(57)【要約】      （修正有）【課題】補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を対象へ投与することによって補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させるための方法、化合物、及び組成物の提供。【解決手段】特定の塩基配列からなる配列の複数の特定の核酸塩基配列内で相補的な８〜８０個の結合したヌクレオチドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、前記特定の塩基配列からなる配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、前期化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１の核酸塩基３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６
０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１内で相補的な８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、前記化合物。
【請求項２】
配列番号１の核酸塩基３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３
２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６
１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１の等しい長さの部分と１００％相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、前記化合物。
【請求項３】
配列番号２の核酸塩基１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９
、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７
、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、または７８４６〜７８６２内で相補的な８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である前記修飾されたオリゴヌクレオチドである、前記化合物。
【請求項４】
配列番号２の核酸塩基１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９
、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、及び７８４６〜７８６２の等しい長さの部分と１００％相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、前記化合物。
【請求項５】
ＣＦＢ核酸の３’ＵＴＲを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項６】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基配列を有するＣＦＢ核酸のヌクレオチド２５７４〜２６２６内を標的とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
配列番号１の核酸塩基配列を有するＣＦＢ核酸の核酸塩基２４５７〜２６３１、 ２４
５７〜２４７２、 ２４５７〜２４７４、 ２４５７〜２４７６、 ２４５７〜２５６６、 ２４５７〜２５７０、 ２４５７〜２５７１、 ２４５７〜２５７２、 ２４５７〜２５７
３、 ２４５７〜２５７４、 ２４５７〜２５７５、 ２４５７〜２５７６、 ２４５７〜２５７７、 ２４５７〜２５７８、 ２４５７〜２５７９、 ２４５７〜２５８０、 ２４５７〜２５８１、 ２４５７〜２５８２、 ２４５７〜２５８３、 ２４５７〜２５８４、 ２４５７〜２５８５、 ２４５７〜２５８６、 ２４５７〜２５８７、 ２４５７〜２５８８、 ２４５７〜２５８９、 ２４５７〜２５９０、 ２４５７〜２５９１、 ２４５７〜２５９
２、 ２４５７〜２５９３、 ２４５７〜２５９４、 ２４５７〜２５９５、 ２４５７〜２５９６、 ２４５７〜２５９７、 ２４５７〜２５９８、 ２４５７〜２５９９、 ２４５７〜２６００、 ２４５７〜２６０１、 ２４５７〜２６０２、 ２４５７〜２６０３、 ２４５７〜２６０４、 ２４５７〜２６０５、 ２４５７〜２６０６、 ２４５７〜２６０７、 ２４５７〜２６０８、 ２４５７〜２６０９、 ２４５７〜２６１０、 ２４５７〜２６１
１、 ２４５７〜２６１２、 ２４５７〜２６１３、 ２４５７〜２６１４、 ２４５７〜２６１５、 ２４５７〜２６１６、 ２４５７〜２６１７、 ２４５７〜２６１８、 ２４５７〜２６１９、 ２４５７〜２６２０、 ２４５７〜２６２１、 ２４５７〜２６２２、 ２４５７〜２６２３、 ２４５７〜２６２４、 ２４５７〜２６２５、 ２４５７〜２６２６、 ２４５７〜２６２７、 ２４５７〜２６２８、 ２４５７〜２６２９、 ２４５７〜２６３
０、 ２４５７〜２６３１、 ２４５９〜２４７４、 ２４５９〜２４７６、 ２４５９〜２５６６、 ２４５９〜２５７０、 ２４５９〜２５７１、 ２４５９〜２５７２、 ２４５９〜２５７３、 ２４５９〜２５７４、 ２４５９〜２５７５、 ２４５９〜２５７６、 ２４５９〜２５７７、 ２４５９〜２５７８、 ２４５９〜２５７９、 ２４５９〜２５８０、 ２４５９〜２５８１、 ２４５９〜２５８２、 ２４５９〜２５８３、 ２４５９〜２５８
４、 ２４５９〜２５８５、 ２４５９〜２５８６、 ２４５９〜２５８７、 ２４５９〜２５８８、 ２４５９〜２５８９、 ２４５９〜２５９０、 ２４５９〜２５９１、 ２４５９〜２５９２、 ２４５９〜２５９３、 ２４５９〜２５９４、 ２４５９〜２５９５、 ２４５９〜２５９６、 ２４５９〜２５９７、 ２４５９〜２５９８、 ２４５９〜２５９９、 ２４５９〜２６００、 ２４５９〜２６０１、 ２４５９〜２６０２、 ２４５９〜２６０
３、 ２４５９〜２６０４、 ２４５９〜２６０５、 ２４５９〜２６０６、 ２４５９〜２６０７、 ２４５９〜２６０８、 ２４５９〜２６０９、 ２４５９〜２６１０、 ２４５９〜２６１１、 ２４５９〜２６１２、 ２４５９〜２６１３、 ２４５９〜２６１４、 ２４５９〜２６１５、 ２４５９〜２６１６、 ２４５９〜２６１７、 ２４５９〜２６１８、 ２４５９〜２６１９、 ２４５９〜２６２０、 ２４５９〜２６２１、 ２４５９〜２６２
２、 ２４５９〜２６２３、 ２４５９〜２６２４、 ２４５９〜２６２５、 ２４５９〜２６２６、 ２４５９〜２６２７、 ２４５９〜２６２８、 ２４５９〜２６２９、 ２４５９〜２６３０、 ２４５９〜２６３１、 ２４６１〜２４７６、 ２４６１〜２５６６、 ２４６１〜２５７０、 ２４６１〜２５７１、 ２４６１〜２５７２、 ２４６１〜２５７３、 ２４６１〜２５７４、 ２４６１〜２５７５、 ２４６１〜２５７６、 ２４６１〜２５７
７、 ２４６１〜２５７８、 ２４６１〜２５７９、 ２４６１〜２５８０、 ２４６１〜２５８１、 ２４６１〜２５８２、 ２４６１〜２５８３、 ２４６１〜２５８４、 ２４６１〜２５８５、 ２４６１〜２５８６、 ２４６１〜２５８７、 ２４６１〜２５８８、 ２４６１〜２５８９、 ２４６１〜２５９０、 ２４６１〜２５９１、 ２４６１〜２５９２、 ２４６１〜２５９３、 ２４６１〜２５９４、 ２４６１〜２５９５、 ２４６１〜２５９
６、 ２４６１〜２５９７、 ２４６１〜２５９８、 ２４６１〜２５９９、 ２４６１〜２６００、 ２４６１〜２６０１、 ２４６１〜２６０２、 ２４６１〜２６０３、 ２４６１〜２６０４、 ２４６１〜２６０５、 ２４６１〜２６０６、 ２４６１〜２６０７、 ２４６１〜２６０８、 ２４６１〜２６０９、 ２４６１〜２６１０、 ２４６１〜２６１１、 ２４６１〜２６１２、 ２４６１〜２６１３、 ２４６１〜２６１４、 ２４６１〜２６１
５、 ２４６１〜２６１６、 ２４６１〜２６１７、 ２４６１〜２６１８、 ２４６１〜２６１９、 ２４６１〜２６２０、 ２４６１〜２６２１、 ２４６１〜２６２２、 ２４６１〜２６２３、 ２４６１〜２６２４、 ２４６１〜２６２５、 ２４６１〜２６２６、 ２４
６１〜２６２７、 ２４６１〜２６２８、 ２４６１〜２６２９、 ２４６１〜２６３０、 ２４６１〜２６３１、 ２５５１〜２５６６、 ２５５１〜２５７０、 ２５５１〜２５７
１、 ２５５１〜２５７２、 ２５５１〜２５７３、 ２５５１〜２５７４、 ２５５１〜２５７５、 ２５５１〜２５７６、 ２５５１〜２５７７、 ２５５１〜２５７８、 ２５５１〜２５７９、 ２５５１〜２５８０、 ２５５１〜２５８１、 ２５５１〜２５８２、 ２５５１〜２５８３、 ２５５１〜２５８４、 ２５５１〜２５８５、 ２５５１〜２５８６、 ２５５１〜２５８７、 ２５５１〜２５８８、 ２５５１〜２５８９、 ２５５１〜２５９
０、 ２５５１〜２５９１、 ２５５１〜２５９２、 ２５５１〜２５９３、 ２５５１〜２５９４、 ２５５１〜２５９５、 ２５５１〜２５９６、 ２５５１〜２５９７、 ２５５１〜２５９８、 ２５５１〜２５９９、 ２５５１〜２６００、 ２５５１〜２６０１、 ２５５１〜２６０２、 ２５５１〜２６０３、 ２５５１〜２６０４、 ２５５１〜２６０５、 ２５５１〜２６０６、 ２５５１〜２６０７、 ２５５１〜２６０８、 ２５５１〜２６０
９、 ２５５１〜２６１０、 ２５５１〜２６１１、 ２５５１〜２６１２、 ２５５１〜２６１３、 ２５５１〜２６１４、 ２５５１〜２６１５、 ２５５１〜２６１６、 ２５５１〜２６１７、 ２５５１〜２６１８、 ２５５１〜２６１９、 ２５５１〜２６２０、 ２５５１〜２６２１、 ２５５１〜２６２２、 ２５５１〜２６２３、 ２５５１〜２６２４、 ２５５１〜２６２５、 ２５５１〜２６２６、 ２５５１〜２６２７、 ２５５１〜２６２
８、 ２５５１〜２６２９、 ２５５１〜２６３０、 ２５５１〜２６３１、 ２５５３〜２５７０、 ２５５３〜２５７１、 ２５５３〜２５７２、 ２５５３〜２５７３、 ２５５３〜２５７４、 ２５５３〜２５７５、 ２５５３〜２５７６、 ２５５３〜２５７７、 ２５５３〜２５７８、 ２５５３〜２５７９、 ２５５３〜２５８０、 ２５５３〜２５８１、 ２５５３〜２５８２、 ２５５３〜２５８３、 ２５５３〜２５８４、 ２５５３〜２５８
５、 ２５５３〜２５８６、 ２５５３〜２５８７、 ２５５３〜２５８８、 ２５５３〜２５８９、 ２５５３〜２５９０、 ２５５３〜２５９１、 ２５５３〜２５９２、 ２５５３〜２５９３、 ２５５３〜２５９４、 ２５５３〜２５９５、 ２５５３〜２５９６、 ２５５３〜２５９７、 ２５５３〜２５９８、 ２５５３〜２５９９、 ２５５３〜２６００、 ２５５３〜２６０１、 ２５５３〜２６０２、 ２５５３〜２６０３、 ２５５３〜２６０
４、 ２５５３〜２６０５、 ２５５３〜２６０６、 ２５５３〜２６０７、 ２５５３〜２６０８、 ２５５３〜２６０９、 ２５５３〜２６１０、 ２５５３〜２６１１、 ２５５３〜２６１２、 ２５５３〜２６１３、 ２５５３〜２６１４、 ２５５３〜２６１５、 ２５５３〜２６１６、 ２５５３〜２６１７、 ２５５３〜２６１８、 ２５５３〜２６１９、 ２５５３〜２６２０、 ２５５３〜２６２１、 ２５５３〜２６２２、 ２５５３〜２６２
３、 ２５５３〜２６２４、 ２５５３〜２６２５、 ２５５３〜２６２６、 ２５５３〜２６２７、 ２５５３〜２６２８、 ２５５３〜２６２９、 ２５５３〜２６３０、 ２５５３〜２６３１、 ２５５４〜２５７３、 ２５５４〜２５７４、 ２５５４〜２５７５、 ２５５４〜２５７６、 ２５５４〜２５７７、 ２５５４〜２５７８、 ２５５４〜２５７９、 ２５５４〜２５８０、 ２５５４〜２５８１、 ２５５４〜２５８２、 ２５５４〜２５８
３、 ２５５４〜２５８４、 ２５５４〜２５８５、 ２５５４〜２５８６、 ２５５４〜２５８７、 ２５５４〜２５８８、 ２５５４〜２５８９、 ２５５４〜２５９０、 ２５５４〜２５９１、 ２５５４〜２５９２、 ２５５４〜２５９３、 ２５５４〜２５９４、 ２５５４〜２５９５、 ２５５４〜２５９６、 ２５５４〜２５９７、 ２５５４〜２５９８、 ２５５４〜２５９９、 ２５５４〜２６００、 ２５５４〜２６０１、 ２５５４〜２６０
２、 ２５５４〜２６０３、 ２５５４〜２６０４、 ２５５４〜２６０５、 ２５５４〜２６０６、 ２５５４〜２６０７、 ２５５４〜２６０８、 ２５５４〜２６０９、 ２５５４〜２６１０、 ２５５４〜２６１１、 ２５５４〜２６１２、 ２５５４〜２６１３、 ２５５４〜２６１４、 ２５５４〜２６１５、 ２５５４〜２６１６、 ２５５４〜２６１７、 ２５５４〜２６１８、 ２５５４〜２６１９、 ２５５４〜２６２０、 ２５５４〜２６２
１、 ２５５４〜２６２２、 ２５５４〜２６２３、 ２５５４〜２６２４、 ２５５４〜２６２５、 ２５５４〜２６２６、 ２５５４〜２６２７、 ２５５４〜２６２８、 ２５５４〜２６２９、 ２５５４〜２６３０、 ２５５４〜２６３１、 ２５５５〜２５７２、 ２５
５５〜２５７３、  ２５５５〜２５７４、  ２５５５〜２５７５、  ２５５５〜２５７６、  ２５５５〜２５７７、  ２５５５〜２５７８、 ２５５５〜２５７９、 ２５５５〜２５８０、 ２５５５〜２５８１、 ２５５５〜２５８２、 ２５５５〜２５８３、 ２５５５〜２５８４、 ２５５５〜２５８５、 ２５５５〜２５８６、 ２５５５〜２５８７、 ２５５５〜２５８８、 ２５５５〜２５８９、 ２５５５〜２５９０、 ２５５５〜２５９１、 ２５５５〜２５９２、  ２５５５〜２５９３、  ２５５５〜２５９４、  ２５５５〜２５９５、  ２５５５〜２５９６、 ２５５５〜２５９７、 ２５５５〜２５９８、 ２５５５
〜２５９９、 ２５５５〜２６００、 ２５５５〜２６０１、 ２５５５〜２６０２、 ２５５５〜２６０３、 ２５５５〜２６０４、 ２５５５〜２６０５、 ２５５５〜２６０６、 ２５５５〜２６０７、 ２５５５〜２６０８、 ２５５５〜２６０９、 ２５５５〜２６１
０、 ２５５５〜２６１１、 ２５５５〜２６１２、 ２５５５〜２６１３、 ２５５５〜２６１４、 ２５５５〜２６１５、 ２５５５〜２６１６、 ２５５５〜２６１７、 ２５５５〜２６１８、 ２５５５〜２６１９、 ２５５５〜２６２０、 ２５５５〜２６２１、 ２５５５〜２６２２、 ２５５５〜２６２３、 ２５５５〜２６２４、 ２５５５〜２６２５、 ２５５５〜２６２６、 ２５５５〜２６２７、 ２５５５〜２６２８、 ２５５５〜２６２
９、 ２５５５〜２６３０、 ２５５５〜２６３１、 ２５５６〜２５７３、 ２５５６〜２５７４、 ２５５６〜２５７５、 ２５５６〜２５７６、 ２５５６〜２５７７、 ２５５６〜２５７８、 ２５５６〜２５７９、 ２５５６〜２５８０、 ２５５６〜２５８１、 ２５５６〜２５８２、 ２５５６〜２５８３、 ２５５６〜２５８４、 ２５５６〜２５８５、 ２５５６〜２５８６、 ２５５６〜２５８７、 ２５５６〜２５８８、 ２５５６〜２５８
９、 ２５５６〜２５９０、 ２５５６〜２５９１、 ２５５６〜２５９２、 ２５５６〜２５９３、 ２５５６〜２５９４、 ２５５６〜２５９５、 ２５５６〜２５９６、 ２５５６〜２５９７、 ２５５６〜２５９８、 ２５５６〜２５９９、 ２５５６〜２６００、 ２５５６〜２６０１、 ２５５６〜２６０２、 ２５５６〜２６０３、 ２５５６〜２６０４、 ２５５６〜２６０５、 ２５５６〜２６０６、 ２５５６〜２６０７、 ２５５６〜２６０
８、 ２５５６〜２６０９、 ２５５６〜２６１０、 ２５５６〜２６１１、 ２５５６〜２６１２、 ２５５６〜２６１３、 ２５５６〜２６１４、 ２５５６〜２６１５、 ２５５６〜２６１６、 ２５５６〜２６１７、 ２５５６〜２６１８、 ２５５６〜２６１９、 ２５５６〜２６２０、 ２５５６〜２６２１、 ２５５６〜２６２２、 ２５５６〜２６２３、 ２５５６〜２６２４、 ２５５６〜２６２５、 ２５５６〜２６２６、 ２５５６〜２６２
７、 ２５５６〜２６２８、 ２５５６〜２６２９、 ２５５６〜２６３０、 ２５５６〜２６３１、 ２５５７〜２５７４、 ２５５７〜２５７５、 ２５５７〜２５７６、 ２５５７〜２５７７、 ２５５７〜２５７８、 ２５５７〜２５７９、 ２５５７〜２５８０、 ２５５７〜２５８１、 ２５５７〜２５８２、 ２５５７〜２５８３、 ２５５７〜２５８４、 ２５５７〜２５８５、 ２５５７〜２５８６、 ２５５７〜２５８７、 ２５５７〜２５８
８、 ２５５７〜２５８９、 ２５５７〜２５９０、 ２５５７〜２５９１、 ２５５７〜２５９２、 ２５５７〜２５９３、 ２５５７〜２５９４、 ２５５７〜２５９５、 ２５５７〜２５９６、 ２５５７〜２５９７、 ２５５７〜２５９８、 ２５５７〜２５９９、 ２５５７〜２６００、 ２５５７〜２６０１、 ２５５７〜２６０２、 ２５５７〜２６０３、 ２５５７〜２６０４、 ２５５７〜２６０５、 ２５５７〜２６０６、 ２５５７〜２６０
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６、 ２５５７〜２６２７、 ２５５７〜２６２８、 ２５５７〜２６２９、 ２５５７〜２６３０、 ２５５７〜２６３１、 ２５５８〜２５７５、 ２５５８〜２５７６、 ２５５８〜２５７７、 ２５５８〜２５７８、 ２５５８〜２５７９、 ２５５８〜２５８０、 ２５５８〜２５８１、 ２５５８〜２５８２、 ２５５８〜２５８３、 ２５５８〜２５８４、 ２５５８〜２５８５、 ２５５８〜２５８６、 ２５５８〜２５８７、 ２５５８〜２５８
８、 ２５５８〜２５８９、 ２５５８〜２５９０、 ２５５８〜２５９１、 ２５５８〜２５９２、 ２５５８〜２５９３、 ２５５８〜２５９４、 ２５５８〜２５９５、 ２５５８〜２５９６、 ２５５８〜２５９７、 ２５５８〜２５９８、 ２５５８〜２５９９、 ２５５８〜２６００、 ２５５８〜２６０１、 ２５５８〜２６０２、 ２５５８〜２６０３、 ２５５８〜２６０４、 ２５５８〜２６０５、 ２５５８〜２６０６、 ２５５８〜２６０
７、 ２５５８〜２６０８、 ２５５８〜２６０９、 ２５５８〜２６１０、 ２５５８〜２６１１、 ２５５８〜２６１２、 ２５５８〜２６１３、 ２５５８〜２６１４、 ２５５８〜２６１５、 ２５５８〜２６１６、 ２５５８〜２６１７、 ２５５８〜２６１８、 ２５５８〜２６１９、 ２５５８〜２６２０、 ２５５８〜２６２１、 ２５５８〜２６２２、 ２５５８〜２６２３、 ２５５８〜２６２４、 ２５５８〜２６２５、 ２５５８〜２６２
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９、 ２５５９〜２５９０、 ２５５９〜２５９１、 ２５５９〜２５９２、 ２５５９〜２５９３、 ２５５９〜２５９４、 ２５５９〜２５９５、 ２５５９〜２５９６、 ２５５９〜２５９７、 ２５５９〜２５９８、 ２５５９〜２５９９、 ２５５９〜２６００、 ２５５９〜２６０１、 ２５５９〜２６０２、 ２５５９〜２６０３、 ２５５９〜２６０４、 ２５５９〜２６０５、 ２５５９〜２６０６、 ２５５９〜２６０７、 ２５５９〜２６０
８、 ２５５９〜２６０９、 ２５５９〜２６１０、 ２５５９〜２６１１、 ２５５９〜２６１２、 ２５５９〜２６１３、 ２５５９〜２６１４、 ２５５９〜２６１５、 ２５５９〜２６１６、 ２５５９〜２６１７、 ２５５９〜２６１８、 ２５５９〜２６１９、 ２５５９〜２６２０、 ２５５９〜２６２１、 ２５５９〜２６２２、 ２５５９〜２６２３、 ２５５９〜２６２４、 ２５５９〜２６２５、 ２５５９〜２６２６、 ２５５９〜２６２
７、 ２５５９〜２６２８、 ２５５９〜２６２９、 ２５５９〜２６３０、 ２５５９〜２６３１、 ２５６０〜２５７７、 ２５６０〜２５７８、 ２５６０〜２５７９、 ２５６０〜２５８０、 ２５６０〜２５８１、 ２５６０〜２５８２、 ２５６０〜２５８３、 ２５６０〜２５８４、 ２５６０〜２５８５、 ２５６０〜２５８６、 ２５６０〜２５８７、 ２５６０〜２５８８、 ２５６０〜２５８９、 ２５６０〜２５９０、 ２５６０〜２５９
１、 ２５６０〜２５９２、 ２５６０〜２５９３、 ２５６０〜２５９４、 ２５６０〜２５９５、 ２５６０〜２５９６、 ２５６０〜２５９７、 ２５６０〜２５９８、 ２５６０〜２５９９、 ２５６０〜２６００、 ２５６０〜２６０１、 ２５６０〜２６０２、 ２５６０〜２６０３、 ２５６０〜２６０４、 ２５６０〜２６０５、 ２５６０〜２６０６、 ２５６０〜２６０７、 ２５６０〜２６０８、 ２５６０〜２６０９、 ２５６０〜２６１
０、 ２５６０〜２６１１、 ２５６０〜２６１２、 ２５６０〜２６１３、 ２５６０〜２６１４、 ２５６０〜２６１５、 ２５６０〜２６１６、 ２５６０〜２６１７、 ２５６０〜２６１８、 ２５６０〜２６１９、 ２５６０〜２６２０、 ２５６０〜２６２１、 ２５６０〜２６２２、 ２５６０〜２６２３、 ２５６０〜２６２４、 ２５６０〜２６２５、 ２５６０〜２６２６、 ２５６０〜２６２７、 ２５６０〜２６２８、 ２５６０〜２６２
９、 ２５６０〜２６３０、 ２５６０〜２６３１、 ２５６１〜２５７８、 ２５６１〜２５７９、 ２５６１〜２５８０、 ２５６１〜２５８１、 ２５６１〜２５８２、 ２５６１〜２５８３、 ２５６１〜２５８４、 ２５６１〜２５８５、 ２５６１〜２５８６、 ２５６１〜２５８７、 ２５６１〜２５８８、 ２５６１〜２５８９、 ２５６１〜２５９０、 ２５６１〜２５９１、 ２５６１〜２５９２、 ２５６１〜２５９３、 ２５６１〜２５９
４、 ２５６１〜２５９５、 ２５６１〜２５９６、 ２５６１〜２５９７、 ２５６１〜２５９８、 ２５６１〜２５９９、 ２５６１〜２６００、 ２５６１〜２６０１、 ２５６１〜２６０２、 ２５６１〜２６０３、 ２５６１〜２６０４、 ２５６１〜２６０５、 ２５６１〜２６０６、 ２５６１〜２６０７、 ２５６１〜２６０８、 ２５６１〜２６０９、 ２５６１〜２６１０、 ２５６１〜２６１１、 ２５６１〜２６１２、 ２５６１〜２６１
３、 ２５６１〜２６１４、 ２５６１〜２６１５、 ２５６１〜２６１６、 ２５６１〜２６１７、 ２５６１〜２６１８、 ２５６１〜２６１９、 ２５６１〜２６２０、 ２５６１〜２６２１、 ２５６１〜２６２２、 ２５６１〜２６２３、 ２５６１〜２６２４、 ２５６１〜２６２５、 ２５６１〜２６２６、 ２５６１〜２６２７、 ２５６１〜２６２８、 ２５６１〜２６２９、 ２５６１〜２６３０、 ２５６１〜２６３１、 ２５６２〜２５７
７、 ２５６２〜２５７８、 ２５６２〜２５７９、 ２５６２〜２５８０、 ２５６２〜２５８１、 ２５６２〜２５８２、 ２５６２〜２５８３、 ２５６２〜２５８４、 ２５６２〜２５８５、 ２５６２〜２５８６、 ２５６２〜２５８７、 ２５６２〜２５８８、 ２５６２〜２５８９、 ２５６２〜２５９０、 ２５６２〜２５９１、 ２５６２〜２５９２、 ２５６２〜２５９３、 ２５６２〜２５９４、 ２５６２〜２５９５、 ２５６２〜２５９
６、 ２５６２〜２５９７、 ２５６２〜２５９８、 ２５６２〜２５９９、 ２５６２〜２６００、 ２５６２〜２６０１、 ２５６２〜２６０２、 ２５６２〜２６０３、 ２５６２〜２６０４、 ２５６２〜２６０５、 ２５６２〜２６０６、 ２５６２〜２６０７、 ２５６２〜２６０８、 ２５６２〜２６０９、 ２５６２〜２６１０、 ２５６２〜２６１１、
２５６２〜２６１２、  ２５６２〜２６１３、  ２５６２〜２６１４、  ２５６２〜２６１５、  ２５６２〜２６１６、 ２５６２〜２６１７、 ２５６２〜２６１８、 ２５６
２〜２６１９、 ２５６２〜２６２０、 ２５６２〜２６２１、 ２５６２〜２６２２、 ２５６２〜２６２３、 ２５６２〜２６２４、 ２５６２〜２６２５、 ２５６２〜２６２６
、 ２５６２〜２６２７、 ２５６２〜２６２８、 ２５６２〜２６２９、 ２５６２〜２６３０、 ２５６２〜２６３１、 ２５６３〜２５８０、 ２５６３〜２５８１、 ２５６３〜２５８２、 ２５６３〜２５８３、 ２５６３〜２５８４、 ２５６３〜２５８５、 ２５６３〜２５８６、 ２５６３〜２５８７、 ２５６３〜２５８８、 ２５６３〜２５８９、 ２５６３〜２５９０、 ２５６３〜２５９１、 ２５６３〜２５９２、 ２５６３〜２５９３
、 ２５６３〜２５９４、 ２５６３〜２５９５、 ２５６３〜２５９６、 ２５６３〜２５９７、 ２５６３〜２５９８、 ２５６３〜２５９９、 ２５６３〜２６００、 ２５６３〜２６０１、 ２５６３〜２６０２、 ２５６３〜２６０３、 ２５６３〜２６０４、 ２５６３〜２６０５、 ２５６３〜２６０６、 ２５６３〜２６０７、 ２５６３〜２６０８、 ２５６３〜２６０９、 ２５６３〜２６１０、 ２５６３〜２６１１、 ２５６３〜２６１２
、 ２５６３〜２６１３、 ２５６３〜２６１４、 ２５６３〜２６１５、 ２５６３〜２６１６、 ２５６３〜２６１７、 ２５６３〜２６１８、 ２５６３〜２６１９、 ２５６３〜２６２０、 ２５６３〜２６２１、 ２５６３〜２６２２、 ２５６３〜２６２３、 ２５６３〜２６２４、 ２５６３〜２６２５、 ２５６３〜２６２６、 ２５６３〜２６２７、 ２５６３〜２６２８、 ２５６３〜２６２９、 ２５６３〜２６３０、 ２５６３〜２６３１
、 ２５６４〜２５８１、 ２５６４〜２５８２、 ２５６４〜２５８３、 ２５６４〜２５８４、 ２５６４〜２５８５、 ２５６４〜２５８６、 ２５６４〜２５８７、 ２５６４〜２５８８、 ２５６４〜２５８９、 ２５６４〜２５９０、 ２５６４〜２５９１、 ２５６４〜２５９２、 ２５６４〜２５９３、 ２５６４〜２５９４、 ２５６４〜２５９５、 ２５６４〜２５９６、 ２５６４〜２５９７、 ２５６４〜２５９８、 ２５６４〜２５９９
、 ２５６４〜２６００、 ２５６４〜２６０１、 ２５６４〜２６０２、 ２５６４〜２６０３、 ２５６４〜２６０４、 ２５６４〜２６０５、 ２５６４〜２６０６、 ２５６４〜２６０７、 ２５６４〜２６０８、 ２５６４〜２６０９、 ２５６４〜２６１０、 ２５６４〜２６１１、 ２５６４〜２６１２、 ２５６４〜２６１３、 ２５６４〜２６１４、 ２５６４〜２６１５、 ２５６４〜２６１６、 ２５６４〜２６１７、 ２５６４〜２６１８
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２５９７、 ２５６５〜２５９８、 ２５６５〜２５９９、 ２５６５〜２６００、 ２５６５〜２６０１、 ２５６５〜２６０２、 ２５６５〜２６０３、 ２５６５〜２６０４、 ２５６５〜２６０５、 ２５６５〜２６０６、 ２５６５〜２６０７、 ２５６５〜２６０８
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、 ２５６９〜２５８６、 ２５６９〜２５８７、 ２５６９〜２５８８、 ２５６９〜２５８９、 ２５６９〜２５９０、 ２５６９〜２５９１、 ２５６９〜２５９２、 ２５６９〜２５９３、 ２５６９〜２５９４、 ２５６９〜２５９５、 ２５６９〜２５９６、 ２５６
９〜２５９７、 ２５６９〜２５９８、 ２５６９〜２５９９、 ２５６９〜２６００、 ２５６９〜２６０１、 ２５６９〜２６０２、 ２５６９〜２６０３、 ２５６９〜２６０４
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８、  ２５７１〜２６２９、  ２５７１〜２６３０、 ２５７１〜２６３１、 ２５７２〜２５８９、 ２５７２〜２５９０、 ２５７２〜２５９１、 ２５７２〜２５９２、 ２５７２〜２５９３、 ２５７２〜２５９４、 ２５７２〜２５９５、 ２５７２〜２５９６、 ２５７２〜２５９７、 ２５７２〜２５９８、 ２５７２〜２５９９、 ２５７２〜２６００
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、 ２５７３〜２５９７、 ２５７３〜２５９８、 ２５７３〜２５９９、 ２５７３〜２６００、 ２５７３〜２６０１、 ２５７３〜２６０２、 ２５７３〜２６０３、 ２５７３〜２６０４、 ２５７３〜２６０５、 ２５７３〜２６０６、 ２５７３〜２６０７、 ２５７３〜２６０８、 ２５７３〜２６０９、 ２５７３〜２６１０、 ２５７３〜２６１１、 ２
５７３〜２６１２、 ２５７３〜２６１３、 ２５７３〜２６１４、 ２５７３〜２６１５
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５７８〜２６０９、 ２５７８〜２６１０、 ２５７８〜２６１１、 ２５７８〜２６１２
、 ２５７８〜２６１３、 ２５７８〜２６１４、 ２５７８〜２６１５、 ２５７８〜２６１６、 ２５７８〜２６１７、 ２５７８〜２６１８、 ２５７８〜２６１９、 ２５７８〜２６２０、 ２５７８〜２６２１、 ２５７８〜２６２２、 ２５７８〜２６２３、 ２５７８〜２６２４、 ２５７８〜２６２５、 ２５７８〜２６２６、 ２５７８〜２６２７、 ２５７８〜２６２８、 ２５７８〜２６２９、 ２５７８〜２６３０、 ２５７８〜２６３１
、 ２５７９〜２５９８、 ２５７９〜２５９９、 ２５７９〜２６００、 ２５７９〜２６０１、 ２５７９〜２６０２、 ２５７９〜２６０３、 ２５７９〜２６０４、 ２５７９〜２６０５、 ２５７９〜２６０６、 ２５７９〜２６０７、 ２５７９〜２６０８、 ２５７９〜２６０９、 ２５７９〜２６１０、 ２５７９〜２６１１、 ２５７９〜２６１２、 ２５７９〜２６１３、 ２５７９〜２６１４、 ２５７９〜２６１５、 ２５７９〜２６１６
、 ２５７９〜２６１７、 ２５７９〜２６１８、 ２５７９〜２６１９、 ２５７９〜２６２０、 ２５７９〜２６２１、 ２５７９〜２６２２、 ２５７９〜２６２３、 ２５７９〜２６２４、 ２５７９〜２６２５、 ２５７９〜２６２６、 ２５７９〜２６２７、 ２５７９〜２６２８、 ２５７９〜２６２９、 ２５７９〜２６３０、 ２５７９〜２６３１、 ２５８０〜２５９８、 ２５８０〜２５９９、 ２５８０〜２６００、 ２５８０〜２６０１
、 ２５８０〜２６０２、 ２５８０〜２６０３、 ２５８０〜２６０４、 ２５８０〜２６０５、 ２５８０〜２６０６、 ２５８０〜２６０７、 ２５８０〜２６０８、 ２５８０〜２６０９、 ２５８０〜２６１０、 ２５８０〜２６１１、 ２５８０〜２６１２、 ２５８０〜２６１３、 ２５８０〜２６１４、 ２５８０〜２６１５、 ２５８０〜２６１６、 ２５８０〜２６１７、 ２５８０〜２６１８、 ２５８０〜２６１９、 ２５８０〜２６２０
、 ２５８０〜２６２１、 ２５８０〜２６２２、 ２５８０〜２６２３、 ２５８０〜２６２４、 ２５８０〜２６２５、 ２５８０〜２６２６、 ２５８０〜２６２７、 ２５８０〜２６２８、 ２５８０〜２６２９、 ２５８０〜２６３０、 ２５８０〜２６３１、 ２５８１〜２５９７、 ２５８１〜２５９８、 ２５８１〜２５９９、 ２５８１〜２６００、 ２５８１〜２６０１、 ２５８１〜２６０２、 ２５８１〜２６０３、 ２５８１〜２６０４
、 ２５８１〜２６０５、 ２５８１〜２６０６、 ２５８１〜２６０７、 ２５８１〜２６０８、 ２５８１〜２６０９、 ２５８１〜２６１０、 ２５８１〜２６１１、 ２５８１〜２６１２、 ２５８１〜２６１３、 ２５８１〜２６１４、 ２５８１〜２６１５、 ２５８１〜２６１６、 ２５８１〜２６１７、 ２５８１〜２６１８、 ２５８１〜２６１９、 ２５８１〜２６２０、 ２５８１〜２６２１、 ２５８１〜２６２２、 ２５８１〜２６２３
、 ２５８１〜２６２４、 ２５８１〜２６２５、 ２５８１〜２６２６、 ２５８１〜２６２７、 ２５８１〜２６２８、 ２５８１〜２６２９、 ２５８１〜２６３０、 ２５８１〜２６３１、 ２５８２〜２６００、 ２５８２〜２６０１、 ２５８２〜２６０２、 ２５８２〜２６０３、 ２５８２〜２６０４、 ２５８２〜２６０５、 ２５８２〜２６０６、 ２５８２〜２６０７、 ２５８２〜２６０８、 ２５８２〜２６０９、 ２５８２〜２６１０
、 ２５８２〜２６１１、 ２５８２〜２６１２、 ２５８２〜２６１３、 ２５８２〜２６１４、 ２５８２〜２６１５、 ２５８２〜２６１６、 ２５８２〜２６１７、 ２５８２〜２６１８、 ２５８２〜２６１９、 ２５８２〜２６２０、 ２５８２〜２６２１、 ２５８２〜２６２２、 ２５８２〜２６２３、 ２５８２〜２６２４、 ２５８２〜２６２５、 ２５８２〜２６２６、 ２５８２〜２６２７、 ２５８２〜２６２８、 ２５８２〜２６２９
、 ２５８２〜２６３０、 ２５８２〜２６３１、 ２５８３〜２６０１、 ２５８３〜２６０２、 ２５８３〜２６０３、 ２５８３〜２６０４、 ２５８３〜２６０５、 ２５８３〜２６０６、  ２５８３〜２６０７、  ２５８３〜２６０８、  ２５８３〜２６０９、  ２５８３〜２６１０、  ２５８３〜２６１１、 ２５８３〜２６１２、 ２５８３〜２６１３、 ２５８３〜２６１４、 ２５８３〜２６１５、 ２５８３〜２６１６、 ２５８３〜２６１７、 ２５８３〜２６１８、 ２５８３〜２６１９、 ２５８３〜２６２０、 ２５８３〜２６２１、 ２５８３〜２６２２、 ２５８３〜２６２３、 ２５８３〜２６２４、 ２５８３〜２６２５、 ２５８３〜２６２６、 ２５８３〜２６２７、 ２５８３〜２６２８、 ２５８３〜２６２９、 ２５８３〜２６３０、 ２５８３〜２６３１、 ２５８５〜２６０３
、 ２５８５〜２６０４、 ２５８５〜２６０５、 ２５８５〜２６０６、 ２５８５〜２６０７、 ２５８５〜２６０８、 ２５８５〜２６０９、 ２５８５〜２６１０、 ２５８５〜２６１１、 ２５８５〜２６１２、 ２５８５〜２６１３、 ２５８５〜２６１４、 ２５８５〜２６１５、 ２５８５〜２６１６、 ２５８５〜２６１７、 ２５８５〜２６１８、 ２５８５〜２６１９、 ２５８５〜２６２０、 ２５８５〜２６２１、 ２５８５〜２６２２
、 ２５８５〜２６２３、 ２５８５〜２６２４、 ２５８５〜２６２５、 ２５８５〜２６２６、 ２５８５〜２６２７、 ２５８５〜２６２８、 ２５８５〜２６２９、 ２５８５〜２６３０、 ２５８５〜２６３１、 ２５８６〜２６０４、 ２５８６〜２６０５、 ２５８６〜２６０６、 ２５８６〜２６０７、 ２５８６〜２６０８、 ２５８６〜２６０９、 ２５８６〜２６１０、 ２５８６〜２６１１、 ２５８６〜２６１２、 ２５８６〜２６１３
、 ２５８６〜２６１４、 ２５８６〜２６１５、 ２５８６〜２６１６、 ２５８６〜２６１７、 ２５８６〜２６１８、 ２５８６〜２６１９、 ２５８６〜２６２０、 ２５８６〜２６２１、 ２５８６〜２６２２、 ２５８６〜２６２３、 ２５８６〜２６２４、 ２５８６〜２６２５、 ２５８６〜２６２６、 ２５８６〜２６２７、 ２５８６〜２６２８、 ２５８６〜２６２９、 ２５８６〜２６３０、 ２５８６〜２６３１、 ２５８７〜２６０５
、 ２５８７〜２６０６、 ２５８７〜２６０７、 ２５８７〜２６０８、 ２５８７〜２６０９、 ２５８７〜２６１０、 ２５８７〜２６１１、 ２５８７〜２６１２、 ２５８７〜２６１３、 ２５８７〜２６１４、 ２５８７〜２６１５、 ２５８７〜２６１６、 ２５８７〜２６１７、 ２５８７〜２６１８、 ２５８７〜２６１９、 ２５８７〜２６２０、 ２５８７〜２６２１、 ２５８７〜２６２２、 ２５８７〜２６２３、 ２５８７〜２６２４
、 ２５８７〜２６２５、 ２５８７〜２６２６、 ２５８７〜２６２７、 ２５８７〜２６２８、 ２５８７〜２６２９、 ２５８７〜２６３０、 ２５８７〜２６３１、 ２５８８〜２６０６、 ２５８８〜２６０７、 ２５８８〜２６０８、 ２５８８〜２６０９、 ２５８８〜２６１０、 ２５８８〜２６１１、 ２５８８〜２６１２、 ２５８８〜２６１３、 ２５８８〜２６１４、 ２５８８〜２６１５、 ２５８８〜２６１６、 ２５８８〜２６１７
、 ２５８８〜２６１８、 ２５８８〜２６１９、 ２５８８〜２６２０、 ２５８８〜２６２１、 ２５８８〜２６２２、 ２５８８〜２６２３、 ２５８８〜２６２４、 ２５８８〜２６２５、 ２５８８〜２６２６、 ２５８８〜２６２７、 ２５８８〜２６２８、 ２５８８〜２６２９、 ２５８８〜２６３０、 ２５８８〜２６３１、 ２５８９〜２６０７、 ２５８９〜２６０８、 ２５８９〜２６０９、 ２５８９〜２６１０、 ２５８９〜２６１１
、 ２５８９〜２６１２、 ２５８９〜２６１３、 ２５８９〜２６１４、 ２５８９〜２６１５、 ２５８９〜２６１６、 ２５８９〜２６１７、 ２５８９〜２６１８、 ２５８９〜２６１９、 ２５８９〜２６２０、 ２５８９〜２６２１、 ２５８９〜２６２２、 ２５８９〜２６２３、 ２５８９〜２６２４、 ２５８９〜２６２５、 ２５８９〜２６２６、 ２５８９〜２６２７、 ２５８９〜２６２８、 ２５８９〜２６２９、 ２５８９〜２６３０
、 ２５８９〜２６３１、 ２５９０〜２６０６、 ２５９０〜２６０７、 ２５９０〜２６０８、 ２５９０〜２６０９、 ２５９０〜２６１０、 ２５９０〜２６１１、 ２５９０〜２６１２、 ２５９０〜２６１３、 ２５９０〜２６１４、 ２５９０〜２６１５、 ２５９０〜２６１６、 ２５９０〜２６１７、 ２５９０〜２６１８、 ２５９０〜２６１９、 ２５９０〜２６２０、 ２５９０〜２６２１、 ２５９０〜２６２２、 ２５９０〜２６２３
、 ２５９０〜２６２４、 ２５９０〜２６２５、 ２５９０〜２６２６、 ２５９０〜２６２７、 ２５９０〜２６２８、 ２５９０〜２６２９、 ２５９０〜２６３０、 ２５９０〜２６３１、 ２５９１〜２６１０、 ２５９１〜２６１１、 ２５９１〜２６１２、 ２５９１〜２６１３、 ２５９１〜２６１４、 ２５９１〜２６１５、 ２５９１〜２６１６、 ２５９１〜２６１７、 ２５９１〜２６１８、 ２５９１〜２６１９、 ２５９１〜２６２０
、 ２５９１〜２６２１、 ２５９１〜２６２２、 ２５９１〜２６２３、 ２５９１〜２６２４、 ２５９１〜２６２５、 ２５９１〜２６２６、 ２５９１〜２６２７、 ２５９１〜２６２８、 ２５９１〜２６２９、 ２５９１〜２６３０、 ２５９１〜２６３１、 ２５９２〜２６１１、 ２５９２〜２６１２、 ２５９２〜２６１３、 ２５９２〜２６１４、 ２５９２〜２６１５、 ２５９２〜２６１６、 ２５９２〜２６１７、 ２５９２〜２６１８
、 ２５９２〜２６１９、 ２５９２〜２６２０、 ２５９２〜２６２１、 ２５９２〜２６２２、 ２５９２〜２６２３、 ２５９２〜２６２４、 ２５９２〜２６２５、 ２５９２〜２６２６、 ２５９２〜２６２７、 ２５９２〜２６２８、 ２５９２〜２６２９、 ２５９２〜２６３０、 ２５９２〜２６３１、 ２５９３〜２６０８、 ２５９３〜２６１２、 ２５９３〜２６１３、 ２５９３〜２６１４、 ２５９３〜２６１５、 ２５９３〜２６１６
、 ２５９３〜２６１７、 ２５９３〜２６１８、 ２５９３〜２６１９、 ２５９３〜２６２０、 ２５９３〜２６２１、 ２５９３〜２６２２、 ２５９３〜２６２３、 ２５９３〜２６２４、 ２５９３〜２６２５、 ２５９３〜２６２６、 ２５９３〜２６２７、 ２５９３〜２６２８、 ２５９３〜２６２９、 ２５９３〜２６３０、 ２５９３〜２６３１、 ２５９４〜２６１２、 ２５９４〜２６１３、 ２５９４〜２６１４、 ２５９４〜２６１５
、 ２５９４〜２６１６、 ２５９４〜２６１７、 ２５９４〜２６１８、 ２５９４〜２６１９、 ２５９４〜２６２０、 ２５９４〜２６２１、 ２５９４〜２６２２、 ２５９４〜２６２３、 ２５９４〜２６２４、 ２５９４〜２６２５、 ２５９４〜２６２６、 ２５９４〜２６２７、 ２５９４〜２６２８、 ２５９４〜２６２９、 ２５９４〜２６３０、 ２５９４〜２６３１、 ２５９５〜２６１１、 ２５９５〜２６１２、 ２５９５〜２６１３
、 ２５９５〜２６１４、 ２５９５〜２６１５、 ２５９５〜２６１６、 ２５９５〜２６１７、 ２５９５〜２６１８、 ２５９５〜２６１９、 ２５９５〜２６２０、 ２５９５〜２６２１、 ２５９５〜２６２２、 ２５９５〜２６２３、 ２５９５〜２６２４、 ２５９５〜２６２５、 ２５９５〜２６２６、 ２５９５〜２６２７、 ２５９５〜２６２８、 ２５９５〜２６２９、 ２５９５〜２６３０、 ２５９５〜２６３１、  ２５９６〜２６１４、  ２５９６〜２６１５、  ２５９６〜２６１６、  ２５９６〜２６１７、 ２５９６〜
２６１８、 ２５９６〜２６１９、 ２５９６〜２６２０、 ２５９６〜２６２１、 ２５９６〜２６２２、 ２５９６〜２６２３、 ２５９６〜２６２４、 ２５９６〜２６２５、 ２５９６〜２６２６、 ２５９６〜２６２７、 ２５９６〜２６２８、 ２５９６〜２６２９
、 ２５９６〜２６３０、 ２５９６〜２６３１、 ２５９７〜２６１２、 ２５９７〜２６１３、 ２５９７〜２６１４、 ２５９７〜２６１５、 ２５９７〜２６１６、 ２５９７〜２６１７、 ２５９７〜２６１８、 ２５９７〜２６１９、 ２５９７〜２６２０、 ２５９７〜２６２１、 ２５９７〜２６２２、 ２５９７〜２６２３、 ２５９７〜２６２４、 ２５９７〜２６２５、 ２５９７〜２６２６、 ２５９７〜２６２７、 ２５９７〜２６２８
、 ２５９７〜２６２９、 ２５９７〜２６３０、 ２５９７〜２６３１、 ２５９８〜２６１３、 ２５９８〜２６１４、 ２５９８〜２６１５、 ２５９８〜２６１６、 ２５９８〜２６１７、 ２５９８〜２６１８、 ２５９８〜２６１９、 ２５９８〜２６２０、 ２５９８〜２６２１、 ２５９８〜２６２２、 ２５９８〜２６２３、 ２５９８〜２６２４、 ２５９８〜２６２５、 ２５９８〜２６２６、 ２５９８〜２６２７、 ２５９８〜２６２８
、 ２５９８〜２６２９、 ２５９８〜２６３０、 ２５９８〜２６３１、 ２５９９〜２６１４、 ２５９９〜２６１５、 ２５９９〜２６１６、 ２５９９〜２６１７、 ２５９９〜２６１８、 ２５９９〜２６１９、 ２５９９〜２６２０、 ２５９９〜２６２１、 ２５９９〜２６２２、 ２５９９〜２６２３、 ２５９９〜２６２４、 ２５９９〜２６２５、 ２５９９〜２６２６、 ２５９９〜２６２７、 ２５９９〜２６２８、 ２５９９〜２６２９
、 ２５９９〜２６３０、 ２５９９〜２６３１、 ２６００〜２６１５、 ２６００〜２６１６、 ２６００〜２６１７、 ２６００〜２６１８、 ２６００〜２６１９、 ２６００〜２６２０、 ２６００〜２６２１、 ２６００〜２６２２、 ２６００〜２６２３、 ２６００〜２６２４、 ２６００〜２６２５、 ２６００〜２６２６、 ２６００〜２６２７、 ２６００〜２６２８、 ２６００〜２６２９、 ２６００〜２６３０、 ２６００〜２６３１
、 ２６０１〜２６１６、 ２６０１〜２６１７、 ２６０１〜２６１８、 ２６０１〜２６１９、 ２６０１〜２６２０、 ２６０１〜２６２１、 ２６０１〜２６２２、 ２６０１〜２６２３、 ２６０１〜２６２４、 ２６０１〜２６２５、 ２６０１〜２６２６、 ２６０１〜２６２７、 ２６０１〜２６２８、 ２６０１〜２６２９、 ２６０１〜２６３０、 ２６０１〜２６３１、 ２６０２〜２６１８、 ２６０２〜２６１９、 ２６０２〜２６２０
、 ２６０２〜２６２１、 ２６０２〜２６２２、 ２６０２〜２６２３、 ２６０２〜２６
２４、 ２６０２〜２６２５、 ２６０２〜２６２６、 ２６０２〜２６２７、 ２６０２〜２６２８、 ２６０２〜２６２９、 ２６０２〜２６３０、 ２６０２〜２６３１、 ２６０３〜２６２０、 ２６０３〜２６２１、 ２６０３〜２６２２、 ２６０３〜２６２３、 ２６０３〜２６２４、 ２６０３〜２６２５、 ２６０３〜２６２６、 ２６０３〜２６２７
、 ２６０３〜２６２８、 ２６０３〜２６２９、 ２６０３〜２６３０、 ２６０３〜２６３１、 ２６０４〜２６１９、 ２６０４〜２６２０、 ２６０４〜２６２１、 ２６０４〜２６２２、 ２６０４〜２６２３、 ２６０４〜２６２４、 ２６０４〜２６２５、 ２６０４〜２６２６、 ２６０４〜２６２７、 ２６０４〜２６２８、 ２６０４〜２６２９、 ２６０４〜２６３０、 ２６０４〜２６３１、 ２６０５〜２６２０、 ２６０５〜２６２１
、 ２６０５〜２６２２、 ２６０５〜２６２３、 ２６０５〜２６２４、 ２６０５〜２６２５、 ２６０５〜２６２６、 ２６０５〜２６２７、 ２６０５〜２６２８、 ２６０５〜２６２９、 ２６０５〜２６３０、 ２６０５〜２６３１、 ２６０６〜２６２１、 ２６０６〜２６２２、 ２６０６〜２６２３、 ２６０６〜２６２４、 ２６０６〜２６２５、 ２６０６〜２６２６、 ２６０６〜２６２７、 ２６０６〜２６２８、 ２６０６〜２６２９
、 ２６０６〜２６３０、 ２６０６〜２６３１、 ２６０７〜２６２２、 ２６０７〜２６２３、 ２６０７〜２６２４、 ２６０７〜２６２５、 ２６０７〜２６２６、 ２６０７〜２６２７、 ２６０７〜２６２８、 ２６０７〜２６２９、 ２６０７〜２６３０、 ２６０７〜２６３１、 ２６０８〜２６２３、 ２６０８〜２６２４、 ２６０８〜２６２５、 ２６０８〜２６２６、 ２６０８〜２６２７、 ２６０８〜２６２８、 ２６０８〜２６２９
、 ２６０８〜２６３０、 ２６０８〜２６３１、 ２６０９〜２６２４、 ２６０９〜２６２５、 ２６０９〜２６２６、 ２６０９〜２６２７、 ２６０９〜２６２８、 ２６０９〜２６２９、 ２６０９〜２６３０、 ２６０９〜２６３１、 ２６１０〜２６２５、 ２６１０〜２６２６、 ２６１０〜２６２７、 ２６１０〜２６２８、 ２６１０〜２６２９、 ２６１０〜２６３０、 ２６１０〜２６３１、 ２６１１〜２６２６、 ２６１１〜２６２７
、 ２６１１〜２６２８、 ２６１１〜２６２９、 ２６１１〜２６３０、 ２６１１〜２６３１、 ２６１２〜２６２７、 ２６１２〜２６２８、 ２６１２〜２６２９、 ２６１２〜２６３０、 ２６１２〜２６３１、 ２６１３〜２６２８、 ２６１３〜２６２９、 ２６１３〜２６３０、 ２６１３〜２６３１、 ２６１４〜２６２９、 ２６１４〜２６３０、 ２６１４〜２６３１、 ２６１５〜２６３０、 ２６１５〜２６３１、 または２６１６〜２
６３１の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号１と相補的である、前記化合物。
【請求項８】
配列番号１のヌクレオチド２１９３〜２２１２、 ２１９５〜２２１０、 ２４５７〜２４７６、 ２５７１〜２５９０、 ２５８４〜２６０３、 ２５８８〜２６０７、 ２５９２〜２６１１、 ２５９４〜２６１３、 ２５９７〜２６１６、 ２６００〜２６１９、また
は２５９６〜２６１１内で相補的な８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項９】
配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１０】
配列番号１９８、 ２２８、 ２３７、 ４４０、 ４４４、 ４４８、 ４５０、 ４５３
、 ４５５、 ５４９、 及び５９８のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する
修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１１】
１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾
されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１２】
１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１３】
１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１４】
１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１５】
１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１６】
１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１７】
配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１８】
配列番号８４、 ２３８、 ２３９、 ３１７、 ４１２、 ４１３、 ４２０、 ４２１、 ４２６、 ４３４、 ４３６、 ４３７、 ４３８、 ４３９、 ４４０、 ４４２、 ４４３、
４４４、 ４４５、 ４４６、 ４４８、 ４５１、 ４５２、 ４５３、 ４５４、 ４５５
、 ４５６、 ４５７、 ４５８、 ４５９、 ４６０、 ４６１、 ４６２、 ４６４、 ４６
５、 ４７２、 ４７３、 ５１４、 ５１５、 ５４２、 ５４３、 ５４４、 ５４５、 ５
４６、 ５５１、 ５５３、 ５５５、 ５５６、 ５９９、 ６００、 ６０１、 ６０２、 
６１０、 ６１６、 ６１７、 ６１８、 ６６２、 ６６６、 ６７０、 ６７６、 ６７７、
６７８、 ６８８、 ６８９、 ７１３、 ７２３、 ７２９、 ７３０、 ７４０、 ７４１
、 ７４２、 ７４３、 ７４４、 ７４５、 ７４６、 ７４７、 ７４８、 ７４９、 ７５
５、 ７５６、 ７６８、 ７８３、 ７９３、 ８３３、及び８６７のうちのいずれか１つ
の少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
【請求項１９】
配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む、前記化合物、
【請求項２０】
配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、または４５５に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する２０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
５個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
５個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
【請求項２１】
配列番号５９８に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する１６個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、前記５’ウィングセグメントは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、及びｃＥｔ糖を５’から３’への方向で含み、この中で、前記３’ウィングセグメントは、ｃＥｔ糖、ｃＥｔ糖、及び２’−Ｏ−メトキシエチル糖を５’から３’への方向で含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
【請求項２２】
配列番号５４９に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する１６個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１または２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾された糖、または少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記修飾された糖は、二環式糖である、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記二環式糖は、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）、及び４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記修飾された糖は、２’−Ｏ−メトキシエチルである、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２９】
前記修飾された核酸塩基は、５−メチルシトシンである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
（ａ）結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
（ｂ）結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
（ｃ）結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントに直接隣接してかつ前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、一本鎖である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、二本鎖である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物は、リボヌクレオチドを含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物は、デオキシリボヌクレオチドを含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１５〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩及び医薬として許容し得る担体を含む、組成物。
【請求項３９】
対象における補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させる方法であって、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記疾患を治療、予防、または寛解させる、前記方法。
【請求項４０】
前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である、請求項３９または４０
に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患は、黄斑変性である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記黄斑変性は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＡＭＤは、非滲出型ＡＭＤである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記非滲出型ＡＭＤは、地図状萎縮である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患は、腎疾患である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記腎疾患は、ループス腎炎である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記腎疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記腎疾患は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記腎疾患は、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記腎疾患は、ＣＦＨＲ５腎症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記腎疾患は、異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記ａＨＵＳは、血栓性細小血管症を特徴とする、請求項５３に記載の方法、
【請求項５５】
前記腎疾患は、Ｃ３沈着物と関係している、請求項４７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記腎疾患は、前記糸球体におけるＣ３沈着物と関係している、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記腎疾患は、正常よりも低い循環Ｃ３レベルと関係している、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記循環Ｃ３レベルは、血清または血漿Ｃ３レベルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記アンチセンス化合物を投与することは、眼のＣ３レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｃ３レベルは、Ｃ３タンパク質レベルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記アンチセンス化合物を投与することは、眼のＣ３沈着物のレベルを低下させまたは眼のＣ３沈着物の蓄積を阻害する、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記アンチセンス化合物を投与することは、腎臓におけるＣ３レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する、請求項４７〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記Ｃ３レベルは、Ｃ３タンパク質レベルである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記アンチセンスを投与することは、腎Ｃ３沈着物のレベルを低下させまたは腎Ｃ３沈着物の蓄積を阻害する、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
腎臓におけるＣ３レベルは、糸球体におけるＣ３レベルである、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象は、前記補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にあると識別されている、請求項３９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記識別は、前記対象の血清における補体レベルまたは膜侵襲複合体レベルを検出することを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記識別は、前記疾患と関係した補体因子の遺伝子突然変異についての遺伝的検査を実施することを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にある対象における補体Ｂ因子（ＣＦＢ）の発現の阻害方法であって、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記対象におけるＣＦＢの発現を阻害することを含む、方法。
【請求項７２】
前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記阻害薬を投与することは、眼におけるＣＦＢの発現を阻害する、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を罹患している、または罹患する危険にある、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記阻害薬を投与することは、腎臓におけるＣＦＢの発現を阻害する、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記阻害薬を投与することは、糸球体におけるＣＦＢの発現を阻害する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象は、ループス腎炎、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患している、または罹患する危険にある、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項７８】
補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にある対象の眼におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法であって、補体Ｂ因子（
ＣＦＢ）特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記対象の眼におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む、方法。
【請求項７９】
前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記対象は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を罹患している、または罹患する危険にある、請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項８１】
補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患している、または罹患する危険にある対象の腎臓におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法であって、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を、前記対象へ投与し、それにより前記対象の腎臓におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む、方法。
【請求項８２】
前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記対象は、ループス腎炎、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患している、または罹患する危険にある、請求項８１または８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である、請求項７１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記阻害薬またはアンチセンス化合物は、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８に記載の組成物である、請求項３９〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させるための、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を含む化合物の、使用。
【請求項８８】
前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
前記疾患は、黄斑変性である、請求項８７または８８に記載の使用。
【請求項９０】
前記黄斑変性は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
前記疾患は、腎疾患である、請求項８７または８８に記載の使用。
【請求項９２】
前記腎疾患は、ループス腎炎、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせである、請求項９１に記載の使用。
【請求項９３】
前記阻害薬は、ＣＦＢを標的とするアンチセンス化合物である、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９４】
前記阻害薬またはアンチセンス化合物は、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８に記載の組成物である、請求項８７〜９３のいずれか一項に記載の使
用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（配列表）
本出願は、電子フォーマットでの配列表とともに出願中である。当該配列表は、２２５ｋｂの大きさの２０１４年９月１１日作成のＢＩＯＬ０１８３ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという表題のファイルとして提供されている。当該配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（分野）
本実施形態は、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を対象へ投与することによって補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させるための方法、化合物、及び組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
