(57)【要約】【課題】本発明は、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤を含む新規な医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明は、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤および１つ以上の極性有機溶媒を含む新規な液体医薬組成物であって、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤が式(I)に従う1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを含んでいる、前記液体医薬組成物ならびに該液体医薬組成物の対応する製造方法およびその医学的使用に関する。2020111598.tif 000016                                      (I)【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのSGLT-2阻害剤および１つ以上の極性有機溶媒を含む液体医薬組成物であって、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤が式(I)に従う1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを含み、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンである、前記液体医薬組成物：
【化１】
2020111598.tif 000014
(I)
【請求項２】
1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンが、該液体医薬組成物中に含有する唯一のSGLT-2阻害剤である、請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
液体医薬組成物が、対象、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、特にウマ、ネコまたはイヌへ直接投与するのに適しており；好ましくは液体医薬組成物が滅菌されている、請求項１または２記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
液体医薬組成物が、溶液、エマルジョンまたは懸濁液、好ましくは10.0以下、より好ましくは7.0以下、さらにより好ましくは3.0以下のNTU値を有する溶液、エマルジョンまたは懸濁液、最も好ましくは溶液、特に3.0以下のNTU値を有する溶液である、請求項１〜３のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
１つ以上の極性有機溶媒が、相互に独立して、負のLog10P値、好ましくは式(II)に従うn-オクタノール/水中の負の十進法対数分配係数(P)：
log10 Pn-オクタノール/水 = n-オクタノール中のイオン化してない化合物の濃度 / 水中のイオン化してない化合物の濃度        (II)
を特徴とし；
より好ましくは、該液体医薬組成物が全体として、負のLogP-パラメータ、好ましくは-2.0以下の負のLogP-パラメータ(すなわち-2.0≦LogP-パラメータ＜0)を特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
１つ以上の極性有機溶媒がエタノール、プロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)、プロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)から選択され、および/または、好ましくは、該液体医薬組成物が少なくとも2つの異なる極性有機溶媒、好ましくは2つまたは3つの異なる極性有機溶媒、より好ましくはプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)とプロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)またはエタノールとプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)またはエタノールとプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)とプロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)を含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
該液体医薬組成物が１つ以上の極性有機溶媒としてエタノールを含まずかつ/または該液体医薬組成物が単一の極性有機溶媒としてプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)のみを含まない、請求項１〜６のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
該液体医薬組成物が、さらに、水、好ましくは水性緩衝液、例えばクエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
該液体医薬組成物が、3から9まで、好ましくは4から9まで、より好ましくは5.0から8.5まで、さらにより好ましくは6.0から8.5まで、最も好ましくは6.0から7.5までの測定されたpH値を有する、請求項８記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
該液体医薬組成物が、さらに、好ましくは「界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、クレモフォールRH 40(PEG-40硬化ヒマシ油、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート40)、ポリソルベート20、ルトロールF 68(ポロキサマー188)、PEG 300、プロピレングリコールモノラウレート」からなる群から選択される１つ以上の可溶化剤および/または、さらに、好ましくは「無機ゲル形成剤、有機ゲル形成剤、セルロース誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、二酸化ケイ素」からなる群から選択される１つ以上の粘度増強剤および/または、さらに、「はちみつフレーバー、ライム/サルビアフレーバー、ジャスミンフレーバー、ラベンダーフレーバー、ペパーミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、レモンフレーバー、ハーブフレーバー、サッカリン、アスパルテーム」からなる群から選択される１つ以上の香味剤および/または甘味料を含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
該液体医薬組成物が、非極性有機溶媒を含まず、前記非極性有機溶媒は好ましくはおよび相互に独立して、0以上のlog10P値を特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
該液体医薬組成物が、経口および/または非経口投与、好ましくは経口投与用である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
下記を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の液体医薬組成物
(i) 0.5〜5.0g/100mL(質量/質量％)、好ましくは1.0〜1.5g/100mL(質量/質量％)の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン；
(ii) 10〜60g/100mL(質量/質量％)、好ましくは35〜60g/100mL(質量/質量％)、より好ましくは50〜60g/100mL(質量/質量％)のプロピレングリコール；
(iii) 0〜60g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜52g/100mL(質量/質量％)のグリセロール；
(iv) 0〜20g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜15g/100mL(質量/質量％)、より好ましくは0〜10g/100mL(質量/質量％)、最も好ましくは0〜8g/100mL(質量/質量％)のエタノール；
(v) 0〜1g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜0.15g/100mL(質量/質量％)の香味剤および/または甘味剤、より好ましくは「はちみつフレーバー、ライム/サルビアフレーバー、ジャスミンフレーバー、ラベンダーフレーバー、ペパーミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、レモンフレーバー、ハーブフレーバー、サッカリンおよび/またはアスパルテーム」からなる群から選択される；
(vi) 0〜52g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜40g/100mL(質量/質量％)の水性緩衝液、好ましくはクエン酸緩衝液pH6.0またはリン酸緩衝液pH6.8；
