(57)【要約】      （修正有）【課題】ある種のクロマン、イソクロマン、及びジヒドロイソベンゾフラン誘導体、それらの塩、それらを含む医薬組成物及びヒト身体の治療法でのそれらの使用方法の提供。【解決手段】下記式で例示される化合物。2020111596.tif 000235【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物若しくは該化合物の立体異性体、又は当該化合物若しくは当該立
体異性体の薬学的に許容される塩。
【化１】
2020111596.tif 000203
［式中、
環Ａは、
【化２】
2020111596.tif 000204
から選択される部分であり、
Ｒ２は、Ｈ、シクロプロピル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキ
ル、−ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ
１−Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ２Ａは、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ３Ａは、Ｈ及びメチルから選択され；
環Ｂは、フェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、及び−（Ｃ５
−Ｃ６）シクロアルケニルからなる群から選択される部分であり；
ｎは、０、１、２又は３であり、但し、ｎの値は環Ｂ上の置換可能な水素原子の最大数
を超えるものではなく；
各Ｒ１（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）
ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びフェニ
ルからなる群から独立に選択される。］
【請求項２】
環Ａが下記の部分：
【化３】
2020111596.tif 000205
であり、式（Ｉ）が下記式（ＩＡ）：
【化４】
2020111596.tif 000206
の形態を取る、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ
３、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２Ａが、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ３Ａが、Ｈ及びメチルから選択される、請求項２に記載の化合物又は該化合物の薬学
的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ２Ａが両方ともメチルであり；
Ｒ３及びＲ３Ａが両方ともＨである、請求項２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に
許容される塩。
【請求項５】
環Ａが下記部分：
【化５】
2020111596.tif 000207
であり、式（Ｉ）が下記式（ＩＢ）：
【化６】
2020111596.tif 000208
の形態を取る、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが下記部分：
【化７】
2020111596.tif 000209
であり、式（Ｉ）が下記式（ＩＣ）：
【化８】
2020111596.tif 000210
の形態を取る、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａが下記部分：
【化９】
2020111596.tif 000211
であり、式（Ｉ）が下記式（ＩＤ）：
【化１０】
2020111596.tif 000212
の形態を取る、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ｂが、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ
ル及びオキサゾリルからなる群から選択される部分であり；
ｎが、０、１、２、又は３であり、但し、ｎの値は、環Ｂ上の置換可能な水素原子の最
大数を超えるものではなく；
各Ｒ１（存在する場合）が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）
ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びフェニ
ルからなる群から独立に選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は該
化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル及びオキサゾリルからなる群から選択される部分であり；
ｎが、０、１、又は２であり；
各Ｒ１（存在する場合）が、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３及び−ＣＨＣＦ２からなる群
から独立に選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学
的に許容される塩。
【請求項１０】
下記式（ＩＡ−１）を有する請求項１に記載の化合物若しくは該化合物の立体異性体、
又は当該化合物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩。
【化１１】
2020111596.tif 000213
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ
３、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２Ａは、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ３Ａは、Ｈ及びＣＨ３から選択される。］
【請求項１１】
前記化合物が、下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は該
化合物の薬学的に許容される塩。
【化１２】
2020111596.tif 000214
2020111596.tif 000215
2020111596.tif 000216
2020111596.tif 000217
2020111596.tif 000218
2020111596.tif 000219
2020111596.tif 000220
【請求項１２】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2020111596.tif 000221
【請求項１３】
前記化合物が下記構造：
【化１４】
2020111596.tif 000222
を有し、当該化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2020111596.tif 000223
【請求項１５】
前記化合物が下記構造：
【化１６】
2020111596.tif 000224
を有し、当該化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2020111596.tif 000225
【請求項１７】
前記化合物が下記構造：
【化１８】
2020111596.tif 000226
を有し、当該化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９】
2020111596.tif 000227
【請求項１９】
前記化合物が下記構造：
【化２０】
2020111596.tif 000228
を有し、当該化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２１】
2020111596.tif 000229
【請求項２１】
前記化合物が下記構造：
【化２２】
2020111596.tif 000230
を有し、当該化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２３】
2020111596.tif 000231
【請求項２３】
前記化合物が下記構造：
【化２４】
2020111596.tif 000232
を有し、当該化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が下記構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２５】
2020111596.tif 000233
【請求項２５】
前記化合物が下記構造：
【化２６】
2020111596.tif 000234
を有し、当該化合物が薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１〜１２、１４、１６、１８、２０、２２若しくは２４のいずれ
か１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担
体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１２、１４、１６、１８、２０、２２若しくは２４のいずれか１項に記載の
化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び１、２、３若しくは
それ以上の他の治療薬を含む組み合わせ。
【請求項２８】
アルツハイマー病、軽度認識機能障害、統合失調症、気分障害、又は睡眠障害の治療方
法であって、有効量の請求項１〜１２、１４、１６、１８、２０、２２若しくは２４のい
ずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を、処置を必要とする人
に投与することを含む方法。
【請求項２９】
アルツハイマー病、軽度認識機能障害、統合失調症、気分障害、又は睡眠障害の治療の
ための、請求項１〜１２、１４、１６、１８、２０、２２若しくは２４のいずれか１項に
記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体の使用
。
【請求項３０】
治療法で使用される、請求項１〜１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４のいず
れか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のクロマン、イソクロマン、及びジヒドロイソベンゾフラン誘導体、
それらの塩、それらを含む医薬組成物及びヒト身体の治療法でのそれらの使用に関するも
のである。本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）を調節する
ことが認められており、従って、ｍＧｌｕＲ２受容体が介在するアルツハイマー病及び他
の疾患の治療において有用であることが期待される。
【背景技術】
【０００２】
代謝型グルタミン酸受容体は、グルタミン酸及び他の代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ
）リガンドが一次結合部位又はオルソステリック部位に結合するアフィニティを変え得る
１以上のアロステリック部位を含むことが知られている。オルソステリック結合部位は、
既知の代謝型グルタミン酸受容体の全ての間で高度に保存されていることから、機能的選
択性は受容体とのアロステリック相互作用によって最も良好に達成可能である。
【０００３】
皮質及び海馬におけるシナプス前神経終末上に広く存在し、主たる神経シナプスでの脳
の主要な興奮性神経伝達物質グルタミン酸の放出を制御する代謝型グルタミン酸受容体２
（ｍＧｌｕＲ２）の調節が、認知処理において主要な役割を有することが示されている。
認知に影響する神経変性疾患及び障害は、グルタミン酸シグナル伝達によって影響を受け
ると考えられている。そのような認知に影響する神経変性疾患及び障害には、各種形態の
認知症、例えばアルツハイマー型の認知症（アルツハイマー病）、例えば軽度、中等度及
び重度アルツハイマー病、軽度認知障害、及びその他などがある（これらに限定されるも
のではない）。そのような疾患及び障害は、進行性記憶障害、語学力及び視空間技能の喪
失、行動欠陥及びその他などの発現に至るか、それらによって識別され得る。ｍＧｌｕＲ
２を阻害することで認識能力が高められる可能性が、前臨床種で遺伝的及び薬理的に示さ
れている（Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００４］，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ  ４６，  ９０７−９１７）。さらに、陰性アロステリック調節剤によるｍＧ
ｌｕＲ２／３の阻害が、非ヒト霊長類における予知的（ｐｒｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）効果
を示している（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ［２０１３］，  Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４，  ３３７−３４６）。同様に、下流グルタミン酸シグナル伝
達の強化が認知を臨床的に改善することが明らかになっている（Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ
．  ［１９９７］，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４５，  ８９−９２）ことから、陰性ア
ロステリック調節剤によるｍＧｌｕＲ２阻害は、認知を改善し、統合失調症（Ｍａｒｅｋ
［２０１０］，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６３９，  ８１−９０）及び軽度
認知障害などの他の障害に関連する認知症を回復させることが期待されている。これらの
理由から、ｍＧｌｕＲ２の阻害剤は、各種形態の認知症、例えばアルツハイマー病関連の
認知能力、統合失調症並びに他の疾患及び障害に関連する認知障害の改善において有用で
あると考えられている。これらの（及び他の）適応症のためのｍＧｌｕＲ２／３阻害剤を
開示する特許が出願されている（Ｃｅｌａｎｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ［２０１５］，  Ｅ
ｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２５，  ６９−９０）。
【０００４】
シナプス前ｍＧｌｕＲ２がグルタミン酸放出を調節する能力を考慮すると、ｍＧｌｕＲ
２の陰性アロステリック調節剤による薬理的阻害は、グルタミン酸シグナル伝達を強化し
て、グルタミン酸シグナル伝達が関与する他の障害を緩和することができる。それらの障
害には、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害関連の抑鬱及び不安などの気分障害がある
。オルソステリック拮抗薬によるｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３の阻害は、陰性アロステ
リック調節剤（Ｃａｍｐｏ  ｅｔ  ａｌ．  ［２０１１］，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔ
２５，  １５２−６６）のように、抑鬱の齧歯類モデルで効力を示している（Ｃｈａｋ
ｉ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００４］，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６，  ４
５７−６７）。ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３の拮抗薬も、不安の齧歯類モデルで効力を
示しており（Ｓｈｉｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００４］，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ  ５０１，  １２１−５；Ｉｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００７］，  
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）  １９０，  ２３３−９）、それ
によって、これらの（及び他の）適応症のためのｍＧｌｕＲ２／３阻害薬に関する特許の
出願が為されている（Ｃｅｌａｎｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ［２０１５］，  Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２５，  ６９−９０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００４］，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６，  ９０７−９１７
【非特許文献２】Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ［２０１３］，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４，  ３３７−３４６
【非特許文献３】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ［１９９７］，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４５，  ８９−９２
【非特許文献４】Ｍａｒｅｋ  ［２０１０］，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６３９，  ８１−９０
【非特許文献５】Ｃｅｌａｎｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ［２０１５］，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２５，  ６９−９０
【非特許文献６】Ｃａｍｐｏ  ｅｔ  ａｌ．  ［２０１１］，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔ  ２５，  １５２−６６）
【非特許文献７】Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００４］，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６，  ４５７−６７
【非特許文献８】Ｓｈｉｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００４］，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０１，  １２１−５
【非特許文献９】Ｉｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  ［２００７］，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）  １９０，  ２３３−９
【非特許文献１０】Ｃｅｌａｎｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ［２０１５］，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２５，  ６９−９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ｍＧｌｕＲ２受容体の陰性アロステリック調節剤による阻害も、睡眠・覚醒サイクルの
睡眠及び覚醒及び日周タイミングを調節することが期待されている。ｍＧｌｕＲ２の陽性
アロステリック調節剤による活性化によって、ラットで、及び臨床的に健常ヒト志願者で
深い睡眠が得られる（Ａｈｎａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  ［２０１６］，  Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０３，  ２９０−３０５）ことから、陰性アロステリック調節剤
による阻害が、認知改善と同時に覚醒を促進することが期待される。グループＩＩ  ｍＧ
ｌｕＲ類（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）が介在するグルタミン酸シグナル伝達は、睡眠
／覚醒サイクルの日周タイミングにも関与することから、ｍＧｌｕＲ２の阻害には、環境
明／暗サイクルへの活動性の一致を改善することを期待し得る。ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌ
ｕＲ３の遺伝的喪失並びにこれらの受容体に対する陰性アロステリック調節剤による薬理
的阻害によって、光同調のきっかけに対する応答が強化される（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ  ｅ
ｔ  ａｌ．  ［２０１５］，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０，  ｅ０１２５５２３）。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ２の陰性アロステリック調節剤化合物による阻害は、痛覚及び疼痛に対する
応答を調節することも期待される。グルタミン酸シグナル伝達は、痛みの情報の伝達と痛
覚過敏症の末梢及び中枢機序の両方に介在することから、ｍＧｌｕＲ２阻害を介したこの
シグナル伝達の調節は、侵害受容並びに疼痛記憶の中枢知覚に影響する可能性を有する（
Ｃｈｉｅｃｈｉｏ  ［２０１６］，  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７５，  ６３−８９
）。
【０００８】
ある種の置換されたキノリンカルボキサミド類、キノリンカルボニトリル類、テトラヒ
ドロナフチリジン類及びその他が、ｍＧｌｕＲ２阻害剤として、又は他の用途用に当業界
で公知である。例えば、ＷＯ２０１６／０３２９２１、ＷＯ２０１３／０６６７３６、米
国特許出願第２００８／０１８８５２１号、ＷＯ２００７／０３８８６５、ＷＯ１９９６
／１３５００（それぞれ、ロイコトリエン阻害剤としての化合物を開示している。）、及
びカナダ特許出願第２１６９２３１号（ロイコトリエン及びＳＲＳ−Ａ阻害剤としての化
合物を開示）を参照する。現在もなお、非競合的ｍＧｌｕＲ２調節剤及び／又はｍＧｌｕ
Ｒ２陰性アロステリック調節剤（ＮＡＭ類）として有効な新規化合物が必要とされている
。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１実施形態において、本発明は、ある種の新規な置換されたクロマン、イソクロマン、
及びジヒドロイソベンゾフラン誘導体（これらは、総合的に又は個別に本明細書において
「本発明の化合物」と称される。）に関するものである。下記の本発明の化合物は、代謝
型グルタミン酸２受容体の非競合的陰性アロステリック調節剤（ｍＧｌｕＲ２  ＮＡＭ類
）であり、ｍＧｌｕＲ２受容体の阻害が有用な疾患又は障害の治療において有用となり得
る。そのような疾患又は障害には、アルツハイマー病、認識機能障害、統合失調症及び他
の気分障害、疼痛性障害、及び睡眠障害などがあるが、これらに限定されるものではない
。別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物又はそれの薬学的に許容さ
れる塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、並びに、さらに別の実施形態で
は、そのような疾患若しくは障害の治療における本発明の化合物及び医薬組成物の使用に
関するものでもある。他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び１種類、２
種類、３種類又はそれ以上の他の治療薬を含む組み合わせ、並びに本明細書に記載の疾患
若しくは障害の治療における当該組み合わせの使用に関するものでもある。これら及び他
の実施形態について、下記で詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ）：
【化１】
2020111596.tif 000002
【００１１】
を有するか、又はそれの立体異性体、又は当該化合物若しくは当該立体異性体の薬学的に
許容される塩である。
【００１２】
式中、
環Ａは、
【化２】
2020111596.tif 000003
【００１３】
から選択される部分であり、
Ｒ２は、Ｈ、シクロプロピル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）
ハロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−
（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキ
ルから選択され、
Ｒ２Ａは、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ３Ａは、Ｈ及びメチルから選択され；
環Ｂは、フェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、及び−（Ｃ５
−Ｃ６）シクロアルケニルからなる群から選択される部分であり；
ｎは、０、１、２又は３であり、但し、ｎの値は環Ｂ上の置換可能な水素原子の最大数
を超えるものではなく；
各Ｒ１（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）
ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びフェニ
ルからなる群から独立に選択される。
【００１４】
環Ａが下記の部分：
【化３】
2020111596.tif 000004
【００１５】
である実施形態において、
式（Ｉ）は、式（ＩＡ）の形態：
【化４】
2020111596.tif 000005
【００１６】
を取り、
環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は式（Ｉ）で定義の通りである。
【００１７】
１実施形態において、式（ＩＡ）で、
Ｒ２は、Ｈ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ
３、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２ＡはＨ及びメチルから選択され；
Ｒ３はＨ及びメチルから選択され；
Ｒ３ＡはＨ及びメチルから選択され；
環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００１８】
別の実施形態において、式（ＩＡ）で、
Ｒ２は、Ｈ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ
３、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２ＡはＨ及びメチルから選択され；
Ｒ３はＨ及びメチルから選択され；
Ｒ３ＡはＨであり；
環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００１９】
別の実施形態において、式（ＩＡ）で、
Ｒ２及びＲ２Ａは両方ともメチルであり；
Ｒ３及びＲ３Ａは両方ともＨであり；
環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００２０】
直前の実施形態の別の代替形態において、
環Ａが下記の部分：
【化５】
2020111596.tif 000006
【００２１】
である実施形態において、
式（Ｉ）は、式（ＩＢ）：
【化６】
2020111596.tif 000007
【００２２】
の形態を取り、
環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は、式（Ｉ）で定義の通りである。
【００２３】
環Ａが下記部分：
【化７】
2020111596.tif 000008
【００２４】
である実施形態において、式（Ｉ）は、式（ＩＣ）：
【化８】
2020111596.tif 000009
【００２５】
の形態を取り、
環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は、式（Ｉ）で定義の通りである。
【００２６】
環Ａが下記部分：
【化９】
2020111596.tif 000010
【００２７】
である実施形態において、式（Ｉ）は、式（ＩＤ）：
【化１０】
2020111596.tif 000011
【００２８】
の形態を取り、
環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は、式（Ｉ）で定義の通りである。
【００２９】
環Ｂ、ｎ及びＲ１の下記の別の実施形態が、上記の実施形態のそれぞれに適用される。
【００３０】
１実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ）のそれ
ぞれで、
環Ｂは、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ
ル及びオキサゾリルからなる群から選択される部分であり；
ｎは０、１、２、又は３であり、但し、ｎの値は、環Ｂ上の置換可能な水素原子の最大
数を超えるものではなく；
各Ｒ１（存在する場合）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）
ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びフェニ
ルからなる群から独立に選択される。
【００３１】
直前の実施形態の代替形態において、ｎは０、１、又は２であり；各Ｒ１（存在する場
合）は、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル
、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ
１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びフェニルからなる群
から独立に選択される。
【００３２】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ）のそ
れぞれで、
環Ｂは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル及びオキサゾリルからなる群から選択される部分であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１（存在する場合）は、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１
−Ｃ６）ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及
びフェニルからなる群から独立に選択される。
【００３３】
直前の実施形態の代替形態において、ｎは０、１又は２である。
【００３４】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ）のそ
れぞれで、
環Ｂは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル及びオキサゾリルからなる群から選択される部分であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１（存在する場合）は、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、及び−ＣＨＣＦ２からなる
群から独立に選択される。
【００３５】
直前の実施形態の代替形態において、ｎは０、１、又は２である。
【００３６】
環Ｂ、ｎ及びＲ１の非限定的例を、製造例及び添付の特許請求の範囲に示したように、
本発明の例示化合物のそれぞれの相当する位置で示している。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ）に、そして本明細書で記載の
環Ｂ、ｎ及びＲ１の別途実施形態のそれぞれに記載のように、環Ｂは、０、１、２若しく
は３個の独立に選択されるＲ１基で置換されていることができ、但し、ｎの値は、環Ｂ上
の置換可能な水素原子の最大数を超えるものではない。従って、環Ｂがフェニル、−（Ｃ
５−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、又はチエニルである実施形態において、ｎは０、１、２又は３である。そのような
各実施形態の別形態において、ｎは０、１、又は２である。そのような各実施形態の別の
別形態において、ｎは０又は１である。環Ｂがピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、又はオキサゾリルである場合、ｎは０、１、又は２である。その
ような各実施形態の別形態において、ｎは０又は１であり、環Ｂがチアジアゾリルである
場合、ｎは０又は１である。
【００３８】
別の実施形態は、下記式（ＩＡ−１）の化合物：
【化１１】
2020111596.tif 000012
【００３９】
若しくはそれの立体異性体又は当該化合物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される
塩であり、
Ｒ２は、Ｈ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ
３、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２ＡはＨ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ３はＨ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ３ＡはＨ及びＣＨ３から選択される。
【００４０】
別の実施形態は、
Ｒ２がＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２ＡがＨ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ３がＨ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ３ＡがＨである、式（ＩＡ−１）の化合物若しくはそれの立体異性体、又は当該化合
物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００４１】
別の実施形態は、
Ｒ２がＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３がＨ及びＣＨ３から選択され：
Ｒ３ＡがＨである、
別の実施形態は、
Ｒ２がＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ２ＡがＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ３ＡがＨである、式（ＩＡ−１）の化合物若しくはそれの立体異性体、又は当該化合
物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００４２】
別の実施形態は、下記式（ＩＡ−１ａ）の化合物：
【化１２】
2020111596.tif 000013
【００４３】
又はそれの薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２はＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ３ＡはＣＨ３である。
【００４４】
別の実施形態は、
Ｒ２がＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ３がＣＨ３であり；
Ｒ３ＡがＨである、式（ＩＡ−１ａ）の化合物若しくはそれの立体異性体、又は当該化
合物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００４５】
別の実施形態は、
Ｒ２がＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ３ＡがＨである、式（ＩＡ−１ａ）の化合物若しくはそれの立体異性体、又は当該化
合物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００４６】
別の実施形態は、下記式（ＩＡ−１ｂ）の化合物：
【化１３】
2020111596.tif 000014
【００４７】
又はそれの薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２はＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ３ＡはＣＨ３である。
【００４８】
別の実施形態は、
Ｒ２がＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ３がＣＨ３であり；
Ｒ３ＡがＨである、式（ＩＡ−１ｂ）の化合物若しくはそれの立体異性体、又は当該化
合物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００４９】
別の実施形態は、
Ｒ２がＨ、シクロプロピル、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ
２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ
３）−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＦ３
、及び−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ３ＡがＨである、式（ＩＡ−１ｂ）の化合物若しくはそれの立体異性体、又は当該化
合物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩である。
【００５０】
１実施形態において、本発明の化合物は、総合的に及び個別に、下記の表中で示した例
示化合物のそれぞれ、及びそれの薬学的に許容される塩を含む。これら化合物のそれぞれ
の好適な薬学的に許容される塩には、下記で述べるものなどがある。
【００５１】
定義
本明細書で用いられる用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は各場合に
おいて独立している。それにもかかわらず、別段の記述がある場合を除き、以下の定義が
本明細書全体及び特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構
造を説明するのに互換的に用いられることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがな
い限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関
係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシア
ルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ
」などの「アルキル」部分に適用される。
【００５２】
理解すべき点として、本明細書に記載の本発明の各種実施形態において、実施形態の文
脈で明瞭に定義されていない可変要素はいずれも、式（Ｉ）で定義の通りである。明瞭に
満たされてない原子価はいずれも、水素によって満たされているものと仮定される。
【００５３】
「患者」は、担当医その他の医療専門家によって、又は当業者に公知のいずれか他の好
適な方法によって確認される、本明細書に記載の治療を必要とするヒトを意味する。本発
明の化合物及び組成物を投与される対象者若しくは患者は通常はヒトであるが、上記の疾
患若しくは障害の治療又は対象化合物の生理活性の試験が望まれるイヌ、ネコ、マウス、
ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーその他の類人猿若しくは霊長
類などの非ヒト哺乳動物も包含することもできる。
【００５４】
「医薬組成物」（又は「医薬として許容される組成物」）は、患者への投与に適した組
成物を意味する。このような組成物は、本発明の化合物（複数可）、又はその混合物、又
はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体若しくは互変異体を単独で、又は、任意に１
以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに含有できる。「医薬組成物」という用
語はまた、複数（例えば、二つ）の医薬活性薬剤、例えば、本発明の化合物など及び本明
細書中に記載されている追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤と、任意の薬学的
に不活性な賦形剤とにより構成される、バルク組成物及び個別の用量単位の両方を包含す
ることを意図する。そのバルク組成物及び個別の各用量単位は、前記「複数の薬学的に活
性な薬剤」の固定量を含有することができる。バルク組成物は、個別の用量単位へとまだ
成型されていない材料である。例示的用量単位は、経口の用量単位、例えば錠剤、丸剤な
どである。同様に、本明細書中に記載の本発明の医薬組成物を投与することにより患者を
治療する方法はまた、前記のバルク組成物及び個別の用量単位の投与を包含することを意
図している。
【００５５】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又は
ヨウ素（Ｉ）を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素及び臭素である。より好ましい
ものは、フッ素及び塩素である。
【００５６】
「アルキル」は、直鎖若しくは分枝であってよく、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族炭
化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝
のアルキル基を意味する。分岐とは、メチル、エチル若しくはプロピルなどの１以上の低
級アルキル直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。好適なアルキル基の非限定的
な例には、メチル（Ｍｅ又はＣＨ３）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルなどがある。
【００５７】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝であ
ってよく、その直鎖若しくは分岐鎖に２〜１０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を
意味する。分枝とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、エテ
ニル、又はプロペニルが、直鎖若しくは分岐のアルケニル鎖に結合していることを意味す
る。「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝であってよい鎖内に２〜４個の炭素原子を意
味する。好適なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル
、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルなどがある。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含み、
これら環原子のうちの１以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（単独又は
組み合わせて）である、芳香族単環式又は多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリ
ールは、５〜６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１以上の「置換基」で必
要に応じて置換されていることができ、それらの置換基は、同じでも異なっていてもよく
、本明細書中に定義された通りである。ヘテロアリール根名の前にある接頭辞、アザ、オ
キサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が、それぞれ環原子として存在する
ことを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと必要に応じて
酸化することができるが、ヘテロアリールの定義を外れるものであってはならない。「ヘ
テロアリール」はまた、上記に定義されたアリールに縮合、上記に定義されたヘテロアリ
ールを含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、
フラニル、チエニル（別称として、チオフェニルとも称することができる）、ピリミジニ
ル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピ
ロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノ
キサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナ
ゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベ
ンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、
テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを指す。「単環式ヘテロアリール
」という用語は、上記のヘテロアリールの単環式版を指し、１〜４個の環ヘテロ原子を含
む４〜７員単環式ヘテロアリール基などがあり、前記環ヘテロ原子は独立にＮ、Ｏ及びＳ
そしてそれらのオキサイドから選択される。親部分への結合箇所は、いずれか使用可能な
環炭素原子又は環ヘテロ原子に対してである。単環式ヘテロアリール部分の例には、ピリ
ジル（又はピリジニル）、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピリドネイル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イ
ソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（
例えば、１，２，４−チアジアゾリル）、イミダゾリル及びトリアジニル（例えば、１，
２，４−トリアジニル）並びにこれらのオキサイドなどがあるが、これらに限定されるも
のではない。
【００５９】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む
、非芳香族単環式又は多環式の環系を意味する。シクロアルキルは、１以上の「置換基」
で必要に応じて置換されていることができ、この置換基は、同じでも異なっていてもよく
、本明細書に記載の通りである。単環式シクロアルキルは、本明細書に記載のシクロアル
キル部分の単環式版を指す。好適な単環式のシクロアルキルの非限定的な例として、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。多環
