(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の治療においてグルタミナーゼを阻害する化合物を使用する方法、ならびに例えばグルタミナーゼの異常機能またはグルタミナーゼの活性上昇と関連する疾患及び病態（例えば癌が含まれる）を治療する方法におけるかかる組成物の使用を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。2020019807.tif 000146【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
この出願の明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は２０１４年３月２１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０７３８１２号の優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は主として解糖に依存して、脂質及びヌクレオチドの生合成のための細胞エネルギー及び生化学的中間体を生成するが、成人組織における大多数の「正常」細胞は好気呼吸を利用する。癌細胞と正常細胞との間の細胞代謝におけるこの基本的な差は、ワールブルク効果と称される。この差の結果として、解糖経路経由で生成されたピルビン酸は、アセチル補酵素Ａ及び最終的には正常なクエン酸回路中で利用されるクエン酸の生成に使用されるのではなく、乳酸へ転換される。これらのエネルギー変化を補償しクエン酸回路を維持するために、癌細胞は、グルタミナーゼ活性の上昇を介して達成されるグルタミン代謝に依存する。この現象の利用は、このグルタミナーゼ活性上昇の阻害によって達成することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ヘテロ環式のもの（その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を含有する）が、本明細書において記載される。化合物は、例えば患者におけるグルタミナーゼの阻害によって、本明細書において記載される障害の治療に使用することができる。本明細書で提供される化合物を含む組成物（例えば医薬組成物）、ならびに例えばグルタミナーゼの異常機能またはグルタミナーゼの活性上昇と関連する疾患及び病態（例えば癌が含まれる）を治療する方法におけるかかる組成物の使用も提供される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化８５】
2020019807.tif 000002
であって、
式中、
Ｘは、随意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
各々のＷ、Ｙ及びＺは、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし、
各々のＷ’、Ｙ’及びＺ’は、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし；Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−であることを条件とし、そして
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＷ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＷの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
ただし、Ｗ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−でないことを条件とし、そして
Ｗ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＷ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＷ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
各々のＲ１及びＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各々のＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は０〜３のＲ５の出現で置換され；
各々のＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、そこで、前記アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、若しくは−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３のＲ８の出現で随意に置換されるか；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが付加されている原子と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−６アルコキシであり；
各々のＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各々のＲ８は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２若しくはＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３である、
前記化合物または前記塩。
（項目２）
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙが−Ｎ＝であり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｗ’が−Ｓ−であり、Ｙ’が−Ｎ＝であり、Ｚ’が−Ｎ＝である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｏが１であり、ｐが１である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｍが０であり、ｎが０である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｎが１であり、ｍが１である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
各々のＲ６が水素である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１及びＲ２が同じである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１及びＲ２が異なる、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１及びＲ２が、各々−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、式中、各々のＲ３が水素であり、各々のＲ４がアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、その各々が０〜３のＲ５の出現で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化８６】
2020019807.tif 000003
である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
【化８７】
2020019807.tif 000004
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物
【化８８】
2020019807.tif 000005
である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物
【化８９】
2020019807.tif 000006
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物
【化９０】
2020019807.tif 000007
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、式（ＩＶｂ）の化合物
【化９１】
2020019807.tif 000008
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が、式（ＩＶｃ）の化合物
【化９２】
2020019807.tif 000009
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
【化９３】
2020019807.tif 000010
（式中、Ｇは離脱基である）を
【化９４】
2020019807.tif 000011
と反応させることを含む、
式Ｉの化合物
【化９５】
2020019807.tif 000012
を作製する方法。
（項目１８）
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
（項目１９）
癌を治療する方法であって、項目１に記載の化合物または項目１８に記載の組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
（項目２０）
前記癌が、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低いレベルまたは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけられる癌から選択される、項目１９に記載の方法。
【０００４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化１】
2020019807.tif 000013
であって、
式中、
Ｘは、随意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
各々のＷ、Ｙ及びＺは、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし、
各々のＷ’、Ｙ’及びＺ’は、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし；Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−であることを条件とし、そして
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＷ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＷの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−でないことを条件とし、そして
Ｗ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＷ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＷ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
各々のＲ１及びＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各々のＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は０〜３のＲ５の出現で置換され；
各々のＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、そこで、該アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、若しくは−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３のＲ８の出現で随意に置換されるか；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが付加されている原子と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−６アルコキシであり；
各々のＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各々のＲ８は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２若しくはＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３である、
該化合物または該塩が提供される。
【０００５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は医薬組成物である。
【０００６】
別の実施形態において、本明細書において記載される化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書において記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、本明細書において記載されるような疾患、病態または障害を治療または防止する（例えば治療する）方法が、本明細書において提供される。
【０００７】
別の実施形態において、例えばグルタミナーゼの阻害を必要とする患者においてグルタミナーゼを阻害する方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、対象（例えばグルタミナーゼの産物のレベルの低減を必要とする患者）におけるグルタミナーゼの産物のレベルを低減させることが、本明細書において提供される。方法は、効果的な量の本明細書において記載される化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象へ投与し、それによって対象におけるグルタミナーゼのレベルを阻害することを含む。
【０００８】
別の実施形態において、治療を必要とする対象におけるグルタミナーゼの異常機能またはグルタミナーゼの活性上昇と関連する疾患または障害を患うかまたはそれらに感受性のある対象を治療する方法が、本明細書において提供される。方法は、効果的な量の本明細書において記載される化合物をそれを必要とする対象へ投与し、それによって対象における疾患または障害を治療、防止または改善するステップを含む。ある特定の実施形態において、化合物は医薬組成物中で提供される。ある特定の実施形態において、方法は、グルタミナーゼの阻害またはグルタミナーゼのレベルの減少から利益を得る対象を特定または選択することを含む。例えば、対象は、異常なグルタミナーゼ機能または活性と関連する癌の治療のための対象の細胞または組織の試料におけるグルタミナーゼ活性のレベルに基づいて特定することができる。別の実施形態において、選択される対象は、本明細書において特定される障害または疾患、例えば望まれない細胞の成長または増殖によって特徴づけられる障害、例えば癌または他の新生物性障害を患うかまたはそれらに感受性のある患者である。
【０００９】
別の実施形態において、対象における癌を治療する方法であって、随意で対象試料を取得することと；対象試料が、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現またはｉｉｉ）低いレベル若しくは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけられる、対象試料の評価を取得することまたは対象試料を評価することと；本明細書において記載される化合物の治療上効果的な量をそれを必要とする対象へ投与することとを含む、該方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、対象試料は、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現及びｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、対象試料は、参照基準に比較して低いレベルまたは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけられるかまたは更に特徴づけられる。
【００１０】
別の実施形態において、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現またはｉｉｉ）低いレベル若しくは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけられる対象における癌を治療する方法であって；治療上効果的な量の本明細書において記載される化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、該方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、対象は、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現及びｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、対象は、参照基準に比較して低いレベルまたは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけられるか更に特徴づけられる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の記載において説明されるかまたは図面中で図示される、構築及び構成要素の組合せ方の詳細は、限定的であることを意味しない。実施形態は、様々な手法において実践または実行することができる。また、本明細書において使用される用語及び術語は、記載の目的のためのものであり、限定的であると見なされるべきでない。「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」または「ｈａｖｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ」及び本明細書におけるその変化形の使用は、その後に列挙される項目及びその等価物に加えて追加項目を包含することが意味される。
【００１２】
化合物
グルタミナーゼを阻害する化合物及び組成物が、本明細書において記載される。グルタミナーゼを阻害する化合物は、障害（新生物性障害（例えば癌）等）を治療するために使用することができる。
【００１３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩
【化２】
2020019807.tif 000014
または式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
式中、
Ｘは、随意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
各々のＷ、Ｙ及びＺは、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし、
各々のＷ’、Ｙ’及びＺ’は、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし；Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−であることを条件とし、そして
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＷ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＷの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−でないことを条件とし、そして
Ｗ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＷ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＷ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
各々のＲ１及びＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各々のＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は０〜３のＲ５の出現で置換され；
各々のＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、そこで、該アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、若しくは−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３のＲ８の出現で随意に置換されるか；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが付加されている原子と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−６アルコキシであり；
各々のＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各々のＲ８は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２若しくはＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３である、
該化合物若しくは該塩または該医薬組成物が提供される。
【００１４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩
【化３】
2020019807.tif 000015
または式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
式中、
Ｘは、随意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
各々のＷ、Ｙ及びＺは、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし、
各々のＷ’、Ｙ’及びＺ’は、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし；Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−であることを条件とし、そして
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＷ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＷの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−
ＣＲ２＝ＣＲ２−でないことを条件とし、そして
Ｗ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＷ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＷ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