(vii) 0〜10g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜8g/100mL(質量/質量％)の可溶化剤、好ましくは「界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび/またはプロピレングリコール誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、クレモフォールRH 40(PEG-40硬化ヒマシ油、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート40)、ポリソルベート20、ルトロールF 68(ポロキサマー188)、PEG 300および/またはプロピレングリコールモノラウレート」からなる群から選択される；
(viii) 0〜5g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜0.5g/100mL(質量/質量％)の粘度増強剤、好ましくは「無機ゲル形成剤、有機ゲル形成剤および/またはセルロース誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび/または二酸化ケイ素」からなる群から選択される。
【請求項１４】
下記組成物１〜７からなる群から選択される、請求項１３記載の液体医薬組成物：
2020111598.tif 000015
【請求項１５】
下記医薬適応症の中から選択される１つ以上の医薬適応症を治療および/または予防する方法において、かかる治療および/または予防を必要としている対象、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、特にウマ、ネコまたはイヌに使用するための請求項１〜１４のいずれか１項記載の液体医薬組成物：
(i)ウマ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または地域肥満症から選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状であり；好ましくは、前記臨床症状は、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または地域肥満症である；
(ii)ウマ科動物の代謝障害、代謝障害は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性動脈硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状/徴候であり、好ましくは、前記臨床症状/徴候は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の症状である；
(iii)ネコ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、糖尿病1型または2型、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、膵臓の炎症、神経障害および/またはX症候群(代謝症候群)および/または膵臓ベータ細胞機能の喪失および/または代謝障害の寛解、好ましくは糖尿病の寛解が達成および/または維持されている；
(iv)イヌ科動物の代謝障害、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓の炎症、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害、および/またはX症候群(代謝症候群)、好ましくは前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、好ましくは、高血糖誘発性白内障形成の発症を予防するかまたは寛解が達成されているおよび/または、好ましくは、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害の発症を防止するかまたは進行が遅くなるかまたは寛解が達成されている。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の液体医薬組成物を製造する方法であって、下記工程を(意味のある順序で)含む、前記方法
(i)１つ以上の極性有機溶媒を混合する工程；
(ii)任意に、工程(i)から得られた混合物に水を添加してもよい工程；
(iii)工程(i)または任意に工程(ii)から得られた混合物中に1-シアノ-2-(4-シクロプロピルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを溶解する工程；
(iv)任意に、工程(iii)から得られた混合物中にさらなる賦形剤、例えばpH調整剤、香味剤、甘味剤、可溶化剤、粘度増強剤などを溶解してもよい工程；
(v)任意に、工程(iii)または任意に工程(iv)から得られた混合物を濾過してもよい工程；
これにより、任意に、相互に独立して、個々のプロセス工程−これらは必須または任意である−のいずれもの後に追加の混合工程が行われてもよい。
【請求項１７】
下記を含む部品キット：
(a)請求項１〜１４のいずれか１項記載の液体医薬組成物；および
(b)下記医薬適応症の中から選択される、１つ以上の医薬適応症の予防および/または治療のために該予防および/または治療を必要としている対象において液体医薬組成物を使用すべきであるという情報が含まれる添付文書：
(i)ウマ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または地域肥満症から選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状であり；好ましくは、前記臨床症状は、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または地域肥満症である；
(ii)ウマ科動物の代謝障害、代謝障害は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性動脈硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状/徴候であり、好ましくは、前記臨床症状/徴候は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の症状である；
(iii)ネコ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、糖尿病1型または2型、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、膵臓の炎症、神経障害および/またはX症候群(代謝症候群)および/または膵臓ベータ細胞機能の喪失および/または代謝障害の寛解、好ましくは糖尿病の寛解が達成および/または維持されている；
(iv)イヌ科動物の代謝障害、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓の炎症、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害、および/またはX症候群(代謝症候群)、好ましくは前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、好ましくは、高血糖誘発性白内障形成の発症を予防するかまたは寛解が達成されているおよび/または、好ましくは、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害の発症を防止するかまたは進行が遅くなるかまたは寛解が達成されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特に動物用医薬品の分野に関する。特に、本発明は、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤を含む新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病および他の代謝性疾患の治療には、腎ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT-2の阻害が含まれる。腎臓におけるSGLT-2は、血液濾過後の血漿中にグルコースの再吸収を媒介することによって血糖値を調節する。したがって、SGLT-2阻害は、糖尿を誘発し、血糖値を低下させることになる。
多くの種類のSGLT-2阻害剤が知られている。SGLT-2阻害剤の医薬製剤は、そのような化合物を適切な方法で患者へ投与することが不可欠である。
SGLT-2阻害剤は、例えば、WO2007/028814に記載されており、1-クロロ-4-([ベータ]-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶形態、その調製方法、および薬剤を調製するためのその使用に関する。それには、溶媒または溶媒の混合物中の1-クロロ-4-([ベータ]-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの溶液が開示され、さらにエタノールまたはエタノール/水混合物のような例示的に適切な有機溶媒が指定されている。
