(57)【要約】      （修正有）【課題】ＪＡＫキナーゼ阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物。（式中、ｎは、１又は２を、Ｒ１は、アルキル基等を、Ｒ２は、アルコキシ基等を、Ｒ３は、アルキル基等を、Ｒ４は、Ｈ又はアルコキシ基を、Ｒ５は、Ｈ又はＦを表す。）2020111593.tif 000108【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として有用なナフチリジン化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、炎症性疾患を処置するためにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
当該分野の状況
潰瘍性大腸炎は、結腸の慢性炎症性疾患である。この疾患は、直腸および大腸の粘膜層の炎症および潰瘍化を特徴とする。一般的な症候としては、下痢、血便および腹痛が挙げられる。臨床経過は、間欠性であり、悪化と緩解の期間を交互に繰り返すことによって特徴付けられる。発生率は、開発途上国よりも先進国においてより高いと見られる。主要な先進工業国の推定１２０万人が潰瘍性大腸炎に罹患しており、その数は、人口増加に伴って増加すると予想される。潰瘍性大腸炎を有する患者は、直腸結腸がんを発症するリスクが高い（例えば、Ｄａｎｅｓｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２０１１，３６５，１７１３−１７２５）。
【０００３】
患者の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の緩解を促し、維持する種々の治療法の選択肢が存在するが、いずれも理想的ではない。スルファサラジン関連の処置は、軽度のＵＣに有効であることが多いが、中程度から重度の疾患ではそれほど有効ではない。中程度から重度のＵＣを有する患者において緩解を迅速に誘導するためには、コルチコステロイドが使用されることが多い。しかしながら、緩解を維持するためのステロイドの慢性使用は、長期間の有害作用（例えば、骨粗鬆症および骨折、感染症、白内障、より緩やかな創傷治癒および副腎ホルモン産生の抑制）との関連に起因して、推奨されない。全身免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンおよびメトトレキサート）は、中程度から重度のＵＣ患者において遅発性の中程度の有効性を有するが、長期使用は、長期間の全身免疫抑制の結果（例えば、感染症およびリンパ腫のリスク増大）に起因して問題になり得る。抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ）は、高価であり、皮下投与または静脈内投与が必要であるが、中程度から重度の疾患を有するＵＣ患者のおよそ６０〜７０％において有効である。しかしながら、最大３分の１の患者が適切に反応せず、別の３分の１の最初の反応者は数週間にわたって耐性を示す（Ａｌｌｅｚら、Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ，２０１０，４，３５５−３６６；Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２００５，３５３，２４６２−２４７６）。最近承認されたＵＣ治療のベドリズマブという抗α４β７インテグリン抗体は、中程度から重度のＵＣ患者において有効であるが、その非経口経路が最適には及ばず、この機序を介した長期間の免疫抑制の結果は、依然として確定していない。既存の治療法の選択肢があるにもかかわらず、ＵＣ患者の約１０〜２０％は、依然として、診断から１０年以内に結腸切除術が必要になる（Ｔａｒｇｏｗｎｉｋら、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１０７，１２２８−１２３５）。慢性の全身免疫抑制に起因する安全性の懸念なしに、中程度から重度のＵＣの緩解を促進し、維持するための有効な治療に対して未だ対処されていない医学的ニーズが残っていることは明らかである。
【０００４】
潰瘍性大腸炎の根底にある機序は、完全に理解されていないが、遺伝的に感受性の個体の環境要因が、免疫系による腸の微生物叢に対する不適当な（過剰な）反応を惹起して、結腸の炎症、組織損傷およびこの疾患に特有の関連症候が生じると考えられている。
【０００５】
ＵＣの正確な病原論は、明らかになっていないが、炎症促進性サイトカインが、免疫学的応答において中心的役割を果たしていることは明らかである（Ｓｔｒｏｂｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，１４０，１７５６−１７６７）。ＵＣにおいて最も一般的に上昇する炎症促進性サイトカインの多く（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＦＮγおよびレプチン）は、シグナル伝達について、チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２）に依存する。サイトカインレセプターにリガンドが結合すると、会合したＪＡＫの自己リン酸化が引き起こされ、その後、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質がリン酸化される。種々のＳＴＡＴが、ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成し、細胞核においてそれらの標的遺伝子の転写を促進して、細胞の成長、分化および死などの機能を制御する（Ｃｌａｒｋら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１４，５７，５０２３−５０３８）。
【０００６】
ＪＡＫ酵素のファミリーを阻害すると、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が阻害され得る。したがって、ＪＡＫ阻害剤は、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患（例えば、クローン病、アレルギー性鼻炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の処置において有用である可能性がある。しかしながら、免疫系に対するＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の調節作用に起因して、ＪＡＫ阻害剤への全身曝露は、有害な全身性の免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｉｖｅ）作用を及ぼし得る。ゆえに、著しい全身作用を起こさずに作用部位において効果を生じる新しいＪＡＫ阻害剤を提供することが望ましい。特に、潰瘍性大腸炎などの胃腸炎症性疾患の処置の場合、経口的に投与することができ、かつ最小の全身曝露で消化管において治療的に妥当な曝露を達成できる、新しいＪＡＫ阻害剤を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄａｎｅｓｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２０１１，３６５，１７１３−１７２５
【非特許文献２】Ａｌｌｅｚら、Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ，２０１０，４，３５５−３６６
【非特許文献３】Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２００５，３５３，２４６２−２４７６
【非特許文献４】Ｔａｒｇｏｗｎｉｋら、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１０７，１２２８−１２３５
【非特許文献５】Ｓｔｒｏｂｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，１４０，１７５６−１７６７
【非特許文献６】Ｃｌａｒｋら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１４，５７，５０２３−５０３８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
１つの態様において、本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤としての活性を有する新規化合物を提供する。
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020111593.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか、またはＲａは、水素であり、Ｒｂは、
【化２】
2020111593.tif 000003
である）；および
【化３】
2020111593.tif 000004
から選択される基から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
（ｂ）
【化４】
2020111593.tif 000005
（式中、ｍは、１または２である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、フェニルおよび−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである）から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；および
【化５】
2020111593.tif 000006
（式中、Ｒ７は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である）
から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；および
Ｃ１−４アルケニル
から選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）、
Ｃ１−４アルケニル、
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）、
フェニル、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）、
１つの窒素原子を含む４〜６個の環原子を含む複素環（ここで、その複素環は、−ＣＮまたはＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮまたは−ＯＣ１−３アルキルで必要に応じて置換される）で必要に応じて置換される）；および
【化６】
2020111593.tif 000007
から選択される）
から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、２つのフルオロで必要に応じて置換される）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される）から選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素または−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
ｎは、１または２であるが；
但し、
Ｒ３が、−ＯＣ１−３アルキルであり、かつＲ２、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、ｎが、１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、Ｒ３が、メチルであり、かつＲ２およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ではない）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１０】
本明細書中以後において使用されるとき、句「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容され得る塩を意味し；すなわち、この句は、別段示されない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００１１】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、結晶性の遊離塩基の形態の式（Ｉ）の特定の化合物を提供する。結晶性の３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルは、約２４３℃〜約２５３℃、代表的には約２４６℃〜約２５０℃の範囲内に融解温度を有し、約２３７℃において分解を開始し、室温において約５％〜約９０％の相対湿度の範囲に曝露されたとき、約０．１５％未満の重量変化を示すと見出されている。さらに別の態様では、本発明は、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶性溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明は、哺乳動物の胃腸炎症性疾患、特に、潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、この方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法も提供する。別個の異なる態様では、本発明は、本発明の化合物の調製に有用な本明細書中に記載される合成プロセスおよび中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、医学的治療において使用するための本明細書中に記載されるような本発明の化合物、ならびに哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための製剤または薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本発明の様々な態様が、添付の図面を参照することにより例証される。
【００１６】
【図１】図１は、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態Ｉ［本明細書中以後（ｈｅｒｉｎａｆｔｅｒ）形態Ｉ］の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示している。
【００１７】
【図２】図２は、結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムを示している。
【００１８】
【図３】図３は、結晶形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）のプロットを示している。
【００１９】
【図４】図４は、約２５℃の温度において観測された結晶形態Ｉの動的水分吸着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＭＳ）の等温線を示している。
【００２０】
【図５】図５は、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態ＩＩ溶媒和物の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
他の態様の中でも、本発明は、式（Ｉ）のＪＡＫキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容され得る塩およびそれらを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義することを意図しているのであって、他の値を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図しているのではない。
【００２２】
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか、またはＲａは、水素であり、Ｒｂは、
【化７】
2020111593.tif 000008
である）；および
【化８】
2020111593.tif 000009
から選択される基から選択される置換基で必要に応じて置換される。
【００２３】
別の特定の態様では、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；および
【化９】
2020111593.tif 000010
から選択される置換基で必要に応じて置換される。
【００２４】
別の特定の態様では、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている。
【００２５】
特定の態様において、Ｒ１は、
【化１０】
2020111593.tif 000011
（式中、ｍは、１または２であるか、またはｍは、１である）から選択される基である。
【００２６】
特定の態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、フェニルおよび−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである）から選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；および
【化１１】
2020111593.tif 000012
（式中、Ｒ７は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である）
から選択される。
【００２７】
別の特定の態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化１２】
2020111593.tif 000013
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される。
【００２８】
別の特定の態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている。
【００２９】
特定の態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；およびＣ１−４アルケニルから選択される。
【００３０】
特定の態様において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；フェニル；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４〜６個の環原子を含む複素環（ここで、この複素環は、−ＣＮまたはＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮまたは−ＯＣ１−３アルキルで必要に応じて置換される）で必要に応じて置換される）；および
【化１３】
2020111593.tif 000014
から選択される。
【００３１】
別の特定の態様では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、この複素環は、その窒素原子を介して硫黄に結合し、この複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化１４】
2020111593.tif 000015
から選択される。
【００３２】
別の特定の態様では、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、ピリジニルである。
【００３３】
さらに別の態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２および−Ｓ（Ｏ）２−ピリジン−３−イルから選択される。
【００３４】
特定の態様において、Ｒ２は、水素、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、２つのフルオロで必要に応じて置換される）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される）から選択される）から選択される。
【００３５】
別の特定の態様では、Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、４位において２つのフルオロで置換されている）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、４位においてメチルで置換されている）から選択される）から選択される。
【００３６】
なおも別の特定の態様では、Ｒ２は、水素である。
【００３７】
特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルから選択される。
【００３８】
別の特定の態様では、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される。
【００３９】
なおも別の特定の態様では、Ｒ３は、水素である。
【００４０】
特定の態様において、Ｒ４は、水素または−ＯＣ１−３アルキルであるか；またはＲ４は、水素または−ＯＣＨ３であるか、またはＲ４は、水素である。
【００４１】
特定の態様において、Ｒ５は、水素またはフルオロであるか、あるいはＲ５は、水素である。
【００４２】
特定の態様において、ｎは、１である。別の特定の態様では、ｎは、２である。
【００４３】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；および
【化１５】
2020111593.tif 000016
から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
（ｂ）
【化１６】
2020111593.tif 000017
（式中、ｍは、１である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化１７】
2020111593.tif 000018
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；およびＣ１−４アルケニルから選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、その複素環は、その窒素原子を介して硫黄に結合し、その複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化１８】
2020111593.tif 000019
から選択される）
から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、４位において２つのフルオロで置換されている）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、４位においてメチルで置換され
ている）から選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ４は、水素または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
ｎは、１または２であるが、
但し、Ｒ５が、フルオロであるとき、Ｒ３は、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４４】
別の特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２または３つのフルオロで置換されている）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、ピリジニルである）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素であり；
ｎは、１または２である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
ある特定の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
2020111593.tif 000020
であって、式中、変数Ｒ１は、本明細書中で定義されるとおりである、
式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
2020111593.tif 000021
であって、式中、変数Ｒ１は、本明細書中で定義されるとおりである、
式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００４７】
１つの態様において、本発明は、下記の実施例１〜２３および表１〜８の化合物を提供する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、以下の化合物
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
２−（ジメチルアミノ）−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エタン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される化合物を提供する。
【００４９】
化学構造は、本明細書中で、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）に実装されているようなＩＵＰＡＣの慣例に従って命名される。例えば、実施例１の化合物：
【化２１】
2020111593.tif 000022
は、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルと名付けられる。（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）という表記は、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン基に対するナフチリジニルアミノ基のｅｘｏ配向（ｅｘｏ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）を説明している。本発明の化合物のすべてが、ｅｘｏ配向である。
【００５０】
さらに、式（Ｉ）の化合物のピラゾリル部分は、互変異性体で存在する。例えば、実施例１の化合物は、
【化２２】
2020111593.tif 000023
と等価に示され得る。
【００５１】
ＩＵＰＡＣの慣例によると、これらの表示は、ピラゾリル部分の原子の異なるナンバリングを生じさせる。上記の表示は、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルと名付けられ、ここで、下線は、第１の表示の名称と異なる箇所を特定している。構造は、ある特定の形態として示されているかまたは命名されているが、本発明は、それらの互変異性体も含むことが理解される。
【００５２】
本発明の化合物は、１つまたはそれを超えるキラル中心を含むので、そのような化合物（およびそれらの中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体富化混合物などとして存在し得る。キラル中心に明確な立体化学なしに本明細書中に示されているまたは命名されているキラル化合物は、別段示されない限り、未確定の立体中心において存在し得る任意のまたはすべての立体異性体バリエーションを含むことを意図されている。特定の立体異性体の描写または呼称は、別段示されない限り、少量の他の立体異性体も存在し得ることの理解とともに、示されている立体中心が、指定の立体化学を有することを意味しているが、但し、描写されたまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）も含むので、そのような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態（例えば、モノプロトン化塩の形態、ジプロトン化塩の形態、トリプロトン化塩の形態またはそれらの混合物）で存在し得る。別段示されない限り、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
本発明は、同位体で標識された式（Ｉ）の化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられているかまたは富化されている式（Ｉ）の化合物も含む。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。トリチウムまたは炭素−１４に富化した式（Ｉ）の化合物が特に興味深く、それらの化合物は、例えば、組織分布研究において使用され得る。また、特に代謝部位においてジ
