(57)【要約】      （修正有）【課題】変異の数が増加しても、変異間の連鎖不平衡等の関係性を容易に読み取れる、変異に関する新たなデータの製造装置の提供。【解決手段】集積集合データの製造装置において、取得部は、参照配列と検体群の複数の検体配列とを取得し、走査部は、検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査し、集積部は、走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定し、集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を単独の集積集合とする集積集合データの製造装置。【選択図】図１
2020202810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
取得部、走査部、および集積部を含み、
前記取得部は、
参照配列と、検体群の複数の検体配列とを取得し、
前記参照配列は、連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記検体配列は、前記検体群に含まれる各検体の検体配列であり、前記参照配列の連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記走査部は、
前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査し、
前記集積部は、
前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定し、
前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、
前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、
上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を、単独の集積集合とし、
前記集積条件は、位置間の任意の関係情報に関する変異パタンの共通性に基づく条件であり、
前記集積部の集積集合化によって、前記検体群の位置間における前記関係情報の関係性が前記集積集合として表された、集積集合データが製造される、ことを特徴とする集積集合データの製造装置。
【請求項２】
前記集積条件は、共通条件であり、
前記共通条件は、上流側の集合の変異パタンと下流側の集合の変異パタンとの対比において、前記上流側の集合と前記下流側の集合との両方で変異を示す検体の個数が閾値以上、とする条件である、請求項１記載の製造装置。
【請求項３】
前記集積条件は、さらに、留保条件を含み、
前記留保条件は、前記上流側の集合に対して前記下流側の集合が前記共通条件を満たさない場合、それよりも下流側において前記共通条件を満たす集合の位置と、前記上流側の集合の位置との距離を、閾値以下とする条件である、請求項２に記載の製造装置。
【請求項４】
さらに出力部を含み、
前記出力部は、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記された集積集合データを出力する、請求項１から３のいずれか一項に記載の製造装置。
【請求項５】
さらに連結部を含み、
前記連結部は、
隣接しない集積集合間が連結条件を満たすか否かを判定し、
前記連結条件を満たす場合、集積集合間を連結集合とし、
前記連結条件は、上流側の集積集合の下流側末端の集合と、下流側の集積集合の上流側末端の集合とが、前記集積条件を満たす、とする条件であり、
前記連結部の連結集合化によって、前記集積集合データを、さらに、集積集合間における前記関係情報の関係性が表されたデータとする、請求項１から４のいずれか一項に記載の製造装置。
【請求項６】
さらに出力部を含み、
前記出力部は、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記され、前記連結集合が連結線で表記された集積集合データを出力する、請求項５に記載の製造装置。
【請求項７】
前記集積部は、複数の異なる集積条件に基づいて、複数の集積集合化を行う、請求項１から６のいずれか一項に記載の製造装置。
【請求項８】
取得工程、走査工程、および集積工程を含み、
前記取得工程は、
参照配列と、検体群の複数の検体配列とを取得し、
前記参照配列は、連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記検体配列は、前記検体群に含まれる各検体の検体配列であり、前記参照配列の連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記走査工程は、
前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査し、
前記集積工程は、
前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定し、
前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、
前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、
上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を、単独の集積集合とし、
前記集積条件は、位置間の任意の関係情報に関する変異パタンの共通性に基づく条件であり、
前記集積工程の集積集合化によって、前記検体群の位置間における前記関係情報の関係性が前記集積集合として表された、集積集合データが製造される、ことを特徴とする集積集合データの製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の製造方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項１０】
請求項９に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、集積集合データの製造装置、製造方法、プログラム、および記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ等のゲノム配列においては、例えば、生物種間、人種間、個人間等において、様々な異なる変異を有しており、その変異が何らかの形質に関与していると考えられている。そして、中でも一塩基多型（ＳＮＰ）の多くは、互いに、アレル間の相関が保たれた連鎖不平衡にあることから、前記連鎖不平衡の解析は、非常に重要となっている。前記連鎖不平衡の解析方法としては、例えば、ゲノム配列中に存在する多数の変異について、一つ一つ変異間の関係性を、ピラミッド状に積み上がるように逐次算出していく方法が知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Lynn M Beris et al., Journal of human genetics, 57, 18-25(2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、この方法は、例えば、Ｎ個の変異が存在する場合、Ｎ×Ｎの個々の関係を算出しなければならない。このため、変異の数が増加すればするほど、その計算は爆発的となってしまう。また、この方法によると、Ｎ×Ｎ個のマスがピラミッド状に積み上げられ、各マスに、それぞれの計算結果が示される。しかし、各マスについて計算結果が示されても、それが示す意味、すなわち、変異間の連鎖不平衡に関する関係性を、その表示から視覚的に読み取ることは困難であり、そのような表示に改変することも困難である。
【０００５】
そこで、本発明は、例えば、仮に変異の数が増加しても、変異間の連鎖不平衡等の関係性を容易に読み取ることができる、変異に関する新たなデータの製造装置の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するために、本発明の集積集合データの製造装置は、
取得部、走査部、および集積部を含み、
前記取得部は、
参照配列と、検体群の複数の検体配列とを取得し、
前記参照配列は、連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記検体配列は、前記検体群に含まれる各検体の検体配列であり、前記参照配列の連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記走査部は、
前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査し、
