(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＬＬ−１関連疾患及び障害を治療する新規の改善された療法の提供。【解決手段】ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子、キメラ受容体及び改変免疫細胞が本発明により開示される。また、抗原結合分子及び改変免疫細胞を用いたベクター、組成物、並びに治療及び／又は検出の方法に更に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体であって、該抗原結合分子が、
ａ）配列番号１７、５１、７３及び９５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ１、
ｂ）配列番号１８、５２、７４及び９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ２、
ｃ）配列番号１９、５３、７５及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ３、
ｄ）配列番号２２、５６、７８及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ１、
ｅ）配列番号２３、５７、７９及び１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ２、
ｆ）配列番号２４、５８、８０及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ３、
の少なくとも１つを含む、キメラ抗原受容体。
【請求項２】
８つ以下のアミノ酸置換を有する、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項３】
少なくとも１つの共刺激ドメインを更に含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項４】
少なくとも１つの活性化ドメインを更に含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項５】
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せのシグナル伝達領域（又は他の好適な部分）である、請求項３に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項６】
前記共刺激ドメインがＣＤ２８を含む、請求項５に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項７】
ＣＤ２８共刺激ドメインが配列番号２、配列番号４、配列番号６及び配列番号８からなる群から選択される配列を含む、請求項６に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項８】
ＣＤ８共刺激ドメインが配列番号１４を含む、請求項５に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項９】
前記活性化ドメインがＣＤ３を含む、請求項４に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１０】
前記ＣＤ３がＣＤ３ゼータを含む、請求項９に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１１】
前記ＣＤ３ゼータが配列番号１０を含む、請求項１０に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１２】
配列番号２及び配列番号１０を更に含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１３】
請求項１に記載のキメラ抗原受容体をコードする単離ポリヌクレオチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１５】
レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、プラスミド、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター又はそれらの任意の組合せである、請求項１４に記載のベクター。
【請求項１６】
請求項１４に記載のベクターを含む免疫細胞。
【請求項１７】
Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞である、請求項１６に記載の免疫細胞。
【請求項１８】
自己Ｔ細胞である、請求項１７に記載の免疫細胞。
【請求項１９】
同種異系Ｔ細胞である、請求項１７に記載の免疫細胞。
【請求項２０】
請求項１に記載の抗原結合分子の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するキメラ抗原受容体。
【請求項２１】
請求項１に記載の抗原結合分子の配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するキメラ抗原受容体。
【請求項２２】
請求項１７、１８又は１９に記載のＴ細胞を含む医薬組成物。
【請求項２３】
キメラ抗原受容体であって、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｃ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｄ）配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
の少なくとも１つを含み、前記ＶＨ領域及びＶＬ領域が少なくとも１つのリンカーによって連結される、キメラ抗原受容体。
【請求項２４】
８つ以下のアミノ酸置換を有する、請求項２３に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項２５】
前記リンカーが配列番号１３０及び配列番号１３２の少なくとも一方を含む、請求項２３に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項２６】
少なくとも１つの共刺激ドメインを更に含む、請求項２３に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項２７】
少なくとも１つの活性化ドメインを更に含む、請求項２３に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項２８】
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せのシグナル伝達領域である、請求項２６に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項２９】
請求項２３に記載のキメラ抗原受容体を含む免疫細胞。
【請求項３０】
Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞である、請求項２９に記載の免疫細胞。
【請求項３１】
自己Ｔ細胞である、請求項３０に記載のＴ細胞。
【請求項３２】
同種異系Ｔ細胞である、請求項３０に記載のＴ細胞。
【請求項３３】
請求項２９に記載の免疫細胞を含む医薬組成物。
【請求項３４】
配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号６１、配列番号６５、配列番号６９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号１０５、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１１７、配列番号１２１及び配列番号１２５の少なくとも１つを含む単離ポリヌクレオチド。
【請求項３５】
請求項３４に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項３６】
請求項３３に記載のベクターを含む免疫細胞。
【請求項３７】
Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞である、請求項３６に記載の免疫細胞。
【請求項３８】
自己Ｔ細胞である、請求項３７に記載のＴ細胞。
【請求項３９】
同種異系Ｔ細胞である、請求項３７に記載のＴ細胞。
【請求項４０】
配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号６２、配列番号６６、配列番号７０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１４、配列番号１１８、配列番号１２２及び配列番号１２６の少なくとも１つに規定されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
【請求項４１】
８つ以下のアミノ酸置換を有する、請求項４０に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４２】
請求項４０に記載のポリペプチドをコードするベクター。
【請求項４３】
請求項４２に記載のベクターを含む免疫細胞。
【請求項４４】
Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞である、請求項４３に記載の免疫細胞。
【請求項４５】
自己Ｔ細胞又は同種異系Ｔ細胞である、請求項４４に記載のＴ細胞。
【請求項４６】
ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、前記抗原結合分子が配列番号１９、５３、７５及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ３を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項４７】
活性化ドメインを更に含む、請求項４６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４８】
前記活性化ドメインがＣＤ３である、請求項４７に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４９】
前記ＣＤ３がＣＤ３ゼータである、請求項４８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５０】
前記ＣＤ３ゼータが配列番号９に規定されるアミノ酸配列を含む、請求項４９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５１】
共刺激ドメインを更に含む、請求項４６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５２】
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）
、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せのシグナル伝達領域である、請求項５１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５３】
ＣＤ２８共刺激ドメインが配列番号２に規定されるアミノ酸配列をコードする、請求項５２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５４】
請求項４６に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項５５】
請求項５４に記載のベクターを含む免疫細胞。
【請求項５６】
前記免疫細胞がＴ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞である、請求項５０に記載の免疫細胞。
【請求項５７】
自己Ｔ細胞又は同種異系Ｔ細胞である、請求項５１に記載のＴ細胞。
【請求項５８】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、前記ＣＡＲ又はＴＣＲがＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含み、該抗原結合分子が配列番号２４、５８、８０及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ３を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項５９】
活性化ドメインを更に含む、請求項５８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６０】
前記活性化ドメインがＣＤ３である、請求項５９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６１】
前記ＣＤ３がＣＤ３ゼータである、請求項６０に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６２】
前記ＣＤ３ゼータが配列番号９に規定されるアミノ酸配列を含む、請求項６１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６３】
共刺激ドメインを更に含む、請求項５８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６４】
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細
胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せのシグナル伝達領域である、請求項６３に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６５】
ＣＤ２８共刺激ドメインが配列番号３又は配列番号１に規定されるヌクレオチド配列を含む、請求項６４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６６】
ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、該抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号１７）、ＣＤＲ２（配列番号１８）及びＣＤＲ３（配列番号１９）を含み、該抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号２２）、ＣＤＲ２（配列番号２３）及びＣＤＲ３（配列番号２４）を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項６７】
ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、該抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号５１）、ＣＤＲ２（配列番号５２）及びＣＤＲ３（配列番号５３）を含み、該抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号５６）、ＣＤＲ２（配列番号５７）及びＣＤＲ３（配列番号５８）を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項６８】
ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、該抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号７３）、ＣＤＲ２（配列番号７４）及びＣＤＲ３（配列番号７５）を含み、該抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号７８）、ＣＤＲ２（配列番号７９）及びＣＤＲ３（配列番号８０）を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項６９】
ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、該抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号９５）、ＣＤＲ２（配列番号９６）及びＣＤＲ３（配列番号９７）を含み、該抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号１００）、ＣＤＲ２（配列番号１０１）及びＣＤＲ３（配列番号１０２）を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項７０】
ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、前記抗原結合分子が、
（ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９（配列番号１３４）（ここで、
Ｘ２はＧ、Ｆ又はＹであり、
Ｘ３はＳ又はＴであり、
Ｘ４はＩ、Ｆ又はＬであり、
Ｘ５はＳ又はＴであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＳであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＥ若しくはＧであり、
Ｘ９はＦ、Ｌ又はＹである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、
（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号１３５）（ここで、
Ｘ１はＤ、Ｈ、Ｓ又はＹであり、
Ｘ２はＨ、Ｐ又はＹであり、
Ｘ３はＤ、Ｅ又はＳであり、
Ｘ４はＤ又はＧであり、
Ｘ５はＧ又はＳであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＤ若しくはＥである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）２、
（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＤＹ（配列番号１３６）（ここで、
Ｘ１はＥ又はＬであり、
Ｘ２はＲ、Ｓ又はＶであり、
Ｘ３はＲ又はＹであり、
Ｘ４はＣ、Ｇ又はＳであり、
Ｘ５は存在しないか、又はＧ若しくはＩであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＤであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＣであり、
Ｘ９は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、
Ｘ１０は存在しないか、又はＰ若しくはＳであり、
Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＹであり、
Ｘ１２はＦ又はＲである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）３、
（ｄ）アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＬＸ１１（配列番号１３７）（ここで、
Ｘ１はＱ又はＲであり、
Ｘ５はＤ又はＳであり、
Ｘ６はＩ又はＶであり、
Ｘ７はＮ又はＳであり、
Ｘ８はＮ又はＳであり、
Ｘ９はＦ、Ｌ又はＹであり、
Ｘ１１はＮ又はＴである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１３８）（ここで、
Ｘ１はＤ又はＧであり、
Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ５はＬ又はＲであり、
Ｘ６はＡ、Ｅ又はＫであり、
Ｘ７はＳ又はＴである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ２、及び／又は、
（ｆ）アミノ酸配列ＱＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１３９）（ここで、
Ｘ３はＳ又はＹであり、
Ｘ４はＤ、Ｇ又はＹであり、
Ｘ５はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ６はＬ、Ｔ又はＹであり、
Ｘ８はＦ又はＩである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ３、
を含む、単離ポリヌクレオチド。
【請求項７１】
疾患又は障害の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に請求項４６、５８、６６、６７、６８、６９又は７０に記載のポリヌクレオチドを投与することを含む、方法。
【請求項７２】
疾患又は障害の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に請求項４０に記載のポリペプチドを投与することを含む、方法。
【請求項７３】
疾患又は障害の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に請求項１、２０、２１及び２３のいずれかに記載のキメラ抗原受容体を投与することを含む、方法。
【請求項７４】
疾患又は障害の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に請求項１６、２９、３６、４３及び５５のいずれかに記載の細胞を投与することを含む、方法。
【請求項７５】
疾患又は障害の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に請求項２２又は３３に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７６】
前記疾患又は障害が癌である、請求項７１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記癌が白血病、リンパ腫又は骨髄腫である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記疾患又は障害が急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害、骨髄性新生物、骨髄性肉腫、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）及び炎症性／自己免疫疾患の少なくとも１つである、請求項７１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記炎症性／自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アレルギー、喘息、クローン病、ＩＢＤ、ＩＢＳ、線維筋痛症、肥満細胞症及びセリアック病の少なくとも１つである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
ｐＧＡＲ又はその誘導体を含む、請求項１５に記載のレンチウイルスベクター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１６年４月１日付で出願された米国仮特許出願第６２／３１７，０６８号の利益を主張し、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
［配列表］
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。２０１７年３月３１日付けで作製された上記ＡＳＣＩＩコピーの名前はＫ−１０２９＿０２＿ＳＬ．ｔｘｔであり、２６５８２９バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型レクチン様−１（ＣＬＬ−１；ＣＬＥＣ−１、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＩＣＬ、樹状細胞関連レクチン−１（ＤＣＡＬ−１）及びＤＣＡＬ−２としても知られる）は糖タンパク質受容体であり、細胞増殖の調節及び免疫調節に関与するＣ型レクチン様受容体ファミリーのメンバーである。ＣＬＬ−１は造血細胞中、主に単球、顆粒球、樹状細胞及び骨髄系前駆細胞を含む自然免疫細胞上で発現される（非特許文献１）。ＣＬＬ−１は、骨髄細胞の増殖及び分化の調節に関連付けられており（非特許文献２、非特許文献３）、急性骨髄（骨髄性）白血病（ＡＭＬ）細胞及び白血病幹細胞上に存在する（非特許文献４）。
【０００４】
したがって、ＣＬＬ−１は急性骨髄（骨髄性）白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄（骨髄性）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害、骨髄性新生物（myeloid neoplasm）、骨髄性肉腫、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない複数の疾患に関連付けられている。
【０００５】
ＣＬＬ−１は、付加的に関節リウマチ、乾癬、アレルギー、喘息、クローン病、ＩＢＤ、ＩＢＳ、線維筋痛症、肥満細胞症及びセリアック病等の炎症性又は自己免疫疾患において役割を果たす可能性がある。
【０００６】
ヒトＣＬＬ−１タンパク質は、以下のアミノ酸配列のポリペプチドを含む：
ＭＳＥＥＶＴＹＡＤＬＱＦＱＮＳＳＥＭＥＫＩＰＥＩＧＫＦＧＥＫＡＰＰＡＰＳＨＶＷＲＰＡＡＬＦＬＴＬＬＣＬＬＬＬＩＧＬＧＶＬＡＳＭＦＨＶＴＬＫＩＥＭＫＫＭＮＫＬＱＮＩＳＥＥＬＱＲＮＩＳＬＱＬＭＳＮＭＮＩＳＮＫＩＲＮＬＳＴＴＬＱＴＩＡＴＫＬＣＲＥＬＹＳＫＥＱＥＨＫＣＫＰＣＰＲＲＷＩＷＨＫＤＳＣＹＦＬＳＤＤＶＱＴＷＱＥＳＫＭＡＣＡＡＱＮＡＳＬＬＫＩＮＮＫＮＡＬＥＦＩＫＳＱＳＲＳＹＤＹＷＬＧＬＳＰＥＥＤＳＴＲＧＭＲＶＤＮＩＩＮＳＳＡＷＶＩＲＮＡＰＤＬＮＮＭＹＣＧＹＩＮＲＬＹＶＱＹＹＨＣＴＹＫＫＲＭＩＣＥＫＭＡＮＰＶＱＬＧＳＴＹＦＲＥＡ（配列番号１４０）。
