(57)【要約】【課題】市販のがん治療薬が標的とする（ＡＢＬ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＫＤＲ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＦＧＦＲおよび他のキナーゼ）他のキナーゼを阻害することなく、自己免疫疾患（ｃ−ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ）での慢性組織破壊の原因であるキナーゼを、選択的に阻害するキナーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】ｃ−ＦＭＳ（ＣＳＦ−１Ｒ）、ｃ−ＫＩＴ、および／またはＰＤＧＦＲキナーゼの阻害による、がん、自己免疫疾患および代謝性骨疾患の治療における有用性を見出されている、式Ｉの化合物を開示する。これらの化合物は、ｃ−ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、またはＰＤＧＦＲキナーゼが介在する他の哺乳類の疾病の治療における有用性も見出されている。2020111602.tif 000259                        式Ｉ【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2020111602.tif 000253
式Ｉ
またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体
（式中
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が、部分的または完全に重水素化されている重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２スピロビシクロアルキル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルまたは４〜８員複素環から成る群から選択され、各Ａ部分は、１、２、または３個のＲ３部分により、さらに置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリールまたはフェニルであり、各Ｗは、１、２、または３個のＲ５により置換されていてもよく；
各Ｘ１およびＸ２およびＸ３は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、ＣＸ３またはＮであり；
Ｚ２は、ＣＸ１またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１およびＲ２は、個別におよび独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルが部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキル基が完全にまたは部分的にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノであり；
各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノであり；
各Ｒ４は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ５は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が、部分的または完全に重水素化されている重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であり、各アルキルまたはアルキレンは、１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよく；
各Ｒ６は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であり、各アルキルまたはアルキレンは、１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよく；
各Ｒ７は、個別におよび独立して、
【化２】
2020111602.tif 000254
から成る群から選択され、記号（＃＃）は、Ｒ７部分を含むそれぞれのＲ５またはＲ６部分との結合点であり；
各Ｒ７は、−（Ｒ１０）ｐにより置換されていてもよく；
各Ｒ８およびＲ９は、個別におよび独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、または分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ１０は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり、各アルキルまたはアルキレンは、１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよく；
各ｍは、個別におよび独立して、０、１、２、または３であり；
各ｎは、個別におよび独立して、０、１、２、または３であり；
各ｐは、０、１、２、または３であり；
各ｑは、０、１、２、または３であり；
および、但し、Ｚ１およびＺ２の内、１つのみがＮである）。
【請求項２】
Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、およびフェニルから成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉａの化合物、
【化３】
2020111602.tif 000255
式Ｉａ
またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体であり、式中、Ａ部分は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、または４〜８員複素環である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、フェニル、またはオキサゾリルであり、各Ｗは、−（Ｒ５）ｐにより置換されていてもよい、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、Ｈであり、Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ２が、Ｈである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２が、Ｈである、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式Ｉｂの化合物、
【化４】
2020111602.tif 000256
式Ｉｂ
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水素またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）
またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体である、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、Ｈであり、Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ２が、Ｈである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２が、Ｈである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｉｃの化合物、
【化５】
2020111602.tif 000257
式Ｉｃ
またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体であり、式中、Ａは、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水素またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項４記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が、Ｈであり、Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ２が、Ｈである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１およびＸ２が、Ｈである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式Ｉｄの化合物、
【化６】
2020111602.tif 000258
式Ｉｄ
またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体であり、式中、Ａは、４〜８員複素環であり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が、Ｈであり、Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ２が、Ｈである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１およびＸ２が、Ｈである、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−オキソシクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、２−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、２−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、３，３−ジフルオロ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、４−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−シアノ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−シアノ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモ
イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、２−シクロヘキシル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）ブタンアミド、Ｎ−（（５−
（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カル
ボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シ
クロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−モルホリノ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−（メチルアミノ）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−アミノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバ
モイル）ピバル酸アミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１
−メトキシ−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ エキソ−［２．２．１］
ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カル
バモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−メトキシシクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メトキシ−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（
４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、または Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリ
ジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミドから成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項２０記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、およびＮ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミドから選択される化合物。
【請求項２３】
請求項２２記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモ
イル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミドまたは２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミドから選択される化合物。
【請求項２５】
請求項２４記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、 ４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、または３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミドから選択される化合物。
【請求項２７】
請求項２６記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
化合物Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド。
【請求項２９】
請求項２８記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
化合物２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド。
【請求項３１】
請求項３０記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
化合物２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド。
【請求項３３】
請求項３２記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
化合物２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド。
【請求項３５】
請求項３４記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
化合物２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド。
【請求項３７】
請求項３６記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
化合物Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド。
【請求項３９】
請求項３８記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
化合物２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド。
【請求項４１】
請求項４０記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４２】
化合物２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド。
【請求項４３】
請求項４２記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４４】
化合物４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド。
【請求項４５】
請求項４４記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４７】
アジュバント、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤をさらに含む、請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
癌、胃腸間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、腎がん、肝がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨への転移性がん、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん、結腸がん、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、またはマスト細胞白血病の治療方法であって、請求項１記載の化合物の効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項４９】
神経膠芽腫、乳がん、膵がん、原発性腫瘍部位の転移、または骨への転移性がんの治療方法であって、請求項１記載の化合物の効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項５０】
前記化合物が、経口的に、非経口的に、吸入により、または皮下に投与される、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、経口的に、非経口的に、吸入により、または皮下に投与される、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
癌、胃腸間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、腎がん、肝がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨への転移性がん、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん、結腸がん、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、またはマスト細胞白血病の治療における、請求項１記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項５３】
神経膠芽腫、乳がん、膵がん、原発性腫瘍部位の転移、または骨への転移性がんの治療における、請求項１記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項５４】
癌、胃腸間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、腎がん、肝がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨への転移性がん、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん、結腸がん、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、またはマスト細胞白血病の治療用医薬製造用途の請求項１記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【請求項５５】
神経膠芽腫、乳がん、膵がん、原発性腫瘍部位の転移、または骨への転移性がんの治療用医薬製造用途の請求項１記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年３月１５日に出願されたＵ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ６１／７８９，９７１の優先権を主張する。本願の全開示は、参照することにより、本願に組み入れられるものとする。
電子的に提出したテキストファイルの説明
【０００２】
本明細書と一緒に、電子的に提出されたテキストファイルの内容は、それらの全文を参照することにより、ｖ組み入れられるものとする：配列表のコンピューター可読フォーマットコピー（ファイル名：ＤＥＣＰ＿０６３＿０１ＵＳ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０１４年３月１５日、ファイルサイズ１８キロバイト）
技術分野
【０００３】
ｃ−ＦＭＳ（ＣＳＦ−１Ｒ）、ｃ−ＫＩＴ、および／またはＰＤＧＦＲキナーゼの阻害による、がん、自己免疫疾患および代謝性骨疾患の治療における有用性を見出されている化合物を開示する。これらの化合物は、ｃ−ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、またはＰＤＧＦＲキナーゼが介在する他の哺乳類の疾病の治療における有用性も見出されている。
【背景技術】
【０００４】
自己免疫性関節炎を含む自己免疫疾患は、有意なヒト疾病の高罹患率および有病率を示す。関節リウマチは、世界人口の約０．６％に達する（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２３：３５６）。組織抗原と反応する自己抗体の産生を含む順応性免疫応答が、これらの疾病の原因および初期伝播に関する（Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）３５０：２５７２；Ｇｅｎｏｖｅｓｅ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）３５３：１１１４）一方、組織および関節損傷の慢性徴候は、自然免疫応答が介在する細胞的事象により、大部分で介在される（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２３：３５６；Ｐａｎｉａｇｕａ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
＆  Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１０）１２：Ｒ３２）。慢性組織損傷を介在する自然免疫応答から、寄与する細胞型としては、線維芽細胞様滑膜細胞、マクロファージ、マスト細胞、および破骨細胞が挙げられる。
【０００５】
キナーゼは、細胞増殖、生存率、運動性、成長因子に対する応答、ならびにサイトカインおよび他の炎症誘発性、血管新生誘発性、および免疫調節性物質の分泌を含む哺乳類細胞機能に重要な役割を果たすタンパク質ファミリーである。従って、線維芽細胞様滑膜細胞、マクロファージ、マスト細胞、および破骨細胞においてこれらの事象を介在するキナーゼの解明は、自己免疫疾患の治療のため、新規療法への理にかなった取り組み方である。
【０００６】
イマチニブは、がん慢性骨髄性白血病の治療（ＣＭＬ、Ｄｒｕｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）３４４：１０３１）および胃腸間質性腫瘍の治療（ＧＩＳＴ、Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）３４７：４７２）のための市販のキナーゼ阻害剤である。イマチニブは、関節リウマチなど自己免疫疾患と共存するがん患者においても、効果を示した（Ｉｈａｒａ，Ｍ
．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２００３）２２：３６２；Ｅｋｌｕｎｄ，Ｋ．Ｋ．ａｎｄ  Ｊｏｅｎｓｕｕ，Ｈ．，Ａｎｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）３５：３６２；Ａｍｅｓ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２００８）３５：１６８２）。ＣＭＬおよびＧＩＳＴの治療において、その有効性を与えるイマチニブにより阻害されたキナーゼは、それぞれ、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼおよびｃ−ＫＩＴキナーゼである。これらの２つのキナーゼを超えて、イマチニブにより阻害された他のキナーゼとしては、ｃ−ＦＭＳ、ＰＤＧＦＲ−α、およびＰＤＧＦＲ−βが挙げられる（Ｄｅｗｅｒ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０５：３１２７；Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３：３２９）。
【０００７】
最近の研究の開示で、ｃ−ＦＭＳキナーゼは、骨膜マクロファージの活性化に関連し、ＰＤＧＦＲキナーゼは、線維芽細胞様骨膜細胞の活性化に関連し、およびｃ−ＫＩＴキナーゼは、マスト細胞の活性化に関連することが確認された（Ｐａｎｉａｇｕａ，Ｒ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００６）１１６：２６３３）。ｃ−ＦＭＳキナーゼは、増殖およびモノサイトのマクロファージおよび破骨細胞への分化とも関連していて、関節リウマチにおける関節損傷を介在するため、補充される（Ｐａｎｉａｇｕａ，Ｒ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１０）１２：Ｒ３２；Ｙａｏ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）２８１：１１８４６；Ｐａｔｅｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｐｌａｙｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）９：５９９；Ｐｉｘｌｅｙ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４）１４：６２８）。
【０００８】
近年、がんの運動性、浸潤、および転移の腫瘍微小環境の重要性は、より明瞭に明らかになった。特に、腫瘍進行中の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の役割が研究されてきた。これらの宿主（間質）マクロファージは、腫瘍環境の修飾および腫瘍運動性、浸潤および転移をより促す環境を与えるため、腫瘍部位または転移前ニッチに補充される。これらのＴＡＭは、それらの表面に、ｃ−ＦＭＳ受容体チロシンキナーゼ（ＣＳＦ−１Ｒとしても公知）を発現して、このキナーゼが、活性化リガンドＣＳＦ−１（マクロフェーズコロニー刺激因子、またはＭ−ＣＳＦとしても公知）およびインターロイキン３４（ＩＬ−３４）と結合することによるシグナル伝達に依存することが知られている。このｃ−ＦＭＳ／Ｍ−ＣＳＦ（ＣＳＦ１−Ｒ／ＣＳＦ−１）シグナル伝達軸の活性化は、モノサイトの増殖、腫瘍関連マクロファージへの分化、およびマクロファージ細胞生存促進を刺激する。腫瘍微小環境のＴＡＭ成分の刺激により、ｃ−ＦＭＳキナーゼ活性化は、腫瘍細胞遊走、浸潤、および転移に関連する（Ｊ．Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｃｅｌｌ（２００６）１２４：２６３；Ｓ．Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｍ．Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）９：５９９）。マウスのｃ−ＦＭＳキナーゼのリガンドであるＣＳＦ−１の消失は、腫瘍進行を減少させ、乳がんのマウスモデルの転移を、有意に減少させ；他方、ＣＳＦ−１の過剰発現は、このモデルの転移を促進させた（Ｅ．Ｙ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）１９３：７２７）。さらに、腫瘍細胞とマクロファージ間の相互作用は記載されており、腫瘍成長因子ＥＧＦのマクロファージ分泌およびＣＳＦ−１の腫瘍細胞分泌は、腫瘍転移および侵襲性を促進するパラクリンループを確立する。このパラクリンループは、ｃ−ＦＭＳキナーゼに対する抗体の投与により遮断された（Ｊ．Ｗｙｃｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４）６４：７０２２）。相関性臨床データは、腫瘍のＣＳＦ−１過剰発現が、予後不良の前兆であることも示した（Ｒ．Ｄ．Ｌｅｅｋ  ａｎｄ  Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  
Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００２）７：１７７；Ｅ．Ｙ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００２）７：１４７）。ｃ−ＦＭＳキナーゼ活性化は、破骨細胞の分化および活性化のためにも必要である。乳がんおよび前立腺がんを含む様々ながんの骨転移の介在におけるその関与が、報告された（Ｓ．Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｍ．Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）９：５９９）。ＣＳＦ−１の高血漿濃度が、骨転移性前立腺がんにおいて、前立腺がん骨転移の破骨細胞ｃ−ＦＭＳキナーゼの活性化に関連すると報告された（Ｈ．Ｉｄｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌ（２００８）２１：１）。転移性骨疾患モデルで評価されたとき、ｃ−ＦＭＳ阻害剤は、Ｘ線撮影の骨病変を減少させることが報告された（Ｃ．Ｌ．Ｍａｎｔｈｅｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００９）８：３１５１；Ｈ．Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００６）５：２６３４）。ＬＹＶＥ−１＋およびＬＹＶＥ１−マクロファージの両方のＭ−ＣＳＦ介在活性化は、がんのマウスモデルの病的血管新生およびリンパ脈管新生も介在して、ｃ−ＦＭＳシグナル伝達の遮断は、腫瘍血管新生／リンパ脈管新生の抑制をもたらした（Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００９）２０６：１０８９）。ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の投与は、骨髄由来ＴＡＭおよび骨髄由来モノサイトの骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の腫瘍部位への補充を遮断し；この遮断は、腫瘍血管新生の有意な減少および、抗ＶＥＧＦＲ−２療法と併用したとき、腫瘍増殖の有意な抑制をもたらした（Ｓ．Ｊ．Ｐｒｉｃｅｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１０）１１５：１４６１）。マウスの神経膠芽腫腫瘍の曝露は、腫瘍サイズが一時的減少し、次いで、ＣＤ１１ｂおよびＦ４／８０表面抗原を発現する骨髄由来モノサイトの補充により介在される腫瘍血管形成のリバウンドが続くだけであることが示された（Ｍ．Ｋｉｏｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０１０）１２０：６９４）。ＣＤ１１ｂ＋およびＦ４／８０＋モノサイトは、機能性ｃ−ＦＭＳ受容体を発現することでも公知である。それ故、ｃ−ＦＭＳキナーゼの使用による、腫瘍浸潤性ｃ−ＦＭＳ＋骨髄由来モノサイトの遮断は、腫瘍リバウンド血管形成および神経膠芽腫腫瘍進行を予防する可能性を提供する。ＣＳＦ−１Ｒ遮断は、免疫適格性マウス乳がんモデルの免疫寛容機序を回復させ、上方制御ＣＤ８＋Ｔ細胞介在腫瘍抑制による抗腫瘍免疫プログラムの出現を促進することも示された。抗腫瘍免疫プログラムの回復は、ＴＡＭ介在プログラム死リガンド１（ＰＤＬ−１）免疫寛容のｃ−ＦＭＳ阻害剤遮断に、機構的に関連していた（Ｄ．Ｇ．ＤｅＮａｒｄｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２０１１）１：ＯＦ５２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それ故、ｃ−ＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、またはＰＤＧＦＲキナーゼの小分子阻害剤は、自己免疫疾患の治療のため、および、特に、自然免疫系により介在される慢性組織破壊を遮断するための新規療法への合理的アプローチを提供する。Ｃ−ＦＭＳキナーゼの阻害は、がん治療のため、特に、がん侵襲性、がん血管新生または血管形成、がん転移、がん免疫寛容の治療、および骨転移しがちながんの治療のための新規療法への合理的アプローチも提供する。
【００１０】
市販のがん治療薬が標的とする（ＡＢＬ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＫＤＲ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＦＧＦＲおよび他のキナーゼ）他のキナーゼを阻害することなく、自己免疫疾患（ｃ−ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ）での慢性組織破壊の原因であるキナーゼを、選択的に阻害するキナーゼ阻害剤を提供することが必要とされている。本発明は、自己免疫疾患の治療のため、ｃ−ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、および／またはＰＤＧＦＲキナーゼを阻害し、さらに、ＡＢＬ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＫＤＲ、ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＦＧＦＲ、Ｍ
ＥＴおよび他のキナーゼを含む他のキナーゼを、選択的に、あまり強力に阻害しない新規阻害剤を開示する。本発明の阻害剤は、ｃ−ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、またはＰＤＧＦＲキナーゼにより介在される、ヒト疾患を含む他の哺乳類疾患の治療でも、有用性を見出している。
【００１１】
かかる疾患としては、がん、自己免疫疾患、および骨吸収性疾患が挙げられるが、これに限定されない。
発明の概要
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの態様では、式Ｉの化合物が記載される：
【化１】
2020111602.tif 000002
式Ｉ
またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体
（式中
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が、部分的または完全に重水素化されている重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２スピロビシクロアルキル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルまたは４〜８員複素環から成る群から選択され、各Ａ部分は、１、２、または３個のＲ３部分により、さらに置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリールまたはフェニルであり、各Ｗは、１、２、または３個のＲ５により置換されていてもよく；
各Ｘ１およびＸ２およびＸ３は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｚ１は、ＣＸ３またはＮであり；
Ｚ２は、ＣＸ１またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１およびＲ２は、個別におよび独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルが部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキル基が完全にまたは部分的にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはシアノであり；
各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノであり；
各Ｒ４は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ５は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が、部分的または完全に重水素化されている重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８（Ｒ９）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ
Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であり、各アルキルまたはアルキレンは、１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよく；
各Ｒ６は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であり、各アルキルまたはアルキレンは、１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよく；
各Ｒ７は、個別におよび独立して、
【化２】
2020111602.tif 000003
から成る群から選択され、記号（＃＃）は、Ｒ７部分を含むそれぞれのＲ５またはＲ６部分との結合点であり；
各Ｒ７は、−（Ｒ１０）ｐにより置換されていてもよく；
各Ｒ８およびＲ９は、個別におよび独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル、または分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ１０は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８（Ｒ９）、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり、各アルキルまたはアルキレンは、１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよく；
各ｍは、個別におよび独立して、０、１、２、または３であり；
各ｎは、個別におよび独立して、０、１、２、または３であり；
各ｐは、０、１、２、または３であり；
各ｑは、０、１、２、または３であり；
および、但し、Ｚ１およびＺ２の内、１つのみがＮである）。
【００１３】
式Ｉの１つの実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１４】
式Ｉの１つの実施形態では、Ａは、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキルである。
【００１５】
式Ｉの１つの実施形態では、Ａは、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１６】
式Ｉの１つの実施形態では、Ａは、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルである。
【００１７】
式Ｉの１つの実施形態では、Ａは、４〜８員複素環である。
【００１８】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、およびフェニルから成る群から選択される。
【００１９】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリルである。
【００２０】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、イミダゾリルである。
【００２１】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、イソキサゾリルである。
【００２２】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、オキサゾリルである。
【００２３】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、チアゾリルである。
【００２４】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、トリアゾリルである。
【００２５】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、ピリジニルである。
【００２６】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｗは、フェニルである。
【００２７】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２８】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々個別におよび独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ３は、Ｈであり、Ｘ１およびＸ２は、各々個別におよび独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３０】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ３は、Ｈであり、Ｘ１およびＸ２の内１つは、水素であり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３１】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、水素である。
【００３２】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ１およびＸ２は、各々個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３３】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ１およびＸ２は、各々個別におよび独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３４】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ１およびＸ２の内１つは、水素であり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３５】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＸ１であり、Ｘ１およびＸ２は、水素である。
【００３６】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ３は、各々個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３７】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ３は、各々個別におよび独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３８】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｈであり、Ｘ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３９】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ１は、ＣＸ３であり、Ｚ２は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ３は、水素である。
【００４０】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ３は、ＣＨである。
【００４１】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｚ３は、Ｎである。
【００４２】
式Ｉの１つの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、個別におよび独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４３】
式Ｉの１つの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、個別におよび独立して、Ｈである。
【００４４】
式Ｉの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４５】
式Ｉの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４６】
式Ｉの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、水素である。
【００４７】
式Ｉの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００４８】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００４９】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキルである。
【００５０】
式Ｉの１つの実施形態では、ｑは、０、１、２、または３である。
【００５１】
式Ｉの１つの実施形態では、ｑは、０、１、または２である。
【００５２】
式Ｉの１つの実施形態では、ｑは、０または１である。
【００５３】
式Ｉの１つの実施形態では、ｑは、０である。
【００５４】
式Ｉの１つの実施形態では、ｑは、１である。
【００５５】
式Ｉの１つの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。
【００５６】
式Ｉの１つの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。
【００５７】
式Ｉの１つの実施形態では、化合物である。
【００５８】
式Ｉの１つの実施形態では、ｎは、０である。
【００５９】
式Ｉの１つの実施形態では、ｎは、１である。
【００６０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【化３】
2020111602.tif 000004
式Ｉａ
（式中、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ｎおよびｑは、広範に、上記定義の通りである）またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体である。
【００６１】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６２】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ａは、分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキルである。
【００６３】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ａは、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６４】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ａは、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルである。
【００６５】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ａは、４〜８員複素環である。
【００６６】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、およびフェニルから成る群から選択される。
【００６７】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリルである。
【００６８】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、イミダゾリルである。
【００６９】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、イソキサゾリルである。
【００７０】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、オキサゾリルである。
【００７１】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、チアゾリルである。
【００７２】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、トリアゾリルである。
【００７３】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、ピリジニルである。
【００７４】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｗは、フェニルである。
【００７５】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７７】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２の内１つは、水素であり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７８】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、水素である。
【００７９】
式Ｉａの１つの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、個別におよび独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８０】
式Ｉａの１つの実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、個別におよび独立して、Ｈである。
【００８１】
式Ｉａの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８２】
式Ｉａの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８３】
式Ｉａの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、水素である。
【００８４】
式Ｉａの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】
式Ｉａの１つの実施形態では、各Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００８６】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｑは、０、１、２、または３である。
【００８７】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｑは、０、１、または２である。
【００８８】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｑは、０または１である。
【００８９】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｑは、０である。
【００９０】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｑは、１である。
【００９１】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。
【００９２】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。
【００９３】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｎは、０または１である。
【００９４】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｎは、０である。
【００９５】
式Ｉａの１つの実施形態では、ｎは、１である。
【００９６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物
【化４】
2020111602.tif 000005
式Ｉｂ
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、およびＷは、広範に、上記定義の通りである）またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体である。
【００９７】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水素またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００９８】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９９】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【０１００】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【０１０１】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１０２】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メトキシである。
【０１０３】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、エトキシである。
【０１０４】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、およびフェニルから成る群から選択される。
【０１０５】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリルである。
【０１０６】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、イミダゾリルである。
【０１０７】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、イソキサゾリルである。
【０１０８】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、オキサゾリルである。
【０１０９】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、チアゾリルである。
【０１１０】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、トリアゾリルである。
【０１１１】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、ピリジニルである。
【０１１２】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｗは、フェニルである。
【０１１３】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素または
Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１５】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、水素である。
【０１１６】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２の内１つは、水素であり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１７】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１８】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、メチルである。
【０１１９】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ２は、水素である。
【０１２０】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｘ１は、メチルであり、Ｘ２は、水素である。
【０１２１】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルである。
【０１２２】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルであり、Ｗは、ピラゾリルである。
【０１２３】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルであり、Ｗは、イミダゾリルである。
【０１２４】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルであり、Ｗは、イソキサゾリルである。
【０１２５】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルであり、Ｗは、オキサゾリルである。
【０１２６】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルであり、Ｗは、チアゾリルである。
【０１２７】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルであり、Ｗは、ピリジニルである。
【０１２８】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ３は、メチル、水素またはメトキシであり、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはメチルであり、Ｗは、フェニルである。
【０１２９】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物
【化５】
2020111602.tif 000006
式Ｉｃ
（式中、Ａは、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｗおよびｎは、広範に、上記定義の通りである）またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体である。
【０１３０】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ａは、シクロプロピルである。
【０１３１】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ａは、シクロブチルである。
【０１３２】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ａは、シクロペンチルである。
【０１３３】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ａは、シクロヘキシルである。
【０１３４】
式Ｉｃの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３５】
式Ｉｃの１つの実施形態では、各Ｒ３が、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【０１３６】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。
【０１３７】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、０または１である。
【０１３８】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、０である。
【０１３９】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１である。
【０１４０】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、メチルである。
【０１４１】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、水素である。
【０１４２】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１４３】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、メトキシである。
【０１４４】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、エトキシである。
【０１４５】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
式Ｉｃの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【０１４７】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、およびフェニルから成る群から選択される。
【０１４８】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリルである。
【０１４９】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、イミダゾリルである。
【０１５０】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、イソキサゾリルである。
【０１５１】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、オキサゾリルである。
【０１５２】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、チアゾリルである。
【０１５３】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、トリアゾリルである。
【０１５４】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、ピリジニルである。
【０１５５】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｗは、フェニルである。
【０１５６】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルであり；またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体である。
【０１５７】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５８】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、水素である。
【０１５９】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２の内１つは、水素であり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６０】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６１】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、メチルである。
【０１６２】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ２は、水素である。
【０１６３】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｘ１は、メチルであり、Ｘ２は、水素である。
【０１６４】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物
【化６】
2020111602.tif 000007
式Ｉｄ
（式中、Ａは、４〜８員複素環であり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｗおよびｎは、広範に、上記定義の通りである）またはその薬剤的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、または互変異性体である。
【０１６５】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ａは、テトラヒドロフラニルである。
【０１６６】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ａは、テトラヒドロピラニルである。
【０１６７】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ａは、オキセタニルである。
【０１６８】
式Ｉｄの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６９】
式Ｉｄの１つの実施形態では、各Ｒ３は、個別におよび独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７０】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。
【０１７１】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、０または１である。
【０１７２】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、０である。
【０１７３】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１である。
【０１７４】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、メチルである。
【０１７５】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、水素である。
【０１７６】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１７７】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、メトキシである。
【０１７８】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、エトキシである。
【０１７９】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、アルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８０】
式Ｉｄの１つの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【０１８１】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、およびフェニルから成る群から選択される。
【０１８２】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、ピラゾリルである。
【０１８３】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、イミダゾリルである。
【０１８４】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、イソキサゾリルである。
【０１８５】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、オキサゾリルである。
【０１８６】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、チアゾリルである。
【０１８７】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、トリアゾリルである。
【０１８８】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、ピリジニルである。
【０１８９】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｗは、フェニルである。
【０１９０】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアルキル鎖が部分的または完全にフッ素化されているフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９１】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９２】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、個別におよび独立して、水素である。
【０１９３】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２の内１つは、水素であり、他方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９４】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９５】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、メチルである。
【０１９６】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ２は、水素である。
【０１９７】
式Ｉｄの１つの実施形態では、Ｘ１は、メチルであり、Ｘ２は、水素である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−オキソシクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、２−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、２−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、３，３−ジフルオロ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、４−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−シアノ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−シアノ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−
（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、２−シクロヘキシル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）
オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメ
トキシ）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン −２−イル）カルバモイル）ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−
メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−モルホリノ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−（メチルアミノ）−［２，３’−ビ
ピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−アミノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イ
ル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロエキソ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−メトキシシクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−
２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メトキシ−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミド、または Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）ピバル酸アミドから選択される化合物を含む。
