(57)【要約】【課題】画像ベースのヒト胚細胞分類のための装置、方法、およびシステムの提供。【解決手段】自動細胞分類、胚ランク付け、および／または胚カテゴリ化のための装置、方法、およびシステムが提供される。一実施形態では、各画像に対して、各分類器に関連付けられている分類確率を決定するために、装置は、分類器を１つ以上の細胞の画像に適用するように構成されている分類モジュールを含む。各分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられ、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む細胞特徴に基づいて、各画像の分類確率を決定するように構成される。分類確率は、異なる第１の細胞が各画像に示される推定可能性を示す。それによって、画像の各々は、その画像に関連付けられている分類確率を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
画像ベースの結果決定のための方法であって、
１つ以上の時間連続的な一連の胚細胞画像を含む撮像デバイスと；
複数の訓練コードワードおよびプロセッサを含むコンピュータ装置であって、前記プロセッサは分類モジュールを含む、コンピュータ装置と
を備えるシステムを提供することと、
前記時間連続的な一連の胚細胞画像から細胞特徴を取得することと、
前記分類モジュールにより、前記細胞特徴を、前記複数の訓練コードワードと比較することと、
細胞段階ベースの分類または画像ベースの分類に基づいて、前記１つ以上の時間連続的な一連の胚細胞画像の少なくとも１つについて、肺発生についての結果を分類することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記細胞段階ベースの分類が、単一細胞段階分類、２細胞段階分類、３細胞段階分類、および４細胞段階分類からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記画像ベースの分類が、細胞活性パラメータ分離、細胞分裂タイミングパラメータ分類および細胞分裂非タイミングパラメータ分類からなる群より選択される生物活性パラメータ分類である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の訓練特徴コードワードがヒストグラムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記複数の訓練特徴コードワードが、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上である細胞特徴に関連付けられている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記比較することが、ｋクラスタリングをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記複数の訓練特徴コードワードの各々が、教師なし学習を通して複数の非標識胚画像から決定されるか、または教師あり学習を通して複数の標識胚画像から決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記分類モジュールが、複数の発達結果のうちの１つに関連する系列特徴情報に基づいて訓練されている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞特徴が、領域性質特徴、グレーレベル同時生起行列特徴、ローカルバイナリパターン特徴、ヘッシアン特徴、ガボール特徴、境界特徴およびテクスチャ特徴からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞特徴を前記取得することが、前記１つ以上の複数の時間連続的な一連の胚細胞画像の部分と関連付けられ、局所特徴情報および複数のコードワードに基づいており、前記局所特徴情報は、色および強度からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記比較することが、系列特徴情報コードブックにおける前記細胞特徴の発生の頻度をさらに決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記時間連続的な一連の胚細胞画像が、経時的な一連の胚細胞画像である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記胚発生についての結果が、ｉ）胚盤胞および停止；ｉｉ）着床および着床なし；ならびにｉｉｉ）妊娠および妊娠なしからなる群から選択される結果のペアである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記分類モジュールが、Ａｄａｂｏｏｓｔ分類器またはサポートベクターマシン分類器を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の複数の時間連続的な胚細胞画像が、ヒト胚画像、１つ以上の卵母細胞画像、および１つ以上の多能性細胞画像からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記プロセッサが、境界検出モジュール、仮説生成モジュール、仮説選択モジュール、マッピングモジュール、細胞活性パラメータ決定モジュール、画像類似性決定モジュール、信頼モジュール、信頼性決定モジュール、選択モジュール、スコア決定モジュール、ランク付けモジュール、およびカテゴリ化モジュールからなる群から選択されるモジュールをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願第６１／７８５，１７０号（２０１３年３月１４日出願、名称「ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ，ＭＥＴＨＯＤ，ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＩＭＡＧＥ−ＢＡＳＥＤ  ＨＵＭＡＮ  ＥＭＢＲＹＯ  ＣＥＬＬ  ＣＬＡＳＳＩＦＩＣＡＴＩＯＮ」）；米国仮特許出願第６１／７８５，２１６号（２０１３年３月１４日出願、名称「ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ，ＭＥＴＨＯＤ，ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＩＭＡＧＥ−ＢＡＳＥＤ  ＨＵＭＡＮ  ＥＭＢＲＹＯ  ＯＵＴＣＯＭＥ  ＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴＩＯＮ」）；米国仮特許出願第６１／７７１，０００号（２０１３年２月２８日出願、名称「ＡＵＴＯＭＡＴＥＤ  ＥＭＢＲＹＯ  ＳＴＡＧＥ  ＣＬＡＳＳＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＩＮ  ＴＩＭＥ−ＬＡＰＳＥ  ＭＩＣＲＯＳＣＯＰＹ  ＶＩＤＥＯ  ＯＦ  ＥＡＲＬＹ  ＨＵＭＡＮ  ＥＭＢＲＹＯ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ」）；米国仮特許出願第６１／７８５，１７９号（２０１３年３月１４日出願、名称「ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ，ＭＥＴＨＯＤ，ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＡＵＴＯＭＡＴＥＤ，ＮＯＮ−ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＣＥＬＬ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ  ＴＲＡＣＫＩＮＧ」）；米国仮特許出願第６１／７８５，１９９号（２０１３年３月１４日出願、名称「ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ，ＭＥＴＨＯＤ，ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＨＵＭＡＮ  ＥＭＢＲＹＯ  ＶＩＡＢＩＬＩＴＹ  ＳＣＲＥＥＮＩＮＧ  ＢＡＳＥＤ
ＯＮ  ＡＵＴＯＭＡＴＥＤ  ＣＯＮＦＩＤＥＮＣＥ  ＥＳＴＩＭＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＡＳＳＥＳＳＭＥＮＴ  ＯＦ  ＣＥＬＬ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ」）；および米国仮特許出願第６１／７７０，９９８号（２０１３年２月２８日出願、名称「ＵＮＩＦＩＥＤ  ＦＲＡＭＥＷＯＲＫ  ＦＯＲ  ＡＵＴＯＭＡＴＥＤ  ＨＵＭＡＮ  ＥＭＢＲＹＯ  ＴＲＡＣＫＩＮＧ」）に対する優先権を主張する。上記出願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に引用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、細胞分類および／または結果決定に関する。より具体的には、本発明は、限定されないが、胚、卵母細胞、および／または同等物等の多能性細胞に関連付けられる特性を決定する分類に関する。加えて、または代替として、本発明は、既知の結果を伴う１つ以上の一連の胚画像から抽出される細胞特徴情報に基づく、未知の結果を伴う一連の胚画像の胚結果決定に関する。加えて、または代替として、本発明は、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化に関する。
【背景技術】
【０００３】
不妊症は、出産年齢の夫婦の１０％〜１５％に影響を及ぼす、一般的な健康問題である。米国だけでも、２００６年に約１４０，０００サイクルの体外受精（ＩＶＦ）が行われた（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ａｒｔ）。これは、着床および出産予定日までの発育の可変であり、多くの場合、不明瞭な可能性とともに、年間１００万個より多くの胚の培養をもたらした。ＩＶＦに続く１サイクルあたりの生児出生率が、わずか２９％であった一方で、生児出生の平均３０％は、多胎妊娠をもたらした（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ａｒｔ）。多胎妊娠は、流産、早産、低出生率等の母親および胎児の両方にとって十分に証明された有害転帰を有する。ＩＶＦの失敗の潜在的な原因は多様であるが、１９７８年のＩＶＦの導入以来、主要な課題のうちの１つは、移入に最も好適であり、満期妊娠をもたらす可能性が最も高い胚を識別することとなっている。
【０００４】
従来、ＩＶＦ診療所では、一様なサイズの単核割球の存在および細胞断片化の程度等の単純な形態学的観察によって、ヒト胚生存率が査定されている（Ｒｉｊｉｎｄｅｒｓ  Ｐ
Ｍ，Ｊａｎｓｅｎ  Ｃ  Ａ  Ｍ．（１９９８）  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  １３：２８６９−７３（非特許文献１）；Ｍｉｌｋｉ  Ａ  Ａ、他（２００２）  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ７７：１１９１−５（非特許文献２））。つい最近では、胚の質を査定するために、（第５日目での胞胚期までの）胚の拡張培養、および着床前遺伝子診断（ＰＧＤ）を介した染色体状態の分析等の追加の方法も使用されている（Ｍｉｌｋｉ  Ａ、他（２０００）  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ７３：１２６−９；Ｆｒａｇｏｕｌｉ  Ｅ，（２００９）  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  Ｊｕｎｅ  ２１  ［印刷に先立つ電子出版］；Ｅｌ−Ｔｏｕｋｈｙ  Ｔ、他（２００９）  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  ６：２０、Ｖａｎｎｅｓｔｅ  Ｅ、他（２００９）  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １５：５７７−８３）。しかしながら、これらの方法の潜在的なリスクもまた、それらが培養期間を延長させ、胚の完全性を妨害するという点で存在する（Ｍａｎｉｐａｌｖｉｒａｔｎ  Ｓ、他（２００９）  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ９１：３０５−１５、Ｍａｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  Ｓ、他（２００７）  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：９−１７）。
【０００５】
近年、経時的撮像が、初期胚発生を観察するため、および初期発生を潜在的な胚生存率に相関させるための有用なツールであり得ることが示されている。いくつかの方法は、卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）に続いて、ヒト胚発生を監視するために、経時的撮像を使用している（Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．９（９）：１７４３−１７４８；Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．１２：５３２−５４１（非特許文献３））。極体押出および前核形成が分析され、それは、第３日目に良好な形態と相関した。しかしながら、いかなるパラメータも、胚盤胞形成または妊娠転帰と相関しなかった。他の方法は、第１の卵割の開始を、ヒト胚の生存率を予測する指標として見なしている（Ｆｅｎｗｉｃｋ、他（２００２）  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，１７：４０７−４１２；Ｌｕｎｄｉｎ、他（２００１）  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １６：２６５２−２６５７）。しかしながら、これらの方法は、細胞質分裂の持続時間または初期分裂間の時間間隔の重要性を認識しない。
【０００６】
他の方法は、初期胚発生中に細胞分裂のタイミングおよび程度を測定するために、経時的撮像を使用している（国際公開ＷＯ／２００７／１４４００１号（特許文献１））。しかしながら、これらの方法は、発生能、形態学的挙動、分子および後成的プログラム、ならびに移入を取り囲むタイミングおよびパラメータに関して、ヒト胚とは実質的に異なる、ウシ胚の経時的撮像のための基本および一般的方法のみを開示する。例えば、ウシ胚は、ヒト胚と比較して、着床するために大幅により長くかかる（それぞれ、３０日および９日）（Ｔａｆｔ，（２００８）  Ｔｈｅｒｉｏｇｅｎｏｌｏｇｙ  ６９（１）：１０−１６）。また、ヒト胚生存率を予測し得る、いかなる特定の撮像パラメータまたは時間間隔も開示されていない。
【０００７】
経時的撮像は、初期ヒト胚発生の自動分析との関連で有望であるが、有意な発生および／または性能の障害物が、これらの既存の方法によって対処されないままである。初期ヒト胚発生の性質、タイミング、および他の基準は、発生挙動を予測するための課題を提供する。そのような課題は、画像処理を介して、細胞分裂の数、細胞分裂のタイミング、ならびに発生中の種々の時点での個々の細胞および／または接合体の健康を予測すること、および／または別様に決定することを含むことができる。具体的には、これらの決定の各々の基礎を形成する、個々の細胞の自動追跡は、明確な視覚特徴の欠如、欠落した、および／または誤った細胞境界、細胞分裂および／または細胞移動による細胞塊の変化する局所構造、細胞形状の変形等により発生し得るような、生体画像の本質的に雑音が多い性質により、困難であり得る。次いで、そのような自動追跡からの任意のさらなる推測は、追跡誤差を受け継ぎ得る。
例えば、自動追跡を介して得られる各画像内の細胞の数が、細胞分裂事象の時間を推定するための基礎であるときに、個々の細胞追跡誤差が、さらに伝搬／拡大され得る。別の実施例として、将来の胚生存率の可能性を決定するために、細胞の推定数および／または分裂タイミング情報が使用されるとき、この自動決定はまた、誤りがあり得、特定の胚を使用してＩＶＦを続行するかどうか等の誤った決定につながり得る。加えて、胚が類似する質であるとき、例えば、どの胚を着床させるか、およびどの胚を凍結させるかを決定するように、胚を区別することが困難であり得る。
これを背景にして、本明細書で説明される、画像ベースのヒト胚細胞分類、画像ベースの胚結果決定のため、ならびに自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置、方法、およびシステムを開発する必要性が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／１４４００１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｉｊｉｎｄｅｒｓ  Ｐ  Ｍ，Ｊａｎｓｅｎ  Ｃ  Ａ  Ｍ．（１９９８）  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  １３：２８６９−７３
【非特許文献２】Ｍｉｌｋｉ  Ａ  Ａ、他（２００２）  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ７７：１１９１−５
【非特許文献３】Ｎａｇｙ、他（１９９４）  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．９（９）：１７４３−１７４８；Ｐａｙｎｅ、他（１９９７）  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．１２：５３２−５４１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
細胞分類、結果決定、自動胚ランク付け、および／または自動胚カテゴリ化のための装置、方法、およびシステムが提供される。
【００１１】
一実施形態では、自動細胞分類のための方法は、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定するために、複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用することを含む。各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられる。分類器は、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、各画像の第１の分類確率を決定する。第１の分類確率は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている第１の推定可能性を示す。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第１の分類確率を有する。本方法はさらに、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第１の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することを含む。
【００１２】
一実施形態では、自動細胞分類のための装置は、分類モジュールを含む。分類モジュールは、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定するために、複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用するように構成される。各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、各画像の第１の分類確率を決定するように構成される。第１の分類確率は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている第１の推定可能性を示す。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第１の分類確率を有する。分類モジュールはさらに、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第１の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類するように構成される。分類モジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装される。
【００１３】
一実施形態では、自動細胞分類のためのシステムは、自動細胞分類のために構成されるコンピュータ装置を含む。コンピュータ装置は、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定するために、複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用するように構成される。各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、各画像の第１の分類確率を決定するように構成される。第１の分類確率は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている第１の推定可能性を示す。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第１の分類確率を有する。コンピュータ装置はさらに、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第１の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類するように構成される。
【００１４】
一実施形態では、画像ベースの結果決定のための方法は、第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定するように、分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用することを含む。分類確率は、１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が第１の時間連続的な一連の画像によって示されている推定可能性を示す。第１の結果は、分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる。本方法はさらに、分類器に関連付けられる複数の結果および分類確率に基づいて、第１の結果を示すものとして、第１の経時的な一連の画像を分類することを含む。
【００１５】
一実施形態では、画像ベースの結果決定のための装置は、分類モジュールを含む。分類モジュールは、第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定するように、分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用するように構成される。分類確率は、１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が第１の時間連続的な一連の画像によって示されている推定可能性を示す。第１の結果は、分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる。分類モジュールはさらに、分類器に関連付けられる複数の結果および分類確率に基づいて、第１の結果を示すものとして、第１の経時的な一連の画像を分類するように構成される。分類モジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装される。
【００１６】
一実施形態では、画像ベースの結果決定のためのシステムは、画像ベースの結果決定のために構成されるコンピュータ装置を含む。コンピュータ装置は、第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定するように、分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用するように構成される。分類確率は、１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が第１の時間連続的な一連の画像によって示されている推定可能性を示す。第１の結果は、分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる。コンピュータ装置はさらに、分類器に関連付けられる複数の結果および分類確率に基づいて、第１の結果を示すものとして、第１の経時的な一連の画像を分類するように構成される。
【００１７】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための方法は、第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するように、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを、第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像に適用することを含む。本方法はさらに、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることを含む。
【００１８】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための装置は、第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するために、第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像を分類するように構成されている、スコア決定モジュールを含む。本装置はさらに、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けするように構成されている、ランク付けモジュールを含む。スコア決定モジュールおよびランク付けモジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装される。
【００１９】
一実施形態では、自動胚カテゴリ化のための方法は、第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するように、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを、第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像に適用することを含む。本方法はさらに、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚を複数のカテゴリに含まれる対応するカテゴリに関連付けることを含む。
【００２０】
一実施形態では、自動胚カテゴリ化のための装置は、第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するために、第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像を分類するように構成されている、スコア決定モジュールを含む。本装置はさらに、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚を複数のカテゴリに含まれる対応するカテゴリに関連付けるように構成されている、カテゴリ化モジュールを含む。スコア決定モジュールおよびカテゴリ化モジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装される。
【００２１】
本発明の他の側面および実施形態も考慮される。前述の概要および以下の詳細な説明は、本発明をいかなる特定の実施形態にも制限するように意図されていないが、本発明のいくつかの実施形態を説明するように意図されているにすぎない。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する。
（項目１）  自動細胞分類のための方法であって、前記方法は、
複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用し、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定することであって、
各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、前記各画像の前記第１の分類確率を決定し、
前記第１の分類確率は、前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞が前記各画像に示されている第１の推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記第１の分類確率を有する、
ことと、
前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の第１の分類確率とに基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を含む、方法。
（項目２）  前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞は、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞から成る群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）  前記複数の第１の分類器の各々は、前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞を示す第１の複数の訓練画像に基づいて構成されている、項目１に記載の方法。
（項目４）  前記複数の細胞特徴は、１つ以上の手作りの細胞特徴を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）  複数の第２の分類器を各画像に適用し、前記各画像に対して、前記複数の第１の分類確率のうちの少なくとも１つに基づいて、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目６）  前記複数の第１の分類確率のうちの前記少なくとも１つは、前記各画像に時間的に隣接する、前記複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている、項目５に記載の方法。
（項目７）  前記複数の画像は、経時的な一連の画像である、項目６に記載の方法。
（項目８）  前記第２の分類確率と前記第１の分類確率のうちの前記少なくとも１つとは、同一の異なる第１の数の細胞に関連付けられている、項目５に記載の方法。
（項目９）  複数の第２の分類器を各画像に適用し、前記各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定することであって、
各第２の分類器は、異なる第３の数の細胞に関連付けられており、
前記各第２の分類器は、前記複数の細胞特徴に基づいて、かつ、１つ以上の追加の細胞特徴にさらに基づいて、前記各画像に対する前記第２の分類確率を決定し、前記１つ以上の追加の細胞特徴は、前記各画像に時間的に隣接する、前記複数の画像に含まれる１つ以上の画像に関連付けられている、前記複数の第１の分類確率像のうちの１つ以上の分類確率に関連付けられており、
前記第２の分類確率は、前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞が前記各画像に示されている第２の推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記第２の分類確率を有する、
ことと、
前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の第２の分類確率とに基づいて、第４の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）  前記複数の画像は、経時的な一連の画像である、項目９に記載の方法。
（項目１１）  前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞は、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞から成る群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）  前記複数の第２の分類器の各々は、前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞を示す第２の複数の訓練画像に基づいて構成されている、項目９に記載の方法。
（項目１３）  前記第２の複数の訓練画像の各々は、前記第１の複数の訓練画像の全てとは異なる、項目１２に記載の方法。
（項目１４）  前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞は、前記複数の第１の分類器のうちの対応するものに関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と同一である、項目９に記載の方法。
（項目１５）  前記各画像内の前記第４の数の細胞に基づいて、前記１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定することをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１６）  前記決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と前記第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）  精緻化アルゴリズムを前記複数の画像に適用し、前記複数の画像に基づいて、前記第４の数の細胞を示すものとして分類された前記複数の画像のうちの１つ以上の画像が、代わりに、前記第４の数の細胞とは異なる第５の数の細胞を示すことを決定することをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１８）  前記精緻化アルゴリズムは、ビタビアルゴリズムである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）  前記各画像内の前記第２の数の細胞に基づいて、前記１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）  前記決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と前記第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）  前記決定された細胞活性パラメータに基づいて予測基準を前記１つ以上の細胞に適用し、複数の特定の結果に含まれる予測結果を決定することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）  前記複数の画像に示される前記１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２３）  前記複数の第１の分類器は、２項分類を行うように構成されているＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目１に記載の方法。
（項目２４）  前記複数の細胞特徴の各々は、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上の種類である、項目１に記載の方法。
（項目２５）  前記１つ以上の機械学習される細胞特徴のうちの少なくとも１つは、複数の学習画像から教師なし学習を介して学習される、項目１に記載の方法。
（項目２６）  分類モジュールを備えている自動細胞分類のための装置であって、
前記分類モジュールは、
複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用し、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定することであって、
各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、前記各画像の前記第１の分類確率を決定するように構成されており、
前記第１の分類確率は、前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞が前記各画像に示されている第１の推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記第１の分類確率を有する、
ことと、
前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の第１の分類確率とに基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を行うように構成され、
前記分類モジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装されている、装置。
（項目２７）  前記複数の画像を受信するための画像モジュールをさらに備えている、項目２６に記載の装置。
（項目２８）  前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞を示す第１の複数の訓練画像に基づいて、前記複数の第１の分類器の各々を構成するように構成されている訓練モジュールをさらに備えている、項目２６に記載の装置。
（項目２９）  前記複数の細胞特徴は、１つ以上の手作りの細胞特徴を含む、項目２６に記載の装置。
（項目３０）  前記分類モジュールは、複数の第２の分類器を各画像に適用し、前記各画像に対して、前記複数の第１の分類確率のうちの少なくとも１つに基づいて、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定するようにさらに構成されている、項目２６に記載の装置。
（項目３１）  前記複数の第１の分類確率のうちの前記少なくとも１つは、前記各画像に時間的に隣接する、前記複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている、項目３０に記載の装置。
（項目３２）  前記複数の画像は、経時的な一連の画像である、項目３１に記載の装置。
（項目３３）  前記第２の分類確率と前記第１の分類確率のうちの前記少なくとも１つとは、同一の異なる第１の数の細胞に関連付けられている、項目３０に記載の装置。
（項目３４）  前記分類モジュールは、
複数の第２の分類器を各画像に適用し、前記各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定することであって、
各第２の分類器は、異なる第３の数の細胞に関連付けられており、
前記各第２の分類器は、前記複数の細胞特徴に基づいて、かつ、１つ以上の追加の細胞特徴にさらに基づいて、前記各画像に対する前記第２の分類確率を決定し、前記１つ以上の追加の細胞特徴は、前記各画像に時間的に隣接する、前記複数の画像に含まれる１つ以上の画像に関連付けられている、前記複数の第１の分類確率像のうちの１つ以上の分類確率に関連付けられており、
前記第２の分類確率は、前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞が前記各画像に示されている第２の推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記第２の分類確率を有する、
ことと、
前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の第２の分類確率とに基づいて、第４の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を行うようにさらに構成されている、項目２６に記載の装置。
（項目３５）  前記複数の画像は、経時的な一連の画像である、項目３４に記載の装置。
（項目３６）  前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞は、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞から成る群から選択される、項目３４に記載の装置。
（項目３７）  前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞を示す第２の複数の訓練画像に基づいて、前記複数の第２の分類器を構成するように構成されている訓練モジュールをさらに備えている、項目３４に記載の装置。
（項目３８）  前記第２の複数の訓練画像の各々は、前記第１の複数の訓練画像の全てとは異なる、項目３７に記載の装置。
（項目３９）  前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞は、前記複数の第１の分類器のうちの対応するものに関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と同一である、項目３４に記載の装置。
（項目４０）  前記各画像内の前記第４の数の細胞に基づいて、前記１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定するように構成されている結果決定モジュールをさらに備えている、項目３４に記載の装置。
（項目４１）  前記決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と前記第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む、項目４０に記載の装置。
（項目４２）  前記分類モジュールは、精緻化アルゴリズムを前記複数の画像に適用し、前記複数の画像に基づいて、前記第４の数の細胞を示すものとして分類された前記複数の画像のうちの１つ以上の画像が、代わりに、前記第４の数の細胞とは異なる第５の数の細胞を示すことを決定するようにさらに構成されている、項目３４に記載の装置。
（項目４３）  前記精緻化アルゴリズムは、ビタビアルゴリズムである、項目４２に記載の装置。
（項目４４）  前記各画像内の前記第２の数の細胞に基づいて、前記１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定するように構成されている結果決定モジュールをさらに備えている、項目２６に記載の装置。
（項目４５）  前記決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と前記第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む、項目３９に記載の装置。
（項目４６）  前記結果決定モジュールは、前記決定された細胞活性パラメータに基づいて予測基準を前記１つ以上の細胞に適用し、複数の特定の結果に含まれる予測結果を決定するようにさらに構成されている、項目４４に記載の装置。
（項目４７）  前記複数の画像に示される前記１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される、項目４４に記載の装置。
（項目４８）  前記複数の第１の分類器は、２項分類を行うように構成されているＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目２６に記載の装置。
（項目４９）  前記複数の細胞特徴の各々は、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上の種類である、項目２６に記載の装置。
（項目５０）  前記１つ以上の機械学習される細胞特徴のうちの少なくとも１つは、複数の学習画像から教師なし学習を介して学習される、項目２６に記載の装置。
（項目５１）  自動細胞分類のためのコンピュータ装置を備えている自動細胞分類のためのシステムであって、前記コンピュータ装置は、
複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用し、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定することであって、
各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、前記各画像の前記第１の分類確率を決定するように構成され、
前記第１の分類確率は、前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞が前記各画像に示されている第１の推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記第１の分類確率を有する、
ことと、
前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の第１の分類確率とに基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を行うように構成されている、システム。
（項目５２）  前記複数の画像を取得するように構成されている撮像デバイスをさらに備え、前記コンピュータ装置は、前記撮像デバイスから前記複数の画像を受信するようにさらに構成されている、項目５１に記載のシステム。
（項目５３）  前記撮像デバイスは、暗視野照明顕微鏡である、項目５２に記載のシステム。
（項目５４）  表示デバイスをさらに備え、前記表示デバイスは、
前記複数の画像のうちの１つ以上の画像を表示することと、
前記第２の数の細胞を示すものとして、前記複数の画像のうちの１つ以上の画像の分類に基づく前記１つ以上の細胞の特性を提示することと
を行うように構成されている、項目５１に記載のシステム。
（項目５５）  前記コンピュータ装置は、前記各第１の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞を示す第１の複数の訓練画像に基づいて、前記複数の第１の分類器の各々を構成するようにさらに構成されている、項目５１に記載のシステム。
（項目５６）  前記複数の細胞特徴は、１つ以上の手作りの細胞特徴を含む、項目５１に記載のシステム。
（項目５７）  前記コンピュータ装置は、複数の第２の分類器を各画像に適用し、前記各画像に対して、前記複数の第１の分類確率のうちの少なくとも１つに基づいて、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定するようにさらに構成されている、項目５１に記載のシステム。
（項目５８）  前記複数の第１の分類確率のうちの前記少なくとも１つは、前記各画像に時間的に隣接する、前記複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている、項目５７に記載のシステム。
（項目５９）  前記複数の画像は、経時的な一連の画像である、項目５７に記載のシステム。
（項目６０）  前記第２の分類確率と前記第１の分類確率のうちの前記少なくとも１つとは、同一の異なる第１の数の細胞に関連付けられている、項目５７に記載のシステム。
（項目６１）  前記コンピュータ装置は、
複数の第２の分類器を各画像に適用し、前記各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定することであって、
各第２の分類器は、異なる第３の数の細胞に関連付けられており、
前記各第２の分類器は、前記複数の細胞特徴に基づいて、かつ、１つ以上の追加の細胞特徴にさらに基づいて、前記各画像に対する前記第２の分類確率を決定するように構成され、前記１つ以上の追加の細胞特徴は、前記各画像に時間的に隣接する、前記複数の画像に含まれる１つ以上の画像に関連付けられている、前記複数の第１の分類確率像のうちの１つ以上の分類確率に関連付けられており、
前記第２の分類確率は、前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞が前記各画像に示されている第２の推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記第２の分類確率を有する、
ことと、
前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の第２の分類確率とに基づいて、第４の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を行うようにさらに構成されている、項目５２に記載のシステム。
（項目６２）  前記複数の画像は、経時的な一連の画像である、項目６１に記載のシステム。
（項目６３）  前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞は、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞から成る群から選択される、項目６１に記載のシステム。
（項目６４）  前記コンピュータ装置は、前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞を示す第２の複数の訓練画像に基づいて、前記複数の第２の分類器を構成するようにさらに構成されている、項目６１に記載のシステム。
（項目６５）  前記第２の複数の訓練画像の各々は、前記第１の複数の訓練画像の全てとは異なる、項目６４に記載のシステム。
（項目６６）  前記各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第３の数の細胞は、前記複数の第１の分類器のうちの対応するものに関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と同一である、項目６１に記載のシステム。
（項目６７）  前記コンピュータ装置は、前記各画像内の前記第４の数の細胞に基づいて、前記１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定するようにさらに構成されている、項目６１に記載のシステム。
（項目６８）  前記決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、および受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔のうちの１つ以上のものを含む、項目６７に記載のシステム。
（項目６９）  前記コンピュータ装置は、精緻化アルゴリズムを前記複数の画像に適用し、前記複数の画像に基づいて、前記第４の数の細胞を示すものとして分類された前記複数の画像のうちの１つ以上の画像が、代わりに、前記第４の数の細胞とは異なる第５の数の細胞を示すことを決定するようにさらに構成されている、項目６１に記載のシステム。
（項目７０）  前記精緻化アルゴリズムは、ビタビアルゴリズムである、項目６９に記載のシステム。
（項目７１）  前記コンピュータ装置は、前記各画像内の前記第２の数の細胞に基づいて、前記１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定するようにさらに構成されている、項目５１に記載のシステム。
（項目７２）  前記決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と前記第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む、項目７１に記載のシステム。
（項目７３）  前記コンピュータ装置は、前記決定された細胞活性パラメータに基づいて予測基準を前記１つ以上の細胞に適用し、複数の特定の結果に含まれる予測結果を決定するようにさらに構成されている、項目７１に記載のシステム。
（項目７４）  前記複数の画像に示される前記１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される、項目７１に記載のシステム。
（項目７５）  前記複数の第１の分類器は、２項分類を行うように構成されているＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目５１に記載のシステム。
（項目７６）  前記複数の細胞特徴の各々は、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上の種類である、項目５１に記載のシステム。
（項目７７）  少なくとも１つの機械学習される細胞特徴は、複数の学習画像から教師なし学習を介して学習される、項目５１に記載のシステム。
