(57)【要約】【課題】  アルツハイマー病に関連した認知症を含む認知症の対象において、激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を処置する方法を提供すること【解決手段】本開示は、アルツハイマー病に関連した認知症を含む認知症の対象において、激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を処置する方法に関する。本方法は、デキストロメトルファン化合物または薬学的に許容されるその塩を、キニジンまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。ある特定の態様では、本開示は、アルツハイマー病を患っている対象において激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を処置するために使用される組成物にも関する。【選択図】図１
2020019818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年９月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／０５０，１７０号；２０１４年１０月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０６１，４５１号；２０１４年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／０６３，１２２号；２０１４年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／０６３，８６１号；２０１４年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／０６８，７４２号；２０１５年２月２日に出願された米国仮特許出願第６２／１１１，０５３号；２０１５年２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／１１１，５９０号；２０１５年３月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１２８，４４６号；２０１５年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１６２，１４０号；２０１５年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／１６５，５３５号；２０１５年６月２日に出願された米国仮特許出願第６２／１６９，９９７号；２０１５年６月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１８０，０２６号；２０１５年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／１９３，３４７号；および２０１５年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／２０５，０６１；２０１５年９月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２１６，６３６号；２０１５年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／２１７，１４２号；ならびに、２０１５年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／２１７，４７０号に対する利益を主張し、これらのすべては本明細書に参考として援用される。
【０００２】
本開示は、アルツハイマー病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害と関連する行動障害、例えば激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状の処置に関する。本開示に関係する方法は、デキストロメトルファン化合物を単独で、またはキニジン（Ｑ）などのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害で激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を患っている対象に投与することを含む。本開示は、デキストロメトルファン化合物を単独で、またはキニジン（Ｑ）などのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせて含む医薬組合せにも関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、最終的に死につながる進行性の神経変性疾患である。概算５，４００，０００人のアメリカ人がアルツハイマー病を有する。その数は１９８０年以降倍増しており、２０５０年までには１６，０００，０００人と高くなることが予想される（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１年；７巻（１号）：６１〜７３頁）。６５歳を超える米国の成人の間で、認知症の推定有病率は５％から１５％の範囲であり、アルツハイマー病が認知症の最も一般的なタイプである（Ｋａｐｌａｎ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｓｙｎｏｐｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ：  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９８年；Ｅｖａｎｓら、ＪＡＭＡ．１９８９年；２６２巻（１８号）：２５５１〜６頁；Ｌｏｓｏｎｃｚｙら、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．、１９９８年；１１３巻：２７３〜８０頁）。
【０００４】
激越は、ＡＤおよび認知症の他の形態の一般的で重要な臨床上の特徴として広く認識されている（Ｂａｌｌａｒｄ  ＣＧら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００９年；５巻（５号）：２４５〜２５５頁）。認知症における激越は、臨床医および世話人によって容易に認識されるが、その共通定義は最近になってＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＩＰＡ）Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＡＤＷＧ）によって以下の基準で開発されたばかりである：「１）認知障害または認知症症候群を有する患者で起こる；２）感
情的な窮迫と一貫した行動を示す；３）過剰な運動活動、言葉によるまたは物理的な攻撃性を呈する；ならびに４）関係および／または毎日の活動を損なう過剰な能力障害を引き起こし、別の障害（精神病学的、医学的または物質関連の）だけに帰することはできない行動を明白に示す」（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｊら、Ｉｎｔ．  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．２０１４年：１〜１１頁）。激越および／または攻撃性は、認知症を有する患者の最高で概ね８０％に影響すると推定され（Ｒｙｕ  Ｓ−Ｈら、Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５年；１３巻（１１号）：９７６〜９８３頁；Ｔｒａｃｔｅｎｂｅｒｇ  ＲＥら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００３年；１６巻（２号）：９４〜９９頁）、疾患が進行するにしたがって有病率は増加する。
【０００５】
認知症を有する患者における激越は、増加する機能的能力障害（Ｒａｂｉｎｓ  Ｐ  Ｖら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１３年；９巻（２号）：２０４〜２０７頁）、悪化した生活の質（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｓａｌｖａｄｏｒ  Ｔら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０００年；１５巻（２号）：１８１〜１８９頁）、より早期の施設入所（Ｓｔｅｅｌｅ  Ｃら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９０年；１４７巻（８号）：１０４９〜１０５１頁）、世話人負担の増加（Ｒａｂｉｎｓ  Ｐ  Ｖら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１３年；９巻（２号）：２０４〜２０７頁）、健康管理費用の増加（Ｍｕｒｍａｎ  ＤＬら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００２年；５９巻（１１号）：１７２１〜１７２９頁）、より短時間で重度の認知症に（Ｐｅｔｅｒｓ  ＭＥら、Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４年；２２巻（３号）：Ｓ６５〜Ｓ６６頁）、および死亡率の加速（Ｐｅｔｅｒｓ  ＭＥら、Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１４年；２２巻（３号）：Ｓ６５〜Ｓ６６頁）に関連する。これらの理由から、激越および攻撃性は、アルツハイマー患者で薬理学的介入を最も必要とする可能性のある神経精神医学的症状である（Ｂａｌｌａｒｄ  ＣＧら、  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００９年；５巻（５号）：２４５〜２５５頁）。
【０００６】
しかし、ＡＤでの激越のためのＦＤＡ承認薬理学的処置は現在なく、臨床医は、症状を制御しようとして、抗精神病薬、鎮静薬／催眠薬、抗不安薬および抗うつ薬の適応外使用に最終的に頼っている（Ｍａｈｅｒ  ＡＲら、ＪＡＭＡ．２０１１年；３０６巻（１２号）：１３５９〜１３６９頁）。残念なことに、これらの処置は、遵守、安全性および耐容性が比較的劣っていることによって相殺される控えめな効能を考慮すると、限られた有用性しか有しない（Ｂａｌｌａｒｄ  ＣＧら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００９年；５巻（５号）：２４５〜２５５頁；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＬＳら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００６年；３５５巻（１５号）：１５２５〜１５３８頁；Ｈｕｙｂｒｅｃｈｔｓ  ＫＦら、ＢＭＪ  ２０１２年；３４４巻：ｅ９７７頁）。したがって、認知症での激越の処置のために、安全で有効な薬理学的介入を開発することが決定的に必要とされている。そのような処置は、患者ケアに著しく影響を与え、世話人負担を低減し、全体的疾患予後を潜在的に改善できるかもしれない。
【０００７】
アルツハイマー病関連の行動症状のための米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認の処置がないので、攻撃性および激越などの症状を処置するために適応外抗精神病薬の処方が一般的に採用されている（Ｓａｌｚｍａｎら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８年；６９巻（６号）：８８９〜９８頁；ＬｅｖｅｎｓｏｎおよびＣｒｅｃｅｌｉｕｓ、ＡＭＤＡ：  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  −  Ｃａｒｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｇｅｓ．、２００３年；４巻（６号）：３１、３４〜３５頁）。非定型的抗精神病薬は攻撃性の短期処置（６〜１２週間にわたる）では穏やかな効果を有するが、より長い期間の療法では有害作用が潜在的効能を相殺する傾向があるので、限定的な恩恵しか有さない（Ｓｃｈｅｉｄｅｒら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．２００６年；３５５巻（１５号）：
１５２５〜３８頁）。激越などの他の症状ではさらに、その恩恵は立証されていない（Ｓｕｌｔｚｅｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８年；１６５巻（７号）：８４４〜５４頁）。さらに、抗精神病薬の投与の使用により、脳卒中および増加する死亡率を含む重大で有害なアウトカムを生ずる可能性に対するかなりの懸念がある（Ｈｙｂｒｅｃｈｔｓら、ＢＭＪ．２０１２年；３４４巻：ｅ９７７頁）。非抗精神病向精神薬も症状軽減および二次的予防のために研究されているが、ほとんど効果がない（Ｔａｒｉｏｔら、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１年；６８巻（８号）：８５３〜６１頁）。アルツハイマー病の対象で激越および攻撃性を処置するための他の薬理学的および非薬理学的アプローチを慎重に考慮することが、したがって不可避である（Ｂａｌｌａｒｄら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００９年；２２巻（６号）：５３２〜４０頁；Ｌｙｋｅｔｓｏｓら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．２０１１年；７巻（５号）：５３２〜９頁）。
【０００８】
デキストロメトルファンは、（＋）−３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンの一般名である。それは、モルヒネ様オピオイドの右旋性類似体である分子のクラスの１つである。デキストロメトルファンは、中枢神経系ニューロンに影響する少なくとも３つの異なる受容体活性を有することが知られている。デキストロメトルファンの薬理学的プロファイルはいくつかの適応症のための臨床効能を指し示すが、単独で投与されるとき、デキストロメトルファンの効能はプラセボと比較して期待外れだった。
【０００９】
ほとんどの人々（米国の一般集団の約９０％を含むと推定される）では、デキストロメトルファンは、ＣＹＰ２Ｄ６によって触媒されるデキストロルファンへの多大な肝臓Ｏ−脱メチル化を受け、体によって急速に排除されることがかなり前から公知である（Ｒａｍａｃｈａｎｄｅｒら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．１９７７年；６６巻（７号）：１０４７〜８頁；およびＶｅｔｔｉｃａｄｅｎら、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．１９８９年；６巻（１号）：１３〜９頁）。ＣＹＰ２Ｄ６は、チトクロームＰ４５０酵素として公知の、肝臓に高濃度で存在する酸化酵素のクラスのメンバーである（Ｋｒｏｎｂａｃｈら、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８７年；１６２巻（１号）：２４〜３２頁；およびＤａｙｅｒら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．１９８９年；４５巻（１号）：３４〜４０頁）。
【００１０】
デキストロメトルファンを代謝することに加えて、ＣＹＰ２Ｄ６は、ヒトでの多形性デブリソキンのヒドロキシル化の役割も担う（Ｓｃｈｍｉｄら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．１９８５年；３８巻：６１８〜６２４頁）。代替経路がＣＹＰ３Ａ４およびＮ−脱メチル化によって主に媒介されて、３−メトキシモルフィナンを形成する（Ｖｏｎ  Ｍｏｌｔｋｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年；５０巻：９９７〜１００４頁）。デキストロルファンおよび３−メトキシモルフィナンは両方とも３−ヒドロキシモルヒナンにさらに脱メチル化されることができ、それは次にグルクロン酸化を受ける。デキストロメトルファンをデキストロルファンに変換する代謝経路は集団の大部分で優性であり、ＣＹＰ２Ｄ６の高代謝型および低代謝型として個体を表現型判定するプローブとしてデキストロメトルファンを使用することの背後にある原理である（Ｋｕｐｆｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ．１９８４年；２巻：５１７〜５１８頁；Ｇｕｔｔｅｎｄｏｒｆら、Ｔｈｅｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．１９８８年；１０巻：４９０〜４９８頁）。白色人種の集団の概ね７％は、低代謝型の表現型を示し、中国人およびアフリカ黒人の集団で低代謝型の表現型の発生率はさらに低い（Ｄｒｏｌｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．１９９８年；８巻：３２５〜３３３頁）。高代謝型および低代謝型で疼痛閾値を増加させるデキストロメトルファンの能力を検査した研究は、デキストロメトルファンの抗侵害効果が低高代謝型ではかなりあるが高代謝型ではそうでないことを見出した（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．１
９９９年；２８８巻：６０７〜６１２頁）。結果は、神経調節に対するデキストロルファン代謝産物よりも親デキストロメトルファンの直接効果と一貫している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１年；７巻（１号）：６１〜７３頁
【非特許文献２】Ｋａｐｌａｎ  ａｎｄ  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｓｙｎｏｐｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ：  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９８年
【非特許文献３】Ｅｖａｎｓら、ＪＡＭＡ．１９８９年；２６２巻（１８号）：２５５１〜６頁
【非特許文献４】Ｌｏｓｏｎｃｚｙら、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．、１９９８年；１１３巻：２７３〜８０頁
【非特許文献５】Ｂａｌｌａｒｄ  ＣＧら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００９年；５巻（５号）：２４５〜２５５頁
【非特許文献６】Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｊら、Ｉｎｔ．  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．２０１４年：１〜１１頁
【非特許文献７】Ｒｙｕ  Ｓ−Ｈら、Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５年；１３巻（１１号）：９７６〜９８３頁
【非特許文献８】Ｔｒａｃｔｅｎｂｅｒｇ  ＲＥら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００３年；１６巻（２号）：９４〜９９頁
【非特許文献９】Ｒａｂｉｎｓ  Ｐ  Ｖら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１３年；９巻（２号）：２０４〜２０７頁
【非特許文献１０】Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｓａｌｖａｄｏｒ  Ｔら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０００年；１５巻（２号）：１８１〜１８９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記のように、アルツハイマー病の対象で激越、攻撃性および／または関連症状のための追加のまたは改善された形態の処置が、依然として、緊急に必要とされている。この開示は、重大な有害作用のリスクを増加させずに、アルツハイマー病の対象で激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を処置する方法を提供する。
本開示の第１の態様は、デキストロメトルファン化合物をキニジン（Ｑ）などのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせて投与することによって、認知症の対象で激越および／もしくは攻撃性および／または関連症状を処置する方法を提供する。本開示は、デキストロメトルファン化合物およびキニジンのいずれかまたは両方の薬学的に許容される塩の記載された方法での使用も包含する。本開示に記載される方法では、キニジンの類似体または誘導体を使用することもできる。一実施形態では、認知症はアルツハイマー型の認知症である。
【００１３】
本開示の第２の態様は、デキストロメトルファン化合物およびキニジンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の組合せに関する。本開示は、デキストロメトルファン化合物およびキニジンのいずれかまたは両方の薬学的に許容される塩の記載された組合せでの使用も包含する。組合せは、認知症の対象で激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を処置するために使用することができる。キニジンの類似体または誘導体も、この組合せで使用することができる。一実施形態では、認知症は、アルツハイマー型の認知症である。
【００１４】
一部の実施形態では、本開示の第１および第２の態様により、デキストロメトルファン化合物は、約１０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の範囲の量で投与または使用され、キニジンは、約０．０５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日未満の範囲の量で投与または使用される
。
【００１５】
一部の実施形態では、キニジンは約４．７５ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日の範囲の量で投与または使用される。一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物は、約１０ｍｇ／日から約９０ｍｇ／日の範囲の量で投与または使用される。
【００１６】
一部の実施形態では、キニジンおよびデキストロメトルファン化合物のいずれかまたは両方は、薬学的に許容される塩の形態である。本開示による薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、リチウムの塩、ナトリウムの塩、カリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、カルシウムの塩、マグネシウムの塩、リシンの塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミンの塩、クロロプロカインの塩、コリンの塩、ジエタノールアミンの塩、エチレンジアミンの塩、メグルミンの塩、プロカインの塩、トリスの塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩が含まれる。一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物は、臭化水素酸デキストロメトルファンまたは重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンの形態である。一部の実施形態では、キニジンは、硫酸キニジンの形態である。
【００１７】
一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、単位剤形で投与または使用される。一部の実施形態では、単位剤形は、約４．７５ｍｇ、４．９ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇのキニジン（例えば、硫酸キニジン）、および約４５ｍｇ、３４ｍｇ、３０ｍｇ、２８ｍｇ、２４ｍｇ、２３ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１５ｍｇまたは１０ｍｇのデキストロメトルファン化合物（例えば、重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンまたは臭化水素酸デキストロメトルファン）を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇのキニジン（例えば、硫酸キニジン）、および約２０ｍｇまたは３０ｍｇのデキストロメトルファン化合物（例えば、臭化水素酸デキストロメトルファンまたは重水素化臭化水素酸デキストロメトルファン）を含む。別の実施形態では、単位剤形は、約９ｍｇのキニジン（例えば、硫酸キニジン）、および約１５ｍｇまたは２３ｍｇのデキストロメトルファン化合物（例えば、臭化水素酸デキストロメトルファンまたは重水素化臭化水素酸デキストロメトルファン）を含む。別の実施形態では、単位剤形は、約４．９ｍｇのキニジン（例えば、硫酸キニジン）、および約１８ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇまたは３４ｍｇのデキストロメトルファン化合物（例えば、臭化水素酸デキストロメトルファンまたは重水素化臭化水素酸デキストロメトルファン）を含む。さらに別の実施形態では、単位剤形は、約４．７５ｍｇのキニジン（例えば、硫酸キニジン）、および約１８ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇまたは３４ｍｇのデキストロメトルファン化合物（例えば、臭化水素酸デキストロメトルファンまたは重水素化臭化水素酸デキストロメトルファン）を含む。一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンの単位剤形は、錠剤またはカプセル剤の形態である。
【００１８】
一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、約１：１またはそれ未満のデキストロメトルファン化合物対キニジンの重量比で、組合せ用量または別々の用量で投与または使用される。一部の実施形態では、重量比は、約１：１、１：０．９５、１：０．９、１：０．８５、１：０．８、１：０．７５、１：０．７、１：０．６５、１：０．６、１：０．５５または１：０．５またはそれ未満である。同様に、ある特定の実施形態では、投与量は、約１：０．５未満、例えば、約１：０．４５、１：０．４、１：０．３５、１：０．３、１：０．２５、１：０．２、１：０．１５、または１：０．１、１：０．０９、１：０．０８、１：０．０７、１：０．０６、１：０．０５、１：０．０４、１：０．０３、１：０．０２、または１：０．０１、またはそれ未満のデキストロメトルファン化合物対キニジンの重量比を有する。重量比は、例えば、約１：０．７５、約１：０．６８、約１：０．６、約１：０．５６、約１：０．５、約１：０．４４、約１：０．３９、約１：０．３８、約１：０．３１、約１：０．３０、約１：０．２９、