【０００７】
付加的な配列情報が、ＣＬＬ−１  Ｕｎｉｐｒｏｔリスト（http://www.uniprot.org/uniprot/Q5QGZ9）及びＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿６１２２１０．４（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_612210.4）に含まれる。
【０００８】
ＣＬＬ−１に言及する場合、その言及がそのフラグメント、並びに対立遺伝子変異体、スプライス変異体、誘導変異体、置換変異体、欠失変異体、及び／又はＮ末端メチオニン
の付加を含む挿入変異体、融合ポリペプチド及び種間ホモログを含むが、これらに限定されない関連ポリペプチドを包含することが理解されよう。或る特定の実施の形態では、ＣＬＬ−１ポリペプチドは、限定されるものではないが、リーダー配列残基、標的残基、アミノ末端メチオニン残基、リジン残基、タグ残基及び／又は融合タンパク質残基等の末端残基を含む。
【０００９】
ＣＬＬ−１に対する或る特定の抗体が特許文献１及び特許文献２に記載されている。
【００１０】
改変免疫細胞は治療処置、特に腫瘍学における所望の品質を有することが示されている。２つの主要タイプの改変免疫細胞は、キメラ抗原受容体（「ＣＡＲ」又は「ＣＡＲ−Ｔ」と称される）及びＴ細胞受容体（「ＴＣＲ」）を含有するものである。これらの改変細胞は標的細胞を認識し、死滅させる能力を保持又は増強した上で、抗原特異性を与えるように改変される。キメラ抗原受容体は例えば、（ｉ）抗原特異的成分（「抗原結合分子」）、（ｉｉ）細胞外ドメイン、（ｉｉｉ）１つ以上の共刺激ドメイン及び（ｉｖ）１つ以上の活性化ドメインを含み得る。各々のドメインは異種であり、すなわち異なるタンパク質鎖に由来する（又はそれに対応する）配列で構成されていてもよい。キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞（Ｔ細胞等）は、癌療法を含む様々な療法に用いることができる。共刺激性（costimulating）ドメインを使用して、標的抗原に対するＣＡＲ発現細胞の活性
化を増強し、それにより養子免疫療法の効力を増大することができることが理解されよう。
【００１１】
ＣＬＬ−１に対する或る特定のＣＡＲが、例えば特許文献３に記載されている。
【００１２】
Ｔ細胞は、１つ以上の所望の標的に対する特異性を有するように改変することができる。例えば、抗体の１つ以上の一本鎖可変フラグメント（「ｓｃＦｖ」）等の抗原結合分子を１つ以上のシグナル伝達分子、及び／又はＣＤ３ゼータ等の１つ以上の活性化ドメインと共にコードするＤＮＡ又は他の遺伝物質をＴ細胞に形質導入することができる。
【００１３】
標的細胞を認識し、破壊するＣＡＲ−Ｔ細胞の能力に加えて、奏功するＴ細胞療法は、抗原に応答して増殖する能力を持続させ、維持するＣＡＲ−Ｔ細胞の能力から利益を得る。
【００１４】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子に結合したペプチドとしての抗原フラグメントの認識に関与する、Ｔ細胞の表面上に見られる分子である。ＴＣＲは、２つの異なるタンパク質鎖で構成される。およそ９５％のヒトＴＣＲでは、ＴＣＲはアルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖からなる。およそ５％のヒトＴ細胞では、ＴＣＲはガンマ及びデルタ（γ／δ）鎖からなる。各々の鎖は、免疫グロブリンスーパーファミリーの２つの細胞外ドメイン：可変（Ｖ）領域及び定常（Ｃ）領域から構成される。他の免疫グロブリンと同様、ＴＣＲ  α鎖及びβ鎖（又はガンマ及びデルタ（γ／δ）鎖）の可変ドメインは各々、３つの超可変領域、すなわち相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。ＴＣＲが抗原性ペプチド及びＭＨＣ（ペプチド／ＭＨＣ）と結合すると、Ｔ細胞が活性化され、Ｔ細胞が標的細胞を攻撃し、破壊することが可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第８，５３６，３１０号
【特許文献２】米国特許第９，１６３，０９０号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１６００５１６５１号（国際出願ＰＣＴ  ＵＳ２０１５／０４１３３７号）
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Van Rhenen et al., Blood 2007:110(7)
【非特許文献２】Bakker et al., Cancer Res. 64:8443-8450 (2004)
【非特許文献３】Marshall et al., J. Biol. Chem. 279:14792-14802 (2004)
【非特許文献４】Zhao et al., Haematologica 2010, 95(1):71-78
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
しかしながら、現行の療法は、望ましくない副作用を伴う一定しないレベルの有効性を示している。したがって、ＣＬＬ−１関連疾患及び障害を治療する新規の改善された療法を特定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、ＣＬＬ−１に対する特異性を有する改変免疫細胞（ＣＡＲ又はＴＣＲ等）、抗原結合分子（抗体、ｓｃＦｖ、これらの抗原結合分子の重鎖及び／又は軽鎖、並びにＣＤＲを含むが、これらに限定されない）に関する。
【００１９】
本発明は、これらの細胞における共刺激ドメインとして有用な新規のＣＤ２８細胞外（ヒンジ）配列に更に関する。
【００２０】
本発明のキメラ抗原受容体は通例、（ｉ）ＣＬＬ−１特異的抗原結合分子、（ｉｉ）細胞外（ヒンジを含み得る）ドメイン、（ｉｉｉ）１つ以上の共刺激ドメイン、及び（ｉｖ）１つ以上の活性化ドメインを含む。各々のドメインが異種であり、したがって異なるタンパク質鎖に由来する（又はそれに対応する）配列で構成されていてもよいことが理解されよう。
【００２１】
幾つかの実施の形態では、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体であって、該抗原結合分子が、ａ）配列番号１７、５１、７３及び９５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ１、ｂ）配列番号１８、５２、７４及び９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ２、ｃ）配列番号１９、５３、７５及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ３、ｄ）配列番号２２、５６、７８及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ１、ｅ）配列番号２３、５７、７９及び１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ２、並びにｆ）配列番号２４、５８、８０及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ３の少なくとも１つを含む、キメラ抗原受容体に関する。キメラ抗原受容体は、少なくとも１つの共刺激ドメインを更に含み得る。請求項１に記載のキメラ抗原受容体は、少なくとも１つの活性化ドメインを更に含む。
【００２２】
或る特定の実施の形態では、本発明は、本明細書に規定されるキメラ抗原受容体に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％の同一性を有するキメラ抗原受容体に関する。
【００２３】
８つ以下のアミノ酸置換を有するキメラ抗原受容体も本発明に包含される。
【００２４】
或る特定の実施の形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ
２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒデルタ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せのシグナル伝達ドメイン（又は他の好適な部分）を含む。
【００２５】
幾つかの実施の形態では、共刺激ドメインは、配列番号１４１に規定される４−１ＢＢ核酸配列及び配列番号１４２に規定される対応するアミノ酸配列の全て又は一部を含み得る。他の実施の形態では、共刺激ドメインは、配列番号１４３に規定されるＯＸ４０のアミノ酸配列の全て又は一部を含み得る。Hombach et al., Oncoimmunology. 2012 Jul. 1;
1(4): 458-466も参照されたい。更に他の実施の形態では、共刺激ドメインは、Guedan et al., August 14, 2014; Blood: 124 (7)及びShen et al., Journal of Hematology & Oncology (2013) 6:33に記載されるＩＣＯＳ分子の全て又は一部を含み得る。更に他の実
施の形態では、共刺激ドメインは、Song et al., Oncoimmunology. 2012 Jul. 1;1(4): 547-549に記載されるＣＤ２７の全て又は一部を含み得る。
【００２６】
好ましい実施の形態は、本発明のＣＡＲへの以下の配列：配列番号２、配列番号４、配列番号６及び配列番号８の１つ以上の組込みを含む。付加的な好ましい実施の形態は、本発明のＣＡＲへの配列番号１４に規定される配列の組込みを含む。
【００２７】
更なる実施の形態では、活性化ドメインはＣＤ３、好ましくはＣＤ３ゼータ、より好ましくは配列番号１０に規定される配列を有するＣＤ３ゼータを含む。
【００２８】
他の実施の形態では、本発明は、配列番号２を更に含み、配列番号１０を更に含む抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体に関する。
【００２９】
本発明は、キメラ抗原受容体をコードする単離ポリヌクレオチド及び該ポリヌクレオチドを含むベクターに更に関する。当該技術分野で既知の任意のベクターが本発明に好適であり得る。幾つかの実施の形態では、ベクターはウイルスベクターである。幾つかの実施の形態では、ベクターはレトロウイルスベクター（ｐＭＳＶＧ１等）、ＤＮＡベクター、マウス白血病ウイルスベクター、ＳＦＧベクター、プラスミド、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター（ＡＡＶ）、レンチウイルスベクター（ｐＧＡＲ等）、又はそれらの任意の組合せである。ｐＧＡＲ配列は以下の通りである：
ＣＴＧＡＣＧＣＧＣＣＣＴＧＴＡＧＣＧＧＣＧＣＡＴＴＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＴＡＣＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＧＣＴＡＣＡＣＴＴＧＣＣＡＧＣＧＣＣＣＴＡＧＣＧＣＣＣＧＣＴＣＣＴＴＴＣＧＣＴＴＴＣＴＴＣＣＣＴＴＣＣＴＴＴＣＴＣＧＣＣＡＣＧＴＴＣＧＣＣＧＧＣＴＴＴＣＣＣＣＧＴＣＡＡＧＣＴＣＴＡＡＡＴＣＧＧＧＧＧＣＴＣＣＣＴＴＴＡＧＧＧＴＴＣＣＧＡＴＴＴＡＧＴＧＣＴＴＴＡＣＧＧＣＡＣＣＴＣＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＡＡＣＴＴＧＡＴＴＡＧＧＧＴＧＡＴＧＧＴＴＣＡＣＧＴＡＧＴＧＧＧＣＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＴＡＧＡＣＧＧＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＴＴＧＡＣＧＴＴＧＧＡＧＴＣＣＡＣＧＴＴＣＴＴＴＡＡＴＡＧＴＧＧＡＣＴＣＴＴＧＴＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＴＣＡＡＣＣＣＴＡＴＣＴＣＧＧＴＣＴＡＴＴＣＴＴＴＴＧＡＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＧＧＣＣＴＡＴＴＧＧＴＴＡＡＡＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＡＴＴＴＡＡＣＡＡＡＡＡＴＴＴＡＡＣＧＣＧＡＡＴＴＴＴＡＡＣＡＡＡＡＴＡＴＴＡＡＣＧＣＴＴＡＣＡＡＴＴＴＧＣＣＡＴＴＣＧＣＣＡＴＴＣＡＧＧＣＴＧＣＧＣＡＡＣＴＧＴＴＧＧＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＣＧＧＴＧＣＧＧＧＣＣＴＣＴＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＧＣＧＡＡＡＧＧＧＧＧＡＴＧＴＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＧＡＴＴＡＡＧＴＴＧＧＧＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＧＴＴＴＴＣＣＣＡＧＴＣＡＣＧＡＣＧＴＴＧＴＡＡＡＡＣＧＡＣＧＧＣＣＡＧＴＧＡＡＴＴＧＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧＣＧＡＣＣＣＧＧＧＧＡＴＧＧＣＧＣＧＣＣＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＣＴＧＡＴＧＣＧＧＴＴＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＴＧＧＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＧＧＴＴＴＧＡＣＴＣＡＣＧＧＧＧＡＴＴＴＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＡＣＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＡＧＴＴＴＧＴＴＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＡＡＴＣＡＡＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＡＡＡＴＧＴＣＧＴＡＡＣＡＡＣＴＣＣＧＣＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＣＡＡＡＴＧＧＧＣＧＧＴＡＧＧＣＧＴＧＴＡＣＧＧＴＧＧＧＡＧＧＴＣＴＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＡＧＣＴＧＧＴＴＴＡＧＴＧＡＡＣＣＧＧＧＧＴＣＴＣＴＣＴＧＧＴＴＡＧＡＣＣＡＧＡＴＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＣＴＡＡＣＴＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＣＴＧＣＴＴＡＡＧＣＣＴＣＡＡＴＡＡＡＧＣＴＴＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＣＴＴＣＡＡＧＴＡＧＴＧＴＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＡＣＴＣＴＧＧＴＡＡＣＴＡＧＡＧＡＴＣＣＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＧＣＣＣＧＡＡＣＡＧＧＧＡＣＴＴＧＡＡＡＧＣＧＡＡＡＧＧＧＡＡＡＣＣＡＧＡＧＧＡＧＣＴＣＴＣＴＣＧＡＣＧＣＡＧＧＡＣＴＣＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＣＧＣＧＣＡＣＧＧＣＡＡＧＡＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＴＧＡＧＴＡＣＧＣＣＡＡＡＡＡＴＴＴＴＧＡＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＣＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＣＧＡＧＡＧＣＧＴＣＡＧＴＡＴＴＡＡＧＣＧＧＧＧＧＡＧＡＡＴＴＡＧＡＴＣＧＣＧＡＴＧＧＧＡＡＡＡＡＡＴＴＣＧＧＴＴＡＡＧＧＣＣＡＧＧＧＧＧＡＡＡＧＡＡＡＡＡＡＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡＣＡＴＡＴＡＧＴＡＴＧＧＧＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＧＣＴＡＧＡＡＣＧＡＴＴＣＧＣＡＧＴＴＡＡＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＴＴＡＧＡＡＡＣＡＴＣＡＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＡＣＴＧＧＧＡＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＡＴＣＣＣＴＴＣＡＧＡＣＡＧＧＡＴＣＡＧＡＡＧＡＡＣＴＴＡＧＡＴＣＡＴＴＡＴＡＴＡＡＴＡＣＡＧＴＡＧＣＡＡＣＣＣＴＣＴＡＴＴＧＴＧＴＧＣＡＴＣＡＡＡＧＧＡＴＡＧＡＧＡＴＡＡＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＡＧＣＴＴＴＡＧＡＣＡＡＧＡＴＡＧＡＧＧＡＡＧＡＧＣＡＡＡＡＣＡＡＡＡＧＴＡＡＧＡＣＣＡＣＣＧＣＡＣＡＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＡＧＡＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＡＴＧＡＧＧＧＡＣＡＡＴＴＧＧＡＧＡＡＧＴＧＡＡＴＴＡＴＡＴＡＡＡＴＡＴＡＡＡＧＴＡ
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【００３０】
ｐＧＡＲベクターマップを下記に示す：
【化１】
2020202867.tif 000002
【００３１】
好適な付加的な例示的なベクターとしては、例えばｐＢＡＢＥ−ｐｕｒｏ、ｐＢＡＢＥ−ｎｅｏ  ｌａｒｇｅＴｃＤＮＡ、ｐＢＡＢＥ−ｈｙｇｒｏ−ｈＴＥＲＴ、ｐＭＫＯ．１
ＧＦＰ、ＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ、ｐＭＳＣＶ  ＰＩＧ（Ｐｕｒｏ  ＩＲＥＳ  ＧＦＰ空プラスミド）、ｐＭＳＣＶ−ｌｏｘｐ−ｄｓＲｅｄ−ｌｏｘｐ−ｅＧＦＰ−Ｐｕｒｏ−ＷＰＲＥ、ＭＳＣＶ  ＩＲＥＳ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ、ｐＭＩＧ、ＭＤＨ１−ＰＧＫ−ＧＦＰ＿２．０、ＴｔＲＭＰＶＩＲ、ｐＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ｍＣｈｅｒｒｙ  ＦＰ、ｐＲｅｔｒｏＸ  ＧＦＰ  Ｔ２Ａ  Ｃｒｅ、ｐＲＸＴＮ、ｐＬｎｃＥＸＰ及びｐＬＸＩＮ−Ｌｕｃが挙げられる。
【００３２】
例示的な免疫細胞としては、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔ細胞は自己、同種異系又は異種であり得る。他の実施の形態では、本発明は、本明細書に記載される免疫細胞を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
或る特定の実施の形態では、本発明は、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｃ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｄ）配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
の少なくとも１つを含み、ＶＨ及びＶＬ領域（単数又は複数）が少なくとも１つのリンカーによって連結される、抗原結合分子（及びこれらの分子を含むキメラ抗原受容体）に関する。これに８つ以下のアミノ酸置換を有するキメラ抗原受容体及び／又は抗原結合分子も本発明に包含される。
【００３４】
リンカーは、例えばＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１３０）又はＧＧＧＧ
ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１４５）等のポリＧｌｙリンカーであり得る。
【００３５】
他の実施の形態では、本発明は、リンカーが配列番号１３０及び配列番号１３２の少なくとも一方を含む抗原結合分子（及びこれらの分子を含むキメラ抗原受容体）に関する。
【００３６】
或る特定の実施の形態では、本発明は、本明細書に規定される抗原結合分子及び／又はキメラ抗原受容体に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％の同一性を有する抗原結合分子及び／又はキメラ抗原受容体に関する。
【００３７】
他の実施の形態では、本発明は、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号６１、配列番号６５、配列番号６９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号１０５、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１１７、配列番号１２１及び配列番号１２５の少なくとも１つを含む単離ポリヌクレオチドに関する。
【００３８】
或る特定の実施の形態では、本発明は、本明細書に規定されるポリヌクレオチドに対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％の同一性を有する単離ポリヌクレオチドに関する。
【００３９】
本発明は、これらのポリヌクレオチドを含むベクター、及びこれらのベクターを用いて形質導入した細胞に更に関する。
【００４０】
他の実施の形態では、本発明は、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号６２、配列番号６６、配列番号７０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１４、配列番号１１８、配列番号１２２及び配列番号１２６の少なくとも１つに規定されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドに関する。他の実施の形態では、本発明は、これらのポリペプチドをコードするベクター、これらのポリペプチドを含む免疫細胞に関する。好ましい免疫細胞としては、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞が挙げられる。Ｔ細胞は自己、同種異系又は異種であり得る。これに８つ以下のアミノ酸置換を有するキメラ抗原受容体も本発明に包含される。
【００４１】
他の実施の形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、前記抗原結合分子が配列番号１９、５３、７５及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重（ＶＨ）鎖ＣＤＲ３を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。これに８つ以下のアミノ酸置換を有するキメラ抗原受容体も本発明に包含される。ポリヌクレオチドは、活性化ドメインを更に含み得る。好ましい実施の形態では、活性化ドメインはＣＤ３、より好ましくはＣＤ３ゼータ、より好ましくは配列番号９に規定されるアミノ酸配列である。
【００４２】
他の実施の形態では、本発明は、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ３（アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ゼータ）、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１
３７、ＣＤ１５４、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３リガンド若しくはフラグメント、又はそれらの組合せのシグナル伝達ドメイン（又は他の好適な部分）を含む共刺激ドメインを含む。好ましい共刺激ドメインを以下に列挙する。
【００４３】
更なる実施の形態では、本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、上記ＣＡＲ又はＴＣＲがＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含み、該抗原結合分子が配列番号２４、５８、８０及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽（ＶＬ）鎖ＣＤＲ３を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。ポリヌクレオチドは、活性化ドメインを更に含み得る。ポリヌクレオチドは、共刺激ドメインを更に含み得る。
【００４４】
他の実施の形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号１７）、ＣＤＲ２（配列番号１８）及びＣＤＲ３（配列番号１９）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号２２）、ＣＤＲ２（配列番号２３）及びＣＤＲ３（配列番号２４）を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。
