(57)【要約】      （修正有）【課題】不斉触媒としての機能を有する、光学活性ベンズアザボロール誘導体の提供。【解決手段】式（１）で示される光学活性ベンズアザボロール誘導体。2020138947.tif 000009シンコナアルカロイド（シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン）に由来する４種の基本骨格を有し、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、Ｒ2は、ビニル基、アルキル基である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される光学活性ベンズアザボロール誘導体。
【化１】
2020138947.tif 000008
シンコナアルカロイド（シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン）に由来する４種の基本骨格を有し、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基）である。Ｒ2は、ビニル基、アルキル基（エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基）である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性ベンズアザボロール誘導体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズオキサボロール誘導体は、糖類等の生体高分子のレセプターや医薬品等に利用されている有用化合物である。そのため、物理、化学、生物を問わず様々な学術分野で研究が推進されている。一方で、その窒素類縁体であるベンズアザボロール誘導体は、構造的特徴から様々な機能が期待されているにも関わらず、その製造方法や機能性分子としての応用に関する報告例は少ない。
【０００３】
現在報告されているベンズアザボロール誘導体の限られた応用例として、非特許文献１に記載されている合成レクチンとしての利用、及び非特許文献２に記載されているヨウ化物イオンに対する蛍光レセプターとしての利用が報告されている。一方で、非特許文献３にアザボリンユニットをカルボン酸との水素結合形成に活用したアミド化触媒が記載されている。しかし、簡便な光学活性ベンズアザボロール誘導体の製造法の開発や、不斉触媒としての有機合成化学への応用は未開拓である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】K. L. Bicker, J. Sun, J. J. Lavigne, P. R. Thompson, ACS Comb. Sci. 2011, 13, 232.
【非特許文献２】R. Zhang, Y.-D. Zhang, L.-X. Wang, C.-H. Ge, Z.-Y. Ma, J.-P. Miao, X.-D. Zhang, Inorg. Chem. Commun. 2016, 74, 52.
【非特許文献３】H. Noda, Y. Asada, M. Shibasaki, N. Kumagai, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1546.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記課題を鑑み、光学活性ベンズアザボロール誘導体の簡便な新規合成法の開発を目的とする。更に、合成した光学活性ベンズアザボロール誘導体を不斉触媒として有機合成化学に応用する。新規触媒の開発により、新たな医薬品候補化合物等の合成が可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、シンコナアルカロイド由来の光学活性アミンと市販の２−ホルミルフェニルボロン酸との還元的アルキル化、及び続く分子内脱水反応によって光学活性ベンズアザボロール誘導体の合成に成功した。更に、得られた化合物を不斉触媒として活用する一例として、環状ジオールの不斉スルホニル化反応による光学活性スルホン酸エステル誘導体の製造にも成功し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明にて合成された光学活性ベンズアザボロール誘導体は、下記式（１）で示される。
【化１】
2020138947.tif 000002
【０００８】
シンコナアルカロイド（シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン）に由来する４種の基本骨格を有し、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基）である。Ｒ2は、ビニル基、アルキル基（エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基）である。
【発明の効果】
【０００９】
以上、本発明によると、これまでに合成法の確立されていなかった光学活性ベンズアザボロール誘導体が簡便に合成可能となる。その結果、光学活性ベンズアザボロール誘導体の不斉触媒への応用をはじめとし、物理、化学、生物を問わず様々な学術分野で光学活性ベンズアザボロール誘導体を活用する研究の推進が期待される。用いるシンコナアルカロイドの選択による基本骨格の調整に加え、Ｒ１置換基の変更による電子的、及び立体的効果の調整を行うことで、目的の研究に応じた光学活性ベンズアザボロール誘導体を柔軟に提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施形態について化学式を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる形態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１１】
本実施形態に係る光学活性ベンズアザボロール誘導体は、上記化学式（１）で示されることを特徴とする。
【００１２】
本実施形態に係る光学活性ベンズアザボロール誘導体はシンコナアルカロイド（シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン）に由来する４種の基本骨格を有し、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基）である。Ｒ2は、ビニル基、アルキル基（エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基）である。
【００１３】
本実施形態に係る光学活性ベンズアザボロール誘導体は様々な反応に触媒として用いることができると考えられ、限定されるわけではないが、不斉スルホニル化反応に好適に用いることができる。
【００１４】
（光学活性ベンズアザボロール誘導体の製造）
【００１５】
まず、下記式（２）で示されるシンコナアルカロイドに対し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、トリフェニルホスフィン、ジフェニルリン酸アジドを作用させる。続いて、トリフェニルホスフィン、水を順に加えることにより下記式（３）で示される、水酸基をアミノ基へと変換したシンコナアルカロイド誘導体を得ることができる。
【化２】
2020138947.tif 000003
【化３】
2020138947.tif 000004
【００１６】
次に、上記式（３）で示されるシンコナアルカロイド誘導体に対し、２−ホルミルフェニルボロン酸を作用させてイミンを形成させる。そこへ水素化ホウ素ナトリウムを加えて還元する。続く後処理により分子内脱水反応が進行し、上記式（１）に示される光学活性ベンズアザボロール誘導体を得ることができる。