前記集積部は、
前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定し、
前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、
前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、
上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を、単独の集積集合とし、
前記集積条件は、位置間の任意の関係情報に関する変異パタンの共通性に基づく条件であり、
前記集積部の集積集合化によって、前記検体群の位置間における前記関係情報の関係性が前記集積集合として表された、集積集合データが製造される、ことを特徴とする。
【０００７】
本発明の集積集合データの製造方法は、
取得工程、走査工程、および集積工程を含み、
前記取得工程は、
参照配列と、検体群の複数の検体配列とを取得し、
前記参照配列は、連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記検体配列は、前記検体群に含まれる各検体の検体配列であり、前記参照配列の連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記走査工程は、
前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査し、
前記集積工程は、
前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定し、
前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、
前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、
上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を、単独の集積集合とし、
前記集積条件は、位置間の任意の関係情報に関する変異パタンの共通性に基づく条件であり、
前記集積工程の集積集合化によって、前記検体群の位置間における前記関係情報の関係性が前記集積集合として表された、集積集合データが製造される、ことを特徴とする。
【０００８】
本発明のプログラムは、前記本発明の集積集合データの製造方法をコンピュータに実行させることを特徴とする。
【０００９】
本発明の記録媒体は、前記本発明のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によれば、前述のようなピラミッド状の解析とは異なり、検体群の配列について、上流側から下流側に向かって、各変異位置の集合の変異パタンを走査し、集合間が連鎖不平衡に関する集積条件を満たすか否かによって、前記連鎖不平衡であることを示す集合を集積集合化（ブロック化）できる。つまり、例えば、連鎖不平衡である変異位置の集合が連続して検出された場合は、それらを集積し、連鎖不平衡ではない変異位置の集合が検出された場合には、集積を停止する。このようにして、順次、各変異位置の集合間において一定の連鎖不平衡を有するもの同士がブロック化された集積集合データを得ることができる。このため、例えば、変異位置が増加しても、順次、集積集合化していくことが容易に可能であり、また、集積集合化によって、検体群の位置間における連鎖不平衡の関係性を視覚化することもできる。このため、本発明によれば、例えば、連鎖不平衡をはじめとする様々な関係情報について、検体群における位置間の関係性を容易に判断できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施形態１の製造装置の一例を示すブロック図である。
【図２】図２は、実施形態１の製造装置のハードウエア構成の一例を示すブロック図である。
【図３】図３は、実施形態１の製造方法の一例を示すフローチャートである。
【図４】図４は、実施形態１における参照配列および検体群の検体配列の変異パタンの抽出の一例を示す概略図である。
【図５】図５は、実施形態１における集積集合化の例を示す概略図である。
【図６】図６は、実施形態１の製造方法のその他の例を示すフローチャートである。
【図７】図７は、実施形態１における集積集合化のその他の例を示す概略図である。
【図８】図８は、実施形態１における連結集合化の一例を示す概略図である。
【図９】図９は、実施形態４における集積集合化のその他の例を示す概略図である。
【図１０】図１０は、実施形態４における集積集合化のその他の例を示す概略図である。
【図１１】図１１は、実施形態５における検体群の部分群への分類と、その分類群変異パターンの一例を示す概略図である。
【図１２】図１２は、実施形態１における集積集合化のその他の例を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において、「配列」は、生物の核酸に関する配列情報である。本発明において、「参照配列」とは、特に制限されず、検体配列を対比するための参照用の配列であり、任意の生物種の核酸に関する配列情報であればよい。「検体群」とは、複数の検体から構成される群であり、「検体配列」は、前記検体群を構成する各検体の配列情報である。検体の種類は、特に制限されず、例えば、ユーザが任意で選択できる。前記検体群における検体の個数は、特に制限されず、１以上、好ましくは２以上である。具体的に、個数の下限は、例えば、２以上、１０以上であり、上限の個数は、特に制限されず、後述するプロセッサ等の使用により、例えば、１０００個でも、それ以上であっても処理可能である。
【００１３】
前記配列の種類は、特に制限されず、連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であればよい。前記配列の長さは、特に制限されず、後述するプロセッサ等の使用により、１０００オーダー、１００００オーダー等の長さ、それ以上であっても処理可能である。「位置」は、例えば、連続する番号で表すことができ、例えば、２０個の位置が連続している場合、位置１、位置２、位置３等で表すことができる。
【００１４】
前記配列において、前記位置に対応する核酸情報は、特に制限されず、例えば、核酸の塩基があげられる。前記核酸情報が前記塩基の場合、前記配列は、塩基が連続した塩基配列である。この場合、前記塩基配列は、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の配列があげられる。前記塩基配列は、塩基の並びによって表されるが、その並びは、特に制限されず、目的に応じて適宜設定できる。すなわち、前記並びは、例えば、シーケンシングによって決定された配列のように、物理的な距離に基づく並びでもよいし、組み換え等を反映した遺伝的な距離に基づく並びでもよいし、ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）の統計的有意さの順位による並び等でもよい。前記核酸情報は、これには制限されず、例えば、同じ塩基が連続する個数、同じモチーフ配列が連続する個数等のように、数情報でもよい。前記核酸情報が前記数情報の場合、前記配列は、数字が連続した数字配列である。
【００１５】
本発明において、参照配列および検体配列の核酸情報の種類および並びの形式は、特に制限されず、例えば、対比させる参照配列と検体配列とが共通する種類および形式であればよい。
【００１６】
本発明において、「変異」とは、広義の意味であり、対応する位置において、前記参照配列に対して前記検体配列が異なる核酸情報を示すことをいう。前記配列が前記塩基配列の場合、例えば、前記参照配列のある位置の核酸情報が「Ａ」であるのに対して、前記検体配列の同じ位置の核酸情報が「Ｔ」、「Ｃ」、「Ｇ」等であれば、前記検体配列の核酸情報は、狭義の変異、すなわち、前記参照配列と異なった遺伝子型（対立遺伝子）を有する変異といえる。また、前記配列が前記数字配列の場合、例えば、前記参照配列のある位置の数字情報が「４」であるのに対して、前記検体配列の同じ位置の数字情報が「１」、「２」、「３」等のように「４以外」であれば、前記検体配列の数字情報は、変異であるといえる。本発明においては、後述するように、例えば、参照配列に対して、対応する位置に異なる核酸情報を有する検体配列について、位置間の関係情報の関係性を抽出することから、前記位置は、変異位置ともいう。
【００１７】
本発明において、「関係情報」とは、特に制限されず、例えば、解析目的とする検体群の位置間における関係性の対象であり、具体例として、同一の染色体内での連鎖不平衡、染色体を跨る配偶子不平衡等があげられる。前記連鎖不平衡は、例えば、２つの変異位置の間の相関である。