WO2007/080170には、1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-[ベータ]-D-グルコピラノシドの結晶形態、その調製方法、および薬剤を調製するためのその使用が記載されている。それには、溶媒または溶媒の混合物中の1'-(1-メチルエチル)-4'-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-5'-メチル-1H-ピラゾール-3'-O-[ベータ]-D-グルコピラノシドの溶液が開示され、さらにエタノールまたはエタノール/水混合物のような例示的に適切な有機溶媒が指定されている。
【０００３】
さらに、WO2007/093610には、グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、そのような化合物を含有する医薬組成物、その医学的使用およびその製造方法が記載されている。そのようなグルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体は、とりわけ、１つ以上の不活性担体および/または希釈剤、例えば水/エタノール、水/グリセロール、プロピレングリコールなどによって製剤化することができることが述べられている。さらに、多くの他の化合物の中で1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンも開示されている。
さらに、SGLT-2阻害剤は、WO2007/128749にも記載されており、これはグルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、そのような化合物を含有する医薬組成物、その医学的使用およびその製造方法に関する。このようなグルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体は、とりわけ、１つ以上の不活性担体および/または希釈剤、例えば水/エタノール、水/グリセロール、プロピレングリコールなどによって製剤化することができることが述べられている。さらに、多くの他の化合物の中で1-シアノ-2-(4-シクロプロピルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンも開示されている。
WO2008/144316には、特定のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体の結晶構造がH-1形態、H-2形態または(S)-プロピレングリコール形態であることを記載している。これには、水混和性有機溶媒中のこのような特定のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体の溶液が開示されている。
【０００４】
別の従来技術の文献WO2013/079501は、結晶性ダパグリフロジン水和物およびその調製方法に関する。これには、溶媒または溶媒の混合物中のダパグリフロジンの溶液が開示され、さらに水やC1-C4アルコールまたはその混合物のような例示的に適切な溶媒が指定されている。
WO2014/016381(US2014/031540)には、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンと天然アミノ酸との結晶性複合体、その調製方法および薬剤を調製するためのその使用が記載されている。これには、溶媒または溶媒の混合物中の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンの溶液が開示され、さらにC1-C4-アルカノール、エタノール、その混合物、特に水との混合物のような提示的に適切な有機溶媒が指定されている。
さらに、WO2014/195966には、カナグリフロジンのアモルファス形態およびその製造方法ならびに対応する医薬組成物およびその医薬使用が記載されている。これには、１つの以上の有機溶媒中のカナグリフロジンの溶液が開示され、さらにエタノールのような例示的に適切な有機溶媒が指定されている。
【０００５】
従来技術において知られるさらなる課題は、その正のlog10P値のため、水におけるSGLT-2阻害剤の限定された溶解性であり、典型的には、患者の体内でバイオアベイラビリティに影響しあるいは患者の体内に投与する前に物質を液体製剤中に溶解させる適切な溶媒を見出すことを困難にしている。
さらに従来技術は、下記の通りである：
Xu G et al.(Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 1236-1251)は、2型糖尿病の治療に効力がありかつ長時間作用する腎SGLT-2阻害剤として重水素化C-アリールグリコシドの設計、合成および生物学的評価に関する。
WO2015/110402は、イヌ科動物における代謝障害の治療および/または予防に使用するためのSGLT-2阻害剤に関する。
上述したような従来技術の問題を克服する少なくとも１つのSGLT-2阻害剤を含む直接投与可能な医薬組成物が緊急に求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤および１つ以上の極性有機溶媒を含む液体医薬組成物であって、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤が式(I)：
【化１】
2020111598.tif 000002
(I)
に従う1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを含み、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンであり；
より好ましくは、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンが該液体医薬組成物に含有される唯一のSGLT-2阻害剤である、前記液体医薬組成物に関する。
【０００７】
また、本発明は、下記医薬適応症の中から選択される１つ以上の医薬適応症を治療および/または予防する方法において、かかる治療および/または予防を必要としている対象、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、特にウマ、ネコまたはイヌに使用するための本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物に関する：
(i)ウマ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症(dysadipokinemia)、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状であり；好ましくは、前記臨床症状は、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の症状である；
(ii)ウマ科動物の代謝障害、代謝障害は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性動脈硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状/徴候であり、好ましくは、前記臨床症状/徴候は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の症状である；
(iii)ネコ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、糖尿病1型または2型、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、膵臓の炎症、神経障害および/またはX症候群(代謝症候群)および/または膵臓ベータ細胞機能の喪失および/または代謝障害の寛解、好ましくは糖尿病の寛解が達成および/または維持されている；
(iv)イヌ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓の炎症、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害、および/またはX症候群(代謝症候群)、好ましくは前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、好ましくは、高血糖誘発性白内障形成の発症を予防するかまたは寛解が達成されているおよび/または、好ましくは、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害の発症を防止するかまたは進行が遅くなるかまたは寛解が達成されている。
【０００８】
さらに、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物の製造方法であって、下記工程を含む、前記方法に関する：
(i)１つ以上の極性有機溶媒を混合する工程；
(ii)任意に、工程(i)から得られた混合物に水を添加してもよい工程；
(iii)工程(i)または任意に工程(ii)から得られた混合物中に1-シアノ-2-(4-シクロプロピルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを溶解する工程；
(iv)任意に、工程(iii)から得られた混合物中にさらなる賦形剤、例えばpH調整剤、香味剤、甘味剤、可溶化剤、粘度増強剤などを溶解してもよい工程；
