(57)【要約】      （修正有）【課題】全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムの提供。【解決手段】自己接着性層構造を含む全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が、Ａ）裏打ち層、ならびにＢ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層がａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、ｂ）少なくとも１つの活性薬剤を含む組成物を有する内部相であって、該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％の界面介在物とを有する前記乾燥二相層、ならびにＣ）場合により、追加の皮膚接触層を含む、前記経皮治療システム。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己接着性層構造を含む全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）少なくとも１つの活性薬剤を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％の界面介在物と
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
外部相は疎水性であり、内部相は親水性である、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記外部相は感圧接着性組成物である、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は疎水性ポリマー（複数可）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
疎水性ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である、請求項４に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
内部相は親水性剤を含み、全身性活性薬剤は、親水性剤と固溶体を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
内部相中の親水性剤は親水性ポリマーまたはポリマー混合物である、請求項６に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
内部相中の親水性ポリマーまたはポリマー混合物はポリビニルピロリドン（複数可）である、請求項７に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
外部相は疎水性であり、界面介在物が疎水性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
界面介在物はシリコーンオイルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
シリコーンオイルは約１００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔの動粘性率を示す、請求項１０に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンの群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
活性薬剤はロチゴチン塩基またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
皮膚接触層は、感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
皮膚接触層は活性薬剤を含まない、または活性薬剤を含むかたちで製造される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
５μｍ〜２５μｍの、分散したデポジットの液滴の最大の大きさを提供する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
ヒト患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの分散したデポジットの液滴の最大の大きさを低減するための界面介在物としてのシリコーンオイルの使用。
【請求項２１】
乾燥二相層の内部相の液滴の最大の大きさを制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する活性薬剤含有乾燥二相層を有する経皮治療システムにおける界面介在物としてのシリコーンオイルの使用。
【請求項２２】
活性薬剤はロチゴチン塩基であり、乾燥二相層の１６％〜２６％の量で乾燥二相層中に存在する、請求項２１に記載の経皮治療システムにおける界面介在物としてのシリコーンオイルの使用。
【請求項２３】
活性薬剤含有乾燥二相層の製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
を含む前記製造方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法によって得られる乾燥二相層。
【請求項２５】
活性薬剤含有乾燥二相層を含む請求項１〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥二相層をラミネートして所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
（６）前記活性薬剤含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（７）場合により前記活性薬剤含有二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含む前記製造方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法によって得られる経皮治療システム。
【請求項２７】
自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜４．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２８】
ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する治療方法における使用のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２９】
ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供することによる、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびにその製造方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）は他の適用システムに対していくつかの利点を有している。たとえば経口投薬形態と比較して、観察される副作用が少ない。さらに、患者における薬物レベルを一定に保つことがより容易に達成できる。適用モードが単純なので患者にとって利便性が高い。特に、ヒト患者の皮膚への投与期間が長いことは、医師の指示を順守させるためおよび治療薬物レベルを一定にするために有益である。投与期間が長いことの結果として、投与期間全体にわたって治療有効量の活性薬剤を提供することを可能にするために、活性薬剤の負荷量を増大させる必要がある。しかし、特に溶媒系の経皮治療システムにおいては活性薬剤の負荷量の増大には限界があるようである。マトリックス中に分散した分離相中に活性薬剤を含む溶媒系二相システムにおいては、ＴＴＳマトリックス中の活性薬剤の濃度を増大させると、たとえば保存中に活性薬剤の結晶化が起こり、皮膚吸収に利用可能な残存活性薬剤の透過速度が不充分になるので、治療の成果に悪影響を及ぼす。さらに、二相システム中の活性薬剤含有相の濃度が増大すると、分散相の凝集が起こる可能性がある。この意味において、活性薬剤を含む分散相の大きさが薬物放出に影響することが分かった。その二相層中に大きな活性薬剤含有液滴を有するかたちで製造されたＴＴＳは、たとえば薬物放出の変動または用量の大きな低下をもたらす可能性がある。液滴が小さければ変動は最小になり、透過速度の信頼性が高まる。したがって、二相システムの活性薬剤含有相の液滴の大きさを低減することによって、特に薬物負荷量を多くした二相システムにおいて、システムの安定化が達成されると考えられる。
【０００３】
これまでのところ、溶媒系の二相システムにおける液滴の大きさの低減は、二相コーティング混合物に機械的な力を適用することによってのみ達成されている。したがって、そのような経皮治療システムおよびそれを製造する方法には未だに改善の余地がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、長期にわたって安定な全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。
【０００５】
本発明の目的は、患者の皮膚への１〜７日（たとえば７日）の投与期間の間、１〜７日にわたって治療有効量の活性薬剤を連続的に投与できる、全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。
【０００６】
本発明の目的は、患者の皮膚への１〜７日（たとえば７日）の投与期間の間、１〜７日にわたって変動が少ない治療に有効な透過速度で活性薬剤を投与できる、全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、皮膚耐性、大きさおよび厚みの観点から利便性の良い適用に対するニーズに合致し、容易かつコスト効率良く製造できる全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムを提供することである。
【０００８】
液滴の最大の大きさが小さい活性薬剤含有乾燥二相層の製造方法を提供することも、本
発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これらの、およびその他の目的は、１つの態様によれば、特に１〜７日の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する治療方法における使用のための、自己接着性層構造を含む全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムに関する本発明によって達成され、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）少なくとも１つの活性薬剤を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率（ｋｉｎｅｍａｔｉｃ
ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を有する０．１％〜３．５％の界面介在物と
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む。
【００１０】
別の特定の態様によれば、本発明は特に１〜７日の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する治療方法における使用のため、特にパーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜４．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチンを含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は特に１〜７日の投与期間の間、経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する治療方法における使用のため、特にパーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチンを含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む。
【００１２】
１つの特定の態様によれば、本発明は活性薬剤含有乾燥二相層の製造方法に関し、該方法は