【０１９９】
特定の実施形態では、本発明は、哺乳類の疾患の治療方法を含み、該疾患の原因または進行は、少なくとも部分的に、ｃ−ＦＭＳ、ＰＤＧＦＲ−β、またはｃ−ＫＩＴキナーゼのキナーゼ活性により介在され、該キナーゼは、野生型体、発癌性変異体、異所性融合タンパク質体またはその多形であり、該方法は、式Ｉの化合物の効果量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む。
【０２００】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含む。
【０２０１】
特定の実施形態では、該組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、または安定剤から選択される添加剤を含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌、胃腸間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、腎がん、肝がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨への転移性がん、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん、結腸がん、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、またはマスト細胞白血病の治療方法を含み、該方法は、式Ｉの化合物の効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本発明は、神経膠芽腫、乳がん、膵がん、原発性腫瘍部位の転移、または骨への転移性がんの治療方法を含み、該方法は、式Ｉの化合物の効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２０４】
本方法の特定の実施形態では、該化合物は、経口的に、非経口的に、吸入により、または皮下に投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌、胃腸間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、腎がん、肝がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨への転移性がん、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん、結腸がん、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、またはマスト細胞白血病の治療における、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用を提供し、該方法は、式Ｉの化合物の効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、神経膠芽腫、乳がん、膵がん、原発性腫瘍部位の転移、または骨への転移性がんの治療における、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用を提供し、該方法は、式Ｉの化合物の効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌、胃腸間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、固形腫瘍、メラノーマ、神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、
肺がん、乳がん、腎がん、肝がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨への転移性がん、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん、結腸がん、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、自己免疫性腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、肥満細胞症、またはマスト細胞白血病の治療用医薬製造用途の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０８】
特定に実施形態では、本発明は、神経膠芽腫、乳がん、膵がん、原発性腫瘍部位の転移、または骨への転移性がんの治療用医薬製造用途の式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２０９】
本発明の詳細を、下記添付の明細書に記載する。本明細書に記載のものに類似または均等な方法および物質を、本発明の実践またはテストで使用できるが、例証となる方法および物質を、ここに記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本明細書および請求の範囲から明白であろう。本明細書および添付の請求の範囲では、単数形は、文脈上、明らかに別段に解すべき指示がない限り、複数も含む。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により、通常に理解されるものと同じ意味を有する。
【０２１０】
本開示を通して、様々な特許、特許出願および出版物が引用される。それらの全文において、これらの特許、特許出願および出版物の開示は、本開示日において、その当業者に公知の最新技術を、より完全に記載するために、参照により本開示に組み入れられる。特許、特許出願および出版物ならびに本開示の間の不一致がる場合は、本開示が優先する。
【０２１１】
便宜上、本明細書、実施例および請求の範囲で使用される特定に用語を、ここに集める。別段に定義されない限り、本開示で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する当業者により、通常に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で提供される群または用語について提供される初期定義は、特に指示がない限り、個別にまたは別の群の一部として、本開示を通して、その群または用語に適用する。
【０２１２】
本開示の化合物は、いずれかのおよび全ての可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、および薬剤的に許容可能な塩を含む。従って、本開示で使用されるとき、「化合物（単数）」、「化合物（複数）」、「テスト化合物（単数）」または「テスト化合物（複数）」という語は、本開示の化合物およびいずれかのおよび全ての可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、およびその薬剤的に許容可能な塩を表す。
【発明を実施するための形態】
【０２１３】
定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という語は、アルキル鎖長が、数の範囲により指定される直鎖アルキルを表す。実例となる実施形態では、「アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素を含む上記定義のアルキル鎖を表す（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これに限定されない。
【０２１４】
本明細書で使用されるとき、「分岐鎖アルキル」という語は、鎖中の分岐点が存在し、鎖中の炭素総数が、数の範囲により指定されるアルキル鎖を表す。実例となる実施形態では、「分岐鎖アルキル」は、３、４、５、６、７、または８個の炭素を含む上記定義のアルキル鎖を表す（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８アルキル）。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、第二級ブチル、および第三級ブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−ヘキシル、および３−ヘキシルが挙げられるが、これに限定されない。
【０２１５】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という語は、「アルキル」が上記定義の通りである、−Ｏ−（アルキル）を表す。
【０２１６】
本明細書で使用されるとき、「分岐鎖アルコキシ」という語は、「分岐鎖アルキル」が上記定義の通りである、−Ｏ−（分岐鎖アルキル）を表す。
【０２１７】
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」という語は、２個の他原子の間に挿入されたアルキル部分を表す。実例となる実施形態では、「アルキレン」は、１、２、または３個の炭素を含む上記定義のアルキル部分を表す。アルキレン基の例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、これに限定されない。実例となる実施形態では、アルキレン基は、分岐鎖である。
【０２１８】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という語は、１つの炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を表す。実例となる実施形態では、「アルキニル」は、２または３個の炭素を含む上記定義の炭素鎖を表す（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル）。アルキニル基の例としては、エチンおよびプロピンが挙げられるが、これに限定されない。
【０２１９】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という語は、環が、環員間で共有された非局在化π電子（芳香族性）により特徴付けられ、環原子数が、数の範囲により指定される環状炭化水素を表す。実例となる実施形態では、「アリール」は、６、７、８、９、または１０個の環原子を含む上記定義の環状炭化水素を表す（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン、およびインダンが挙げられるが、これに限定されない。
【０２２０】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」または「カルボシクリル」という語は、環原子数が、数の範囲で指定される単環式飽和炭素環を表す。実例となる実施形態では、「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、３、４、５、６、７、または８個の環原子を含む上記定義の炭素環を表す（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これに限定されない。
【０２２１】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【０２２２】
本明細書で使用されるとき、「複素環」または「ヘテロシクリル」という語は、環原子の内少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、環原子数が、数の範囲で指定される環状炭化水素を表す。本明細書で定義のヘテロシクリル部分は、該ヘテロシクリル環が、それにより、隣接する部分と結合するＣまたはＮ結合手を有する。例えば、いくつかの実施形態では、該ヘテロシクリルの環Ｎ原子は、該複素環式部分の結合原子である。実例となる実施形態では、「ヘテロシクリル」は、４、５、６、７、または８個の環原子を含む単環式または二環式炭化水素を表す（すなわち、Ｃ４〜Ｃ８ヘテロシクリル）。複素環基の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン、チオピラン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ酸化物、チオモルホリンＳ二酸化物、オキサゾリン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、ジオキサン、および７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられるが、これに限定されない。
【０２２３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という語は、環原子の内少なくとも１
つが、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、該環が、環員間で共有された非局在化π電子（芳香族性）により特徴付けられ、環原子数が、数の範囲で指定される環状炭化水素を表す。本明細書で定義のヘテロアリール部分は、該ヘテロアリール環が、それにより、隣接する部分と結合するＣまたはＮ結合手を有する。例えば、いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールの環Ｎ原子は、該ヘテロアリール部分の結合原子である。実例となる実施形態では、「ヘテロアリール」は、５または６個の環原子を含む上記定義の環状炭化水素を表す（すなわち、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チエン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびトリアジンが挙げられるが、これに限定されない。
【０２２４】
「スピロビシクロアルキル」という語は、２つの環が、１つだけの原子により結合している二環式飽和炭素環を表す。スピロビシクロアルキル環は、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．６］ノナニル、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［２．７］デカニル、スピロ［３．６］デカニル、スピロ［４．５］デカニル、スピロ［３．７］ウンデカニル、スピロ［４．６］ウンデカニル、スピロ［５．５］ウンデカニル、スピロ［４．７］ドデカニル、およびスピロ［５．６］ドデカニルから選択されるが、これに限定されない。
【０２２５】
本明細書で使用されるとき、部分に関連して「置換された」という語は、該部分のいずれかの許容可能な位置で、該部分と結合するさらなる置換基を表す。特に指示されない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄、または他の許容可能な原子により結合し得る。
【０２２６】
本明細書で使用されるとき、「塩」という語は、遊離酸のアルカリ金属塩の形成および遊離塩基の付加塩を形成するために、通常、使用される薬剤的に許容可能な塩を包含する。該塩の性質は、重要ではないが、但し、薬剤的に許容可能である。適切な薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から合成され得る。実例となる医薬品塩は、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ； Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ／Ｗ
ｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２（その内容は、その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする）に開示されている。無機酸の特定の限定されない例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸としては、カルボン酸およびスルホン酸を含む脂肪酸、環式脂肪酸、芳香族酸、アリール脂肪酸、およびヘテロシクリル酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸 （パモン酸）、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（algenic）酸、３−ヒドロキシ酪酸、粘液酸またはガラクツロン酸が挙げられるが、これに
限定されない。本明細書に開示の遊離酸含有化合物の適切な薬剤的に許容可能な塩としては、金属塩および有機塩が挙げられるが、これに限定されない。実例となる金属塩としては、適切なアルカリ金属（Iａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生
理的許容可能な金属が挙げられるが、これに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造され得
る。実例となる有機塩は、第一級アミン類、第二級アミン類、第三級アミン類および第四級アンモニウム塩類、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造され得る。
【０２２７】
本明細書で使用されるとき、「投与する」、「投与すること」、または「投与」という語は、化合物もしくは該化合物の薬剤的に許容可能な塩または組成物のどちらかを、対象に直接投与することを表す。
【０２２８】
本明細書で使用されるとき、「担体」という語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または１つの器官、または身体の部分から、他の器官または身体の部分への医薬品の運搬または輸送に関係するカプセル化物質を包含する。
【０２２９】
「障害」という語は、特に指示されない限り、疾病、病態、または病気という語の意味として、本開示で使用され、およびそれと互換的に使用される。
【０２３０】
「効果量」および「治療効果量」という語は、対象に投与されるとき、対象の障害の症状を減少可能である化合物量と、本開示で互換的に使用され、およびそれを表す。「効果量」または「治療効果量」を含む実際の量は、これに限定されないが、治療中の特定の障害、該障害の重症度、患者の大きさと健康、および投与経路を含む多くの条件に依り異なるだろう。熟練医師は、医術で公知の方法を用いて、適切な量を容易に決定し得る。
【０２３１】
本明細書で使用されるとき、「単離された」および「精製された」という語は、反応混合物または天然源の他の成分から分離された成分を表す。特定の実施形態では、単離物は、該単離物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％の化合物または該化合物の薬剤的に許容可能な塩を含有する。
【０２３２】
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な」という言い回しは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題も合併症もなく、合理的なリスク・ベネフィット比と釣り合っている、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切であるそういう化合物、物質、組成物、および／または剤形を表す。
【０２３３】
本開示で使用されるとき、「患者」または「対象」という語は、これに限定されないが、ヒトまたは動物を含む。実例となる動物としては、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルが挙げられるが、これに限定されない。
【０２３４】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という語は、１つ以上の症状を寛解、遅延または回復に向かわせるため、および、たとえ、がんが実際に取り除かれていなくても、該がんの進行を遅延するため、活性化合物の投与など、患者が患っている該がんのための全範囲の処置を含むものとする。治療は、該障害を、治癒、改善、または少なくとも部分的に寛解し得る。
【０２３５】
構造的、化学的および立体化学的定義は、広範に、ＩＵＰＡＣ勧告から、より具体的には、Ｍｕｌｌｅｒにより要約されたＰｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ勧告１９９４）、Ｍｏｓｓにより要約されたＰ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ．１９９４，６６，ｐｐ．１０７７〜１１８４およびＢａｓｉｃ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ勧告１９９６）、Ｇ．Ｐ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６８，ｐｐ．２１９３〜２２２２から引用される。
【０２３６】
アトロプ異性体は、別々の化学種として単離され得、一重結合の周りの回転を制限されることから生じる配座異性体のサブクラスと定義される。
【０２３７】
位置異性体または構造異性体は、同じ原子が、異なる配置にある異性体と定義される。
【０２３８】
鏡像異性体は、互いの鏡像であり、重ねることができない１対の分子的実体の１つと定義される。
【０２３９】
ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像異性体以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像として関係しない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物理的特性の相違、およびキラル試薬だけでなく、アキラル試薬に対する化学的挙動のいくつかの相違により特徴付けられる。
【０２４０】
本明細書で使用されるとき、「互変異性体」という語は、分子内の１つ原子のプロトンが、別の原子に移動する現象により生成された化合物を表す。Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，４ｔｈ  Ｅｄ.，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏ
ｎｓ，ｐｐ．６９〜７４（１９９２）参照。互変異性は、一般式
【数１】
2020111602.tif 000008
（式中、異性体（互変異性体と呼ぶ）は、容易に、相互転換でき；基Ｘ、ＹおよびＺに結合している原子は、通常、Ｃ、Ｈ、Ｏ、またはＳであり、Ｇは、異性化の間、電子脱離または核脱離する基である）の異性として定義される。電子脱離がＨ＋であるとき、最も通常の場合は、「プロトトロピー」としても公知である。互変異性体は、異性体が単離可能かどうかに関係なく、互変異性から生じる異性体と定義される。
【０２４１】
本発明の実例となる化合物は、好ましくは、薬剤的に許容可能な担体を用いて、医薬組成物として処方され、様々な経路により投与される。好ましくは、かかる組成物は、経口投与用である。かかる医薬組成物およびそれらを調製する方法は、当分野で周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）参照。
【０２４２】
式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩は、下記のものだけでなく、当分野で公知の様々な方法により合成され得る。特定の合成工程は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を合成するため、異なる方法に一緒にされ得る。
【０２４３】
式Ｉａの化合物の合成の初期出発物質として使用される化合物は周知であり、市販されていない限りでは、当業者により、通常、使用される標準方法により、提供された特定の参考文献を用いて、容易に合成され、または一般的参考文献中に見られる。
【０２４４】
公知の手順および方法の例としては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，１９８９；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜１０，１９７４〜２００２，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａ
ｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００、他、およびそれらの引用文献などの一般的参考文献中に記載のものが挙げられる。
【０２４５】
ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１０または１２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を、中間体および例証の化合物の構造を命名するため使用した。
【０２４６】
次の略語を、本開示で使用し、次の定義を有する：「ＡＤＰ」は、アデノシン二リン酸であり、「ＡＴＰ」は、アデノシン三リン酸であり、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮であり、「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタンであり、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンであり、「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、「ＤＭＡＰ」は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、「ＤＰＰＦ」は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドであり、「ＤＰＰＡ」は、ジフェニルホスホリルアジドであり、「ＥＤＣ」は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、「ＥＳＩ」は、電気スプレー電離であり、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルであり、「ＥｔＯＨ」は、エタノールであり、「ＧＳＴ」は、グルタチオンＳトランスフェラーゼであり、「ｈ」は、時間（単数）または時間（複数）であり、「Ｈｅｘ」は、ヘキサンであり、「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、「ＩＣ５０」は、最大阻害濃度半量であり、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを表し、「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールであり、「Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ」は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンであり、「ＭＨｚ」は、メガヘルツであり、「ｍｉｎ」は、分（ｍｉｎ）または分（ｍｉｎｕｔｅ）であり、「ＭＳ」は、質量分析法であり、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、「ＮＡＤＨ」は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドであり、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法であり、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水、「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジウム炭素であり、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）であり、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２」は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）であり、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、「ｐｅｔ  エーテル」は、石油エーテルであり、「分取ＨＰＬＣ」は、分取高速液体クロマトグラフィーであり、「分取ＴＬＣ」は、分取薄層クロマトグラフィーであり、「ＲＴ」は、１５〜２５℃の範囲の通常の実験室温度の範囲から成ると理解されるだろう、「環境温度」としても公知である室温であり、「ｓａｔｄ．」は、飽和であり、「ｔ−ブチル−Ｘ−Ｐｈｏｓ」は、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニルであり、「ＴＢＡＦ」は、フッ化テト���ブチルアンモニウムであり、「ＴＢＴＵ」は、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸であり、「Ｔ
ＨＦ」は、テトラヒドロフランであり、「トリス」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、「キサントホス」は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンであり、および「Ｘ−ｐｈｏｓ」は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
一般化学
【０２４７】
式Ｉの化合物は、下記スキームおよび付随の実施例で例示された一般合成方法により合成される。これらのスキームの工程のための適切な反応条件は、当分野で周知であり、溶媒および共試薬の適切な代替は、当業者が備えている技能の範囲内である。当業者は、合成中間体が、必要または要望により、周知技術により、単離および／または精製され得、ほとんどまたは全く精製しないで、合成の次工程で、直接、様々な中間体を使用できるだろうことを理解するだろう。さらに、当業者は、場合によっては、部分が導入される順序は、重要でないことを認識するだろう。式Ｉの化合物を製造するために必要な工程の特定の順序は、通常の技能の化学者により十分に認められるように、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的不安定性に依存する。特に指示されない限り、全ての置換基は、広範に、上記定義の通りである。
【０２４８】
式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷの位置において、−ＮＨまたは−ＯＨ部分を含み得る。場合によっては、１つ以上の−ＮＨまたは−ＯＨ部分を一時的に遮蔽するため、合成中に、アミンまたはヒドロキシル保護基の使用が有利であり得ることは、当業者により理解されるだろう。前記保護基は、前記保護基の除去を達成する標準条件（その前記条件は、当業者によく知られているだろう）を用いて、結果として、化合物１の合成に導く、いずれかの続く中間体から除去され得る。下記スキームで特定されないとき、該スキーム中に示されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷ部分は、合成順序のいずれかの良いタイミングで除去され得る標準的アミノまたはヒドロキシル保護基を含んでいてもよいことは、当業者により、理解されるだろう。
【０２４９】
本発明の化合物１を、スキーム１に例示された通りに合成し得る。１つの実施形態では、式３のＮ−アシルイソシアネートを、通常、トリエチルアミンまたはピリジンなど、塩基の存在下、アミン５と反応させて、化合物１（Ｒ４＝Ｈ）を得る。イソシアネート３を、シアン酸銀との反応により、酸塩化物２から、あるいは、塩化オキサリルとの反応により、アミド６（Ｒ４＝Ｈ）から合成する。もし、市販されていないならば、２および６は、標準的方法により、酸４から、容易に合成され得る。別の実施形態では、化合物１（Ｒ４＝Ｈ）を、通常、高温、例えば、５０〜８０℃で、塩基、例えば、Ｎ−メチルピロリジンの存在下、Ｎ−アシルカルバメート７と、アミン５との反応により合成し得る。カルバメート７を、強酸、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドとの処理により、アミド６（Ｒ４＝Ｈ）から合成し、得られたアニオンを、クロロギ酸イソプロペニルでクエンチして、７を得る。別の実施形態では、化合物１（Ｒ４≠Ｈ）を、塩化カルボニル８（Ｒ４≠Ｈ）と、一般的アミン５との反応により合成する。中間体８を、ホスゲンまたは同様のものとの反応により、アミド６（Ｒ４≠Ｈ）から合成する。当業者は、スキーム１の中間体が、単離してもよく、または生成して、そのまま使用してもよいことを認識するだろう。
【化７】
2020111602.tif 000009
スキーム１
【０２５０】
スキーム２は、中間体１０と、Ｍ−Ｗ（１１）（式中、Ｗは、アリールまたはヘテロアリール部分であり、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスタンニル部分、または遷移金属触媒クロスカップリング反応で、Ｗ部分を転移可能な他の部分である）との反応による、式１の化合物の代替合成法を示す。１０から１への転換条件は、Ｗ部分の性質に依存するが、一般に、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３（例えば、キサントホスなどの追加の配位子が存在してもよい）の使用を含む。この転換（鈴木カップリングおよびスティルカップリングを含む）を達成する一般条件は、当業者に周知である。中間体１０は、スキーム１中、上記の通り、中間体９と、イソシアネート３またはカルバメート７との反応から、容易に得られる。
【化８】
2020111602.tif 000010
スキーム２
【０２５１】
一般的アミン５および９を、スキーム３に例示する通り、通常、当業者に公知の方法に従って合成し得る。１つの実施形態では、アミン９を、１２と、二塩化物１３との反応から、直接、合成し得る。適切な条件は、１２、１３およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合および溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中で加熱、および前記混合物を、８０〜１２０℃の温度で加熱することを含む。別の実施形態では、アミン９を、標準条件下、例えば、塩化アンモニウムの存在下に亜鉛末との処理により、またはラネーニッケル上での水素化により、還元することにより、ニトロ化合物１６から合成し得る。ニトロ化合物１６は、次に、１５と、化合物１４（式中、Ｙは、ハロゲン化物である）との反応から合成する。前記転換を達成する適切な条件は、塩基、例えば、炭酸カリウムと一緒に、１５および１４を混合し、エーテル生成を達成するため、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、８０〜１２０℃の温度で、前記混合物を加熱することを含む。別の実施形態では、ニトロ１６を、１８と、二塩化物１３との反応により得る。１つの実施形態では、スキーム２からの類推により、９から、５へのさらなる転換を、９と、試薬Ｍ−Ｗ（１１）（式中、Ｍは、トリアルキルスタンニルまたはボロン酸もしくはボロン酸エステルである）との反応により達成する。９から５への転換条件は、Ｗ部分の性質に依存するが、付随の実施例に、さらに例示する通り、一般に、パラジウム触媒の使用を含む。別の実施形態では、中間体１６を、最初に、中間体１７に転換し得る。１７のニトロ基のさらなる還元は、一般的アミン５を得る。
【化９】
2020111602.tif 000011
スキーム３
【０２５２】
スキーム４は、アミン２５、一般的アミン５（式中、Ｗは、イソキサゾール−５−イルである）のバリアントの合成を例示する。パラジウム触媒の存在下、アミン９と、トリメチルシリルアセチレン（１９）との反応で、２０を得る。トリメチルシリル基の除去で、２１を得る。２１から、イソキサゾール２５への転換は、オキシム２４由来試薬、Ｎ−クロロコハク酸イミド、およびトリエチルアミンとの［３＋２］環化付加により達成される。あるいは、アミン２５を、２６のニトロ部分の還元により合成し、次に、ニトロ塩化物１６で開始する類似の一連の反応により得られる。
【化１０】
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スキーム４
【０２５３】
本明細書に記載の合成手順および方法ならびに当業者に公知の方法を用いて、次の化合物を合成した：ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−オキソシクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、２−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、２−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、３，３−ジフルオロ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、４−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、１−シアノ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−シアノ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド、２−シクロヘキシル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサ
ミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−（トリ
フルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−モルホリノ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−（メチルアミノ）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−アミノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２
−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−
２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ エキソ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（５−
（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−メトキシ
シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、１−メトキシ−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド、および Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド。
【実施例】
【０２５４】
本開示は、次の実施例により、さらに例示されるが、本明細書に記載された特定の方法に対する範囲と精神内に、本開示を限定すると解釈するべきでない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提示されるのであって、それにより、本開示の範囲を限定すると意図されないと理解されるべきである。本開示の精神および／または添付の請求の範囲から逸脱することなく、当業者が連想し得る様々な他の実施形態、修正、およびその均等物を頼りにし得ると、さらに理解されるべきである。
【化１１】
2020111602.tif 000013
実施例Ａ１：５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、Ｃｓ２ＣＯ３（４８．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（１０．５３ｇ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、再度、Ａｒで散布して、８５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温まで冷却し、シリカゲルベッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、濾液を、５％ＬｉＣｌで処理して、一夜、撹拌した。層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＬｉＣｌで処理して、１時間撹拌し、層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。物質を、ＭＴＢＥ中に懸濁し、超音波処理し
て、得られた固形物を、濾過により集めて、２−クロロ−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（６．０６ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．４３〜８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２】
2020111602.tif 000014
実施例Ａ２：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の実施例Ａ１（１４．３８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．０８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５．９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（６．６０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）で処理し、再度、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、固形物を、珪藻土を通して濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を濃縮して、ほぼ乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃで処理し、５％ＬｉＣｌ（１ｘ）で洗浄し、水層から、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し戻した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１２．２８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１１．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２２．４ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の混合物を、鉄粉（２２．４ｇ、４０１ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、０．５時間撹拌し、追加のＮＨ４Ｃｌ（２２．４ｇ、４１９ｍｍｏｌ）および鉄粉（２２．４ｇ、４０１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、３時間処理した。固形物を、珪藻土を通して濾過により除去し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を水で洗浄し、水層から、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出し戻し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（６．４ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３】
2020111602.tif 000015
実施例Ａ３：硫酸（１２５ｍＬ）の０℃の溶液を、Ｈ２Ｏ２（３０％、６３．１ｍＬ、２０５８ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、１５分間撹拌し、６−アミノ−３−ブロモ−２−ピコリン（３５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の硫酸（１２５ｍＬ）中の冷却した溶液で滴下し
ながら処理して、室温まで温まったままにして、４時間撹拌した。混合物を、氷（１．２ｋｇ）上に注いで、得られた固形物を濾過により集め、ＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。水性濾液および洗浄液を、合わせて、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、上記単離した固形物と合わせて、３−ブロモ−２−メチル−６−ニトロピリジン（２５．５９ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４】
2020111602.tif 000016
実施例Ａ４：実施例Ａ３（２５．５９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８．９ｇ、３５４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドロキシ−ピリジン（３０．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、１００℃で、一夜加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、水およびＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して濾過により除去し、水、ＥｔＯＡｃ、それからＤＣＭで洗浄した。水性濾液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、有機抽出物を、有機濾液と合わせて、水、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。残渣を、ＭＴＢＥで処理し、超音波処理し、得られた固形物を、濾過により集めて、３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチル−６−ニトロピリジン（１７．１６ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【化１５】
2020111602.tif 000017
実施例Ａ５：Ｈ２Ｏ（３２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８．８ｇ、３６７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｉ２（４６．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。物質を、１：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中に懸濁し、超音波処理して、濾過により固形物を集めて、乾燥した。濾液を濃縮乾固し、ＤＣＭで処理して、固形物を、濾過により集めて、最初の固形物と合わせて、６−ヨード−２−メチルピリジン−３−オール（２０．５ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の６−ヨード−２−メチルピリジン−３−オール（６．８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジン（８．５６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１１０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、それから塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−ヨード−２−メチルピリジン（７．３５ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−ヨード−２−メチルピリジン（８．５ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、アルゴンで散布し、アセトアミド（５．０７ｇ、８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．９９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．５８５ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１２３ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）で処理して、８３℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して濾過により除去し、ＥｔＯＡｃでよく洗浄し、濾液を、Ｈ２Ｏ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、Ｎ−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（３．８ｇ、５６％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６】
2020111602.tif 000018
実施例Ａ６：方法１：実施例Ａ５（３．８３ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、アルゴンで散布し、Ｋ２ＣＯ３（３．８１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．４４ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３７ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、それから塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。物質を、３：２ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中に懸濁し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、乾燥した。濾液を、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、単離した固形物と合わせて、Ｎ−（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３．８８ｇ、８７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
Ｎ−（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３．８８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、２Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で、６時間加熱して、室温に冷却し、濃縮乾固した。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、固形のＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。物質を、３：２ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中に懸濁し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、乾燥して、６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（３．１ｇ、９２％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
方法２：ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の実施例Ａ８（４．４２ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０７ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３の混合物を、Ａｒで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０８４ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）で処理し、再度、Ａｒで散布して、９０℃で、６時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、飽和塩水で処理して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理して、短時間、超音波処理した。固形物を、濾過により集めて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、乾燥して、適切なＮＭＲ純度の生成物（４．１５ｇ、７９％収率）を得た。この物質（４．１５ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、チオール修飾シリカゲル（１．２ｍｍｏｌチオール／ｇ、４．９２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で、４時間撹拌し、珪藻土パッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理し、固形物を、濾過により集めて、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下、８０℃で乾燥して、５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（３．６ｇ、８７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７】
2020111602.tif 000019
実施例Ａ７：実施例Ａ５（０．３５ｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで散布し、ＴＥＡ（１ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（０．５３１ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０８８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理して、アルゴン下、７５℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏでよく洗浄して、濾液の層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。得られた物質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ）で処理し、室温で、１時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで処理し、超音波処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、ＥｔＯＡｃでよく洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（５−（（２−エチニルピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（１０２ｍｇ、３０％）を、淡赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｓ，１Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．１５３ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、アセトアルドキシム（０．０６８ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、３０分間撹拌し、それから、Ｎ−（５−（（２−エチニルピリジン−４−イル）オキシ）
−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１０２ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加して、６０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、８９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ（１．６９６ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで処理し、ＮａＨＣＯ３で中和して、層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固して、６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、９４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．００（ｓ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８】
2020111602.tif 000020
実施例Ａ８：方法１：実施例Ａ４（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３７．６ｍＬ）溶液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．２５ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、３０時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で、ゆっくりと処理して、数分間撹拌し、珪藻土を通して、濾過した。濾液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、粗５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−アミン（６４５ｍｇ、７３％）を、橙色固体として得て、これを、さらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
方法２：実施例Ａ４（５．０ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３０．２ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）の混合物中に懸濁した。亜鉛末（１２．３１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって、小分けして添加し、それから、混合物を、室温で、一夜撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−アミン（３．７２ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９】
2020111602.tif 000021
実施例Ａ９：実施例Ａ１（２０．００ｇ、７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル（２．００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の存在下、４０ｐｓｉで、３時間、水素化した。触媒を、濾過により除去して、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を、濃縮乾固して、５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１８．５２ｇ、１０５％）を、褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０】
2020111602.tif 000022
実施例Ａ１０：ＤＭＦ（７．４５ｍＬ）中の実施例Ａ４（０．７４４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ３（０．６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、超音波処理下、Ａｒで、０．５時間散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２３ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）で処理し、再度、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通して濾過して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メチル−６−ニトロ−３−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（８８０ｍｇ、１００％）を、褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）およびＴＨＦ（２１ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ−３−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジンおよびＮＨ４Ｃｌ（４．２７ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、亜鉛末（２．１３４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、室温で、０．５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、ＥｔＯＡｃでよく洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。残渣を、熱いＥｔＯＡｃに溶解し、室温まで放冷して、得られた固形物を、濾過により集めて、６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１．２５ｇ、８６％）を、桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１】
2020111602.tif 000023
実施例Ａ１１：ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の実施例Ａ８（９０５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．０１０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５９２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで脱気し、密封して、８５℃で、一夜温めた。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機相を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、チオール修飾シリカゲル（４ｇ、１．４ｍｍｏｌチオール／ｇ、５．６ｍｍｏｌ））で処理して、穏やかに、３時間撹拌した。混合物を、濾過して、シリカゲルプラグを、３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で蒸発させて、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（８０６ｍｇ、７１％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２】
2020111602.tif 000024
実施例Ａ１２：ジオキサン（６ｍＬ）中の実施例Ａ８（０．２８ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、１−エチルピラゾール−４−ボロン酸（０．３３３ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２８ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で、一夜加熱した。追加の１−エチルピラゾール−４−ボロン酸（０．３３３ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２８ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１００℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−アミン（２７２ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ：２９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【化２３】
2020111602.tif 000025
実施例Ａ１３：ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６５９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（０．４２９ｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（０．４ｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２−メチル−５−（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（１９１ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−メチル−５−（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（０．１９１ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（１．３ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、亜鉛末（０．３９７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加して、混合物を、室温まで温まるままにして、２時間撹拌した。混合物を、ＴＨＦで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＴＨＦでよく洗浄して、濾液を、ＥｔＯＡｃで処理し、１：１塩水／飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１６４ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４】
2020111602.tif 000026
実施例Ａ１４：ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ａ８（０．２３７ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．２７８ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）水（１ｍＬ）溶液、実施例Ｃ２（０．２８６ｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し
て、６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１０２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２５】
2020111602.tif 000027
実施例Ａ１５：脱気した、実施例Ａ９（０．３３５ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．４１７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）水（１．５ｍＬ）溶液、実施例Ｃ２（０．４３０ｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２６】
2020111602.tif 000028
実施例Ａ１６：実施例Ａ９（０．４４０ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、Ｋ２ＣＯ３（０．５４９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）水（２ｍＬ）溶液および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．５６５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理し、再度、Ａｒで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２９ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（４９０ｍｇ、８９％）を、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２７】
2020111602.tif 000029
実施例Ａ１７：ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の２−アミノ−６−エチルピリジン（３．００ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＮＢＳ（４．３７ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）で、小分けして、３０分間にわたって処理し、４５分間撹拌し、それから、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、５−ブロモ−６−エチルピリジン−２−アミン（３．８３ｇ、７８％）を、白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
開放したフラスコ内で、０℃のＨ２ＳＯ４（１１ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）溶液を、３０％過酸化水素（５．５ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）で、ゆっくりと処理し、５分間撹拌し、５−ブロモ−６−エチルピリジン−２−アミン（３．８３ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１１ｍＬ）溶液で、滴下しながら処理し、冷却浴の期限が切れるままに、一夜撹拌した。溶液を、氷水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで処理し、氷浴で冷却し、ｐＨ約９になるまで、５０％ＮａＯＨで、ゆっくりと処理した。層を分離し、水層を、ＤＣＭ（１ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３−ブロモ−２−エチル−６−ニトロピリジン（２．３１ｇ、５２％）を、黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４〜８．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−エチル−６−ニトロピリジン（２．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−オール（２．５９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布して、１０５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、１０％Ｋ２ＣＯ３（１ｘ）、５％ＬｉＣｌ（１ｘ）および塩水（１ｘ）で、順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２−エチル−６−ニトロピリジン（８９２ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８６３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２−エチル−６−ニトロピリジン（８９２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３２２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布して、８０℃で、２４時間加熱し、それから、室温に冷却して、２４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、それから塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−エチル−３−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−