各々のＲ１及びＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各々のＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は０〜３のＲ５の出現で置換され；
各々のＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２であるか、または２つの隣接するＲ５部分は、それらが付加されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−６アルコキシであり；
各々のＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３である、
該化合物若しくは該塩または該医薬組成物が提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｘは非置換シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｘは非置換シクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｘは非置換シクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｘはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｘはシクロヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｘは１〜３の置換基により置換される。いくつかの実施形態において、Ｘは１つの置換基により置換される。いくつかの実施形態において、Ｘは２つの置換基により置換される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｙ’は−Ｎ＝である。いくつかの実施形態において、Ｚ’は−Ｎ＝である。いくつかの実施形態において、Ｗ’は−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｗ’は−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｎ＝である。いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｎ＝である。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｗ’は−Ｓ−であり、Ｙ’は−Ｎ＝であり、Ｚ’は−Ｎ＝である。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−あり、Ｙは−Ｎ＝であり、Ｚは−Ｎ＝である。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｗ’は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ’は−Ｎ＝であり、Ｚ’は−Ｎ＝である。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ＝であり、Ｚは−Ｎ＝であり、Ｗ’は−Ｓ−であり、Ｙ’は−Ｎ＝であり、Ｚ’は−Ｎ＝である。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ＝であり、Ｚは−Ｎ＝であり、Ｗ’は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ’は−Ｎ＝であり、Ｚ’は−Ｎ＝である。いくつかの実施形態において、ｏは１である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｏは１であり、ｐは１である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｎは０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は異なる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍは１である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は異なる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、各々−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各々のＲ３は水素であり、各々のＲ４はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、その各々は０〜３のＲ５の出現で置換される）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｒ１及びＲ２は同じである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、各々−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各々のＲ３は水素である）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるアラルキルである。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｒ１及びＲ２は同じである。
【００２１】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるアラルキル（例えばベンジル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、１つのＲ５の出現で置換されるアラルキル（例えばベンジル）である。これらの実施形態のいくつかの更なる態様において、各々のＲ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシまたはイソプロポキシ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、−Ｏ−ヘテロシクリル（例えば−Ｏ−オキセタン）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は−ＮＨ２である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は−ＳＯ２−ＣＨ３である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は−ＮＯ２である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５はシアノである。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、２つのＲ５の出現で置換されるアラルキル（例えばベンジル）である。これらの実施形態のいくつかの更なる態様において、２つのＲ５はハロ（例えばフルオロ）であり、もう２つのＲ５はＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、ハロ（例えばフルオロ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、２つの隣接するＲ５部分が、それらが付加されている原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、以下の構造の部分：
【化４】
2020019807.tif 000016
をもたらす。
【００２２】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば２−ピリジニルメチル、２−ピリジニルエチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−チオフェニルメチル、２−インドリルメチル、４−インドリルメチル、２−ピリミジニルメチルまたは２−チアゾリルメチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば２−ピリジニルメチル、２−ピリジニルエチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−チオフェニルメチル、２−インドリルメチル、３−インドリルメチル、４−インドリルメチル、２−ピリミジニルメチルまたは２−チアゾリルメチル）である。これらの実施形態の他の態様において、各々のＲ４は、１つのＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば５−イソオキサゾリル、２−ピリジニルメチルまたは３−インドリルメチル）である。これらの実施形態のいくつかの更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５はシアノである。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、ハロ（例えばブロモ）である。
【００２３】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）である。これらの実施形態の他の態様において、各々のＲ４は、１つのＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。これらの実施形態のいくつかの更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６チオアルコキシ（例えばチオメトキシ）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。これらの実施形態の他の更なる態様において、各々のＲ５は−ＯＨである。
【００２４】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるアリール（例えばフェニル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるアリール（例えばフェニル）である。
【００２５】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、１つのＲ５の出現で置換されるアリール（例えばフェニル）であり、そこでＲ５はヘテロシクリル（例えばアゼチジニル）であり、Ｒ５は２つのハロ（例えばフルオロ）の出現で置換される。
【００２６】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるヘテロシクリル（例えば３−テトラヒドロフラニル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるヘテロシクリル（例えば３−テトラヒドロフラニル）である。
【００２７】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるヘテロシクリルアルキル（例えば２−テトラヒドロフラニルメチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるヘテロシクリルアルキル（例えば２−テトラヒドロフラニルメチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は０のＲ５の出現で置換されるヘテロシクリルアルキルであり、以下の構造：
【化５】
2020019807.tif 000017
によって表わされる。
【００２８】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるシクロアルキル（例えばシクロペンチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるシクロアルキル（例えばシクロペンチル）である。
【００２９】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０のＲ５の出現で置換されるシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）である。
【００３０】
これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、０〜３のＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルケニル（例えばエテニル）である。これらの実施形態のいくつかの態様において、各々のＲ４は、１つのＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルケニル（例えばエテニル）である。これらの実施形態のいくつかの更なる態様において、各々のＲ５はヘテロアリール（例えば２−ピリジニル）である。
【００３１】
これらの実施形態のいくつかの態様において、１つのＲ４は０のＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、もう１つのＲ４は１つのＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば３−インドリルメチル）であり、そこでＲ５はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。
【００３２】
これらの実施形態のいくつかの態様において、１つのＲ４は０のＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、もう１つのＲ４は１つのＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば２−ピリジル）であり、そこでＲ５はヘテロシクリル（例えばアゼチジニル）であり、Ｒ５は２つのハロ（例えばフルオロ）の出現で置換される。
【００３３】
これらの実施形態のいくつかの態様において、１つのＲ４は０のＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、もう１つのＲ４は１つのＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば３−インドリルメチル）であり、そこでＲ５はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。
【００３４】
これらの実施形態のいくつかの態様において、１つのＲ４はＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、もう１つのＲ４はヘテロアラルキル（例えば２−ピリジニルメチル）であり、その各々は０のＲ５の出現で置換される。
【００３５】
これらの実施形態のいくつかの態様において、１つのＲ４は０のＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば２−ピリジニルメチル）であり、もう１つのＲ４は１つのＲ５の出現で置換されるアラルキル（例えばベンジル）であり、そこでＲ５はＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である。
【００３６】
これらの実施形態のいくつかの態様において、１つのＲ４は０のＲ５の出現で置換されるＣ１−６アルキル（例えばメチル）であり、もう１つのＲ４は１つのＲ５の出現で置換されるアラルキル（例えばベンジル）であり、そこでＲ５はＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４が０のＲ５の出現で置換されるヘテロアラルキル（例えば２−ピリジニルメチル）である）である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は各々Ｈである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2020019807.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ及びＸは、式（Ｉ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2020019807.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ及びＸは、式（Ｉ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化８】
2020019807.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ及びＸは、式（Ｉ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化９】
2020019807.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ及びＸは、式（Ｉ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１０】
2020019807.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ及びＸは、式（Ｉ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化１１】
2020019807.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ及びＸは、式（Ｉ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１２】
2020019807.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）中で定義された通りであり、ｑは０、１、２、３または４である）
によって表わされる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【化１３】
2020019807.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）中で定義された通りであり、ｑは０、１、２、３または４である）
によって表わされる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
【化１４】
2020019807.tif 000026
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物：
【化１５】
2020019807.tif 000027
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物：
【化１６】
2020019807.tif 000028
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｂ）の化合物：
【化１７】
2020019807.tif 000029
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（Ｖ）中で定義された通りである）
によって表わされる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｃ）の化合物：
【化１８】
2020019807.tif 000030
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｃ）の化合物：
【化１９】
2020019807.tif 000031
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（Ｖ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物：
【化２０】
2020019807.tif 000032
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
【化２１】
2020019807.tif 000033
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（Ｖ）中で定義された通りである）
によって表わされる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物：
【化２２】
2020019807.tif 000034
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物：
【化２３】
2020019807.tif 000035
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（Ｖ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物：
【化２４】
2020019807.tif 000036
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物：
【化２５】
2020019807.tif 000037
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（Ｖ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
【化２６】
2020019807.tif 000038
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物は、式（ＩＸａ）の化合物：
【化２７】
2020019807.tif 000039
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（Ｖ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物：
【化２８】
2020019807.tif 000040
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物：
【化２９】
2020019807.tif 000041
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物：
【化３０】
2020019807.tif 000042
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸｃ）の化合物：
【化３１】
2020019807.tif 000043
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｑは式（ＩＶ）中で定義された通りである）
によって表わされる。
【００６３】
ある特定の実施形態において、例示的な式Ｉの化合物には、表１及び実施例中で記載される化合物が含まれる。本明細書において記載される化合物は、例えば実施例中で記載されているようなアッセイによって、グルタミナーゼを阻害する能力について試験することができる。例示的な化合物は、表１中で以下に示される。
【表１−１】
2020019807.tif 000044
【表１−２】
2020019807.tif 000045
【表１−３】