約１：０．２８、約１：０．２７、約１：０．２６、約１：０．２５、約１：０．２４、約１：０．２３、約１：０．２２、約１：０．２１、約１：０．２０、約１：０．１９、約１：０．１８、約１：０．１７、１：０．１６、約１：０．１５、約１：０．１４、約１：０．１３、約１：０．１２、約１：０．１１および約１：０．１０であり得る。一部の実施形態では、デキストロメトルファンの遊離塩基対キニジンの遊離塩基の重量比は、約１：０．６８、約１：０．５６、約１：０．４４、約１：０．３８である。ある特定の他の実施形態では、ｄ６重水素化デキストロメトルファンの遊離塩基対キニジンの遊離塩基の重量比は、約１：０．３０、約１：０．２２、約１：０．１９、約１：０．１８、約１：０．１６および約１：０．１５である。
【００１９】
デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、１日当たり１回の組合せ用量として、または１日当たり少なくとも２回の組合せ用量として投与または使用することができる。一実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、共同で投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、アルツハイマー病の対象における、キニジンと組み合わせたデキストロメトルファン化合物による処置による、激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状の改善は、以下のスコアの１つまたは複数の改善によって測定することができる：
・神経精神医学的目録（ＮＰＩ）激越／攻撃性ドメイン；
・ＮＰＩ合計；
・ＮＰＩ激越／攻撃性；被刺激性／不安定性；異常な運動行動および不安ドメインの複合（ＮＰＩ４Ａ）；
・ＮＰＩ激越／攻撃性；被刺激性／不安定性；異常な運動行動および脱抑制ドメインの複合（ＮＰＩ４Ｄ）
・ＮＰＩ世話人苦痛−激越／攻撃性ドメイン；
・改変されたアルツハイマー病共同研究−激越のＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）スコア；および／または
・激越のＰａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩ−Ｃ）スコア。
【００２１】
一実施形態では、激越／攻撃性についての対象のＮＰＩスコアは、未処置の対象またはプラセボを投与した対象と比較して少なくとも１．５低減される。
【００２２】
一実施形態では、対象のＮＰ１４Ａスコアは、未処置の対象またはプラセボを投与した対象と比較して少なくとも２．４低減される。
【００２３】
一実施形態では、対象のＮＰ１４Ｄスコアは、未処置の対象またはプラセボを投与した対象と比較して少なくとも３．０低減される。
【００２４】
一実施形態では、激越の対象のＡＤＣＳ−ＣＧＩＣスコアは、未処置の対象またはプラセボを投与した対象と比較して少なくとも０．５改善される。
【００２５】
一実施形態では、激越の対象のＰＧＩ−Ｃスコアは、未処置の対象またはプラセボを投与した対象と比較して少なくとも０．６改善される。
【００２６】
本明細書に開示される医薬調製物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、フィラーまたは他の医薬組成物を任意選択で含むことができ、当技術分野で公知である多数の形態または経路のいずれかで投与することができる。
【００２７】
本明細書に開示される方法は、他の治療剤、例えばアルツハイマー病の治療のために公知であるかまたは特定された１つまたは複数の治療剤と共に、デキストロメトルファン化合物およびキニジンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の投与することを任意選択で含むこともできる。
【００２８】
上記の一般記載および以下の詳細な記載は、例示および説明するだけであり、本開示のさらなる非限定的説明を提供するものと理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本開示のデキストロメトルファン化合物の実施形態、すなわちｄ６−重水素改変デキストロメトルファンの化学構造を示す。
【００３０】
【図２】図２は、アルツハイマー病臨床試験での激越のための試験計画を提供する。「デキストロメトルファン／キニジン２０／１０」は、２０ｍｇのデキストロメトルファンおよび１０ｍｇのキニジンの用量を指す。ＱＤおよびＢＩＤは、１日１回および１日２回の投薬をそれぞれ指す。アスタリスク（＊）は、１週時の診察の前に中止し、したがって一次効能エンドポイントのためのベースライン後のデータを有しなかった参加者を表す。
【００３１】
【図３】図３は、本明細書に記載されるアルツハイマー病臨床試験での激越のためのＣｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｔｒｉａｌｓ（ＣＯＮＳＯＲＴ）患者フローチャートの概略図を提供する。‡で表される集団は、逐次的並行比較デザイン（ＳＰＣＤ）に含まれるそれらを表す。
【００３２】
【図４】図４は、逐次的並行比較デザイン（またはＳＰＣＤ）を利用した、本明細書に記載されるアルツハイマー病臨床試験での激越に含まれた対象のステージ１の平均ＮＰＩ激越／攻撃性スコアを例示する。処置を固定効果とし、ベースラインを共変量として共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルから計算されたＰ値が、各診察のために与えられる。ａ＝観察した症例。
【００３３】
【図５】図５は、（ＳＰＣＤを利用した）アルツハイマー病臨床試験での激越に含まれた対象のステージ２の平均ＮＰＩ激越／攻撃性スコアを例示する。処置を固定効果とし、ベースラインを共変量としてＡＮＣＯＶＡモデルから計算されたＰ値が、各診察のために与えられる。ａ＝観察した症例。
【００３４】
【図６】図６は、本明細書に記載されるアルツハイマー病臨床試験での激越の１０週二次分析の平均ＮＰＩ激越／攻撃性スコアを例示する。１０週二次分析は、試験を通じて同じ処置割当てにとどまっていた、すなわち、試験の全期間中デキストロメトルファン／キニジンだけまたはプラセボだけを受けるように無作為化された対象だけを含み、このように、パラレルデザインをシミュレーションした。処置を固定効果とし、ベースラインを共変量としてＡＮＣＯＶＡモデルから計算されたＰ値が、各診察のために与えられる。ａ＝観察した症例。
【００３５】
【図７】図７は、パロキセチンおよびＡＶＰ−７８６のための処置別の経時的平均血漿中濃度を示す−グループ１。
【００３６】
【図８】図８は、パロキセチンおよびＡＶＰ−７８６のための処置別の経時的平均血漿中濃度を示す−グループ２。
【００３７】
【図９】図９は、デュロキセチンおよびＡＶＰ−７８６のための処置別の経時的平均血漿中濃度を示す−グループ３。
【００３８】
【図１０】図１０は、デュロキセチンおよびＡＶＰ−７８６のための処置別の経時的平均血漿中濃度を示す−グループ４。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下の詳細な説明および実施例は、本開示のある特定の実施形態を例示する。その範囲に包含されるこの開示の多数の変形および変更があることを、当業者は認める。したがって、ある特定の実施形態の記載は、本開示の範囲を限定すると考えるべきでない。
【００４０】
公開されたおよび未公開の出願、特許および参考文献を非限定的に含む本明細書中の全ての引用文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれ、これによりこの明細書の一部にされる。
定義
【００４１】
用語「改善する」および「処置する」は互換的に使用され、治療的処置を含む。両用語は、疾患（例えば、本明細書で正確に示した疾患または障害）または単独のもしくは群（例えば症候群）の疾患の症状の発達または進行を改善、減少、抑制、弱める、減らす、停止または安定させることを意味する。用語「処置する」は、本明細書において、対象で疾患の少なくとも１つの症状を軽減または緩和することを意味するために使用される。例えば、行動障害に関して、用語「処置する」は、激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状、ならびにその発現（例えば、パンチング、悪態、殴る、うろうろする、抵抗するなど）の任意の組合せおよび関連する行動（例えば被刺激性、不安など）を軽減または緩和することを意味することができる。本開示の意味の範囲内で、用語「処置する」は、発症を停止、遅らせること（すなわち、疾患の臨床症状発現の前の期間）、および／または疾患の発達もしくは悪化のリスクを低減することも表す。
【００４２】
「疾患」は、細胞、組織、器官または生物体の正常な機能を損傷するか妨害する、任意の状態または障害を意味する。
【００４３】
「認知症」という用語は、器質的または精神的な要因による一般的な精神荒廃を指し；見当識障害、記憶、判断および知性の障害、ならびに浅く、不安定な情動によって特徴付けられる。認知症は、本明細書において、血管認知症、虚血性血管認知症（ＩＶＤ）、前頭側頭骨認知症（ＦＴＤ）、レーヴィ小体認知症、アルツハイマー認知症などを含む。認知症の最も一般的な形態は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する。
【００４４】
「アルツハイマー病（ＡＤ）」は、記憶喪失、錯乱および見当識障害を呈する進行性の精神荒廃を指し、一般的に人生の後半に始まり、５〜１０年で一般的に死をもたらす。アルツハイマー病は、熟練した神経科医または臨床医が診断することができる。一実施形態では、ＡＤを有する対象は、予想されるＡＤの存在のためのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ／Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ
ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ）の基準を満たす。
【００４５】
「類似体」または「誘導体」という用語は、本明細書において、参照分子（デキストロメトルファン、重水素化デキストロメトルファンまたはキニジンなど）に構造的に似ているが、参照分子の１つまたは複数の特定の置換基を代わりの置換基で置き換えるように目標を定めて、および制御された方法で改変されており、それによって参照分子と構造的に
類似した分子を生成する分子を指すために、従来の薬学的な意味で用いられる。改善またはバイアスされた形質（特定の標的化受容体タイプでのより高い効力および／または選択性、哺乳動物の脳血液関門を透過するより大きな能力、より少ない副作用など）を有するかもしれない、公知の化合物のわずかに改変されたバージョンを同定するための類似体の（例えば、構造的および／または生化学的分析を使用した）の合成およびスクリーニングは、製薬化学で周知のドラッグデザインアプローチである。さらに、当業者に公知である方法を使用して、改善された治療的効能、すなわち、特定の標的化受容体タイプでのより高い効力および／または選択性、哺乳動物の脳血液関門を透過するより大きいまたはより低い能力（例えば、より高いかより低い脳血液関門透過速度）、より少ない副作用、対象中でのより長い存在などを有する、本開示の化合物の類似体および誘導体を作製することができる。
【００４６】
用語「激越」は、この開示で用いられるように、攻撃性、好戦性および活動過多を含む、ある範囲の行動に関する撹乱または障害を指すことができる包括用語である。この開示では、この定義は、Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ；２７巻；０１号；２０１５年１月、７〜１７頁、によって記載される激越を含む。広義には、Ｃｕｍｍｉｎｇｓらは、激越を以下のように定義する：１）認知障害または認知症症候群を有する患者で起こる；２）感情的な窮迫と一貫した行動を示す；３）過剰な運動活動、言葉による攻撃性または物理的攻撃性を呈する；および４）過剰な能力障害を引き起こし、別の障害（精神病学的、医学的または物質関連の）にだけ帰することができない行動を明白に示す。用語激越は、以下も含む：
１）内部の緊張の感情に関連した過剰な運動活動。この活動は通常非生産的で反復性であり、じっと座ることができない、うろうろする、手を握り締めるおよび服を引っ張るなどの行動からなる；
２）それ自体は必要性または錯乱によって説明されない、不適当な、言葉による、声によるまたは運動性の活動。それは、目的なしに徘徊する、うろうろする、悪態をつく、叫ぶ、噛むおよびけんかをするなどの行動を含む；
３）破壊的であり、安全でないか、特定の環境で介護サービスを妨害する、声によるか運動性の行動。それは、４つの行動性の領域、例えば発声、運動撹乱、攻撃性および介護に抵抗することを含む；
４）対象が興奮の不快な状態を経験していることを他に伝える、かつ、抵抗を管理し、嫌悪する身体的徴候を緩和し、蓄積したストレス源を減少させることによって内部または外部の刺激を低減する介入が実行された後にも残存する行動；ならびに
５）対象が協力することを拒否するか、人々が助けることをさせないか、扱いが困難である行動。
【００４７】
本明細書で用いる用語「関連症状」は、認知障害または認知症症候群（例えばＡＤ、ＦＴＤ、ＤＬＢ、血管認知症、他の認知症、前認知症認知障害症候群、例えば軽度の認知障害、または他の認知障害）の基準を満たす患者に関連した症状を指す。関連症状には、例えば、感情的な苦悩の観察されるまたは推測される証拠（例えば気分の急変、被刺激性、突発）に関連する行動が含まれる。一部の場合には、行動は最低２週間の間持続するかまたは頻繁に再発し、患者の通常の行動からの変化を表す。用語「関連症状」には、過剰な運動活動（例には以下のものが含まれる：うろうろする、揺れ動く、身振りをする、指を指す、落ち着きがない、反復性の衒奇を実行する）、言葉による攻撃性（例えば、怒鳴る、極端に大きい声で話す、冒涜を用いる、叫ぶ、大声を出す）、物理的攻撃性（例えば、つかむ、押す、押し返す、抵抗する、他を殴る、物体または人々をける、ひっかく、噛む、物体を投げる、自己を殴る、ドアをバタンと閉める、物を裂く、および所有物を破壊する）も含まれる。
【００４８】
有効成分に適用される用語「組合せ」は、本開示の両薬物（すなわち、デキストロメト
ルファン化合物およびキニジン）を含む単一の医薬組成物（製剤）、または、共同で投与される、各々は本開示の単一の薬物（すなわち、デキストロメトルファン化合物またはキニジン）を含む２つの別々の医薬組成物（製剤）を規定するために本明細書で使用される。
【００４９】
本開示の意味の範囲内で、用語「共同投与」は、デキストロメトルファン化合物およびキニジンの１つの組成物で同時の、または異なる組成物で同時の、または逐次的な投与を指すために使用される。逐次的な投与が「共同」と考えられるために、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、対象で中枢神経系（ＣＮＳ）障害と関連する行動障害を処置、予防、停止、その発症を遅らせる、および／またはそれを発症するリスクを低減する、その結果としての有益な効果を許す期間に分けて投与される。例えば、一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、同日中に投与される（例えば、各々１日１〜２回）。
【００５０】
本明細書で用いるように、全体のＮＰＩスコアは、標準の１２個のＮＰＩドメインのスコアの複合である。ＮＰＩは、認知症を含む様々な疾患場面で精神病理を評価するための、検証された臨床装置である。ＮＰＩは、１２個の神経精神医学的症状ドメインをカバーする後向き世話人−情報提供者インタビューである：妄想、幻覚、激越／攻撃性、身体違和感／うつ病、不安、陶酔／発揚状態、無感情／無関心、脱抑制、被刺激性／不安定性、異常な運動行動、夜間行動性撹乱および食欲／摂食撹乱。事前に準備されたＮＰＩインタビューは、各症状ドメインについての複合スクリーニング質問、続いて、スクリーニング質問への陽性応答が導き出されるときに実施されるドメイン特異的行動に関する質問のリストを含む。ドメインの中の神経精神医学的発現症状は、頻度（０〜４）および重症度（１〜３）に関して世話人によって総合的に評価されて、陽性と承認された各ドメインについて１〜１２の複合（頻度×重症度）症状ドメインスコアを与える。頻度および重症度評価スケールは、世話人応答の信頼性を増強するためにアンカー点を規定している。各陽性神経精神医学的症状ドメインについて、０（全く苦痛がない）から５（極度の苦痛）のスコアに固定されたスケールで、世話人苦痛が評価される。本明細書で用いるように、ＮＰＩ４Ａスコアは、ＮＰＩ激越／攻撃性、異常運動行動、被刺激性／不安定性および不安ドメインを含む複合スコアである。本明細書で用いるように、ＮＰＩ４Ｄスコアは、ＮＰＩ激越／攻撃性、異常運動行動、被刺激性／不安定性および脱抑制ドメインを含む複合スコアである。
【００５１】
用量または量に適用される用語「治療的に有効である」は、それを必要とする対象への投与により所望の活性をもたらすのに十分である化合物または医薬組成物の量を指す。デキストロメトルファン化合物を含む医薬組成物に関して本明細書で用いるように、用語「治療的に有効な量／用量」は、用語「神経病学的に有効な量／用量」と互換的に使用され、対象への投与により、有効な神経学的応答、すなわち、ＣＮＳ障害に関連した行動障害の改善をもたらすのに十分である化合物または医薬組成物の量／用量を指す。
【００５２】
本開示の組成物に関連して用いられるフレーズ「薬学的に許容される」は、対象（例えば、ヒト）に投与されるとき、生理的に許容され、厄介な反応を一般的に起こすことのない、そのような組成物の分子実体および他の成分を指す。一部の実施形態では、用語「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制機関に承認されること、または、哺乳動物、より詳細にはヒトでの使用について米国薬局方もしくは他の公認の薬局方に掲載されることを意味する。
【００５３】
本開示の医薬組成物に適用される用語「担体」は、活性化合物（例えば、デキストロメトルファン化合物またはキニジン）とともに投与される希釈剤、賦形剤またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、無菌の液体、例えば水、食塩水、デキストロース水溶液、
グリセロール水溶液、および、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであってもよい。適する医薬担体は、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１８版に記載される。
【００５４】
本明細書で用いる用語「対象」には、哺乳動物（例えば、マウスまたはラットなどの齧歯動物）が含まれる。一部の実施形態では、本用語は、ＣＮＳ障害に関連した行動障害、例えば、激越および／または攻撃性を呈するヒトを指す。用語「対象」には、認知症の神経精神医学的症状または行動性の症状を呈するヒトも含まれる。
【００５５】
合成で使用される化学物質の起源によって、合成された化合物で天然同位体存在度の多少の変動が起こることが認知される。したがって、デキストロメトルファンの調製物は、少量の重水素化および／または１３Ｃ含有同位体置換体を本来的に含有する。この変動にもかかわらず、天然に豊富に存在する安定した水素および炭素同位体の濃度は、この開示の化合物の安定した同位体置換の程度と比較して小さく、重要でない。例えば、Ｗａｄａ
Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ１９９４年、６６巻：１５頁；Ｇａｎｅｓ  Ｌ  Ｚら、Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ａ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ１９９８年、１１９巻：７２５頁を参照。この開示の化合物では、特定の位置が重水素を有すると指定されるとき、その位置での重水素の存在度は、一般的に約０．０１５％である重水素の天然の存在度より実質的に大きいものと理解される。重水素を有すると指定される位置は、前記化合物で重水素として指定される各原子で、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数（４５％の重水素組込み）を一般的に有する。
【００５６】
本明細書で用いる用語「同位体濃縮係数」は、同位体存在度と指定された同位体の天然の存在度の間の比を意味する。
【００５７】
他の実施形態では、この開示の化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００５８】
この開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されないいずれの原子も、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。特記しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されるとき、その位置はその天然の存在度同位体組成で水素を有すると理解される。
【００５９】
用語「同位体置換体」は、１つまたは複数の位置での同位体組成、例えばＨ対Ｄを除いては、この開示の特定の化合物と同じ化学構造および式を有する種を指す。したがって、同位体置換体は、この開示の特定の化合物とは、その同位体組成が異なる。
【００６０】
本明細書で用いる用語「化合物」は、任意のその塩、溶媒和物または水和物も含むものとする。用語「デキストロメトルファン化合物」は、本出願で使用し易いように使用され、以下の用語を含む：デキストロメトルファン、または重水素化デキストロメトルファン、またはデキストロメトルファンの類似体もしくは誘導体、または重水素化デキストロメトルファンの類似体もしくは誘導体。
【００６１】
一般に、本開示のデキストロメトルファン化合物は、以下の通りに表される「モルフィナン」構造として公知である配置で４つの分子環を有する：
【化１】
2020019818.tif 000003
【００６２】
この描写では、炭素原子は示すように従来通りに番号付けされ、炭素原子９および１３に結合したくさび形の結合は、モルフィナン構造中の３つの他の環の平面からそれらの結合が上にあることを示す。
【００６３】
この開示の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基、または塩基と化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基の間で形成される。別の実施形態により、化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。
【００６４】
薬学的に許容される塩を形成するために一般的に採用される酸には、無機酸、例えば二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機および有機酸が含まれる。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が含まれる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されるもの、ならびにマレイン酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
【００６５】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、リチウムの塩、ナトリウムの塩、カリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、カルシウムの塩、マグネシウムの塩、リシンの塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミンの塩、クロロプロカインの塩、コリンの塩、ジエタノールアミンの塩、エチレンジアミンの塩、メグルミンの塩、プロカインの塩、トリスの塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩が含まれる。
【００６６】
特に明記しない限り、本明細書に記載される用量は、それぞれデキストロメトルファン化合物およびキニジンの臭化水素酸塩および硫酸塩の形態を指す。そのような情報に基づいて、当業者は、有効成分のそれぞれの遊離酸または遊離塩基の形態のために対応する投薬量を計算することができる。当業者は、デキストロメトルファンの塩の分子量およびデキストロメトルファンの遊離塩基の分子量を計算し、その比を使用して、遊離塩基ならびに塩のための適当な投薬量を計算することができる。例えば、１５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファン（分子式Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ．ＨＢｒ．Ｈ２Ｏ）および９ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２．Ｈ２ＳＯ４．２Ｈ２Ｏ）の用量を、投与または使用することができる（概ね１１ｍｇのデキストロメトルファンおよび７．５ｍｇのキニジンに相当する）。他の投薬量には、例えば、２３ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび９ｍｇの硫酸キニジン（概ね１７ｍｇのデキストロメトルファンおよび概ね７．５ｍｇのキニジンに相当する）；２０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび１０ｍｇの硫酸キニジン（概ね１５ｍｇのデキストロメトルファンおよび８．３ｍｇのキニジンに相当する）；３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび１０ｍｇの硫酸キニジン（概ね２２ｍｇのデキストロメトルファンおよび８．３ｍｇのキニジンに相当する）が含まれる。
【００６７】
