(57)【要約】【課題】本発明の目的は、副作用を低減し、長期投与が可能なリファンピシンの投薬技術を提供することにある。【解決手段】リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類を有効成分として含み、シヌクレイノパチーの予防又は治療に用いられる経鼻投与用医薬組成物は、副作用が低減され、長期投与が可能となる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類を有効成分として含み、シヌクレイノパチーの予防又は治療に用いられる、経鼻投与用医薬組成物。
【請求項２】
前記リファンピシン類の投与量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、請求項１に記載の経鼻投与用医薬組成物。
【請求項３】
前記リファンピシン類の投与量が０．００１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日である、請求項１に記載の経鼻投与用医薬組成物。
【請求項４】
レビー小体型認知症の予防又は治療に用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の経鼻投与用医薬組成物。
【請求項５】
パーキンソン病の予防又は治療に用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の経鼻投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経鼻投与用医薬組成物であって、治療効果が高く副作用が抑制されることで、シヌクレイノパチーの予防又は治療に有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患は、中枢神経系に発症する疾患であり、その病理学的な特徴としては、特定の神経細胞群の減少、及び神経細胞の内外に頻繁に発現する繊維状物質の蓄積が挙げられる。
【０００３】
神経変性疾患には、アミロイドβ（Ａβ）が蓄積するアルツハイマー病（ＡＤ）、タウが蓄積するタウオパチー、及びαシヌクレインが蓄積するシヌクレイノパチー等がある。タウオパチーには、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）等の前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）が含まれ、ＡＤも、Ａβの他にタウを蓄積する点で含まれることもある。ＦＴＬＤは、臨床症状である認知症に着目した場合は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）と呼ばれる。シヌクレイノパチーには、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、パーキンソン病（ＰＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）等がある。神経変性疾患は、これらタンパク質が脳内でオリゴマーを形成し、神経細胞の機能を障害することで病気が発症すると考えられている。この考えに基づき、神経変性疾患の治療薬として、これらタンパク質の産生を抑える、オリゴマーの形成を抑制する、凝集したタンパク質を脳から除去する、などの作用を持つ薬の開発が進められている。
【０００４】
例えば、ＡＤに対しては、Ａβの産生に関わる酵素（βセクレターゼやγセクレターゼ）の阻害薬、Aβを脳から除去するAβワクチン、Aβ抗体などが開発され、臨床試験に供されてきた。しかしこれまでのところ、予期せぬ副作用の出現や期待された薬効が出ないなどの理由でそのほとんどが臨床的に失敗している。一方、シヌクレイノパチーに対しては、αシヌクレインを脳から除去する抗体などの開発が進んでいるが、まだ研究室レベルの知見にとどまっている。
【０００５】
一方、抗生物質として周知であるリファンピシンは、その抗菌作用により、従前から経口薬として用いられている。さらに、リファンピシンは、フリーラジカル除去作用を有することも知られており、その作用の１つとして、Aβ凝集反応の抑制への関与が報告されている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tomiyama, T.外６名著、「Inhibition of amyloid beta protein aggregation and neurotoxicity by rifampicin. Its possible function as a hydroxyl radical scavenger.」、J Biol Chem、1996年、Vol.271、p.6839-6844
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
神経変性疾患のうち、ＡＤを対象とする臨床試験でのＡβ標的薬（Ａβ産生酵素阻害薬、Ａβワクチン、Ａβ抗体など）の失敗の原因は、副作用の問題を別とすれば、投与時期が遅すぎることにあると考えられている。つまり、Ａβを取り除くのは、神経細胞が死に始める認知症発症前でないと意味がないと考えられている。したがって、Ａβ標的薬の役割は治療ではなく予防にあるべきである。なお、タウ標的薬で最初に臨床試験に入ったタウ凝集阻害薬によっても、ＡＤを対象とする臨床試験では、認知機能改善作用はみられないことが報告されている。この結果も、タウ標的薬といえども、疾患が発症してからの投与では遅すぎることを示していると考えられる。
【０００８】
しかしながら、神経変性疾患に対して現在開発中である治療薬の多くは予防投与を前提として開発されたものではなく、費用・副作用・投与法などの点で問題を抱えている。一方で、神経変性疾患を予防のために投薬するには、発症時期が不明であることから、投薬期間としては相当に長い期間を想定する必要がある。
【０００９】
一方で、本発明者は、リファンピシンがｉｎ  ｖｉｔｒｏでＡβ、タウ、αシヌクレインのオリゴマー形成を抑えること、Ａβを蓄積するＡＤのモデルマウスやタウを蓄積するＦＴＤのモデルマウスに経口投与すると、これらタンパク質オリゴマーの脳内蓄積を抑制し、マウスの認知機能を回復させることを見出した。そこで本発明者は、リファンピシンのこのような作用を利用して、抗生物質として用いられてきた経口薬リファンピシンの神経変性疾患予防薬へのリポジショニングを実用化すべく、検討を行った。
【００１０】
しかしながらそのような検討を行ったところ、神経変性疾患対象においては、リファンピシンによる肝障害や薬物相互作用などの副作用が深刻であり、従って、リファンピシンが予防薬の前提となる長期服用を不可能にしている課題に直面した。つまり、神経変性疾患対象においては、リファンピシンによる副作用の課題が顕著であることを見出した。ここでの薬物相互作用とは、リファンピシンが肝細胞で薬物代謝に関わるチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）とＰ−糖タンパク質を誘導することにより、同時に服用した別の薬の効果が減弱してしまう現象をいう。
【００１１】
ここで、リファンピシンを経口摂取すると、小腸から吸収され、門脈を経て肝臓へ運ばれる。通常、吸収された薬の大部分は肝臓で分解・不活化され、活性を保ったまま大循環に入るのは投与された薬のごく一部である（これを初回通過効果という）。さらに、血液と脳との間には物質交換を制限する血液脳関門（ＢＢＢ）があり、血液中のリファンピシンのうち脳に入るのはそのまたごく一部（数％〜数十％程度）である。これまでのリファンピシンの投薬においては、初回通過効果及びＢＢＢで失われる量が予め補われた相応量の高用量を摂取させることで、結果的に、リファンピシンの薬効発現に必要な脳内濃度を確保していたと考えられる。そして、このような高用量が必須となるために、薬が肝臓を通過するときにリファンピシン特有の深刻な副作用が不可避的に生じていたと考えられる。
【００１２】
そこで、本発明の目的は、副作用を低減し、長期投与が可能なリファンピシンの投薬技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、リファンピシンを経鼻投与することによって、驚くべき副作用低減効果が認められ、長期投与が可能となることを見出した。それと共に、リファンピシンの経鼻投与により、優れたα−シヌクレインオリゴマー低減効果が奏されることを見出した。さらに、リファンピシンの経鼻投与が、抗生物質としての有効量を遥かに下回る低用量での投与を可能とすることも見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１４】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類を有効成分として含み、シヌクレイノパチーの予防又は治療に用いられる、経鼻投与用医薬組成物。
項２．  前記リファンピシン類の投与量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、項１に記載の経鼻投与用医薬組成物。
