(57)【要約】【課題】硬化後の空隙率が低い硬組織補修用組成物及び硬組織補修用キットを提供する。【解決手段】モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）を含む硬組織補修用組成物であって、硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が３.５累積％以上である硬組織補修用組成物；並びに、この硬組織補修用組成物に含まれるモノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）の各成分が、任意の組合せで３つ以上に分割されて収容された部材を有する硬組織補修用キット。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）を含む硬組織補修用組成物であって、
硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が３.５累積％以上である硬組織補修用組成物。
【請求項２】
造影剤（Ｘ）をさらに含む請求項１又は２に記載の硬組織補修用組成物。
【請求項３】
硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が１０〜６５累積％である請求項１〜３の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【請求項４】
硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が２０〜６０累積％である請求項１〜３の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【請求項５】
重合体粉末（Ｂ）が、アスペクト比１.１０以上１.９０以下の重合体粉末（Ｂ−ｘ）を含み、重合体粉末（Ｂ）全体のアスペクト比が１.１１以上１.８０以下である請求項１〜５の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【請求項６】
モノマー（Ａ）が、（メタ）アクリレート系単量体である請求項１〜６の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【請求項７】
重合体粉末（Ｂ）が、（メタ）アクリレート系重合体粉末である請求項１〜７の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【請求項８】
モノマー（Ａ）１０〜４５質量部、重合体粉末（Ｂ）５４.９〜８０質量部、重合開始剤（Ｃ）０.１〜１０質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）及び造影剤（Ｘ）０〜７０質量部を含む請求項１〜８の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の硬組織補修用組成物に含まれるモノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）の各成分が、任意の組合せで３つ以上に分割されて収容された部材を有する硬組織補修用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硬化後の空隙率が低い硬組織補修用組成物及び硬組織補修用キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、骨、軟骨等の硬組織と人工関節との固定用の骨セメント、骨粗しょう症治療用等に用いる骨充填剤、人工骨材料等として、様々な硬組織補修用組成物が検討されてきている。例えば、ポリメチルメタクリレート、メチルメタクリレート、及び過酸化ベンゾイル（重合開始剤）を含む組成物、（メタ）アクリレート、リン酸カルシウム等の無機フィラー、及び有機過酸化物を含む組成物等が検討されてきている（例えば特許文献１）。しかし、このような組成物は硬化時の発熱が大きく、患部組織に損傷を与える危険性が大きい。
【０００３】
この点を改良した硬組織補修用組成物として、例えば特許文献２には、（メタ）アクリレート（Ａ）、（メタ）アクリレート重合体（Ｂ）及び特定の重合開始剤（Ｃ）を含む硬組織補修用組成物が開示されている。この組成物は硬化時の発熱が小さく、しかも作業性に優れている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平８−２２４２９４号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１/０６２２２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
硬組織補修用組成物を例えば人工関節と骨との固定に使用する場合、硬化前の軟塊状態の硬組織補修用組成物を髄腔内に埋植し、加圧及び変形させ、その後完全に硬化（重合）させる。
【０００６】
メチルメタクリレート（ＭＭＡ）と（メタ）アクリレート重合体を主成分とするアクリル系組成物は、生体組織への適合性、並びに、硬化物の破断歪み耐性や圧縮強度等の力学特性に優れている。しかし、組成物の調製の際に取り込まれた外部空気が硬化後も空隙としてそのまま残留してしまうと、力学特性が低下するおそれがある。一般に、埋植し、硬化（重合）させた硬組織補修用組成物には、通常、長期間に渡る歩行運動や生活活動による負荷が反復継続的に加えられる。したがって、硬化後の硬組織補修用組成物の空隙率が高いことは、患者の安全確保、及び、硬化後の組成物の寿命（耐用年数）の点から好ましくない。
【０００７】
近年の人工関節置換術においては、硬化後の硬組織補修用組成物の空隙率を低減することを目的として、硬組織補修用組成物の調製を減圧下で行う場合がある。しかし、この方法には、比較的高価な専用デバイスや減圧ライン等の設備が必要である。したがって、硬組織補修用組成物自体の特性を、空隙が残留しにくくなるように改善することが求められる。
【０００８】
すなわち本発明の目的は、硬化後の空隙率が低い硬組織補修用組成物及び硬組織補修用キットを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、硬組織補修用組成物の粒子全体のアスペクト比の累積比率を好適化することで、硬化後の組成物中の空隙率を低減できることを見出し、本発明の完成に至った。すなわち本発明は、以下の事項により特定される。
【００１０】
［１］モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）を含む硬組織補修用組成物であって、
硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が３.５累積％以上である硬組織補修用組成物。
【００１１】
［２］造影剤（Ｘ）をさらに含む［１］に記載の硬組織補修用組成物。
【００１２】
［３］硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が１０〜６５累積％である［１］又は［２］に記載の硬組織補修用組成物。
【００１３】
［４］硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が２０〜６０累積％である［１］又は［２］に記載の硬組織補修用組成物。
【００１４】
［５］重合体粉末（Ｂ）が、アスペクト比１.１０以上１.９０以下の重合体粉末（Ｂ−ｘ）を含み、重合体粉末（Ｂ）全体のアスペクト比が１.１１以上１.８０以下である［１］〜［４］の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【００１５】
［６］モノマー（Ａ）が、（メタ）アクリレート系単量体である［１］〜［５］の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【００１６】
［７］重合体粉末（Ｂ）が、（メタ）アクリレート系重合体粉末である［１］〜［６］の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【００１７】
［８］モノマー（Ａ）１０〜４５質量部、重合体粉末（Ｂ）５４.９〜８０質量部、重合開始剤（Ｃ）０.１〜１０質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）及び造影剤（Ｘ）０〜７０質量部を含む［１］〜［７］の何れかに記載の硬組織補修用組成物。
【００１８】
［９］［１］に記載の硬組織補修用組成物に含まれるモノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）の各成分が、任意の組合せで３つ以上に分割されて収容された部材を有する硬組織補修用キット。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、硬化後の空隙率が低い硬組織補修用組成物及び硬組織補修用キットを提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［モノマー（Ａ）］
本発明に用いるモノマー（Ａ）は特に制限されず、後述する重合開始剤（Ｃ）により重合可能なモノマーであれば良い。モノマー（Ａ）は、使用目的に応じて単官能モノマー、多官能モノマーの何れも使用できる。
【００２１】
モノマー（Ａ）としては、例えば、（メタ）アクリレート系単量体及びその他のビニル化合物を使用できる。中でも、人体への刺激が比較的低い点から（メタ）アクリレート系単量体が好ましい。本発明において「（メタ）アクリレート」は、アクリレート及びメタクリレートの総称である。また一般に、酸性基を有するモノマーは、硬組織への接着性が優れており、さらに後述する脱錯化剤として作用し、重合開始剤（Ｃ）としてアルキルボラン・アミン錯体を用いる場合に酸性基を有するモノマーを用いることで重合反応の開始を可能にすることもできる。したがって、例えば、酸性基を持たない（メタ）アクリレート系単量体に対して、酸性基を有するモノマーを適量併用して接着性を向上させることもできる。
【００２２】
酸性基を持たない単官能（メタ）アクリレート系単量体の具体例としては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸イソボルニル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、５−ヒドロキシペンチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１,２−ジヒドロキシプロピルモノ（メタ）アクリレート、１,３−ジヒドロキシプロピルモノ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステル；ジエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート等のポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレート；エチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、エチレングリコールモノエチルエーテル（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノアルキルエーテル（メタ）アクリレート等の（ポリ）アルキレングリコールモノアルキルエーテル（メタ）アクリレート；パーフルオロオクチル（メタ）アクリレート、ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸のフルオロアルキルエステル；γ−（メタ）アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、γ−（メタ）アクリロキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン等の（メタ）アクリロキシアルキル基を有するシラン化合物；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート等の複素環を有する（メタ）アクリレートが挙げられる。
