(57)【要約】      （修正有）【課題】多様なカルボン酸ハロゲン化物を使用でき、副反応を抑えて所望のアミド化合物をバッチ式よりも高い収率で製造できるアミド化合物の製造方法の提供。【解決手段】フロー式のリアクターを用いたアミド化合物の製造方法であって、フロー式のリアクターが、第１の流通路と、第２の流通路と、第１の流通路と第２の流通路との合流部に設けられた第１の混合手段と、第１の混合手段と接続し、第１の混合手段の下流側に配された第３の流通路とを有し、カルボン酸ハロゲン化物を含有する第１の液を第１の流通路内に流通させ、かつ分子量が１，０００以下のアミン化合物と無機アルカリと水とを含有する第２の液を第２の流通路内に流通させ、第１の混合手段で第１の液及び第２の液を混合して混合液を得る混合工程と、混合液を第３の流通路内に流通させ、第３の流通路内でカルボン酸ハロゲン化物とアミン化合物とを反応させてアミド化合物を得る反応工程とを含む。【選択図】図１
2020138961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フロー式のリアクターを用いたアミド化合物の製造方法であって、
前記フロー式のリアクターが、
第１の流通路と、
第２の流通路と、
前記第１の流通路と前記第２の流通路との合流部に設けられた第１の混合手段と、
前記第１の混合手段と接続し、前記第１の混合手段の下流側に配された第３の流通路と、
を有し、
カルボン酸ハロゲン化物を含有する第１の液を前記第１の流通路内に流通させ、かつ分子量が１，０００以下のアミン化合物と無機アルカリと水とを含有する第２の液を前記第２の流通路内に流通させ、前記第１の混合手段で前記第１の液及び前記第２の液を混合して混合液を得る混合工程と、
前記混合液を前記第３の流通路内に流通させ、前記第３の流通路内で前記カルボン酸ハロゲン化物と前記アミン化合物とを反応させてアミド化合物を得る反応工程と、
を含むことを特徴とするアミド化合物の製造方法。
【請求項２】
前記カルボン酸ハロゲン化物が、カルボン酸塩化物である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項３】
前記無機アルカリが、水酸化ナトリウムである請求項１から２のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項４】
前記アミン化合物が、１級アミン又は２級アミンである請求項１から３のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項５】
前記第１の混合手段における、前記カルボン酸ハロゲン化物と前記アミン化合物との混合割合が、モル比（カルボン酸ハロゲン化物：アミン化合物）で、０．８：１．０〜１．０：０．８である請求項１から４のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
【請求項６】
前記第２の液における、前記アミン化合物と前記無機アルカリとのモル比（アミン化合物：無機アルカリ）が、１．０：０．９〜１．０：２．５である請求項１から５のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フロー式のリアクターを用いたアミド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミド結合を有するアミド化合物は、化粧品、医薬品など、多くの用途で用いられている。
【０００３】
アミド結合を生成することでアミド化合物を合成する反応として、カルボン酸塩化物とアミン化合物とを水酸化ナトリウム水溶液の共存下で反応させてアミド化合物を得るショッテン・バウマン反応（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）が知られている（例えば、非特許文献１及び２参照）。
ピリジン、トリエチルアミン、反応原料としてのアミン化合物などを塩基として使用する一般的なアミド化反応では、反応後にこれらのアミンの塩酸塩を廃棄物として処理しなくてはならない。それに対して、ショッテン・バウマン反応では、生成するのが無機塩であるため、廃棄物処理の負担が軽減される。また、ショッテン・バウマン反応は、有機溶媒を使用せずに反応を行うことができるため、反応後の脱有機溶媒が不要となる。そのため、ショッテン・バウマン反応は、工業スケールでの反応に適している。
【０００４】
しかし、ショッテン・バウマン反応では、水存在下で反応を行う関係上、副反応として、水とカルボン酸塩化物との反応が生じ、カルボン酸が副生成物として生成しやすい。そのため、ショッテン・バウマン反応が適用できるのは、ある程度炭素数の多い疎水性のカルボン酸塩化物に限られている。そして、ある程度炭素数の多い疎水性のカルボン酸塩化物であっても、ある程度の副反応は生じる。
【０００５】
そこで、ショッテン・バウマン反応を応用し、多様なカルボン酸ハロゲン化物を使用でき、かつ副反応を抑えて所望のアミド化合物を高い収率で製造する方法が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｔｔｅｎ，  Ｃ．  Ｂｅｒ．  １８８４，  １７，  ２５４４．
【非特許文献２】Ｂａｕｍａｎｎ，  Ｅ．  Ｂｅｒ．  １８８６，  １９，  ３２１８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、多様なカルボン酸ハロゲン化物を使用でき、かつ副反応を抑えて所望のアミド化合物をバッチ式よりも高い収率で製造できるアミド化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
フロー式のリアクターを用いたアミド化合物の製造方法であって、
前記フロー式のリアクターが、
第１の流通路と、
第２の流通路と、
前記第１の流通路と前記第２の流通路との合流部に設けられた第１の混合手段と、
前記第１の混合手段と接続し、前記第１の混合手段の下流側に配された第３の流通路と、
を有し、
カルボン酸ハロゲン化物を含有する第１の液を前記第１の流通路内に流通させ、かつ分子量が１，０００以下のアミン化合物と無機アルカリと水とを含有する第２の液を前記第２の流通路内に流通させ、前記第１の混合手段で前記第１の液及び前記第２の液を混合して混合液を得る混合工程と、
前記混合液を前記第３の流通路内に流通させ、前記第３の流通路内で前記カルボン酸ハロゲン化物と前記アミン化合物とを反応させてアミド化合物を得る反応工程と、
を含むことを特徴とするアミド化合物の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、多様なカルボン酸ハロゲン化物を使用でき、かつ副反応を抑えて所望のアミド化合物をバッチ式よりも高い収率で製造できるアミド化合物の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、フローマイクロリアクターの一例を示す概略図である。
【図２】図２は、フローマイクロリアクターの他の一例を示す概略図である。
【図３】図３は、実施例１で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図４】図４は、実施例２で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図５】図５は、実施例３で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図６】図６は、実施例４で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図７】図７は、ＮａＯＨの当量とＰ１の収率との関係を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例５で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図９】図９は、滞留時間（ｔＲ２）とＰ１の収率との関係を示すグラフである。
【図１０】図１０は、実施例６で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図１１】図１１は、実施例７で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図１２】図１２は、実施例８で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図１３】図１３は、実施例９で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図１４】図１４は、実施例１０で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図１５】図１５は、実施例１１で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【図１６】図１６は、比較例３及び実施例１１の結果を示すグラフである。
【図１７】図１７は、実施例１２で用いたフローマイクロリアクターの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（アミド化合物の製造方法）
本発明のアミド化合物の製造方法は、フロー式のリアクターを用いたアミド化合物の製造方法である。
前記アミド化合物の製造方法は、混合工程と、反応工程とを少なくとも含み、更に必要に応じてのその他の工程を含む。
前記アミド化合物の製造方法に用いられる前記フロー式のリアクターは、第１の流通路と、第２の流通路と、第３の流通路と、第１の混合手段とを少なくとも有し、更に必要に応じて、第４の流通路、第５の流通路、第２の混合手段、送液手段、温度調節手段などのその他の手段を有する。
なお、前記フロー式のリアクターを、フローマイクロリアクターと称することがある。
【００１２】