項３．  前記リファンピシン類の投与量が０．０２５ｍｇ／ｋｇ・日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日である、項１に記載の経鼻投与用医薬組成物。
項４．  レビー小体型認知症の予防又は治療に用いられる、項１〜３のいずれかに記載の経鼻投与用医薬組成物。
項５．  パーキンソン病の予防又は治療に用いられる、項１〜３のいずれかに記載の経鼻投与用医薬組成物。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の医薬組成物によれば、リファンピシンを経鼻投与薬として調製することで、非侵襲的、高薬効、及び低副作用となるため長期投与が可能な投薬技術が提供される。具体的には、本発明の医薬組成物は、シヌクレイノパチーの予防又は治療に適用することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】試験例１で行われた行動試験の結果であり、マウスの認知機能に対するリファンピシン投与の効果を示す。
【図２】試験例１で行われた免疫染色の結果であり、リファンピシンによるAβオリゴマー除去効果及びシナプトフィジン回復効果を示す。
【図３】図２の免疫染色に基づいたAβオリゴマーの定量結果を示す。
【図４】図２の免疫染色に基づいたシナプトフィジンの定量結果を示す。
【図５】試験例１で行われた免疫染色の結果であり、リファンピシンによるリン酸化タウの除去効果を示す。
【図６】図５の免疫染色に基づいたリン酸化タウの定量結果を示す。
【図７】試験例２で用いられたαSyn-Tgの６か月（6mo）マウスの運動機能試験結果を示す。
【図８】試験例２で用いられたαSyn-Tgの９か月（9mo）マウスの認知機能試験結果を示す。
【図９】試験例２で行われた行動試験の結果であり、マウスの認知機能に対するリファンピシン投与の効果を示す。
【図１０】試験例２で行われたウェスタンブロットの結果であり、αシヌクレインに対するリファンピシンの効果を示す。
【図１１】図１０のウェスタンブロットに基づいたαシヌクレインの定量結果を示す。
【図１２】試験例３で行われた行動試験の結果であり、マウスの認知機能に対するリファンピシン（レスベラトロールとの組み合わせ）投与の効果を示す。
【図１３】試験例３で行われたAST測定結果であり、リファンピシン（レスベラトロールとの組み合わせ）投与による肝機能障害の程度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の医薬組成物は、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類を有効成分として含み、シヌクレイノパチーの予防又は治療に用いられ、且つ、経鼻投与されるものであることを特徴とする。
【００１８】
［リファンピシン類］
本発明の医薬組成物は、有効成分として、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類を含む。リファンピシンは、抗生物質として公知の成分である。
【００１９】
本発明の医薬組成物において、リファンピシン類は、神経変性疾患の原因タンパク質オリゴマーを除去する作用がある。具体的には、リファンピシン類は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、パーキンソン病（ＰＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）などのシヌクレイノパチーの原因タンパク質である、αシヌクレインオリゴマーを除去する作用がある。また、リファンピシン類は、アルツハイマー病（ＡＤ）の原因タンパク質であるアミロイドβ（Ａβ）のオリゴマー、タウオパチーの原因タンパク質であるタウのオリゴマーを除去する作用もある。リファンピシン類は、ナフトハイドロキノンまたはナフトキノン構造を有し、この構造が、リファンピシンのフリーラジカルスカベンジャーとしての作用に寄与していると考えられる。
【００２０】
リファンピシンは、通常、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２１】
【化１】
2020111518.tif 000002
【００２２】
リファンピシンの誘導体としては、ナフトハイドロキノンまたはナフトキノン構造を有し、薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、3-Folmyl-Rifamycin SV、Rifamysin S、Rifamycin B、Rifamycin SV、主活性代謝物の25-Desacetyl-RFP等が挙げられる。リファンピシン誘導体の中でも、長期投与による耐性菌の誘導を抑制する観点から、抗生物質活性を担う１，４−ジハイドロキシナフタレン構造の３位置換基を有しない誘導体、例えばRifamycin SVが好ましい。これらリファンピシンの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
リファンピシンの塩としては、リファンピシン又はリファンピシンの誘導体と塩を形成し、且つ薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）が挙げられる。これらの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
リファンピシン類としては、リファンピシン、リファンピシンの塩、リファンピシンの誘導体、リファンピシンの誘導体の塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
上述のリファンピシン類の中でも、リファンピシン及びRifamycin SVが好ましく挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬組成物中、リファンピシン類の含有量としては、経鼻投与薬として調製されることを限度として特に限定されず、後述の用量で投与できるように適宜調整される。例えば、本発明の医薬組成物中のリファンピシン類の含有量として、０．１９ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．４ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上が挙げられる。また、少ない投与回数で所定の投与量を効率的に投与する観点からは、本発明の医薬組成物中のリファンピシン類の含有量は、好ましくは２ｗ／ｖ％以上、２．５ｗ／ｖ％以上、５ｗ／ｖ％以上、又は３０ｗ／ｖ％以上であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物中のリファンピシン類の含有量としては、９５ｗ／ｖ％以下が挙げられ、経鼻投与薬の噴霧性を良好に得る等の観点から、好ましくは８５ｗ／ｖ％以下、又は５０ｗ／ｖ％以下が挙げられる。本発明の医薬組成物中のリファンピシン類の含有量の具体的な範囲としては、例えば、０．１９〜９５ｗ／ｖ％、０．１９〜８５ｗ／ｖ％、０．１９〜５０ｗ／ｖ％、０．４〜９５ｗ／ｖ％、０．４〜８５ｗ／ｖ％、０．４〜５０ｗ／ｖ％、０．５〜９５ｗ／ｖ％、０．５〜８５ｗ／ｖ％、０．５〜５０ｗ／ｖ％、２〜９５ｗ／ｖ％、２〜８５ｗ／ｖ％、２〜５０ｗ／ｖ％、２．５〜９５ｗ／ｖ％、２．５〜８５ｗ／ｖ％、２．５〜５０ｗ／ｖ％、５〜９５ｗ／ｖ％、５〜８５ｗ／ｖ％、５〜５０ｗ／ｖ％、３０〜９５ｗ／ｖ％、３０〜８５ｗ／ｖ％、３０〜５０ｗ／ｖ％が挙げられる。
【００２７】
［副成分］
本発明の医薬組成物は、上記の有効成分に、副成分を組み合わせてなる医薬品としてもよい。なお、本発明において、副成分とは、リファンピシン類による効能を補助する成分をいい、リファンピシン類よりも少ない含有量で処方又は配合される成分を指す意味ではない。副成分としての好適な例として、レスベラトロール及びその誘導体よりなる群から選択されるレスベラトロール類が挙げられる。レスベラトロールは、３，５，４’−トリヒドロキシスチルベンである。レスベラトロール類は、ガン予防、認知症予防（Ａβ生成抑制）、動脈硬化・心臓病予防、抗メタボリック、寿命延長効果、眼病予防が報告されている成分である。また、レスベラトロール類は、肝臓を保護する作用もある。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、リファンピシンにレスベラトロール類が組み合わせられることで、より一層の副作用低減効果を図ることができる。レスベラトロール類は、単独では有効な肝保護作用を示さない用量であっても、リファンピシンと組み合わされた場合には有効な肝保護作用を奏するという驚くべき副作用低減効果を奏する。
【００２９】
本発明におけるレスベラトロールとしては、レスベラトロールのシス異性体、レスベラトロールのトランス異性体、それら異性体の混合物が挙げられ、好ましくはレスベラトロールのトランス異性体が挙げられる。レスベラトロールのトランス異性体は、下記式（II）で表される化合物である。
【００３０】
【化２】
2020111518.tif 000003
