(57)【要約】【課題】アムロジピンベシル酸塩の苦味を抑制するための新たな方法を提供することである。【解決手段】シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含み、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して０.１モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤を提供する。また、アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合する工程を含み、シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法を提供する。さらには、アムロジピンベシル酸塩とβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたアムロジピンベシル酸塩含有溶液を得る工程を含み、β-シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩含有医薬組成物の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含み、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して０.１モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤。
【請求項２】
シクロデキストリン及び／又はその誘導体がβ−シクロデキストリン及びその誘導体である、請求項１に記載の苦味抑制剤。
【請求項３】
β-シクロデキストリンの誘導体がヒドロキシプロピル化β-シクロデキストリンである、請求項１又は２に記載の苦味抑制剤。
【請求項４】
アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合する工程を含み、シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法。
【請求項５】
シクロデキストリン及び／又はその誘導体がβ−シクロデキストリン及びその誘導体である、請求項４に記載の苦味抑制方法。
【請求項６】
β-シクロデキストリンの誘導体がヒドロキシプロピル化β-シクロデキストリンである、請求項４又は５に記載の苦味抑制方法。
【請求項７】
アムロジピンベシル酸塩とβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたアムロジピンベシル酸塩含有溶液を得る工程を含み、β-シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩含有医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が内服用液体製剤である、請求項７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法及びアムロジピンベシル酸塩含有医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進国では国民の高齢化により、高齢者の高血圧症や狭心症などが増加している。しかし、高齢者にとっては過度な血圧降下は好ましくないことから、血圧降下剤の慎重投与が必要である。そのため、作用が穏やかなこと、持続性を有している点などから、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が高齢者の高血圧症に対する第一選択薬となっており、なかでも、アムロジピンベシル酸塩が多用されている。しかし、カルシウム拮抗作用を有するアムロジピンベシル酸塩は、極めて苦い味を有する。そのため、この苦味を抑制するためには、甘味剤、香料などを添加することによるマスキング、あるいは胃溶性高分子又は腸溶性高分子等のコーティング剤により薬物をコーティングする方法が必要であった。アムロジピンベシル酸塩を含有する医薬組成物としては、フィルムコーティング錠や素錠、口腔内崩壊錠などが知られている。また、その他にカラギーナンを用いることでベシル酸アムロジピンの苦味を隠蔽することが提案されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００８−４４８７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、アムロジピンベシル酸塩は苦味が強く、甘味剤や香料によるマスキングでは、多量の甘味剤や香料を使用しなければならなかった。また、錠剤などのコーティングによるマスキングではコーティング剤の被覆量が多くなり、薬物の溶出性が低下することや、錠剤が大きくなってしまうなどの問題があった。そのため、甘味剤や香料によるマスキングや錠剤などのコーティングでは、アムロジピンベシル酸塩の苦味を十分に抑制できないという課題があった。
【０００５】
よって、本発明は、アムロジピンベシル酸塩の苦味を抑制するための新たな方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合することにより、アムロジピンベシル酸塩の苦味が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含み、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して０.１モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤。