【００２３】
酸性基を持たない多官能（メタ）アクリレート系単量体の具体例としては、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールジ（メタ）アクリレート、へキシレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリトールテトラ（メタ）アクリレート等のアルカンポリオールのポリ（メタ）アクリレート；ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート等のポリオキシアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレート；下記一般式（１）で表される脂環系又は芳香族ジ（メタ）アクリレート
【００２４】
【化１】
2020005969.tif 000002
（式（１）中、Ｒは水素原子又はメチル基であり、ｍ及びｎは各々独立して０〜１０の数であり、Ｒ１は、
【００２５】
【化２】
2020005969.tif 000003
のいずれかである）；
【００２６】
下記一般式（２）で表される脂環系又は芳香族エポキシジ（メタ）アクリレート
【００２７】
【化３】
2020005969.tif 000004
（式（２）中、Ｒ、ｎ及びＲ１は、前記式（１）中のＲ、ｎ及びＲ１と同じである）；
【００２８】
下記式（３）で表される分子中にウレタン結合を有する多官能（メタ）アクリレート
【００２９】
【化４】
2020005969.tif 000005
（式（３）中、Ｒは前記式（１）中のＲと同じであり、Ｒ２は、
【００３０】
【化５】
2020005969.tif 000006
のいずれかである。）；が挙げられる。
【００３１】
以上の例示化合物のうち、単官能（メタ）アクリレート系単量体としては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル等の（メタ）アクリル酸アルキル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、１,３−ジヒドロキシプロピルモノ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステル；トリエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート等のポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００３２】
以上の例示化合物のうち、多官能（メタ）アクリレート系単量体としては、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等の分子内にエチレングリコール鎖を有するジ（メタ）アクリレート；下記式（１）−ａで表される化合物
【００３３】
【化６】
2020005969.tif 000007
（式（１）−ａ中、Ｒ、ｍ及びｎは、前記式（１）中のＲ、ｍ及びｎと同じである）；
【００３４】
下記式（２）−ａで表される化合物
【００３５】
【化７】
2020005969.tif 000008
（式（２）−a中、Ｒは、前記式（１）中のＲと同じである）；
【００３６】
下記式（３）−ａで表される化合物
【００３７】
【化８】
2020005969.tif 000009
（式（３）−ａ中、Ｒは、前記式（１）中のＲと同じである）；
が好ましい。
【００３８】
これら（メタ）アクリレート系単量体は２種以上を併用しても良い。
【００３９】
酸性基を有するモノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸及びその無水物、１,４−ジ（メタ）アクリロキシエチルピロメリット酸、６−（メタ）アクリロキシエチルナフタレン１,２,６−トリカルボン酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｐ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｏ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−ｍ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−４−アミノサリチル酸、４−（メタ）アクリロキシエチルトリメリット酸及びその無水物、４−（メタ）アクリロキシブチルトリメリット酸及びその無水物、４−（メタ）アクリロキシヘキシルトリメリット酸及びその無水物、４−（メタ）アクリロキシデシルトリメリット酸及びその無水物、２−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、３−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、４−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、β−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンサクシネート、β−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンマレエート、β−（メタ）アクリロイルオキシエチルハイドロジェンフタレート、１１−（メタ）アクリロイルオキシ−１,１−ウンデカンジカルボン酸、ｐ−ビニル安息香酸等のカルボン酸基又はその無水物基を有するモノマー；（２−（メタ）アクリロキシエチル）ホスホリック酸、（２−（メタ）アクリロキシエチルフェニル）ホスホリック酸、１０−（メタ）アクリロキシデシルホスホリック酸等の燐酸基を有するモノマー；ｐ−スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等のスルホン酸基を有するモノマーが挙げられる。中でも、４−メタアクリロキシエチルトリメリット酸及びその無水物が好ましい。
【００４０】
これら酸性基を有するモノマーは２種以上を併用しても良い。また、酸性基を有するモノマーはカルシウム塩としても使用できる。
【００４１】
モノマー（Ａ）の配合量は、好ましくは１０〜４５質量部、より好ましくは２０〜４５質量部、特に好ましくは２５〜３６質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）である。上記各範囲の下限値は、塗布の容易性や操作性、骨組織内への侵入性等の物性発現の観点で意義がある。上限値は、接着強度、機械物性、靭性等の物性発現の観点、及び／又は、残留モノマー量及び／又は溶出モノマー量を低減できる観点で意義がある。モノマー（Ａ）が酸性基を有するモノマーを含む場合、酸性基を有するモノマーの量は、モノマー（Ａ）合計１００質量％に対して好ましくは０.００５〜３０質量％、より好ましくは０.０１〜２５質量％である。ただし、この酸性基を有するモノマーの使用は任意であり、本発明の硬組織補修用組成物は酸性基を有するモノマーを含んでいても良いし、含んでいなくても良い。
【００４２】
［重合体粉末（Ｂ）］
本発明に用いる重合体粉末（Ｂ）の種類は特に限定されないが、重合体粉末（Ｂ）を構成する単量体単位の一部又は全部が、先に説明したモノマー（Ａ）中の一部のモノマー又は全部のモノマーと同じ種類のモノマーに起因する単量体単位であることが好ましい。本発明において「重合体」は、単独重合体及び共重合体の総称である。重合体粉末（Ｂ）としては、例えば、（メタ）アクリレート系重合体及びその他のビニル系重合体を使用できる。中でも、（メタ）アクリレート系重合体が好ましい。
【００４３】
（メタ）アクリレート系重合体の具体例としては、ポリメチル（メタ）アクリレート、ポリエチル（メタ）アクリレート、メチル（メタ）アクリレート・エチル（メタ）アクリレート共重合体、メチル（メタ）アクリレート・ブチル（メタ）アクリレート共重合体、メチル（メタ）アクリレート・スチレン共重合体等の非架橋重合体；メチル（メタ）アクリレート・エチレングリコールジ（メタ）アクリレート共重合体、メチル（メタ）アクリレート・トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート共重合体、（メタ）アクリル酸メチルとブタジエン系モノマーとの共重合体等の架橋重合体及び部分的にカルシウム塩を形成している重合体が挙げられる。また、金属酸化物又は金属塩が非架橋重合体又は架橋重合体で被覆された有機・無機複合体であっても良い。
【００４４】
重合体粉末（Ｂ）は１種の重合体粉末を単独で用いても良いし、複数種の重合体粉末の混合物を用いても良い。
【００４５】
本発明において、硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体（重合体粉末（Ｂ）及びそれ以外の粉末粒子の合計１００累積％）におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率（％）は３.５累積％以上である。本発明における空隙率の低減効果は、主として、このアスペクト比が比較的小さい粉末粒子を適度な割合で含むことに起因して発現する。以下、この点について説明する。
【００４６】
一般に、重合体粉末（Ｂ）の分子構造は、モノマー（Ａ）の分子構造と類似しているので、重合体粉末（Ｂ）がモノマー（Ａ）に一部溶解する。したがって、その混合液は、重合反応に伴う増粘のみの場合と比較して速く増粘する。また、一般に混合液の粘性が高くなると成長ラジカル種同士の停止反応が起こりにくくなり、重合速度が速くなることとが知られている。これは、かご効果（Ｔｒｏｍｍｓｄｏｒｆｆ効果）と呼ばれている。
【００４７】
しかしながら、硬組織補修用組成物の増粘速度や重合速度が速い場合は、組成物の調製の際に取り込まれた外部空気が硬化前に抜けにくくなる。その結果、硬化後の組成物の空隙率が高くなってしまう場合がある。また、比容積が大きく隙間や空隙の多い粉末粒子を多量に用いた場合は、組成物を調製する際に組成物中に空隙が生じ易く、硬化後の組成物の空隙率が高くなってしまう場合がある。
【００４８】
一方、本発明においては、粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率（％）が適度に高い。すなわち、アスペクト比が小さい粉末粒子の割合が適度に高い。このアスペクト比が小さい粉末粒子は比容積があまり大きくなく、粉末中の隙間や空隙が少ない傾向にある。したがって、このアスペクト比が小さい粉末粒子の割合が高いと組成物を調製する際に空隙が生じにくく、その結果、硬化後の組成物の空隙率が低くなると考えられる。さらに、アスペクト比が小さい粉末粒子のうち、特にアスペクト比が小さい重合体粉末（アスペクト比１.００以上１.１０未満の重合体粉末（Ｂ−ｙ））は、アスペクト比が大きい重合体粉末（アスペクト比１.１０以上の重合体粉末（Ｂ−ｘ））と比べてモノマー（Ａ）に溶解しにくい傾向にある。したがって、その割合が高いと増粘速度や重合速度の促進作用が低減し、組成物中の気泡が硬化前に抜け易くなり、その結果、硬化後の組成物の空隙率が低くなると考えられる。