ュウテリウムに富化した式（Ｉ）の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、より高い代謝的安定性を有すると予想される。さらに、陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）に富化した式（Ｉ）の化合物も特に興味深く、それらの化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用され得る。
【００５５】
定義
様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
【００５６】
用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る一価の飽和炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的には、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２−プロピルペンチルなどが挙げられる。
【００５７】
具体的な数の炭素原子が、特定の用語に対して意図されているとき、炭素原子の数は、その用語の前に示される。例えば、用語「Ｃ１−３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、それらの炭素原子は、直鎖または分枝鎖の配置を含む化学的に許容され得る任意の配置で存在する。
【００５８】
用語「アルコキシ」は、一価の基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であり得る一価の飽和炭素環式基を意味する。別段定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、代表的には、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６０】
用語「複素環」、「複素環式」または「複素環式環」は、合計３〜１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環式の非芳香族基を意味し、ここで、その環は、２〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。複素環式基は、単環式または多環式（すなわち、縮合または架橋）であり得る。代表的な複素環式基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニル、７−アザノルボルナニル、ノルトロパニルなどが挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、そのような基は、代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと称され得る。
【００６１】
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与されたとき、処置をもたらすのに十分な量を意味する。
【００６２】
用語「処置」は、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患、障害または病状（例えば、胃腸炎症性疾患）の処置を意味し、それには、以下
のうちの１つまたはそれを超えるものが含まれる：
（ａ）疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること（他の治療剤の効果を相殺することを含む）；
（ｃ）疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること；または
（ｄ）患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。
【００６３】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、患者または哺乳動物（例えば、ヒト）への投与が許容され得る塩（例えば、所与の投与レジメンについて許容され得る哺乳動物の安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容され得る塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）などの塩が挙げられる。
【００６４】
用語「その塩」は、酸の水素がカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置き換えられたときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、プロトン化型の式（Ｉ）の化合物、すなわち、１つまたはそれを超えるアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。代表的には、塩は、薬学的に許容され得る塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物の塩には求められない。
【００６５】
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素において望まれない反応を妨げるのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチルおよびトリ−フルオロアセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ））；などが挙げられるが、これらに限定されない。数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【００６６】
一般的な合成手順
本発明の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４など）は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る（場合によっては、特定の反応にお
いて塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である）。
【００６７】
本発明の特定の実施形態が、以下の手順に示され得るかまたは記載され得るが、当業者は、本発明の他の実施形態または態様も、そのような手順を用いて、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を用いて、調製され得ることを認識する。特に、本発明の化合物は、反応体が異なる順序で混和されることにより最終生成物を生成する途中で異なる中間体が提供される種々のプロセス経路によって調製され得ることが認識される。
【００６８】
本発明の最終的な化合物を調製する一般的な方法は、スキーム１に示されるような重要な中間体１を利用する。変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）におけるように定義され、ＲＡは、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルを表し、Ｌは、脱離基である。単純にするために、このスキームは、式（Ｉ）の変数ｎを１と定義している化合物、すなわち、ビシクロ基が８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルである化合物を示している。類似のプロセスを用いることにより、変数ｎが２である化合物が調製される。
スキーム１
【化２３】
2020111593.tif 000024
【００６９】
Ｒ１が、選択肢（ａ）において定義されたような必要に応じて置換されるアルキル基である化合物を調製するために、アルキル化反応は、代表的には、ハロ脱離基Ｌ、主にブロモまたはヨードを使用するが、代替の脱離基（例えば、ヒドロキシまたはトリフルオロメタンスルホネート（通常、トリフレート））も使用してよい。この反応は、代表的には、過剰量の塩基の存在下、不活性な希釈剤中で中間体１を過剰量の試薬Ｌ−ＲＡと接触させることによって行われる。この反応は、代表的には、約２０〜約６０℃の温度で約１０〜２４時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
【００７０】
あるいは、マイケル付加反応を用いて、Ｒ１がシアノエチル基である化合物を調製してもよい。例えば、下記の実施例に記載されるように、Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＣＮである化合物を調製するために、過剰量の塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジアゾビシクロウンデセンの存在下において、過剰量の、例えば、１．１〜１．５当量のアクリロニトリルと中間体１を接触させる。この反応は、代表的には、室温で約３〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行われる。ある特定の場合では、適切に選択されたアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって、Ｒ１が必要に応じて置換されるアルキル基である化合物を調製することが有用である。
【００７１】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６と定義される化合物は、通常のアミドカップリング条件下におい
て、適度に過剰量のカルボン酸試薬ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６と中間体１を接触させることによって調製され得る。この反応は、代表的には、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの活性化剤を使用して過剰量の塩基の存在下において行われる。この反応は、代表的には、室温で約３〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
【００７２】
クロロホルメート試薬Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を用いて、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８と定義されるカルバメート化合物を調製してもよい。代表的には、過剰量の塩基の存在下、およそ０℃の温度において約１当量のクロロホルメートと中間体１を接触させる。この反応は、代表的には、約１〜約３時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
【００７３】
Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９と定義されるスルホンアミド化合物は、代表的には、過剰量の塩基の存在下、およそ０℃の温度において、約１〜約１．１当量のＣｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９の形態のスルホニルクロリドと中間体１を接触させることによって調製される。この反応は、代表的には、約１〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行われる。
【００７４】
変数Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である中間体１−２を調製するための例示的な反応をスキーム２に示す。
スキーム２
【化２４】
2020111593.tif 000025
【００７５】
工程１のアミン置換反応において、ジ−クロロ−ナフチリジン２を、塩基の存在下において、わずかに過剰量のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護アミノ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン３と反応させて、中間体４を得る。次いで、中間体４とＢｏｃ保護中間体のアミノ−メチル−ピラゾール５を、標準的なバックワルドアミノ化条件下において反応させる。例えば、中間体４を、炭酸セシウムなどの塩基およびパラジウム触媒の存在下において約１〜約１．５当量のピラゾール中間体５と混和する。この反応は、代表的には、約８５℃〜約１１０℃の高温で約２４〜約４８時間または反応が実質的に完了するまで行われる。Ｂｏｃ保護基は、スキーム２に示されているようにバックワルド反応の経過中にメチルピラゾールから除去されてもよいし、Ｂｏｃ保護基は、メチルピラゾール上に残ってもよいし、８−アザビシクロオクチル（ａｚａｂｉｃｙｌｏｏｃｔｙｌ）基における保護基とともに最後の工程において除去されてもよい。最後の工程において、Ｂｏｃ基を、酸、代表的には、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸または塩酸による
標準的な処理によって除去することができる。
【００７６】
添付の実施例に記載されるように、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つまたはそれを超えるものが水素以外である中間体１の調製は、中間体２に類似の置換ジ−クロロ−ナフチリジン試薬から開始して、スキーム２に示されている工程の順序に従ってもよい。置換された中間体２は、商業的に入手可能であり得るか、または市販の試薬から標準的な手順によって容易に調製され得る。
【００７７】
本発明の化合物は、反応体が異なる順序で混和されることにより最終生成物を生成する途中で異なる中間体が提供される種々のプロセス経路によって調製され得ることが認識される。ある特定の置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５について、所望の置換基の前駆体で置換されたナフチリジン中間体から開始すること、アミン置換反応を行って、保護されたアミノ−８−アザビシクロオクチル基を付加すること、および上記前駆体を所望の置換基に変換すること、またはピラゾール基を付加する前に所望の置換基まであと１工程行うことが好ましい。１つの具体例として、置換された中間体２のＢｏｃ保護前駆体である中間体６−３（式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である）を形成するためのプロセスが、下記のスキーム３において概略が述べられており、調製法５および６において明示的に記載されている。
スキーム３
【化２５】
2020111593.tif 000026
【００７８】
保護されたアミノ−８−アザビシクロオクチル基３を、ヒドロキシルで置換されたジ−クロロ−ナフチリジン２−３に付加して、中間体７−３を形成する。８−アザビシクロオクチル基が導入された状態で、ヒドロキシル置換基が、トリフレート８−３に首尾よく変換され、次いで、メチルエステル９−３に変換された後、保護されたアミノピラゾール５を付加することにより、中間体１０−３を形成し、これを水素化して、Ｒ２置換基−ＣＨ２ＯＨを有する保護された中間体６−３を形成する。
【００７９】
置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が水素以外である本発明の化合物を調製するためのさらなる合成プロセスおよび変数ｎが２である化合物を調製するためのプロセスは、下記の実施例に記載される。
【００８０】
したがって、ある方法の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、この方法が、式（ＩＶ）の化合物：
【化２６】
2020111593.tif 000027
を、（ｉ）式Ｌ−ＲＡの化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、ＲＡは、Ｒ１の選択肢（ａ）について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルまたは選択肢（ｂ）の置換基である）、または（ｉｉ）ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または（ｉｉｉ）Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または（ｉｖ）Ｃｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、方法を提供する。
【００８１】
別個の異なる態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物（式中、変数は、上に記載された値のいずれかをとる）および式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である）を提供する。
【００８２】
結晶形態
別の態様では、本発明は、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル（実施例１）を結晶性遊離塩基の形態またはその溶媒和物として提供する。
【００８３】
本発明の結晶形態Ｉは、実施例１の化合物の結晶性遊離塩基である。１つの態様において、形態Ｉは、他のピークの中でも、７．８７±０．２０、１２．７８±０．２０、１５．７８±０．２０および２０．４１±０．２０の２θ値において有意な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを特徴とする。形態Ｉは、１０．８０±０．２０、１３．４７±０．２０、１３．６４±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．１１±０．２０、１５．５４±０．２０、１７．７５±０．２０、２１．００±０．２０、２２．２２±０．２０、２２．９３±０．２０および２３．６５±０．２０から選択される２θ値において、２つまたはそれを超えるさらなる回折ピーク（３つまたはそれを超えるおよび４つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを含む）を有するＰＸＲＤパターンをさらに特徴とし得る。別の態様では、形態Ｉは、７．８７±０．２０、１０．８０±０．２０、１２．７８±０．２０、１３．４７±０．２０、１３．６４±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．１１±０．２０、１５．５４±０．２０、１５．７８±０．２０、１７．７５±０．２０、２０．４１±０．２０、２１．００±０．２０、２２．２２±０．２０、２２．９３±０．２０および２３．６５±０．２０の２θ値において回折ピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする。
【００８４】
粉末Ｘ線回折の分野で周知であるように、ＰＸＲＤスペクトルのピーク位置は、相対的
ピーク高さよりも、比較的、実験の詳細（例えば、サンプル調製および装置のジオメトリの詳細）に感受性でない。したがって、１つの態様において、結晶形態Ｉは、ピーク位置が、図１に示されるものと実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００８５】
結晶形態Ｉの構造はさらに、単結晶Ｘ線回折解析によって特徴付けられる。結晶は、単斜晶系およびＰ２１／ｎ空間群に属する。単位格子の寸法は：ａ＝８．８２４０（１０）Å、ｂ＝２２．４８６６（３）Å、ｃ＝１０．２４６４（２）Å、α＝９０°、β＝９３．２３６０（１０）°、γ＝９０°、容積＝２０２９．８７（５）Å３である。密度の計算値は、１．３１７ｇ／ｃｍ３である。この結晶は、１単位格子あたり４分子を含む。この構造から、この結晶が、水または他の溶媒分子を含まないこと、およびこの分子構造が、本明細書中に描かれるような実施例１の化合物の構造と一致することが確認される。導かれた原子配置から予測される粉末Ｘ線回折ピークは、観測結果と非常に一致する。
【００８６】
別の態様では、結晶形態Ｉは、高温に曝露されたときの挙動によって特徴付けられる。図２に示されているように、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースは、約２４６℃〜約２５０℃を含む約２４３℃〜約２５３℃の範囲内において、融解転移として特定される、吸熱熱流のピークを示す。図３の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースは、約２３７℃の分解開始より低い温度において著しい重量減少がないことを示している。
【００８７】
結晶形態Ｉは、吸湿性が例外的に小さい可逆的な吸着／脱着プロファイルを有すると実証された。形態Ｉは、図４に示されているように、５％〜９０％の相対湿度の湿度範囲において約０．１４％未満の重量増加を示し、室温における５％〜９０％相対湿度の湿度範囲において約０．０７％未満の重量増加を示した。ヒステリシスは、吸着および脱着の２サイクルにおいて観測されなかった。形態Ｉは、非吸湿性であると考えられる。
【００８８】
結晶形態Ｉは、高温および高湿度に曝露されたとき、安定であると示された。４０℃および７５％相対湿度の加速条件下で３ヶ月経過した後、化学物質含有量も不純物プロファイルも、統計的に有意な変化は観測されなかった。
【００８９】
結晶形態ＩＩは、他のピークの中でも、９．７６±０．２０、１５．０６±０．２０、１６．６１±０．２０、２０．４０±０．２０および２１．９９±０．２０の２θ値に有意な回折ピークを有する、図５の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする実施例１の化合物の結晶性溶媒和物である。下記の実施例１８に記載されるように、形態ＩＩの溶媒和物は、約６％〜約７％のメタノール、約２％〜約２．５％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび約１〜約１．５％の水を含む。
【００９０】
形態ＩＩの溶媒和物は、メタノールおよび水の混合物、代表的には、メタノールと水との比が約１．５：１〜約３：１の混合物を、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン（スキーム２における化合物１−２）とアクリロニトリルまたはブロモプロピオニトリルとの反応（通常、ジメチルホルムアミド中で行われる）の生成物に加えることによって調製され得る。得られた反応混合物を、約２０℃〜約２５℃の温度で約４時間〜約２４時間撹拌し、濾過し、メタノールまたはメタノールと水との混合物（例えば、メタノールと水との１：１、２：１または３：１混合物）で洗浄することにより、形態ＩＩの溶媒和物が得られる。エタノール溶媒和物は、形態ＩＩの溶媒和物をエタノール中でスラリーにすることによって調製され得る。
【００９１】
非溶媒和結晶形態Ｉは、実施例１の化合物の溶媒和物の形態、好ましくは、形態ＩＩの溶媒和物から好都合に調製される。代表的なプロセスでは、通常、形態ＩＩの溶媒和物を
非プロトン化溶媒と混和して、スラリーを得る。有用な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。そのスラリーは、通常、溶媒１ミリリットルに対して約５０ｍｇ溶媒和物〜約８５ｍｇ／ｍＬの濃度で形成される。そのスラリーを約４０℃〜約１１０℃の温度に約４時間〜約３日間加熱し、濾過し、洗浄して、形態Ｉの結晶性固体を得てもよい。下記の実施例１９および２０に記載されているように、アセトンが特に有用な溶媒であると見出された。
【００９２】
別の態様において、本発明は、結晶形態Ｉを調製する方法であって、その方法が、（ａ）ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒中で、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程、（ｂ）そのスラリーを約４０℃〜約１１０℃の温度で約４時間〜約３日間加熱する工程、および（ｃ）そのスラリーから結晶形態Ｉを単離する工程を含む、方法を提供する。
【００９３】
薬学的組成物
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって患者に投与されてよく、その投与経路としては、経口、直腸、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９４】
したがって、上記組成物の態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関し、ここで、上で定義されたように、「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を意味する。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、所望であれば、他の治療剤および／または製剤化剤を含んでもよい。組成物およびその使用を論じる際、「本発明の化合物」は、本明細書中で「活性な作用物質」と称されることがある。本明細書中で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）によって包含されるすべての化合物、ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において具体化される種ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩を含むことを意図されている。
【００９５】
本発明の薬学的組成物は、通常、治療有効量の本発明の化合物を含む。しかしながら、薬学的組成物は、治療有効量より多い、すなわち、大量の組成物または治療有効量より少ない、すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた個別の単位用量を含むことがあることを当業者は認識する。
【００９６】
代表的には、そのような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性な作用物質；好ましくは、約５〜約７０重量％；より好ましくは、約１０〜約６０重量％の活性な作用物質を含む。
【００９７】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤を、本発明の薬学的組成物において使用してもよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処置するために用いられる投与様式、または病状もしくは疾患状態のタイプに依存する。この点において、特定の投与様式に対して好適な薬学的組成物の調製法は、十分に薬学分野の当業者の技術の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は、商業的に入手可能である。さらなる例証として、従来の製剤化の手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  
Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【００９８】
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および薬学的組成物において使用される他の無毒性の適合性物質。
【００９９】
薬学的組成物は、代表的には、活性な作用物質を薬学的に許容され得るキャリアおよび１つまたはそれを超える任意選択の成分と十分かつ完全に混合または混和することによって調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および器具を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。
【０１００】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。用語「単位剤形」とは、患者への投与に適した物理的に別々の単位のことを指し、すなわち、各単位は、単独でまたは１つもしくはそれを超えるさらなる単位と組み合わさって所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性な作用物質を含む。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤など、または非経口投与に適した単位パッケージであり得る。