本発明のアミド化合物の製造方法によれば、バッチ式のアミド化合物の製造方法（例えば、ショッテン・バウマン反応）と異なり、制限を設けずにカルボン酸ハロゲン化物を用いることができる。
本発明のアミド化合物の製造方法によれば、バッチ式のショッテン・バウマン反応と比べ、カルボン酸の生成を抑えることができ、バッチ式よりも高い収率でアミド化合物を製造できる。
【００１３】
また、バッチ式のショッテン・バウマン反応においては、反応系内のｐＨが経時で変化するため、反応系内のｐＨのモニタリング及び制御が求められるところ、本発明のアミド化合物の製造方法は、フロー式のリアクターを用いるため、リアクターの任意の位置における反応系の状態は経時での変化が少ないため、反応系内のｐＨのモニタニングや制御を必要としない。
【００１４】
＜混合工程＞
前記混合工程としては、カルボン酸ハロゲン化物を含有する第１の液を前記第１の流通路内に流通させ、かつ分子量が１，０００以下のアミン化合物と無機アルカリと水とを含有する第２の液を前記第２の流通路内に流通させ、前記第１の混合手段で前記第１の液及び前記第２の液を混合して混合液を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１５】
＜＜第１の液＞＞
前記第１の液は、カルボン酸ハロゲン化物を少なくとも含有する。
前記第１の液は、カルボン酸ハロゲン化物自体であってもよいし、有機溶媒を含有していてもよい。
【００１６】
＜＜＜カルボン酸ハロゲン化物＞＞＞
前記カルボン酸ハロゲン化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルボン酸フッ化物、カルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物、カルボン酸ヨウ化物などが挙げられる。これらの中でも、反応性と取り扱い性の点からカルボン酸塩化物が好ましい。
【００１７】
前記カルボン酸ハロゲン化物は、単一組成であってもよいし、複数の組成を有する混和物であってもよい。
【００１８】
前記カルボン酸ハロゲン化物は、−ＣＯＸ基（Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子のいずれかを表す。）を有する。
【００１９】
前記カルボン酸ハロゲン化物は、例えば、モノカルボン酸のハロゲン化物である。
前記カルボン酸ハロゲン化物は、例えば、下記一般式（１）で表される。
【化１】
2020138961.tif 000003
ただし、前記一般式（１）中、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子のいずれかを表す。Ｒ１は、置換基を有していてもよい有機基を表す。
【００２０】
前記カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、脂肪族カルボン酸ハロゲン化物、脂環式カルボン酸ハロゲン化物、芳香族カルボン酸ハロゲン化物などが挙げられる。
前記脂肪族カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を有するカルボン酸のハロゲン化物が挙げられる。
前記脂環式カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基を有するカルボン酸のハロゲン化物が挙げられる。
前記芳香族カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、芳香族炭化水素基を有するカルボン酸のハロゲン化物が挙げられる。
【００２１】
前記カルボン酸ハロゲン化物は、前記−ＣＯＸ基以外の位置にハロゲン原子を有していてもよい。
前記カルボン酸ハロゲン化物は、前記−ＣＯＸ基以外の位置に酸素原子を有していてもよい。
【００２２】
前記カルボン酸ハロゲン化物の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記カルボン酸ハロゲン化物は、炭素数２〜８０であってもよいし、炭素数２〜５０であってもよいし、炭素数２〜３０であってもよいし、炭素数２〜２０であってもよい。
【００２３】
前記カルボン酸ハロゲン化物の分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子量１，０００以下などが挙げられる。
【００２４】
前記カルボン酸ハロゲン化物は、−ＣＯＸ基（Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子のいずれかを表す。）以外に、後述する反応工程において反応する基を有さないことが好ましい。そのような基としては、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基などが挙げられる。
【００２５】
前記カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、脂肪酸クロライドが挙げられる。前記脂肪酸クロライドは、単一組成の脂肪酸クロライドであってもよいし、混和組成の脂肪酸クロライドであってもよい。
前記単一組成の脂肪酸クロライドとしては、例えば、カプリル酸クロライド、カプリン酸クロライド、ラウリン酸クロライド、ミリスチン酸クロライド、パルミチン酸クロライド、ステアリン酸クロライド、イソステアリン酸クロライド、２−エチルヘキサン酸クロライド、オレイン酸クロライド、ベヘニン酸クロライドなどが挙げられる。
前記混和組成の脂肪酸クロライドとしては、例えば、ヤシ油脂肪酸クロライド、パーム核油脂肪酸クロライド、牛脂脂肪酸クロライドなどが挙げられる。
これらの中でも、カプリン酸クロライド、ラウリン酸クロライド、ミリスチン酸クロライド、ヤシ油脂肪酸クロライドが好ましく、ラウリン酸クロライド、ヤシ油脂肪酸クロライドがより好ましい。
【００２６】
前記第１の液における前記カルボン酸ハロゲン化物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２７】
前記第１の液を前記第１の流通路内に流通させる際の流速としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．０５ｍＬ／ｍｉｎ〜５．０ｍＬ／ｍｉｎであってもよいし、０．１ｍＬ／ｍｉｎ〜２．５ｍＬ／ｍｉｎであってもよい。
【００２８】
＜＜第２の液＞＞
前記第２の液は、分子量が１，０００以下のアミン化合物と無機アルカリと水とを含有する。
前記第２の液において、前記無機アルカリは前記水に溶解していることが好ましい。
前記第２の液は、単一の相で形成されていてもよいし、複数の相で形成されていてもよい。前記第２の液は、例えば、液状の前記アミン化合物と、前記無機アルカリの水溶液とが懸濁した状態であってもよい。
【００２９】
＜＜アミン化合物＞＞
前記アミン化合物の分子量は１，０００以下である。
前記アミン化合物としては、アミノ基を有し、かつカルボン酸ハロゲン化物と反応しアミド基を形成可能な限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１級アミンであってもよいし、２級アミンであってもよい。
【００３０】
前記アミン化合物としては、例えば、モノアミン化合物、ジアミン化合物などが挙げられる。
【００３１】
前記１級アミンは、例えば、以下の一般式（２）で表される。
【化２】
2020138961.tif 000004
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい有機基を表す。
【００３２】
前記２級アミンは、例えば、以下の一般式（３）で表される。
【化３】
2020138961.tif 000005
ただし、前記一般式（３）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい有機基を表す。
【００３３】
前記アミン化合物の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アミン化合物は、炭素数１〜８０であってもよいし、炭素数１〜５０であってもよいし、炭素数１〜３０であってもよい。
【００３４】
前記アミン化合物としては、脂肪族アミン化合物、脂環式アミン化合物、芳香族アミン化合物などが挙げられる。
前記脂肪族アミン化合物としては、例えば、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を有するアミン化合物が挙げられる。
前記脂環式アミン化合物としては、例えば、飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基を有するアミン化合物が挙げられる。
前記芳香族アミン化合物としては、例えば、芳香族炭化水素基を有するアミン化合物が挙げられる。
【００３５】
前記アミン化合物が置換基を有する場合、前記置換基としては、例えば、カルボキシル基、スルホ基、それらの塩などが挙げられる。前記塩としては、アルカリ塩などが挙げられる。
【００３６】
前記アミン化合物は、ハロゲン原子を有していてもよい。
前記アミン化合物は、酸素原子を有していてもよい。
【００３７】
前記アミン化合物は、前記アミノ基以外に、後述する反応工程において反応する基を有さないことが好ましい。そのような基としては、例えば、−ＣＯＸ基（Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子のいずれかを表す。）、酸無水物基などが挙げられる。
【００３８】
前記アミン化合物が置換基を有する場合の例として、例えば、グルタミン酸塩、アルキルタウリン塩などが挙げられる。
前記アミン化合物が置換基を有する場合の具体例としては、例えば、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−エチル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−メチルタウリンナトリウム、Ｎ−エチルタウリンナトリウム、Ｎ−メチルグリシンナトリウム、Ｎ−エチルグリシンナトリウムなどが挙げられる。これらの中でも、グルタミン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−メチルタウリンナトリウムが好ましい。
