(57)【要約】【課題】ドラッグリテーナーへの塗工性に優れ、かつ、薬剤の口腔粘膜面への不漏出性に優れるデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤、及び、デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具を提供する。【解決手段】３７℃、５０ｒｐｍにおける粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓであり、かつ、チキソトロピー指数が、０．９０〜２．５である３ＤＳ剤、及び、デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３７℃、５０ｒｐｍにおける粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓであり、かつ、チキソトロピー指数が、０．９０〜２．５であるデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤。
【請求項２】
成分Ａとして、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド、アクリル酸、アクリル酸共重合体、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、キサンタンガム及びペクチンからなる群から選ばれる１種を含む請求項１に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤。
【請求項３】
デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤１００質量部に対して、前記成分Ａを７０質量部〜９９質量部含む請求項２に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤。
【請求項４】
成分Ｂとして、過酸化物を含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤。
【請求項５】
デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤１００質量部に対して、前記成分Ｂを１質量部〜３０質量部含む請求項４に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤。
【請求項６】
歯列面の少なくとも一部を覆う部位、歯茎の一部を覆う部位、及び、前記歯列面の少なくとも一部を覆う部位の歯列面側に設けられた凹部を有するドラッグリテーナーを備え、
前記凹部に請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤が付与されるデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具。
【請求項７】
前記ドラッグリテーナーは、前記凹部を、少なくとも、歯列の１番から２番、及び、５番から６番の位置に対応する領域に有する請求項６に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具。
【請求項８】
前記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、前記凹部を除く、前記歯列面の少なくとも一部を覆う部位と、前記歯列面の少なくとも一部を覆う部位に覆われた歯列面と、の間の平均距離が、前記歯茎の一部を覆う部位と、前記歯茎の一部を覆う部位に覆われた歯茎と、の間の平均距離よりも長い請求項６又は請求項７に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具。
【請求項９】
前記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、前記凹部を除く、前記歯列面の少なくとも一部を覆う部位と、前記歯列面の少なくとも一部を覆う部位に覆われた歯列面と、の間の平均距離が０ｍｍ〜０．５ｍｍである請求項６〜請求項８のいずれか１項に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具。
【請求項１０】
前記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、前記歯茎の一部を覆う部位と、前記歯茎の一部を覆う部位に覆われた歯茎と、の間の平均距離が０ｍｍ〜０．０５ｍｍである請求項６〜請求項９のいずれか１項に記載のデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤及びデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの口腔内における疾患としてさまざまな疾患が知られている。中でも、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ（ミュータンス）やＳ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ（ソブリヌス）などの７菌種の総称であるミュータンス連鎖球菌等を原因菌とする歯のう蝕が知られている。
