(57)【要約】【課題】本開示は、結節性硬化症（ＴＳＣ）の治療のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する。【解決手段】このＴＳＣは治療抵抗性であり、かつ機能障害を伴う全般発作または焦点発作によって特徴付けられる。本開示は、１つまたは複数の抗癲癇薬（ＡＥＤ）と組み合わせたＣＢＤの使用に更に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結節性硬化症（ＴＳＣ）の治療に使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
【請求項２】
前記ＴＳＣが治療抵抗性である、請求項１に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項３】
前記ＴＳＣが、機能障害を伴う全般発作または焦点発作によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項４】
前記全般発作が発作のサブタイプである強直、無緊張、強直間代、および欠神発作のうちの１つまたは複数を含む、請求項３に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項５】
１つまたは複数の附随抗癲癇薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項６】
少なくとも９５％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含む高度に精製された大麻の抽出物として存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項７】
前記抽出物が０．１５％未満のＴＨＣを含む、請求項４に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項８】
前記抽出物が最高で１％のＣＢＤＶを更に含む、請求項４または５に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項９】
合成化合物として存在する、請求項１に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項１０】
前記１つまたは複数のＡＥＤが、クロバザム、ジアゼパム、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ノルジアゼパム、ｎ−デスメチルクロバザム、フェニトイン、バルプロ酸、ゾニサミドからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項１１】
前記ＣＢＤと組み合わせて使用される異なる抗癲癇薬の数が低減される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項１２】
前記ＣＢＤと組み合わせて使用される前記１つまたは複数の抗癲癇薬の用量が低減される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項１３】
ＣＢＤの前記用量が５ｍｇ／ｋｇ／日を超える、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＢＤ。
【請求項１４】
結節性硬化症（ＴＳＣ）に罹患している患者を治療する方法であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
カンナビジオール（ＣＢＤ）、溶媒、補助溶媒、甘味料、および着香料を含む、無緊張発作の治療に使用するための組成物。
【請求項１６】
前記溶媒がゴマ油である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記補助溶媒がエタノールである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記甘味料がスクラロースである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記着香料がイチゴ風味である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＣＢＤが２５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