式シクロアルキルの非限定的な例として、［１，１，１］−ビシクロペンタン、１−デカ
リニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６０】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含
み、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族単環式又は多環式の環系
を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜６個の環原子を含有する。「単環式シ
クロアルケニル」という用語は、本明細書に記載のシクロアルケニル基の単環式版を指し
、１以上の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族性３〜７員単環式シクロアルキル基などが
ある。非限定的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられ
る。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００６１】
前記官能基はいずれも、置換されていないか、本明細書に記載のように置換されていて
も良い。「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、示された基
から選択されたもので置き換えられているものを意味するが、ただしこの場合、現存する
状況下での指定された原子の標準原子価を超えないものとし、この置換により安定な化合
物が生成されるものとする。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せにより
安定な化合物が生じることになる場合のみ許容できる。「安定な化合物」又は「安定な構
造」とは、有用となる程度の純度への反応混合物からの単離および効果的治療薬への製剤
に耐え得るだけの十分に堅牢な化合物を意味する。
【００６２】
「置換されていても良い」という用語は、特定された基、遊離基又は部分による任意の
置換を意味する。
【００６３】
可変要素が、基内で２回以上出現する場合（例えば、−Ｎ（Ｒ６）２のＲ６）、または
可変要素が、本明細書中に提示した構造内に２回以上出現する場合、これらの可変要素は
、同一であるか異なることができる。
【００６４】
結合としての実線：
【化１４】
2020111596.tif 000015
【００６５】
は通常は、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む可能な異性体の混合物又はそれ
のどちらかを示す。例えば：
【化１５】
2020111596.tif 000016
【００６６】
は、
【化１６】
2020111596.tif 000017
【００６７】
及び／又は
【化１７】
2020111596.tif 000018
【００６８】
の両方を含むことを意味する。
【００６９】
本明細書で使用の波線：
【化１８】
2020111596.tif 000019
【００７０】
は、化合物の残りの部分への結合箇所を示す。例えば、
【化１９】
2020111596.tif 000020
【００７１】
などの環系中に描かれている線は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいず
れにも結合可能であることを示している。
【００７２】
「オキソ」は、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクレニル、又は本明細書に記載の他
の環、例えば下記のものにおける環炭素に二重結合した酸素原子を意味する。
【化２０】
2020111596.tif 000021
【００７３】
本明細書において、環系中に複数の酸素及び／又は硫黄原子がある場合、当該環系中に
は隣接する酸素及び／又は硫黄は存在できない。
【００７４】
当業界で公知のように、結合の末端に何らの部分も描かれていない特定の原子から引き
出された結合は、別段の断りがない限り、その結合を介してその原子に結合したメチル基
を示す。例えば、
【化２１】
2020111596.tif 000022
【００７５】
は、
【化２２】
2020111596.tif 000023
【００７６】
を表す。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の化合物及び／又はそれを含む組成物は、単離された形
及び／又は精製された形で存在する。化合物についての「精製された」、「精製された形
で」又は「単離及び精製された形で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物
から）から、又は天然供給源から、又はこれらの組合せから単離された後の、前記化合物
の物理的状態を指す。従って、化合物に対する「精製された」、「精製された形で」又は
「単離及び精製された形で」という用語は、イン・ビボでの又は医学的使用に適する程度
まで、及び／又は本明細書中に記載若しくは当業者に周知の標準的分析技術により特徴づ
けが可能となる程度まで、十分な純度で、本明細書中に記載されているか又は当業者に周
知の１以上の精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）により得られた後の
、前記化合物（又はその互変異体、又は前記化合物若しくは前記互変異体の薬学的に許容
される塩）の物理的状態を指す。
【００７８】
化合物における官能基が、「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応
に供される場合、この基は、保護された部位で望まない副反応を妨げるため、改質された
形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者には明らかであり、さらには標準的
な教本、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），  Ｗｉｌｅｙ
，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することで明らかである。
【００７９】
当業者であれば、本発明の化合物を、本発明の別の実施形態であるプロドラッグ及び／
又は溶媒和物に変換可能である場合はわかるであろう。プロドラッグについての議論は、
Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏ
ｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓ
ｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  
ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐ
ｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、化合物（例えば、
薬剤前駆体）が、イン・ビボで変換することによって、本発明の化合物又はこの化合物の
医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物を生成する化合物を意味する。変換は、様
々な機序により（例えば、代謝性又は化学的プロセス）、例えば、血中の加水分解などを
介して生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ
Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍｓ″Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、及びＢ
ｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗ
ａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年により提供さ
れている。
【００８０】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、並びに薬学的に許容される
溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在することができ、本発明
は、存在する場合、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含すること
を意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味
する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合及び共有結合（例えば、水素結合）を
伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の
結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と
単離可能な溶媒和物との両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタ
ノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである
溶媒和物である。
【００８１】
「有効量」又は「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師その他の臨床家若しくは開業
医により求められている、組織、系、動物若しくはヒトの生理的応答若しくは医学的応答
を誘発する本発明の化合物若しくは組成物の量を意味する。本発明の組み合わせ療法にお
いて、有効量は、投与される全ての薬剤の量が一緒になって有効である、各個々の薬剤又
は全体としての組み合わせを指すことができる。一部の実施形態において、当該組み合わ
せの１以上の成分薬剤が、個々には、下記でさらに説明するように、単独で投与した場合
に有効であるために必要な量より少ない量で存在することができる。「治療上有効量」は
、特に、その化合物、疾患及びそれの重度、並びに治療を受ける対象者の年齢、体重など
に応じて変動し得る。
【００８２】
「治療」又は「治療する」という用語は、処置を必要とする対象者に対して、本発明の
化合物若しくは組成物を、単独で又は１以上の別の治療剤と組み合わせて投与することを
意味し、（１）疾患若しくは障害の病態若しくは症候を経験若しくは示している当該対象
者、例えば、動物、ヒト若しくは患者その他の対象者における疾患若しくは障害の病態及
び／又は症候を阻害若しくは改善することを含む。「防止」又は「予防」という用語は、
処置を必要とする対象者に対して、本発明の化合物若しくは組成物を、単独で又は１以上
の別の治療剤と組み合わせて投与することを意味し、（１）疾患若しくは障害の病態若し
くは症候の発症若しくは発現の前に、当該対象者、例えば動物、ヒト若しくは患者その他
の対象者における疾患若しくは障害の病態及び／又は症候を阻害若しくは改善することを
含む。「制御する」という用語は、疾患若しくは障害又はそれの症状若しくは複数症状を
予防、治療、根絶、改善又は他の形で重度軽減することを含む。
【００８３】
単独で又は１以上の別の治療剤との組み合わせでの本発明の化合物及び組成物は、挙げ
られた疾患若しくは障害、又はそれの１以上の症状の治療又は予防において有用でもあり
得るものであり、その治療及び予防も、本発明の別の実施形態として想到される。
【００８４】
当業者であれば、本発明の化合物が塩を形成し得る場合はわかるであろう。そのような
場合、別の実施形態は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。本明細書で
使用される「塩」という用語は、次のもの：無機及び／又は有機酸で形成される酸性塩、
並びに無機及び／又は有機塩基で形成される塩基性塩のいずれかを指すものである。さら
に、本発明の化合物が塩基性部分（例えばピリジン若しくはイミダゾールなど（これらに
限定されるものではない））及び酸性部分（例えばカルボン酸（それに限定されるもので
はない）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成されていても良く、それは
本発明で使用される「塩」という用語に包含される。薬学的に許容される（即ち、無毒性
、生理的に許容される）塩が好ましいが、但し、他の塩も有用である可能性もある。本発
明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって、例えば、塩が沈殿するような媒体など
の媒体中、又は水系媒体中、ある量、例えば当量の酸若しくは塩基と本発明の化合物を反
応させ、次に凍結乾燥することで形成することができる。
【００８５】
有用であり得る酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホ
ン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩（トシレートとも称される）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの医
薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ．  Ｓｔ
ａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （編者）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅ
ｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２
１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍ
ｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで）に記
載されている。これらの開示内容は、それに対する参照によって本明細書に組み込まれる
。
【００８６】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアル
カリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシ
ルアミン類、ｔ−ブチルアミン類などの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びア
ルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキル
ハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル
（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化
及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベン
ジル及びフェネチル）及びその他などの薬剤で四級化することができる。
【００８７】
そのような酸塩及び塩基塩はいずれも、本発明の範囲内においては薬学的に許容される
塩であるものであり、全ての酸塩及び塩基塩は、本発明に関しては相当する化合物の遊離
型に代わり得る有用なものと見なされる。
【００８８】
有用であり得る別の実施形態は、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルを含む
。そのようなエステルには、次の基:（１）カルボン酸エステル（カルボン酸のヒドロキ
シ基のエステル化により得られ、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直
鎖若しくは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチ
ル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル
）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲ
ン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシ又はアミノで置換されていても良いフェ
ニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−又はアラルキル
スルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリ
ル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステル、並びに（５）一リン酸エステ
ル、二リン酸エステル又は三リン酸エステルなどがあり得る。リン酸エステルは、例えば
、Ｃ１−２０アルコール又はその反応性の誘導体、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシル
グリセロールでさらにエステル化されてもよい。
【００８９】
本明細書の化合物は、１以上のキラル（不斉）中心を有することができる。本発明は、
式Ｉの化合物の全ての立体異性体型を包含する。式Ｉの化合物に存在する不斉の中心は、
全て互いに独立に、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有することができる。上記のように、キラル
炭素への結合が本発明の化合物の構造式中で直線として描かれている場合、又はキラル炭
素について（Ｒ）又は（Ｓ）キラル指定を行わずにある化合物名が記載されている場合、
各そのようなキラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って各エナンチオマー若
しくはジアステレオマー又はそれらの混合物が、その式内に、又は名称によって包含され
ることは明らかである。
【００９０】
本発明の化合物の各種立体異性体が可能である場合、別の実施形態は、本発明の化合物
のジアステレオマー混合物及び個々のエナンチオマーを提供する。ジアステレオマー混合
物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィ
ー及び／又は分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナ
ンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩
化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混
合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエ
ナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。エナンチオマー
は、キラルＨＰＬＣカラムによって分離することもできる。
【００９１】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにそのプロド
ラッグの塩、溶媒和物及びエステルなど）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、
光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば
、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性
体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態などが、本発明の範囲内で実施形態
として想定される。（例えば、本発明の化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている
場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。さらに
、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型及びイミン−エナミン型が本発明に含ま
れる。）
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないもので
あってもよく、例えば、ラセミ化合物として、又は全ての他の、若しくは他の選択された
立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９
７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置又はＲ配置を有するも
のであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使
用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ
化合物又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用され
ることが意図される。
【００９２】
有用であり得る別の実施形態には、同位体標識された本発明の化合物などがある。その
ような化合物は、１以上の原子が、天然で通常認められる原子質量若しくは質量数とは異
なる原子質量若しくは質量数を有する原子によって置き換わっているという事実以外、本
明細書で記載のものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例に
は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、
３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び
塩素の同位体などがある。
【００９３】
本発明の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく
、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が、自然界に主
として見られる原子量又は質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発
明は、本発明の化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素
（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる
。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特
定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減など）がもたらさ
れ得るか、又は生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る
。同位体富化された本発明の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく
知られた慣用的な手法によって、又は本明細書の図式及び実施例に記載のものと同様のプ
ロセスによって、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用いて製造することができる
。
【００９４】
本発明の化合物の多形体、並びに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロド
ラッグの多形体は、本発明に包含されるものである。
【００９５】
組成物及び投与
別の実施形態は、治療上有効量の本発明の化合物、又はそれの立体異性体、又は当該化
合物若しくは当該立体異性体の薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体を
含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
代表的な用量は、本発明の化合物約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好まし
い用量は、本発明の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩約０．０１〜１０ｍｇ
／ｋｇ／日である。
【００９７】
「医薬組成物」という用語は、複数（例えば、２種類）の医薬活性薬剤、例えば本発明
の化合物と、本明細書で下記に記載の別の薬剤のリストから選択される別の治療薬とを、
任意の医薬的に不活性な賦形剤と共に含んでなるバルク組成物及び個別の単位製剤の両方
を包含するものとする。バルク組成物と各個別の単位製剤とは、一定量の前記「複数の医
薬活性薬剤」を含んでいることができる。バルク組成物は、個別の単位製剤にまだ成形さ
れていない材料である。単位製剤の例としては、錠剤、丸薬などの経口単位製剤がある。
同様に、本明細書に記載の、本発明の医薬組成物を投与することによる患者の治療方法も
また、前記バルク組成物及び個別の単位製剤の投与を包含するものである。
【００９８】
本発明によって記載されている化合物からの医薬組成物の製造に関して、不活性な製薬
上許容される担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体製剤は、散剤、錠剤、
分散性粒剤、カプセル、カシェ剤及び坐剤を含む。散剤及び錠剤は、約５〜約９５パーセ
ントの有効成分で構成されていてよい。適切な固体担体は当技術分野において公知であり
、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースで
ある。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用さ
れ得る。薬学的に許容される担体の例及び種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒ
ｏ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ，  １８  （１９９０），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓ
ｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにある。
【００９９】
液体製剤には、例えば、液剤、懸濁剤及び乳濁液などがある。そのような液体製剤を形
成する上で有用な材料の例には、非経口注射用の水又は水−プロピレングリコール溶液、
又は経口の液剤、懸濁液及び乳濁液用の甘味料及び乳白剤などがある。液体形態製剤には
、鼻腔内投与用の液剤又は懸濁液もあり得る。
【０１００】
吸入に適したエアロゾル製剤には、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の薬学的に許容され
る担体と組み合わせても良い、溶液及び粉末形態の固体などあり得る。
【０１０１】
使用直前に、経口又は非経口投与いずれか用の液体製剤に変換するための固体製剤など
もある。そのような液体形態は、液剤、懸濁液及び乳濁液を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、液剤、クリーム
、ローション、エアロゾル及び／又は乳濁液の形態をとってよく、これに関して当技術分
野において慣例的であるように、マトリックス型又は貯蔵型の経皮貼付剤に含まれていて
よい。
【０１０３】
本発明の化合物は、皮下送達することもできる。
【０１０４】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１０５】
好ましくは、医薬製剤は単位製剤である。そのような形態において、製剤は、適量の、
例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切にサイズ決定され
た単位用量に細分される。
【０１０６】
単位用量の製剤における活性化合物の量は、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動
物体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで変動又は調節できる。
【０１０７】
用いられる実際の用量は、患者の必要条件及び治療される状態の重度に応じて変動し得
る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当技術分野の技量の範囲内である。便
宜上、総１日用量を分割し、必要に応じて１日の中で分けて投与してよい。
【０１０８】
本発明の組成物はさらに、下記でさらに詳細に記載されている１以上の別の治療薬を含
むことができる。従って、１実施形態において、本発明は、（ｉ）本発明の化合物若しく
はそれの立体異性体、又は薬学的に許容される塩；（ｉｉ）本発明の化合物ではない１以
上の別の治療薬；及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含む組成物を提供し、その組
成物における量が一緒になって、本明細書で記載の疾患又は状態のいずれかを治療する上
で有効である。
【０１０９】
本発明の化合物の使用
別の実施形態は、ｍＧｌｕＲ２受容体が関与する疾患若しくは障害について患者（例え
ば、ヒト患者又は研究動物）を治療する方法を提供する。これらの方法は、有効量の本発
明の化合物又は本発明の化合物（又はそれの立体異性体、又は前記化合物若しくは前記立
体異性体の薬学的に許容される塩）を含む組成物を、処置を必要とする患者に対して投与
して、ｍＧｌｕＲ２受容体が関与する疾患又は障害を治療することを含む。
【０１１０】
別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を、処置を
必要とする患者に対して投与することによる、ｍＧｌｕＲ２受容体が関与する疾患若しく
は障害を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。別の実施形態は、有効量の本
発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に対して投与す
ることで、ｍＧｌｕＲ２受容体が関与する疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するた
めの本発明の化合物の使用を提供する。そのような疾患及び障害の例について、本明細書
で説明する。
【０１１１】
１実施形態において、前記方法又は前記使用で有用な本発明の化合物は、上記の式（Ｉ
）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−１ａ）、（ＩＡ−１ｂ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）及
び（ＩＤ）のいずれか一つによる化合物、又は本明細書に記載の各種実施形態のいずれか
による化合物、又はそれの立体異性体、又は前記化合物若しくは前記立体異性体の薬学的
に許容される塩、又はそれの薬学的に許容される組成物を含む。別の実施形態において、
前記方法若しくは前記使用で有用な本発明の化合物は、実施例２−５の化合物、又は前記
化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容される組成物を含む。別の実施
形態において、前記方法若しくは前記使用で有用な本発明の化合物は、実施例２−３Ａの
化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容される組成物を
含む。別の実施形態において、前記方法若しくは前記使用で有用な本発明の化合物は、実
施例２−３Ｂの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容
される組成物を含む。別の実施形態において、前記方法若しくは前記使用で有用な本発明
の化合物は、実施例３−１Ａの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれ
の薬学的に許容される組成物を含む。別の実施形態において、前記方法若しくは前記使用
で有用な本発明の化合物は、実施例３−１Ｂの化合物又は前記化合物の薬学的に許容され
る塩、又はそれの薬学的に許容される組成物を含む。別の実施形態において、前記方法若
しくは前記使用で有用な本発明の化合物は、実施例３−７Ａの化合物又は前記化合物の薬
学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容される組成物を含む。別の実施形態におい
て、前記方法若しくは前記使用で有用な本発明の化合物は、実施例３−７Ｂの化合物又は
前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容される組成物を含む。
【０１１２】
１実施形態において、本発明は、認知に影響を及ぼす神経変性疾患又は障害の治療方法
であって、本発明の化合物又はそれの立体異性体、又はそれの薬学的に許容される塩を、
処置を必要とする対象者に対して投与することを含む方法に関するものである。認知に影
響を及ぼすそのような疾患又は障害には、アルツハイマー病、認知障害、パーキンソン病
関連の認知、統合失調症、気分障害、例えば抑鬱及び不安、消化管障害、疼痛障害及び睡
眠障害、並びに本明細書に記載の他のものなどがあるが、これらに限定されるものではな
い。
【０１１３】
疼痛障害の別の例には、急性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛などがある。神経因性
疼痛には、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ジニア」（例：外陰部痛）、幻肢痛、神経根
引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷単神経障害、有痛性多発性神経障害
などがあるが、これらに限定されるものではない。疼痛障害の別の例には、中枢痛症候群
（実質的に神経系のあらゆるレベルでのあらゆる病変によって生じる可能性がある）；術
後痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（骨関
節炎）、反復運動痛、歯痛、がん痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手
術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症関連の疼痛及び異なる起源の炎症
性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）、頭痛、片頭
痛及び群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディ
ニア、或いは中枢感作によって生じる他の疼痛などがある。
【０１１４】
認知障害の別の例には、軽度認知障害などがある。本発明の化合物及び組成物によって
治療可能である他の状態には、パーキンソン病、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ
）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変
性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、ク
ロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭
部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症及びアテ
ローム性動脈硬化症などがある。
【０１１５】
好ましい実施態様において、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調
症、疼痛障害及び睡眠障害の治療において有用である。例えば、その化合物は、アルツハ
イマー型認知症の予防、並びにアルツハイマー型の早期、中期又は後期認知症の治療にお
いて有用となり得る。
【０１１６】
本発明の化合物が有用となり得る可能性がある統合失調症状態又は障害には、統合失調
症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、
妄想性障害、短期精神異常、共有精神異常、全身状態並びに物質誘発性及び薬剤誘発性（
フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の覚醒剤並び
にコカイン）精神異常による精神異常、情動障害関連の精神病、短期反応精神病、統合失
調性精神病、分裂性又は統合失調症性人格障害などの「統合失調症圏障害」、又は統合失
調症及び他の精神病の陽性及び陰性の両方の症状を含む精神病関連の病気（大鬱病、躁鬱
病（双極性障害）、アルツハイマー病及び心的外傷後ストレス症候群など）などの統合失
調症及び精神病；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の
問題若しくは卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツ
フェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身状態又は薬物乱用に関連）などの認知障
害；譫妄、健忘障害又は加齢関連の認識衰退という状態又は疾患のうちの１以上などがあ
る。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の
化合物（又は化合物を提供する組成物）又はそれの立体異性体を投与することを含む、統
合失調症又は精神病の治療方法を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物が有用となり可能性がある睡眠状態又は睡眠障害には、睡眠の質の強化
；睡眠の質の向上；睡眠維持の延長；対象者が眠っている時間を対象者が眠ろうと試みた
時間で割って計算される値の上昇；睡眠の待ち時間又は開始（寝入るのにかかる時間）の
短縮；寝入り困難の減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の
減少；就寝開始から覚醒状態で過ごす時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少
；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、回数又は長さの変更；徐波（すなわち、段階３又は４）
睡眠期間のタイミング、頻度又は長さの変更；ステージ２睡眠の量及びパーセントの増加
；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間敏活性の向上；昼間傾眠の
低下；過度の昼間眠気の治療又は抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡
眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクロヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障
害；睡眠異常；夜鷹症；抑鬱、情緒障害／気分障害並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不
眠、そして老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時兆候；日周期リズムに関連す
る状態、並びに時間帯を通過する旅行及び交替勤務スケジュールに関連する精神的及び肉
体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠を減少させる薬物に帰因する状態；体力回復のない睡
眠及び筋肉痛により発現される症候群、又は睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；
及び睡眠の質の低下により生ずる状態などがある。
【０１１９】
本発明の化合物は、運動障害の治療又は予防に用いることもできる。さらに、本発明の
化合物を用いて、疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性を低下させ、例え
ばアルコール、オピオイド類及びコカインの禁断症状の治療を行うことができる。
【０１２０】
本発明の化合物を投与される対象者又は患者は、通常は、ｍＧｌｕＲ２受容体阻害が望
まれるヒト（男性又は女性）であるが、上記の障害の治療又はｍＧｌｕＲ２の研究が望ま
れる、上記で列記したものなどの他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウ
シ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿若しくは霊長類も包含し
得る。
【０１２１】
別の実施形態は、本発明の化合物（又は化合物を含む組成物）、又はそれの立体異性体
、又は前記化合物の薬学的に許容される塩又は前記立体異性体、及び薬学的に許容される
担体を含む、処置を必要とする患者（好ましくはヒト）に対するｍＧｌｕＲ２受容体の陰
性アロステリック調節のための、及び／又は上記で挙げた疾患若しくは障害のいずれかの
治療のための医薬又は医薬組成物を提供する。
【０１２２】
別の実施形態は、ｍＧｌｕＲ２受容体の陰性アロステリック調節のための、及び／又は
上記で挙げた１以上の疾患若しくは状態の治療のための医薬又は医薬組成物の製造方法で
あって、本発明の化合物（又は化合物を含む組成物）、又はそれの立体異性体、又は前記
化合物の薬学的に許容される塩又は前記立体異性体を、薬学的に許容される担体と組み合
わせることを含む方法を提供する。
【０１２３】
併用療法
本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物が有用性を有する疾患又は状態の治療に
おいて１以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができ、その場合、薬剤組み合わせが
望まれるものであり、例えば、その組み合わせが、いずれかの薬剤単独の場合よる安全性
が高いか効果が高い。本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防
、制御、改善又はリスク低下する１以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができる
。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時に、又は順次に、そのために一般的に使用
される経路及び量で投与することができる。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の
化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含むものなどがある。その組み合わせは、単位
製剤組み合わせ製品の一部として、又は１以上の別の薬剤を治療法の一部として別個の製
剤で投与するキット若しくは治療プロトコールとして投与しても良い。１実施形態におい
て、前記組み合わせで有用な本発明の化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、
（ＩＡ−１）、（ＩＡ−１ａ）、（ＩＡ−１ｂ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）のい
ずれか一つによる化合物、又は本明細書に記載の各種実施形態のいずれかによる化合物、
又はそれの立体異性体、又は前記化合物の薬学的に許容される塩又は前記立体異性体、又
はそれの薬学的に許容される組成物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有
用な本発明の化合物は、例えば本発明の実施例化合物として記載されている実施例の化合
物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有用な本発明の化合物は、実施例２
−５の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容される組
成物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有用な本発明の化合物は、実施例
２−３Ａの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容され
る組成物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有用な本発明の化合物は、実
施例２−３Ｂの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容
される組成物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有用な本発明の化合物は
、実施例３−１Ａの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に
許容される組成物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有用な本発明の化合
物は、実施例３−１Ｂの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの薬学
的に許容される組成物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有用な本発明の
化合物は、実施例３−７Ａの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそれの
薬学的に許容される組成物を含む。別の実施形態において、前記組み合わせで有用な本発
明の化合物は、実施例３−７Ｂの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又はそ
れの薬学的に許容される組成物を含む。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物を、アセチルコリンエステラーゼ阻
害剤、例えばドネペジル及びリバスティグミン、ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばメマンチン、ム
スカリン受容体調節剤、ＡＭＰＡ受容体調節剤、ｍＧｌｕＲ３受容体調節剤、ニコチン性
α−７及びα−４−β２受容体調節剤、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ４受容体調節剤、ホスホ
ジエステラーゼ類（ＰＤＥ類）の調節剤、α２ｃ受容体拮抗薬、ヒストンデアセチラーゼ
類、及び抗酸化薬療法と組み合わせて用いることができる。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、疾患の進行の経過を変えたり調
節することができる療法、例えばβ−アミロイド調節療法、例えばＢＡＣＥ阻害薬、ＢＡ
ＣＥ抗体、γ−セクレターゼ調節剤、タウ及び／又はリン酸化−タウ調節剤、及び抗体、
ＲＮＡｉ、ｍｉＲＮＡ及び細胞療法などの神経障害関連のプラークを調節する生物療法と
組み合わせて用いることができる。好適なＢＡＣＥ阻害剤には、ベルベセスタット（Ｍｅ
ｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．）、ＡＺＤ２３９２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ．
／Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＣＴＳ−２１１６６（ＣｏＭｅｎｔｉｓ）、Ｅ２６０９
（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｅ，  Ｉｎｃ．／Ｅｓａｉ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、及びＢＡＮ
