(57)【要約】【課題】  固形医薬組成物である錠剤における有効成分であるアジルサルタンの安定性を改善したアジルサルタン含有組成物、特にアジルサルタン含有錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】  有効成分としてアジルサルタンを含有し、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有することを特徴とするアジルサルタン含有組成物、特にアジルサルタン含有錠剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてアジルサルタンを含有し、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有することを特徴とするアジルサルタン含有組成物。
【請求項２】
安定化剤の含有量が、組成物の全重量を基準として１〜６重量％である請求項１に記載のアジルサルタン含有組成物。
【請求項３】
さらに、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を含有する請求項１または２に記載のアジルサルタン含有組成物。
【請求項４】
賦形剤が、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムから選択されるものである請求項３に記載のアジルサルタン含有組成物。
【請求項５】
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルファー化デンプン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、トウモロコシデンプンから選択されるものである請求項３記載のアジルサルタン含有組成物。
【請求項６】
崩壊剤が、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンから選択されるものである請求項３に記載のアジルサルタン含有組成物。
【請求項７】
組成物の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％、賦形剤が５０〜９０重量％、結合剤が１〜８重量％、崩壊剤が１〜３０重量％である請求項３に記載のアジルサルタン含有組成物。
【請求項８】
組成物が錠剤である請求項１に記載のアジルサルタン含有組成物。
【請求項９】
更に、フィルムコーティングを施した請求項８に記載のアジルサルタン含有組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分であるアジルサルタンの製剤の安定性を改善した、アジルサルタン含有組成物、特にアジルサルタン含有錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン（ＪＡＮ）は、化学名：２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸で示される化合物であり、持続性ＡＴ１レセプターブロッカー作用を有し、臨床的に高血圧症の治療薬として使用されている医薬品である。
【０００３】
アジルサルタンを含有する製剤は、熱苛酷条件下において、アジルサルタンの安定性が悪化することが知られており、また、製剤製造工程中での打錠圧力、摩擦、熱等の外部因子の影響を受けてアジルサルタンの分解が加速されることが知られている。
【０００４】
これまでに、アジルサルタンを含有する医薬組成物としては、アジルサルタンと低融点油脂状物質と、低粘度結合剤を含有することにより、アジルサルタンの溶出性が改善された固形医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１）。
また、上記した低融点油脂状物質並びに低粘度結合剤を使用しないでアジルサルタンの速やかな溶出性を維持しつつ、アジルサルタンの経時的な安定性を向上させたアジルサルタン含有医薬組成物として、特定の粒子径、すなわち、平均粒子径が１．６μｍ超、１４．３μｍ未満であるアジルサルタンを用いた医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献２）。
【０００５】
一方、製剤工程中でのアジルサルタンの安定化を図った製剤として、クエン酸トリエチルを可塑性物質、或いは安定化剤として配合した固形医薬組成物の提案（特許文献３及び特許文献４）等もなされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第５３６１１８８号掲載公報
【特許文献２】特許第６２９３８５０号掲載公報
【特許文献３】特開２０１７−０９５４４１号公報
【特許文献４】特開２０１８−１５４５９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、これら先行技術に鑑み、更に固形医薬組成物である錠剤における有効成分であるアジルサルタンの安定性を改善したアジルサルタン含有組成物、特にアジルサルタン含有錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、
（１）有効成分としてアジルサルタンを含有し、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有することを特徴とするアジルサルタン含有組成物；
（２）安定化剤の含有量が、組成物の全重量を基準として１〜６重量％である前記（１）に記載のアジルサルタン含有組成物：
（３）さらに、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を含有する前記（１）または（２）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（４）賦形剤が、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムから選択されるものである前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（５）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルファー化デンプン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、トウモロコシデンプンから選択されるものである前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（６）崩壊剤が、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンから選択されるものである前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（７）組成物の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％、賦形剤が５０〜９０重量％、接合剤が１〜８重量％、崩壊剤が１〜３０重量％である前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（８）組成物が錠剤である前記（１）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（９）さらに、フィルムコーティングを施した前記（８）に記載のアジルサルタン含有組成物；
である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、アジルサルタン含有組成物、特に錠剤の経時的な安定性が改善され、かつ、製造工程中におけるアジルサルタンの分解を抑制した臨床的に有用なアジルサルタン含有組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は上記したように、その基本的態様は、有効成分としてアジルサルタンを含有し、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有することを特徴とするアジルサルタン含有組成物である。