【００３９】
前記第２の液における前記アミン化合物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１Ｍ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）〜２．０Ｍ（２．０ｍｏｌ／Ｌ）であってもよいし、０．５Ｍ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）〜１．５Ｍ（１．５ｍｏｌ／Ｌ）であってもよい。
【００４０】
＜＜無機アルカリ＞＞
前記無機アルカリとしては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム）、アルカリ金属のリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、アンモニアの無機塩（例えば、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸又は重炭酸アンモニウム）などが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物塩が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
【００４１】
前記第２の液における前記無機アルカリの濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４２】
前記第２の液における、前記アミン化合物と前記無機アルカリとのモル比（アミン化合物：無機アルカリ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０：０．５〜１．０：５．０が好ましく、１．０：０．９〜１．０：２．５がより好ましい。
【００４３】
前記第２の液を前記第２の流通路内に流通させる際の流速としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１ｍＬ／ｍｉｎ〜２０ｍＬ／ｍｉｎであってもよいし、０．２ｍＬ／ｍｉｎ〜１５ｍＬ／ｍｉｎであってもよい。
【００４４】
前記第１の液を前記第１の流通路内に流通させる際の流速（Ａ）と、前記第２の液を前記第２の流通路内に流通させる際の流速（Ｂ）との比率〔（Ａ）：（Ｂ）〕としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、得られる前記混合液の均一混合性の観点から、０．０５：１．０〜１．０：０．０５が好ましく、０．１：１．０〜１．０：０．１がより好ましく、０．１：１．０〜１．０：１．０が特に好ましい。
【００４５】
前記第１の混合手段における、前記カルボン酸ハロゲン化物と前記アミン化合物との混合割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、等量に近いほど好ましく、その点において、モル比（カルボン酸ハロゲン化物：アミン化合物）で、０．５：１．０〜１．０：０．５が好ましく、０．８：１．０〜１．０：０．８がより好ましく、０．９：１．０〜１．０：０．９が特に好ましい。
【００４６】
前記第２の液は、予めバッチ式で作製し、それを第２の流通路内に流通させてもよいし、第４の流通路と、第５の流通路と、第２の混合手段とを用いて前記第２の液を作製し、それを連続的に第２の流通路内に流通させてもよい。
アミン化合物を含有する第２の液における無機アルカリの濃度を高くしようとすると、バッチ式で第２の液を作製する場合、無機アルカリが溶解しにくく、第２の液の作製が困難になる。そのような場合は、第４の流通路と、第５の流通路と、前記第４の流通路と前記第５の流通路との合流部に設けられた第２の混合手段とを用いて前記第２の液を作製し、それを連続的に第２の流通路に流通させるほうがよい。
例えば、前記アミン化合物を前記第４の流通路内に流通させ、かつ前記無機アルカリを含有する水溶液を前記第５の流通路内に流通させ、前記第２の混合手段で前記アミン化合物及び前記水溶液を混合して混合液である前記第２の液を得る。そして、前記第２の混合手段と接続し、前記第２の混合手段の下流側に配された前記第２の流通路内に前記第２の液を流通させる。
【００４７】
＜反応工程＞
前記反応工程としては、前記混合液を前記第３の流通路内に流通させ、前記第３の流通路内で前記カルボン酸ハロゲン化物と前記アミン化合物とを反応させてアミド化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４８】
前記混合液を前記第３の流通路内に流通させる際の流速としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．０５ｍＬ／ｍｉｎ〜５．０ｍＬ／ｍｉｎであってもよいし、０．１ｍＬ／ｍｉｎ〜２．５ｍＬ／ｍｉｎであってもよい。
【００４９】
前記反応工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、６０℃以下であってもよいし、５０℃以下であってもよい。また、前記反応温度は、通常０℃以上である。
【００５０】
＜流通路＞
以下、前記第１の流通路、前記第２の流通路、前記第３の流通路、前記第４の流通路、及び前記第５の流通路について説明する。これらの流通路を総じて「流通路」と称することがある。
【００５１】
前記流通路は、液体を流通可能な管であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、その内径、外径、長さ、材質などの構成は、所望する反応に応じて適宜選択することができる。
前記流通路は、通常、少なくとも１つの混合手段と接続される。
【００５２】
前記流通路は、例えば、原料物質、液体を混合手段に供給する際に使用される。
また、前記流通路は、例えば、前記混合手段によって混合された２種以上の物質の混合物を反応させる際に使用される。なお、この際、前記流通路内では反応が継続して起きていてもよい。
【００５３】
前記流通路の材質としては、特に制限はなく、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）などが挙げられる。
【００５４】
前記流通路の内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｍ〜４ｍｍが好ましく、１００μｍ〜３ｍｍがより好ましく、２５０μｍ〜２ｍｍが更により好ましく、５００μｍ〜１，５００μｍが特に好ましい。
【００５５】
前記流通路の断面積（Ｓ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記流通路の断面積（Ｓ）の好ましい範囲は、前記内径をｒとした際に、前記内径の好ましい範囲において、ｒをＳ〔＝π（０．５ｒ）２〕に置き換えた範囲である。
【００５６】
前記流通路の長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１ｃｍ〜１，０００ｃｍであってもよいし、２ｃｍ〜５００ｃｍであってもよい。
【００５７】
前記流通路としては、市販品を利用することができ、例えば、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径２５０μｍ、５００μｍ及び１，０００μｍから選択可能、チューブ長さは使用者により調整可能）などが挙げられる。
【００５８】
液が流通する流通路における前記液の滞留時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．００１ｓｅｃ〜１００ｓｅｃなどが挙げられる。
【００５９】
＜混合手段＞
以下、前記第１の混合手段、及び前記第２の混合手段について説明する。これらの混合手段を総じて「混合手段」と称することがある。
前記混合手段としては、２種以上の液体を混合可能なかぎり、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、管継手型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
【００６０】
＜＜管継手型のマイクロミキサー＞＞
前記管継手型のマイクロミキサーは、内部に形成された流路を備え、必要に応じて前記内部に形成された流路と、前記流通路とを接続する接続部材を備える。前記接続部材における接続方式としては、特に制限はなく、公知の接続方式の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ねじ込み式、ユニオン式、突合わせ溶接式、差込み溶接式、ソケット溶接式、フランジ式、食込み式、フレア式、メカニカル式などが挙げられる。
【００６１】
前記管継手型のマイクロミキサーの内部には、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐された構成が好ましい。前記導入路の数が２つである場合には、前記管継手型のマイクロミキサーとして、例えば、Ｔ字型やＹ字型を用いることができ、前記導入路の数が３つである場合には、例えば、十字型を用いることができる。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
【００６２】
前記管継手型のマイクロミキサーの材質としては、特に制限はなく、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易性などの要求に応じて、適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）などが挙げられる。
【００６３】
