(57)【要約】【課題】ニコチン酸類とビタミンＢ１類を含有する安定な固形製剤の製造方法を提供すること。【解決手段】ニコチン酸類、及びビタミンＢ１類を含有する固形製剤の製造方法であって、ニコチン酸類を保水力２．０ｃｍ３／ｇ以上の添加成分に吸着させる工程を具備することを特徴とする、製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン酸類、及びビタミンＢ１類を含有する固形製剤の製造方法であって、ニコチン酸類を保水力２．０ｃｍ３／ｇ以上の添加成分に吸着させる工程を具備することを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
添加成分がアルファー化されたデンプンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ニコチン酸類を添加成分に吸着させて得られた顆粒に、セルロース系高分子化合物によるコーティングを施す工程を具備することを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースまたはエチルセルロースである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
ニコチン酸類がニコチン酸アミドである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
ビタミンＢ１類が、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩またはチアミン硝化物である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
アルファー化されたデンプンが、部分アルファー化デンプンである、請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ニコチン酸類とビタミンＢ１類が、物理的に分離されている状態である、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン酸類とビタミンＢ１類を含有する固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミン補給を目的として販売されている医薬品およびサプリメントは、複数のビタミンが同時に配合されていることが多い。ビタミンの１種であるビタミンＢ１類は糖質からのエネルギー産生および神経の機能維持に有益であり、ビタミンＢ１類としては、チアミン硝化物、チアミン塩化物塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩、ベンフォチアミン、ビスベンチアミン、塩酸ジセチアミン等が知られている。ビタミンＢ１類は数多くの医薬品およびサプリメントに配合されているが、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類と同時配合されていることが多い。
同じくビタミンの１種であるニコチン酸類は皮膚の機能保持や血流改善効果を期待して医薬品およびサプリメントに配合される。ニコチン酸類は、ビタミンＣ、ビタミンＥと同時配合されていることが多い。
しかし、ビタミン類は互いに安定性に影響を与えることも知られており、複数のビタミンを同時に配合する場合は細心の注意をもって安定性を確認する必要がある。
【０００３】
特許文献１は、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形製剤を開示している。当該固形製剤においては、パントテン酸カルシウム含有組成物を乾式で配合し、ビタミンＢ１２類を水に溶解または分散した液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒で配合することにより、パントテン酸カルシウムと、ビタミンＢ１２類を共に安定化している。
【０００４】
特許文献２は、アスコルビン酸、チアミンまたはピリドキシンと共に、パントテン酸カルシウムを配合した製剤であって、パントテン酸カルシウムが安定した組成物を開示している。当該組成物においては、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを水および／または低級アルコールの存在下に混合し、該混合物を乾燥させることにより、パントテン酸カルシウムを安定化している。
【０００５】
特許文献３は、ビタミンＥとビタミンＢ１２類を配合した両ビタミンが安定な顆粒状組成物を開示している。当該顆粒状組成物においては、当該顆粒状組成物を溶解・懸濁した溶液のｐＨを４以上にすることで、ビタミンＢ１２類の分解を抑制している。
【０００６】
特許文献４は、コンドロイチンとビタミンＢ１２類を同時に配合した製剤であって、不安定なビタミンＢ１２類が安定化されている製剤を開示している。当該製剤においては、ビタミンＢ１２およびムコ多糖に、ケイ酸類および／または酸化マグネシウムを同時に配合することで、ビタミンＢ１２が安定化している。
【０００７】
特許文献５は、アデノシン５’−三リン酸と、２種以上のビタミンＢ類を含む疲労回復のための医薬を開示している。当該医薬は、アデノシン５’−三リン酸と、２種以上のビタミンＢ類とを併用することにより、vasoactive intestinal polypeptide遺伝子の発現を促進し、精神疲労に対する回復効果を有するとされている。
【０００８】
上記の文献はいずれも、数種のビタミンＢ類を配合した製剤であるが、ビタミンＢ１類とニコチン酸類の配合性に着目したものではなく、これらが配合された錠剤において、変色、膨張、軟化等の外観変化が生じる問題については全く記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００６−１１１５３５号
【特許文献２】特開平０３−１２３７２９号
【特許文献３】特開２００６−１４３６１３号
【特許文献４】特開２００７−２９７３０９号
【特許文献５】ＷＯ２００６／１２６６６３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含有する安定な固形製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は鋭意検討した結果、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む固形製剤の製造方法において、所定の保水力を有する吸着性に優れた添加成分にニコチン酸類を吸着させることによって安定な固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］  ニコチン酸類、及びビタミンＢ１類を含有する固形製剤の製造方法であって、ニコチン酸類を保水力２．０ｃｍ３／ｇ以上の添加成分に吸着させる工程を具備することを特徴とする、製造方法。
