(57)【要約】      （修正有）【課題】ラクトン誘導体からチオラクトン誘導体を製造するための新規な中間体であるエステル誘導体、及びチオラクトン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】ラクトン誘導体（１）のハロゲン化、およびエステル化を経てエステル誘導体（２）を得る。2020138914.tif 000018（式中、Ｒ１およびＲ２は、ベンジルを表す。Ｒ３は、アルキル、Xは、ハロゲン。）2020138914.tif 000019【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
2020138914.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なって、ベンジル、ベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換ベンジル、１−メチルベンジル、またはベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換１−メチルベンジルを表す。Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１９のアラルキルを表す。Xは、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。）で示されるエステル誘導体。
【請求項２】
請求項１記載の炭素数１〜６のアルキルが、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基である、請求項１記載のエステル誘導体。
【請求項３】
請求項１記載の炭素数７〜１９のアラルキルが、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基である、請求項１記載のエステル誘導体。
【請求項４】
下記式（１）
【化２】
2020138914.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（２）と同義である。）
で示されるラクトン誘導体を、トリアルキルハロゲノシランまたはハロゲン化水素と接触させた後、アルコール誘導体（Ｒ３ＯＨ、ここでＲ３は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１９のアラルキルを表す。）を反応させることによる、下記式（２）
【化３】
2020138914.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（２）と同義である。）
で示されるエステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式（２）で示されるエステル誘導体をチオ化、および酸による環化を行うことによる、下記式（３）
【化４】
2020138914.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（２）と同義である。）
で示されるチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項４または５記載のＲ１およびＲ２が、ベンジル基、または１−メチルベンジル基である、請求項４または５記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項７】
請求項４記載のトリアルキルハロゲノシランが、トリメチルクロロシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルヨードシランから選ばれる少なくとも一種である、請求項４記載のエステル誘導体の製造方法。
【請求項８】
請求項４記載のハロゲン化水素が、ヨウ化水素または臭化水素である、請求項４記載のエステル誘導体の製造方法。
【請求項９】
請求項４記載のアルコール誘導体が、メタノール、エタノール、ｎ―ブタノールから選ばれる少なくとも一種である、請求項４記載のエステル誘導体の製造方法。
【請求項１０】
請求項５記載のチオ化を行う際に用いるチオ化剤が、水硫化アルカリ金属塩（水硫化リチウム、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム）（前記水硫化アルカリ金属塩は、水和物も含む）から選ばれる少なくとも一種である、請求項５記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
請求項５記載の酸が、塩酸、硫酸、臭化水素（ＨＢｒ）、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）から選ばれる少なくとも一種である、請求項５記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
請求項４記載の式（１）で示されるラクトン誘導体を、トリアルキルハロゲノシランまたはハロゲン化水素と接触させる反応、およびその後、アルコール誘導体を反応させる反応において反応温度が１０〜４０℃である、請求項４記載のエステル誘導体の製造方法。
【請求項１３】
請求項５記載の式（２）で示されるエステル誘導体のチオ化を行う反応、および酸による環化を行う反応において反応温度が１０〜４０℃である、請求項５記載のチオラクトン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビオチンの重要な合成中間体であるエステル誘導体、およびチオラクトン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品、及び飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。
【０００３】
該ビオチンは、以下のような非常に長い工程で製造されている（特許文献１参照）。
【０００４】
【化１】
2020138914.tif 000002
【０００５】