【００４９】
重合体粉末（Ｂ）は、例えば、アスペクト比が１.００以上１.１０未満の重合体粉末（Ｂ−ｙ）のみを含んでなるものであっても良いし、アスペクト比が１.１０以上の重合体粉末（Ｂ−ｘ）及びアスペクト比が１.００以上１.１０未満の重合体粉末（Ｂ−ｙ）を含んでなるものであっても良い。特に、アスペクト比が１.１０以上の重合体粉末（Ｂ−ｘ）及びアスペクト比が１.００以上１.１０未満の重合体粉末（Ｂ−ｙ）を含んでなることが好ましい。重合体粉末（Ｂ−ｘ）と重合体粉末（Ｂ−ｙ）を混合して重合体粉末（Ｂ）１００質量％を調製する場合、重合体粉末（Ｂ−ｘ）の配合量は、好ましくは４５質量％未満、より好ましくは１.５〜４０質量％、特に好ましくは３.０〜３０質量％である。重合体粉末（Ｂ−ｘ）の量が多過ぎると空隙率が高くなるおそれがある。重合体粉末（Ｂ−ｙ）の配合量は、好ましくは５５質量％以上、より好ましくは６０〜９８.５質量％、特に好ましくは７０〜９７.０質量％である。
【００５０】
本発明の硬組織補修用組成物は、重合体粒子（Ｂ）全体、又は粉末粒子全体におけるアスペクト比が１.００以上１.１０未満の粒子の累積比率（％）が所定の範囲に内にあることが好ましい。以下、累積比率について説明する。
【００５１】
重合体粉末（Ｂ）全体（１００累積％）におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の重合体粉末粒子（Ｂ−ｙ）の累積比率（％）は、好ましくは２０累積％以上、より好ましくは２０〜６０累積％である。アスペクト比が１.００以上１.１０未満の重合体粉末粒子（Ｂ−ｙ）の累積比率（％）が低過ぎると、空隙率が高くなるおそれがある。
【００５２】
本発明の硬組織補修用組成物は、重合体粉末（Ｂ）以外の粉末粒子を含む場合がある。その場合は、硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち、粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率（％）についても考慮することが好ましい。重合体粉末（Ｂ）以外の粉末粒子としては、例えば、後述する造影剤（Ｘ）、抗菌薬粒子（Ｙ）、重合開始剤（Ｃ）がある。なお後述のとおり、重合開始剤（Ｃ）は液体状であっても良いし、固体状（例えば粉末状）であっても良い。粉末状の重合開始剤は、重合体粉末（Ｂ）へ混合され、あるいは重合体粉末（Ｂ）に担持される。したがって、粉末状の重合開始剤は、重合体粉末（Ｂ）以外の粉末粒子に該当する。すなわち、硬組織補修用組成物に含まれる「粉末粒子全体」とは、重合体粉末（Ｂ）及び以上例示したような重合体粉末（Ｂ）以外の粉末粒子の全てを含むことを意味する。
【００５３】
硬組織補修用組成物に含まれる各成分のうち粉末粒子全体（重合体粉末（Ｂ）及びそれ以外の粉末粒子の合計１００累積％）におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率（％）は、望ましくは３.５累積％以上、好ましくは３.５〜７０累積％、より好ましくは１０〜６５累積％、特に好ましくは２０〜６０累積％である。アスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率（％）が低過ぎると、空隙率が高くなるおそれがある。
【００５４】
重合体粉末（Ｂ−ｘ）のアスペクト比は１.１０以上であり、好ましくは１.１０以上１.９０以下、より好ましくは１.１５以上１.８０以下である。
【００５５】
重合体粉末（Ｂ−ｙ）のアスペクト比は１以上１.１０未満であり、好ましくは１以上１.０５以下である。
【００５６】
重合体粉末（Ｂ）が重合体粉末（Ｂ−ｘ）及び重合体粉末（Ｂ−ｙ）を含む場合、重合体粉末（Ｂ）全体のアスペクト比は好ましくは１.１１以上１.８０以下、より好ましくは１.１５以上１.７５以下である。
【００５７】
以上説明したアスペクト比及び累積比率（％）の測定方法は、後述する実施例の欄に記載のとおりである。
【００５８】
重合体粉末（Ｂ）の重量平均分子量（すなわち一種の重合体を単独で用いた場合はその重合体の重量平均分子量、また２種以上の重合体の混合物を用いた場合は混合物全体の重量平均分子量）は、望ましくは４万〜６００万、好ましくは５万〜５００万、より好ましくは７.５万〜２００万、特に好ましくは７.５万〜８８万、最も好ましくは１０万〜４０万である。
【００５９】
重合体粉末（Ｂ）の体積平均粒径（すなわち一種の重合体粉末を単独で用いた場合はその重合体粉末の体積平均粒径、また２種以上の重合体粉末の混合物を用いた場合は混合物全体の体積平均粒径）は、望ましくは７〜１２０μｍ、好ましくは１０〜１１８μｍ、より好ましくは１５〜７７μｍである。
【００６０】
重合体粉末（Ｂ）の配合量は、好ましくは５４.９〜８０質量部、より好ましくは５６.７〜７３.７質量部、特に好ましくは５９.７〜７０.７質量部（成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計を１００質量部とする）である。
【００６１】
［重合開始剤（Ｃ）］
本発明に用いる重合開始剤（Ｃ）としては特に限定されず、公知の各種化合物を使用できる。中でも、有機過酸化物、有機ホウ素化合物が好ましく、有機ホウ素化合物が特に好ましい。
【００６２】
有機過酸化物として、例えば、ジアセチルパーオキサイド、ジイソブチルパーオキサイド、ジデカノイルパーオキサイド、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、スクシン酸パーオキサイド等のジアシルパーオキサイド類；ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ジ−２−エチルヘキシルパーオキシジカーボネート、ジアリルパーオキシジカーボネート等のパーオキシジカーボネート類；ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔｅｒｔ−ブチルネオデカネート、クメンパーオキシネオデカネート等のパーオキシエステル類；アセチルシクロヘキシルスルホニルパーオキシド等の過酸化スルホネート類が挙げられる。
【００６３】
有機過酸化物は、第３級アミン、又は、スルフィン酸もしくはそのアルカリ金属塩類及び第３級アミンと組み合わせてレドックス開始剤として使用しても良い。中でも、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）とＮ,Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）とＮ,Ｎ−ジヒドロキシエチル−ｐ−トルイジンが好適に使用される。
【００６４】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ,Ｎ−ジヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン等の第３級アミンは、モノマー（Ａ）にあらかじめ添加して使用することが好ましい。その添加量は、好ましくは５.０質量部以下、より好ましくは０.１〜３.０質量部、特に好ましくは０.２５〜２.６質量部である（モノマー（Ａ）と第３級アミンとの合計を１００質量部とする）。第３級アミンを使用すると室温下においても電子移動によってラジカル種が発生するので、加熱しなくても重合反応を容易に開始できる。
【００６５】
有機ホウ素化合物としては、例えば、トリアルキルホウ素、アルコキシアルキルホウ素、ジアルキルボラン、部分酸化トリアルキルホウ素、アルキルボラン・アミン錯体を使用できる。
【００６６】
トリアルキルホウ素の具体例としては、トリエチルホウ素、トリプロピルホウ素、トリイソプロピルホウ素、トリブチルホウ素、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素、トリイソブチルホウ素、トリペンチルホウ素、トリヘキシルホウ素、トリヘプチルホウ素、トリオクチルホウ素、トリシクロペンチルホウ素、トリシクロヘキシルホウ素等の炭素数が２〜８のアルキル基を有するトリアルキルホウ素が挙げられる。アルキル基は、直鎖状アルキル基、分岐状アルキル基、シクロアルキル基のいずれであっても良く、トリアルキルホウ素に含まれる３つのアルキル基は同一であっても異なっていても良い。
【００６７】
アルコキシアルキルホウ素の具体例としては、ブトキシジブチルホウ素等のモノアルコキシジアルキルホウ素、ジアルコキシモノアルキルホウ素が挙げられる。アルコキシアルキルホウ素が有するアルキル基と、そのアルコキシ基のアルキル部とは同一であっても異なっていても良い。
【００６８】
ジアルキルボランの具体例としては、ジシクロヘキシルボラン、ジイソアミルボランが挙げられる。ジアルキルボランが有する２つのアルキル基は同一であっても異なっていても良い。また、ジアルキルボランに含まれる２つのアルキル基は結合して単環構造あるいはビシクロ構造を形成していても良い。このような化合物としては、例えば９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナンがある。
【００６９】
部分酸化トリアルキルホウ素とは、トリアルキルホウ素の部分酸化物である。中でも、部分酸化トリブチルホウ素が好ましい。トリアルキルホウ素１モルに対して付加する酸素の量は、好ましくは０.３〜０.９モル、より好ましくは０.４〜０.６モルである。
【００７０】
アルキルボラン・アミン錯体の具体例としては、トリエチルボラン・ジアミノプロパン（ＴＥＢ−ＤＡＰ）、トリエチルボラン・ジエチレントリアミン（ＴＥＢ−ＤＥＴＡ）、トリ−ｎ−ブチルボラン・３−メトキシプロピルアミン（ＴｎＢＢ−ＭＯＰＡ）、トリ−ｎ−ブチルボラン・ジアミノプロパン（ＴｎＢＢ−ＤＡＰ）、トリ−ｓｅｃ−ブチルボラン・ジアミノプロパン（ＴｓＢＢ−ＤＡＰ）、メチルアミノエトキシジエチルボラン（ＭＡＥＤＥＢ）、メチルアミノエトキシジシクロヘキシルボラン（ＭＡＥＤＣＢ）及びこれらから誘導された誘導体が挙げられる。これらアルキルボラン・アミン錯体は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００７１】
アルキルボラン・アミン錯体が重合開始剤（Ｃ）として使用される場合、さらにモノマー（Ａ）と共に脱錯化剤を使用することが好ましい。明細書中で用いられる用語の「脱錯化剤」とは、アルキルボラン・アミン錯体からアルキルボランを遊離できる化合物を称し、そのアルキルボランの遊離によって重合反応の開始を可能にする。
【００７２】