補体系は、外来細胞を溶解すること、抗原の食作用を高めること、抗原保有因子を凝集させること、ならびにマクロファージ及び好中球を引き付けることに関与する宿主の生得的免疫系の一部である。補体系は、３つの開始経路、すなわち、古典経路、レクチン経路、及び代替経路に分けられ、これらの開始経路はＣ３成分に集中してＣ３転換酵素として公知の酵素複合体を生成し、当該Ｃ３転換酵素がＣ３をＣ３ａ及びＣ３ｂへと分解する。Ｃ３ｂは、ＣＦＢによって仲介されるＣ３転換酵素と会合して、Ｃ５転換酵素の生成を結果的に生じ、当該Ｃ５転換酵素はＣ５をＣ５ａ及びＣ５ｂへと切断して、Ｃ５ｂ成分、Ｃ６成分、Ｃ７成分、Ｃ８成分、及びＣ９成分を含む膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を結果的に生じる膜侵襲経路を惹起する。膜侵襲複合体（ＭＡＣ）は、膜貫通チャネルを形成し、標的細胞のリン脂質二重層を破壊して、細胞溶解をもたらす。
【０００４】
恒常性維持状態において、当該代替経路は、Ｃ３の自発的加水分解及びＣ３ｂの生成がＣ５転換酵素を生成することによる代替経路の活性化の結果として低い「だらだら続く」レベルで持続的に活性化される。
【発明の概要】
【０００５】
補体系は、生得的免疫を仲介し、損傷に対する正常な炎症応答における重要な役割を担っているが、補体系の調節不全は重度の損傷を生じることがある。補体代替経路の構成的な「だらだら続く」レベルを超えた補体代替経路の活性化は、無拘束の活動亢進及をもたらし、補体の調節不全の疾患として発現し得る。
【０００６】
本明細書に提供するある特定の実施形態は、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬の投与によって対象における補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させる方法に関する。本明細書に提供するいくつかの実施形態は、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患している、または罹患する危険性のある対象におけるＣＦＢの発現を、当該対象へＣＦＢ特異的阻害薬を投与することによって阻害する方法を対象とする。ある特定の実施形態において、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患している、または罹患する危険性のある対象におけるＣ３沈着物の蓄積を低減又は阻害する方法が、当該対象へＣＦＢ特異的阻害薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患している、または罹患する危険性のある対象の腎臓におけるＣ３沈着物の蓄積を低減又は阻害する方法が、当該対象へＣＦＢ特異的阻害薬を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
上述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的であるに過ぎず、請求する本発明を制限するものではないことは理解されることになっている。本明細書では、単数形の使用には、別段の具体的な記載がない限り、複数形を含む。本明細書で使用する場合、「または」の使用は、別段の記載がない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「を含んでいる」という用語ならびに「を含む」及び「を含んだ」のような他の形態の使用は限定的ではない。また、「要素」または「成分」のような用語は、別段の具体的な記載がない限り、１つの単位を含む要素及び成分と、１つを超えるサブユニットを含む要素及び成分との両方を包含する。
【０００８】
本明細書で使用する節の見出しは、構成上の目的のためであるに過ぎず、記載する対象物を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文を含むがこれに限定しない、本出願で引用する文書または文書の部分すべて、本明細書で考察する文書の部分ついて、及びそれらのすべてが全体として、参照により本明細書により明示的に組み込まれる。別段の記載がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【０００９】
「２’−Ｏ−メトキシエチル」（２’−ＭＯＥ及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）は、フラノース間の２’位でのＯ−メトキシ−エチル修飾を指す。２’−Ｏ−メトキシエチル修飾した糖は、修飾された糖である。
【００１０】
「２’−ＭＯＥヌクレオシド」（２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド）は、２’−ＭＯＥ修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
【００１１】
「２’置換ヌクレオシド」は、フラノシル環の２’位にＨ及びＯＨ以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドには、二環式糖修飾を有するヌクレオシドを含む。
【００１２】
「３’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の３’末端ヌクレオチドと相補的な標的核酸のヌクレオチドを指す。
【００１３】
「５’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の５’末端ヌクレオチドと相補的な標的核酸のヌクレオチドを指す。
【００１４】
「５−メチルシトシン」は、５位へ結合したメチル基を用いて修飾されたシトシンを意味する。５−メチルシトシンは、修飾された核酸塩基である。
【００１５】
「約」は、値の±１０％内を意味する。例えば、「当該化合物は、ＣＦＢの少なくとも約７０％の阻害を及ぼした」と記載がある場合、ＣＦＢレベルは、６０％〜８０％の範囲内で阻害されることを暗示している。
【００１６】
「投与」または「投与すること」は、本明細書に提供するアンチセンス化合物の企図された機能を実行するために対象へ導入する経路を指す。使用することのできる投与経路の例としては、皮下、静脈内、または筋肉内への注射または注入のような非経口投与が挙げられるが、これらに限定しない。
【００１７】
「寛解」は、関係する疾患、障害、または容態の少なくとも１つの指標、徴候、または症状の減弱を指す。ある特定の実施形態において、寛解には、容態または疾患の１つ以上の指標の進行における遅延または緩徐化を含む。指標の重症度は、当業者に公知の主観的または客観的尺度によって判定され得る。
【００１８】
「動物」は、ヒトまたは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ならびにサル
及びチンパンジーを含むがこれらに限定しない非ヒト霊長類を含むがそれらに限定しない非ヒト動物を指す。
【００１９】
「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物の標的核酸に対する当該アンチセンス化合物のハイブリッド形成に起因するいずれかの検出可能な活性または測定可能な活性を意味する。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性とは、標的核酸またはこのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の低下である。
【００２０】
「アンチセンス化合物」は、水素結合を通じての標的核酸のハイブリッド形成を経ることのできるオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及び占有率ベースの化合物のような、一本鎖及び二本鎖の化合物が挙げられる。
【００２１】
「アンチセンス阻害」は、標的核酸と相補的なアンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルと比較した、当該アンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルの低下を意味する。
【００２２】
「アンチセンス機序」とは、化合物と標的核酸とのハイブリッド形成を包含するアンチセンス機序すべてであり、この中で、当該ハイブリッド形成の結果または効果は、例えば転写またはスプライシングを包含する細胞機械の随伴性失速による標的分解または標的占有のいずれかである。
【００２３】
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域又はセグメントとのハイブリッド形成を許容する核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。
【００２４】
「塩基相補性」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基と標的核酸における対応する核酸塩基との精確な塩基対形成（すなわち、ハイブリッド形成）のための能力を指し、対応する核酸塩基間でのワトソン・クリック型、フーグスティーン型、または逆フーグスティーン型水素結合によって仲介される。
【００２５】
「二環式糖部分」は、第二の環を形成して結果的に二環式構造を生じるための４〜７員環のうちの２つの原子を結合する架橋を含む当該４〜７員環を含む修飾された糖部分（フラノシルを含むがこれに限定しない）を意味する。ある特定の実施形態において、当該４〜７員環は糖環である。ある特定の実施形態において、当該４〜７員環はフラノシルである。ある特定のそのような実施形態において、当該架橋はフラノシルの２’−炭素及び４’−炭素を結合している。
【００２６】
「二環式核酸」または「ＢＮＡ」または「ＢＮＡヌクレオシド」は、ヌクレオシド糖単位の４’位と２’位の間で２つの炭素原子を結合する架橋を有し、それにより二環式糖を形成する、核酸単量体を意味する。そのような二環式糖の例としては、以下に図示するような、Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＬＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＬＮＡ及び（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＬＮＡが挙げられる。
【化１】
2020036600.tif 000002
【００２７】
本明細書で使用する場合、ＬＮＡ化合物には、当該糖の４’位と２’位の間に少なくとも１つの架橋を有する化合物が含まれるがこれに限定せず、この中で、当該架橋の各々は、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ１）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−及び−Ｎ（Ｒ１）−から独立して選択される１個または２〜４個の架橋した基を独立して含み、式中、Ｘは０、１、または２であり、ｎは１、２、３、または４であり、各Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、各Ｊ１及びＪ２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキルまたは保護基である。
【００２８】
ＬＮＡの定義内に包含される４’−２’架橋基の例としては、式−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−のうちの1つが挙げられるが、これに限定しな
い。さらに、ＬＮＡの定義内に包含される他の架橋基は、４’−ＣＨ２−２’架橋、４’−（ＣＨ２）２−２’架橋、４’−（ＣＨ２）３−２’架橋、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’架橋、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’架橋、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−２’架橋及び４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−２’架橋であり、式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｈ、保護基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【００２９】
また、本発明によるＬＮＡの定義内に含まれるのは、リボシル糖環の２’−ヒドロキシル基が当該糖環の４’炭素原子へ結合してそれにより二環式糖部分を形成するためのメチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）架橋を形成する、ＬＮＡである。当該架橋は、２’酸素原子及び４’炭素原子を結合するメチレン（−ＣＨ２−）基であることもでき、これについてはメチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡという用語を使用する。さらに、この位置にエチレン架橋基を有する二環式糖部分の場合、エチレンオキシ（４’−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡという用語を使用する。メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＬＮＡの異性体であるα−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）も、本明細書で使用する場合、ＬＮＡの定義内に包含される。
【００３０】
「キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のいずれかの末端に組み込まれた化学修飾を意味する。
【００３１】
「ｃＥｔ」または「拘束されたエチル」は、４’−炭素及び２’−炭素を結合する架橋が式４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’を有する、当該架橋を含む二環式糖部分を意味する。
【００３２】
「拘束されたエチルヌクレオシド」（ｃＥｔヌクレオシドともいう）は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
【００３３】
「補体Ｂ因子（ＣＦＢ）」は、ＣＦＢのいずれかの核酸またはタンパク質を意味する。「ＣＦＢ核酸」はＣＦＢをコードするいずれかの核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態において、ＣＦＢ核酸には、ＣＦＢをコードするＤＮＡ、非タンパク質コード（すなわち、非コード）ＲＮＡ配列を含む、ＣＦＢをコードするＤＮＡ（イントロン及びエキソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されたＲＮＡ配列、及びＣＦＢをコードするｍＲＮＡ配列が含まれる。「ＣＦＢｍＲＮＡ」は、ＣＦＢタンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。
【００３４】
「ＣＦＢ特異的阻害薬」は、分子レベルでＣＦＢ  ＲＮＡ及び／またはＣＦＢタンパク質の発現または活性を特異的に阻害することのできるいずれかの因子を指す。例えば、ＣＦＢ特異的阻害薬には、核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペプチド、抗体、小分子、ならびにＣＦＢ  ＲＮＡ及び／またはＣＦＢタンパク質の発現を阻害することのできる他の因子が含まれる。
【００３５】
「化学的に別個の領域」は、何らかの方法で、同じアンチセンス化合物の別の領域とは化学的に異なるアンチセンス化合物の一領域を指す。例えば、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾を有さないヌクレオチドを有する領域とは化学的に別個である。
【００３６】
「キメラアンチセンス化合物」は、各位置が複数のサブユニットを有する少なくとも２つの化学的に別個の領域を有するアンチセンス化合物を意味する。
【００３７】
「相補性」は、第一の核酸及び第二の核酸の核酸塩基間での対形成についての能力を意味する。
【００３８】
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「を含んでいる」は、記載されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を含むが、いずれかの他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を除外することを含意するよう理解されるであろう。
【００３９】
「連続した核酸塩基」は、互いに直接隣接した核酸塩基を意味する。
【００４０】
「デオキシリボヌクレオチド」は、当該ヌクレオチドの糖部分の２’位に水素を有するヌクレオチドを意味する。デオキシリボヌクレオチドは、種々の置換基のうちのいずれかを用いて修飾され得る。
【００４１】
「を設計すること」または「へと設計した」は、選択した核酸分子と特異的にハイブリッド形成するオリゴマー化合物を設計する過程を指す。
【００４２】
「有効量」は、活性のある医薬剤を必要とする個体において所望の生理学的結果を実現するのに十分な当該薬剤の量を意味する。有効量は、治療されることになっている個体の健康状態及び身体条件、治療されることになっている個体の分類学的な群、組成物の処方、個体の医学的容態の評価、ならびに他の関連要因に応じて個体間で変化し得る。
【００４３】
「効能」は、所望の効果を生じる能力を意味する。
【００４４】
「発現」には、遺伝子のコードされた情報が細胞中で存在しかつ作動する構造へと変換される機能をすべて含む。このような構造には、転写及び翻訳の産物が含まれるが、これらに限定しない。
【００４５】
「完全に相補的な」または「１００％相補的な」は、第一の核酸の各核酸塩基が第二の核酸において相補的な核酸塩基を有することを意味する。ある特定の実施形態において、第一の核酸はアンチセンス化合物であり、標的核酸は第二の核酸である。
【００４６】
「ギャップマー」は、ＲＮアーゼＨ切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域が、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域間に位置するキメラアンチセンス化合物を意味し、この中で、内部領域を含むヌクレオシドは、外部領域を含む１つのヌクレオチドまたは複数のヌクレオシドとは化学的に別個である。当該内部領域は「ギャップ」と呼ばれることがあり、当該外部領域は「ウィング」と呼ばれることがある。
【００４７】
「ハイブリッド形成」は、相補的な核酸分子のアニーリングを意味する。ある特定の実施形態において、相補的核酸分子には、アンチセンス化合物及び核酸標的が含まれるが、これらに限定しない。ある特定の実施形態において、相補的核酸分子には、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び核酸標的が含まれるが、これらに限定しない。
【００４８】
「疾患、障害及び／もしくは容態を罹患しているまたは罹患する危険性のある動物を識別すること」は、当該疾患、障害及び／もしくは容態と診断された動物を識別すること、または当該疾患、障害及び／もしくは容態を発達させやすい動物を識別することを意味する。このような識別は、個体の病歴及び標準的な臨床検査もしくは臨床評価を査定することを含むいずれかの方法によって達成され得る。
【００４９】
「直接隣接している」は、直接隣接している要素間に干渉する要素がないことを意味する。
【００５０】
「個体」は、治療または療法のために選択したヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００５１】
「発現または活性を阻害すること」は、発現または活性の低下、遮断を指しており、発現及び活性の全体的な消失を必ずしも示していない。
【００５２】
「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合を指す。
【００５３】
「長くなった」アンチセンスオリゴヌクレオチドとは、本明細書に開示するアンチセンスオリゴヌクレオチドに対して１つ以上の追加のヌクレオシドを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【００５４】
「結合したデオキシヌクレオシド」は、ヌクレオチドを形成するためにリン酸エステルによって結合したデオキシリボースによって置換された核酸塩基（Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔ、Ｕ）を意味する。
【００５５】
「結合したヌクレオシド」は、ヌクレオシド結合により結合した隣接するヌクレオシドを意味する。
【００５６】
「ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」は、第一の核酸の核酸塩基が第二の核酸ま
たは標的核酸の対応する核酸塩基と対形成することができない場合を指す。
【００５７】
「修飾されたヌクレオシド間結合」は、天然のヌクレオシド結合（すなわち、ホスホジエステルヌクレオシド結合）からの置換またはいずれかの変化を指す。
【００５８】
「修飾された核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、及びウラシル以外のいずれかの核酸塩基を意味する。「非修飾の核酸塩基」は、プリン塩基であるアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）ならびにピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を意味する。
【００５９】
「修飾されたヌクレオシド」は、独立して、修飾された糖部分及び／または修飾された核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。
【００６０】
「修飾されたヌクレオチド」は、独立して、修飾された糖部分、修飾されたヌクレオシド結合、または修飾された核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。
【００６１】
「修飾されたオリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、修飾された糖、及び／または修飾された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
【００６２】
「修飾された糖」は、天然の糖部分からの置換及び／またはいずれかの変化を意味する。
【００６３】
「を調節すること」は、細胞、組織、器官または生体における特徴を変化させることまたは調整することを指す。例えば、ＣＦＢｍＲＮＡを調節することは、細胞、組織、器官または生体におけるＣＦＢｍＲＮＡ及び／またはＣＦＢタンパク質のレベルを増減することを意味し得る。「調節因子」は、当該細胞、組織、器官または生体における変化をもたらす。例えば、ＣＦＢアンチセンス化合物は、細胞、組織、器官または生体におけるＣＦＢｍＲＮＡ及び／またはＣＦＢタンパク質の量を減少させる調節因子であり得る。
【００６４】
「単量体」は、オリゴマーの単一の単位を指す。単量体には、天然であろうと修飾されていようと、ヌクレオシド及びヌクレオチドが含まれるが、これらに限定しない。
【００６５】
「モチーフ」は、アンチセンス化合物における非修飾の及び修飾されたヌクレオシドのパターンを意味する。
【００６６】
「天然糖部分」は、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）において認められる糖部分を意味する。
【００６７】
「天然ヌクレオシド間結合」は、３’から５’へのホスホジエステル結合を意味する。
【００６８】
「非相補的核酸塩基」は、互いに水素結合を形成していない、または別様にハイブリッド形成を保持していない、一対の核酸塩基を指す。
【００６９】
「核酸」は、単量体ヌクレオチドから構成された分子を指す。核酸には、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、及び二本鎖核酸が含まれるが、これらに限定しない。
【００７０】
「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対形成することのできる複素環部分を意味する。
【００７１】
「核酸塩基相補性」は、別の核酸塩基と塩基対形成できる核酸塩基を指す。例えば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）はチミン（Ｔ）と相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）はウラシル（Ｕ）と相補的である。ある特定の実施形態において、相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物の核酸塩基の標的核酸の核酸塩基と塩基対形成することのできる当該アンチセンス化合物の核酸塩基を指す。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置における核酸塩基が、標的核酸のある位置における核酸塩基と水素結合することができる場合、当該オリゴヌクレオチドと当該標的核酸の間の水素結合の位置は、当該核酸塩基対において相補的であるとみなされる。
【００７２】
「核酸塩基配列」は、いずれの糖、結合、及び／または核酸塩基の修飾とも無関係な連続した核酸塩基の順序を意味する。
【００７３】
「ヌクレオシド」は、糖へ結合した核酸塩基を意味する。
【００７４】
「ヌクレオシド模倣体」には、当該糖または当該糖及び当該塩基を置き換えるのに使用するヌクレオシド模倣体の構造が含まれ、オリゴマー化合物の１つ以上の位置における結合を必ずしも含まず、例えば、モルホリノ、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ及びトリシクロの糖模倣体（例えば非フラノース糖単位）を有するヌクレオシド模倣体などである。ヌクレオチド模倣体には、当該ヌクレオシド及び例えばペプチド核酸またはモルホリノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−によって結合したモルホリノまたは他の非ホスホジエステル結合）のような、オリゴマー化合物の１つ以上の位置にある結合を置き換えるのに使用する当該ヌクレオチド模倣体の構造が含まれる。糖代用物は、わずかに広義の用語であるヌクレオシド模倣体と重複するが、糖単位（フラノース環）のみの置き換えを示すよう企図されている。本明細書に提供するテトラヒドロピラニル環は、フラノース糖基がテトラヒドロピラニル環系と置き換えられた糖代用物の一実例を示している。「模倣体」は、糖、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合について置換された基を指す。概して、模倣体は、糖または糖−ヌクレオシド間結合の組み合わせの代わりに使用され、当該核酸塩基は、選択した標的に対するハイブリッド形成のために維持される。
【００７５】
「ヌクレオチド」は、糖部分へ共有結合したリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
【００７６】
「オリゴマー化合物」は、核酸分子の少なくとも一領域とハイブリッド形成することのできる結合した単量体サブユニットの重合体を意味する。
【００７７】
「オリゴヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合がリン原子を含有していないオリゴヌクレオチドを意味する。
【００７８】
「オリゴヌクレオチド」は、各々が互いに独立して、修飾されることのできるまたは非修飾であることのできる、結合したヌクレオシドの重合体を意味する。
【００７９】
「非経口投与」は、注射または注入を通じての投与を意味する。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば髄腔内投与または脳室内投与が含まれる。
【００８０】
「医薬組成物」は、個体へ投与するのに適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ以上の活性のある医薬剤及び滅菌済み水溶液を含み得る。
【００８１】
「医薬として許容され得る塩」は、アンチセンス化合物の生理学的にかつ医薬として許
容され得る塩、すなわち、親オリゴヌクレオチドの所望の生物学的活性を保有しかつ当該親オリゴヌクレオチドへ望ましくない毒物学的効果を与えない塩を意味する。
【００８２】
「ホスホロチオアート結合」は、ホスホジエステル結合が非架橋性酸素原子のうちの１つを硫黄原子と置き換えることによって修飾されたヌクレオシド間結合を意味する。ホスホロチオアート結合は、修飾されたヌクレオシド間結合である。
【００８３】
「部分」は、核酸の定義した数の連続した（すなわち結合した）核酸塩基を意味する。ある特定の実施形態において、部分とは、標的核酸の定義した数の連続した核酸塩基である。ある特定の実施形態において、部分とは、アンチセンス化合物の定義した数の連続した核酸塩基である。
【００８４】
「予防する」は、疾患、障害、または容態の発病、発達または進行を数分から無期限までの時間、遅延させることまたは未然に防ぐことを指す。予防することは、疾患、障害、または容態を発症する危険性を低下させることも意味する。
【００８５】
「予防的有効量」は、予防的な（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）利点を動物へ提供する医薬剤の量を指す。
【００８６】
「領域」は、少なくとも１つの識別可能な構造、機能、または特徴を有する標的核酸の一部として定義される。
【００８７】
「リボヌクレオチド」は、当該ヌクレオチドの糖部分の２’位にヒドロキシを有するヌクレオチドを意味する。リボヌクレオチドは、種々の置換基のうちのいずれかを用いて修飾されてもよい。
【００８８】
「セグメント」は、標的核酸内の領域のより小さな部分または下位部分として定義される。
【００８９】
「副作用」は、所望の効果以外の、治療に起因し得る生理学的な疾患及び／または容態を意味する。ある特定の実施形態において、副作用には、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能検査異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、ミオパチー、及び倦怠感が含まれる。例えば、血清中の高いアミノトランスフェラーゼ値は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、高いビリルビンは、肝毒性または肝機能異常を示し得る。
【００９０】
「部位」は本明細書で使用する場合、標的核酸内の独特な核酸塩基位置として定義される。
【００９１】
「進行を緩徐化する」は、当該疾患の発達の低下を意味する。
【００９２】
「特異的にハイブリッド形成可能な」は、特異的な結合が望ましい条件下で、すなわち、インビボアッセイ及び治療処置の場合における生理学的条件下で、所望の効果を誘導し、それと同時に非標的核酸に最小限の効果を呈するまたは何ら効果を呈さないのに十分な程度の相補性をアンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸の間に有するアンチセンス化合物を指す。「ストリンジェントなハイブリッド形成条件」または「ストリンジェントな条件」は、オリゴマー化合物がその標的配列とハイブリッド形成するが、最少数の他の配列とハイブリッド形成する条件を指す。
【００９３】
「対象」は、治療または療法のために選択したヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００９４】
「標的」は、調節が所望であるタンパク質を指す。
【００９５】
「標的遺伝子」は、標的をコードする遺伝子を指す。
【００９６】
「ターゲティング」は、標的核酸と特異的にハイブリッド形成して所望の効果を誘導するアンチセンス化合物の設計及び選択の過程を意味する。
【００９７】
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写産物」及び「核酸標的」はすべて、アンチセンス化合物によって標的とされることのできる核酸を意味する。
【００９８】
「標的領域」は、１つ以上のアンチセンス化合物が標的とした標的核酸の一部分を意味する。
【００９９】
「標的セグメント」は、アンチセンス化合物が標的とした標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの５’末端ヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの３’末端ヌクレオチドを指す。
【０１００】
「治療的有効量」は、治療的利点を個体へ提供する医薬剤の量を意味する。
【０１０１】
「処置する及び治療する」は、動物における疾患、障害、または容態の変化または改善をもたらすために、医薬組成物を当該動物へ投与することを指す。
【０１０２】
「非修飾」核酸塩基は、プリン塩基であるアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を意味する。
【０１０３】
「非修飾ヌクレオチド」は、天然核酸、糖部分、及びヌクレオシド間結合から構成されたヌクレオチドを意味する。ある特定の実施形態において、非修飾ヌクレオチドとは、ＲＮＡヌクレオチド（すなわち、β−Ｄ−リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（すなわち、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド）である。
【０１０４】
（ある特定の実施形態）
ある特定の実施形態は、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）発現を阻害するための方法、化合物及び組成物を提供する。
【０１０５】
ある特定の実施形態は、ＣＦＢ核酸を標的としたアンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５（配列番号１として本明細書に組み込まれる）、ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００まで切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５（配列番号２として本明細書に組み込まれる）、ヌクレオチド５３６０００から５４５０００まで切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＷ＿００１１１６４８６．１（配列番号３として本明細書に組み込まれる）、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＸＭ＿００１１１３５５３．２（配列番号４として本明細書に組み込まれる）、またはＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００８１９８．２（配列番号５として本明細書に組み込まれる）に示す配列を有する。
【０１０６】
ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ、配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。
【０１０７】
ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ、配列番号
６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【０１０８】
ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ、配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【０１０９】
ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ、配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【０１１０】
ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ、配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【０１１１】
ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【０１１２】
ある特定の実施形態は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。
【０１１３】
ある特定の実施形態は、配列番号１の核酸塩基３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２
５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２
６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１内で相補的な１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、この中で、当該修飾したオリゴヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
【０１１４】
ある特定の実施形態は、配列番号１の核酸塩基３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２
５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、この中で、当該修飾したオリゴヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
【０１１５】
ある特定の実施形態は、配列番号２の核酸塩基１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３
９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、または７８４６〜７８６２内で相補的な１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、この中で、当該修飾したオリゴヌクレオチドは、配列番号２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
【０１１６】
ある特定の実施形態は、配列番号２の核酸塩基１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０
２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５
６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、及び７８４６〜７８６２の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾したオリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、この中で、当該修飾したオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とする。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ核酸の一領域を標的としたこのような化合物またはオリゴヌクレオチドは、当該領域の等しい長さの核酸塩基部分と相補的である連続した核酸塩基部分を有する。例えば、当該部分は、本明細書に列挙する領域の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の連続した核酸塩基部分であり得る。ある特定の実施形態において、このような化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の以下のヌクレオチド領域：３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７
、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７
、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、及び２６１６〜２６３１を標的とする。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とする。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ核酸の一領域を標的としたこのような化合物またはオリゴヌクレオチドは、当該領域の等しい長さの核酸塩基部分と相補的である連続した核酸塩基部分を有する。例えば、当該部分は、本明細書に列挙する領域の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の連続した核酸塩基部分であり得る。ある特定の実施形態において、このような化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の以下のヌクレオチド領域：１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７
８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、及び７８４６〜７８６２を標的とする。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣＦＢ核酸の３’ＵＴＲを標的とする。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基配列を有するＣＦＢ核酸のヌクレオチド２５７４〜２６２６内を標的とする。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基配列を有するＣＦＢ核酸のヌクレオチド２５７４〜２６２６内の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の連続した核酸塩基部分を有する。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、核酸塩基２４５７〜２６３１、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７４、２４５７〜２４７６、２４５７〜２５６６、２４５７〜２５７０、２４５７〜２５７１、２４５７〜２５７２、２４５７〜２５７３、２４５７〜２５７４、２４５７〜２５７５、２４５７〜２５７６、２４５７〜２５７７、２４５７〜２５７８、２４５７〜２５７９、２４５７〜２５８０、２４５７〜２５８１、２４５７〜２５８２、２４５７〜２５８３、２４５７〜２５８４、２４５７〜２５８５、２４５７〜２５８６、２４５７〜２５８７、２４５７〜２５８８、２４５７〜２５８９、２４５７〜２５９０、２４５７〜２５９１、２４５７〜２５９２、２４５７〜２５９３、２４５７〜２５９４、２４５７〜２５９５、２４５７〜２５９６、２４５７〜２５９７、２４５７〜２５９８、２４５７〜２５９９、２４５７〜２６００、２４５７〜２６０１、２４５７〜２６０２、２４５７〜２６０３、２４５７〜２６０４、２４５７〜２６０５、２４５７〜２６０６、２４５７〜２６０７、２４５７〜２６０８、２４５７〜２６０９、２４５７〜２６１０、２４５７〜２６１１、２４５７〜２６１２、２４５７〜２６１３、２４５７〜２６１４、２４５７〜２６１５、２４５７〜２６１６、２４５７〜２６１７、２４５７〜２６１８、２４５７〜２６１９、２４５７〜２６２０、２４５７〜２６２１、２４５７〜２６２２、２４５７〜２６２３、２４５７〜２６２４、２４５７〜２６２５、２４５７〜２６２６、２４５７〜２６２７、２４５７〜２６２８、２４５７〜２６２９、２４５７〜２６３０、２４５７〜２６３１、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７６、２４５９〜２５６６、２４５９〜２５７０、２４５９〜２５７１、２４５９〜２５７２、２４５９〜２５７３、２４５９〜２５７４、２４５９〜２５７５、２４５９〜２５７６、２４５９〜２５７７、２４５９〜２５７８、２４５９〜２５７９、２４５９〜２５８０、２４５９〜２５８１、２４５９〜２５８２、２４５９〜２５８３、２４５９〜２５８４、２４５９〜２５８５、２４５９〜２５８６、２４５９〜２５８７、２４５９〜２５８８、２４５９〜２５８９、２４５９〜２５９０、２４５９〜２５９１、２４５９〜２５９２、２４５９〜２５９３、２４５９〜２５９４、２４５９〜２５９５、２４５９〜２５９６、２４５９〜２５９７、２４５９〜２５９８、２４５９〜２５９９、２４５９〜２６００、２４５９〜２６０１、２４５９〜２６０２、２４５９〜２６０３、２４５９〜２６０４、２４５９〜２６０５、２４５９〜２６０６、２４５９〜２６０７、２４５９〜２６０８、２４５９〜２６０９、２４５９〜２６１０、２４５９〜２６１１、２４５９〜２６１２、２４５９〜２６１３、２４５９〜２６１４、２４５９〜２６１５、２４５９〜２６１６、２４５９〜２６１７、２４５９〜２６１８、２４５９〜２６１９、２４５９〜２６２０、２４５９〜２６２１、２４５９〜２６２２、２４５９〜２６２３、２４５９〜２６２４、２４５９〜２６２５、２４５９〜２６２６、２４５９〜２６２７、２４５９〜２６２８、２４５９〜２６２９、２４５９〜２６３０、２４５９〜２６３１、２４６１〜２４７６、２４６１〜２５６６、２４６１〜２５７０、２４６１〜２５７１、２４６１〜２５７２、２４６１〜２５７３、２４６１〜２５７４、２４６１〜２５７５、２４６１〜２５７６、２４６１〜２５７７、２４６１〜２５７８、２４６１〜２５７９、２４６１〜２５８０、２４６１〜２５８１、２４６１〜２５８２、２４６１〜２５８３、２４６１〜２５８４、２４６１〜２５８５、２４６１〜２５８６、２４６１〜２５８７、２４６１〜２５８８、２４６１〜２５８９、２４６１〜２５９０、２４６１〜２５９１、２４６１〜２５９２、２４６１〜２５９３、２４６１〜２５９４、２４６１〜２５９５、２４６１〜２５９６、２４６１〜２５９７、２４６１〜２５９８、２４６１〜２５９９、２４６１〜２６００、２４６１〜２６０１、２４６１〜２６０２、２４６１〜２６０３、２４６１〜２６０４、２４６１〜２６０５、２４６１〜２６０６、２４６１〜２６０７、２４６１〜２６０８、２４６１〜２６０９、２４６１〜２６１０、２４６１〜２６１１、２４６１〜２６１２、２４６１〜２６１３、２４６１〜２６１４、２４６１〜２６１５、２４６１〜２６１６、２４６１〜２６１７、２４６１〜２６１８、２４６１〜２６１９、２４６１〜２６２０、２４６１〜２６２１、２４６１〜２６２２、２４６１〜２６２３、２４６１〜２６２４、２４６１〜２６２５、２４６１〜２６２６、２４
６１〜２６２７、２４６１〜２６２８、２４６１〜２６２９、２４６１〜２６３０、２４６１〜２６３１、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５１〜２５７１、２５５１〜２５７２、２５５１〜２５７３、２５５１〜２５７４、２５５１〜２５７５、２５５１〜２５７６、２５５１〜２５７７、２５５１〜２５７８、２５５１〜２５７９、２５５１〜２５８０、２５５１〜２５８１、２５５１〜２５８２、２５５１〜２５８３、２５５１〜２５８４、２５５１〜２５８５、２５５１〜２５８６、２５５１〜２５８７、２５５１〜２５８８、２５５１〜２５８９、２５５１〜２５９０、２５５１〜２５９１、２５５１〜２５９２、２５５１〜２５９３、２５５１〜２５９４、２５５１〜２５９５、２５５１〜２５９６、２５５１〜２５９７、２５５１〜２５９８、２５５１〜２５９９、２５５１〜２６００、２５５１〜２６０１、２５５１〜２６０２、２５５１〜２６０３、２５５１〜２６０４、２５５１〜２６０５、２５５１〜２６０６、２５５１〜２６０７、２５５１〜２６０８、２５５１〜２６０９、２５５１〜２６１０、２５５１〜２６１１、２５５１〜２６１２、２５５１〜２６１３、２５５１〜２６１４、２５５１〜２６１５、２５５１〜２６１６、２５５１〜２６１７、２５５１〜２６１８、２５５１〜２６１９、２５５１〜２６２０、２５５１〜２６２１、２５５１〜２６２２、２５５１〜２６２３、２５５１〜２６２４、２５５１〜２６２５、２５５１〜２６２６、２５５１〜２６２７、２５５１〜２６２８、２５５１〜２６２９、２５５１〜２６３０、２５５１〜２６３１、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５３〜２５７３、２５５３〜２５７４、２５５３〜２５７５、２５５３〜２５７６、２５５３〜２５７７、２５５３〜２５７８、２５５３〜２５７９、２５５３〜２５８０、２５５３〜２５８１、２５５３〜２５８２、２５５３〜２５８３、２５５３〜２５８４、２５５３〜２５８５、２５５３〜２５８６、２５５３〜２５８７、２５５３〜２５８８、２５５３〜２５８９、２５５３〜２５９０、２５５３〜２５９１、２５５３〜２５９２、２５５３〜２５９３、２５５３〜２５９４、２５５３〜２５９５、２５５３〜２５９６、２５５３〜２５９７、２５５３〜２５９８、２５５３〜２５９９、２５５３〜２６００、２５５３〜２６０１、２５５３〜２６０２、２５５３〜２６０３、２５５３〜２６０４、２５５３〜２６０５、２５５３〜２６０６、２５５３〜２６０７、２５５３〜２６０８、２５５３〜２６０９、２５５３〜２６１０、２５５３〜２６１１、２５５３〜２６１２、２５５３〜２６１３、２５５３〜２６１４、２５５３〜２６１５、２５５３〜２６１６、２５５３〜２６１７、２５５３〜２６１８、２５５３〜２６１９、２５５３〜２６２０、２５５３〜２６２１、２５５３〜２６２２、２５５３〜２６２３、２５５３〜２６２４、２５５３〜２６２５、２５５３〜２６２６、２５５３〜２６２７、２５５３〜２６２８、２５５３〜２６２９、２５５３〜２６３０、２５５３〜２６３１、２５５４〜２５７３、２５５４〜２５７４、２５５４〜２５７５、２５５４〜２５７６、２５５４〜２５７７、２５５４〜２５７８、２５５４〜２５７９、２５５４〜２５８０、２５５４〜２５８１、２５５４〜２５８２、２５５４〜２５８３、２５５４〜２５８４、２５５４〜２５８５、２５５４〜２５８６、２５５４〜２５８７、２５５４〜２５８８、２５５４〜２５８９、２５５４〜２５９０、２５５４〜２５９１、２５５４〜２５９２、２５５４〜２５９３、２５５４〜２５９４、２５５４〜２５９５、２５５４〜２５９６、２５５４〜２５９７、２５５４〜２５９８、２５５４〜２５９９、２５５４〜２６００、２５５４〜２６０１、２５５４〜２６０２、２５５４〜２６０３、２５５４〜２６０４、２５５４〜２６０５、２５５４〜２６０６、２５５４〜２６０７、２５５４〜２６０８、２５５４〜２６０９、２５５４〜２６１０、２５５４〜２６１１、２５５４〜２６１２、２５５４〜２６１３、２５５４〜２６１４、２５５４〜２６１５、２５５４〜２６１６、２５５４〜２６１７、２５５４〜２６１８、２５５４〜２６１９、２５５４〜２６２０、２５５４〜２６２１、２５５４〜２６２２、２５５４〜２６２３、２５５４〜２６２４、２５５４〜２６２５、２５５４〜２６２６、２５５４〜２６２７、２５５４〜２６２８、２５５４〜２６２９、２５５４〜２６３０、２５５４〜２６３１、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７３、２５５５〜２５７４、２５５５〜２５７５、２５５５〜２５７６、２５５５〜２５７７、２５５５〜２５７８、２５５５〜２５７９、２５５５〜２５８０、２５５５〜２５８１、２５５５〜２５８２、２５
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９６〜２６３０、２５９６〜２６３１、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９７〜２６１７、２５９７〜２６１８、２５９７〜２６１９、２５９７〜２６２０、２５９７〜２６２１、２５９７〜２６２２、２５９７〜２６２３、２５９７〜２６２４、２５９７〜２６２５、２５９７〜２６２６、２５９７〜２６２７、２５９７〜２６２８、２５９７〜２６２９、２５９７〜２６３０、２５９７〜２６３１、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９８〜２６１８、２
５９８〜２６１９、２５９８〜２６２０、２５９８〜２６２１、２５９８〜２６２２、２５９８〜２６２３、２５９８〜２６２４、２５９８〜２６２５、２５９８〜２６２６、２５９８〜２６２７、２５９８〜２６２８、２５９８〜２６２９、２５９８〜２６３０、２５９８〜２６３１、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２５９９〜２６１９、２５９９〜２６２０、２５９９〜２６２１、２５９９〜２６２２、２５９９〜２６２３、２５９９〜２６２４、２５９９〜２６２５、２５９９〜２６２６、２５９９〜２６２７、２５９９〜２６２８、２５９９〜２６２９、２５９９〜２６３０、２５９９〜２６３１、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６００〜２６２０、２６００〜２６２１、２６００〜２６２２、２６００〜２６２３、２６００〜２６２４、２６００〜２６２５、２６００〜２６２６、２６００〜２６２７、２６００〜２６２８、２６００〜２６２９、２６００〜２６３０、２６００〜２６３１、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０１〜２６２１、２６０１〜２６２２、２６０１〜２６２３、２６０１〜２６２４、２６０１〜２６２５、２６０１〜２６２６、２６０１〜２６２７、２６０１〜２６２８、２６０１〜２６２９、２６０１〜２６３０、２６０１〜２６３１、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０２〜２６２２、２６０２〜２６２３、２６０２〜２６２４、２６０２〜２６２５、２６０２〜２６２６、２６０２〜２６２７、２６０２〜２６２８、２６０２〜２６２９、２６０２〜２６３０、２６０２〜２６３１、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０３〜２６２３、２６０３〜２６２４、２６０３〜２６２５、２６０３〜２６２６、２６０３〜２６２７、２６０３〜２６２８、２６０３〜２６２９、２６０３〜２６３０、２６０３〜２６３１、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０４〜２６２４、２６０４〜２６２５、２６０４〜２６２６、２６０４〜２６２７、２６０４〜２６２８、２６０４〜２６２９、２６０４〜２６３０、２６０４〜２６３１、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０５〜２６２５、２６０５〜２６２６、２６０５〜２６２７、２６０５〜２６２８、２６０５〜２６２９、２６０５〜２６３０、２６０５〜２６３１、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０６〜２６２６、２６０６〜２６２７、２６０６〜２６２８、２６０６〜２６２９、２６０６〜２６３０、２６０６〜２６３１、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０７〜２６２７、２６０７〜２６２８、２６０７〜２６２９、２６０７〜２６３０、２６０７〜２６３１、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０８〜２６２８、２６０８〜２６２９、２６０８〜２６３０、２６０８〜２６３１、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６０９〜２６２９、２６０９〜２６３０、２６０９〜２６３１、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１０〜２６３０、２６１０〜２６３１、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１１〜２６３１、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２
６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１内の配列番号１の核酸塩基配列を有するＣＦＢ核酸の一領域を標的とする。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、上記の核酸塩基領域内の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の連続した核酸塩基を標的とする。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、配列番号１の以下のヌクレオチド領域：３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜
２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、及び２６１６〜２６３１は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも５０阻害％を示す。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、配列番号２の以下のヌクレオチド領域：１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８
２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８
４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、及び７８４６〜７８６２は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも５０阻害％を示す。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、配列番号１の以下のヌクレオチド領域：４８〜６３、１５０〜１６９、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５８〜１７３、１５８〜１７７、６００〜６１９、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５３〜１１７２、１１７１〜１１８６、１１７３〜１１８８、１１７５〜１１９０、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２２３〜２２３８、２２２５〜２２４０、２２２７〜２２４２、２２３８〜２２５７、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８８、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３
、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、２６１５〜２６３１、及び２６１６〜２６３１は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも６０阻害％を示す。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、配列番号２の以下のヌクレオチド領域：１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２８０８〜２８２７、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３７〜３８５６、４１５１〜４１
６６、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、７１２２〜７１４１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８
５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、７８４６〜７８６２、及び７８４７〜７８６２は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも６０阻害％を示す。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、配列番号１の以下のヌクレオチド領域：４８〜６３、１５０〜１６９、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５８〜１７３、１５８〜１７７、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１７１〜１１８６、１１７３〜１１８８、１１７５〜１１９０、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２２３〜２２３８、２２２５〜２２４０、２２２７〜２２４２、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６
１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、及び２６１６〜２６３１は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも７０阻害％を示す。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、配列番号２の以下のヌクレオチド領域１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、４１５１〜４１６６、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２７、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４
１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、７８４６〜７８６２、及び７８４７〜７８６２は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも７０阻害％を示す。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、配列番号１の以下のヌクレオチド領域：１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５６〜１７１、１５８〜１７３、１１３５〜１１５４、１１７１〜１１８６、１１７３〜１１８８、１１７５〜１１９０、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２１９７〜２２１２、２２２３〜２２３８、２２２５〜２２４０、２２２７〜２２４２、２４５７〜２４７２、２４５９〜２４７４、２４６１〜２４７６、２５５１〜２５６６、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８７、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９２、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜
２６１１、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、及び２６１６〜２６３１は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも８０阻害％を示す。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、配列番号２の以下のヌクレオチド領域：１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７７〜１８９２、１８７９〜１８９４、３８１９〜３８３８、４１５１〜４１６６、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６９８５〜７０００、７６９２〜７７０７、７６９４〜７７０９、７６９６〜７７１１、７７８６〜７８０１、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２２、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２７、７８１１〜７８２８、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８