（項目７８）  画像ベースの結果決定のための方法であって、前記方法は、
分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用し、前記第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定することであって、
前記分類確率は、前記１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が前記第１の時間連続的な一連の画像によって示されている推定可能性を示し、
前記第１の結果は、前記分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる、
ことと、
前記分類器に関連付けられている前記複数の結果と前記分類確率とに基づいて、前記第１の結果を示すものとして、前記第１の経時的な一連の画像を分類することと
を含む、方法。
（項目７９）  前記第１の時間連続的な一連の画像から系列特徴情報を抽出することをさらに含み、前記分類器を前記第１の時間連続的な一連の画像に前記適用することは、前記系列特徴情報に基づく、項目７８に記載の方法。
（項目８０）  前記系列特徴情報は、前記第１の結果を表し、前記第１の時間連続的な一連の画像の全体に関連付けられている、項目７９に記載の方法。
（項目８１）  前記系列特徴情報を前記抽出することは、
前記第１の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することと、
前記局所特徴情報と複数のコードワードとに基づいて、前記系列特徴情報を決定することと
を含む、項目７９に記載の方法。
（項目８２）  前記系列特徴情報を前記決定することは、
前記局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることであって、前記１つ以上のクラスタの各々は、前記複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、
前記第１の時間連続的な一連の画像にわたって前記１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することであって、前記系列特徴情報は、前記第１の時間連続的な一連の画像にわたる前記１つ以上のコードワードの各々の前記発生頻度を含む、ことと
を含む、項目８１に記載の方法。
（項目８３）  前記複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられている、項目８１に記載の方法。
（項目８４）  前記複数のコードワードの各々は、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される、項目８１に記載の方法。
（項目８５）  複数の時間連続的な一連の画像の各々に関連付けられている系列特徴情報に基づいて、前記分類器を訓練することをさらに含み、前記複数の時間連続的な一連の画像の各々は、前記複数の結果のうちの１つに関連付けられている、項目７８に記載の方法。
（項目８６）  前記分類器を前記訓練することは、前記複数の時間連続的な一連の画像の各々から前記系列特徴情報を抽出することを含む、項目８５に記載の方法。
（項目８７）  前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つに関連付けられている系列特徴情報は、前記複数の結果のうちの関連するものを表し、前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つの全体に関連付けられている、項目８５に記載の方法。
（項目８８）  前記系列特徴情報を前記抽出することは、
前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上のものの一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することと、
前記局所特徴情報と、教師なし学習を通して少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される複数のコードワードとに基づいて、前記系列特徴情報を決定することと
を含む、項目８５に記載の方法。
（項目８９）  前記系列特徴情報を前記決定することは、
前記局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることであって、前記１つ以上のクラスタの各々は、前記複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、
前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つ以上のものの各々にわたって前記１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することであって、前記系列特徴情報は、前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つ以上のものの各々にわたる前記１つ以上のコードワードの各々の前記発生頻度を含む、ことと
を含む、項目８８に記載の方法。
（項目９０）  前記複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられている、項目８８に記載の方法。
（項目９１）  前記複数のコードワードの各々は、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される、項目８８に記載の方法。
（項目９２）  前記第１の時間連続的な一連の画像は、経時的な一連の画像である、項目７８に記載の方法。
（項目９３）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、ならびに妊娠および妊娠なしのうちの１つ以上のものを含む、項目７８に記載の方法。
（項目９４）  前記分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目７８に記載の方法。
（項目９５）  前記１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される、項目７８に記載の方法。
（項目９６）  分類モジュールを備えている画像ベースの結果決定のための装置であって、前記分類モジュールは、
分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用し、前記第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定することであって、
前記分類確率は、前記１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が前記第１の時間連続的な一連の画像によって示されている推定可能性を示し、
前記第１の結果は、前記分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる、
ことと、
前記分類器に関連付けられている前記複数の結果と前記分類確率とに基づいて、前記第１の結果を示すものとして、前記第１の経時的な一連の画像を分類することと
を行うように構成され、
前記分類モジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装されている、装置。
（項目９７）  前記第１の時間連続的な一連の画像から系列特徴情報を抽出するように構成されている訓練モジュールをさらに含み、前記分類モジュールは、前記系列特徴情報に基づいて、前記分類器を前記第１の時間連続的な一連の画像に適用するようにさらに構成されている、項目９６に記載の装置。
（項目９８）  前記系列特徴情報は、前記第１の結果を表し、前記第１の時間連続的な一連の画像の全体に関連付けられている、項目９７に記載の装置。
（項目９９）  前記訓練モジュールは、
前記第１の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することと、
前記局所特徴情報と複数のコードワードとに基づいて、前記系列特徴情報を決定することと
によって、前記系列特徴情報を抽出するようにさらに構成されている、項目９７に記載の装置。
（項目１００）  前記訓練モジュールは、
前記局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることであって、前記１つ以上のクラスタの各々は、前記複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、
前記第１の時間連続的な一連の画像にわたって１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することであって、前記系列特徴情報は、前記第１の時間連続的な一連の画像にわたる前記１つ以上のコードワードの各々の前記発生頻度を含む、ことと
によって、前記系列特徴情報を決定するようにさらに構成されている、項目９９に記載の装置。
（項目１０１）  前記複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられている、項目９９に記載の装置。
（項目１０２）  教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から前記複数のコードワードの各々を決定するように構成されている学習モジュールをさらに備えている、項目９９に記載の装置。
（項目１０３）  複数の時間連続的な一連の画像の各々に関連付けられている系列特徴情報に基づいて前記分類器を訓練するように構成されている訓練モジュールをさらに備え、前記複数の時間連続的な一連の画像の各々は、前記複数の結果のうちの１つに関連付けられている、項目９６に記載の装置。
（項目１０４）  前記訓練モジュールは、前記複数の時間連続的な一連の画像の各々から前記系列特徴情報を抽出することによって、前記分類器を訓練するようにさらに構成されている、項目１０３に記載の装置。
（項目１０５）  前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つに関連付けられている系列特徴情報は、前記複数の結果のうちの関連するものを表し、前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つの全体に関連付けられている、項目１０３に記載の装置。
（項目１０６）  前記訓練モジュールは、
前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上のものの一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することによって、前記系列特徴情報を抽出することと、
前記局所特徴情報と、教師なし学習を通して少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される複数のコードワードとに基づいて、前記系列特徴情報を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目１０３に記載の装置。
（項目１０７）  前記訓練モジュールは、
前記局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることであって、前記１つ以上のクラスタの各々は、前記複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、
前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つ以上のものの各々にわたって１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することであって、前記系列特徴情報は、前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つ以上のものの各々にわたる前記１つ以上のコードワードの各々の前記発生頻度を含む、ことと
によって、前記系列特徴情報を決定するようにさらに構成されている、項目１０６に記載の装置。
（項目１０８）  前記複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられている、項目１０６に記載の装置。
（項目１０９）  教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から前記複数のコードワードの各々を決定するように構成されている学習モジュールをさらに備えている、項目１０６に記載の装置。
（項目１１０）  前記第１の時間連続的な一連の画像は、経時的な一連の画像である、項目９６に記載の装置。
（項目１１１）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、ならびに妊娠および妊娠なしのうちの１つ以上のものを含む、項目９６に記載の装置。
（項目１１２）  前記分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目９６に記載の装置。
（項目１１３）  前記１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される、項目９６に記載の装置。
（項目１１４）  画像ベースの結果決定のためのシステムであって、前記システムは、
１つ以上の細胞の第１の経時的な一連の画像を取得することと、複数の経時的な一連の画像を取得することとを行うように構成されている撮像デバイスと、
前記第１の経時的な一連の画像を未知または不明確な結果に関連付けることと、複数の経時的な一連の画像の各々を複数の結果のうちの特定の結果に関連付けることとを行うように構成されている入力インターフェースと、
画像ベースの結果決定のために構成されているコンピュータ装置であって、前記コンピュータ装置は、
分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用し、前記第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定することであって、
前記分類確率は、前記１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が前記第１の時間連続的な一連の画像によって示されている推定可能性を示し、
前記第１の結果は、前記分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる、
ことと、
前記分類器に関連付けられている前記複数の結果と前記分類確率とに基づいて、前記第１の結果を示すものとして、前記第１の経時的な一連の画像を分類することと
を行うように構成されている、コンピュータ装置と、
表示デバイスと
を備え、
前記表示デバイスは、
前記第１の時間経過連続的な一連の画像および前記複数の経時的な一連の画像のうちの１つ以上を表示することと、
前記分類確率、前記分類すること、および前記第１の結果のうちの１つ以上のものに基づいて、前記第１の時間経過連続的な一連の画像内の前記１つ以上の細胞の１つ以上の特性を提示することと、
特徴情報に基づいて、前記複数の経時的な一連の画像内の１つ以上の細胞の１つ以上の特性を提示することと
を行うように構成されている、システム。
（項目１１５）  前記コンピュータ装置は、
前記第１の時間連続的な一連の画像から系列特徴情報を抽出することと、
前記系列特徴情報に基づいて、前記分類器を前記第１の時間連続的な一連の画像に適用することと
を行うようにさらに構成されている、項目１１４に記載のシステム。
（項目１１６）  前記系列特徴情報は、前記第１の結果を表し、前記第１の時間連続的な一連の画像の全体に関連付けられている、項目１１５に記載のシステム。
（項目１１７）  前記コンピュータ装置は、
前記第１の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することと、
前記局所特徴情報と複数のコードワードとに基づいて、前記系列特徴情報を決定することと
によって、前記系列特徴情報を抽出するようにさらに構成されている、項目１１５に記載のシステム。
（項目１１８）  前記コンピュータ装置は、
前記局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることであって、前記１つ以上のクラスタの各々は、前記複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、
前記第１の時間連続的な一連の画像にわたって１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することであって、前記系列特徴情報は、前記第１の時間連続的な一連の画像にわたる前記１つ以上のコードワードの各々の前記発生頻度を含む、ことと
によって、前記系列特徴情報を決定するようにさらに構成されている、項目１１７に記載のシステム。
（項目１１９）  前記複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられている、項目１１７に記載のシステム。
（項目１２０）  前記コンピュータ装置は、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から前記複数のコードワードの各々を決定するようにさらに構成されている、項目１１７に記載のシステム。
（項目１２１）  前記コンピュータ装置は、複数の時間連続的な一連の画像の各々に関連付けられている系列特徴情報に基づいて、前記分類器を訓練するようにさらに構成され、前記複数の時間連続的な一連の画像の各々は、前記複数の結果のうちの１つに関連付けられている、項目１１４に記載のシステム。
（項目１２２）  前記コンピュータ装置は、前記複数の時間連続的な一連の画像の各々から前記系列特徴情報を抽出することによって、前記分類器を訓練するようにさらに構成されている、項目１２１に記載のシステム。
（項目１２３）  前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つに関連付けられている系列特徴情報は、前記複数の結果のうちの関連するものを表し、前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つの全体に関連付けられている、項目１２１に記載のシステム。
（項目１２４）  前記コンピュータ装置は、
前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上のものの一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することによって、前記系列特徴情報を抽出することと、
前記局所特徴情報と、教師なし学習を通して少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される複数のコードワードとに基づいて、前記系列特徴情報を決定することと
を行うようにさらに構成されている、項目１２１に記載のシステム。
（項目１２５）  前記コンピュータ装置は、
前記局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることによって、前記系列特徴情報を決定することであって、前記１つ以上のクラスタの各々は、前記複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、
前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つ以上のものの各々にわたって前記１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することと
を行うようにさらに構成され、
前記系列特徴情報は、前記複数の時間連続的な一連の画像のうちの前記１つ以上のものの各々にわたる前記１つ以上のコードワードの各々の前記発生頻度を含む、項目１２４に記載のシステム。
（項目１２６）  前記複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられている、項目１２４に記載のシステム。
（項目１２７）  前記コンピュータ装置は、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から前記複数のコードワードの各々を決定するようにさらに構成されている、項目１２４に記載のシステム。
（項目１２８）  前記第１の時間連続的な一連の画像は、経時的な一連の画像である、項目１１４に記載のシステム。
（項目１２９）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、ならびに妊娠および妊娠なしのうちの１つ以上のものを含む、項目１１４に記載のシステム。
（項目１３０）  前記分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目１１４に記載のシステム。
（項目１３１）  前記１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される、項目１１４に記載のシステム。
（項目１３２）  自動胚ランク付けのための方法であって、前記方法は、
分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像に適用し、前記第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定することと、
前記第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられている前記スコアに基づいて、前記第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることと
を含む、方法。
（項目１３３）  前記スコアは、実質的に連続的であり、前記分類器によって決定される、項目１３２に記載の方法。
（項目１３４）  前記分類器は、ナイーブベイズ、Ａｄａｂｏｏｓｔ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ブースティング、およびランダムフォレストのうちの１つである、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）  前記第１の複数の胚を特定する入力を受信することをさらに含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１３６）  第２の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられている入力を受信することと、
前記入力に基づいて、前記第１の複数の胚として前記第２の複数の胚のサブセットを選択することと
をさらに含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１３７）  前記入力は、各胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられている、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）  前記スコアに基づく、前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を選択することと、
前記スコアに基づく、前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、前記女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を拒否することと、
のうちの１つ以上をさらに含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１３９）  前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚に関連付けられている入力を受信することをさらに含み、前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記入力に基づいて前記スコアを決定することを含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１４０）  前記入力は、前記少なくとも１つの胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられている、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、各胚の前記発生能に関連付けられている環境パラメータに基づいて、前記スコアを決定することを含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１４２）  前記環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含む、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の前記スコアを決定することを含み、前記スコアを決定することは、
前記少なくとも１つの胚の父親と、
前記少なくとも１つの胚の母親と
のうちの１つ以上のものに関連付けられている患者情報に基づく、項目１３２に記載の方法。
（項目１４４）  前記患者情報は、年齢、民族性、他の人口統計学的情報、生殖歴、補助生殖歴、前記父親に対して、前記父親によって提供される精子の運動性、および前記精子に関連付けられる他のパラメータのうちの１つ以上のものを含む、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記第１の複数の胚に含まれる胚に含まれる１つ以上の細胞に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上のものに基づく、項目１３２に記載の方法。
（項目１４６）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、１つ以上の機械学習される画像特徴を含む複数の画像特徴に基づく、項目１３２に記載の方法。
（項目１４７）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記第１の複数の胚に含まれる胚の境界に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、越境強度プロファイル、越境テクスチャプロファイル、境界曲率、および境界の波打ち現象のうちの１つ以上のものに基づく、項目１３２に記載の方法。
（項目１４８）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、以下の因子、すなわち、各胚が胞胚期に達する可能性、各胚がある品質水準で胞胚期に達する可能性、各胚に起因する妊娠の可能性、各胚に起因する着床の可能性、各胚における遺伝的欠陥の可能性、各胚に関連付けられている異数性の可能性、各胚に関連付けられている断片化の程度、および前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が凍結されるであろうかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が卵細胞質内精子注入法に起因したかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が従来の体外受精に起因したかどうか、および前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚をもたらす体外受精に関連して使用される薬剤のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定することを含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１４９）  前記第１の複数の胚に含まれる各胚を前記ランク付けすることは、
患者に関連付けられている第２の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることと、
集団に関連付けられている第３の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることと
を含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１５０）
前記患者に関連付けられている前記第２の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示することと、
前記集団に関連付けられている前記第３の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示することと
をさらに含む、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）  前記第１の複数の胚に含まれる第１の胚に関連付けられている入力を受信することであって、前記第１の複数の胚に含まれる各胚を前記ランク付けすることは、第２の複数の胚内の前記第１の胚をランク付けすることを含む、ことと、
前記入力に基づいて前記第２の複数の胚を選択することと
をさらに含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１５２）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されたことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚は、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されたものであるように選択される、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されなかったことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚は、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されなかったものであるように選択される、項目１５１に記載の方法。
（項目１５４）  前記入力に応答して、前記第２の複数の胚は、前記第２の複数の胚が、以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように選択される、項目１５１に記載の方法。
（項目１５５）  前記複数の画像は、時間連続的な一連の画像を含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１５６）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１の被写界深度を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１の被写界深度とは異なる第２の被写界深度を有する、第２の画像と
を含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１５７）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、前記胚に対する第１の角度配向を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記胚に対する第２の角度配向を有し、前記第２の角度配向は、前記第１の角度配向とは異なる、第２の画像と
を含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１５８）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１のモダリティを有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１のモダリティとは異なる第２のモダリティを有する、第２の画像
を含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１５９）  前記第１のモダリティおよび前記第２のモダリティの各々は、明視野および暗視野から成る群から選択される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６０）  第２の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づいて、前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを訓練することをさらに含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１６１）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを訓練することは、前記特徴情報を抽出することを含み、前記特徴情報は、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、および機械学習される画像特徴のうちの１つ以上のものを含む、項目１６０に記載の方法。
（項目１６２）  前記第２の複数の胚に含まれる各胚は、以前に凍結されたものである、項目１６０に記載の方法。
（項目１６３）  前記標識情報は、対応する胚の質の指標、および前記対応する胚の発生に対する複数の結果のうちの１つの指標のうちの１つ以上のものを含む、項目１６０に記載の方法。
（項目１６４）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目１６３に記載の方法。
（項目１６５）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目１６３に記載の方法。
（項目１６６）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目１６５に記載の方法。
（項目１６７）  前記第１の複数の胚の各々の発生に関連付けられているタイミング特性を決定することをさらに含み、前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記タイミング特性に基づいて前記スコアを決定することを含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１６８）  前記タイミング特性を前記決定することは、
前記少なくとも１つの胚を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択することであって、前記複数の仮説の各々は、前記少なくとも１つの胚の幾何学的特徴に基づく、前記少なくとも１つの胚の推測特性を含む、ことと、
前記仮説に関連付けられている前記推測特性に基づいて、前記タイミング特性を決定することと、
を含む、項目１６７に記載の方法。
（項目１６９）  前記分類器は、第１の分類器であり、前記タイミング特性を前記決定することは、
複数の第２の分類器を前記複数の画像の各々に適用し、各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている分類確率を決定することであって、
各第２の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、複数の画像特徴に基づいて、前記各画像の前記分類確率を決定し、
前記分類確率は、各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞が各画像に示されている推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記分類確率を有する、
ことと、
各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の分類確率とに基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を含む、項目１６７に記載の方法。
（項目１７０）  前記タイミング特性を前記決定することは、前記複数の画像のうちの２つ以上の画像の間の画像類似性を決定することを含む、項目１６７に記載の方法。
（項目１７１）  前記第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択することをさらに含む、項目１３２に記載の方法。
（項目１７２）  前記サブセットを前記選択することは、
前記第２の複数の胚の各々の時間連続的な一連の画像が、前記第２の複数の胚の各々の発生に対する複数の結果のうちの１つを示している推定可能性を決定することであって、前記複数の結果は、前記分類器に関連付けられている、ことと、
前記第２の複数の胚の各々に関連付けられている前記推定可能性に基づいて、前記第１の複数の胚を決定することと、
を含む、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目１７２に記載の方法。
（項目１７５）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目１７４に記載の方法。
（項目１７６）  自動カテゴリ化のための方法であって、前記方法は、
分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像に適用し、前記第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定することと、
前記第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられている前記スコアに基づいて、前記第１の複数の胚に含まれる各胚を複数のカテゴリに含まれる対応するカテゴリに関連付けることと
を含む、方法。
（項目１７７）  前記スコアは、実質的に連続的であり、前記分類器によって決定される、項目１７６に記載の方法。
（項目１７８）  前記分類器は、ナイーブベイズ、Ａｄａｂｏｏｓｔ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ブースティング、およびランダムフォレストのうちの１つである、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）  前記複数のカテゴリの各々は、スコアの範囲に関連付けられており、
各胚は、各胚に関連付けられている前記スコアが対応するスコアの範囲内にある場合に、前記対応するカテゴリに関連付けられる、項目１７６に記載の方法。
（項目１８０）各胚は、対応する診療所に関連付けられており、
前記スコアの範囲は、前記対応する診療所に関連付けられている情報に基づく、項目１７９に記載の方法。
（項目１８１）  前記対応する診療所に関連付けられている前記情報は、各胚の前記発生能に関連付けられている環境パラメータを含む、項目１８０に記載の方法。
（項目１８２）  前記環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含む、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）  前記対応するカテゴリとの各胚の関連性を表示することをさらに含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１８４）  前記第１の複数の胚を特定する入力を受信することをさらに含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１８５）  第２の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられている入力を受信することと、
前記入力に基づいて、前記第１の複数の胚として前記第２の複数の胚のサブセットを選択することと
をさらに含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１８６）  前記入力は、各胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられている、項目１８５に記載の方法。
（項目１８７）
前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚の前記対応するカテゴリに基づいて、女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚を選択することと、
前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚の前記対応するカテゴリに基づいて、前記女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚を拒否することと
のうちの１つ以上をさらに含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１８８）  前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚に関連付けられている入力を受信することをさらに含み、前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記入力に基づいて前記スコアを決定することを含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１８９）  前記入力は、前記少なくとも１つの胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられている、項目１８８に記載の方法。
（項目１９０）  前記分類器を前記適用することは、各胚の前記発生能に関連付けられている環境パラメータに基づいて、前記スコアを決定することを含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１９１）  前記環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含む、項目１９０に記載の方法。
（項目１９２）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の前記スコアを決定することを含み、前記スコアを決定することは、
前記少なくとも１つの胚の父親と、
前記少なくとも１つの胚の母親と
のうちの１つ以上のものに関連付けられている患者情報に基づく、項目１７６に記載の方法。
（項目１９３）  前記患者情報は、年齢、民族性、他の人口統計学的情報、生殖歴、補助生殖歴、前記父親に対して、前記父親によって提供される精子の運動性、および前記精子に関連付けられる他のパラメータのうちの１つ以上のものを含む、項目１９２に記載の方法。
（項目１９４）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記第１の複数の胚に含まれる胚に含まれる１つ以上の細胞に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上のものに基づく、項目１７６に記載の方法。
（項目１９５）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、１つ以上の機械学習される画像特徴を含む複数の画像特徴に基づく、項目１７６に記載の方法。
（項目１９６）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記第１の複数の胚に含まれる胚の境界に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、越境強度プロファイル、越境テクスチャプロファイル、境界曲率、および境界の波打ち現象のうちの１つ以上のものに基づく、項目１７６に記載の方法。
（項目１９７）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、以下の因子、すなわち、各胚が胞胚期に達する可能性、各胚がある品質水準で胞胚期に達する可能性、各胚に起因する妊娠の可能性、各胚に起因する着床の可能性、各胚における遺伝的欠陥の可能性、各胚に関連付けられている異数性の可能性、各胚に関連付けられている断片化の程度、および前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が凍結されるであろうかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が卵細胞質内精子注入法に起因したかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が従来の体外受精に起因したかどうか、および前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚をもたらす体外受精に関連して使用される薬剤のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定することを含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１９８）  前記第１の複数の胚に含まれる第１の胚に関連付けられている入力を受信することであって、前記第１の複数の胚に含まれる各胚を、前記対応するカテゴリに前記関連付けることは、第２の複数の胚内の各胚をカテゴライズすることを含む、ことと,
前記入力に基づいて前記第２の複数の胚を選択することと
をさらに含む、項目１７６に記載の方法。
（項目１９９）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されたことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚は、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されたものであるように選択される、項目１９８に記載の方法。
（項目２００）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されなかったことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚は、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されなかったものであるように選択される、項目１９８に記載の方法。
（項目２０１）  前記入力に応答して、前記第２の複数の胚は、前記第２の複数の胚が、以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように選択される、項目１９８に記載の方法。
（項目２０２）  前記複数の画像は、時間連続的な一連の画像を含む、項目１７６に記載の方法。
（項目２０３）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１の被写界深度を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１の被写界深度とは異なる第２の被写界深度を有する、第２の画像と、
を含む、項目１７６に記載の方法。
（項目２０４）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、前記胚に対する第１の角度配向を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記胚に対する第２の角度配向を有し、前記第２の角度配向は、前記第１の角度配向とは異なる、第２の画像と、
を含む、項目１７６に記載の方法。
（項目２０５）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１のモダリティを有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１のモダリティとは異なる第２のモダリティを有する、第２の画像と、
を含む、項目１７６に記載の方法。
（項目２０６）  前記第１のモダリティおよび前記第２のモダリティの各々は、明視野および暗視野から成る群から選択される、項目２０５に記載の方法。
（項目２０７）  第２の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づいて、前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを訓練することをさらに含む、項目１７６に記載の方法。
（項目２０８）  前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを訓練することは、前記特徴情報を抽出することを含み、前記特徴情報は、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、および機械学習される画像特徴のうちの１つ以上のものを含む、項目２０７に記載の方法。
（項目２０９）  前記第２の複数の胚に含まれる各胚は、以前に凍結されたものである、項目２０７に記載の方法。
（項目２１０）  前記標識情報は、対応する胚の質の指標、および前記対応する胚の発生に対する複数の結果のうちの１つの指標のうちの１つ以上のものを含む、項目２０７に記載の方法。
（項目２１１）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目２１０に記載の方法。
（項目２１２）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目２１０に記載の方法。
（項目２１３）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目２１２に記載の方法。
（項目２１４）  前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の発生に関連付けられているタイミング特性を決定することをさらに含み、前記分類器および前記ニューラルネットワークのうちの前記１つ以上のものを前記適用することは、前記タイミング特性に基づいて前記スコアを決定することを含む、項目１７６に記載の方法。
（項目２１５）  前記タイミング特性を前記決定することは、
前記少なくとも１つの胚を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択することであって、前記複数の仮説の各々は、前記少なくとも１つの胚の幾何学的特徴に基づく、前記少なくとも１つの胚の推測特性を含む、ことと、
前記仮説に関連付けられている前記推測特性に基づいて、前記タイミング特性を決定することと
を含む、項目２１４に記載の方法。
（項目２１６）  前記分類器は、第１の分類器であり、前記タイミング特性を前記決定することは、
複数の第２の分類器を前記複数の画像の各々に適用し、各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている分類確率を決定することであって、
各第２の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、複数の画像特徴に基づいて、前記各画像の前記分類確率を決定し、
前記分類確率は、各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞が各画像に示されている推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記分類確率を有する、
ことと、
各第２の分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の分類確率とに基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を含む、項目２１４に記載の方法。
（項目２１７）  前記タイミング特性を前記決定することは、前記複数の画像のうちの２つ以上の画像の間の画像類似性を決定することを含む、項目２１４に記載の方法。
（項目２１８）  前記第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択することをさらに含む、項目１７６に記載の方法。
（項目２１９）  前記サブセットを前記選択することは、
前記第２の複数の胚の各々の時間連続的な一連の画像が、前記第２の複数の胚の各々の発生に対する複数の結果のうちの１つを示している推定可能性を決定することであって、前記複数の結果は、前記分類器に関連付けられている、ことと、
前記第２の複数の胚の各々に関連付けられている前記推定可能性に基づいて、前記第１の複数の胚を決定することと
を含む、項目２１８に記載の方法。
（項目２２０）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目２１９に記載の方法。
（項目２２１）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目２１９に記載の方法。