また、主にＰ．  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓやＡ．  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓを原因菌とする歯周病が知られている。歯周病への罹患は、様々な全身の病気（脳梗塞、糖尿病、低体重児出産、誤嚥性肺炎、細菌性心内膜炎、狭心症、心筋梗塞等）の原因になり得ると考えられている。
【０００３】
う蝕及び歯周病は、口腔内における原因菌の存在が発症の大きな要因の一つである。従って、これらの口腔疾患を予防する目的で、原因菌を除去する手段が用いられている。
【０００４】
例えば、新たなう蝕予防方法として、デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム（以下、「３ＤＳ」と略す。）がしばしば用いられる。３ＤＳは、例えば以下のように実施される。
【０００５】
１．ミュータンスで形成されたプラーク（以下、「バイオフィルム」と称する。）を物理的に除去する。以下、この行程を「ＰＭＴＣ」（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｔｏｏｔｈ  Ｃｌｅａｎｉｎｇ）という。
２．ドラッグリテーナーを用いて、歯面をクロルヘキシジンで殺菌し、歯面から可及的にミュータンス除去を行う。このとき、歯面から全ての細菌を除去する。
３．ドラッグリテーナーを用いて、歯面をフッ素薬剤処理する。これによって、歯面が強化されるとともに、歯面に再付着しようとするミュータンスの付着活性が阻害され、殺菌作用が期待できる。
上記１〜３の処置後、歯面上にはミュータンス以外の菌が棲息するバイオフィルムが形成される。このようにして獲得されたバイオフィルムは、ミュータンス以外の菌が優勢な間は、歯面でミュータンスの繁殖が阻害され、う蝕リスクを極めて低減することができる。
【０００６】
上記３ＤＳに関する技術としては、例えば、特許文献１には、ハイドロキシアパタイトの含有量が１重量％以上である３ＤＳホームケア剤が開示されている。
【０００７】
特許文献２には、歯牙表面からバイオフィルムを物理的に除去した後に歯牙表面の口腔内細菌を除去する目的で、ハイドロキシアパタイトを有効成分とする改良３ＤＳホームケア除菌剤が開示されている。これによって、クロルヘキシジンによる殺菌の代わりに歯牙表面の口腔内細菌を除去することが可能になるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−２３１０３２号公報
【特許文献２】特開２００９−１６７２０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記３ＤＳを用いてう蝕の原因菌を除去しようとする場合において、クロルヘキシジン製剤、フッ素製剤等の薬剤を使用して歯面処理することは、口腔粘膜に対する安全性の問題を発生させる可能性がある。
上記のクロルヘキジン製剤、フッ素製剤等の薬剤を用いる場合、通常ジェル、半固体などの形態で用いられる。この場合に、口腔内粘膜面への上記薬剤の漏出を防ぐため、専用のドラッグリテーナーに上記薬剤を含むジェル、クリームなどを塗工するが、口腔内粘膜に対する安全性の点から、ドラッグリテーナーへの正確な塗工等に細心の注意を払う必要があり、作業性の点で改善すべき点が存在する。
【００１０】
上記特許文献１及び特許文献２に記載の技術では、３ＤＳ剤に含まれる水分量が多いために、粘度が低い可能性があり、専用のドラッグリテーナーへの塗工性、及び、薬剤を含む３ＤＳ剤を塗工したドラッグリテーナーを歯に装着した場合の薬剤の口腔粘膜面への漏出の点で、作業性及び安全性において良好ではないと推察される。
【００１１】
本開示の実施形態が解決しようとする課題は、ドラッグリテーナーへの塗工性に優れ、かつ、薬剤の口腔粘膜面への不漏出性に優れるデンタル・ドラッグ・デリバリー・システム剤（本明細書中、３ＤＳ剤ともいう。）、及び、デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム器具（本明細書中、３ＤＳ器具ともいう。）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決する手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞  ３７℃、５０ｒｐｍ（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）における粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓであり、かつ、チキソトロピー指数が、０．９０〜２．５である３ＤＳ剤である。
＜２＞  成分Ａとして、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド、アクリル酸、アクリル酸共重合体、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、キサンタンガム及びペクチンからなる群から選ばれる１種を含む＜１＞に記載の３ＤＳ剤である。
＜３＞  ３ＤＳ剤１００質量部に対して、上記成分Ａを７０質量部〜９９質量部含む＜２＞に記載の３ＤＳ剤である。
＜４＞  成分Ｂとして、過酸化物を含む＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の３ＤＳ剤である。
＜５＞  ３ＤＳ剤１００質量部に対して、上記成分Ｂを１質量部〜３０質量部含む＜４＞に記載の３ＤＳ剤である。