［２］  添加成分がアルファー化されたデンプンである、上記［１］に記載の製造方法。
［３］  ニコチン酸類を添加成分に吸着させて得られた顆粒に、セルロース系高分子化合物によるコーティングを施す工程を具備することを特徴とする、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］  セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースまたはエチルセルロースである、上記［３］に記載の製造方法。
［５］  ニコチン酸類がニコチン酸アミドである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］  ビタミンＢ１類が、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩またはチアミン硝化物である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］  アルファー化されたデンプンが、部分アルファー化デンプンである、上記［２］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］  ニコチン酸類とビタミンＢ１類が、物理的に分離されている状態である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ニコチン酸類とビタミンＢ１類を含む固形製剤であっても、変色、膨張、軟化等の外観変化が抑制された安定な固形製剤を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のニコチン酸類、及びビタミンＢ１類を含有する固形製剤の製造方法は、ニコチン酸類を保水力２．０ｃｍ３／ｇ以上の添加成分に吸着させる工程を具備することを特徴とする。
【００１４】
〔本発明の固形製剤に含有される薬効成分〕
本発明における「ニコチン酸類」は、例えばニコチン酸またはその塩（例えば、ニコチン酸アミド）であり、特に好ましくはニコチン酸アミドである。
【００１５】
本発明におけるニコチン酸類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）当たり、通常１ｍｇから１００ｍｇである。好ましくは５ｍｇから８０ｍｇである。
本発明におけるニコチン酸類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）１００質量部に対して、通常０．１質量部から３０質量部、好ましくは０．５質量部から２０質量部である。
【００１６】
本発明における「ビタミンＢ１類」とは、ビタミンＢ１またはその誘導体、もしくはそれらの塩であり、例えばフルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩水和物、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等であり、好ましくはフルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン硝化物であり、特に好ましくはフルスルチアミン塩酸塩である。
【００１７】
本発明におけるビタミンＢ１類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）当たり、通常１ｍｇから２００ｍｇである。好ましくは５ｍｇから１５０ｍｇである。
本発明におけるビタミンＢ１類の固形製剤中の含有量は、１ユニット（１錠、１カプセル、１包）１００質量部に対して、通常０．１質量部から６０質量部、好ましくは０．５質量部から４０質量部である。
【００１８】
本発明において、ビタミンＢ１類およびニコチン酸類以外に配合できる薬物としては、ビタミン類、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、消炎薬、鼻炎用薬、胃腸薬、止瀉薬、生薬、アミノ酸等が挙げられる。ビタミン類としては、ビタミンＡ類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール）、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン）、ビタミンＢ６類（ピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＢ１２類（シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン）、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、コンドロイチン硫酸ナトリム、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄｌ−α―トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α―トコフェロール、酢酸ｄ−α―トコフェロール）が挙げられる。
【００１９】
解熱鎮痛薬として、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、無水カフェイン、カフェイン等が挙げられる。
【００２０】
鎮咳去痰薬として、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸メチルエフェドリン、ノスカピン、塩酸メチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２１】
消炎薬として、塩化リゾチーム、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２２】
鼻炎用薬として、塩酸プソイドエフェドリン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、グリチルリチン酸ジカリウム等が挙げられる。
【００２３】