（項目２２２）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目２２１に記載の方法。
（項目２２３）  自動胚ランク付けのための装置であって、前記装置は、
第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像を分類し、前記第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するように構成されているスコア決定モジュールと、
前記第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられている前記スコアに基づいて、前記第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けするように構成されているランク付けモジュールと
を備え、
前記スコア決定モジュールおよび前記ランク付けモジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装されている、装置。
（項目２２４）  前記スコアは、実質的に連続的である、項目２２３に記載の方法。
（項目２２５）  前記スコア決定モジュールは、ナイーブベイズ、Ａｄａｂｏｏｓｔ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ブースティング、およびランダムフォレストのうちの１つである分類器である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２６）  前記スコアに基づく、前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を選択するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２２３に記載の装置。
（項目２２７）  前記スコアに基づく、前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、前記女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を拒否するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２２３に記載の装置。
（項目２２８）  前記スコア決定モジュールは、前記装置への入力に基づいて前記スコアを決定するように構成され、前記入力は、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚に関連付けられている、項目２２３に記載の装置。
（項目２２９）  前記入力は、前記少なくとも１つの胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられている、項目２２８に記載の装置。
（項目２３０）  前記スコア決定モジュールは、各胚の前記発生能に関連付けられている環境パラメータに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２２３に記載の装置。
（項目２３１）  前記環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含む、項目２３０に記載の装置。
（項目２３２）  前記スコア決定モジュールは、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の前記スコアを決定するように構成され、前記スコアを決定することは、
前記少なくとも１つの胚の父親と、
前記少なくとも１つの胚の母親と
のうちの１つ以上のものに関連付けられている患者情報に基づく、項目２２３に記載の装置。
（項目２３３）  前記患者情報は、年齢、民族性、他の人口統計学的情報、生殖歴、補助生殖歴、前記父親に対して、前記父親によって提供される精子の運動性、および前記精子に関連付けられる他のパラメータのうちの１つ以上のものを含む、項目２３２に記載の装置。
（項目２３４）  前記スコア決定モジュールは、前記第１の複数の胚に含まれる胚に含まれる１つ以上の細胞に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２２３に記載の装置。
（項目２３５）  前記スコア決定モジュールは、１つ以上の機械学習される画像特徴を含む複数の画像特徴に基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２２３に記載の装置。
（項目２３６）  前記スコア決定モジュールは、前記第１の複数の胚に含まれる胚の境界に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、越境強度プロファイル、越境テクスチャプロファイル、境界曲率、および境界の波打ち現象のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２２３に記載の装置。
（項目２３７）  前記スコア決定モジュールは、以下の因子、すなわち、各胚が胞胚期に達する可能性、各胚がある品質水準で胞胚期に達する可能性、各胚に起因する妊娠の可能性、各胚に起因する着床の可能性、各胚における遺伝的欠陥の可能性、各胚に関連付けられている異数性の可能性、各胚に関連付けられている断片化の程度、および前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が凍結されるであろうかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が卵細胞質内精子注入法に起因したかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が従来の体外受精に起因したかどうか、および前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚をもたらす体外受精に関連して使用される薬剤のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２２３に記載の装置。
（項目２３８）  前記ランク付けモジュールは、
患者に関連付けられている第２の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることと、
集団に関連付けられている第３の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることと
を行うように構成されている、項目２２３に記載の装置。
（項目２３９）  前記患者に関連付けられている前記第２の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示することと、
前記集団に関連付けられている前記第３の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示することと
を行うように構成されている表示モジュールをさらに備えている、項目２３８に記載の装置。
（項目２４０）  前記ランク付けモジュールは、第２の複数の胚内の前記第１の胚をランク付けするように構成され、前記装置への入力に基づいて前記第２の複数の胚を選択するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２２３に記載の装置。
（項目２４１）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されたことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されたものであるように、前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚を選択するように構成されている、
項目２４０に記載の装置。
（項目２４２）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されなかったことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されなかったものであるように、前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚を選択するように構成されている、
項目２４０に記載の装置。
（項目２４３）  前記入力に応答して、前記第２の複数の胚が、以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように、前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚を選択するように構成されている、項目２４０に記載の装置。
（項目２４４）  前記複数の画像は、時間連続的な一連の画像を含む、項目２２３に記載の装置。
（項目２４５）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１の被写界深度を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１の被写界深度とは異なる第２の被写界深度を有する、第２の画像と
を含む、項目２２３に記載の装置。
（項目２４６）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、前記胚に対する第１の角度配向を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記胚に対する第２の角度配向を有し、前記第２の角度配向は、前記第１の角度配向とは異なる、第２の画像と
を含む、項目２２３に記載の装置。
（項目２４７）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１のモダリティを有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１のモダリティとは異なる第２のモダリティを有する、第２の画像と
を含む、項目２２３に記載の装置。
（項目２４８）  前記第１のモダリティおよび前記第２のモダリティの各々は、明視野および暗視野から成る群から選択される、項目２４７に記載の装置。
（項目２４９）  第２の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づいて、前記スコア決定モジュールを訓練するように構成されている訓練モジュールをさらに備えている、項目２２３に記載の装置。
（項目２５０）  前記訓練モジュールは、前記特徴情報を抽出するように構成され、前記特徴情報は、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、および機械学習される画像特徴のうちの１つ以上のものを含む、項目２４９に記載の装置。
（項目２５１）  前記第２の複数の胚に含まれる各胚は、以前に凍結されたものである、項目２４９に記載の装置。
（項目２５２）  前記標識情報は、対応する胚の質の指標、および前記対応する胚の発生に対する複数の結果のうちの１つの指標のうちの１つ以上のものを含む、項目２４９に記載の装置。
（項目２５３）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目２５２に記載の装置。
（項目２５４）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目２５２に記載の装置。
（項目２５５）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目２５４に記載の装置。
（項目２５６）  前記装置は、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の発生に関連付けられているタイミング特性を決定するように構成され、前記スコア決定モジュールは、前記タイミング特性に基づいて前記スコアを決定するように構成されている、項目２２３に記載の装置。
（項目２５７）  前記少なくとも１つの胚を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択するように構成されている仮説選択モジュールをさらに備え、前記複数の仮説の各々は、前記少なくとも１つの胚の幾何学的特徴に基づく、前記少なくとも１つの胚の推測特性を含み、前記装置は、前記仮説に関連付けられている前記推測特性に基づいて、前記タイミング特性を決定するように構成されている、項目２５６に記載の装置。
（項目２５８）  前記装置は、
複数の分類器を前記複数の画像の各々に適用し、各画像に対して、各分類器に関連付けられている分類確率を決定することであって、
各分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、複数の画像特徴に基づいて、前記各画像の前記分類確率を決定し、
前記分類確率は、各分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞が各画像に示されている推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記分類確率を有する、
ことと、
各分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の分類確率とに基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を行うように構成されている、項目２５７に記載の装置。
（項目２５９）  前記複数の画像のうちの２つ以上の画像の間の画像類似性を決定するように構成されている画像類似性決定モジュールをさらに備え、前記装置は、前記画像類似性に基づいて前記タイミング特性を決定するように構成されている、項目２５６に記載の装置。
（項目２６０）  前記第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２２３に記載の装置。
（項目２６１）  前記選択モジュールは、前記装置への入力に基づいて、前記第１の複数の胚として前記第２の複数の胚の前記サブセットを選択するように構成されている、項目２６０に記載の装置。
（項目２６２）  前記入力は、対応する胚の形態の評価に関連付けられている、項目２６１に記載の装置。
（項目２６３）  前記第２の複数の胚の各々の時間連続的な一連の画像が、前記第２の複数の胚の各々の発生に対する複数の結果のうちの１つを示している推定可能性を決定するように構成されている分類モジュールをさらに備え、
前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚の各々に関連付けられている前記推定可能性に基づいて、前記第１の複数の胚として前記第２の複数の胚の前記サブセットを選択するように構成されている、項目２６０に記載の装置。
（項目２６４）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目２６３に記載の装置。
（項目２６５）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目２６３に記載の装置。
（項目２６６）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目２６５に記載の装置。
（項目２６７）  自動胚カテゴリ化のための装置であって、前記装置は、
第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像を分類し、前記第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するように構成されているスコア決定モジュールと、
前記第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられている前記スコアに基づいて、前記第１の複数の胚に含まれる各胚を複数のカテゴリに含まれる対応するカテゴリに関連付けるように構成されているカテゴリ化モジュールと
を備え、
前記スコア決定モジュールおよび前記カテゴリ化モジュールは、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装されている、装置。
（項目２６８）  前記スコアは、実質的に連続的である、項目２６７に記載の方法。
（項目２６９）  前記スコア決定モジュールは、ナイーブベイズ、Ａｄａｂｏｏｓｔ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ブースティング、およびランダムフォレストのうちの１つである分類器である、項目２６８に記載の方法。
（項目２７０）  前記複数のカテゴリの各々は、スコアの範囲に関連付けられており、
各胚は、各胚に関連付けられている前記スコアが対応するスコアの範囲内にある場合に、前記対応するカテゴリに関連付けられる、項目２６７に記載の装置。
（項目２７１）  各胚は、対応する診療所に関連付けられており、
前記スコアの範囲は、前記対応する診療所に関連付けられている情報に基づく、項目２７０に記載の装置。
（項目２７２）  前記対応する診療所に関連付けられている前記情報は、各胚の前記発生能に関連付けられている環境パラメータを含む、項目２７１に記載の装置。
（項目２７３）  前記環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含む、項目２７２に記載の装置。
（項目２７４）  前記対応するカテゴリとの各胚の関連性を表示するように構成されている表示モジュールをさらに備えている、項目２６７に記載の装置。
（項目２７５）  前記第１の複数の胚に含まれる各胚の前記対応するカテゴリに基づいて、女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を選択するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２６７に記載の装置。
（項目２７６）  前記第１の複数の胚に含まれる各胚の前記対応するカテゴリに基づいて、前記女性のヒト対象への着床のための前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を拒否するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２６７に記載の装置。
（項目２７７）  前記スコア決定モジュールは、前記装置への入力に基づいて前記スコアを決定するように構成され、前記入力は、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚に関連付けられている、項目２６７に記載の装置。
（項目２７８）  前記入力は、前記少なくとも１つの胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられている、項目２７７に記載の装置。
（項目２７９）  前記スコア決定モジュールは、各胚の前記発生能に関連付けられている環境パラメータに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２６７に記載の装置。
（項目２８０）  前記環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含む、項目２７９に記載の装置。
（項目２８１）  前記スコア決定モジュールは、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の前記スコアを決定するように構成され、前記スコアを決定することは、
前記少なくとも１つの胚の父親と、
前記少なくとも１つの胚の母親と
のうちの１つ以上のものに関連付けられている患者情報に基づく、項目２６７に記載の装置。
（項目２８２）  前記患者情報は、年齢、民族性、他の人口統計学的情報、生殖歴、補助生殖歴、前記父親に対して、前記父親によって提供される精子の運動性、および前記精子に関連付けられる他のパラメータのうちの１つ以上のものを含む、項目２８１に記載の装置。
（項目２８３）  前記スコア決定モジュールは、前記第１の複数の胚に含まれる胚に含まれる１つ以上の細胞に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２６７に記載の装置。
（項目２８４）  前記スコア決定モジュールは、１つ以上の機械学習される画像特徴を含む複数の画像特徴に基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２６７に記載の装置。
（項目２８５）  前記スコア決定モジュールは、前記第１の複数の胚に含まれる胚の境界に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、越境強度プロファイル、越境テクスチャプロファイル、境界曲率、および境界の波打ち現象のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２６７に記載の装置。
（項目２８６）  前記スコア決定モジュールは、以下の因子、すなわち、各胚が胞胚期に達する可能性、各胚がある品質水準で胞胚期に達する可能性、各胚に起因する妊娠の可能性、各胚に起因する着床の可能性、各胚における遺伝的欠陥の可能性、各胚に関連付けられている異数性の可能性、各胚に関連付けられている断片化の程度、および前記第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が凍結されるであろうかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が卵細胞質内精子注入法に起因したかどうか、前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚が従来の体外受精に起因したかどうか、および前記第１の複数の胚のうちの前記１つ以上の胚をもたらす体外受精に関連して使用される薬剤のうちの１つ以上のものに基づいて、前記スコアを決定するように構成されている、項目２６７に記載の装置。
（項目２８７）  前記カテゴリ化モジュールは、第２の複数の胚内の前記第１の複数の胚に含まれる各胚をカテゴライズするように構成され、前記装置への入力に基づいて前記第２の複数の胚を選択するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２６７に記載の装置。
（項目２８８）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されたことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されたものであるように、前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚を選択するように構成されている、
項目２８７に記載の装置。
（項目２８９）  前記入力は、前記第１の胚が以前に凍結されなかったことを示し、
前記入力に応答して、前記第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されなかったものであるように、前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚を選択するように構成されている、項目２８７に記載の装置。
（項目２９０）  前記入力に応答して、前記第２の複数の胚が、以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように、前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚を選択するように構成されている、項目２８７に記載の装置。
（項目２９１）  前記複数の画像は、時間連続的な一連の画像を含む、項目２６７に記載の装置。
（項目２９２）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１の被写界深度を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１の被写界深度とは異なる第２の被写界深度を有する、第２の画像と
を含む、項目２６７に記載の装置。
（項目２９３）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、前記胚に対する第１の角度配向を有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記胚に対する第２の角度配向を有し、前記第２の角度配向は、前記第１の角度配向とは異なる、第２の画像と
を含む、項目２６７に記載の装置。
（項目２９４）  前記複数の画像は、
前記第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、前記第１の画像は、第１のモダリティを有する、第１の画像と、
前記胚の第２の画像であって、前記第２の画像は、前記第１のモダリティとは異なる第２のモダリティを有する、第２の画像と
を含む、項目２６７に記載の装置。
（項目２９５）  前記第１のモダリティおよび前記第２のモダリティの各々は、明視野および暗視野から成る群から選択される、項目２９４に記載の装置。
（項目２９６）  第２の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づいて、前記スコア決定モジュールを訓練するように構成されている訓練モジュールをさらに備えている、項目２６７に記載の装置。
（項目２９７）  前記訓練モジュールは、前記特徴情報を抽出するように構成され、前記特徴情報は、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、および機械学習される画像特徴のうちの１つ以上のものを含む、項目２９６に記載の装置。
（項目２９８）  前記第２の複数の胚に含まれる各胚は、以前に凍結されたものである、項目２９６に記載の装置。
（項目２９９）  前記標識情報は、対応する胚の質の指標、および前記対応する胚の発生に対する複数の結果のうちの１つの指標のうちの１つ以上のものを含む、項目２９６に記載の装置。
（項目３００）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目２９９に記載の装置。
（項目３０１）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目２９９に記載の装置。
（項目３０２）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目３０１に記載の装置。
（項目３０３）  前記装置は、前記第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の発生に関連付けられているタイミング特性を決定するように構成され、前記スコア決定モジュールは、前記タイミング特性に基づいて前記スコアを決定するように構成されている、項目２６７に記載の装置。
（項目３０４）  前記少なくとも１つの胚を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択するように構成されている仮説選択モジュールをさらに備え、前記複数の仮説の各々は、前記少なくとも１つの胚の幾何学的特徴に基づく、前記少なくとも１つの胚の推測特性を含み、前記装置は、前記仮説に関連付けられている前記推測特性に基づいて、前記タイミング特性を決定するように構成されている、項目３０３に記載の装置。
（項目３０５）  前記装置は、
複数の分類器を前記複数の画像の各々に適用し、各画像に対して、各分類器に関連付けられている分類確率を決定することであって、
各分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、複数の画像特徴に基づいて、前記各画像の前記分類確率を決定し、
前記分類確率は、各分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞が各画像に示されている推定可能性を示し、それによって、前記複数の画像の各々は、その画像に関連付けられている複数の前記分類確率を有する、
ことと、
各分類器に関連付けられている前記異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている前記複数の分類確率とに基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することと
を行うように構成されている、項目３０３に記載の装置。
（項目３０６）  前記複数の画像のうちの２つ以上の画像の間の画像類似性を決定するように構成されている画像類似性決定モジュールをさらに備え、前記装置は、前記画像類似性に基づいて前記タイミング特性を決定するように構成されている、項目３０３に記載の装置。
（項目３０７）  前記第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択するように構成されている選択モジュールをさらに備えている、項目２６７に記載の装置。
（項目３０８）  前記選択モジュールは、前記装置への入力に基づいて、前記第１の複数の胚として前記第２の複数の胚の前記サブセットを選択するように構成されている、項目３０７に記載の装置。
（項目３０９）  前記入力は、対応する胚の形態の評価に関連付けられている、項目３０８に記載の装置。
（項目３１０）  前記第２の複数の胚の各々の時間連続的な一連の画像が、前記第２の複数の胚の各々の発生に対する複数の結果のうちの１つを示している推定可能性を決定するように構成されている分類モジュールをさらに備え、
前記選択モジュールは、前記第２の複数の胚の各々に関連付けられている前記推定可能性に基づいて、前記第１の複数の胚として前記第２の複数の胚の前記サブセットを選択するように構成されている、項目３０９に記載の装置。
（項目３１１）  前記複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含む、項目３１０に記載の装置。
（項目３１２）  前記複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含む、項目３１１に記載の装置。
（項目３１３）  前記３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む、項目３１２に記載の装置。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の性質および目的のより良い理解のために、添付図面と併せて解釈される、以下の詳細な説明を参照するものとする。
【００２３】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の実施形態による、例示的な画像ベースの細胞分類アプローチを図示する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の実施形態による、例示的な訓練画像を図示する。
【００２４】
【図１Ｃ】図１Ｃは、本発明の実施形態による、複数の画像の各々の特徴ベクターを図示する。
【００２５】
【図２】図２は、本発明の実施形態による、図１Ａの画像ベースの細胞分類アプローチによる、例示的な画像ベースの細胞分類結果を図示する。
【００２６】
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の実施形態による、図１Ａのレベル１画像分類器を使用する画像ベースの細胞分類アプローチを図示する。
【００２７】
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の実施形態による、図１Ａおよび図３Ａのレベル１およびレベル２画像分類器を使用する画像ベースの細胞分類アプローチを図示する。
【００２８】
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の実施形態による、図３Ｂのレベル２画像分類器の出力に適用されるビタビ分類器を使用する画像ベースの細胞分類精緻化アプローチを図示する。
【００２９】
【図４】図４は、本発明の実施形態による、例示的な細胞発生結果決定アプローチを図示する。
【００３０】
【図５】図５は、本発明の実施形態による、教師なし学習のための例示的なアプローチを図示する。
【００３１】
【図６】図６は、本発明の実施形態による、特徴抽出のための例示的なアプローチを図示する。
【００３２】
【図７】図７は、本発明の実施形態による、結果決定のための例示的なアプローチを図示する。
【００３３】
【図８】図８は、本発明の実施形態による、自動画像ベースの細胞分類、画像ベースの細胞発生結果決定、胚ランク付け、および／または胚カテゴリ化のためのシステムを図示する。
【００３４】
【図９】図９は、本発明の実施形態による、図８のコンピュータ装置を図示する。
【００３５】
【図１０】図１０は、本発明の実施形態による、画像ベースの細胞発生結果決定のための方法を図示する。
【００３６】
【図１１】図１１は、本発明の実施形態による、自動画像ベースの細胞分類のための方法を図示する。
【００３７】
【図１２】図１２は、本発明の実施形態による、画像ベースの細胞分類のための例示的なアプローチを図示する。
【００３８】
【図１３Ａ】図１３Ａおよび１３Ｂは、（ａ）学習されるコードブックを用いて、疎に検出された記述子および密にサンプリングされた記述子から生成される、密および疎発生ヒストグラムの実施例、および（ｂ）ｋ平均クラスタリングによって生成されるクラスタ（出現コードワード）の４つの実施例を示す、実施例によるバッグオフフィーチャーズを図示する。
【００３９】
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂは、（ａ）学習されるコードブックを用いて、疎に検出された記述子および密にサンプリングされた記述子から生成される、密および疎発生ヒストグラムの実施例、および（ｂ）ｋ平均クラスタリングによって生成されるクラスタ（出現コードワード）の４つの実施例を示す、実施例によるバッグオフフィーチャーズを図示する。
【００４０】
【図１４】図１４は、時間的画像類似性の実施例を図示する。
【００４１】
【図１５Ａ】図１５Ａは、本発明の実施形態による、例示的な３レベル分類方法から取得されるオフセット許容差の関数としての精密な細胞分裂検出率の例示的な結果を図示する。
【００４２】
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、本発明の実施形態による、例示的な３レベル分類方法から取得されるオフセット許容差の関数としての精密な細胞分裂検出率の例示的な結果を図示する。
【００４３】
【図１６Ａ】図１６Ａは、本発明の実施形態による、胚発生等の細胞発生の画像に適用される自動細胞追跡アプローチの非限定的実施例を図示する。
【００４４】
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、本発明の実施形態による、図１６Ａに示される細胞境界区画の拡大図を図示する。
【００４５】
【図１７Ａ】図１７Ａは、本発明の実施形態による、細胞追跡枠組みの非限定的実施例を図示する。
【００４６】
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、本発明の実施形態による、細胞追跡枠組みの非限定的実施例を図示する。
【００４７】
【図１８Ａ】図１８Ａは、本発明の実施形態による、細胞境界特徴情報を取得するための方法を図示する。
【００４８】
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、本発明の実施形態による、細胞境界特徴情報への細胞の表現のマッピングを生成し、細胞のうちの１つ以上の細胞の推測特性をそれぞれ含む、仮説を精緻化するための方法を図示する。
【００４９】
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、本発明の実施形態による、図１６Ａで図示される仮説から仮説を選択するための方法を図示する。
【００５０】
【図１９Ａ】図１９Ａは、本発明の実施形態による、図１６Ａの画像１６０２に対する仮説１６１２の選択のための例示的なアプローチを図示する。
【００５１】
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、本発明の実施形態による、図１６Ａの画像１６０２に対する仮説１６１２の選択のための例示的なアプローチを図示する。
【００５２】
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、本発明の実施形態による、選択された仮説（図１６Ａの選択された仮説１６１２等）の信頼尺度の決定のため、およびこの信頼情報を適用するための例示的かつ非限定的なアプローチを図示する。
【００５３】
【図２０】図２０は、本発明の実施形態による、細胞活性の自動評価のための方法を図示する。
【００５４】
【図２１】図２１は、本発明の実施形態による、信頼性決定を含む、細胞活性の自動評価のための方法を図示する。
【００５５】
【図２２】図２２は、本発明の実施形態による、（ａ）分類器および類似性尺度（無追跡）、（ｂ）ＤＤ−ＳＭＣ最大限界（追跡ベース）、および（ｃ）全ての観察可能物（複合）を使用するときに、（ｉ）遷移ｔ１、（ｉｉ）遷移ｔ２、（ｉｉｉ）遷移ｔ３、および（ｉｖ）３つ全てにおいてｒｍｓｄ＜ｄｐ＋ｍである、胚の比率の例示的な結果を図示する。
【００５６】
【図２３】図２３は、本発明の実施形態による、胚の画像に適用される自動胚ランク付けおよび／または胚カテゴリ化アプローチの非限定的実施例を図示する。
【００５７】
【図２４】図２４は、本発明の実施形態による、自動胚ランク付けおよび胚カテゴリ化の結果を示す表示の非限定的実施例を図示する。
【００５８】
【図２５】図２５は、本発明の実施形態による、胚ランク付けおよび／または胚カテゴリ化のための方法を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本装置、システム、および方法を説明する前に、本発明は、説明される特定の装置、システム、および方法に限定されず、したがって、当然ながら変動し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、本発明の範囲が添付の請求項のみによって限定されるであろうため、限定的であることを目的としていないことも理解されたい。
【００６０】
値の範囲が提供されるが、その範囲の上限と下限との間で、文脈が別様に明確に決定付けない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値もまた、具体的に開示されることを理解されたい。規定範囲内の任意の規定値または介在値と、その規定範囲内の任意の他の規定値または介在値との間の各々のより小さい範囲が、本発明内に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、範囲に包含または除外され得、より小さい範囲にいずれか一方の限界が含まれる、いずれも含まれない、または両方が含まれる、各範囲もまた、規定範囲内の任意の特異的に除外された限界を受けて、本発明内に包含される。規定範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれた限界のいずれか一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００６１】
別様に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で説明されるものと類似または同等である任意の方法および材料もまた、本発明の実践または試験で使用することができるが、ここでは、いくつかの潜在的な好ましい方法および材料が説明される。本明細書で記述される全ての出版物は、引用される出版物と関連して方法および／または材料を開示および説明するように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本開示は、矛盾がある程度に、組み込まれた出版物の任意の開示に優先することが理解される。
【００６２】
本明細書および添付の請求項で使用される場合、「１つの（ａ、ａｎ）」および「該（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈が別様に明確に決定付けない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「１つのコンピュータ」という言及は、当業者に公知である複数のそのようなコンピュータ等を含む。
【００６３】
本明細書および添付の請求項で使用される場合、例えば、「ＡおよびＢのうちの１つ以上のもの」等の項目の一覧を伴う「のうちの１つ以上のもの」という用語は、Ａ（Ｂがない）、Ｂ（Ａがない）、またはＡおよびＢを意味することに留意しなければならない。したがって、例えば、「分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のもの」は、分類器、ニューラルネットワーク、または分類器およびニューラルネットワークを意味する。
【００６４】
本明細書で議論される任意の出版物は、本願の出願日に先立つそれらの開示のためのみに提供される。本発明が、以前の発明により、そのような出版物に先行する権限がないという承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される出版物の日付は、実際の公開日とは異なり得、これは、独立して確認される必要があり得る。
【００６５】
（定義）
「発生能」および「発生能力」という用語は、健康な胚または多能性細胞が成長または発育する能力および可能性を指すために、本明細書で使用される。
【００６６】
「胚」という用語は、２つの半数体配偶子細胞、例えば、未受精二次卵母細胞および精子細胞が、融合して、２倍体全能細胞、例えば、受精卵を形成するときに形成される接合体、および直後の細胞分裂、すなわち、桑実胚までの胚分裂に起因する胚、すなわち、１６細胞段階および胞胚期（分化した栄養外胚葉および内細胞塊を伴う）の両方を指すために、本明細書で使用される。
【００６７】
「多能性細胞」という用語は、生物内で複数の種類の細胞に分化する能力を有する、任意の細胞を意味するために本明細書で使用される。多能性細胞の実施例は、幹細胞、卵母細胞、１細胞胚（すなわち、接合体）を含む。
【００６８】
「幹細胞」という用語は、（ａ）自己再生能力を有し、（ｂ）多様な分化した細胞型を生じさせる可能性を有する、細胞または細胞の集団を指すために、本明細書で使用される。頻繁に、幹細胞は、複数の細胞系統を生じさせる可能性を有する。本明細書で使用される場合、幹細胞は、全能幹細胞、例えば、生物の胚および胚外組織の全てを生じさせる、受精卵母細胞、多能性幹細胞、例えば、生物の胚組織の全て、すなわち、内胚葉、中胚葉、および外胚葉系統を生じさせる、胚幹（ＥＳ）細胞、胚生殖（ＥＧ）細胞、または誘導多能性幹（ｉＰＳ）細胞、多分化能幹細胞、例えば、生物の胚組織のうちの少なくとも２つ、すなわち、内胚葉、中胚葉、および外胚葉系統のうちの少なくとも２つを生じさせる、間充織幹細胞であり得るか、または、特定の組織の複数の種類の分化した細胞を生じさせる、組織特異的幹細胞であり得る。組織特異的幹細胞は、特定の組織の細胞を生じさせる、組織特異的胚細胞、および成体組織中に存在し、その組織の細胞を生じさせることができる、体性幹細胞、例えば、中枢神経系の細胞の全てを生じさせる神経間細胞、骨格筋を生じさせる衛星細胞、および造血系の細胞の全てを生じさせる造血幹細胞を含む。
【００６９】
「卵母細胞」という用語は、未受精雌生殖細胞または配偶子を指すために、本明細書で使用される。本願の卵母細胞は、一次卵母細胞であり得、その場合、それらは、第１減数分裂を受けるように位置付けられるか、または第１減数分裂を受けており、または二次卵母細胞であり得、その場合、それらは、第２減数分裂を受けるように位置付けられるか、または第２減数分裂を受けている。
【００７０】
「減数分裂」とは、配偶子の産生をもたらす細胞周期事象を意味する。第１の減数分裂細胞周期、または第１減数分裂では、細胞の染色体が複製され、２つの娘細胞に分割される。次いで、これらの娘細胞は、ＤＮＡ合成を伴わない、第２の減数分裂細胞周期または第２減数分裂で分裂し、半数の染色体を伴う配偶子をもたらす。
【００７１】
「有糸分裂細胞周期」とは、細胞の染色体の複製、ならびにこれらの染色体および細胞の細胞質の２つの娘細胞への分裂をもたらす、細胞内の事象を意味する。有糸分裂細胞周期は、２つの段階、すなわち、中間期および有糸分裂に分割される。中間期では、細胞が成長し、そのＤＮＡを複製する。有糸分裂では、細胞が細胞分裂を開始して完了し、最初にその核物質を分割し、次いで、その細胞質およびその分割した核物質を２つの別個の細胞に分割する（細胞質分裂）。
【００７２】
「第１の有糸分裂細胞周期」または「第１細胞周期」とは、受精から第１の細胞質分裂事象の完了、すなわち、２つの娘細胞への受精卵母細胞の分裂までの時間間隔を意味する。卵母細胞が生体外で受精させられる場合においては、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）の注入（通常は卵母細胞の回収に先立って投与される）と第１の細胞質分裂事象の完了との間の時間間隔が、代理時間間隔として使用され得る。
【００７３】
「第２の有糸分裂細胞周期」または「第２細胞周期」とは、胚で観察される第２の細胞周期、すなわち、有糸分裂による受精卵母細胞からの娘細胞の産生と、有糸分裂によるこれらの娘細胞のうちの１つ（「先導娘細胞」または娘細胞Ａ）からの孫細胞の第１のセットの産生との間の時間間隔を意味する。第２細胞周期の完了時に、胚は、３つの細胞から成る。換言すると、第２細胞周期は、２つの細胞を含有する胚と３つの細胞を含有する胚との間の時間として視覚的に識別することができる。
【００７４】
「第３の有糸分裂細胞周期」または「第３細胞周期」とは、胚で観察される第３の細胞周期事象、典型的には、有糸分裂による受精卵母細胞からの娘細胞の産生と、有糸分裂による第２の娘細胞（「遅行娘細胞」または娘細胞Ｂ）からの孫細胞の第２のセットの産生との間の時間間隔を意味する。第３細胞周期の完了時に、胚は、４つの細胞から成る。換言すると、第３細胞周期は、３つの細胞を含む胚と４つの細胞を含む胚との間の時間として視覚的に識別することができる。
【００７５】
「第１の卵割事象」とは、第１の分裂、すなわち、２つの娘細胞への卵母細胞の分裂、すなわち、第１細胞周期を意味する。第１の卵割事象の完了時に、胚は、２つの細胞から成る。
【００７６】
「第２の卵割事象」とは、分裂の第２のセット、すなわち、２つの孫細胞への先導娘細胞の分裂、および２つの孫細胞への遅行娘細胞の分裂を意味する。換言すると、第２の卵割事象は、第２細胞周期および第３細胞周期の両方から成る。第２の卵割事象の完了時に、胚は、４つの細胞から成る。
【００７７】
「第３の卵割事象」とは、分裂の第３のセット、すなわち、孫細胞の全ての分裂を意味する。第３の卵割事象の完了時に、胚は、典型的には、８つの細胞から成る。
【００７８】
「細胞質分裂」または「細胞分裂」とは、細胞が細胞分裂を受ける有糸分裂の段階を意味する。換言すると、これは、２つの娘細胞を産生するように、細胞の分割した核物質およびその細胞質が分裂される、有糸分裂の段階である。細胞質分裂の期間は、細胞膜の収縮（「分裂溝」）が最初に観察されるときと、その収縮事象の解消、すなわち、２つの娘細胞の生成との間の時間の期間のまたは窓として識別可能である。分裂溝の開始は、細胞膜の曲率が凸状（外向きに丸みを帯びた）から凹状（くぼみまたはへこみを伴って内向きに湾曲する）に変化する点として、視覚的に識別され得る。細胞伸長の開始もまた、細胞質分裂の開始を指し示すために使用され得、その場合、細胞質分裂の期間は、細胞伸長の開始と細胞分裂の解消との間の期間として定義される。
【００７９】
「第１の細胞質分裂」または「第１細胞質分裂」とは、受精後の第１の細胞分裂事象、すなわち、２つの娘細胞を産生する受精卵母細胞の分裂を意味する。第１の細胞質分裂は、通常、受精の約１日後に起こる。
【００８０】
「第２の細胞質分裂」または「第２細胞質分裂」とは、胚で観察される第２の細胞分裂事象、すなわち、２つの孫細胞の第１のセットへの受精卵母細胞の娘細胞（「先導娘細胞」または娘Ａ）の分裂を意味する。
【００８１】
「第３の細胞質分裂」または「第３細胞質分裂」とは、胚で観察される第３の細胞分裂事象、すなわち、２つの孫細胞の第２のセットへの受精卵母細胞の他方の娘細胞（「遅行娘細胞」または娘Ｂ）の分裂を意味する。
【００８２】
受精後、両方の配偶子は、それぞれ本明細書では「前核」（ＰＮ）と称される構造に含まれる、染色体（半数体内容物）の１つのセットを寄与する。通常の受精後、各胚は、２つのＰＮを示し、１つは、父系遺伝物質を表し、１つは、母系遺伝物質を表す。本明細書で使用されるような「配偶子合体」は、第１の細胞質分裂の前の数時間以内に起こる、染色体の２つのセットが融合するときのＰＮの分解を指す。
【００８３】
発明の実施形態の説明
本発明の側面は、１つ以上の分類器を使用する、画像ベースの細胞分類および／または画像ベースの細胞発生結果決定のために動作可能である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの分類器は、細胞分類のため、および結果決定のための両方に使用可能である。他の実施形態では、細胞分類に使用可能な１つ以上の分類器は、結果決定に使用可能な１つ以上の分類器とは異なる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、細胞分類は、画像内の細胞の数を決定することを含むことができる。いくつかの実施形態では、細胞分類は、画像が予測された数の細胞を含む分類確率を決定することを含むことができる。いくつかの実施形態では、細胞分類は、予測された数の細胞を含む、または含まないものとしての画像の２項分類を含むことができる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、１つ以上の分類器の各々は、１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用することができる。複数の画像は、経時的な一連の画像等の時間連続的な一連の画像であり得る。複数の画像に示される細胞は、任意の目的とする細胞であり得る。いくつかの実施形態では、各画像内の細胞の数が関心となり、それは、本発明の側面によって決定することができる。例えば、細胞は、ヒト胚であり得、細胞の数は、１細胞段階、２細胞段階、３細胞段階、４細胞段階等のうちの１つ以上の段階での胚を表すことができる。いくつかの実施形態では、４細胞段階は、４つ以上の細胞を表す。そのような目的とする細胞の他の実施例は、卵母細胞および多能性細胞を含むが、それらに限定されない。
【００８６】
任意の好適な分類器が採用され得る。いくつかの実施形態では、分類器は、機械学習アルゴリズムに基づく。分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔ（適応ブースティング）分類器、またはサポートベクターマシン（ＳＶＭ）等の別の分類器であり得る。いくつかの実施形態では、分類器は、細胞特徴および／またはパターン認識に基づく。細胞特徴は、限定されないが、細胞形状、テクスチャ、縁、および／または同等物の認識等の１つ以上の細胞（胚、卵母細胞、または多能性細胞等）の１つ以上の画像に基づいて取得される、特徴である。細胞特徴は、単一の細胞のみに関連付けられる特徴に限定されず、複数の細胞に関連付けられる特徴、および／または、１つ以上の細胞および画像背景等の１つ以上の細胞を示す画像の別の部分に関連付けられる特徴を指すことができる。いくつかの実施形態では、分類器は、標識画像を使用することによって等、１つ以上の教師あり学習アプローチを介して訓練される。いくつかの実施形態では、分類器が基づく細胞特徴は、１つ以上の教師なし学習アプローチを通して決定される。これらの教師なし学習アプローチは、非標識画像を使用し得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、各々が異なる数の細胞に関連付けられる、複数の分類器を採用することができる。さらに、いくつかの実施形態では、複数のレベルの画像分類器を採用することができ、各レベル内で、各分類器は、異なる数の細胞に関連付けられる。明確にするために、ｎ個の細胞に関連付けられる個々の分類器は、細胞分類器として識別され、（各々が画像に適用される）細胞分類器のグループは、画像分類器と称されるであろう。いくつかの実施形態では、画像の分類をさらに精緻化するように、精緻化アルゴリズムを最後の画像分類器の出力に適用することができる。いくつかの実施形態では、精緻化アルゴリズムは、画像の時間的画像類似性尺度に基づいて、各画像の分類を精緻化する。いくつかの実施形態では、精緻化アルゴリズムは、経時的な一連の画像に含まれる画像の最も可能性の高い分類を見出すための動的プログラミングアルゴリズムである。いくつかの実施形態では、精緻化アルゴリズムは、ビタビアルゴリズムである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、結果決定は、未知の結果を伴う細胞発生の複数の試験画像のいくつかの起こり得る結果のうちの予測結果を決定することを含むことができる。いくつかの実施形態では、結果決定は、試験画像の２項分類、すなわち、試験画像の２つの起こり得る結果のうちの結果を決定することを含むことができる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、１つ以上の分類器の各々は、結果決定を行うように、１つ以上の細胞の複数の試験画像に適用することができる。試験画像は、経時的な一連の画像等の時間連続的な一連の画像であり得る。一連の画像は、経時的なビデオ等の１つ以上の細胞のビデオに含むことができる。試験画像に示される細胞は、任意の目的とする細胞であり得る。例えば、細胞は、ヒト胚であり得、試験画像の起こり得る結果は、胚盤胞（すなわち、着床に好適である胚盤胞が形成される）または停止（すなわち、胚発生が停止されているため胚盤胞形成が起こらない）のいずれかであり得る。そのような目的とする細胞の他の実施例は、卵母細胞および多能性細胞を含むが、それらに限定されない。