２４ｍｇのｄ６重水素化臭化水素酸デキストロメトルファン（分子式Ｃ１８Ｈ１９Ｄ６ＮＯ．ＨＢｒ．Ｈ２Ｏ）および４．７５ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２．Ｈ２ＳＯ４．２Ｈ２Ｏ）の用量を、投与することができる（概ね１８ｍｇのデキストロメトルファンおよび３．９６ｍｇのキニジンに相当する）。ｄ６重水素化デキストロメトルファンのための他の投薬量には、例えば、３４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．７５ｍｇの硫酸キニジン（概ね２５．１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび概ね３．９６ｍｇのキニジンに相当する）；１８ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね１３．３３ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当する）；２４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね１７．７８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当する）；２８ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２０．７４ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当する）；３０ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２２．２２ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当する）；３４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２５．１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当する）が含まれる。
【００６８】
本明細書で用いるように、「水和物」という用語は、非共有の分子間力によって結合される定比性または不定比性の量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００６９】
本明細書で用いるように、用語「溶媒和物」は、非共有の分子間力によって結合される、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどの、定比性または不定比性の量の溶媒をさらに含む化合物を意味する。
【００７０】
本開示の化合物（例えば、下記の式Ｉの化合物）は、不斉炭素原子を、例えば重水素置換その他の結果として含有することができる。このように、この開示の化合物は、個々の鏡像異性体として、または２つの鏡像異性体の混合物として存在することができる。したがって、本開示の化合物は、ラセミ混合物に加えて、別の可能な立体異性体が実質的に含まれない個々のそれぞれの立体異性体も含む。本明細書で用いられる用語「他の立体異性体が実質的に含まれない」は、他の立体異性体の２５％未満、一部の実施形態では他の立
体異性体の１０％未満、一部の実施形態では他の立体異性体の５％未満、一部の実施形態では他の立体異性体の２％未満、または他の立体異性体の「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０から１００までの数である）が存在することを意味する。所与の化合物のために個々の鏡像異性体を得るか合成する方法は当技術分野で周知であり、実行可能な場合、最終化合物または出発材料もしくは中間体に適用することができる。
【００７１】
本明細書で用いるように、用語「安定した化合物」は、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（例えば、治療生産品への製剤化、治療化合物の生産で使用するための中間体、分離可能または貯蔵可能な中間体化合物、治療剤に応答する疾患または状態の処置）のために有益なように十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００７２】
「Ｄ」は、重水素を指す。
【００７３】
「立体異性体」は、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を指す。
【００７４】
この明細書全体で、変数は一般的に（例えば、「各Ｒ」）または具体的に（例えば、Ｒ１またはＲ２）言及することができる。特記しない限り、変数が一般的に言及されるとき、それは、その特定の変数の全ての具体的な実施形態を含むものとする。
【００７５】
本明細書で用いられる用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」または「特徴付けられる」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素も方法工程も排除しない。
【００７６】
本明細書で使用される成分量、反応条件その他を表す全ての数字は、全ての場合に用語「約」によって修飾されると理解するべきである。したがって、特に明記しない限り、本明細書で示される数字パラメータは、所望の特性によって異なってもよい近似値である。最低限でも、および均等の原則の適用を、本出願への優先権を主張するいかなる出願のいかなる請求項の範囲にも限定しようとするものではないが、各数字パラメータは有効桁数および通常の丸め処理法を考慮して解釈するべきである。
治療化合物
【００７７】
デキストロメトルファン（ＤＭ）、コデイン類似体レボルファノールの非オピオイドｄ−異性体は、般市販（ＯＴＣ）鎮咳剤として約５０年の間広く使用されてきた。ＤＭは複合的薬理学を有し、いくつかの異なる受容体に結合親和性を有し、主要な活性は中枢神経系（ＣＮＳ）にある。ＤＭは、弱い不競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（Ｋｉ＝１５００ｎＭ）としてその活性が周知であり（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９８９年；１０巻（１２号）：５０１〜７頁；Ｃｈｏｕ  ＹＣら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９年；８２１巻（２号）：５１６〜９頁；Ｎｅｔｚｅｒ  Ｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３年；２３８巻（２〜３号）：２０９〜１６頁；Ｊａｆｆｅ  ＤＢら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８９年；１０５巻（１〜２号）：２２７〜３２頁）、抗グルタミン酸興奮活性の関連する能力を有する。ＤＭは、強力なシグマ−１アゴニスト（Ｋｉ＝２００ｎＭ）でもあり（Ｚｈｏｕ  ＧＺら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１年；２０６巻（４号）：２６１〜９頁；Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１年；３７巻（１〜３号）：１１６〜３２頁；Ｃｏｂｏｓ  ＥＪら、Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８年；６巻（４号）：３４４〜６６頁）、セロトニン輸送体に高い親和性で結合する（ＳＥＲＴ；Ｋｉ＝４０ｎＭ）。ＤＭはノルエピネフリン輸送体に対し、強くないは親和性（Ｋｉ＝１３μＭ）しか有しないが、それはノルエピネフリンの取り込みを効果的に抑制する（Ｋｉ＝２４０ｎＭ）（Ｃｏｄ
ｄ  ＥＥら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５年；２７４巻（３号）：１２６３〜７０頁）。ＤＭはα３β４ニコチン性アセチルコリン受容体のアンタゴニストであり、０．７μＭの報告されたＩＣ５０値（５０％の阻害をもたらす濃度）を有する（Ｄａｍａｊら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５年；３１２巻（２号）：７８０〜５頁）。
【００７８】
これらの相互作用の１つまたは複数の結果、ＤＭはカリウムによって刺激されるグルタミン酸放出を減少させ（Ａｎｎｅｌｓ  ＳＪら、Ｂｒａｉｎ  ｒｅｓ．１９９１年；５６４巻（２号）：３４１〜３頁）、モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン）神経伝達をモジュレートする（Ｃｏｄｄ  ＥＥら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９５年；２７４巻（３号）：１２６３〜７０頁；Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００９年；１２４巻（２号）：１９５〜２０６頁；Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｔら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７年；２１巻（１号）：６９〜１０２頁）。α３β４ニコチン性アセチルコリン受容体のＤＭの拮抗（Ｄａｍａｊ  ＭＩら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５年；３１２巻（２号）：７８０〜５頁）は、ある特定のＣＮＳ運動障害および習慣性との関連性を有することがある（Ｓｉｌｖｅｒ  ＡＡら、Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００１年；４０巻（９号）：１１０３〜１０頁）。単独で投与されるとき、ＤＭは肝臓で主にデキストロルファン（ＤＸ）に急速に代謝され、極めて低い生物学的利用能をもたらし、したがってＣＮＳ曝露を制限する。ＤＸはＤＭと同じ受容体のいくつかと、鍵受容体については異なる親和性で相互作用するが、それは、それが脳血液関門を通過することを大きく阻止する急速なグルクロン酸抱合を受け、このように処方された用量でＣＮＳへの効果を低減する（Ｃｈｕｒｃｈ  Ｊら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年；１１１巻（２号）：１８５〜９０頁；Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ＰＨら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２年；４１巻（１号）：１３４〜４６頁）。
【００７９】
本開示は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含む式Ｉの化合物を提供し：
【化２】
2020019818.tif 000004
式中、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２およびＣＤ３から選択され；Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２およびＣＤ３から選択される。
【００８０】
少なくとも１つの重水素を有する式Ｉによる全ての化合物は、重水素化デキストロメトルファンと呼ばれる。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方はＣＤ３である。この化合物は、ｄ６−デキストロメトルファンまたはｄ６−ＤＭとも呼ばれる。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つだけがＣＤ３である。
【００８１】
さらに別の実施形態では、化合物は、表１に示す化合物のいずれか１つから選択される。
【表１】
2020019818.tif 000005
【００８２】
別のセットの実施形態では、上または下で示す実施形態のいずれでも重水素として指定されていない任意の原子が、その天然の同位体存在度で存在する。
【００８３】
別のセットの実施形態では、式Ｉの化合物は単離または精製されている、例えば、式Ｉの化合物は、存在する式Ｉの同位体置換体の全量のそれぞれ少なくとも５０重量％（例えば、少なくとも、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％または９９．９％）の純度で存在する。したがって、一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む組成物は、その化合物の同位体置換体の分布を含むことができるが、ただし、同位体置換体の少なくとも５０重量％は列挙される化合物である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｄを有すると指定される式Ｉの化合物の任意の位置は、少なくとも４５％（例えば、少なくとも５２．５％、少なくとも６０％、少なくとも６７．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％または少なくとも９９．５％）の最小重水素組込みを式Ｉの化合物の指定された位置（複数可）で有する。したがって、一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む組成物は、その化合物の同位体置換体の分布を含むことができるが、ただし、同位体置換体の少なくとも４５％は指定された位置（複数可）にＤを含む。
【００８５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物には、化合物の他の同位体置換体が「実質的に含まれない」、例えば、５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または０．５％未満の他の同位体置換体が存在する。
【００８６】
式Ｉの化合物の合成は、通常の技術を有する合成化学者が容易に達成することができる。関連する手法および中間体は、例えば、Ｋｉｍ  Ｈ  Ｃら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００１年、１１巻：１６５１頁およびＮｅｗｍａｎ  Ａ  Ｈら、Ｊ
Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９２年、３５巻：４１３５頁に開示される。
【００８７】
そのような方法は、本明細書に正確に示した化合物を合成するために、対応する重水素化され、任意選択で他の同位体を含有する試薬および／または中間体を利用して、または化学構造に同位体原子を導入するための当技術分野で公知の標準合成プロトコールを実施することによって実行することができる。
【００８８】
重水素化（ｄ６）−ＤＭ（ｄ６−ＤＭ）（図１）は、重水素が特定の位置の６つの水素原子を置き換えたＤＭの重水素化同位体である。重水素は、水中を含めて、環境に遍在する、水素の安定した非放射性同位体である。安定した同位体は、医学研究で一般的に使用され、新生子から成人までのあらゆる年齢の個体で使用されてきた長い歴史がある。重水素は、トレーサレベルでのＰＫおよび代謝研究で最も一般的に使用される。重水素化治療薬の長期投与の間の予想される曝露レベルは、水などの天然の供与源からの毎日の曝露と比較してかなり小さいと予想される。例えば、ｄ６−ＤＭの３０ｍｇ用量からもたらされるであろう曝露は、水の２０ｍＬ（０．７オンス）に概ね同等であると推定される。これは、水における重水素の０．０１５６％の天然の存在度、および消費されたｄ６−ＤＭ（ＭＷ＝２７７．４３）の用量の全てがｄ３−デキストロルファン（ｄ３−ＤＸ）に代謝され、重水素化水（ＭＷ＝２０．０３）が放出されるだろうとの仮定に基づく。後者の仮定は、放出される重水素化水の量を過大評価するが、消費される重水素の比較量についての考えを提供する。
【００８９】
重水素化ＤＭで発明者らによって実行された薬理学研究は、重水素化がＤＭの基本的な薬理学を変更しないことを実証した。ＰＫおよび薬物代謝研究は、ｄ６−ＤＭがＤＭと同じ代謝経路によって代謝されることを示す。ＣＹＰ２Ｄ６による代謝は、重水素による置換による阻害に最も感受性であった。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝研究は、ｄ６−ＤＭおよびＤＭの（ヒトを含む様々な種による）代謝が同じ代謝産物を生成することも示し、すなわち、ＤＭと比較してｄ６−ＤＭの特異な代謝産物は特定されなかった。組織分布研究は、１４Ｃ標識ＤＭ（１４Ｃ−ＤＭ）のものと類似した１４Ｃ標識ｄ６−ＤＭ（１４Ｃ−ｄ６−ＤＭ）の放射性標識の分布を示した。ｄ６−ＤＭによる毒性研究は、同等の曝露において、ｄ６−ＤＭおよびＤＭの用量制限毒性（ＤＬＴ）が同等であり、ＣＮＳへの効果と関連する有害な臨床徴候に基づくことを示した。比較のためにＤＭ／Ｑの高用量を含んだｄ６−ＤＭ／Ｑによる１３週毒性研究で調査された毒性測定は、非重水素化ＤＭ／Ｑと類似したｄ６−ＤＭ／Ｑの知見を示した。
例示的合成
【００９０】
式Ｉの化合物を合成するのに好都合な方法は、デキストロメトルファンの調製のために利用された合成方法での適当な重水素化中間体および試薬を交換する。これらの方法は、例えば米国特許第７，９７３，０４９号に記載されており、それは参照により完全に組み込まれる。式Ｉの化合物は、下に示す公知の中間体Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの１つから、ならびに公知の手法から容易に得られる関連中間体から調製することができる。
【化３】
2020019818.tif 000006
【００９１】
スキーム１は、式Ｉの化合物への一般経路を示す。
【化４】
2020019818.tif 000007
【化５】
2020019818.tif 000008
【００９２】
スキーム１は式Ｉの化合物を調製するための一般経路を示し、そこで、Ｒ１はＣＨ３でない。ＨＢｒ塩１０は、ＮＨ４ＯＨによる処理の後にＮ脱メチル化されて１１を与える。クロロギ酸エチルを使用したアミン１１のアシル化はカルバメート１２を提供し、それは次にＢＢｒ３を使用してＯ脱メチル化されて、アルコール１３を与える。塩基の存在下で適切に重水素化されたヨードメタンで化合物１３が処理されて、エーテル１４を与え、それは、重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ）を使用して還元されてＲ２＝ＣＤ３である式Ｉの化合物を与えるか、または、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を使用して還元されてＲ２＝ＣＨ３である化合物を与える。Ｒ１がＣＨ３である化合物については、カルバメート１２はＬＡＤで直接処理されて、Ｒ２がＣＤ３である化合物を生成する。
【００９３】
上に示す具体的なアプローチおよび化合物は、限定することを目的としない。本明細書で、スキーム中の化学構造は、同じ変数名（すなわち、Ｒ１またはＲ２）によって特定されるかどうかにかかわらず、本明細書の化合物式中の対応する位置の化学的基の定義（部分、原子など）に相応して本明細書により規定される変数を表す。別の化合物の合成で使用するための化合物構造中の化学的基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。
【００９４】
式Ｉの化合物および本明細書のスキームで明示的に示されていない経路の中のものを含むそれらの合成前駆体を合成する追加の方法は、当技術分野の化学者の手段の範囲内である。適用可能な化合物の合成で有益な合成化学変換および保護基の方法（保護および脱保護）は、当技術分野で公知であり、例えば、以下に記載されるものが含まれる：Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ  Ｗら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９年）；Ｆｉｅｓｅｒ  Ｌら、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ  Ｌ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）；およびそれ以降の版。
【００９５】
この開示によって想定される置換基および変数の組合せは、安定した化合物の形成をもたらすものである。
重水素化デキストロメトルファンおよびデキストロメトルファンの類似体または誘導体。
【００９６】
この開示の方法および組合せで使用されるデキストロメトルファン化合物には、デキストロメトルファンおよび重水素化デキストロメトルファンの両方の類似体または誘導体が含まれることを理解すべきである。例えば、一実施形態では、この開示による組合せまたは方法は重水素化デキストロメトルファンを含み、別の実施形態では、組合せおよび方法は重水素化デキストロメトルファンの類似体または誘導体を含む。同様に、別の実施形態では、この開示による組合せまたは方法はデキストロメトルファンを含み、別の実施形態では、組合せまたは方法はデキストロメトルファンの類似体または誘導体を含む。
【００９７】
本明細書で用いるように、用語「アルキル」は、任意の非分枝状または分枝状の、置換型または非置換型の飽和炭化水素を意味する。アルキル部分は、分枝状または線状の鎖であってもよい。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有することができる（それが本明細書に出現するときは、「１〜１０」などの数値範囲は所与の範囲内の各整数を常に指す；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、１０個までの炭素原子からなることができることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーする）。
【００９８】
用語「置換型」は、関連技術分野からの多数の現代の特許で見出されるその通常の意味を有する。例えば、米国特許第６，５０９，３３１号；第６，５０６，７８７号；第６，５００，８２５号；第５，９２２，６８３号；第５，８８６，２１０号；第５，８７４，４４３号；および第６，３５０，７５９号を参照；その全ては参照により本明細書に完全に組み込まれる。具体的には、置換型の定義は、それが、一部の実施形態では、アルコキシ、置換型アルコキシ、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、シクロアルケニル、置換型シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換型アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換型チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換型アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換型アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、一部の実施形態では１〜３個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子のアルキル基を指すように用語「置換型アルキル」を定義する、米国特許第６，５０９，３３１号で提供されるものと同じくらい広い。他の上記の特許は、当業者によく理解されている用語「置換型」の標準の定義も提供する。
【００９９】
用語「シクロアルキル」は、一部の実施形態では環を構成する５〜１２個の原子を有する、任意の非芳香族炭化水素環を指す。用語「複素環」または「複素環式」は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄または窒素原子が少なくとも１つの炭素原子とともに環の中にある、非芳香族炭化水素環のいずれかを指す。
【０１００】
本明細書で用いるように、用語「アルケニル」は、２つの炭素の間に二重結合を含有する、任意の非分枝状または分枝状の、置換型または非置換型の不飽和炭化水素を意味する。本明細書で用いるように、用語「アルキニル」は、２つの炭素の間に三重結合を含有する、任意の非分枝状または分枝状の、置換型または非置換型の不飽和炭化水素を意味する。
【０１０１】
本明細書で用いるように、用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、一部の実施形態では環を構成する５、６または７つの原子を有し、他の実施形態では６つの原子を有する、芳香族炭化水素環を指す。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄または窒素原子が少なくとも１つの炭素原子とともに環の中にある、芳香族炭化水素環を指す。用語「複素環」または「複素環式」は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する任意の環式化合物を指す。アリール、複素環およびヘテロアリールは、上記のものおよび当技術分野で公知のものを含む任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０２】
単独で、および数指定なしで出現する置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通して結合した）およびヘテロアリシクリル（環炭素を通して結合した）からなる群から選択される置換基を指す。
【０１０３】
用語「アミノアルキル」は、−ＲＮＲ’Ｒ’’、−ＲＮＨＲ’および−ＲＮＨ２からなる群から選択される置換基を指し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立してＲが本明細書で定義される通りである。
【０１０４】
本明細書で用いるように、用語「ハロゲン原子」は、元素の周期律表の第７カラムの放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれか１つを意味する。
【０１０５】
用語「アルコキシ」は、非分枝状または分枝状の、置換型または非置換型の飽和または不飽和のエーテル、例えばＣ１〜Ｃ６の非分枝状、飽和、非置換型のエーテル、メトキシおよびジメチル、ジエチル、メチル−イソブチルおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指す。
【０１０６】
デキストロメトルファンの代謝を遅くするか阻止することができる、デキストロメトルファンのいくつかの類似体が発見されている。一部の実施形態では、アリール環、Ｒ１の２位の水素は、よりかさばった基で置き換えることができる。
【化６】
2020019818.tif 000009
【０１０７】
本明細書で用いるように、用語「かさばった」または「よりかさばった」は、水素より大きな円錐角を有する置換基を指す。適する置換基には、限定されずに、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１３アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０複素環、Ｃ３〜Ｃ１０複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノが含まれ、ここで、各水素は、低級のアルキル、アルコキシまたはハロゲンによって任意選択で置換される。
【０１０８】
いかなる特定の理論にも束縛されることを欲しないが、よりかさばった基の導入は、デキストロルファンおよび他の代謝産物にデキストロメトルファン化合物を変換する触媒過程をＣＹＰ２Ｄ６が開始することをブロックすることができると考えられている。その結
