(57)【要約】      （修正有）【課題】酸化ストレス障害（ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる）の処置または抑制のための組成物、及び該組成物を使用する方法を提供する。【解決手段】下式で示される、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、および溶媒和物の多形性形態および非晶質形態。2020111582.tif 000036【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１２月１６日に出願された、ＰＯＬＹＭＯＲＰＨＩＣ  ＡＮＤ  ＡＭＯＲＰＨＯＵＳ  ＦＯＲＭＳ  ＯＦ  （Ｒ）−２−ＨＹＤＲＯＸＹ−２−ＭＥＴＨＹＬ−４−（２，４，５−ＴＲＩＭＥＴＨＹＬ−３，６−ＤＩＯＸＯＣＹＣＬＯＨＥＸＡ−１，４−ＤＩＥＮＹＬ）ＢＵＴＡＮＡＭＩＤＥとの名称の米国仮特許出願第６２／０９２，７４３号、および２０１５年３月１３日に出願された、ＰＯＬＹＭＯＲＰＨＩＣ  ＡＮＤ  ＡＭＯＲＰＨＯＵＳ  ＦＯＲＭＳ  ＯＦ  （Ｒ）−２−ＨＹＤＲＯＸＹ−２−ＭＥＴＨＹＬ−４−（２，４，５−ＴＲＩＭＥＴＨＹＬ−３，６−ＤＩＯＸＯＣＹＣＬＯＨＥＸＡ−１，４−ＤＩＥＮＹＬ）ＢＵＴＡＮＡＭＩＤＥとの名称の米国仮特許出願第６２／１３３，２７６号の優先権および利益を主張し、両出願の内容は、全ての目的について、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本出願は、酸化ストレス障害に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制に有用な組成物および方法を開示する。かかる障害の例には、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる。本出願は、かかる組成物を作製する方法をさらに開示する。
【背景技術】
【０００３】
背景
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態の撹乱によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種の通常の生成と解毒との間のバランスが崩れると、細胞の構造および機構に対する酸化的損傷が起こり得る。おそらく、正常な酸化的呼吸中のミトコンドリアからの活性化酸素の漏出が、好気性生物における正常状態での活性酸素種の最も重要な供給源である。このプロセスに関連する障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患、および加齢疾患に寄与することが疑われている。
【０００４】
ミトコンドリアは、一般に、細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞における細胞小器官である。その主要な機能の１つは、酸化的リン酸化である。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子は、細胞におけるエネルギー「通貨」またはエネルギー担体として機能し、真核細胞は、そのＡＴＰの大部分を、ミトコンドリアによって実施される生化学的プロセスから得る。これらの生化学的プロセスは、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）を生成するクエン酸回路（トリカルボン酸回路またはクレブス回路）、および酸化的リン酸化（この間に、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋が、ＮＡＤ＋に再び酸化される）を含む。クエン酸回路はまた、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちＦＡＤをＦＡＤＨ２に還元し；ＦＡＤＨ２はまた、酸化的リン酸化に関与する。
【０００５】
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化によって放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として公知の一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、および複合体ＩＶ）に受け渡される。これらの複合体は、ミトコンドリア内膜中に埋め込まれている。複合体ＩＶは、鎖の最後で酸素に電子を移し、この酸素が水に還元される。これらの電子が複合体を横断したときに放出されたエネルギーを使用して、ミトコンドリア内膜を横断するプロトン勾配を生じ、これにより、内膜を横断する電気化学ポテンシャルが作り出される。別のタンパク質複合体である複合体Ｖ（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶと直接的に関連しない）は、電気化学的勾配によって蓄積されたエネルギーを使用し、ＡＤＰをＡＴＰに変換する。
【０００６】
生物中の細胞が一時的に酸素を奪われる場合、酸素が再度利用できるようになるまで無気呼吸が利用されるか、細胞は死滅する。解糖中に生成されたピルべートは、嫌気性呼吸中にラクテートに変換される。酸素を筋細胞に供給できない場合、乳酸の蓄積は、高活動強度時の筋肉疲労の原因となると考えられている。酸素が再び利用できると、ラクテートは、酸化的リン酸化に使用するためのピルベートに再度変換される。
【０００７】
酸素の中毒または毒性は高濃度の酸素によって引き起こされ、この高濃度の酸素は、身体に損傷を与え、フリーラジカルおよび他の構造（一酸化窒素、パーオキシナイトライト、およびトリオキシダンなど）の形成を増加させ得る。通常、身体は、このような損傷に対して多くの防御システムを有するが、遊離酸素がより高濃度になると、これらのシステムは、最終的には時間と共に抑えられ（overwhelmed  with  time）、細胞膜に対する損
傷の速度は、損傷を制御または修復するシステムの能力を超える。その後、細胞障害および細胞死が起こる。
【０００８】
組織への酸素の輸送の質的および／または量的破壊は、赤血球機能におけるエネルギー途絶をもたらし、異常血色素症などの種々の疾患に寄与する。異常血色素症は、ヘモグロビン分子のグロビン鎖のうちの１つの異常構造をもたらす、ある種の遺伝的欠陥である。一般的な異常血色素症には、サラセミアおよび鎌状赤血球症が含まれる。サラセミアは、遺伝性の常染色体劣性の血液疾患である。サラセミアでは、遺伝的欠陥は、ヘモグロビンを構成するグロビン鎖のうちの１つの合成速度の低下をもたらす。サラセミアがあまりに少ないグロビンしか合成されないという量的問題である一方で、鎌状赤血球症は、不適切に機能するグロビンを合成するという質的問題である。鎌状赤血球症は、硬く異常な鎌状形状を呈する赤血球によって特徴付けられる血液障害である。鎌状化により、細胞の柔軟性が低下し、血管を介した細胞の移動が制限され、下流の組織の酸素が欠乏する。
【０００９】
ミトコンドリア機能障害は、様々な病態に寄与する。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける変異または欠失に起因する。細胞中の閾値割合のミトコンドリアが欠陥性である場合、また、組織内の閾値割合のかかる細胞が欠陥ミトコンドリアを有する場合、組織または器官の機能障害の症状が生じ得る。実際に、任意の組織が影響を受ける可能性があり、また、異なる組織が関与する程度に応じて、多種多様な症状が現れる可能性がある。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群、リー症候群、および呼吸鎖障害である。ほとんどのミトコンドリア病（神経変性疾患、脳卒中、失明、聴力障害、視力障害、糖尿病、および心不全が含まれる）は、老化加速の徴候および症状を現す小児に影響を与える。
【００１０】
フリードライヒ運動失調は、タンパク質フラタキシンのレベル低下によって引き起こされる、常染色体劣性の神経変性および心臓変性障害である。この疾患は、進行性の随意運動協調性の喪失（運動失調）および心合併症を引き起こす。症状は、典型的には、小児期に始まり、患者が成長するにつれて疾患は次第に悪化し；患者は、最終的には運動障害により車椅子生活となる。
【００１１】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は平均して２７歳と３４歳との間で発症する失明によって特徴付けられる疾患である。心臓の異常および神経学的合併症などの他の症状も起こり得る。
【００１２】
ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）は、乳児、小児、または若年成人に出現し得る。嘔吐や発作を伴う脳卒中は、最も重篤な症状の１つである；虚血性脳卒中で起こるような血流の障害よりもむしろ、脳のある特定の領域におけるミトコンドリアの代謝障害が、細胞死および神経学的病変の原因となると主張されている。
【００１３】
赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群は、ミトコンドリア脳筋症と呼ばれる稀な筋障害グループのうちの１つである。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝子材料の欠陥が、エネルギーを放出する細胞構造体の部分（ミトコンドリア）に起こる障害である。これは、脳および筋肉の機能障害（脳筋症）を引き起こし得る。ミトコンドリアの欠陥ならびに「赤色ぼろ線維」（顕微鏡下で検査したときの組織の異常）が常に存在する。ＭＥＲＲＦ症候群の最も特徴的な症状は、四肢または体全体に影響を与え得る、通常、突然起こる短時間の衝動性の（jerking）攣縮であるミオクローヌス発作であり、
発語困難（構語障害）、視神経萎縮症、低身長、聴力損失、認知症、および不随意性の目の律動（眼振）も、発症し得る。
【００１４】
リー症候群は、中枢神経系の変性によって特徴付けられる稀な遺伝性の神経代謝障害である。その症状は通常、３ヶ月から２歳の間に始まり、急速に進行する。ほとんどの小児では、第１の徴候は、吸引能力の不十分さならびに頭のすわりおよび運動技能の喪失であり得る。これらの症状には、無食欲、嘔吐、過敏性、泣き続けること、および発作が伴い得る。障害が進行するにつれて、症状には、全身性虚弱、筋緊張の欠如、および乳酸アシドーシスエピソード（これは、呼吸および腎臓機能の障害をもたらし得る）も含まれ得る。心臓の問題も起こり得る。
【００１５】
補酵素Ｑ１０欠損症は、運動失調、発作、または精神遅滞によって顕在化され、腎不全に至る、運動不耐性を伴う筋障害および再発性のミオグロビン尿（Ｄｉ  Ｍａｕｒｏら，（２００５）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１５：３１１−３１５）、“Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ，”（Ｍａｓｕｍｅｃｉら，（２００１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５６：８４９−８５５およびＬａｍｐｅｒｔｉら，（２００３）６０：１２０６：１２０８）；およびネフローゼを伴う乳児脳筋症などの症候群を伴う呼吸鎖障害である。ＣｏＱ１０欠損症患者の筋肉ホモジネートの生化学的測定では、呼吸鎖複合体ＩおよびＩＩ＋ＩＩＩの活性の重度の低下が示された一方で、複合体ＩＶ（ＣＯＸ）は、中程度に低下した（Ｇｅｍｐｅｌら，（２００７）Ｂｒａｉｎ，１３０（８）：２０３７−２０４４）。
【００１６】
複合体Ｉ欠損症またはＮＡＤＨデヒドロゲナーゼＮＡＤＨ−ＣｏＱレダクターゼ欠損症は、以下の３つの主要な形態によって分類される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）発達遅延、筋力低下、心疾患、先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全によって特徴付けられる致死性の乳児多系統障害；（２）運動不耐性または虚弱として顕在化する、小児期または成人期に発症する筋障害；および（３）小児期または成人期に発症する可能性があり、眼筋麻痺、発作、認知症、運動失調、聴力損失、色素性網膜症、感覚ニューロパシー、および制御不能の運動が含まれる症状および徴候の多様な組み合わせからなる、ミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳが含まれる）。
【００１７】
複合体ＩＩ欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、脳筋症、ならびに発育不全、発達遅延、緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調、ミオクローヌス、および乳酸アシドーシスを含む種々の発現（manifestation）を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。
【００１８】
複合体ＩＩＩ欠損症またはすなわちユビキノン−シトクロムＣオキシドレダクターゼ欠損症は、以下の４つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）致死性の乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、緊張低下、ジストロフィ性の姿勢、発作、および昏睡；（２）その後（小児期から成人期）に発症する脳筋症：虚弱、低身長、運動失調、認知症、聴力損失、感覚ニューロパシー、色素性網膜症、および錐体路徴候の種々の組み合わせ；（３）虚弱の固定へと進行する、運動不耐性を伴う筋障害；および（４）乳児組織球様心筋症。
【００１９】
複合体ＩＶ欠損症またはシトクロムＣオキシダーゼ欠損症は、以下の２つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）脳筋症（ここでは、患者は典型的には、生後６ヶ月〜１２ヶ月は正常であり、その後、発達退行、運動失調、乳酸アシドーシス、視神経萎縮症、眼筋麻痺、眼振、ジストニア、錐体路徴候、呼吸器の問題、および頻繁な発作を示す）；ならびに（２）以下の２つの主要な異型を有する筋障害：（ａ）致死性の乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を伴う：および（ｂ）良性乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸器の問題を伴うが、（小児が生存した場合）後に自発的に改善する。
【００２０】
複合体Ｖ欠損症またはＡＴＰシンターゼ欠損症は、緩徐に進行する筋障害などの症状を含む呼吸鎖障害である。
【００２１】
ＣＰＥＯすなわち慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚ミオパチー（visual  myopathy）、網膜色素変性、または中枢神経系の機能障害などの症状が含まれる呼吸鎖障害である。
【００２２】
カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）は、以下が含まれる３つ組の特徴によって特徴付けられるミトコンドリア病である：（１）２０歳未満のヒトでの典型的な発症；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性。さらに、ＫＳＳは、心伝導障害、小脳性運動失調、および脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質レベルの増加（例えば＞１００ｍｇ／ｄＬ）を含み得る。ＫＳＳに関連するさらなる特徴には、筋障害、ジストニア、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅延、または低身長、および副甲状腺機能低下症）、両側性感音性難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスが含まれ得る。
【００２３】
難聴を伴う母系遺伝糖尿病（maternally  inherited  diabetes  and  deafness）（ＭＩＤＤ）は、母性遺伝性糖尿病（maternally  transmitted  diabetes）および感音性難
聴によって特徴付けられるミトコンドリア障害である。ＭＩＤＤは、ほとんどの場合、ミトコンドリア遺伝子ＭＴ−ＴＬ１（ロイシンのミトコンドリアｔＲＮＡをコードする）、稀な場合、ＭＴ−ＴＥ遺伝子およびＭＴ−ＴＫ遺伝子（グルタミン酸およびリジンのミトコンドリアｔＲＮＡをそれぞれコードする）の点変異によって生じる。
【００２４】
遺伝性に欠陥のあるミトコンドリアが関与する先天性障害に加えて、後天性ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病のような、加齢に関連する疾患、特に神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアＤＮＡにおける体細胞変異の発生率は、年齢と共に指数関数的に上昇する；呼吸鎖活性の低下は、高齢者に一般的に見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性の（excitoxic）ニューロ
ン損傷（脳血管事故、発作、および虚血に関連するものなど）に関係する。
【００２５】
上記疾患のいくつかは、呼吸鎖の複合体Ｉの欠陥によって引き起こされると考えられる。複合体Ｉからの残りの呼吸鎖への電子伝達は、化合物補酵素Ｑ（ユビキノンとしても公知）によって媒介される。酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘまたはユビキノン）は、複合体Ｉによって還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄまたはユビキノール）に還元される。次いで、還元型補酵素Ｑは、呼吸鎖の複合体ＩＩＩにその電子を伝達し、ここで、還元型補酵素ＱがＣｏＱｏｘ（ユビキノン）に再び酸化される。その後、ＣｏＱｏｘは、さらに繰り返し電子伝達に関与することができる。
【００２６】
これらのミトコンドリア病を患う患者が利用できる処置はほとんどない。近年では、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調の処置のために提案されている。イデベノンの臨床効果は比較的低く、ミトコンドリア病の合併症は、非常に重い可能性があるので、有用性が低い治療であっても、この疾患の未処置の経過よりは好ましい。ミトコンドリア障害を処置するために、別の化合物（ＭｉｔｏＱ）が提案されているが（米国特許第７，１７９，９２８号を参照のこと）；ＭｉｔｏＱについての臨床結果は、まだ報告されていない。補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミン補助剤の投与は、ＫＳＳの個々の症例において、一時的に有益な効果しか示されていない。ＣｏＱ１０補充はまた、ＣｏＱ１０欠損症の治療のために使用されているが、定まった結果は得られていない。
【００２７】
酸化ストレスは、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、マシャド・ジョセフ病、脊髄小脳性運動失調、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性疾患において重要であると推測される。酸化ストレスは、ある特定の心血管疾患と関連があると考えられ、低酸素後の酸素再灌流傷害に起因する虚血カスケードでも役割を果たす。このカスケードには、脳卒中および心臓発作の両方が含まれる。
【００２８】
老化のフリーラジカル説としても公知の損傷累積説は、ＤＮＡ、脂質、およびタンパク質に対する損傷を引き起こし、徐々に蓄積する、好気性代謝中に生成されるフリーラジカルのランダムな効果を提唱する。老化過程で役割を果たすフリーラジカルの概念は、Ｈｉｍａｎ  Ｄ（１９５６），“Ａｇｉｎｇ−Ａ  ｔｈｅｏｒｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．１１，２９８−３００によって最初に導入された。
【００２９】
老化のフリーラジカル説によれば、老化過程は、酸素代謝から開始される（Ｖａｌｋｏら，（２００４），“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｘｙｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  ＤＮＡ
ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，”  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６６，３７−５６）。理想的な条件下でさえ、いくつかの電子は、電子伝達鎖から「漏れる」。これらの漏出電子は、酸素と相互作用してスーパーオキシドラジカルを生成し、その結果、生理的条件下では、ミトコンドリア中の酸素分子の約１〜３％がスーパーオキシドに変換される。スーパーオキシドラジカル由来のラジカル酸素損傷を引き起こす主な部位はミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）である（Ｃａｄｅｎａｓら，（２０００）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ，２８，６０１−６０９）。細胞は核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）に対して行われる損傷のうちの大部分を修復するが、ｍｔＤＮＡ修復は核ＤＮＡほど効率的ではないようである。したがって、広範なｍｔＤＮＡ損傷が次第に蓄積し、ミトコンドリアは活動停止し、細胞死や生物の老化が引き起こされる。
【００３０】
年齢が上がることに伴ういくつかの疾患は、がん、真性糖尿病、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、虚血／再灌流傷害、関節リウマチ、神経変性障害（認知症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病など）である。生理的衰退としての老化過程に起因する疾患には、筋力、心肺機能、視力および聴力の低下、ならびに皮膚のしわおよび白髪化が挙げられる。
【００３１】
エネルギーの生物生産を調整する能力は、上述の疾患の域を越えて適用される。種々の他の障害は、ＡＴＰレベルなどの、最適以下のレベルのエネルギーバイオマーカー（時折、「エネルギー関数の指標」ともいう）をもたらす可能性がある。１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整して患者の健康を増進するために、これらの障害の処置も必要である。他の用途では、疾患を患っていない個体における、その正常値から離れたある特定のエネルギーバイオマーカーを調整することが望ましい場合がある。例えば、ある個体が、極端に激しい活動を行う場合、その個体におけるＡＴＰレベルを増大させることが望ましい場合がある。
薬物のある特定の多形性形態または非晶質形態は、他の形態よりも有利な特徴（例えば、安定性の増大、溶解性の増大、取扱性の向上、関連する毒性溶媒を必要としないこと、および純度の増大）を有し得る。
２００９年５月１４日にＷＯ２００９／０６１７４４号として公開されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２３７４の実施例１６には、ラセミ体の２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの合成が記載されている；この実施例には、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその任意の特定の立体異性体の任意の特定の多形性形態や非晶質形態の合成については具体的に記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】国際公開第２００９／０６１７４４号
【非特許文献】
【００３３】
【非特許文献１】Ｄｉ  Ｍａｕｒｏら，（２００５）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１５：３１１−３１５
【非特許文献２】Ｍａｓｕｍｅｃｉら，（２００１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５６：８４９−８５５
【非特許文献３】Ｌａｍｐｅｒｔｉら，（２００３）６０：１２０６：１２０８
【非特許文献４】Ｇｅｍｐｅｌら，（２００７）Ｂｒａｉｎ，１３０（８）：２０３７−２０４４
【非特許文献５】Ｈｉｍａｎ  Ｄ（１９５６），“Ａｇｉｎｇ−Ａ  ｔｈｅｏｒｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．１１，２９８−３００
【非特許文献６】Ｖａｌｋｏら，（２００４），“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｘｙｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，”  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６６，３７−５６
【非特許文献７】Ｃａｄｅｎａｓら，（２０００）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ，２８，６０１−６０９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明の１つの態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形であり、この多形は、本明細書中に記載の形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、および形態ＶＩからなる群から選択される。
【００３５】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物の多形であり、この多形は、本明細書中に記載の形態Ｉである。いくつかの実施形態では、多形は、図１０に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：１２．０６、１７．０３、および１７．２６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：１２．０６、１７．０３、および１７．２６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：１２．０６、１５．３３、１７．０３、および１７．２６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：１２．０６、１５．３３、１７．０３、１７．２６、および１８，７２。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：１２．０６、１５．３３、１７．０３、１７．２６、および１８．７２。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：７．６７、１０．７５、１２．０６、１５．３３、１６．４１、１７．０３、１７．２６、１８．７２、２０．０４、および２３．９２。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：７．６７、１０．７５、１２．０６、１５．３３、１６．４１、１７．０３、１７．２６、１８．７２、２０．０４、２０．６４、２０．９１、２１．１４、２２．５８、２３．１３、２３．９２、２４．１９、２４．５３、２７．２１、および２７．５６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：５．４８、７．６７、１０．７５、１２．０６、１５．３３、１６．４１、１７．０３、１７．２６、１７．７１、１７．９４、１８．４０、１８．７２、１９．５１、２０．０４、２０．６４、２０．９１、２１．１４、２１．５５、２１．９１、２２．２５、２２．５８、２３．１３、２３．４１、２３．９２、２４．１９、２４．５３、２５．６４、２６．１３、２６．３４、２７．２１、２７．５６、２８．０１、２９．０４、および２９．４６。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の��施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は形態ＩＩ〜ＶＩを本質的に含まず、形態ＩＩ〜ＶＩは表Ａまたは表３〜７にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約９５％が多形である。
【００３６】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態Ｖである。いくつかの実施形態では、多形は、図３０のａ）またはｂ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６１、１１．４９、および１５．４５。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６１、１１．４９、および１５．４５。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６１、１１．４９、１５．４５、および２３．９６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６１、１１．４９、１４．８０、１５．４５、２３．９６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６１、１１．４９、１２．９３、１５．４５、および２６．０５。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６１、１１．４９、１２．９３、１４．８０、１５．４５、１６．５３、２３．９６、２４．５４、および２６．０５。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６１、１１．４９、１２．９３、１４．８０、１５．４５、１６．１０、１６．３４、１６．５３、２０．１８、２２．５２、２２．８６、２３．９６、２４．５４、および２６．０５。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：６．９１、７．７２、９．６１、１１．４９、１１．８６、１２．９３、１３．１９、１３．８７、１４．８０、１５．４５、１６．１０、１６．３４、１６．５３、１７．１４、１７．８５、１９．１２、１９．８５、２０．１８、２１．００、２２．０６、２２．５２、２２．８６、２３．０９、２３．９６、２４．５４、２５．２６、２６．０５、および２６．９０。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は、形態Ｉ〜ＩＶおよびＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜��ＶおよびＶＩは表Ａまたは表２もしくは４〜７にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約９５％が多形である。