胃腸薬として、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス、アロエ、ウイキョウ、ウコン、オウバク、オウレン、加工大蒜、コウジン、コウボク、ショウキョウ、センブリ、ケイヒ、ダイオウ、チクセツニンジン、チンピ、トウヒ、ニガキ、ニンジン、ハッカ、ホップ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、Ｌ−メントール、塩酸ベタイン、塩化カルニチン、乾燥酵母、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、胆汁末等が挙げられる。
【００２４】
止瀉薬としては、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、カオリン、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００２５】
生薬としては、アカメガシワ、アセンヤク、アセンヤク末、アマチャ、アマチャ末、アロエ、アロエ末、アンソッコウ、イレイセン、インチンコウ、インヨウカク、ウイキョウ、ウイキョウ末、ウコン、ウヤク、ウワウルシ、エイジツ、エイジツ末、エンゴサク、オウギ、オウゴン、オウゴン末、オウセイ、オウバク、オウバク末、オウレン、オウレン末、オンジ、オンジ末、カゴソウ、カシュウ、ガジュツ、カッコン、カノコソウ、カノコソウ末、カロコン、カンキョウ、カンゾウ、カンゾウ末、カンテン、カンテン末、キキョウ、キキョウ末、キクカ、キササゲ、キジツ、キョウカツ、キョウニン、クコシ、クジン、クジン末、ケイガイ、ケイヒ、ケイヒ末、ケツメイシ、ケンゴシ、ゲンチアナ、ゲンチアナ末、ゲンノショウコウ、ゲンノショウコウ末、コウカ、コウジン、コウブシ、コウブシ末、コウボク、コウボク末、ゴオウ、ゴシツ、ゴシュユ、ゴボウシ、ゴミン、コメデンプン、コロンボ、コロンボ末、コンズランゴ、サイコ、サイシン、サフラン、サンキライ、サンキライ末、サンシシ、サンシシ末、サンシュユ、サンショウ、サンショウ末、サンソウニン、サンヤク、サンヤク末、ジオウ、シゴカ、ジコッピ、シコン、シツリシ、シャクヤク、シャクヤク末、ジャショウシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、ジュウヤク、シュクシャ、シュクシャ末、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウズク、ショウマ、シンイ、セッコウ、セネガ、セネガ末、センキュウ、センキュウ末、センコツ、センソ、センナ、センナ末、センブリ、センブリ末、ソウジュツ、ソウジュツ末、ソウハクヒ、ソボク、ソヨウ、ダイオウ、ダイオウ末、ダイソウ、タクシャ、タクシャ末、チクセツニンジン、チクセツニンンジン末、チモ、チョウジ、チョウジ末、チョウトウコウ、チョレイ、チョレイ末、チンピ、テンマ、テンモンドウ、トウガシ、トウガラシ、トウガラシ末、トウキ、トウキ末、トウニン、トウニン末、トウヒ、トコン、トコン末、トチュウ、トラガント、トランガント末、ニガキ、ニガキ末、ニンジン、ニンジン末、ニンドウ、バイモ、バクモンドウ、ハチミツ、ハッカ、ハマボウフウ、ハンゲ、ビャクシ、ビャクジュツ、ビャクジュツ末、ビワヨウ、ビンロウジ、ブクリョウ、ブクリョウ末、ブシ、ブシ末、ベラドンナコン、ヘンズ、ボウイ、ボウコン、ボウフウ、ボタンピ、ボタンピ末、ホミカ、ボレイ、ボレイ末、マオウ、マクリ、マシニン、モクツウ、モッコウ、ヤクチ、ユウタン、ヨクイニン、ヨクイニン末、リュウコツ、リュウタン、リュウタン末、リョウキョウ、レンギョウ、レンニク、ロジン、ロートコン等が挙げられる。
アミノ酸としては、Ｌ−システイン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロシン、タウリン等が挙げられる。
【００２６】
〔本発明の固形製剤に含有される添加成分〕
本発明におけるニコチン酸類を吸着させる添加成分は、吸着性に優れる物質であれば特に限定されず、高い「保水力」を有する。当該添加成分が有する「保水力」は、例えば２．０ｃｍ３／ｇ以上、好ましくは３．０〜５．０ｃｍ３／ｇである。したがって、ニコチン酸類を吸着させる添加成分の好ましい例としては、保水力２．０ｃｍ３／ｇ以上を有する物質が挙げられる。
本発明における「保水力」とは、物質の単位質量当たりに保持できる水の容積を意味し、例えば、添加成分と蒸留水を混和し遠心分離した後の沈殿物量から求めることができる。
【００２７】
本発明におけるニコチン酸類を吸着させる添加成分は、大きい「膨潤度」を有する物質であることが好ましい。当該添加成分が有する「膨潤度」は、例えば５ｃｍ３／ｇ以上、好ましくは７〜２５ｃｍ３／ｇである。したがって、ニコチン酸類を吸着させる添加成分の好ましい例としては、膨潤度５ｃｍ３／ｇ以上を有する物質が挙げられる。
本発明における「膨潤度」は、例えば、一定量の試料に純水を加えて１００ｍＬとし、１００ｍＬメスシリンダー中の一定時間静置後の沈降体積を測定することにより求めることができる。
【００２８】
本発明におけるニコチン酸類を吸着させる添加成分は、好ましくはアルファー化されたデンプンである。
本発明における「アルファー化されたデンプン」は、デンプンを水と共に加熱してアルファー化したものであり、これには、デンプン全体がアルファー化されたもの（アルファー化デンプン）、部分的にアルファー化されたもの（部分アルファー化デンプン）の両方が含まれる。原料のデンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等が挙げられ、トウモロコシデンプンが好ましい。
本発明における「アルファー化されたデンプン」として、具体的には、日本医薬品添加剤協会編の「医薬品添加物事典２０００」等に記載されたもの等が挙げられ、市販品としては、例えば、部分アルファー化デンプンＰＣＳ（Ｒ）、アルファー化デンプンＰＤ−１、アルファー化デンプンＷＢ−１（いずれも旭化成株式会社製）等が挙げられる。
【００２９】
上記吸着工程において、ニコチン酸類を吸着させる添加成分は、ニコチン酸類１質量部に対して、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１．５質量部以上１０質量部以下で使用される。
【００３０】
本発明の製造方法におけるコーティング工程において用いられるセルロース系高分子化合物は、固形製剤、好ましくは顆粒のコーティングに用いられるセルロース系高分子化合物であれば特に限定されない。当該セルロース系高分子化合物としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）である。
【００３１】