２５〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度のＣＢＤ、７９ｍｇ／ｍｌの濃度のエタノール、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のスクラロース、０．２ｍｇ／ｍｌの濃度のイチゴ着香料、および１．０ｍｌまでの適量のゴマを含む、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結節性硬化症（ＴＳＣ）の治療のためのカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する。具体的には、このＴＳＣは治療抵抗性であり、かつ機能障害を伴う全般発作または焦点発作によって特徴付けられる。
【０００２】
好ましくは、使用されるＣＢＤは、そのＣＢＤが全抽出物の９８％（ｗ／ｗ）を超えて存在し、かつ抽出物の他の成分が下記で特徴付けられるような、高度に精製された大麻の抽出物の形態である。具体的には、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）が０．１５％（ｗ／ｗ）以下のレベルまで実質的に除去されており、かつＣＢＤのプロピル類似体であるカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）が最高で１％の量で存在する。あるいは、ＣＢＤは、合成的に作られるＣＢＤであることもできる。
【０００３】
使用において、ＣＢＤは、１つまたは複数の他の抗癲癇薬（ＡＥＤ）と同時に与えられる。あるいは、ＣＢＤは、１つまたは複数のＡＥＤと別個に、その後に、または同時に投与するように処方することができ、またはその組合せを単一剤形で提供することができる。ＣＢＤが別個に、その後に、または同時に投与するように処方される場合、それは、指示された方法でその１つまたは複数の成分を投与するためにキットとして、または使用説明書と一緒に提供することができる。それはまた、単独の薬物療法として、すなわち単剤療法として使用することもできる。
【背景技術】
【０００４】
癲癇は、世界的に人口の約１％で起こっており（Ｔｈｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、そのうちの７０％は、利用可能な既存の抗癲癇薬（ＡＥＤ）により症状を十分に制御することができる。しかしながら、この患者群の３０％（Ｅａｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）は、利用可能なＡＥＤにより発作からの解放を得ることができず、したがって難治性癲癇、すなわち「治療抵抗性癲癇」（ＴＲＥ）に罹患していると称される。
【０００５】
難治性、すなわち治療抵抗性癲癇は、国際抗癲癇連盟（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）（ＩＬＡＥ）により、「持続的な発作からの解放を達成するための２つの容認されたかつ適切に選択および使用されたＡＥＤ計画（単剤療法としてであろうと、または併用であろうと）の適正な試行の失敗」として２００９年に定義された（Ｋｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。
【０００６】
生涯の最初の数年間に癲癇を発症する個体は、治療が困難であることが多く、したがって多くの場合、治療抵抗性と呼ばれる。幼児期に頻繁に発作を経験する子供は、多くの場合、認知的遅れ、行動的遅れ、および運動遅延を引き起こす可能性のある神経障害が残る。
【０００７】
幼児期の癲癇は、１００，０００人当たり約７００人の患者数である、子供および若年成人における比較的一般的な神経障害である。これは人口当たりの癲癇の成人数の２倍である。
【０００８】
子供および若年成人が発作を示す場合、その原因を調べるために通常は検査が行われる。小児期の癲癇は、多くの異なる症候群および遺伝子の突然変異によって引き起こされる可能性があり、したがって、これらの子供の診断はある程度の時間を要する。
【０００９】
癲癇の主な症状は、発作の繰返しである。患者が患っている癲癇のタイプまたは癲癇性症候群を判定するために、その患者が経験している発作型の検査が行われる。臨床的観察および脳波検査（ＥＥＧ）が行われ、発作型が下記に述べかつ図１に示すＩＬＥＡ分類に従って分類される。
【００１０】
ＩＬＡＥによって提案された発作型の国際分類は１９８１年に採用され、改定提案が２０１０年にＩＬＡＥによって公表されたが、１９８１年分類は依然として破棄されていない。図１は、改定された用語法の２０１０年提案から改変され、部分性という用語法を焦点性に置き換える提案の変更を含む。加えて、用語「単純部分発作」は、用語「意識／反応が損なわれない焦点発作」によって置き換えられ、および用語「複雑部分発作」は、用語「意識／反応が損なわれる焦点発作」によって置き換えられた。
