(57)【要約】【課題】  RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物を提供する。【解決手段】  下記式で表される化合物又はその塩。2020111510.tif 000075【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020111510.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲａ（ここでＲａは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基）、ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２（ここで、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＲｂ１とＲｂ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよい）、ＣＨ２ＯＲｃ（ここでＲｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルカルボニル基）、シアノ基またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ５は、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基またはＣ２〜Ｃ１２アルケニル基を示す）、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ＯＲｄ（ここでＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくは４〜６員のオキサシクロアルキルを示す）、ＮＲｆ１Ｒｆ２（ここで、Ｒｆ１およびＲｆ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよく、また当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で1個もしくは複数個置換されていてもよい）、シアノ基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基あるいはシアノ基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル基、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
Ｒ１０は、ハロゲン原子、
Ｘａは、単結合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレン、
ｎは、１または２、
ｐは、０〜２のいずれかの整数、
ｑは、０〜３のいずれかの整数、
環Ａは、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のオキサシクロアルキルを示す］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子である請求項１または請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｘａが、単結合であり、ｎが１である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）中、環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、共に水素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素原子であり、他方がＣＨ２ＯＲｃ（ここでＲｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルカルボニル基）である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｃが水素原子である請求項７に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）中、環Ａがフェニル、ピリジルまたはシクロヘキシルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７が、ＮＲｆ１Ｒｆ２（ここで、Ｒｆ１およびＲｆ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよく、また当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個もしくは複数個置換されていてもよい）である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ７のＮＲｆ１Ｒｆ２において、Ｒｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成し、当該含窒素複素環が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個もしくは複数個置換されていてもよい請求項１１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
【化２】
2020111510.tif 000073
2020111510.tif 000074
のいずれかである請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
【請求項１５】
RORγt阻害剤である請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬。
【請求項１８】
炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４又は請求項１５に記載の医薬。
【請求項１９】
炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための請求項１４〜１９のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt （retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt：RORγt）阻害作用を有する新規なインダゾール誘導体又はその塩、及び該インダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（retinoic acid receptor-related orphan receptor：ROR）は、オーファン核内受容体サブファミリーの１つであり、RORα、RORβ及びRORγの３つのサブタイプが存在する。RORγtはRORγのスプライシングバリアントであり、主に免疫系の細胞に発現する。近年、RORγtはTh17細胞分化の重要な制御因子として機能していることが明らかとなった（非特許文献１）。Th17細胞の分化におけるRORγtの重要性とTh17細胞の疾患への関与については、RORγtノックアウトマウスのT細胞においてTh17細胞への分化とIL-17産生が抑制されること、多発性硬化症の病態モデルであるExperimental Autoimmune encephalomyelitisの病態が抑制されることにより示されている（非特許文献２）。
【０００３】
Th17細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-21及びIL-22などの炎症性サイトカンを産生する、ヘルパーT細胞サブセットの１つである。Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎等）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスをはじめとする各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患においてその関連性が示されている（非特許文献３）。したがって、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制し、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患において治療又は予防効果を発揮することが期待される。
【０００４】
これまでに、RORγt阻害剤として、例えば、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１〜８）。
（特許文献１）
【化１】
2020111510.tif 000002
（式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００５】
（特許文献２）
【化２】
2020111510.tif 000003
（式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００６】
（特許文献３）
【化３】
2020111510.tif 000004
（式中、ＹはＣＨ、ＣＲａ又はＮを示し、Ｒ２はヒドロキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホキシアミノカルボニル基又はカルバモイル基を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００７】
（特許文献４）
【化４】
2020111510.tif 000005
（式中、ＹはＣＨ、Ｎ又はＣＲａを示し、Ｒ２はヒドロキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホキシアミノカルボニル基又はカルバモイル基を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００８】
（特許文献５）
【化５】
2020111510.tif 000006
（式中、ＹはＣＨ、Ｎ又はＣＲａを示し、Ｒ２はヒドロキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基又はカルバモイル基を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００９】
（特許文献６）
【化６】
2020111510.tif 000007
（式中、ＹはＣＨ、Ｎ又はＣＲａを示し、Ｒ２はヒドロキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホキシアミノカルボニル基又はカルバモイル基を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【００１０】
（特許文献７）
【化７】
2020111510.tif 000008
（式中、ＸはＮ又はＣＨを示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【００１１】
（特許文献８）
【化８】
2020111510.tif 000009
（式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開WO2015/116904号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO2017/024018号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2014/028589号パンフレット
【特許文献４】国際公開WO2014/028591号パンフレット
【特許文献５】国際公開WO2014/028597号パンフレット
【特許文献６】国際公開WO2014/028600号パンフレット
【特許文献７】国際公開WO2015/087234号パンフレット
【特許文献８】国際公開WO2016/014913号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Jetten、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7巻、e003
【非特許文献２】Ivanovら、Cell、2006年、第126巻、p.1121-1133
【非特許文献３】Maddurら、Am. J. Pathol、2012年、第181巻、p.8-18
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物又はその塩を提供することにある。
また、本発明の別な課題は、上記の新規化合物又はその塩を有効成分として含み、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療のために有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるインダゾール誘導体が優れたRORγt阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、以下の説明では、一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を総称して「本発明のインダゾール誘導体」という。
【００１６】
本発明の態様は、以下に示すものである。
（１）一般式（Ｉ）：
【化９】
2020111510.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲａ（ここでＲａは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基）、ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２（ここで、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＲｂ１とＲｂ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよい）、ＣＨ２ＯＲｃ（ここでＲｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルカルボニル基）、シアノ基またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ５は、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲｅ（ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基またはＣ２〜Ｃ１２アルケニル基を示す）、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ＯＲｄ（ここでＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基若しくは４〜６員のオキサシクロアルキルを示す）、ＮＲｆ１Ｒｆ２（ここで、Ｒｆ１およびＲｆ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよく、また当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で1個若しくは複数個置換されていてもよい）、シアノ基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基あるいはシアノ基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル基、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
Ｒ１０は、ハロゲン原子、
Ｘａは、単結合、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレン、
ｎは、１または２、
ｐは、０〜２のいずれかの整数、
ｑは、０〜３のいずれかの整数、
環Ａは、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜６員のシクロアルキルまたは４〜６員のオキサシクロアルキルを示す］
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
【００１７】
（２）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である（１）に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（３）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子である（１）又は（２）に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（４）前記一般式（Ｉ）中、Ｘａが、単結合であり、ｎが１である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（５）前記一般式（Ｉ）中、環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（６）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、共に水素原子である（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（７）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素原子であり、他方がＣＨ２ＯＲｃ（ここでＲｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルカルボニル基）である（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（８）Ｒｃが水素原子である（７）に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
（９）前記一般式（Ｉ）中、環Ａがフェニル、ピリジルまたはシクロヘキシルである（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（１０）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（１１）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７が、ＮＲｆ１Ｒｆ２（ここで、Ｒｆ１およびＲｆ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよく、また当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい）である（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
（１２）Ｒ７のＮＲｆ１Ｒｆ２において、Ｒｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成し、当該含窒素複素環が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい（１１）に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
（１３）前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
【化１０】
2020111510.tif 000011
2020111510.tif 000012
のいずれかである（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【００２０】
（１４）（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
（１５）RORγt阻害剤である（１４）に記載の医薬。
（１６）Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する（１５）に記載の医薬。
（１７）Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬。
（１８）炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１４）又は（１５）に記載の医薬。
（１９）炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである（１８）に記載の医薬。
（２０）乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための（１４）〜（１９）のいずれかに記載の医薬。
【００２１】
（２１）上記（１４）〜（２０）のいずれかに記載の医薬の製造のための（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
（２２）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてRORγtを阻害する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２３）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてTh17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２４）ヒトを含む哺乳類動物においてTh17細胞が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２５）ヒトを含む哺乳類動物において炎症性サイトカイン、好ましくはIL-17A及び／又はIL-17Fが関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２６）ヒトを含む哺乳類動物における乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患を治療又は予防する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明のインダゾール誘導体又はその塩は優れたRORγt阻害作用を有しており、Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制して、IL-17A及び／又はIL-17Fなどの炎症性サイトカインの産生を抑制できる。従って、本発明のインダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）など、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらに、本発明のインダゾール誘導体又はその塩は、溶解性、安全性や薬物動態などにおいても優れた性質を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
つぎに、本発明についてさらに詳細に説明する。
まず、前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明する。
各置換の定義において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
【００２４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」及び「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」とは、それぞれ炭素原子数が１〜６及び１〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基を表す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ペンタン−３−イル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」の具体例としては、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で例示した基の他に、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１−プロピルブチル基、１，４−ジメチルペンチル基、６−メチルヘプチル基、５，５−ジメチルヘキシル基、ｎ−ノニル基、１，４−ジメチルヘプチル基、ｎ−デシル基、７，７−ジメチルオクチル基などが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、３−クロロプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル基、４−ブロモブチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基にヒドロキシ基が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、アルキル部分が前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基と同義であるアルコキシ基を表し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基などが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基がカルボニル基に結合した基を表し、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ドデカノイル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がカルボニル基に結合した基を表し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜６の単環のシクロアルキルを表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
「Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル」とは、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに１個またはそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された基を意味し、具体例としては、３，３−ジフルオロシクロブチル、４−クロロシクロヘキシル、３，４−ジフルオロシクロペンチルなどが挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン」とは、炭素原子数３〜６の単環のシクロアルキレンを表し、具体的には、１，２−シクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレンなどが挙げられる。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」及び「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基」とは、１個またはそれ以上の二重結合をもつ直鎖又は分鎖状のアルケニル基であって、それぞれ炭素原子数２〜６個及び炭素原子数２〜１２個からなる基を表す。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」の具体例としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ペンタジエニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基などが挙げられ、「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基」の具体例としては、前記「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」で例示した基の他に１−ヘプテニル基、１−メチルヘキセニル基、２，４−ジメチルペンタ−１，３−ジエニル基、６−メチルヘプタ−５−エニル基、オクタ−２，４，６−トリエニル基などが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、１個またはそれ以上の三重結合をもつ直鎖又は分鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニル基を表し、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基などが挙げられる。
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン」とは、１個またはそれ以上の三重結合をもつ直鎖又は分鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニレンを表し、具体的には、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられる。