果、重水素化類似体を含むデキストロメトルファン類似体の急速な代謝を阻止することができるか、大幅に低減することができる。例えば、ｔ−ブチルアルキル基は、その比較的大きな円錐角により、酸素に結合したメチル基を保護することができ、デキストロメトルファンまたは重水素化デキストロメトルファンのＯ−脱メチル化を阻止することができる。あるいは、かさばった基が塩基性窒素を含有する場合は、メトキシ基から５〜７オングストローム離れたそのような窒素の存在は、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することによって酸化を阻止することができる。
【０１０９】
２位のかさばった基を有する、適する類似体には、下に示す化合物（１−１）および（１−２）が含まれる。
【化７】
2020019818.tif 000010
【０１１０】
他の実施形態では、３位のメトキシ基は、よりかさばった基ＯＲ２で置換されてもよい。
【化８】
2020019818.tif 000011
【０１１１】
適する置換基には、限定されずに以下のものが含まれる：Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、
Ｃ７〜Ｃ１３アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０複素環、Ｃ３〜Ｃ１０複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、ここで、各水素は、低級のアルキル、アルコキシまたはハロゲンによって任意選択で置換され；Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１３アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０複素環、Ｃ４〜Ｃ１０複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、ここで、各水素は、低級のアルキル、アルコキシまたはハロゲンによって任意選択で置換される。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンを排除するために、Ｒ１が水素であるときは、Ｒ２は水素でもメチルであってもならない。
【０１１２】
３位のかさばった−ＯＲ２基を有する、適する類似体には、下に示す化合物（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）が含まれる。
【化９】
2020019818.tif 000012
【化１０】
2020019818.tif 000013
【０１１３】
さらに他の実施形態では、３位のメトキシ基は、硫黄原子を含むよりかさばった基で置換されてもよい。
【化１１】
2020019818.tif 000014
【０１１４】
適する置換基には、限定されずに以下のものが含まれる：各Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ７〜Ｃ１３アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０複素環、Ｃ３〜Ｃ１０複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選択され、ここで、各水素は、低級のアルキル、アルコキシまたはハロゲンによって任意選択で置換され；Ｒ２は、−ＳＲ１、
【化１２】
2020019818.tif 000015
からなる群から選択される。
【０１１５】
３位の含硫のかさばった基を有する、適する類似体には、下に示す化合物（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−３）が含まれる。
【化１３】
2020019818.tif 000016
【化１４】
2020019818.tif 000017
【０１１６】
いかなる特定の理論にも束縛されることを欲しないが、３位における酸素または硫黄原子を含有するよりかさばった基の導入は、デキストロメトルファンまたは重水素化デキストロメトルファンの半減期（ｔ１／２）を改善することができると考えられている。半減期を増加させることによって、それがデキストロルファンに代謝される前により長い期間にわたって、血液中のデキストロメトルファン類似体の濃度を増加させることができる。
代替の置換基および置換も、本発明の範囲の精神の範囲内である。詳細には、１つまたは複数の重水素原子を含む置換基および置換、例えばｄ６ＤＭは、この開示の範囲内である。当業者は、重水素化デキストロメトルファン類似体を提供するために、本発明のデキストロメトルファン類似体を改変する方法を知るだろう。
【０１１７】
Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９２年１０月３０日；３５巻（２２号）：４１３５〜４２頁でＮｅｗｍａｎらによって記載される化合物も、この開示の範囲内に含まれる。これらの化合物は、Ｎｅｗｍａｎによって、痙攣作用の様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏモデルで鎮痙活性を示すことが確認された。
ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤
【０１１８】
本開示は、キニジンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と一緒のデキストロメトルファン化合物の使用を想定する。同時投与のためにキニジンが最も一般的に使用されるが、他の抗酸化剤、例えばＩｎａｂａら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．１９８５年；１３巻：４４３〜４４７頁、Ｆｏｒｍｅ−Ｐｆｉｓｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８年；３７巻：３８２９〜３８３５頁、およびＢｒｏｌｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年；３９巻：１０４５〜１０５３頁に記載されるものも、その代謝を低減するためにデキストロメトルファン化合物と同時投与することができる。Ｉｎａｂａらで報告されているように、５０マイクロモルまたはそれより低いＫｉ値（ミカエリス−マントン阻害値）を有するＣＹＰ２Ｄ６阻害剤には、ノルトリプチリン、クロルプロマジン、ドンペリドン、ハロペリドール、ピパンペロン、ラベタロール、メタプロロール、オクスプレノロール、プロプラノロール、チモロール、メキシレチン、キニーネ、ジフェンヒドラミン、アジマリン、ロベリン、パパベリンおよびヨヒンビンが含まれる。特に強力な阻害活性を有する化合物には、ヨヒンビン、ハロペリドール、アジマリン、ロベリンおよびピパンペロンが含まれ、それらは４から０．３３μＭの範囲のＫｉ値を有する。上で報告される抗酸化剤に加えて、商品名Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）の下でＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．によって販売されるフルオキセチンが、一部の人々の血液中のデキストロメトルファン濃度を増加させるのに有効であることも見出された。さらに、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害するために、以下の化合物のいずれも使用することができる：テルビナフィン、シナカルセト、ブプレノルフィン、イミプラミン、ブプロピオン、リトナビル、セルトラリン、デュロキセチン、チオリダジン、メトクロプラミド、パロキセチンまたはフルボキサミン。他の抗酸化剤の投薬量はその抗酸化剤によって異なり、個体に基づいて決定される。
【０１１９】
アルツハイマー病の激越および／または攻撃性を患っている対象が、有意な治療効果を提供するのに必要であるとこれまで考えられていた最小量よりかなり低い量のキニジンと組み合わせたデキストロメトルファン化合物で処置することができることが予想外にも発見された。
【０１２０】
デキストロメトルファンまたはその重水素化形態の代謝は、デキストロメトルファンと一緒のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の同時投与によってさらに回避することができる。キニジンは強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であり、この使用で特に研究されている（Ｓｍｉｔｈへの米国特許第５，２０６，２４８号）。キニジンの化学構造は、以下の通りである：
【化１５】
2020019818.tif 000018
【０１２１】
キニジン同時投与は、少なくとも２つの異なる有益な効果を有する。第１に、それは、血液中を循環するデキストロメトルファン化合物の量を大きく増加させる。さらに、それは、より一貫して予測可能なデキストロメトルファン濃度を与える。デキストロメトルファンまたはキニジンおよびデキストロメトルファンの同時投与に関係する研究、および血漿中濃度に及ぼすキニジンの効果は、特許文献に記載されている（例えば、米国特許第５，１６６，２０７号、米国特許第５，８６３，９２７号、米国特許第５，３６６，９８０号、米国特許第５，２０６，２４８号、米国特許第５，３５０，７５６号および米国特許第７，９７３，０４９号を参照）。
【０１２２】
キニジン投与は、高代謝型の表現型の対象を低代謝型の表現型に変換することができる（Ｉｎａｂａら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６年；２２巻：１９９〜２００頁）。キニジンとの同時投与によりデキストロメトルファンの血中レベルはデキストロメトルファンの用量に比例して増加するが、デキストロメトルファンだけを与えられたほとんどの対象では、高い用量でさえ検出不能である（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐ．１９９２年；５１巻：６４７〜５５頁）。したがって、キニジンと同時投与されたデキストロメトルファンの後に迅速代謝型で観察された血漿レベルは、低代謝型で観察される血漿レベルに良く似る。したがって、低代謝型である可能性がある対象にキニジンを投与することについて、医師は慎重であるべきである。
医薬組成物
【０１２３】
開示される方法および組合せの特性の１つは、それらが、アルツハイマー病の対象で激越および／または攻撃性を低減する働きをすることである。一部の場合には、この低減は、意識や覚醒を鎮静させるかさもなければ有意に干渉することなしに、および／または重大な有害作用のリスクを増加させることなしに達成される。本明細書で用いるように、「有意な干渉」は、臨床レベルで（例えば、それらが医師または心理学者で特異的懸念を引き起こす）、または個人もしくは社会的レベルで（例えば、自動車を運転する人の能力を損なうのに十分に重度の嗜眠状態を引き起こすことによって）有意であろう、有害事象を指す。対照的に、推奨された投薬量で使用されるときに、デキストロメトルファン含有咳止めシロップなどの般市販薬物が引き起こすことができる種類の非常にマイナーな副作用は、有意な干渉として考えられていない。
【０１２４】
アルツハイマー病の対象での激越および／または攻撃性の急性または慢性的管理における、キニジンと組み合わされるデキストロメトルファン化合物の治療的用量の大きさは、状態の特定の原因、状態の重症度および投与経路などの因子によって異なってもよい。用量および／または投与頻度は、個々の対象の年齢、体重および応答によって異なることもある。
【０１２５】
一実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、組合せ用量または
別個の用量で投与される。別個の用量は、実質的に同時に投与することができる。一実施形態では、デキストロメトルファン化合物対キニジンの重量比は、約１：１またはそれ未満である。一部の実施形態では、重量比は、約１：１、１：０．９５、１：０．９、１：０．８５、１：０．８、１：０．７５、１：０．７、１：０．６５、１：０．６、１：０．５５または１：０．５またはそれ未満である。同様に、ある特定の実施形態では、投与量は、約１：０．５未満、例えば、約１：０．４５、１：０．４、１：０．３５、１：０．３、１：０．２５、１：０．２、１：０．１５または１：０．１、１：０．０９、１：０．０８、１：０．０７、１：０．０６、１：０．０５、１：０．０４、１：０．０３、１：０．０２、または１：０．０１、あるいはそれ未満のデキストロメトルファン化合物対キニジンの重量比を有する。重量比は、例えば、約１：０．７５、約１：０．６８、約１：０．６、約１：０．５６、約１：０．５、約１：０．４４、約１：０．３９、約１：０．３８、約１：０．３１、約１：０．３０、約１：０．２９、約１：０．２８、約１：０．２７、約１：０．２６、約１：０．２５、約１：０．２４、約１：０．２３、約１：０．２２、約１：０．２１、約１：０．２０、約１：０．１９、約１：０．１８、約１：０．１７、１：０．１６、約１：０．１５、約１：０．１４、約１：０．１３、約１：０．１２、約１：０．１１および約１：０．１０であり得る。一部の実施形態では、デキストロメトルファンの遊離塩基対キニジンの遊離塩基の重量比は、約１：０．６８、約１：０．５６、約１：０．４４、約１：０．３８である。ある特定の別の実施形態では、ｄ６−重水素化デキストロメトルファンの遊離塩基対キニジンの遊離塩基の重量比は、約１：０．３０、約１：０．２２、約１：０．１９、約１：０．１８、約１：０．１６、および約１：０．１５である。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンが１：１またはそれ未満の重量比で投与されるとき、５０ｍｇ未満のキニジンが任意の時点で投与される。例えば、ある特定の実施形態では、キニジンは、約３０、２５または２０ｍｇまたはそれ未満で投与される。他の実施形態では、キニジンは、約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．０またはそれ未満で投与される。別の実施形態では、キニジンは、約５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、または０．０５、あるいはそれ未満で投与される。
【０１２７】
一部の実施形態では、１：１またはそれ未満の重量比の組合せ用量（または同時に投与される別個の用量）は、１日当たりある特定の投薬量レベルを対象に供給するように、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、またはより頻繁に投与される、例えば：２用量で提供される１日当たり６０ｍｇのキニジンおよび６０ｍｇのデキストロメトルファン化合物であって、各用量は３０ｍｇのキニジンおよび３０ｍｇのデキストロメトルファン化合物を含有する；２用量で提供される１日当たり５０ｍｇのキニジンおよび５０ｍｇのデキストロメトルファン化合物であって、各用量は２５ｍｇのキニジンおよび２５ｍｇのデキストロメトルファン化合物を含有する；２用量で提供される１日当たり４０ｍｇのキニ
ジンおよび４０ｍｇのデキストロメトルファン化合物であって、各用量は２０ｍｇのキニジンおよび２０ｍｇのデキストロメトルファン化合物を含有する；２用量で提供される１日当たり３０ｍｇのキニジンおよび３０ｍｇのデキストロメトルファン化合物であって、各用量は１５ｍｇのキニジンおよび１５ｍｇのデキストロメトルファン化合物を含有する；または２用量で提供される１日当たり２０ｍｇのキニジンおよび２０ｍｇのデキストロメトルファン化合物であって、各用量は１０ｍｇのキニジン（すなわち、約９ｍｇのキニジン遊離塩基）および１０ｍｇのデキストロメトルファン化合物を含有する。一部の実施形態では、組合せ用量中のデキストロメトルファン化合物およびキニジンの全量は、１：１またはそれ未満の重量比を維持しつつ、対象に適する日全投薬量を提供するために、１日当たりに投与される用量の数によって調整することができる。
【０１２８】
一部の実施形態では、アルツハイマー病の対象での激越および／または攻撃性の処置のための、キニジンと組み合わされるデキストロメトルファン化合物の全日用量は、約０．０５ｍｇまたはそれ未満から最高約６０ｍｇまたはそれを超えるキニジンと組み合わされる約１０ｍｇまたはそれ未満から最高約２００ｍｇまたはそれを超えるデキストロメトルファン化合物である。一部の実施形態では、アルツハイマー病の対象で激越および／または攻撃性を処置するための日用量は、単一または分割用量の、約２．５ｍｇから約６０ｍｇのキニジンと組み合わされる約１０ｍｇから約９０ｍｇのデキストロメトルファン化合物である。一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物の全日用量は、約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、または０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンと組み合わされる、約１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇである。
【０１２９】
一部の実施形態では、アルツハイマー病の対象における激越および／または攻撃性の処置のための１日用量は、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０ｍｇのデキストロメトルファン化合物の約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．
５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、もしくは０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンとの組み合わせ；あるいは約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０ｍｇのデキストロメトルファン化合物の約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、もしくは０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンとの組み合わせ；あるいは約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇのデキストロメトルファン化合物の約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、もしくは０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンとの組み合わせ；あるいは約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、もしくは６０ｍｇのデキストロメトルファン化合物の約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、もしくは０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンとの組み合わせ；あるいは約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、もしくは７０ｍｇのデキス
トロメトルファン化合物の約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、もしくは０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンとの組み合わせ；あるいは約７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９もしくは８０ｍｇのデキストロメトルファン化合物の約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、もしくは０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンとの組み合わせ；あるいは約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０ｍｇのデキストロメトルファン化合物の約１５、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．００、４．９５、４．９０、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、もしくは０．０５ｍｇまたはそれ未満のキニジンとの組み合わせであり；単一用量または分割用量である。
【０１３０】
一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンの日用量は、３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび３０ｍｇの硫酸キニジンである。他の投
薬量には、例えば、１５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび９ｍｇの硫酸キニジン（概ね１１ｍｇのデキストロメトルファンおよび概ね７．５ｍｇのキニジンに相当する）；２３ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび９ｍｇの硫酸キニジン（概ね１７ｍｇのデキストロメトルファンおよび概ね７．５ｍｇのキニジンに相当する）；２０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび１０ｍｇの硫酸キニジン（概ね１５ｍｇのデキストロメトルファンおよび８．３ｍｇのキニジンに相当する）；３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび１０ｍｇの硫酸キニジン（概ね２２ｍｇのデキストロメトルファンおよび８．３ｍｇのキニジンに相当する）が含まれる。
【０１３１】
３０ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファン（分子式Ｃ１８Ｈ１９Ｄ６ＮＯ．ＨＢｒ．Ｈ２Ｏ）および３０ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２．Ｈ２ＳＯ４．２Ｈ２Ｏ）の用量を、投与または使用することができる（概ね２２．２２ｍｇのデキストロメトルファンおよび２５ｍｇのキニジンに相当する）。ｄ６デキストロメトルファンについての他の投与量として、例えば、２４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．７５ｍｇの硫酸キニジン（概ね１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび概ね３．９６ｍｇのキニジンに相当）；３４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．７５の硫酸キニジン（概ね２５．１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび概ね３．９６ｍｇのキニジンに相当）；１８ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９の硫酸キニジン（概ね１３．３３ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；２４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９の硫酸キニジン（概ね１７．７８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；２８ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２０．７４ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；３０ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２２．２２ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；３４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９の硫酸キニジン（概ね２５．１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；が挙げられる。
【０１３２】
一部の実施形態では、療法はより低い日用量、例えば１日当たり約２．５から１０ｍｇのキニジンと組み合わされる約１８または３０ｍｇのデキストロメトルファン化合物で開始され、対象の大局的応答によって、約１０から２０ｍｇのキニジンと組み合わされる約９０ｍｇまたはそれを超えるデキストロメトルファン化合物まで増加される。一部の実施形態では、小児、児童、６５歳を超える対象、および腎臓または肝臓の機能障害のある者は低い用量を最初に受けるが、それは、個体の応答（複数可）および血中レベル（複数可）に基づいて滴定することができる。一般的に、１８から９０ｍｇのデキストロメトルファン化合物および４．７５から２０ｍｇのキニジンの日投薬量が、ほとんどの対象によって十分に耐えられる。
【０１３３】
当業者にとって明らかになるように、これらの開示された範囲の外の投薬量が、一部の場合には投与されることがある。さらに、通常の技術の臨床医または処置にあたる医師は、個体の応答を考慮して療法をどのようにおよびいつ中断し、調整し、または終了するべきかを知ることに注意する。
【０１３４】
アルツハイマー病の対象で激越および／または攻撃性を処置するための、キニジンとの組合せでデキストロメトルファン化合物の有効薬量を対象に提供するために、任意の適する投与経路を採用することができる。例えば、経口、直腸、経皮、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、クモ膜下、局所、吸入および類似の投与形態を採用することができる。適する剤形には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、貼付剤などが含まれる。本明細書に記載される化合物から調製される医薬品の投与は、化合物を血流に導入す
ることが可能な任意の適する方法によることができる。一部の実施形態では、製剤は、活性化合物と当業者に公知である薬学的に許容される担体または希釈剤との混合物を含有することができる。
【０１３５】
本明細書に開示される医薬組成物は、有効成分としてキニジンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との組合せでデキストロメトルファン化合物、またはデキストロメトルファン化合物および／もしくはキニジンの薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体、および任意選択で他の治療成分を含有することもできる。
【０１３６】