＜６＞  歯列面の少なくとも一部を覆う部位、歯茎の一部を覆う部位、及び、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位の歯列面側に設けられた凹部を有するドラッグリテーナーを備え、上記凹部に＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の３ＤＳ剤が付与される３ＤＳ器具である。
＜７＞  上記凹部を、少なくとも、歯列の１番から２番、及び、５番から６番の位置に対応する領域に有する＜６＞に記載の３ＤＳ器具である。
＜８＞  上記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、上記凹部を除く、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位と、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位に覆われた歯列面と、の間の平均距離が、上記歯茎の一部を覆う部位と、上記歯茎の一部を覆う部位に覆われた歯茎と、の間の平均距離よりも長い＜６＞又は＜７＞に記載の３ＤＳ器具である。
＜９＞  上記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、上記凹部を除く、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位と、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位に覆われた歯列面と、の間の平均距離が０ｍｍ〜０．５ｍｍである＜６＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の３ＤＳ器具である。
＜１０＞  上記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、上記歯茎の一部を覆う部位と、上記歯茎の一部を覆う部位に覆われた歯茎と、の間の平均距離が０ｍｍ〜０．０５ｍｍである＜６＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の３ＤＳ器具である。
【発明の効果】
【００１３】
本開示の実施形態によれば、ドラッグリテーナーへの塗工性に優れ、かつ、薬剤の口腔粘膜面への不漏出性に優れる３ＤＳ剤、及び、３ＤＳ器具を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本開示の３ＤＳ器具を説明するための歯式を表す図である。
【図２】本開示の３ＤＳ器具を塗工したドラッグリテーナーを、歯列面に装着した状態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本開示の３ＤＳ剤及び３ＤＳ器具について、詳細に説明するが、本開示は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本開示の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
【００１６】
本開示において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本開示において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本開示において、「不漏出性」とは、３ＤＳ剤の漏出が全くない場合及び３ＤＳ剤が歯茎に接触しない程度に漏出する場合を含む。
【００１７】
≪３ＤＳ剤≫
本開示の３ＤＳ剤は、３７℃、５０ｒｐｍ（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）における粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓであり、かつ、チキソトロピー指数が、０．９０〜２．５である３ＤＳ剤である。
本開示において、粘度は、３７℃、５０ｒｐｍの条件下、ＴＶ−３５型粘度計（ＴＶＥ−３５形粘度計、東機産業株式会社製）を用いて測定される値である。
【００１８】
薬剤が口腔粘膜に接触することが安全性を損ねる可能性があることを考慮すると、薬剤を含む３ＤＳ剤を正確に歯列面に塗工し、さらに、塗工した３ＤＳ剤中の薬剤が歯列面に保持されていることが重要である。例えば、３ＤＳ剤とドラッグリテーナーを併用する場合、ドラッグリテーナーに３ＤＳ剤を正確に塗工することが重要であり、３ＤＳ剤を正確に塗工するためには、３ＤＳ剤の粘度が特定の値以下であることで塗工性は向上すると考えられる。
しかし、３ＤＳ剤の粘度が低すぎると、正確に塗工できたとしても、ドラッグリテーナーを歯に装着して咬合した際に、３ＤＳ剤に含まれる薬剤が漏出しやすくなり、漏出した薬剤が口腔粘膜に接触しやすくなるという問題がある。一方で、反対に３ＤＳ剤の粘度が高すぎると、薬剤の漏出は防止しやすくなるものの、ドラッグリテーナーへの塗工性に劣る。
ここで、本発明者らは、ドラッグリテーナーに３ＤＳ剤を塗工する際には、比較的低いせん断速度が発生する状況にあり、ドラッグリテーナーを歯に装着し、咬合を行う際には、比較的高いせん断速度が発生する状況にあると考えられる点、及び、低せん断速度条件下の粘度を塗工性を損なわない程度に保ち、かつ、高せん断条件下の粘度低下を抑制する点に着目した。通常せん断速度を高くした場合、粘度は低くなるところ、上記の点から、３ＤＳ剤の塗工性及び薬剤の口腔粘膜面への不漏出性を向上させるためには、低せん断速度の状況において、塗工性を損なわない程度の粘度を保ちつつ、かつ、高せん断速度の状況において、薬剤を保持できる３ＤＳ剤の粘度を保つことが有利であると考えられる。