【０１０１】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態であり得るか；または水性もしくは非水性液体における溶液または懸濁液として存在し得るか；または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして存在し得るか；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして存在し得；それらの各々は、所定の量の本発明の化合物を活性成分として含んでいる。
【０１０２】
固形剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与が意図されているとき、本発明の薬学的組成物は、通常、活性な作用物質および１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含む。必要に応じてまたは代替的に、そのような固形剤形は、充填剤または増量剤（例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；保湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、クロスポビドン、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム）；溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール）；吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物）；着色剤；および緩衝剤も含み得る。
【０１０３】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤ならびに酸化防止剤も、本発明の薬学的組成物に存在し得る。薬学的に許容され得る酸化防止剤の例としては、水溶性の酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性の酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤としては、腸溶コーティングのために使用されるもの（例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど）が挙げられる。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物はまた、例えば、様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを用いて、活性な作用物質の持続放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて不透明化剤を含んでもよく、消化管のある特定の部分において、必要に応じて遅延様式で、活性成分だけを放出するようにまたは活性成分を優先的に放出するように製剤化され得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。活性な作用物質は、適切な場合、上に記載された賦形剤の１つまたはそれ超とともに、マイクロカプセル化された形態でも存在し得る。
【０１０５】
経口投与に好適な液体剤形としては、例証として、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、代表的には、活性な作用物質および不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、オレイン酸、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。あるいは、ある特定の液体製剤は、例えば噴霧乾燥によって、粉末に変換され得、その粉末は、従来の手順によって固形剤形を調製するために使用される。
【０１０６】
懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１０７】
本発明の化合物は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内注射によって）も投与され得る。非経口投与の場合、活性な作用物質は、代表的には、非経口投与に好適なビヒクルと混合され、そのビヒクルの例としては、滅菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤は、１つまたはそれを超える酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤または分散剤も含み得る。これらの製剤は、滅菌された注射可能な媒質、滅菌剤の使用、濾過、照射または加熱によって、滅菌され得る。
【０１０８】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に好適な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態であり得る。そのような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または同様の送達デバイス）を用いて投与される。
【０１０９】
加圧容器を用いて吸入によって投与されるとき、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性成分および好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガス）を含み得る。さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器での使用に適した粉末を含むカプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンでできたもの）の形態であり得る。好適な粉末基剤の例としては、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物は、公知の経皮的送達系および賦形剤を用いて経皮的にも投与され得る。例えば、活性な作用物質は、浸透促進剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混和され得、パッチまたは同様の送達系に組み込まれ得る。所望であれば、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含むさらなる賦形剤を、そのような経皮的組成物において使用してもよい。
【０１１１】
あるいは、本発明の化合物は、坐剤の形態で投与され得る。通常の坐剤製剤は、一般に、活性な作用物質、ならびに結合剤および／もしくは滑沢剤（例えば、ゼラチンまたはカカオバター）または他の低融点の植物性もしくは合成のろうもしくは脂肪からなる。
【０１１２】
以下の非限定的な例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証する。
【０１１３】
錠剤経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、錠剤１つあたり５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと４：５：１：１の比で乾式混合され、錠剤に圧縮される。
【０１１４】
カプセル経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、カプセル１つあたり５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと４：５：１：１の比で湿式造粒によって混和され、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルに充填される。
【０１１５】
錠剤経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式または湿式造粒される。その製剤組成（単位：％ｗｔ／ｗｔ）は、本発明の化合物（４％）、微結晶性セルロース（４５％）、ラクトース（３６％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％）、クロスポビドン（３％）およびステアリン酸マグネシウム（２％）である。乾式または湿式造粒された混合物は、２５０ｍｇの錠剤１つあたり１０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
【０１１６】
錠剤経口固形剤形
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと乾式ま
たは湿式造粒される。製剤組成（単位：％ｗｔ／ｗｔ）は、本発明の化合物（４０％）、微結晶性セルロース（４５％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％）、クロスポビドン（３％）およびステアリン酸マグネシウム（２％）である。乾式または湿式造粒された混合物は、２５０ｍｇの錠剤１つあたり１００ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、錠剤に圧縮される。
【０１１７】
液体製剤
本発明の化合物（０．１％）、水（９８．９％）およびアスコルビン酸（１．０％）を含む液体製剤が、本発明の化合物を水とアスコルビン酸との混合物に加えることによって形成される。
【０１１８】
腸溶コーティングされた経口剤形
本発明の化合物を、ポリビニルピロリドンを含む水溶液に溶解し、１：５ｗ／ｗという活性な作用物質：ビーズの比で微結晶性セルロース上または糖のビーズ上にスプレーコーティングし、次いで、アクリル共重合体、例えば、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）として入手可能なアクリル共重合体の組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングのおよそ５％重量増加を適用する。腸溶コーティングされたビーズを、例えば、カプセル１つあたり３０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルの中に充填する。
【０１１９】
腸溶コーティングされた経口剤形
Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）との組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングを、上に記載された錠剤経口剤形またはカプセル経口剤形に適用する。
【０１２０】
有用性
本発明の化合物は、ＪＡＫファミリーの酵素：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の強力な阻害剤であると示された。ＪＡＫ酵素のファミリーが阻害されると、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達が阻害され得る。したがって、本発明のＪＡＫ阻害剤は、炎症性疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の処置において有用であると予想される。
【０１２１】
本発明の化合物は、全身曝露が最小となるために、不十分に吸収されるようにデザインされている。下記の実験の項に記載されるように、代表的な化合物の吸収および分布は、前臨床アッセイにおいて広範にプロファイルされた。カニューレ処置されたラットにおいて試験された選択された化合物は、門脈において血漿への吸収が少なかった。さらに、それらの化合物は、消化管の作用部位において効果を及ぼすようにデザインされている。選択された化合物は、ラットにおいて、約４５０を超える、結腸中の曝露と血漿中の曝露との比を示した。特に、実施例１の化合物は、前臨床種における経口投与の際に、血漿における曝露よりも消化管全体において有意に高い曝露を示した。さらに、実施例１の化合物は、健康なヒト被験体において評価され、便サンプル中に高い薬物濃度を示すと見出されたことから、消化管における有意な曝露が示唆された。
【０１２２】
オキサゾロン誘発大腸炎は、ヒト潰瘍性大腸炎と組織学的類似点を有する実験モデルである。下記に記載されるように、実施例１の化合物は、本発明の他の化合物の中でも、マウスのオキサゾロン誘発大腸炎モデルにおいて活性を示した。さらに、その化合物は、全身性の機能活性を探索するマウスの免疫抑制モデルにおいて試験されたとき、オキサゾロンモデルにおいて有効性を示すために必要とされた同じ用量において、最小の免疫抑制効果を示した。したがって、その化合物は、前臨床モデルにおいて、全身作用を示さずに抗
大腸炎（ａｎｔｉ−ｃｏｌｉｔｉｃ）活性を示した。
【０１２３】
これらの化合物を用いて達成される高い結腸対血漿比は、全身性に引き起こされる関連の有害作用なしに、管腔に引き起こされる（ｌｕｍｉｎａｌｌｙ−ｄｒｉｖｅｎ）ロバストな抗炎症活性を提供することが予想される。それらの化合物は、種々の胃腸炎症性適応症に有用であると予想され、それらの適応症としては、潰瘍性大腸炎（直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎）、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）によって誘発される大腸炎（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎）、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。潰瘍性大腸炎（Ｒｅｉｍｕｎｄら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１６，１４４−１５０）、クローン病（Ｗｏｙｗｏｄｔら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，１１，２６７−２７６）、コラーゲン蓄積大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，５５，３５５−３６４）、リンパ球性大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、２０１３）、好酸球性食道炎（Ｗｅｉｎｂｒａｎｄ−Ｇｏｉｃｈｂｅｒｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，２０１３，５６，２４９−２６０）、移植片対宿主病関連大腸炎（Ｃｏｇｈｉｌｌら、Ｂｌｏｏｄ，２００１，１１７，３２６８−３２７６）、感染性大腸炎（Ｓｔａｌｌｍａｃｈら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ，２００４，１９，３０８−３１５）、ベーチェット病（Ｚｈｏｕら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ，２０１２，１１，６９９−７０４）、セリアック病（ｄｅ  Ｎｉｔｔｏら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，１５，４６０９−４６１４）、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎；（Ｙａｎｏら、Ｊ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｍｅｄ，２０１４，１２，１９１）および回腸炎（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｄｉｇ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ，２００８，４０，２５３−２５９）は、ある特定の炎症促進性サイトカインのレベルの上昇を特徴とする。多くの炎症促進性サイトカインが、ＪＡＫの活性化を介してシグナル伝達するので、本願に記載される化合物は、炎症を軽減することおよび症候の軽減を提供することができ得る。
【０１２４】
特に、本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の緩解の誘導および維持、ならびにクローン病、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎および移植片対宿主病における胃腸の有害作用の処置に有用であると予想される。
【０１２５】
ゆえに、１つの態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、その方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１２６】
本発明はさらに、哺乳動物の潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、その方法が、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物をその哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１２７】
本発明の化合物は、胃腸炎症性疾患を処置するために使用されるとき、通常、１日１回または１日あたり複数回で経口的に投与され得るが、他の投与形態を使用してもよい。１回に投与される活性な作用物質の量または１日あたりに投与される総量は、通常、処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個別の患者の年齢、体重および反応、患者の症候の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師によって決定される。
【０１２８】
潰瘍性大腸炎および他の胃腸炎症性障害の処置に好適な用量は、平均的な７０ｋｇのヒトの場合、約５〜約３００ｍｇ／日および約２０〜約７０ｍｇ／日という活性な作用物質を含む、約１〜約４００ｍｇ／日という活性な作用物質の範囲であると予想される。
【０１２９】
併用療法
本発明の化合物はまた、胃腸炎症性障害の処置をもたらすために、同じ機序または異なる機序によって作用する１つまたはそれを超える作用物質と併用して使用され得る。併用療法に有用な作用物質のクラスとしては、アミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗ＶＬＡ−４抗体、抗インテグリンα４β７抗体、抗菌薬および止痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本ＪＡＫ阻害剤化合物と併用して使用され得るアミノサリチレートとしては、メサラミン、オルサラジン（ｏｓａｌａｚｉｎｅ）およびスルファサラジンが挙げられるが、これらに限定されない。ステロイドの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ベクロメタゾンおよびフルチカゾンが挙げられるが、これらに限定されない。炎症性障害の処置に有用な全身免疫抑制剤としては、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、６−メルカプトプリンおよびタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）およびセルトリズマブを含むがこれらに限定されない抗ＴＮＦα抗体も、併用療法において使用され得る。他の機序によって作用する有用な化合物としては、抗ＶＬＡ−４抗体（例えば、ナタリズマブ）、抗インテグリンα４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）、抗菌薬（例えば、リファキシミン）および止痢薬（例えば、ロペラミド）が挙げられる。（Ｍｏｚａｆｆａｒｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１４，１４，５８３−６００；Ｄａｎｅｓｅ，Ｇｕｔ，２０１２，６１，９１８−９３２；Ｌａｍら、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１４，６，９６３−９７１．）
【０１３１】
ゆえに、別の態様では、本発明は、胃腸炎症性障害の処置において使用するための治療的組み合わせを提供し、その組み合わせは、本発明の化合物および胃腸炎症性障害の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤を含む。例えば、本発明は、本発明の化合物、ならびにアミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗ＶＬＡ−４抗体、抗インテグリンα４β７抗体、抗菌薬および止痢薬から選択される１つまたはそれを超える作用物質を含む組み合わせを提供する。第２の作用物質（単数または複数）は、含められるとき、治療有効量で、すなわち、本発明の化合物と共投与されたときに治療的に有益な効果をもたらす任意の量で存在する。
【０１３２】
ゆえに、本発明の化合物および胃腸炎症性障害の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤を含む薬学的組成物も提供される。
【０１３３】
さらに、方法の態様において、本発明は、胃腸炎症性障害を処置する方法であって、その方法が、本発明の化合物および胃腸炎症性障害の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１３４】
それらの作用物質は、併用療法において使用されるとき、上に開示されたような単一の薬学的組成物として製剤化されてもよいし、それらの作用物質は、同時にまたは別々の時点において同じまたは異なる投与経路によって投与される別個の組成物として提供されてもよい。それらの作用物質は、別々に投与されるとき、所望の治療効果が提供されるように十分に近い時点において投与される。そのような組成物は、別々に包装されてもよいし、キットとして一緒に包装されてもよい。キットの中の２つまたはそれを超える治療剤は、同じ投与経路によって投与されてもよいし、異なる投与経路によって投与されてもよい
。
【０１３５】
本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように、酵素結合アッセイにおいてＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２酵素の強力な阻害剤であると実証され、細胞アッセイにおいて細胞傷害性なしに強力な機能活性を有すると実証された。
【実施例】
【０１３６】
以下の合成および生物学の実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｍｉｎ＝分
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＸＰｈｏｓ＝クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＲＴ＝室温
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ＝１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ビス（ピナコラト）ジボロン＝４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］
キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘｐｈｏｓ＝ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１３７】
試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および質量分析法によってモニターした。反応混合物は、各反応において具体的に記載されるようにワークアップした；通常、それらは、抽出および他の精製方法（例えば、温度依存性および溶媒依存性の結晶化および沈殿）によって精製した。さらに、反応混合物は、代表的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離剤を用いる、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって通例のように精製した。代表的な分取ＨＰＬＣ条件は、下記に記載される。
【０１３８】
反応生成物の特徴付けは、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって通例のように行った。ＮＭＲ解析の場合、サンプルを重水素化溶媒（例えば、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはｄ６−ＤＭＳＯ）に溶解し、標準的な観測条件下でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、自動精製システムに連結された、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のモデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ装置またはＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）の３１００装置を用いるエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。
【０１３９】
分取ＨＰＬＣ条件
方法１
カラム：Ｃ１８、５μｍ  ２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ  ２１×２５０ｍｍまたはＣ１４  ５μｍ  ２１×１５０ｍｍ
カラム温度：室温
流速：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、
注入体積：（１００〜１５００μＬ）
検出器の波長：２１４ｎｍ
【０１４０】
粗化合物を約５０ｍｇ／ｍＬで１：１水：酢酸に溶解した。４分間の分析スケールの試験ランを、２．１×５０ｍｍ  Ｃ１８カラムを用いて行った後、１５または２０分間の分取スケールのランを、分析スケールの試験ランの％Ｂ保持に基づくグラジエントを伴う１００μＬの注入を用いて行った。正確なグラジエントは、サンプル依存的であった。近くを流れる（ｃｌｏｓｅ  ｒｕｎｎｉｎｇ）不純物を含むサンプルは、最善の分離のために２１×２５０ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍ  Ｃ１４カラムを用いて調べた。所望の生成物を含む画分を質量分析によって特定した。
【０１４１】
分取ＨＰＬＣ条件
方法２
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２００×５０ｍｍ  １０μｍ
カラム温度：室温
流速：８０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ
注入体積：８ｍＬ
検出器の波長：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
グラジエント：２５％〜４５％Ｂ
分析用ＨＰＬＣ条件
方法３
カラム：ＬＵＮＡ  Ｃ１８（２）、１５０×４．６０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３７℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
サンプル調製：１：１ＡＣＮ：水に溶解
移動相：Ａ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（９８：２：０．０５）
Ｂ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（２：９８：０．０５）
検出器の波長：２５４ｎｍ
グラジエント：全３０分（時間（分）／％Ｂ）：０／２、１０／２０、２４／９０、２６／９０、２７／２、３０／２
【０１４２】
調製法１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２７】
2020111593.tif 000028
【０１４３】
２０ｍＬバイアルに、５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン、（２８９．１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３６２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７．２６ｍＬ）を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム；ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物を淡黄色固体として得た（４５５．２ｍｇ，６９％収率；８５％純度）。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８９．１７、３９１．１６、実測値３９１．５。