【００３７】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの水和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、多形は、図２０のａ）またはｂ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：１４．０２、１５．２３、および２１．１０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：１４．０２、１５．２３、および２１．１０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．１６、１４．０２、１５．２３、および２１．１０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．１６、１３．７４、１４．０２、１５．２３、および２１．１０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．１６、１４．０２、１５．２３、２１．１０、および２２．６９。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．１６、１１．８１、１３．７４、１４．０２、１５．２３、２１．１０、２２．６９、および２３．９０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．１６、１１．８１、１３．７４、１４．０２、１５．２３、１７．３５、２１．１０、２２．６９、２３．１５、２３．９０、および２６．１０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．１６、１１．５３、１１．８１、１２．６８、１２．９３、１３．７４、１４．０２、１５．２３、１６．５３、１７．３５、１７．９８、１８．５４、１９．０９、２０．２３、２１．１０、２１．９３、２２．６９、２３．１５、２３．５０、２３．９０、２４．６５、２５．０９、２５．４６、２５．７９、２６．１０、２７．７９、２８．２２、２８．９３、および２９．３３。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ、ＩＩ、Ｉ��、Ｖ、およびＶＩは表Ａまたは表２〜３および５〜７にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約９５％が多形である。
【００３８】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、多形は、図１５のａ）またはｂ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６３、１１．３３、および１９．３３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６３、１１．３３、１９．３３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６３、１１．３３、１０．８５、および１９．３３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：．９．６３、１１．３３、１０．８５、１９．３３、および１７．３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：９．６３、１０．８５、１１．３３、１３．４７、および１９．３３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：５．７６、８．０４、９．６３、１０．８５、１１．３３、１１．９７、１３．４７、１４．７５、１７．３７、１７．７１、および１９．３３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：５．７６、８．０４、９．６３、１０．８５、１１．３３、１１．９７、１３．４７、１４．７５、１６．４２、１６．８９、１７．３７、１７．７１、１９．３３、２２．８９、および２４．５９。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：５．７６、６．７２、７．５７、８．０４、９．６３、１０．８５、１１．３３、１１．９７、１２．３８、１３．１３、１３．４７、１４．７５、１５．２８、１６．４２、１６．８９、１７．３７、１７．７１、１８．１７、１８．６６、１９．３３、２０．０１、２０．２９、２０．６７、２０．９０、２１．３６、２１．５４、２１．８０、２２．５５、２２．８９、２３．２７、２３．５４、２３．８７、２４．３５、２４．５９、２４．８７、２５．２９、２５．５５、２５．８９、２６．４４、２７．４９、２８．０１、２８．３９、および２９．１７。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。前述の実施形態の��ずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は、形態Ｉ、およびＩＩＩ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ、およびＩＩＩ〜ＶＩは表Ａまたは表２〜４および６〜７にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約９５％が多形である。
【００３９】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態ＩＶである。いくつかの実施形態では、多形は、図２５のａ）、ｂ）、またはｃ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３１、１２．９７、および１３．２０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３１、１２．９７、１３．２０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３１、８．７６、１２．９７、および１３．２０。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：０．２：４．３１、８．７６、１２．９７、１３．２０、１６．６６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３１、８．７６、１２．９７、１３．２０、および１６．６６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３１、７．９４、８．７６、１２．９７、１３．２０、１６．６６、１７．３３、および２０．５７。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３１、７．９４、８．７６、１２．９７、１３．２０、１５．０８、１６．６６、１７．３３、１９．０９、２０．５７、および２１．５８。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３１、５．７７、６．２８、７．５３、７．９４、８．７６、９．３９、９．８７、１０．５４、１１．０７、１１．６８、１２．０２、１２．２８、１２．９７、１３．２０、１３．５２、１４．４０、１５．０８、１５．９０、１６．６６、１６．９６、１７．３３、１７．５９、１８．７７、１９．０９、１９．７４、２０．２７、２０．５７、２１．０９、２１．５８、２２．８１、２３．２３、２４．０１、２４．６５、および２５．６０。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は、形態Ｉ〜ＩＩＩおよびＶ��ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＩＩＩおよびＶ〜ＶＩは表Ａまたは表２〜５および７にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約９５％が多形である。
【００４０】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態ＶＩである。いくつかの実施形態では、多形は、図３３のａ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：６．２７、９．９１、および１２．９４。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：６．２７、９．９１、および１２．９４。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：６．２７、９．９１、１２．９４、および１５．７１。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：６．２７、９．９１、１２．９４、１５．７１、および１９．１３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：６．２７、９．４１、９．９１、１２．９４、および１３．２９。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：６．２７、８．８５、９．４１、９．９１、１２．９４、１３．２９、１６．６７、および１９．１３。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３９、６．２７、８．８５、９．４１、９．９１、１１．３２、１２．９４、１３．２９、１４．０３、１６．６７、１９．１３、２０．７６、および２２．０６。いくつかの実施形態では、多形の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±０．２変化し得る：４．３９、６．２７、７．００、８．６２、８．８５、９．４１、９．９１、１１．３２、１１．５０、１２．２５、１２．５６、１２．９４、１３．２９、１４．０３、１４．８２、１５．１０、１５．４４、１５．７１、１６．０１、１６．６７、１６．９１、１７．３３、１７．５９、１８．３３、１８．７５、１９．１３、２０．２５、２０．７６、２１．６８、２２．０６、２２．２７、２２．６１、２２．９４、２４．０１、２４．３３、２４．６５、２５．４８、２６．０５、２８．６３、および２９．１８。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、��形は組成物中に存在し、この組成物は、形態Ｉ〜Ｖを本質的に含まず、形態Ｉ〜Ｖは表Ａまたは表２〜６にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約９５％が多形である。
【００４１】
本発明の別の態様は、非晶質（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを含む組成物である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は単離されている。いくつかの実施形態では、組成物は形態Ｉ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＶＩは表Ａまたは表２〜７にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約９５％が、非晶質（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドである。
【００４２】
本発明の別の態様は、本明細書中に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態（上記または下記の実施形態のいずれかが含まれる）を含む薬学的組成物、または、かかる形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物である。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｉである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＶである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｖである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＶＩである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。いくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた薬学的組成物の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物のＨＰＬＣ純度は約９５％を超える。いくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた薬学的組成物の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物のＨＰＬＣ純度は約９９％を超える。いくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた薬学的組成物の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物のＨＰＬＣ純度は約９９．９％を超える。ＨＰＬＣ純度％は、所与のＨＰＬＣスペクトル中の全ピーク面積に対する所与の化合物のＨＰＬＣピーク面積の比率をいう。ＨＰＬＣ％を、ＨＰＬＣスペクトル中の化合物ピーク面積を全ピーク面積で除し、この商に１００を掛けて計算する。
【００４３】
本発明の別の態様は、活性薬剤および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であり、この活性薬剤は、本明細書中に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態からなるか、または本質的になる。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｉである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＶである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｖである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＶＩである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。
【００４４】
本発明の別の態様は、酸化ストレス障害を処置または抑制するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量または有効量の、本明細書中に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態（上記または下記の実施形態のいずれかが含まれる）、またはかかる形態を含む組成物を投与することを含む、方法である。本方法は、任意の個別の本明細書中に記載の本発明の多形性形態または非晶質形態またはかかる形態の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｉである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＶである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｖである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＶＩである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物を、その多形性形態または非晶質形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物として投与する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態から本質的になる活性薬剤を含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、酸化ストレス障害を処置する方法である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、酸化ストレス障害を抑制する方法である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は、以下からなる群から選択される：ミトコンドリア障害；遺伝性ミトコンドリア病；アルパース病；バルト症候群；β酸化欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；フリードライヒ運動失調（ＦＡ）；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；ＬＣＨＡＤ；リー症候群；リー様症候群；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）；中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）；ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇；ミトコンドリア脳症；ミトコンドリア筋症；ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（Myoneurogastrointestina  Disorder  and  Encephalopathy）（ＭＮＧＩＥ）；神経症・運動失調・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；呼吸鎖障害；短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；ＳＣＨＡＤ；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；筋障害；心筋症；脳筋症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；神経学的疾患；癲癇；加齢関連疾患；黄斑変性；糖尿病；代謝症候群；がん；脳がん；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；広汎性発達障害；自閉性障害；アスペルガー症候群；小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）；レット障害；特定不能のＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）；脳血管事故；脳卒中；視力障害；視神経障害；優性遺伝性若年性視神経萎縮症；毒物によって引き起こされる視神経障害；緑内障；シュタルガルト黄斑ジストロフィ；糖尿病性網膜症；糖尿病黄斑症；未熟児網膜症；虚血再灌流関連網膜損傷；酸素中毒；異常血色素症；サラセミア；鎌状赤血球貧血；発作；虚血；腎細管性アシドーシス；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷（contrast-induced  retinopathy  damage）；無βリポタンパク質血症；網膜色素変性；ウォル
フラム病；トゥーレット症候群；コバラミンｃ欠損；メチルマロン酸尿症；膠芽細胞腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィ；白質ジストロフィ；進行性核上麻痺；脊髄性筋萎縮症；聴力損失；騒音性聴力損失；外傷性脳損傷；若年性ハンチントン病；多発性硬化症；ＮＧＬＹ１；多系統萎縮症；副腎脳白質ジストロフィ；および副腎脊髄神経障害。いくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は多系統萎縮症である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はがんである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は双極性障害である。いくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は統合失調症である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は加齢関連疾患である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はハンチントン病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はアルツハイマー病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は癲癇である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はパーキンソン病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は発作である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は脳卒中である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリア障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は遺伝性ミトコンドリア病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はフリードライヒ運動失調（ＦＡ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はリー症候群またはリー様症候群である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は黄斑変性である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は脳がんである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は自閉性障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はレット障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は慢性疲労である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性腎損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性網膜症損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はコバラミンｃ欠損である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーが、以下からなる群から選択される、方法である：全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの乳酸（ラクテート）レベル；全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのピルビン酸（ピルべート）レベル；全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのラクテート／ピルべート比；全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のグルタチオンレベル、または還元型／酸化型グルタチオン比；全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のシステインレベル、または還元型／酸化型システイン比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、βヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／βヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種レベル；酸素消費レベル（ＶＯ２）；二酸化炭素排出レベル（ＶＣＯ２）；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および嫌気閾値。エネルギーバイオマーカーを、全血、血漿、脳脊髄液、脳室流体、動脈血、静脈血、またはかかる測定に有用な任意の他の体液、体内ガス、もしくは他の生物サンプルにおいて測定することができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約２標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約１標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、被験体におけるレベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約１０％超または約１０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レ��ルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約２０％超または約２０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約３０％超または約３０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいく
つかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約４０％超または約４０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約５０％超または約５０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約７５％超または約７５％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約１００％超または少なくとも約９０％未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害を処置または抑制するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法が実施される単数または複数の被験体は、以下からなる群から選択される：激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体；慢性的なエネルギー問題を有する被験体；慢性的な呼吸器の問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟新生児；極限環境にさらされた被験体；高温環境にさらされた被験体；低温環境にさらされた被験体；酸素含量が平均より低い環境にさらされた被験体；二酸化炭素含量が平均より高い環境にさらされた被験体；大気汚染のレベルが平均より高い環境にさらされた被験体；航空機旅行客；客室乗務員；高い高度にいる被験体；大気の質が平均より低い都市で生活する被験体；大気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体；肺疾患を有する被験体；肺気量が平均より低い被験体；結核患者（tubercular  patient）；肺がん患者；気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復しつつある被験体；病気
から回復しつつある被験体；高齢の被験体；エネルギー低下を経験している高齢の被験体；慢性疲労を患う被験体；慢性疲労症候群を患う被験体；急性外傷を受けている被験体；ショック状態の被験体；急性の酸素投与を必要としている被験体；慢性的な酸素投与を必要としている被験体；造影剤を使用して臓器を視覚化する必要のある被験体；または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体。
【００４５】
本発明の別の態様は、酸化ストレス障害を処置または抑制するための本明細書中に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態（任意の前述または後述の実施形態が含まれる）の使用である。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｉである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＶである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｖである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＶＩである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。本発明の別の態様は、酸化ストレス障害の処置または抑制で用いる医薬の製造における本明細書中に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態（任意の前述または後述の実施形態が含まれる）の使用である。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｉである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＩＶである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Ｖである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態ＶＩである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。
【００４６】
本明細書中に記載の全ての組成物および本明細書中に記載の組成物の全ての使用方法について、組成物は、列挙した成分または工程を含むことができるか、列挙した成分または工程「から本質的になる」ことができる。組成物が列挙した成分「から本質的になる」と記載する場合、組成物は列挙した成分を含み、且つ、処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他の成分を含み得るが、明確に列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼすいかなる他の成分も含まないか；または、組成物が、列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼす追加成分を実際に含む場合、組成物は、処置される状態に実質的に影響を及ぼすのに十分な濃度または量の追加成分を含まない。方法が列挙した工程「から本質的になる」と記載する場合、方法は列挙した工程を含み、且つ、処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他の工程を含み得るが、方法は、明確に列挙した工程以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼすいかなる他の工程も含まない。非限定的な具体例として、組成物がある成分「から本質的になる」と記載する場合、組成物は、任意の量の薬学的に許容され得るキャリア、ビヒクル、または希釈剤および処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他のかかる成分をさらに含むことができる。