以上から、本開示の３ＤＳ剤は、口腔内の温度（体温と同様に３７℃付近）で、高いせん断速度が発生する環境下における３ＤＳ剤の粘度、及び、３ＤＳ剤のチキソトロピー指数を特定の範囲とすることで、ドラッグリテーナーの装着時には、３ＤＳ剤の粘度を高めに保つことができ、かつ、ドラッグリテーナーの非装着時には、３ＤＳ剤の塗工性を損なわない粘度を保つことができる。これによって、本開示の３ＤＳ剤は、ドラッグリテーナーへの塗工性と、薬剤の口腔粘膜面への不漏出性とを両立させることができる。
【００１９】
−粘度−
上述の通り、本開示の３ＤＳ剤は、３７℃、５０ｒｐｍにおける粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓである。
口腔内温度に近い３７℃、５０ｒｐｍにおける３ＤＳ剤の粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ以上であることで、薬剤の口腔粘膜面への漏出を回避することができる。
また、３７℃、５０ｒｐｍにおける３ＤＳ剤の粘度が、６０００ｍＰａ・ｓ以下であることで、３ＤＳ剤のドラッグリテーナーへの塗工性を向上させることができる。
上記同様の観点から、３７℃、５０ｒｐｍにおける３ＤＳ剤の粘度が、２０００ｍＰａ・ｓ〜５５００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、２３００ｍＰａ・ｓ〜５０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。
３ＤＳ剤の粘度は、３ＤＳ剤に含まれる成分、及びその含有量を適宜変更することで調整することができる。
【００２０】
−チキソトロピー指数−
本開示の３ＤＳ剤は、チキソトロピー指数が０．９０〜２．５である。
チキソトロピー指数は、Ｅ型粘度計により測定された３７℃，５ｒｐｍでの粘度η１と、３７℃，５０ｒｐｍでの粘度η２との比（η１／η２）である。すなわちチキソトロピー指数は、比較的低いせん断速度で測定した粘度と比較的高いせん断速度で測定した粘度との比である。チキソトロピー指数が高い流体は、低せん断速度下では高粘度であるが、高せん断速度下では低粘度として振舞う。
上記３ＤＳ剤の場合、ドラッグリテーナーへの塗工の際は、比較的低せん断速度の環境であり、３ＤＳ剤が塗工されたドラッグリテーナーを歯に装着して咬合する際には、比較的高せん断速度の環境であると考えられる。そして、塗工性の点から、高せん断速度の環境下では３ＤＳ剤は低粘度であることが有利であり、薬剤の不漏出性の点から、低せん断速度の環境下では３ＤＳ剤は高粘度であることが有利である。
以上から、本開示の３ＤＳ剤のチキソトロピー指数を上記の範囲内とすることで、塗工性及び薬剤の不漏出性を、良好に両立することができる。
なお、上記η１及びη２は、Ｅ型回転粘度計（例えば、ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ社製のデジタルレオメータ型式ＤＶ−ＩＩＩ  ＵＬＴＲＡ）を用いて、半径１２ｍｍ、角度３°のＣＰ−５２型コーンプレート型センサーにて、３７℃において３ＤＳ剤を５分間放置した後に測定される値である。
上記同様の観点から、本開示の３ＤＳ剤は、チキソトロピー指数が０．９０〜２．５であり、０．９〜１．５であることが好ましく、０．９〜１．３５であることがより好ましく、０．９５〜１．２５であることがさらに好ましい
３ＤＳ剤のチキソトロピー指数は、３ＤＳ剤に含まれる成分、及びその含有量を適宜変更することで調整することができる。
【００２１】
上記の粘度範囲を実現する観点から、本開示の３ＤＳ剤は、ペースト状又はゲル状の剤型として調製されてもよく、例えば下記の成分Ａ、成分Ｂ、その他の添加剤等を使用して調製されてもよい。
また、本開示の３ＤＳ剤を確実に歯牙に保持させる専用のドラッグリテーナーと組み合わせて用いることができる。
【００２２】
＜成分Ａ＞
本開示の３ＤＳ剤は、粘度及びチキソトロピー指数を上述の範囲内とする目的で、成分Ａを含むことができる。
成分Ａとしては、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド、アクリル酸、アクリル酸共重合体、ポリビニルピロピリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、キサンタンガム、ペクチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タラガントガム、グアガム、ローカストビーンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
粘度及びチキソトロピー指数を上述の範囲内とする観点から、上記の中でも、本開示の３ＤＳ剤は、成分Ａとして、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド、アクリル酸、アクリル酸共重合体、ポリビニルピロピリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、キサンタンガム及びペクチンからなる群から選ばれる１種を含むことが好ましく、ポリエチレングリコール、トリグリセリンからなる群から選ばれる１種を含むことがより好ましく、ポリエチレングリコール及びトリグリセリンからなる群から選ばれる１種を含むことがさらに好ましい。
【００２３】