【０１４４】
調製法２：Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化２８】
2020111593.tif 000029
【０１４５】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４７４．６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２８９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’
−４’−６’−トリ−（５８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。次いで、注射器を介してジオキサン（６．１０ｍＬ）を加え、すぐに隔膜を白色キャップに交換した。その反応混合物を１１０℃に加熱し、２６時間撹拌し、ＲＴに冷却した。懸濁液を水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２０ｍＬ）。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色泡沫状固体を得て、それを次の工程で直接使用した。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ４の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５０．３１、実測値５５０．８。
【０１４６】
（ｂ）Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
前の工程の生成物（６７１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（３．０５ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（３．０５ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗油状物を、０．１ｍＬのＡＣＮを含む１５％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、表題生成物のジ−ＴＦＡ塩を赤色／橙色固体として得た（７０５ｍｇ，７３％収率；９７％純度）。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５０．２０、実測値３５０．５。
【０１４７】
調製法３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【化２９】
2020111593.tif 000030
【０１４８】
４０ｍＬバイアルに、５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン、（５１０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（６７７ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ，７．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（８．５４ｍＬ）を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。その反応混合物を水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を茶色固体として得て、それを最小量のＤＣＭに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム；ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た（９０１．６ｍｇ，８６％収率；９９％純度）。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０３．１８、実測値４０３．３。
【０１４９】
調製法４：Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化３０】
2020111593.tif 000031
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコに、調製法３の生成物（８７６．４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５１５ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１０４ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２１ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコをゴム隔膜で密封し、その雰囲気を窒素でフラッシュした。注射器を介してジオキサン（２１．７５ｍＬ）を加えた。窒素バルーンが取り付けられた冷却管をそのフラスコに取り付け、反応混合物を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。その反応混合物をＲＴに冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗茶色固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１５０】
（ｂ）Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
前の工程の生成物（１．２２６ｇ，２．１７５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５．４４ｍＬ）およびＴＦＡ（５．４４ｍＬ）を加えた。そのフラスコを、針で穴をあけたゴム隔膜で覆った。その溶液をＲＴで４時間撹拌し、濃縮して、濃赤色油状物を得た。その粗材料を３：１：０．２５水：酢酸：アセトニトリル溶液（１８ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって２バッチで精製して、表題生成物の２ＴＦＡ塩を赤色固体として得た（９９１．１ｍｇ，７５％収率；９７％純度）。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６４．２２、実測値３６４．１。
【０１５１】
調製法５：５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−２−オール
【化３１】
2020111593.tif 000032
（ａ）Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピバルアミド
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（８０．０ｇ，４９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９９．８ｇ，９８２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８００ｍＬ）の混合物に、塩化ピバロイル（１１８．０ｇ，９８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を２０℃で１３時間撹拌し、濾過し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭからの再結晶によって精製して、表題中間体を白色固体として得た（９０ｇ，７０％収率）。
【０１５２】
（ｂ）Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピバルアミド
前の工程の生成物（２４．０ｇ，９７．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２２４ｍＬ，２９１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（２２．７ｇ，２９１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、６Ｍ  ＨＣｌを加えた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。３つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を得た（３６ｇ，４５％収率）。
【０１５３】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジクロロ−４−ピバルアミドピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノエート
ジイソプロピルアミン（１７．２ｇ，１７０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ブチルリチウム（６８．３ｍＬ，１７０．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。その混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．８ｇ，１７０．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した前の工程の生成物（１８ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、その混合物を−７８℃で１．０時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×８００ｍＬ）。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２つの同一反応の生成物を合わせて、表題中間体を白色固体として得た（５８ｇ）。
【０１５４】
（ｄ）５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−２−オール
ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を、ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジクロロ−４−ピバルアミドピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノエート（６４ｇ，１６４ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。水を加え、反応混合物を濾過して、表題中間体を白色固体として得た（３３ｇ，９４％収率）。
【０１５５】
調製法６：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化３２】
2020111593.tif 000033
【０１５６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−２−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−２−オール（７．０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８．１ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（７０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．４ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に８時間加熱し、水に注ぎ込み、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄して、表題中間体を黄色固体として得た（１０ｇ，７５％収率）。
【０１５７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
前の工程の生成物（１０ｇ，２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１７．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を滴下して加え、その反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題中間体（１４ｇ）を得て、それを次の工程で直接使用した。
【０１５８】
（ｃ）メチル５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−７−クロロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート
前の工程の生成物（１４ｇ，２６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．３ｇ，５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１２時間５０℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た（８．０ｇ，７０％収率）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４７．１７、実測値４４７．１。
【０１５９】
（ｄ）メチル７−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート
前の工程の生成物（８．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４．５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．１ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８０ｍＬ）の混合物に、窒素下でＰｄＸＰｈｏｓ（２．８ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た（３．０ｇ，７２％収率）。Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ６の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０８．３１、実測値６０８．３。
【０１６０】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム（２２５ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５６５ｍ
ｇ，１７．６  ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、前の工程の生成物（５００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。その反応混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、表題生成物を得た（８４０ｍｇ，４６％収率）。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８０．２６、実測値４８０．２。
【０１６１】
調製法７：２−（ブロモメチル）−５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン
【化３３】
2020111593.tif 000034
【０１６２】
（ａ）２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−メチルニコチン酸
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０．２ｇ，８０４ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（６００ｍＬ）の混合物に、アセト酢酸エチル（６９．８ｇ，５３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、酢酸銅（４．８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加えた後、２−クロロ−６−メチルニコチン酸（４６．０ｇ，２６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、希ＨＣｌを加えて、ｐＨ２に調整し、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを５：１石油エーテル：トルエンで再結晶化させて、表題中間体を茶色固体として得た（４７ｇ，７９％収率）。
【０１６３】
（ｂ）２−メチル−１，６−ナフチリジン−５，７（６Ｈ，８Ｈ）−ジオン
前の工程の生成物（２５ｇ，１０５．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１５．９ｇ，１５８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−１０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（１７．２ｇ，１５８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１０〜５℃で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）を０〜５℃で滴下して加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。２つの同一反応の生成物を合わせ、反応混合物を３Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６．５〜７．５に調整し、真空下で濃縮し、−１０〜５℃で１時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題中間体を茶色固体として得た（３０ｇ粗製）。Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１７７．０７、実測値１７７．１。
【０１６４】
（ｃ）５，７−ジクロロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン
前の工程の生成物（１０．０ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（４０ｍＬ）に溶解し、１００ｍＬ密封管において１６０℃で６時間撹拌した。塩化ホスホリルを減圧蒸留によって除去し、反応混合物を氷／水（４００ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した（３×４００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題中間体生成物を赤色固体として得た（３．４ｇ，２８％収率）。
【０１６５】
（ｄ）２−（ブロモメチル）−５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン
５，７−ジクロロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン（５．０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を含む四塩化炭素（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．１７ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間加熱還流し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物を赤色固体として得た（３．８ｇ，５５％収率）。Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌ２Ｎ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９０．９０、実測値２９０．９。
【０１６６】
調製法８：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化３４】
2020111593.tif 000035
（ａ）４−（（５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル）モルホリン
２−（ブロモメチル）−５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン（１．０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（３４．３ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．７９ｍＬ，１０．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、モルホリン（０．３１ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃〜ＲＴで一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機画分をロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗表題生成物を得て、それを精製することなく次の工程で使用した。Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９８．０４、実測値２９８．０。
【０１６７】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−２−（モルホリノメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
前の工程の生成物（１０２０ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７７４ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３４．３ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７８７ｍＬ，１０．２６ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。得られた混合物を１２０℃で１９時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を茶色固体として得た（５１３ｍｇ，３０．７％収率）。Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８８．２４、実測値４８８．２。
【０１６８】
調製法９：５，７−ジクロロ−２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン
【化３５】
2020111593.tif 000036
【０１６９】
調製法８（ａ）の一般的な手順に従って、モルホリンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを用いて、表題中間体を得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３２．０５、実測値３３２．０。
【０１７０】
調製法１０：５，７−ジクロロ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン
【化３６】
2020111593.tif 000037
【０１７１】
調製法８（ａ）の一般的な手順に従って、モルホリンの代わりに１−メチルピペラジンを用いて、表題中間体を得た。Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１１．０８、実測値３１１．０。
【０１７２】
調製法１１：５，７−ジクロロ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン
【化３７】
2020111593.tif 000038
（ａ）５，７−ジクロロ−３−ヨード−１，６−ナフチリジン
５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（９．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１００ｍＬ）の混合物を１２時間加熱還流した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー２０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃによって精製して、表題中間体を黄色固体として得た（２．４ｇ，３７％収率）。
【０１７３】
（ｂ）（５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
５，７−ジクロロ−３−ヨード−１，６−ナフチリジン（６．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（５．２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．６ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に、窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．６ｇ）を加えた。その反応混合物を９０℃で一晩加熱し、濾過
した。濾液を濃縮して、表題中間体を黄色油状物として得た（６ｇ，粗製）。
【０１７４】
（ｃ）５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−３−オール
前の工程の生成物（６ｇ，粗製）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（６ｍＬ）を０℃で加えた。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、その混合物にチオ硫酸ナトリウムの水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加えた。その混合物をＤＣＭで抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た（６．０ｇ，粗製）。
【０１７５】
（ｄ）５，７−ジクロロ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン
前の工程の生成物（６．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．６ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＲＴでヨウ化メチル（１４．４ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３．０ｇ，４６％収率）。
【０１７６】
調製法１２：メチル５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化３８】
2020111593.tif 000039
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−ヨード−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＮＭＰ（７０ｍＬ）に溶解した、５，７−ジクロロ−３−ヨード−１，６−ナフチリジン（７．０ｇ，２１．６ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．６ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５．８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル０〜２０％で溶出）によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た（１０．２ｇ，９１．８％収率）。
【０１７７】