【００４５】
或る特定の実施の形態では、本発明は、上記の配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％の同一性を有する単離ポリヌクレオチドに関する。
【００４６】
他の実施の形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号５１）、ＣＤＲ２（配列番号５２）及びＣＤＲ３（配列番号５３）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号５６）、ＣＤＲ２（配列番号５７）及びＣＤＲ３（配列番号５８）を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。
【００４７】
或る特定の実施の形態では、本発明は、上記の配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少
なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％の同一性を有する単離ポリヌクレオチドに関する。
【００４８】
他の実施の形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号７３）、ＣＤＲ２（配列番号７４）及びＣＤＲ３（配列番号７５）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号７８）、ＣＤＲ２（配列番号７９）及びＣＤＲ３（配列番号８０）を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。
【００４９】
或る特定の実施の形態では、本発明は、上記の配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％の同一性を有する単離ポリヌクレオチドに関する。
【００５０】
他の実施の形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号９５）、ＣＤＲ２（配列番号９６）及びＣＤＲ３（配列番号９７）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号１００）、ＣＤＲ２（配列番号１０１）及びＣＤＲ３（配列番号１０２）を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。
【００５１】
或る特定の実施の形態では、本発明は、上記の配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％の同一性を有する単離ポリヌクレオチドに関する。
【００５２】
更なる実施の形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離ポリヌクレオチドであって、前記抗原結合分子が、
（ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９（配列番号１３４）（ここで、
Ｘ２はＧ、Ｆ又はＹであり、
Ｘ３はＳ又はＴであり、
Ｘ４はＩ、Ｆ又はＬであり、
Ｘ５はＳ又はＴであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＳであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＥ若しくはＧであり、
Ｘ９はＦ、Ｌ又はＹである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、
（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号１３５）（ここで、
Ｘ１はＤ、Ｈ、Ｓ又はＹであり、
Ｘ２はＨ、Ｐ又はＹであり、
Ｘ３はＤ、Ｅ又はＳであり、
Ｘ４はＤ又はＧであり、
Ｘ５はＧ又はＳであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＤ若しくはＥである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）２、
（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＤＹ（配列番号１３６）（ここで、
Ｘ１はＥ又はＬであり、
Ｘ２はＲ、Ｓ又はＶであり、
Ｘ３はＲ又はＹであり、
Ｘ４はＣ、Ｇ又はＳであり、
Ｘ５は存在しないか、又はＧ若しくはＩであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＤであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＣであり、
Ｘ９は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、
Ｘ１０は存在しないか、又はＰ若しくはＳであり、
Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＹであり、
Ｘ１２はＦ又はＲである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）３、
（ｄ）アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＬＸ１１（配列番号１３７）（ここで、
Ｘ１はＱ又はＲであり、
Ｘ５はＤ又はＳであり、
Ｘ６はＩ又はＶであり、
Ｘ７はＮ又はＳであり、
Ｘ８はＮ又はＳであり、
Ｘ９はＦ、Ｌ又はＹであり、
Ｘ１１はＮ又はＴである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１３８）（ここで、
Ｘ１はＤ又はＧであり、
Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ５はＬ又はＲであり、
Ｘ６はＡ、Ｅ又はＫであり、
Ｘ７はＳ又はＴである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ２、及び／又は、
（ｆ）アミノ酸配列ＱＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１３９）（ここで、
Ｘ３はＳ又はＹであり、
Ｘ４はＤ、Ｇ又はＹであり、
Ｘ５はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ６はＬ、Ｔ又はＹであり、
Ｘ８はＦ又はＩである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ３、
を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。
【００５３】
本発明は、本明細書に規定される少なくとも１つの可変重鎖ＣＤＲ３又は可変軽鎖ＣＤＲ３配列を含むＣＬＬ−１に対する抗原結合分子に更に関する。本発明は、本明細書に記載される少なくとも１つの可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含むＣＬＬ−１に対する抗原結合分子に更に関する。本発明は、本明細書に記載される少なくとも１つの可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含むＣＬＬ−１に対する抗原結合分子に更に関する。本発明は、本明細書に記載される可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列並びに可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列の両方を含むＣＬＬ−１に対する抗原結合分子に更に関する。
【００５４】
本発明は、疾患又は障害の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、被験体に本発明による抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物を投与することを含む、方法に更に関する。治療に好適な疾患としては、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、骨髄異形成症候群（
ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害、骨髄性新生物、骨髄性肉腫、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。付加的な疾患としては、関節リウマチ、乾癬、アレルギー、喘息、クローン病、ＩＢＤ、ＩＢＳ、線維筋痛症、肥満細胞症及びセリアック病等の炎症性及び／又は自己免疫疾患が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】種々の癌細胞株におけるＣＬＬ−１発現を示す図である。
【図２】ｍＲＮＡエレクトロポレーションの６時間後にプロテインＬによって決定されるＣＬＬ−１  ＣＡＲ発現を示す図である。
【図３】ｍＲＮＡエレクトロポレーションの２４時間後の種々のＣＬＬ−１  ＣＡＲ−Ｔ細胞構築物のサイトカイン放出アッセイによる結果を示す図である。
【図４】ｍＲＮＡエレクトロポレーションの２４時間後の種々のＣＬＬ−１  ＣＡＲ−Ｔ細胞構築物の細胞溶解活性を示す図である。
【図５】ｍＲＮＡエレクトロポレーションの２４時間後の種々のＣＬＬ−１  ＣＡＲ−Ｔ細胞構築物の細胞溶解活性を示す図である。
【図６】形質導入後１２日目にプロテインＬによって決定されるＣＬＬ−１  ＣＡＲ発現を示す図である。
【図７】種々の標的細胞株との共培養の１６時間後のＣＬＬ−１  ＣＡＲ−Ｔ細胞のサイトカイン放出アッセイを示す図である。
【図８】種々の標的細胞株との共培養の１６時間及び４０時間後のＣＬＬ−１  ＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞溶解活性を示す図である。
【図９Ａ−９Ｄ】本発明のＣＬＬ−１抗原結合分子の配列アラインメントを示す図である。ＣＤＲを囲み線で表す。
【図１０】本発明によるＣＡＲで治療したＮＳＧマウスの生物発光結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ又はＣＡＲ−Ｔ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が遺伝的に改変された受容体であることが理解されよう。これらの改変受容体は、当該技術分野で既知の技法に従って容易にＴ細胞を含む免疫細胞に挿入し、発現させることができる。ＣＡＲを用いることで、特異的抗原を認識すると共に、その抗原に結合した場合にその抗原を有する細胞を攻撃し、破壊するように免疫細胞を活性化するよう、単一の受容体をプログラムすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は腫瘍細胞を標的化し、死滅させることができる。
【００５７】
ＣＡＲは、標的抗原と相互作用する抗原結合分子を組み込むことによって、抗原（細胞表面抗原等）に結合するように改変することができる。好ましくは、抗原結合分子はその抗体フラグメント、より好ましくは１つ以上の一本鎖抗体フラグメント（「ｓｃＦｖ」）である。ｓｃＦｖは、互いに連結された抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域を有する一本鎖抗体フラグメントである。米国特許第７，７４１，４６５号及び同第６，３１９，４９４号、並びにEshhar et al., Cancer Immunol Immunotherapy (1997) 45: 131-136を参照されたい。ｓｃＦｖは、標的抗原と特異的に相互作用する親抗体の能力を保持する。ｓｃＦｖは、一本鎖の一部として他のＣＡＲ成分と共に発現されるように改変することができるため、キメラ抗原受容体への使用に好ましい（同上）。Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626)、Finney et al., Journal of Immunology, 1998, 161:
2791-2797も参照されたい。抗原結合分子が通例、対象の抗原を認識し、結合することが可能なようにＣＡＲの細胞外部分に含有されることが理解されよう。２つ以上の対象の標的に対して特異性を有する二重特異性及び多重特異性ＣＡＲが本発明の範囲内に企図される。
【００５８】
共刺激ドメイン
キメラ抗原受容体は、それらの効力を増大するために共刺激（シグナル伝達）ドメインを組み込むことができる。米国特許第７，７４１，４６５号及び同第６，３１９，４９４号、並びにKrause et al.及びFinney et al.（上掲）、Song et al., Blood 119:696-706
(2012)、Kalos et al., Sci Transl. Med. 3:95 (2011)、Porter et al., N. Engl. J. Med. 365:725-33 (2011)、並びにGross et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 56:59-83 (2016)を参照されたい。例えば、ＣＤ２８は、Ｔ細胞上に自然に見られる共刺激タンパク質である。様々な共刺激分子が本明細書に規定されるが、付加的な共刺激分子も本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。
【００５９】
ＣＤ２８の完全な天然（native）アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００６１３０．１に記載される。完全な天然ＣＤ２８核酸配列はＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００６１３９．１に記載される。
【００６０】
或る特定のＣＤ２８ドメインをキメラ抗原受容体に使用した。本発明に従い、「ＣＤ２８Ｔ」と称する新規のＣＤ２８細胞外（ヒンジ）構築物が予期せぬことに、ＣＡＲ構築物中に利用した場合に或る特定の利益をもたらすことが今回見出された。この構築物は、細胞外ＣＤ２８配列からの複数のアミノ酸の切断（除去）にも関わらず、ＣＤ２８を含有するＣＡＲの特性を保持する（時には超える）能力を示す。これらの利益としては、同等の若しくは優れたサイトカイン産生、同等の若しくは優れた細胞溶解活性、及び／又は同等の若しくは優れたＣＡＲ発現レベルが挙げられる。
【００６１】
細胞外ドメイン並びにＣＤ２８膜貫通及び細胞内ドメインを含むＣＤ２８Ｔ分子のヌクレオチド配列を下記配列番号１に規定する：
ＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣ
【００６２】
対応するアミノ酸配列を下記配列番号２に規定する：
ＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫ  ＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭ  ＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴ  ＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰ  ＲＤＦＡＡＹＲＳ
【００６３】
ＣＤ２８Ｔの細胞外部分のヌクレオチド配列を下記配列番号３に規定する：
ＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡ
【００６４】
ＣＤ２８Ｔ細胞外ドメインの対応するアミノ酸配列を下記配列番号４に規定する：ＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩ  ＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰ  ＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰ
【００６５】
ＣＤ２８膜貫通ドメインのヌクレオチド配列を下記配列番号５に規定する：
ＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧ
ＴＴ
【００６６】
ＣＤ２８膜貫通ドメインのアミノ酸配列を下記配列番号６に規定する：ＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶ  ＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶ  ＡＦＩＩＦＷＶ
【００６７】
ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインのヌクレオチド配列を下記配列番号７に規定する：
ＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣ
【００６８】
ＣＤ２８細胞内シグナル伝達ドメインのアミノ酸配列を下記配列番号８に規定する：
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ
【００６９】
本発明への使用に好適な付加的なＣＤ２８配列は、下記配列番号１１に規定されるＣＤ２８ヌクレオチド配列を含む：
ＡＴＴＧＡＧＧＴＧＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣＣＧＣＣＴＴＡＣＣＴＧＧＡＴＡＡＣＧＡＡＡＡＧＡＧＴＡＡＣＧＧＴＡＣＣＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＡＧＧＴＡＡＡＣＡＣＣＴＧＴＧＴＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＴＣＡＡＡＧＣＣＣ
【００７０】
対応するアミノ酸配列を下記配列番号１２に規定する：
ＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰ
【００７１】
本発明が少なくとも１つの配列番号１又は配列番号３の単離核酸配列を含む抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ等に関することが理解されよう。本発明が、細胞外部分が少なくとも１つの配列番号１又は配列番号３の単離核酸配列からなる抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ等に関することが更に理解されよう。付加的に、本発明が、細胞外部分が少なくとも１つの配列番号１又は配列番号３の単離核酸配列から本質的になる抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ等に関することが理解されよう。
【００７２】
本発明が少なくとも１つの配列番号２又は配列番号４のアミノ酸配列を含む抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ等に関することが理解されよう。本発明が、細胞外部分が少なくとも１つの配列番号２又は配列番号４のアミノ酸配列からなる抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ等に関することが更に理解されよう。本発明が、細胞外部分が少なくとも１つの配列番号２又は配列番号４のアミノ酸配列から本質的になる抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ等に関することも理解されよう。
【００７３】
細胞外及び／又は膜貫通ドメインの別の好適な供給源は、ＣＤ８の一部又は全てに由来する（又はそれに対応する）ことができる。好適なＣＤ８細胞外及び膜貫通ドメインのヌクレオチド配列を、下記配列番号１３に規定する：
ＧＣＴＧＣＡＧＣＡＴＴＧＡＧＣＡＡＣＴＣＡＡＴＡＡＴＧＴＡＴＴＴＴＡＧＴＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＴＧＴＴＣＴＴＧＣＣＧＧＣＴＡＡＧＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＣＴＣＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＴＣＣＴＡＣＣＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＴＧＣＣＧＡＣＣＧＧＣＣＧＣＡＧＧＧＧＧＣＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＣＡＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＴＡＴＣＴＧＧＧＣＡＣＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＴＡＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＣＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＧＣＴＣＴＡＴＴＧＴＡＡＴＣＡＣＡＧＧＡＡＣ
【００７４】
対応するアミノ酸配列を下記配列番号１４に規定する：
ＡＡＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮ
【００７５】
本発明の範囲内の好適な共刺激ドメインが、例えばＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ３（アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ゼータ）、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３リガンド若しくはフラグメント、又はそれらの組合せに由来する（又はそれに対応する）ことができることが理解されよう。上記に挙げていない付加的な共刺激分子又はそのフラグメントが本発明の範囲に含まれることが理解されよう。
【００７６】
活性化ドメイン
ＣＤ３は、天然Ｔ細胞上のＴ細胞受容体の要素であり、ＣＡＲにおいて重要な細胞内活性化要素であることが示されている。好ましい実施形態では、ＣＤ３はＣＤ３ゼータであり、そのヌクレオチド配列を下記配列番号９に規定する：
ＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
【００７７】
細胞内ＣＤ３ゼータの対応するアミノ酸を下記配列番号１０に規定する：
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲ  ＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥ
ＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
【００７８】
細胞に対するドメイン配向
構造的には、本明細書に記載されるドメインが免疫細胞又は他の細胞に対する位置に相当することが理解されよう。このため、これらのドメインは（ｉ）「ヒンジ」若しくは細胞外（ＥＣ）ドメイン、（ｉｉ）膜貫通（ＴＭ）ドメイン、及び／又は（ｉｉｉ）細胞内／細胞質ドメイン（ＩＣ）の一部であり得る。細胞内成分は、ＣＤ３ファミリーメンバー、好ましくはＣＤ３ゼータの一部等の活性化ドメインを部分的に含むことが多い。このドメインは、抗原結合分子がその標的に結合した際にＴ細胞を活性化することが可能である。細胞内ドメインが通例、本明細書に記載される１つ以上の共刺激分子を更に含むことが理解されよう。
【００７９】
本明細書で使用される「活性化」又は「刺激」は、シグナル伝達事象を媒介する、活性化分子とその同族リガンドとの結合によって誘導される一次応答を指す。
【００８０】
「活性化分子」又は「刺激分子」はＴ細胞上の分子、例えば抗原提示細胞上に存在する同族刺激リガンドと特異的に結合するＴＣＲ／ＣＤ３複合体を指す。好適な活性化分子は本明細書に記載される。
【００８１】
本明細書で使用される「共刺激分子」は、増殖、活性化、分化等を含むが、これらに限定されないＴ細胞応答を媒介するシグナルを生じる分子を指す。共刺激分子は、本明細書に記載される活性化分子によって生じる一次シグナルに加えて、シグナルを生じることができる。
【００８２】
好適な共刺激分子としては、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ３（アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ゼータ）、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３リガンド若しくはフラグメント、又はそれらの組合せの全て又は一部が挙げられるが、これらに限定されない。ヒンジ領域がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はそのフラグメント等の免疫グロブリンファミリーメンバーの一部又は全てを含有し得る
ことが理解されよう。
【００８３】
幾つかの実施形態では、細胞外ドメインは抗原結合分子と膜貫通ドメインとの間に位置する。
【００８４】
本発明に従う例示的なＣＡＲ構築物を表１に規定する。
【００８５】
【表１】
2020202867.tif 000003
【００８６】
上述のように、本発明の改変Ｔ細胞は抗原結合分子（ｓｃＦｖ等）、細胞外ドメイン（「ヒンジ」ドメインを含み得る）、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含む。細胞内ドメインは少なくとも部分的に活性化ドメインを含み、好ましくはＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ又はその一部等のＣＤ３ファミリーメンバーで構成されていてもよい。