【００１８】
本発明の実施形態について説明する。本発明は、以下の実施形態には限定されない。以下の各図において、同一部分には、同一符号を付している。また、各実施形態の説明は、特に言及がない限り、互いの説明を援用できる。さらに、各実施形態の構成は、特に言及がない限り、組合せ可能である。以下、説明の便宜上、参照配列および検体配列は、それぞれ、シーケンシングによって決定された配列、つまり物理的な距離に基づく並びを示す配列を、例にあげて説明する。
【００１９】
［実施形態１］
図１は、本実施形態の集積集合データの製造装置（製造装置）の一例の構成を示すブロック図である。図１に示すように、製造装置１０は、取得部１１、走査部１２、集積部１３を有する。製造装置１０は、例えば、さらに、出力部１４を有してもよく、また、連結部１５を有してもよい。連結部１５を有する形態は、実施形態２において後述する。製造装置１０は、例えば、製造システムともいう。製造装置１０は、例えば、前記各部を含む１つの装置でもよいし、前記各部が、通信回線網を介して接続可能な装置でもよい。
【００２０】
前記通信回線網は、特に制限されず、公知の通信回線網を使用でき、有線でも無線でもよい。前記通信回線網は、例えば、インターネット回線、電話回線、ＬＡＮ（Local  Area  Network）、ＷｉＦｉ（Wireless  Fidelity）等があげられる。製造装置１０は、各部の処理がクラウド上で行われてもよい。
【００２１】
取得部１１は、前記参照配列と、前記検体群の複数の検体配列とを取得する。取得部１１による前記参照配列および前記検体配列の取得方法は、特に制限されず、例えば、後述する入力装置１０４により入力されてもよいし、通信デバイス１０６により通信回線網を介して、外部機器から受信してもよい。また、製造装置１０は、例えば、様々な参照配列および複数の検体配列を記憶装置１０７に記憶させておき、必要に応じて、目的の参照配列および複数の検体配列（検体群の検体配列）を、取得部１１により選択して取得してもよい。これによって、様々な検体を組み合わせた検体群に関して、解析を行うことができる。
【００２２】
走査部１２は、前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合（１セットともいう）とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査する。
【００２３】
集積部１３は、前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定する。集積部１３による判定は、例えば、走査部１２による走査と並行して行うことができる。前記判定において、上流側の集合と下流側の集合とが前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止する。また、上流側の集合と下流側の集合とが前記集積条件を満たさない場合であって、上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合は、単独の集積集合とする。集合が追加されていない後者の集合は、単独の集合のままであるため、単独集合ともいう。前記集積集合化は、ブロック化ともいい、前記集積集合は、ブロックともいう。前記関係情報が連鎖不平衡の場合、前記集積集合は、例えば、連鎖不平衡ブロック（ＬＤブロック）ともいう。
【００２４】
このような集積集合化によって、前記検体群の位置間における前記関係情報の関係性が前記集積集合として表された、集積集合データが製造できる。集積集合化とは、例えば、ブロック化ということもできる。すなわち、本発明においては、各集合が順次、関係情報について関係性を示す集合である場合には、集合の追加によりブロック化され、また、関係情報について関係性を示す集合がない場合には、単独の集積集合としてブロック化される。このため、前記検体群の各位置について、前記関係情報に関して関係性を示す、集積集合というブロックごとに分けられたデータを生成することができる。前記集積集合データによれば、その集積集合のみで、前記関係情報に関して関連性を示す集合を、例えば、視覚的に容易に判断することができる。
【００２５】
出力部１４は、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記された集積集合データを出力する。前記データの出力は、例えば、後述するディスプレイ１０５への表示でもよいし、後述する通信デバイス１０６による前記通信回線網を介した前記外部機器への出力でもよい。
【００２６】
つぎに、図２に、製造装置１０のハードウエア構成のブロック図を例示する。製造装置１０は、例えば、ＣＰＵ（中央処理装置）１０１、メモリ１０２、バス１０３、入力装置１０４、ディスプレイ１０５、通信デバイス１０６、記憶装置１０７を含む。製造装置１０の各部は、それぞれのインターフェース（Ｉ／Ｆ）により、バス１０３を介して、相互に接続されている。
【００２７】
ＣＰＵ１０１は、製造装置１０の全体の制御を担うプロセッサであり、ＣＰＵには限定されず、他のプロセッサでもよい。製造装置１０において、ＣＰＵ１０１により、例えば、本発明のプログラムやその他のプログラムが実行され、また、各種情報の読み込みや書き込みが行われる。
【００２８】
製造装置１０は、例えば、バス１０３に接続された通信デバイス１０６により、通信回線網に接続でき、前記通信回線網を介して、例えば、外部機器とも接続できる。製造装置１０と、前記外部機器との接続方式は、特に制限されず、例えば、有線による接続でもよいし、無線による接続でもよい。前記有線による接続は、例えば、コードによる接続でもよいし、通信回線網を利用するためのケーブル等による接続でもよい。前記無線による接続は、例えば、通信回線網を利用した接続でもよいし、無線通信を利用した接続でもよい。前記通信回線網は、特に制限されず、例えば、公知の通信回線網を使用でき、前述と同様である。前記外部機器は、特に制限されず、例えば、データベース、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）、タブレット、スマートフォン等があげられる。
【００２９】
メモリ１０２は、例えば、メインメモリを含み、前記メインメモリは、主記憶装置ともいう。ＣＰＵ１０１が処理を行う際には、例えば、後述する補助記憶装置に記憶されている、本発明のプログラム等の種々のプログラム１０８を、メモリ１０２が読み込み、ＣＰＵ１０１は、メモリ１０２からデータを受け取って、プログラム１０８を実行する。前記メインメモリは、例えば、ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）である。メモリ１０２は、例えば、さらに、ＲＯＭ（読み出し専用メモリ）を含む。
【００３０】
記憶装置１０７は、例えば、前記メインメモリ（主記憶装置）に対して、いわゆる補助記憶装置ともいう。記憶装置１０７は、例えば、記憶媒体と、前記記憶媒体に読み書きするドライブとを含む。前記記憶媒体は、特に制限されず、例えば、内蔵型でも外付け型でもよく、ＨＤ（ハードディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ、ＭＯ、ＤＶＤ、フラッシュメモリー、メモリーカード等があげられ、前記ドライブは、特に制限されない。記憶装置１０７は、例えば、記憶媒体とドライブとが一体化されたハードディスクドライブ（ＨＤＤ）も例示できる。記憶装置１０７には、例えば、前述のように、プログラム１０８が格納され、前述のように、ＣＰＵ１０１を実行させる際、メモリ１０２が、記憶装置１０７から動作プログラム１０８を読み込む。また、記憶装置１０７は、例えば、製造装置１０に入力される情報、製造装置１０により得られる情報等が記憶されてもよい。記憶装置１０７は、例えば、前述した集積条件、後述する連結条件等の各種条件を記憶してもよい。
【００３１】
入力装置１０４は、例えば、スキャナー、タッチパネル、キーボード等である。ディスプレイ１０５は、例えば、ＬＥＤディスプレイ、液晶ディスプレイ等があげられる。
【００３２】
つぎに、本実施形態の製造方法について、一例として、図３のフローチャートを用いて説明する。本実施形態の製造方法は、例えば、図１および図２の製造装置１０を用いて実施できる。なお、本実施形態の製造方法は、製造装置１０の使用には限定されない。
【００３３】
まず、前記取得工程により、前記参照配列と、前記検体群の複数の検体配列とを取得する（Ｓ１０１）。前記工程は、例えば、製造装置１０の取得部１１により実行できる。