成分Ａとしては、市販品を用いることができる。例えば、ポリエチレングリコール２００（富士フィルム和光純薬株式会社製）、ポリエチレングリコール２００００（富士フィルム和光純薬株式会社製）、トリグリセリン（シグマアルドリッチ社製）、Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣ  Ｈ  ｇｒａｄｅ（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達株式会社製）、ポリエチレンオキサイド１，０００，０００（ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイド、ＡｌｆａＡｅｓａｒ株式会社製）、アクリル酸（富士フィルム和光純薬株式会社製）、ポリビニルピロリドンＫ３０（富士フィルム和光純薬株式会社製）、λカラギーナン（東京化成工業株式会社製）、キサンタンガム（有限会社ファンタジー製）、ペクチンかんきつ類由来（富士フィルム和光純薬株式会社製）等が挙げられる。
【００２４】
成分Ａの含有量としては、３ＤＳ剤１００質量部に対して、成分Ａを７０質量部〜１００質量部含むことが好ましく、７０質量部〜９９質量部含むことがより好ましい。
３ＤＳ剤１００質量部に対して、成分Ａを７０質量部以上含むことで、３ＤＳ剤の粘度及びチキソトロピー指数を上述の範囲内とすることがより容易となる。
また、成分Ａの含有量は、３ＤＳ剤１００質量部に対して、９９質量部以下であることで、薬効を示す量の薬剤（成分Ｂ）及び／又は、他の成分を、３ＤＳ剤に含むことができる。
上記の観点から、３ＤＳ剤１００質量部に対して、成分Ａを７２質量部〜９８質量部としてもよい。
【００２５】
＜成分Ｂ＞
本開示の３ＤＳ剤は、殺菌、除菌、消毒、歯の漂白等を目的とする薬剤として、成分Ｂを含むことができる。
成分Ｂとしては、公知の成分を用いることができる。例えば、グルコン酸クロルヘキシジン等の消毒薬、過酸化物等の漂白剤、リン酸カルシウム系セラミックス（例えば、ハイドロキシアパタイト）等の除菌剤が挙げられる。
【００２６】
上記の中でも、過酸化物及びグルコン酸クロルヘキシジンは、口腔内の粘膜へ付着すると安全性を損なう可能性が指摘されている。しかし、本開示の３ＤＳ剤を用いることで、例えば、専用のドラッグリテーナーを用いる場合には、正確にドラッグリテーナーに塗工することができ、かつ、ドラッグリテーナーを歯に装着した場合にも漏出が良好に抑えられることから、より安全に３ＤＳによる歯に対する処置に用いることができる。
上記の点から、本開示の３ＤＳ剤は、成分Ｂとして、過酸化物及びグルコン酸クロルヘキシジンを含むことが好ましく、過酸化物がより好ましい。
【００２７】
成分Ｂとしては、市販品を用いることができる。例えば、過酸化水素（富士フィルム和光純薬株式会社製）、過酸化尿素（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社製）等が挙げられる。
【００２８】
本開示の３ＤＳ剤は、３ＤＳ剤１００質量部に対して、成分Ｂを１質量部〜３０質量部含むことが好ましい。
３ＤＳ剤１００質量部に対して、成分Ｂを１質量部以上含むことで、殺菌、除菌、消毒等の治療効果を得ることができる。
３ＤＳ剤１００質量部に対して、成分Ｂを３０質量部以下含むことで、３ＤＳ剤の粘度及びチキソトロピー指数を上述の範囲内とすることがより容易となる。
【００２９】
＜他の成分＞
上記成分Ａ及び成分Ｂ以外の他の成分としては、本開示の３ＤＳ剤の効果を妨げない範囲で、公知のものを用いることができる。例えば、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス等の甘味料、メントール、スペアミント油等の香料、アラントイン、酢酸トコフェロール、イソプロピルフェノール、トラネキサム酸等の薬効成分、大豆蛋白質、カゼインフォスフォペプタイド（ＣＰＰ）等の再石灰化促進タンパク質、デキストラナーゼ、ムタナーゼ等の歯垢分解酵素、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトバチルス・アシドフィルスやサプスピーシース・ブルガリカス等の乳酸菌、前述記載乳酸等の培養ロ液、カラメル、ベニノキ、コチノール、ベニバナ、クチナシ色素等の天然色素化合物、赤色２号、赤色３号、赤色２２６号、黄色４号、黄色５号、青色１号、青色２号、緑色３号、青色２０１号、青色２０４号、雲母チタン等の色素、着色剤等を薬学的に許容できる範囲で適宜使用される。
【００３０】
（３ＤＳ剤の製造方法）
本開示の３ＤＳ剤は、各成分（上述の成分Ａ、成分Ｂ等）をホモジナイザー（例えば、ＡＲＶ−３１０、シンキ―株式会社製）などを用いて十分混合することで製造することができる。
【００３１】
≪３ＤＳ器具≫
本開示の３ＤＳ器具は、歯列面の少なくとも一部を覆う部位、歯茎の一部を覆う部位、及び、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位の歯列面側に設けられた凹部を有するドラッグリテーナーを備え、上記凹部に本開示に記載の３ＤＳ剤が付与される。
本開示の３ＤＳ剤は、専用のドラッグリテーナーを使用せずに、歯の表面に直接塗布又は堆積させる等の極めて簡易な方法によっても用いることができる。しかし、より確実に本開示の３ＤＳ剤の効果を発揮させるためには、歯の表面に本開示の３ＤＳ剤を保持又は固定させるためのドラッグリテーナーと組み合わせて使用することが好ましい。
【００３２】
＜ドラッグリテーナー＞
本開示におけるドラッグリテーナーは、歯列面の少なくとも一部を覆う部位、歯茎の一部を覆う部位、及び、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位の歯列面側に設けられた凹部を有する。