【００９０】
いくつかの実施形態では、分類器は、限定されないが、細胞形状、テクスチャ、縁、および／または同等物の認識等の細胞特徴および／またはパターン認識に基づいて、結果決定を行うように訓練される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、分類器が基づく細胞特徴は、１つ以上の教師なし学習アプローチを通して決定される。これらの教師なし学習アプローチは、非標識画像を使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、細胞特徴は、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含むことができる。概して、機械学習される細胞特徴は、結果決定、細胞分類、および／または同等物で後に使用する目的で、学習画像から学習される、任意の細胞特徴であり得る。いくつかの実施形態では、機械学習される細胞特徴は、複数の非標識学習画像からの分類器による教師なし学習に基づくことができ、細胞特徴は、いくつかの実施形態では、「バッグオブフィーチャーズ」と称される。非標識学習画像は、経時的な系列を形成する場合もあり、形成しない場合もあることが理解される。いくつかの実施形態では、バッグオブフィーチャーズは、上記で簡潔に説明され、以降でさらに詳細に説明されるように、分類器による細胞分類に向けて適用することができる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、分類器は、教師なし学習後に、標識された、および／または特定の結果と別様に関連付けられた少なくとも１つの一連の訓練画像上で訓練され、すなわち、分類器は、教師あり訓練を受ける。いくつかの実施形態では、分類器は、複数の一連の訓練画像上で訓練され、各特定の結果のための少なくとも１つの一連の訓練画像が提供される。いくつかの実施形態では、分類器は、それぞれの特定の結果に関連付けられる各一連の訓練画像から抽出される、細胞特徴および／またはパターン情報に基づいて訓練される。このようにして、分類器は、各特定の結果に関連付けられる細胞特徴情報を認識するように訓練すされることができ、後に、試験画像から抽出される細胞特徴情報が最も良く対応する特定の結果に基づいて、試験画像を分類するために適用されることができる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、分類器は、試験画像によって示される１つ以上の細胞について、特定の結果が試験画像によって示されている推定可能性を示す、各特定の結果に関連付けられた分類確率を決定することができる。分類確率は、試験画像によって示される１つ以上の細胞の発生に対する特定の結果の推定可能性を示すことができる。次いで、分類器は、例えば、試験画像が最高分類確率に関連付けられる特定の結果を示すと決定することによって等、分類確率に基づいて試験画像を分類することができる。
【００９４】
図１Ａは、本発明の実施形態による、レベル画像ベースの細胞分類アプローチの非限定的実施例を図示し、このアプローチは、各レベルで、４つの細胞分類器（すなわち、１細胞分類器１０２−１、２細胞分類器１０２−２、３細胞分類器１０２−３、および４細胞（または４つ以上の細胞）分類器１０２−４）を採用し、それらは、それぞれ、４つのＡｄａＢｏｏｓｔ細胞分類器、すなわち、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つの細胞を示すために入力画像を分類する。２図１Ａで図示されるように、および以降でさらに詳細に説明されるように、レベル１画像分類器１０２の出力は、追加の特徴として、レベル２画像分類器１０４によって対処されることができる。いくつかの実施形態では、例えば、ビタビアルゴリズム等の精緻化アルゴリズムが、レベル２画像分類器１０４の出力に適用される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、画像分類器の各細胞分類器は、各画像について、各細胞分類器に関連付けられる第１の分類確率を決定することができる。各画像の第１の分類確率は、複数の細胞特徴に基づくことができる。いくつかの実施形態では、細胞特徴は、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含むことができる。概して、機械学習される細胞特徴は、細胞分類で後に使用する目的で、学習画像から学習される任意の細胞特徴であり得る。いくつかの実施形態では、機械学習される細胞特徴は、未知数の細胞を有する複数の非標識学習画像上の分類器による、教師なし学習に基づくことができる（「バッグオフフィーチャーズ」とも称される）。いくつかの実施形態では、分類器は、結果決定について上で説明されるように、および以降でさらに詳細に説明されるように、このようにして複数の非標識画像からバッグオフフィーチャーズを学習する。
【００９６】
一実施形態では、バッグオフフィーチャーズは、スケール不変特徴変換（ＳＩＦＴ）、加速ロバスト特徴（ＳＵＲＦ）、高速網膜キーポイント（ＦＲＥＡＫ）、およびバイナリロバスト不変拡張可能キーポイント（ＢＲＩＳＫ）、または当業者に公知である他の好適な記述子等のキーポイント記述子に基づく。
【００９７】
いくつかの実施形態では、細胞特徴はまた、機械学習されるよりもむしろ人間によって設計される、１つ以上の手作りの細胞特徴を含むこともできる。手作りの細胞特徴は、領域性質、ＧＬＣＭ、ＬＢＰ、ヘッシアン特徴、ガボール特徴、および／または細胞境界特徴を含み得る（表１参照）。
【００９８】
以下の表１は、画像毎の分類に採用することができる、６種類の手作りの特徴およびバッグオブフィーチャーズ（教師なし学習を通して決定される）の例示的な一覧を図示する。ＧＬＣＭ、ＬＢＰ、ガボール特徴は、分類に使用することができる、既知のテクスチャ特徴である。ヘッシアン特徴は、細胞縁を増進する、ヘッシアンフィルタにかけた画像の第１の固有値から計算される統計である。領域性質（面積、凸包点の数、固体性、偏心度、および外周）は、極性画像空間内の胚境界を抽出するように最短経路アルゴリズムを適用することによって取得される、粗い胚マスクから計算することができる。他の実施形態では、表１に示される特徴は、代替的な特徴セットおよび／または特徴セットあたりの異なる特徴の数と置換することができる。例えば、表１の中の手作りの特徴は、バッグオフフィーチャーズに類似する、他の機械学習される特徴（教師なし学習に基づいて学習される特徴等）と置換することができる。別の実施例では、異なる特徴の数（表１に示される３６９の代わりに２６２）を使用することができる。一実施形態では、２６２個の特徴は、表１に示される境界特徴を含まず、バッグオブフィーチャーズに３００個の特徴の代わりに２００個の特徴を含む。
【表１】
2020036625.tif 000002
【００９９】
図１Ｂは、本発明の実施形態による、図１Ａの（例えば）レベル１分類器１０２の訓練に使用することができる、それぞれ、１つの細胞（参照文字１０８−１）、２つの細胞（参照文字１０８−２）、３つの細胞（参照文字１０８−３）、および４つの細胞（参照文字１０８−４）を示すものとして標識される、訓練画像１０８の非限定的実施例を図示する。一実施形態では、訓練画像１０８−４は、４つ以上の細胞を示し得る。分類器の訓練は、各々が既知の数の細胞を有する複数の標識画像（訓練画像１０８等）に基づく、教師あり学習であり得る。
【０１００】
図１Ｃは、本発明の実施形態による、複数の画像上で表１の記載された特徴を採用する、分類器の例示的な出力１１０を図示する。図１Ｃでは、各行１１０−１から１１０−ｎは、単一の画像に関連付けられる（画像に対する「特徴ベクター」とも称される）。本実施形態では、各特徴ベクター１１０−１から１１０−ｎは、３７０の列（図１Ｃでは全て示されていない）を有し、１つは画像識別子１１０ａに対し、１つは表１に示される３６９個の特徴の各々に対するものである。図１Ｃに示される代表的な列入力１１０ａ−１１０ｈは、画像識別子１１０ａと、表１に記載される７つの特徴セットの各々に含まれる特徴の代表的な値を示す、１つの代表的な入力（１１０ｂ−１１０ｈ）とを含む。これらは、６つの手作りの特徴セット（Ｒｅｇｉｏｎｐｒｏｐｓ、ＧＬＣＭ、ＬＢＰ、ヘッシアン特徴、ガボール特徴、および境界特徴）に関連付けられる代表的な入力１１０ｂ−１１０ｇと、バッグオフフィーチャーズに関連付けられる代表的な入力１１０ｈとを含む。このようにして、各特徴ベクター１１０−１から１１０−ｎは、その関連画像内の特徴情報を表す。
【０１０１】
細胞分類器が訓練されると、図２の非限定的実施例で広く図示されるように、およびこれに関してさらに詳細に説明されるように、画像毎の細胞分類のために、それらを非標識画像に適用することができる。図２では、発育中の胚の経時的な一連の画像２０２が、本発明の実施形態に従って、図１Ａのレベル１およびレベル２分類器１０２、１０４によって、画像毎の基準で分類される。複数の画像の各々に関連付けられる予測された数の細胞対画像識別子（例えば、フレーム番号または時間指標）として描画される、グラフ２０４Ａは、画像２０２のうちの各画像に対するレベル１分類器１０２の出力を図示し、画像識別子は、Ｘ軸で提供され、画像識別子に関連付けられる分類結果は、Ｙ軸で提供される。グラフ２０４Ｂは、画像２０２に関する各画像に対するレベル２分類器１０４の出力、ならびに入力としてのレベル１分類の結果を図示する。一般に、別様に注記されない限り、分類結果のプロット、または本明細書で開示されるような精緻化アルゴリズムを適用することの結果は、予測された数の細胞対画像識別子のプロットであり、画像識別子は、一連の画像に基づき、各他の画像に対して各画像が撮影された時間を表すことができる。
【０１０２】
図３Ａは、本発明の実施形態による、画像毎の分類を図示する。一連の試験および／または別様な非標識画像３０２は、レベル１画像分類器１０２への入力としての機能を果たし、レベル１画像分類器１０２は、１細胞、２細胞、３細胞、および４細胞（または４つ以上の細胞）分類器（例えば、図１の細胞分類器１０２−１から１０２−４に類似する「細胞分類器」）を含み、さらに、追加の細胞分類器（図示せず）を含み得る。いくつかの実施形態では、各分類器は、細胞特徴に基づいて、各画像の分類確率を決定し、細胞特徴は、以前に説明されたように、機械学習される特徴および／または手作りの細胞特徴であり得る。いくつかの実施形態では、分類確率を決定することは、各画像に対する特徴ベクター（例えば、図１Ｃの各行１１０−１から１１０−ｎに類似する）を抽出すること、および／または別様に決定することと、特徴ベクターに基づいて分類確率を決定することとを含む。各分類確率は、各細胞分類器（例えば、１細胞分類器）に関連付けられる異なる数の細胞（例えば、１つの細胞）が各画像に示されている推定可能性を示すことができる。このようにして、画像３０２のうちの各画像は、それに関連付けられる複数の分類確率３０４を有する。いくつかの実施形態では、図３Ａで図示されるように、複数の分類確率３０４は、各細胞分類器について図３Ａで好適に描画されるように、少なくとも、１細胞確率（参照文字３０４−１）、２細胞確率（参照文字３０４−２）、３細胞確率（参照文字３０４−３）、および４細胞確率（参照文字３０４−４）を含む。画像分類器１０２の出力は、全ての細胞分類器の出力の累積プロット３０６（「レベル１出力」）によって表すことができる。一般に、別様に注記されない限り、本明細書で開示されるような画像分類器または細胞分類器の出力のプロットは、分類確率対画像識別子のプロットであり、画像識別子は、一連の画像に基づき、各他の画像に対して各画像が撮影された時間を表すことができる。
【０１０３】
本発明の側面は、ある数の細胞を示すものとして各画像を分類するために、さらに構成可能である。いくつかの実施形態では、各画像は、各細胞分類器に関連付けられる異なる数の細胞、およびそれに関連付けられる複数の分類確率に基づいて分類することができる。例えば、図３Ａでは、画像３０２のうちの各画像は、各画像内の各細胞数の確率情報を提供する、レベル１出力３０６に基づいて、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、または４つの細胞（あるいは４つ以上の細胞）を示すものとして分類することができる。任意の画像の分類は、その画像に関連付けられている分類確率を計上する任意の好適な様式で達成され得る。いくつかの実施形態では、画像は、その画像に関連付けられる最高分類確率に関連付けられる細胞数を示すものとして、分類されると見なされる。例えば、図３Ａのレベル１出力３０６は、画像３０２の（例えば、５０番目の画像に対応する時間／タイムスタンプを表す）画像識別子５０の最高分類確率が、１細胞分類器１０２−１に由来し、画像３０２の画像識別子４５０の最高分類確率が、４細胞分類器１０２−４に由来することを示す。したがって、図３Ａの「レベル１細胞数分類結果」プロット３０８で最も良く図示されるように、画像識別子５０が、１つの細胞を示すものとして分類される一方で、画像識別子４５０は、４つの細胞を示すものとして分類される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、細胞分類結果３０８は、複数の画像に示される細胞の細胞活性パラメータ、タイミングパラメータ、非タイミングパラメータ、および／または同等物等の１つ以上のパラメータに基づいて、生物学的活性を推測するために使用することができる。いくつかの実施形態では、細胞分類結果３０８は、経時的な一連の画像のうちの連続画像内の細胞の数の変化に基づいて、細胞分裂事象を推測するために使用することができる。例えば、図３Ａの分類結果３０８は、細胞活性パラメータを決定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、パラメータは、細胞活性パラメータを含むことができ、発育中の胚の中等で細胞を分裂させるための以下のパラメータのうちの１つ以上のパラメータ、すなわち、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔（以下の表２の中のｔ５）、および配偶子合体から第１の細胞質分裂までの時間間隔（以下の表２の中のＳ）であり得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、パラメータは、表２で説明および／または参照されるような１つ以上のパラメータ、および／または他のパラメータを含むことができ、国際出願日が２０１２年５月３１日の（ＰＣＴ公開）ＷＯ２０１２／１６３３６３号、「Ｅｍｂｒｙｏ
Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｂｌａｓｔｏｍｅｒｅ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ」、国際出願日が２０１４年２月３日の（ＰＣＴ公開第）ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１４４４９号、「Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｓｙｎｇａｍｙ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｔｉｍｅ  Ｌａｐｓｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｅａｒｌｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｍｂｒｙｏｓ  Ｗｉｔｈ  Ｌｏｗｅｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」、および国際出願日が２０１４年２月３日の（ＰＣＴ公開第）ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１４４６６号、「Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｅｍｂｒｙｏ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｗｉｔｈ  Ｔｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」の開示が、それらの全体で参照することにより組み込まれる。
【表２−１】
2020036625.tif 000003
【表２−２】
2020036625.tif 000004
【表２−３】
2020036625.tif 000005
【０１０６】
いくつかの実施形態では、限定されないが、胚の質の尺度（すなわち、画像が発育中の胚のものであるとき）等の決定された細胞活性パラメータに基づいて、１つ以上の予測基準を１つ以上の細胞に適用することができる。いくつかの実施形態では、予測基準はさらに、例えば、どの胚が胚盤胞に達するであろうか等の予測結果を決定するために採用することができ、どの胚がヒトの着床のための発生能を有するかをユーザが決定することを可能にすることができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、別の分類プロセス／アプローチのための入力として使用することができる、追加の細胞特徴を定義するために、上で説明される画像毎の確率３０４−１から３０４−４および／または分類結果３０８を使用することができる。図３Ｂの例示的実施形態は、本発明の実施形態によると、画像３０２を分類するために後続のレベル２細胞分類器１０４によって採用することができる、追加の細胞特徴を計算し、および／または別様に決定するために、図３Ａの細胞分類器（「レベル１細胞分類器」、「第１の細胞分類器」、「レベル１画像分類器」、および／または「第１の画像分類器」とも称される）によって決定される分類確率３０４−１から３０４−４をどのようにして採用することができるかを図示する。図３Ｂで図示されるように、レベル２分類器１０４も、レベル１分類器の１細胞、２細胞、３細胞、および４細胞分類器に関連付けられる、１細胞、２細胞、３細胞、および４細胞分類器を含む。いくつかの実施形態では、増進した特徴ベクターを生成するために、追加の細胞特徴を各画像に対する特徴ベクターに追加することができる。実施例として、（単一の画像に関連付けられる）各行１１０−１から１１０−ｎが、各追加の細胞特徴に対する追加の入力を有するように、追加の列を、各追加の細胞特徴について図１Ｃで図示される表１１０に追加することができる。いくつかの実施形態では、その画像に関連付けられるレベル１分類確率３０４−１から３０４−４に基づいて、および少なくとも１つの他の画像に関連付けられるレベル１分類確率に基づいて、１つ以上の追加の細胞特徴が各画像について計算される。例えば、いくつかの実施形態では、レベル１細胞分類器によって決定されるような、その画像に対する１細胞、２細胞、３細胞、および４細胞分類確率３０４−１から３０４−４に基づいて、４つ以上の追加の細胞特徴を、各画像に対する特徴ベクター１１０−１から１１０−ｎに追加することができる。いくつかの実施形態では、各画像に対する特徴ベクター１１０−１から１１０−ｎに追加される４つ以上の追加の細胞特徴は、それぞれ、その画像および複数の画像のうちの少なくとも１つの他の画像に対する、１細胞、２細胞、３細胞、および４細胞分類確率３０４−１から３０４−４の平均値（平均）、中央値、最大値、最小値、標準偏差、および／または他の複合表現のうちの１つ以上のものに基づく。いくつかの実施形態では、平均化画像は、図２のグラフ２０４Ａに示されるもの等のレベル１分類確率の雑音が多い変動の低減を促進するように、互に時間的に隣接する。換言すると、画像３０２を参照して、平均化分類確率は、一連の画像３０２内で互に隣接する。このようにして、連続画像分類方式で、分類情報を１つの分類器から次の分類器に伝達することができる。２つの画像分類器１０２および１０４について図３Ｂで図示されているが、本明細書で説明されるアプローチは、連続的に、および／または並行して実行する、任意の追加の画像分類器に拡張可能であることが理解される。例えば、いくつかの実施形態では、レベル１分類器の出力を、２つ以上のレベル２分類器に並行して供給することができ、各レベル２分類器は、それぞれ、学習画像の異なるセットから学習させられ、および／または訓練画像の異なるセットに基づいて訓練される。このようにして、本発明の側面は、それを各他のレベル２分類器の出力と比較することによって、各レベル２分類器の出力の独立した補完的検証を受けるように動作可能である。
【０１０８】
依然として図３Ｂを参照すると、いくつかの実施形態では、各レベル２細胞分類器１０４−１から１０４−４は、未知数の細胞を有する非標識学習画像上での教師なし学習に基づいて構成される。いくつかの実施形態では、レベル２細胞分類器１０４−１から１０４−４の教師なし学習に使用される非標識画像は、レベル１細胞分類器の教師なし学習に使用される、全てではないにしても少なくともいくつかの非標識画像とは異なる。したがって、本発明の側面は、画像の各後続の分類が、同一の画像の独立した前の分類から利益を得ることができるように、独立して訓練された分類器を連続的に採用するために構成可能である。
【０１０９】
レベル２画像分類器１０４による画像ベースの細胞分類（「第２の分類」とも称される）は、レベル１画像分類器１０２について上で説明されるものと同様に進むことができる。すなわち、レベル２細胞分類器１０４−１から１０４−４は、各画像の各レベル２細胞分類器に関連付けられる第２の分類確率を決定するように、画像３０２のうちの各画像に適用することができる。いくつかの実施形態では、第２の分類確率を決定することは、上で説明されるような各画像に対する増進した特徴ベクターを抽出すること、および／または別様に決定することと、特徴ベクターに基づいて第２の分類確率を決定することとを含むことができる。各第２の分類確率は、各細胞分類器（例えば、１細胞分類器）に関連付けられる異なる数の細胞（例えば、１つの細胞）が各画像に示されている推定可能性を示すことができる。このようにして、画像３０２のうちの各画像は、それに関連付けられる複数の第２の分類確率を有する。いくつかの実施形態では、複数の第２の分類確率は、少なくとも、１細胞確率、２細胞確率、３細胞確率、および４細胞確率を含む。レベル２画像分類器の出力は、レベル２細胞分類器の出力の累積プロット３１０（「レベル２出力」プロット）によって表すことができる。
【０１１０】
本発明の側面は、ある数の細胞を示すものとして各画像を分類するために、さらに構成可能である。いくつかの実施形態では、各画像は、各レベル２細胞分類器に関連付けられる異なる数の細胞、およびそれに関連付けられる第２の分類確率に基づいて分類することができる。例えば、図３Ｂでは、画像３０２のうちの各画像は、各画像内の各細胞数の確率情報を提供する、レベル２出力に基づいて、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、または４つの細胞を示すものとして分類することができる。任意の画像の第２の分類は、その画像に関連付けられる第２の分類確率を計上する任意の好適な様式で達成され得る。いくつかの実施形態では、画像は、その画像に関連付けられる最高の第２の分類確率に関連付けられる細胞数を示すものとして、分類されると見なされる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、レベル２細胞分類結果３１２は、複数の画像に示される細胞の生物学的活性、細胞活性パラメータ、および／または同等物を推測するために使用することができる。いくつかの実施形態では、レベル２細胞分類結果３１２は、経時的な一連の画像のうちの連続画像内の細胞の数の変化に基づいて、細胞分裂事象を推測するために使用することができる。例えば、図３Ｂのレベル２分類結果３１２は、細胞を分裂させるための以下のパラメータのうちの１つ以上のパラメータを含む、細胞活性パラメータ、すなわち、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、および受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔（表２の中のｔ５）を決定するために、使用することができる。代替として、または加えて、図３Ｂのレベル２分類結果３１２は、表２に含まれる細胞活性パラメータのうちのいずれかを決定するために使用することができる。
【０１１２】
いくつかの例示的実施形態では、図３Ｃで図示されるように、図３Ｂのレベル２分類結果３１２を精緻化するために、ビタビアルゴリズムが使用される。レベル２分類器１０４、または代替として、レベル２分類結果３１２を受信するモジュールが、ビタビアルゴリズムを実装し得る。ビタビアルゴリズムは、事前の知識を統合し、減少しない数の細胞を実施し、分類確率および時間的画像類似性等の情報を融合して、大域的状況内で最終胚段階分類結果を生成するために、レベル２分類器１０４によって使用することができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、所与の画像について、ビタビアルゴリズムは、各先行画像に対処する。ビタビアルゴリズムは、連続画像が減少しない数の細胞を有することを実施し、それによって、レベル３結果３１４で図示されるように、レベル２分類結果を「平滑化」し得る。このようにして、本発明の側面は、画像３０２の単一の最も可能性が高い分類３１４を提供することができる。図３Ｂでも示されるように、ビタビアルゴリズムはまた、以下の図１４を参照して開示されるように評価される、各画像に対する時間的画像類似性スコア３１６を入力として受け入れることもできる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、限定されないが、胚の質の尺度（すなわち、画像が発育中の胚のものであるとき）等の決定された細胞活性パラメータに基づいて、１つ以上の予測基準を１つ以上の細胞に適用することができる。いくつかの実施形態では、予測基準はさらに、例えば、どの胚が胚盤胞に達するであろうか等の仮説的結果を決定するために採用することができ、どの胚がヒトの着床のための発生能を有するかをユーザが決定することを可能にすることができる。
【０１１５】
図４は、本発明のいくつかの実施形態による、胚発生等の細胞発生の画像のための結果決定アプローチの非限定的実施例を図示する。訓練中に、訓練画像４０２のＮ個のセットは、特定の結果を提供され、各特定の結果は、ここでは、「胚盤胞」または「停止」のいずれかに対応する。例えば、図４で図示されるように、一連の訓練画像４０２−１は、胚盤胞結果に関連付けられ、一連の訓練画像４０２−Ｎは、停止結果に関連付けられる。いくつかの実施形態では、訓練画像４０２のうちの少なくとも１つ以上の画像は、訓練画像１０８のうちの少なくとも１つ以上の画像と同一であり得る。代替として、訓練画像４０２の全ては、訓練画像１０８とは異なり得る。
【０１１６】
図４でも図示されるように、および以下でさらに詳細に説明されるように、本発明の側面は、各一連の訓練画像４０２からの特徴抽出４０４を実行するように動作可能である。１つ以上の特徴ベクター等の抽出された特徴情報、およびそれらの関連結果は、結果分類器４０６を訓練するために採用することができるが、いくつかの実施形態（図示せず）では、複数の分類器が、一連の訓練画像４０２のうちのいくつかまたは全ての上で訓練され得る。図４は、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器として分類器４０６を図示するが、任意の好適な分類器が採用され得ることが理解される。
【０１１７】
分類器４０６は、訓練後に、一連の試験画像４０８の結果決定に対して適用することができる。図４で図示されるように、訓練画像４０２に対する特徴抽出４０４に使用されるものに類似する様式／アプローチで、特徴抽出４１０を介して、特徴情報を試験画像４０８から抽出することができる。次いで、分類器４０６は、抽出された特徴情報に基づいて、結果を決定し、および／または胚盤胞または停止として試験画像４０８を分類することができる。いくつかの実施形態では、図４でも図示されるように、胚が着床に好適であるかどうか（「着床、着床なし」）、および胚の着床が妊娠に発展する可能性があるかどうか（「妊娠、妊娠なし」）を含む、他の関連する追加のまたは代替的な結果／推測が、分類器４０６によって決定され得る。
【０１１８】
上記で議論されるように、いくつかの実施形態では、分類器は、バッグオブフィーチャーズとも呼ばれる、細胞特徴を「学習」するように、非標識学習画像上で教師なし特徴学習を受ける。一実施形態では、バッグオブフィーチャーズは、スケール不変特徴変換（ＳＩＦＴ）、加速ロバスト特徴（ＳＵＲＦ）、高速網膜キーポイント（ＦＲＥＡＫ）、およびバイナリロバスト不変拡張可能キーポイント（ＢＲＩＳＫ）、または当業者に公知である他の好適な記述子等のキーポイント記述子に基づく。
【０１１９】
学習画像を表す特徴情報を生成する、任意の好適な学習アプローチが採用され得る。いくつかの実施形態では、学習画像の領域に関連付けられる複数の局所特徴情報（「局所特徴情報」）を決定するように、各学習画像内の領域が分析される。いくつかの実施形態では、局所特徴情報は、学習画像内の複数の場所で学習画像をサンプリングすることによって決定される。例えば、各サンプル点における色または強度を、数値として、および局所特徴情報として決定することができる。いくつかの実施形態では、生体画像で典型的であるような情報の疎の性質に対処する、スパースサンプリング等の圧縮感知技法が採用される。いくつかの実施形態では、局所特徴の検出および／または記述に向けて、追加のステップが講じられる。例えば、各サンプル点をビンにさらに分割することができ、サンプルあたり複数の局所特徴記述子値を収集するために、異なる方向に対する各ビンに対して、複数の測定を行うことができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、局所特徴情報は、学習画像全体の画像特徴情報（「画像特徴情報」）を取得するために組み合わせられことができる。例えば、画像特徴情報を、２次元マトリクス等の多次元マトリクスとして特定することができる。マトリクスは、少なくとも、局所特徴情報の決定に関連付けられるサンプル点の数に対応する第１の次元と、少なくとも、サンプルあたり収集される局所特徴記述子値の数等の各サンプル点に対する追加の検出／記述情報に対応する第２の次元とを有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、学習画像に関連付けられる特徴記述子は、局所特徴情報に関連付けられる特徴ベクターの集合と見なすこともできる、この２次元マトリクスとして表すことができる。特徴ベクターの数は、サンプル点の数であり得、各特徴ベクターの長さは、各サンプル点に対して、上で説明されるように、以下の積：ビンの数×方向の数によって決定することができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、学習画像のセット／グループ全体の特徴情報（「セット特徴情報」）を取得するように、全ての学習画像の画像特徴情報を組み合わせることができる。セット特徴情報は、学習画像の全ての局所特徴情報の全てを含み得る。例えば、セット特徴情報を、３次元マトリクス等の多次元マトリクスとして特定することができる。マトリクスは、少なくとも学習画像の数に対応する、第１の次元と、少なくとも、局所特徴情報の決定に関連付けられるサンプル点の数に対応する、第２の次元と、少なくとも、サンプルあたり収集される局所特徴記述子値の数等の各サンプル点の追加の検出／記述情報に対応する、第３の次元とを有し得る。このようにして、結果分類器が最終的に細胞特徴を学習することができる、セット特徴情報を生成するように、局所、画像、およびセットレベルでの特徴情報を、任意の好適な様式で、連続的に計上し、集計し、連結し、および／または組み合わせることができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、生成されたセット特徴情報を、複数のデータ領域、または関連および／または有用な細胞特徴情報のクラスタ（「特徴クラスタ」）に分割するために、データマイニングアプローチを採用することができる。いくつかの実施形態では、ｋ平均クラスタリング、ｋ中央値クラスタリング、ｋ−ｍｅｄｏｉｄクラスタリング、および／または同等物等のｋクラスタリングアプローチが採用される。いくつかの実施形態では、セット特徴情報を、各観察が最近傍平均を伴う特徴クラスタに属する複数の特徴クラスタに分割する、ｋ平均クラスタリングが採用される。セット特徴情報は、このようにして、任意の好適な数の特徴クラスタによって表すことができる。いくつかの実施形態では、各特徴クラスタは、学習される細胞特徴を表し、形状の種類、縁の種類、およびテクスチャの種類を含むが、それらに限定されない、特徴の種類から選択することができる。クラスタの重心および／または他のサンプリング点の周囲の複数の可視化等の特徴クラスタの任意の好適な表現を採用することができる。いくつかの実施形態では、特徴クラスタの数がコードブックサイズであり得る、特徴クラスタのコードブックを生成するように、（コードワードとしても知られている）特徴クラスタの各々に関連付けられる重心または他のサンプル点を組み合わせることができる。例えば、コードブックは、クラスタの数、およびサンプルあたりの局所特徴記述子値の数に対応する、マトリクス次元を伴う２次元マトリクス等の多次元マトリクスとして特定することができる。
【０１２３】
図５は、非標識学習画像からの教師なし学習のための例示的かつ非限定的なアプローチを図示し、局所特徴情報、画像特徴情報、セット特徴情報、複数のクラスタ、コードワード、および上で説明されるコードドブックの各々を決定するための実施形態を示す。これらの各々は、任意の好適な手段によって決定され得、教師なし学習プロセスの結果としてコードワードを生成するための広範囲の可能性／組み合わせにつながることが理解される。
【０１２４】
図５は、学習画像５０２のセットから開始する、本発明の実施形態による、教師なし学習を図示する。いくつかの実施形態では、学習画像５０２のうちの少なくとも１つ以上の画像は、訓練画像１０８のうちの少なくとも１つ以上の画像と同一である。代替として、訓練画像５０２の全ては、訓練画像１０８とは異なり得る。
【０１２５】
学習画像５０２に含まれる各画像５０４は、局所特徴情報を生成するように、したがって、画像５０４の画像特徴情報を生成するように、サンプリングされる。学習画像５０２に含まれる各画像５０４の画像特徴情報は、マトリクス５０６によって表される。以前に説明されたように、マトリクス５０６は、少なくとも、局所特徴情報の決定に関連付けられるサンプル点の数に対応する第１の次元と、少なくとも、サンプルあたり収集される局所特徴記述子値の数等の各サンプル点の追加の検出／記述情報に対応する第２の次元とを有し得る。学習画像５０２のセットのセット特徴情報は、学習画像５０２あたり１つである、複数のマトリクス５０６（１つの代表的なマトリクス５０６が図５に示される）として、および／または複数のマトリクス５０６を組み込む単一の３次元マトリクスとして表され得る。
【０１２６】
５０８では、学習される細胞特徴をそれぞれ表す、１２８次元特徴空間内で（本実施例では）３００個の特徴クラスタを生成するように、Ｋ平均クラスタリングがマトリクス５０６（セット特徴情報）に適用される。５１０では、各特徴クラスタは、サンプリング点の周囲で可視化され、ここでは各特徴クラスタに対して画像の１０×１０マトリクスとして図示される。本実施例では、各特徴クラスタの重心は、コードワードであり、次いで、３００個のコードワードに基づいて、コードブック５１２を生成することができ、すなわち、コードブックは、３００（クラスタの数／コードワード）×１２８（特徴空間の次元の数）のサイズである。コードブック５１２は、訓練および／または試験画像からの特徴抽出のための３００個の学習される細胞特徴を表すものとして、結果分類器への入力としての機能を果たすことができる。
【０１２７】
図４を参照すると、いくつかの実施形態では、教師なし学習時に、分類器４０６は、それに関連付けられる複数の結果について、訓練画像４０２−１から４０２−Ｎ上で訓練することができる。いくつかの実施形態では、分類器を訓練することは、４０４で訓練画像の各セットから局所特徴情報を抽出することと、系列特徴情報を生成するために、抽出された局所特徴情報を学習されるコードブックと比較することによって、抽出された特徴情報を訓練画像の各セットに関連付けられる結果に関連付けることとを含む。このようにして、分類器４０６は、特定の結果に対して特徴情報がどのように見えるかという事前の知識に基づいて、試験画像４０８に対して、特定の結果を認識するように、および／またはその特定の結果の確率を決定するように「訓練」されることができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、訓練特徴情報を抽出するための特徴抽出４０４は、図６の例示的かつ非限定的なアプローチで図示されるように動作することができる。特定の結果を有する時間連続的な一連の訓練画像６０２（例えば、訓練画像４０２−１）は、一連の訓練画像のうちの各画像６０４の画像特徴情報を生成するように、分類器４０６、および／または分類器４０６に含まれ得るか、あるいは分類器４０６とは別個であり得る、学習モジュール９４０（図９参照）によって、分析することができる。いくつかの実施形態では、訓練画像６０２のうちの少なくとも１つ以上の画像は、訓練画像１０８のうちの少なくとも１つ以上の画像と同一であり得る。代替として、訓練画像６０２の全ては、訓練画像１０８とは異なり得る。いくつかの実施形態では、各画像６０４の局所特徴情報は、教師なし学習に対して上で説明される様式と同様に生成される。
【０１２９】
訓練画像３０２からの局所特徴情報、および入力としてのコードブックを伴う、図４−６を参照すると、次いで、分類器４０６および／または学習モジュール９４０（図９参照）は、各コードワードが各訓練画像６０４の局所特徴情報（画像特徴情報と見なすことができる）において発生する頻度を決定し、さらに、訓練画像６０２の各々の中の各コードワードの発生頻度の中央値を平均化および／または決定することによって等、全ての訓練画像６０２にわたって各コードワードの発生頻度を決定することができる。このようにして、系列特徴情報とも称される、全ての訓練画像６０２にわたるコードワードの頻度分布を、全ての訓練画像６０２に関連付けられる特定の結果に関連付けることができる。図６で最も良く図示されるように、ヒストグラム６０６（画像特徴情報）は、図５で生成されるコードブック５１２に対して訓練画像６０４内の局所特徴情報を比較することの結果を視覚的に描写し、画像６０４内のコードブック５１２の３００個のコードワードの各々の発生頻度の頻度分布である。一方で、ヒストグラム６０８（系列特徴情報）は、ａ）訓練画像６０２のうちの各画像の頻度分布データを生成すること、ならびにｂ）コードブック５１２内の各コードワードの発生頻度を表す単一の要素を生成するように、訓練画像６０２のうちの全ての画像にわたって、各コードブックの発生頻度を平均化、および／またはその中央値を決定することの結果を視覚的に描写する。訓練画像６０２が経時的な一連の画像であり得るため、ヒストグラム６０８は、それに応じて、経時的情報を表すことができる。さらに、訓練画像６０２が特定の結果に関連付けられるため、ヒストグラム６０８は、それに応じて、特定の結果を表すことができ、分類器４０６は、特定の結果（例えば、訓練画像４０２−１に対する胚盤胞結果）を認識するように「訓練される」と見なすことができる。異なる結果（例えば、停止結果）を有する訓練画像の異なるセットを用いて（例えば、４０２−Ｎを用いて）、このプロセスを繰り返すことによって、分類器は、２つの結果を区別するように訓練されると見なすことができる。ここで、分類器は、一連の非標識画像のコードワード頻度分布に基づいて、一連の非標識画像（試験画像１０８等）を分類することができる。
【０１３０】
分類器４０６が一連の試験画像４０８に対する結果決定の起こり得る結果のセット上で訓練されると、分類器を未知の結果の試験画像４０８に適用することができる。結果決定は、試験画像４０８からの試験局所、画像、および系列特徴情報の特徴抽出４１０を含むことができる。いくつかの実施形態では、画像４０８に対する特徴抽出４１０は、各訓練画像６０４について図６で図示されるように、および以前に説明されたように、特徴抽出４０４と同様に実行される。換言すると、試験局所特徴情報が各試験画像について決定され、これは、各試験画像の試験画像特徴情報（すなわち、各試験画像のコードワード頻度分布）を生成するために使用することができ、これは順に、一連の試験画像４０８の系列特徴情報（すなわち、系列全体の複合コードワード頻度分布）を生成するために使用することができる。コードブックを試験画像の各々における局所特徴情報に適用することによって、ならびにそのように取得されるコードワード頻度分布の中央値を平均化および／または決定することによって、平均試験ヒストグラムを生成することができる。
【０１３１】
一連の試験画像（例えば、試験画像４０８）のヒストグラム（「試験ヒストグラム」）、および各一連の訓練画像４０２−１から４０２−Ｎの平均ヒストグラム６０８（「訓練ヒストグラム」）を用いると、次いで、分類器４０６は、その特定の結果の試験ヒストグラムおよび訓練ヒストグラムに基づいて、一連の試験画像の分類を行うことによって、各結果の分類確率を決定することができる。分類は、ＡｄａＢｏｏｓｔ（適応ブースティング）分類器、またはサポートベクターマシン（ＳＶＭ）等の別の分類器によって等、任意の好適な様式で行うことができる。次いで、分類器１０６は、各結果に関連付けられている分類確率に基づく予測結果を示すものとして、試験画像を分類することができる。
【０１３２】
図７は、図４の結果１１２の結果決定のための例示的かつ非限定的なアプローチを図示する。訓練ヒストグラム７０２−１から７０２−Ｎは、それぞれ、対応する一連の訓練画像４０２−１から４０２−Ｎのコードワード頻度分布を表し、さらに、それぞれ、対応する一連の訓練画像４０２−１から４０２−Ｎに関連付けられる、特定の結果１から特定の結果Ｎを表す。各訓練ヒストグラム７０２は、図４の試験画像４０８のコードワード頻度分布を表す、試験ヒストグラム７０６に対して比較され、それぞれ、特定の結果１から特定の結果Ｎに対応する、分類確率７１０−１から７１０−Ｎが決定される。次いで、結果４１２が、分類確率７１０−１から７１０−Ｎに基づいて決定される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、訓練／試験画像内の細胞が胚であるとき等、限定されないが、胚が着床に好適であるかどうか、着床した場合、胚が妊娠をもたらすであろうかどうか等の決定された結果４１２に基づいて、１つ以上の予測基準を適用することができる。
【０１３４】
図８を参照すると、本発明の実施形態による、自動画像ベースの細胞分類のためのシステム８００の概略図が説明される。他の実施形態では、システム８００は、画像ベースの胚結果決定用であり得る。システム８００は、少なくとも１つの撮像デバイス８０２と、コンピュータ装置８０４と、表示デバイス８０６と、入力インターフェース８０８とを含む。
【０１３５】
撮像デバイス８０２は、画像３０２、レベル１画像分類器に対する訓練画像、レベル２画像分類器に対する訓練画像、および／または同等物等の１つ以上の細胞の画像を取得するように構成可能な任意のデバイスであり得る。撮像デバイス５０２はまた、試験画像４０８等の第１の時間連続的な一連の画像を取得するように、および訓練画像４０２−１から４０２−Ｎ等の１つ以上の細胞の複数の経時的な一連の画像を取得するように構成可能でもあり得る。コンピュータ装置８０４は、撮像デバイス８０２から画像を受信するように構成することができる。いくつかの実施形態では、撮像デバイス８０２は、暗視野照明顕微鏡および／または明視野照明顕微鏡を含むが、これらの画像診断法に限定されない。表示デバイス８０６は、制御情報および／またはデータをシステム８００のユーザに表示するための任意の好適なデバイス（例えば、ＬＣＤディスプレイ等）であり得、随意に、（例えば、タッチスクリーンパネルを介して等）ユーザ入力を受信するために適し得る。いくつかの実施形態では、表示デバイスは、少なくとも、撮像デバイス８０２によって取得されるような細胞の１つ以上の画像を表示するように、および本明細書で説明される画像分類に基づいて細胞の特性を提示するために構成される。いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６は、少なくとも、分類確率、分類、および第１の結果のうちの１つ以上のものに基づいて、第１の経時的な一連の画像内の１つ以上の細胞の１つ以上の特性を提示するように構成される。いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６はさらに、特徴情報に基づいて、複数の経時的な一連の画像内の１つ以上の細胞の１つ以上の特性を提示するように構成される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４、表示デバイス８０６、および入力インターフェース８０８は、（パーソナルコンピュータ、ラップトップ、および／またはタブレット形状因子における等の）共通シャーシに組み込まれ得、有線および／または無線ネットワークを経由して撮像デバイス８０２に接続され得る。代替として、または加えて、撮像デバイス８０２、コンピュータ装置８０４、表示デバイス８０６、および入力インターフェース８０８は、共通シャーシに組み込まれ得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、画像ベースの結果決定のために構成することができる。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定するように、分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用する。いくつかの実施形態では、第１の時間連続的な一連の画像は、経時的な一連の画像である。いくつかの実施形態では、分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、分類確率は、１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が第１の時間連続的な一連の画像によって示されている推定可能性を示す。第１の結果は、分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれることができる。コンピュータ装置８０４はさらに、分類器に関連付けられる複数の結果および分類確率に基づいて、第１の結果を示すものとして第１の経時的な一連の画像を分類するように構成される。いくつかの実施形態では、複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、ならびに妊娠および妊娠なしのうちの１つ以上のものを含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞を示す第１の複数の訓練画像に基づいて、複数の第１の分類器の各々を構成するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定するために、複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用するように構成されることができる。複数の細胞特徴は、１つ以上の手作りの細胞特徴を含むことができる。いくつかの実施形態では、複数の細胞特徴の各々は、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上の種類であり得る。いくつかの実施形態では、複数の第１の分類器は、２項分類を行うように構成されているＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、コンピュータ装置８０４は、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、各画像の第１の分類確率を決定するように構成することができる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、第１の分類確率は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている第１の推定可能性を示す。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる第１の分類確率を有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第１の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類するように構成することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、各画像について、複数の第１の分類確率のうちの少なくとも１つに基づいて、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定するために、複数の第２の分類器を各画像に適用するように構成することができる。いくつかの実施形態では、複数の第１の分類確率のうちの少なくとも１つは、各画像に時間的に隣接する複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられる。いくつかの実施形態では、複数の画像は、経時的な一連の画像である。いくつかの実施形態では、第２の分類確率、および第１の分類確率のうちの少なくとも１つは、同一の異なる第１の数の細胞に関連付けられる。いくつかの実施形態では、複数の画像は、経時的な一連の画像である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞を示す第２の複数の訓練画像に基づいて、複数の第２の分類器を構成するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、第２の複数の訓練画像の各々は、第１の複数の訓練画像の全てとは異なる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定するように、複数の第２の分類器を各画像に適用するように構成することができる。いくつかの実施形態では、各第２の分類器は、異なる第３の数の細胞に関連付けられており、各第２の分類器は、複数の細胞特徴に基づいて、さらに、各画像に時間的に隣接する複数の画像に含まれる１つ以上の画像に関連付けられる、複数の第１の分類確率のうちの１つ以上の分類確率に関連付けられる１つ以上の追加の細胞特徴に基づいて、各画像の第２の分類確率を決定する。いくつかの実施形態では、第２の分類確率は、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞が各画像に示されている第２の推定可能性を示す。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第２の分類確率を有する。いくつかの実施形態では、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞は、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞は、複数の第１の分類器のうちの対応するものに関連付けられている、異なる第１の数の細胞と同一である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第２の分類確率に基づいて、第４の数の細胞を示すものとして各画像を分類するように構成することができる。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の画像に基づいて、第４の数の細胞を示すものとして分類される複数の画像のうちの１つ以上の画像が、代わりに、第４の数の細胞とは異なる第５の数の細胞を示すことを決定するために、精緻化アルゴリズムを複数の画像に適用するように構成することができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、各画像内の第４の数の細胞に基づいて、１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定するように構成される。いくつかの実施形態では、決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、第１の時間連続的な一連の画像から系列特徴情報を抽出するように、および系列特徴情報に基づいて分類器を第１の時間連続的な一連の画像に適用するように構成される。いくつかの実施形態では、系列特徴情報は、第１の結果を表し、第１の時間連続的な一連の画像の全体に関連付けられる。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、第１の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出すること、ならびに局所特徴情報と複数のコードワードとに基づいて、系列特徴情報を決定することによって、系列特徴情報を抽出するように構成される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることによって、系列特徴情報を決定するように構成され、１つ以上のクラスタの各々は、複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられる。コンピュータ装置８０４はさらに、第１の時間連続的な一連の画像にわたって１つ以上のコードワードの発生頻度を決定するように構成され、系列特徴情報は、第１の時間連続的な一連の画像にわたる１つ以上のコードワードの各々の発生頻度を含む。いくつかの実施形態では、複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から複数のコードワードの各々を決定するように構成される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の時間連続的な一連の画像の各々に関連付けられている系列特徴情報に基づいて、分類器を訓練するように構成され、複数の時間連続的な一連の画像の各々は、複数の結果のうちの１つに関連付けられる。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の時間連続的な一連の画像の各々から系列特徴情報を抽出することによって、分類器を訓練するように構成される。いくつかの実施形態では、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つに関連付けられている系列特徴情報は、複数の結果のうちの関連するものを表し、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つの全体に関連付けられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上のものの一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することによって、系列特徴情報を抽出し、局所特徴情報、および教師なし学習を通して少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される複数のコードワードに基づいて、系列特徴情報を決定するように構成される。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることによって、系列特徴情報を決定するように構成され、１つ以上のクラスタの各々は、複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられる。コンピュータ装置８０４はさらに、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の各々にわたって１つ以上のコードワードの発生頻度を決定するように構成される。系列特徴情報は、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の各々にわたる１つ以上のコードワードの各々の発生頻度を含む。いくつかの実施形態では、複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられる。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置５０４はさらに、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から複数のコードワードの各々を決定するように構成される。