２４０１（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｅ，  Ｉｎｃ．／Ｅｓａｉ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）など
があるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、レボドパ（選択的脳外デカルボ
キシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ又はベンセラジドを含む又は含まない）、抗コリン
薬、例えばビペリデン（任意に、それの塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニ
ジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻
害剤、抗酸化薬、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬
、セロトニン受容体拮抗薬及びドーパミン受容体作動薬、例えばアレンテモール、ブロモ
クリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド又はプラミぺキソー
ルと組み合わせて用いることができる。ドーパミン作動薬が、薬学的に許容される塩、例
えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチン・メシレート、フェノルドパム・メ
シレート、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリド・メシレートの形態であることができるこ
とは明らかであろう。
【０１２７】
化合物の組み合わせの別の例には、疼痛治療用の薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤
、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ズフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノ
プロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、
ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン
；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３
８１及び６４４７８４；ＣＢ−２作動薬、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−
１拮抗薬、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１
１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬、例えばＳＳＲ２４０６
１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャンネル遮断薬及び拮抗薬、例えばＶＸ４０
９及びＳＰＩ８６０；一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害
剤など）、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；グリシン部位拮抗薬、例えばラコサミ
ド；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばＡＺＤ４２
８２；カリウム・チャンネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；カルシウムチ
ャンネル遮断薬、例えばジコノタイド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯ調節
剤（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻
害剤；血栓溶解剤；オピオイド系鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフ
ォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモル
フォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソー
ル、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「
ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤；５−ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬；ｍＧｌｕ５拮抗薬、例えばＡ
ＺＤ９２７２；α作動薬、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡ
ＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体作動薬又は拮抗薬、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩ拮抗薬；
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノ
ルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、例えばデュロキセチン；三環系抗
鬱剤、ノルエピネフリン調節剤；リチウム；バルプロ酸塩；ガバペンチン；プレガバリン
；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの組み合わ
せなどがある。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、統合失調症の治療に、又は睡眠
の質を高め、及び睡眠障害及び睡眠の乱れを予防及び治療するのに有用な化合物、例えば
鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピ
ン類、バルビツール酸塩、シクロピロロン類、オレキシン拮抗薬（例えば、スボレキサン
ト）、オレキシン作動薬、α−１拮抗薬、ＧＡＢＡ作動薬、５ＨＴ−２拮抗薬、例えば５
ＨＴ−２Ａ拮抗薬及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃ拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、例えばヒスタミン
Ｈ３拮抗薬、ヒスタミンＨ３逆作動薬、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、
メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン作動薬、プロキネチシン作動薬及び拮抗薬、ピ
ラゾロピリミジン類、Ｔ型カルシウムチャンネル拮抗薬、トリアゾロピリジン類などと組
み合わせて投与することができ、又は本発明の化合物は、光療法又は電気刺激などの物理
的方法の使用と併せて投与することができる。
【０１２９】
そのような投与を必要とする患者に対して組み合わせ療法薬を投与する場合、その組み
合わせ中の治療剤、又は治療剤を含む医薬組成物若しくは組成物は、いかなる順序で投与
しても良く、例えば順次、同時、一緒、同時期などで投与することができる。
【０１３０】
１実施形態において、本発明の化合物を、別の治療剤がそれの予防効果若しくは治療効
果を発揮している時に投与するか、それの逆である。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明の化合物及び別の治療剤を、そのような薬剤を障害治療
のための単独療法として用いる場合に一般的に用いられる用量で投与する。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明の化合物及び別の治療剤を、そのような薬剤を障害治療
のための単独療法として用いる場合に一般的に用いられる用量より少ない用量で投与する
。
【０１３３】
１実施形態において、本発明の化合物及び別の治療剤は、経口投与に好適な同一組成物
中に存在している。
【０１３４】
一部の実施形態において、本発明の化合物及び別の治療剤は、相加的又は相乗的に作用
し得る。相乗的組み合わせによって、相対的に低用量の１以上の薬剤を用いることが可能
となり、及び／又は組み合わせ療法の１以上の薬剤の投与回数を減らすことが可能となり
得る。１以上の薬剤の用量低下又は投与回数減少により、治療効力を低下させることなく
、療法の毒性を低下させることができる。
【０１３５】
疾患若しくは障害の治療又は予防のために本発明の組みあわせ療法で使用される別の治
療剤の用量及び投与法は、添付文書中の承認された用量及び投与法；患者の年齢、性別及
び全体的健康；並びにウィルス感染又は関連する疾患若しくは障害の種類及び重度を考慮
して、担当臨床関係者が決定することができる。
【０１３６】
別の実施形態は、任意に少なくとも一つの上記で挙げた別の治療剤とともに治療上有効
量の本発明の化合物（又は化合物を含む組成物）、又はそれの立体異性体、又は前記化合
物の薬学的に許容される塩又は前記立体異性体、及び薬学的に許容される担体、媒体若し
くは希釈剤を含むキットを提供する。
【０１３７】
そのような投与を必要とする患者に対して組み合わせ療法薬を投与する場合、その組み
合わせ中の治療剤、又は治療剤を含む医薬組成物若しくは組成物は、いかなる順序で投与
しても良く、例えば順次、同時、一緒、同時期などで投与することができる。
【０１３８】
１実施形態において、本発明の化合物を、別の治療剤がそれの予防効果若しくは治療効
果を発揮している時に投与するか、それの逆である。
【０１３９】
１実施形態において、本発明の化合物及び別の治療剤は、経口投与に好適な同一組成物
中に存在している。
【０１４０】
製造例
概して、本発明における化合物は、当業者に公知の各種方法により、又はその方法に類
似の公知の方法によって製造することができる。本明細書に開示の発明は、下記の製造及
び実施例によって例示されるが、それらは本開示の範囲を限定するものと解釈すべきでは
ない。別途機構的経路及び類似の構造は、当業者には明らかであろう。実施者はこれらの
方法に制限されるものではない。
【０１４１】
当業者には、付属の置換基の選択に応じて、一つの経路を至適化することは明らかであ
ろう。さらに、当業者には、場合により、段階の順序を管理して、官能基の不適合性を回
避しなければならないことは明らかであろう。
【０１４２】
製造された化合物は、それの組成及び純度について分析することができ、さらには例え
ば元素分析、ＮＭＲ、質量分析及びＩＲスペクトル測定などの標準的な分析技術によって
特性決定することができる。
【０１４３】
当業者には、実際に使用される試薬及び溶媒を、当業界で有効な均等物であることが知
られているいくつかの試薬及び溶媒から選択することができることは明らかであろう。従
って、具体的な溶媒又は試薬について言及する場合、それは、その特定の反応図式又は下
記に記載の製造に望ましい条件の例示的な例であることを意図したものである。
【０１４４】
ＮＭＲデータが提供される場合、１Ｈスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ  ４００、ＡＶＡ
ＮＣＥ  ＩＩＩ  ４００又はＶａｒｉａｎ  ＡＳ５００のいずれかで得たものであり、化
学シフトは、括弧内に示したプロトン数及び多重度とともにｐｐｍとして報告している。
ＬＣ／ＭＳデータが提供される場合、分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
（ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．０×５０ｍｍ、１．７μｍ、ＵＶ  ２５４ｎｍ、２分１０
から９９％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ勾配、ＥＳＩポジティブ）又はＡｇｉｌｅｎ
ｔ  １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＢシリーズ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム
、２．１×３０ｍｍ、３μｍ、ＵＶ  ２２０又は２５４ｎｍ、１．５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡ
／水（溶媒Ａ）及び０．７５ｍＬ／４Ｌ  ＴＦＡ／アセトニトリル（溶媒Ｂ）、０．９分
間かけての溶離勾配１０％から８０％（溶媒Ｂ）、及び０．６分間にわたり８０％で保持
、流量１．２ｍＬ／分、ＥＳＩポジティブ）を用いて実施した。
【０１４５】
分取キラルＨＰＬＣ分離は、通常、ＯＪ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  Ｐｅｎｎｓｙｌ
ｖａｎｉａ）などのキラルカラムを、イソプロパノール及び超臨界ＣＯ２の移動相で溶離
することによる超臨界流体クロマトグラフィーを用いて行った。
【０１４６】
本文を通じて、下記の略称を用いることができる。
【０１４７】
Ａｃ＝アセチル；ａｑ＝水溶液；ＣＯ＝一酸化炭素；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｔ
−Ｂｕ：＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：＝アリール；Ｐｈ＝フェニル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｅ
ｔＯＨ＝エチルアルコール；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソ
ブチロニトリル；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯＫ＝酢酸カリウム；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ：＝ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；ｃａｌｃｄ（又はｃａｌｃ′ｄ）＝計
算値；キラルＳＦＣ＝キラルカラムでの超臨界流体クロマトグラフィー；ＣＩＺｎ＝塩化
亜鉛；ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ
＝ジクロロメタン；ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ＝ジクロロメタン／イソプロパノール；ＤＥＡ
＝ジエチルアミン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化アルミニウムジイソブチル；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＥＭ＝ダルベ
ッコ変法イーグル培地（高グルコース）；ＤＭＦ：＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＦＤＭ
Ａ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＰ＝デスマーチンペルヨー
ジナン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝ジフェニルホスホラスフェノセニ
ル；ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清；ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−
アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート；（ＨＣ
ＨＯ）ｎ＝パラホルムアルデヒド；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＰＬＣ＝高速
液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；Ｍ＝モル濃度；ｍ−
ＣＰＢＡ（又はｍＣＰＢＡ）＝メタ−クロロ過安息香酸；ＭＳ＝質量分析；ＭＳ（ＥＳＩ
）  ｃａｌｃｄ＝質量分析（エレクトロスプレーオン化）；Ｍｓ＝メシル；ＮＭＯ＝Ｎ−
メチルモルホリンＮ−オキサイド；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２＝１，１′−ビス（ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＭＢ＝ｐ−メ
トキシベンジル；Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；ｒｔ＝室温；ＳＦＣ
＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢
酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアン
モニウム。
【０１４８】
本発明の化合物の製造で使用するため、下記の中間体化合物を、下記に記載の方法に従
って製造した。
【０１４９】
中間体２−１
【化２３】
2020111596.tif 000024
【０１５０】
２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド
段階１：４−ブロモ−２，６−ジクロロニコチン酸
【化２４】
2020111596.tif 000025
【０１５１】
ｎ−ブチルリチウム（３８．８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイ
ソプロピルアミン（１４．９１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下した。溶液を−
７８℃で０．５時間及び０℃で０．５時間攪拌した。粗淡黄色のリチウムジイソプロピル
アミドの溶液を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５２】
４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍ
Ｌ）中溶液を攪拌及び冷却しながら（−７８℃）、それに、予め形成しておいたリチウム
ジイソプロピルアミドの溶液をＮ２雰囲気下に滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌
し、反応混合物に−７８℃で（ドライアイス）二酸化炭素（５０ｇ、１１３６ｍｍｏｌ）
を加え、１時間攪拌した。１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１リットル）を加えて反応停止し
た。混合物を酢酸エチル（１リットル）で抽出し、水溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約
４の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した（１リットルで２回）。合わせた有機相
をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得て、それを、それ以上精
製せずに以降の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］
＋の計算値：［２７１．８６］、実測値：［２７１．７］。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８−７．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０１５４】
段階２：（トリメチルシリル）メチル４−ブロモ−２，６−ジクロロニコチネート及び
メチル４−ブロモ−２，６−ジクロロニコチネート
【化２５】
2020111596.tif 000026
【０１５５】
４−ブロモ−２，６−ジクロロニコチン酸（１９．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５００ｍＬ）中溶液に、１５℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５４．０ｍＬ、
１０８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５℃で８時間攪拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ
）（２０ｍＬ）で反応停止し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生
成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇＳｅｐａＦｌ
ａｓｈ（登録商標）カラム、０％から５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精
製して、生成物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＣｌ２ＮＯ２Ｓｉ）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５７．９、実測値：３５７．８。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ７Ｈ５Ｂ
ｒＣｌ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８５．９、実測値：２８５．８。
【０１５６】
段階３：４−ブロモ−２，６−ジクロロニコチンアルデヒド
【化２６】
2020111596.tif 000027
【０１５７】
（トリメチルシリル）メチル４−ブロモ−２，６−ジクロロニコチネート及びメチル４
−ブロモ−２，６−ジクロロニコチネート（１７ｇ、約６０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０
０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（６５．６ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴
下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍ
Ｌ）で反応停止した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出し（５００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ
ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から３％酢酸エチル／石油エーテルで溶離
）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０
．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、１Ｈ）。
【０１５８】
段階４：２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド
【化２７】
2020111596.tif 000028
【０１５９】
（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４．５２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、４−ブ
ロモ−２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（７．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２
ＣＯ３（６．０７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（
１２ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を加熱して１００℃として２時間経過させた。冷却して２０℃とした後
、混合物を水（５００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬで２回）、合わ
せた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲル
クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カ
ラム、０％から３％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、標題化合物を
得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２９
−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄｔ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５
−６．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０１６０】
中間体２−２
【化２８】
2020111596.tif 000029
【０１６１】
エチル（Ｅ）−４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−オキソブタ−３−エノエート
実施例２−１Ａ及び２−１Ｂ、段階１の手順を参照する。
【０１６２】
中間体２−３
【化２９】
2020111596.tif 000030
【０１６３】
エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−２−ヒドロキシブタノエート
実施例２−１Ａ及び２−１Ｂ、段階２の手順を参照する。
【０１６４】
中間体２−４
【化３０】
2020111596.tif 000031
【０１６５】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
実施例２−１Ａ及び２−１Ｂ、段階５の手順を参照する。
【０１６６】
中間体２−５Ａ、２−５Ｂ、２−５Ｃ及び２−５Ｄ
【化３１】
2020111596.tif 000032
【０１６７】
エチル（２Ｓ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カル
ボキシレート、エチル（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒ
ドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−７−カルボキシレート、エチル（２Ｒ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル
）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３
−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及びエチル（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
実施例２−２Ａ、２−２Ｂ、２−２Ｃ及び２−２Ｄ、段階８の手順を参照する。
【０１６８】
中間体２−６
【化３２】
2020111596.tif 000033
【０１６９】
メチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）プロパノエート
実施例２−３Ａ及び２−３Ｂ、段階３の手順を参照する。
【０１７０】
中間体２−７
【化３３】
2020111596.tif 000034
【０１７１】
３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
プロパナール
実施例２−３Ａ及び２−３Ｂ、段階５の手順を参照する。
【０１７２】
中間体３−１
【化３４】
2020111596.tif 000035
【０１７３】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
実施例３−７Ａ及び３−７Ｂ、段階１の手順を参照する。
【０１７４】
中間体３−２
【化３５】
2020111596.tif 000036
【０１７５】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２−９Ａ、２−９Ｂ、２−９Ｃ及び２−９Ｄ、段階１の手順を参照する。
【０１７６】
図式１
【化３６】
2020111596.tif 000037
【０１７７】
式Ｉの化合物（図式１において、Ｘは２個のメチレンの架橋であるか非存在であり、環
Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は式Ｉで定義の通りであり、Ｒ及びＲ′はＨ又はメチルである。）は、
図式１に従って、アルデヒド１−１をアミノ化し、次に１−３のアシル化および環化によ
ってピリジン１−４を形成することで製造することができる。ピリジン１−４を、順次、
脱アシル化、塩素化およびカルボニル化して、クロロピリジン１−７を得る。クロロピリ
ジン１−７を、芳香族ボロン酸と直接カップリングさせるか、自体をボロン酸１−７ａに
変換し、芳香族ブロミドにカップリングさせて、１−８を形成することができ、それをア
ンモニアで処理して、１−９を得る。
【０１７８】
実施例１−１
【化３７】
2020111596.tif 000038
【０１７９】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ
］ピリジン−２−カルボキサミド
段階１：エチル５−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【化３８】
2020111596.tif 000039
【０１８０】
メチル５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−カルボキ
シレート（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＣＯＮＨ２（２．６５ｇ、３４．９ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に
濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチル
で溶離）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ４．１７−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７
−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８１】
段階２：エチル５−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３，６−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【化３９】
2020111596.tif 000040
【０１８２】
エチル５−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２．６
ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶か
し、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（２．２６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え
、得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ
で抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：
１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
（Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ６）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２．１、実測値：２７１．９。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｋ３）δ４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、２．３８
（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８３】
段階３：メチル２，４−ジヒドロキシ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ
］ピリジン−３−カルボキシレート
【化４０】
2020111596.tif 000041
【０１８４】
エチル５−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−カルボキシレート（１．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶
解させ、ナトリウムメタノラート（０．２５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液
を８０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して生成物を得て、それを、それ以上
精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計
算値：２２５．０、実測値：２２５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ
４．１８−４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（
ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８５】
段階４：６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−２，４−ジオール
【化４１】
2020111596.tif 000042
【０１８６】
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、メチル２，４−ジヒドロキシ−
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ
、粗）に加え、混合物を１００℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得
て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ８Ｈ１０ＮＯ３
）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１６８．０、実測値：１６７．８。
【０１８７】
段階５：２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４２】
2020111596.tif 000043
【０１８８】
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−２，４−ジオール（０．９
ｇ、粗）及びＤＭＦ（５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の三塩化リン（４．３ｍＬ、４８．５ｍｍ
ｏｌ）中混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、氷水に投入し
、混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００：０か
ら２０：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）（Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０４．０、実測値：２０３．
９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、２Ｈ
）、２．５２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）
。
【０１８９】
段階６：エチル４−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン
−２−カルボキシレート
【化４３】
2020111596.tif 000044
【０１９０】
２，４−ジクロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン（１００
ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に、酢酸カリウム（
９６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０４９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯを充填し戻した（３回）。得られた混合物を約０
．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＣＯ下に６０℃で１．５時間攪拌した。混合物を減圧下に
濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）
；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、４０ｍＬ／分の０％から２０％酢酸エ
チル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１１
Ｈ１２ＣｌＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４２．０、実測値：２４１．９。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４
．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９
３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９１】
段階７：エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化４４】
2020111596.tif 000045
【０１９２】
エチル４−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カ
ルボキシレート（１００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）
ボロン酸（２６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、Ｎ２を充填し戻した（３
回）。混合物を加熱して８０℃として２時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮して粗生
成物を得て、それを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）
によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：３２０．１、実測値：３１９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３
ＯＤ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｑ、Ｊ＝
７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ
、２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９３】
段階８：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３
，４−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2020111596.tif 000046
【０１９４】
エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，
４−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮＨ３／Ｍ
ｅＯＨ（１５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を減
圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  ＡＳＢ  １５０×２５ｍｍ、５μｍ
；移動相：３０％から６０％水（０．１％ＴＦＡ含有）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分）
によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９１．１、実測値：２９１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７
．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９５】
実施例１−２Ａ及び１−２Ｂ
【化４６】
2020111596.tif 000047
【０１９６】
（６Ｓ，９Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（６
Ｒ，９Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
段階１：メチル５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フラン−２−カルボキシレ
ート
【化４７】
2020111596.tif 000048
【０１９７】
メチル５−ブロモフラン−２−カルボキシレート（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、アクリル
酸メチル（１６．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、（ＭｅＯ）３Ｐ（０．４ｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３６ｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２を充填し戻した（３回）
。混合物を加熱して１１０℃として３時間経過させた。冷却した混合物を濾去し、濾液を
減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸
エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１
Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ
）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０１９８】
段階２：メチル５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−
カルボキシレート
【化４８】
2020111596.tif 000049
【０１９９】
メチル５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フラン−２−カルボキシレート（４
．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にＰｄ／Ｃ
（１ｇ）（１０重量％）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２を充填し戻した（３回）。得ら
れた混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２下に５０℃で１５時間攪拌した。混
合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して生成物を得て、それをそれ以上精製せずに、以降
の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｄｄ、Ｊ＝５
．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ
、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｑｄ、
Ｊ＝８．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．５８（ｑｄ
、７＝８．２、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２００】
段階３：メチル２−オキソ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボ
キシレート
【化４９】
2020111596.tif 000050
【０２０１】
メチル５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−カルボキ
シレート（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にＮａＨ
（８４０ｍｇ、オイル中６０％品）をゆっくり加え、混合物を６時間加熱還流した。ＮＨ
４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた
有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮
した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶
離）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４
．６５−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６４
（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、７＝４．９、１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．２
９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
段階４：メチル２−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３
−カルボキシレート
【化５０】
2020111596.tif 000051
【０２０３】
メチル２−オキソ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレー
ト（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（７７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ中混合物を封管中９０℃で１５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留
物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで５回）。合わせた有
