(57)【要約】【課題】蒸留装置を含まない限外ろ過を用いた注射用水の製造装置を提供する。【解決手段】原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造部と、前記精製水を限外ろ過して透過水とする外圧式ＵＦモジュールと、ＵＦモジュールの透過水を貯留する滅菌注射用水タンクと、を備えることを特徴とする。【選択図】図２
2020138154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造部と、
中空糸膜の外表面に前記精製水が供給され中空糸膜の内表面から透過水が取り出される外圧式により限外ろ過を行うＵＦモジュールと、
前記ＵＦモジュールの透過水を貯留する滅菌注射用水タンクと、を備えていることを特徴とする注射用水の製造装置。
【請求項２】
前記ＵＦモジュールの上流側又は下流側で且つ前記滅菌注射用水タンクより上流側に熱交換器が配置されていることを特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項３】
前記ＵＦモジュールの後段には、膜処理装置と蒸留装置のいずれも設置されてないことを特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項４】
前記滅菌注射用水タンクには、５０〜９０℃の注射用水が貯留され、かつ使用場所（ＰＯＵ）への循環ラインが備えられていること特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項５】
原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造段階と、
中空糸膜の外表面に前記精製水が供給され中空糸膜の内表面から透過水が取り出される外圧式により限外ろ過を行うＵＦモジュールによって前記精製水を限外ろ過して透過水とする透過水製造段階と、
前記透過水を滅菌注射用水タンクに貯留する透過水貯留段階と、によって注射用水を製造することを特徴とする注射用水の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射用水の製造装置及び製造方法に関し、より詳しくは、逆浸透膜ろ過及びイオン交換した精製水、限外ろ過して製造する注射用水の製造装置及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射薬の溶解や調整に使用する滅菌注射用水（ＷＦＩと略称することがある）は、あらゆる種類の微生物や発熱性物質（エンドトキシン）を除去しなければならない。このため、古来より、注射用の希釈液又は溶解液には精密ろ過やイオン交換した精製水を蒸留した蒸留水が使用されてきた。
この注射液用の無菌水を製造する従来の装置は、固形物質、コロイド物質を除去するために精密ろ過器と、不純物や電解質を除去するためのイオン交換器と、微生物やエンドトキシンを除去するための逆浸透膜ろ過器又は限外ろ過器と、これらの設備を通過させた精製水を貯留し、加熱蒸発させるための加熱タンクと、このタンクを加熱して蒸発させた蒸気を飛沫と分離するデミスターと、デミスターで分離された蒸気を凝縮させるコンデンサーとを備える構造となっている（例えば、特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、このような蒸留を伴う注射液用の無菌水を製造する従来の装置は、蒸留を必須要件としているため大掛かりな装置にならざるを得ず、また、精製した水を加熱して蒸発させ、これをまた冷却して蒸気を凝縮させるなど、エネルギーの無駄が多いという問題点がある。
一方、近年、蒸留による注射液用の無菌水製造方法の代替として逆浸透ろ過や限外ろ過（ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ：以下、ＵＦと略称することがある）の使用が各国の薬局方で承認されている。しかし、蒸留によらない注射液用の無菌液を製造するのに膜ろ過を使用するには、従来の後段に蒸留装置が設置されていた場合と違い、膜ろ過装置でのろ過水滞留による生菌およびエンドトキシン等の増加防止が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０３−０００１８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記の問題点を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、蒸留装置を含まない注射用水の製造装置及び製造方法において膜ろ過装置でのろ過水滞留による不純物増加防止方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するためになされた本発明の注射用水の製造装置は、原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造部と、中空糸膜の外表面に精製水が供給され中空糸膜の内表面から透過水が取り出される外圧式により限外ろ過を行なう限外ろ過モジュールと、限外ろ過モジュールの透過水を貯留する滅菌注射用水タンクと、を備えていることを特徴とする。