６−ニトロピリジン（１００％想定収率）を、粘性油状物として得た。物質を、精製しないで、次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中の粗２−エチル−３−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−ニトロピリジン（１．０３８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（６．８３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷してし、亜鉛末（２．０８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、冷却浴の期限が切れるままに、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、温ＥｔＯＡｃで、よく洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃで処理し、還流付近で加熱し、濾過して、固形物を除去し、濾液を、濃縮乾固した。集めた固形物を、再度、ＥｔＯＡｃで処理し、還流まで加熱し、熱時濾過して、白色固体を得た。濃縮した濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、上記単離した固形物と合わせて、６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（４８３ｍｇ、５１％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０〜６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．９５〜５．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２８】
2020111602.tif 000030
実施例Ａ１８：硫酸（２０ｍＬ）を、０〜５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（１３．４ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（２．７５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の硫酸（１０ｍＬ）溶液で、０℃において処理し、１５分間撹拌し、それから、室温に温めて、１時間撹拌した。混合物を、氷上に注ぎ、１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、それから、固形Ｎａ２ＣＯ３で、固形物が沈殿するまで、処理して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロピリジン（２．７５ｇ、８１％）を、橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロピリジン（２．７５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２−クロロピリジン（３．４２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）および１０％ＬｉＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−２−ニトロピリジン（３．０ｇ、６４％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２９】
2020111602.tif 000031
実施例Ａ１９：実施例Ａ１８（０．８５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８６５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、Ｋ２ＣＯ３（０．６６３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−ニトロピリジン（８３０ｍｇ、８３％）を、淡褐色非晶質固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−ニトロピリジン（０．８３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、パラジウム炭素（５０％ウェット、０．２８４ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）で処理し、一夜、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃでよく洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、粗４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（７５０ｍｇ、１００％）を、白色非晶質固体として得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３０】
2020111602.tif 000032
実施例Ａ２０：ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（０．５０８ｇ、２．２５９ｍｍｏｌ）、および実施例Ａ４（０．１５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布し、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、精製して、２−メチル−５−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（７４ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
２−メチル−５−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（０．０９４ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、Ａｒで流し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．３０５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）で処理し、一夜、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＭｅＯＨでよく洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３１】
2020111602.tif 000033
実施例Ａ２１：トルエン（６０ｍＬ）およびジオキサン（１２ｍＬ）の混合物を、Ａｒで散布し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５５ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン］（０．２６７ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）で処理して、１２０℃で、１５分間加熱し、ある程度冷却し、実施例Ａ１（３．５ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．９１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および４−メチルイミダゾール（３．４３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）で処理して、１２０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１．３ｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６４〜８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４４〜８．４３（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
方法Ａ：２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１．３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（７．０２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２．８６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）で、順次処理し、室温で、２時間撹拌した。混合物を、ＴＨＦで希釈し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。物質を、ＴＨＦで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固し、ＤＣＭで処理して、超音波処理した。得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（８００ｍｇ、６８
％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
方法Ｂ：２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（０．７３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．２６１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、室温で、１６時間、水素化（５０ｐｓｉ）した。混合物を、珪藻土を通して、濾過し、１０％メタノール−ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、濃縮して、５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．６ｇ、９１％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３２】
2020111602.tif 000034
実施例Ａ２２：トルエン（３０ｍＬ）中の実施例Ａ１（１．５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（３．３２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、１１０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、１０％ＫＦおよびＥｔＯＡｃで処理し、室温で、２時間撹拌して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１．６１ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４〜８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１．６１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ  水、０．５７６ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）で処理し、一夜、水素化（５０ｐｓｉ）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、温ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１．３１１ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ．１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ
），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３３】
2020111602.tif 000035
実施例Ａ２３：実施例Ａ８（０．４７ｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．５５１ｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）水（３ｍＬ）溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、４−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボニトリル（５００ｍｇ、８３％）を、橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７〜５．９５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３４】
2020111602.tif 000036
実施例Ａ２４：ジオキサン（１１ｍＬ）および水（２．８ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ４（０．７４６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および実施例Ｃ４（１．１８５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、塩水およびＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液の層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メチル−３−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−ニトロピリジン（５５３ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
２−メチル−３−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−ニトロピリジン（０．５５３ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．１４６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、一夜、水素化（１気圧）した。固形物を、濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−
アミン（４４６ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３５】
2020111602.tif 000037
実施例Ａ２５：過酸化水素（３０％、５ｍＬ）を、開放したフラスコ内の０℃のＨ２ＳＯ４（９ｍＬ）に、ゆっくりと添加し、５分間撹拌し、５−ブロモ−４，６−ジメチルピペリジン２−アミン（３．００ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（９ｍＬ）溶液で滴下しながら処理し、冷却浴の期限が切れるままに、室温で、一夜撹拌した。混合物を、氷（約１５０ｍＬ）で処理し、融解するまで撹拌し、得られた固形物を、濾過により集めて、ＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−ニトロピリジン（２．２６ｇ、６６％）を、淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２，４−ジメチル−６−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−オール（１．１２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、１０５℃で、一夜加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３、５％ＬｉＣｌ、それから塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，４−ジメチル−６−ニトロピリジン（２４５ｍｇ、２０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３７ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）、３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−２，４−ジメチル−６−ニトロピリジン（２４５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、８０℃で、２４時間加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２，４−ジメチル−３−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−ニトロピリジン（１００％想定収率）を得て、これを、さらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジメチル−３−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−ニトロピリジン（２８５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．８７ｇ、３５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物を、亜鉛末（５７３ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、室温まで温まるままにして、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、少し温めて、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、濃
縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１５６ｍｇ、６０％）を、白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３６】
2020111602.tif 000038
実施例Ａ２６：トルエン（２ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１７２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（０．１８１ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で、３分間加熱し、室温に冷却し、トルエン（４ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中の実施例Ａ４（２．５００ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（１．００ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．００ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に添加して、１１０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、２−メチル−３−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−ニトロピリジン（１．５２ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−メチル−３−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−ニトロピリジン（１．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．００ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、亜鉛末（３．００ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で、３時間加熱した。混合物を、ＤＣＭで希釈して、固形物を、濾過により除去し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭで処理して、固形物を、再度、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固して、６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１．０２ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３７】
2020111602.tif 000039
実施例Ａ２７：Ｍｅ４ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（０．５９４ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５６５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１８ｍＬ）およびトルエン（３６ｍＬ）の脱気した混合物中で混合して、混合物を、アルゴン下、数分間、１０５℃まで加熱した。この溶液に、４−メチルイミダゾール（３．８０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１８（４．１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．６２ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃で、２０時間、撹拌を続けた。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−ニトロピリジン（２．５ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），８．４０〜８．３９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−２−ニトロピリジン（２．５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ  水、０．８５５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間、水素化（５０ｐｓｉ）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。残渣を、６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘと一緒に、１５分間撹拌した。懸濁液を、濾過により集めて、６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで洗浄し、真空乾燥して、４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１．７５ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３８】
2020111602.tif 000040
実施例Ａ２８：ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の実施例Ａ１（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（６４８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９８９ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布して、８０℃で、一夜加熱した。追加の２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を添加して、混合物を、８０℃で、５時間加熱し、それから、室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで処理した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、濾液の層を分離し、有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−メチル−５−（４−（（６−ニトロピリジン−３
−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）オキサゾール（３２３ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８１】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−メチル−５−（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）オキサゾール（３２３ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．３１７ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の０℃の混合物を、亜鉛末（７０８ｍｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、室温まで温まるままにして、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、少し温めて、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで処理し、還流まで加熱して、固形物を、熱時濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固して、５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（３２４ｍｇ、１１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３９】
2020111602.tif 000041
実施例Ａ２９：ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の２−イソプロピルイミダゾール（３．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．２８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メトキシエトキシメチル［ＭＥＭ−Ｃｌ］（４．２４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理して、室温で、１６時間撹拌した。混合物を、水、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−イソプロピル−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（３．９１ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．４７〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０８〜３．０７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−イソプロピル−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、４．２４ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理し、１０分間撹拌し、それから、４５分間で、０℃に温めた。溶液を、再度、−７８℃に冷却し、塩化トリメチルスズ（１．０Ｎ、７．１９ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）で、５分間かけて滴下しながら処理し、室温まで温めて、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−イソプロピル−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．４５ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
トルエン（１５ｍＬ）中の２−イソプロピル−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．４５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、実施例Ａ１（７５９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理して、１００℃で、２０時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロ
マトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。有機物を、減圧下、除去して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−（２−イソプロピル−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（６６０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
２−（２−イソプロピル−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（７８３ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ（９．０ｍＬ）で処理して、５０℃で、１６時間加熱し、それから、室温に冷却し、ほとんどの有機物を蒸発して除去した。水性残渣を、ＥｔＯＡｃで処理し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にして、層を分離して、水層を、追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（６１２ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜２．９４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（６１２ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５２９ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４０】
2020111602.tif 000042
実施例Ａ３０：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例Ａ４（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＴＥＡ（７．８７ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６６１ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７９ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルアセチレン（７．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、５０℃で、１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ１０ｍＬ）で、パッドを洗浄しながら、珪藻土を通して濾過した。合
わせた濾液を、約２０ｍＬの容量まで濃縮し、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配して、数分間撹拌した。得られた乳液を、水（２ｘ２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄しながら、珪藻土を通して濾過した。濾液の層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３−（（２−エチニルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチル−６−ニトロピリジン（０．５１ｇ、１０．６％）を、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
３−（（２−エチニルピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチル−６−ニトロピリジン（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびピバル酸アジドメチル（０．２０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ；Ｓｙｎ  Ｌｅｔｔ．２００５、（１８）、２８４７−２８５０参照）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で混合し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、次いで、２，６−ルチジン（０．０９１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液で処理して、得られた混合物を、室温で、３時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（４−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（０．２７ｇ、８４％）を、橙色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
（４−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（０．２７ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．０７０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を、室温で、２４時間、水素下（１気圧）、撹拌した。混合物を、珪藻土を通して濾過して、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、蒸発乾固して、（４−（４−（（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（０．２４ｇ、９６％）を、無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８〜６．３５（ｍ，３Ｈ）；５．９９（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４１】
2020111602.tif 000043
実施例Ａ３１：２−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン（１．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２４ｇ、１１．０
５ｍｍｏｌ）で処理した。粘性の混合物を、室温で、１時間撹拌した。これに、２，４−ジクロロピリジン（１．２１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を添加して、反応物を、Ａｒ下、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分配した。有機相を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、５％ＬｉＣｌ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、それから、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、減圧下、蒸発させて、５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン（５９２ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン（６７６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で混合した。混合物を、アルゴンで脱気し、８５℃まで、一夜温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈し、濾過して、オフホワイトの固形物を集めた。有機相を分離し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、蒸発させて、さらにオフホワイトの固形物を得た。２つの収穫物の固形物を合わせて、超音波処理しながら、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を用いて粉砕した。固形物を濾過により集め、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン（４５５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ,
），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４２】
2020111602.tif 000044
実施例Ａ３２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（２．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら、７０℃で、１６時間加熱した。混合物を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れて、１５分間撹拌した。得られた沈殿物を、濾過により集めて、水（４ｘ４ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、２−ブロモ−５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン（２．２４ｇ、８４％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．９／２８７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
２−ブロモ−５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を脱気し、アセトアミド（０．４９５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２００ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１９２ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、３時間加熱した。混合物を、室温で冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃでよく洗浄して、濾液を、Ｈ２Ｏ、それから塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾
固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）アセトアミド（０．３５ｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
ジオキサン（６ｍＬ）中のＮ−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２６１ｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）水（１．５ｍＬ）溶液、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５５ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、８０℃で、３時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）アセトアミド（２４０ｍｇ、８２％）を、白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
Ｎ−（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）アセトアミド（０．３８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（２Ｍ、６．１２ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）水溶液で処理して、溶液を、６０℃で、４時間撹拌した。溶媒を、蒸発させて、粗残渣を、水（４０ｍＬ）で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３で塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−アミン（０．３２ｇ、９７％）を、白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４３】
2020111602.tif 000045
実施例Ｂ１：３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸（０．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．５１２ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（１滴）で処理し、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固して、ＤＣＭ（５ｍＬ）で処理し、２回目、濃縮乾固した。粗酸塩化物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、３．８０ｍＬ、約５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、滴下し、３０分間撹拌し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３，３−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（４４８ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【化４４】
2020111602.tif 000046
実施例Ｂ２：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２．４ｍＬ）溶液を、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、３１．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）で処理して、４０℃で、一夜加熱した。混合物を、氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで、注意深く反応停止し、珪藻土を通して濾過して、ＥｔＯＡｃでよく洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（２．４６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６〜０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０２９２】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（２．４６ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９４ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２１５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ｐ−塩化トルエンスルホニル（３．３８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めたままにして、一夜撹拌した。混合物を、追加のＤＣＭで処理し、２Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル（３．４２ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルマロン酸（４．１０ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）で処理して、室温まで温め、ＮａＩ（０．６４７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）で処理して、次いで、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（２．５４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、滴下しながら添加して、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ヘキサン（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／Ｈｅｘ）により精製して、２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロン酸ジイソプロピル（１．５３ｇ、５７．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．９１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．３Ｈｚ，１２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロン酸ジイソプロピル（１．５３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（１．１８３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）で処理して、４０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、有機物を、減圧下、除去して、水性残渣を、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロン酸（１．１３ｇ、１０１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９１（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．
７７（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロン酸（１．１３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液を、１００℃で、一夜加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を、３Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン酸（６６４ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン酸（０．２ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１４４ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）溶液を、室温で、２時間撹拌し、それから、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（１ｘ）と一緒に共沸蒸発させて、それから、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、１．０７ｍＬ、約１６ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下して、室温で、０．５時間撹拌した。混合物を、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド（１７９ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【化４５】
2020111602.tif 000047
実施例Ｂ３：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１．５０ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（２．００ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）、次いで、１滴のＤＭＦで処理し、室温で、２時間撹拌し、濃縮乾固し、アンモニア（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭで処理して、固形物を、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固して、テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（９８０ｍｇ、６６％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３８．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【化４６】
2020111602.tif 000048
実施例Ｂ４：３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．５００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＣＤＩ（０．９２４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、３０分間撹拌し、それから、ＮＨ４ＯＨ（１４Ｍ、１．５６５ｍＬ、２１．９１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、Ｈ２Ｏ、それから、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄した。水層を、飽和するまで、固形ＮａＣｌで処理し、１：１ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（６ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３−オキソシクロブタンカルボキサミド（３２７ｍｇ、６６
％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．２０〜３．００（ｍ，５Ｈ）。
【化４７】
2020111602.tif 000049
実施例Ｂ５：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、アルゴン雰囲気下、ＥＤＣ（０．８８４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．７０６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で、１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（約１５Ｍ、０．５１２ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加して、混合物を、室温まで温めて、一夜撹拌した。混合物を、水で処理し、固形ＮａＣｌで飽和して、水層を、ＴＨＦ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．２３ｇ、４６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４６（ｍ，４Ｈ）。
【化４８】
2020111602.tif 000050
実施例Ｂ６：塩化メトキシアセチル（０．４２１ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１２．２９ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、１２．３ｍＬ、約１８４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して、室温で、０．５時間撹拌した。混合物を、固形ＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭ（５ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−メトキシアセトアミド（２２６ｍｇ、５５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
７．２０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）。
【化４９】
2020111602.tif 000051
実施例Ｂ７：塩化イソブチリル（０．９８３ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、２５ｍＬ、約３７５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して、室温で、３０分間撹拌し、飽和するまで、固形ＮａＣｌで処理して、ＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、イソブチルアミド（８１１ｍｇ、９９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５０】
2020111602.tif 000052
実施例Ｂ８：カルボニルジイミダゾール（０．７３０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１−シアノ−１−シクロプロパンカルボン酸（０．５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）溶液に、ゆっくりと添加して、５０℃で、１時間加熱し、それから、室温に冷却して、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、２．４ｍＬ、約３６ｍｍｏｌ）に滴下した。
混合物を、室温で、０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−シアノシクロプロパンカルボキサミド（４１２ｍｇ、８３％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５１】
2020111602.tif 000053
実施例Ｂ９：ＫＯＨ（２．６３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６．２ｍＬ）溶液を、２−シアノ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、Ｈ２Ｏ中に溶解し、３Ｍ  ＨＣｌで、ｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−シアノ−２−メチルプロパン酸（３２０ｍｇ、７２％）を、白色非晶質固体として得た。
【０２９７】
ＣＤＩ（０．７１７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、２−シアノ−２−メチルプロパン酸（０．５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４４ｍＬ）溶液に、ゆっくりと添加し、５０℃まで、１時間加熱し、それから、室温に冷却して、ＮＨ４ＯＨ（２．３５７ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を、室温で、０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−シアノ−２−メチルプロパンアミド（３４７ｍｇ、７０％）を、オフホワイトの固体として得た。
【化５２】
2020111602.tif 000054
実施例Ｂ１０：Ｅｔ２Ｏ（７４．９ｍＬ）中の１，１−シクロブタンジカルボン酸ジエチル（３ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で、ゆっくりと処理し、３５℃で、３時間加熱し、０℃に冷却して、Ｈ２Ｏ（１．１４ｍＬ）、２０％ＫＯＨ（１．１４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３．４２ｍＬ）で、注意深く反応停止した。混合物を、３０分間撹拌し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、不溶物を、濾過により除去して、ＥｔＯＡｃでよく洗浄した。濾液を、濃縮乾固して、シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（１．７７ｇ、１０２％）を得た。
【０２９８】
ピリジン（３０ｍＬ）中のシクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（１．７７ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ｐ−塩化トルエンスルホニル（８．７２ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）で、１０分間かけて、小分けして処理し、室温まで、ゆっくりと温まるままにして、一夜、撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄して、濾液を、Ｈ２Ｏで処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）、それから、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シクロブタン−１，１−ジイルｂｉｓ（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸エステル）（５．９２ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９９】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１．３９４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジイソプロピルマロン酸（５．３０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）、次いで、シクロブタン−１，１−ジイルビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（
５．９２ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．２３１ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理して、１４０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌに注いで、ヘキサン（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、粗スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（５．１７ｇ、１３８％）を得て、精製しないで使用した。
【０３００】
スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（２．８５ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（３１．９ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で、一夜加熱した。有機物を、減圧下、除去し、水性残渣を、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、５℃に冷却して、固形物を、濾過により集めた。濾液を、ＤＣＭ（２ｘ）、それから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、最初の固形物と合わせて、スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸（１．７３７ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸（１．７３７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を、１１５℃で、一夜加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を、６Ｍ  ＨＣＬで処理し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（１．２１ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９８（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．４０６ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に滴下して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで処理して、固形物を、濾過により除去し、濾液を、固形ＮａＣｌで飽和し、３：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド（４４０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【化５３】
2020111602.tif 000055
実施例Ｂ１１：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．３５５ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理し、室温で、１時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、５ｍＬ、約７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、４：１ＤＣＭ／ＴＨＦでよく洗浄した。濾液を、固形ＮａＣｌで飽和し、４：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（４４０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），１．２９〜１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１９〜１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【化５４】
2020111602.tif 000056
実施例Ｂ１２：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（０．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．３５０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理し、室温で、１時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、５ｍＬ、約７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、４：１ＤＣＭ／ＴＨＦでよく洗浄して、濾液を、固形ＮａＣｌで飽和し、４：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド（３７０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【化５５】
2020111602.tif 000057
実施例Ｂ１３：アダマンタン−１−カルボン酸（２．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、ＣＤＩ（２．００ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２０分間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１４Ｍ、５ｍＬ、約７０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２０分間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、アダマンタン−１−カルボキサミド（１．７４ｇ、８７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７４〜１．７１（ｍ，６Ｈ），１．６８〜１．５７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５６】
2020111602.tif 000058
実施例Ｂ１４：ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３．７０ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で、１時間加熱し、室温に冷却して、濃縮乾固した。物質を、トルエン（２ｘ）と一緒に共沸蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、次いで、ＮＨ４ＯＨ（約１３Ｍ、０．５８８ｍＬ、約７．６５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、０．５時間撹拌した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３８０ｍｇ、７６％）を、白色固体として得た。
【化５７】
2020111602.tif 000059
実施例Ｂ１５：４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル酪酸［ＵＳ２０１０／０２４０６６３参照］（０．６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で、２時間加熱し、室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、８ｍＬ、約１２
０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して、室温で、一夜撹拌した。固形ＮａＣｌを、飽和するまで添加して、混合物を、４：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド（２４０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【化５８】
2020111602.tif 000060
実施例Ｂ１６：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酪酸メチル（２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．８１３ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で、０．５時間撹拌し、ヨードメタン（１．２６９ｍＬ、２０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温まるままにして、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷たい飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％ＬｉＣｌ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−メトキシ−２−メチルプロパン酸メチル（２．０８ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０３０３】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸メチル（２．０８ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、ＫＯＨ（１．７６６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）水（１０ｍＬ）溶液で処理して、室温で、４時間撹拌した。有機物を、減圧下、除去して、水性残渣を、１：１ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１．２４ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４８（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０３０４】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１．２４ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．０９０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２６．２ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（２．６２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）で、小分けして処理して、室温で、２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、２．０４ｍＬ、約３０．６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、室温で、一夜撹拌した。混合物を、５０％飽和塩水で処理し、固形ＮａＨＣＯ３で飽和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（８６０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０３０５】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２５ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．７７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理して、０．５時間撹拌した。クロロギ酸イソプロペニル（０．２５７ｍＬ、２．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下して、混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。混合物を、室温まで温めて、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、プロパ−１−エン−２−イル（２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）カルバメート（４４０ｍｇ、１０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５９】
2020111602.tif 000061
実施例Ｂ１７：２，２−ジメチル酪酸（１．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１．１３０ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理して、室温で、２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して、混合物を、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固して、残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２，２−ジメチルブタンアミド（５００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６０】
2020111602.tif 000062