機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離
）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．
５２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）
、２．５６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．５８
（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０４】
段階５：メチル２−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）−８−オキサビシク
ロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−カルボキシレート
【化５１】
2020111596.tif 000052
【０２０５】
メチル２−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−カルボ
キシレート（４９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．３ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、エチル−３−クロロ−３−オキソプロパノエート（
４８１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０℃で２時間攪拌した。混合物
を水（１５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留
物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によっ
て精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ６）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：２９８．１、実測値：２９８．１。
【０２０６】
段階６：メチル２，４−ジヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９
−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化５２】
2020111596.tif 000053
【０２０７】
メチル２−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）−８−オキサビシクロ［３．
２．１］オクタ−２−エン−３−カルボキシレート（４．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯ
Ｈ（８０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメタノラート（３６８ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）
を加え、得られた溶液を８０℃で１．５時間攪拌した。冷却した混合物を濾過し、減圧下
に濃縮して生成物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５２．１、実測値：２５２．０。
【０２０８】
段階７：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］
ピリジン−２，４−ジオール
【化５３】
2020111596.tif 000054
【０２０９】
ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、６Ｍ）を、メチル２，４−ジヒドロキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−
３−カルボキシレート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で２０時
間攪拌した。混合物を３：１  ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨで抽出した（１００ｍＬで４回）。
合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して生成物を得て、それをそ
れ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］
＋の計算値：１９４．１、実測値：１９３．９。
【０２１０】
段階８：２，４−ジクロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシ
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
【化５４】
2020111596.tif 000055
【０２１１】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−２，４−ジオール（１．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６．５ｍＬ、６．２１
ｍｍｏｌ）の三塩化リン（８．４８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）中混合物を９０℃で１５時間
攪拌した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１５時間攪拌した。冷却した
混合物を氷水に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで
抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１石油
エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
０Ｈ１０Ｃｌ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３０．０、実測値：２３０．１。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝６．
４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５
２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１２】
段階９：エチル４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシ
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化５５】
2020111596.tif 000056
【０２１３】
２，４−ジクロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘ
プタ［ｂ］ピリジン（３３０ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液
に、Ｎ２雰囲気下に酢酸カリウム（２８２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄ
ｐｐｆ）（１０５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯを充填し
戻した（３回）。得られた混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＣＯ下に８０℃で
２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマト
グラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０
％から２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）（Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６８．１、実測値：２
６８．１。
【０２１４】
段階１０：エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化５６】
2020111596.tif 000057
【０２１５】
エチル４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘ
プタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、（２
，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１６５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ
３（１４５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５
ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を脱気し、Ｎ２を充填し戻し（３回）、加熱して１００℃として２時間経過
させた。混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から３
０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．１、実測値：３４６．０
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、
Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝６．
２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ
、２Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５
７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１６】
段階１１：エチル（６Ｓ，９Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボ
キシレート及びエチル（６Ｒ，９Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カル
ボキシレート
【化５７】
2020111596.tif 000058
【０２１７】
ラセミ体のエチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１０
０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  
２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％から１５％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有
）／ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分割して、二つのエナンチオマーを得た。
【０２１８】
段階１２：（６Ｓ，９Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキサミ
ド及び（６Ｒ，９Ｓ）−４−（２．、−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2020111596.tif 000059
【０２１９】
エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの一方のエナンチ
オマー（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をアンモニア／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１５０ｍ
ｍｏｌ）と混合し、２０℃で１７時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物
の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：３１７．１、実測値：３１７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３
ＯＤ）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１８
（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝５．８４
Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０３−２．３９（ｍ、５Ｈ）、１．６９
（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２０】
エチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの他方のエナンチ
オマーの同様の処理によって、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１７．１、実測値：３１７．
０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ
、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝５
．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１７．４２、５
．２９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、１Ｈ
）。
【０２２１】
上記で記載の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【表１】
2020111596.tif 000060
2020111596.tif 000061
【０２２２】
実施例１−６Ａ及び１−６Ｂ
【化５９】
2020111596.tif 000062
【０２２３】
（６Ｓ，９Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキサミ
ド及び（６Ｒ，９Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキ
サミド
段階１：（２−（エトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，
９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ボロン酸
【化６０】
2020111596.tif 000063
【０２２４】
エチル４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘ
プタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（実施例１−２段階９）（２００ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−
ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂ
ｐｆ）Ｃｌ２（４８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２２０ｍｇ、２．２ｍ
ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物をＮ２下に１００℃で２時間攪拌した
。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉ
ｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １００  １９ｍｍ、５μｍ；移動相：２８％から５
８％水（０．０５％水酸化アンモニウム（体積比）含有）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分
）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１３Ｈ１７ＢＮＯ５）［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：２７８．１、実測値：２７７．９。
【０２２５】
段階２：エチル４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレー
ト
【化６１】
2020111596.tif 000064
【０２２６】
（２−（エトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポ
キシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏ
ｌ）、２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（１４０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２３０
ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物をＮ２下に
８０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、４μｍ；移動相：４１％から
６１％水（０．１％ＴＦＡ含有）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４
７．１、実測値：３４６．９。
【０２２７】
段階３：エチル（６Ｒ，９Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２
−カルボキシレート及びエチル（６Ｓ，９Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］
ピリジン−２−カルボキシレート
【化６２】
2020111596.tif 000065
【０２２８】
ラセミ体のエチル４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレ
ート（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４５％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有
）／ＣＯ２；流量：８０ｍＬ／分）によって分割して、二つのエナンチオマーを得た。
【０２２９】
段階４：（６Ｒ，９Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カル
ボキサミド及び（６Ｓ，９Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−
カルボキサミド
【化６３】
2020111596.tif 000066
【０２３０】
エチル４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの一方
のエナンチオマー（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中
溶液）（２０ｍＬ）中溶液を２６℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取
ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ
、４μｍ；移動相：２５％から４５％）水（０．１％ＴＦＡ含有）−ＡＣＮ；流量：２５
ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．１、実測値：３１７．
９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ
、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ
、１Ｈ）、４．６８−４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．４０、１７．７
５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１７．８６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．３２（ｍ
、４Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２３１】
エチル４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの他方
のエナンチオマーの同様の処理によって、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．１、実測値
：３１７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７
．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５
．５１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、１Ｈ
）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１７．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２
．０５−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２３２】
実施例１−７Ａ及び１−７Ｂ
【化６４】
2020111596.tif 000067
【０２３３】
（６Ｓ，９Ｒ）−４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−２−カルボ
キサミド及び（６Ｒ，９Ｓ）−４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−
６，７，８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−６，９−エポキシシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−
２−カルボキサミド
２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジンに代えて２−ブロモ−５−クロロ−３−フル
オロピリジンを用い、実施例１−６Ａ及び１−６Ｂと同じ手順に従って、標題化合物を製
造した。
【０２３４】
エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計
算値：３３４．０７、実測値：３３３．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９４−８．００（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝５．８
７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ、
１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、２Ｈ）
、２．０８（ｔ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２３５】
エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計
算値：３３４．０７、実測値：３３３．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝６．２
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１７
．８０、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝１８．００Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２
−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、
１Ｈ）。
【０２３６】
図式２
【化６５】
2020111596.tif 000068
【０２３７】
式Ｉの化合物（図式２において、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は
式Ｉに記載の通りであり、Ｒ２ｘ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙはＲ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３
Ａに相当し、又は当業者に公知の方法によって、それぞれＲ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａに
変換することができる。）は、図式２に従って、アルデヒド２−１とのウィティッヒ反応
とそれに続く還元（及び／又は適宜に付加）及び２−３の環化による二環化合物２−４の
形成によって製造することができる。或いは、２−３は、アルデヒド２−１のアルキル化
とそれに続くラジカル脱酸素化および次に還元（及び／又は適宜に付加）によって形成す
ることができる。順次に、二環化合物２−４をカルボニル化し、アンモニアで処理して２
−６を得る。２−２及び２−３の炭素鎖上及び／又は２−２、２−２ａ、２−３若しくは
２−４のＲ２ｘ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙ基上の反応を用いて、二環核又はそれの置換基
に対するさらなる変化を行うことができる。
【０２３８】
実施例２−１Ａ及び２−１Ｂ
【化６６】
2020111596.tif 000069
【０２３９】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：エチル（Ｅ）−４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル
）ピリジン−３−イル）−２−オキソブタ−３−エノエート（中間体２−２）
【化６７】
2020111596.tif 000070
【０２４０】
２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（中間体
２−１、５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、そ
れに１５℃でエチル２−オキソ−３−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート
（６５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、次に、溶液を８０℃で２４時間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；
２４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から５％酢酸エチル／石油エーテル
で溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ
Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８６．０、実測値：３８５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９
（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ、１Ｈ
）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．
３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４１】
段階２：エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−ヒドロキシブタノエート（中間体２−３）
【化６８】
2020111596.tif 000071
【０２４２】
段階１から得られた（Ｅ）−エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−オキソブタ−３−エノエート（１．１ｇ、２．
８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、２０℃でＮａＢＨ４（０．１１ｇ、
２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２５分攪拌した。水（２５０ｍＬ）で反応
停止し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱
水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（
登録商標）；２４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、５％から１５％酢酸エチル
／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１
６Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９０．０、実測値：３８９．９。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ
、１Ｈ）、７．０４−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２８−３．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７
９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４３】
段階３：エチル７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化６９】
2020111596.tif 000072
【０２４４】
エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−２−ヒドロキシブタノエート（中間体２−３、４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及
びＣｓ２ＣＯ３（７５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物
を９０℃で２．５時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出
し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧
下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇＳｅｐａＦ
ｌａｓｈ（登録商標）カラム、３０ｍＬ／分の０％から２０％酢酸エチル／石油エーテル
で溶離）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ７．２３−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、
１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑｑ、Ｊ＝７．２、１０．
８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３
３−１．１７（ｍ、３Ｈ）。
【０２４５】
段階４：（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール
【化７０】
2020111596.tif 000073
【０２４６】
エチル７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ
）のエタノール（６ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２０℃でＮａＢＨ４（３２ｍｇ
、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。ＮａＢＨ４（３２
ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。アセトン（１ｍＬ
）を加えて反応停止し、混合物を水（６０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルで抽出し（６０
ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ
（登録商標）カラム、３０％から７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製
して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計
算値：３１２．０、実測値：３１１．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．２５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１
Ｈ）、４．４６−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−
３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．４３
（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ
）、１．８９−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２４７】
段階５：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間体
２−４）
【化７１】
2020111596.tif 000074
【０２４８】
（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の
エタノール（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに８０℃でＮ２雰囲気下にＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０１ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯを充填し戻した（３回）。得られた混合物を
約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＣＯ下に８０℃で２０時間攪拌した。混合物を減圧下
に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐ
ａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、３０％から８０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）
によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：３５０．１、実測値：３５０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．８９
（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３
．８６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、７＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（
ｔ、７＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、７＝７
．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４９】
段階６：エチル（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
及びエチル（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−
３，４−ジヒドロ−−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化７２】
2020111596.tif 000075
【０２５０】
ラセミ体エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン−７−カルボキシレート（６０
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｗｈｅｌｋ
２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４０％から４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ
含有）／ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分離して、二つのエナンチオマーを得た
。
【０２５１】
段階７：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ
）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化７３】
2020111596.tif 000076
【０２５２】
エチル（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一方の
エナンチオマー（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液
）（１０ｍＬ）中溶液を２６℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を
分取ＴＬＣ（シリカゲル、４：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、
標題化合物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ３
）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：［３２１．１］、実測値：［３２１．０］。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、
７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７
７（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、
２．０６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０２５３】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他方のエナンチ
オマーの同様の処理によって、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）の計算値：［３２１．１］、実測値：［３２１．０］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７
．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、２Ｈ）、２．８４
−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、
１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２５４】
実施例２−２Ａ、２−２Ｂ、２−２Ｃ及び２−２Ｄ
【化７４】
2020111596.tif 000077
【０２５５】
（２Ｓ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−
３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサ
ミド、（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル
）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボ
キサミド、（２Ｒ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメ
チル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カ
ルボキサミド、（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキ
シメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキサミド
段階１：エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−オキソブタノエート
【化７５】
2020111596.tif 000078
【０２５６】
（Ｅ）−エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−オキソブタ−３−エノエート（中間体２−２、１．６ｇ、４．１４
ｍｍｏｌ）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（０．７７
ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中溶
液を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２下に３５℃で１．５時間攪拌した。溶液を減圧
下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇＳ
ｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、３５ｍＬ／分の［０〜５］％酢酸エチル／石油エ
ーテルで溶離）によって精製し、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ
２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８９．１、実測値：３８７．７。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．９９（ｍ
、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、２Ｈ）
、２．８３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４−１．３３（ｍ、３Ｈ）。
【０２５７】
段階２：エチル３−（（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリ
ジン−３−イル）メチル）−２−オキソブタ−３−エノエート
【化７６】
2020111596.tif 000079
【０２５８】
エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−２−オキソブタノエート（３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルアニリニウ
ム・トリフルオロアセテート（６．８４ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液
に、パラホルムアルデヒド（２３４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下に７
０℃で１４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（５０：１から１０：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離）によって精製して、生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：
４００．２、実測値：３９９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２
１（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８８−７．００（ｍ、２Ｈ）、
６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ
）、３．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５９】
段階３：エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−３−メチル−２−オキソブタノエート
【化７７】
2020111596.tif 000080
【０２６０】
エチル３−（（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）メチル）−２−オキソブタ−３−エノエート（７５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）
及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（３４７ｍｇ、０．３
８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１５．００ｍＬ）中溶液を、約０
．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２下に４０℃で２時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓ
ｈ（登録商標）カラム、０％から５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製し
て、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計
算値：４０２．１、実測値：４０１．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．１０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．９８（ｍ、２
Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３７−３．２０（ｍ、３Ｈ）、１．１３−
１．３２（ｍ、６Ｈ）。
【０２６１】
段階４：エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート
【化７８】
2020111596.tif 000081
【０２６２】
エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−３−メチル−２−オキソブタノエート（４７０ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を０．５時間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１
５ｍＬに投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を