【０００７】
前記ＵＦモジュールの上流側又は下流側で且つ滅菌注射用水タンクより上流側に熱交換器が配置されていることが好ましい。
【０００８】
上記課題を解決するためになされた本発明の注射用水の製造方法は、原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造段階と、精製水を外圧式ＵＦモジュールで限外ろ過して透過水とする透過水製造段階と、透過水を滅菌注射用水タンクに貯留する透過水貯留段階と、によって注射用水を製造することを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の注射用水の製造装置によれば、蒸留装置を含まず、精製水製造部及び、限外ろ過だけで注射用水を得ることができるため、操作が簡単であり、装置を簡素化することができる。また、蒸留と異なり、精製水を一度蒸発させてからそれをまた冷却する分の熱量は不要になるため、必要なエネルギーを削減できることから製造コストを安くすることができる。
さらに、外圧式ＵＦモジュールを用いることで、内圧式ＵＦモジュールを用いた場合よりも透過水の滞留による不純物増加を防ぐことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の注射用水の製造フロー図である。
【図２】本発明の注射用水の製造装置のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、添付した図面に基づき、本発明の実施形態について、詳しく説明する。なお、本発明の構成は、本実施形態に限定されない。
図１は、本発明の一実施形態の注射用水の製造フロー図であり、図２は、本発明の注射用水の製造装置のブロック図である。
図１、２に示したとおり、本実施形態の限外ろ過を用いた注射用水の製造装置は、まず、原水を逆浸透膜（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｏｓｍｏｓｉｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ：以下、ＲＯ膜と略称することがある）によってろ過し、次に連続イオン交換（Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｄｅｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：以下、ＥＤＩと略称することがある）して精製水とする精製水製造部１０と、中空糸膜の外表面に精製水が供給され中空糸膜の内表面から透過水が取り出される外圧式により限外ろ過（ＵＦ）を行なう限外ろ過モジュール２０と、限外ろ過モジュール２０の透過水を貯留する滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）３０と、を備える。
【００１２】
逆浸透膜ろ過装置１２は、逆浸透膜（ＲＯ膜）を備えるろ過器であって、孔の大きさが２ナノメートル以下の逆浸透膜（ＲＯ膜）に対して水を通す一方で、イオンや塩類など水以外の不純物は透過しない性質を有した膜であり、海水から真水を得るためや、乳製品や果汁から水を除いて濃縮するために使用されている。逆浸透膜を使用して水の精製や飲料の濃縮を行う場合にはろ過する液体（原水）に圧力をかける必要があるが、その圧力はろ過する液体の塩分濃度に依存し、最低でも５気圧程度は必要となる。原水として海水を用いる場合、海水から真水を得るためには５５気圧以上が必要となる。このため、逆浸透膜ろ過装置１２には液体（原水）を圧送するためのポンプ１４が備えられる。ＲＯ膜ろ過としては、超低圧、低圧、中圧、高圧、いずれも使用可能であるが、超低圧、低圧、中圧がランニングコストの面から好ましい。膜の素材としては、ポリアミド（ＰＡ）製、酢酸セルロースの膜等が使用可能であるが、ポリアミド製のものが処理水水質の面で好ましい。膜の形状としては、中空糸、スパイラル、プレートアンドフレーム型等が考えられるが、スパイラル式のものが濁質等による詰まりに強いため好ましい。
孔の大きさが１〜２ナノメートルのろ過膜からなるナノフィルター（ＮＦ膜）の場合、上記ＲＯ膜に代えて使用することができる。
【００１３】
逆浸透膜ろ過装置１２を透過した精製水はイオン交換により電解質が取り除かれる。このイオン交換には連続イオン交換装置（ＥＤＩ）１６が用いられる。この装置は、従来、イオン交換樹脂を一本一本設置して水を透過させていた技術を発展させ、イオン交換膜とイオン交樹樹脂とを組み合わせ、電気透析のように連続的に水を精製するものである。