前記管継手型のマイクロミキサーとしては、市販品を利用することができ、例えば、山武社製ＹＭ−１型ミキサー、ＹＭ−２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；東レエンジニアリング開発品マイクロ・ハイ・ミキサー；スウェージロック社製ユニオンティー、三幸精機工業株式会社製Ｔ字型マイクロミキサーなどが挙げられる。
【００６４】
前記混合手段内での２以上の液体の混合方式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、層流による混合、乱流による混合などが挙げられる。中でも、より効率的に反応制御や除熱を行える点で、層流による混合（静的混合）が好ましい。
【００６５】
なお、前記混合手段内の流路は微小であるため、混合手段に導入された複数の液体同士はおのずと層流支配の流れとなりやすく、流れに直交する方向に拡散して混合される。層流による混合において、さらに、流路内に分岐点及び合流点を設けることで、流れる液体の層流断面を分割するような構成とし、混合速度を高める構成としてもよい。
また、前記混合手段の流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
【００６６】
ここで、前記混合手段内の前記流路の内径が小さい方が、分子の拡散距離を短くできるので、混合に要する時間を短縮させて混合効率を向上させることができる。さらに、前記流路の内径が小さい方が、体積に対する表面積の比が大きくなり、例えば、反応熱の除熱などの、液体の温度制御を容易に行うことができる。
一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
【００６７】
前記混合手段内の前記流路の内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｍ〜４ｍｍが好ましく、１００μｍ〜３ｍｍがより好ましく、１５０μｍ〜１ｍｍが更により好ましく、２００μｍ〜７５０μｍが特に好ましい。
前記内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。一方、前記内径が前記特に好ましい範囲であると、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱できる点で有利である。
【００６８】
前記流路の断面積（Ｓ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記流路の断面積（Ｓ）の好ましい範囲は、前記内径をｒとした際に、前記内径の好ましい範囲において、ｒをＳ〔＝π（０．５ｒ）２〕に置き換えた範囲である。
【００６９】
前記流路の断面形状としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円形、矩形、半円形、三角形などが挙げられる。
【００７０】
＜＜その他の手段＞＞
前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、送液手段、温度調節手段などが挙げられる。
【００７１】
＜＜＜送液手段＞＞＞
前記送液手段としては、各種液体を、前記フローマイクロリアクターの前記流通路に供給できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポンプなどが挙げられる。
【００７２】
前記ポンプとしては、特に制限はなく、工業的に使用されうるものから適宜選択することができるが、送液時に脈動を生じないものが好ましく、例えば、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤフラムポンプなどが挙げられる。
【００７３】
＜＜＜温度調節手段＞＞＞
前記温度調節手段としては、前記フローマイクロリアクターの前記混合手段、及び前記流通路の温度を調節できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００７４】
前記フローマイクロリアクターにおける各流通路、及び各混合手段の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０℃以下が好ましく、５０℃以下がより好ましい。前記温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０℃以上などが挙げられる。なお、前記マイクロフローリアクター内の水が凍らなければ、前記温度は、０℃未満であってもよい。
【００７５】
ここで、前記アミド化合物の製造方法に好適に使用されるフローマイクロリアクターの一例を図を用いて説明する。更に、それを用いたアミド化合物の製造方法の一例を図を用いて説明する。
【００７６】
図１は、フローマイクロリアクターの一例を示す概略図である。
図１に示すフローマイクロリアクターは、１つの混合手段と、３つの流通路とを備える。
流通路ＰＡ１は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路ＰＡ２は、混合手段Ｍ１に接続されている。
混合手段Ｍ１は、流通路ＰＡ１と流通路ＰＡ２との合流部に設けられている。
流通路ＰＡ３は、混合手段Ｍ１の下流側に配されている。
図１に示すフローマイクロリアクターにおいては、例えば、図中の破線内が所定の温度（Ｔ℃）に保たれる。
【００７７】
第１の液であるカルボン酸ハロゲン化物（Ｒ１−ＣＯ−Ｘ）を流通路ＰＡ１（第１の流通路）内に流通させ、かつアミン化合物（Ｈ２Ｎ−Ｒ２）と無機アルカリと水とを含有する第２の液を流通路ＰＡ２（第２の流通路）内に流通させ、混合手段Ｍ１（第１の混合手段）で第１の液及び第２の液を混合して混合液を得る。
得られた混合液を流通路ＰＡ３（第３の流通路）内に流通させ、流通路ＰＡ３（第３の流通路）内でカルボン酸ハロゲン化物とアミン化合物とを反応させてアミド化合物（Ｒ１−ＣＯＮＨ−Ｒ２）を得る。
【００７８】
図２は、フローマイクロリアクターの他の一例を示す概略図である。
図２に示すフローマイクロリアクターは、２つの混合手段と、５つの流通路とを備える。
流通路ＰＡ１は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路ＰＡ２は、混合手段Ｍ１及び混合手段Ｍ２に接続されている。流通路ＰＡ２は、混合手段Ｍ２の下流側に配されている。
混合手段Ｍ１は、流通路ＰＡ１と流通路ＰＡ２との合流部に設けられている。
流通路ＰＡ３は、混合手段Ｍ１の下流側に配されている。
流通路ＰＡ４は、混合手段Ｍ２に接続されている。
流通路ＰＡ５は、混合手段Ｍ２に接続されている。
混合手段Ｍ２は、流通路ＰＡ４と流通路ＰＡ５との合流部に設けられている。
図２に示すフローマイクロリアクターにおいては、例えば、図中の破線内が所定の温度（Ｔ℃）に保たれる。
【００７９】
アミン化合物（Ｈ２Ｎ−Ｒ２）を流通路ＰＡ４（第４の流通路）内に流通させ、かつ無機アルカリを含有する水溶液を流通路ＰＡ５（第５の流通路）内に流通させ、混合手段Ｍ２（第２の混合手段）でアミン化合物及び水溶液を混合して混合液である第２の液を得る。一方、第１の液であるカルボン酸ハロゲン化物（Ｒ１−ＣＯ−Ｘ）を流通路ＰＡ１（第１の流通路）内に流通させる。そして、混合手段Ｍ１（第１の混合手段）で第１の液及び第２の液を混合して混合液を得る。
得られた混合液を流通路ＰＡ３（第３の流通路）内に流通させ、流通路ＰＡ３（第３の流通路）内でカルボン酸ハロゲン化物とアミン化合物とを反応させてアミド化合物（Ｒ１−ＣＯＮＨ−Ｒ２）を得る。
【実施例】
【００８０】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００８１】
＜収率＞
生成物の収率は、ガスクロマトグラフ（ＧＣ：Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）により決定した。
具体的には、Ｒｔｘ−２００カラム（ＲＥＳＴＥＫ社製）を備えた汎用ガスクロマトグラフＧＣ−２０１４（株式会社島津製作所製）を用い、ヘリウムをキャリアガスとしてＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）により測定した。生成物の定量は市販のドデカン又はテトラデカンを内部標準物質として用いて行った。
【００８２】
＜試薬＞
酢酸クロライドについては、東京化成工業株式会社から購入し、そのまま使用した。
３−フェニルプロパノイルクロライドについては、東京化成工業株式会社から購入し、そのまま使用した。
ｎ−ブチルアミンについては、東京化成工業株式会社から購入し、そのまま使用した。
ｎ−プロピルアミンについては、富士フイルム和光純薬株式会社から購入し、そのまま使用した。
水については、蒸留水を富士フイルム和光純薬株式会社から購入し、そのまま使用した。
ＮａＯＨについては、ナカライテスク株式会社から購入し、そのまま使用した。
【００８３】
＜フロー式の反応装置＞
＜＜フローマイクロリアクター＞＞
実施例で使用したフローマイクロリアクターは、以下のとおりである。
混合手段としては、内径２５０μｍ又は５００μｍのＳＵＳ３０４  Ｔ字型マイクロミキサー（三幸精機株式会社製）を用いた。
流通路としては、ＳＵＳ３１６製の管（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用いた。
混合手段と流通路とは、ステンレス製の継手（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製，  １／１６ＯＵＷ）で接続した。
【００８４】
フローマイクロリアクターを、バスに浸漬させることにより温度を調節した。
ハーバード社製シリンジポンプを用いて、試薬、及び各溶液をフローマイクロリアクターに導入した。
【００８５】
（比較例１）
＜バッチ反応容器を用いた酢酸クロライドの反応＞
以下のスキームに示すアミド化合物の合成を、バッチ式により行った。
酢酸クロライドは、親水性のカルボン酸ハロゲン化物の代表例として用いた。