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
を含む。
【００１３】
ある実施形態によれば、本発明は先のパラグラフに述べた製造方法によって得られる乾燥二相層に関する。
【００１４】
別の特定の態様によれば、本発明は本発明による全身性活性薬剤の経皮投与のための活性薬剤含有乾燥二相層を含む経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
（６）前記活性薬剤含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（７）場合により前記活性薬剤含有二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含み、好ましくは乾燥二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、ヘプタンまたは酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンの感圧接着性混合物が用いられる。
【００１５】
１つの態様によれば、本発明は前記乾燥二相層の内部相の液滴の最大の大きさを制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する活性薬剤含有乾燥二相層を有する経皮治療システム、特に活性薬剤がロチゴチン塩基であり、乾燥二相層の１６％〜２６％の量で乾燥二相層中に存在する経皮治療システムにおける界面介在物としてのシリコーンオイルの使用に関する。
【００１６】
さらなる態様によれば、本発明は上述の経皮治療システムにおける乾燥二相層の外部相中に分散したデポジットの形態の内部相の液滴の最大の大きさを低減させるための界面介在物の使用に関する。
【００１７】
本発明の意味において、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、それによって活性薬剤（たとえばロチゴチン）が全身的に投与されるシステムを意味し、特に患者の皮膚に適用され、自己接着性層構造中に治療有効量の全身性活性薬剤、および場合により活性薬剤含有自己接着性層構造の上に活性薬剤を含まない追加のより大きな自己接着性層構造（オーバーレイ接着剤）を含む個別のユニット全体を意味する。保存中、そのようなＴＴＳは通常、剥離可能な保護層の上にあり、患者の皮膚の表面に適用する直前に、そこから保護層が除去される。このようにして保護されたＴＴＳはブリスターパックまたは側面シールバッグの中に保存できる。
【００１８】
本発明の意味において、「活性」、「活性薬剤」という用語は同義として用いられる。他に示さない限り、ＴＴＳ中の活性薬剤の量はＴＴＳの投与前の活性薬剤の量に関連する。投与後のＴＴＳ中の活性薬剤の量は残存量と称する。
【００１９】
本発明の意味において、「活性薬剤含有自己接着性層構造」および「自己接着性層構造中に活性薬剤を含む」という用語は同じ意味を有し、活性薬剤の放出領域を提供する活性薬剤含有構造を意味する。
【００２０】
本発明の意味において、「二相」という用語は、識別可能な、たとえば目視で識別可能な２つの領域、即ち外部相および内部相のシステムを意味し、内部相は、外部相の中に分散したデポジットの形態を有している。そのようなデポジットは、たとえば固溶体の滴である。目視で識別可能なデポジットは顕微鏡を用いて確認できる。
【００２１】
本発明の意味において、「乾燥二相層」という用語は、溶媒含有コーティング混合物からフィルムにコーティングし、溶媒を蒸発させた後に得られた二相層（溶媒に基づく層）を意味し、ホットメルトコーティング混合物から得られた二相層（ホットメルトに基づく層）とは識別されることになる。
【００２２】
本発明の意味において、「ポリマー混合物」という用語は、同一のモノマー（複数可）を含むが異なったグレードを提供するポリマーの混合物を含む。異なったグレードのポリマーは異なった特性（たとえば粘度）によって識別され、通常異なった商標で市販されるポリマーである。たとえば、市販の製品であるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０はポリビニルピロリドン、即ちモノマーであるビニルピロリドンのポリマーの個別のグレードを提供している。市販の製品であるＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１は感圧接着性ポリシロキサンの個別のグレードを提供している。
【００２３】
本発明の意味において、「界面介在物」という用語は外部相中における内部相の最大の分離を促進し、表面活性を示すことなしに内部相を均一に分散させる物質を意味する。界面介在物は２つの相の界面における空間を満たすことによって２つの分離された相の親和性を増大させる。その結果、内部相は最小のサイズを有する分散したデポジットを形成し、それにより二相システムの粘性率（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）が増大する。粘性率が増大することにより、さらに内部相が凝集する可能性が低減し、それにより二相システムが安定化される。
【００２４】
本発明の意味において、「シリコーンオイル」という用語は、有機側鎖を有する任意の液状ポリマー化シロキサンを意味する。
【００２５】
本発明の意味において、「固溶体」という用語は、固相溶解物の形態である単一の均一な相を提供する活性薬剤（たとえばロチゴチン）とポリマー混合物との混合物を意味する。
【００２６】
本発明の意味において、「感圧接着性」という用語は、特に指の圧力で接着し、永久的粘着力があり、強い保持力を発揮し、平滑な表面から残留物なしに除去できる組成物を意味する。感圧接着性組成物の感圧接着特性は適切な増粘剤、または感圧接着性ポリマー（複数可）であるポリマーもしくはポリマー混合物、またはその両方に基づいている。感圧接着性ポリマー（複数可）は固体状態または適切な溶媒（たとえばヘプタンまたは酢酸エチル）との混合物として入手可能である。ある実施形態によれば、ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である。市販の有用な感圧接着性ポリシロキサンの例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製造の標準ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００および７−４６００シリーズ）、アミン親和性（末端封鎖）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００および７−４３００シリーズ）、およびＳｏｆｔ  Ｓｋｉｎ  Ａｄｈｅｓｉｖｅシリーズ（７−９８００）が挙げられる。好ましい感圧ポリシロキサンは、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２、およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２等のヘプタンおよび酢酸エチルに溶解した感圧接着性ポリシロキサンである。
【００２７】
本発明の意味において、「感圧接着性混合物」という用語は、少なくとも溶媒（ヘプタンまたは酢酸エチル）と混合された感圧接着性ポリマー（単数または複数）を意味する。
【００２８】
本発明の意味において、「ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、グリセリン、トリエタノールアミン、プロピオン酸および酢酸にも１０％を超えて可溶なポリビニルピロリドンを意味する。市販のポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦ社によって供給されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なったグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値によって定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは公称Ｋ値１２に相当するＫ値範囲１０．２〜１３．８によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは公称Ｋ値１７に相当するＫ値範囲１５．３〜１８．４によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は公称Ｋ値２５に相当するＫ値範囲２２．５〜２７．０によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は公称Ｋ値３０に相当するＫ値範囲２７．０〜３２．４によって特徴付けられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは公称Ｋ値９０に相当するＫ値範囲８１．０〜９７．２によって特徴付けられる。好ましいＫ
ｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）のグレードはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。
【００２９】
本発明の意味において、「Ｋ値」という用語は、「Ｐｏｖｉｄｏｎｅ」に関する欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）およびＵＳＰモノグラフに従って水中におけるポリビニルピロリドンの相対粘度から計算した値を意味する。
【００３０】
本発明の意味において、「皮膚接触層」という用語は、（活性薬剤含有乾燥二相層に追加した）追加的な層であって、投与中に患者の皮膚に直接接触する、ＴＴＳの一部を意味する。追加の皮膚接触層および活性薬剤含有自己接着性層構造の大きさは共に延伸することができるものであり、放出領域に対応する。
【００３１】
本発明の意味において、「活性薬剤を含まない追加的でより大きな自己接着性層構造」（オーバーレイ接着剤）という用語は、活性薬剤を含まず、活性薬剤含有構造よりも大きな面積を有し、皮膚に接着する追加的な領域を提供するが、活性薬剤の放出のための領域は提供せず、それによってＴＴＳの全体の接着特性を向上させる自己接着性層構造を意味する。
【００３２】
本発明の意味において、「面積重量」という用語は、裏打ち層および剥離ライナーを除く個別の層の乾燥重量または個別の層の合計を意味し、ｇ／ｍ２で表わされる。面積重量は層のコーティング重量、または個別の層のコーティング重量の合計である場合がある。ｍｇ／ｃｍ２または％で表わされた層中の活性薬剤またはポリマーの量は、層の面積重量を意味するか、それに基づいている。
【００３３】
他に示さない限り、「％」は重量％を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】実施例１Ａのロチゴチン含有二相コーティング混合物を示す図である。
【図２】１％のシリコーンオイル（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  １００ｃＳｔ）を含む実施例１Ｂのロチゴチン含有二相コーティング混合物を示す図である。
【図３】１％のシリコーンオイル（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  ３５０ｃＳｔ）を含む実施例１Ｃのロチゴチン含有二相コーティング混合物を示す図である。
【図４】１％のシリコーンオイル（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  １０００ｃＳｔ）を含む実施例１Ｄのロチゴチン含有二相コーティング混合物を示す図である。
【図５】１％のシリコーンオイル（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  １２５００ｃＳｔ）を含む実施例１Ｅのロチゴチン含有二相コーティング混合物を示す図である。
【図６】実施例２Ａのロチゴチン含有二相コーティング混合物を示す図である。
【図７】１％のシリコーンオイル（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  １２５００ｃＳｔ）を含む実施例２Ｂのロチゴチン含有二相コーティング混合物を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ＴＴＳ構造