連続イオン交換装置（ＥＤＩ）１６は陽極と陰極を備える電解槽に、通電時に陰イオンだけを陽極側に通過させる陰イオン交換膜と、通電時に陽イオンだけを陰極側に通過させる陽イオン交換膜を交互に並べ、その間にイオン交換樹脂を封入した構造で、電極に直流電流を流すと、水中の陰イオンは陽極側に、陽イオンは陰極側に泳動し、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜の働きで、イオンが希釈される領域、濃縮される領域が現れる。イオンが希釈される領域を通過する水は純水になり、濃縮される領域を通過する濃縮水は排水される。イオン交換樹脂はイオンを一時的に保留する役割を担っている。
このような連続イオン交換装置１６はＥＤＩモジュールとして、例えばＧＥ製の型式：ＭＫ−３  Ｍｉｎｉ  ＨＴ，ＭＫ−２  Ｍｉｎｉ  ＨＴなどが市販されており、これらを好ましく使用することができる。連続イオン交換装置１６に代わり、陽イオン交換樹脂、及び、または、陰イオン交換樹脂を充填した充填塔を用いることも可能である。
【００１４】
連続イオン交換装置１６で生成された脱イオン水は精製水タンク１８に貯留された後、ポンプ２１により圧送され、限外ろ過モジュール２０において限外ろ過（ＵＦ）される。限外ろ過（ＵＦ）は、飲料水の細菌やウイルスの除去、食品加工分野では蛋白質や酵素など熱に弱い物質の分離または濃縮、及び医療分野で人工透析等に使用される。この限外ろ過（ＵＦ）によって脱イオン水に含まれる微細な固形物、ウイルスを含む微生物及びエンドトキシンが除去される。
限外ろ過（ＵＦ）は、超純水製造分野で仕上げ段階の微粒子除去に使用されるろ過技術である。この実施形態では、直径０．５〜３０ｍｍ程度の太さで中空上の糸状に成型した中空糸膜を用いて、クロスフローろ過を行う。クロスフローろ過とすることで、全量ろ過よりも膜閉塞による劣化や破損が抑えられるようになり、長期運転が容易となる。
【００１５】
ＵＦモジュール２０としては、中空糸膜の外表面から透過し、内表面から透過水が取り出されるように中空糸膜の外側から内側へろ過する（外圧式）と糸の内側から外側へろ過する（内圧式）が用いられるが外圧式を用いる方が次の点で好ましい。
・２次側（透過水側）の流路がシンプルであるため、少ない透過水量でも透過水側の滞留を防止でき、滞留による菌の発生やパイロジェンによる透過水の水質低下を防止できる。
・２次側がモジュールのハウジング内面と接触しないため、ハウジング内面への微生物付着、増加による透過水の水質低下を防止できる。
・均一な流路確保が難しい中空糸外表面側について、中空糸への透過流速を一定にしながら供給水量と濃縮水量を上げることにより供給水の滞留による微生物の繁殖を防止できる。
【００１６】
中空糸膜の素材としては、特に限定されるものではなく、ポリアクリロニトリル、ポリフェニレンスルホン、ポリフェニレンスルフィドスルホン、ポリフッ化ビニリデン、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体、ポリテトラフルオロエチレンポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリアミド、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ（４−メチルペンテン）、ポリビニルアルコール共重合体、セルロース、酢酸セルロースやセラミック等の無機素材を選択できる。中でも膜強度の点からはポリフッ化ビニリデン、ポリスルホンが好ましい。
中空糸膜の細孔径については特に限定されず、０．００１μｍ〜１μｍの範囲内で便宜選択することができる。分画分子量は１０００〜２００００のものが好ましく、更に好ましくは３０００〜１００００が望ましい。その場合、限外ろ過（ＵＦ）膜の孔の大きさが１０ｎｍ未満と考えられるため、現在最も小さいウイルスといわれるピコルナウイルスやバルボウイルスの除去が可能になり、同時にエンドトキシンも除去することができる。
中空糸膜への透過流速は０．１ｍ／ｈ〜０．３ｍ／ｈが好ましく、さらに好ましくは０．１５〜０．２５ｍ／ｈが望ましい。
【００１７】
ＵＦ膜モジュール２０としては、多数本の上記中空糸膜からなる中空糸膜束を耐圧性の筒状ケース内に装填し、膜束の両端を筒状ケースに接着固定するとともに、片端または両端の接着固定部を切断して中空糸膜の内部を開口した構造を用いることができる。また、加圧した原水をモジュール内に導入し、中空糸膜面によってろ過を行うタイプの加圧型膜モジュールなどを用いることができる。
ＵＦ膜モジュール２０は、縦置き、すなわち両端の接着固定部を略鉛直方向に配置しても、横置き、すなわち両端の接着固定部を略水平方向に配置しても構わない。
【００１８】
外圧式の中空糸膜を備えるＵＦ膜モジュール２０としては、例えば、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（ＯＬＴ６０３６Ｈ）」等を好ましく使用できる。また、内圧式中空糸を備えるＵＦ膜モジュールとしては、例えば、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（ＳＩＰ−３０２３）」があるが、これを外圧式として使用することも可能である。