なお、本開示において、歯列とは、図１に示すように、歯牙によって形成される列を指す。また歯列面とは、歯列によって形成される面であって、隣り合う歯牙同士の接触面以外の全体を指す。
本開示においてドラッグリテーナーとは、３ＤＳ剤を歯列面に保持する器具を指す。
歯列面の少なくとも一部を覆う部位、及び歯茎の一部を覆う部位によって、本開示の３ＤＳ剤を含むドラッグリテーナーを歯に装着した際に、歯に３ＤＳ剤が保持又は固定される。また、歯列面の少なくとも一部を覆う部位の歯列面側に設けられた凹部に３ＤＳ剤を塗工することで、ドラッグリテーナーを歯に装着した状態で咬合した場合に、３ＤＳ剤が歯列面に密着し、３ＤＳ剤に含まれる薬剤の効果を発現させることができる。さらに、３ＤＳ剤に含まれる薬剤の口腔粘膜への漏出を良好に抑制することができる。
【００３３】
本開示におけるドラッグリテーナーは、上記凹部を、少なくとも、歯列の１番から２番、及び、５番から６番の位置に対応する領域に有することが好ましく、歯列の１番から８番（歯が欠損している場合は、欠損していない歯の番号中の最大の番号）までの全ての位置に対応する領域に有することがより好ましい。
なお、歯が欠損している場合には、ドラッグリテーナーが、欠損している歯の番号の位置に対応する領域に凹部を有しないことが好ましい。
これによって、ドラッグリテーナーを歯に装着した状態で咬合した場合に、３ＤＳ剤をより効率的に歯列面全体に行き渡らせることができ、３ＤＳ剤に含まれる薬剤の口腔粘膜への漏出をより良好に抑制することができる。
上記歯列面の１番から２番、及び、５番から６番について、歯式を表す図１を参照して以下に説明する。
図１の上半分は、上顎１０における歯列を表し、下半分は下顎１１における歯列を表す。
図１において、正中９を境に正中右側１２と正中左側１３で区切り、正中右側１２における歯牙１から左下方向へ順番に、各歯牙の番号は歯牙２〜歯牙８である。同様に、上顎１０の正中左側１３は歯牙１から右下方向へ順番に、下顎１１の正中右側１２は左上方向へ順番に、下顎１１の正中左側１３は右上方向へ順番に、それぞれ各歯牙の番号は歯牙２〜歯牙８である。
歯列の１番から２番、及び、５番から６番の位置に対応する領域とは、歯にドラッグリテーナーを装着した場合に、ドラッグリテーナーの歯列面側において、歯牙１から歯牙２、及び、歯牙５から歯牙６と対向する領域に上記凹部を有することを意味する。従って、ドラッグリテーナーの装着時には歯牙１、２、５及び６に３ＤＳ剤が接触し、その後隣接する歯牙へ広がっていく。
【００３４】
本開示の３ＤＳ器具は、上記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、上記凹部を除く、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位と、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位に覆われた歯列面と、の間の平均距離（以下、単に「歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との間の平均距離」と略記することがある。）が、上記歯茎の一部を覆う部位と、上記歯茎の一部を覆う部位に覆われた歯茎と、の間の平均距離（以下、単に「歯茎の一部を覆う部位と歯茎との間の平均距離」と略記することがある。）よりも長いことが好ましい。
これによって、歯に対する本開示の３ＤＳ剤の密着性をより向上させることができ、薬剤の漏出をより良好に抑制することができる。
【００３５】
本開示において、ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合の、ドラッグリテーナーの歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との間の平均距離とは、ドラッグリテーナーの歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との間の隙間空間における、ドラッグリテーナーの歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との最短距離の平均値をいう。
また、ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合の、ドラッグリテーナーの歯茎の一部を覆う部位と、歯茎と、の間の平均距離とは、ドラッグリテーナーの歯茎の一部を覆う部位と、上記歯茎と、の間の隙間空間における、ドラッグリテーナーの歯茎の一部を覆う部位と、上記歯茎と、の最短距離の平均値をいう。
【００３６】
ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合の、（１）ドラッグリテーナーの、歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との間の平均距離、及び、（２）ドラッグリテーナーの歯茎の一部を覆う部位と、歯茎と、の間の平均距離は、以下の方法により測定することができる。
口腔内の形状を再現した石膏模型を作製する。次に、ドラッグリテーナーの歯列面又は歯茎と接触する部分に、硬化性の樹脂を塗工し、上記塗工が行われたドラッグリテーナーを、石膏模型の歯に装着する。そして、上記硬化性の樹脂を硬化させた後に、ドラッグリテーナー及び硬化した樹脂を石膏模型から取り外し、さらにドラッグリテーナーから硬化した樹脂を剥離する。