ここで、酢酸クロライドとアミンとの反応において副生成物として生成する酢酸を定量することは難しい。ｎ−プロピルアミンは、酢酸クロライドと反応しやすい一方、酢酸とは反応しにくい。そこで、ｎ−プロピルアミンを加えて、Ｐ２の生成量を確認することで、間接的に酢酸の生成量を推定した。
【化４】
2020138961.tif 000006
【００８６】
酢酸クロライド（１４．０１Ｍ、ｎｅａｔ、１ｍＬ）と、ｎ−ブチルアミン（１．４０１Ｍ）及びｎ−ブチルアミンに対して１当量のＮａＯＨを含む水１０ｍＬ（酢酸クロライドに対して１当量のｎ−ブチルアミンを含む）とを混合し０℃でｔ分反応させた。その後、大過剰のｎ−プロピルアミン（７．０Ｍ）を含む水６ｍＬを加えた。
その後、得られたＰ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表１に示した。
【００８７】
【表１】
2020138961.tif 000007
【００８８】
ｔ＝１分〜６０分の反応においては、Ｐ２の収率が０％であることから、ｎ−プロピルアミンを添加する前には、酢酸クロライドが全て消費されており、Ｐ１へ転化しなかった酢酸クロライドのほとんどは、酢酸になっていると考えられる。
【００８９】
（実施例１）
＜フローマイクロリアクターを用いた、酢酸クロライドの反応（管長さ、及び滞留時間）＞
アミド化合物の合成を、図３に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、管長さ（Ｌ１）、及び滞留時間（ｔＲ１）を変化させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ（表２参照）
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【００９０】
酢酸クロライド（１４．０１Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１１を介して混合手段Ｍ１に導入した。ｎ−ブチルアミン（１．４０１Ｍ）及びｎ−ブチルアミンに対して１当量のＮａＯＨを含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速５．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１２を介して混合手段Ｍ１に導入した。ここで、混合手段Ｍ１における酢酸クロライドとｎ−ブチルアミンとの混合割合は１：１（モル比）である。混合手段Ｍ１により混合されて得られた液を、流通路Ｒ１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ｎ−プロピルアミン（７．０Ｍ）を含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速３．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１３を介して混合手段Ｍ２に導入した。混合手段Ｍ２により混合されて得られた液を、流通路Ｒ２を通過させ、塩酸水溶液で中和した。
なお、反応温度は０℃である。流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）を表２に示した。
以上により得られた生成物Ｐ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表２に示した。
【００９１】
【表２】
2020138961.tif 000008
【００９２】
Ｐ１の収率は、比較例１の結果よりも大きくなった。また、Ｐ１とＰ２との合計の収率は、比較例１の結果よりも大きく向上しており、比較例１のバッチ式の場合よりも、カルボン酸の生成を抑制できていることが確認できた。
実施例１の結果は、親水性の高い酢酸クロライドをカルボン酸ハロゲン化物として用いたショッテン・バウマン反応において、カルボン酸の生成を大きく抑制できていることを示している。このことは、バッチ式のショッテン・バウマン反応では得られない優れた効果である。
【００９３】
（実施例２）
＜フローマイクロリアクターを用いた、酢酸クロライドの反応（管長さ、及び滞留時間）＞
アミド化合物の合成を、図４に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、管長さ（Ｌ１）、及び滞留時間（ｔＲ１）を変化させた。また、実施例１とは異なる流速で実験を行った。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ（表３参照）
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【００９４】
実施例１において、流速、及び流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）を表３に記載の流速、及び流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）に変更した以外は、実施例１と同様にして、反応を行った。
以上により得られた生成物Ｐ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表３に示した。
【００９５】
【表３】
2020138961.tif 000009
【００９６】
（実施例３）
＜フローマイクロリアクターを用いた、酢酸クロライドの反応（管長さ、内径、及び滞留時間）＞
アミド化合物の合成を、図５に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、管長さ（Ｌ１）、内径（Φ１）、及び滞留時間（ｔＲ１）を変化させた。また、実施例１とは異なる流速で実験を行った。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１（反応部）：内径（表４参照）、長さ（表４参照）
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【００９７】
実施例１において、流速、流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）、及び流通路Ｒ１の内径（Φ１）を表４に記載の流速、流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）、及び流通路Ｒ１の内径（Φ１）に変更した以外は、実施例１と同様にして、反応を行った。
以上により得られた生成物Ｐ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表４に示した。
【００９８】
【表４】
2020138961.tif 000010
【００９９】
（実施例４）
＜フローマイクロリアクターを用いた、酢酸クロライドの反応（ＮａＯＨ当量）＞
アミド化合物の合成を、図６に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、ｎ−ブチルアミンに対するＮａＯＨの量を変化させた。
なお、ＮａＯＨ当量を多くする場合、ＮａＯＨがアミン水溶液に溶けなくなる恐れがある。そこで、実施例１〜３とは異なる装置を用い、ＮａＯＨ水溶液と、アミン化合物とを、フローマイクロリアクター内で混合させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１４：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１：内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ３．５ｃｍ
・流通路Ｒ３（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
・混合手段Ｍ３：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１００】
酢酸クロライド（１４．０１Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ｎ−ブチルアミン（１０．１２Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速１．３８５ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１２を介して混合手段Ｍ１に導入した。ＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨの濃度は表５参照）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速８．６１５ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１３を介して混合手段Ｍ１に導入した。ここで、混合手段Ｍ１におけるｎ−ブチルアミンとＮａＯＨとの混合割合（ＮａＯＨ当量）は表５に記載のとおりである。混合手段Ｍ１により混合されて得られた液を、流通路Ｒ１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ここで、混合手段Ｍ２における酢酸クロライドとｎ−ブチルアミンとの混合割合は１：１（モル比）である。混合手段Ｍ２により混合されて得られた液を、流通路Ｒ２を介して混合手段Ｍ３に導入した。ｎ−プロピルアミン（７．０Ｍ）を含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速３．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１４を介して混合手段Ｍ３に導入した。混合手段Ｍ３により混合されて得られた液を、流通路Ｒ３を通過させ、塩酸水溶液で中和した。
なお、反応温度は０℃である。
以上により得られた生成物Ｐ１、及びＰ２の収率を求めた。。結果を表５に示した。
【０１０１】
【表５】