【００１１】
図１から、発作が両側に分布したネットワーク内で生じ、急速にネットワーク全域に展開する全般発作は、６つのサブタイプ：強直間代発作（大発作）、欠神発作（小発作）、間代発作、強直発作、無緊張発作、およびミオクローヌス発作に分け得ることが分かる。
【００１２】
発作が片側の大脳半球のみに限定されたネットワーク内で生じる焦点（部分）発作もサブカテゴリーに分けられる。この場合、発作は、前兆、運動、自律神経、および意識／反応を含む発作の１つまたは複数の特徴に従って特徴付けられる。発作が限局性発作として始まり、急速に進展して両側のネットワーク内に分布するようになる場合、この発作は両側性痙攣性発作として知られる。これは、二次性全般発作（焦点発作から進展し、もはや限局性に留まらない全般発作）に置き換えることが提案された用語法である。
【００１３】
対象の意識／反応が変容する焦点発作は、機能障害を伴う焦点発作と呼ばれ、および対象の意識または反応が損なわれない焦点発作は、機能障害のない焦点発作と呼ばれる。
【００１４】
機能障害を伴う焦点発作は、癲癇症候群の結節性硬化症（ＴＳＣ）で起こることがよく分かっている発作の型であるが、これらの患者は一連の異なる発作型を経験する。ＴＳＣは、主に良性腫瘍を体の幾つかの部分で発症させる遺伝性疾患である。腫瘍が脳で発症する場合、それらは多くの場合、その腫瘍が存在する脳の一部位に局在化されることが多い発作を引き起こす。
【００１５】
癲癇は、ＴＳＣのきわめて一般的な特徴であるが、ＴＳＣに関係のある発作を患っている多くの患者は、既存のＡＥＤを使用してそれらの発作の制御することができない。脳内の腫瘍を除去する外科手術または迷走神経刺激法などの代替の治療が有益な場合もある。
【００１６】
ＴＳＣなどの癲癇症候群は、多くの異なる型の発作を示すことが多い。標準的なＡＥＤの多くは、それらが全般および部分発作型の両方であることができる所与の発作型を治療することを目的にしているため、患者が患っている発作の型を特定することが重要である。
【００１７】
それらの作用の機序によって規定される一般的なＡＥＤを下記の表に示す。
【００１８】
【表１】
2020111610.tif 000002
【００１９】
【表２】
2020111610.tif 000003
【００２０】
【表３】
2020111610.tif 000004
【００２１】
過去４０年にわたり、発作の治療のための非精神活性カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用について動物およびヒトでの複数の研究が存在している。
【００２２】
１９７８年の研究は、４人の成人の患者に２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤを与えた。それら４人の患者のうちの２人が発作から解放されるようになり、一方、残りでは発作頻度が変わらなかった（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ａｎｄ  Ｃａｒｌｉｎｉ，１９７８）。
【００２３】
Ｃｕｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．は、全般性癲癇を有する８人の成人の患者へのＣＢＤの投与が、それらの患者のうちの４人で発作の顕著な減少をもたらしたと報告した（Ｃｕｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０）。また、Ｃｏｎｓｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８２）は、ＣＢＤが痙攣誘発薬または電流の施用後のマウスの発作を予防することができると判定した。
【００２４】
上記の研究とは対照的に、オープンラベル研究では２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤが、１２人の成人入院患者の発作の制御に効果がなかったと報告した（Ａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｃｒｉｄｌａｎｄ，１９８６）。
【００２５】
上記のすべての研究は全般性癲癇を患っている対象の治療に焦点を当てており、特定の発作サブタイプの治療を考えなかった。
【００２６】