（１）歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との間の平均距離は、上記で剥離した硬化した樹脂における、樹脂が硬化した際に歯列面と接触していた部分の厚みを、歯列方向に１２点測定し、その算術平均値で表される値である。また、（２）歯茎の一部を覆う部位と、歯茎と、の間の平均距離は、上記で剥離した硬化した樹脂における、樹脂が硬化した際に歯茎と接触していた部分の厚みを、歯列方向に１２点測定し、その算術平均値で表される値である。
なお、（２）の平均距離が０ｍｍであることは、上記剥離した樹脂において、樹脂が硬化した際に歯茎と接触していた部分が存在しないことで確認できる。
上記（１）及び（２）について、図２を参照して説明する。
図２は、本開示の３ＤＳ剤を塗工したドラッグリテーナーを、歯列面に装着した状態を示す図である。
図２は、下顎１１の正中右側１２を示す。歯列面にドラッグリテーナー１４を装着し、ドラッグリテーナー１４は歯列面の少なくとも一部を覆う部位１４Ａと、歯茎１５を覆う部位１４Ｂと、を有する。
そして、ドラッグリテーナー１４と歯列面との間には、歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との間の距離１６Ａを有し、ドラッグリテーナー１４と歯茎１５との間には、歯茎の一部を覆う部位と、歯茎との間の距離１６Ｂを有する。
なお、上記硬化した樹脂の厚みは、例えば、ダイアルシックネスゲージ（テクロック株式会社製）を用いて測定することができる。
【００３７】
本開示の３ＤＳ器具は、上記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、上記凹部を除く、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位と、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位に覆われた歯列面と、の間の平均距離が０ｍｍ〜０．５ｍｍであることが好ましい。
上記平均距離が、０ｍｍ以上であることで、３ＤＳ剤の歯茎等への漏出をより良好に抑制することができる。
上記平均距離が、０．５ｍｍ以下であることで、ドラッグリテーナーを歯に装着した際、歯列面に良好に３ＤＳ剤を広げることができる。
上記の観点から、上記平均距離は、０．２ｍｍ〜０．４ｍｍであることがより好ましい。
【００３８】
本開示の３ＤＳ器具は、ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、歯茎の一部を覆う部位と、上記歯茎の一部を覆う部位に覆われた歯茎と、の間の平均距離が０ｍｍ〜０．０５ｍｍであることが好ましい。
上記平均距離が、０ｍｍ以上であることで、ドラッグリテーナーを歯に装着した際、ドラッグリテーナーによる歯茎への圧迫を抑制することができ、不快感を軽減することができる。
例えば、３ＤＳ剤に含まれる成分Ｂとして漂白剤（過酸化物等）を用いた場合に、上記平均距離を０ｍｍとしてもよい。
上記平均距離が、０．０５ｍｍ以下であることで、３ＤＳ剤の歯茎等への漏出をより良好に抑制することができる。
上記の観点から、上記平均距離は０ｍｍ〜０．０２ｍｍがより好ましく、上記平均距離は０ｍｍであること、即ち歯茎とリテーナーとが接触して、隙間がないことが更に好ましい。
上記平均距離が０ｍｍであると、歯茎への３ＤＳ剤の漏出をより良好に抑制することができる。さらに、リテーナーを装着するヒトによっては、口腔内に歯周ポケットが存在し、上記歯周ポケットの深さにも個人差があるところ、上記平均距離が０ｍｍであると、上記歯周ポケットの深さに関わらず、歯周ポケットへの３ＤＳ剤の侵入を良好に抑制することが可能となる。
【００３９】
（ドラッグリテーナーの製造方法）
上記ドラッグリテーナーを製造する方法としては、特に制限はないが、公知の方法を用いることができる。例えば、口腔内の形状を再現した石膏模型を作製し、かかる石膏模型に上記凹部に対応する凸部を設けて、ドラッグリテーナーを形成する材料を用いて上記石膏模型を型取りする方法が挙げられる。
【００４０】
（ドラッグリテーナーの材質）
ドラッグリテーナーの材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーンゴム、酢酸ビニル樹脂、アクリル樹脂等の有機系高分子材料、上記の共重合体等が挙げられる。
【００４１】
（ドラッグリテーナーの形状）
ドラッグリテーナーの形状は、歯列面の少なくとも一部を覆う部位、歯茎の一部を覆う部位、及び、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位の歯列面側に設けられた凹部を有しており、かつ、本開示の３ＤＳ器具の効果を妨げない範囲であれば特に制限はないが、例えば、各個人歯型に形成された形状、長時間の使用に好適に設計された形状、マウスピース形状等が挙げられる。
【００４２】
本開示におけるドラッグリテーナーとしては、市販品を用いてもよく、例えば、マウスピース  上下セット（サンシャイン社製）、２ＰＣＳ歯科マウスガード熱成形ケア口腔衛生漂白歯ナーマウスガードホワイトニングトレイ（Ａｒｉｃｈｔｏｐ社製）、ＤＳガードＢＡＳＩＣ（シケン株式会社製）等が挙げられる。
【００４３】
〜３ＤＳ（デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム）〜