（ｂ）メチル５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
前の工程の生成物（１０．１ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．８７ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．９７ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＣＯ雰囲気下、６０℃で４時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル０〜２５％で溶出）によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た（７．５ｇ，８５．６％収率）。
【０１７８】
（ｃ）メチル５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
前の工程の生成物（６．６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３．５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．６１ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ  Ｘｐｈｏｓ（２．３２ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１３０ｍＬ）に溶解し、窒素をパージした。その反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。生成物を同様の反応の生成物と合わせ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した（３×３００ｍＬ）。有機層を蒸発させた。残渣を結晶化させて、表題中間体（５ｇ，５８％収率）および２ｇの粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製した。
【０１７９】
（ｄ）メチル５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
前の工程の生成物（５．５ｇ，１０．８５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ−メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、表題化合物の２ＨＣｌ塩を橙色固体として得た（５．２ｇ，１００％収率）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０８．２１、実測値４０８．１。
【０１８０】
調製法１３：５，７−ジクロロ−４−メトキシ−１，６−ナフチリジン
【化３９】
2020111593.tif 000040
【０１８１】
５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−４−オール（７ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４１．２２ｇ，２９０．４ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１７．９ｇ，６５．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１４０ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ，２８．１％収率）。Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２８．９９、２３０．９８、実測値２２９．１、２３０．０。
【０１８２】
調製法１４：５，７−ジクロロ−８−フルオロ−１，６−ナフチリジン
【化４０】
2020111593.tif 000041
【０１８３】
（ａ）２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−アミン
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（３．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＡＣＮ（３０ｍＬ）の混合物に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（７．８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、濃縮し、
分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製して、表題中間体を白色固体として得た（１．５ｇ，４５％収率）。Ｃ５Ｈ３Ｃｌ２ＦＮ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１８０．９７、実測値１８０．９。
【０１８４】
（ｂ）Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ピバルアミド
前の工程の生成物（１．５ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６６２ｍｇ，１６．５７ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．１２ｍＬ，９．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、乾燥させ、濃縮して、表題中間体を白色固体として得た（２．０ｇ，９０％収率）。
【０１８５】
（ｃ）５，７−ジクロロ−８−フルオロ−１，６−ナフチリジン
前の工程の生成物（２．０ｇ，７．５５）を含む−７０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ，７．５ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１０℃で６０分間撹拌した。（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（１．１２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を−７０℃で１５分間にわたって加え、反応混合物を−６５℃で２０分間撹拌し、ＨＣｌ（５Ｍ，１２ｍＬ）を加え、反応混合物を約６５℃で１２時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、乾燥させ、濃縮して、残渣を茶色油状物として得て、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た（１．０ｇ，９９％収率）。Ｃ８Ｈ３Ｃｌ２ＦＮ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１６．９７、２１８．９６、実測値２１７．０、２１９．０。
【０１８６】
調製法１５：５，７−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチル−１，６−ナフチリジン
【化４１】
2020111593.tif 000042
【０１８７】
調製法１４（ｃ）の一般的な手順に従って、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒドの代わりに（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルアクリルアルデヒドを用いて、表題中間体を得た。Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２ＦＮ２の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３０．９８、２３２．９８、実測値２３１．０、２３３．０。
【０１８８】
調製法１６：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−（メチルスルホニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化４２】
2020111593.tif 000043
【０１８９】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（メチルチオ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−ヨード−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（６．５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（３．０ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７２８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を含む３：７０水：トルエン（７３ｍＬ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、表題中間体を黄色固体として得た（５ｇ，９０％収率）。
【０１９０】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−（メチルスルホニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
前の工程の生成物（４．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０００ｍＬ）の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｘｏｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（５．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌し、１０％ＮａＯＨで洗浄し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題中間体を黄色固体として得た（４．２ｇ，９０％収率）。
【０１９１】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−（メチルスルホニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０１９２】
前の工程の生成物（４．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＸｐｈｏｓ（１．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１２０ｍＬ）の混合物を窒素下、１１０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：５０メタノール：ＤＣＭ）によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た（４．０ｇ，８５％収率）。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２８．２３、実測値５２８．１。
【０１９３】
調製法１７：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３−（メチルスルホニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【化４３】
2020111593.tif 000044
【０１９４】
調製法１６の一般的な手順に従って、工程（ａ）においてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−ヨード−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−３−ヨード−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを用いて、表題中間体を黄色固体として調製した。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４２．２５、実測値５４２．１
【０１９５】
調製法１８：５，７−ジクロロ−２−（（メチルスルホニル）メチル）−１，６−ナフチリジン
【化４４】
2020111593.tif 000045
【０１９６】
２０ｍＬバイアルに、２−（ブロモメチル）−５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン（３０７ｍｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム８５％（１０７ｍｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．２６ｍＬ）を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を４５℃に加熱し、１．５時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。その溶液を水で希釈したところ、白色沈殿物が形成し、それを濾過によって取り出し、水およびヘキサンで洗浄して、表題中間体を黄褐色固体として得た（２５９ｍｇ，８５％収率）。Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９０．９７、実測値２９０．９。
【０１９７】
実施例１：３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル
【化４５】
2020111593.tif 000046
【０１９８】
２０ｍＬバイアルに、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン，２ＴＦＡ（４６２．４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで、アクリロニトリル（０．０５８ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ，１００ｍＬ）をゆっくり加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、濃縮し、１５％酢酸水溶液に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥し、１５％酢酸水溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を鮮赤色固体として得た（５０５ｍｇ，５２％収率；９８％純度）。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０３．２３、実測値４０３．７。
【０１９９】
実施例２：Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化４６】
2020111593.tif 000047
【０２００】
２５０ｍＬフラスコに、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン，２ＨＣｌ（５．０２７ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．８７ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５９．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．０６４ｍＬ，１４．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。そのフラスコに空気冷却器を取り付け、反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。さらなる１−ブロモ−２−フルオロエタンを加え、反応混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。さらなる１−ブロモ−２−フルオロエタンを加え、反応混合物をＲＴでさらに２４時間撹拌した。懸濁液を４つのバイアルに分け、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、粗生成物を赤色固体として得た。各バイアル内の材料を約１：１水：酢酸に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を得た（合計２．３１ｇ，４８％収率，９７％純度）。Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ７の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９６．２２、実測
値３９６．２。
【０２０１】
実施例３：Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化４７】
2020111593.tif 000048
【０２０２】
ＤＩＰＥＡ（０．８１５ｍＬ，４．６６ｍｍｏｌ）およびＮ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン，１ＴＦＡ（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、次いで、ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０９３ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を２０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を１：１酢酸；水（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を橙色固体として得た（１５６．５ｍｇ，３３％収率）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ８Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．１９、実測値４９１。
【０２０３】
実施例４：２−（ジメチルアミノ）−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エタン−１−オン
【化４８】
2020111593.tif 000049
【０２０４】
２０ｍＬバイアルに、ジメチルグリシン塩酸塩（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。その透明溶液をＲＴで１５分間撹拌した後、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン２ＴＦＡ（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＲＴで２日間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、濃厚な暗褐色油状物を得た。その粗油状物を２：１水：酢
酸に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物の２ＴＦＡ塩を赤色固体として得た（２３ｍｇ，２５％収率．１００％純度）。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．２７、実測値４４９．２。
【０２０５】
実施例５：２，２−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン
【化４９】
2020111593.tif 000050
【０２０６】
２０ｍＬバイアルに、ジフルオロ酢酸（０．０２６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９１ｍＬ）を加えた。その透明溶液をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン，２ＴＦＡ（２２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた赤色溶液をＲＴで２０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、濃厚な赤色油状物を得た。その粗油状物を約３：１水：酢酸に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、所望の生成物を赤色固体として得た。画分を合わせ、２：１水：酢酸に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、表題生成物の１ＴＦＡ塩を赤色固体として得た（７７ｍｇ，３６％収率；９６％純度）。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．１９、実測値４２８．１。
【０２０７】
実施例６：Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化５０】
2020111593.tif 000051
【０２０８】
４ｍＬバイアルに、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン，２ＴＦＡ（３０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰ
ＥＡ（０．０４５ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．１５ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、その冷反応混合物に、２−メトキシ−１−エタンスルホニルクロリド（１２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１５ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。そのスルホニルクロリドを含んでいたバイアルをＤＭＦ（１．１５ｍＬ）でリンスし、リンス液を、反応溶液を含むバイアルに加え、それにふたをかぶせ、０℃で３０分間撹拌し、ＲＴに加温し、６時間撹拌した。その溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色油状物を得て、それを３：１水：酢酸に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を得た（１２．３ｍｇ，１００％純度）。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ３Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７２．２１、実測値４７２．２。
【０２０９】
実施例７：Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（エチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化５１】
2020111593.tif 000052
【０２１０】
実施例６の手順に従い、２−メトキシ−１−エタンスルホニルクロリドの代わりにエチルスルホニルクロリド（０．００７ｍＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物の１ＴＦＡ塩（１０．１ｍｇ，１００％純度）を調製した。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４２．２０、実測値４４２．２。
【０２１１】
実施例８：Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化５２】
2020111593.tif 000053
【０２１２】
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン２ＨＣｌ（４３．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ピリジン−３−スルホニルクロリド（１７．８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を一晩
撹拌し、徐々にＲＴに加温し、真空中で濃縮乾固し、２：１水：酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、シリンジ濾過し（０．２ミクロン）、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を得た（２４ｍｇ，９４．４％純度）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０５．２１、実測値５０５．２。
【０２１３】
実施例９：Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（フェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化５３】
2020111593.tif 000054
【０２１４】
実施例８の厳密な手順に従い、ピリジン−３−スルホニルクロリド（１７．８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の代わりにベンゼンスルホニルクロリド（１７．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物の１ＴＦＡ塩を得た（７ｍｇ，９４．４％純度）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０４．２１、実測値５０４．１。
【０２１５】
実施例１０：Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（エチルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化５４】
2020111593.tif 000055
【０２１６】
２０ｍＬバイアルに、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン２ＴＦＡ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．８５ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、その冷反応混合物に、エチルスルホニルクロリド（２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．８５ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。そのスルホニルクロリドを含んでいたバイアルをＤＭＦ（０．８５ｍＬ）でリンスし、リンス液を、反応溶液を含むバイアルに加え、それを０℃で１５分間撹拌し、ＲＴに加温し、２０時間撹拌した。その溶液をロータリーエバポレーションによって濃縮して暗赤色油状物を得て、それを３：１水：酢酸混合物（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を得た（１３ｍｇ，９３％純度）。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ
７Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５６．２１、実測値４５６．１
【０２１７】
実施例１１：１−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化５５】
2020111593.tif 000056
【０２１８】
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン２ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８４ｍＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、３−シアノ−１−アゼチジンスルホニルクロリド（２４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を一晩撹拌し、徐々にＲＴに加温し、真空中で濃縮乾固し、１：１水：酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、シリンジ濾過し（０．２ミクロン）、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を得た（７．８ｍｇ，１００％純度）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ９Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０８．２２、実測値５０８．６