【００４７】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物の多形形態Ｉの調製プロセスであって、（ａ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを、ＩＰＡを含む液体と接触させる工程；および（ｂ）液体を除去する工程を含む、プロセスである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを液体に溶解することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを液体でスラリー化することを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）でのスラリー化を、少なくとも約２４時間行うことができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、液体は１００％ＩＰＡである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、液体は９８％ＩＰＡ／２％水（ｖ／ｖ）である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、プロセスは、工程（ａ）（ｉ）ヘプタンを液体に添加することをさらに含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを濾過することを含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ａ）または工程（ａ）（ｉ）での混合物に、形態Ｉ結晶を種付けすることができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ａ）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの純度は、少なくとも約９５％である。前述の任意の実施形態が含まれる種々の実施形態では、工程（ａ）の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの純度は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％である。本発明の別の態様は、前記プロセスによって調製された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物の多形形態ＩＩの調製プロセスであって、（ａ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドをＥｔＯＡｃに溶解する工程、（ｂ）（ａ）由来の混合物を急速に冷却する工程、および（ｃ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを単離する工程を含む、プロセスである。いくつかの実施形態では、最初の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドは形態Ｉである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ａ）は約６０℃である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、氷浴中で混合物を急速に冷却することを含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）の混合物に、形態ＩＩ結晶を種付けすることができる。本発明の別の態様は、上記プロセスによって調製された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物の多形形態ＩＩＩの調製プロセスであって、（ａ）スラリーを作製するために（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドと０．５％ＭＣ／２％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液とを組み合わせる工程；（ｂ）（ａ）由来の混合物をスラリー化する工程、および（ｃ）０．５％ＭＣ／２％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液を除去する工程を含む、プロセスである。本明細書中で使用する場合、「ＭＣ」はメチルセルロースをいい、「Ｔｗｅｅｎ８０」は市販のポリソルベート非イオン性表面活性剤をいう。いくつかの実施形態では、最初の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドは形態Ｉである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）を少なくとも約２４時間行う。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）は室温である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）の混合物に、形態ＩＩＩ結晶を種付けすることができる。本発明の別の態様は、上記のプロセスによって調製された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物の多形形態ＩＩＩの調製プロセスであって、（ａ）スラリーを作製するために（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドと０．５％ＭＣ水溶液とを組み合わせる工程；（ｂ）（ａ）由来の混合物をスラリー化する工程、および（ｃ）０．５％ＭＣ水溶液を除去する工程を含む、プロセスである。いくつかの実施形態では、最初の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドは、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）を室温で行う。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）を、少なくとも約７日間行うことができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程（ｂ）の混合物に、形態ＩＩＩ結晶を種付けすることができる。本発明の別の態様は、上記プロセスによって調製された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物である。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド短期スラリー実験のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）パターンＣ、０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０のスラリー由来、ｂ）パターンＢ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のスラリー由来、およびｃ）出発材料（パターンＡ）。
【００５２】
【図２】図２は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドサンプルロットのＸＲＰＤオーバーレイを示す。ａ）出発材料（パターンＡ）、およびｂ）２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）からの蒸発結晶化後のパターンＤ。
【００５３】
【図３】図３は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。ａ）出発材料（パターンＡ）、ｂ）２−ＭｅＴＨＦからの蒸発結晶化後のパターンＤ（実施例４）、ｃ）２−ＭｅＴＨＦでの蒸発結晶化由来（実施例５、急速冷却）、およびｄ）２−ＭｅＴＨＦでの蒸発結晶化由来（実施例５、徐冷）。
【００５４】
【図４】図４は、全ての（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド形態のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）出発材料（パターンＡ）、ｂ）パターンＢ、ｃ）パターンＣ、ｄ）パターンＤ、ｅ）パターンＥ（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）での急速冷却結晶化由来）、およびｆ）パターンＦ（２−ＭｅＴＨＦでの急速冷却結晶化由来）。
【００５５】
【図５】図５は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド形態のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）パターンＥ（ＥｔＯＡｃでの急速冷却結晶化由来）（実施例５）、およびｂ）ＥｔＯＡｃでのスケールアップ急速冷却結晶化由来（実施例６）。
【００５６】
【図６】図６は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド形態のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）パターンＢ（ＴＨＦのスラリー由来）（実施例３）、およびｂ）ＴＨＦでのスケールアップスラリー由来（実施例６）。
【００５７】
【図７】図７は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド形態のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）パターンＣ（０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０のスラリー由来（実施例３））、およびｂ）０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０でのスケールアップスラリー由来（実施例６）。
【００５８】
【図８】図８は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドサンプルのＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）０．５％メチルセルロース水溶液での競合的スラリーの２４時間後、ｂ）出発材料（パターンＡ）、ｃ）パターンＣ、およびｄ）０．５％メチルセルロース水溶液での競合的スラリーの７日後。
【００５９】
【図９】図９は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドサンプルのＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）ＩＰＡでの競合的スラリーの２４時間後、ｂ）ＩＰＡでの競合的スラリーの７日後、ｃ）出発材料（パターンＡ）、ｄ）イソプロパノール（ＩＰＡ）／２％水溶液での競合的スラリーの２４時間後、ｅ）ＩＰＡ／２％水での競合的スラリーの７日後。
【００６０】
【図１０】図１０は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド出発材料（パターンＡ）のＸＲＰＤを示す。
【００６１】
【図１１】図１１は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド出発材料（パターンＡ）の光学顕微鏡画像を示す。
【００６２】
【図１２】図１２は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド出発材料（パターンＡ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６３】
【図１３】図１３は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド出発材料（パターンＡ）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【００６４】
【図１４】図１４は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド出発材料（パターンＡ）の水分収着−脱着プロットを示す。
【００６５】
【図１５】図１５は、単一溶媒急速冷却実験から単離した（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＥ）のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）５０ｍｇスケール由来、およびｂ）３００ｍｇスケールアップ由来。
【００６６】
【図１６】図１６は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＥ）の光学顕微鏡画像を示す。
【００６７】
【図１７】図１７は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＥ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６８】
【図１８】図１８は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＥ）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【００６９】
【図１９】図１９は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＥ）の水分収着−脱着プロットを示す。
【００７０】
【図２０】図２０は、０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０でのスラリー由来の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＣ）のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）５０ｍｇスケール由来、およびｂ）３００ｍｇスケールアップ由来。
【００７１】
【図２１】図２１は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＣ）の光学顕微鏡画像を示す。
【００７２】
【図２２】図２２は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＣ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７３】
【図２３】図２３は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＣ）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【００７４】
【図２４】図２４は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＣ）の水分収着−脱着プロットを示す。
【００７５】
【図２５】図２５は、ＴＨＦでのスラリー由来の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＢ）のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）５０ｍｇスケール由来、およびｂ）３００ｍｇスケールアップ由来。
【００７６】
【図２６】図２６は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＢ）の光学顕微鏡画像を示す。
【００７７】
【図２７】図２７は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＢ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７８】
【図２８】図２８は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＢ）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【００７９】
【図２９】図２９は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＢ）の水分収着−脱着プロットを示す。
【００８０】
【図３０】図３０は、２−ＭｅＴＨＦでの蒸発結晶化由来の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＤ）のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）実施例４由来、ｂ）実施例５（急速冷却）由来、ｃ）実施例５（徐冷）由来、およびｄ）出発材料（パターンＡ）由来。
【００８１】
【図３１】図３１は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＤ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８２】
【図３２】図３２は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＤ）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【００８３】
【図３３】図３３は、２−ＭｅＴＨＦでの単一溶媒結晶化由来の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＦ）のＸＲＰＤスタックプロットを示す。ａ）実施例６由来、ｂ）水分収着分析後（実施例６由来のパターンＦから出発）由来、およびｃ）パターンＥ由来。
【００８４】
【図３４】図３４は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＦ）の光学顕微鏡画像を示す。
【００８５】
【図３５】図３５は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＦ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００８６】
【図３６】図３６は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＦ）のＴＧＡサーモグラムを示す。
【００８７】
【図３７】図３７は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＦ）の水分収着−脱着プロットを示す。
【００８８】
【図３８】図３８は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド多形性形態−相関関係を示す。
【００８９】
【図３９】図３９は、エジソンの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド多形性形態のＸＲＰＤスタックプロットを示す。
【００９０】
【図４０】図４０は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド出発材料（パターンＡ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００９１】
【図４１】図４１は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＢ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００９２】
【図４２】図４２は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＣ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００９３】
【図４３】図４３は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＤ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００９４】
【図４４】図４４は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＥ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００９５】
【図４５】図４５は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（パターンＦ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
詳細な説明
本発明は、酸化ストレス（ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など）に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制で有用な（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、および溶媒和物の多形性形態および非晶質形態、ならびに酸化ストレス障害の処置もしくは抑制、または１つまたはそれを超える（例えば、１つの、２つの、３つの、またはそれを超える）エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強のためにかかる組成物を使用する方法を包含する。本発明は、かかる多形性形態および非晶質形態を生成する方法をさらに包含する。
【００９７】
別段の指定がない限り、本明細書中で使用される略語は、化学分野および生物学分野の範囲内の従来の意味を有する。
【００９８】
本明細書中の値またはパラメータの「約」についての言及には、その値またはパラメータ自体に関する変動を含む（且つ記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。
【００９９】
用語「ａ」または「ａｎ」は、本明細書中で使用する場合、文脈上他の意味を明確に示さない限り、１つまたは複数を意味する。
【０１００】
「被験体」、「個体」、または「患者」は、個別の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０１】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドは、無水物、水和物、および溶媒和物の形態で存在し得る。別段の指定がないか、文脈から明確でない限り、本明細書中で使用する場合、用語「（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド」は、化合物の無水物、水和物、および溶媒和物の形態を含む。
【０１０２】
例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、またはＴＧＡグラフに対して言及する場合、用語「〜に実質的に示すように」には、本明細書中に示すパターン、サーモグラム、またはグラフと必ずしも同一ではないが、当業者が考慮した場合に実験上の誤差または偏差の限度内に含まれるパターン、サーモグラム、またはグラフが含まれる。例えば、ＸＲＰＤパターンにおいて、回折パターン中のピークの相対強度は、例えば、サンプル調製条件に起因して変動し得る。さらに、温度変化（ＸＲＰＤデータ作成時）は、ピークの形状および位置に影響を及ぼし得る。本明細書中に示したＸＲＰＤパターンは、室温（約２５℃）で作成された。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約１５℃〜約３０℃で作成される。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約２０℃〜約３０℃で作成される。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約２３℃〜約２７℃で作成はされる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約２４℃〜約２６℃で作成される。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約２５℃で作成される。
【０１０３】
同様に、多形を特徴的なピーク（例えば、ピークの角度位置）によって説明する場合、サンプル調製、温度などに応じてピークの場所が変動し得ると理解すべきである。本明細書中に示した特徴的なＸＲＰＤピークは、室温（約２５℃）で作成された。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤデータは、約１５℃〜約３０℃で作成される。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤデータは、約２０℃〜約３０℃で作成される。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤデータは、約２３℃〜約２７℃で作成される。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤデータは、約２４℃〜約２６℃で作成される。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤデータは、約２５℃で作成される。
【０１０４】
「単離された」多形形態または非晶質形態を、本明細書中で、少なくとも９０％が特定の形態である（すなわち、材料の１０％未満が、他の形態または他の化合物（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドが含まれる）から構成される）形態をいうために使用する。
【０１０５】
特定の成分（複数可）「を本質的に含まない」多形組成物は、組成物が約５％未満の特定の成分（複数可）を含むことを示す。非限定的な例として、多形形態ＩＩを本質的に含まない多形組成物は、約５％未満の形態ＩＩを含む組成物を示す。いくつかの実施形態では、「〜を本質的に含まない」は、組成物が約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の特定の成分（複数可）を含むか、特定の成分（複数可）が検出限界内で存在しないことを示す。
【０１０６】
「角度位置」は、角度２θを示す。
【０１０７】
本明細書中で考察した化合物、組成物、および方法を用いて障害を「処置する」ことは、障害または障害の１つもしくは複数の症状を緩和または排除するために、あるいは障害の進行または障害の１つもしくは複数の症状の進行を遅延させるために、あるいは障害の重症度または障害の１つもしくは複数の症状の重症度を緩和するために、さらなる治療薬の有りまたは無しで、本明細書中で考察した１つまたはそれを超える化合物または組成物を投与することであると定義される。本明細書中で考察した化合物、組成物、および方法を用いた障害の「抑制」は、障害の臨床発現を抑制するために、または障害の有害症状の発現を抑制するために、さらなる治療薬の有りまたは無しで、本明細書中で考察した１つまたはそれを超える化合物または組成物を投与することであると定義される。処置と抑制の相違は、処置が、障害の有害症状が被験体に発現した後に行われる一方で、抑制は、障害の有害症状が被験体に発現する前に行われるという点にある。抑制は、部分的、実質的に完全、または完全であり得る。いくつかの障害は遺伝するので、障害の危険がある患者を同定するために、遺伝学的スクリーニングを使用することができる。次いで、本発明の化合物、組成物、および方法を、任意の有害症状が現れることを抑制するために、障害の臨床症状を顕在化する危険がある無症状の患者に施すことができる。
【０１０８】
本明細書中で考察した化合物および組成物の「治療的使用」は、上で定義した通りの、障害を処置または抑制するために本明細書中で考察した１つまたはそれを超える化合物または組成物を使用することと定義される。化合物または組成物の「有効量」は、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに十分な化合物または組成物の量である（調整、正常化、および増強は、以下に定義する）。化合物または組成物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、障害または障害の１つもしくは複数の症状を緩和するまたは排除するのに、あるいは障害の進行または障害の１つもしくは複数の症状の進行を遅延させるのに、あるいは障害の重症度または障害の１つもしくは複数の症状の重症度を緩和するのに、あるいは障害の臨床発現を抑制するのに、あるいは障害の有害症状の発現を抑制するのに十分である化合物または組成物の量である。治療有効量を、１つまたはそれを超える投与で与えることができる。化合物または組成物の「有効量」は、治療有効量と、被験体における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整、正常化、または増強するのに有効な量との両方を包含する。
【０１０９】
エネルギーバイオマーカーを「調整」または「調整する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に変化させること、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変化させる（例えば、増大または低下させる）ことを意味する。調整には、以下で定義する通りの正常化および増強が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１１０】
エネルギーバイオマーカーを「正常化」または「正常化する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを病理学的値から正常値の方へ変化させることと定義され、ここで、エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健康な人または被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、あるいは２）人または被験体における１つまたはそれを超える望ましくない症状を軽減するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、病状において低下するエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常な（健康な）値の方へ、または望ましくない症状を軽減する値の方へエネルギーバイオマーカーのレベルを増加させることを意味し；病状において上昇するエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常な（健康な）値の方へ、または望ましくない症状を軽減する値の方へエネルギーバイオマーカーのレベルを低下させることを意味する。
【０１１１】
エネルギーバイオマーカーを「増強」または「増強する」ことは、有益または所望の効果を達成するために、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または増強前の値から離れるように意図的に変化させることを意味する。例えば、被験体がエネルギーを著しく要求される状況では、その被験体におけるＡＴＰのレベルを、その被験体におけるＡＴＰの正常なレベルを超えるレベルに増大させることが望ましい場合がある。エネルギーバイオマーカーを正常化しても被験体で最適の結果を達成できない可能性があるという点で、増強はまた、例えば、ミトコンドリア障害などの疾患または病態を患う被験体において有益な効果の増強であり得る。そのような場合、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強が有益であり得る。例えば、かかる被験体には、正常より上のレベルのＡＴＰまたは正常未満のレベルの乳酸（ラクテート）が有益であり得る。
【０１１２】
エネルギーバイオマーカー補酵素Ｑを調整する、正常化する、または増強することは、問題の種において主たる補酵素Ｑの１つまたは複数のバリアントを調整する、正常化する、または増強することを意味する。例えば、ヒトにおいて主たる補酵素Ｑのバリアントは、補酵素Ｑ１０である。種または被験体が、有意な量で存在する（すなわち、調整される、正常化される、または増強される場合に、種または被験体に対して有益な効果を有することができる量で存在する）補酵素Ｑの１つを超えるバリアントを有する場合、補酵素Ｑを調整する、正常化する、または増強することは、種または被験体に存在する補酵素Ｑの任意または全てのバリアントを調整する、正常化する、または増強することをいうことができる。
【０１１３】
「呼吸鎖障害」は、ミトコンドリアの呼吸鎖に含まれるタンパク質または他の成分の欠陥または障害に起因する、ミトコンドリア、細胞、組織、または個体による酸素利用の低下をもたらす障害を意味する。「ミトコンドリア呼吸鎖に含まれるタンパク質または他の成分」は、ミトコンドリア複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、および／またはＶを含む成分（タンパク質、テトラピロール、およびチトクロムが含まれるが、これらに限定されない）を意味する。「呼吸鎖タンパク質」は、これらの複合体のタンパク質成分をいい、「呼吸鎖タンパク質障害」は、ミトコンドリア呼吸鎖に含まれるタンパク質の欠陥または障害に起因する、ミトコンドリア、細胞、組織、または個体による酸素利用の低下をもたらす障害を意味する。