ブライン（飽和１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗
化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓ
ｈ（登録商標）カラム、０％から１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製
して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：４０４．０、実測値：４０３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ７．０３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．
２２（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．８７（ｍ、３Ｈ）、１．１１−１．２７（ｍ、６Ｈ）
。
【０２６３】
段階５：エチル７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化７９】
2020111596.tif 000082
【０２６４】
エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（４１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物をＮ２下に８５℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を溶媒留
去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１から５：１石油エーテル：
酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｃ
ｌＦ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６８．０、実測値：３６８．０。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８３−７．０２
（ｍ、３Ｈ）、４．５９−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２
．１１−２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．２７（ｍ、３Ｈ）、０．９６−１．０９
（ｍ、３Ｈ）。
【０２６５】
段階６：（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール
【化８０】
2020111596.tif 000083
【０２６６】
エチル７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．
８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（７３．４ｍｇ、３．３７ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下に２０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液１５ｍＬに投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブライン（飽和１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を
溶媒留去した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ
ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶
離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ２）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２６．１、実測値：３２５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、
６．８３（ｄ、Ｊ＝３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６６
−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．４８（ｍ、３Ｈ）、０．８６−１．０５（ｍ、
３Ｈ）。
【０２６７】
段階７：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレ
ート
【化８１】
2020111596.tif 000084
【０２６８】
（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（２１０ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ
）中溶液に、ＣＯ雰囲気下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）ＣＯ下に７０℃で１４時間攪
拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登
録商標）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から７０％酢酸エチル／石
油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ
２ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４．１、実測値：３６４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．
２５（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ
、２Ｈ）、３．９２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２
０−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．
０６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８−１．０９（ｍ、３Ｈ）。
【０２６９】
段階８：エチル（２Ｓ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロ
キシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−
７−カルボキシレート、エチル（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ
］ピリジン−７−カルボキシレート．エチル（２Ｒ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及びエチル（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ
−−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間体２−５Ａ、２−５Ｂ
、２−５Ｃ、２−５Ｄ）
【化８２】
2020111596.tif 000085
【０２７０】
ジアステレオマーのエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメ
チル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カ
ルボキシレート（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲ
ＡＬＰＡＫ  Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４０％から４０
％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分割して
、標題化合物の四つの異性体を得た。
【０２７１】
段階９：（２Ｓ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメ
チル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カ
ルボキサミド、（２Ｓ，３Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキ
シメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキサミド、（２Ｒ，３Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒド
ロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
−７−カルボキサミド、（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（
ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−７−カルボキサミド
【化８３】
2020111596.tif 000086
【０２７２】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一
つの分割された異性体（８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ
中溶液）（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を分
取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍ
ｍ、４μｍ；移動相：４２％から６２％水（０．１％ＴＦＡ含有）−ＡＣＮ；流量：２５
ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物の一つの異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３５．０、実測値：３３４．９。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４５（
ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．
９０−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６７（
ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１６．３２Ｈｚ、１
Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７３】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他
の異性体を同様に処理することで、標題化合物の他の異性体を得た。
【０２７４】
異性体２：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３
５．０、実測値：３３４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５−
７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．０８（ｍ、２
Ｈ）、５．９８−６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９２−４．０
５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、
２．１９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７５】
異性体３：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３
５．０、実測値：３３４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（
ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、３．
９８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８７（
ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．
９７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７６】
異性体４：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３
５．０、実測値：３３４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（
ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、
５．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８６−４．０８（ｍ、１Ｈ
）、３．７５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．
１５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７７】
実施例２−３Ａ及び２−３Ｂ
【化８４】
2020111596.tif 000087
【０２７８】
２−３Ａ：（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び２−３Ｂ
：（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ア
クリレート
【化８５】
2020111596.tif 000088
【０２７９】
４−ブロモ−２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びメ
チル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下に８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）
によって精製して、生成物を得た。
【０２８０】
段階２：（Ｅ）−メチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル
）ピリジン−３−イル）アクリレート
【化８６】
2020111596.tif 000089
【０２８１】
（Ｅ）−メチル３−（４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アクリレー
ト（６．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３．３ｇ、
２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ
３（３．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合
物をＮ２下に１００℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０：１石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成
物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３
４４．０、実測値：３４４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５
（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．９２（
ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０２８２】
段階３：メチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）プロパノエート
【化８７】
2020111596.tif 000090
【０２８３】
Ｒｈ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−メチル３−（
２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）アクリレ
ート（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶
液を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２下に４０℃で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨを
減圧下に除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸
エチル）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ
Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．０、実測値：３４６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、２
Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４８（
ｍ、２Ｈ）。
【０２８４】
段階４：３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）プロパン−１−オール
【化８８】
2020111596.tif 000091
【０２８５】
メチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）プロパノエート（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、
Ｎ２下に０℃でＬｉＢＨ４（６８．２ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合
物を１８℃で１６時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出し
た（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０
％から３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）（Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．０、実測値
：３１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．２２（ｍ、
１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５５
（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０２８６】
段階５：３−（２．６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）プロパナール（中間体２−７）
【化８９】
2020111596.tif 000092
【０２８７】
３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
プロパン−１−オール（５２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に
、０℃でＤＭＰ（８４０ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌
した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（
登録商標）；１２ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、１５％酢酸エチル／石油エ
ーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２
Ｆ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１６．０、実測値：３１５．９。
【０２８８】
段階６：１−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
【化９０】
2020111596.tif 000093
【０２８９】
３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
プロパナール（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でシ
クロプロピルマグネシウムブロミド（４．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に投入した。混合物
を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、
１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）（Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８．１、実測値：３５
７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７−７．１５（ｍ、１Ｈ）
、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２
．６０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．
４１、８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、０．３５（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、２Ｈ）、０．０７−０
．１５（ｍ、１Ｈ）、−０．０２−０．０６（ｍ、１Ｈ）。
【０２９０】
段階７：７−クロロ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化９１】
2020111596.tif 000094
【０２９１】
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）
ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）及びＣ
ｓ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を９０
℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、１５％酢酸
エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
７Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２２．０、実測値：３２１．９。
【０２９２】
段階５：エチル２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化９２】
2020111596.tif 000095
【０２９３】
７−クロロ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸
カリウム（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の
ＣＯ下に８０℃で５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、２
０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３Ｎａ）［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３８２．１、実測値：３８
２．０。
【０２９４】
段階８：エチル（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及びエ
チル（Ｒ）−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化９３】
2020111596.tif 000096
【０２９５】
ラセミ体のエチル２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１６０ｍｇ
、０．４５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×
３０ｍｍ、５μｍ；移動相：４０％から４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ
２；流量：６５ｍＬ／分）によって分割して、二つのエナンチオマーを得た。
【０２９６】
段階９：（Ｓ）−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−２
−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化９４】
2020111596.tif 000097
【０２９７】
エチル２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一方のエナンチオマー
（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（１５ｍＬ）
中溶液を、１９℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、４μｍ；
移動相：５０％から７０％水（０．１％ＴＦＡ含有）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分）に
よって精製して、標題化合物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ
１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３１．１、実測値：３３１．０。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、
１Ｈ）、６．６９−６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）、
２．３１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ
＝１３．６７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．８４（ｍ
、１Ｈ）、０．１３−０．３４（ｍ、３Ｈ）、−０．０１−０．０８（ｍ、１Ｈ）。
【０２９８】
エチル２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他方のエナンチオマー
を同様に処理して、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９６−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７
０−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．
４４（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１．３７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．
１３−０．３４（ｍ、３Ｈ）、−０．０２−０．０７（ｍ、１Ｈ）。
【０２９９】
実施例２−４Ａ及び２−４Ｂ
【化９５】
2020111596.tif 000098
【０３００】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３
−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：（Ｅ）−エチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル
）ピリジン−３−イル）アクリレート
【化９６】
2020111596.tif 000099
【０３０１】
２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（６ｇ、
２１ｍｍｏｌ）及びエチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８．７ｇ
、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を７０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減
圧下に除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢
酸エチル）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２
ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８．０、実測値：３５８．２。
【０３０２】
段階２：エチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）プロパノエート
【化９７】
2020111596.tif 000100
【０３０３】
Ｒｈ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（５．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−エチル３−（２，
６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）アクリレート
（７．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中溶液
を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ２下に５０℃で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨを減
圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エ
チル）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ
２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６０．０、実測値：３６０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、２Ｈ
）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ
＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０４】
段階３：３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）プロパン酸
【化９８】
2020111596.tif 000101
【０３０５】
エチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）プロパノエート（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝３：１）（４
０ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で攪拌した。次に、溶液にＬｉＯＨ（０．２１ｇ
、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮
し、クエン酸・１水和物でｐＨ５に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで
３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。合わせた有機層を濃縮して生成物を得て、それを
、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ
２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３２．０、実測値：３３１．９。
【０３０６】
段階４：３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化９９】
2020111596.tif 000102
【０３０７】
３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
プロパン酸（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０
．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（０．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を２５℃で１０分間攪拌した。次に、混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌した。
混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標
）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から２０％酢酸エチル／石油エー
テルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ
２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７５．０、実測値：３７４．９。
【０３０８】
段階５：１−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）−４−メチルペンタン−３−オン
【化１００】
2020111596.tif 000103
【０３０９】
３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ２下にイソプロピルマグネシウムクロライド（１．３ｍＬ）
を滴下した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ
）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｍ
、２０ｍＬで２回）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下
に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルで溶
離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８．０、実測値：３５７．９。
【０３１０】
段階６：１−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）−４−メチルペンタン−３−オール
【化１０１】
2020111596.tif 000104
【０３１１】
１−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
−４−メチルペンタン−３−オン（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０
ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ２下にＮａＢＨ４（０．０１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで
抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ
（シリカゲル、１：１０酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を
得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６０．
１、実測値：３５９．９。
【０３１２】
段階７：７−クロロ−５−（２，４−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１０２】
2020111596.tif 000105
【０３１３】
１−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
−４−メチルペンタン−３−オールのＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（
０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１０時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏ
（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減
圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：１０酢酸エチル／石油エーテルで溶離）に
よって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８
−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３
．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３０
（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１
．０５−０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０３１４】
段階８：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１０３】
2020111596.tif 000106
【０３１５】
７−クロロ−５−（２，４−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（
１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及
びＫＯＡｃ（０．０５８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ雰囲気下に６０
℃で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル
、１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．０、実測値：３６１
．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−
７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．４４（
ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．
３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０３１６】
段階９：エチル（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及びエチ
ル（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１０４】
2020111596.tif 000107
【０３１７】
ラセミ体のエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９０ｍｇ、０
．２５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×３０
ｍｍ、５μｍ；移動相：４０％から４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；
流量：６５ｍＬ／分）によって分割して、二つのエナンチオマーを得た。
【０３１８】
段階１０：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及びエチル（Ｒ
）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１０５】
2020111596.tif 000108
【０３１９】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一方のエナンチオマー（
４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（２０ｍＬ）中
溶液を、２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣに
よって精製して、標題化合物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ
１９Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３３．１、実測値：３３２．９。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（
ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、７＝５．６、９．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．
００−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．４７（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄｄ、７＝
６．８、１６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２０】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他方のエナンチオマーを
同様に処理して、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ
１９Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３３．１、実測値：３３２．９。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３４（
ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、７＝５．４、９．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．８７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．
１３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄｄ、７＝
６．７、１６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２１】
実施例２−５
【化１０６】
2020111596.tif 000109
【０３２２】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１０７】
2020111596.tif 000110
【０３２３】
メチルマグネシウムブロミド（０．６４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、メチル３−（２，
６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエー
ト（中間体２−６、１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２
雰囲気下に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ
４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した（１０
ｍＬで３回）。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：３酢酸
エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
６Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．０、実測値：３４５．９。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１１
（ｓ、１Ｈ）、７．０４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５３
（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）。
【０３２４】
段階２：７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１０８】
2020111596.tif 000111
【０３２５】
４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
−２−メチルブタン−２−オール（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１
２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を１２０℃で１９時間攪拌し
た。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合
わせた有機層を減圧下に濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（シリカゲル、１
：３酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０．１、実測値：３１０．
１。
【０３２６】
段階３：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１０９】
2020111596.tif 000112
【０３２７】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸カ
リウム（１５．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲
気下にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を脱気し、ＣＯを充填し戻した（３回）。得られた混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐ
ｓｉ）のＣＯ下に８０℃で３０時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、分
取ＴＬＣ（シリカゲル、１：５酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８
．１、実測値：３４８．５。
【０３２８】