(v)任意に、工程(iii)または任意に工程(iv)から得られた混合物を濾過してもよい工程；
これにより、任意に、相互に独立して、個々のプロセス工程−これらは必須または任意である−のいずれもの後に追加の混合工程が行われてもよい。
本発明の過程において、そのようなプロセス工程(i)〜(v)は、所定の順序で実施されることを必要とせず、他の意味のある順序、例えば(ii)+(i)+(iv)+(iii)+(v)で行うこともできる。プロセス工程を変動して望ましいプロセス結果、すなわち本発明に従う液体医薬組成物を得ることは、当業者の知識の範囲内である。例えば、１つ以上の粘度増強剤が添加される場合には、１つ以上の粘度増強剤を完全に溶解するために混合物を加熱することが好ましい。得られたそのような混合物もまたAPI 1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン(そのL-プロリン-水共結晶の形で)が添加される前に冷却することを必要とし、そのような加熱工程によって物質の不必要で望ましくない分解を回避する。
【０００９】
さらに、本発明は、下記を含む部品キットに関する：
(a)本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物；および
(b)下記医薬適応症の中から選択される、１つ以上の医薬適応症の予防および/または治療のためにそのような予防および/または治療を必要としている対象において液体医薬組成物を使用すべきであるという情報が含まれる添付文書：
(i)ウマ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状であり；好ましくは、前記臨床症状は、耐糖能障害、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の症状である；
(ii)ウマ科動物の代謝障害、代謝障害は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性動脈硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状/徴候であり、好ましくは、前記臨床症状/徴候は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の症状である；
(iii)ネコ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、以下からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、糖尿病1型または2型、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、膵臓の炎症、神経障害および/またはX症候群(代謝症候群)および/または膵臓ベータ細胞機能の喪失および/または代謝障害の寛解、好ましくは糖尿病の寛解が達成および/または維持されている；
(iv)イヌ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓の炎症、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害および/またはX症候群(代謝症候群)、好ましくは前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、好ましくは、高血糖誘発性白内障形成の発症を予防するかまたは寛解が達成されているおよび/または、好ましくは、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害の発症を防止するかまたは進行が遅くなるかまたは寛解が達成されている。
【００１０】
本発明に従う液体医薬組成物の利点は次の通りである：
−必須の処理および/または精製工程を含むことなく対象に直接投与するのに適している。それ故、好ましくは、滅菌されており、GMP製造条件だけでなくGCP準拠の臨床プロトコールに対応している。
−微生物の増殖による望ましくない汚染に対して安定である。
−エタノールは必ずしも極性有機溶媒として必要でなく、動物によって受け入れられると期待されるレベルまでほとんど低減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の実施態様をさらに詳細に記載する前に、本明細書におよび添付の特許請求の範囲に使用される単数形「a」、「an」および「the」には使用される文脈が別途明確に指示しない限り複数についても含まれることに留意しなければならない。
別段の定義がない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語と科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。すべての所定の範囲および値は、特に明記しない限りさもなければ当業者に知られている１〜5％だけ変動してもよく、それ故、「約」という用語は通常説明および請求項から省略した。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置および材料がここに記載される。本明細書に挙げたすべての刊行物は、本発明に関連して使用することがありえる刊行物に報告されているように物質、賦形剤、担体および方法を記載および開示するために参照により本明細書に組み込まれる。ここで本発明が従来の発明によってそのような開示に先だつ権利がないという承認として解釈されるべきであることはなにもない。
【００１２】
本発明の過程において1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンは「物質」とも呼び、これによって共結晶1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン−L-プロリンならびに共結晶１水和物1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン−L-プロリン−水を含むことも理解される(WO2014/016381に開示されているように)。一般に、開示され請求項記載の質量濃度(質量/質量％)および量(g、mg)の場合に質量濃度または量は、常に「遊離塩基」1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン-L-プロリンを意味する、すなわち、別段明示的に述べない限り−実際に(および実施例の項において)共結晶1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン−L-プロリン−水が現実に添加/使用するにもかかわらず、L-プロリンと結晶水を除く。
本発明の過程において「液体医薬組成物」に関連して「対象への直接投与に適した」という用語は、該液体医薬組成物が、さらに必須の処理および/または精製工程を含まずに対象に直接投与することができることを意味し、明示的にSGLT2阻害剤の結晶性複合体の製造に関連してのみ挙げられている有機溶媒(の混合物)を除外する。それ故、好ましくは、「対象への直接投与に適した」である該「液体医薬組成物」は滅菌されかつ/またはGMP製造条件ならびにGCP準拠の臨床プロトコールに対応している。
【００１３】
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、液体医薬組成物が対象、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、特にウマ、ネコまたはイヌに直接投与するのに適しており；好ましくは、液体医薬組成物が滅菌されている、前記液体医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、液体医薬組成物が溶液、エマルジョンまたは懸濁液、好ましくは10.0以下、より好ましくは7.0以下、さらにより好ましくは3.0以下のNTU値を有する溶液、エマルジョンまたは懸濁液、最も好ましくは溶液、特に3.0以下のNTU値を有する溶液である、前記液体医薬組成物に関する。
本発明の過程において「NTU」という用語は、比濁分析汚濁単位および欧州薬局方第8版に定義され記載されているように乳白色の値(Ph.Eur.8, Chapter 2.2.1.「Clarity and degree of opalescence of liquids」)を意味する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、１つ以上の極性有機溶媒が、相互に独立して、式(II)に従うn-オクタノール/水系における負のlog10P値、好ましくは負の十進法対数分配係数(P)を特徴とする、前記液体医薬組成物に関する：
log10 Pn-オクタノール/水 = n-オクタノール中のイオン化されていない化合物の濃度 / 水中のイオン化されていない化合物の濃度        (II)