【００８７】
抗原結合分子（例えば、１つ以上のｓｃＦｖ）が、分子／構築物の細胞外部分に位置することで、その標的（単数又は複数）を認識し、結合することが可能なように改変されることが更に理解されよう。
【００８８】
細胞外ドメイン
本発明における特定の使用の細胞外ドメインは、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１
１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せの全て又は一部に由来する（すなわち、それを含む）ことができる。細胞外ドメインは、天然供給源又は合成供給源のいずれに由来していてもよい。
【００８９】
細胞外ドメインは、「スペーサー」領域と称される場合があるヒンジ部分を含むことが多い。本明細書に記載される分子の一部又は誘導体を含む様々なヒンジを本発明に従って用いることができる。
【００９０】
或る特定の実施形態では、ヒンジ領域は、本明細書に規定される細胞外ドメインのアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。
【００９１】
或る特定の実施形態では、ヒンジ領域は、本明細書に規定される細胞外ヌクレオチドのアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。
【００９２】
膜貫通ドメイン
ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインに融合した膜貫通ドメインを用いて設計することができる。これは同様にＣＡＲの細胞内ドメインに融合していてもよい。場合によっては、膜貫通ドメインは、同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのかかるドメインの結合を回避し、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えるためにアミノ酸置換によって選択又は修飾することができる。膜貫通ドメインは、天然供給源又は合成供給源のいずれに由来していてもよい。供給源が天然である場合、ドメインは任意の膜結合又は膜貫通タンパク質に由来することができる。本発明における特定の使用の細胞外領域は、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）
、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せに由来する（すなわち、それを含む、又はそれに対応する）ことができる。
【００９３】
任意に、短リンカーがＣＡＲの細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインのいずれか又は幾つかの間で連結を形成してもよい。
【００９４】
他の実施形態では、本発明のＣＡＲ中の膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。一実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１３の核酸配列の膜貫通部分を含む。別の実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号１４中に含有される膜貫通アミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。
【００９５】
或る特定の実施形態では、本発明のＣＡＲ中の膜貫通ドメインはＣＤ２８膜貫通ドメインである。一実施形態では、ＣＤ２８膜貫通ドメインは配列番号５の核酸配列を含む。一実施形態では、ＣＤ２８膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＤ２８膜貫通ドメインは配列番号６のアミノ酸配列を含む。
【００９６】
細胞内（細胞質）ドメイン
本発明の改変Ｔ細胞の細胞内（細胞質）ドメインは、免疫細胞の正常エフェクター機能の少なくとも１つの活性化をもたらすことができる。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えばサイトカインの分泌を含む細胞溶解活性又はヘルパー活性を指す場合がある。
【００９７】
好適な細胞内分子が、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組合せに由来する（又はそれに対応
する）シグナル伝達ドメインを含む（include (i.e., comprise)）が、これらに限定されないことが理解されよう。
【００９８】
好ましい実施形態では、ＣＡＲの細胞内／細胞質ドメインは、ＣＤ３ゼータドメイン自体を含むように設計するか、又は本発明のＣＡＲとの関連で有用な任意の他の所望の細胞内ドメイン（複数の場合もある）と組み合わせることができる。例えば、ＣＡＲの細胞内ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖部分及び共刺激シグナル伝達分子の一部を含み得る。本発明のＣＡＲの細胞内シグナル伝達部分の細胞内シグナル伝達配列は、ランダムに又は指定の順序で互いに連結することができる。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ゼータの活性化ドメイン及びＣＤ２８のシグナル伝達ドメインを含むように設計される。別の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ゼータの活性化ドメイン及び４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインを含むように設計される。別の実施形態では、ＣＡＲ中の細胞内ドメインはＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの一部を含むように設計され、細胞内ＣＤ２８は配列番号７に規定される核酸配列及び配列番号８に規定されるアミノ酸配列を含む。ＣＤ３ゼータ核酸配列は配列番号９に規定され、アミノ酸配列は配列番号８に規定される。
【０１００】
本発明に従うＣＡＲの好ましい配向の１つが、抗原結合分子（ｓｃＦｖ等）を細胞外及び／又はヒンジドメイン、共刺激ドメイン及び活性化ドメインと共に含むことが理解されよう。複数のドメインを共に利用することができることが更に理解されよう。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、抗原結合分子、少なくとも１つの共刺激分子及び活性化ドメインをコードする第１のポリヌクレオチドに操作可能に連結されたプロモーターを含む単離核酸が提供される。幾つかの実施形態では、核酸構築物はウイルスベクターに含有される。幾つかの実施形態では、ウイルスベクターはレトロウイルスベクター、マウス白血病ウイルスベクター、ＳＦＧベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター及びワクシニアウイルスベクターからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、核酸はプラスミド内に含有される。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、改変免疫細胞はＴ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＮＫ細胞、ＴＣＲ発現細胞、樹状細胞又はＮＫ−Ｔ細胞である。幾つかの実施形態では、細胞は末梢血から得られる又は調製される。幾つかの実施形態では、細胞は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から得られる又は調製される。幾つかの実施形態では、細胞は骨髄から得られる又は調製される。幾つかの実施形態では、細胞は臍帯血から得られる又は調製される。幾つかの実施形態では、細胞はヒト細胞である。幾つかの実施形態では、細胞にエレクトロポレーション、ソノポレーション、バイオリスティクス（biolistics）（例えば、遺伝子銃）、脂質トランスフェクション、ポリマートランスフェクション、ナノ粒子又はポリプレックスからなる群から選択される方法を用いて核酸ベクターをトランスフェクト又は形質導入する。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、キメラ抗原受容体を、本願の核酸を含む改変免疫細胞中で発現させる。これらの本願のキメラ抗原受容体は、幾つかの実施形態では、（ｉ）抗原結合分子（ｓｃＦｖ等）、（ｉｉ）膜貫通領域、及び（ｉｉｉ）Ｔ細胞活性化分子又は領域を含み得る。
【０１０４】
本明細書において「含む、含んでいる（comprising）」の言葉と共に態様が記載される時はいかなる場合でも、「からなる（consisting of）」及び／又は「から本質的になる
（consisting essentially of）」の用語で記載される別の類似する態様も提供されるこ
とが更に理解される。
【０１０５】
付加的に、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる（comprising essentially of）」の用語は、当業者によって特定される特定の値又は組成に対する許容可能な
誤差範囲内にある値若しくは組成を指し、その値又は組成がどのように測定され又は特定されるのか、すなわち測定システムの制限に一部依存する。例えば、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、当該技術分野における１回の実施当たりの１以内又は１より大きい標準偏差を意味し得る。代替的には、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、最大１０％（すなわち±１０％）の範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、（１０％の場合）２．７ｍｇ〜３．３ｍｇの間の任意の数値を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロセスに関して、上記用語は、或る値の最大１０倍（up to an order of magnitude）又は最大５倍を意味する場合がある。特定の値又は
組成が本出願及び特許請求の範囲に提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差範囲に含まれるとされるべきである。
【０１０６】
抗原結合分子
抗原結合分子は本発明の範囲内である。本明細書で使用される「抗原結合分子」は、指定の標的抗原を結合する任意のタンパク質を意味する。本願では、指定の標的抗原はＣＬＬ−１タンパク質又はそのフラグメントである。抗原結合分子としては、抗体及びその結合部分、例えば免疫機能フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。ペプチボディ（Peptibodies）（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）が好適な
抗原結合分子の別の例である。
【０１０７】
或る特定の実施形態では、本発明は、
（ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９（配列番号１３４）（ここで、Ｘ２はＧ、Ｆ又はＹであり、
Ｘ３はＳ又はＴであり、
Ｘ４はＩ、Ｆ又はＬであり、
Ｘ５はＳ又はＴであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＳであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＥ若しくはＧであり、
Ｘ９はＦ、Ｌ又はＹである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号１３５）（ここで、
Ｘ１はＤ、Ｈ、Ｓ又はＹであり、
Ｘ２はＨ、Ｐ又はＹであり、
Ｘ３はＤ、Ｅ又はＳであり、
Ｘ４はＤ又はＧであり、
Ｘ５はＧ又はＳであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＤ若しくはＥである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）２、
（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＤＹ（配列番号１３６）（ここで、
Ｘ１はＥ又はＬであり、
Ｘ２はＲ、Ｓ又はＶであり、
Ｘ３はＲ又はＹであり、
Ｘ４はＣ、Ｇ又はＳであり、
Ｘ５は存在しないか、又はＧ若しくはＩであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＤであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＣであり、
Ｘ９は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、
Ｘ１０は存在しないか、又はＰ若しくはＳであり、
Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＹであり、
Ｘ１２はＦ又はＲである）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）３、
（ｄ）アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＬＸ１１（配列番号１３７）（ここで、
Ｘ１はＱ又はＲであり、
Ｘ５はＤ又はＳであり、
Ｘ６はＩ又はＶであり、
Ｘ７はＮ又はＳであり、
Ｘ８はＮ又はＳであり、
Ｘ９はＦ、Ｌ又はＹであり、
Ｘ１１はＮ又はＴである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１、
（ｅ）アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１３８）（ここで、
Ｘ１はＤ又はＧであり、
Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ５はＬ又はＲであり、
Ｘ６はＡ、Ｅ又はＫであり、
Ｘ７はＳ又はＴである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ２、及び／又は、
（ｆ）アミノ酸配列ＱＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１３９）（ここで、
Ｘ３はＳ又はＹであり、
Ｘ４はＤ、Ｇ又はＹであり、
Ｘ５はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ６はＬ、Ｔ又はＹであり、
Ｘ８はＦ又はＩである）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ３、
を含む、抗原結合分子に関する。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、本発明は、
（ａ）配列番号１７、５１、７３、９５、５及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１８、５２、７４、９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１９、５３、７５及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２２、５６、７８及び１００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２３、５７、７９及び１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ２、
（ｆ）配列番号２４、５８、８０及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ３、
の少なくとも１つを含む、抗原結合分子に関する。
【０１０９】
他の実施形態では、本発明は、
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｂ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
（ｃ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含
むＶＬ領域、
（ｄ）配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ領域、
の少なくとも１つを含み、ＶＨ及びＶＬ領域（単数又は複数）が少なくとも１つのリンカーによって連結される、抗原結合分子（及びこれらの分子を含むキメラ抗原受容体）に関する。他の実施形態では、本発明は、リンカーが配列番号１３０及び配列番号１３２の少なくとも一方を含む抗原結合分子（及びこれらの分子を含むキメラ抗原受容体）に関する。
【０１１０】
更なる実施形態では、本発明は、配列番号２４、５８、８０及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽（ＶＬ）鎖ＣＤＲ３を含む、抗原結合分子に関する。
【０１１１】
他の実施形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子をコードする単離ポリヌクレオチドであって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号１７）、ＣＤＲ２（配列番号１８）及びＣＤＲ３（配列番号１９）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号２２）、ＣＤＲ２（配列番号２３）及びＣＤＲ３（配列番号２４）を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。
【０１１２】
他の実施形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子であって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号５１）、ＣＤＲ２（配列番号５２）及びＣＤＲ３（配列番号５３）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号５６）、ＣＤＲ２（配列番号５７）及びＣＤＲ３（配列番号５８）を含む、抗原結合分子に関する。
【０１１３】
他の実施形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子であって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号７３）、ＣＤＲ２（配列番号７４）及びＣＤＲ３（配列番号７５）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号７８）、ＣＤＲ２（配列番号７９）及びＣＤＲ３（配列番号８０）を含む、抗原結合分子に関する。
【０１１４】
他の実施形態では、本発明は、ＣＬＬ−１に特異的に結合する抗原結合分子をコードする単離ポリヌクレオチドであって、抗原結合分子の重鎖がＣＤＲ１（配列番号９５）、ＣＤＲ２（配列番号９６）及びＣＤＲ３（配列番号９７）を含み、抗原結合分子の軽鎖がＣＤＲ１（配列番号１００）、ＣＤＲ２（配列番号１０１）及びＣＤＲ３（配列番号１０２）を含む、単離ポリヌクレオチドに関する。
【０１１５】
或る特定の実施形態では、本発明は、ポリヌクレオチドによってコードされる、本明細書に記載される１つ以上の抗体又はその抗原結合分子と交差競合する（cross competes）抗ＣＬＬ−１抗原結合分子をコードする単離ポリヌクレオチドに関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗原結合分子の１つ以上と同じエピトープに結合する抗ＣＬＬ−１抗原結合分子をコードする単離ポリヌクレオチドに関する。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、抗原結合分子は腫瘍細胞上の抗原に結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患に関与する細胞上の抗原、又はウイルス抗原若しくは細菌抗原に結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、その相補性決定領域（ＣＤＲ）の１つ以上を含む抗体又はそのフラグメントである。更なる実施形態では、抗原結合分子は一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。
【０１１７】
抗原結合分子の「免疫機能フラグメント」（又は「フラグメント」）の用語は、完全長鎖に存在するアミノ酸の少なくとも一部を欠いているが、依然として抗原に特異的に結合することが可能な抗体の一部分（その部分がどのように得られる又は合成されるかに関わ
らない）を含む抗原結合分子種である。かかるフラグメントは、標的抗原に結合し、所与のエピトープへの結合について無傷抗体を含む他の抗原結合分子と競合することができるという点で生物学的に活性である。幾つかの実施形態では、フラグメントは中和フラグメントである。幾つかの実施形態では、フラグメントは、ＣＬＬ−１の活性を遮断又は低減し得る。一態様では、かかるフラグメントは、完全長軽鎖又は重鎖に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、幾つかの実施形態では、単一の重鎖及び／又は軽鎖又はその一部分を含む。これらのフラグメントは組み換えＤＮＡ法によって作製するか、又は無傷抗体を含む抗原結合分子の酵素的若しくは化学的切断によって作製することができる。
【０１１８】
免疫機能免疫グロブリンフラグメントとしては、ｓｃＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント（Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２等）、１つ以上のＣＤＲ、ダイアボディ（diabody）
（同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短過ぎる短ペプチドリンカーを介して接続された軽鎖可変ドメインと同じポリペプチド上の重鎖可変ドメイン）、ドメイン抗体及び一本鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されない。これらのフラグメントはヒト、マウス、ラット、ラクダ科動物又はウサギを含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物供給源に由来し得る。当業者に理解されるように、抗原結合分子は非タンパク質成分を含んでいてもよい。
【０１１９】
抗原結合分子の変異体、例えば各々が本明細書に記載される配列のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９７％、９７％〜９９％又は９９％を超える同一性を有する可変軽鎖及び／又は可変重鎖も本発明の範囲内である。場合によっては、かかる分子は少なくとも１つの重鎖及び１つの軽鎖を含むが、他の場合では、変異体形態は２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖（又はそのサブパート（subparts thereof））を含有する。当業者は、本明細書に規定される抗原結合分子の好適な変異体を既知の技法を用いて決定することが可能である。或る特定の実施形態では、当業者は、活性に重要でないと考えられる領域を標的化することによって活性を破壊することなく変化させることができる分子の好適な部位を特定することができる。
【０１２０】
或る特定の実施形態では、抗原結合分子のポリペプチド構造はモノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ（minibodies）、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体模倣物」と称されることがある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体（本明細書では「抗体コンジュゲート」と称されることがある）及びそのフラグメントのそれぞれを含むが、これらに限定されない抗体をベースとする。幾つかの実施形態では、抗原結合分子はアビマー（avimers）を含むか又はそれからなる。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合分子はＣＡＲ、ＴＣＲ又は他の免疫細胞の一部として投与される。かかる免疫細胞では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合分子は、同じプロモーター領域又は別々のプロモーターの制御下にある場合がある。或る特定の実施形態では、タンパク質剤（protein agents）及び／又はＣＬＬ−１に対する抗原結合分子をコードする遺伝子は、別々のベクターにあってもよい。
【０１２２】
本発明は、ＣＬＬ−１に対する抗原結合分子を薬学的に許容可能な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存料及び／又はアジュバントと共に含む医薬組成物を更に提供する。或る特定の実施形態では、医薬組成物は、ＣＬＬ−１に対する２つ以上の異なる抗原結合分子を含む。或る特定の実施形態では、医薬組成物はＣＬＬ−１に対する２つ以上の抗原結合分子を含み、ＣＬＬ−１に対する抗原結合分子は２つ以上のエピトープを結合する。幾つかの実施形態では、様々な抗原結合分子は、ＣＬＬ−１への結合について互いに競合しない。