適切な脱錯化剤としては、例えば、任意の酸、又は酸性基を有するモノマー（前述のモノマー（Ａ）として使用される酸性基を有するモノマー）を使用できる。好適な酸としては、ルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４等）、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸類、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ホスホン酸、ホスフィン酸、ケイ酸等）等が挙げられる。好適なカルボン酸類としては、一般式Ｒ−ＣＯＯＨで示されるものが挙げられ、この式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数２〜８のアルケニル基（好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基）、炭素数２〜８のアルキニル基（好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基）、又は炭素数６〜１０のアリール基（好ましくは炭素数６〜８のアリール基）を示す。Ｒにおけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は、直鎖状であっても良く、又は分枝状であっても良い。Ｒにおける脂肪族基は飽和であっても良く、又は不飽和であっても良い。Ｒにおけるアリール基は、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子等の置換基で置換されていても良く、無置換であっても良い。上記一般式で表されるカルボン酸の例示となる酸としては、アクリル酸、メタクリル酸、酢酸、安息香酸及びｐ−メトキシ安息香酸が挙げられる。酸性基を有するモノマーの具体例としては、前述のモノマー（Ａ）の項で述べたとおりであるが、中でも、４−メタアクリロキシエチルトリメリット酸及びその無水物が好ましい。
【００７３】
これら有機ホウ素化合物の中でも、トリブチルホウ素あるいは部分酸化トリブチルホウ素が好ましく、部分酸化トリブチルホウ素がより好ましい。トリブチルホウ素、部分酸化トリブチルホウ素を有機ホウ素化合物として用いた場合には、操作性が良くなるだけでなく、水分を有する生体に対して適切な反応性を有する傾向にある。また、トリブチルホウ素、部分酸化トリブチルホウ素を有機ホウ素化合物として用いた場合には、生体の様に水分が多い場所でも反応が開始し、反応が進むために、組成物と生体との界面においてモノマーが残存しにくく、そのため生体への為害性が極めて少ない。これら有機ホウ素化合物は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００７４】
有機ホウ素化合物は、さらに非プロトン性溶媒を含んでも良い。非プロトン性溶媒により、有機ホウ素化合物が希釈されると、発火性を有する有機ホウ素化合物の発熱性がより穏やかになり、発火性を抑制し、搬送時、保存時、混合時の取扱いが容易になる。また、急激な発熱を抑制できるので、極めて多量の硬組織補修用組成物を使用する場合でも、硬組織補修用組成物と接する組織へのダメージが少なくなる傾向にある。非プロトン性溶媒の１気圧における沸点は、通常３０℃〜１５０℃であり、好ましくは５０℃〜１２０℃である。沸点が上記範囲未満である場合には、搬送時あるいは保存中に重合開始剤から非プロトン性溶媒が揮発、飛散等してしまい、有機ホウ素化合物の発火抑制効果が低下してしまう傾向にある。また、沸点が上記範囲を超える場合には、本発明の硬組織補修用組成物から形成される硬化物への非プロトン性溶媒の残存が多くなり、硬化物の患部に対する接着強さ及び曲げ弾性率、引張り強さ、圧縮強度、曲げ強さ等の物性が乏しくなる傾向にある。
【００７５】
非プロトン性溶媒としては、有機ホウ素化合物と反応するヒドロキシ基、メルカプト基等の活性水素を含有する基を有さず、有機ホウ素化合物と均一な溶液を形成しうる溶媒が好ましい。
【００７６】
非プロトン性溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；フルオロベンゼン、１,１−ジクロロエタン、１,２−ジクロロエタン、いわゆるフロン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステルが挙げられる。これらの中でもペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和脂肪族炭化水素、エーテル、及びエステルが好ましく、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルがより好ましい。これら非プロトン性溶媒は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００７７】
非プロトン性溶媒の含有量は、有機ホウ素化合物１００質量部に対し、好ましくは３０〜８０質量部である。非プロトン性溶媒の含有量が上記範囲未満の場合には、十分な希釈効果が得られず、発熱あるいは発火の抑制効果が十分ではない傾向にある。一方、非プロトン性溶媒の含有量が上記範囲を超えてしまう場合には、重合開始剤（Ｃ）の重合開始能を低下させる傾向にある。
【００７８】
有機ホウ素化合物は、非プロトン性溶媒に加えて、又は非プロトン性溶媒に替えてアルコールを含んでも良い。有機ホウ素化合物にアルコールが添加されたことにより、有機ホウ素化合物による反応が重合活性を低下させることなくさらに穏やかになり、空気中で紙等に触れても焦げや発火を抑制しやすくなる傾向にある。
【００７９】
アルコールの１気圧における沸点は、通常６０℃〜１８０℃であり、好ましくは６０℃〜１２０℃である。沸点が上記範囲未満である場合には、搬送あるいは保存中に重合開始剤組成物から非プロトン性溶媒が揮発、飛散等してしまい、有機ホウ素化合物の発火抑制効果が低下してしまう傾向にある。また、沸点が上記範囲を超える場合には、本発明の硬組織補修用組成物の硬化時間が長くなる傾向にあり、硬化物の患部に対する接着強さ及び曲げ弾性率、引張り強さ、圧縮強度、曲げ強さ等の物性が乏しくなる傾向にある。
【００８０】
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びその異性体、ｎ−ブタノール及びその異性体、ｎ−ペンタノール及びその異性体、ｎ−ヘキサノール及びその異性体、ｎ−ヘプタノール及びその異性体等が挙げられる。中でも、炭素数４以下のアルコール、すなわちメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びその異性体、並びにｎ−ブタノール及びその異性体が好ましく、エタノール及びｎ−プロパノールがより好ましい。これらアルコールは、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００８１】
アルコールの含有量は、有機ホウ素化合物１００質量部に対し、通常０.０１〜４０質量部、好ましくは０.１〜３０質量部、より好ましくは０.５〜２０質量部である。アルコールの含有量が、上記範囲未満の場合には、十分な希釈効果が得られず、発熱あるいは発火の抑制効果が十分ではない傾向にある。一方、アルコールの含有量が、上記範囲を越える場合には、重合開始剤の重合開始能を必要以上に低下させる傾向がある。
【００８２】
アルコールと非プロトン性溶媒とを併用する場合には、非プロトン性溶媒の含有量は、有機ホウ素化合物１００質量部に対し、望ましくは５〜４０質量部であり、好ましくは１０〜３０質量部、より好ましくは１０〜２５質量部である。非プロトン性溶媒の含有量が、上記範囲未満の場合には、発熱あるいは発火の抑制効果が十分ではない傾向にある。一方、非プロトン性溶媒の含有量が、上記範囲を越える場合には、重合開始剤（Ｃ）の重合開始能を低下させる傾向がある。
【００８３】
重合開始剤（Ｃ）の配合量は、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、及び重合開始剤（Ｃ）の合計１００質量部に対して、好ましくは０.１〜１０質量部、より好ましくは１.０〜７.０質量部、特に好ましくは２.１〜４.３質量部である。重合開始剤（Ｃ）の配合量が上記範囲未満である場合には、重合が進行しにくくなり、硬化時間が遅くなる傾向にある。重合開始剤（Ｃ）の配合量が上記範囲を超える場合には、希釈により粘度を低下させてしまう可能性、安全性に悪影響を及ぼす可能性があり、また急激な重合が進行し速やかに重合硬化物が形成されることも想定される。
【００８４】
［造影剤（Ｘ）］
本発明の硬組織補修用組成物は、造影剤（Ｘ）を含んでも良い。造影剤（Ｘ）の体積平均粒径は、好ましくは０.１５〜２５.１μｍ、より好ましくは０.４５〜１８.０μｍである。
【００８５】
造影剤（Ｘ）の種類は特に限定されないが、硫酸バリウム、酸化ジルコニア、炭酸ビスマス、タングステン酸カルシウム、イットリビウム、ヨウ素化合物が挙げられる。中でも、硬組織用途、特に骨セメントとしての使用実績がある点から、硫酸バリウム、酸化ジルコニアが好ましい。
【００８６】
造影剤（Ｘ）の配合量は、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）の合計１００質量部に対して、好ましくは０〜７０質量部、より好ましくは０〜４５質量部、特に好ましくは２.５〜３３.８質量部、最も好ましくは４.５〜２２.５質量部である。
【００８７】
［抗菌薬粒子（Ｙ）］
本発明の硬組織補修用組成物は、抗菌薬粒子（Ｙ）を含んでも良い。抗菌薬の具体例としては、抗生物質、元素ヨウ素、固体ポリビニルピロリドンヨウ素、ポリビニルピロリドンヨウ素；トリブロモフェノール、トリクロロフェノール、テトラクロロフェノール、ニトロフェノール、３−メチル−４−クロロ−フェノール、３,５−ジメチル−４−クロロフェノール、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、ｏ−フェニルフェノール、ｍ−フェニルフェノール、ｐ−フェニルフェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、２,４−ジクロロ−３,５−ジメチルフェノール、４−クロロチモール、クロルフェン、トリクロサン、フェンチクロール、フェノール、２−メチルフェノール、３−メチルフェノール、４−メチルフェノール、４−エチルフェノール、２,４−ジメチルフェノール、２,５−ジメチルフェノール、３,４−ジメチルフェノール、２,６−ジメチルフェノール、４−ｎ−プロピルフェノール、４−ｎ−ブチルフェノール、４−ｎ−アミルフェノール、４−ｔｅｒｔ−アミルフェノール、４−ｎ−ヘキシルフェノール、４−ｎ−ヘプチルフェノール、モノアルキルハロフェノール、ポリアルキルハロフェノール、芳香族ハロフェノール、並びにそれらのアンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩等のフェノール化合物；硝酸銀、ヘキサクロロフェン、メルブロミンが挙げられる。中でも、抗生物質が好ましい。
【００８８】
抗生物質とは、微生物が産生する物質又は化学的に合成した物質のうち他の微生物の発育を阻害する物質である。さらに、この抗生物質の定義には、微生物の産生物質又は化学的に合成した物質を化学的に変換したものも含まれる。
【００８９】
抗生物質の具体例としては、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、アミカシン、アミカシン硫酸塩、ジベカシン、ジベカシン硫酸塩、バンコマイシン、バンコマイシン塩酸塩、ダプトマイシン、アルベカシン、アルベカシン硫酸塩、ホスホマイシン、セファゾリン、セファゾリンナトリウム塩、ミノサイクリン、クリンダマイシン、コリスチン、リネゾリド、テトラサイクリン塩酸塩、テトラサイクリン水和物、オキシテトラサイクリン及びエリスロマイシンが挙げられる。中でも、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ジベカシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、及びこれらの薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される１種以上の抗生物質を含むことが好ましい。
