(57)【要約】    【課題】生体吸収性を有し、線維性被膜の形成を抑制することができる多孔質材料を提供すること。    【解決手段】生体吸収性ポリエステルコポリマーからなり、空隙率が４０％以上である、多孔質材料。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性ポリエステルコポリマーからなり、空隙率が４０％以上である、多孔質材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔質材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質材料は、生体組織工学／再生のための足場（テンプレート）、創傷被覆材、薬剤放出マトリックス、分離およびろ過用の膜、無菌フィルタ、人工腎臓、吸収剤、止血デバイス等のバイオ医学用途；絶縁材料、包装材料、衝撃吸収体、液体吸収剤、ガス吸収剤、膜、フィルタ等などの産業および家庭用途において広く使用される。
【０００３】
バイオ医学用途において、例えば、ペースメーカー、整形外科用関節補綴、硬膜代替物、移植可能な細動除去器、組織エキスパンダー、乳房インプラント、筋肉インプラント、傷跡が残ることを低減するインプラント等の組織インプラント等、移植可能な医療デバイスは、インプラント周囲で無血管の線維性被膜が形成する異物反応が生じやすく、医療デバイスの性能低下や患部の痛みの発生、外観上の課題などがあることから、かかる繊維性被膜の形成を低減することが求められている。そこで、移植可能な医療デバイス中およびデバイス周囲の細胞の内部成長を促進し、異物反応を低減または防止し、創傷治癒により生じる傷跡を低減するか防止する技術として、相互に接続した細孔のアレイを区画形成する非分解性で、生体適合性のエラストマーマトリックスを含む、多孔性材料であって、該多孔性材料が、少なくとも４０％の孔隙率を有し、かつ該多孔性材料が、少なくとも８０％の弾性伸びを示す、前記多孔性材料が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１４３２１９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら特許文献１記載の多孔質材料は非分解性であるため、移植可能な医療デバイスに適用すると、残存した多孔質材料が経年劣化等により、異物反応を引き起こす可能性がある。医療デバイス由来の異物反応を抑制するためには、多孔質材料が経時的に分解し、最終的には多孔質材料が細胞で置き換わること、すなわち生体吸収性が求められる。そこで、本発明は、生体吸収性を有し、線維性被膜の形成を抑制することができる多孔質材料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決すべく、本発明は主として以下の構成を有する。
生体吸収性ポリエステルコポリマーからなり、空隙率が４０％以上である、多孔質材料。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の多孔質材料は、生体吸収性を有し、線維性被膜の形成を抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の多孔質材料は、生体吸収性ポリエステルコポリマーからなり、空隙率が４０％以上であることを特徴とする。
【０００９】
生体吸収性とは生体内で分解される性質のことを指し、生体吸収性と互換的に使用され得る用語として生分解性、生体適合性等が挙げられる。
【００１０】
ポリエステルコポリマーとしては、例えば、国際公開第２０１９／３５８５７号に記載のマルチグラジエントコポリマーが好ましく、これにより多孔質材料の弾性率を後述する好ましい範囲に容易に調整することができる。
【００１１】
本発明の多孔質材料は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進するために、十分な空隙率を有する。空隙率とは、多孔質材料の容積に対する全細孔の容積の比率を指す。また、多孔質材料の容積とは、多孔質材料を形成するポリエステルコポリマーの容積と全細孔の容積の和を指す。空隙率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、４０％以上であり、７０％以上が好ましい。
【００１２】
本発明の多孔質材料は、組織成長や細胞浸潤を促すために適した形状を有する細孔を有することが好ましい。細孔の形状は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進するという観点から、粗い球状、完全な球状、十二面体、楕円体が好ましい。
【００１３】