特許文献１の実施例では、先ず、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸とα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）のような光学活性アミンを脱水環化させて、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを製造する（ｓｔｅｐ１）。次いで、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンの還元（ｓｔｅｐ２）、環化（ｓｔｅｐ３）、及び硫化反応（ｓｔｅｐ４）を実施し、ベンジル基を有するチオラクトン化合物を製造する方法が示されている。そして、特許文献１には、該チオラクトン化合物に、さらに７工程の反応を行い、最終目的物であるビオチンが得られることが示されている。
【０００６】
前記方法において、前記硫化反応（ｓｔｅｐ４）については、種々の製造方法が提案されている。例えば、前記酸分解反応（ｓｔｅｐ３）で得られるラクトン誘導体とチアアミド類を、水流化アルカリ、硫黄および塩基性物質の存在下に反応させる方法（特許文献２参照）、ラクトン誘導体とチオ酢酸カリウムとを反応させる方法（非特許文献１参照）、ラクトン誘導体とキサントゲン酸カリウムを反応させる方法（非特許文献２参照）等が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第３８７６６５６号明細書
【特許文献２】特開２０００−３５１７８０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，Ｎｏ．３，ｐ．３６１〜３６４
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，Ｎｏ．１４，ｐ．２１５５〜２１６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、いずれの方法においても、アミドアルコール誘導体から得られたラクトン誘導体の硫化反応を経てチオラクトン誘導体を製造するものであり、高温下の反応条件を必要とするものであったため、工業的に効率的かつ簡便な方法によりビオチン製造における重要中間体であるチオラクトン誘導体を製造する方法が望まれていた。
【００１０】
従って、本発明の目的は工業的に効率的かつ簡便な方法によりチオラクトン誘導体を製造するための新規な中間体、およびチオラクトン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、ラクトン誘導体（ＬＣＴ）のハロゲン化、およびエステル化を経てエステル誘導体を得た後、これをチオラクトン化してチオラクトン誘導体（ＤＴＬ）を合成する製法を見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち第一の本発明は、下記式（２）
【００１３】
【化２】
2020138914.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なって、ベンジル、ベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換ベンジル、１−メチルベンジル、またはベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換１−メチルベンジルを表す。Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜８のアラルキルを表す。Xは、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。）で示されるエステル誘導体に関する発明である。
【００１５】
前記本発明のエステル誘導体では、以下の態様を好適に採りうる。
（１）炭素数１〜６のアルキルが、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基であること。
（２）炭素数７〜１９のアラルキルが、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基であること。
【００１６】
第二の本発明は、下記式（１）
【００１７】
【化３】
2020138914.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（２）と同義である。）
で示されるラクトン誘導体を、トリアルキルハロゲノシランまたはハロゲン化水素と接触させた後、アルコール誘導体（Ｒ３ＯＨ、ここでＲ３は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１９のアラルキルを表す。）を反応させることによる、下記式（２）
【００１９】
【化４】
2020138914.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びXは、前記式（２）と同義である。）で示されるエステル誘導体の製造方法である。
【００２１】
前記本発明のエステル誘導体の製造方法では、以下の態様を好適に採りうる。
前記Ｒ１およびＲ２が、ベンジル基、または１−メチルベンジル基であること。
（２）前記トリアルキルハロゲノシランが、トリメチルクロロシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルヨードシランから選ばれる少なくとも一種であること。
（３）前記ハロゲン化水素が、ヨウ化水素または臭化水素であること。
（４）前記アルコール誘導体が、メタノール、エタノール、ｎ―ブタノールから選ばれる少なくとも一種であること。
（５）前記式（１）で示されるラクトン誘導体を、トリアルキルハロゲノシランまたはハロゲン化水素と接触させる反応、その後、アルコール誘導体を反応させる各反応において、反応温度が１０〜４０℃であること。
【００２２】
また、第三の発明は、前記式（２）で示されるエステル誘導体をチオ化、および酸による環化を行うことによる、下記式（３）（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（２）と同義である。）
【００２３】
【化５】
2020138914.tif 000006
【００２４】
で示されるチオラクトン誘導体の製造方法である。
【００２５】
前記本発明のチオラクトン誘導体の製造方法では、以下の態様を好適に採りうる。
（１）前記Ｒ１およびＲ２が、ベンジル基、または１−メチルベンジル基であること。
（２）前記チオ化を行う際に用いるチオ化剤が、水硫化アルカリ金属塩（水硫化リチウム、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム）（前記水硫化アルカリ金属塩は、水和物も含む）から選ばれる少なくとも一種であること。