【００９０】
ダプトマイシン及びダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩が抗菌薬粒子（Ｙ）として使用される場合、さらに、後述の無機充填剤のうち、特にカルシウム徐放性を有するフィラーと共に使用することが望ましい。カルシウム元素又はイオンと結合したダプトマイシン誘導体が、細菌の細胞膜に侵入・結合することにより、細胞膜での脱分極が進行し、膜電位を喪失させることにより細菌を死に至らしめることから、抗菌性が向上する傾向がある。これらカルシウム徐放性フィラーは、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００９１】
抗菌薬粒子（Ｙ）の体積平均粒径は、好ましくは２５０μｍ未満、より好ましくは１.０〜２００μｍ、特に好ましくは２.５〜１５０μｍである。
【００９２】
抗菌薬粒子（Ｙ）の配合量はその種類に応じて適宜決定すれば良いが、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）の合計１００質量部に対して、好ましくは３０質量部以下、より好ましくは１.０〜３０質量部、特に好ましくは１.２〜２５質量部、最も好ましくは１.４〜２０質量部である。
【００９３】
［多糖類（Ｚ）］
本発明の硬組織補修用組成物は、多糖類（Ｚ）を含んでも良い。多糖類（Ｚ）の具体例としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、スタキオース、デンプン、グリコーゲン、セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、グルカン、キシログルカン、フルクタン、キチン、キトサン、アガロース、カラギーナン、ヒアルロン酸、ペクチン、グルコマンナン、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、プルラン及びこれらから誘導された誘導体及び／又は薬理学的に許容できる塩が挙げられる。これら多糖類は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。特に、前述の抗菌薬粒子（Ｙ）及び／又は後述のカルシウム徐放性を有するフィラーと共に使用される場合、抗菌性が向上する傾向及び／又は生体への為害性を低減する傾向にある。
【００９４】
多糖類（Ｚ）の配合量はその種類に応じて適宜決定すれば良いが、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）及び重合開始剤（Ｃ）の合計１００質量部に対して、好ましくは４０質量部以下、より好ましくは０.１〜３０質量部以下である。
【００９５】
［その他成分］
本発明の硬組織補修用組成物は、必要に応じて、重合禁止剤を含んでも良い。重合禁止剤としては、ハイドロキノン、ジブチルハイドロキノン等のハイドロキノン化合物類や、ハイドロキノンモノメチルエーテル、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール等のフェノール類、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン及びｔ−ブチルヒドロキノンが挙げられる。中でも、ハイドロキノンモノメチルエーテルと２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールの混合物が好ましい。また、それ自体の安定性の点から、ハイドロキノンモノメチルエーテルが好ましい場合もある。重合禁止剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００９６】
重合禁止剤の添加量は、硬組織補修用組成物全量に対して、好ましくは１〜１５００ｐｐｍ、より好ましくは５〜１０００ｐｐｍ、特に好ましくは５〜５００ｐｐｍである。また、重合禁止剤の添加量は、モノマー（Ａ）に対して、１０〜５０００ｐｐｍ、より好ましくは２５〜１０００ｐｐｍ、特に好ましくは２５〜５００ｐｐｍである。
【００９７】
本発明の硬組織補修用組成物は、必要に応じて、紫外線吸収剤を含んでも良い。紫外線吸収剤の具体例としては、２−（２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３',５'−ジ−tert−ブチル−２'−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（５'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２'−ヒドロキシ−５'−（１,１,３,３−テトラメチルブチル）フェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３',５'−ジ−tert−ブチル−２'−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３'−sec−ブチル−５'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２'−ヒドロキシ−４'−オクトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３',５'−ジ−tert−アミル−２'−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３',５'−ビス（α,α−ジメチルベンジル）−２'−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシ−５'−（２−オクチルオキシカルボニルエチル）フェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−５'−［２−（２−エチルヘキシルオキシ）カルボニルエチル］−２'−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシ−５'−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシ−５'−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシ−５'−（２−オクチルオキシカルボニルエチル）フェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−５'−［２−（２−エチルヘキシルオキシ）カルボニルエチル］−２'−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３'−ドデシル−２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３'−tert−ブチル−２'−ヒドロキシ−５'−（２−イソオクチルオキシカルボニルエチル）フェニル）ベンゾトリアゾールと２,２'−メチレン−ビス［４−（１,１,３,３−テトラメチルブチル）−６−ベンゾトリアゾール−２−イルフェノール］との混合物、２−［３'−tert−ブチル−５'−（２−メトキシカルボニルエチル）−２'−ヒドロキシフェニル］ベンゾトリアゾールとポリエチレングリコール３００とのエステル交換反応生成物、［［Ｒ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯＯＣＨ2］3］2−（式中、Ｒ＝３'−tert−ブチル−４'−ヒドロキシ−５'−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イルフェニル）等のベンゾトリアゾール化合物；
２,４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−オクトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−デシルオキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−ドデシルオキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシベンゾフェノン、２,２',４,４'−テトラヒドロキシベンゾフェノン及び２,２'−ジヒドロキシ−４,４'−ジメトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン化合物；
サリチル酸４−tert−ブチルフェニル、サリチル酸フェニル、サリチル酸オクチルフェニル、ジベンゾイルレゾルシノール、ビス（４−tert−ブチルベンゾイル）レゾルシノール、ベンゾイルレゾルシノール、２,４−ジ−tert−ブチルフェニル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート、ヘキサデシル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート、オクタデシル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート、及び安息香酸２−メチル−４,６−ジ−tert−ブチルフェニル、及び安息香酸３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート；