2020138961.tif 000011
【０１０２】
ＮａＯＨの当量とＰ１の収率との関係を、図７に示した。表５及び図７より、１．６当量の場合に、最もＰ１の収率が高い結果を示した。
なお、ＮａＯＨ当量が多い場合に、ＮａＯＨ水溶液とアミン化合物とを混合させても、マイクロフローリアクター内で不溶物が生じることはなく、これらの混合物は、懸濁状態で存在していた。
【０１０３】
（実施例５）
＜フローマイクロリアクターを用いた、酢酸クロライドの反応（管長さ、内径、及び滞留時間）＞
アミド化合物の合成を、図８に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、実施例４において良い結果が得られた、ＮａＯＨがｎ−ブチルアミンに対して１．６当量の場合に、管長さ（Ｌ２）、内径（Φ２）、及び滞留時間（ｔＲ２）を変化させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１４：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１：内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ
・流通路Ｒ２（反応部）：内径（表６参照）、長さ（表６参照）
・流通路Ｒ３（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
・混合手段Ｍ３：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１０４】
ＮａＯＨ当量をｎ−ブチルアミンに対して１．６当量とし、実施例４において、流通路Ｒ２の長さ（Ｌ２）、内径（Φ２）、及び滞留時間（ｔＲ２）を表６に記載の流通路Ｒ２の長さ（Ｌ２）、内径（Φ２）、及び滞留時間（ｔＲ２）に変更した以外は、実施例４と同様にして、反応を行った。
以上により得られた生成物Ｐ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表６に示した。
【０１０５】
【表６】
2020138961.tif 000012
【０１０６】
滞留時間（ｔＲ２）とＰ１の収率との関係を、図９に示した。滞留時間（ｔＲ２）の増加とともにＰ１の収率が高くなった。
いずれの条件でもＰ１の収率は良好であり、比較例１の結果よりも高かった。
【０１０７】
（比較例２）
＜バッチ反応容器を用いた３−フェニルプロパノイルクロライドの反応＞
以下のスキームに示すアミド化合物の合成を、バッチ式により行った。
３−フェニルプロパノイルクロライドは、疎水性のカルボン酸ハロゲン化物の代表例として用いた。
【化５】
2020138961.tif 000013
【０１０８】
３−フェニルプロパノイルクロライド（６．７６Ｍ、ｎｅａｔ、１ｍＬ）と、ｎ−ブチルアミン（１．３５Ｍ）及びｎ−ブチルアミンに対して１当量のＮａＯＨを含む水５ｍＬ（３−フェニルプロパノイルクロライドに対して１当量のｎ−ブチルアミンを含む）とを混合し０℃でｔ分反応させた。その後、大過剰のｎ−プロピルアミン（７．０Ｍ）を含む水６ｍＬを加えた。
その後、得られたＰ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表７に示した。
【０１０９】
【表７】
2020138961.tif 000014
【０１１０】
３−フェニルプロパノイルクロライドは、酢酸クロライドよりも疎水性が高いため、Ｐ１の収率は、比較例１におけるＰ１の収率よりも高くなった。
【０１１１】
（実施例６）
＜フローマイクロリアクターを用いた、３−フェニルプロパノイルクロライドの反応（管長さ、内径、及び滞留時間）＞
アミド化合物の合成を、図１０に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、管長さ（Ｌ１）、内径（Φ１）、及び滞留時間（ｔＲ１）を変化させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１（反応部）：内径（表８参照）、長さ（表８参照）
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１１２】
３−フェニルプロパノイルクロライド（６．７６Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速０．１ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１１を介して混合手段Ｍ１に導入した。ｎ−ブチルアミン（１．３５Ｍ）及びｎ−ブチルアミンに対して１当量のＮａＯＨを含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１２を介して混合手段Ｍ１に導入した。ここで、混合手段Ｍ１における３−フェニルプロパノイルクロライドとｎ−ブチルアミンとの混合割合は１：１（モル比）である。混合手段Ｍ１により混合されて得られた液を、流通路Ｒ１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ｎ−プロピルアミン（６．７６Ｍ）を含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１３を介して混合手段Ｍ２に導入した。混合手段Ｍ２により混合されて得られた液を、流通路Ｒ２を通過させ、塩酸水溶液で中和した。
なお、反応温度は０℃である。流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）及び流通路Ｒ１の内径（Φ１）を表８に示した。
以上により得られた生成物Ｐ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表８に示した。
【０１１３】
【表８】
2020138961.tif 000015
【０１１４】
Ｐ１の収率は、比較例２の結果よりも大きくなった。また、Ｐ１とＰ２との合計の収率も、比較例２の結果よりも向上しており、比較例２のバッチ式の場合よりも、カルボン酸の生成を抑制できていることが確認できた。
実施例６の結果は、疎水性の高い酢酸クロライドをカルボン酸ハロゲン化物として用いたショッテン・バウマン反応において、バッチ式の場合に比べ、カルボン酸の生成を抑制でき、アミド化合物の収率を向上できていることを示している。
【０１１５】
（実施例７）
＜フローマイクロリアクターを用いた、３−フェニルプロパノイルクロライドの反応（流速、及び管長さ）＞
アミド化合物の合成を、図１１に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、流速、及び管長さ（Ｌ１）を変化させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ（表９参照）
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１１６】
実施例６において、流速、及び流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）を表９に記載の流速（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３）、及び流通路Ｒ１の長さ（Ｌ１）に変更した以外は、実施例６と同様にして、反応を行った。
以上により得られた生成物Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３の収率を求めた。結果を表９に示した。
【０１１７】
【表９】
2020138961.tif 000016
【０１１８】
流速が早すぎると、３−フェニルプロパノイルクロライドがアミンと反応する前にリアクター外に排出されるため、Ｐ３の収率が高くなる傾向が見られた。
【０１１９】
（実施例８）
＜フローマイクロリアクターを用いた、３−フェニルプロパノイルクロライドの反応（ＮａＯＨ当量）＞
アミド化合物の合成を、図１２に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、ｎ−ブチルアミンに対するＮａＯＨの量を変化させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１４：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１：内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ３．５ｃｍ
・流通路Ｒ３（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
・混合手段Ｍ３：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１２０】
３−フェニルプロパノイルクロライド（６．７６Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ｎ−ブチルアミン（１０．１２Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速０．６６８ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１２を介して混合手段Ｍ１に導入した。ＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨの濃度は表１０参照）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速４．３３２ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１３を介して混合手段Ｍ１に導入した。ここで、混合手段Ｍ１におけるｎ−ブチルアミンとＮａＯＨとの混合割合（ＮａＯＨ当量）は表１０に記載のとおりである。混合手段Ｍ１により混合されて得られた液を、流通路Ｒ１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ここで、混合手段Ｍ２における３−フェニルプロパノイルクロライドとｎ−ブチルアミンとの混合割合は１：１（モル比）である。混合手段Ｍ２により混合されて得られた液を、流通路Ｒ２を介して混合手段Ｍ３に導入した。ｎ−プロピルアミン（６．７６Ｍ）を含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速３．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１４を介して混合手段Ｍ３に導入した。混合手段Ｍ３により混合されて得られた液を、流通路Ｒ３を通過させ、塩酸水溶液で中和した。