５５、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４６〜７８６２、及び７８４７〜７８６２は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも８０阻害％を示す。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、配列番号１の以下のヌクレオチド領域：１５４〜１６９、１５６〜１７１、１５８〜１７３、１１３５〜１１５４、１１７１〜１１８６、１１７３〜１１８８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２２２３〜２２３８、２２２７〜２２４２、２４５９〜２４７４、２４６１〜２４７６、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７４、２５６０〜２５７７、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６６〜２５８３、２５６７〜２５８４、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５７０〜２５８７、２５７６〜２５９３、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５８０〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０９、２５９２〜２６１１、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２５、２６０９〜２６２８、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２９、２６１４〜２６２９、２６１５〜２６３０、及び２６１６〜２６３１は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも９０阻害％を示す。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、配列番号２の以下のヌクレオチド領域：１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１８７５〜１８９０、１８７７〜１８９２、１８７９〜１８９４、３８１９〜３８３８、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、７６９４〜７７０９、７６９６〜７７１１、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０９、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７８０１〜７８１８、７８０２〜７８１９、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０５〜７８２２、７８１１〜７８２８、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１５〜７８３４、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８５０、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５９、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８
６０、及び７８４６〜７８６２は、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的とされる場合、少なくとも９０阻害％を示す。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：ＩＳＩＳ番号５１６３５０、５３２６１４、５３２６３２、５３２６３５、５３２６３８、５３２６３９、５３２６８６、５３２６８７、５３２６８８、５３２６８９、５３２６９０、５３２６９１、５３２６９２、５３２６９２、５３２６９３、５３２６９４、５３２６９５、５３２６９６、５３２６９７、５３２６９８、５３２６９９、５３２７００、５３２７０１、５３２７０２、５３２７０３、５３２７０４、５３２７０５、５３２７０６、５３２７０７、５３２７７０、５３２７７５、５３２７７８、５３２７８０、５３２７９１、５３２８００、５３２８０９、５３２８１０、５３２８１１、５３２９１７、５３２９５２、５８８５０９、５８８５１０、５８８５１１、５８８５１２、５８８５１３、５８８５１４、５８８５１５、５８８５１６、５８８５１７、５８８５１８、５８８５１９、５８８５２０、５８８５２２、５８８５２３、５８８５２４、５８８５２５、５８８５２７、５８８５２８、５８８５２９、５８８５３０、５８８５３１、５８８５３２、５８８５３３、５８８５３４、５８８５３５、５８８５３６、５８８５３７、５８８５３８、５８８５３９、５８８５４０、５８８５４１、５８８５４２、５８８５４３、５８８５４４、５８８５４５、５８８５４６、５８８５４７、５８８５４８、５８８５４９、５８８５５０、５８８５５１、５８８５５２、５８８５５３、５８８５５４、５８８５５５、５８８５５６、５８８５５７、５８８５５８、５８８５５９、５８８５６０、５８８５６１、５８８５６２、５８８５６３、５８８５６４、５８８５６５、５８８５６６、５８８５６７、５８８５６８、５８８５６９、５８８５７０、５８８５７１、５８８５７２、５８８５７３、５８８５７４、５８８５７５、５８８５７６、５８８５７７、５８８５８０、５８８５８１、５８８５８５、５８８５８６、５８８５８９、５８８５９０、５８８５９９、５８８６０３、５８８６０６、５８８６０８、５８８６１０、５８８６１４、５８８６１６、５８８６２８、５８８６３１、５８８６３２、５８８６３４、５８８６３６、５８８６３８、５８８６４０、５８８６４５、５８８６４６、５８８６５４、５８８６５６、５８８６５８、５８８６６０、５８８６６２、５８８６６４、５８８６７０、５８８６７２、５８８６７６、５８８６８２、５８８６８８、５８８６９６、５８８６９８、５８８８０７、５８８８０８、５８８８０９、５８８８１３、５８８８１４、５８８８１５、５８８８１９、５８８８２０、５８８８２２、５８８８２３、５８８８３８、５８８８３９、５８８８４０、５８８８４１、５８８８４２、５８８８４６、５８８８４７、５８８８４８、５８８８４９、５８８８５０、５８８８５１、５８８８５２、５８８８５３、５８８８５４、５８８８５５、５８８８５６、５８８８５７、５８８８５８、５８８８５９、５８８８６０、５８８８６１、５８８８６２、５８８８６３、５８８８６４、５８８８６５、５８８８６６、５８８８６７、５８８８６８、５８８８７０、５８８８７１、５８８８７２、５８８８７３、５８８８７４、５８８８７５、５８８８７６、５８８８７７、５８８８７８、５８８８７９、５８８８８０、５８８８８１、５８８８８２、５８８８８３、５８８８８４、５９８９９９、５９９０００、５９９００１、５９９００２、５９９００３、５９９００４、５９９００５、５９９００６、５９９００７、５９９００８、５９９００９、５９９０１０、５９９０１１、５９９０１２、５９９０１３、５９９０１４、５９９０１５、５９９０１８、５９９０１９、５９９０２３、５９９０２４、５９９０２５、５９９０２６、５９９０２７、５９９０２８、５９９０２９、５９９０３０、５９９０３１、５９９０３２、５９９０３３、５９９０３４、５９９０３５、５９９０５８、５９９０６２、５９９０６３、５９９０６４、５９９０６５、５９９０７０、５９９０７１、５９９０７２、５９９０７３、５９９０７４、５９９０７６、５９９０７７、５９９０７８、５９９０７９、５９９０８０、５９９０８１、５９９０８２、５９９０８３、５９９０８４、５９９０８５、５９９０８６、５９９０８７、５９９０８８、５９９０８９、５９９０９０、５９９０９１、５９９０９２、５９９０９３、５９９０９４、５９９０９５、５９９０９６、５９９０９７、５９９０９８、５９９１０２、５
９９１１９、５９９１２３、５９９１２４、５９９１２５、５９９１２６、５９９１２７、５９９１２８、５９９１３２、５９９１３３、５９９１３４、５９９１３５、５９９１３６、５９９１３７、５９９１３８、５９９１３９、５９９１４０、５９９１４１、５９９１４２、５９９１４３、５９９１４４、５９９１４５、５９９１４７、５９９１４８、５９９１４９、５９９１５０、５９９１５１、５９９１５２、５９９１５３、５９９１５４、５９９１５５、５９９１５６、５９９１５７、５９９１５８、５９９１５９、５９９１７８、５９９１７９、５９９１８０、５９９１８１、５９９１８２、５９９１８６、５９９１８７、５９９１８８、５９９１８９、５９９１９０、５９９１９１、５９９１９２、５９９１９３、５９９１９４、５９９１９５、５９９１９６、５９９１９７、５９９１９８、５９９１９９、５９９２００、５９９２０１、５９９２０２、５９９２０３、５９９２０４、５９９２０５、５９９２０６、５９９２０７、５９９２０８、５９９２０９、５９９２１０、５９９２１１、５９９２１２、５９９２１３、５９９２１４、５９９２１５、５９９２１６、５９９２１７、５９９２１８、５９９２１９、５９９２２０、５９９２２１、５９９２２１、５９９２２２、５９９２２３、５９９２２４、５９９２２５、５９９２２６、５９９２２７、５９９２２８、５９９２２９、５９９２３０、５９９２３１、５９９２３２、５９９２３３、５９９２３４、５９９２３５、５９９２３６、５９９２４１、５９９２４７、５９９２４８、５９９２４９、５９９２５５、５９９２５６、５９９２５７、５９９２５８、５９９２６０、５９９２６１、５９９２６２、５９９２６３、５９９２６４、５９９２６５、５９９２６６、５９９２６７、５９９２６８、５９９２６９、５９９２７０、５９９２７１、５９９２７２、５９９２７３、５９９２７４、５９９２７５、５９９２７６、５９９２７７、５９９２７８、５９９２７９、５９９２８０、５９９２９７、５９９２９９、５９９３０６、５９９３０７、５９９３０８、５９９３０９、５９９３１１、５９９３１２、５９９３１３、５９９３１４、５９９３１５、５９９３１６、５９９３１７、５９９３１８、５９９３１９、５９９３２０、５９９３２１、５９９３２２、５９９３２３、５９９３２４、５９９３２５、５９９３２６、５９９３２７、５９９３２８、５９９３２９、５９９３３０、５９９３３８、５９９３４９、５９９３５３、５９９３５４、５９９３５５、５９９３５６、５９９３５７、５９９３５８、５９９３５９、５９９３６０、５９９３６１、５９９３６２、５９９３６３、５９９３６４、５９９３６９、５９９３７１、５９９３７２、５９９３７３、５９９３７６、５９９３７８、５９９３７９、５９９３８２、５９９３８３、５９９３８４、５９９３８５、５９９３８６、５９９３８７、５９９３８８、５９９３８９、５９９３９０、５９９３９１、５９９３９２、５９９３９３、５９９３９４、５９９３９５、５９９３９６、５９９３９７、５９９３９８、５９９３９９、５９９４００、５９９４０１、５９９４０２、５９９４０３、５９９４０４、５９９４０５、５９９４０６、５９９４０７、５９９４０８、５９９４０９、５９９４１０、５９９４１２、５９９４１３、５９９４１４、５９９４１５、５９９４１６、５９９４１７、５９９４１８、５９９４１９、５９９４２０、５９９４２１、５９９４２２、５９９４２３、５９９４２４、５９９４２５、５９９４２６、５９９４３３、５９９４３４、５９９４３５、５９９４３６、５９９４３７、５９９４３８、５９９４３９、５９９４４０、５９９４４１、５９９４４２、５９９４４３、５９９４４４、５９９４４５、５９９４４６、５９９４４７、５９９４４８、５９９４５０、５９９４５４、５９９４５５、５９９４５６、５９９４６７、５９９４６８、５９９４６９、５９９４７１、５９９４７２、５９９４７３、５９９４７４、５９９４７５、５９９４７６、５９９４７７、５９９４７８、５９９４７９、５９９４８０、５９９４８１、５９９４８２、５９９４８３、５９９４８４、５９９４８５、５９９４８６、５９９４８７、５９９４８８、５９９４８９、５９９４９０、５９９４９１、５９９４９２、５９９４９３、５９９４９４、５９９４９５、５９９４９６、５９９４９７、５９９４９８、５９９４９９、５９９５００、５９９５０１、５９９５０２、５９９５０３、５９９５０４、５９９５０５、５９９５０６、５９９５０７、５９９５０８、５９９５０９、５９９５１２、５９９５１５、５９９５１８、５９９５３１、５９９５４１、５９９５４１、５９９５４６、５９９５４７、５９９５４８、５９９５４９、５９９５５０、５９９５５２、５９９５５３
、５９９５５４、５９９５５５、５９９５５７、５９９５５８、５９９５６１、５９９５６２、５９９５６３、５９９５６４、５９９５６５、５９９５６６、５９９５６７、５９９５６８、５９９５６９、５９９５７０、５９９５７７、５９９５７８、５９９５７９、５９９５８０、５９９５８１、５９９５８１、５９９５８２、５９９５８４、５９９５８５、５９９５８６、５９９５８７、５９９５８８、５９９５８９、５９９５９０、５９９５９１、５９９５９２、５９９５９３、５９９５９４、５９９５９５、６０１３２１、６０１３２２、６０１３２３、６０１３２５、６０１３２７、６０１３２８、６０１３２９、６０１３３０、６０１３３２、６０１３３３、６０１３３４、６０１３３５、６０１３３６、６０１３３７、６０１３３８、６０１３３９、６０１３４１、６０１３４２、６０１３４３、６０１３４４、６０１３４５、６０１３４６、６０１３４７、６０１３４８、６０１３４９、６０１３６２、６０１３６７、６０１３６８、６０１３６９、６０１３７１、６０１３７２、６０１３７３、６０１３７４、６０１３７５、６０１３７７、６０１３７８、６０１３８０、６０１３８１、６０１３８２、６０１３８３、６０１３８４、６０１３８５、６０１３８６、６０１３８７、及び６０１３８８は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも５０阻害％をもたらす。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：配列番号１２、３０、３３、３６、３７、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１９８、２０３、２０６、２０８、２１９、２２８、２３７、２３８、２３９、３１７、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６８、４７２、４７３、４７５、４７８、４７９、４８８、４９２、４９４、４９５、４９８、４９９、５００、５０２、５０３、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１７、５１８、５２２、５２３、５２４、５２５、５２９、５３０、５３１、５３４、５３５、５３７、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６３、５６４、５６５、５６９、５７０、５７２、５７３、５７７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２３、６４０、６４１、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、７００、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３５、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５８、７５９、７６０、７６１、７６２、７６６、７６７、７６８、７６９、７７０、７７１、７７２、７７３、７７４、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、
７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８１３、８３３、８３４、８４１、８４６、８４９、８５０、８６７、及び８７３は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも５０阻害％をもたらす。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：ＩＳＩＳ番号５１６３５０、５３２６１４、５３２６３５、５３２６８６、５３２６８７、５３２６８８、５３２６８９、５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５３２８１０、５３２８１１、５３２９１７、５３２９５２、５８８５１２、５８８５１３、５８８５１４、５８８５１５、５８８５１６、５８８５１７、５８８５１８、５８８５１９、５８８５２２、５８８５２３、５８８５２４、５８８５２５、５８８５２７、５８８５２８、５８８５２９、５８８５３０、５８８５３１、５８８５３２、５８８５３３、５８８５３４、５８８５３５、５８８５３６、５８８５３７、５８８５３８、５８８５３９、５８８５４０、５８８５４１、５８８５４２、５８８５４３、５８８５４４、５８８５４５、５８８５４６、５８８５４７、５８８５４８、５８８５４９、５８８５５０、５８８５５１、５８８５５２、５８８５５３、５８８５５４、５８８５５５、５８８５５６、５８８５５７、５８８５５８、５８８５５９、５８８５６０、５８８５６１、５８８５６２、５８８５６３、５８８５６４、５８８５６５、５８８５６６、５８８５６７、５８８５６８、５８８５６９、５８８５７０、５８８５７１、５８８５７２、５８８５７３、５８８５７４、５８８５７５、５８８５７６、５８８５７７、５８８６３６、５８８６３８、５８８６４０、５８８６６４、５８８６７６、５８８６９６、５８８６９８、５８８８０７、５８８８０８、５８８８１４、５８８８１５、５８８８１９、５８８８２０、５８８８４０、５８８８４２、５８８８４６、５８８８４７、５８８８４８、５８８８４９、５８８８５０、５８８８５１、５８８８５２、５８８８５３、５８８８５４、５８８８５５、５８８８５６、５８８８５７、５８８８５８、５８８８５９、５８８８６０、５８８８６１、５８８８６２、５８８８６３、５８８８６４、５８８８６６、５８８８６７、５８８８６８、５８８８７０、５８８８７１、５８８８７２、５８８８７３、５８８８７４、５８８８７５、５８８８７６、５８８８７７、５８８８７８、５８８８７９、５８８８８０、５８８８８１、５８８８８２、５８８８８３、５８８８８４、５９８９９９、５９９０００、５９９００１、５９９００２、５９９００３、５９９００４、５９９００５、５９９００６、５９９００７、５９９００８、５９９００９、５９９０１０、５９９０１１、５９９０１２、５９９０１３、５９９０１４、５９９０１５、５９９０１９、５９９０２４、５９９０２５、５９９０２６、５９９０２７、５９９０２８、５９９０２９、５９９０３０、５９９０３１、５９９０３２、５９９０３３、５９９０３４、５９９０３５、５９９０６４、５９９０６５、５９９０７１、５９９０７２、５９９０７７、５９９０７８、５９９０７９、５９９０８０、５９９０８３、５９９０８４、５９９０８５、５９９０８６、５９９０８７、５９９０８８、５９９０８９、５９９０９０、５９９０９１、５９９０９２、５９９０９３、５９９０９４、５９９０９５、５９９０９６、５９９０９７、５９９１２５、５９９１２６、５９９１２７、５９９１３３、５９９１３４、５９９１３５、５９９１３６、５９９１３８、５９９１３９、５９９１４０、５９９１４１、５９９１４２、５９９１４８、５９９１４９、５９９１５０、５９９１５１、５９９１５２、５９９１５４、５９９１５５、５９９１５６、５９９１５７、５９９１５８、５９９１５９、５９９１７８、５９９１７９、５９９１８０、５９９１８１、５９９１８７、５９９１８８、５９９１９０、５９９１９２、５９９１９３、５９９１９４、５９９１９５、５９９１９６、５９９１９７、５９９１９８、５９９１９９、５９９２００、５９９２０１、５９９２０２、５９９２０３、５９９２０４、５９９２０５、５９９２０６、５９９２０７、５９９２０８、５９９２０９、５９９２１０、５９９２１１、５９９２１２、５９９２１３、５９９２１４、５９９２１５、５９９２１６、５９９２１７、５９９２１８、５９９２１９、５９９２２０、５９９２２１、５９９２２２、５９９２２３、５９９２２４、５９９２２５、５９９２２６、５９９２２７、５９９２２８、５９９２２９、５９９２３０、５９９２３１、５９９２３２、５９９２３３、５９９２３４、５９９
２３５、５９９２３６、５９９２４７、５９９２５５、５９９２５６、５９９２５７、５９９２６３、５９９２６４、５９９２６５、５９９２６６、５９９２７０、５９９２７１、５９９２７２、５９９２７３、５９９２７４、５９９２７５、５９９２７６、５９９２７７、５９９２７８、５９９２７９、５９９２８０、５９９３０６、５９９３０７、５９９３０８、５９９３１１、５９９３１２、５９９３１３、５９９３１４、５９９３１５、５９９３１６、５９９３１７、５９９３１８、５９９３１９、５９９３２０、５９９３２１、５９９３２２、５９９３２３、５９９３２４、５９９３２５、５９９３２７、５９９３２８、５９９３２９、５９９３３０、５９９３４９、５９９３５３、５９９３５５、５９９３５６、５９９３５７、５９９３５８、５９９３５９、５９９３６０、５９９３６１、５９９３６２、５９９３６３、５９９３６４、５９９３６９、５９９３７１、５９９３７２、５９９３７３、５９９３７６、５９９３７８、５９９３７９、５９９３８２、５９９３８４、５９９３８６、５９９３８７、５９９３８８、５９９３８９、５９９３９０、５９９３９１、５９９３９２、５９９３９３、５９９３９４、５９９３９５、５９９３９６、５９９３９７、５９９３９８、５９９３９９、５９９４００、５９９４０１、５９９４０２、５９９４０３、５９９４０４、５９９４０５、５９９４０６、５９９４０７、５９９４０８、５９９４０９、５９９４１０、５９９４１２、５９９４１３、５９９４１４、５９９４１５、５９９４１６、５９９４１７、５９９４１８、５９９４１９、５９９４２０、５９９４２１、５９９４２２、５９９４２３、５９９４２４、５９９４２５、５９９４３３、５９９４３４、５９９４３５、５９９４３６、５９９４３７、５９９４３８、５９９４３９、５９９４４０、５９９４４１、５９９４４２、５９９４４３、５９９４４４、５９９４４５、５９９４４６、５９９４４７、５９９４４８、５９９４５６、５９９４６７、５９９４６８、５９９４７１、５９９４７２、５９９４７３、５９９４７４、５９９４７５、５９９４７６、５９９４７７、５９９４７８、５９９４７９、５９９４８０、５９９４８１、５９９４８２、５９９４８３、５９９４８４、５９９４８５、５９９４８６、５９９４８７、５９９４８８、５９９４８９、５９９４９０、５９９４９１、５９９４９２、５９９４９３、５９９４９４、５９９４９５、５９９４９６、５９９４９７、５９９４９８、５９９４９９、５９９５００、５９９５０１、５９９５０２、５９９５０３、５９９５０４、５９９５０５、５９９５０６、５９９５０７、５９９５０８、５９９５１２、５９９５３１、５９９５４７、５９９５４８、５９９５４９、５９９５５２、５９９５５３、５９９５５４、５９９５５５、５９９５５７、５９９５５８、５９９５６２、５９９５６３、５９９５６４、５９９５６５、５９９５６６、５９９５６７、５９９５６８、５９９５６９、５９９５７０、５９９５７７、５９９５７８、５９９５７９、５９９５８０、５９９５８１、５９９５８２、５９９５８４、５９９５８５、５９９５８６、５９９５８７、５９９５８８、５９９５８９、５９９５９０、５９９５９１、５９９５９２、５９９５９３、５９９５９４、５９９５９５、６０１３２３、６０１３２７、６０１３２９、６０１３３２、６０１３３３、６０１３３３、６０１３３４、６０１３３５、６０１３３６、６０１３３８、６０１３３９、６０１３４１、６０１３４２、６０１３４３、６０１３４４、６０１３４５、６０１３４６、６０１３４７、６０１３４８、６０１３４９、６０１３６８、６０１３６９、６０１３７１、６０１３７２、６０１３７４、６０１３７５、６０１３７７、６０１３７８、６０１３８０、６０１３８１、６０１３８２、６０１３８３、６０１３８４、６０１３８５、６０１３８６、６０１３８７、及び６０１３８８はＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも６０阻害％をもたらす。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：配列番号１２、３３、８４、８５、８６、８７、１９８、２２８、２３７、２３８、２３９、３１７、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、
４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４７２、４７３、５１３、５１４、５１５、５３１、５３７、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５６４、５６５、５６９、５７０、５７７、５９０、５９２、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、７００、７０４、７０６、７０７、７０８、７０９、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７１６、７１７、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７５８、７５９、７６０、７６１、７６７、７６８、７７０、７７２、７７３、７７４、７７５、７７５、７７６、７７６、７７７、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８３、７８４、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９５、７９６、７９７、７９８、７９９、８１３、８３３、８３４、８４１、８４６、８４９、及び８５０は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも６０阻害％をもたらす。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：ＩＳＩＳ番号５１６３５０、５３２６１４、５３２６８６、５３２６８７、５３２６８８、５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５３２８１０、５３２８１１、５３２９１７、５３２９５２、５８８５１２、５８８５１３、５８８５１４、５８８５１５、５８８５１６、５８８５１７、５８８５１８、５８８５２４、５８８５２９、５８８５３０、５８８５３１、５８８５３２、５８８５３３、５８８５３４、５８８５３５、５８８５３６、５８８５３７、５８８５３８、５８８５３９、５８８５４０、５８８５４１、５８８５４２、５８８５４３、５８８５４４、５８８５４５、５８８５４６、５８８５４７、５８８５４８、５８８５４９、５８８５５０、５８８５５１、５８８５５２、５８８５５３、５８８５５４、５８８５５５、５８８５５６、５８８５５７、５８８５５８、５８８５５９、５８８５６０、５８８５６１、５８８５６２、５８８５６３、５８８５６４、５８８５６５、５８８５６８、５８８５６９、５８８５７０、５８８５７１、５８８５７２、５８８５７３、５８８５７４、５８８５７５、５８８５７７、５８８６３６、５８８６３８、５８８６４０、５８８６９６、５８８６９８、５８８８０７、５８８８１４、５８８８１５、５８８８１９、５８８８４２、５８８８４７、５８８８４８、５８８８４９、５８８８５０、５８８８５１、５８８８５２、５８８８５３、５８８８５６、５８８８５７、５８８８５８、５８８８５９、５８８８６０、５８８８６１、５８８８６２、５８８８６３、５８８８６６、５８８８６７、５８８８７０、５８８８７１、５８８８７２、５８８８７３、５８８８７４、５８８８７５、５８８８７６、５８８８７７、５８８８７８、５８８８７９、５８８８８０、５８８８８１、５８８８８２、５８８８８３、５８８８８４、５９９０００、５９９００１、５９９００３、５９９００４、５９９００５、５９９００８、５９９００９、５９９０１０、５９９０１１、５９９０１４、５９９０１５、５９９０２４、５９９０２５、５９９０２７、５９９０２８、５９９０２９、５９９０３０、５９９０３１、５９９０３２、５９９０３３、５９９０３４、５９９０７
２、５９９０７７、５９９０８０、５９９０８５、５９９０８６、５９９０８７、５９９０８８、５９９０８９、５９９０９０、５９９０９１、５９９０９３、５９９０９４、５９９０９５、５９９０９６、５９９０９７、５９９１２５、５９９１２６、５９９１３４、５９９１３８、５９９１３９、５９９１４８、５９９１４９、５９９１５０、５９９１５１、５９９１５２、５９９１５４、５９９１５５、５９９１５６、５９９１５７、５９９１５８、５９９１８７、５９９１８８、５９９１９３、５９９１９５、５９９１９６、５９９１９７、５９９１９８、５９９１９９、５９９２００、５９９２０１、５９９２０２、５９９２０３、５９９２０４、５９９２０５、５９９２０６、５９９２０７、５９９２０８、５９９２１０、５９９２１１、５９９２１２、５９９２１３、５９９２１４、５９９２１５、５９９２１６、５９９２１７、５９９２１８、５９９２１９、５９９２２０、５９９２２１、５９９２２２、５９９２２３、５９９２２４、５９９２２５、５９９２２６、５９９２２７、５９９２２８、５９９２２９、５９９２３０、５９９２３１、５９９２３２、５９９２３３、５９９２３４、５９９２３５、５９９２３６、５９９２６６、５９９２７２、５９９２７２、５９９２７３、５９９２７４、５９９２７５、５９９２７７、５９９２７８、５９９２７９、５９９２８０、５９９２８０、５９９３０６、５９９３１１、５９９３１２、５９９３１３、５９９３１４、５９９３１５、５９９３１６、５９９３１７、５９９３１８、５９９３１９、５９９３２０、５９９３２１、５９９３２２、５９９３２３、５９９３２５、５９９３２７、５９９３２８、５９９３２９、５９９３３０、５９９３５５、５９９３５７、５９９３５８、５９９３５９、５９９３６０、５９９３６１、５９９３６２、５９９３６３、５９９３６４、５９９３６９、５９９３７１、５９９３７２、５９９３７３、５９９３７８、５９９３７９、５９９３８２、５９９３８４、５９９３８６、５９９３８７、５９９３８８、５９９３８９、５９９３９０、５９９３９１、５９９３９２、５９９３９３、５９９３９４、５９９３９５、５９９３９６、５９９３９７、５９９３９８、５９９３９９、５９９４００、５９９４０１、５９９４０２、５９９４０３、５９９４０４、５９９４０５、５９９４０６、５９９４０７、５９９４０８、５９９４０９、５９９４１０、５９９４１３、５９９４１４、５９９４１５、５９９４１６、５９９４１７、５９９４１８、５９９４１９、５９９４２０、５９９４２１、５９９４２２、５９９４２３、５９９４２４、５９９４３３、５９９４３４、５９９４３５、５９９４３６、５９９４３７、５９９４３８、５９９４３９、５９９４４０、５９９４４１、５９９４４２、５９９４４３、５９９４４５、５９９４４６、５９９４４７、５９９４４８、５９９４７２、５９９４７３、５９９４７４、５９９４７５、５９９４７６、５９９４７７、５９９４７８、５９９４７９、５９９４８０、５９９４８１、５９９４８２、５９９４８３、５９９４８４、５９９４８５、５９９４８６、５９９４８７、５９９４８８、５９９４８９、５９９４９０、５９９４９１、５９９４９２、５９９４９３、５９９４９４、５９９４９５、５９９４９６、５９９４９７、５９９４９８、５９９４９９、５９９５００、５９９５０１、５９９５０２、５９９５０３、５９９５０４、５９９５０５、５９９５０６、５９９５０７、５９９５０８、５９９５１２、５９９５４７、５９９５４８、５９９５５２、５９９５５３、５９９５５４、５９９５５５、５９９５５８、５９９５６２、５９９５６３、５９９５６４、５９９５６６、５９９５６７、５９９５６８、５９９５６９、５９９５７０、５９９５７７、５９９５７８、５９９５７９、５９９５８０、５９９５８１、５９９５８２、５９９５８５、５９９５８６、５９９５８７、５９９５８８、５９９５８９、５９９５９０、５９９５９１、５９９５９２、５９９５９３、５９９５９４、５９９５９５、６０１３３２、６０１３３５、６０１３４１、６０１３４３、６０１３４４、６０１３４５、６０１３４６、６０１３４７、６０１３４８、６０１３４９、６０１３７１、６０１３７２、６０１３８０、６０１３８２、６０１３８３、６０１３８４、６０１３８５、６０１３８６、及び６０１３８７は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも７０阻害％をもたらす。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：配列番号１２、８４、８５、８６、１９８、２２８、２３７、２３８、２３
９、３１７、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４０２、４０３、４０４、４０５、４０７、４０８、４１０、４１１、４１２、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６４、４６５、４７２、４７３、５１３、５１４、５１５、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５６４、５６５、５６９、５９２、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５３、６５４、６５５、６５６、６５９、６６０、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７７、６７８、６７９、６８０、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８８、６８９、７０６、７０８、７０９、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３４、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７６７、７６８、７７３、７７５、７７６、７７７、７７８、７７９、７８０、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９３、７９４、７９５、７９７、７９８、７９９、８１３、８３３、８３４、８４１、８４６、８４９、８６７、及び８７３は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも７０阻害％をもたらす。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：ＩＳＩＳ番号５３２６８６、５３２８０９、５３２８１０、５３２８１１、５３２９１７、５３２９５２、５８８５１２、５８８５１７、５８８５１８、５８８５３３、５８８５３４、５８８５３５、５８８５３６、５８８５３７、５８８５３８、５８８５３９、５８８５４０、５８８５４２、５８８５４３、５８８５４４、５８８５４５、５８８５４６、５８８５４７、５８８５４８、５８８５４９、５８８５５０、５８８５５１、５８８５５２、５８８５５３、５８８５５４、５８８５５５、５８８５５６、５８８５５７、５８８５５８、５８８５５９、５８８５６０、５８８５６１、５８８５６２、５８８５６３、５８８５６４、５８８５６５、５８８５７１、５８８６３８、５８８６４０、５８８６９６、５８８６９８、５８８８０７、５８８８１４、５８８８４９、５８８８５０、５８８８５１、５８８８５３、５８８８５７、５８８８５８、５８８８５９、５８８８６０、５８８８６１、５８８８６２、５８８８６３、５８８８６６、５８８８６７、５８８８７１、５８８８７２、５８８８７３、５８８８７４、５８８８７５、５８８８７６、５８８８７７、５８８８７８、５８８８７９、５８８８８０、５８８８８１、５８８８８２、５８８８８３、５９９００１、５９９０２４、５９９０２５、５９９０３３、５９９０８６、５９９０８７、５９９０８８、５９９０８９、５９９０９３、５９９０９４、５９９０９５、５９９０９６、５９９１３４、５９９１３９、５９９１４８、５９９１４９、５９９１５１、５９９１５４、５９９１５５、５９９１５６、５９９１５８、５９９１８８、５９９１９５、５９９１９６、５９９１９８、５９９２０１、５９９２０２、５９９２０３、５９９２０４、５９９２０５、５９９２０６、５９９２０７、５９９２１２、５９９２１３、５９９２１５、５９９２１６、５９９２１７、５９９２１８、５９９２１９、５９９２２０、５９９２２１、５９９２２２、５９９２２３、５９９２２４、５９９２２５、５９９２２６、５９９２２７、５９９２２８、５９９２２９、５９９２３０、５９９２３１、５９９２３２、５９９２３３、５９９２３４、５９９２３５、５９９２３
６、５９９２７２、５９９２７３、５９９２７５、５９９２７７、５９９２７８、５９９２７９、５９９２８０、５９９３１１、５９９３１３、５９９３１４、５９９３１６、５９９３１７、５９９３１８、５９９３２０、５９９３２１、５９９３２２、５９９３２３、５９９３２７、５９９３２８、５９９３２９、５９９３３０、５９９３５５、５９９３５７、５９９３５８、５９９３５９、５９９３６０、５９９３６１、５９９３６２、５９９３６３、５９９３６４、５９９３７１、５９９３７２、５９９３７３、５９９３７８、５９９３７９、５９９３８２、５９９３８４、５９９３８６、５９９３８７、５９９３８８、５９９３８９、５９９３９０、５９９３９１、５９９３９２、５９９３９３、５９９３９７、５９９３９８、５９９３９９、５９９４００、５９９４０１、５９９４０３、５９９４０４、５９９４０５、５９９４０７、５９９４０８、５９９４０９、５９９４１０、５９９４１３、５９９４１４、５９９４１５、５９９４１６、５９９４１７、５９９４１８、５９９４１９、５９９４２０、５９９４２１、５９９４２２、５９９４２３、５９９４２４、５９９４３３、５９９４３４、５９９４３５、５９９４３６、５９９４３７、５９９４３８、５９９４３９、５９９４４０、５９９４４１、５９９４４５、５９９４４６、５９９４４７、５９９４４８、５９９４７４、５９９４７６、５９９４７７、５９９４７９、５９９４８１、５９９４８２、５９９４８３、５９９４８５、５９９４８６、５９９４８７、５９９４８８、５９９４８９、５９９４９０、５９９４９１、５９９４９２、５９９４９４、５９９４９５、５９９４９６、５９９４９７、５９９４９８、５９９４９９、５９９５００、５９９５０２、５９９５０３、５９９５０４、５９９５０５、５９９５０６、５９９５０７、５９９５０８、５９９５４７、５９９５５２、５９９５５３、５９９５５４、５９９５５８、５９９５６３、５９９５６７、５９９５６８、５９９５６９、５９９５７０、５９９５７７、５９９５７８、５９９５８１、５９９５８２、５９９５８５、５９９５８７、５９９５８８、５９９５９０、５９９５９１、５９９５９２、５９９５９３、５９９５９４、６０１３３２、６０１３４４、６０１３４５、６０１３８２、６０１３８３、及び６０１３８５は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも８０阻害％をもたらす。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：配列番号８４、２３７、２３８、２３９、３１７、３９５、３９７、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２５、４２６、４２７、４２９、４３０、４３１、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４７２、４７３、５１４、５１５、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５６４、５９５、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６４６、６５５、６６０、６６２、６６３、６６６、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８２、６８４、６８６、６８７、６８８、６８９、７０６、７０８、７０９、７１１、７１２、７１３、７１４、７１５、７２０、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２９、７３０、７３１、７３２、７３３、７３６、７３７、７３８、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５６、７６８、７７５、７７６、７７８、７８１、７８２、７８３、７８４、７８５、７８７、７８８、７８９、７９０、７９１、７９２、７９３、７９４、７９９、８１３、８３３、８３４、８４１、８４９、８６７、及び８７３は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも８０阻害％をもたらす。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌ
クレオチド：ＩＳＩＳ番号５３２６８６、５３２８１１、５３２９１７、５８８５３６、５８８５３７、５８８５３８、５８８５３９、５８８５４４、５８８５４５、５８８５４６、５８８５４８、５８８５５１、５８８５５２、５８８５５３、５８８５５４、５８８５５５、５８８５５６、５８８５５７、５８８５５８、５８８５５９、５８８５６０、５８８５６１、５８８５６２、５８８５６４、５８８６３８、５８８６４０、５８８６９６、５８８６９８、５８８８４９、５８８８５０、５８８８５１、５８８８６０、５８８８６６、５８８８６７、５８８８７２、５８８８７３、５８８８７４、５８８８７６、５８８８７７、５８８８７８、５８８８７９、５８８８８１、５８８８８３、５９９１４９、５９９１８８、５９９２０３、５９９２０６、５９９２２０、５９９２２１、５９９２２２、５９９２２３、５９９２２４、５９９２２５、５９９２２６、５９９２２７、５９９２２８、５９９２２９、５９９２３５、５９９２３６、５９９２７９、５９９２８０、５９９３１４、５９９３２１、５９９３６２、５９９３７８、５９９３９０、５９９３９１、５９９３９８、５９９３９９、５９９４０４、５９９４１３、５９９４１４、５９９４１６、５９９４１９、５９９４２０、５９９４２２、５９９４３５、５９９４３７、５９９４３８、５９９４４１、５９９４８３、５９９４９４、５９９５０８、５９９５５２、５９９５５３、５９９５５４、５９９５６８、５９９５７０、５９９５７７、５９９５８１、５９９５９１、５９９５９２、及び５９９５９３は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも９０阻害％をもたらす。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、以下のアンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチド：配列番号８４、２３８、２３９、３１７、４１２、４１３、４２０、４２１、４２６、４３４、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４８、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６４、４６５、４７２、４７３、５１４、５１５、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５５１、５５３、５５５、５５６、５９９、６００、６０１、６０２、６１０、６１６、６１７、６１８、６６２、６６６、６７０、６７６、６７７、６７８、６８８、６８９、７１３、７２３、７２９、７３０、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５５、７５６、７６８、７８３、７９３、８３３、及び８６７は、ＣＦＢ核酸の一領域を標的とし、ＣＦＢｍＲＮＡの少なくとも９０阻害％をもたらす。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１のヌクレオチド２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２４５７〜２４７６、２５７１〜２５９０、２５８４〜２６０３、２５８８〜２６０７、２５９２〜２６１１、２５９４〜２６１３、２５９７〜２６１６、２６００〜２６１９、または２５９６〜２６１１内で相補的な１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、上述の化合物またはオリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾された糖、及び／または少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、上述の化合物またはオリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、少なくとも１つの修飾された糖を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの修飾された糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの修飾された糖は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’基、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’基、または４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’基のような二環式の糖である。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合のような少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、上述の化合物またはオリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、５−メチルシトシンのような少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、上述の化合物またはオリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾された糖を含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、または５９８に列挙する配列を含む核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、当該修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、または４５５に列挙する配列を含む核酸塩基配列を有し、この中で、当該修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
５個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
５個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは５−メチルシトシンである。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、または４５５に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する２０個の結合したヌクレオシドからなる一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたは当該オリゴヌクレオチドからなり、この中で、当該オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
５個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
５個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは５−メチルシトシンである。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、化合物はＩＳＩＳ５８８５４０を含む。ある特定の実施形態において、化合物はＩＳＩＳ５８８５４０からなる。ある特定の実施形態において、
ＩＳＩＳ５８８５４０は以下の化学構造
【化２】
2020036600.tif 000003
を有する。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号５４９に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する１６この結合したヌクレオシドからなる一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドを含みまたは当該オリゴヌクレオチドからなり、この中で、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドはｃＥｔ糖を含み、この中で各ヌクレオシド間結合はホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは５−メチルシトシンである。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、化合物は、配列番号５９８に列挙する配列を含む核酸塩基配列を有する１６個の結合したヌクレオシドからなる一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドを含みまたは当該オリゴヌクレオチドからなり、この中で、修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で５’ウィングセグメントは２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、及びｃＥｔ糖を５’から３’への方向で含み、この中で３’ウィングセグメントはｃＥｔ糖、ｃＥｔ糖、及び２’−Ｏ−メトキシエチル糖を５’から
３’の方向で含み、この中で各ヌクレオシド間結合はホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは５−メチルシトシンである。
【０１５４】
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、当該化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＣＦＢをコードする核酸と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的であることができる。
【０１５５】
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、当該化合物またはオリゴヌクレオチドは一本鎖であることができる。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、本明細書に説明する化合物または組成物は、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６５ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４５ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３５ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、または２０ｎＭ未満のインビトロＩＣ５０のうちの少なくとも１つを有することによって有効である。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、本明細書に説明する化合物または組成物は、食塩水処置動物と比べて４倍、３倍、または２倍を上回らないＡＬＴ値またはＡＳＴ値の増加、あるいは３０％、２０％、１５％、１２％、１０％、５％、または２％を上回らない肝臓、脾臓、または腎臓の重量の増加のうちの少なくとも１つを有することによって実証されるように非常に許容できる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載する化合物または組成物は、塩類溶液処置動物と比べてＡＬＴまたはＡＳＴの増加を有さないことによって実証されるように非常に許容できる。ある特定の実施形態において、本明細書に説明する化合物または組成物は、食塩水処置動物と比べて肝臓、脾臓、または腎臓の重量の増加を有さないことによって実証されるように非常に許容できる。
【０１５８】
ある特定の実施形態は、上述の実施形態のうちのいずれかの化合物またはその塩及び医薬として許容され得る担体または希釈剤のうちの少なくとも１つを含む組成物を提供する。ある特定の実施形態において、当該組成物は、約４０センチポアズ（ｃＰ）未満、約３０センチポアズ（ｃＰ）未満、約２０センチポアズ（ｃＰ）未満、約１５センチポアズ（ｃＰ）未満、または約１０センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。ある特定の実施形態において、上述の粘度のうちのいずれかを有する組成物は、本明細書に提供する化合物を約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、または約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。ある特定の実施形態において、上述の粘度及び／または化合物濃度のうちのいずれかを有する組成物は、室温または約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、または約３０℃の温度を有する。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、対象における補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させる方法は、当該対象へ、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を投与し、それにより当該疾患を治療、予防、または寛解させることを含む。ある特定の実施形態において、補体代替経路は、正常よりも大きく活性化される。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドのような、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ特異的阻害薬は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むもしくはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物である。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０
〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＩＳＩＳ５８８５４０を含むまたはそれからなる化合物であり、以下の化学構造
【化３】
2020036600.tif 000004
を有する。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のような黄斑変性であり、ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤまたは非滲出型ＡＭＤであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、対象における加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のような黄斑変性を治療、予防、または寛解させる方法は、当該対象へＣＦＢ特異的阻害薬を投与し、それにより滲出型ＡＭＤ及び非滲出型ＡＭＤのようなＡＭＤを治療、予防、または寛解させることを含む。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。地図状萎縮は、網膜の変性が関与する非滲出型ＡＭＤの進行型形態とみなされる。ある特定の実施形態において、当該対象は、正常よりも大きく活性化した補体代替経路を有する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物を投与することは、Ｃ３タンパク質レベルのような眼のＣ３レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する。ある特定の実施形態は
、アンチセンス化合物を投与することは、眼のＣ３沈着物のレベルを低下させるまたは眼のＣ３沈着物の蓄積を阻害する。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドのような、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれから核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該化合物は、対象へ非経口的に投与される。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、対象における補体代替経路の調節不全と関係した腎疾患を治療、予防、または寛解させる方法は、当該対象へ、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を投与し、それにより腎疾患を治療、予防、または寛解させることを含む。ある特定の実施形態において、補体代替経路は正常よりも大きく活性化される。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドのような、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該化合物は、対象へ非経口的に投与される。ある特定の実施形態において、当該腎疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせである。ある特定の実施形態において、当該腎疾患は、糸球体におけるＣ３沈着のようなＣ３沈着と関係している。ある特定の実施形態において、当該腎疾患は、正常よりも低い血清または血漿のＣ３レベルのような循環Ｃ３レベルと関係している。ある特定の実施形態において、当該化合物を投与することは、Ｃ３タンパク質レベルのような、腎臓におけるＣ３レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する。ある特定の実施形態において、当該化合物を投与することは、糸球体におけるＣ３レベルのような、腎Ｃ３沈着物のレベルを低下させまたは腎Ｃ３沈着物の蓄積を阻害する。ある特定の実施形態において、対象は、例えば、当該対象の血液中の補体レベルもしくは膜侵襲複合体レベルを検出する
こと、及び／または当該疾患と関係した補体因子の遺伝子突然変異についての遺伝子検査を実施することによって、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険性があると識別される。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険性があると識別された対象における補体Ｂ因子（ＣＦＢ）の発現を阻害する方法は、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を当該対象へ投与し、それにより当該対象におけるＣＦＢの発現を阻害することを含む。ある特定の実施形態において、当該阻害薬を投与することは、眼におけるＣＦＢの発現を阻害する。ある特定の実施形態において、当該対象は、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び非滲出型ＡＭＤのようなＡＭＤを罹患しているまたは罹患する危険性がある。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該阻害薬を投与することは、糸球体におけるような、腎臓におけるＣＦＢの発現を阻害する。ある特定の実施形態において、当該対象は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患しているまたは罹患する危険性がある。ある特定の実施形態において、当該ＣＦＢ特異的阻害薬は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該化合物は、当該対象へ非経口的に投与される。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険性がある対象の眼におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法は、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を当該対象へ投与し、それにより当該対象の眼におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む。ある特定の実施形態において、当該対象は、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び非滲出型ＡＭＤのようなＡＭＤを罹患しているまたは罹患する危険性がある。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある
特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該化合物は、当該対象へ非経口的に投与される。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険性がある対象の腎臓におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法は、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を投与し、それにより当該対象の腎臓におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む。ある特定の実施形態において、当該対象は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患しているまたは罹患する危険性がある。ある特定の実施形態において、当該阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、配列番号１９８，２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる化合物である。ある特定の実施形態において、当該化合物は、当該対象へ非経口的に投与される。
【０１６５】
ある特定の実施形態は、療法における使用のための本明細書に記載する化合物または組成物に関する。ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、療法における使用のための化合物に関する。ある特定の実施形態は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０この結合したヌクレオシドからなる修飾されたヌクレオチドを含むまたはそれからなる、療法における使用のための化合物に関する。ある特定の実施形態は、配列番号１９８，２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、療法における使用のための化合物に関する。ある特定の実施形態は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる、療法における使用のための化合物に関する。
【０１６６】
ある特定の実施形態は、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療する上で使用するための、本明細書に説明する化合物または組成物に関する。ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８
