(57)【要約】      （修正有）【課題】損傷した又は疾患のある眼組織の治癒を促進するための多重波長光線療法装置、システム及び方法を提供する。【解決手段】装置３００は、内部を有するハウジング１０２と、患者インターフェィス面１０４、アイピースであって、ハウジング上に配設され、アイピースに隣接する患者の眼の配置のために構成かつ配置される、アイピースと、第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、ハウジング内に配設される第１の光源と、第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、ハウジング内に配設される第２の光源であって、第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ第１の治療用波長とは異なる、第２の光源と、を含む。【選択図】図３Ａ
2020036919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼の眼組織に光線療法を送達する自立型装置であって、前記装置は、
内部を含むハウジングと、
アイピースであって、ハウジング上に配設され、アイピースに隣接する患者の眼の配置のために構成かつ配置される、アイピースと、
第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、前記ハウジング内に配設される第１の光源と、
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、前記ハウジング内に配設される第２の光源であって、前記第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１の治療用波長とは異なる、第２の光源と、
前記ハウジング内に配設される開口部と、を含み、前記装置が、前記開口部及び前記アイピースを通るように前記第１及び前記第２の光線を方向付けて、前記患者の眼に光線療法を提供するように構成かつ配置されている、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
２０１５年９月９日出願の本ＰＣＴ国際特許出願は、それぞれ２０１４年９月９日に出願された米国特許仮出願第６２／０４８，１８２号、同６２／０４８，１８７号及び同６２／０４８，２１１号の利益を主張する。米国特許仮出願第６２／０４８，１８２号、同６２／０４８，１８７号及び同６２／０４８，２１１号は、それら全体を本明細書に参照により組み込む。
【０００２】
（発明の分野）
本開示は概して、フォトバイオモジュレーション（「ＰＢＭ」）を含む、多重波長光線療法に関する。更に具体的には、それぞれが異なる波長ピークを有する、２つ以上の光線量の、細胞若しくは組織への調整かつ標的化した送達により、細胞若しくは組織（例えば損傷若しくは疾患のある眼の細胞若しくは組織）の機能を改善又は回復するための眼科領域の光線療法装置、システム及び方法を含む、非侵襲的光線療法装置、システム及び方法を本明細書にて開示する。調整した方法で導光する際、２つ以上の光線量は２つ以上の感光性因子又は光受容体の活性を調節し、それによって損傷若しくは疾患のある細胞又は組織の治癒を促進する。
【背景技術】
【０００３】
一般にフォトバイオモジュレーション（「ＰＢＭ」）又は低レベルの光線療法と称される方法において、生物活性を刺激する又は抑制するために、光は細胞組織内で異なるメカニズムで機能することができる。ＰＢＭは、身体表面に適用されて広範囲の疾患状態に有益な効果を生成する、レーザー又は非コヒーレント光源により作成される、可視光から近赤外光（ＮＩＲ）（５００〜１０００ｎｍ）の使用を含む。Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ（２０１１）；Ｈａｓｈｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＭ．Ｒ．２：Ｓ２９２〜Ｓ３０５（２０１０）；Ｒｏｊａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｏｖｅｐｒｅｓｓ２０１１：４９〜６７（２０１１）；ａｎｄ  Ｔａｔａ  ａｎｄ  Ｗａｙｎａｎｔ，Ｌａｓｅｒ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ５：１〜１２（２０１０）．ＰＢＭは、細胞に著しい損傷を引き起こさずに、好適な強度、エネルギー及び波長による光の使用を必要とする。
【０００４】
細胞レベルのＰＢＭのメカニズムは、代謝機能の安定化をもたらす、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の活性化によるものだとされている。シトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）が遠赤外光から近赤外光のスペクトル範囲における重要な光受容体であることを示す証拠が、相次いでいる。Ｇｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ．Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．２２：２１２〜２１８（１９９８）；Ｋａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ．２７：２１９〜２２３（１９９５）；Ｋａｒｕ  ａｎｄ  Ｋｏｌｙａｋｏｖ，Ｐｈｏｔｏｍｅｄ．Ｌａｓｅｒ  Ｓｕｒｇ．２３：３５５〜３６１（２００５）；Ｋａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．３６：３０７〜３１４（２００５）；ａｎｄ  Ｗｏｎｇ−Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：４７６１〜４７７１（２００５）。
【０００５】
眼を悩まし得る外傷又は疾患を含む、多くの障害がある。眼疾患は、例えば緑内障、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、中心性漿液性網膜症（ＣＲＳ）、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、レーバー遺伝性視神経疾患、ブドウ膜炎などを含むことができる。他の障害は、身体的外傷（例えば白内障若しくはレンズ手術）又は眼の損傷又は変性の他の原因を含むことができる。眼の変性とは主要な破壊的事象（例えば眼の外傷又は手術）から生じると共に、主要な破壊的又は疾患事象が理由で、細胞により生じる持続性、遅延性及び進行性破壊メカニズムから生じる細胞破壊のプロセスを含むことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの眼疾患、障害又は変性の治療のための方法及び装置を開発することは望ましい。手術若しくは薬学的治療より侵襲性でない若しくは副作用が少ない可能性がある、又は、手術若しくは薬学的治療と共に使用して治癒若しくは治療に役立つことができる、治療のための方法及び装置を開発することは特に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、消失した若しくは減少した細胞若しくは組織機能に関連付けられる障害又は疾患の非侵襲的治療で使用するための、多重波長光線療法装置、システム及び方法を提供する。したがって本明細書で開示す多重波長光線療法装置、システム及び方法は、障害若しくは疾患を罹患した患者の細胞若しくは組織に、２つ以上の異なる波長の調整かつ標的化した送達による治療上の使用に適応して、障害若しくは疾患と関連付けられる細胞若しくは組織における、低下した機能を強化する、過活動機能を低下させる、又は変化した機能を修正して、それにより障害若しくは疾患の１つ以上の態様の症状を低減する、又は進行を遅らせることができる。
【０００８】
特定の実施形態において本開示は、標的細胞の１つ以上の機能を改善する及び／又は回復させる、多重波長光線療法装置、システム及び方法を提供する。そのシステム及び方法は、２つ以上の異なる光の波長の細胞及び／又は組織への調整かつ標的化した送達を含んでおり、このことにより２つ以上の感光性因子又は光受容体の活性を促進して、それによって、標的細胞機能、特に障害及び／又は疾患と関連付けられる標的細胞の機能を改善する及び／又は回復させる。
【０００９】
他の実施形態において本開示は、細胞及び／又は組織のシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性を刺激する方法を提供するための多重波長光線治療装置、システム及び方法を提供する。その方法は、ＣＣＯ活性と関連付けられかつそれに必要な２つ以上の感光性因子を有する細胞への２つ以上の光線量の調整かつ標的化した送達を含む。第１の光線量は、ＣＣＯの第１の感光性因子を活性化することができる第１の波長を有しており、第２の光線量はＣＣＯの第２の感光性因子を活性化することができる第２の波長を有しており、それによってＣＣＯ活性を刺激する。これらの実施形態の特定の態様において、ＣＣＯ活性を刺激することは、標的細胞、特に障害及び／又は疾患と関連付けられる１つ以上の細胞を有する標的組織などの標的組織内の標的細胞の機能を改善及び／又は回復する。その特定の態様は逆転する場合もあり、及び／又はその進行を細胞内のＣＣＯ活性を増加させることによって遅らせることができる。
【００１０】
更なる実施形態において本開示は、１つ以上の消失した若しくは減少した細胞機能と関連付けられる障害及び／又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法を提供する。前記システム及び方法は、消失した細胞機能を回復させて及び／又は低下した細胞機能を強化して、それにより障害及び／又は疾患を治療するために、患者の１つ以上の細胞に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達を含む。これらの実施形態の特定の態様において、消失した又は低下した細胞機能は、細胞内機能に関連付けられかつそれに必要な２つ以上の感光性因子を有する標的細胞内の、細胞内のＣＣＯ活性などの細胞内機能を含む。
【００１１】
更に他の実施形態において本開示は、眼の細胞の１つ以上の消失した及び／又は低下した機能と関連付けられる眼の障害及び／又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法を提供する。前記システム及び方法は、消失した及び／又は低下した眼の細胞に対する機能を回復させて及び／又は強化して、それにより障害及び／又は疾患を治療するために、患者の眼に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達を含む。
【００１２】
これらの装置、システム及び方法の特定の態様において、眼の障害及び／又は疾患は、急性又は慢性の眼の障害及び／又は疾患である。それは眼の変性疾患（かすみ目又は視力の低下、視力障害、炎症及びコントラスト感度の低下など）を含む。
【００１３】
これらの装置、システム及び方法の他の態様において、眼の障害及び／又は疾患は眼症候群（例えば緑内障、萎縮型又は滲出型を含む加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、ブドウ膜炎、高血圧性網膜症、又は脈管若しくは神経学的メカニズムを介する１つ以上の眼の機能を妨げるプロセス、及び視覚神経炎など）である。
【００１４】
これらの装置、システム及び方法の更なる態様において、眼の障害及び／又は疾患は、眼瞼炎、眼窩周囲のしわ、脂漏症、又は他の眼瞼皮膚疾患（例えば乾癬及び湿疹など）を含む、急性又は慢性の眼瞼疾患である。
【００１５】
これらの装置、システム及び方法の更なる他の態様において、眼の障害及び／又は疾患は、急性損傷（露出性角膜炎若しくはＵＶ角膜炎など）、ドライアイ、ウイルス感染、細菌感染、角膜剥離、角膜浮腫、外科的切開、貫通傷、上強膜炎若しくは強膜炎を含む、急性又は慢性の眼の結膜又は角膜疾患である。
【００１６】
これらの装置、システム及び方法の他の更なる態様において、眼の障害及び／又は疾患は、虹彩炎、硝子体炎、眼内炎（細菌及び無菌）を含む、急性又は慢性の前房及び硝子体疾患である。
【００１７】
少なくいくつかの実施形態において、装置は、１つ以上の眼の障害若しくは疾患に関連付けられる症状を経験している対象、又は、開閉する瞼、強膜若しくは標的組織への接近を提供する任意の角度アプローチのいずれかと共に、対象の眼による１つ以上の眼の障害又は疾患と診断された対象へＰＢＭ治療を提供するのに適応している。装置は、独立型、非依存方式又は遠隔制御からの信号に応答して作動できるコントローラを含むことができる。コントローラは、対象の眼組織に光を送達するのに適している１つ以上の光源を起動させることができる。
【００１８】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載の装置、システム及び方法は、急性若しくは慢性の眼の疾患などの眼の状態の結果としての影響、若しくはこのような眼の状態に関連付けられる症状を治療する、又は改善するために使用することができる。少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載の装置、システム及び方法は、眼の変性疾患（かすみ目若しくは視力の低下、視力障害、炎症、虚血、解剖学上の沈着（例えばリポフュージョン、βアミロイド若しくはドルーゼン）及びコントラスト感度の低下など）に関連付けられる症状若しくは影響を治療する、又は改善するために使用することができる。
【００１９】
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載する装置、システム及び方法は、急性又は慢性の眼症候群（例えば緑内障、萎縮型又は滲出型の加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、中心性漿液性網膜症（ＣＲＳ）、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）、レーバー疾患、眼科手術、ブドウ膜炎、高血圧性網膜症、若しくは脈管若しくは神経学的メカニズムを介する１つ以上の眼の機能を妨げるプロセス、及び視覚神経炎）の症状を有する若しくは経験する対象を治療する、又は対処するために使用することができる。
【００２０】
本明細書に記載する装置及び方法は、任意の急性損傷（露出性角膜炎若しくはＵＶ角膜炎など）、ドライアイ、ウイルス感染、細菌感染、角膜剥離、角膜浮腫、外科的切開、貫通傷、上強膜炎及び強膜炎を含む、急性及び慢性の眼の結膜又は角膜疾患を有する対象を治療する、又は対処するために使用することもできる。本明細書に記載する装置及び方法は、虹彩炎、硝子体炎、眼内炎（細菌及び無菌）を含む、急性又は慢性の前房及び硝子体疾患を有する対象を治療する又は対処するために使用することもできる。分類は影響を受けた領域又は病因に基づいて決定されており、いくつかの障害、疾患又は状態は２つ以上の分類の間で重複できることは理解されなければならない。
【００２１】
一実施形態において本開示は、患者の眼組織に光線療法を送達する自立型装置を提供する。装置は、内部を有するハウジングと、アイピースであって、ハウジング上に配設され、アイピースに隣接する患者の眼の配置のために構成かつ配置される、アイピースと、第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、ハウジング内に配設される第１の光源と、第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、ハウジング内に配設される第２の光源であって、第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ第１の治療用波長とは異なる、第２の光源と、を含む。装置は、開口部及びアイピースを通るように第１及び第２の光線を方向付けて、患者の眼に光線療法を提供するように構成かつ配置されている。
【００２２】
別の実施形態で本開示は、患者の眼の眼組織に光線療法を送達する自立型装置を提供する。装置は、内部を有するハウジングと、アイピースであって、ハウジング上に配設され、アイピースに隣接する患者の眼の配置のために構成かつ配置される、アイピースと、第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、ハウジング内に配設される第１の光源と、第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、ハウジング内に配設される第２の光源であって、第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ第１の治療用波長とは異なる、第２の光源と、ハウジング内に配設され、第１の治療用波長を有する光を実質的に通過させるように構成かつ配置され、第２の治療用波長を有する光を実質的に反射するように構成かつ配置される、反射フィルターと、を含む。装置は、第１及び第２の光線を反射フィルターに向け、次にアイピースを通過するように方向付けて、患者の眼に光線療法を提供するように構成かつ配置される。
【００２３】
他の実施形態において本開示は、患者の眼の眼組織にＰＢＭ治療を送達のための装着型装置を提供する。このような装着型装置は、前側片及び前側片から延在する２つのイヤピースを含む、フレームと、第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、フレーム内に又はその上に配設される、第１の光源と、第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、フレーム内に又はその上に配設される第２の光源であって、第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍ第１の治療用波長とは異なる、第２の光源と、を含む。患者が装着型装置を装着するとき、少なくとも一部の第１及び第２の光線は患者の眼に向かって方向付けされる。
【００２４】
関連する実施形態は、患者の眼の眼組織へのＰＢＭ治療の送達のための装着型装置である。装置は、前側片及び前側片から延在する２つのイヤピースを含む、フレームと、治療用波長を有する光線を生成し、フレーム内に配設される少なくとも１つの光源と、フレーム内に配設されており、光線を受光して光線を変調するように位置決めされて、変調光線を生成する空間光変調器と、患者が装置を装着するとき、変調光線を受光して少なくとも一部の変調光線を患者の眼に向かって方向付ける、光指向要素と、を含む。
【００２５】
更なる実施形態において本開示は、本明細書に記載する器具、装置又はシステムのいずれかを使用して、患者の眼組織に光線療法を提供する方法を提供する。特定の態様において前記方法は、患者の眼の少なくとも１つを装置のアイピースに置くことと、第１の治療用波長又は第２の治療用波長のうちの少なくとも１つを、装置から患者の少なくとも１つの眼に向かって方向付けて、治療効果を生むことと、を含む。他の態様として前記方法は、患者上に装着型装置を置くことと、第１の治療用波長又は第２の治療用波長のうちの少なくとも１つを、装置から患者の少なくとも１つの眼に向かって方向付けて、治療効果を生むことと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
本開示のこれらの及び他の態様は以下の図面に関連してより深く理解されて、図面は種々の実施形態の特定の態様を例証する。
【図１Ａ】本開示に従った、眼の光線療法装置の一実施形態の斜視背面図である。
【図１Ｂ】本開示に従った、図１Ａの眼の光線療法装置の正面図である。
【図１Ｃ】本開示に従った、図１Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１Ｄ】本開示に従った、図１Ａの眼の光線療法装置の側面図と患者である。
【図２】本開示に従った、顎当てを備える眼の光線療法装置の第２の実施形態の一実施形態の側面図である。
【図３Ａ】本開示に従った、取り外し可能な患者のインターフェィスを有する眼の光線療法装置の第３の実施形態の斜視背面図である。
【図３Ｂ】本開示に従った、図３Ａの眼の光線療法装置の斜視側面図である。
【図４】本開示に従った、光線療法装置と共に使用するための光エンジンの一実施形態の概略断面図である。
【図５】本開示に従った、光線療法装置用と共に使用するための追加の光学構成要素を有する図４の光エンジンの一実施形態の概略断面図である。
【図６Ａ】本開示に従った、光線療法装置用と共に使用するための光学構成要素の一実施形態の側面斜視図である。
【図６Ｂ】本開示に従った、患者の左眼に向かう光を共に示す図６Ａの光学構成要素の側面斜視図である。
【図６Ｃ】本開示に従った、患者の右眼に向かう光を共に示す図６Ａの光学構成要素の側面斜視図である。
【図７】本開示に従った、光線療法を提供するシステムの一実施形態の構成要素の概略ブロック図である。
【図８】本開示に従った、光線療法を提供するシステムの空間光変調器の使用の概略ブロック図である。
【図９】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の一実施形態の斜視側面図である。
【図１０Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第２の実施形態の背面／斜視側面図である。
【図１０Ｂ】本開示に従った、図１０Ａの眼の光線療法装置の背面図である。
【図１１Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第３の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１１Ｂ】本開示に従った、図１１Ａの眼の光線療法装置の前面／側面図である。
【図１１Ｃ】本開示に従った、図１１Ａの眼の光線療法装置の背面図である。
【図１１Ｄ】本開示に従った、図１１Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１１Ｅ】本開示に従った、着用者の眼に進む光の方向を示す、図１１Ａの眼の光線療法装置の断面図である。
【図１２Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第４の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１２Ｂ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第５の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１２Ｃ】本開示に従った、着用者の眼に進む光の方向を示す、図１２Ａ又は図１２Ｂの眼の光線療法装置の平面図である。
【図１３Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第６の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１３Ｂ】本開示に従った、図１３Ａの眼の光線療法装置の平面図である。
【図１３Ｃ】本開示に従った、図１３Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１３Ｄ】本開示に従った、図１３Ａの眼の光線療法装置の投射システムの拡大図である。
【図１４Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第７の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１４Ｂ】本開示に従った、図１４Ａの眼の光線療法装置の平面図である。
【図１４Ｃ】本開示に従った、図１４Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１４Ｄ】本開示に従った、図１４Ａの眼の光線療法装置の投射システムの拡大図である。
【図１５】本開示に従った、光線療法を提供するシステムの一実施形態の構成要素の概略ブロック図である。
【図１６】本開示のシステム及び方法に従った（実施例１に記載）、多重波長フォトバイオモジュレーション治療実施中の、すべての患者の平均値を示す、治療前（０）及び２、４、６及び１２か月での１度当たり１．５サイクル（ｃｐｄ；ｌｏｇ単位）のコントラスト感度の棒グラフである。Ｎ＝１８。コントラスト感度の反復測定ＡＮＯＶＡ（１．５サイクル／度）：Ｆ（４，６８）＝４．３９、ｐは０．００３２未満（すなわち、統計学的に有意）。
【図１７】３ｃｐｄ（ｌｏｇ単位）のコントラスト感度の棒グラフであって、本開示のシステム及び方法に従った（実施例１に記載）、多重波長フォトバイオモジュレーション治療実施中の、治療前（０）及び治療後２、４、６及び１２か月の、すべての患者の平均コントラスト感度値を示す。Ｎ＝１８。コントラスト感度のＡＮＯＶＡを反復測定（３サイクル／度）：Ｆ（４，６８）＝１１．４４、ｐは０．０００１未満（すなわち、統計学的に有意）。
【図１８】ＥＴＤＲＳ視力（ｌｏｇＭＡＲ単位）の棒グラフであって、本開示のシステム及び方法に従った（実施例１に記載）、多重波長フォトバイオモジュレーション治療実施中の、治療前（０）及び治療後２、４、６及び１２か月の、すべての患者の平均ＬｏｇＭＡＲ  ＥＴＤＲＳ値を示す。Ｎ＝１８。反復測定ＡＮＯＶＡ、産出Ｆ（４．６８）＝１８．８６、ｐは０．０００１未満（すなわち、統計学的に有意）。
【図１９】本開示のシステム及び方法に従った、多重波長フォトバイオモジュレーション治療の過程を受けた、萎縮型成人発症型黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ）を罹患した患者の、特に中心黄斑での網膜スキャン及び部位（図１９Ａ）、網膜厚（図１９Ｂ）を示す、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）データ（実施例２に記載され、表１にまとめたデータを代表する）である。
【図２０】１週当たり３回３週間の治療後の、視力（ＶＡ）ＥＴＤＲＳラインの改善に達した患者の眼のパーセンテージを示すグラフである。治療前のベースラインＶＡ平均文字値対３週間治療後のＶＡ平均文字値の間のｔ検定比較は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。Ｎ＝４１の眼。
【図２１】１週当たり３回３週間の治療後の個々の患者における、視力（ＶＡ）文字値の変化（基礎環境からの変化）を示すグラフである。治療前のベースラインＶＡ文字値対３週間治療後のＶＡ文字値の間のｔ検定比較は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。Ｎ＝４１の眼。
【図２２】本明細書に開示する方法に従った、フォトバイオモジュレーション（「ＰＢＭ」）治療プロトコルに従う、解剖病理学的減少（ドルーゼン量）を示すグラフである。データは、１週当たり３回３週間の治療後の個々の患者から得た。治療前のベースラインドルーゼン量対３週間治療後のドルーゼン量の間のｔ検定比較は、統計学的に有意であった。ｐ＜０．０５。Ｎ＝４１の眼。これらのデータは、本開示の方法によるＰＢＭ治療の治療効果を示す。
【図２３】ＰＢＭ治療のベースライン、３週間後、３ヵ月後の、平均視力、コントラスト感度及び中央ドルーゼンを要約する表である。提示されるデータは、患者母集団＋／−標準偏差（Ｓ．Ｄ．）からの平均である。
【図２４】光の２つ以上の異なる波長の、細胞への調整かつ標的化した送達による、２つ以上の感光性因子の活性を促進して、それにより標的細胞の機能を改善する又は回復する、標的細胞の機能を改善する又は回復するための多重波長光線療法システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。
【図２５】ＣＣＯ活性と関連付けられかつそれに必要な２つ以上の感光性因子を有する細胞への２つ以上の光線量の調整かつ標的化した送達による、細胞のシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性を刺激するための多重波長光線治療装置、システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。第１の光線量はＣＣＯの第１の感光性因子を活性化することができる第１の波長を有しており、第２の光線量はＣＣＯの第２の感光性因子を活性化することができる第２の波長を有しており、それによってＣＣＯの活性を刺激する。
【図２６】消失した細胞機能を回復させて又は低下した細胞機能を強化して、それにより障害又は疾患を治療するために、患者の１つ以上の細胞に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達による、１つ以上の消失した若しくは減少した細胞機能と関連付けられる障害又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。
【図２７】眼の細胞の１つ以上の消失した若しくは減少した細胞機能と関連付けられる眼の障害又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。前記システム及び方法は、眼の細胞に対する消失した及び／若しくは減少した機能を回復させて並びに／又は強化して、それにより眼の障害又は疾患を治療するために、患者の眼に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達を含む。
【図２８】本明細書に開示して実施例４で詳述する死体試験で使用する、原則測定場所を示す図である。
【図２９】本明細書に開示して実施例４で詳述する死体試験から得られた平均フルエンス率（開眼）を示すグラフである。
【図３０】本明細書に開示して実施例４で詳述する死体試験から得られた平均フルエンス率（閉眼）を示すグラフである。
【図３１】本明細書に開示して実施例４で詳述する死体試験で使用した赤色ＬＥＤ光源における、ケース温度（℃）の関数としてのピーク波長シフトのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で更に詳細に記載する多重波長光線療法装置、システム及び方法は、損傷した及び／又は疾患のある組織内の細胞応答を含む特定の細胞応答が、２つの異なった波長を有する光の、細胞への調整かつ標的化した送達により促進されることができるという発見に基づく。第１の波長（又は波長の範囲）を有する第１の光線量は、第１の細胞内活性を刺激できて、第２の波長（又は波長の範囲）を有する第２の光線量は、第２の細胞内活性を刺激できる。更に特定の治療効果は、損傷組織を癒やす及び／又は、疾患のある組織の疾患の進行を逆転する若しくは遅らせることに関与する、所望の細胞応答を促進することによって、損傷した及び／又は疾患のある組織で悩む患者において達成することができる。
【００２８】
フォトバイオモジュレーション（「ＰＢＭ」）は、対象（例えばヒト又は動物）への光エネルギー治療を含む、低レベルの光線療法（「ＰＢＭ」）の非侵襲的形態である。それは生物組織の切断、焼灼又は切除で使用するものより低い照射度であり、未損傷の組織を残す一方で所望のフォトバイオモジュレーションの効果をもたらす。非侵襲的光線療法において、身体の外側に位置決めした光源を使用して治療する内部組織への有効な量の光エネルギーを適用することが望ましい（例えば米国特許第６，５３７，３０４号及び同第６，９１８，９２２号を参照。両方を参照によりその全体を本明細書に組み込む）。
【００２９】
治療的効果は、損傷した及び／又は疾患のある組織の細胞内の１つ以上の細胞応答を促進することによって、損傷した及び／又は疾患のある組織で悩む患者において達成することができる。細胞応答は、２つ以上の光線量の調整かつ標的化した送達により促進されることができる。第１の光線量は第１の波長又は波長の範囲を有して、第１の細胞内活性を刺激でき、第２の光線量は第２の波長又は波長の範囲を有して、第２の細胞内活性を刺激できる。第１及び第２の細胞内活性の調整刺激は所望の細胞応答を促進し、それにより損傷した組織を治癒する、及び／又は疾患のある組織の疾患進行を逆転する又は遅らせるのを容易にする。
【００３０】
本明細書に開示する非侵襲的又は最小限に侵襲的多重波長光線療法装置、システム及び方法において、有効な量の光エネルギーは、眼組織により本明細書で例示するように、１つ以上の光源から内部組織に送達される。光源は、（１）身体に対して外側（すなわち非侵襲的）、又は身体内の皮下位置に（すなわち最小限に侵襲的）にあり、並びに（２）異なる及び特定の波長並びに／又は周波数の範囲を有する光を生成できる。特に本明細書に開示する多重波長光線療法システム及び方法は、第１の感光性因子を刺激できる第１の波長又は波長の範囲を有する光、並びに第２の感光性因子を刺激できる第２の波長又は波長の範囲を有する光を使用する。第１の波長を有する光及び第２の波長を有する光の標的化かつ調整した送達は、標的組織内の細胞応答を促進して、それにより損傷した組織を治癒する、及び／又は疾患のある組織の疾患進行を逆転する又は遅らせるのを容易にする。
【００３１】
本明細書で更に詳細に記載するように、単独で送達されるとき、このような多重波長光線療法装置、システム及び方法は治療的効果を提供する。治療的効果は、これらのシステム及び方法を１つ以上の低分子薬剤及び／若しくは生物学的薬剤と組み合わせて使用するとき、並びに／又は、第２の治療的に好適な装置及び／若しくは他の治療レジメンと組み合わせて使用するとき、更に強化されることができる。薬剤、生物学的薬剤、装置及び／又は治療レジメンは、多重波長光線療法の対象化かつ調整した送達の前に、それと同時に及び／又はその後に患者に投与することができる。
【００３２】
単一の波長又は周波数の範囲、例えば６００〜７００ｎｍの波長を有する赤色光、又は８００〜９００ｎｍの波長を有する近赤外線（「ＮＩＲ」）を示す光は、ミトコンドリアシトクロムｃオキシダーゼ（「ＣＣＯ」）酵素活性を刺激するために使用することができる。本明細書にて開示するように、それぞれが異なる波長及び強度を有する光源の、２つ以上の光源の標的化かつ調整した使用は、実質的に改善された、独特の、付加的又は相乗的な治療的効果を産生することができる。いくつかの態様において治療効果は、目的の細胞及び／若しくは組織に分離して送達されるとき、並びに／又は非標的化、非調整化した方法で送達されるときの各光の波長により示される単独の治療効果より大きくなる可能性がある。
【００３３】
更に具体的には光の異なる波長は、標的細胞（例えばミトコンドリアシトクロムｃオキシダーゼ（「ＣＣＯ」）のＣｕＡ及びＣｕＢ部分）のタンパク質内の構造的かつ機能的に異なる部分を刺激できる。ミトコンドリアＣＣＯのＣｕＡ及びＣｕＢ部分に光の２つ以上の波長の送達を時間的に調整することによって、ＣＣＯ酵素を介した電子流及び酸素結合が、（ａ）ＣＣＯ活性全体を実質的に改善する、（ｂ）ミトコンドリア膜電位（「ＭＭＰ」）を回復する、（ｃ）ＡＴＰ合成のレベルを上昇させるために、それぞれ独立して、連続的に、又は組み合わせて最適化されることができることは、本開示の一部として認識される。更に光の複数の波長のこのような時間的に調整かつ標的化された送達は、前述した、単一の波長光線療法システム及び方法の治療有効性を実質的に高める。
【００３４】
したがって本開示の多重波長光線療法装置、システム及び方法は、損傷した及び／又は疾患のある組織のミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）を回復する及び／又はＡＴＰ生成を増加させるために、有利に使用されることができる。損傷した及び／又は疾患のある組織は、酸素へアクセスで特性低下を示す。
【００３５】
本明細書で更に詳細に記載するように、本開示は、例えば約６４０ｎｍ〜約７００ｎｍの波長を有する光の標的化かつ調整した送達が、ＣＣＯ  ＣｕＢ部分を活性化し、それにより１つ以上のＣＣＯ酸素結合部位を占める１つ以上のＣＣＯ抑制因子（例えば血管拡張ＮＯなど）を引き離すことを想定している。したがってミトコンドリアからのＮＯの局所的放出は、局所血流を改善して、それにより損傷した及び／又は疾患のある組織のＯ２及び栄養のレベルを上昇させることに利用できる。約６４０ｎｍ〜約７００ｎｍの波長を有する光の標的化送達は、ＣＣＯ活性部位でのＯ２結合親和性を優先的に増加させて、それによりＡＴＰの電子輸送及び好気生成を刺激するのに用いることもできる。
【００３６】
更なる例として本開示は、近赤外（「ＮＩＲ」）光（すなわち、約８００ｎｍ〜約９００ｎｍの波長を有する光）の送達も提供する。ＮＩＲ光は、シトクロムＣからＣＣＯへの光媒介電子移動を容易にして、それにより電子流の効率を改善しかつミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）を回復することによる、治療的効果を示す。
【００３７】
したがって本開示は、２つ以上の異なる波長又は波長の範囲を有する光を使用する装置、システム及び方法を提供する。そのシステム及び方法は調整した送達を含む。それは、所定の光学的パラメータ（例えば送達の持続期間、送達の頻度、連続送達、パルス化した送達、及び送達のフルエンスレベルなど）を有する光の複数の波長の同時送達及び時間的に調整した送達の両方を含み、それによって個々の個別化した治療レジメンを提供する。ミトコンドリア機能を回復、促進及び／又は強化して、結果として損傷した組織の回復を容易にして、及び／又は疾患のある組織の疾患の進行を逆転する、又は遅れせるために、それは最適化される。
【００３８】
本明細書に記載されるように、このような多重波長光線療法装置、システム及び方法の種々の態様は、重要な細胞内メデュエーター（例えば、ＡＴＰ、ＧＴＰ、一酸化窒素（ＮＯ）及び／又は活性酸素種（ＲＯＳ））に影響を及ぼすように変えることができる。それぞれは、１つ以上のシグナル伝達経路を介して、細胞内刺激を送信する細胞によって使用され、それにより下流の細胞活性／機能を調節する。
【００３９】
この種の第２のメッセンジャー媒介細胞経路を制御する、本開示の装置、システム及び方法の能力は、細胞活性の重要な調節メカニズムに影響を及ぼす機会を提供する。例えばプロテインキナーゼは、タンパク質標的のリン酸化反応をもたらす酵素の主要な種類を表す。プロテインキナーゼの活性基質であるＡＴＰは、高エネルギーのリン結合をタンパク質標的へ転送する。したがってタンパク質活性は、１つ以上の部位で標的タンパク質のリン酸化によって増減されることができる。結果として酵素活性及び／又は細胞経路は、細胞へのＡＴＰの有効性及び細胞内のＡＴＰのレベルにより制御されることができる。例えばそれは、１つ以上のプロテインキナーゼによる、１つ以上のタンパク質標的の抑制又は活性化により達成されることができる。
【００４０】
本開示の一部として、光の複数の波長の使用は、シグナル伝達を調整すること、プロテインキナーゼ活性を媒介すること、細胞パフォーマンスを改善すること及び細胞機能を回復することによって、損傷した及び／又は疾患のある組織を治療するための固有の機会を提供することがわかった。
【００４１】
本明細書にて開示する多重波長光線療法装置、システム及び方法は、細胞の遺伝子発現を調整かつ制御するため、及び損傷した及び／又は疾患のある組織の細胞機能を回復するために容易に適応することができる。遺伝子発現パターンは、後の細胞活性に影響する多数の経路を調整かつ制御するために細胞によって使用される。例えば多重波長光線療法システム及び方法は、細胞代謝に伴う複数の遺伝子の遺伝子発現パターンを変えるのに使用するために適応することができる。電子鎖輸送に伴う複数の遺伝子の制御において、エネルギー代謝及び酸化的リン酸化は、細胞の代謝能を回復させて及び／又はＡＴＰ生成を刺激するために利用できる。それは他の多面発現プロセスを刺激することができて、１つ以上の細胞機能の長期の改善及び／又はその正常化を集合的に容易にすることができる。関連する態様において、本明細書にて開示する多重波長光線療法システム及び方法は、ＮＦｋβ、炎症経路及び遺伝子発現の主要な細胞制御因子に影響を及ぼすのに適応することもできる。
【００４２】
本明細書で詳述する、これら及び他の発見に基づき、本開示は以下を提供する。
１．細胞及び／又は組織のシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性を刺激する方法を提供するための多重波長光線治療装置、システム及び方法。その方法は、ＣＣＯ活性と関連付けられる２つ以上の感光性因子を有する細胞への２つ以上の光線量の調整送達を含む。各光線量は、異なる波長又は周波数の範囲を有する。第１の光の波長は第１の感光性因子を刺激でき、第２の光の波長は第２の感光性因子を刺激でき、それにより標的細胞、特に標的組織内の標的細胞の１つ以上の機能を改善する、及び／又は回復することができる。
２．標的細胞の１つ以上の機能を改善する及び／又は回復させる、多重波長光線療法装置、システム及び方法。そのシステム及び方法は、２つ以上の異なる光の波長の細胞及び／又は組織への調整かつ標的化した送達を含んでおり、このことにより２つ以上の感光性分子の活性を促進して、それによって、標的細胞、特に標的組織内の標的細胞の１つ以上の機能を改善する及び／又は回復させる。
３．１つ以上の消失した及び／若しくは減少した細胞機能と関連付けられる障害並びに／又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法。このシステム及び方法は、患者の１つ以上の細胞に対する２つ以上の異なる光の波長を調整かつ標的化した送達を行って、それにより消失した細胞機能を回復させて及び／又は低下した細胞機能を強化して、それにより障害及び／又は疾患を治療することを含む。
４．眼の細胞の１つ以上の消失した及び／又は低下した機能と関連付けられる眼の障害及び／又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法。このシステム及び方法は、消失した及び／又は低下した眼の細胞に対する機能を回復させて及び／又は強化して、それにより障害及び／又は疾患を治療するために、患者の眼に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達を含む。
【００４３】
本開示のこれらの及び他の態様は、以下の非限定的な定義を参照することで、更に理解することができる。
【００４４】
定義
以下の用語は当業者に十分理解されると考えられている一方で、以下の定義は本明細書にて開示する内容の説明を容易にするために記載される。
【００４５】
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的及び科学的用語は、本発明にて開示する内容が属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似した又は同等の任意の方法、装置及び材料を、本明細書で開示する内容を実施又は試験するために使用することが可能であるが、代表的な方法、装置及び材料をここで記載する。