【００３１】
レスベラトロールは、リンゴンベリー抽出物、ブドウ抽出物、ビルベリー抽出物、イタドリ抽出物、メリンジョ抽出物等の植物抽出物から精製されたものであってもよいし、化学合成法、遺伝子工学的方法、又は微生物学的方法により取得されたものであってもよい。
【００３２】
また、レスベラトロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、Ｎ−フェニルアセチル基、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基等の保護基；タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等の生体高分子；ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等の合成高分子；エステル基等の官能基を誘導体基として有するものが挙げられる。また、上記エステル基としては、メチルエステル基、エチルエステル基等の脂肪族エステル基、及び芳香族エステル基等が挙げられる。
【００３３】
レスベラトロール類としては、レスベラトロール、及びレスベラトロール誘導体の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３４】
これらのレスベラトロール類の中でも、好ましくは、レスベラトロールが挙げられ、より好ましくはレスベラトロールのトランス異性体（３，５，４’−トリヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）が挙げられる。
【００３５】
本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合、レスベラトロール類の含有量としては、経鼻投与薬として調製されることを限度として特に限定されず、後述の用量で投与できるように適宜調整される。例えば、本発明の医薬組成物中のレスベラトロール類の含有量として、０．１９ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．４ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上が挙げられる。また、少ない投与回数で所定の投与量を効率的に投与する観点からは、本発明の医薬組成物中のレスベラトロール類の含有量は、好ましくは２ｗ／ｖ％以上、２．５ｗ／ｖ％以上、５ｗ／ｖ％以上、又は３０ｗ／ｖ％以上であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物中のレスベラトロール類の含有量としては、９５ｗ／ｖ％以下が挙げられ、経鼻投与薬の噴霧性を良好に得る等の観点から、好ましくは８５ｗ／ｖ％以下、又は５０ｗ／ｖ％以下が挙げられる。本発明の医薬組成物中のレスベラトロール類の含有量の具体的な範囲としては、例えば、０．１９〜９５ｗ／ｖ％、０．１９〜８５ｗ／ｖ％、０．１９〜５０ｗ／ｖ％、０．４〜９５ｗ／ｖ％、０．４〜８５ｗ／ｖ％、０．４〜５０ｗ／ｖ％、０．５〜９５ｗ／ｖ％、０．５〜８５ｗ／ｖ％、０．５〜５０ｗ／ｖ％、２〜９５ｗ／ｖ％、２〜８５ｗ／ｖ％、２〜５０ｗ／ｖ％、２．５〜９５ｗ／ｖ％、２．５〜８５ｗ／ｖ％、２．５〜５０ｗ／ｖ％、５〜９５ｗ／ｖ％、５〜８５ｗ／ｖ％、５〜５０ｗ／ｖ％、３０〜９５ｗ／ｖ％、３０〜８５ｗ／ｖ％、３０〜５０ｗ／ｖ％が挙げられる。
【００３６】
本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合、リファンピシン類とレスベラトロール類との比率としては特に制限されず、上記の各成分の含有量に応じて決定することができる。また、本発明の医薬組成物が経鼻投与用に調製されるため、リファンピシン類の水への溶解性（例えばリファンピシンの場合、２５℃で２．５ｍｇ／ｍＬ）及びレスベラトロール類の水への溶解性（例えばレスベラトロールの場合、２５℃で０．０３ｍｇ／ｍＬ）の差と、水への溶解性が低い成分ほど鼻腔内で繊毛細胞による粘液層の移動の影響を受けて消化管に流されやすくなる傾向とを加味し、レスベラトロール類の含有量の方を、所定の有効量よりも多くなるように調製されてもよい。例えば、リファンピシン類及びレスベラトロール類を、約１：１の重量比率で副鼻腔内から吸収させることを目的として本発明の経鼻投与用医薬組成物を調製する場合、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量が１重量部超となる含有量で調製することもできる。
【００３７】
これらの観点から、本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合の、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の下限としては、例えば１／５００重量部以上、好ましくは１／３００重量部以上、より好ましくは１／２００重量部以上、更に好ましくは１／１００重量部以上、一層好ましくは０．０５重量部以上、より一層好ましくは０．１重量部以上が挙げられ、特に好ましくは０．２重量部以上が挙げられる。より一層好ましい副作用低減効果を得る観点から、リファンピシン１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは０．８重量部以上、更に好ましくは１重量部以上が挙げられる。また、リファンピシン１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量として、１重量部超、例えば１．２重量部以上、１．５重量部以上、２重量部以上、３重量部以上であっても構わない。
【００３８】
また、本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合の、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の上限としては、例えば５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下、より好ましくは２００重量部以下、更に好ましくは１００重量部以下、７５重量部以下、５０重量部以下、３０重量部以下、２０重量部以下、一層好ましくは１０重量部以下、より一層好ましくは５重量部以下、特に好ましくは３重量部以下、２重量部以下、１．５重量部以下、１．２重量部以下が挙げられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合の、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の具体的な範囲としては、１／５００〜５００重量部、１／５００〜３００重量部、１／５００〜２００重量部、１／５００〜１００重量部、１／５００〜７５重量部、１／５００〜５０重量部、１／５００〜３０重量部、１／５００〜２０重量部、１／５００〜１０重量部、１／５００〜５重量部、１／５００〜３重量部、１／５００〜２重量部、１／５００〜１．５重量部、１／５００〜１．２重量部、１／３００〜５００重量部、１／３００〜３００重量部、１／３００〜２０重量部、１／３００〜１００重量部、１／３００〜７５重量部、１／３００〜５０重量部、１／３００〜３０重量部、１／３００〜２０重量部、１／３００〜１０重量部、１／３００〜５重量部、１／３００〜３重量部、１／３００〜２重量部、１／３００〜１．５重量部、１／３００〜１．２重量部、１／２００〜５００重量部、１／２００〜３００重量部、１／２００〜２００重量部、１／２００〜１００重量部、１／２００〜７５重量部、１／２００〜５０重量部、１／２００〜３０重量部、１／２００〜２０重量部、１／２００〜１０重量部、１／２００〜５重量部、１／２００〜３重量部、１／２００〜２重量部、１／２００〜１．５重量部、１／２００〜１．２重量部、１／１００〜５００重量部、１／１００〜３００重量部、１／１００〜２００重量部、１／１００〜１００重量部、１／１００〜７５重量部、１／１００〜５０重量部、１／１００〜３０重量部、１／１００〜２０重量部、１／１００〜１０重量部、１／１００〜５重量部、１／１００〜３重量部、１／１００〜２重量部、１／１００〜１．５重量部、１／１００〜１．２重量部、０．０５〜５００重量部、０．０５〜３００重量部、０．０５〜２００重量部、０．０５〜１００重量部、０．０５〜７５重量部、０．０５〜５０重量部、０．０５〜３０重量部、０．０５〜２０重量部、０．０５〜１０重量部、０．０５〜５重量部、０．０５〜３重量部、０．０５〜２重量部、０．０５〜１．５重量部、０．０５〜１．２重量部、０．１〜５００重量部、０．１〜３００重量部、０．１〜２００重量部、０．１〜１００重量部、０．１〜７５重量部、０．１〜５０重量部、０．１〜３０重量部、０．１〜２０重量部、０．１〜１０重量部、０．１〜５重量部、０．１〜３重量部、０．１〜２重量部、０．１〜１．５重量部、０．１〜１．２重量部、０．２〜５００重量部、０．２〜３００重量部、０．２〜２００重量部、０．２〜１００重量部、０．２〜７５重量部、０．２〜５０重量部、０．２〜３０重量部、０．２〜２０重量部、０．２〜１０重量部、０．２〜５重量部、０．２〜３重量部、０．２〜２重量部、０．２〜１．５重量部、０．２〜１．２重量部、０．５〜５００重量部、０．５〜３００重量部、０．５〜２００重量部、０．５〜１００重量部、０．５〜７５重量部、０．５〜５０重量部、０．５〜３０重量部、０．５〜２０重量部、０．５〜１０重量部、０．５〜５重量部、０．５〜３重量部、０．５〜２重量部、０．５〜１．５重量部、０．５〜１．２重量部、０．８〜５００重量部、０．８〜３００重量部、０．８〜２００重量部、０．８〜１００重量部、０．８〜７５重量部、０．８〜５０重量部、０．８〜３０重量部、０．８〜２０重量部、０．８〜１０重量部、０．８〜５重量部、０．８〜３重量部、０．８〜２重量部、０．８〜１．５重量部、０．８〜１．２重量部、１〜５００重量部、１〜３００重量部、１〜２００重量部、１〜１００重量部、１〜７５重量部、１〜５０重量部、１〜３０重量部、１〜２０重量部、１〜１０重量部、１〜５重量部、１〜３重量部、１〜２重量部、１〜１．５重量部、１〜１．２重量部、が挙げられる。