個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療する上で使用するための化合物に関する。ある特定の実施形態は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療する上で使用するための化合物に関する。ある特定の実施形態は、配列番号１９８，２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療する上で使用するための化合物に関する。ある特定の実施形態は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療する上で使用するための化合物に関する。ある特定の実施形態において、補体代替経路は正常よりも大きく活性化される。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性(ＡＭＤ)のような黄斑変性であり、ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤまたは非滲出型ＡＭＤであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
【０１６７】
ある特定の実施形態は、以下の化学構造
【化４】
2020036600.tif 000005
を有する、ＩＳＩＳ５８８５４０を含むまたはそれからなる、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療する上で使用するための、化合物に関する。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のような黄斑変性であり、ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤまたは非滲出型ＡＭＤであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全
身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
【０１６８】
ある特定の実施形態は、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に説明する化合物または組成物の使用に関する。ある特定の実施形態は、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる、かつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物の、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。ある特定の実施形態は、配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物の、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。ある特定の実施形態は、配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含むまたはそれからなる核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる化合物の、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。ある特定の実施形態は、ＩＳＩＳ５３２７７０、５３２８００、５３２８０９、５８８５４０、５８８５４４、５８８５４８、５８８５５０、５８８５５３、５８８５５５、５８８８４８、または５９４４３０を含むまたはそれからなる化合物の、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。ある特定の実施形態において、補体代替経路は正常よりも大きく活性化される。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のような黄斑変性であり、ＡＭＤは、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）または非滲出型ＡＭＤであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
【０１６９】
ある特定の実施形態は、以下の化学構造
【化５】
2020036600.tif 000006
を有する、ＩＳＩＳ５８８５４０を含むまたはそれからなる化合物の、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。ある特定の実施形態において、補体代替経路は正常よりも大きく活性化される。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のような黄斑変性であり、ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤまたは非滲出型ＡＭＤであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
【０１７０】
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、ＣＦＢ特異的阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物であることができる。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、８〜８０個の結合したヌクレオシド、１２〜３０個の結合したヌクレオシド、または２０個の結合したヌクレオシドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１〜５に列挙する核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾された糖及び／または少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、修飾されたヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、修飾された糖は二環式の糖または２’−Ｏ−メトキシエチルであり、かつ修飾された核酸塩基は５−メチルシトシンである。ある特定の実施形態において、修飾されたオリゴヌクレオチドは、結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み、この中でギャップセグメントは、５’ウィングセグメントに直接隣接して、５’ウィングセグメント
と３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾された糖を含む。ある特定の実施形態において、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、非経口的に投与される。例えば、ある特定の実施形態において、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、注射または注入を通じて投与することができる。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば、髄腔内投与または脳室内投与が含まれる。
【０１７１】
（アンチセンス化合物）
オリゴマー化合物には、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣薬、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定しない。オリゴマー化合物は、標的核酸に対して「アンチセンス」であり得、水素結合を通じて標的核酸とのハイブリッド形成をなすことができることを意味する。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、５’から３’への方向で書いた場合、標的とされる標的核酸の標的セグメントの逆相補鎖を含む核酸塩基配列を有する。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１０〜３０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１２〜３０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１２〜２２サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１４〜３０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１４〜２０個サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１５〜３０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１５〜２０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１６〜３０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１６〜２０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１７〜３０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１７〜２０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１８〜３０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１８〜２１サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１８〜２０サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、２０〜３０サブユニット長である。言い換えれば、このようなアンチセンス化合物はそれぞれ、１２〜３０個の結合したサブユニット、１４〜３０個が結合したサブユニット、１４〜２０個サブユニット、１５〜３０個サブユニット、１５〜２０個サブユニット、１６〜３０個サブユニット、１６〜２０個サブユニット、１７〜３０個サブユニット、１７〜２０個サブユニット、１８〜３０個サブユニット、１８〜２０個サブユニット、１８〜２１個サブユニット、２０〜３０個サブユニット、または１２〜２２個の結合したサブユニットの長さである。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は１４サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は１６サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は１７サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は１８サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は１９サブユニット長である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は２０サブユニット長である。他の実施形態において、アンチセンス化合物は、８〜８０、１２〜５０、１３〜３０、１３〜５０、１４〜３０、１４〜５０、１５〜３０、１５〜５０、１６〜３０、１６〜５０、１７〜３０、１７〜５０、１８〜２２、１８〜２４、１８〜３０、１８〜５０、１９〜２２、１９〜３０、１９〜５０、または２０〜３０個の結合したサブユニットの長さである。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンス化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２
７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、もしくは８０の結合したサブユニット、または上述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲での長さである。いくつかの実施形態において、アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、結合したサブユニットはヌクレオチドである。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、短縮され得または切断され得る。例えば、単一のサブユニットは、５’末端から（５’切り詰め）またはそれに代わって３’末端から（３’切り詰め）欠失し得る。ＣＦＢ核酸を標的とした短縮型または切断型のアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の５’末端から２つのサブユニットが欠失し得、またはそれに代わって、３’末端から２つのサブユニットが欠失し得る。あるいは、欠失したヌクレオシドは、アンチセンス化合物中に、例えば、５’末端から１つのヌクレオチドが欠失しかつ３’末端から１つのヌクレオシドが欠失したアンチセンス化合物において分散し得る。
【０１７５】
単一の追加のサブユニットが延長型アンチセンス化合物において存在する場合、追加のサブユニットは、当該アンチセンス化合物の５’末端または３’末端に位置し得る。２つ以上の追加のサブユニットが存在する場合、付加されたサブユニットはたがいに隣接し得、例えば、当該アンチセンス化合物の５’末端へ（５’付加）、またはそれに代わって３’末端へ（３’付加）２つのサブユニットが付加されたアンチセンス化合物においてあり得る。あるいは、付加されたサブユニットは、当該アンチセンス化合物中に分散し得、例えば、５’末端へ１つのサブユニットが付加されかつ３’末端へ１つのサブユニットが付加されたアンチセンス化合物においてあり得る。
【０１７６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドのようなアンチセンス化合物の長さを増減させること及び／または活性を除去することなくミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７３０５〜７３０９，１９９２）において、長さ１３〜２５核酸塩基の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、卵母細胞インジェクションモデルにおける標的ＲＮＡの切断を導入する当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの能力について検査された。アンチセンスオリゴヌクレオチドの両端近くに８個または１１このミスマッチ塩基を有する長さ２５核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含有していないアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも低い程度であったが、標的ｍＲＮＡの特異的切断を誘導することができた。同様に、標的特異的切断は、１個または３個のミスマッチを有するものを含む１３核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて達成した。
【０１７７】
Ｇａｕｔｓｃｈｉら（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９３：４６３〜４７１，２００１年３月号）は、ｂｃｌ−２ｍＲＮＡと１００％相補性を有し、ｂｃｌ−ｘＬｍＲＮＡに対して３個のミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｂｃｌ−２及びｂｃｌ−ｘＬの両方の発現をインビトロ及びインビボで低下させる能力を実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボでの強力な抗腫瘍活性を実証した。
【０１７８】
Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１〜３３５８，１９８８）は、一連の直列型１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに直列型アンチセンスオリゴヌクレオチドのうちの２つまたは３つの配列から構成された２８核酸塩基及び４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドをそれぞれ、ウサギ網状赤血球におけるヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させる能力について検査した。３つの１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドの各々は単独で、２８核酸塩基または４２核酸
塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも中程度のレベルであるにもかかわらず、翻訳を阻害することができた。
【０１７９】
（ある特定のアンチセンス化合物モチーフ及び機序）
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、高い阻害活性、標的核酸に対する高い結合親和性、またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する耐性のようなアンチセンス化合物特性を与えるために、パターンまたはモチーフの中に配置された化学的に修飾されたサブユニットを有する。
【０１８０】
キメラアンチセンス化合物は典型的には、ヌクレアーゼ分解に対するより高い耐性、より高い細胞内取り込み、標的核酸に対するより高い結合親和性、及び／またはより高い阻害活性を与えるよう修飾された少なくとも１つの領域を含有する。キメラアンチセンス化合物の第二の領域は、別の所望の特性を与え得、例えば、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞内エンドヌクレアーゼＲＮアーゼＨのための基質として機能し得る。
【０１８１】
アンチセンス活性は、アンチセンス化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）と標的核酸とのハイブリッド形成を包含するいずれかの機序から生じ得、この中で当該ハイブリッド形成は究極的には生物学的効果を結果的に生じる。ある特定の実施形態において、標的核酸の量及び／または活性は調節される。ある特定の実施形態において、標的核酸の量及び／または活性は低下する。ある特定の実施形態において、標的核酸に対するアンチセンス化合物のハイブリッド形成は究極的には標的核酸分解を結果的に生じる。ある特定の実施形態において、標的核酸に対するアンチセンス化合物のハイブリッド形成は、標的核酸分解を結果的に生じない。ある特定のそのような実施形態において、標的核酸とハイブリッド形成したアンチセンス化合物の存在（占有率）は結果的に、アンチセンス活性の調節を生じる。ある特定の実施形態において、特定の化学モチーフまたは化学的修飾のパターンを有するアンチセンス化合物は、１つ以上の機序を活用するのに特に適している。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１つを超える機序を通じて及び／または解明されていなかった機序を通じて機能する。したがって、本明細書に説明するアンチセンス化合物は、特定の機序によって限定されない。
【０１８２】
アンチセンス機序には、ＲＮアーゼＨ仲介性アンチセンス、ＲＩＳＣ経路を利用するＲＮＡｉ機序が含まれるが、これらに限定せず、ならびにｓｉＲＮＡ機序、ｓｓＲＮＡ機序及びマイクロＲＮＡ機序、及び占有率をもとにした機序が含まれるが、これらに限定しない。あるアンチセンス化合物は、１つを超えるこのような機序を通じて及び／または追加の機序を通じて作用し得る。
【０１８３】
（ＲＮアーゼＨ仲介性アンチセンス）
ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は結果的に、ＲＮアーゼＨによる標的ＲＮＡの分解から少なくとも一部生じる。ＲＮアーゼＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞内エンドヌクレアーゼである。「ＤＮＡ様」である一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類動物細胞におけるＲＮアーゼＨ活性を誘発することは、当該技術分野で公知である。したがって、ＤＮＡヌクレオシドまたはＤＮＡ様ヌクレオシドの少なくとも一部を含むアンチセンス化合物はＲＮアーゼＨを活性化し得、結果的に標的核酸の切断を生じ得る。ある特定の実施形態において、ＲＮアーゼＨを利用するアンチセンス化合物は、１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、このようなアンチセンス化合物は、１〜８個の修飾されたヌクレオシドの少なくとも１つのブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、修飾されたヌクレオシドはＲＮアーゼＨ活性を支援しない。ある特定の実施形態において、このようなアンチセンス化合物は、本明細書に説明するように、ギャップマーである。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーのギャップはＤＮＡヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形
態において、ギャップマーのギャップは、ＤＮＡ様ヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーのギャップは、ＤＮＡヌクレオシド及びＤＮＡ様ヌクレオシドを含む。
【０１８４】
ギャップマーモチーフを有するある特定のアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物とみなされる。ギャップマーにおいて、ＲＮアーゼＨ切断を支援する複数のヌクレオチドを有する内部領域は、当該内部領域のヌクレオシドとは化学的に別個の複数のヌクレオチドを有する外部領域間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合、ギャップセグメントは概して、エンドヌクレアーゼ切断のための基質として機能するのに対し、ウィングセグメントは、修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの領域は、各別個の領域を含む糖部分の種類によって分化している。ギャップマーの領域を分化させるのに使用される糖部分の種類はいくつかの実施形態においては、β−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−修飾されたヌクレオシド（このような２’−修飾されたヌクレオシドにはとりわけ、２’−ＭＯＥ及び２’−Ｏ−ＣＨ３が含まれ得る）、及び二環式の糖により修飾されたヌクレオシド（このような二環式の糖により修飾されたヌクレオシドには、制限されたエチルを有するものが含まれ得る）が含まれ得る。ある特定の実施形態において、当該ウィング中のヌクレオシドには、２’−ＭＯＥ、及び制約されたエチルまたはＬＮＡのような二環式の糖部分を含むいくつかの修飾された糖部分が含まれ得る。ある特定の実施形態において、ウィングには、いくつかの修飾された及び非修飾の糖部分が含まれ得る。ある特定の実施形態において、ウィングには、２’−ＭＯＥヌクレオシド、制約されたエチルヌクレオシドまたはＬＮＡヌクレオシドのような二環式の糖部分、及び２’−デオキシヌクレオシドの様々な組み合わせが含まれ得る。
【０１８５】
各別個の領域は、均一な糖部分、変異、または交互の糖部分を含み得る。ウィング・ギャップ・ウィングモチーフは多くの場合「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記載され、式中「Ｘ」は５’−ウィングの長さを表し、「Ｙ」はギャップの長さを表し、かつ「Ｚ」は３’−ウィングの長さを表す。「Ｘ」及び「Ｚ」は、均一、変異、または交互の糖部分を含み得る。ある特定の実施形態において、「Ｘ」及び「Ｙ」には１つ以上の２’−デオキシヌクレオシドを含み得る。「Ｙ」は２’−デオキシヌクレオシドを含み得る。本明細書で使用する場合、「Ｘ−Ｙ−Ｚ」として記載されるギャップマーは、当該ギャップが５’−ウィングと３’ウィングの各々に直接隣接して位置するような立体配座を有する。したがって、介入性ヌクレオチドは５’−ウィングとギャップの間、またはギャップと３’−ウィングの間には存在しない。本明細書に説明するアンチセンス化合物のうちのいずれかは、ギャップマーモチーフを有することができる。ある特定の実施形態において、「Ｘ」及び「Ｚ」は同じであり、他の実施形態において、「Ｘ」及び「Ｚ」は異なっている。ある特定の実施形態において、「Ｙ」は８ヌクレオシドと１５ヌクレオシドの間である。Ｘ、Ｙ、またはＺは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０またはそれより多くのヌクレオシドのうちのいずれかであり得る。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、ＣＦＢ核酸を標的としたアンチセンス化合物は、ギャップが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の結合したヌクレオシドからなるギャップマーモチーフを有する。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次のような式Ａ（Ｊ）ｍ−（Ｂ）ｎ−（Ｊ）ｐ−（Ｂ）ｒ−（Ａ）ｔ−（Ｄ）ｇ−（Ａ）ｖ−（Ｂ）ｗ−（Ｊ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ｊ）ｚ
によって記載される糖モチーフを有し、式中、
各Ａは独立して、２’−置換ヌクレオシドであり、
各Ｂは独立して、二環式のヌクレオシドであり、
各Ｊは独立して、２’−置換ヌクレオシドまたは２’−デオキシヌクレオシドのいずれかであり、
各Ｄは、２’−デオキシヌクレオシドであり、
ｍは０〜４であり、ｎは０〜２であり、ｐは０〜２であり、ｒは０〜２であり、ｔは０〜２であり、ｖは０〜２であり、ｗは０〜４であり、ｘは０〜２であり、ｙは０〜２であり、ｚは０〜４であり、ｇは６〜１４であり、但し、
ｍ、ｎ、及びｒのうちの少なくとも１つが０以外であり、
ｗ及びｙのうちの少なくとも１つが０以外であり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、及びｔの合計が２〜５であり、かつ
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの合計が２〜５である
ことを条件とする。
【０１８８】
（ＲＮＡｉ化合物）
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、干渉ＲＮＡ化合物（ＲＮＡｉ）であり、これには二本鎖ＲＮＡ化合物（単鎖干渉ＲＮＡまたはｓｉＲＮＡとも呼ぶ）及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物（またはｓｓＲＮＡ）が含まれる。そのような化合物は、標的核酸を分解及び／または隔離するためのＲＩＳＣ経路を少なくとも一部通じて作用する（したがって、マイクロＲＮＡ／マイクロＲＮＡ模倣薬化合物を含む）。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、当該化合物をこのような機序に特に適合させる修飾を含む。
【０１８９】
（ｉ．ｓｓＲＮＡ化合物）
ある特定の実施形態において、一本鎖ＲＮＡｉ化合物（ｓｓＲＮＡ）として使用するのに特に適したものを含むアンチセンス化合物は、修飾された５’−末端を含む。ある特定のそのような実施形態において、５’−末端は修飾されたリン酸塩部分を含む。ある特定の実施形態において、このような修飾されたリン酸塩は安定化されている（例えば、非修飾５’−リン酸塩と比較して分解／切断に対する耐性がある）。ある特定の実施形態において、このような５’−末端ヌクレオシドは、５’−リン部分を安定化させる。ある修飾された５’−末端ヌクレオシドは、当該技術分野において、例えばＷＯ／２０１１／１３９７０２において認められ得る。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡ化合物の５’−ヌクレオシドは、式ＩＩｃ
【化６】
2020036600.tif 000007
を有し、式中、
Ｔ１は、任意に保護されたリン部分であり、
Ｔ２は、式ＩＩｃの化合物をオリゴマー化合物へ結合させるヌクレオシド間結合基であり、
Ａは、式
【化７】
2020036600.tif 000008
のうちの１つを有し、
Ｑ１及びＱ２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）またはＣ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｍ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、Ｃ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１７）、ＯＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）またはＯＣ（Ｒ１５）（Ｂｘ２）であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｂｘ１は、複素環式塩基部分であり、
またはＢｘ２が存在する場合、Ｂｘ２は複素環式塩基部分でありかつＢｘ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６及びＪ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
またはＪ４は、Ｊ５もしくはＪ７のうちの１つと架橋を形成し、この中で当該架橋はＯ、Ｓ、ＮＲ１９、Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ［＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］及びＣ（＝Ｏ）から選択された１〜３個の結合したビラジカルを含み、Ｊ５、Ｊ６及びＪ７のうちのその他２つは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］ｎ−［（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ１］ｊ−Ｚであり、
各Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮ（Ｅ１）であり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
またはＮ（Ｅ２）（Ｅ３）であり、
Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは１〜約６であり、
ｍは０または１であり、
ｊは０または１であり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、＝ＮＪ１、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）及びＣ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）から独立して選択される１つ以上の任意に保護された置換基を含み、
Ｘ２は、Ｏ、ＳまたはＮＪ３であり、
各Ｊ１、Ｊ２及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｊが１の時、Ｚはハロゲン及びＮ（Ｅ２）（Ｅ３）以外であり、かつ
この中で、当該オリゴマー化合物は８〜４０個の単量体サブユニットを含み、標的核酸の少なくとも一部に対してハイブリッド形成可能である。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、Ｍ３は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２またはＯＣ（Ｈ）（Ｂｘ２）である。ある特定の実施形態において、Ｍ３はＯである。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６及びＪ７は各々Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｊ４はＪ５またはＪ７のうちの１つと架橋を形成する。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、Ａは、式
【化８】
2020036600.tif 000009
のうちの１つを有し、式中、
Ｑ１及びＱ２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。ある特定の実施形態において、Ｑ１及びＱ２は各々Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｑ１及びＱ２は各々独立して、Ｈまたはハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｑ１及びＱ２はＨであり、Ｑ１及びＱ２のうちのもう片方はＦ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、Ｔ１は、式
【化９】
2020036600.tif 000010
を有し、式中、
Ｒａ及びＲｃは各々独立して、保護されたヒドロキシル、保護されたチオール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、保護されたアミノまたは置換アミノであり、
ＲｂはＯまたはＳである。ある特定の実施形態において、ＲｂはＯであり、Ｒａ及びＲｃは各々独立して、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、Ｇはハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ
２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）またはＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝ＮＲ１３）［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）］であり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇは、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｇは、Ｆ、ＯＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｇは、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、当該５’−末端ヌクレオシドは、式ＩＩｅ
【化１０】
2020036600.tif 000011
を有する。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡに特に適したものを含むアンチセンス化合物は、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフで、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾された糖部分及び／または天然糖部分のうちの１種類以上を含む。このようなモチーフは、本明細書で考察する糖修飾及び／または他の公知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、均一な糖修飾を有する領域を含みまたは当該領域からなる。ある特定のそのような実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、同じＲＮＡ様糖修飾を含む。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは２’−Ｆヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、均一な領域は、当該オリゴヌクレオチドの全部または本質的に全部を構成する。ある特定の実施形態において、当該領域は、１〜４個の末端ヌクレオシドを除く全オリゴヌクレオチドを構成する。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互の糖修飾のうちの１つ以上の領域を含み、この中で、当該ヌクレオシドは、第一の種類の糖修飾を有するヌクレオチドと第二の種類の糖修飾を有するヌクレオチドの間で交互になっている。ある特定の実施形態において、両種類のヌクレオシドは、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、交互になっているヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、ＬＮＡ、及びｃＥｔから選択される。ある特定の実施形態において、交互になってい
る修飾は、２’−Ｆ及び２’−ＯＭｅである。この領域は、連続的であり得、または異なって修飾されたヌクレオシドもしくは結合したヌクレオシドによって中断され得る。
【０２００】
ある特定の実施形態において、交互になっている修飾のうちの交互になっている領域は各々、単一のヌクレオシドからなる（すなわち、当該パターンは（ＡＢ）ｘＡｙであり、式中Ａは第一の種類の糖修飾を有するヌクレオシドであり、かつＢは第二の種類の糖修飾を有するヌクレオシドであり、ｘは１〜２０でありかつｙは０または１である）。ある特定の実施形態において、交互になっているモチーフにおける１つ以上の交互になっている領域には、ある種類の単一よりも多くのヌクレオシドが含まれる。例えば、オリゴヌクレオチドには、以下のヌクレオシドモチーフ、すなわち、
ＡＡＢＢＡＡ、
ＡＢＢＡＢＢ、
ＡＡＢＡＡＢ、
ＡＢＢＡＢＡＡＢＢ、
ＡＢＡＢＡＡ、
ＡＡＢＡＢＡＢ、
ＡＢＡＢＡＡ、 
ＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ、
ＢＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ、または
ＡＢＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ
のうちのいずれかのうちの１つ以上の領域が含まれ得、
式中、Ａは第一の種類のヌクレオシドであり、Ｂは第二の種類のヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ａ及びＢは各々、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、ＢＮＡ、及びＭＯＥから選択される。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、そのような交互になっているモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、式ＩＩｃまたは式ＩＩｅのもののような、修飾された５’末端ヌクレオシドも含む。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２−２−３モチーフを有する領域を含む。このような領域は、以下のモチーフ、すなわち、
−（Ａ）２−（Ｂ）ｘ−（Ａ）２−（Ｃ）ｙ−（Ａ）３−
を含み、
式中、Ａは第一の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Ｂ及びＣは、Ａとは異なって修飾されたヌクレオシドであり、しかしながら、Ｂ及びＣは互いに同じ修飾または異なっている修飾を有してもよく、
ｘ及びｙは１〜１５である。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、Ａは２’−ＯＭｅ修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ｂ及びＣは両方とも、２’−Ｆ修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ａは２’−ＯＭｅ修飾されたヌクレオシドであり、かつＢ及びＣは両方とも、２’−Ｆ修飾されたヌクレオシドである。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、以下の糖モチーフ、すなわち
５’−（Ｑ）−（ＡＢ）ｘＡｙ−（Ｄ）ｚ
を有し、式中、
Ｑは、安定化したリン酸部分を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ｑは式ＩＩｃまたは式ＩＩｅを有するヌクレオシドであり、
Ａは、第一の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Ｂは、第二の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Ｄは、ヌクレオシドの近くにあり当該ヌクレオシドとは異なる修飾を含む修飾されたヌクレオシドである。したがって、ｙが０の場合、ＤはＢとは異なって修飾されていなければならず、ｙが１の場合、ＤはＡとは異なって修飾されていなければならない。ある特定の実施形態において、ＤはＡ及びＢの両方とは異なっている。
Ｘは５〜１５であり、
Ｙは０または１であり、
Ｚは０〜４である。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、以下の糖モチーフ、すなわち
５’−（Ｑ）−（Ａ）ｘ−（Ｄ）ｚ
を有し、式中、
Ｑは、安定化したリン酸部分を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ｑは、式ＩＩｃまたは式ＩＩｅを有するヌクレオシドであり、
Ａは、第一の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Ｄは、Ａとは異なる修飾を含む修飾されたヌクレオシドである。
Ｘは、１１〜３０であり、
Ｚは、０〜４である。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、先のモチーフにおけるＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、ＬＮＡ、及びｃＥｔから選択される。ある特定の実施形態において、Ｄは末端ヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態において、このような末端ヌクレオシドは、標的核酸とハイブリッド形成するよう設計されてはいない（が、１つ以上は偶然、ハイブリッド形成し得る）。ある特定の実施形態において、各Ｄヌクレオシドの核酸塩基は、標的核酸の対応する位置における核酸塩基が何であるかにかかわらず、アデニンである。ある特定の実施形態において、各Ｄヌクレオシドの核酸塩基はチミンである。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡとしての使用に特に適したものを含むアンチセンス化合物は、定義されたパターンまたは修飾されたヌクレオシド間結合モチーフにおけるオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾されたヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互になっているヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合によって均一に結合した領域を含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合によって均一に結合している。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオアートから選択される。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオアートから選択され、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオアートである。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホスホロチオアートヌクレオシド間結合の１つのブロックを含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオアートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続したホスホロ
チオアートヌクレオシド間結合の１つのブロックを含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの１２個連続したホスホロチオアートヌクレオシド間結合の１つのブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１つのそのようなブロックは、当該オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１つのそのようなブロックは、当該オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド内に位置する。
【０２０９】
本明細書に説明する種々の糖モチーフのうちのいずれを有するオリゴヌクレオチドも、いずれの結合モチーフを有してもよい。例えば、先に記載したものを含むがこれらに限定しないオリゴヌクレオチドは、以下の非限定的な表から選択される結合モチーフを有してもよい。
【表１−１】
2020036600.tif 000012
【０２１０】
（ｉｉ．ｓｉＲＮＡ化合物）
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖ＲＮＡｉ化合物（ｓｉＲＮＡ）である。このような実施形態において、１つの鎖または両方の鎖は、ｓｓＲＮＡについて先に記載したいずれかの修飾モチーフを含み得る。ある特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡ化合物は、非修飾ＲＮＡであり得る。ある特定の実施形態において、ｓｉＲＮＡ化合物は、非修飾ＲＮＡヌクレオシドを含み得るが、修飾されたヌクレオシド間結合を含み得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態は、各鎖が１つ以上の修飾されたまたは非修飾のヌクレオシドの位置によって定義されるモチーフを含む二本鎖組成物に関する。ある特定の実施形態において、二本鎖を形成するよう完全にまたは少なくとも部分的にハイブリッド形成した第一及び第二のオリゴマー化合物を含み、ならびに核酸標的と相補的でありかつ当該標的とハイブリッド形成する領域をさらに含む組成物が提供される。そのような組成物は、核酸標的と完全なまたは部分的な相補性を有するアンチセンス鎖である第一のオリゴマー化合物及び第一のオリゴマー化合物と相補的でありかつ当該化合物と少なくとも１つの二重鎖領域を形成する第二のオリゴマー化合物を含むことは適切である。
【０２１２】
いくつかの実施形態の組成物は、核酸標的とハイブリッド形成して当該標的の正常機能の喪失を結果的に生じることによって遺伝子発現を調節する。ある特定の実施形態において、標的となったＣＦＢの分解は、本発明の組成物を用いて形成される活性化型ＲＩＳＣ複合体によって容易になる。
【０２１３】
いくつかの実施形態は、二本鎖のうちの１つが例えば、反対鎖のＲＩＳＣ（または切断）複合体への優先的な搭載に影響する上で有用である二本鎖組成物に関する。当該組成物は、選択された核酸分子を標的として、１つ以上の遺伝子の発現を調節するのに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、標的ＲＮＡの正常機能の喪失を結果的に生じる標的ＲＮＡの一部とハイブリッド形成する。
【０２１４】
ある特定の実施形態は、両方の鎖がヘミマーモチーフ、完全に修飾されたモチーフ、位置的に修飾されたモチーフまたは交互になっているモチーフを含む二本鎖組成物に関する
。本発明の組成物の各鎖は、例えばｓｉＲＮＡ経路における特定の役割を満たすよう修飾することができる。各鎖における異なるモチーフまたは各鎖における異なる化学修飾を有する同じモチーフを用いることは、センス鎖の組み込みを阻害しながら、ＲＩＳＣ複合体についてアンチセンス鎖を標的とすることを可能にする。このモデル内で、各鎖は独立して修飾することができ、それにより当該鎖の特定の役割について高められる。当該アンチセンス鎖は、５’−末端で修飾して、ＲＩＳＣの１つの領域におけるその役割を高めることができる一方で、３’−末端は、ＲＩＳＣの異なる領域における当該３’−末端の役割を高めるために異なって修飾することができる。
【０２１５】
二本鎖オリゴヌクレオチド分子は、自己相補的センス領域及びアンチセンス領域を含む二本鎖ポリヌクレオチド分子であることができ、この中で、当該アンチセンス領域は、標的核酸分子またはその一部におけるヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列を含み、当該センス領域は、標的核酸配列またはその一部に対応するヌクレオチド配列を有する。二本鎖オリゴヌクレオチド分枝は、２つの別個のオリゴヌクレオチドから重合することができ、ここで片方の鎖はセンス鎖であり、かつもう片方の鎖はアンチセンス鎖であり、この中で、当該アンチセンス鎖及びセンス鎖は自己相補的であり（すなわち、各鎖はもう片方の鎖におけるヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列を含む）、当該アンチセンス鎖及びセンス鎖は二重鎖または二本鎖の構造を形成するもののようであり、例えば、この中で当該二本鎖領域は、約１５〜約３０、例えば約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０塩基対であり、当該アンチセンス鎖は、標的核酸分子またはその一部におけるヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列を含み、当該センス鎖は、当該標的核酸配列またはその一部に対応するヌクレオチド配列を含む（例えば、二本鎖オリゴヌクレオチド分子のうちの約１５〜約２５またはそれより多くのヌクレオチドは、当該標的核酸またはその一部に相補的である）。あるいは、当該二本鎖オリゴヌクレオチドは、単一のオリゴヌクレオチドから重合し、ここで、当該ｓｉＲＮＡの自己相補的なセンス領域及びアンチセンス領域は、核酸系または非核酸系リンカー（複数可）によって結合している。
【０２１６】
二本鎖オリゴヌクレオチドは、自己相補的なセンス領域及びアンチセンス領域を有する二重鎖、非対称性二重鎖、ヘアピン二次構造または非対称性ヘアピン二次構造のポリヌクレオチドであり得、この中で、当該アンチセンス領域は、別個の標的核酸分子またはその一部におけるヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列を含み、当該センス領域は、標的核酸配列またはその一部に対応するヌクレオチド配列を有する。二本鎖オリゴヌクレオチドは、２つ以上のループ構造ならびに自己相補的なセンス領域及びアンチセンス領域を含む基部を有する環状一本鎖ポリヌクレオチドであり得、この中で、当該アンチセンス領域は、標的核酸分子またはその一部におけるヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列を含み、かつセンス領域は、当該標的核酸配列またはその一部に対応するヌクレオチド配列を有しており、この中で、当該環状ポリヌクレオチドは、ＲＮＡｉを仲介することのできる活性化型ｓｉＲＮＡ分子を生じるようインビボまたはインビトロのいずれかで加工することができる。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、当該二本鎖オリゴヌクレオチドは、別個のセンス及びアンチセンスの配列または領域を含み、この中で当該センス領域及びアンチセンス領域は、当該技術分野で公知のようなヌクレオチドリンカー分子または非ヌクレオチドリンカー分子によって共有結合しており、あるいはそれに代わるものとして、イオン相互作用、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用及び／またはスタッキング相互作用によって非共有結合している。ある特定の実施形態において、当該二本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子のヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列を含む。別の実施形態において、当該二本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子の発現阻害を生じる様式で当該標的遺伝子のヌクレオチド配列と相互作用する。
【０２１８】
本明細書で使用する場合、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡのみを含有する分子に限定する必要はなく、化学修飾されたヌクレオチド及び非ヌクレオチドをさらに包含する。ある特定の実施形態において、短鎖干渉核酸分子は、２’−ヒドロキシ（２’−ＯＨ）含有ヌクレオチドを欠失している。ある特定の実施形態において、短鎖干渉核酸は任意に、いずれのリボヌクレオチド（例えば、２’−ＯＨ基を有するヌクレオチド）も含まない。しかしながら、ＲＮＡｉを支持するために分子内にリボヌクレオチドの存在を必要としないこのような二本鎖オリゴヌクレオチドは、結合した１つのリンカーもしくは複数のリンカーまたは２’−ＯＨ基を有する１つ以上のヌクレオチドを含有する他の結合したもしくは会合した基、部分、もしくは鎖を有することができる。任意に、二本鎖オリゴヌクレオチドは、当該ヌクレオチド位置の約５、１０、２０、３０、４０、または５０％でリボヌクレオチドを含むことができる。本明細書で使用する場合、ｓｉＲＮＡという用語は、例えば短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、短鎖干渉オリゴヌクレオチド、短鎖干渉核酸、短鎖干渉修飾オリゴヌクレオチド、化学修飾したｓｉＲＮＡ、転写後遺伝子サイレンシングＲＮＡ（ｐｔｇｓＲＮＡ）、及びその他などの、配列特異的ＲＮＡｉを仲介することのできる核酸分子を説明するために使用する他の用語と等価であるように意図される。加えて、本明細書で使用する場合、ＲＮＡｉという用語は、転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、またはエピジェネティクスのような配列特異的ＲＮＡ干渉を説明するために使用する他の用語と等価であるように意図される。例えば、二本鎖オリゴヌクレオチドは、転写後レベル及び転写前レベルの両方で遺伝子をエピジェネティックに発現停止させるために使用することができる。非限定例において、本発明のｓｉＲＮＡ分子による遺伝子発現のエピジェネティックな調節は、遺伝子発現を変化させるためのクロマチン構造またはメチル化パターンのｓｉＲＮＡ仲介性修飾から結果的に生じることができる（例えば、Ｖｅｒｄｅｌら，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３，６７２〜６７６、Ｐａｌ−Ｂｈａｄｒａら，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３，６６９〜６７２、Ａｌｌｓｈｉｒｅ，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，１８１８〜１８１９、Ｖｏｌｐｅら，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，１８３３〜１８３７、Ｊｅｎｕｗｅｉｎ，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，２２１５〜２２１８、及びＨａｌｌら，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，２２３２〜２２３７を参照されたい）。
【０２１９】
本明細書で提供するいくつかの実施形態の化合物及び組成物は、例えば、自己相補的な配列を有する単一のＲＮＡ鎖が二本鎖立体構造を呈することのできる「ヘアピン」、もしくはステム・ループ二本鎖ＲＮＡエフェクター分子、またはＲＮＡの２つの別個の鎖を含む二重鎖ｄｓＲＮＡエフェクター分子を含む、ｄｓＲＮＡ仲介性遺伝子サイレンシングまたはＲＮＡｉ機序によってＣＦＢを標的とすることができることが企図される。種々の実施形態において、当該ｄｓＲＮＡは、リボヌクレオチドから完全になっているか、または例えば、２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４または１９９９年４月２１日出願の米国特許出願第６０／１３０，３７７号によって開示されたＲＮＡ／ＤＮＡ複合体のような、リボヌクレオチド及びデオキシヌクレオチドからなる混合物からなっている。当該ｄｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡエフェクター分子は、当該分子の１つのセグメントにおけるヌクレオチドが、当該分枝の別のセグメントにおけるヌクレオチドと塩基対形成するように自己相補性の領域を有する単一の分子であってもよい。種々の実施形態において、単一の分子からなるｄｓＲＮＡは、リボヌクレオチドから完全になっており、またはデオキシリボヌクレオチドの領域と相補的であるリボヌクレオチドの領域を含む。あるいは、当該ｄｓＲＮＡには、互いに対する相補性の領域を有する２つの異なる鎖を含んでもよい。
【０２２０】
種々の実施形態において、両鎖は完全にリボヌクレオチドからなり、１つの鎖は完全にリボヌクレオチドからなりかつ１つの鎖は完全にデオキシリボヌクレオチドからなり、ま
たは１つの鎖もしくは両鎖はリボヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドからなる混合物を含有している。ある特定の実施形態において、相補性の領域は、互いに対して及び標的核酸配列に対して少なくとも７０、８０、９０、９５、９８、または１００％相補的である。ある特定の実施形態において、二本鎖立体構造において存在するｄｓＲＮＡの領域には、少なくとも１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、５０、７５、１００、２００、５００、１０００、２０００もしくは５０００のヌクレオチドが含まれ、または当該ｄｓＲＮＡ中に表されるｃＤＮＡもしくは他の標的核酸配列中のヌクレオチド全部が含まれる。いくつかの実施形態において、当該ｄｓＲＮＡは、一本鎖末端のようないずれの単一鎖領域も含有しておらず、またはｄｓＲＮＡはヘアピンである。他の実施形態において、ｄｓＲＮＡは、１つ以上の単一鎖領域またはオーバーハングを有している。ある特定の実施形態において、ＲＮＡ／ＤＮＡ複合体には、アンチセンス鎖またはアンチセンス領域である（例えば、標的核酸との少なくとも７０、８０、９０、９５、９８、または１００％相補性を有する）ＤＮＡ鎖またはＤＮＡ領域、及びセンス鎖またはセンス領域である（例えば、標的核酸との少なくとも７０、８０、９０、９５、９８、または１００％同一性を有する）ＲＮＡ鎖またはＲＮＡ領域、ならびにこの逆が含まれる。
【０２２１】
種々の実施形態において、当該ＲＮＡ／ＤＮＡ複合体は、本明細書に説明するものまたは２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４もしくは１９９９年４月２１日出願の米国特許出願第６０／１３０，３７７号において記載されるもののような酵素によるまたは化学的な合成方法を用いてインビトロで作製される。他の実施形態において、インビトロで合成したＤＮＡ鎖は、インビボまたはインビトロで、細胞中へのＤＮＡ鎖の形質転換の前、後、またはそれと同時に作製されるＲＮＡ鎖と複合体形成する。さらに他の実施形態において、当該ｄｓＲＮＡは、センス領域及びアンチセンス領域を含有する単一の環状核酸であり、または当該ｄｓＲＮＡには環状核酸及び、第二の環状核酸または線形核酸のいずれかが含まれる（例えば、２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４または１９９９年４月２１日出願の米国特許出願第６０／１３０，３７７号を参照されたい）。例示的な環状核酸としては、ヌクレオチドの遊離５’ホスホリル基が、ループバック様式で別のヌクレオチドの２’ヒドロキシル基へ結合しているラリアート構造が挙げられる。
【０２２２】
他の実施形態において、当該ｄｓＲＮＡには、当該糖における２’位が（フッ素基のような）ハロゲンを含有する、または対応する２’位が水素もしくはヒドロキシル基を含有する対応するｄｓＲＮＡと比較してインビトロもしくはインビボでｄｓＲＮＡの半減期を延長する（メトキシ基のような）アルコキシ基を含有する１つ以上の修飾されたヌクレオチドが含まれる。さらに他の実施形態において、ｄｓＲＮＡには、隣接したヌクレオチド間に天然のホスホジエステル結合以外の１つ以上の結合が含まれる。このような結合の例としては、ホスホルアミド結合、ホスホロチオアート結合、及びホスホロジチオアート結合が挙げられる。当該ｄｓＲＮＡはまた、米国特許第６，６７３，６６１号において教示されるような化学修飾された核酸分子であってもよい。他の実施形態において、当該ｄｓＲＮＡは、例えば、２０００年４月１９日出願のＷＯ００／６３３６４または１９９９年４月２１日出願の米国特許出願第６０／１３０，３７７号によって開示されるように、１つまたは２つのキャッピングした鎖を含有する。
【０２２３】
他の実施形態において、当該ｄｓＲＮＡは、ＷＯ００／６３３６４において開示される少なくとも部分的なｄｓＲＮＡ分子のうちのいずれか、ならびにそれらの教示が参照により本明細書により組み込まれる米国仮出願第６０／３９９，９９８号及び米国仮出願第６０／４１９，５３２号、及びＰＣＴ／ＵＳ２００３／９３３４６６号において記載されるｄｓＲＮＡ分子のうちのいずれかであり得る。当該ｄｓＲＮＡのうちのいずれかは、本明細書に説明する方法または、ＷＯ００／６３３６４において記載される方法のような標準
的な方法を用いてインビトロまたはインビボで発現し得る。
【０２２４】
（占有）
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、切断もしくはＲＮアーゼＨを介する標的核酸を結果として生じること、またはＲＩＳＣ経路を通じての切断もしくは隔離を結果的に生じることが予期されない。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンス活性は結果的に占有から生じ得、この中でハイブリッド形成したアンチセンス化合物の存在は、標的核酸の活性を中断する。ある特定のそのような実施形態において、当該アンチセンス化合物は、均一に修飾され得、または修飾物ならびに／もしくは修飾された及び非修飾のヌクレオシドからなる混合物を含み得る。
【０２２５】
（標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列）