【０１１４】
用語「パーキンソン病」（「パーキンソニズム」および「パーキンソン症候群」とも呼ばれる）（「ＰＤ」）は、パーキンソン病だけでなく薬剤誘発性パーキンソニズムおよび脳炎後パーキンソニズムも含まれることが意図される。パーキンソン病は、振戦麻痺（paralysis  agitans）または振せん麻痺（shaking  palsy）としても知られている。これは、振戦、筋硬直、および姿勢反射の損失によって特徴付けられる。疾患は通常、１０から２０年が経過する間にゆっくりと進行し、その後、これらの症状は、不能状態を引き起こす。パーキンソン病の影響が模倣されるので、メタンフェタミンまたはＭＰＴＰを用いた動物の処置によりパーキンソン病モデルが作製されている。これらの動物モデルは、パーキンソン病のための種々の治療の有効性を評価するために用いられている。
【０１１５】
用語「フリードライヒ運動失調」は、他の関連する運動失調を包含することが意図され、時折、遺伝性運動失調、家族性運動失調、またはフリードライヒ癆ともいう。
【０１１６】
用語「運動失調」は、運動を協調させる神経系の部分（小脳など）の機能障害を意味する非特異的な臨床発現である。運動失調を有する人は、運動および平衡を制御する神経系の部分が影響を受けるので、協調運動に関して問題がある。運動失調は、指、手、腕、脚、胴、言語、および眼球運動に影響を及ぼす可能性がある。運動失調という語は、感染症、損傷、他の疾患、または中枢神経系の変性的変化と関連し得る協調不全の症状を記載するためにしばしば用いられる。運動失調は、遺伝性運動失調および散発性運動失調と呼ばれる神経系の一群の特異的な変性疾患を表すためにも用いられる。運動失調は、聴力障害をまたしばしば伴う。
【０１１７】
３タイプの運動失調（小脳性運動失調（前庭−小脳機能障害、脊髄−小脳機能障害、および大脳−小脳機能障害が含まれる）；感覚性失調症；および前庭性失調症）が存在する。脊髄小脳性運動失調または多系統萎縮症に分類可能である疾患の例は、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮、遺伝性小脳皮質萎縮症、フリードライヒ運動失調、マシャド・ジョセフ病、ラムゼイハント症候群、遺伝性歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮、遺伝性痙性対麻痺、シャイ・ドレーガー症候群、皮質性小脳萎縮、線条体黒質変性、マリネスコ・シェーグレン症候群、アルコール性皮質性小脳萎縮、悪性腫瘍に伴う傍腫瘍性小脳萎縮、毒性物質によって引き起こされる中毒性小脳萎縮、ａトコフェロール輸送タンパク質（ａＴＴＰ）の変異に起因するビタミンＥ欠損症、または無βリポタンパク質血症などの脂質吸収障害、および内分泌撹乱に関連した小脳萎縮などである。
【０１１８】
運動失調症状の例は、運動失調、体幹失調、四肢失調など、自律神経障害（起立性低血圧、排尿障害、発汗減少、睡眠時無呼吸、起立性失神など）、下肢の硬直、眼性眼振、動眼神経障害、錐体路機能障害、錐体外路症状（姿勢調節機能障害、筋固縮、無動、振戦）、嚥下障害、舌萎縮、後索症状、筋萎縮、筋力低下、深部反射亢進、知覚障害、側彎症、後側彎症、足変形、構語障害、認知症、躁状態、リハビリテーションに対する動機付けの低下などである。
【０１１９】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの種々の結晶形態および非晶質形態：
【化１】
2020111582.tif 000002
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタンアミド
【０１２０】
ならびにかかる形態の生成方法およびかかる形態の使用方法を本明細書中に提供する。
【０１２１】
以下の表１は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの本発明のある特定の多形性形態のまとめを提供する。
【表１−１】
2020111582.tif 000003
【表１−２】
2020111582.tif 000004
【０１２２】
図３８は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの種々の多形性形態の間の相関を示すチャートを提供する。図３９は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの多形性形態のＸＲＰＤスタックプロットを示す。
【０１２３】
表Ａは、本発明の多形性形態についての粉末Ｘ線回折におけるある特定の特徴的なピークの角度位置の種々の実施形態を提供する。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．２変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。
【表Ａ−１】
2020111582.tif 000005
【表Ａ−２】
2020111582.tif 000006
【表Ａ−３】
2020111582.tif 000007
【表Ａ−４】
2020111582.tif 000008
【０１２４】
表２〜７は、本発明の多形性形態についての粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの角度位置のさらなる実施形態を提供する。いくつかの実施形態では、多形性形態は、表Ａに示す特徴的なピークの角度位置によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、多形性形態は、以下の表２〜７に示す粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの３つまたはそれを超える（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、または１０を超える）角度位置によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．２変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．１変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０５変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±０．０２変化し得る。
【０１２５】
非限定的な例として、多形形態Ｉを、表２に示す３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる。
【０１２６】
表２．パターンＡ（無水物形態Ｉ）についての粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態Ｉを、以下に示す３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる：
【表２】
2020111582.tif 000009
【０１２７】
いくつかの例では、多形形態Ｉは、少なくとも３つまたはそれを超える角度位置によって特徴付けられる。ある特定の例では、これらの角度位置には、１２．０６、１７．０３、および１７．２６±０．２が含まれる。いくつかの例では、多形形態Ｉは、少なくとも４つまたはそれを超える角度位置によって特徴付けられる。ある特定の例では、これらの少なくとも４つの角度位置には、１２．１、１７．０、１７．３、および１５．３３±０．２が含まれる。ある特定の例では、これらの少なくとも４つの角度位置には、１２．１、１７．０、１７．３、１５．３３、および１８．７２±０．２が含まれる。
【０１２８】
表３．パターンＤ（２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物  形態Ｖ）についての粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態Ｖを、以下に示す３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる：
【表３】
2020111582.tif 000010
【０１２９】
表４．パターンＣ（水和物  形態ＩＩＩ）についての粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態ＩＩＩを、以下に示す３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる：
【表４】
2020111582.tif 000011
【０１３０】
表５．パターンＥ（無水物ＩＩ）についての粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態ＩＩを、以下に示す３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる：
【表５】
2020111582.tif 000012
【０１３１】
表６．パターンＢ（ＴＨＦ溶媒和物  形態ＩＶ）についての粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態ＩＶを、以下に示す３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる：
【表６】
2020111582.tif 000013
【０１３２】
表７．パターンＦ（２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物  形態ＶＩ）についての粉末Ｘ線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態ＶＩを、以下に示す３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる：
【表７】
2020111582.tif 000014
【０１３３】
薬物のある特定の多形性形態または非晶質形態は、他の形態と比較して、薬学的および／または製造上の観点から薬物に望ましい影響を及ぼし得る有利な特徴（例えば、安定性の増大、溶解性の増大、取扱い特性の向上、付随する望ましくない溶媒（例えば、有毒溶媒との溶媒和物）を欠くこと、純度の増大、粒径および／または分布の向上、嵩密度の改善、および製造の容易さ）を有し得る。
【０１３４】
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、および非晶質形態は、無水物または水和物であり、有利には、望ましくない溶媒（例えば、ＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦ）との溶媒和物ではない。
【０１３５】
形態Ｉ〜ＩＶおよびＶＩは、良好な水溶性（それぞれ、１．３ｍｇ／ｍｌ超）を有することが示されており、形態Ｉは１．７４ｍｇ／ｍｌで最も高い水溶性を有する（実施例１０）。さらに、形態Ｉは、種々の極性溶媒および非極性溶媒に可溶であることが示されており（実施例２）、種々の溶媒を使用して投与できることを示していた。いくつかの実施形態では、薬物はゼロに近い生理学的ｌｏｇＤを有することが有利であり；したがって極性溶媒および非極性溶媒への溶解性は、より好ましい生理学的ｌｏｇＤを示す。形態Ｉは、単純な界面活性剤（０．５％ＭＣ／２％Ｔｗｅｅｎ８０）への溶解性が増大することがさらに示された（実施例２）；かかる単純な界面活性剤への溶解性は、これらの条件が薬物の経口投与の腸内条件を模倣し得るので、有利であり得る。形態ＩＩＩ（水和物）は単純な界面活性剤の条件下で形成され、したがって、形態ＩＩＩは、腸内で生成される薬物の形態であり得る。
【０１３６】
形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩは、高湿度に対する安定性が有利に証明された（実施例８）。形態Ｉは磨砕によっても試験され、磨砕に対する安定性が示された（実施例９）。実施例に示すように、実施した実験から、形態Ｉの安定性が高いことが示された。
【０１３７】
非吸湿性の形態は、製造上の観点から取扱いがより容易であり；実施例１１に示すように、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、およびＶＩは非吸湿性であった。
【０１３８】
ある特定の粒子の形状およびサイズが有利であり得る：球状に近い粒子が好ましい場合があり、プレート状および針状はあまり好ましくない。実施例１１に示すように、形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩはより好ましい形状を有したのに対して、形態ＶＩはプレートの形状であり、形態ＩＶは針の形状であった。粒径に関して、より小型でより均一なサイズが好ましい場合がある。粒子が小さいほど、生物学的利用能が高い可能性があり、溶解が容易である可能性があり、乾燥時間が短いので取扱いが容易である可能性がある。さらに、より小さな粒子は、より大きな粒子に必要であり得る微粒子化工程を必要としない可能性がある。図に示すように、形態Ｉ〜ＩＩＩは、ＩＶおよびＶＩより好ましい粒径を有していた。
【０１３９】
融点が高いほど、取扱い適性が改善され（例えば、乾燥および処理がより容易）、熱安定性が高い形態を示し得る。形態Ｉは、形態Ｉ〜ＶＩのうちで最も高い融点を有していた。さらに、複数のピークが異なる形態への変換を示し得るので、いくつかの実施形態では、単一ピークが好ましい可能性がある。形態Ｉは、単一ＤＳＣピークを有し、その他の全ては２つまたは３つのピークを有していた。
【０１４０】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの種々の形態（多形および非晶質）を、所望の形態を作製するための中間体として利用することもできる。非限定的な例として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを作製するための好ましい合成方法によって好ましくない形態が得られる場合、好ましくない形態を、所望の形態を作製するための中間体として利用することができる。
【０１４１】
本発明の組成物および方法を使用した処置または抑制がが適用可能な疾患
種々の障害／疾患（ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など）は、細胞内の正常な電子の流れに影響を及ぼす酸化ストレスによって生じるか、悪化すると考えられ、本発明の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態および方法を使用して処置または抑制することができる。
【０１４２】
酸化ストレス障害の制限されない例には、例えば、ミトコンドリア障害（遺伝性ミトコンドリア病が含まれる）（アルパース病、バルト症候群、β酸化欠陥、カルニチン−アシル−カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、クレアチン欠損症候群、補酵素Ｑ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、複合体ＩＶ欠損症、複合体Ｖ欠損症、ＣＯＸ欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、ＣＰＴ  Ｉ欠損症、ＣＰＴ  ＩＩ欠損症、フリードライヒ運動失調（ＦＡ）、グルタル酸尿症ＩＩ型、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）、ＬＣＨＡＤ、リー病またはリー症候群、リー様症候群、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ、レーバー病、レーバー視神経萎縮症（ＬＯＡ）、またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）ともいわれる）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）、ルフト病、マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、神経障害・運動失調・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＰＯＬＧ変異、呼吸鎖障害、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）、ＳＣＨＡＤ、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）など）；筋障害（心筋症および脳筋症など）；神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病としても公知）など）；運動ニューロン疾患；神経学的疾患（癲癇など）；加齢関連疾患、特に、処置にＣｏＱ１０が提案されている疾患（黄斑変性、糖尿病（例えば、２型真性糖尿病）、代謝症候群、およびがん（例えば、脳がん）など）；遺伝病（ハンチントン病（神経学的疾患でもある）など）；気分障害（統合失調症および双極性障害など）；広汎性発達障害（自閉性障害、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、および特定不能のＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）など）；脳血管事故（脳卒中など）；視力障害（眼の神経変性疾患によって引き起こされる視力障害（視神経障害、レーバー遺伝性視神経症、優性遺伝性若年性視神経萎縮症、毒物によって引き起こされる視神経障害、緑内障、加齢性黄斑変性（「乾性」、すなわち、非滲出型の黄斑変性および「湿性」、すなわち、滲出型の黄斑変性の両方）、シュタルガルト黄斑ジストロフィ、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑症、未熟児網膜症、または虚血再灌流関連網膜損傷など）など）；エネルギー障害によって引き起こされる障害には、酸素の欠乏、中毒、または毒性、ならびに酸素輸送の質的または量的な破壊に起因する疾患（異常血色素症（ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｏｎｏｐａｔｈｉｅｓ）（例えば、サラセミアまたは鎌状赤血球貧血）など）が含まれる；ミトコンドリア機能障害に関与する他の疾患（興奮毒性神経損傷（発作、脳卒中、および虚血に関連する損傷など）など）；および腎細管性アシドーシスが含まれる他の障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷；無βリポタンパク質血症；網膜色素変性；ウォルフラム病；トゥーレット症候群；コバラミンｃ欠損；メチルマロン酸尿症；膠芽細胞腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィ；白質萎縮；進行性核上麻痺；脊髄性筋萎縮症；聴力損失（例えば、騒音性聴力損失）；外傷性脳損傷；若年性ハンチントン病；多発性硬化症；ＮＧＬＹ１；多系統萎縮症；副腎脳白質ジストロフィ；および副腎脊髄神経障害が含まれる。ある特定の特異的な疾患または障害は１つを超えるカテゴリーに入り得ると理解すべきである；例えば、ハンチントン病は、神経学的疾患だけでなく遺伝病である。さらに、ある特定の酸化ストレス疾患および酸化ストレス障害も、ミトコンドリア障害と見なすことができる。
【０１４３】
本発明の化合物および方法を使用した処置が適用可能ないくつかの障害について、障害の主原因は、呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因する。このカテゴリーに入る障害の非限定的な例には、遺伝性ミトコンドリア病（赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア筋症・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ、レーバー病、レーバー視神経萎縮症（ＬＯＡ）、またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、およびフリードライヒ運動失調（ＦＡ）など）が含まれる。本発明の化合物および方法を使用した処置が適用可能ないくつかの障害について、障害の主原因は、呼吸鎖の欠陥やミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる他の欠陥に起因しない；このカテゴリーに入る障害の非限定的な例には、脳卒中、がん、および糖尿病が含まれる。しかし、これらの後者の障害は、エネルギー障害によって特に悪化し、状態を改善するための本発明の化合物を使用した処置が特にが適用可能である。かかる障害の適当な例には、障害の主原因が脳への血液供給障害である虚血性脳卒中および出血性脳卒中が含まれる。血栓症または塞栓症によって引き起こされる虚血性エピソードまたは血管破裂によって引き起こされる出血性エピソードが主に呼吸鎖の欠陥もしくは通常のエネルギー利用を妨げる他の代謝欠陥によって引き起こされないが、酸化ストレスは、低酸素症後の酸素再灌流傷害に起因する虚血性カスケード（このカスケードは心臓発作ならびに脳卒中で生じる）で役割を果たす。したがって、本発明の化合物および方法を使用した処置は、疾患、障害、または状態の影響を緩和する。１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの正常化、または１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強により、かかる障害において治療手段および予防手段の両方として有利であることも判明し得る。例えば、動脈瘤の非救急の修復を受ける予定の患者のために、予備手術前および予備手術中の（before  and  during  the  pre-operative）エネルギーバイオマ
ーカーの増強により、首尾良く修復する前に動脈瘤が破壊した場合に患者の予後を改善することができる。
【０１４４】
用語「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患および酸化ストレスによって悪化する疾患の両方を含む。用語「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」は、疾患の主原因が呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因する疾患および障害の両方を含み、疾患の主原因が呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織（複数可）における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因しない疾患および障害も含む。前者の一連の疾患を「一次酸化ストレス障害」ということができる一方で、後者を「二次酸化ストレス障害」ということができる。「酸化ストレスによって引き起こされる疾患」と「酸化ストレスによって悪化する疾患」との間の相違は絶対的なものではないことに留意すべきである；疾患は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患と酸化ストレスによって悪化する疾患との両方であり得る。疾患または障害に１つの主原因しかなく、且つ主原因が知られていることを条件として、「一次酸化ストレス障害」と「二次酸化ストレス障害」との間の境界はより明確である。
【０１４５】
酸化ストレスによって引き起こされる疾患と酸化ストレスによって悪化する疾患との間のいくらか流動的な境界を念頭に置いて、ミトコンドリア病またはミトコンドリア障害ならびにエネルギープロセシング低下疾患およびエネルギープロセシング低下障害が酸化ストレスによって引き起こされる疾患のカテゴリーに分類される傾向がある一方で、神経変性障害および加齢疾患は酸化ストレスによって悪化する疾患のカテゴリーに分類される傾向がある。ミトコンドリア病またはミトコンドリア障害ならびにエネルギープロセシング低下疾患およびエネルギープロセシング低下障害が一般に一次酸化ストレス障害である一方で、神経変性障害および加齢疾患は一次酸化ストレス障害または二次酸化ストレス障害であり得る。
【０１４６】
酸化ストレスの臨床的評価および治療の有効性
いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーを、酸化ストレス障害を有する患者の代謝状態を評価するために用いる。マーカーのレベルが病理学的な値から健康な値に動く場合、これらのマーカーを、実施する治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーには、以下が含まれるが、これらに限定されない：エネルギーバイオマーカー（全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの乳酸（ラクテート）レベル；全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのピルビン酸（ピルべート）レベル；全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのラクテート／ピルべート比；全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のグルタチオンレベル、または還元型／酸化型グルタチオン比；全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のシステインレベル、または還元型／酸化型システイン比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；嫌気閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種レベル；ならびに酸素消費レベル（ＶＯ２）、二酸化炭素排出レベル（ＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）など）。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学検査室において日常的に測定され、また、被験体の代謝状態の慣習的評価を提供する。本発明の１つの実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、ＫＳＳ、またはＣｏＱ１０欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの２標準偏差以内まで改善される。本発明の別の実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、ＫＳＳ、またはＣｏＱ１０欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における１つまたはそれを超えるこれらのエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの１標準偏差以内まで改善される。運動不耐性も、施される治療の有効性の指標として使用することができる。ここでは、運動耐性の改善（すなわち、運動不耐性の低下）が、施される治療の有効性を示す。
【０１４７】
いくつかの代謝バイオマーカーが、ＣｏＱ１０の有効性を評価するために既に用いられており、これらの代謝バイオマーカーを、本発明の方法で用いるエネルギーバイオマーカーとしてモニタリングすることができる。ラクテート、すなわちグルコースの嫌気性代謝産物は、好気性環境におけるピルべートへの還元によって、または機能的なミトコンドリア呼吸鎖に依存する酸化的代謝によって除去される。呼吸鎖の機能障害により、循環からのラクテートおよびピルべートの不十分な除去がもたらされ得、ミトコンドリア細胞症では、高いラクテート／ピルべート比が観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ
ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を参照のこと）。したがって、血中ラクテート／ピルべート比（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞症（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ，Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−５５（１９９２）を再度参照のこと）、および中毒性ミトコンドリア筋症（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−６（１９９４））の検出のための非侵襲的試験として広く使用されている。肝ミトコンドリアのレドックス状態の変化を、動脈のケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）を測定することによって調査することができる（Ｕｅｄａら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２（１９９７））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、臨床環境および職場環境の両方で、ＲＯＳ誘発性ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するためのバイオマーカーとしてしばしば使用されている（Ｅｒｈｏｌａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−９１（１９９７）；Ｈｏｎｄａら，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１−８（２０００）；Ｐｉｌｇｅｒら，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−８０（２００１）；Ｋｉｍら  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １１２（６）：６６６−７１（２００４））。
【０１４８】
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用して脳脊髄液（ＣＳＦ）および皮質・白質のラクテートの上昇を証明することによる、ミトコンドリア細胞症の診断において有用であった（Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７−３０２（２００４））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、低レベルの皮質性ホスホクレアチン（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１））、および骨格筋における運動後のＰＣｒ回復速度の遅れ（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５−８（１９９１）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２−７（１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（１）：２０−７（１９９６））を証明するために用いられている。また、直接的生化学測定によって、ミトコンドリア細胞症患者において、骨格筋ＰＣｒが低いことも確認されている。
【０１４９】
運動試験は、特に、ミトコンドリア筋症における評価およびスクリーニングツールとして役立つ。ミトコンドリア筋症の顕著な特徴の１つは、最大全身酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の低下である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ２）：４１３−２３（２００３））。ＶＯ２ｍａｘが、心拍出量（Ｑｃ）と末梢の酸素抽出量（動脈−静脈の全酸素含有量）の差によって決定されることを考慮すると、いくつかのミトコンドリア細胞症は、心機能に影響を及ぼす（ここでは、送達が変化し得る）；しかし、ほとんどのミトコンドリア筋症は、末梢の酸素抽出量（Ａ−ＶＯ２の差）の特徴的な欠損および酸素送達の増進（多動循環）を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ  １２６（Ｐｔ
