(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒドロキシ脂肪酸の水酸基が保護基で保護されたヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体を提供する。【解決手段】一般式（１）で示されるヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体を提供する。2020111550.tif 000004（式（１）において、Ｒは、炭素数５〜２１の炭化水素基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されることを特徴とする、ヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体。
【化１】
2020111550.tif 000003
（式（１）において、Ｒは、炭素数５〜２１の炭化水素基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシ脂肪酸の水酸基が亜リン酸エステル基で保護されたヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸クロライドは、多くの化学製品、たとえば、有機過酸化物、アルキルケテンダイマー、化粧品基剤などを合成する際の工業的に重要な中間体であり、また、樹脂の改質剤や糖類の粘性付与剤等の機能性材料としても利用されている。特に、ヒドロキシ脂肪酸クロライドについては、乳酸クロライドやクエン酸クロライド等の短鎖のものが存在し、これらは医薬品等の中間原料として着目されている。
【０００３】
たとえば、非特許文献1では、インフルエンザウィルスに作用するアザインドール誘導体の中間原料として乳酸クロライドを用いている。このような短鎖のヒドロキシ脂肪酸クロライドは、特許文献1や特許文献２に示されているような分子内に水酸基を持たない脂肪酸クロライドの製法と同様に、対応するヒドロキシ脂肪酸にホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン等の塩素化剤を作用させることにより得ることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Journal  of  Medicinal  Chemistry,  57(15),  6668-6678;  2014
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第3959777号
【特許文献２】特開2015-212256
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
増粘剤や離型剤等の機能性材料としては、１２−ヒドロキシステアリン酸のような中鎖ヒドロキシ脂肪酸や長鎖のヒドロキシ脂肪酸の酸クロライドが着目されている。しかし、このような中鎖や長鎖ヒドロキシ脂肪酸の酸クロライドを上記の方法で得た場合、短鎖のヒドロキシ脂肪酸クロライドとは異なり、分子内の水酸基とアシル基が分子間あるいは分子内で反応してしまうため、水酸基が失われてしまい、所望の性能が得られないことを見出した。
【０００７】
従って、いかに水酸基を保つかが課題となっており、そのような化合物を得るためのヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体が求められる。
【０００８】
本発明の課題は、上記の事情に照らし、ヒドロキシ脂肪酸の水酸基が保護基で保護された新規なヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（１）で示されるヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体に係るものである。
【化１】
2020111550.tif 000002
（式（１）において、Ｒは、炭素数５〜２１の炭化水素基を示す。）
【発明の効果】
【００１０】
本発明者らは、上記の目的に対して、鋭意検討した結果、ヒドロキシ脂肪酸の水酸基が亜リン酸エステル基で保護されたヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体を作製し、これによって分子内の水酸基を未反応の状態で保護できることを見いだし、本発明に到達した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明に係るヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体の構成を説明する。
【００１２】
本発明におけるヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体は、式（１）で示されるように、ヒドロキシ脂肪酸（ＯＨ−Ｒ−ＣＯＯＨ）の水酸基（ＯＨ−）が亜リン酸エステル基（（ＯＨ）２−Ｐ−Ｏ-）で保護されたものであり、以下の化学式のように、ヒドロキシ脂肪酸とリン系塩素化剤の反応により得ることができる。
ＯＨ−Ｒ−ＣＯＯＨ（ヒドロキシ脂肪酸）＋リン系塩素化剤  ⇒