本発明のある実施形態によれば、全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムは自己接着性層構造を含み、該自己接着性層構造は
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）少なくとも１つの活性薬剤を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％の界面介在物と
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む。
【００３６】
本発明のある実施形態によれば、ＴＴＳはそれに接着された活性薬剤含有自己接着性層構造に加えて、経皮治療システム全体の接着特性を向上させるために、活性薬剤を含まないより大きな自己接着層構造、たとえばオーバーレイ接着剤を含んでもよい。前記活性薬剤を含まない自己接着性層構造は裏打ち層をも含む。ある実施形態においては、この追加的な層はベージュ色に着色されている。前記第２の活性薬剤を含まない自己接着性層構造の面積はＴＴＳ全体の大きさには追加されるが、放出面積には追加されない。活性薬剤含有自己接着性層構造と活性薬剤を含まない自己接着性層構造の感圧接着性組成物は同一でも、異なっていてもよい。たとえば、活性薬剤を含まない感圧接着性組成物はポリシロキサンまたはポリイソブチレンの群から選択される感圧接着性ポリマーまたはポリマー混合物を含んでよい。
【００３７】
本発明によるＴＴＳは通常、剥離可能な保護層（剥離ライナー）の上にあり、患者の皮膚の表面に適用する直前に、そこから保護層が除去される。このようにして保護されたＴＴＳはブリスターパックまたは側面シールバッグの中に保存できる。
【００３８】
活性薬剤含有自己接着性層構造
本発明によれば、活性薬剤含有自己接着性層構造は裏打ち層、活性薬剤含有乾燥二相層および場合により追加の皮膚接触層を含む。
【００３９】
放出面積を提供する活性薬剤含有自己接着性層構造の大きさは、１ｃｍ２〜６０ｃｍ２の範囲であり、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約４０ｃｍ２、または約５０ｃｍ２であってよい。ＴＴＳによって提供されるロチゴチンの１時間あたりの量（ｍｇ／ｈ）はＴＴＳの放出面積の大きさに比例し、ＴＴＳを用量強度によって識別するために用いられる。
【００４０】
活性薬剤含有自己接着性層構造は治療有効量の全身性活性薬剤を含む。好ましい実施形態においては、全身性活性薬剤はアミン官能性薬物であり、ｐＨ７．４におけるオクタノール／水の分配係数ｌｏｇＰ約２．８を有する。別の好ましい実施においては、アミン官能性薬物は７．４〜８．４のｐＫａを有する。特に好ましい実施形態においては、アミン官能性薬物はｐＨ７．４におけるオクタノール／水の分配係数ｌｏｇＰ約２．８および７．４〜８．４のｐＫａを有する。ｐＫａ値は標準的な方法で測定することができる。特に好ましい方法は薬物水溶液（有機共溶媒を添加しない）の室温における電位差滴定である。オクタノール／水の分配係数（オクタン−１−オール／水の分配係数）はｐＨ７．４、３７℃およびイオン強度０．１５の適切な緩衝液中で、Ｅ．Ｍｉｙａｍｏｔｏら（Ｅ．Ｍｉｙａｍｏｔｏら、「Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ
Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ」、Ａｎａｌｙｓｔ（１９９４）、１１９、１４８９〜１４９２頁）によって記載された方法に従って測定される。
【００４１】
特に好ましいアミン官能性薬物はドーパミンＤ２アゴニストであり、これはたとえばパ
ーキンソン病の治療に有用である。特に好ましいドーパミンＤ２レセプターアゴニストは５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフタレノール（ＩＮＮ：ロチゴチン）等のアミノテトラリン化合物である。
【００４２】
特に好ましいアミン官能性薬物の他の例としては、Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−プロパンアミド（ＩＮＮ：フェンタニル）が挙げられ、これは疼痛の治療に有用であり、平滑筋に抗けいれん作用を及ぼす抗コリン作動性薬物で、平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン作用を阻害する。本発明において有用な、そのような抗コリン作動性薬物の例としては、４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート（ＩＮＮ：オキシブチニン）および２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（ＩＮＮ：フェソテロジン）が挙げられる。オキシブチニンおよびフェソテロジンは尿失禁の治療に有用である。当業者にはロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジン等のアミン官能性薬物は全て、種々の異性体の形で存在し得ることが理解されよう。この場合には、アミン官能性薬物は任意の単一の異性体または異なった異性体の混合物であってよいことを理解されたい。アミン官能基が非対称炭素原子を含む場合には、任意の単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物を用いることができる。ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンは全て、１つの非対称炭素原子を含む。したがって、これらの化合物のＳ−もしくはＲ−エナンチオマーまたはラセメートまたは任意の他のエナンチオマーの混合物は、アミン官能性薬物として用いることができる。
【００４３】
本発明のある実施形態によれば、全身性活性薬剤はロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンからなる群から選択され、ロチゴチンが好ましい。
【００４４】
本発明のある実施形態によれば、活性薬剤含有自己接着性層構造は０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２、特に０．１ｍｇ／ｃｍ２〜５．０ｍｇ／ｃｍ２、または０．３ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２の治療有効量のロチゴチンを含み得る。
【００４５】
ロチゴチンは２つの異なった多形状態、即ち多形Ｉおよび多形ＩＩで存在し、これらはその融点、赤外（ＩＲ）スペクトル、固相核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）またはラマンスペクトル、ならびに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＤ）によって識別することができる。ロチゴチンの２つの多形の異なった物理化学的特性は、たとえばＷＯ２００９／０６８５２０に記載されている。本発明の１つの態様によるＴＴＳについては、多形ＩＩが好ましい。
【００４６】
乾燥二相層
乾燥二相層は外部相および内部相を含む。本発明のある実施形態によれば、外部相は疎水性であり、内部相は親水性である。
【００４７】
活性薬剤含有二相層は任意の面積重量でコーティングしてよいが、好ましくは約３０ｇ／ｍ２〜約４００ｇ／ｍ２、または約３０ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２、または約１００ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２の面積重量でコーティングされる。
【００４８】
特定の実施形態においては、活性薬剤含有乾燥二相層は、乾燥二相層の１％〜３０％、１０％〜２６％、または１６％〜３０％、または１６％〜２６％の量で活性薬剤（たとえばロチゴチン）を含む。
【００４９】
ある実施形態によれば、乾燥二相層は約１００ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２の面積重量を有し、活性薬剤（たとえばロチゴチン）は乾燥二相層の１６％〜２６％の量で存在する
。
【００５０】
乾燥二相層は溶媒含有二相コーティング混合物からフィルムにコーティングし、溶媒を蒸発させた後に得られる。得られた層（溶媒に基づく層）はホットメルトコーティング混合物から得られた二相層（ホットメルトに基づく層）とは識別されることになる。ホットメルトコーティング混合物から得られた二相層は異なった物理化学的特性によって特徴付けられる。
【００５１】
本発明のある実施形態によれば、活性薬剤含有乾燥二相層は皮膚と直接接触する。
【００５２】
本発明の他のある実施形態によれば、活性薬剤含有自己接着性層構造は、これも乾燥二相層の形態であって活性薬剤（たとえばロチゴチン）を含むかたちで製造されうる追加の皮膚接触層を含む。
【００５３】
本発明によるＴＴＳの乾燥二相層は１つまたはそれ以上の抗酸化剤をさらに含んでよい。好適な抗酸化剤はメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、トコフェロールおよびそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはプロピルガレートであり、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテートおよびトコフェロールである。抗酸化剤は好都合には乾燥二相層の約０．００１％〜約０．５％の量で存在する。
【００５４】
本発明による乾燥二相層は、上述の成分に加えてその他の、たとえば可溶化剤、フィラー、増粘剤、活性薬剤の透過性を増大させるという意味において角質層のバリア特性に影響する物質、ｐＨ調整剤、および保存剤の群からの、種々の賦形剤または添加剤をさらに含んでもよい。好適な透過促進剤は、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセリンまたはその脂肪酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、リモネン、α−ピネン、α−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシド、１，８−ユーカリプトール等のテルペン類、および最も好ましくはアスコルビルパルミテートの群から選択される。好ましい実施形態においては、本発明によるＴＴＳは透過促進剤を含まない。
【００５５】
外部相
本発明のある実施形態においては、活性薬剤含有乾燥二相層の外部相は７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する。外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は疎水性ポリマー（複数可）であってよい。
【００５６】
本発明のある実施形態においては、前記外部相の組成物は感圧接着性組成物である。
【００５７】
本発明の他のある実施形態においては、外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリマー（複数可）である。
【００５８】
溶媒含有コーティング混合物に適した感圧接着性ポリマーは温度１６０℃において１５０Ｐａ・ｓを超える動粘度を示す。
【００５９】
本発明のある実施形態においては、外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）であり、好ましくは外部相中のポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である。感圧接着性ポリシロキサンは、湿潤皮膚等の様々な皮膚の型に対する迅速な結合に適した粘着力、好適な接着性および粘着性、皮膚への７日間までの長期接着性、高度の可撓性、水蒸気透過性、ならびに多くの活性物質およびフィルム基材との親和
性を提供する。これらに十分なアミン耐性を付与し、それによってアミン存在下における安定性を向上させることが可能である。そのような感圧接着性ポリマーはレジン−イン−ポリマーの概念に基づいており、ここで、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカレジンとの縮合反応によりポリシロキサンが製造され、これは、アミンに対する安定性のために残存シラノール官能基が追加的にトリメチルシロキシ基によって封鎖されている。ジメチコノール含量は粘弾性挙動の粘性成分に寄与しており、接着剤の湿潤でかつ塗り広げやすい特性に影響している。レジンは粘着付与剤および強化剤として作用し、弾性成分に寄与している。ジメチコノールとレジンの的確なバランスが的確な接着特性をもたらす。