【０１５３】
図９は、本発明の実施形態による、コンピュータ装置８０４を図示する。コンピュータ装置８０４は、少なくとも、プロセッサ９１２と、メモリ９１４と、入出力モジュール（Ｉ／Ｏ）９１６と、バス（図示せず）によって接続される接続インターフェース９１８とを含む。いくつかの実施形態では、メモリ９１４は、自動細胞分類のためにコンピュータ装置８０４を実装するように使用される、実行可能プログラム（図示せず）のセットを記憶する。加えて、または代替として、プロセッサ９１２は、図８で図示されるように、自動細胞分類のためにコンピュータ装置８０４を実装するように使用することができる。プロセッサ９１２は、画像モジュール９２０、訓練モジュール９３４、分類モジュール９３６、結果決定モジュール９３８、学習モジュール９４０、および表示モジュール９４２等の図９に示されるモジュールの種々の組み合わせを含み得る。
【０１５４】
画像モジュール９２０は、１つ以上の細胞の複数の画像を受信するように構成することができる。画像モジュール９２０は、試験画像４０８等の第１の時間連続的な一連の画像を取得するように、および訓練画像４０２−１から４０２−Ｎ等の１つ以上の細胞の複数の時間連続的な一連の画像を取得するように構成することができる。いくつかの実施形態では、画像モジュール５２０はまた、学習画像も取得する。
【０１５５】
分類モジュール９３６は、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定するために、複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用するように構成することができる。各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けることができる。分類モジュール９３６はさらに、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、各画像の第１の分類確率を決定するように構成することができる。第１の分類確率は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている第１の推定可能性を示すことができる。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第１の分類確率を有する。
【０１５６】
分類モジュール９３６はさらに、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第１の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類するように構成することができる。各第２の分類器は、異なる第３の数の細胞に関連付けることができる。各第２の分類器は、複数の細胞特徴に基づいて、さらに、各画像に時間的に隣接する複数の画像に含まれる１つ以上の画像に関連付けられる、複数の第１の分類確率のうちの１つ以上の分類確率に関連付けられる１つ以上の追加の細胞特徴に基づいて、各画像の第２の分類確率を決定することができる。第２の分類確率は、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞が各画像に示されている第２の推定可能性を示すことができる。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第２の分類確率を有する。分類モジュール９３６はさらに、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第２の分類確率に基づいて、第４の数の細胞を示すものとして各画像を分類するように構成することができる。
【０１５７】
分類モジュール９３６はさらに、複数の画像に基づいて、第４の数の細胞を示すものとして分類される複数の画像のうちの１つ以上の画像が、代わりに、第４の数の細胞とは異なる第５の数の細胞を示すことを決定するために、精緻化アルゴリズムを複数の画像に適用するように構成することができる。
【０１５８】
分類モジュール９３６は、第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定するように、分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用するように構成することができる。分類確率は、１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が第１の時間連続的な一連の画像によって示される、推定可能性を示す。第１の結果は、分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる。分類モジュール９３６はさらに、分類器に関連付けられる複数の結果および分類確率に基づいて、第１の結果を示すものとして、第１の経時的な一連の画像を分類するように構成することができる。分類モジュール９３６は、示されるように、プロセッサ９１２上で実装することができる。加えて、または代替として、分類モジュール９３６は、メモリ９１４上で実装することができる。
【０１５９】
訓練モジュール９３４は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞を示す第１の複数の訓練画像に基づいて、複数の第１の分類器の各々を構成するように構成することができる。いくつかの実施形態では、訓練モジュール９３４はさらに、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞を示す第２の複数の訓練画像に基づいて、複数の第２の分類器を構成するように構成することができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、訓練モジュール９３４は、第１の時間連続的な一連の画像から系列特徴情報を抽出するように構成され、分類モジュール９３６はさらに、系列特徴情報に基づいて、分類器を第１の時間連続的な一連の画像に適用するように構成される。いくつかの実施形態では、訓練モジュール９３４はさらに、局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることによって、系列特徴情報を決定するように構成され、１つ以上のクラスタの各々は、複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられ、学習モジュール９４０は、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から複数のコードワードの各々を決定するように構成される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、プロセッサ９１２はさらに、以下の実施例２および３でさらに詳細に説明されるように、細胞活性の追跡のために、境界検出モジュール９２２と、仮説生成モジュール９２４と、仮説選択モジュール９２６と、マッピングモジュール９３２と、細胞活性パラメータ決定モジュール９３３と、画像類似性決定モジュール９４１とを含むことができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、プロセッサ９１２はさらに、以下の実施例２および３でさらに詳細に説明されるように、ヒト胚生存率スクリーニングのために、信頼モジュール９２８と、信頼性決定モジュール９３０とを含むことができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、プロセッサはさらに、以下でさらに説明されるように、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のために、選択モジュール９４４と、スコア決定モジュール９４８と、ランク付けモジュール９５０と、カテゴリ化モジュール９５２とを含むことができる。
【０１６４】
図１０は、本発明の実施形態による、自動画像ベースの細胞分類の方法１０００を図示する。いくつかの実施形態では、方法１０００の少なくとも一部は、コンピュータ装置８０４によって、具体的には、分類モジュール９３２によって行うことができる。ステップ１０１０では、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定するように、複数の第１の分類器が、１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用される。各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、各画像の第１の分類確率を決定する。第１の分類確率は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている第１の推定可能性を示すことができる。それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第１の分類確率を有する。
【０１６５】
ステップ１０２０では、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第１の分類確率に基づいて、各画像が、第２の数の細胞を示すものとして分類される。
【０１６６】
ステップ１０３０では、各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定するように、複数の第２の分類器が各画像に適用される。各第２の分類器は、異なる第３の数の細胞に関連付けられており、複数の細胞特徴に基づいて、さらに、各画像に時間的に隣接する複数の画像に含まれる１つ以上の画像に関連付けられる、複数の第１の分類確率のうちの１つ以上の分類確率に関連付けられる１つ以上の追加の細胞特徴に基づいて、各画像の第２の分類確率を決定する。第２の分類確率は、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞が各画像に示されている第２の推定可能性を示し、それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第２の分類確率を有する。
【０１６７】
ステップ１０４０では、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第２の分類確率に基づいて、各画像が、第４の数の細胞を示すものとして分類される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法は、各画像に対して、各第１の分類器に関連付けられている第１の分類確率を決定するために、複数の第１の分類器を１つ以上の細胞の複数の画像の各々に適用することを含む。各第１の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、１つ以上の機械学習される細胞特徴を含む複数の細胞特徴に基づいて、各画像の第１の分類確率を決定する。第１の分類確率は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている第１の推定可能性を示し、それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第１の分類確率を有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法はさらに、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第１の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することを含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞は、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞から成る群から選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、複数の第１の分類器の各々は、各第１の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞を示す第１の複数の訓練画像に基づいて構成される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、複数の細胞特徴は、１つ以上の手作りの細胞特徴を含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法はさらに、各画像について、複数の第１の分類確率のうちの少なくとも１つに基づいて、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定するように、複数の第２の分類器を各画像に適用することを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、複数の第１の分類確率のうちの少なくとも１つは、各画像に時間的に隣接する複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられる。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、複数の画像は、経時的な一連の画像である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、第２の分類確率および第１の分類確率のうちの少なくとも１つは、同一の異なる第１の数の細胞に関連付けられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法はさらに、各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている第２の分類確率を決定するように、複数の第２の分類器を各画像に適用することを含む。各第２の分類器は、異なる第３の数の細胞に関連付けられる。各第２の分類器は、複数の細胞特徴に基づいて、さらに、各画像に時間的に隣接する複数の画像に含まれる１つ以上の画像に関連付けられる、複数の第１の分類確率のうちの１つ以上の分類確率に関連付けられる１つ以上の追加の細胞特徴に基づいて、各画像の第２の分類確率を決定する。第２の分類確率は、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞が各画像に示されている第２の推定可能性を示し、それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の第２の分類確率を有する。自動細胞分類のための方法はさらに、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の第２の分類確率に基づいて、第４の数の細胞を示すものとして各画像を分類することを含む。いくつかの実施形態では、複数の画像は、経時的な一連の画像である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞は、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞から成る群から選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、複数の第２の分類器の各々は、各第２の分類器に関連付けられる異なる第３の数の細胞を示す第２の複数の訓練画像に基づいて構成される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、第２の複数の訓練画像の各々は、第１の複数の訓練画像の全てとは異なる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、各第２の分類器に関連付けられる、異なる第３の数の細胞は、複数の第１の分類器のうちの対応するものに関連付けられている、異なる第１の数の細胞と同一である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法はさらに、各画像内の第４の数の細胞に基づいて、１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定することを含む。いくつかの実施形態では、決定された細胞活性パラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法はさらに、複数の画像に基づいて、第４の数の細胞を示すものとして分類される複数の画像のうちの１つ以上の画像が、代わりに、第４の数の細胞とは異なる第５の数の細胞を示すことを決定するように、精緻化アルゴリズムを複数の画像に適用することを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、精緻化アルゴリズムは、ビタビアルゴリズムである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法はさらに、各画像内の第２の数の細胞に基づいて、１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の細胞活性パラメータを決定することは、各画像内の第２の数の細胞に基づく。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、自動細胞分類のための方法はさらに、複数の特定の結果に含まれる予測結果を決定するように、決定された細胞活性パラメータに基づいて、予測基準を１つ以上の細胞に適用することを含む。いくつかの実施形態では、複数の画像に示される１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、複数の第１の分類器は、２項分類を行うように構成されているＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、複数の細胞特徴の各々は、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上のものである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、１つ以上の機械学習される細胞特徴のうちの少なくとも１つは、複数の学習画像から教師なし学習を介して学習される。
【０１９０】
図１１は、本発明の実施形態による、画像ベースの胚結果決定のための方法１１００を図示する。
【０１９１】
ステップ１１１０では、第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定するように、分類器が、１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用される。分類確率は、１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が第１の時間連続的な一連の画像によって示される、推定可能性を示すことができる。第１の結果は、分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる。
【０１９２】
ステップ１１２０では、第１の経時的な一連の画像は、分類器に関連付けられる複数の結果および分類確率に基づいて、第１の結果を示すものとして分類することができる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本方法はさらに、第１の時間連続的な一連の画像から特徴ベクターを抽出することを含むことができ、特徴ベクターは、第１の経時的な一連の画像の各々に基づく。特徴ベクターは、機械学習される細胞特徴に関連付けられるコードワードの第１の経時的な一連の画像の各々の中の発生頻度に基づく要素を含むことができる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、特徴情報は、複数の経時的な一連の画像のうちの１つ以上の画像から抽出される特徴ベクターに基づく。複数の経時的な一連の画像のうちの１つ以上の画像から抽出される特徴ベクターは、複数の経時的な一連の画像のうちの１つ以上の画像に含まれる各画像に基づくことができる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、機械学習される細胞特徴に関連付けられるコードワードは、複数の経時的な一連の画像のうちの１つ以上の画像から抽出される特徴ベクターから抽出され、特徴情報は、コードワードを含む。いくつかの実施形態では、機械学習される細胞特徴は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである。いくつかの実施形態では、複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、ならびに妊娠および妊娠なしのうちの１つ以上のものを含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、分類確率は、第１の分類確率であり、分類器はさらに、複数の経時的な一連の画像の各々に関連付けられる特徴情報に基づいて、追加の分類確率を決定するように構成される。いくつかの実施形態では、第１の経時的な一連の画像を分類することはさらに、追加の分類確率に基づく。いくつかの実施形態では、第１の分類確率は、追加の分類確率の各々のより大きい。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である。いくつかの実施形態では、第１の経時的な一連の画像内の１つ以上の細胞は、複数の経時的な一連の画像の各々の中の１つ以上の細胞と同一の細胞型であり、該細胞型は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、画像ベースの結果決定のための方法は、第１の時間連続的な一連の画像に対して、分類確率を決定するように、分類器を１つ以上の細胞の第１の時間連続的な一連の画像に適用することを含む。分類確率は、１つ以上の細胞の発生に対する第１の結果が第１の時間連続的な一連の画像によって示される、推定可能性を示す。第１の結果は、分類器に関連付けられている、細胞発生に対する複数の結果に含まれる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、画像ベースの結果決定のための方法はさらに、分類器に関連付けられる複数の結果および分類確率に基づいて、第１の結果を示すものとして、第１の経時的な一連の画像を分類することを含む。
【０２００】
いくつかの実施形態では、画像ベースの結果決定のための方法はさらに、第１の時間連続的な一連の画像から系列特徴情報を抽出することを含み、分類器を第１の時間連続的な一連の画像に適用することは、系列特徴情報に基づく。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、系列特徴情報は、第１の結果を表し、第１の時間連続的な一連の画像の全体に関連付けられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、系列特徴情報を抽出することは、第１の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することと、局所特徴情報と複数のコードワードとに基づいて、系列特徴情報を決定することとを含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、系列特徴情報を決定することは、局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることであって、１つ以上のクラスタの各々は、複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、第１の時間連続的な一連の画像にわたって１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することとを含む。系列特徴情報は、第１の時間連続的な一連の画像にわたる１つ以上のコードワードの各々の発生頻度を含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、複数のコードワードの各々は、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、画像ベースの結果決定のための方法はさらに、複数の時間連続的な一連の画像の各々に関連付けられている系列特徴情報に基づいて、分類器を訓練することを含み、複数の時間連続的な一連の画像の各々は、複数の結果のうちの１つに関連付けられる。いくつかの実施形態では、分類器を訓練することは、複数の時間連続的な一連の画像の各々から系列特徴情報を抽出することを含む。いくつかの実施形態では、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つに関連付けられている系列特徴情報は、複数の結果のうちの関連するものを表し、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つの全体に関連付けられる。いくつかの実施形態では、系列特徴情報を抽出することは、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上のものの一部分に関連付けられている局所特徴情報を抽出することと、局所特徴情報、および教師なし学習を通して少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される複数のコードワードに基づいて、系列特徴情報を決定することとを含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、系列特徴情報を決定することは、局所特徴情報を１つ以上のクラスタに関連付けることであって、１つ以上のクラスタの各々は、複数のコードワードのうちの対応するものに関連付けられている、ことと、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の各々にわたって１つ以上のコードワードの発生頻度を決定することであって、系列特徴情報は、複数の時間連続的な一連の画像のうちの１つ以上の画像の各々にわたる１つ以上のコードワードの各々の発生頻度を含む、こととを含む。いくつかの実施形態では、複数のコードワードの各々は、縁の種類、テクスチャの種類、および形状の種類のうちの１つ以上のものである細胞特徴に関連付けられる。いくつかの実施形態では、複数のコードワードの各々は、教師なし学習を通して、少なくとも１つの細胞の複数の非標識画像から決定される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、第１の時間連続的な一連の画像は、経時的な一連の画像である。いくつかの実施形態では、複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、ならびに妊娠および妊娠なしのうちの１つ以上のものを含む。いくつかの実施形態では、分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、および１つ以上の多能性細胞から成る群から選択される。
【実施例】
【０２０９】
（実施例）
【０２１０】
（実施例１）
【０２１１】
本実施例は、初期ヒト胚発生の経時的顕微鏡ビデオにおいて複数の時点で細胞数を推定する、多重レベル胚段階分類方法を提示する。２レベル分類モデルが、時空間的状況内で胚段階を分類するために提案される。判別可能な胚特徴の豊富なセットが、採用され、手作りされ、または胚画像から自動的に学習される。ビタビアルゴリズムは、細胞数確率および時間的画像類似性尺度を用いて、胚段階をさらに精緻化する。提案された方法は、合計３８９個のヒト胚のビデオを使用して定量的に評価され、８７．９２％の全体的な胚段階分類精度をもたらした。
【０２１２】
（緒言）
【０２１３】
２細胞段階および３細胞段階の持続時間等のヒト胚の経時的顕微鏡ビデオから測定される、タイミング／形態動力学的パラメータは、ヒト胚の質と相関することが確認されており、したがって、タイミング／形態動力学的パラメータは、ＩＶＦ患者に移送するために高い発生能力を伴う胚を選択するために使用することができる。これらのタイミングパラメータを正確かつ客観的に測定することは、経時的撮像プロセス中にヒト胚の段階（すなわち、細胞の数）を識別することができる自動アルゴリズムを必要とする。本実施例は、ヒト胚を４つの段階、すなわち、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つ以上の細胞に分類することに集中している。この問題は、胚の形態の変動、閉塞、および撮像制限により、困難であり得る。
【０２１４】
本実施例は、初期ヒト胚発生の経時的顕微鏡ビデオにおいて胚段階を分類する３レベル方法を提示する。この作業は、臨床転帰の予測パラメータの抽出のためにヒト胚段階を分類する機械学習技法を適用する。分類方法および学習される胚特徴（すなわち、バッグオフフィーチャーズ（ＢｏＦ））は、他の細胞分類および有糸分裂検出問題を含む、種々の画像診断法に容易に適用することができる。
【０２１５】
（方法論）
【０２１６】
図１２は、本発明の実施形態による、画像ベースの細胞分類のための例示的なアプローチを図示する。経時的顕微鏡法を用いて取得されるヒト胚ビデオ１２１０を考慮すると、６２個の標準的な手作りの特徴および２００個の自動的に学習されるバッグオブフィーチャーズの豊富なセットが、ビデオの各フレームから抽出される。レベル１Ａｄａｂｏｏｓｔ分類モデル１２２０は、２６２個の特徴を使用して、残りのクラスから１つのクラスを分類するために訓練される４つのＡｄａｂｏｏｓｔ分類器から成る。レベル１分類は、独立して、各フレーム上でこの分類モデルを使用して行われる。レベル２Ａｄａｂｏｏｓｔ分類モデル１２３０もまた、２６２個の特徴とレベル１クラス確率から計算される追加の特徴との両方を含む増補特徴セットを用いて訓練される、４つのＡｄａｂｏｏｓｔ分類器から成る。レベル２Ａｄａｂｏｏｓｔは、局所時間的状況を活用し、レベル１分類結果を精緻化するように設計されている。レベル３（参照文字１２４０参照）では、ビタビアルゴリズムが、事前の知識を統合し、減少しない数の細胞を実施し、大域的状況内で最終胚段階分類結果を生成する。
【０２１７】
（胚特徴）
【０２１８】
胚特徴は、６２個の手作りの特徴（２２個のグレーレベル同時生起行列（ＧＬＣＭ）、１０個のガボール特徴、および５個の領域性質）と、胚画像から自動的に学習される２００個のバッグオブフィーチャーズとを含む。ＧＬＣＭ、ＬＢＰ、およびガボール特徴は、分類問題のための周知のテクスチャ特徴である。ヘッシアン特徴は、細胞縁を増進する、ヘッシアンフィルタにかけた画像の第１の固有値から計算される統計である。領域性質（面積、凸包点の数、固体性、偏心度、および外周）は、極性画像空間内の胚境界を抽出するように最短経路アルゴリズムを適用することによって取得される、粗い胚マスクから計算される。
【０２１９】
図１３Ａおよび１３Ｂは、（ａ）学習されるコードブックを用いて、疎に検出された記述子および密にサンプリングされた記述子から生成される、密および疎発生ヒストグラムの実施例、および（ｂ）ｋ平均クラスタリングによって生成されるクラスタ（出現コードワード）の４つの実施例を示す、実施例によるバッグオフフィーチャーズを図示する。バッグオブフィーチャーズ（ＢｏＦ）は、ＳＩＦＴ等のキーポイント記述子に基づく。本実施例は、ＢｏＦの有効性を実証するために、基本ＳＩＦＴ記述子を採用する。密にサンプリングされた記述子１３１０Ａおよび疎に検出された記述子１３１０Ｂの両方が、本方法で使用される。訓練胚画像から抽出されたＳＩＦＴ記述子（１２８次元ベクター）からの２００個のコードワードを用いてコードブックを構築するために、ｋ平均クラスタリングが採用された。クラスタ１３２０Ａ−１３２０Ｄの各々は、胚の固有のテクスチャパターンを表し、その重心はコードワードのうちの１つとして保持される。試験画像が与えられると、記述子が最初に抽出され、次いで、各記述子を１つのコードワードにハードに割り当てることによって量子化される。最終的なＢｏＦ（１３３０Ａ、１１３０Ｂ）は、コードワードの頻度を表す発生ヒストグラムである。
【０２２０】
追加のレベル２特徴は、レベル１Ａｄａｂｏｏｓｔによって出力されるクラス条件付き確率から計算される、時間的状況特徴である。各フレームにおいて、その局所近傍（例えば、５つのフレーム）のクラス条件付き確率の平均値、中央値、最大値、最小値、および標準偏差が計算され、元の特徴セットに追加される。
【０２２１】
（２レベルＡｄａｂｏｏｓｔ分類モデル）
【０２２２】
２項Ａｄａｂｏｏｓｔ分類器を用いて、この多重クラス分類問題に対処するために、１対全体（ｏｎｅ−ｖｓ−ａｌｌ）の方式が採用される。代替として、離散的Ａｄａｂｏｏｓｔへの多重クラス拡張である、ＡｄａＢｏｏｓｔ．Ｍ１またはＡｄａｂｏｏｓｔ．Ｍ２も使用することができる。２レベルＡｄａｂｏｏｓｔ分類モデルの各レベルに、４つのＡｄａｂｏｏｓｔ分類器がある。各Ａｄａｂｏｏｓｔ分類器は、基礎スタンプ分類器のセットから成り、他のクラスから１つのクラスを分離するように訓練される。クラスｉ∈｛１，２，３，４｝のために訓練されるＡｄａｂｏｏｓｔ分類器について、画像フレームのその出力は、以下である。
【数１】
2020036625.tif 000006
【０２２３】
式中、ｘｔは、フレームｔに対する抽出された特徴ベクターであり、ａｉｋは、基礎分類器の重みであり、ｈｉｋ∈｛０，１｝は、基礎分類器の出力であり、Ｐ（ｙｔ＝ｉ｜ｘｔ）は、［０．１］に正規化されたクラス条件付き確率である（図１２）。
【０２２４】
（時間的画像類似性）
【０２２５】
提案された方法で胚画像を表すことの他に、状態遷移確率を定義するためにビタビアルゴリズムによって後に使用される、時間的画像類似性尺度１２５０（図１２）を計算するためにもＢｏＦが使用される。２つの連続胚フレームの正規化ＢｏＦヒストグラムが与えられると、フレームｔにおける時間的画像類似性は、これら２つのヒストグラムのバタチャリア距離に基づいて定義される。時間的画像類似性の一実施例が、図１４に示される。ＢｏＦに基づく時間的類似性尺度は、位置合わせなしである。プロット内のこれらの「下落（ｄｉｐ）」は、段階遷移の良好な指標である。
【０２２６】
（大域的な胚段階の精緻化）
【０２２７】
提案された方法のレベル３では、大域的状況内で胚段階を精緻化するためにビタビアルゴリズムが採用される。問題は、事後確率Ｐ（Ｙ｜Ｘ）を最大化する、胚の最良の状態シーケンスを推測することである。
【数２】
2020036625.tif 000007
【０２２８】
式中、Ｙ＝｛ｙ１・・・，ｙｒ｝は、状態シーケンスであり、Ｘ＝｛ｘ１，・・・，ｘｒ｝は、胚画像を表す特徴ベクターである。
【０２２９】
ビタビアルゴリズムは、時間ｔにおいて各段階ｉで終了する、最も可能性の高い状態シーケンスの重みＶｔ，ｉを再帰的に見出す。
【数３Ａ】
2020036625.tif 000008
【数３Ｂ】
2020036625.tif 000009
【０２３０】
式中、Ｐ（ｙ１＝ｉ）は、第１のフレームでの各クラスの事前確率を表し、Ｐ（ｘｔ｜ｙｔ＝ｉ）は、観察確率であり、Ｐ（ｙｔ＝ｉ｜ｙｔ−１＝ｊ）は、遷移確率である。胚が常に１細胞段階から開始するため、Ｐ（ｙ１＝ｉ）は、ｉ＝１については１、他の段階については０に設定される。４つの段階が残りのフレームについて同等に確からしいと仮定される場合、観察確率Ｐ（ｘｔ｜ｙｔ＝ｉ）は、単純に、レベル２Ａｄａｂｏｏｓｔによって出力されるクラス条件付き確率である。遷移確率Ｐ（ｙｔ＝ｉ｜ｙｔ−１＝ｊ）は、フレーム依存性状態として定義される。
【０２３１】
（自動胚段階分類）
遷移行列：
【数４】
2020036625.tif 000010
【０２３２】
式中、ｄ（ｔ）は、前の節で定義された時間的画像類似性である。この遷移行列は、減少しない数の細胞を実施し、時間的画像類似性尺度を統合する。２つの連続フレームがほとんど同一である（すなわち、ｄ（ｔ）が１に近い）とき、遷移行列は、いかなる胚段階変化も支持しない。
【０２３３】
（実験研究）
【０２３４】
提案された分類方法の性能を評価するために、ヒト胚のビデオが、種々の臨床現場から収集され、分類精度および細胞分裂検出率に基づいて、分類が評価された。
【０２３５】
（データセットおよびグランドトルース）
【０２３６】
ビデオ取得システムは、暗視野照明のために修正された、１つの倒立デジタル顕微鏡から成る。胚画像が、胚の大部分が４細胞段階に達するまで、最大で２日にわたって５分毎に取得された。各胚のビデオの最初の５００フレームが分析のために保持され、各フレームが１５１×１５１ピクセルのサイズに切り取られた。訓練データは、３２７個のヒト胚のビデオ（それぞれ、各クラスについて、４１７４１、３８１１８、７３４３、および６９９８７個のサンプルを伴う）を含み、我々の試験データは、いくつかの臨床現場で取得された３８９個のヒト胚のビデオ（それぞれ、各クラスについて４７０６３、４８９１８、９３８６、および８９１３３個のサンプルを伴う）を含む。３細胞段階は、通常、非常に短いため、他のクラスよりも少ない３細胞訓練サンプルが使用される。
【０２３７】
２人の人間の専門家が、第１の細胞分裂、第２の細胞分裂、および第３の細胞分裂が起こるときにフレームに注釈を付けた。グランドトルース分割フレームは、２人の人間の専門家による注釈の平均である。各フレームの胚段階のためのグランドトルースは、細胞分裂グランドトルースから変換される。
【０２３８】
（評価結果）
【０２３９】
訓練データセットは、それぞれ、レベル１およびレベル２Ａｄａｂｏｏｓｔ分類器を訓練するために、２つの半分に分割される。スタンプが、基礎分類器として使用され、各Ａｄａｂｏｏｓｔ分類器は、１００個のスタンプを含む。
【０２４０】
第１の評価では、提案された方法によって予測される胚段階が、グランドトルースと比較される。全体的な分類精度および各クラスに対する分類精度が、表３で本方法の各レベルについて示される。最終分類結果に対する混同行列が、表４に示される。各結果から、各レベルが、前のレベルと比べて全体的な分類精度を向上させることが分かる。９０％以上の１つの細胞および４つ以上の細胞の胚が、最終結果において正しく分類されている。３細胞訓練サンプルの欠如、ならびに２つの細胞および４つ以上の細胞の胚とのそれらの類似性により、レベル１Ａｄａｂｏｏｓｔによって、わずか７．７９％の精度に達した。精度は、レベル２Ａｄａｂｏｏｓｔによって１０．７１％まで増加させられ、さらに、レベル３ビタビアルゴリズムによって２０．８６％まで向上させられた。
【表３】
2020036625.tif 000011
【表４】
2020036625.tif 000012
【０２４１】
第２の評価では、分類によって検出された３つの分割フレームが、３つのグランドトルース胚分割フレームと比較された。推定分割フレームは、グランドトルースに対する許容差内である場合は真陽性と見なされ、他の場合は偽陽性と見なされる。グランドトルース分割フレームは、ある許容差内で予測分割フレームがない場合に偽陰性と見なされる。
【０２４２】
図１５は、本発明の実施形態による、例示的な３レベル分類方法から取得されるオフセット許容差の関数として、細胞分裂検出の（ａ）精度率および（ｂ）再現率の例示的な結果を図示する。分類性能へのそれらの寄与を別々に評価するように、特徴の３つのサブセットの精密再現率曲線が生成された。図１５から、ＢｏＦが手作りの特徴（表１を参照して説明される、ＲｅｇｉｏｎＰｒｏｐおよびＧＬＣＭ＋ＬＢＰ＋ヘッシアン＋ガボール）より優れ、ＢｏＦと手作りの特徴との組み合わせが最高性能に達したことが分かる。例えば、１０フレーム許容差では、８４．５８％の精度および７５．６３％の再現率が、複合特徴セットによって達成された。
【０２４３】
本実施例は、初期ヒト胚発生の経時的顕微鏡法において胚段階を効果的に分類するための分類方法を提示する。複数の臨床現場から収集された大量試験データセットに適用されたとき、提案された方法は、合計で８７．９２％の分類精度を達成した。
【０２４４】
（実施例２）
【０２４５】
前述のように、本発明のいくつかの側面はまた、細胞活性の追跡のために動作可能である。したがって、本発明のいくつかの側面は、自動非侵襲細胞活性追跡のために動作可能である。いくつかの実施形態では、自動非侵襲細胞活性追跡は、染料の注入等の侵襲的方法を用いることなく、１つ以上の細胞の特性を決定するためのものである。細胞活性追跡は、１つ以上の細胞の１つ以上の画像に適用することができる。画像は、経時的な一連の画像等の時間連続的な一連の画像であり得る。複数の画像に示される細胞は、任意の目的とする細胞であり得る。例えば、細胞は、１つ以上の細胞を有し得る、ヒト胚であり得る。そのような目的とする細胞の他の実施例は、卵母細胞および多能性細胞を含むが、それらに限定されない。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、各画像内の細胞の数が関心となり、本発明の実施形態によって決定することができる。例えば、細胞の数は、１細胞段階、２細胞段階、３細胞段階、４細胞段階等のうちの１つ以上の段階での胚を表すことができる。いくつかの実施形態では、４細胞段階は、４つ以上の細胞を表す。代替として、または加えて、各画像内の細胞の幾何学形状が関心となり、本発明の実施形態によって決定することができる。細胞の幾何学形状は、細胞の形状および／または細胞の配列を含み得る。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、細胞のこれらの特性のうちの１つ以上の特性は、画像あたり複数の仮説のうちの１つを選択することによって決定され得る。選択される仮説は、時間連続的な一連の画像にわたる最も可能性の高い一連の仮説であり得、細胞の観察可能な幾何学的特性（画像のうちの１つ以上の画像に示される幾何学的特徴）に最良適合する、形状のセットを含み得る。一実施形態では、幾何学的情報は、境界点および／または境界区画等の１つ以上の細胞の各々に関連付けられる境界情報を含み得る。各境界点および／または境界区画は、特定の細胞にマップされ得る（またはいかなる細胞にもマップされないこともある）。このマッピングは、明示的または暗示的であり得る。代替として、または加えて、形状が、各細胞に関連付けられる境界点および／または境界区画に適合され得る。これらの形状は、楕円形、またはｂスプラインあるいは他の平滑形状等の他の好適な形状であり得る。本明細書では、境界区画に適合されている形状という言及はまた、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる、境界点および／または他の幾何学的特徴に適合されている形状を指すこともできると理解されるであろう。一実施例では、仮説は、データ駆動型近似推測等の多重仮説推測に基づいて選択され得る。
【０２４８】
画像あたりの複数の仮説の各々は、細胞の推測数および／または細胞の推測幾何学形状等の細胞の推測特性を含む。画像あたりの複数の仮説は、画像に示される細胞の幾何学的特徴に基づくことができる。各細胞に関連付けられる、１つ以上の境界点および／または境界区画への各細胞の表現のマッピングがあり得る。このマッピングは、明示的または暗示的であり得る。代替として、または加えて、細胞と、各細胞に関連付けられる境界点および／または境界区画との間の明示的なマッピングの生成を伴わずに、形状が、各細胞に関連付けられる境界点および／または境界区画に適合され得る。本明細書では、細胞の境界区画およびこれらの区画を伴う動作（マッピング、生成、合併等）という言及は、特定の実施形態の例であり、境界区画を伴う実施形態に本発明の範囲を限定しない。
【０２４９】
一実施形態では、細胞境界区画は、細胞の画像に基づいて決定することができる、観察可能な幾何学的情報の例である。別の例は、細胞境界点である。一実施形態では、画像あたりの複数の仮説の各々は、各細胞に関連付けられる１つ以上の境界区画への各細胞の表現の（各仮説によって推測される）マッピングを表す、細胞境界特徴標識を通して、細胞の推測数および／または推測幾何学形状を表すと見なすことができる。細胞境界特徴標識は、細胞境界区画標識であり得る。有利なことには、画像あたりの複数の仮説にわたる解空間は、細胞を表すことができる特定の種類の全ての可能な形状群を表す、パラメータの連続セットよりはるかに小さい解空間である、細胞境界区画標識の離散セットを覆う。例えば、５つの連続パラメータ（例えば、長軸長、短軸長、楕円中心のｘ座標、楕円中心のｙ座標、およびヨー角）によって各々が画定される楕円を伴う最大で４つの細胞を追跡するために、解空間は、２０の連続次元を有する。対照的に、Ｋ個の境界区画の各々のための標識は、合計でわずか５Ｋ個の起こり得る解について、５つの離散値のうちの１つ（例えば、細胞のうちのいずれにも割り当てないことについては０、または４つの細胞のうちの特定のものへの割当については１〜４）を有し得る。これは、画像からの観察可能な細胞境界区画情報を活用することによって、解空間を有意に縮小し、仮説選択をより扱いやすく、かつ確実にする。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、細胞境界区画が標識されると、細胞境界区画を一緒にグループ化し、多数の連続パラメータによって表される、より複雑な形状等の楕円以外の形状に適合させることができる。例えば、胚内の割球は、楕円からかなり離れたものであり得る。有利なことには、細胞境界標識の離散セットを覆う解空間の次元性は不変である（上記の実施例では、依然として、Ｋ個の境界区画がある、５Ｋ個の起こり得る解）。これは、形状を画定する連続パラメータの数が増加する場合に増加する、細胞を表すことができる特定の種類の全ての可能な形状群を表す、パラメータの連続セットに関する解空間の次元性とは異なる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、細胞境界区画標識について解くことによって、細胞境界区画を細胞のうちのいずれにも割り当てることができない。有利なことには、これは、細胞境界データの処理に関連付けられる一般的な問題である、異常値および偽陽性境界のよりロバストな処理を可能にすることができる。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、画像あたりの仮説選択に基づいて決定される細胞の特性に基づいて、胚の健康および／または運命（胚が胚盤胞または停止に達することが予期されるかどうか等の結果）に関係付けられるパラメータを決定することができる。これらのパラメータは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含み得るが、それらに限定されない。これらのパラメータのうちの１つ以上のパラメータから、自動化した非侵襲的様式で、女性のヒト対象への着床のための胚の発生能力の指標を決定することができる。
【０２５３】
本発明の側面はまた、胚の健康および／または運命／結果に関係付けられる細胞／胚特性の決定を増進する分類および／またはフレーム間類似性決定等の無追跡アプローチと併せて、自動非侵襲細胞活性追跡のためにも動作可能である。
【０２５４】
図１６は、本発明の実施形態による、胚発生等の細胞発生の画像に適用される自動細胞追跡アプローチの非限定的実施例を図示する。一連の時間連続的な画像１６０２１から１６０２４００（１６０２１、１６０２１５０、１６０２２５０、および１６０２４００が示される）は、それぞれ、画像１６０２１、１６０２１５０、１６０２２５０、および１６０２４００の各々に示される、１つ以上の細胞１６００１／１、１６００１５０／１から１６００１５０／ｃ、・・・１６００４００／１から１６００４００／ｃの発生を示す（ｃは、画像１６０２ｉに示される細胞の数であり、ｃは、各画像１６０２ｉについて異なる値であり得る）。本実施例では、１つ以上の細胞１６００が、ヒト胚に含まれる。下付き文字１から４００は、各個々の画像１６０２ｉに関連付けられる識別子であり、識別子は、時間指標、フレーム番号、または画像１６０２およびそれらのコンテンツを区別するための別の好適な識別子であり得る。本実施例では、画像１６０２１については、１つの細胞１６００１／１が示されている。画像１６０２１５０については、２つの細胞１６００１５０／１から１６００１５０／２が示されている。画像１６０２２５０については、３つの細胞１６００２５０／１から１６００２５０／３が示されている。画像１６０２４００については、４つの細胞１６００４００／１から１６００４００／４が示されている。
【０２５５】
細胞境界区画の決定後、識別された細胞境界区画１６０４１／１、１６０４１５０／１から１６０４１５０／ｋ、・・・１６０４４００／１から１６０４４００／ｋが、それぞれ、画像１６０２１、１６０２１５０、１６０２２５０、および１６０２４００の各々について示される（ｋは、画像１６０２ｉの中にあると決定される細胞境界区画の数であり、ｋは、各画像１６０２ｉについて異なる値であり得る）。明確にするために、細胞境界区画１６０４は、画像１６０２に重ね合わせられておらず、隣接する細胞境界区画１６０４は、異なる線種および厚さを伴って示されている。