上記コーティング工程において、セルロース系高分子化合物は、ニコチン酸類１質量部に対して、好ましくは０．０５質量部以上、より好ましくは０．１質量部以上１質量部以下で使用される。
【００３２】
本発明における固形製剤には、アルファー化されたデンプンおよびセルロース系高分子化合物以外に、固形製剤を製造するために通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、香料等の添加剤を配合してもよい。
【００３３】
賦形剤としては、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、乳糖、還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖、麦芽糖、ラクチトール、コーンスターチ、結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００３４】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポビドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、トラガント末、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が挙げられる。
【００３５】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン等が挙げられる。
【００３６】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、マクロゴール６０００等が挙げられる。
【００３７】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、カオリン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、リボフラビン、ビタミンＢ１２、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、銅クロロフィルナトリウム、銅クロロフィル等が挙げられる。
【００３８】
ｐＨ調節剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸カルシウム、リン酸、リン酸二カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３９】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸ジカリウム、アセスルファームＫ、スクラロース等が挙げられる。
【００４０】
香料としては、例えば、Ｌ−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、オレンジ油、チョウジ油、テレビン油、ウイキョウ油、バニリン等が挙げられる。
【００４１】
本発明における固形製剤としては、各種錠剤、例えば素錠、フィルム錠、糖衣錠、薄層糖衣錠、シュガーレス薄層糖衣錠、口腔内速崩壊錠、チュアブル錠、チョコレート剤等、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられる。さらに、二層錠、三層錠、有核錠も挙げられる。
【００４２】
〔本発明における固形製剤の製造方法〕
本発明の固形製剤の製造方法は、ニコチン酸類を、保水力２．０ｃｍ３／ｇ以上の添加成分に吸着させる工程を含むことを特徴とする。
当該添加成分にニコチン酸類を吸着させる方法は、特に限定されず、慣用の方法によって行うことができる。例えば、ニコチン酸類を精製水等に溶解して溶液とした後、添加成分に対して、流動層造粒機を用いて噴霧・吸着させる方法、練合することにより吸着させる方法、スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥して吸着させる方法等が挙げられ、好ましくは、ニコチン酸類を含む溶液を、添加成分に対して、流動層造粒機を用いて噴霧・吸着させる方法が用いられる。
当該工程におけるニコチン酸類の溶液には、ビタミンＢ１類以外の上記薬効成分、上記各種添加剤を配合してもよい。
【００４３】
本発明の固形製剤の製造方法は、上記の方法によりニコチン酸類を添加成分に吸着させて得られた顆粒に、セルロース系高分子化合物によるコーティングを施す工程をさらに含んでいてもよい。
コーティングを施す方法は、特に限定されず、慣用の方法によって行うことができる。例えば、流動層造粒機、転動層造粒機を用いる方法等が挙げられ、好ましくは、流動層コーティングが用いられる。
当該工程におけるコーティング液には、セルロース系高分子化合物に加えて、上記各種添加剤を配合してもよい。
【００４４】
本発明が解決しようとする課題であるビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む固形製剤における変色、膨張、軟化等の外観変化は、ビタミンＢ１類とニコチン酸類が接触することにより生じていると考えられる。したがって、本発明の製造方法により得られる固形製剤において、ニコチン酸類とビタミンＢ１類は、物理的に分離されている状態であり得る。本発明において、「物理的に分離されている状態」とは、ニコチン酸アミドとビタミンＢ１類が物理的に分離されており、互いに接触できない状態であれば特に限定されない。
この物理的に分離されている状態は、例えば、上記所定の保水力を有する添加成分にニコチン酸類に吸着させることによって達成できる。さらに、それに加えて、ニコチン酸類を上記添加成分に吸着させて得られた顆粒に、セルロース系高分子化合物によるコーティングを施すことによって達成できる。
【００４５】
本発明の固形製剤の製造方法は、上記のように添加成分にニコチン酸類を吸着させる工程、必要によりセルロース系高分子化合物によるコーティングを施す工程を含むが、その際の具体的な方法および条件、並びにその他の工程は、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）、製剤機械技術ハンドブック（第２版、製剤機械技術研究会設立２０周年記念出版編集委員会編、製剤機械技術研究会）のような刊行物に記載されている一般的な方法および条件を用いればよく、特別な制限はない。
【実施例】
【００４６】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００４７】