【０２１９】
実施例１２：イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化５６】
2020111593.tif 000057
【０２２０】
（ａ）（５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２−イル）メタノール
４０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロ
キシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１４６．６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５３ｍＬ，６．１１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５３ｍＬ）を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、−７８℃で凍結し、凍結乾燥して、表題中間体の２ＨＣｌ塩を黄褐色固体として得て、それを精製することなく次の反応で使用した。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８０．２１、実測値３８０．１。
【０２２１】
（ｂ）イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
前の工程の生成物（１３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ））に、ＤＭＦ（１．５３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル（０．０４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴに加温し、１時間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、赤色固体を得た。その固体を２：１酢酸：水に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を橙色／赤色固体として得た（１０４．２ｍｇ，５７％収率；９９％純度）。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８０．２６、実測値４８０．２。
【０２２２】
実施例１３：１−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化５７】
2020111593.tif 000058
【０２２３】
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン２ＴＦＡ（７７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８４ｍＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、３−シアノ−１−アゼチジンスルホニルクロリド（２４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を一晩撹拌し、徐々にＲＴに加温し、真空中で濃縮乾固し、１：１水：酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、シリンジ濾過し（０．２ミクロン）、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を得た（５．３ｍｇ，１００％純度）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ９Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９４．２０、実測値４９４．６
【０２２４】
実施例１４：Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（（５−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化５８】
2020111593.tif 000059
【０２２５】
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン２ＨＣｌ（３０．２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、５−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（１３．５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を一晩撹拌し、徐々にＲＴに加温し、真空中で濃縮乾固し、２：１水：酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、シリンジ濾過し（０．２ミクロン）、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の１ＴＦＡ塩を得た（２０ｍｇ，１００％純度）。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ８Ｏ２Ｓの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．２０、実測値５２３．２。
【０２２６】
実施例１５：Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（モルホリノメチル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
【化５９】
2020111593.tif 000060
【０２２７】
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（モルホリノメチル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン（８１ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２６ｍＬ，０．７２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．６２ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン−スルホネート（０．０３０ｍＬ，０．２１７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。その混合物を２０℃で３日間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、表題
化合物を赤色固体として得た（２２．１ｍｇ，１９％収率）。Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３１．２７、実測値５３１．２。
【０２２８】
実施例１６：メチル７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化６０】
2020111593.tif 000061
【０２２９】
メチル５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキシレート２ＨＣｌを含むメタノール（４ｍＬ）の溶液に、ポリマーに結合したテトラアルキルアンモニウムカーボネート（０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、濾過し、濃縮して、遊離塩基型のカルボキシレート化合物を得た。
【０２３０】
２０ｍＬバイアルに、３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（０．０４２ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．４６ｍＬ）を加えた。その溶液を−４０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、−４０℃で１時間撹拌した。１時間後、その冷反応混合物に、ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した上記遊離塩基型のカルボキシレート化合物（０．０９４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。そのバイアルにふたをかぶせ、その溶液を−４０℃で撹拌し、２時間にわたってゆっくりＲＴに加温し、週末にわたってＲＴで撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、濃厚な茶色油状物を得た。その粗油状物を１：１水：酢酸に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を鮮赤色固体として得た（４５ｍｇ，２７％収率；１００％純度）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ４の（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０６．２４、実測値５０６．１。
【０２３１】
実施例１７：Ｎ−メチル−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）アセトアミド
【化６１】
2020111593.tif 000062
【０２３２】
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミンＴＦＡ（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ｎ−メチルアセトアミド（３３．４ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４６ｕＬ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を一晩撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ，５５％収率）。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏの（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３５．２５、実測値４３５．６
【０２３３】
同様の合成方法を用いて、表１〜８の化合物を調製した。
【表１−１】
2020111593.tif 000063
【表１−２】
2020111593.tif 000064
【表１−３】
2020111593.tif 000065
【表２−１】
2020111593.tif 000066
【表２−２】
2020111593.tif 000067
【表３】
2020111593.tif 000068
【表４−１】
2020111593.tif 000069
【表４−２】
2020111593.tif 000070
【表５−１】
2020111593.tif 000071
【表５−２】
2020111593.tif 000072
【表５−３】
2020111593.tif 000073
【表６−１】
2020111593.tif 000074
【表６−２】
2020111593.tif 000075
【表６−３】
2020111593.tif 000076
【表７】
2020111593.tif 000077
【表８−１】
2020111593.tif 000078
【表８−２】
2020111593.tif 000079
【０２３４】
実施例１８：結晶性溶媒和物３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態ＩＩ
【０２３５】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
２Ｌフラスコに、５，７−ジクロロ−１，６−ナフチリジン（４５．８ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５４．７ｇ，２４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４５８ｍＬ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（６４．３ｍＬ，３６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱し、周囲温度に冷却し、水（４５８ｍＬ）を４５分間にわたってゆっくり加えた。２時間後、反応混合物を濾過し、１：１ＤＭＳＯ：水（６０ｍＬ）で洗浄して、湿固体生成物を得た（６５ｇ）。その固体を４つに分けてＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄して、表題中間体（７４ｇ，１９０ｍｍｏｌ，８３％収率）（ＨＰＬＣ方法３、保持時間２０．２０分）および濾液を得て、その濾液を濃縮して、主要な生成物である固体（１９．５ｇ）を得た。その固体（１９．５ｇ）にヘプタン（１９５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、さらなる表題中間体（１２．３ｇ，３１．６ｍｍｏｌ，１３．７５％収率）を得た。ＨＰＬＣ方法３、保持時間２０．２０分
【０２３６】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−クロロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３０ｇ，７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１９．７８ｇ，１００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０．３ｇ，１５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＸＰｈｏｓ（１．５１７ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．９１９ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３回脱気し、次いで、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を窒素で５回脱気し、加熱還流し、１６時間撹拌し、７５℃に冷却した。水（９０ｍＬ）を加え、反応混合物を加熱還流し、４８時間にわたって撹拌しながら還流した。水（２１０ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を、ＲＴで１時間（ｆｏｒｔ  １  ｈ）撹拌し、濾過した。濾過ケークを１：１ジオキサン：水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させて、粗表題中間体を得た（３５．３４ｇ）。
【０２３７】
上記粗生成物をＤＭＦ（１７３ｍＬ）に溶解した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール官能化シリカ（８．６５ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で４５分間撹拌し、ＲＴに冷却し、濾過し、ＤＭＦ（３５ｍＬ）でリンスした。濾液に、水（３４６ｍＬ）を滴下して加え、同じ手順によって前の調製物からの種晶を加えた。反応混合物をＲＴで６時間
撹拌し、濾過し、水（３５ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題中間体を得た（３３．６ｇ，９７％収率）。ＨＰＬＣ方法３、保持時間１６．８９分
【０２３８】
（ｃ）Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１５．６ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７８ｍＬ）の懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４Ｍ）（８７ｍＬ，３４７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル（１５６ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で２時間乾燥させて、表題中間体の３ｗＨＣｌ塩を得た（１１．３３ｇ，７１．２％収率）。ＨＰＬＣ方法３、保持時間９．８７分。
【０２３９】
（ｄ）３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル（粗製）
前の工程の生成物（１１．２４ｇ，２４．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５６．２ｍＬ）およびメタノール（５．７５ｍＬ）の混合物に、ＤＢＵ（１５ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下して加えた後、アクリロニトリル（２．４ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで、２：１メタノール：水（２２５ｍＬ）を１時間にわたって滴下して加えた。３時間後、反応混合物を濾過し、１：１メタノール：水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た（９．４２ｇ，９６％収率）。
【０２４０】
（ｅ）３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル
粗製３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル（３８．６ｇ，９６ｍｍｏｌ）の混合物（ｍｉｘｕｒｅ）に、ＤＭＦ（２３２ｍＬ）を加えた後、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール官能化シリカ（１．４１ｍｍｏｌ／ｇ，６．８ｇ）を加えた。その混合物を７５℃に加温し、７５℃で４５分間撹拌した。その混合物を２５℃に冷却し、濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）でリンスし、次いで、濾液に２：１ＭｅＯＨ：水（９２６ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物をＲＴで一晩撹拌し、濾過し、１：１ＭｅＯＨ：水（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物を結晶性溶媒和物として得た（３８ｇ，９４ｍｍｏｌ，９８％収率）。ＨＰＬＣ方法３、保持時間１０．２３分。ガスクロマトグラフィーによる残留溶媒：メタノール６．６％、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．３％、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ解析による水１．２％。
【０２４１】
実施例１９：結晶性３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態Ｉ
【０２４２】
（ａ）Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン
反応容器に、Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミンの３ＨＣｌ塩（３．４ｋｇ，１当量）を加えた後、水（３４ｋｇ，１０当量）および１Ｎ  ＨＣｌ（７ｋｇ，２．０５当量）を加えて、反応混合物を形成した。活性炭（０．２２ｋｇ，０．０６４当量）を加えた後、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール官能化シリカ（１．７ｋｇ，０．５当量）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、２５℃に冷却し、ＣｅｌｉｔｅのパッドでＮａｌｇｅｎｅ容器に濾過した。上記反応容器を水（１３．６ｋｇ，４当量）で洗浄し、その水を、フィルター上のケークを洗浄するために移して、上記Ｎａｌｇｅｎｅ容器に回収した。
【０２４３】
回収された洗液に、メタノール（１３．６ｋｇ，４当量）を加えた。温度を２０℃に調整し、温度を３０℃未満に維持しながら、３０％ｗ／ｖ  ＮａＯＨ（４．４ｋｇ，１．２９当量）をゆっくり加えた。得られたスラリーを２５℃で３時間撹拌し、濾過し、水（１７ｋｇ，５当量）で洗浄し、真空中、５０℃で１２時間乾燥させて、表題中間体を得た（２．３ｋｇ，ＨＰＬＣ純度９８．４％）。３２分間のグラジエント（時間（分）／％Ｂ）：０／２、１０／２０、２４／９０、２７／９０、２７．１／２、３２／２を用いるＨＰＬＣ方法３、保持時間９．４分
【０２４４】
（ｂ）３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル（粗製）
反応容器に、前の工程の生成物（２．１ｋｇ，１当量）、ＤＭＦ（１９．７ｋｇ，９．４当量）、メタノール（３．４ｋｇ，１．６当量）、ＴＨＦ（９．５ｋｇ，４．５当量）およびＤＢＵ（０．９２ｋｇ，０．４４当量）を加え、完全に溶解するまで反応混合物を３０℃で撹拌した。温度を２０℃に調整し、アクリロニトリル（０．４８ｋｇ，０．２３当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌し、水（５２．５ｋｇ，２５当量）を加え、温度を２０℃に調整した。得られたスラリーを３時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール（３．４ｋｇ，１．５当量）で洗浄し、真空中、５０℃で１２時間乾燥させた。乾燥したケークにエタノール（２１ｋｇ，１０当量）を加え、得られたスラリーを４時間にわたって撹拌しながら還流し、２５℃に冷却し、２５℃で１時間撹拌し、濾過した。湿ケークをエタノール（３．２ｋｇ，１．５当量）で洗浄し、真空中、５０℃で１２時間乾燥させて、表題中間体を得た（１．８ｋｇ，ＨＰＬＣ純度９９．８％）。
【０２４５】
（ｃ）結晶性溶媒和物３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態ＩＩ
反応容器に、前の工程の生成物（１．５ｋｇ，１当量）およびＤＭＦ（８．４ｋｇ，５．６当量）を加え、反応混合物を２５℃に加熱し、完全に溶解するまで５分間撹拌した。メタノール（１４．３ｋｇ，９．５当量）および水（９．０ｋｇ，６当量）を１時間にわたって加えた。得られたスラリーを２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したメタノール（３．０ｋｇ，２当量）で洗浄し、真空中、５０℃で１２時間乾燥させて、表題中間体を得た（１．４ｋｇ，ＨＰＬＣ純度９９．８％）。
【０２４６】
（ｄ）結晶性３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態Ｉ
［工程（ｃ）と比較して計測した当量］反応容器に、前の工程の生成物（１．４ｋｇ）を加えた後、アセトン（１３．８ｋｇ，９．２当量）を加え、得られたスラリーを４５℃で１８時間撹拌し、２５℃に冷却し、２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、先に反応容器を洗浄したアセトン（３．０ｋｇ，２当量）で洗浄し、真空中、５０℃で１２時間乾燥させ
て、表題化合物（１．２ｋｇ，ＨＰＬＣ純度９９．８％）を黄色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣカラムＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＥＣ  Ｃ−１８  １５０×４．６ｍｍ、２．７μｍ、４５℃、２．２ｍＬ／分、７μＬ、２５０ｎｍ検出、移動相Ａ：水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（９９：１：０．１）、移動相Ｂ：水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（１０：９０：０．１）グラジエント３７分（時間（分）／％Ｂ）０／４、２５／２７、３０／１００、３３／１００、３３．１／４、３７／４、保持時間１１．２分。1H  NMR  (d6-DMSO,  600
mHz)  δ  (ppm)  11.75  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.57  (d,  J=3Hz,  1H),  8.41  (d,  J=3Hz,  1H),  7.15  (d,  J=5Hz,  1H),  6.96  (dd,  J=3  Hz,  5  Hz,  1H),  6.67  (s,  1H),  6.20  (s,  1H),  4.55  (m,  1H),  3.33  (m,  2H),  2.63  (m,4H),  2.22  (s,  3H),  1.70-1.93  (m,  8H).
【０２４７】
実施例２０：結晶性３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態Ｉ
【０２４８】
（ａ）結晶性溶媒和物３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態ＩＩ
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン（５ｇ，１４．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＤＢＵ（５．３９ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、３−ブロモプロピオニトリル（１．７８ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を２０〜２５℃で４時間撹拌し、次いで、３：１メタノール：水（１５０ｍＬ）を６０分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、濾過し、３：１メタノール：水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中、５０℃で２時間乾燥させて、表題化合物を得た（５．０７ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ，８８％収率）。ＨＰＬＣ方法３、保持時間１０．１３分。
【０２４９】
前の工程の生成物（１ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、３：１メタノール：水（１８ｍＬ）を滴下して加えた。３時間後、混合物を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、真空中、５０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物を得た（０．９４ｇ，２．３３ｍｍｏｌ，９４％収率）。ＨＰＬＣ方法３、保持時間１０．１７分。
【０２５０】
（ｂ）結晶性３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態Ｉ
前の工程の生成物（０．６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびアセトン（７．２ｍＬ）の混合物をＲＴで１８時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄して、表題化合物を得た（０．５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，８３％収率）。ＨＰＬＣ方法３、保持時間１０．０３分。
【０２５１】