【００１１】
本発明における有効成分としてのアジルサルタンとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また、市販のものを使用してもよい。
本発明が提供する組成物における当該アジルサルタンとしては、その粒度については特に限定されるものではないが、平均粒子径が、１０〜２０μｍのものを使用することが好ましい。
【００１２】
本発明が提供するアジルサルタン含有組成物における有効成分としてのアジルサルタンの含有量は、目的とする高血圧症の治療としての降圧効果を考慮し、例えば組成物が錠剤である場合には、当該錠剤の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％程度であり、より具体的には、錠剤の全重量にもよるが、臨床的には、先発製剤との関係で、１錠中１０〜４０ｍｇ含有させるのが良い。
【００１３】
かかる本発明におけるアジルサルタン含有組成物としての錠剤にあっては、例えば平均粒子径１０〜２０μｍのアジルサルタンを有効成分とし、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等と共に混合し、結合剤を用いて顆粒を調製し、打錠して得た錠剤である。
【００１４】
本発明が提供するアジルサルタン含有組成物として、特に組成物の安定化のために、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有する点に特徴がある。
これらの化合物は、界面活性剤として使用されるものであるが、アジルサルタン含有組成物に配合した場合に、アジルサルタンの安定化に寄与することは全く知られておらず、したがって、アジルサルタン含有組成物における安定化剤としての使用は、極めて特異的なものである。
当該安定化剤の含有量は、組成物、例えば錠剤の全重量を基準として１〜６重量％含有させるのが良い。
【００１５】
アジルサルタン含有組成物として、用いる賦形剤としては、各種賦形剤を挙げることができるが、本発明にあっては賦形剤として、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムから選択される１種又は２種以上を使用することができ、特に、賦形剤として、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースを選択するのが良い。
賦形剤の含有量は、組成物、例えば錠剤の全重量を基準として、５０〜９０重量％含有させるのが良い。
【００１６】
また、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルファー化デンプン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等が挙げられるが、なかでもヒドロキシプロピルセルロース或いはヒプロメロースを用いるのが良い。
結合剤の含有量は、例えば錠剤の全重量を基準として、１〜８重量％含有させるのが良い。
【００１７】
用いる崩壊剤としては、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン等を挙げることができ、なかでも低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンから選択される１種以上を用いるのが良く、その含有量は、例えば錠剤の全重量を基準として、１〜３０重量％含有させるのが良い。
【００１８】
したがって、本発明のアジルサルタン含有組成物としては、組成物の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％、上記の賦形剤が５０〜９０重量％、結合剤が１〜８重量％、崩壊剤が１〜３０重量％であるアジルサルタン含有組成物であり、当該組成物として、具体的には錠剤である。
【００１９】
本発明が提供するアジルサルタン含有組成物として錠剤の場合の調製は、例えば以下のようにして実施することができる。
具体的には、流動層造粒機（例えば、フロイント産業製：ＦＬＯ−１）を用い、例えば有効成分である平均粒子径１０〜２０μｍのアジルサルタンと、賦形剤である乳糖水和物、トウモロコシデンプン及び結晶セルロース、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し、そこに、本発明の特異的安定化剤、及び結合剤としてのヒプロメロースを精製水に溶解した水溶液を噴霧し、造粒を行う。
得られた造粒顆粒を乾燥後、整粒し、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル等を添加混合し、例えばロータリー打錠機により打錠し、錠剤を調製することができる。
【００２０】
かくして本発明が提供するアジルサルタン含有組成物であるアジルサルタン含有錠剤を調製することができるが、本発明にあっては係る錠剤にさらにフィルムコーティング層を施したフィルムコート錠として調製される。
そのようなフィルムコーティングは、例えば、精製水にヒプロメロース、及びマクロゴールを溶解させたフィルムコーティング液を用いて、通常のコーティング機によりフィルムコーティングすることにより調製することができる。
なお、フィルムコーティングに当たっては、着色剤として酸化チタン並びに三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の色素を適宜溶解し、白色ないし着色フィルムコーティング錠として調製することができる。
【００２１】
以上により本発明の製造方法により調製されたアジルサルタン含有組成物、例えば、アジルサルタン含有錠剤は、含有される有効成分であるアジルサルタンの錠剤からの放出性が改善されており、その上、錠剤の安定性が極めて良好なものであり、製剤の製造工程中でのアジルサルタンの分解が抑制された組成物である。
【実施例】
【００２２】
以下に、実施例並びに試験例による検討結果を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例、試験例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例１〜６／比較例１：アジルサルタン１０ｍｇ含有錠剤：
下記表１に示す処方により、アジルサルタン１０ｍｇ含有錠剤を調製した。
【００２４】
【表１】
2020111545.tif 000002
【００２５】
＊１：安定化剤Ａ：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール
＊２：安定化剤Ｂ：ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール
＊３：安定化剤Ｃ：ステアリン酸ポリオキシル４０
具体的調製方法を以下に示す。
【００２６】
実施例１の錠剤の調製：
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社、ＦＬＯ−１）にアジルサルタン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを投入し、これにヒプロメロース及び安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールの水溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。この造粒末にステアリン酸マグネシウムを添加して混合後に打錠機（株式会社畑鐵工所、ＨＴ−ＥＸ６ＳＳ−ＩＩ）に投入し、８×５（ｍｍ）の杵を用いて、実施例１として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
【００２７】
実施例２の錠剤の調製：
安定化剤として、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールを用いる以外は上記実施例１と同様にして、実施例２として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