実施例Ｂ１８：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．６８９ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で、５時間撹拌し、ヨードメタン（０．６４６ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温までゆっくりと温まるままにして、２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水、それから、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、１−メトキシシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１．１０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．１２〜１．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０３０６】
１−メトキシシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１．１０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、ＫＯＨ（０．９４８ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液で、滴下しながら処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、小容量まで濃縮し、１：１Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏで洗浄して、水層を、氷上に注ぎ、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。混合物を、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシシクロプロパン−１−カルボン酸（３９２ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．０６〜１．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
１−メトキシシクロプロパン−１−カルボン酸（０．３９２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６７２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８．４４ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（０．８４１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、室温で、２時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、０．６５７ｍＬ、約９．９ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、塩水で処理し、４：１ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシシクロプロパン−１−カルボキサミド（２３０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），０．９５〜０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０３０８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−メトキシシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．２３ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ、２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理し、０．５時間撹拌し、クロロギ酸イソプロペニル（０．２６２ｍＬ、２．３９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で、滴下しながら処理し、−７８℃で、１時間撹拌し、室温まで、ゆっくりと温まるままにして、１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し
、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、プロパ−１−エン−２−イル（１−メトキシシクロプロパン−１−カルボニル）カルバメート（０．４２３ｇ、１０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【化６１】
2020111602.tif 000063
実施例Ｂ１９：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、４８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、シクロブタンカルボン酸（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）で処理して、０．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（９．００ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、室温で、３時間撹拌し、それから、濃縮乾固した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メチルシクロブタンカルボン酸（３．５４ｇ、６２％）を、褐色油状物として得た。
【化６２】
2020111602.tif 000064
実施例Ｂ２０：１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１．２４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．４７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３１ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（３．０９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、室温で、２時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、２．４ｍＬ、約３６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、５０％飽和塩水、それから、飽和するまで、固形ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１．３５ｇ、１１０％）を得て、さらに精製しないで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．９２〜０．８８（ｍ，２Ｈ），０．４７〜０．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１．３５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ
ＴＨＦ、１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理し、０．５時間撹拌し、クロロギ酸イソプロペニル（１．９４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で、滴下しながら処理し、−７８℃で、１時間撹拌し、それから、室温に温まるままにして、１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、粗プロパ−１−エン−２−イル（１−メチルシクロプロパンカルボニル）カルバメート（２．９ｇ、１１６％）を得て、さらに精製しないで使用した。
【化６３】
2020111602.tif 000065
実施例Ｂ２１：ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％ｗｔ、１．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液を、Ａｒ下、２−ヒドロキシ酪酸メチル（２．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で、滴下しながら処理し、０℃で、０．５時間撹拌し、室温に温まるままにして、０．５時間撹拌した。混合物を、再度、０℃に冷却し、ヨードエタン（６．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理し、冷却浴の期限が切
れるままに、一夜撹拌した。混合物を、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−エトキシ−２−メチルプロパン酸メチル（１．６ｇ、６５％）を、淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１０】
２−エトキシ−２−メチルプロパン酸メチル（１．６ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）溶液を、ＫＯＨ（１．２２８ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）水（７ｍＬ）溶液で、滴下しながら処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を水で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄して、水層を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−エトキシ−２−メチルプロパン酸（１．１ｇ、７６％）を、無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４２（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１１】
２−エトキシ−２−メチルプロパン酸（１．１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（１．５９６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．２７５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、１．７ｍＬ、約２５．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３および水で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−エトキシ−２−メチルプロパンアミド（１．１ｇ、１０１％）を、固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の２−エトキシ−２−メチルプロパンアミド（１．１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、Ａｒ下、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、クロロギ酸イソプロペニル（１．４６ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液で処理し、−７８℃で、１５分間撹拌し、それから、冷却浴の期限が切れるままに、室温までゆっくりと温めた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、プロパ−１−エン−２−イル（２−エトキシ−２−メチルプロパノイル）カルバメート（２．０ｇ、８４％）を、橙色油状物として得た。
【化６４】
2020111602.tif 000066
実施例Ｂ２２：アクリロニトリル（２．５０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を、塩化亜鉛（１．９２６ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）で、小分けして処理し、室温で、１０分間撹拌し、フラン（１０．３８ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１４時間撹拌した。混合物を、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボニトリル（４．７５ｇ、８３％）のエキソ／エンド混合物を、淡色油状物として得た。
【０３１３】
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボニトリル（４．７０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のエキソ／エンド混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理して、２時間、水素化（２０ｐｓｉ）した。固形物を、濾過により除去し、ＥｔＯＡ
ｃで洗浄して、濾液を真空濃縮して、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（４．８０ｇ、１００％）のエキソ／エンド混合物を、無色油状物として得た。
【０３１４】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（４．８０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のエキソ／エンド混合物の溶液を、ＫＯＨ（１０Ｍ、１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、９０分間加熱し、それから、室温に冷却して、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、水で処理し、濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、固形ＮａＣｌで飽和して、ＭＴＢＥ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（２．４０ｇ、４３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．３８（ｍ，５Ｈ）
【化６５】
2020111602.tif 000067
実施例Ｂ２３：シクロペンタノン（２．０ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、塩化亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．７６ｍＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）、次いで、シアン化トリメチルシリル（３．８３ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（１ｘ）で抽出して、有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、４ｍＬ）で処理し、室温で、３時間撹拌し、それから、有機物を、減圧下、除去した。追加のＨＣｌ（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加して、混合物を、１００℃で、３時間加熱し、それから、室温に冷却し、水で処理して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（２．３ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），１．９３〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．５７（ｍ，６Ｈ）。
【０３１５】
１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（１．４ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（１滴）で処理し、６５℃で、２時間加熱し、室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（１．４５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１１〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３１６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．６４４ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）（ヘキサン類で事前に洗浄、２ｘ）の０℃の懸濁液を、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（１．４５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で、ゆっくりと処理し、０℃で、１５分間撹拌し、ヨードメタン（１．２５８ｍＬ、２０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めて、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシシクロペンタンカルボン酸メチル（１．０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７６（ｓ，３Ｈ），
３．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７６〜１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０３１７】
１−メトキシシクロペンタンカルボン酸メチル（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ（０．５３１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液で処理し、室温で、一夜撹拌して、濃縮乾固した。残渣を、水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ、６ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシシクロペンタンカルボン酸（９００ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３１（ｓ，３Ｈ），２．０５〜２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．７７（ｍ，４Ｈ）［ＣＯ２Ｈ観察されず］。
【０３１８】
１−メトキシシクロペンタンカルボン酸（０．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を、ＣＤＩ（１．３１６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、０．５時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、０．７２９ｍＬ、約１０．９ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシシクロペンタンカルボキサミド（９００ｍｇ、１０１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０３１９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−メトキシシクロペンタンカルボキサミド（０．９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、Ａｒ下、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、８．１７ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、クロロギ酸イソプロペニル（０．８２４ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理し、−７８℃で、１５分間撹拌し、室温まで温めて、１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理して、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、粗プロパ−１−エン−２−イル（１−メトキシシクロペンタンカルボニル）カルバメート（１．５ｇ、１０５％）を得て、さらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６６】
2020111602.tif 000068
実施例Ｂ２４：４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の１：１：１ジオキサン／水／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム水和物（５．３１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ある程度に濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．６１ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３〜３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中の４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２．６０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＥ
ＤＣ（４．４９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、３時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、７ｍＬ、約１０５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固して、残渣を、飽和塩水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）間で分配した。水層を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．８３ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．９１〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。
【化６７】
2020111602.tif 000069
実施例Ｃ１：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．３３０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９．０５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２８５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理し、８０℃で、２時間加熱し、室温に冷却して、実施例Ａ８（０．６４０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２８９ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０５ｍＬ）溶液に滴下して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（８１３ｍｇ、８３％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６８】
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実施例Ｃ２：ジオキサン（７．０５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（０．４ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７６８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６８５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．１１４ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、ＥｔＯＡｃでよく洗浄した。濾液を、濃縮乾固して、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５０９ｍｇ、１００％）を、褐色油状物として得た。
【化６９】
2020111602.tif 000071
実施例Ｃ３：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．９２８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液を、アルゴン下、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）で処理して、０．５時間撹拌した。トリ重水素化ヨードメタン（２．９８ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、室温まで温めて、一夜撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０５ｇ、３２％）を、油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７０】
2020111602.tif 000072
実施例Ｃ４：ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３９０ｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム［ＫＯＡｃ］（０．２３２ｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０９６ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布して、８５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液を、濃縮乾固して、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（１００％想定収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７１】
2020111602.tif 000073
実施例Ｃ５：実施例Ｂ１６（０．５４５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、実施例Ａ９（０．３０ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（０．１４１ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で、一夜加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２５ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７２】
2020111602.tif 000074
実施例１：カルボニルジイミダゾール（４２．６ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−シクロプロパンカルボン酸（２５．０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ゆっくりと添加し、室温で、２時間撹拌し、ベンジルアルコール（２４．１７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１６時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾
固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３−オキソシクロブタンカルボン酸ベンジル（２９．５ｇ、６６％）を、無色シロップ状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３８〜７．３５（ｍ，５Ｈ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３２１】
−７８℃の３−オキソシクロブタンカルボン酸ベンジル（１１．０５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５５ｍＬ）溶液を、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中、３Ｍ、２７．１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で、滴下しながら処理して、混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／Ｈｅｘ）により精製して、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸ベンジル（５．５８９ｇ、４７％）を、無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６〜７．２９（ｍ，５Ｈ）；５．０８（ｍ，３Ｈ）；２．７５〜２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．１３〜２．１２（ｍ，４Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３２２】
−７８℃の３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸ベンジル（５．５８９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液を、Ａｒ下、ＤＡＳＴ（５．０３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、−７８℃で、０．５時間撹拌し、それから、一夜、室温まで温まるままにした。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）により精製して、３−メチル−ｔｒａｎｓ（３−フルオロシクロブタンカルボン酸ベンジル）（３．８２ｇ、６８％）を、無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３５（ｍ，５Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３２３】
３−メチル−ｔｒａｎｓ（３−フルオロシクロブタンカルボン酸ベンジル）（３．８２３ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（乾燥物）（１．８３１ｇ、１．７２０ｍｍｏｌ）で処理して、大気圧（風船）で、一夜、水素化した。混合物を、珪藻土を通して濾過して、濾液を濃縮乾固して、３−メチル−ｔｒａｎｓ（３−フルオロシクロブタンカルボン酸）（１．８３ｇ、８１％）を、無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ）；３．１０〜３．０１（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．３２〜２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２４】
３−メチル−ｔｒａｎｓ（３−フルオロシクロブタンカルボン酸）（０．１２４ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２４６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）および触媒のＤＭＦ（１滴）で処理し、室温で、２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、トルエン（５ｍＬ）に溶解し、粉末状のシアン化銀（０．５６１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃で、２時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ピリジン（５ｍＬ）中の実施例Ａ２（０．１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＮａＯＨで処理し、珪藻土を通して濾過して、濾過の層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し；水層を、２ＮのＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。濾過ケーキを、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、濾液を、ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。全有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、シリカから洗い出し、濃縮乾固し、ＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏに溶解し、凍結し、凍結乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（１５ｍｇ、９．５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２〜８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．２５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７３】
2020111602.tif 000075
実施例２：ＤＣＥ（６ｍＬ）中の実施例Ｂ１（０．０７４ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５１ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、３０分間撹拌し、それから、３時間、８０℃まで温めた。混合物を、室温に冷却して、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）およびピリジン（０．１９７ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ２（０．１３ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下しながら添加した。混合物を、室温で、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、ＭｅＣＮを用いて粉砕し、５分間超音波処理して、固形物を、濾過により集めて、乾燥して、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（１２５ｍｇ、６１％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７４】
2020111602.tif 000076
実施例３：ＤＣＥ（６ｍＬ）中の実施例Ｂ２（０．０８１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３９ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８３℃で、３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、実施例Ａ２（０．１０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５１ｍＬ、１．８７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、滴下しながら添加して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、５分間超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イ
ル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド（９８ｍｇ、５５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７５】
2020111602.tif 000077
実施例４：０℃の塩化テトラヒドロピラン−４−イルアセチル（０．５００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、２．０５ｍＬ、約３０．７ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温まで温まるままにして、一夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＩＰＡ（２ｘ）と共沸で蒸発させて、それから、ＩＰＡ中に懸濁して、固形物を、濾過により除去した。濾液を、濃縮乾固して、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（５１０ｍｇ、１１６％）を、白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９〜３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２３〜１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（０．４４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．３３６ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理して、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、濃縮乾固して、粗２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルイソシアネート（４７０ｍｇ、９０％）を得た。粗２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルイソシアネート（０．１００ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２（０．１０５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、室温で、一夜撹拌した。固形物を、濾過により除去して、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。単離した物質を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）より再精製して、有機物を、減圧下除去した。水性残渣を、凍結し、凍結乾燥した。固形物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮乾固し、４：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（２２ｍｇ、１３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４４（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，
２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７６】
2020111602.tif 000078
実施例５：−１０℃の無水ＤＭＡ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．７２６ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６−アミノピリジン−３−オール（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）で処理し、冷やしたまま、３０分間撹拌し、４，６−ジクロロピリミジン（２．０２９ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液で滴下しながら処理し、室温まで温めて、２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、５％ＬｉＣｌ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中の５−（（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．５０ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４６７ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４６３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却して、固形物を、濾過により除去し、ジオキサンで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。物質を、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、濾過により集め、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、生成物を得た。濾液の層を分離して、有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕して、固形物を、濾過により集め、上記単離した生成物と合わせて、５−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（４１０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例Ｂ１（０．１２０ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１２０ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、３時間加熱し、濃縮乾固して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（０．０７０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）中の５−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１２０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（９５ｍｇ、４９％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
，８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）,８．１６（ｓ，１Ｈ
），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）,７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ
，１Ｈ）,７．４３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．
００（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７７】
2020111602.tif 000079
実施例６：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０６５ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、８０℃で、２．５時間加熱し、それから、室温に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．２１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下しながら添加した。混合物を、室温で、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＥｔＯＡｃで処理し、室温で放置して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１５０ｍｇ、６９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７８】
2020111602.tif 000080
実施例７：ＤＣＥ（４ｍＬ）中のプロピオンアミド（０．０４７ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、２．５時間、８０℃まで温めて、室温に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．２１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下しながら添加し、室温で、１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた物質を、ＥｔＯＡｃで処理し、室温で放置して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド（１１０ｍｇ、５４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７９】
2020111602.tif 000081
実施例８：粗２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルイソシアネート（０．１１０ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、実施例４参照）のＤＣＥ（７ｍＬ）溶液を、実施例Ａ６（０．１８３ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。ピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、室温で、４時間撹拌し、ＴＨＦで処理し、それから、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（５６ｍｇ、１９％）を、淡黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８０】
2020111602.tif 000082
実施例９：ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を、ＣＤＩ（１．４２５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（約１４Ｍ、５．００ｍＬ、約７０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２０分間撹拌し、それから、濃縮乾固した。物質を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（８４２ｍｇ、８５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１，７０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（０．２７５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．３００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、２時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（８ｍＬ）およびピリジン（０．１００ｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．２５０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、混合物を、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固して、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、ｔｒａｎｓ−４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド（２６２ｍｇ、６５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１
６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８１】
2020111602.tif 000083
実施例１０：方法Ａ：実施例Ｂ３（０．２００ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２００ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、３時間加熱し、それから、室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（８ｍＬ）およびピリジン（０．１７０ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．２０２ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、１６％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
方法Ｂ：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（４．００ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（５．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理して、混合物を、室温で、１時間撹拌した。反応物を、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（８．００ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間撹拌した。実施例Ａ６（３．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０９０ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、室温で、一夜撹拌した。混合物を濾過して、固形物を、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。精製した残渣を、水（６０ｍＬ）中で、４時間撹拌して、固形物を、濾過により集め、洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２．３ｇ、４８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８２】
2020111602.tif 000084
実施例１１：実施例Ｂ２（０．０８７ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液
を、塩化オキサリル（０．０４８ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．０９ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加して、室温で一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド（１０７ｍｇ、６８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８３】
2020111602.tif 000085
実施例１２：トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．４７９ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）溶液を、室温において、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（１．０７１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、次いで、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．５００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を、２．５時間、加熱還流した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、一夜撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、層を分離して、水層を、追加のＤＣＭ（１ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ＤＣＭでよく洗浄しながら、シリカゲルの小パッドを通して濾過した。濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｈｅｘ）により精製して、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（３９０ｍｇ、６９％）を、無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６５〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３０】
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．３８５ｇ、２．００３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）、次いで、水酸化リチウム一水和物（０．４２０ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、室温で、一夜、激しく撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、１ＭのＨＣｌで、ｐＨ４になるまで酸性化して、層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（３１８ｍｇ、９７％）を、白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（０．２１７ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１７４ｍＬ、１．９８３ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦ（１滴）で処理し、混合物を、室温で、１．５時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭ（１ｘ）と共沸して蒸発させて、得られた残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（約１４Ｍ、２ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）溶液に、撹拌しながら添加して、３０分間撹拌した。混合物を、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（１６７ｍｇ、７７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（０．０８３ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の薄い懸濁液を、塩化オキサリル（０．０４５ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、３０分間撹拌し、それから、３時間、加熱還流した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１２０ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７２ｍＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、滴下しながら添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた物質を、ＤＣＭを用いて粉砕し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、４，４−ジフルオロＮ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド（８８ｍｇ、４４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．５７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８４】
2020111602.tif 000086
実施例１３：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ１（０．０５４ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３７ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理し、８３℃で、２時間加熱し、室温に冷却して、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．１４４ｍＬ、１．７７７ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下しながら添加した。混合物を、室温で、２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、ＭｅＣＮを用いて粉砕して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（１３４ｍｇ、８７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８５】
2020111602.tif 000087
実施例１４：実施例Ｂ１（０．０２８ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０１９ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理し、８３℃で、２時間加熱し、室温で冷却し、実施例Ａ７（０．０５２ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７４ｍＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（５１ｍｇ、６４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２〜１．８８（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８６】
2020111602.tif 000088
実施例１５：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ４（０．０５５ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の薄い懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３６ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、３０分間撹拌し、それから、３時間、加熱還流した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．０９５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３７ｍＬ、１．６９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、Ｅｔ２Ｏを用いて粉砕し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−３−オキソシクロブタンカルボキサミド（１１６ｍｇ、８１％）を、黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８７】
2020111602.tif 000089
実施例１６：シクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＣＤＩ（１．５８１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２０分間撹拌し、水酸化アンモニウム（５．００ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）で処理して、２０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シクロヘキサンカルボキサミド（１．１０９ｇ、１１２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．６１（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０３３３】
シクロヘキサンカルボキサミド（０．２６０ｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７４７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、１．５時間加熱し、室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ、２．４８３ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．１００ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下しながら処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、層を分離して、水層を、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた物質を、ＭｅＣＮ中に懸濁して、短時間、超音波処理した。固形物を、濾過により集め、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、さらに精製した。物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に懸濁し、凍結し、凍結乾燥し、真空下、８０℃で乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド（９３ｍｇ、６０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５，（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８４〜１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２〜１．１０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８８】
2020111602.tif 000090
実施例１７：実施例Ｂ５（０．１０３ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０７０ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．０９ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２９ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（８８ｍｇ、６３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３２〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８９】
2020111602.tif 000091
実施例１８：シクロブタンカルボン酸（０．７５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、塩化オキサリル（０．８２０ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１滴）で処理し、室温で、２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、１５ｍＬ、約２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、濾過により除去した。濾液を、固形ＮａＣｌで、飽和するまで処理し、４：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シクロブタンカルボキサミド（５０７ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２〜２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０３３４】
シクロブタンカルボキサミド（０．０４２ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３７ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理し、８３℃で、２時間加熱し、室温に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．１７３ｍＬ、２．１３３ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮを用いて粉砕し、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（８１ｍｇ、５６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６〜２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９９〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９０】
2020111602.tif 000092
実施例１９：塩化シクロペンチルカルボニル（０．６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、１５ｍＬ、約２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、固形ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シクロペンタンカルボキサミド（５８４ｍｇ、１１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．５３〜２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３５】
シクロペンタンカルボキサミド（０．０４８ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３７ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理し、８３℃で、２時間加熱し、室温に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．１７３ｍＬ、２．１３３ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。得られた物質を、ＭｅＣＮを用いて粉砕し、固形物を、濾過により集めて、収穫物１を得た。濾液を、濃縮乾固し、ＭｅＣＮで、再度粉砕し、固形物を、濾過により集め、収穫物１と合わせて、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（５７ｍｇ、３８％）を、淡桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９１】
2020111602.tif 000093
実施例２０：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ６（０．０５７ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、８０℃で、１．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、２−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−
２−イル）カルバモイル）アセトアミド（１５２ｍｇ、７２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９２】
2020111602.tif 000094
実施例２１：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ６（０．０６０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５９ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、８０℃まで、１．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．１５ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、２−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド（１８６ｍｇ、８７％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９３】
2020111602.tif 000095
実施例２２：０℃の実施例１６（０．１０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、ＤＡＳＴ（０．１５７ｍＬ、１．１８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温めて、３時間撹拌し、それから、４０℃で、一夜加熱した。追加のＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加して、混合物を、４０℃で、一夜加熱した。固形物を、濾過により集め、ＤＣＥ（５ｍＬ）で処理し、７０℃で、３時間加熱し、５５℃で、一夜加熱した。固形物を、濾過により集め、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、さらに精製した。濃縮画分を合わせて、ＭｅＯＨと共沸して蒸発させて、残りの水性混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、収穫物１を得た。最初の反応混合物の濾過の濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、収穫物２を得た。２つの収穫物を合わせて、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで処理し、凍結し、凍結乾燥して、３，３−ジフルオロＮ−（（６−メ
チル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（１９ｍｇ、１８％）を、淡灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９４】
2020111602.tif 000096
実施例２３：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ７（０．０５６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、８０℃まで、１．５時間温めて、室温に冷却して、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．２１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下して添加した。混合物を、室温で、一夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（５９ｍｇ、２８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９５】
2020111602.tif 000097