なお、反応温度は４０℃である。
以上により得られた生成物Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３の収率を求めた。結果を表１０に示した。
【０１２１】
【表１０】
2020138961.tif 000017
【０１２２】
ＮａＯＨがｎ−ブチルアミンに対して１．６当量の場合に、Ｐ１の収率が最大値（７７％）を示した。
【０１２３】
（実施例９）
＜フローマイクロリアクターを用いた、３−フェニルプロパノイルクロライドの反応（管長さ、滞留時間、及びＮａＯＨ当量）＞
アミド化合物の合成を、図１３に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、管長さ（Ｌ２）、及び滞留時間（ｔＲ２）、並びにｎ−ブチルアミンに対するＮａＯＨの量を変化させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１４：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１：内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ（表１１参照）
・流通路Ｒ３（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
・混合手段Ｍ３：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１２４】
実施例８において、流通路Ｒ２の長さ（Ｌ２）、ｎ−ブチルアミンに対するＮａＯＨ当量、及び滞留時間（ｔＲ２）を表１１に記載の流通路Ｒ２の長さ（Ｌ２）、ｎ−ブチルアミンに対するＮａＯＨ当量、及び滞留時間（ｔＲ２）に変更した以外は、実施例８と同様にして、反応を行った。
以上により得られた生成物Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３の収率を求めた。結果を表１１に示した。
【０１２５】
【表１１】
2020138961.tif 000018
【０１２６】
流通路Ｒ２の長さ（Ｌ２）及び滞留時間（ｔＲ２）を長くすることで、Ｐ１の収率が高くなった。
【０１２７】
（実施例１０）
＜フローマイクロリアクターを用いた、３−フェニルプロパノイルクロライドの反応（流速、管長さ、滞留時間、及び酸クロの当量）＞
アミド化合物の合成を、図１４に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、流速、管長さ（Ｌ２）、滞留時間（ｔＲ２）、及びアミンに対する酸クロライドの当量を変化させた。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１４：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１：内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ（表１２参照）
・流通路Ｒ３（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
・混合手段Ｍ３：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１２８】
実施例９において、流速、流通路Ｒ２の長さ（Ｌ２）、滞留時間（ｔＲ２）、及びｎ−ブチルアミンに対する３−フェニルプロパノイルクロライドの当量を表１２に記載の流速（Ｆ２、Ｆ３）、流通路Ｒ２の長さ（Ｌ２）、滞留時間（ｔＲ２）、及びｎ−ブチルアミンに対する３−フェニルプロパノイルクロライドの当量に変更した以外は、実施例９と同様にして、反応を行った。
以上により得られた生成物Ｐ１、及びＰ２の収率を求めた。結果を表１２に示した。
【０１２９】
【表１２】
2020138961.tif 000019
【０１３０】
（比較例３）
＜バッチ反応容器を用いたカルボン酸ハロゲン化物の反応（アルキル鎖の長さ）＞
以下のスキームに示すアミド化合物の合成を、バッチ式により行った。
この比較例では、カルボン酸クロライドのアルキル鎖長を変化させた。
【化６】
2020138961.tif 000020
【０１３１】
各カルボン酸クロライド（所定の量（表１３参照）、ｎｅａｔ）と、ｎ−ブチルアミン（１．４０Ｍ）及びｎ−ブチルアミンに対して１当量のＮａＯＨを含む水１０ｍＬとを混合し６０分反応させた。その後、大過剰のｎ−プロピルアミン（７．０Ｍ）を含む水６ｍＬを加えた後、塩酸で中和した。
その後、得られたＰ１の収率を求めた。結果を図１６に示した。
図１６は、カルボン酸クロライドのアルキル鎖長と、Ｐ１の収率との関係を示すグラフである。
【０１３２】
【表１３】
2020138961.tif 000021
【０１３３】
なお、用いたカルボン酸クロライドは、東京化成工業株式会社から購入し、そのまま用いた。また、上記スキームにおけるｎ数と、図１６におけるアルキル鎖長との関係は以下の通りである。
ｎ＝０：アルキル鎖＝２
ｎ＝１：アルキル鎖＝３
ｎ＝２：アルキル鎖＝４
ｎ＝３：アルキル鎖＝５
ｎ＝４：アルキル鎖＝６
ｎ＝５：アルキル鎖＝７
ｎ＝６：アルキル鎖＝８
ｎ＝８：アルキル鎖＝１０
ｎ＝９：アルキル鎖＝１１
ｎ＝１０：アルキル鎖＝１２
なお、ｎ=０については、比較例１、及び実施例５の結果を用いた。
【０１３４】
（実施例１１）
＜フローマイクロリアクターを用いた、カルボン酸ハロゲン化物の反応（アルキル鎖の長さ）＞
アミド化合物の合成を、図１５に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、カルボン酸クロライドのアルキル鎖長を変化させた。実施例１１に用いたカルボン酸クロライドは、比較例３で用いたカルボン酸クロライドと同じである。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１４：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１：内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ４００ｃｍ
・流通路Ｒ３（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
・混合手段Ｍ３：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１３５】
カルボン酸クロライド（所定の量（表１４参照）、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより所定の流速（表１４参照）で流通路Ｐ１１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ｎ−ブチルアミン（１０．１２Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速１３．３８４ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１２を介して混合手段Ｍ１に導入した。ＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨの濃度は表１４参照）を、ハーバード社製シリンジポンプにより所定の流速（表１４参照）で流通路Ｐ１３を介して混合手段Ｍ１に導入した。混合手段Ｍ１により混合されて得られた液を、流通路Ｒ１を介して混合手段Ｍ２に導入した。混合手段Ｍ２により混合されて得られた液を、流通路Ｒ２を介して混合手段Ｍ３に導入した。ｎ−プロピルアミン（７．０Ｍ）を含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速６．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１４を介して混合手段Ｍ３に導入した。混合手段Ｍ３により混合されて得られた液を、流通路Ｒ３を通過させ、塩酸水溶液で中和した。
なお、反応温度は表１４に示すとおりである。
【０１３６】
【表１４】
2020138961.tif 000022
【０１３７】
以上により得られた生成物Ｐ１の収率を求めた。結果を図１６に示した。
図１６より、いずれのアルキル鎖の場合でも、バッチ式よりもフロー式の方がＰ１の収率が高い結果となった。
【０１３８】
（実施例１２）
＜収率＞
生成物の収率は、下式により決定した。
【数１】
2020138961.tif 000023
Ａ：ヤシ油脂肪酸クロライドとｎ−プロピルアミンからなるアミド化合物の収率（％）
Ｂ：ヤシ油脂肪酸クロライドの加水分解により副生した脂肪酸の収率（％）
Ｒ：混合手段Ｍ３により混合されて得られた液のエタノールによる希釈倍率
Ｒｃ：フローマイクロリアクターを流れる総流量のうち、ヤシ油脂肪酸クロライドの比率（ｗ／ｗ％）
Ｍａ：ヤシ油脂肪酸クロライドとｎ−プロピルアミンからなるアミド化合物の分子量
Ｍｂ：ヤシ油脂肪酸クロライドの加水分解により副生した脂肪酸の分子量
Ｍｃ：ヤシ油脂肪酸クロライドの分子量
ヤシ油脂肪酸クロライドとｎ−プロピルアミンからなるアミド化合物の収率とヤシ油脂肪酸クロライドの加水分解により副生した脂肪酸の収率は以下に示す測定方法を用いて算出した。
