(57)【要約】【課題】ジクアホソルまたはその塩を含有する新規な眼科用組成物を見出す。【解決手段】ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物であって、該カチオン性ポリマーが、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である、眼科用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物であって、該カチオン性ポリマーが、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である、眼科用組成物。
【請求項２】
前記カチオン性ポリマーが、キトサン、キトサン誘導体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記カチオン性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである、請求項１または２に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
Ｋ値が１７〜９０のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項６】
Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項７】
Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項８】
前記カチオン性ポリマーが、キトサンおよびキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１または２に記載の眼科用組成物。
【請求項９】
前記カチオン性ポリマーの濃度が、０．００００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、３％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１４】
点眼剤である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
水性である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１６】
懸濁型または溶解型である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１７】
粘度が２５℃において１〜５００ｍＰａ・ｓである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１８】
粘度が２５℃において１〜１００ｍＰａ・ｓである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１９】
前記ジクアホソルの塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２０】
ドライアイの予防または治療のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２１】
１回１〜５滴、１日１〜６回点眼投与されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２２】
１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２３】
１回１〜２滴、１日３回または４回点眼投与されることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２４】
ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物。
【請求項２５】
Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む、請求項２４に記載の眼科用組成物。
【請求項２６】
Ｋ値が１７〜９０のポリビニルピロリドンを含む、請求項２４または２５に記載の眼科用組成物。
【請求項２７】
Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンを含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２８】
Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンを含む、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクアホソルまたはその塩およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクアホソルはＰ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、涙液分泌促進作用を有し、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）としてドライアイの治療に使用されている（特許文献１、非特許文献１）。ジクアホソル四ナトリウム塩は、水に極めて溶けやすく、ジクアス（登録商標）点眼液３％は、無色澄明な無菌水性点眼剤である（非特許文献１）。
【０００３】
一方、カチオン性ポリマーは、水に溶解したときに陽イオンになる置換基を１個または複数個含有しているポリマーのことをいい、種々の用途で使用されている。例えば、特開２００６−３２１７５７号公報（特許文献２）には、カチオン性ポリマーは、整髪料洗浄剤をすすぎ流す時からシャンプー処理などを経て毛髪を乾燥するまでの毛髪が濡れている段階において、きしみ感やベタツキ感、絡まりの防止効果を発揮し、乾燥時の毛髪にツヤ、柔らかさ、滑らかさ、しっとり感及びまとまりやすさなどを与える効果にも寄与することが記載されている。
【０００４】
また、カチオン性ポリマーの一種である、ポリビニルピロリドンは、眼科用組成物の分野において、例えば、懸濁化剤や難溶性化合物に対する溶解補助剤などとして使用されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３６５２７０７号公報
【特許文献２】特開２００６−３２１７５７号公報
【特許文献３】特開平１−２９４６２０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ジクアス（登録商標）点眼液３％  添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ジクアホソルまたはその塩を含有する新規な眼科用組成物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物であって、該カチオン性ポリマーが、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である、眼科用組成物が、高い涙液量増加作用を有すること、カチオン性ポリマーがジクアホソルまたはその塩の代謝安定性効果を有することを見出した。さらに、本発明者らは、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーの一種であるポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物が神経刺激性を示さず、点眼液の差し心地感を改善し得ること、および高い涙液量増加作用を有することを見出した。以下、これらの眼科用組成物を「本組成物」ともいう。すなわち、本発明は、以下に関する。