【００４６】
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する、成分量、反応条件等などを表すすべての数値は、いかなる場合においても、「約」という語で修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、そうでない旨の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって得ようとする望ましい特性に応じて変更可能な概算値である。本明細書で使用する場合「約」という用語は、値、又は質量、重量、時間、容量、濃度又はパーセンテージの量を意味する場合、指定された量から、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の差異を含むことを意味しており、このような差異は開示された方法を実行するために適切である。
【００４７】
特に明記しない限り、用語は「開かれている」ことを目的としていると理解されよう（例えば、用語「含有する」は「含有するが、これに限定されるものではない」と解釈されなければならず、用語「有する」は「少なくとも有する」と解釈されなければならず、用語「含む」は「含むが、これに限定されるものではない」と解釈されなければならないなど）。例えば「少なくとも１つ」及び「１つ以上」という語句、並びに「ａ」又は「ａｎ」などの用語は、両方とも単数及び複数を含む。特許請求の範囲を含む本出願で使用する場合、長年の特許法慣例に従って、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は「１つ以上」を意味する。すなわち例えば「細胞」への言及は、複数のこのような細胞を含むなど。
【００４８】
例えばとりわけ条件つきの言語「できる」「できた」「かもしれない」「してよい」は、特に言及されない限り又は使用される文脈内で理解されない限り、特定の実施形態は特定の特徴、要素及び／又は工程を含むが、他の実施形態は含まないことを伝達することを通常目的とする。したがって、特徴、要素及び／又は工程がいかなる場合であっても１つ以上の実施形態に必要とされる、又は、ユーザー入力又は指示の有無にかかわらず、これらの特徴、要素及び／又は工程が含まれる若しくは又は任意の具体的実施形態で実行されることになっているか決めるための論理を、１つ以上の実施形態が必ずしも含むことを意味することを、このような条件つきの言語は一般に目的としない。
【００４９】
開示の特徴又は態様がマーカッシュ群に関して記載されている場合、開示がマーカッシュ群の個々の部分又はサブグループに関しても記載されていることも目的とすると更に理解されよう。
【００５０】
これらに限定されないが、米国、ＰＣＴ又は米国以外の外国に関わらず、特許、特許出願、特許公報、すべて技術的及び／又は科学的な刊行物を含む、本明細書に引用したすべての文献は、前述、後出を問わず、その全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００５１】
本明細書で使用する場合「光線療法」という用語は、１つ以上の治療的効果を達成するための、対象（例えばヒト又は他の哺乳動物）への光エネルギーの治療的送達を意味する。「光線療法」という用語は「低レベルの光線療法」又は「ＰＢＭ」を含み、それは、１つ以上の所望の生体刺激効果を促進できる照射レベルで若しくはそれを超えている、又は生物組織を切断、焼灼及び／若しくは切除できる照射レベル未満での、照射レベルでの光エネルギーの治療的送達を意味する。米国特許第６，５３７，３０４号及び同第６，９１８，９２２号を参照し、これらはその全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５２】
本明細書で使用する場合「光源」という用語は、光学出力を提供するように構成される（例えば、患者の眼組織などの標的組織に光線療法装置から光を送る）光線治療装置（別称、光線療法装置）の要素を意味する。本明細書で使用する場合「赤色光」という用語は約６４０ｎｍ〜約７００ｎｍの波長を有する光を意味し、「近赤外線」又は「ＮＩＲ」という用語は約８００ｎｍ〜約９００ｎｍの波長を有する光を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合「シトクロムｃオキシダーゼ」、「ＣＣＯ」、「複合体ＩＶ」及び「ＥＣ１．９．３．１」という用語は、ミトコンドリアで生じて、真核細胞のミトコンドリア膜内に位置する大きな膜貫通タンパク質複合体を意味する。ＣＣＯは、ミトコンドリアのミトコンドリア呼吸電子輸送連鎖の最後の酵素であり−４つのシトクロムｃ分子のそれぞれから電子を受け取り、それらを酸素分子へ移し、及び分子酸素を水の２つの分子に転化する。ＣＣＯは内水相からの４つのプロトンを結合して水を作り、膜を渡って４つのプロトンを転位置させて、それによって膜貫通プロトンの電気化学ポテンシャルを確立して、それはＡＴＰ合成においてＡＴＰシンターゼによって使用される。
【００５４】
本明細書で使用する場合「治療」「治療すること」「治療的レジメン」及び「治療レジメン」という用語は、損傷した組織の治癒を促進する、及び／又は疾患のある組織の疾患の進行を逆転させる若しくは遅らせる、治療的なシステム及び方法を意味し、それは損傷した及び／又は疾患のある組織内の細胞の１つ以上の機能を回復することによって達成できる。「治療」「治療すること」「治療的レジメン」及び「治療レジメン」という用語は、治療システム又は方法を提供するために用いるプロトコル及び付随する手順を含み、眼細胞及び組織を含む、１つ以上の標的細胞及び組織に光を照射する１つ以上の期間を含む。
【００５５】
本明細書で使用する場合「標的」「標的区域」及び「標的領域」という用語は、特定の状態、疾患、障害又は損傷（例えば眼の状態、疾患、障害若しくは損傷）の治療に関連して光が送達される、組織（例えば網膜又は視神経）内の特定の眼の区域、領域、位置、構造、集団又は投射を意味する。特定の実施形態では、眼などの組織の照射部位はすべての組織を含むことができる。他の実施形態において、組織の照射部位は、組織の標的領域（例えば眼の網膜領域、黄斑又は角膜）を含むことができる。
【００５６】
本明細書で使用する場合「変性」という用語は、主要な破壊的事象（例えば外傷又は手術）から生じると共に、主要な破壊的又は疾患事象が理由で、細胞により生じる持続性、遅延性及び進行性破壊メカニズムから生じる細胞破壊のプロセスを一般に意味する。
【００５７】
本明細書で使用する場合「主要な破壊的事象」という用語は、疾患過程、又は手術を含む、身体的障害若しくは侵襲を意味するが、他の疾患及び状態を含む。眼の障害及び疾患の場合、緑内障、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、ブドウ膜炎、局所的視神経虚血を含む脳虚血、及び、眼神経又は網膜の挫傷若しくは圧迫損傷又は眼の変性を生じる任意の急性損傷若しくは侵襲を含む身体的外傷（例えば眼組織への挫傷又は圧迫損傷など）を含むことができる。
【００５８】
本明細書で使用する場合「二次破壊メカニズム」という用語は、これらに限定されないが、アポトーシス、ミトコンドリア膜透過性の変化が理由の細胞エネルギー貯蔵の欠乏、過剰なグルタミン酸塩の再摂取の放出又は失敗、フリーラジカル損傷、再灌流傷害、リポフスシン及びβ−アミロイドを含む不溶性タンパク質の堆積、並びに補体、サイトカイン及び炎症状態の活性を含む、神経毒性分子の生成及び放出につながる、任意のメカニズムを意味する。
【００５９】
本明細書で使用する場合「細胞保護作用」という用語は、組織の変性喪失が主要な破壊事象又は二次破壊メカニズムと関連付けられる疾患メカニズムによるかに関わらず、主要な破壊事象後の変性による、眼組織など標的組織の他の不可逆的損失を遅くする、又は予防する治療戦略を意味する。
【００６０】
主要及び二次メカニズムの両方は「危険区域」を形成する一因ともなり、主要な破壊事象後も生存した危険区域内の組織は、後遺症を有する１つ以上の過程が故に死の危険性が残存する。
【００６１】
本明細書で使用する場合「回復」という用語は、比較できる通常の細胞（健康な個人からの組織など比較できる損傷しておらず、かつ無疾患組織からの細胞など）の機能に等しい又はそれより高いレベルへの、細胞（例えば損傷した及び／又は疾患のある組織からの細胞など）機能の増加を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する場合「有意性」又は「有意で」という用語は、２つ以上のエンティティの間の非ランダムな関連があるという確率の統計分析を意味する。関係が「有意で」ある又は「有意性」を有するか判断するために、データの統計操作は「ｐ値」として表される確率を計算するために実施されることができる。ユーザー定義のカットオフ点を下回るこのようなｐ値は、有意であるとみなすことができる。いくつかの実施形態で０．０５以下、いくつかの実施形態で０．０１未満、いくつかの実施形態で０．００５未満、いくつかの実施形態で０．００１未満のｐ値は有意であるとみなすことができる。
【００６３】
本明細書中で使用する場合「診断した」という用語は、損傷及び／又は疾患組織に関してなされた判定を意味する。本多重波長光線療法システム及び方法を使用する又は実行する前に、診断がなされてもよい。
【００６４】
例えばとりわけ条件つきの言語「できる」「できた」「かもしれない」「してよい」は、特に言及されない限り又は使用される文脈内で理解されない限り、特定の実施形態は特定の特徴、要素又は工程を含むが、他の実施形態は含まないことを伝達することを通常目的とする。したがって、特徴、要素又は工程がいかなる場合であっても１つ以上の実施形態に必要とされる、又は、ユーザー入力又は指示の有無にかかわらず、これらの特徴、要素又は工程が含まれる若しくは又は任意の具体的実施形態で実行されることになっているか決めるための論理を、１つ以上の実施形態が必ずしも含むことを意味することを、このような条件つきの言語は一般に目的としない。用語「又は」は、特に明記しない限り、包括的な「又は」である。
【００６５】
光送達装置
特定の態様において本開示は、自立型及び装着型の眼の多重波長光線療法装置を含む、眼の多重波長光線療法装置及び関連する治療方法を提供する。損傷した又は疾患のある眼組織の治癒を促進できる、光の選択された波長に眼をさらす装置及び方法である。例えば、施設で使用する自立型、若しくは自宅若しくは他の場所で使用する装着型機器又は装置は、低レベル光の治療的、個々に制御された多重波長の組み合わせを眼組織に送達できる。治療は例えば、単独で多重波長光線療法を送達できる眼科装置で、損傷した又は疾患のある組織を標的化すること含むことができる。装置及びセンサー又は他の画像診断法を、最適な眼の空間及び組織パラメータを確立して、有効な眼の治療を提供するための使用することができる。少なくともいくつかの実施形態において多重波長装置は、眼組織への光線療法を強化する又は個別化するために、他の医薬品又は装置と組み合わせて用いられる。
【００６６】
選択された波長の調整、独立した使用及び多重波長ＰＢＭの選択された組み合わせの適用は、高度に標的化された有益な細胞応答を作成することができる。少なくともいくつかの実施形態において、眼疾患又は障害を治療する治療的アプローチは、２つ以上の波長だけを組み合わせて、又は医療装置と生物学的薬剤又は医薬品と組み合わせて１つ以上の波長を使用して、所望の治療的有用性を提供することができる。
【００６７】
個々の波長（例えば赤色光（６４０〜７００ｎｍ）又は近赤外（ＮＩＲ）光（８００〜９００ｎｍ））の使用は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方の実験研究で見つかったように、ミトコンドリアシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）酵素活性をそれぞれ独立して刺激できる。しかし個々の波長は、ＣＣＯのマルチサブユニット内で異なる銅部位（例えば、ＣｕＡ及びＣｕＢ）を標的として、異なる生物学的反応を生じさせることがわかった。したがってＣｕＡ及びＣｕＢを標的とするため、並びにＣＣＯ酵素上の電子移動及び酸素結合の両方を連続的に強化するための組み合わせでの両方の波長の調整使用は、少なくともいくつかの実施形態において、全体の治療的ＣＣＯ効果を改善することができる。ＣＣＯ活性の効率、ミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）の回復及びアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）合成の改善は、すべて密接に関連している可能性がある。この多重波長アプローチは、少なくともいくつかの実施形態においては、ＭＭＰを回復する又はＡＴＰ生成を増加させる（例えば酸素の欠如又はその限定的利用が見られる疾患又は障害において）ために使用してもよい。
【００６８】
一実施例において血流が制限されるとき、１つの波長の使用（ＣｕＢ上の６４０〜７００ｎｍの範囲）は、一酸化窒素（ＮＯ）などの阻害物質を酸素結合部位から最初に移すことができる。ＮＯは強力な血管拡張物質であり、ミトコンドリアからの局所的ＮＯ放出は、Ｏ２及び栄養分を疾患のある組織領域に増加させて、局所血流を改善する。更に６４０〜７００ｎｍの範囲の波長を有する光による刺激は、Ｏ２結合親和性を活性部位に優先して増加させて、電子輸送及び酸素生成ＡＴＰを刺激できる。他の例では、シトクロムＣからＣＣＯへ電子の電子鎖移動が機能不全である場合、ＡＴＰ生成を解決するためのより実行可能な経路は、例えば８１０ｎｍ（又は８００〜９００ｎｍの範囲）でＮＩＲによりＣｕＡ治療を標的にすることができ、シトクロムＣからの光媒介の電子の移動、及びＭＭＰ回復による電子流の改善された効率を提供できる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、所定の光学的パラメータ（例えば、持続期間、頻度、連続的若しくはパルス化、フルエンスレベルなど）の同時の又は順番での使用は、ミトコンドリア機能を回復するための治療を提供できる。それぞれ独立して制御された多重波長光線療法の利用は、治療的有効性の強化又は最適化を可能にして、及び障害若しくは疾患状態を監視する、又はそれに合わせて調整することができる。
【００７０】
多重波長光線療法の使用は、重要な細胞内メディエータを達成するために必要に応じて調整することができる。ＡＴＰ、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）、ＮＯ、活性酸素種（ＲＯＳ）はすべて、シグナル伝達のための活性基質としての細胞により使用されて、それは細胞内刺激を伝達するための公知の方法であり、それにより多数の細胞経路及び次の細胞活性を調節する。特定の第２のメッセンジャーによる細胞経路の制御は、細胞活性の重要な制御因子メカニズムを提供できる。プロテインキナーゼは、タンパク質標的のリン酸化をもたらす酵素の主要な種類を表す。ＡＴＰはプロテインキナーゼの活性基質であり、高エネルギーリン結合を標的タンパク質へ移送するために用いる。タンパク質活性は、１つ以上のリン酸化部位により増減し得る。したがって酵素又は細胞経路活動は、細胞のＡＴＰ及びＡＴＰレベルの利用によって、プロテインキナーゼによる特定のタンパク質標的の抑制又は活性化によって大いに制御されることができる。
【００７１】
複数の光の波長の使用により、例えばシグナル伝達を調節できる、プロテインキナーゼ活性を媒介できる、細胞パフォーマンスを改善できる、又は損傷又は疾患のある組織の細胞機能を回復できる。１つ以上の波長からの光子の組み合わせ利点により、特定の経路に影響を及ぼす第２のメッセンジャーの調整を容易にすることができる。例えば光線療法は、組み合わせ光線療法の役割においてＮＯ、ＲＯＳ又はＡＴＰ監視の使用を含んで、フォトバイオモジュレーションの適用に適した特性を確立できる。
【００７２】
別途、複数の光の波長の使用は、細胞の遺伝子発現を調整かつ制御して、損傷又は疾患のある組織の細胞機能を回復するために利用できる。遺伝子発現パターンは、後の細胞活性に影響する多数の経路を調整かつ制御するために細胞によって使用される。光線療法（６７０ｎｍ）は、細胞代謝に伴う複数の遺伝子における遺伝子発現パターンを変えることに関与している。電子鎖輸送に伴う複数の遺伝子の制御において、エネルギー代謝及び酸化的リン酸化が見られ、それにより細胞の代謝能を回復させて、ＡＴＰ生成の増加を刺激する。それは、他の多面発現プロセスを刺激して、すべては細胞機能の長期の改善又はその正常化をもたらす。光線療法は、ＮＦｋβ、炎症経路及び遺伝子発現の主要な細胞制御因子に影響を及ぼすことができる。１つ以上の波長からの光子の組み合わせ利点により、特定の経路の遺伝子発現を標的化して調整できる。多重波長光線療法における遺伝子発現マッピングは、フォトバイオモジュレーション適用に適している特徴を確認するために用いることができる。
【００７３】
少なくともいくつかの実施形態において、遺伝子治療と組み合わせた光線療法の使用は、ウィルスベクター又は他の遺伝子治療技術により核内に組み込まれる新規の遺伝子の調節及び発現を刺激できる、強化できる、又は制御できる。これは光で活性化した遺伝子産物を使用することとは異なり、選択された波長を利用して、新しく埋植した遺伝子治療のための細胞遺伝子発現プロファイルを自然に刺激する。少なくともいくつかの実施形態において、遺伝子治療の使用は網膜組織の再生を容易にして、ミトコンドリアの遺伝的眼障害（レーバー遺伝性視神経障害又はＡＭＤなど）の遺伝子治療を提供することができる。そのような場合、特定のミトコンドリアの電子輸送タンパク質発現を刺激するフォトバイオモジュレーションと併用した遺伝子治療は、より良好な又は最適化した併用治療のアプローチを提供できる。
【００７４】
別途、ＲＮＡ及びタンパク質発現パターンは細胞によって用いられて、多数の経路及びその後の細胞活性を効果的に調整する。複数の光の波長は、ＲＮＡ及びタンパク質発現を間接的に調整かつ改善して、損傷又は疾患のある組織の細胞機能を回復するために用いることができる。タンパク質マッピングは光線療法と併用して、フォトバイオモジュレーションの適用に適している特性を特定することができる。ＡＭＤは、慢性炎症性疾患と考えられており、タンパク質沈殿物が炎症の状態及び疾患の進行を更に拡大する。したがって多重波長ＰＢＭの使用は、併用治療を提供できる。ＲＰＥ細胞実験で、５９０ｎｍの光の使用はＶＥＧＦ発現を抑制することを示し、したがって５９０ｎｍのＰＢＭ（又は５００〜６５０ｎｍの範囲の別の波長）の使用は滲出型ＡＭＤサブタイプの治療に有用で、眼組織の局所的なＶＥＧＦタンパク質発現を抑制できる。
【００７５】
ＶＥＧＦ抗体治療（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））は、滲出型ＡＭＤのため現在承認されている薬剤治療である。別途、８１０ｎｍのＰＢＭ（又は８００〜９００ｎｍの範囲の別の波長）の使用はミトコンドリア機能を改善することができる、炎症マーカーを減らすことができる、又は加齢性アルツハイマーのマウスのβアミロイド沈殿を防ぐことができる（又はこれらの影響の任意の組み合わせ）。更に、６７０ｎｍのＰＢＭ（又は６００〜７５０ｎｍの範囲の別の波長）の使用は、ＡＭＤマウスモデルの補体Ｃ３発現及び沈殿のような炎症マーカーを減らすことができるが、βアミロイド沈殿に影響を及ぼさない。リポ融合及びβアミロイド両方の沈殿は、ＡＭＤ患者の疾患のある眼の病因に関係していた。多重波長ＰＢＭの組み合わせは、単独で使用することができる、又は１つ以上の薬剤（例えば１つ以上の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）及びＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））、抗炎症剤（例えば非ステロイド性抗炎症剤、抗補体剤（例えば、Ｐｒｏｐｅｒｉｄｉｎ、Ｃ３、ＭＡＳＰ−２、Ｃ５抑制剤）、酸化防止剤又はビタミン剤（例えば、ＡＲＥＤＳサプリメント（Ｌｉｐｏｔｒｉａｄ  Ｖｉｓｏｎａｒｙ（商標）、Ｖｉｔｅｙｅｓ２（登録商標）、ＩＣａｐｓ（登録商標）及びＰｒｅｓｅｒＶｉｓｉｏｎ（登録商標）、類似する成分を異なる比率で又は追加成分と共に含有する））、又は視覚サイクルかく乱剤（例えばイソメラーゼ抑制剤（ＡＣＵ−４４２９））と共に使用することができる。
【００７６】
少なくともいくつかの実施形態において、増加したＣＣＯ活性、ＭＭＰの回復及びＡＴＰ合成の調節を介してミトコンドリア機能を改善するための、光線療法の標的化使用は、複数の光の波長を用いて達成されて、損傷又は疾患に好適な局所的細胞応答を生成することができる。外傷及び疾患の局所的細胞状態は、別々の組織又は器官領域で異なる可能性があり、動的な局所調節下にある。例えば局所ＣＣＯ活性の光線療法は、Ｏ２結合部位からの阻害ＮＯの放出につながる可能性がある。ＮＯは、標的組織に局所血流を調節できる、強力な血管拡張物質及び信号トランスデューサである。これは、損傷した又は疾患のある組織に局所虚血又は制限血流を逆転させるのに有用であり得る。
【００７７】
少なくともいくつかの実施形態において、治療は、網膜及び関連する周囲の眼組織型内などの組織を、光線療法の別々の標的とすることを含むことができる。例えば、それは、非動脈炎性虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）で見られる別々の局所視神経虚血の治療に最も有益であり得る。別の例では、萎縮型ＡＭＤの炎症、虚血又は疾患における病巣であり得る細胞沈殿の解剖学的島を標的とするために最も有益であり得る。初期段階のＡＭＤにおいて、リポ融合又はドルーゼンの別々の細胞沈着は、標準画像技術（ＯＣＴ、蛍光画像）によって網膜に確認されることができる。このような実施例において画像診断法（例えばＯＣＴ又は蛍光）の使用は、多重波長光線療法を標的化して、疾患を遅らせ、タンパク質（例えばリポ融合又はβアミロイド）の沈着を止める又は逆転させて、疾患の進行を低減する、遅らせる又は止めるために用いることができる。
【００７８】
これらの標的化した光線療法の適用は、慢性眼疾患に疾患修飾アプローチを提供する。器具は、単独で、又は、波長を組み合わせて目的及び対象細胞又は組織の境界の分離領域を確認して、患者の治療を強化する、最適化する又は個別化するためのアプローチとしてのＯＣＴ若しくはいくつかの他の画像装置（例えば、ＰＥＴ、ＭＲＩ、超音波、ドップラー、蛍光、フェムトセンサーなど）と組み合わせて光線療法を生成できる。
【００７９】
別のこのような実施例において、画像診断法（例えば局所網膜Ｏ２濃度をモニタするフェムトセンサー）は、ＡＭＤ患者を局所低酸素で識別する、光線療法と組み合わせて治療を改善する、増加したＯ２濃度を監視してミトコンドリア網膜機能を回復するために使用することができる。
【００８０】
少なくともいくつかの実施形態において、波長及び光線量及び治療パラメータの選択は、基礎疾患又は障害に応じて変化できる。光の複数の波長の個別の標的化は、１つ以上の局所光線療法、個別化した患者の光線療法、回復した細胞パフォーマンスを促進する、又は眼疾患の伝播を減速する若しくは止めることができる。これらのアプローチは単独で、既存の診断装置と併用して、又は光線療法及び診断法を併用する手段として、実行することができる。
【００８１】
少なくともいくつかの実施形態において、フォトバイオモジュレーションは波長及び照射量パラメータの選択を含む。異なる波長は個々の組織吸収特性を有しており、それは浸透の深さ及び臨床的有効性のための好適な照射量に影響を与える。装置は構成要素（例えばカメラ又は他のセンサー）を含むことができ、それは深さ、サイズ、肌の色又は距離を含む患者の眼窩の特徴を捕えるために用いることができる。これによって、治療パラメータを強化する又は最適化するために、各波長の照射量を個別に又は既定値で組み合わせて設定することが可能になる。少なくともいくつかの実施形態において、センサーは、例えば組織の色又は厚みを考慮して、開閉眼瞼による照射量の選択を補助するために使用することができる。
【００８２】
少なくともいくつかの場合で、光源と標的組織の間にいくらかの介在組織がある。少なくともいくつかの実施形態において、介在組織による吸収が損害をもたらす未満になるように、光の波長を選択できる。このような実施形態は、標的組織部位で低いが有効な照射度（例えば、約１００μＷ／ｃｍ２〜約１０Ｗ／ｃｍ２の間）で光源の出力を設定する、又は、治療している標的組織部位で有効なエネルギー密度を達成するために、組織に適用される光の時間的プロファイル（例えば、時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、パルス周波数）、若しくは数百マイクロ秒〜分で光エネルギーの適用期間を設定することを含むことができる。他のパラメータも光線療法の使用で変化することができる。これらの他のパラメータは、実際に治療組織に送達されて、光線療法の有効性に影響を及ぼすことができる、光エネルギーに役立つ。
【００８３】
少なくともいくつかの実施形態において、対象の組織の標的領域は、例えば視神経及び周囲の眼組織への損傷の領域を含む。いくつかの実施形態では、標的領域は眼の一部を含む。
【００８４】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する光線療法の装置及び方法は、眼の障害を治療するために用いる。本明細書で使用する場合、眼の障害とは、眼症候群（例えば、緑内障、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、ブドウ膜炎など、及び本出願を通して記載される更なる徴候を含むがこれらに制限されない）の少なくとも１つの特徴又はそれを呈している症状を意味することができる。
【００８５】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する光線療法の装置及び方法は、身体的外傷（例えば、白内障又はレンズ手術）、若しくは眼の炎症若しくは変性の他の原因を治療する、又は身体的外傷によって生じる眼の変性の影響のリハビリテーションを助けるために用いる。眼の変性は、例えば主要な破壊事象（眼の外傷又は手術など）から、同様に主要な破壊若しくは疾患事象の発生が故に、細胞により生じる二次的な遅延かつ進行性破壊メカニズムから生じる細胞崩壊のプロセスを含むことができる。
【００８６】
主要な破壊事象は、疾患プロセス又は手術を含む身体的損傷又は傷害を含むことができ、他の疾患及び状態（例えば緑内障、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、ブドウ膜炎、局所的視神経虚血を含む脳虚血、及び身体的外傷（焦点性視神経虚血を含む脳虚血及び物理的な外傷（例えば眼神経又は網膜の挫傷若しくは圧迫損傷を含む、眼組織への挫傷若しくは圧迫損傷、又は眼の変性を生じる任意の急性損傷若しくは侵襲）も含むことができる。
【００８７】
二次破壊メカニズムとは、これらに限定されないが、アポトーシス、ミトコンドリア膜透過性の変化が理由の細胞エネルギー貯蔵の欠乏、過剰なグルタミン酸塩の再摂取の放出又は失敗、フリーラジカル損傷、再灌流傷害、リポフスシン及びβ−アミロイドを含む不溶性タンパク質の堆積、並びに補体、サイトカイン及び炎症状態の活性を含む、神経毒性分子の生成及び放出につながる、任意のメカニズムを含むことができる。主要及び二次メカニズムの両方は、眼組織において「危険区域」を形成する一因ともなり、その区域の組織は少なくとも一時的に主要な破壊事象後も生存したが、後遺症を有する過程故に死の危険性がある。
【００８８】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する装置及び方法は、細胞保護作用を提供するために用いる。細胞保護作用とは、組織の変性喪失が主要な破壊事象又は二次破壊メカニズムと関連付けられる疾患メカニズムによるかに関わらず、主要な破壊事象後の変性による、眼組織の他の不可逆的損失を遅くする、又は予防する治療戦略を含むことができる。
【００８９】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する装置及び方法は、眼の機能を改善する、眼の強化を提供する、眼機能の喪失の進行を防ぐ若しくは遅らせる、若しくは以前に失われた眼の機能を回復する、又はこれらの任意の組み合わせのために使用する。眼の機能とは、視力機能及びコントラスト感度機能を含むことができる。
【００９０】
眼の機能に影響を及ぼす疾患又は状態は、主要な破壊事象、疾患過程、又は身体的損傷若しくは傷害（加齢関連黄斑変性症、並びに他の疾患及び状態（緑内障、脳卒中、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、ブドウ膜炎、局所的視神経虚血を含む脳虚血、及び身体的外傷（焦点性視神経虚血を含む脳虚血及び物理的な外傷（例えば眼神経又は網膜の挫傷若しくは圧迫損傷を含む、眼組織への挫傷若しくは圧迫損傷、又は眼の変性を生じる任意の急性損傷若しくは侵襲）を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用する場合「治療用レジメン」「治療レジメン」という用語は、光が１つ以上の眼の標的領域に照射されている期間中の、１つ以上の期間を含む、治療的処置を提供するために用いるプロトコル及び関連する手順を意味する。本明細書で使用する場合「標的」「標的区域」及び「標的領域」という用語は、特定の眼の状態、疾患、障害若しくは損傷の治療に関連して光が照射される、特定の眼の区域、領域、位置、構造、集団又は投射（例えば網膜又は視神経内の）を意味する。少なくともいくつかの実施形態において、眼の照射部位は眼全体であり得る。他の実施形態において、眼の照射部位は、眼（例えば網膜領域、黄斑又は角膜）の標的領域である。
【００９２】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する装置及び方法は、網膜又は眼疾患用に、内在性原種網膜幹細胞の増殖、遊走及び移行を促進するために用いることができる。幹細胞は、自動再生する、及び有糸分裂後細胞を生成する、両方の能力を有する。網膜色素上皮（ＲＰＥ）は、神経網膜の根底にあり、それ支持する細胞の単層である。それは可塑的組織としてはじまり、いくつかの種ではレンズ及び網膜を生成するが、成長の初期に分化して、通常生涯にわたって非増殖性であり続ける。しかし成人ＲＰＥ細胞の部分母集団は、自己再生細胞、ＲＰＥマーカーを失う網膜色素上皮幹細胞（ＲＰＥＳＣ）にｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性化することができ、広範囲に増殖して、安定した玉石状ＲＰＥ単層内に再分化することができる。クローン研究はＲＰＥＳＣが多能性であることを証明しており、一定の条件において神経及び間葉の子孫を生成できる。この可塑性はヒトの病理を説明し、そこで間葉の運命が眼で、例えば増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）及び眼球萎縮で見られる。利用可能なヒトＣＮＳ由来の多能性幹細胞、ＲＰＥＳＣは、運命選択、補充治療及び疾患モデリングの研究に有用である。
【００９３】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する装置及び方法は、網膜又は眼疾患で使用する増殖、遊走及び再生細胞特性、その後の幹細胞の増殖を促進するために用いることができる。幹細胞を中心とした治療は、網膜変性疾患の治療で研究が続けられている。網膜幹細胞は、ヒトを含むいくつかの哺乳動物の種から単離された。しかしこれらの細胞の移植は、遊走して、ホスト網膜内に組み込まれる細胞の限定された能力が故に、最小限しか成功していない。骨髄由来幹細胞で代替できるかもしれないが、骨髄は、造血幹細胞、間葉系幹細胞、及び間葉組織に分化するが、おそらく他の組織型にも分化する非造血細胞の異質母集団を含む、複数の種類の分化可能／多能性細胞を含んでいる。
【００９４】
少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法及び装置は、網膜疾患及び障害のため細胞を中心とした治療又は再生治療に適用できる組成物及び方法と組み合わせて用いることができる。少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法及び装置は、幹細胞（例えば、Ｖｅｒｙ  Ｓｍａｌｌ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ様幹細胞（ＶＳＥＬ）、間葉系幹細胞、外胚葉幹細胞など）を使用する網膜組織の再生又は修復のために、医薬組成物、装置及び方法と共に使用することができる。
【００９５】
例えば本明細書に記載する方法及び装置は、個人の網膜組織に外胚葉幹細胞集団をそれを必要とする個人に実施した後、及び間葉系幹細胞集団を個人に静脈内投与した後、網膜障害をＰＢＭで治療する方法にて、使用可能である。外胚葉幹細胞は、胎児の神経組織由来でもよい。少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法及び装置は、臍帯血、成人の骨髄及び胎盤のうちの少なくとも１つから選択される供給源から間葉系幹細胞集団を得る際にて、使用可能である。少なくともいくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法及び装置は、黄斑変性症、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症、緑内障又は角膜縁上皮細胞欠損症を含む、１つ以上の疾患又は障害を治療するために使用することができるが、これらに限定されない。少なくともいくつかの実施形態において、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏで誘導されて、投与前に細胞又は上皮血統細胞に分化して、ＰＢＭで予め調整される。他の実施形態において、細胞は、少なくとも１つの他の薬剤（例えば眼治療のための薬剤、又は他の有益な補助剤（例えば抗炎症薬、抗アポトーシス剤、酸化防止剤又は成長因子））と共に投与される。これらの実施形態で、ＰＢＭ治療は、産後細胞投与と同時に、又はその前に若しくはその後に実施されることができる。ＰＢＭは、幹細胞の再生態様を促進するため、有益な補助治療薬を補助するため、又はその両方で使用することができる。
【００９６】
別の実施形態は、ＰＢＭで治療した間葉系幹細胞又は外胚葉幹細胞から調製された細胞可溶化物である。細胞可溶化物を、膜濃縮画分及び可溶細胞画分に分離することができる。本開示は、細胞可溶化物の調製前、患者への投与前、並びに患者への移植後の細胞へのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＰＢＭ治療を特徴とする。
【００９７】
本明細書に記載する、及び米国特許仮出願第６２／０４８，２１１号の眼の状態の治療のためのＰＢＭ方法は、種々の光送達システムを用いて実施することができる。２０１４年９月９日出願、米国特許仮出願第６２／０４８，２１１号、名称ＭＵＬＴＩ−ＷＡＶＥＬＥＮＧＴＨ  ＰＨＯＴＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＤＡＭＡＧＥＤ  ＯＲ  ＤＩＳＥＡＳＥＤ  ＴＩＳＳＵＥを、その全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００９８】
一実施形態において本装置は、施設中心の使用のための構成になっている。装置は自立型でもよく、又は既存の装置に取り付けることもできる。本装置を拡張して、眼障害に関連する他の診断又治療能力を取り込む、又は他の装置とシステムを形成することができる。
【００９９】
本明細書に記載する装置は、装着できる構成になっている。本装置を拡張して、眼障害に関連する他の診断又治療能力を取り込む、又は他の装置とシステムを形成することができる。
【０１００】
光送達機器又は装置は、床、デスク、カート又はテーブルに基づくユニットであり得る。装置は、１つ以上の選択された波長の光を送達するための、１つ以上の光源を含有する１つ以上の照明エンジンを含む。光源からの光は、例えば光線成形光学素子、光学フィルター、光導路又はこれらの組み合わせを使用して組み合わせて、眼で所望の空間及びスペクトル照射パターンを達成することができる。他の光学構成要素は、光エンジンから眼に光を導くために含まれることができる。少なくともいくつかの実施形態において、装置出力は実質的に空間的に固定されており、その結果、標的領域の適正露出は、患者の位置が操作され最適化されることを必要とする。このような患者の操作は、調節可能な顎当て又は額当て又はその両方を用いて補助することができる。出力の微細な空間調整は、例えば、手動で又は電気的に作動する、装置内の移動要素（例えば折曲ミラーなど）を用いることにより達成され得る。他の実施形態において、装置の出力は、実質的に空間的に調節可能である、この場合、装置は患者のインターフェィスとして額当て又は顎当て又はその両方を含むことができ、装置の出力は標的領域を露出させるように調整することができる。大規模な空間調整は、例えば標的領域に光をリダイレクトするために平行移動する又は回転する、１つ又は複数の光学要素（例えばレンズ、折曲ミラーなど）で得ることができる。調整機能は単一の眼のための予想される位置範囲をカバーすることができる、又はそれは両眼のために予想される位置範囲をカバーすることができ、順番に両眼を治療する場合、患者を再調整する必要性を除去する。
【０１０１】
装置がオフィス環境に適している場合、多数の患者が装置を作動させることが予想され、個人間での相互汚染を制限するための手段をとることが可能である。少なくともいくつかの実施形態において、取り外し可能な額当て又は顎当ては、洗浄可能又は使い捨てとして提供されることができる。少なくともいくつかの実施形態において、額当て又は顎当ては、洗浄可能又は使い捨てバリアにより保護されていることができる。
【０１０２】
少なくともいくつかの実施形態において、装置は、ユーザー（医師、施術者又は患者）が制御を開始できるインターフェィスを含む。これは、種々の治療法を選択して、データを入力又は抽出して、装置診断法を実行するなどのタッチスクリーン又はキーボードを含むことができる。
【０１０３】
図１Ａ〜図１Ｄは、光線療法装置１００の一実施形態を示す。装置１００は、ハウジング１０２、患者インターフェィス面１０４、及び少なくとも１つのアイボックス又はアイピース１０６を含む。装置はまた、任意にユーザーインターフェィス１０８、電源スイッチ１１０、ロックメカニズム１１２、及び光線位置決めメカニズム１１４も含む。以下に詳細に説明するように、ハウジング１０２は光エンジン及び他の光学素子を保持する。図示したハウジング１０２はハウジングの一例であって、他の光学装置に取り付ける又はそれを支えるハウジングを含む、他のハウジング構成が使用され得ることは理解されるであろう。
【０１０４】
光線療法で患者の眼又は両眼を照射するために患者が正しく位置決めされるように、患者インターフェィス面１０４は配置される。患者インターフェィス面は、患者の顔の輪郭におおよそ合うように調整されることができ、患者の相互汚染を防止する又は減らすために使い捨て又は洗浄可能な面を含むことができる。
【０１０５】
アイボックス又はアイピース１０６は、患者の両眼又は単一の眼だけを収容できる。いくつかの実施形態で、左右の眼のための別々のアイボックス又はアイピースがあり得る。アイボックス又はアイピース１０６は、患者の眼の周りの領域に接触することを目的とする周辺領域があり得る、又は患者インターフェィス面１０４は、光線療法を受けるために正しく患者を配置するのに十分であり得る。アイボックス又はアイピース１０６は、患者が内部にその眼を配置する開口部でもよく、又はアイボックス又はアイピースはレンズ又は他の光学構成要素を含むことができる。
【０１０６】
任意のユーザーインターフェィス１０８は装置内に組み込まれることができて、これらに限定されないが、タッチスクリーンインターフェィス、キーボード及びディスプレイなど等を含む任意の好適なインターフェィスであり得る。代替的に又は追加的に、装置１００は、外部ユーザーインターフェィス（例えば外部コンピュータ、キーボード、マウス又はジョイスティックなど）を含む、又は有線で若しくは無線で接続するのを可能にすることができる。ユーザーインターフェィス１０８は医師又は他の施術者よって通常作動されるが、いくつかの実施形態では、患者によって、例えば光線療法を停止する若しくは開始するためのボタン又は他の要素を作動できる、ユーザーインターフェィス部分があり得る。ユーザーインターフェィス１０８は、治療パラメータ、患者情報を入力する、装置１００を操作する、又は他の任意の好適な使用のために用いることができる。いくつかの実施形態で、施術者が診断又は光線療法を行うのを補助するため患者の眼を見ることができるように、ユーザーインターフェィス１０８は内蔵カメラ（例えば、図７のカメラ７５４）に連結することもできる。
【０１０７】
任意の電源スイッチ１１０は、任意の好適な形を有することができる。任意のロックメカニズム１１２は、ユーザーが装置１００の操作をロックできるように提供されることができる。任意の光線位置決めメカニズム１１４は、光線を移動して患者の眼又は両眼に作用するために用いることができ、ジョイスティック、トラックボール又はタッチスクリーンを含む好適なメカニズムであり得るが、これらに限定されない。
【０１０８】
図２は装置２００の別の実施形態を示しており、それはハウジング１０２、患者インターフェィス面１０４、少なくとも１つのアイボックス又はアイピース１０６、任意のユーザーインターフェィス１０８、任意の電源スイッチ１１０、任意のロックメカニズム１１２、任意の光線位置決めメカニズム１１４、及び顎当て１１６を含む。顎当て１１６は任意の好適な形を有することができ、患者の顎を受けるために使い捨て又洗浄可能である表面を有することができる。好ましくは、装置の残りと関連する顎当ての高さは調節可能である。
【０１０９】
図３Ａ及び図３Ｂは装置３００の更に別の実施形態を示しており、それはハウジング１０２、患者インターフェィス面１０４、少なくとも１つのアイボックス又はアイピース１０６、任意のユーザーインターフェィス１０８、任意の電源スイッチ１１０、任意のロックメカニズム１１２、及び任意の光線位置決めメカニズム１１４を含む。この実施形態では、患者インターフェィス面１０４は図３Ａ及び図３Ｂで示すように、洗浄又は交換できるように、取り外し可能である。
【０１１０】