【００３１】
「６〜１０員のアリール」とは、単環式又は二環式の芳香族炭素環を表し、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを意味する。
「４〜６員のオキサシクロアルキル」とは、炭素原子及び酸素原子を環構成原子とする、４〜６員の飽和単環式の環を表し、具体例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【００３２】
「４〜６員の含窒素複素環」とは、少なくとも１つの窒素原子を環構成原子に含む４〜６員の飽和単環式の環を表し、具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環などが挙げられる。また当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基などで置換されていてもよく、任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい。このような置換された４〜６員の含窒素複素環の例としては、３−フルオロアゼチジン、３，３−ジフルオロアゼチジン、３−メトキシアゼチジン、３−トリフルオロメチルアゼチジン、２，２−ジメチルアゼチジン、４−メチルピペリジン、４−トリフルオロメチルピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、３，３−ジフルオロピロリジン、３，４−ジフルオロピロリジン、３，３，４，４−テトラフルオロピロリジンなどが挙げられる。
【００３３】
「５〜１０員のヘテロアリール」とは、環構成原子中に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む５〜１０員の単環式又は二環式の芳香族環を表し、具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラゾリルなどが挙げられる。
【００３４】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、ラセミ体（すなわち個々の光学活性体の混合物）、ジアステレオ異性体混合物又は個々の光学活性体のいずれの形態であってもよい。幾何異性体が存在する場合には、シス体、トランス体又はそれらの任意の割合の混合物のいずれの形態であってもよい。
【００３５】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与してもよく、本発明には一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグも含まれる。ここで、「プロドラッグ」とは、生体への投与後に、インビボでの生理的作用（例えば、加水分解、代謝など）によって、一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される、一般式（Ｉ）で表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの種々の形態は、当該分野にて周知である。本発明のプロドラッグの例として、一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合には、そのエステル誘導体（アルキルエステル、シクロアルキルエステル、アルケニルエステル、ベンジルエステル、アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル等）が挙げられ、一般式（Ｉ）で表される化合物がヒドロキシ基を有する場合には、そのアルカノイル誘導体又はそのアルコキシカルボニル誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本発明のプロドラッグは薬学的に許容される塩の形態で用いてもよい。
【００３６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるものであればとくに制限されず、たとえば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩及びアミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエタノールアミン塩などが挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【００３７】
つぎに、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の好ましい態様について説明する。
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、より好ましくは、塩素原子、メチル基、エトキシ基又はシクロプロピル基である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、好ましくは、Ｒ３ａとＲ３ｂが、共に水素原子であるか、Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が水素原子、他方がＣＨ２ＯＲｃ（ここでＲｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルカルボニル基）であり、より好ましくは、Ｒ３ａとＲ３ｂが、共に水素原子であるか、Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基又はメトキシメチル基である。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、好ましくは、共に水素原子である。
Ｒ５は、好ましくは、ＣＯＯＨである。
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、好ましくは、共に水素原子である。
【００３８】
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＯＲｄ（ここでＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基若しくは４〜６員のオキサシクロアルキルを示す）、ＮＲｆ１Ｒｆ２（ここで、Ｒｆ１およびＲｆ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよく、また当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい）であり、より好ましくは、水素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はＮＲｆ１Ｒｆ２（Ｒｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成し、当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい）である。
【００３９】
Ｒ８は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、より好ましくは水素原子又はトリフルオロメチル基である。
Ｘａは、好ましくは、単結合、シクロプロピレン又はエチニレンであり、より好ましくは単結合である。
【００４０】
環Ａは、好ましくはフェニル、ピリジル、ピラジニル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、より好ましくはフェニル、ピリジル又はシクロヘキシルである。
前記環Ａがフェニル、ピリジル又はシクロヘキシルの場合、置換基Ｒ７及びＲ８の置換位置は、
【化１１】
2020111510.tif 000013
が好ましく、
【化１２】
2020111510.tif 000014
がより好ましい。
【００４１】
また、一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、ｎ、ｐ、ｑ及び環Ａについて、以下の組合せのものは好ましい。
Ｒ１がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、かつ、Ｒ２が水素原子であるものが好ましく、Ｒ１が塩素原子、メチル基、エトキシ基又はシクロプロピル基であり、かつ、Ｒ２が水素原子であるものがより好ましい。
Ｒ３ａとＲ３ｂが、共に水素原子であり、環Ａがフェニルであり、Ｒ７がＮＲｆ１Ｒｆ２（Ｒｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成し、当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい）であり、当該置換基Ｒ７が環Ａの４位で置換されたものは、好ましい。
Ｒ３ａとＲ３ｂが、共に水素原子であり、環Ａがピリジルであり、Ｒ７がＮＲｆ１Ｒｆ２（Ｒｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成し、当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい）であり、当該置換基Ｒ７とＸａとが環Ａピリジルの２，５位で置換されたものは、好ましい。
Ｒ３ａとＲ３ｂが、共に水素原子であり、環Ａがフェニル又はシクロヘキシルであり、Ｒ８がトリフルオロメチル基であり、当該置換基Ｒ８が環Ａの４位で置換されたものは、好ましい。
Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基であり、環Ａがフェニル又はシクロヘキシルであり、Ｒ８がトリフルオロメチル基であり、当該置換基Ｒ８が環Ａの４位で置換されたものは、好ましい。
Ｘａが単結合であり、環Ａがフェニル又はシクロヘキシルであり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、ｎが１であり、Ｒ３ａとＲ３ｂが、共に水素原子であるものは好ましい。
【００４２】
さらに、一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｘａ、ｎ、ｐ、ｑ及び環Ａについて、以下の組合せの化合物は好ましい。
Ｒ１が塩素原子、メチル基、エトキシ基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ２が水素原子であり；
Ｒ３ａとＲ３ｂが、共に水素原子であるか、Ｒ３ａとＲ３ｂの一方が水素原子、他方がヒドロキシメチル基であり；
Ｒ４ａとＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ５がＣＯＯＨであり；
Ｒ６ａとＲ６ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ７が水素原子又はＮＲｆ１Ｒｆ２（Ｒｆ１とＲｆ２が隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成し、当該含窒素複素環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で任意の置換可能な位置で１個若しくは複数個置換されていてもよい）であり；
Ｒ８が水素原子又はトリフルオロメチル基であり；
ここで、Ｒ７とＲ８のうち、一方が水素原子の時は、他方は水素原子ではなく；
Ｘａが単結合であり；
ｎが１であり；
ｐが０であり；
ｑが０であり；
環Ａがフェニル、ピリジル又はシクロヘキシルである化合物。
【００４３】
また、一般式（Ｉ）におけるＲ５がＣＯＯＨである場合、その薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩又はカリウム塩がより好ましい。
【００４４】
＜本発明のインダゾール誘導体の製造方法＞
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば、以下に示す製造方法により、製造することができる。
以下の製造において使用される用語「脱離基」の具体例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニル（メシル）基、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）基、トリフルオロメタンスルホニル（トリフラート）基などが挙げられる。
【００４５】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ５がＣＯＯＲｅである化合物（Ia）は、例えば以下の反応式−１（工程１−１〜工程１−３）に示される方法により製造することができ、Ｒ５がＣＯＯＨである化合物（Ib）は、例えば以下の反応式−１（工程１−１〜工程１−４）に示される方法により製造することができる。
＜反応式−１＞
【化１３】
2020111510.tif 000015
［式中、環Ａ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ、Ｘａは前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１２は水酸基または脱離基であり、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｍは０〜２を表す。］
【００４６】
（工程１−１）
工程１−１は、一般式（II）で表される化合物と、一般式（III）で表される化合物とを反応させ、一般式（IV）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物のうちＲ１２が脱離基である化合物を、塩基の存在下反応し、一般式（IV）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類が挙げられる。反応溶媒としては、不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常０℃〜８０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４７】
また、一般式（III）で表される化合物のうちＲ１２が水酸基であるアルコールを用い、一般式（II）で表される化合物と前記アルコールを適当な中性溶媒中で、アゾジカルボン酸誘導体と、ホスフィン誘導体とを作用させる反応により、対応する一般式（IV）で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、中性溶媒であれば特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンあるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。アゾジカルボン酸誘導体としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが例示される。ホスフィン誘導体としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどが例示される。また、アゾジカルボン酸誘導体およびホスフィン誘導体の代わりに、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン試薬を用いても同様の反応を行うことができる。反応温度は特に限定されず、通常０℃〜８０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４８】
また、この工程１で得られた一般式（IV）で表される化合物は、当業者によく知られた方法である、各種の有機典型金属化合物（例えばアルキルボロン酸誘導体など）を、パラジウム触媒及び塩基の共存下において反応させることによって、Ｒ１のハロゲン原子（塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）をＣ１〜Ｃ６アルキル基へと変換することができる。この反応は、工程１−１終了後に行っても良く、後の工程に影響を及ぼさない限り、適宜、後の工程後に行っても良い。例えば、一般式（IV）で表される化合物を１，４−ジオキサンと水の混合溶媒中で、メチルボロン酸等のアルキルボロン酸誘導体とビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等のパラジウム触媒及び炭酸セシウム等の塩基と反応させることで、Ｒ１のハロゲン原子（塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）をメチル基等のアルキル基へと変換することができる。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert−ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＤＢＵ等が挙げられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては、トリメチルホスフィンおよびトリ−tert−ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィン等のトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィン等のトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイト等のトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイト等のトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイト等のトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリド等のイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトン等のジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミンおよびトリブチルアミン等のアミン類；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ならび��２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒等の金属パラジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、又はビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等の有機パラジウム塩；ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）等のポリマー固定化有機パラジウム錯体等が挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の添加量は、一般式（IV）で表される化合物に対して通常１〜５０ｍｏｌ％であり、好ましくは５〜２０ｍｏｌ％である。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１１０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４９】
（工程１−２）
工程１−２においては、一般式（IV）で表される化合物を、塩基または酸の存在下加水分解することにより、一般式（V）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、当該塩基は水溶液として用いてもよい。使用する酸としては、塩化水素、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応溶媒としては、用いる塩基または酸の種類等に応じて適宜選択されるが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類；水；及びそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常０℃〜９０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜４８時間が好ましい。
【００５０】
（工程１−３）
工程１−３は、一般式（V）で表される化合物と、一般式（VI）で表される化合物とを反応させ、一般式（Ia）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（V）で表される化合物と、一般式（VI）で表される化合物とを不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応を実施することによって一般式（Ia）で表される化合物を製造することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類が挙げられる。反応溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族炭化水素類；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の反応試薬を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、通常０℃〜８０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００５１】
また、一般式（V）で表される化合物をカルボキシ基に対する活性化剤を用いて反応中間体へと誘導した後、一般式（VI）で表される化合物と反応させることによっても一般式（Ia）で表される化合物を製造することができる。カルボキシ基に対する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常０℃〜８０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００５２】
（工程１−４）
工程１−４においては、反応式−１の工程１−２に記載の方法と同様の方法により、一般式（Ia）で表される化合物を、塩基または酸の存在下加水分解することにより、一般式（Ib）で表される化合物を製造することができる。
【００５３】
前記反応式−１における一般式（Ia）で表される化合物は、以下の反応式−２によっても製造することができる。
＜反応式−２＞
【化１４】
2020111510.tif 000016
［式中、環Ａ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ、Ｘａは前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｐｇは保護基であり、Ｒ１２は水酸基または脱離基であり、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｍは０〜２を表す。］
Ｐｇで示される保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、トリフルオロアセチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基などが挙げられる。
【００５４】
（工程２−１）
工程２−１においては、一般式（II）で表される化合物を、芳香族ヘテロ環の保護反応に付すことにより、一般式（VII）で表される化合物を製造することができ、このような保護反応は、当業者に良く知られた方法（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第三版、1999年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。
（工程２−２）
工程２−２においては、反応式−１の工程１−２に記載の方法と同様の方法により、一般式（VII）で表される化合物を、塩基の存在下加水分解することにより、一般式（VIII）で表される化合物を製造することができる。
（工程２−３）
工程２−３においては、反応式−１の工程１−３に記載の方法と同様の方法により、一般式（VIII）で表される化合物と、一般式（VI）で表される化合物とで縮合反応を実施することによって一般式（IX）で表される化合物を製造することができる。
（工程２−４）
工程２−４においては、一般式（IX）で表される化合物を、脱保護反応に付すことにより、一般式（X）で表される化合物を製造することができ、このような脱保護反応は、当業者において良く知られた方法（例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第三版、1999年）」に記載されている方法など）に準じて行えばよい。
（工程２−５）
工程２−５は、反応式−１の工程１−１に記載の方法と同様の方法により、一般式（X）で表される化合物と、一般式（III）で表される化合物とを反応させ、一般式（Ia）で表される化合物を製造することができる。
【００５５】
一般式（IV）で表される化合物のうち、置換基Ｒ１がジフルオロメチル基である化合物（IVb）は、例えば、以下の反応式−３に示される方法にて製造することができる。
＜反応式−３＞
【化１５】
2020111510.tif 000017
［式中、環Ａ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘａは前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。］
【００５６】
（工程３−１）
工程３−１においては、反応式−１の工程１−１で製造された化合物のうち、Ｒ１が臭素原子である一般式（IVa）で表される化合物を、有機金属試薬及びホルミル化試薬の存在下、ホルミル化反応に付すことで、一般式（XI）で表される化合物を製造することができる。使用するホルミル化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ホルミルピペリジン、４−ホルミルモルホリン等が挙げられる。使用する有機金属試薬としては、有機リチウム試薬類（ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等）、有機マグネシウム試薬類（臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム等）等が挙げられる。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ペンタン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−１５０℃〜０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００５７】
また、一般式（IVa）で表される化合物を、塩基存在下または非存在下、一酸化炭素またはその等価体、求核剤およびパラジウム触媒を用いたカルボニル化反応に付すことによっても一般式（XI）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。使用するパラジウム触媒としては、パラジウム−炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。パラジウム触媒の添加量は、一般式（IVa）で表される化合物に対して通常１〜５０ｍｏｌ％であり、好ましくは５〜２０ｍｏｌ％である。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物としては、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。一酸化炭素の等価体としては、モリブデンヘキサカルボニル、Ｎ−ホルミルサッカリン等が挙げられる。求核剤としては、水素、ギ酸ナトリウム、トリエチルシラン、ポリ（メチルヒドリドシロキサン）等が挙げられる。反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１２０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００５８】
（工程３−２）
工程３−２においては、一般式（XI）で表される化合物を、触媒量のアルコール存在下、もしくは非存在下、フッ素化反応に付すことで、一般式（IVb）で表される化合物を製造することができる。使用するフッ素化剤としては、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））、４−tert−ブチル−２，６−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（Ｆｌｕｏｌｅａｄ（登録商標））、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボラート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標））、モルホリノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボラート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標））等が挙げられる。触媒量のアルコールとしては、メタノール、エタノール等が挙げられる。反応を円滑に行うために促進剤を共存させてもよく、促進剤としては、ＤＢＵ、トリエチルアミン二フッ化水素酸塩、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩等が挙げられる。反応溶媒は、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ペンタン等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常０℃〜１００℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００５９】