2020019807.tif 000046
【表１−４】
2020019807.tif 000047
【表１−５】
2020019807.tif 000048
【表１−６】
2020019807.tif 000049
【表１−７】
2020019807.tif 000050
【表１−８】
2020019807.tif 000051
【表１−９】
2020019807.tif 000052
【表１−１０】
2020019807.tif 000053
【表１−１１】
2020019807.tif 000054
【表１−１２】
2020019807.tif 000055
【表１−１３】
2020019807.tif 000056
【表１−１４】
2020019807.tif 000057
【表１−１５】
2020019807.tif 000058
【表１−１６】
2020019807.tif 000059
【表１−１７】
2020019807.tif 000060
【表１−１８】
2020019807.tif 000061
【表１−１９】
2020019807.tif 000062
【表１−２０】
2020019807.tif 000063
【表１−２１】
2020019807.tif 000064
【表１−２２】
2020019807.tif 000065
【表１−２３】
2020019807.tif 000066
【表１−２４】
2020019807.tif 000067
【表１−２５】
2020019807.tif 000068
【表１−２６】
2020019807.tif 000069
【表１−２７】
2020019807.tif 000070
【表１−２８】
2020019807.tif 000071
【表１−２９】
2020019807.tif 000072
【表１−３０】
2020019807.tif 000073
【表１−３１】
2020019807.tif 000074
【表１−３２】
2020019807.tif 000075
【表１−３３】
2020019807.tif 000076
【表１−３４】
2020019807.tif 000077
【表１−３５】
2020019807.tif 000078
【表１−３６】
2020019807.tif 000079
【表１−３７】
2020019807.tif 000080
【表１−３８】
2020019807.tif 000081
【表１−３９】
2020019807.tif 000082
【表１−４０】
2020019807.tif 000083
【表１−４１】
2020019807.tif 000084
【表１−４２】
2020019807.tif 000085
【表１−４３】
2020019807.tif 000086
【表１−４４】
2020019807.tif 000087
【表１−４５】
2020019807.tif 000088
【表１−４６】
2020019807.tif 000089
【００６４】
【化３２】
2020019807.tif 000090
（式中、Ｇは離脱基（ハロ、−ＯＨ、ペルフルオロアルキルスルホネート（例えばトリフレート）、トシレート、メシレート、または−ＮＨ２等）である）を、
【化３３】
2020019807.tif 000091
と反応させることを含む、式Ｉの化合物または本明細書において記載される実施形態のうちの任意の１つの化合物を作製する方法も、本明細書において含まれる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、先行する方法は、（１）
【化３４】
2020019807.tif 000092
を反応させて
【化３５】
2020019807.tif 000093
を得るステップと；（２）
【化３６】
2020019807.tif 000094
を反応させるステップとを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物または本明細書において記載される実施形態のうちの任意の１つの化合物を作製する方法は、
【化３７】
2020019807.tif 000095
（式中、Ｇは離脱基（ハロ、−ＯＨ、ペルフルオロアルキルスルホネート（例えばトリフレート）、トシレート、メシレート、または−ＮＨ２等）である）を、
【化３８】
2020019807.tif 000096
と反応させることを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、先行する方法は、（１）
【化３９】
2020019807.tif 000097
を
【化４０】
2020019807.tif 000098
と反応させて
【化４１】
2020019807.tif 000099
を得るステップと；（２）
【化４２】
2020019807.tif 000100
を
【化４３】
2020019807.tif 000101
と反応させて
【化４４】
2020019807.tif 000102
を得るステップと；（３）
【化４５】
2020019807.tif 000103
を
【化４６】
2020019807.tif 000104
と反応させるステップとを含む。
【００６８】
本明細書において記載される化合物は、多様な合成技法（本明細書において提供される実施例中で記載されるもの等）を使用して作製することができる。当業者によって認識され得るように、本明細書における式の化合物を合成する方法は当業者に明らかである。加えて、様々な合成のステップを代替の順序または順番で遂行して、所望される化合物を得ることができる。本明細書において記載される化合物の合成において有用な合成化学的な転換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は当技術分野において公知であり、それらには、例えばＲ．  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９１）；Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ編及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにその後続する版中で述べられるもの等が含まれる。
【００６９】
本明細書において提供される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個別のジアステレオ異性体ならびにジアステレオマーの混合物として生じ得る。これらの化合物のすべてのかかる異性体型は、本範囲内に明示的に含まれる。特別の指示のない限り、化合物が、立体化学を規定せずに構造によって命名または図示され、１つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物の可能性のあるすべての立体異性体を表わすことが理解される。本明細書に提供される化合物は、結合回転を制限（例えば環または二重結合の存在からもたらされる制限）することができる連結（例えば炭素−炭素結合）または置換基も含有することができる。したがって、すべてのシス／トランス異性体及びＥ／Ｚ異性体は明示的に含まれる。
【００７０】
本明細書において提供される（例えば式Ｉの）化合物は１つまたは複数の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）が含まれる任意の同位体型であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる任意の同位体型であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏが含まれる任意の同位体型であり得る；などである。本明細書において提供される化合物は複数の互変異性体型で表わすことができ、かかる例において、たとえ単一の互変異性体型のみが表わされていても、本明細書において記載される化合物のすべての互変異性体を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は複数部位でのアルキル化をもたらし；すべてのかかる反応産物は明示的に含まれる）。すべてのかかる化合物のかかる異性体型は明示的に含まれる。本明細書において記載される化合物のすべての結晶型は明示的に含まれる。
【００７１】
本明細書において提供される化合物には、化合物自体に加えて、該当する場合それらの塩及びそれらのプロドラッグが含まれる。例えば、本明細書において記載される化合物について陰イオンと正に荷電した置換基（例えばアミノ）との間で、塩を形成することができる。適切な陰イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及び酢酸が含まれる。同様に、本明細書において記載される化合物について陽イオンと負に荷電した置換基（例えばカルボン酸塩）との間でも、塩を形成することができる。適切な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びアンモニウム陽イオン（テトラメチルアンモニウムイオン等）が含まれる。プロドラッグの例にはエステル及び他の薬学的に許容される誘導体が含まれ、それは対象への投与に際して活性化合物を提供することができる。
【００７２】
本明細書において提供される化合物を適切な官能基の付加によって修飾して、選択された生物学的特性（例えば特定の組織への標的化）を促進することができる。かかる修飾は当技術分野において公知であり、それらには、既定の生物学的部分（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）の中への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、注射による投与を可能にするために可溶性を増加させるもの、代謝を改変するもの、及び排泄率を改変するものが含まれる。
【００７３】
代替の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、化合物の誘導体及び／または化学物質ライブラリーの調製のためのコンビナトリアルケミストリー技法において利用できるプラットフォームまたは足場として使用され得る。化合物のかかる誘導体及びライブラリーは生物学的活性を有し、特定の活性を保持する化合物の同定及び設計のために有用である。本明細書において記載される化合物の利用のために適切なコンビナトリアル技法は、Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．  ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）によって例示されるように当技術分野において公知であり、それらには、「スプリット・アンド・プール」合成技法または「パラレル」合成技法、固相技法及び液相技法ならびにエンコード技法等のものが含まれる（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照）。したがって、一実施形態は、１）複数のウェルを含むボディを提供することと；２）各々のウェルにおいて本明細書において記載される方法によって同定される１つまたは複数の化合物を提供することと；３）各々のウェルにおいて追加の１つまたは複数の化学物質を提供することと；４）各々のウェルからもたらされる１つまたは複数の産物を単離することとを含む、誘導体またはケミカルライブラリーの生成のために、本明細書において記載される化合物を使用する方法に関する。代替の実施形態は、１）固体支持体へ付加された１つまたは複数の本明細書において記載される化合物を提供することと；２）固体支持体へ付加された本明細書において記載される方法によって同定された１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の追加の化学物質により処理することと；３）固体支持体からもたらされる１つまたは複数の産物を単離することとを含む、誘導体またはケミカルライブラリーの生成のために、本明細書において記載される化合物を使用する方法に関する。上で記載される方法において、「タグ」または識別子または標識部分を、本明細書において記載される化合物またはそれらの誘導体へ付加及び／またはそれらから離脱して、所望される産物またはそれらの中間体の追跡、同定または単離を促進することができる。かかる部分は当技術分野において公知である。前述の方法において使用される化学物質には、例えば溶媒、試薬、触媒、保護基試薬及び脱保護基試薬ならびに同種のものが含まれ得る。かかる化学物質の例は、本明細書において参照される様々な合成化学及び保護基化学の教科書及び論文中で掲載されるものである。
【００７４】
定義
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【００７５】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖であり得る飽和または不飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、基がその中で１〜１２（包括的）の炭素原子を有し得ることを示す。「アルキル」という用語にはアルケニル部分が含まれる。「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロによって置き換えられたアルキルを指し、それらには、水素がすべてハロによって置き換えられたアルキル部分（例えばペルフルオロアルキル）が含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基によって置き換えられたアルキル部分を指す。アラルキルには、２つ以上の水素原子がアリール基によって置き換えられた基が含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例には、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基及びトリチル基が含まれる。
【００７６】
「アルキレン」または「シクロアルキレン」という用語は、二価のアルキルまたはシクロアルキル（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を指す。
【００７７】
「アルケニル」という用語は、２〜１２の炭素原子を含有し、１つまたは複数の二重結合を有する直線状または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基及び３−オクテニル基が含まれるが、これらに限定されない。二重結合炭素のうちの１つは随意にアルケニル置換基の付加点であり得る。
【００７８】
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロによって置き換えられたアルコキシを指し、それらには、水素がすべてハロによって置き換えられたアルコキシ部分（例えばペルフルオロアルコキシ）が含まれる。
【００７９】
「アリール」という用語は、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系を指し、そこで置換が可能な任意の環原子は置換することができる（例えば１つまたは複数の置換基によって）。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。特別の定めのない限り、アリール中の任意の環原子は１つまたは複数の置換基によって置換することができる。
【００８０】
本明細書において用いられるような「シクロアルキル」という用語には、３〜１２の炭素を有する環式、二環式、三環式または多環式の非芳香族炭化水素基が含まれる。任意の置換可能な環原子は置換することができる（例えば１つまたは複数の置換基によって）。シクロアルキル基は縮合環またはスピロ環を含有することができる。縮合環は共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル及びノルボルニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書において用いられるような「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基により置換されたアルキル基を指す。
【００８２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」という用語は、３〜１４員の非芳香族環構造（例えば３〜１４員環、より好ましくは３〜７員環）を指し、その環構造は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリルまたはヘテロ環基は、縮合環またはスピロ環を含有することができる。ヘテロ環は多環でもあり得、各々の基は例えば５〜７員環を有する。「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」という用語には、飽和及び部分的に飽和したヘテロシクリル構造が含まれる。ヘテロ原子は随意にヘテロシクリル置換基の付加点であり得る。
【００８３】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式ならば１〜３の環ヘテロ原子、二環式ならば１〜６の環ヘテロ原子、または三環式ならば１〜９の環ヘテロ原子を有し、該環ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される（例えば単環式、二環式または三環式ならば、それぞれ１〜３、１〜６または１〜９のＮ、ＯまたはＳの環ヘテロ原子）、５〜１４員（すなわち、５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式）の芳香族環系を指す。任意の置換可能な環原子は置換することができる（例えば１つまたは複数の置換基によって）。
【００８４】
環系から分子の残りへの付加点が非芳香族環を介する、１つまたは複数のヘテロ原子ならびに芳香族環及び非芳香族環の両方を含有する二環式環系及び三環式環系は、ヘテロシクリル基であるとみなされる。アリールまたはヘテロアリールがシクロアルキルまたはヘテロシクリルへ融合され、環系から分子の残りへの付加の点が芳香環を介する、二環式環系または三環式環系は、アリール基またはヘテロアリール基であるとみなされる。
【００８５】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書において使用される時、ヘテロ環基により置換されたアルキル基を指す。
【００８６】
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書において使用される時、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基を指す。本明細書において提供される化合物の環ヘテロ原子には、Ｎ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２が含まれる。
【００８７】
アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基（単独または基の一部（例えばアラルキル基のアリール部分）のいずれか）は、特別の定めのない限り、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＯＲｂ’、−ＳＲｂ、−ＳＲｂ’、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−ＯＲｂ’、Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ’）及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）から独立して選択される置換基により、１つまたは複数の置換可能な原子で随意に置換され、そこで任意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２のうちの１つまたは複数により随意に更に置換され；
各々のＲｂは、水素及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか；または
２つのＲｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含む４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｂ’は独立してＣ３−Ｃ７カルボシリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、そこで該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環の置換基上の１つまたは複数の置換可能な位置は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２のうちの１つまたは複数により随意に更に置換される。
【００８８】
ヘテロシクリル基（単独でまたは基の一部として）は、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフルオロ置換されたＣ１−Ｃ４アルキルにより、１つまたは複数の任意の置換可能な窒素原子上で随意に置換される。
【００８９】
「置換される」という用語は別の基による水素原子の置き換えを指す。
【００９０】
「選択的」という用語は、他の標的よりも少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍または１０倍高いグルタミナーゼの阻害が意味される。
【００９１】
「阻害剤」という用語は、本明細書において使用される時、グルタミナーゼの酵素活性を測定可能に減速、停止、減少または不活性化させて、正常なレベルの活性のグルタミナーゼ未満のレベルへ減少させる薬剤を意味する。グルタミナーゼの阻害剤はペプチドまたは核酸（例えばグルタミン酸）であり得る。薬剤は、薬剤へさらした場合のグルタミナーゼの活性を直接または間接的のいずれかで測定することによって評価してそれが阻害剤かどうかを決定できる。薬剤の活性は例えば対照物質に対して測定することができる。いくつかの実例において、薬剤の測定された活性はグルタミナーゼの阻害についてである。
【００９２】
「取得する」または、「取得すること」という用語は、本明細書において使用される時、物理的実体または値を「直接取得すること」または「間接的に取得すること」によって、物理的実体または値（例えば数値）の所有を得ることを指す。「直接取得すること」は、物理的実体または値を得るプロセスを遂行すること（例えば合成方法または分析方法を遂行すること）を意味する。「間接的に取得すること」は、他者または他の源（例えば物理的実体または値を直接取得した第三者の実験室）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接取得することには、物理的物質（例えば出発材料）中での物理的変化を含むプロセスを遂行することが含まれる。例示的な変化には、２つ以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪断または断片化すること、物質を分離または精製すること、２つ以上の別個の実体を混合物へと組み合わせること、共有結合または非共有結合の破壊または形成を含む化学反応を遂行することが含まれる。値を直接取得することには、試料または別の物質中での物理的変化を含むプロセスを遂行することが含まれ、それらは、例えば物質（例えば試料、検体または試薬）中での物理的変化を含む分析プロセスを遂行すること（場合によっては本明細書において「物理分析」として参照される）、分析方法を遂行すること（例えば以下のこと：別の物質から物質、例えば検体または断片または他のその誘導体を分離または精製すること；検体または断片若しくは他のその誘導体を別の物質（例えばバッファー、溶媒または反応物）と組み合わせること；または、検体または断片若しくは他のその誘導体の構造を変化させること（例えば検体の第１の原子と第２の原子との間の共有結合若しくは非共有結合を破壊若しくは形成することによって）；若しくは試薬または断片若しくは他のその誘導体の構造を変化させることによる（例えば試薬の第１の原子と第２の原子との間の共有結合または非共有結合を破壊または形成することによって）のうちの１つまたは複数を含む方法）、である。