実施例２４：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ７（０．０５９ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５９ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、８０℃まで、２．５時間温め、室温に冷却して、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．２２６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ２（０．１５ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下して添加した。混合物を、室温で、一夜撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（８９ｍｇ、４２％）を、白色固
体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９６】
2020111602.tif 000098
実施例２５：４−メトキシ酪酸メチル（１．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ（０．３６２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液で処理し、室温で、１６時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４−メトキシ酪酸（８６０ｍｇ、９６％）を、粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
４−メトキシ酪酸（０．８６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（１．８１４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．４４９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、０．８５０ｍＬ、約１２．８ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、固形ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４−メトキシブタンアミド（３９０ｍｇ、４６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
４−メトキシブタンアミド（０．０８３ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４ｍＬ）を、塩化オキサリル（０．０６２ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９７ｍＬ、１．４２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で処理し、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、４−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド（１０５ｍｇ、７０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９７】
2020111602.tif 000099
実施例２６：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０４５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３９ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、８０℃まで、２．５時間加熱し、それから、室温に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（０．２１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ２（０．１０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下して添加した。混合物を、室温で、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１０６ｍｇ、７２％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９８】
2020111602.tif 000100
実施例２７：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ８（０．０７４ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５９ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、８０℃で、１．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．１５ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−シアノ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（１７６ｍｇ、７８％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９９】
2020111602.tif 000101
実施例２８：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ８（０．０７０ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、
１時間撹拌し、それから、８０℃まで、１．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−シアノ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（１０３ｍｇ、４６％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１００】
2020111602.tif 000102
実施例２９：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ９（０．０７２ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、８０℃まで、１．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（９３ｍｇ、４２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０１】
2020111602.tif 000103
実施例３０：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ９（０．０７６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０５９ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、８０℃まで、１．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．１５ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１７８ｍｇ、７８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０２】
2020111602.tif 000104
実施例３１：実施例Ｂ１０（０．０６０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３８ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、２時間加熱し、実施例Ａ２（０．０９６ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４５ｍＬ、１．７９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、４８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５〜８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０１〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０３】
2020111602.tif 000105
実施例３２：実施例Ｂ１０（０．０６０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３８ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、２時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１０１ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４５ｍＬ、１．７９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド（７８ｍｇ、４９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），２．００〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０４】
2020111602.tif 000106
実施例３３：実施例Ｂ１１（０．０６０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３４ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、２時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．０８７ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３２ｍＬ、１．６３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１２７ｍｇ、８７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０５】
2020111602.tif 000107
実施例３４：実施例Ｂ１１（０．０６ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０４１ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、２時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１１０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５８ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１２４ｍｇ、６９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０６】
2020111602.tif 000108
実施例３５：実施例Ｂ１２（０．０６０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３４ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、２時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．０８６ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３０ｍＬ、１．６１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、３，３，３−トリフルオロ２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１０１ｍｇ、７０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４−１０．６７（ｂｒｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０７】
2020111602.tif 000109
実施例３６：実施例Ｂ１２（０．０６０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０４１ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、２時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１０９ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５６ｍＬ、１．９３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（７７ｍｇ、４３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７７（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０８】
2020111602.tif 000110
実施例３７：実施例Ｂ１３（０．１５０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１５０ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、２時間加熱し、室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、実施例Ａ６（０．１５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温で、２日間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、残渣を、ＭｅＣＮで処理し、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、７７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０９】
2020111602.tif 000111
実施例３８：実施例Ｂ１３（０．１５０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１５０ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、２時間加熱し、室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、実施例Ａ２（０．１５０ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液で処理し、室温で、２日間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アダマンタン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、２９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２５〜８．２４（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１０】
2020111602.tif 000112
実施例３９：ジオキサン（４．４ｍＬ）中の実施例Ｃ１（０．２０ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ２（０．２５４ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１．１ｍＬ）の懸濁液を、超音波処理下、Ａｒで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒで再散布し、８０℃で３時間、それから、９０℃で、１．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、珪藻土を通して濾過した。濾液を、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、さらに精製した。純粋画分を合わせて、減圧下、濃縮した。
水性残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、固形物を、濾過により集め、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１５０ｍｇ、６５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１１】
2020111602.tif 000113
実施例４０：ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の実施例Ａ９（１．１０３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ３（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３７５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭで処理した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（２９０ｍｇ、２２％）を、桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
ＤＣＥ（５．５ｍＬ）中の実施例Ｂ７（０．０７７ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０７８ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、８０℃まで、１．５時間温めて、室温に冷却し、５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２９９ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（６ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（１９９ｍｇ、７０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５〜８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１２】
2020111602.tif 000114
実施例４１：ＤＣＥ（５．２５ｍＬ）中の実施例Ｂ７（０．０７４ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０７４ｍＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、８０℃まで、１．５時間温めて、室温に冷却し、実施例Ａ１０（０．２００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８４ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（６ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（２０２ｍｇ、７２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１３】
2020111602.tif 000115
実施例４２：ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例Ｃ１（０．１８ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ３（０．１１５ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２０６ｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒで再散布して、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、得られた固形物を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１１０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１４】
2020111602.tif 000116
実施例４３：ＤＣＥ（４．８ｍＬ）中の実施例Ｂ１４（０．１９０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（０．１２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、８０℃で、１時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．２００ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５７ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、層を分離して、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮ中に懸濁し、超音波処理して、固形物を、濾過により集め、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、徹底的に乾燥して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（８５ｍｇ、２４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７１〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５２〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１５】
2020111602.tif 000117
実施例４４：実施例Ｂ３（０．９７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．４００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で、１時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、実施例Ａ１０（０．４７０ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ）により精製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−（トリ重水素化メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（９８ｍｇ、１４％）を、白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１６】
2020111602.tif 000118
実施例４５：ＤＣＥ（４．８ｍＬ）中の実施例Ｂ１４（０．１９０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（０．１２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、８０℃で、１時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．２００ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６０ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮ中に懸濁し、短時間、超音波処理した。固形物を、濾過により集め、それから、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（６４ｍｇ、１７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５〜８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６９〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２８〜１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１７】
2020111602.tif 000119
実施例４６：塩化シクロヘキシルアセチル（１ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、５ｍＬ、約７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で、２０分間撹拌した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−シクロヘキシルアセトアミド（４８１ｍｇ、５２％）を、白色固体として得た。
【０３３９】
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２−シクロヘキシルアセトアミド（０．１５１ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７４７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、０．５時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、実施例Ａ６（０．２００ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１００ｍＬ、１．２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に添加して、室温で、０．５時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−シクロヘキシル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド（２１８ｍｇ、６７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ
＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．５６（ｍ，５Ｈ），１．２７〜１．０８（ｍ，３Ｈ），１．００〜０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１８】
2020111602.tif 000120
実施例４７：実施例Ｂ１５（０．０７ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３６ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．０９０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５４ｍＬ、１．９１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でで処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、さらに精製した。純粋な画分を合わせて、減圧下、濃縮した。水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮ中に溶解し、Ｈ２Ｏで処理し、凍結し、凍結乾燥して、４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド（２６ｍｇ、１７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１９】
2020111602.tif 000121
実施例４８：実施例Ｂ１５（０．０７ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３６ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．０８５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５４ｍＬ、１．９１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でで処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、さらに精製し、有機物を、減圧下、除去し、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮ中に溶解し、Ｈ２Ｏで処理し、凍結し、凍結乾燥して、４，４，４−トリフルオロ３，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド（１３ｍｇ、９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．
０２（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２０】
2020111602.tif 000122
実施例４９：実施例Ａ２（０．１５ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（０．１１４ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルイソシアネート（０．１０７ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン（０．１１２ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、数分間撹拌して、固形物を、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、２：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中に懸濁して、固形物を、濾過により除去して、処分した。濾液を、濃縮乾固し、３：２ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理した。混合物を、短時間、超音波処理した。固形物を、濾過により集め、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（７６ｍｇ、３０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７〜８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０７〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２１】
2020111602.tif 000123
実施例５０：実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（０．１０８ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルイソシアネート（０．０９６ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン（０．１０７ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２０時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、それから、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、さらに精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、固形ＮａＣｌで処理し、ＴＨＦ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（２６ｍｇ、１０．５％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２２】
2020111602.tif 000124
実施例５１：塩化シクロプロパンカルボニル（０．２００ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、シアン化銀（０．２８０ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．２５０ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固し、得られた残渣を、ＭｅＣＮを用いて粉砕して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（３２３ｍｇ、９１％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１９（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２３】
2020111602.tif 000125
実施例５２：１−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．３００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．５７１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＦ（０．０２２ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．２８０ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．２５０ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、濾液を濃縮乾固し、得られた残渣を、ＭｅＣＮを用いて粉砕して、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（２５１ｍｇ、６９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｂｒｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２４】
2020111602.tif 000126
実施例５３：塩化シクロプロパンカルボニル（０．２００ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、シアン化銀（０．３００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）で処理
し、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１２０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（５３ｍｇ、３０％）を、白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２５】
2020111602.tif 000127
実施例５４：１−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．２００ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２００ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＦ（３．９０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．１６０ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、３５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１９（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２６】
2020111602.tif 000128
実施例５５：実施例Ｂ１６（０．２００ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２（０．１６６ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０６５ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カル
バモイル）プロパンアミド（１１４ｍｇ、４５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７〜８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２７】
2020111602.tif 000129
実施例５６：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０３４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理して、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１１（０．０８１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１２ｍＬ、１．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を、ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（３９ｍｇ、３４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２８】
2020111602.tif 000130
実施例５７：３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（０．４００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．４００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＦ（６．８４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。シアン化銀（０．５００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、１０分間、超音波処理し、実施例Ａ２（０．２５０ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１０分間、超音波処理した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加して、混合物を、６０℃まで、１時間加熱し、それから、室温に冷却した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭ、それからＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、１９％）を、白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ
，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２９】
2020111602.tif 000131
実施例５８：実施例Ｂ１６（０．２００ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ６（０．１１２ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０４１ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、４時間加熱し、それから、室温に冷却して、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。物質を、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（８４ｍｇ、５０％）を、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３０】
2020111602.tif 000132
実施例５９：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）酪酸（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．１５７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥＤＣ（１．４４８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。水酸化アンモニウム（約１５Ｍ、０．７ｍＬ、約１０．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、室温で、２０時間撹拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ、水および塩水で処理し、層を分離して、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（トリフルオロメトキシ）ブタンアミド（１．０２４ｇ、１０３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４０】
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）ブタンアミド（１７５ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、０．５時間撹拌し、それから、クロロギ酸イソプロペニル（０．１２９ｍＬ、１．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で滴下しながら処理した。混合物を、室温まで温まるままにして、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、プロパ−１−エン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル）カルバメート（１００％想定収率）を得た。
【０３４１】
ジオキサン（５ｍＬ）中のプロパ−１−エン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル）カルバメート（２６１ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）および実施例Ａ６（１８０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１−メチルピロリジン（５４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、水、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた純粋な分画を、濃縮して、有機物を除去して、得られた水性混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、ＭｅＣＮ中に溶解し、水で処理し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメトキシ）ブタンアミド（３８ｍｇ、１２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３１】
2020111602.tif 000133
実施例６０：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０５３ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０４６ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、０．５時間加熱し、それから、室温に冷却して、実施例Ａ１２（０．１２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６４ｍＬ、２．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で滴下しながら処理した。混合物を、室温で、一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。残渣を、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１２４ｍｇ、７２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３２】
2020111602.tif 000134
実施例６１：実施例Ｂ７（０．０４６ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液
を、塩化オキサリル（０．０４６ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、０．５時間加熱し、それから、室温に冷却して、実施例Ａ１２（０．１２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６４ｍＬ、２．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で滴下しながら処理した。混合物を、室温で、一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。残渣を、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（８９ｍｇ、５４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３３】
2020111602.tif 000135
実施例６２：２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）酢酸（０．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．４２６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理して、室温で、２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（約１５Ｍ、２ｍＬ、約３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して添加し、混合物を、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド（４８０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド（０．０６９ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３９ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．１０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５１ｍＬ、１．８７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、３日間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミド（１３８ｍｇ、８１％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７
．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４５〜１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１１〜１．０７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３４】
2020111602.tif 000136
実施例６３：ＤＣＥ（３ｍＬ）中の実施例Ｂ１７（０．０５２ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３９ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２（０．１０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５１ｍＬ、１．８７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、３日間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、白色固形物を、濾過により集め、乾燥して、２，２−ジメチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド（１０４ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２５（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３５】
2020111602.tif 000137
実施例６４：エンド−ノルボルナン−２−カルボン酸（０．２００ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２００ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦ（５．４７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、４時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびシアン化銀（０．２５０ｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。実施例Ａ２（０．２００ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。得られた物質を、ＭｅＯＨで処理して、固形物を、濾過により集め、真空乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（１８５ｍｇ、３５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９１〜２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．４５〜１．３８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３
．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３６】
2020111602.tif 000138
実施例６５：塩化シクロペンタンカルボニル（０．４００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、シアン化銀（０．５００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、４時間撹拌し、実施例Ａ２（０．３００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。残渣を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（３１０ｍｇ、６７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３７】
2020111602.tif 000139
実施例６６：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．４００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．４５０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦ（８．２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．５５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、実施例Ａ２（０．３００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ、２５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１〜３．１９（ｍ,１Ｈ），２．０８〜２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０
９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３８】
2020111602.tif 000140
実施例６７：塩化シクロヘキサンカルボニル（０．４００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、シアン化銀（０．５００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌し、実施例Ａ２（０．３００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキサミド（３０８ｍｇ、６５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ,１Ｈ），１．７６〜１．７０（ｍ，
５Ｈ），１．３１〜１．２５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３９】
2020111602.tif 000141
実施例６８：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．４００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．４５０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦ（８．２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．５５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ２（０．３００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を、濃縮乾固した。残渣を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１７０ｍｇ、３５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４０】
2020111602.tif 000142
実施例６９：ＤＣＥ（３ｍＬ）中の実施例Ｂ１７（０．０４９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３７ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ６（０．１０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４３ｍＬ、１．７７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、３日間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、真空下で乾燥して、２，２−ジメチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ブタンアミド（１３０ｍｇ、８６％）を、桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１９（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４１】
2020111602.tif 000143
実施例７０：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０３８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３３ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、０．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ａ１３（０．０８２ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４０ｍＬ、１．７３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。残渣を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（７５ｍｇ、６３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４２】
2020111602.tif 000144
実施例７１：実施例Ｂ７（０．０３６ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．７ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３９ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１４（０．１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３８ｍＬ、１．７１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固した。得られた油状物を、ＭｅＣＮで処理して、固形物を、濾過により集めた。固形物を、ＭｅＣＮで、再度粉砕し、濾過により集めて、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（３０ｍｇ、２２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４３】
2020111602.tif 000145
実施例７２：実施例Ｂ１６（０．２００ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１５（０．１１１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０４１ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４時間加熱し、それから、室温に冷却して、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた油状物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（７５ｍｇ、４５％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０〜８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４４】
2020111602.tif 000146
実施例７３：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０４４ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．８ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０４１ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８０℃まで、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１５（０．１ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）お
よびピリジン（０．１４５ｍＬ、１．７９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に添加して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた固形物を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（３３ｍｇ、２３％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９〜８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４５】
2020111602.tif 000147
実施例７４：ビシクロ（２．２．２）オクタン−２−カルボン酸（０．１００ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１００ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦ（４．７４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のシアン化銀（０．１２０ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ２（０．１５０ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ、３８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．５１〜１．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４６】
2020111602.tif 000148
実施例７５：ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（０．２２９ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）および実施例Ｃ４（０．３５６ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で処理し、珪藻土を通して濾過した。濾液の層を分離し、
水層を、追加のＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（１９９ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１〜７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（０．１９９ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スズ（ＩＩ）脱水物（０．５７５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で、４時間加熱し、それから、７５℃で、一夜加熱した。追加の塩化スズ（ＩＩ）脱水物（３００ｍｇ）を添加し、混合物を、８０℃で、６時間加熱し、別の一部の塩化スズ（ＩＩ）脱水物（３００ｍｇ）で処理して、８０℃で、３日間加熱した。追加の塩化スズ（ＩＩ）脱水物（３００ｍｇ）を添加して、混合物を、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、珪藻土を通して濾過して、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで洗浄した。濾液を、水層が飽和するまで、固形ＮａＯＨ（２ｇ）およびＮａＣｌで処理し、３：１ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、＞１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
実施例Ｂ７（０．０４５ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０４６ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃に、０．５時間温めた。混合物を、室温に冷却し、５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、１：１  １ＮのＮａＯＨ／塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。有機物を、減圧下、除去した。残った水層を、１ＮのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（２３ｍｇ、１４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．５９（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４７】
2020111602.tif 000149
実施例７６：ＤＣＥ（３．５ｍＬ）中の２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０８６ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０７４ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８５℃まで、１時間温めた。溶液を、室温に冷却し、実施例Ａ７（０．２ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６９ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、２．５日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。白色固体を、ＭｅＯＨ中に溶解し、沈殿が生成するまで、水で処理して、固形物を、濾過により集め、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（５１ｍｇ、１８％）を、白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．９５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４８】
2020111602.tif 000150
実施例７７：実施例Ａ２（０．１１３ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１８（０．２１１ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．１３８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、３時間加熱し、室温に冷却して、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（１３１ｍｇ、７６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１４９】
2020111602.tif 000151
実施例７８：実施例Ａ６（０．１１９ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１８（０
．２１１ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．１３８ｍＬ、１．２７１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、３時間加熱し、室温に冷却して、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に懸濁し、凍結し、凍結乾燥して、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（１５６ｍｇ、８７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５０】
2020111602.tif 000152
実施例７９：実施例Ｂ７（０．０３６ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．７ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３６ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、２０分間撹拌し、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１１（０．１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３８ｍＬ、１．７１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、得られた混合物を、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた油状物を、Ｅｔ２Ｏで処理し、一夜放置して、固形物から、Ｅｔ２Ｏをデカントして、固形物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（４３ｍｇ、３０％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．６４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５１】
2020111602.tif 000153
実施例８０：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０５２ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０４５ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１６（０．１２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７４ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、１．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２’−
メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（８８ｍｇ、４９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５２】
2020111602.tif 000154
実施例８１：２，２，２−トリメチルアセトアミド（４５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（４２μＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８０℃まで、１時間温めた。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１７（１１０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４７ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（７６ｍｇ、４８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５３】
2020111602.tif 000155
実施例８２：ジオキサン（８ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン（０．５ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．０８５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６８５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６１１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布し、１０５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃでよく洗浄し、濾液を、濃縮乾固して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００％想定収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．５９８ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、過ホウ酸ナトリウム一水和物（０．３３２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、Ｅ
ｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液を、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（９２ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（０．０９２ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、カリウムｔ−ブトキシド（０．０８７ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）で処理し、１分間撹拌し、２，４−ジクロロピリジン（０．０９２ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを流して、９５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２７〜８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４〜６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．０３３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１８ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール（０．０８９ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０６２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布して、８５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５５ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の実施例Ｂ７（０．０２１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０５５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７２ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。シアン化銀（０．２４６ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、塩化イソブチリル（０．０３５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、それから、該ＤＣＥ混合物に添加して、室温で、２時間撹拌した。ＤＣＥ（４ｍＬ）中の実施例Ｂ７（１４０ｍｇ）の２番目の懸濁液を、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ）で処理し、８０℃で、２時間加熱し、最初の反応混合物に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）で洗浄し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）
カルバモイル）イソブチルアミド（３３ｍｇ、４５％）を、淡褐色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２８（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７２〜２．６３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５４】
2020111602.tif 000156
実施例８３：実施例Ｂ５（５８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（４２μＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例Ａ１７（１１０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４７ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）の混合物で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により再精製した。純粋な分画を、減圧下、濃縮して、水性物質を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。物質を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２２ｍｇ、１３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．７０〜２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５５】
2020111602.tif 000157
実施例８４：トリメチルアセトアミド（０．０５４ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０６２ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１９（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（
９３ｍｇ、６４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５６】
2020111602.tif 000158
実施例８５：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．２５０ｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１８５ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（０．００５６ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、２時間撹拌し、それから、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．４８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ１６（０．２ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、固形ＮａＨＣＯ３、それから、ＥｔＯＡｃで処理し；固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、分取ＴＬＣ（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製して；得られた固形物を、温ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ、１７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５７】
2020111602.tif 000159
実施例８６：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０３１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０２６ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、０．５時間加熱した。溶液を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ａ２０（０．０６０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３０ｍＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（５５ｍｇ、６４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５８】
2020111602.tif 000160
実施例８７：実施例Ｂ１９（０．８００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、塩化オキサリル（０．８００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）および触媒のＤＭＦ（８．２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭ中に再溶解し、シアン化銀（０．８００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、実施例Ａ２（０．３００ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、７時間撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固した。残渣を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（１３２ｍｇ、２８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１５９】
2020111602.tif 000161
実施例８８：実施例Ｂ７（０．０６２ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０９０ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１９（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０８ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（５８ｍｇ、４１％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７〜２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６０】
2020111602.tif 000162
実施例８９：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．２５０ｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１８５ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（５．６μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理して、室温で、２時間撹拌した。溶液を、濃縮乾固し、残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．４８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。実施例Ａ１５（０．２ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、室温で、３時間撹拌した。固形ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、それから、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製した。有機物を、減圧下、除去して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。固形物を、温ＭｅＯＨ中に溶解し、室温に冷却し、数時間放置した。得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（８ｍｇ、２．７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０〜８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６１】
2020111602.tif 000163
実施例９０：実施例Ａ９（０．２５ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）およびピリミジニル−５−ボロン酸（０．１９６ｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．１５６ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）で処理して、９５℃で、２０時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（６５ｍｇ、２２％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３９（ｓ，２Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０４８ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０４２ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、５−（（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．０６３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（６５ｍｇ、７０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，２Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６２】
2020111602.tif 000164
実施例９１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例Ｂ１６（０．１０７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１９（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（９．０８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で、１６時間加熱した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１０６ｍｇ、７０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６３】
2020111602.tif 000165
実施例９２：実施例Ｂ１９（０．３００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、塩化オキサリル（０．５００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（９．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、ＤＣＭ中に再溶解し、シアン化銀（０．６００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ６（０．３８０ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（１９ｍｇ、
３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６４】
2020111602.tif 000166
実施例９３：ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３０ｇ、２．３８４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（０．１４０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、および実施例Ａ１（０．１５ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液の層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、５−（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）オキサゾール（９２ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
５−（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）オキサゾール（０．０９２ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．０３４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）で処理して、５時間、水素化した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固して、５−（（２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（７３ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０４４ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３８ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、０．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（（２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．０７３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８６ｍＬ、２．２９７ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（４４ｍｇ、４０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６５】
2020111602.tif 000167
実施例９４：ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３０ｇ、２．３８４ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルピリジン−５−ボロン酸（０．１３７ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、および実施例Ａ１（０．１５ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液の層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン（１７７ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０８〜８．００（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン（０．１７７ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．０５２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理して、５時間、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（６３ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０２９ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０２５ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、０．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．０６３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１２３ｍＬ、１．５１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（５７ｍｇ、６５％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ）；１０．４７（ｓ，１Ｈ）；９．４１（ｓ，１Ｈ）；８．６７−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．３１〜８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６６】
2020111602.tif 000168
実施例９５：ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の実施例Ａ１（０．１２５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７５ｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−ボロン酸（０．１０４ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液の層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン（１３９ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４〜８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン（０．１３９ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．０４１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理して、５時間、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（（２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（４２ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５５】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０１９ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０１７ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、０．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、５−（（２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．０４２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８２ｍＬ、１．０１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２’−（トリフルオロメチル）−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（３４ｍｇ、５９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６７】
2020111602.tif 000169
実施例９６：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の実施例Ｂ７（０．２８１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（０．３００ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）で処理して、１００℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、実施例Ａ８（０．５０６ｇ、２．１４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２００ｍＬ、２．４７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加して、室温で、２日間撹拌した。追加のＤＣＥ（５ｍＬ）中の実施例Ｂ７（０．２８１ｇ）を、塩化オキサリル（０．２８０ｍＬ）で処理し、室温で、１５分間撹拌し、８０℃で、１時間加熱し、室温に冷却し、上記溶液に添加して、室温で、２日間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮ中に懸濁し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（１３６ｍｇ、１８％）を、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（０．１３６ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１０８ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．１３６ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒで再散布して、９５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理して、固形物を、珪藻土およびＮａ２ＳＯ４のパッドを通して、濾過により除去した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、さらに２回、精製した。得られた物質を、Ｅｔ２Ｏで処理し、超音波処理して、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−モルホリノ−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（５２ｍｇ、２８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６８】
2020111602.tif 000170
実施例９７：実施例Ａ１４（０．１５ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１６（０．１５ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０５４ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（３２ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．９３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６〜８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１６９】
2020111602.tif 000171
実施例９８：プロピオンアミド（０．１０３ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１００ｍＬ、１．１６１ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１３（０．２００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５７ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド（７１ｍｇ、２６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７０】
2020111602.tif 000172
実施例９９：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．５９６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．５１６ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、８０℃まで、２時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例Ａ２１（１．０５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液で処理して、室温で、２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）間で分配した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、泡状物を得た。この物質を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に懸濁し、短時間、超音波処理し、それから、１５分間撹拌した。固形物を、濾過により集め、ＭｅＣＮ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、収穫物１を得た。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２番目の収穫物を得た。両方の収穫物を合わせて、ＭｅＣＮ−水（１０ｍＬ）中に懸濁し、凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（０．９８４ｇ、６３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７１】
2020111602.tif 000173
実施例１００：ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の塩化シクロペンタンカルボニル（０．１ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ａｒ下、シアン化銀（０．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理して、５０℃で、２時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ１４（０．１５ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液で滴下しながら処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（１６３ｍｇ、７２％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．７１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【化１７２】
2020111602.tif 000174
実施例１０１：１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（０．２５０ｇ、１
．４８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１８０ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＦで処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、シアン化銀（０．２５０ｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ２（０．２００ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭ、それから、ＴＨＦでよく洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド（１７５ｍｇ、５１％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９７〜１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７３】
2020111602.tif 000175
実施例１０２：１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（０．２５０ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１８０ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＦで処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、シアン化銀（０．２５０ｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ６（０．２００ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＤＣＭ、それから、ＴＨＦでよく洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド（２００ｍｇ、５６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７４】
2020111602.tif 000176
実施例１０３：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の実施例Ｂ５（０．５６８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．４００ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、１時間加熱し、室温に冷却し、実施例Ａ９（０．６５０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４００ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加して、室温で、２日間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽
出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理して、固形物を、濾過により集め、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３３５ｍｇ、３０％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．３３４ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．１４９ｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２３３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、超音波処理下、５分間、Ａｒで散布して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒで再散布して、９５℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、塩水で洗浄した。水層を、ＴＨＦ（３ｘ）で抽出し戻し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理した。固形物を、濾過により集め、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、１３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０〜８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１〜３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３３〜３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【化１７５】
2020111602.tif 000177
実施例１０４：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０６５ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、３０分間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ａ２２（０．１１５ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２７８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１３２ｍｇ、７８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７６】
2020111602.tif 000178
実施例１０５：実施例Ａ１（０．３８０ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）および６−（メチルアミノ）−３−ピリジニルボロニック（０．２５２ｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、Ｋ２ＣＯ３（０．４１７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液で処理して、９０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−メチル−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン（３００ｍｇ、６１％）を、橙色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ無水物（０．２１５ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン（０．３ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物を、室温で、３日間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）カルバメート（２６０ｍｇ、６６％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）カルバメート（０．２６ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、６．５３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理して、１６時間、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）（メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、８７％）を、白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０６２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０８０ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）で処理し、
室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）（メチル）カルバメート（０．１２ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７０ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、塩水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（６−（３−ピバロイルウレイド）ピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）カルバメート（１００ｍｇ、６３％）を、白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（（６−（３−ピバロイルウレイド）ピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）カルバメート（０．１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１４８ｍＬ、１．９２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、７時間撹拌し、それから、濃縮乾固した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（６’−（メチルアミノ）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（６１ｍｇ、７６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７７】
2020111602.tif 000179
実施例１０６：実施例Ａ１（０．５２５ｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．５５１ｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、Ｋ２ＣＯ３（０．５７７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液で処理して、９０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン（５８０ｍｇ、９０％）を、濃橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５
８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン（０．５８ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（０．６５３ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温で、２日間撹拌し、追加のＢＯＣ無水物（１５当量．）で処理して、室温で、６時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、６’−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］（６３０ｍｇ、６６％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６’−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］（０．６００ｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．１２５ｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）で処理して、１６時間、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を、濃縮乾固して、６’−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］（０．５５ｇ、９７％）を、白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０８４ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０７３ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、６’−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−［２，３’−ビピリジン］（０．２ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７４ｍＬ、１．２５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、塩水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−（（５−（（６’−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（２３０ｍｇ、９１％）を、白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（（５−（（６’−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（０．２３ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（５−（（６’−アミノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１２５ｍｇ、８１％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１１．２１（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７８】
2020111602.tif 000180
実施例１０７：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０８０ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０６９ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２３（０．１２ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６５ｍＬ、１．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、３：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に懸濁し、超音波処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（９８ｍｇ、５８％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７９】
2020111602.tif 000181
実施例１０８：プロピオンアミド（０．０４７ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０５７ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、０．５時間温めた。溶液を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ａ１５（０．１２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２７９ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、３時間撹拌した
。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮ中に懸濁して、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド（５８ｍｇ、３６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．６７，２．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８０】
2020111602.tif 000182
実施例１０９：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０４１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３５ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、０．５時間温めた。溶液を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ａ２４（０．１０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７３ｍＬ、２．１３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、１ＭのＮａＯＨ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（５７ｍｇ、４３％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３〜２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７７〜１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８１】
2020111602.tif 000183
実施例１１０：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例Ａ２３（０．１２ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ１６（０．１１９ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（０．０３４ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で、６時間加熱し、それから、室温に冷却して、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）により精製し、それから、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により再精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−（（５−（（６’−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（９８ｍｇ、５６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８２】
2020111602.tif 000184
実施例１１１：実施例Ｂ２２（０．３００ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２６０ｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦで処理して、室温で、２時間撹拌した。混合物を、シアン化銀（０．５００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、実施例Ａ２（０．２６７ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（１５５ｍｇ、３５％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４８〜１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８３】
2020111602.tif 000185
実施例１１２：３−メチルオキセタンカルボン酸（０．４００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．４００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦで処理して、室温で、０．５時間撹拌した。混合物を、シアン化銀（０．６００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１０分間撹拌し、実施例Ａ６（０．２００ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５６ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イ
ル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）オキセタン−３−カルボキサミド（５３ｍｇ、１６％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８４】
2020111602.tif 000186
実施例１１３：実施例Ｂ１６（０．１３５ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２０（０．１ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０７０ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、１０分間、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１２７ｍｇ、８６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８５】
2020111602.tif 000187
実施例１１４：実施例Ｂ２０（０．１５８ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１５（０．１２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０９０ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、１−メチル−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（８３ｍｇ、４８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９〜８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１０〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２２〜１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７７〜０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８６】
2020111602.tif 000188
実施例１１５：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．１２３ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０９２ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）および触媒のＤＭＦ（１滴）を処理し、室温で、２時間撹拌し、それｋら、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびシアン化銀（０．１５８ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ１３（０．１５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、濾過により集め、ＤＣＭで洗浄して、濾液を、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により再精製し；合わせた分画を、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、１１％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１０〜２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８７】
2020111602.tif 000189
実施例１１６：２，２，２−トリメチルアセトアミド（５１ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（６４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、４５分間温めた。混合物を、室温に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１８８ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２５（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、１ＮのＮａＯＨおよび塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（９１ｍｇ、６８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８８】
2020111602.tif 000190
実施例１１７：ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ５（６６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（６４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、４５分間温めた。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２５（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１ＮのＮａＯＨおよび塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な分画を、減圧下、部分的に蒸発して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２９ｍｇ、１９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０〜３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３０〜３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８９】
2020111602.tif 000191
実施例１１８：ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の実施例Ａ４（０．６７６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０５５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、９０℃で、一夜加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−メチル−４−（４−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン（３３３ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
１−メチル−４−（４−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン（０．３３３ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．０８９ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）で処理して、一夜、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、６−メチル−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（２４７ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０４０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３５ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、０．５時間温めた。溶液を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の６−メチル−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、１ＮのＮａＯＨ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（７５ｍｇ、５６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４〜７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９０】
2020111602.tif 000192
実施例１１９：実施例Ｂ１６（０．１４２ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１３（０．１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０７３ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１０４ｍｇ、６９％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９１】
2020111602.tif 000193
実施例１２０：ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例Ａ１１（０．１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１６（０．２５ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８５５ｍｍｏｌ）で処理して、４５℃で、一夜加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、Ｅｔ２Ｏで処理し、固形物を、濾過により除去して、濾液を、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（４０ｍｇ、２６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．６４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９２】
2020111602.tif 000194
実施例１２１：ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例Ａ１３（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、１−メチルピロリジン（１３５ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ２０（２１３ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で、２０時間加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。分画を、減圧下、部分的に濃縮して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、１−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（１２３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０〜１．１８（ｍ，２Ｈ），０．７３〜０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９３】
2020111602.tif 000195
実施例１２２：ジオキサン（１．５ｍＬ）中の実施例Ｂ１８（０．１０７ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２０（０．０８０ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１−メチルピロリジン（０．０２３ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、一夜加熱し、追加の実施例Ｂ１８（０．０５０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（０．０２ｍＬ）で処理して、再度、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた油状物を、ＭｅＯＨで処理し、固形物を、濾過により集めて、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（３３ｍｇ、２６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３４〜１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５〜１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９４】
2020111602.tif 000196
実施例１２３：実施例Ｂ２１（０．３５ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２（０．１５ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．８ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．１５ｍＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４時間加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により再精製して、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（７７ｍｇ、３１％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１１（ｂｒｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９５】
2020111602.tif 000197
実施例１２４：実施例Ｂ２１（０．３５ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１３（０．１５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．６ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．１５ｍＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、一夜加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により再精製して、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１２２ｍｇ、５１％）を、白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｖｅｒｙ  ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９６】
2020111602.tif 000198
実施例１２５：実施例Ａ１（０．３ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．４４６ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３８ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）で処理して、１１０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＦ水溶液（３０ｍＬ）で処理して、１時間撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去して、濾液の層を分離した。水層を、追加のＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、５−（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（１８０ｍｇ、５０％）を、淡橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４〜８．６３（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５−（４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（０．１８ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、０．０６４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理して、１６時間、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を、濃縮乾固して、５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０９０ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０７８ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、２時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（６７ｍｇ、３８％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９７】
2020111602.tif 000199
実施例１２６：ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例Ａ１５（８０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（７３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例Ｂ１８のジオキサン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、１２６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、一夜加熱した。追加の実施例Ｂ１８（２００ｍｇ）を添加して、混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（３３ｍｇ、２６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：δ  １０．８７（ｂｒｍ，１Ｈ），１０．４４（ｖｅｒｙ  ｂｒｍ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０〜８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１４〜７．９５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９８】
2020111602.tif 000200
実施例１２７：実施例Ｂ２１（０．３５ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）および実施例Ａ６（０．１５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．１５ｍＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、３時間加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／Ｈｅｘ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、それから、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により再精製した。純粋な分画を、減圧下、部分的に濃縮し、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１１４ｍｇ、４６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５〜７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１９９】
2020111602.tif 000201
実施例１２８：ＤＣＥ（２ｍＬ）中のプロピオンアミド（０．０２９ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０３４ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌し、それから、８０℃で、２．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２１（０．０７０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４２ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＥｔＯＡｃで処理し、固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド（３６ｍｇ、３６％）を、黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２００】