２）：４１３−２３（２００３））。これは、直接的なＡＶバランスの測定を用い（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１（１）：３８−４４（２００２））、そして、非侵襲的に、近赤外分光法による（Ｌｙｎｃｈら，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ
２５（５）：６６４−７３（２００２）；ｖａｎ  Ｂｅｅｋｖｅｌｔら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７−７０（１９９９））、静脈血の運動誘導脱酸素の欠如によって証明することができる。
【０１５０】
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかを、以下の通りに、より詳細に考察する。ある特定のエネルギーバイオマーカーを、本明細書中で考察および列挙するが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化、または増強に限定されないことを強調すべきである。
【０１５１】
乳酸（ラクテート）レベル：ピルべートレベルが増加し、解糖の能力を維持するためにピルべートがラクテートに変換されるので、ミトコンドリア機能障害により、典型的には、乳酸レベルが異常になる。還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが、呼吸鎖によって効率的に処理されないので、ミトコンドリアの機能障害により、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤ、またはＮＡＤＰのレベルも異常になり得る。ラクテートレベルを、全血、血漿、または脳脊髄液などの適切な体液サンプルを採取することによって測定することができる。磁気共鳴を使用して、ラクテートレベルを、事実上任意の体積の所望の実体（脳など）で測定することができる。
【０１５２】
ＭＥＬＡＳ患者において磁気共鳴を使用する脳の乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。脳の側脳室における乳酸レベルの値を、ＭＥＬＡＳをもたらす２つの変異（Ａ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇ）について示す。全血、血漿、および脳脊髄液のラクテートレベルは、ＹＳＩ  ２３００  ＳＴＡＴ  Ｐｌｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ＆Ｌａｃｔａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｏｈｉｏ）などの、市販の装置によって測定することができる。
【０１５３】
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、およびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）、またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定を、種々の蛍光技術、酵素技術、または電気化学的技術（例えば、ＵＳ２００５／００６７３０３号に記載の電気化学的アッセイ）によって測定することができる。
【０１５４】
ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、Ｃｙｓ、およびＣｙＳＳレベル：簡潔に述べれば、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、Ｃｙｓ、およびＣｙＳＳの血漿レベルを使用してｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｅｈ値を計算する。Ｊｏｎｅｓらの手順（２００９  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４７（１０）ｐｐ  １３２９−１３３８）を使用してサンプルを収集し、ブロモビマンを使用して遊離チオールをアルキル化し、ＨＰＬＣおよび電気化学またはＭＳＭＳのいずれかを使用して分子を分離し、検出し、定量する。ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５８５６８号により詳細に記載のように、内部標準（ＩＳ）としてバソフェナントロリンジスルホン酸を用いて、ヒト血漿中に存在する最も一般的なモノチオールおよびジスルフィド（シスチン、システイン、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）および酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ））を分析するための異なる実験パラメータのための方法を開発した。全標的分析物およびＩＳを、３５℃でのＣ１８ＲＰカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３ミクロン）にて、０．６ｍｌ／分の速度で送り込んだ移動相として０．２％ＴＦＡ：アセトニトリルを使用し、ＤＣモードで検出器電位１４７５ｍＶの電気化学的検出器を使用して、完全に分離した。
【０１５５】
酸素消費量（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、通常、安静時（安静時ｖＯ２）に、または最大運動強度（ｖＯ２最大量）のいずれかで測定される。最適には、両方の値を測定する。しかし、重度な身体障害の患者については、ｖＯ２最大量の測定は、非現実的であり得る。両方の形態のｖＯ２を、種々の供給業者（例えば、Ｋｏｒｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、Ｕｔａｈ））の標準装置を使用して測定するのが容易である。ＶＣＯ２も容易に測定することができ、同一条件下でのＶＣＯ２とＶＯ２の比（ＶＣＯ２／ＶＯ２、安静時または最大運動強度のときのいずれか）により、呼吸商（ＲＱ）が得られる。
【０１５６】
酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣと還元型シトクロムＣの比：酸化型シトクロムＣレベル（ＣｙｔＣｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（ＣｙｔＣｒｅｄ）、および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比（ＣｙｔＣｏｘ）／（ＣｙｔＣｒｅｄ）などのシトクロムＣパラメータを、ｉｎ  ｖｉｖｏ近赤外分光法によって測定することができる。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，”  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５−５４（２０００）およびＳｔｒａｎｇｍａｎら，“Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｇｈｔ”  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５２：６７９−９３（２００２）を参照のこと。
【０１５７】
運動耐性／運動不耐性：運動不耐性は、「呼吸困難または疲労の症状が原因の、大きい骨格筋の動的変化に関与する活動を行う能力の低下」（
【化２】
2020111582.tif 000015
）と定義される。運動不耐性は、しばしば、筋組織の分解およびその後の尿中への筋肉ミオグロビンの排出に起因する、ミオグロビン尿症を伴う。消耗するまでトレッドミル上を歩くまたは走ることに費やされる時間、消耗するまでエクササイズバイク（定置自転車）上で費やされる時間など、運動不耐性の種々の計測を使用することができる。本発明の化合物、組成物、または方法を用いる処置により、運動耐性の約１０％またはそれを超える改善（例えば、消耗までの時間の約１０％またはそれを超える増大（例えば、１０分から１１分への増大））、運動耐性の約２０％またはそれを超える改善、運動耐性の約３０％またはそれを超える改善、運動耐性の約４０％またはそれを超える改善、運動耐性の約５０％またはそれを超える改善、運動耐性の約７５％またはそれを超える改善、または運動耐性の約１００％またはそれを超える改善をもたらすことができる。運動耐性は、厳密に言うと、本発明の目的のエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強には、運動耐性の調整、正常化、または増強が含まれる。
【０１５８】
同様に、ピルビン酸（ピルべート）レベル、ラクテート／ピルべート比、ＡＴＰレベル、嫌気閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル、全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、ＧＳＨおよびシステインの還元型レベル、酸化型レベル、全レベルおよび比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル、および活性酸素種レベルの正常および異常な値に関する試験は、当技術分野で公知であり、本発明の化合物、組成物、および方法の有効性を評価するために使用することができる（本発明の目的のために、エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強には、嫌気閾値の調整、正常化、または増強が含まれる）。
【０１５９】
以下の表８は、種々の機能障害が与え得る生化学およびエネルギーバイオマーカーへの影響を例示する。表８はまた、所与の機能障害と典型的に関連する物理的な影響（例えば、機能障害の病徴または他の影響など）も示す。他に列挙するエネルギーバイオマーカーに加えて、表中に列挙するいずれかのエネルギーバイオマーカーも、本発明の化合物、組成物、および方法によって調整、増強、または正常化することができることに留意すべきである。ＲＱ＝呼吸商；ＢＭＲ＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）；Ｔ＝体温（好ましくは深部体温として測定される）；ＡＴ＝嫌気閾値；ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈および／または動脈）。
【表８−１】
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【表８−２】
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【０１６０】
本発明の方法に従った酸化ストレス障害を罹患した被験体の処置により、被験体における症状の軽減または緩和が誘導され、例えば、障害のさらなる進行が停止され得る。
【０１６１】
酸化ストレス障害の部分的または完全な抑制により、抑制しなければ被験体が経験する１つまたはそれを超える症状の重症度を低減することができる。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的な抑制により、罹患した脳卒中様エピソードまたは発作エピソードの回数を減少させることができる。
【０１６２】
本明細書に記載のエネルギーバイオマーカーの任意の１つまたは任意の組み合わせにより、処置または抑制的治療の有効性を測定するための、都合よく測定可能なベンチマークが得られる。さらに、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に公知であり、処置または抑制的治療の有効性を評価するためにモニタリングすることができる。
【０１６３】
エネルギーバイオマーカーの調整のための化合物または組成物の使用
酸化ストレス疾患の処置または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本発明の化合物または組成物を、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、被験体または患者に使用することができる。エネルギーバイオマーカーを、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増強するために調整することができる。
【０１６４】
１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの正常化は、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル（すなわち健康な被験体におけるレベル）とは病理学的相違を示す被験体において、１つまたはそれを超えるかかるエネルギーバイオマーカーのレベルを、正常またはほぼ正常なレベルに回復させること、または、被験体における病的症状を緩和するために１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させることのいずれかと定義される。エネルギーバイオマーカーの性質に応じて、かかるレベルは、正常値を超えるまたは正常値未満の測定値を示し得る。例えば、病理学的ラクテートレベルは、典型的には、正常な（すなわち、健康な）人のラクテートレベルよりも高く、レベルを下げることが望ましい場合がある。病理学的ＡＴＰレベルは、典型的には、正常な（すなわち、健康な）人のＡＴＰレベル未満であり、ＡＴＰのレベルを増大させることが望ましい場合がある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差以内に、より好ましくは、被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差以内に、正常値の少なくとも約２分の１標準偏差以内に、または正常値の少なくとも約４分の１標準偏差以内に回復させることを含み得る。
【０１６５】
１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増強は、被験体における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの実在レベルを、被験体にとって有益な効果または所望の効果を提供するレベルに変化させることと定義される。例えば、激しい作業または長時間の活発な身体活動（例えば、登山）を行っている人は、ＡＴＰレベルの増大またはラクテートレベルの低下から恩恵を受けることができる。上に記載した通りに、エネルギーバイオマーカーの正常化は、酸化ストレス疾患を有する被験体にとって最適の状態を達成することはできず、かかる被験体はまた、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる。１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増強から恩恵を受けることができる被験体の例には、激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体、慢性のエネルギー問題を有する被験体、または慢性の呼吸器の問題を有する被験体が含まれるが、これらに限定されない。かかる被験体には、妊婦、特に分娩中の妊婦；新生児、特に未熟新生児；高温環境（毎日約４時間またはそれを超える、日常的に華氏約８５〜８６度または摂氏約３０度を超える温度）、低温環境（毎日約４時間またはそれを超える、日常的に華氏約３２度または摂氏約０度未満の温度）、あるいは、酸素含量が平均より低い、二酸化炭素含量が平均より高い、または大気汚染のレベルが平均より高い環境などの極限環境にさらされた被験体（航空機旅行客、客室乗務員、高い高度にいる被験体、大気の質が平均より低い都市で生活する被験体、大気の質が低下した密閉環境で働いている被験体）；肺疾患を有するまたは肺気量が平均より低い被験体（結核患者、肺がん患者、気腫患者、および嚢胞性線維症患者など）；手術または病気から回復しつつある被験体；高齢の被験体（エネルギー低下を経験している高齢の被験体が含まれる）；慢性的な疲労（慢性疲労症候群が含まれる）を患う被験体；急性外傷を受けている被験体；ショック状態の被験体；急性の酸素投与を必要としている被験体；慢性的な酸素投与を必要としている被験体；または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
したがって、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増大が被験体に有益である場合、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強は、それぞれのエネルギーバイオマーカーまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常よりも少なくとも約４分の１標準偏差、正常よりも少なくとも約２分の１標準偏差、正常よりも少なくとも約１標準偏差、または正常よりも少なくとも約２標準偏差増大させることを含み得る。あるいは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約１０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約２０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約３０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約４０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約５０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約７５％、または増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約１００％増大させることができる。
【０１６７】
１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強するために、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを低下することが望ましい場合、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約４分の１標準偏差の量だけ低下させる、被験体における正常値の少なくとも約２分の１標準偏差だけ低下させる、被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差だけ低下させる、あるいは、被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差だけ低下させることができる。あるいは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約１０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約２０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約３０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約４０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約５０％、増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約７５％、または増強前のそれぞれの１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約９０％、低下させることができる。
【０１６８】
研究用途、実験系、およびアッセイにおける化合物または組成物の使用
本発明の化合物または組成物を、研究用途でも使用することができる。本発明の化合物または組成物を、実験系における１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏ実験で使用することができる。かかる実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的な器官、器官全体、または生物体であり得る。任意の１つまたはそれを超える化合物または組成物を、実験系または研究用途で使用することができる。かかる研究用途には、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または１つまたはそれを超える本発明の化合物または組成物の存在／非存在下での実験系の代謝状態に及ぼす他の薬剤の影響の評価が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１６９】
さらに、本発明の化合物または組成物を、生化学的な試験またはアッセイで使用することができる。かかる試験は、本発明の１つまたはそれを超える化合物または組成物の投与に対する被験体の潜在的応答（または被験体の特定の亜集団の応答）を評価するための、または本発明のどの化合物または組成物が、特定の被験体または被験体の亜集団において最適効果をもたらすのかを決定するための、被験体由来の組織サンプルまたは細胞サンプルとの本発明の１つまたはそれを超える化合物または組成物のインキュベーションを含み得る。１つのかかる試験またはアッセイは、１）被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること（ここでは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整がアッセイされ得る）；２）細胞サンプルまたは組織サンプルに、１つまたはそれを超える本発明の化合物または組成物を投与すること；および、３）１つまたはそれを超える化合物または組成物の投与の後、１つまたはそれを超える化合物または組成物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整量を決定することを含む。別のかかる試験またはアッセイは、１）被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること（ここでは、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整がアッセイされ得る）；２）細胞サンプルまたは組織サンプルに、少なくとも２つの本発明の化合物または組成物を投与すること；３）少なくとも２つの化合物または組成物の投与の後、少なくとも２つの化合物または組成物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整量を決定すること、および、４）ステップ３で決定された調整量に基づいて、処置、抑制、または調整で用いる化合物または組成物を選択することを含む。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対して処置または保護するための形態Ｉ〜ＶＩの多形の使用方法および放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対する処置または保護のためのかかる化合物の使用方法を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対して処置または保護する方法は、該処置または保護を必要とする単数または複数の細胞、単数または複数の組織、または被験体に、治療有効量または予防有効量の本明細書中に開示の形態Ｉ〜ＶＩの多形または組成物を投与することを含む。１つの実施形態では、形態Ｉ〜ＶＩの多形を、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中およびその後に治療的に使用する。別の実施形態では、形態Ｉ〜ＶＩの多形を、放射線被曝前に予防的に使用する。別の実施形態では、形態Ｉ〜ＶＩの多形を、放射線被曝と同時に投与する。別の実施形態では、１つまたはそれを超える化合物を、放射線被曝後に投与する。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対して処置するための形態Ｉ〜ＶＩの多形の使用方法および放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対する処置または保護のためのかかる化合物の使用方法を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷を処置する方法は、該傷害または損傷を処置すること必要とする単数または複数の細胞、単数または複数の組織、または被験体に、治療有効量または予防有効量の本明細書中に開示の形態Ｉ〜ＶＩの多形または組成物を投与することを含む。１つの実施形態では、形態Ｉ〜ＶＩの多形を、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中およびその後に治療的に使用する。別の実施形態では、形態Ｉ〜ＶＩの多形を、放射線被曝前に予防的に使用する。別の実施形態では、形態Ｉ〜ＶＩの多形を、放射線被曝と同時に投与する。別の実施形態では、１つまたはそれを超える化合物を、放射線被曝後に投与する。
【０１７２】
薬学的製剤
本明細書中に記載の化合物または組成物を、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得るキャリア、および薬学的に許容され得るビヒクルなどの添加物を用いる処方によって、薬学的組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア、およびビヒクルには、加工剤（processing  agent）ならびに薬物送達調
整剤および薬物送達増強剤（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、モノサッカリド、ジサッカリド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂など、ならびにその任意の２つまたはそれを超える組み合わせなど）が含まれる。他の適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）ａｎｄ  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０１７３】
薬学的組成物は、単位用量が、治療効果または抑制効果を有するのに十分な用量、あるいは、エネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに有効な量である、単位用量製剤を含むことができる。単位用量は、単一用量として治療効果または抑制効果を有するのに十分であり得る、あるいは、エネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに有効な量であり得る。あるいは、単位用量は、障害の治療または抑制の経過において、またはエネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するために、定期的に投与される用量であり得る。
【０１７４】
本発明の化合物または組成物を含む薬学的組成物は、意図される投与方法に適切な任意の形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる）であり得る。溶液、懸濁液、およびエマルジョンを調製する際に、典型的には、液体キャリアを使用する。本発明の実施において用いるように意図された液体キャリアには、例えば、水、食塩水、薬学的に許容され得る有機溶媒（複数可）、薬学的に許容され得る油または脂肪など、ならびにこれらの２つまたはそれ超の混合物が含まれる。液体キャリアは、他の適切な薬学的に許容され得る添加物（可溶化剤、乳化剤、栄養分、緩衝剤、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、および安定剤など）を含むことができる。適切な有機溶媒には、例えば、一価アルコール（エタノールなど）および多価アルコール（グリコールなど）が含まれる。適切な油には、例えば、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、および綿実油などが含まれる。非経口投与については、キャリアはまた、油性エステル（オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど）などであり得る。本発明の組成物はまた、微粒子、マイクロカプセル、およびリポソーム型カプセル封入物（liposomal  encapsulate）などの形態、ならびにこれらの任意の２つまたはそれ超の組み合わせであり得る。
【０１７５】
持続放出送達システムまたは制御放出送達システム（例えば、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８およびＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４，ｉｎ  “Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に記載の拡散制御マトリックスシステムまたは浸食性システムなど）を使用することができる。マトリックスは、例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、加水分解または酵素による切断（例えば、プロテアーゼによる）によって自発的に分解することができる生物分解性材料であり得る。送達システムは、例えば、天然に存在するか合成のポリマーまたはコポリマー（例えば、ヒドロゲルの形態）であり得る。切断可能な連結を有するポリマーの例には、ポリエステル、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリサッカリド、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）、カーボナートおよびポリ（ホスファゼン）が含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物または組成物を、経腸的に、経口的に、非経口的に、舌下で、吸入によって（例えば、ミストまたはスプレーとして）、直腸に、または局所的に、所望の従来の非毒性の薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与することができる。例えば、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、および胃腸など、ならびに、特定のまたは罹患した器官または組織への直接的投与が含まれる。中枢神経系への送達については、脊髄および硬膜外への投与、または脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮投与（経皮パッチまたはイオン導入デバイスなど）の使用を含むこともできる。本明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。化合物または組成物は、所望の投与経路に適した、薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、およびビヒクルと混合される。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は、好ましい製剤である。本明細書中で使用するために記載した化合物は、固体の形態で、液体の形態で、エアゾールの形態で、または錠剤、丸薬、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射剤、クリーム、溶液、坐薬、浣腸剤、結腸洗浄剤、エマルジョン、分散液、食品プレミックスの形態で、また、他の適切な形態で投与することができる。化合物または組成物を、リポソーム製剤に含めて投与することもできる。化合物を、プロドラッグとして投与することもできる。ここでは、プロドラッグは、処置される被験体において、治療的に有効である形態に変換する。さらなる投与方法は、当該分野で公知である。