【００４０】
また、本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合の、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の具体的な範囲は、１．２〜５００重量部、１．２〜３００重量部、１．２〜２００重量部、１．２〜１００重量部、１．２〜７５重量部、１．２〜５０重量部、１．２〜３０重量部、１．２〜２０重量部、１．２〜１０重量部、１．２〜５重量部、１．５〜５００重量部、１．５〜３００重量部、１．５〜２００重量部、１．５〜１００重量部、１．５〜７５重量部、１．５〜５０重量部、１．５〜３０重量部、１．５〜２０重量部、１．５〜１０重量部、１．５〜５重量部、２〜５００重量部、２〜３００重量部、２〜２００重量部、２〜１００重量部、２〜７５重量部、２〜５０重量部、２〜３０重量部、２〜２０重量部、２〜１０重量部、２〜５重量部、３〜５００重量部、３〜３００重量部、３〜２００重量部、３〜１００重量部、３〜７５重量部、３〜５０重量部、３〜３０重量部、３〜２０重量部、３〜１０重量部、３〜５重量部、であってもよい。
【００４１】
［剤型］
本発明の医薬組成物は、経鼻投与剤として調製されたものである。経鼻投与剤は、上述のリファンピシン類を有効成分として、又は、更に必要によりレスベラトロール類等を副成分として、それ自体公知の手段によって製剤化されたものであり、薬理学的に許容される基剤及び／又は添加物が適宜混合されていてよい。
【００４２】
薬理学的に許容される基剤及び／又は添加物としては、例えば賦形剤、粘稠剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤等が挙げられる。また必要に応じて保存剤（防腐剤）、ｐＨ調整剤、清涼化剤、抗酸化剤、湿潤化剤、粘着剤、矯臭剤等の添加物を含んでもよい。
【００４３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。粘稠剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム）等の親水性高分子、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸、ポリエチレングリコール等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられ、少なくとも水を含むことが好ましい。溶解補助剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等が挙げられる。 緩衝剤としては、例えば、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等が挙げられる。 無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、システイン、グルタチオン、チオ酢酸、メチオニン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素等の硫黄化合物、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸等の有機酸およびその塩類（エデト酸ナトリウム等）、アセトアミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール等の酸アミド、尿素誘導体、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸等の多価アルコール、糖類、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン等のフェノール類、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等のアミノ酸、タンパク質等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、グリセリンエステル（モノオレイン酸グリセリン）、サポニン（エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン（植物レシチン、卵黄レシチン、大豆レシチン等）、多価アルコール（オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール等）、脂肪エステル（ミリスチン酸オクチルドデシル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、各種界面活性剤（アルキルベンゼンスルホン酸塩型乳化剤、塩化ベンザルコニウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ドデシルベンゼンスルホン酸等）、トリエタノールアミン等が挙げられる。保存剤（防腐剤）としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる。清涼化剤としては、例えば、１−メントール、カンファー、ハッカ水等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。湿潤化剤としては、プロピレングリコール、��リソルベート、マクロゴール、グリセリン等が挙げられる。 粘着剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、ポリソルベート８０等が挙げられる。矯臭剤としては、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油、生薬成分等が挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、液剤、固形剤のいずれであってもよく、好ましくは液剤が挙げられる。液剤とする場合には、リファンピシン類と、必要により副成分と、必要により溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等とを混合し、溶解、懸濁または乳化することにより製造することができる。さらに粘稠剤を加えて粘性を高め、滞留性を付与することも好ましい。固形剤とする場合は、リファンピシン類と、必要により副成分と、必要により賦形剤、結合剤、崩壊剤またはその他の適当な添加剤とを均等に混和し、適当な造粒法によって造粒物を得て、さらに適宜乾燥によって粉末または微粒状とすることにより製造することができる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、経鼻投与用の容器に充填されて使用することができる。経鼻投与用の容器は、適宜市販のものを使用することができる。
【００４６】
なお、本発明の医薬組成物において、レスベラトロール類のような副成分が組み合わされる場合、本発明の医薬組成物のより具体的な態様の例として、リファンピシン類と副成分との配合剤が挙げられる。この配合剤は、リファンピシン類と副成分とを混合状態で含む医薬組成物である。この配合剤によれば、いずれの投与形態でも、リファンピシン類と副成分とを同時に投与することができる。
【００４７】
本発明の医薬組成物において、レスベラトロール類のような副成分が組み合わされる場合、本発明の医薬組成物のより具体的な態様の別の例として、リファンピシン類を含む薬剤と副成分を含む薬剤とを含むキットが挙げられる。それぞれの薬剤は、いずれも同じ基剤及び／又は添加物を用いて調製されてもよいし、リファンピシン類及び副成分にそれぞれ応じて選択された基剤及び／又は添加物を用いて調製されてもよい。このキットによれば、いずれの投与形態でも、リファンピシン類と副成分とを別々に投与することができる。また、１個の経鼻投与薬装置にリファンピシン類を含む薬剤を充填したカートリッジと副成分を含む薬剤を充填した別途のカートリッジとを備える経鼻投与装置に適用する場合は、キットでありながら両成分を同時投与することもできる。
【００４８】
［用量及び用法］