このようにして得られた一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応、置換反応、カップリング反応、ハロゲン化反応、脱水反応若しくは加水分解等の当業者にとって一般的な反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、別の一般式（Ｉ）で表される化合物に誘導することもできる。
【００６０】
前述した方法で製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は遊離化合物、その塩、その水和物若しくはエタノール和物などの各種溶媒和物又は結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行われる。また、光学活性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ体から常法の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。例えば、ラセミ体をキラルカラムを用いて光学分割する場合には、当業者における公知の方法（例えば、『光学異性体の分離』（季刊化学総説No.6、 1989 日本化学会編  学会出版センター）など参照）に準じて行えばよい。また、用いるキラルカラムは多様なものが市販されており、適宜、適切なものを選択すればよく、好ましくは、（株）ダイセル社製のCHIRALPAK IA、CHIRALPAK IBなどが挙げられる。本発明の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、当業者における公知の方法（例えば、『Design of Prodrugs』H. Bundgaard（Elsevier、1985）に記載されている方法など）に準じることで製造することができる。
【００６１】
本発明のインダゾール誘導体は、優れたRORγt阻害活性を示すことから、本発明のインダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、この作用に基づく医薬としても有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明のインダゾール誘導体を有効成分として含む本発明の医薬は、RORγt阻害活性によりTh17細胞への分化及びTh17細胞の活性化を抑制することができ、Th17細胞が関与する各種疾患あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患の予防及び／又は治療に有用である。そのような疾患としては、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、糸球体腎炎、視神経脊髄炎、シェーグレン症候群、セリアック病、ドライアイ及び移植片対宿主病などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００６２】
本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患などの予防又は治療剤として用いることができる。
【００６３】
本発明のインダゾール誘導体を含有する医薬は、全身的又は局所的に投与することができる。投与経路も特に限定されず、経口による投与、又は非経口による投与、例えば、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などで投与することができる。また、剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル錠、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。また、本発明のインダゾール誘導体を含有する医薬は、薬学的に許容されるキャリヤー、すなわち賦形剤、さらには必要に応じて、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定剤、保存剤、着色剤、甘味剤、溶解補助剤などの一般的に用いられる各種の添加剤を適宜含んでいてもよく、当該技術分野の常法に従って調製することができる。
【００６４】
本発明のインダゾール誘導体を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、症状等の条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。
【実施例】
【００６５】
以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。
以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。
従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【００６６】
以下に示す1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、ＪＮＭ−ＥＣＡ４００型スペクトルメーター（４００ＭＨｚ、日本電子（株）製）又はＡＶＡＮＣＥIII  ＨＤ４００型（４００ＭＨｚ、ブルカー・バイオスピン（株）製）で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはsinglet、ｄはdoublet、ｔはtriplet、ｑはquartet、ｍはmultiplet、ｂｒはbroadを意味する。質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法によりＥｘａｃｔｉｖｅ（サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製）で測定した。各実施例における化合物（Ib−１）〜化合物（Ib−７８）及び化合物（Ia−７−Ｂ）の化学構造式及び物性値は表１〜表１２に示した。
【００６７】
各実施例において各略語は以下の意味を有する。
Boc：tert−ブトキシカルボニル
HATU：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
n：normal
sec： secondary（第二級）
tert：tertiary（第三級）
【００６８】
参考例１
７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）の製造
【化１６】
2020111510.tif 000018
【００６９】
工程１
氷冷した発煙硝酸（10 mL）に４−クロロ−２−メチル安息香酸（2.5 g, 15 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。氷水に反応液を加えた後、沈殿物をろ取し、水で洗浄した。減圧下で乾燥することで、４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸を粗生成物として得た。
【００７０】
工程２
粗４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸のメタノール（39 mL）溶液に、濃硫酸（0.065 mL, 1.2 mmol）を加えて、加熱還流下で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、5%水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを粗生成物として得た。
【００７１】
工程３
粗４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン（29 mL）およびエタノール（29 mL）混合溶液に、濃塩酸（0.098 mL, 1.2 mmol）および鉄（0.98 g, 18 mmol）を加え、加熱還流下で12時間撹拌した。反応液に28%アンモニア水および酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 85：15）で精製し、３−アミノ−４−クロロ−２−メチル安息香酸メチルエステル（収量 0.51 g, 3工程収率 17%）を得た。
【００７２】
工程４
氷冷した３−アミノ−４−クロロ−２−メチル安息香酸メチルエステル（400 mg, 2.00 mmol）およびテトラフルオロホウ酸アンモニウム（357 mg, 3.41 mmol）の濃塩酸（1.1 mL）および水（2 mL）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（152 mg, 2.20 mmol）の水（2 mL）溶液を加え、0℃で2時間撹拌した。沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥した。
得られた固体のクロロホルム（10 mL）懸濁液に、１８−クラウン−６（15.9 mg, 0.0602 mmol）および酢酸カリウム（216 mg, 2.20 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物にヘキサンを加えた。沈殿物をろ取し、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）（収量 135 mg, 収率 32%）を得た。
【００７３】
参考例２
２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の製造
２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸（3.0 g, 18 mmol）のメタノール（35 mL）溶液に、塩化チオニル（3.8 mL, 52 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）（収量 2.9 g, 収率 75%）を得た。
【００７４】
実施例１
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１）の製造
【化１７】
2020111510.tif 000019
【００７５】
工程１
参考例１に記載の方法で合成した７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）（4.00 g, 19.0 mmol）および炭酸カリウム（3.94 g, 28.5 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（95 mL）懸濁液に、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）（5.45 g, 22.8 mmol）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50）で精製し、７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−１）（収量 2.80 g, 収率 40%）を得た。
【００７６】
工程２
７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−１）（1.52 g, 4.12 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）およびメタノール（10 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.2 mL, 21 mmol）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）（収量 983 mg, 収率 67%）を得た。
【００７７】
工程３
７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）（80.0 mg, 0.226 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、参考例２に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）（55.0 mg, 0.248 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（87.4 mg, 0.676 mmol）およびＨＡＴＵ（129 mg, 0.339 mmol）を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール = 100：0 → 80：20）で精製し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−１）（収量 118 mg, 定量的）を得た。
【００７８】
工程４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−１）（118 mg, 0.226 mmol）のテトラヒドロフラン（5.7 mL）およびメタノール（0.57 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.1 mL, 1.1 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 95：5 → 75：25）で精製し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１）（収量 99.3 mg, 収率 86%）を得た。
【００７９】
実施例２
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて化合物（Ib−２）を得た。
【００８０】
実施例３
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに１−（２−ブロモエチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて化合物（Ib−３）を得た。
【００８１】
参考例３
（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル メタンスルホナート（III−２）の製造
氷冷した（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（3.98 g, 22.5 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（4.36 g, 33.7 mmol）のジクロロメタン（56 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（2.27 mL, 29.3 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル メタンスルホナート（III−２）（収量 4.88 g）を粗生成物として得た。
【００８２】
実施例４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル メタンスルホナート（III−２）を用いて化合物（Ib−４）を得た。
【００８３】
参考例４
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート（III−３）の製造
参考例３と同様の方法で、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノールを用いて（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート（III−３）を得た。
【００８４】
実施例５
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例４に記載の方法で合成した（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル メタンスルホナート（III−３）を用いて化合物（Ib−５）を得た。
【００８５】
参考例５
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンジル メタンスルホナート（III−４）の製造
参考例３と同様の方法で、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェニル）メタノールを用いて４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンジル メタンスルホナート（III−４）を得た。
【００８６】
実施例６
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンジル メタンスルホナート（III−４）を用いて化合物（Ib−６）を得た。
【００８７】
参考例６
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル メタンスルホナート（III−５）の製造
【化１８】
2020111510.tif 000020
【００８８】
工程１
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（1.00 g, 4.81 mmol）のテトラヒドロフラン（16 mL）溶液に、1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（7.2 mL, 7.2 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル）で精製し、（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（収量 852 mg, 収率 91%）を得た。
【００８９】
工程２
氷冷した（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（852 mg, 4.39 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（851 mg, 6.58 mmol）のジクロロメタン（22 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.442 mL, 5.70 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル メタンスルホナート（III−５）（収量 1.03 g）を粗生成物として得た。
【００９０】
実施例７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−７）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例６に記載の方法で合成した２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホナート（III−５）を用いて化合物（Ib−７）を得た。
【００９１】
参考例７
３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル メタンスルホナート（III−６）の製造
【化１９】
2020111510.tif 000021
【００９２】
工程１
氷冷した３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（900 mg, 4.09 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（223 mg, 6.14 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷した反応液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（収量 759 mg, 収率 90%）を粗生成物として得た。
【００９３】
工程２
氷冷した（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（500 mg, 2.43 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（470 mg, 3.64 mmol）のジクロロメタン（12 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.245 mL, 3.16 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル メタンスルホナート（III−６）（収量 632 mg）を粗生成物として得た。
【００９４】
実施例８
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−８）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例７に記載の方法で合成した３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル メタンスルホナート（III−６）を用いて化合物（Ib−８）を得た。
【００９５】
参考例８
４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンジル メタンスルホナート（III−７）の製造
参考例７と同様の方法で、工程１の３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）安息香酸を用いて４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンジル メタンスルホナート（III−７）を得た。
【００９６】
実施例９
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−９）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例８に記載の方法で合成した４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンジル メタンスルホナート（III−７）を用いて化合物（Ib−９）を得た。
【００９７】
参考例９
４−（１,１−ジフルオロエチル）ベンジルメタンスルホナート（III−８）の製造
【化２０】
2020111510.tif 000022
【００９８】
工程１
４−アセチル安息香酸メチルエステル（1.50 g, 8.42 mmol）のトルエン（42 mL）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（5.42 mL, 25.2 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 60：40）で精製し、４−（１,１−ジフルオロエチル）安息香酸メチルエステル（収量 735 mg, 収率 44%）を得た。
【００９９】
工程２
氷冷した４−（１,１−ジフルオロエチル）安息香酸メチルエステル（735 mg, 3.67 mmol）のテトラヒドロフラン（18 mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（279 mg, 7.35 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷した反応液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 30：70）で精製し、（４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル）メタノール（収量 552 mg, 収率 87%）を得た。
【０１００】
工程３
氷冷した（４−（１,１−ジフルオロエチル）フェニル）メタノール（552 mg, 3.21 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（622 mg, 4.81 mmol）のジクロロメタン（16 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.323 mL, 4.16 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、４−（１,１−ジフルオロエチル）ベンジル メタンスルホナート（III−８）（収量 754 mg）を粗生成物として得た。
【０１０１】
実施例１０
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（１,１−ジフルオロエチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１０）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例９に記載の方法で合成した４−（１,１−ジフルオロエチル）ベンジル メタンスルホナート（III−８）を用いて化合物（Ib−１０）を得た。
【０１０２】
参考例１０
１−（４−（クロロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（III−９）の製造
【化２１】
2020111510.tif 000023
【０１０３】
工程１
−78℃に冷却した４−ヒドロキシベンゾニトリル（2.00 g, 16.8 mmol）のトルエン（56 mL）溶液に、0.99 mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（42 mL, 42 mmol）を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応液を室温に昇温し、室温で2時間撹拌した。氷冷した反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 40：60）で精製し、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（収量1.31 g, 収率 64%）を得た。
【０１０４】
工程２
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（1.31 g, 10.7 mmol）および１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（1.75 g, 16.1 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（13 mL）溶液に、炭酸ナトリウム（2.27 g, 21.4 mmol）を加え、120℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 30：70）で精製し、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（収量 1.39 g, 収率 67%）を得た。
【０１０５】
工程３
４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（1.39 g, 7.16 mmol）のメタノール（24 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（406 mg, 10.7 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 0：100）で精製し、１−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（収量 1.13 g, 収率 81%）を得た。
【０１０６】
工程４
氷冷した１−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（300 mg, 1.53 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（296 mg, 2.29 mmol）のジクロロメタン（5.1 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.124 mL, 1.60 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１−（４−（クロロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（III−９）（収量 328 mg）を粗生成物として得た。