【００３４】
つぎに、前記走査工程により、前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査する（Ｓ１０２）。前記工程は、例えば、製造装置１０の走査部１２により実行できる。
【００３５】
ここで、図４に、前記参照配列および前記検体群の検体配列の概略を示す。図４に示す各配列は、実際の生物の塩基配列ではなく、説明のために設定した２０塩基長の疑似塩基配列である。
【００３６】
図４（Ａ）において、「参照配列」の横方向の並び（行）は、塩基が連続する塩基配列であり、連続する位置に対応する塩基を丸で示し、丸中に、塩基の種類（Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ）を示す。また、「位置」は、参照配列の連続する位置であり、上流側から通し番号（１〜２０）を付している。「検体配列１〜５」は、検体群に含まれる５検体の検体配列である。そして、「検体配列１〜５」の横方向の並び（行）は、前記参照配列の連続する位置（１〜２０）のそれぞれに対応するように塩基が連続する塩基配列であり、連続する位置に対応する塩基を丸で示す。図４（Ａ）において、検体配列の塩基の種類は省略する。図４（Ａ）において、検体配列１〜５は、同じ位置の塩基をそれぞれまとめて１つの集合となる。すなわち、図４（Ａ）の場合、例えば、位置１の集合は、検体１、２、３、４、および５の配列における位置１の縦方向の塩基の並び（列）で表される。「集合」は、例えば、「セット」ともいう。
【００３７】
「上流側から下流側」とは、特に制限されず、例えば、配列における５’側から３’側の方向である。本発明は、これには制限されず、例えば、前記検体群の検体配列について、任意で、いずれか一方の末端側を上流側とし、他方の末端側を下流側と設定してもよい。また、「上流側から下流側」とは、一方向に向かっての走査であることを意味するものであって、走査の開始位置は、何ら制限されない。つまり、走査は、例えば、上流側の末端（位置１）から行われてもよいし、途中の位置から行われてもよい。図４においては、一例として、配列の５’末端側である左側を上流側、配列の３’末端側である右側を下流側とし、末端からの走査として説明する。
【００３８】
図４（Ｂ）に、前記検体群の検体配列の各集合における変異パタンの概略を示す。図４（Ｂ）は、前記検体配列の各集合について、前記参考配列の同じ位置の塩基に対して変異を示す塩基を斜線の丸で示している。つまり、位置１の場合、参照配列の塩基は「Ａ」であるため、前記検体群の検体配列について、位置１の塩基が「Ａ」以外の変異塩基である場合、その塩基を、変異の存在を示す斜線の丸で示す。このように、位置１のセットは、検体１〜３は、参照配列と同じ塩基が記載された丸となり、検体４および５が斜線丸となる変異パタンとして表される。このような変異パタンを、前記走査によって、上流側から下流側に向かって、各集合について順次抽出していく。
【００３９】
つぎに、前記集積工程は、前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定する。前記判定においては、前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を、単独の集積集合とする。前記集積工程は、例えば、製造装置１０の集積部１３により実行できる。
【００４０】
具体的には、まず、任意の上流側の集合（ｎ）をセットし（Ｓ１０３）、隣接する下流側の集合（ｎ＋１）をセットする（Ｓ１０４）。そして、上流側の集合（ｎ）と下流側の集合（ｎ＋１）とが集積条件を満たすか否かを、判定する（Ｓ１０５）。前記集積条件を満たす場合（ＹＥＳ）、上流側の集合（ｎ）に下流側の集合（ｎ＋１）を追加して、複数の集合を含む集積集合とする（Ｓ１０６）。続いて、さらに下流側に隣接する集合がある場合（Ｓ１０７、ＹＥＳ）は、その下流側の集合（ｎ＋２）をセットし（Ｓ１０４）、同様の処理を繰り返す。そして、さらに下流側に隣接する集合がない場合（Ｓ１０７、ＮＯ）には、下流側の集合の追加を中止し、終了する（ＥＮＤ）。
【００４１】
一方、集合条件を満たさない場合（Ｓ１０５、ＮＯ）には、下流側の集合（ｎ＋１）の追加を中止（Ｓ１０８）する。そして、さらに下流側に隣接する集合がある場合（Ｓ１０９、ＹＥＳ）は、追加を中止した下流側の集合を新たな上流側の集合としてセットし（Ｓ１１０）、さらに下流側の隣接する集合（ｎ＋２）をセットして（Ｓ１０４）、同様の処理を繰り返す。また、下流側の集合（ｎ＋１）の追加を中止し（Ｓ１０８）、且つ、さらに下流側に隣接する集合がない場合（Ｓ１０９、ＮＯ）は、追加を中止した下流側の集合を単独の集積集合として（Ｓ１１１）、終了する（ＥＮＤ）。このように、前記集積工程によって、上流側の集合と下流側の集合とが前記集積条件を満たす限りは、連続して集合を追加していき、複数の集合を含む集積集合を生成し（ブロック化）、前記集積条件を満たさなくなった時点で、下流側の集合の追加が中止される。そして、追加が中止されると、新たに下流側の集合が起点となって、さらに下流側の集合の集積集合化が行われる。
【００４２】
前記集積条件は、特に制限されず、例えば、前記関係情報の種類、前記関係情報について検出したい関係性の程度によって、適宜設定できる。前記集積条件としては、例えば、共通条件があげられる。前記共通条件は、例えば、上流側の集合の変異パタンと下流側の集合の変異パタンとの対比において、上流側の集合と下流側の集合の両方で変異を示す検体の個数が閾値以上、とする条件である。前記個数は、特に制限されず、例えば、２個、３個等、任意に設定できる。前記個数は、例えば、相対的に大きい程、前記関係情報の関係性が厳しく検出され、相対的に小さい程、前記関係情報の関係性が緩く検出される。
【００４３】
ここで、さらなる具体例として、図５に、図４（Ｂ）に示す変異パタンの走査における集積集合化の例を示す。本例において、前記共通条件は、一例として、上流側の集合の変異パタンと下流側の集合の変異パタンとの対比において、上流側の集合と下流側の集合の両方で変異を示す検体の個数が閾値（２個）以上、とする。
【００４４】
図５に示すように、上流側から下流側に向かって集合の変異パタンを走査した場合、位置１の集合に対して位置２の集合は、検体４および５において、同様に変異を示していることから、前記共通条件（閾値が２個）を満たす。そして、続く位置３のセットも、検体４および５において、同様に変異を示していることから、前記共通条件を満たす。したがって、位置１の集合に対して、位置２の集合および位置３の集合が追加され、集積集合化される。一方、次の位置４の集合は、検体５のみが変異を示すことから、前記共通条件を満たしていない。このため、位置１〜３を含む集積集合への、位置４の集合の追加は中止される。そして、新たに位置４の集合が上流側の集合としてセットされるが、変異を示す検体の個数が１個であるため、前記共通条件を満たさず、単独の集積集合となる。つぎに、位置５の集合が、新たな上流の集合としてセットされ、これに対して位置６の集合は、検体３、４、５において、同様に変異を示していることから、前記共通条件を満たす。このため、位置５の集合に位置６の集合が追加され、集積集合化される。以下、各位置において、同様に集積集合化の処理が行われる。このようにして、図５に示すように、前記検体群の検体配列について、位置１〜２０において、前記関係情報の関係性を示す集積集合化が行われる。
【００４５】
前記共通条件は、例えば、隣接する上流側の集合と下流側の集合との間のみについて設定された条件でもよいし、集積集合に含まれる全ての集合と、その下流側の集合とのそれぞれについて設定された条件でもよい。
【００４６】
前記共通条件を厳しく設定した場合、例えば、実際には関連性のある集合間に、他の変異が挿入されることによって、前記共通条件を満たさないとして、上流側の集合に関連性のある下流側の集合が追加されない可能性がある。そこで、前記集積条件は、例えば、前記共通条件とあわせて、さらに留保条件を含んでもよい。前記留保条件は、特に制限されず、例えば、前記上流側の集合に対して前記下流側の集合が前記共通条件を満たさない場合、それよりも下流側において前記共通条件を満たす集合の位置と、前記上流側の集合の位置との距離を、閾値以下とする条件である。前記距離は、前記共通条件を満たすセット間の距離（セット間のギャップ）であり、例えば、２塩基、１塩基等である。
【００４７】