［２］シクロデキストリン及び／又はその誘導体がβ−シクロデキストリン及びその誘導体である、［１］に記載の苦味抑制剤。
［３］β-シクロデキストリンの誘導体がヒドロキシプロピル化β-シクロデキストリンである、［１］又は［２］に記載の苦味抑制剤。
【０００７】
［４］アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合する工程を含み、シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法。
［５］シクロデキストリン及び／又はその誘導体がβ−シクロデキストリン及びその誘導体である、［４］に記載の苦味抑制方法。
［６］β-シクロデキストリンの誘導体がヒドロキシプロピル化β-シクロデキストリンである、［４］又は［５］に記載の苦味抑制方法。
［７］アムロジピンベシル酸塩とβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたアムロジピンベシル酸塩含有溶液を得る工程を含み、β-シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩含有医薬組成物の製造方法。
［８］上記医薬組成物が内服用液体製剤である、［７］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
カプセルや錠剤の形態のようにアムロジピンベシル酸塩の外側を被覆することで苦味を遮断する技術とは異なるアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法及びそれに使用する苦味抑制剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に記載する本発明の説明は、代表的な実施形態や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に限定されるものではない。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は「〜」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
【００１０】
本発明は、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含む、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤を提供する。
【００１１】
アムロジピンは、高血圧及び他の医学的適応症の治療用に開発されたカルシウムチャネル拮抗剤である。その化学名は、３−エチル−５−メチル−（＋−）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−ｌ，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレートである。アムロジピンはモノベンゼンスルホナート塩、すなわちアムロジピンベシル酸塩として市販されている。アムロジピンベシル酸塩は苦味を有する。アムロジピンは、ジヒドロピリジン系化合物である。ジヒドロピリジン系のカルシウムチャネル拮抗剤としては、アムロジピンの他に、ニフェジピンやニカルジピンがある。
【００１２】
シクロデキストリン（本明細書中で「ＣＤ」と表記する場合がある）は、別名環状オリゴ糖といい、環状のα−１，４−グルカンであり、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼが澱粉等のα−１，４−グルカンに作用することにより、その分子内転移反応によって生成される。その重合度は主として６、７、８であり、それぞれα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤと呼ばれる。
【００１３】
本発明において、「苦味」とは、口腔内や咽頭部で感じる苦味や渋みを含む不快な違和感を総称するものである。本明細書において「苦味を抑制する」「苦味抑制」とは、苦味物質が口腔内に存在する場合に感じる苦味が、抑制、低減、隠ぺいまたはマスキングされることをいい、苦味と共に渋みを含む不快な違和感が抑制、低減、隠ぺいまたはマスキングされることを含んでもよい。「抑制」は、「苦味抑制剤」を使用しない場合に比較して、使用した場合に口腔内で感じる「苦味」が、いくらか減少することをいい、苦味を全く感じない場合や、ある程度感じるが患者にとって許容可能である場合を含んでもよい。本発明の苦味抑制剤は、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含み、アムロジピンベシル酸塩の苦味を抑制することができる。
【００１４】