細孔の形状の指標として、細孔の真円度が挙げられる。細孔の真円度は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進するために、０．１以上が好ましい。なお、細孔の真円度は、細孔容積Ｖ、細孔径Ｄを用いて、細孔の真円度＝（６×Ｖ）／（π×Ｄ３）により求められる。
【００１４】
本発明の多孔質材料に含まれる細孔の細孔径は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、５０〜３０００μｍが好ましく、１５０〜１５００μｍがより好ましく、３００〜７００μｍがさらに好ましい。ここで、本発明において、細孔径とは、細孔内の２点間を結ぶ直線のうち、もっとも長い直線の長さのことを指す。
【００１５】
本発明の多孔質材料に含まれる細孔は、均一な細孔径を有することが好ましい。細孔径の均一性は、同じ径を有する細孔の数の割合によって評価することができ、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、同じ径を有する細孔の割合は、９０％以上が好ましい。ここで、同じ径を有する細孔とは、細孔径の異なる２つの細孔において、それらの細孔径の差が、大きい方の細孔径の２０％以下であることを指す。
【００１６】
本発明の多孔質材料に含まれる細孔のうち、細孔径が０．１〜５μｍのものを微小孔と定義する。細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、微小孔は少ない方が好ましく、多孔質材料の容積に対する全微少孔の容積の比率は、２％以下が好ましい。
【００１７】
本発明の多孔質材料に含まれる細孔は、少なくとも一部に、他の複数の細孔と接続された構造を有することが好ましい。１つの細孔に接続される他の細孔の数は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、２〜１４が好ましく、５〜１２がより好ましく、７〜９がさらに好ましい。
【００１８】
本発明の多孔質材料に含まれる細孔間の接続径は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、１０〜１０００μｍが好ましく、５０〜４００μｍがより好ましい。また、細孔間の接続径は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、平均細孔径の１０〜９０％が好ましい。ここで、細孔間の接続径とは、２つの細孔の重心をつなぐ線に対して垂直な平面における２つの細孔間の接続の断面の径を指し、接続の断面の面積が最小値であるように、平面が選択される。本明細書に使用する「接続の断面の径」という用語は、接続の断面の中心または重心（中心を欠く断面を有する接続の場合）を通過し、断面周囲で終端となる、直線部分の平均の長さを指す。
【００１９】
本発明の多孔質材料の独立細孔率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、２０％以下が好ましい。ここで、独立細孔とは、他の細孔に接続されていない独立した細孔のことを指し、独立細孔率とは、多孔質材料中の全細孔数に対する、独立細孔数の比率を指す。独立細孔とは他の細孔に接続されていない独立した細孔のことを指す。
【００２０】
本発明の多孔質材料は、線維性被膜の形成を低減または抑制するために十分な時間、例えば、２日間〜４週間程度の期間において、多孔質材料中の細孔に細胞や組織を十分に成長させることができる。
【００２１】
本明細書において定義した、空隙率、細孔の形状、真円度、細孔径、細孔径の均一性、細孔接続数、細孔の接続径、独立細孔率、微小孔の比率は、いずれも走査型電子顕微鏡を用いて測定することができる。
【００２２】
本発明の多孔質材料は、変形に対して高い抵抗を示すことが好ましい。変形に対する抵抗は、外力がかかった際に多孔質材料が本来の形状を維持しようとする性質を表す値であり、外力がかかり、外力から解放された後の多孔質材料の長さを外力がかかる前の多孔質材料の長さで割り、１００をかけた値のことを指す。変形に対する抵抗は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、８０％以上が好ましい。
【００２３】
本発明の多孔質材料は、引張応力がかかった際、高い伸長率を示すことが好ましい。伸長率とは、引張応力がかかった際の多孔質材料の長さを、引張応力がかかる前の多孔質材料の長さで割り、１００をかけた値である。伸長率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、５０％以上が好ましく、８０％以上がより好ましい。
【００２４】
本発明の多孔質材料は、高い復元性を示すことが好ましい。復元性とは、引張応力がかかったあとに、元の形状に戻ろうとする性質であり、復元性の指標である復元率は引張応力がかかる前の多孔質材料の長さを、引張応力がかかり、引張応力から解放された後の多孔質材料の長さで割り、１００をかけた値を指す。復元率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、８５％以上が好ましく、９０％以上がより好ましい。