最近では、国際公開第２０１１／００１１６９号パンフレットは、焦点発作の治療におけるＣＢＤの使用について記述しており、国際公開第２０１２／０９３２５５号パンフレットは、癲癇の治療における標準的な抗癲癇薬と併用するＣＢＤの使用について記述しており、および国際公開第２０１３／０４５８９１号パンフレットは、癲癇の治療に使用されるＣＢＤとＣＢＤＶとを含む組成物について記述している。
【００２７】
２０１３年１１月に企業のＧＷ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＣＢＤがオーファンドラッグ指定を受けたため、ＣＢＤでドラベ症候群を治療することを意図していると述べるプレスリリースを行った。この企業は、２０１４年２月にＣＢＤがまたオーファンドラッグ指定を受けたため、ＣＢＤでレノックス・ガストー症候群を治療することを意図しているという更なるプレスリリースを行った。
【００２８】
この場合もまた、その根本的理由は、対象が経験した発作の型と異なる疾患を治療することであった。
【００２９】
加えて、ＣＢＤを多く含む大麻が癲癇の治療に有効であり得ることが示唆されている。レノックス・ガストー症候群を有する子供が、油性溶液に溶かしたＣＢＤによる治療後に発作頻度の改善を示したという事例研究が、２００５年に報告された（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。
【００３０】
Ｐｏｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ（２０１３）は、あるＦａｃｅｂｏｏｋグループを介して行われた、治療抵抗性癲癇を有する子供に対するＣＢＤを多く含む大麻の使用について調査した両親調査を報告している。調査された１９組の親のうちの１６組は、その子供の癲癇が改善されたことを報告したことが分かった。この報告書で調査された子供は、すべて高濃度でＣＢＤを含有すると称される大麻を摂取していたが、これらの事例の多くについて、存在するＣＢＤの量およびＴＨＣを含む他の成分の量は分からなかった。実際には、そのＣＢＤレベルは０．５〜２８．６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲（テストされたこれらの抽出物において）であったが、０．８ｍｇ／ｋｇ／日程度のＴＨＣレベルが報告された。ＴＲＥを有する子供に、痙攣誘発剤と呼ばれるＴＨＣを含む大麻抽出物（Ｃｏｎｓｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７）を、０．８ｍｇ／ｋｇ／日の潜在的な精神活性用量で与えたことが懸念される。
【００３１】
更に２０１４年６月に公開された研究論文は、ドラベ症候群を有する患者の治療のための高ＣＢＤ株の使用について述べており、その患者の発作頻度がこの治療によって減少したと述べている（Ｍａａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【００３２】
優先権出願が出願された後に公表された文献は、焦点発作が始まった患者の結節性硬化症の治療における難治癲癇の治療においてＣＢＤを使用することを開示している（Ｇｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【００３３】
癲癇の治療のためのＣＢＤを含む大麻およびカンナビノイドの可能性に再び注目が集まっているが、患者でその効能を立証する実データとしては今日までほとんど存在していない。
【００３４】
本出願人は、ＣＢＤがＴＳＣを有する患者の半分で顕著な効能を示し、したがって、その患者が発作の総回数の少なくとも５０％の減少から恩恵を受けることを見出した。更に、このレスポンダー群では、発作の総回数の平均減少が非常に顕著であった（８０％の減少）という事実は非常に驚くべきことである。
【００３５】
加えて、その治療される患者が既存のＡＥＤに対して治療抵抗性であったことは注目に値し、したがってこれらの数字は更に一層注目すべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明の第一の態様によれば、結節性硬化症（ＴＳＣ）の治療に使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）が提供される。
【００３７】
好ましくは、このＴＳＣは治療抵抗性である。
【００３８】
より好ましくは、このＴＳＣは、機能障害を伴う全般発作または焦点発作によって特徴付けられる。この全般発作は発作のサブタイプである強直、無緊張、強直間代、および欠神発作のうちの１つまたは複数を含み得る。
【００３９】
ＴＳＣと関係のある発作には、機能障害を伴う焦点、強直、無緊張、強直間代、および欠神発作が挙げられる。