【０１０７】
実施例１１
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１１）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した１−（４−（クロロメチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（III−９）を用いて化合物（Ib−１１）を得た。
【０１０８】
参考例１１
４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル メタンスルホナート（III−１０）の製造
【化２２】
2020111510.tif 000024
【０１０９】
工程１
氷冷した４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（200 mg, 1.31 mmol）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（122 mg, 1.38 mmol）のテトラヒドロフラン（4.4 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（517 mg, 1.97 mmol）および1.9 mol/Lアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン溶液（1.0 mL, 1.9 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 40：60）で精製し、粗４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルエステル（収量 428 mg）を得た。
【０１１０】
工程２
氷冷した４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルエステル（292 mg, 1.31 mmol）のテトラヒドロフラン（4.4 mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（99.7 mg, 2.63 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷した反応液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 0：100）で精製し、（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（収量 217 mg, 収率 85%）を得た。
【０１１１】
工程３
氷冷した（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（217 mg, 1.12 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（217 mg, 1.68 mmol）のジクロロメタン（3.7 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.113 mL, 1.46 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル メタンスルホナート（III−１０）（収量 304 mg）を粗生成物として得た。
【０１１２】
実施例１２
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１２）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル メタンスルホナート（III−１０）を用いて化合物（Ib−１２）を得た。
【０１１３】
参考例１２
２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル メタンスルホナート（III−１１）の製造
【化２３】
2020111510.tif 000025
【０１１４】
工程１
氷冷した２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（400 mg, 2.85 mmol）および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（264 mg, 3.00 mmol）のテトラヒドロフラン（9.5 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（1.12 g, 4.27 mmol）および1.9 mol/Lアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン溶液（2.1 mL, 4.0 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 40：60）で精製し、粗２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（収量 1.07 g）を得た。
【０１１５】
工程２
２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（600 mg, 2.85 mmol）のメタノール（9.5 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（162 mg, 4.28 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 0：100）で精製し、（２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（収量 499 mg, 収率 82%）を得た。
【０１１６】
工程３
氷冷した（２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（300 mg, 1.41 mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（274 mg, 2.12 mmol）のジクロロメタン（4.7 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.143 mL, 1.84 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル メタンスルホナート（III−１１）（収量 338 mg）を粗生成物として得た。
【０１１７】
実施例１３
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１３）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１２に記載の方法で合成した２−フルオロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンジル メタンスルホナート（III−１１）を用いて化合物（Ib−１３）を得た。
【０１１８】
参考例１３
１−（ブロモメチル）−４−（ペルフルオロエトキシ）ベンゼン（III−１２）の製造
１−メチル−４−（ペルフルオロエトキシ）ベンゼン（250 mg, 1.11 mmol）の四塩化炭素（3.7 mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（207 mg, 1.16 mmol）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（9.1 mg, 0.055 mmol）を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１−（ブロモメチル）−４−（ペルフルオロエトキシ）ベンゼン（III−１２）（収量 319 mg）を粗生成物として得た。
【０１１９】
実施例１４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（ペルフルオロエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１４）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１３に記載の方法で合成した１−（ブロモメチル）−４−（ペルフルオロエトキシ）ベンゼン（III−１２）を用いて化合物（Ib−１４）を得た。
【０１２０】
参考例１４
１−（４−（ブロモメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル（III−１３）の製造
【化２４】
2020111510.tif 000026
【０１２１】
工程１
氷冷したジメチルスルホキシド（57 mL）に60%水素化ナトリウム（1.92 g, 48.0 mmol）を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に２−（ｐ−トリル）アセトニトリル（3.00 g, 22.9 mmol）および１，３−ジブロモプロパン（4.62 g, 22.9 mmol）のtert−ブチル メチルエーテル（57 mL）溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 40：60）で精製し、１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（収量 3.03 g, 収率 77％）を得た。
【０１２２】
工程２
１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（500 mg, 2.92 mmol）の四塩化炭素（9.7 mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（546 mg, 3.07 mmol）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（24.0 mg, 0.146 mmol）を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル（III−１３）（収量 522 mg）を粗生成物として得た。
【０１２３】
実施例１５
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（１−シアノシクロブチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１５）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１４に記載の方法で合成した１−（４−（ブロモメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル（III−１３）を用いて化合物（Ib−１５）を得た。
【０１２４】
参考例１５
１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル（III−１４）の製造
【化２５】
2020111510.tif 000027
【０１２５】
工程１
−78℃に冷却した２−（ｐ−トリル）アセトニトリル（5.0 g, 38 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液に、1.1 mol/Lメチルリチウムジエチルエーテル溶液（34 mL, 38 mmol）を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応液にエピブロモヒドリン（5.2 g, 38 mmol）を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応液に3 mol/L臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液（13 mL, 39 mmol）を加え、室温に昇温した後、12時間撹拌した。反応液に3 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 40：60）で精製し、３−ヒドロキシ−１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（収量 6.2 g, 収率 87%）を得た。
【０１２６】
工程２
３−ヒドロキシ−１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（1.50 g, 8.01 mmol）のジクロロメタン（27 mL）溶液に、炭酸水素ナトリウム（2.02 g, 24.0 mmol）およびデス−マーチンペルヨージナン（5.10 g, 12.0 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、３−オキソ−１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（収量 1.20 g, 収率 81%）を得た。
【０１２７】
工程３
氷冷した３−オキソ−１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（1.00 g, 5.40 mmol）のジクロロメタン（18 mL）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（2.85 mL, 21.6 mmol）を加えた後、室温で12時間撹拌した。氷冷した反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル= 90：10 → 50：50）で精製し、３，３−ジフルオロ−１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（収量 700 mg, 収率 63%）を得た。
【０１２８】
工程４
３，３−ジフルオロ−１−（ｐ−トリル）シクロブタンカルボニトリル（700 mg, 3.38 mmol）の四塩化炭素（11 mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（631 mg, 3.55 mmol）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（27.7 mg, 0.169 mmol）を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル（III−１４）（収量 690 mg）を粗生成物として得た。
【０１２９】
実施例１６
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１６）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１５に記載の方法で合成した１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル（III−１４）を用いて化合物（Ib−１６）を得た。
【０１３０】
参考例１６
トランス−５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（III−１５）の製造
【化２６】
2020111510.tif 000028
【０１３１】
工程１
インジウム（5.7 g, 50 mmol）の水（50 mL）懸濁液に、アリルブロミド（6.5 mL, 77 mmol）およびトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（2.9 mL, 25 mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。氷冷下、減圧下で溶媒を留去し、１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オール（収量 4.3 g, ジエチルエーテル含有）を粗生成物として得た。
【０１３２】
工程２
氷冷した１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オール（3.44 g, 24.6 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（45 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（1.2 g, 29 mmol）を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に２−（ブロモメチル）アクリル酸エチルエステル（4.74 g, 24.6 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（（１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−イル）オキシ）メチル）アクリル酸エチルエステル（収量 4.95 g, 収率 80%）を得た。
【０１３３】
工程３
２−（（（１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−イル）オキシ）メチル）アクリル酸エチルエステル（6.63 g, 26.3 mmol）のジクロロメタン（2.6 L）溶液に、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（2.23 g, 2.62 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 50：1 → 10：1）で精製し、６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステル（収量 3.37 g, 収率 57％）を得た。
【０１３４】
工程４
６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステル（7.60 g, 33.9 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液に、20%水酸化パラジウム炭素（9.85 g）を加え、常圧下、水素雰囲気下で23時間撹拌した。反応液に、20%水酸化パラジウム炭素（5.16 g）を追加し、常圧下、水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステル（収量 6.81 g, 収率 89%）を得た。
【０１３５】
工程５
６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステル（6.81 g, 30.1 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）およびエタノール（40 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（45 mL, 45 mmol）を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧下で有機溶媒を留去した。残留物をtert−ブチル メチルエーテルで洗浄した後、水層に1 mol/L塩酸をpHが４〜５になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（収量 5.48 g）を粗生成物として得た。
【０１３６】
工程６
６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（5.90 g）に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（260 mL, 520 mmol）を加え、110℃で87時間撹拌した。反応液を水で希釈し、tert−ブチル メチルエーテルで洗浄した。水層に1 mol/L塩酸をpHが４〜５になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、トランス−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（収量 5.17 g）を粗生成物として得た。
【０１３７】
工程７
氷冷したトランス−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（4.4 g, 22 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（25 mL, 24 mmol）を加えて、室温で3時間撹拌した。氷冷した反応液にテトラヒドロフランおよび水を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（5.6 g, 40 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した後、沈殿物をろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル = 100：0 → 5：1）で精製し、（トランス−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（収量 2.0 g, 収率 49%）を得た。
【０１３８】
工程８
氷冷した（トランス−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（174 mg, 0.945 mmol）および四臭化炭素（569 mg, 1.63 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（428 mg, 1.61 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液を加えて、室温で4時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：ジクロロメタン = 100：0 → 80：20）で精製し、トランス−５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（III−１５）（収量 156 mg, 収率 67%）を得た。
【０１３９】
実施例１７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１７）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１６に記載の方法で合成したトランス−５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（III−１５）を用いて化合物（Ib−１７）を得た。
【０１４０】
参考例１７
トランス−２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（III−１６）の製造
【化２７】
2020111510.tif 000029
【０１４１】
工程１
氷冷した60%水素化ナトリウム（42 g, 1.1 mol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.2 L）懸濁液に、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（80 g, 0.70 mol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液にベンジルブロミド（86 mL, 0.77 mol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 97：3 → 90：10）で精製し、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（収量 0.13 kg, 収率 90%）を得た。
【０１４２】
工程２
氷冷した２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（34 g, 0.17 mol）のテトラヒドロフラン（0.44 L）溶液に、0.5 mol/Lの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンテトラヒドロフラン溶液（0.80 L, 0.40 mol）を加え、室温で17時間撹拌した。氷冷した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液（220 mL）、30%過酸化水素水（110 mL）を順次加え、室温で1時間撹拌した。氷冷した反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下でテトラヒドロフランを留去した後、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 30：70）で精製し、６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（収量 32 g, 収率 87%）を得た。
【０１４３】
工程３
氷冷したクロロクロム酸ピリジニウム（184 g, 853 mmol）のジクロロメタン（0.85 L）溶液に、６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（94.8 g, 426 mmol）のジクロロメタン（0.15 L）溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 60：40）で精製し、６−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（収量 64.4 g, 収率 69%）を得た。
【０１４４】
工程４
氷冷した６−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（64.4 g, 292 mmol）のテトラヒドロフラン（0.63 L）溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（105 g, 730 mmol）、1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（6.5 mL, 6.4 mmol）を順次加えて、0℃で30分間撹拌した。反応液を室温に昇温し2時間撹拌した。氷冷した反応液に、1 mol/L塩酸（0.71 L, 0.71 mol）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 60：40）で精製し、６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（収量 31.4 g, 収率 37%）を得た。
【０１４５】
工程５
氷冷した６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（26.6 g, 91.6 mmol）およびピリジン（22.2 mL, 275 mmol）のジクロロメタン（0.40 L）溶液に、クロログリオキシル酸エチル（20.3 mL, 183 mmol）を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を1 mol/L塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 70：30）で精製し、６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルエチルオキサレート（収量 31.4 g, 収率 88%）を得た。
【０１４６】
工程６
６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルエチルオキサレート（31.3 g, 80.3 mmol）のトルエン（1.9 L）溶液に、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（3.95 g, 24.1 mmol）および水素化トリブチルすず（42.2 mL, 24.1 mmol）のトルエン（0.63 mL）溶液を加え、130℃で2.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルおよび0.5 mol/Lフッ化カリウム水溶液を加え、沈殿物をろ過した。ろ液を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 95：5 → 80：20）で精製し、トランス−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（収量 12.8 g, 収率 58%）を得た。
【０１４７】
工程７
トランス−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（12.8 g, 46.7 mmol）のメタノール（250 mL）溶液に、10%パラジウム炭素（3.37 g）および2.0 mol/L塩化水素メタノール溶液（75 mL, 0.15 mol）を加え、常圧下、水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、（トランス−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（収量 7.22 g）を粗生成物として得た。