本実施形態の製造方法として、前記留保条件を使用する例を、図６のフローチャートに示す。図６のフローチャートは、特に示さない限り、図３のフローチャートと同様である。図６に示すように、上流側の集合（ｎ）と下流側の集合（ｎ＋１）とが集積条件を満たすか否かの判定（Ｓ１０５）において、前記集積条件を満たさない場合（Ｓ１０５、ＮＯ）、さらに、前記留保条件を満たすか否かを判定する（Ｓ２０１）。そして、前記留保条件を満たす場合（Ｓ２０１、ＹＥＳ）は、前記上流側の集合（ｎ）に前記下流側の集合（ｎ＋１）を追加して、複数の集合を含む集積集合とする（Ｓ１０６）。一方、前記留保条件を満たさない場合（Ｓ２０１、ＮＯ）は、下流側の集合（ｎ＋１）の追加を中止し（Ｓ１０８）、以下、同様にして処理を行う。
【００４８】
ここで、さらなる具体例として、図７に、図４（Ｂ）に示す変異パタンの走査における集積集合化の例を示す。本例において、前記共通条件は、一例として、上流側の集合の変異パタンと下流側の集合の変異パタンとの対比において、上流側の集合と下流側の集合の両方で変異を示す検体の個数が閾値（２個）以上、とし、前記留保条件は、一例として、前記下流側の集合が前記共通条件を満たさない場合に、それよりも下流側において前記共通条件を満たす集合の位置と、前記上流側の集合の位置との距離を、閾値（１塩基）以下、とする。つまり、前記共通条件を満たさない塩基数を、閾値（１塩基）とする。
【００４９】
前記共通条件のみを使用した場合、前記図５に示すように、２０塩基長の配列について、１２個の集積集合が生成される。しかしながら、例えば、位置３と位置５とは、別々の集積集合となっているが、その変異パタン自体は、非常に共通性が高い。このため、前記共通条件のみによると、位置４の集合の変異パタンによって、位置３の集合と位置５の集合との関連性が除外されていると考えられる。このような場合、前記留保条件をさらに使用することで、位置３と位置５との関連性を拾い上げ、同じ集積集合とすることができる。すなわち、図７に示すように、位置４の集合は、位置３の集合に対して前記共通条件を満たしていないが、それより下流の位置５の集合は、位置３の集合に対して前記共通条件を満たしており、集合間の距離は、位置４の１塩基であり、前記留保条件を満たす。このため、位置１〜３の集積集合に、位置４のセットが留保集合として追加され、さらに、位置５および６も追加され、位置１〜６を含む集積集合を生成できる。図７において、検体配列の下における両方向矢印は、前記留保条件によって追加された前記共通条件を満たす位置同士の関係を示す。
【００５０】
前記集積工程の後、出力工程により、例えば、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記された集積集合データが出力されてもよい。前記集積集合データは、例えば、視覚的に示されるデータである。
【００５１】
前述のように、前記集積条件を厳しく設定することによって、例えば、互いに関係性の高い変異位置を含んだ集積集合を得ることができる。この場合、例えば、多数の小規模な集積集合が生成されると考えられる。一方、集積条件を緩く設定することによって、例えば、互いの関係性が低い変異位置をも含む集積集合を得ることができる。この場合、例えば、少数の大規模な集積集合が生成されると考えられる。このため、例えば、前記集積条件の閾値を連続的に変更しながら、同じ検体群に対する集積集合化を、複数回にわたって実行することにより、集積集合の規模と、関係性の精度（解像度）が連続的に異なった、前記集積条件ごとの複数の集積集合の結果を得ることができる。前記集積条件ごとの複数の集積集合を、例えば、積層的（層状・レイヤー状ともいう）、または、再帰的（入れ子状）に重ねることによって、構造化した集積集合を表示することも可能である。前記構造化した集積集合は、例えば、集積条件の変更に伴う集合境界の情報も併せ持たせることができる。
【００５２】
［実施形態２］
本実施形態は、図１に示すように、さらに連結部１５を有する製造装置１０と、連結工程を有する製造方法について、例示する。
【００５３】
前記実施形態１のような集積集合化を行った場合、本来であれば、単一となるはずの集積集合が、別の集積集合の挿入によって分断され、分断された範囲ごとに、複数の別々の集積集合が生成される可能性がある。例えば、前述の図７には、検体１〜５の検体群の配列から、１から８までの集積集合が生成されている。しかし、これを検体３〜５のみに着目してみると、図１２に示すように、太線で囲む位置は変異を有するが、位置７〜９、１７、１８、および２０は変異を有さない。このため、検体３〜５のみの検体群を想定すると、集積集合２、３は、生成されないことになる。さらに、検体３〜５の検体群の場合、位置７〜位置９は含まれないため、位置６と位置１１とが、位置１０を介して、前記留保条件を満たしている。このため、位置７の集積集合２、位置８の集積集合３、位置９（および位置１０）の集積集合４によって、本来、単一となる集積集合が、集積集合１と集積集合５とに分断されると解される。このため、さらに、別の集積集合の挿入により分断された前述のような集積集合間を連結することによって、例えば、複数の集積集合によって構成される、より大きな範囲における関係情報の関連性を抽出することが可能になる。本実施形態においては、連結部１５または前記連結工程を有することによって、このようなことが可能になる。
【００５４】
本実施形態の製造装置１０において、連結部１５は、集積部１３で得られた集積集合に関して、隣接しない集積集合間が連結条件を満たすか否かを判定し、前記連結条件を満たす場合、集積集合間を連結集合とする。このような連結集合化によって、例えば、前記集積集合データを、さらに、集積集合間における前記関係情報の関係性が表されたデータとすることができる。
【００５５】
本実施形態の製造方法において、前記連結工程は、前記連結工程で得られた集積集合に関して、隣接しない集積集合間が連結条件を満たすか否かを判定し、前記連結条件を満たす場合、集積集合間を連結集合とする。前記連結工程は、例えば、製造装置１０において連結部１５によって実行できる。
【００５６】
前記連結条件は、特に制限されず、例えば、上流側の集積集合の下流側末端の集合と、下流側の集積集合の上流側末端の集合とが、前記集積条件を満たす、とする条件があげられる。
【００５７】
ここで、具体例として、図８に、図４（Ｂ）に示す集積集合に対する連結集合化の例を示す。本例において、前記連結条件における前記共通条件は、一例として、上流側の集合の変異パタンと下流側の集合の変異パタンとの対比において、上流側の集合と下流側の集合の両方で変異を示す検体の個数が閾値（２個）以上、とする。
【００５８】
図８に示すように、集積集合１と集積集合５との間には、集積集合２〜４が介在している。しかし、集積集合１の下流側の末端である位置６の集合と、集積集合５の上流側の末端である位置１１の集合とは、検体配列３、４、５において変異を有し、前記共通条件を満たす。このため、集積集合１と集積集合５とは、連結集合として連結できる。また、集積集合４と集積集合８との間においても同様であり、連結集合として連結できる。図８において、検体配列の上における線は、前記連結条件を満たす集積集合同士、より具体的には、前記連結条件を満たす位置同士の関係を示す。
【００５９】
前記連結条件は、この他にも、例えば、両集積集合（２つの集積集合）を跨がる全変異位置の対が集積条件を満たす、とする条件があげられる。具体例をあげると、例えば、集積集合１は、位置１、２、３、４、５、６を含み、集積集合５は、位置１１、１２を含むことから、前記対とは、位置１と１１、位置１と１２、位置２と１１、位置２と１２等の全て組合せのことを意味する。そして、これらの全ての組合せの対が、前記集積条件を満たすとする、条件の例である。例えば、前述のように、上流側の末端と下流側の末端のみで判定する場合、生成される連結集合の上流側と下流側とでは、前記集積条件を満たさない形態も生じ得るが、全ての対とすることで、連結するか否かをより厳しく判定できるため、生成される連結集合の上流側と下流側とで、前記集積条件を満たさない可能性を低減できる。
【００６０】
［実施形態３］
本実施形態は、例えば、前記検体群の検体情報として、前記検体配列の他に、さらに属性情報を利用する形態である。
【００６１】
本実施形態においては、前記検体群の検体情報として、前記検体配列の他に、さらに属性情報を含む。前記属性情報の種類は、特に制限されず、例えば、疾患等の形質情報、人種情報、性別情報、年齢情報等である。前記疾患の形質情報は、例えば、疾患の有無、疾患に関連する値等である。遺伝子における変異、連鎖不平衡等は、その属性と関連性を示す可能性があることが知られている。このため、本実施形態によれば、前述の実施形態のように、集合の変異パタンから、核酸情報についての関係性を集積集合化、さらに任意で連結集合化するにあたって、属性情報を加味することによって、属性と変異との関連についてのさらなる解析が可能となる。