本発明が提供するアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤は、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して、わずか０．１モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いるだけでも、苦味抑制効果を奏する。本発明の苦味抑制剤では、１モルのアムロジピンベシル酸塩に対して、０．１モル以上、０．２モル以上、０．５モル以上、１モル以上、２モル以上、３モル以上、４モル以上、５モル以上、１０モル以上、２０モル以上、２１モル以上、２２モル以上、２３モル以上、２４モル以上、２５モル以上、２６モル以上、２７モル以上、２８モル以上、２９モル以上、３０モル以上、あるいは４０モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることができる。
【００１５】
本発明の苦味抑制剤は、一実施態様において、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して３から５０モルのシクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる。１モルのアムロジピンベシル酸塩に対して、３モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることで、アムロジピンベシル酸塩の苦味が許容可能な程度に抑制されるためである。また、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して、５０モル以下のシクロデキストリン及び／又はその誘導体の添加であればコストが抑えられ、またアムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体との混合物を乾燥物としてもあまり嵩張らないためである。
【００１６】
本発明の苦味抑制剤は、好ましい実施態様において、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して３から５０モルのβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる。１モルのアムロジピンベシル酸塩に対して、３モル以上のβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることで、３モル以上のα-又はγ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いた場合と比較して、アムロジピンベシル酸塩の苦味が顕著に抑制されるためである。
【００１７】
本発明の苦味抑制剤は、別の好ましい実施態様において、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して、１０から４０モルのβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる。１モルのアムロジピンベシル酸塩に対して、１０モル以上のβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることで、１０モル以上のα-又はγ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いた場合と比較して、アムロジピンベシル酸塩の苦味が顕著に抑制されるためである。また、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して、４０モル以下のシクロデキストリン及び／又はその誘導体の添加であればコストが抑えられ、またアムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体との混合物を乾燥物としても嵩張らないためである。
【００１８】
本発明の苦味抑制剤の有効成分であるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、その種類に制限ないが、特にβ−ＣＤ及び／又はその誘導体が好ましい。β−ＣＤ及び／又はその誘導体は、アムロジピンベシル酸塩の苦味を抑制する効果が高いためである。好ましい一実施態様では、本発明の苦味抑制剤の有効成分であるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、β−ＣＤである。
【００１９】
本発明のシクロデキストリン誘導体としては、置換基として例えば炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基を有するもの、炭素数１〜２のアルキル基を有するもの、１〜２残基からなる糖類を有するものが挙げられ、具体的には、ヒドロキシプロピル化ＣＤ、ヒドロキシブチル化ＣＤ、メチル化ＣＤ、マルトシル化ＣＤ（分岐ＣＤ）などが挙げられる。本発明の苦味抑制剤の有効成分であるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、ヒドロキシプロピル化β−ＣＤであることができる。ヒドロキシプロピル化β−ＣＤは水への溶解性が高いためである。
【００２０】
シクロデキストリンは、立体的に見れば、いわば底のないバケツ様またはドーナツ状の構造をしており、空洞外部が親水性であるのに対し、空洞内部が疎水性を示すという特徴を有する。この特徴により、ＣＤは空洞内部に特定の有機分子（ゲスト分子）を包み込むように取込む現象（包接）を示し、包接複合体が形成される。一般にＣＤによるゲスト分子の包接は、シクロデキストリンの空洞のサイズ及びゲスト分子のサイズ又はゲスト分子の構造の一部のサイズが一致する場合に起こり得る。また、ＣＤ空洞内部は疎水性であるため、ゲスト分子が疎水性である場合の方が比較的包接されやすい傾向がある。
