(57)【要約】【課題】悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に重要な関与が示唆されるＣＳＣを標的とする、新規抗腫瘍剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。［式中、Ｒａは、フッ素等を表し、ｎは、１〜４を表し、Ｒ１及びＲ２は、水素原子等を表し、Ｌは、結合等を表し、Ｖは、Ｃ１−６アルキレン等を表し、Ｑは、Ｃ６−１０アリール等を表す］2020019752.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020019752.tif 000032
[式中、
Ｒａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ又はアジドを表し、
ｎは、１〜４を表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルを表し、
Ｌは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ３−を表し、
（１）Ｖは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンを表し、
Ｑは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜７員の飽和複素環基（該アリール、ヘテロアリール及び飽和複素環基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ＣＯＲ５、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ８Ｒ９を表すか、
（２）−Ｖ−Ｑは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の環状エーテル基を表し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は３〜７員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、フッ素、水酸基、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
ただし、
Ｌが、結合又は−ＣＯ−であり、かつ、Ｖが、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであるとき、
Ｑは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ＣＯＲ５、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾールではなく、また
下記（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）及び（Ｚ−６）：
【化２】
2020019752.tif 000033
で表される化合物は除く］
で表される化合物、又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが、
（Ａ）フェニル（該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｂ）５員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｃ）６員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｄ）３〜７員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｅ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、又は
（Ｆ）−ＮＲ８Ｒ９を表し、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は３〜７員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ１０及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、フッ素、塩素又はアジドである、
請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが、１又は２である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｖが、Ｃ１−３アルキレンである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｑが、フッ素、塩素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいメチル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいメトキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑが、１〜２個の同一又は異なるＣ１−３アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はピラゾリルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｑが、フッ素又は塩素から独立して選択される１〜２個で置換されていてもよいピリジルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｑが、水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
−Ｖ−Ｑが、４〜６員の環状エーテル基である、
請求項１、３〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒａが、フッ素、塩素又はアジドであり、
ｎが、１であり、
Ｒ１及びＲ２が、ともにメチルであり、
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ３−であり、
（１）Ｖが、メチレン又はエチレンであり、
Ｑが、
（Ａ）フッ素、塩素、水酸基、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
（Ｂ）１〜２個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、チアゾリル、又はピラゾリル、
（Ｃ）フッ素又は塩素から独立して選択される１〜２個で置換されていてもよいピリジル、
（Ｄ）水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基、
（Ｅ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、又は
（Ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、であるか、
（２）−Ｖ−Ｑが、４〜６員の環状エーテル基であり、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０及びアジドからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）又は４〜６員の飽和複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５及びＲ１０が、Ｃ１−３アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−アジド−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−アジド−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキソラン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキソラン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキサン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキサン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−７’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−７’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
４−｛［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝フェノール、
４−｛［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノール、
４−｛［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノール、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド。
【請求項１４】
式（II）：
【化３】
2020019752.tif 000034
[式中、
Ｚは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又は−ＳＯ２−を表し、
環Ａは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、、アジド、水酸基、カルボキシル、スルホン酸、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２Ｒ１４又は−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３を表し、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つが置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、又はいずれか２つが結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｌは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ１５−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−、−ＮＲ１５ＣＯ２−、−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６−又は−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６−を表し、ここにおいて、Ｚが窒素原子であるとき、Ｌは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＲ１５−であり、
Ｖは、結合又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレンを表し、
Ｑは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基又は−ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
Ｒ１３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、Ｒ１１及びＲ１２並びにＲ１２及びＲ１４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル又は置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基を表し；
ただし、
Ｚが、窒素原子であり、
Ｘ及びＹが、酸素原子であり、
環Ａが、ハロゲン、アジド又はシアノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又は−ＮＲ２２ＣＯＲ２３を表し、あるいは、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つは、結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成していてもよく、ここにおいて、Ｒ１９及びＲ２３は、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキルを表し、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルを表し、あるいは、Ｒ２０及びＲ２１が共にＣ１−３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ｏ及びｐが、１であり、
Ｌが、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｖが、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、且つ
Ｑが、置換されていてもよいイミダゾリルである化合物は除く］
で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１５】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、、アジド、水酸基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つが置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、いずれか２つが結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ１５−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−又は−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６−であり、ここにおいて、Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−のとき、Ｚは窒素原子であり、
Ｒ１３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項１４に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１６】
置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、及び置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基及び置換されていてもよいＣ１−６アルキレンの置換基が、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）水酸基、
（３）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（４）置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（６）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（７）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
（８）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（１０）置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、
（１１）カルボキシル、
（１２）−ＣＯＲ２４、
（１３）−ＣＯ２Ｒ２４、
（１４）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、
（１５）−ＮＲ２５Ｒ２６、
（１６）−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、
（１７）−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４、
（１８）−ＳＯ２Ｒ２４、
（１９）−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６
（２０）スルホン酸
（２１）シアノ、及び
（２２）アジド
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり、
ここにおいて、前記（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）及び（１０）に示す基が、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）５〜１０員のヘテロアリール
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｊ）３〜１０員の飽和複素環基、
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）−ＣＯＲ２４
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ２４、
（ｎ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、
（ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、
（ｐ）−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、
（ｑ）−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４、
（ｒ）−ＳＯ２Ｒ２４、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６
（ｔ）スルホン酸、
（ｕ）シアノ、及び
（ｖ）アジド
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２５及びＲ２６が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２５及びＲ２６が共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１４又は１５に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１７】