実施例２１：結晶性３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態Ｉ
【０２５２】
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル溶媒和物形態ＩＩ（１００ｇ，２４８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）の混合物を９５℃に加熱し、１０時間撹拌し、ＲＴに冷却し、３時間撹拌し、濾過し、ジオキサンで洗浄し、５０℃で６時間乾燥させ、次いで、ＲＴで５日間乾燥させて、表題化合物を得た（８７ｇ，８６％収率）
。ＨＰＬＣ方法３、保持時間１０．２１分。
【０２５３】
実施例２２：結晶性３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態Ｉ
【０２５４】
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル溶媒和物形態ＩＩ（５ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）およびトルエン（７５ｍＬ）の混合物を４時間にわたって加熱還流し、３０分間にわたってＲＴに冷却し、ＲＴで３０分間撹拌し、濾過し、トルエンで洗浄して、表題化合物を得た（４．６ｇ，９２％収率）。
【０２５５】
実施例２３：結晶性３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル形態Ｉ
【０２５６】
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルエタノール溶媒和物（１ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）および酢酸ブチル（２０ｍＬ）の混合物を１１０℃に８時間加熱し、ＲＴに冷却し、ＲＴで６５時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得た（０．９２ｇ，９２％収率）。ＨＰＬＣ方法３、保持時間１０．０８分。
【０２５７】
実施例２４〜２７：本発明の固体形態の特性
【０２５８】
実施例１９および１８のそれぞれ３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの形態Ｉの結晶性遊離塩基および形態ＩＩの結晶性溶媒和物のサンプルを、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって解析した。実施例１９の結晶形態Ｉは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水分吸着（ＤＭＳ）および単結晶Ｘ線回折によっても解析した。
【０２５９】
実施例２４  粉末Ｘ線回折
【０２６０】
図１および５の粉末Ｘ線回折パターンは、４５ｋＶの出力電圧および４０ｍＡの電流でＣｕ−Ｋα線（λ＝１．５４０５１Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８−ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を用いて得た。この装置を、サンプルにおいて強度が最大となるように入射スリット、発散スリットおよび散乱スリットを設定したＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリで作動した。計測のために、少量の粉末（５〜２５ｍｇ）をサンプルホルダー上に静かに押し込んで、滑らかな表面を形成させ、Ｘ線曝露に供した。サンプルを、２°から４０°（単位：２θ）まで０．０２°の刻み幅および１工程あたり０．３０°秒の走査速度での２θ−２θモードで走査した。データ取得を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤｉｆｆｒａｃＳｕｉｔｅ計測ソフトウェアによって制御し、Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン７．５．１）によって解析した。上記装置は、コランダム標準を用いて±０．０２°２シータ角以内に較正した。結晶形態Ｉおよび結晶形態ＩＩ溶媒和物に対して観測されたＰＸＲＤの２シータピーク位置およびｄ間隔をそれぞれ表９および１０に示す。
【表９】
2020111593.tif 000080
【表１０】
2020111593.tif 000081
【０２６１】
実施例２５：熱分析
【０２６２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔコントローラを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−１００モジュールを用いて行った。データを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを用いて解析した。各結晶形態のサンプルを、ふた付きのアルミニウムパンに正確に秤量した。５℃での５分間の等温平衡期間の後、サンプルを１０℃／分の線形加熱勾配で０℃から２５０℃に加熱した。本発明の形態Ｉの結晶性遊離塩基の代表的なＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
【０２６３】
熱重量分析（ＴＧＡ）の計測は、高分解能を備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−５０モジュールを用いて行った。データを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔコントローラを用いて収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを用いて解析した。秤量したサンプルを白金パン上に置き、周囲温度から３００℃まで１０℃の加熱速度で走査した。使用中、天秤および炉チャンバーに窒素流をパージした。本発明の形態Ｉの結晶性遊離塩基の代表的なＴＧＡトレースを図３に示す。
【０２６４】
実施例２６：動的水分吸着の評価
【０２６５】
動的水分吸着（ＤＭＳ）の計測を、ＶＴＩ大気微量天秤ＳＧＡ−１００システム（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ  ３３０１６）を使用して行った。秤量したサンプルを使用し、解析の開始時の湿度は、可能な限り最低の値（０％ＲＨに近い値）であった。ＤＭＳ解析は、１２０分間にわたる最初の乾燥工程（０％ＲＨ）の後、５％ＲＨ〜９０％ＲＨの湿度範囲にわたる５％ＲＨ／工程という走査速度での吸着および脱着の２サイクルからなった。ＤＭＳの実行は、２５℃の等温で行われた。本発明の形態Ｉの結晶性遊離塩基の代表的なＤＭＳトレースを図４に示す。
【０２６６】
実施例２７  単結晶Ｘ線回折
【０２６７】
強度データは、ＣｒｙｓＡｌｉｓソフトウェア［Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（２０１２），Ｙａｒｎｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ］（ＣｒｙｓＡｌｉｓ  ＣＣＤおよびＣｒｙｓＡｌｉｓ  ＲＥＤ，２００３）によって作動するＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｒ  Ｕｌｔｒａ回折計においてＣｕ線（ｌ＝１．５４１８４Å）を用いて２９３°Ｋにおいて収集した。データを、等価物反射の比較を用いて吸収効果について補正した。構造を、ＳＨＥＬＸＴで実行される直接法の手順を用いて解析し、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４［Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ｃ７１（２０１５），３−８］を用いてＦ２に基づくフルマトリックス最小二乗法によって精密化した。非水素原子を差分マップに配置し、異方性に精密化した。Ｃ原子に結合した水素原子を理想的な位置に固定した。メチル基の１つを除いては、それらの熱変位パラメータを自由に精密化した。Ｎに結合したＨ原子を、Ｎ−Ｈ＝０．８６（１）Åという距離制限を用いて精密化し、それらの熱変位パラメータを自由に精密化した。
【０２６８】
実施例２８：固体状態の安定性評価
【０２６９】
本発明の形態Ｉの結晶性遊離塩基のサンプルを、スクリューキャップを有するＨＤＰＥボトル内部のジップタイで閉められた二重ポリエチレンバッグ内で、２５℃かつ６０％相対湿度（ＲＨ）および４０℃かつ７５％ＲＨにおいて保管した。特定の間隔において、代表的なサンプルの内容物を取り出し、化学的純度をＨＰＬＣによって解析し、含水量をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒによって解析した。
【表１１】
2020111593.tif 000082
【０２７０】
生物学的アッセイ
【０２７１】
本発明の化合物を、以下の生物学的アッセイのうちの１つまたはそれを超えるアッセイにおいて特徴付けた。
【０２７２】
アッセイ１：生化学的ＪＡＫおよびオフターゲットキナーゼアッセイ
【０２７３】
４つのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＪＡＫ生化学的アッセイのパネル（ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２）を、通常のキナーゼ反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＧＴＡ）に含めた。組換えＧＳＴタグ化ＪＡＫ酵素およびＧＦＰタグ化ＳＴＡＴ１ペプチド基質をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。
【０２７４】
段階希釈した化合物を、それらの４つのＪＡＫ酵素の各々および基質とともに、白色３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において周囲温度で１時間プレインキュベートした。続いて、ＡＴＰを加えて、１％ＤＭＳＯを含む１０μＬの総体積でキナーゼ反応を開始した。ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２に対する最終的な酵素濃度は、それぞれ４．２ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭおよび０．２５ｎＭであり；使用された対応するＫｍ
ＡＴＰ濃度は、２５μＭ、３μＭ、１．６μＭおよび１０μＭであり；基質濃度は、４つすべてのアッセイについて２００ｎＭである。キナーゼ反応を周囲温度で１時間進めた後、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）およびＴｂ−抗ｐＳＴＡＴ１（ｐＴｙｒ７０１）抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，最終濃度２ｎＭ）の１０μＬ調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において読み出した。発光シグナル比（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｒａｔｉｏ  ｓｉｇｎａｌｓ）（５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）を記録し、それを用いて、ＤＭＳＯに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
【０２７５】
用量反応解析の場合、パーセント阻害のデータを化合物の濃度に対してプロットし、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、４パラメータのロバストな適合モデルからＩＣ５０値を決定した。結果は、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０の対数に負号をつけたもの）として表され、続いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてｐＫｉ（解離定数Ｋｉの対数に負号をつけたもの）に変換した。
【０２７６】
４つのＪＡＫアッセイの各々においてより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、ＪＡＫ活性のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約７〜約１０．３のｐＫｉ値を示した。
【０２７７】
オフターゲットチロシンキナーゼアッセイのパネル（Ｆｌｔ３、ＲＥＴ、ＦＧＦＲ２、ＴｒｋＡおよびｐＤＧＦＲβ）を、同様の方法を用いて作製し、組換え酵素は、Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手し、ビオチン化ペプチド基質は、ＡｎａＳｐｅｃにおいて合成された。すべてのアッセイを、１００μＭというＡＴＰの最終濃度を用いて周囲温度において行った。Ｅｕ−抗ホスホチロシン（ｐＹ２０）抗体およびＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ−ＳＡを含む検出試薬は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。発光シグナル比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）を記録し、それをデータ解析に使用し、最終的な結果は、ｐＩＣ５０として表した。
【０２７８】
アッセイ２：細胞ＪＡＫ効力アッセイ
【０２７９】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＪＡＫＩ細胞効力アッセイを、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３，Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって誘導されたＳＴＡＴ６のリン酸化をＢＥＡＳ−２Ｂヒト肺上皮細胞（ＡＴＣＣ）において計測することによって、行った。抗ＳＴＡＴ６抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に結合体化し、抗ｐＳＴＡＴ６（ｐＴｙｒ６４１）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてビオチン化した。
【０２８０】
ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、３７℃の５％ＣＯ２加湿恒温器内にて、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充された５０％ＤＭＥＭ／５０％Ｆ−１２培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で生育した。アッセイの１日目に、細胞を、２５μＬの培地が
入った、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に７，５００細胞／ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの２日目に、培地を除去し、試験化合物の用量反応物を含む１２μＬのアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液／ＨＢＳＳ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン／ＢＳＡ）と交換した。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％になるようにさらに培地で１０００倍希釈した。細胞を３７℃で１時間、試験化合物とインキュベートした後、刺激のために、予め加温した１２μＬのＩＬ−１３（アッセイ緩衝液中８０ｎｇ／ｍｌ）を加えた。３７℃で３０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液（化合物およびＩＬ−１３を含む）を除去し、１０μＬの細胞溶解緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＳＤＳ、１％ＮＰ−４０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ならびにＲｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｕｌｔｒａミニプロテアーゼ阻害剤およびＰｈｏｓＳＴＯＰによる補充）。プレートを周囲温度で３０分間振盪した後、検出試薬を加えた。まず、ビオチン−抗ｐＳＴＡＴ６および抗ＳＴＡＴ６結合体化アクセプタービーズの混合物を加え、周囲温度で２時間インキュベートした後、ストレプトアビジン結合体化ドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加えた。最低２時間のインキュベーションの後、アッセイプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて読み出した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎルミネセンスシグナルを記録し、それを用いて、ＤＭＳＯに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。
【０２８１】
用量反応解析の場合、パーセント阻害データを化合物の濃度に対してプロットし、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、４パラメータのロバストな適合モデルからＩＣ５０値を決定した。結果は、ＩＣ５０値の対数に負号をつけたものであるｐＩＣ５０として表した。
【０２８２】
このアッセイにおいてより高いｐＩＣ５０値を有する試験化合物は、ＩＬ−１３によって誘導されるＳＴＡＴ６のリン酸化のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約６．８〜約８．５のｐＩＣ５０値を示した。
【０２８３】
インターロイキン−４（ＩＬ−４，Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって誘導されるＳＴＡＴ６リン酸化アッセイも、同一のアッセイ形式および検出試薬を用いて、ＴＨＰ−１ヒト単球性細胞（ＡＴＣＣ）において行った。ＩＬ−４刺激を、３０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で３０分間行った。データの収集および解析も同様の様式で行った。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、約６．８〜約８．５のｐＩＣ５０値を示した。
【０２８４】
アッセイ３：細胞傷害性アッセイ
【０２８５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存能／細胞傷害性アッセイを、通常の生育条件下のＢＥＡＳ−２Ｂヒト肺上皮細胞（ＡＴＣＣ）において行った。
【０２８６】
細胞を、３７℃の５％ＣＯ２加湿恒温器内にて、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充された５０％ＤＭＥＭ／５０％Ｆ−１２培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で生育した。アッセイの１日目に、細胞を、２５μＬの培地が入った、白色３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に５００細胞／ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの２日目に、試験化合物の用量反応物を含む５μＬの培地を加え、３７℃で４８時間インキュベートした。その後、３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ検出液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、オービタルシェーカー上で５分間混合し、さらに１０分間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーにおいて読み出し
た。ルミネセンスシグナルを記録し、パーセントＤＭＳＯコントロール値を算出した。
【０２８７】
用量反応解析の場合、パーセントＤＭＳＯコントロールデータを化合物の濃度に対してプロットして、各データポイントをつなぐ線によって用量反応曲線を作成した。各曲線が１５％阻害閾値を横断する濃度をＣＣ１５と定義する。結果は、ＣＣ１５値の対数に負号をつけたものであるｐＣＣ１５として表した。
【０２８８】
このアッセイにおいてより低いｐＣＣ１５値を示す試験化合物は、細胞傷害性を引き起こす可能性がより低いと予想される。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、代表的には、５未満から約６のｐＣＣ１５値を示した。
【０２８９】
インビトロアッセイの結果
【０２９０】
実施例１〜１７および表１〜８の化合物のすべてを、上に記載されたアッセイの１つまたはそれ超において試験した。以下の表において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２酵素アッセイの場合、Ａは、≧１０のｐＫｉ値（≦０．１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｂは、９〜１０のｐＫｉ値（１ｎＭ〜０．１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｃは、７〜９のｐＫｉ値（１００ｎＭ〜１ｎＭのＫｉ）を表し、Ｄは、６．５〜７のｐＫｉ値（３１６ｎＭ〜１００ｎＭのＫｉ）を表す。ＴＨＰ−１およびＢＥＡＳ−２Ｂ細胞効力アッセイの場合、Ａは、≧７．５のｐＥＣ５０値（≦３２ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｂは、６．７〜７．５のｐＥＣ５０値（２００ｎＭ〜３２ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｃは、＜６．７のｐＥＣ５０値（＞２００ｎＭのＥＣ５０）を表す。
【表１２−１】
2020111593.tif 000083
【表１２−２】
2020111593.tif 000084
【表１２−３】
2020111593.tif 000085
【表１２−４】
2020111593.tif 000086
【表１２−５】
2020111593.tif 000087
【表１２−６】
2020111593.tif 000088
【表１２−７】
2020111593.tif 000089
【表１２−８】
2020111593.tif 000090
【０２９１】
アッセイ４：カニューレ処置されたラットにおける吸収の決定
以下の２つの研究から、経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）、吸収率（Ｆａ％）および肝クリアランス回避率（Ｆｈ％）をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて決定した。
【０２９２】
（１）試験化合物をＩＶ投与した後のラットにおける薬物動態：ＩＶ投与後、代表的には０〜６時間後に血漿サンプルを回収した。ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法を用いて薬物レベルを決定した。得られた薬物レベルを用いて、ＩＶ薬物動態パラメータ：ＡＵＣ  ＩＶおよびＤｏｓｅ  ＩＶを計算した。
【０２９３】
（２）門脈（ＰＶ）および頚静脈（ＪＶ）においてカニューレ処置されたラットに試験化合物を経口的に投与した。経口投与後、代表的には０〜６時間後に、門脈と頚静脈の両方から血漿サンプルを回収した。ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法を用いて薬物レベルを決定した。得られた薬物レベルを用いて、以下の薬物動態パラメータ：ＡＵＣ  ＰＯ  ＰＶ、ＡＵＣ  ＰＯ  ＪＶおよびＤｏｓｅ  ＰＯを計算した。
【０２９４】
上記の研究から得られたデータを用いて、経口バイオアベイラビリティＦ％ならびに量Ｆａ％およびＦｈ％を以下の式から算出した：
Ｆ％＝（ＡＵＣ  ＰＯ  ＪＶ／ＡＵＣ  ＩＶ）×（Ｄｏｓｅ  ＩＶ／Ｄｏｓｅ  ＰＯ）×１００
Ｆａ％＝（ＡＵＣ  ＰＯ  ＰＶ／ＡＵＣ  ＩＶ）×（Ｄｏｓｅ  ＩＶ／Ｄｏｓｅ  ＰＯ）
×１００
Ｆｈ％＝ＡＵＣ  ＰＯ  ＪＶ／ＡＵＣ  ＰＯ  ＰＶ
式中：
ＡＵＣ  ＰＯ  ＪＶ＝経口投与後の頚静脈から回収された血漿の曲線下面積
ＡＵＣ  ＰＯ  ＰＶ＝経口投与後の門脈から回収された血漿の曲線下面積
ＡＵＣ  ＩＶ＝静脈内投与後の曲線下面積
Ｄｏｓｅ  ＩＶ＝ｍｇ／ｋｇを単位とする静脈内用量
Ｄｏｓｅ  ＰＯ＝ｍｇ／ｋｇを単位とする経口用量
【０２９５】
本発明の化合物は、代表的には、約１０％未満の経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）および約１０％未満を含む約２０％未満の門脈における吸収（Ｆａ％）を示した。例えば、実施例１〜６、８および１２の化合物のすべてが、約５％未満のＦ％値および約１０％未満のＦａ％値を示した。
【０２９６】
アッセイ５：ラットにおける結腸における薬物動態
【０２９７】
試験化合物を、０．５％メチル−セルロースの水溶液において個別に製剤化し、経口胃管栄養法によって５ｍｇ／ｋｇでＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。投与後の様々な時点（代表的には、１、２、４、６、２４時間後）において、血液サンプルを心臓穿刺によって取り出し、そのままの結腸をラットから切除した。血液サンプルを１５００×ｇで１５分間遠心分離して、血漿を回収した。結腸を氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、計量し、１：１０の希釈度でＰＢＳ中にてホモジナイズした。試験化合物の血漿中レベルおよび結腸中レベルを、試験マトリクスにおける検量線に作成された分析標準に対するＬＣ−ＭＳ解析によって決定した。結腸対血漿比を、μｇ  ｈｒ／ｇを単位とする、結腸ＡＵＣと血漿ＡＵＣとの比として決定した。例えば、実施例１、２および５の化合物は、約４５０を上回る結腸対血漿比を示した。
【０２９８】
アッセイ６：ラットおよびイヌの血漿および消化管における薬物動態
【０２９９】
試験化合物を、アッセイ５に記載したように雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）に投与した。各時点（０．５、１、３、６および２４時間後）において、血漿サンプルを心臓穿刺によって採取し、直後に消化管を取り出し、以下のセグメントを切除した：十二指腸、近位結腸および遠位結腸。試験化合物の血漿中レベルおよびセグメント中レベルを、アッセイ５に記載したように決定した。すべての時点において、血漿濃度は、０．００１μｇ／ｍＬという定量下限を下回った。実施例１の化合物の場合、各セグメントについて、組織対血漿比は、約１４０００を上回った。
【０３００】
類似の実験をイヌにおいて行った。雄ビーグル犬（ｎ＝２）に、上記のように製剤化された５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口胃管栄養法によって投与した。番号１のイヌでは、投与の０．２５、１、２、４、６および２４時間後に血漿サンプルを採取した。番号２のイヌでは、６時間後まで血漿サンプルを採取した。番号１のイヌ（２４時間後）および番号２のイヌ（６時間後）の両方において、消化管を取り出し、以下のようにセグメントに分けた：十二指腸、回腸、盲腸、および３等分した結腸（近位、中央および遠位結腸）。各ＧＩセグメントに対して、セグメントの中央のおよそ２ｃｍ片を切除した。各々を氷冷ＰＢＳ緩衝液で十分に洗浄し、次いで、５体積のＰＢＳ緩衝液中でホモジナイズし、上記のように解析した。実施例１の化合物の場合、経口投与の６時間後に行われた回収物の、ＧＩ組織における化合物濃度と血漿中の化合物濃度との比は、約９から約１６５の範囲であった（結腸中濃度は、３つの結腸セグメントの合計とした）。経口投与の２４時間後に行われた回収物の場合、ＧＩ組織対血漿比は、約７から約３０の範囲であった。
【０３０１】
アッセイ７：オキサゾロン（Ｏｘａｚａｌｏｎｅ）誘発大腸炎のマウスモデル