【０００９】
本組成物は、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物であって、該カチオン性ポリマーが、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
【００１０】
本組成物において、前記カチオン性ポリマーは、好ましくは、キトサン、キトサン誘導体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種である。
【００１１】
本組成物において、前記カチオン性ポリマーは、好ましくは、ポリビニルピロリドンである。
【００１２】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００１３】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が１７〜９０のポリビニルピロリドンを含む。
【００１４】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンを含む。
【００１５】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンを含む。
【００１６】
本組成物において、前記カチオン性ポリマーは、より好ましくは、キトサンおよびキトサン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種である。
【００１７】
本組成物において、前記カチオン性ポリマーの濃度は、好ましくは、０．００００１〜１０％（ｗ／ｖ）である。
【００１８】
本組成物において、前記ジクアホソルまたはその塩の濃度は、好ましくは、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）である。
【００１９】
本組成物において、前記ジクアホソルまたはその塩の濃度は、より好ましくは、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００２０】
本組成物において、前記ジクアホソルまたはその塩の濃度は、さらに好ましくは、１〜５％（ｗ／ｖ）である。
【００２１】
本組成物において、前記ジクアホソルまたはその塩の濃度は、よりさらに好ましくは、３％（ｗ／ｖ）である。
【００２２】
本組成物は、好ましくは点眼剤である。
【００２３】
本組成物は、好ましくは水性である。
【００２４】
本組成物は、好ましくは懸濁型または溶解型である。
【００２５】
本組成物の粘度は、好ましくは、２５℃において１〜５００ｍＰａ・ｓである。
【００２６】
本組成物の粘度は、より好ましくは、２５℃において１〜１００ｍＰａ・ｓである。
【００２７】
本組成物において、前記ジクアホソルの塩は、好ましくは、ジクアホソルナトリウムである。
【００２８】
本組成物は、好ましくは、ドライアイの予防または治療のための組成物である。
【００２９】
本組成物は、好ましくは、１回１〜５滴、１日１〜６回点眼投与される。
【００３０】
本組成物は、より好ましくは、１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与される。
【００３１】
本組成物は、さらに好ましくは、１回１〜２滴、１日３回または４回点眼投与される。
【００３２】
また、本発明は、ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物についても提供する。
【００３３】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む。
【００３４】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が１７〜９０のポリビニルピロリドンを含む。
【００３５】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンを含む。
【００３６】
本組成物は、好ましくは、Ｋ値が９０のポリビニルピロリドンを含む。
【００３７】
また、本発明は、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有するドライアイ治療剤についても提供する。ここで、該カチオン性ポリマーは、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である。
【００３８】
また、本発明は、ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有するドライアイ治療剤についても提供する。
【００３９】
また、本発明は、患者に、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物を投与することを含む、ドライアイの予防または治療方法についても提供する。ここで、該カチオン性ポリマーは、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である。
【００４０】
また、本発明は、患者に、ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物を投与することを含む、ドライアイの予防または治療方法についても提供する。
【００４１】
また、本発明は、ドライアイの予防または治療に使用するための、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物についても提供する。ここで、該カチオン性ポリマーは、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である。
【００４２】
また、本発明は、ドライアイの予防または治療に使用するための、ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物についても提供する。
【００４３】
また、本発明は、ドライアイを予防または治療するための医薬を製造するための、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物の使用についても提供する。ここで、該カチオン性ポリマーは、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、およびアクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である。
【００４４】
また、本発明は、ドライアイを予防または治療するための医薬を製造するための、ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物の使用についても提供する。