段階４：５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１１０】
2020111596.tif 000113
【０３２９】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
のＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を２５℃で２４時間攪拌した。混合物を減圧下に
濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１９．１、実測
値：３１８．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、
７．４５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）
。
【０３３０】
実施例２−６Ａ及び２−６Ｂ
【化１１１】
2020111596.tif 000114
【０３３１】
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｓ）−５−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−７−カルボキサミド
段階１：４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）ブタン−２−オール
【化１１２】
2020111596.tif 000115
【０３３２】
メチルマグネシウムブロミド（１．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、３−（２，６−ジク
ロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）プロパナール（中間体
２−７、２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に０℃
で加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層
を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐ
ａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）に
よって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ）［Ｍ＋
Ｈ］＋の計算値：３３２．０、実測値：３３１．９。
【０３３３】
段階２：７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１１３】
2020111596.tif 000116
【０３３４】
４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
ブタン−２−オール（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、
１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で２２時間攪拌した。反
応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせ
た有機層を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：３酢酸エチル／石油エーテル
で溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ
）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９６．１、実測値：２９６．１。
【０３３５】
段階３：エチル（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及びエチル（Ｓ
）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１１４】
2020111596.tif 000117
【０３３６】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１
０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下に酢酸カリウム（８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＰ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯ
を充填し戻した（３回）。得られた混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）ＣＯ下に７
０℃で７時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ
（シリカゲル、５：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離）によって精製して、ラセミ体生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３４
．１、実測値：３３４．１。
【０３３７】
ラセミ体のエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートを、キラルＳＦＣ（カ
ラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：
４０％から４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：５０ｍＬ／分）に
よって分割して、二つのエナンチオマーを得た。
【０３３８】
段階４：（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｓ）−５−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ
］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１１５】
2020111596.tif 000118
【０３３９】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一方のエナンチオマー（３５ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（２０ｍＬ）中溶液を
、１５℃で１５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅ
ｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、４μｍ；移動相：４３％
から６３％水（０．１％ＴＦＡ含有）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分）によって精製して
、標題化合物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ
２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０５．１、実測値：３０５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ
）、７．０３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０−４．３８
（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、
２．０７−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ
＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４０】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他方のエナンチオマーを同様に
処理することで、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ
１５Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０５．１、実測値：３０５．０。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、
１Ｈ）、７．０３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０−４．
３９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．
０７−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６
．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４１】
実施例２−７
【化１１６】
2020111596.tif 000119
【０３４２】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：メチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート
【化１１７】
2020111596.tif 000120
【０３４３】
イソ酪酸メチル（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に
−６０℃でＬＤＡ（８．３５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−６０℃で０
．５時間攪拌した。２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチンア
ルデヒド（中間体２−１、４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ゆっくり３０分かけて加えた。反応
液を−６０℃で１時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停
止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商
標）カラム、１０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生
成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１６Ｃ１２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：
３９０．０、実測値：３８９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５
１−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、
３．６０（ｓ、３Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０３４４】
段階２：１−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）−３−メトキシ−２．２−ジメチル−３−オキソプロピルエチルオキサレート
【化１１８】
2020111596.tif 000121
【０３４５】
３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、エ
チル２−クロロ−２−オキソアセテート（８３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（
４７８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を２５℃で１２時間攪拌し
た。混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、減圧下に
濃縮して生成物を得て、それをそれ以上精製せずに以降の段階で用いた。
【０３４６】
段階３：メチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【化１１９】
2020111596.tif 000122
【０３４７】
１−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
−３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルエチルオキサレート（７５０ｍ
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＢｕ３ＳｎＨ（８９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（
２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下にＡＩＢＮ（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シ
リカゲル、５：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７４．０、
実測値：３７４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１２
（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ
、３Ｈ）、３．２７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８
８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４８】
段階４：３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３
−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化１２０】
2020111596.tif 000123
【０３４９】
メチル３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にＬｉＢＨ４（１４．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を６０℃で４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、
ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１酢酸エチ
ル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ
１６Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．０、実測値：３４５．９。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ
、１Ｈ）、６．９９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９９−２
．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．６１（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０３５０】
段階５：７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１２１】
2020111596.tif 000124
【０３５１】
３−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）
−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２
ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を７０℃で
１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１
０：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０．０、実測値：３１０
．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．１３（ｍ、１Ｈ）、
７．０１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、２．
２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０３５２】
段階６：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１２２】
2020111596.tif 000125
【０３５３】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下に酢酸カリウム（９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及
びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、
ＣＯを充填し戻した（３回）。得られた混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）ＣＯ下
に７０℃で８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル
、５：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８．１、実測値：３４８
．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２５−
７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９
（ｓ、６Ｈ）。
【０３５４】
段階７：５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３．３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１２３】
2020111596.tif 000126
【０３５５】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）及びアンモニアのＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中混合物を、２５℃で１
２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１９．１、実測値：３１９．１。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３２（
ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、
２Ｈ）、１．９３（ｓ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）。
【０３５６】
実施例２−８Ａ及び２−８Ｂ
【化１２４】
2020111596.tif 000127
【０３５７】
（Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル
）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボ
キサミド
段階１：エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−オキソブタノエート
【化１２５】
2020111596.tif 000128
【０３５８】
エチル（Ｅ）−４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−オキソブタ−３−エノエート（中間体２−２、２．１ｇ、５．４４
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、
それに２５℃でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（１．０ｇ
、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ２下に４０℃で１
９時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉ
ＳＣＯ（登録商標）；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から３％酢酸
エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
７Ｈ１４Ｃ１２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８８．０、実測値：３８８．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１
４（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、
３．１６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（
ｔ、７＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５９】
段階２：エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタノエート
【化１２６】
2020111596.tif 000129
【０３６０】
ＭｅＭｇＢｒ（０．５４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、エチル４−（２，６−ジクロロ
−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−オキソブタノエート
（６７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下に０℃
でゆっくり滴下した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍ
Ｌ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から１０％
酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（
Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０６．２、実測値：４０５．
９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７
．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ、１Ｈ
）、４．１８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔ、７＝３
．８、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、７＝４．８、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１
．９５（ｄｔ、７＝４．５、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、
１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０３６１】
段階３：エチル７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
【化１２７】
2020111596.tif 000130
【０３６２】
エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタノエート（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を脱気し、Ｎ２を３回充填し戻した。混合物を１００℃で１００分攪拌した。溶液
を水（２５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層
を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残
留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇＳｅｐａＦｌａ
ｓｈ（登録商標）カラム、０％から１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精
製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：３６８．０、実測値：３６７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ７．１７−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、
１Ｈ）、４．２５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４６
−２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、７＝７．３Ｈｚ、３Ｈ
）。
【０３６３】
段階４：（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール
【化１２８】
2020111596.tif 000131
【０３６４】
エチル７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３４．８ｍｇ、０．９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下に０℃で１．５時間攪拌した。アセトン（１ｍＬ）を
混合物に加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉ
ＳＣＯ（登録商標）；１２ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、１０％から３０％
酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（
Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２６．０、実測値：３２５．９
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．
０４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、１Ｈ）
、３．６７−３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．
９４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２９
−１．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０３６５】
段階５：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレ
ート
【化１２９】
2020111596.tif 000132
【０３６６】
（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（１０６ｍｇ、０．３２
６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（
３０ｍＬ）中混合物にアルゴン下に、ＫＯＡｃ（６３．９ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を脱気し、アルゴンを３回充填し戻した。得られた混合物を約０．３４Ｍ
Ｐａ（５０ｐｓｉ）のＣＯ下に７０℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧
下に濃縮し．残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇＳ
ｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、１０％から６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶
離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４）［Ｍ
＋Ｈ］＋の計算値：３６４．１、実測値：３６４．０。
【０３６７】
段階６：エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−
カルボキシレート
【化１３０】
2020111596.tif 000133
【０３６８】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（７
０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それ
に、Ｎ２下に２５℃で、ヨウ化第一銅（７．３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２，２−
ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（６８．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加
えた。溶液を５０℃で３０分間攪拌した。追加の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロス
ルホニル）酢酸（１３７ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を５０℃で加え、溶液を５０℃で４
０分間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽
出し（４０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離）に
よって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］
＋の計算値：４１４．１、実測値：４１４．０。
【０３６９】
段階７：エチル（Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−７−カルボキシレート及びエチル（Ｒ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［
２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１３１】
2020111596.tif 000134
【０３７０】
ラセミ体のエチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキシレート（２２．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：１０％から１０％Ｅ
ｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分割して、二
つのエナンチオマーを得た。
【０３７１】
段階８：（Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキサミド及び（Ｒ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−７−カルボキサミド
【化１３２】
2020111596.tif 000135
【０３７２】
エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
シレートの一方のエナンチオマー（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０
Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（２０ｍＬ）中溶液を、２５℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧
下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  
Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、４μｍ；移動相：５０％から７０％水（０．１％ＴＦＡ含有
）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物の一方のエナンチオマ
ーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８５
．１、実測値：３８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６
．８７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５３−６．０７（ｍ、１Ｈ）、４
．０８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７３
（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０３７３】
エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
シレートの他方のエナンチオマーを同様に処理することで、標題化合物の他方のエナンチ
オマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３
８５．１、実測値：３８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２
（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７−６．
９０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５９−６．０２（ｍ、１Ｈ）、４．
０８−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７５（
ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０３７４】
実施例２−９Ａ、２−９Ｂ、２−９Ｃ及び２−９Ｄ
【化１３３】
2020111596.tif 000136
【０３７５】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボ
キサミド、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキサミド、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチ
ル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３
−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体３−２）
【化１３４】
2020111596.tif 000137
【０３７６】
エチル４−（２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−
イル）−２−ヒドロキシブタノエート（中間体２−３、１．１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及
びＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に・・・
。混合物を９０℃で６時間攪拌した。混合物を水（６０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ）で抽出した。水相をクエン酸でｐＨ約４に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０
ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮して生成物を得て、それを精製せずに
次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ２ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：３２５．９、実測値：３２５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７
．３０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ
＝３．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．０７
（ｍ、２Ｈ）。
【０３７７】
段階２：７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2020111596.tif 000138
【０３７８】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（２６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ
、２．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７２０ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ
）中混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで
抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／酢酸エチルで溶
離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３
）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６９．０、実測値：３６９．１。
【０３７９】
段階３：１−（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン
【化１３６】
2020111596.tif 000139
【０３８０】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ
、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に−６５℃でＭｅＭｇＢｒ（
０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−６５℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ
４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。
合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２４．０、実
測値：３２４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１４（
ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．７７−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．
６９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）
、２．２６−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０３８１】
段階４：１−（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
【化１３７】
2020111596.tif 000140
【０３８２】
１−（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）
及びＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を０℃で
０．５時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製
して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計
算値：３２６．０、実測値：３２５．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．２５−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ
＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ、１
Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２９（
ｍ、３Ｈ）。
【０３８３】
段階５：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１３８】
2020111596.tif 000141
【０３８４】
１−（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下に酢酸カリウム（１１７ｍｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を脱気し、ＣＯを充填し戻した（３回）。得られた混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐ
ｓｉ）ＣＯ下に７０℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得て
、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇＳｅｐａＦｌａｓ
ｈ（登録商標）カラム、０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製
して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値
：３６４．１、実測値：３６４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．
５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．０３（ｍ、２Ｈ）
、４．４４−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．
８７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔｄ、Ｊ＝６．０、１１．９、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、
２．６６−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６
８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ、６Ｈ）。
【０３８５】
段階６：エチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−（
２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−７−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）
エチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２
，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート、エチル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ジフ
ルオロメトキシ）エチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及びエチル（Ｒ）−２−（
（Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１３９】
2020111596.tif 000142
【０３８６】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（８５ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）
中溶液に、Ｎ２下に４５℃で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２
００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を５０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをシ
リカゲルクロマトグラフィー（５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製し
て、生成物の二つのジアステレオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４ＮＯ４
）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４．１、実測値：４１４．０及びＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０
Ｈ２０Ｆ４ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４．１、実測値：４１４．０。
【０３８７】
エナンチオマーの各ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ
ＰＡＫ  Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４５％から４５％Ｅ
ｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分割して、生
成物の四つの異性体を得た。
【０３８８】
異性体１：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４
．１、実測値：４１４．１。
【０３８９】
異性体２：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４
．１、実測値：４１４．１。
【０３９０】
異性体３：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４
．１、実測値：４１４．１。
【０３９１】
異性体４：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４
．１、実測値：４１４．１。
【０３９２】
段階７：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキサミド、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）エチル
）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（ジフルオロメトキ
シ）エチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１４０】