【００２８】
実施例３の錠剤の調製：
安定化剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いる以外は上記実施例１と同様にして、実施例３として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
【００２９】
実施例４の錠剤の調製：
結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる以外は上記実施例１と同様にして、実施例４として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
【００３０】
実施例５の錠剤の調製：
結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる以外は上記実施例２と同様にして、実施例５として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
【００３１】
実施例６の錠剤の調製：
結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる以外は上記実施例３と同様にして、実施例６として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
【００３２】
比較例１の錠剤の調製：
安定化剤を配合することなく、上記実施例１と同様にして、比較例１として、錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
【００３３】
実施例７〜９／比較例２：アジルサルタン２０ｍｇ含有錠剤：
下記表２に示した処方により、実施例７〜９及び比較例２のアジルサルタン２０ｍｇ含有錠剤を調製した。
【００３４】
【表２】
2020111545.tif 000003
【００３５】
＊１〜＊３：安定化剤Ａ〜Ｃ：表１に同じ
【００３６】
実施例７の錠剤の調製：
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社、ＦＬＯ−１）にアジルサルタン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを投入し、これにヒプロメロース及び安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールの水溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。この造粒末にステアリン酸マグネシウムを添加して混合後に打錠機（株式会社畑鐵工所、ＨＴ−ＥＸ６ＳＳ−ＩＩ）に投入し、９×５（ｍｍ）の杵を用いて、実施例７として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００３７】
実施例８の錠剤の調製：
安定化剤として、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールを用いる以外は上記実施例７と同様にして、実施例８として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００３８】
実施例９の錠剤の調製：
安定化剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いる以外は上記実施例７と同様にして、実施例９として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００３９】
比較例２の錠剤の調製：
安定化剤を配合することなく、上記実施例７と同様にして、比較例２として、錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００４０】
実施例１０〜１２／比較例３：アジルサルタン４０ｍｇ含有錠剤：
下記表３に示した処方により、実施例７〜９及び比較例３のアジルサルタン４０ｍｇ含有錠剤を調製した。
【００４１】
【表３】
2020111545.tif 000004
【００４２】
＊１〜＊３：安定化剤Ａ〜Ｃ：表１に同じ
【００４３】
実施例１０の錠剤の調製：
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社、ＦＬＯ−１）にアジルサルタン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを投入し、これにヒプロメロース及び安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールの水溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。この造粒末にステアリン酸マグネシウムを添加して混合後に打錠機（株式会社畑鐵工所、ＨＴ−ＥＸ６ＳＳ−ＩＩ）に投入し、９×５（ｍｍ）の杵を用いて、実施例１０として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００４４】
実施例１１の錠剤の調製：
安定化剤として、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールを用いる以外は上記実施例１０と同様にして、実施例１１として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００４５】
実施例１２の錠剤の調製：
安定化剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いる以外は上記実施例１０と同様にして、実施例１２として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００４６】
比較例３の錠剤の調製：
安定化剤を配合することなく、上記実施例１０と同様にして、比較例３として、錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
【００４７】
試験例：安定性試験（類縁物質の生成抑制試験）
実施例１〜３及び比較例１の錠剤を６０℃で１週間及び２週間保管した後、下記表４に示した条件にて純度試験を行い、その結果を表５に示した。
表５に示した総類縁物質量（%）の算出は、高速液体クロマトグラフィにて検出したアジルサルタン原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の百分率で表した。
【００４８】
【表４】
2020111545.tif 000005
【００４９】
結果：
下記表５中に示した。
【００５０】
【表５】
2020111545.tif 000006
【００５１】
＜考察＞
上記の表５に示した結果から、比較例１（安定化剤のない錠剤）では６０℃で１週間及び２週間を経過すると総類縁物質量が大きく増加するが、実施例１〜３（本発明の安定化剤Ａ〜Ｃをそれぞれ含有する錠剤）では、何れの結果とも６０℃で１週間及び２週間を経過した錠剤において、総類縁物質量が顕著に抑制されていることが確認された。
なお、実施例４〜１２の錠剤にあっても、６０℃で１週間及び２週間を経過した錠剤において、比較例１〜３の錠剤と比較して総類縁物質量が顕著に抑制されていた。
また、本発明の実施例１〜１２の錠剤にあっては、試験液としてｐＨ６．８溶液中でのパドル法による溶出試験で良好な溶出性を示していた。
【００５２】
以上の試験から、本発明における安定化剤であるポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０を含有するアジルサルタン含有組成物においては、製剤の安定性が優れており、本発明の特異性が良く理解できるものであった。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
以上のとおり、本発明により、錠剤からの有効成分であるアジルサルタンの速やかな溶出性を維持しつつ、アジルサルタンの経時的な安定性が改善され、臨床的に有用なアジルサルタン含有組成物を提供することができ、その産業上の利用性は多大なものである。