本発明の医薬組成物は、経鼻投与用に調製されているため、副作用を顕著に低減させることができ、長期投与が可能となる。また、本発明の医薬組成物は、優れたα−シヌクレインオリゴマー低減効果が奏されるため、経口投与よりも少ない用量で投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、抗生物質として経口投与される場合よりも少ない用量を、当該場合よりも長期間連続して投与することができる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、副作用が顕著に低減されるため、本発明の医薬組成物のヒトへの投与量については、リファンピシン類の投与量としては、抗生物質として経口投与される場合の用量（例えば７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ・日）よりも低い用量でよい。例えば、リファンピシン類の投与量としては、抗生物質として投与される場合の用量（例えば７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ・日）の１／２以下、好ましくは１／３以下、より好ましくは１／３．７５以下が挙げられる。本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合は、より一層好ましい副作用低減効果が得られるため、リファンピシン類の投与量としては、抗生物質として経口投与される場合の用量（例えば７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ・日）の例えば１／５以下が挙げられる。
【００５０】
より具体的な本発明の医薬組成物のヒトへの投与量については、リファンピシン類の投与量の下限として、薬効発現の観点から、例えば０．１５ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ・日以上、さらに好ましくは１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられる。また、リファンピシン類の投与量の上限として、副作用抑制の観点から、例えば３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下、好ましくは２．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、より好ましくは２ｍｇ／ｋｇ・日以下が挙げられる。
【００５１】
なお、本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合は、リファンピシン類の投与量はさらに少なくてもよい。また、本発明の医薬組成物は、リファンピシン類にレスベラトロール類が組み合わされる場合、神経変性疾患原因タンパク質オリゴマーに対する除去効果を顕著に向上させることができるため、リファンピシン類単独では有効な神経変性疾患原因タンパク質の除去効果を示さない用量であっても、リファンピシン類と組み合わされた場合には神経変性疾患原因タンパク質の除去効果を効果的に発揮させることができる。このようなレスベラトロール類と組み合わせによるリファンピシン類による効果に鑑みると、リファンピシン類の投与量の下限として、薬効発現の観点から、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．００２ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．００３ｍｇ／ｋｇ・日以上、更に好ましくは、０．００５ｍｇ／ｋｇ・日以上、最も好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ・日以上も挙げられる。より一層好ましい薬効発現の観点から、リファンピシン類の投与量の下限として、例えば０．０２５ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられる。さらに、リファンピシン類の投与量の上限として、より一層の副作用抑制の観点から、１．５ｍｇ／ｋｇ・日以下も挙げられる。
【００５２】
本発明の医薬組成物のリファンピシン類の投与量の具体的な範囲としては、０．００１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
【００５３】
本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合は、レスベラトロール類の投与量の下限としては、副作用低減効果発現の観点から、例えば０．０２５ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられ、さらに好ましくは０．１５ｍｇ／ｋｇ・日以上、一層好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ・日以上、より一層好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ・日以上、特に好ましくは１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられる。レスベラトロール類の投与量の上限としては特に限定されず、例えば３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下が挙げられる。なお、リファンピシンと組み合わされるレスベラトロール類は、単独では有効な肝保護作用を示さない用量であっても、リファンピシンと組み合わされた場合には有効な肝保護作用を奏する。このようなレスベラトロールによる効果に鑑みると、レスベラトロール類の投与量の下限として、薬効発現の観点から、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．００２ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．００３ｍｇ／ｋｇ・日以上、更に好ましくは、０．００５ｍｇ／ｋｇ・日以上、最も好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ・日以上も挙げられ、レスベラトロール類の投与量の上限としては、好ましくは２．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、より好ましくは２ｍｇ／ｋｇ・日以下、さらに好ましくは１．５ｍｇ／ｋｇ・日以下も挙げられる。
【００５４】
本発明の医薬組成物に副成分としてレスベラトロール類を組み合わせる場合のレスベラトロール類の投与量の具体的な範囲としては、０．００１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．３〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜２ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日、１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日、１〜２ｍｇ／ｋｇ・日、１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、副作用が抑制されているため、連続投与に適している。さらに、本発明の医薬組成物は、少ない用量での投与も可能であるため、連続投与により適している。したがって、長期にわたって投与することができる。たとえば、６か月以上、例えば６か月〜３年の投与を行うことができる。また、投与間隔としては、隔日、又は１週間に１〜２回が挙げられる。
【００５６】
［投与対象］
本発明の医薬組成物は、シヌクレイノパチーの予防及びシヌクレイノパチーの治療に用いることができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は長期投与に適しているため、好ましくは、シヌクレイノパチーの予防に用いることができる。シヌクレイノパチーとしては、αシヌクレインが蓄積することにより発症する神経変性疾患であればよく、具体的には、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、パーキンソン病（ＰＤ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）等が挙げられ、好ましくは、レビー小体型認知症及びパーキンソン病が挙げられる。本発明の医薬組成物をシヌクレイノパチーの予防に用いる場合は、投与対象としては、発症リスクの高い未発症者であれば特に限定されない。発症リスクの高い未発症者としては、シヌクレインイメージングでレビー小体陽性の健常者、ドパミントランスポーターシンチグラフィでシグナル異常の健常者、家族性シヌクレイノパチー（家族性パーキンソン病など）家系の家族等が挙げられる。
【００５８】