【００２１】
シクロデキストリンの中でも、β−ＣＤは生産量が多く安価であるため、最もよく利用されている。しかし、β−ＣＤは、α−ＣＤ及びγ−ＣＤに比較して、水溶解性が低いため、可溶化には不利であるといわれている。水溶解性を改良するために、例えばヒドロキシプロピル化β−ＣＤやメチル化β−ＣＤなどの誘導体が開発されている。γ−ＣＤは、３種類のＣＤの中で最も空洞が大きく、水溶解性が高い。α−ＣＤは、β−ＣＤやγ−ＣＤに比較して空洞内径が小さいため、包接するゲスト分子の大きさもβ−ＣＤやγ−ＣＤに比較して小さい分子が包接されると考えられている。
【００２２】
ゲスト分子全体がシクロデキストリンより明らかに大きいものでも包接による効果が観察される場合があり、ゲスト分子が部分的にでも、ホストＣＤの空洞にフィットすればよいと考えられる。ＣＤの包接能は、ホストＣＤとゲスト分子の化学的な相互作用により影響をうける。ホストＣＤとゲスト分子間の相互作用には、疎水作用、ファンデルワールス力、イオン−イオン相互作用、双極子相互作用、水素結合があり、これらの相互作用が協同的に機能していると考えられる。本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、１つのアムロジピン分子に対して、複数のＣＤ及び／又はその誘導体が作用していると考えられ、ＣＤ及び／又はその誘導体とアムロジピン分子の間には、包接以外にも、相互作用が存在すると考えられる。
【００２３】
本発明に用いるＣＤ及び／又はその誘導体は、結晶品、非結晶粉末品、シラップなどの形態のものを用いてもよい。また、ＣＤ及び／又はその誘導体以外に、それらの生成や調製の過程の副産物として含まれる、例えば、マルトオリゴ糖、その他糖質などを含有しているものを用いてもよい。
【００２４】
本発明により提供されるアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤は、水を含む溶媒中でアムロジピンベシル酸塩と混合することができる。ＣＤ又はその誘導体の包接作用は、ＣＤ又はその誘導体の水溶液の状態で生じるためである。
【００２５】
本発明により、アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合する工程を含み、シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法が提供される。
【００２６】
アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合する工程は、溶媒に、アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶解することにより実施することができ、アムロジピンベシル酸塩とシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、いずれを先に溶媒に添加し溶解してもよく、同時に添加し溶解してもよい。あるいは、アムロジピンベシル酸塩を溶媒に溶解したアムロジピンベシル酸塩溶液にＣＤを粉末状若しくは溶液として添加し、撹拌することで調製することもできる。溶媒は、殺菌水や精製水、エタノールのような一価アルコール、グリセロールのような多価アルコール及びそれらの混合物から選択することができる。アムロジピンベシル酸塩の溶解度を高めるために、アムロジピンベシル酸塩をエタノール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの有機溶媒に先ず溶解し、次に水と混合することができる。ＣＤの溶解度を高めるため、アムロジピンベシル酸塩とＣＤ及び／又はその誘導体を加えた溶媒を、加熱撹拌することができる。加熱撹拌する際、例えば温度６０〜８５℃に溶媒を加熱することができる。
【００２７】
本発明の苦味抑制方法では、１モルのアムロジピンベシル酸塩に対して、０．１モル以上、０．２モル以上、０．５モル以上、１モル以上、２モル以上、３モル以上、４モル以上、５モル以上、１０モル以上、２０モル以上、２１モル以上、２２モル以上、２３モル以上、２４モル以上、２５モル以上、２６モル以上、２７モル以上、２８モル以上、２９モル以上、３０モル以上、あるいは４０モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体を混合することができる。本発明の苦味抑制方法では、一実施態様において、シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して３から５０モルとすることができる。また、別の実施態様において、シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して１０から４０モルとすることができる。
【００２８】
本発明の苦味抑制方法に用いられるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、その種類に特に制限ないが、特にβ−ＣＤ及び／又はその誘導体が好ましい。β−ＣＤ及び／又はその誘導体は、アムロジピンベシル酸塩の苦味を抑制する効果が高いためである。
【００２９】