【００６０】
感圧性ポリシロキサンの接着強度は所望の皮膚接触に十分であってよい。本発明のある実施形態においては、二相層の接着特性を改良するために可塑剤または粘着付与剤が製剤中に組み込まれる。個別の場合に少量の粘着付与剤を添加することによって粘着力を改良することが有利である。
【００６１】
本発明のある実施形態においては、ポリシロキサン（複数可）はアミン耐性である。本発明のさらなる実施形態においては、ポリシロキサン（複数可）はアミン耐性であってシラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカレジンとの縮合反応生成物であり、残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基によって封鎖されている。
【００６２】
好ましい感圧接着性ポリマーはヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体等の溶媒中で供給され、使用される。本発明のためにはヘプタンまたは酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の感圧接着性混合物が好ましい。固体含量は通常６０％〜８０％である。
【００６３】
本発明によるヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、ヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が１５０ｍＰａ・ｓを超え、または約２００ｍＰａ・ｓ〜約７００ｍＰａ・ｓ、特に約３５０ｍＰａ・ｓ〜約６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは約４８０ｍＰａ・ｓ〜約５５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約５００ｍＰａ・ｓ、あるいは約４００ｍＰａ・ｓ〜約４８０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する。これらは３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が約１×１０９ｐｏｉｓｅ未満、または約１×１０５〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、より好ましくは約１×１０５〜約１×１０７ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約５×１０６ｐｏｉｓｅ、あるいはより好ましくは約２×１０７〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約１×１０８ｐｏｉｓｅであるという特徴をも有する。
【００６４】
本発明による酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が３５０ｍＰａ・ｓを超え、または約４００ｍＰａ・ｓ〜約１５００ｍＰａ・ｓ、特に約６００ｍＰａ・ｓ〜約１３００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは約１１００ｍＰａ・ｓ〜約１３００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約１２００ｍＰａ・ｓ、あるいは約７００ｍＰａ・ｓ〜約９００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは約８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する。これらは３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が約１×１０９ｐｏｉｓｅ未満、または約１×１０５〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、より好ましくは約１×１０５〜約１×１０７ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約５×１０６ｐｏｉｓｅ、あるいはより好ましくは約２×１０７〜約９×１０８ｐｏｉｓｅ、最も好ましくは約１×１０８ｐｏｉｓｅであるという特徴をも有する。
【００６５】
ある実施形態によれば、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンと、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴
を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が好ましい。
【００６６】
他のある実施形態によれば、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンと、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が好ましい。
【００６７】
好適な感圧接着性ポリシロキサンはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ標準シリコーン接着剤から得られる。ヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の好ましい感圧接着性混合物は、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ
７−４２０１シリコーン接着剤であり、酢酸エチル中ではＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２シリコーン接着剤である。本発明のある実施形態によればＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１の混合物が好ましく、他のある実施形態によればＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２とＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２の混合物が好ましい。ある実施形態によれば好ましい混合物は５０：５０の比を与え、他のある実施形態によれば混合物は６０：４０または７０：３０の比を与える。皮膚接触層となる二相層にはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１、またはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２の量がそれぞれ多い方が好ましい。本発明のある実施形態によれば、ＴＴＳはロチゴチン含有二相層の外部相においてはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ
７−４２０１の混合物を３０：７０の比で、また追加の皮膚接触層の外部相においてはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１とＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１の混合物を７０：３０の比で含む。
【００６８】
ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が５×１０６ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が１×１０８ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２は酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が５×１０６ｐｏｉｓｅである。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２はヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであり、３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が１×１０８ｐｏｉｓｅである。
【００６９】
内部相
本発明によれば、内部相は活性薬剤を含む。本発明の１つの態様によれば、内部相はまた、活性薬剤と固溶体を形成する親水性剤を含む。
【００７０】
活性薬剤と固溶体を形成するために、親水性剤が内部相中に存在してよい。本発明のある実施形態においては、この親水性剤は親水性ポリマーまたはポリマー混合物である。親水性ポリマー（複数可）は
−  １０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  アクリルポリマー、
−  変性セルロース
からなる群から選択される。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態においては、親水性ポリマー（複数可）は
−  １０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、
−  メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
からなる群から選択される。
【００７２】
本発明のある特定の実施形態によれば、内部相中のポリマーは特に１０〜２００、または９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン（複数可）を含む。
【００７３】
本発明によれば、内部相は二相層の外部相中に分散したデポジットを形成する。本発明の特定の実施形態によれば、分散したデポジットの液滴の最大の大きさは５μｍ〜２５μｍである。
【００７４】
界面介在物
本発明によれば、界面介在物は二相層中に０．１％〜３．５％の量で存在する。界面介在物の有用な濃度は、特に０．１％〜３％、または０．１％〜２％、または０．１％〜１．５％である。
【００７５】
本発明によれば、界面介在物は２５℃において約１０ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、好ましくは２５℃において約１００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約２００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約５００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約８００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約１０００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約１００００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔの動粘性率、または２５℃において約１００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約２００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約５００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約８００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約１０００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約１００００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔの動粘性率、または２５℃において約１００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、２００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約５００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約８００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約１０００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約１００００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔの動粘性率を有する。