また、本発明の医薬組成物は、αシヌクレインのオリゴマーを除去する作用に非常に優れているため、発症したシヌクレイノパチーの治療に用いることもできる。シヌクレイノパチーの治療に用いる場合は、投与対象としては、シヌクレイノパチーの診断がなされ、シヌクレイノパチーの病状（例えば認知機能）の進行阻止又は改善を要する患者であれば特に限定されない。好ましくは、神経変性疾患の中でも運動機能が温存されている疾患、具体的にはレビー小体型認知症患者に対して適用することができる。
【００５９】
［薬理作用］
鼻腔上部の鼻粘膜には嗅上皮ニューロンの樹状突起が来ており、その細胞表面にある嗅覚受容体で得られたにおい情報は嗅上皮ニューロンの軸索を伝って脳の嗅球へ送られる。鼻粘膜と嗅上皮ニューロンの間には血液脳関門（ＢＢＢ）は存在しない。嗅上皮ニューロンの軸索を束ねた神経束の周囲には脳脊髄液が存在するが、血液と脳脊髄液の間での物質交換を阻む血液脳脊髄液関門（ＢＣＳＦＢ）もここには存在しない。したがって、本発明の医薬組成物の経鼻投与により、鼻粘膜に到達した有効成分リファンピシン類は、ＢＢＢ及びＢＣＳＦＢによる障害を受けることなく嗅上皮ニューロンや脳脊髄液に取り込まれ、脳内に移行することができる。
【００６０】
このように、本発明の医薬組成物によると、リファンピシン類の脳への直接移行性が高められるため、肝臓への初回通過を抑制することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、投与形式の点で非侵襲的であるだけでなく、脳への直接移行性が高められたことによる高薬効だけでなく、肝臓への初回通過を抑制することによる顕著な副作用低減効果が奏される。
【００６１】
脳へ到達したリファンピシン類は、αシヌクレインのオリゴマーの形成又は凝集抑制、若しくは形成又は凝集したαシヌクレインのオリゴマーの除去をもたらす。これによって、シヌクレイノパチーの発症を遅延化、又は発症したシヌクレイノパチーの症状改善（例えば、シナプスが復活することによる記憶障害の回復）をもたらす。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［試験例１］（参考用）
リファンピシンを含有する又は含有しない投与組成物を、表１に示す用量及び用法で、表１に示すアルツハイマー病モデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
【００６３】
（投与対象）
11カ月齢の雄のAPPOSKマウス（Tomiyama et al. J Neurosci. 2010; 30: 4845-56）を用意した。APPOSKマウスの体重は約３０ｇである。APPOSKマウス60匹を、12匹ずつA-Eの5群に分けた。別途、同月齢の野生型マウス（non-Tg littermate）12匹用意した。なお、APPOSKマウスは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニックマウス(アルツハイマー病モデル）であり、アミロイドβ（Ａβ）タンパク質の蓄積を示す。
【００６４】
（投与組成物）
0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液（以下、「CMC」と記載する。）にリファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）を表１の比較例１、参考実施例１〜２、参考例３に示す容量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例１〜２については、リファンピシン薬を含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
【００６５】
（投与方法）
経口投与はげっ歯類用経口ゾンデを用い、経鼻投与はピペットマン（ホワイトチップ）を用い、皮下投与は注射器を用い、すべて無麻酔下で行った。
【００６６】
【表１】
2020111518.tif 000004
【００６７】
（結果１-行動試験（認知機能））
投与終了後（12カ月齢）のマウスを行動試験に供し、マウスの認知機能に対するリファンピシンの効果を比較した。行動試験は、Umeda et al. Brain 2016; 139: 1568-86の方法に従ってモリス水迷路によるマウスの空間参照記憶を測定することにより行った。なお、行動試験に供したマウスは、投与期間中に死亡したマウスを除く、１２匹（比較例１、参考実施例１、参考実施例２）、１１匹（参考例１、参考例２、参考例３）である。
【００６８】
行動試験の結果を図１に示す。経口投与（oral）、経鼻投与（intranasal）、皮下投与（subcutaneous）のいずれの場合においてもAPPOSKマウスの記憶障害の改善を確認した。しかしながら、経口投与（比較例１）によるとその改善効果は不完全であった。これに対し、経鼻投与（参考実施例１及び参考実施例２）と皮下投与（参考例３）とによると、その改善効果は野生型マウスと同レベルまで達した。さらに経鼻投与によると、用量を5分の1（0.05 mg/day）に下げた場合（参考実施例２）であっても、改善効果は経口投与による場合（比較例１）よりも高いことを確認した。
【００６９】
（結果２-肝機能障害）
行動試験終了後のマウスから採血し、血清を分離して血清試料を調製した。血清試料の肝酵素AST（GOT）及びALT（GPT）の測定を行い、リファンピシンによる肝機能障害の程度を比較した。
【００７０】
肝酵素の測定結果を表２に示す。CMC投与APPOSKマウス（参考例２）と比較して、RFP経口投与マウス（比較例１）で有意にASTが上昇し、肝毒性が示唆された。これに対し、経鼻投与マウス（参考実施例１、参考実施例２）では、比較例１に比べて顕著なAST減少傾向が認められた。これらの中でも、より低用量の経鼻投与マウス（参考実施例２）では、さらに顕著なAST減少傾向が認められた。皮下投与（参考例３）ではASTの上昇は見られなかった。ALTについてはいずれの投与法によっても有意な変化は見られなかった。
【００７１】
【表２】
2020111518.tif 000005
【００７２】
（結果３-免疫組織染色（脳病理））
行動試験終了後のマウスから脳を取り出し、免疫組織化学染色によって、Aβオリゴマー、シナプトフィジン、リン酸化タウに対するリファンピシンの効果を比較した。
【００７３】
Umeda et al. Brain 2016; 139: 1568-86に記載された手順に従い、免疫組織化学染色法により、Aβオリゴマー（Aβオリゴマーは、タウのリン酸化及びシナプトフィジンの減少を引き起こすと考えられている）、シナプトフィジン（シナプスのマーカータンパク質）、及びリン酸化タウの染色を行った。Aβオリゴマーの染色には11A1抗体（株式会社免疫生物研究所製）を用い、シナプトフィジンの染色にはSVP-38抗体（Sigma社製）を用い、リン酸化タウの染色にはマウスモノクローナルPHF-1抗体（抗p-Ser396/404-tau抗体、アルベルト・アインシュタイン医学校Peter Davies博士より提供）を用いた。染色後は、NIH image-Jを用いて、Aβオリゴマー、シナプトフィジン、及びリン酸化タウの定量を行った。
【００７４】
Aβオリゴマー（Aβ oligomers）及びシナプトフィジン（Synaptophysin）の免疫染色後の組織の写真を図２に示す。図２において、上段は海馬CA3組織を示し、下段は海馬CA2/3組織を示す。RFPの経口投与（比較例１）、経鼻投与（参考実施例１、参考実施例２）、皮下投与（参考例３）のいずれの場合も、脳に蓄積していたAβオリゴマーは減少し、減少していたシナプトフィジンは回復した。
【００７５】
図２の免疫染色結果から得たAβオリゴマーの定量結果を図３に示す。RFPの経口投与（比較例１）、経鼻投与（参考実施例１、参考実施例２）、皮下投与（参考例３）のいずれでも、Aβオリゴマーは野生型マウス（参考例１）と少なくとも同レベルにまで減少した。中でも、同じ用量で比較すると、Aβオリゴマーの除去による減少効果は経鼻投与（参考実施例１）で最も高かった。
【００７６】
図２の免疫染色結果から得たシナプトフィジンの定量結果を図４に示す。RFPの経口投与（比較例１）、経鼻投与（参考実施例１、参考実施例２）、皮下投与（参考例３）のいずれでも、海馬のシナプトフィジンは回復傾向を示した。中でも、経口投与（比較例１）による効果は弱く、一方で、経鼻投与（参考実施例１、参考実施例２）、皮下投与（参考例３）によると、野生型マウス（参考例１）と同レベルにまで回復した。さらに、行動試験の結果と同様に、経鼻投与の場合、用量を5分の1（0.05 mg/day）に下げた場合（参考実施例２）であっても、その効果は経口投与（比較例１）よりも高いことを確認した。
【００７７】
リン酸化タウ（Phosphorylated tau）の免疫染色後の組織の写真を図５に示す。図５は、海馬CA2/3組織を示す。RFPの経口投与（比較例１）、経鼻投与（参考実施例１、参考実施例２）、皮下投与（参考例３）のいずれの場合も、脳に蓄積していたリン酸化タウは減少した。
【００７８】