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容されるその塩」は、薬学的に許容される無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。適する薬学的に許容される塩には、金属塩、例えばアルミニウム、亜鉛の塩；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウムの塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩；有機塩、例えば、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインおよびトリスの塩；遊離の酸および塩基の塩；無機塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩；ならびに、現在広範囲にわたって医薬として使用されており、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘなどの当業者に周知である情報源に掲載されている他の塩が含まれる。
【０１３７】
それが無毒であり、所望の活性に実質的に干渉しないならば、本明細書で議論される活性薬物の塩を作製するために、任意の適する構成成分を選択することができる。塩に加えて、化合物の薬学的に許容される前駆体および誘導体を採用することができる。本明細書に開示される組成物および方法で使用するために、重水素化デキストロメトルファンおよび／またはキニジンの薬学的に許容されるアミド、低級アルキルエステルおよび保護された誘導体が適することもできる。ある特定の実施形態では、重水素化デキストロメトルファンは、重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンの形態で投与され、デキストロメトルファンは臭化水素酸デキストロメトルファンとして投与され、キニジンは硫酸キニジンの形態で投与される。
【０１３８】
組成物は、任意の所望の形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、サッシェ、カシェ剤、貼付剤、溶液、エリキシル剤およびエアゾールで調製することができる。経口固体調製物では、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。ある特定の実施形態では、組成物は経口固体調製物（散剤、カプセル剤および錠剤など）として調製される。ある特定の実施形態では、組成物は経口液体調製物として調製される。一部の実施形態では、経口固体調製物は、錠剤である。所望により、錠剤は、標準の水性または非水性の技術によってコーティングされてもよい。
【０１３９】
上に示す剤形に加えて、本明細書に開示される化合物は、持続的放出、遅延放出または制御放出の組成物および／または送達デバイス、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号に記載されるもので投与されてもよい。
【０１４０】
経口投与に適する医薬組成物は、有効成分の所定量を各々含有するカプセル剤、カシェ剤、サッシェ、貼付剤、注射剤、錠剤およびエアゾール噴霧剤などの個別の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、または水性液体、非水性液体、水中油型乳剤もしくは油中水型液体乳剤中の溶液もしくは懸濁剤として提供することができる。そのような組成物は、従来の調剤方法のいずれかによって調製することができるが、ほとんどの方法は有効成分を１つまたは複数の成分を構成する担体と合わせるステップを一般的に含む。一般に、組
成物は、有効成分を液体担体、微粉固体担体または両方と均一におよび緊密に混合し、次に、任意選択で生成物を所望の提供品に成形することによって調製される。
【０１４１】
例えば、錠剤は、任意選択で１つまたは複数の追加の成分と一緒の、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と任意選択で混合した、粉末または顆粒などの易流動性の形態の有効成分を適する機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適する機械の中で成形することによって作製することができる。
【０１４２】
一部の実施形態では、各錠剤は、約３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび３０ｍｇの硫酸キニジンを含有する。錠剤は、例えば、１５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび９ｍｇの硫酸キニジン（概ね１１ｍｇのデキストロメトルファンおよび概ね７．５ｍｇのキニジンに相当）；２３ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび９ｍｇの硫酸キニジン（概ね１７ｍｇのデキストロメトルファンおよび概ね７．５ｍｇのキニジンに相当）；２０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび１０ｍｇの硫酸キニジン（概ね１５ｍｇのデキストロメトルファンおよび概ね８．３ｍｇのキニジンに相当）；３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび１０ｍｇの硫酸キニジン（概ね２２ｍｇのデキストロメトルファンおよび概ね８．３ｍｇのキニジンに相当）；を含み得る。
【０１４３】
錠剤は、３０ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファン（分子式Ｃ１８Ｈ１９Ｄ６ＮＯ．ＨＢｒ．Ｈ２Ｏ）および３０ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２．Ｈ２ＳＯ４．２Ｈ２Ｏ）（概ね２２．２２ｍｇのデキストロメトルファンおよび２５ｍｇのキニジンに相当する）を含むことができる。錠剤は、他の投与量、例えば、２４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．７５ｍｇの硫酸キニジン（概ね１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび概ね３．９６ｍｇのキニジンに相当）；３４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．７５の硫酸キニジン（概ね２５．１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび概ね３．９６ｍｇのキニジンに相当）；１８ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９の硫酸キニジン（概ね１３．３３ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；２４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９の硫酸キニジン（１７．７８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；２８ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２０．７４ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；３０ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２２．２２ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；３４ｍｇのｄ６臭化水素酸デキストロメトルファンおよび４．９ｍｇの硫酸キニジン（概ね２５．１８ｍｇのｄ６デキストロメトルファンおよび４．０８ｍｇのキニジンに相当）；を含み得る。
【０１４４】
本明細書で用いるように、「最小有効治療量」は、体からのデキストロメトルファン化合物の急速な排除の満足できる程度の阻害を提供し、一方では、有害作用をもたらさないかまたは許容される程度および性質の有害事象だけしかもたらさない量である。より具体的には、一部の実施形態では、有効治療量は、１日当たり約９、１０、１８、２０、２５または３０ｍｇから約９０ｍｇの範囲のデキストロメトルファン化合物および約５０ｍｇ未満のキニジンである。一部の実施形態では、有効治療量は、１日当たり約２０または３０ｍｇから約９０ｍｇの範囲のデキストロメトルファン化合物および約０．５ｍｇから約３０ｍｇのキニジンである。一部の実施形態では、その量は、デキストロメトルファン化合物の血漿中半減期に基づいて分割用量で投与される。例えば、一実施形態では、血漿１
ｍＬ当たりのμｇで指定されるレベルの重水素化デキストロメトルファンの目標濃度を達成するために、重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンは指定されるｍｇ増分で投与され、重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンの最大の指定投薬量は体重に基づく。一部の実施形態では、目標用量は、１２時間おきに投与される。一部の実施形態では、目標用量は１日１回投与される。一部の実施形態では、キニジンのレベルは最小にされ、キニジンの高い投薬量で観察される副作用は最小にされるかまたは排除され、より高いレベルのキニジンとの組合せでデキストロメトルファン化合物を含有する組成物と比較して有意な恩恵を提供する。
【０１４５】
一部の実施形態では、他の治療剤が、デキストロメトルファン化合物およびキニジンと組み合わせて投与される。例えば、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、うつ病または不安を処置する化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１４６】
一部の実施形態では、デキストロメトルファン化合物およびキニジンは、アルツハイマー病の症状を処置するための公知の治療剤へのアジュバントとして投与される。アルツハイマー病の症状を処置するための薬剤には、限定されずに、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン、メマンチンならびにビタミンＥが含まれる。
【実施例】
【０１４７】
（実施例１）
アルツハイマー病における激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）および攻撃性についての臨床試験
デキストロメトルファンとキニジンの組合せが、アルツハイマー病を有する対象における激越および／または攻撃性を低減させるのに有効であるかどうかを決定するために、臨床試験を行った。
【０１４８】
この調査は、ほぼ確実なアルツハイマー病および臨床的に有意な激越を有する対象における経口のデキストロメトルファン／キニジンの有効性についての１０週の無作為化ダブルダミープラセボ対照多施設試験であった。この試験は、アルツハイマー病の外来診療所ならびに介護付き住宅および介護施設を含む米国の４２か所で行った。
【０１４９】
適格な参加者は、５０から９０歳であり、ほぼ確実なアルツハイマー病（２０１１年の米国国立老化研究所−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの基準）および以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる、まとまりが悪く無意味な精神運動活動の状態として定義される臨床的に有意な激越を有する：攻撃的な言葉（例えば、絶叫、悪口）；攻撃的な物理的挙動（例えば、物の破壊、つかむこと、争い）；および攻撃的でない物理的挙動（例えば、徘徊、不穏）。適格な参加者は、スクリーニング前の７日以内に（間欠的にまたは常に）激越を有し、激越の症状は、日常業務および正当な薬理学的処置を妨害するほどに重症でなければならなかった。適格な参加者は、激越についての臨床全般重症度尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  ｓｃａｌｅ）（ＣＧＩＳ）で４以上（中等度）のスコアでもあり、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア８から２８を有していた。安定用量のアルツハイマー病の医薬（２カ月以上；メマンチンおよび／もしくはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）、ならびに抗うつ剤、抗精神病薬、または催眠剤（１カ月以上；短期作用型ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピンを含む）が許可された；投薬は試験全体を通して安定なままであった。治験責任医師によって必要であると考えられた場合、試験中に、激越のための「レスキュー」薬として、経口ロラゼパム（７日間で、最大１．５ｍｇ／日および最大３日間）が許可された。
【０１５０】
除外基準は、非アルツハイマー病型認知症、アルツハイマー病に続発しない激越、精神
保健施設での入院、重度のうつ病（コーネル認知症抑うつ尺度［ＣＳＤＤ］≧１０）、統合失調症、統合失調感情障害もしくは双極性障害、重力筋無力症（キニジンの使用が禁忌であるため）、または臨床的に有意な／不安定な全身性疾患；完全心ブロック、ＱＴ間隔（ＱＴｃ）延長の補正変化もしくはトルサード・ド・ポワントの履歴；先天的ＱＴ延長の家族歴；昨年中の起立性失神もしくは原因不明の失神の履歴；または３年以内の薬物乱用／アルコール乱用であった。第一世代抗精神病薬、三環系およびモノアミン酸化酵素阻害抗うつ剤は許可されなかった。
【０１５１】
１０週の治験は、２連続の二重盲検５週のステージ（ステージ１およびステージ２）を有した（図２）。参加者は、３：４（アクティブ：プラセボ）の比でステージ１に無作為化された。ステージ１における無作為化は、ベースラインの認知機能（ＭＭＳＥ＞１５対≧１５）および激越の重症度（ＣＧＩＳ４〜５対６〜７）によって層別化され、ブロック別無作為化によって、各層の処置のバランスが保証された。ステージ１の最初の７日間（１〜７日目）、アクティブ処置群は、午前中にＡＶＰ−９２３−２０（２０ｍｇのデキストロメトルファンおよび１０ｍｇのキニジン）および夕方にプラセボを受け、プラセボ群はプラセボを１日に２回受けた。ステージ１の次の２週間（８〜２１日目）、ＡＶＰ−９２３群はＡＶＰ−９２３−２０を１日に２回受け、プラセボ群はプラセボを１日に２回受けた。２２日目に、ＡＶＰ群に対して、医薬の用量をＡＶＰ−９２３−３０（３０ｍｇのデキストロメトルファンおよび１０ｍｇのキニジン）を１日に２回まで増加させた。ＡＶＰ群は、ステージ１の残りの２週間（２２〜３５日目）、ＡＶＰ−９２３−３０を１日に２回受け続け、プラセボを受けている参加者は、プラセボを１日に２回受け続けた。
【０１５２】
ステージ２では、ステージ１でＡＶＰ−９２３を受けた参加者は、全５週の期間、ＡＶＰ−９２３を毎日２回受け続けた。ステージ１でプラセボを受けた参加者は、ステージ１の終わり（来院４）に、激越の臨床全般重症度尺度（ＣＧＩＳ）のスコアおよび神経精神症状評価（ＮＰＩ）激越／攻撃性ドメインのスコアによって評価された臨床反応により、２つの亜群に層別化された。激越に対するＣＧＩＳのスコアが３未満（軽症）であり、ＮＰＩ激越／攻撃性ドメインのスコアがベースラインから２５％またはそれ超減少した場合に、参加者は「レスポンダー」とみなされた。これらの基準に合致しなかった参加者は「ノンレスポンダー」とみなされた。次いで、各プラセボの亜群（レスポンダーおよびノンレスポンダー）は、１：１の比で再無作為化され、ＡＶＰ−９２３またはマッチングするプラセボのいずれかを受けた。ステージ１の間にプラセボを受け、ステージ２でＡＶＰ−９２３に再無作為化された参加者は、試験の最初の７日間（ステージ２、３６〜４２日目）に、午前中にＡＶＰ−９２３−２０および夕方にマッチングするプラセボを受けた。４３日目に始まり、参加者は２週連続して（ステージ２、４３〜５６日目）ＡＶＰ−９２３−２０を１日に２回受け、５７日目に始まり、参加者は、試験が完了するまでの残りの２週間（ステージ２、５７〜７０日目）ＡＶＰ−９２３−３０を１日に２回受けた。
【０１５３】
参加者は、スクリーニング時、ベースライン（１日目）、ならびに８、２２、３６、４３、５７、および７０日目（来院２〜７）に来診した。スクリーニング相を含め、この試験における各参加者の参加の長さはおよそ１４週であった。血漿中の薬物レベルの測定のための血液試料は、３６日目（来院４）および７０日目（来院７）に収集された。チトクロームＰ４５０−２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の遺伝子型判定のための血液試料は、１日目（ベースラインの来院）に収集された。
【０１５４】
治験責任医師または治験依頼者は、併発疾患、有害事象、参加者の健康もしくはウェルビーイングに関する他の理由、または協力関係の欠如、ノンコンプライアンス、プロトコール違反、もしくは他の管理上の理由の場合に、参加者に試験を中止させることができた。さらに、無作為化後の任意の時点で、ＱＴｃ間隔（Ｂａｚｅｔｔ補正ＱＴ（ＱＴｃＢ）もしくはＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正ＱＴ（ＱＴｃＦ））＞５００ミリ秒（心室ペーシング
によらない限り）またはスクリーニング心電図（ＥＣＧ）結果からのＱＴｃ間隔の変化＞６０ミリ秒を表した参加者は、試験から退いた。ＱＴｃ値を臨床的有意性について評価し、記録した。試験完了前に退いた参加者に、来院７（試験の終わり）の評価を完了させるために、診療所に戻るよう依頼した。参加者が完了前に試験を退くまたは中止させられた場合、参加者のアウトカムを文書化するためにあらゆる努力がなされた。参加者が試験から退き、世話人および／または参加者の代理人によって、未来の情報開示に対する同意が取り下げられた場合、さらなる評価は実施せず、追加のデータは収集しなかった。
【０１５５】
参加者および世話人には、参加者は試験薬をおよそ１２時間±４時間毎（午前および夕方）に、水とともに経口摂取しなければならないことを指示した。ＡＶＰ−９２３およびプラセボを、同一の外観のカプセル剤として提供し、チャイルドレジスタンスキャップを有する８５ｃｃの白色プラスチックボトルであって、一方のボトルは午前の投薬のための白色ラベルを有し、一方のボトルは夕方の投薬のために青色ラベルを有するボトルに詰めた。ＡＶＰ−９２３およびプラセボカプセル剤の組成を表２に示す。
【表２】
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【０１５６】
参加者および世話人には、８、２２、３６、４３、５７、および７０日目（来院２〜７）に、いかなる未使用の試験薬も空の容器も持ってくるよう指示した。この試験のために、コンプライアンスを、参加者が計画された用量の少なくとも８０％摂取する場合と規定した。世話人には日誌カードを渡し、摂取したカプセル剤数と投与の時間を毎日記録するよう指示した。日誌カードは、８、２２、３６、４３、５７、および７０日目（来院２〜７）に、または早期の試験中止の時点で回収した。
有効性
【０１５７】
主要有効性評価項目は、激越／攻撃性ＮＰＩドメインにおける改善であった。副次的有効性評価項目は、激越／攻撃性、異常な運動行動、および易刺激性／不安定性ドメインと不安（ＮＰＩ４Ａ）または脱抑制（ＮＰＩ４Ｄ）とを含むＮＰＩ総スコア（範囲：１〜１４４）、個々のＮＰＩドメインのスコア、およびＮＰＩ複合スコアのベースラインからの変化を含んだ。それぞれ積極的に推奨されたＮＰＩドメインに対して、ＮＰＩ世話人の苦悩スコア（ＮＰＩ−ＣＤＳ；０〜５、全くない〜非常に重度）を獲得した。世話人によって判定されたアルツハイマーズ・ディジーズ・コーオペレイティブ・スタディ−変化の臨床全般印象（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ；１〜７、顕著な改善〜顕著な悪化）および変化に対する患者の全般的印象（ＰＧＩ−Ｃ）（１〜７、とても改善〜とても悪化）のスコアを、５週目と１０週目に評価し、臨床的意義の尺度を与えた。追加の副次的評価項目は、ＡＤＣＳ−日常生活動作表（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ；０〜５４、より高いスコアはより良好な機能を意味する）；ＣＳＤＤ（０〜３８；より高いスコアはより重度のうつ病を意味する）；世話人の負担指標（ＣＳＩ；０〜１３、より高いスコアはより高いストレスレベルを意味す
る）；生活の質−アルツハイマー病（ＱＯＬ−ＡＤ；１３〜５２、より高いスコアはより良好なＱＯＬを意味する）；および向精神薬の変化／ロラゼパムのレスキュー使用を含んだ。認知力を、ＭＭＳＥ（０〜３０、より低いスコアはより高度な認知障害を意味する）およびアルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；０〜７０、より高いスコアはより高度な認知障害を意味する）を使用して評価した。安全性のアウトカムは、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、臨床検査の結果、およびＥＣＧの結果を含んだ。ＱＴ間隔の結果を心拍数の変動に対して補正し、ＱＴｃＦ（ＱＴ／３√［ＲＲ］）の計算値を使用した。
【０１５８】
上述の有効性のパラメータを試験中、以下の時点で評価した：ＣＳＩおよびＮＰＩドメインの全てをベースラインならびに１、３、５、６、８、および１０週目に評価し；ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ激越、ＱＯＬ−ＡＤ（世話人）、およびＡＤＡＳ−ｃｏｇをベースラインならびに５および１０週目に評価し；ＣＳＤＤおよびＭＭＳＥをスクリーニング時ならびに５および１０週目に評価し；ならびにＰＧＩ−Ｃを５および１０週目に評価した。
【０１５９】
主要および副次的有効性評価項目を、最小二乗法（ＯＬＳ）を使用して１：１で重み付けした５週ステージの両方からのデータを解析し、ステージ１の全ての参加者とステージ２の再無作為化したプラセボのノンレスポンダー（図２）のみを含む、公開された逐次並行比較デザイン（ＳＰＣＤ）法に基づき解析した（Ｆａｖａら、Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ．
Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．２００３年；７２巻（３号）：１１５〜１２７頁；Ｃｈｅｎら、Ｃｏｎｔｅｍｐ．  Ｃｌｉｎ．  Ｔｒｉａｌｓ．、２０１１年；３２巻（４号）：５９２〜６０４頁）。主要試験評価項目の解析を事前に指定した；副次的評価項目の多様性に取り組むために補正を行わなかった。デキストロメトルファン／キニジンおよびプラセボ群をアルファ＝有意性の０．０５レベルでの両側検定を使用して比較した。さらに、共変量として、固定効果としての処置およびベースラインに関する共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、各ステージと各来院における処置群平均を別々に比較した。最後に、１０週の並行群デザインをシミュレートするために（図２に示されるように）、全１０週の治験の間にデキストロメトルファン／キニジンのみ（ｎ＝９３）またはプラセボのみ（ｎ＝６６）を受けるように無作為化された参加者の間で（レスポンダーのステータスにかかわらず）、ＮＰＩ激越／攻撃性スコアの事前に指定された比較を行った。全ての統計解析は、バージョン９．１またはそれより上位のＳＡＳ（登録商標）（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を使用して実行した。
【０１６０】
ＳＰＣＤ方法論を使用した場合、主要解析からの所見に保証を与えるために、主要評価項目のさらなる試験的感度解析を実行した。ステージ２の欠測データの潜在効果および再無作為化されたプラセボ「レスポンダー」の排除を試験するために、Ｄｏｒｏｓら（Ｄｏｒｏｓら、Ｓｔａｔ．  Ｍｅｄ．  ２０１３年；３２巻（１６号）：２７６７〜２７８９頁）によって記載された反復測定モデル（ＭＭＲＭ、事前に指定されている）を使用した。このモデルでは、ＮＰＩ激越／攻撃性ドメインに対する入手可能なデータ全てが使用された。３つの別々のモデルを使用して、中間の来院からのデータの入力を可能にする一般モデルに関して、ベースライン、ステージ１の終わり、およびステージ２の終わりに収集された処置効果と入力データを評価した。ＦＤＡの推奨に基づき、ＯＬＳ法の代わりに、ＳＰＣＤにおける見かけ上無関係な回帰（Ｓｅｅｍｉｎｇｌｙ  Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＳＵＲ）法（Ｄｏｒｏｓら、Ｓｔａｔ．  Ｍｅｄ．２０１３年；３２巻（１６号）：２７６７〜２７８９頁；Ｚｅｌｌｎｅｒら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｔａｔ．  Ａｓｓｏｃ．１９６２年；５７巻（２９８号）：３４８〜３６８頁；ＴａｍｕｒａおよびＨｕａｎｇ、Ｃｌｉｎ．  Ｔｒｉａｌｓ．２００７年；４巻（４号）：３０９〜３１７頁）を使用して、試験の盲検解除後に、主要評価項目の第２の感度解析を行い、欠測データがランダムでない欠測であり得るかどうかを扱った。上記に加えて、主要解析について上述した同じＳＰＣＤ方法論を使用するが、ステージ２で再無作為化されたプラセボレ
スポンダーとノンレスポンダーの両方を含む主要評価項目の事前に指定された試験的解析を行った。
【０１６１】
激越についての公開された処置試験において、標準偏差（ＳＤ）は、３．１から５．２ポイントの範囲のＮＰＩ激越／攻撃性スコアの変化を見積もっている（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ．２０１１年；２５巻（５号）：４２５〜４３３頁；Ｍｉｎｔｚｅｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｇｅｒｉａｔｒ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７年；１５巻（１１号）：９１８〜９３１頁；Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｄｅｍｅｎｔ．  Ｇｅｒｉａｔｒ．  Ｃｏｇｎ．  Ｄｉｓｏｒｄ．２００７年；２３巻（２号）：１１６〜１１９頁）。ＳＤが５．０ポイントと仮定し、５％有意水準での独立試料からの平均の両側、２試料比較に基づき、１９６人の参加者の試料サイズを計算して、２．５ポイントの平均差を検出する９０％の検出力を得た。アルツハイマー病を有する対象の激越の処置におけるＳＰＣＤ試験に対する先例がないので、試料サイズの計算は並行群間比較に基づいた。
【０１６２】
安全性解析集団は、少なくとも１用量の試験薬を摂取した全ての参加者を含んだ。有効性に対する修正処置企図（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ｍＩＴＴ）解析集団は、ステージ１において、ベースライン後のＮＰＩ激越／攻撃性評価を有する全ての参加者を含んだ。欠測データは、最終観察繰越法（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）を使用して入力した。
【０１６３】