（実施例1）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、結晶セルロース（セオラスPH101、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩39.0％、リボフラビン4.2％、ピリドキシン塩酸塩7.1％、乳糖17.9％、結晶セルロース17.9％、コーンスターチ9.9％、ヒドロキシプロピルセルロース4.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、ニコチン酸アミド30.0％、コーンスターチ4.0％、部分α化デンプン56.0％、ヒプロメロース10.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末3を得た。整粒末3の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  51.9％、整粒末2  18.5％、整粒末3  12.2％、パントテン酸カルシウムタイプS（BASFジャパン）4.3％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）3.4％、結晶セルロース（セオラスKG-802、旭化成）9.3％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
ヒプロメロース（TC-5E、信越化学）9.0％、滅菌タルク（松村産業）1.0％の組成比でこれらを精製水に溶解または分散させて、アンダーコーティング液を調製した。コーティング機（ドリアコーター、パウレック）を用いて、得られたアンダーコーティング液を噴霧、乾燥して、素錠1錠当たり4mgのコーティングを施し、アンダーコーティング錠を得た。
エリスリトール（カーギルジャパン）21.2％、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）7.2％、滅菌タルク（松村産業）4.0％、酸化チタン（石原産業）0.8％、結晶セルロース（セオラスPH-F20、旭化成）2.0％、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）4.8％の組成比でこれらを精製水に溶解または分散させて、ビルドアップコーティング液を調製した。コーティング機（ドリアコーター、パウレック）を用いて、得られたビルドアップコーティング液を噴霧、乾燥して、アンダーコーティング錠1錠当たり76mgのコーティングを施し、ビルドアップコーティング錠を得た。
エリスリトール（カーギルジャパン）19.9％、グラニウ糖（塩水港精糖）46.5％、リボフラビン（BASFジャパン）0.19％の組成比でこれらを精製水に溶解させて、シロップコーティング液を調製した。糖衣パン（菊水製作所）を用いて、得られたシロップコーティング液を注入、展延、乾燥して、ビルドアップコーティング錠1錠当たり20mgの糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００４８】
（実施例2）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、結晶セルロース（セオラスPH101、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩47.5％、リボフラビン5.1％、ピリドキシン塩酸塩8.7％、乳糖13.0％、結晶セルロース13.0％、コーンスターチ8.7％、ヒドロキシプロピルセルロース3.9％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、ニコチン酸アミド15.0％、コーンスターチ2.0％、部分α化デンプン73.0％、ヒプロメロース10.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末3を得た。整粒末3の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  38.3％、整粒末2  33.3％、整粒末3  11.0％、パントテン酸カルシウムタイプS（BASFジャパン）3.9％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）3.0％、結晶セルロース（セオラスKG-802、旭化成）10.0％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
実施例1と同様にして、アンダーコーティング、ビルドアップコーティング、糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００４９】
（実施例3）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、結晶セルロース（セオラスPH101、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩47.5％、リボフラビン5.1％、ピリドキシン塩酸塩8.7％、乳糖13.0％、結晶セルロース13.0％、コーンスターチ8.7％、ヒドロキシプロピルセルロース3.9％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）水溶液を噴霧し、続いてシアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧して吸着させ、さらにヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、ニコチン酸アミド15.0％、シアノコバラミン0.03％、コーンスターチ2.0％、部分α化デンプン73.0％、ヒプロメロース10.0％であった。
得られた整粒末1  42.6％、整粒末2  37.0％、パントテン酸カルシウムタイプS（BASFジャパン）4.3％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）6.3％、結晶セルロース（セオラスKG-802、旭化成）9.3％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
実施例1と同様にして、アンダーコーティング、ビルドアップコーティング、糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００５０】