【００４０】
ＴＳＣを有する患者はまた、敏捷性、理解力、目をそらさないこと（ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  ｅｙｅ  ｃｏｎｔａｃｔ）、関心、反応性、および行動の問題という認識機能障害の状況に直面することがある。
【００４１】
一実施形態では、ＣＢＤは、１つまたは複数の附随抗癲癇薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用される。
【００４２】
更なる実施形態では、ＣＢＤは、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）のＣＢＤ、より好ましくは９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含む高度に精製された大麻の抽出物として存在する。好ましくは、その抽出物は０．１５％未満のＴＨＣを含む。より好ましくは、この抽出物は最高で１％のＣＢＤＶを更に含む。
【００４３】
本発明の更なる実施形態では、その１つまたは複数のＡＥＤは、クロバザム、ジアゼパム、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ノルジアゼパム、ｎ−デスメチルクロバザム、フェニトイン、バルプロ酸、ゾニサミドからなる群から選択される。
【００４４】
好ましくは、ＣＢＤと組み合わせて使用される異なる抗癲癇薬の数は低減される。あるいは、ＣＢＤと組み合わせて使用されるその１つまたは複数の抗癲癇薬の用量は低減される。
【００４５】
好ましくは、ＣＢＤの用量は５ｍｇ／ｋｇ／日を超える。
【００４６】
本発明の第二の態様によれば、結節性硬化症（ＴＳＣ）を治療する方法であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４７】
本発明の第三の態様によれば、カンナビジオール（ＣＢＤ）、溶媒、補助溶媒、甘味料、および着香料を含む、無緊張発作を特徴とする無緊張発作の治療に使用される組成物が提供される。
【００４８】
好ましくは、溶媒はゴマ油であり、補助溶媒はエタノールであり、甘味料はスクラロースであり、着香料はイチゴ味であり、およびＣＢＤは２５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００４９】
より好ましくは、この組成物は、２５〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度のカンナビジオール（ＣＢＤ）、７９ｍｇ／ｍｌの濃度のエタノール、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のスクラロース、０．２ｍｇ／ｍｌの濃度のイチゴ着香料、および１．０ｍｌまでの適量のゴマを含む。
【００５０】
定義
本発明を説明するために使用される用語の幾つかの定義を下記に詳述する。
【００５１】
本出願において述べるカンナビノイドを、それらの標準的な省略形と共に下記に列挙する。
【００５２】
【表４】
2020111610.tif 000005
【００５３】
上記の表は網羅的ではなく、本出願において参照のために特定されるカンナビノイドを単に詳述するに過ぎない。これまでに６０種類を超える様々なカンナビノイドが同定されており、それらのカンナビノイドは、異なるグループ、すなわち植物性カンナビノイド、内在性カンナビノイド、および合成カンナビノイド（新規なカンナビノイド、または合成的に作られる植物性カンナビノイドもしくは内在性カンナビノイドであることができる）に分けることができる。
【００５４】
「植物性カンナビノイド」は、天然由来のカンナビノイドであり、大麻植物中に見出すことができる。植物性カンナビノイドは、植物から単離して高度に精製された抽出物を取り出すか、または合成的に複製することができる。
【００５５】
「高度に精製されたカンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、かつその高度に精製されたカンナビノイドが純度９５％（ｗ／ｗ）以上になるようにカンナビノイドと一緒に共抽出される他のカンナビノイドおよび非カンナビノイド成分が除去される程度まで精製されたカンナビノイドと定義される。
【００５６】
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイドの構造またはカンナビノイドに類似した構造を有し、かつ植物によるのではなく化学的手段を使用して製造される化合物である。
【００５７】