２２０人の全ての無作為化された参加者（１２６人の女性、９４人の男性）は安全性解析集団に含まれ、２１８人の参加者が有効性に対するｍＩＴＴ解析集団を構成し、１９４人（８８．２％）が試験を完了した（図３）。ステージ２にエントリーしたプラセボ群のＳＰＣＤおよび再無作為化について、合計１５２人の参加者がデキストロメトルファン／キニジンを受け（９３人がステージ１から始め、ステージ２でプラセボから追加の４９人が再無作為化された）、１２７人の参加者がプラセボを受け、プラセボ（週当たり９１１人の患者）に対するよりもデキストロメトルファン／キニジン（週当たり１１５３人の患者）に対する方がおよそ２６．７％多い曝露を生じた。１７人の参加者（１１．２％）がデキストロメトルファン／キニジンを受けている間に、９人（７．１％）がプラセボを受けている間に中止し、そのうちＡＥはそれぞれ８人（５．３％）および４人（３．１％）であった。参加者の特性は、処置群全体でバランスが取れており、表３および表４に示した（ｍＩＴＴ有効性集団）。ステージ２で再無作為化された群もバランスが取れていた。ｍＩＴＴ  ＳＰＣＤで再無作為化されたプラセボ群の特性は表５に示す。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【０１６４】
デキストロメトルファン／キニジンは、ｍＩＴＴ集団における主要ＳＰＣＤ解析（ＯＬＳ  Ｚ−統計：−３．９５；Ｐ＜．００１）においてプラセボと比較して、ＮＰＩ激越／攻撃性スコアを有意に改善した。各ステージに対する結果も、プラセボに対しデキストロメトルファン／キニジンが好ましかった（表６）。ステージ１では、最小二乗（ＬＳ）平均（９５％ＣＩ）の処置差が−１．５（−２．３、−０．７）で、平均（９５％ＣＩ）Ｎ
ＰＩ激越／攻撃性スコアが、デキストロメトルファン／キニジンで７．１（６．６、７．６）から３．８（３．１、４．５）まで、プラセボで７．０（６．６、７．４）から５．３（４．７、５．９）まで低下した（Ｐ＜．００１）。反応差は１週目で記録した（−０．８［−１．５、−０．０３］；Ｐ＝．０４；図４。ステージ２（デキストロメトルファン／キニジンまたはプラセボのいずれかに再無作為化されたプラセボノンレスポンダー）では、平均（９５％ＣＩ）ＮＰＩ激越／攻撃性スコアは、ＬＳ平均（９５％ＣＩ）の処置差が−１．６［−２．９、−０．３］で、デキストロメトルファン／キニジンで５．８（４．９、６．７）から３．８（２．９、４．７）まで、プラセボで６．７（５．９、７．５）から５．８（４．７、６．９）まで低下した（Ｐ＝．０２）；図５）。ＮＰＩ激越／攻撃性ドメインの改善は、６週目（ステージ２の間）を除いて、１週目および試験終了までのあらゆる時点で統計的に有意であった。治験の全１０週の間に、デキストロメトルファン／キニジンのみ（ｎ＝９３）またはプラセボのみ（ｎ＝６６）を受けるよう無作為化された参加者の間のＮＰＩ激越／攻撃性スコアの事前に指定された比較も（図２に示すように、並行群デザインをシミュレートするレスポンダーのステータスにかかわらず）、プラセボに対しデキストロメトルファン／キニジンが好ましかった（ＬＳ平均処置差［９５％ＣＩ］が−１．８［−２．８、−０．７］；表６、図６）。プラセボと比較したデキストロメトルファン／キニジンに対する反応は、病期によって異ならなかったようである。ベースラインＭＭＳＥスコア（＞１５対≦１５）およびベースラインＣＧＩＳ（４または５対６または７）による層別無作為化によって、激越および認知機能の両方に対してバランスのとれた処置群が得られた。これらの因子の潜在的な影響を評価するために行われた追加解析では、反応の差が示唆されなかったが、これらの解析におけるいくつかの層のサイズは小さく、この観察はより大きな治験での確認を要した。
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【０１６５】
事前に指定された副次的アウトカムのＳＰＣＤ解析（表６）により、全般評価スコア（ＰＧＩ−ＣおよびＣＧＩＣ）、ＮＰＩ全体、ＮＰＩ異常な運動行動および易刺激性／不安定性ドメイン、ＮＰＩ４Ａおよび４Ｄの混合、ＮＰＩ世話人の苦悩（激越／攻撃性ドメインと全体の両方）、ＣＳＩ、ならびにＣＳＤＤについて、デキストロメトルファン／キニジンが好ましい、有意な改善が示された。ＱＯＬ−ＡＤ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＭＭＳＥ、およびＡＤＡＳ−ｃｏｇの変化に対する結果（試験的アウトカム）は、プラセボに対して
有意ではなかった。事後解析により、併用のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、抗うつ剤、または抗精神病薬を摂取している参加者では、これらの薬剤を受けていない参加者と比較して、デキストロメトルファン／キニジンを用いたＮＰＩ激越／攻撃性スコアにおいて同様の改善が示された。デキストロメトルファン／キニジンおよびプラセボを受けながら、ロラゼパムレスキューを、それぞれ１５２人中１０人（６．６％）および１２５人中１３人（１０．４％）の参加者で使用した。１０週の処置の終わりに、プラセボのみを摂取した参加者（ｎ＝５９）の２７．１％に対し、デキストロメトルファン／キニジンのみで処置された参加者（ｎ＝８２）の４５．１％が、「非常に改善された」または「とても改善された」と判断された。
安全性および忍容性
【０１６６】
デキストロメトルファン／キニジンは、一般的に、複数の併用医薬を受けているこの集団において忍容性が良好で、認知障害を伴わなかった。処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、発生時の処置の割振りに基づくものであった。デキストロメトルファン／キニジンまたはプラセボを用いた処置の間に、ＴＥＡＥは、それぞれ１５２人中９３人（６１．２％）および１２７人中５５人（４３．３％）の参加者（安全性集団）により報告された。最も一般的に起こるＴＥＡＥ（＞３％）は、デキストロメトルファン／キニジン対プラセボについてそれぞれ、転倒（８．６％対３．９％）、下痢（５．９％対３．１％）、尿路感染（５．３％対３．９％）、めまい（４．６％対２．４％）および激越（３．３％対４．７％）であった。重大な有害事象（ＳＡＥ）は、デキストロメトルファン／キニジンを受けている参加者の１２人（７．９％）およびプラセボを受けている６人（４．７％）で生じた。デキストロメトルファン／キニジンを受けている参加者のＳＡＥは、腰痛（ｎ＝２）、貧血、急性心筋梗塞（投薬終了の２日後に起こる）、徐脈、腎感染、大腿骨骨折、脱水、結腸がん、脳血管障害、攻撃性、および血尿（それぞれｎ＝１）を含んだ。プラセボを受けている参加者のＳＡＥは、特発性血小板減少性紫斑病、空間識失調、肺炎、胃腸炎、挫傷、一過性脳虚血発作、および激越（それぞれｎ＝１）を含んだ。デキストロメトルファン／キニジンを受けている８人（５．３％）の参加者とプラセボを受けている４人（３．１％）が、ＡＥにより処置を中止し、そのうちＳＡＥは、それぞれ４人（２．６％）および２人（１．６％）であった。試験中に死亡は起こらなかった。
【０１６７】
デキストロメトルファン／キニジンを受けている間に転倒した１３人の参加者のうち、９人が以前の転倒歴を有した。両方の例で、３人が試験完了の２から４日後に転倒し、１人の参加者は、ロラゼパムレスキューを受けてから２４時間以内に２回転倒した；プラセボを受けている間に転倒した参加者は、転倒歴を有さなかった。２回の転倒は、重大なＡＥ（ＳＡＥ）を伴い、デキストロメトルファン／キニジンで大腿骨骨折、プラセボで挫傷であった。
【０１６８】
ＥＣＧパラメータにおいて臨床的に重要な群間差は観察されなかった。平均（ＳＤ）ＱＴｃＦは、最終の来院で、デキストロメトルファン／キニジン（ｎ＝１３８）およびプラセボ（ｎ＝６０）を受けている参加者に対して、それぞれ５．３（１４．０６）および−０．３（１２．９６）ミリ秒であった。ＡＶＰ９２３を受けている１５人（１０．３％）およびプラセボを受けている８人（６．７％）が、任意の来院で、ＱＴｃＦ変化≧３０ミリ秒を有し、プラセボの１人の参加者はＱＴｃＦ変化＞６０ミリ秒を有した。参加者は、ＱＴｃＦ＞５００ミリ秒を有さなかった。
【０１６９】
表６ならびに図４、図５、および図６に示されているデータから、デキストロメトルファンとキニジンの組合せは、プラセボと比較して、ほぼ確実なアルツハイマー病を有する患者における激越および攻撃性を処置するのに有意に有効であることが明らかである。さらに、この組合せは、一般的に、年配者集団において忍容性が良好で、認知障害、鎮静作用、または臨床的に有意なＱＴｃ延長を伴わなかった。
（実施例２）
アルツハイマー病における激越の処置に対してＡＶＰ−７８６を試験するための根拠
【０１７０】
ＡＶＰ−７８６は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）肝臓アイソザイム２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）によるｄ６−ＤＭ代謝の阻害剤として使用される、重水素化（ｄ６）−臭化水素酸デキストロメトルファン（ｄ６−ＤＭ）、中枢神経系（ＣＮＳ）−活性成分、および硫酸キニジン（Ｑ）の組合せ製品である。ＡＶＰ−７８６は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する対象における激越の処置に対して臨床上の利益をもたらすことができる。
【０１７１】
ｄ６−ＤＭは、ＣＮＳ治療薬にとって重要であり得るグルタミン酸、モノアミン、シグマ−１、およびニコチン性コリン作動経路の調整を担う受容体に結合する。本発明者らによって行われた、ｄ６−ＤＭに関する薬理学的試験により、重水素化はＤＭの基礎薬理学を変更しないことが実証された。また、薬物動態（ＰＫ）および薬物代謝試験によって、ｄ６−ＤＭは、ＤＭと同じ代謝経路によって代謝されるが、重水素化によってＣＹＰ２Ｄ６による代謝速度の低下が生じることが示されている。
【０１７２】
本発明者らによって行われた最近の第２相試験は、主要有効性評価項目に合致し、プラセボと比較して、ＡＶＰ−９２３を受けている患者における激越の明らかな改善を示した。この試験は、ＡＤを有する２２０人の患者における激越の処置に対するＡＶＰ−９２３の有効性、安全性、および忍容性を評価するための、１０週の無作為化二重盲検プラセボ対照２ステージ逐次並行比較デザイン（ＳＰＣＤ）試験であった。ＡＶＰ−９２３を受けた患者では、神経精神症状評価（ＮＰＩ）の激越／攻撃性ドメインによって測定した場合、プラセボを受けた患者と比較して、激越が有意に低減した（ｐ＜０．００１）。試験された副次的評価項目の大半（例えば、ＮＰＩ−全体、ＮＰＩ−激越／攻撃性ドメインの世話人の苦悩、変化の臨床全般印象［ＣＧＩＣ］−激越、臨床全般重症度尺度［ＣＧＩＳ］−激越、および変化に対する患者の全般印象［ＰＧＩＣ］）も、統計的に有意であった。臨床医と患者／世話人の両者の変化の印象は、激越において観察された改善の臨床的意義を強めた。ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）およびアルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）によって測定された認知における数値的に好ましい反応が観察されたが、どちらも統計的有意性を達成しなかった。
【０１７３】
本発明者らによって行われたさらなる試験によって、デキストロメトルファン（ＤＭ）のｄ６−重水素修飾によってＣＹＰ２Ｄ６の代謝速度が低減され、その結果、かなり低い用量のキニジン（ＡＶＰ−９２３に含有されたＱの量が５０％未満）との組合せが、それぞれＡＶＰ−７８６およびＡＶＰ−９２３におけるＤＭに対するｄ６−ＤＭの生物学的同等性に十分であることが示された。ＡＶＰ−７８６中のＱの量が少ないと、他のＣＹＰ２Ｄ６基質との相互作用が低減し、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の存在下でもＱレベルを制限し、心臓の再分極およびＱＴｃ間隔における効果を低減させる場合がある。
（実施例３）
アルツハイマー型認知症を有する患者における激越の処置に対するＡＶＰ−７８６（重水素化［ｄ６］−臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６−ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、および忍容性を評価するための第３相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
【０１７４】
この試験は、アルツハイマー型認知症を有する対象における激越の処置に対するＡＶＰ−７８６の有効性、安全性、および忍容性を評価するためにデザインされている。
ＡＶＰ−７８６処置期間の根拠
【０１７５】
１２週の処置期間は、有効性を評価するために最適な処置期間であると考えられ、ＡＶＰ−９２３に関する試験１２−ＡＶＲ−１３１からのデータの精査に基づく（Ｐａｐａｋ
ｏｓｔａｓ  ＧＩら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１２年；１６９巻（１２号）：１２６７〜１２７４頁；Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｒ、Ｌｅｉｇｈ−Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ  Ｒ、Ｍｅｍｉｓｏｇｌｕ  Ａら  Ｏｐｉｏｉｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：ａ  ｎｏｖｅｌ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＬＫＳ  ５４６１  ｐｈａｓｅ  ２  ｓｔｕｄｙ．２００４年；２巻：５４６１頁）。全１２週の試験の間同じ処置を与えられた患者には、より長い期間にわたる処置反応の評価も可能である。
試験集団
【０１７６】
患者の数：およそ３８０人の患者が、米国のおよそ６０の施設で登録される。
【０１７７】
状態／疾患：アルツハイマー型認知症に続発する激越を有する患者。ほぼ確実なアルツハイマー病の診断は、米国国立老化研究所（ＮＩＡ）−アルツハイマー病協会（ＡＡ）のワークグループによって発行された「２０１１  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」に基づく（ＭｃＫｈａｎｎ
ＧＭら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１年；７巻（３号）：２６３〜２６９頁）。激越の診断は、国際老年精神医学会（ＩＰＡ）のＡｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋ  Ｇｒｏｕｐによって開発された、認知障害を有する患者における激越についての仮の共通定義に基づく（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｊら、Ｉｎｔ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．２０１４年：１〜１１頁）。
【０１７８】
選択基準（ｋｅｙ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）：スクリーニングの時点で、かつ無作為化前の少なくとも２週間の臨床的に有意な中等度／重度の激越であって、日常業務を妨げ、かつ治験責任医師の意見で処方薬が必要である激越を有する患者。スクリーニングおよびベースライン時における臨床全般重症度尺度（ＣＧＩＳ）の激越スコア≧４（中等度）が試験の参加に必要である。適格な患者は、試験の途中で、いかなる禁止医薬も投与しないことを含み、試験の手順に従うことができ、かつ進んで従う信頼できる世話人を有さなければならない。
【０１７９】
除外基準（ｋｅｙ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）：主として非アルツハイマー型の認知症（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）を有する患者およびアルツハイマー病に続発しない（例えば、疼痛、他の精神障害、またはせん妄に続発する）激越を有する患者は適格ではない。
試験デザイン
【０１８０】
構造：これは、第３相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。
【０１８１】
期間：患者は、およそ１６週間の試験に登録し、４週間のスクリーニング期間と１２週間の処置期間を有する。
【０１８２】
試験処置：治験製品はＡＶＰ−７８６（重水素化［ｄ６］−臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６−ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）である。２用量のＡＶＰ−７８６が評価されることになり、ｄ６−ＤＭ  ２８ｍｇ／Ｑ  ４．９ｍｇおよびｄ６−ＤＭ  １８ｍｇ／Ｑ  ４．９ｍｇであり、以下、それぞれＡＶＰ−７８６−２８／４．９およびＡＶＰ−７８６−１８／４．９と称する。
【０１８３】
ＡＶＰ−７８６の組成：２用量のＩＰおよびプラセボの定性的および定量的組成を以下の表７に列挙する。
【表７】
2020019818.tif 000027
【０１８４】
対照：試験薬と同一の外観のプラセボカプセル剤を対照として使用する。
【０１８５】
無作為化／層別化：適格な患者は、ＡＶＰ−７８６−２８／４．９のカプセル剤、ＡＶＰ−７８６−１８／４．９のカプセル剤、またはマッチングするプラセボカプセル剤のいずれかを受けるための試験に無作為化される。無作為化は、神経精神症状評価（ＮＰＩ）激越／攻撃性ドメインのスコア（≦６対＞６）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、および抗精神病薬の併用（はい対いいえ）によって層別化される。
【０１８６】
用法：適格な患者は、ベースラインの来院時に、ＡＶＰ−７８６またはマッチングするプラセボカプセル剤を受けるように無作為に割り振る。ＡＶＰ−７８６−２８／４．９を受けるよう無作為化された患者は、試験の最初の７日間は、午前中にＡＶＰ−７８６−１８／４．９を１日に１回および夕方にプラセボから開始する。８日目から、患者は、１４日間、ＡＶＰ−７８６−１８／４．９ＢＩＤを受ける。２２日目から、患者は、試験の残りの９週間、ＡＶＰ−７８６−２８／４．９ＢＩＤを受ける。ＡＶＰ−７８６−１８／４．９を受けるよう無作為化された患者は、試験の最初の７日間は、午前中にＡＶＰ−７８６−１８／４．９を１日に１回および夕方にプラセボから開始する。８日目から、患者は、試験の残りの１１週間、ＡＶＰ−７８６−１８／４．９ＢＩＤを受ける。患者は、試験中のある時点で、ＡＶＰ−７８６を受ける機会を少なくとも５０％有する。試験薬は、試験全体を通して、１日に２回（ＢＩＤ、午前中に１カプセル剤および夕方に１カプセル剤をおよそ１２時間離して）経口投与する。
評価および来院
【０１８７】
患者は、スクリーニング時、ベースライン時（１日目）、ならびに８日目（１週目）、２２日目（３週目）、４３日目（６週目）、６４日目（９週目）、および８５日目（１２週目）に来診する。安全性を追跡するための電話の呼び出しを２９日目（４週目）および７１日目（１０週目）に行う。試験の手順を、各来院時に、評価および来院のスケジュールに概説したように実行する（表８）。評価は、可能な限り、試験全体を通して同じ評価者によって実行するべきである。
【表８−１】
2020019818.tif 000028
【表８−２】
2020019818.tif 000029
反応の尺度
【０１８８】
有効性の主要尺度：主要有効性を神経精神症状評価（ＮＰＩ）の激越／攻撃性ドメインを使用して評価する。
【０１８９】
有効性の副次的尺度：副次的有効性尺度は、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）激越、ＮＰＩ−激越／攻撃性ドメインの世話人の苦悩スコア、ＮＰＩ−異常な運動行動ドメイン、ザリット介護負担尺度（ＺＢＩ）、ＮＰＩ−易刺激性／不安定性ドメイン、変化に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ、世話人によって判定される）、認知症の生活の質（ＤＥＭＱＯＬ）、コーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ（ＲＵＤ）、全体のＮＰＩ、ＣＧＩＳ激越、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、全般的健康尺度（ＧＭＨＲ）、およびＥｕｒｏＱｏｌ  ５−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ５−Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）を含む。
【０１９０】
薬物動態：ｄ６−ＤＭの血漿濃度、その代謝産物、およびＱを測定する。
【０１９１】
安全性および忍容性：ＡＶＰ−７８６の安全性および忍容性を、報告された有害事象（ＡＥ）、身体検査および神経学的検査、バイタルサイン、臨床検査評価、安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）、シーハン自殺念慮追跡スケール（Ｓ−ＳＴＳ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、およびＴｉｍｅｄ  Ｕｐ  ａｎｄ  Ｇｏ（ＴＵＧ）検査によって評価する。妊娠検査は、出産の可能性がある女性に対して行う。
一般的な統計方法と解析のタイプ
【０１９２】
有効性解析：試験の主要有効性評価項目は、ＮＰＩ激越／攻撃性ドメインのスコアにおける、ベースラインから１２週目（８５日目）までの変化である。処置効果は、観察されたデータに関する尤度に基づく線形混合効果反復測定モデル（ＭＭＲＭ）を使用して見積もる。ゲートキーピング手順を使用して、２つの主要な比較：ＡＶＰ−７８６−２８／４．９対プラセボとＡＶＰ−７８６−１８／４．９対プラセボに対して両側α＝０．０５で全体の第一種過誤を制御する。副次的有効性評価項目は、以下の有効性尺度に対するベースラインから１２週目（８５日目）までの変化を含む：ＣＧＩＣ激越、ＮＰＩ−激越／攻撃性ドメインの世話人の苦悩スコア、ＮＰＩ−異常な運動行動ドメイン、ＺＢＩ、ＮＰＩ−易刺激性／不安定性ドメイン、ＰＧＩＣ、ＤＥＭＱＯＬ、ＣＳＤＤ、ＲＵＤ、全体のＮＰＩ、ＣＧＩＳ激越、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＧＭＨＲ、およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌ。
【０１９３】
安全性解析：安全性の尺度は処置群ごとにまとめる。
【０１９４】
試料サイズの計算：検出力の計算を、ＡＶＰ−７８６−２８／４．９（高用量）対プラセボに関する主要有効性評価項目に対する２変量正規分布を仮定して実行した。完了した第２相試験の結果に基づき、処置差は−２．１であり、標準偏差は４．７である（効果量−０．４５）と仮定される。全体の累積ドロップアウト率は２０％である。計画された３８０人の患者の登録では、両側α＝０．０５レベルでの第一種過誤率で、ＡＶＰ−７８６−２８／４．９対プラセボの比較において帰無仮説を棄却する検出力がおよそ９３％となる。０．０５レベルでの全体の第一種過誤率を制御するために、高用量についての帰無仮説が棄却される場合のみ、低用量ＡＶＰ−７８６−１８／４．９についての帰無仮説を検査する。
（実施例４）
アルツハイマー型認知症を有する患者における激越の処置に対するＡＶＰ−７８６（重水素化［ｄ６］−臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６−ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、および忍容性を評価するための第３相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
【０１９５】
試験の目的は、アルツハイマー型認知症を有する患者における激越の処置に対して、プラセボと比較したＡＶＰ−７８６の有効性、安全性、および忍容性を評価することである。
【０１９６】
慢性状態を処置するために開発された薬物は、効果の持続を示す必要がある。１２週の処置期間は、一般的に、専門家およびレギュレーターによって、慢性使用に対する化合物の急性および慢性効果ならびに安全性を評価するために妥当な時間枠と考えられる。忍容性を保証するために、試験処置（ＡＶＰ−７８６）に割り当てた患者は、徐々に高用量に曝露される：１週間の低用量（ＡＶＰ−７８６−１８／４．９）の１日１回投与から始め、続いて低用量の１日２回投与を２週間、次いで高用量（ＡＶＰ−７８６−２８／４．９）の１日２回投与を残りの９週の試験期間。さらに、低用量への１回の減量が、高用量で忍容性の問題を示した患者に許可される。
試験集団
【０１９７】
患者の数：およそ３２５人の患者が、米国のおよそ５０の施設で登録される。
【０１９８】
状態／疾患：アルツハイマー型認知症に続発する激越を有する患者。ほぼ確実なアルツハイマー病の診断は、米国国立老化研究所（ＮＩＡ）−アルツハイマー病協会（ＡＡ）のワークグループによって発行された「２０１１  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」に基づく（ＭｃＫｈａｎｎ
ＧＭら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１年；７巻（３号）：２６３〜２６９頁）。激越の診断は、国際老年精神医学会（ＩＰＡ）のＡｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋ  Ｇｒｏｕｐによって開発された、認知障害を有する患者における激越についての仮の共通定義に基づく（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｊら、Ｍｉｎｔｚｅｒ
Ｊ、Ｂｒｏｄａｔｙ  ＨらＡｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ．  Ｉｎｔ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．２０１４年：１〜１１頁）。
【０１９９】
選択基準：スクリーニングの時点で、かつ無作為化前の少なくとも２週間の臨床的に有意な中等度／重度の激越であって、日常業務を妨げ、かつ治験責任医師の意見で処方薬が必要である激越を有する患者。スクリーニングおよびベースライン時における臨床全般重症度尺度（ＣＧＩＳ）の激越スコア≧４（中等度）が試験の参加に必要である。適格な患
者は、試験の途中で、いかなる禁止医薬も投与しないことを含み、試験の手順に従うことができ、かつ進んで従う信頼できる世話人を有さなければならない。
【０２００】
除外基準：主として非アルツハイマー型の認知症（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）を有する患者およびアルツハイマー病に続発しない（例えば、疼痛、他の精神障害、またはせん妄に続発する）激越を有する患者は適格ではない。
試験デザイン
【０２０１】