置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、及び置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基及び置換されていてもよいＣ１−６アルキレンの置換基が、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個の同一又は異なるＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）３〜７員の飽和複素環基、
（８）−ＣＯＲ２４
（９）−ＣＯ２Ｒ２４、
（１０）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、
（１１）−ＮＲ２５Ｒ２６、
（１２）−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、
（１３）−ＳＯ２Ｒ２４、
（１４）シアノ、及び
（１５）アジド
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２５及びＲ２６が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２５及びＲ２６が共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１４又は１５に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１８】
環Ａが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン；水酸基；Ｃ１−６アルキル；水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及び−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アジド、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つがＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、又はいずれか２つが結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ１５−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−又は−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６−であり、ここにおいて、Ｚが窒素原子であるとき、Ｌは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−であり、
Ｖが、結合又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｑが、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基（該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、ハロゲン、水酸基、水酸基及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ１７及びＲ１８が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又は３〜７員の飽和複素環基（該アルキル、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２４Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ１７及びＲ１８が共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１３及びＲ２４が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２５及びＲ２６が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２、又はＲ２５及びＲ２６が、それぞれ共に独立してＣ１−６アルキルのとき、Ｒ１１及びＲ１２並びにＲ２５及びＲ２６は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１４に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１９】
環Ａが、フェニル（該フェニルは、ハロゲン；水酸基；Ｃ１−６アルキル；水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２５及びＲ２６が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２５及びＲ２６が、共にＣ１−６アルキルのとき、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２０】
環Ａが、フェニル（該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２１】
Ｚが、窒素原子である、
請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２２】
Ｘ及びＹが、共に酸素原子である、
請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２３】
ｏ及びｐが、共に１である、
請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２４】
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−である、
請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２５】
Ｖが、結合又はフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである、
請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２６】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つがＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい、
請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２７】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、水素原子である、
請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項３０】
腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫又は軟部肉腫である、請求項１４〜２７及び２９のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される１以上の抗がん剤又はその製薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬。
【請求項３２】
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上の抗腫瘍剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
【請求項３４】
がんの治療剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
がんの治療に使用する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なクロマン誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、従来のがん治療により、がん腫瘍を退縮できたとしても、意味のある生存効果が期待できないことがあり、その理由の一つとして、がん幹細胞（cancer stem cell）（以下、「ＣＳＣ」と表記することがある。）の関与があり、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移・再発及び抗腫瘍剤への耐性に、このＣＳＣが密接に関与していることが示唆されている。現在、乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性腫瘍等ヒトの主要ながん種のほぼすべてにおいてＣＳＣが同定されている（非特許文献１）。ＣＳＣは、ＣＳＣから分化した通常のがん細胞とはその生物学的特性が著しく異なることから、ＣＳＣを標的とした抗腫瘍剤の創薬は、がんの新しい治療法として期待されている（非特許文献２）。
【０００３】
ＣＳＣの特性の一つは自己複製能を有することである（非特許文献３）。細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（非特許文献４）。
【０００４】
これまでに、後述式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明の化合物に関する、抗がん作用及びがん細胞スフィア形成能を阻害する作用等は一切開示されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008
【非特許文献２】Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23:675-99. 2007
【非特許文献３】Al-Hajj et al., Oncogene 23(43):7274-82. 2004
【非特許文献４】Ponti et al., Cancer Res 65(13):5506-11. 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に重要な関与が示唆されるＣＳＣを標的とする、新規抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が、優れたがん細胞スフィア形成能の抑制作用を有し、新規抗腫瘍剤として非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕  式（Ｉ）：
【化１】
2020019752.tif 000002
[式中、
Ｒａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ又はアジドを表し、
ｎは、１〜４を表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルを表し、
Ｌは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ３−を表し、
（１）Ｖは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンを表し、
Ｑは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、３〜７員の飽和複素環基（該アリール、ヘテロアリール及び飽和複素環基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ＣＯＲ５、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ８Ｒ９を表すか、
（２）−Ｖ−Ｑは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の環状エーテル基を表し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は３〜７員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、フッ素、水酸基、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルを表し、
ただし、
Ｌが、結合又は−ＣＯ−であり、かつ、Ｖが、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであるとき、
Ｑは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ＣＯＲ５、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾールではなく、また
下記（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）及び（Ｚ−６）：
【化２】
2020019752.tif 000003
で表される化合物は除く］
で表される化合物、又はその薬剤学的に許容される塩。
【０００９】
〔２〕  Ｑが、
（Ａ）フェニル（該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｂ）５員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｃ）６員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｄ）３〜７員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｅ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、又は
（Ｆ）−ＮＲ８Ｒ９を表し、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は３〜７員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ１０及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
〔１〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１０】
〔３〕  Ｒａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、フッ素、塩素又はアジドである、
〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
〔４〕  ｎが、１又は２である、
〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
〔５〕  Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルである、
〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
〔６〕  Ｖが、Ｃ１−３アルキレンである、
〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
〔７〕  Ｑが、フッ素、塩素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいメチル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいメトキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
〔８〕  Ｑが、１〜２個の同一又は異なるＣ１−３アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はピラゾリルである、
〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
〔９〕  Ｑが、フッ素又は塩素から独立して選択される１〜２個で置換されていてもよいピリジルである、
〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
〔１０〕  Ｑが、水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基である、
〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
〔１１〕  −Ｖ−Ｑが、４〜６員の環状エーテル基である、
〔１〕、〔３〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
〔１２〕  Ｒａが、フッ素、塩素又はアジドであり、
ｎが、１であり、
Ｒ１及びＲ２が、ともにメチルであり、
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ３−であり、
（１）Ｖが、メチレン又はエチレンであり、
Ｑが、
（Ａ）フッ素、塩素、水酸基、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
（Ｂ）１〜２個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、チアゾリル、又はピラゾリル、
（Ｃ）フッ素又は塩素から独立して選択される１〜２個で置換されていてもよいピリジル、
（Ｄ）水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基、
（Ｅ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、又は
（Ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、であるか、
（２）−Ｖ−Ｑが、４〜６員の環状エーテル基であり、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０及びアジドからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）又は４〜６員の飽和複素環基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５及びＲ１０が、Ｃ１−３アルキルである、
〔１〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
〔１３〕  Ｒａが、塩素であり、
ｎが、１であり、
Ｒ１及びＲ２が、ともにメチルであり、
Ｌが、結合であり、
Ｖが、メチレンであり、
Ｑが、フッ素、塩素、水酸基、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＨＣＯＭｅからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、１個のメチルで置換されていてもよいチアゾリル、又はピラゾリル、１個の塩素で置換されていてもよいピリジル又は５〜６員の飽和複素環基である、
〔１〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
〔１４〕  Ｒａが、塩素であり、
ｎが、１であり、
Ｒ１及びＲ２が、ともにメチルであり、