補体Ｂ因子（ＣＦＢ）をコードするヌクレオチド配列には、以下、すなわちＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５（配列番号１として本明細書に組み込まれる）、ヌクレオチド３１８５２０００〜３１８６１０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５（配列番号２として本明細書に組み込まれる）、ヌクレオチド５３６０００〜５４５０００が切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＷ＿００１１１６４８６．１（配列番号３として本明細書に組み込まれる）、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＸＭ＿００１１１３５５３．２（配列番号４として本明細書に組み込まれる）、またはＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００８１９８．２（配列番号５として本明細書に組み込まれる）が含まれるが、これらに限定しない。
【０２２６】
（ハイブリッド形成）
いくつかの実施形態において、ハイブリッド形成が、本明細書に開示するアンチセンス化合物とＣＦＢ核酸の間に生じる。ハイブリッド形成の最も共通した機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合（例えば、ワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合または逆フーグスティーン水素結合）を包含する。
【０２２７】
ハイブリッド形成は、異なる条件下で生じることができる。ストリンジェントな条件は、配列依存的であり、ハイブリッド形成されることになっている核酸分子の性質及び組成によって決定される。
【０２２８】
配列が標的核酸と特異的にハイブリッド形成可能であるかどうかを判定する方法は、当該技術分野で周知である。ある特定の実施形態において、本明細書に提供するアンチセンス化合物は、ＣＦＢ核酸と特異的にハイブリッド形成可能である。
【０２２９】
（相補性）
アンチセンス化合物及び標的核酸は、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができる場合、互いに相補的であり、それにより所望の効果が生じる（例えば、ＣＦＢ核酸のような標的核酸のアンチセンス阻害）。
【０２３０】
アンチセンス化合物とＣＦＢ核酸の間の非相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物が標的核酸と特異的にハイブリッド形成することができるままであることを条件として、容認され得る。さらに、アンチセンス化合物は、介在するまたは隣接するセグメントがハイブリッド形成事象（例えば、ループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造）に関与しないように、ＣＦＢ核酸の１つ以上のセグメントにわたってハイブリッド形成し得る。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供するアンチセンス化合物またはその特定部分は、ＣＦＢ核酸、標的領域、標的セグメント、またはそれらの特定部分と７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９
４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的であり、または少なくとも７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的である。アンチセンス化合物と標的核酸との相補性％は、通例の方法を用いて判定することができる。
【０２３２】
例えば、アンチセンス化合物の２０個の核酸塩基のうちの１８個が標的領域と相補的でありそれゆえ特異的にハイブリッド形成するであろう当該アンチセンス化合物は、９０％相補性を表すであろう。この例において、残余の非相補性核酸塩基は、クラスター化し得または相補性核酸塩基を散在させ得る。したがって、標的核酸との完全な相補性の２つの領域によって隣接されている４つの非相補性核酸塩基を有する長さ１８核酸塩基であるアンチセンス化合物は、標的核酸と７７．８％の全体的な相補性を有するであろうし、したがって、本発明の範囲内に収まるであろう。アンチセンス化合物と標的核酸の一領域との相補性％は、当該技術分野で公知のＢＬＡＳＴプログラム（塩基局所配列検索ツール）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラムを通例上用いて判定することができる（Ａｌｔｓｃｈｕｌら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３  ４１０、Ｚｈａｎｇ及びＭａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９  ６５６）。相同性％、配列同一性または相補性は、例えばＳｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２  ４８９）を使用する、既定値設定を用いるＧａｐプログラム（ウィスコンシン配列分析パッケージ、Ｕｎｉｘ用第８版、遺伝学コンピュータグループ、ウィスコンシン州マジディソン市ユニバーシティリサーチパーク地区）によって判定することができる。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、本明細書に提供するアンチセンス化合物、またはその特定部分は、標的核酸、またはその特定部分と完全に相補的（すなわち、１００％相補的）である。例えば、アンチセンス化合物は、ＣＦＢ核酸、またはその標的領域、もしくは標的セグメントもしくは標的配列と完全に相補的であり得る。本明細書で使用する場合、「完全に相補的」は、アンチセンス化合物の各核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と精確な塩基対形成をすることができることを意味する。例えば、２０個の核酸塩基アンチセンス化合物は、当該アンチセンス化合物と完全に相補的である標的核酸の対応する２０核酸塩基部分がある限り、長さ４００核酸塩基である標的配列と完全に相補的である。完全に相補的なは、第一及び／または第二の核酸の特定部分に関して使用することもできる。例えば、３０核酸塩基のアンチセンス化合物のうちの２０核酸塩基部分は、長さ４００核酸塩基である標的配列と「完全に相補的」であり得る。当該３０核酸塩基のオリゴヌクレオチドのうちの２０核酸塩基部分は、標的配列が対応する２０核酸塩基部分を有する場合、標的配列と完全に相補的であり、この中で各核酸塩基は、当該アンチセンス化合物の２０核酸塩基部分と相補的である。同時に、完全な３０核酸塩基アンチセンス化合物は、当該アンチセンス化合物のうちの残余の１０核酸塩基も標的配列と相補的であるかどうかに応じて、標的配列と完全に相補的であってもよくまたは完全に相補的でなくてもよい。
【０２３４】
非相補性核酸塩基の位置は、当該アンチセンス化合物の５’末端または３’末端であり得る。あるいは、非相補性核酸塩基または複数の非相補性核酸塩基は、当該アンチセンス化合物の内部位置にあり得る。２つ以上の非相補性核酸塩基が存在する場合、当該核酸塩基は連続的であり得（すなわち、結合してい得る）または非連続的であり得る。一実施形態において、非相補性核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、長さ１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基である、または最長１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基であるアンチセンス化合物は、ＣＦＢ核酸ま
たはその特定部分のような、標的核酸に対して、４個を超えない、３個を超えない、２個を超えない、または１個を超えない非相補性核酸塩基を含む。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、長さ１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基または最長１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基であるアンチセンス化合物は、ＣＦＢ核酸またはその特定部分のような標的核酸に対して、６個を超えない、５個を超えない、４個を超えない、３個を超えない、２個を超えない、または１個を超えない非相補性核酸塩基を含む。
【０２３７】
提供するアンチセンス化合物にはまた、標的核酸の一部と相補的であるアンチセンス化合物が含まれる。本明細書で使用する場合、「部分」は、標的核酸の一領域または一セグメント内にある定義した数の連続した（すなわち結合した）核酸塩基を指す。「部分」は、アンチセンス化合物の定義した数の連続した核酸塩基を指すこともできる。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも８個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも９個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１０個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１１個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１２個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１３個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１４個の核酸塩基部分と相補的である。ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１５個の核酸塩基部分と相補的である。標的セグメントの少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４．１５、１６、１７、１８、１９、２０、もしくはそれより多くの核酸塩基部分、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって定義される範囲と相補的であるアンチセンス化合物も企図される。
【０２３８】
（同一性）
本明細書に提供するアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、もしくは具体的なＩｓｉｓ番号によって表される化合物、あるいはこれらの部分に対する定義した同一性％を有し得る。本明細書で使用する場合、アンチセンス化合物は、同じ核酸塩基対形成能を有する場合、本明細書に開示する配列と同一である。例えば、開示したＤＮＡ配列中にチミジンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対形成するので、当該ＤＮＡ配列と同一であるとみなされるであろう。本明細書に説明するアンチセンス化合物の短縮版及び伸長版、ならびに本明細書に提供するアンチセンス化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も熟慮される。非同一の塩基は、たがいに隣接してい得、またはアンチセンス化合物中に分散してい得る。アンチセンス化合物の同一性％は、比較中の配列に対して同一の塩基対形成を有する塩基の数に従って算出される。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物またはその部分は、本明細書に開示するアンチセンス化合物もしくは配列番号、またはこれらの部分のうちの１つ以上と７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であり、または少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一である。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、当該アンチセンス化合物の一部は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。ある特定の実施形態において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの一部は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。ある特定の実施形態において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。
【０２４２】
（修飾）
ヌクレオシドは、塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても公知）部分は通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分へ共有結合したリン酸基をさらに含む当該ヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含む当該ヌクレオシドについて、リン酸基は、糖の２’、３’または５’ヒドロキシル部分へ結合することができる。オリゴヌクレオチドは、互いに隣接するヌクレオシドの共有結合を通じて形成され、線状オリゴヌクレオチド重合体を形成する。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は通常、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成するものと言われる。
【０２４３】
アンチセンス化合物に対する修飾は、ヌクレオシド間結合、糖部分、または核酸塩基に対する置換または変化を包含する。修飾されたアンチセンス化合物はしばしば、例えば、高い細胞内取り込み、核酸標的に対する高い親和性、ヌクレアーゼの存在下での高い安定性、または高い阻害活性のような所望の特性のため、天然形態よりも好ましい。
【０２４４】
化学的に修飾されたヌクレオシドはまた、短縮型または切断型アンチセンスオリゴヌクレオチドの標的核酸に対する当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの結合親和性を高めるよう採用され得る。結果的に、比較可能な結果をしばしば、このような化学的に修飾されたヌクレオシドを有する比較的短いアンチセンス化合物を用いて得ることができる。
【０２４５】
（修飾されたヌクレオシド間結合）
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然のヌクレオシド間結合は、３’から５’へのホスホジエステル結合である。１つ以上の修飾された、すなわち非天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、例えば高い細胞内取り込み、標的核酸に対する高い親和性、及びヌクレアーゼの存在下での高い安定性のような所望の特性のため、天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりもしばしば選択される。
【０２４６】
修飾されたヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドには、リン原子を保有するヌクレオシド間結合及びリン原子を有していないヌクレオシド間結合が含まれる。ヌクレオシド間結合を含有する代表的なリンには、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、ホスホルアミダート、及びホスホロチオアートが含まれるが、これらに限定しない。含リン結合及び非含リン結合の調製方法は周知である。
【０２４７】
ある特定の実施形態において、ＣＦＢ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾されたヌクレオシド間結合はホスホロチオアート結合である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。
【０２４８】
（修飾された糖部分）
アンチセンス化合物は、糖基が修飾された１つ以上のヌクレオシドを任意に含有することができる。このような糖の修飾されたヌクレオシドは、高いヌクレアーゼ安定性、高い結合親和性、またはいくつかの他の有益な生物学的特性を当該アンチセンス化合物へ与え得る。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドは、化学的に修飾されたリボフラノース環部分を含む。化学的に修飾されたリボフラノース環の例としては、置換基（５’及び２’置換基を含む）の付加、二環式核酸（ＢＮＡ）を形成するための非ジェミナルな環原子の架橋、リボシル環酸素原子のＳ、Ｎ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）との置き換え（Ｒ，Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは保護基である）及びこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定しない。化学的に修飾された糖の例としては、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示した５’，２’−ビス置換ヌクレオシドについては、２００８年８月２１日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照されたい）または２’位でのさらなる置換によるリボシル環酸素原子のＳとの置き換え（２００５年６月１６日公開の米国特許出願公開ＵＳ２００５−０１３０９２３を参照されたい）またはこれに代わるものとしてＢＮＡの５’置換（ＬＮＡが例えば５’−メチル基または５’−ビニル基と置換されている２００７年１１月２２日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１を参照されたい）が挙げられる。
【０２４９】
修飾された糖部分を有するヌクレオシドの例としては、５’−ビニル置換基、５’−メチル（ＲまたはＳ）置換基、４’−Ｓ置換基、２’−Ｆ置換基、２’−ＯＣＨ３置換基、２’−ＯＣＨ２ＣＨ３置換基、２’−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ置換基及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基が挙げられるがこれらに限定しない。２’位にある置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及びＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択することもでき、式中、各Ｒ１、Ｒｍ及びＲｎは独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０２５０】
本明細書で使用する場合、「二環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分を含む修飾されたヌクレオシドを指す。二環式ヌクレオシドの例としては、４’リボシル環原子と２’リボシル環原子の間に架橋を含むヌクレオシドが挙げられるが、これに限定しない。ある特定の実施形態において、本明細書に提供するアンチセンス化合物には、４’から２’への架橋を含む１つ以上の二環式ヌクレオシドが含まれる。このような４’から２’へ架橋した二環式ヌクレオシドの例としては、式４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）、４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’、４‘−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（制約されたエチルまたはｃＥｔとも呼ばれる）及び４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’（及びこの類似体、２００８年７月１５日発行の米国特許第７，３９９，８４５号を参照されたい）、４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’（及びこの類似体、２００９年１月８日公開の国際出願公開ＷＯ／２００９／００６４７８を参照されたい）、４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’（及びこの類似体、２００８年１２月１１日公開の国際出願公開ＷＯ／２００８／１５０７２９を参照されたい）、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（２００４年９月２日公開の米国特許出願公開ＵＳ２００４−０１７１５７０を参照されたい）、４’−ＣＨ２−Ｎ（ｒ）−Ｏ−２’（式中、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または保護基である。２００８年９月２３日発行の米国特許第７，４２７，６７２号を参照されたい）、４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８〜１３４を参照されたい)、ならびに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’（及びこの類似体、２０
０８年１２月８日公開の国際出願公開ＷＯ２００８／１５４４０１を参照されたい）のうちの１つが挙げられるが、これに限定しない。
【０２５１】
二環式ヌクレオシドに関するさらなる報告は、公開された文献においても認められる（
例えば、Ｓｉｎｇｈら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５〜４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７〜３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３〜５６３８、Ｋｕｍａｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９〜２２２２、Ｓｉｎｇｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５〜１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（２６）８３６２〜８３７９、Ｅｌａｙａｄｉら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８〜５６１、Ｂｒａａｓｃｈら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１〜７、及びＯｒｕｍら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９〜２４３、米国特許第６，２６８，４９０号、第６，５２５，１９１号、第６，６７０，４６１号、第６，７７０，７４８号、第６，７９４，４９９号、第７，０３４，１３３号、第７，０５３，２０７号、第７，３９９，８４５号、第７，５４７，６８４号、及び第７，６９６，３４５号、米国特許公開ＵＳ２００８−００３９６１８、ＵＳ２００９−００１２２８１、米国特許出願第６０／９８９，５７４号、第６１／０２６，９９５号、第６１／０２６，９９８号、第６１／０５６，５６４号、第６１／０８６，２３１号、第６１／０９７，７８７号、及び第６１／０９９，８４４号、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ１９９４／０１４２２６、ＷＯ２００４／１０６３５６、ＷＯ２００５／０２１５７０、ＷＯ２００７／１３４１８１、ＷＯ２００８／１５０７２９、ＷＯ２００８／１５４４０１、及びＷＯ２００９／００６４７８を参照されたい）。上記の二環式ヌクレオシドの各々は、例えばα−Ｌ−リボフラノース及びβ−Ｄ−リボフラノースを含む１つ以上の立体化学的な糖配置を有するよう調製することができる（１９９９年３月２５日にＷＯ９９／１４２２６として公開されたＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３を参照されたい）。
【０２５２】
ある特定の実施形態において、ＢＮＡヌクレオシドの二環式糖部分には、ペントフラノシル糖部分の４’位と２’位の間に少なくとも１つの架橋を有する化合物が含まれるが、これらに限定せず、この中で、このような架橋は、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、及び−Ｎ（Ｒａ）−から独立して選択される１個または２〜４個の結合基を独立して含み、
式中、
ｘは０、１、または２であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキルまたは保護基である。
【０２５３】
ある特定の実施形態において、二環式糖部分の架橋は、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−または−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−である。ある特定の実施形態において、当該架橋は、４’−
ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’及び４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ)−Ｏ−２’−であり、この中で各Ｒは独立して、Ｈ、保護基またはＣ
１〜Ｃ１２アルキルである。
【０２５４】
ある特定の実施形態において、二環式ヌクレオシドはさらに、異性体配置によって定義される。例えば、４’−２’メチレン−オキシ架橋を含むヌクレオシドは、α−Ｌ配置にまたはβ−Ｄ配置にあり得る。すでに、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡのは、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドへ組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５〜６３７２）。
【０２５５】
ある特定の実施形態において、二環式ヌクレオシドには、以下に図示するような（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、及び（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ’（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡ及び（Ｋ）ビニルＢＮＡが含まれるが、これらに限定せず、
【化１１】
2020036600.tif 000013
であり、式中、Ｂｘは塩基部分であり、Ｒは独立してＨ、保護基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシである。
【０２５６】
ある特定の実施形態において、式Ｉ
【化１２】
2020036600.tif 000014
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
−Ｑａ−Ｑｂ−Ｑｃは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）―Ｏ−または−Ｎ（Ｒｃ）―Ｏ−ＣＨ２であり、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり、
Ｔａ及びＴｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合である。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、式ＩＩ
【化１３】
2020036600.tif 000015
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔａ及びＴｂは各々独立して、Ｈ，ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
Ｚａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオである。
【０２５８】
一実施形態において、当該置換基の各々は独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＪｃ、ＮＪｃＪｄ、ＳＪｃ、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊｃ、及びＮＪｅＣ（＝Ｘ）ＮＪｃＪｄから独立して選択される置換基で単置換または複置換されており、各Ｊｃ、Ｊｄ及びＪｅは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＸはＯまたはＮＪｃである。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩ
【化１４】
2020036600.tif 000016
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔａ及びＴｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
Ｚｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換アシル（Ｃ（＝Ｏ）−）である。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、式ＩＶ
【化１５】
2020036600.tif 000017
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔａ及びＴｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各ｑａ、ｑｂ、ｑｃ及びｑｄは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アシル、置換アシル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルである。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、式Ｖ
【化１６】
2020036600.tif 000018
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔａ及びＴｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
ｑａ、ｑｂ、ｑｅ及びｑｆは各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋまたはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり、
あるいはｑｅ及びｑｆは互いに、＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、
ｑｇ及びｑｈは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。
【０２６２】
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ単量体であるアデニン、シトシン、グアニン、５−メチル−シトシン、チミン及びウラシルのオリゴマー化とともにこれらの合成及び調製、ならびに核酸認識特性は、すでに説明されている（Ｋｏｓｈｋｉｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７〜３６３０）。ＢＮＡ及びその調製も
ＷＯ９８／３９３５２及びＷＯ９９／１４２２６において説明されている。
【０２６３】
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ及び２’−チオ−ＢＮＡの類似体もすでに調製されている（Ｋｕｍａｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９〜２２２２）。核酸ポリメラーゼのための基質としてオリゴデオキシリボヌクレオチド二重鎖を含むロックされたヌクレオシド類似体の調製も記載されている（Ｗｅｎｇｅｌら，ＷＯ９９／１４２２６）。さらに、新規の立体配座上制限された高親和性オリゴヌクレオチド類似体である２’−アミノ−ＢＮＡの合成は、当該技術分野においてすでに説明されている（Ｓｉｎｇｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５〜１００３９）。加えて、２’−アミノ−ＢＮＡ及び２’−メチルアミノ−ＢＮＡのものはすでに調製されており、相補的なＲＮＡ鎖及びＤＮＡとのこれらの二重鎖の熱安定性はすでに報告されている。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、式ＶＩ
【化１７】
2020036600.tif 000019
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔａ及びＴｂは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
各ｑｉ、ｑｊ、ｑｋ及びｑｌは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシル、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋまたはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり、
ｑｉ及びｑｊまたはｑｌ及びｑｋは、一緒になって＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、式中、ｑｇ及びｑｈは各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。
【０２６５】
４’−（ＣＨ２）３−２’架橋及びアルケニル類似体架橋４’−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−２’を有する１つの炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（Ｆｒｅｉｅｒら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９〜４４４３及びＡｌｂａｅｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１〜７７４０）。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化とともに炭素環式二環式ヌクレオシドの合成及び調製ならびに生化学的研究も記載されている（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（２６)，８３６２〜８３７９）。
【０２６６】
本明細書で使用する場合、「４’−２’二環式ヌクレオシド」または「４’から２’への二環式ヌクレオシド」は、フラノース環の２’炭素原子及び４’炭素原子を接続する当該フラノース環の２つの炭素原子を接続する架橋を含む当該フラノース環を含む二環式ヌクレオシドを指す。
【０２６７】
本明細書で使用する場合、「単環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分ではない修飾された糖部分を含むヌクレオシドを指す。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドの糖部分または糖部分類似体は、いずれの位置で修飾または置換されてもよい。
【０２６８】
本明細書で使用する場合、「２’−修飾された糖」は、２’位で修飾されたフラノシル糖を意味する。ある特定の実施形態において、そのような修飾には、置換及び非置換アルコキシ、置換及び非置換チオアルキル、置換及び非置換アミノアルキル、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリル、ならびに置換及び非置換アルキニルを含むがこれらに限定しないハロゲン化物から選択された置換基が含まれる。ある特定の実施形態において、２’修飾は、Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３］２を含むがこれらに限定しない置換基から選択され、式中ｎ及びｍは１〜約１０である。他の２’−置換基はまた、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、Ｏ−アルカリールもしくはＯ−アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、リポータ基、インターカレーター、薬物動態特性を改善するための基、またはアンチセンス化合物の薬力学的特性を改善するための基、及び類似の特性を有する他の置換基から選択することができる。ある特定の実施形態において、修飾されたヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ側鎖を含む（Ｂａｋｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１１９４４〜１２０００）。そのような２’−ＭＯＥ置換は、非修飾ヌクレオシドとならびに、２’−Ｏ−メチル、Ｏ−プロピル、及びＯ−アミノプロピルのような他の修飾されたヌクレオシドと比較して改善された結合親和性を有するものとして記載されている。２’−ＭＯＥ置換基を有するオリゴヌクレオチドはまた、インビボでの使用のために有望な特徴を有する遺伝子発現のアンチセンス阻害薬であることが既に示されている（Ｍａｒｔｉｎ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６〜５０４、Ａｌｔｍａｎｎら，Ｃｈｉｍｉａ，１９９６，５０，１６８〜１７６、Ａｌｔｍａｎｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９６，２４，６３０〜６３７、及びＡｌｔｍａｎｎら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９７，１６，９１７〜９２６）。
【０２６９】
本明細書で使用する場合、「修飾されたテトラヒドロピランヌクレオシド」または「修飾されたＴＨＰヌクレオシド」は、正常なヌクレオシドにおけるペントフラノシル残基について置換された６員のテトラヒドロピラン「糖」を有するヌクレオシドを意味する（糖代用物）。修飾されたＴＨＰヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マンニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，８４１〜８５４を参照されたい）または以下に示すようなテトラヒドロピラン環系を有するフルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）として当該技術分野で呼ばれているものが含まれるが、これらに限定しない。
【化１８】
2020036600.tif 000020
【０２７０】
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩ
【化１９】
2020036600.tif 000021
を有する糖代用物が選択され、この中で、式ＶＩＩの当該少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の各々について独立して、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔａ及びＴｂは各々独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合するヌクレオシド間結合基であり、またはＴａ及びＴｂのうちの１つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合するヌクレオシド結合基であり、Ｔａ及びＴｂのうちのもう１つは、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合したコンジュゲート基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１及びＲ２の各々は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２及びＣＮから選択され、式中ＸはＯ、ＳまたはＮＪ１でありかつ各Ｊ１、Ｊ２及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２７１】
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩの修飾されたＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７は各々Ｈである。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７のうちの少なくとも１つはメチルである。ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロでありＲ２はＨであり、Ｒ１はメトキシでありＲ２はＨであり、及びＲ１はメトキシエトキシであり、Ｒ２はＨである。
【０２７２】
ある特定の実施形態において、糖代用物は、５個を超える原子及び１つを超えるヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴマー化合物におけるこれらの使用はすでに報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３〜４５１０、ならびに米国特許第５，６９８，６８５号、第５，１６６，３１５号、第５，１８５，４４４号、及び第５，０３４，５０６号を参照されたい）。本明細書で使用する場合、「モルホリノ」という用語は、以下の式
【化２０】
2020036600.tif 000022
を有する糖代用物を意味する。ある特定の実施形態において、モルホリノは、例えば、先のモルホリノ構造から種々の置換基を付加または変化させることによって修飾してもよい。このような糖代用物は本明細書では、「修飾されたモルホリノ」と呼ぶ。
【０２７３】
２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’−ビス置換ヌクレオシドについては、２００８年８月２１日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照されたい）、ならびにリボシル環酸素原子のＳとの置き換え及び２’位でのさらなる置換（２００５年６月１６日公開の米国特許出願公開ＵＳ２００５−０１３０９２３を参照されたい）またはそれに代わるものとして（２００７年１１月２２日公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１を参照されたく、この中で、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドはさらに、５’−メチル基または５’−ビニル基を有する５’位で置換される）のような修飾物の組み合わせも提供されるが、これに限定しない。炭素乾式二環式ヌクレオシドの合成及び調製はまた、当該ヌクレオシドのオリゴマー化及び生化学的研究とともに、記載されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２〜８３７９）。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、天然のヌクレオシドにおけるペントフラノシル残基の代わりに６員のシクロヘキセニルを有するヌクレオシドである１つ以上の修飾されたシクロヘキセニルヌクレオシドを含む。修飾されたシクロヘキセニルヌクレオシドには、当該技術分野で記載されたものが含まれるが、これらに限定しない（例えば、各文書がそれらの全体として本明細書に参照により組み込まれる、普遍的に認められた２０１０年４月１０日公開のＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１０／０３６６９６、Ｒｏｂｅｙｎｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０（６），１９７９〜１９８４、Ｈｏｒｖａｔｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，４８，３６２１〜３６２３、Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（３０），９３４０〜９３４８、Ｇｕら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５，２４（５〜７），９９３〜９９８、Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，３３（８），２４５２〜２４６３、Ｒｏｂｅｙｎｓら，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｆ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００５，Ｆ６１（６），５８５〜５８６、Ｇｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０（９），２１１１〜２１２３、Ｇｕら，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２００３，１３（６），４７９〜４８９、Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，４４９９〜４５０５、Ｖｅｒｂｅｕｒｅら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，２９（２４），４９４１〜４９４７、Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，８４７８〜８４８２、Ｗａｎｇら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００１，２０（４〜７），７８５〜７８８、Ｗａｎｇら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，２０００，１２２，８５９５〜８６０２、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０６／０４７８４２、及び＠ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／０４９６８７を参照されたい）。ある修飾されたシクロヘキセニルヌクレオシドは、式Ｘ
【化２１】
2020036600.tif 000023
を有し、式中、式Ｘの当該少なくとも１つのシクロヘキセニルヌクレオシド類似体の各々について独立して、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は各々独立して、当該シクロヘキセニルヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合したヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３及びＴ４のうちの１つは当該テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４のうちのもう１つはＨ、ヒドロキシル保護基、結合したコンジュゲート基、または５’−もしくは３’−末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、ｑ７、ｑ８及びｑ９は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは他の糖置換基である。
【０２７５】
本明細書で使用する場合、「２’−修飾された」または「２’−置換された」は、２’位にＨ及びＯＨ以外の置換基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。２’−修飾されたヌクレオシドには、糖環の２つの炭素原子を結合する架橋が当該２’炭素及び当該糖環の別の炭素を結合する二環式ヌクレオシド、ならびに各Ｒｍ及びＲｎが独立してＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるアリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）のような非架橋性２’置換基を有するヌクレオシドが含まれるが、これらに限定しない。２’−修飾されたヌクレオシドはさらに、例えば当該糖の他の位置及び／または当該核酸塩基に他の修飾を含んでもよい。
【０２７６】
本明細書で使用する場合、「２’−Ｆ」は、当該糖環の２’位でフルオロ基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。
【０２７７】
本明細書で使用する場合、「２’−ＯＭｅ」または「２’−ＯＣＨ３」または「２’−Ｏ−メチル」は各々、当該糖環の２’位で−ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。
【０２７８】
本明細書で使用する場合、「ＭＯＥ」または「２’−ＭＯＥ」または「２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３」または「２’−Ｏ−メトキシエチル」は各々、当該糖環の２’位に−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。
【０２７９】
本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」は、複数の結合したヌクレオシドを含む化合物を指す。ある特定の実施形態において、当該複数のヌクレオシドのうちの１つ以上が修飾される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のリボヌクレオシド（ＲＮＡ）及び／またはデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）を含む。
【０２８０】
アンチセンス化合物への組み込みのためにヌクレオシドを修飾するのに使用することのできる多くの他のビシクロ及びトリシクロ糖代用物環系も、当該技術分野において公知である（例えば、総説文献Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，８４１〜８５４を参照されたい）。このような環系は、活性を高めるために種々の追加の置換を受けることができる。
【０２８１】
修飾された糖の調製のための方法は、当業者に周知である。このような修飾された糖の調製を教示するいくつかの代表的な米国特許には、米国特許第４，９８１，９５７号、第５，１１８，８００号、第５，３１９，０８０号、第５，３５９，０４４号、第５，３９３，８７８号、第５，４４６，１３７号、第５，４６６，７８６号、第５，５１４，７８５号、第５，５１９，１３４号、第５，５６７，８１１号、第５，５７６，４２７号、第５，５９１，７２２号、第５，５９７，９０９号、第５，６１０，３００号、第５，６２７，０５３号、第５，６３９，８７３号、第５，６４６，２６５号、第５，６７０，６３３号、第５，７００，９２０号、第５，７９２，８４７号及び第６，６００，０３２号な
らびに２００５年６月２日出願の及び２００５年１２月２２日ＷＯ２００５／１２１３７１として公開の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９２１９が含まれるが、これらに限定せず、それらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８２】
修飾された糖部分を有するヌクレオチドにおいて、当該核酸塩基部分（天然、修飾された、またはこれらの組み合わせ）は、適切な核酸標的とのハイブリッド形成のために維持される。
【０２８３】
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、修飾された糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、当該修飾された糖部分は２’−ＭＯＥである。ある特定の実施形態において、当該２’−ＭＯＥ修飾されたヌクレオシドは、ギャップマーモチーフの中に配置される。ある特定の実施形態において、当該修飾された糖部分は、（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）架橋基を有する二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）修飾されたヌクレオシドは、ギャップマーモチーフのウィング全体にわたってに配置される。
【０２８４】
（修飾された核酸塩基）
核酸塩基（または塩基）の修飾または置換は、天然のまたは合成の非修飾核酸塩基とは構造上区別することができるが、依然として機能的に相互交換可能である。天然の及び修飾された核酸塩基は両方とも、水素結合に関与することができる。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与することができる。修飾された核酸塩基には、例えば、５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）のような合成の及び天然の核酸塩基が含まれる。５−メチルシトシン置換を含むある核酸塩基置換は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性を高めるのに特に有用である。例えば、５−メチルシトシン置換は、０．６〜１．２℃ほど核酸二重鎖安定性を高めることがすでに示されている（Ｓａｎｇｈｖｉ，  Ｙ．Ｓ．，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．及びＬｅｂｌｅｕ，Ｂ．，編，アンチセンスの研究及び応用（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ），ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，ボカラトン市，１９９３，２７６〜２７８頁）。
【０２８５】
追加の修飾された核酸塩基には、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチル、及びアデニン及びグアニンの６−メチル誘導体及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２−プロピル及び他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミン及び２−チオシトシン、５−ハロウラシル及びシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシル及びシトシン、ならびにピリミジン塩基、６−アゾウラシル、シトシン及びチミンの他のアルキニル誘導体、５−ウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル及び他の８置換アデニン及びグアニン、５−ハロ特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル及び他の５置換ウラシル及びシトシン、７−メチルグアニン及び７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニン及び８−アザアデニン、７−デアザグアニン及び７−デアザアデニンならびに３−デアザグアニン及び３−デアザアデニンが含まれる。
【０２８６】
複素環式塩基部分には、他の複素環、例えば７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン及び２−ピリドンと置き換えられたものも含まれることができる。アンチセンス化合物の結合親和性を高めるのに特に有用な核酸塩基には、２アミノプロピルアデニン、５−プロピニルウラシル及び５−プロピニルシトシンを含む、５置換ピリミジン、６−アザピリミジンならびに、Ｎ−２、Ｎ−６及びＯ−６置換プリンが含まれる。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、ＣＦＢ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１つ以上の修飾された核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、ＣＦＢ核酸を標的とする短縮型またはギャップ拡張型アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾された核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、当該修飾された核酸塩基は５−メチルシトシンである。ある特定の実施形態において、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【０２８８】
（コンジュゲートアンチセンス化合物）
アンチセンス化合物は、結果的に生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞内分布または細胞内取り込みを高める１つ以上の部分またはコンジュゲートへ共有結合してもよい。典型的なコンジュゲート基には、コレステロール部分及び脂質部分が含まれる。追加のコンジュゲート基には、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及び色素が含まれる。
【０２８９】
アンチセンス化合物は、例えばヌクレアーゼ安定性のような特性を高めるためにアンチセンス化合物の片方の末端または両方の末端へ概して結合した１つ以上の安定化基を有するよう修飾されることもできる。安定化基に含まれるのは、キャップ構造である。これらの末端修飾は、末端核酸を有するアンチセンス化合物をエキソヌクレアーゼ分解から保護しており、細胞内での送達及び／または局在化において支援することができる。当該キャップは、５’末端（５’−キャップ）に、もしくは３’末端（３’−キャップ）に存在することができ、または両方の末端に存在することができる。キャップ構造は、当該技術分野で周知であり、例えば、逆デオキシ脱塩基性キャップが含まれる。ヌクレアーゼ安定性を与えるためにアンチセンス化合物の片方のまたは両方の末端をキャップするのに使用することのできるさらなる３’及び５‘安定化基には、２００３年１月１６日に公開のＷＯ０３／００４６０２に開示されたものが含まれる。
【０２９０】
ある特定の実施形態において、ｓｓＲＮＡとしての使用のために特に適したものを含むがこれに限定しないアンチセンス化合物は、１つ以上のコンジュゲート基の結合によって修飾される。概して、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸着、細胞内分布、細胞内取り込み、帯電及びクリアランスを含むがこれらに限定しない結合したオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を修飾する。コンジュゲート基は、化学分野において通例的に使用され、オリゴヌクレオチドのような親化合物へ直接、または任意の共役結合部分もしくは共役結合基を介して結合する。コンジュゲート基には、インターカレーター、リポータ分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コリン酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン及び色素が含まれるが、これらに限定しない。ある特定のコンジュゲート基、例えばコレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３〜６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９４，４，１０５３〜１０６０）、チオエーテル、例えばヘキシル−Ｓ−トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎら，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６〜３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９３，３，２７６５〜２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３〜５３８）、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール残基またはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ‐Ｂｅｈｍｏａｒａｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９１，１０，１１１１〜１１１８、Ｋａｂａｎｏｖら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７〜３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９〜５４）、リン脂質、例えば、ジヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロールまたはトリエチルアンモニウム１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｒ
ａｃ−グリセロ−３−Ｈ−ホスホナート（Ｍａｎｏｈａｒａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１〜３６５４、Ｓｈｅａら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７〜３７８３）、ポリアミングリコール鎖またはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９〜９７３）、あるいはアダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１〜３６５４）、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９〜２３７）、あるいはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３〜９３７）は、すでに説明されている。
【０２９１】
ｓｓＲＮＡに有用なもの及びアンチセンス化合物内でのこれらの配置を含む追加の共役体については、例えば米国出願第６１／５８３，９６３号を参照されたい。
【０２９２】
（アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロでの検査）
本明細書で記載するのは、他のアンチセンス化合物を用いた処理のために適切に修飾することのできる、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた細胞の処理のための方法である。
【０２９３】
細胞は、培養物中でおよそ６０〜８０％コンフルエンシーに到達すると、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理され得る。
【０２９４】