【０１４８】
工程８
氷冷した、（トランス−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（7.22 g）および四臭化炭素（22.7 g, 67.8 mmol）のテトラヒドロフラン（116 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（17.5 g, 66.6 mmol）のテトラヒドロフラン（116 mL）溶液を加えて、室温で19時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：ジクロロメタン = 100：0 → 50：50）で精製し、トランス−２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（III−１６）（収量 7.98 g, 収率 82%）を得た。
【０１４９】
実施例１８
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１８）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）の代わりに、参考例１７に記載の方法で合成したトランス−２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（III−１６）を用いて化合物（Ib−１８）を得た。
【０１５０】
参考例１８
（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の製造
氷冷したトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（3.89 g, 19.8 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（1.13 g, 29.8 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷した反応液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）（収量 2.79 g）を粗生成物として得た。
【０１５１】
実施例１９
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１９）の製造
【化２８】
2020111510.tif 000030
【０１５２】
工程１
氷冷した７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）（700 mg, 3.32 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.74 g, 6.63 mmol）および参考例１８に記載の方法で合成した（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）（908 mg, 4.98 mmol）のテトラヒドロフラン（11 mL）溶液に、1.9 mol/Lアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン溶液（3.5 mL, 6.7 mmol）を加えて、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−２）（収量 683 mg, 収率 55%）を得た。
【０１５３】
工程２
７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−２）（683 mg, 1.82 mmol）のテトラヒドロフラン（4.6 mL）およびメタノール（4.6 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.2 mL, 8.8 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、沈殿物をろ取することで、７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−２）（収量 593 mg, 収率 90%）を得た。
【０１５４】
工程３
７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−２）（150 mg, 0.416 mmol）のテトラヒドロフラン（4.2 mL）溶液に、参考例２に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）（111 mg, 0.499 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.21 mL, 1.2 mmol）およびＨＡＴＵ（237 mg, 0.624 mmol）を順次加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−２）（収量 170 mg, 収率 77%）を得た。
【０１５５】
工程４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−２）（170 mg, 0.322 mmol）のテトラヒドロフラン（8.0 mL）およびメタノール（0.8 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL, 1.6 mmol）を加え、室温で28時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−１９）（収量 96 mg, 収率 58%）を得た。
【０１５６】
実施例２０
２−（トランス−４−（（７−メチル−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２０）の製造
【化２９】
2020111510.tif 000031
【０１５７】
工程１
実施例１９の工程３に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−２）（112 mg, 0.212 mmol）とメチルボロン酸（38.2 mg, 0.638 mmol）の１，４−ジオキサン（3 mL）および水（1 mL）混合溶液に、炭酸セシウム（138 mg, 0.425 mmol）およびビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（7.6 mg, 0.011 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（トランス−４−（（７−メチル−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−３）（収量 55.2 mg, 収率 51%）を得た。
【０１５８】
工程２
２−（トランス−４−（（７−メチル−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−３）（55.2 mg, 0.109 mmol）のテトラヒドロフラン（2.7 mL）およびエタノール（0.2 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.54 mL, 0.54 mmol）を加え、室温で28時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−（トランス−４−（（７−メチル−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２０）（収量 41.2 mg, 収率 77%）を得た。
【０１５９】
実施例２１
２−（トランス−４−（（７−シクロプロピル−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２１）の製造
実施例２０と同様の方法で、工程１のメチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて化合物（Ib−２１）を得た。
【０１６０】
実施例２２
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２２）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールを用いて化合物（Ib−２２）を得た。
【０１６１】
実施例２３
２−（トランス−４−（（１−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２３）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに４−（ヒドロキシメチル）安息香酸tert−ブチルエステルを用いて化合物（Ib−２３）を得た。
【０１６２】
実施例２４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２４）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）メタノールを用いて化合物（Ib−２４）を得た。
【０１６３】
実施例２５
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２５）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールを用いて化合物（Ib−２５）を得た。
【０１６４】
参考例１９
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（X−１）の製造
【化３０】
2020111510.tif 000032
【０１６５】
工程１
参考例１に記載の方法で合成した７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）（1.92 g, 9.12 mmol）および炭酸カリウム（3.78 g, 27.3 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）懸濁液に、４−メトキシベンジルクロリド（2.14 g, 13.7 mmol）を加え、80℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−３）（収量 955 mg, 収率 32%）を得た。
【０１６６】
工程２
７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−３）（895 mg, 2.71 mmol）のテトラヒドロフラン（14 mL）およびメタノール（14 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.4 mL, 5.6 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加えた後、沈殿物をろ取し、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−３）（収量 848 mg, 収率 99%）を得た。
【０１６７】
工程３
７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−３）（420 mg, 1.33 mmol）のテトラヒドロフラン（27 mL）溶液に、参考例２に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）（706 mg, 3.18 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.38 mL, 7.98 mmol）およびＨＡＴＵ（1.51 g, 3.97 mmol）を順次加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 40：60）で精製し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−４）（収量 632 mg, 収率 98%）を得た。
【０１６８】
工程４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−４）（625 mg, 1.29 mmol）の１，２−ジクロロエタン（6.5 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（6.5 mL）を加え、80℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（X−１）（収量 428 mg, 収率 91%）を得た。
【０１６９】
実施例２６
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２６）の製造
【化３１】
2020111510.tif 000033
【０１７０】
工程１
参考例１９に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（X−１）（50.0 mg, 0.137 mmol）のテトラヒドロフラン（0.91 mL）およびトルエン（1.8 mL）混合溶液に、（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）（34.3 mg, 0.206 mmol）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（0.103 mL, 0.412 mmol）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（69.4 mg, 0.275 mmol）を順次加え、80℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 30：70）で精製し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−５）（収量 29.4 mg, 収率 42%）を得た。
【０１７１】
工程２
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−５）（29.4 mg, 0.0574 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）およびメタノール（0.15 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.29 mL, 0.29 mmol）を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加えた後、沈殿物をろ取し、２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２６）（収量 20.2 mg, 収率 71%）を得た。
【０１７２】
実施例２７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２７）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに（トランス−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタノールを用いて化合物（Ib−２７）を得た。
【０１７３】
参考例２０
（トランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１９）の製造
【化３２】
2020111510.tif 000034
【０１７４】
工程１
tert−ブトキシリチウム（256 mg, 3.10 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（17 mL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル（782 mg, 3.10 mmol）を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（300 mg, 1.72 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.3 mL）溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 75：25）で精製し、（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸tert−ブチルエステル（収量470 mg, 定量的）を得た。
【０１７５】
工程２
tert−ブトキシリチウム（215 mg, 2.60 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリメチルスルホキソニウムヨージド（573 mg, 2.60 mmol）を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸tert−ブチルエステル（394 mg, 1.45 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.6 mL）溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 75：25）で精製し、トランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（収量319 mg, 収率 77%）を得た。
【０１７６】
工程３
トランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（305 mg, 1.07 mmol）の１，２−ジクロロエタン（3.3 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1.6 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、トランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（収量 258 mg, 定量的）を得た。
【０１７７】
工程４
氷冷したトランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（255 mg, 1.11 mmol）のテトラヒドロフラン（5.5 mL）溶液に、0.9 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（3.0 mL, 2.7 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 95：5 → 50：50）で精製し、（トランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１９）（収量 196 mg, 収率 82%）を得た。
【０１７８】
実施例２８
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２８）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２０に記載の方法で合成した（トランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１９）を用いて化合物（Ib−２８）を得た。
【０１７９】
参考例２１
（トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２０）の製造
氷冷したトランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（125 mg, 0.636 mmol）のテトラヒドロフラン（3.2 mL）溶液に、0.9 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（1.7 mL, 1.5 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 95：5 → 50：50）で精製し、（トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２０）（収量 106 mg, 収率 91%）を得た。
【０１８０】
実施例２９
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−２９）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２１に記載の方法で合成した（トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２０）を用いて化合物（Ib−２９）を得た。
【０１８１】
参考例２２
（トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２１）の製造
参考例２１と同様の方法で、トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにトランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて化合物（III−２１）を得た。
【０１８２】
実施例３０
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３０）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２２に記載の方法で合成した（トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２１）を用いて化合物（Ib−３０）を得た。
【０１８３】
参考例２３
（トランス−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２２）の製造
参考例２１と同様の方法で、トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにトランス−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて化合物（III−２２）を得た。
【０１８４】
実施例３１
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３１）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２３に記載の方法で合成した（トランス−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２２）を用いて化合物（Ib−３１）を得た。
【０１８５】
参考例２４
（トランス−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２３）の製造
参考例２１と同様の方法で、トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにトランス−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて化合物（III−２３）を得た。
【０１８６】
実施例３２
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３２）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２４に記載の方法で合成した（トランス−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２３）を用いて化合物（Ib−３２）を得た。
【０１８７】
参考例２５
（トランス−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２４）の製造
参考例２１と同様の方法で、トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにトランス−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて化合物（III−２４）を得た。
【０１８８】
実施例３３
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３３）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２５に記載の方法で合成した（トランス−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２４）を用いて化合物（Ib−３３）を得た。
【０１８９】
参考例２６
（トランス−２−フェニルシクロプロピル）メタノール（III−２５）の製造
参考例２１と同様の方法で、トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにトランス−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて化合物（III−２５）を得た。
【０１９０】
実施例３４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３４）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２６に記載の方法で合成した（トランス−２−フェニルシクロプロピル）メタノール（III−２５）を用いて化合物（Ib−３４）を得た。
【０１９１】
参考例２７
（トランス−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２６）の製造
参考例２１と同様の方法で、トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにトランス−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて化合物（III−２６）を得た。
【０１９２】
実施例３５
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３５）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（トランス−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２６）を用いて化合物（Ib−３５）を得た。
【０１９３】
参考例２８
（トランス−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２７）の製造
参考例２１と同様の方法で、トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにトランス−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて化合物（III−２７）を得た。
【０１９４】
実施例３６
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（トランス−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３６）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２８に記載の方法で合成した（トランス−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（III−２７）を用いて化合物（Ib−３６）を得た。
【０１９５】
参考例２９
（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−２８）の製造
【化３３】
2020111510.tif 000035
【０１９６】
工程１
４−フルオロ安息香酸メチルエステル（150 mg, 0.973 mmol）のジメチルスルホキシド（1.9 mL）溶液に、炭酸カリウム（350 mg, 2.53 mmol）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（139 mg, 1.07 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50）で精製し、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（収量 28.5 mg, 収率 13%）を得た。
【０１９７】
工程２
氷冷した４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（26.2 mg, 0.115 mmol）のテトラヒドロフラン（1.2 mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（8.6 mg, 0.23 mmol）を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて16時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 30：70）で精製し、（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−２８）（収量 14.1 mg, 収率 61%）を得た。