セバシン酸ビス（２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、コハク酸ビス（２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、セバシン酸ビス（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジル）、ビス（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジル）ｎ−ブチル−３,５−ジ−第三−ブチル−４−ヒドロキシベンジルマロネート、１−ヒドロキシエチル−２,２,６,６−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジンとコハク酸との縮合生成物、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ヘキサメチレンジアミンと４−第三−オクチルアミノ−２,６−ジクロロ−１,３,５−ｓ−トリアジンとの縮合生成物、トリス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ニトリロトリアセテート、テトラキス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）−１,２,３,４−ブタンテトラオエート、１,１'−（１,２−エタンジイル）ビス（３,３,５,５−テトラメチルピペラジノン）、４−ベンゾイル−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４−ステアリルオキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、ビス（１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジル）２−ｎ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−３,５−ジ−第三−ブチルベンジル）マロネート、３−ｎ−オクチル−７,７,９,９−テトラメチル−１,３,８−トリアザスピロ［４.５］デカン−２,４−ジオン、セバシン酸ビス（１−オクチルオキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、コハク酸ビス（１−オクチルオキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ヘキサメチレンジアミンと４−モルホリノ−２,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジンとの縮合生成物、２−クロロ−４,６−ジ−（４−ｎ−ブチルアミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジル）−１,３,５−トリアジンと１,２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタンとの縮合生成物、２−クロロ−４,６−ジ−（４−ｎ−ブチルアミノ−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジル）−１,３,５−トリアジンと１,２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタンとの縮合生成物、８−アセチル−３−ドデシル−７,７,９,９−テトラメチル−１,３,８−トリアゾスピロ［４.５］デカン−２,４−ジオン、及び３−ドデシル−１−（２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジル）ピロリジン−２,５−ジオン、及び３−ドデシル−１−（１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジル）ピロリジン−２,５−ジオン等のヒンダードアミン化合物；
４,４'−ジオクチルオキシオキサニリド、２,２'−ジエトキシオキサニリド、２,２'−ジオクチルオキシ−５,５'−ジ−tert−ブチルオキサニリド、２,２'−ジドデシルオキシ−５,５'−ジ−tert−ブチルオキサニリド、２−エトキシ−２'−エチルオキサニリド、Ｎ,Ｎ'−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）オキサルアミド、２−エトキシ−５−tert−ブチル−２'−エチルオキサニリドと２−エトキシ−２'−エチル−５,４'−ジ−tert−ブチルオキサニリドとのその混合物、ｏ−及びｐ−メトキシ−、並びにｏ−及びｐ−エトキシ−二置換オキサニリドの混合物等のオキサルアミド化合物；
２,４,６−トリス（２−ヒドロキシ−４−オクチルオキシフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−４−オクチルオキシフェニル）−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２,４−ジヒドロキシフェニル）−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２,４−ビス（２−ヒドロキシ−４−プロピルオキシフェニル）−６−（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−４−オクチルオキシフェニル）−４,６−ビス（４−メチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−４−ドデシルオキシフェニル）−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−ブチルオキシプロピルオキシ）フェニル］−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、２−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−オクチルオキシプロピルオキシ）フェニル］−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン、及び２−［４−ドデシル／トリデシルオキシ−（２−ヒドロキシプロピル）オキシ−２−ヒドロキシフェニル］−４,６−ビス（２,４−ジメチルフェニル）−１,３,５−トリアジン等の２−（２−ヒドロキシフェニル）−１,３,５−トリアジン化合物；
例えば、トリフェニルホスフィット、ジフェニルアルキルホスフィット、フェニルジアルキルホスフィット、トリス（ノニルフェニルホスフィット）、トリラウリルホスフィット、トリオクタデシルホスフィット、ジステアリルペンタエリスリチルジホスフィット、トリス−（２,４−ジ−第三−ブチルフェニル）ホスフィット、ジイソデシルペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−（２,４−ジ−第三−ブチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−（２,６−ジ−第三−ブチル−４−メチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−イソデシルオキシペンタエリスリチルジホスフィット、ビス−（２,４−ジ−第三−ブチル−６−メチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、ビス（２,４,６−トリ−第三−ブチルフェニル）ペンタエリスリチルジホスフィット、トリステアリルソルビチルトリホスフィット、テトラキス（２,４−ジ−第三−ブチルフェニル）４,４'−ビフェニレンジホスホナイト、６−イソオクチルオキシ−２,４,８,１０−テトラ−第三ブチル−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ、ｇ］−１,３,２−ジオキサホスホシン、６−フルオロ−２,４,８,１０−テトラ−第三−ブチル−１２−メチルジベンゾ［ｄ,ｇ］−１,３,２−ジオキサホスホシン、ビス−（２,４−ジ−第三−ブチル−６−メチルフェニル）メチルホスフィット及びビス（２,４−ジ−第三−ブチル−６−メチルフェニル）エチルホスフィット等のホスフィット化合物又はホスホナイト化合物等が挙げられる。中でも、ベンゾトリアゾール化合物が好ましい。
【００９８】
紫外線吸収剤の添加量は、モノマー（Ａ）に対して、好ましくは１０００ｐｐｍ以下、より好ましくは８００ｐｐｍ以下、特に好ましくは５００ｐｐｍ以下である。このように紫外線吸収剤を添加することにより、モノマーを含む液の着色が抑制され、モノマー自体の保存安定性が向上する傾向にある。
【００９９】
その他成分の例としては、さらに軟質剤、可塑剤が挙げられる。
【０１００】
軟質剤としては、例えば、天然ゴム、合成ゴム等のゴム、熱可塑性エラストマー等のエラストマーが挙げられる。このような軟質剤により硬組織補修用組成物の柔軟性を高めることができる。合成ゴムとしては、例えば、ＥＰＴ（エチレン・プロピレン・ターポリマー）等が挙げられる。上記熱可塑性エラストマーとしては、例えば、スチレン系エラストマー、塩化ビニル系エラストマー、オレフィン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、及びウレタン系エラストマーが挙げられる。エラストマーの分子量は、通常１０００〜１００万、好ましくは２０００〜５０万である。また上記エラストマーのガラス転移点（Ｔｇ）は、通常２０℃以下、好ましくは０℃以下である。
【０１０１】
可塑剤としては、例えば、クエン酸エステル、イソクエン酸エステル、酒石酸エステル、リンゴ酸エステル、乳酸エステル、グリセリン酸エステル及びグリコール酸エステル等のヒドロキシカルボン酸エステル；トリメリト酸トリメチル、ジ安息香酸ジエチレングリコール、マロン酸ジエチル、ｏ−アセチルクエン酸トリエチル、フタル酸ベンジルブチル、ジ安息香酸ジプロピレングリコール、アジピン酸ジエチル、o−アセチルクエン酸トリブチル、セバシン酸ジメチル、アルキレングリコールジエステルが挙げられる。
【０１０２】
軟質剤及び可塑剤の添加量は、材料の種類によって適宜選択されるが、通常、硬組織補修用組成物全体の中で、通常０〜３０質量％、好ましくは０〜２０質量％、より好ましくは０〜１０質量％である。
【０１０３】
その他成分の例としては、さらに保存剤が挙げられる。保存剤の具体例としては、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、ブチルパラベン；クレゾール、クロロクレゾール；レゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−２−（（トリクロロメチル）チオ）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン；塩化ベンズザルコニウム、塩化ベンザルコニウムナトリウム、塩化ベンゼトニウム；安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、ホウ酸フェニル水銀や硝酸フェニル水銀や酢酸フェニル水銀等のフェニル水銀化合物、ホルムアルデヒドが挙げられる。
【０１０４】
その他成分の例としては、さらに鎮痛薬、鎮痛薬の配合物、食欲抑制薬、抗蠕虫薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗利尿薬、下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬剤、制嘔吐剤、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経興奮剤、心臓血管用薬剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張剤、免疫抑制薬、筋弛緩剤、副交感神経遮断薬、覚醒薬、鎮静剤、精神安定剤、コリン作用薬、化学療法薬、放射性医薬品、骨誘導性薬、膀胱静止性のヘパリン中和剤、凝血原、止血剤、キサンシン誘導体、ホルモン、天然由来又は遺伝子工学によって合成されたタンパク質、糖蛋白質、リポ蛋白質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、バソプレシン、バソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝血促進性の毒物、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、血小板活性剤、骨形成因子、骨成長因子、止血作用を有する合成ペプチド、及びその他の薬学的又は治療的成分が挙げられる。なお、これら成分を含むことにより、本発明の硬組織補修用組成物は、ドラッグ・デリバリー・システムや再生医療用途にも用いることができる。
【０１０５】
硬組織補修用組成物には、さらに組織修復の促進等を目的として骨形成因子、骨成長因子、及びその他の薬学的又は治療的成分等を含ませても良い。