【発明の効果】
【００４５】
後述する試験結果からも明らかなように、本組成物は、高い涙液量増加作用を有する。さらに、本組成物に含有されるカチオン性ポリマーがジクアホソルまたはその塩の代謝安定性効果を有する。よって、本組成物は、既存のジクアス（登録商標）点眼液を点眼投与した場合と比較して、より強いドライアイ治療効果が期待される。また、既存のジクアス（登録商標）点眼液は１日６回点眼する必要があり、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在しているが、本組成物はドライアイに対して十分な治療効果を有しつつ点眼回数を低減し、点眼アドヒアランスの改善が期待される。さらには、既存のジクアス（登録商標）点眼液は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有するが、本組成物はより低濃度で同程度またはそれ以上のドライアイ治療効果を発揮することが期待される。また、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーの一種であるポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物が神経刺激性を示さなかったことから、点眼液の差し心地感を改善し得る。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ジクアホソルナトリウム添加後の最大蛍光強度（ＲＦＵｍａｘ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明に関してさらに詳しく説明する。
【００４８】
本明細書において、「（ｗ／ｖ）％」は、本発明の眼科用組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。
【００４９】
「ジクアホソル」は、下記化学構造式で示される化合物である。
【００５０】
【化１】
2020138980.tif 000002
【００５１】
「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００５２】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。
【００５３】
「ジクアホソルまたはその塩」に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【００５４】
本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（本明細書中において、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。
【００５５】
【化２】
2020138980.tif 000003
【００５６】
ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１−５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。
【００５７】
本組成物はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるし、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有することもできる。
【００５８】
本組成物中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）であることがよりさらに好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）であることがもっと好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。より具体的には、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．００２％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）、０．００４％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．００６％（ｗ／ｖ）、０．００７％（ｗ／ｖ）、０．００８％（ｗ／ｖ）、０．００９％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．６％（ｗ／ｖ）、０．７％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、０．９％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【００５９】
本発明において、「カチオン性ポリマー」とは、水に溶解したときに陽イオンになる置換基を１個または複数個含有しているポリマーのことをいう。
【００６０】
カチオン性ポリマーにおいて、水に溶解したときに陽イオンになる置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、一級、二級、または三級アミノ基、イミノ基、イミド基、アミド基、および四級アンモニウム基が挙げられる。
【００６１】
カチオン性ポリマーとしては、特に限定されないが、キトサン、キトサン誘導体、カチオン性（メタ）アクリレート共重合体、カチオン性シリコーン重合体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、カチオン性加水分解ケラチン、カチオン性加水分解シルク、カチオン性加水分解コラーゲン、カチオン性加水分解カゼイン、カチオン性加水分解大豆タンパク、カチオン性ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルピロリドン、塩化ジメチルジアクリルアンモニウムのホモポリマー、アジピン酸・ジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アジピン酸・エポキシプロピルジエチレントリアミン共重合体、アクリルアミド・β−メタクロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩共重合体からなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。中でも、本組成物におけるカチオン性ポリマーは、キトサン、キトサン誘導体、ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、キトサン、キトサン誘導体およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。
【００６２】