【０１３９】
＜測定方法＞
サンプル１０ｇを１００ｍＬビーカーに精密に量り、水５０ｍＬに溶かし、３０％の酢酸水溶液を１０ｍＬ加えて弱酸性にした。この液を９９．５％エタノール５０ｍＬで分液漏斗に移し、石油エーテル４０ｍＬを加えてよく振り混ぜた。石油エーテル層が透明になるまで放置し、水層を別の分液漏斗に移し替えた。この水層に更に石油エーテル４０ｍＬを加え、よく振り混ぜた。この操作をもう一度行い、石油エーテル抽出液を一つに合わせ、５０％エタノール水溶液４０ｍＬずつで３回洗った。この石油エーテル抽出液を、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、２００ｍＬの三角フラスコに移した。水浴上で石油エーテルを留去し、残留物を１０５℃で１時間乾燥した後、その重量を測定し次式（１）により抽出収率Ｘを算出した。Ｘは、ヤシ油脂肪酸クロライドとｎ−プロピルアミンからなるアミド化合物とヤシ油脂肪酸クロライドの加水分解により副生した脂肪酸の合計収率である。
【数２】
2020138961.tif 000024
Ｃ：石油エーテル抽出物（ｇ）
Ｓ：サンプル採取量（ｇ）
【０１４０】
次に、石油エーテルを留去・乾燥した三角フラスコに中和した９９．５％エタノール２５ｍＬを加え、残留物を溶解させた。フェノールフタレイン１ｇをエタノール１００ｍＬに溶かして調製した指示薬を数滴加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で滴定し、次式（２）によりヤシ油脂肪酸クロライドの加水分解により副生した脂肪酸の収率Ｂを算出した。
【数３】
2020138961.tif 000025
Ｄ：０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の使用量（ｍＬ）
ｆ：０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の力価
Ｓ：サンプル採取量（ｇ）
Ｍｂ：ヤシ油脂肪酸クロライドの加水分解により副生した脂肪酸の分子量
これらの測定結果をもとに、次式（３）によりヤシ油脂肪酸クロライドとｎ−プロピルアミンからなるアミド化合物の収率Ａを算出した。
【数４】
2020138961.tif 000026
【０１４１】
＜試薬＞
ヤシ油脂肪酢酸クロライドについては、市販品を購入し、そのまま使用した。
Ｎ−メチルタウリンナトリウム水溶液については、市販品（３８％水溶液品）を購入し、そのまま使用した。
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム一水和物については、関東化学株式会社から購入し、そのまま使用した。
ＮａＯＨについては、関東化学株式会社から購入し、そのまま使用した。
酢酸については、関東化学株式会社から購入し、そのまま使用した。
エタノールについては、富士フィルム和光純薬株式会社から購入し、そのまま使用した。
石油エーテルについては、関東化学株式会社から購入し、そのまま使用した。
硫酸ナトリウムについては、関東化学株式会社から購入し、そのまま使用した。
フェノールフタレインについては、関東化学株式会社から購入し、そのまま使用した。
水については、蒸留水を富士フイルム和光純薬株式会社から購入し、そのまま使用した。
【０１４２】
＜フローマイクロリアクターを用いた、カルボン酸ハロゲン化物と置換基を有するアミン化合物の反応＞
アミド化合物の合成を、図１７に示すフローマイクロリアクターを用いて行った。
この実施例では、カルボン酸ハロゲン化物としてヤシ油脂肪酸クロライドを用い、置換基を有するアミン化合物としてＮ−メチルタウリンナトリウム又はＬ−グルタミン酸ナトリウム一水和物を用いて実験を行った。
フローマイクロリアクターの混合手段、流通路の詳細は、以下のとおりである。
・流通路Ｐ１１：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１２：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１３：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｐ１４：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・流通路Ｒ１：内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ
・流通路Ｒ２（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ２００ｃｍ
・流通路Ｒ３（反応部）：内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍ
・混合手段Ｍ１：Ｔ型マイクロミキサー、内径２５０μｍ
・混合手段Ｍ２：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
・混合手段Ｍ３：Ｔ型マイクロミキサー、内径５００μｍ
【０１４３】
ヤシ油脂肪酸クロライド（４．１７Ｍ、ｎｅａｔ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより所定の流速（表１５参照）で流通路Ｐ１１を介して混合手段Ｍ２に導入した。置換基を有するアミン化合物（所定の濃度（表１５参照））を、ハーバード社製シリンジポンプにより所定の流量（表１５参照）で流通路Ｐ１２を介して混合手段Ｍ１に導入した。ＮａＯＨ水溶液（２．４６Ｍ）を、ハーバード社製シリンジポンプにより所定の流速（表１５参照）で流通路Ｐ１３を介して混合手段Ｍ１に導入した。混合手段Ｍ１により混合されて得られた液を、流通路Ｒ１を介して混合手段Ｍ２に導入した。ｎ−プロピルアミン（６．７６Ｍ）を含む水を、ハーバード社製シリンジポンプにより流速３．０ｍＬ／ｍｉｎで流通路Ｐ１４を介して混合手段Ｍ３に導入した。混合手段Ｍ３により混合されて得られた液を、流通路Ｒ３を通過させ、エタノールで反応停止した。
なお、反応温度は４０℃である。
以上により得られた生成物Ｐ１の収率を、前述の方法により求めた。結果を表１５に示した。
【０１４４】
【表１５】
2020138961.tif 000027
【０１４５】
本発明の態様は、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  フロー式のリアクターを用いたアミド化合物の製造方法であって、
前記フロー式のリアクターが、
第１の流通路と、
第２の流通路と、
前記第１の流通路と前記第２の流通路との合流部に設けられた第１の混合手段と、
前記第１の混合手段と接続し、前記第１の混合手段の下流側に配された第３の流通路と、
を有し、
カルボン酸ハロゲン化物を含有する第１の液を前記第１の流通路内に流通させ、かつ分子量が１，０００以下のアミン化合物と無機アルカリと水とを含有する第２の液を前記第２の流通路内に流通させ、前記第１の混合手段で前記第１の液及び前記第２の液を混合して混合液を得る混合工程と、
前記混合液を前記第３の流通路内に流通させ、前記第３の流通路内で前記カルボン酸ハロゲン化物と前記アミン化合物とを反応させてアミド化合物を得る反応工程と、
を含むことを特徴とするアミド化合物の製造方法である。
＜２＞  前記カルボン酸ハロゲン化物が、カルボン酸塩化物である前記＜１＞に記載のアミド化合物の製造方法である。
＜３＞  前記無機アルカリが、水酸化ナトリウムである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法である。
＜４＞  前記アミン化合物が、１級アミン又は２級アミンである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法である。
＜５＞  前記第１の混合手段における、前記カルボン酸ハロゲン化物と前記アミン化合物との混合割合が、モル比（カルボン酸ハロゲン化物：アミン化合物）で、０．８：１．０〜１．０：０．８である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法である。
＜６＞  前記第２の液における、前記アミン化合物と前記無機アルカリとのモル比（アミン化合物：無機アルカリ）が、１．０：０．９〜１．０：２．５である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のアミド化合物の製造方法である。
【符号の説明】
【０１４６】
ＰＡ１    流通路
ＰＡ２    流通路
ＰＡ３    流通路
ＰＡ４    流通路
ＰＡ５    流通路
Ｐ１１    流通路
Ｐ１２    流通路
Ｐ１３    流通路
Ｐ１４    流通路
Ｒ１      流通路
Ｒ２      流通路
Ｒ３      流通路
Ｍ１      混合手段
Ｍ２      混合手段
Ｍ３      混合手段
【図１】
2020138961.tif 000028
【図２】
2020138961.tif 000029
【図３】
2020138961.tif 000030
【図４】
2020138961.tif 000031
【図５】
2020138961.tif 000032
【図６】
2020138961.tif 000033
【図７】
2020138961.tif 000034
【図８】
2020138961.tif 000035
【図９】
2020138961.tif 000036
【図１０】
2020138961.tif 000037
【図１１】
2020138961.tif 000038
【図１２】
2020138961.tif 000039
【図１３】
2020138961.tif 000040
【図１４】
2020138961.tif 000041
【図１５】
2020138961.tif 000042
【図１６】
2020138961.tif 000043
【図１７】
2020138961.tif 000044