構造：これは、第３相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。
【０２０２】
期間：患者は、およそ１６週間の試験に登録し、４週間のスクリーニング期間と１２週間の処置期間を有する。
【０２０３】
試験処置：治験製品はＡＶＰ−７８６（重水素化［ｄ６］−臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６−ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）である。用量設定による評価を２通りの用量のＡＶＰ−７８６について行う：ｄ６−ＤＭ  ２８ｍｇ／Ｑ  ４．９ｍｇおよびｄ６−ＤＭ  １８ｍｇ／Ｑ  ４．９ｍｇであり、以下、それぞれＡＶＰ−７８６−２８／４．９およびＡＶＰ−７８６−１８／４．９と称する。
【０２０４】
ＡＶＰ−７８６の組成：２用量のＩＰおよびプラセボの定性的および定量的組成を以下の表９に列挙する。
【表９】
2020019818.tif 000030
【０２０５】
対照：試験薬と同一の外観のプラセボカプセル剤を対照として使用する。
【０２０６】
無作為化／層別化：適格な患者は、ＡＶＰ−７８６またはマッチングするプラセボカプセル剤のいずれかを受けるための試験に無作為化される。無作為化は、神経精神症状評価（ＮＰＩ）激越／攻撃性ドメインのスコア（≦６対＞６）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、および抗精神病薬の併用（はい対いいえ）によって層別化される。
【０２０７】
用法：適格な患者は、ベースラインの来院時に、ＡＶＰ−７８６またはマッチングするプラセボカプセル剤を受けるように無作為に割り振る。試験薬を、試験全体を通して、１日に２回（ＢＩＤ、午前中に１カプセル剤および夕方に１カプセル剤をおよそ１２時間離して）経口投与する。ＡＶＰ−７８６を受けるよう無作為化された患者は、試験の最初の
７日間は、午前中にＡＶＰ−７８６−１８／４．９を１日に１回および夕方にプラセボから開始する。８日目から、患者は、１４日間、ＡＶＰ−７８６−１８／４．９ＢＩＤを受ける。２２日目から、患者は、試験の残りの９週間、ＡＶＰ−７８６−２８／４．９ＢＩＤを受ける。治験責任医師によって必要と思われた場合、ＡＶＰ−７８６−１８／４．９への１回の用量の下方調整が、来院３の後から来院５まで（来院５を含む）（すなわち、２３日目から６４日目まで）許可され、患者は、残りの試験期間、低用量の試験薬のままである。用量調整を必要とする患者は、安全性評価を実行するために予定外に来院する必要がある。患者は、試験中のある時点でＡＶＰ−７８６を受ける少なくとも５０％の機会を有する。
評価および来院
【０２０８】
患者は、スクリーニング時、ベースライン時（１日目）、ならびに８日目（１週目）、２２日目（３週目）、４３日目（６週目）、６４日目（９週目）、および８５日目（１２週目）に来診する。安全性を追跡するための電話の呼び出しを２９日目（４週目）および７１日目（１０週目）に行う。試験の手順を、各来院時に、評価および来院のスケジュールに概説したように実行する（表１０）。
【表１０−１】
2020019818.tif 000031
【表１０−２】
2020019818.tif 000032
反応の尺度
【０２０９】
有効性の主要尺度：主要有効性を神経精神症状評価（ＮＰＩ）の激越／攻撃性ドメインを使用して評価する。
【０２１０】
有効性の副次的尺度：副次的有効性尺度は、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）激越、ＮＰＩ−激越／攻撃性ドメインの世話人の苦悩スコア、ＮＰＩ−異常な運動行動ドメイン、ザリット介護負担尺度（ＺＢＩ）、ＮＰＩ−易刺激性／不安定性ドメイン、変化に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ、世話人によって判定される）、認知症の生活の質（ＤＥＭＱＯＬ）、コーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ（ＲＵＤ）、全体のＮＰＩ、ＣＧＩＳ激越、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、全般的健康尺度（ＧＭＨＲ）、およびＥｕｒｏＱｏｌ  ５−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ５−Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）を含む。
【０２１１】
薬物動態：ｄ６−ＤＭの血漿濃度、その代謝産物、およびＱを測定する。
【０２１２】
安全性および忍容性：ＡＶＰ−７８６の安全性および忍容性を、報告された有害事象（ＡＥ）、身体検査および神経学的検査、バイタルサイン、臨床検査評価、安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）、シーハン自殺念慮追跡スケール（Ｓ−ＳＴＳ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、およびＴｉｍｅｄ  Ｕｐ  ａｎｄ  Ｇｏ（ＴＵＧ）検査によって評価する。妊娠検査は、出産の可能性がある女性に対して行う。
一般的な統計方法と解析のタイプ
【０２１３】
分析集団：３つの分析集団を使用する；修正処置企図（ｍＩＴＴ）、処置企図（ＩＴＴ）、および安全性。ｍＩＴＴ集団は、少なくとも１回、ベースライン後の有効性評価を有した、試験で無作為化された全ての患者を含み、有効性の全ての解析に使用する。ｍＩＴＴ集団の患者は、受けた処置にかかわらず無作為化された処置群に含まれる。ＩＴＴ集団は、試験で無作為化された全ての患者を含み、試験的有効性解析に使用する。安全性集団は、試験処置を受けた全ての患者を含み、安全性の全ての解析に使用する。患者は、実際に受けた処置に基づいて、処置群に含まれる。
【０２１４】
有効性解析：主要有効性評価項目は、ＮＰＩ激越／攻撃性ドメインのスコアのベースラインから１２週目（８５日目）までの変化である。処置比較は、線形混合効果反復測定モ
デル（ＭＭＲＭ）を使用して実行する。このモデルは、処置、来院、来院までの処置の相互作用、来院までのベースラインの相互作用、およびベースライン値と他の無作為層別化因子を含むベースライン共変数に対する固定効果を含む。非構造化共分散モデルを使用する。副次的有効性評価項目は、以下の有効性尺度に対するベースラインから１２週目（８５日目）までの変化を含む：ＣＧＩＣ激越、ＮＰＩ−激越／攻撃性ドメインの世話人の苦悩スコア、ＮＰＩ−異常な運動行動ドメイン、ＺＢＩ、ＮＰＩ−易刺激性／不安定性ドメイン、ＰＧＩＣ、ＤＥＭＱＯＬ、ＣＳＤＤ、ＲＵＤ、全体のＮＰＩ、ＣＧＩＳ激越、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＧＭＨＲ、およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌ。
【０２１５】
安全性解析：安全性解析は、生物学的パラメータおよびＡＥに対するデータの要約からなる。安全性解析は、処置ごとに作表する。
【０２１６】
試料サイズの計算：検出力の計算を、主要有効性評価項目に対する２変量正規分布を仮定して実行した。完了した第２相試験における主要有効性尺度に対して観察された処置効果サイズは、ステージ１で−０．５１、ステージ２で−０．３４であった。この単一ステージの１２週の試験に対して、処置効果サイズ（ＡＶＰ−７８６対プラセボ）は、−０．４０であると仮定される。３２５人の患者の計画された合計試料サイズ（約１６３人／群）は、試験の間の２０％のドロップアウト率を考慮して、両側α＝０．０５での第一種過誤率で、９０％の検出力を有する。
（実施例５）
アルツハイマー型認知症を有する患者における激越の処置に対するＡＶＰ−７８６（重水素化［ｄ６］臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６−ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の安全性および有効性についての第３相、多施設、長期、延長試験。
【０２１７】
試験の目的は、アルツハイマー型認知症を有する患者における激越の処置に対して、ＡＶＰ−７８６の長期安全性および有効性の維持を評価することである。
試験集団
【０２１８】
患者の数：およそ５５０人の患者が、米国のおよそ１１０の施設で登録される。
【０２１９】
状態／疾患：アルツハイマー型認知症に続発する激越を有する患者。ほぼ確実なアルツハイマー病の診断は、米国国立老化研究所（ＮＩＡ）−アルツハイマー病協会（ＡＡ）のワークグループによって発行された「２０１１  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」に基づく（ＭｃＫｈａｎｎ
ＧＭら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１年；７巻（３号）：２６３〜２６９頁）。激越の診断は、国際老年精神医学会（ＩＰＡ）のＡｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋ  Ｇｒｏｕｐによって開発された、認知障害を有する患者における激越についての仮の共通定義に基づく（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｊら、Ｍｉｎｔｚｅｒ
Ｊ、Ｂｒｏｄａｔｙ  ＨらＡｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ．  Ｉｎｔ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．２０１４年：１〜１１頁）。
【０２２０】
選択基準：患者が、試験１５−ＡＶＰ−７８６−３０１、１５−ＡＶＰ−７８６−３０２、または１２−ＡＶＲ−１３１を完了することに成功したこと。適格な患者は、試験の途中で、いかなる禁止医薬も投与しないことを含み、全ての要求される試験の手順に従うことができ、かつ進んで従う信頼できる世話人を有さなければならない。
【０２２１】
除外基準：患者が、試験１５−ＡＶＰ−７８６−３０１および１５−ＡＶＰ−７８６−
３０２を退いて以来、または試験１２−ＡＶＲ−１３１からの患者に対するベースライン前３０日以内に、他の介入（薬物またはデバイス）臨床試験に現在参加しているか、またはこれらに参加したこと。試験の安全性の結果の解釈を混乱させ得る、共存する、臨床的に有意な、または不安定な全身疾患を有する患者。
試験デザイン
【０２２２】
構造：これは、第２相試験１２−ＡＶＲ−１３１からの患者が含まれることも可能である、第３相試験１５−ＡＶＰ−７８６−３０１および１５−ＡＶＰ−７８６−３０２の第３相、多施設、長期、延長試験である。試験１５−ＡＶＰ−７８６−３０１および１５−ＡＶＰ−７８６−３０２からの患者は、先行する試験の最後の来院（来院６、８５日目）から３日以内に現在の試験に登録する。登録した全ての患者はＡＶＰ−７８６を受けるが、割り振った処置用量は、患者、治験責任医師、試験スタッフ、および治験依頼者に隠される。
【０２２３】
期間：患者は、およそ５２週間の試験に登録する。
【０２２４】
試験処置：治験製品はＡＶＰ−７８６（重水素化［ｄ６］−臭化水素酸デキストロメトルファン［ｄ６−ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）である。用量設定による評価を２通りの用量のＡＶＰ−７８６ついて行う：ｄ６−ＤＭ  ２８ｍｇ／Ｑ  ４．９ｍｇおよびｄ６−ＤＭ  １８ｍｇ／Ｑ  ４．９ｍｇであり、以下、それぞれＡＶＰ−７８６−２８／４．９およびＡＶＰ−７８６−１８／４．９と称する。
【０２２５】
ＡＶＰ−７８６の組成：２用量のＩＰの定性的および定量的組成を以下の表１１に列挙する。
【表１１】
2020019818.tif 000033
【０２２６】
対照：なし
【０２２７】
処置の割振り：適格な患者は、先行する試験（１５−ＡＶＰ−７８６−３０１および１５−ＡＶＰ−７８６−３０２）で受けた最後の処置ならびに用量調整についての治験責任医師の評価によって、覆面法でＡＶＰ−７８６−２８／４．９またはＡＶＰ−７８６−１８／４．９のカプセル剤を受けるように割り振る。ウェブ自動応答システム（ＩＷＲＳ）を介して、試験薬を割り当てる。
【０２２８】
先行する試験でプラセボを受けた患者および試験１２−ＡＶＲ−１３１からの患者は、現在の試験で、ＡＶＰ−７８６−１８／４．９に割り振る。以前にＡＶＰ−７８６−１８／４．９を受けた患者は、用量調整が必要でない場合は同じ用量に、治験責任医師が用量を増加させることが必要であると考える場合はＡＶＰ−７８６−２８／４．９に割り振る。以前にＡＶＰ−７８６−２８／４．９を受けた患者は、ＡＶＰ−７８６−２８／４．９を受け続けるか、治験責任医師の裁量で低用量のＡＶＰ−７８６−１８／４．９に割り振る。
【０２２９】
用法：試験薬は、試験全体を通して、１日に２回（ＢＩＤ、午前中に１カプセル剤および夕方に１カプセル剤をおよそ１２時間離して）経口投与する。先行する試験でプラセボを受けた患者および試験１２−ＡＶＲ−１３１からの患者に対して、１から７日目の間の夕方用量はＡＶＰ−７８６のプラセボカプセル剤であり、２２日目（３週目）から先は、用量調整が必要でなければ、ＡＶＰ−７８６−２８／４．９ＢＩＤを受ける。治験責任医師の裁量で、試験薬の用量は、安全性の理由で、試験中いつでも減量することができる。評価および来院
【０２３０】
試験には、８回の予定された来院がある。患者は、ベースライン時（１日目）、ならびに１５日目（２週目）、４３日目（６週目）、８５日目（１２週目）、１６９日目（２４週目）、２５３日目（３６週目）、３３７日目（４８週目）、および３６５日目（５２週目）に来診する。安全性を追跡するための電話の呼び出しを２９日目（４週目）、１２７日目（１８週目）、２１１日目（３０週目）、および２９５日目（４２週目）に行う。用量調整を必要とする患者は、治験責任医師の裁量で、安全性評価のために予定されていない来院を有してもよい。試験の手順を、各来院時に、評価および来院のスケジュールに概説したように実行する（表１２）。
【０２３１】
【表１２−１】
2020019818.tif 000034
【表１２−２】
2020019818.tif 000035
反応尺度
【０２３２】
安全性および忍容性：ＡＶＰ−７８６の安全性および忍容性を、報告された有害事象（ＡＥ）、身体検査および神経学的検査、バイタルサイン、臨床検査評価、安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）、シーハン自殺念慮追跡スケール（Ｓ−ＳＴＳ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、およびＴｉｍｅｄ  Ｕｐ  ａｎｄ  Ｇｏ（ＴＵＧ）検査によって評価する。妊娠検査は、出産の可能性がある女性に対して行う。
【０２３３】
有効性：有効性を、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）−激越、臨床全般重症度尺度（ＣＧＩＳ）−激越、ザリット介護負担尺度（ＺＢＩ）、変化に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ、世話人によって判定される）、認知症の生活の質（ＤＥＭＱＯＬ）、コーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）、Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ（ＲＵＤ）、全般的健康尺度（ＧＭＨＲ）、ＥｕｒｏＱｏｌ  ５−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ５−Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、および手段的日常生活動作（ＩＡＤＬ）を使用して評価する。
一般的な統計方法と解析のタイプ
【０２３４】
分析集団：試験処置を受けた全ての患者を含む安全性集団を、全ての有効性および安全性データの要約のために使用する。３つの処置群を、安全性および有効性両方のために提示する：ＡＶＰ−７８６−２８／４．９、ＡＶＰ−７８６−１８／４．９、および組み合わせた全ての患者。処置比較は実行しない。
【０２３５】
安全性解析：報告されたＡＥ、バイタルサイン、臨床検査評価、安静時１２誘導ＥＣＧ、Ｓ−ＳＴＳ、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、およびＴＵＧを含む安全性および忍容性の尺度を、記述統計学および／または度数分布表を使用してまとめる。
【０２３６】
有効性解析：来院ごとの観察された有効性データに対し、簡易統計を提供する。観察された実体値とベースラインからの変化を、適宜表す。
【０２３７】
試料サイズの計算：登録した５５０人の患者の試料サイズは、規制要件を満たすのに十分な試験薬曝露をもたらす。
（実施例６）
健康な対象におけるＡＶＰ−７８６（重水素化［ｄ６］臭化水素酸デキストロメトルファン［ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）とパロキセチンの間、およびＡＶＰ−７８６とデュロキセチンの間の、第１相、単一施設、オープンラベル、逐次薬物相互作用試験。
【０２３８】
この試験の主要目的は、健康な対象におけるパロキセチンの定常状態の薬物動態についてＡＶＰ−７８６（ｄ６−ＤＭ／Ｑ）の効果を決定すること、健康な対象におけるデュロキセチンの定常状態の薬物動態についてＡＶＰ−７８６の効果を決定すること、および健康な対象におけるＡＶＰ−７８６の定常状態の薬物動態についてパロキセチンとデュロキセチンの効果を決定することであった。この試験の副次的な目的は、健康な対象におけるＡＶＰ−７８６のパロキセチンおよびデュロキセチンとの同時投与についての安全性および忍容性を評価することであった。パロキセチンおよびデュロキセチンは、アルツハイマー病を有する対象に、おそらく投与することができる抗うつ剤である。
【０２３９】
ｄ６−ＤＭのＰＫ、安全性、および忍容性を調査するための２つの試験が完了した。１２−ＡＶＲ−１３２は、健康な対象において、単独およびＱと組み合わせて、種々の経口用量を投与した後の血漿中のＡＶＰ７８６の単一および複数回用量のＰＫを評価するための、第１相無作為化、二重盲検、単一および複数回用量試験であった。１３−ＡＶＲ−１３４は、健康なボランティアにおいて、ＡＶＰ−７８６の薬物動態、安全性および忍容性を評価するための、第１相、単一施設、無作為化、オープンラベル試験であった。
方法論
【０２４０】
この試験は、単一施設で行い、パロキセチンおよびデュロキセチンのＰＫに対するＡＶＰ−７８６の効果、ならびにＡＶＰ−７８６のＰＫに対するパロキセチンおよびデュロキセチンの効果を決定するために、オープンラベル逐次デザインからなった。５６人の対象を４つの処置群の１つに登録した：
群１：ｎ＝１４
・  パロキセチン２０ｍｇ、１日１回で１〜２０日目
・  ２０日目の午前まで、ＡＶＰ−７８６−３０／４．７５（ｄ６−ＤＭ  ３０ｍｇ／Ｑ  ４．７５ｍｇ）、ＢＩＤ  １３日目
群２：ｎ＝１４
・  ２０日目の午前まで、ＡＶＰ−７８６−３０／４．７５（ｄ６−ＤＭ  ３０ｍｇ／Ｑ  ４．７５ｍｇ）、ＢＩＤ  １日目
・  パロキセチン２０ｍｇ、１日１回で９〜２０日目
群３：ｎ＝１４
・  １３日目の午前まで、デュロキセチン２０ｍｇ、ＢＩＤ  １日目
・  １３日目の午前まで、ＡＶＰ−７８６−３０／４．７５（ｄ６−ＤＭ  ３０ｍｇ／Ｑ  ４．７５ｍｇ）、ＢＩＤ  ６日目
群４：ｎ＝１４
・  １３日目の午前まで、ＡＶＰ−７８６−３０／４．７５（ｄ６−ＤＭ  ３０ｍｇ／Ｑ  ４．７５ｍｇ）、ＢＩＤ  １日目
・  １３日目の午前まで、デュロキセチン２０ｍｇ、ＢＩＤ  ９日目
【０２４１】
対象は、登録（１日目）の１４日前以内にスクリーニングのために来診した。適格ならば、対象は、１日目に４群のうちの１つに登録した（１日目は、これらの日付のユニットにおけるベッドの利用可能性を保証するために、異なる群に対する異なる日である）。対象は、ＰＫサンプリング（この日は、処置群間で異なった）の２日目（午前）まで、外来患者の投与のために、毎日診療所に戻った。２日目（午前）のＰＫサンプリングの後、対象を、次の日の（完全な）ＰＫサンプリングの前の夜に診療所に収容した。対象は、ＰＫサンプリングの最終日まで（時間の長さは、試験薬が定常状態に到達するまでの時間量に基づき、処置群間で異なった）、入院患者のユニットに滞在した。
【０２４２】
試料は、試験薬の最終投与後３６時間までに、ＰＫ評価のために収集した。全ての試料を、適宜、ｄ６−ＤＭ、ｄ３−デキストロメトルファン（ｄ３−ＤＸ）、Ｑ、パロキセチン、およびデュロキセチンについてアッセイした。
【０２４３】
安全性は、試験全体を通して全ての対象において評価され、有害事象（ＡＥ）の報告、心電図（ＥＣＧ）、実験室評価、身体検査、およびバイタルサインを含んだ。コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用して、試験全体を通して、自殺念慮および自殺行為を将来的に評価した。
【０２４４】
対象は、試験薬の最終投与後７〜１０日で安全性を追跡するために再来診した。
計画された（および解析された）対象の数
【０２４５】
群１：計画されたｎ＝１４；登録されたｎ＝１４（安全性集団）；解析されたｎ＝１１（ＰＫ集団）。群２：計画されたｎ＝１４；登録されたｎ＝１４（安全性集団）；解析されたｎ＝１４（ＰＫ集団）。群３：計画されたｎ＝１４；登録されたｎ＝１４（安全性集団）；解析されたｎ＝１４（ＰＫ集団）。群４：計画されたｎ＝１４；登録されたｎ＝１４（安全性集団）；解析されたｎ＝１１（ＰＫ集団）。
診断および選択のための基準
【０２４６】
健康な成人の男性および女性の対象であって、年齢は１８〜５０歳で、肥満度指数（ＢＭＩ）１８〜３００ｋｇ／ｍ２を含み、広い代謝型プロファイルを与えるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を示す対象。
試験処置
【０２４７】
試験製品：ＡＶＰ−７８６−３０／４．７５（ｄ６−ＤＭ  ３０ｍｇ／Ｑ  ４．７５ｍｇ）のカプセル剤。パロキセチン２０ｍｇの錠剤。デュロキセチン２０ｍｇのカプセル剤。対象は、上記方法論に与えられた試験計画に従って試験薬を受けた。
【０２４８】
各用量（１つのカプセル剤／錠剤からなる）を室温の水２４０ｍＬで経口投与した。午前投与は終夜（すなわち、少なくとも８時間）絶食（水は含まない）した後であり、夕方投与は少なくとも２時間絶食した後であった。全ての投与は、投与後少なくとも２時間の絶食（水は含まない）の後であった。
評価に対する基準
【０２４９】
安全性：安全性は、試験全体を通して全ての対象において評価され、有害事象（ＡＥ）の報告、心電図（ＥＣＧ）、実験室評価、身体検査、およびバイタルサインを含んだ。コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用して、ＦＤＡのガイドライン、「Ｓｕｉｃｉｄａｌ  Ｉｄｅａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ：  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ」に従う安全性評価の一部として、試験全体を通して、自殺念慮および自殺行為を将来的に評価した。
【０２５０】
薬物動態：血漿ｄ６−ＤＭ、ｄ３−ＤＸ、Ｑ、パロキセチン、およびデュロキセチンの決定のために、血液試料（単一投与に対して６ｍＬおよび組合せ投与に対して１２ｍＬ）を以下の時点で収集した：
【０２５１】
投与前ならびに単一薬品投与の最終日の午前投与の０．５、１、２、３、４、６、８、および１２時間後。群１に対してのみ、パロキセチンを１日に１回投与したので、追加の試料は、単一投与の最終日の２４時間後に採取した（最初の組合せ投与の前）。
【０２５２】
投与前ならびに組合せ投与の最終日の午前投与の０．５、１、２、３、４、６、８、１２、２４、および３６時間後。
【０２５３】
４日目の午前投与の前（群２および４に対してのみ）、ならびに単一薬品投与の最終日および組合せ投与の最終日の２日前のそれぞれ。
【０２５４】
非コンパートメント法を使用して、ＡＵＣ０〜１２、ＡＵＣ０〜２４、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｋｅｌ、ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、およびＴｍｉｎを含む、薬物動態パラメータを決定した。
統計法
【０２５５】
安全性：有害事象の発生率、バイタルサイン、ＥＣＧパラメータ、および臨床検査結果を含む安全性変数を、処置ごとにまとめた。Ｃ−ＳＳＲＳの質問事項に対する反応を、各対象について列挙した。個々の対象のプロファイルを、異常な反応を有する任意の質問に対して表した。
【０２５６】
薬物動態：ｄ６−ＤＭ、ｄ３−ＤＸ、Ｑ、およびパロキセチンまたはデュロキセチンの血漿濃度に対して（適用できる場合）、記述的統計を処置ごとに各時点で作表した。平均血漿濃度−時間プロファイルを、線形の片対数スケールで、処置ごとにプロットした。さらに、非コンパートメントＰＫパラメータを導いた。組合せ処置間の比較（群１対群２、ＡＶＰ−７８６およびパロキセチン；群３対群４、ＡＶＰ−７８６およびデュロキセチン）を、９０％信頼区間を用いるＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜１２（パロキセチンについてはＡＵＣ０〜２４）の幾何平均比として表した。点推定と信頼限界を、対数変換後のデータを使用して決定し、次いで元のスケールに変換しなおした。解析は、対象と処置のタームを用いる分散分析を使用して実行した。
結果
【０２５７】
薬物動態：
【０２５８】
パロキセチンとＡＶＰ−７８６の相互作用：種々の分析物について、処置群ごとの経時的な平均複数回用量の血漿濃度を図７および８に示す。処置ごとの平均（ＣＶ％）および分析物（＃Ｔｍａｘに対する中央値（範囲））（表１３）：
【表１３】
2020019818.tif 000036
【０２５９】
対数変換ＡＮＯＶＡによる組合せ投与対単一処置投与の比較（表１４）：
【表１４】
2020019818.tif 000037
【０２６０】
デュロキセチンとＡＶＰ−７８６の相互作用：種々の分析物について、処置群ごとの経時的な平均複数回用量の血漿濃度を図９および１０に示す。処置ごとの平均（ＣＶ％）および分析物（＃Ｔｍａｘに対する中央値（範囲））（表１５）：
【表１５】
2020019818.tif 000038
【０２６１】
対数変換ＡＮＯＶＡによる組合せ投与対単一処置投与の比較（表１６）：
【表１６】
2020019818.tif 000039
【０２６２】
安全性：
【０２６３】