【００６２】
本実施形態の製造装置１０において、集積部１３は、前記集積条件と属性条件とを使用して、集積集合化を行う。前記属性条件は、例えば、集積集合における集合パタンの分布と目的の属性の分布との相関関数が最大、とする条件である。また、本実施形態の製造方法において、前記集積工程は、前記集積条件と属性条件とを使用して、集積集合化を行う。この工程は、例えば、製造装置１０の集積部１３により実行できる。
【００６３】
また、本実施形態の製造装置１０において、連結部１５は、前記連結条件と属性条件とを使用して、連結集合化を行う。前記属性条件は、例えば、集積集合における変異パタンの分布と目的の属性の分布との相関関数が最大、とする条件である。本実施形態の製造方法において、前記連結工程は、前記連結条件と属性条件とを使用して、連結集合化を行う。この工程は、例えば、製造装置１０の連結部１５により実行できる。
【００６４】
前述の各実施形態では、各位置の核酸情報を用いて集積集合化を行っているが、本実施形態においては、前述のように、属性情報を利用して集積集合化を行うこともできる。つまり、例えば、別途に設定した評価関数（エネルギー関数）を最適化するように、集積集合の境界を決定することも可能である。前記評価関数として、例えば、 ある集積集合内での各検体の変異パタンと、前記集積集合内での各検体の形質情報との間の相関（関係）関数を設定し、その相関関数の値が高くなるように集積集合化を行うことによって、特定の形質に関係する変異位置の集積集合を検出することができる。その際には、前記集積条件に、生成される集積集合と形質との間の相関（関係）を評価する条件が、追加される。このような形態によれば、前記検体群の変異パタンのみに基づいて集積集合化するのではなく、生成される集積集合と形質との間の相関関係が高くなるように、集積集合と集積集合との境界を決定できる。つまり、変異パタン間の関係性、形質情報間の関連性に加え、前者と後者との関連性をも考慮された集積集合化が可能になる。
【００６５】
検体群には、例えば、ある疾患の形質について、陽性（罹患）の検体と、陰性（健常）の検体とが含まれる可能性がある。一方、変異パタンのみによる集積集合化は、例えば、連鎖不平衡の関連性を反映しているが、これには形質が反映されていない。このため、例えば、集積集合化を利用して、形質Ｘと連鎖不平衡との関連を解析する場合、変異パタンのみによる集積集合の結果では、形質との関連を正確に推定できない可能性が考えられる。このため、形質と連鎖不平衡との関連性の解析等を前提とする場合には、本実施形態のように、さらに検体群の各検体の情報として、検体配列と形質情報とを紐付けて使用することが好ましい。そして、得られる集積集合において、各検体の変異パタンの分布と、各検体の形質（例えば、疾患Ｘに罹患）の分布との関連性を示す相関係数が、最大となるように、集積集合化を行うことが好ましい。このような形態によれば、疾患Ｘに罹患している検体の変異パタンが重み付けされた集積集合化が可能になる。このため、得られた集積集合の結果に基づけば、例えば、新規の検体が、同様の変異パタンであれば疾患Ｘに罹患する可能性があると推定できる。
【００６６】
前記形質情報としては、前述のように、特に制限されず、例えば、名義的属性（例えば、大小関係が定義されない属性）、および数値的属性（例えば、大小関係が定義される連続的または離散的な属性）等の設定が可能である。
【００６７】
また、形質と相関するように集積集合化を行い、各集積集合内の変異パタンの分布から、変異パタンの差異に基づいて、前記検体群を、類似する変異パタンとなる部分群に分類してもよい。そして、その部分群ごとに、部分群の中では、特定の形質の値と特定の変異パタンの頻度とが、高くなるように設定することもできる。このようにすれば、例えば、新規の検体について、以下のような評価が可能である。すなわち、前記新規検体が、形質情報が未知であり、且つ、集積集合内に含まれる特定の変異位置と同じ変異が既知である場合である。この場合、前記新規検体の変異パタンと各部分群の変異パタンとの関連度を評価することにより、各部分群に含まれる既存の検体の形質情報に基づいて、前記新規の検体がどのような形質の特性を有するかを、変異パタンのみから推定することが可能になる。
【００６８】
［実施形態４］
本実施形態は、例えば、得られた集積集合データを可視化する形態である。
【００６９】
前述の各実施形態によって得られる集積集合データは、例えば、可視化したデータとして出力することができる。この可視化データの例を、図を用いて説明する。図９および１０に、可視化した集積集合データの一例を示す。なお、各図に示す各配列は、実際の生物の塩基配列ではなく、説明のために設定した疑似塩基配列である。また、各図は、関係情報を連鎖不平衡とし、その関係性は、２つの変異位置での変異パタン間のカイ二乗値に相当する指標で評価した例とする。
【００７０】
図９において、左端および右端の各列の番号は、１０検体の検体番号（１−１０）であり、検体番号の横方向の情報は、各検体配列の各位置における塩基情報（変異）であり、検体の下の横方向の情報は、参照配列の各位置における核酸情報である。参照配列の塩基情報は、〇の中に文字で示されており、一方、検体配列の塩基情報は、参照配列と異なる変異のみ、〇の中に文字で示されている。なお、図９において、参照配列は、全配列ではなく、エクソン領域において検体が変異を示している変異位置のみを対象として示している。前記参照配列の下の横方向の情報は、染色体の位置情報であり、染色体の位置情報と参照配列の塩基情報とを結ぶ線は、参照配列の各位置について、染色体における実際の物理位置との対応を示す。
【００７１】
図９において、１０検体の配列において、縦方向で分断される矩形領域が、それぞれ集積集合（例えば、連鎖連鎖不平衡ブロックともいう）を表す。各矩形領域の上部における複数の曲線は、それぞれの集積集合間が関係することを示す。前記曲線は、例えば、色の濃淡、線の太さ、線の種類等によって、関係の強弱を表すこともできる。前記関係は、例えば、前記連結集合の関係である。前記曲線で接続された一方の集積集合は、それに含まれる全ての集合が、他方の集積集合との間によって、直接または間接的に連結していることを示す。そして、それらを接続する曲線を辿ることによって、例えば、直接または間接的に連結している集積集合（連結集合）を検索することができる。具体例として、例えば、図９の場合、集積集合１、３、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、および１７は、曲線を辿って相互に連結されている。つまり、図９においては、前記集積集合群が存在する染色体の範囲内にある単独の変異位置から構成される連結集合も同時に表示している。このため、例えば、ゲノム全域を処理する場合には、このような連結集合が複数出力されてもよい。
【００７２】
図９の樹形図において、左端の検体番号をつなぐ木構造は、検体１−１０の検体群における、変異パタンに基づいた部分群への分類を表す。すなわち、この樹形図において、線によって連結された検体が、部分群となる。具体例として、例えば、検体１と６は、最も小さい部分群となり、検体１、６、２、８、５、および９は、より大きな部分群となる。
【００７３】
図９において、検体群の前記集積集合の上段には、さらに、集積集合を矩形領域で表し、且つ、矩形領域を結ぶ直線の組合せ（ネットワークの経路）によって、集積集合間の関係を示している。この直線は、前述した関係性を示す曲線に対応するが、上流から下流側に向かって、曲線の組合せが重複しないように、線の色、太さ、形状を変えることによって、関係性を表している。すなわち、例えば、上流側から、集積集合を連結する曲線をたどっていくと、「集積集合１→７→１１→１３→１５→１７」の組合せが抽出される。この曲線を使用済みと仮定すると、つぎに、「集積集合３→７→１２」の組合せが抽出される。同様に組合せに使用された曲線を除外すると、「集積集合３→１０→１３」、「集積集合１１→１４→１６」という組み合わせが抽出される。これらの各組合せを、それぞれ線の形態を変えて表記したのが、上段の情報である。また、線の形態は、ネットワークの経路の長さに応じて、決定してもよく、同じネットワークに含まれる線は、同じ色で示される。また、ネットワークの経路は、例えば、任意の条件によって、それを構成する直線の本数を限定してもよい。
【００７４】