2020111602.tif 000202
実施例１２９：ＤＣＥ（２．１ｍＬ）中の実施例Ｂ５（０．０３２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で、０．５時間撹拌し、それから、８０℃で、１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ピリジン（０．１０１ｍＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２０（０．０６２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（５ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、得られた固形物を、
濾過により集め、乾燥して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１７ｍｇ、１６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ）；１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０１】
2020111602.tif 000203
実施例１３０：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例Ｂ１６（２．２５８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２１（２．０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（０．２５５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、１６時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。精製した残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類（１５ｍＬ）で処理し、数分間、超音波処理した。懸濁した固形物を、濾過により集め、真空乾燥して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（１．６５ｇ、５４％）を、白色粉状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０２】
2020111602.tif 000204
実施例１３１：実施例Ａ４（０．３５ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を、Ａｒで散布し、５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．４９３ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で、１６時間加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＦ水溶液で処理して、１時間撹拌し、固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去した。濾液の層を分離し、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（２７０ｍｇ、６５％）を、淡橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８
．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（４−（（２−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール（０．３４ｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．３１４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、次いで、亜鉛末（１．０６１ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２４時間撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、ＭｅＯＨでよく洗浄して、濾液を濃縮乾固した。残渣を、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中に懸濁し、超音波処理して、固形物を、濾過により集め、乾燥して、６−メチル−５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（２２０ｍｇ、７２％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７１】
２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０７１ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０６２ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、２時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、６−メチル−５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４６ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（チアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１２２ｍｇ、８４％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６〜７．６５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０３】
2020111602.tif 000205
実施例１３２：実施例Ｂ１６（０．１５１ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２２（０．１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０７８ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、一夜加熱し、それから、室温に冷却した。混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンア
ミド（７２ｍｇ、４７％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０４】
2020111602.tif 000206
実施例１３３：実施例Ｂ１６（０．１２９ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２４（０．１２ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０６７ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、一夜加熱した。追加の実施例Ｂ１６（０．０４ｇ）を添加して、混合物を、４時間加熱し、それから、室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（９９ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１０．７７（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９９〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０５】
2020111602.tif 000207
実施例１３４：塩化イソブチリル（０．１５０ｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、シアン化銀（０．３００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、実施例Ａ２６（０．１５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および触媒のピリジンで処理して、室温で、１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）イソブチルアミド（１２６ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０６】
2020111602.tif 000208
実施例１３５：１−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．１５０ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．１７０ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦで処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、シアン化銀（０．３００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、実施例Ａ２６（０．１５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、さらに１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（３２ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３〜１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７８〜０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０７】
2020111602.tif 000209
実施例１３６：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２５０ｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦで処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．３００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、実施例Ａ２６（０．１５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および触媒のピリジンで処理して、室温で、さらに１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０８】
2020111602.tif 000210
実施例１３７：実施例Ｂ２２（０．１５０ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２００ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦで処理し、室温で１時間撹拌し、それから、濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．３００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、実施例Ａ２６（０．１５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および触媒のピリジンで処理して、室温で、さらに１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、エキソ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６４〜１．４３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０９】
2020111602.tif 000211
実施例１３８：プロピオンアミド（０．０４７ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、０．５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ａ２２（０．１１５ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２７８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）およびＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロピオンアミド（９０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１０】
2020111602.tif 000212
実施例１３９：トルエン（６．５ｍＬ）中の１，２−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（０．２５ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（０．１６３ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、１１０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＦ水溶液で処理して、１時間撹拌した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、濾液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、１０％ＫＦ水溶液、それから塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（８０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．５８〜８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（０．０８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ水溶液、２．７３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）で処理して、一夜、水素化（１気圧）した。固形物を、珪藻土を通して、濾過により除去し、温ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を濃縮乾固して、５−（（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
実施例Ｂ１６（０．０７２ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および５−（（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（０．０５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０３７ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃で、一夜加熱した。追加の実施例Ｂ１６（０．０４０ｇ）を添加した。混合物を、８０℃で、４時間加熱し、それから、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（２８ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１１】
2020111602.tif 000213
実施例１４０：ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例Ａ２５（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジン（２９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１６（０．１５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（８２ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８〜７．７２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１２】
2020111602.tif 000214
実施例１４１：ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例Ａ１７（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジン（２９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１８（１４８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１−メトキシシクロプロパンカルボキサミド（５１ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４〜７．８４（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１３】
2020111602.tif 000215
実施例１４２：テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（０．１５０ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２００ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦで処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、濃縮乾固した。
残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、シアン化銀（０．３００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、実施例Ａ２６（０．１５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および触媒のピリジンで処理して、さらに１時間撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（８４ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１４】
2020111602.tif 000216
実施例１４３：ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例Ｂ１８（０．１７４ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２１（０．１５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（０．１ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、さらに精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１５】
2020111602.tif 000217
実施例１４４：ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｂ１８（０．１０６ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２４（０．１０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン
（０．０５６ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、さらに精製した。純粋な分画を、減圧下、部分的に濃縮し、得られた水性残渣を、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１〜７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１６】
2020111602.tif 000218
実施例１４５：ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例Ｂ１８（０．１４９ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２２（０．１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（０．０７８ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１７】
2020111602.tif 000219
実施例１４６：ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例Ｂ１６（０．１００ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ７（０．０７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．７４μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で、１６時間加熱し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な分画を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせ
た有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（５８ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．９７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１８】
2020111602.tif 000220
実施例１４７：実施例Ｂ１９（０．６００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．６００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、次いで、触媒のＤＭＦで処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、シアン化銀（１．２００ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２時間撹拌し、実施例Ａ２６（０．２００ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）および触媒のピリジン（１滴）で処理して、室温で、一夜撹拌した。固形物を、濾過により除去し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄して、濾液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、１−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロブタンカルボキサミド（６４ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１９】
2020111602.tif 000221
実施例１４８：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０４１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０３５ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、３時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、実施例Ａ２７（０．０８１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、１時間撹拌した。混合物を、水で処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（３１ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２０】
2020111602.tif 000222
実施例１４９：ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｂ２３（０．１９０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１３（０．０９５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０．０７μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、１６時間加熱し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（７３ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２１】
2020111602.tif 000223
実施例１５０：ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例Ｂ２３（０．２０２ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ６（０．１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０．７２μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、４時間加熱し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（８５ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９７〜１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２２】
2020111602.tif 000224
実施例１５１：２，２，２−トリメチルアセトアミド（５７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（７１ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、４５分間温めた。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（２０７ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２８（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。物質を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製し；有機物を、減圧下、除去し、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、室温で放置した。得られた固形物を、濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（６７ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２３】
2020111602.tif 000225
実施例１５２：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の実施例Ｂ２４（３．４４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（３．０５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、４５分間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（９．３０ｇ、７２ｍｍｏｌ）および実施例Ａ６（４．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（９０ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、それから、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた泡状物を、ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）で処理し、１０分間、超音波処理した。スラリーを、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で希釈して、固形物を、濾過により集め、ＭｅＣＮ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥した。固形物を、微粉砕（モルタルと乳棒）し、それから、ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）を用いて粉砕し、濾過により集め、ＭｅＣＮ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、８０℃で、真空下乾燥して、４−メチル−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（４．７４ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４〜７．８９（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７（
ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２４】
2020111602.tif 000226
実施例１５３：ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｂ２３（０．２１３ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２（０．１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０１１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固して、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（９０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．６７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２５】
2020111602.tif 000227
実施例１５４：ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｂ２３（０．２１３ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２１（０．１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０１１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で、２０時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固して、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（１２８ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２６】
2020111602.tif 000228
実施例１５５：ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例Ｂ１８（０．２１０ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１３（０．１５０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリジン（０．０２７ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。物質を、ＭｅＣＮで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２７】
2020111602.tif 000229
実施例１５６：ジオキサン（１５ｍＬ）中の実施例Ｂ５（０．５９６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．８２０ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１０分間撹拌し、それから、８０℃まで、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、濃縮乾固し、実施例Ａ１３（０．２００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２０ｍＬ、１．４８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、濃縮乾固し、残渣を、ＭｅＣＮ中に懸濁し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集め、水に懸濁し、１５分間撹拌し、それから、再度、濾過により集めた。固形物を、ＭＴＢＥで処理し、１時間撹拌し、それから、濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３４〜３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２８】
2020111602.tif 000230
実施例１５７：ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ２４（８０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（７１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、４５分間温めた。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（２０８ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２１（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な分画を、減圧下、部分的に濃縮して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５３ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８〜３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２２９】
2020111602.tif 000231
実施例１５８：ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ２４（７６ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（６７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃まで、４５分間温めた。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１３（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加し、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた精製した分画を、減圧下、部分的に濃縮して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。得られた固形物を、濾過により集め、乾燥して、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１０２ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．５７〜１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０８〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３０】
2020111602.tif 000232
実施例１５９：ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例Ｂ１６（０．１００ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２８（６１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた精製した分画を、減圧下、部分的に濃縮して
、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（２２ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０〜８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３１】
2020111602.tif 000233
実施例１６０：実施例Ｂ１６（０．１０８ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１６（０．１ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．０５ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．２ｍＬ、２．４７３ｍｍｏｌ）溶液で処理し、６０℃で、一夜加、それから、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、Ｈｅｘで処理し、超音波処理して、得られた固形物を、濾過により集めて、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（８７ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３２】
2020111602.tif 000234
実施例１６１：実施例Ｂ２１（０．２９０ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１６（０．２５ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、１−メチルピロリジン（０．１５ｍＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）溶液で処理し、６０℃で、一夜、それから、８０℃で、４時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。物質を、ＭＴＢＥ中に溶解し、等容量のＨｅｘで処理し、２日間、フリーザー中に入れて、得られた固形物を、濾過により集めて、２−エトキシ−２−メチル−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（４１ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７５
（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３３】
2020111602.tif 000235
実施例１６２：ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例Ｂ２３（０．１２１ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２７（０．０７５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．０２μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で、一夜加熱し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（３６ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９５〜１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３４】
2020111602.tif 000236
実施例１６３：ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ２４（７２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（６４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、５分間撹拌し、それから、８０℃で、４５分間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２８（９０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた精製した分画を、減圧下、部分的に濃縮して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８〜３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０７〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３５】
2020111602.tif 000237
実施例１６４：ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例Ｂ１６（０．１１４ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２７（０．０８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．２９μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）プロパンアミド（８３ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｖｅｒｙ  ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３６】
2020111602.tif 000238
実施例１６５：実施例Ｂ２４（４９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（４７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４５分間加熱し、それから、室温に冷却し、実施例Ａ２５（７８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で処理して、室温で、一夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。有機物を、減圧下、除去して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、室温で放置して、得られた固形物を、濾過により集めて、Ｎ−（（４，６−ジメチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２１ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３７】
2020111602.tif 000239
実施例１６６：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例Ｂ２３（０．０９１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ７（０．０４５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（４．０７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で、２４時間加熱し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、１−メトキシ−Ｎ−（（６−メチル−５−（（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（４０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９５〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６８〜１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３８】
2020111602.tif 000240
実施例１６７：実施例Ｂ２４（７９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（７５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で、４５分間加熱し、それから、室温に冷却し、実施例Ａ１７（１２５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７１ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液で処理して、室温で、３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。合わせた分画を、減圧下、部分的に濃縮し、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−（（６−エチル−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（６３ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２３９】
2020111602.tif 000241
実施例１６８：実施例１６６と類似の方法を用いて、実施例Ｂ２３（０．１３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１１（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（０．０１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合して、１−メトキシ−Ｎ−（（５−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロペンタンカルボキサミド（６０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９４〜１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４０】
2020111602.tif 000242
実施例１６９：−７８℃の２，２，２−トリメチルアセトアミド（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中、１．０Ｎ、１１．８６ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、３０分間撹拌し、クロロギ酸イソプロペニル（１．４３ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で滴下しながら処理して、室温まで温めて、１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、プロパ−１−エン−２−イルピバロイルカルバメート（１．９４ｇ、１０６％）を得て、これを、さらに精製しないで使用した。
【０３７４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例Ａ２９（１５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジン（８６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）およびプロパ−１−エン−２−イルピバロイルカルバメート（２８２ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、４日間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、それから、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。分画を、減圧下、濃縮して、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、得られた沈殿を濾過により集めて、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（２４ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４１】
2020111602.tif 000243
実施例１７０：ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例Ｃ５（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理し、再度、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（４０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８２（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４２】
2020111602.tif 000244
実施例１７１：２，２，２−トリメチルアセトアミド（０．０５２ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．０２７ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、１時間撹拌し、それから、７５℃で、２時間加熱し、室温に冷却した。この混合物に、実施例Ａ３０（０．１２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加して、得られた混合物を、室温で、１時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、（４−（４−（（２−メチル−６−（３−ピバロイルウレイド）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（０．１６ｇ、１００％）を、無色泡状物として得て、これを、さらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
（４−（４−（（２−メチル−６−（３−ピバロイルウレイド）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸エステル（０．１６ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、４０℃で、約４０時間撹拌した。溶媒
を、蒸発乾固し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（６２ｍｇ、５０％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４３】
2020111602.tif 000245
実施例１７２：ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例Ｃ５（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−アリル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０８５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで散布し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理し、再度、Ａｒで散布して、９０℃で、一夜加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製して、Ｎ−（（５−（（２−（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（２２ｍｇ、１４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４４】
2020111602.tif 000246
実施例１７３：ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例Ａ２９（３５８ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジン（２０６ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１６（８５９ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２４時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で、順次洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧で蒸発させて、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製した。
精製した水性分画を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、１０分間、超音波処理した。オフホワイトの沈殿物を、濾過により集め、８０℃で、一夜、真空乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（２０３ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｖｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８〜７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４５】
2020111602.tif 000247
実施例１７４：ＤＣＥ（２ｍＬ）中の２，２，２−トリメチルアセトアミド（７６ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（９６ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、得られた混合物を、室温で、５分間、および８０℃で、４５分間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（２９３ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ３１（１３５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、滴下して添加した。混合物を、室温で、１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で、順次洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧で蒸発させた。残渣の泡状物を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製した。精製した水性分画を合わせて、部分的に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理した。得られた乳濁した懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で蒸発させて、白色固体を得た。固体を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過により集め、ＭＴＢＥ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、８０℃で、真空下乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（１１５ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４６】
2020111602.tif 000248
実施例１７５：実施例Ｂ２４（１６１ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１４２ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理して、得られた混合物を、室温で、５分間、および８０℃で、４５分間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＤＩＥＡ（４３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、滴下して添加して、室温で、１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した
。有機相を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で蒸発させた。残渣の泡状物を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製した。精製した水性分画を合わせて、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理した。得られた乳濁した懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で蒸発させて、油状の泡状物を得た。泡状物を、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）で希釈し、凍結し、凍結乾燥して、４−メチル−Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１５４ｍｇ、４６％）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２４７】
2020111602.tif 000249
実施例１７６：ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリメチルアセトアミド０．０６８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化オキサリル（０．１１７ｍＬ、１．３４２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で、１６時間撹拌して、濃縮乾固した。実施例Ａ３２（０．０９ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４０ｍＬ、１．００６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、室温で、１時間撹拌した。溶媒を、蒸発乾固した。残渣を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により順次精製し、それから、再度、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、Ｎ−（（５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）カルバモイル）ピバルアミド（３８ｍｇ．２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２７（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０３７６】
次のアッセイは、式Ｉの特定の化合物が、酵素アッセイにおいて、ｃ−ＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、またはＰＤＧＦＲβキナーゼのキナーゼ活性を阻害し、Ｍ−ＮＦＳ−６０およびＴＨＰ−１セルラインのｃ−ＦＭＳキナーゼ活性も阻害することを示す。式Ｉの特定の化合物の生体内評価も、薬力学モデルにおいて、ｃ−ＦＭＳの阻害を示す。活性のさらなる実証が、前脛骨移植モデル、Ｕ−２５１もしくはＧＬ−２６１グリオーマモデル、またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん異種移植モデルにおいても示され得る。
ｕＦＭＳキナーゼ（配列番号１）アッセイ
【０３７７】
非リン酸化ｃ−ＦＭＳキナーゼ（ｕＦＭＳ、配列番号１）の活性を、ピルビン酸キナー
ゼ／乳酸脱水素酵素系（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８〜１９４２）との結合により、基質としてＡＴＰおよびポリＥ４ＹとのＦＭＳキナーゼ反応から得られるＡＤＰ産生に従うことにより決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍにおいて減少）を、分光測定で、連続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチルグリコシドおよび１％ＤＭＳＯ含有、ｐＨ７．５の９０ｍＭトリス緩衝液中、ＦＭＳ（ミリポアから購入）（１０ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（５００μＭ）を含んでいた。阻害反応を、連続希釈したテスト化合物と上記反応混合物との混合により始めた。３４０ｎｍにおける吸収を、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダーで、３０℃で、４時間、連続的にモニターした。反応速度を、３〜４時間の時間フレームを用いて、算出した。阻害パーセントを、対照（すなわち、テスト化合物なし）と反応速度の比較により得た。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージで実行のソフトウェアルーチンを用いて、阻害剤濃度の範囲で決定された、一連の阻害パーセント値から算出した。
スクリーニングで使用したｕＦＭＳキナーゼ配列（Ｙ５３８−エンド）（配列番号１）
ＹＫＹＫＱＫＰＫＹＱ    ＶＲＷＫＩＩＥＳＹＥ    ＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴ    ＱＬＰＹＮＥＫＷＥＦ
ＰＲＮＮＬＱＦＧＫＴ  ＬＧＡＧＡＦＧＫＶＶ    ＥＡＴＡＦＧＬＧＫＥ
ＤＡＶＬＫＶＡＶＫＭ  ＬＫＳＴＡＨＡＤＥＫ    ＥＡＬＭＳＥＬＫＩＭ  ＳＨＬＧＱＨＥＮＩＶ
ＮＬＬＧＡＣＴＨＧＧ    ＰＶＬＶＩＴＥＹＣＣ    ＹＧＤＬＬＮＦＬＲＲ
ＫＡＥＡＭＬＧＰＳＬ    ＳＰＧＱＤＰＥＧＧＶ    ＤＹＫＮＩＨＬＥＫＫ
ＹＶＲＲＤＳＧＦＳＳ    ＱＧＶＤＴＹＶＥＭＲ    ＰＶＳＴＳＳＮＤＳＦ    ＳＥＱＤＬＤＫＥＤＧ    
ＲＰＬＥＬＲＤＬＬＨ    ＦＳＳＱＶＡＱＧＭＡ    ＦＬＡＳＫＮＣＩＨＲ
ＤＶＡＡＲＮＶＬＬＴ  ＮＧＨＶＡＫＩＧＤＦ    ＧＬＡＲＤＩＭＮＤＳ
ＮＹＩＶＫＧＮＡＲＬ    ＰＶＫＷＭＡＰＥＳＩ    ＦＤＣＶＹＴＶＱＳＤ
ＶＷＳＹＧＩＬＬＷＥ
ＩＦＳＬＧＬＮＰＹＰ    ＧＩＬＶＮＳＫＦＹＫ    ＬＶＫＤＧＹＱＭＡＱ
ＰＡＦＡＰＫＮＩＹＳ  ＩＭＱＡＣＷＡＬＥＰ    ＴＨＲＰＴＦＱＱＩＣ
ＳＦＬＱＥＱＡＱＥＤ    ＲＲＥＲＤＹＴＮＬＰ    ＳＳＳＲＳＧＧＳＧＳ    ＳＳＳＥＬＥＥＥＳＳ
ＳＥＨＬＴＣＣＥＱＧ    ＤＩＡＱＰＬＬＱＰＮ    ＮＹＱＦＣ
ｕＫＩＴキナーゼ（配列番号２）アッセイ
【０３７８】
非リン酸化ｃ−ＫＩＴキナーゼ（ｕＫＩＴ、配列番号２）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８〜１９４２）との結合により、基質としてＡＴＰおよびポリＥ４ＹとのＫＩＴキナーゼ反応から得られるＡＤＰ産生に従うことにより決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍにおいて減少）を、分光測定で、連続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチルグリコシドおよび１％ＤＭＳＯ含有、ｐＨ７．５の９０ｍＭトリス緩衝液中、ＫＩＴ（１２ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（２０００μＭ）を含んでいた。阻害反応を、連続希釈したテスト化合物と上記反応混合物との混合により始めた。３４０ｎｍにおける吸収を、Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（バイオテック）で、３０℃で、４時間、連続的にモニターした。３〜４時間の時間フレーム辺りの反応速度を、阻害％を算出するため使用し、それから、ＩＣ５０値を得た。
スクリーニングで使用したＮ末端ＧＳＴ融合を有するｕＫｉｔ（配列番号２）
ＬＧＹＷＫＩＫＧＬＶ    ＱＰＴＲＬＬＬＥＹＬ    ＥＥＫＹＥＥＨＬＹＥ    ＲＤＥＧＤＫＷＲＮＫ
ＫＦＥＬＧＬＥＦＰＮ  ＬＰＹＹＩＤＧＤＶＫ    ＬＴＱＳＭＡＩＩＲＹ
ＩＡＤＫＨＮＭＬＧＧ    ＣＰＫＥＲＡＥＩＳＭ    ＬＥＧＡＶＤＩＲＹＧ    ＶＳＲＩＡＹＳＫＤＦ
ＥＴＬＫＶＤＦＬＳＫ    ＬＰＥＭＬＫＭＦＥＤ    ＲＬＣＨＫＴＹＬＮＧ
ＤＨＶＴＨＰＤＦＭＬ  ＹＤＡＬＤＶＶＬＹＭ    ＤＰＭＣＬＤＡＦＰＫ
ＬＶＣＦＫＫＲＩＥＡ    ＩＰＱＩＤＫＹＬＫＳ    ＳＫＹＩＷＰＬＱＧＷ    ＱＡＴＦＧＧＧＤＨＰ
ＰＫＳＤＬＶＰＲＨＮ    ＱＴＳＬＹＫＫＡＧＳ    ＡＡＡＶＬＥＥＮＬＹ
ＦＱＧＴＹＫＹＬＱＫ  ＰＭＹＥＶＱＷＫＶＶ    ＥＥＩＮＧＮＮＹＶＹ
ＩＤＰＴＱＬＰＹＤＨ    ＫＷＥＦＰＲＮＲＬＳ    ＦＧＫＴＬＧＡＧＡＦ    ＧＫＶＶＥＡＴＡＹＧ
ＬＩＫＳＤＡＡＭＴＶ    ＡＶＫＭＬＫＰＳＡＨ    ＬＴＥＲＥＡＬＭＳＥ
ＬＫＶＬＳＹＬＧＮＨ  ＭＮＩＶＮＬＬＧＡＣ    ＴＩＧＧＰＴＬＶＩＴ
ＥＹＣＣＹＧＤＬＬＮ    ＦＬＲＲＫＲＤＳＦＩ    ＣＳＫＱＥＤＨＡＥＡ    ＡＬＹＫＮＬＬＨＳＫ
ＥＳＳＣＳＤＳＴＮＥ    ＹＭＤＭＫＰＧＶＳＹ    ＶＶＰＴＫＡＤＫＲＲ    ＳＶＲＩＧＳＹＩＥＲ
ＤＶＴＰＡＩＭＥＤＤ    ＥＬＡＬＤＬＥＤＬＬ    ＳＦＳＹＱＶＡＫＧＭ    ＡＦＬＡＳＫＮＣＩＨ
ＲＤＬＡＡＲＮＩＬＬ  ＴＨＧＲＩＴＫＩＣＤ    ＦＧＬＡＲＤＩＫＮＤ
ＳＮＹＶＶＫＧＮＡＲ    ＬＰＶＫＷＭＡＰＥＳ    ＩＦＮＣＶＹＴＦＥＳＤ    ＶＷＳＹＧＩＦＬＷＥ
ＬＦＳＬＧＳＳＰＹＰ    ＧＭＰＶＤＳＫＦＹＫ    ＭＩＫＥＧＦＲＭＬＳ
ＰＥＨＡＰＡＥＭＹＤ  ＩＭＫＴＣＷＤＡＤＰ    ＬＫＲＰＴＦＫＱＩＶ    ＱＬＩＥＫＱＩＳＥＳ
ＴＮＨＩＹＳＮＬＡＮ    ＣＳＰＮＲＱＫＰＶＶ    ＤＨＳＶＲＩＮＳＶＧ
ＳＴＡＳＳＳＱＰＬＬ    ＶＨＤＤＶ
非リン酸化ＰＤＧＦＲβ（ｕＰＤＧＦＲβ）キナーゼ（配列番号３）アッセイ
【０３７９】
非リン酸化ＰＤＧＦＲβキナーゼ（ｕＰＤＧＦＲβ、配列番号３）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８〜１９４２）との結合により、基質としてＡＴＰおよびポリＥ４ＹとのＫＩＴキナーゼ反応から得られるＡＤＰ産生に従うことにより決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍにおいて減少）を、分光測定で、連続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチルグリコシドおよび１％ＤＭＳＯ含有、ｐＨ７．５の９０ｍＭトリス緩衝液中、ＰＤＧＦＲβ（ＤｅＣｏｄｅ、１５．７ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（５００μＭ）を含んでいた。阻害反応を、連続希釈したテスト化合物と上記反応混合物との混合により始めた。３４０ｎｍにおける吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  ＯｐｔｉｍａまたはＳｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（バイオテック）で、３０℃で、４時間、連続的にモニターした。反応速度を、１．５〜２．５時間の時間フレームを用いて、算出した。阻害パーセントを、対照（すなわち、テスト化合物なし）と反応速度の比較により得た。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージで実行のソフトウェアルーチンを用いて、阻害剤濃度の範囲で決定された、一連の阻害パーセント値から算出した。
スクリーニングで使用したｕＰＤＧＦＲβキナーゼ配列（残基５５７〜１１０６）（配列
番号３）
ＱＫＫＰ  ＲＹＥＩＲＷ    ＫＶＩＥ ＳＶＳＳＤＧ    ＨＥＹＩ  ＹＶＤＰＭＱ    Ｌ
ＰＹＤＳＴＷＥＬＰ
ＲＤＱＬＶＬＧＲＴＬ  ＧＳＧＡＦＧＱＶＶＥ    ＡＴＡＨＧＬＳＨＳＱ    ＡＴＭＫＶＡＶＫＭＬ
ＫＳＴＡＲＳＳＥＫＱ    ＡＬＭＳＥＬＫＩＭＳ  ＨＬＧＰＨＬＮＶＶＮ    ＬＬＧＡＣＴＫＧＧＰ
ＩＹＩＩＴＥＹＣＲＹ    ＧＤＬＶＤＹＬＨＲＮ    ＫＨＴＦＬＱＨＨＳＤ  ＫＲＲＰＰＳＡＥＬＹ
ＳＮＡＬＰＶＧＬＰＬ    ＰＳＨＶＳＬＴＧＥ    ＳＤＧＧＹＭＤＭＳＫ    ＤＥＳＶＤＹＶＰＭＬ
ＤＭＫＧＤＶＫＹＡＤ    ＩＥＳＳＮＹＭＡＰＹ    ＤＮＹＶＰＳＡＰＥＲ    ＴＣＲＡＴ  ＬＩＮＥＳ
ＰＶＬＳＹＭＤＬＶＧ  ＦＳＹＱＶＡＮＧＭＥ    ＦＬＡＳＫＮＣＶＨＲ    ＤＬＡＡＲＮＶＬＩＣ
ＥＧＫＬＶＫＩＣＤＦ    ＧＬＡＲＤＩＭＲＤＳ  ＮＹＩＳＫＧＳＴＦＬ    ＰＬＫＷＭＡＰＥＳＩ
ＦＮＳＬＹＴＴＬＳＤ    ＶＷＳＦＧＩＬＬＷＥ    ＩＦＴＬＧＧＴＰＹＰ  ＥＬＰＭＮＥＱＦＹＮ
ＡＩＫＲＧＹＲＭＡＱ    ＰＡＨＡＳＤＥＩＹＥ    ＩＭＱＫＣＷＥＥＫＦ    ＥＩＲＰＰＦＳＱＬＶ
ＬＬＬＥＲＬＬＧＥＧ    ＹＫＫＫＹＱＱＶＤＥ    ＥＦＬＲＳＤＨＰＡＩ    ＬＲＳＱＡＲＬＰＧＦ
ＨＧＬＲＳＰＬＤＴＳ  ＳＶＬＹＴＡＶＱＰＮ    ＥＧＤＮＤＹＩＩＰＬ    ＰＤＰＫＰＥＶＡＤＥ
ＧＰＬＥＧＳＰＳＬＡ    ＳＳＴＬＮＥＶＮＴＳ  ＳＴＩＳＣＤＳＰＬＥ  ＰＱＤＥＰＥＰＥＰＱ
ＬＥＬＱＶＥＰＥＰＥ    ＬＥＱＬＰＤＳＧＣＰ    ＡＰＲＡＥＡＥＤＳＦ
Ｌ
【０３８０】
上記酵素プロトコールを用いて、式Ｉの化合物は、表１中、下記に示すように、ｕＦＭＳキナーゼ、ｕＫＩＴキナーゼ、またはｕＰＤＧＦＲβキナーゼのキナーゼ活性を測定するアッセイで、阻害剤であることが示された。
表１．ｃ−ＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、またはＰＤＧＦＲβキナーゼの酵素アッセイでの式Ｉａの化合物の活性
┌────────┬─────────┬─────────┬─────────┐│   実施例       │      uFMS        │      uKIT        │    uPDGFRb       │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      1         │      ++++        │       NT         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      2         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      3         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      4         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      5         │      ++++        │       NT         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      6         │      ++++        │       +          │       +          │