【００７６】
動粘性率を測定する方法は公知であり、標準的な手順に従えば相互交換可能な結果が得られる。
【００７７】
当業者には知られているように、粘度計は認定された粘度参照標準を用いて較正される。認定された粘度参照標準は、独立した評価によってＩＳＯ  １７０２５（当初、１９９９年に国際標準化機構によって発行され、２００５年に見直された）の要求事項に合致することが示された研究室によって認定される。粘度標準は、ＩＳＯ／ＩＥＣ  １７０２５ガイドラインのもとに国際的に認められた粘度参照標準のための方法である標準的な方法ＡＳＴＭ  Ｄ２１６２（最初１９６３年に承認され、２０１３年に改訂されたＡＳＴＭ  
Ｄ２１６２−１３）に記載された粘度計の手順を使いこなすために追跡可能である必要がある。
【００７８】
動粘性率測定のための標準的な試験方法はＡＳＴＭ  Ｄ４４５（最初１９３７年に承認され、２０１２年に改訂されたＡＳＴＭ  Ｄ４４５−１２）であり、これはＩＳＯ  ３１０４に対応する。この試験方法によってカバーされる動粘性率の範囲は０．２〜３０００００ｃＳｔである。標準的な較正方法であるＡＳＴＭ  Ｄ２１６２を参照するＡＳＴＭ  Ｄ４４５の規格には約２０種類の異なった毛細管粘度計、たとえば標準的な試験方法による動粘性率の測定に有用なウベローデキャノン型の粘度計が挙げられている。しかし、ＡＳＴＭ  Ｄ４４５に述べられているように、規格に挙げられた粘度計のみを使用するように試験方法を限定することは意図されていない。したがって、本発明による動粘性率は所望の動粘性率範囲をカバーする任意の較正済み粘度計によって測定することができる。たとえばウベローデ粘度計は約０．３ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔの動粘性率範囲をカバーしており（たとえばＡＳＴＭ  Ｄ４４５−１２を参照）、２５℃において約１０ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔの動粘性率を測定するために有用な粘度計である。
【００７９】
本発明による動粘性率は、たとえば標準的な試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ４４５、たとえばＡＳＴＭ  Ｄ４４５−１２により、たとえば標準的な方法ＡＳＴＭ  Ｄ２１６２、たとえばＡＳＴＭ  Ｄ２１６２−１３によって較正されたウベローデ粘度計を用いて測定することができる。
【００８０】
本発明による動粘性率は同様に界面介在物の粘性率を測定することによって決定できる。動粘性率は、物質の粘性率の密度に対する比である。粘性率の測定に好適な粘度計はブルックフィールドカップ／スピンドル粘度計およびコーン／プレート粘度計等の回転粘度計である。粘性率を測定するために好適な標準的な試験方法はＡＳＴＭ  Ｄ１０８４（たとえばＡＳＴＭ  Ｄ１０８４−０８）およびＡＳＴＭ  Ｄ４２８７（たとえばＡＳＴＭ  Ｄ４２８７−００）である。粘度計が認定された粘度参照標準で較正されていれば、これらの方法によって相互交換可能な結果が得られる。
【００８１】
実施の可能性のある方法は、２５℃において１０００ｃＳｔ未満の動粘性率を測定するため、たとえば約２０ｃＳｔ、約１００ｃＳｔまたは約３５０ｃＳｔの動粘性率を測定するために標準的な試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ４４５（たとえばＡＳＴＭ  Ｄ４４５−１２）が用いられ、２５℃において約１０００ｃＳｔ以上の動粘性率を測定するため、たとえばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社のＣｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＣＴＭ  ０００４およびＣＴＭ  ００５０に記載されているようにたとえば約１０００ｃＳｔ、または約１２５００ｃＳｔの動粘性率を測定するために、粘性率を測定するための標準的な試験方法の１つであるＡＳＴＭ  Ｄ１０８４（たとえばＡＳＴＭ  Ｄ１０８４−０８）またはＡＳＴＭ  Ｄ４２８７（たとえばＡＳＴＭ  Ｄ４２８７−００）が用いられるということである。２５℃において約１０００ｃＳｔ以上の動粘性率を測定するため、たとえば２５℃において約１０００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔの動粘性率範囲を測定するために、標準的な試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ１０８４が実施可能である。
【００８２】
本発明の１つの態様によれば、界面介在物は上述のように、経皮治療システムの乾燥二相層における外部相中の内部相の分散したデポジットの液滴の最大の大きさを低減させるために用いられる。いかなる理論にも束縛されることは望まないが、この効果は分散した内部相と外部相との間の界面における空間を満たすことによって達成され、それにより２つの分離された相の親和性が増大し、外部相中の内部相の分離／分散の最大化が促進されると考えられる。
【００８３】
本発明のある実施形態によれば、外部相が疎水性である場合には界面介在物は疎水性で
ある。
【００８４】
本発明のある実施形態によれば、界面介在物はシリコーンオイルであり、好ましくは約１０ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、または約１００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、または約１００００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔの動粘性率を有する（たとえばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）のＭｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ）。
【００８５】
好ましくは、シリコーンオイルは２５℃において約１００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約２００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約５００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約８００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約１０００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔ、もしくは約１００００ｃＳｔ〜約１０００００ｃＳｔの動粘性率、または２５℃において約１００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約２００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約５００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約８００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約１０００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔ、もしくは約１００００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔの動粘性率、または２５℃において約１００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、２００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約５００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約８００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約１０００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔ、もしくは約１００００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔの動粘性率を有する。
【００８６】
本発明の１つの態様によれば、シリコーンオイルは乾燥二相層の内部相の液滴の最大の大きさを制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する活性薬剤含有乾燥二相層を有する経皮治療システム、特に活性薬剤がロチゴチン塩基であり、乾燥二相層の１６％〜２６％の量で乾燥二相層中に存在する経皮治療システムにおける界面介在物として用いられる。
【００８７】
皮膚接触層
本発明によるＴＴＳは接着層である追加の皮膚接触層を含んでもよい。
【００８８】
ある実施形態によれば、追加の皮膚接触層は、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンから選択される感圧ポリマーを含む感圧接着性組成物を有する。本発明のある実施形態によれば、感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む感圧接着性組成物が好ましい。
【００８９】
追加の皮膚接触層は、活性薬剤を含まない、または活性薬剤を含むかたちで製造される。
【００９０】
製造方法
１つの態様によれば、本発明は活性薬剤含有乾燥二相層の製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
を含む前記製造方法、特に前記方法によって得られる乾燥二相層に関する。
【００９１】
さらなる１つの態様によれば、本発明は活性薬剤含有乾燥二相層を含む経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
（６）前記活性薬剤含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（７）場合により前記活性薬剤含有二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含む。
【００９２】
本発明のある実施形態によれば、二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、ヘプタンまたは酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンの感圧接着性混合物が用いられる。
【００９３】
少なくとも２つの親水性ポリマーを含むポリマー混合物を溶解するための有用な溶媒はアルコール（たとえばエタノール）、アセトンおよびメチルエチルケトンであり、エタノールが好ましい。７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物はヘプタン、ヘキサン、トルエン、または酢酸エチルに溶解され、好ましくはヘプタンまたは酢酸エチルに溶解される。
【００９４】
本発明のある実施形態によれば、活性薬剤含有乾燥二相層は追加の皮膚接触層とラミネートされ、皮膚接触層の製造は
（１）接着性コーティング混合物を提供する工程、
（２）前記接着性コーティング混合物を、所望の面積重量を提供する量でフィルムにコーティングする工程、
（３）前記コーティングされた接着性組成物を乾燥して所望の面積重量を有する皮膚接触層を提供する工程
を含む。
【００９５】
治療方法／医療用途
１つの態様によれば、活性薬剤としてロチゴチンを含有し、上に詳細に説明した本発明の１つの特定の態様による経皮治療システムは、治療方法における使用のため、特にパーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のためのものである。
【００９６】