【０１９８】
実施例３７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３７）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例２９に記載の方法で合成した（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−２８）を用いて化合物（Ib−３７）を得た。
【０１９９】
参考例３０
（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−２９）の製造
参考例２９と同様の方法で、工程１の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３−フルオロアゼチジン塩酸塩を用いて化合物（III−２９）を得た。
【０２００】
実施例３８
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３８）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例３０に記載の方法で合成した（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−２９）を用いて化合物（Ib−３８）を得た。
【０２０１】
参考例３１
（４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３０）の製造
参考例２９と同様の方法で、工程１の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩を用いて化合物（III−３０）を得た。
【０２０２】
実施例３９
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−３９）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した（４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３０）を用いて化合物（Ib−３９）を得た。
【０２０３】
参考例３２
（４−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３１）の製造
参考例２９と同様の方法で、工程１の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに２，２−ジメチルアゼチジンを用いて化合物（III−３１）を得た。
【０２０４】
実施例４０
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４０）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例３２に記載の方法で合成した（４−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３１）を用いて化合物（Ib−４０）を得た。
【０２０５】
参考例３３
（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３２）の製造
参考例２９と同様の方法で、工程１の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりにアゼチジンを用いて化合物（III−３２）を得た。
【０２０６】
実施例４１
２−（トランス−４−（（１−（４−（アゼチジン−１−イル）ベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４１）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例３３に記載の方法で合成した（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３２）を用いて化合物（Ib−４１）を得た。
【０２０７】
参考例３４
（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３３）の製造
参考例２９と同様の方法で、工程１の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いて化合物（III−３３）を得た。
【０２０８】
実施例４２
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４２）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例３４に記載の方法で合成した（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３３）を用いて化合物（Ib−４２）を得た。
【０２０９】
参考例３５
（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３４）の製造
参考例２９と同様の方法で、工程１の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて化合物（III−３４）を得た。
【０２１０】
実施例４３
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４３）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例３５に記載の方法で合成した（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３４）を用いて化合物（Ib−４３）を得た。
【０２１１】
参考例３６
（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３５）の製造
参考例２９と同様の方法で、工程１の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを用いて化合物（III−３５）を得た。
【０２１２】
実施例４４
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４４）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに、参考例３６に記載の方法で合成した（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノール（III−３５）を用いて化合物（Ib−４４）を得た。
【０２１３】
実施例４５
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４５）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノールを用いて化合物（Ib−４５）を得た。
【０２１４】
実施例４６
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４６）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノールを用いて化合物（Ib−４６）を得た。
【０２１５】
実施例４７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４７）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタノールを用いて化合物（Ib−４７）を得た。
【０２１６】
実施例４８
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４８）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メタノールを用いて化合物（Ib−４８）を得た。
【０２１７】
実施例４９
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４９）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを用いて化合物（Ib−４９）を得た。
【０２１８】
実施例５０
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５０）の製造
実施例２６と同様の方法で、工程１の（トランス−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（III−１８）の代わりに３−（４−クロロフェニル）−２−プロピン−１−オールを用いて化合物（Ib−５０）を得た。
【０２１９】
参考例３７
７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−２）の製造
【化３４】
2020111510.tif 000036
【０２２０】
工程１
−78℃に冷却した４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（39 g, 0.20 mol）のテトラヒドロフラン（450 mL）溶液に、1.7 mol/Lリチウムジイソプロピルアミド（0.12 L, 0.20 mol）を加え、−78℃で30分間撹拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（16 g, 0.22 mol）を加え、−78℃で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（収量 14 g, 収率 31%）を粗生成物として得た。
【０２２１】
工程２
６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（10 g, 45 mmol）の１，２−ジメトキシエタン（100 mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（30 mL）を加えて、100℃で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（収量 8.6 g, 収率 88%）を粗生成物として得た。
【０２２２】
工程３
−78℃に冷却した４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（8.4 g, 39 mmol）のテトラヒドロフラン（84 mL）溶液に、2.5 mol/Lのsec−ブチルリチウムヘキサン溶液（17 mL, 43 mmol）を加え、−78℃で30分間撹拌した。反応液にドライアイス（20 g）を加えて、−78℃で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（収量 4.6 g, 収率 65%）を粗生成物として得た。
【０２２３】
工程４
氷冷した７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（4.6 g, 26 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、塩化チオニル（3.6 g, 31 mmol）を加え、加熱還流下で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 10：1）で精製し、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−２）（収量 1.1 g, 収率 22%）を得た。
【０２２４】
実施例５１
２−（トランス−４−（（７−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５１）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）の代わりに、参考例３７に記載の方法で合成した７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−２）を用いて化合物（Ib−５１）を得た。
【０２２５】
参考例３８
７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−３）の製造
【化３５】
2020111510.tif 000037
【０２２６】
参考例１と同様の方法で、工程１の４−クロロ−２−メチル安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸を用いて化合物（II−３）を得た。
【０２２７】
実施例５２
２−（トランス−４−（（７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５２）の製造
【化３６】
2020111510.tif 000038
【０２２８】
工程１
参考例３８に記載の方法で合成した７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−３）（800 mg, 3.14 mmol）および炭酸カリウム（650 mg, 4.70 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（11 mL）懸濁液に、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（III−１）（825 mg, 3.45 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−４）（収量 383 mg, 収率 30%）を得た。
【０２２９】
工程２
７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−４）（53.6 mg, 0.130 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）およびメタノール（1 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.16 mL, 0.64 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、沈殿物をろ取し、７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−４）（収量 47.3 mg, 収率 91%）を得た。
【０２３０】
工程３
７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−４）（20.0 mg, 0.0501 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、参考例２に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）（12.2 mg, 0.0550 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（19.4 mg, 0.150 mmol）およびＨＡＴＵ（28.6 mg, 0.0752 mmol）を順次加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール = 100：0 → 80：20）で精製し、２−（トランス−４−（（７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−６）（収量 28.4 mg, 定量的）を得た。
【０２３１】
工程４
２−（トランス−４−（（７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−６）（28.4 mg, 0.0501 mmol）のテトラヒドロフラン（1.3 mL）およびメタノール（0.13 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.25 mL, 0.25 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 95：5 → 75：25）で精製し、２−（トランス−４−（（７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５２）（収量 17.7 mg, 収率 64%）を得た。
【０２３２】
参考例３９
７−（ジフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IVb−１）の製造
【化３７】
2020111510.tif 000039
【０２３３】
工程１
−78℃に冷却した、実施例５２の工程１に記載の方法で合成した７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−４）（150 mg, 0.363 mmol）のテトラヒドロフラン（1.8 mL）溶液に、1.0 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（0.44 mL, 0.44 mmol）を加え、−78℃で30分間撹拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.281 mL, 3.63 mmol）を加え、室温に昇温した後、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 90：10 → 50：50）で精製し、７−ホルミル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（XI−１）（収量 838 mg, 収率 64%）を得た。
【０２３４】
工程２
氷冷した７−ホルミル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（XI−１）（83.8 mg, 0.231 mmol）のジクロロメタン（1.2 mL）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（0.061 mL, 0.46 mmol）を加えた後、室温で3時間撹拌した。氷冷した反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 90：10 → 50：50）で精製し、７−（ジフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IVb−１）（収量 56.3 mg, 収率 63%）を得た。
【０２３５】
実施例５３
２−（トランス−４−（（７−（ジフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５３）の製造
実施例１と同様の方法で、工程２の７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−１）の代わりに、参考例３９に記載の方法で合成した７−（ジフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IVb−１）を用いて化合物（Ib−５３）を得た。
【０２３６】
参考例４０
７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−５）の製造
【化３８】
2020111510.tif 000040
【０２３７】
工程１ 
実施例５２の工程１に記載の方法で合成した７−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−４）（200 mg, 0.484 mmol）の１，４−ジオキサン（2.4 mL）および水（0.81 mL）混合溶液に、メチルボロン酸（86.9 mg, 1.45 mmol）、炭酸セシウム（315 mg, 0.967 mmol）およびビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（34.3 mg, 0.0484 mmol）を加えて、100℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 40：60）で精製し、７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−５）（収量 136 mg, 収率 81%）を得た。
【０２３８】
工程２
７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（IV−５）（136 mg, 0.390 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）およびメタノール（1 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.49 mL, 2.0 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、沈殿物をろ取し、７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−５）（収量 113 mg, 収率 87%）を得た。
【０２３９】
実施例５４
２−（トランス−４−（（７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５４）の製造
実施例１と同様の方法で、工程３の７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）の代わりに、参考例４０に記載の方法で合成した７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−５）を用いて化合物（Ib−５４）を得た。
【０２４０】
参考例４１
７−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−６）の製造
参考例４０の工程１におけるメチルボロン酸の代わりに、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて７−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−６）を得た。
【０２４１】
実施例５５
２−（トランス−４−（（７−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５５）の製造
実施例１と同様の方法で、工程３の７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）の代わりに、参考例４１に記載の方法で合成した７−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−６）を用いて化合物（Ib−５５）を得た。
【０２４２】
参考例４２
７−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（II−４）の製造
【化３９】
2020111510.tif 000041
【０２４３】
工程１
氷冷した発煙硝酸（150 mL）に４−フルオロ−２−メチル安息香酸（30.0 g, 195 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。氷水に反応液を加えた後、沈殿物をろ取し、水で洗浄した。減圧下で乾燥することで、４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸を粗生成物として得た。
【０２４４】
工程２
粗４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸のメタノール（400 mL）溶液に、濃硫酸（1.03 mL, 18.5 mmol）を加えて、加熱還流下で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、5%水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（収量 39.2 g）を粗生成物として得た。
【０２４５】
工程３
氷冷した粗４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルのテトラヒドロフラン（92 mL）およびエタノール（460 mL）混合溶液に、2.9 mol/Lナトリウムエトキシドエタノール溶液（190 mL, 551 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、４−エトキシ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸エチルエステルを粗生成物として得た。
【０２４６】
工程４
粗４−エトキシ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸エチルエステルのテトラヒドロフラン（432 mL）およびエタノール（432 mL）混合溶液に、濃塩酸（2.9 mL, 35 mmol）および鉄（14.5 g, 260 mmol）を加え、加熱還流下で12時間撹拌した。反応液に28%アンモニア水溶液および酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 50：50）で精製し、３−アミノ−４−エトキシ−２−メチル安息香酸エチルエステル（収量 7.13 g, 4工程収率 16%）を得た。
【０２４７】
工程５
氷冷した３−アミノ−４−エトキシ−２−メチル安息香酸エチルエステル（1.00 g, 4.48 mmol）およびテトラフルオロホウ酸アンモニウム（798 mg, 7.61 mmol）の濃塩酸（2.4 mL）および水（2 mL）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（340 mg, 4.93 mmol）の水（2 mL）溶液を加え、0℃で3時間撹拌した。沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥した。
得られた固体のクロロホルム（22 mL）懸濁液に、１８−クラウン−６（35.5 mg, 0.134 mmol）および酢酸カリウム（484 mg, 4.93 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 20：80）で精製し、７−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（II−４）（収量 423 mg, 収率 40%）を得た。
【０２４８】
実施例５６
２−（トランス−４−（（７−エトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５６）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）の代わりに、参考例４２に記載の方法で合成した７−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（II−４）を用いて化合物（Ib−５６）を得た。
【０２４９】
参考例４３
７−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−５）の製造
参考例１に記載の方法で合成した７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）（50.0 mg, 0.237 mmol）のアセトニトリル（1 mL）溶液に、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（101 mg, 0.285 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 50：50 → 0：100）で精製し、７−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−５）（収量 42.3 mg, 収率 78%）を得た。
【０２５０】
実施例５７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−３−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５７）の製造
実施例１と同様の方法で、工程１の７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）の代わりに、参考例４３に記載の方法で合成した７−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−５）を用いて化合物（Ib−５７）を得た。
【０２５１】
参考例４４
２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）の製造
【化４０】