本発明の苦味抑制方法では、好ましい一実施態様において、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して、３から５０モルのβ−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることができる。１モルのアムロジピンベシル酸塩に対して、３モル以上のβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることで、３モル以上のα-又はγ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いた場合と比較して、アムロジピンベシル酸塩の苦味が顕著に抑制されるためである。
【００３０】
本発明の苦味抑制方法では、別の好ましい一実施態様において、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して、１０から４０モルのβ−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることができる。１モルのアムロジピンベシル酸塩に対して、１０モル以上のβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることで、１０モル以上のα-又はγ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いた場合と比較して、アムロジピンベシル酸塩の苦味が顕著に抑制されるためである。
【００３１】
本発明により苦味が抑制されたアムロジピンベシル酸塩溶液は、凍結乾燥または噴霧乾燥などの乾燥工程を経て粉末化することができる。
【００３２】
本発明により提供されるアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法について、苦味抑制の評価は、パネラーによる官能評価試験及び／又は機器測定（味認識装置、味覚センサー）により実施することができる。苦味マスキングに関し、官能検査の結果と味覚センサー出力は高く相関しており、味覚センサーは苦味マスキングを検知可能であることが示されている（Ono et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 100:1935-1943, 2011）。
【００３３】
本発明により、アムロジピンベシル酸塩とβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたアムロジピンベシル酸塩含有溶液を得る工程を含み、β-シクロデキストリン及び／又はその誘導体はアムロジピンベシル酸塩１モルに対して０．１モル以上とする、アムロジピンベシル酸塩含有医薬組成物の製造方法が提供される。
【００３４】
アムロジピンベシル酸塩とβ-シクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたアムロジピンベシル酸塩含有溶液を得る工程は、上記のアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法と同様の方法で実施することができ、同様の溶媒を用いることができる。
【００３５】
本発明により提供される医薬組成物の製造方法では、上記のアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法と同様のモル比で、アムロジピンベシル酸塩及びシクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることができる。
【００３６】
本発明の製造方法により製造されたアムロジピンベシル酸塩含有医薬組成物は、ＣＤの他に、必要に応じて薬学的に許容可能な添加剤を含むことができる。薬学的に許容可能な添加剤として、賦形剤、分解剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑剤、香味料、甘味料又は可溶化剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より具体的には、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、並びにポリエチレングリコールである。本発明の製造方法により製造された医薬組成物は、顆粒、粉末、被覆錠剤、マイクロカプセル、シロップ、ドライシロップ、エリキシル、懸濁液、エマルション、またはドロップなどいずれの形態で用いてもよい。
【００３７】
本発明の製造方法により製造されたアムロジピンベシル酸塩含有医薬組成物は、アムロジピンベシル酸塩が治療効果及び／又は予防効果を奏する疾患を患っているか若しくは患っていることが疑われる対象の治療剤または予防剤として用いることができる。具体的には、高血圧症・狭心症治療薬として用いることができる。投与の対象は、ヒトを含む哺乳動物である。
【００３８】
一実施態様では、本発明の製造方法により製造された医薬組成物は内服用液体製剤であることができる。本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、本発明の製造方法では、ＣＤはアムロジピンベシル酸塩の分子自体に作用し苦味をマスキングすると考えられ、液状でも苦味が抑制されており、内服用液体製剤としても、患者は苦味を感じにくい。内服用液体製剤は、用量調節も容易である。したがって、本発明の一実施態様によれば、嚥下能力が低下している患者に対しても投与でき、また、容易に用量調節ができるため高齢者への慎重投与に適した、アムロジピンベシル酸塩含有内服用液体製剤を提供することができる。アムロジピンベシル酸塩の臨床用量はアムロジピン換算で２．５ｍｇ〜１０ｍｇ（１日１回投与）である。高齢者や嚥下障害のある患者にとって服用量が少ない方が服用は容易であることから、内服用液体製剤中のアムロジピンベシル酸塩濃度は、少なくとも０．３４７ｍｇ／ｍＬ（アムロジピン換算で０．２５ｍｇ／ｍＬ）とすることが好ましい。