本方法は特にヒト患者の皮膚における７日のＴＴＳの適用を含む。本発明による他の方法によれば、ＴＴＳはヒト患者の皮膚に少なくとも１日、または３日、または４日、適用することができる。７日の適用が好ましい。
【００９７】
本発明によるＴＴＳは特にヒト患者の皮膚において７日、経皮治療システムを適用することによる治療方法における使用のためのものである。本発明の他の態様によれば、ＴＴＳはヒト患者の皮膚に少なくとも１日、３日、または４日、経皮治療システムを適用することによる治療方法における使用のためのものである。７日の適用が好ましい。
【００９８】
本発明のある実施形態によれば、治療有効量の活性薬剤（たとえばロチゴチン）は、１〜７日の投与期間の間、前記経皮治療システムによって１〜７日間にわたって提供される。
【００９９】
本発明による複数日のＴＴＳは、毎日適用される経皮治療システムに比べて、投与頻度を少なくできるという利点を有する。これは特にパーキンソン病のような重篤なドーパミン作動性障害に罹患した患者にとって有利である。それは、これらの患者が運動器障害を有することが多く、そのため経皮治療システムの頻繁な取扱いおよび投与が困難になるからである。同時に、長期の治療の間に経皮治療システムによって処置すべき皮膚の適用部位の数が減らされる。たとえば１日から少なくとも３日、または少なくとも７日への治療間隔の延長により、ＴＴＳ投与を繰り返すために選択される皮膚の適用部位において患者の皮膚からＴＴＳを繰り返し剥離することに伴う皮膚損傷の可能性のあるリスクが最小化される。たとえば、１日１回のＮｅｕｐｒｏ（登録商標）によるＴＴＳでは皮膚刺激を避けながらＴＴＳの適用を繰り返すために１４か所の異なった皮膚適用部位が必要であるのに対し、週１回のＴＴＳでは３か所の皮膚適用部位のみが必要である。さらに、皮膚透過性が低い場合に活性薬剤含有経皮治療システムの毎日の交換に伴い、また治療上望ましくない活性薬剤（たとえばロチゴチン）の血漿中濃度の変動を引き起こす可能性のある、活性薬剤（たとえばロチゴチン）の吸収に対する個体間および個体内で異なる遅延時間の影響を、本発明の複数日のＴＴＳによってなくすことができる。最後に、毎日のＴＴＳ投与を一回の数日分の投与に、たとえば毎週１回または２回の投与に置きかえることにより、材料および製造時間を節約することでそれぞれの医療のコストを低減させることに寄与する。
【０１００】
本発明のある実施形態によれば、本発明による経皮治療システムによって３日の投与期間の間、３日間にわたって、好ましくは４日の投与期間の間、４日間にわたって、または７日の投与期間の間、７日間にわたって、治療有効量の活性薬剤（たとえばロチゴチン）が提供される。
【実施例】
【０１０１】
ここで添付した実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。しかし以下の記述は説明のためのみであって、いかなる意味でも本発明を限定するものと考えるべきではない。
【実施例１】
【０１０２】
二相コーティング混合物の製造：
最初に、１２．８重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆを含むポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のエタノール溶液を製造した。
【０１０３】
ＰＶＰ溶液の組成を下の表１にまとめる。
【０１０４】
【表１】
2020019788.tif 000002
【０１０５】
ＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）５０．００ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．６２ｇ、アスコルビルパルミテート０．２５ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．２２６ｇを無水エタノール３３８．６ｇと混合して透明な溶液を得た。
【０１０６】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の組成を下の表２にまとめる。
【０１０７】
【表２】
2020019788.tif 000003
【０１０８】
安定化されたＰＶＰ溶液１９．０ｇと多形ＩＩのロチゴチン５．５０ｇを混合し、透明な溶液が得られるまで６０℃に９０分加熱した。
【０１０９】
得られたロチゴチン、ＰＶＰおよび抗酸化剤の溶液にシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ
７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７３．５重量％）３６．００ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７４．６重量％）３５．５０ｇを加え、４０分間撹拌した。
【０１１０】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物１００ｇの製造の終わりに、これを約２０ｇの５つの試料に分割した。１つの試料はそれ以上の処理をせずに室温で保存した（実施例１Ａ）。
【０１１１】
二相コーティング混合物における液滴の大きさの分布に対する界面介在物の影響を検討するため、種々の粘度（１００ｃＳｔ、３５０ｃＳｔ、１０００ｃＳｔおよび１２５００ｃＳｔ）のシリコーンオイルを濃度１重量％で他の４つの試料に撹拌しながら加え、実施例１Ｂ〜１Ｅとした。
【０１１２】
混合物の組成を下の表３にまとめる。
【０１１３】
【表３】
2020019788.tif 000004
【０１１４】
製造後、二相コーティング混合物の顕微鏡写真を撮影した。図１に実施例１Ａの二相コーティング混合物の顕微鏡写真を示す。図２〜５に実施例１Ｂ〜１Ｅの二相コーティング混合物の顕微鏡写真を示す。
【０１１５】
顕微鏡による検討の間に、液滴の大きさ（直径）を測定した。ロチゴチン含有二相コーティング混合物の液滴の最大の大きさを下の表４にまとめる。
【０１１６】
【表４】
2020019788.tif 000005
【実施例２】
【０１１７】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物（実施例２Ａ）の組成を下の表５にまとめる。
【０１１８】
【表５】
2020019788.tif 000006
【０１１９】
１％のシリコーンオイルを含むロチゴチン含有二相コーティング混合物（実施例２Ｂ）の組成を下の表６にまとめる。
【０１２０】
【表６】
2020019788.tif 000007
【０１２１】
ロチゴチン含有二相コーティング混合物の製造（工程１）：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）８．８０ｇ、ＤＬ−α−トコフェロール０．１０９ｇ、アスコルビルパルミテート０．０４４ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０４０ｇを無水エタノール５３．９６ｇと混合して、透明な溶液を得た（２０００ｒｐｍ、プロペラスターラー）。
【０１２２】
６００ｒｐｍで撹拌しながら多形ＩＩのロチゴチン１９．８ｇを加え、６０℃に６０分加熱した。
【０１２３】
得られたロチゴチン、ＰＶＰおよび抗酸化剤の溶液にシリコーン接着剤７−４２０１（ｎ−ヘプタン中７１．５重量％）５５．４２ｇ、シリコーン接着剤７−４３０１（ｎ−ヘプタン中７１．５重量％）５５．４２ｇ、および実施例２Ｂの場合にはシリコーンオイル（１２５００ｃＳｔ）２．００ｇを加え、１２００ｒｐｍで５分間撹拌した（タービンスターラー）。
【０１２４】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の製造（工程２）：
工程１で得られた混合物を、適切なポリエステル剥離ライナー（たとえばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７５５）の２枚のシートにコーティングして、それぞれ７５ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する２層のロチゴチン含有二相層を得た。コーティングされた剥離ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分、次いで１１５℃で約１０分、乾燥した。第１の乾燥ロチゴチン含有層を（１）ポリエステルタイプの裏打ちフォイル、および（２）第１のロチゴチン含有層の表面から剥離ライナーを除いた後で第２のロチゴチン含有層とラミネートし、面積重量１５０ｇ／ｍ２の、ロチゴチン含有自己接着性層構造を得た。最後に、完成したラミネートから１０ｃｍ２の大きさを有する個別のシステム（ＴＴＳ）をパンチして切り出し、パウチ中にシールした。
【０１２５】
Ｌｅｉｃａカメラを取り付けたＮｉｋｏｎ顕微鏡を用いて、ロチゴチン含有二相コーティング混合物の顕微鏡写真を撮影した。図６および図７に実施例２Ａおよび２Ｂのロチゴチン含有二相コーティング混合物の顕微鏡写真を示す。
【０１２６】
顕微鏡による検討の間に、液滴の大きさ（直径）を測定した。図６および図７におけるそれぞれの乾燥二相層中に見られた液滴の最大の大きさを下の表７にまとめる。
【０１２７】
【表７】
2020019788.tif 000008
【０１２８】
本発明は特に以下のさらなる項目に関する。
１．自己接着性層構造を含む全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）少なくとも１つの活性薬剤を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％の界面介在物と
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
２．０．１％〜３％の界面介在物を含む、項目１に記載の経皮治療システム。
３．０．１％〜２％の界面介在物を含む、項目１または２に記載の経皮治療システム。
４．０．１％〜１．５％の界面介在物を含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５．外部相は疎水性であり、内部相は親水性である、項目１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６．前記外部相は感圧接着性組成物である、項目１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７．外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は疎水性ポリマー（複数可）である、項目１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８．外部相中の疎水性ポリマーまたはポリマー混合物は、ポリシロキサン、またはポリイソブチレンの群から選択される感圧接着性ポリマー（複数可）である、項目７に記載の経皮治療システム。
９．疎水性ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサン（複数可）である、項目８に記載の経皮治療システム。
１０．ポリシロキサン（複数可）はアミン耐性である、項目９に記載の経皮治療システム。
【０１２９】
１１．ポリシロキサン（複数可）は、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカレジンとの縮合反応の生成物であってアミン耐性を有し、残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基によって封鎖されている、項目９に記載の経皮治療システム。
１２．乾燥二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、ヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１３．感圧接着性混合物のヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が１５０ｍＰａ・ｓを超えるという特徴を有する、項目１２に記載の経皮治療システム。
１４．感圧接着性混合物のヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約２００ｍＰａ・ｓ〜約７００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目１２に記載の経皮治療システム。