【０２５６】
１つ以上の仮説１６０６１／１、６０６１５０／１から１６０６１５０／ｎ、・・・１６０６４００／１から１６０６４００／ｎが、それぞれ、画像１６０２１、１６０２１５０、１６０２２５０、および１６０２４００の各々について、各画像に対して示される（ｎは、画像１６０２ｉに対する仮説の数であり、ｎは、各画像１６０２ｉについて異なる値であり得る）。本実施例では、画像１６０２ｉあたりのｎ個の仮説１６０６ｉ／１から１６０６ｉ／ｎの各々は、その仮説に対する各細胞１６００ｉ／ｃに関連付けられる境界区画１６０４ｉ／１から１６０４ｉ／ｋのうちの１つ以上の境界区画への各細胞１６００ｉ／ｃの表現のマッピングに基づく。他の実施形態では、仮説１６０６の各々は、境界点等の他の種類の観察可能な幾何学的情報に基づき得る。他の実施形態では、境界点および／または境界区画への細胞の明示的なマッピングは必要とされない。本実施例では、各仮説１６０６は、１つ以上の細胞１６０２の推測数、および１つ以上の細胞１６００の推測幾何学形状を含む、１つ以上の細胞１６００の推測特性を含む。例えば、仮説１６０６４００／１に関連付けられる細胞１６００の推測数は、４（仮説１６０６４００／１に関連付けられる楕円１６１０の数）であり、仮説１６０６４００／１に関連付けられる１つ以上の細胞１６００の推測幾何学形状は、楕円１６１０の形状および配列のうちの１つ以上のものによって示される。別の実施例では、楕円１６１０は、ｂスプラインまたは別の平滑形状等の別の好適な形状であり得る。画像１６０２１によって示されると決定される、１つだけの細胞１６００１／１および１つの細胞境界区画１６０４１／１があるため、画像１６０２１に関連付けられる１つだけの仮説、すなわち、細胞１６００１／１を細胞境界区画１６０４１／１にマップする仮説１６０６１／１があり得ることに留意されたい。代替として、または加えて、画像１６０２１に関連付けられる第２の仮説、すなわち、細胞のうちのいずれも細胞境界区画１６０４１／１にマップしない仮説（図示せず）があり得る。
【０２５７】
本実施例では、仮説１６１２ｉ／ｎ（本実施例では、仮説１６０６１／１、１６０６１５０／２、１６０６２５０／２、および１６０６４００／１を含む）が選択される。細胞１６００の数、ならびに各選択された仮説１６０６１／１、１６０６１５０／２、１６０６２５０／２、および１６０６４００／１に関連付けられる１つ以上の細胞１６００の幾何学形状を含む、選択された仮説１６０６１／１、１６０６１５０／２、１６０６２５０／２、および１６０６４００／１に関連付けられる細胞１６００の特性１６０８が、それぞれ、画像１６０２１、１６０２１５０、１６０２２５０、および１６０２４００の各々について示される。明確にするために、細胞特性１６０８は、画像１６０２に重ね合わせられていない。
【０２５８】
図１６Ｂは、本発明の実施形態による、図１６Ａに示される細胞境界区画１６０４の拡大図を図示する。識別された細胞境界区画１６０４１／１、１６０４１５０／１から１６０４１５０／ｋ、・・・１６０４４００／１から１６０４４００／ｋが、それぞれ、画像１６０２１、１６０２１５０、１６０２２５０、および１６０２４００の各々について示される。明確にするために、隣接する細胞境界区画１６０４は、異なるパターンで平行線が付けられている。本実施例では、黒く塗りつぶして示される細胞境界の部分１６１０は、細胞境界区画１６０４に含まれない細胞境界の閉塞部分である。
【０２５９】
図１７Ａは、本発明の実施形態による、細胞追跡枠組み１７００の非限定的実施例を図示する。細胞追跡枠組み１７００は、ヒト胚発生に関連付けられ得る。追跡枠組み１７００は、細胞境界特徴、各細胞に関連付けられる１つ以上の境界区画への各細胞の表現のマッピングを表す、細胞境界特徴標識、細胞幾何学形状（細胞の形状等）、細胞分裂事象、および／または経時的な細胞の数等の関連する未知数を捕捉する、確率的グラフィカルモデル（ＰＧＭ）１７０２に基づき得る。いくつかの実施形態では、図１６Ａを参照すると、ＰＧＭ１７０２は、画像１６０２が撮影される時間間隔に及び得る、連鎖グラフであり、グラフ内の各節点は、変数である。ＰＧＭ１７０２は、楕円形の細胞の確率的進化を表す、条件付き確率場（ＣＲＦ）であり得る。ＰＧＭ１７０２内の２つの変数の間のリンクは、それらの間の直接統計的依存を表す。ＰＧＭ１７０２は、それぞれ、画像１６０２１から１６０２４００より観察可能な情報（証拠）を表す節点１７０２１／ｏから１７０２４００／ｏと、細胞追跡に基づいて推測される、それぞれ、画像１６０２１から１６０２４００に関連付けられる変数を表す節点１７０２１／ｉから１７０２４００／ｉとを含む。ＰＧＭ１７０２の代表的な節点１７０２３／ｉおよび１７０２３／ｏは、１つの時間スライスに対して、ＰＧＭ１７０２に含まれ得る例示的な基礎的節点を説明するために拡張される。
【０２６０】
一実施形態では、節点１７０２３／ｉに関連付けられる観察可能な証拠は、画像１６０２３から観察され、１つ以上の区画節点１７０４によって表される細胞境界区画特徴を含み得る。区画節点１７０４は、区画
【数４−１】
2020036625.tif 000013
を表し、式中、
【数４−２】
2020036625.tif 000014
は、
【数４−３】
2020036625.tif 000015
を伴う点の集合
【数４−４】
2020036625.tif 000016
である。各フレームｔにおいて、各々が
【数４−５】
2020036625.tif 000017
個の点を伴うＫｔ個の区画があり、
【数４−６】
2020036625.tif 000018
である。節点１７０２３／ｏに関連付けられる、推測される変数は、１つ以上の標識節点１７０６によって表される区画・細胞標識、１つ以上の楕円記述子節点１７０８によって表される形状記述子（本実施例では、楕円記述子）、細胞の数の節点１７１０によって表される細胞の数、および１つ以上の細胞分裂事象節点１７１２によって表される細胞分裂事象を含み得る。標識節点１７０６は、区画を細胞に割り当てる標識
【数４−７】
2020036625.tif 000019
を表し、本実施例では、Ｎｍａｘ＝４個の細胞である。楕円記述子節点１７０８は、楕円
【数４−８】
2020036625.tif 000020
を表す。細胞の数の節点１７１０は、細胞の数
【数４−９】
2020036625.tif 000021
を表す。細胞分裂事象節点１７１２は、分裂事象
【数４−１０】
2020036625.tif 000022
を表す。各楕円
【数４−１１】
2020036625.tif 000023
は、その親
【数４−１２】
2020036625.tif 000024
に関連付けられ得る。
【０２６１】
ＰＧＭ１７０２は、少なくとも３種類のコンテキスト、すなわち、（１）任意の所与の細胞の境界ピクセルを互に関係付ける、細胞内形状および幾何学的一貫性、（２）胚内の異なる細胞の形状を互に関係付ける、細胞間幾何学的コンテキスト、および（３）画像フレーム１６０２間で形状および局所構造を関係付ける時間的コンテキスト（図１Ａ参照）を捕捉する。細胞内形状および幾何学的一貫性は、１つの細胞に属する境界点間の関係を指し、例えば、区画生成および制限された区画合併に関する（例えば、図１８Ａ参照）。細胞間幾何学的コンテキストとは、（胚の中等の）異なる細胞の形状の互の関係を指す。例えば、非常に大きい細胞および非常に小さい細胞は、同一の胚内に含まれる可能性が低く、非常に大きい細胞および非常に小さい細胞を含む仮説を拒絶することができる（または低く採点することができる）。時間的コンテキストとは、例えば、経時的な細胞形状の変形および細胞分裂を指す。
【０２６２】
以下の実施例３は、ＰＧＭ２０２で表される変数に関する同時確率分布の数学的形態の実施例を詳細に図示し、その議論はここで繰り返されない。方程式（８）（実施例３参照）は、方程式（７）（実施例３参照）に示される同時確率分布に含まれる、観察モデルの実施例を例証する。方程式（８）（実施例３参照）の例示的な観察モデルは、細胞活性追跡と併せて使用され得る、分類および／またはフレーム間類似性決定等の無追跡アプローチに関連付けられる情報を含むように一般化され得る。無追跡アプローチを用いることなく細胞活性追跡が使用されるとき、観察モデルの実施例は、方程式（５）として以下で示され、分類器に関連付けられる項
【数４−１３】
2020036625.tif 000025
は、ゼロに設定され、フレーム間類似性に関連付けられる項δ（ｔ）は、０．５に設定される（分裂事象が隣接する画像１６０２（図１６Ａ参照）の間で同等に起こるように、または起こらないように）。それによって、
【数４−１４】
2020036625.tif 000026
は、定数になり、観察モデルから除外することができる。
【数５】
2020036625.tif 000027
【０２６３】
方程式（８）（実施例３参照）では、楕円、区画、および標識の適合性を符号化する、項
【数５−１】
2020036625.tif 000028
は、区画
【数５−２】
2020036625.tif 000029
を細胞に関係付ける、細胞内形状および幾何学的一貫性を捕捉する。幾何学的制約を符号化する項
【数５−３】
2020036625.tif 000030
は、胚内の異なる細胞の形状を互に関係付ける、細胞間幾何学的コンテキストを捕捉する。方程式（７）および（１１）（実施例３参照）に示される運動（遷移）モデル
【数５−４】
2020036625.tif 000031
は、画像フレーム間で形状および局所構造を関係付ける時間的コンテキストを捕捉する。
【０２６４】
図１７Ｂは、本発明の別の実施形態による、細胞追跡枠組み１７２０の非限定的実施例を図示する。一実施形態では、細胞追跡枠組み１７２０は、ヒト胚発生に関連付けられ得る。細胞追跡枠組み１７２０の種々の側面は、図１７Ａを参照して説明される細胞追跡枠組み１７００の側面に類似し、これらの側面はここで繰り返されない。ＰＧＭ１７２２は、ＰＧＭ１７２２がさらに追加の観察可能情報を含むことを除いて、多くの点に関して図１７Ａを参照して説明されるＰＧＭ１７０２に類似する。この追加の観察可能情報は、１つ以上の画像類似性尺度節点１７２４によって表される画像類似性尺度δ（ｔ）∈［０，１］、および／または１つ以上の分類器節点１７２６によって表される細胞の数についての分類器
【数５−５】
2020036625.tif 000032
を含み得る。画像類似性尺度は、隣接する画像１６０２（図１６Ａ参照）の間の１つ以上の細胞分裂事象の発生の可能性に関し得る。分類器は、ＡｄａＢｏｏｓｔまたはサポートベクターマシン（ＳＶＭ）分類器であり得、単一レベルまたは多重レベルであり得、手作りおよび／または機械学習される判別可能な画像特徴のセットから、細胞の数の事後確率（一実施形態では以下の方程式（８）（実施例３参照）の中の
【数５−６】
2020036625.tif 000033
）を推定し得る。そのような分類器は、以前に開示されたような画像ベースの細胞分類を行うように構成することができる。
【０２６５】
一実施形態では、図１７Ｂを参照して上で説明されるように、分類および／またはフレーム間類似性決定等の無追跡アプローチと併せて、細胞活性追跡を使用することができる。以下の実施例３は、ＰＧＭ２２２で表される変数に関する同時確率分布の数学的形態の実施例を詳細に例証し、その議論はここで繰り返されない。
【０２６６】
図１８Ａは、本発明の実施形態による、細胞境界特徴情報を取得するための方法３００を図示する。この細胞境界特徴情報は、細胞境界区画１６０４（図１参照）を含み得る。一実施形態では、細胞境界区画１６０４は、ヒト胚に含まれる１つ以上の細胞の境界区画であり得る。各画像１６０２（図１６参照）に対して、細胞の境界点が決定される（ブロック１８０２）。次いで、細胞境界区画は、細胞境界点に基づいて生成される（ブロック１８０４）。次いで、細胞境界区画の１つ以上のペアが、細胞境界区画１６０４に合併され得る（ブロック１８０６）。区画合併は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる１つ以上の境界区画への１つ以上の細胞の各々の表現のマッピングのための組み合わせの総数を削減するために、（ブロック１８０４からの）生成された細胞境界区画をより長い区画のより小さいセットに組み込むことを目指す。これらの潜在的なマッピングは、１つ以上の標識節点１７０６（図１７Ａを参照した説明を参照）によって表される、関連区画・細胞標識を有することができ、仮説選択中に考慮される仮説の数を削減することの一環として活用することができる、画像１６０２からの観察可能な証拠である（図１８Ｂを参照した説明を参照）。
【０２６７】
細胞境界点の抽出（ブロック１８０２）に関して、一実施形態では、各画像１６０２（図１６参照）の各ピクセルに対する境界強度および配向角を提供する、ヘッシアン演算子を使用して、境界点を抽出することができる。ヘッシアン演算子は、二次偏導関数のマトリクスとして表され得る。各画像１６０２の各ピクセルにおける境界強度は、このマトリクスの固有値に基づいて取得され得、各画像１６０２の各ピクセルにおける配向角は、このマトリクスの固有ベクトルに基づいて取得され得る。一実施形態では、各画像１６０２へのヘッシアン演算子の適用に起因するヘッシアン画像が、閾値化され得る。閾値化が後に続く、ヘッシアン演算子を各画像１６０２に適用することの効果は、細胞１６００（図１６参照）の内部であろうと外部であろうと、画像１６０２内の細胞境界点と他のピクセルとの間のコントラストを強調することであり得る。他の実施形態では、強度勾配（例えば、Ｃａｎｎｙエッジ検出および／またはＳｏｂｅｌエッジ検出）、テクスチャ勾配、領域ベースのアプローチ、および／またはコンピュータビジョンの分野の当業者に公知である他の好適なアプローチを含むが、それらに限定されない、境界点抽出のための他のアプローチを使用することができる。
【０２６８】
境界区画の生成（ブロック１８０４）に関して、一実施形態では、抽出された細胞境界点のセットに含まれる首尾一貫した境界ピクセルの有向局所検索を通して、境界区画を生成することができる。以前に説明されたように、境界区画生成は、任意の所与の細胞の境界ピクセルを互に関係付ける、細胞内形状および幾何学的一貫性に基づく。例えば、楕円形の細胞境界に沿って本質的に位置し、楕円形の境界を本質的に覆う、境界点は、高度に首尾一貫し、その細胞と適合すると見なすことができる。一方で、無作為に散乱した点は、首尾一貫せず、いかなる特定の細胞とも適合しない。この場合の細胞形状は、楕円であると仮定されるが、他の好適な形状モデル（限定されないがｂスプライン等）も仮定することができる。一実施形態では、境界区画の生成および細胞の表現への境界区画のマッピングは、ボトムアップ様式で起こる。境界区画は、滑らかな曲線に沿って、またはその付近に位置する点を検索することによって、決定することができる。これらの点が完全な楕円に沿って継続する場合、境界区画は楕円と同一である。しかし、細胞境界はまた、（他の細胞による閉塞により等）断絶されて不連続的でもあるため、区画を検出した後に、典型的には、細胞の表現への境界区画のマッピングが起こる。
【０２６９】
一実施形態では、境界点は、以下の２つの競合基準、すなわち、（１）可能な限り少ない区画を作成する、および（２）各区画を画像１６０２内の多くても１つの細胞に関連付けるという基準を受けて、境界区画にグループ化することができる。換言すると、一実施形態では、境界区画生成は、初期境界点を可能な限り少ない区画にグループ化することを目指すが、それらが同一の細胞を表すかどうかに関して不確かな場合、区画を分解しすぎる。後続の区画合併（ブロック１８０６）は、これらの曖昧性を解消することを目指す。
【０２７０】
一実施形態では、境界区画は、隆起検索区画生成を通して生成することができる。隆起検索は、それに沿って連続ピークが発生する経路を求める。隆起検索の例示は、山脈の頂上に沿って歩き、その山脈の方向に沿って次の山頂を探すことである。この検索は、画像１６０２からの境界点抽出（ブロック１８０２）を通して生成されるヘッシアン画像に行うことができる。隆起検索は、隆起への入力点として、ヘッシアン画像内の最も強い値のピクセルを見出すことによって始まる。次いで、これは、画像１６０２からの境界点抽出（ブロック１８０２）を通して生成される各ピクセルのヘッシアン配向角に沿って、元のピクセルから始まる軌道に沿って進行することによって継続する。これは、この軌道に沿って、別の最高値のピクセルを検索し、もう一度開始する。これは、期待領域中に高値ピクセルがなくなるまで、または見出された高値ピクセルが、区画の終点を示すことができる、現在の配向角とは過度に異なる配向角を有する場合のいずれかで、このプロセスを繰り返すことができる。区画の領域検索が終了したとき、新しい領域検索が開始される。このプロセスは、全ての高値ヘッシアン画像ピクセルが網羅されるまで継続される。
【０２７１】
他の実施形態では、限定ではないが、境界点上の横型検索、最小全域木で境界点を順序付け、次いで、不連続点で木を分解すること、および／またはコンピュータビジョンの当業者に公知である他の好適なアプローチを含む、境界区画生成のための他のアプローチを使用することができる。
【０２７２】
境界区画の合併（ブロック１８０６）に関して、区画合併は、細胞への区画のマッピングのための組み合わせの総数を削減するために、生成された境界区画（ブロック１８０４）をより長い区画のより小さいセットに組み込むことを目指す。一実施形態では、いずれか２つの区画について、区画合併は、４つの基準、すなわち、（１）相対適合誤差、（２）終点の連続性、（３）角度の連続性、および（４）曲率の一貫性のうちの１つ以上の基準に基づき得る。相対適合誤差基準は、１つは２つの入力区画の各々のため、および１つは合併区画のためのものである、３つの曲線を適合させることを伴うことができる。合併区画の適合誤差が個々の入力区画のものより良い場合、合併の可能性が増加する。終点基準の連続性は、合併される２つの区画が継続するものであった場合に互にどれだけ近いかを調べる。より近い距離は、合併をより起こりやすくする。角度の連続性の基準は、合併区画のための接合点における角度、ならびに接合点まで継続するものであった場合に個々の区画の各々の角度に基づくことを除いて、類似概念に基づく。これらの角度が互に近いほど、より合併が起こり得る。曲率の一貫性の基準は、合併される２つの区画の平均曲率が互に近い場合に、より合併が起こり得ることであり得る。
【０２７３】
一実施形態では、区画をより大きい区画のより小さいセットに合併することができるかどうかを決定するように、生成された境界区画（ブロック１８０４）の幾何学的性質を分析する合併インターフェースに基づいて、区画を合併することができる（ブロック１８０６）。境界区画の合併は、頂点が区画であり、縁が区画の合併を示す、グラフ上でのグラフ分割として策定することができ、分割の数は、事前に知られていない。
【０２７４】
図１８Ｂは、本発明の実施形態による、細胞境界特徴情報への細胞１６００（図１６参照）の表現のマッピングを生成し、各々が細胞１６００のうちの１つ以上の細胞の推測特性を含む仮説を精緻化するための方法１８１０を図示する。一実施形態では、細胞１６００は、ヒト胚に含まれ得る。各画像１６０２（図１６参照）では、胚発生に関連付けられる仮説が生成され、その各々は、細胞１６００の各々の表現を細胞境界区画１６０４のうちの１つ以上の区画にマップする、細胞境界区画標識に関連付けられる。各画像１６０２ｉにおいて、画像１６０２ｉに関連付けられる予備仮説１８１３を決定するために、前の画像１６０２ｉ−１からの細胞１６００ｉ−１／ｎに対する仮説１６０６ｉ−１／ｎから選択される、いくつかの「親」仮説１８１１を使用することができる（ブロック１８１２）。親仮説１８１１のうちの１つ以上の仮説に関連付けられる楕円をサンプリングし、摂動させることによって、画像１６０２ｉに関連付けられる予備仮説１８１３に含まれる推測特性（これらの予備仮説１８１３の各々に関連付けられる楕円に関連付けられる、推測幾何学的パラメータ等）のうちの１つ以上が生成され得る。一実施形態では、画像１６０２ｉ−１に示されることができる各数の細胞（１つ、２つ、３つ、および４つの細胞等）に関連付けられる、１つの親仮説１８１１があり得る。代替として、画像１６０２ｉ−１に示されることができる各数の細胞に関連付けられる、より多いまたは少ない親仮説１８１１があり得る。一実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの予備仮説１８１３があり得る。代替として、多数の予備仮説１８１３があり得る。初期画像１６０２１では、細胞１６００１／１に対する境界区画に最良適合する楕円を見出すことによって、初期仮説が生成され得る。
【０２７５】
一実施形態では、１つ以上の検出された区画は、細胞１６００のうちのどの表現にも割り当てられることができない。有利なことには、これは、細胞境界データの処理に関連付けられる一般的な問題である、異常値および偽陽性境界のよりロバストな処理を可能にすることができる。
【０２７６】
次に、現在の画像（画像１６０２ｉ）からの観察可能な幾何学的情報に基づいて、仮説１８１５が予備仮説から生成される（ブロック１８１４）。一実施形態では、仮説１８１５は、少なくとも画像１６０２ｉからの観察可能な幾何学的情報に基づいて、データ駆動型精緻化仮説を取得するための期待値最大化（ＥＭ）最適化を通して生成され得る（ブロック１８１４）。画像１６０２ｉからの観察可能な幾何学的情報は、画像１６０２ｉに示される細胞１６００ｉ／ｎの形状および配列のうちの１つ以上のものを含み得る。細胞１６００ｉ／ｎの形状は、複数の形状パラメータによって特徴付けられ得る。例えば、楕円である形状については、形状パラメータは、長軸長、短軸長、楕円中心のｘ座標、楕円中心のｙ座標、およびヨー角を含み得るが、それらに限定されない。細胞１６００ｉ／ｎの配列は、限定されないが、細胞１６００ｉ／ｎのうちの１つ以上の細胞の配向、場所、および細胞の間の重複のうちの１つ以上のものに関係付けられる、パラメータによって特徴付けられ得る。有利なことには、現在の画像１６０２ｉ、ならびに過去の画像１６０２１から１６０２ｉ−１からの観察可能な幾何学的情報を考慮することによって、仮説１９１５は、利用可能で観察可能な幾何学的情報の完全なセットをより密接に追跡するように精緻化され得、それによって、仮説選択をより扱いやすく、かつ確実にする。
【０２７７】
一実施形態では、ブロック１８１４における仮説１９１５の生成は、ブロック１８１６、１８１８、および１８２０のうちの１つ以上のブロックを含み得る。画像１６０２ｉにおいて、次いで、画像１６０２ｉに適用された区画合併（ブロック１８０６）から取得される境界区画１６０４ｉ／ｋへの予備仮説１８１３の各々に関連付けられる細胞１６００ｉ／ｎの各々の表現のマッピングが生成され得る（ブロック１８１６）。一実施形態では、このマッピングは、区画１６０４ｉ／ｋの各々を、予備仮説１８１３の各々に含まれる最も近い形状（楕円等）に割り当てることによって、取得され得る。例えば、区画１６０４ｉ／ｋ内の全ての点にわたる平均距離が最小である、楕円は、区画１６０４ｉ／ｋのための対応する楕円であり得る。これらのマッピングは、１つ以上の標識節点１７０６（図１７参照）によって表される、区画・細胞標識によって表され得る。
【０２７８】
次に、画像１６０２ｉにおける精緻化仮説１８１５を取得するように、ブロック１８１６からのマッピングに基づいて、次いで、予備仮説１８１３の各々が精緻化され得る（ブロック１８１８）。理想的には、画像１６０２ｉに示される細胞１６００ｉ／ｎの各々の境界全体が可視的であろうため、予備仮説１８１３にマップされる境界区画１６０４ｉ／ｋは、細胞１６００ｉ／ｎの各々の境界全体を覆うであろう。しかしながら、より典型的なシナリオでは、画像１６０２ｉに示される細胞１６００ｉ／ｎのうちの１つ以上の細胞の境界の区分は、可視的ではない場合があり、したがって、効果的に欠落し得る。推定値（期待値等）が、これらの区分について生成される必要があり得る。一実施形態では、各予備仮説１８１３にマップされる境界区画１６０４ｉ／ｋに関連付けられる、いかなるデータ点も近くに有さない、各予備仮説１８１３に関連付けられる各楕円の部分が識別される。一実施形態では、いくつかの同等に離間した点（５０〜１００個、または任意の他の好適な数）を、各予備仮説１８１３に関連付けられる各楕円のパラメトリック表現から生成することができる。各予備仮説１８１３にマップされる境界区画１６０４ｉ／ｋに関連付けられるデータ点を十分に近くで有さない、これらのデータ点の各々は、推定データ点として楕円に含むことができる。
【０２７９】
次いで、画像１６０２ｉで精緻化仮説１８１５を取得するための予備仮説１８１３の精緻化（ブロック１８１８）は、（１つ以上の標識節点１７０６（図１７参照）によって表される）同一の区画・細胞標識を用いた、境界区画１６０４ｉ／ｋの各群への形状（限定されないが楕円等）の適合を含み得る。各精緻化仮説１８１５は、これらの新たに適合された楕円のうちの１つ以上の楕円を含み、各楕円は、精緻化仮説１８１５によって特徴付けられる関連細胞１６００ｉ／ｎに関連付けられる。
【０２８０】
次に、画像１６０２ｉに示される細胞１６００ｉ／ｎから決定される境界区画１６０４ｉ／ｋを含むが、それらに限定されない、画像１６０２ｉからの観察可能な幾何学的情報に基づいて、各精緻化仮説１８１５が採点され得る（ブロック１８２０）。一実施形態では、各精緻化仮説１８１５を取得するために、ブロック１８１６、１８１８、および１８２０は、適合度（適合誤差）が収束するか、または最大数の反復に達するまで、繰り返され得る。複数の精緻化仮説１８１５を各画像１６０２ｉで生成することができる。例えば、所与の画像１６０２ｉで生成される精緻化仮説１８１５の数の代表的な値は、５０〜２００の範囲内であるが、より多いまたは少ない仮説が生成され得る。
【０２８１】
一実施形態では、所与のフレームに対する粒子採点基準は、適合度（適合誤差）および被覆率を含むが、それらに限定されない。適合度（０から１に及ぶことができる）および／または適合誤差（０から無限に及ぶことができる）は、精緻化仮説１８１５によって特徴付けられる各細胞１６００ｉ／ｎに関連付けられる細胞境界点（細胞境界の欠落部分について生成される任意の推定データ点を含む）が、適合形状（限定されないが楕円等）を各細胞１６００ｉ／ｎにどれだけ良く適合させるかを示す。被覆率は、精緻化仮説１８１５によって特徴付けられる各細胞１６００ｉ／ｎに関連付けられる細胞境界点（細胞境界の欠落部分について生成される任意の推定データ点を含む）によって、適合形状の境界がどれだけ良く覆われるかを示す。一実施例では、被覆率に関連付けられる１つ以上のパラメータは、０から１に及ぶことができ、０は、被覆範囲がないことを意味することができ、１は、全被覆率を意味することができ、または逆も同様である。加えて、被覆率に関連付けられる他のパラメータは、内座層被覆率を特徴付けることができ、内座層被覆率は、適合形状に対する、内座層と見なされる精緻化仮説１８１５によって特徴付けられる各細胞１６００ｉ／ｎに関連付けられる細胞境界点（細胞境界の欠落部分について生成される任意の推定データ点を含む）の比である。例えば、これらの細胞境界点のうちの１つ以上の境界点は、適合形状からあまりにもかけ離れている場合に除外され得る。それが起こるとき、それに応じて、内座層被覆率を縮小することができる。
【０２８２】
次に、親仮説１８１７が、精緻化仮説１８１５から画像１６０２ｉ＋１について選択される（ブロック１８２２）。一実施形態では、画像１６０２ｉに示されることができる各数の細胞（１つ、２つ、３つ、および４つの細胞等）に関連付けられる、１つの親仮説１８１７があり得る。代替として、画像１６０２ｉに示されることができる各数の細胞に関連付けられる、より多いまたは少ない親仮説１８１７があり得る。精緻化仮説１８１５およびそれらのスコアの集合は、精緻化仮説１８１５に関する分布を近似するために使用され、これは次いで、細胞の数に関する近似分布を取得するために周辺化される。次いで、この周辺分布は、親仮説１８１７を選択するために使用することができる。例えば、親仮説１８１７は、画像１６０２１から１６０２ｉに基づいて決定される以下のもののうちの１つ以上に基づいて選択され得る：画像１６０２１から１６０２ｉの各々における細胞の数の近似最大周辺尺度、画像１６０２１から１６０２ｉの各々における細胞の数に関する近似同時分布、および／または画像１６０２１から１６０２ｉの各々における細胞の数に関する周辺分布。これらの分布は、さらに図１８Ｃ、１９Ａ、および１９Ｂを参照して説明される。
【０２８３】
図１８Ｃは、本発明の実施形態による、仮説１６０６（図１６Ａ参照）から仮説１６１２を選択するための方法１８３０を図示する。図１９Ａ−１９Ｂは、本発明の実施形態による、図１６Ａの画像１６０２に対する仮説１６１２の選択のための例示的なアプローチを図示する。一実施形態では、仮説１６１２の選択は、図１７ＡのＰＧＭ１７０２に関する近似推測である。代替として、仮説１６１２の選択は、図１７ＢのＰＧＭ１７２２に関する近似推測である。代替として、仮説１６１２の選択は、任意の好適な確率的グラフィカルモデルに関する近似推測であり得る。図１８Ｃ、１９Ａ、および１９Ｂを参照すると、一実施形態では、画像１６０２１から１６０２Ｎに対する精緻化仮説１８１５（図１８Ｂ参照）に基づいて、画像１６０２１から１６０２Ｎの各々における細胞の数の近似最大周辺尺度１９０２を決定することができる（ブロック１８３２）。本実施例では、近似最大周辺尺度１９０２は、１つの細胞（１９０２Ａ）、２つの細胞（１９０２Ｂ）、３つの細胞（１９０２Ｃ）、および４つの細胞（１９０２Ｄ）に対するものである。近似最大周辺尺度の値（Ｙ軸）は、画像フレーム番号（１〜４００）に対して描画される。次いで、近似最大周辺尺度１９０２に基づいて、画像１６０２１から１６０２Ｎの各々における細胞の数に関する近似同時分布を決定することができる（ブロック１８３４）。次いで、最も可能性の高い一連の仮説１６１２が、時間連続的な画像１６０２１から１６０２Ｎにわたって決定される（ブロック１８３６）。一実施形態では、最も可能性の高い一連の仮説１６１２は、画像１６０２１から１６０２Ｎの各々における細胞の数に関する周辺分布１９０４として表される。細胞の数に関するこれらの周辺分布１９０４は、近似同時分布に基づいて、または任意の他の好適な様式で決定することができる（ブロック１８３８）。選択された仮説１６１２は、それぞれ、画像１６０２１、１６０２１５０、１６０２２５０、および１６０２４００の各々について示されるように、画像１６０２１から１６０２Ｎ（図１９Ａおよび１９Ｂに示される実施例ではＮ＝４００）の各々に示される細胞１６００ｉ／ｎの推定数１９０６、および各選択された仮説１６１２に関連付けられる１つ以上の細胞１６００の幾何学形状を含む、細胞１６００の特性１６０８に関連付けられる。画像１６０２１から１６０２Ｎの各々に示される細胞１６００ｉ／ｎの推定数１９０６は、１つの細胞（１９０４Ａ）、２つの細胞（１９０４Ｂ）、３つの細胞（１９０４Ｃ）、および４つの細胞（１９０４Ｄ）に対する周辺分布１９０４の間の交差点に基づいて、決定することができる。周辺分布の値（Ｙ軸）は、画像フレーム番号（１〜４００）に対して描画される。画像１６０２ｉにわたる各周辺分布１９０４の値は、選択された仮説１６１２に基づいて、周辺分布１９０４に関連付けられる細胞の数が画像１６０２ｉに示される確率を表す。細胞１６００ｉ／ｎの推定数１９０６の値（Ｙ軸）もまた、画像フレーム番号（１〜４００）に対して描画される。
【０２８４】
以下の実施例３は、近似最大周辺尺度１６０２の数学的形態（方程式（１３）および（１４）、実施例３参照）、および画像１６０２１から１６０２Ｎの各々における細胞の数に関する近似同時分布（方程式（１５）、実施例３参照）の実施例を詳細に例証し、その議論はここで繰り返されない。実施例３の方程式（１５）は、細胞活性追跡と併せて使用され得る、分類および／またはフレーム間類似性決定等の無追跡アプローチに関連付けられる情報を含むように一般化され得る。無追跡アプローチを用いることなく細胞活性追跡が使用されるとき、細胞の数に関する近似同時分布の実施例が、方程式（６）として以下で示され、分類器に関連付けられる項
【数５−７】
2020036625.tif 000034
は、ゼロに設定され、フレーム間類似性に関連付けられる項δ（ｔ）は、０．５に設定される（分裂事象が隣接する画像１６０２（図１６Ａ参照）の間で同等に起こるように、または起こらないように）。それによって、
【数５−８】
2020036625.tif 000035
は、定数になり、近似同時分布から除外することができる。
【数６】
2020036625.tif 000036
【０２８５】
ブロック１８３６および１８３８を参照すると、確率伝搬法を使用して、画像１６０２１から１６０２Ｎの各々における細胞の数に関する周辺分布１９０４を決定することができる。確率伝搬法は、事前の知識を統合し、制約（減少しない数の細胞等）を実施し、細胞追跡結果、分類確率、および時間的画像類似性等の情報を融合して、大域的状況内で胚段階推定値（画像１６０２１から１６０２Ｎの各々に示される細胞１６００ｉ／ｎの推定数１９０６等）を生成するために、使用することができる。一実施形態では、画像１６０２１から１６０２Ｎの各々における細胞の数に関する同時分布、および画像１６０２１から１６０２Ｎの各々における細胞の数に関する周辺分布１９０４を提供するために、積和確率伝搬法を使用することができる。この分布のセットは、推測細胞分裂時間に対する信頼尺度を決定するために使用することができる（図１９Ｃを参照した説明を参照）。
【０２８６】
一実施形態では、仮説選択（ブロック１８３６）によって考慮される制約は、以下のうちの１つであり、すなわち、（１）仮説１６０６に関連付けられる１つ以上の細胞１６００の推測数が、一連の時間連続的な画像１６０２１から１６０２Ｎにわたって経時的に減少しない、（２）１つ以上の細胞１６００の推測数の変化後、１つ以上の細胞１６００の推測数が、一連の時間連続的な画像１６０２１から１６０２Ｎの第１のサブセットにわたって、ある期間で安定している、および／または（３）１つ以上の細胞１６００の推測数が、一連の時間連続的な画像１６０２１から１６０２Ｎの第２のサブセットにわたって、経時的にわずか１だけ減少し、次いで、第２のサブセットの終了時に増加する。制約（２）は、期待生物学的時間枠外で起こる細胞分裂事象等のいくつかの仮説１６０６の排除を促進することができる。制約（３）は、細胞１６００のうちの１つ以上の細胞が分裂し、次いで、再結合し、次いで、後に再度分裂する、ヒト胚発生のシナリオに適用することができる。
【０２８７】
一実施形態では、上で説明されるＰＧＭ１７０２および／または１７２２（図１７Ａおよび１７Ｂ参照）に関する近似推測は、左から右の様式で（画像１６０２１から画像１６０２Ｎに）起こり得、その後に事象推測（図１８Ｃを参照して説明される）が続く。代替として、または加えて、仮説１８１５をさらに精緻化するように、および追加でまだ探索されていない仮説を検索するように、右から左への（画像１６０２１から画像１６０２Ｎへの）画像１６０２の別の通過が起こることができる。代替として、または加えて、画像１６０２の１つ以上のサブセットの１回以上の通過が起こり得る。
【０２８８】
一実施形態では、事象推測（図１８Ｃを参照して説明される）が省略され得る。本実施形態では、画像１６０２１から画像１６０２Ｎの各々における親仮説１８１７（図１８Ｂ参照）は、選択された仮説１６１２であり得る。
【０２８９】
図１９Ａの実施形態では、無追跡アプローチを用いることなく、細胞活性追跡が使用される。代替として、図１９Ｂの実施形態では、分類およびフレーム間類似性決定と併せて、細胞活性追跡が使用される。画像類似性尺度１９０５は、隣接する画像１６０２（図１６Ａ参照）の間の１つ以上の細胞分裂事象の発生の可能性に関し得る。分類尺度１９０３は、手作りおよび／または機械学習される判別可能な画像特徴のセットから決定され得る、細胞の数の推定事後確率（一実施形態では方程式（８）（実施例３参照）の中の
【数６−１】
2020036625.tif 000037
）を含み得る。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、複数の画像１６０２に関連付けられる選択された仮説１６１２は、細胞活性パラメータ、タイミングパラメータ、非タイミングパラメータ、および／または同等物等の１つ以上のパラメータに基づいて、生物学的活性の特徴付けを決定し、計上し、および／または別様にそれに関連付けられるために使用することができる。例えば、複数の画像１６０２が発育中の胚の経時的画像であるとき、各選択された仮説１６１２は、限定されないが、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および／または４つの細胞等のいくつかの細胞を示す、画像１６０２の可能性に関連付けられることができ、細胞分裂タイミング／事象を推測するために使用されることができる。そのような実施形態では、選択された仮説１６１２は、図１８Ｃを参照して説明されるもの等の制約を反映することができる。したがって、選択された仮説１６１２は、複数の画像１６０２について、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔（表２の中のｔ５）、配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔（表２の中のＳ）、および／または表２に示される他のパラメータ等の他の好適なパラメータを決定するために使用することができる。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、パラメータは、表２で説明および／または参照されるような１つ以上のパラメータを含むことができ、国際出願日が２０１２年５月３１日の（ＰＣＴ公開）ＷＯ２０１２／１６３３６３号、「Ｅｍｂｒｙｏ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｂｌａｓｔｏｍｅｒｅ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ」の開示が、その全体で参照することにより組み込まれる。
【０２９２】
本発明の側面はさらに、各選択された仮説（仮説１６１２（図１６Ａ参照）等）に対する信頼尺度の決定のために動作可能である。各選択された仮説に対する信頼尺度は、選択された仮説の可能性の推定値に基づくことができる。例えば、胚発生における種々の期間（１細胞、２細胞、３細胞、および４細胞期間を含むが、それらに限定されない）が、１に近い周辺確率、および随意に、１細胞、２細胞、３細胞、および／または４細胞領域間の周辺分布１９０４の急な遷移によって表される場合には、選択された仮説１６１２に関連付けられる細胞１６００ｉ／ｎの推定数１９０６は、強く確信して信頼性があると見なすことができる。信頼尺度は、確率（０〜１）、割合（０％〜１００％）、および／または同等物等の任意の好適な様式で表すことができる。
【０２９３】
このようにして、本発明の側面はさらに、信頼尺度に基づいて、選択された仮説に信頼性があるかどうかを決定するように動作可能である。例えば、選択された仮説は、信頼尺度が閾値を満たすか、または超える場合に信頼性があると見なし、そうでなければ信頼性がないと見なすことができる。換言すると、信頼性決定は、２項選択基準であり得、仮説、および／または仮説に関連付けられる画像、および／または複数の画像等を使用するか、または破棄するかどうかを、自動的に、または手動で決定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、信頼性決定は、選択された仮説に関連付けられる細胞活性パラメータの決定および／または伝達に影響を及ぼす因子であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、細胞活性パラメータは、各異なる細胞特性に対する選択された仮説のうちの少なくとも１つに信頼性がある場合に決定することができる。したがって、例えば、細胞活性パラメータは、１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つの細胞の各々に関連付けられる少なくとも１つの選択された仮説１６１２が、信頼性があると見なされる場合に、特性１０８について決定されるであろう（図１６Ａ、１６Ｂ参照）。いくつかの実施形態では、細胞活性パラメータは、少なくとも最小数の選択された仮説に信頼性がある場合に決定することができる。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、細胞活性パラメータは、各異なる数の細胞に対する（例えば、１つの細胞、２つの細胞等に対する）選択された仮説のうちの少なくとも１つが、信頼性があると見なされる場合のみ表示される。いくつかの実施形態では、細胞活性パラメータは、それに関連付けられる選択された仮説の信頼性の指標とともに表示される。このようにして、本発明の側面は、ユーザへの低信頼結果の表示を防止するように、および／または低信頼性結果をユーザに警告するように動作可能である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、画像の信頼性決定に基づいて、選択基準を複数の画像に示される細胞に適用することができる。換言すると、画像ベースの信頼性決定を、画像に示される細胞の生物学的決定を行うことに変換することができる。例えば、選択基準は、細胞の発生能力、すなわち、細胞が着床した場合に、胚盤胞へ進むであろうかどうか、女性対象で着床をもたらすであろうかどうか、女性対象で着床したときに妊娠をもたらすであろうかどうか、および／または同等のものであろうかどうかに関連付けることができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、仮説のうちの少なくとも１つが、信頼性がないと決定される場合に、（例えば）不適合と見なすことができる。いくつかの実施形態では、そのような選択基準を適用することの結果をユーザに伝達することができる。このようにして、ユーザは、ここで説明される画像ベースの選択基準決定に基づいて、細胞を破棄するか、または使用するかどうかを決定することができる。
【０２９６】
図１９Ｃは、本発明の実施形態による、選択された仮説（図１６Ａの選択された仮説１６１２等）の信頼尺度の決定のため、およびこの信頼情報を適用するための例示的かつ非限定的なアプローチを図示する。画像１６０２１から１６０２Ｎの各々に示される細胞１６００ｉ／ｎの推定数１９０６は、各画像１６０２ｉにおいて最高の可能性を有する、（本実施例では１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つの細胞に対する）選択された仮説１６１２に関連付けられる。次いで、各選択された仮説に対する信頼尺度が決定される（ブロック１９０８）。信頼尺度は、画像１６０２１から１６０２Ｎにわたる選択された仮説１６１２のうちの１つ以上の仮説の信頼性を表すことができる。例えば、信頼尺度は、（２つの細胞に対する、図１９Ａおよび１９Ｂ参照）周辺分布１９０４Ｂに関連付けられる最高確率、または別の好適な尺度に基づき得る。代替として、または加えて、信頼尺度は、周辺分布１９０４によって表されるような１細胞、２細胞、３細胞、および／または４細胞領域間の遷移の急激性に基づき得る。胚発生におけるこれらの種々の期間（１細胞、２細胞、３細胞、および４細胞期間を含むが、それらに限定されない）が、１に近い周辺確率、および随意に、１細胞、２細胞、３細胞、および／または４細胞領域間の周辺分布１９０４の急な遷移によって表される場合には、選択された仮説１６１２に関連付けられる細胞１６００ｉ／ｎの推定数１９０６は、強く確信して信頼性があると見なすことができる。信頼尺度は、０〜１の値であり得、０％〜１００％の信頼率の値を表し得る。
【０２９７】
次に、信頼尺度を閾値化することによって、選択された仮説１６１２の信頼性を決定することができる（ブロック１９１０）。例えば、選択された仮説１６１２は、各数の細胞に対する少なくとも１つの選択された仮説１６１２の信頼尺度が、少なくとも閾値である場合に、全体的に信頼性があると見なすことができる。閾値は、限定されないが、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０等の０〜１の任意の好適な値であり得る。いくつかの実施形態では、選択された仮説１６１２が、信頼性がないと見なされる場合、仮説１６１２の非信頼性の指標が表示され得る。
【０２９８】
次に、選択された仮説１６１２が、信頼性があると見なされる場合、および／または信頼性のない結果についてそのように特定される場合、細胞分裂事象、細胞分裂および／または成長の持続時間、および／または同等物等のパラメータの特徴付けに基づいて、細胞活性を決定することができる（ブロック１９１２）。次に、着床のために画像１６０２に示される胚を容認するか、または拒絶するかどうかを決定するために、選択基準を適用することができる（ブロック１９１４）。選択基準は、ブロック１９１０で行われる閾値化に基づいて、および随意に、ブロック１９１２で行われるパラメータ特徴付けに基づいて決定することができる。
【０２９９】
一実施形態では、選択基準に基づいて、仮説１６１２のうちの少なくとも１つが、信頼性がないと見なされる場合に、女性のヒト対象への着床のための胚の拒絶を表示することができる。代替として、または加えて、女性のヒト対象への着床のための胚の発生能力の指標を表示することができ、指標は、選択基準に基づいて決定される仮説１６１２のうちの少なくとも１つの信頼性に基づく。発生能力の拒絶および／または指標が、信頼尺度に基づく、仮説１６１２のうちの少なくとも１つの信頼性の指標とともに表示され得る。
【０３００】
図８を参照すると、ここで、システム８００が、本発明による、自動細胞追跡について、および信頼推定について説明される。いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６はさらに、複数の仮説の信頼性の指標を提示するように構成される。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、細胞活性の自動評価のために構成され得る。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、画像に示される１つ以上の細胞を特徴付ける複数の仮説を生成するように構成され得、複数の仮説は、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴に基づく、細胞のうちの１つ以上の細胞の推測特性を含む。コンピュータ装置はさらに、画像に関連付けられる複数の仮説からある仮説を選択するように構成され得る。コンピュータ装置８０４はさらに、仮説に関連付けられる推測特性に基づいて、細胞のうちの１つ以上の細胞の特性を決定するように構成され得る。１つ以上の細胞は、多細胞胚に含まれ得る。１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、あるいは１つ以上の多能性細胞に含まれ得る。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴との推測特性の適合性に基づいて、仮説を選択するように構成され得る。幾何学的特徴は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる境界情報を含み得る。境界情報は、１つ以上の境界区画を含み得る。コンピュータ装置は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる、１つ以上の境界区画を決定するように構成され得る。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、１つ以上の細胞の各々の表現を１つ以上の境界区画にマップするように構成され得る。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、第１の境界区画を、細胞のうちのいずれとも関連付けられないヌル識別子にマップするように構成され得、境界区画は、細胞の各々にマップされる境界区画のうちの関連する１つ以上の境界区画、および第１の境界区画を含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、細胞のうちの１つ以上の細胞の特性に基づいて、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを決定するように構成され得る。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、画像に示される１つ以上の細胞を特徴付ける予備仮説を生成するように構成され得る。コンピュータ装置８０４はさらに、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴に基づいて、予備仮説を精緻化して、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説を取得するように構成され得る。予備仮説は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる１つ以上の境界区画への１つ以上の細胞の各々の表現のマッピングに基づいて、精緻化され得る。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、予備仮説は、複数の第１の形状を含み得、複数の第１の形状の各々は、第１の形状パラメータ値によって画定され、細胞の各々は、複数の第１の形状のうちの関連するものによって特徴付けられる。コンピュータ装置が予備仮説を精緻化するように構成されることは、複数の第２の形状の各々を、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴に適合させるように構成されることを含む。複数の第１の形状の各々、および複数の第２の形状の各々は、楕円であり得る。代替として、複数の第１の形状の各々、および複数の第２の形状の各々は、ｂスプラインであり得る。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、細胞の一連の時間連続的な画像から、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる境界情報を決定するように構成され得、画像は、一連の時間連続的な画像に含まれる第１の画像である。コンピュータ装置８０４はさらに、以前に選択された仮説を修正することによって、予備仮説を生成するように構成され得、以前に選択された仮説は、一連の時間連続的な画像に含まれる第２の画像に示されるような細胞を特徴付け、第２の画像は、第１の画像に先立つ。一連の時間連続的な画像は、一連の経時的画像であり得る。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、画像は、第１の画像であり得、コンピュータ装置５０４が、第１の画像に示されるような細胞を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択するように構成されることは、第１の画像を含む一連の画像にわたって、最も可能性の高い一連の仮説を決定するように構成されることを含み得る。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、一連の画像は、一連の時間連続的な画像であり得る。コンピュータ装置８０４が、一連の時間連続的な画像にわたって、最も可能性の高い一連の仮説を決定するように構成されることは、一連の時間連続的な画像のうちの２つ以上の画像にわたって、細胞のうちの１つ以上の細胞の推測特性が、どのように変動し得るかを制限する制約を考慮するように構成されることを含み得る。制約は、（１）１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像にわたって経時的に減少していないこと、（２）１つ以上の細胞の推測数の変化後、１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像の第１のサブセットにわたって、ある期間で安定していること、および（３）１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像の第２のサブセットにわたって、経時的にわずか１だけ減少し、次いで、第２のサブセットの終了時に増加することから成る群から選択され得る。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の推測特性は、１つ以上の細胞の推測数および１つ以上の細胞の推測幾何学形状のうちの少なくとも１つを含み得る。１つ以上の細胞の特性は、１つ以上の細胞の数および１つ以上の細胞の幾何学形状のうちの少なくとも１つを含み得る。１つ以上の細胞の推測幾何学形状は、１つ以上の細胞の推測形状、および１つ以上の細胞の推測配列を含み得る。１つ以上の細胞の幾何学形状は、１つ以上の細胞の形状、および１つ以上の細胞の配列を含み得る。１つ以上の細胞の数は、仮説に関連付けられる推測数と同一であり得る。１つ以上の細胞の幾何学形状は、仮説に関連付けられる１つ以上の細胞の推測幾何学形状と同一であり得る。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、複数の仮説の各々に関連付けられる細胞のうちの１つ以上の細胞の推測幾何学形状と、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴との間の差異に基づいて、複数の仮説からある仮説を選択するように構成され得る。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、複数の仮説の各々に関連付けられる細胞のうちの１つ以上の細胞の推測幾何学形状と、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴との間の適合性に基づいて、複数の仮説からある仮説を選択するように構成され得る。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる、１つ以上の境界区画を決定するように構成され得る。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置が、１つ以上の細胞の各々の１つ以上の境界区画を決定するように構成されることは、限定されないが、隆起検索区画生成等の区画生成を行うように構成されることを含み得る。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４が、１つ以上の細胞の各々の１つ以上の境界区画を決定するように構成されることは、第１の境界区画および第２の境界区画を、１つ以上の細胞のうちの少なくとも１つの１つ以上の境界区画に含まれる第３の境界区画に合併するように構成されることを含み得る。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４は、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説の可能性の推定値に基づいて、複数の仮説に関連付けられる信頼尺度を決定するように構成され得る。複数の仮説の各々は、複数の画像のうちの関連する１つ以上の画像に示される、１つ以上の細胞を特徴付ける。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の仮説の各々に関連付けられる、１つ以上の細胞の各々の推定幾何学形状と、１つ以上の細胞の１つ以上の画像から決定される、１つ以上の細胞の各々の境界との間の差異に基づいて、複数の仮説を選択するように構成される。いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の仮説の各々に関連付けられる、１つ以上の細胞の各々の推定幾何学形状と、１つ以上の細胞の１つ以上の画像から決定される、１つ以上の細胞の各々の境界との間の適合性に基づいて、複数の仮説を選択するように構成される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、複数の画像は、一連の経時的画像であり、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説の可能性の推定値は、一連の経時的画像の各々に示される細胞の数が経時的に減少しないという制約を考慮する。