外圧式の場合、ＵＦモジュール内の供給水側は、入口ノズルの内径に対してＵＦ膜モジュールのハウジングを一つの配管と考えると、内径が大きいため、ＵＦ膜モジュール内の流速が遅くなる。流速が遅くなると、ＵＦ膜モジュール内で滞留が生じ、ハウジング内面への微生物付着や滞留による水質低下が懸念される。
【００１９】
これを防ぐためには、供給水の流量を上げて流速を上げればよく、そのためには濃縮水の流量を上げればよい。すなわち、ＵＦ膜モジュール径をＬ１、中空糸膜外径をＬ２、中空糸膜本数をｎ、処理水の動粘性係数［温度により決定］をνとした場合に、供給水の流量がＳとなるよう適宜調整して、下記レイノルズ数が、１０００〜１００００となるように運転することが好ましく、２５００〜５０００がより好ましい。
2020138154.tif 000003
ここで、Ｄは代表径、Ｖは代表流速を表しており、
2020138154.tif 000004
レイノルズ数が過剰に大きくなると、供給水がＵＦ膜に与える衝撃が大きくなり、膜が折れる可能性があるため好ましくない。
なお、濃縮水流量を上記範囲にするために、濃縮水の一部をポンプのサクション側に戻すことにより循環運転することも有効である。
【００２０】
限外ろ過モジュール２０を透過した水は、まず滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に貯留される。滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）は、外部から不純物や微生物が入り込まないように隔離された貯蔵容器であればその形状に制限はない。また、タンクの材質についても特に制限はないが、容器から成分が溶出したり、錆の発生がないものを選定することがよい。例えば、ＳＵＳ３１６Ｌの電解研磨品が好ましく使われる。
滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に貯留された水は、使用時になると液送ラインを通じて使用場所（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ｕｓｅ：ＰＯＵ）に送られる。液送ラインは、無菌かつ清浄な状態で生産ラインの次工程又は小分け充填工程に滅菌注射用水を提供できる構造であることが好ましい。例えば、液送ラインに注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に戻す循環ラインを備え、ＰＯＵで使用されなかった滅菌注射用水が滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に常時循環される構造とすると、滞留による汚染を抑えられて好ましい。
【００２１】
タンクの容量についても特に制約はなく、必要量に合わせて適宜設定することができる。
限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０の上流側又は下流側で且つ滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）より上流側には熱交換器４０を配置してもよい。熱交換器４０は、精製した注射用水を加熱殺菌して滅菌注射用水（ＷＦＩ）を製造するための設備であって、精製水を５０〜９０℃（好ましくは７０〜８０℃）に加熱して殺菌を行う。この加熱殺菌により製造される注射用水は殺菌され、滅菌注射用水（ＷＦＩ）として使用することができる。
【００２２】
熱交換器４０における加熱方法に特に制限はなく、例えば、蒸気配管した加熱タンクで行うこともでき、また、二重管による対流式の熱交換器を使用して加熱殺菌することもできる。熱交換器４０が設置される位置は、滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）より上流側であれば、限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０の上流側及び下流側の何れであってもよい。熱交換器４０が限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０の上流側に設置される場合、限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０に送り込まれる水の温度は、５０〜９０℃以下であり、この温度領域で使用できる限外ろ過（ＵＦ）モジュールを選択する必要がある。例えば、クラレアクア株式会社製の商品名「Ｃ−０２−ＨＲ」、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（ＯＬＴ６０３６Ｈ）」「マイクローザＵＦ（ＳＩＰ−３０２３）」等を好ましく使用できる。一方、熱交換器４０が限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０の下流側に設置される場合、限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０に送り込まれる水は、常温であり、問題なく限外ろ過（ＵＦ）することができる。