培養した細胞へアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するのに通常使用する試薬には、陽イオン性脂質トランスフェクション試薬であるＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド市）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド市）においてＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮと混合して、アンチセンスオリゴヌクレオチドの所望の終濃度及び１００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドあたり２〜１２μｇ／ｍＬに及び得るＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ濃度を達成してもよい。
【０２９５】
培養した細胞へアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するのに使用する別の試薬には、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド市）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、所望の濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び１００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドあたり２〜１２μｇ／ｍＬに及び得るＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ濃度を達成するために、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ１還元血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド市）においてＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥと混合する。
【０２９６】
培養した細胞へアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するのに使用する別の技術には、電気穿孔法が含まれる。
【０２９７】
培養した細胞へアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するのに使用するさらに別の技術には、細胞によるオリゴヌクレオチドの自由な取り込みが含まれる。
【０２９８】
細胞は、通例の方法によってアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処理される。細胞は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理の１６〜２４時間後に採集されてもよく、この時点で標的核酸のＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルは、当該技術分野において公知の方法及び本明細書に説明する方法によって測定される。概して、処理が複数の複製物において実施される場合、データは当該複製物処理の平均値として呈される。
【０２９９】
使用するアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、細胞株に応じて変化する。特定の細胞株に最適なアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度を決定するための方法は、当該技術分野において周知である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは典型的には、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥを用いてトランスフェクトした場合、１ｎＭ〜３００ｎＭに及ぶ濃度で使用される。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、電気穿孔法を用いてトランスフェクトした場合、６２５〜２０，０００ｎＭに及ぶ、より高い濃度で使用される。
【０３００】
（ＲＮＡの単離）
ＲＮＡ分析は、全細胞内ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡに関して実施することができる。ＲＮＡ分離の方法は当該技術分野で周知である。ＲＮＡは、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、ＴＲＩＺＯＬ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド市）を製造元の推奨するプロトコルにしたがって用いて調製される。
【０３０１】
（ある特定の適応症）
本明細書に提供するある特定の実施形態は、ＣＦＢを標的とするアンチセンス化合物のような、ＣＦＢ特異的阻害薬の投与によって対象における補体代替経路の調節不全と関係している疾患を治療、予防、または寛解させる方法に関する。
【０３０２】
本明細書に提供する方法を用いて治療可能な、予防可能な、及び／または寛解可能な補体代替経路の調節不全と関係している腎疾患の例としては、Ｃ３糸球体症、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型またはＣ３Ｎｅｐｈとしても公知）、及びＣＦＨＲ５腎症が挙げられる。
【０３０３】
本明細書に提供する方法を用いて治療可能な、予防可能な、及び／または寛解可能な補体代替経路の調節不全と関係している追加の腎疾患には、ＩｇＡ腎症、膜性増殖性（ｍｅｓａｎｇｉｏｃａｐｉｌｌａｒｙ）（膜性増殖性（ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ））糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、ループス腎炎及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む自己免疫障害、感染誘発性糸球体腎炎（感染後糸球体腎炎としても公知）、ならびに腎虚血再還流損傷、例えば移植後腎虚血再還流損傷が含まれる。
【０３０４】
本明細書に提供する方法を用いて治療可能な及び／または予防可能な補体代替経路の調節不全と関係している非腎障害の例としては、黄斑変性、例えば、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び地図状萎縮のような非滲出型ＡＭＤを含むＡＭＤのような眼疾患、視神経脊髄炎、角膜炎のような角膜疾患、自己免疫性ぶどう膜炎、ならびに糖尿病網膜症が挙げられる。補体系は眼疾患に関与することが既に報告されている（Ｊｈａ  Ｐら，Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００７）４４（１６）：３９０１〜３９０８）。本明細書に提供する方法を用いて治療可能な及び／または予防可能な補体代替経路の調節不全と関係している非腎障害の追加の例としては、ＡＮＣＡ関連血管炎、抗リン脂質症候群（抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）としても公知）、喘息、関節リウマチ、重症筋無力症、及び多発性硬化症が挙げられる。
【０３０５】
本明細書に提供するある特定の実施形態は、ＣＦＢを標的とするアンチセンス化合物のようなＣＦＢ特異的阻害薬の投与によって、対象における補体代替経路の調節不全と関係している腎疾患を治療、予防、または寛解させる方法に関する。ある特定の実施形態において、当該腎疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体症（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、または非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである。
【０３０６】
本明細書に提供するある特定の実施形態は、ＣＦＢを標的とするアンチセンス化合物のようなＣＦＢ特異的阻害薬の投与によって、対象における加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のような黄斑変性を治療、予防、または寛解させる方法に関する。ある特定の実施形態において、当該ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤまたは非滲出型ＡＭＤである。ある特定の実施形態において、非滲出型ＡＭＤは地図状萎縮であり得る。複数の研究は、補体代替経路の調節不全とＡＭＤとの関係を実証している。補体成分は、ＡＭＤ患者の黄斑に蓄積する細胞外物質である眼ドルーゼンの普遍的な構成成分である。さらに、ＣＦＨ変異体及びＣＦＢ変異体は、北欧及び北米におけるＡＭＤ症例のほぼ７５％を説明することがすでに報告されている。特異的なＣＦＢ多型がＡＭＤに対する保護を与えることもすでに発見されている（Ｐａｔｅｌ，Ｎ．ら，Ｅｙｅ（２００８）２２（６）：７６８〜７７６）。さらに、ＣＦＢホモ欠損マウスは、より低い補体経路活性を有し、眼のより小さな病変及びレーザー光凝固術後の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を呈する（Ｒｏｈｒｅｒ，Ｂ．ら，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．（２００９）５０（７）：３０５６〜３０６４）。さらに、ＣＦＢ  ｓｉＲＮＡ処置は、レーザー誘発性ＣＮＶからマウスを防護する（Ｂｏｒａ，ＮＳら，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１７７（３）：１８７２〜１８７８）。複数の研究は、腎臓及び眼が基底膜ＩＶ型コラーゲンプロモーター組成物及び血管分布を含む発達経路及び構造的特徴を共有することもすでに示している（Ｓａｖｉｇｅｒａ，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．（２０１１）２２（８）：１４０３〜１４１５）。補体経路が腎疾患及び眼疾患に関与するという証拠はある。例えば、遺伝性の補体調節タンパク質欠損は、非定型溶血性尿毒症症候群及びＡＭＤになりやすい体質を生じる（Ｒｉｃｈａｒｄｓ  Ａら，Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）９６：１４１〜１７７）。さらに、慢性腎疾患がＡＭＤと関連づけられている（Ｎｉｔｓｃｈ，Ｄら，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．（２００９）１６（３）：１８１〜１８６、Ｃｈｏｉ，Ｊ．ら，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．（２０１１）１８（６）：２５９〜２６３）。補体代替経路の調節不全と関係している腎疾患であるデンスデポジット病（ＤＤＤ）は、急性腎炎症候群及び眼ドルーゼンを特徴とする（Ｃｒｕｚ及びＳｍｉｔｈ，ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ（２００７）７月２０日号）。その上、補体代替経路の成分の遺伝的欠失を保有するマウスは、共存する腎疾患及び眼疾患の表現型を有している。ＣＦＨホモ欠損マウスはＤＤＤを発症しかつ腎異常及び視覚的機能不全を表すことが報告されている（Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇら，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．（２００２）３１（４）：４２４〜４２８）。補体代替経路の調節不全と関係している腎疾患のマウスモデルは、ＡＭＤのモデルとしても許容されている（Ｐｅｎｎｅｓｉ  ＭＥら，Ｍｏｌ  Ａｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ（２０１２）３３：４８７〜５０９）。例えば、ＣＦＨ欠損マウスは、ＤＤＤ及びＡＭＤのような腎疾患のための許容されたモデルである。さらに、ＡＭＤは、眼において局所的に蓄積して補体代替経路���補体活性化を駆動する補体因子の全身的な源と関係していることが報告されている（Ｌｏｙｅｔら，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．（２０１２）５３（１０）：６６２８〜６６３７）。
【実施例】
【０３０７】
（非限定的な開示及び参照による組み込み）
本明細書に説明するある特定の化合物、組成物及び方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に説明されてきたが、以下の実施例は、本明細書に説明する化合物を例証するためにのみ供されており、当該化合物を限定するよう意図するものではない。本出願に列挙する参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０８】
本明細書に含まれる実施例における各配列番号において示す配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するいずれかの修飾とは無関係であることは理解される。したがって、配列番号によって定義するアンチセンス化合物は独立して糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する１つ以上の修飾を含み得る。Ｉｓｉｓ番号（Ｉｓｉｓ  Ｎｏ）によって説明するアンチセンス化合物は、核酸塩基配列及びモチーフの組み
合わせを示す。
【０３０９】
（実施例１：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒト補体Ｂ因子のアンチセンス阻害）
ヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＣＦＢｍＲＮＡに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で培養したＨｅｐＧ２細胞へ電気穿孔法を用いて４，５００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９（順方向配列ＡＧＴＣＴＣＴＧＴＧＧＣＡＴＧＧＴＴＴＧＧ（本明細書で配列番号８１０と命名）、逆方向配列ＧＧＧＣＧＡＡＴＧＡＣＴＧＡＧＡＴＣＴＴＧ（本明細書で配列番号８１１と命名）、プローブ配列ＴＡＣＣＧＡＴＴＡＣＣＡＣＡＡＧＣＡＡＣＣＡＴＧＧＣＡ（本明細書で配列番号８１２と命名））を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３１０】
以下の複数の表における新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計した。当該５−１０−５ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体に渡るヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体に渡るシトシン残基はすべて、５−メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的となった５’末端ヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが、標的となったヒト遺伝子配列である３’末端ヌクレオシドを示す。以下の複数の表に列挙する各ギャップマーは、配列番号１として本明細書に命名するヒトＣＦＢｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５）、または配列番号２として本明細書に命名するヒトＣＦＢゲノム配列（ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００までを切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５）、またはその両方のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」は、こうした特定の遺伝子配列を１００％相補性で標的としないことを示す。
【表１−２】
2020036600.tif 000024
【表１−３】
2020036600.tif 000025
【表１−４】
2020036600.tif 000026
【表２−１】
2020036600.tif 000027
【表２−２】
2020036600.tif 000028
【表２−３】
2020036600.tif 000029
【表２−４】
2020036600.tif 000030
【表３−１】
2020036600.tif 000031
【表３−２】
2020036600.tif 000032
【表３−３】
2020036600.tif 000033
【表３−４】
2020036600.tif 000034
【表４−１】
2020036600.tif 000035
【表４−２】
2020036600.tif 000036
【表４−３】
2020036600.tif 000037
【表５−１】
2020036600.tif 000038
【表５−２】
2020036600.tif 000039
【表５−３】
2020036600.tif 000040
【０３１１】
（実施例２：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）のアンチセンス阻害）
ヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＣＦＢｍＲＮＡに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で培養したＨｅｐＧ２細胞に電気穿孔法を用いて４，５００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを当該細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４６０＿ＭＧＢ（順方向配列ＣＧＡＡＧＣＡＧＣＴＣＡＡＴＧＡＡＡＴＣＡＡ（本明細書で配列番号８１３と命名）、逆方向配列ＴＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＣＴＴＣＴＴ（本明細書で配列番号８１４と命名）、プローブ配列ＡＧＡＣＣＡＣＡＡＧＴＴＧＡＡＧＴＣ（本明細書で配列番号８１５と命名））を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処理の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３１２】
以下の複数の表における新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計した。当該５−１０−５ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基はすべて、５−メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的となった５’末端ヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが、標的となったヒト遺伝子配列である３’末端ヌクレオシドを示す。以下の複数の表に列挙する各ギャップマーは、配列番号１として本明細書に命名するヒトＣＦＢｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５）、または配列番号２として本明細書に命名するヒトＣＦＢゲノム配列（ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００までを切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５）、またはその両方のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」は、こうした特定の遺伝子配列を１００％相補性で標的としないことを示す。
【表６−１】
2020036600.tif 000041
【表６−２】
2020036600.tif 000042
【表６−３】
2020036600.tif 000043
【０３１３】
（実施例３：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）のアンチセンス阻害）
ヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＣＦＢｍＲＮＡに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で培養したＨｅｐＧ２細胞へ電気穿孔法を用いて５，０００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３１４】
以下の複数の表における新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計した。当該５−１０−５ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基はすべて、５−メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的となった５’末端ヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが、標的となったヒト遺伝子配列である３’末端ヌクレオシドを示す。以下の複数の表に列挙する各ギャップマーは、配列番号１として本明細書に命名するヒトＣＦＢｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５）、または配列番号２として本明細書に命名するヒトＣＦＢゲノム配列（ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００までを切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５）、またはその両方のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」は、こうした特定の遺伝子配列を１００％相補性で標的としないことを示す。特定の表において標的遺伝子についての配列アラインメントが示されていない場合、当該表に示すオリゴヌクレオチドはいずれも当該標的遺伝子と１００％相補性で整列していないことが理解される。
【表７−１】
2020036600.tif 000044
【表７−２】
2020036600.tif 000045
【表７−３】
2020036600.tif 000046
【表８−１】
2020036600.tif 000047
【表８−２】
2020036600.tif 000048
【表８−３】
2020036600.tif 000049
【０３１５】
（実施例４：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）のアンチセンス阻害）
ヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＣＦＢｍＲＮＡに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で培養したＨｅｐＧ２細胞へ電気穿孔法を用いて３，０００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３１６】
以下の複数の表における新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、４−８−５ＭＯＥギャップマー、５−９−５ＭＯＥギャップマー、５−１０−５ＭＯＥギャップマー、３−１０−４ＭＯＥギャップマー、３−１０−７ＭＯＥギャップマー、６−７−６ＭＯＥギャップマー、６−８−６ＭＯＥギャップマー、もしくは５−７−５ＭＯＥギャップマーとして、またはデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド、及びｃＥｔオリゴヌクレオチドとして設計した。
【０３１７】
当該４−８−５ＭＯＥギャップマーは１７ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ４個及び５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−９−５ＭＯＥギャップマーは１９ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−１０−５ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−７−５ＭＯＥギャップマーは１７ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは７個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ３個及び４個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該３−１０−４ＭＯＥギャップマーは１７ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ３個及び４個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該３−１０−７ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ３個及び７個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該６−７−６ＭＯＥギャップマーは１９ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは７個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各６個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該６−８−６ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各６個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基はすべて、５−メチルシトシンである。
【０３１８】
デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、この中で当該ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾、ｃＥｔ糖修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。「化学組成」の縦列は各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明する。「ｋ」はｃＥｔ糖修飾を示し、「ｄ」はデオキシリボースを示し、かつ「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。
【０３１９】
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的となった５’末端ヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが、標的となったヒト遺伝子配列である３’末端ヌクレオシドを示す。以下の複数の表に列挙する各ギャップマーは、配列番号１として本明細書に命名するヒトＣＦＢｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５）、または配列番号２として本明細書に命名するヒトＣＦＢゲノム配列（ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００までを切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５）、またはその両方のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」は、こうした特定の遺伝子配列を１００％相補性で標的としないことを示す。
【表９−１】
2020036600.tif 000050
【表９−２】
2020036600.tif 000051
【表９−３】
2020036600.tif 000052
【表１０−１】
2020036600.tif 000053
【表１０−２】
2020036600.tif 000054
【表１０−３】
2020036600.tif 000055
【表１１−１】
2020036600.tif 000056
【表１１−２】
2020036600.tif 000057
【表１１−３】
2020036600.tif 000058
【表１１−４】
2020036600.tif 000059
【表１１−５】
2020036600.tif 000060
【表１２−１】
2020036600.tif 000061
【表１２−２】
2020036600.tif 000062
【表１２−３】
2020036600.tif 000063
【表１２−４】
2020036600.tif 000064
【表１３−１】
2020036600.tif 000065
【表１３−２】
2020036600.tif 000066
【表１３−３】
2020036600.tif 000067
【表１３−４】
2020036600.tif 000068
【表１３−５】
2020036600.tif 000069
【表１４−１】
2020036600.tif 000070
【表１４−２】
2020036600.tif 000071
【表１４−３】
2020036600.tif 000072
【表１４−４】
2020036600.tif 000073
【０３２０】
（実施例５：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）のアンチセンス阻害）
ヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＣＦＢｍＲＮＡに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で培養したＨｅｐＧ２細胞へ電気穿孔法を用いて
２，０００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３２１】
以下の複数の表における新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、４−８−５ＭＯＥギャップマー、５−８−５ＭＯＥギャップマー、５−９−５ＭＯＥギャップマー、５−１０−５ＭＯＥギャップマー、６−７−６ＭＯＥギャップマー、３−１０−５ＭＯＥギャップマー、または６−８−６ＭＯＥギャップマーとして設計した。
【０３２２】
当該４−８−５ＭＯＥギャップマーは１７ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ４個及び５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−８−５ＭＯＥギャップマーは１８ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−９−５ＭＯＥギャップマーは１９ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−１０−５ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該３−１０−５ＭＯＥギャップマーは１８ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ３個及び５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該６−７−６ＭＯＥギャップマーは１９ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは７個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各６個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該６−８−６ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各６個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基はすべて、５−メチルシトシンである。
【０３２３】
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的となった５’末端ヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが、標的となったヒト遺伝子配列である３’末端ヌクレオシドを示す。以下の複数の表に列挙する各ギャップマーは、配列番号１として本明細書に命名するヒトＣＦＢｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５）、または配列番号２として本明細書に命名するヒトＣＦＢゲノム配列（ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００までを切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５）、またはその両方のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」は、こうした特定の遺伝子配列を１００％相補性で標的としないことを示す。
【表１５−１】
2020036600.tif 000074
【表１５−２】
2020036600.tif 000075
【表１５−３】
2020036600.tif 000076
【表１５−４】
2020036600.tif 000077
【表１６−１】
2020036600.tif 000078
【表１６−２】
2020036600.tif 000079
【表１６−３】
2020036600.tif 000080
【表１６−４】
2020036600.tif 000081
【表１６−５】
2020036600.tif 000082
【表１７−１】
2020036600.tif 000083
【表１７−２】
2020036600.tif 000084
【表１７−３】
2020036600.tif 000085
【表１７−４】
2020036600.tif 000086
【０３２４】
（実施例６：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）のアンチセンス阻害）
ヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＣＦＢｍＲＮＡに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で培養したＨｅｐＧ２細胞へ電気穿孔法を用いて１，０００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３２５】
以下の複数の表における新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドとして設計した。デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリ
ゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、この中で、当該ヌクレオシドはＭＯＥ糖修飾、ｃＥｔ糖修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。「化学組成」の縦列は、各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明する。「ｋ」はｃＥｔ糖修飾を示し、「ｄ」はデオキシリボースを示し、かつ「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。
【０３２６】
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的となった５’末端ヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが、標的となったヒト遺伝子配列である３’末端ヌクレオシドを示す。以下の複数の表に列挙する各ギャップマーは、配列番号１として本明細書に命名するヒトＣＦＢｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５）、または配列番号２として本明細書に命名するヒトＣＦＢゲノム配列（ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００までを切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５）、またはその両方のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」は、こうした特定の遺伝子配列を１００％相補性で標的としないことを示す。
【表１８−１】
2020036600.tif 000087
【表１８−２】
2020036600.tif 000088
【表１８−３】
2020036600.tif 000089
【表１８−４】
2020036600.tif 000090
【０３２７】
（実施例７：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）のアンチセンス阻害）
ヒト補体Ｂ因子（ＣＦＢ）核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＣＦＢｍＲＮＡに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で培養したＨｅｐＧ２細胞へ電気穿孔法を用いて５００ｎＭアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３２８】
以下の複数の表における新たに設計したキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドを、５−８−５ＭＯＥギャップマー、５−９−５ＭＯＥギャップマー、５−１０−５ＭＯＥギャップマー、６−７−６ＭＯＥギャップマー、３−１０−５ＭＯＥギャップマー、または６−８−６ＭＯＥギャップマーとして設計した。
【０３２９】
デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドは１６ヌクレオシド長であり、この中で当該ヌクレオシドは、ＭＯＥ糖修飾、ｃＥｔ糖
修飾、またはデオキシ修飾のいずれかを有する。「化学組成」の縦列は各オリゴヌクレオチドの糖修飾を説明する。「ｋ」はｃＥｔ糖修飾を示し、「ｄ」はデオキシリボースを示し、かつ「ｅ」はＭＯＥ修飾を示す。
【０３３０】
当該５−８−５ＭＯＥギャップマーは１８ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−９−５ＭＯＥギャップマーは１９ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは９個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該５−１０−５ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該３−１０−５ＭＯＥギャップマーは１８ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、それぞれ３個及び５個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該６−７−６ＭＯＥギャップマーは１９ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは７個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各６個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。当該６−８−６ＭＯＥギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、各６個のヌクレオシドを含む５’方向及び３’方向にあるウィングセグメントによって隣接されている。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基はすべて、５−メチルシトシンである。
【０３３１】
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的となった５’末端ヌクレオシドを示す。「終止部位」は、ギャップマーが、標的となったヒト遺伝子配列である３’末端ヌクレオシドを示す。以下の複数の表に列挙する各ギャップマーは、配列番号１として本明細書に命名するヒトＣＦＢｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１７１０．５）、または配列番号２として本明細書に命名するヒトＣＦＢゲノム配列（ヌクレオチド３１８５２０００からヌクレオチド３１８６１０００までを切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿００７５９２．１５）、またはその両方のいずれかを標的とする。「ｎ／ａ」は、こうした特定の遺伝子配列を１００％相補性で標的としないことを示す。
【表１９−１】
2020036600.tif 000091
【表１９−２】
2020036600.tif 000092
【表１９−３】
2020036600.tif 000093
【表１９−４】
2020036600.tif 000094
【表２０−１】
2020036600.tif 000095
【表２０−２】
2020036600.tif 000096
【表２０−３】
2020036600.tif 000097
【表２０−４】
2020036600.tif 000098
【表２０−５】
2020036600.tif 000099
【表２１−１】
2020036600.tif 000100
【表２１−２】
2020036600.tif 000101
【表２１−３】
2020036600.tif 000102
【表２１−４】
2020036600.tif 000103
【表２２−１】
2020036600.tif 000104
【表２２−２】
2020036600.tif 000105
【表２２−３】
2020036600.tif 000106
【表２２−４】
2020036600.tif 000107
【表２３−１】
2020036600.tif 000108
【表２３−２】
2020036600.tif 000109
【表２３−３】
2020036600.tif 000110
【表２３−４】
2020036600.tif 000111
【表２３−５】
2020036600.tif 000112
【表２３−６】
2020036600.tif 000113
【表２４−１】
2020036600.tif 000114
【表２４−２】
2020036600.tif 000115
【表２４−３】
2020036600.tif 000116
【表２４−４】
2020036600.tif 000117
【０３３２】
（実施例８：５−１０−５ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＣＦＢの用量依存的アンチセンス阻害）
ＣＦＢｍＲＮＡのインビトロ阻害を呈する先に記載した試験由来のギャップマーを選択し、種々の用量でＨｅｐＧ２細胞において検査した。細胞をウェルあたり２０，０００個の細胞密度で播種し、以下の表に特定するように、電気穿孔法を用いて０．３１３μＭ、０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５０μＭ、５．００μＭ、または１０．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３３３】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示す。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞において用量依存的な様式で低下した。
【表２５】
2020036600.tif 000118
【０３３４】
（実施例９：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＣＦＢの用量依存的アンチセンス阻害）
【０３３５】
ＣＦＢｍＲＮＡのインビトロ阻害を呈する先に記載した試験由来のギャップマーを選択し、種々の用量でＨｅｐＧ２細胞において検査した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を用いるいくつかの実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す複数の個別の表に示す。細胞をウェルあたり２０，０００個の細胞密度で播種し、以下の表に特定するように、電気穿孔法を用いて０．０８μＭ、０．２５μＭ、０．７４μＭ、２．２２μＭ、６．６７μＭ、及び２０．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３３６】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示す。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した細胞において用量依存的な様式で低下した。
【表２６】
2020036600.tif 000119
【表２７】
2020036600.tif 000120
【表２８】
2020036600.tif 000121
【表２９】
2020036600.tif 000122
【表３０】
2020036600.tif 000123
【表３１】
2020036600.tif 000124
【０３３７】
（実施例１０：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＣＦＢの用量依存的アンチセンス阻害）
ＣＦＢｍＲＮＡのインビトロ阻害を呈する先に記載した試験由来のギャップマーを選択し、種々の用量でＨｅｐＧ２細胞において検査した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を用いるいくつかの実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す複数の個別の表に示す。細胞をウェルあたり２０，０００個の細胞密度で播種し、以下の表に具体化するように、電気穿孔法を用いて０．０６μＭ、０．２５μＭ、１．００μＭ、及び４．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３３８】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示す。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した細胞において用量依存的な様式で低下した。
【表３２】
2020036600.tif 000125
【表３３】
2020036600.tif 000126
【表３４】
2020036600.tif 000127
【表３５】
2020036600.tif 000128
【表３６】
2020036600.tif 000129
【０３３９】
（実施例１１：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＣＦＢの用量依存的アンチセンス阻害）
ＣＦＢｍＲＮＡのインビトロ阻害を呈する先に記載した試験由来のギャップマーを選択し、種々の用量でＨｅｐＧ２細胞において検査した。さらに、デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ５９４４３０は、ＩＳＩＳ５８８８７０、別のデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド、及びｃＥｔオリゴヌクレオチドと同じ配列（ＣＴＣＣＴＴＣＣＧＡＧＴＣＡＧＣ、配列番号５４９）及び標的領域（配列番号１の標的開始部位２１９５及び配列番号２の標的開始部位６９８３）を用いて設計した。ＩＳＩＳ５９４４３０は、３−１０−３ｃＥｔギャップマーである。
【０３４０】
細胞をウェルあたり２０，０００個の細胞密度で播種し、以下の表に特定するように、電気穿孔法を用いて０．０１μＭ、０．０４μＭ、０．１２μＭ、０．３７μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、及び１０．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＣＦＢｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定するように、全ＲＮＡ含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【０３４１】
各オリゴヌクレオチドの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）も示す。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した細胞において用量依存的な様式で低下した。
【表３７】
2020036600.tif 000130
【０３４２】
（実施例１２：ＣＤ１マウスにおけるヒトＣＦＢを標的とするＭＯＥギャップマーの耐容性）
ＣＤ１（登録商標）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，マサチューセッツ州）は、多目的マウスモデルであり、安全性及び効能の検査に頻繁に利用される。先に記載した試験から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて当該マウスを処置し、種々の血漿化学物質マーカーのレベルの変化について評価した。
【０３４３】
（試験１（５−１０−５ＭＯＥギャップマーを使用））
７週齢雄ＣＤ１マウスの複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを１週間に１回、６週間皮下注射した。雄ＣＤ１マウスの１つの群にＰＢＳを１週間に１回、６週間皮下注射した。マウスの１群に１００ｍｇ／ｋｇの対照オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ１４１９２３（ＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣ、本明細書で配列番号８０９と命名、公知のネズミ標的を有さない５−１０−５ＭＯＥギャップマー）を１週間に１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３４４】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表３８】
2020036600.tif 000131
【０３４５】
（重量）
マウスの体重をマウスの屠殺前の第４０日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表３９】
2020036600.tif 000132
【０３４６】
（試験２（５−１０−５ＭＯＥギャップマーを使用））
６〜８週齢の雄ＣＤ１マウスの複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを１週間に１回、６週間注射した。雄ＣＤ１マウスの２つの群にＰＢＳを１週間に１回、６週間皮下注射した。マウスの１つの群に１００ｍｇ／ｋｇの対照オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ１４１９２３を１週間に１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後
にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３４７】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４０】
2020036600.tif 000133
【０３４８】
（重量）
マウスの体重を４２日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを４５日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４１】
2020036600.tif 000134
【０３４９】
（試験３（５−１０−５ＭＯＥギャップマーを使用））
６〜８週齢の雄ＣＤ１マウスの複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを１週間に１回、６週間皮下注射した。雄ＣＤ１マウスの２つの群にＰＢＳを１週間に１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３５０】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果は以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４２】
2020036600.tif 000135
【０３５１】
（重量）
マウスの体重を４２日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを４２日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４３】
2020036600.tif 000136
【０３５２】
（試験４（（Ｓ）ｃＥｔギャップマーならびにデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオ
リゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドを使用）
１０週齢の雄ＣＤ１マウスの複数の群に、先に記載した試験からの５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを１週間に１回、６週間皮下注射した。加えて、２つのオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ５９４４３１及びＩＳＩＳ５９４４３２を３−１０−３ｃＥｔギャップマーとして設計し、これらも本試験において検査した。ＩＳＩＳ５９４４３１（ＡＣＣＴＣＣＴＴＣＣＧＡＧＴＣＡ、配列番号５５０）は、ＩＳＩＳ５８８８７１、デオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーと同じ領域を標的とする（配列番号１の標的開始部位２１９７及び配列番号２の標的開始部位６９８５）。ＩＳＩＳ５９４４３２（ＴＧＧＴＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＣ、配列番号５４２）は、ＩＳＩＳ５８８８７２、デオキシ、ＭＯＥ及びｃＥｔギャップマーと同じ領域を標的とする（配列番号１の標的開始部位１５４及び配列番号２の標的開始部位１８７５）。
【０３５３】
雄ＣＤ１マウスの２つの群にＰＢＳを１週間に１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３５４】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４４】
2020036600.tif 000137
【０３５５】
（重量）
マウスの体重を３９日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを４２日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４５】
2020036600.tif 000138
【０３５６】
（試験５（ＭＯＥギャップマー、（Ｓ）ｃＥｔギャップマーならびにデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチド））
８〜９週齢の雄ＣＤ１マウスの複数の群に５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した。雄ＣＤ１マウスの２つの群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３５７】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果は以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４６】
2020036600.tif 000139
【０３５８】
（重量）
マウスの体重を４０日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを４２日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４７】
2020036600.tif 000140
【０３５９】
（試験６（デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドを使用））
８〜９週齢の雄ＣＤ１マウスの複数の群に５０ｍｇ／ｋｇのデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した。雄ＣＤ１マウスの２つの群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３６０】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、ビリルビン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４８】
2020036600.tif 000141
【０３６１】
（重量）
マウスの体重を４０日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを４５日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表４９】
2020036600.tif 000142
【０３６２】
（試験７（ＭＯＥギャップマーならびにデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドを使用））
８〜９週齢の雄ＣＤ１マウスの複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した。雄ＣＤ１マウスの１つの群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３６３】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表５０】
2020036600.tif 000143
【０３６４】
（重量）
マウスの体重を４４日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを４９日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、
さらなる試験において除外した。
【表５１】
2020036600.tif 000144
【０３６５】
（試験８（ＭＯＥギャップマー、デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチド、ならびにｃＥｔギャップマーを使用））
８〜９週齢の雄ＣＤ１マウスの複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＭＯＥギャップマー、または５０ｍｇ／ｋｇのデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドもしくはｃＥｔギャップマーを週１回、６週間皮下注射した。雄ＣＤ１マウスの１つの群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３６６】
（血漿化学物質マーカー）
肝機能及び腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びＢＵＮの血漿レベルを測定した。本結果は以下の表に示す。
【表５２】
2020036600.tif 000145
【０３６７】
（重量）
マウスの体重を３６日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを４３日目に屠殺した後に測定した。器官重量についての結果を、体重に対する比として表し、ＰＢＳ対照比に対して正規化した。
【表５３】
2020036600.tif 000146
【０３６８】
（サイトカインアッセイ）
マウス全群から得た血液をＩＬ−６、ＭＤＣ、ＭＩＰ１β、ＩＰ−１０、ＭＣＰ１、ＭＩＰ−１α、及びＲＡＮＴＥＳのような種々のサイトカインレベルの測定のために、Ａｎｔｅｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓへ送付した。本結果を表５４に示す。
【表５４】
2020036600.tif 000147
【０３６９】
（血液学的アッセイ）
マウス全群から得た血液を、ヘマトクリット（ＨＣＴ）ならびにＷＢＣ、ＲＢＣ、及び血小板のような種々の血液細胞の、ならびに総ヘモグロビン（Ｈｂ）含有量の測定のために、Ａｎｔｅｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓへ送付した。本結果を表５５に示す。
【表５５】
2020036600.tif 000148
【０３７０】
（実施例１３：スプラーグ・ドーリー系ラットにおけるヒトＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性）
スプラーグ・ドーリー系ラットは、安全性および抗のうの評価に使用する多目的モデルである。当該ラットを、先の実施例において説明した試験由来のＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学物質マーカーのレベルの変化について評価した。
【０３７１】
（試験１（５−１０−５ＭＯＥギャップマーを使用））
７〜８週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを１２時間の明暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａラット固形食ｄｉｅｔ５００１を自由摂餌とした。各４匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に１００ｍｇ／ｋｇの５−１０−５ＭＯＥギャップマーを週１回、６週間皮下注射した。６匹のラットからなる１つの対照群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３７２】
（肝機能）
肝機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、本結果をＩＵ／Ｌで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表５６】
2020036600.tif 000149
【０３７３】
（腎機能）
腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、ｍｇ／ｄＬで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表５７】
2020036600.tif 000150
【０３７４】
（重量）