Ｌが、結合であり、
Ｖ−Ｑが、４〜６員の環状エーテル基である、
〔１〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
〔１５〕  Ｒａが、塩素又はアジドであり、
ｎが、１であり、
Ｒ１及びＲ２が、ともにメチルであり、
Ｌが、−ＣＯ−であり、
Ｖが、メチレンであり、
Ｑが、水酸基及びメチルから独立して選択される１〜２個で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２アルキル（該アルキルは、１個の水酸基、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−２アルコキシ及びアジドで置換されていてもよい）又は４〜６員の飽和複素環基である、
〔１〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
〔１６〕  Ｒａが、塩素であり
ｎが、１であり、
Ｒ１及びＲ２が、ともにメチルであり、
Ｌが、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＨ−であり、
Ｖが、エチレンであり、
Ｑが、１個のメチルで置換されていてもよいイミダゾリル又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、１個のメトキシ又はエトキシで置換されていてもよいＣ１−２アルキルである、
〔１〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
〔１７〕  以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例４）、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例４）、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例６）、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例６）、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例８）、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例８）、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例１１）、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例１１）、
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−アジド−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例１２）、
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−アジド−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−［（２−アジドエチル）（メチル）アミノ］エタン−１−オン（実施例１２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキソラン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキソラン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２８）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキサン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２９）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−（オキサン−３−イル）−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２９）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３０）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３０）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３１）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３１）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４及び実施例３５）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４及び実施例３５）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−７’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−７’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３６）、
４−｛［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝フェノール（実施例４０）、
４−｛［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝フェノール（実施例４０）、
４−｛［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノール（実施例４１）、
４−｛［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノール（実施例４１）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例４９）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例５０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例５０）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド（実施例５２、実施例５３及び実施例５４）、及び
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミド（実施例５２、実施例５３及び実施例５４）。
【００２５】
〔１８〕  以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例２３）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３１）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３１）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−３−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３２）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキソラン−２−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３３）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４及び実施例３５）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３４及び実施例３５）、
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−７’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３６）、
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−７’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］（実施例３６）、
４−｛［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝フェノール（実施例４０）、
４−｛［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝フェノール（実施例４０）、
４−｛［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノール（実施例４１）、及び
４−｛［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノール（実施例４１）。
【００２６】
〔１９〕  式（II）：
【化３】
2020019752.tif 000004
[式中、
Ｚは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又は−ＳＯ２−を表し、
環Ａは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール又は置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、、アジド、水酸基、カルボキシル、スルホン酸、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２Ｒ１４又は−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３を表し、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つが置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、又はいずれか２つが結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｌは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ２−、−ＯＣＯＮＲ１５−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−、−ＮＲ１５ＣＯ２−、−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６−又は−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６−を表し、ここにおいて、Ｚが窒素原子であるとき、Ｌは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＲ１５−であり、
Ｖは、結合又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレンを表し、
Ｑは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基又は−ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
Ｒ１３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、Ｒ１１及びＲ１２並びにＲ１２及びＲ１４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル又は置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基を表し；
ただし、
Ｚが、窒素原子であり、
Ｘ及びＹが、酸素原子であり、
環Ａが、ハロゲン、アジド又はシアノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又は−ＮＲ２２ＣＯＲ２３を表し、あるいは、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つは、結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成していてもよく、ここにおいて、Ｒ１９及びＲ２３は、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキルを表し、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルを表し、あるいは、Ｒ２０及びＲ２１が共にＣ１−３アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ｏ及びｐが、１であり、
Ｌが、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｖが、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、且つ
Ｑが、置換されていてもよいイミダゾリルである化合物は除く］
で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００２７】
〔２０〕
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、、アジド、水酸基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つが置換されていてもよいＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、いずれか２つが結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ１５−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−又は−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６−であり、ここにおいて、Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−のとき、Ｚは窒素原子であり、
Ｒ１３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
〔１９〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００２８】
〔２１〕  置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、及び置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基及び置換されていてもよいＣ１−６アルキレンの置換基が、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）水酸基、
（３）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（４）置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（６）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（７）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
（８）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（１０）置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基、
（１１）カルボキシル、
（１２）−ＣＯＲ２４、
（１３）−ＣＯ２Ｒ２４、
（１４）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、
（１５）−ＮＲ２５Ｒ２６、
（１６）−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、
（１７）−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４、
（１８）−ＳＯ２Ｒ２４、
（１９）−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６
（２０）スルホン酸
（２１）シアノ、及び
（２２）アジド
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり、
ここにおいて、前記（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）及び（１０）に示す基が、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール、
（ｄ）５〜１０員のヘテロアリール
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｇ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ｊ）３〜１０員の飽和複素環基、
（ｋ）カルボキシル
（ｌ）−ＣＯＲ２４
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ２４、
（ｎ）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、
（ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、
（ｐ）−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、
（ｑ）−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２４、
（ｒ）−ＳＯ２Ｒ２４、
（ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６
（ｔ）スルホン酸、
（ｕ）シアノ、及び
（ｖ）アジド
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２５及びＲ２６が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２５及びＲ２６が共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜１２員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
〔１９〕又は〔２０〕に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。。