（３）前記酸が、塩酸、硫酸、臭化水素（ＨＢｒ）、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）から選ばれる少なくとも一種であること。
（４）前記式（２）で示されるエステル誘導体のチオ化を行う反応、および酸処理で環化する各反応において、反応温度が１０〜４０℃であること。
【発明の効果】
【００２６】
本発明は、チオラクトン誘導体を合成する際に重要なエステル誘導体についての発明である。また、本発明の製造方法によれば、前記ラクトン誘導体（１）のハロゲン化、およびエステル化を経てエステル誘導体を得た後、これをチオラクトン化してチオラクトン誘導体を得ることができる。特に本発明の方法により、従来の反応温度と比べて低温の条件下で反応が進行するため、工業的にチオラクトン誘導体を大量に合成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（エステル誘導体）
本発明は、下記式（２）
【００２８】
【化６】
2020138914.tif 000007
【００２９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なって、ベンジル、ベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換ベンジル、１−メチルベンジル、またはベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換１−メチルベンジルを表す。Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１９のアラルキルを表す。Xは、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。）で示されるエステル誘導体（以下、単に「エステル誘導体」とも言う）に関する。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２は、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、１−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基が挙げられる。  
Ｒ３は、メチル基、エチル基、ブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基が挙げられる。            
Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられる。上記式（２）で示されるエステル誘導体の中でも後述するチオ化反応の反応性の観点から、Ｘがブロモ基、ヨード基であることが好適である。
【００３１】
（チオラクトン誘導体の製造方法）
チオラクトン誘導体（３、ＤＴＬ）は、下記式（１、ＬＣＴ）
【００３２】
【化７】
2020138914.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なって、ベンジル、ベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換ベンジル、１−メチルベンジル、またはベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換１−メチルベンジルを表す。）
で示されるラクトン誘導体を、ハロゲン化、およびエステル化を経てエステル誘導体（２、ＩＥＥ）を得た後、これをチオラクトン化することにより製造することができる。
【００３４】
【化８】
2020138914.tif 000009
【００３５】
以下、チオラクトン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００３６】
（ラクトン誘導体）
本発明において、ラクトン誘導体は、下記式（１）
【００３７】
【化９】
2020138914.tif 000010
【００３８】
で表される化合物である。
【００３９】
前記式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なって、ベンジル、ベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換ベンジル、１−メチルベンジル、またはベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換１−メチルベンジルである。ここで本発明におけるＲ１およびＲ２は、ベンジル基、または１−メチルベンジル基であることが好ましい。
【００４０】
（ハロゲン化）
ハロゲン化に用いるハロゲン化剤としては、トリアルキルハロゲノシランまたはハロゲン化水素等を挙げることができる。
【００４１】
トリアルキルハロゲノシランとしては、トリメチルクロロシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルヨードシランを挙げることができる。
【００４２】
トリメチルブロモシラン、トリメチルヨードシランは、それぞれソディウムブロマイド（ＮａＢｒ）またはソディウムアイオダイド（ＮａＩ）をトリメチルクロロシランと等モル量を共存下反応させることにより系中でも発生できる。
【００４３】
ハロゲン化水素としては、ヨウ化水素または臭化水素が挙げられる。
【００４４】
ハロゲン化剤の使用量は、特に制限されるものではない。反応を充分進行させるために、式（１）で表されるラクトン誘導体に対して、１〜５当量使用することが好ましく、１〜４当量使用することがより好ましく、１〜３当量使用することがさらに好ましい。
【００４５】
（ハロゲン化における反応温度）
本発明でのハロゲン化においては、反応温度は、０〜１００℃であることが好ましく、５〜５０℃であることがより好ましく、１０〜４０℃であることがさらに好ましい。また、１０〜３０℃であることが最も好ましい。
【００４６】
（ハロゲン化における反応時間）
本発明でのハロゲン化においては、反応時間は、１〜３６時間であることが好ましく、２〜２４時間であることがより好ましく、３〜１７時間であることがさらに好ましい。
【００４７】
（ハロゲン化における反応溶媒）
本発明でのハロゲン化においては、これらを反応溶媒中で撹拌混合することが好ましい。
【００４８】