図４は、装置１００と共に使用し（図１Ａ参照）、装置１００のハウジング１０２内に位置決めされている（図１Ａ参照）、照明エンジン４２０の一例を示す。照明エンジン４２０は、エンジンハウジング４２１、１つ以上の光源４２２ａ、４２２ｂ、４２２ｃ、１つ以上の光指向構成要素４２４ａ、４２４ｂ、任意のレンズ４２６及び任意の熱交換器又は放熱器４２８を含むことができる。光源４２２ａ、４２２ｂ、４２２ｃから発する光は、それぞれ光線４３０ａ、４３０ｂ、４３０ｃを形成する。
【０１１１】
本実施形態、又は本明細書に記載する他の任意の実施形態では、任意の好適な光源を使用することができ、それは発光ダイオード（ＬＥＤ）、レーザーダイオード、ランプ、レーザーなどを含むが、これらに限定されない。少なくともいくつかの実施形態では、１つ以上の発光ダイオードを使用する。他の実施形態では、１つ以上のレーザーダイオードを使用する。１つ以上のレーザーダイオードは、例えばガリウム−アルミニウム−ヒ素（ＧａＡｌＡｓ）レーザーダイオード、アルミニウムガリウムインジウムリン化物（ＡｌＧａＬｎＰ）レーザーダイオード、ダイオード励起固体（ＤＰＳＳ）レーザー、又は垂直共振器型面発光レーザー（ＶＣＳＥＬ）ダイオードであり得る。
【０１１２】
複数の光源が使われる少なくともいくつかの実施形態において、光源は１つ以上の光ファイバに連結できる。好適な波長及び照射度を有する光を生成する又は発する他の光源も、使用できる。いくつかの実施形態において、複数の種類の光源の組み合わせを使用できる。各光源は、レンズ（例えば、レンズ４２３ａ、４２３ｂ、４２３ｃ）、拡散器、導波管、又は光源と関連付けられる他の光学素子のうちの１つ以上を任意に含むことができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の非光エネルギー源（例えば磁気エネルギー源、高周波エネルギー源、ＤＣ電界源、超音波エネルギー源、マイクロ波エネルギー源、機械的エネルギー源、電磁エネルギー源など）を含むこともできる。例えば光線療法は、ＯＣＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩ、フェムトセンサーなどと組み合わせて、治療、診断、追跡、強化した標的化能力を器具に提供できる。
【０１１４】
２つ以上の光源を有する少なくともいくつかの実施形態において、個々の光源は、異なる波長の光を生成するために選択されることができる。眼に送達される波長又は波長の範囲は、光源により生成するが、他の波長の光の一部又は全部を除去するためにフィルターに通されることができる。少なくともいくつかの実施形態において、第１の光源は第１の波長の光を提供し（隣接する波長の光と共に送達され得る、又は他の光を除去するためにフィルターに通され得る）、第２の光源は第２の波長の光を提供する。少なくともいくつかの実施形態において、第１及び第２の波長は、少なくとも２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００又は５００ｎｍ異なる。いくつかの実施形態では、第３の光源は第３の波長の光を提供して、第３の波長は、第１及び第２の波長とは少なくとも２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００又は５００ｎｍ異なる。
【０１１５】
照明エンジン４２０は、１つ以上の光指向構成要素４２４ａ、４２４ｂを含む。図示の実施形態で、光指向構成要素４２４ａ、４２４ｂは反射フィルターである。第１の光源４２２ａで生成した第１の波長を有する光線４３０ａの光を通過させて、第２の光源４２２ｂで生成した第２の波長を有する光線４３０ｂの光を反射するように、光指向構成要素４２４ａは選択される。第１の波長を有している光線４３０ａの光及び第２の光源４２２ｂによって、発生する第２の波長を有する光線４３０ｂの光を通過するように、光指向構成要素４２４ｂは、選択される。光指向構成要素４２４ｂは、第２の光源４２２ｃによって発生する第３の波長を有する光線４３０ｃの光を反射する。光指向構成要素４２４ｂは、レンズ４２６に所望の光の波長を向ける。
【０１１６】
他の光指向構成要素は、光ファイバ、吸収フィルター、反射又は吸収偏光子、ビームスプリッタなどを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、装置は、２つ以上の光源が同時に光を生成するように作動する。他の実施形態において、装置は所定時間に光を単一光源から送達するために作動するが、光源は任意の好適な光送達順序でオン／オフされ得る。レンズ４２６は、単一レンズ又はレンズの組み合わせであり得て、他の光学構成要素（例えば拡散器、絞り、フィルターなど）を含むことができる。
【０１１７】
図５は、絞り５３０及びリレー構造５３２を含む追加の光学構成要素を備えた、図４の照明エンジン４２０を示す。絞り５３０は、レンズ４２６から光を受け取って、患者の眼に向かう光を制限する。リレー構造５３２は、光エンジン４２０から患者へ光を向けて、例えば１つ以上のミラー５３４及び１つ以上のレンズ５３６を含む、任意の数の好適な構成要素を含むことができる。
【０１１８】
図６Ａ〜６Ｃは、照明エンジン６４２から患者への光の送達するための装置の追加の構成要素を示しており、装置の一部はハウジング１０２、フローミラー６４０及びアクチュエータ６４２を含むリレー構造５３２の一部（又は照明エンジン４２０の一部）を回転させて、光線６４４（図６Ｂ及び図６Ｃ）が向かう方向を調整するために、アクチュエータ６４２を使用することができる。図６Ｂは患者の左眼に向かう光線での位置示し、図６Ｃは患者の右眼に向かう光線での位置を示す。いくつかの実施形態では、アクチュエータ６４２は単に２つの位置を有することができる。他の実施形態において、アクチュエータ６４２は光線位置のより微細な調整を可能にする。少なくともいくつかの実施形態において、アクチュエータ６４２は、ユーザーインターフェィス１０８又は光線位置決めメカニズム１１４又は両方に連結する。
【０１１９】
少なくともいくつかの実施形態において、光線の照射量は、標的眼組織での所定の照射量を提供するように選択される。目標組織は標準医学画像技術を使用して確認された疾患又は外傷の影響を受けた眼の領域でもよく、それは特定の疾患の影響を受けたことが既知の眼の一部でもよく、それはある機能又は過程を制御するために既知である眼の一部でもよく、又はそれは眼の任意の領域でもよい。標的眼組織のレベルで所望の照射量を得るために、放出面から放射した光線の適切な照射量の選択は、多くの他の要因から、選択された光の波長又は複数の波長、疾患の種類（存在する場合）、対象の臨床状態及び対象領域までの距離を好ましくは含む。
【０１２０】
複数の光源がある、少なくともいくつかの実施形態において、特定の光源は、他の光源と比較して、より高い又は低い力で光を発する。したがって光源の出力は、眼瞼、角膜、又は光源の放出面と目標眼組織の間の他の介在組織の厚みに応じて、必要に応じて調整され得る。光源により放射される光のパラメータは、後で更に詳細に述べる。
【０１２１】
いくつかの実施形態で装置は、光源からの光を使用して画像を生成するため、又は眼の特定の一部（例えば、網膜又は網膜の一部）に光を標的化するのを容易にするための、空間光変調器を含むことができる。図８は、光を調整して、患者に変調光線を向ける空間光変調器（ＳＬＭ）８６０に向かう光と、光源８２２（複数を含む）の配列を示す。空間光変調器８６０は、例えば、シリコン（ＬＣＯＳ）ディスプレイ上の液晶、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、デジタルライトプロセッサ（ＤＬＰ）などのマイクロミラーアレイ、走査ミラー、又は光を反射できる他の任意の好適な装置であり得て、任意に画像を形成するために使用することができる。空間光変調器は、追加の投射光学系（例えば、レンズなど）を含むこともできる。少なくともいくつかの実施形態において、装置は患者の眼のレンズを利用して、画像形成を容易にすることもできる。
【０１２２】
空間光変調器は、図８に示すように、反射性でもよく、又は光がＳＬＭを透過して調整されるように透過性でもよい。空間光変調器は、光路に沿った任意の好適な場所に挿入されることができる。例えば反射ＳＬＭは、図５で示す実施形態で、又は装置の任意の他の好適な部分において、折曲ミラー５３４の位置に配置できる。透過ＳＬＭは、図５で示す実施形態で、又は装置の任意の他の好適な部分において、レンズ４２６又は絞り口５３０の前後に配置できる。
【０１２３】
少なくともいくつかの実施形態において、患者の眼の特定部分上に光源を標的化することは、空間光変調器、カメラ（患者の眼を観察して光線、瞳孔追跡センサー若しくは任意のこれらの組み合わせの方向の手動又は自動調整を可能にする）を使用して実施可能である。
【０１２４】
図７は、眼疾患、障害、変性などの治療用の装置を作動するシステムの一実施形態を示す。システムは、コントローラ７５０、ユーザーインターフェィス７０８（例えば、図１Ａ〜図３Ａのユーザーインターフェィス１０８）、アクチュエータ７４２（例えば、図６Ａ〜図６Ｃのアクチュエータ６４２）、光源７２２（例えば、図４及び図５の光源４２２ａ、４２２ｂ、４２２ｃ）、メモリ７５２、１つ以上のセンサー／カメラ７５４及び電源７５６を含む。これらの構成要素は、下で更に詳細に記載される。他のシステムはより多く又はより少ない構成要素を含むことができ、その構成要素は図７に示すものと異なる配列で一緒に連結されることを理解すべきである。例えば図８の空間光変調器８６０は、図７のコントローラ７５０に連結することもできる。更に構成要素間の任意の連結は、有線若しくは無線通信、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１２５】
本開示の特定の実施形態において、光送達装置は装着可能であり、それにより携帯性を促進して、従来の眼科施設外での利用（例えば、自宅、仕事中、又はレクリエーション活動中及び移動中）の選択を可能にする。したがって本明細書中に記載する装着型装置は、患者の移動負担を減らして、治療の送達のための時間を選択する際患者に便宜を提供するような利点を提供する。
【０１２６】
単眼だけを光線療法にさらすことを目的とする点で、装着型装置は単眼でもよく、又はそれは双眼でもよく、その場合同時に、連続して、若しくは指定した順番で装置は両眼を治療することができる。両眼装置について本明細書で詳細に記載しており、本明細書で開示する設計上の問題、パラメータ及び構造は単眼装置でも実行可能である。
【０１２７】
装着型装置は、１つ以上の波長の１つ以上の光源を含むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、装置は、眼の方向に向かい、特定の間隔で配置されて、眼上に所望の空間及びスペクトル照射量を生成する光源のアレイを含有する。少なくともいくつかの実施形態において、光学構成要素は、光源から着用者の眼に向かって光をリダイレクトするために使用することができる。中間の光学構成要素（例えば、レンズ、フィルター、拡散器）は、必要に応じて装置の出力を更に形成することができる。
【０１２８】
少なくともいくつかの実施形態において、光源は眼の視線から離れて位置決めされ、光は、光導管若しくは導波管、又は他の任意の好適な構成要素を介して眼に向けられる。導波管は、複数の波長を混合する又は装置出力を均質化するように機能できる。導波管は一体型レンズ、コーティング又は拡散器を組み込んで、導波管の入口及び出口で光線を形成することができる。少なくともいくつかの実施形態において、導波管は透明であり、その結果、ユーザーは装置を装着しながら、ほとんど妨げられてない視界を有する。平面光学エレメント（例えば体積位相ホログラム、表面レリーフホログラム、回折格子又は同様の構成要素）は、光を方向付けして、出力を形成するために導波管上に置かれる、又はその内部に組み込まれることができる一方で、導波管をほぼ透明に保つ。
【０１２９】
少なくともいくつかの実施形態において、光源は眼の視線から離れて位置決めされており、光は表面からの反射を介して眼に向けられる。コーティングは表面に配置されて、反射を促進できる。表面は平坦でもよく、又は曲線が装置の光出力を形成するために規定されている可能である場合、１つ以上の方向でカーブすることができる。表面は主に光の入射角で反射してもよく、主に垂直入射で透過してもよく、その結果、着用者の視界はほとんど妨げられない。コーティングは、特定の波長だけを反射する一方で他は透過するように、表面に適用されることができる。
【０１３０】
少なくともいくつかの実施形態において、装置は、無線で又は有線で外部制御ユニットに接続される。外部ユニットは、制御電子装置、関連ドライバ、ソフトウェアなど又はこれらの任意の組み合わせを含むことができる。それは、光の送達のための光ファイバーケーブルを備えた装着型装置にケーブル接続されることができる。少なくともいくつかの実施形態において、制御装置は、信号又は電力を供給するケーブルで装着型装置に接続している。少なくともいくつかの実施形態において、制御ユニットは、無線で装着型ユニットと接続する。制御ユニット及び／又は装着型装置は、１つ以上のバッテリによって動く、又は外部電源を介して駆動できる。
【０１３１】
少なくともいくつかの実施形態において、光源及び内蔵プログラマブルコントローラは、装置内の電源によって駆動する。少なくともいくつかの実施形態において、電源は装置から離れた位置に配置される。電源は１つ以上の電子構成要素（例えばコンデンサ、ダイオード、レジスタ、インダクタ、トランジスタ、調節装置、バッテリ、燃料電池、又は他の任意の好適なエネルギー貯蔵装置を含む）を含むことができる。電源は、電磁エネルギーを保存するように構成される、任意の種類の装置、部品又はシステムを使用することもできると考えられる。少なくともいくつかの実施形態において、電源は空気亜鉛電池を含み、それは補聴器で使用するものと同様のものである。
【０１３２】
これらの実施形態の特定の態様において、電源は再充電可能である。例えば電源は、リチウム五酸化バナジウム電池、二酸化マンガンリチウム電池、ニッケルカドミウム電池、ニッケル水素電池、リチウムイオン電池又は他の任意の好適な再充電可能な電池化学の電池を含むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、電源は、外部充電ステーションによって、誘導的に充電できる誘導コイル及び充電回路を含むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、電源は、高周波（ＲＦ）エネルギーにより充電できるＲＦ給電装置でもよい。少なくともいくつかの実施形態において、外部電源は、装置を駆動するために任意に用いることができる。
【０１３３】
再充電可能な電源を使用する少なくともいくつかの実施形態において、電源の電荷容量は、少なくとも１つの治療セッションを通して持続するのに十分である。必要とされる治療の継続及び頻度は、関連する眼疾患の重篤度によって変化する。少なくともいくつかの実施形態において、電荷容量は、５分〜３０分間プログラマブルコントローラ及び光源に電力を供給するのに十分であるために必要である。少なくともいくつかの実施形態において、治療期間は少なくとも２０分である。長期間及び／又は高頻度の治療を必要とする対象において、いくつか実施形態は、プログラマブルコントローラ及び光源に連結する２つ、３つ以上の電源を使用して、より長く又はより頻繁な治療セッションのための十分な電力を提供する。少なくともいくつかの実施形態において、単一の高容量電源を使用することができる。少なくともいくつかの実施形態において、電源は、１つ以上のコンデンサ及び１つ以上のバッテリの組み合わせを含むことができる。
【０１３４】
図９は、装着型光治療装置９００の一実施形態を示す。装置９００は、フレーム９０２、患者の眼の前にある前側片１０４及び２つのイヤピース９０６を含む。
【０１３５】
図１０Ａ及び図１０Ｂは、装着型光治療装置１０００の一実施形態を示し、それは、フレーム１００２、前側片１００４、イヤピース１００６、光源１０１０ａ、１０１０ｂ、１０１０ｃの左右のアレイ１００８、及び電子機器又はバッテリが収納され得る１つ以上のフレームケース１０１２を含む。イヤピース１００６は、前側片１００４に取り付けられて着用者上で装置１０００を保持するフレーム１００２の付加要素の一例である。他の付加要素の例としては、ヘッドバンド、ヘルメット、マスクなど又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。光源１０１０ａ、１０１０ｂ、１０１０ｃは、同じ又は異なることができる。１つ以上のフレームケーシング１０１２は、ケース内にコントローラ、光源電子機器、バッテリ又はこれらの任意の組み合わせを含むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、フレームケーシング１０１２又は他のフレーム１００２の一部は、装置１０００の操作を開始する、終了する又は変えるために使用可能な少なくとも１つのボタン又は他のユーザー入力要素を組み込むこともできる。代替的に又は追加的に、フレームのポートへの無線又は有線接続により、装置を始動できる又は終了できる、光送達のパラメータを入力できる、又は変えることができる。
【０１３６】
好適な波長及び照射量で光を生成する又は発する他の光源も、使用することができる。いくつかの実施形態において、複数の種類の光源の組み合わせを使用できる。各光源は、レンズ、拡散器、フィルター、又は光源と関連付けられる他の光学素子のうちの１つ以上を任意に含むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、各光源の周波数、電力、パルス長、パルス幅、波長、若しくは他の任意の発光パラメータ、又はこれらのパラメータの任意の組み合わせのうちの１つ以上を、他の光源から独立して制御する又は調整することができる。
【０１３７】
２つ以上の異なる光源１０１０ａ、１０１０ｂ、１０１０ｃに関する少なくともいくつかの実施形態において、個々の光源は、異なる波長の光を生成するように選択される。例えば、装置１０００のアレイ１００８は、任意の好適な配列であり得る３つの異なる光源１０１０ａ、１０１０ｂ、１０１０ｃのアレイであり得る。例えば、光源１０１０ａ、１０１０ｂ、１０１０ｃの行若しくは列若しくはその両方に沿った又は対角線に沿った繰り返し配列、光源１０１０ａの行、列又は対角線での配列（繰り返すことができる）、次に光源１０１０ｂの行、列又は対角線での配列、次に光源１０１０ｃの行、列又は対角線での配列、又は他の任意の好適な規則的若しくは不規則な配置である。異なる波長を発する光源の数は３つに限定されず、２つ、４つ、５つ、６つ以上の異なる光の波長を発する異なる光源でもよいことも理解されよう。他の実施形態において、光源１０１０ａ、１０１０ｂ、１０１０ｃのすべては、同じ光の波長（複数を含む）を発することができる。
【０１３８】
例えば少なくともいくつかの実施形態において、第１の光源１０１０ａは第１の波長の光を提供し（隣接する波長の光と共に送達され得る、又は他の光を除去するためにフィルターに通され得る）、第２の光源１０１０ｂは第２の波長の光を提供する。少なくともいくつかの実施形態において、第１及び第２の波長は、少なくとも２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００又は５００ｎｍ異なる。いくつかの実施形態では、第３の光源１０１０ｃは第３の波長の光を提供して、第３の波長は、第１及び第２の波長とは少なくとも２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００又は５００ｎｍ異なる。
【０１３９】
図１１Ａ〜図１１Ｅは、装着型光線療法装置１１００の別の実施形態を示し、それは、フレーム１１０２、前側片１１０４、イヤピース１１０６、光源１１１０ａ、１１１０ｂ、１１１０ｃの左右のアレイ１１０８、及び電子機器又はバッテリが収納され得る１つ以上のフレームケース１１１２を含む。特に明記しない限り、他の実施形態の同じ名称の要素に関して提供されたすべての設計上の問題、特性及び説明は、装置１１００の要素にも適用できる。例えば、光源１１１０ａ、１１１０ｂ、１１１０ｃは同じ又は異なることができる、又は、異なる光の波長を生成する１つ、２つ、３つ、４つ以上の異なる光源がある。
【０１４０】
この実施形態は、着用者がそれを通して見ることができる、１つ以上の視覚ポート１１０５も含む。これらの視覚ポートは開いてもいる、又は任意にレンズを形成するガラス又はプラスチックを組み込むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、視覚ポート１１０５は、着用者の視力に基づいて選択される処方レンズを組み込む。
【０１４１】
特に図１１Ａ及び図１１Ｃに示すように、光源１１１０ａ、１１１０ｂ、１１１０ｃは視覚ポート１１０５の３つの側面周辺に配置される。他の実施形態において、光源を、視覚ポートの１つ、２つ、４つ以上の側面（ポートが４つ以上の側面を有するとき）周辺に配置できる。図１１Ｅで示すように光源１１１０ａ、１１１０ｂ、１１１０ｃは、着用者の眼の方向を少なくとも部分的に向かう光１１１４を生成するように配置される。少なくともいくつかの実施形態において、光源は、着用者の眼に向かって方向付けされ得る、又は、着用者の眼の方へ光を向ける若しくはリダイレクトする、少なくとも１つの光学素子（例えば、レンズ又は反射器）を含むことができる。他の実施形態において、光源は単に円錐方向に光を生成して、そのいくつかは着用者の眼に達する。
【０１４２】
図１２Ａは装着型光線療法装置１２００の別の実施形態を示し、それは、フレーム１２０２、前側片１２０４、イヤピース１２０６、光源１２１０及び電子機器又はバッテリを収納できる１つ以上のフレームケース１２１２を含む。特に明記しない限り、他の実施形態の同じ名称の要素に関して提供されたすべての設計上の問題、特性及び説明は、装置１２００の要素にも適用できる。
【０１４３】
光源１２１０は、フレーム内の別々の光生成要素（例えば、ＬＥＤ、レーザーダイオードなど）を使用して、光源１２１０により方向付ける光の異なる波長を提供できる。代替的に又は追加的に、行、列又は他の配列でフレーム上に配設される複数の光源１２１０があり得る。左イヤピース上の単一光源を示しているが、図１２Ｃで示すように、右イヤピース上に類似の光源があり得ることは理解されよう。
【０１４４】
光源１２１０から光を受けて、少なくとも一部の光を着用者の眼にリダイレクトするために、反射器１２１６はフレーム上に提供される。反射器１２１６は、これらに限定されないが、ミラー、反射フィルター、反射偏光子、ビームスプリッタなどを含む任意の好適な反射器であり得て、少なくとも一部の光を着用者の眼にリダイレクトする。反射器１２１６は、光散乱機構など１つ以上の散乱要素を含むこともでき、それはリダイレクトした光を拡散する。
【０１４５】
図１２Ｂは装着型光線療法装置１２００の同様の実施形態を示し、それは、フレーム１２０２、イヤピース１２０６、光源１２１０及び電子機器又はバッテリを収納できる１つ以上のフレームケース１２１２を含む。特に明記しない限り、他の実施形態の同じ名称の要素に関して提供されたすべての設計上の問題、特性及び説明は、装置１２００の要素にも適用できる。
【０１４６】
図１２Ｂの実施形態において、反射器１２１６は部分的に透明であり、その結果、部分的に光を反射して、部分的に光を透過する。例えばこの反射器１２１６は、特定の波長又は波長帯域の光を反射して、他の波長の光を透過するなどの部分的なミラー、反射偏光子又は反射フィルターであり得る。反射器１２１６は、光源から着用者の眼へ少なくとも一部の光をリダイレクトする。反射器１２１６は、レンズの一部であり得る、又はその上に配設されてもよい。反射器１２１６は、光散乱機構など１つ以上の散乱要素を含むこともでき、それはリダイレクトした光を拡散する。
【０１４７】
図１３Ａ〜図１３Ｄは、装着型光線療法装置１３００の更に他の実施形態を示し、それはフレーム１３０２、前側片１３０４、イヤピース１３０６、光源１３１０及び電子機器又はバッテリを収納できる１つ以上のフレームケース１３１２を含む。特に明記しない限り、他の実施形態の同じ名称の要素に関して提供されたすべての設計上の問題、特性及び説明は、装置１３００の要素にも適用できる。光源１３１０は、光源１３１０内の別々の光生成要素（例えば、ＬＥＤ、レーザーダイオードなど）を使用して、光の異なる波長を提供できる。
【０１４８】
この装置１３００は、投射システム１３１８及び反射プリズム１３２０を含んで、着用者に光線又は画像の形態で光線療法を提供する。図１３Ｄは、光源１３１０、空間光変調器（ＳＬＭ）１３２２、ビームスプリッタ１３２４、照明光学素子１３２６及び投射光学素子１３２８を含む、投射システム１３１８をより詳細に示す。空間光変調器１３２２は、例えば、シリコン（ＬＣＯＳ）ディスプレイ上の液晶、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、デジタルライトプロセッサ（ＤＬＰ）などのマイクロミラーアレイ、走査ミラー、又は光を反射できる他の任意の好適な装置であり得て、任意に画像を形成するために使用することができる。照明光学素子１３２６及び投射光学素子１３２８は、例えば、１つ以上のレンズ、拡散器、偏光子、フィルターなどを含むことができる。
【０１４９】
光源１３１０から発生する光の少なくとも一部は、照明光学素子１３２６を透過して、ビームスプリッタ１３２４で空間光変調器１３２２にリダイレクトされる。光は空間光変調器により反射されて、それは光を使用する画像を形成できる、又は受信光を調整して、ビームスプリッタ１３２４及び投射光学素子１３２８によりプリズム１３２０へ戻る。図５Ｂで示すように、プリズム１３２０に入る少なくとも一部の光は、着用者の眼にリダイレクトされる。
【０１５０】
図１４Ａ〜図１４Ｄは、装着型光線療法装置１４００の更に他の実施形態を示し、それはフレーム１４０２、前側片１４０４、イヤピース１４０６、光源１４１０及び電子機器又はバッテリを収納できる１つ以上のフレームケース１４１２を含む。この装置１４００は、投射システム１４１８及び導波管１４３０を含んで、着用者に光線又は画像の形態で光線療法を提供する。図１４Ｄは、光源１４１０、空間光変調器（ＳＬＭ）１４２２、ビームスプリッタ１４２４、照明光学素子１４２６及び投射光学素子１４２８を含む、投射システム１４１８をより詳細に示す。特に明記しない限り、他の実施形態の同じ名称の要素に関して提供されたすべての設計上の問題、特性及び説明は、装置１４００の要素にも適用できる。光源１４１０は、光源１４１０内の別々の光生成要素（例えば、ＬＥＤ、レーザーダイオードなど）を使用して、光の異なる波長を提供できる。
【０１５１】
図１３Ａ〜図１３Ｄの実施形態とは対照的に、図１４Ａ〜図１４Ｄの実施形態は、図１４Ｂで示すように、導波管１４３０を使用して、少なくとも一部の光を着用者の眼に届ける。導波管６３０は、投射システム１４１８から光を受ける内部連結回折光学素子１４３２又は他の配列を含むことができ、及び導波管から着用者の眼へ光を向ける外部連結回析光学素子１４３４又は他の配列を含むことができる。導波管１４３０及びプリズム１３２０は、空間光変調器１３２２、１４２２から変調光線を受けて、光を着用者の眼に向ける光指向要素の例である。
【０１５２】
図１５は、眼疾患、障害、変性などを治療する装置を作動するシステム１５７０の別の実施形態を示す。システム１５７０は、コントローラ１５５０、ユーザーインターフェィス１５６０、電源１５５６、メモリ１５５２、及び１つ以上の装着型装置１５００（例えば、上述の装着型装置９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００のいずれか）を含むことができる。装着型装置１５００は、光源（複数を含む）１５１０（例えば、上述の光源９１０ａ、９１０ｂ、９１０ｃ、１０１０ａ、１０１０ｂ、１０１０ｃ、１１１０ａ、１１１０ｂ、１１１０ｃ、１２１０、１３１０、１４１０）、任意の内蔵コントローラ１５５６、１つ以上の任意のセンサー（複数を含む）／カメラ１５５４、メモリ１５６４、及び電源１５６２を含む。代替的に又は追加的に、センサー（複数を含む）／カメラ１５５４は、装置１５００の外部であり得るが、外部コントローラ１５５０又は内蔵コントローラ１５５６に情報を提供できる。これらの構成要素は、下で更に詳細に記載される。他のシステムはより多く又はより少ない構成要素を含むことができ、その構成要素は図１５に示すものと異なる配列で一緒に連結されることを理解すべきである。更に構成要素間の任意の連結は、有線若しくは無線通信、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１５３】
例示のシステム１５７０は、無線で又は有線接続（又は任意のこれらの組み合わせ）で装着型装置１５００の内蔵コントローラ１５５６と接続して、内蔵コントローラをプログラムすることができる外部コントローラ１５５０を含む。少なくともいくつかの実施形態において、外部コントローラ１５５０は、装置１５００を操作する内蔵コントローラ１５５６をプログラムするためだけに用いる。いくつかの実施形態で、医療従事者だけが外部コントローラ１５５０にアクセスできる。他の実施形態において、ユーザーも、治療を修正する、開始する又は終了するために、外部コントローラに又は別の外部コントローラにアクセスすることができる。外部又は内蔵コントローラのうちの１つにより実行される本明細書に記載する機能は、他の実施形態では、外部又は内蔵コントローラの他の１つによって実行され得ることは理解されよう。
【０１５４】
他のシステムで装着型装置は、装置上の、装置に取り付け可能な、又は装置に無線で接続可能なユーザーインターフェィスを含むことができ、その結果外部コントローラが不必要であることは認識されよう。医療従事者、又は任意にユーザーはこのユーザーインターフェィスを使用して、直接内蔵コントローラ１５５６をプログラムすることができる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、装置は１つ以上の非光エネルギー源を含むことができる、又は装置は、１つ以上の非光エネルギー源（例えば磁気エネルギー源、高周波源、ＤＣ電界源、超音波エネルギー源、マイクロ波エネルギー源、機械的エネルギー源、電磁エネルギー源など）を生成する別の装置と共に使用することができる。例えば光線療法は、ＯＣＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩ、フェムトセンサーなどと組み合わせて、治療、診断、追跡、強化した標的化能力を器具に提供できる。
【０１５６】
プログラマブルコントローラ
対象の眼組織への光エネルギーの適用の、光エネルギー放出、光エネルギー強度、光エネルギー持続期間、頻度、領域又は順番の１つ以上、又は他の治療パラメータを調整するために、少なくともいくつかの実施形態は、プログラマブルコントローラ（例えば、図７のコントローラ７５０、又はユーザーインターフェィス７０８の一部、直接ユーザーインターフェィス１５６０、若しくは外部コントローラ１５５０によるものであり得る図１５の内蔵コントローラ１５５０）を含む、又はユーザーインターフェィスに連結できる、又は装置に別々に連結できる。プログラマブルコントローラは、特定の治療レジメンに従って１つ以上の光源を操作すること、外部装置と通信すること、光源及び電源などの要素の状態をモニタすること、パラメータ又はプログラム命令をメモリに格納することなど、タスク又は作業を達成するメモリに保存される一組のプログラム命令を実行する。
【０１５７】
例えばプログラマブルコントローラは、治療レジメンに従って光を眼の特定の標的領域に発するために用いることができる。例えばプログラマブルコントローラは、各光源が放射状態にある起動時間又は期間のセット、及び光源が非放射状態にある非起動時間又は期間のセットを含む、治療プログラムを実行できる。特定の実施形態で、プログラマブルコントローラは、一般的な又は特別な目的のマイクロプロセッサを含む。少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）又は論理プログラミング可能デバイス（ＦＰＧＡ）を含むことができる。
【０１５８】
少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、内部メモリ（例えば、図７のメモリ７５２又は図１５のメモリ１５６４）と通信して、ソフトウェア若しくはハードウェアのためのデータ若しくはプログラム命令を検索できる又は保存できる。少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、内部メモリ（例えば、図１５のメモリ１５６４）と通信して、ソフトウェア若しくはハードウェアのためのデータ若しくはプログラム命令を検索できる又は保存できる。少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、中央演算処理装置（ＣＰＵ）を含む。プログラマブルコントローラは、メモリ（情報の一次記憶域としてのランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）又はフラッシュメモリ、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ＥＰＲＯＭメモリ、又は情報の永続記憶装置としてのＥＥＰＲＯＭメモリ）を更に含むことができる。
【０１５９】
少なくともいくつかの実施形態において、メモリは、最初のプログラミング後もプログラム可能であり得る。そのうえプログラマブルコントローラは、リアルタイムクロック、１つ以上のタイマー、アナログ−デジタル（Ａ／Ｄ）コンバータ、デジタル−アナログ（Ｄ／Ａ）コンバータ、シリアルコミュニケーションインターフェィス（例えばＩ２Ｃ又はシリアルペリフェラルインターフェィス）、通信インターフェィス、又はパルス幅変調（ＰＷＭ）発生器を含むことができる。電源はプログラマブルコントローラへ電力を供給して、それによりそれは１つ以上の光源を駆動することができる。少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、光源駆動装置により１つ以上の光源を駆動する。光源駆動装置は好適な電流又は電圧レベルを印加して、１つ以上の光源に通電することができる。プログラマブルコントローラが制御信号を生成して光源を駆動するとき、光は放出面から発される。それに対し、光源がプログラマブルコントローラから光を生成するための制御信号を受け取らないとき、放出面は非放出状態にある。光源は、種々の治療レジメンに従って、連続的に又は定期的に光を発するように構成され得る。
【０１６０】
少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、所与の対象のための治療パラメータの所望のセットで、ある予めプログラムされている（例えば、移植前に）。例えば、光エネルギー放出の望ましい頻度｛例えば２４時間ごと）、光エネルギー放出の期間（例えば、５分間）、光エネルギー放出の照射量（例えば、１ｍＷ〜１０ｍＷ）、照射パターン又は光源放射の順序（例えば複数の光源を含むこれらの実施形態における、光エネルギーの一連の放射）、及び他のパラメータは、プログラマブルコントローラ内に予めプログラムされることができる。パルス光線量測定のために、治療パラメータは、パルス光線量測定のパルス当たりのデューティサイクル、パルス形状、繰り返し速度、パルス幅又は照射量を含むこともできる。
【０１６１】
複数の光源を利用する少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、特定の標的領域上の焦点に光源のサブセットを起動させるようにプログラムされることができる。少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、予め定められた治療レジメン、順序、テンプレート又は順番に従って光源を起動するようにプログラムされることができる。例えば治療レジメンは、本明細書に取り込まれた、米国特許出願公開第２００９／０２５４１５４号の段落[０２０３]〜[０２２８]に記載されている順番と類似のパターンに従うことができる。治療レジメンは、医師によっても（例えば、遠隔測定又は無線若しくは有線ネットワークインターフェィスを介して）調節可能であり得る。
【０１６２】
少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、通信インターフェィスを介して動的に再プログラムされることができる。通信インターフェィスは、外部遠隔測定装置からＲＦ通信を受けるように構成されるアンテナを含むことができる。通信インターフェィスは、情報を外部遠隔測定装置に発信するように構成されることもできる。他の種類の無線通信も使用可能である。少なくともいくつかの実施形態において、医師は、光線療法装置によって発生する警報又は警告に対応して、治療パラメータを調整できる。医師は、通信インターフェィスを介して無線でプログラマブルコントローラを再プログラムすることができる。
【０１６３】
少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、自動的にそれ自体を再プログラムすることができる、又はフィードバックセンサー（例えば、図７のセンサー７５４）から受けた制御信号に反応して、その治療パラメータを再調整できる。センサーは、光線療法のパラメータ又は対象（例えば、患者）の生理学的パラメータに関するフィードバックを提供できる。センサー（例えば、図７のセンサー７５４）は、生物医学センサー、生物化学センサー、温度センサーなどを含むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、センサーは、侵襲的センサーであり得て、身体内に挿入され得る、又は少なくとも一時的に身体に取り付けることができる。少なくともいくつかの実施形態において、センサーは、非侵襲的又は最小限に侵襲的センサーを含むことができる。
【０１６４】
センサーは、例えばアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）濃度又は活性、視神経出力波（例えば、ＥＲＧセンサーシステムを使用する）、ミトコンドリア活性（例えば、ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨ濃度を測定することにより）、一酸化窒素（ＮＯ）生成又は消費、サイトカイン（ＩＬ−６インターロイキン及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）、アポトーシス標識（バックス及びＢｃｌ−２など）、誘発反応光学走査（ＥＲＯＳ）反応、酸素消費レベル、膜電位、解糖活性又はｐＨレベルを測定するために使用できる。例えば、細胞ＡＴＰ濃度の増大及び細胞内のより多くの低減状態は、両方とも細胞代謝に関連しており、細胞が生存し及び健康である徴候であるとみなされる。標的眼組織内のＮＡＤＨの増加した濃度、及び標的組織のレドックス状態の対応する改善は、細胞の代謝活動及び健康の両方を反映する。
【０１６５】
拡散
少なくともいくつかの実施形態において、光源又は装置は、眼又は眼組織に達して有利にも光線を均一化する前に、光を拡散するのに適している１つのディフューザーを含む。通常、角膜の介在組織は、対象の網膜の照明上の不均一な光線強度分布の影響を減らすことができる高散乱である。しかし、実質的に異質又は不均一な光線強度分布は、他より加熱した対象の眼のいくつかの部分をもたらす可能性がある（例えば、光線の「ホットスポット」が対象の眼に作用する局所的加熱）。
【０１６６】
少なくともいくつかの実施形態において、装置内の光源又は他の構成要素は光線を都合よく均一化して、不均一性を減らす。光源から発生する前の光の例示のエネルギー密度プロファイルは、特定の放出角でピークに達する。少なくともいくつかの実施形態において、装置の光源又は他の構成要素により拡散した後、光のエネルギー密度プロファイルは任意の特定の放出角で実質的ピークを有せず、放出角の範囲内で実質的に均一に分配される。光を拡散することによって、装置内の光源又は他の構成要素は、照射した領域上に実質的に均一に光エネルギーを分配し、それによって、さもなければ眼に温度増加を引き起こす「ホットスポット」を制御する、阻害する、防止する、最小化する、又は減らす。したがって光を拡散することによって、装置が光を拡散しない場合よりも、対象の眼の照射部位の温度は低くなる。例えば光を拡散することによって、対象の眼の照射部位の温度は、照射されなかった対象の眼の部位の温度より高くなる可能性があるが、照射されたが光が拡散されなかった対象の眼の部分の温度より低くなる。更に眼に達する前に光を拡散することによって、装置は光が作用する眼のスポットサイズを効果的に増大させて、それにより都合よく眼の照射量を低下させることができる。
【０１６７】
少なくともいくつかの実施形態において、装置の光源又は他の構成要素は、光の照射量が眼又は他の眼組織の最大許容レベルより少なくなるように、光の十分な拡散を提供する。例えば、特定の実施形態の最大許容可能レベルは対象が不快感又は痛みを経験するレベルであり、その一方で特定の他の実施形態で最大レベルは対象の眼又は眼組織が損傷するレベルである（例えば、熱損傷又は火傷）。少なくともいくつかの実施形態において、装置は、光の照射量が標的標組織で治療価と等しくなるように、光の十分な拡散を提供する。例えば装置は、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能なもの及びＲｅｆｌｅｘｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．（Ａｖｏｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ．）製のＤｉｓｐｌａｙ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｐ／Ｎ  ＳＮ１３３３などのホログラフィック拡散器を含むことができるが、これらに限定されない。
【０１６８】
標的化
光線療法は閉眼瞼を通して実施することができ、光のほとんどは網膜の比較的広い領域に散乱すると予想され得る、又はそれは開眼に実施されることができる。開眼の場合、大部分の治療用光は、最小限の散乱でレンズ及び眼の瞳孔を通して網膜に送達されると思われる。特定の実施形態で、装置は、瞳孔を通して網膜の特定の領域を標的化する能力を含む。これは、網膜上の露出領域を正確に形成し制御するための空間光変調器（ＳＬＭ）を含有することにより実施することができる。ＳＬＭは、ＬＣＯＳパネル、走査ミラー、変形可能ミラーアレイ又は他の変調装置でもよい。
【０１６９】
少なくともいくつかの実施形態において、ＳＬＭは、照明及び画像光学素子と組み合わせて、静止画像又は動画を患者に提供する。画像を使用して、患者の視線を方向付けることにより、治療中、治療する眼の焦点及び方向の制御に役立つことができる、又はそれらは治療中、ビジュアルエンターテインメントを患者に提供することにより、装置の使用性を増加させるように機能できる。特定の実施形態では、ＳＬＭの照明光源は画像ディスプレイのみ用いられて、その一方で治療は第２の光源（複数を含む）により提供される。他の実施態様において、ＳＬＭ照明光源（複数を含む）は治療を提供する。