【００２９】
〔２２〕  置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、及び置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環基及び置換されていてもよいＣ１−６アルキレンの置換基が、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）水酸基、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルキニル、
（５）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは、１〜５個の同一又は異なるＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）３〜７員の飽和複素環基、
（８）−ＣＯＲ２４
（９）−ＣＯ２Ｒ２４、
（１０）−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、
（１１）−ＮＲ２５Ｒ２６、
（１２）−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、
（１３）−ＳＯ２Ｒ２４、
（１４）シアノ、及び
（１５）アジド
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２５及びＲ２６が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２５及びＲ２６が共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
〔１９〕又は〔２０〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３０】
〔２３〕  環Ａが、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン；水酸基；Ｃ１−６アルキル；水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、及び−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アジド、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つがＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、又はいずれか２つが結合する同一の炭素原子上において一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ１５−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−又は−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６−であり、ここにおいて、Ｚが窒素原子であるとき、Ｌは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−であり、
Ｖが、結合又はＣ１−６アルキレン（該アルキレンは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｑが、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基（該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、ハロゲン、水酸基、水酸基及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ１７及びＲ１８が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又は３〜７員の飽和複素環基（該アルキル、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２４Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ１７及びＲ１８が共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１３及びＲ２４が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２５及びＲ２６が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１１及びＲ１２、又はＲ２５及びＲ２６が、それぞれ共に独立してＣ１−６アルキルのとき、Ｒ１１及びＲ１２並びにＲ２５及びＲ２６は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
〔１９〕に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３１】
〔２４〕  環Ａが、フェニル（該フェニルは、ハロゲン；水酸基；Ｃ１−６アルキル；水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２５及びＲ２６が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２５及びＲ２６が、共にＣ１−６アルキルのとき、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
〔２１〕〜〔２３〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３２】
〔２５〕  環Ａが、フェニル（該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
〔１９〕〜〔２３〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３３】
〔２６〕  Ｚが、窒素原子である、
〔１９〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３４】
〔２７〕Ｘ及びＹが、共に酸素原子である、
〔１９〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３５】
〔２８〕  ｏ及びｐが、共に１である、
〔１９〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３６】
〔２９〕  Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−である、
〔１９〕〜〔２８〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３７】
〔３０〕  Ｖが、結合又はフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである、
〔１９〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３８】
〔３１〕  Ｖが、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである、
〔１９〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００３９】
〔３２〕  Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれか２つがＣ１−６アルキルのとき、これらは一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい、
〔１９〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００４０】
〔３３〕  Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、水素原子である、
〔１９〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００４１】
〔３４〕  〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００４２】
〔３５〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【００４３】
〔３６〕  腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫又は軟部肉腫である、〔１９〕〜〔３３〕及び〔３５〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【００４４】
〔３７〕  〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される１以上の抗がん剤又はその製薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬。
【００４５】
〔３８〕  抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上の抗腫瘍剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、がんを治療するための、〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４６】
〔３９〕  治療が必要な患者に、治療上の有効量の〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
【００４７】
〔４０〕  がんの治療剤を製造するための、〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００４８】
〔４１〕  がんの治療に使用する、〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の化合物は、がん細胞スフィア形成能の抑制作用を示すことから、抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書における用語について、以下に説明する。
【００５１】
「置換されていてもよい」若しくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。
また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００５２】
「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。
【００５３】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６のアルキルを意味し、他の数字の場合も同様である。
【００５４】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１−４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００５５】
「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素原子数２〜６個を有し、１〜３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルケニル」として好ましくは、「Ｃ２−４アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル等が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルケニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ２−６アルキニル」とは、炭素原子数２〜６個を有し、１〜３個の三重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルキニル」として好ましくは、「Ｃ２−４アルキニル」が挙げられる。「Ｃ２−４アルキニル」の具体例として、例えば、エチニル、１−ブチニル、２−ペンチニル等が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル」の具体例として、例えば、前記「Ｃ２−４アルキニル」の具体例として挙げたものに加え、２−ペンチニル等が挙げられる。
【００５７】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは「Ｃ１−６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１−３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、ヘキシロキシ等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素原子数１〜６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキレン」として、好ましくは「Ｃ1−３アルキレン」が挙げられる。「Ｃ１−３アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、又は１−メチルエチレン等が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ３−７シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル等が挙げられる。
また、「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、芳香族炭化水素環と縮環した炭素原子数３〜１０の環状の飽和炭化水素基も包含される。当該縮環した化合物の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。
【化４】
2020019752.tif 000005
【００６０】
「３〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む、３〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「３〜１０員の飽和複素環」として、好ましくは、「３〜７員の単環式の飽和複素環」であり、より好ましくは、「５員又は６員の単環式の飽和複素環」が挙げられる。「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル等が挙げられる。「３〜７員の単環式の飽和複素環」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、エポキシ、アジリジン、オキセタニル、アゼチジン等が挙げられる。
また、「３〜１０員の飽和複素環」には、６員の芳香族炭化水素環又は６員の芳香族複素環と縮合環を形成した二環式のものも含まれる。縮合環を形成している６員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環等が挙げられる。縮合環を形成している６員の芳香族複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。縮合環を形成している二環式の「３〜１０員の飽和複素環」の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル等が挙げられる。
【００６１】
「３〜１２員の含窒素飽和複素環」とは、１個の窒素原子と２〜１１個の炭素原子とで構成される１価の飽和複素環を意味する。「３〜１２員の含窒素飽和複素環」として、好ましくは「３〜８員の含窒素飽和複素環」が挙げられ、更に好ましくは「４〜６員の含窒素飽和複素環」が挙げられる。「４〜６員の含窒素飽和複素環」の具体例としては、例えば、、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。「３〜８員の含窒素飽和複素環」の具体例としては、例えば、前記「４〜６員の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、アジリジン、アゼパン、アゾカン等が挙げられる。
【００６２】
「Ｃ６−１０アリール」とは、炭素原子数が６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリール」として、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００６３】
「５〜１０員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１〜４個の原子を含む、５〜１０個の原子で構成される単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。「５〜１０員のヘテロアリール」として、好ましくは「５〜７員のヘテロアリール」が挙げられ、より好ましくはイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル又はピリジルが挙げられる。
【００６４】
「３〜７員の環状エーテル基」とは、炭素原子以外に、１〜２個の酸素原子を含み、３〜７個の原子で構成される環状エーテル基を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものも含まれる。「３〜７員の環状エーテル基」としては、一般的には「３〜７員の単環式の環状エーテル基」が挙げられ、好ましくは「４〜６員の単環式の環状エーテル基」が挙げられ、更に好ましくは「５〜６員の単環式の環状エーテル基」が挙げられる。「５〜６員の単環式の環状エーテル基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラニル、テロラヒドロピラニル、ジオキサニル等が挙げられる。「３〜７員の単環式の環状エーテル基」としては、例えば、前記「５〜６員の単環式の環状エーテル基」の具体例として挙げたものに加え、エポキシニル、オキセタニル、オキセパニル、ジオキセパニル等が挙げられる。
【００６５】
「腫瘍」とは、悪性腫瘍を意味し、癌、肉腫及び血液悪性腫瘍を包含する。「腫瘍」の具体例としては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、皮膚癌等が挙げられる。
【００６６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ｌ、ｎ、Ｑ、Ｖ、Ｖ−Ｑ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００６７】
Ｌとして、好ましくは結合、−ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ３−が挙げられる。より好ましくは結合である。