2020111596.tif 000143
【０３９３】
エチル２−（１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
の一つの異性体（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶
液）（１５ｍＬ）中溶液を、２５℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標
題化合物の一つの異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：３８５．１、実測値：３８５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３
ＯＤ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０７
（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４
．３４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝５．７、１２．２、１
７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（
ｔｄ、Ｊ＝２．６、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４５
（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９４】
エチル２−（１−（ジフルオロメトキシ）エチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
の他の異性体を同様に処理することで、標題化合物の他の異性体を得た。
【０３９５】
異性体２：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８
５．１、実測値：３８５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（
ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、
６．７７−６．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−
４．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ、１
Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．
４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９６】
異性体３：ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８５．１、実測値：３８５．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３
１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５−６．２６（ｍ、１
Ｈ）、４．５３−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２
．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝５．７、１２．１、１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．５１（
ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．６５
（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０３９７】
異性体４：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８
５．１、実測値：３８５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（
ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．
８１−６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１
０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．０、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）
、２．６６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．
６６（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３４（ｍ、３Ｈ）。
【０３９８】
図式３
【化１４１】
2020111596.tif 000144
【０３９９】
式Ｉの化合物（図式３中、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ水素であり、Ｒ２、Ｒ３、環Ｂ
、ｎ及び各Ｒ１は、式Ｉ又は本明細書に記載の別の実施形態で記載の通りである。）は、
図式３に従って、アルコール３−１上の各種反応（例えば、アルキル化、フッ素化、酸化
とそれに続くフッ素化など）とそれに続くアンモニアによる処理によって製造することが
できる。
【０４００】
実施例３−１Ａ及び３−１Ｂ
【化１４２】
2020111596.tif 000145
【０４０１】
３−１Ａ：（Ｒ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
サミド及び３−１Ｂ：（Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−
カルボキサミド
段階１：エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレ
ート
【化１４３】
2020111596.tif 000146
【０４０２】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間体２−４、
９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）
酢酸（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２保護下に４５℃で２．５時間
攪拌した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（１０ｍＬ）でｐ
Ｈ約８の塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機相をＮａ２ＳＯ４
で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（シリカゲル
、１：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４００．２、実測値：４００
．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３７−
７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．３０−６．７１（ｍ、１
Ｈ）、４．５１−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．
０８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．９、１７．４Ｈｚ
、１Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔｄ、Ｊ＝２．８、１３．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
。
【０４０３】
段階２：エチル（Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カル
ボキシレート及びエチル（Ｒ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキシレート
【化１４４】
2020111596.tif 000147
【０４０４】
ラセミ体のエチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシ
レート（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡ
Ｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：３０％から３０％ＩＰＡ（０．０５％Ｄ
ＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：７０ｍＬ／分）によって分割して、二つのエナンチオマーを
得た。
【０４０５】
段階３：（Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサ
ミド及び（Ｒ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミ
ド
【化１４５】
2020111596.tif 000148
【０４０６】
エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一
方のエナンチオマー（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中
溶液）（４０ｍＬ）中溶液を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残
留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０
×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：３０％から６０％水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有
）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分）によって精製してえ、標題化合物の一方のエナンチオ
マーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７
１．１、実測値：３７１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（
ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．
２５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１７（
ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．６７、１１．９３、１７．２２Ｈｚ、１Ｈ）、２
．５８（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７２
−１．８５（ｍ、１Ｈ）。エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキシレートの他方のエナンチオマーを同様に処理することで、標題化合物の他方
のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：３７１．１、実測値：３７１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１７（ｍ、
２Ｈ）、６．２７−６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０６
−４．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．４８、１１．８４、１７．１２Ｈｚ
、１Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１６．４３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、１Ｈ
）、１．７２−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０４０７】
実施例３−１Ａ及び３−１Ｂについて記載の手順に従って、下記化合物を製造した。
【表２】
2020111596.tif 000149
2020111596.tif 000150
【０４０８】
実施例３−５Ａ及び３−５Ｂ
【化１４６】
2020111596.tif 000151
【０４０９】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１４７】
2020111596.tif 000152
【０４１０】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間体２−４、
１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６７．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）
の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｎ２雰囲気下に０℃で水素化ナ
トリウム（１８．８９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３
０分間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２：１酢酸
エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
９Ｈ２０Ｆ２ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４．１、実測値：３６４．０。
【０４１１】
段階２：エチル（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及
びエチル（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１４８】
2020111596.tif 000153
【０４１２】
ラセミ体のエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９３ｍ
ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ  ２５０×３
０ｍｍ、５μｍ；移動相：４５％から４５％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２
；流量：６０ｍＬ／分）によって分離して、二つのエナンチオマーを得た。
【０４１３】
段階３：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）
−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１４９】
2020111596.tif 000154
【０４１４】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一方のエナンチオ
マー（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（１５ｍ
Ｌ）中溶液を２６℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ
（シリカゲル、２：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、標題化合物
の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：［３３５．１］、実測値：［３３５．０］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−
６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．
７３−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．５６（ｍ、２Ｈ）
、２．１５−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０４１５】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他方のエナンチオ
マーを同様に処理することで、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：［３３５．１］、実測値：［３
３５．０］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．
２１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）
、４．４１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、
３Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８０
−１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０４１６】
実施例３−６Ａ及び３−６Ｂ
【化１５０】
2020111596.tif 000155
【０４１７】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１５１】
2020111596.tif 000156
【０４１８】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間体２−４、
３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、−４０℃でＤＣＭ（３
ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．３４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下
に０℃で１００分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で反応停止
し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１から１：
３石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５２．１、実測値：３５２．１。
【０４１９】
段階２：エチル（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及
びエチル（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１５２】
2020111596.tif 000157
【０４２０】
ラセミ体のエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（９９０
ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｗｈｅｌｋ
−０１  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：５０％から５０％ＥｔＯＨ（０．０５％
ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分割して、二つのエナンチオマー
を得た。
【０４２１】
段階３：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）
−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１５３】
2020111596.tif 000158
【０４２２】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一方のエナンチオ
マー（４８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（５０
ｍＬ）中溶液を、２３℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。その固体をＣＨ
３ＣＮ（２ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過し、固体残留物を真空乾燥させて、標題化合
物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋
Ｈ］＋の計算値：３２３．０、実測値：３２３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
３ＯＤ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１
０（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．５４（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、１Ｈ）、
２．６３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７
９（ｍ、１Ｈ）。
【０４２３】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他方のエナンチオ
マーを同様に処理することで、標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２３．０、実測値：３２３．
１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７
．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．５４（ｍ、３Ｈ
）、２．８６−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２
．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０４２４】
実施例３−７Ａ及び３−７Ｂ
【化１５４】
2020111596.tif 000159
【０４２５】
（Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び３−７Ｂ：（
Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ホルミル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間体３−１）
【化１５５】
2020111596.tif 000160
【０４２６】
ラセミ体のエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間
体２−４、３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら
、それに、Ｎ２雰囲気下に０℃でＤＭＰ（４７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有
機層を分離し、無水ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得て、それ
を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２ＮＯ５）
［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋の計算値：３６６．１、実測値：３６６．１。
【０４２７】
段階２：エチル２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１５６】
2020111596.tif 000161
【０４２８】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．０１ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．
２８９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２４℃で２時間攪拌した。反
応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１
：２酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７０．２、実測値：３７０．０
。
【０４２９】
段階３：２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１５７】
2020111596.tif 000162
【０４３０】
エチル２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン−７−カルボキシレート（８１ｍｇ、０
．２２ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（１５ｍＬ）中溶液を２５℃
で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６
Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：［３４１．１］、実測値：［３４１．０］
。
【０４３１】
段階４：（Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｓ
）−２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１５８】
2020111596.tif 000163
【０４３２】
ラセミ体のエチル２−（ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（６４ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×３０
ｍｍ、５μｍ；移動相：２０％から２０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；
流量：６０ｍＬ／分）によって分離して、二つのエナンチオマーを得た。
【０４３３】
一方のエナンチオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：３４１．１、実測値：３４１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、
２Ｈ）、６．２２−５．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３０
−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、
１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０４３４】
他方のエナンチオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：３４１．１、実測値：３４１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、
２Ｈ）、６．２２−５．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３０
−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、
１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０４３５】
実施例３−８Ａ及び３−８Ｂ
【化１５９】
2020111596.tif 000164
【０４３６】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及
び（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
−７−カルボキシレート及び５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−
トリフルオロ−１−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１６０】
2020111596.tif 000165
【０４３７】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（中間体３−１、７００ｍｇ、
２．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９１８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ
）中溶液に、Ｎ２下に０℃でトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８６０ｍｇ、６
．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下に０℃で２時間攪拌した。混合物をＨ２
Ｏ（１５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。２０：１から２：１
石油エーテル：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２５Ｆ５ＮＯ４Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９０
．５、実測値：４９０．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ
、１Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２
１−４．３８（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１
．８３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝
７．０４Ｈｚ、３Ｈ）、０．０１（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、９Ｈ）。
【０４３８】
段階２：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
−７−カルボキシレート
【化１６１】
2020111596.tif 000166
【０４３９】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−
（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（
１５ｍＬ）中溶液に、１８℃でＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を１８℃で４０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を
分取ＴＬＣ（シリカゲル、２：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離）によって精製して、
生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１
８．０、実測値：４１７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（
ｄ、７＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８６−７．０６（ｍ
、２Ｈ）、４．５３−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｑｕｉｎ、７＝７．２４Ｈｚ、
２Ｈ）、４．１１（ｑ、７＝７．３０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５
８−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｑ、Ｊ＝７．
４３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４０】
段階３：５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１
−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１６２】
2020111596.tif 000167
【０４４１】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−
ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カ
ルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下
に０℃でＮａＨ（４０．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、二硫化炭
素（０．１０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．３１ｍＬ、５．００ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物をＮ２下に０℃で１時間攪拌した。反応液を水１５ｍＬ及びＨＣｌ
（濃、１２Ｍ）５滴で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得て、それをそれ以上精製
せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ５ＮＯ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋
の計算値：４８０．１、実測値：４８０．２。
【０４４２】
段階４：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−１−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１６３】
2020111596.tif 000168
【０４４３】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（（
メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［
２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（４３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯ
Ｈ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に塩化チオニル（３２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物をＮ２下に８５℃で２．５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で反
応停止し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。１０：１から５：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロ
マトグラフィーによって生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５ＮＯ４Ｓ２）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０８．４、実測値：５０８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、
１Ｈ）、６．８７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４２
（ｄｑ、Ｊ＝２．３５、７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．
６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．０７−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．
８０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄｔ、７＝１．９６、７．０４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４４】
段階５：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシ
レート
【化１６４】
2020111596.tif 000169
【０４４５】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−
（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）
及びトリブチルスタンナン（１．１８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中
溶液に、Ｎ２下にアゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を加熱して１００℃とし、Ｎ２下に１時間攪拌した。反応液を水２０ｍＬで
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（１０：１から５：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０２．１
、実測値：４０２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ、１
Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（
ｔｄ、７＝５．２３、１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、７＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ
）、２．７１−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２
．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、７＝７．０４Ｈ
ｚ、３Ｈ）。
【０４４６】
段階６：エチル（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カ
ルボキシレート及びエチルＲ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−
７−カルボキシレート
【化１６５】
2020111596.tif 000170
【０４４７】
ラセミ体のエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
シレート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡ
Ｋ  ＩＣ  ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：３０％から３０％ＩＰＡ（０．０５％
ＤＥＡ／ＣＯ２含有；流量：６ｍＬ／分）によって分割して、二つのエナンチオマーを得
て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４８】
段階７：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
サミド及び（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−３，４−ジヒドロ−−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミ
ド
【化１６６】
2020111596.tif 000171
【０４４９】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの
一方のエナンチオマー（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ
中溶液）（２０ｍＬ）中溶液を１０℃で２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、４μ
ｍ；移動相：４３％から６３％水（０．０５％ＨＣｌ含有）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／
分）によって精製して、標題化合物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ
１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７３．１、実測値：３７２．９。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、
Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ
）、２．４９−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）。
【０４５０】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの
他方のエナンチオマーを同様に処理することで、標題化合物の他方のエナンチオマーを得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７３．１、
実測値：３７２．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ
）、７．３５−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、２．５４−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１
．７３−１．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０４５１】
実施例３−９Ａ、３−９Ｂ、３−９Ｃ及び３−９Ｄ
【化１６７】
2020111596.tif 000172
【０４５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−カルボキサミド、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２
，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メ
チル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（ジフ
ルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）−、（２Ｓ，３Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｒ）又は（２Ｒ，３
Ｓ）−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシ
レート
【化１６８】
2020111596.tif 000173
【０４５３】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの一
つの異性体（中間体２−５Ａ、２−５Ｂ、２−５Ｃ又は２−５Ｄ）１４０ｍｇ、０．３９
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１４．７ｍｇ、０．
０７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下に加熱して４５℃とした。２，２−ジフルオロ
−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を
４５℃で２時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）
を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン
（飽和２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成
物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離
）によって精製して、生成物の一つの異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４
ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４．１、実測値：４１４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１
９（ｍ、１Ｈ）、６．８５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．９９−６．４８（ｍ、１Ｈ）、
４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．２６（ｍ、３Ｈ）、２．０１
−２．６１（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．４１（ｍ、３Ｈ）、０．７７−１．０６（ｍ、
３Ｈ）。
【０４５４】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートの他
の異性体を同様に処理することで、生成物の他の異性体を得た。
【０４５５】
段階２：（２Ｓ，３Ｒ）−、（２Ｓ，３Ｓ）−、（２Ｒ，３Ｒ）−又は（２Ｒ，３Ｓ）
−２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１６９】
2020111596.tif 000174
【０４５６】
エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
シレートの一つの異性体（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯ
Ｈ中溶液）（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を
分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０
ｍｍ、４μｍ；移動相：４０％から６０％水（０．１％ＴＦＡ含有）−ＡＣＮ；流量：２
５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物の一つの異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ
１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８５．１、実測値：３８５．０。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．４５
（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．２３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、４