植物性カンナビノイドは、そのカンナビノイドを抽出するために使用される方法に応じて中性（脱炭酸形態）またはカルボン酸の形態のいずれかとして得ることができる。例えばカルボン酸の形態を加熱することにより、そのカルボン酸の形態の大部分を脱炭酸して中性の形態にすることが知られている。
【００５８】
「治療抵抗性癲癇」（ＴＲＥ）または「難治性癲癇」は、２００９年のＩＬＡＥの指導により、１つまたは複数のＡＥＤの試用によって十分に制御されない癲癇と定義される。
【００５９】
「小児期の癲癇」とは、それが原因で小児期の癲癇を起こす可能性のある多くの異なる症候群および遺伝子の突然変異を指す。これらの幾つかの例は、結節性硬化症、ドラベ症候群、ミオクロニー−欠神癲癇、レノックス・ガストー症候群、原因不明の全般発作、ＣＤＫＬ５突然変異、アイカルディ症候群、両側性多小脳回症、Ｄｕｐ１５ｑ、ＳＮＡＰ２５、および熱性感染症関連癲癇症候群（ＦＩＲＥＳ）、良性ローランド癲癇、若年性ミオクロニー癲癇、乳児点頭癲癇（ウェスト症候群）、およびランドウ・クレフナー症候群である。多くの異なる小児期癲癇が存在するため、上記リストは非網羅的である。
【００６０】
「焦点癲癇」は、片側の大脳半球のみに限定されたネットワーク内で生じる癲癇と定義される。発作中に発生する状況は、脳のいずれの箇所で発作が起こるか、およびその脳の部分の常態での役割によって決まる。
【００６１】
「意識／知覚が損なわれる焦点発作」は、用語「複雑部分発作」に取って代わった。これらの発作は、通常、脳の側頭葉または前頭葉の小さい部位で始まり、敏捷性および意識に影響を及ぼす同じ大脳半球内の脳の他の部位を巻き込む。大部分の対象は、知覚障害を伴う焦点発作中の無意識的行為を経験する。
【００６２】
「混合発作」は、同一の患者における全般および焦点発作の両方の存在と定義される。
【００６３】
用語「５０％のレスポンダー」および「発作の５０％減少」は、両方とも臨床試験で使用される用語である。本出願では、この用語は、ＣＢＤを投与する前のベースライン期間中に経験した発作の回数と比較して、ＣＢＤによる治療中に総回数で５０％以上の減少を経験した対象の割合を定義する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】２０１０年の発作および癲癇の体系化のための改定用語法のＩＬＡＥ提案を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
高度に精製されたＣＢＤ抽出物の調製
下記の実施例で述べる拡大アクセス臨床試験（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｃｃｅｓｓ  ｔｒｉａｌ）に使用された既知の一定の組成を有する高度に精製された（＞９８％ｗ／ｗ）カンナビジオール抽出物の生産について述べる。
【００６６】
要約すると、この臨床試験で使用される原薬は大麻草（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）の高ＣＢＤ含有化学種の液体二酸化炭素抽出物であり、これを溶媒結晶化法によって更に精製してＣＢＤを得る。この結晶化過程は、具体的には、他のカンナビノイドおよび植物性成分を特定して除去して９５％（ｗ／ｗ）を超える、一般には９８％（ｗ／ｗ）を超えるＣＢＤを得る。
【００６７】
大麻草（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）植物を成長、収穫、処理して植物抽出物（中間体）を取り出し、次いで結晶化により精製してＣＢＤ（原薬）を得る。
【００６８】
この植物出発原料は植物性原料（ＢＲＭ）と呼ばれ、その植物抽出物が中間体であり、およびその活性医薬成分（ＡＰＩ）がＣＢＤ、すなわち原薬である。
【００６９】
植物出発原料および植物抽出物の両方が仕様書によって制御される。原薬の仕様を下記の表５に示す。
【００７０】
【表５】
2020111610.tif 000006
【００７１】
得られるＣＢＤ原薬の純度は９８％を超える。抽出物中に生じる可能性のある他のカンナビノイドは、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ−Ｃ４、およびＴＨＣである。
【００７２】
大麻草（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）植物の明確に区別できる化学種は、特定の化学成分、すなわちカンナビノイド類のアウトプットを最大にするように処理された。１つの植物が主にＣＢＤをもたらす。（−）トランス異性体のみが天然に産出され、精製中にＣＢＤの立体化学は更なる影響を受けない。