【０１２３】
他の実施形態では、医薬組成物は非経口送達、吸入、又は経口等の消化管を介した送達のために選択することができる。かかる薬学的に許容可能な組成物の調製は、当業者の能力の範囲内である。或る特定の実施形態では、バッファーを使用して、組成物を生理的ｐＨ又は僅かに低いｐＨ、通例約５〜約８のｐＨ範囲に維持する。或る特定の実施形態では、非経口投与が企図される場合、治療用組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル中で付加的な治療剤を用いて又は用いずに、ＣＬＬ−１に対する所望の抗原結合分子を含むパイロジェンフリー（pyrogen-free）の非経口的に許容可能な水溶液の形態とすることができる。或る特定の実施形態では、非経口注射用のビヒクルは、少なくとも１つの付加的な治療剤を用いて又は用いずに、ＣＬＬ−１に対する抗原結合分子が適切に保存される無菌の等張溶液として配合される滅菌蒸留水である。或る特定の実施形態では、調製は所望の分子と、後にデポー注射によって送達することができる製品の制御放出又は持続放出をもたらすことができる、高分子化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸等）、ビーズ又はリポソームとの配合を含む。或る特定の実施形態では、所望の分子を導入するために、埋め込み可能な薬物送達デバイスを使用することができる。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、抗原結合分子は診断又は検証ツールとして使用される。抗原結合分子は、サンプル及び／又は被験体中に存在するＣＬＬ−１の量をアッセイするために使用することができる。幾つかの実施形態では、診断用抗原結合分子は中和ではない。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される抗原結合分子は、ＣＬＬ−１レベルの変化と関連する疾患又は障害をスクリーニング／診断するために、哺乳動物組織又は細胞中のＣＬＬ−１を検出するアッセイキット及び／又は方法において使用又は提供される。キットは、ＣＬＬ−１を結合する抗原結合分子を、存在する場合に抗原結合分子とＣＬＬ−１との結合及び任意にＣＬＬ−１タンパク質レベルを示す手段と共に含んでいてもよい。
【０１２５】
抗原結合分子は、以下の定義及び説明を考慮することで更に理解される。
【０１２６】
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ１及びＣＨ２ドメインを含む２つの重鎖フラグメントを含む。２つの重鎖フラグメントは、２つ以上のジスルフィド結合及びＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって結び付けられる。
【０１２７】
「Ｆａｂフラグメント」は、１つの軽鎖と１つの重鎖のＣＨ１及び可変領域とを含む。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。「Ｆａｂ’フラグメント」は、１つの軽鎖とＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインを含有する１つの重鎖の一部分と、更にはＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域とを含み、鎖間ジスルフィド結合が２つのＦａｂ’フラグメントの２つの重鎖の間に形成され、Ｆ（ａｂ’）２分子を形成することができる。「Ｆ（ａｂ’）２フラグメント」は２つの軽鎖と、ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の定常領域の一部分を含有する２つの重鎖とを含有し、鎖間ジスルフィド結合が２つの重鎖の間に形成される。このため、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、２つの重鎖の間のジスルフィド結合によって結び付けられる２つのＦａｂ’フラグメントから構成される。
【０１２８】
「Ｆｖ領域」は、重鎖及び軽鎖の両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠く。
【０１２９】
「一本鎖可変フラグメント」（「ｓｃＦｖ」；「一本鎖抗体」とも称される）は、重鎖及び軽鎖可変領域が単一ポリペプチド鎖を形成するように可動性リンカーによって接続され、抗原結合領域を形成するＦｖ分子を指す。ＰＣＴ出願の国際公開第８８／０１６４９号、並びに米国特許第４，９４６，７７８号及び同第５，２６０，２０３号（それらの開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【０１３０】
「二価抗原結合分子」は、２つの抗原結合部位を含む。場合によっては、２つの結合部
位は同じ抗原特異性を有する。二価抗原結合分子は二重特異性であり得る。「多重特異性抗原結合分子」は、２つ以上の抗原又はエピトープを標的化するものである。「二重特異性」、「双特異性（dual-specific）」又は「二機能性（bifunctional）」抗原結合分子
は、それぞれ２つの異なる抗原結合部位を有するハイブリッド抗原結合分子又は抗体である。二重特異性抗原結合分子の２つの結合部位は、同じ又は異なるタンパク質標的上に存在し得る２つの異なるエピトープに結合する。
【０１３１】
抗原結合分子は、解離定数（Ｋｄ）が約１×１０−７Ｍである場合に、その標的抗原に「特異的に結合する」と言われる。抗原結合分子は、Ｋｄが１×１０−９Ｍ〜５×１０−９Ｍである場合に「高い親和性」、Ｋｄが１×１０−１０Ｍ〜５×１０−１０Ｍである場合に「非常に高い親和性」で抗原を特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合分子は１０−９ＭのＫｄを有する。一実施形態では、解離速度（off-rate）は１×１０−５未満である。他の実施形態では、抗原結合分子は約１０−７Ｍ〜約１０−１３ＭのＫｄでヒトＣＬＬ−１に結合し、更に別の実施形態では、抗原結合分子は１．０×１０−１０〜５×１０−１０のＫｄで結合する。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、本発明の抗体又は抗原結合分子は、ＣＬＬ−１（例えば、ｈＣＬＬ−１）を特異的に結合する。或る特定の実施形態では、本発明の抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子は、ヒトＣＬＬ−１を１×１０−６Ｍ未満、１×１０−７Ｍ未満、１×１０−８Ｍ未満又は１×１０−９Ｍ未満のＫＤで結合する。特定の一実施形態では、抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子は、ヒトＣＬＬ−１を１×１０−７Ｍ未満のＫＤで結合する。別の実施形態では、抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子は、ヒトＣＬＬ−１を１×１０−８Ｍ未満のＫＤで結合する。幾つかの実施形態では、抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子はヒトＣＬＬ−１を約１×１０−７Ｍ、約２×１０−７Ｍ、約３×１０−７Ｍ、約４×１０−７Ｍ、約５×１０−７Ｍ、約６×１０−７Ｍ、約７×１０−７Ｍ、約８×１０−７Ｍ、約９×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約２×１０−８Ｍ、約３×１０−８Ｍ、約４×１０−８Ｍ、約５×１０−８Ｍ、約６×１０−８Ｍ、約７×１０−８Ｍ、約８×１０−８Ｍ、約９×１０−８Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約２×１０−９Ｍ、約３×１０−９Ｍ、約４×１０−９Ｍ、約５×１０−９Ｍ、約６×１０−９Ｍ、約７×１０−９Ｍ、約８×１０−９Ｍ、約９×１０−９Ｍ、約１×１０−１０Ｍ又は約５×１０−１０ＭのＫＤで結合する。或る特定の実施形態では、ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から算出され、ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の一価抗体を使用して特定される。他の実施形態では、ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から算出され、ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の二価抗体を使用して特定される。
【０１３３】
他の実施形態では、抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子は、ヒトＣＬＬ−１−Ｆｃを１×１０−９Ｍ未満、３×１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１×１０−１０Ｍ未満、３×１０−１０Ｍ未満又は５×１０−１０Ｍ未満のＫＤで結合する。他の実施形態では、抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子は、ｃｙｎｏ  ＣＬＬ−１−Ｆｃを１×１０−５Ｍ未満、１×１０−６Ｍ未満、１×１０−７Ｍ未満、１×１０−８Ｍ未満、１×１０−９Ｍ未満又は１×１０−１０Ｍ未満のＫＤで結合する。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子は、ヒトＣＬＬ−１を１×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、２×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、３×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、４×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、６×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、７×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、８×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、９×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、２×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、３×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、４×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０−５Ｍ
−１ｓ−１未満、６×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、７×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、８×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、９×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、２×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、３×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、４×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、６×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、７×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、８×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、９×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満又は１×１０−７Ｍ−１ｓ−１未満の会合速度（ｋｏｎ）で結合する。或る特定の実施形態では、ｋｏｎは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の一価抗体を使用して特定される。他の実施形態では、ｋｏｎは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、二価抗体を使用して特定される。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、抗ＣＬＬ−１抗体又は抗原結合分子は、ヒトＣＬＬ−１を１×１０−２ｓ−１未満、２×１０−２ｓ−１未満、３×１０−２ｓ−１未満、４×１０−２ｓ−１未満、５×１０−２ｓ−１未満、６×１０−２ｓ−１未満、７×１０−２ｓ−１未満、８×１０−２ｓ−１未満、９×１０−２ｓ−１未満、１×１０−３ｓ−１未満、２×１０−３ｓ−１未満、３×１０−３ｓ−１未満、４×１０−３ｓ−１未満、５×１０−３ｓ−１未満、６×１０−３ｓ−１未満、７×１０−３ｓ−１未満、８×１０−３ｓ−１未満、９×１０−３ｓ−１未満、１×１０−４ｓ−１未満、２×１０−４ｓ−１未満、３×１０−４ｓ−１未満、４×１０−４ｓ−１未満、５×１０−４ｓ−１未満、６×１０−４ｓ−１未満、７×１０−４ｓ−１未満、８×１０−４ｓ−１未満、９×１０−４ｓ−１未満、１×１０−４ｓ−１未満又は５×１０−４ｓ−１未満の解離速度（ｋｏｆｆ）で結合する。或る特定の実施形態では、ｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の一価抗体を使用して特定される。他の実施形態では、ｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、二価抗体を使用して特定される。
【０１３６】
抗原結合分子は、或る標的に対して第２の標的に結合するよりも緊密に結合する場合に「選択的」であると言われる。
【０１３７】
「抗体」の用語は、任意のアイソタイプの無傷免疫グロブリン、又は標的抗原への特異的結合について無傷抗体と競合することができるそのフラグメントを指し、例えばキメラ、ヒト化、完全ヒト及び二重特異性抗体を含む。「抗体」は、本明細書で規定される抗原結合分子種である。無傷抗体は概して、少なくとも２つの完全長重鎖及び２つの完全長軽鎖を含むが、場合によっては、重鎖のみを含む場合があるラクダ科動物において自然に発生する抗体等のように、より小数の鎖を含み得る。抗体は単一供給源のみに由来していてもよく、又はキメラであってもよい、すなわち、下記で更に説明するように抗体の異なる部分が２つの異なる抗体に由来していてもよい。抗原結合分子、抗体又は結合フラグメントは、ハイブリドーマ中で組み換えＤＮＡ法、又は無傷抗体の酵素的若しくは化学的切断によって作製することができる。他に指定のない限り、「抗体」の用語は２つの完全長重鎖及び２つの完全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体、フラグメント及び突然変異タンパク質を含み、その例を以下に記載する。さらに、明白に除外されない限り、抗体はモノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体模倣物」と称されることがある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体（本明細書では「抗体コンジュゲート」と称されることがある）及びそのフラグメントのそれぞれを含む。
【０１３８】
可変領域は通例、３つの超可変領域（すなわち、「ＣＤＲ」）によって接合される比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ全体構造を示す。各々の対の２つの鎖からのＣＤＲは通例、フレームワーク領域によって整列し、特異的エピトープへの結合が可能となる。Ｎ末端からＣ末端に向かって、軽鎖及び重鎖可変領域はどちらも通例、ドメイ
ンＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。慣例により、重鎖のＣＤＲ領域は通例、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と称される。軽鎖のＣＤＲ領域は通例、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と称される。各ドメインへのアミノ酸の割当ては通例、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａの定義又はＡｂＭ定義に従う。
【０１３９】
「Ｋａｂａｔナンバリング」の用語及び類似の用語は、当該技術分野において認められ、抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域、又はその抗原結合部分中のアミノ酸残基をナンバリングするシステムを指す。或る特定の態様では、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに従って、抗体のＣＤＲを特定することができる（例えば、Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391及びKabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242を参照されたい）。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用す
ると、抗体重鎖分子内のＣＤＲは通例、３５（Ｋａｂａｔナンバリングスキームでは３５Ａ及び３５Ｂと呼ばれる）に続いて任意に１つ又は２つの付加的なアミノ酸を含み得るアミノ酸３１位〜３５位（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０位〜６５位（ＣＤＲ２）及びアミノ酸９５位〜１０２位（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは通例、アミノ酸２４位〜３４位（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０位〜５６位（ＣＤＲ２）及びアミノ酸８９位〜９７位（ＣＤＲ３）に存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームに従って決定された。
【０１４０】
或る特定の態様では、抗体のＣＤＲは、免疫グロブリンの構造ループの位置を参照する、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキームに従って特定され得る（例えば、Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917、Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948、Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817、Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82、及び米国特許第７，７０９，２２６号を参照
されたい）。通例、Ｋａｂａｔナンバリング規定を使用する場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループは重鎖のアミノ酸２６〜３２、３３又は３４に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ２ループは重鎖のアミノ酸５２〜５６に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ３ループは重鎖のアミノ酸９５〜１０２に存在するのに対し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ１ループは軽鎖のアミノ酸２４〜３４に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ２ループは軽鎖のアミノ酸５０〜５６に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ３ループは軽鎖のアミノ酸８９〜９７に存在する。ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−ＨＩループの末端は、Ｋａｂａｔナンバリング規定を使用して番号を付与した場合には、ループの長さに応じてＨ３２〜Ｈ３４の間で変動する（これは、ＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を置くため、すなわち３５Ａも３５Ｂも存在しない場合には３２でループが終了し、３５Ａのみが存在する場合には３３でループが終了し、３５Ａと３５Ｂとの両方が存在する場合には３４でループが終了するからである）。
【０１４１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体のＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームに従って特定された。
【０１４２】
ＣＤＲの幾つかの定義、すなわちＫａｂａｔナンバリング、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリング、ＡｂＭナンバリング又は接触（contact）ナンバリングが一般に使用されている。Ａ
ｂＭ定義は、Oxford Molecular社のＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される２つの折衷案である。接触定義は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。
【０１４３】
【表２】
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【０１４４】
本明細書で使用される「重鎖」の用語は、抗体に関して使用される場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、ＩｇＧのサブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭのクラスの抗体をそれぞれ生じさせる、任意の異なる種類、例えばアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）及びミュー（μ）を指す場合がある。
【０１４５】
本明細書で使用される「軽鎖」の用語は、抗体に関して使用される場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の異なる種類、例えばカッパー（κ）又はラムダ（λ）を指す場合がある。軽鎖アミノ酸配列は当該技術分野で既知である。特定の実施形態では、軽鎖はヒト軽鎖である。
【０１４６】
「可変領域」又は「可変ドメイン」の用語は通例、重鎖中のアミノ末端のおよそ１２０個〜１３０個のアミノ酸及び軽鎖中の約１００個〜１１０個のアミノ末端アミノ酸を含む、抗体の軽鎖及び／又は重鎖の一部を指す。抗体の可変領域が通例、特定の抗体のその標的に対する特異性を決定する。
【０１４７】
可変性は、抗体又は抗原結合分子の可変ドメイン全体に均等に分布せず、重鎖及び軽鎖可変領域の各々のサブドメイン（sub-domains）に濃縮される。これらのサブドメインは
、本明細書で更に説明されるように「超可変領域」又は「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる。可変ドメインのより保存された（すなわち、非超可変）部分は、「フレームワーク」領域（ＦＲＭ又はＦＲ）と呼ばれ、三次元空間に６つのＣＤＲの足場をもたらし、抗原結合表面を形成する。自然発生重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、β−シート構造を接続し、場合によってはその一部を形成するループを形成する３つの超可変領域によって接続された、主にβ−シート構成を採用する４つのＦＲＭ領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）を含む。各鎖の超可変領域は、ＦＲＭにより他の鎖の超可変領域と極めて接近して結び付けられ、抗原結合部位の形成に寄与する（本明細書で更に説明されるKabat et al.を参照されたい）。
【０１４８】
通例、ＣＤＲは、カノニカル構造に分類することができるループ構造を形成する。「カノニカル構造」の用語は、抗原結合（ＣＤＲ）ループに採用される主鎖立体配座を指す。比較構造研究から、６つの抗原結合ループのうち５つが限られたレパートリーの利用可能な立体配座しか有しないことが見出されている。各カノニカル構造は、ポリペプチド骨格
のねじれ角によって特徴付けることができる。したがって、対応する抗体間のループは、ループの大部分の高いアミノ酸配列可変性にも関わらず、非常によく似た三次元構造を有し得る（Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 1987, 196: 901、Chothia et al., Nature,