【００９３】
「試料を取得すること」という用語は、本明細書において使用される時、試料を「直接取得すること」または「間接的に取得すること」によって、試料（例えば組織試料または核酸試料）の所有を得ることを指す。「直接試料を取得すること」は、試料を得るプロセスを遂行すること（例えば手術または抽出等の物理的方法を遂行すること）を意味する。「間接的に試料を取得すること」は、他者または他の源（例えば試料を直接取得した第三者の実験室）から試料を受け取ることを指す。試料を直接取得することには、物理的物質（例えば、組織、例えばヒト患者における組織または以前に患者から単離された組織等の出発材料）中での物理的変化を含むプロセスを遂行することが含まれる。例示的な変化には、出発材料から物理的実体を作製すること、組織を解剖または擦過すること；物質（例えば試料組織または核酸試料）を分離または精製すること；２つ以上の別個の実体を混合物へと組み合わせること；共有結合または非共有結合の破壊または形成を含む化学反応を遂行することが含まれる。直接試料を取得することには、試料または別の物質中での物理的変化を含むプロセスを例えば上記のように遂行することが含まれる。
【００９４】
本明細書において使用される時、参照基準に比較してＥ−カドヘリン発現が「低いこと」は、当技術分野において公知の方法によって（例えば以下の参照文献のうちのいずれか１つで）特徴づけられるように、上皮細胞中のＥ−カドヘリン発現のレベルに比較して、低いか、減少したか、または存在しないレベルのＥ−カドヘリン発現を指す（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。
【００９５】
本明細書において使用される時、参照基準に比較して「高い」レベルのビメンチンは、当技術分野において公知の方法によって（例えば以下の参照文献のうちのいずれか１つで）特徴づけられるように、上皮細胞中のビメンチンの発現のレベルに比較して、高いかまたは増加したレベルのビメンチン発現を指す（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。
【００９６】
本明細書において使用される時、参照基準に比較して「低い」または「減少した」レベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現は、当技術分野において公知の方法（例えば以下の参照文献のうちのいずれか１つで）によって特徴づけられるように、上皮細胞中のＥ−カドヘリン発現のレベルに比較して、低いか、減少したか、または存在しないレベルのＥ−カドヘリン発現を指す（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。
【００９７】
本明細書において使用される時、「癌」及び「腫瘍」は同義語である。「癌」または「腫瘍」という用語は、癌誘発細胞の典型的な特徴（制御されない増殖、不死、転移能力、急速な成長及び増殖率ならびにある特定の特徴的な形態学的特性等）を保持する細胞の存在を指す。癌細胞は多くの場合腫瘍の形態であるが、かかる細胞は動物内に単独で存在し得るか、または非腫瘍形成性の癌細胞（白血病細胞等）であり得る。細胞は間葉細胞の典型的な特徴（以下の参照文献のうちのいずれか１つで特徴づけられるもの等）を保持することができる（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。
【００９８】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表わす。有機化学分野の当業者によって利用される略語のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号中で掲載され；このリストは、典型的には表題Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの表中で提示される。前記リスト中に含有される略語及び有機化学分野の当業者によって利用されるすべての略語は、参照によって本明細書に援用される。
【００９９】
化合物を評価する方法
グルタミナーゼ活性は、グルタミン酸またはアンモニアの反応の産物のいずれかの産生の検出によってモニターすることができる。いくつかの実施形態において、アンモニアは任意の多数の生物学的反応の産物であるので、グルタミン酸産生が測定される。
【０１００】
グルタミン酸産生は、当技術分野において公知の多数の標準的方法のいずれか（例えば化学的及びクロマトグラフィーの検出方法ならびにＮＡＤＨ及びグルタミン酸脱水素酵素を利用する共役酵素アッセイ）によって測定することができる。細胞外のグルタミン酸濃度も当技術分野において公知の微小透析法を使用してインビボで測定することができる。グルタミン酸の測定のために１つの適切な方法はマイクロタイターに基づく２ステップのアッセイであり、そこでは、初期のステップで形成されたグルタミン酸は、グルタミン酸脱水素酵素によって定量的に脱アミノ化されて、同等量のＮＡＤＨをもたらし（Ｇｏｄｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７；Ｋｖａｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５）、次いでそれを分光光度法で検出することができる。
【０１０１】
処理の方法
一実施形態において、化合物、化合物の薬学的に許容される塩、または本明細書において記載される化合物（例えば式（Ｉ）または表１中の化合物）を含む医薬組成物を投与することを含む、本明細書において記載されような疾患、病態または障害を治療または防止する（例えば治療する）方法が、提供される。
【０１０２】
化合物及び本明細書において記載される組成物を、培養中の細胞（例えばインビトロまたはエクスビボ）または対象（例えばインビボ）へ投与して、以下の本明細書において記載されるものを含む多様な障害を治療、防止及び／または診断することができる。
【０１０３】
本明細書において使用される時、「治療する」または「治療」という用語は、障害、障害の１つ若しくは複数の症状、または障害になりやすい素因を治癒、回復、緩和、救済、変更、是正、寛解、改善、または影響する目的で（例えば、障害の少なくとも１つの症状を防止するため、または障害の少なくとも１つの症状の開始を遅延させるため）、対象（例えば患者）への、化合物（単独または第２の化合物と組み合わせて）の適用若しくは投与、または障害（例えば本明細書において記載されるような障害）、障害の症状、若しくは障害になりやすい素因を有する対象（例えば患者）から単離された組織若しくは細胞（例えば細胞株）への、化合物の適用若しくは投与として定義される。
【０１０４】
本明細書において使用される時、障害を治療するのに効果的な化合物量、すなわち「治療上効果的な量」は、細胞を治療することにおいて、または障害に罹患する対象を治癒、回復、救済、若しくは改善することにおいて、かかる治療の非存在下で予想されるものを超えて、対象への単一用量または複数用量の投与に際して、効果的である化合物の量を指す。
【０１０５】
本明細書において使用される時、障害を防止するのに効果的な化合物量、すなわち化合物の「予防的に効果的な量」は、障害若しくは障害の症状の開始の出現または再発を防止若しくは遅延することにおいて、対象への単一用量または複数用量の投与に際して、効果的である量を指す。
【０１０６】
「患者」及び「対象」という用語は同義であり、本明細書において使用される時、動物、典型的にはヒト（すなわち任意の年齢群（例えば小児患者または成人患者）の男性または女性）若しくは霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）等の他の哺乳類；商業的に意義のある哺乳類（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌ等）；及び／または商業的に意義のある鳥類が含まれる鳥類（ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／またはシチメンチョウ等）を指し、それらは治療、観察及び／または実験の対象の予定であるかまたは対象であったものである。この用語が化合物または薬物の投与と併用して使用される場合、そのとき、患者はの治療、観察及び／または化合物または薬物投与の対象であった。
【０１０７】
癌
本明細書において記載される方法は、任意の癌（例えばＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって記載されるもの）に使用することができる。癌は、本明細書において記載される方法を使用して、癌であるかどうかを決定することで評価することができる。例示的な癌には、肺癌（例えば非小細胞肺癌）；乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）；または肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫若しくは中皮腫が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、癌は、結腸癌、腎細胞癌及び急性骨髄白血病（ＡＭＬ）及び黒色腫及び多発性骨髄腫から選択される。
【０１０８】
癌は、原発性腫瘍（すなわち、腫瘍増殖開始の解剖学的部位に位置する）であり得る。癌は、転移性（すなわち、腫瘍増殖開始の解剖学的部位以外の少なくとも第２の解剖学的部位に出現する）でもあり得る。癌は、再発癌（すなわち、治療の後に、そして癌が検出不能である一定の期間後に戻る癌）であり得る。再発癌は、解剖学的にもとの腫瘍に対して局所的に（例えば解剖学的にもとの腫瘍の付近に）；もとの腫瘍に対して領域的に（例えばもとの腫瘍の付近にあるリンパ節において）；またはもとの腫瘍に対して離れて（例えば解剖学的にもとの腫瘍から遠い領域で）位置し得る。
【０１０９】
癌組み合わせ療法
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は１つまたは複数の追加の癌治療と一緒に投与される。例示的な癌治療には、例えば化学療法、標的化療法（抗体療法等）、免疫療法及びホルモン療法が含まれる。これらの治療の各々の例は以下に提供される。
【０１１０】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は１つまたは複数の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬物による癌の治療である。「化学療法」は、標的化療法とは対照的に、急速に分裂する細胞一般に影響する細胞毒性薬物を通常指す。化学療法薬物は、様々な可能性のある手法で細胞分裂を（例えばＤＮＡの複製または新しく形成された染色体の分離を）妨害する。化学療法の大部分の形態は急速に分裂する細胞をすべて標的化し、癌細胞に特異的ではないが、ある程度の特異性は、多くの癌細胞はＤＮＡ損傷を修復することができないが一般的には正常な細胞はできるということに由来し得る。
【０１１１】
癌療法において使用される化学療法剤の例には、例えば、抗代謝剤（例えば葉酸、プリン及びピリミジン誘導体）及びアルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、アルキルスルホネート、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びその他）が含まれる。例示的な薬剤には、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｎ）、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、エンダムスチン（ｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトセシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブチル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーン・セラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフールウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトラート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ヴォリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書において記載される他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が含まれる。
【０１１２】
いくつかの薬物は単独よりも一緒のほうが良く働くので、多くの場合２つ以上の薬物が同時に与えられる。多くの場合、２つ以上の化学療法剤は併用化学療法として使用される。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法が含まれる）は本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１１３】
標的化療法
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は１つまたは複数の標的化療法と共に投与される。標的化療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用である。小分子標的化療法薬物は、一般的には癌細胞内で変異したタンパク質、過剰発現されるタンパク質、またはそうでなければ重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。著名な例は、チロシンキナーゼ阻害剤（アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びバンデタニブ等）及び更にサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（アルボシジブ及びセリシクリブ等）である。モノクローナル抗体療法は、療法剤が癌細胞の表面上のタンパク質へ特異的に結合する抗体である別の戦略である。例には、乳癌において典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、及び多様なＢ細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体のリツキシマブ及びトシツモマブが含まれる。他の例示的な抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ及びゲムツズマブが含まれる。例示的な融合タンパク質には、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスが含まれる。いくつかの実施形態において、標的化療法は本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１１４】
例示的な追加の療法剤には、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ニモツザマブ（ｎｉｍｏｔｕｚａｍａｂ）、マツザマブ（ｍａｔｕｚａｍａｂ）、ザルツムマブまたはラパチニブ）も含まれ得る。ＥＧＦＲ阻害剤への耐性は、細胞が間充織表現型へ移行することまたは間充織表現型及びＥＧＦＲ突然変異を有する腫瘍の結果として生じることができ、間充織表現型はＥＧＦＲ阻害剤へあまり感受性ではない（例えばＳｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．  ３：７５．  Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ６：５３２；Ｔｈｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２５：８４３を参照）。
【０１１５】
例示的な追加の療法剤には、グルタチオン除去剤（例えばＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ））も含まれ得る。
【０１１６】
例示的な追加の療法剤には、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（例えばペリホシン、イデラリシブ、ＢＫＭ１２０、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０９４１及びＢＡＹ  ８０−６９４６）も含まれ得る。
【０１１７】
例示的な追加の療法剤には、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤（例えばゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ガネテスピブ、４−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチルレゾルシノール、ＡＵＹ９２２（ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）、ＢＩＩＢ０２１、ＳＴＡ９０９０、ＡＴ１３３８７、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００及びＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３））も含まれ得る。
【０１１８】
標的化療法は、細胞表面受容体または腫瘍周囲の影響を受けた細胞外マトリックスへ結合することができる「ホーミング装置」としての小さなペプチドも含むことができる。これらのペプチド（例えばＲＧＤ）へ付加されている放射性核種は、核種が細胞の付近で崩壊するならば、癌細胞を最終的には死滅させる。かかる療法の例にはＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれる。
【０１１９】
免疫療法
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は１つまたは複数の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、腫瘍と戦うよう患者の自身の免疫系を誘導するように設計される治療法戦略の多様なセットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生成する最新の方法には、表在性膀胱癌のための膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌及びメラノーマの患者において免疫応答を誘導するインターフェロン及び他のサイトカインの使用が含まれる。
【０１２０】
多くの場合ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃するので、同種異系造血幹細胞移植は免疫療法の形態であるとみなすことができる。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１２１】
ホルモン療法
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は１つまたは複数のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の増殖は、ある特定のホルモンの提供またはブロッキングによって阻害することができる。ホルモン感受性の腫瘍の一般例には、ある特定のタイプの乳癌及び前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンの除去またはブロッキングは多くの場合重要な追加的治療である。ある特定の癌において、ホルモンアゴニスト（プロゲストゲン等）の投与は治療上有益であり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１２２】
栄養素制限食
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は１つまたは複数の栄養素制限食と併用して投与される。癌細胞の細胞エネルギーの生成はグルコースに依存するので、炭水化物及びタンパク質の制限を介してグルコースの血中レベルを低下させることはいくつかの癌の増殖を阻害し得る。ある特定の癌において、栄養素制限食（カロリー制限、絶食及びケトン原性食等）は、治療上有益であり得る。いくつかの実施形態において、かかる栄養素制限食は本明細書において記載される化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１２３】
神経障害
本明細書において記載される化合物または組成物を使用して、神経組織への損傷の結果としての神経細胞死（例えば虚血性若しくは低酸素性の事象、外傷、または慢性神経変性障害へ曝露された神経組織）を治療または防止することができる。「神経障害」は、グルタミン酸興奮毒性と関連する神経学的な疾患または障害（例えば卒中または虚血性事象等の神経学的事象からもたらされる脳虚血または低酸素）である。化合物による治療は、例えば神経細胞死を防止する神経保護的効果を提供するのに効果的な量であり得る。
【０１２４】
組成物及び投与経路
本明細書において詳しく説明される組成物は、本明細書において詳しく説明される化合物（例えば本明細書において記載される化合物）に加えて、存在するならば、疾患または疾患症状（本明細書において記載されるものが含まれる）の調節の達成のために効果的な量の追加の療法剤を含む。
【０１２５】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書に提供される化合物と一緒に対象へ投与することができ、その薬理学的活性を破壊せず、化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与された場合に非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【０１２６】