【０１７０】
フィードバック
少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、論理回路、論理回路に連結するクロック及び論理回路に連結するインターフェィスを含む。少なくともいくつかの実施形態のクロックは、論理回路が印加光のタイミング間隔を監視し、制御できるように、タイミング信号を論理回路に提供する。タイミング間隔の例は、全体の治療時間、印加光のパルスのパルス幅時間及び印加光のパルス間の時間間隔を含むが、これらに限定されない。少なくともいくつかの実施形態において、眼又は眼組織への熱負荷を減らして、選択された照射量を眼又は他の眼組織の特定領域に送達するために、光源は選択的にオン／オフされることができる。
【０１７１】
少なくともいくつかの実施形態のインターフェィスは、信号を論理回路に提供し、それを論理回路は使用して印加光を制御する。インターフェィスは、ユーザーインターフェィス、又は治療の少なくとも１つのパラメータをモニタするセンサー（例えば、図７のセンサー７５４又は図１５のセンサー１５５４）へのインターフェィスを含むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、プログラマブルコントローラは、センサーからの信号に応答して、測定した反応を最適化するために好ましくは治療パラメータを調整する。このようにプログラマブルコントローラは、光線療法を強化する又は最適化するために、種々の治療パラメータの閉ループモニタリング及び調整を提供できる。ユーザーからインターフェィスにより提供される信号は、実用光のための個々の対象の特徴（例えば、眼瞼の皮膚タイプ、脂肪率）、選択された印加照射量、標的時間間隔、及び印加光の照射量／タイミングプロファイルを含むパラメータを示すが、これらに限定されない。
【０１７２】
少なくともいくつかの実施形態において、論理回路は光源駆動装置に連結し、光源駆動装置は電源（例えば、図７の電源７５６又は図１５の電源１５６２）に連結し、少なくともいくつかの実施形態でそれはバッテリ又は容量性エネルギー蓄積装置であり、他の実施形態では交流電流源を含む。光源駆動装置は、光源にも連結する。論理回路はクロックからの信号、及びユーザーインターフェィスからのユーザー入力に応答して、制御信号を光源駆動装置に送る。論理回路からの制御信号に応答して、光源駆動装置は、光源に印加した電力を調整し制御する。少なくともいくつかの実施形態において、コントロール回路は、リアルタイムの正又は負のフィードバックを提供するために用いることができる。
【０１７３】
少なくともいくつかの実施形態において、論理回路は、治療の少なくとも１つのパラメータを監視して印加光を制御するセンサーからの信号に応答する。例えば、少なくともいくつかの実施形態は、論理回路に皮膚の温度に関する情報を提供するための、皮膚又は眼瞼との熱伝達の温度センサーを含む。少なくともいくつかの実施形態において、論理回路は、温度センサーからの情報に応答して、所定のレベル未満で皮膚又は眼瞼温度を維持するように印加光のパラメータを調整するために、制御信号を光源駆動装置に伝える。好適なセンサーの他の例は、血流センサー、血液ガス（例えば、酸化、フェムトセンサー）センサー、ＡＴＰ生成センサー又は細胞活性状態センサーを含む他の生物医学的センサーを含むが、これらに限定されない。このような生物医学的センサーは、リアルタイムフィードバック情報を論理回路に提供できる。
【０１７４】
例えば、ＡＴＰ生成又はミトコンドリア活性レベルが特定の閾値レベル未満の場合、論理回路は光源（複数を含む）に制御信号を生成して印加光の治療パラメータ（例えば治療時間、波長、照射レベル又は他のパラメータ）を調整できる。少なくともいくつかの実施形態において、論理回路はセンサーからの信号に応答して、測定した反応を強化する又は最適化するように印加光のパラメータを好ましくは調整する。論理回路は、光線療法を強化する又は最適化するために、印加光の種々のパラメータの自動閉ループモニタリング及び調整を提供できる他の実施形態において、制御回路は、手動閉ループフィードバックを提供するように構成されることができる。センサー（例えば、図７のセンサー７５４又は図１５のセンサー１５５４）は、生物化学的センサー、ＥＥＧセンサー、ＥＲＯＳセンサー、フォトセンサー又は他のセンサーも含むことができる。任意のセンサー又はセンサーの組み合わせを使用することができる。
【０１７５】
少なくともいくつかの実施形態において、装置は、患者の強膜、角膜、網膜又は眼の他の部分を撮像する方法を提供する。このような画像は、指定された位置又は他の領域に患者の視線を向けること、次に眼の所望領域の画像を見ること又は捉えるにより、得ることができる。少なくともいくつかの実施形態において、これは、自動化した方法で、焦点、露出、サイズ又は画像の位置を自動的に調整する装置で実行される。少なくともいくつかの実施形態において、ユーザーは、パラメータを捕捉する１つ以上の画像を手動で判定する。少なくともいくつかの実施形態において、次に画像からの情報は、眼の特定の治療又は標的領域を識別して確定するために、装置のユーザーによって使用される。少なくともいくつかの実施形態において、所望の照射量が標的領域に送達されるように、ユーザーは装置出力を手動で調整する。少なくともいくつかの実施形態において、標的領域は装置内にプログラムされて、次に論理回路は装置出力を動的に調整して、識別した領域に所望の治療を送達することができる。
【０１７６】
少なくともいくつかの実施形態において、論理回路は、患者の眼の空間位置又は配向（例えば、患者が見ている場所）を示す信号に応答する。これは、１つ以上のカメラ（例えば、図７のカメラ７５４又は図１５のカメラ１５５４）及び関連するソフトウェアアルゴリズムを使用することで達成され得る。赤外線又は他の波長の補助エミッタを、視標追跡を容易にするための照明光源として使用してよい。あるいは、市販の視標追跡構成要素又はアルゴリズムを、装置に部分的に又は全部組み込むことができる。少なくともいくつかの実施形態において、論理回路は、眼配向信号を利用して、空間的に装置出力を調整して、前に識別した標的領域上の適正露出を維持できる。少なくともいくつかの実施形態において、装置出力の強度を調整するために信号を使用できる。このような強度変調は、装置出力を増減して所与の領域への適正露出を維持することを含むことができる、又はそれは治療の一時的中止を含むことができる。
【０１７７】
少なくともいくつかの実施形態において、装置は、治療中、患者の眼瞼（例えば、開閉）の状態を能動的に監視する。少なくともいくつかの実施形態において、信号は論理回路のインターロックとして使用されて、特定の眼瞼状態が検出される場合、装置の出力を一時的に止める。少なくともいくつかの実施形態において、信号は、装置の電力出力を増減するために論理回路により使用される。論理回路は、特定の眼瞼状態が治療過程にわたって存在する累積時間の測定を含むことができる。次に全体の治療時間は、全所望の照射量を送達するように自動的に調整されることができる。治療が名目上閉眼により送達される少なくともいくつかの実施形態において、開眼状態が検出されたときはいつでも、論理回路は治療を一次停止させることができる、又は、網膜上又は眼の他の部分上の照射量を維持するために、一時的に装置出力を減らすことができる。治療が名目上開眼により送達される少なくともいくつかの実施形態において、閉眼状態が検出されたときはいつでも、論理回路は治療を一次停止させることができる、又は、網膜上又は眼の他の部分上の照射量を維持するために、一時的に装置出力を増やすことができる。
【０１７８】
少なくともいくつかの実施形態において、装置は、１つ以上のカメラ（例えば、図７のカメラ７５４又は図１５のカメラ１５５４）及び患者の瞳孔径を測定するための関連するソフトウェアアルゴリズムを含む。あるいは１つ以上のカメラは装置の外部にあるが、直接的又は間接的に情報を装置に提供してもよい。この測定は、一回、定期的に又は連続して実行することができる。それから論理回路は瞳孔径測定信号を使用して、網膜上の所望の照射量を得るために、治療パラメータを調整できる。
【０１７９】
少なくともいくつかの実施形態において、装置はセンサー（例えば、図７のセンサー７５４又は図１５のセンサー１５５４）を含んで、患者に送達した空間的又は時間的照射パターンを監視する。本明細書にて開示する装着型装置などいくつかの実施形態において、１つ以上のセンサーは、装置の外部にあるが、直接又は間接的に情報を装置に提供してもよい。
【０１８０】
センサーは、１つ以上のフォトダイオードのアレイ、好適な波長及び時間感度のカメラ、又は送達した治療の空間的かつ時間的照射プロファイルを測定できる別のセンサーを含むことができる。次に得られた「ビームプロファイル」は、装置内のソフトウェアにより分析されて、送達した治療の特性を測定して、それは、直径（相対的円内エネルギーメトリック又は相対的強度メトリックにより定義される）、均一性、パルス周波数、全電力、最大強度などのうちの１つ以上を含む。少なくともいくつかの実施形態において、論理装置は、装置の出力を調整して所望の投与量を得るためのフィードバックとして、ビームプロファイルデータを使用する。
【０１８１】
少なくともいくつかの実施形態において、装置は、１つ以上のカメラ（例えば、図１５のカメラ１５５４）及び患者の瞳孔径を測定するための関連するソフトウェアアルゴリズムを含む、又は、１つ以上のカメラは、装置の外部にあるが、直接的又は間接的に情報を装置に提供してもよい。この測定は、一回、定期的に又は連続して実行することができる。それから論理回路は瞳孔径測定信号を使用して、網膜上の所望の照射量を得るために、治療パラメータを調整できる。
【０１８２】
少なくともいくつかの実施形態において、装置は１つ以上のセンサー（例えば、図１５のセンサー１５５４）を含んで、患者に送達した空間的又は時間的照射パターンを監視する、又は１つ以上のセンサーは装置の外部にあるが、直接的又は間接的に情報を装置に提供してもよい。センサーは、１つ以上のフォトダイオードのアレイ、好適な波長及び時間感度のカメラ、又は送達した治療の空間的かつ時間的照射プロファイルを測定できる別のセンサーを含むことができる。次に得られた「ビームプロファイル」は、装置内のソフトウェアにより分析されて、送達した治療の特性を測定して、それは、直径（相対的円内エネルギーメトリック又は相対的強度メトリックにより定義される）、均一性、パルス周波数、全電力、最大強度などのうちの１つ以上を含む。少なくともいくつかの実施形態において、論理装置は、装置の出力を調整して所望の投与量を得るためのフィードバックとして、ビームプロファイルデータを使用する。
【０１８３】
瞳孔拡張のモニタリング
眼球運動を追跡すること、網膜を標的化すること、光線の照準を定めること及び眼瞼位置を確認することに加えて、瞳孔径をモニタリングすることを、選択したビーム径が治療中、瞳孔によってカットされないことを確実にするために使用してもよい。瞳孔径が収縮する場合、予想照射量は標的組織に到達できない。瞳孔拡張溶液を適用することは、この治療において望ましくない。周辺光度を介して瞳孔径を制御することは、所定強度の可視光が治療の一部であるので、本用途において確実ではない又は実用的ではない可能性がある。患者集団全体の最小の瞳孔径について１つの値を推定することは実用的ではない、又はすべての標的組織に瞳孔を通して接近することを可能にしない。
【０１８４】
光の標的面への適用をマップする光度センサー
少なくともいくつかの実施形態において、装置は、光度を監視するための複合測定及びアルゴリズムを含むことができる。確認測定は、慎重なリスク緩和であり得る。例えば装置から出るビームプロファイルは、所望のとおり対象に選択されたパラメータ（ビーム径、光度マップ）が適用されていることを確認するために、測定され得る。少なくともいくつかの実施形態において、装置は、装置を出る前に光線を「漏洩」ミラーで反射できる。「漏洩」ミラーを透過する少量の光はセンサーアレイ（例えば、図７のセンサー７５４又は図１５の１５５４）によってサンプリングされて、選択パラメータを測定できる。少なくともいくつかの実施形態において、カメラ（例えば、図７のカメラ７５４又は図１５の１５５４）は、患者から反射する光を監視することができる。反射光は、患者に適用されるビームプロファイルを確認するためにサンプリングされ得る。
【０１８５】
光による皮膚又は眼組織の加熱による、対象への損傷又は不快感を制御する、抑制する、防止する、最小化する又は低減する共に、放出面から発した光線の種々のパラメータは治療を提供するように選択される。別途述べるように、後述のこれらの種々のパラメータは、本明細書に記載する実施形態に従って開示した値内で互いと組み合わせることができる。
【０１８６】
波長
少なくともいくつかの実施形態において、可視波長から近赤外線波長の範囲の光を、対象の皮膚又は眼組織を照射するために用いる。少なくともいくつかの実施形態において、特定の光源からの光は、実質的に単色である（すなわち１つの波長を有する光又は波長の狭帯域を有する光）。少なくともいくつかの実施形態において、所望の有益な又は治療的な生物学的反応は、１つ以上の選択された波長で得られる。少なくともいくつかの実施形態において、光は、５５０ｎｍ〜１０６４ｎｍの間、又は５９０ｎｍ〜９８０ｎｍの間の１つ以上の波長を含む。少なくともいくつかの実施形態では、複数の波長を使用する（例えば同時に又は連続的に適用して）。少なくともいくつかの実施形態において、特定の所望の波長の光は、ピーク波長でピークに達する波長分布を有しており、ピーク波長から±１０ｎｍ未満のライン幅を有する。少なくともいくつかの実施形態において、特定の所望の波長の光は、エネルギー９０％全幅で４ｎｍ未満のライン幅を有する。少なくともいくつかの実施形態において、１つ以上の選ばれた波長は、スペクトル線幅４ｎｍ未満、エネルギー９０％全幅で、５９０ｎｍ±１０％、６７０ｎｍ±１０％、８１０ｎｍ±１０％及び１０６４ｎｍ±１０％から選択される。少なくともいくつかの実施形態において、特定の所望の波長の光は、ピーク波長でピークに達する波長分布を有しており、エネルギー５０％でピーク波長から±４０ｎｍ未満のライン幅を有する。少なくともいくつかの実施形態において、１つ以上の選ばれた波長は、スペクトル線幅４０ｎｍ未満、エネルギー５０％全幅で、５９０ｎｍ±１０％、６７０ｎｍ±１０％、８１０ｎｍ±１０％及び１０６４ｎｍ±１０％から選択される。
【０１８７】
少なくともいくつかの実施形態において、選択された波長は、例えば８５０ｎｍ±１０、１５又は３０ｎｍの範囲を含む、８００〜９００ｎｍの範囲である。少なくともいくつかの実施形態において、選択された波長は、例えば６６０±１０、１５又は３０ｎｍの範囲を含む、６００〜７００ｎｍの範囲である。少なくともいくつかの実施形態において、選択された波長は、例えば５９０±１０、１５又は３０ｎｍの範囲を含む、５５０〜６５０ｎｍの範囲である。少なくともいくつかの実施形態において、装置は、本段落若しくは前段落で確認した波長又は波長範囲の任意の組み合わせを含む、光の複数の波長範囲を生成するが、これらに限定されない。
【０１８８】
少なくともいくつかの実施形態において、光の予め選択された各波長は、介在組織に関して、透過ピークである又はその近くである（又は吸収極小である又はその近くである）ように選択される。少なくともいくつかの実施形態において、１つの波長は、組織の透過スペクトルのピークに、又は８２０ｎｍ（ＮＩＲ）に相当する。少なくともいくつかの実施形態において、１つの波長は、組織の透過スペクトルのピークに、又は６７０ｎｍ（赤色可視）に相当する。
【０１８９】
少なくともいくつかの実施形態において、光源は、前述のリストから選択される波長を有する、ＧａＡｌＡｓレーザーダイオードを連続的に発する、少なくとも１つを含む。少なくともいくつかの実施形態において、光源は少なくとも１つのＬＥＤを含み、それは、前述のリストから選択される波長を有する、ノンコヒーレント光をそれぞれ提供する。
【０１９０】
少なくともいくつかの実施形態において、１つ以上の波長は、標的組織内で１つ以上の光受容体と機能するように選択される。理論によって又は特定のメカニズムにより束縛されるものではないが、より完全に他で記載されているように、例えば、１つ以上のＣＣＯ光受容体の照射は標的組織のＡＴＰ生成を増加させる、又は損傷組織のアポトーシスを制御する、抑制する、防止する、最小化する又は減らし、それによって有益な効果を生成すると考えられている。他の波長は、標的組織の異なる生物学的反応を制御する、抑制する又は刺激するために光受容体と機能するように選択され得る。
【０１９１】
いくつかの光受容体（例えば水又はヘモグロビン）は遍在して、光エネルギーの組織内への浸透がほとんど又はまったく発生しない程度に光を吸収する。例えば、水は約１３００ｎｍ超の光を吸収する。したがってこの範囲のエネルギーは、含水量故に、組織を透過する能力をほとんど有しない。しかし水は、３００〜１３００ｎｍの間の波長を通す、又はほぼ通す。別の実施例はヘモグロビンであり、それは３００〜６７０ｎｍの範囲を大量に吸収するが、６７０ｎｍ超は適度に透明である。このような幅広い仮定に基づいて、身体内の「ＩＲウインドウ」を定めることができる。ウインドウに、多少透過する可能性がある一定の波長がある。
【０１９２】
照射量又は電力密度
少なくともいくつかの実施形態において、光源は、光線断面にわたる０．００５ｍＷ／ｃｍ２〜１０Ｗ／ｃｍ２、０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜５Ｗ／ｃｍ２、０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２、１ｍＷ／ｃｍ２〜５００ｍＷ／ｃｍ２、５００ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２の間の光源の放出面で（例えば網膜表面で）又はその重なり合う範囲で、時間平均照射量又は電力密度を有する光線を発する。少なくともいくつかの実施形態において、標的組織の時間平均照射量は、標的組織のレベルの少なくとも０．００１ｍＷ／ｃｍ２〜最高１Ｗ／ｃｍ２である。少なくともいくつかの実施形態において、標的組織の時間平均表面照射量は、少なくとも０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ｍＷ／ｃｍ２以上であり、それは所望の臨床成績に依存する。
【０１９３】
パルス光線において、時間平均照射量は、パルスの時間的パルス幅と比較して長期間にわたって平均化される（例えば、時間的パルス幅よりほんの少しだけ、又は１秒、又は数秒にわたって平均化される）。時変照射量の連続波（ＣＷ）光線において、時間平均照射量は、光線の変動の特性期間より長い時間にわたって平均化した、瞬間的照射量の平均であり得る。少なくともいくつかの実施形態において、１％〜８０％の間、１０％〜３０％の間の範囲のデューティサイクルを、０．００１ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２、０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜５００ｍＷ／ｃｍ２、１０ｍＷ／ｃｍ２〜１００ｍＷ／ｃｍ２又は２５ｍＷ／ｃｍ２〜１２５ｍＷ／ｃｍ２の標的組織のピーク照射量として使用することができる。例えば少なくともいくつかの実施形態で、２０％デューティサイクル及び５０ｍＷ／ｃｍ２を有するパルス化線量測定を使用する。少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線は、０．００１μＪ／ｃｍ２〜１５０Ｊ／ｃｍ２の間、０．０１μＪ／ｃｍ２〜５Ｊ／ｃｍ２の間、０．１μＪ／ｃｍ２〜１Ｊ／ｃｍ２の間、０．０１μＪ／ｃｍ２〜１００ｍＪ／ｃｍ２の間、１００ｍＪ／ｃｍ２〜１Ｊ／ｃｍ２の間又はその重なり合う範囲の光源の放出面で、パルス当たりのエネルギー又はフルエンス（例えば、時間的パルス幅で乗じるピーク照射量）を有する。
【０１９４】
少なくともいくつかの実施形態の光線の断面積（例えば、マルチモード光線）は、光線強度分布の概算を使用して近似され得る。例えば下記により完全に記載されるように、光線強度分布の測定値は、ガウシアン（１／ｅ２測定値）によって、又は「頂冠」分布によって近似されることができ、光線強度分布の選択された外辺は、光線面積の境界を定めるために用いることができる。少なくともいくつかの実施形態において、放出面の照射は、標的組織で所望の照射量を提供するように選択される。
【０１９５】
光線の照射量は好ましくは制御可能に可変的であり、その結果、発された光エネルギーは、治療される組織で選択された照射量を提供するように調整されることができる。少なくともいくつかの実施形態において、放出面から発する光線は、４ワット〜６ワットの範囲の全放射電力を備える連続的である。少なくともいくつかの実施形態において、光線の放射電力は５ワット±２０％（ＣＷ）である。特定の実施形態では、パルス光のピーク電力は、１０ワット〜３０ワットの範囲である（例えば２０ワット）。少なくともいくつかの実施形態において、パルス光のデューティサイクルで乗じたパルス光におけるピーク電力は、４ワット〜６ワットの範囲（例えば５ワット）の平均放射電力を生じた。
【０１９６】
少なくともいくつかの実施形態において、光線の照射量は、標的組織で所定の照射量を提供するように選択される（例えば、網膜の着色上皮層の深さで）。所望の標的組織の照射量を得るために使用する、放出面から発する光線の適切な照射量の選択は、他の介在組織による散乱を考慮することを好ましくは含む。組織による光の散乱に関する詳しい情報は、米国特許第７，３０３，５７８号及びＶ．Ｔｕｃｈｉｎ  ｉｎ「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｏｐｔｉｃｓ：Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，」ＳＰＩＥ  Ｐｒｅｓｓ（２０００），Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ，ＷＡ，ｐｐ．３〜１１，に提供されており、それらを参照により本明細書に組み込む。
【０１９７】
眼の状態（例えば緑内障、ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術及びブドウ膜炎）の治療のための光線療法は、光線療法の関連する有効性を判定する際に、組織に適用する照射量又は電力密度（すなわち、ユニット領域当たりの電力又はユニット時間当たりユニット領域当たりの光子数）、及び光エネルギーのエネルギー密度（すなわち、ユニット領域当たりの電力又はユニット領域当たりの光子数）に少なくともある程度は依存することができる。主要損傷を包囲する危険区域に生存しているが危険にさらされた細胞を治療して救うことに関して、これは特に適用できる可能性がある。少なくともいくつかの実施形態において、光エネルギーの選択された波長を考慮すると、それは、光線療法の相対的有効性を決定できる組織に送達される光の放射量又はエネルギー密度（組織に送達される全電力又は全エネルギーとは対照的に）である。
【０１９８】
理論によって又は特定のメカニズムにより束縛されるものではないが、照射量及びエネルギー密度の特定の範囲内に送達された光エネルギーは、細胞内環境に所望のバイオ刺激的効果を提供し、その結果、適切な機能が、危険にさらされた細胞のこれまで無機能の、又は十分に機能していないミトコンドリアに戻される。バイオ刺激的効果は標的組織内の標的光受容体との相互作用を含むことができ、そのいくつかは、ＡＴＰ生成を促進し、又は、疾患、加齢若しくは減少した血流（例えば、虚血による）を経験した損傷細胞のアポトーシスを制御する、抑制する、防止する、最小化する若しくは低減する。
【０１９９】
少なくともいくつかの実施形態において、光エネルギーの細胞保護量を送達することは、眼（例えば網膜）の標的領域での所定の照射量に対応する眼瞼又は角膜表面で光エネルギーの表面照射を選択することを含む。上述のように、組織を通って広がる光は、組織により散乱して吸収される。所定の照射量を選択された標的領域に送達するために眼瞼又は角膜面に適用される照射量の計算は、それが介在組織を通って広がるので、光エネルギーの減衰を考慮することができる。皮膚から眼に広がる光の減衰に影響を及ぼすことが知られる要因は、皮膚厚、対象の年齢及び性別、並びに眼の標的領域の位置、特に皮膚又は角膜表面と関連する領域の深さを含むが、これらに限定されない。
【０２００】
対象の眼の標的領域に適用されるように選択される照射量は、印加光の波長、加熱問題、及び影響を受ける組織領域を含む対象の臨床状態を含む、多くの要因に依存する可能性があるが、これらに限定されない。対象の眼の標的領域に送達される光エネルギーの照射量又は電力密度は、他の任意の治療薬又は薬剤、特に薬学的神経保護剤と組み合わせるために調整されて、所望の生物学的効果を得ることができる。このような実施形態で、選択された波長及び照射量は、選択される追加の治療薬又は薬剤にも依存し得る。
【０２０１】
時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、繰り返し速度及びパルス当たりの照射量
少なくともいくつかの実施形態に従う、パルス光線の一般的な時間的プロファイルを本明細書に記載する。時間的プロファイルは複数のパルス（Ｐ１、Ｐ２...Ｐｉ）を含み、各パルスは、時間的パルス幅を有しており、その間、パルスの瞬間強度又は照射量Ｉ（ｔ）は実質的にゼロ以外である。例えば、パルス光線において、パルスＰ１は時間ｔ＝０〜時間ｔ＝Ｔ１の時間的パルス幅を有する、パルスＰ２は時間ｔ＝Ｔ２〜時間ｔ＝Ｔ３の時間的パルス幅を有する。及びパルスＰｉは時間ｔ＝Ｔｉ〜時間ｔ＝Ｔｉ＋１の時間的パルス幅を有する。時間的パルス幅は「パルスＯＮ時間」と呼ばれることもできる。パルスは互いから期間によって時間的に間隔を置いて配置されており、その間、光線の瞬間強度又は照射量は実質的にゼロである。例えば、パルスＰ１は、時間ｔ＝Ｔ２−Ｔ１だけパルスＰ２から時間的に間隔を置いて配置される。パルス間の時間は「パルスＯＦＦ時間」と呼ばれることもできる。少なくともいくつかの実施形態において、パルスのパルスＯＮ時間は互いに実質的に等しく、その一方で他の実施形態では、パルスＯＮ時間は互いとは異なる。少なくともいくつかの実施形態において、パルス間のパルスＯＦＦ時間は互いに実質的に等しく、その一方で他の実施形態では、パルス間のパルスＯＦＦ時間は互いとは異なる。本明細書で使用する場合「デューティサイクル」という用語は、その最も広い合理的な解釈を有しており、それはパルスＯＮ時間及びパルスＯＦＦ時間の合計によって分割したパルスＯＮ時間を含むが、これに限定されない。パルス光線において、デューティサイクルは１未満である。デューティサイクル及び時間的パルス幅の値は、パルス光線の繰り返し速度を詳細に定める。
【０２０２】
各パルスは、時間関数としてパルスＩ（ｔ）の瞬間強度又は照射量を記載する、時間的パルス形状を有することができる。例えば、パルス光線の時間的パルス形状は不規則であり、種々のパルスにおいて同一ではない。少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線の時間的パルス形状は、種々のパルスにおいて実質的に同一である。例えばパルスは、正方形の時間的パルス形状を有することができ、そこで各パルスは、パルスＯＮ時間にわたって実質的に一定の瞬間的照射量を有する。少なくともいくつかの実施形態において、パルスのピーク照射量は互いとは異なるが、その一方で他の実施形態で、パルスのピーク照射量は互いに実質的に等しい。各種の他の時間的パルス形状（例えば、三角形、台形）は、少なくともいくつかの実施形態で更に互換性がある。少なくともいくつかの実施形態において、立ち上がり時間及び立ち下がり時間は、パルスのピーク照射量の特定の画分と関連して表すことができる（例えば、パルスのピーク照射量の５０％に対する立ち上がり／立ち下がり時間）。
【０２０３】
少なくともいくつかの実施形態において、パルスＰｉのピーク照射量は、パルスの時間的パルス幅中の瞬間的照射量Ｉ（ｔ）の最大値であり得る。少なくともいくつかの実施形態において、瞬間的照射量はパルスの時間的パルス幅中、変化しているが、その一方で他の実施形態では、瞬間的照射量は、パルスの時間的パルス幅中、実質的に一定である。
【０２０４】
少なくともいくつかの実施形態において、パルスＰｉのパルス照射量
【０２０５】
【数１】
2020036919.tif 000003
は、パルスの時間的パルス幅にわたって、パルスＰｉの瞬間的照射量Ｉ（ｔ）の積分である。
【０２０６】
【数２】
2020036919.tif 000004
少なくともいくつかの実施形態において、総照射量ＩＴＯＴＡＬは、パルスのパルス照射量の合計であり得る。
【０２０７】
【数３】
2020036919.tif 000005
少なくともいくつかの実施形態において、時間平均照射量ＩＡＶＥは、パルスの時間的パルス幅と比較して大きい時間Ｔの期間にわたる、瞬間的照射量Ｉ（ｔ）の積分であり得る。
【０２０８】
【数４】
2020036919.tif 000006
積分
【０２０９】
【数５】
2020036919.tif 000007
は、パルス光線のエネルギーを提供する。
【０２１０】
例えば、異なるパルス照射量
【０２１１】
【数６】
2020036919.tif 000008
及び異なる時間的パルス幅ΔＴｉの複数の正方形パルスにおいて、時間Ｔにわたる時間平均照射量は、
【０２１２】
【数７】
2020036919.tif 000009
に等しい。別の例において、等しいパルス照射量Ｉｐ、等しい時間的パルス幅及び等しいパルスＯＦＦ時間（デューティサイクルＤを有する）を有する複数の正方形のパルスにおいて、時間平均照射量はＩＡＶＥ＝ＩＰ・Ｄに等しい。
【０２１３】
パルス照射量及びデューティサイクルは、所定の時間平均照射量を提供するように選択されることができる。時間平均照射量が連続波（ＣＷ）光線の照射量に等しい、少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線及びＣＷ光線は互いに同数の光子又は束を有する。例えば、５ｍＷ／ｃｍ２のパルス照射量及び２０％のデューティサイクルを有するパルス光線は、１ｍＷ／ｃｍ２の照射量を有するＣＷ光線と同数の光子を提供するする。しかしＣＷ光線とは対照的に、パルス光線のパラメータは、ＣＷ光線を使用して入手できない結果を得る方法で光子を送達するように選択され得る。
【０２１４】
少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線の時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、繰り返し速度、及びパルス照射量のうちの１つ以上は、組織の一部が６０℃超、５５℃超、５０℃超又は４５℃超の温度まで加熱されないにように選択される。少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線の時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、繰り返し速度、及びパルス照射量のうちの１つ以上は、組織の一部が、そのベースライン温度より３０℃超、そのベースライン温度より２０℃超、又はそのベースライン温度より１０℃超の温度まで加熱されないように選択される。少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線の時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、繰り返し速度、及びパルス照射量のうちの１つ以上は、組織の一部が、そのベースライン温度より５℃超、そのベースライン温度より３℃超、又はそのベースライン温度より１℃超の温度まで加熱されない対象をモニタするように選択される。少なくともいくつかの実施形態において、ベースライン温度とは、それが光による照射を受けない場合、組織が有するであろう温度である。これまでの低レベルの光線療法とは対照的に、パルス光線は、１ワット〜１０ワットの範囲、又は４ワット〜６ワットの範囲の平均放射電力を有する。
【０２１５】
少なくともいくつかの実施形態において、パルス化された照射はより有効な治療を提供できる。パルス化された照射は、より短い時間でより高いピーク照射量を提供し、それによって標的組織に広がるより多くの電力を適用することができ、その一方で、パルス間に介在組織及び血液の熱緩和が介在組織を過度に加熱するのを回避することを可能にする。熱緩和のための時間スケールは、通常２、３ミリ秒の範囲である。例えば、ヒトの皮膚の熱緩和時定数（例えば、組織を高温から高温の１／２まで冷却する時間）は約３〜１０ミリ秒であり、その一方でヒトの毛嚢の熱緩和時定数は約４０〜１００ミリ秒である。
【０２１６】
しかし、この時間スケールのパルス光は介在組織及び血液の加熱を都合よく減らす一方で、それは他の時間スケールと比較して、意図した効果の最適量を提供しない。少なくともいくつかの実施形態において、対象の眼又は眼組織は、熱の影響を減らすように最適化されていないが、その代わりに、細胞のパフォーマンス若しくは生存度の残存、再生又は回復に関係している、１つ以上の細胞間若しくは細胞内生物学的プロセスを刺激させるため、興奮させるため、誘起させるため、又はサポートするために選択される、パラメータを有するパルス光によって照射される。
【０２１７】
したがって少なくともいくつかの実施形態で、選択された時間的プロファイルは、照射された組織の温度をもたらすことができ、それは、他の時間的プロファイルから生じたものより高いが、他の時間的プロファイルより効果的である。少なくともいくつかの実施形態において、パルスパラメータは、組織の熱緩和を最適化する代わりに、生物学的プロセスの動力学を利用するように選択される。少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線は、眼疾患又は損傷のあとに照射された細胞の細胞残存、細胞機能若しくはその両方を強化する、回復する又は活性化するために、膜電位を調整するように選択される時間的プロファイル（例えば、パルス当たりのピーク照射量、時間的パルス幅及びパルスデューティサイクル）を有する。
【０２１８】
例えば少なくともいくつかの実施形態で、パルス光は、網膜細胞の残存若しくは再生に関係する１つ以上の細胞間又は細胞内生物学的プロセスをサポートするが、照射された組織の熱緩和を最適化しない、時間的プロファイルを有する。少なくともいくつかの実施形態において、照射がない場合、細胞はその生存と比較して、照射後より長く生存する。例えば少なくともいくつかの実施形態で、光は、細胞に保護効果を及ぼすことができる、又は細胞の再生プロセスを引き起こすことができる。
【０２１９】
少なくともいくつかの実施形態において、時間的プロファイル（例えばピーク照射量、時間的パルス幅及びデューティサイクル）は、組織の照射部位を所定の温度未満に維持すると共に、生物学的プロセスの動力学を利用するために選択される。この所定の温度は、他の時間的プロファイル（例えば、ピーク照射量、時間的パルス幅及びデューティサイクルの他の値）で得られる温度より高く、それは照射による周囲組織の温度上昇を制限する又は最小化する。
【０２２０】
例えば、１０Ｗ／ｃｍ２のピーク照射量及び２０％のデューティサイクルを有する時間的プロファイルは、２Ｗ／ｃｍ２の時間平均照射量を有する。このようなパルス光線は、２Ｗ／ｃｍ２の照射量を有する持続波（ＣＷ）光線と同数の光子を照射面に提供する。しかしパルス間の「暗時間」故に、パルス光線は、ＣＷ光線より低い温度の増加をもたらすことができる。
【０２２１】
組織の照射部位の温度上昇を減らす又は最小化するため、次のパルスが照射部位に達する前にパルス当たりで生成された熱の大部分が消散するように、時間的パルス幅及びデューティサイクルを選択できる。少なくともいくつかの実施形態において、光線時間的パラメータを最適化して温度上昇を最小化する代わりに、時間的パラメータは、光子の吸収に関与する生体分子プロセスのタイミングに、効果的に対応するように又は十分に近づくように選択されて、増大した有効性を提供する。数百マイクロ秒のオーダーの時間的パルス幅を有する代わりに、少なくともいくつかの実施形態は時間的パルス幅を利用し、それは照射された組織の熱緩和を最適化しない（例えば、ミリ秒、何十ミリ秒、何百ミリ秒）。これらのパルス幅が熱緩和時間スケールを著しく超えるので、得られる温度上昇はより小さなパルス幅より大きいが、パルス間時の熱消散が理由で、ＣＷ光線よりは少ない。
【０２２２】
多くの研究は、細胞の種々の態様でパルス光を使用する細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ照射の効果を調べた。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞接着の８２０ｎｍの波長（１０Ｈｚのパルス繰り返し周波数、２０ミリ秒のパルス幅、８０ミリ秒のパルス間の暗期間及び２０％のデューティファクタ（パルス周期に対するパルス持続期間の比））の非干渉性パルス照射の作用メカニズムの研究は、８２０ｎｍのパルス赤外線が細胞マトリックス結合を増加させることを発見した。（Ｋａｒｕ，Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２９：２７４〜２８１（２００１）、この全体を参照により本明細書に組み込む）。この研究で、原形質膜を通過する一価のイオン束の調節及びアラキドン酸の放出でないことは、８２０ｎｍでの照射により活性化する細胞シグナル伝達経路に関係していると仮定された。腹部の光受容器細胞の膜コンダクタンスに対する光誘起変化に関する研究は、２つの光誘起膜プロセスを示すパルスパラメータに依存する挙動を明らかにした。Ｌｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５８：５４４〜５６１（１９７１）、この全体を参照により本明細書に組み込む。酸化シトクロムｃオキシダーゼへのレーザー活性化電子注入の研究は、プロトンポンプメカニズムの反応シーケンスを確立する動力学及び一部のその熱力学特性が数ミリ秒のオーダーの時定数を有することを観察した。Ｂｅｌｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０４：２６８５〜２６９０（２００７）ａｎｄ  Ｂｅｌｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４４０：８２９〜８３２（２００６）、この全体を参照により本明細書に組み込む。パルス赤外線に基づく神経活性化のｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、活動電位の伝播を引き起こす膜貫通イオンチャネルの直接的又は間接的な活性化が得られる、過渡組織温度変化からフォトサーマル効果を提案した。Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ  ６０８４：６０８４０Ｘ（２００６）、この全体を参照により本明細書に組み込む。
【０２２３】
少なくともいくつかの実施形態において、パルス光線の時間的プロファイルは、ピーク照射量、時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、及びパルス繰り返し速度又は周波数を有する。パルス光線が眼の領域を透過する少なくともいくつかの実施形態において、ピーク照射量、時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル及びパルス繰り返し速度のうちの少なくとも１つは、光線断面にわたる０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２の間、１０ｍＷ／ｃｍ２〜１０Ｗ／ｃｍ２の間、１００ｍＷ／ｃｍ２〜１０００ｍＷ／ｃｍ２の間、５００ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２の間又は６５０ｍＷ／ｃｍ２〜７５０ｍＷ／ｃｍ２の間の光源の放出面で、時間平均照射量（複数のパルスを含む時間にわたって平均化した）を付与するように選択される。少なくともいくつかの実施形態において、治療されている網膜組織の時間平均照射量は、０．０１ｍＷ／ｃｍ２より大きい。
【０２２４】
少なくともいくつかの実施形態において、時間的パルス形状は通常、一般に矩形、一般に三角形、又は任意の他の形である。少なくともいくつかの実施形態において、パルスは、パルスＯＮ時間の１％未満の立ち上がり時間（例えば、ピーク照射量光の１０％〜ピーク照射量の９０％）又はパルスＯＮ時間の１％未満の立ち下がり時間（例えば、ピーク照射量光の９０％〜ピーク照射量の１０％）を有する。
【０２２５】
少なくともいくつかの実施形態において、パルスは、０．００１ミリ秒〜１５０秒、０．０１ミリ秒〜１０秒、０．１ミリ秒〜１秒、０．５ミリ秒〜１００ミリ秒、２ミリ秒〜２０ミリ秒又は１ミリ秒〜１０ミリ秒の範囲の時間的パルス幅（例えばパルスＯＮ時間）を有する。少なくともいくつかの実施形態において、パルス幅は、０．５、１、２、４、６、８、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０又は３００ミリ秒である。少なくともいくつかの実施形態において、時間的パルス幅は０．１ミリ秒〜１５０秒の範囲である。
【０２２６】
少なくともいくつかの実施形態において、パルス間の時間（例えばパルスＯＦＦ時間）は、０．０１ミリ秒〜１５０秒、０．１ミリ秒〜１００ミリ秒間、４ミリ秒〜１秒間、８ミリ秒〜５００ミリ秒間、８ミリ秒〜８０ミリ秒間、又は１０ミリ秒〜２００ミリ秒間の範囲である。少なくともいくつかの実施形態において、パルス間の時間は、４、８、１０、２０、５０、１００、２００、５００、７００又は１０００ミリ秒である。
【０２２７】
少なくともいくつかの実施形態において、パルスデューティサイクルは、１％〜８０％、又は１０％〜３０％の範囲にある。少なくともいくつかの実施形態において、パルスデューティサイクルは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％である。
【０２２８】
少なくともいくつかの実施形態において、光源の放出面での光線断面にわたるパルス当たりのピーク照射量及びパルスエネルギー密度は、０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２、１０ｍＷ／ｃｍ２〜１０Ｗ／ｃｍ２、１００ｍＷ／ｃｍ２〜１０００ｍＷ／ｃｍ２、５００ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２、６５０ｍＷ／ｃｍ２〜７５０ｍＷ／ｃｍ２、２０ｍＷ／ｃｍ２〜２０Ｗ／ｃｍ２、２００ｍＷ／ｃｍ２〜２０００ｍＷ／ｃｍ２、１Ｗ／ｃｍ２〜２Ｗ／ｃｍ２、１３００ｍＷ／ｃｍ２〜１５００ｍＷ／ｃｍ２、１Ｗ／ｃｍ２〜１０００Ｗ／ｃｍ２、１０Ｗ／ｃｍ２〜１００Ｗ／ｃｍ２、５０Ｗ／ｃｍ２〜１００Ｗ／ｃｍ２、又は、６５Ｗ／ｃｍ２〜７５Ｗ／ｃｍ２の範囲にある。