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該医薬組成物が全体として負のLogP-パラメータ、好ましくは-2.0以下の負のLogP-パラメータ(すなわち、-2.0≦LogP-パラメータ＜0)を特徴とする、前記液体医薬組成物に関する。誤解を避けるために、LogP-パラメータは、実施例１の数式4のように定義され、１つ以上の極性有機溶媒に示される(負の)log10P値と同一ではなく、これに間違えてはならない。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、１つ以上の極性有機溶媒がエタノール(log10P：-0.16)、プロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール；log10P：-0.79)、プロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール；log10P：-1.84)から選択される、前記液体医薬組成物に関する。log10P値は、http://www.chemicalize.org/から用いた。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物が少なくとも2つの異なる極性有機溶媒、好ましくは2つまたは3つの異なる極性有機溶媒、より好ましくはプロパン-1,2-プロパンジオール(プロピレングリコール)とプロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)またはエタノールとプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)またはエタノールとプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)とプロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)を含む、前記液体医薬組成物に関する。好ましくは、エタノールが本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物中に存在する場合には、20g/100mL(20質量/質量％)以下で存在し、好ましくは15g/100mL(15質量/質量％)以下で存在し、より好ましくは10g/100mL(15質量/質量％)以下で存在し、最も好ましくは8g/100mL(8質量/質量％)以下で存在する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物が１つ以上の極性有機溶媒としてエタノールを含まない、前記液体医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物が単一の極性有機溶媒としてプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)のみを含まない、前記液体医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物がさらに水、好ましくは水性緩衝液、例えばクエン酸緩衝液(好ましくはpH 6.0を有する)またはリン酸緩衝液(好ましくはpH 6.8を有する)を含む、前記液体医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物が3から9まで、好ましくは4から9まで、より好ましくは5.0から8.5まで、さらにより好ましくは6.0から8.5まで、最も好ましくは6.0から7.5までの測定されたpH値を有する、前記液体医薬組成物に関する。誤解を避けるために、「測定されたpH値」という用語は本発明に従う液体医薬組成物全体を実際に測定したpH値を意味するが、純粋な水性系の純粋なpH値のみを標準のpH定量法によって測定することができる。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物がさらに１つ以上の可溶化剤を含み、好ましくは「界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、クレモフォールRH 40(PEG-40硬化ヒマシ油、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート40)、ポリソルベート20、ルトロールF 68(ポロキサマー188)、PEG 300、プロピレングリコールモノラウレート」からなる群から選択され、かつ/またはさらに１つ以上の粘度増強剤を含み、好ましくは「無機ゲル形成剤、有機ゲル形成剤、セルロース誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化ケイ素」からなる群から選択され、かつ/またはさらに１つ以上の香味剤および/または甘味剤を含み、好ましくは「はちみつフレーバー、ライム/サルビアフレーバー、ジャスミンフレーバー、ラベンダーフレーバー、ペパーミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、レモンフレーバー、ハーブフレーバー、サッカリン、アスパルテーム」からなる群から選択される。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物が非極性有機溶媒を含まず、前記非極性有機溶媒は、好ましくは、相互に独立して、0以上のlog10P値を特徴とする、前記液体医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物であって、該液体医薬組成物が経口および/または非経口投与、好ましくは経口投与用である、前記液体医薬組成物に関する。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、下記を含む、本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物に関する
(i) 0.5〜5.0g/100mL(質量/質量％)、好ましくは1.0〜1.5g/100mL(質量/質量％)の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン；
(ii) 10〜60g/100mL(質量/質量％)、好ましくは35〜60g/100mL(質量/質量％)、より好ましくは50〜60g/100mL(質量/質量％)のプロピレングリコール；
(iii) 0〜60g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜52g/100mL(質量/質量％)のグリセロール；
(iv) 0〜20g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜15g/100mL(質量/質量％)、より好ましくは0〜10g/100mL(質量/質量％)、最も好ましくは0〜8g/100mL(質量/質量％)のエタノール；
(v) 0〜1g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜0.15g/100mL(質量/質量％)の香味剤および/または甘味剤、より好ましくは「はちみつフレーバー、ライム/サルビアフレーバー、ジャスミンフレーバー、ラベンダーフレーバー、ペパーミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、レモンフレーバー、ハーブフレーバー、サッカリンおよび/またはアスパルテーム」からなる群から選択される；
(vi) 0〜52g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜40g/100mL(質量/質量％)の水性緩衝液、好ましくはクエン酸緩衝液pH6.0またはリン酸緩衝液pH6.8；
(vii) 0〜10g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜8g/100mL(質量/質量％)の可溶化剤、好ましくは「界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび/またはプロピレングリコール誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、クレモフォールRH 40(PEG-40硬化ヒマシ油、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート40)、ポリソルベート20、ルトロールF 68(ポロキサマー188)、PEG 300および/またはプロピレングリコールモノラウレート」からなる群から選択される；
(viii) 0〜5g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜0.5g/100mL(質量/質量％)の粘度増強剤、好ましくは「無機ゲル形成剤、有機ゲル形成剤および/またはセルロース誘導体」からなる群から選択され、より好ましくは「ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび/または二酸化ケイ素」からなる群から選択される。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、下記から選択される本明細書に記載のおよび請求項記載の液体医薬組成物に関する。
2020111598.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】１％(質量/質量)または1.5％(質量/質量)の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン(物質)の溶液を調製するために使用される表２に示される溶媒混合物の濁度とLogP-パラメータ(実施例１、数式4に従う)の相関を示す。
【実施例】
【００２１】