更に限外ろ過モジュール２０に熱交換器４０を設置し、限外ろ過を行いながら殺菌することもできる。
【００２３】
以下に、限外ろ過を用いた注射用水の製造装置の使用法について説明する。
図１に示すように、原水をポンプ１４により逆浸透膜（ＲＯ膜）ろ過装置１２に送り、ろ過された精製水を連続イオン交換装置１６で電解質を除去する。連続イオン交換装置１６を通過した脱イオン水は、精製水タンク１８に貯留される。その後、貯留された精製水は、ポンプ２１により圧送され、限外ろ過モジュール２０より上流側に配置された熱交換器（ＨＥＸ）４０により５０〜９０℃（好ましくは７０〜８０℃）に加熱されてから、限外ろ過モジュール２０に送られ、限外ろ過される。限外ろ過モジュール２０で仕上げられた精製水は、滅菌注射用水として滅菌注射用水タンク３０に貯留される。
限外ろ過により滅菌注射用水から分離された濃縮水は、濃縮水ラインから廃棄及び／もしくは精製水製造ラインの任意の場所に戻される。ＵＦモジュール内のレイノルズ数を最適にするため、必要に応じて、濃縮水の一部をポンプのサクション側に戻すと良い。
【実施例】
【００２４】
［実施例１］
図２に示した製造装置を使用し、次の条件で通水を実施した。
限外ろ過モジュール２０は、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（ＯＬＴ６０３６Ｈ）」を使用した。この限外ろ過モジュール２０はクロスフローろ過、有効膜面積が３４ｍ２、分画分子量が６０００、中空糸材質はポリスルホンであり、このモジュール２０を１本使用した。透過水流量８．０ｍ３／ｈ、温度８０℃で運転した。また、濃縮水の一部はポンプのサクション側に戻すことにより、ＵＦモジュール内のレイノルズ数が３０００となるようにした。
［水質検査］
実施例１で製造した注射用水の品質を検査するために、限外ろ過モジュール２０を通過した注射用水をサンプリングして、エンドトキシン濃度を測定した。
エンドトキシン濃度測定は、日本薬局方におけるエンドトキシン試験法のうち、比濁法（光学的測定法）を用いた。この測定は、エンドトキシンによるライセート試液のゲル化に伴う濁度の変化を光学的に測定する方法である。
比較例１として、実施例１のＵＦを自社製の蒸留器に入れ替え運転を行った。処理流量は、実施例１よりも少ない２．０ｍ３／ｈとした。実施例１と同様に蒸留器を通過した注射用水をサンプリングして、比濁法によりエンドトキシンを測定した。
［試験結果］
実施例１で得られた注射用水に含まれるエンドトキシンの濃度は、検出限界の０．００５ＥＵ／ｍＬ以下であり、比較例１より２桁以上優れた結果であった。
以上のことから、本発明の注射用水の製造装置は、注射用水の製造装置として好ましく使用できることが示されている。
【００２５】
［実施例２及び比較例２］
実施例２では、実施例１と同様のＵＦモジュールを用い、同様の条件で通水を実施した。
比較例２では、実施例２の外圧式のＵＦモジュールに対し、中空糸膜の内側から外側にろ過する内圧式に変更した。比較例２のＵＦモジュールは、旭化成株式会社製の型式ＳＩＰ−３０２３（有効膜面積：７．２ｍ２、分画分子量：６０００）とし、有効膜面積を合わせるため５本とした。
これらの実施例では、ＷＦＩ製造時にＵＦモジュールの処理水をサンプリングしてエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度測定は日本薬局方におけるエンドトキシン試験法の内、比濁法を用いた。表１は、エンドトキシン濃度の測定結果を示す。
実施例２では、エンドトキシン濃度測定値の増加が１６００日後から始まり、比較例２では、エンドトキシン濃度測定値の増加が１１００日後から始まっている。すなわち、エンドトキシン濃度の増加は外圧式ＵＦの方が遅く、外圧式ＵＦの方が長期運転に好ましいことが確認された。
【００２６】
【表１】
2020138154.tif 000005
【符号の説明】
【００２７】
１０：精製水製造部
１２：逆浸透膜ろ過装置
１４、２１：ポンプ
１６：連続イオン交換装置（ＥＤＩ）
１８：精製水タンク
２０：限外ろ過モジュール
３０：滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）
４０：熱交換器
ＥＤＩ：連続イオン交換
ＨＥＸ：熱交換器
ＰＯＵ：使用場所
ＲＯ：逆浸透
ＴＫ：タンク
ＵＦ：限外ろ過
ＷＦＩ：滅菌注射用水
【図１】
2020138154.tif 000006
【図２】
2020138154.tif 000007