本明細書に提供された医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート等）、剤形で使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー送達マトリックス等）、血清タンパク質（ヒト血清アルブミン等）、バッファー物質（リン酸塩等）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン等）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。シクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリン等）、または化学的に修飾した誘導体（２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが含まれるヒドロキシアルキルシクロデキストリン等）、若しくは他の可溶化した誘導体も、本明細書において記載される式の化合物の送達の促進に有利に使用することができる。
【０１２７】
本明細書で提供される医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、またはインプラントされたリザーバー経由で、好ましくは経口投与または注射による投与によって、投与することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。いくつかの事例において、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基またはバッファーにより調整して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を促進することができる。非経口的という用語には、本明細書において使用される時、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射または点滴の技法が含まれる。
【０１２８】
医薬組成物は、滅菌注射可能調製物の形態（例えば滅菌注射可能な水性または油性の懸濁物として）であり得る。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ
８０等）及び懸濁化剤を使用して、当技術分野における公知の技法に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として）でもあり得る。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液及び生理食塩液がある。加えて、滅菌済み固定油は、溶媒または懸濁培地として従来用いられる。この目的のために、任意の無味無臭の固定油を用いることができ、それには合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等）は、天然の薬学的に許容される油（オリーブ油またはヒマシ油等、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで）と同様に注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁物は、長鎖アルコールの希釈剤若しくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース若しくは薬学的に許容される剤形の製剤中で一般に使用される類似の分散剤（エマルション及び／または懸濁物等）も含有することができる。他の通常使用される界面活性剤（ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎ等）及び／または薬学的に許容される固体、液体若しくは他の剤形の製造において通常使用される他の類似の乳化剤若しくは生物学的利用能促進剤も、製剤のために使用することができる。
【０１２９】
本明細書で提供される医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁物、分散物ならびに溶液が含まれるがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の事例において、通常使用される担体にはラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等）も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁物及び／またはエマルションが経口的に投与される場合、活性成分は油性相中で懸濁または溶解することができ、乳化剤及び／または懸濁化剤と組み合わせられる。所望されるならば、ある特定の甘味剤及び／または風味添加剤及び／または着色剤を添加することができる。
【０１３０】
本明細書で提供される医薬組成物は、直腸投与のための坐薬の形態でも投与することができる。これらの組成物は、適切な被刺激性賦形剤（室温で固体であるが、直腸温で液体であり、したがって直腸中で融解して、活性成分を放出するだろう）と、本明細書で提供される化合物を混合することによって調製することができる。かかる材料には、カカオバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
所望される治療が局所適用によって容易に接近可能な領域または器官に関与する場合、本明細書で提供される医薬組成物の局所投与は有用である。皮膚への局所的な適用のために、医薬組成物は、担体中で懸濁または溶解される活性成分を含有する適切な軟膏により製剤化されるべきである。本明細書で提供される化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤により担体中で懸濁または溶解された活性化合物を含有する、適切なローションまたはクリームにより製剤化することができる。適切な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、直腸坐薬製剤によってまたは適切な浣腸製剤で、下部腸管へ局所的に適用することができる。局所的経皮パッチも含まれる。
【０１３２】
本明細書で提供される医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。かかる組成物は医薬製剤の当技術分野において周知の技法に従って調製されており、ベンジルアルコール若しくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当技術分野において公知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１３３】
本明細書で提供される組成物が、本明細書において記載される式の化合物及び１つまたは複数の追加の療法剤または予防剤の組み合わせを含む場合、化合物及び追加の薬剤の両方は、単独療法レジメンにおいて通常は投与される投薬量の約１〜１００％の間、より好ましくは約５〜９５％の間の投薬レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数用量レジメンの一部として、本明細書で提供される化合物から分離して投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、本明細書で提供される化合物と一緒に単一組成物中で混合された、単一剤形の一部であり得る。
【０１３４】
本明細書において記載される化合物は、４〜１２０時間ごとにまたは特定の薬物の要件に従って、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の間の投薬量により、例えば静脈内に、動脈内に、真皮下に、腹腔内に、筋肉内に若しくは皮下に注射によって；または経口的に、頬側に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼用調製物中で若しくは吸入によって、投与することができる。本明細書の方法は、所望または明示された効果を達成する効果的な量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本明細書で提供される医薬組成物は、１日あたり約１〜約６回、またはあるいは持続点滴として、投与されるだろう。かかる投与は長期療法または急性期療法として使用することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を産生することができる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式に依存して変動するだろう。典型的な調製物は約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有するだろう。あるいは、かかる調製物は約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１３５】
上で列挙したものよりも少ない用量または高い用量が要求され得る。任意の特定の患者のための具体的な投薬量及び治療レジメンは多様な因子に依存し、それらには、用いられた具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状況、性別、食餌、投与の時間、排泄率、薬物の組み合わせ、疾患、病態または症状の重症度及び経過、患者の疾患、病態または症状への素因、ならびに治療する医師の判定が含まれるだろう。
【０１３６】
患者の病態の改善に際して、維持用量の本明細書で提供される化合物、組成物または組み合わせを、必要があれば投与することができる。続いて、投与の投薬量若しくは頻度または両方は、症状が所望されるレベルへ緩和された場合、症状に応じて、改善された病態が保持されるレベルへと低減させることができる。しかしながら、患者は疾患症状の任意の再発に際して長期間にわたり断続的な治療を必要とし得る。
【０１３７】
患者選択及びモニタリング
本明細書において記載される化合物はグルタミナーゼを阻害することができる。したがって、最初に患者及び／または対象を評価して対象がグルタミナーゼの阻害を必要とするかどうかを決定することによって、本明細書において記載される化合物を使用する治療のために、患者及び／または対象を選択することができ、対象がグルタミナーゼ阻害を必要としていることが決定されたならば、次いで本明細書において記載される化合物を対象へ投与する。
【０１３８】
対象は、当技術分野において公知の方法を使用して（例えば患者中のグルタミナーゼの存在及び／または活性を測定することによって）、グルタミナーゼ阻害を必要とすると評価することができる。いくつかの実施形態において、グルタミナーゼの活性及び／またはレベルは癌において評価される。
【０１３９】
本明細書において記載される化合物を服用する患者は、例えば病態及び／または副作用における改善についてモニターすることができる。患者の病態の改善は、例えば増殖のモニター、増殖の非存在、または癌（例えば腫瘍）の退縮によって評価することができる。いくつかの実施形態において、患者は放射性アッセイまたは溶血パラメーターの評価を使用して評価される。
【０１４０】
随意で患者試料を取得し；試料が、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現、及び／またはｉｉｉ）参照基準に比較して低いレベルまたは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけるられるかどうかを決定することで試料を評価することによって、本明細書に記載された化合物を使用する治療のために、患者及び／または対象を選択することができ；患者が、参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現または参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現を有することが決定されたならば、次いで患者は本明細書において記載される化合物を投与される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは参照基準に比較され、そこで参照基準は、以下の参照文献のうちのいずれか１ついずれかで特徴づけられるような上皮細胞におけるＥ−カドヘリン発現のレベルである（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。いくつかの実施形態において、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照基準に比較して低いか、減少したか、または存在しない。いくつかの実施形態において、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、Ｅ−カドヘリンをコードするＲＮＡのレベルの評価によって測定される。いくつかの実施形態において、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、Ｅ−カドヘリンンパク質発現のレベルによって評価される。いくつかの実施形態において、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照基準より少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％低い。いくつかの実施形態において、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照基準に比較して発現で少なくとも１．５、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍の減少である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ビメンチン発現のレベルは参照基準に比較され、そこで参照基準は、以下の参照文献のうちのいずれか１ついずれかで特徴づけられるような上皮細胞におけるビメンチン発現のレベルである（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。いくつかの実施形態において、ビメンチン発現のレベルはビメンチンをコードするＲＮＡのレベルの評価によって測定される。いくつかの実施形態において、ビメンチン発現のレベルはビメンチンタンパク質発現のレベルによって評価される。いくつかの実施形態において、ビメンチン発現のレベルは、参照基準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％多い。いくつかの実施形態において、ビメンチン発現のレベルは、参照基準に比較して発現で少なくとも１．５、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍の増加である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、参照基準に比較して、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは低いかまたは減少し、そこで参照基準は、以下の参照文献のうちのいずれか１ついずれかで特徴づけられるような上皮細胞におけるピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルである（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。いくつかの実施形態において、参照基準に比較して、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは高いかまたは増加する。いくつかの実施形態において、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、ピルビン酸カルボキシラーゼをコードするＲＮＡのレベルの評価によって測定される。いくつかの実施形態において、ビメンチン発現のレベルはピルビン酸カルボキシラーゼタンパク質発現のレベルによって評価される。いくつかの実施形態において、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照基準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％多い。いくつかの実施形態において、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照基準に比較して発現で少なくとも１．５、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍の増加である。
【０１４４】
患者試料
「患者試料」、「対象試料」及び「試料」という用語は、本明細書において、互換的に使用される。患者試料は、組織、体液、または身体産物であり得る。組織試料には、固定された試料、パラフィン包埋された試料、新鮮な試料、または凍結された試料が含まれ得る。例えば、組織試料には、生検、口腔粘膜検体採取が含まれ得る。例示的な組織には、肺、乳房、脳、神経組織、腎臓、卵巣、甲状腺、膵臓、結腸、前立腺、リンパ節、皮膚、毛包及び爪が含まれる。例示的な試料には、固形腫瘍に由来する試料が含まれる。例示的な体液には、血液、血漿、尿、リンパ液、涙、汗、唾液、精液及び脳脊髄液が含まれる。例示的な身体産物には吐き出された息が含まれる。
【０１４５】
組織、液体または産物は、患者から取り出し分析することができる。評価には、組織、液体若しくは産物の分析の遂行；組織液若しくは産物の分析のリクエスト；組織、液体若しくは産物の分析からの結果のリクエスト；または組織、液体若しくは産物の分析からの結果の受理のうちの１つまたは複数が含まれ得る。
【０１４６】
試料組織、液体または産物は、本明細書において記載された遺伝子（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現レベルについて分析され得る。試料組織、液体または産物は、本明細書において記載されたタンパク質（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現レベルについて分析され得る。試料組織、液体または産物は、あらかじめ選択されたシグナリング経路または表現型の経路（例えば上皮から間充織への移行経路、Ｅ−カドヘリン経路、ビメンチン経路またはピルビン酸カルボキシラーゼ経路）の遺伝子（複数可）の遺伝子発現のレベルについて更に分析され得る。試料組織、液体または産物は、あらかじめ選択されたシグナリング経路または表現型の経路（例えば上皮から間充織への移行経路、Ｅ−カドヘリン経路、ビメンチン経路またはピルビン酸カルボキシラーゼ経路）のタンパク質（複数可）のタンパク質発現のレベルについて更に分析され得る。
【０１４７】
試料を評価する方法
本明細書において記載される遺伝子（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン及びピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現レベルは、転写された分子、遺伝子、タンパク質、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡの発現を検出する、様々な周知の方法のいずれかを使用して査定することができる。遺伝子発現は、遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡ）の測定によって、翻訳されたタンパク質の量の測定によって、または遺伝子産物活性の測定によって、測定またモニターすることができ；そのうちのいずれも、当業者に公知の基準の技法を使用して測定することができる。かかる方法の非限定的例には、核酸ハイブリダイゼーション方法、核酸逆転写方法、核酸増幅方法、タンパク質の検出のための免疫学的方法、タンパク質精製方法、タンパク質の機能または活性のアッセイが含まれる。
【０１４８】
Ｅ−カドヘリン
Ｅ−カドヘリン遺伝子はヒト染色体１６上に位置する。Ｅ−カドヘリンはカドヘリンスーパーファミリーの古典的カドヘリンである。コードされるＥ−カドヘリンタンパク質は、５つの細胞外カドヘリンリピート、膜貫通領域、高度に保存された細胞質尾部からなるカルシウム依存性細胞−細胞接着糖タンパク質である。この遺伝子中の突然変異は、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌が含まれる癌と相関している。Ｅ−カドヘリンの機能喪失は、増殖、浸潤及び／または転移を増加させることによって癌進行に寄与することが予測される。このタンパク質の外部ドメインは哺乳類細胞への細菌接着を媒介し、細胞質ドメインは内部移行に必要とされる。同定されたＥ−カドヘリン転写バリアントは、コンセンサススプライス部位での突然変異から生じる。
【０１４９】
ビメンチン
ビメンチン遺伝子はヒト染色体１０上に位置し、タンパク質の中間径フィラメントファミリーのメンバーをコードする。中間径フィラメントは微小管及びアクチン微細線維と協力して細胞の細胞骨格を構築し、それは、細胞の形及び細胞質の全体性の維持に加えて、細胞骨格相互作用の安定化を支援する。ビメンチンは、免疫応答の媒介、リソソームからエステル化の部位への低密度リポタンパク質由来コレステロールの輸送の制御において、ならびに付着、移動及び細胞シグナリングに関与する多数の重要なタンパク質のオーガナイザーとしても機能する。
【０１５０】
ピルビン酸カルボキシラーゼ（ＰＣ）
ＰＣ遺伝子はヒト染色体１１上に位置し、ピルビン酸をカルボキシル化してオキサロ酢酸にすることを触媒するタンパク質ピルビン酸カルボキシラーゼをコードする。活性酵素は、もっぱらミトコンドリアマトリックス中に位置する四面体に配置されたホモ四量体である。ピルビン酸カルボキシラーゼは、複数の細胞プロセス（糖生成、脂質生成、インスリン分泌及び神経伝達物質グルタミン酸の合成が含まれる）に関与する。この遺伝子中の突然変異はピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症と関連付けされている。異なる５’ＵＴＲを備えているが、同じタンパク質をコードするオルタナティブスプライシングされた転写バリアントが同定された。
【０１５１】
核酸分子
本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される遺伝子に対応する単離された核酸に基づく（例えばＥ−カドヘリンのｍＲＮＡレベル；ビメンチンのｍＲＮＡレベル；ピルビン酸カルボキシラーゼのｍＲＮＡレベル）、本明細書において記載される遺伝子（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現についての試料の評価に関する。本明細書において使用される時、「核酸」または「核酸分子」という用語には、ＤＮＡ分子（例えばｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）及びＲＮＡ分子（例えばｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチド類似体を使用して生成されたＤＮＡまたはＲＮＡの類似体が含まれることが意図される。核酸分子は一本鎖または二本鎖であり得る。
【０１５２】
「単離された」核酸分子は、核酸分子の天然源中で存在する他の核酸分子から分離されるものである。「単離された」核酸分子は、核酸が由来する生物体のゲノムＤＮＡ中で核酸に天然に隣接する（タンパク質コード配列等の）配列（すなわち核酸の５’末端及び３’末端に位置する配列）がなくてもよい。「単離された」核酸分子（ｍＲＮＡ等）は、核酸が由来する細胞または組織源からの他の細胞物質または他の混入タンパク質が実質的になくてもよい。
【０１５３】