つぎに、図１０について説明する。なお、図１０において、図９と同様の表記については、説明を省略する。図１０は、さらに、互いに位置的に重複するものの、集積集合間の関係を示す曲線では直接にも間接的にも連結していない集積集合群を同時に表示した例である。例えば、図１０において、集積集合２５、２７、３０、および、３３は、同じ種類の線で直接または間接的に連結されており、それによって、これらの集積集合間の関係が示されている。集積集合１、３、４、６、８、１２、１３、１４，１５、１６、１７、１９、２１、２２、２４、および２６も、同様に、それぞれ関係している集積集合間が、同じ種類の線で連結されている。前記２つの集積集合群は、例えば、互いに位置的に重複するものの、集積集合間の関係を示す曲線によっては直接にも間接的にも連結していない、と読み取ることができる。
【００７５】
［実施形態５］
本実施形態は、例えば、前述した各実施形態において得られる集積集合データの利用形態について例示する。なお、以下の説明において、「配列の変異パタン」とは、検体等の変異を含む配列を意味し、前述の各実施形態における「集合における検体間の変異パタン」とは別の意味である。
【００７６】
ＤＮＡ配列の変異パタンは、個人情報に該当するために、それ自体の授受および収集には制約が存在する。しかしながら、全ての状況において、個人を特定するような精度または形式で、配列の変異パタンを必要としているとは限らない。そうすると、解析において、例えば、複数の変異位置での変異パタンの分類情報、すなわち、厳密な一致ではなく類似した配列の変異パタンを複数含む部分群（変異および形質情報について関連性を示す複数の検体を含む群）の情報を用いる場合、個々の配列の変異パタンではなく、各部分群とどのような関係になっているかの情報のみがあれば十分であると考えられる。したがって、情報を受け渡しする実施者が、それぞれ、既知配列の変異パタンを参照できる場合、例えば、ある評価対象の検体（評価用検体）について、各部分群との関連に関する情報を算出した結果のみを授受することによって、評価用検体の配列の変異パタンそのものの直接の授受を回避することができる。
【００７７】
授受する情報の対象である前記評価用検体について、前記部分群内の検体の配列の変異パタンそのものではなく、例えば、同じ部分群内における変異の頻度を集計した配列プロファイル（変異プロファイル）を生成し、前記評価用検体と前記部分群（複数の参照用検体を含む）との関連付けを、同プロファイルを介して行うことも可能である。ここで「参照用検体」は、前述の各実施形態に示す参照配列ではなく、前記部分群を構成する検体をいう。
【００７８】
また、前記評価用検体に対して、例えば、最も関連性の高い単一の部分群（１つの部分群）を特定して、その情報を授受することも可能である。前記評価用検体について、前記参照用検体の部分群との関連付けの情報が特定することで、例えば、前記評価検体の情報として、関連性のある前記部分群の変異パタンと、それに付随する属性情報（変異パタンと疾患に関連する形質との関係性等）を授受することもできる。そして、それ自体は個人情報には該当しないため、制限を回避可能である。
【００７９】
単一の変異パタンのみから構成される部分群の情報の場合、個人情報として判別が可能となってしまう。このため、例えば、検体群の部分群は、特定の個人の変異パタンと類似した変異パタンを含むものの、複数の構成要素を含み、部分群内での配列プロファイル（変異プロファイル、変異パタン）のみでは、実際にどのような変異パタンを形成しているかが判別できない状態（匿名化）にする必要がある。
【００８０】
また、受け渡しする実施者が利用できる情報として、例えば、前記部分群内の検体の配列の変異パタンそのものを共有（公開）してもよいが、これに変えて、部分群ごとの部分群変異パタン（部分群配列プロファイルまたは部分群変異プロファイルともいう）を共有（公開）してもよい。これによって、実施者は、例えば、前記評価用検体と前記参照用検体の部分群との関連付けを、前記部分群変異パタン（前記部分群変異プロファイル）を介して行うことも可能である。前記部分群変異パタンは、例えば、同じ部分群に含まれる参照用配列の変異パタンから生成することができる。
【００８１】
実施者は、例えば、予め共有（公開）されている複数の検体を参照用検体として、前述した実施形態に基づいて部分群に分類し、その分類した結果を「鍵」として設定してもよい。そして、前記参照用検体とは別に設定した評価用検体に関する前記鍵による変換情報（各分類群との関連性の情報）のみを授受してもよい。受け取った前記変換情報は、前記鍵（参照検体の部分群への分類）を用いて、一定範囲内で元の変異情報を絞り込むことが可能である。その際に、前記参照用検体およびその部分群への分類情報は、複数の実施者の間において秘匿して共有、あるいは、公開して共有が可能である。また、前述した評価用検体は、例えば、参照用検体に含まれる検体でもよい。
【００８２】
図１１に、前記図８で例示した５検体を前記参照用検体とし、３つの部分群Ａ〜Ｃへ分類した例を示す。図１１の各配列において、斜線の丸は、参照配列とは異なる変異であることを示す。図１１において、１段目は、参照配列を示し、４段目は、評価用検体の配列の変異パタンを示す。２段目は、前記図８と同様の参照用検体の配列の変異パタンを、部分群Ａ、Ｂ、Ｃごとに示す。そして、３段目は、各部分群Ａ、Ｂ、Ｃのそれぞれの部分群変異パタン（変異プロファイル）Ａ、Ｂ、Ｃを示す。部分群変異パタンＡ、Ｂ、Ｃは、それぞれ、部分群内での変異の和集合、すなわち、同じ部分群に含まれるいずれかの検体で変異が有るか否かの情報として示す。ここでは、単純化のために、各変異位置での変異の有無に注目して部分群変異パタンを生成した例とする。すなわち、部分群Ａの部分群変異パタンＡの場合、検体１または２のいずれかが変異を示す位置が、斜線丸で表記された変異プロファイルとなっている。
【００８３】
複数の実施者の間において、例えば、２段目の部分群の情報または３段目の部分群変異パタン（変異プロファイル）を予め共有しておけば、４段目の評価用検体の配列の変異パタンについて、部分群Ａ、Ｂ、Ｃに含まれる参照用検体の配列の変異パタンのいずれかとの関連性の情報、または、部分群変異パタンＡ、Ｂ、Ｃのいずれかとの関連性の情報を得ることができる。その情報のみを授受することにより、前記評価用検体の配列の変異パタンおよびそれに付随する属性情報を共有することが可能になる。ここで、変異パタンＡ〜Ｃは、参照用検体のいずれとも一致しないために、個人情報には該当しないことから、情報の授受について制限を回避できる。
【００８４】
［実施形態６］
本実施形態のプログラムは、前記本発明の製造方法を、コンピュータ上で実行可能なプログラムである。または、本実施形態のプログラムは、例えば、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されてもよい。前記記録媒体としては、特に限定されず、例えば、前述のような記憶媒体等があげられる。
【００８５】
以上、実施形態を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解し得る様々な変更をすることができる。
【００８６】
＜付記＞
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
取得部、走査部、および集積部を含み、
前記取得部は、
参照配列と、検体群の複数の検体配列とを取得し、
前記参照配列は、連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記検体配列は、前記検体群に含まれる各検体の検体配列であり、前記参照配列の連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記走査部は、
前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査し、
前記集積部は、
前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定し、
前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、
前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、
上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を、単独の集積集合とし、
前記集積条件は、位置間の任意の関係情報に関する変異パタンの共通性に基づく条件であり、
前記集積部の集積集合化によって、前記検体群の位置間における前記関係情報の関係性が前記集積集合として表された、集積集合データが製造される、ことを特徴とする集積集合データの製造装置。
（付記２）
前記集積条件は、共通条件であり、
前記共通条件は、上流側の集合の変異パタンと下流側の集合の変異パタンとの対比において、前記上流側の集合と前記下流側の集合との両方で変異を示す検体の個数が閾値以上、とする条件である、付記１記載の製造装置。