図５の免疫染色結果から得たリン酸化タウの定量結果を図６に示す。RFPの経口投与（比較例１）、経鼻投与（参考実施例１、参考実施例２）、皮下投与（参考例３）のいずれでも、海馬のリン酸化タウは減少傾向を示した。中でも、経口投与（比較例１）による効果は弱く、一方で、経鼻投与（参考実施例１、参考実施例２）、皮下投与（参考例３）による効果が高かった。さらに、同じ用量で比較すると、リン酸化タウの除去による減少効果は、経鼻投与（参考実施例１）で最も高かった。
【００７９】
以上の結果より、リファンピシンの投与において、経鼻投与は薬効が高く副作用が低い点で経口投与よりも優れており、且つ、非侵襲性である点で皮下投与よりも優れていることが実証された。また、このような効果を生じさせたマウスに対する１ヶ月の投与期間は、ヒトでいう３．３年程度に相当する。したがって、リファンピシンの経鼻投与は、長期の投与に適しているため、認知症の治療に好適であるだけでなく、認知症の予防にも好適であることが示された。
【００８０】
マウスにおける有効量をヒトにおける有効量に外挿するには、鼻、鼻粘膜、嗅神経の、大きさ、形状、機能の違いを考慮して適宜決定することができる。上述の参考実施例では、マウス（体重約３０ｇ）に対し経鼻投与量として０．０５ｍｇ／匹／日（１．６７ｍｇ／ｋｇ・日）及び０．２５ｍｇ／匹／日（８．３３ｍｇ／ｋｇ・日）の有効投与量が示され、得られた結果から、これらの投与量の１割程度の投与量でも効果が期待できる。また、より長期の投与も可能と考えられるため、このようなより長期の投与を考慮すると、さらに少ない投与量（たとえば０．１５ｍｇ／ｋｇ・日）でも効果が期待できる。一方で、ヒトへのリファンピシンの経口投与量が４５０〜６００ｍｇ／６０ｋｇ・日（７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ・日）で処方されていることと、上述の参考実施例で、経鼻投与が経口投与の５分の１の量という少量であっても効果が示されたこととに鑑みると、ヒトへの投与においては、これまでの１／２の投与量（例えば３．７５ｍｇ／ｋｇ・日）でも当然有効であると考えられる。以上より、ヒトへの投与においては、０．１５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日を有効投与量とすることができる。また、後述の試験例２に示す通り、リファンピシンの経鼻投与がシヌクレイノパチーの予防又は治療に好適であることから、シヌクレイノパチーに対しても同様の有効投与量とすることができる。
【００８１】
［試験例２］
リファンピシンを含有する又は含有しない投与組成物を、表３に示す用量及び用法で、表３に示すシヌクレイノパチーモデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
【００８２】
（投与対象）
シヌクレイノパチーのモデルとして、A53T変異を持つαシヌクレイントランスジェニック（αSyn-Tg）マウスをJackson Laboratoriesから購入した。このマウスは９か月齢頃より運動機能障害を示す、パーキンソン病のモデル（以下において、αSyn-Tgの９か月(9mo)マウスとも記載する）として報告されている（Lee et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 8968-73）。しかし、後述するように、本発明者らが詳細に検討した結果、このマウスは６か月齢頃より運動機能は正常である一方で認知機能の障害を示すことが明らかとなり、６か月齢頃から９か月齢頃まではレビー小体型認知症のモデル（以下において、αSyn-Tgの６か月(6mo)マウスとも記載する）としても使えることがわかった。従って、本試験例では、投与対象として、αSyn-Tgの６か月(6mo)マウス及びαSyn-Tgの９か月(9mo)を用いた。
【００８３】
マウスの運動機能試験は、ロータロッドを用いて行った。マウスを5 rpm（毎分5回転）のスピードで回転するローターに乗せ、３分間ローター上で歩かせる訓練を行った後、次に4 rpmから40 rpmまで４分かけて回転スピードが上昇するローターに乗せ、ローターから落下するまでの時間（秒数）を測定した（ローターにしがみついたまま１回転した場合は落下とみなした）。１日に２回の測定を行い、平均値を算出した。認知機能試験は、Umeda et al. Brain 2016; 139: 1568-86の方法に従ってモリス水迷路によるマウスの空間参照記憶を測定することにより行った（以下、本試験例において同様）。運動機能試験結果を図７に示し、認知機能試験結果を図８に示す。図７及び図８に示すように、αSyn-Tgの６か月（6mo）マウスは、運動機能の異常が無く認知機能が低下しているためレビー小体型認知症（ＤＬＢ）モデルとなることが見出された。また、αSyn-Tgの９か月（9mo）マウスは、αシヌクレインの蓄積を示し、後述するように運動機能及び認知機能のいずれも低下しているためパーキンソン病（ＰＤ）モデルである。
【００８４】
（投与組成物）
0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液（以下、「CMC」と記載する。）にリファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）を表３の実施例１〜２に示す容量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例４〜５については、リファンピシン薬を含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
【００８５】
（投与方法）
試験例１と同様にして経鼻投与を行った。
【００８６】
【表３】
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【００８７】
（結果１-行動試験（認知機能））
投与前（６か月）及び投与後（７か月）のαSyn-Tgマウスをモリス水迷路による行動試験に供し、マウスの認知機能に対するリファンピシンの効果を比較した。行動試験の結果を図９に示す。投与前において、αSyn-Tgマウス（参考例５、実施例１）に記憶障害が認められたが、リファンピシンを経鼻投与されたマウスαSyn-Tgマウス（実施例１）では、投与後１日目から記憶障害の改善が認められ、投与後４日目には正常のNon-Tgマウス（参考例４）と同等まで認知機能が回復した。つまり、認知機能が正常に改善するほどにリファンピシンのαシヌクレインを除去する効果が高いことが示された。また、試験例１と同様に、実施例１はリファンピシンの経鼻投与であることから、肝機能障害に対する副作用も顕著に低減されている。さらに、実施例１は、リファンピシンの投与量が０．１ｍｇ／日／匹と低用量であることからも、肝機能障害に対する副作用は一層顕著に低減されている。
【００８８】
（結果２-ウェスタンブロット（脳病理））
αSyn-Tgの９か月（9mo）マウスから脳を取り出し、ウェスタンブロットによって、αシヌクレインオリゴマーに対するリファンピシンの効果を比較した。
【００８９】
脳の重さを測定し、その５倍量（1g＝1 mLとみなす）のbuffer A（Masuda-Suzukake etal. Acta Neuropathol Commun. 2014; 2: 88）を加えて、sonicationによりホモジネートを作製した。ホモジネートを10万g, 4℃で30分間遠心した。遠心上清を回収し、2×SDS sample bufferを等量加え、5分間煮沸した。得られたサンプルを12% アクリルアミドゲルで電気泳動し、Immobilon-P膜（Merck Millipore, IPVH304F0）に転写した。抗αシヌクレイン抗体（Santa Cruz Biotechnology, sc-58480）、HRP（ホースラディッシュパーオキシダーゼ）-抗マウスIgG抗体（Bio-Rad Laboratories, 170-6516）を反応させたのち、基質としてImmunoStar LD（和光純薬, 290-69904）を加え、ImageQuant LAS 500（GEヘルスケア・ジャパン）でαシヌクレインのバンドを可視化した。バンドの定量はMulti Gauge Ver2.0（富士フィルム）を用いて行った。
【００９０】
ウェスタンブロットの結果を図１０に示す。図１０に示すように、αSyn-Tgマウス（参考例７）では、正常であるNon-Tgマウス（参考例６）では見られないαシヌクレインオリゴマーが認められるが、リファンピシンを経鼻投与したαSyn-Tgマウス（実施例１）では、αシヌクレインオリゴマーの減少が認められた。図１０のウェスタンブロット結果から得たαシヌクレインの定量結果を図１１に示す。図１１に示すように、リファンピシンを経鼻投与したαSyn-Tgマウス（実施例１）では、投与前のαSyn-Tgマウス（参考例７）と比べて、αシヌクレインオリゴマーが有意に減少していた。
【００９１】
［試験例３］（参考用）
リファンピシン（ＲＦＰ）を単独で含有する投与組成物、レスベラトロール（Ｒｅｓ）を単独で含有する投与組成物、リファンピシンとレスベラトロールとを含有する投与組成物、及びリファンピシンもレスベラトロールも含有しない投与組成物を、表４に示す用量及び用法で、表４に示すアルツハイマー病モデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