【０３１５】
コンピュータ装置８０４はさらに、信頼尺度に基づいて、複数の仮説の信頼性を決定するように構成され得る。いくつかの実施形態では、複数の仮説の各々は、１つ以上の細胞の数の推定値、１つ以上の細胞の各々の形状の推定値、および１つ以上の細胞の配列の推定値のうちの１つ以上のものに基づく。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の画像の各々の中の１つ以上の細胞に関連付けられる境界を検出するように構成され得る。複数の仮説の各々は、境界のうちの関連する１つ以上の境界に基づき得る。いくつかの実施形態では、境界の各々は、１つ以上の境界区画を含み得る。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、複数の仮説は、１つ以上の細胞の発生能に関連付けられる細胞活性の特徴付けに関連付けられる。いくつかの実施形態では、細胞活性の特徴付けは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６は、細胞のうちの１つ以上の細胞の特性に基づいて、女性のヒト対象への着床のための細胞のうちの１つ以上の細胞の発生能力の指標を表示するように構成され得る。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６はさらに、複数の仮説の信頼性の指標を提示するように構成され得、入力インターフェース８０８はさらに、表示デバイス８０６を介した提示に応答して、１つ以上の細胞の発生能力を示す入力を受信するように構成され得る。いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６は、複数の仮説のうちの少なくとも１つが、信頼性があると決定される場合のみ、細胞活性の特徴付けを表示するように構成される。いくつかの実施形態では、表示デバイスは、細胞活性の特徴付け、および細胞活性の特徴付けに関連付けられる複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性の指標を表示するように構成される。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、分類を行って、１つ以上の細胞の特性の決定を増補するように構成され得る。代替として、または加えて、コンピュータ装置８０４はさらに、画像類似性決定を行って、１つ以上の細胞の特性の決定を増補するように構成され得る。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性を決定することの一環として、信頼尺度に基づいて、選択基準を１つ以上の細胞に適用するように構成され得る。いくつかの実施形態では、選択基準は、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞の発生能力に関連付けられる。いくつかの実施形態では、選択基準は、信頼尺度の１つ以上の閾値に基づく。いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６は、選択基準を適用することの結果を表示するように構成される。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、コンピュータ装置８０４はさらに、選択基準に基づいて、複数の仮説のうちの少なくとも１つが、信頼性がないと決定される場合に、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞を拒絶するように構成され得る。いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６はさらに、選択基準に基づいて決定される、複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性に基づいて、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞の発生能力の指標を表示するように構成され得る。
【０３２３】
ここで図９を参照すると、いくつかの実施形態では、プロセッサ９１２はさらに、境界検出モジュール９２２と、仮説生成モジュール９２４と、仮説選択モジュール９２６と、信頼モジュール９２８と、信頼性決定モジュール９３０と、マッピングモジュール９３２と、細胞活性パラメータ決定モジュール９３３とを含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、仮説選択モジュール９２６は、画像に示される１つ以上の細胞を特徴付ける、複数の仮説からある仮説を選択するように構成され得る。複数の仮説の各々は、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴に基づいて、細胞のうちの１つ以上の細胞の推測特性を含み得る。仮説選択モジュール９２６はさらに、仮説に関連付けられる推測特性に基づいて、細胞のうちの１つ以上の細胞の特性を決定するように構成され得る。仮説選択モジュール９２６は、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装され得る。１つ以上の細胞は、多細胞胚に含まれ得る。１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、あるいは１つ以上の多能性細胞に含まれ得る。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、仮説選択モジュール９２６は、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴との推測特性の適合性に基づいて、仮説を選択するように構成され得る。幾何学的特徴は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる境界情報を含み得る。境界情報は、１つ以上の境界区画を含み得る。コンピュータ装置は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる、１つ以上の境界区画を決定するように構成され得る。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の推測特性は、１つ以上の細胞の推測数、および１つ以上の細胞の推測幾何学形状のうちの少なくとも１つを含み得る。１つ以上の細胞の特性は、１つ以上の細胞の数、および１つ以上の細胞の幾何学形状のうちの少なくとも１つを含み得る。１つ以上の細胞の数は、仮説に関連付けられる推測数と同一であり得る。１つ以上の細胞の幾何学形状は、仮説に関連付けられる１つ以上の細胞の推測幾何学形状と同一であり得る。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、仮説選択モジュール９２６は、複数の仮説の各々に関連付けられる細胞のうちの１つ以上の細胞の推測幾何学形状と、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴との間の差異に基づいて、複数の仮説からある仮説を選択するように構成され得る。仮説選択モジュール９２６は、複数の仮説の各々に関連付けられる細胞のうちの１つ以上の細胞の推測幾何学形状と、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴との間の適合性に基づいて、複数の仮説からある仮説を選択するように構成され得る。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、画像は、第１の画像である。仮説選択モジュール９２６は、第１の画像を含む一連の画像にわたる最も可能性の高い一連の仮説の決定に基づいて、第１の画像に示されるような細胞を特徴付ける、複数の仮説からある仮説を選択するように構成され得る。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、一連の画像は、一連の時間連続的な画像である。仮説選択モジュール９２６は、一連の時間連続的な画像のうちの２つ以上の画像にわたって、１つ以上の細胞の推測特性が、どのように変動し得るかを制限する制約を考慮して、一連の時間連続的な画像にわたって最も可能性の高い一連の仮説を決定するように構成され得る。制約は、（１）１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像にわたって経時的に減少していないこと、（２）１つ以上の細胞の推測数の変化後、１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像の第１のサブセットにわたって、ある期間で安定していること、および（３）１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像の第２のサブセットにわたって、経時的にわずか１だけ減少し、次いで、第２のサブセットの終了時に増加することから成る群から選択され得る。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、仮説生成モジュール９２４は、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴に基づいて、複数の仮説を生成するように構成され得る。仮説生成モジュール９２４は、画像に示されるような細胞を特徴付ける、予備仮説を生成するように構成され得、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴に基づいて、予備仮説を精緻化して、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説を取得するように構成され得る。仮説生成モジュール９２４は、予備仮説によって特徴付けられるような１つ以上の境界区画への１つ以上の細胞の表現のマッピングに基づいて、予備仮説を精緻化するように構成され得る。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、予備仮説は、複数の第１の形状を含み得、複数の第１の形状の各々は、第１の形状パラメータ値によって画定され、細胞のうちの１つ以上の細胞の各々は、複数の第１の形状のうちの関連するものによって特徴付けられる。仮説生成モジュール９２４は、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴への複数の第２の形状の各々の適合に基づいて、予備仮説を精緻化するように構成され得る。複数の第１の形状の各々、および複数の第２の形状の各々は、楕円であり得る。代替として、複数の第１の形状の各々、および複数の第２の形状は、ｂスプラインであり得る。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、境界検出モジュール９２２は、画像に基づいて、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる境界情報を決定するように構成され得る。境界検出モジュール９２２はさらに、細胞の一連の時間連続的な画像から境界情報を決定するように構成され得る。画像は、一連の時間連続的な画像に含まれる第１の画像であり得る。仮説生成モジュール９２４はさらに、以前に選択された仮説を修正することによって、予備仮説を決定するように構成され得、以前に選択された仮説は、一連の時間連続的な画像に含まれる第２の画像であって、第１の画像に先立つ第２の画像に示されるような細胞を特徴付ける。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、境界検出モジュール９２２は、画像に基づいて、細胞のうちの１つ以上の細胞の各々に関連付けられる、１つ以上の境界区画を決定するように構成され得る。境界検出モジュール９２２はさらに、限定されないが、隆起検索区画生成等の区画生成を行って、１つ以上の境界区画を決定するように構成され得る。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、境界検出モジュール９２２は、画像に基づいて、細胞のうちの１つ以上の細胞の各々に関連付けられる、１つ以上の境界区画を決定するように構成され得る。境界検出モジュール９２２はさらに、区画合併を行って、１つ以上の境界区画のうちの少なくとも１つを決定するように構成され得る。例えば、境界検出モジュール９２２は、第１の境界区画および第２の境界区画を、１つ以上の境界区画に含まれる第３の境界区画に合併するように構成され得る。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、細胞活性パラメータ決定モジュール９３３は、１つ以上の細胞の特性に基づいて、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のもの決定するように構成され得る。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、マッピングモジュール９３２は、細胞のうちの１つ以上の細胞の各々の表現を、複数の仮説の各々によって特徴付けられるような関連する１つ以上の境界区画にマップするように構成され得る。いくつかの実施形態では、境界区画は、１つ以上の境界区画と、第１の境界区画とを含み得る。マッピングモジュールは、第１の境界区画を、細胞のうちのいずれとも関連付けられないヌル識別子にマップするように構成され得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、信頼モジュール９２８は、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説の可能性の推定値に基づいて、複数の仮説に関連付けられる信頼尺度を決定するように構成され得る。複数の仮説の各々は、複数の画像のうちの関連する１つ以上の画像に示される、１つ以上の細胞を特徴付ける。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、信頼性決定モジュール９３０は、信頼尺度に基づいて、複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性を決定するように構成され得る。いくつかの実施形態では、信頼性決定モジュール９３０はさらに、信頼尺度に基づいて、選択基準を１つ以上の細胞に適用するように構成され得る。いくつかの実施形態では、選択基準は、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞の発生能力に関連付けられる。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、複数の仮説は、第１の複数の仮説であり、仮説生成モジュール９２４は、第１の複数の仮説を含む、第２の複数の仮説を決定するように構成され得る。第２の複数の仮説の各々は、１つ以上の細胞の数の推定値、１つ以上の細胞の各々の形状の推定値、および１つ以上の細胞の配列の推定値のうちの１つ以上のものに基づく。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、仮説選択モジュール９２６は、複数の仮説の各々に関連付けられる、１つ以上の細胞の各々の推測幾何学形状と、１つ以上の細胞の１つ以上の画像から決定される、１つ以上の細胞の各々の境界との間の差異に基づいて、複数の仮説を選択するように構成され得る。いくつかの実施形態では、境界の各々は、１つ以上の境界区画を含む。いくつかの実施形態では、仮説選択モジュール９２６は、複数の仮説の各々に関連付けられる、１つ以上の細胞の各々の推測幾何学形状と、１つ以上の細胞の１つ以上の画像から決定される、１つ以上の細胞の各々の境界との間の適合性に基づいて、複数の仮説を選択するように構成され得る。いくつかの実施形態では、境界の各々は、１つ以上の境界区画を含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、境界検出モジュール９２２は、複数の画像の各々の中の１つ以上の細胞に関係付けられる、境界を検出するように構成され得る。複数の仮説の各々は、境界のうちの関連する１つ以上の境界に基づく。いくつかの実施形態では、境界の各々は、１つ以上の境界区画を含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、表示モジュール９４２は、複数の仮説のうちの少なくとも１つが、信頼性があると決定される場合のみ、細胞活性の特徴付けを表示するように構成され得る。いくつかの実施形態では、表示モジュール９４２はさらに、細胞活性の特徴付け、および細胞活性の特徴付けに関連付けられる複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性の指標を表示するように構成され得る。いくつかの実施形態では、表示モジュール９４２はさらに、選択基準を適用することの結果を表示するように構成され得る。いくつかの実施形態では、表示モジュール９４２はさらに、１つ以上の細胞の特性に基づいて、および／または選択基準に基づいて決定される複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性に基づいて、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞の発生能力の指標を表示するように構成され得る。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、分類モジュール９３６は、仮説選択モジュール９２６による、１つ以上の細胞の特性の決定を増補するように構成され得る。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、プロセッサ９１２はさらに、以前に説明された、結果決定モジュール９３８を含み得る。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、プロセッサ９１２はさらに、画像類似性決定モジュール９４１を含み得る。画像類似性決定モジュール９４１は、仮説選択モジュール９２６による、１つ以上の細胞の特性の決定を増補するように構成され得る。
【０３４６】
図２０は、本発明の実施形態による、細胞活性の自動評価のための方法２０００を図示する。１つ以上の細胞を特徴付ける、複数の仮説が生成される（ブロック２０１０）。１つ以上の細胞の幾何学的特徴に基づいて、１つ以上の細胞の推測特性が決定され得る（ブロック２０１２）。次に、複数の仮説から仮説が選択される（ブロック２０２０）。次に、第１の仮説に関連付けられる推測特性に基づいて、細胞のうちの１つ以上の細胞の特性が決定され得る（ブロック２０３０）。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法は、画像に示される１つ以上の細胞を特徴付ける、複数の仮説を生成することを含み、複数の仮説を生成することは、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴に基づいて、１つ以上の細胞の推測特性を決定することを含む。細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、画像に関連付けられる複数の仮説からある仮説を選択することを含む。本方法は、仮説に関連付けられる推測特性に基づいて、細胞のうちの１つ以上の細胞の特性を決定することを含み得る。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、多細胞胚に含まれる。
【０３４９】
細胞活性の自動非侵襲評価のための方法のいくつかの実施形態では、仮説を選択することは、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴との推測特性の適合性に基づく。幾何学的特徴は、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる境界情報を含み得る。境界情報は、１つ以上の境界区画を含み得る。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、１つ以上の境界区画への１つ以上の細胞の各々の表現のマッピングを含み得る。いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、第１の境界区画を、細胞のうちのいずれとも関連付けられないヌル識別子にマップすることを含み、境界区画は、１つ以上の細胞の各々にマップされる境界区画のうちの関連する１つ以上の境界区画、および第１の境界区画を含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、１つ以上の細胞の特性の決定を増補するために、分類を行うことを含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、１つ以上の細胞の特性の決定を増補するために、画像類似性決定を行うことを含む。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、１つ以上の細胞の特性に基づいて、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを決定することを含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の推測特性は、１つ以上の細胞の推測数、および１つ以上の細胞の推測幾何学形状のうちの少なくとも１つを含み、１つ以上の細胞の特性は、１つ以上の細胞の数、および１つ以上の細胞の幾何学形状のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の推定幾何学形状は、１つ以上の細胞の推定形状、および１つ以上の細胞の推定配列を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の幾何学形状は、１つ以上の細胞の形状、および１つ以上の細胞の配列を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の数は、仮説に関連付けられる推測数と同一である。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の幾何学形状は、仮説に関連付けられる１つ以上の細胞の推測幾何学形状と同一である。いくつかの実施形態では、複数の仮説からある仮説を選択することは、複数の仮説の各々に関連付けられる１つ以上の細胞の推測幾何学形状と、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴との間の差異に基づく。いくつかの実施形態では、複数の仮説からある仮説を選択することは、複数の仮説の各々に関連付けられる１つ以上の細胞の推測幾何学形状と、画像に示される１つ以上の細胞の幾何学的特徴との間の適合性に基づく。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、１つ以上の細胞の特性に基づいて、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞の発生能力の指標を表示することを含み得る。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる、１つ以上の境界区画を決定することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の各々の１つ以上の境界区画を決定することは、限定されないが、隆起検索区画生成等の区画生成を行うことを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞の各々の１つ以上の境界区画を決定することは、第１の境界区画および第２の境界区画を、１つ以上の細胞のうちの少なくとも１つの１つ以上の境界区画に含まれる、第３の境界区画に合併することを含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、１つ以上の細胞を特徴付ける予備仮説を生成することと、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴に基づいて、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説を取得するように、予備仮説を精緻化することとを含む。いくつかの実施形態では、予備仮説は、複数の第１の形状を含み、複数の第１の形状の各々は、第１の形状パラメータ値によって画定され、細胞の各々は、複数の第１の形状のうちの関連するものによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、予備仮説を精緻化することは、複数の第２の形状の各々を、画像に示される１つ以上の細胞の関連幾何学的特徴に適合させることを含む。いくつかの実施形態では、複数の第１の形状の各々、および複数の第２の形状の各々は、楕円である。いくつかの実施形態では、複数の第１の形状の各々、および複数の第２の形状は、ｂスプラインである。いくつかの実施形態では、細胞活性の自動非侵襲評価のための方法はさらに、細胞の一連の時間連続的な画像から、１つ以上の細胞の各々に関連付けられる境界情報を決定することであって、画像は、一連の時間連続的な画像に含まれる、第１の画像である、ことと、以前に生成された仮説を修正することによって、予備仮説を生成することとを含み、以前に生成された仮説は、一連の時間連続的な画像に含まれる第２の画像であって、第１の画像に先立つ第２の画像に示されるような細胞を特徴付ける。いくつかの実施形態では、一連の時間連続的な画像は、一連の経時的画像である。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、画像は、第１の画像であり、第１の画像に示されるような１つ以上の細胞を特徴付ける、複数の仮説からある仮説を選択することは、第１の画像を含む一連の画像にわたって最も可能性の高い一連の仮説を決定することを含む。いくつかの実施形態では、一連の画像は、一連の時間連続的な画像であり、一連の画像にわたって最も可能性の高い一連の仮説を決定することは、一連の時間連続的な画像のうちの２つ以上の画像にわたって、１つ以上の細胞の推測特性が、どのように変動し得るかを制限する制約を考慮する。いくつかの実施形態では、制約は、１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像にわたって経時的に減少していないこと、１つ以上の細胞の推測数の変化後、１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像の第１のサブセットにわたって、ある期間で安定していること、および１つ以上の細胞の推測数が、一連の時間連続的な画像の第２のサブセットにわたって、経時的にわずか１だけ減少し、次いで、第２のサブセットの終了時に増加することから成る群から選択される。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、あるいは１つ以上の多能性細胞に含まれる。
【０３６０】
図２１は、本発明の実施形態による、信頼性決定を含む、細胞活性の自動評価のための本発明の方法２１００を図示する。信頼尺度が決定され、信頼尺度は、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説の可能性の推定値に基づいて、複数の仮説に関連付けられる（ブロック２１１０）。複数の仮説の各々は、複数の画像のうちの関連する１つ以上の画像に示される、１つ以上の細胞を特徴付ける。信頼尺度に基づいて、複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性が決定される（ブロック２１２０）。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法は、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説の可能性の推定値に基づいて、複数の仮説に関連付けられる信頼尺度を決定することを含み、複数の仮説の各々は、複数の画像のうちの関連する１つ以上の画像に示される、１つ以上の細胞を特徴付ける。細胞活性の自動評価のための方法はさらに、信頼尺度に基づいて、複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性を決定することを含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の細胞は、ヒト胚、１つ以上の卵母細胞、あるいは１つ以上の多能性細胞に含まれる。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法はさらに、複数の仮説の各々に関連付けられる、１つ以上の細胞の各々の推定幾何学形状と、１つ以上の細胞の１つ以上の画像から決定される、１つ以上の細胞の各々の境界との間の差異に基づいて、複数の仮説を選択することを含む。いくつかの実施形態では、境界の各々は、１つ以上の境界区画を含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、複数の画像は、暗視野照明顕微鏡法によって取得される。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、複数の仮説の各々は、１つ以上の細胞の数の推定値、１つ以上の細胞の各々の形状の推定値、および１つ以上の細胞の配列の推定値のうちの１つ以上のものに基づく。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法はさらに、複数の画像の各々の中の１つ以上の細胞に関連付けられる、境界を検出することを含み、複数の仮説の各々は、境界のうちの関連する１つ以上の境界に基づく。いくつかの実施形態では、境界の各々は、１つ以上の境界区画を含む。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、複数の仮説は、１つ以上の細胞の発生能に関連付けられる、細胞活性の特徴付けに関連付けられる。いくつかの実施形態では、細胞活性の特徴付けは、第１の細胞質分裂の持続時間、第１細胞質分裂と第２細胞質分裂との間の時間間隔、第２細胞質分裂と第３細胞質分裂との間の時間間隔、第１の有糸分裂と第２の有糸分裂との間の時間間隔、第２の有糸分裂と第３の有糸分裂との間の時間間隔、受精から５つの細胞を有する胚までの時間間隔、および配偶子合体と第１の細胞質分裂との間の時間間隔のうちの１つ以上のものを含む。いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法はさらに、複数の仮説のうちの少なくとも１つが、信頼性があると決定される場合のみ、細胞活性の特徴付けを表示することを含む。いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法はさらに、細胞活性の特徴付け、および細胞活性の特徴付けに関連付けられる複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性の指標を表示することを含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、複数の画像は、一連の経時的画像であり、複数の仮説のうちの１つ以上の仮説の可能性の推定値は、一連の経時的画像の各々に示される細胞の数が経時的に減少しないという制約を考慮する。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性を決定することは、信頼尺度に基づいて、選択基準を１つ以上の細胞に適用することを含む。いくつかの実施形態では、選択基準は、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞の発生能力に関連付けられる。いくつかの実施形態では、選択基準は、信頼尺度の１つ以上の閾値に基づく。いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法はさらに、選択基準を適用することの結果を表示することを含む。いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法はさらに、選択基準に基づいて、複数の仮説のうちの少なくとも１つが、信頼性がないと見なされる場合に、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞を拒絶することを含む。いくつかの実施形態では、細胞活性の自動評価のための方法はさらに、選択基準に基づいて決定される複数の仮説のうちの少なくとも１つの信頼性に基づいて、女性のヒト対象への着床のための１つ以上の細胞の発生能力の指標を表示することを含む。
【０３７０】
（実施例３）
【０３７１】
ヒト胚追跡は、高次元検索空間、弱特徴、異常値、閉塞、欠落したデータ、複数の相互作用する変形可能な標的、変化する局所構造、および弱運動モデルを含む、課題に直面し得る。本実施例は、それらの空間的および時間的コンテキストともに、判別可能な画像および幾何学的特徴の豊富なセットを使用することによって、これらに対処する。一実施形態では、問題は、追跡ベースおよび無追跡アプローチを組み合わせる、条件付き確率場（ＣＲＦ）枠組みにおける増補同時分割および分類として提起される。ＣＲＦ上のマルチパスデータ駆動型近似推測が行われる。分裂事象は、３８９個の臨床画像シーケンスの６５％において、３０分以内までに発生の最初の４８時間中に測定され、これは、純粋に追跡ベースまたは無追跡アプローチと比べて１９％向上を表す。
【０３７２】
（増補同時分割および分類）
【０３７３】
増補同時分割および分類は、分裂事象を推定するために、追跡ベースおよび無追跡アプローチを活用する。両方の種類の特徴が抽出され、ＣＲＦに追加される。次いで、近似推測が行われる。
【０３７４】
（特徴抽出）
【０３７５】
一実施形態では、追跡に使用される画像特徴は、図１６Ａで描写される区画１６０４である。より少ない区画１６０４が、追跡の数を削減する。本実施例では、各ピクセルの強度および配向角を提供する、ヘッシアン演算子を使用して、境界点が抽出される。ヒステリシス閾値化とともにこの情報を使用して、有向局所検索が、一貫した境界ピクセルについて行われる。後続の合併推測は、区画をより大きい区画のより小さいセットに組み込む。このステップは、頂点が区画であり、縁が区画の合併を示す、グラフ上でグラフ分割として策定される。分割の数は、事前に分かっていない。
【０３７６】
一実施形態では、枠組みの無追跡部分は、細胞の数について訓練されるフレーム毎の分類器（図１Ａを参照して説明される分類器１０２等）、およびフレーム間類似性尺度を使用する。本実施例では、分類器は、２６２個の手作りで自動的に学習される判別可能な特徴の豊富なセットを使用する。類似性尺度は、正規化相互相関（ＮＣＣ）であり得る。
【０３７７】
（ＣＲＦモデル）
【０３７８】
本実施例は、細胞１６００の特性１６０８として図１６Ａで描写されるような胚の中の細胞の数および形状を経時的に推定しようとする。図１７ＢのＣＲＦを伴う楕円形の細胞の確率的進化がモデル化される。
【数６−２】
2020036625.tif 000038
適合性関数は、（１）１つの時間スライス（観察モデルΦ）内にある変数、または（２）隣接時間スライス（運動モデルΨ）に及ぶ変数のいずれかに関する。ＣＲＦは、全ての適合性関数の積に比例するような全ての変数に関する同時確率分布を符号化する。
【数７】
2020036625.tif 000039
【０３７９】
式中、Ｔは、シーケンス長であり、ＺＴは、正規化定数である。我々は、周辺分布Ｐ（Ｎ（ｔ））を最大化する、シーケンスＮ（ｔ）に関心がある。
【０３８０】
観察モデルΦは、３つの適合性関数の積である。
【数８】
2020036625.tif 000040
【０３８１】
関数φ０は、形状への限界を符号化する。第２の関数は、分類器
【数８−１】
2020036625.tif 000041
をφ１と組み合わせ、φ１は、楕円、区画、および標識の適合性を符号化する。
【数９】
2020036625.tif 000042
【０３８２】
式中、
【数９−１】
2020036625.tif 000043
は、楕円被覆率の項であり、
【数９−２】
2020036625.tif 000044
は、区画適合誤差であり、ｃｆおよびｃｒは、経験的に選択される。
【０３８３】
関数φ２は、分裂を隣接する画像の類似性δ（ｔ）に関連付ける。
【数１０】
2020036625.tif 000045
【０３８４】
遷移モデルΨは、細胞形状変形および分裂を統制する。
【数１１】
2020036625.tif 000046
【０３８５】
関数Ψ１は、基礎的な細胞変形および分裂プロセスを符号化する。
【数１２】
2020036625.tif 000047
【０３８６】
式中、
【数１２−１】
2020036625.tif 000048
であり、Λは、変形費用の対角行列であり、ｈは、母細胞から娘細胞形状への非アフィン変形である。
【０３８７】
本実施例では、関数Ψ２は、減少しないように細胞の数Ｎ（ｔ）を制約する。
【０３８８】
（近似推測）
【０３８９】
本実施例は、ＣＲＦから最も可能性の高いシーケンスＮ（ｔ）を求める。近似推測は、３つの段階、すなわち、細胞数分類、近似最大周辺推測、および事象推測で行われる。
【０３９０】
細胞数分類は、無追跡部分の一部である。本実施例では、細胞数分類は、２６２個の手作りの自動的に学習される判別可能な画像特徴の豊富なセットから、細胞の数の事後確率（方程式（８）の中の
【数１２−２】
2020036625.tif 000049
）を推定するために、マルチレベルＡｄａＢｏｏｓｔ分類器を使用する。
【０３９１】
本実施例では、最大周辺推測は、追跡ベースであり、区画から幾何学形状を推測する。これは、
【数１２−３】
2020036625.tif 000050
およびδ（ｔ）を除外する、分解されたサブグラフ上で時間ｔを最適化することによって、Ｎ（ｔ）の非正規化最大周辺尺度である、
【数１２−４】
2020036625.tif 000051
を推定する。
【数１３】
2020036625.tif 000052
【数１４】
2020036625.tif 000053
【０３９２】
本実施例は、データ駆動型連続モンテカルロ（ＤＤ−ＳＭＣ）を用いて、この再帰を最大化する。時間および測定更新の間のデータ駆動型精緻化段階は、期待値最大化（ＥＭ）を用いて、初期粒子を境界点の不完全なセットに精緻化することによって、粒子の必要数を削減する。次いで、
【数１４−１】
2020036625.tif 000054
は、粒子から得られる。近似最大周辺尺度４０２（方程式（１３）および（１４）参照）の例示的な結果が、図１９Ａおよび１９Ｂに示される。分類尺度４０３および画像類似性尺度１９０５の例示的な結果は、図１９Ｂに示される。
【０３９３】
事象推測は、細胞の数についての近似周辺分布
【数１４−２】
2020036625.tif 000055
を取得するために、
【数１４−３】
2020036625.tif 000056
を分類器
【数１４−４】
2020036625.tif 000057
および画像類似性δ（ｔ）と組み合わせる。これは、Ｎ（ｔ）、ｄ（ｔ）、δ（ｔ）、および
【数１４−５】
2020036625.tif 000058
を含む、別の分解されたサブグラフに関して行われ、最も可能性の高いシーケンス
【数１４−６】
2020036625.tif 000059
を推定する。本実施例は、節点がＮ（ｔ）であり、同時分布が単項（方程式（８））および対合項（方程式（１０、１１））によって因数分解される、連鎖グラフによって、このサブグラフを近似する。
【数１５】
2020036625.tif 000060
【０３９４】
本実施例は、周辺分布１９０４（図１９Ａおよび１９Ｂ参照）を見出すように、確率伝搬法を行う。細胞の推定数１９０６の値は、画像フレーム番号に対して描画され（図１９Ａおよび１９Ｂ参照）、細胞の異なる推定数１９０６の間の遷移時間は、異なる数の細胞（本実施例では１つの細胞、２つの細胞、３つの細胞、および４つの細胞）に対する周辺分布１９０４の中の交差点に基づく。
【０３９５】
（実験結果）
【０３９６】
本実施例は、アルゴリズムを、複数のＩＶＦ診療所から取得され、少なくとも３日にわたって観察されたヒト胚画像シーケンスに適用した。画像は、暗視野デジタル顕微鏡を用いて取得され、５分毎に１５１×１５１ピクセルに切り取られた。
【０３９７】
（追跡性能）
【０３９８】
アルゴリズムは、３２７個の胚について訓練され、３８９個の胚の別個のセットで試験された。それぞれ、第１、第２、および第３の有糸分裂の時間ｔ１、ｔ２、およびｔ３が測定された。２人の専門発生学者が、評価のためにグランドトルースを測定した。アルゴリズムの測定と２人のパネリストの測定との間のｒｍｓ偏差である、ｒｍｓｄが測定された。
【０３９９】
図２２は、本発明の実施形態による、パネリストからの偏差が、各遷移（ｔ１、ｔ２、ｔ３）について、および全ての遷移にわたって、パネリスト間不一致の限界ｍ内である（ｒｍｓｄ＜ｄｐ＋ｍ）、胚の比率の例示的な結果を図示する。これは、観察可能物の３つの組み合わせ、すなわち、（ａ）分類器確率および類似性尺度（無追跡）、（ｂ）ＤＤ−ＳＭＣ最大限界（追跡ベース）、および（ｃ）全ての観察可能物（複合）について示される。時として、１つのアプローチが他のアプローチより良好に機能することが分かる。例えば、ｔ３遷移（決定することが最も困難である）では、場面がより複雑であり、単純な形状および異常値仮定を用いて適切にモデル化されない場合もあるため、無追跡が追跡ベースを凌ぎ得る。対照的に、ｔ２遷移では、無追跡アプローチにおけるバッグオブフィーチャーズによってよりも、追跡ベースの形状モデルによって、２つの細胞の事例の形状および構造を良好にモデル化することができる。しかし、すべての場合において、２つのアプローチを組み合わせることにより、大幅な向上をもたらす。パネリスト間変動の３０分以内のｒｍｓｄを伴って遷移が測定された、データセットの割合が、個々の遷移時間の各々について、ならびに全ての遷移時間について、表５に示される。このデータセット上で、複合アプローチを使用して、胚の６５．３％が、パネリスト間変動の３０分以内のｒｍｓｄを伴って、３つの全ての遷移で追跡された。この結果は、それぞれ、５４．５％および５５．０％であった、無追跡および追跡ベースのアプローチの対応するｒｍｓｄと単独で比較された。無追跡および追跡ベースのアプローチと比べた相対的向上は、それぞれ、１９．８％および１８．７％である。これらの事例の２１％以上が、３０分以上のパネリスト間不一致を有したことに留意されたい。
【０４００】
これは、臨床データの大部分で自動追跡を達成するために、追跡ベースおよび無追跡アプローチを組み合わせることができることを示唆する。
【表５】
2020036625.tif 000061
【０４０１】
（結語）
【０４０２】
本実施例で提示される枠組みは、追跡ベースおよび無追跡アプローチを活用する統一ＣＲＦ枠組みにおいて、複数の特徴およびそれらのコンテンツを組み合わせる。試験データの６５％における手動専門家測定に匹敵する自動追跡が実証され、自動追跡は、それが利用可能になるにつれて、より多くの標識データを活用し、それから学習すること、ならびに解空間の大部分を探索するように推測を拡張することによって、さらに増進することができる。
【０４０３】
（自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化）
【０４０４】
本発明の側面はさらに、複数の胚に含まれる各胚に対するランク付けおよび／またはカテゴリ化の決定のために動作可能である。各胚のランク付けおよび／またはカテゴリ化は、胚の着床後の妊娠等の陽性受胎結果に対する各胚の質等の各胚の発生能に関連付けられているスコアに基づくことができる。スコアは、限定されないが、形状、テクスチャ、および／または縁特徴（表１を参照して説明される）、タイミング特徴（表２を参照して説明される種々のタイミングパラメータ等）、生物学的特徴（限定されないが、表２を参照して説明される種々の他のパラメータ、遺伝的欠陥の可能性、異数性の可能性、および各胚に関連付けられている断片化の程度）、機械学習される特徴（表１を参照して説明される）、および時空間的特徴（限定されないが、以下で説明されるような時間的特徴および空間的特徴の組み合わせ）等の種々の種類の特徴に基づいて、決定され得る。特徴は、胚および／または胚内の個々の細胞に関連付けられ得る。特徴は、１つ以上の画像に示される胚および／または胚内の個々の細胞の特性に基づく画像特徴、および／または限定されないが、画像背景強度等の１つ以上の画像の追加の性質であり得る。一実施形態では、特徴は、越境（ｃｒｏｓｓ−ｂｏｕｎｄａｒｙ）強度プロファイル、越境テクスチャプロファイル、境界曲率、および境界の波打ち現象等の画像に示される胚の境界に関連付けられる画像特徴であり得る。特徴はまた、医療専門家によって評価され得、かつ胚の自動ランク付けおよび／またはカテゴリ化への入力として提供され得る、形態および他の特徴を含み得る。スコアはまた、以下でさらに説明されるように、患者情報および／または臨床関連情報に基づき得る。スコアはまた、図１９Ｃを参照して説明されるように、タイミング特徴に関連付けられる信頼尺度に基づいて決定され得る。例えば、１つ以上のタイミング特徴は、図１９Ｃを参照して説明される信頼尺度が、閾値を上回るか、または下回るかどうかに基づいて、スコアの決定に含まれ、または除外され得る。
【０４０５】
一実施形態では、スコアは、少なくとも１０、２０、５０、１００、１０００、または１０００より何桁も大きい（効果的に無限である）いくつかの値等の多数の値のうちのいずれかを取ることができる。スコアは、実値または整数値であり得る。スコアは、スコアを計算するデバイスの精度の限界まで実質的に連続的であり得る。スコアは、［０、１］等の範囲に正規化され得るが、これは必要とはされない。より高いスコアが、より高品質の胚に関連付けられ得るか、または代替として、より低いスコアが、より高品質の胚に関連付けられ得る。
【０４０６】
有利なことには、多数の値のうちの任意のものを取ることができるスコアに基づく、胚のランク付けおよび／またはカテゴリ化は、類似品質の胚が区別されることを可能にする。例えば、患者は、結果ベースの分類器および／または細胞ベースの分類器（両方とも上で説明される）によって同一のクラスに関連付けられるであろう、複数の胚を有し得る。代替として、または加えて、患者は、細胞活性追跡（同様に上で説明される）を通して決定される類似特性を有する、複数の胚を有し得る。例えば、クラスおよび／または胚特性が、胚の良好な発生能に関連付けられる場合、ランク付けおよび／またはカテゴリ化に基づく、着床のための胚のサブセットの選択を促進するように、胚の自動ランク付けおよび／またはカテゴリ化を行うことが望ましくあり得る。上で説明されるように、胚の自動ランク付けおよび／またはカテゴリ化は、多種多様の特徴に基づき得、したがって、例えば、単独での胚の形態の目視比較より正確な胚のランク付けおよび／またはカテゴリ化を提供し得る。また、単一の診療所の集団、診療所群、または全体的集団等からの患者の胚等の胚のより大きい群内の患者の胚をランク付けすること、および／またはカテゴライズすることが望ましくあり得る。このようにして、個々の患者の胚の実際の質のより確実な尺度を取得することができ、これは、個々の患者の胚のみの相対的なランク付けに関連付けられるものを超える情報を提供する。
【０４０７】
加えて、胚をランク付けする代わりに、またはそれに加えて、胚をカテゴライズことが有益であり得る、種々の状況がある。例えば、異なる環境条件を受けた場合がある、異なる診療所からの胚の間の比較等の高精度での胚スコアの直接比較に信頼性がない場合がある、状況があり得る。いくつかある理由の中でもこの理由により、一実施形態では、胚が対応するカテゴリに関連付けられ得る。これらのカテゴリは、例えば、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止等の結果であり得、各カテゴリに関連付けられるスコアの範囲に基づき得る。代替として、または加えて、これらのカテゴリは、結果に直接マップしない、各カテゴリに関連付けられるスコアの範囲に基づき得る。一実施例では、これらのカテゴリは、高、中、および低であり得る。別の実施例では、これらのカテゴリは、９０％起こり得る胚盤胞、７０％起こり得る胚盤胞、５０％起こり得る胚盤胞、および１０％起こり得る胚盤胞等の胚盤胞の可能性に関連付けられ得る。各カテゴリに関連付けられるスコアの範囲は、単一の診療所、診療所群、または全体的集団の中等の胚の集団の中の特定の割合範囲に関連付けられるスコアに基づき得る。一実施形態では、胚は、単一の患者の胚内の胚のランク付け、および／または集団の胚内のランク付け等の胚のランク付けに基づいて、対応するカテゴリに関連付けられ得る。代替として、または加えて、各カテゴリに関連付けられるスコアの範囲は、カテゴライズされている胚に関連付けられるスコアの全体的範囲に応じて、シフトし得る。例えば、カテゴリが、着床、凍結、および破棄である場合、着床に関連付けられるスコアの範囲は、少なくとも１つの胚が所与の患者への着床に推奨されるようにシフトし得る。
【０４０８】