本明細書において記載される核酸分子は、標準的な分子生物学技法及び当業者に公知のデータベース記録中の利用可能な配列情報を使用して単離することができる。かかる核酸配列のすべてのまたは一部分を使用して、本明細書において記載される核酸分子は、標準的なハイブリダイゼーション及びクローニング技法を使用して単離することができる（例えばＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．編，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９中で記載されるような）。
【０１５４】
本明細書において記載される核酸分子は、標準的なＰＣＲ増幅法に従って、鋳型としてｃＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ及び適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して増幅することができる。そのように増幅された核酸分子は、適切なベクターの中へクローン化され、ＤＮＡ配列分析によって特徴づけることができる。更に、核酸分子のすべてまたは一部分に対応するオリゴヌクレオチドは、例えば自動ＤＮＡ合成装置を使用して、標準的な合成技法によって調製することができる。
【０１５５】
単離された核酸分子は、本明細書において記載される遺伝子に対応する核酸のヌクレオチド配列に対して、または本明細書において記載される遺伝子に対応するタンパク質をコードする核酸のヌクレオチド配列に対して、相補的なヌクレオチド配列を有する核酸分子を含むことができる。与えられたヌクレオチド配列に対して相補的な核酸分子とは、与えられたヌクレオチド配列へハイブリダイズし、それによって安定的な二重鎖を形成することができる、与えられたヌクレオチド配列に対して十分に相補的なものである。
【０１５６】
本明細書において記載される核酸分子は、核酸配列の一部分のみを含むことができる。かかる核酸分子は、例えばプローブまたはプライマーとして使用することができる。プローブ／プライマーは１つまたは複数の実質的に精製されたオリゴヌクレオチドであり得る。本明細書において記載される核酸分子の配列に基づくプローブを使用して、本明細書において記載される遺伝子へ対応する転写物またはゲノム配列を検出することができる。プローブは、標識基（例えば放射性同位体、蛍光化合物、酵素または酵素補因子）を含有し含むことができる。かかるプローブは、患者からの細胞の試料中のタンパク質をコードする核酸分子のレベルを測定すること等（例えばｍＲＮＡレベルを検出すること）によって、タンパク質を発現する細胞または組織の同定のための診断試験キットの一部として使用することができる。
【０１５７】
遺伝子発現の検出のための方法
遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡまたはそれから作製したｃＤＮＡ）を検出及び／または定量化する方法には、サザンブロット分析、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析及びプローブアレイが含まれ得るが、これらに限定されない。遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡまたはそれから作製したｃＤＮＡ）を検出及び／または定量化する方法には、ハイブリダイゼーションベースの方法（例えば遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡ）について特異的なプローブとのハイブリダイゼーション）が含まれ得るが、これらに限定されない。遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡまたはそれから作製したｃＤＮＡ）のレベルは、試料またはｍＲＮＡ若しくはそれから作製または増幅したｃＤＮＡを、核酸マイクロアレイまたはチップアレイへ適用することによってアッセイすることができる。
【０１５８】
遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡまたはそれから作製したｃＤＮＡ）のレベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ベースの方法（例えば定量的ＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、逆転写ＰＣＲ、リアルタイム逆転写ＰＣＲ）によってアッセイすることができる。遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡまたはそれから作製したｃＤＮＡ）のレベルは、シーケンシングベースの方法（例えば定量的ＲＮＡシーケンシング）によってアッセイすることができる。
【０１５９】
遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡ）のレベルは、当技術分野において公知のインサイチュまたはインビトロの方法によって決定することができる。インビトロの方法については、ｍＲＮＡの単離に対して選択しない任意のＲＮＡ分離方法は、試料からの（例えば試料の細胞からの）ＲＮＡの精製のために利用することができる（例えばＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８７−１９９９を参照）。加えて、多数の組織試料は、当業者に周知の技法（例えばＣｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ（１９８９年、米国特許第４，８４３，１５５号）の単一ステップＲＮＡ単離プロセス等）を使用して容易に加工することができる。インサイチュの方法については、ｍＲＮＡは検出前に細胞から単離される必要がない。かかる方法において、細胞または組織試料は公知の組織学的方法を使用して、調製／加工することができる。次いで試料を支持体上に固定化し、次いで対象となる遺伝子転写物をコードするｍＲＮＡへハイブリダイズできるプローブと接触させることができる。
【０１６０】
決定は、遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡ）の絶対発現レベル；正規化された発現レベル、または相対発現レベルに基づき得る。発現レベルは、その発現レベルを安定的に発現する別の遺伝子の発現レベル（例えば構成的に発現されるハウスキーピング遺伝子）に比較することにより遺伝子転写物の絶対発現レベルを補正することによって、正規化することができる。正規化のために適切な遺伝子には、ヒストンＨ３遺伝子またはアクチン遺伝子等のハウスキーピング遺伝子が含まれる。この正規化は、１つの試料中の発現レベルを別の試料に（例えば患者から採取された第１の試料を同じ患者から採取された第２の試料（例えば別の組織からまたは異なる時点で）に）；または異なる源からの試料の間で（例えばある患者からの患者試料を別の患者からの患者試料に）比較することを可能にする。
【０１６１】
発現レベルは相対発現レベルとして提供され得る。相対発現レベルは、遺伝子転写物（例えばｍＲＮＡ）の発現の絶対レベルを参照基準に比較することによって決定することができる。参照基準には、遺伝子型または表現型で定義された試料中の対象となる遺伝子転写物の発現のレベルが含まれ得る。参照基準は、上皮細胞として遺伝子型または表現型で特徴づけられた細胞中の対象となる遺伝子転写物（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現のレベルであり得る。上皮細胞は以下の参照文献のうちのいずれか１つにおいて特徴づけられ得る（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。
【０１６２】
本明細書において記載される遺伝子転写物（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現レベルは、少なくとも２つの時点で測定して、発現のレベルにおける変化が生じたかどうかを決定することができる。例えば、発現のレベルは、本明細書において記載される化合物による処置前及び処理後に、または本明細書において記載される化合物による処置が進行中の間の１つ若しくは複数の時点で測定され得る。発現レベルが減少すること（例えば参照基準に比較してＥ−カドヘリンの発現減少）及び／または参照基準に比較してビメンチンの発現増加が見出されるならば、対象は本明細書において記載される化合物による治療を施すことができる。参照基準は、特徴づけられた上皮細胞中の対象となる遺伝子転写物の発現のレベルであり得る。上皮細胞は、当技術分野において公知の方法（例えば以下の参照文献のうちのいずれか１つにおけるような）によって特徴づけることができる（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。
【０１６３】
タンパク質
本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される遺伝子に対応する単離されたタンパク質に基づく（例えばＥ−カドヘリンのタンパク質レベル；ビメンチンのタンパク質レベル；ピルビン酸カルボキシラーゼのタンパク質レベル）、本明細書において記載される遺伝子（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現についての試料の評価に関する。これには、生物学的に活性のある部分、そのバリアント、アイソフォームまたはスプライスバリアントの評価も含まれ得る。当業者に公知の標準的なタンパク質精製技法を使用する適切な精製スキームによって、試料から対象となるタンパク質に対応する天然のポリペプチドを単離することができる。
【０１６４】
「単離された」若しくは「精製された」タンパク質またはその生物学的に活性のある部分は、タンパク質が由来する細胞または組織源からの細胞物質または他の混入タンパク質が実質的にない。「細胞物質が実質的にない」という文言には、タンパク質が、単離された細胞の細胞構成要素から分離されているタンパク質の調製物が含まれる。ポリペプチドの生物学的に活性のある部分には、タンパク質のアミノ酸配列に十分に同一であるかまたはタンパク質のアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含むポリペプチドが含まれ、それには全長タンパク質よりも少ないアミノ酸が含まれ、それは対応する全長タンパク質の少なくとも１つの活性を示し得る。典型的には、生物学的に活性のある部分は、対応するタンパク質の少なくとも１つの活性を備えたドメインまたはモチーフを含む。
【０１６５】
タンパク質発現の検出のための方法
タンパク質またはポリペプチドの発現のレベルは、当業者に周知の任意の多数の手段によって検出及び定量化することができる。本明細書において記載されるタンパク質またはポリペプチド（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）を検出及び／または定量化する方法には、生化学的方法（電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、超拡散クロマトグラフィー及び同種のもの等）、または様々な免疫アッセイ（液体内沈降反応またはゲル内沈降反応、免疫拡散（一元または二元）、免疫電気泳動、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光分析、ウエスタンブロット、免疫組織化学、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）及び同種のもの等）が含まれ得るが、これらに限定されない。当業者は、細胞が本明細書において記載されるタンパク質またはポリペプチドを発現するかどうか決定することにおける使用のために、公知のタンパク質／抗体検出方法を容易に適合させることができる。
【０１６６】
タンパク質またはポリペプチドは免疫アッセイを使用して検出することができる。本明細書において使用される時、免疫アッセイには、タンパク質またはポリペプチドへ特異的に結合する抗体を利用するアッセイが含まれる。免疫アッセイは、ポリペプチドを単離、標的化及び定量化する他の物理的特性または化学的特性の使用とは対照的に、抗体へのタンパク質またはポリペプチドの特異的な結合の検出によって特徴づけることができる。ポリペプチドは、多数の周知の任意の免疫学的結合アッセイを使用して検出及び／または定量化され得る（例えば米国特許第４，３６６，２４１号；第４，３７６，１１０；４，５１７，２８８号；及び第４，８３７，１６８号を参照）。一般的な免疫アッセイの総説については、Ａｓａｉ（１９９３）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３７：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓｔｉｔｅｓ  ＆  Ｔｅｒｒ（１９９１）Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第７版も参照されたい。タンパク質またはポリペプチドの検出及び／または定量化のための免疫アッセイは、当業者に周知の様々なフォーマットをとることができる。
【０１６７】
本明細書において記載されるタンパク質またはポリペプチド（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）に対応するタンパク質またはポリペプチドへ結合することができる抗体（例えば検出可能な標識（直接または間接的に標識した）を備えた抗体）を使用して、タンパク質またはポリペプチドを検出することができる。抗体はポリクローナルまたはモノクローナルであり得る。インタクトな抗体またはその断片（例えばＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２）を使用することができる。「標識される」という用語は、プローブまたは抗体に関して、プローブまたは抗体へ検出可能な物質をカップリングすること（すなわち、物理的に連結すること）によってプローブまたは抗体を直接的に標識することに加えて、直接標識された別の試薬との反応性によってプローブまたは抗体を間接的に標識することを包含することを意図する。間接標識の例は、蛍光標識した二次抗体を使用する一次抗体の検出、及びＤＮＡプローブのビオチンによる末端標識（蛍光標識したストレプトアビジンによりそれを検出することができるように）が含まれる。抗体は、標識された（例えば放射標識された、発色標識された、蛍光標識された、または酵素標識された）抗体でもあり得る。本明細書において記載されるタンパク質若しくはポリペプチド（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の遺伝子転写物に対応するオープンリーディングフレームによってコードされたタンパク質または正常な翻訳後修飾のすべて若しくは一部分を受けたかかるタンパク質若しくはポリペプチド等の、本明細書において記載されるタンパク質（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）と特異的に結合する、抗体誘導体（例えば基質またはタンパク質−リガンドペア（例えばビオチン−ストレプトアビジン）のタンパク質若しくはリガンドとコンジュゲートされた抗体）または抗体断片（例えば一本鎖抗体、単離された抗体超可変領域など）が、使用される。
【０１６８】
細胞からのタンパク質は、当業者に周知の技法を使用して単離することができる。用いられるタンパク質単離方法は、例えばＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で記載されるもの等であり得る。
【０１６９】
発現レベルは相対発現レベルとして提供され得る。相対発現レベルはタンパク質の発現の絶対レベルを参照基準に比較することによって決定することができる。参照基準には、遺伝子型または表現型で定義された試料中の対象となる対象となるタンパク質の発現のレベルが含まれ得る。参照基準は、上皮細胞として遺伝子型または表現型で特徴づけられた細胞中の対象となる対象となるタンパク質（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現のレベルであり得る。上皮細胞は、当技術分野において公知の方法（例えば以下の参照文献のうちのいずれか１つ中で記載されるような）によって特徴づけることができる（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）。
【０１７０】
本明細書において記載されるタンパク質またはポリペプチド（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の発現レベルは、少なくとも２つの時点で測定して、発現のレベルにおける変化が生じたかどうかを決定することができる。例えば、発現のレベルは、本明細書において記載される化合物による処置前及び処置後に、または本明細書において記載される化合物による処置が進行中の間の１つ若しくは複数の時点で測定され得る。発現レベルが減少すること（例えば参照基準に比較してＥ−カドヘリンの発現減少）及び／または参照基準に比較してビメンチンの発現増加が見出されるならば、対象は本明細書において記載される化合物による治療を施すことができる。
【０１７１】
キット
本明細書において記載される遺伝子（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の遺伝子発現のレベルをアッセイする手段を含むキットも本明細書において記載される。例えば、キットは、本明細書において記載される遺伝子（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の遺伝子発現産物と相互作用できる薬剤を含むことができる。キットは、本明細書において記載される複数の遺伝子（例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼ）の遺伝子発現産物と相互作用できる複数の薬剤を含むことができる。薬剤には、抗体（複数可）、オリゴヌクレオチド（複数可）を含むことができるが、これらに限定されない。遺伝子発現産物には、転写された分子、ＲＮＡ分子、ポリペプチド、タンパク質、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡを含むことができるが、これらに限定されない。
【０１７２】
キットは、本明細書において記載されるアッセイの遂行のための試薬を更に随意に含むことができる。例えば、キットは、バッファー、溶媒、安定剤、防腐剤、精製カラム、検出試薬及び酵素（それらは、患者試料からの核酸の単離、例えばｑＲＴ−ＰＣＲによる試料の増幅、及び上記の薬剤への試料の適用のために；または対象試料からのタンパク質の単離及び上記の薬剤への試料の適用のために必要であり得る）；または上記の薬剤へ対象試料を直接適用するための試薬を含むことができる。キットは陽性対照試料及び陰性対照試料、例えば対照核酸試料（例えば非癌対象からの核酸試料または非腫瘍組織試料、または癌についての治療を受けていない対象、または対象試料と同時に試験するための他の試験試料）も含むことができる。キットは説明資料も含むことができ、それは、患者試料の収集及び処理、遺伝子発現レベルのアッセイへの試料の適用ならびにアッセイ結果の解釈のためのガイダンスを提供することができる。
【０１７３】
キットの構成要素は、任意の形態（例えば液体形態、乾燥形態、半乾燥形態、または凍結乾燥形態、または凍結条件での保管のための形態）で提供することができる。典型的には、キットの構成要素は滅菌された形態で提供される。試薬が液体溶液で提供される場合、液体溶液は一般的には水溶液（例えば滅菌水溶液）である。試薬が乾燥形態で提供される場合、再構成は一般的には適切な溶媒の添加によって遂行される。溶媒（例えば滅菌されたバッファー）は、キット中で随意に提供することができる。
【０１７４】
キットは、遺伝子発現レベルのアッセイにおける使用のために適切な濃度のキット構成要素のためのまたはアッセイにおける使用のための希釈についての説明書を備えた１つまたは複数の容器を含むことができる。キットは、アッセイ構成要素及び情報資料のための異なる容器、仕切りまたは区画を含有することができる。例えば、陽性対照試料及び陰性対照試料をボトルまたはバイアル中で含有することができ、臨床的に適合性のある選別機を滅菌されたビニール包装中で密封することができ、情報資料をプラスチックスリーブまたはパケット中で含有することができる。キットは複数の個別の容器（例えばパック）を含むことができ、各々は、薬剤の１つまたは複数の単位形態（例えば１アッセイによる使用のための）を含有する。キットの容器は気密性及び／または防水性であり得る。容器は使用のためにレベルを付けることができる。
【０１７５】
キットはアッセイの遂行及び解釈のための情報資料を含むことができる。キットは、アッセイの結果をどこに報告するか（例えば治療センターまたはヘルスケア提供者へ）についてのガイダンスを提供することもできる。キットは、本明細書において記載される遺伝子活性のアッセイの結果の報告のための書式、ならびにかかる書式または他の関連情報をどこに送るかに関する住所及び連絡先情報；またはオンラインデータベース若しくはオンラインアプリケーション（例えばアプリ）における結果の報告のためのＵＲＬ（ユニフォーム・リソース・ロケーター）アドレスを含むことができる。別の実施形態において、情報資料は、患者がアッセイの結果に依存して、抗癌幹細胞剤により治療を受けるべきかどうかに関するガイダンスを含むことができる。
【０１７６】
キットの情報資料の形態は限定されていない。多くの事例において、情報資料（例えば説明書）は、印刷物（例えば印刷された文字）、図面及び／または写真（例えばラベルまたは印刷シート）で提供される。しかしながら、情報資料は他のフォーマット（コンピューター読み取り可能な資料、録画またはオーディオ録音等）でも提供することができる。キットの情報資料は、連絡先情報（例えば物理的住所、電子メールアドレス、ウェブサイトまたは電話番号）であり得、そこで、キットの使用者が遺伝子活性アッセイ及び／または本明細書において記載される方法におけるその使用に関する本質的な情報を得ることができる。情報資料は、フォーマットの任意の組み合わせでも提供することができる。
【０１７７】
対象試料は、アッセイ提供者（例えばサービス提供者（第三者設備等）またはアッセイにおいて試料を評価し読み取りを提供するヘルスケア提供者）へ提供することができる。例えば、アッセイ提供者は、対象（組織試料または血漿、血液若しくは血清の試料等）から試料を得て、本明細書において記載されるアッセイを使用して試料を評価し、対象が本明細書において記載されるような阻害剤による治療を受ける候補であることを決定することができる。アッセイ提供者は、対象が本明細書において記載されるような阻害剤による治療についての候補であることをヘルスケア提供者に通知することができ、候補は本明細書において記載されるような阻害剤を投与される。アッセイ提供者は、評価の結果、及び随意で診断、予後または適切な治療法オプションのうちの１つまたは複数に関する結論を、任意の適切なフォーマット（郵便によって若しくは電子的に、またはオンラインデータベースを介して等）で、例えばヘルスケア提供者または患者または保険会社へ提供することができる。アッセイ提供者によって収集及び提供された情報は、データベース中で保存することができる。
【実施例】