（付記３）
前記集積条件は、さらに、留保条件を含み、
前記留保条件は、前記上流側の集合に対して前記下流側の集合が前記共通条件を満たさない場合、それよりも下流側において前記共通条件を満たす集合の位置と、前記上流側の集合の位置との距離を、閾値以下とする条件である、付記２に記載の製造装置。
（付記４）
さらに出力部を含み、
前記出力部は、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記された集積集合データを出力する、付記１から３のいずれかに記載の製造装置。
（付記５）
さらに連結部を含み、
前記連結部は、
隣接しない集積集合間が連結条件を満たすか否かを判定し、
前記連結条件を満たす場合、集積集合間を連結集合とし、
前記連結条件は、上流側の集積集合の下流側末端の集合と、下流側の集積集合の上流側末端の集合とが、前記集積条件を満たす、とする条件であり、
前記連結部の連結集合化によって、前記集積集合データを、さらに、集積集合間における前記関係情報の関係性が表されたデータとする、付記１から４のいずれかに記載の製造装置。
（付記６）
さらに出力部を含み、
前記出力部は、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記され、前記連結集合が連結線で表記された集積集合データを出力する、付記５に記載の製造装置。
（付記７）
前記集積部は、複数の異なる集積条件に基づいて、複数の集積集合化を行う、付記１から６のいずれかに記載の製造装置。
（付記８）
前記位置間の任意の関係情報が、連鎖不平衡である、付記１から７のいずれかに記載の製造装置。
（付記９）
前記検体群の検体情報として、前記検体配列の他に、属性情報を含み、
前記集積部は、
前記集積条件と属性条件とを使用して、集積集合化を行い、
前記属性条件は、集積集合における集合パタンの分布と目的の属性の分布との相関関数が最大、とする条件である、付記１から８のいずれかに記載の製造装置。
（付記１０）
前記検体群の検体情報として、前記検体配列の他に、属性情報を含み、
前記連結部は、
前記連結条件と属性条件とを使用して、連結集合化を行い、
前記属性条件は、集積集合における変異パタンの分布と目的の属性の分布との相関関数が最大、とする条件である、付記５から９のいずれかに記載の製造装置。
（付記１１）
取得工程、走査工程、および集積工程を含み、
前記取得工程は、
参照配列と、検体群の複数の検体配列とを取得し、
前記参照配列は、連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記検体配列は、前記検体群に含まれる各検体の検体配列であり、前記参照配列の連続する位置のそれぞれに対応して核酸情報が並んだ配列であり、
前記走査工程は、
前記検体群の検体配列について、各位置の核酸情報を、それぞれまとめて１つの集合とし、上流側から下流側に向かって、各位置の集合について、前記参照配列の核酸情報に対する変異の有無を示す変異パタンを走査し、
前記集積工程は、
前記走査において、上流側の集合と下流側の集合とが集積条件を満たすか否かを、順次判定し、
前記集積条件を満たす場合、上流側の集合に下流側の集合を追加して、複数の集合を含む集積集合とし、
前記集積条件を満たさない場合、下流側の集合の追加を中止し、
上流側の集合に追加されず、且つ、下流側の集合が追加されない集合を、単独の集積集合とし、
前記集積条件は、位置間の任意の関係情報に関する変異パタンの共通性に基づく条件であり、
前記集積工程の集積集合化によって、前記検体群の位置間における前記関係情報の関係性が前記集積集合として表された、集積集合データが製造される、ことを特徴とする集積集合データの製造方法。
（付記１２）
前記集積条件は、共通条件であり、
前記共通条件は、上流側の集合の変異パタンと下流側の集合の変異パタンとの対比において、前記上流側の集合と前記下流側の集合との両方で変異を示す検体の個数が閾値以上、とする条件である、付記１１記載の製造方法。
（付記１３）
前記集積条件は、さらに、留保条件を含み、
前記留保条件は、前記上流側の集合に対して前記下流側の集合が前記共通条件を満たさない場合、それよりも下流側において前記共通条件を満たす集合の位置と、前記上流側の集合の位置との距離を、閾値以下とする条件である、付記１２に記載の製造方法。
（付記１４）
さらに出力工程を含み、
前記出力工程は、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記された集積集合データを出力する、付記１１から１３のいずれかに記載の製造方法。
（付記１５）
さらに連結工程を含み、
前記連結工程は、
隣接しない集積集合間が連結条件を満たすか否かを判定し、
前記連結条件を満たす場合、集積集合間を連結集合とし、
前記連結条件は、上流側の集積集合の下流側末端の集合と、下流側の集積集合の上流側末端の集合とが、前記集積条件を満たす、とする条件であり、
前記連結工程の連結集合化によって、前記集積集合データを、さらに、集積集合間における前記関係情報の関係性が表されたデータとする、付記１１から１４のいずれかに記載の製造方法。
（付記１６）
さらに出力工程を含み、
前記出力工程は、前記検体群の検体配列の位置に対して、前記集積集合がブロックとして表記され、前記連結集合が連結線で表記された集積集合データを出力する、付記１５に記載の製造方法。
（付記１７）
前記集積工程は、複数の異なる集積条件に基づいて、複数の集積集合化を行う、付記１１から１６のいずれかに記載の製造方法。
（付記１８）
前記位置間の任意の関係情報が、連鎖不平衡である、付記１１から１７のいずれかに記載の製造方法。
（付記１９）
前記検体群の検体情報として、前記検体配列の他に、属性情報を含み、
前記集積工程は、
前記集積条件と属性条件とを使用して、集積集合化を行い、
前記属性条件は、集積集合における集合パタンの分布と目的の属性の分布との相関関数が最大、とする条件である、付記１１から１８のいずれかに記載の製造方法。
（付記２０）
前記検体群の検体情報として、前記検体配列の他に、属性情報を含み、
前記連結工程は、
前記連結条件と属性条件とを使用して、連結集合化を行い、
前記属性条件は、集積集合における変異パタンの分布と目的の属性の分布との相関関数が最大、とする条件である、付記１５から１９のいずれかに記載の製造方法。
（付記２１）
付記１１から２０のいずれかに記載の製造方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラム。
（付記２２）
付記２１記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の方法によれば、前述のようなピラミッド状の解析とは異なり、検体群の配列について、上流側から下流側に向かって、各変異位置の集合の変異パタンを走査し、集合間が連鎖不平衡に関する集積条件を満たすか否かによって、前記連鎖不平衡であることを示す集合を集積集合化（ブロック化）できる。つまり、例えば、連鎖不平衡である変異位置の集合が連続して検出された場合は、それらを集積し、連鎖不平衡ではない変異位置の集合が検出された場合には、集積を停止する。このようにして、順次、各変異位置の集合間において一定の連鎖不平衡を有するもの同士がブロック化された集積集合データを得ることができる。このため、例えば、変異位置が増加しても、順次、集積集合化していくことが容易に可能であり、また、集積集合化によって、検体群の位置間における連鎖不平衡の関係性を視覚化することもできる。このため、本発明によれば、例えば、連鎖不平衡をはじめとする様々な関係情報について、検体群における位置間の関係性を容易に判断できる。
【符号の説明】
【００８８】
１０    製造装置
１１    取得部
１２    走査部
１３    集積部
１４    出力部
１５    走査部
【図１】
2020202810.tif 000003
【図２】
2020202810.tif 000004
【図３】
2020202810.tif 000005
【図４】
2020202810.tif 000006
【図５】
2020202810.tif 000007
【図６】
2020202810.tif 000008
【図７】
2020202810.tif 000009
【図８】
2020202810.tif 000010
【図９】
2020202810.tif 000011
【図１０】
2020202810.tif 000012
【図１１】
2020202810.tif 000013
【図１２】
2020202810.tif 000014