キトサンは、（Ａ）単量体のβ（１→４）−Ｄ−グルコサミン結合単位、および（Ｂ）単量体のβ（１→４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン結合単位から実質的に構成される多糖類である。ここで、前記（Ａ）と（Ｂ）の数的比率は、（Ａ）が約５０〜約９９％であり、（Ｂ）が約１〜約５０％であることが好ましい。ここで、（Ａ）の数的比率を「脱アセチル化度」ともいう。また、キトサンの１％水溶液の粘度評価値は、約１〜約３，０００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
【００６３】
キトサンには、塩酸塩などのキトサン塩も含まれる。
【００６４】
キトサン誘導体としては、例えば、キトサン−Ｎ−アセチルシステインなどが挙げられる。
【００６５】
カチオン性（メタ）アクリレート共重合体としては、例えば、ビニルピロリドン・アルキルジアルキルアミノ（メタ）アクリレート共重合体、ビニルピロリドン・ジメチルアミノメタクリレート共重合体と硫酸ジメチルによる四級化誘導体、アミノエチルアクリレートホスフェート・（メタ）アクリレート共重合体などが挙げられる。
【００６６】
カチオン性シリコーン重合体としては、例えば、カチオン性シロキサン誘導体などが挙げられる。
【００６７】
ジアリル第四級アンモニウム塩・アクリルアミド共重合体としては、例えば、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体などが挙げられる。
【００６８】
カチオン性加水分解ケラチンとしては、例えば、塩化Ｎ−［２−ヒドロキシ−３（トリメチルアンモニオ）プロピル］加水分解ケラチンなどが挙げられる。
【００６９】
カチオン性加水分解シルクとしては、例えば、塩化Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ヤシ油アルキルジメチルアンモニオ）プロピル］加水分解シルクなどが挙げられる。
【００７０】
カチオン性加水分解コラーゲンとしては、例えば、塩化Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ヤシ油アルキルジメチルアンモニオ）プロピル］加水分解コラーゲンなどが挙げられる。
【００７１】
カチオン性加水分解カゼインとしては、例えば、塩化Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ヤシ油アルキルジメチルアンモニオ）プロピル］加水分解カゼインなどが挙げられる。
【００７２】
カチオン性加水分解大豆タンパクとしては、例えば、塩化Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（ヤシ油アルキルジメチルアンモニオ）プロピル］加水分解大豆タンパクなどが挙げられる。
【００７３】
カチオン性ビニルピロリドン共重合体としては、例えば、ビニルピロリドン・イミダゾールの第四級アンモニウム塩との共重合体などが挙げられる。
【００７４】
本組成物は、１種のカチオン性ポリマーを含有してもよく、２種以上のカチオン性ポリマーを含有してもよいが、好ましくは、１種のカチオン性ポリマーのみを含有する。
【００７５】
本組成物中のカチオン性ポリマーの濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００００１〜１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）であることがよりさらに好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）であることがことさら好ましい。
【００７６】
本発明において、ポリビニルピロリドンとは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが重合した高分子化合物であり、カチオン性ポリマーの一種である。本発明で使用されるポリビニルピロリドンのＫ値は、１７以上が好ましく、１７〜９０がより好ましく、２５〜９０がさらに好ましく、３０〜９０がよりさらに好ましい。例えば、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ４０、ポリビニルピロリドンＫ５０、ポリビニルピロリドンＫ６０、ポリビニルピロリドンＫ７０、ポリビニルピロリドンＫ８０、ポリビニルピロリドンＫ８５、ポリビニルピロリドンＫ９０、ポリビニルピロリドンＫ１２０などが挙げられる。なお、ポリビニルピロリドンのＫ値は、分子量と相関する粘性特性値で、毛細管粘度計により測定される相対粘度値（２５℃）を下記のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式（１）に適用して計算される数値である。
【００７７】
【数１】
2020138980.tif 000004
【００７８】
式（１）中、ηｒｅｌは、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度、ｃは、ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度（％）である。
【００７９】
本発明において、ポリビニルピロリドンは１種単独で使用してもよく、またＫ値の異なる２種以上のポリビニルピロリドンを任意に組み合わせて使用してもよい。
【００８０】
本組成物中のポリビニルピロリドンの濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）であることがよりさらに好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。
【００８１】
本組成物には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤をさらに添加することができる。例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；ポリソルベートなどの界面活性剤；アスコルビン酸などの抗酸化剤；塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩などの防腐剤；塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００８２】
本組成物のｐＨは、医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定されない。しかしながら、本組成物のｐＨは、好ましくは８以下、より好ましくは４〜８の範囲、さらに好ましくは５〜８の範囲、よりさらに好ましくは６〜８の範囲、特に好ましくは７の近傍である。
【００８３】
本発明において、「眼科用組成物」とは、眼疾患などの予防および／または治療に使用するための組成物のことをいう。その剤型としては、例えば点眼剤、眼軟膏、注射剤、軟膏（例えば、眼瞼皮膚に投与できる）などが挙げられ、好ましくは点眼剤である。ここで点眼剤とは点眼液または点眼薬と同義であり、コンタクトレンズ用点眼剤も点眼剤の定義に含まれる。
【００８４】
本組成物は、水を溶媒（基剤）とする水性の眼科用組成物であることが好ましく、水性点眼剤であることがより好ましい。
【００８５】
本組成物は、有効成分や添加物の性質、含量などによって、溶解型点眼剤であってもよく、懸濁型点眼剤であってもよい。
【００８６】