下記の実施例は本発明をさらに具体的に説明するのに役立つものである；しかし、同実施例が本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００２２】
実施例１
適用試験基準は、Pharm.Eur.8.Concerning the Ph.Eur.8, Chapter 2.2.1.「Clarity and degree of opalescence of liquids」に従い1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを含む液体(製剤)の明瞭さを評価するためのものであり、液体の乳白光が3NTUの乳白色の値を有する参照懸濁液Iよりも顕著ではない場合には液体を透明とみなす(表1)。
表１：Pharm.Eur.8, Chapter 2.2.1に従う参照懸濁液I〜IVの測定
2020111598.tif 000004
【００２３】
下記表２において、本発明に従う1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン(物質)と混合した溶媒の例示的医薬組成物を詳細に示す(Gly：グリセロール；PG：プロピレングリコール、EtOH：エタノール)。Hach Lange 2100 N IS装置を使用することにより濁度を測定した。
下記の手順を使用して試料を調製した：
1．溶媒の全量を容器へ計量する
2．緩衝液の全量を容器へ計量し、容器を閉め、それを混合する。
3．1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンの全量を容器へ計量し、容器を閉じ、約2分間にわたって混合する。
4．溶液が粒子を含まず気泡がなくなるまで、超音波浴中に容器を置く。
5．濁度およびpH値を測定する
【００２４】
表２：
2020111598.tif 000005
【００２５】
実験V8〜V12およびV14に適用した溶媒の混合物は、室温で3週間以内の短期貯蔵で溶液中または容器の底に目に見える堆積物のような不安定現象を示した。物質と物理的に安定な溶液を形成する適合性に関して、これらの混合物の溶媒特性を定量化するために、LogP-パラメータを導入した(数式4)。LogP-パラメータは、有機溶媒と水性溶媒を含有する溶媒混合物の親水性/疎水性の性質を記載し、以下のように算出される：
2020111598.tif 000006
moi [mol/g]：溶媒混合物の有機相中の有機溶媒の分子量
Moi [-]：溶媒混合物の有機相中の有機溶媒moiの分子率
LogPi [-]：log10 Pn-オクタノール/水 = n-オクタノール中のイオン化されていない化合物の濃度 / 有機溶媒の水中のイオン化されていない化合物の濃度
LogPo [-]：溶媒混合物の有機相の補助パラメータ
aw [g]：溶媒混合物中の水または水性緩衝液の質量
asol [g]：溶媒混合物の質量
Xo [-]：溶媒混合物中の有機相の質量分率
【００２６】
例示的な計算
グリセロールにはlog10P値(=LogPi)は-1.84を示し、分子量は92.09g/molを示す。1gのV1の溶媒混合物は、0.1gのグリセロールまたは0.001086mol(=moグリセロール)に対応する10％グリセロールを含有する。その他の有機溶媒は、-0.79のlog10P値(= LogPi)および76.09g/molの分子量を有するプロピレングリコール(PG)である。1gのV1の溶媒混合物は、49.9％のPGを含有し、0.499gのPGまたは0.006558mol(=moPG)に対応する。数式1に関して、Moグリセロールは0.142であり、MoPGは0.858である。LogPoは-0.94として算出される(数式2)。1gのV1の溶媒混合物は、40％水性緩衝液を含有し、Xo=0.6の有機相の質量分率をもたらす(数式3)。数式4に従って実験V1の溶媒混合物として-1.6のLogPパラメータが算出される。エタノールを含有する混合物には-0.16のエタノールのlog10P値(= LogPi)および46.07g/molの分子量を使用した。
-3.0と-0.5との間のLogP-パラメータの値に測定された濁度を相関させることによって、指数関数が見られる(図1)。さらに、LogP-パラメータ≧2.1を有するリン酸緩衝液pH 6.8またはクエン酸緩衝液pH 6.0によって調製した溶媒混合物が、物質と溶液を調製した後に物理的に不安定であることがわかった。
【００２７】
実施例２
下記の表３において、本発明に従う例示的医薬組成物を詳細に示す(API：活性医薬成分)。
表３：本発明に従う例示的医薬組成物
2020111598.tif 000007
【００２８】
一般の使用説明書の形における単一の小規模バッチ(100mL)として本発明の例示的医薬組成物の製造手順は、以下の通りである：
緩衝溶液を調製する
緩衝水溶液を容器に計量する。
プロピレングリコールを計量し、撹拌しながら緩衝溶液添加する。
グリセロールを計量し、撹拌しながら溶液に添加する。
エタノールを計量し、撹拌しながら溶液に添加する。
香味剤を計量し、撹拌しながら溶液に添加する。
1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを計量し、溶液に分けて添加する。
完全に溶解するまで撹拌する。
溶液を濾過する。
【００２９】
実施例３
下記の表４に挙げた組成物によって製剤試料を製造した。
表４：
2020111598.tif 000008
【００３０】
下記手順を使用して試料を調製した。
1．水の全量を容器へ計量する
2． NaOH 1Nおよびクエン酸１水和物またはリン酸水素二ナトリウム12水和物およびリン酸水素カリウムの全量をビーカーへ計量し、撹拌した水に添加する。完全に溶解するまで撹拌する。
3．プロピレングリコールの全量をビーカーへ計量し、撹拌した溶液に徐々に添加する。
4．グリセロール85％の全量をビーカーへ計量し、撹拌した溶液に添加する。完全に混合されるまで撹拌する。
5．無水エタノールの全量をビーカーへ計量し、撹拌した溶液に添加する。完全に混合されるまで撹拌する。
6．香味剤の全量をビーカーへ計量し、撹拌した溶液に添加する。完全に溶解するまで撹拌する。
7．1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンの全量をビーカーへ計量し、撹拌した溶液に分けて添加する。完全に溶解するまで撹拌する。
8．8μmのフィルターを使用して溶液を濾過する
【００３１】
溶液が下記の密度および外観を有することがわかった(表５)。
表５：
2020111598.tif 000009
【００３２】
実施例４
適用される試験基準は、Pharm. Eur.7に従う経口製剤のための抗菌活性の評価に対するものである(14日目と28日目に試験)。Ph. Eur. 7, Method 5.1.3「Efficacy of Antimicrobial Preservation」の許容基準およびUSP 34, Method <51>「Antimicrobial Effectiveness Testing」を下記の表６に挙げる。
表６：Pharm. Eur. 7およびUSP 34に従う経口製剤のための抗菌活性の評価規準
2020111598.tif 000010
1) Ph.Eurでは：増加しない = 数が増加しない
2) USPでは：増加しない = 基準値より高い0.5 log10単位以下
【００３３】
検査において試験した製剤を下記の表７に示す。
表７
2020111598.tif 000011
【００３４】
試料の調製後、溶液を0.22μmのフィルターによって濾過した。
下記の微生物を試験した：シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、スタフィロコッカス・アウレウス(Straphylococcus aureus)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルス・ブラシリエンシス(Aspergillus brasiliensis)、チゴサッカロミセス・ルーキシィ(Zygosaccharomyces rouxi)。
行われた試験において表６に挙げたように基準USP 34 Method <51> は、すべての微生物に対してすべての溶液が満足することがわかった。また、抗菌効果を得るためにプロピルヒドロキシベンゾエートのような追加の防腐剤を必要としないこともわかった。
【００３５】
実施例５
次のように製剤試料を製造した：
1) pH6の水性リン酸緩衝液(21.05mg/mL KH2PO4および8.82mg/mL Na2HPO4*12H2O)および20％(質量/体積)のプロピレングリコールからなる塩基性賦形剤溶液を調製する
2) 1.34％(質量/体積)の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン*L-プロリン*H20(1.0％の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン)に対応する)を塩基性賦形剤溶液に溶解した(バッチサイズ：2000mL)
3) 可溶化剤を300mLのフラスコへ計量し、溶液でマークまで充填した
下記の可溶化剤を使用した：
実験1：0.1％(質量/体積)SDS
実験2：1％(質量/体積)クレモフォールRH 40
実験3：1％(質量/体積)ルトロールF 68
実験4：8％(質量/体積)PEG 300
【００３６】
実験1、2、3および4には、HPLC分析によってほとんど追加の分解が測定されない(表８)。
表８