【００９２】
（投与対象）
試験例１と同じAPPOSKマウスを投与対象とした。
【００９３】
（投与組成物）
0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液（以下、「CMC」と記載する。）に、リファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名：3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）、及び／又は、レスベラトロール（Res；富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名：3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン）を、表４の参考例１０〜１１及び参考実施例３〜４に示す容量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例８〜９については、リファンピシン薬及びレスベラトロールのいずれも含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
【００９４】
（投与方法）
試験例１と同様にして経鼻投与を行った。
【００９５】
【表４】
2020111518.tif 000007
【００９６】
（結果１-行動試験（認知機能））
試験例１と同様にして、参考例８、参考例９及び参考実施例４のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図１２に示す。図１２に示されるように、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）に比べて、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせて投与したAPP OSKマウス（参考実施例４）では有意に認知機能が改善され、その改善の程度は、正常のNon-Tgマウス（参考例８）と同程度に達していた。
【００９７】
（結果２-肝機能障害）
試験例１と同様にして、参考例８〜１１及び参考実施例３〜４のマウスについて、リファンピシンによる肝機能障害の程度を、ASTの測定結果に基づいて比較した。結果を図１３に示す。
【００９８】
図１３に示されるように、正常のNon-Tgマウス（参考例８）及びリファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）については、肝機能障害による副作用を示すASTの上昇は認められなかった。これに対して、レスベラトロール０．１ｍｇを単独で投与したAPP OSKマウス（参考例１１）では、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）に対してASTが低減しており、積極的な肝保護作用が認められた。一方で、より低用量のレスベラトロール０．０２ｍｇを単独で投与したAPP OSKマウス（参考例１０）では、ASTが低減しておらず、参考例１１のような有効な肝保護作用は認められなかった。
【００９９】
また、図１３に示されるように、リファンピシン０．０２ｍｇを単独で投与したAPP OSKマウス（参考実施例３）では、副作用を示すASTの上昇が認められた。参考実施例３によるASTの上昇は、上記の試験例１で示したように、経口投与に比べると顕著に低減され、０．０５ｍｇを投与した参考実施例２に比べてもさらに低減されているレベルである。しかしながら、さらに、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせて投与したAPP OSKマウス（参考実施例４）では、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）と近いレベルまでASTが減少した。しかも、参考実施例４で、リファンピシンに組み合わされたレスベラトロールの投与量は、レスベラトロール単独では有効な肝保護作用が認められなかった参考例１０と同じ低用量であるにも関わらず、リファンピシンと組み合わされることで、有効な肝保護作用が認められた。また、参考実施例３におけるAST量に対する参考実施例４におけるAST量の低減の程度（つまり、組み合わせられたレスベラトロール０．０２ｍｇによる肝保護作用）が、参考例９におけるAST量に対する参考例１１におけるAST量の低減の程度（つまり、単独レスベラトロール０．１ｍｇによる肝保護作用）と比べても遜色ないことに鑑みると、リファンピシンと組み合わされたレスベラトロールによる副作用低減効果は極めて顕著であるといえる。
【０１００】
マウスにおける有効量をヒトにおける有効量に外挿するには、鼻、鼻粘膜、嗅神経の、大きさ、形状、機能の違いを考慮して適宜決定することができる。上述の参考実施例では、マウス（体重約３０ｇ）に対するリファンピシンの経鼻投与量として０．０２ｍｇ／匹／日（０．６６ｍｇ／ｋｇ・日）という更なる低用量による効果が示され、得られた結果から、これらの投与量の１割程度の投与量でも当然に効果が期待できる。また、より一層の長期の投与も可能と考えられるため、このようなより一層の長期の投与を考慮すると、さらに少ない投与量（たとえば０．００１ｍｇ／ｋｇ・日）でも効果が期待できる。一方で、ヒトへのリファンピシンの経口投与量が４５０〜６００ｍｇ／６０ｋｇ・日（７．５〜１０ｍｇ／ｋｇ・日）で処方されていることと、上述の参考実施例で、経鼻投与が経口投与（試験例１の比較例１）の１２．５分の１の量という少量であっても効果が示されたこととに鑑みると、ヒトへの投与においては、これまでの１／５の投与量（例えば１．５ｍｇ／ｋｇ・日）でも当然有効であると考えられる。以上より、ヒトへの投与においては、０．００１〜１．５ｍｇ／ｋｇ・日を投与量とすることもできる。試験例１で導出した投与量０．１５〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日と総括すると、ヒトへの投与においては、０．００１〜３．７５ｍｇ／ｋｇ・日を投与量とすることができる。また、前述の試験例２に示す通り、リファンピシンの経鼻投与がシヌクレイノパチーの予防又は治療に好適であることから、シヌクレイノパチーに対しても同様の投与量とすることができる。
【０１０１】
上述の参考実施例では、経鼻投与組成物は、リファンピシン及びレスベラトロールが同量となるように調製されたものであるため、レスベラトロールのヒトへの投与量も、上記導出したリファンピシンのヒトへの投与量と同様とすることができる。なお、レスベラトロール類が単独で積極的な肝保護作用を示す投与量０．１ｍｇ／匹／日（３．３ｍｇ／ｋｇ・日）を下回る、単独では有効な肝保護作用を示さない投与量０．０２ｍｇ／匹／日（０．６６ｍｇ／ｋｇ・日）であっても、リファンピシンと組み合わされることで顕著な副作用低減効果が得られることに鑑みると、レスベラトロールのヒトへの投与量は、更に少ない０．００１〜２．５ｍｇ／ｋｇ・日を投与量とすることもできる。
【０１０２】
また、本試験例では、カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を溶媒とし、リファンピシン１重量部当たりレスベラトロール１重量部の比率とした経鼻投与用組成物を調製することでマウスにおいて十分な有効性が示された。上述のとおり、マウスにおける有効量をヒトにおける有効量に外挿するには、鼻、鼻粘膜、嗅神経等の、大きさ、形状、機能等の違いを考慮して適宜決定することができる。さらに、経鼻投与用組成物を鼻粘膜より薬剤を吸収させやすくするには、鼻腔内吸収部位に経鼻投与用組成物を長く滞留させることが望まれるため、水への溶解性が低い成分ほど鼻腔内で繊毛細胞による粘液層の移動の影響を受けて消化管に流されやすくなる傾向も併せて考慮することができる。リファンピシンの水への溶解性は２５℃で２．５ｍｇ/ｍＬ、レスベラトロールの水への溶解性は２５℃で０．０３ｍｇ/ｍＬである。このような水への溶解性の違いが鼻腔内から消化管への薬剤の流されやすさの違いに与える影響が、ヒトにおいてより一層大きくなる場合は、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、１〜５００重量部であってもよい。反対に、水への溶解性の違いが鼻腔内から消化管への薬剤の流されやすさの違いに与える影響が、ヒトにおいてより一層小さくなる場合は、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、１／５００〜１重量部であってもよい。これらを総括して、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、１／５００〜５００重量部とすることができる。
【図１】
2020111518.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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