本組成物の粘度は、好ましくは１〜５００ｍＰａ・ｓの範囲、より好ましくは１〜１００ｍＰａ・ｓの範囲、さらに好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓの範囲、よりさらに好ましくは１〜３０ｍＰａ・ｓの範囲、特に好ましくは１〜２０ｍＰａ・ｓの範囲になるように調整され、回転粘度計（２５℃；５０ｓ−１のせん断速度）で測定される。
【００８７】
本組成物の浸透圧は、医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定されない。しかしながら、本組成物の浸透圧は、好ましくは２以下、より好ましくは０．５〜２の範囲、さらに好ましくは０．７〜１．６の範囲、よりさらに好ましくは０．８〜１．４の範囲、特に好ましくは０．９〜１．２である。
【００８８】
本組成物は、種々の素材で製造された容器に収容されて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製などの容器を用いることができる。本組成物が点眼剤の場合、点眼容器に収容され、より詳しくは「マルチドーズ型点眼容器」または「ユニットドーズ型点眼容器」に収容される。
【００８９】
本発明において、「マルチドーズ型点眼容器」とは、容器本体と当該容器本体に装着可能なキャップを備えた点眼容器であって、キャップの開封、再封を自由に行うことができる点眼容器のことをいう。当該マルチドーズ型点眼容器には、通常一定期間使用するために複数回分の点眼液が収容されている。一方、「ユニットドーズ型点眼容器」とは、瓶口部にキャップが融着封止され、使用時に当該キャップと瓶形本体との融着部を破断開封して使用することを目的とした点眼容器のことをいう。当該ユニットドーズ型点眼容器には、一回または数回使用分の点眼液が収容されている。
【００９０】
本組成物の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年齢、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤型として点眼剤を選択した場合には、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜２回、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。ここで点眼回数は、より具体的には、例えば、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回または１日１回が好ましく、１日６回、１日４回、１日３回または１日２回がより好ましく、１日４回または１日３回がよりさらに好ましく、１日３回が特に好ましい。
【００９１】
また、本組成物中のジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である場合、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回または１日１回、好ましくは１日６回、１日４回、１日３回または１日２回、より好ましくは１日４回または１日３回、特に好ましくは１日３回点眼投与することができる。
【００９２】
また、１滴は、好ましくは約０．１〜３０μＬであり、より好ましくは約０．５〜２０μＬであり、さらに好ましくは約１〜１５μＬである。
【００９３】
本組成物は、ドライアイの予防または治療に有効である。ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ：ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）はドライアイに含まれる。本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。
【００９４】
ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。
【００９５】
ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（−ａｓｓｉｓｔｅｄ）  ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；マイボーム腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）作業などがその原因であると報告されている。
【００９６】
また、本組成物は、ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼することができる。ここで、ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼するとは、ドライアイ患者の角膜上にソフトコンタクトレンズが装用された状態で、点眼液が点眼されることを意味する。
【実施例】
【００９７】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９８】
［試験１］
正常雄性白色ウサギを用いて、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物を点眼後の涙液量の経時変化を評価した。
【００９９】
（薬物調製方法）
点眼液１：
表１に示す処方表に従い、点眼液１を調製した（表１中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、ジクアホソルナトリウム３ｇ、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）１ｇおよびキトサン（７０／２００）（ＨＥＰＰＥ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＣＨＩＴＯＳＡＮ  ＧｍＢＨ社のＰｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｎｅ：ＣｈｉｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣｈｉｔｏｓａｎ７０／２００（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｏ．２４２０５））溶液４０ｍＬを滅菌精製水に溶解して、ｐＨ調節剤を添加し、１００ｍＬとして、点眼液１を調製した。なお、キトサン（７０／２００）溶液については、キトサン（７０／２００）１．５ｇを、希塩酸を用いて酸性とした滅菌精製水を加温しながら溶解して、ｐＨ調節剤を添加し、１００ｍＬとして調製した。ここで、キトサン（７０／２００）とは、脱アセチル化度が７０％、１％水溶液の粘度評価値が約２００ｍＰａ・ｓのキトサンであることを示す。
【０１００】
点眼液２、３：
表１に示す処方表に従い、点眼液１と同様に点眼液２、３の各点眼液を調製した。
【０１０１】
【表１】
2020138980.tif 000005
【０１０２】
点眼液４：