【０１０６】
その他成分の例としては、さらに、レンジ油、グレープフルーツ油、レモン油、ライム油、丁子油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、ペパーミントスピリット、バナナ留出物、キュウリ留出物、蜂蜜留出物、ローズウオータ、メントール、アネトール、サリチル酸アルキル、ベンズアルデヒド、グルタミン酸一ナトリウム、エチルバニリン、チモール、及びバニリン等の香料が挙げられる。
【０１０７】
その他成分の例としては、さらに、周辺の骨組織等との視覚的な区別の明瞭化、密着性の向上、圧縮強度等物性の強化、活性ラジカル種の補足による周辺の骨組織等への為害性の低減のために無機充填剤（ただし、前述のＸ線造影剤を除く）、有機充填剤、有機複合フィラー、着色剤等が含まれていても良い。
【０１０８】
無機充填剤としては、例えば、ビスマス酸化物、チタン酸化物、酸化亜鉛、酸化アルミニウム粒子等の金属酸化物粉末；リン酸ジルコニウム等の金属塩粉末；シリカガラス、アルミニウム含有ガラス、バリウム含有ガラス、ストロンチウム含有ガラス、ジルコニウムシリケートガラス等のガラスフィラー；銀徐放性を有するフィラー、カルシウム徐放性を有するフィラー：及びフッ素徐放性を有するフィラーが挙げられる。硬化後の無機充填剤とモノマー（Ａ）との間で強固な結合を形成する観点からは、シラン処理、ポリマーコート等の表面処理を施した無機充填剤を使用することが好ましい。これら無機充填剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【０１０９】
カルシウム徐放性を有するフィラーとしては、例えば、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム一水和物、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、炭酸含有水酸アパタイト、グルコン酸カルシウム、グルクロン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水塩、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウムが挙げられる。これらカルシウム徐放性を有するフィラーは、単独で又は２種以上組み合わせて使用でき、前述のダプトマイシン及びダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩が抗菌薬粒子（Ｙ）として使用され、これらカルシウム徐放性を有するフィラーと共に使用される場合、抗菌性が向上する傾向がある。さらに、前述の抗菌薬粒子（Ｙ）及び／又は前述の多糖類（Ｚ）と共に使用される場合、抗菌性が向上する傾向及び／又は生体への為害性を低減する傾向にある。
【０１１０】
着色剤としては、例えば、赤色２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色３号及びそのアルミニウムレーキ、赤色１０２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色１０４号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、赤色１０５号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、赤色１０６号及びそのアルミニウムレーキ、黄色４号及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、又はジルコニウムレーキ、黄色５号及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、又はジルコニウムレーキ、緑色３号及びそのアルミニウムレーキ、青色１号及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、又はジルコニウムレーキ、青色２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０３号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２０６号、赤色２０７号、赤色２０８号、赤色２１３号、赤色２１４号、赤色２１５号、赤色２１８号、赤色２１９号、赤色２２０号、赤色２２１号、赤色２２３号、赤色２２５号、赤色２２６号、赤色２２７号及びそのアルミニウムレーキ、赤色２２８号、赤色２３０号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、赤色２３０号の（２）及びそのアルミニウムレーキ、赤色２３１号及びそのアルミニウムレーキ、赤色２３２号及びそのアルミニウムレーキ、だいだい色２０１号、だいだい色２０３号、だいだい色２０４号、だいだい色２０５号及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、又はジルコニウムレーキ、だいだい色２０６号、だいだい色２０７号及びそのアルミニウムレーキ、黄色２０１号、黄色２０２号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、黄色２０２号の（２）及びそのアルミニウムレーキ、黄色２０３号及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、又はジルコニウムレーキ、黄色２０４号、黄色２０５号、緑色２０１号及びそのアルミニウムレーキ、緑色２０２号、緑色２０４号及びそのアルミニウムレーキ、緑色２０５号及びそのアルミニウムレーキ、又はジルコニウムレーキ、青色２０１号、青色２０２号及びそのバリウムレーキ、青色２０３号、青色２０４号、青色２０５号及びそのアルミニウムレーキ、褐色２０１号及びそのアルミニウムレーキ、紫色２０１号、赤色４０１号及びそのアルミニウムレーキ、赤色４０４号、赤色４０５号、赤色５０１号、赤色５０２号及びそのアルミニウムレーキ、赤色５０３号及びそのアルミニウムレーキ、赤色５０４号及びそのアルミニウムレーキ、赤色５０５号、赤色５０６号及びそのアルミニウムレーキ、だいだい色４０１号、だいだい色４０２号及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、だいだい色４０３号、黄色４０１号、黄色４０２号及びそのアルミニウムレーキ、黄色４０３号の（１）及びそのアルミニウムレーキ、黄色４０４号、黄色４０５号、黄色４０６号及びそのアルミニウムレーキ、黄色４０７号及びそのアルミニウムレーキ、緑色４０１号、緑色４０２号及びそのアルミニウムレーキ、又はバリウムレーキ、青色４０３号、青色４０４号、紫色４０１号及びそのアルミニウムレーキ、黒色４０１号及びそのアルミニウムレーキ、クロロフィル、クロロフィリン、マラカイトグリーン、クリスタルバイオレット、ブリリアントグリーン、コバルトフタロシアニン、カロテン、ビタミンＢ１２及びこれらから誘導された誘導体が挙げられる。これら着色剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
【０１１１】
着色剤の添加量はその種類によって適宜選択されるが、通常、重合体粉末（Ｂ）、重合開始剤（Ｃ）、及び造影剤（Ｘ）の合計１００質量部に対して、通常０〜５質量％、好ましくは０〜２質量％、より好ましくは０〜１質量％である。
【０１１２】
［硬組織補修用組成物］
本発明の硬組織補修用組成物は、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、重合開始剤（Ｃ）、造影剤（Ｘ）及びその他必要に応じて含まれる成分を混合して調製される。その組成物は患部に適用することにより使用できる。なお、本発明において「硬組織補修用組成物」とは、硬組織同士の接着、硬組織内への充填、硬組織とチタン、セラミックス、ステンレス等の人工物との接着、硬組織と軟組織等の他の組織との接着に用いられるものであって、歯と充填物との接着（即ち、歯科用途）は含まない。
【０１１３】
これら各成分を混合する際には、混合される順序は限定されないが、得られる硬組織補修用組成物の安定性がより優れるという点では、まずモノマー（Ａ）及び重合開始剤（Ｃ）を混合し、続いて造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）を混合することが好ましく、モノマー（Ａ）及び重合開始剤（Ｃ）、及び、造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）が同時に混合することがより好ましい。
【０１１４】
本発明の硬組織補修用組成物が重合禁止剤を含む場合は、得られる組成物の安定性がより優れるという点から、まずモノマー（Ａ）と重合禁止剤の混合物、及び重合開始剤（Ｃ）をまず混合し、続いて造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）を混合することが好ましく、モノマー（Ａ）と重合禁止剤の混合物、重合開始剤（Ｃ）、及び造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）を同時に混合することがより好ましい。
【０１１５】
本発明の硬組織補修用組成物を硬化する前、ドライ・ヒート、スチーム、エチレンオキサイド（ＥＯ）、過酸化水素等のガス、濾過、液体等による処理により、滅菌しても良い。また、硬組織補修用組成物を患部に充填する前に、あらかじめ患部表面をアルコール等の消毒液で消毒しても良い。さらに、硬組織補修用組成物を患部に充填する前に、患部との密着性を改善すること等を目的として、前処理を行っても良い。前処理用の液としては、例えば、生理食塩水が挙げられる。
【０１１６】
［硬組織補修用キット］
本発明の硬組織補修用組成物が長期にわたり形態や性能が変化し、本発明の効果を損なう恐れがある場合には、モノマー（Ａ）、重合体粉末（Ｂ）、重合開始剤（Ｃ）及びその他必要に応じて含まれる成分からなる硬組織補修に用いる全成分を、単独であるいは任意の組合せで分割して３つ以上の部材に収納した硬組織補修用キットとして保存し、使用前に混合して硬組織補修用組成物とすることができる。収納用の部材としては、モノマー（Ａ）や重合開始剤（Ｃ）の揮散、飛散を防ぐために、例えば、ガスバリヤー性がある密閉可能な樹脂容器、あるいはガラスアンプル等がある。重合体粉末（Ｂ）の収納用の部材としては、吸湿を防ぐための密閉の良好な樹脂及びガラス製容器、又はエチレンオキサイド（ＥＯ）、過酸化水素等のガスによる滅菌を行うための樹脂製不織布や滅菌紙が挙げられる。
【０１１７】
上記成分を保存する方法としては、例えば、モノマー（Ａ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合開始剤（Ｃ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物の３つに分割して保存する方法が好ましい。それ以外にも、例えば、モノマー（Ａ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、造影剤（Ｘ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合開始剤（Ｃ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物の４つに分割して保存する方法、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、重合開始剤（Ｃ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物の３つに分割して保存する方法も可能である。