（比較例1）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩25.6％、リボフラビン2.8％、ピリドキシン塩酸塩4.7％、ニコチン酸アミド7.0％、乳糖44.6％、コーンスターチ11.3％、ヒドロキシプロピルセルロース4.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  78.9％、整粒末2  12.2％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）2.8％、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成）5.6％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
実施例1と同様にして、アンダーコーティング、ビルドアップコーティング、糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００５１】
（比較例2）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩25.6％、リボフラビン2.8％、ピリドキシン塩酸塩4.7％、ニコチン酸アミド7.0％、乳糖44.6％、コーンスターチ11.3％、ヒドロキシプロピルセルロース4.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  78.9％、整粒末2  12.2％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）2.8％、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成）1.9％、軽質無水ケイ酸（サイリシア320、富士シリシア）3.7％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
実施例1と同様にして、アンダーコーティング、ビルドアップコーティング、糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００５２】
（比較例3）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩34.5％、リボフラビン3.7％、ピリドキシン塩酸塩6.3％、乳糖44.3％、コーンスターチ6.6％、ヒドロキシプロピルセルロース4.4％であった。
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、ニコチン酸アミド30.0％、乳糖47.0％、コーンスターチ20.0％、ヒドロキシプロピルセルロース3.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末3を得た。整粒末3の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  58.5％、整粒末2  18.5％、整粒末3  12.2％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）4.7％、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成）5.6％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
実施例1と同様にして、アンダーコーティング、ビルドアップコーティング、糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００５３】
（比較例4）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩34.5％、リボフラビン3.7％、ピリドキシン塩酸塩6.3％、乳糖44.3％、コーンスターチ6.6％、ヒドロキシプロピルセルロース4.4％であった。
ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより造粒し、さらにヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、ニコチン酸アミド27.3％、乳糖42.7％、コーンスターチ18.2％、ヒドロキシプロピルセルロース2.7％、ヒプロメロース9.1％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末3を得た。整粒末3の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  58.5％、整粒末2  20.4％、整粒末3  12.2％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）2.8％、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成）5.6％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
実施例1と同様にして、アンダーコーティング、ビルドアップコーティング、糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００５４】
（比較例5）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩25.6％、リボフラビン2.8％、ピリドキシン塩酸塩4.7％、乳糖51.6％、コーンスターチ11.3％、ヒドロキシプロピルセルロース4.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  78.9％、整粒末2  12.2％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）2.8％、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成）5.6％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
ヒプロメロース（TC-5E、信越化学）9.0％、滅菌タルク（松村産業）1.0％の組成比でこれらを精製水に溶解または分散させて、アンダーコーティング液を調製した。コーティング機（ドリアコーター、パウレック）を用いて、得られたアンダーコーティング液を噴霧、乾燥して、素錠1錠当たり4mgのコーティングを施し、アンダーコーティング錠を得た。