【００６８】
ｎとして、好ましくは１又は２が挙げられる。より好ましくは１である。
【００６９】
Ｑとして、好ましくは（Ａ）フッ素、塩素、水酸基、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、（Ｂ）１〜２個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、チアゾリル、又はピラゾリル、（Ｃ）フッ素又は塩素から独立して選択される１〜２個で置換されていてもよいピリジル、（Ｄ）水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基、（Ｅ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７−、又は（Ｆ）−ＮＲ８Ｒ９が挙げられる。より好ましくは、（Ａ）フッ素、塩素、水酸基、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＮＨＣＯＭｅからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、（Ｂ）１個のメチルで置換されていてもよいイミダゾリル、チアゾリル、又はピラゾリル、（Ｃ）１個の塩素で置換されていてもよいピリジル、（Ｄ）水酸基及びメチルから独立して選択される１〜２個で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基、又は（Ｅ）−ＮＲ８Ｒ９が挙げられる。さらに好ましくは、５〜６員の飽和複素環基である。
【００７０】
Ｖとして、好ましくはＣ１−３アルキレンが挙げられる。より好ましくはメチレン又はエチレンである。
【００７１】
Ｖ−Ｑとして、好ましくは４〜６員の環状エーテル基が挙げられる。より好ましくは５〜６員の環状エーテル基である。
【００７２】
Ｒａとして、好ましくはフッ素、塩素又はアジドが挙げられる。より好ましくは、塩素である。
【００７３】
Ｒ１及びＲ２として、好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
【００７４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７として、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子又はメチルである。
【００７５】
Ｒ５及びＲ１０として、好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
【００７６】
Ｒ８及びＲ９として、好ましくは、水素原子、Ｃ１−３アルキル（該アルキルは、それぞれ独立して、フッ素、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５及びアジドからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）又は４〜６員の飽和複素環基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ１−２アルキル（該アルキルは、それぞれ独立して、１個の水酸基、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−２アルコキシ及びアジドに置換されていてもよい）又は４〜６員の飽和複素環基である。
【００７７】
式（II）で表される本発明の化合物において、Ａ、Ｌ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００７８】
Ａとして、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００７９】
Ｌとして、好ましくは結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−である。
【００８０】
ｏ及びｐとして、好ましくは１である
【００８１】
Ｑとして、好ましくはＣ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基（該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、ハロゲン、水酸基、水酸基及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は−ＮＲ１７Ｒ１８である。
【００８２】
Ｒ１及びＲ２として、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられる。
【００８３】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄとして、好ましくは水素原子である。
【００８４】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２５及びＲ２６として、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられる。Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２として、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられる。
【００８５】
Ｒ１３及びＲ２４として、好ましくはＣ１−６アルキルが挙げられる。Ｒ１９及びＲ２３として、好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられる。
【００８６】
Ｒ１７及びＲ１８として、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又は３〜７員の飽和複素環基（該アルキル、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２４Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である。
【００８７】
Ｖとして、好ましくはフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである。
【００８８】
Ｘ及びＹとして、好ましくは酸素原子である。
【００８９】
Ｚとして、好ましくは窒素原子が挙げられる。
【００９０】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、フッ素、塩素又はアジドであり、
ｎが、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
Ｌが、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ３−であり、
（１）Ｖが、Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｑが、
（Ａ）フェニル（該フェニルは、フッ素、塩素、水酸基、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ及び−ＮＲ４ＣＯＲ５からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｂ）５員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｃ）６員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｄ）４〜６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
（Ｅ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７−、又は
（Ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、であるか、
（２）−Ｖ−Ｑが、フッ素、水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員の環状エーテル基であり、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ４−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｒ１０及びアジドからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、水酸基、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５及びＲ１０が、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００９１】
式（II）で表される本発明の化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ’）が挙げられる。
（Ａ’）
Ｚは、窒素原子であり、
Ｘ及びＹは、共に酸素原子であり、
環Ａは、フッ素、塩素、臭素、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
ｏ及びｐは、共に１であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、水素原子であり、
Ｌは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−又は−ＣＯＮＲ１５−であり、
Ｖは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、
Ｑは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員の飽和複素環基（該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、ハロゲン、水酸基、水酸基及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）又は−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ１５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又は３〜７員の飽和複素環基（該アルキル、該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２４Ｒ２６、−ＮＲ２５ＣＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２４、シアノ並びにアジドからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である。
Ｒ２４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２５及びＲ２６は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ２５及びＲ２６が共にＣ１−６アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の含窒素飽和複素環を形成してもよいである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００９２】
式（Ｉ）又は（II）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明の化合物は、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【００９３】
式（Ｉ）又は（II）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明の化合物は、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
【００９４】
式（Ｉ）又は（II）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（Ｉ）又は（II）で表される化合物に包含される。
【００９５】
式（Ｉ）又は（II）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物又はエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
製薬学的に許容される塩としては、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（Ｉ）又は（II）で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；及び酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００９６】
製造法
以下に、式（II）で表される本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造法は、これらに限定されるものではない。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、塩を形成していてもよい。また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物も下記製造方法に準じて、製造することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、公知化合物を出発原料として、例えば以下に示す製造法若しくはそれらに準じた方法又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
【００９８】
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York（1999）に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。
【００９９】
製造法１
式（１ｃ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化５】
2020019752.tif 000006
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義であり、ＬＧ１は脱離基を意味する。ＬＧ１としては、例えば、ハロゲン、水酸基等が挙げられる。］
【０１００】
化合物（１ｂ）は、Journal of Medicinal chemistry, 60(15): 6678-6692 (2017)、Journal of Medicinal chemistry, 60(22): 9376-9392 (2017)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１０１】
［工程１−１］
化合物（１ｃ）は、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）を、適当な縮合剤及び／又は適当な塩基存在下又は非存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物（１ｂ）と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応時間は、通常、５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。
反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜８０℃である。
【０１０２】
製造法２
式（１ｃ）で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法によっても製造することができる。
【化６】
2020019752.tif 000007
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義であり、ＬＧ１は製造法１と同義であり、ＬＧ２は脱離基を意味する。ＬＧ２としては、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸オキシ、トリフルオロメタンスルホン酸オキシ等が挙げられる。］
【０１０３】
化合物（２ａ）は、ACS chemical biology, 12(8): 2124-2131 (2017)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１０４】
［工程２−１］
化合物（２ｂ）は、製造法１の工程１−１に記載の方法若しくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（２ａ）より製造することができる。
【０１０５】
［工程２−２］
化合物（１ｃ）は、化合物（２ｂ）と対応する求核剤（Ｑ−Ｈ）を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１．５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応温度は、通常、−８０℃〜加熱還流下であり、好ましくは２５℃〜９０℃である。
反応時間は、通常、３０分〜４８時間であり、好ましくは６〜１２時間である。
【０１０６】
製造法３
化合物（３ｂ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化７】
2020019752.tif 000008
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義である。］
【０１０７】
化合物（３ａ）は、RSC Advances, 4(76): 40561-40568 (2014)、Journal of the American Chemical Society, 117(43): 10605-10613 (1995)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１０８】
［工程３−１］
化合物（３ｂ）は、Journal of the American Chemical Society, 93(12): 2897-2904 (1971)、Journal of Organic Chemistry, 37(10): 1673-1674 (1972)、Journal of Organic Chemistry, 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、化合物（１ａ）と化合物（３ａ）より製造することができる。
【０１０９】
製造法４
化合物（４ｂ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化８】
2020019752.tif 000009