【００２５】
本発明の多孔質材料は、低い弾性率を示すことが好ましい。弾性率は、応力に対して変形のしやすさを表す指標であり、応力の種類によって、引張弾性率、剪断弾性率、体積弾性率などに分類される。弾性率は、応力／ひずみ曲線における、ε１＝０．２％及びε２＝０．３％のひずみ２点間に対応する応力／ひずみ曲線の傾きを読み取ることにより求めることができる。ただし、２点間または最小二乗法による傾きとして弾性率を計算する場合がある。
【００２６】
本発明の多孔質材料は、低い引張弾性率を示すことが好ましい。引張弾性率は、引張応力に対する変形のしやすさを表す指標であり、ヤング率、引張弾性係数とも呼ばれる。引張弾性率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、０．７ＭＰａ以下が好ましい。
【００２７】
本発明の多孔質材料は、低い剪断弾性率を示すことが好ましい。剪断弾性率は、剪断応力に対する変形のしやすさを表す指標であり、剪断係数、剛性率とも呼ばれる。剪断弾性率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、３ＭＰａ以下が好ましい。
【００２８】
本発明の多孔質材料は、低い体積弾性率を示すことが好ましい。体積弾性率は、均一に全方向に圧縮応力をかけた際の変形のしやすさを表す指標であり、体積弾性係数、体積測定弾性とも呼ばれる。体積弾性率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、５ＧＰａ以下が好ましい。
【００２９】
本発明の多孔質材料は、高い引っ張り強さを示すことが好ましい。引っ張り強さを示す指標としては、降伏点応力、最大点応力、破断点応力が挙げられる。
【００３０】
降伏点応力は、材料が降伏を示す際の応力を指し、降伏強さとも呼ばれる。また、降伏とは応力をかけられた材料が弾性変形から塑性変形に変化することを指し、材料が降伏すると、恒久的に変形が残る。降伏点応力は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、１ＭＰａ以上が好ましい。
【００３１】
最大点応力は、材料が応力に対し抵抗できる最大の応力のことを指し、応力／ひずみ曲線における最大応力値に相当する。最大点応力は、極限強度、引張強度とも呼ばれる。最大点応力は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、１ＭＰａ以上が好ましい。
【００３２】
破断点応力は、材料が応力によって破断する際に、材料にかかる応力のことを指す。破断点応力は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、１ＭＰａ以上が好ましい。
【００３３】
本発明の多孔質材料は、低い曲げ強度を示すことが好ましい。曲げ強度は、材料が曲げ応力に対し抵抗できる最大の応力のことを指し、曲げ強度は曲げ強さ、破壊係数とも呼ばれる。曲げ強度は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、２０００ＭＰａ以下が好ましく、５００ＭＰａ以下がより好ましく、５０ＭＰａ以下がさらに好ましい。
【００３４】
本発明の多孔質材料は高い圧縮率を示すことが好ましい。圧縮率とは、圧力（または平均応力）の変化に応じる相対的な体積変化を指し、体積弾性係数の逆数である。圧縮率は、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、０．１〜１００ｋＰａが好ましい。
【００３５】
本発明の多孔質材料は、高い押し込み硬さを示すことが好ましい。押し込み硬さとは、デュロメータによって測定される材料の硬度のことを指す。押し込み硬さは、細胞浸潤、細胞増殖、細胞分化、栄養物質交換、老廃物除去を促進する観点から、５以上が好ましい。
【００３６】
本発明の多孔質材料は、例えば、ポリエステルコポリマー溶液に低分子溶媒ポロゲンを混練し、この液体を鋳型に充填し、溶媒を乾燥した後、ポロゲンを融解させ除去する方法や、ポリエステルコポリマー溶液を凍結乾燥する方法により製造することができる。
【００３７】
本発明の多孔質材料は、例えば、ペースメーカー、整形外科用関節補綴、細動除去器、組織エキスパンダー、乳房インプラント、筋肉インプラントなどの医療デバイスに好適に用いることができる。
【００３８】
本発明の多孔質材料を、成形体に被覆して医療デバイスとしてもよい。この場合、多孔質材料の被覆厚は、線維性被膜の形成をより抑制する観点から、１００μｍ以上が好ましく、３００μｍ以上がより好ましい。