式（１）のヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体
【００１３】
式（１）におけるＲは、ヒドロキシ脂肪酸（ＯＨ−Ｒ−ＣＯＯＨ）由来の炭化水素基である。Ｒの炭素数は５〜２１である。Ｒは直鎖であってよく、分岐鎖であってもよい。
【００１４】
特に、アミドやエステル等の誘導体に疎水性等の性能を付与するという観点からは、Ｒの炭素数は９〜２１であることが好ましく、炭素数１３〜１９であることが一層好ましく、１７のものが特に好ましい。また、Ｒを構成する炭化水素基は、炭素および水素のみからなることが好ましい。また、Ｒは、飽和炭化水素基であってよく、不飽和炭化水素基であってもよいが、飽和炭化水素基あるいは二重結合を一つ有する不飽和炭化水素基が好ましく、飽和炭化水素基が特に好ましい。
【００１５】
ヒドロキシ脂肪酸における水酸基の位置は限定されないが、入手が容易な点からは１２−ヒドロキシステアリン酸が特に好ましい。
なお、上記のヒドロキシ脂肪酸は、１種単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。ヒドロキシ脂肪酸を２種以上併用した場合には、Ｒが２種以上の誘導体の混合物となる。
【００１６】
本発明の誘導体を製造するのに使用可能な塩素化剤は、三塩化リン、オキシ三塩化リン、五塩化リン等のリン系塩素化剤であり、より好ましくは反応後の除去が容易な三塩化リンである。なお、上記の塩素化剤は1種単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。
【００１７】
塩素化剤の仕込み比率は、ヒドロキシ脂肪酸1.00等量に対して0.67〜1.47等量の範囲とする。塩素化剤の仕込み比率が0.67等量よりも少ないと、亜リン酸エステル化されなかった水酸基と酸クロライド化されたアシル基との間で脂肪酸エステルを形成してしまう。塩素化剤の仕込み比率が1.47等量よりも多いと、未反応の三塩化リンが生成物中に残存してしまう。こうした観点から、ヒドロキシ脂肪酸1.00等量に対する塩化剤の仕込み比率は0.70〜1.30等量の範囲が好ましく、さらに、水酸基の反応率と経済性の観点から0.80〜1.20等量の範囲がより好ましい。
【００１８】
ヒドロキシ脂肪酸と塩素化剤の反応方法は公知の方法であれば特に限定されないが、安全性、経済性の観点から、無溶媒にて塩素化剤に対してヒドロキシ脂肪酸を分割して仕込む方法が好ましい。この場合、仕込みの分割回数は特に限定されないが、作業性の観点から3〜6回が好ましい。
【００１９】
ヒドロキシ脂肪酸と塩素化剤の反応温度は、使用する塩素化剤の沸点以下であれば特に限定されるものではないが、安全性の観点から20〜60℃が好ましい。ヒドロキシ脂肪酸と塩素化剤の反応時間(ヒドロキシ脂肪酸の仕込み開始から反応停止までの時間)は、2〜8時間が好ましく、ヒドロキシ脂肪酸とリン系塩素化剤の反応率と作業効率の観点からは、より好ましくは3〜6時間である。
【００２０】
なお、本発明において得られたヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体は未精製のまま用いることも可能であるが、必要に応じて分液、蒸留等の公知の方法により精製することが可能である。
【００２１】
また、本発明におけるヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体は、公知の方法によりエステル化、アミド化等の誘導体化を行うことができ、さらに、水酸化カリウム等の塩基を用いた加水分解により亜リン酸エステル基を脱保護することで水酸基を含有する所望の誘導体を得ることができる。
【実施例】
【００２２】
以下、この発明に係るヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体を実施例により一層詳細に説明する。
【００２３】
(１２-ヒドロキシステアリン酸クロライド誘導体の合成)
攪拌機、温度計及び還流管を取り付けた反応槽に三塩化リン  64.5g(0.47mol)を仕込み、攪拌しながら、粉体の１２-ヒドロキシステアリン酸  50.0g(0.17mol)を仕込んだ。仕込み温度は25℃である。１２-ヒドロキシステアリン酸を仕込んだ直後は、流動性が悪く、温度も上がりにくかった。しかし、反応が進むにつれて固体が溶解し、流動性も上がった。
【００２４】
20分間攪拌すると、系内が均一に分散したので、再び粉体の１２-ヒドロキシステアリン酸  50.0g(0.17mol)を仕込んだ。さらに20分後に同様の操作を行い、１２-ヒドロキシステアリン酸を全て仕込んだ。仕込み比率は、１２-ヒドロキシステアリン酸1.00等量に対して、三塩化リン0.93等量である。１２-ヒドロキシステアリン酸を全て仕込み終わった時の温度は45℃であり、そこから昇温して反応温度を55℃とし、12-ヒドロキシステアリン酸が仕込み終わってから3時間攪拌を続けた。その後、反応溶液を室温まで冷却し、ヘキサン1Lを加え分液漏斗内で静置させることで亜リン酸を分層させた。下層の亜リン酸を除去後、減圧蒸留することで１２-ヒドロキシステアリン酸クロライド誘導体を得た。
【００２５】
以下のように、IRスペクトルおよび1H−NMRより生成物の同定を行った。
IRスペクトル  (cm-1,  ATR法)：