【００７３】
中間体の生産
植物抽出物である中間体を生産するためのステップの全体像は、
１）成長
２）脱炭酸
３）第一抽出（液体ＣＯ２を使用）
４）第二抽出（エタノールを使用する「脱蝋」）
５）濾過
６）蒸発
である。
【００７４】
高ＣＢＤ化学変種を成長させ、収穫し、乾燥し、必要になるまで乾燥室中に保管した。１ｍｍ篩を取り付けたアペックス（Ａｐｅｘ）ミルを使用してこの植物性原料（ＢＲＭ）を細かく刻んだ。粉砕されたＢＲＭを、抽出に先立って最長３ヶ月にわたり冷凍庫中で保管した。
【００７５】
ＣＢＤＡのＣＢＤへの脱炭酸は、大型のヘレウス（Ｈｅｒａｅｕｓ）トレイオーブンを使用して行った。そのヘレウス中での脱炭酸のバッチサイズは、約１５ｋｇである。トレイをオーブン内に置き、１０５℃に加熱した。ＢＲＭは１０５℃に達するのに９６．２５分を要し、１０５℃に１５分間置かれた。次いでオーブンを１５０℃に設定した。ＢＲＭが１５０℃に達するのに７５．７分を要し、ＢＲＭは１５０℃に１３０分間置かれた。オーブン中での総時間は、４５分間の冷却および１５分間の排気を含めて３８０分であった。
【００７６】
液体ＣＯ２を使用して６０バール／１０℃で第一抽出を行って植物性原薬（ＢＤＳ）を取り出し、これを結晶化に使用して試験材料を作製した。
【００７７】
その粗ＣＢＤであるＢＤＳを第二抽出において標準的な条件（−２０℃の２倍量のエタノール、約５０時間）下で脱蝋した。沈殿したワックスを濾過によって除去し、ロータリーエバポレータ（最高６０℃の水浴）を使用して溶媒を蒸発させてＢＤＳを得た。
【００７８】
原薬の生産
中間体の植物抽出物から原薬を生産するための製造ステップは、
１）Ｃ５〜Ｃ１２直鎖または分岐アルカンを使用した結晶化
２）濾過
３）Ｃ５〜Ｃ１２直鎖または分岐アルカンからの任意選択の再結晶化
４）真空乾燥
である。
【００７９】
上記方法論を使用して生産した中間体の植物抽出物（１２ｋｇ）を、３０リットルのステンレス鋼製容器中でＣ５〜Ｃ１２直鎖または分岐アルカン（９０００ｍｌ、０．７５分量）中に分散させた。
【００８０】
この混合物を手作業で撹拌して塊を粉砕し、次いでその密閉した容器を冷凍庫中に約４８時間置いた。
【００８１】
結晶を真空濾過によって単離し、冷Ｃ５〜Ｃ１２直鎖または分岐アルカンの分割量（合計１２０００ｍｌ）で洗浄し、その原薬を分析のために提出する前に、乾燥するまで＜１０ｍｂの真空下において温度６０℃で乾燥した。
【００８２】
この乾燥生成物を、ＦＤＡ食品グレードの認可されたシリコーンシールおよびクランプを備えた医薬用ステンレス鋼製容器中で−２０℃の冷凍庫中に保管した。
【００８３】
医薬品の生産
この医薬品は、経口液剤として提供される。経口液剤の提供物は、２５ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌのＣＢＤを賦形剤のゴマ油、エタノール、スクラロース、および着香料と共に含有する。これら２つの製品濃度は、広い用量範囲にわたって用量設定を可能にするために利用できる。
【００８４】
２５ｍｇ／ｍｌ液剤はより低い用量に適しており、および１００ｍｇ／ｍｌ液剤はより高い用量に適している。
【００８５】
この医薬品の処方は下記の表６に示すようなものである。
【００８６】
【表６】
2020111610.tif 000007
【００８７】
原薬ＣＢＤは水に不溶性である。ゴマ油は、この原薬を可溶化するための賦形剤として選択された。
【００８８】
甘味料および果実着香料は、ゴマ油溶液の嗜好性を改善するために必要である。
【００８９】
エタノールは、甘味料および着香料を可溶化するために必要である。
【００９０】
組成はほぼ均等であることができ、それは機能性成分が表６で指定される量的組成と最高１０％の量だけ異なり得ることを意味する。
【実施例】
【００９１】
下記の実施例１は、ＴＲＥを有する子供での拡大アクセス治療プログラムにおけるカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む高度に精製された大麻抽出物の使用について述べる。
【００９２】
実施例１：カンナビジオールの結節性硬化症を有する子供および若年成人の発作の減少効果
材料および方法
幼児期に発症した重症の治療抵抗性癲癇（ＴＲＥ）を有する１３７人の子供および若年成人のうち、１２人は結節性硬化症（ＴＳＣ）を患っていた。これらの対象が、大麻植物から得られたカンナビジオール（ＣＢＤ）の高度に精製された抽出物でテストされた。この検討の参加者は、ＣＢＤの拡大アクセス人道的使用プログラム（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｃｃｅｓｓ  ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ  ｕｓｅ  ｐｒｏｇｒａｍ）の一部であった。