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義であり、ＬＧ２は製造法２と同義である。］
【０１１０】
化合物（４ａ）は、Journal of Medicinal Chemistry, 39(19): 3806-3813 (1996)、Advanced Synthesis ＆ Catalysis, 356(9), 1955-1961 (2014)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１１１】
［工程４−１］
化合物（４ｂ）は、製造法２の工程２−２に記載の方法若しくはそれらに準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（４ａ）より製造することができる。
【０１１２】
製造法５
化合物（４ｂ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化９】
2020019752.tif 000010
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義であり、ＬＧ２はそれぞれ独立して製造法２と同義である。］
【０１１３】
化合物（５ａ）は、Journal of Organic Chemistry, 25: 24-26 (1960)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１１４】
［工程５−１］
化合物（５ｂ）は、製造法２の工程２−２に記載の方法若しくはそれらに準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（５ａ）より製造することができる。
【０１１５】
［工程５−２］
化合物（４ｂ）は、製造法２の工程２−２に記載の方法若しくはそれらに準じた方法により、化合物（５ｂ）とＱ−Ｈより製造することができる。
製造法６
化合物（６ｃ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１０】
2020019752.tif 000011
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義であり、ＬＧ２は製造法２と同義である。］
【０１１６】
化合物（６ａ）は、Journal of Organic Chemistry, 59: 4925-4930 (1994)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１１７】
［工程６−１］
化合物（６ｂ）は、製造法１の工程１−１に記載の方法若しくはそれらに準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（６ａ）より製造することができる。
【０１１８】
［工程６−２］
化合物（６ｃ）は、製造法２の工程２−２に記載の方法若しくはそれらに準じた方法により、化合物（６ｂ）とＱ−Ｈより製造することができる。
【０１１９】
製造法７
化合物（７ｃ）は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１１】
2020019752.tif 000012
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義であり、ＬＧ２は製造法２と同義である。］
【０１２０】
化合物（７ａ）は、Chemistry - A European Journal, 21: 10763-10770 (2015)、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 17: 3604-3617 (2009)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって合成可能であるか、又は市販品として入手可能である。
【０１２１】
［工程７−１］
化合物（７ｂ）は、製造法１の工程１−１に記載の方法若しくはそれらに準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物（１ａ）と化合物（７ａ）より製造することができる。
【０１２２】
［工程７−２］
化合物（７ｃ）は、製造法２の工程２−２に記載の方法若しくはそれらに準じた方法により、化合物（７ｂ）とＱ−Ｈより製造することができる。
【０１２３】
製造法８
式（１ａ）で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１２】
2020019752.tif 000013
［式中、Ａ、ｏ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｘ、Ｙ及びＺは項１９と同義であり、Ｐはアミノの保護基を意味する。Ｐとしては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。］
【０１２４】
［工程８−１］
化合物（８ｃ）は、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Chemistry, 64(26): 9507-9511 (1999), Synthesis, 44(23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54(28), 3639-3642 (2013), Synlett, 26(15), 2151-2155 (2015), Organic Letters, 3(17), 2669-2672 (2001)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物（８ａ）と下記の化合物（９ｄ）の製造法により得られる化合物（８ｂ）より製造することができる。
【０１２５】
［工程８−２］
化合物（１ａ）は、化合物（８ｃ）の保護基Ｐを脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１２６】
製造法９
式（９ｅ）及び（９ｄ）で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
【化１３】
2020019752.tif 000014
［式中、ｏ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＺは項１９と同義であり、Ｐはアミノの保護基を意味する。Ｐとしては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載のアミノの保護基等が挙げられる。］
【０１２７】
［工程９−１］
化合物（９ｃ）は、Journal of the American Chemical Society, 137(46): 14590-14593 (2015), European Journal of Medicinal Chemistry, 45(7): 2827-2840 (2010), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14(14): 3675-3678 (2004), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 13(13): 2167-2172 (2003), Synthesis, (20): 3241-3246 (2011), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 20(22): 6375-6378 (2010)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物（９ａ）と市販品として入手可能である化合物（９ｂ）より製造することができる。
【０１２８】
［工程９−２］
化合物（９ｄ）は、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 25(22): 5032-5035 (2015), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14(17): 4453-4459 (2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56(4), 1152-1157 (2017), Tetrahedron Letters, 51(49), 6415-6417 (2010), Organic Process Research ＆ Development, 17(2): 257-264 (2013)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、化合物（９ｃ）より製造することができる。
【０１２９】
［工程９−３］
化合物（９ｅ）は、Journal of the American Chemical Society, 68: 2103-2104 (1946), Advanced Synthesis ＆ Catalysis, 360(8), 1628-1633 (2018), Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (4): 205-206 (1989), Synlett, (6): 908-910 (2000)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、化合物（９ｄ）より製造することができる。
【０１３０】
上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体及び生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
【０１３１】
上記の製造法における原料化合物又は中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、又は遊離の形で使用することができる。原料化合物又は中間体が塩の形態で得られ、原料化合物又は中間体を遊離の形で使用又は取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解又は懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【０１３２】
式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体又は光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【０１３３】
式（Ｉ）又は（II）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（Ｉ）又は（II）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸又は塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）又はその製薬学的に許容される塩は、水又は各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
【０１３４】
なお、本発明において、「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して、本発明の化合物を有効成分として投与する行為である。
【０１３５】
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１３６】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、又は、静脈内、塗布、吸入及び点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げることができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１〜約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日１回又は数回、好ましくは１日１〜３回に分けて投与することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、その効果の増強及び／又は副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用又は組み合わせて用いることができる。併用又は組み合わせて用いることができる他の薬物としては、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、その他抗腫瘍剤、又はその製薬学的に許容される塩等が挙げられる。より具体的には、例えば、アザシチジン、ボリノスタット、デシタビン、ロミデプシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エノシタビン、シタラビン、ミトキサントロン、チオグアニン、エトポシド、イホスファミド、シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、オールトランス型レチノイン酸、タミバロテン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、タモキシフェン、チオテパ、テガフール、フルオロウラシル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、オラパリブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、モガムリズマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、イノツズマブ オゾガマイシン等が挙げられる。
以下、本発明の化合物と併用し得る薬物を、総称して併用薬剤と略記する。
【０１３８】
本発明の化合物及び併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１３９】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１４０】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【０１４１】
化合物同定に用いたＮＭＲデータは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００により取得した。
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
【０１４２】
化合物同定に用いたＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋あるいは［Ｍ＋２Ｈ］２＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
【０１４３】
ＬＣ／ＭＳ 測定法：
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
Ｃｏｌｕｍｎ：Waters ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18（1.7μm, 2.1 mm×30 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ，Ｂ液：０．０６％ギ酸／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．３ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ ２％ ｔｏ ９６％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ
【０１４４】
本発明の化合物及びその合成中間体の光学活性体の分析は、以下の条件で行った。
【０１４５】
光学分割用のＨＰＬＣ評価システム：
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ（島津製作所）
検出器：ＳＰＤ−２０Ａ（島津製作所）
ポンプ：ＳＩＬ−２０Ａ（島津製作所）
条件Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
サイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍＬ
移動相：ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＮＨ２＝９０／１０／０．１＜ｖ／ｖ＞
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
波長：２８７ｎｍ
【０１４６】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４】
2020019752.tif 000015
【０１４７】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの製造
１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（６９．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に−７８℃にて、１ｍｏｌ／Ｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３２６ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。−２０℃に昇温し、１時間撹拌した後、−７８℃にて、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（４２．６ｍＬ）を滴下した。−２０℃に昇温し、３時間撹拌した後、終夜、室温まで昇温しつつ攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水と酢酸エチルとを加え、酢酸エチルと水とで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、表題化合物（６９．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.87-3.72 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, dd, J = 2.7, 11.4 Hz), 2.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, d, J = 14.2 Hz), 1.69 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.43-1.34 (2H, m).