【０２２９】
少なくともいくつかの実施形態において、パルスエネルギー密度又はエネルギー密度は、パルス繰り返し速度又は周波数で分割した、時間平均電力密度として計算できる。例えば、最少パルスエネルギー密度は最少平均電力密度及び最速のパルス繰り返し速度で発生し、パルス繰り返し速度は時間的パルス幅で割ったデューティサイクルであり、最大パルスエネルギー密度は最大平均電力密度及び最も遅いパルス繰り返し速度で起こる。例えば、時間平均電力密度０．０１ｍＷ／ｃｍ２及び周波数１００ｋＨｚで、パルスエネルギー密度は０．１μＪ／ｃｍ２であり、時間平均電力密度１０Ｗ／ｃｍ２及び周波数１Ｈｚで、パルスエネルギー密度は１０Ｊ／ｃｍ２である。例えば、時間平均電力密度０．０１ｍＷ／ｃｍ２及び周波数１００ｋＨｚで、パルスエネルギー密度は０．１μＪ／ｃｍ２であり、時間平均電力密度１０Ｗ／ｃｍ２及び周波数１Ｈｚで、パルスエネルギー密度は１μＪ／ｃｍ２である。更に別の例として、時間平均電力密度７００ｍＷ／ｃｍ２及び周波数１００Ｈｚで、パルスエネルギー密度は７ｍＪ／ｃｍ２である。
【０２３０】
ビームサイズ及びビームプロファイル
少なくともいくつかの実施形態において、光源から発する光線は、１０ミリメートル〜４０ミリメートルの範囲、２０ミリメートル〜３５ミリメートルの範囲、又は３０ミリメートルに等しい、公称直径を有する。少なくともいくつかの実施形態において、断面は通常１ｃｍ〜２ｃｍの範囲の半径の円である。少なくともいくつかの実施形態において、放出面から発する光線は、光源の放出面で２ｃｍ２超、又は２ｃｍ２〜２０ｃｍ２の範囲の断面積を有する。
【０２３１】
アイボックス又はアイピース
ビーム径は、光線の最大強度の少なくとも１／ｅ２の強度で，光線から照射される眼の領域周囲の最大弦として定義されることができる。少なくともいくつかの実施形態において、ビーム径を測定するために用いる光線周囲は、光線強度が光線の最大強度の１／ｅ２である点である。少なくともいくつかの実施形態において、最大有効径は、対象の眼窩領域のサイズによって、及び照射による対象の眼窩領域の加熱によって制限される。少なくともいくつかの実施形態において、最小有効径は、加熱によって、及び実際に行われたであろう治療部位の総数によって制限される。例えば、対象の眼を小さなビーム径の光線で処理することは、多数の治療部位を相応して使用する。少なくともいくつかの実施形態において、治療部位当たりの照射時間は、それに応じて、所望の照射量を得るように調整されることができる。
【０２３２】
出口開口に集中する特定の半径の円形開口内の全光束を特定すること（「円内エネルギー」）は、放出面から発される光線上の力（照射）分布を特定する方法である。「円内エネルギー」は、光線が集中しすぎない、大きくなりすぎない、小さくなりすぎないことを確実にするために使用することができる。少なくともいくつかの実施形態において、放出面から発される光線は全放射電力を有しており、光線は、放出面で光線に集中する２０ｍｍの断面円内に全光束を有し、それは全放射電力の７５％以下である。少なくともいくつかの実施形態において、放出面から発される光線は全放射電力を有しており、光線は、放出面で光線に集中する２６ｍｍの断面円内に全光束を有し、それは全放射電力の５０％以下である。
【０２３３】
少なくともいくつかの実施形態において、ビーム強度プロファイルは半ガウスプロファイルを有しており、その一方で少なくともいくつかの実施形態で、ビーム強度プロファイルは「頂冠」プロファイルを有する。少なくともいくつかの実施形態において、光線は実質的に、ビーム強度プロファイルに高照射束領域なし、又は、３ｍｍ×３ｍｍで平均化した局部照射束が平均照射束より１０％超である「ホットスポット」なしである。少なくともいくつかの実施形態において、装置は実質的にホットスポットなしで光線を生成し、それにより大きな温度勾配を回避して、さもなければ、それは対象に不快感を引き起こすことができた。
【０２３４】
ビームの広がり
少なくともいくつかの実施形態において、放出面から発されるビームの広がりは、照射される体組織内での光の散乱角より著しく小さく、それは通常数度である。少なくともいくつかの実施形態において、光線は、ゼロ超及び３５度未満の開き角を有する。
【０２３５】
全治療時間
全治療時間は、プログラマブルコントローラにより制御されることができる。プログラマブルコントローラのリアルタイムクロック及びタイマーは、特定の治療レジメンのタイミングを制御して、予定の治療（例えば毎日、１日２回又は１日おき）を可能にするために使用できる。少なくともいくつかの実施形態において、治療は、１０秒〜２時間、１〜２０分間、又は１〜５分間の期間で連続的に進行する。例えば少なくともいくつかの実施形態で全治療時間は、２分である。少なくともいくつかの実施形態において、光エネルギーは、１つの眼当たり少なくとも５分の少なくとも１つの全治療期間で、又は両眼では少なくとも１０分の少なくとも１つの全治療期間で送達される。
【０２３６】
少なくともいくつかの実施形態の最少治療時間は、生物学的反応時間で制限される（それはマイクロ秒のオーダーである）。少なくともいくつかの実施形態の最大治療時間は、加熱及び実質的治療時間により制限されることができる（例えば、損傷の約２４時間以内に治療を完了する）。光エネルギーは治療期間中パルス化されることができる、又は光エネルギーは治療期間中連続的に適用されることができる。光がパルス化される場合、パルスは長さ２ミリ秒であり得て、１００Ｈｚ又は少なくとも長さ１０ナノ秒の周波数で発生することができて、及び最高１００ｋＨｚの周波数で発生できるが、より短い若しくはより長いパルス幅、又より低い若しくはより高い周波数を使用することができる。例えば光は、１Ｈｚ〜１００Ｈｚ、１００Ｈｚ〜１ｋＨｚ、１ｋＨｚ〜１００ｋＨｚ、１Ｈｚ未満、又は１００ｋＨｚ超の周波数でパルス化できる。
【０２３７】
少なくともいくつかの実施形態において、治療は１つの治療期間の後終了することができる一方で、他の実施形態では、治療は複数の治療期間を繰り返すことができる。次の処理期間の間の時間は、少なくとも５分、２４時間、少なくとも１〜２日又は少なくとも１週間であり得る。治療は、１日当たり複数回、又は１週当たり複数回繰り返すことができる。治療時間の長さ及び治療期間の頻度はいくつかの要因に依存することができ、それは、対象の機能回復、治療を受ける損傷、疾患若しくは状態の画像分析の結果、パルス化若しくは連続ライトの使用、光の照射量、使用する光源の数、治療の順番又はパターンを含む。少なくともいくつかの実施形態において、タイミングパラメータは、対象をモニタする、センサー又は他の装置（例えば、磁気共鳴画像形成装置）からのフィードバック信号に反応して調整されることができる。
【０２３８】
ヒトの眼の透過
少なくともいくつかの実施形態において、３〜５Ｊ／ｃｍ２の低さの赤色光又はＮＩＲのフルエンスはｉｎ  ｖｉｖｏで有益であるが、５０〜１００Ｊ／ｃｍ２など大量照射量は有益な効果を失う可能性がある。
【０２３９】
本明細書で示す説明及び図は、他の当業者に本開示、その原則及びその実用的用途を知らせることを目的とする。当業者は、特定の使用要件に適するように、多数の形態で本開示を適用できる。したがって記載される本開示の特定の実施形態は、本開示を網羅する、又は制限することを意図しない。
【０２４０】
本開示が特定の実施形態及び実施例との関係で議論される一方で、本開示は、特に開示された実施形態を越えて他の代替的実施形態へ及ぶ、又は、本開示及び明らかな変更態様並びにこれらの等価物に及ぶことは理解されなければならない。いくつかの実施形態は、添付の図面に関連して記載されている。しかし、図面は縮尺どおりには描かれていないことを理解しなければならない。距離、角度などは単に例示であり、示した装置の実際の寸法及びレイアウトとの正確な関係を必ずしも有するわけではない。構成要素を加え、除去し、又は再編成できる。そのうえ当業者は、任意の上記の方法は、好適な装置を用いて実施することができると理解するであろう。更に、種々の実施形態に関連する、特定の構造、態様、方法、性質、特徴、品質、属性、要素などを記載する本開示を、本明細書に記載する他の実施形態すべてで使用することができる。そのうえ処理工程を加え、除去し、又は再編成できる。多種多様な設計及び方法が可能である。
【０２４１】
本開示の目的のために、特定の態様、利点及び本開示の新しい特徴を本明細書に記載する。すべてのこのような利点が必ずしも、本開示の任意の特定の実施形態によって達成されない可能性があることを理解すべきである。このように例えば、本明細書で教示される又は示唆されるように、他の利点を必然的に得ずに、本明細書で教示する１つの利点又はその群を達成するような方法で、本開示は実施され得る又は実行され得ることを当業者は認識するであろう。
【０２４２】
多重波長光線療法システム及び方法
本明細書で更に詳細に記載するように、本開示の一部として、２つ以上の特定の及び異なる波長（又は周波数の範囲）を有する光の調整かつ標的化した細胞への送達は、有利にも使用されて、（ａ）増加したシトクロムｃオキシダーゼ（「ＣＣＯ」）活性を介して、細胞内ミトコンドリア機能を改善する、（ｂ）細胞内ミトコンドリア膜電位（「ＭＭＰ」）を回復する、（ｃ）細胞内ＡＴＰ合成を上方制御する、ことができる。そのうえこのような強化された細胞内活性は更に利用されて、局所的な細胞応答を促進でき、それは例えば、対応する通常の未損傷及び／又は健康な組織と比べて、損傷した及び／又は疾患のある組織に存在しない又は不十分なレベルで存在する細胞応答を含む。
【０２４３】
したがって特定の実施形態において、本開示は、所望の細胞応答を促進するための、多重波長光線療法システム及び方法を提供し、その方法は、光の２つ以上の光線量の細胞への調整かつ標的化した送達を含む。そこで、第１の光線量は第１の波長又は波長の範囲を有して、第１の細胞内活性を刺激でき、第２の光線量は第２の波長又は波長の範囲を有して、第２の細胞内活性を刺激できる。光の第１及び第２の光線量の調整かつ標的化した送達は、所望の細胞応答を促進する。
【０２４４】
関連する実施形態において、本開示は、損傷した及び／又は疾患のある組織の治療のための、多重波長光線療法システム及び方法を提供し、その方法は、光の２つ以上の光線量の損傷した及び／又は疾患のある組織への調整かつ標的化した送達を含む。そこで、第１の光線量は第１の波長又は波長の範囲を有して、第１の細胞内活性を刺激でき、第２の光線量は第２の波長又は波長の範囲を有して、第２の細胞内活性を刺激できる。光の第１及び第２の光線量の調整かつ標的化した送達は、損傷した及び／又は疾患のある組織内の所望の細胞応答を促進して、それにより損傷した組織を治癒する、及び／又は疾患のある組織の疾患進行を逆にする又は遅らせるのを促進できる。
【０２４５】
これらの実施形態の特定の態様において、本開示は、損傷した及び／又は疾患のある組織の治療のための、多重波長光線療法システム及び方法を例示し、その方法は、光の２つ以上の光線量の眼内の損傷した及び／又は疾患のある眼組織への調整かつ標的化した送達を含む。そこで、第１の光線量は第１の波長又は波長の範囲を有して、損傷した及び／又は疾患のある眼組織内の第１の細胞内活性を刺激でき、第２の光線量は第２の波長又は波長の範囲を有して、損傷した及び／又は疾患のある眼組織内の第２の細胞内活性を刺激できる。光の第１及び第２の光線量の調整かつ標的化した送達は、損傷した及び／又は疾患のある眼組織内の所望の細胞応答を促進でき、それにより損傷した組織を治癒する、及び／又は疾患のある眼組織の疾患進行を逆にする又は遅らせるのを促進できる。
【０２４６】
図２４は、光の２つ以上の異なる波長の、細胞又は組織への調整化かつ標的化した送達によって、２つ以上の感光性因子の活性を促進して、それにより標的細胞の機能を改善する又は回復する、標的細胞若しくは組織の機能を改善する又は回復するための多重波長光線療法及び方法の一実施形態を示す。これらのシステム及び方法によって、第１の光源は、第１の光の波長の標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２４０２）、第２の光源は、第２の光の波長の標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２４０４）、標的細胞の第１の感光性因子を第１の光の波長により活性化し（２４０６）、標的細胞の第２の感光性因子を第２の光の波長により活性化する（２４０８）。
【０２４７】
図２５は、細胞のシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性を刺激する方法を提供するための多重波長光線治療システム及び方法の一実施形態を示す。それは、ＣＣＯ活性と関連付けられかつそれに必要な２つ以上の感光性因子を有する細胞への２つ以上の光線量の調整かつ標的化した送達による。第１の光線量は、ＣＣＯの第１の感光性因子を活性化することができる第１の波長を有しており、第２の光線量はＣＣＯの第２の感光性因子を活性化することができる第２の波長を有しており、それによってＣＣＯ活性を刺激する。これらのシステム及び方法によって、第１の光源は、第１の光の波長の、シトクロムｃオキシダーゼを生成する標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２５０２）、第２の光源は、第２の光の波長の、シトクロムｃオキシダーゼを生成する標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２５０４）、標的細胞の第１のシトクロムｃオキシダーゼ関連感光性因子を第１の光の波長により活性化し（２５０６）、標的細胞の第２のシトクロムｃオキシダーゼ関連感光性因子を第２の光の波長により活性化する（２５０８）。
【０２４８】
図２６は、消失した細胞機能を回復させて又は低下した細胞機能を強化して、それにより障害又は疾患を治療するために、患者の１つ以上の細胞に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達による、１つ以上の消失した若しくは減少した細胞機能と関連付けられる障害又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法の一実施形態を示す。これらのシステム及び方法によって、第１の光源は、第１の光の波長の、障害若しくは疾患を罹患した患者の障害又は疾患に関連付けられる標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２６０２）、第２の光源は、第２の光の波長の、障害若しくは疾患を罹患した患者の障害又は疾患に関連付けられる標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２６０４）、障害又は疾患に関連する標的細胞の第１の感光性因子を第１の光の波長により活性化し（２６０６）、障害又は疾患に関連する第２の感光性因子を第２の光の波長により活性化する（２６０８）。
【０２４９】
図２７は、眼の細胞の１つ以上の消失した又は低下した機能と関連する眼の障害又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法システム及び方法の一実施形態を示す。このシステム及び方法は、消失した又は低下した眼の細胞に対する機能を回復させて又は強化して、それにより障害又は疾患を治療するために、患者の眼に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達を含む。これらのシステム及び方法によって、第１の光源は、第１の光の波長の、眼の障害若しくは疾患を罹患した患者の眼の障害又は疾患に関連付けられる標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２７０２）、第２の光源は、第２の光の波長の、眼の障害若しくは疾患を罹患した患者の眼の障害又は疾患に関連付けられる標的細胞への標的化した送達のために位置決めされ（２７０４）、眼の障害又は疾患に関連する標的細胞の第１の感光性因子を第１の光の波長により活性化し（２７０６）、眼の障害又は疾患に関連する第２の感光性因子を第２の光の波長により活性化する（２７０８）。
【０２５０】
損傷した及び／又は疾患のある眼組織の治療のため多重波長光線療法システム及び方法が、眼の障害及び／又は眼疾患の治療のための多重波長光線療法システム及び方法によって本明細書に例示される。治療は、緑内障、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、外科的処置から生じる眼の損傷及び／又はブドウ膜炎を含む、眼の障害及び／又は疾患の１つ以上の症状を回復させて及び／又は強化する。
【０２５１】
これらの実施形態の特定の態様において、光は、閉眼瞼を通して送達されることができ、光のほとんどは網膜の比較的広い領域に散乱すると予想され得る、又はそれは開眼に実施されることができる。開眼の場合、大部分の治療用光は、最小限の散乱でレンズ及び眼の瞳孔を通して網膜に送達され得る。これは、例えば網膜上の露出領域を正確に形成し制御する空間光変調器（ＳＬＭ）を含有することにより実施することができる。ＳＬＭは、ＬＣＯＳパネル、走査ミラー、変形可能ミラーアレイ又は他の変調装置でもよい。
【０２５２】
光源から発される光線の種々のパラメータは、標的組織（例えば皮膚若しくは眼組織）の光誘起加熱から生じ得た、患者への損傷及び／若しくは不快感を制御する、抑制する、防ぐ、最小化する又は低減すると共に、治療的な利点を提供するように都合よく選択されることができる。これらの種々のパラメータは当業者より選択されることができて、本システム及び方法に従って組織の損傷又は疾患の治療のための好適な状態を得るために、本明細書で開示する値の範囲内で組み合わせることができる。
【０２５３】
光線パラメータは、（１）２つ以上の光源のそれぞれの波長、（２）２つ以上の光源のそれぞれの照射量又は電力密度、（３）２つ以上の光源のそれぞれの、時間的パルス幅及び形状、デューティサイクル、繰り返し速度、及びパルス当たりの照射量、（４）２つ以上の光源のそれぞれによる、全治療時間、を含むがこれらに限定されない。次に、本明細書で開示する多重波長システム及び方法で用いるこれらのパラメータ、並びにこれらのパラメータの選択におけるガイダンスを説明する。
【０２５４】
特定の実施形態では、可視波長から近赤外線波長の範囲の光を、標的細胞又は組織（例えば患者の皮膚又は眼組織）に送達することができる。光は、実質的に単色であり得て（すなわち、単一の波長又は波長の狭周波数帯を有する）、所望の細胞応答は光の２つ以上の選択された波長を用いて得ることができる。
【０２５５】
例えば、１つの光源は約５５０ｎｍ〜約１０６４ｎｍ、又は約５９０ｎｍ〜約９８０ｎｍの波長を有することができる。光の複数の波長を用いることができ、第１の光の波長は第２の光の波長と同時に送達される、又は第１の光の波長は第２の光の波長から独立して連続して送達される。
【０２５６】
本光線療法システム及び方法の特定の態様において、光はピーク波長を示す波長分布を有しており、その波長分布はエネルギー９０％で全幅で、ピーク波長から±１０ｎｍ未満のライン幅、又はピーク波長から±４ｎｍ未満のライン幅を有する。関連する態様において、光の各波長は、５９０ｎｍ±１０％、６７０ｎｍ±１０％、８１０ｎｍ±１０％及び１０６４ｎｍ±１０％からそれぞれ独立して選択され、スペクトル線幅４ｎｍ未満、エネルギー９０％全幅である。更なる態様において、光の各波長は、ピーク波長でピークに達する波長分布からそれぞれ独立して選択され、それはエネルギー５０％でピーク波長から±４０ｎｍ未満のライン幅を有する。更に他の態様において、光の各波長は、スペクトル線幅４０ｎｍ未満、エネルギー５０％全幅で、５９０ｎｍ±１０％、６７０ｎｍ±１０％、８１０ｎｍ±１０％及び１０６４ｎｍ±１０％からそれぞれ独立して選択される。
【０２５７】
治療した細胞又は組織に送られる光の量を最大化することを確実にするために、光の予め選択された各波長は、介在組織に関して、透過ピークである又はその近くである（又は吸収極小である又はその近くである）ように選択されることができる。例えば、第１の波長は約８２０ｎｍ（ＮＩＲ）で組織の透過スペクトルのピークに対応することができ、第２の波長は約６７０ｎｍ（赤色可視光）で組織の透過スペクトルのピークに対応することができる。
【０２５８】
本光線療法システム及び方法は、それぞれが本明細書に記載する波長を有する、１つ以上の連続的に放射するＧａＡｌＡｓレーザーダイオードを有する光源によって実行できる。あるいは本方法は、１つ以上のＬＥＤを有しており、それぞれが本明細書に記載する波長を有する非コヒーレント光を提供する光源によって実行できる。
【０２５９】
光の２つ以上の各波長を、標的細胞又は組織内の１つ以上の光受容体を刺激する又は活性化させるように選択できる。理論又は特定の動作のメカニズムよって束縛されないが、１つ以上ＣＣＯ光受容体への光の送達は、例えば標的細胞又は組織のＡＴＰ生成を増加させて、それにより損害を受けた組織のアポトーシスを制御する、抑制する、防止する、最小化する、又は低減して、そうして本明細書に詳述するとおり有益な治療効果を生成すると、考えられている。波長は、標的組織の異なる生物学的反応を制御する、抑制する又は刺激するために、１つ以上の光受容体を活性化するように選択され得る。
【０２６０】
いくつかの光受容体（例えば水又はヘモグロビン）は遍在して、光エネルギーが組織へ到達できない程度に光を吸収する。例えば、水は約１３００ｎｍ超の光を吸収することが知られている。したがってこのような波長の光は、含水量故に効果的に標的組織を透過することができない。しかし水は、約３００ｎｍ〜約１３００ｎｍの波長の光を通す、又はほとんど通す。同様に、約３００ｎｍ〜約６７０ｎｍの光を吸収するヘモグロビンは、約６７０ｎｍ超の光を適度に通す。光の有効な送達を制限するこれらの周知の要因に基づいて、「ＩＲウインドウ」は標的組織に送達される光の透過性に関して定義されることができる。このＩＲウインドウ内で、光の一定波長は、光吸収分子（例えば水及びヘモグロビン）によってほとんど制限されずに透過できる。
【０２６１】
本光線療法システム及び方法の特定の態様において、光源は、光線の断面にわたる約０．００５ｍＷ／ｃｍ２〜約１０Ｗ／ｃｍ２、約０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜約５Ｗ／ｃｍ２、約０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２〜約５００ｍＷ／ｃｍ２、又は約５００ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２の間の光源の放出面で（例えば網膜表面など組織表面で）、時間平均照射量又は電力密度を有する光線を発するように用いることができる。
【０２６２】
本光線療法システム及び方法の他の態様において、光源は、光源が直接網膜に対する閉眼瞼に適用される場合、使用される値から１／ｅ倍通常低減できる、時間平均照射量又は電力密度を有する光線を発するように用いることができる。例えば、標的組織（例えば眼瞼下の約２ｃｍの深さ）への時間平均照射量は、所望の治療用途に応じて組織レベルで約０．００１ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２、又は組織レベルで少なくとも約０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００若しくは１０００ｍＷ／ｃｍ２以上であり得る。
【０２６３】
パルス光線において、時間平均照射量は、パルスの時間的パルス幅と比較して長期間にわたって平均化されることができる（例えば、時間的パルス幅よりほんの少しだけ、又は１秒、又は数秒にわたって平均化される）。時変照射量の連続波（ＣＷ）光線において、時間平均照射量は、光線の変動の特性期間より長い時間にわたって平均化した、瞬間的照射量の平均であり得る。
【０２６４】
本光線療法システム及び方法の特定の態様において、デューティサイクルは、約０．００１ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２、約０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜約５００ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２〜約１００ｍＷ／ｃｍ２又は約２５ｍＷ／ｃｍ２〜約１２５ｍＷ／ｃｍ２の標的組織のピーク照射量で、約１％〜約８０％又は約１０％〜約３０％であり得る。例えば、２０％デューティサイクル、標的組織約５０ｍＷ／ｃｍ２のピーク照射量を有するパルス化線量測定を使用することができる。特定の実施形態で、パルス光線は、約０．００１μＪ／ｃｍ２〜約１５０Ｊ／ｃｍ２、約０．０１μＪ／ｃｍ２〜約５Ｊ／ｃｍ２、約０．１μＪ／ｃｍ２〜約１Ｊ／ｃｍ２、約０．０１μＪ／ｃｍ２〜約１００ｍＪ／ｃｍ２、約１００ｍＪ／ｃｍ２〜約１Ｊ／ｃｍ２の光源の放出面で、パルス当たりのエネルギー又はフルエンス（例えば、時間的パルス幅で乗じるピーク照射量）を有する。
【０２６５】
光線の断面積（例えば、マルチモード光線）は、光線強度分布の概算を使用して測定され得る。例えば、光線強度分布の測定値は、ガウシアン（１／ｅ２測定値）によって、又は「頂冠」分布によって近似されることができ、光線強度分布の選択された外辺は、光線面積の境界を定めるために用いることができる。
【０２６６】
放出面の照射は、標的組織で所望の照射量を提供するように選択され得る。光線の照射量は可変的に制御可能であり、その結果、発された光エネルギーは、標的組織で選択された照射量を提供するように調整されることができる。放出面から発する光線は、約４ワット〜約６ワットの全放射電力を備える連続的であり得る。例えば光線の放射電力は５ワット±２０％（ＣＷ）であり得る。
【０２６７】
パルス光のピーク電力は、約１０ワット〜約３０ワットの範囲であり得る（例えば約２０ワット）。パルス光のデューティサイクルで乗じたパルス光におけるピーク電力は、約４ワット〜約６ワット（例えば約５ワット）の平均放射電力を生じる。
【０２６８】
光線の照射量は、標的組織で所定の照射量を提供するように選択され得る（例えば、網膜の着色上皮層の深さで）。所望の標的組織の照射量を得るために使用する、放出面から発される光線の適切な照射量の選択は、非標的介在組織によって引き起こされる光散乱を一般的に考慮する。組織による光の散乱に関する詳しい情報は、米国特許第７，３０３，５７８号及びＴｕｃｈｉｎ，ＳＰＩＥ  Ｐｒｅｓｓ  ３〜１１（２０００）に提供されており、そのそれぞれは全体を参照により本明細書に組み込む。
【０２６９】
眼の状態（例えば緑内障、ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術及びブドウ膜炎）の治療のための光線療法は、標的組織に適用する照射量又は電力密度（すなわち、ユニット領域当たりの電力又はユニット時間当たりユニット領域当たりの光子数）、及び光エネルギーのエネルギー密度（すなわち、ユニット領域当たりの電力又はユニット領域当たりの光子数）が所与の光線療法の有効性に実施的に影響するという、本明細書にて開示する発見にある程度は基づく。これらの要因は、主要損傷の部位を取り囲む領域にある「危険区域」内に生存しているが危険にさらされている細胞の有効性を保存するため光線療法を設計するとき、特に関連する。
【０２７０】
光エネルギーの所与の波長に関して、標的組織に送達される光の照射量及び／又はエネルギー密度−組織に送達される全電力又は全エネルギーとは対照的に−は所与の光線療法の相対的な治療有効性を決定することが、更に発見されて、本開示の一部として本明細書で呈示される。
【０２７１】
理論又は特定の動作のメカニズムに束縛されないが、発光及びエネルギー密度の特定の範囲の中に送達される光エネルギーは、細胞内環境にフォトバイオモジュレーション的効果を提供し、その結果、１つ以上の通常のミトコンドリア機能が、危険にさらされた細胞のこれまで無機能の又は十分に機能していないミトコンドリアに戻されると、考えられている。このようなフォトバイオモジュレーション的効果は、例えば、標的組織内の１つ以上の光受容体との１つ以上の相互作用を含むことができ、それは、ＡＴＰ生成を容易にする、及び／又は疾患のある若しくは老化した細胞のアポトーシスを抑制する、防止する、最小化する若しくは低減する、又は虚血性組織の血流を増加させる、又はＮＯ、ＲＯＳ若しくは他の細胞内メディエータの放出を調整して、危険にさらされた細胞の遺伝子及びタンパク質発現を修正する。照射量及び露出時間の役割は、例えばＨａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２：５２８〜５３７（１９９２）で議論されており、この全体を参照により本明細書に組み込む。
【０２７２】
光エネルギーの細胞保護量を送達することは、組織表面（例えば眼瞼又は角膜の表面）の光エネルギーの表面照射量の選択も含むことができ、表面照射量は、組織（例えば眼の角膜又は網膜）の標的領域で所定の照射量に相当する。更に詳細に本明細書で述べるように、組織により伝播する光は、その組織により放散及び吸収の両方がなされる。標的領域（瞼又は角膜面）に適用される照射量の計算はしたがって、それは１つ以上の介在する非標的組織により伝播するので、光エネルギーの減衰を考慮して、所定の及び目的の照射量が標的組織（例えば眼組織）の選択領域に送達されるのを確実にすることができる。皮膚から組織に広がる光の減衰の程度に影響を及ぼす要因は、例えば皮膚厚、対象の年齢及び／又は性別、並びに組織の標的領域の位置、特に皮膚表面、眼の場合は角膜表面と関連する領域の深さを含む。
【０２７３】
所与の組織の標的領域への送達のため照射量の選択に影響する要因は、適用される光、組織の光誘起加熱の考慮、並びに患者の損傷及び／又は疾患のある組織の状態並びに領域を含む。対象の眼の標的領域に送達される光エネルギーの照射量又は電力密度は、所望の光線療法レジメンが１つ以上に追加の治療薬（例えば１つ以上の神経保護剤）と共に送達される場合、影響され及び結果的に調整されて、所望の生物学的効果を得ることができる。光パラメータ（例えば波長及び照射量）の選択は、選択される特定の治療薬に影響されることは理解されよう。
【０２７４】
本開示のシステム及び方法は、所与の光療法レジメンの治療有効性を強化するために都合よく使用されることができる、パルス光線の種々の時間的プロファイルを更に考察する。時間的プロファイルは複数のパルス（Ｐ１、Ｐ２...Ｐｉ）を含み、各パルスは時間的パルス幅を示し、その間、パルスの瞬間強度又は照射量Ｉ（ｔ）は実質的にゼロ以外である。例えば、パルス光線において、パルスＰ１は時間ｔ＝０〜時間ｔ＝Ｔ１の時間的パルス幅（別名、パルスＯＮ時間）を有する、パルスＰ２は時間ｔ＝Ｔ２〜時間ｔ＝Ｔ３の時間的パルス幅を有する。及びパルスＰｉは時間ｔ＝Ｔｉ〜時間ｔ＝Ｔｉ＋１の時間的パルス幅を有する。パルスは互いから期間によって時間的に間隔を置いて配置されており、その間、光線の瞬間強度又は照射量は実質的にゼロである。例えば、パルスＰ１は、時間ｔ＝Ｔ２−Ｔ１だけパルスＰ２から時間的に間隔を置いて配置される（別名、パルスＯＦＦ時間）。パルスＯＮ及びパルスＯＦＦ時間は、互いに実質的に等しくてもよい、又は互いと異なり得る。
【０２７５】
本明細書で使用する場合「デューティサイクル」という用語は、一般的にパルスＯＮ時間及びパルスＯＦＦ時間の合計で割ったパルスＯＮ時間である。したがってパルス光線は、１未満のデューティサイクルを有する。デューティサイクル及び時間的パルス幅は共に、所与のパルス光線の繰り返し速度を詳細に定める。
【０２７６】
パルスは、時間関数としてパルスＩ（ｔ）の瞬間強度又は照射量を記載する、時間的パルス形状を有することができる。例えば、パルス光線の時間的パルス形状は不規則であり得て、種々のパルスにおいて実質的に同一ではなく、パルス光線の時間的パルス形状は、種々のパルスにおいて実質的に同一であり得る。例えばパルスは、正方形の時間的パルス形状を有することができ、パルスＯＮ時間にわたって実質的に一定の瞬間的照射量を有する。パルスのピーク照射量は互いに異なることができる、又は互いに実質的に等しくなることができる。種々の他の時間的パルス形状（例えば、三角形及び台形）は、本開示のシステム及び方法で使用するためにも考察される。
【０２７７】
立ち上がり時間及び立ち下がり時間は、パルスのピーク照射量の特定の画分と関連して表すことができる（例えば、パルスのピーク照射量の５０％に対する立ち上がり／立ち下がり時間）。本明細書で使用する場合、パルスＰｉの「ピーク照射量」という用語は、パルスの時間的パルス幅中の瞬間的照射量Ｉ（ｔ）の最大値を意味する。瞬間的照射量は、パルスの時間的パルス幅中、変化できる又は実質的に一定のままであり得る。
【０２７８】
パルス照射量及びデューティサイクルは、所定の時間平均照射量を提供するように選択されることができる。時間平均照射量が連続波（ＣＷ）光線の照射量に等しい、本システム及び方法の特定の用途において、パルス光線及びＣＷ光線は当量の光子及び／又は束を有する。例えば、５ｍＷ／ｃｍ２のパルス照射量及び２０％のデューティサイクルを有するパルス光線は、１ｍＷ／ｃｍ２の照射量を有するＣＷ光線と同数の光子を提供するする。しかしＣＷ光線とは対照的に、パルス光線のパラメータは、ＣＷ光線によって入手できない細胞内及び／又は治療的効果を得る方法で光子を送達するように選択され得る。
【０２７９】
パルス光線のうちの１つ以上の時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、繰り返し速度、及び／又はパルス照射量のうちの１つ以上は、組織の一部が約６０℃超、約５５℃超、約５０℃超又は約４５℃超の温度まで加熱されないにようにそれぞれ独立して選択され得る。
【０２８０】
パルス光線のうちの１つ以上の時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、繰り返し速度、及びパルス照射量は、組織の一部がそのベースライン温度より約３０℃超、又はそのベースライン温度より約２０℃超、又はそのベースライン温度より約１０℃超の温度まで加熱されないにようにそれぞれ独立して選択され得る。
【０２８１】
パルス光線のうちの１つ以上の時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、繰り返し速度、及びパルス照射量は、組織の一部がそのベースライン温度より約５℃超、又はそのベースライン温度より約３℃超、又はそのベースライン温度より約１℃超の温度まで加熱されないにようにそれぞれ独立して選択されることができ、本明細書で使用する場合一般的にそれは、光線による照射前に標的組織の温度を意味する。本明細書にて開示されるシステム及び方法で適切に使用され得るパルス光線は、約１ワット〜約１０ワット、又は約４ワット〜約６ワットの平均放射電力を有することができる。
【０２８２】
考察される正確な光線療法レジメンに基づき、パルス化照射量は１つ以上の性能強化を細胞機能及び／又は治療有効性に提供できる。パルス化された照射は例えば、より短い時間でより高いピーク照射量を提供し、それによって標的組織に送達するより多くの電力を適用することができ、その一方で、パルス間に介在組織及び血液の熱緩和を可能にして、それにより介在組織が加熱される程度を低減する。熱緩和のための時間スケールは、通常２、３ミリ秒の範囲である。例えば、ヒトの皮膚の熱緩和時定数（例えば、組織を高温から高温とベースライン温度の間の１／２まで冷却する時間）は約３ミリ秒〜１０ミリ秒であり、その一方でヒトの毛嚢の熱緩和時定数は約４０ミリ秒〜１００ミリ秒である。したがって脱毛のための身体へのパルス光の以前の適用は、数百ミリ秒のパルス間の時間で４０ミリ秒超の時間的パルス幅を最適化した。
【０２８３】
この時間スケール内のパルス光は介在組織及び血液の加熱を都合よく減らす一方で、しかしそれは他の時間スケールと比較して、最適な有効性を示さない。標的組織（例えば眼又は眼組織）は、熱の影響を減らすように最適化されていないが、その代わりに、標的細胞内の細胞のパフォーマンスの残存、再生又は回復を強化する、１つ以上の細胞間若しくは細胞内生物学的プロセスを刺激させるため、興奮させるため、誘起させるため、及び／又はサポートするために最適化される、パラメータを有するパルス光によって照射され得る。したがって選択された時間的プロファイルは、照射された組織の温度をもたらすことができ、ベースライン温度で又はその近くで標的組織温度を維持する時間的プロファイルと比較して、それは改善された治療有効性を更に提供する他の時間的プロファイルから生じるものより高い。
【０２８４】
本システム及び方法の他の態様では、パルス化しているパラメータは、組織の熱緩和を最適化する代わりに、生物学的工程の動力学を好むように選択されることができる。例えばパルス光線は、時間的プロファイル（例えば、パルス当たりのピーク照射量、時間的パルス幅及びパルスデューティサイクル）を有するように選択されることができる。それは、膜電位を調節して、それにより、照射を受けた細胞（例えば眼性障害、損傷、及び／又は疾患と関連付けられる細胞）の１つ以上の残存又は機能を強化する、回復する、及び／又は促進する。本システム及び方法のいくつかの態様では、パルス光は、細胞又は組織（例えば網膜細胞又は組織）の残存若しくは再生に関係する、１つ以上の細胞間又は細胞内生物学的プロセスをサポートするが、照射された細胞又は組織の熱緩和を得るために最適化しない、時間的プロファイルを有することができる。このような態様において、細胞及び／又は組織は、照射されていない同類の細胞及び／又は組織と比較して、照射後より長く生存する。例えば、光は保護効果を有することができる、及び／又は標的細胞又は組織の再生方法を生じさせる。
【０２８５】
時間的プロファイル（例えばピーク照射量、時間的パルス幅及びデューティサイクル）は、組織の照射された細胞又は組織の一部を所定の温度未満に維持すると共に、生物学的プロセスの動力学を好むように選択され得る。この所定の温度は、他の時間的プロファイル（例えば、ピーク照射量、時間的パルス幅及びデューティサイクルの他の値）で得られ得る最適化された温度より高くなることができ、それは照射による隣接細胞及び／又は周囲組織の温度上昇を制限する又は最小化する。
【０２８６】
１０Ｗ／ｃｍ２のピーク照射量及び２０％のデューティサイクルを有する時間的プロファイルは、２Ｗ／ｃｍ２の時間平均照射量を有する。このようなパルス光線は、２Ｗ／ｃｍ２の照射量を有する持続波（ＣＷ）光線と同数の光子を照射面に提供する。しかしパルス間の「暗時間」故に、パルス光線は、ＣＷ光線より低い温度の増加を産生することができ、照射表面に同じ数の光子を提供する。
【０２８７】
組織の照射部位の温度上昇を最小化するため、次のパルスが照射部位に達する前にパルス当たりで生成された熱の大部分が消散するように、時間的パルス幅及びデューティサイクルを選択できる。このように光線の時間的パラメータを最適化して標的組織の温度増加を最小化する代わりに、時間的パラメータは、は光子の吸収に関与して、それによって治療有効性を増加させる生体分子プロセスのタイミングと、効果的に対応するように及び／又はそれと十分に合わせられるように選択されることができる。数百マイクロ秒のオーダーの時間的パルス幅を有する代わりに、時間的パルス幅を利用し、それは照射された組織の熱緩和を最適化しない（例えば、ミリ秒、何十ミリ秒、何百ミリ秒）。このようなパルス幅が熱緩和時間スケールを著しく超えるので、得られる温度上昇はより小さなパルス幅より大きいが、パルス間時の熱消散故に、パルス間の時間はＣＷ光線による照射から生じる温度増加より少ない。
【０２８８】
パルス光を使用する細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ照射の種々の効果は、文献に記載されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞接着の８２０ｎｍの波長（１０Ｈｚのパルス繰り返し周波数、２０ミリ秒のパルス幅、８０ミリ秒のパルス間の暗期間及び２０％のデューティファクタ（パルス周期に対するパルス持続期間の比））の非干渉性パルス照射は、細胞マトリックス結合を促進することを示している。Ｋａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２９：２７４〜２８１（２００１）、この全体を参照により本明細書に組み込む。原形質膜を通過する一価のイオン束の調節及びアラキドン酸の放出でないことは、８２０ｎｍでの照射により活性化する細胞シグナル伝達経路に関係していると仮定された。
【０２８９】
腹部の光受容器細胞の膜コンダクタンスに対する光誘起変化は、パルスパラメータに依存していることが判明し、２つ以上のプロセスが光誘起膜機能に関与していることを示唆する。Ｌｉｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５８：５４４〜５６１（１９７１）、この全体を参照により本明細書に組み込む。酸化シトクロムｃオキシダーゼへのレーザー活性化電子注入は、プロトンポンプメカニズムの反応シーケンスを確立する動力学及び一部のその熱力学特性が数ミリ秒のオーダーの時定数を示すことをもたらした。Ｂｅｌｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０４：２６８５〜２６９０（２００７）ａｎｄ  Ｂｅｌｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４４０：８２９〜８３２（２００６）、この全体を参照により本明細書に組み込む。パルス赤外線に基づく神経活性化のｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、活動電位の伝播を引き起こす膜貫通イオンチャネルの直接的又は間接的な活性化が得られる、過渡組織温度変化からフォトサーマル効果を提案した。Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ  ６０８４：６０８４０Ｘ（２００６）、この全体を参照により本明細書に組み込む。
【０２９０】