2020111510.tif 000042
【０２５２】
工程１
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェニル−ＤＬ−グリシン（2.8 g, 10 mmol）のメタノール（21 mL）およびテトラヒドロフラン（21 mL）混合溶液に、0.6 mol/Lトリメチルシリルジアゾメタンテトラヒドロフラン溶液（30 mL, 20 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（収量2.2 g, 収率 75%）を得た。
【０２５３】
工程２
２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（2.6 g, 9.2 mmol）、5%ロジウム−アルミナ（0.88 g）およびメタノール（44 mL）を耐圧容器に入れ、0.3 MPaの水素雰囲気下で72時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（収量 2.2 g, 収率83%）を得た。
【０２５４】
工程３
２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（5.0 g, 17 mmol）のジクロロメタン（36 mL）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（11 g, 26 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（収量3.7 g, 収率 75%）を得た。
【０２５５】
工程４
tert−ブトキシリチウム（1.9 g, 24 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（42 mL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル（5.9 g, 23 mmol）を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（3.7 g, 13 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（11 mL）溶液を加え、さらに12時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチリデン）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（収量2.8 g, 収率56%）を得た。
【０２５６】
工程５
２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチリデン）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（1.4 g, 3.7 mmol）のメタノール（18 mL）溶液に、酸化白金（IV）（0.45 g）を加え、常圧下、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（収量 1.5 g）を粗生成物として得た。
【０２５７】
工程６
２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（1.5 g）のメタノール（13 mL）溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.8 mL, 19 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（収量 1.3 g）を粗生成物として得た。
【０２５８】
工程７
氷冷した２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（1.3 g）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液に、1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（11 mL, 11 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にメタノールを加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（収量 0.90 g, 3工程収率 69%）を得た。
【０２５９】
工程８
２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（288 mg, 0.806 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（9.0 mL）溶液に、炭酸セシウム（394 mg, 1.21 mmol）およびベンジルブロミド（0.144 mL, 1.21 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（収量268 mg, 収率 74%）を得た。
【０２６０】
工程９
氷冷した２−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（268 mg, 0.599 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2.0 mL, 8.0 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。氷冷した残留物のメタノール（1.2 mL）溶液に、塩化チオニル（0.12 mL, 1.7 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物のメタノール（3 mL）溶液に、20%水酸化パラジウム炭素（60 mg）を加え、常圧下、水素雰囲気下で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去することで、２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）（収量 194 mg）を粗生成物として得た。
【０２６１】
実施例５８
２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５８）の製造
実施例１と同様の方法で、工程３の２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例４４に記載の方法で合成した２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）を用いて化合物（Ib−５８）を得た。
【０２６２】
実施例５９
２−（４−（２−ヒドロキシ−１−（７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）エチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−５９）の製造
実施例１の工程３における、７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）の代わりに、参考例４０に記載の方法で合成した７−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−５）を用い、また、実施例１の工程３における、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例４４に記載の方法で合成した２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ib−５９）を得た。
【０２６３】
実施例６０
２−（４−（１−（７−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６０）の製造
実施例１の工程３における、７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）の代わりに、参考例４１に記載の方法で合成した７−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−６）を用い、また、実施例１の工程３における、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例４４に記載の方法で合成した２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ib−６０）を得た。
【０２６４】
実施例６１
２−（４−（１−（７−エトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６１）の製造
実施例１の工程１における、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（II−１）の代わりに、参考例４２に記載の方法で合成した７−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（II−４）を用い、また、実施例１の工程３における、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例４４に記載の方法で合成した２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ib−６１）を得た。
【０２６５】
実施例６２
２−（４−（１−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６２）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程３の２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例４４に記載の方法で合成した２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）を用いて化合物（Ib−６２）を得た。
【０２６６】
参考例４５
２−（４−（１−アミノ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−３）の製造
【化４１】
2020111510.tif 000043
【０２６７】
工程１
参考例４４に記載の方法で合成した２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）（31.4 mg, 0.125 mmol）のテトラヒドロフラン（1.3 mL）溶液に、炭酸ナトリウム（39.8 mg, 0.376 mmol）および二炭酸ジ−tert−ブチル（0.06 mL, 0.3 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（収量 22.1 mg, 収率 56%）を得た。
【０２６８】
工程２
２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（22.1 mg, 0.0701 mmol）のヘキサン（0.7 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（0.5 mg, 0.001 mmol）、50%水酸化ナトリウム水溶液（0.033 mL）および硫酸ジメチル（15.9 mg, 0.126 mmol）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（収量 25.2 mg）を粗生成物として得た。
【０２６９】
工程３
氷冷した２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（25.2 mg, 0.0765 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1 mL, 4 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、２−（４−（１−アミノ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−３）（収量 25.5 mg）を粗生成物として得た。
【０２７０】
実施例６３
２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６３）の製造
実施例１と同様の方法で、工程３の２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例４５に記載の方法で合成した２−（４−（１−アミノ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−３）を用いて化合物（Ib−６３）を得た。
【０２７１】
参考例４６
（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−４）の製造
【化４２】
2020111510.tif 000044
【０２７２】
工程１
氷冷した４−ヒドロキシ−Ｄ−（−）−２−フェニルグリシン（20.0 g, 120 mmol）のメタノール（300 mL）溶液に、塩化チオニル（25.8 mL, 358 mmol）を滴下し、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル塩酸塩（収量26.0 g）を粗生成物として得た。
【０２７３】
工程２
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル塩酸塩（26.0 g）のテトラヒドロフラン（300 mL）および水（50 mL）混合溶液に、炭酸ナトリウム（25.3 g, 239 mmol）および二炭酸ジ−tert−ブチル（29 mL, 130 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（収量18.5 g, 2工程収率 55%）を得た。
【０２７４】
工程３
（Ｒ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（18.5 g, 65.8 mmol）、5%ロジウム−アルミナ（6.2 g）およびメタノール（110 mL）を耐圧容器に入れ、0.3 MPaの水素雰囲気下で8時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（収量 18.8 g）を粗生成物として得た。
【０２７５】
工程４
−78℃に冷却した二塩化オキサリル（10.3 mL, 120 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に、ジメチルスルホキシド（16.9 mL, 240 mmol）のジクロロメタン（70 mL）溶液を加え、10分間撹拌した。反応液に（Ｒ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（18.8 g）のジクロロメタン（100 mL）溶液を加え、30分間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（74.4 mL, 534 mmol）を加え、30分間撹拌した。0℃に昇温した反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物にトルエンを加え、減圧下で溶媒を留去した。再度残留物にトルエンを加え、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（収量18.9 g）を粗生成物として得た。
【０２７６】
工程５
tert−ブトキシリチウム（4.7 g, 59 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（110 mL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル（15 g, 59 mmol）を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に（Ｒ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチルエステル（9.4 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（28 mL）溶液を加え、さらに1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｒ）−２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチリデン）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（収量 5.8 g, 3工程収率 46%）を得た。
【０２７７】
工程６
（２Ｒ）−２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチリデン）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（5.5 g, 14 mmol）のメタノール（36 mL）溶液に、酸化白金（IV）（1.5 g）を加え、常圧下、水素雰囲気下で2.5時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（収量 5.6 g）を粗生成物として得た。
【０２７８】
工程７
（Ｒ）−２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（5.5 g）のメタノール（49 mL）溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（19 mL, 76 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に4 mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（収量 4.7 g）を粗生成物として得た。
【０２７９】
工程８
氷冷した（Ｒ）−２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（4.7 g）のテトラヒドロフラン（63 mL）溶液に、1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（23 mL, 23 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液にメタノールを加えた後、減圧下で溶媒を留去することで、（Ｒ）−２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（収量 4.1 g）を粗生成物として得た。
【０２８０】
工程９
（Ｒ）−２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（4.1 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（38 mL）溶液に、炭酸セシウム（5.6 g, 17 mmol）およびベンジルブロミド（2.0 mL, 17 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（収量 3.6 g, 4工程収率 56%）を得た。
【０２８１】
工程１０
氷冷した（Ｒ）−２−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（3.6 g, 8.0 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（20 mL, 80 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物にテトラヒドロフランを加え、減圧下で溶媒を留去した。再度残留物にテトラヒドロフランを加え、減圧下で溶媒を留去した。氷冷した残留物のメタノール（18 mL）溶液に、塩化チオニル（1.8 mL, 25 mmol）を加え、室温で1.25時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物のメタノール（16 mL）溶液に、20%水酸化パラジウム炭素（1.2 g）を加え、常圧下、水素雰囲気下で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下で溶媒を留去することで、（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−４）（収量 2.5 g）の粗生成物を得た。
【０２８２】
実施例６４
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６４）の製造
【化４３】
2020111510.tif 000045
【０２８３】
工程１
実施例１の工程２に記載の方法で合成した７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）（75 mg, 0.21 mmol）のテトラヒドロフラン（2.1 mL）溶液に、参考例４６に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−４）（56 mg, 0.21 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.64 mmol）およびＨＡＴＵ（0.12 g, 0.32 mmol）を順次加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−７）（収量 67 mg, 収率 57%）を得た。
【０２８４】
工程２
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−７）（15.2 mg, 0.0275 mmol）のテトラヒドロフラン（0.4 mL）およびメタノール（0.005 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.14 mL, 0.14 mmol）を加え、室温で28時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸と酢酸エチルを加えた後、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で4回抽出した。水層に1 mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６４）（収量 12.8 mg, 収率 86%）を得た。
【０２８５】
参考例４７
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−８）の製造
【化４４】
2020111510.tif 000046
【０２８６】
実施例１９の工程２に記載の方法で合成した７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−２）（200 mg, 0.554 mmol）のテトラヒドロフラン（1.3 mL）溶液に、参考例４６に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−４）（243 mg, 0.965 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.29 mL, 1.7 mmol）およびＨＡＴＵ（306 mg, 0.805 mmol）を順次加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−８）（収量 143 mg, 収率 46%）を得た。
【０２８７】
参考例４８
（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−５）の製造
【化４５】
2020111510.tif 000047
【０２８８】
参考例４５と同様の方法で、２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−２）の代わりに、参考例４６に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−４）を用いて化合物（VI−５）を得た。
【０２８９】
参考例４９
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシエチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−９）の製造
参考例４７における、７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−２）の代わりに、実施例１の工程２に記載の方法で合成した７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）を用い、また、参考例４７における、（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−４）の代わりに、参考例４８に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−５）を用いることにより、参考例４７と同様の方法にて化合物（Ia−９）を得た。
【０２９０】
参考例５０
（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−６）の製造
【化４６】
2020111510.tif 000048
【０２９１】
工程１
参考例４６の工程７に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（50 mg, 0.13 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、2 mol/Lジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（0.15 mL, 0.30 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.077 mL, 0.45 mmol）およびＨＡＴＵ（83 mg, 0.22 mmol）を順次加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（収量 55 mg）を粗生成物として得た。
【０２９２】
工程２
氷冷した（Ｒ）−２−（４−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸tert−ブチルエステル（55 mg, 0.14 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1.0 mL, 4.0 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物のメタノール（1 mL）溶液に、塩化チオニル（0.03 mL, 0.4 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−６）（収量 62 mg）を粗生成物として得た。
【０２９３】
参考例５１
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル（Ia−１０）の製造
参考例４７における、７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−２）の代わりに、実施例１の工程２に記載の方法で合成した７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（V−１）を用い、また、参考例４７における、（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−４）の代わりに、参考例５０に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−６）を用いることにより、参考例４７と同様の方法にて化合物（Ia−１０）を得た。
【０２９４】
参考例５２
（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−７）の製造
【化４７】
2020111510.tif 000049
【０２９５】
参考例５０と同様の方法で、2 mol/Lジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液の代わりに、アゼチジン塩酸塩を用いて、（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−７）を得た。
【０２９６】
実施例６５
（Ｒ）−２−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−オキソエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−６５）の製造