本発明でのハロゲン化において使用する反応溶媒は、式（１）で表わされるラクトン誘導体に悪影響を及ぼさず、ハロゲン化が円滑に進められる溶媒であれば、特に制限されるものではない。反応溶媒としては、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ），Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジン−オン（ＤＭＩ）、アセトン（ＡＣＴ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピオニトリル等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独または混合溶媒として使用することができる。中でも、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用することが好ましい。
【００４９】
反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表わされるラクトン誘導体に対して、反応溶媒を０．５〜１００倍容量使用することが好ましく、１〜２０倍容量使用することがより好ましく、１〜１０倍容量使用することがさらに好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
【００５０】
（エステル化）
前記、ハロゲン化で得られた溶液に、アルコール誘導体（Ｒ３ＯＨ）を加えることにより、式（２）で表されるエステル誘導体が得られる。
【００５１】
ここでＲ３は、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１９のアラルキルを表す。炭素数１〜６のアルキルとしては、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基が挙げられる。炭素数７〜１９のアラルキルとしては、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基が挙げられる。
【００５２】
（エステル化における反応温度）
本発明でのエステル化においては、反応温度は、０〜１００℃であることが好ましく、５〜５０℃であることがより好ましく、１０〜４０℃であることがさらに好ましい。また、１０〜３０℃であることが最も好ましい。
【００５３】
（エステル化における反応時間）
本発明でのエステル化においては、反応時間は、１〜４８時間であることが好ましく、２〜２４時間であることがより好ましく、３〜２０時間であることがさらに好ましい。
【００５４】
（エステル化における反応溶媒）
本発明でのエステル化においては、これらを反応溶媒中で撹拌混合することが好ましい。
【００５５】
本発明でのエステル化において使用する反応溶媒は、式（１）で表わされるラクトン誘導体をハロゲン化した誘導体に悪影響を及ぼさず、エステル化が円滑に進められる溶媒であれば、特に制限されるものではない。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、またはｎ―ブタノール等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独または混合溶媒として使用することができる。
【００５６】
反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表わされるラクトン誘導体に対して、反応溶媒を１〜５０倍容量使用することが好ましく、１〜２０倍容量使用することがより好ましく、１〜１０倍容量使用することがさらに好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
【００５７】
（チオラクトン誘導体）
本発明において、チオラクトン誘導体は、下記式（３）
【００５８】
【化１０】
2020138914.tif 000011
【００５９】
で表される化合物である。
【００６０】
前記式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なって、ベンジル、ベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換ベンジル、１−メチルベンジル、またはベンゼン環上に置換基（メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、またはハロゲン）を有していてよい置換１−メチルベンジルである。
【００６１】
式（３）で表されるチオラクトン誘導体は、下記の条件で、式（２）で表されるエステル誘導体に、チオ化剤を接触後、酸処理することにより製造することができる。
【００６２】
（チオ化）
チオ化剤としては、水硫化アルカリ金属塩（水硫化リチウム、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム）（前記水硫化アルカリ金属塩は、水和物も含む）等を挙げることができる。これらを単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。
【００６３】
チオ化剤の使用量は、特に制限されるものではない。反応を充分進行させるために、式（２）で表されるエステル誘導体に対して、１〜１０当量使用することが好ましく、１〜５当量使用することがより好ましい。
【００６４】
（チオ化における反応温度）
本発明でのチオ化においては、反応温度は、０〜１００℃であることが好ましく、１０〜４０℃であることがより好ましい。また、１０〜３０℃であることが最も好ましい。
【００６５】
（チオ化における反応時間）
本発明でのチオ化においては、反応時間は、１〜３６時間であることが好ましく、２〜１７時間であることがより好ましい。
【００６６】
（チオ化における反応溶媒）
本発明でのチオ化においては、これらを反応溶媒中で撹拌混合することが好ましい。
【００６７】
本発明において使用する反応溶媒は、式（２）で表されるエステル誘導体に悪影響を及ぼさず、ハロゲン化が円滑に進められる溶媒であれば、特に制限されるものではない。反応溶媒としては、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ），Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジン−オン（ＤＭＩ）、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独または混合溶媒として使用することができる。中でも、アセトニトリル（ＡＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を使用することが好ましい。