【０３０２】
オキサゾロン誘発大腸炎は、ヒト潰瘍性大腸炎と組織学的類似点を有する実験モデルである（Ｈｅｌｌｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００２，１７，６２９−６３８）。Ｈａｒｌａｎから入手した成体ＢＡＬＢ／Ｃマウスをこのアッセイにおいて使用した。１日目に、動物をイソフルランで軽く麻酔し、肩の間の毛を慎重に除去した後、オキサゾロン（４％、１５０μＬ、４：１アセトン：オリーブ油製剤）またはビヒクル溶液を、皮膚感作のためにゆっくり塗布した。皮膚感作の７日後に、マウスを一晩絶食させ、イソフルラン吸入で麻酔し、オキサゾロン溶液で満たされた３．５−Ｆカテーテルが備え付けられた１ｍＬ注射器を慎重にマウスの結腸に約４ｃｍ挿入した。挿入後、５０μＬのオキサゾロン溶液（１％、１：１エタノール：水製剤）を結腸に非常にゆっくりと注入した（注射ポンプを用いて３０秒間にわたって）。カテーテルを除去し、マウスを垂直に（頭を下に）２分間保持して、確実に、すべてのオキサゾロン溶液が結腸内に残るようにした。オキサゾロンの直腸内（ＩＲ）チャレンジの前日から、薬物処置（ＰＯ、ＢＩＤまたはＴＩＤ）またはビヒクルを開始した。オキサゾロンの直腸内チャレンジの２日後に、各マウスについての処置に対して盲検化された実験者が、基準スコア：便の硬さスコア（０、正常；２、緩い；４、下痢）、総出血スコア（０、なし；２、血液混じり；４、あり）および体重減少スコア（０、なし；１、１％〜５％；２、５％〜１０％；３、１０％〜２０％；４、２０％超）に従って疾患活動性指標（ＤＡＩ）を評価した；ＤＡＩ＝（便の硬さスコア＋総出血スコア＋体重減少スコア）の平均値。
【０３０３】
本発明の選択された化合物をこのアッセイにおいて試験した。このモデルにおける有効性は、ビヒクルで処置された動物のスコアと比べたときのＤＡＩスコアの減少によって証明される。実施例１、２、３、４、５、６、８、１２および１−３８の化合物は、１、３および／または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤの用量のオキサゾロンモデルにおいて、ビヒクルで処置された動物と比べてＤＡＩスコアの統計学的に有意な減少を示したのに対して、実施例７、９、１１、１３、２−１、２−６、２−１６、２−１７、２−２２、２−２４、４−３、４−４、４−１３、４−１８、４−１９、４−２３および５−１１の化合物は、このアッセイにおいて試験された１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤまでの用量で統計学的に有意な減少を示さなかった。
【０３０４】
アッセイ８：マウス脾臓ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞における免疫抑制効果
【０３０５】
マウス脾臓細胞の枯渇は、免疫抑制の実験モデルである（Ｋｕｄｌａｃｚら、Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００４，４，５１−５７）。実施例１の化合物を、オキサゾロン誘発大腸炎モデル（アッセイ７）において使用されたものと同じ処置パラダイムに従ってマウス脾臓細胞モデルにおいて評価した。
【０３０６】
Ｈａｒｌａｎから入手した成体雄Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１２〜１４週齢）をこの研究に使用した。化合物（１、１０および１００ｍｇ／ｋｇ，ＢＩＤ）およびポジティブコントロールとしてのトファシチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ，ＢＩＤ）を３日間、ナイーブマウスに経口的に投与した。最後の投与の１または２時間後に脾臓を摘出し、細胞サブタイプ染色（ｃｅｌｌ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）のために直ちに破砕した。フローサイトメーターにおいて同時に複数のサブタイプの％解析を可能にするために、固定の前に、ＣＤ１９（ＦＩＴＣ；Ｂ細胞）、ＣＤ３ｅ（ＰＥ；汎Ｔ細胞）およびＤＸ５（ＡＰＣ；ＮＫ細胞）に対するフルオロフォア標識抗体を、各動物由来の脾細胞サンプルとインキュベートした。各動物の総脾臓細胞数を、ＳｃｅｐｔｅｒＴＭ２．０手持ち型自動細胞計数器によって計測した。
【０３０７】
リンパ球のサブタイプ集団（例えば、脾臓のＢ、ＴおよびＮＫ細胞）の絶対数を、各動
物の各サブタイプのパーセンテージに総脾臓細胞を掛けることによって算出した。１元配置ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔの事後検定を用いて、ビヒクル群および試験化合物群の脾臓リンパ球数を比較した。αレベルをｐ＜０．０５に設定した。データを、各群に対して、平均値±ＳＥＭとして示した。
【０３０８】
ポジティブコントロールであるトファシチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）は、脾臓ＮＫ細胞数を用量依存的かつ有意に減少させた。同じ研究において、脾臓ＮＫ細胞数は、１００ｍｇ／ｋｇ（試験された最高用量）に至るまで、ＰＯ（ＢＩＤ）投与の実施例１の化合物によって影響されなかった。いずれの化合物を用いた場合も、ＢおよびＴ細胞集団に対して処置の効果は観測されなかった。
【０３０９】
オキサゾロン誘発大腸炎のマウスモデル（アッセイ７）において有意な抗大腸炎効果を引き起こした１ｍｇ／ｋｇという最低用量と合わせて、このデータから、実施例１の化合物について、＞１００という機能的治療指数の計算が可能である。
【０３１０】
アッセイ９：健康被験体において安全性、耐容性および薬物動態を評価するための最初のヒト試験
【０３１１】
実施例１の化合物を、健康被験体における安全性、耐容性および薬物動態の二重盲検化無作為化プラセボ対照単一漸増用量（ＳＡＤ）および複数漸増用量（ＭＡＤ）研究において評価した。薬物動態サンプルを、ＳＡＤ研究（１回目の投与後）とＭＡＤ研究（１４日間の１日１回の投与後）の両方において、最後の投与の７２時間後まで回収した。ＳＡＤ研究は、５つのコホートを登録し、ＭＡＤ研究は、４つのコホートを登録し、合計７２人の被験体が登録され、そのうち７１人が投与期間を完了した。
【０３１２】
血漿薬物動態（ＰＫ）パラメータを、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．４．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いるノンコンパートメント解析によって決定した。本明細書中に示される血漿ＰＫパラメータは、以下である：
Ｃｍａｘ：血漿中の最高濃度
【０３１３】
最大１０００ｍｇの単回投与後、化合物の平均Ｃｍａｘ血漿濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ未満であり、１００ｎｇ／ｍＬを超えるＣｍａｘを達成した個別の被験体はいなかった。１４日間にわたる最大３００ｍｇの化合物の投与の後、平均Ｃｍａｘ血漿化合物濃度は、１５ｎｇ／ｍＬ未満であり、３０ｎｇ／ｍＬを超えるＣｍａｘを達成した個別の被験体はいなかった。これらのデータと他の経口投与された化合物との比較から、実施例１の化合物は、非常に低い経口バイオアベイラビリティを有することが示唆される。また、便サンプル中に高い薬物濃度が観測されたことから、消化管における有意な曝露が示唆される。
【０３１４】
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、等価物で置換され得ることを当業者は理解するべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程（単数または複数）を本発明の客観的な趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変が行われ得る。そのような改変のすべてが、本明細書に添付の請求項の範囲内にあることが意図されている。さらに、上記の本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許文書が、個別に参照により援用されたかのように、参照により本明細書中に完全に援用される。
【０３１５】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物：
【化６２】
2020111593.tif 000091
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−ＣＮ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）、
テトラヒドロピラニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか、またはＲａは、水素であり、Ｒｂは、
【化６３】
2020111593.tif 000092
である）および
【化６４】
2020111593.tif 000093
から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される）、
（ｂ）
【化６５】
2020111593.tif 000094
（式中、ｍは、１または２である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、フェニルおよび−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである）から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；および
【化６６】
2020111593.tif 000095
（式中、Ｒ７は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である）
から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；および
Ｃ１−４アルケニル
から選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）、
Ｃ１−４アルケニル、
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）、
フェニル、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）、
１つの窒素原子を含む４〜６個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、−ＣＮまたはＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮまたは−ＯＣ１−３アルキルで必要に応じて置換される）で必要に応じて置換される）；および
【化６７】
2020111593.tif 000096
から選択される）
から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、２つのフルオロで必要に応じて置換される）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される）から選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素または−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
ｎは、１または２であるが；
但し、
Ｒ３が、−ＯＣ１−３アルキルであり、かつＲ２、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、ｎが、１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、Ｒ３が、メチルであり、かつＲ２およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ではない）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
（項２）
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；および
【化６８】
2020111593.tif 000097
から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
（ｂ）
【化６９】
2020111593.tif 000098
（式中、ｍは、１である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化７０】
2020111593.tif 000099
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；およびＣ１−４アルケニルから選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化７１】
2020111593.tif 000100
から選択される）
から選択され；
Ｒ２が、水素、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、４位において２つのフルオロで置換されている）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、４位においてメチルで置換されている）から選択される）から選択され；
Ｒ３が、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ４が、水素または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、水素またはフルオロであり；
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ５が、フルオロであるとき、Ｒ３は、水素である、
上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および
【化７２】
2020111593.tif 000101
から選択される置換基で必要に応じて置換される）である、上記項２に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化７３】
2020111593.tif 000102
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される）である、上記項２に記載の化合物。
（項５）
Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化７４】
2020111593.tif 000103
から選択される）である、上記項２に記載の化合物。
（項６）
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２または３つのフルオロで置換されている）である）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、ピリジニルである）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である、
上記項２に記載の化合物。
（項７）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２および−Ｓ（Ｏ）２−ピリジン−３−イルから選択される、上記項６に記載の化合物。
（項８）
前記化合物が、
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
２−（ジメチルアミノ）−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エタン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、上記項２に記載の化合物。
（項９）
式：
【化７５】
2020111593.tif 000104
の３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩。
（項１０）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル。
（項１１）
式：
【化７６】
2020111593.tif 000105
のＮ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミンまたはその薬学的に許容され得る塩。
（項１２）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、７．８７±０．２０、１２．７８±０．２０、１５．７８±０．２０および２０．４１±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態。
（項１３）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．８０±０．２０、１３．４７±０．２０、１３．６４±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．１１±０．２０、１５．５４±０．２０、１７．７５±０．２０、２１．００±０．２０、２２．２２±０．２０、２２．９３±０．２０および２３．６５±０．２０から選択される２θ値において２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、上記項１２に記載の結晶形態。
（項１４）
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、上記項１２に記載の結晶形態。
（項１５）
前記結晶形態が、約２４３℃〜約２５３℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項１２に記載の結晶形態。
（項１６）
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、上記項１５に記載の結晶形態。
（項１７）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、９．７６±０．２０、１５．０６±０．２０、１６．６１±０．２０、２０．４０±０．２０および２１．９９±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
（項１８）
前記溶媒和物が、約６％〜約７％のメタノール、約２％〜約２．５％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび約１〜約１．５％の水を含む、上記項１７に記載の結晶性溶媒和物。
（項１９）
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図５に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、上記項１７に記載の結晶性溶媒和物。
（項２０）
上記項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
（項２１）
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、上記項２０に記載の薬学的組成物。
（項２２）
上記項１において定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＶ）：
【化７７】
2020111593.tif 000106
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記項１におけるように定義される）の化合物を、
（ｉ）式Ｌ−ＲＡの化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、ＲＡは、上記項１においてＲ１の選択肢（ａ）について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはＲＡは、選択肢（ｂ）の置換基である）；または
（ｉｉ）ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；または
（ｉｉｉ）Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；または
（ｉｖ）Ｃｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、上記項１におけるように定義される）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
（項２３）
式（ＩＶ）：
【化７８】
2020111593.tif 000107
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記項１におけるように定義される）の化合物。
（項２４）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、上記項２３に記載の化合物。
（項２５）
上記項１２に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約１１０℃の温度で約４時間〜約３日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
（項２６）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項２７）
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項２６に記載の化合物。
（項２８）
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、上記項２６に記載の化合物。
（項２９）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための上記項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項３０）
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項２９に記載の使用。
（項３１）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の上記項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項３２）
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、上記項３１に記載の方法。
【図１】
2020111593.tif 000109
【図２】
2020111593.tif 000110
【図３】
2020111593.tif 000111
【図４】
2020111593.tif 000112
【図５】
2020111593.tif 000113
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月1日(2020.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2020111593.tif 000114
の化合物を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、式１−２：
【化１−２】
2020111593.tif 000115
の化合物またはその塩を、塩基の存在下で、アクリロニトリルと接触させて、式１の化合物を得る工程を含む、
プロセス。
【請求項２】
前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンまたはジアゾビシクロウンデセンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記塩基が、ジアゾビシクロウンデセンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
式１−２：
【化１−２】
2020111593.tif 000116
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、
（ａ）  式２：
【化２】
2020111593.tif 000117
の化合物を、式３：
【化３】
2020111593.tif 000118
の化合物と、塩基の存在下で反応させて式４：
【化４】
2020111593.tif 000119
の化合物を得る工程、
（ｂ）  式４の化合物を、式５：
【化５】
2020111593.tif 000120
の化合物と、塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させて、式６：
【化６】
2020111593.tif 000121
の化合物を形成する工程、および
（ｃ）  式６の化合物を酸と接触させて、式１−２の化合物またはその塩を形成する工程
を含む、プロセス。
【請求項５】
前記工程（ａ）における塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記工程（ｂ）における塩基が、炭酸セシウムである請求項４に記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ｂ）が、８５℃〜１１０℃の範囲の温度で行われる、請求項４に記載のプロセス。
【請求項８】
前記工程（ｃ）における酸が、トリフルオロ酢酸または塩酸である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項９】
前記工程（ａ）における塩基が、ジイソプロピルエチルアミンであり、前記工程（ｂ）における塩基が、炭酸セシウムであり、そして前記工程（ｃ）における酸が、トリフルオロ酢酸または塩酸である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１０】
式４：
【化４】
2020111593.tif 000122
の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式４：
【化４】
2020111593.tif 000123
の化合物を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、式２：
【化２】
2020111593.tif 000124
の化合物を、式３：
【化３】
2020111593.tif 000125
の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式４の化合物を得る工程を含む、
プロセス。
【請求項１２】
前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
式６：
【化６】
2020111593.tif 000126
の化合物を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、式４：
【化４】
2020111593.tif 000127
の化合物を、式５：
【化５】
2020111593.tif 000128
の化合物と、塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させて式６の化合物を形成する工程を含む、
プロセス。
【請求項１４】
前記塩基が、炭酸セシウムである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記プロセスが、８５℃〜１１０℃の範囲の温度で行われる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
式１−２：
【化１−２】
2020111593.tif 000129
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスは、式６：
【化６】
2020111593.tif 000130
の化合物を酸と接触させて式１−２の化合物またはその塩を形成する工程を含む、
プロセス。
【請求項１７】
前記酸が、トリフルオロ酢酸または塩酸である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記酸が、塩酸である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記プロセスが、式１−２の化合物の塩酸塩を形成する、請求項１８に記載のプロセス。
【外国語明細書】
2020111593000001.pdf