【０１７７】
本発明のいくつかの実施形態では、特に、製剤が注射または他の非経口投与（本明細書中に列挙した経路が含まれるが、経口、胃、胃腸、または腸への投与のために使用される実施形態も含まれる）のために使用される実施形態では、本発明の方法で使用される製剤および調製物は無菌である。無菌の薬学的製剤を、当業者に公知の医薬品グレードの滅菌基準（米国薬局方第７９７章、第１０７２章、および第１２１１章；カリフォルニア州企業・職業法４１２７．７；１６カリフォルニア州規則コード１７５１，２１連邦規則集２１１）に従って調合または製造する。
【０１７８】
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒での注射用滅菌溶液または滅菌懸濁液（例えば、プロピレングリコール溶液として）であり得る。そのうちで使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒として慣習的に使用される。この目的のために、任意の無刺激の固定油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用が見出されている。
【０１７９】
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれ得る。かかる固体投薬形態では、活性な化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。かかる投薬形態は、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤）も含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０１８０】
経口投与のための液体投薬形態には、当該分野で共通に使用される不活性希釈剤（水など）を含む薬学的に許容され得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれ得る。かかる組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
【０１８１】
本発明の化合物または組成物を、リポソームの形態で投与することもできる。当該分野で公知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単層または多層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、非毒性の、生理的に許容され得る、代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、および賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然と合成の両方）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３以下（１９７６）を参照のこと。
【０１８２】
本発明はまた、酸化ストレス障害を処置または抑制するのに有用な材料を含む製品およびキットを提供する。本発明はまた、本明細書中に記載の任意の１つまたはそれを超える化合物または組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、本発明のキットは、適切な容器を含む。
【０１８３】
他の態様では、キットは、例えば、ミトコンドリア障害を有する個体を治療すること、または個体におけるミトコンドリア障害を抑制することが含まれる本明細書中に記載の任意の方法ために使用することができる。
【０１８４】
単回投薬形態を作製するためのキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体表面積、肥満指数（ＢＭＩ）、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受ける特定の疾患のタイプ、進行、および重症度が含まれる種々の要因に依存すると理解されよう。選択される薬学的単位投薬量は、通常、血液、組織、器官、または身体の他の標的領域に、定義された最終濃度の薬物を提供するように製造および投与される。所与の状況に対する治療有効量または有効量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、これは、通常の臨床医の技術および判断の範囲内にある。
【０１８５】
使用することができる投薬量の例は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の治療有効量または有効量である。本発明の化合物または組成物は、単一の１日量を投与することができ、または、毎日の総投薬量を、毎日２回、３回、または４回の分割された投薬量で投与することができる。
【０１８６】
本発明の化合物または組成物を、唯一の活性な医薬品として投与することができるが、化合物または組成物を、障害の処置または抑制で使用される１つまたはそれを超える他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。ミトコンドリア病の処置または抑制のための、本発明の化合物または組成物との組み合わせで有用な代表的な薬剤には、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミン、ＮＡＣ、および酸化防止化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本発明の化合物または組成物と組み合わせてさらなる活性剤を使用する場合、さらなる活性剤は、一般に、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に示される治療量、または当業者に公知のようなかかる治療的に有用な量で使用することができる。
【０１８８】
本発明の化合物または組成物および他の治療的に活性な薬剤を、推奨される最大の臨床的投薬量で、または、より低い用量で投与することができる。本発明の組成物における活性な化合物の投薬量レベルは、投与経路、疾患の重症度、および患者の応答に応じて、所望の治療応答が得られるように変動させることができる。他の治療薬と組み合わせて投与する場合、治療薬を、同じ時間または異なる時間に投与される個別の組成物として製剤化することができるか、治療薬を単一の組成物として投与することができる。
【０１８９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解される。
【０１９０】
本発明の組成物の調製
本発明の組成物を、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的であるまたは好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段の記述がない限り、他の処理条件も使用可能であることが認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定することができる。
【０１９１】
合成反応パラメータ
本発明の化合物および組成物の合成で使用される溶媒には、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）、アセトン、水、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン、（「ＤＣＭ」））、ジエチルエーテル、ピリジン、２−メチル−テトラヒドロフラン（「２−ＭｅＴＨＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、エタノール（「ＥｔＯＨ」）、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）、酢酸イソプロピル（「ＩＰＡｃ」）、メチルセルロース（「ＭＣ」）、アセトニトリル（「ＭｅＣＮ」）、メタノール（ＭｅＯＨ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、リン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）、およびテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）など、ならびにその混合物が含まれる。
【０１９２】
用語「ｑ．ｓ．」は、所定の機能を達成するために十分な量を加えること、例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にすることを意味する。
【０１９３】
本明細書中の化合物および組成物を、一般的に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成する。本明細書中の化合物および組成物の合成で有用な技術は、本明細書中に記載の教示を考慮して、関連技術の当業者に容易に明らかであり、且つ利用可能である。以下の考察は、本明細書中の化合物および組成物の構築に使用できるある特定の多様な方法を例示するために提供している。しかし、この考察は、本明細書中の化合物および組成物の調製で有用な反応または一連の反応の範囲を規定することを意図しない。
【０１９４】
本発明の化合物および組成物の他の生成方法は、本明細書中の教示を考慮して、当業者に自明である。
【実施例】
【０１９５】
実施例１．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（形態Ｉ）の合成
実施例１Ａ．（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン遊離塩基の抽出。
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩酸塩（３００ｇ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）の２−ＭｅＴＨＦ（１．５Ｌ、５体積）懸濁液に、２０％ＮａＯＨ水溶液（７５０ｍＬ、２．５体積）を添加し、混合物を３０分間撹拌し（いくらかの固体は溶解されないままであった）、分液漏斗に移した。下の水層を中間相に残存した固体と一緒に排出し、２−ＭｅＴＨＦ（７５０ｍＬ、２．５体積）で逆抽出し、非溶解固体を完全に溶解させて透明な２層を形成させた。合わせた有機層を回転蒸発器で蒸発乾固させ、得られた固体を真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥させて、２４０．３ｇの遊離塩基を白色固体として得た（回収率９７．７％）。
【０１９６】
実施例１Ｂ．２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタンからの（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリンの沈殿
（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ｓｋｕ番号２１２４６４，８．２ｇ）を、５０℃で２−ＭｅＴＨＦ（４１ｍｌ、５体積）に溶解した。得られた溶液をヘプタン（８２ｍｌ、１０体積）で希釈し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。結晶化した（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリンを濾別し、真空下にて４０°で一晩乾燥させて、６．４ｇ（７８％）の白色結晶材料を得た。濾液を一般廃棄物として廃棄した。
【０１９７】
結晶回収率が比較的低かったので（７８％）、より高いヘプタン／２−ＭｅＴＨＦ比でのさらなる結晶化実験を試みた。上記実験で得た結晶（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリンを、２−ＭｅＴＨＦ（３２ｍｌ、５体積）に５０℃で溶解した。得られた溶液をヘプタン（３２ｍｌ、５体積）で希釈し、得られた懸濁液を、ロータリーエバポレーターにてヘプタン（３×５０ｍｌ）を用いて、２−ＭｅＴＨＦのヘプタンに対するモル比が６％未満になるまでＮＭＲにより追跡した。得られた懸濁液を濾別し、生成物を真空下にて４０°で一晩乾燥させて、６．３ｇ（９８％）の白色結晶材料を得た。
【０１９８】
実施例１Ｃ．（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンを使用したトロロックスのキラル分割。
【化３】
2020111582.tif 000018
ラセミ体のトロロックス（３１６．６ｇ、１．２７ｍｏｌ）および実施例１Ａに記載の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン遊離塩基（２４０．０ｇ、１．４６ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、および窒素パージを備えた４Ｌジャケット付き反応器に入れた。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１５８５ｍＬ、５体積）を入れ、スラリーを５０℃に加熱して透明溶液を得た。（（Ｒ）−トロロックス−プソイドエフェドリン塩の未熟な（ｒａｃ−トロロックスの完全な溶解前）沈殿が４０°で時折認められた。未熟な沈殿が生じる場合、反応混合物を、（通常、還流温度に）加熱して完全に溶解させた。）反応混合物を室温に一晩冷却し、その時点で大量の沈殿が認められた。混合物を３０分間にわたって１０℃に冷却し、この温度で１時間保持した。形成された固体を濾過によって回収し、湿性ケークをＥｔＯＡｃ（１．９Ｌ、６体積）で洗浄し、濾過ケークを真空オーブン中にて２５〜３０℃で恒量になるまで乾燥させて、１８８．１ｇ（（Ｒ）−トロロックスベースで７１．３％）の白色固体を得た。キラルＨＰＬＣデータは、ほぼ１００％の鏡像異性体純度を示した。
【０１９９】
実施例１Ｄ．（Ｒ）−トロロックスの、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンとのその塩からの回収
【化４】
2020111582.tif 000019
得られた（Ｒ）−トロロックスＰＥ塩（１８７．３ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、２Ｌ丸底フラスコに入れた後、２−ＭｅＴＨＦ（５７０ｍｌ、３体積）を入れてスラリーを形成させた。２５℃未満に温度を維持しながら塩酸（２．５Ｍ、３２５ｍｌ、０．８１ｍｏｌ、１．７５当量）を分割して添加した。トロロックス−ＰＥ塩を溶解し、（Ｒ）−トロロックスを有機相に抽出した。界面に黒色の小片が認められ、水相で保持されていた。水相を、２−ＭｅＴＨＦ（２×２００ｍｌ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を１５％ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した後、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム（１５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して白色固体を得た。これを真空オーブン下にて３０℃で過剰化学量論量である恒量（１２８．３ｇ）になるまで乾燥させた。
【０２００】
実施例１Ｅ．（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドの調製
【化５】
2020111582.tif 000020
ＣＤＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８８ｇ、１．１６ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素入口、および温度プローブを備えた２Ｌの三ツ口ＲＢＦに入れた。２−ＭｅＴＨＦ（２９０ｍＬ）を添加して撹拌可能なスラリーを得た後、（Ｒ）−トロロックス（１２６．０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を含む２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍｌ）を３０℃未満でゆっくり添加した。ＣＯ２発生を伴うわずかな発熱反応が認められた。およそ１／３の（Ｒ）−トロロックスの添加後にガス抜きを開始した。およそ１５分で出発材料の完全な溶解が認められた。
【０２０１】
このフラスコの内容物を、３０℃未満に温度を維持しながら５℃に予冷した２８〜３０％アンモニア水（３８０ｍｌ）にゆっくり添加した。得られた二相性懸濁液を室温で撹拌し、ＨＰＬＣによってモニタリングした。３６時間で反応が完了したことを見出し、４８時間後にさらに処理した。
【０２０２】
反応混合物を、２８℃以下に温度を維持しながら硫酸（１：４  ｖ／ｖ）（８５０ｍｌ）でｐＨ１〜２に酸性化すると、反応は非常に発熱性であった。水層（ｐＨ＝１）を除去し、有機層を、ＮａＣｌ（１５％水溶液ｗ／ｖ、２５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、２５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（１５％水溶液ｗ／ｖ、２５０ｍＬ）、および水（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層の大部分を、後の工程のために使用した。
【０２０３】
実施例１Ｆ．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの調製
【化６】
2020111582.tif 000021
約０．３９モルの中間体アミドおよび水（１２６ｍｌ）を含む（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド（７０８ｍｌ）の溶液を、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた２Ｌの３Ｎ  ＲＢＦに入れた。
【０２０４】
ＦｅＣｌ３×６Ｈ２Ｏ（４８０ｇ、１．７８ｍｏｌ）を含む水溶液（３３６ｍｌ）の原液を４等分し（それぞれ２０４ｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）溶液の１／４を、反応フラスコに添加した。弱い（約３℃）発熱が認められ、有機層の色はほぼ黒に変色し、次いで、濃褐色に退色した。二相性反応混合物を、室温で４０分間強く撹拌した。わずかに着色した水相の除去後、塩化鉄（ＩＩＩ）溶液の別の部分を添加し、４０分間撹拌した。操作を再度繰り返し、有機相を室温で一晩保存した。翌朝にＦｅＣｌ３×６Ｈ２Ｏでの第４の処理を行った。（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドへのほぼ完全な（９９．４４％）変換が認められた。１Ｍクエン酸三ナトリウム溶液（２×３５０ｍｌ）を使用して最初の鉄抽出を行った；（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドのＡＵＣ％は０．８４％に増加した。有機相のｐＨは高酸性のままであった（ｐＨ＝１）。１ｍｌアリコートの有機相を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で処理して、赤色Ｆｅ（ＯＨ）３の大量の沈殿が得られた。この所見に基づいて、クエン酸三ナトリウム洗浄（１７５ｍｌ）をもう一度行った（０．７４％（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド）。１Ｍ  ＮａＨＣＯ３での１ｍｌアリコートの反復試験により、水層中に沈殿は生じず、水層の色は赤色ではなく黄色であり、鉄が完全またはほぼ完全に除去されたことを示していた。
【０２０５】
有機層を４０℃に加熱して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの未熟な沈殿を防止し、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（１７５ｍｌ）で洗浄した。相は直ちに分離しなかったが、１５分で完全に分離して２つの透明な黄色の層が形成された。有機層（０．３０％（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド）を水（３５０ｍｌ）でさらに洗浄して、０．２２％（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミドを得た。有機層の蒸発により、９６ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを得た。
【０２０６】
合わせた重炭酸塩／水層を、２×２５０ｍｌの２−ＭｅＴＨＦで逆抽出した。これらの抽出物の個別の蒸発により、４．０ｇおよび０．９ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを得た。
【０２０７】
合わせた固体（１００．９ｇ−粗（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、（Ｒ）−トロロックス−プソイドエフェドリン塩に基づいて収率８４％）を、イソプロパノール（６００ｍｌ）に７０℃で溶解し、得られた黄色溶液を、オーバーヘッドスターラー、加熱マントル、および熱電対を備えた２Ｌの３Ｎ  ＲＢＦに入れた。
【０２０８】
ヘプタン（６００ｍｌ）を添加すると、沈殿は認められなかった。反応混合物を５５℃に再加熱し、室温にゆっくり冷却した。所望の多形のシード（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。大量の沈殿が一晩認められた。反応混合物を７℃に冷却し、さらに８時間撹拌した。生成物を濾過し、イソプロパノール−ヘプタン１：１  ｖ／ｖ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で週末にわたって乾燥させた。収量６９．４ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド（（Ｒ）−トロロックス−プソイドエフェドリン塩に基づいて５８％）。この生成物のＸＲＰＤデータは、所望の形態Ｉに相当していた。
【０２０９】
実施例２．パターンＡの溶解性の測定
（Ｒ）−トロロックスを、米国特許第４，０２６，９０７号の実施例２９に記載の様式と類似の様式で、メチルベンジルアミン二重分割によってラセミ体のトロロックスから生成した。この（Ｒ）−トロロックスを使用して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド出発材料を合成した。この出発材料（パターンＡと命名）を、溶解性測定のために使用した。
【０２１０】
過剰量の固体を、多様な性質を有する１７種類の溶媒系中で最低３日間かけてスラリー化した。スラリーを遠心分離し、透明な溶液を重量法のために使用した。化合物は、周囲温度でのＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ならびに５０℃でのＩＰＡ、アセトン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、および２−ＭｅＴＨＦでの溶解性が上昇した。周囲温度および５０℃のＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＩＰＡ、アセトン、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０、ＩＰＡｃ、および４％ＤＭＡのＰＢＳ溶液において中程度の溶解性が認められた。周囲温度および高温のヘプタン、トルエン、ＭＴＢＥ、水、および０．５％メチルセルロース水溶液では限られた溶解性が認められた。表９は、測定した溶解性データを示す。±１０％の誤差が予想される。
【表９】
2020111582.tif 000022
【０２１１】
表９に示すように、パターンＡは、種々の極性溶媒および非極性溶媒に可溶性であり、さらに、単純な界面活性剤（０．５％ＭＣ／２％Ｔｗｅｅｎ８０）における溶解性が高い。
【０２１２】
実施例３．短期スラリー実験
出発材料（パターンＡ）の短期スラリー実験を、２つの異なる温度（２５℃および５０℃）において多様な性質を有する１７種類の異なる溶媒系中で最低３日間かけて行った。４８ポジションＣｈｅｍｇｌａｓｓ反応ブロックを、２ｍＬのＨＰＬＣバイアル中のスラリーの加熱および撹拌のために使用した。適当な時間後、バイアルを遠心分離し、湿った固体をＸ線回折のために使用した。表１０は、スラリー実験の結果を示す。これらの結果は、パターンＡ固体がほとんどのこれらの溶媒中にて短期間でスラリー化した場合に比較的安定であることを実証する。しかし、パターンＡ固体のＴＨＦおよび０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０中でのスラリー化により、パターンＢおよびＣとそれぞれ命名した２つの新規のＸ線回折パターンが得られた（図１）。
【表１０】
2020111582.tif 000023
【０２１３】
実施例４．蒸発結晶化実験
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの蒸発結晶化実験を、重量溶解性測定（実施例２）中に生成されたサンプルを使用して行った。ほとんどのサンプルのＸＲＰＤ分析によりパターンＡが得られた。しかし、図２に示すように、２５℃で２−ＭｅＴＨＦから単離した固体のＸＲＰＤ分析により、固有の結晶パターン（パターンＤと命名）が得られることが見出された。ＩＰＡｃ、０．５％ＭＣ水溶液、および４％ＤＭＡのＰＢＳ溶液由来のサンプルのＸＲＰＤ分析により、パターンＡに一致する結晶パターンが得られた５０℃でのＩＰＡｃを除いて、主に非晶質パターンが得られた。全ての結果を表１１にまとめている。
【表１１】
2020111582.tif 000024
【０２１４】
実施例５．結晶化実験
急速冷却および徐冷の単一溶媒結晶化実験を、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡ、アセトン、ＥｔＯＨ、２−ＭｅＴＨＦ、および2％の水を含むIPAで行った（表１２）。４８ポジションＣｈｅｍｇｌａｓｓ反応ブロックを、４ｍＬバイアルで行う加熱および撹拌のために使用した。各バイアルに、５０〜８０ｍｇの出発材料（パターンＡ）を入れ、マグネチックスターラーバーを備えた。一次溶媒を添加し、溶解するまで撹拌しながら加熱した。一旦完全に溶解すると、サンプルを、放射冷却によってゆっくり冷却するか、氷浴を使用して応急冷却し（crashed  cooled）、その後に撹拌しながら一晩平衡化した。二成分溶
媒結晶化のために、貧溶媒（ヘプタン）を２種の方法で添加した（表１３）。方法１では、貧溶媒を、わずかな沈殿が認められるまでサンプル溶液に滴下した。方法２は、２：１の比で加熱貧溶媒にサンプル溶液を逆添加し、その後に冷却した。一晩の平衡化後に固体が得られたサンプルを濾過によって単離し、沈澱を生じなかったサンプルを、穏やかな窒素流下で蒸発させた。全サンプルを、真空オーブン中にて周囲条件で一晩乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析して形態の変化をチェックした。全ての実験の詳細および結果を、表１２〜１３にまとめている。
【０２１５】
全ての単離固体のＸＲＰＤ分析により、大部分は出発材料と一致する結晶パターン（パターンＡ）が得られた。しかし、急速冷却および徐冷プロフィールを使用して２−ＭｅＴＨＦ中で行った単一溶媒結晶化では冷却の際に固体が認められず、窒素下で蒸発乾固させた。これらの蒸発固体（evaporated  solid）は、前に認められたパターンＤと一致する
ＸＲＰＤパターンが得られることが見出された（図３）。ＥｔＯＡｃ中で行った急速冷却結晶化により、ＸＲＰＤによって全ての既知の形態と比較して固有の結晶性固体が得られ、パターンＥと命名した（図４）。ＥｔＯＨ／ヘプタンおよびアセトン／ヘプタン中で行った急速冷却および徐冷プロフィールを用いた二成分溶媒結晶化により、パターンＡに一致するＸＲＰＤパターンが得られた。
【表１２】
2020111582.tif 000025
【表１３】
2020111582.tif 000026
【０２１６】
実施例６．スケールアップ実験
さらなる特徴付けのために先に認められたパターンＤ、Ｅ、Ｂ、およびＣをそれぞれ単離するための試みにおいて、スケールアップ実験を、３００ｍｇスケールで、２−ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ならびにＴＨＦおよび０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０中のスラリーでの単一溶媒急速冷却結晶化によって行った。実験の詳細および結果を、表１４〜１５にまとめている。
【０２１７】
急速冷却単一溶媒結晶化実験を、２−ＭｅＴＨＦおよびＥｔＯＡｃにおいて行った（表１４）。４８ポジションＣｈｅｍｇｌａｓｓ反応ブロックを、４ｍＬバイアルで行う加熱および撹拌のために使用した。各バイアルに、およそ３００ｍｇの出発材料を入れ、マグネチックスターラーバーを備えた。６ｍＬの一次溶媒を添加し、溶解するまで撹拌しながら６０℃に加熱した。一旦完全に溶解すると、サンプルを氷浴に移し（応急冷却し）、スパチュラの先端部に満たしたパターンＤまたはＥを種付けし、その後に撹拌しながら室温で一晩平衡化した。一晩の平衡化後に固体が得られたサンプルを濾過によって単離し、沈澱を生じなかったサンプルを、穏やかな窒素流下で蒸発させた。全サンプルを、真空下にて周囲条件で一晩乾燥させ、ＸＲＰＤ分析を行って形態の変化をチェックした。
【０２１８】
ＴＨＦおよび０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０においてスラリー実験を行った（表１５）。４８ポジションＣｈｅｍｇｌａｓｓ反応ブロックを、４ｍＬバイアルで行う加熱および撹拌のために使用した。各バイアルに、およそ３００ｍｇの出発材料を入れ、マグネチックスターラーバーを備えた。スラリー溶媒を周囲条件で２ｍＬまで添加し、３０分間平衡化後、スパチュラの先端部に満たしたパターンＢまたはＣを添加した。
【０２１９】
急速冷却プロフィールを使用して２−ＭｅＴＨＦ中で行った単一溶媒結晶化から単離した固体のＸＲＰＤ分析により、パターンＦと命名した固有のＸＲＰＤパターンが得られた（図４）。ＥｔＯＡｃ中で行った急速冷却結晶化により、ＸＲＰＤによってパターンＥと一致する結晶性固体が得られた（図５）。ＴＨＦおよび０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０中で行ったスラリー実験により、２４時間の平衡化後にそれぞれパターンＢおよびＣが得られることが見出された（図６〜７）。
【表１４】
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【表１５】
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【０２２０】
実施例７．競合スラリー
表１６にまとめているように、パターンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦの競合的スラリー実験を、周囲条件にてＩＰＡ、ＩＰＡ／２％水、および０．５％メチルセルロース水溶液中で開始した。およそ１００ｍｇの出発材料（パターンＡ）を、マグネチックスターラーバーを備えたガラスバイアルに添加した。溶媒をバイアルに添加し、パターンＡを用いて１５分間スラリー化後、およそ１０〜２０ｍｇの各関連パターン（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ）を各バイアルに添加した。サンプルを撹拌しながら平衡化し、平衡化の２４時間後（following  24  hours  or  equilibration）、ＸＲＰＤ分析により、０．５％メチ
ルセルロース水溶液中のスラリーから単離した固体がパターンＡ／Ｃの混合物であることが示された（図８）。ＩＰＡおよびＩＰＡ／２％水から単離した全ての他の固体は、出発材料（パターンＡ）と一致していた（図９）。しかし、７日間の平衡化後、０．５％メチルセルロース水溶液中のスラリーからパターンＣへの完全な変換が認められたのに対して（図８）、ＩＰＡおよびＩＰＡ／２％水中の競合的スラリーから単離された固体はパターンＡと一致した（図９）。