1989, 342: 877、Martin and Thornton, J. MoI. Biol, 1996, 263: 800）。さらに、採用されるループ構造とその周辺のアミノ酸配列との間に関連性が認められる。特定のカノニカルクラスの立体配座は、ループの長さ、並びにループ内及び保存されたフレームワーク内（すなわち、ループの外側）の主要位置に存在するアミノ酸残基によって決まる。したがって、特定のカノニカルクラスへの割当ては、これらの主要アミノ酸残基の存在に基づいて行うことができる。
【０１４９】
「カノニカル構造」の用語は、例えばＫａｂａｔ（本明細書のKabat et al.）によってカタログ化されるように、抗体の線状配列に関する考察（considerations）も含み得る。Ｋａｂａｔナンバリングスキーム（システム）は、抗体可変ドメインのアミノ酸残基を一貫した方式でナンバリングするために広く採用されている標準であり、本明細書の他の部分にも言及されるように、本発明に適用される好ましいスキームである。付加的な構造的考察を抗体のカノニカル構造の決定に用いることもできる。例えば、Ｋａｂａｔナンバリングには完全に反映されない差異は、Chothia et al.のナンバリングシステムによって説明され、及び／又は他の技法、例えば結晶構造解析及び二次元又は三次元計算論モデリングによって明らかにすることができる。したがって、所与の抗体配列を、特に適切なシャーシ（chassis）配列の同定を可能にするカノニカルクラスに分類することができる（例
えば、様々なカノニカル構造をライブラリーに含めたいという要望に基づく）。抗体アミノ酸配列のＫａｂａｔナンバリング及びChothia et al.（本明細書）によって記載される構造的考察及び抗体構造のカノニカル態様の解釈に対するそれらの影響は、文献中に記載されている。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元配置は当該技術分野で既知である。抗体構造の概要については、Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988を参照されたい。
【０１５０】
軽鎖のＣＤＲ３及び特に重鎖のＣＤＲ３は、軽鎖及び重鎖可変領域における抗原結合の最も重要な決定因子となる可能性がある。一部の抗体構築物では、重鎖ＣＤＲ３が抗原と抗体との間の主要接触部位を構成するようである。ＣＤＲ３単独を変化させるｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択スキームを、抗体の結合特性を変化させるか、又はどの残基が抗原の結合に寄与するかを決定するために用いることができる。したがって、ＣＤＲ３は通例、抗体結合部位における分子多様性の最大の供給源である。例えば、Ｈ３は２つのアミノ酸残基と短いか、又は２６アミノ酸より大きいものであり得る。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「定常領域」及び「定常ドメイン」の用語は同義であり、当該技術分野で一般的な意味を有する。定常領域は、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用等の様々なエフェクター機能を示すことができる軽鎖及び／又は重鎖の抗体部分、例えばカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は概して、免疫グロブリン可変ドメインと比べてより保存されたアミノ酸配列を有する。
【０１５２】
「結合親和性」は概して、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用の全体の強度を指す。他に指定がない限り、本明細書で使用される「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）の間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。パートナーＹに対する分子Ｘの親和性は概して、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）及び平衡会合定数（ＫＡ）を含むが、これらに限定されない当該技術分野で既知の多数の方法で測定し及び／又は表すことができる。ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から算出され、ＫＡはｋｏｎ／ｋｏｆｆの商から算出される。ｋｏｎは例えば抗原に対する
抗体の会合速度定数を指し、ｋｏｆｆは例えば抗原に対する抗体の解離を指す。ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）又はＫｉｎＥｘＡ等の当業者に既知の技法によって決定することができる。
【０１５３】
「中和する」の用語は、リガンドに結合し、リガンドの生物学的効果を阻止又は低減する抗原結合分子、ｓｃＦｖ又は抗体のそれぞれを指す。これは、例えばリガンド上の結合部位を直接ブロッキングするか、又はリガンドに結合し、間接的な手段（リガンドにおける構造変化又はエネルギー変化等）によりリガンドの結合能力を変化させることによって行うことができる。幾つかの実施形態では、この用語は、抗原結合分子が結合するタンパク質が生物学的機能を行うのを妨げることを意味する場合もある。
【０１５４】
「標的」又は「抗原」の用語は、抗原結合分子が結合することが可能な分子又は分子の一部分を指す。或る特定の実施形態では、標的は１つ以上のエピトープを有し得る。
【０１５５】
「競合する」の用語は、同じエピトープについて競合する抗原結合分子との関連で使用される場合、試験される抗原結合分子（例えば、抗体又はその免疫機能フラグメント）が、抗原への参照抗原結合分子の特異的結合を阻止又は阻害する（例えば、低減する）アッセイによって決定される抗原結合分子間の競合を意味する。多数のタイプの競合的結合アッセイ、例えば固相直接又は間接放射免疫測定法（ＲＩＡ）、固相直接又は間接酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press）；Ｉ−１２５標識を用いる固相直接標識ＲＩＡ（Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552）；及び直接標識ＲＩＡ（Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82）を用いて、或る抗原結合分子が別の抗原結合分子と競合するかを決定することができる。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「エピトープ」の用語は、抗体が特異的に結合することができる抗原の局在化領域を指す。エピトープは、例えばポリペプチドの隣接するアミノ酸（直鎖の又は隣接するエピトープ）であってもよく、又はエピトープは、例えば、ポリペプチド（複数の場合がある）の２以上の隣接しない領域に共に由来するもの（配座、非直鎖、不連続、又は隣接しないエピトープ）であってもよい。或る特定の実施形態では、抗体が結合するエピトープは、例えば、ＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶学研究、ＥＬＩＳＡアッセイ、質量分析と結合された水素／重水素交換（例えば液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析）、アレイに基づくオリゴペプチド走査アッセイ、及び／又は突然変異誘発マッピング（例えば部位特異的変異誘発マッピング）によって特定され得る。Ｘ線結晶学研究のため、結晶化は、当該技術分野の既知の方法（例えば、Giege R. et al.,
(1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350、McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23、Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274、McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303）のいずれかを使用して遂行され得る。抗体：抗原
の結晶は、良く知られているＸ線回折技術を使用して研究され得て、Ｘ−ＰＬＯＲ（Yale
University, 1992、Molecular Simulations, Inc.によって配布；例えば、Meth Enzymol
(1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,を参照されたい；米国特許出願公
開第２００４／００１４１９４号）、及びＢＵＳＴＥＲ（Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60、Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW、Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323）等のコンピューターソフトウェアを使用してリファインされ得る。突然変異誘発マッピング研究は、当業者に知られている任意の方法を使用して遂行
され得る。例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発技術を含む、突然変異誘発技術の説明について、Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394、及びCunningham
BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085を参照されたい。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「標識」又は「標識された」の用語は、例えば放射性標識アミノ酸の組込み、又は有標（marked）アビジン（例えば、光学法又は比色法によって検出することができる蛍光マーカー又は酵素活性を有するストレプトアビジン）によって検出することができるビオチン部分のポリペプチドへの付加による検出可能なマーカーの組込みを指す。或る特定の実施形態では、標識又はマーカーも治療用であり得る。ポリペプチド及び糖タンパク質を標識化する様々な方法が当該技術分野で既知であり、用いることができる。
【０１５８】
治療方法
養子免疫療法を用いることで、天然Ｔ細胞を（ｉ）患者から取り出し、（ｉｉ）少なくとも１つの腫瘍抗原に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝的に改変し、（ｉｉｉ）ｅｘ  ｖｉｖｏでより大きな改変Ｔ細胞の集団にまで増殖させ、（ｉｖ）患者に再導入することができる。例えば、米国特許第７，７４１，４６５号及び同第６，３１９，４９４号、Eshhar et al.（Cancer Immunol、上掲）；Krause et al.（上掲）；Finney et al.（上掲）を参照されたい。改変Ｔ細胞を患者に再導入した後、改変Ｔ細
胞は腫瘍抗原を発現する細胞に対する免疫応答を媒介する。例えば、Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626)を参照されたい。この免疫応答は、Ｔ細胞によるＩＬ−２及び他のサイトカインの分泌、腫瘍抗原を認識するＴ細胞のクローン増殖、及びＴ細胞により媒介される標的陽性細胞の特異的な死滅を含む。Hombach et al., Journal of Immun. 167: 6123-6131 (2001)を参照されたい。
【０１５９】
本明細書で使用される「リンパ球」の用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ：natural killer）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、生得免疫系の主な成分を占める細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は腫瘍及びウイルスによって感染された細胞を拒絶する。ＮＫ細胞は、アポトーシス又はプログラム細胞死のプロセスによって作用する。ＮＫ細胞は、細胞を死滅させるために活性化を必要としないことから、「ナチュラルキラー」と名付けられた。Ｔ細胞は、細胞媒介免疫（抗体が関与しない）において主な役割を果たす。そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他の種類のリンパ球からそれら自体を分化させる。免疫系の特殊化された器官である胸腺は、主としてＴ細胞の成熟を担う。６種類のＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えばＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔ−キラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はキラーＴ細胞としても知られる）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ナイーブ細胞のようなステムメモリーＴＳＣＭ細胞（stem memory TSCM cells）は、ＣＤ４５ＲＯ−、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ−セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ−７Ｒα＋であるが、それらは、大量のＣＤ９５、ＩＬ−２Ｒβ、ＣＸＣＲ３及びＬＦＡ−１を発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的な属性を示す）；（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ−セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＦＮγ又はＩＬ−４ではなくＩＬ−２を分泌する；並びに（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞はＬセレクチンもＣＣＲ７も発現しないものの、ＩＦＮγ及びＩＬ−４のようなエフェクターサイトカインを産生する）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、液性免疫（抗体が関与する）で最も重要な役割を果たす。Ｂ細胞は抗体及び抗原を作製し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を行い、抗原の相互作用による活性化の後、メモリーＢ細胞となる。哺乳動物では、未成熟Ｂ細胞は、その名前が由来する骨髄で形成される。
【０１６０】
「遺伝的に改変された」又は「改変された」の用語は、コーディング領域若しくは非コーディング領域、若しくはそれらの一部分の欠失、又はコーディング領域若しくはその一部分の挿入を含むが、これらに限定されない、細胞のゲノムを修飾する方法を指す。幾つかの実施形態では、修飾される細胞はリンパ球、例えば、患者又はドナーのいずれかから得ることができるＴ細胞である。細胞は、例えば細胞のゲノムに組み込まれる、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）等の外来構築物を発現するように修飾され得る。
【０１６１】
「免疫応答」は、侵入病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、癌性若しくは他の異常な細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合、正常なヒトの細胞若しくは組織の選択的な標的化、それらへの結合、それらに対する損傷、それらの破壊、及び／又は脊椎動物の身体からのそれらの排除をもたらす、免疫系の細胞（例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、及び好中球）及びこれらの細胞のいずれか又は肝臓によって産生される可溶性高分子（Ａｂ、サイトカイン及び補体を含む）の作用を指す。
【０１６２】
「免疫療法」の用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、又は他の形で調整することを含む方法による、疾患に冒された、又は疾患にかかる若しくは疾患の再発を患うリスクがある被験体の治療を指す。免疫療法の例としては、Ｔ細胞療法が挙げられるが、これに限定されない。Ｔ細胞療法は、養子Ｔ細胞療法（adoptive T cell therapy）、
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞治療、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ）及び同種異系Ｔ細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法（conditioning methods）が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第５，７２８，３８８号、並びに国際公開第２００８／０８１０３５号に記載されている。
【０１６３】
免疫療法のＴ細胞は、当該技術分野で既知の任意の供給源に由来し得る。例えば、Ｔ細胞は、造血幹細胞集団からｉｎ  ｖｉｔｒｏで分化されてもよく、又はＴ細胞は被験体から得られてもよい。Ｔ細胞を、例えば末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍から得ることができる。加えて、Ｔ細胞は、当該技術分野において利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来してもよい。また、Ｔ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシス（apheresis）等の当業者に既知の様々な技術を使用して被験体から収集された血液単
位から得ることもできる。Ｔ細胞療法用のＴ細胞を単離する付加的な方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１６４】
養子細胞移植としても知られる、「ｅＡＣＴ（商標）」と略すことができる「操作された自己細胞療法」の用語は、患者自身のＴ細胞を収集し、続いて１つ以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面上に発現される１つ以上の抗原を認識し、標的化するように遺伝子操作するプロセスである。Ｔ細胞は、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように改変することができる。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に連結された、特定の腫瘍抗原に対する特異性を有する細胞外一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように改変される。共刺激ドメインは例えばＣＤ２８に由来する（又はそれに対応する）ことができ、活性化ドメインは例えばＣＤ３−ゼータに由来する（又はそれに対応する）ことができる。或る特定の実施形態では、ＣＡＲは２つ、３つ、４つ又はそれ以上の共刺激ドメインを有するように設計される。
【０１６５】
「自己」の用語は、後に再導入される同じ個体に由来する任意の物質を指す。例えば、本明細書に記載される操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））の方法は、リンパ球を患者から収集し、これを続いて例えばＣＡＲ構築物を発現するように改変した後、同じ患者に投与し戻すことを含む。
【０１６６】
「同種異系」の用語は、後に同じ種の別の個体に導入される或る個体に由来する任意の物質を指す（例えば、同種異系Ｔ細胞移植）。
【０１６７】
したがって、幾つかの態様では、本発明は、患者において望ましくない及び／又は上昇したＣＬＬ−１レベルと関連する病態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の少なくとも１つの本明細書に開示される単離抗原結合分子、ＣＡＲ又はＴＣＲを投与することを含む、方法を含む。
【０１６８】
癌を含む疾患又は障害を治療する方法が提供される。幾つかの実施形態では、本発明は、有効量の本願の改変免疫細胞を被験体に投与することを含む、被験体においてＴ細胞媒介免疫応答を生じさせることに関する。幾つかの実施形態では、Ｔ細胞媒介免疫応答は標的細胞（単数又は複数）に対するものである。幾つかの実施形態では、改変免疫細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む。幾つかの実施形態では、標的細胞は腫瘍細胞である。幾つかの態様では、本発明は、悪性腫瘍を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される単離抗原結合分子を投与することを含む、方法を含む。幾つかの態様では、本発明は、悪性腫瘍を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の少なくとも１つの免疫細胞を投与することを含み、免疫細胞が少なくとも１つの本明細書に記載されるキメラ抗原受容体、Ｔ細胞受容体及び／又は単離抗原結合分子を含む、方法を含む。
【０１６９】
幾つかの態様では、本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載される抗原結合分子と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は付加的な活性物質を更に含む。
【０１７０】
本発明の抗原結合分子、ＣＡＲ、ＴＣＲ、免疫細胞等は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害、骨髄性新生物、骨髄性肉腫、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない骨髄疾患を治療するために使用することができる。付加的な疾患としては、関節リウマチ、乾癬、アレルギー、喘息、クローン病、ＩＢＤ、ＩＢＳ、線維筋痛症、肥満細胞症及びセリアック病等の炎症性及び／又は自己免疫疾患が挙げられる。
【０１７１】
ＣＡＲ＋／ＣＡＲ−Ｔ＋／ＴＣＲ＋細胞の標的用量が好ましくは１×１０６細胞／ｋｇ〜２×１０１０細胞／ｋｇの範囲、より好ましくは２×１０６細胞／ｋｇであり得ることが理解されよう。この範囲を上回る用量及び下回る用量が或る特定の被験体に適切な場合があり、適切な用量レベルが医療供給者により必要に応じて決定され得ることが理解されよう。付加的に、複数の用量の細胞を本発明に従って提供することができる。
【０１７２】
被験体において腫瘍のサイズを低減する方法であって、被験体に本発明の改変細胞を投与することを含み、細胞が腫瘍上の抗原に結合する抗原結合分子を含むキメラ抗原受容体、Ｔ細胞受容体又はＴ細胞受容体ベースのキメラ抗原受容体を含む、方法も提供される。幾つかの実施形態では、被験体は固形腫瘍、又はリンパ腫若しくは白血病等の血液悪性腫瘍を有する。幾つかの実施形態では、改変細胞を腫瘍床に送達する。幾つかの実施形態で
は、癌は被験体の骨髄中に存在する。幾つかの実施形態では、改変細胞は自己Ｔ細胞である。幾つかの実施形態では、改変細胞は同種異系Ｔ細胞である。幾つかの実施形態では、改変細胞は異種Ｔ細胞である。幾つかの実施形態では、本願の改変細胞をｉｎ  ｖｉｖｏでトランスフェクト又は形質導入する。他の実施形態では、改変細胞をｅｘ  ｖｉｖｏでトランスフェクト又は形質導入する。本明細書で使用される場合、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞」の用語は、ｅｘ  ｖｉｖｏで培養される任意の細胞を指す。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞はＴ細胞を含み得る。
【０１７３】
上記方法は１つ以上の化学療法剤を投与することを更に含み得る。或る特定の実施形態では、化学療法剤はリンパ枯渇（lymphodepleting）（プレコンディショニング）化学療
法剤である。有益なプレコンディショニング治療のレジメンは、相関的な有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号に記載され、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。これらは、例えば、指定される有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日〜２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定される用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日〜９００ｍｇ／ｍ２／日）を患者に投与することを含むＴ細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法を記載する。好ましい投薬レジメンは、治療有効量の改変Ｔ細胞を患者に投与する前に、患者に約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間にわたって毎日投与することを含む、患者の治療を含む。
【０１７４】
他の実施形態では、抗原結合分子、形質導入した（又は他の形で改変した）細胞（ＣＡＲ又はＴＣＲ等）及び化学療法剤を各々、被験体において疾患又は病態を治療するのに効果的な量で投与する。
【０１７５】
或る特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、様々な化学療法剤と共に投与することができる。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンレジューム（resume）を含むエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミ
ノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタ
チン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体（analogues：類似体）；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チ
アミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ等のピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸
ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（anti-adrenals）；
フォリン酸等の葉酸補充剤（replenisher）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコ
シド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Bristol-Myers Squibb）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Rhone-Poulenc Rorer）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリ
ン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）等のレチノイン酸誘導体；ＯＮＴＡＫ（商標）（denileukin diftitox）；エスペラミシン；
カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体もこの定義に含まれる。適切な場合には、ＣＨＯＰ、すなわちシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））及びプレドニゾンを含むが、これらに限定されない化学療法剤の組合せも投与される。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は改変細胞、ポリペプチド又は核酸の投与と同時に又は投与の１週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は改変細胞、ポリペプチド又は核酸の投与の１週間〜４週間、すなわち１週間〜１ヶ月、１週間〜２ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜６ヶ月、１週間〜９ヶ月、又は１週間〜１２ヶ月後に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、細胞、ポリペプチド又は核酸を投与する少なくとも１ヶ月前に投与される。幾つかの実施形態では、上記方法は、２つ以上の化学療法剤を投与することを更に含む。
【０１７７】
様々な付加的な治療剤が、本明細書に記載される組成物と併せて使用され得る。例えば、有用な可能性がある付加的な治療剤として、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ及びアテゾリズマブ等のＰＤ−１阻害剤が挙げられる。
【０１７８】
本発明との併用に適している付加的な治療剤としては、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（商標））、イ
マチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エントレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ（radotinib）、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パク
リチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アジポチド、デニロイキンジフチトクス、エベロリムス及びテムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤、ソニデギブ及びビスモデギブ等のヘッジホッグ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）等のＣＤＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
付加的な実施形態では、ＣＡＲを含む免疫を備える組成物は、抗炎症剤と共に投与することができる。抗炎症剤又は抗炎症薬としては、ステロイド及びグルココルチコイド（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド及びミコフェノール酸（mycophenolate）を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられるが、これら
に限定されない。例示的なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Ｃｏｘ−２阻害剤及びシアリレート（sialylates）が挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、塩酸プロポキシフェンのトラマドールが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答修飾物質としては、細胞表面マーカー（例えばＣＤ４、ＣＤ５等）に対する分子、サイトカイン阻害剤（例えば、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））及びインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）））、ケモカイン阻害剤及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答修飾物質は、分子の組み換え形態と並んで、モノクローナル抗体も含む。例示的なＤＭＡＲＤとして、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金（経口（オーラノフィン）及び筋肉内）及びミノサイクリンが挙げられる。
【０１８０】
或る特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、サイトカインと併せて投与される。本明細書で使用される「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に対して作用する、１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を指すことを意味する。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン及び従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインの中でも、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン等の成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）等の糖タンパク質ホルモン；肝臓増殖因子（ＨＧＦ）；線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；ミューラー阻害物質；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞増殖因子；インテグリン；トロンボポイエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ−ベータ等の神経成長因子（ＮＧＦ）；血小板増殖因子；ＴＧＦ−アルファ及びＴＧＦ−ベータ等のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩ；エリスロポ
エチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン−アルファ、ベータ及びガンマ等のインターフェロン；マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；及び顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）等のコロニー刺激因子（ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２；ＩＬ−１５等のインターロイキン（ＩＬ）、ＴＮＦ−アルファ又はＴＮＦ−ベータ等の腫瘍壊死因子；並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。本明細書で使用されるサイトカインの用語は、天然起源の又は組み換え細胞培養物由来のタンパク質、及び本来の配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
【０１８１】
幾つかの態様では、本発明は、１００ｐＭより小さいＫｄでＣＬＬ−１に結合する抗原結合分子を含む。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は１０ｐＭより小さいＫｄで結合する。他の実施形態では、抗原結合分子は５ｐＭ未満のＫｄで結合する。
【０１８２】
作製方法
様々な既知の技法を本発明によるポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター、抗原結合分子、免疫細胞、組成物等の作製に利用することができる。
【０１８３】
本明細書に記載される免疫細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ操作又は遺伝子修飾前に、細胞を被験体から得ることができる。幾つかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞を含む。Ｔ細胞は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍を含む多数の供給源から得ることができる。或る特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離等の当業者に既知の様々な技法を用いて被験体から収集された血液単位から得ることができる。細胞は、好ましくはアフェレーシスによって個体の循環血から得ることができる。アフェレーシス生成物は通例、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞を含むリンパ球、他の有核白血球、赤血球及び血小板を含有する。或る特定の実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れることができる。細胞をＰＢＳで洗浄することができる。理解されるように、洗浄工程は、例えばＣｏｂｅ（商標）２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ  ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）等の半自動フロースルー遠心分離機等を使用することによって使用され得る。洗浄後に、細胞を様々な生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁してもよい。或る特定の実施形態では、アフェレーシス試料の望ましくない成分を除去することができる。
【０１８４】
或る特定の実施形態では、Ｔ細胞は、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配による遠心分離を使用することによる赤血球の溶解及び単球の枯渇によってＰＢＭＣから単離される。ＣＤ２８＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋及びＣＤ４５ＲＯ＋のＴ細胞等のＴ細胞の特定の亜集団は、当該技術分野で既知の正又は負の選択技術によって更に単離することができる。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の富化は、負に選択される細胞に特有の表面マーカーに対する抗体の組合せによって遂行され得る。本明細書で用いられる一方法は、負に選択される細胞に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する負の磁気免疫付着（negative magnetic immunoadherence）又はフローサ
イトメトリーによる細胞の選別及び／又は選択である。例えば、負の選択によってＣＤ４＋細胞を富化するため、モノクローナル抗体カクテルは通例、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ及びＣＤ８に対する抗体を含む。フローサイトメトリー及び細胞選別を、本発明に使用される対象の細胞集団を単離するために使用することもできる。
【０１８５】
ＰＢＭＣは、本明細書に記載される方法を使用して、免疫細胞（ＣＡＲ又はＴＣＲ等）
により遺伝子修飾に直接使用することができる。或る特定の実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球を更に単離し、遺伝子修飾及び／又は増殖の前又は後のいずれかに、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両方を、ナイーブ、メモリー、及びエフェクターのＴ細胞亜集団へと選別することができる。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、これら各種のＣＤ８＋細胞と関連する細胞表面抗原を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞へと更に選別される。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現はＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３及びＣＤ１２７を含み、グランザイムＢに対して陰性である。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞はＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋のＴ細胞である。幾つかの実施形態では、エフェクターＴ細胞はＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８及びＣＤ１２７に対して陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに対して陽性である。或る特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は亜集団へと更に選別される。例えば、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞へと選別され得る。
【０１８７】
免疫細胞、例えばＴ細胞を単離に続いて、既知の方法を使用して遺伝子修飾することができ、又は遺伝子修飾に先だってｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫細胞を活性化し、増殖させる（すなわち、前駆細胞の場合、分化させる）ことができる。別の実施形態では、免疫細胞、例えばＴ細胞を、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体によって遺伝子修飾し（例えば、ＣＡＲをコードする１つ以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターによって形質導入する）、次いでｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性化及び／又は増殖させる。Ｔ細胞を活性化及び増殖させる方法は当該技術分野において知られており、例えば米国特許第６，９０５，８７４号、米国特許第６，８６７，０４１号、米国特許第６，７９７，５１４号及び国際公開第２０１２／０７９０００号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。一般的には、かかる方法は、ＰＢＭＣ又は単離されたＴ細胞と、一般的にはビーズ又は他の表面に付着された抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体等の刺激分子及び共刺激分子とを、ＩＬ−２等の適切なサイトカインを含む培養培地中で接触させることを含む。同じビーズに付着された抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）としての役割を果たす。一例は、ヒトＴ細胞の生理学的な活性化に対するＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子システムである、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標）システムである。他の実施形態では、米国特許第６，０４０，１７７号、米国特許第５，８２７，６４２号及び国際公開第２０１２／１２９５１４号（それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されるような方法を使用して、フィーダー細胞、並びに適切な抗体及びサイトカインによって、Ｔ細胞を活性化し、刺激して増殖させることができる。
【０１８８】
本発明の構築物及び改変免疫細胞を作製する或る特定の方法が国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１５／１４５２０号に記載され、その内容は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。構築物及び細胞を作製する付加的な方法は、米国仮特許出願第６２／２４４０３６号に見ることができ、その内容は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１８９】
ＰＢＭＣがＮＫ細胞又はＮＫＴ細胞等の他の細胞傷害性リンパ球を更に含み得ることが理解されよう。本明細書に開示されるキメラ受容体のコード配列を保有する発現ベクターをヒトドナーＴ細胞、ＮＫ細胞又はＮＫＴ細胞の集団に導入することができる。首尾よく形質導入された、発現ベクターを保有するＴ細胞は、ＣＤ３陽性Ｔ細胞を単離するためにフローサイトメトリーを用いて選別した後、抗ＣＤ３抗体及びＩＬ−２、又は本明細書の他の部分に記載されるような当該技術分野で既知の他の方法を用いた細胞活性化に加えて
、これらのＣＡＲ発現Ｔ細胞の数を増大させるために更に増殖させることができる。標準手順が、ヒト被験体に使用される、保管及び／又は調製のためのＣＡＲを発現するＴ細胞の凍結保存に用いられる。一実施形態では、Ｔ細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ形質導入、培養及び／又は増殖は、ウシ胎仔血清（fetal calf serum and fetal bovine serum）等の非ヒ
ト動物由来の製品の非存在下で行う。
【０１９０】
ポリヌクレオチドのクローニングのために、ベクターを宿主細胞（単離宿主細胞）に導入し、ベクター自体の複製を可能にすることで、それに含有されるポリヌクレオチドのコピーを増幅することができる。クローニングベクターは概して、限定されるものではないが、複製起点、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列及び選択可能なマーカーを含む配列成分を含有し得る。これらの要素は当業者により必要に応じて選択することができる。例えば、複製起点は宿主細胞におけるベクターの自律的複製を促進するように選択することができる。
【０１９１】
或る特定の実施形態では、本開示は、本明細書で提示されるベクターを含有する単離宿主細胞を提供する。ベクターを含有する宿主細胞は、ベクター中に含有されるポリヌクレオチドの発現又はクローニングに有用であり得る。好適な宿主細胞としては、限定されるものではないが、原核細胞、真菌細胞、酵母細胞、又は哺乳動物細胞等のより高等な真核細胞を挙げることができる。この目的で好適な原核細胞としては、限定されるものではないが、グラム陰性又はグラム陽性の生物等の真正細菌、例えばエンテロバクテハシエ（Enterobactehaceae：腸内細菌科）、例えばエシェリヒア（Escherichia）、例えばＥ．コリ、エンテロバクター（Enterobacter）、エルウィニア（Erwinia）、クレブシエラ（Klebsiella）、プロテウス（Proteus）、サルモネラ（Salmonella）、例えばサルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、セラチア（Serratia）、例えばセラチア・マルセッセンス（Serratia marcescans）及びシゲラ（Shigella）、Ｂ．サチリス（subtilis
）及びＢ．リケニフォルミス（licheniformis）等の桿菌、Ｐ．アエルギノーザ（aeruginosa）等のシュードモナス、並びにストレプトマイセス（Streptomyces）等が挙げられる
。
【０１９２】
ベクターは、限定されるものではないが、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介送達、リン酸カルシウム沈殿法、カチオン性脂質媒介送達、リポソーム媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、微粒子銃、受容体媒介遺伝子送達、ポリリジン、ヒストン、キトサン及びペプチドによって媒介される送達を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を用いて宿主細胞に導入することができる。対象のベクターの発現のための細胞のトランスフェクション及び形質転換の標準方法は当該技術分野で既知である。更なる実施形態では、免疫エフェクター細胞のドナー集団の遺伝子修飾において、各ベクターが本明細書に開示されるような異なるＣＡＲをコードする、種々の発現ベクターの混合物を使用することができる。得られる形質導入免疫エフェクター細胞は、改変細胞の混合集団を形成し、一部が２つ以上の異なるＣＡＲを発現する改変細胞である。
【０１９３】
一実施形態では、本発明は、ＣＬＬ−１タンパク質を標的とするＣＡＲ又はＴＣＲを発現する遺伝的に改変された細胞を保管する方法を提供する。これには、細胞が融解時に生存可能なままであるように免疫細胞を凍結保存することが含まれる。ＣＡＲを発現する免疫細胞の画分を、悪性腫瘍に冒された患者の将来の治療のために、かかる細胞の永久的な供給源を提供するために当該技術分野で既知の方法によって凍結保存することができる。必要に応じて、凍結保存された形質転換免疫細胞を融解し、成長させ、より多くのかかる細胞に増殖させることができる。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「凍結保存する」とは、零下温度、例えば（通例）７７ケルビン、すなわち−１９６℃（液体窒素の沸点）へと冷却することによる細胞の保存を指
す。保存される細胞の低温での凍結又は室温への加温による損傷を防ぐために、凍結防止剤を零下温度で使用することが多い。凍結保護剤（Cryopreservative agents）及び最適
冷却速度により細胞損傷を防ぐことができる。本発明に従って使用することができる凍結防止剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Lovelock & Bishop, Nature (1959); 183: 1394-1395、Ashwood-Smith, Nature (1961); 190: 1204-1205）、グリセロール、ポリビニルピロリジン（Rinfret, Ann. N.Y. Acad. Sci. (1960); 85: 576）及びポリ
エチレングリコール（Sloviter & Ravdin, Nature (1962); 196: 48）が挙げられるが、
これらに限定されない。好ましい冷却速度は、１℃／分〜３℃／分である。
【０１９５】
「実質的に純粋な」の用語は、所与の成分が高レベルで存在することを示すために使用される。成分は、望ましくは組成物中に存在する主成分である。好ましくは、成分は３０％超、５０％超、７５％超、９０％超又は更には９５％超のレベルで存在し、該レベルは検討中の総組成物に対する乾燥重量／乾燥重量ベースで決定される。非常に高いレベル（例えば９０％超、９５％超又は９９％超のレベル）では、成分は「純粋形態」であるとみなすことができる。本発明の生物活性物質（ＣＡＲ、ＴＣＲ、単離ポリペプチド、単離核酸分子、抗原結合分子、部分）は、そうでなければ物質に付随する可能性がある１つ以上の汚染物質を実質的に含まない形態で提供することができる。組成物が所与の汚染物質を実質的に含まない場合、汚染物質は低レベル（例えば、上記に述べた乾燥重量／乾燥重量ベースで１０％未満、５％未満又は１％未満のレベル）である。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、細胞は初めにそれらを培養培地から採取し、続いて細胞を洗浄し、投与に好適な媒体及び容器システム（「薬学的に許容可能な」担体）において治療有効量で濃縮することによって配合される。好適な注入媒体は任意の等張媒体配合物、通例は通常生理食塩溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（商標）  Ｒ（Abbott）又はＰｌａｓｍａ−Ｌｙｔｅ（商標）  Ａ（Baxter）とすることができるが、水中の５％デキストロース又は乳酸リンゲル液も利用することができる。注入媒体にヒト血清アルブミンを添加してもよい。