【実施例】
【００３９】
以下の例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。本明細書において特に記載の無い場合は「％」は質量％を意味し、また「固形分」当たりの割合（含有量）や「固形分」の含有割合（濃度）に言及した場合には、固形成分の質量に基づいて定められた割合を意味するものとする。
【００４０】
〔実施例１：アムロジピンベシル酸塩の不快な苦味の抑制〕
超純水にそれぞれ終濃度が１０ｍＭ、０．５ｍＭになるように塩化カリウム、アムロジピンベシル酸塩を溶解し、これをアムロジピンベシル酸塩溶液とした。ここに、終濃度が０〜２０ｍＭとなるようにα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ又はヒドロキシプロピル化β−ＣＤ（HP-β-CD）を加えて完全に溶解させた。
【００４１】
アムロジピンベシル酸塩溶液の苦味を、味認識装置「ＳＡ４０２Ｂ」（株式会社インテリジェントセンサーテクノロジー製）および苦味センサーＡＣ０を用いてＣＰＡ（Change of Membrane Potential by Absorption）値（ｍＶ）を測定することにより行った。アムロジピンベシル酸塩溶液のＣＤ添加による苦味抑制効果は、ＣＰＡ相対値により評価した。ＣＤ濃度が０ｍＭの溶液のＣＰＡ値を１００％とし、１０ｍＭ塩化カリウムのみの溶液のＣＰＡ値を０％とした場合の、各ＣＤ添加濃度におけるＣＰＡ相対値を表１に示した。ＣＰＡ相対値は、3回の測定データの平均値である。ＣＰＡ相対値が高いほど苦味が強いことを示すため、表１に示した相対値が低いほど、ＣＤ添加による苦味抑制効果が高いことを示す。
【００４２】
【表１】
2020019731.tif 000002
【００４３】
表１に示すように、アムロジピンベシル酸塩溶液のＣＰＡ相対値に比べて、各種ＣＤの添加によりＣＰＡ相対値が低減されており、その効果は添加濃度に依存していた。特に、β−ＣＤを添加した場合により良好な苦味低減効果が見られた。
【００４４】
〔実施例２：β−ＣＤによるアムロジピンベシル酸塩の不快な苦味の抑制〕
実施例１の方法で調製したアムロジピンベシル酸塩溶液に、終濃度が０−０．１ｍＭとなるようにβ−ＣＤを溶解した。
上記で調製した溶液のＣＰＡ相対値は、味認識装置および苦味センサーＡＣ０を使用して実施例１の方法で実施した。結果を表２に示す。
【００４５】
【表２】
2020019731.tif 000003
このように、０．５ｍＭアムロジピンベシル酸塩溶液に対して、添加するβ−ＣＤが等モル以下の場合にも苦味低減効果を確認した。
【００４６】
〔実施例３：内服液の製造例〕
製造例１：アムロジピンベシル酸塩０．３４７ｍｇ／ｍＬ
１．精製水７０ｍＬに、アムロジピンベシル酸塩３４．７ｍｇを溶解する。
２．アムロジピンベシル酸塩水溶液に、β−ＣＤ６８１ｍｇを溶解する。
３．上記混合液に香料を加え、更に精製水を加えて１００ｍＬとする。
製造例１の内服液は、苦味が抑制され、医薬品として許容できる味である。
【００４７】
製造例２：アムロジピンベシル酸塩１．７３ｍｇ／ｍＬ
１．精製水７０ｍＬに、アムロジピンベシル酸塩１７３ｍｇを溶解する。
２．アムロジピンベシル酸塩水溶液に、ヒドロキシプロピル化β−ＣＤ１８．５ｇを溶解する。
３．上記混合液に香料を加え、更に精製水を加えて１００ｍＬとする。
製造例２の内服液は、苦味が非常に抑制され、医薬品として許容できる味である。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β-シクロデキストリンを有効成分として含み、アムロジピンベシル酸塩１モルに対して１０モルから５０モルの範囲のβ-シクロデキストリンが用いられる、内服用液体製剤中のアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制剤。
【請求項２】
アムロジピンベシル酸塩１モルに対して２０モルから５０モルの範囲のβ-シクロデキストリンが用いられる、請求項１に記載の苦味抑制剤。
【請求項３】
アムロジピンベシル酸塩とβ-シクロデキストリンとを溶媒中で混合する工程を含み、β-シクロデキストリンはアムロジピンベシル酸塩１モルに対して１０モルから５０モルの範囲とする、内服用液体製剤中のアムロジピンベシル酸塩の苦味抑制方法。
【請求項４】
アムロジピンベシル酸塩１モルに対して２０モルから５０モルの範囲のβ-シクロデキストリンが用いられる、請求項３に記載の苦味抑方法。
【請求項５】
アムロジピンベシル酸塩とβ-シクロデキストリンとを溶媒中で混合して、苦味を低減させたアムロジピンベシル酸塩含有溶液を得る工程を含み、β-シクロデキストリンはアムロジピンベシル酸塩１モルに対して１０モルから５０モルの範囲とする、アムロジピンベシル酸塩を含有する内服用液体製剤の製造方法。
【請求項６】
アムロジピンベシル酸塩１モルに対して２０モルから５０モルの範囲のβ-シクロデキストリンが用いられる、請求項５に記載の内服用液体製剤の製造方法。