【００６８】
反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表わされるラクトン誘導体に対して、反応溶媒を０．５〜１００倍容量使用することが好ましく、１〜２０倍容量使用することがより好ましく、１〜１０倍容量使用することがさらに好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
【００６９】
（環化）
環化に用いる酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素（ＨＢｒ）、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）等を挙げることができる。これらを単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。
【００７０】
酸の使用量は、特に制限されるものではない。反応を充分進行させるために、式（２）で表されるエステル誘導体に対して、１〜１０当量使用することが好ましく、１〜２当量使用することがより好ましい。
【００７１】
（環化における反応温度）
本発明での環化においては、反応温度は、０〜１００℃であることが好ましく、５〜５０℃であることがより好ましい。１０〜４０℃であることがより好ましい。また、１０〜３０℃であることが最も好ましい。
【００７２】
（環化における反応時間）
本発明での環化においては、反応時間は、０．５〜３６時間であることが好ましく、１〜１７時間であることがより好ましい。
【００７３】
前記の反応により、式（３）で表されるチオラクトン誘導体を得ることができる。
【実施例】
【００７４】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ  の測定では、日本電子社製  ４００ＭＨｚの測定装置を使用した。
【００７６】
＜実施例１＞  ハロゲン化およびエステル化
【００７７】
【化１１】
2020138914.tif 000012
【００７８】
ヨウ化ナトリウム（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁し、クロロトリメチルシラン（２１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物へ、ＬＣＴ（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加して、２０℃で１７時間攪拌した。この混合物にエタノール（３ｍＬ）を加えてさらに１７時間攪拌した。この反応液を、減圧濃縮後、濃縮残渣にクロロホルムを加えて溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、及び水で洗浄後、硫酸マグネシウム上乾燥、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することによりヨードエステル誘導体（ＩＥＥ、３３５ｍｇ、７０％）を得た。
【００７９】
[物性評価]
得られたエステル誘導体（ヨードエステル誘導体）の１Ｈ−ＮＭＲ  の分析結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：７．３４−７．２３（ｍ、１０Ｈ）、５．０４−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【００８０】
＜実施例２＞チオ化および環化
【００８１】
【化１２】
2020138914.tif 000013
【００８２】
ヨードエステル誘導体（ＩＥＥ、４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＳＨ・ｘＨ２Ｏ（６０％）（１８７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素気流下、２０℃で１７時間攪拌した。反応液に１０％塩酸水を加えて、生成物を塩化メチレンで抽出、水洗、硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えて、室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルを加えて、水洗、硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ＣＨＣｌ３：ヘキサン：酢酸エチル＝５：５：１）で精製することにより、チオラクトン体（ＤＴＬ、２０３ｍｇ、６０％）を得た。
【００８３】
[物性評価]
得られたチオラクトン誘導体（チオラクトン体）の１Ｈ−ＮＭＲ  の分析結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：７．３９−７．２５  （１０Ｈ，  ｍ）、５．０４  （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．６９  （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．３７  （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ），  ４．３６  （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ），  ４．１６−４．０９  （１Ｈ、ｍ），  ３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ３．３８  （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０，  ５．６Ｈｚ），  ３．２９  （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．２Ｈｚ）。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明におけるエステル誘導体は、糖尿病予防効果等が期待される医薬品、及び飼料添加剤等の中間体として用いることができる。また、本発明におけるチオラクトン誘導体の製造方法は、前記医薬品、及び飼料添加剤等を合成する製造方法として用いることができる。