点眼液４として、ドライアイ治療薬として使用されている「ジクアス（登録商標）点眼液３％」（参天製薬株式会社製）を使用した。点眼液４は、水１ｍＬ中、有効成分としてジクアホソルナトリウムを３０ｍｇ含有し、添加物として塩化カリウム、塩化ナトリウム、クロルヘキシジングルコン酸塩液、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ｐＨ調節剤を含有する。
【０１０３】
点眼液５：
点眼液５として、点眼液４の基剤を使用した。
【０１０４】
なお、調製した点眼液１〜３の粘度は、回転粘度計Ｋｉｎｅｘｕｓ  ｐｒｏ＋を用いて、温度２５℃、せん断速度５０ｓ−１で測定した。
【０１０５】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計４４匹８８眼）にベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。３分後に下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液１〜５を１回点眼した（一群４匹８眼）。下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入する３分前に、ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼３０分後に、下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。
【０１０６】
（評価方法）
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量（ｍｍ／分）として算出した。
【０１０７】
（試験結果）
各測定時間におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）を表２に示す。なお、各値は８眼の平均値である。
【０１０８】
【表２】
2020138980.tif 000006
【０１０９】
（考察）
添加物としてカチオン性ポリマーであるキトサンを使用した場合（点眼液１、２）、点眼３０分後においても高いΔ涙液量を示したことから、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物は、優れた涙液量増加作用を有することが示された。
【０１１０】
［試験２］
試験１と同様に正常雄性白色ウサギを用いて、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物を点眼後の涙液量を評価した。
【０１１１】
（薬物調製方法）
点眼液６：
表３に示す処方表に従い、点眼液６を調製した（表３中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、ジクアホソルナトリウム３ｇ、キトサン（オリゴマー）（ＨＥＰＰＥ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＣＨＩＴＯＳＡＮ  ＧｍＢＨ社のＰｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｎｅ：ＣｈｉｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣｈｉｔｏｓａｎ  Ｏｌｉｇｏｍｅｒ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｏ．４４００９））１ｇ、塩化ナトリウム０．５１ｇを滅菌精製水に溶解して、１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加して、点眼液６を調製した。点眼液６で使用したキトサン（オリゴマー）は、脱アセチル化度が７５％以上、キトサンの１％水溶液の粘度評価値が約５ｍＰａ・ｓ以下である。
【０１１２】
点眼液７、８：
表３に示す処方表に従い、点眼液６と同様に点眼液７、８の各点眼液を調製した。点眼液７、８で使用したキトサン  Ｎ−アセチルシステイン（Ｐｏｌｙ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ（登録商標）社のＫｉｔｏｐｕｒｅ  Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．  ＫＩＴＯ−７））は、脱アセチル化度が７５〜８５％、１％水溶液の粘度評価値が約５ｍＰａ・ｓ以下である。
【０１１３】
【表３】
2020138980.tif 000007
【０１１４】
点眼液４および５：
試験１に示す点眼液４および５も使用した。
【０１１５】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計１８匹３６眼）にベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。３分後に下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。これを前値とした。
【０１１６】
次に、各点眼液４〜８を１回点眼した（一群３匹６眼あるいは４匹８眼）。下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入する３分前に、ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼３０分後に、下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。
【０１１７】
（評価方法）
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量（ｍｍ／分）として算出した。
【０１１８】
（試験結果）
各測定時間におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）を表４に示す。なお、各値は６あるいは８眼の平均値である。
【０１１９】
【表４】
2020138980.tif 000008
【０１２０】
（考察）
添加物としてカチオン性ポリマーであるキトサンやキトサン  Ｎ−アセチルシステインを使用した場合（点眼液６、７）、点眼３０分後においても高いΔ涙液量を示したことから、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物は、優れた涙液量増加作用を有することが示された。
【０１２１】
［試験３］
各添加剤がジクアホソルナトリウムの代謝安定性に及ぼす影響を検討した。
【０１２２】
（試料調製方法）
点眼液９：
表５に示す処方表に従い、点眼液９を調製した（表５中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、ジクアホソルナトリウム１ｇ、塩化ナトリウム３．２２ｇ、キトサン（ＳＩＧＭＡ  ＡＬＤＲＩＣＨ社のＣｈｉｔｏｓａｎ  ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ（Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．  ４４８８６９））溶液８０ｍＬを滅菌精製水に溶解して、ｐＨ調節剤を添加し、１００ｍＬとして、点眼液９を調製した。なお、キトサン溶液については、キトサン１ｇを、希塩酸を用いて酸性とした滅菌精製水を加温しながら溶解して、ｐＨ調節剤を添加し、１００ｍＬとして調製した。点眼液９で使用したキトサンは、脱アセチル化度が７５〜８５％、１％水溶液の粘度評価値が約２０〜約３００ｍＰａ・ｓである。