LC-MS: [M+H]＋ 312.3/Rt（分）1.24
【０１４８】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（参考例１）の製造
水素化アルミニウムリチウム（９．２５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に−７８℃にて、得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（６９．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）を滴下した。同温にて、１時間攪拌後、−２０℃にて窒素雰囲気下、５時間攪拌した。反応終了後、０℃にて飽和芒硝水溶液を加えた。室温にて、１時間攪拌した後、反応液に硫酸マグネシウムを加え乾燥した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより参考例１（５８．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.48-3.41 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.73 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.51-1.37 (4H, m), 1.46 (9H, s).
LC-MS: [M+H]＋ 284.3/Rt（分）1.08
【０１４９】
参考例２
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
【化１５】
2020019752.tif 000016
参考例１（６９．０ｇ）のジクロロメタン（１０００ｍL）溶液に、０℃にて、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４８．０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸・水和物（１．９０ｇ）を順に加え、０℃にて窒素雰囲気下、５時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残査に、０℃にて、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／酢酸エチル溶液（３００ｍＬ）を加え、０℃にて、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残査をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することによりラセミ体の参考例２（６１．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.38 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.08 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.90-2.86 (3H, m), 2.81-2.77 (1H, m), 1.91-1.80 (3H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.39-1.37 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.11-1.05 (1H, m).
LC-MS: [M+H]＋ 322.2/Rt（分）0.77
【０１５０】
得られた参考例２について、光学分割を行うことにより、参考例２の光学活性体である参考例３と参考例４を得た。
参考例３: 
条件Ａ；Rt（分）= 10.35
LC-MS: [M+H]＋ 322.2/Rt（分）0.77
参考例４: 
条件Ａ；Rt（分）= 12.07
LC-MS: [M+H]＋ 322.2/Rt（分）0.77
【０１５１】
参考例５〜８
対応する原料化合物を用いて参考例２に記載の方法と同様の方法により、下表に示す参考例５〜８の化合物を得た。
【表１】
2020019752.tif 000017
【０１５２】
上表の参考例５、６及び７のＮＭＲデータを以下に記載する。
参考例５
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 2.69-2.58 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.55-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.22 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.10-1.06 (1H, m).
【０１５３】
参考例６
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 4.14-4.07 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.90-2.80 (4H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.58-1.51 (1H, m), 1.38-1.34 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.27-1.19 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.12-1.06 (1H, m).
【０１５４】
参考例７
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.03-6.94 (2H, m), 6.74-6.70 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.07-1.04 (1H, m).
参考例９
１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−クロロエタン−1−オンと１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−クロロエタン−1−オンとのラセミ体
【化１６】
2020019752.tif 000018
参考例２（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍL）溶液に、０℃にて、炭酸カリウム（４．３０ｇ）、クロロアセチルクロリド（０．７ｍＬ）を順に加え、０℃にて窒素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより参考例９（２．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.37 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12-4.05 (4H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.60-3.36 (4H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (1H, m), 1.49-1.40 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
LC-MS: [M+H]＋ 398.2/Rt（分） 1.17
【０１５５】
実施例１
１−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−オンと１−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エタン−１−オンとのラセミ体
【化１７】
2020019752.tif 000019
参考例９（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍL）溶液に、炭酸カリウム（４．０ｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（１．５０ｇ）を加え、４０℃にて、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより実施例１（１．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.24 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.08 (1H, s), 4.16 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.36-3.20 (10H, m), 2.87 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.88-1.68 (2H, m), 1.63-1.50 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.30-1.17 (3H, m), 1.13 (3H, s), 1.13-1.06 (1H, m).
LC-MS: [M+H]＋ 449.6/Rt（分）0.78
【０１５６】
実施例２〜２２
対応する原料化合物を用いて実施例１に記載の方法と同様の方法により、下表に示す実施例２〜２２の化合物を得た。
【表２−１】
2020019752.tif 000020
【表２−２】
2020019752.tif 000021
【表２−３】
2020019752.tif 000022
【０１５７】
上表の実施例１５、１６、１８、２１及び２２のＮＭＲデータを以下に記載する。
【０１５８】
実施例１５
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.25 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.43-3.22 (9H, m), 3.00 (3H, s), 2.85-2.76 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.84-1.46 (4H, m), 1.32 (3H, s), 1.30-1.18 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.15-1.12 (1H, m).
【０１５９】
実施例１６
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.24 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.44 (4H, d, J = 6.7 Hz), 4.17 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.99-3.94 (1H, m), 3.70-3.61 (1H, m), 3.46-3.30 (4H, m), 3.15-3.07 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.84-1.43 (4H, m), 1.33 (3H, s), 1.30-1.17 (3H, m), 1.14 (3H, s), 1.13-1.06 (1H, m).
【０１６０】
実施例１８
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.24 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.51-3.11 (12H, m), 2.84 (2H, dd, J = 5.5, 7.3 Hz), 1.84-1.68 (2H, m), 1.66-1.43 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.30-1.17 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.13-1.06 (1H, m).
【０１６１】
実施例２１
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.25 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.9, 11.6 Hz), 3.54-3.30 (9H, m), 3.10 (2H, dd, J = 7.3, 15.2 Hz), 2.48-2.37 (4H, m), 1.82-1.71 (2H, m), 1.59−1.52 (2H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.32-1.24 (1H, m), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (1H, m).
【０１６２】
実施例２２
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.24 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.0, 9.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.98-3.92 (1H, m), 3.51-3.30 (7H, m), 3.10-3.06 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.82-1.65 (4H, m), 1.59−1.51 (1H, m), 1.50-1.45 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.32-1.24 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (1H, m), 1.03-1.00 (6H, m).