図２３は、本発明の実施形態による、胚の画像２３０８に適用される自動胚ランク付けおよび／または胚カテゴリ化アプローチの非限定的実施例を図示する。訓練中に、訓練画像２３０２のＮ個のセットは、標識情報（図４を参照して説明されるような関連する胚の質および／または結果）および特徴情報のうちの少なくとも１つを提供される。次いで、特徴抽出２３０４が、各一連の訓練画像２３０２から実行される。抽出された特徴情報およびそれらの関連標識情報は、ランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６の訓練２３０５を行うために採用することができる。ランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６は、実施例１を参照して上で説明されるように、分類器、ニューラルネットワーク、あるいは教師あり学習および／または教師なし学習を行うように構成される任意の他の好適なモデルであり得る。特徴抽出２３１０もまた、各一連の画像２３０８から実行される。単一の一連の画像２３０８が、図２３に示されているが、特徴抽出２３１０ならびにランク付けおよび／またはカテゴリ化２３１２は、１つ以上の一連の画像２３０８で行われることが理解される。ランク付けおよび／またはカテゴリ化２３１２は、訓練後のランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６に基づき、画像２３０８に示される胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するように、ならびに、胚の各々に関連付けられるスコアに基づいて画像２３０８に示される胚をランク付けするように、および／またはカテゴライズするように構成される。
【０４０９】
一実施形態では、ランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６は、実質的に連続的な出力等の多数の値のうちのいずれかを取ることができる出力を生成することができる。出力は、実値であり得るか、または整数値に量子化あるいは正規化され得る。ランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６は、ナイーブベイズ、Ａｄａｂｏｏｓｔ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ブースティング、ランダムフォレスト、または実質的に連続的な予測スコアを生成することができる任意の他のものであり得る、ニューラルネットワークまたは分類器であり得る。
【０４１０】
一実施形態では、画像２３０２は、胚発生のビデオ等の時間連続的な一連の画像であり得る。時間的特徴が、例えば、異なる時間に撮影された胚の画像から取得され得る。代替として、または加えて、一連の画像２３０２の中の１つ以上の画像は、第１の被写界深度を有し得、一連の画像２３０２の中の１つ以上の他の画像は、第２の異なる被写界深度を有し得る。被写界深度は、特定の深度または深度の範囲で、胚特徴に焦点を合わせるように調整されることができる。代替として、または加えて、一連の画像２３０２の中の１つ以上の画像は、第１のモダリティを有し得、一連の画像２３０２の中の１つ以上の他の画像は、第２の異なるモダリティを有し得る。モダリティは、例えば、形態学的グレーディング等の胚の目視検査を促進するための明視野、および光への胚の露出を最小限化するための暗視野であり得る。代替として、または加えて、一連の画像２３０２の中の１つ以上の画像は、胚に対する第１の角度配向を有し得、一連の画像２３０２の中の１つ以上の他の画像は、胚内の異なる角度面を示すように、胚に対する第２の異なる角度配向を有し得る。空間的特徴が、例えば、ほぼ同時であるが、異なる被写界深度で、異なる角度配向で、および／または異なるモダリティを使用して撮影された、胚の画像から取得され得る。時空間的特徴が、例えば、異なる時間に、および異なる被写界深度で、異なる角度配向で、および／または異なるモダリティを使用して撮影された、胚の画像から取得され得る。
【０４１１】
図２３で図示されるように、種々の以前に説明されたアプローチを使用して、特徴抽出２３０４および特徴抽出２３１０を通して、それぞれ、訓練画像２３０２および画像２３０８から特徴情報を抽出することができる。例えば、図１−１５および実施例１（画像ベースの細胞分類および結果ベースの分類を説明する）を参照して説明されるように、手作りの形状、テクスチャ、および／または縁特徴等、ならびに機械学習される特徴（ＢｏＦ等）等の特徴情報を抽出することができる。加えて、図１６−２２ならびに実施例２および３を参照して説明されるような細胞活性追跡を通して、図１−１５および実施例１を参照して説明されるような分類アプローチを通して、図１９Ｂおよび実施例３を参照して説明されるような画像類似性決定を通して、および／または上記のアプローチの組み合わせを通して、タイミングおよび生物学的パラメータ（表２を参照して説明されるパラメータ等）等の細胞活性関連パラメータ等の特徴情報を決定することができる。
【０４１２】
図２３で図示されるように、ランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６は、図１−１５および実施例１（画像ベースの細胞分類および結果ベースの分類を説明する）を参照して説明されるように訓練することができる。代替として、または加えて、ランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６が以前に説明された種々の特徴の種類を考慮することができるように、当業者に公知である任意の好適な様式でランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６を訓練することができる。
【０４１３】
一実施形態では、各胚の発生能に関連付けられているスコアは、患者情報および／または臨床関連情報に基づいて決定され得る。患者情報は、各胚の父親および各胚の母親のうちの１つ以上のものに関連付けられ得る。患者情報は、年齢、民族性、他の人口統計学的情報、生殖歴、補助生殖歴、および父親について、父親によって提供される精子の運動性、ならびに精子に関連付けられる他のパラメータのうちの１つ以上のものを含む。臨床関連情報は、各胚が成長させられる媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合等の各胚の発生能に関連付けられている環境パラメータを含み得る。
【０４１４】
一実施形態では、各胚の発生能に関連付けられているスコアは、以下の因子、すなわち、各胚が胞胚期に達する可能性、各胚がある品質水準で胞胚期に達する可能性、各胚に起因する妊娠の可能性、各胚に起因する着床の可能性、各胚における遺伝的欠陥の可能性、各胚に関連付けられている異数性の可能性、各胚に関連付けられている断片化の程度、胚のうちの１つ以上の胚が凍結されるであろうかどうか、胚のうちの１つ以上の胚が卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）に起因したかどうか、第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が従来の体外受精に起因したかどうか、および胚のうちの１つ以上の胚をもたらす体外受精に関連して使用される薬剤のうちの１つ以上のものに基づいて、決定され得る。
【０４１５】
一実施形態では、ランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６の訓練２３０５は、各一連の訓練画像２３０２に関連付けられる標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づき得る。各一連の画像２３０２（図２３の一連の画像２３０２−１および２３０２−Ｎ等）は、陽性受胎結果に対する対応する胚の質の指標（高または低等）、胚盤胞および停止等の対応する胚の発生に対する複数の結果のうちの１つの指標、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、または倍数性および異数性等の関連標識情報を有し得る。結果は、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止等の３つ以上の結果の１つ以上のセットを含み得る。
【０４１６】
一実施形態では、各一連の画像２３０２は、以前に凍結された胚のものであり得る。これは、以前に凍結された胚群に適用するためにランク付けおよび／またはカテゴリ化モデル２３０６の訓練を促進し得る。代替として、各一連の画像２３０２は、以前に凍結されなかった胚のものであり得る。代替として、１つ以上の一連の画像２３０２は、以前に凍結された胚のものであり得、１つ以上の異なる一連の画像２３０２は、以前に凍結されなかった胚のものであり得る。
【０４１７】
一実施形態では、ランク付けされる胚、および／またはカテゴライズされる胚は、胚のより大きい群のサブセットとして選択することができる。図８を参照すると、胚のより大きい群の選択は、入力インターフェース８０８を介して、コンピュータ装置８０４への入力として受信することができる。代替として、または加えて、入力インターフェース８０８を介して、コンピュータ装置８０４への入力として、形態等の各胚の側面の評価を受信することができ、入力に基づいて、胚のより大きい群の選択を行うことができる。
【０４１８】
一実施形態では、ランク付けおよび／またはカテゴライズされる胚は、図１６−２２ならびに実施例２および３を参照して説明されるような細胞活性追跡を通して、図１−１５および実施例１を参照して説明されるような分類アプローチを通して、図１９Ｂおよび実施例３を参照して説明されるような画像類似性決定を通して、および／または上記のアプローチの組み合わせを通して決定することができる、胚のより大きい群のサブセットとして選択することができる。
【０４１９】
一実施形態では、胚は、入力インターフェース８０８を介したコンピュータ装置８０４への入力に基づいて選択される胚の集団内で、ランク付けおよび／またはカテゴライズすることができる。例えば、入力は、ランク付けおよび／またはカテゴライズされる胚が以前に凍結されたことを示し得る。この場合、胚の集団は、以前に凍結された胚のみを含むように選択され得、または代替として、以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように選択され得る。別の実施例では、入力は、ランク付けおよび／またはカテゴライズされる胚が以前に凍結されなかったことを示し得る。この場合、胚の集団は、以前に凍結されなかった胚のみを含むように選択され得、または代替として、以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように選択され得る。別の実施例では、入力は、胚が、１人の患者、単一の診療所、診療所群、または全体的集団等の１つ以上の集団内でランク付けおよび／またはカテゴライズされるものであることを特定し得る。
【０４２０】
図２４は、本発明の実施形態による、自動胚ランク付けおよび胚カテゴリ化の結果を示す表示２４００の非限定的実施例を図示する。表示２４００は、１つ以上のウェル２４０４の各々の識別２４０２、および胚の１つ以上の画像２４０６を示し得る。表示２４００はまた、各胚に対するランク付けスコア２４０８を示し得る。一実施形態では、ランク付けスコア２４０８は、同一の患者の他の胚に対して決定される、患者内ランク付けスコアであり得る。例えば、ランク付けスコア２４０８は、例えば、患者の最高ランクの胚が１のスコアを受けることができるように、範囲［０、１］等に正規化され得る。代替として、または加えて、ランク付けスコア２４０８は、単一の診療所、診療所群、または全体的集団等の集団からの他の胚に対して決定され得る。表示２４００はまた、患者内のランク等のランク２４０９を示し得る。代替として、または加えて、表示２４００は、単一の診療所、診療所群、または全体的集団からの胚等の集団内のランクを示し得る。
【０４２１】
一実施形態では、表示２４００は、集団中のランクの指標２４１０を示し得る。集団中のランクは、単一の診療所、診療所群、または全体的集団等の集団からの他の胚に対して決定され得る。指標２４１０は、範囲［０、１］等に正規化され得る。代替として、または加えて、指標２４１０は、例えば、集団の最高ランクの胚が１００％のスコアを受けることができるように、範囲［０％、１００％］内の割合指標として表され得る。
【０４２２】
一実施形態では、表示２４００は、各胚に関連付けられるカテゴリ情報２４１２を示し得る。カテゴリ情報２４１２として示すことができるカテゴリ群の一実施例は、着床、凍結、および破棄を含む。別の実施例は、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含む。
【０４２３】
図８を参照すると、いくつかの実施形態では、撮像デバイス８０２は、画像２３０２、ランク付けおよび／またはカテゴリ化モジュール２３０６のための訓練画像、および／または同等物を取得するように構成可能であり得る。撮像デバイス８０２はまた、画像２３０８を取得するように構成可能であり得る。コンピュータ装置８０４は、本明細書で説明される胚の自動ランク付けおよび／またはカテゴリ化を行うように構成される。いくつかの実施形態では、表示デバイス８０６は、少なくとも、撮像デバイス８０２によって取得されるような細胞の１つ以上の画像を表示するように、ならびに本明細書で説明される自動ランク付けおよび／またはカテゴリ化に基づいて胚のランク付けおよび／またはカテゴリ化を提示するために構成される。いくつかの実施形態では、入力インターフェース８０８は、本明細書で説明されるように、ユーザが入力をコンピュータ装置８０４に入力するために構成される。
【０４２４】
ここで図９を参照すると、いくつかの実施形態では、メモリ９１４は、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のためのコンピュータ装置９０４を実装するために使用される、実行可能プログラムのセット（図示せず）を記憶する。加えて、または代替として、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のためにコンピュータ装置９０４を実装するように、プロセッサ９１２を使用することができる。そのような実施形態では、プロセッサ９１２は、選択モジュール９４４、スコア決定モジュール９４８、ランク付けモジュール９５０、カテゴリ化モジュール９５２、表示モジュール９４２、画像モジュール９２０、訓練モジュール９３４、分類モジュール９３６、および仮説選択モジュール９２６のうちの１つ以上のものの種々の組み合わせを含むが、それらに限定されない、図９に示されるモジュールの種々の組み合わせを含み得る。
【０４２５】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための装置９０４は、第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するために、第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像を分類するように構成されている、スコア決定モジュール９４８と、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けするように構成されている、ランク付けモジュール９５０とを含む。スコア決定モジュール９４８およびランク付けモジュール９５０は、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装される。
【０４２６】
一実施形態では、装置９０４は、自動胚ランク付けに加えて、または自動胚ランク付けの代替案において、自動胚カテゴリ化のためのものであり得る。本実施形態では、装置９０４は、第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するために、第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像を分類するように構成されている、スコア決定モジュール９４８と、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚を複数のカテゴリに含まれる対応するカテゴリに関連付けるように構成されている、カテゴリ化モジュール９５２とを含む。スコア決定モジュール９４８およびカテゴリ化モジュール９５２は、メモリまたは処理デバイスのうちの少なくとも１つにおいて実装される。
【０４２７】
一実施形態では、ランク付けモジュール９５０は、患者に関連付けられている第２の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けするように構成される。代替として、または加えて、ランク付けモジュール９５０は、集団に関連付けられている第３の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けするように構成され得る。自動胚ランク付けのための装置９０４はさらに、患者に関連付けられている第２の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示するように構成されている、表示モジュール９４２を含み得る。代替として、または加えて、表示モジュール９４２は、集団に関連付けられている第３の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示するように構成され得る。
【０４２８】
一実施形態では、ランク付けモジュール９５０は、第２の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けするように構成される。装置９０４はさらに、装置９０４への入力に基づいて第２の複数の胚を選択するように構成されている選択モジュール９４４を備えている。
【０４２９】
一実施形態では、カテゴリ化モジュール９５２は、第２の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚をカテゴライズするように構成される。装置９０４はさらに、装置９０４への入力に基づいて第２の複数の胚を選択するように構成されている選択モジュール９４４を備えている。
【０４３０】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、入力は、第１の胚が以前に凍結されたことを示し、入力に応答して、第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されたものであるように、選択モジュール９４４は、第２の複数の胚を選択するように構成される。代替として、または加えて、入力は、第１の胚が以前に凍結されなかったことを示し、入力に応答して、第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されなかったものであるように、選択モジュール９４４は、第２の複数の胚を選択するように構成される。代替として、または加えて、入力に応答して、第２の複数の胚が以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように、選択モジュール９４４は、第２の複数の胚を選択するように構成される。
【０４３１】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための装置９０４はさらに、スコアに基づく、第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を選択するように構成されている選択モジュール９４４を含む。代替として、または加えて、選択モジュール９４４は、スコアに基づく、第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を拒絶するように構成され得る。
【０４３２】
自動胚カテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、複数のカテゴリの各々は、スコアの範囲に関連付けられる。各胚は、各胚に関連付けられるスコアが対応するスコアの範囲内である場合、対応するカテゴリに関連付けられ得る。一実施形態では、各胚は、対応する診療所に関連付けられ得、スコアの範囲は、対応する診療所に関連付けられている情報に基づき得る。対応する診療所に関連付けられている情報は、各胚の発生能に関連付けられている環境パラメータを含み得るが、それに限定されない。環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含み得るが、それらに限定されない。
【０４３３】
一実施形態では、自動胚カテゴリ化のための装置９０４はさらに、対応するカテゴリとの各胚の関連性を表示するように構成されている、表示モジュール９４２を含み得る。
【０４３４】
一実施形態では、自動胚カテゴリ化のための装置９０４はさらに、第１の複数の胚に含まれる各胚の対応するカテゴリに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を選択するように構成されている選択モジュール９４４を含む。代替として、または加えて、選択モジュール９４４は、第１の複数の胚に含まれる各胚の対応するカテゴリに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を拒絶するように構成され得る。
【０４３５】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、スコア決定モジュール９４８は、装置９０４への入力に基づいてスコアを決定するように構成され、入力は、第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚に関連付けられる。入力は、少なくとも１つの胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられ得る。
【０４３６】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、スコアは、実質的に連続的であり得る。スコア決定モジュール９４８は、ナイーブベイズ、Ａｄａｂｏｏｓｔ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ブースティング、ランダムフォレストのうちの１つである、分類器であり得る。
【０４３７】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、スコア決定モジュール９４８は、各胚の発生能に関連付けられている環境パラメータに基づいてスコアを決定するように構成される。環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含み得る。
【０４３８】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化の装置９０４の一実施形態では、スコア決定モジュール９４８は、少なくとも１つの胚の父親および少なくとも１つの胚の母親のうちの１つ以上のものに関連付けられている患者情報に基づいて、第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚のスコアを決定するように構成される。患者情報は、年齢、民族性、他の人口統計学的情報、生殖歴、補助生殖歴、父親について、父親によって提供される精子の運動性、および精子に関連付けられる他のパラメータのうちの１つ以上のものを含み得る。
【０４３９】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、スコア決定モジュール９４８は、第１の複数の胚に含まれる胚に含まれる１つ以上の細胞に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上のものに基づいて、スコアを決定するように構成される。代替として、または加えて、スコア決定モジュール９４８は、１つ以上の機械学習される画像特徴を含む複数の画像特徴に基づいて、スコアを決定するように構成され得る。代替として、または加えて、スコア決定モジュール９４８は、第１の複数の胚に含まれる胚の境界に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、越境強度プロファイル、越境テクスチャプロファイル、境界曲率、および境界の波打ち現象のうちの１つ以上のものに基づいて、スコアを決定するように構成され得る。
【０４４０】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、スコア決定モジュール９４８は、以下の因子、すなわち、各胚が胞胚期に達する可能性、各胚がある品質水準で胞胚期に達する可能性、各胚に起因する妊娠の可能性、各胚に起因する着床の可能性、各胚における遺伝的欠陥の可能性、各胚に関連付けられている異数性の可能性、各胚に関連付けられている断片化の程度、および第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が凍結されるであろうかどうかの少なくとも１つに基づいて、スコアを決定するように構成される。
【０４４１】
自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４の一実施形態では、複数の画像は、時間連続的な一連の画像を含む。代替として、または加えて、複数の画像は、第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、第１の画像は、第１の被写界深度を有する、第１の画像と、胚の第２の画像であって、第１の被写界深度とは異なる第２の被写界深度を有する、第２の画像とを含み得る。代替として、または加えて、複数の画像は、第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、胚に対する第１の角度配向を有する、第１の画像と、胚の第２の画像であって、胚に対する第２の角度配向であって、第１の角度配向とは異なる第２の角度配向を有する、第２の画像とを含み得る。代替として、または加えて、複数の画像は、第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、第１の画像は、第１のモダリティを有する、第１の画像と、胚の第２の画像であって、第１のモダリティとは異なる第２のモダリティを有する、第２の画像とを含み得る。一実施形態では、第１のモダリティおよび第２のモダリティの各々は、明視野および暗視野から成る群から選択され得る。
【０４４２】
一実施形態では、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４はさらに、第２の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づいて、スコア決定モジュール９４８を訓練するように構成されている訓練モジュール９３４を備えている。訓練モジュールは、特徴情報を抽出するように構成され得、特徴情報は、１つ以上の画像特徴を含む。特徴情報は、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、および機械学習される画像特徴のうちの１つ以上のものを含み得る。第２の複数の胚に含まれる各胚は、以前に凍結されていてもよい。一実施形態では、標識情報は、対応する胚の質の指標、および対応する胚の発生に対する複数の結果のうちの１つの指標のうちの１つ以上のものを含み得る。一実施形態では、複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含み得る。代替として、または加えて、複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含み得る。３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含み得る。
【０４４３】
一実施形態では、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４は、第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の発生に関連付けられているタイミング特性を決定するように構成され、スコア決定モジュール９４８は、タイミング特性に基づいてスコアを決定するように構成される。装置９０４はさらに、少なくとも１つの胚を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択するように構成されている仮説選択モジュール９２６を備え得、複数の仮説の各々は、少なくとも１つの胚に関連付けられる１つ以上の境界区画への少なくとも１つの胚の表現のマッピングに基づく、少なくとも１つの胚の推測特性を含み、装置９０４は、仮説に関連付けられる推測特性に基づいて、タイミング特性を決定するように構成される。代替として、または加えて、装置９０４は、各画像に対して、各分類器に関連付けられている分類確率を決定するために、複数の分類器を複数の画像の各々に適用するように構成され得、各分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、複数の画像特徴に基づいて、各画像の分類確率を決定し、分類確率は、各分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている推定可能性を示し、それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の分類確率を有する。装置９０４はさらに、各分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類するように構成され得る。
【０４４４】
一実施形態では、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４はさらに、複数の画像のうちの２つ以上の画像の間の画像類似性を決定するように構成されている画像類似性決定モジュール９４１を備え、本装置は、画像類似性に基づいてタイミング特性を決定するように構成される。
【０４４５】
一実施形態では、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４はさらに、第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択するように構成されている、選択モジュール９４４を備えている。選択モジュール９４４は、装置への入力に基づいて、第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択するように構成され得る。一実施形態では、入力は、対応する胚の形態の評価に関連付けられ得る。
【０４４６】
一実施形態では、自動胚ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための装置９０４はさらに、第２の複数の胚の各々の時間連続的な一連の画像が、第２の複数の胚の各々の発生に対する複数の結果のうちの１つを示している推定可能性を決定するように構成されている分類モジュール９３６を備えている。選択モジュール９４４は、第２の複数の胚の各々に関連付けられる推定可能性に基づいて、第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択するように構成され得る。一実施形態では、複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含み得る。代替として、または加えて、複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含み得る。３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含み得る。
【０４４７】
図２５は、本発明の実施形態による、胚ランク付けおよび／または胚カテゴリ化のための方法を図示する。本方法は、第１の複数の胚に含まれる各胚の発生能に関連付けられているスコアを決定するように、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを、第１の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像に適用すること（ブロック２５３０）を含む。本方法はまた、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすること（ブロック２５４０）も含む。代替として、または加えて、本方法は、第１の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられるスコアに基づいて、第１の複数の胚に含まれる各胚を複数のカテゴリに含まれる対応するカテゴリに関連付けること（ブロック２５５０）を含み得る。
【０４４８】
一実施形態では、本方法は、ランク付けおよび／またはカテゴリ化のための胚のサブセットを選択すること（ブロック２５１０）を含み得る。本方法は、胚の画像に関連付けられる、標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づいて、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを訓練すること（ブロック２５２０）を含み得る。
【０４４９】
一実施形態では、本方法は、患者に関連付けられている第２の複数の胚内に含まれる、第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることを含む。代替として、または加えて、本方法は、集団に関連付けられている第３の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることを含み得る。本方法はさらに、患者に関連付けられている第２の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示することを含み得る。代替として、または加えて、本方法は、集団に関連付けられている第３の複数の胚内の第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けを表示することを含み得る。
【０４５０】
一実施形態では、本方法は、第１の複数の胚に含まれる第１の胚に関連付けられている入力を受信することを含み、第１の複数の胚に含まれる各胚をランク付けすることは、第２の複数の胚内の第１の胚をランク付けすることを含む。本方法はさらに、入力に基づいて第２の複数の胚を選択することを含み得る。
【０４５１】
一実施形態では、本方法は、第１の複数の胚に含まれる第１の胚に関連付けられている入力を受信することを含み、第１の複数の胚に含まれる各胚を、対応するカテゴリに関連付けることは、第２の複数の胚内の各胚をカテゴライズすることを含む。本方法はさらに、入力に基づいて第２の複数の胚を選択することを含み得る。
【０４５２】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、入力は、第１の胚が以前に凍結されたことを示し、入力に応答して、第２の複数の胚は、第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されたものであるように選択される。代替として、または加えて、入力は、第１の胚が以前に凍結されなかったことを示し、入力に応答して、第２の複数の胚は、第２の複数の胚に含まれる各胚が以前に凍結されなかったものであるように選択される。代替として、または加えて、入力に応答して、第２の複数の胚は、第２の複数の胚が、以前に凍結された胚および以前に凍結されなかった胚の両方を含むように選択される。
【０４５３】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための方法はさらに、スコアに基づく、第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を選択することを含む。代替として、または加えて、本方法は、スコアに基づく、第１の複数の胚に含まれる各胚のランク付けに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を拒否することを含み得る。
【０４５４】
自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、複数のカテゴリの各々は、スコアの範囲に関連付けられる。各胚は、各胚に関連付けられるスコアが対応するスコアの範囲内にある場合に、対応するカテゴリに関連付けられ得る。一実施形態では、各胚は、対応する診療所に関連付けられ得、スコアの範囲は、対応する診療所に関連付けられている情報に基づき得る。対応する診療所に関連付けられている情報は、各胚の発生能に関連付けられている環境パラメータを含み得るが、それに限定されない。環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含み得るが、それらに限定されない。
【０４５５】
一実施形態では、自動胚カテゴリ化のための方法はさらに、対応するカテゴリとの各胚の関連性を表示することを含み得る。
【０４５６】
一実施形態では、自動胚カテゴリ化のための方法はさらに、第１の複数の胚に含まれる各胚の対応するカテゴリに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を選択することを含む。代替として、または加えて、本方法は、第１の複数の胚に含まれる各胚の対応するカテゴリに基づいて、女性のヒト対象への着床のための第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚を拒否することを含み得る。
【０４５７】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、スコアは、実質的に連続的であり、分類器によって決定される。分類器は、ナイーブベイズ、Ａｄａｂｏｏｓｔ、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ブースティング、ランダムフォレスト、または任意の他の好適な分類器うちの１つであり得る。
【０４５８】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、本方法は、第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚に関連付けられている入力を受信することを含み、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、入力に基づいてスコアを決定することを含む。入力は、少なくとも１つの胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられ得る。
【０４５９】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、各胚の発生能に関連付けられている環境パラメータに基づいて、スコアを決定することを含む。環境パラメータは、媒体の種類、インキュベータ温度、およびインキュベータで使用されるガス混合のうちの１つ以上のものを含み得る。
【０４６０】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、少なくとも１つの胚の父親および少なくとも１つの胚の母親のうちの１つ以上のものに関連付けられている患者情報に基づいて、第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚のスコアを決定することを含む。患者情報は、年齢、民族性、他の人口統計学的情報、生殖歴、補助生殖歴、父親について、父親によって提供される精子の運動性、および精子に関連付けられる他のパラメータのうちの１つ以上のものを含み得る。
【０４６１】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、第１の複数の胚に含まれる胚に含まれる１つ以上の細胞に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、形状の種類、テクスチャの種類、および縁の種類のうちの１つ以上のものに基づく。代替として、または加えて、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、１つ以上の機械学習される画像特徴を含む複数の画像特徴に基づく。代替として、または加えて、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、第１の複数の胚に含まれる胚の境界に関連付けられている以下の種類の画像の特徴、すなわち、越境強度プロファイル、越境テクスチャプロファイル、境界曲率、および境界の波打ち現象のうちの１つ以上のものに基づく。
【０４６２】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、以下の因子、すなわち、各胚が胞胚期に達する可能性、各胚がある品質水準で胞胚期に達する可能性、各胚に起因する妊娠の可能性、各胚に起因する着床の可能性、各胚における遺伝的欠陥の可能性、各胚に関連付けられている異数性の可能性、各胚に関連付けられている断片化の程度、第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が凍結されるであろうかどうか、胚のうちの１つ以上の胚が卵細胞質内精子注入法に起因したかどうか、第１の複数の胚のうちの１つ以上の胚が従来の体外受精に起因したかどうか、および胚のうちの１つ以上の胚をもたらす体外受精に関連して使用される薬剤のうちの１つ以上のものに基づいて、スコアを決定することを含む。
【０４６３】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、複数の画像は、時間連続的な一連の画像を含む。代替として、または加えて、複数の画像は、第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、第１の画像は、第１の被写界深度を有する、第１の画像と、胚の第２の画像であって、第１の被写界深度とは異なる第２の被写界深度を有する、第２の画像とを含み得る。代替として、または加えて、複数の画像は、第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、胚に対する第１の角度配向を有する、第１の画像と、胚の第２の画像であって、胚に対する第２の角度配向であって、第１の角度配向とは異なる第２の角度配向を有する、第２の画像とを含み得る。代替として、または加えて、複数の画像は、第１の複数の胚に含まれる胚の第１の画像であって、第１の画像は、第１のモダリティを有する、第１の画像と、胚の第２の画像であって、第１のモダリティとは異なる第２のモダリティを有する、第２の画像とを含み得る。一実施形態では、第１のモダリティおよび第２のモダリティの各々は、明視野および暗視野から成る群から選択され得る。
【０４６４】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法はさらに、第２の複数の胚に含まれる各胚の複数の画像のうちの１つ以上の画像に関連付けられている標識情報および特徴情報のうちの少なくとも１つに基づいて、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを訓練することを含む。分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを訓練することは、特徴情報を抽出することを含み得、特徴情報は、１つ以上の画像特徴を含む。特徴情報は、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、および機械学習される画像特徴のうちの１つ以上のものを含み得る。第２の複数の胚に含まれる各胚は、以前に凍結されていてもよい。一実施形態では、標識情報は、対応する胚の質の指標、および対応する胚の発生に対する複数の結果のうちの１つの指標のうちの１つ以上のものを含み得る。一実施形態では、複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含み得る。代替として、または加えて、複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含み得る。３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含み得る。
【０４６５】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法はさらに、第１の複数の胚に含まれる少なくとも１つの胚の発生に関連付けられているタイミング特性を決定することを含み、分類器およびニューラルネットワークのうちの１つ以上のものを適用することは、タイミング特性に基づいてスコアを決定することを含む。タイミング特性を決定することは、少なくとも１つの胚を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択することを含み得、複数の仮説の各々は、少なくとも１つの胚に関連付けられる１つ以上の境界区画への少なくとも１つの胚の表現のマッピングに基づく、少なくとも１つの胚の推測特性を含む。タイミング特性を決定することはまた、仮説に関連付けられる推測特性に基づいて、タイミング特性を決定することを含み得る。タイミング特性を決定することは、少なくとも１つの胚を特徴付ける複数の仮説からある仮説を選択することを含み得、複数の仮説の各々は、少なくとも１つの胚の幾何学的特徴に基づく、少なくとも１つの胚の推測特性を含む。
【０４６６】
代替として、または加えて、自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法では、分類器は、第１の分類器であり得る。本方法はさらに、各画像に対して、各第２の分類器に関連付けられている分類確率を決定するように、複数の第２の分類器を複数の画像の各々に適用することを含み得、各第２の分類器は、異なる第１の数の細胞に関連付けられており、複数の画像特徴に基づいて、各画像の分類確率を決定し、分類確率は、各第２の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞が各画像に示されている推定可能性を示し、それによって、複数の画像の各々は、その画像に関連付けられる複数の分類確率を有する。本方法はさらに、各第２の分類器に関連付けられる異なる第１の数の細胞と、その画像に関連付けられている複数の分類確率に基づいて、第２の数の細胞を示すものとして各画像を分類することを含み得る。
【０４６７】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、タイミング特性を決定することは、複数の画像のうちの２つ以上の画像の間の画像類似性を決定することを含み得る。
【０４６８】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法は、第１の複数の胚を特定する入力を受信することを含む。
【０４６９】
一実施形態では、自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法は、第２の複数の胚に含まれる各胚に関連付けられている入力を受信することと、入力に基づいて、第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択することとを含む。一実施形態では、入力は、各胚に対して、形態の評価、形状の種類を有する画像特徴、テクスチャの種類を有する画像特徴、縁の種類を有する画像特徴、機械学習される画像特徴、生物学的特徴、タイミング特徴、時空間的特徴、患者情報、および臨床関連情報のうちの１つ以上のものに関連付けられ得る。
【０４７０】
自動胚ランク付けのための方法および／または自動胚カテゴリ化のための方法の一実施形態では、サブセットを選択することは、第２の複数の胚の各々の時間連続的な一連の画像が、第２の複数の胚の各々の発生に対する複数の結果のうちの１つを示している推定可能性を決定することを含み、複数の結果は、分類器に関連付けられる。本方法はさらに、第２の複数の胚の各々に関連付けられる推定可能性に基づいて、第１の複数の胚として第２の複数の胚のサブセットを選択することを含み得る。一実施形態では、複数の結果は、以下の結果のペア、すなわち、胚盤胞および停止、着床および着床なし、妊娠および妊娠なし、ならびに倍数性および異数性のうちの１つ以上のものを含み得る。代替として、または加えて、複数の結果は、３つ以上の結果の１つ以上のセットを含み得る。３つ以上の結果の１つ以上のセットは、以下の３つの結果のセット、すなわち、高品質胚盤胞、胚盤胞、および停止を含み得る。
【０４７１】
本発明の実施形態は、種々のコンピュータ実装動作を行うためのコンピュータコードをその上に有する、コンピュータ読み取り可能な媒体を伴うコンピュータ記憶製品に関する。「コンピュータ読み取り可能な媒体」という用語は、本明細書で説明される動作を行うための一連の命令またはコンピュータコードを記憶または符号化することが可能である、任意の媒体を含むために本明細書で使用される。媒体およびコンピュータコードは、本発明の目的で特別に設計および構築されるものであり得るか、またはそれらは、コンピュータソフトウェア技術分野の当業者にとって周知かつ利用可能な種類のものであり得る。コンピュータ読み取り可能な媒体の例は、ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスク、および磁気テープ等の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭおよびホログラフィックデバイス等の光学媒体、フロプティカルディスク等の光磁気媒体、および特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）、プログラマブル論理デバイス（「ＰＬＤ」）、ならびにＲＯＭおよびＲＡＭデバイス等のプログラムコードを記憶および実行するように特別に構成されるハードウェアデバイスを含むが、それらに限定されない。コンピュータコードの例は、コンパイラによって生成されるような機械コード、およびインタープリタまたはコンパイラを使用してコンピュータによって実行される、より高レベルのコードを含むファイルを含む。例えば、本発明の実施形態は、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｃ＋＋、またはオブジェクト指向プログラミング言語および開発ツールを使用して実装され得る。コンピュータコードの追加の実施例は、暗号化コードおよび圧縮コードを含む。さらに、本発明の実施形態は、伝送チャネルを介して、遠隔コンピュータ（例えば、サーバコンピュータ）から要求コンピュータ（例えば、クライアントコンピュータまたは異なるサーバコンピュータ）へ転送され得る、コンピュータプログラム製品としてダウンロードされ得る。本発明の別の実施形態は、機械実行可能ソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、配線回路で実装され得る。
【０４７２】
本発明の実施形態は、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）またはＡＳＩＣ等のハードウェアで実装することができる。ＦＰＧＡ／ＡＳＩＣは、入出力デバイスによって構成され得、かつ出力を入出力デバイスに提供し得る。
【０４７３】
先述の内容は、本発明の原理を例証するにすぎない。当業者は、本明細書で明示的に説明または図示されないが、本発明の原理を具現化し、その精神および範囲に含まれる、種々の配列を考案することが可能であり得ることが理解される。説明図は、必ずしも一定の縮尺で描かれない場合があり、製造許容差は、本明細書の技術的表現からの逸脱をもたらし得る。具体的に図示されていない、本発明の他の実施形態があり得る。したがって、本明細書および図面は、制限的よりもむしろ例証的と見なされるものである。加えて、本発明の実施形態を図示する図面は、明確にするために、ある主要な特性特徴に焦点を合わせてもよい。さらに、本明細書に記載される全ての実施例および条件付き用語は、主に、本発明の原理、および当技術分野を拡大するために本発明者らによって寄与される概念を理解することにおいて、読者を補助することを目的としており、そのような特別に記載された実施例および条件への限定を伴わないと解釈されるものである。また、本発明の原理、側面、および実施形態、ならびにそれらの具体的実施例を記載する、本明細書の全ての記述は、それらの構造的および機能的均等物の両方を包含することを目的としている。加えて、そのような均等物は、現在公知の均等物および将来開発される均等物の両方、すなわち、構造にかかわらず同一の機能を果たす、開発された任意の要素を含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書で図示および説明される例示的実施形態に限定されることを目的としていない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の請求項によって具現化される。加えて、本明細書で開示される方法は、特定の順序で行われる特定の動作を参照して説明されているが、これらの動作は、本発明の教示から逸脱することなく、同等の方法を形成するように、組み合わせられ、細分され、または並べ替えられ得ることが理解されるであろう。したがって、本明細書で特に指示されない限り、動作の順序およびグループ化は、本発明の制限ではない。本明細書で引用される全ての参考文献は、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【外国語明細書】
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