体重測定を３９日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、４２日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
【表５８】
2020036600.tif 000151
【０３７５】
（試験２（デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドを使用））
９〜１０週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを１２時間の明暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａラット固形食ｄｉｅｔ５００１を自由摂餌とした。各４匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド、及びｃＥｔオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した。各３匹のラットからなる２つの対照群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３７６】
（肝機能）
肝機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを４２日目に測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、ならびにアルブミンの血漿レベルを測定したので、本結果を以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表５９】
2020036600.tif 000152
【０３７７】
（腎機能）
腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、ｍｇ／ｄＬで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表６０】
2020036600.tif 000153
【０３７８】
（重量）
体重測定を３９日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、４２日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
【表６１】
2020036600.tif 000154
【０３７９】
（試験３（ＭＯＥギャップマーを使用））
９〜１０週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを１２時間の明暗周期で維持し、Ｐｕ
ｒｉｎａラット固形食ｄｉｅｔ５００１を自由摂餌とした。各４匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＭＯＥギャップマーを週１回、６週間皮下注射した。各６匹のラットからなる１つの対照群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３８０】
（肝機能）
肝機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを４３日目に測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定したので、本結果を、ＩＵ／Ｌで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表６２】
2020036600.tif 000155
【０３８１】
（腎機能）
腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、ｍｇ／ｄＬで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表６３】
2020036600.tif 000156
【０３８２】
（重量）
体重測定を３９日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、４２日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
【表６４】
2020036600.tif 000157
【０３８３】
（試験４（ＭＯＥギャップマーを使用））
９〜１０週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを１２時間の明暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａラット固形食ｄｉｅｔ５００１を自由摂餌とした。各４匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＭＯＥギャップマーを週１回、６週間皮下注射した。各６匹のラットからなる１つの対照群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３８４】
（肝機能）
肝機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを４２日目に測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定したので、本結果を、ＩＵ／Ｌで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表６５】
2020036600.tif 000158
【０３８５】
（腎機能）
腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、ｍｇ／ｄＬで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表６６】
2020036600.tif 000159
【０３８６】
（重量）
体重測定を３９日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、４２日目に本試験の終了時に測定、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
【表６７】
2020036600.tif 000160
【０３８７】
（試験５（ＭＯＥギャップマーならびにデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドを使用））
９〜１０週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを１２時間の明暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａラット固形食ｄｉｅｔ５００１を自由摂餌とした。各４匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＭＯＥギャップマーを週１回、６週間皮下注射した。各６匹のラットからなる１つの対照群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３８８】
（肝機能）
肝機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを４２日目に測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定したので、本結果を、ＩＵ／Ｌで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表６８】
2020036600.tif 000161
【０３８９】
（腎機能）
腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンの血漿レベル及び尿中レベルを測定した。結果を、ｍｇ／ｄＬで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表６９】
2020036600.tif 000162
【表７０】
2020036600.tif 000163
【０３９０】
（重量）
体重測定を３９日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、４２日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
【表７１】
2020036600.tif 000164
【０３９１】
（試験６（ＭＯＥギャップマー、デオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチド、ならびにｃＥｔギャップマーを使用））
雄ラットを１２時間の明暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａ標準ラット固形食ｄｉｅｔ５００１を自由摂餌とした。各４匹のラットからなる複数の群に１００ｍｇ／ｋｇのＭＯＥギャップマーまたは５０ｍｇ／ｋｇのデオキシオリゴヌクレオチド、ＭＯＥオリゴヌクレオチド及びｃＥｔオリゴヌクレオチドもしくはｃＥｔギャップマーを週１回、６週間皮下注射した。各４匹のラットからなる１つの対照群にＰＢＳを週１回、６週間皮下注射した。最後の投与の４８時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３９２】
（肝機能）
肝機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを４２日目に測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定したので、本
結果を、ＩＵ／Ｌで表した以下の表に示す。
【表７２】
2020036600.tif 000165
【０３９３】
（腎機能）
腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置（日立オリンパスＡＵ４００ｅ，ニューヨーク州メルヴィル市）を用いて総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを測定した。結果を、以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
【表７３】
2020036600.tif 000166
【０３９４】
（重量）
体重測定を３９日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、４２日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量についての結果を、体重に対する比として表し、ＰＢＳ対照比に対して正規化した。
【表７４】
2020036600.tif 000167
【０３９５】
（実施例１４：ｈＣＦＢトランスジェニックマウスにおけるＣＦＢｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの効能）
選択した化合物を、ヒトＣＦＢトランスジェニックマス樹立系統第６番における効能について検査した。ヒトＣＦＢ遺伝子は第６染色体の位置３１９１３７２１〜３１９１９８
６１に位置する。当該ＣＦＢ配列を含有するフォスミド（ＡＢＣ１４−５０９３３２００Ｃ２３）を選択して、ヒトＣＦＢ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作出した。ＣｌａＩ（３１９２６６１２）及びＡｇｅＩ（３１９２６８１５）制限酵素を使用して、前核注射（ｐｒｏｎｕｃｌｅａｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）用の、ＣＦＢ遺伝子を含有する２２，１２７ｂｐ断片を作製した。ＤＮＡは、ＰｖｕＩを用いた制限酵素分析によって確認した。２２，１２７ｂｐのＤＮＡ断片をＣ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ胚へと注射した。６個の陽性樹立系統を繁殖させた。樹立系統第６番は、肝臓ヒトＣＦＢｍＲＮＡを発現し、第３世代と交雑した。第３世代マウスからの子孫を用いて、ヒトＣＦＢｍＲＮＡ減少についてヒトＣＦＢ  ＡＳＯを評価した。
【０３９６】
（処置）
各３匹のマウスからなる複数の群に５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを週２回、第一の週に皮下注射した後、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを週１回さらに３週間投与した。４匹のマウスからなる１つの対照群にＰＢＳを週２回、第一の週に、さらに３週間について第一の週に皮下注射した。最後の投与の４８時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
【０３９７】
（ＲＮＡ分析）
投与期間の終了時に、ＣＦＢｍＲＮＡレベルのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝臓および腎臓からＲＮＡを抽出した。ヒトＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３４５９を用いて測定した。ＣＦＢｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）に対して正規化し、またハウスキーピング遺伝子シクロフィリンに対しても正規化した。結果を、対照と比較したＣＦＢｍＲＮＡ発現の阻害％として算出した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて、肝臓におけるヒトＣＦＢｍＲＮＡレベルの阻害をもたらした。
【表７５】
2020036600.tif 000168
【０３９８】
（実施例１５：ネズミＣＦＢのインビボでのアンチセンス阻害）
ネズミＣＦＢｍＲＮＡ（本明細書に配列番号５として組み込まれたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００８１９８．２）を標的とするいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計した。各オリゴヌクレオチドの標的開始部位および配列は、以下の表に記載する。以下の表におけるキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計した。当該ギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、この中で、中央
ギャップセグメントは１０個の２’−デオキシヌクレオシドから構成され、各５個のヌクレオシドを含むウィングによって（５’方向及び３’方向における）両側で隣接されている。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有している。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基はすべて、５−メチルシトシンである。
【表７６】
2020036600.tif 000169
【０３９９】
（処置）
各４匹のＣ５７ＢＬ／６マウスからなる複数の群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ５１６２６９、ＩＳＩＳ５１６２７２、ＩＳＩＳ５１６３２３、ＩＳＩＳ５１６３３０、またはＩＳＩＳ５１６３４１を毎週、３週間注射して投与した。対照群のマウスに、リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）を毎週、３週間注射して投与した。
【０４００】
（ＣＦＢ  ＲＮＡ分析）
本試験の終了時に、ＣＦＢのリアルタイムＰＣＲ分析用に、プライマープローブセットＲＴＳ３４３０（順方向配列ＧＧＧＣＡＡＡＣＡＧＣＡＡＴＴＴＧＴＧＡ、本明細書で配列番号８１６と命名；逆方向配列ＴＧＧＣＴＡＣＣＣＡＣＣＴＴＣＣＴＴＧＴ、本明細書で配列番号８１７と命名；プローブ配列ＣＴＧＧＡＴＡＣＴＧＴＣＣＣＡＡＴＣＣＣＧＧＴＡＴＴＣＣＸ、本明細書で配列番号８１８と命名）を用いてＲＮＡを肝組織から抽出した。ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いて正規化した。以下の表に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドのうちのいくつかは、ＰＢＳ対照を上回るネズミＣＦＢの減少を達成した。結果を、対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【表７７】
2020036600.tif 000170
【０４０１】
（タンパク質分析）
ＣＦＢタンパク質レベルを、腎臓、肝臓、血漿において、及び眼において、ヤギ抗ＣＦＢ抗体（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いるウェスタンブロットによって測定した。
結果を、ＰＢＳ対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。「ｎ／ａ」は、その試料について測定をしなかったことを示す。以下の表に示すように、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるＣＦＢのアンチセンス阻害は、種々の組織におけるＣＦＢタンパク質の減少を結果的に生じた。以下の表に示すように、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの全身投与は、眼におけるＣＦＢレベルを低下させる上で有効であった。
【表７８】
2020036600.tif 000171
【０４０２】
（実施例１６：ネズミＣＦＢの用量依存的アンチセンス阻害）
各４匹のＣ５７ＢＬ／６マウスからなる複数の群に、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ５１６２７２、及びＩＳＩＳ５１６３２３を毎週、６週間注射して投与した。別の２つの群のマウスに、１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ５１６３３０またはＩＳＩＳ５１６３４１を毎週、６週間注射して投与した。２つの対照群のマウスにリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）を毎週、６週間注射して投与した。
【０４０３】
（ＣＦＢ  ＲＮＡ分析）
ＣＦＢのリアルタイムＰＣＲ分析用に、プライマープローブセットＲＴＳ３４３０を用いてＲＮＡを肝組織及び腎組織から抽出した。ｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いて正規化した。以下の表に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照を上回るネズミＣＦＢの用量依存的減少を達成した。結果を、対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【表７９】
2020036600.tif 000172
【０４０４】
（タンパク質分析）
ＣＦＢタンパク質レベルを、血漿中で、ヤギ抗ＣＦＢ抗体（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いるウェスタンブロットによって測定した。以下の表に示すように、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドによるＣＦＢのアンチセンス阻害は、ＣＦＢタンパク質の減少を結果的
に生じた。結果を、ＰＢＳ対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。「ｎ／ａ」は、その試料について測定をしなかったことを示す。
【０４０５】
ＣＦＢタンパク質レベルは、眼においてもウェスタンブロットによって測定した。処置群はすべて、９５％のＣＦＢの阻害を実証するとともに、いくつかの試料測定は本アッセイの検出レベルを下回っていた。
【表８０】
2020036600.tif 000173
【０４０６】
（実施例１７：ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウスモデルにおけるＣＦＢのアンチセンス阻害の効果）
ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１は、狼瘡の最古の古典的モデルであり、当該モデルにおいてマウスは狼瘡患者の重度の狼瘡様表現型に匹敵する当該表現型を発症する（Ｔｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．Ｎ．及びＤｉｘｏｎ，Ｆ．Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第３７巻，２６９〜３９０頁，１９８５）。これらの狼瘡様表現型には、リンパ節腫、巨脾、その大部分がＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ３である抗ｄｓＤＮＡ  ＩｇＧを含む高い血清抗核自己抗体（ＡＮＡ）、ならびに５〜６か月齢で明らかとなり，１０〜１２ヶ月齢で腎疾患及び死亡に至る免疫複合体仲介性糸球体腎炎（ＧＮ）が含まれる。
【０４０７】
（試験１）
試験は、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置が、マウスモデルにおいて腎病態を改善するであろうということを実証するために実施した。１７週齢の雌ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。各１６匹のマウスからなる複数の群が、１００μｇ／ｋｇ／週のＩＳＩＳ５１６２７２またはＩＳＩＳ５１６３２３の複数回用量を２０週間受けた。１６匹のマウスからなる別の群が、１００μｇ／ｋｇ／週の対照オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ１４１９２３の複数回用量を２０週間受けた。１０匹のマウスからなる別の群が、ＰＢＳの複数回用量を２０週間受け、その他の群すべてが比較される対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した４８時間後に収集した。
【０４０８】
（ＣＦＢ  ＲＮＡ分析）
ＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ３４３０を用いて、ＣＦＢのリアルタイムＰＣＲ分析のために肝臓及び腎臓の組織から抽出した。ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を使用して正規化した。以下の表に示すように、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドのうちのいくつかは、ＰＢＳ対照を上回ってネズミＣＦＢの減少を達成した。結果を、対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【表８１】
2020036600.tif 000174
【０４０９】
（タンパク尿）
タンパク尿は、本マウスモデルにおける動物の６０％において予期される。重度のタンパク尿の累積的発生率は、臨床分析装置を用いて総タンパク質対クレアチニン比を算出することによって測定した。本結果を、以下の表に示し、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、ＰＢＳ対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して、当該マウスにおけるタンパク尿の低下を達成したことを実証している。
【表８２】
2020036600.tif 000175
【０４１０】
（生存）
当該マウスの生存を、処置の開始時及びその後再度２０週目に当該マウスの計数を維持することによってモニターした。本結果を、以下の表に示し、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、ＰＢＳ対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して、当該マウスにおける生存を高めたことを実証している。
【表８３】
2020036600.tif 000176
【０４１１】
（糸球体沈着）
腎臓の糸球体におけるＣ３沈着及びＩｇＧ沈着の量を、抗Ｃ３抗体を用いた免疫組織化学反応によってによって測定した。本結果を、以下の表に示し、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、ＰＢＳ対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して腎糸球体におけるＣ３及びＩｇＧの両沈着の低下を達成
したことを実証している。
【表８４】
2020036600.tif 000177
【０４１２】
（試験２）
１６週齢の雌ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。１０匹のマウスからなる１つの群は、１００μｇ／ｋｇ／週のＩＳＩＳ５１６３２３の複数回用量を１２週間受けた。１０匹のマウスからなる別の群は、ＰＢＳの複数回用量を１２週間受け、その他の群すべてと比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した４８時間後に収集した。
【０４１３】
（ＣＦＢ  ＲＮＡ分析）
ＲＮＡを、プライマープローブセットＲＴＳ３４３０を用いて、ＣＦＢのリアルタイムＰＣＲ分析のために肝臓及び腎臓の組織から抽出した。以下の表に示すように、ＩＳＩＳ５１６３２３を用いた処置は、ＰＢＳ対照を上回ってネズミＣＦＢの減少を達成した。結果を、対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【表８５】
2020036600.tif 000178
【０４１４】
（タンパク尿）
重度のタンパク尿の累積的発生率を、総タンパク質対クレアチニン比を測定することによって、及び総ミクロアルブミンレベルを測定することによって評価した。本結果を、以下の表に示し、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、ＰＢＳ対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して当該マウスにおけるタンパク尿を低下させたことを実証している。
【表８６】
2020036600.tif 000179
【表８７】
2020036600.tif 000180
【０４１５】
（生存）
当該マウスの生存を、処置の開始時及びその後さらに１２週目にマウスの計数を維持することによってモニターした。本結果を、以下の表に示し、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、ＰＢＳ対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して当該マウスにおける生存を高めたことを実証している。
【表８８】
2020036600.tif 000181
【０４１６】
（実施例１８：ＭＲＬマウスモデルにおけるＣＦＢのアンチセンス阻害の効果）
ＭＲＬ／ｌｐｒループス腎炎マウスモデルは、二重陰性（ＣＤ４−ＣＤ８−）及びＢ２２０＋Ｔ細胞の蓄積によるリンパ節腫を特徴とするＳＬＥ様表現型を発症する。当該マウスは、加速した死亡率を示す。加えて、当該マウスは、高濃度の循環免疫グロブリンを有しており、ＡＮＡ、抗ｓｓＤＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ、抗Ｓｍ、及びリウマチ因子のような自己抗体の上昇したレベルを含み、結果的に多量の免疫複合体を生じる（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｂ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４８：１１９８〜１２１５，１９７８）。
【０４１７】
（処置）
試験は、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が本マウスモデルにおける腎病態を逆転させるかどうかを調べるために実施した。１４週齢の雌ＭＲＬ／ｌｐｒマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。１０匹のマウスからなる１つの群は、５０μｇ／ｋｇ／週のＩＳＩＳ５１６３２３の複数回用量を７週間受けた。１０匹のマウスからなる別の群は、５０μｇ／ｋｇ／週の対照オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ１４１９２３の複数回用量を７週間受けた。１０匹のマウスからなる別の群は、ＰＢＳの複数回用量を７週間受け、その他の群全部と比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した４８時間後に収集した。
【０４１８】
（ＣＦＢ  ＲＮＡ分析）
ＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ３４３０を用いて、ＣＦＢのリアルタイムＰＣＲ分析のために肝組織から抽出した。以下の表に示すように、ＩＳＩＳ５１６３２３は、ＰＢＳ対照を上回ってＣＦＢを減少させた。結果を、対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【表８９】
2020036600.tif 000182
【０４１９】
（腎病態）
腎病態を、２つの方法によって評価した。腎臓の組織学的切片をヘマトキシリン及びエオシンで染色した。ＰＢＳ対照は、糸球体硬化の１つの症状である複数糸球体分枝型（ｍｕｌｔｉｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ）半月体管状円柱の存在を示した。対照的に、ＩＳＩＳ５１６３２３で処置したマウス由来の切片は、最小限のボーマン嚢線維症への変化、中等度〜重度の分節状メサンギウム細胞の増殖及び糸球体基底膜肥厚化を伴いながら、半月体管状円柱がないことを示した。
【０４２０】
腎臓におけるＣ３の蓄積も、抗Ｃ３抗体を用いた免疫組織学的反応によって評価した。全腎Ｃ３免疫組織化学反応強度スコアを、腎臓あたり１０個の糸球体を捕捉すること、及び陽性Ｃ３染色強度を算出することによって計算した。本結果を、以下の表に示し、ＩＳＩＳ５１６３２３を用いた処置は、対照群と比較して腎Ｃ３蓄積を低下させたことを実証している。
【表９０】
2020036600.tif 000183
【０４２１】
（血漿Ｃ３レベル）
ＣＦＢの減少は、代替補体経路の活性化を阻害し、Ｃ３の消費を防止し、血漿Ｃ３レベルの明らかな上昇をもたらす。終端点血由来の血漿Ｃ３レベルを、臨床分析装置によって測定した。本結果を、以下の表に示し、ＩＳＩＳ５１６３２３を用いた処置が、対照群と比較して血漿中のＣ３レベルを高めた（ｐ＜０．００１）ことを実証している。
【表９１】
2020036600.tif 000184
本結果は、ＣＦＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、当該ループスマウスモデルにおける腎病態を逆転させることを示している。
【０４２２】
（実施例１９：ＣＦＨ  ＨｅｔマウスモデルにおけるＣＦＢのアンチセンス阻害の効果
）
ＣＦＨ異種接合性（ＣＦＨ  Ｈｅｔ、ＣＦＨ＋／−）マウスモデルは、全長のマウスタンパク質との組み合わせで突然変異体Ｈ因子タンパク質を発現する（Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７．２０４：１２４９〜１２５６）。腎組織構造は、当該マウスにおいて最長６か月齢まで正常のままである。
【０４２３】
（試験１）
６週齢の各８匹のＣＦＨ＋／−マウスからなる複数の群は、７５ｍｇ／ｋｇ／週のＩＳＩＳ５１６３２３またはＩＳＩＳ５１６３４１の複数回用量を６週間受けた。８匹のマウスからなる別の群は、７５ｍｇ／ｋｇ／週の対照オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ１４１９２３の複数回用量を６週間受けた。８匹のマウスからなる別の群は、ＰＢＳの複数回用量を６週間受け、その他の群全部と比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した４８時間後に収集した。
【０４２４】
（ＣＦＢ  ＲＮＡ分析）
ＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ３４３０を用いて、ＣＦＢのリアルタイムＰＣＲ分析のために肝臓及び腎臓の組織から抽出した。以下の表に示すように、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照を上回ってＣＦＢを減少させた。結果を、対照と比較したＣＦＢの阻害％として示す。
【表９２】
2020036600.tif 000185
【０４２５】
（血漿Ｃ３レベル）
ＣＦＢの減少は、代替補体経路の活性化を阻害し、Ｃ３消費を防止し、血漿Ｃ３レベルの明らかな上昇をもたらす。終端点血収集由来の血漿Ｃ３レベルを、臨床分析装置によって測定した。本結果を、以下の表に示し、ＩＳＩＳ５１６３２３を用いた処置が、血漿における正常レベルへとＣ３を高めたことを実証している。
【表９３】
2020036600.tif 000186
【０４２６】
（試験２）
各５匹のＣＦＨ＋／−マウスからなる複数の群は、１２．５ｍｇ／ｋｇ／週、２５ｍｇ／ｋｇ／週、５０ｍｇ／ｋｇ／週、７５ｍｇ／ｋｇ／週、または１００ｍｇ／ｋｇ／週のＩＳＩＳ５１６３２３またはＩＳＩＳ５１６３４１の複数回用量を６週間受けた。５匹のマウスからなる別の群は、７５μｇ／ｋｇ／週の対照オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ１４１９２３の複数回用量を６週間受けた。５匹のマウスからなる別の群は、ＰＢＳの複数回用
量を６週間受け、その他の群全部と比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した４８時間後に収集した。
【０４２７】
（ＣＦＢ  ＲＮＡ分析）
ＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ３４３０を用いて、ＣＦＢのリアルタイムＰＣＲ分析のために、肝臓及び腎臓の組織から抽出した。以下の表に示すように、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＢＳ対照を上回って用量依存的な様式でＣＦＢを減少させた。結果を、対照に対するＣＦＢの阻害％として示す。
【表９４】
2020036600.tif 000187
【０４２８】
（血漿Ｃ３レベル）
ＣＦＢの減少は、代替補体経路の活性化を阻害し、Ｃ３消費を防止し、血漿Ｃ３レベルの明らかな上昇をもたらす。終端点血漿収集由来の血漿Ｃ３レベルは、臨床分析装置によって測定した。本結果を、以下の表に呈し、ＣＦＢを標的とするＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを用いた処置が、血漿中のＣ３レベルを高めたことを実証している。
【表９５】
2020036600.tif 000188
【０４２９】
（実施例２０：ヒトＣＦＢを標的とするＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドのカニクイザルにおける効果）
先の複数の実施例において説明した試験から選択したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、カニクイザルを処置した。肝臓及び腎臓におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの効能及び耐容性、ならびに当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの薬物動態特性を評価した。
【０４３０】
本研究を実施した時点で、カニクイザルゲノム配列は、米国国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）データベースにおいて入手可能ではなかったので、カニクイザル遺伝子配列との交差反応性は確認できなかった。代わりに、カニクイザルにおいて使用したＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列を、相同性についてアカゲザル配列と比較した。以下に検査したヒトアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アカゲザルゲノム配列（ヌクレオチド５３６０００〜５４５０００を切断したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＷ＿００１１１６４８６．１、本明細書で配列番号３と命名）と交差反応性がある（０または１のミスマッチを伴う）。配列番号３を標的とした各オリゴヌクレオチドの開始部位及び終止部位を、以下の表に示す。「開始部位」は、ギャップマーがアカゲザル遺伝子配列において標的とする５’末端ヌクレオチドを示す。「ミスマッチ」は、アカゲザルゲノム配列とミスマッチである、ヒトオリゴヌクレオチドにおける核酸塩基数を示す。
【表９６】
2020036600.tif 000189
【０４３１】
（処置）
本試験に先立ち、当該サルを少なくとも３０日間隔離し、その間、当該動物は、全身レベルの健康状態について毎日観察した。当該サルは、２〜４歳であり、体重は２〜４ｋｇであった。各４〜６匹の無作為に割り当てた雄カニクイザルからなる１１個の群にＩＳＩＳオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを背中に時計回りの回転で１投与あたり１つの部位で４つの部位（すなわち、左、上、右、及び下）に皮下注射した。当該サルに、４回負荷用量のＰＢＳまたは４０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ５３２８００、ＩＳＩＳ５３２８０９、ＩＳＩＳ５８８５４０、ＩＳＩＳ５８８５４４、ＩＳＩＳ５８８５４８、ＩＳＩＳ５８８５５０、ＩＳＩＳ５８８５５３、ＩＳＩＳ５８８５５５、ＩＳＩＳ５８８８４８、もしくはＩＳＩＳ５９４４３０を第一の週（１日目、３日目、５日目、及び７日目）に付与し、その後、週１回、１２週間（１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目、４９日目、５６日目、６３日目、７０日目、及び８４日目）、ＰＢＳまたは４０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを投与した。ＩＳＩＳ５３２７７０は、当該群における２匹の雄及び２匹の雌のカニクイザルを用いて類似の条件で別個の試験において検査した。
【０４３２】
（肝標的の減少）
（ＲＮＡ分析）
８６日目に、肝試料及び腎試料をＣＦＢｍＲＮＡ分析のために二つ組で収集した（各およそ２５０ｍｇ）。試料は、屠殺およそ１０分以内に剖検で液体窒素中で瞬時凍結させた。
【０４３３】
ＲＮＡを、ＣＦＢのｍＲＮＡ発現の測定のリアルタイムＰＣＲのために、肝臓及び腎臓から抽出した。結果を、ＰＢＳ対照に対する、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いて正規化したｍＲＮＡの％変化として示す。ＲＮＡレベルはまた、ハウスキーピング遺伝子であるシクロフィリンＡを用いて正規化した。ＲＮＡレベルを、先に記載したプライマープローブセットＲＴＳ３４５９、またはＲＴＳ４４４５＿ＭＧＢ（順方向配列ＣＧＡＡＧＡＡＧＣＴＣＡＧＴＧＡＡＡＴＣＡＡ、本明細書で配列番号８１９と命名；逆方向配列ＴＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＣＣＴＣＴＴ、本明細書で配列番号８２０として命名、プローブ
配列ＡＧＡＣＣＡＣＡＡＧＴＴＧＡＡＧＴＣ、本明細書で配列番号８１５として命名）を用いて測定した。
【０４３４】
以下の表に示すように、ＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置は結果的に、ＰＢＳ対照と比較してＣＦＢｍＲＮＡの減少を生じた。ＣＦＢｍＲＮＡレベルの分析は、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドのいくつかが肝臓及び／または腎臓におけるＣＦＢレベルを減少させることを明らかにした。ここで、「０」は、発現レベルが阻害されていなかったことを示す。「＊」は、当該オリゴヌクレオチドが類似の条件を用いた別個の試験において検査されたことを示す。
【表９７】
2020036600.tif 000190
【表９８】
2020036600.tif 000191
【０４３５】
（タンパク質分析）
８５日目に、利用可能な動物全部からおよそ１ｍＬの血液を収集し、ＥＤＴＡのカリウム塩を含有するチューブの中に入れた。当該血液試料を、ウエットアイスの中にまたはクライオラックに即時入れ、遠心分離して（４℃、３０００ｒｐｍで１０分間）、収集の６０分以内に血漿（およそ０．４ｍＬ）を得た。ＣＦＢの血漿レベルを、ポリクローナル抗Ｂ因子抗体を用いる放射免疫拡散（ＲＩＤ）によって血漿中で測定した。本結果を、以下
の表に示す。ＩＳＩＳ５３２７７０は、別個の試験において検査し、血漿タンパク質レベルは、９１日目または９２日目にその群において測定した。
【０４３６】
血漿ＣＦＢの分析は、いくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドが持続した様式でタンパク質レベルを低下させることを明らかにした。別個の試験において検査したＩＳＩＳ５３２７７０は、ＣＦＢタンパク質レベルを９１日目／９２日目に基線値と比較して５０％ほど低下させた。血漿ＣＦＢタンパク質レベルの低下は、動物の対応する群における肝ＣＦＢｍＲＮＡレベルの低下と十分に相関している。
【表９９】
2020036600.tif 000192
【０４３７】
（耐容性試験）
（体重測定）
当該動物の全般的な健康状態に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、体重及び器官重量を測定し、以下の表に示す。「＊」は、当該オリゴヌクレオチドが類似の条件を用いた別個の試験において検査され、雌雄のサル由来の測定結果の平均であることを示す。本結果は、体重及び器官重量に及ぼすアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置の効果がアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲内であったことを示す。
【表１００】
2020036600.tif 000193
【表１０１】
2020036600.tif 000194
【０４３８】
（肝機能）
肝機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血液試料を試験群全部から収集した。血液試料は、投与４８時間後に橈側皮静脈、伏在静脈、または大腿静脈から収集した。当該サルは、血液収集の前に一晩絶食した。血液（１．５ｍＬ）は、血清分離のために抗凝固薬を含んでいない管に収集した。当該管を室温で最低９０分間維持した後、遠心分離して（およそ３，０００ｒｐｍで１０分間）、血清を得た。種々の肝機能マーカーのレベルを、東芝２００ＦＲ  ＮＥＯ化学物質分析装置（株式会社東芝、日本）を用いて測定した。
【０４３９】
ＡＬＴ及びＡＳＴの血漿レベルを測定し、本結果を、ＩＵ／Ｌで表す以下の表に示す。肝機能マーカーであるビリルビンを同様に測定し、ｍｇ／ｄＬで表す以下の表に示す。「＊」は、当該オリゴヌクレオチドが類似の条件を用いた別個の試験で検査され、雌雄のサ
ル由来の測定結果の平均であることを示す。本結果を、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドのほとんどが、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外の肝機能に対する効果を何ら有していなかったことを示す。
【表１０２】
2020036600.tif 000195
【０４４０】
（腎機能）
腎機能に及ぼすＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血液試料を試験群全部から収集した。血液試料は、投与４８時間後に橈側皮静脈、伏在静脈、または大腿静脈から収集した。当該サルは、血液収集の前に一晩絶食した。血液は、血清分離のために抗凝固薬を含んでいない管に収集した。当該管を室温で最低９０分間維持した後、遠心分離して（およそ３，０００ｒｐｍで１０分間）、血清を得た。ＢＵＮ及びクレアチニンのレベルを、東芝２００ＦＲ  ＮＥＯ化学物質分析装置（株式会社東芝、日本）を用いて測定した。結果を、ｍｇ／ｄＬで表す以下の表に示す。「＊」は、当該オリゴヌクレオチドが類似の条件を用いた別個の試験で検査され、雌雄のサル由来の測定結果の平均であることを示す。
【０４４１】
検尿のために、動物全部から新鮮尿を午前中に、ウエットアイスの上に置いた清潔なケージトレイを用いて収集した。食餌は、尿収集の前日一晩除去していたが、水は供給していた。尿試料（およそ１ｍＬ）を、東芝２００ＦＲ  ＮＥＯ自動化学物質分析装置（株式会社東芝、日本）を用いてタンパク質対クレアチニン（Ｐ／Ｃ）比について分析した。「ｎ．ｄ．」は、尿タンパク質レベルが当該分析装置の検出限界を下回っていたことを示す。
【０４４２】
血漿及び尿の化学物質データは、ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドのほとんどが、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で腎機能に対していずれの効果をも有していなかったことを示す。
【表１０３】
2020036600.tif 000196
【表１０４】
2020036600.tif 000197
【０４４３】
（血液学的反応）
血液学的パラメータに及ぼすカニクイザルにおけるＩＳＩＳオリゴヌクレオチドのいずれかの効果を評価するために、血液およそ０．５ｍＬの血液試料を、利用可能な試験動物各々からＫ２−ＥＤＴＡを含有する管の中に収集した。試料を、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、単球、好中球、リンパ球の計数のような個々の白血球数について、ならびに血小板数、ヘモグロビン量及びヘマトクリット値について、ＡＤＶＩＡ１２０血液学的物質分析装置（Ｂａｙｅｒ、米国）を用いて分析した。本データは、以下の表に示す。「＊」は、当該オリゴヌクレオチドが、類似の条件を用いた別個の試験において検査され、雌雄のサル由来の測定結果の平均であることを示す。
【０４４４】
本データは、当該オリゴヌクレオチドが、この用量でアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で血液学的パラメータにおけるいずれの変化も生じなかったこ
とを示す。
【表１０５】
2020036600.tif 000198
【表１０６】
2020036600.tif 000199
【０４４５】
（オリゴヌクレオチド濃度の測定）
全長のオリゴヌクレオチドの濃度を、腎組織及び肝組織において測定した。使用した方法は、フェノール・クロロホルム（液相・液相）抽出後の固相抽出からなるすでに公開されている方法（Ｌｅｅｄｓｒａ，１９９６、Ｇｅａｒｙｒａ，１９９９）の変法である。組織試料濃度は、およそ１．１４μｇ／ｇの定量下限（ＬＬＯＱ）で、較正曲線を用いて算出した。本結果を、μｇ／肝組織または腎組織ｇとして表した以下の表に示す。
【表１０７】
2020036600.tif 000200
【配列表】
2020036600000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月18日(2019.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＦＢ核酸の３’ＵＴＲ内に相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６〜３０個の結合したヌクレオシドからなり、配列番号１の核酸塩基配列を含むＣＦＢ核酸のヌクレオチド２５７４〜２６２６内に相補的なオリゴヌクレオチドであり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも９５％相補的であり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは：
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；及び
結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み；
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含み、この中で、前記修飾された糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む、前記化合物。
【請求項２】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号４４０、２３７、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、及び５９８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
配列番号１９８、２２８、及び５４９のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を含む１６〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも９５％相補的であり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは：
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；及び
結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み；
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含み、この中で、前記修飾された糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含む、前記化合物。
【請求項４】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号４４０、１９８、２２８、２３７、４４４、４４８、４５０、４５３、または４５５の配列からなる核酸塩基配列を含む２０個の結合したヌクレオシドからなり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは：
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；及び
５個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み；
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；この中で、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号４４０の配列からなる核酸塩基配列を含む２０個の結合したヌクレオシドからなり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは：
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；及び
５個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み；
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；この中で、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号５９８の配列からなる核酸塩基配列を含む１６個の結合したヌクレオシドからなり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは：
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み；
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し；この中で、前記５’ウィングセグメントは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、及びｃＥｔ糖を５’から３’への方向で含み；この中で、前記３’ウィングセグメントは、ｃＥｔ糖、ｃＥｔ糖、及び２’−Ｏ−メトキシエチル糖を５’から３’への方向で含み；この中で、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり；この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
【請求項７】
修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号５４９の配列からなる核酸塩基配列を含む１６個の結合したヌクレオシドからなり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは：
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し；この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み；この中で、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり；この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
【請求項８】
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１と１００％相補的である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩及び医薬として許容し得る担体を含む、組成物。
【請求項１０】
対象における補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組成物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
前記補体代替経路が、正常よりも大きく活性化されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が、黄斑変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型ＡＭＤ、非滲出型ＡＭＤ、または地図状萎縮である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、腎疾患、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、または異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４５】
（オリゴヌクレオチド濃度の測定）
全長のオリゴヌクレオチドの濃度を、腎組織及び肝組織において測定した。使用した方法は、フェノール・クロロホルム（液相・液相）抽出後の固相抽出からなるすでに公開されている方法（Ｌｅｅｄｓｒａ，１９９６、Ｇｅａｒｙｒａ，１９９９）の変法である。組織試料濃度は、およそ１．１４μｇ／ｇの定量下限（ＬＬＯＱ）で、較正曲線を用いて算出した。本結果を、μｇ／肝組織または腎組織ｇとして表した以下の表に示す。
【表１０７】
2020036600.tif 000201
一態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］  配列番号１の核酸塩基３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２
２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２
６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１内で相補的な８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、前記化合物。
［態様２］  配列番号１の核酸塩基３０〜４９、４８〜６３、１５０〜１６９、１５１〜１７０、１５２〜１７１、１５４〜１６９、１５４〜１７３、１５６〜１７１、１５６〜１７５、１５７〜１７６、１５８〜１７３、１５８〜１７７、４８０〜４９９、６００〜６１９、６３８〜６５７、６４４〜６６３、７３８〜７５７、１０８９〜１１０８、１１３５〜１１５４、１１４１〜１１６０、１１４７〜１１６６、１１５０〜１１６９、１１５３〜１１７２、１１５９〜１１７８、１１６２〜１１８１、１１６５〜１１８４、１１７１〜１１８６、１１７１〜１１９０、１１７３〜１１８８、１１７３〜１１９２、１１７５〜１１９０、１１７５〜１１９４、１１７７〜１１９６、１１８３〜１２０２、１２０８〜１２２７、１２３５〜１２５４、１２９８〜１３１７、１３０４〜１３２３、１３１０〜１３２９、１３１６〜１３３５、１３１９〜１３３８、１３２２〜１３４１、１３２８〜１３４７、１３４９〜１３６８、１３５５〜１３７４、１３９３〜１４１２、１３９６〜１４１５、１３９９〜１４１８、１４０５〜１４２４、１４２１〜１４４０、１６２１〜１６４０、１６４６〜１６６５、１６４６〜１６６５、１６４７〜１６６６、１６８９〜１７０８、１７４９〜１７６８、１７６３〜１７８２、１９１２〜１９３１、２０７３〜２０９２、２０８５〜２１０４、２１６６〜２１８５、２１７２〜２１９１、２１８９〜２２０８、２１９１〜２２１０、２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２１９５〜２２１４、２１９６〜２２１５、２１９７〜２２１２、２１９７〜２２１６、２２０２〜２２２１、２２２３〜２２３８、２２２３〜２２４２、２２２５〜２２４０、２２２６〜２２４５、２２２７〜２２４２、２２２７〜２２４６、２２３８〜２２５７、２２４１〜２２６０、２２６７〜２２８６、２３６１〜２３８０、２３８８〜２４０７、２３９７〜２４１６、２４４８〜２４６７、２４５３〜２４７２、２４５５〜２４７４、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７６、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７８、２４６１〜２４７６、２４６１〜２４８０、２５３２〜２５５１、２５５０〜２５６９、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５２〜２５６８、２５５２〜２５７０、２５５２〜２５７１、２５５３〜２５６８、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５４〜２５７１、２５５４〜２５７２、２５５４〜２５７３、２５５５〜２５７０、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７４、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５７〜２５７３、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２
５５８〜２５７７、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６１〜２５７６、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８１、２５６３〜２５７８、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８２、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８３、２５６５〜２５８４、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８５、２５６７〜２５８２、２５６７〜２５８４、２５６７〜２５８６、２５６８〜２５８３、２５６８〜２５８５、２５６８〜２５８７、２５６９〜２５８６、２５６９〜２５８８、２５７０〜２５８５、２５７０〜２５８７、２５７０〜２５８９、２５７１〜２５８６、２５７１〜２５８８、２５７１〜２５９０、２５７２〜２５８９、２５７２〜２５９０、２５７２〜２５９１、２５７３〜２５９０、２５７３〜２５９２、２５７４〜２５９０、２５７４〜２５９１、２５７４〜２５９３、２５７５〜２５９０、２５７５〜２５９１、２５７５〜２５９２、２５７５〜２５９４、２５７６〜２５９３、２５７６〜２５９５、２５７７〜２５９４、２５７７〜２５９５、２５７７〜２５９６、２５７８〜２５９４、２５７８〜２５９６、２５７８〜２５９７、２５７９〜２５９８、２５８０〜２５９６、２５８０〜２５９７、２５８０〜２５９８、２５８０〜２５９９、２５８１〜２５９７、２５８１〜２５９８、２５８１〜２５９９、２５８１〜２６００、２５８２〜２５９８、２５８２〜２５９９、２５８２〜２６００、２５８２〜２６０１、２５８３〜２５９９、２５８３〜２６００、２５８３〜２６０１、２５８３〜２６０２、２５８４〜２６００、２５８４〜２６０１、２５８４〜２６０２、２５８４〜２６０３、２５８５〜２６０１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８６〜２６０１、２５８６〜２６０２、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８７〜２６０２、２５８７〜２６０３、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８８〜２６０３、２５８８〜２６０４、２５８８〜２６０５、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８９〜２６０４、２５８９〜２６０５、２５８９〜２６０６、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５９０〜２６０５、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６０９、２５９１〜２６０７、２５９１〜２６０８、２５９１〜２６０９、２５９１〜２６１０、２５９２〜２６０７、２５９２〜２６０８、２５９２〜２６０９、２５９２〜２６１０、２５９２〜２６１１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６０９、２５９３〜２６１０、２５９３〜２６１２、２５９４〜２６０９、２５９４〜２６１０、２５９４〜２６１１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９５〜２６１０、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９６〜２６１１、２５９６〜２６１２、２５９６〜２６１３、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０２〜２６１７、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０３〜２６１８、２６０３〜２６１９、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２
６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１の等しい長さの部分と１００％相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、前記化合物。