１５．感圧接着性混合物のヘプタン中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約３５０ｍＰａ・ｓ〜約６００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目１２に記載の経皮治療システム。
１６．乾燥二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１７．感圧接着性混合物の酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が３５０ｍＰａ・ｓを超えるという特徴を有する、項目１６に記載の経皮治療システム。
１８．感圧接着性混合物の酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約４００ｍＰａ・ｓ〜約１５００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目１６に記載の経皮治療システム。
１９．感圧接着性混合物の酢酸エチル中２５℃における固体含量６０％の溶液粘度が約６００ｍＰａ・ｓ〜約１３００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する、項目１６に記載の経皮治療システム。
２０．感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が１×１０９ｐｏｉｓｅ未満であるという特徴を有する、項目９〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０１３０】
２１．感圧接着性ポリシロキサン（複数可）の３０℃、０．０１ｒａｄ／ｓにおける複素粘性が約１×１０５〜約９×１０９ｐｏｉｓｅであるという特徴を有する、項目９〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２２．乾燥二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が５００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンと、ヘプタン中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が４５０ｍＰａ・ｓであるという特徴を有するヘプタン中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２３．乾燥二相層および場合により追加の皮膚接触層の製造のために、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が１２００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンと、酢酸エチル中２５℃における固体含量約６０％の溶液粘度が８００ｍＰａ・ｓであるという特徴を有する酢酸エチル中の感圧接着性ポリシロキサンとの感圧接着性混合物が用いられる、項目１〜８および１１に記載の経皮治療システム。
２４．内部相は親水性剤を含み、全身性活性薬剤は、親水性剤と固溶体を形成する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２５．内部相中の親水性剤は親水性ポリマーまたはポリマー混合物である、項目２４に記載の経皮治療システム。
２６．内部相中の親水性ポリマーまたはポリマー混合物は、
−  １０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  アクリルポリマー、
−  変性セルロース
からなる群から選択される、項目２４および２５に記載の経皮治療システム。
２７．内部相中の親水性ポリマーまたはポリマー混合物は、
−  １０〜２００のＫ値を有するポリビニルピロリドン、
−  ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびエチレングリコールのコポリマー、
−  ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  エチレンおよび酢酸ビニルのコポリマー、
−  ポリエチレングリコール、
−  ポリプロピレングリコール、
−  ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、
−  メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
からなる群から選択される、項目２４および２５に記載の経皮治療システム。
２８．内部相中の親水性ポリマーまたはポリマー混合物はポリビニルピロリドン（複数可）である、項目２５〜２７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２９．内部相中のポリビニルピロリドン（複数可）は１０〜２００、特に９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン（複数可）である、項目２７に記載の経皮治療システム。
３０．外部相は疎水性であり、界面介在物は疎水性である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０１３１】
３１．界面介在物はシリコーンオイルである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３２．シリコーンオイルは約１００ｃＳｔ〜約３００００ｃＳｔの動粘性率を示す、項目３０に記載の経皮治療システム。
３３．シリコーンオイルは約１００００ｃＳｔ〜約１５０００ｃＳｔの動粘性率を示す、項目３０または３１に記載の経皮治療システム。
３４．活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンの群から選択される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３５．活性薬剤はロチゴチン塩基またはその薬学的に許容される塩である、項目１〜３４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３６．前記自己接着性層構造中に０．１ｍｇ／ｃｍ２〜１０．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、項目３５に記載の経皮治療システム。
３７．前記自己接着性層構造中に０．１ｍｇ／ｃｍ２〜５．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、項目３５〜３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３８．前記自己接着性層構造中に０．３ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、項目３５および３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３９．前記自己接着性層構造中に０．３ｍｇ／ｃｍ２〜１．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、項目３５に記載の経皮治療システム。
４０．前記自己接着性層構造中に１．０ｍｇ／ｃｍ２〜１．５ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、項目３５に記載の経皮治療システム。
【０１３２】
４１．前記自己接着性層構造中に１．５ｍｇ／ｃｍ２〜５．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、項目３５に記載の経皮治療システム。
４２．前記自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜４．０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは２．０ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、項目３５〜４１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４３．ロチゴチン塩基は前記乾燥二相層の１％〜３０％の量で存在する、項目３５〜４２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４４．ロチゴチン塩基は前記乾燥二相層の１０％〜２６％、好ましくは前記乾燥二相層の１６％〜２６％の量で存在する、項目３５〜４３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４５．ロチゴチン塩基は前記乾燥二相層の１６％〜３０％の量で存在する、項目３５〜４３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４６．乾燥二相層は約３０ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２の面積重量を有する、項目１〜４５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４７．乾燥二相層は約１００ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２の面積重量を有する、項目１〜４６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４８．二相層は約１００ｇ／ｍ２〜約２００ｇ／ｍ２の面積重量を有し、ロチゴチン塩基は前記二相層の１６％〜２６％の量で存在する、項目１〜４７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４９．乾燥二相層は、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、トコフェロールおよびそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはプロピルガレートからなる群から選択される抗酸化剤を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５０．皮膚接触層は、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンから選択される感圧ポリマーを含む感圧接着性組成物を有する、項目１〜４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０１３３】
５１．皮膚接触層は、感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する、項目１〜５０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５２．皮膚接触層は、活性薬剤を含まない、または活性薬剤を含むかたちで製造される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５３．５μｍ〜２５μｍの、分散したデポジットの液滴の最大の大きさを提供する、項目１〜５２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５４．ヒト患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、項目１〜５３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５５．ヒト患者の皮膚への３日間の投与期間の間、経皮治療システムによって３日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、項目１〜５４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５６．ヒト患者の皮膚への４日間の投与期間の間、経皮治療システムによって４日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、項目１〜５５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５７．ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、項目１〜５６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５８．治療の方法における使用のための、項目１〜５７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５９．パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、項目３５〜５８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６０．項目１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの分散したデポジットの液滴の最大の大きさを低減するための界面介在物の使用。