パルス光線の時間的プロファイルは、ピーク照射量、時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル、及びパルス繰り返し率を含むことができる。本明細書にて開示するシステム及び方法のこれらの態様において、パルス光線が組織（例えば、眼組織）の領域を透過する少なくともいくつかの実施形態において、ピーク照射量、時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル及び／又はパルス繰り返し率のうちの少なくとも１つは、光線の断面領域にわたる約０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２の間、約１０ｍＷ／ｃｍ２〜約１０Ｗ／ｃｍ２の間、約１００ｍＷ／ｃｍ２〜約１０００ｍＷ／ｃｍ２の間、約５００ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２の間又は約６５０ｍＷ／ｃｍ２〜約７５０ｍＷ／ｃｍ２の間の光源の放出面で、時間平均照射量（複数のパルスを含む時間にわたって平均化した）を付与するように選択され得る。例えばこれらのシステム及び方法の特定の態様で、組織（例えば網膜組織）の時間平均照射量は、０．０１ｍＷ／ｃｍ２超である。
【０２９１】
時間的パルス形状は、一般に矩形、一般に三角形、又は広範囲の形状の任意の１つであり得る。パルスは、パルスＯＮ時間の１％未満の立ち上がり時間（例えば、ピーク照射量光の１０％〜ピーク照射量の９０％）又はパルスＯＮ時間の１％未満の立ち下がり時間（例えば、ピーク照射量光の９０％〜ピーク照射量の１０％）を有することができる。
【０２９２】
パルスは、約０．００１ミリ秒〜約１５０秒、約０．１ミリ秒〜約１５０秒、約０．０１ミリ秒〜約１０秒、又は約０．１ミリ秒〜約１秒、約０．５ミリ秒〜約１００ミリ秒、約２ミリ秒〜約２０ミリ秒、約１ミリ秒〜約１０ミリ秒の時間的パルス幅（例えばパルスＯＮ時間）を有することができる。例えば、パルス幅は、約０．５、１、２、４、６、８、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０又は３００ミリ秒であり得る。
【０２９３】
パルス（例えば、パルスＯＦＦ時間）間の時間は、約０．０１ミリ秒〜約１５０秒、又は約０．１ミリ秒〜約１００ミリ秒、又は約４ミリ秒〜約１秒、又は約８ミリ秒〜約５００ミリ秒、又は約８ミリ秒〜約８０ミリ秒、又は約１０ミリ秒〜約２００ミリ秒であり得る。例えば、パルス間の時間は、約４、８、１０、２０、５０、１００、２００、５００、７００又は１０００ミリ秒であり得る。
【０２９４】
パルスデューティサイクルは、約１％〜約８０％、又は好ましくは約１０％〜約３０％であり得る。例えば、パルスデューティサイクルは、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％であり得る。
【０２９５】
光源の放出面での光線断面にわたるパルス当たりのピーク照射量及びパルスエネルギー密度は、約０．０１ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２〜約１０Ｗ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２〜約１０００ｍＷ／ｃｍ２、約５００ｍＷ／ｃｍ２〜約１Ｗ／ｃｍ２、約６５０ｍＷ／ｃｍ２〜約７５０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２〜約２０Ｗ／ｃｍ２、約２００ｍＷ／ｃｍ２〜約２０００ｍＷ／ｃｍ２、約１Ｗ／ｃｍ２〜約２Ｗ／ｃｍ２、約１３００ｍＷ／ｃｍ２〜約１５００ｍＷ／ｃｍ２、約１Ｗ／ｃｍ２〜約１０００Ｗ／ｃｍ２、約１０Ｗ／ｃｍ２〜約１００Ｗ／ｃｍ２、約５０Ｗ／ｃｍ２〜約１００Ｗ／ｃｍ２、又は、約６５Ｗ／ｃｍ２〜約７５Ｗ／ｃｍ２の範囲であり得る。
【０２９６】
パルスエネルギー密度又はエネルギー密度は、パルス繰り返し速度又は周波数で分割した、時間平均電力密度として計算できる。例えば、最少パルスエネルギー密度は最少平均電力密度及び最速のパルス繰り返し速度で生じ、パルス繰り返し速度は時間的パルス幅で割ったデューティサイクルである。最大パルスエネルギー密度は最大平均電力密度及び最も遅いパルス繰り返し速度で起こる。例えば、時間平均電力密度０．０１ｍＷ／ｃｍ２及び周波数１００ｋＨｚで、パルスエネルギー密度は０．１μＪ／ｃｍ２であり、時間平均電力密度１０Ｗ／ｃｍ２及び周波数１Ｈｚで、パルスエネルギー密度は１０Ｊ／ｃｍ２である。別の例として、時間平均電力密度１０ｍＷ／ｃｍ２及び周波数１０ｋＨｚで、パルスエネルギー密度は１μＪ／ｃｍ２である。更に別の例として、時間平均電力密度７００ｍＷ／ｃｍ２及び周波数１００Ｈｚで、パルスエネルギー密度は７ｍＪ／ｃｍ２である。
【０２９７】
本開示の多重波長光線療法システム及び方法は、強化された細胞機能及び／又は改善された治療有効性を得るための、好適な全処理時間を更に提供する。治療レジメンは例えば連続的、約１０秒〜約２時間、又は約１分〜約２０分、又は約１分〜約５分で進行できる。例えば全治療時間は約２分であり得る。
【０２９８】
関連する態様において、光エネルギーは、少なくとも約５分の少なくとも１つの全治療期間で、又は少なくとも１０分の少なくとも１つの全治療期間で送達され得る。最少治療時間は、生物学的反応時間で制限され得る（それはマイクロ秒のオーダーである）。最大治療時間は、加熱及び／又は実質的治療時間により制限されることができる（例えば、損傷の約２４時間以内に治療を完了する）。
【０２９９】
光エネルギーは治療期間中パルス化されることができる、又は光エネルギーは治療期間中連続的に適用されることができる。光エネルギーがパルス化される場合、パルスは長さ２ミリ秒であり得て、１００Ｈｚ又は少なくとも長さ約１０ナノ秒の周波数で発生することができて、及び最高約１００ｋＨｚの周波数で発生できるが、より短い若しくはより長いパルス幅、及び／又より低い若しくはより高い周波数を使用することができる。例えば光は、約１Ｈｚ〜約１００Ｈｚ、約１００Ｈｚ〜約１ｋＨｚ、約１ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚ、約１Ｈｚ未満、又は約１００ｋＨｚ超の周波数でパルス化できる。
【０３００】
治療は１つの治療期間の後終了することができる、又は治療は複数の治療期間を繰り返すことができる。次の処理期間の間の時間は、約５分から、少なくとも２４時間、少なくとも約１〜２日又は少なくとも約１週間であり得る。治療は、１日当たり複数回、及び／又は１週当たり複数回繰り返すことができる。治療時間の長さ及び治療期間の頻度はいくつかの要因に依存することができ、それは、細胞、組織及び／又は患者の機能回復；損傷した及び／又は障害組織の画像分析の結果；治療を受ける疾患又は状態；パルス化若しくは連続ライトの使用；光の照射量；使用する光源の数；及び／又は治療の順番若しくはパターンを含む。
【０３０１】
全治療時間は、プログラマブルコントローラにより制御されることができる。プログラマブルコントローラのリアルタイムクロック及びタイマーは、特定の治療レジメンのタイミングを制御して、予定の治療（例えば毎日、１日２回又は１日おき）を可能にするために使用できる。タイミングパラメータは、対象をモニタし、センサー又は他の装置（例えば、磁気共鳴画像形成装置）からのフィードバック信号に反応して調整されることができる。
【０３０２】
本開示の多重波長光治療システム及び方法は、１つ以上の光源を使用して、光の２つ以上の照射量の送達を得る。各照射量は異なる波長又は周波数の範囲を有する。好適な光源は、例えば、それぞれが２０１４年９月９日出願の同時係属米国特許仮出願第６２／０４８，１８２号（代理人整理番号ＬＵＭＩ−０１−０１０１ＵＳＰｌ；「ＤＥＶＩＣＥＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＭＵＬＴＩ−ＷＡＶＥＬＥＮＧＴＨ  ＬＯＷ  ＬＥＶＥＬ  ＬＩＧＨＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴＳ」）、及び同６２／０４８，１８７号（代理人整理番号ＬＵＭＩ−０１−０２０１ＵＳＰ１、「ＷＥＡＲＡＢＬＥ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＭＵＬＴＩ−ＷＡＶＥＬＥＮＧＴＨ  ＬＯＷ  ＬＥＶＥＬ  ＬＩＧＨＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＦＯＲ  ＯＣＵＬＡＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴＳ」）に記載の施設中心の使用のための装着型及び／又は埋め込み可能装置を含み、その全体を参照により本明細書に組み込む。本明細書にて開示する多重波長光線療法システム及び方法で使用する、他の好適な光源は、Ｗａｒｐ１０（商標）（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｂａｒｎｅｖｅｌｄ、ＷＩ）及びＧｅｎｔｌｅＷａｖｅｓ（登録商標）（Ｌｉｇｈｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＬＬＣ；Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｂｅａｃｈ，ＶＡ）器具を含む。このような光源は、標的組織（例えば眼組織）に、２つ以上の異なる波長又は波長の範囲の組み合わせを有する、低レベル光の治療上有効量の２つ以上の照射量送達するように構成されることができる。
【０３０３】
低レベルの光の多重波長の組み合わせを損傷した又は疾患組織に、目標化した方法でそれぞれ独立して送達するこのような装置は、センサー及び／又は他の画像診断法と組み合わせて、最適な眼の空間及び組織パラメータを確立して、有効な治療を標的組織に提供するための使用することができる。
【０３０４】
光源は、磁気エネルギー源、高周波エネルギー源、ＤＣ電界源、超音波エネルギー源、マイクロ波エネルギー源、機械的エネルギー源、電磁エネルギー源など、１つ以上の非光エネルギー源と組み合わせて本開示のシステム及び方法で使用することができる。
【０３０５】
例えば光線療法は、ＯＣＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩ、フェムトセンサーなどと組み合わせて、光線療法を最適化する使用ための、治療、診断、追跡及び／又は強化した標的化能力を有する器具を提供する。光源は、レンズ、拡散器、導波管及び／又は他の光学的要素若しくは要素を含む。
【０３０６】
１つ以上の発光ダイオード（ＬＥＤ）及び／又は１つ以上のレーザーダイオードを、光源として使用できる。レーザーダイオードは、ガリウム−アルミニウム−ヒ素（ＧａＡｌＡｓ）レーザーダイオード、アルミニウムガリウムインジウムリン化物（ＡｌＧａＩｎＰ）レーザーダイオード、ダイオード励起固体（ＤＰＳＳ）レーザー、及び／又は垂直共振器型面発光レーザー（ＶＣＳＥＬ）ダイオードであり得る。複数の光源を使用する本システム及び方法のこのような用途において、光源は１つ以上の光ファイバに連結できる。好適な波長及び照射度及び／又は複数の種類の光源の組み合わせで、光を生成する又は発する他の光源も、使用できる。
【０３０７】
光線の照射量は、標的組織（例えば眼組織）で所定の照射量を提供するように選択され得る。標的組織（例えば眼組織）は、疾患の影響を受けた、又は標準医学映像技術を用いて確認された外傷によって損傷を受けた可能性がある。標的組織（例えば眼組織）は、特定の疾患又は障害に影響を受けたことが既知である組織の一部でもよい。例えば標的組織は、ある機能及び／又は工程を制御することが既知である眼の一部であり得る。
【０３０８】
標的組織（例えば眼組織）のレベルで所望の照射量を得るために、放出面から放射した光線の適切な照射量の選択は、治療する細胞及び／又は組織の性質；治療する疾患、外傷及び／又は障害の種類；患者の臨床状態；及び光源と治療する標的細胞及び／又は組織領域の間の距離から選択された光の波長を含むことができる。
【０３０９】
複数の光源がある、いくつかの実施形態において、特定の光源は、他の光源と比較して、より高い又は低い力で光を発する。したがって光源の出力は、光源の放出面と標的眼組織の間の他の介在組織（瞼又は角膜など）の厚みに応じて、必要に応じて調整され得る。
【０３１０】
ＰＢＭ治療（６７０ｎｍ）は、細胞代謝に伴う複数の遺伝子における遺伝子発現パターンを変えることに関係する（Ｍａｓｈａ，２０１２）。電子鎖輸送に伴う複数の遺伝子の制御において、エネルギー代謝及び酸化的リン酸化が見られ、それにより細胞の代謝能を回復させて、ＡＴＰ生成の増加を刺激する。それは、他の多面発現プロセスを刺激して、すべては細胞機能の長期の改善及び／又はその正常化をもたらす。光線療法は、ＮＦｋβ、炎症経路及び遺伝子発現の主要な細胞制御因子に影響を及ぼすことができることは確立されている。１つ以上の波長からの光子の組み合わせ利点により、特定の経路の遺伝子発現を標的化して調整できることは明らかではないが、現在本開示は、フォトバイオモジュレーション適用に適している特徴を確認するために、多重波長光線療法における遺伝子発現マッピングを使用することを教示する。それは他の用途で使用される光とは異なっている。
【０３１１】
別の実施形態において、遺伝子治療と組み合わせた光線療法の使用は、独特のアプローチを提供して、ウィルスベクター又は他の遺伝子治療技術により核内に組み込まれる新規の遺伝子の調節及び発現を刺激できる、強化できる、又は制御できる。これは光で活性化した遺伝子産物を使用することとは異なるが、選択された波長を利用して、新しく埋植した遺伝子治療アプローチための細胞遺伝子発現プロファイルを自然に刺激する。更なる実施形態において、遺伝子治療の使用は、網膜組織の再生を容易にすることができる、又はミトコンドリアの眼障害（レーバー遺伝性視神経障害又はＡＭＤなど）の遺伝子治療を提供することを容易にすると考えられている。そのような場合、特定のミトコンドリアの電子輸送タンパク質発現を刺激するＰＢＭと組み合わせた遺伝子治療は、より良好な又は最適化した治療組み合わせのアプローチとして意図され得る。
【０３１２】
別途、ＲＮＡ及びタンパク質発現パターンは細胞によって用いられて、多数の経路及びその後の細胞活性を効果的に調整する。複数の光の波長の使用は、独特のアプローチを提供して、ＲＮＡ及びタンパク質発現を間接的に調整かつ改善して、損傷又は疾患のある組織の細胞機能を回復させる。１つ以上の波長からの光子の個々の利点により、特定の経路のタンパク質発現を調整できることは明らかではないが、ここで本開示は、フォトバイオモジュレーション適用に適している特徴を確認するために、光線療法の組み合わせにおけるタンパク質発現マッピングを使用することを教示する。それは他の用途で使用される光とは異なっている。ＡＭＤは慢性炎症性疾患と考えられており、タンパク質付着物が炎症の状態及び疾患の進行を更に拡大する。したがって多重波長ＰＢＭの使用は特有の組み合わせ治療を送達する可能性があり、個々の波長はこのような治療を提供しない。ＲＰＥ細胞実験で、５９０ｎｍの光の使用はＶＥＧＦ発現を抑制することを示し、したがって５９０ｎｍのＰＢＭの使用は滲出型ＡＭＤサブタイプの治療の一態様において有用である。ＶＥＧＦ抗体治療（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））は、滲出型ＡＭＤのため現在承認されている薬剤治療である。別途、８１０ｎｍのＰＢＭの使用は、ミトコンドリア機能を改善し、炎症マーカーを減らし、及び加齢性アルツハイマーのマウスのβアミロイド沈殿を防ぐことを示し（Ｄｅ  Ｔａｂｏａｄａ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）、及びそれは疾患の別の態様で使用可能である。更に、６７０ｎｍのＰＢＭの使用は、ＡＭＤマウスモデルの補体Ｃ３発現及び沈殿などの炎症マーカーを減らすことができるが、βアミロイド沈殿に影響を及ぼさないことを示した。リポ融合及びβアミロイド両方の沈殿は、ＡＭＤ患者の疾患のある眼の病因に関係していた。多重波長ＰＢＭの組み合わせは、単独で使用することができる、又は抗ＶＥＧＦ  ＭｏａＢ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、抗アミロイド剤（例えば、βセクレターゼ阻害剤）、抗炎症剤（例えば非ステロイド性抗炎症剤、抗補体剤（例えば、Ｐｒｏｐｅｒｉｄｉｎ、Ｃ３、ＭＡＳＰ−２、Ｃ５抑制剤）、酸化防止剤又はビタミン剤（例えば、ＡＲＥＤＳサプリメント（Ｌｉｐｏｔｒｉａｄ  Ｖｉｓｏｎａｒｙ（商標）、Ｖｉｔｅｙｅｓ２（登録商標）、ＩＣａｐｓ（登録商標）及びＰｒｅｓｅｒＶｉｓｉｏｎ（登録商標）、類似する成分を異なる比率で又は追加成分と共に含有する））、又は視覚サイクルかく乱剤（例えばイソメラーゼ阻害剤（ＡＣＵ−４４２９））を使用することができる。これらの実施例は独特のＰＢＭ治療の組み合わせを提供し、それは装置による１つ以上の波長、又は薬剤、又は光単独の２つ以上波長で表すことができる。
【０３１３】
別の実施形態において、増加したＣＣＯ活性、ＭＭＰの回復及びＡＴＰ合成の調節を介してミトコンドリア機能を改善するための、光線療法の標的化使用は、複数の光の波長を用いて最良に達成されて、損傷又は疾患に好適な局所的細胞応答を生成することができる。
【０３１４】
外傷及び疾患の局所的細胞状態は、別々の組織又は器官領域で異なる可能性があり、動的な局所調節下にある。例えば局所ＣＣＯ活性の多重波長光線療法は、Ｏ２結合部位からの阻害ＮＯの放出につながることができる。ＮＯは、標的組織に局所血流を調節できる、強力な血管拡張物質及び信号トランスデューサである。したがって本明細書にて開示する方法は、損傷した又は疾患のある組織に局所虚血又は制限血流を逆転させるのに使用することができる。
【０３１５】
本明細書に開示する多重波長光治療システム及び方法は、組織（例えば網膜及び関連する周囲の組織タイプなど）を光線療法の別々の標的とすることを提供する。一例として、本多重波長光線療法システム及び方法は、非動脈炎性虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）で見られる別々の局所視神経虚血の治療、又は萎縮型ＡＭＤの炎症、虚血又は疾患における病巣であり得る細胞沈着の解剖学的島を標的とするのに適し得る。
【０３１６】
初期段階のＡＭＤにおいて、リポ融合の別々の細胞沈殿は、標準画像技術（ＯＣＴ、蛍光画像）によって網膜に確認されることができる。このような場合、本システム及び方法は、１つ以上の画像診断法（例えばＯＣＴ又は蛍光）を使用して、多重波長光線療法を標的化して、疾患を遅らせ、タンパク質（例えばリポ融合又はβアミロイド）の沈着を止める又は逆転させて、及び／又は疾患の進行を低減する、遅らせる又は止めるために用いることができる。本明細書にて開示する標的化した光線療法システム及び方法のこれらの態様は、慢性眼疾患に疾患修飾アプローチを提供する。
【０３１７】
したがって、本多重波長光線療法システム及び方法を単独で使用して、光の治療的に有効な光線量を送達することができる、又はＯＣＴ若しくは他の画像装置（例えば、ＰＥＴ、ＭＲＩ、超音波、ドップラー、蛍光、フェムトセンサーなど）と更に組み合わせて使用して、目的の別個の領域を識別し、それにより光の波長と組み合わせて細胞又は組織の境界の標的化を容易にして、それによって患者の治療を最適化する又は個別化することができる。
【０３１８】
画像診断法（例えばフェムトセンサー）は、本多重波長光線療法システム及び方法と組み合わせて使用して、局所網膜のＯ２レベルをモニタして、ＡＭＤ患者を局所低酸素で識別し、治療を改善し、増加したＯ２レベルをモニタしてミトコンドリア網膜機能を回復することができる。波長、照射量及び他の治療パラメータの選択が、基礎疾患又は疾患によって変化し得ることは理解されるであろう。光の複数の波長の調整した標的化は、患者の個別的治療を可能にして、細胞パフォーマンスを回復して、疾患の伝播を遅らせる又は止めることができる。このように本システム及び方法の特定の態様は、単独で、１つ以上の診断装置、並びに／又は光線療法及び診断法と合わさる器具と組み合わせて行うことができる。
【０３１９】
本システム及び方法の更なる態様において、所望の光療法レジメンは、所望の治療的効果を得るための好適な波長及び照射量パラメータを選択することを含む。光の異なる波長が組織特異的吸収特性を示し、それは光透過の深さに影響を与えて、したがって治療有効性を得るために必要な好適な照射量に影響することは理解されるであろう。
【０３２０】
カメラ又は他のセンサーなど追加の器具機能を本システム及び方法で使用して、眼窩の特徴（例えば深さ、サイズ、皮膚の色及び距離）を含む患者特有の特徴を捕えることができ、これによって、治療パラメータを最適化するために、設定した各波長の照射量を個別に又は既定値で組み合わせることが可能になる。センサーはまた、開閉眼瞼による照射量の選択を補助するために使用することができ、それによって組織の色及び厚みの変化を考慮できるようになる。
【０３２１】
慢性障害又は疾患（例えば慢性の神経又は眼の状態）の治療のためのシステム及び方法を含む、特定のシステム及び方法において、患者は、光線療法の照射を繰り返し頻繁に（例えば毎日）受ける必要があるかもしれない。したがって最小限に侵襲的な光線療法システム及び方法を用いてもよい。例えば緑内障患者の眼圧の治療のためのシステム及び方法で、毎日又は定期適なモニタリング及び光治療処理は、規則的な間隔で実施してよい。別の例では、視覚神経障害を患っている患者は、治療を開始するための能力が制限されているかもしれない、又は治療を行うことが物理的に可能でない場合がある。このような場合には、光線療法の最小限に侵襲的なシステム及び方法は、留置用装置（例えばＬＥＤ）を使用できる。
【０３２２】
場合によっては送達された光の特定のパラメータを、光源と光が送達された標的組織の間にある介在組織による散乱及び／又はその加熱を防止するために使用できる。変化し得るこのようなパラメータは、送達した光の波長及び／又は照射量を含む。このような場合には、光は、例えば、標的組織部位で約１００μＷ／ｃｍ２〜約１０Ｗ／ｃｍ２の低いが効果的な照射量で送達され得る。例えば光が送達される時間と同様に送達された光の時間的プロファイル（時間的パルス幅、時間的パルス形状、デューティサイクル及び／又はパルス周波数）は、数百マイクロ秒から分まで制限されて、それにより治療している標的組織部位で有効なエネルギー密度を達成することができる。
【０３２３】
標的組織の標的領域（例えば視神経及び周囲の眼組織）は損傷領域を含むことができ、それは本明細書において「危険区域」と呼ばれる。標的組織の標的領域は更に、危険区域外にある組織（例えば眼組織）の一部も含むことができる。光線療法に関与している生医学的メカニズム及び反応は、Ｋａｒｕ，Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ  ４１５９：１〜１７（２０００）ａｎｄ  Ｈａｍｂｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ  ６１４０：６１４００１（２００６），に記載されており、これらの特許の各々は、参照によってその全体を本願明細書に援用したものとする。
【０３２４】
本明細書に開示する多重波長光線療法システム及び方法を、身体的外傷（例えば白内障又はレンズ手術から生じた損傷）の治療のため；標的組織の炎症又は変性の治療のために；細胞保護作用を提供して、主要な破壊事象後の標的組織（例えば眼組織）の不可逆な変性及び損失を遅らせる又は防ぐために；標的組織の機能を高めて、標的組織機能の喪失の進行を防止する又は遅らせる及び／又は以前に失われた標的組織機能を回復するために；疾患の治療で使用するため内在性原種網膜幹細胞の増殖、遊走及び移行を促進するため；に使用できる。
【０３２５】
眼組織の場合、「眼の機能」という用語は、通常、視力及びコントラスト感度の両方を指す。眼の機能に影響を及ぼす疾患又は状態は、疾患プロセス又は身体的損傷又は傷害（例えば緑内障、加齢関連黄斑変性症、緑内障、脳卒中、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、ブドウ膜炎、局所的視神経虚血を含む脳虚血、及び身体的外傷（焦点性視神経虚血を含む脳虚血及び物理的な外傷（例えば眼神経又は網膜の挫傷若しくは圧迫損傷を含む、眼組織への挫傷若しくは圧迫損傷、又は眼の変性を生じる任意の急性損傷若しくは侵襲）を含む主要な破壊事象を含むが、これらに限定されない。
【０３２６】
本明細書で使用する場合「治療用レジメン」「治療レジメン」という用語は、光が１つ以上の眼の標的領域に照射されている期間中の、１つ以上の期間を含む、治療的処置を提供するために用いるプロトコル及び関連する手順を意味する。本明細書で使用する場合「標的」「標的区域」及び「標的領域」という用語は、特定の眼の状態、疾患、障害若しくは損傷の治療に関連して光が照射される、特定の眼の区域、領域、位置、構造、集団又は投射（例えば網膜又は視神経内の）を意味する。特定の実施形態において、眼の照射部位は眼全体を含む。他の実施形態において、眼の照射部位は、眼（例えば網膜領域、黄斑又は角膜）の標的領域を含むことができる。
【０３２７】
本多重波長光線療法システム及び方法は、網膜又は眼疾患用に、内在性原種網膜幹細胞の増殖、遊走及び移行を促進するために有利には用いることができる。幹細胞は、自動再生する、及び有糸分裂後細胞を生成する、両方の能力を有する。網膜色素上皮（ＲＰＥ）は、神経網膜の根底にあり、それ支持する細胞の単層である。それは可塑的組織としてはじまり、いくつかの種ではレンズ及び網膜を生成するが、成長の初期に分化して、通常生涯にわたって非増殖性であり続ける。成人ＲＰＥ細胞の部分母集団は、自己再生細胞、ＲＰＥマーカーを失う網膜色素上皮幹細胞（ＲＰＥＳＣ）にｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性化することができ、広範囲に増殖して、安定した玉石状ＲＰＥ単層内に再分化することができる。ＲＰＥＳＣは多能性であり、一定の条件において神経及び間葉の子孫を生成できる。それは、置換療法及び疾患モデリングで使用してもよい。
【０３２８】
網膜であるか眼疾患（例えば網膜変性疾患）の治療のための網膜幹細胞の移植の後、増殖、遊走及び再生細胞特性を進めるために、現在の多重波長光治療システム及び方法は更に都合よく使用されることもできる。そして、それの治療計画は、歴史的に、移動して、ホスト網膜に統合されるために網膜幹細胞の限られた能力によって、妨げられた。
【０３２９】
本多重波長光線療法システム及び方法は、間充織幹細胞及び／又は外胚葉幹細胞から、細胞可溶化物並びに膜濃縮及び可溶性細胞断片を調製するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法でも有利にも使用することができる。
【０３３０】
特定の実施形態で、本開示は、１つ以上の小分子薬剤、生体分子又は他の好適な装置のヒト患者への投与及び／又は送達を更に含む、多重波長光線療法システム及び方法を提供して、標的組織（例えば眼組織）の所与の光線療法レジメンを最適化して個別化する。他の実施形態において、本開示の多重波長光線療法システム及び方法は、標的組織の損傷及び／若しくは疾患の診断並びに／又はモニタリングを更に含むことができる。
【０３３１】
本開示の多重波長光線療法システム及び方法はＡＭＤの治療に適することができ、それは炎症状態を伝播して、疾患進行を促進するタンパク質沈殿物の形成によって特徴づけられる慢性炎症性疾患である。特定の態様において、ＡＭＤ治療のためのこのような多重波長光線療法システムと方法は、例えば、ＶＥＧＦ発現を阻害する５９０ｎｍの光線量；ミトコンドリア機能を高めて、炎症性マーカーを減らして、βアミロイド沈殿を抑制する８１０ｎｍの光線量；炎症性のマーカー（例えば補体Ｃ３）及びリポフスシンの生成及び沈殿を減らす６７０ｎｍの光線量；の光照射の組み合わせの送達を含むことができる。
【０３３２】
これらの多重波長光線療法システム及び方法は、更なる組み合わせで使用することができる。１つ以上の抗ＶＥＧＦ抗体（例えばＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；１つ以上の抗炎症剤（例えば非ステロイド性抗炎症剤）；１つ以上の抗アミロイド剤（例えばβセクレターゼ阻害剤）；１つ以上の抗補体剤（例えばＰｒｏｐｅｒｉｄｉｎ、Ｃ３、ＭＡＳＰ−２、Ｃ５抑制剤）；１つ以上の酸化防止剤又はビタミン剤（例えばＡＲＥＤＳ補助剤（例えばＬｉｐｏｔｒｉａｄ  Ｖｉｓｏｎａｒｙ（商標）、Ｖｉｔｅｙｅｓ  ２（登録商標）、ＩＣａｐｓ（登録商標）及びＰｒｅｓｅｒＶｉｓｉｏｎ（登録商標））；１つ以上の視覚サイクルかく乱剤（例えばイソメラーゼ阻害剤（ＡＣＵ−４４２９））；である。
【０３３３】
本開示は、網膜疾患及び障害のため細胞を中心とした治療又は再生治療に適用できる組成物及び方法と組み合わせて使用することを想定する。特に本開示は、１つ以上の組成物又は装置の投与、又は幹細胞（例えば、Ｖｅｒｙ  Ｓｍａｌｌ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ様幹細胞（ＶＳＥＬ）、間葉系幹細胞、外胚葉幹細胞など）を使用する網膜組織の再生又は修復のための１つ以上の方法と組み合わせて使用することを含む、多重波長光線療法システム及び方法を提供する。本開示の一態様は、患者の網膜組織に外胚葉幹細胞集団をそれを必要とする患者に実施した後、及び間葉系幹細胞集団を患者に静脈内投与した後、網膜障害を光線療法システム及び方法で治療する方法である。外胚葉幹細胞は、胎児の神経組織由来でもよい。
【０３３４】
本開示の別の態様は、臍帯血、成人の骨髄及び胎盤のうちの少なくとも１つから選択される供給源から間葉系幹細胞集団を得ることにも関する。本開示の更に別の態様で、網膜障害は、１つ以上の黄斑変性症、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症、緑内障又は角膜縁上皮細胞欠損症であるが、これらに限定されない。
【０３３５】
特定の実施形態で、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏ誘導されて、投与前に細胞又は上皮血統細胞に分化して、光線療法で予め調整され得る。他の実施形態において、細胞は、少なくとも１つの他の薬剤（例えば眼治療のための薬剤、又は他の有益な補助剤（例えば抗炎症薬、抗アポトーシス剤、酸化防止剤又は成長因子））と共に投与される。これらの実施形態では、光線療法は、産後細胞投与と同時に、又はその前に若しくはその後に実施することができる。光線療法システム及び方法は、幹細胞の再生態様を促進するため、有益な補助治療薬を補助するため、又はその両方で使用することができる。
【０３３６】
種々の実施形態が本明細書にて開示される一方で、他の実施形態も当業者にとって明らかである。本明細書にて開示した種々の実施形態は例示のものであって、限定を意図しておらず、本発明の実際の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。
【実施例】
【０３３７】
（実施例１）
萎縮型加齢関連黄斑変性症のフォトバイオモジュレーションによる治療
フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）が、萎縮型加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）を罹患した患者の視覚及びコントラスト感度を改善する方法で都合よく使用され得ることを、この実施例は示す。
【０３３８】
本実施例で呈示する試験は、萎縮型ＡＭＤの患者の眼に連続的治療で、近赤外光（ＮＩＲ）、遠赤色及び黄色の波長の低電力光を適用する、プロスペクティブなＩＲＢ承認試験として計画された。５０歳以上で、２０／２０〜２０／２００の範囲の最大矯正視力（ＢＣＶＡ）を有する萎縮型ＡＭＤ患者を、この試験の対象とした。主な評価項目は、（ｉ）視力、（ｉｉ）コントラスト感度，（ｉｉｉ）安定した固視を含む。過去や現在の滲出型ＡＭＤ、癲癇の既往、認知障害、他の網膜疾患、過去の網膜手術、著しい中間透光体の混濁、瞳孔の禁忌のある被験者は、試験から除外した。
【０３３９】
確認した新血管形成の不存在は、Ｏｃｕｌａｒ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＯＣＴ）及びＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ（ＩＶＦＡ）の検査で、登録前に確認されて、網膜の専門医が確認した。
【０３４０】
全被験者は、視力を距離４メートルのＥＴＤＲＳチャート（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ、米国）でｌｏｇＭＡＲ単位で記録して判定、コントラスト感度を１度当たり１．５及び３サイクル（Ｓｔｅｒｅｏ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｏｐｔｅｃ  ６５００、米国）でｌｏｇコントラスト感度として記録して判定、Ｎｉｄｅｋ  ＭＰ１マイクロペリメトリー（Ｎｉｄｅｋ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐａｄｏｖａ、イタリア）を用いて固視安定度を判定した。固視安定度の正確な評価は、Ｔａｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ  ２８：１２５〜１３３（２００８）で説明するように、双曲線楕円面積（ＢＣＥＡ）を計算することによって未処理のデータから得ることができた。計算は、固視微動に対応する楕円面積の長軸及び短軸に基づき、各記録された眼球運動の２つの標準偏差測定値を考慮した。結果を平方度で表した。
【０３４１】
測定は、（ｉ）治療前；（２）治療プロトコル後すぐ、（３）治療プロトコル後６週間で、（４）治療プロトコル後４か月で、（５）治療プロトコル後６か月で、及び（６）治療プロトコル後１２か月で行われた。
【０３４２】
治療は、Ｗａｒｐ１０（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びＧｅｎｔｌｅｗａｖｅｓ（Ｌｉｇｈｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の器具を用いて低エネルギー送達を使用する、黄色、遠赤色及び近赤外（ＩＲ）範囲の低レベルの光線療法（ＰＢＭ）の使用を含み、器具は市販品として入手可能で、他の条件で使用するためにＦＤＡ及びＨｅａｌｔｈ  Ｃａｎａｄａによって承認された。Ｗａｒｐ１０送達システムで従った治療パラメータは、５０〜８０ｍＷ／ｃｍ２で６７０ｎｍ±１５ｎｍ、８８±８秒間に４〜７．６８Ｊ／ｃｍ２であった。Ｇｅｎｔｌｅｗａｖｅｓ送達システムで従った治療パラメータは、４ｍＷ／ｃｍ２で５９０ｎｍ±８ｎｍ及び０．６ｍＷ／ｃｍ２で７９０ｎｍ±６０ｎｍ、０．１Ｊ／ｃｍ２／治療を送達中２．５Ｈｚでパルス化（オン２５０ミリ秒、オフ１５０ミリ秒）であった。全被験者は、６週間の期間（６週間の１週当たり３回）にわたる合計１８回の治療のための各治療訪問で、２つの装置を連続使用して治療された。
【０３４３】
データ分析は、度数分布、中心傾向（平均）の測度及び分散度（標準偏差）を含む、記述統計に基づいた。母集団間の平均の統計学的比較は、ｔ検定及び反復測定の分散分析（反復測定ＡＮＯＶＡ）によって行われた。差は、ｐ値＜０．０５で統計学的に有意であるとみなされた。試験は、ヘルシンキ宣言のガイドラインを遵守して実行された。試験プロトコルは、ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲＢ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ａｕｒｏｒａ、Ｃａｎａｄａ）の承認を得た。すべての参加者から同意を得られた。
【０３４４】
１２か月の期間、１８のＡＭＤ試験眼（男性６人及び女性１２人）（年齢６１歳〜９０歳（平均７４．３歳／ＳＤ７．７））が組み入れられて、治療された。
【０３４５】
コントラスト感度（３サイクル／度）の反復測定ＡＮＯＶＡは、ｐ値＜０．０００１でＦ（４．６８）＝１１．４４を得て、及びコントラスト感度（１．５サイクル／度）の反復測定ＡＮＯＶＡは、ｐ値＜０．００３２でＦ（４．６８）＝４．３９を得た。ＡＭＤ群の平均ＥＴＤＲＳ  ＢＣＶＡを、治療前０．２５ｌｏｇ  Ｍａｒ単位で、及び治療後１２か月の０．１３ｌｏｇ  Ｍａｒ単位（ｐ＜０．０００１）で測定した。反復測定ＡＮＯＶＡは、ｐ値＜０．０００１でＦ（４，６８）＝１８．８６を得た。
【０３４６】
本実施例で開示するフォトバイオモジュレーション治療レジメンは、６か月以下の間、視力の即時改善で、地理状萎縮の辺縁の障害のある網膜細胞の機能を再生させて、活性化し及び改善した。
【０３４７】
コントラスト感度は、本開示のフォトバイオモジュレーション治療レジメンによって統計学的に有意に改善した。コントラスト感度の改善は１２か月（図１６〜図１７）を持続した。
【０３４８】
ＥＴＤＲＳ視力は治療後、すぐ統計学的に有意に改善し、ＥＴＤＲＳ  ｌｏｇＭＡＲスコアの若干の低下が４か月後明白であったが（図１８）、この臨床状態の改善は１２か月で統計的に有意なレベルを持続した。
【０３４９】
フォトバイオモジュレーションは、極めて十分に適している。不快感は報告されず、個々の治療は１眼につき５分未満で容易に行われた。重要な有害事象は、本実施例に記載されている試験中に示されなかった。
【０３５０】
（実施例２）
中心網膜厚低減のためのフォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）の方法萎縮型加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）
萎縮型加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）を罹患した患者の眼の中心網膜厚の低減のための方法で、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）測定により、フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）が都合よく使用され得ることを、この実施例は示す。
【０３５１】
別個の非ランダム化症例において、萎縮型加齢関連黄斑変性症（萎縮型ＡＭＤ）を罹患した８人の患者は、３週間、多重波長光線療法で治療された。ＣＳ及びＶＡの臨床評価項目を、実施例１のように実施した。これ以外にも網膜厚みの変化を、治療前後の、連続的スペクトル領域の光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）スキャンから判定した。中心網膜厚の全体的な減少が、本明細書に開示されるシステム及び方法に従った多重波長光線療法を用いた治療直後の萎縮型ＡＭＤ患者で観察された。全体で、これらのデータは、これらの多重波長フォトバイオモジュレーション治療システム及び方法の臨床及び解剖学的治療有効性を裏付けて、及び萎縮型ＡＭＤの非侵襲的治療のためのこれらのシステム及び方法の適用を確認する。結果を表１に示す。
【０３５２】
ＰＢＭ治療を受ける萎縮型ＡＭＤの患者（網膜検査、眼底の写真撮影、ＯＣＴ評価及びＩＶＦＡ（一部で）新生血管病変がないと判定）は、ＳＤ−ＯＣＴで、治療の前後にＳＰＥＣＴＲＡＬＩＳ  ＳＤ−ＯＣＴシステム（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で評価されて、それは、高速画像収集、及びノイズ除去を可能にして、長期にわたって正確な追跡を可能にする、カスタムＴｒｕＴｒａｃｋ技術を組み合わせて、それにより撮像中、眼を積極的に追跡する。結果は、ＯＣＴ及び眼底画像の正確かつ再現性の高いアラインメント、より優れた画像細部及び明快さ、並びに小さい変化のより確信のある評価を可能にする、眼底とＯＣＴスキャン間のポイントツーポイント解剖学的相関である。ＳＤ−ＯＣＴと共焦点レーザー走査検眼鏡検査（ｃＳＬＯ）と統合することによって、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  ＳＰＥＣＴＲＡＬＩＳプラットフォームは、正確な追跡調査のための走査配置を可能にする。
【０３５３】
ボリューム網膜スキャンは、治療前、治療過程の直後、及び治療後の次の間隔で得られた。実施例１に示した試験で用いた同じデータ収集方法を、視力を文字スコアで距離４メートルで記録したＥＴＤＲＳチャート（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ、米国）で判定、及びコントラスト感度を１度当たり３サイクル（Ｓｔｅｒｅｏ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｏｐｔｅｃ  ６５００、米国）でｌｏｇコントラスト感度として記録して判定して、利用した。加えて、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ  ＳＤ−ＯＣＴによる連続試験を本患者群で使用して、網膜厚みの変化を明らかにした。
【０３５４】
患者は、合計９つのセッションで３週間、週に３回治療を受け、その際、実施例１に記載の試験と同じＰＢＭの総照射量を、患者コンプライアンスを容易にするためより短い治療時間で受けた。セッションは、Ｗａｒｐ１０（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びＧｅｎｔｌｅｗａｖｅｓ（Ｌｉｇｈｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の器具を用いて低エネルギー送達を使用する、黄色及び赤色〜近赤外（ＮＩＲ）の範囲のＰＢＭの使用を含んだ。Ｗａｒｐ１０送達システムで従った治療パラメータは、５０〜８０ｍＷ／ｃｍ２で６７０ｎｍ±１５ｎｍ、８８±８秒間に４〜７．６８Ｊ／ｃｍ２であった。Ｇｅｎｔｌｅｗａｖｅｓ送達システムで従った治療パラメータは、４ｍＷ／ｃｍ２で５９０ｎｍ±８ｎｍ、０．６ｍＷ／ｃｍ２で７９０ｎｍ±６０ｎｍ３５秒間、０．１Ｊ／ｃｍ２／治療を送達中２．５Ｈｚでパルス化（オン２５０ミリ秒、オフ１５０ミリ秒）であった。これらの３つの波長は、ミトコンドリアシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性のＣｕＡ及びＣｕＢ部分を刺激して、ＶＥＧＦタンパク質生成のレベルを抑制するために、予め選択された。全ＡＭＤ患者は、各治療訪問で２つの装置を連続使用して治療されて、それから同じセッションを繰り返した。
【０３５５】
以下は各患者の概要であり、それぞれＳＤ−ＯＣＴ分析から得た。
【０３５６】
被験者１は５５歳の白色女性で、治療後後すぐ、２４マイクロメートルの中心網膜厚さの減少を示し、それは３か月で２７マイクロメートルに更に減少した。被験者１は、更なる３週間の治療期間を受けることを選択した。４か月で、網膜厚みの減少は１９マイクロメートルであった。被験者１の最初の文字スコアは３９で、それは治療後すぐ４７に、３か月で４６、２回の治療期間で４２まで増加した。
【０３５７】