├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      7         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      8         │      +++         │       NT         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      9         │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     10         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     11         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     12         │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     13         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     14         │      ++++        │       NT         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     15         │      +++         │       NT         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     16         │      ++++        │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     17         │      +++         │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     18         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     19         │      ++++        │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     20         │      +++         │       NT         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     21         │      +++         │       NT         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     22         │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     23         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     24         │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     25         │      +++         │       NT         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     26         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     27         │       +          │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     28         │       ++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     29         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     30         │       ++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     31         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │
├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     32         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     33         │      ++++        │       ++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     34         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     35         │      ++++        │       ++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     36         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     37         │      ++++        │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     38         │      ++++        │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     39         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     40         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     41         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     42         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     43         │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     44         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     45         │      ++++        │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     46         │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     47         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     48         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     49         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     50         │       ++         │       +          │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     51         │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     52         │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     53         │      +++         │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     54         │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     55         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     56         │      ++++        │       +          │       +          │
├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     57         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     58         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     59         │      +++         │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     60         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     61         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     62         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     63         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     64         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     65         │      ++++        │      ++++        │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     66         │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     67         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     68         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     69         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     70         │      ++++        │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     71         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     72         │      ++++        │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     73         │      ++++        │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     74         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     75         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     76         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     77         │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     78         │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     79         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     80         │      ++++        │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     81         │      +++         │       +          │       +          │
├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     82         │       ++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     83         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     84         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     85         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     86         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     87         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     88         │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     89         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     90         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     91         │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     92         │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     93         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     94         │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     95         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     96         │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     97         │      +++         │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     98         │       ++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     99         │      ++++        │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     100        │      ++++        │      +++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     101        │      ++++        │       ++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     102        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     103        │      +++         │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     104        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     105        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     106        │      ++++        │       ++         │       +          │
├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     107        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     108        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     109        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     110        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     111        │      ++++        │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     112        │      ++++        │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     113        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     114        │      ++++        │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     115        │      +++         │       +          │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     116        │      ++++        │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     117        │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     118        │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     119        │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     120        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     121        │      ++++        │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     122        │      +++         │       +          │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     123        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     124        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     125        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     126        │      ++++        │       ++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     127        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     128        │       ++         │       +          │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     129        │      +++         │       +          │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     130        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     131        │      ++++        │       +          │       +          │
├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     132        │      ++++        │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     133        │      ++++        │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     134        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     135        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     136        │       ++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     137        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     138        │       ++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     139        │       ++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     140        │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     141        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     142        │      +++         │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     143        │      +++         │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     144        │      ++++        │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     145        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     146        │      ++++        │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     147        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     148        │      ++++        │      +++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     149        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     150        │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     151        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     152        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     153        │      ++++        │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     154        │      ++++        │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     155        │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     156        │      +++         │       ++         │       +          │
├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     157        │      +++         │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     158        │      +++         │       +          │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     159        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     160        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     161        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     162        │      ++++        │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     163        │      +++         │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     164        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     165        │      ++++        │       ++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     166        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     167        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     168        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     169        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     170        │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     171        │      ++++        │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     172        │      ++++        │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     173        │      +++         │       +          │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     174        │      +++         │       ++         │       +          │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     175        │      ++++        │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     176        │      +++         │       +          │       +          │└────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
ＮＴ：テストなし；＋；ＩＣ５０＞１μＭ；＋＋：０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；＋＋＋：０．０１μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；＋＋＋＋：ＩＣ５０≦０．０１μＭ
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞培養
【０３８１】
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞（カタログ＃ＣＲＬ−１８３８）を、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、バージニア州マナサス）から得た。手短に言えば、細胞を、１０％特性ウシ胎仔血清（インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド）、０．０５ｍＭ 
２−メルカプトエタノール、および２０ｎｇ／ｍＬマウス組み換えマクロファージコロニ
ー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地の懸濁液中、３７℃、５％ＣＯ２、および湿度９５％で増殖させた。細胞を、それらを、アッセイに使用するため、継代培養または回収する時点である飽和に達するまで、展開させる。
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞増殖アッセイ
【０３８２】
テスト化合物の連続的希釈物を、３８４ウェル黒色透明底プレート（コーニング、ニューヨーク州コーニング）中に分注した。２５００細胞を、５０μＬ完全増殖培地中に、ウェル毎に添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、および湿度９５％で、６７時間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、ＰＢＳ中のレサズリン（シグマ、ミズーリ州セントルイス）の４４０μＭ溶液の１０μＬを、各ウェルに添加して、３７℃、５％ＣＯ２、および湿度９５％で、さらに５時間インキュベートした。プレートを、５４０ｎＭの励起および６００ｎＭの発光を用いて、Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダー（バイオテック、バーモント州ウィヌースキー）で判定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージで実行のソフトウェアルーチンを用いて、阻害剤濃度の範囲で決定された、一連の阻害パーセント値から算出した。
ＴＨＰ−１細胞培養
【０３８３】
ＴＨＰ−１細胞（カタログ＃ＴＩＢ−２０２）を、ＡＴＣＣから得た。手短に言えば、細胞を、１０％特性ウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＰＳＧ）および５５μＭ ２−メルカプトエタノール（イン
ビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド）を添加したＲＰＭＩ１６４０中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で増殖した。細胞を、７０〜９５％培養密度に達するまで展開させて、その時点で、それらを、アッセイに使用するため、継代培養または回収した。ホスホＦＭＳ  ＥＬＩＳＡアッセイ
【０３８４】
テスト化合物の連続希釈物を、９６ウェル黒色透明底プレート（コーニング、ニューヨーク州コーニング）中、アッセイ培地（１０％特性ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ１６４０）中で、１：１００に希釈した。別の９６ウェル黒色透明底プレートで、１５０，０００ＴＨＰ−１細胞を、アッセイ培地の１００μＬ中、ウェル毎に添加した。それから、５０μＬの希釈した化合物を、該細胞に添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で、４時間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、細胞を、アッセイ培地中、組み換えヒトＭ−ＣＳＦ（カタログ＃２１６−ＭＣ、Ｒ＆Ｄシステムズ、ミネソタ州ミネアポリス）の１００ｎＭ溶液の５０μＬで刺激して、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で、５分間インキュベートした。ライセートを調製して、製造者の使用方法通りに、ホスホＦＭＳ  ＥＬＩＳＡ（カタログ＃ＤＹＣ３２６８、Ｒ＆Ｄシステムズ、ミネソタ州ミネアポリス）を実施するため使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、ＥＬＩＳＡアッセイから生成したデータから得たＩＣ５０値を算出した。破骨細胞酒石酸耐性酸性ホスファターゼアッセイ
【０３８５】
テスト化合物の連続希釈物を、３８４ウェル黒色透明底プレート（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ニューヨーク州ロチェスター）中に分注した。化合物を、１０％特性ウシ胎仔血清（インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド）を添加したＤＭＥＭ培地の添加により希釈した。希釈した化合物を、３８４ウェル黒色透明底プレートに移した。２５００破骨細胞前駆細胞（ロンザ、メリーランド州ウォーカーズビル）を、破骨細胞分化因子（ＲＡＮＫＬ）およびＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄシステムズ、ミネソタ州ミネアポリス）を含有する増殖培地中、ウェル毎に添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で、７〜１４日間インキュベートして、破骨細胞前駆細胞を分化させた。インキュベート期間の最後に、各ウェルから１０μＬの上澄みを、透明３８４ウェルプレートに移した。該上澄み試料の酒石酸耐性酸性ホスファターゼ活性を、酸性ホスファターゼアッセイキット（シグマ、ミズーリ州セントルイス）を用いて決定した。吸
収を、プレートリーダーを用いて、５５０ｎｍにおいて測定した。データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて解析して、ＩＣ５０値を算出した。
【０３８６】
式Ｉの化合物は、表２中に示すように、１つ以上の上記細胞アッセイで、機能的阻害剤であることを示した。
表２．Ｍ−ＮＦＳ−６０、ＴＨＰ−１および破骨細胞に対する式Ｉの化合物の阻害剤効果┌────────┬─────────┬─────────┬─────────┐│   実施例       │M-NFS-60細胞増殖  │破骨細胞アッセイ   THP-1細胞でのpFMS阻害├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      1         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      2         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      3         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      4         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      5         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      6         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      7         │       ++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      8         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│      9         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     10         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     11         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     12         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     13         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     14         │      ++++        │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     15         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     16         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     17         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     18         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼���────────┼─────────┤│     19         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     20         │       +          │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│     21         │       ++         │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     22         │      +++         │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     23         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     24         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     25         │       ++         │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     26         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     27         │       +          │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     28         │       +          │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     29         │       ++         │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     30         │       +          │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     31         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     32         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     33         │      +++         │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     34         │      +++         │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     35         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     36         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     37         │      +++         │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     38         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     39         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     40         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼────────���┤│     41         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     42         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     43         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     44         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     45         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│     46         │      +++         │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     47         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     48         │      +++         │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     49         │       +          │       ++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     50         │       +          │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     51         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     52         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     53         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     54         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     55         │      ++++        │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     56         │      ++++        │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     57         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     58         │      +++         │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     59         │      +++         │       NT         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     60         │      +++         │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     61         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     62         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     63         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     64         │      ++++        │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     65         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼────────���┤│     66         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     67         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     68         │      +++         │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     69         │      ++++        │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     70         │      +++         │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│     71         │      +++         │      ++++        │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     72         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     73         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     74         │      ++++        │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     75         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     76         │      +++         │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     77         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     78         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     79         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     80         │      ++++        │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     81         │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     82         │       +          │       ++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     83         │      +++         │      +++         │       ++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     84         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     85         │       ++         │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     86         │      ++++        │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     87         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     88         │      ++++        │      ++++        │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     89         │      +++         │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     90         │       +          │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼────────���┤│     91         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     92         │      ++++        │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     93         │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     94         │      +++         │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     95         │       ++         │      +++         │       NT         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
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│     171        │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     172        │      +++         │      ++++        │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     173        │      +++         │      +++         │      ++++        │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     174        │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     175        │      +++         │      +++         │      +++         │├────────┼─────────┼─────────┼─────────┤│     176        │       +          │      +++         │      +++         │└────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
ＮＴ：テストなし；＋；ＩＣ５０＞１μＭ；＋＋：０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；＋＋＋：０．０１μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；＋＋＋＋：ＩＣ５０≦０．０１μＭ
ｃ−ＦＭＳマウス脾臓薬力学モデルにおけるｃＦＯＳ  ｍＲＮＡ産生の分析
【０３８７】
式Ｉの化合物によるＦＭＳ活性の生体内調節を調査するため、雌ＤＢＡ／１マウスから脾臓試料を採取して、ｃＦＯＳ  ｍＲＮＡのＭ−ＣＳＦ刺激産生について分析した。手短に言えば、６〜７週齡雌タコニックＤＢＡ／１ＢＯ  Ｊ  Ｂｏｍ  Ｔａｃマウスを、媒体または化合物のどちらかの単一経口用量（強制経口投与による）で処置した。血漿および脾臓試料を、投薬後の各２、４、６、８、１２、１８、および２４時間目で、４匹のマウスから採取した。安楽死の１５分前に、全てのマウスに、１μｇ（１００μＬの一定容量）のＭ−ＣＳＦを静脈内注射した。Ｍ−ＣＳＦ、マウス組み換えマクロファージコロニー刺激因子（３６．４ｋＤａホモ二量体、≧９８％純粋）を、ギブコから入手した。本実験で実行した全方法を、全ての法律、規制および国立衛生研究所（ＮＩＨ）ガイドラインに従って実施した。脾臓抽出物中のｃＦＯＳ  ｍＲＮＡ濃度を、ライフテクノロジーズの定量的逆転写酵素ＰＣＲキットを用いて決定した。ＦＭＳ阻害剤の血漿中濃度を、質量分析法により決定した。ＦＭＳ阻害の程度は、媒体と比較した処置動物の脾臓試料中のｃＦＯＳ  ｍＲＮＡ濃度の実測減少量との相関があった。
【０３８８】
本モデルでは、実施例６、１０、５５、９９、１２０、１２３、１３０、１５２、および１６０が、３０ｍｇ／ｋｇ投薬後８時間までに、ｃＦＯＳ  ｍＲＮＡ濃度の≧５０％阻害した。
がん骨転移のＰＣ−３脛骨前移植モデル
【０３８９】
式Ｉの化合物の生体内抗がん活性を評価するため、骨侵襲性モデルのＰＣ−３  Ｍ−ｌｕｃ脛骨前注射モデルを使用する。手短に言えば、ＰＣ−３  Ｍ−ｌｕｃ細胞を、ゼノジェンコーポレーション（キャリパーライフサイエンス）から入手し、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、１％非必須アミノ酸、および１％ＭＥＭビタミンを添加補充し、Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏ（登録商標）＃１０−０４５−ＣＶ）を添加したＭＥＭ培地を用いて展開する。６〜７週齡雄ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）を、チャールスリバーラボラトリーズから入手する。テストマウスを、０日目に、２８ゲージニードルを装着したインスリン注射器を用いて、１ｘ１０６細胞／マウス（０．１ｍＬ）を、脛骨前に移植する。該ニードルを、ニードルのベベルが、膝と足首の間のおよそ半分に達するまで、脛骨と腓骨の間の足首に挿入する。処置を、０日目に始める。動物に、試験期間中、１日に２回、強制経口投与により投薬する。本実験で実行した全方法は、全ての法律、規制および国立衛生研究所（ＮＩＨ）ガイドラインに従って実施する。原発腫瘍が、およそ８００ｍｇの大きさに達するとき、次の設定で、ＧＥ  ＲＳ１５０小動物マイクロＣＴスキャナー
を用いて、腫瘍形成後肢試料に対して、生体外マイクロＣＴを実施する。
Ｘ線管電圧＝７０ｋＶｐ
Ｘ線管電流＝２５ｍＡ
曝射時間＝２０ｍｓ
フレーム数＝５００
フレーム間角度増分＝０．４ｏ
平均化の数／フレーム＝２
収集法＝Ｐａｒｋｅｒ
【０３９０】
それから、画像を、高解像度（１００ミクロン；等方性）で再構築する。等密度面ボリュームレンダリングを使用して、後肢の病変を模写する。一定の閾値を使用して、異なる解剖学的部位および試料間の等密度面の一貫した再現を生成する。右後肢病変を、
０：正常な骨
１：最小の病変。等密度面のいくらかの荒れ。小面積の明らかな骨吸収。
２：軽度。より多くの病変。等密度面の有意な荒れ。明らかな全厚みの病変。
３：中程度。より大きく、より多くの全厚みの病変。
４：顕著。多く、大きい全厚みの病変。残構造の有意な荒れ。著しい骨喪失。
による定義の通り、病変サイズの定量的評価に基づいて、０、１、２、３、または４の値で点数化する。
マウスのＵ２５１脳室内移植
【０３９１】
分割局所的頭部放射線と併用した式Ｉの化合物の生体内抗がん活性を評価するため、雌非近交系ｎｕ／ｎｕマウスの正所性Ｕ２５１−ｌｕｃ（Ｌｕｃ）ヒトグリオーマがんモデルを使用する。手短に言えば、Ｕ２５１細胞を、ＡＴＣＣから入手して、ルシフェラーゼ発現するように変化させる。それらを、１０％ＦＢＳおよび１％ＰＳＧを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖する。増殖環境を、３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気を用いて、インキュベーター内で維持する。雌ヌードマウス（Ｈｓｄ：ＡｔｈｙｍｉｃＮｕｄｅ−Ｆｏｘ１ｎｕ）８〜９週齡を、本試験で使用する。テスト動物は、頭蓋内に、Ｕ２５１−ｌｕｃ（ＬｕｃｍＣｈｅｒｒｙ）細胞を移植する。手短に言えば、動物に、５ｍｇ／ｋｇカルプロフェンを皮下注射して、空気中２％イソフルランを用いて麻酔する。それから、動物を、定位固定フレーム（ＡＳＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）内に保護して、冠状縫合に対して２ｍｍ右側面、１ｍｍ前面にドリルで穴を開ける。細胞懸濁液（湿った氷上に貯蔵）を、徹底的に混合して、５０μｌ注射器中に入れ込む。該注射器ニードルを、該穿頭孔上に中心に置き、脳中に３ｍｍ下げて、１ｍｍ引っ込めて、該細胞懸濁液の沈着用「レザーバー」を形成する。それから、１０μｌの細胞懸濁液（１ｘ１０６細胞／マウス）を、脳組織中に、ゆっくりと注入する。腫瘍進行を、ＩＶＩＳ５０光学イメージングシステム（ゼノジェン、カリフォルニア州アラメダ）を用いて実施した生体内バイオルミネセンスイメージングで追跡する。バイオルミネセンス画像を、腫瘍量推定のため、定期的な間隔で得る。本実験で実行した全方法は、全ての法律、規制および国立衛生研究所（ＮＩＨ）ガイドラインに従って実施する。該実験の全群についての平均脳バイオルミネセンスシグナルが、約１．３ｘ１０９フォトン／秒（通常、移植後９日）であるとき、処置を始める。全マウスは、連続５日間の毎日、ＲａｄＳｏｕｒｃｅ  ＲＳ−２０００照射器から、２Ｇｙの放射線を受ける。加えて、マウスは、強制経口投与によりテスト化合物の投薬を受け、または、尾静脈注射によるベバシズマブの同時投与を随意に受ける。バイオルミネセンス画像を、一般に、腫瘍量推定のため、移植後、８、１０、１４、１７、２１、２２、２４、２８および３５日目に得る。各測定のため、各マウスに、１５０ｍｇ／ｋｇのＤ−ルシフェリン（プロメガ）を、皮下注射して、注射後１０分にイメージングする。画像を、Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ（ゼノジェン、カリフォルニア州アラメダ）ソフトウェアを用いて解析する。脳内のＢＬＩシグナルを、腫瘍量を推定するため、一定面積ＲＯＩを用いて算出する。各群の平均ＢＬＩシグナルを、治療効果を決定するため、媒体対照と比
較する。最初の放射線処置後２８日目、マウスを、血液および脳の採取のため、二酸化炭素への過剰曝露により安楽死する。全血液を、最終の心穿刺により採取して、ＥＤＴＡ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブ中に入れる。脳を切除して、１０％中性緩衝ホルマリン中に入れる。
ＧＬ２６１頭蓋内移植モデル
【０３９２】
式Ｉの化合物の生体内抗がん活性を評価するため、ＧＬ２６１−ｌｕｃ２マウスグリオーマの頭蓋内移植を利用する。手短に言えば、ＧＬ２６１−ｌｕｃ２細胞を、キャリパーライフサイエンスから入手して、１０％ＦＢＳおよび１％ＰＳＧを添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）中で展開する。増殖環境を、３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気を用いて、インキュベーター内で維持する。展開に続き、細胞を、血清フリー培地を用いて、再懸濁して、１ｘ１０８細胞／ｍＬの濃度にする。ジャクソンラボから入手した６〜７週齡雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｔｙｒｃ−２Ｊ／Ｊに、０日目、ＧＬ２６１−ｌｕｃ２細胞を、頭蓋内に移植する。無菌外科的移植のため、動物を、５ｍｇ／ｋｇカルプロフェンを皮下注射し、空気中２％イソフルランを用いて麻酔する。それから、動物を、定位固定フレーム（ＡＳＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）内に保護して、冠状縫合に対して２ｍｍ右側面、１ｍｍ前面にドリルで穴を開ける。細胞懸濁液（湿った氷上に貯蔵）を、徹底的に混合して、５０μｌ注射器中に入れ込む。該注射器ニードルを、該穿頭孔上に中心に置き、脳中に３ｍｍ下げて、１ｍｍ引っ込めて、該細胞懸濁液の沈着用「レザーバー」を形成する。それから、１０μｌの細胞懸濁液（１ｘ１０６細胞／マウス）を、脳組織中に、ゆっくりと注入する。腫瘍進行を、ＩＶＩＳ５０光学イメージングシステム（ゼノジェン、カリフォルニア州アラメダ）を用いて実施した生体内バイオルミネセンスイメージングで追跡する。バイオルミネセンス画像を、腫瘍量推定のため、定期的な間隔で得る。Ｄ−ルシフェリンの全身注射後の腫瘍からの発光量は、腫瘍サイズと相関があると期待される。各マウスに、１５０ｍｇ／ｋｇのＤ−ルシフェリンを腹腔内（ＩＰ）に注射して、注射後１０分に、腹臥位でイメージングする。ＣＣＤチップの中程度および小さいビニングを使用して、露光時間を調整（１０秒〜１分）して、腫瘍から、少なくとも数百カウントを得て、ＣＣＤチップの飽和を避ける。画像を、Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ（ゼノジェン、カリフォルニア州アラメダ）ソフトウェアを用いて解析する。各独特のシグナルを、手作業で丸で囲み、群およびマウス数で標識する。該実験の全群についての平均脳バイオルミネセンスシグナルが、２８０ｘ１０６フォトン／秒であるとき、テスト化合物の強制経口投与により、処置を始める。全方法は、全ての法律、規制および国立衛生研究所（ＮＩＨ）ガイドラインに従って実施する。試験の最後に、マウスを、血液および脳の採取のため、二酸化炭素への過剰曝露により安楽死する。全血液を、最終の心穿刺により採取して、ＥＤＴＡ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブ中に入れる。脳を切除して、１０％中性緩衝ホルマリン中に入れる。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植試験
【０３９３】
式Ｉの化合物の生体内抗がん活性を評価するため、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ｌｕｃ−Ｄ３Ｈ２ＬＮヒト乳がん異種移植を利用する。手短に言えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ｌｕｃ−Ｄ３Ｈ２ＬＮ細胞を、ゼノジェンから入手して、１％Ｌ−グルタミンを添加し、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、１％非必須アミノ酸、および１％ピルビン酸ナトリウムを添加補充した、ＥＢＳＳを含有する最小必須培地（ＭＥＭ）中で展開する。増殖環境を、３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気で、インキュベータ内で維持する。細胞を、収穫して、５０％血清フリー培地および５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）を用いて再懸濁して、５ｘ１０６細胞／ｍＬの原液濃度を作成する。
【０３９４】
６〜７週齡雌Ｃ．Ｂ−１７／ＩｃｒＨｓｄ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＬｙｓｔｂｇマウスに、２００μＬの細胞懸濁液を、ちょうど右脇下に皮下注射する。全方法は、全ての法律、規制および国立衛生研究所（ＮＩＨ）ガイドラインに従って実施する。平均腫瘍量が、お
よそ１５０ｍｇであるとき、処置を始める。全マウスに、強制経口投与により、テスト化合物を投薬する。体重および腫瘍測定を、週に３回記録する。腫瘍量（ｍｇ）を、腫瘍量（ｍｇ）＝（ＬｘＷ２）／２（式中、ＬおよびＷは、それぞれの直交する腫瘍の長さと幅測定値（ｍｍ）である）として、単位密度を推定して、長楕円の体積を求める式により、ノギス測定から見積もる。有効性を評価するための主要エンドポイントは、％Ｔ／Ｃである。％Ｔ／Ｃは、対照群の腫瘍量のメジアンにより、処置群の腫瘍量のメジアンを割った値ｘ１００として定義される。生体外バイオルミネセンスイメージングを、ＩＶＩＳ５０光学イメージングシステム（ゼノジェン、カリフォルニア州アラメダ）を用いて、動物が試験を終了するとき、実施する。動物に、１５０ｍｇ／ｋｇのＤ−ルシフェリン（プロメガ）を、腹腔内注射して、注射後１０分に安楽死する。原発性腫瘍を除去して、さらなる分析のため凍結して、マウスを開いて、仰臥位でイメージングする。ＣＣＤチップの大きいビニングを使用して、露光時間を調整（１〜２分）して、腫瘍から、少なくとも、数百カウントを得て、該ＣＣＤチップの飽和を避ける。画像を、Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ（ゼノジェン、カリフォルニア州アラメダ）ソフトウェアを用いて解析する。各独特のシグナルを、手作業で丸で囲み、群およびマウス数で標識する。全ＢＬＩシグナルをは、腫瘍サイズと相関があり、媒体対照と比較して、治療効果を決定する。
【０３９５】
式Ｉの特定の化合物と類似の構造を有する化合物は、以前に、ｃＭＥＴ、ｃ−ＫＩＴ、ＫＤＲ、ｃ−ＦＭＳおよびＰＤＧＦＲａ／ｂキナーゼの阻害剤として、ＷＯ２０１０／０５１３７３に、特に、ＷＯ２０１０／０５１３７３内に引用される実施例４４および５６に開示されている。これらの化合物は、式Ｉｆに定義されたより広範な属の部分として開示された。ＷＯ２０１０／０５１３７３のこれらの化合物は、本発明の化合物（式Ｉ）と、インダニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから成る群から選択される芳香族「Ａ」部分の存在により異なる。本発明の化合物は、置換されたアルキル、シクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリルであってもよいＡ部分を有する。
【０３９６】
非芳香族「Ａ」部分のみを含む本発明の化合物が、ＷＯ２０１０／０５１３７３の実施例４４および５６より、特に、ｃ−ＦＭＳキナーゼに対してよりずっと大きいキナーゼ選択性を頻繁に示すことが、予想外に、発見された。本発明のＡ部分を、非芳香族基に変更することにより、予想外に得られる改良された選択性プロファイルに加えて、本発明の多くの化合物の選択性プロファイルは、式ＩのＸ２位およびＷ位における最適な置換基の追加の発見により、ｃ−ＦＭＳキナーゼに対して、さらに改良される。
【化２４８】
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【０３９７】
ＷＯ２０１０／０５１３７３の実施例４４および５６についての比較データおよび本発明の代表的化合物を、化学構造式を加えて、下表３に示す。表３のエントリー１および２から分かるように、ＷＯ２０１０／０５１３７３の２つの実施例は、強力なｃ−ＦＭＳキナーゼ阻害剤であるが、非リン酸化ＫＩＴ（ｕＫＩＴ）キナーゼに対するより、ｕＦＭＳに対して、４．７〜６．８倍強力であるのみであり、非リン酸化ＰＤＧＦＲ−β（ｕＰＤＧＦＲ−β）キナーゼに対するより、ｕＦＭＳに対して、２〜８倍強力であるのみである。表３のエントリー３は、本発明の実施例４が、エントリー１の４．７〜８倍と比較して、ｕＦＭＳの選択性を、ｕＫＩＴおよびｕＰＤＧＦＲより約２０倍改良する。エントリー１および３の間の構造の違いのみが、該Ａ部分の本質である。表３のエントリー４および５は、より短いアルキル「Ａ」部分が、予想外に、ｕＫＩＴに対比して、ｕＦＭＳに対して５０〜２６０倍より強力であり、およびｕＰＤＧＦＲキナーゼに対比して、ｕＦＭＳに対して２００倍以上より強力であるＦＭＳに対するさらに大きな選択性を得ることを、さらに示している。表３のエントリー６〜７は、式ＩのＸ２位の非水素置換基の配置が、それぞれ、エントリー３および４と比較したとき、ｕＦＭＳキナーゼに対する選択性をさらに改良することを示す。本発見は、ＷＯ２０１０／０５１３７３実施例４４（表３エントリー１）と比較して、非水素Ｒ１６部分（実施例５６、表３エントリー２）を有する式Ｉｆの実施例のみが、ｕＫＩＴに対するのとほとんど同じ選択性を示したＷＯ２０１０／０５１３７３の教示に対して新規性を有する。表３のエントリー８〜１１は、ピラゾール以外のＷ部分も、予想外に、式ＩのＡおよびＸ２位の特定の置換基の存在で、ｕＦＭＳキナーゼに対する選択性を改良したことを示す。本追加の新規発見は、実施例として、ピラゾール類のみを含むＷＯ２０１０／０５１３７３に対して、新規性を有するはずである。実施例３〜１１は、式Ｉの化合物が、ｃＭＥＴおよびＫＤＲキナーゼに対比して、高選択性を保持することをさらに示す。まとめると、これらの結果は、本発明の化合物が、ＷＯ２０１０／０５１３７３の化合物とのそれらの類似性にもかかわらず、ＦＭＳキナーゼの選択的阻害剤として、予想外の特性を示すことを支持している。
【化２４９】
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【０３９８】
【表３】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年5月1日(2020.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
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