【０１３４】
６１．前記乾燥二相層の内部相の液滴の最大の大きさを制御するための、親水性内部相および疎水性外部相を有する活性薬剤含有乾燥二相層を有する経皮治療システムにおける界面介在物としてのシリコーンオイルの使用。
６２．活性薬剤はロチゴチン塩基であり、乾燥二相層の１６％〜２６％の量で乾燥二相層中に存在する、項目６１に記載の経皮治療システムにおける界面介在物としてのシリコーンオイルの使用。
６３．活性薬剤含有乾燥二相層の製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして所望の面積重量を有する前記活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
を含む前記製造方法。
６４．項目６３に記載の方法によって得られる乾燥二相層。
６５．活性薬剤含有乾燥二相層を含む項目１〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥層をラミネートして所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
（６）前記活性薬剤含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（７）場合により前記活性薬剤含有二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含む前記製造方法。
６６．項目６５に記載の方法によって得られる経皮治療システム。
６７．自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜４．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
６８．ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する治療方法における使用のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
６９．ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供することによる、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療する方法における使用のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防における使用のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ２〜３．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサン（複数可）を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜３．５％のシリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【図１】
2020019788.tif 000009
【図２】
2020019788.tif 000010
【図３】
2020019788.tif 000011
【図４】
2020019788.tif 000012
【図５】
2020019788.tif 000013
【図６】
2020019788.tif 000014
【図７】
2020019788.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月18日(2019.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己接着性層構造を含む全身性活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％のポリマーまたはポリマー混合物を含む組成物を有する外部相と、
ｂ）少なくとも１つの活性薬剤を含む組成物を有する内部相であって、
該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜２％の界面介在物であって、ただし０．１％〜１．５％の範囲の界面介在物は除き、該界面介在物はシリコーンオイルである、前記界面介在物と
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
外部相は疎水性であり、内部相は親水性である、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記外部相は感圧接着性組成物である、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
外部相中の前記ポリマーまたはポリマー混合物は疎水性ポリマーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
疎水性ポリマーまたはポリマー混合物は感圧接着性ポリシロキサンである、請求項４に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
内部相は親水性剤を含み、全身性活性薬剤は、親水性剤と固溶体を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
内部相中の親水性剤は親水性ポリマーまたはポリマー混合物である、請求項６に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
内部相中の親水性ポリマーまたはポリマー混合物はポリビニルピロリドンである、請求項７に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
外部相は疎水性であり、界面介在物が疎水性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
界面介在物は、１００ｃＳｔ〜３００００ｃＳｔの動粘性率を示すシリコーンオイルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
活性薬剤は、ロチゴチン、フェンタニル、オキシブチニンおよびフェソテロジンの群から選択される、または、活性薬剤はロチゴチン塩基またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
皮膚接触層は、感圧接着性ポリシロキサンを含む感圧接着性組成物を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
皮膚接触層は活性薬剤を含まない、または活性薬剤を含むかたちで製造される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
５μｍ〜２５μｍの、分散したデポジットの液滴の最大の大きさを提供する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
ヒト患者の皮膚への１〜７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって１〜７日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、または、ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量の全身性活性薬剤を提供する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療するため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムの分散したデポジットの液滴の最大の大きさを低減するための界面介在物としてのシリコーンオイルの使用。
【請求項１８】
活性薬剤含有乾燥二相層を含む請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、
（１）外部相中に分散した内部相を有する二相コーティング混合物を製造する工程であって、
（ａ）該内部相が該活性薬剤を含み、
（ｂ）該該外部相がポリマーまたはポリマー混合物を含み、
該二相コーティング混合物が、該コーティング混合物がコーティングに適した粘度を有するために十分な量の溶媒を含む前記工程、
（２）前記二相コーティング混合物に界面介在物を添加し、前記コーティング混合物を混合して該外部相中の該内部相の好適な分散物を提供する工程、
（３）前記コーティング混合物をフィルムにコーティングして前記溶媒含有混合物の層を提供する工程、
（４）前記溶媒を蒸発させてコーティング重量を有する乾燥層を提供し、所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程、
（５）場合により２層以上の前記乾燥二相層をラミネートして所望の面積重量を有する活性薬剤含有乾燥二相層を提供する工程
（６）前記活性薬剤含有乾燥二相層を裏打ち層とラミネートする工程、
（７）場合により前記活性薬剤含有二相層を追加の皮膚接触層とラミネートする工程
を含む前記製造方法。
【請求項１９】
自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ2〜４．０ｍｇ／ｃｍ2のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜２％のシリコーンオイルであって、ただし０．１％〜１．５％の範囲のシリコーンオイルは除く、前記シリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２０】
ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、前記経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供する治療のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜２％のシリコーンオイルであって、ただし０．１％〜１．５％の範囲のシリコーンオイルは除く、前記シリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２１】
ヒト患者の皮膚への７日間の投与期間の間、経皮治療システムによって７日間にわたって治療有効量のロチゴチン塩基を提供することによる、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、不安、ＡＨＤＳ、線維筋痛、レストレスレッグス症候群に罹患した患者を治療のため、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失の治療もしくは予防、または認知障害、認知症もしくはレヴィー小体疾患の治療もしくは予防のための、自己接着性層構造中に２．０ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2のロチゴチン塩基を含む、ロチゴチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該自己接着性層構造が
Ａ）裏打ち層、ならびに
Ｂ）乾燥二相層であって、該乾燥二相層が
ａ）７５％〜１００％の感圧接着性ポリシロキサンを含む組成物を有する外部相と、
ｂ）ロチゴチン塩基を含む組成物を有する内部相であって、該内部相が該外部相中に分散したデポジットを形成する前記内部相と、
ｃ）２５℃において１０ｃＳｔ〜１０００００ｃＳｔの動粘性率を有する０．１％〜２％のシリコーンオイルであって、ただし０．１％〜１．５％の範囲のシリコーンオイルは除く、前記シリコーンオイルと
を有する前記乾燥二相層、
ならびに
Ｃ）場合により追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【外国語明細書】
2020019788000001.pdf