【０１２３】
点眼液１０〜２０：
表５に示す処方表に従い、点眼液９と同様に点眼液１０〜２０の各点眼液を調製した。
【０１２４】
【表５】
2020138980.tif 000009
【０１２５】
（試験方法）
ウサギ血漿９０μＬと精製水９０μＬをインキュベータで３７℃に保った状態で、ウサギ血漿９０μＬと精製水９０μＬに点眼液９〜２０をそれぞれ１０μＬずつ混合した。６時間反応させた後、１０％ギ酸溶液を０．３ｍＬ添加してよくボルテックスした。その後反応液を１００μＬとり、９００μＬの８００ｍＭリン酸カリウム／メタノール溶液と混合し、０．４５μｍフィルターを用いてろ過した。ろ液をＨＰＬＣを用いて分析した。
【０１２６】
（評価方法）
ＨＰＬＣ分析結果からジクアホソルナトリウムの残存率、分解抑制率を算出した。残存率、分解抑制率はそれぞれ以下の式にて計算した。
【０１２７】
・残存率（％）＝（血漿中ジクアホソルナトリウムの濃度／水中ジクアホソルナトリウムの濃度）×１００
・分解抑制率（％）＝（点眼液９〜１９の残存率／点眼液２０の残存率）×１００
（試験結果）
各点眼液の残存率、および分解抑制率を表６に示す。
【０１２８】
【表６】
2020138980.tif 000010
【０１２９】
（考察）
添加物としてカチオン性ポリマーであるキトサンを使用した場合、ジクアホソルナトリウムの代謝分解が抑制されたことから、カチオン性ポリマーは、ジクアホソルナトリウムの代謝安定性効果を有することが示された。
【０１３０】
［試験４］
カチオン性ポリマーの一種であるＰＶＰ共存下でのジクアホソルナトリウムの末梢神経に対する刺激性を検討した。なお、「ＰＶＰ」は、ポリビニルピロリドンを意味する。「ＣＭＣ−Ｎａ」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを意味する。「ＨＰＭＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。「ＣＶＰ」は、カルボキシビニルポリマーを意味する。
【０１３１】
（試料調製方法）
処方液１：
表７に示す処方表に従い、処方液１を調製した（表７中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し、１０倍緩衝液を得た。ＰＶＰ  Ｋ３０（１６ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を２００ｍＬに調整し、８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液５ｍＬを量り取り、滅菌精製水で全量を２０ｍＬに調整し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、処方液１を得た。
【０１３２】
処方液２：
表７に示す処方表に従い、処方液２を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し、１０倍緩衝液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、ＰＶＰ  Ｋ９０（０．４ｇ）を滅菌精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、全量を２０ｍＬとして処方液２を得た。
【０１３３】
処方液３：
表７に示す処方表に従い、処方液３を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し、１０倍緩衝液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、コンドロイチン硫酸ナトリウム（０．０６ｇ）を滅菌精製水に添加し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、溶解を確認して全量を２０ｍＬに調整し処方液３を得た。
【０１３４】
処方液４〜６：
表７に示す処方表に従い、処方液３と同様に処方液４〜６を調製した。
【０１３５】
【表７】
2020138980.tif 000011
【０１３６】
（試験方法）
培養した末梢神経細胞（ラット後根神経節ニューロン、ロンザジャパンより購入）を、細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ６  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）中でインキュベーションした。緩衝液全量の４０％を上記の各処方液に置換した。なお、無刺激群および刺激対照群には処方液に代えて緩衝液を同様に処置した。室温下で静置した後、蛍光プレートリーダーを用いてカルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。開始から６０秒後にジクアホソルナトリウム（終濃度：０．３％）を添加し、蛍光強度の測定を継続した。
【０１３７】
（評価方法）
ジクアホソルナトリウム添加直前の蛍光強度（ＲＦＵ）を１００％として、添加後の最大蛍光強度（ＲＦＵｍａｘ）を算出した。
【０１３８】
（試験結果）
結果を図１に示す。刺激対照群および処方液３〜６では、ジクアホソルナトリウム添加後にＲＦＵが上昇し、１０３．５％以上のＲＦＵｍａｘを記録した。一方、ＰＶＰを含有する処方液１および２の各群ではＲＦＵｍａｘはすべて１０１％未満であった。
【０１３９】
（考察）
何らかの刺激を受容した末梢神経細胞は活動電位を発生して興奮状態となり、活動電位に変換された刺激の信号はその後、中枢神経系へと伝達される。活動電位とはカルシウムイオンを含む陽イオンの細胞内流入によって生じた細胞膜電位変化である。そのため、神経細胞内カルシウムイオン濃度の上昇は、神経細胞の興奮状態を表す指標として実験的に広く用いられている。末梢神経細胞にジクアホソルナトリウムを曝露すると速やかに細胞内カルシウムイオンの蛍光強度に上昇がみられ、神経細胞がジクアホソルナトリウムを刺激として受容し、興奮状態になったことが示された。比較例としたＰＶＰを含まないポリマー処方液３〜６の各群においても同様の刺激応答が認められ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ＨＰＭＣ、ＣＶＰおよびＣＭＣ−Ｎａの各ポリマーは、ジクアホソルナトリウムの神経刺激性に対して何ら影響を及ぼさなかった。これに対して、ＰＶＰを含む処方液１および２の下では、ジクアホソルナトリウム添加後の神経細胞内カルシウムイオンシグナルの上昇は示されなかった。すなわち、ＰＶＰと共存下にあるジクアホソルナトリウムは神経刺激性を示さず、ＰＶＰの添加によってジクアホソルナトリウム点眼剤の差し心地感が改善されることが示唆された。
【０１４０】
［試験５］
正常雄性白色ウサギを用いて、本組成物の点眼後における涙液量の経時変化を評価した。
【０１４１】
（薬物調製方法）
点眼液Ａ：