【表１６】
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実施例８．高湿度研究
【０２２１】
７日間の高水性湿度実験を、全てのパターンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦに対して周囲条件にて９５％超のＲＨで行った（表１７）。およそ３０ｍｇの各パターンを、４ｍｌガラスバイアルに秤量した。蓋のない４ｍｌバイアルを、半分まで水を充填した２０ｍｌシンチレーションバイアルに挿入し、蓋をした。２４時間の平衡化後、目視検査によって物理的外観の変化をチェックしたが、変化は認められなかった。高湿度で７日間の平衡化後、サンプルに物理的変化は認められず、サンプルをＸＲＰＤによって分析して形態をチェックした。パターンＡ、Ｃ、およびＥは、７日間の平衡化後に形態の変化は認められなかったが、パターンＢは、パターンＡ／Ｂの混合物に変換された。９５％超のＲＨでパターンＤはパターンＤ／Ｂの混合物に変換されたことが見出され、パターンＦはパターンＥに変換された。全ての実験の詳細および結果を、表１７にまとめている。
【表１７】
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【０２２２】
実施例９．磨砕実験
出発材料の磨砕実験を、乳鉢および乳棒を利用したＩＰＡおよび水中での乾式磨砕および溶媒滴下磨砕によって行った（表１８）。パターンＡの軽度の磨砕後、ＸＲＰＤ分析による結晶形態の変化は認められなかった。
【表１８】
2020111582.tif 000031
【０２２３】
実施例１０．水溶解性
パターンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦの水溶解性を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステムを使用して行った。およそ１０〜２０ｍｇの各形態を、マグネチックスターラーバーを入れた２ｍＬガラスバイアルに入れ、２ｍＬの水を添加した。サンプルを、周囲条件で一晩撹拌した。２４時間の平衡後、サンプルを遠心分離し、ＨＰＬＣバイアルにデカントした。０．０５、０．１、０．５、および１．０ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ中のパターンＡに基づいて検量線を作成した。標準曲線の追加後、サンプルをそのまま処理した。全ての実験の詳細および結果を、表１９にまとめている。
【表１９】
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【０２２４】
実施例１１．形態の特徴付け
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの多形性形態の固体形態特徴付けを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１Ｈ  ＮＭＲ、カール・フィッシャー、光学顕微鏡法、および水分収着によって完了した。結果を表１にまとめている。
【０２２５】
パターンＡ（無水物、形態Ｉ）
実施例２に記載の出発材料を利用した、黄色出発材料のＸＲＰＤ分析により、パターンＡと命名した結晶パターンが得られることが見出された（図１０）。ＸＲＰＤによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図１１に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う不規則な形状であると決定された。
【０２２６】
ＤＳＣによる熱分析により、１５２．９℃のピークでの単一の吸熱事象およびその後の２００℃以降の分解が示された（図１２）。
【０２２７】
ＴＧＡ分析により、４５〜１６０℃で重量減少は示されないが、１６０〜３００℃で分解による重量減少が認められた（図１３）。最少含水量をカール・フィッシャー分析によって確認し、材料がおよそ０．１２重量％の水を含むことが示された。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲによるさらなる分析により、出発材料が（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの構造と一致し、０．２８重量％の残存ＩＰＡを含むことが示された。図４０を参照のこと。
【０２２９】
出発材料の水分収着分析を、実験室の周囲条件をシミュレートするためにサンプルを２５℃および５０％ＲＨで平衡化することによって行った。次いで、湿度を、０％ＲＨに減少させ、０から９５％ＲＨに増加させ、９５から０％ＲＨに低下させ、０から９５％ＲＨに増加させ、次いで、９５から５０％ＲＨに減少させた。各ポイントは、各湿度または重量についての推定漸近重量（estimated  asymptotic  weight）を示す。出発材料は、９
０％ＲＨで非吸湿性であり、０．１％の水を吸着していることが見出された。脱着の際にヒステリシスは認められなかった（図１４）。水分収着分析後のサンプルのＸＲＰＤ分析により、出発材料（パターンＡ）と一致することが見出された。
【０２３０】
パターンＥ（無水物、形態ＩＩ）
パターンＥ（無水物、形態ＩＩ）は、５０ｍｇスケールおよび再度の３００ｍｇスケールアップでの急速冷却プロフィールを使用した単一溶媒結晶化（実施例５および６）中に認められた。固体のＸＲＰＤ分析により、パターンＥと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された（図１５）。ＸＲＰＤによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図１６に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う不規則な形状であると決定された。
【０２３１】
ＤＳＣによる５０ｍｇスケールロットの熱分析により、１３３．９℃および１５１．３℃のピークでの２つの吸熱事象およびその後の２００℃以降の分解が示された（図１７）。
【０２３２】
５０ｍｇスケールロットのＴＧＡ分析により、おそらくＥｔＯＡｃの損失に起因する１２０〜１４０℃での０．４％重量減少およびその後の分解が示された（図１８）。最少含水量をカール・フィッシャー分析によって確認し、材料がおよそ０．１重量％の水を含むことが示された。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲによるパターンＥ（３００ｍｇスケールロット由来）のさらなる分析により、材料が（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの構造と一致し、０．４重量％の残存ＥｔＯＡｃを含有することが示された。図４４を参照のこと。
【０２３４】
パターンＥ（３００ｍｇスケールロット由来）の水分収着分析を、実験室の周囲条件をシミュレートするためにサンプルを２５℃および５０％ＲＨで平衡化することによって行った。次いで、湿度を、０％ＲＨに減少させ、０から９５％ＲＨに増加させ、９５から０％ＲＨに低下させ、０から９５％ＲＨに増加させ、次いで、９５から５０％ＲＨに減少させた。各ポイントは、各湿度または重量についての推定漸近重量を示す。パターンＥは、９５％ＲＨで非吸湿性であり、０．２％の水を吸着していることが見出された。脱着の際にヒステリシスは認められなかった（図１９）。水分収着分析後のサンプルのＸＲＰＤ分析により、パターンＥと一致することが見出された。
【０２３５】
パターンＣ（水和物、形態ＩＩＩ）
パターンＣ（水和物、形態ＩＩＩ）は、５０ｍｇスケールおよび再度の３００ｍｇスケールアップでの０．５％メチルセルロース／２％Ｔｗｅｅｎ８０中の短期スラリーの過程で認められた（それぞれ実施例３および６）。固体のＸＲＰＤ分析により、パターンＣと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された（図２０）。ＸＲＰＤによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図２１に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う不規則な形状であると決定された。
【０２３６】
ＤＳＣによる５０ｍｇロットの熱分析により、７２℃および１５０．７℃のピークでの２つの吸熱事象およびその後の２００℃以降の分解が示された（図２２）。
【０２３７】
５０ｍｇロットのＴＧＡ分析により、おそらく脱水に起因する２０〜６０℃での２．５％重量減少、その後の６０〜１２５℃での２．３％重量減少、およびその後の分解が示された（図２３）。カール・フィッシャー分析によって含水量を確認し、材料がおよそ４．３重量％の水を含むことが示され、これは一水和物よりわずかに低かった。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲによるパターンＣ（３００ｍｇロット）のさらなる分析により、材料が（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの構造と一致することが示された。図４２を参照のこと。
【０２３９】
パターンＣ（３００ｍｇロット）の水分収着分析を、実験室の周囲条件をシミュレートするためにサンプルを２５℃および５０％ＲＨで平衡化することによって行った。次いで、湿度を、０％ＲＨに減少させ、０から９５％ＲＨに増加させ、９５から０％ＲＨに低下させ、０から９５％ＲＨに増加させ、次いで、９５から５０％ＲＨに減少させた。各ポイントは、各湿度または重量についての推定漸近重量を示す。パターンＣは、９５％ＲＨでわずかに吸湿性であり、２％の水を吸着していることが見出された。これにより、総水分が約６％まで増加し、これは一水和物の水分含量である。しかし、相対湿度低下の際に、固体はその水を喪失する。したがって、これは、チャネル水和物であり得る。脱着の際にヒステリシスは認められなかった（図２４）。水分収着分析後のサンプルのＸＲＰＤ分析により、パターンＣと一致することが見出された。
【０２４０】
パターンＢ（ＴＨＦ溶媒和物、形態ＩＶ）
パターンＢ（ＴＨＦ溶媒和物、形態ＩＶ）は、５０ｍｇスケールおよび再度の３００ｍｇスケールアップでのＴＨＦ中の短期スラリーの過程で認められた（それぞれ実施例３および６）。固体のＸＲＰＤ分析により、パターンＢと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された（図２５）。ＸＲＰＤによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図２６に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う針形状であると決定された。
【０２４１】
ＤＳＣによる５０ｍｇロットの熱分析により、７０．５℃、８９．１℃、および１４９．７℃のピークでの３つの吸熱事象およびその後の２００℃以降の分解が示された（図２７）。
【０２４２】
３００ｍｇロットのＴＧＡ分析により、おそらくＴＨＦの喪失に起因する２５〜１１５℃での４．７％重量減少、その後の分解が示された（図２８）。カール・フィッシャー分析によって含水量を確認し、材料がおよそ０．３重量％の水を含むことが示された。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲによるパターンＢ（３００ｍｇロット）のさらなる分析により、材料が（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの構造と一致し、６．９重量％の残存ＴＨＦを含有することが示された。図４１を参照のこと。
【０２４４】
パターンＢ（３００ｍｇロット）の水分収着分析を、実験室の周囲条件をシミュレートするためにサンプルを２５℃および５０％ＲＨで平衡化することによって行った。次いで、湿度を、０％ＲＨに減少させ、０から９５％ＲＨに増加させ、９５から０％ＲＨに低下させ、０から９５％ＲＨに増加させ、次いで、９５から５０％ＲＨに減少させた。各ポイントは、各湿度または重量についての推定漸近重量を示す。パターンＢは、非吸湿性であることが見出され、これは、おそらく残存ＴＨＦの放出に起因する重量減少を示している（図２９）。最初の主な重量減少は、溶媒の喪失に起因していた。水分収着分析後のサンプルのＸＲＰＤ分析により、パターンＡと一致することが見出された。
【０２４５】
パターンＤ（２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物、形態Ｖ）
パターンＤ（２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物、形態Ｖ）は、２−ＭｅＴＨＦ中での蒸発結晶化の間に認められた（実施例４および５）。固体のＸＲＰＤ分析により、パターンＤと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された（図３０）。
【０２４６】
ＤＳＣによる実施例５（徐冷）由来のパターンＤの熱分析により、６７．２℃、９２．２℃、１３２．６℃、および１５０．６℃のピークでの４つの吸熱事象およびその後の２２０℃以降の分解が示された（図３１）。
【０２４７】
実施例５の徐冷ロットのＴＧＡ分析により、おそらく２−ＭｅＴＨＦの損失に起因する４０〜６０℃での２．７％重量減少およびその後の６０〜１１５℃での５．３％重量減少、その後の分解が示された（図３２）。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲによるパターンＤ（実施例５の徐冷ロット）のさらなる分析により、材料が（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの構造と一致し、６．１重量％の残存２−ＭｅＴＨＦを含有することが示された。図４３を参照のこと。
【０２４９】
パターンＦ（２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物、形態ＶＩ）
パターンＦ（２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物、形態ＶＩ）は、３００ｍｇスケールでの単一溶媒結晶化スケールアップ実験（２−ＭｅＴＨＦ）の間に認められた（実施例６）。固体のＸＲＰＤ分析により、パターンＦと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された（図３３）。ＸＲＰＤによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図３４に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴うプレート形状であると決定された。
【０２５０】
ＤＳＣによるパターンＦ（実施例６由来）の熱分析により、９３．２℃、１３５．２℃、および１５１．０℃のピークでの３つの吸熱事象およびその後の２２０℃以降の分解が示された（図３５）。
【０２５１】
パターンＦ（実施例６由来）のＴＧＡ分析により、おそらく２−ＭｅＴＨＦの損失に起因する３０〜１１０℃での１．１％重量減少、その後の１１０〜１６０℃での０．２％重量減少、その後の分解が示された（図３６）。カール・フィッシャー分析によって含水量を確認し、材料がおよそ０．１重量％の水を含むことが示された。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲによるパターンＦ（実施例６由来）のさらなる分析により、材料が（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの構造と一致し、３．９重量％の残存２−ＭｅＴＨＦを含有することが示された。図４５を参照のこと。
【０２５３】
パターンＦ（実施例６由来）の水分収着分析を、実験室の周囲条件をシミュレートするためにサンプルを２５℃および５０％ＲＨで平衡化することによって行った。次いで、湿度を、０％ＲＨに減少させ、０から９５％ＲＨに増加させ、９５から０％ＲＨに低下させ、０から９５％ＲＨに増加させ、次いで、９５から５０％ＲＨに減少させた。各ポイントは、各湿度または重量についての推定漸近重量を示す。パターンＦは、非吸湿性であることが見出され、これは、おそらく残存２−ＭｅＴＨＦの放出に起因する重量減少を示している（図３７）。最初の主な重量減少は、溶媒の喪失に起因する。水分収着分析後のサンプルのＸＲＰＤ分析により、パターンＥと一致することが見出された（図１５）。
【０２５４】
実施例１２．フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
レドックス障害の回復に有効な化合物を同定するための最初のスクリーニングを行った。試験サンプルを、Ｊａｕｓｌｉｎら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２），Ｊａｕｓｌｉｎら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１９７２−４（２００３）、および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５号に記載のように、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）の添加によってストレスを与えられたＦＲＤＡ線維芽細胞を救済する能力について試験した。フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）（グルタチオン（ＧＳＨ）シンターゼの特異的インヒビター）でのＧＳＨのｄｅ  ｎｏｖｏ合成阻害に対して高感受性であることが示されている（Ｊａｕｓｌｉｎら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２））。
【０２５５】
ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミン富化培地、カタログ番号１−３１Ｆ２４−Ｉ）および培地１９９（Ｍ１９９、カタログ番号１−２１Ｆ２２−Ｉ）（Ｅａｒｌｅ平衡塩類を含むが、フェノールレッドを含まない）を、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎児血清を、ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子を、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミンミックス、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン、およびウシ膵臓由来インスリンを、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭをＡｎａｓｐｅｃから購入した。細胞培養培地を、１２５ｍｌ  Ｍ１９９  ＥＢＳ、５０ｍｌウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００マイクログラム／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１０マイクログラム／ｍｌインスリン、１０ｎｇ／ｍｌ  ＥＧＦ、および１０ｎｇ／ｍｌ  ｂＦＧＦを組み合わせることによって作製し；ＭＥＭ  ＥＢＳを添加して体積を５００ｍｌにした。一連の実験中に、この溶液を＋４℃で保存した。細胞をＣｏｒｉｅｌｌ細胞レポジトリー（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；貯蔵番号ＧＭ０４０７８）から入手し、１０ｃｍの組織培養プレート中で成長させた。３日毎に、それらを１：３の比で分割した。
【０２５６】
試験サンプルを１．５ｍｌガラスバイアルに入れた。化合物を、ＤＭＳＯ、エタノール、またはＰＢＳで希釈して、５ｍＭ保存溶液を得た。一旦溶解すると、化合物を−２０℃で保存した。
【０２５７】
試験サンプルを以下のプロトコールに従ってスクリーニングした：
【０２５８】
ＦＲＤＡ線維芽細胞を使用した培養を、液体窒素中に保存したおよそ５００，０００細胞を有する１ｍｌバイアルから開始した。細胞を、１０ｃｍ細胞培養皿中で、９枚のプレートが利用できるまで３日毎に１：３の比で分割することによって増殖させた。一旦コンフルエントになると、線維芽細胞を採取した。５４マイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）について、全部で１４３０万個の細胞（第８継代）を４８０ｍｌ培地に再懸濁した。これは、３，０００細胞／ウェルを含む１００マイクロリットルの培地に相当する。残存する細胞を、増殖のために１０ｃｍ細胞培養プレートに（５００，０００細胞／プレート）分割した。プレートを、湿度９５％および５％ＣＯ２の環境下にて３７℃で一晩インキュベートして、細胞を細胞プレートに付着させた。
【０２５９】
１０％ＤＭＳＯ（２４２．５マイクロリットル）を、マイクロタイタープレートのウェルに添加した。試験化合物を解凍し、７．５マイクロリットルの５ｍＭ保存溶液を２４２．５マイクロリットルの１０％ＤＭＳＯを含むウェル中で溶解して、１５０マイクロモル濃度のマスター溶液を得た。マスター溶液を系列希釈した。１希釈工程の間の間隔をできるだけ短時間に維持した（一般に、３０秒未満）。ＭＴＰへの付着の少なくとも４時間後、細胞を種々の化合物の希釈物で処理した。
【０２６０】
プレートを、細胞培養インキュベーター内で一晩保持した。翌日に，ＢＳＯを含む溶液を、Ｊａｕｓｌｉｎら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１９７２−４（２００３）、および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５号に記載の様式に類似の様式で、ウェルに添加した。４８時間後、３つのプレートを位相差顕微鏡下で試験して、ネガティブコントロール（ウェルＥ１〜Ｈ１）中の細胞が明確に死滅したことを確認した。全プレート由来の培地を破棄し、残存する液体を、紙タオル上でプレートを逆さにして穏やかに叩くことによって除去した。プレートを、カルシウムおよびマグネシウムを含有するＰＢＳ１００ｕＬで２回洗浄した。
【０２６１】
次いで、１．２マイクロモル濃度のカルセインＡＭを含む１００マイクロリットルのＰＢＳ  ＋Ｃａ＋Ｍｇを、各ウェルに添加した。プレートを、３７℃で３０分間インキュベートした。その後、蛍光（励起／発光波長はそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）を、Ｇｅｍｉｎｉ蛍光リーダーにて読み取った。データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（ＥＸＣＥＬは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのスプレッドシートプログラムの登録商標である）にインポートし、ＥｘｃｅｌＦｉｔを使用して各化合物のＥＣ５０濃度を計算した。
【０２６２】
化合物を３回試験した。すなわち、実験を３回行い、細胞の継代数は反復毎に１増加した。
【０２６３】
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）はいずれも、最高試験濃度（１％）でさえ、非ＢＳＯ処理細胞の生存度に悪影響を及ぼすことも、ＢＳＯ処理線維芽細胞に有益な影響を及ぼすこともなかった。化合物はいずれも自己蛍光を示さなかった。非ＢＳＯ処理線維芽細胞の生存度を１００％と設定し、ＢＳＯ処理細胞および化合物処理細胞の生存度を、この値の相対値として計算した。
【０２６４】
以下の表は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドのＥＣ５０をまとめている。
【表２０】
2020111582.tif 000033
【０２６５】
実施例１３．種々の酸化ストレス障害を有する患者由来の線維芽細胞における（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドのスクリーニング
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを、実施例１２に記載のスクリーニングに類似したスクリーニングを使用し、ＦＲＤＡ細胞を他の酸化ストレス障害を有する患者由来の細胞に代えて試験した。
【０２６６】
以下の表は、種々の障害についての（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドのＥＣ５０をまとめている。
【表２１】
2020111582.tif 000034
【０２６７】
実施例１４．シスプラチン誘発性聴器毒性からの保護についての（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドのスクリーニング
Ｋａｌｉｎｅｃ，Ｇ．ら，Ａｕｄｉｏｌ．Ｎｅｒｏｏｔｏｌ．２００３；８，１７７−１８９／に記載のトランスジェニックマウスＩｍｍｏｒｔｏｍｏｕｓｅ（商標）蝸牛の長期培養物由来の条件的不死化聴覚ＨＥＩ−ＯＣ１細胞を、１０％ＦＢＳを含む高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中にて許容条件下（３３℃、１０％ＣＯ２）で維持した。細胞を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドで一晩前処理し、アポトーシスを、５０ｕＭシスプラチンインキュベーションの２４時間後のカスパーゼ３／７活性によって検出した。希釈剤のみでインキュベートした細胞をコントロールとした。
【０２６８】
以下の表は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドのＥＣ２５をまとめている。
【表２２】
2020111582.tif 000035
【０２６９】
実施例１５．患者由来の線維芽細胞における本発明の多形性組成物および非晶質組成物のスクリーニング
本発明の多形性組成物および非晶質組成物を、実施例１２〜１４に記載のスクリーニングに類似したスクリーニングを使用し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの代わりに多形性形態または非晶質形態を使用して試験する。また、本発明の多形性組成物および非晶質組成物を、実施例１２〜１４に記載のスクリーニングに類似したスクリーニングを使用し、且つ、ＦＲＤＡ細胞または他の細胞株を本明細書中に記載の酸化ストレス障害（例えば、ＭＥＲＲＦ、ＭＥＬＡＳ、ＫＳＳ、アルツハイマー病、広汎性発達障害（自閉症など）など）を有する患者から得た細胞に適切に代えて試験する。組成物を、これらの患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済する能力またはシスプラチン誘導毒性から細胞を保護する能力について試験する。
【０２７０】
実施例１６．本発明の組成物の投与
本発明の組成物は、薬学的に許容され得るキャリア中に３００ｍｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを含むカプセル内に存在する。カプセルを、１日１回経口摂取する。
【０２７１】
引用を特定することによって本明細書に言及した全ての刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願の開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０２７２】
上記の発明は、理解を明確なものにする目的で、図および例によってある程度詳細に記載してきたが、ある特定の軽微な変更および改変が実施されることが、当業者に明らかである。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形であって、該多形が、それぞれ表Ａまたは表２〜７に記載の形態Ｉ〜ＶＩからなる群から選択される、多形。
（項目２）
前記多形が形態Ｉであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：１２．０６、１７．０３、および１７．２６に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目３）
前記多形が形態Ｉであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：１２．０６、１５．３３、１７．０３、１７．２６、および１８．７２に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目４）
前記多形が形態Ｉであり、該多形が、図１０に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の多形。
（項目５）
項目２〜４のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態ＩＩ〜ＶＩを本質的に含まず、形態ＩＩ〜ＶＩが表Ａまたは表３〜７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目６）
項目２〜４のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態Ｉである、組成物。
（項目７）
前記多形が形態Ｖであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：９．６１、１１．４９、１５．４５に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目８）
前記多形が形態Ｖであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：９．６１、１１．４９、１２．９３、１５．４５、および２６．０５に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目９）
前記多形が形態Ｖであり、該多形が、図３０のａ）、ｂ）、またはｃ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の多形。
（項目１０）
項目７〜９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ〜ＩＶおよびＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＩＶおよびＶＩが表Ａまたは表２および４〜７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目１１）
項目７〜９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態Ｖである、組成物。
（項目１２）
前記多形が形態ＩＩＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：１４．０２、１５．２３、および２１．１０に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目１３）
前記多形が形態ＩＩＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：９．１６、１４．０２、１５．２３、２１．１０、および２２．６９に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目１４）
前記多形が形態ＩＩＩであり、該多形が図２０のａ）またはｂ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の多形。
（項目１５）
項目１２〜１４のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩが表Ａまたは表２〜３および５〜７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目１６）
項目１２〜１４のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＩＩＩである、組成物。