［態様３］  配列番号２の核酸塩基１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２���７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１
３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、または７８４６〜７８６２内で相補的な８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である前記修飾されたオリゴヌクレオチドである、前記化合物。
［態様４］  配列番号２の核酸塩基１６０８〜１６２７、１６８５〜１７０４、１６８６〜１７０５、１７５１〜１７７０、１７６９〜１７８４、１８７１〜１８９０、１８７２〜１８９１、１８７３〜１８９２、１８７５〜１８９０、１８７５〜１８９４、１８７７〜１８９２、１８７７〜１８９６、１８７８〜１８９７、１８７９〜１８９４、１８７９〜１８９８、２２８８〜２３０７、２８０８〜２８２７、２８４６〜２８６５、２８５２〜２８７１、２９４６〜２９６５、３７７３〜３７９２、３８１９〜３８３８、３８２５〜３８４４、３８３１〜３８５０、３８３４〜３８５３、３８３７〜３８５６、３８４３〜３８６２、４１５１〜４１６６、４１５１〜４１７０、４１５３〜４１７２、４１５９〜４１７８、４１８４〜４２０３、４２１１〜４２３０、４６０９〜４６２８、４６１２〜４６３１、４６１５〜４６３４、４６２１〜４６４０、４６４２〜４６６１、４６４
８〜４６６７、４６８６〜４７０５、４６８９〜４７０８、４６９２〜４７１１、４６９８〜４７１７、４７１４〜４７３３、５２７０〜５２８９、５２９５〜５３１４、５２９６〜５３１５、５８３０〜５８４９、５８９０〜５９０９、５９０４〜５９２３、６４０６〜６４２５、６６６２〜６６８１、６６７４〜６６９３、６９５４〜６９７３、６９６０〜６９７９、６９７７〜６９９６、６９７９〜６９９８、６９８１〜７０００、６９８３〜６９９８、６９８３〜７００２、６９８４〜７００３、６９８５〜７０００、６９８５〜７００４、６９９０〜７００９、７１２２〜７１４１、７１２５〜７１４４、７１５１〜７１７０、７３５３〜７３７２、７３６２〜７３８１、７６８３〜７７０２、７６８８〜７７０７、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７０７、７６９２〜７７１１、７６９４〜７７０９、７６９４〜７７１３、７６９６〜７７１１、７６９６〜７７１５、７７６７〜７７８６、７７８５〜７８０４、７７８６〜７８０１、７７８７〜７８０３、７７８７〜７８０５、７７８７〜７８０６、７７８８〜７８０３、７７８８〜７８０５、７７８８〜７８０６、７７８８〜７８０７、７７８９〜７８０６、７７８９〜７８０７、７７８９〜７８０８、７７９０〜７８０５、７７９０〜７８０７、７７９０〜７８０９、７７９１〜７８０８、７７９１〜７８０９、７７９１〜７８１０、７７９２〜７８０８、７７９２〜７８０９、７７９２〜７８１０、７７９２〜７８１１、７７９３〜７８１０、７７９３〜７８１１、７７９３〜７８１２、７７９４〜７８１１、７７９４〜７８１２、７７９４〜７８１３、７７９５〜７８１２、７７９５〜７８１３、７７９５〜７８１４、７７９６〜７８１１、７７９６〜７８１３、７７９６〜７８１４、７７９６〜７８１５、７７９７〜７８１２、７７９７〜７８１４、７７９７〜７８１６、７７９８〜７８１３、７７９８〜７８１５、７７９８〜７８１７、７７９９〜７８１６、７７９９〜７８１８、７８００〜７８１９、７８０１〜７８１８、７８０１〜７８２０、７８０２〜７８１７、７８０２〜７８１９、７８０２〜７８２１、７８０３〜７８１８、７８０３〜７８２０、７８０３〜７８２２、７８０４〜７８２１、７８０４〜７８２３、７８０５〜７８２０、７８０５〜７８２２、７８０５〜７８２４、７８０６〜７８２１、７８０６〜７８２３、７８０６〜７８２５、７８０７〜７８２４、７８０７〜７８２５、７８０７〜７８２６、７８０８〜７８２５、７８０８〜７８２７、７８０９〜７８２５、７８０９〜７８２６、７８０９〜７８２８、７８１０〜７８２５、７８１０〜７８２６、７８１０〜７８２７、７８１０〜７８２９、７８１１〜７８２８、７８１１〜７８３０、７８１２〜７８２９、７８１２〜７８３０、７８１２〜７８３１、７８１３〜７８２９、７８１３〜７８３１、７８１３〜７８３２、７８１４〜７８３３、７８１５〜７８３１、７８１５〜７８３２、７８１５〜７８３３、７８１５〜７８３４、７８１６〜７８３２、７８１６〜７８３３、７８１６〜７８３４、７８１６〜７８３５、７８１７〜７８３３、７８１７〜７８３４、７８１７〜７８３５、７８１７〜７８３６、７８１８〜７８３４、７８１８〜７８３５、７８１８〜７８３６、７８１８〜７８３７、７８１９〜７８３５、７８１９〜７８３６、７８１９〜７８３７、７８１９〜７８３８、７８２０〜７８３６、７８２０〜７８３８、７８２０〜７８３９、７８２１〜７８３６、７８２１〜７８３７、７８２１〜７８３９、７８２１〜７８４０、７８２２〜７８３７、７８２２〜７８３８、７８２２〜７８４０、７８２２〜７８４１、７８２３〜７８３８、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８３９、７８２３〜７８４０、７８２３〜７８４１、７８２３〜７８４２、７８２４〜７８３９、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４０、７８２４〜７８４１、７８２４〜７８４２、７８２４〜７８４３、７８２５〜７８４０、７８２５〜７８４１、７８２５〜７８４２、７８２５〜７８４３、７８２５〜７８４４、７８２６〜７８４２、７８２６〜７８４３、７８２６〜７８４４、７８２６〜７８４５、７８２７〜７８４２、７８２７〜７８４３、７８２７〜７８４４、７８２７〜７８４５、７８２７〜７８４６、７８２８〜７８４３、７８２８〜７８４４、７８２８〜７８４５、７８２８〜７８４７、７８２９〜７８４４、７８２９〜７８４５、７８２９〜７８４６、７８２９〜７８４７、７８２９〜７８４８、７８３０〜７８４５、７８３０〜７８４６、７８３０〜７８４７、７８３０〜７８４８、７８３０〜７８４９、７８３１〜７８４６、７８３１〜７８４７、７８３１〜７８４８、７８３１〜７８４９、７８３１〜７８５０、７８３２〜７８４７、７８３２〜７８４８、７８３
２〜７８４９、７８３２〜７８５０、７８３２〜７８５１、７８３３〜７８４８、７８３３〜７８４９、７８３３〜７８５０、７８３３〜７８５１、７８３３〜７８５２、７８３４〜７８４９、７８３４〜７８５０、７８３４〜７８５１、７８３４〜７８５２、７８３４〜７８５３、７８３５〜７８５０、７８３５〜７８５１、７８３５〜７８５２、７８３５〜７８５３、７８３５〜７８５４、７８３６〜７８５１、７８３６〜７８５２、７８３６〜７８５３、７８３６〜７８５４、７８３６〜７８５５、７８３７〜７８５２、７８３７〜７８５３、７８３７〜７８５４、７８３７〜７８５５、７８３７〜７８５６、７８３８〜７８５３、７８３８〜７８５４、７８３８〜７８５５、７８３８〜７８５６、７８３８〜７８５７、７８３９〜７８５４、７８３９〜７８５５、７８３９〜７８５６、７８３９〜７８５７、７８３９〜７８５８、７８４０〜７８５５、７８４０〜７８５６、７８４０〜７８５７、７８４０〜７８５８、７８４０〜７８５９、７８４１〜７８５６、７８４１〜７８５７、７８４１〜７８５８、７８４１〜７８５９、７８４１〜７８６０、７８４２〜７８５７、７８４２〜７８５８、７８４２〜７８５９、７８４２〜７８６０、７８４２〜７８６１、７８４３〜７８５８、７８４３〜７８５９、７８４３〜７８６０、７８４３〜７８６１、７８４３〜７８６２、７８４４〜７８５９、７８４４〜７８６０、７８４４〜７８６１、７８４４〜７８６２、７８４５〜７８６０、７８４５〜７８６１、７８４５〜７８６２、７８４６〜７８６１、及び７８４６〜７８６２の等しい長さの部分と１００％相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、前記化合物。
［態様５］  ＣＦＢ核酸の３’ＵＴＲを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様６］  前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基配列を有するＣＦＢ核酸のヌクレオチド２５７４〜２６２６内を標的とする、態様５に記載の化合物。
［態様７］  配列番号１の核酸塩基配列を有するＣＦＢ核酸の核酸塩基２４５７〜２６３１、２４５７〜２４７２、２４５７〜２４７４、２４５７〜２４７６、２４５７〜２５６６、２４５７〜２５７０、２４５７〜２５７１、２４５７〜２５７２、２４５７〜２５７３、２４５７〜２５７４、２４５７〜２５７５、２４５７〜２５７６、２４５７〜２５７７、２４５７〜２５７８、２４５７〜２５７９、２４５７〜２５８０、２４５７〜２５８１、２４５７〜２５８２、２４５７〜２５８３、２４５７〜２５８４、２４５７〜２５８５、２４５７〜２５８６、２４５７〜２５８７、２４５７〜２５８８、２４５７〜２５８９、２４５７〜２５９０、２４５７〜２５９１、２４５７〜２５９２、２４５７〜２５９３、２４５７〜２５９４、２４５７〜２５９５、２４５７〜２５９６、２４５７〜２５９７、２４５７〜２５９８、２４５７〜２５９９、２４５７〜２６００、２４５７〜２６０１、２４５７〜２６０２、２４５７〜２６０３、２４５７〜２６０４、２４５７〜２６０５、２４５７〜２６０６、２４５７〜２６０７、２４５７〜２６０８、２４５７〜２６０９、２４５７〜２６１０、２４５７〜２６１１、２４５７〜２６１２、２４５７〜２６１３、２４５７〜２６１４、２４５７〜２６１５、２４５７〜２６１６、２４５７〜２６１７、２４５７〜２６１８、２４５７〜２６１９、２４５７〜２６２０、２４５７〜２６２１、２４５７〜２６２２、２４５７〜２６２３、２４５７〜２６２４、２４５７〜２６２５、２４５７〜２６２６、２４５７〜２６２７、２４５７〜２６２８、２４５７〜２６２９、２４５７〜２６３０、２４５７〜２６３１、２４５９〜２４７４、２４５９〜２４７６、２４５９〜２５６６、２４５９〜２５７０、２４５９〜２５７１、２４５９〜２５７２、２４５９〜２５７３、２４５９〜２５７４、２４５９〜２５７５、２４５９〜２５７６、２４５９〜２５７７、２４５９〜２５７８、２４５９〜２５７９、２４５９〜２５８０、２４５９〜２５８１、２４５９〜２５８２、２４５９〜２５８３、２４５９〜２５８４、２４５９〜２５８５、２４５９〜２５８６、２４５９〜２５８７、２４５９〜２５８８、２４５９〜２５８９、２４５９〜２５９０、２４５９〜２５９１、２４５９〜２５
９２、２４５９〜２５９３、２４５９〜２５９４、２４５９〜２５９５、２４５９〜２５９６、２４５９〜２５９７、２４５９〜２５９８、２４５９〜２５９９、２４５９〜２６００、２４５９〜２６０１、２４５９〜２６０２、２４５９〜２６０３、２４５９〜２６０４、２４５９〜２６０５、２４５９〜２６０６、２４５９〜２６０７、２４５９〜２６０８、２４５９〜２６０９、２４５９〜２６１０、２４５９〜２６１１、２４５９〜２６１２、２４５９〜２６１３、２４５９〜２６１４、２４５９〜２６１５、２４５９〜２６１６、２４５９〜２６１７、２４５９〜２６１８、２４５９〜２６１９、２４５９〜２６２０、２４５９〜２６２１、２４５９〜２６２２、２４５９〜２６２３、２４５９〜２６２４、２４５９〜２６２５、２４５９〜２６２６、２４５９〜２６２７、２４５９〜２６２８、２４５９〜２６２９、２４５９〜２６３０、２４５９〜２６３１、２４６１〜２４７６、２４６１〜２５６６、２４６１〜２５７０、２４６１〜２５７１、２４６１〜２５７２、２４６１〜２５７３、２４６１〜２５７４、２４６１〜２５７５、２４６１〜２５７６、２４６１〜２５７７、２４６１〜２５７８、２４６１〜２５７９、２４６１〜２５８０、２４６１〜２５８１、２４６１〜２５８２、２４６１〜２５８３、２４６１〜２５８４、２４６１〜２５８５、２４６１〜２５８６、２４６１〜２５８７、２４６１〜２５８８、２４６１〜２５８９、２４６１〜２５９０、２４６１〜２５９１、２４６１〜２５９２、２４６１〜２５９３、２４６１〜２５９４、２４６１〜２５９５、２４６１〜２５９６、２４６１〜２５９７、２４６１〜２５９８、２４６１〜２５９９、２４６１〜２６００、２４６１〜２６０１、２４６１〜２６０２、２４６１〜２６０３、２４６１〜２６０４、２４６１〜２６０５、２４６１〜２６０６、２４６１〜２６０７、２４６１〜２６０８、２４６１〜２６０９、２４６１〜２６１０、２４６１〜２６１１、２４６１〜２６１２、２４６１〜２６１３、２４６１〜２６１４、２４６１〜２６１５、２４６１〜２６１６、２４６１〜２６１７、２４６１〜２６１８、２４６１〜２６１９、２４６１〜２６２０、２４６１〜２６２１、２４６１〜２６２２、２４６１〜２６２３、２４６１〜２６２４、２４６１〜２６２５、２４６１〜２６２６、２４６１〜２６２７、２４６１〜２６２８、２４６１〜２６２９、２４６１〜２６３０、２４６１〜２６３１、２５５１〜２５６６、２５５１〜２５７０、２５５１〜２５７１、２５５１〜２５７２、２５５１〜２５７３、２５５１〜２５７４、２５５１〜２５７５、２５５１〜２５７６、２５５１〜２５７７、２５５１〜２５７８、２５５１〜２５７９、２５５１〜２５８０、２５５１〜２５８１、２５５１〜２５８２、２５５１〜２５８３、２５５１〜２５８４、２５５１〜２５８５、２５５１〜２５８６、２５５１〜２５８７、２５５１〜２５８８、２５５１〜２５８９、２５５１〜２５９０、２５５１〜２５９１、２５５１〜２５９２、２５５１〜２５９３、２５５１〜２５９４、２５５１〜２５９５、２５５１〜２５９６、２５５１〜２５９７、２５５１〜２５９８、２５５１〜２５９９、２５５１〜２６００、２５５１〜２６０１、２５５１〜２６０２、２５５１〜２６０３、２５５１〜２６０４、２５５１〜２６０５、２５５１〜２６０６、２５５１〜２６０７、２５５１〜２６０８、２５５１〜２６０９、２５５１〜２６１０、２５５１〜２６１１、２５５１〜２６１２、２５５１〜２６１３、２５５１〜２６１４、２５５１〜２６１５、２５５１〜２６１６、２５５１〜２６１７、２５５１〜２６１８、２５５１〜２６１９、２５５１〜２６２０、２５５１〜２６２１、２５５１〜２６２２、２５５１〜２６２３、２５５１〜２６２４、２５５１〜２６２５、２５５１〜２６２６、２５５１〜２６２７、２５５１〜２６２８、２５５１〜２６２９、２５５１〜２６３０、２５５１〜２６３１、２５５３〜２５７０、２５５３〜２５７１、２５５３〜２５７２、２５５３〜２５７３、２５５３〜２５７４、２５５３〜２５７５、２５５３〜２５７６、２５５３〜２５７７、２５５３〜２５７８、２５５３〜２５７９、２５５３〜２５８０、２５５３〜２５８１、２５５３〜２５８２、２５５３〜２５８３、２５５３〜２５８４、２５５３〜２５８５、２５５３〜２５８６、２５５３〜２５８７、２５５３〜２５８８、２５５３〜２５８９、２５５３〜２５９０、２５５３〜２５９１、２５５３〜２５９２、２５５３〜２５９３、２５５３〜２５９４、２５５３〜２５９５、２５５３〜２５９６、２５５３〜２５９７、２５５３〜２５９８、２５５３〜２５９９、２５５３〜２６００、２５５３〜２６０１、２５５３〜２６０２、２５５３〜２６
０３、２５５３〜２６０４、２５５３〜２６０５、２５５３〜２６０６、２５５３〜２６０７、２５５３〜２６０８、２５５３〜２６０９、２５５３〜２６１０、２５５３〜２６１１、２５５３〜２６１２、２５５３〜２６１３、２５５３〜２６１４、２５５３〜２６１５、２５５３〜２６１６、２５５３〜２６１７、２５５３〜２６１８、２５５３〜２６１９、２５５３〜２６２０、２５５３〜２６２１、２５５３〜２６２２、２５５３〜２６２３、２５５３〜２６２４、２５５３〜２６２５、２５５３〜２６２６、２５５３〜２６２７、２５５３〜２６２８、２５５３〜２６２９、２５５３〜２６３０、２５５３〜２６３１、２５５４〜２５７３、２５５４〜２５７４、２５５４〜２５７５、２５５４〜２５７６、２５５４〜２５７７、２５５４〜２５７８、２５５４〜２５７９、２５５４〜２５８０、２５５４〜２５８１、２５５４〜２５８２、２５５４〜２５８３、２５５４〜２５８４、２５５４〜２５８５、２５５４〜２５８６、２５５４〜２５８７、２５５４〜２５８８、２５５４〜２５８９、２５５４〜２５９０、２５５４〜２５９１、２５５４〜２５９２、２５５４〜２５９３、２５５４〜２５９４、２５５４〜２５９５、２５５４〜２５９６、２５５４〜２５９７、２５５４〜２５９８、２５５４〜２５９９、２５５４〜２６００、２５５４〜２６０１、２５５４〜２６０２、２５５４〜２６０３、２５５４〜２６０４、２５５４〜２６０５、２５５４〜２６０６、２５５４〜２６０７、２５５４〜２６０８、２５５４〜２６０９、２５５４〜２６１０、２５５４〜２６１１、２５５４〜２６１２、２５５４〜２６１３、２５５４〜２６１４、２５５４〜２６１５、２５５４〜２６１６、２５５４〜２６１７、２５５４〜２６１８、２５５４〜２６１９、２５５４〜２６２０、２５５４〜２６２１、２５５４〜２６２２、２５５４〜２６２３、２５５４〜２６２４、２５５４〜２６２５、２５５４〜２６２６、２５５４〜２６２７、２５５４〜２６２８、２５５４〜２６２９、２５５４〜２６３０、２５５４〜２６３１、２５５５〜２５７２、２５５５〜２５７３、２５５５〜２５７４、２５５５〜２５７５、２５５５〜２５７６、２５５５〜２５７７、２５５５〜２５７８、２５５５〜２５７９、２５５５〜２５８０、２５５５〜２５８１、２５５５〜２５８２、２５５５〜２５８３、２５５５〜２５８４、２５５５〜２５８５、２５５５〜２５８６、２５５５〜２５８７、２５５５〜２５８８、２５５５〜２５８９、２５５５〜２５９０、２５５５〜２５９１、２５５５〜２５９２、２５５５〜２５９３、２５５５〜２５９４、２５５５〜２５９５、２５５５〜２５９６、２５５５〜２５９７、２５５５〜２５９８、２５５５〜２５９９、２５５５〜２６００、２５５５〜２６０１、２５５５〜２６０２、２５５５〜２６０３、２５５５〜２６０４、２５５５〜２６０５、２５５５〜２６０６、２５５５〜２６０７、２５５５〜２６０８、２５５５〜２６０９、２５５５〜２６１０、２５５５〜２６１１、２５５５〜２６１２、２５５５〜２６１３、２５５５〜２６１４、２５５５〜２６１５、２５５５〜２６１６、２５５５〜２６１７、２５５５〜２６１８、２５５５〜２６１９、２５５５〜２６２０、２５５５〜２６２１、２５５５〜２６２２、２５５５〜２６２３、２５５５〜２６２４、２５５５〜２６２５、２５５５〜２６２６、２５５５〜２６２７、２５５５〜２６２８、２５５５〜２６２９、２５５５〜２６３０、２５５５〜２６３１、２５５６〜２５７３、２５５６〜２５７４、２５５６〜２５７５、２５５６〜２５７６、２５５６〜２５７７、２５５６〜２５７８、２５５６〜２５７９、２５５６〜２５８０、２５５６〜２５８１、２５５６〜２５８２、２５５６〜２５８３、２５５６〜２５８４、２５５６〜２５８５、２５５６〜２５８６、２５５６〜２５８７、２５５６〜２５８８、２５５６〜２５８９、２５５６〜２５９０、２５５６〜２５９１、２５５６〜２５９２、２５５６〜２５９３、２５５６〜２５９４、２５５６〜２５９５、２５５６〜２５９６、２５５６〜２５９７、２５５６〜２５９８、２５５６〜２５９９、２５５６〜２６００、２５５６〜２６０１、２５５６〜２６０２、２５５６〜２６０３、２５５６〜２６０４、２５５６〜２６０５、２５５６〜２６０６、２５５６〜２６０７、２５５６〜２６０８、２５５６〜２６０９、２５５６〜２６１０、２５５６〜２６１１、２５５６〜２６１２、２５５６〜２６１３、２５５６〜２６１４、２５５６〜２６１５、２５５６〜２６１６、２５５６〜２６１７、２５５６〜２６１８、２５５６〜２６１９、２５５６〜２６２０、２５５６〜２６２１、２５５６〜２６２２、２５５６〜２６２３、２５５６〜２６２４、２５５６〜２６
２５、２５５６〜２６２６、２５５６〜２６２７、２５５６〜２６２８、２５５６〜２６２９、２５５６〜２６３０、２５５６〜２６３１、２５５７〜２５７４、２５５７〜２５７５、２５５７〜２５７６、２５５７〜２５７７、２５５７〜２５７８、２５５７〜２５７９、２５５７〜２５８０、２５５７〜２５８１、２５５７〜２５８２、２５５７〜２５８
３、２５５７〜２５８４、２５５７〜２５８５、２５５７〜２５８６、２５５７〜２５８７、２５５７〜２５８８、２５５７〜２５８９、２５５７〜２５９０、２５５７〜２５９１、２５５７〜２５９２、２５５７〜２５９３、２５５７〜２５９４、２５５７〜２５９５、２５５７〜２５９６、２５５７〜２５９７、２５５７〜２５９８、２５５７〜２５９９、２５５７〜２６００、２５５７〜２６０１、２５５７〜２６０２、２５５７〜２６０３、２５５７〜２６０４、２５５７〜２６０５、２５５７〜２６０６、２５５７〜２６０７、２５５７〜２６０８、２５５７〜２６０９、２５５７〜２６１０、２５５７〜２６１１、２５５７〜２６１２、２５５７〜２６１３、２５５７〜２６１４、２５５７〜２６１５、２５５７〜２６１６、２５５７〜２６１７、２５５７〜２６１８、２５５７〜２６１９、２５５７〜２６２０、２５５７〜２６２１、２５５７〜２６２２、２５５７〜２６２３、２５５７〜２６２４、２５５７〜２６２５、２５５７〜２６２６、２５５７〜２６２７、２５５７〜２６２８、２５５７〜２６２９、２５５７〜２６３０、２５５７〜２６３１、２５５８〜２５７５、２５５８〜２５７６、２５５８〜２５７７、２５５８〜２５７８、２５５８〜２５７９、２５５８〜２５８０、２５５８〜２５８１、２５５８〜２５８２、２５５８〜２５８３、２５５８〜２５８４、２５５８〜２５８５、２５５８〜２５８６、２５５８〜２５８７、２５５８〜２５８８、２５５８〜２５８９、２５５８〜２５９０、２５５８〜２５９１、２５５８〜２５９２、２５５８〜２５９３、２５５８〜２５９４、２５５８〜２５９５、２５５８〜２５９６、２５５８〜２５９７、２５５８〜２５９８、２５５８〜２５９９、２５５８〜２６００、２５５８〜２６０１、２５５８〜２６０２、２５５８〜２６０３、２５５８〜２６０４、２５５８〜２６０５、２５５８〜２６０６、２５５８〜２６０７、２５５８〜２６０８、２５５８〜２６０９、２５５８〜２６１０、２５５８〜２６１１、２５５８〜２６１２、２５５８〜２６１３、２５５８〜２６１４、２５５８〜２６１５、２５５８〜２６１６、２５５８〜２６１７、２５５８〜２６１８、２５５８〜２６１９、２５５８〜２６２０、２５５８〜２６２１、２５５８〜２６２２、２５５８〜２６２３、２５５８〜２６２４、２５５８〜２６２５、２５５８〜２６２６、２５５８〜２６２７、２５５８〜２６２８、２５５８〜２６２９、２５５８〜２６３０、２５５８〜２６３１、２５５９〜２５７６、２５５９〜２５７７、２５５９〜２５７８、２５５９〜２５７９、２５５９〜２５８０、２５５９〜２５８１、２５５９〜２５８２、２５５９〜２５８３、２５５９〜２５８４、２５５９〜２５８５、２５５９〜２５８６、２５５９〜２５８７、２５５９〜２５８８、２５５９〜２５８９、２５５９〜２５９０、２５５９〜２５９１、２５５９〜２５９２、２５５９〜２５９３、２５５９〜２５９４、２５５９〜２５９５、２５５９〜２５９６、２５５９〜２５９７、２５５９〜２５９８、２５５９〜２５９９、２５５９〜２６００、２５５９〜２６０１、２５５９〜２６０２、２５５９〜２６０３、２５５９〜２６０４、２５５９〜２６０５、２５５９〜２６０６、２５５９〜２６０７、２５５９〜２６０８、２５５９〜２６０９、２５５９〜２６１０、２５５９〜２６１１、２５５９〜２６１２、２５５９〜２６１３、２５５９〜２６１４、２５５９〜２６１５、２５５９〜２６１６、２５５９〜２６１７、２５５９〜２６１８、２５５９〜２６１９、２５５９〜２６２０、２５５９〜２６２１、２５５９〜２６２２、２５５９〜２６２３、２５５９〜２６２４、２５５９〜２６２５、２５５９〜２６２６、２５５９〜２６２７、２５５９〜２６２８、２５５９〜２６２９、２５５９〜２６３０、２５５９〜２６３１、２５６０〜２５７７、２５６０〜２５７８、２５６０〜２５７９、２５６０〜２５８０、２５６０〜２５８１、２５６０〜２５８２、２５６０〜２５８３、２５６０〜２５８４、２５６０〜２５８５、２５６０〜２５８６、２５６０〜２５８７、２５６０〜２５８８、２５６０〜２５８９、２５６０〜２５９０、２５６０〜２５９１、２５６０〜２５９２、２５６０〜２５９３、２５６０〜２５９４、２５６０〜２５９
５、２５６０〜２５９６、２５６０〜２５９７、２５６０〜２５９８、２５６０〜２５９９、２５６０〜２６００、２５６０〜２６０１、２５６０〜２６０２、２５６０〜２６０３、２５６０〜２６０４、２５６０〜２６０５、２５６０〜２６０６、２５６０〜２６０７、２５６０〜２６０８、２５６０〜２６０９、２５６０〜２６１０、２５６０〜２６１１、２５６０〜２６１２、２５６０〜２６１３、２５６０〜２６１４、２５６０〜２６１５、２５６０〜２６１６、２５６０〜２６１７、２５６０〜２６１８、２５６０〜２６１９、２５６０〜２６２０、２５６０〜２６２１、２５６０〜２６２２、２５６０〜２６２３、２５６０〜２６２４、２５６０〜２６２５、２５６０〜２６２６、２５６０〜２６２７、２５６０〜２６２８、２５６０〜２６２９、２５６０〜２６３０、２５６０〜２６３１、２５６１〜２５７８、２５６１〜２５７９、２５６１〜２５８０、２５６１〜２５８１、２５６１〜２５８２、２５６１〜２５８３、２５６１〜２５８４、２５６１〜２５８５、２５６１〜２５８６、２５６１〜２５８７、２５６１〜２５８８、２５６１〜２５８９、２５６１〜２５９０、２５６１〜２５９１、２５６１〜２５９２、２５６１〜２５９３、２５６１〜２５９４、２５６１〜２５９５、２５６１〜２５９６、２５６１〜２５９７、２５６１〜２５９８、２５６１〜２５９９、２５６１〜２６００、２５６１〜２６０１、２５６１〜２６０２、２５６１〜２６０３、２５６１〜２６０４、２５６１〜２６０５、２５６１〜２６０６、２５６１〜２６０７、２５６１〜２６０８、２５６１〜２６０９、２５６１〜２６１０、２５６１〜２６１１、２５６１〜２６１２、２５６１〜２６１３、２５６１〜２６１４、２５６１〜２６１５、２５６１〜２６１６、２５６１〜２６１７、２５６１〜２６１８、２５６１〜２６１９、２５６１〜２６２０、２５６１〜２６２１、２５６１〜２６２２、２５６１〜２６２３、２５６１〜２６２４、２５６１〜２６２５、２５６１〜２６２６、２５６１〜２６２７、２５６１〜２６２８、２５６１〜２６２９、２５６１〜２６３０、２５６１〜２６３１、２５６２〜２５７７、２５６２〜２５７８、２５６２〜２５７９、２５６２〜２５８０、２５６２〜２５８１、２５６２〜２５８２、２５６２〜２５８３、２５６２〜２５８４、２５６２〜２５８５、２５６２〜２５８６、２５６２〜２５８７、２５６２〜２５８８、２５６２〜２５８９、２５６２〜２５９０、２５６２〜２５９１、２５６２〜２５９２、２５６２〜２５９３、２５６２〜２５９４、２５６２〜２５９５、２５６２〜２５９６、２５６２〜２５９７、２５６２〜２５９８、２５６２〜２５９９、２５６２〜２６００、２５６２〜２６０１、２５６２〜２６０２、２５６２〜２６０３、２５６２〜２６０４、２５６２〜２６０５、２５６２〜２６０６、２５６２〜２６０７、２５６２〜２６０８、２５６２〜２６０９、２５６２〜２６１０、２５６２〜２６１１、２５６２〜２６１２、２５６２〜２６１３、２５６２〜２６１４、２５６２〜２６１５、２５６２〜２６１６、２５６２〜２６１７、２５６２〜２６１８、２５６２〜２６１９、２５６２〜２６２０、２５６２〜２６２１、２５６２〜２６２２、２５６２〜２６２３、２５６２〜２６２４、２５６２〜２６２５、２５６２〜２６２６、２５６２〜２６２７、２５６２〜２６２８、２５６２〜２６２９、２５６２〜２６３０、２５６２〜２６３１、２５６３〜２５８０、２５６３〜２５８１、２５６３〜２５８２、２５６３〜２５８３、２５６３〜２５８４、２５６３〜２５８５、２５６３〜２５８６、２５６３〜２５８７、２５６３〜２５８８、２５６３〜２５８９、２５６３〜２５９０、２５６３〜２５９１、２５６３〜２５９２、２５６３〜２５９３、２５６３〜２５９４、２５６３〜２５９５、２５６３〜２５９６、２５６３〜２５９７、２５６３〜２５９８、２５６３〜２５９９、２５６３〜２６００、２５６３〜２６０１、２５６３〜２６０２、２５６３〜２６０３、２５６３〜２６０４、２５６３〜２６０５、２５６３〜２６０６、２５６３〜２６０７、２５６３〜２６０８、２５６３〜２６０９、２５６３〜２６１０、２５６３〜２６１１、２５６３〜２６１２、２５６３〜２６１３、２５６３〜２６１４、２５６３〜２６１５、２５６３〜２６１６、２５６３〜２６１７、２５６３〜２６１８、２５６３〜２６１９、２５６３〜２６２０、２５６３〜２６２１、２５６３〜２６２２、２５６３〜２６２３、２５６３〜２６２４、２５６３〜２６２５、２５６３〜２６２６、２５６３〜２６２７、２５６３〜２６２８、２５６３〜２６２９、２５６３〜２６３０、２５６３〜２６３１、２５６４〜２５８１、２５６４〜２５８２、２５６４〜２５８
３、２５６４〜２５８４、２５６４〜２５８５、２５６４〜２５８６、２５６４〜２５８７、２５６４〜２５８８、２５６４〜２５８９、２５６４〜２５９０、２５６４〜２５９１、２５６４〜２５９２、２５６４〜２５９３、２５６４〜２５９４、２５６４〜２５９５、２５６４〜２５９６、２５６４〜２５９７、２５６４〜２５９８、２５６４〜２５９９、２５６４〜２６００、２５６４〜２６０１、２５６４〜２６０２、２５６４〜２６０３、２５６４〜２６０４、２５６４〜２６０５、２５６４〜２６０６、２５６４〜２６０７、２５６４〜２６０８、２５６４〜２６０９、２５６４〜２６１０、２５６４〜２６１１、２５６４〜２６１２、２５６４〜２６１３、２５６４〜２６１４、２５６４〜２６１５、２５６４〜２６１６、２５６４〜２６１７、２５６４〜２６１８、２５６４〜２６１９、２５６４〜２６２０、２５６４〜２６２１、２５６４〜２６２２、２５６４〜２６２３、２５６４〜２６２４、２５６４〜２６２５、２５６４〜２６２６、２５６４〜２６２７、２５６４〜２６２８、２５６４〜２６２９、２５６４〜２６３０、２５６４〜２６３１、２５６５〜２５８４、２５６５〜２５８５、２５６５〜２５８６、２５６５〜２５８７、２５６５〜２５８８、２５６５〜２５８９、２５６５〜２５９０、２５６５〜２５９１、２５６５〜２５９２、２５６５〜２５９３、２５６５〜２５９４、２５６５〜２５９５、２５６５〜２５９６、２５６５〜２５９７、２５６５〜２５９８、２５６５〜２５９９、２５６５〜２６００、２５６５〜２６０１、２５６５〜２６０２、２５６５〜２６０３、２５６５〜２６０４、２５６５〜２６０５、２５６５〜２６０６、２５６５〜２６０７、２５６５〜２６０８、２５６５〜２６０９、２５６５〜２６１０、２５６５〜２６１１、２５６５〜２６１２、２５６５〜２６１３、２５６５〜２６１４、２５６５〜２６１５、２５６５〜２６１６、２５６５〜２６１７、２５６５〜２６１８、２５６５〜２６１９、２５６５〜２６２０、２５６５〜２６２１、２５６５〜２６２２、２５６５〜２６２３、２５６５〜２６２４、２５６５〜２６２５、２５６５〜２６２６、２５６５〜２６２７、２５６５〜２６２８、２５６５〜２６２９、２５６５〜２６３０、２５６５〜２６３１、２５６６〜２５８３、２５６６〜２５８４、２５６６〜２５８５、２５６６〜２５８６、２５６６〜２５８７、２５６６〜２５８８、２５６６〜２５８９、２５６６〜２５９０、２５６６〜２５９１、２５６６〜２５９２、２５６６〜２５９３、２５６６〜２５９４、２５６６〜２５９５、２５６６〜２５９６、２５６６〜２５９７、２５６６〜２５９８、２５６６〜２５９９、２５６６〜２６００、２５６６〜２６０１、２５６６〜２６０２、２５６６〜２６０３、２５６６〜２６０４、２５６６〜２６０５、２５６６〜２６０６、２５６６〜２６０７、２５６６〜２６０８、２５６６〜２６０９、２５６６〜２６１０、２５６６〜２６１１、２５６６〜２６１２、２５６６〜２６１３、２５６６〜２６１４、２５６６〜２６１５、２５６６〜２６１６、２５６６〜２６１７、２５６６〜２６１８
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２５８３〜２６０４、２５８３〜２６０５、２５８３〜２６０６、２５８３〜２６０７、２５８３〜２６０８、２５８３〜２６０９、２５８３〜２６１０、２５８３〜２６１１、２５８３〜２６１２、２５８３〜２６１３、２５８３〜２６１４、２５８３〜２６１５、２５８３〜２６１６、２５８３〜２６１７、２５８３〜２６１８、２５８３〜２６１９、２５８３〜２６２０、２５８３〜２６２１、２５８３〜２６２２、２５８３〜２６２３、２５８３〜２６２４、２５８３〜２６２５、２５８３〜２６２６、２５８３〜２６２７、２５８３〜２６２８、２５８３〜２６２９、２５８３〜２６３０、２５８３〜２６３１、２５８５〜２６０３、２５８５〜２６０４、２５８５〜２６０５、２５８５〜２６０６、２５８５〜２６０７、２５８５〜２６０８、２５８５〜２６０９、２５８５〜２６１０、２５８５〜２６１１、２５８５〜２６１２、２５８５〜２６１３、２５８５〜２６１４、２５８５〜２６１５、２５８５〜２６１６、２５８５〜２６１７、２５８５〜２６１８、２５８５〜２６１９、２５８５〜２６２０、２５８５〜２６２１、２５８５〜２６２２、２５８５〜２６２３、２５８５〜２６２４、２５８５〜２６２５、２５８５〜２６２６、２５８５〜２６２７、２５８５〜２６２８、２５８５〜２６２９、２５８５〜２６３０、２５８５〜２６３１、２５８６〜２６０４、２５８６〜２６０５、２５８６〜２６０６、２５８６〜２６０７、２５８６〜２６０８、２５８６〜２６０９、２５８６〜２６１０、２５８６〜２６１１、２５８６〜２６１２、２５８６〜２６１３、２５８６〜２６１４、２５８６〜２６１５、２５８６〜２６１６、２５８６〜２６１７、２５８６〜２６１８、２５８６〜２６１９、２５８６〜２６２０、２５８６〜２６２１、２５８６〜２６２２、２５８６〜２６２３、２５８６〜２６２４、２５８６〜２６２５、２５８６〜２６２６、２５８６〜２６２７、２５８６〜２６２８、２５８６〜２６２９、２５８６〜２６３０、２５８６〜２６３１、２５８７〜２６０５、２５８７〜２６０６、２５８７〜２６０７、２５８７〜２６０８、２５８７〜２６０９、２５８７〜２６１０、２５８７〜２６１１、２５８７〜２６１２、２５８７〜２６１３、２５８７〜２６１４、２５８７〜２６１５、２５８７〜２６１６、２５８７〜２６１７、２５８７〜２６１８、２５８７〜２６１９、２５８７〜２６２０、２５８７〜２６２１、２５８７〜２６２２、２５８７〜２６２３、２５８７〜２６２４、２５８７〜２６２５、２５８７〜２６２６、２５８７〜２６２７、２５８７〜２６２８、２５８７〜２６２９、２５８７〜２６３０、２５８７〜２６３１、２５８８〜２６０６、２５８８〜２６０７、２５８８〜２６０８、２５８８〜２６０９、２５８８〜２６１０、２５８８〜２６１１、２５８８〜２６１２、２５８８〜２６１３、２５８８〜２６１４、２５８８〜２６１５、２５８８〜２６１６、２５８８〜２６１７、２５８８〜２６１８、２５８８〜２６１９、２５８８〜２６２０、２５８８〜２６２１、２５８８〜２６２２、２５８８〜２６２３、２５８８〜２６２４、２５８８〜２６２５、２５８８〜２６２６、２５８８〜２６２７、２５８８〜２６２８、２５８８〜２６２９、２５８８〜２６３０、２５８８〜２６３１、２５８９〜２６０７、２５８９〜２６０８、２５８９〜２６０９、２５８９〜２６１０、２５８９〜２６１１、２５８９〜２６１２、２５８９〜２６１３、２５８９〜２６１４、２５８９〜２６１５、２５８９〜２６１６、２５８９〜２６１７、２５８９〜２６１８、２５８９〜２６１９、２５８９〜２６２０、２５８９〜２６２１、２５８９〜２６２２、２５８９〜２６２３、２５８９〜２６２４、２５８９〜２６２５、２５８９〜２６２６、２５８９〜２６２７、２５８９〜２６２８、２５８９〜２６２９、２５８９〜２６３０、２５８９〜２６３１、２５９０〜２６０６、２５９０〜２６０７、２５９０〜２６０８、２５９０〜２６０９、２５９０〜２６１０、２５９０〜２６１１、２５９０〜２６１２、２５９０〜２６１３、２５９０〜２６１４、２５９０〜２６１５、２５９０〜２６１６、２５９０〜２６１７、２５９０〜２６１８、２５９０〜２６１９、２５９０〜２６２０、２５９０〜２６２１、２５９０〜２６２２、２５９０〜２６２３、２５９０〜２６２４、２５９０〜２６２５、２５９０〜２６２６、２５９０〜２６２７、２５９０〜２６２８、２５９０〜２６２９、２５９０〜２６３０、２５９０〜２６３１、２５９１〜２６１０、２５９１〜２６１１、２５９１〜２６１２、２５９１〜２６１３、２５９１〜２６１４、２５９１〜２６１５、２５９１〜２６１６、２５９１〜２６１７、２５９１〜２６１８、２５９１〜２６１９、２５９１〜２６２０、
２５９１〜２６２１、２５９１〜２６２２、２５９１〜２６２３、２５９１〜２６２４、２５９１〜２６２５、２５９１〜２６２６、２５９１〜２６２７、２５９１〜２６２８、２５９１〜２６２９、２５９１〜２６３０、２５９１〜２６３１、２５９２〜２６１１、２５９２〜２６１２、２５９２〜２６１３、２５９２〜２６１４、２５９２〜２６１５、２５９２〜２６１６、２５９２〜２６１７、２５９２〜２６１８、２５９２〜２６１９、２５９２〜２６２０、２５９２〜２６２１、２５９２〜２６２２、２５９２〜２６２３、２５９２〜２６２４、２５９２〜２６２５、２５９２〜２６２６、２５９２〜２６２７、２５９２〜２６２８、２５９２〜２６２９、２５９２〜２６３０、２５９２〜２６３１、２５９３〜２６０８、２５９３〜２６１２、２５９３〜２６１３、２５９３〜２６１４、２５９３〜２６１５、２５９３〜２６１６、２５９３〜２６１７、２５９３〜２６１８、２５９３〜２６１９、２５９３〜２６２０、２５９３〜２６２１、２５９３〜２６２２、２５９３〜２６２３、２５９３〜２６２４、２５９３〜２６２５、２５９３〜２６２６、２５９３〜２６２７、２５９３〜２６２８、２５９３〜２６２９、２５９３〜２６３０、２５９３〜２６３１、２５９４〜２６１２、２５９４〜２６１３、２５９４〜２６１４、２５９４〜２６１５、２５９４〜２６１６、２５９４〜２６１７、２５９４〜２６１８、２５９４〜２６１９、２５９４〜２６２０、２５９４〜２６２１、２５９４〜２６２２、２５９４〜２６２３、２５９４〜２６２４、２５９４〜２６２５、２５９４〜２６２６、２５９４〜２６２７、２５９４〜２６２８、２５９４〜２６２９、２５９４〜２６３０、２５９４〜２６３１、２５９５〜２６１１、２５９５〜２６１２、２５９５〜２６１３、２５９５〜２６１４、２５９５〜２６１５、２５９５〜２６１６、２５９５〜２６１７、２５９５〜２６１８、２５９５〜２６１９、２５９５〜２６２０、２５９５〜２６２１、２５９５〜２６２２、２５９５〜２６２３、２５９５〜２６２４、２５９５〜２６２５、２５９５〜２６２６、２５９５〜２６２７、２５９５〜２６２８、２５９５〜２６２９、２５９５〜２６３０、２５９５〜２６３１、２５９６〜２６１４、２５９６〜２６１５、２５９６〜２６１６、２５９６〜２６１７、２５９６〜２６１８、２５９６〜２６１９、２５９６〜２６２０、２５９６〜２６２１、２５９６〜２６２２、２５９６〜２６２３、２５９６〜２６２４、２５９６〜２６２５、２５９６〜２６２６、２５９６〜２６２７、２５９６〜２６２８、２５９６〜２６２９、２５９６〜２６３０、２５９６〜２６３１、２５９７〜２６１２、２５９７〜２６１３、２５９７〜２６１４、２５９７〜２６１５、２５９７〜２６１６、２５９７〜２６１７、２５９７〜２６１８、２５９７〜２６１９、２５９７〜２６２０、２５９７〜２６２１、２５９７〜２６２２、２５９７〜２６２３、２５９７〜２６２４、２５９７〜２６２５、２５９７〜２６２６、２５９７〜２６２７、２５９７〜２６２８、２５９７〜２６２９、２５９７〜２６３０、２５９７〜２６３１、２５９８〜２６１３、２５９８〜２６１４、２５９８〜２６１５、２５９８〜２６１６、２５９８〜２６１７、２５９８〜２６１８、２５９８〜２６１９、２５９８〜２６２０、２５９８〜２６２１、２５９８〜２６２２、２５９８〜２６２３、２５９８〜２６２４、２５９８〜２６２５、２５９８〜２６２６、２５９８〜２６２７、２５９８〜２６２８、２５９８〜２６２９、２５９８〜２６３０、２５９８〜２６３１、２５９９〜２６１４、２５９９〜２６１５、２５９９〜２６１６、２５９９〜２６１７、２５９９〜２６１８、２５９９〜２６１９、２５９９〜２６２０、２５９９〜２６２１、２５９９〜２６２２、２５９９〜２６２３、２５９９〜２６２４、２５９９〜２６２５、２５９９〜２６２６、２
５９９〜２６２７、２５９９〜２６２８、２５９９〜２６２９、２５９９〜２６３０、２５９９〜２６３１、２６００〜２６１５、２６００〜２６１６、２６００〜２６１７、２６００〜２６１８、２６００〜２６１９、２６００〜２６２０、２６００〜２６２１、２６００〜２６２２、２６００〜２６２３、２６００〜２６２４、２６００〜２６２５、２６００〜２６２６、２６００〜２６２７、２６００〜２６２８、２６００〜２６２９、２６００〜２６３０、２６００〜２６３１、２６０１〜２６１６、２６０１〜２６１７、２６０１〜２６１８、２６０１〜２６１９、２６０１〜２６２０、２６０１〜２６２１、２６０１〜２６２２、２６０１〜２６２３、２６０１〜２６２４、２６０１〜２６２５、２
６０１〜２６２６、２６０１〜２６２７、２６０１〜２６２８、２６０１〜２６２９、２６０１〜２６３０、２６０１〜２６３１、２６０２〜２６１８、２６０２〜２６１９、２６０２〜２６２０、２６０２〜２６２１、２６０２〜２６２２、２６０２〜２６２３、２６０２〜２６２４、２６０２〜２６２５、２６０２〜２６２６、２６０２〜２６２７、２６０２〜２６２８、２６０２〜２６２９、２６０２〜２６３０、２６０２〜２６３１、２６０３〜２６２０、２６０３〜２６２１、２６０３〜２６２２、２６０３〜２６２３、２６０３〜２６２４、２６０３〜２６２５、２６０３〜２６２６、２６０３〜２６２７、２６０３〜２６２８、２６０３〜２６２９、２６０３〜２６３０、２６０３〜２６３１、２６０４〜２６１９、２６０４〜２６２０、２６０４〜２６２１、２６０４〜２６２２、２６０４〜２６２３、２６０４〜２６２４、２６０４〜２６２５、２６０４〜２６２６、２６０４〜２６２７、２６０４〜２６２８、２６０４〜２６２９、２６０４〜２６３０、２６０４〜２６３１、２６０５〜２６２０、２６０５〜２６２１、２６０５〜２６２２、２６０５〜２６２３、２６０５〜２６２４、２６０５〜２６２５、２６０５〜２６２６、２６０５〜２６２７、２６０５〜２６２８、２６０５〜２６２９、２６０５〜２６３０、２６０５〜２６３１、２６０６〜２６２１、２６０６〜２６２２、２６０６〜２６２３、２６０６〜２６２４、２６０６〜２６２５、２６０６〜２６２６、２６０６〜２６２７、２６０６〜２６２８、２６０６〜２６２９、２６０６〜２６３０、２６０６〜２６３１、２６０７〜２６２２、２６０７〜２６２３、２６０７〜２６２４、２６０７〜２６２５、２６０７〜２６２６、２６０７〜２６２７、２６０７〜２６２８、２６０７〜２６２９、２６０７〜２６３０、２６０７〜２６３１、２６０８〜２６２３、２６０８〜２６２４、２６０８〜２６２５、２６０８〜２６２６、２６０８〜２６２７、２６０８〜２６２８、２６０８〜２６２９、２６０８〜２６３０、２６０８〜２６３１、２６０９〜２６２４、２６０９〜２６２５、２６０９〜２６２６、２６０９〜２６２７、２６０９〜２６２８、２６０９〜２６２９、２６０９〜２６３０、２６０９〜２６３１、２６１０〜２６２５、２６１０〜２６２６、２６１０〜２６２７、２６１０〜２６２８、２６１０〜２６２９、２６１０〜２６３０、２６１０〜２６３１、２６１１〜２６２６、２６１１〜２６２７、２６１１〜２６２８、２６１１〜２６２９、２６１１〜２６３０、２６１１〜２６３１、２６１２〜２６２７、２６１２〜２６２８、２６１２〜２６２９、２６１２〜２６３０、２６１２〜２６３１、２６１３〜２６２８、２６１３〜２６２９、２６１３〜２６３０、２６１３〜２６３１、２６１４〜２６２９、２６１４〜２６３０、２６１４〜２６３１、２６１５〜２６３０、２６１５〜２６３１、または２６１６〜２６３１の等しい長さの部分と相補的な少なくとも８個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号１と相補的である、前記化合物。
［態様８］  配列番号１のヌクレオチド２１９３〜２２１２、２１９５〜２２１０、２４５７〜２４７６、２５７１〜２５９０、２５８４〜２６０３、２５８８〜２６０７、２５９２〜２６１１、２５９４〜２６１３、２５９７〜２６１６、２６００〜２６１９、または２５９６〜２６１１内で相補的な８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様９］  配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する８〜８０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１０］  配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１１］  １０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１２］  １０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１３］  １０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１４］  １０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１５］  １０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１６］  １０〜３０個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１７］  配列番号６〜８０８のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１８］  配列番号８４、２３８、２３９、３１７、４１２、４１３、４２０、４２１、４２６、４３４、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４８、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６４、４６５、４７２、４７３、５１４、５１５、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５５１、５５３、５５５、５５６、５９９、６００、６０１、６０２、６１０、６１６、６１７、６１８、６６２、６６６、６７０、６７６、６７７、６７８、６８８、６８９、７１３、７２３、７２９、７３０、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７、７４８、７４９、７５５、７５６、７６８、７８３、７９３、８３３、及び８６７のうちのいずれか１つの少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１９］  配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、４５５、５４９、及び５９８のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む、前記化合物、
［態様２０］  配列番号１９８、２２８、２３７、４４０、４４４、４４８、４５０、４５３、または４５５に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する２０個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
５個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
５個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート
結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
［態様２１］  配列番号５９８に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する１６個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、前記５’ウィングセグメントは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、２’−Ｏ−メトキシエチル糖、及びｃＥｔ糖を５’から３’への方向で含み、この中で、前記３’ウィングセグメントは、ｃＥｔ糖、ｃＥｔ糖、及び２’−Ｏ−メトキシエチル糖を５’から３’への方向で含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
［態様２２］  配列番号５４９に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する１６個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
３個の結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
３個の結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは５−メチルシトシンである、前記化合物。
［態様２３］  前記オリゴヌクレオチドは、配列番号１または２と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、態様１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
［態様２４］  前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾された糖、または少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む、態様１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
［態様２５］  前記修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］  前記修飾された糖は、二環式糖である、態様２４または２５に記載の化合物。
［態様２７］  前記二環式糖は、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）、及び４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、態様２６に記載の化合物。
［態様２８］  前記修飾された糖は、２’−Ｏ−メトキシエチルである、態様２４または２５に記載の化合物。
［態様２９］  前記修飾された核酸塩基は、５−メチルシトシンである、態様２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３０］  前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
（ａ）結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
（ｂ）結合したヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び
（ｃ）結合したヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント
を含み、この中で、前記ギャップセグメントは、前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントに直接隣接してかつ前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾
された糖を含む、態様１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３１］  前記化合物は、一本鎖である、態様１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３２］  前記化合物は、二本鎖である、態様１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３３］  前記化合物は、リボヌクレオチドを含む、態様１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３４］  前記化合物は、デオキシリボヌクレオチドを含む、態様１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３５］  前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１０〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３６］  前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３７］  前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、１５〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
［態様３８］  態様１〜３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩及び医薬として許容し得る担体を含む、組成物。
［態様３９］  対象における補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させる方法であって、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記疾患を治療、予防、または寛解させる、前記方法。
［態様４０］  前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様３９に記載の方法。
［態様４１］  前記阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である、態様３９または４０に記載の方法。
［態様４２］  前記疾患は、黄斑変性である、態様３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
［態様４３］  前記黄斑変性は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、態様４２に記載の方法。
［態様４４］  前記ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤである、態様４３に記載の方法。
［態様４５］  前記ＡＭＤは、非滲出型ＡＭＤである、態様４４に記載の方法。
［態様４６］  前記非滲出型ＡＭＤは、地図状萎縮である、態様４５に記載の方法。
［態様４７］  前記疾患は、腎疾患である、態様３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
［態様４８］  前記腎疾患は、ループス腎炎である、態様４７に記載の方法。
［態様４９］  前記腎疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、態様４７に記載の方法。
［態様５０］  前記腎疾患は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）である、態様４７に記載の方法。
［態様５１］  前記腎疾患は、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）である、態様４７に記載の方法。
［態様５２］  前記腎疾患は、ＣＦＨＲ５腎症である、態様４７に記載の方法。
［態様５３］  前記腎疾患は、異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、態様４７に記載の方法。
［態様５４］  前記ａＨＵＳは、血栓性細小血管症を特徴とする、態様５３に記載の方法、
［態様５５］  前記腎疾患は、Ｃ３沈着物と関係している、態様４７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［態様５６］  前記腎疾患は、前記糸球体におけるＣ３沈着物と関係している、態様５５に記載の方法。
［態様５７］  前記腎疾患は、正常よりも低い循環Ｃ３レベルと関係している、態様４
７〜５６のいずれか一項に記載の方法。
［態様５８］  前記循環Ｃ３レベルは、血清または血漿Ｃ３レベルである、態様５７に記載の方法。
［態様５９］  前記アンチセンス化合物を投与することは、眼のＣ３レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する、態様４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
［態様６０］  前記Ｃ３レベルは、Ｃ３タンパク質レベルである、態様５９に記載の方法。
［態様６１］  前記アンチセンス化合物を投与することは、眼のＣ３沈着物のレベルを低下させまたは眼のＣ３沈着物の蓄積を阻害する、態様４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
［態様６２］  前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、態様５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
［態様６３］  前記アンチセンス化合物を投与することは、腎臓におけるＣ３レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する、態様４７〜５８のいずれか一項に記載の方法。
［態様６４］  前記Ｃ３レベルは、Ｃ３タンパク質レベルである、態様６３に記載の方法。
［態様６５］  前記アンチセンスを投与することは、腎Ｃ３沈着物のレベルを低下させまたは腎Ｃ３沈着物の蓄積を阻害する、態様６３または６４に記載の方法。
［態様６６］  腎臓におけるＣ３レベルは、糸球体におけるＣ３レベルである、態様６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
［態様６７］  前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、態様６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
［態様６８］  前記対象は、前記補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にあると識別されている、態様３９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
［態様６９］  前記識別は、前記対象の血清における補体レベルまたは膜侵襲複合体レベルを検出することを含む、態様６８に記載の方法。
［態様７０］  前記識別は、前記疾患と関係した補体因子の遺伝子突然変異についての遺伝的検査を実施することを含む、態様６８に記載の方法。
［態様７１］  補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にある対象における補体Ｂ因子（ＣＦＢ）の発現の阻害方法であって、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記対象におけるＣＦＢの発現を阻害することを含む、方法。
［態様７２］  前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様７１に記載の方法。
［態様７３］  前記阻害薬を投与することは、眼におけるＣＦＢの発現を阻害する、態様７１または７２に記載の方法。
［態様７４］  前記対象は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を罹患している、または罹患する危険にある、態様７３に記載の方法。
［態様７５］  前記阻害薬を投与することは、腎臓におけるＣＦＢの発現を阻害する、態様７１または７２に記載の方法。
［態様７６］  前記阻害薬を投与することは、糸球体におけるＣＦＢの発現を阻害する、態様７５に記載の方法。
［態様７７］  前記対象は、ループス腎炎、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患している、または罹患する危険にある、態様７５または７６に記載の方法。
［態様７８］  補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にある対象の眼におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法であって、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記対象の眼にお
けるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む、方法。
［態様７９］  前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様７８に記載の方法。
［態様８０］  前記対象は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を罹患している、または罹患する危険にある、態様７８または７９に記載の方法。
［態様８１］  補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患している、または罹患する危険にある対象の腎臓におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法であって、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を、前記対象へ投与し、それにより前記対象の腎臓におけるＣ３沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む、方法。
［態様８２］  前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様８１に記載の方法。
［態様８３］  前記対象は、ループス腎炎、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患している、または罹患する危険にある、態様８１または８２に記載の方法。
［態様８４］  前記阻害薬は、ＣＦＢを標的としたアンチセンス化合物である、態様７１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
［態様８５］  前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、態様８４に記載の方法。
［態様８６］  前記阻害薬またはアンチセンス化合物は、態様１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または態様３８に記載の組成物である、態様３９〜８５のいずれか一項に記載の方法。
［態様８７］  補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させるための、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）特異的阻害薬を含む化合物の、使用。
［態様８８］  前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様８７に記載の使用。
［態様８９］  前記疾患は、黄斑変性である、態様８７または８８に記載の使用。
［態様９０］  前記黄斑変性は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、態様８９に記載の使用。
［態様９１］  前記疾患は、腎疾患である、態様８７または８８に記載の使用。
［態様９２］  前記腎疾患は、ループス腎炎、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、ＣＦＨＲ５腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせである、態様９１に記載の使用。
［態様９３］  前記阻害薬は、ＣＦＢを標的とするアンチセンス化合物である、態様８７〜９２のいずれか一項に記載の使用。
［態様９４］  前記阻害薬またはアンチセンス化合物は、態様１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または態様３８に記載の組成物である、態様８７〜９３のいずれか一項に記載の使用。
【外国語明細書】
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