被験者２は５２歳の白色男性で、文字スコアは治療後すぐに５２から５７へ増加し、コントラスト感度はｌｏｇ１．７６からｌｏｇ２．０６へ増加した。画像差分スキャンは、治療前の参照スキャンと比較して、治療後スキャンの網膜厚みの変化を示した。中心最小値は、２０マイクロメートル減少した。この個々の領域で、治療後すぐに、患者２の中心ドルーゼの最も高い位置上の網膜厚みで１８マイクロメートル減少した。
【０３５８】
被験者３は６８歳の白色女性で、治療プロトコル後、１４マイクロメートルの中心窩厚さの減少を示した。文字スコアは５５から５８へ増加し、コントラスト感度はｌｏｇ１．６０からｌｏｇ１．９０へ増加した。
【０３５９】
被験者４は８５歳の白色女性で、処理前の文字スコアは５１で、治療後に５５に増加して、治療終了１年後に５３に増加した。ｌｏｇＣＳスコアは、１．６０から１．７６に増えた。１年のＯＣＴスキャンは、１８マイクロメートルの減少を示した。１年の段階で彼女が更に治療期間を受けることを選び、及び治療３か月後、中心網膜厚みは参照スキャンから２５マイクロメートルに減少した。第２の治療の６か月後、網膜厚みは１９マイクロメートルの減少を持続した。第２の治療の１年後、網膜厚みは１８マイクロメートルの減少を示した。第２の治療期間の３か月後（ベースラインから１７か月）、２５マイクロメートルの減少を示した。差分厚さマップは、ベースラインからその後２つの治療期間２０か月で、網膜厚みの中心全体の減少を示した。
【０３６０】
被験者４の１年後の追跡調査のＯＣＴスキャンは、ＣＳ及びＶＡの改善による網膜厚みの１８マイクロメートルの減少を示した。被験者４の２回目の治療期間後３か月（すなわち、ベースラインから１７か月）ＯＣＴスキャンは、網膜厚みの２５マイクロメートルの減少を示した。
【０３６１】
被験者５は８０歳の白色男性で、治療前の文字スコア４８は、治療後すぐに５３に増加して、ｌｏｇＣＳは１．００から１．９０の大幅増加であった。被験者５の治療後の２つの部分（切片１２及び切片１３）のスキャンは、それぞれ４５マイクロメートル及び２２マイクロメートルの減少を示した。
【０３６２】
被験者６は６７歳の白色男性で、最初の文字スコア３１は治療後３６に増加して、網膜厚は１９マイクロメートル減少した。コントラスト感度はｌｏｇ１．００からｌｏｇ１．１８へ増加した。
【０３６３】
被験者７は８６歳の白色女性で、両眼の治療を受けた。被験者７は最初の文字スコアは５１で、それは治療後５４、３か月で５４、６か月で５７まで増加した。ＬｏｇＣＳスコアは最初１．６で、治療後１．９に増加し、３か月で１．７６、６か月で１．６であった。最初の文字スコア４１は４３に増加して、その後訪問すべてで４３を持続した。ＬｏｇＣＳスコアは１．４６ではじまり、治療後１．４６、３か月で１．６０に増加して、６か月で１．４６であった。
【０３６４】
図１６〜図１９に示し、表１にまとめた実施例１及び実施例２に示される結果は、最も疾患のある網膜のすぐ上の特に着目される中心網膜厚みの減少、及び通常の領域上の網膜厚みに減少がないことによる、中心網膜厚みの解剖学的変化を示した。それは、治療が疾患のある網膜上の網膜厚みを特に減らしていることを示唆する。ＳＤ−ＯＣＴスキャンの分解能による解剖学的証拠、及び同じ網膜位置を連続測定で確実にスキャンすることにより、プラセボ効果による影響があるとは考えられず、将来的な治験で使用できる重要な客観的な評価項目を表す。
【０３６５】
【表１】
2020036919.tif 000010
【０３６６】
この症例に参加した７人の被験者は視力及びコントラスト感度の改善を示し、それは、実施例１に示す萎縮型ＡＭＤ臨床パイロット試験で観察された改善と一致した。本明細書で呈示する解剖学的証拠、それは同じ網膜位置を連続測定でスキャンすることを確実にする高解像度ＳＤ−ＯＣＴスキャンから得られており、重要な客観的な評価項目を表して、プラセボ効果による影響があるとは考えられず、将来的な治験で使用できる。ＰＢＭ治療後の網膜組織のこのような客観的な変化、並びに主観的パラメータ（すなわち、ＥＴＤＲＳ、ＶＡ及びＣＳ）の改善との相関は、萎縮型ＡＭＤ患者の非侵襲的、低リスク治療のためＰＢＭの使用を裏付ける。
【０３６７】
ＰＢＭは最近、非中心糖尿病性黄斑浮腫の局所性網膜厚の著しい低減を生じることが明らかになった。Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ２８Ｍａｒ１４  ｄｏｉ：１０．１１３６／ｂｊｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ−２０１３−３０４４７７．Ｔａｎｇらに記載される試験で使用する装置は実施例２で呈示する症例で使用する装置と同一である一方で、ＡＭＤ患者での本試験は、血管内皮細胞増殖因子の発現の減少に影響を及ぼして萎縮型ＡＭＤの滲出型ＡＭＤへの転化を低減するように計画した、黄色及び赤外波長光のパルスを使用した。Ｋｉｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ  Ｔｏｄａｙ（Ｊａｎ／Ｆｅｂ  ２０１１）（ｓｕｂ−ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｍｉｃｒｏｐｕｌｓｅ  ｌａｓｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｂａｒｎｓｔａｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２３（５）：５６１〜５７７（２００４）；Ｇｌａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ９４：７８０〜７８４（１９８７）；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２７：１６４４〜１６５２（１９８６）；ａｎｄ  Ｏｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３２（３）：４２７〜４２９（２００１）．
【０３６８】
（実施例３）
患者のデータ収集における萎縮型加齢関連黄斑変性症の更なる治療（ＴＯＰＲＡ  ＩＩ）
実施例３で呈示する試験は、萎縮型ＡＭＤの患者の眼に連続的治療で、近赤外光（ＮＩＲ）、遠赤色及び黄色の波長の低電力光を適用する、患者のデータ収集として計画された。このＴＯＲＰＡ  ＩＩ試験は、視力の転帰のための治療、及び萎縮型ＡＭＤを患う被験者の網膜の解剖学的変化として、フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）の使用を試験した。この試験は、組み入れ及び除外基準に適合し、既に発表されたＴＯＲＰＡ試験の結論後、適応外ＰＢＭ治療を受けた被験者を含んだ。
【０３６９】
５０歳以上で、２０／２０〜２０／２００の範囲の最大矯正視力（ＢＣＶＡ）を有する萎縮型ＡＭＤ患者を、この試験の対象とした。主な評価項目は、（１）視力及び（ｉｉ）コントラスト感度を含む。過去や現在の滲出型ＡＭＤ、癲癇の既往、認知障害、他の網膜疾患、過去の網膜手術、著しい中間透光体の混濁、瞳孔の禁忌のある被験者は、試験から除外した。
【０３７０】
確認した新血管形成の不存在は、Ｏｃｕｌａｒ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＯＣＴ）及びＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ（ＩＶＦＡ）の検査で、登録前に確認されて、網膜の専門医が確認した。全被験者は、視力を距離４メートルのＥＴＤＲＳチャート（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ、米国）でｌｏｇＭＡＲ単位で記録して判定、コントラスト感度を１度当たり１．５、３及び６サイクル（Ｓｔｅｒｅｏ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｏｐｔｅｃ６５００、米国）でｌｏｇコントラスト感度として記録して判定した。測定は、（ｉ）治療前；（２）３週間治療プロトコル後すぐ、（３）治療プロトコル後３か月で、（４）治療プロトコル後６か月で、及び（５）治療プロトコル後１２か月で行われた。この時点で患者は処理に参加していて、データの部分的なリストが提示された。
【０３７１】
治療は、Ｗａｒｐ１０（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びＧｅｎｔｌｅｗａｖｅｓ（Ｌｉｇｈｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の器具を用いて低エネルギー送達を使用する、黄色、遠赤色及び近赤外（ＮＩＲ）範囲のＰＢＭの使用を含み、器具は市販品として入手可能で、他の条件で使用するためにＦＤＡ及びＨｅａｌｔｈ  Ｃａｎａｄａによって承認された。Ｗａｒｐ１０送達システムで従った治療パラメータは、５０〜８０ｍＷ／ｃｍ２で６７０ｎｍ±１５ｎｍ、８８±８秒間に４〜７．６８Ｊ／ｃｍ２であった。Ｇｅｎｔｌｅｗａｖｅｓ送達システムで従った治療パラメータは、４ｍＷ／ｃｍ２で５９０ｎｍ±８ｎｍ、及び０．６ｍＷ／ｃｍ２で７９０ｎｍ±６０ｎｍ、３５秒間、０．１Ｊ／ｃｍ２／治療を送達中２．５Ｈｚでパルス化（オン２５０ミリ秒、オフ１５０ミリ秒）であった。
【０３７２】
この患者のデータ収集の目的は、同じ総ＰＢＭ照射量を維持して、安全性及び有効性を示すと共に、治療の全体数を減らすことであった。全被験者は、３週間の期間（３週間の１週当たり３回）にわたる合計９回の治療のための各治療訪問で、２つの装置を連続使用して治療された。３週間の治療群において患者は同じＰＢＭ照射量を実施されて、６週間の治療群において、各セッションは倍の治療であった。
【０３７３】
各治療におけるすべての評価項目のための記述統計は、被験者数、平均値、標準偏差、中央値、連続変数の最低値及び最大値、並びにカテゴリ変数の度数及びパーセンテージを含む。差は、ｐ値＜０．０５で統計学的に有意であるとみなされた。主要解析。
【０３７４】
ＰＢＭのＶＡ効果：主要解析は、ＶＡの治療後、ＰＢＭ治療を受けた被験者のＢＬ（治療前）から３週間までの平均変化の差を試験する。解析は、線形混合効果モデルを使用する。探索的解析は、試料サイズに応じて３か月以降で同じ評価項目を調べる。
【０３７５】
副次的解析ＰＢＭのＣＳ効果：最初の副次的解析は、コントラスト感度の治療後、ＰＢＭ治療を受けた被験者のＢＬ（治療前）から３週間まで平均変化の差を試験する。解析は、線形混合効果モデルを使用する。探索的解析は、試料サイズに応じて３か月以降で同じ評価項目を調べる。
【０３７６】
眼底自発蛍光（ＦＡＦ）を使用する網膜イメージングへの影響、及びＰＢＭの光干渉断層撮影（ＯＣＴ）：ＯＣＴスキャンは参照スキャンの正確な解剖学的領域で再現可能なスキャンを比較して、被験者は萎縮型ＡＭＤ病理の確認のためにＢＬでスキャンされた。ＦＡＦを繰り返して、ＯＣＴスキャンは、治療後及び追跡調査のための訪問（例えば、３、６及び１２か月）で行われた。ＯＣＴ解析は探索的であった。記述統計は、治療前及び治療後ＦＡＦ及びＯＣＴスキャンで得られた。ＦＡＦ及びＯＣＴ画像分析において、集中リーダーは解剖的パラメータを確認して、ＰＢＭ前及びその後の解剖学的変化を比較する。ＯＣＴ解析、ベースラインから治療後３週間までの変化を調べた。解析は、線形混合効果モデルを使用する。探索的解析は、試料サイズに応じて３か月以降で同じ評価項目を調べた。ドルーゼン量、平均中心１ｍｍのドルーゼン厚、及び地理状萎縮病変領域が、ここでの主な評価項目であった。そのうえＣＲＴ及び網膜ボリュームを評価した。解析を実施して、ＡＲＥＤＳカテゴリによる、及び網状偽ドルーゼン（ＲＰＤ）有無による、サブグループの有効性を比較した。治療前及び治療後の完全な光受容体状態を、Ｆｉｓｈｅｒの直接検定を使用して比較した。正常に分布しない変数を、パワー変換を使用する、又はランク値を使用して解析することができる。
【０３７７】
約４１の萎縮型ＡＭＤ試験眼が、この解析に含まれた。患者はすべて３週間治療だった。３週間のデータのための１週当たり３回の予備データを、ＶＡで示す（図２０及び図２１）。
【０３７８】
【表２】
2020036919.tif 000011
【０３７９】
本実施例で開示するフォトバイオモジュレーション治療レジメンは、視力の即時改善（図２０及び図２１）及びコントラスト感度（図示せず）で、地理状萎縮の辺縁の障害のある網膜細胞の機能を再生させて、活性化し及び改善した。臨床効果は、両方の臨床評価項目に関して、３か月の間隔で依然として統計的に有意であった。
【０３８０】
視力は３週間の治療後後すぐに統計学的に有意に改善し、この臨床改善は、ＴＯＲＰＡ試験（図１６〜１８）の延長した６週間の治療と同様であった。２つの治療は３つの波長の同じ照射量を提供したが、処理セッションの総数を減らすために最適化された。更なる分析は反復治療の頻度を判定して、最大限の利点を維持する。
【０３８１】
本明細書に開示されるＰＢＭシステム及び方法が十分に忍容性に優れていることを、この実施例に示すデータは証明し、更に具体的には、不快は報告されず、個々の処置は１眼につき５分未満で容易に行われて、重要な有害事象は本実施例に記載されている実験中に示されなかった。
【０３８２】
更に驚くことは、ＰＢＭ治療は、中心ドルーゼン量の著しい低減、疾患の特徴をもたらすということである。１９人の患者及び３３の眼の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）網膜スキャンを分析することによって、低減は３週間の処理直後に明白であり、処理後３か月の期間維持された（表３及び図２２）。治療が中心ドルーゼ量の臨床及び解剖学的効果を示したのは、これが初めてである。任意の局所細胞損傷のない萎縮型ＡＭＤ疾患の病理における有益な低減によって、解剖学的レベルでＰＢＭ治療の安全性を示す網膜光受容体層に影響は見られなかった。本開示のＴＯＲＰＡ  ＩＩ研究によって得られた視力（ＶＡ）、コントラスト感度及び中心ドルーゼのデータを図２３にまとめた。
【０３８３】
【表３】
2020036919.tif 000012
【０３８４】
（実施例４）
死体試験
各波長は異なる組織散布及び光透過特性を有し、そうして周知の光の強度の眼組織への有効な送達を確実にし、目的の波長での介在組織の光学特性は、光の透過性を一組のヒト死体の眼で測定した本開示の試験より得られた。死体試験中実行される実験の計画及び死体研究から得られるデータは、眼領域への特定の波長及び電力の光の適用から生じる網膜フルエンス率を確立した。実施例３で開示する臨床試験（ＴＯＲＰＡ）の予想する網膜フルエンス率を決定して、それに応じて将来の治療装置のための安全限度を確立するために、本明細書で開示する結果を用いた。
【０３８５】
眼内の電力の測定はＭｅｄｌｉｇｈｔ（ＳＤ２００）から等方性ファイバプローブで実施して、Ｏｐｉｒ（ＰＤ３００）からシリコンベースの電力検出器に接続した。検出器はＯｐｈｉｒメータ（Ｎｏｖａ  ＩＩ）に接続した。全体装置出力は、Ｏｐｈｉｒ（Ｌ５０）３００Ａから広域熱式電力メータで測定されて、それは同じメータに接続した。スペクトル測定はＯｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ分光計（ＵＳＢ２０００）で行われて、ラップトップに保存した。図２８で示す測定位置と各眼を試験するための一般手順を、表４で概説する。
【０３８６】
【表４】
2020036919.tif 000013
【０３８７】
各死体について、両眼で測定を行った。主要試験で６（１２の眼）を使用した。
【０３８８】
主要試験の各試験片の被験者データを、任意の適用可能な観察とともに表５に示す。皮膚の色は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ皮膚タイプ分類スケール当たりで定性的に評価した。
【０３８９】
【表５】
2020036919.tif 000014
【０３９０】
各光源の装置出力、Ｐ３は、電子データベースにデータ収集シートから転記した。未加工の測定データも、収集形態から転記した。これらの未処理データは正確なフルエンスレベルでないが、メータに示されるように、プローブからＯｐｈｉｒ  ＰＤ３００検出器に送達される電力を表す。これらを実際のフルエンス率（ｍＷ／ｃｍ２）に変換するために、プローブ収集効率、検出器のスペクトル感度及び照明の等方性を考慮して、較正係数でそれらを乗算しなければならない。較正係数は試験の各光源ごとに決定されて、表４に示される。
【０３９１】
【表６】
2020036919.tif 000015
【０３９２】
表６に示されるように、プローブの較正値は、プローブが湿っている又は乾燥しているかに依存して異なった。したがって使用する正しい値は、特定の測定中、プローブの位置に依る。眼瞼でなされる測定において、プローブは大部分が空気に囲まれるので、「乾」較正値が使われた。眼の前房及び後房内で測定をされるとき、プローブは流体に浸漬されるので、「湿」較正値がこれらの読み取りで使用された。大部分のプローブがその位置でウェットティッシュと接触していた場合、「湿」値は閉眼の角膜での測定値のために使用された。開眼での角膜の測定値において、プローブがその読み取り中、湿った表面との部分的な接触した場合、乾及び湿の較正値の平均値が使われた。
【０３９３】
これらの較正値は未加工の記録データに適用されて、次にデータは各電源用装置から１Ｗの電力出力の一般の値まで正規化された。各測定値の平均及び標準誤差を、表５に示す。これらのデータは視覚的に図２９に示されて、平均フルエンス率及び標準誤差を、開眼の測定場所の関数としてプロットした。
【０３９４】
【表７】
2020036919.tif 000016
【０３９５】
各測定値の不確定度は、較正値の不確定度の一次関数である。これらは各光源ごとに計算されて、追加の±３％を加えて、全装置電力を測定するために用いるメータの不確定度を考慮する。それから得られた総不確定度は、黄色で±７．３％、赤色で±１４．３％、及びＩＲで±６．９％であった。測定中のプローブ位置の不確定度は、眼瞼、角膜及び前房で±２ｍｍ、及び後房で±５ｍｍである。平均フルエンス率及び標準誤差は、表６の閉眼の測定位置の関数として示されて、視覚的に図３０に図示され、平均フルエンス率及び標準誤差は、閉目の測定場所の関数としてプロットした。各位置で収集したスペクトルは、Ｍａｔｌａｂ内に含まれて、比較のために正規化された。
【０３９６】
【表８】
2020036919.tif 000017
【０３９７】
各曲線について、ピーク波長を測定した。各光源のピークの最小値、最大値、平均及び標準偏差を表９に示す。
【０３９８】
【表９】
2020036919.tif 000018
【０３９９】
測定されたスペクトルのいくつかの変化は、試験中、最も特に赤色光源で生じた。この偏差は測定位置に依存せず、スペクトル表示中、ＬＥＤ電力出力に非常に依存する。出力スペクトルはＬＥＤ温度に依存するので、それが増加するにつれて電力が増加するのは、理解されかつ予想できる。すべての光源の測定されたスペクトルをそれらの公開された仕様書と比較すると、すべてピーク波長の範囲が仕様書内であることを示す。
【０４００】
開閉眼において、図２９及び図３０に示す測定されたフルエンス率は、予想見込み、赤外線の最も高い伝送、そして赤色及び黄色が続く。これは、ヒト組織上の公開された透過データと一致する。
【０４０１】
本明細書に示す結果は１Ｗの装置電力に正規化される一方で、眼瞼のフルエンス率は、任意の組織を通過する伝送前で、他の２つの波長においてより黄色の波長で著しく高い。プローブが等方性で、眼瞼及び周囲組織から後ろへ反射される光と同様に器具から放射する光の両方を集めると考える場合、この偏差は場合により理解される。赤又はＩＲより高いパーセンテージで反射する黄色光源について、偏差は次に組織の拡散反射率に対するスペクトル依存を示す。これは一般にヒトの皮膚の拡散反射率の以前の測定値と一致する。Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１０：０６４０２０（２００５）ａｎｄ  Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１６：０１１０１２（２０１１）．
角膜面でフルエンス値を決めるための更なる要因は、その位置での較正値の選択を含むことができる。「乾」値は眼瞼で、「平均」値は開眼の角膜で、及び「湿」値は閉眼の角膜で使用されるが、後者のプローブの「乾燥」又は「湿り」の程度が偏差をもたらす可能性がある。これは、この位置での算出フルエンス率のより多くの不確定度をもたらす場合がある。
【０４０２】
眼用装置の光学的放出限度は、ＩＥＣ１５００４−２により定義される。（国際標準化機構。眼光学機器−基本的要求事項及びその試験方法−第２部：光ハザードからの保護。ＩＳＯ  １５００４−２：１〜３７（２００７））。放出ハザードを生じないために定められるグループ１装置の放出限度を、表１０に示す。
【０４０３】
【表１０】
2020036919.tif 000019
【０４０４】
上述の計算、指定した限度及び測定された装置スペクトルを用いて、網膜及び角膜の各光源の最大の発光限度を算出できる。結果を表１１に示す。これらの値は、装置が持続波（ＣＷ）モードで作動して、単一光源だけが所定時間に起動すると仮定する。
【０４０５】
【表１１】
2020036919.tif 000020
【０４０６】
表５及び表６の正規化フルエンス率によって表１１の値を割ることで、それがＩＥＣ１５００４−２当たりのグループ１と分類され得るように、装置の最大出力を与える。厳格には、この計算で使用する表７及び表８からの値は、最大値（平均値＋ＳＥＭ）である。結果を表１２に示す。これらの値は市販計器への直接的な比較を提供して、治療介入のための安全クラスを確立する。
【０４０７】
【表１２】
2020036919.tif 000021
【０４０８】
本実施例で示す試験は、ヒトの死体眼の光錯乱及び浸透の確実な理解を提供して、更にヒトの医学的状態のＰＢＭの安全性及び有効性を確立する。光線療法を用いた治療的用途を開発するとき、独特の光学的器官である眼は、光吸収及び組織拡散特性の特別な考察が必要である。死体は生命も持った組織でないと共に、解剖学的特徴及び組織特性は組織散乱及び吸収の測定値の影響を受けやすく、臨床状況の光のヒトの曝露の推定値を許容する。所与の波長における実際の組織散乱及び吸収を表す、個々の波長依存的照射量曲線を確立することの重要性を示すために、試験は更に行われた。
【０４０９】
本明細書に提示する試験結果は、眼内により深く浸透する光として、吸収の増加と共に眼のすべてのレベルでの測定可能な光を示す。吸収は波長に依存しており、得られた結果は、ヒト組織の光錯乱及び吸収に注目する他の試験と一致しかつ確認する。光のＮＩＲ波長は、前房及び後房を含むより深い領域でより少ない損失で、眼組織に最も直ちに浸透する。黄色＜遠赤外＜ＮＩＲは、組織浸透の確立する順番であり、他の多重波長組織試験を裏付ける。Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１０：０６４０２０（２００５）ａｎｄ  Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１６：０１１０１２（２０１１）．網膜又は眼の他の領域を標的化として、臨床照射量の最適化を可能にするために、これらの研究は重要である。
【０４１０】
実施例３に示すＴＯＲＰＡ試験（Ｍｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ５３：２０４９（２０１２）も参照）は、２つの市販の計器、Ｑｕａｎｔｕｍ  ＷＡＲＰ  １０及びＧｅｎｔｌｅｗａｖｅｓを利用した。表１３に示される波長及び照射量は一連の６週間で試験されて、繰り返された。
【０４１１】
【表１３】
2020036919.tif 000022
【０４１２】
ＴＯＲＰＡ試験パラメータ及び本開示の死体試験で得られた結果に基づき、表１４に示す網膜フルエンス率はＴＯＲＰＡ試験のために測定されることができる。
【０４１３】
【表１４】
2020036919.tif 000023
【０４１４】
３つの波長の細胞標的は異なり、このように個々の用量反応曲線を有するが、本試験は、ＴＯＲＰＡ試験で示す有益な臨床結果手段に翻訳される組織露出に関連を提供する。工業ガイドライン（すなわち、ＩＥＣ１５００４）によって設定される眼安全基準下で、すべてのフルエンスは良好である。しかし、萎縮型ＡＭＤに効果的な本多重波長アプローチを作成する、３つの波長のフルエンスレベルレベルには、異なりかつ驚くべき違いがある。
【０４１５】
レーザーによって生じるコヒーレント光と対照的に、Ｌｕｍｉｔｈｅｒａ  ＬＥＤ装置により発される光は非コヒーレントであり、光学利得はダイオード内で発生しない。したがって非コヒーレント光を発するランプと同等としてＬＥＤを処理するために、安全基準は進化した。適用規格は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｚｉｎｇ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ（ＩＣＮＩＲＰ），ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｈｙｇｉｅｎｉｓｔｓ（ＡＣＧＩＨ）、及び非コヒーレント光源を対象とする多数の他の独立研究者によって述べられるものを含む。ＬＥＤの曝露限度（ＥＬ）及び限界値（ＴＬＶ）は確立されている。
【０４１６】
Ｌｕｍｉｔｈｅｒａ装置内の３つのＬＥＤ光源の死体試験は、各光源の装置から発される電力が表１４に示す関連する値未満で保たれる場合黄色、赤色及びＮＩＲ波長の光の送達光線量は、確立された安全性パラメータ内であることを確認した。
【０４１７】
全体で、本明細書で示すデータは多重波長フォトバイオモジュレーションシステム及び方法の安全性及び治療有効性をサポートして、更に、多重波長フォトバイオモジュレーション治療後、網膜組織の客観的な改善を示し、それは改善された主観的パラメータ（ＥＴＤＲＳ  ＶＡ及びＣＳ）と関連する。このように、本明細書に呈示するデータは、眼の障害及び疾患、及び更に具体的には乾性黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ）を含む、障害並びに疾患の治療のための本開示の多重波長光治療システムと方法の使用を支える。
【０４１８】
（付記）
本発明は下記の項目のように記載できる：
（項目１）
患者の眼の眼組織に光線療法を送達する自立型装置であって、前記装置は、
内部を含むハウジングと、
アイピースであって、ハウジング上に配設され、アイピースに隣接する患者の眼の配置のために構成かつ配置される、アイピースと、
第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、前記ハウジング内に配設される第１の光源と、
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、前記ハウジング内に配設される第２の光源であって、前記第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１の治療用波長とは異なる、第２の光源と、
前記ハウジング内に配設される開口部と、を含み、前記装置が、前記開口部及び前記アイピースを通るように前記第１及び前記第２の光線を方向付けて、前記患者の眼に光線療法を提供するように構成かつ配置されている、装置。
（項目２）
第３の治療用波長を有する第３の光線を生成し、前記ハウジング内に配設される第３の光源を更に含み、前記第３の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１及び前記第２の治療用波長とは異なる、項目１に記載の装置。
（項目３）
前記第１の光源が、時間的パルス幅を有する複数のパルスを含むパルス光線を発するように構成かつ配置されており、前記時間的パルス幅が０．１ミリ秒〜１５０秒の範囲である、項目１に記載の装置。
（項目４）
前記開口部からの前記第１及び前記第２の光線を受けて、前記第１及び前記第２の光線を前記アイピースに方向付けるための、リレー光学素子を更に含む、項目１に記載の装置。
（項目５）
前記第１及び前記第２の光線の方向を、前記第１及び前記第２の光線が前記アイピースに接する患者の左眼に方向付けされている少なくとも第１の位置から、前記第１及び前記第２の光線が前記アイピースに接する患者の右眼に方向付けされている第２の位置まで、変えるために、少なくとも前記リレー光学素子を動かすように構成かつ配置されるアクチュエータを更に含む、項目４に記載の装置。
（項目６）
前記第１及び前記第２の光線をそれぞれ生成するために前記第１及び前記第２の光源を方向付けるため、前記第１及び前記第２の光源に動作可能に連結されるコントローラを更に含む、項目１に記載の装置。
（項目７）
前記コントローラに動作可能に連結され、前記患者の眼に関するリアルタイムフィードバック情報を提供するように構成される、生物医学的センサーを更に含む、項目６に記載の装置。
（項目８）
前記コントローラが、前記フィードバック情報に従って前記第１及び前記第２の光源からの光の放射を制御するように構成かつ配置されている、項目７に記載の装置。
（項目９）
前記第１の波長が８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の波長が６００〜７００ｎｍの範囲である、項目１に記載の装置。
（項目１０）
前記第１の波長が８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の波長が５５０〜６５０ｎｍの範囲である、項目１に記載の装置。
（項目１１）
患者の眼組織に光線療法を送達する自立型装置であって、前記装置が、
内部を含むハウジングと、
アイピースであって、ハウジング上に配設され、アイピースに隣接する患者の眼の配置のために構成かつ配置される、アイピースと、
第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、前記ハウジング内に配設される第１の光源と、
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、前記ハウジング内に配設される第２の光源であって、前記第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１の治療用波長とは異なる、第２の光源と、
前記ハウジング内に配設され、前記第１の治療用波長を有する光を実質的に通過させるように構成かつ配置され、前記第２の治療用波長を有する光を実質的に反射するように構成かつ配置される、反射フィルターと、を含み、前記装置が前記第１及び前記第２の光線を前記反射フィルターに向け、次に前記アイピースを通過するように方向付けて、前記患者の眼に光線療法を提供するように構成かつ配置されている、装置。
（項目１２）
前記第１１及び前記第２の光線をそれぞれ生成するために前記第１及び前記第２の光源を方向付けるため、前記第１及び前記第２の光源に動作可能に連結されるコントローラを更に含む、項目１に記載の装置。
（項目１３）
前記コントローラに動作可能に連結され、前記患者の眼に関するリアルタイムフィードバック情報を提供するように構成される、生物医学的センサーを更に含む、項目１２に記載の装置。
（項目１４）
前記第１の波長が８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の波長が６００〜７００ｎｍの範囲である、項目１１に記載の装置。
（項目１５）
前記第１の波長が８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の波長が５５０〜６５０ｎｍの範囲である、項目１１に記載の装置。
（項目１６）
光治療を項目１の装置を使用して患者の眼組織に提供する方法であって、前記方法が、
前記患者の眼の少なくとも１つを前記装置の前記アイピースに置くことと、
前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長のうちの少なくとも１つの光を、装置から前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて方向付けて、治療効果を生むことと、
を含む、方法。
（項目１７）
光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長のうちの少なくとも１つの光を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方の光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて連続して方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方の光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて連続して方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
患者の眼の眼組織に光線療法を送達する装着型装置であって、前記装置が、
前側片及び前記前側片に取り付けられた少なくとも１つの付加要素を含む、フレームと、
第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、前記フレーム内に又はその上に配設される、少なくとも１つの第１の光源と、
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、前記フレーム内に又はその上に配設される第２の光源であって、前記第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１の治療用波長とは異なる、少なくとも１つの第２の光源と、を含み、
前記患者が前記装着型装置を装着するとき、少なくとも一部の前記第１及び前記第２の光線は前記患者の眼に向かって方向付けされている、装置。
（項目２２）
第３の治療用波長を有する第３の光線を生成し、前記フレーム内に又はその上に配設される第３の光源であって、前記第３の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１及び前記第２の治療用波長とは異なる、少なくとも１つの第３の光源を更に含む、項目２１に記載の装置。
（項目２３）
前記第１の波長が８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の波長が６００〜７００ｎｍの範囲である、項目２１に記載の装置。
（項目２４）
前記第１の波長が８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の波長が５５０〜６５０ｎｍの範囲である、項目２１に記載の装置。
（項目２５）
前記第１の波長が８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の波長が６００〜７００ｎｍの範囲であり、前記第３の波長が５５０〜６５０ｎｍの範囲である、項目２２に記載の装置。
（項目２６）
前記第１及び前記第２の光源が前記フレームの前記前側片上の１つ以上のアレイに配設されている、項目２１に記載の装置。
（項目２７）
前記フレームが前記前側片の２つの視覚ポートを更に画定し、前記第１及び前記第２の光源が２つの前記視覚ポート周辺に配設されている、項目２１に記載の装置。
（項目２８）
前記少なくとも１つの付加要素が２つのイヤピースを含み、前記フレームが前記前側片上に配設される少なくとも１つの反射器を更に含み、前記第１及び前記第２の光源が前記イヤピース上に配設され、前記反射器に向かって光を方向付けるように構成かつ配置されており、前記患者が前記装置を装着するとき、前記反射器が、前記患者の眼に向かって前記第１及び前記第２の光源から少なくとも一部の光をリダイレクトするように構成かつ配置されている、項目２１に記載の装置。
（項目２９）
前記反射器が部分的に透明である、項目２８に記載の装置。
（項目３０）
前記装置が、
前記フレーム内に配設され、前記第１及び前記第２の光源から光を受光し、前記光線を変調して、変調光線を生成するように位置決めされた空間光変調器と、
前記患者が前記装置を装着するとき、前記変調光線を受光して少なくとも一部の前記変調光線を前記患者の眼に向かって方向付ける、光指向要素と、
を更に含む、項目２１に記載の装置。
（項目３１）
患者の眼の眼組織に光線療法を送達する装着型装置であって、前記装置が、
前側片及び前記前側片に取り付けられた少なくとも１つの付加要素を含む、フレームと、
治療用波長を有する光線を生成し、前記フレーム内に配設される少なくとも１つの光源と、
前記フレーム内に配設され、前記光線を受光し、前記光線を変調して変調光線を生成するように位置決めされた、空間光変調器と、
前記患者が前記装置を装着するとき、前記変調光線を受光して少なくとも一部の前記変調光線を前記患者の眼に向かって方向付ける、光指向要素と、
を含む、装置。
（項目３２）
前記光指向要素がプリズム又は導波管である、項目３１に記載の装置。
（項目３３）
前記空間光変調器が、画像を形成するために前記光線を変調するように構成かつ配置されている、項目３１に記載の装置。
（項目３４）
前記少なくとも１つの前記光源が、
第１の治療用波長を有する第１の光線を生成し、前記フレーム内に配設される、少なくとも１つの第１の光源と、
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成し、前記フレーム内に配設される第２の光源であって、前記第２の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１の治療用波長とは異なる、少なくとも１つの第２の光源と、
を含む、項目３１に記載の装置。
（項目３５）
前記少なくとも１つの光源が、
第３の治療用波長を有する第３の光線を生成し、前記フレーム内に配設される第３の光源であって、前記第３の治療用波長が少なくとも２５ｎｍだけ前記第１及び前記第２の治療用波長とは異なる、少なくとも１つの第３の光源を更に含む、項目３４に記載の装置。
（項目３６）
光治療を項目２１の装着型装置を使用して患者の眼組織に提供する方法であって、前記方法が、
前記患者上に前記装着型装置を置くことと、
前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長のうちの少なくとも１つの光を、装置から前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて方向付けて、治療効果を生むことと、
を含む、方法。
（項目３７）
光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長のうちの少なくとも１つの光を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方の光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて連続して方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方の光を方向付けることが、前記第１の治療用波長又は前記第２の治療用波長の両方を、装置から前記患者の眼瞼を通って、前記患者の前記少なくとも１つの眼に向けて連続して方向付けて、治療効果を生むことを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
標的細胞若しくは組織の１つ以上の機能を改善する又は回復するための多重波長光線療法システムであって、前記システムが、
標的細胞又は組織に光を送達するために構成されている２つ以上の光源を備え、前記２つ以上の光源からの光が異なる波長ピークを示し、前記２つ以上光源からの光が、前記標的細胞又は組織の２つ以上の感光性分子の活性を優先的に刺激することができ、前記標的細胞又は組織内の前記２つ以上の感光性分子の活性の調整刺激が、前記標的細胞又は組織の１つ以上の細胞機能を改善できる又は回復できる、システム。
（項目４２）
細胞又は組織のシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性を刺激する多重波長光線療法システムであって、前記システムが、
ＣＣＯ並びにＣＣＯ活性に両方とも必要な第１の感光性因子及び第２の感光性因子を有する、標的細胞又は組織への光の調整かつ標的化した送達のために構成されている、第１の光源及び第２の光源を、備え、
前記第１の光源からの光が、前記第１の感光性因子の活性を優先的に刺激することができる第１の波長ピークを示し、前記第２の光源からの光が、前記第２の感光性因子の活性を優先的に刺激することができる第２の波長ピークを示し、
前記第１及び前記第２の光源からの前記光の調整かつ標的化した送達による前記第１及び前記第２の感光性因子の活性の調整刺激が、前記標的細胞又は前記組織の前記ＣＣＯの活性を刺激できる、システム。
（項目４３）
前記ＣＣＯ活性の刺激が、障害若しくは疾患と関連付けられる標的細胞若しくは組織の機能を改善する又は回復して、それによって前記障害若しくは疾患の進行を遅くする又は逆転させることができる、項目４２に記載の多重波長光線療法システム。
（項目４４）
１つ以上の細胞機能の消失若しくは減少と関連付けられる障害又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法システムであって、前記システムが、
前記患者の標的細胞又は組織に光の調整かつ標的化した送達のために構成された、２つ以上の光源を備え、
前記２つ以上の光源のそれぞれからの光が異なる波長ピークを示し、
前記２つ以上の光源から前記標的細胞への光の送達を調整することが、標的細胞機能を回復するか又は強化し、それによって前記障害若しくは疾患の進行を遅くすることができる、システム。
（項目４５）
消失若しくは減少した機能を示す眼細胞と関連付けられる、眼の障害又は疾患を罹患した患者の治療のための多重波長光線療法システムであって、前記システムが、
眼の障害若しくは疾患を罹患した患者の眼内の標的細胞に、２つ以上の異なる波長ピークを示す光の調整かつ標的化した送達のために構成された２つ以上の光源を備え、
前記２つ以上の異なる波長ピークを示す光の眼細胞への送達を調整かつ標的化することが、前記眼細胞の機能を回復するか又は強化して、それによって前記眼の障害若しくは疾患の進行を遅くすることができる、システム。
（項目４６）
ヒトの眼の損傷した又は疾患のある眼組織の治療のための多重波長光線療法システムであって、前記システムが、
ａ．第１の波長ピークを示す第１の治療有効光線量の前記眼への送達のために構成されている第１の光源と、
ｂ．第２の波長ピークを示す第２の治療有効光線量の前記眼への送達のために構成されている第２の光源と、を備え、
前記第１及び前記第２の光源が、前記第１及び第２の治療有効光線量の調整かつ標的化した送達のために更に構成されており、それによって、前記損傷した若しくは疾患のある眼組織の進行を逆転させる、修復する、回復させる、又は遅らせる、システム。