（項目１７）
前記多形が形態ＩＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：９．６３、１１．３３、および１９．３３に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目１８）
前記多形が形態ＩＩ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物）であり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：９．６３、１０．８５、１１．３３、１３．４７、および１９．３３に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目１９）
前記多形が形態ＩＩであり、該多形が図１５のａ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の多形。
（項目２０）
項目１７〜１９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ、ＩＩＩ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ、ＩＩＩ〜ＶＩが表Ａまたは表２〜４、および６〜７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目２１）
項目１７〜１９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＩＩである、組成物。
（項目２２）
前記多形が形態ＩＶであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：４．３１、１２．９７、および１３．２０に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目２３）
前記多形が形態ＩＶであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：４．３１、８．７６、１２．９７、１３．２０、および１６．６６に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目２４）
前記多形が形態ＩＶであり、該多形が、図２５のａ）またはｂ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の多形。
（項目２５）
項目２２〜２４のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ〜ＩＩＩおよびＶ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＩＩＩおよびＶ〜ＶＩが表Ａまたは表２〜５および７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目２６）
項目２２〜２４のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＩＶである、組成物。
（項目２７）
前記多形が形態ＶＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：６．２７、９．９１、および１２．９４に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目２８）
前記多形が形態ＶＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、以下の角度位置：６．２７、９．４１、９．９１、１２．９４、および１３．２９に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目２９）
前記多形が形態ＶＩであり、該多形が、図３３のａ）に実質的に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の多形。
（項目３０）
項目２７〜２９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ〜Ｖを本質的に含まず、形態Ｉ〜Ｖが表Ａまたは表２〜６にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目３１）
項目２７〜２９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＶＩである、組成物。
（項目３２）
非晶質（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを含む組成物。
（項目３３）
前記組成物が形態Ｉ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＶＩが表Ａまたは表２〜７にそれぞれ記載されている、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
項目３２に記載の組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が非晶質（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドである、組成物。
（項目３５）
項目１〜４、７〜９、１２〜１４、１７〜１９、２２〜２４、および２７〜２９のいずれか１項に記載の多形、または項目５〜６、１０〜１１、１５〜１６、２０〜２１、２５〜２６、および３０〜３４のいずれか１項に記載の組成物、ならびに薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３６）
いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物について約９５％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物について約９９％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物について約９９．９％を超えるＨＰＬＣ純度を有する、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３９）
酸化ストレス障害を処置または抑制するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、１つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量または有効量の項目１〜４、７〜９、１２〜１４、１７〜１９、２２〜２４、および２７〜２９のいずれか１項に記載の多形、項目５〜６、１０〜１１、１５〜１６、２０〜２１、２５〜２６、および３０〜３４のいずれか１項に記載の組成物、または項目３５〜３８のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
（項目４０）
前記方法が、ミトコンドリア障害；遺伝性ミトコンドリア病；アルパース病；バルト症候群；β酸化欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；フリードライヒ運動失調（ＦＡ）；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；ＬＣＨＡＤ；リー症候群；リー様症候群；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；マルチプルアシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）；中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）；ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇；ミトコンドリア脳症；ミトコンドリア筋症；ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害・運動失調・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；呼吸鎖障害；短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；ＳＣＨＡＤ；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；筋障害；心筋症；脳筋症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；神経学的疾患；癲癇；加齢関連疾患；黄斑変性；糖尿病；代謝症候群；がん；脳がん；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；広汎性発達障害；自閉性障害；アスペルガー症候群；小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）；レット障害；特定不能のＰＤＤ（ＰＤＤ−ＮＯＳ）；脳血管事故；脳卒中；視力障害；視神経障害；優性遺伝性若年性視神経萎縮症；毒物によって引き起こされる視神経障害；緑内障；シュタルガルト黄斑ジストロフィ；糖尿病性網膜症；糖尿病黄斑症；未熟児網膜症；虚血再灌流関連網膜損傷；酸素中毒；異常血色素症；サラセミア；鎌状赤血球貧血；発作；虚血；腎細管性アシドーシス；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；難聴を伴う母系遺伝糖尿病（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷；無βリポタンパク質血症；網膜色素変性；ウォルフラム病；トゥーレット症候群；コバラミンｃ欠損；メチルマロン酸尿症；膠芽細胞腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィ；白質ジストロフィ；進行性核上麻痺；脊髄性筋萎縮症；聴力損失；騒音性聴力損失；外傷性脳損傷；若年性ハンチントン病；多発性硬化症；ＮＧＬＹ１；多系統萎縮症；副腎脳白質ジストロフィ；および副腎脊髄神経障害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記酸化ストレス障害が多系統萎縮症である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記酸化ストレス障害ががんである、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記酸化ストレス障害が双極性障害である、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記酸化ストレス障害が統合失調症である、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記酸化ストレス障害が加齢関連疾患である、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
前記酸化ストレス障害がハンチントン病である、項目４０に記載の方法。
（項目４７）
前記酸化ストレス障害がアルツハイマー病である、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
前記酸化ストレス障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目４０に記載の方法。
（項目４９）
前記酸化ストレス障害が癲癇である、項目４０に記載の方法。
（項目５０）
前記酸化ストレス障害がパーキンソン病である、項目４０に記載の方法。
（項目５１）
前記酸化ストレス障害が発作である、項目４０に記載の方法。
（項目５２）
前記酸化ストレス障害が脳卒中である、項目４０に記載の方法。
（項目５３）
無水（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの多形の調製プロセスであって、（ａ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを、ＩＰＡを含む液体と接触させる工程；および（ｂ）該液体を除去する工程を含む、プロセス。
（項目５４）
前記液体が１００％ＩＰＡである、項目５３に記載のプロセス。
（項目５５）
前記液体が９８％ＩＰＡ／２％水（ｖ／ｖ）である、項目５３に記載のプロセス。
（項目５６）
工程（ａ）が、前記（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを前記液体に溶解することを含む、項目５３〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５７）
工程（ａ）が、前記（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを前記液体中でスラリー化することを含む、項目５３〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５８）
前記プロセスが、工程（ａ）（ｉ）ヘプタンを前記液体に添加することをさらに含む、項目５３〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目５９）
工程（ｂ）が、前記（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを濾過することを含む、項目５３〜５８のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目６０）
工程（ａ）における溶媒を除いた前記（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの純度が少なくとも９５％である、項目５３〜５８のいずれか１項に記載のプロセス。（項目６１）
無水（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの多形の調製プロセスであって、（ａ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドをＥｔＯＡｃに溶解する工程、（ｂ）（ａ）由来の混合物を急速に冷却する工程、および（ｃ）該（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを単離する工程を含む、プロセス。
（項目６２）
前記工程（ａ）の最初の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドが表Ａまたは表２に記載の形態Ｉである、項目６１に記載のプロセス。
（項目６３）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物の多形の調製プロセスであって、（ａ）スラリーを作製するために（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドと０．５％ＭＣ／２％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液とを組み合わせる工程、（ｂ）（ａ）由来の混合物をスラリー化する工程、および（ｃ）該０．５％ＭＣ／２％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液を除去する工程を含む、プロセス。
（項目６４）
前記工程（ａ）の最初の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドが表Ａまたは表２に記載の形態Ｉである、項目６３に記載のプロセス。
（項目６５）
工程（ｂ）を少なくとも約２４時間行う、項目６３または６４に記載のプロセス。
（項目６６）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドの溶媒和物の多形の調製プロセスであって、（ａ）スラリーを作製するために（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドと０．５％ＭＣ水溶液とを組み合わせる工程、（ｂ）（ａ）由来の混合物を少なくとも約７日間スラリー化する工程、および（ｃ）該０．５％ＭＣ水溶液を除去する工程を含む、プロセス。
（項目６７）
前記工程（ａ）の最初の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドが、それぞれ表Ａまたは表２〜３もしくは５〜７に記載の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩである、項目６６に記載のプロセス。
（項目６８）
前記多形が形態Ｉであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置：１２．０６、１７．０３、および１７．２６に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目６９）
前記多形が、図１２に実質的に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態Ｉである、項目１に記載の多形。
（項目７０）
前記ＤＳＣサーモグラムが約１５２．９℃に単一の吸熱ピークを有する、項目６９に記載の多形。
（項目７１）
前記多形が、１３に実質的に示す熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを有する形態Ｉである、項目１に記載の多形。
（項目７２）
前記多形が、図４０に実質的に示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｉである、項目１に記載の多形。
（項目７３）
項目６８〜７２のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態ＩＩ〜ＶＩを本質的に含まず、形態ＩＩ〜ＶＩが表Ａまたは表３〜７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目７４）
項目６８〜７２のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態Ｉである、組成物。
（項目７５）
前記多形が形態Ｖであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置：９．６１、１１．４９、および１５．４５に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目７６）
前記多形が、図３１に実質的に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態Ｖである、項目１に記載の多形。
（項目７７）
前記ＤＳＣサーモグラムが、約６７．２℃、９２．２℃、および１５０．６℃に３つの吸熱ピークを含む、項目７６に記載の多形。
（項目７８）
前記多形が、３２に実質的に示す熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを有する形態Ｖである、項目１に記載の多形。
（項目７９）
前記多形が、図４３に実質的に示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する形態Ｖである、項目１に記載の多形。
（項目８０）
項目７５〜７９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ〜ＩＶおよびＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＩＶおよびＶＩが表Ａまたは表２および４〜７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目８１）
項目７５〜７９のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態Ｖである、組成物。
（項目８２）
前記多形が形態ＩＩＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置：１４．０２、１５．２３、および２１．１０に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目８３）
前記多形が、図２２に実質的に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態ＩＩＩである、項目１に記載の多形。
（項目８４）
前記ＤＳＣサーモグラムが、約７２．０℃および１５０．７℃に３つの吸熱ピークを含む、項目８３に記載の多形。
（項目８５）
前記多形が、２３に実質的に示す熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを有する形態ＩＩＩである、項目１に記載の多形。
（項目８６）
前記多形が、図４２に実質的に示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する形態ＩＩＩである、項目１に記載の多形。
（項目８７）
項目８２〜８６のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ〜ＩＩおよびＩＶ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＩＩおよびＩＶ〜ＶＩがそれぞれ表Ａまたは表２〜３および５〜７に記載されている、組成物。
（項目８８）
項目８２〜８６のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＩＩＩである、組成物。
（項目８９）
前記多形が形態ＩＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置：９．６３、１１．３３、および１９．３３に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目９０）
前記多形が、図１７に実質的に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態ＩＩである、項目１に記載の多形。
（項目９１）
前記ＤＳＣサーモグラムが、約１３３．９℃および１５１．３℃に２つの吸熱ピークを含む、項目９０に記載の多形。
（項目９２）
前記多形が、１８に実質的に示す熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを有する形態ＩＩである、項目１に記載の多形。
（項目９３）
前記多形が、図４４に実質的に示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する形態ＩＩである、項目１に記載の多形。
（項目９４）
項目８９〜９３のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ、およびＩＩＩ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ、およびＩＩＩ〜ＶＩが表Ａまたは表２〜４および６〜７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目９５）
項目８２〜８６のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＩＩである、組成物。
（項目９６）
前記多形が形態ＩＶであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置：４．３１、１２．９７、および１３．２０に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目９７）
前記多形が、図２７に実質的に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態ＩＶである、項目１に記載の多形。
（項目９８）
前記ＤＳＣサーモグラムが、約７０．５℃、８９．１℃、および１４９．７℃に３つの吸熱ピークを含む、項目９７に記載の多形。
（項目９９）
前記多形が、２８に実質的に示す熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを有する形態ＩＶである、項目１に記載の多形。
（項目１００）
前記多形が、図４１に実質的に示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する形態ＩＶである、項目１に記載の多形。
（項目１０１）
項目９６〜１００のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ〜ＩＩＩおよびＶ〜ＶＩを本質的に含まず、形態Ｉ〜ＩＩＩおよびＶ〜ＶＩが表Ａまたは表２〜５および７にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目１０２）
項目９６〜１００のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＩＶである、組成物。
（項目１０３）
前記多形が形態ＶＩであり、該多形の粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置：６．２７、９．９１、および１２．９４に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±０．２変化し得る、項目１に記載の多形。
（項目１０４）
前記多形が、図３５に実質的に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態ＶＩである、項目１に記載の多形。
（項目１０５）
前記ＤＳＣサーモグラムが、約９３．２℃、１３５．２℃、および１５１．０℃に３つの吸熱ピークを含む、項目１０４に記載の多形。
（項目１０６）
前記多形が、３６に実質的に示す熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを有する形態ＶＩである、項目１に記載の多形。
（項目１０７）
前記多形が、図４５に実質的に示す１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する形態ＶＩである、項目１に記載の多形。
（項目１０８）
項目１０３〜１０７のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態Ｉ〜Ｖを本質的に含まず、形態Ｉ〜Ｖが表Ａまたは表２〜６にそれぞれ記載されている、組成物。
（項目１０９）
項目１０３〜１０７のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５％が多形形態ＶＩである、組成物。
（項目１１０）
前記組成物が形態Ｉおよび形態ＩＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１１）
前記組成物が形態Ｉおよび形態ＩＩＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１２）
前記組成物が形態Ｉおよび形態ＩＶを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１３）
前記組成物が形態Ｉおよび形態Ｖを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１４）
前記組成物が形態Ｉおよび形態ＶＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１５）
前記組成物が形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１６）
前記組成物が形態ＩＩおよび形態ＩＶを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１７）
前記組成物が形態ＩＩおよび形態Ｖを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１８）
前記組成物が形態ＩＩおよび形態ＶＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１１９）
前記組成物が形態ＩＩＩおよび形態ＩＶを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１２０）
前記組成物が形態ＩＩＩおよび形態Ｖを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１２１）
前記組成物が形態ＩＩＩおよび形態ＶＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１２２）
前記組成物が形態ＩＶおよび形態Ｖを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１２３）
前記組成物が形態ＩＶおよび形態ＶＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１２４）
前記組成物が形態Ｖおよび形態ＶＩを含む、項目１に記載の多形を含む組成物。
（項目１２５）
項目１１０〜１２４のいずれか１項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約９５モル％が多形形態ＶＩである、組成物。
【図１】
2020111582.tif 000037
【図２】
2020111582.tif 000038
【図３】
2020111582.tif 000039
【図４】
2020111582.tif 000040
【図５】
2020111582.tif 000041
【図６】
2020111582.tif 000042
【図７】
2020111582.tif 000043
【図８】
2020111582.tif 000044
【図９】
2020111582.tif 000045
【図１０】
2020111582.tif 000046
【図１１】
2020111582.tif 000047
【図１２】
2020111582.tif 000048
【図１３】
2020111582.tif 000049
【図１４】
2020111582.tif 000050
【図１５】
2020111582.tif 000051
【図１６】
2020111582.tif 000052
【図１７】
2020111582.tif 000053
【図１８】
2020111582.tif 000054
【図１９】
2020111582.tif 000055
【図２０】
2020111582.tif 000056
【図２１】
2020111582.tif 000057
【図２２】
2020111582.tif 000058
【図２３】
2020111582.tif 000059
【図２４】
2020111582.tif 000060
【図２５】
2020111582.tif 000061
【図２６】
2020111582.tif 000062
【図２７】
2020111582.tif 000063
【図２８】
2020111582.tif 000064
【図２９】
2020111582.tif 000065
【図３０】
2020111582.tif 000066
【図３１】
2020111582.tif 000067
【図３２】
2020111582.tif 000068
【図３３】
2020111582.tif 000069
【図３４】
2020111582.tif 000070
【図３５】
2020111582.tif 000071
【図３６】
2020111582.tif 000072
【図３７】
2020111582.tif 000073
【図３８】
2020111582.tif 000074
【図３９】
2020111582.tif 000075
【図４０】
2020111582.tif 000076
【図４１】
2020111582.tif 000077
【図４２】
2020111582.tif 000078
【図４３】
2020111582.tif 000079
【図４４】
2020111582.tif 000080
【図４５】
2020111582.tif 000081
【外国語明細書】
2020111582000001.pdf