【０１７８】
実施例Ａ
この実施例において、グルタミナーゼの酵素活性は共役エンドポイントアッセイを介して測定される。グルタミン及びリン酸をそれぞれＫｍ及びＡＣ５０に等しい濃度でＧＡＣへ供給し、線形反応を６０分間与えるようにＧＡＣ濃度を調整する。産生されたグルタミン酸は、グルタミン酸脱水素酵素の速度論的過剰量によって２−ＯＧに転換される。過剰なＮＡＤは阻害的であるので、この第２のステップはＮＡＤについて２×Ｋｍで構成する。しかしながら、第３の共役酵素（ジアフォラーゼ）の速度論的過剰量は、アッセイの時間経過の間にＮＡＤ濃度を一定に維持するようにＮＡＤＨからのＮＡＤを再利用する。ジアフォラーゼ（これも速度論的過剰量中で供給される）は、ＧＤＨによって産生されたＮＡＤＨを酸化してＮＡＤへ戻し、それと共にレザスリンを高蛍光レゾルフィンへ同時に還元する。アッセイをＳＤＳにより停止した後に、レゾルフィンを励起５４４／発光５９０によって測定する。シグナルの低減は、共役酵素系のいくつかの構成要素の阻害を示す。プロスペクティブヒットをＧＤＨ／ジアフォラーゼ単独に対してカウンタースクリーニングして、第２のアッセイにおける共役酵素系へのヒットを除去する。
【０１７９】
【表Ａ】
2020019807.tif 000105
【０１８０】
２．バッファー
２×バッファー（３００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）、０．１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．５））
５×基質混合物（１×バッファー最終濃度、１３ｍＭのグルタミン、１００μＭのレザズリン、５０μｇ／ｍｌのジアフォラーゼ）
１．２×酵素混合物（１×バッファー最終濃度、０．８７５μｇ／ｍｌのＧＡＣ、１．５６ｍＭのＮＡＤ、６．２５単位／ｍｌのＧＤＨ）
停止混合物（二段蒸留水中で６％のＳＤＳ）
【０１８１】
反応手順
１．１００％のＤＭＳＯ中の１μｌの化合物を添加する。
２．４０μｌの酵素混合物を添加し、室温で６０分間インキュベーションする。
３．１０μｌの基質混合物を添加して反応を開始する。
４．２５μｌの６％のＳＤＳにより反応を停止し、励起５４４発光５９０で読み取る。
【０１８２】
実施例Ｂ：
この実施例において、化合物がグルタミナーゼＨＴＳ法の共役酵素分析系（それはグルタミン酸脱水素酵素及びジアフォラーゼを含む）を阻害する能力を、共役エンドポイントアッセイを介して試験する。グルタミン酸をＧＤＨへＫｍで供給し、次いでそれは還元的脱アミド化を遂行して２ＯＧを産生する。ＮＡＤを系へ２×Ｋｍで供給し、ＮＡＤＨへの転換はジアフォラーゼの活性によってモニターする。ジアフォラーゼ（ＧＤＨに対して速度論的大過剰量で供給される）は、ＮＡＤＨを転換してＮＡＤに戻して、反応においてＮＡＤのレベルを一定に維持し、その間、レザスリンを高蛍光レゾルフィンへ同時に還元する。アッセイをＳＤＳにより停止した後に、レゾルフィンを励起５４４／発光５９０によって測定する。シグナルの低減は、共役酵素系のいくつかの構成要素の阻害を示す。
【０１８３】
【表Ｂ】
2020019807.tif 000106
【０１８４】
４．バッファー
２×バッファー（３００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）、０．１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのリン酸塩（ｐＨ８．５））
２×基質混合物（１×バッファー最終濃度、４０μＭのレザズリン、１．８ｍＭのグルタミン酸、２０μｇ／ｍｌのジアフォラーゼ）
１０×ＮＡＤ混合物（１×バッファー最終濃度、１２．５ｍＭのＮＡＤ）
２．５×酵素混合物（１×バッファー最終濃度、ＧＤＨ酵素は適切な直線性のために決定される通りであり；例えば本明細書において記載されるような０．０５単位／ｍｌにより、０．０２単位／ｍｌの最終濃度を得る）
【０１８５】
反応手順
１．１００％のＤＭＳＯ中の１μｌの化合物を添加する。
２．２０μｌの酵素混合物を添加し、室温で６０分間インキュベーションする。
３．５μｌのＮＡＤ混合物を添加する。
４．２５μｌの基質混合物を添加して反応を開始する。
５．２５μｌの６％のＳＤＳにより反応を停止し、励起５４４発光５９０で読み取る。
【０１８６】
本明細書において記載される化合物は、例えば実施例中で記載されているようなアッセイによって、グルタミナーゼを阻害する能力について試験することができる。単純化のために、これらの化合物の阻害活性は、表１中の実施例Ａまたは実施例Ｂのアッセイにおいて試験されたＩＣ５０として表わされる。例示的な化合物についてのデータを表２中で以下に示す。示されるように、「Ａ」は、ＩＣ５０＜１００ｎＭのグルタミナーゼの阻害剤を指す。「Ｂ」は、１００ｎＭ〜５００ｎＭの間のＩＣ５０のグルタミナーゼの阻害剤を指す。「Ｃ」は、５００ｎＭ〜１０００ｎＭの間のＩＣ５０のグルタミナーゼの阻害剤を指す。「Ｄ」は、１μＭ〜２μＭの間のＩＣ５０のグルタミナーゼの阻害剤を指す。「Ｅ」は、２μＭ〜１０μＭの間のＩＣ５０のグルタミナーゼの阻害剤を指す。「Ｎ／Ａ」は、ＩＣ５０が入手不可能である、化合物を指す。
【表２】
2020019807.tif 000107
【０１８７】
実施例１
６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オール）（Ｉ−５）
【化４７】
2020019807.tif 000108
【０１８８】
ステップＡ：Ｎ１，Ｎ３−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキサミド（Ｉ−２）：
【化４８】
2020019807.tif 000109
１００ｍＬのＳＯＣｌ２中のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ、２：１のシス：トランス混合物）の撹拌された溶液を、一晩加熱還流した。それを濃縮し、更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４ｇ、０．３６ｍｏｌ）へ、ＤＩＰＥＡ（４５ｇ、０．３６ｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の上記作製されたシクロヘキサン−１，３−ジカルボニルジクロライドを０℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチした。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。それを蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ｉ−２（１３ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）シスδ：  ３．６８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  −  １．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５  −  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ）。トランスδ：  ３．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２４  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１８９】
ステップＢ：１，１’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジエタノン（Ｉ−３）：
【化４９】
2020019807.tif 000110
ＴＨＦ中のＮ１，Ｎ３−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキサミドＩ−２（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、３０ｍＬ）を−６０℃で滴加した。混合物を放置して室温へ温め、３時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層を分離及び蒸発させて、表題化合物Ｉ−３（３ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）シスδ：  ２．３７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  １Ｈ），  １．９８  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  −  １．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  −  １．２１  （ｍ，  ３Ｈ）。トランスδ：  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１９０】
ステップＣ：２−（モルホリノ−４−イウム）アセテート（Ｉ−４）：
【化５０】
2020019807.tif 000111
１０℃の１００ｍＬのモルホリンへ、１０ｇの２−オキソ酢酸を小分けで添加した。もたらされた混合物を１００℃で５時間撹拌した。次いでそれを室温へ冷却し、次いで濾過し、濾液をＭＴＢＥにより粉末にして、表題化合物Ｉ−４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．３５  （ｂ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｂ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｂ，  ４Ｈ）。
【０１９１】
ステップＤ：６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オール（Ｉ−５）：
【化５１】
2020019807.tif 000112
２５ｍＬのＭｅＯＨ中の２０ｇの２−（モルホリノ−４−イウム）アセテートの溶液へ、５ｇの１，１’−（−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジエタノンを添加した。もたらされた溶液をアルゴン下で１２時間還流した。もたらされた溶液へ、３．０ｍＬのヒドラジン水和物をゆっくりと添加した。もたらされた混合物をアルゴン下で７０℃で６時間還流し；次いで室温へ冷却した。現われた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨにより洗浄し、乾燥して、４ｇのシス−６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オールを得た。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オール）（トランス：シス＝１．５：１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）シスδ：  １２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。トランスδ：  １１．１０  （ｂ．ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （五重線，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ２７３．２。
【０１９２】
実施例２
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２０）
【化５２】
2020019807.tif 000113
【０１９３】
ステップＡ：（１Ｒ，３Ｓ）−１，３−ビス（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロヘキサン（Ｉ−６）
【化５３】
2020019807.tif 000114
２ｍＬのＰＯＣｌ３中の６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オール）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、８０℃へ１０分間加熱した。次いでそれを蒸発させ、氷水によりクエンチした。水層を２ＮのＮａＯＨにより塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。それを蒸発させ、フラッシュカラムにより精製して（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１）、所望される産物（３０ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４５  −  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９８  −  ２．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，１Ｈ），  １．６７  −  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ３０９．０
【０１９４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２０）
【化５４】
2020019807.tif 000115
１ｍＬのジオキサン中の（１Ｒ，３Ｓ）−１，３−ビス（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロヘキサン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、マイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、ジオキサンにより洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、所望される産物（１５ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６（ｓ，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ  ，２Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８４  −  ２．０１  （ｑ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５７  −  １．７４  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ５０９．６。
【０１９５】
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１０）
【化５５】
2020019807.tif 000116
手順は、実施例２、ステップＢの手順と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３１  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −
１．７０  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ５０７．２
【０１９６】
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ジプロピオンアミド（１５２）
【化５６】
2020019807.tif 000117
手順は、実施例２、ステップＢの手順と同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５  −  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３８３．４
【０１９７】
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ジブチルアミド（３７）
【化５７】
2020019807.tif 000118
手順は、実施例２、ステップＢの手順と同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  （六重線，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ４１１．４
【０１９８】
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−メチルプロパンアミド）（９８）
【化５８】
2020019807.tif 000119
手順は、実施例２、ステップＢの手順と同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （七重線，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １２Ｈ）。
【０１９９】
実施例３
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ジアセトアミド（９９）
【化５９】
2020019807.tif 000120
【０２００】
ステップＡ：ジベンジル（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ジカルバメート（１７６）
【化６０】
2020019807.tif 000121
手順は、実施例２の手順と同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３６  −  ７．４６  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ５３９．２
【０２０１】
ステップＢ：６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジピリダジン−３−アミン（Ｉ−７）
【化６１】
2020019807.tif 000122
２ｍＬのＭｅＯＨ中のベンジル，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）シクロヘキサン−１，３ジイル）ビス（ピリダジン６，３ジイル）ジカルバメート（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇの２０％の炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２の懸濁物を、Ｈ２下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨにより洗浄した。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望される産物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  −  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ２７１．１
【０２０２】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ジアセトアミド（９９）
【化６２】
2020019807.tif 000123
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ジピリダジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１．１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃へ一晩加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ、沈殿物を濾過によって収集した。固体を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、所望される産物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．７０  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３５５．２
【０２０３】
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１８０）
【化６３】
2020019807.tif 000124
手順は実施例３についてのステップＣの手順と同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １１．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．３９  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０４  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．６８  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ６７５．２。
【０２０４】
実施例４
トランス−（ｒａｃ）−Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１４）
【化６４】
2020019807.tif 000125
【０２０５】
ステップＡ：６，６’−（トランス）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル）ビス（トリフルオロメタンスルフォナート）（Ｉ−８）
【化６５】
2020019807.tif 000126
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オール）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、トランス：シス＝１．５：１）の撹拌された溶液へ、ＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、続いてＴｆ２Ｏ（８４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を放置して室温へ温め、３時間撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。それを濃縮し、フラッシュカラムによって精製して（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１）、所望されるトランス産物（３５０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  ２．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ５３７．０
【０２０６】
ステップＢ：トランス−１，３−ビス（６−ブロモピリダジン−３−イル）シクロヘキサン（Ｉ−９）
【化６６】
2020019807.tif 000127