実施例１と同様の方法で、工程３の２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例５２に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−７）を用いて化合物（Ib−６５）を得た。
【０２９７】
参考例５３
２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（VI−８）の製造
【化４８】
2020111510.tif 000050
【０２９８】
工程１
参考例２に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）（500 mg, 2.26 mmol）およびトリエチルアミン（685 mg, 6.77 mmol）のアセトニトリル（7.5 mL）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（138 mg, 1.13 mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（4.92 g, 22.5 mmol）を加え、90℃で6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 100：0 → 80：20）で精製し、２−（トランス−４−（（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（収量 583 mg, 収率 67%）を得た。
【０２９９】
工程２
−78℃に冷却した２−（トランス−４−（（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（350 mg, 0.908 mmol）のテトラヒドロフラン（9.1 mL）溶液に、1.0 mol/L リチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（1.0 mL, 1.0 mmol）を加えて20分間撹拌した。反応液にヨードメタン（0.074 mL, 1.2 mmol）を加えた後に、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 100：0 → 90：10）で精製し、２−（トランス−４−（（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）プロパン酸メチルエステル（収量 153 mg, 収率 42%）を得た。
【０３００】
工程３
２−（トランス−４−（（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）プロパン酸メチルエステル（153 mg, 0.383 mmol）を、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2 mL）に溶解し、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（VI−８）（収量 78.3 mg, 収率 87%）を得た。
【０３０１】
実施例６６
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）プロパン酸（Ib−６６）の製造
実施例１と同様の方法で、工程３の２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例５３に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（VI−８）を用いて化合物（Ib−６６）を得た。
【０３０２】
参考例５４
２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−フルオロ酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−９）の製造
【化４９】
2020111510.tif 000051
【０３０３】
工程１  
−78℃に冷却した、参考例５３の工程１に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（148 mg, 0.384 mmol）のテトラヒドロフラン（3.2 mL）溶液に、1.1 mol/Lリチウムジイソプロピルアミドn−ヘキサン−テトラヒドロフラン溶液（0.51 mL, 0.58 mmol）を加えて30分間撹拌した。反応液にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（242 mg, 0.768 mmol)を加えた後に、室温に昇温して1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（トランス−４−（（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−２−フルオロ酢酸メチルエステル（収量 140 mg, 収率 91%）を得た。
【０３０４】
工程２
２−（トランス−４−（（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）−２−フルオロ酢酸メチルエステル（140 mg, 0.348 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1 mL）を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−フルオロ酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−９）（収量 82.2 mg, 収率 99%）を得た。
【０３０５】
実施例６７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）−２−フルオロ酢酸（Ib−６７）の製造
実施例１と同様の方法で、工程３の２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例５４に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−２−フルオロ酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−９）を用いて化合物（Ib−６７）を得た。
【０３０６】
実施例６８
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−７）の異性体分離
【化５０】
2020111510.tif 000052
【０３０７】
実施例６４の工程１に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−７）（55.0 mg, 0.0996 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IB 2 cm x 25 cm、展開溶媒：ヘキサン／エタノール＝50／50、流速：10 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（シス体（推定）；Ia−７−Ａ）（溶出時間：約7.8分）（収量 13.2 mg, 収率 24%）およびisomer B（トランス体（推定）；Ia−７−Ｂ）（溶出時間：約8.9分）（収量 17.8 mg, 収率 32%）を得た。
【０３０８】
実施例６９
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸（シス体（推定）；Ib−６８−Ａ）の製造
【化５１】
2020111510.tif 000053
【０３０９】
実施例６８に記載の方法で分離したisomer A（シス体（推定）；Ia−７−Ａ）（14.1 mg, 0.0255 mmol）のテトラヒドロフラン（0.7 mL）およびメタノール（0.07 mL）混合溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL, 0.13 mmol）を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物（シス体（推定）；Ib−６８−Ａ）（収量 12.1 mg, 収率 88％）を得た。
【０３１０】
実施例７０
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸（トランス体（推定）；Ib−６８−Ｂ）の製造
【化５２】
2020111510.tif 000054
【０３１１】
実施例６９と同様の方法で、実施例６８に記載の方法で分離したisomer B（トランス体（推定）；Ia−７−Ｂ）から化合物（トランス体（推定）；Ib−６８−Ｂ）を得た。
【０３１２】
参考例５５
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−８）の異性体分離
【化５３】
2020111510.tif 000055
【０３１３】
参考例４７に記載の方法で合成した２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−８）（143 mg, 0.256 mmol）をエタノール（14 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IB 2 cm x 25 cm、展開溶媒：ヘキサン／エタノール＝50／50、流速：10 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（シス体（推定）；Ia−８−Ａ）（溶出時間：約7.3分）（収量 29.2 mg, 収率 20%）およびisomer B（トランス体（推定）；Ia−８−Ｂ）（溶出時間：約8.6分）（収量 72.8 mg, 収率 51%）を得た。
【０３１４】
実施例７１
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸（シス体（推定）；Ib−６９−Ａ）の製造
実施例６９と同様の方法で、参考例５５に記載の方法で分離したisomer A（シス体（推定）；Ia−８−Ａ）から化合物（シス体（推定）；Ib−６９−Ａ）を得た。
【０３１５】
実施例７２
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸（トランス体（推定）；Ib−６９−Ｂ）の製造
実施例６９と同様の方法で、参考例５５に記載の方法で分離したisomer B（トランス体（推定）；Ia−８−Ｂ）から化合物（トランス体（推定）；Ib−６９−Ｂ）を得た。
【０３１６】
参考例５６
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−９）の異性体分離
【化５４】
2020111510.tif 000056
【０３１７】
参考例４９に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−９）（119 mg, 0.210 mmol）をエタノール（12 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IB 2 cm x 25 cm、展開溶媒：ヘキサン／エタノール＝70／30、流速：10 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（シス体（推定）；Ia−９−Ａ）（溶出時間：約8.5分）（収量 41.3 mg, 収率 35%）およびisomer B（トランス体（推定）；Ia−９−Ｂ）（溶出時間：約11.8分）（収量 55.5 mg, 収率 47%）を得た。
【０３１８】
実施例７３
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸（シス体（推定）；Ib−７０−Ａ）の製造
実施例６９と同様の方法で、参考例５６に記載の方法で分離したisomer A（シス体（推定）；Ia−９−Ａ）から化合物（シス体（推定）；Ib−７０−Ａ）を得た。
【０３１９】
実施例７４
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸（トランス体（推定）；Ib−７０−Ｂ）の製造
実施例６９と同様の方法で、参考例５６に記載の方法で分離したisomer B（トランス体（推定）；Ia−９−Ｂ）から化合物（トランス体（推定）；Ib−７０−Ｂ）を得た。
【０３２０】
参考例５７
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−１０）の異性体分離
【化５５】
2020111510.tif 000057
【０３２１】
参考例５１に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル（Ia−１０）（34.6 mg, 0.0583 mmol）をエタノール（3 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IB 2 cm x 25 cm、展開溶媒：ヘキサン／エタノール＝70／30、流速：10 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（シス体（推定）；Ia−１０−Ａ）（溶出時間：約12.4分）（収量 8.2 mg, 収率 24%）およびisomer B（トランス体（推定）；Ia−１０−Ｂ）（溶出時間：約14.5分）（収量 12.7 mg, 収率 37%）を得た。
【０３２２】
実施例７５
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸（シス体（推定）；Ib−７１−Ａ）の製造
実施例６９と同様の方法で、参考例５７に記載の方法で分離したisomer A（シス体（推定）；Ia−１０−Ａ）から化合物（シス体（推定）；Ib−７１−Ａ）を得た。
【０３２３】
実施例７６
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）酢酸（トランス体（推定）；Ib−７１−Ｂ）の製造
実施例６９と同様の方法で、参考例５７に記載の方法で分離したisomer B（トランス体（推定）；Ia−１０−Ｂ）から化合物（トランス体（推定）；Ib−７１−Ｂ）を得た。
【０３２４】
参考例５８
（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３６）の製造
【化５６】
2020111510.tif 000058
【０３２５】
工程１
６−クロロニコチン酸メチルエステル（500 mg, 2.91 mmol）の１−メチル−２−ピロリドン（10 mL）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（2.5 mL, 14 mmol）およびピペリジン（0.58 mL, 5.9 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30）で精製し、６−（ピペリジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル（収量 555 mg, 収率 86%）を得た。
【０３２６】
工程２
氷冷した６−（ピペリジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル（555 mg, 2.52 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（191 mg, 5.03 mmol）を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて3時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３６）（収量 454 mg, 収率 94%）を得た。
【０３２７】
実施例７７
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−７２）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに、参考例５８に記載の方法で合成した（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３６）を用いて化合物（Ib−７２）を得た。
【０３２８】
参考例５９
（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３７）の製造
参考例５８と同様の方法で、工程１のピペリジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて化合物（III−３７）を得た。
【０３２９】
実施例７８
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−７３）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに、参考例５９に記載の方法で合成した（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３７）を用いて化合物（Ib−７３）を得た。
【０３３０】
参考例６０
（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３８）の製造
参考例５８と同様の方法で、工程１のピペリジンの代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて化合物（III−３８）を得た。
【０３３１】
実施例７９
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−７４）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに、参考例６０に記載の方法で合成した（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３８）を用いて化合物（Ib−７４）を得た。
【０３３２】
参考例６１
（５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）メタノール（III−３９）の製造
参考例５８と同様の方法で、工程１の６−クロロニコチン酸メチルエステルの代わりに５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて化合物（III−３９）を得た。
【０３３３】
実施例８０
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−７５）の製造
実施例１９と同様の方法で、工程１の（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに、参考例６１に記載の方法で合成した（５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）メタノール（III−３９）を用いて化合物（Ib−７５）を得た。
【０３３４】
実施例８１
（Ｒ）−２−（４−（１−（７−クロロ−１−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシエチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−７６）の製造
実施例１９の工程１における、（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（III−１７）の代わりに、参考例５８に記載の方法で合成した（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（III−３６）を用い、また、実施例１９の工程３における、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロへキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−１）の代わりに、参考例４８に記載の方法で合成した（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）酢酸メチルエステル塩酸塩（VI−５）を用いることにより、実施例１９と同様の方法にて化合物（Ib−７６）を得た。
【０３３５】
実施例８２
２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸ナトリウム（トランス体（推定）；Ib−７７）の製造
実施例７０に記載の方法で合成した２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸（トランス体（推定）；Ib−６８−Ｂ）（250 mg, 0.465 mmol）のエタノール（5 mL）懸濁液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.46 mL, 0.46 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、２−（４−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）−２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）酢酸ナトリウム（トランス体（推定）；Ib−７７）（収量 259 mg, 定量的）を得た。
【０３３６】
実施例８３
２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸ナトリウム（Ib−７８）の製造
実施例８２と同様の方法で、実施例４５に記載の方法で合成した２−（トランス−４−（（７−クロロ−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロへキシル）酢酸（Ib−４５）から化合物（Ib−７８）を得た。
【０３３７】
以下、表１〜表１２に、実施例１〜実施例８３で合成した化合物の化学構造式と機器分析データを示す。なお、表３〜表５において、化合物（Ib−１７）、化合物（Ib−１８）および化合物（Ib−２６）〜化合物（Ib−３６）の構造式中に示した２個のアスタリスク（＊）は、それらの置換基の立体が相対配置であることを意味する。すなわち、当該化合物は、構造式中に一方のジアステレオマーを示しているが、そのエナンチオマーを含むラセミ体であることを意味する。例えば、化合物（Ib−１７）において、テトラヒドロピラン環上の３位のインダゾリルメチルと６位のトリフルオロメチル基はトランスに配置していることを意味し、化合物（Ib−１７）はラセミ体であることを意味する。同様に、化合物（Ib−２６）において、シクロプロパン環上の１位インダゾリルメチルと２位フェニルはトランスに配置していることを意味し、化合物（Ib−２６）はラセミ体であることを意味する。
【０３３８】
【表１】
2020111510.tif 000059
【０３３９】
【表２】
2020111510.tif 000060
【０３４０】
【表３】
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【０３４１】
【表４】
2020111510.tif 000062
【０３４２】
【表５】
2020111510.tif 000063
【０３４３】
【表６】
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【０３４４】
【表７】
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【０３４５】
【表８】
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【０３４６】
【表９】
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【０３４７】
【表１０】
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【０３４８】
【表１１】
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【０３４９】
【表１２】
2020111510.tif 000070
【０３５０】
試験例１：RORγt阻害作用評価
被験化合物のRORγt阻害作用は、以下のレポーター遺伝子アッセイを用いて評価した。
アッセイに用いるJurkat細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で培養した。試験当日に、Jurkat細胞を遠心操作（1000 rpm、5分間）により回収し、0.5（w/v）％のウシ血清アルブミン（シグマアルドリッチ社）を含むPBS（リン酸緩衝生理食塩水）に懸濁した。再度遠心操作により細胞を回収し、3×106 個の細胞に対しCell Line Nucleofector Solution V（Amaxa Cell line nucleofector kit V、Lonza社）100 μLを加え懸濁した。この細胞懸濁液100 μLに、RORγtの配列をCMVプロモーター下流へ挿入したベクター（TrueClone Full-Length cDNA Clones、Origene社）2 μg、及びヒトIL-17のRORレスポンスエレメントをpGL4.15（プロメガ社）のルシフェラーゼ遺伝子上流に挿入したレポーターベクター3 μgを添加し、エレクトロポレーション装置（Nucleofector、Lonza社）にてX-005の条件で遺伝子導入した。
【０３５１】
遺伝子導入後の細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で5時間培養した後、遠心操作により回収し、アッセイ培地（10（v/v）％のウシ胎児血清、10 mMのHEPES及び1 mMのピルビン酸ナトリウムを含むRPMI 1640, no phenol red培地（ライフテクノロジーズ社））に懸濁して、1×105cells/50 μL/wellずつ96穴プレート（B&W IsoPlate-96TC、パーキンエルマー社）に播種した。被験化合物は、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、試験当日にアッセイ培地で希釈して細胞に添加した。被験化合物は20 μL/well添加し、最終のDMSO濃度は0.1（v/v）％とした。被験化合物添加後、細胞をインキュベーターにて一晩培養した。細胞に刺激溶液（最終濃度50 ng/mLのホルボール−12−ミリステート−13−アセテート（シグマアルドリッチ社）及び最終濃度1 μMのイオノマイシン（シグマアルドリッチ社））を10 μL添加してインキュベーターにて7時間20分培養した。
【０３５２】
細胞生存率は、CellTiter-Fluor cell viability assay（プロメガ社）による蛍光法を用いて測定した。CellTiter-Fluor reagent を20 μLずつ96穴プレートに添加し、インキュベーターにて40分インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて、励起波長340 nmを用いて495 nmの蛍光を測定した。被験化合物処理後の生細胞率は、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加した細胞の測定値を100％とした％ of controlで表現した。
【０３５３】
RORγt活性は、Bright-Glo Luciferase Assay System（プロメガ社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を指標に測定した。細胞生存率の測定後、Bright-Glo reagent 100 μLを添加して室温で3分間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーを用いて発光量を測定した。0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加したウェルの発光量を100％、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加しなかったウェルの発光量を0％として、被験化合物処理後のルシフェラーゼ活性を％ of controlで表現した。被験化合物のIC50値は、50％ of controlを挟む２点を通る直線の一次式から算出した。
【０３５４】
表１３にRORγt阻害作用評価の結果を示す。300 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され、300 nM以上900 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ｂ」で示される。
【０３５５】
【表１３】
2020111510.tif 000071
【産業上の利用可能性】
【０３５６】
本発明のインダゾール誘導体は、優れたRORγt阻害作用を有しており、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。