【００１７】
以上、本実施形態により、例えば不斉スルホニル化反応において広範な基質にて高い不斉収率を与える有機ホウ素触媒として機能する光学活性ベンズアザボロール誘導体を提供することができる。
【実施例】
【００１８】
以下、上記実施形態の光学活性ベンズアザボロール誘導体について実際に作成し、その効果について確認を行った。以下説明する。
【００１９】
本実施例では、下記式（４）で示される光学活性ベンズアザボロール誘導体を作成し、触媒として不斉スルホニル化反応に用いた。
【化４】
2020138947.tif 000005
【００２０】
（光学活性ベンズアザボロール誘導体の合成）
下記反応式（５）に従い、上記式（４）の合成を行った。
【化５】
2020138947.tif 000006
【００２１】
まず、上記反応式（５）に従い、シンコニジン（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２４ｍL）に溶かし、氷浴につけて氷冷する。そこにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５０ｍL、７．５ｍｍｏｌ）を加える。続いて、無水ＴＨＦ（１２ｍL）に溶かしたジフェニルリン酸アジド（１．６０ｍL、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、アルゴン雰囲気下、氷浴を除き、室温で１３時間攪拌する。更に、５０度に昇温して２時間攪拌する。その後、トリフェニルホスフィン（３．２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０度で２時間攪拌する（注意：発泡）。反応液を室温まで冷やし、蒸留水（１．５ｍL）を加えて室温で２６時間攪拌する。その後、ジクロロメタンを加えて希釈し、ｐHが２になるまで１Nの塩酸水溶液をゆっくりと加える。水相をジクロロメタンで３度洗浄し、続いてアンモニア水を加えてｐHを１０にする。水相にジクロロメタンを加えて３度抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥したのち、減圧濃縮する。黄色油状のシンコニジン誘導体を９７％の収率で得た。
【００２２】
次に、上記で得たシンコニジン誘導体（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１５ｍL）に溶かし、２−ホルミルフェニルボロン酸（１．１２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス４A（４．５ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２２時間攪拌する。その後、モレキュラーシーブス４Aをろ過し、減圧濃縮する。生じた黄色いアモルファス状のイミンをメタノール（１５ｍL）に溶かし、０度に冷やす。水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える（注意：発泡）。その後、室温まで昇温し、４時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンを加えて３度抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥したのち、減圧濃縮する。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム／メタノール＝１：０から１０：１）により精製し、上記式（４）に示す２−（（Ｓ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ｙｌ（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ｖｉｎｙｌｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｃ］［１，２］ａｚａｂｏｒｏｌ−１−ｏｌ（Ａ）の白色固体を７２％の収率で得た。
（Ａ）の機器データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．００−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２７−４．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．４０−１．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １５０．８，  １４９．１，  １４４．９，  １４２．６，  １３４．１，  １３１．２，  １３０．２，  １２９．６，  １２８．６，  １２８．３，  １２７．９，  １２４．８，  １２１．６，  １１５．０，  ６１．３，  ５６．６，  ５２．２，  ４１．９，  ４０．８，  ２８．７，  ２８．４，  ２６．６；  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３２５５，  ３０６０，  ３００１，  ２９４１，  １５９３，  １４４６，  １３９２，  １３６０，  １２１８，  ７４５  ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９ＢＮ３Ｏ  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ４１０．２４０４：  ｆｏｕｎｄ  ４１０．２３９４；  ［α］Ｄ２４  ＝  ＋３６．８  （ｃ  ＝  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【００２３】
（光学活性スルホン酸エステルの合成）
次に、この得られた光学活性ベンズアザボロール誘導体（４）８．２ｍｇを触媒として活用し、ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオールと塩化スルホニルの不斉スルホニル化反応を行った。その結果を下記反応式（６）に示しておく。
【００２４】
上記の触媒及びｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（２３．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩化物（７６．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、１−メチルイミダゾールの１０ｍＭアセトニトリル溶液１ｍLに溶かし、アルゴン雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。その結果、反応が９２％進行し、スルホン酸エステルのエナンチオ選択性が８１％であった。この結果より、本発明により得られた光学活性ベンズアザボロール誘導体の触媒としての有用性を確認することができた。また、ベンゼンスルホン酸塩化物を基質に用いて反応を行った場合、反応は９６％進行し、目的物は８３％ｅｅであった。更に４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物を基質に用いて反応を行った場合、反応は９０％進行し、目的物は８０％ｅｅであった。
【化６】
2020138947.tif 000007
【００２５】
以上本実施例により本触媒の効果を確認することができ、広範な基質において高い不斉収率を与える触媒を提供することができるのを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明で開発した光学活性ベンズアザボロール誘導体は、新たな有機ホウ素触媒として産業上の利用可能性がある。