【００９３】
ＴＳＣと診断されたこれらの患者のすべてが、機能障害を伴う強直、強直間代、無緊張、欠神、焦点発作と、二次性全般発作に進展する焦点発作とを含む発作のうちの１つまたは複数の型を示した。
【００９４】
すべての患者が４週間のベースライン期間に入り、その場合、親／介護者が予想される発作の日誌を預かり、すべての数えられる発作の型を記録した。
【００９５】
次いで患者は、そのベースラインの抗癲癇薬（ＡＥＤ）処方計画に加えて、既知の一定の組成の、ゴマ油に溶かした高度に精製されたＣＢＤ抽出物（９８％ｗ／ｗを超えるＣＢＤ）を５ｍｇ／ｋｇ／日で与えられた。
【００９６】
毎日の用量を、過敏症（ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）が起こるか、２５ｍｇ／ｋｇ／日の最高用量に達するまで２〜５ｍｇ／ｋｇ刻みで徐々に増加させた。
【００９７】
患者は２〜４週間の規則的な間隔で調べられた。血液、肝臓、腎臓の機能および附随ＡＥＤのレベルの実験室試験を、ベースラインでおよびＣＢＤ治療後に行った。
【００９８】
すべての患者が、少なくとも２つの附随抗癲癇薬を服用していた。これらには、クロバザム、ジアゼパム、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ノルダゼパム、ｎ−デスメチルクロバザム、フェニトイン、バルプロ酸、およびゾニサミドが含まれた。服用される附随抗癲癇薬の平均数は２．７であった。大多数がクロバザムおよび／またはバルプロ酸のいずれかを服用した。
【００９９】
結果
少なくとも３ヶ月の治療を受けた１２人の子供および若年成人がおり、その全員が結節性硬化症（ＴＳＣ）と診断された治療抵抗性癲癇を患っていた。
【０１００】
１２週間の治療後の発作の総回数のベースラインからの変化の割合の概要を下記の表７に要約する。
【０１０１】
【表７】
2020111610.tif 000008
【０１０２】
表７は、治療の３ヶ月後に１２人のＴＳＣ患者のうちの１０人で総発作頻度が減少したことを示す。更に１２人のうちの６人が、１２週間の治療を通して発作全体で５０％を超える減少を経験した。これらの患者の発作の総回数の減少の平均は８０．４％であった。
【０１０３】
これらのデータは、ＣＢＤがこの難治性で治療が難しい患者群の治療に有効であること、および驚くべきことに治療された患者の８０％超で総発作頻度を減少することができたことを示す。
【０１０４】
表８は、焦点発作および焦点発作のサブタイプの回数の減少について要約し、および表９は、全般発作のサブタイプの回数の減少について要約する。
【０１０５】
【表８】
2020111610.tif 000009
【０１０６】
【表９】
2020111610.tif 000010
【０１０７】
上記表８および９から分かるようにＣＢＤによる治療は、全般発作型の強直、無緊張、強直間代、および欠神発作の発生率を劇的に減らすことができた。加えて、ＣＢＤ治療はまた、機能障害を伴う焦点発作の回数を著しく減少させた。
【０１０８】
ＣＢＤで治療されたＴＳＣを有する１２人の患者のうち、それらの患者の１０人が機能障害を伴う焦点性の発作を経験した。したがって、これらのデータは、ＣＢＤによる治療がＴＳＣ患者にとって重要な治療の選択肢であり得ることを示唆する。
【０１０９】
結論
これらのデータは、既存のＡＥＤに満足に応答しない高い比率の患者においてＣＢＤが発作の回数を有意に減少させることを示している。
【０１１０】
治療抵抗性であるこの患者群において、このような多くの人数が効果を得ることができたことは驚くべきことであった。これらの患者の半分は、患っていた発作の総回数の少なくとも５０％の減少によって利益を得たという事実は注目すべきことであった。更に、このレスポンダー群において発作回数の減少の平均が８０％であったという事実は、きわめて驚くべきことである。
【０１１１】
ＴＳＣ患者が患っている全般発作をＣＢＤによる治療が事実上なくし得ることも実証された。更に既存の薬物療法に耐性を示したこの患者群では、これは特にきわめて驚くべきことである。
【０１１２】
参考文献
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【図１】
2020111610.tif 000011
【外国語明細書】
2020111610000001.pdf