エリスリトール（カーギルジャパン）21.2％、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）7.2％、滅菌タルク（松村産業）4.0％、酸化チタン（石原産業）0.8％、結晶セルロース（セオラスPH-F20、旭化成）2.0％、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）4.8％の組成比でこれらを精製水に溶解または分散させて、ビルドアップコーティング液1を調製した。コーティング機（ドリアコーター、パウレック）を用いて、得られたビルドアップコーティング液1を噴霧、乾燥して、アンダーコーティング錠1錠当たり19mgのコーティングを施し、ビルドアップコーティング錠1を得た。さらに、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）7.0％、エリスリトール（カーギルジャパン）16.9％、沈降炭酸カルシウム（日東粉化工業）6.2％、滅菌タルク（松村産業）3.5％、酸化チタン（石原産業）0.8％、結晶セルロース（セオラスPH-F20、旭化成）1.7％、アラビアゴム末（三栄薬品貿易）3.8％の組成比でこれらを精製水に溶解または分散させて、ビルドアップコーティング液2を調製した。コーティング機（ドリアコーター、パウレック）を用いて、得られたビルドアップコーティング液2を噴霧、乾燥して、ビルドアップコーティング錠1  1錠当たり57mgのコーティングを施し、ビルドアップコーティング錠2を得た。
エリスリトール（カーギルジャパン）19.9％、グラニウ糖（塩水港精糖）46.5％、リボフラビン（BASFジャパン）0.19％の組成比でこれらを精製水に溶解させて、シロップコーティング液を調製した。糖衣パン（菊水製作所）を用いて、得られたシロップコーティング液を注入、展延、乾燥して、ビルドアップコーティング錠2  1錠当たり20mgの糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００５５】
（比較例6）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、結晶セルロース（セオラスPH101、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩39.0％、リボフラビン4.2％、ピリドキシン塩酸塩7.1％、乳糖17.9％、結晶セルロース17.9％、コーンスターチ9.9％、ヒドロキシプロピルセルロース4.0％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  51.9％、ROCOAT(R)ニコチン酸アミド33.3％（DSMニュートリショナル・プロダクツ）16.7％、整粒末2  12.2％、パントテン酸カルシウムタイプS（BASFジャパン）4.3％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）5.2％、結晶セルロース（セオラスKG-802、旭化成）9.3％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
【００５６】
（参考例）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）、リボフラビン（BASFジャパン）、ピリドキシン塩酸塩（BASFジャパン）、乳糖（渡辺ケミカル）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）水溶液を噴霧することにより、造粒及び乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末1を得た。整粒末1の組成比は、フルスルチアミン塩酸塩27.2％、リボフラビン2.9％、ピリドキシン塩酸塩5.0％、乳糖54.5％、コーンスターチ6.2％、ヒドロキシプロピルセルロース4.2％であった。
部分α化デンプン（PCS、旭化成）、コーンスターチ（日本コーンスターチ）を流動層造粒機に仕込み、シアノコバラミン（サノフィ・アベンティス）水溶液を噴霧することにより吸着させ、続いてヒプロメロース（TC-5E、信越化学）水溶液を噴霧することによりコーティングを施し、乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末2を得た。整粒末2の組成比は、シアノコバラミン0.1％、コーンスターチ0.1％、部分α化デンプン90.8％、ヒプロメロース9.1％であった。
得られた整粒末1  74.4％、整粒末2  12.2％、パントテン酸カルシウムタイプS（BASFジャパン）4.3％、軽質ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）0.5％、コーンスターチ（日本コーンスターチ）3.0％、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成）5.6％の組成で混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠180mgとなるようにロータリー式打錠機（菊水製作所）にて打錠し、素錠を得た。
実施例1と同様にして、アンダーコーティング、ビルドアップコーティング、糖衣を施し、糖衣錠を得た。
【００５７】
（試験例1）
色差による糖衣錠の安定性評価
実施例及び参考例の糖衣錠を25℃75％RHおよび40℃75％RHで保存した。所定期間保存後、分光測色計（CM-3500d、コニカミノルタ）を使用して、開始時との色差（ΔE*ab）を測定した。フルスルチアミン塩酸塩およびニコチン酸アミドが共に配合された実施例2および3において、フルスルチアミン塩酸塩は配合されているが、ニコチン酸アミドは配合されていない参考例と比較して、同程度の色差を示すことが確認された。
【表１】
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【００５８】
（試験例2）
外観変化による糖衣錠の安定性評価
実施例1〜3の糖衣錠を60℃4週間保存し、保存後外観観察を行った。その結果、実施例1、実施例2、実施例3の順で外観の劣化に差が認められた。実施例3では、ほとんど外観変化は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む固形製剤の製造方法において、所定の保水力を有する吸着性に優れた添加成分にニコチン酸類を吸着させることによって、安定な固形製剤を提供することができる。