2020111598.tif 000012
【００３７】
実施例６
製剤試料を下記の通り製造した：
1) 1380gのプロピレングリコールおよび619gのH2Oを3000mLのビーカー中で混合した。
2) 7.1gのヒドロキシルエチルセルロースを粘度増強剤としてプロペラミキサーよる集中的な混合の間に徐々に添加した。
3) 混合物を膨潤のために30分間保持した。
4) 混合物を混合の間に70℃まで加熱し、さらに70℃でさらなる10分間混合した。
5) ヒータのスイッチを切り、混合物を撹拌の間に室温に冷却した。
6) 124.4gのNaOH 1N、9.4gのクエン酸1水和物および184gの無水エタノールを溶液が透明になるまで室温で撹拌の間に添加した。
7) 46.1gの1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン*L-プリリン*H2Oを添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。
8) 混合物(貯蔵液と呼ぶ)を8μmフィルタによって圧力下で濾過した。
異なる香味剤による検査：
199.7gの貯蔵液を別個のビーカーに充填し、0.3gの香味剤を添加した(表９、実験2〜7を参照のこと、実験1は貯蔵液である)。
異なる甘味剤による検査：
199.98gの貯蔵液を別個のビーカーに充填し、0.02gの甘味剤を添加した(表９、実験8および9を参照のこと)。
【００３８】
表９
2020111598.tif 000013
示されたすべての実験で、溶液を透明とみなす(乳白色の値＜3 NTU、表１を参照されたい)。
【００３９】
参考文献
(1)European Pharmacopoeia 7th edition, Method 5.1.3
(2)European Pharmacopoeia 8th edition, Chapter 2.2.1
(3)United States Pharmacopeia (USP) 34, Method <51>
(4)US2014/031540
(5)WO2007/028814
(6)WO2007/080170
(7)WO2007/093610
(8)WO2007/128749
(9)WO2008/144316
(10)WO2013/079501
(11)WO2014/016381
(12)WO2014/195966
(13)WO2015/110402
(14)Xu G et al., Journal of Medical Chemistry 2014, 57: 123
【図１】
2020111598.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月24日(2020.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのSGLT-2阻害剤および１つ以上の極性有機溶媒を含む液体医薬組成物であって、少なくとも１つのSGLT-2阻害剤が式(I)に従う1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンであり：
【化１】
2020111598.tif 000018
(I)
1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンが、該液体医薬組成物中に含有される唯一のSGLT-2阻害剤であり、前記液体医薬組成物が全体として、-2.0以上の負のLogP-パラメータ(すなわち-2.0≦LogP-パラメータ＜0)を特徴とし、前記液体医薬組成物が、3.0以下のNTU値を有する溶液である、液体医薬組成物。
【請求項２】
液体医薬組成物が、対象、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、特にウマ、ネコまたはイヌへ直接投与するのに適しており；好ましくは液体医薬組成物が滅菌されている、請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
１つ以上の極性有機溶媒が、相互に独立して、負のLog10P値、好ましくは式(II)に従うn-オクタノール/水系中の負の十進法対数分配係数(P)：
log10 Pn-オクタノール/水 = n-オクタノール中のイオン化してない化合物の濃度 / 水中のイオン化してない化合物の濃度        (II)
を特徴と
する、請求項１または２記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
１つ以上の極性有機溶媒がエタノール、プロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)、プロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)から選択され、および/または、好ましくは、該液体医薬組成物が少なくとも2つの異なる極性有機溶媒、好ましくは2つまたは3つの異なる極性有機溶媒、より好ましくはプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)とプロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)またはエタノールとプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)またはエタノールとプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)とプロパン-1,2,3-トリオール(グリセロール)を含んでいる、請求項１〜３のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
該液体医薬組成物が１つ以上の極性有機溶媒としてエタノールを含まずかつ/または該液体医薬組成物が単一の極性有機溶媒としてプロパン-1,2-ジオール(プロピレングリコール)のみを含まない、請求項１〜４のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
該液体医薬組成物が、さらに、水、好ましくは水性緩衝液、例えばクエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
該液体医薬組成物が、3から9まで、好ましくは4から9まで、より好ましくは5.0から8.5まで、さらにより好ましくは6.0から8.5まで、最も好ましくは6.0から7.5までの測定されたpH値を有する、請求項６記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
該液体医薬組成物が、さらに、好ましくは「界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール」からなる群から選択され、より好ましくは「ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、クレモフォールRH 40(PEG-40硬化ヒマシ油、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート40)、ポリソルベート20、ルトロールF 68(ポロキサマー188)、PEG 300、プロピレングリコールモノラウレート」からなる群から選択される１つ以上の可溶化剤および/または、さらに、好ましくは「無機ゲル形成剤、有機ゲル形成剤、セルロース」からなる群から選択され、より好ましくは「ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、二酸化ケイ素」からなる群から選択される１つ以上の粘度増強剤および/または、さらに、「はちみつフレーバー、ライム/サルビアフレーバー、ジャスミンフレーバー、ラベンダーフレーバー、ペパーミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、レモンフレーバー、ハーブフレーバー、サッカリン、アスパルテーム」からなる群から選択される１つ以上の香味剤および/または甘味料を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
該液体医薬組成物が、非極性有機溶媒を含まず、前記非極性有機溶媒は、好ましくはおよび相互に独立して、0以上のlog10P値を特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
該液体医薬組成物が、経口および/または非経口投与、好ましくは経口投与用である、請求項１〜９のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
下記を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の液体医薬組成物
(i) 0.5〜5.0g/100mL(質量/質量％)、好ましくは1.0〜1.5g/100mL(質量/質量％)の1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン；
(ii) 10〜60g/100mL(質量/質量％)、好ましくは35〜60g/100mL(質量/質量％)、より好ましくは50〜60g/100mL(質量/質量％)のプロピレングリコール；
(iii) 0〜60g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜52g/100mL(質量/質量％)のグリセロール；