表８に示す処方表に従い、点眼液Ａを調製した（表８中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。ＰＶＰ  Ｋ９０（４ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１００ｇとした後に高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）し、４．００％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ  Ｋ９０溶液とした。４．００％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ  Ｋ９０溶液６．０ｇに３倍濃厚液４ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液Ａを調製した。
【０１４２】
点眼液Ｂ：
表８に示す処方表に従い、点眼液Ｂを調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ３０（１．２ｇ）を溶解後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。３倍濃厚液４ｍＬに、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液Ｂを調製した。
【０１４３】
点眼液Ｃ：
表８に示す処方表に従い、点眼液Ｃを調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。３倍濃厚液４ｍＬに、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液Ｃを調製した。
【０１４４】
なお、調製した点眼液Ａ〜Ｃの粘度は、回転粘度計Ｋｉｎｅｘｕｓ  ｐｒｏ＋を用いて、温度２５℃、せん断速度５０ｓ−１で測定した。
【０１４５】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計１２匹２４眼）にベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。３分後に下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液Ａ〜Ｃを１回点眼した（一群４匹８眼。但し、点眼液Ｃのみ１２匹２４眼）。下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入する３分前に、ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼６０分後に、下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。
【０１４６】
（評価方法）
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量（ｍｍ／分）として算出した。
【０１４７】
（試験結果）
点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）を表８に示す（各値は８眼の平均値、但し、点眼液Ｃのみ２４眼の平均値）。また、本組成物の涙液量増加作用を以下の基準に従って評価した。
【０１４８】
+++：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が４ｍｍ／分以上
++：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が１ｍｍ／分以上、４ｍｍ／分未満
+：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分超乃至１ｍｍ／分未満
-：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分以下
【０１４９】
【表８】
2020138980.tif 000012
【０１５０】
上記表８の結果に示す通り、カチオン性ポリマーの一種であるＰＶＰ、特にＰＶＰ  Ｋ９０を含有する点眼液（点眼液Ａ）は、高い涙液量増加作用を有した。
【０１５１】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【０１５２】
（処方例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム          ３ｇ
キトサン                    ０．６ｇ
塩化カルシウム              １．０ｇ
滅菌精製水                      適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
【０１５３】
（処方例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム                            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物          ０．０１〜０．５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物        ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン              ０．０００１〜１０ｇ
塩化ナトリウム                          ０．０１〜１ｇ
ｐＨ調節剤                                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
【産業上の利用可能性】
【０１５４】
本組成物は、高い涙液量増加作用を有する。さらに、本組成物に含有されるカチオン性ポリマーがジクアホソルまたはその塩の代謝安定性効果を有する。よって、本組成物は、既存のジクアス（登録商標）点眼液を点眼投与した場合と比較して、より強いドライアイ治療効果が期待される。また、既存のジクアス（登録商標）点眼液は１日６回点眼する必要があり、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在しているが、本組成物はドライアイに対して十分な治療効果を有しつつ点眼回数を低減し、点眼アドヒアランスの改善が期待される。さらには、既存のジクアス（登録商標）点眼液は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有するが、本組成物はより低濃度で同程度またはそれ以上のドライアイ治療効果を発揮することが期待される。また、ジクアホソルまたはその塩、およびカチオン性ポリマーの一種であるポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物が神経刺激性を示さなかったことから、点眼液の差し心地感を改善し得る。
【図１】
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