本開示の３ＤＳ剤は、その使用前に、予め歯を清浄し、使用者の歯から可及的にミュータンスを除去する。すなわち、スケーラー、超音波スケーラー、ＰＭＴＣ用ポイント、歯科用コーン等を使用して、歯面からバイオフィルムを物理的に極力除去する。これによって、う蝕が極めて発生しにくい口腔内環境が得られる。
【００４４】
例えば、３ＤＳによる口腔内微生物の除去は、通常、使用者の自宅において１日約５分間だけ約１週間程度毎日繰り返し行うことにより行われ、改良３ＤＳのスケジュールは各使用者のライフスタイルに合わせて計画を立てることができる。
【００４５】
従って、例えば、本開示の３ＤＳ剤を口腔内微生物の除去に用いる場合には、ミュータンスで形成されたプラークを歯列面から除去するステップ、ドラッグリテーナーを用いて、ハイドロキシアパタイト等を含む本開示の３ＤＳ剤を歯列面に塗布するステップ、およびドラッグリテーナーを除去し、歯列面を洗浄するステップを、この順に有する虫歯除菌システムとして用いてもよい。
【実施例】
【００４６】
以下、本開示を実施例により更に具体的に説明するが、本開示はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
【００４７】
（実施例１〜実施例９、比較例１〜比較例６）
表１に記載の各成分を、表１に記載の含有量で、ホモジナイザーを用いて混合し、各実施例又は比較例で用いる３ＤＳ剤を作製した。なお、作製した３ＤＳ剤の粘度及びチキソトロピー指数は下記の方法で測定した。
【００４８】
（粘度）
上記で作製した３ＤＳ剤の粘度を、３７℃、５０ｒｐｍの条件下、ＴＶ−３５型粘度計（ＴＶ−３５形粘度計、東機産業株式会社製）を用いて測定した。結果を表１に示す。
【００４９】
（チキソトロピー指数（ＴＩ））
Ｅ型粘度計（ＴＶ−３５形粘度計、東機産業株式会社製）により３７℃，５ｒｐｍでの粘度η１と、３７℃，５０ｒｐｍでの粘度η２とを測定した。そして、上記η１とη２との比であるチキソトロピー指数（η１／η２）を算出した。結果を表１に示す。
【００５０】
＜評価＞
上記で作製した３ＤＳ剤について以下の評価を行った。
（塗工性）
上記で作製した３ＤＳ剤について、常温（２５℃）の条件下、６０°に傾けたＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニル共重合）樹脂板の上に上記で作製した３ＤＳ剤１ｇをのせて、３０分放置後に３ＤＳ剤が流れたか否かにより、３ＤＳ剤の流動性を評価した。評価基準は下記の通りである。
なお上記流動性によって、３ＤＳ剤の塗工性の指標とした。
−評価基準−
Ａ：目視で流動が認識できなかった。
Ｂ：目視で流動が認識できた。
【００５１】
（不漏出性）
まず、歯列面の少なくとも一部を覆う部位、歯茎の一部を覆う部位、及び、上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位の歯列面側に設けられた凹部を有するドラッグリテーナー（マウスピース）を用意した。
上記ドラッグリテーナーは、凹部を、歯列面の１番から８番の全ての位置に対応する領域に有しており、上記ドラッグリテーナーが歯列面に配置された場合に、（１）上記歯列面の少なくとも一部を覆う部位と歯列面との間の平均距離が０．３ｍｍであり、（２）歯茎の一部を覆う部位と歯茎との間の平均距離が０ｍｍであった。なお、上記（１）及び（２）の平均距離は、既述の方法により測定した値である。
ドラッグリテーナーの内面に、上記で作製した３ＤＳ剤を適量装填し、これを人間の歯を模した石膏模型の歯に装着し、隙間に満遍なく行き渡らせた。そして下記の評価基準に記載の荷重でドラッグリテーナーから石膏模型の歯に向かう方向に圧力を加え、下記評価基準に従って３ＤＳ剤の不漏出性を評価した。結果を表１に示す。
−評価基準−
Ａ：荷重１２７５ｇで上記圧力を加えた際に、３ＤＳ剤の漏れが無かった。
Ｂ：荷重８７５ｇで上記圧力を加えた際に３ＤＳ剤の漏れが無かったが、荷重１２７５ｇで上記圧力を加えた際に３ＤＳ剤の漏れが発生した。
Ｃ：上記圧力を加えなかったが、３ＤＳ剤の漏れが発生した。
【００５２】
【表１】
2020111524.tif 000003
【００５３】
表１中に記載された用語の詳細は以下の通りである。
・ＰＥＧ２００  ポリエチレングリコール２００、富士フィルム和光純薬株式会社製、平均分子量２００
・ＰＥＧ２００００  ポリエチレングリコール２００００、富士フィルム和光純薬株式会社製、平均分子量２００００
・トリグリセリン  シグマアルドリッチ社製
・カラギーナン  λカラギーナン、東京化成工業株式会社製
・キサンタンガム  キサンタンガム、有限会社ファンタジー製
・ペクチン  ペクチンかんきつ類由来、富士フィルム和光純薬株式会社製
・過酸化水素  富士フィルム和光純薬株式会社製
【００５４】
表１の結果から、実施例１〜実施例９は、塗工性及び不漏出性に優れていた。
一方、３ＤＳ剤の粘度が６０００ｍＰａ・ｓ超である比較例１は塗工性に劣り、粘度が１０００ｍＰａ・ｓ未満の比較例２〜比較例５は不漏出性に劣っていた。
【符号の説明】
【００５５】
１、２，３，４，５，６，７及び８・・・歯牙
９・・・正中
１０・・・上顎
１１・・・下顎
１２・・・正中右側
１３・・・正中左側
１４・・・ドラッグリテーナー
１４Ａ・・・歯列面の少なくとも一部を覆う部位
１４Ｂ・・・歯茎を覆う部位
１５・・・歯茎
１６Ａ・・・歯列面の少なくとも一部を覆う部位（凹部を除く）と歯列面との間の距離
１６Ｂ・・・歯茎の一部を覆う部位と、歯茎の一部を覆う部位に覆われた歯茎と、の間の距離
【図１】
2020111524.tif 000004
【図２】
2020111524.tif 000005