．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．０３（ｍ、
１Ｈ）、２．２３−２．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５７】
エチル２−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
シレートの他の異性体を同様に処理することで、標題化合物の他の異性体を得た。
【０４５８】
異性体２：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８
５．１、実測値：３８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（
ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、
６．２４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、２Ｈ
）、２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝５．８
７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５９】
異性体３：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８
５．１、実測値：３８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（
ｂｒｓ、ＩＨ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、ＩＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．４
３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２−６．７１（ｍ、ＩＨ）、４．０７−４．３２（ｍ、３Ｈ）、
２．４０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、ＩＨ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝４．
３０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６０】
異性体４：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８
５．１、実測値：３８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（
ｓ、ＩＨ）、７．２９−７．４６（ｍ、ＩＨ）、７．０４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．
２５−６．６８（ｍ、ＩＨ）、４．１０−４．３１（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．６９（
ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ、ＩＨ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６１】
図式４
【化１７０】
2020111596.tif 000175
【０４６２】
式Ｉの化合物（図式４中、Ｒは−（Ｃ１−４）ハロアルキルであり、Ｒ′はＨ又はメチ
ルであり、環Ｂ、ｎ及び各Ｒ１は、式Ｉ又は本明細書に記載の別の実施形態で記載の通り
である。）は、図式４に従って、４−１の環化による酸４−２の形成によって製造するこ
とができる。その後、アミド形成及びアミンへの還元を行う。次に、アルキル化（又は二
級アミンの場合は保護）を行い、次にカルボニル化およびアンモニア処理を行って、三級
アミン（最終脱保護を行った二級アミン）を得る。
【０４６３】
実施例４−１Ａ及び４−１Ｂ
【化１７１】
2020111596.tif 000176
【０４６４】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（メチル（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（
メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カル
ボキサミド
【化１７２】
2020111596.tif 000177
【０４６５】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体３−２、０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に・・・。混合
物をＮ２下に２５℃で１０分間攪拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、その後、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．３７ｇ、３．７ｍｍ
ｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍ
Ｌ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をシリカゲル
クロマトグラフィー［ＩＳＣＯ（登録商標）：０％から２０％酢酸エチル／石油エーテル
で溶離を行う４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈカラム］によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０７．０、実測値
：４０７．０。
【０４６６】
段階２：Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフル
オロエタンアミン
【化１７３】
2020111596.tif 000178
【０４６７】
７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミ
ド（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２（４４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）中溶液に・・・。混合物を０℃で１０分間、次に４５℃でさらに２時間攪
拌した。混合物をＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、
シリカゲルクロマトグラフィー［０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離を行う
ＩＳＣＯ（登録商標）：４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈカラム］によって精製して、生成物を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２．９
、実測値：３９２．９。
【０４６８】
段階３：Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフル
オロ−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１７４】
2020111596.tif 000179
【０４６９】
Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロエタ
ンアミン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｏ（０．０１６ｇ、０．５１ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液を２５℃で攪拌した。溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０
．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、次にＡｃＯＨ  １滴を加えた。混合物を２５℃で
８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に投入し、ＮａＨＣＯ３を加えることでｐ
Ｈを約９に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽
出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー［０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離を行うＩＳＣＯ（登録商標）：４
ｇＳｅｐａＦｌａｓｈカラム］によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１
６Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０７．０、実測値：４０７．０。
【０４７０】
段階４：エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（メチル（２，２，２−
トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ
］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１７５】
2020111596.tif 000180
【０４７１】
Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ
−メチルエタンアミン（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液
を攪拌しながら、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）
及びＫＯＡｃ（０．０６４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６０℃と
し、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）ＣＯ下に１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮
し、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）
。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ
（シリカゲル、４：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２２Ｆ５Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４５．１、
実測値：４４５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ、１Ｈ
）、７．２４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｑ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｔｄ、７＝４．９、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１
０（ｑ、７＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、
７＝６．７、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、
１Ｈ）、１．７４−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、７＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７２】
段階５：エチル（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（メチル（２，
２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２
，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート及びエチル（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１７６】
2020111596.tif 000181
【０４７３】
ラセミ体のエチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（メチル（２，２，
２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３
−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、キラルＳ
ＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２０％
から２０％ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分
割して、二つのエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２２Ｆ５Ｎ２Ｏ３）［
Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４５．１、実測値：４４５．０．ＭＳ（ＥＳＩ）の計算値（Ｃ２
１Ｈ２２Ｆ５Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋、４４５．１、実測値：４４５．０。
【０４７４】
段階６：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（メチル（２，２，２
−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１７７】
2020111596.tif 000182
【０４７５】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（メチル（２，２，２−トリフル
オロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−７−カルボキシレートの一方のエナンチオマー（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のア
ンモニア（１０Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液）（４０ｍＬ）中溶液を、２０℃で１６時間攪拌した
。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物の一方
のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の
計算値：４１６．１、実測値：４１６．３。
【０４７６】
エチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（メチル（２，２，２−トリフル
オロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−７−カルボキシレートの他方のエナンチオマーを同様に処理することで、標題化合物
の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ
］＋の計算値：４１６．１、実測値：４１６．３。
【０４７７】
実施例４−２Ａ及び４−２Ｂ
【化１７８】
2020111596.tif 000183
【０４７８】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロ
エチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−
７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（（２，
２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２
，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（２，２，
２−トリフルオロエチル）カーバメート
【化１７９】
2020111596.tif 000184
【０４７９】
Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロエタ
ンアミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら
、それに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ
３Ｎ（８２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．
７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶液
を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：０から２０：１石
油エーテル／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ
２２Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３．１２、実測値：４９３。
【０４８０】
段階２：エチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）アミノ）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート
【化１８０】
2020111596.tif 000185
【０４８１】
Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロエタ
ンアミン（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら
、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（
２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を加熱して６０℃とし、約０．３４
ＭＰａ（５０ｐｓｉ）ＣＯ下に１８時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮した。得られた溶
液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機
層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲ
ル、３：１石油エーテル：酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）（Ｃ２５Ｈ２８Ｆ５Ｎ２Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３１．１８、実測値：
５３１．３。
【０４８２】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（（７−カルバモイル−５−（２，４−ジフルオロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（２
，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート
【化１８１】
2020111596.tif 000186
【０４８３】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０Ｍ、１５ｍＬ）中のエチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボ
キシレート（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧
下に濃縮して生成物を得て、それをそれ以上精製せずに、以降の段階で用いた。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ５Ｎ３Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０２．１７、実測値：５
０２．２。
【０４８４】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（７−カルバモイル−５−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチ
ル）（２，２，２−トリフルオロエチル）カーバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（
（７−カルバモイル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（２，２，２−トリフルオロエチル
）カーバメート
【化１８２】
2020111596.tif 000187
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（７−カルバモイル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（２，２，２
−トリフルオロエチル）カーバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラ
ム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：１０％から１０％
ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）ＣＯ２；流量：６０ｍＬ／分）によって分離して、二
つのエナンチオマーを得た。
【０４８６】
段階４：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（（２，２，２−トリ
フルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−７−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（
（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１８３】
2020111596.tif 000188
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（７−カルバモイル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（２，２，２
−トリフルオロエチル）カーバメートの一方のエナンチオマー（２０ｍｇ、０．０４ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で、２５℃で１時間攪拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物の一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ５Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０２．１、実測値：４０２
．１。
【０４８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（７−カルバモイル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（２，２，２
−トリフルオロエチル）カーバメートの他方のエナンチオマーを同様に処理することで、
標題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０
２．１、実測値：４０２．１。
【０４８９】
実施例５Ａ及び５Ｂ
【化１８４】
2020111596.tif 000189
【０４９０】
（５Ｓ，８Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，８−エポキシキノリン−２−カルボキサミド及び（５Ｒ，８Ｓ）−４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン−
２−カルボキサミド
段階１：３−（トリメチルシリル）ピリジン−２−オール
【化１８５】
2020111596.tif 000190
【０４９１】
ジイソプロピルアミン（３１．０ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶
液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（９５ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪
拌後、ピリジン−２−オール（９ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−
７８℃で加えた。混合物を、１時間かけて徐々に昇温させて０℃とした。混合物に０℃で
、クロロトリメチルシラン（１３．２０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合
物を、１４時間かけて徐々に昇温させて２５℃とした。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止
し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロ
マトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム
、０％から３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ８Ｈ１４ＮＯＳｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１６８．１、実測値：１
６８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、
７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．
３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）。
【０４９２】
段階２：３−（トリメチルシリル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネー
ト
【化１８６】
2020111596.tif 000191
【０４９３】
３−（トリメチルシリル）ピリジン−２−オール（１３ｇ、７８ｍｍｏｌ）のピリジン
（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下に０℃で２０分かけて、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸（１６ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に昇温させて２５℃とし、さら
に１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％か
ら１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）（Ｃ９Ｈ１３Ｆ３ＮＯ３ＳＳｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．０、実測値：３
００．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、
４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ
ｄ、Ｊ＝５．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０４９４】
段階３：５，８−ジヒドロ−５，８−エポキシキノリン
【化１８７】
2020111596.tif 000192
【０４９５】
フラン（１．２１ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．０１５ｇ、６
．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でアセトニトリル（１０
ｍＬ）中の３−（トリメチルシリル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネー
ト（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を２８℃で１５時間攪拌した。
混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで
３回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；
１２ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から４０％メチルテトラブチルエー
テル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．７９（ｍ、１Ｈ）、
５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０４９６】
段階４：５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン
【化１８８】
2020111596.tif 000193
【０４９７】
５，８−ジヒドロ−５，８−エポキシキノリン（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（１４ｍＬ）中溶液に、約６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）Ｏ２雰囲気下にヒドラジン水
和物（０．６８３ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１５時間攪拌
した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標
）；１２ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム、０％から３０％酢酸エチル／石油エ
ーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ８．３２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．０５（ｄｄ、７＝５．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０−５．３４（ｍ、２Ｈ）、２
．１７−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０４９８】
段階５：５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン１−オキサイド
【化１８９】
2020111596.tif 000194
【０４９９】
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン（２００ｍｇ、１．３５９
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６３０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を２５℃で１５時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で反
応停止し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロ
マトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）カラム
、０％から５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、７＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−
７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１
９（ｄ、７＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｔ、７＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１−
１．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０５００】
段階６：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン
【化１９０】
2020111596.tif 000195
【０５０１】
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン１−オキサイド（２３０ｍ
ｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（７２ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（６ｍＬ）中混合物に、２５℃で三塩化リン（１．０８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混
合物を氷５０ｇに投入し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８の塩基性とした。混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲ
ル、４：１酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）（Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８２．０、実測値：１８１．８
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、７＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）
、７．０２（ｄ、７＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、７＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５
．３８（ｄ、７＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、７＝２．７、９．８Ｈｚ、２Ｈ
）、１．４７（ｄ、７＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５０２】
段階７：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン１−
オキサイド
【化１９１】
2020111596.tif 000196
【０５０３】
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン（１５０ｍｇ
、０．８２６ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（３３５ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
５ｍＬ）中混合物を、４０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液
（２０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機相をブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
残留物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離）によって精製し
て、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９
８．０、実測値：１９７．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、
Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．１４
（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ、１Ｈ
）。
【０５０４】
段階８：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン−２
−カルボニトリル
【化１９２】
2020111596.tif 000197
【０５０５】
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン１−オキサイ
ド（４４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシランカルボニトリル（６６ｍｇ、
０．６６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中混合物に、２５℃でジメチルカルバミッ
ククロライド（７２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１
４時間攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、４：１石油エーテル／酢酸
エチルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ２
Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０７．０、実測値：２０６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、
５．３８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１０．６Ｈｚ、
２Ｈ）、１．５３−１．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０５０６】
段階９：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
８−エポキシキノリン−２−カルボニトリル
【化１９３】
2020111596.tif 000198
【０５０７】
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン−２−カルボ
ニトリル（８０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸
（１８３ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５０ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）
、及びＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）
中混合物を脱気し、Ｎ２を充填し戻した（３回）。混合物を加熱して８５℃として２．５
時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル
、１：４酢酸エチル／石油エーテルで溶離）によって精製して、生成物を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８５．１、実測値：２８４
．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３９−
７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．４７−５．３７（ｍ、２
Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ
）。
【０５０８】
段階１０：（５Ｓ，８Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン−２−カルボニトリル及び（５Ｒ，８Ｓ）−４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシ
キノリン−２−カルボニトリル
【化１９４】
2020111596.tif 000199
【０５０９】
ラセミ体の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，８−エポキシキノリン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、キ
ラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：
２０％から１００％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ含有）／ＣＯ２；流量：６５ｍＬ／分）
によって分割して、二つのエナンチオマーを得た。
【０５１０】
段階１１：（５Ｓ，８Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，８−エポキシキノリン−２−カルボキサミド及び（５Ｒ，８Ｓ）−４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポキシ
キノリン−２−カルボキサミド
【化１９５】
2020111596.tif 000200
【０５１１】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポ
キシキノリン−２−カルボニトリルの一方のエナンチオマー（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、２５℃で過酸化水素（６５ｍｇ、０．５７３ｍｍ
ｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２
５℃で２時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（０．２ｍＬ）で反応停止し、混合物を
分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １
５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２４％から５４％水（０．０５％水酸化アンモニウム
（体積比）含有）−ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分）によって直接精製して、標題化合物の
一方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］
＋の計算値：３０３．１、実測値：３０３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ、１
Ｈ）、７．１３−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒｓ
、２Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５１２】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エポ
キシキノリン−２−カルボニトリルの他方のエナンチオマーを同様に処理することで、標
題化合物の他方のエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ２）
［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３．１、実測値：３０３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１−７．３
７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４
１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５１３】
生物アッセイ
代謝型グルタミン酸受容体活性、特にはｍＧｌｕＲ２活性の阻害剤としての本発明の化
合物の有用性を、当業界で公知の方法によって、そして下記に記載の方法で示すことがで
きる。阻害定数（ＩＣ５０；最大活性の５０％を提供するのに必要な化合物の濃度）を、
次のように求める。本発明の化合物を、蛍光レーザー画像プレートリーダーに基づくアッ
セイ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｌａｓｅｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄ
ｅｒ  ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ）で調べた。このアッセイは、広宿主域（ｐｒｏｍｉｓｃ
ｕｏｕｓ）Ｇ−タンパク質と結合した組換え受容体を発現する全細胞におけるＣａ２＋動
員をモニタリングする一般的な機能アッセイである。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）を負荷した組換えヒト
ｍＧｌｕＲ２及びＧα１６を安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）ｄｈ
ｆｒ細胞を、各種濃度の本発明の各試験化合物で処理し、ＦＬＩＰＲ３８４装置（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｄａｌｅ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳ
Ａ）でＣａ２＋応答をモニタリングした。２，５００ｎＭグルタミン酸存在下に、最大作
動薬活性を測定し、グルタミン酸依存性応答を最小阻害及び最大阻害するだけの化合物濃
度範囲によって提供される阻害を経時的にモニタリングした。作動薬又は拮抗薬に関する
化合物の各濃度での最大カルシウム応答を、用量応答としてプロットし、その曲線を、４
パラメータロジスティック方程式に適合させて、反復非線形曲線適合ソフトウェアＡＤＡ
（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．）を用いてＩＣ５０及びヒル係数を得た。下記の
表中のデータは、この細胞アッセイでのグルタミン酸依存性ｍＧｌｕＲ２活性を阻害する
各化合物の活性を列記したものである。
【表３】
2020111596.tif 000201
2020111596.tif 000202
【０５１４】
以上、本発明のある種の特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明及び例証
してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順及びプロトコール
の各種の調整、改変、変更、置換、削除又は付加を行うことができることは、当業者には
明らかであろう。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり
、そのような特許請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されるものである。
【外国語明細書】
2020111596000001.pdf