(iv) 0〜20g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜15g/100mL(質量/質量％)、より好ましくは0〜10g/100mL(質量/質量％)、最も好ましくは0〜8g/100mL(質量/質量％)のエタノール；
(v) 0〜1g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜0.15g/100mL(質量/質量％)の香味剤および/または甘味剤、より好ましくは「はちみつフレーバー、ライム/サルビアフレーバー、ジャスミンフレーバー、ラベンダーフレーバー、ペパーミントフレーバー、ラズベリーフレーバー、レモンフレーバー、ハーブフレーバー、サッカリンおよび/またはアスパルテーム」からなる群から選択される；
(vi) 0〜52g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜40g/100mL(質量/質量％)の水性緩衝液、好ましくはクエン酸緩衝液pH6.0またはリン酸緩衝液pH6.8；
(vii) 0〜10g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜8g/100mL(質量/質量％)の可溶化剤、好ましくは「界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび/またはプロピレングリコール」からなる群から選択され、より好ましくは「ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、クレモフォールRH 40(PEG-40硬化ヒマシ油、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート40)、ポリソルベート20、ルトロールF 68(ポロキサマー188)、PEG 300および/またはプロピレングリコールモノラウレート」からなる群から選択される；
(viii) 0〜5g/100mL(質量/質量％)、好ましくは0〜0.5g/100mL(質量/質量％)の粘度増強剤、好ましくは「無機ゲル形成剤、有機ゲル形成剤および/またはセルロース」からなる群から選択され、より好ましくは「ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび/または二酸化ケイ素」からなる群から選択される。
【請求項１２】
下記組成物１〜６からなる群から選択される、請求項１１記載の液体医薬組成物：
2020111598.tif 000019
【請求項１３】
下記医薬適応症の中から選択される１つ以上の医薬適応症を治療および/または予防する方法において、かかる治療および/または予防を必要としている対象、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、特にウマ、ネコまたはイヌに使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の液体医薬組成物：
(i)ウマ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状であり；好ましくは、前記臨床症状は、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の症状である；
(ii)ウマ科動物の代謝障害、代謝障害は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性動脈硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状/徴候であり、好ましくは、前記臨床症状/徴候は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の症状である；
(iii)ネコ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、糖尿病1型または2型、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、膵臓の炎症、神経障害および/またはX症候群(代謝症候群)および/または膵臓ベータ細胞機能の喪失および/または代謝障害の寛解、好ましくは糖尿病の寛解が達成および/または維持されている；
(iv)イヌ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓の炎症、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害、および/またはX症候群(代謝症候群)、好ましくは前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、好ましくは、高血糖誘発性白内障形成の発症を予防するかまたは寛解が達成されているおよび/または、好ましくは、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害の発症を防止するかまたは進行が遅くなるかまたは寛解が達成されている。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の液体医薬組成物を製造する方法であって、下記工程を含む、前記方法
(i)１つ以上の極性有機溶媒を混合する工程；
(ii)任意に、工程(i)から得られた混合物に水を添加してもよい工程；
(iii)工程(i)または任意に工程(ii)から得られた混合物中に1-シアノ-2-(4-シクロプロピルベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼンを溶解する工程；
(iv)任意に、工程(iii)から得られた混合物中にさらなる賦形剤、例えばpH調整剤、香味剤、甘味剤、可溶化剤、粘度増強剤などを溶解してもよい工程；
(v)任意に、工程(iii)または任意に工程(iv)から得られた混合物を濾過してもよい工程；
これにより、任意に、相互に独立して、個々のプロセス工程−これらは必須または任意である−のいずれもの後に追加の混合工程が行われてもよい。
【請求項１５】
下記を含む部品キット：
(a)請求項１〜１２のいずれか１項記載の液体医薬組成物；および
(b)下記医薬適応症の中から選択される、１つ以上の医薬適応症の予防および/または治療のために該予防および/または治療を必要としている対象において液体医薬組成物を使用すべきであるという情報が含まれる添付文書：
(i)ウマ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性、高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状であり；好ましくは、前記臨床症状は、耐糖能障害、脂質異常症、脂質動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肥満および/または局所肥満症から選択される１つ以上の症状である；
(ii)ウマ科動物の代謝障害、代謝障害は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性動脈硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の障害であり、好ましくは、代謝障害は、インスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連する臨床症状/徴候であり、好ましくは、前記臨床症状/徴候は、蹄葉炎、血管機能不全、高血圧症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、副腎皮質機能亢進症、下垂体中葉の機能異常および/またはウマメタボリックシンドロームから選択される１つ以上の症状である；
(iii)ネコ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、糖尿病1型または2型、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、アテローム性硬化症、膵臓の炎症、神経障害および/またはX症候群(代謝症候群)および/または膵臓ベータ細胞機能の喪失および/または代謝障害の寛解、好ましくは糖尿病の寛解が達成および/または維持されている；
(iv)イヌ科動物の代謝障害、好ましくは、代謝障害は、下記からなる群から選択される１つ以上である：ケトアシドーシス、前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高血糖誘発性白内障形成、耐糖能障害、高インスリン血症、脂質異常症、脂肪動態異常症、無症状炎症、全身性炎症、軽度全身性炎症、肝リピドーシス、膵臓の炎症、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害、および/またはX症候群(代謝症候群)、好ましくは前糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、インスリン抵抗性、好ましくは、高血糖誘発性白内障形成の発症を予防するかまたは寛解が達成されているおよび/または、好ましくは、代謝障害の結果、例えば高血圧症、腎機能障害および/または筋骨格障害の発症を防止するかまたは進行が遅くなるかまたは寛解が達成されている。
【外国語明細書】
2020111598000001.pdf