1798  (Cl-C(=O)-),
975  (-C-O-P-),
956  (-P-O-H)
1H−NMRスペクトル  (CDCl3,  ppm)：
0.88-0.90  (t,  3H,  -CH3),
1.28-1.75  (m,  28H,  -CH2-),
2.28-2.32  (t,  2H,  -CH2-C(=O)-Cl),
3.87-3.90  (m,  1H,  -CH-C-O-P-)
【００２６】
生成物を同定した結果、IRスペクトルより、脂肪酸クロライドのカルボニル基に特有な吸収(1798cm-1)および亜リン酸エステル基に特有な吸収(975cm-1,  956cm-1)を確認し、3400cm-1付近の水酸基特有の吸収は確認されなかった。
【００２７】
また、1H-NMRスペクトルより、１２-ヒドロキシステアリン酸由来の水酸基が結合したメチンプロトンに由来するピーク(3.6ppm付近)のピークが消失し、低磁場側に亜リン酸エステル基が結合したメチンプロトンに由来するピーク(3.87〜3.90ppm)が確認された。
以上の結果より、式（１）で示される１２−ヒドロキシステアリン酸クロライド誘導体が得られたことを確認した。
【００２８】
(１２-ヒドロキシステアリン酸クロライド誘導体のアミド化および脱保護)
攪拌機、温度計及び還流管を取り付けた反応槽に酢酸エチル  200ml、トリエチルアミン  37.2g  (0.37mol)、ジブチルアミン  21.3g  (0.16mol)を仕込み、攪拌しながら上記で得られた１２−ヒドロキシステアリン酸クロライド誘導体  50.0g  (0.13mol)を20〜30℃の温度範囲に維持しながら、1時間かけて滴下した。未精製水酸基保護１２−ヒドロキシステアリン酸クロライドを全量滴下後、室温で2時間攪拌を続け、攪拌終了後、トリエチルアミン塩酸塩をろ過により除去し、減圧留去することで、脱保護前のN,N-ジブチル-12-ヒドロキシステアリン酸アミドを得た。
【００２９】
続いて、この生成物20.0g  (0.04mol)にエタノール  800mL、イオン交換水  40mL、水酸化カリウム  30.1g  (0.54mol)を加え、8時間還流後、溶媒を減圧留去した。続いて、反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を50％硫酸水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝2/1(vol/vol))で精製することで、N,N-ジブチル-12-ヒドロキシステアリン酸アミドを得た。なお、粗成生物を用いて、1H-NMRスペクトルより算出した水酸基の残存率は、66％であった。
【００３０】
IRスペクトル  (cm-1,  ATR法)：
3452  (-C-OH),
1641  (-C(=O)-N-)
1H-NMRスペクトル  (CDCl3,ppm)：
0.87-0.97  (m,  9H,  -CH3),
1.25-1.70  (m,36H,  -CH2-),
2.26-2.29  (t,  2H,  -CH2-C(=O)-N-),
3.19-3.32  (dt,  4H,  -(CH2)2-N-),
3.54-3.62  (m,  1H,  -CH-OH)
【００３１】
このように、IRスペクトルより、水酸基に特有な吸収  (3452cm-1)およびアミドのカルボニル基に特有な吸収  (1641cm-1)を確認した。さらに、1H-NMRにおいて、水酸基が付加したメチンプロトンのピーク  (3.54-3.62ppm)を確認した。
以上の結果より、本発明におけるヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体を用いることで、水酸基を有する誘導体が得られることが示された。なお、粗生成物を用いて1H-NMRスペクトルより算出した水酸基の残存率は、66％であった。
【００３２】
（比較例）
三塩化リンの仕込み量を32.3g  (0.24mol,  12-ヒドロキシステアリン酸1.00等量に対して0.47等量)とする以外は実施例と同様の操作を行い、反応未完結の水酸基保護12-ヒドロキシステアリン酸クロライドを得た。得られた生成物のデータを以下に示す。
IRスペクトル  (cm-1,  ATR法)：
1798  (Cl-C(=O)-),
1730  (-C-O-C(=O)-),
1706  (OH-C(=O)-),
975  (-C-O-P-),
956  (-P-O-H)
【００３３】
すなわち、比較例では、公知の方法に従い酸クロライド化を行ったが、IRスペクトルより、未反応の12-ヒドロキシステアリン酸のカルボキシル基に特有な吸収  (1706cm-1)および未反応の水酸基と酸クロライド化されたアシル基との反応により生成したエステルのカルボニル基に特有な吸収  (1730cm-1)が確認された。一方、3400cm-1付近の水酸基に特有な吸収は確認されなかった。これは、酸クロライド化されたアシル基と水酸基とが分子間あるいは分子内で反応してしまったため、水酸基が失われたことを示している。
【００３４】
以上の結果より、本発明におけるヒドロキシ脂肪酸クロライド誘導体が、水酸基を保護する保護基として有用であることが示された。