５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の６，６’−（トランス）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル）ビス（トリフルオロメタンスルフォナート）（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、ＬｉＢｒ（２８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、続いてＨＢｒ（０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、ＡｃＯＨ溶液中で３３％）を添加した。混合物を３時間加熱還流した。次いでそれを濃縮し、フラッシュカラムによって精製して、白色固体として産物（１３５ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６２  −  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８  −  ２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３９７．０
【０２０７】
ステップＣ：トランス−（ｒａｃ）−Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１４）
【化６７】
2020019807.tif 000128
２ｍＬのジオキサン中の（１Ｒ，３Ｓ）−１，３−ビス（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロヘキサン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で１１０℃で１．５時間加熱した。冷却した混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、ジオキサンにより洗浄した。次いで溶出液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望される産物（９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３９  （五重線，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ５０９．６
【０２０８】
トランス−（ｒａｃ）−Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ジアセトアミド（４１）
【化６８】
2020019807.tif 000129
手順は実施例４についてのステップＣの手順と同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１９  −  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ３．３１  （五重線，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ３５５．５
【０２０９】
トランス−（ｒａｃ）−Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）（７５）
【化６９】
2020019807.tif 000130
手順は実施例４についてのステップＣの手順と同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３６  （五重線，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ６７５．６
【０２１０】
実施例５
２−フェニル−Ｎ−（６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド（２９１）
【化７０】
2020019807.tif 000131
【０２１１】
ステップＡ：トランス−（ｒａｃ）−メチル３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（Ｉ−１０）
【化７１】
2020019807.tif 000132
ＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）中のトランス−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（３０ｇ、０．１６１ｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（１８．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、４０℃へ３０分間、次いで６０℃へ３０分間及び次いで８０℃へ３時間加熱した。出発材料が消費された時に、混合物を濃縮し、残留物を４ＮのＮａＯＨによりｐＨ＝８へ中和し、次いで混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮し、もたらされた粗製産物をフラッシュカラムによって精製して、所望される産物（１２ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  −  １．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ２４２．５
【０２１２】
ステップＢ：トランス−（ｒａｃ）−メチル３−（５−（２−フェニルアセトアミド）１，３，４−チアジアゾール２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（Ｉ−１１）
【化７２】
2020019807.tif 000133
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のトランス−メチル３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（４．８５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を添加し、続いて２−フェニルアセチルクロライド（４．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を４時間撹拌した。次いで混合物を１００ｍＬの水の中へ注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルにより粉末にし、濾過して、表題化合物（８．５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３６０．５
【０２１３】
ステップＣ：トランス−（ｒａｃ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（５−（２−フェニルアセトアミド）１，３，４−チアジアゾール２イル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１２）
【化７３】
2020019807.tif 000134
ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（Ｖ：Ｖ＝３：１；１２０ｍＬ）中のトランス−メチル３−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（８．５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液へ、水（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９８ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、真空で濃縮し、酢酸エチルにより抽出した。水層を１ＭのＨＣｌによりｐＨ＝６に調整した。このように形成された沈殿物を濾過及び乾燥して、トランス−３−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３８９．５
【０２１４】
１００ｍＬのＤＭＦ中のトランス−３−（５−（２−フェニルアセトアミド）１，３，４−チアジアゾール２イル）シクロヘキサンカルボン酸（６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３７ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．２６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．８７ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、次いで１００ｍＬの水の中へ注ぎ、次いで酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望される産物（４．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３８９．５
【０２１５】
ステップＤ：トランス−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｉ−１３）
【化７４】
2020019807.tif 000135
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（５−（２−フェニルアセトアミド）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３．０Ｍ；７．７５ｍＬ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出し；合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、産物（３．０ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１  −  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３４４．５
【０２１６】
ステップＥ：シスＮ−（５−（３−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）シクロヘキシル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）２−フェニルアセトアミド（Ｉ−１４）
【化７５】
2020019807.tif 000136
５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の４−（カルボキシメチレン）モルホリン−４−イウム（１．２５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ−（５（（１Ｓ，３Ｓ）３−アセチルシクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、次いで濃縮した。このように得られた粗製産物を、次のステップに直接使用した。２０ｍＬのｎ−ＢｕＯＨ中で溶解した粗製産物へ、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）添加し、混合物を１３０℃へ４時間加熱した。混合物を冷却し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（（１Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）ピリダジン−３−オール（４００ｍｇ粗製）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ２７８．５。
【０２１７】
ＣＨ２Ｃｌ２中の６−（（１Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）ピリダジン−３−オール（４００ｍｇ粗製、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（２９１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、次いで２−フェニルアセチルクロライド（２６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物はフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １２．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ３９６．５。
【０２１８】
ステップＦ：シス−Ｎ−（５−（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｉ−１５）
【化７６】
2020019807.tif 000137
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中のＮ−（５−（３−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）２−フェニルアセトアミド（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃へ３０分間加熱した。混合物を冷却し、次いで濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８へ調整した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ４１４．５。
【０２１９】
ステップＧ：２−フェニル−Ｎ−（６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド（２９１）
【化７７】
2020019807.tif 000138
手順は実施例２についてのステップＢの手順と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  −  ７．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．７２  （ｍ，
３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ５１３．５
【０２２０】
実施例６
Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１７５）
【化７８】
2020019807.tif 000139
【０２２１】
ステップＡ：Ｎ１，Ｎ３−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチルシクロペンタン−１，３−ジカルボキサミド（Ｉ−１６）
【化７９】
2020019807.tif 000140
１００ｍＬのＳＯＣｌ２中のシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１：１のシス：トランス）の撹拌された溶液を、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮し、更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。
【０２２２】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４ｇ、０．３６ｍｏｌ）へ、ＤＩＰＥＡ（４５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の上記調製されたシクロペンタン−１，３−ジカルボニルジクロライドを０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理し、次いで有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望される産物（２０ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）シスδ：  ３．６８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ）。トランスδ：  ３．６８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２４５．２
【０２２３】
ステップＢ：１，１’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ジエタノン（１−１７）
【化８０】
2020019807.tif 000141
ＴＨＦ中のＮ１，Ｎ３−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキサミド（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、２０ｍＬ）を−６０℃で滴加した。混合物を放置して室温へ温め、３時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層を乾燥及び蒸発させて、所望される産物（３ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）シスδ：  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ）。トランスδ：  ３．００  （五重線，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２４】
ステップＣ：４，４’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−モルホリノ−４−オキソブタン酸（Ｉ−１８）
【化８１】
2020019807.tif 000142
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（モルホリノ−４−イウム）アセテート（１５ｇ）の溶液へ、１，１’−（−シクロペンタン−１，３−ジイル）ジエタノン（３ｇ）を添加した。もたらされた溶液をアルゴン下で１２時間還流した。次いでそれを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２により取り出し、濾過して、表題化合物を得た。それは更なる精製なしに使用した。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ４４１．２
【０２２５】
ステップＤ：６，６’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オール）（Ｉ−１９）
【化８２】
2020019807.tif 000143
ｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の４，４’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−モルホリノ−４−オキソブタン酸（８．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、ヒドラジン水和物（１．０ｍＬ）を室温で添加した。もたらされた混合物を１４０℃で１２時間還流し、次いで冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望される化合物（トランス：シス＝１：１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）シスδ：  １２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ）。トランスδ：  １２．７７  （ｂｒ．ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （五重線，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２５９．２
【０２２６】
ステップＥ：１，３−ビス（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロペンタン（Ｉ−２０）
【化８３】
2020019807.tif 000144
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の６，６’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−３−オール（１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、８０℃へ３０分間加熱した。混合物を冷却し、次いで濃縮し、次いで氷水により処理した。水層を２ＮのＮａＯＨにより中和し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望される産物（６００ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）シスδ：  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ）。トランスδ：  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （五重線，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２９５．０
【０２２７】
ステップＦ：Ｎ，Ｎ’−（６，６’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（ピリダジン−６，３−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１７５）
【化８４】
2020019807.tif 000145
ジオキサン中の（１Ｒ，３Ｓ）−１，３−ビス（６−クロロピリダジン−３−イル）シクロペンタン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、マイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。それを冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、ジオキサンにより洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、所望される産物（１５ｍｇ、１８％、トランス：シス＝３：４）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）シスδ：  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  −２．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。トランスδ：  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６８  （五重線，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ４９４．５
【０２２８】
このように複数の実施形態の複数の態様を記載してきたが、当業者は、様々な変更、修正及び改善を容易に思いつくだろうことが認識されるべきである。かかる変更、修正及び改善はこの開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨及び範囲内にあることが意図される。したがって、前述の記載及び図面は単なる例である。