【０１１８】
これら分割された成分は別々の部材、例えばアンプル等の容器等に入れられ、硬組織補修用キットに収容されて製品として提供できる。
【０１１９】
硬組織補修用キットは、保管により形態や性能が変化し、本発明の効果を損なう恐れがない限りその構成に特に制限はないが、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、及び重合開始剤（Ｃ）がそれぞれ別個に収納されており、モノマー（Ａ）と重合開始剤（Ｃ）とがまず混合され、続いて造影剤（Ｘ）が混合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物が混合される構成を有することが好ましく、モノマー（Ａ）と造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）及びその他必要に応じて含まれる成分の混合物、並びに、重合開始剤（Ｃ）が同時に混合される構成を有することがさらに好ましい。このような構成とすることで、より安定した性能を有する硬組織補修用組成物が得られ易い。
【０１２０】
硬組織補修用キットとしては、例えば、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）、及び重合開始剤（Ｃ）がそれぞれ別個に収納された部材（例えば、樹脂製容器、ガラス製アンプル等）と、これらを収納された部材から取り出し混合するための部材（例えば、セメントガン、混合容器、混合皿、セメント注入器、シリンダー等）とを有するキット等が挙げられる。
【０１２１】
硬組織補修用キットとしては、例えば、モノマー（Ａ）、造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）、及び重合開始剤（Ｃ）が、一つの混合容器内の隔壁又はスペーサーにより３以上に分離されたチャンバー内にそれぞれ別個に収納され、隔壁の破壊、移動、又はスペーサーの除去により混合容器にあらかじめ設計されたバイパスをモノマー（Ａ）及び重合開始剤（Ｃ）が通過し、造影剤（Ｘ）が配合された重合体粉末（Ｂ）と接触し、あらかじめ設置された撹拌翼を操作することで混合が可能な撹拌ユニットを有するキットが挙げられる。
【０１２２】
３以上に分離されたチャンバー内に各成分が収納された一つの混合容器からなるキットは、本発明の組成物を二つ以上の部材、典型的には各容器に分割して使用直前に混合して使用する方法と比較して煩雑さが低減し、さらに、混合容器から直接組成物を注入できるセメントガン等の治具により患部に直接充填することができ、手技的かつ経済的に有用である。
【０１２３】
また、重合開始剤（Ｃ）成分の一部又は全部を、あらかじめ、硬組織補修用組成物を骨、軟骨等の硬組織等の患部や軟組織、その他チタン、セラミックス、ステンレス等の人工物に塗布する際に使用する治具に含有させ、使用直前にモノマー（Ａ）又はモノマー（Ａ）と重合禁止剤とを含む混合物、重合体粉末（Ｂ）、及びその他必要に応じて含まれる成分と治具とを接触させて、本発明の硬組織補修用組成物をその場で調製し、そのまま患部に充填することもできる。
【０１２４】
患部に充填する治具としては、例えば、セメントガン等が挙げられる。
【０１２５】
なお、上述の硬組織補修用キット等には、上述したアルコール等の消毒液、密着性を改善すること等を目的とした前処理用のための溶液等が含まれていても良い。
【０１２６】
さらに上述のキット等で保存する場合には、好ましくは各成分が変質しない（例えば、モノマーが硬化しない）条件で、可視光等の電磁波等により滅菌処理しても良い。
【実施例】
【０１２７】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する、ただし、本発明はこれら実施例に限定されない。
【０１２８】
（１）アスペクト比の値（Ａｐ値）及び累積比率（％）
Ａｐ値及び累積比率（％）は、分散溶媒として２−プロパノール（大伸化学社製）を使用し、出力５００Ｗの超音波バスで３０秒間又は６０秒間分散させ、サンプル液流量０.４２μＬ／秒、キャリア液流量４１６.６７μＬ／秒、観察倍率（レンズ倍率）１０倍の条件において、ＰＩＴＡ−３（セイシン企業社製、粒度・形状分布測定器）を用いて、動的画像解析法（湿式）の手法で測定した。観測粒子数は１測定当たり概ね１万個とした。なおＡｐ値は、この動的画像解析法（湿式）により得た投影画像に基づいて、以下の式で算出した。
Ａｐ値  ＝  Ｌ／Ｗ
Ｌ：長径（最大長）（μｍ）
Ｗ：短径（最大長垂直長）（μｍ）
【０１２９】
（２）体積平均粒径Ｄ５０
重合体粉末の体積平均粒径Ｄ５０は、分散溶媒として試薬特級メタノール（溶媒屈折率１.３３）（和光純薬工業社製）又は、０.２質量％ヘキサメタリン酸ナトリウム水溶液（溶媒屈折率１.３３）（和光純薬工業社製）を使用し、装置内蔵超音波ホモジナイザーで５分間（出力２５Ｗ）にて分散させ、装置Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｉｎｄｅｘ適量範囲内の濃度条件において、循環速度５０％（１００％時、６５ｍＬ／秒）で、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＭＴ３３００ＥＸＩＩ（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ社製  粒度分布計）を用いて測定した。
【０１３０】
実施例及び比較例に使用した重合体粉末（Ｂ）の体積平均粒径Ｄ５０の値は重合体粉末（Ｂ）全体における体積平均粒径の累積５０％の値であり、重合体粉末（Ｂ−ｘ）の体積平均粒径Ｄ５０の値は重合体粉末（Ｂ−ｘ）全体における体積平均粒径の累積５０％の値であり、重合体粉末（Ｂ−ｙ）の体積平均粒径Ｄ５０の値は重合体粉末（Ｂ−ｙ）全体における体積平均粒径の累積５０％の値である。
【０１３１】
（３）空隙率（％）
硬化後の硬組織補修用組成物の空隙率（％）は、Ｘ線ＣＴ装置ＣＴ-Ｌａｂ  ＧＸ１３０（リガク社製）を用いて得た画像を、画像解析ソフトＩｍａｇｅＪ（米国ＮＩＨ製）により二値化処理（Ｂ＆Ｗ（白黒））することで算出した。二値化処理における上限閾値は３６００である。
【０１３２】
［実施例１〜２及び比較例１〜２］
実施例１及び比較例１において、モノマー（Ａ）としてメタクリル酸メチル、重合開始剤（Ｃ）として、８５質量％の部分酸化トリブチルホウ素と１５質量％のエタノール混合物（三井化学社製、品番ＢＣ−Ｓ１ｉ）（重合開始剤（Ｃ）の合計を１００質量％とする）、造影剤（Ｘ）として硫酸バリウム（堺化学工業社製）を用いた。
【０１３３】
実施例２及び比較例２において、モノマー（Ａ）として、９９.５質量％のメタクリル酸メチルと０.５質量％の試薬一級Ｎ,Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（和光純薬工業社製）の混合物（モノマー（Ａ）の合計を１００質量％とする）、重合開始剤（Ｃ）として過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品名Ｌｕｐｅｒｏｘ（登録商標）Ａ７５）、造影剤（Ｘ）として硫酸バリウム（堺化学工業社製）を用いた。
【０１３４】
実施例１〜２及び比較例１〜２において、重合体粉末（Ｂ―ｘ）として、ポリメチルメタクリレート（アスペクト比＝１.３０、重量平均分子量Ｍｗ＝４５２０００、体積平均粒径Ｄ５０＝１８.７μｍ）を用いた。
【０１３５】
実施例１ａ、実施例１ｂ及び実施例２ａにおいて、重合体粉末（Ｂ−ｙ）として、(1)ポリメチルメタクリレート（アスペクト比＝１.０４、重量平均分子量Ｍｗ＝１１７０００、体積平均粒径Ｄ５０＝８.２μｍ）、(2)ポリメチルメタクリレート（アスペクト比＝１.０４、重量平均分子量Ｍｗ＝１４７０００、体積平均粒径Ｄ５０＝４０.５μｍ）を併用した（質量比(1)：(2)＝３８.９：６１.１）。
【０１３６】
実施例１ｃ、実施例２ｂ、比較例１及び比較例２において、重合体粉末（Ｂ−ｙ）として、ポリメチルメタクリレート（アスペクト比＝１.０３、重量平均分子量Ｍｗ＝１３９０００、体積平均粒径Ｄ５０＝７０.５μｍ）を用いた。
【０１３７】
そして、表１〜４に示す配合比であらかじめ重合体粉末（Ｂ）及び造影剤（Ｘ）を均一に分散させた混合物と、５０ｍＬガラス製サンプル管内で、表１〜４に示す配合比であらかじめ混合しておいたモノマー（Ａ）と重合開始剤（Ｃ）とを、ポリプロピレン製容器（松風社製、商品名トレーレジン混和器）及びシリコンゴム製のヘラを用いて、２３℃で６０秒間混合し、適切な静置時間の経過後、糸引きがなくなり軟塊状となった硬組織補修用組成物を、１５ｍｍ×１５ｍｍ×６ｍｍの形状へ成型して硬化させた。この成形板を用いて空隙率を測定した。結果を表１〜４に示す。
【０１３８】
なお、表中の各成分の括弧書きで示す配合比は、成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計１００質量部を基準とする比率（質量部）である。また、成分（Ｂ―ｘ）及び（Ｂ−ｙ）の配合比は、重合体粉末（Ｂ）１００質量％を基準とする比率（質量％）である。
【０１３９】
表中の重合体粉末（Ｂ）のＡｐ値は重合体粉末（Ｂ）全体におけるアスペクト比の累積５０％の値であり、重合体粉末（Ｂ−ｘ）のＡｐの値は重合体粉末（Ｂ−ｘ）全体におけるアスペクト比の累積５０％の値であり、重合体粉末（Ｂ−ｙ）のＡｐ値は重合体粉末（Ｂ−ｙ）全体におけるアスペクト比の累積５０％の値である。
【０１４０】
表中の「Ａｐ値１.１０未満の粉体粒子の累積比率（％）」の欄において、重合体粉末（Ｂ）の累積比率（％）は重合体粉末（Ｂ）全体におけるＡｐ値１.１０未満の粉体粒子の累積比率（％）の値であり、粉末粒子全体の累積比率（％）は重合体粉末（Ｂ）と造影剤（Ｘ）の混合物全体（つまり、組成物に含まれる粒子全体）におけるＡｐ値１.１０未満の粉体粒子の累積比率（％）の値である。
【０１４１】
【表１】
2020005969.tif 000010
【０１４２】
【表２】
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【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
【表４】
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【０１４５】
表１及び２に示すとおり、実施例１及び２の硬組織補修用組成物は、硬化後の空隙率が低かった。一方、表３及び４に示すとおり、比較例１及び２の硬組織補修用組成物は、粉末粒子全体におけるアスペクト比１.００以上１.１０未満の粉末粒子の累積比率が低いので、硬化後の空隙率が高かった。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明の硬組織補修用組成物は、硬組織同士の接着、硬組織内への充填、硬組織とチタン、セラミックス、ステンレス等の人工物との接着及び／又は密着、硬組織と軟組織等の他の組織との接着及び／又は密着、骨、軟骨等の硬組織と人工関節との固定用等に用いる骨セメント、骨の欠損部への充填材、骨補填材、人工骨等に有用である。