（項目４７）
前記システムが、前記第１の治療有効な光線量及び前記第２の治療有効な光線量の同時送達のために構成されている、項目４６に記載の多重波長光線療法システム。
（項目４８）
前記システムが、前記第１の治療有効な光線量及び前記第２の治療有効な光線量の個々のために構成されている、項目４６に記載の多重波長光線療法システム。
（項目４９）
前記光源のそれぞれが、患者の眼内の標的細胞への光の送達のために位置決めされている、項目４１〜４８のいずれか一項に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５０）
前記光源のそれぞれが、前記眼の瞼又は角膜を通る光の透過のために構成されている、項目４９に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５１）
前記光源のうちの１つ以上が発光ダイオードを含む、項目４１〜５０のいずれか一項に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５２）
前記発光ダイオードが垂直共振器型面発光レーザーダイオードである、項目５１に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５３）
前記光源のうちの１つ以上が、０．１ミリ秒〜１５０秒の時間的パルス幅を有する複数のパルスを含むパルス光線を発するように構成されている、項目４１〜５２のいずれか一項に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５４）
標的細胞への前記パルス光ビームの送達は、前記標的細胞のパフォーマンス若しくは生存能の残存、再生、若しくは回復に伴う、細胞間の又は細胞内の生物学的プロセスを刺激する、誘起する、誘導する、又は促進することができる、項目５３に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５５）
前記標的細胞が眼の細胞である、項目５４に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５６）
前記標的細胞が幹細胞である、項目５４に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５７）
前記パルス光線のそれぞれがデューティサイクルを有し、前記時間的パルス幅及び前記デューティサイクルが、標的細胞への前記パルス光線の送達において細胞活性を刺激するように構成されることができ、前記刺激された標的細胞活性が、前記標的細胞の残存又は機能を強化することができる、項目５３に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５８）
前記第１及び前記第２の波長ピークのそれぞれが、急性または慢性の眼の障害又は疾患の治療のために選択される、項目４１〜５７のいずれか一項に記載の多重波長光線療法システム。
（項目５９）
前記第１及び前記第２の波長ピークのそれぞれが、独立して５００ｎｍ〜１１００ｎｍから選択される、項目５８に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６０）
前記第１の波長ピーク又は前記第２の波長ピークが、５７０ｎｍ〜６００ｎｍである、項目５９に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６１）
前記第１の波長ピーク又は前記第２の波長ピークが、６４０ｎｍ〜７００ｎｍである、項目５９に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６２）
前記第１の波長ピーク又は前記第２の波長ピークが、８１０ｎｍ〜９００ｎｍである、項目５９に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６３）
前記システムが、眼瞼の外面又は眼の角膜面に、１０Ｗ／ｃｍ２以下の照射量で光を送達するために構成されている、項目５８に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６４）
前記システムが、前記眼瞼の外面又は前記角膜面に、０．１ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２の照射量で光を送達するために構成されている、項目６３に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６５）
前記システムが、前記眼瞼の外面又は前記眼の角膜面に、０．５ｍＷ／ｃｍ２〜１０ｍＷ／ｃｍ２の照射量で光を送達するために構成されている、項目６３に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６６）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、緑内障、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、及びブドウ膜炎からなる群から選択される、項目５８に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６７）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、眼瞼炎、眼窩周囲のしわ、脂漏症、及び乾癬又は湿疹を含む眼瞼の皮膚状態からなる群から選択される、項目５８に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６８）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、露出性角膜炎、ＵＶ角膜炎、ドライアイ、ウイルス感染、細菌感染、角膜剥離、角膜浮腫、外科的切開、貫通傷、上強膜炎、及び強膜炎からなる群から選択される急性傷害である、項目５８に記載の多重波長光線療法システム。
（項目６９）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、虹彩炎、硝子体炎、細菌性眼内炎、及び無菌性眼内炎からなる群から選択される前房又は硝子体疾患である、項目５８に記載の多重波長光線療法システム。
（項目７０）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、萎縮型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜色素変性症（ＲＰ）、血管又は神経メカニズムを介して機能を妨げるプロセス、緑内障、及び視神経炎からなる群から選択される網膜疾患である、項目５８に記載の多重波長光線療法システム。
（項目７１）
標的細胞若しくは組織の１つ以上の機能を改善する又は回復するための多重波長光線療法であって、前記方法が、
標的細胞又は組織に２つ以上の光源からの光の送達を調整かつ標的化することを含み、
前記２つ以上の光源からの光が異なる波長ピークを示し、
前記２つ以上光源からの光が、前記標的細胞又は前記組織の２つ以上の感光性分子の活性を優先的に刺激し、
前記標的細胞又は前記組織内の前記２つ以上感光性分子の活性化の調整刺激が、前記標的細胞又は前記組織の１つ以上の細胞機能を改善する又は回復する、方法。
（項目７２）
標的細胞又は組織のシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性を刺激するための多重波長光線療法であって、前記方法が、
ＣＣＯ、並びにＣＣＯ活性に両方とも必要な第１の感光性因子及び第２の感光性因子を有する、標的細胞又は組織への第１の光源からの光及び第２の光源からの光の送達を調整かつ標的化することを含み、
前記第１の光源からの光が、前記第１の感光性因子の活性を優先的に刺激する第１の波長ピークを示し、前記第２の光源からの光が、前記第２の感光性因子の活性を優先的に刺激する第２の波長ピークを示し、
前記第１及び前記第２の光源からの前記光の調整かつ標的化した送達による前記第１及び前記第２の感光性因子の活性の調整刺激が、前記標的細胞又は前記組織の前記ＣＣＯの活性を刺激する、方法。
（項目７３）
前記刺激したＣＣＯ活性が、障害若しくは疾患と関連付けられる標的細胞若しくは組織の機能を改善する又は回復して、それによって前記障害若しくは疾患の進行を遅くする又は逆転させる、項目７２に記載の多重波長光線療法。
（項目７４）
１つ以上の細胞機能の消失若しくは減少と関連付けられる障害又は疾患を罹患した患者の治療のための多重波長光線療法であって、前記方法が、
前記患者の標的細胞又は組織に２つ以上の光源からの光の送達を調整かつ標的化することを含み、
前記２つ以上の光源のそれぞれからの光が異なる波長ピークを示し、
前記２つ以上の光源からの前記標的細胞への光の送達を調整することが、標的細胞機能を回復するか又は強化し、それによって前記障害若しくは疾患の進行を遅くする、方法。
（項目７５）
消失若しくは減少した機能を示す眼細胞と関連付けられる、眼の障害又は疾患を罹患した患者の治療のための多重波長光線療法であって、前記方法が、
眼の障害若しくは疾患を罹患した患者の眼内の標的細胞内に、２つ以上の異なる波長ピークを示す光の送達を調整かつ標的化することを含み、
前記２つ以上の異なる波長ピークを示す光の眼細胞への調整かつ標的化した送達が、前記眼細胞の機能を回復するか又は強化して、それによって前記眼の障害若しくは疾患の進行を遅くする、方法。
（項目７６）
ヒトの眼の損傷した又は疾患のある眼組織の治療のための多重波長光線療法であって、前記方法が、
ａ．第１の波長ピークを示す第１の治療有効光線量を前記眼へ送達することと、
ｂ．第２の波長ピークを示す第２の治療有効光線量を前記眼へ送達することと、を含み、
前記第１の治療有効な光線量及び前記第２の治療有効な光線量の調整送達が、前記損傷した若しくは疾患のある眼組織の進行を逆転させる、修復する、回復させる、又は遅らせる、方法。
（項目７７）
前記第１の治療有効な光線量が前記第２の治療有効な光線量と同時に送達される、項目７６に記載の多重波長光線療法。
（項目７８）
前記第１の治療有効な光線量が前記第２の治療有効な光線量とは独立して送達される、項目７６に記載の多重波長光線療法。
（項目７９）
前記光源のそれぞれが、患者の眼内の標的細胞に光を送達するために位置決めされている、項目７１〜７８のいずれか一項に記載の多重波長光線療法。
（項目８０）
前記光源のそれぞれからの光が、眼瞼又は前記眼の角膜を透過する、項目７９に記載の多重波長光線療法。
（項目８１）
前記光源のうちの１つ以上が発光ダイオードを含む、項目７１〜８０のいずれか一項に記載の多重波長光線療法。
（項目８２）
前記発光ダイオードが垂直共振器型面発光レーザーダイオードである、項目８１に記載の多重波長光線療法。
（項目８３）
前記光源のうちの１つ以上が、０．１ミリ秒〜１５０秒の時間的パルス幅を有する複数のパルスを含むパルス光線を発するように構成されている、項目７１〜８２のいずれか一項に記載の多重波長光線療法。
（項目８４）
標的細胞への前記パルス光ビームの送達は、前記標的細胞のパフォーマンス若しくは生存能の残存、再生、若しくは回復に伴う、細胞間の又は細胞内の生物学的プロセスを刺激する、誘起する、誘導する、又は促進する、項目８３に記載の多重波長光線療法。
（項目８５）
前記標的細胞が眼細胞である、項目８４に記載の多重波長光線療法。
（項目８６）
前記標的細胞が幹細胞である、項目８４に記載の多重波長光線療法。
（項目８７）
前記パルス光線のそれぞれがデューティサイクルを有し、前記時間的パルス幅及び前記デューティサイクルが、標的細胞への前記パルス光線の送達が細胞活性を刺激するように選択され、それによって前記標的細胞の残存又は機能を強化する、項目８３に記載の多重波長光線療法。
（項目８８）
前記第１及び前記第２の波長ピークのそれぞれが、急性または慢性の眼の障害又は疾患の治療のために選択される、項目７１〜８７のいずれか一項に記載の多重波長光線療法。
（項目８９）
前記第１及び前記第２の波長ピークのそれぞれが、独立して５００ｎｍ〜１１００ｎｍから選択される、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９０）
前記第１の波長ピーク又は前記第２の波長ピークが、５７０ｎｍ〜６００ｎｍである、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９１）
前記第１の波長ピーク又は前記第２の波長ピークが、６４０ｎｍ〜７００ｎｍである、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９２）
前記第１の波長ピーク又は前記第２の波長ピークが、８１０ｎｍ〜９００ｎｍである、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９３）
前記光が、眼瞼の外面又は眼の角膜面に１０Ｗ／ｃｍ２以下の照射量で送達される、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９４）
前記光が、前記眼瞼の外面又は前記眼の角膜面に、０．１ｍＷ／ｃｍ２〜１Ｗ／ｃｍ２の照射量で送達される、項目８３に記載の多重波長光線療法。
（項目９５）
前記光が、前記眼瞼の外面又は前記眼の角膜面に、０．５ｍＷ／ｃｍ２〜１０ｍＷ／ｃｍ２の照射量で送達される、項目８３に記載の多重波長光線療法。
（項目９６）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、緑内障、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、ＣＲＳ、ＮＡＩＯＮ、レーバー疾患、眼科手術、及びブドウ膜炎からなる群から選択される、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９７）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、眼瞼炎、眼窩周囲のしわ、脂漏症、及び乾癬又は湿疹を含む眼瞼の皮膚状態からなる群から選択される、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９８）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、露出性角膜炎、ＵＶ角膜炎、ドライアイ、ウイルス感染、細菌感染、角膜剥離、角膜浮腫、外科的切開、貫通傷、上強膜炎、及び強膜炎からなる群から選択される急性傷害である、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目９９）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、虹彩炎、硝子体炎、細菌性眼内炎、及び無菌性眼内炎からなる群から選択される前房又は硝子体疾患である、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目１００）
前記急性又は慢性の眼の障害又は疾患が、萎縮型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜色素変性症（ＲＰ）、血管又は神経メカニズムを介して機能を妨げるプロセス、緑内障、及び視神経炎からなる群から選択される網膜疾患である、項目８８に記載の多重波長光線療法。
（項目１０１）
前記急性若しくは慢性の眼性障害又は疾患のための治療有効性を有する、１つ以上の薬剤又は生物学的薬剤を投与することを更に含む、項目８８に記載の多重波長光線療法。
【図１Ａ】
2020036919.tif 000024
【図１Ｂ】
2020036919.tif 000025
【図１Ｃ】
2020036919.tif 000026
【図１Ｄ】
2020036919.tif 000027
【図２】
2020036919.tif 000028
【図３Ａ】
2020036919.tif 000029
【図３Ｂ】
2020036919.tif 000030
【図４】
2020036919.tif 000031
【図５】
2020036919.tif 000032
【図６Ａ】
2020036919.tif 000033
【図６Ｂ】
2020036919.tif 000034
【図６Ｃ】
2020036919.tif 000035
【図７】
2020036919.tif 000036
【図８】
2020036919.tif 000037
【図９】
2020036919.tif 000038
【図１０Ａ】
2020036919.tif 000039
【図１０Ｂ】
2020036919.tif 000040
【図１１Ａ】
2020036919.tif 000041
【図１１Ｂ】
2020036919.tif 000042
【図１１Ｃ】
2020036919.tif 000043
【図１１Ｄ】
2020036919.tif 000044
【図１１Ｅ】
2020036919.tif 000045
【図１２Ａ】
2020036919.tif 000046
【図１２Ｂ】
2020036919.tif 000047
【図１２Ｃ】
2020036919.tif 000048
【図１３Ａ】
2020036919.tif 000049
【図１３Ｂ】
2020036919.tif 000050
【図１３Ｃ】
2020036919.tif 000051
【図１３Ｄ】
2020036919.tif 000052
【図１４Ａ】
2020036919.tif 000053
【図１４Ｂ】
2020036919.tif 000054
【図１４Ｃ】
2020036919.tif 000055
【図１４Ｄ】
2020036919.tif 000056
【図１５】
2020036919.tif 000057
【図１６】
2020036919.tif 000058
【図１７】
2020036919.tif 000059
【図１８】
2020036919.tif 000060
【図１９】
2020036919.tif 000061
【図２０】
2020036919.tif 000062
【図２１】
2020036919.tif 000063
【図２２】
2020036919.tif 000064
【図２３】
2020036919.tif 000065
【図２４】
2020036919.tif 000066
【図２５】
2020036919.tif 000067
【図２６】
2020036919.tif 000068
【図２７】
2020036919.tif 000069
【図２８】
2020036919.tif 000070
【図２９】
2020036919.tif 000071
【図３０】
2020036919.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月27日(2019.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本開示のこれらの及び他の態様は以下の図面に関連してより深く理解されて、図面は種々の実施形態の特定の態様を例証する。
【図１Ａ】本開示に従った、眼の光線療法装置の一実施形態の斜視背面図である。
【図１Ｂ】本開示に従った、図１Ａの眼の光線療法装置の正面図である。
【図１Ｃ】本開示に従った、図１Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１Ｄ】本開示に従った、図１Ａの眼の光線療法装置の側面図と患者である。
【図２】本開示に従った、顎当てを備える眼の光線療法装置の第２の実施形態の一実施形態の側面図である。
【図３Ａ】本開示に従った、取り外し可能な患者のインターフェィスを有する眼の光線療法装置の第３の実施形態の斜視背面図である。
【図３Ｂ】本開示に従った、図３Ａの眼の光線療法装置の斜視側面図である。
【図４】本開示に従った、光線療法装置と共に使用するための光エンジンの一実施形態の概略断面図である。
【図５】本開示に従った、光線療法装置用と共に使用するための追加の光学構成要素を有する図４の光エンジンの一実施形態の概略断面図である。
【図６Ａ】本開示に従った、光線療法装置用と共に使用するための光学構成要素の一実施形態の側面斜視図である。
【図６Ｂ】本開示に従った、患者の左眼に向かう光を共に示す図６Ａの光学構成要素の側面斜視図である。
【図６Ｃ】本開示に従った、患者の右眼に向かう光を共に示す図６Ａの光学構成要素の側面斜視図である。
【図７】本開示に従った、光線療法を提供するシステムの一実施形態の構成要素の概略ブロック図である。
【図８】本開示に従った、光線療法を提供するシステムの空間光変調器の使用の概略ブロック図である。
【図９】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の一実施形態の斜視側面図である。
【図１０Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第２の実施形態の背面／斜視側面図である。
【図１０Ｂ】本開示に従った、図１０Ａの眼の光線療法装置の背面図である。
【図１１Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第３の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１１Ｂ】本開示に従った、図１１Ａの眼の光線療法装置の前面／側面図である。
【図１１Ｃ】本開示に従った、図１１Ａの眼の光線療法装置の背面図である。
【図１１Ｄ】本開示に従った、図１１Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１１Ｅ】本開示に従った、着用者の眼に進む光の方向を示す、図１１Ａの眼の光線療法装置の断面図である。
【図１２Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第４の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１２Ｂ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第５の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１２Ｃ】本開示に従った、着用者の眼に進む光の方向を示す、図１２Ａ又は図１２Ｂの眼の光線療法装置の平面図である。
【図１３Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第６の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１３Ｂ】本開示に従った、図１３Ａの眼の光線療法装置の平面図である。
【図１３Ｃ】本開示に従った、図１３Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１３Ｄ】本開示に従った、図１３Ａの眼の光線療法装置の投射システムの拡大図である。
【図１４Ａ】本開示に従った、装着型の眼の光線療法装置の第７の実施形態の斜視背面／側面図である。
【図１４Ｂ】本開示に従った、図１４Ａの眼の光線療法装置の平面図である。
【図１４Ｃ】本開示に従った、図１４Ａの眼の光線療法装置の側面図である。
【図１４Ｄ】本開示に従った、図１４Ａの眼の光線療法装置の投射システムの拡大図である。
【図１５】本開示に従った、光線療法を提供するシステムの一実施形態の構成要素の概略ブロック図である。
【図１６】本開示のシステム及び方法に従った（実施例１に記載）、多重波長フォトバイオモジュレーション治療実施中の、すべての患者の平均値を示す、治療前（０）及び２、４、６及び１２か月での１度当たり１．５サイクル（ｃｐｄ；ｌｏｇ単位）のコントラスト感度の棒グラフである。Ｎ＝１８。コントラスト感度の反復測定ＡＮＯＶＡ（１．５サイクル／度）：Ｆ（４，６８）＝４．３９、ｐは０．００３２未満（すなわち、統計学的に有意）。
【図１７】３ｃｐｄ（ｌｏｇ単位）のコントラスト感度の棒グラフであって、本開示のシステム及び方法に従った（実施例１に記載）、多重波長フォトバイオモジュレーション治療実施中の、治療前（０）及び治療後２、４、６及び１２か月の、すべての患者の平均コントラスト感度値を示す。Ｎ＝１８。コントラスト感度のＡＮＯＶＡを反復測定（３サイクル／度）：Ｆ（４，６８）＝１１．４４、ｐは０．０００１未満（すなわち、統計学的に有意）。
【図１８】ＥＴＤＲＳ視力（ｌｏｇＭＡＲ単位）の棒グラフであって、本開示のシステム及び方法に従った（実施例１に記載）、多重波長フォトバイオモジュレーション治療実施中の、治療前（０）及び治療後２、４、６及び１２か月の、すべての患者の平均ＬｏｇＭＡＲ  ＥＴＤＲＳ値を示す。Ｎ＝１８。反復測定ＡＮＯＶＡ、産出Ｆ（４．６８）＝１８．８６、ｐは０．０００１未満（すなわち、統計学的に有意）。
【図１９】本開示のシステム及び方法に従った、多重波長フォトバイオモジュレーション治療の過程を受けた、萎縮型成人発症型黄斑変性（萎縮型ＡＭＤ）を罹患した患者の、特に中心黄斑での網膜スキャン及び部位（図１９Ａ）、網膜厚（図１９Ｂ）を示す、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）データ（実施例２に記載され、表１にまとめたデータを代表する）である。
【図２０】１週当たり３回３週間の治療後の、視力（ＶＡ）ＥＴＤＲＳラインの改善に達した患者の眼のパーセンテージを示すグラフである。治療前のベースラインＶＡ平均文字値対３週間治療後のＶＡ平均文字値の間のｔ検定比較は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。Ｎ＝４１の眼。
【図２１】１週当たり３回３週間の治療後の個々の患者における、視力（ＶＡ）文字値の変化（基礎環境からの変化）を示すグラフである。治療前のベースラインＶＡ文字値対３週間治療後のＶＡ文字値の間のｔ検定比較は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。Ｎ＝４１の眼。
【図２２】本明細書に開示する方法に従った、フォトバイオモジュレーション（「ＰＢＭ」）治療プロトコルに従う、解剖病理学的減少（ドルーゼン量）を示すグラフである。データは、１週当たり３回３週間の治療後の個々の患者から得た。治療前のベースラインドルーゼン量対３週間治療後のドルーゼン量の間のｔ検定比較は、統計学的に有意であった。ｐ＜０．０５。Ｎ＝４１の眼。これらのデータは、本開示の方法によるＰＢＭ治療の治療効果を示す。
【図２３】ＰＢＭ治療のベースライン、３週間後、３ヵ月後の、平均視力、コントラスト感度及び中央ドルーゼンを要約する表である。提示されるデータは、患者母集団＋／−標準偏差（Ｓ．Ｄ．）からの平均である。
【図２４】光の２つ以上の異なる波長の、細胞への調整かつ標的化した送達による、２つ以上の感光性因子の活性を促進して、それにより標的細胞の機能を改善する又は回復する、標的細胞の機能を改善する又は回復するための多重波長光線療法システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。
【図２５】ＣＣＯ活性と関連付けられかつそれに必要な２つ以上の感光性因子を有する細胞への２つ以上の光線量の調整かつ標的化した送達による、細胞のシトクロムｃオキシダーゼ（ＣＣＯ）活性を刺激するための多重波長光線治療装置、システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。第１の光線量はＣＣＯの第１の感光性因子を活性化することができる第１の波長を有しており、第２の光線量はＣＣＯの第２の感光性因子を活性化することができる第２の波長を有しており、それによってＣＣＯの活性を刺激する。
【図２６】消失した細胞機能を回復させて又は低下した細胞機能を強化して、それにより障害又は疾患を治療するために、患者の１つ以上の細胞に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達による、１つ以上の消失した若しくは減少した細胞機能と関連付けられる障害又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。
【図２７】眼の細胞の１つ以上の消失した若しくは減少した細胞機能と関連付けられる眼の障害又は疾患を罹患した患者の治療のための、多重波長光線療法装置、システム及び方法の一実施形態の概略フローチャートである。前記システム及び方法は、眼の細胞に対する消失した及び／若しくは減少した機能を回復させて並びに／又は強化して、それにより眼の障害又は疾患を治療するために、患者の眼に２つ以上の異なる光の波長の調整かつ標的化した送達を含む。
【図２８】本明細書に開示して実施例４で詳述する死体試験で使用する、原則測定場所を示す図である。
【図２９】本明細書に開示して実施例４で詳述する死体試験から得られた平均フルエンス率（開眼）を示すグラフである。
【図３０】本明細書に開示して実施例４で詳述する死体試験から得られた平均フルエンス率（閉眼）を示すグラフである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月16日(2020.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）を患者の眼組織に送達するための自立型装置であって、
内部を有するハウジング；
前記ハウジング上に配設され、かつ、アイピース又はアイボックスに隣接する前記患者の眼の配置のために構成されかつ配置された前記アイピース又はアイボックス；
近赤外（ＮＩＲ）光を含む第１の治療用波長を有する第１の光線を生成するように構成されており、かつ、前記ハウジング内に配設された第１の光源；
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成するように構成されており、かつ、前記ハウジング内に配設された第２の光源、ここで前記第２の治療用波長は、前記第１の治療用波長とは、少なくとも２５ｎｍだけ異なっている；
前記第１の光源及び前記第２の光源からの前記第１の光線及び前記第２の光線をそれぞれ受け取るように、そして、前記第１の光線及び前記第２の光線を前記アイピース又はアイボックスに向けるように構成されかつ配置されたリレー構造；
前記リレー構造の少なくとも一部を動かして、前記第１の光線及び前記第２の光線の少なくとも一つの向きを、少なくとも第１の位置から少なくとも第２の位置に変えるように構成されかつ配置されたアクチュエータ；及び
前記第１の治療用波長を有する光を実質的に透過させ、かつ、前記第２の治療用波長を有する光を実質的に反射するように構成されかつ配置されており、さらに前記ハウジング内に配設された反射フィルタ
を備えており
前記装置は、前記第１の光線と前記第２の光線を前記反射フィルタに向け、そして、前記アイピースを通してＰＢＭを前記患者の眼組織に提供するように構成されかつ配置されている
装置。
【請求項２】
前記第１の光線と前記第２の光線とをそれぞれ生成するように前記第１及び第２の光源に指示するために、前記第１の光源と前記第２の光源とに動作可能に連結されたコントローラをさらに備える請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記コントローラに動作可能に連結され、前記患者の眼組織に関するリアルタイムのフィードバック情報を提供するように構成された生物医学的なセンサーをさらに備える請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記コントローラは、前記第１の光源及び前記第２の光源からの光の放射を、前記フィードバック情報に従って制御するように構成されかつ配置されている、請求項３に記載の装置
【請求項５】
（１）前記第１の波長は、８００〜９００ｎｍの範囲にあり、前記第２の波長は、６００〜７００ｎｍの範囲にあるか、又は
（２）前記第１の波長は、８００〜９００ｎｍの範囲にあり、前記第２の波長は、５５０〜６５０ｎｍの範囲にある
請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
第３の治療用波長を有する第３の光線を生成するように構成され、かつ、前記ハウジング内に配設された第３の光源をさらに備えており、前記第３の治療用波長は、前記第１及び第２の治療用波長とは、少なくとも２５ｎｍだけ異なっている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記第１の光源は、時間的パルス幅を有する複数のパルスを含むパルス光線を放射するように構成されかつ配置されており、前記時間的パルス幅は、０．１ミリ秒〜１５０秒の範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記眼組織は、網膜組織を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記アクチュエータは、前記第１の光線及び前記第２の光線の向きを、前記第１の光線及び前記第２の光線が、前記アイピース又はアイボックスに接する患者の左眼に向けられている少なくとも第１の位置から、前記第１の光線及び第２の光線が、前記アイピース又はアイボックスに接する患者の右眼に向けられている第２の位置に変えるように少なくとも前記リレー構造を動かすように構成されかつ配置されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
（１）前記第１の治療用波長は８００〜９００ｎｍの範囲にあり、前記第２の治療用波長は６００〜７００ｎｍの範囲にあるか、又は
（２）前記第１の治療用波長は、８００〜９００ｎｍの範囲にあり、前記第２の治療用波長は、５５０〜６５０ｎｍの範囲にある
請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記アクチュエータに動作可能に連結された光線位置決めメカニズムをさらに備える、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
前記光線位置決めメカニズムは、ジョイスティック、トラックボール、又はタッチスクリーンを備える、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
前記第２の光源は、前記第１の光源とは別個となっている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記第２の治療用波長は、５９０ｎｍ±１０％、６７０ｎｍ±１０％、８１０ｎｍ±１０％、又は１０６４ｎｍ±１０％の範囲である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記第２の治療用波長は、
（１）８５０±３０ｎｍ
（２）６６０±３０ｎｍ、又は
（３）５９０±３０ｎｍ
の範囲である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
前記第１の治療用波長及び前記第２の治療用波長は、
（１）それぞれ８５０±３０ｎｍ及び５９０±３０ｎｍ
（２）それぞれ８５０±３０ｎｍ及び６７０±３０ｎｍ、又は
（３）それぞれ８５０±３０ｎｍ及び８５０±３０ｎｍ
の範囲である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記第１の治療用波長は８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の治療用波長は６００〜７００ｎｍの範囲であり、前記第３の治療用波長は５５０〜６５０ｎｍの範囲である、請求項６に記載の装置。
【請求項１８】
前記第１の治療用波長は８５０±３０ｎｍの範囲であり、前記第２の治療用波長は６６０±３０ｎｍの範囲であり、前記第３の治療用波長は５９０±３０ｎｍの範囲である、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
患者インターフェイスをさらに備えており、前記患者インターフェイスは、額当て、顎当て、又はその両方を備えている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
前記ハウジングの外側に配設されたユーザインターフェイスをさらに備えている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２１】
前記コントローラは、対象の網膜組織に対する光の適用における光エネルギの放出、光エネルギの強度、光エネルギの持続時間、頻度、範囲、又は順番のうちの一つ又は複数を調整するように構成されている、請求項２〜２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２２】
前記眼組織に達する前に光を拡散するための拡散器をさらに備える、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
前記装置は、前記患者の眼の網膜組織に向けてフォトバイオモジュレーションを送達するために構成されかつ配置されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
フォトバイオモジュレーション（ＰＢＭ）を患者の眼の網膜組織へ送達するための装着型装置であって、
前側片と、前記前側片に取り付けられた少なくとも一つの付加要素とを備えるフレーム;
近赤外（ＮＩＲ）光を含む第１の治療用波長を有する第１の光線を生成するように構成され、かつ、前記フレーム内に又はその上に配設された少なくとも一つの第１の光源；及び
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成するように構成され、かつ、前記フレーム内に又はその上に配設された少なくとも一つの第２の光源
を備えており、
前記第２の治療用波長は、前記第１の治療用波長とは、少なくとも２５ｎｍだけ異なっており、
前記第１の光線及び前記第２の光線の少なくとも一部は、前記患者が前記装着型装置を装着しているときに、前記患者の前記網膜組織に向けられている
装置。
【請求項２５】
第３の治療用波長を有する第３の光線を生成するように構成され、かつ、前記フレーム内又はその上に配設された少なくとも一つの第３の光源をさらに備えており、
前記第３の治療用波長は、前記第１の治療用波長及び前記第２の治療用波長とは、少なくとも２５ｎｍだけ異なっている
請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記第１の治療用波長は、８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の治療用波長は、６００〜７００ｎｍの範囲である；
前記第１の治療用波長は、８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の治療用波長は、５５０〜６５０ｎｍの範囲である；又は
前記第１の治療用波長は、８００〜９００ｎｍの範囲であり、前記第２の治療用波長は、６００〜７００ｎｍの範囲であり、前記第３の治療用波長は、５５０〜６５０ｎｍの範囲である
請求項２４又は２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記第１の光源と前記第２の光源とは、前記フレームにおける前記前側片上のアレイとして配設されている
請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２８】
前記フレームは、前記前側片において二つの視覚ポートをさらに画定しており、前記第１の光源及び前記第２の光源は、前記二つの視覚ポートの周辺に配設されている、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２９】
少なくとも一つの前記付加要素は、二つのイヤピースを含んでおり、
前記フレームは、前記前側片上に配設された少なくとも一つの反射器をさらに備えており、
前記第１の光源及び前記第２の光源は、前記イヤピース上に配設されており、かつ、前記反射器に向けて光を向けるように構成及び配置されており、
前記患者が前記装置を装着したときに、前記反射器は、前記第１の光源及び第２の光源からの前記光の少なくとも一部を、前記患者の網膜組織に向けて、向け直すように構成及び配置されている
請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３０】
前記反射器は部分的に透明である、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記装置はさらに
前記フレーム内に配設され、かつ、前記第１の光源及び前記第２の光源から光を受け取るように、そして、前記光線を変調して変調光線を生成するように配置された空間光変調器、及び
前記患者が前記装置を装着したときに、前記変調光線を受け取り、そして、前記変調光線の少なくとも一部を前記患者の前記網膜組織に向けるための光指向要素
を備える請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３２】
フォトバイオモジュレーションを患者の眼の網膜組織に送達するための装着型装置であって、
前側片と、前記前側片に取り付けられた少なくとも一つの付加要素とを備えるフレーム；
近赤外（ＮＩＲ）光を含む治療用波長を有する光線を生成するように構成され、かつ、前記フレーム内に配設された少なくとも一つの光源；
前記フレーム内に配設され、かつ、前記光線を受け取るように配置され、かつ、前記光線を変調して変調光線を生成するように構成された空間光変調器；及び
前患者が前記装置を装着したときに、前記変調光線を受け取るように、かつ、前記変調光線の一部を前記患者の前記網膜組織に向けるように構成された光指向要素
を備える前記装置。
【請求項３３】
前記光指向要素は、プリズム又は導波路のいずれかである、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記空間光変調器は、画像を生成するために前記光線を変調するように構成されかつ配置されている
請求項３２又は３３に記載の装置。
【請求項３５】
少なくとも一つの前記光源は、
第１の治療用波長を有する第１の光線を生成するように構成され、かつ、前記フレーム内に配設された少なくとも一つの第１光源、及び
第２の治療用波長を有する第２の光線を生成するように構成され、かつ、前記フレーム内に配設された少なくとも一つの第２光源
を含んでおり、
ここで前記第２の治療用波長は、前記第１の治療用波長とは、少なくとも２５ｎｍだけ異なっている
請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３６】
少なくとも一つの前記光源は、
第３の治療用波長を有する第３の光線を生成可能であり、かつ、前記フレーム内に配設された少なくとも一つの第３の光源
をさらに備えており、
前記第３の治療用波長は、前記第１及び第２の治療用波長とは、少なくとも２５ｎｍだけ異なっている
請求項３５に記載の装置。