【０１６３】
実施例２３
（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］と（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−８’−クロロ−５’，５’−ジメチル−１−［（オキサン−４−イル）メチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］とのラセミ体
【化１８】
2020019752.tif 000023
参考例６（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍL）溶液に、０℃にて、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド（１３７ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９７ｍｇ）を順に加え、０℃にて窒素雰囲気下、２時間攪拌した。反応混合物に、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、実施例２３（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.77 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.30-3.22 (4H, m), 2.29-2.23 (4H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.76-1.67 (3H, m), 1.58-1.52 (4H, m), 1.32 (3H, s), 1.33-1.31 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.14-1.03 (3H, m).
LC-MS: [M+H]＋ 420.4/Rt（分）0.88
【０１６４】
実施例２４〜５１
対応する原料化合物を用いて実施例２３に記載の方法と同様の方法により、下表に示す実施例２４〜５１の化合物を得た。
【表３−１】
2020019752.tif 000024
【表３−２】
2020019752.tif 000025
【表３−３】
2020019752.tif 000026
【０１６５】
上表の実施例３３、３６、４１、４６、４９及び５０のＮＭＲデータを以下に記載する。
【０１６６】
実施例３３
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.12 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.70-3.64 (2H, m), 3.61-3.54 (1H, m), 3.34-3.28 (3H, m), 2.36-2.21 (6H, m), 1.90-1.86 (1H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.40 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.33-1.31 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.14-1.03 (1H, m).
【０１６７】
実施例３６
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.81-3.78 (2H, m), 3.32-3.22 (4H, m), 2.32-2.22 (4H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.77-1.72 (3H, m), 1.57-1.54 (4H, m), 1.37 (3H, s), 1.33-1.31 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.11-1.03 (3H, m).
【０１６８】
実施例４１
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.64 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.87-6.82 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.99 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34-3.28 (5H, m), 2.35-2.22 (4H, m), 1.79-1.72 (2H, m), 1.60-1.55 (1H, m), 1.53-1.48 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.32-1.25 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.12-1.06 (1H, m).
【０１６９】
実施例４６
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 3.0, 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.66-3.59 (2H, m), 3.31-3.28 (2H, m), 2.48-2.33 (4H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 1.63-1.57 (1H, m), 1.56-1.51 (1H, m), 1.35-1.30 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.13-1.06 (1H, m).
【０１７０】
実施例４９
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.46 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 3.0, 9.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.14 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.99 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.51-3.44 (2H, m), 3.32-3.29 (2H, m), 2.40-2.28 (4H, m), 1.78-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.56-1.51 (1H, m), 1.35-1.30 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (1H, m).
【０１７１】
実施例５０
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.48 (2H, s), 3.32-3.29 (2H, m), 2.39-2.27 (4H, m), 1.78-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.56-1.51 (1H, m), 1.35-1.30 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.13-1.07 (1H, m).
【０１７２】
参考例１０
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミドと（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミドとのラセミ体
【化１９】
2020019752.tif 000027
参考例２（２００ｍｇ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃にて、２−クロロエチル イソシアネート（０．１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ）を加え、室温にて窒素雰囲気下、１時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、参考例１０（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.56-3.53 (2H, m), 3.40-3.22 (7H, m), 1.82-1.70 (2H, m), 1.55-1.51 (1H, m), 1.46-1.44 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.24-1.22 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.10-1.06 (1H, m).
LC-MS: [M+H]＋ 427.0/Rt（分）1.12
【０１７３】
実施例５２
（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミドと（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−カルボキサミドとのラセミ体
【化２０】
2020019752.tif 000028
参考例１０（２００ｍｇ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、室温にて、２−メチルイミダゾール（１．００ｇ）を加え、８０℃にて窒素雰囲気下、１時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、実施例５２（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.94 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.68 (1H, s) 6.64-6.56 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.95-3.87 (3H, m), 3.34-3.22 (7H, m), 2.24 (3H, s), 1.81-1.73 (2H, m), 1.53-1.48 (1H, m), 1.44-1.41 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.24-1.16 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.10-1.06 (1H, m).
LC-MS: [M+H]＋ 473.0/Rt（分）0.77
【０１７４】
実施例５３〜５９
対応する原料化合物を用いて参考例１０及び実施例５２に記載の方法と同様の方法により、下表に示す実施例５３〜５９の化合物を得た。
【表４】
2020019752.tif 000029
【０１７５】
上表の実施例５５のＮＭＲデータを以下に記載する。
【０１７６】
実施例５５
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.53 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.09 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.60-6.54 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.02-3.99 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35-3.20 (7H, m), 1.82-1.70 (2H, m), 1.53-1.47 (1H, m), 1.45-1.41 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.24-1.20 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.10-1.06 (1H, m).
【０１７７】
実施例６０
２−［（４’ａＲ，１０’ｂＲ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドと２−［（４’ａＳ，１０’ｂＳ）−９’−クロロ−５’，５’−ジメチル−４’ａ，１０’ｂ−ジヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピラノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾピラン］−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドとのラセミ体
【化２１】
2020019752.tif 000030
参考例２（２００ｍｇ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ）を加え、６０℃にて窒素雰囲気下、１時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、実施例６０（１４ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]＋ 435.7/Rt（分）0.79
【０１７８】
試験例
以下に、本発明の化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１７９】
試験例１：がん細胞スフィア形成能抑制試験
ＣＳＣの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)）。ＨＴ−２９細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）より入手した。ＨＴ−２９細胞は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地を用い、３７℃、５％ＣＯ２存在下にて培養した。ＨＴ−２９細胞を、２％ Ｂ２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ）、２０ｎｇ／ｍＬ 上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）（ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、１０ｎｇ／ｍＬ 塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、５μｇ／ｍＬ インスリン（Ｓｉｇｍａ）、１％ ペニシリン/ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地にて、３５０−８００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ となるように、３８４ Ｗｅｌｌ Ｂｌａｃｋ Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ Ｕｌｔｒａ−Ｌｏｗ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ． Ｎｏ．３８２７）に播種した。ＤＭＳＯ終濃度が０．１％となるように被験物質を添加し４日間培養した。その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Ｓｐｈｅｒｅ ＩＣ５０値；μＭ）を算出した。
【０１８０】
実施例で得られた化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Ｓｐｈｅｒｅ ＩＣ５０値；μＭ）について下表に示す。
【表５】
2020019752.tif 000031
【０１８１】
上表に表すように、実施例４、６、８、１１、１２、２３、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４０、４１、４９、５０、５２、５３及び５４は良好な細胞増殖抑制効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１８２】
本発明の化合物は、がん細胞スフィア形成能抑制作用を示すことから、抗腫瘍剤として有用である。