死亡はなかった。２つの同時に起こる重大な有害事象（ＳＡＥ）を経験した対象が１人存在した（対象Ｒ１１２、パロキセチン／ＡＶＰ−７８６）：パロキセチン２０ｍｇＱＤ（１〜１６日目）およびＡＶＰ−７８６−３０／４．７５ＢＩＤ（１３〜１６日目）を受けた後の低カリウム血症および低クロール血症。両者は、重症度において中等度と考えられた。対象は、１５日目に起立性低血圧を伴うめまい、および１６日目にピリピリ感を有する両足の筋力低下を呈した。臨床症状を評価する助けとなる１７日目に得た血液検査とＥＣＧにより、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、およびＱＴｃの延長が明らかになった。症状は、水分と電解質の補給で十分に回復した。これらのＳＡＥの詳細についての出願人のメディカルレビューと、心臓専門医による第三者評価に基づき、病像は、パロキセチンまたはＡＶＰ−７８６のいずれについての公知の薬効と一致しなかった。
【０２６４】
自殺念慮（対象Ｒ１０７、８用量のパロキセチン後）、低カリウム血症および低クロール血症（対象Ｒ１１２、上記を参照のこと）、尿路感染（対象Ｒ４１１、１２用量のＡＶＰ−７８６後）、および嘔吐（対象Ｒ４１２、９用量のＡＶＰ−７８６後）というＡＥにより４人が退いた。
【０２６５】
パロキセチンとＡＶＰ−７８６の相互作用：
【０２６６】
群１および２において、処置下で発現したＡＥが、パロキセチン後に１４人の対象のうち７人（５０％）について（１２日間の投与中）、ＡＶＰ−７８６後に１４人の対象のうち９人（６４％）について（８日間の投与中）、パロキセチン／ＡＶＰ−７８６の組合せ後に１２人の対象のうち１０人（８３％）について（８日間の投与中）、およびＡＶＰ−７８６／パロキセチンの組合せ後に１４人の対象のうち１３人（９３％）について（１２日間の投与中）報告された。
【０２６７】
ほとんどのＡＥ（１１５のＡＥのうち１０４、９０％）が（おそらくまたはほぼ確実に）試験処置に関連すると考えられた。最も一般的に関連する有害事象は、めまいおよび体位性めまい、頭痛、下痢、吐き気、悪夢、および注意力障害であった。悪夢および注意力障害という有害事象は、パロキセチンとＡＶＰ−７８６の組合せを受けた対象においてのみ報告された。めまいは、対象が組合せ療法を受けた場合に、パロキセチンまたはＡＶＰ−７８６の単一処置と比較して、高い発生率で報告された。頭痛と吐き気は、パロキセチン後、またはパロキセチンとＡＶＰ−７８６の組合せ後の対象においてのみ報告され、ＡＶＰ−７８６単独後では報告されなかったことに留意されたい。
【０２６８】
ほとんどのＡＥは、重症度において軽度に分類され、重度に分類されたＡＥはなかった。試験処置に関連すると考えられる中等度の重症度の有害事象は、自殺念慮、低カリウム血症および低クロール血症、およびうつ病であった。
【０２６９】
デュロキセチンとＡＶＰ−７８６の相互作用：
【０２７０】
群３および４において、処置下で発現したＡＥが、デュロキセチン後に１４人の対象のうち６人（４３％）について（５日間の投与中）、ＡＶＰ−７８６後に１４人の対象のうち７人（５０％）について（８日間の投与中）、デュロキセチン／ＡＶＰ−７８６の組合せ後に１４人の対象のうち７人（５０％）について（８日間の投与中）、およびＡＶＰ−７８６／デュロキセチンの組合せ後に１１人の対象のうち５人（４５％）について（５日間の投与中）報告された。
【０２７１】
ほとんどのＡＥ（５０のＡＥのうち４０、８０％）が（おそらくまたはほぼ確実に）試験処置に関連すると考えられた。最も一般的な関連する有害事象は、疲労および筋緊張であった。デュロキセチンまたはＡＶＰ−７８６の単一処置と比較して、ＡＶＰ−７８６とデュロキセチンの組合せ後の対象において高い発生率を有する一般的なＡＥは存在しなかった。疲労は、群４のＡＶＰ−７８６単独後の対象においてのみ報告され、群２の対象ではＡＶＰ−７８６後に報告されなかったことに留意されたい。
【０２７２】
ほとんどのＡＥは、重症度において軽度に分類され、１つのＡＥが重度に分類された。重度のＡＥは嘔吐（１人の対象、ＡＶＰ−７８６）であり、試験処置におそらく関連すると考えられた。試験処置に関連すると考えられる中等度の重症度の有害事象は、嘔吐、冷や汗、頭痛、めまい、および下腹部痛であった。
【０２７３】
各群に対する重症度ごとのＡＥをまとめたところ、処置間で差は認められなかった。処置間の臨床検査、バイタルサイン、およびＥＣＧ評価によって評価された安全性に明確な差はなかった。
結論
【０２７４】
ＡＶＰ−７８６とパロキセチンまたはデュロキセチンとの複数回用量の組合せに対する安全性評価において、複数回用量の単一処置と比較して、臨床的に有意な差はなかった。
【０２７５】
パロキセチンの定常状態の全身曝露は、パロキセチン単独と比較して、ＡＶＰ−７８６と組み合わせた場合に有意に増加した（およそ１５０％まで）。ＡＶＰ−７８６単独と比較して、パロキセチンと同時投与した場合、ＡＶＰ−７８６の分析物の定常状態の全身曝露において有意な変化があり、ｄ６−ＤＭの全身曝露はおよそ２倍増加し、ｄ３−ＤＸでは実質的に減少し（およそ７５％まで）、ＡＶＰ−７８６をパロキセチンと組み合わせて投与すると、ｄ６−ＤＭのｄ３−ＤＸへの代謝速度が低下することが示された。Ｑの全身曝露においては中等度の増加（およそ１３０％まで）があった。
【０２７６】
デュロキセチンの定常状態の全身曝露は、デュロキセチン単独と比較して、ＡＶＰ−７８６と同時投与した場合に有意に増加した（およそ１８０％まで）。ＡＶＰ−７８６単独と比較して、デュロキセチンと同時投与した場合、ＡＶＰ−７８６の分析物の定常状態の全身曝露において有意な変化はなかった。
【０２７７】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
認知症の対象において激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に重水素化デキストロメトルファンまたは薬学的に許容されるその塩を、キニジンまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、投与するステップを含む方法。
（項２）
前記認知症がアルツハイマー型である、上記項１に記載の方法。
（項３）
重水素化デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約２００ｍｇ／日の範囲の量で投与され、キニジンが約０．０５ｍｇから約５０ｍｇ／日未満の範囲の量で投与される、上記項１または上記項２に記載の方法。
（項４）
キニジンが約４．７５ｍｇから約２０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項５）
重水素化デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約９０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
前記キニジンおよび前記重水素化デキストロメトルファンのうちの少なくとも一方が、アルカリ金属の塩、リチウムの塩、ナトリウムの塩、カリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、カルシウムの塩、マグネシウムの塩、リシンの塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミンの塩、クロロプロカインの塩、コリンの塩、ジエタノールアミンの塩、エチレンジアミンの塩、メグルミンの塩、プロカインの塩、トリスの塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態である、上記項１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
前記重水素化デキストロメトルファンが重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンの形態である、上記項１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
前記キニジンが硫酸キニジンの形態である、上記項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項９）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．７５ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．７５ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１１）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約１８ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２８ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３０ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１５）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
前記重水素化デキストロメトルファンおよび前記キニジンが組合せ用量で投与され、前記組合せ用量における重水素化デキストロメトルファン対キニジンの重量比が、約１：０．１６、約１：０．１８、約１：０．２０、約１：０．２２、約１：０．２３および約１：０．３１からなる群から選択される、上記項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
前記重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり１回の組合せ用量として投与される、上記項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１８）
前記重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり少なくとも２回の組合せ用量として投与される、上記項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが錠剤単位剤形またはカプセル剤単位剤形で投与される、上記項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
認知症の対象における激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状の処置に使用するための、重水素化デキストロメトルファンまたは薬学的に許容されるその塩と、キニジンまたは薬学的に許容されるその塩との組み合わせ物。
（項２１）
前記認知症がアルツハイマー型である、上記項２０に記載の組み合わせ物。
（項２２）
重水素化デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約２００ｍｇ／日の範囲の量で投与され、キニジンが約０．０５ｍｇから約５０ｍｇ／日未満の範囲の量で投与される、上記項２０から上記項２１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項２３）
キニジンが約４．７５ｍｇから約２０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項２０から２２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項２４）
重水素化デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約９０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項２０から２３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項２５）
前記キニジンおよび前記重水素化デキストロメトルファンのうちの少なくとも一方が、アルカリ金属の塩、リチウムの塩、ナトリウムの塩、カリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、カルシウムの塩、マグネシウムの塩、リシンの塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミンの塩、クロロプロカインの塩、コリンの塩、ジエタノールアミンの塩、エチレンジアミンの塩、メグルミンの塩、プロカインの塩、トリスの塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態である、上記項２０から２４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項２６）
前記重水素化デキストロメトルファンが重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンの形態である、上記項２０から２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項２７）
前記キニジンが硫酸キニジンの形態である、上記項２０から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項２８）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．７５ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項２０から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項２９）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．７５ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項２０から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３０）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約１８ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項２０から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３１）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２８ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項２０から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３２）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３０ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項２０から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３３）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項２０から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３４）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３４ｍｇの重水素化臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項２０から２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３５）
前記重水素化デキストロメトルファンおよび前記キニジンが組合せ用量で投与され、前記組合せ用量における重水素化デキストロメトルファン対キニジンの重量比が、約１：０．１６、約１：０．１８、約１：０．２０、約１：０．２２、約１：０．２３および約１：０．３１からなる群から選択される、上記項２０から３４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３６）
前記重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり１回の組合せ用量として投与される、上記項２０から３５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３７）
前記重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり少なくとも２回の組合せ用量として投与される、上記項２０から３５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３８）
重水素化デキストロメトルファンおよびキニジンが錠剤単位剤形またはカプセル剤単位剤形で投与される、上記項２０から３７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項３９）
認知症の対象において激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状を処置する方法であって、それを必要とする前記対象にデキストロメトルファンまたは薬学的に許容されるその塩を、キニジンまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、投与するステップを含む方法。
（項４０）
前記認知症がアルツハイマー型である、上記項３９に記載の方法。
（項４１）
デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約２００ｍｇ／日の範囲の量で投与され、キニジンが約０．０５ｍｇから約５０ｍｇ／日未満の範囲の量で投与される、上記項３９または上記項４０に記載の方法。
（項４２）
キニジンが約４．７５ｍｇから約２０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項３９から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項４３）
デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約９０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４４）
前記キニジンおよび前記デキストロメトルファンのうちの少なくとも一方が、アルカリ金属の塩、リチウムの塩、ナトリウムの塩、カリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、カルシウムの塩、マグネシウムの塩、リシンの塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミンの塩、クロロプロカインの塩、コリンの塩、ジエタノールアミンの塩、エチレンジアミンの塩、メグルミンの塩、プロカインの塩、トリスの塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態である、上記項３９から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンの形態である、上記項３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項４６）
前記キニジンが硫酸キニジンの形態である、上記項３９から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項４８）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項４９）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約４５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項５０）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約１５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項５１）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２３ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項５２）
前記デキストロメトルファンおよび前記キニジンが組合せ用量で投与され、前記組合せ用量におけるデキストロメトルファン対キニジンの重量比が、約１：０．６８、約１：０．５６、約１：０．４４、約１：０．３８および約１：０．２５からなる群から選択される、上記項３９から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項５３）
前記デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり１回の組合せ用量として投与される、上記項３９から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項５４）
前記デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり少なくとも２回の組合せ用量として投与される、上記項３９から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項５５）
デキストロメトルファンおよびキニジンが錠剤単位剤形またはカプセル剤単位剤形で投与される、上記項３９から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項５６）
認知症の対象における激越および／もしくは攻撃性ならびに／または関連症状の処置に使用するための、デキストロメトルファンまたは薬学的に許容されるその塩と、キニジンまたは薬学的に許容されるその塩との組み合わせ物。
（項５７）
前記認知症がアルツハイマー型である、上記項５６に記載の組み合わせ物。
（項５８）
デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約２００ｍｇ／日の範囲の量で投与され、キニジンが約０．０５ｍｇから約５０ｍｇ／日未満の範囲の量で投与される、上記項５６または上記項５７に記載の組み合わせ物。
（項５９）
キニジンが約４．７５ｍｇから約２０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項５６から５８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６０）
デキストロメトルファンが約１０ｍｇから約９０ｍｇ／日の範囲の量で投与される、上記項５６から５９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６１）
前記キニジンおよび前記デキストロメトルファンのうちの少なくとも一方が、アルカリ金属の塩、リチウムの塩、ナトリウムの塩、カリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、カルシウムの塩、マグネシウムの塩、リシンの塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミンの塩、クロロプロカインの塩、コリンの塩、ジエタノールアミンの塩、エチレンジアミンの塩、メグルミンの塩、プロカインの塩、トリスの塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩の形態である、上記項５６から６０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６２）
前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンの形態である、上記項５６から６１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６３）
前記キニジンが硫酸キニジンの形態である、上記項５６から６２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６４）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項５６から６３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６５）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項５６から６３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６６）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約４５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約１０ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項５６から６３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６７）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約１５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項５６から６３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６８）
デキストロメトルファンおよびキニジンが、約２３ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび約９ｍｇの硫酸キニジンを含む単位剤形で投与される、上記項５６から６３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項６９）
前記デキストロメトルファンおよび前記キニジンが組合せ用量で投与され、前記組合せ用量におけるデキストロメトルファン対キニジンの重量比が、約１：０．６８、約１：０．５６、約１：０．４４、約１：０．３８および約１：０．２５からなる群から選択される、上記項５６から６８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項７０）
前記デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり１回の組合せ用量として投与される、上記項５６から６９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項７１）
前記デキストロメトルファンおよびキニジンが１日当たり少なくとも２回の組合せ用量として投与される、上記項５６から６９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
（項７２）
デキストロメトルファンおよびキニジンが錠剤単位剤形またはカプセル剤単位剤形で投与される、上記項５６から７１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【外国語明細書】
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