【０１９７】
組成物中の細胞の所望の治療量は、概して少なくとも２個の細胞（例えば、少なくとも１個のＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞及び少なくとも１個のＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞サブセット）、又はより一般的には１０２個超かつ最大１０６個の細胞、１０８個又は１０９個までの細胞であり、１０１０超の細胞とすることができる。細胞数は、組成物が対象とする所望の用途及びそれに含まれる細胞のタイプに応じて異なる。所望の細胞の密度は通例、１０６細胞／ｍｌ超であり、概して１０７細胞／ｍｌ、概して１０８細胞／ｍｌ以上である。臨床的に適切な免疫細胞の数は、累積して１０５個、１０６個、１０７個、１０８個、１０９個、１０１０個、１０１１個又は１０１２個の細胞と等しいか又はそれを超える複数の注入剤に分配することができる。本発明の幾つかの態様では、特に注入される全ての細胞が特定の標的抗原（ＣＬＬ−１）に再指向される（redirected）ため、１０６個／キログラム（患者１人当たり１０６個〜１０１１個）の範囲のより小数の細胞を投与することができる。ＣＡＲ治療では、これらの範囲内の投薬量で複数回投与することができる。細胞は、療法を受ける患者に対して自己、同種異系又は異種であり得る。
【０１９８】
本発明のＣＡＲを発現する細胞集団は単独で、又は希釈剤及び／又はＩＬ−２若しくは他のサイトカイン若しくは細胞集団等の他の成分と組み合わせた医薬組成物として投与することができる。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されるＣＡＲ又はＴＣＲを発現するＴ細胞等の細胞集団を１つ以上の薬学的又は生理学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含むことができる。かかる組成物は中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等のバッファー；グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン、マンニトール等の炭水化物；タンパク質；ポリペプチド又はグリシン等のアミノ酸；酸化防止剤；ＥＤＴＡ又はグルタチオン等のキレート剤；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；並びに保存料を含み得る。本発明の組成物は、静脈内投与のために配合され
るのが好ましい。
【０１９９】
医薬組成物（溶液、懸濁液等）は以下の１つ以上を含み得る：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張塩化ナトリウム、溶媒若しくは懸濁媒として働くことができる合成モノグリセリド若しくはジグリセリド等の不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等のバッファー、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の等張化剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回投与バイアルに封入することができる。注射用医薬組成物は無菌であるのが好ましい。
【０２００】
有害事象は、自殺遺伝子で免疫細胞（１つ以上のＣＡＲ又はＴＣＲを含む）を形質導入することにより、最小化され得ることが理解されよう。また、免疫細胞への誘導性の「オン」又は「アクセラレーター（accelerator）」スイッチを組み込むことが望ましい場合
がある。好適な技術として、細胞が本発明のＣＡＲ構築物で形質導入される前、その後、又はそれと同時の、誘導性カスパーゼ−９（米国特許出願公開第２０１１／０２８６９８０号）又はチミジンキナーゼの使用が挙げられる。自殺遺伝子及び／又は「オン」スイッチを導入する付加的な方法として、ＴＡＬＥＮＳ、ジンクフィンガー、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンス技術、及び当該技術分野で既知の他の技術が挙げられる。
【０２０１】
本発明によれば、付加的なオン−オフ又は他のタイプの制御スイッチ技術が本発明に組み込まれ得る。これらの技術は、二量体化ドメインの使用、及びかかるドメイン二量体化の任意の活性化因子の使用を利用し得る。これらの技術としては、例えば或る特定の細胞においてＦＫＢＰ／Ｒａｐａｌｏｇ二量体化システムを使用するWu et al., Science 2014 350 (6258)によって記載されるものが挙げられ、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。付加的な二量体化技術は、例えばFegan et al. Chem. Rev. 2010, 110, 3315-3336と並んで、米国特許第５，８３０，４６２号、同第５，８３４，２６６号、同第５，８６９，３３７号及び同第６，１６５，７８７号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。付加的な二量体化対は、シクロスポリン−Ａ／シクロフィリン受容体、エストロゲン／エストロゲン受容体（任意にタモキシフェンを使用する）、グルココルチコイド／グルココルチコイド受容体、テトラサイクリン／テトラサイクリン受容体、ビタミンＤ／ビタミンＤ受容体を含み得る。二量体化技術の更なる例は、例えば国際公開第２０１４／１２７２６１号、国際公開第２０１５／０９０２２９号、米国特許出願公開第２０１４／０２８６９８７号、米国特許出願公開第２０１５／０２６６９７３号、米国特許出願公開第２０１６／００４６７００号、米国特許第８，４８６，６９３号、米国特許出願公開第２０１４／０１７１６４９号及び米国特許出願公開第２０１２／０１３００７６号に見ることができ、それらの内容は、それらの全体が引用することにより更に本明細書の一部をなす。
【０２０２】
本明細書の記載が例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことが理解される。本願においては、他に具体的な指定がない限り、単数形の使用は複数形を含む。
【０２０３】
本明細書に使用されるセクションの見出しは編成のみを目的とし、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍及び論文を含むが、これらに限定されない本願に引用される全ての文献又は文献の一部分は、いかなる目的についても全体が引用することにより明白に本明細書の一部をなす。本開示に従って用いられる場合、以下の用語は他に指定がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【０２０４】
本願においては、「又は」の使用は他に指定がない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、「含む（including）」の用語、並びに「含む（includes）」及び「含まれる（included）」等の他の形態の使用は限定的なものではない。また、「要素」又は「成分」
等の用語は、他に具体的な指定がない限り、１つの単位を含む要素及び成分、並びに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
【０２０５】
「ＣＬＬ−１活性」の用語は、ＣＬＬ−１の任意の生物学的効果を含む。或る特定の実施形態では、ＣＬＬ−１活性は、基質又は受容体に対して相互作用又は結合するＣＬＬ−１の能力を含む。
【０２０６】
「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」又は「核酸」の用語は、一本鎖及び二本鎖の両方のヌクレオチドポリマーを含む。これには、好ましくは本明細書で規定される単離ポリヌクレオチド、ヌクレオチド又は核酸が含まれる。ポリヌクレオチドを含むヌクレオチドは、リボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチド、又はいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾型であり得る。該修飾には、ブロモウリジン及びイノシン誘導体等の塩基修飾、２’，３’−ジデオキシリボース等のリボース修飾、並びにホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート（phosphoro-anilothioate）、ホスホルアニラデート（phoshoraniladate）及びホスホロアミデート等のヌクレオチド間連結修飾が含まれる。
【０２０７】
「オリゴヌクレオチド」の用語は、２００個以下のヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは、例えば突然変異遺伝子の構築に使用される一本鎖又は二本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチド又はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。オリゴヌクレオチドは、検出アッセイのための放射標識、蛍光標識、ハプテン又は抗原標識を含む標識を含んでいてもよい。オリゴヌクレオチドは、例えばＰＣＲプライマー、クローニングプライマー又はハイブリダイゼーションプローブとして使用することができる。
【０２０８】
「制御配列」の用語は、それがライゲートするコード配列の発現及びプロセシングに影響を及ぼすことができるポリヌクレオチド配列を指す。かかる制御配列の性質は、宿主生物によって異なる場合がある。特定の実施形態では、原核生物用の制御配列はプロモーター、リボソーム結合部位及び転写終止配列を含み得る。例えば、真核生物用の制御配列は、転写因子の１つ又は複数の認識部位を含むプロモーター、転写エンハンサー配列及び転写終止配列を含み得る。「制御配列」は、リーダー配列（シグナルペプチド）及び／又は融合パートナー配列を含んでいてもよい。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードする本発明のポリヌクレオチドは、リーダー配列又はペプチド（本明細書で「シグナルペプチド」とも称される）を更に含み得る。或る特定の実施形態では、リーダーペプチドは、アミノ酸配列ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰ（配列番号１４４）に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、リーダーペプチドは、配列番号１４４のアミノ酸配列を含む。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、「操作可能に連結される」は、この用語が適用される成分が、その固有の機能を好適な条件下で実行することが可能な関係にあることを意味する。
【０２１１】
「ベクター」の用語は、タンパク質コード情報を宿主細胞に伝達するために使用される
任意の分子又は実体（例えば核酸、プラスミド、バクテリオファージ又はウイルス）を意味する。「発現ベクター」又は「発現構築物」の用語は、宿主細胞の形質転換に好適であり、それに動作可能に（operatively）連結された１つ以上の異種コード領域の発現を（
宿主細胞と共に）指向及び／又は制御する核酸配列を含有するベクターを指す。発現構築物は、転写、翻訳に影響するか又は制御し、イントロンが存在する場合には、それに操作可能に連結されたコード領域のＲＮＡスプライシングに影響する配列を含み得るが、これに限定されない。
【０２１２】
「宿主細胞」の用語は、形質転換されているか、又は核酸配列で形質転換され、それにより対象の遺伝子を発現することが可能である細胞を指す。この用語は、子孫の形態又は遺伝子構造が元の親細胞と同一であるかに関わらず、対象の遺伝子が存在する限りにおいて親細胞の子孫を含む。
【０２１３】
「形質転換」の用語は細胞の遺伝的特徴の変化を指し、細胞は新たなＤＮＡ又はＲＮＡを含有するように修飾されている場合に形質転換されている。例えば、細胞は新たな遺伝物質をトランスフェクション、形質導入又は他の技法により導入することによってその天然状態から遺伝子修飾される場合に形質転換される。トランスフェクション又は形質導入の後に、形質転換ＤＮＡを細胞の染色体に物理的に組み込むことによって細胞のＤＮＡと再結合するか、又は複製することなくエピソーム要素として一時的に維持するか、又はプラスミドとして独立して複製することができる。細胞は、形質転換ＤＮＡが細胞の分裂により複製される場合に「安定的に形質転換されている」とみなされる。
【０２１４】
「トランスフェクション」の用語は、細胞による外来性又は外因性ＤＮＡの取り込みを指す。多数のトランスフェクション法が当該技術分野で既知であり、本明細書に開示される。例えば、Graham et al., 1973, Virology 52:456、Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual（上掲）、Davis et al., 1986, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier、Chu et al., 1981, Gene 13:197を参照されたい。
【０２１５】
「形質導入」の用語は、外来性ＤＮＡがウイルスベクターによって細胞へと導入されるプロセスを指す。Jones et al., (1998). Genetics: principles and analysis. Boston:
Jones & Bartlett Publを参照されたい。
【０２１６】
「ポリペプチド」又は「タンパク質」の用語は、天然配列の１つ以上のアミノ酸の欠失、付加及び／又は置換を含み、好ましくはそれに８つ以下のアミノ酸置換を有するタンパク質のアミノ酸配列を有する巨大分子を指す。ポリペプチド又はタンパク質は、本明細書に規定されるように単離するのが好ましい。「ポリペプチド」及び「タンパク質」の用語は、抗原結合タンパク質の１つ以上のアミノ酸の欠失、付加及び／又は置換を有し、好ましくはそれに８つ以下のアミノ酸置換を有するＣＬＬ−１抗原結合分子、抗体又は配列を特に包含する。「ポリペプチドフラグメント」の用語は、完全長天然タンパク質と比較してアミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失及び／又は内部欠失を有する単離ポリペプチドを指す。かかるフラグメントは、天然タンパク質と比較して修飾アミノ酸を含有していてもよい。有用なポリペプチドフラグメントとしては、抗原結合分子の免疫機能フラグメントが挙げられる。有用なフラグメントとしては、１つ以上のＣＤＲ領域、重鎖及び／又は軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の他の部分の一部分等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
「単離された（isolated）」の用語は、（ｉ）通常は共に存在する少なくとも幾つかの他のタンパク質を含まないこと、（ｉｉ）同じ供給源、例えば同じ種に由来する他のタンパク質を本質的に含まないこと、（ｉｉｉ）天然に付随するポリヌクレオチド、脂質、炭水化物又は他の物質の少なくとも約５０パーセントから分離されていること、（ｉｖ）天
然に付随しないポリペプチドを（共有結合相互作用又は非共有結合相互作用によって）操作可能に付随すること、又は（ｖ）天然に生じないことを意味する。
【０２１８】
ポリペプチド（例えば、抗原結合分子又は抗体）の「変異体」は、別のポリペプチド配列に対してアミノ酸配列に１つ以上のアミノ酸残基が挿入、欠失及び／又は置換されたアミノ酸配列を含む。変異体は融合タンパク質を含む。
【０２１９】
「同一性」の用語は、配列をアラインメント及び比較することによって決定される、２つ以上のポリペプチド分子又は２つ以上の核酸分子の配列間の関係を指す。「パーセント同一性」は、比較される分子中のアミノ酸又はヌクレオチド間で同一の残基のパーセントを意味し、比較される最小の分子のサイズに基づいて算出される。これらの算出については、アラインメントにおけるギャップ（存在する場合）は、特定の数理モデル又はコンピュータープログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によってアドレス指定されるのが好ましい。
【０２２０】
パーセント同一性を算出するため、通例、配列間の最も大きな一致を与える方法で比較される配列を整列させる。パーセント同一性を特定するために使用され得るコンピュータープログラムの一例は、ＧＡＰ（Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387、ウ
ィスコンシン州マディソンのウィスコンシン大学、Genetics Computer Group）を含むＧ
ＣＧプログラムパッケージである。コンピューターアルゴリズムであるＧＡＰを使用して、パーセント配列同一性が特定される２つのポリペプチド又はポリヌクレオチドを整列させる。配列を、それらの各アミノ酸又はヌクレオチドの最適なマッチング（アルゴリズムによって特定される、「一致スパン（matched span）」）について整列させる。或る特定の実施形態では、上記アルゴリズムによって、標準的な比較マトリクス（Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix、Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919
for the BLOSUM 62 comparison matrixを参照されたい）も使用される。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、２０個の通常の（例えば、天然に存在する）アミノ酸及びそれらの略号は慣例的な用法に従う。Immunology - A Synthesis (2nd Edition, Golub and Gren, Eds., Sinauer Assoc., Sunderland, Mass. (1991))（いかなる目的についても引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。２０個の通常のアミノ酸の立体異性体（例えば、Ｄ−アミノ酸）、アルファ，アルファ−二置換アミノ酸等の非天然アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、及び他の特殊（unconventional）アミノ酸も本発明のポリペプチドの好適な成分であり得る。特殊アミノ酸の例としては、４−ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、イプシロン−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、ｅ−Ｎ−アセチルリジン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、シグマ−Ｎ−メチルアルギニン、並びに他の同様のアミノ酸及びイミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリン）が挙げられる。本明細書で使用されるポリペプチドの表記においては、標準的用法及び慣行に従い、左手方向がアミノ末端方向であり、右手方向がカルボキシ末端方向である。
【０２２２】
保存的アミノ酸置換は、通例は生物系における合成ではなく、化学ペプチド合成によって組み込まれる非自然発生アミノ酸残基を含み得る。これらはペプチド模倣体及び他の逆転型又は反転型のアミノ酸部分を含む。自然発生残基は、共通の側鎖特性に基づいて以下のクラスに分けることができる：
ａ）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
ｂ）中性親水性（neutral hydrophilic）：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ
、
ｃ）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
ｄ）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
ｅ）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、及び、
ｆ）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０２２３】
例えば、非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを含み得る。このような置換された残基は、例えば非ヒト抗体と相同であるヒト抗体の領域、又は分子の非相同領域に導入することができる。例示的なアミノ酸置換を表３に示す。
【０２２４】
【表３】
2020202867.tif 000005
【０２２５】
「誘導体」の用語は、アミノ酸（又は核酸）の挿入、欠失又は置換以外の化学修飾を含む分子を指す。或る特定の実施形態では、誘導体はポリマー、脂質、又は他の有機若しくは無機部分との化学結合を含むが、これらに限定されない共有結合修飾を含む。或る特定の実施形態では、化学修飾された抗原結合分子は、化学修飾されていない抗原結合分子よりも長い循環半減期を有し得る。幾つかの実施形態では、誘導体抗原結合分子はポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない１つ以上の水溶性ポリマーの付着を含むように共有結合修飾され
る。
【０２２６】
ペプチド類縁体は、鋳型ペプチドと似た特性を有する非ペプチド薬として製薬業界で一般に使用される。これらのタイプの非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣体（"peptide mimetics" or "peptidomimetics"）」と称される。Fauchere, J., Adv. Drug Res., 15:29
(1986)、Veber & Freidinger, TINS, p.392 (1985)及びEvans et al., J. Med. Chem., 30:1229 (1987)（いかなる目的についても引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【０２２７】
「治療的有効量」、「有効用量」、「有効量」又は「治療的に有効な投薬量」の治療剤、例えば改変されたＣＡＲ  Ｔ細胞は、単独で又は別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、疾患の発症から被験体を保護する、又は疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度及び持続期間の増加、若しくは疾患の罹患に起因する機能障害若しくは身体障害の予防によって明示される疾患の退縮を促進する、任意の量である。治療剤の疾患の退縮を促進する能力は、熟練した医師に知られている様々な方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト被験体において、ヒトにおける効能を予測する動物モデル系において、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって評価され得る。
【０２２８】
「患者」及び「被験体」の用語は区別なく使用され、ヒト及び非ヒト動物被験体、並びに正式に診断された障害を有する被験体、正式に認識された障害を有しない被験体、治療を受けている被験体、障害を発症するリスクがある被験体等を含む。
【０２２９】
「治療する」及び「治療」の用語は、被験体が障害を発症するリスク又は他のリスク因子が減少する治療処置、予防的治療及び適用を含む。治療は障害の完全な治癒を必要とするものではなく、症状又は潜在的リスク因子が減少する実施形態を含む。「予防する」の用語は、事象の可能性の１００％の排除を必要とするものではない。むしろ、事象が発生する可能性が化合物又は方法の存在下で減少したことを意味する。
【０２３０】
標準技法を組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に用いることができる。酵素反応及び精製法は製造業者の仕様書に従って、又は当該技術分野で一般に達成されるように、又は本明細書に記載されるように行うことができる。上述の技法及び手順は概して、当該技術分野で既知の従来の方法に従い、本明細書全体を通して引用され、論考される様々な一般参照文献及びより具体的な参照文献に記載されているように行うことができる。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))（いかなる目的についても引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【０２３１】
参照による引用
本明細書で言及される全ての出版物、特許及び特許出願は、個々の出版物、特許又は特許出願が各々、具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが指示されるのと同じ程度に、引用することにより本明細書の一部をなす。しかしながら、本明細書における参照文献の引用は、かかる参照文献が本発明に対する先行技術の認識として解釈されるべきではない。引用することにより本明細書の一部をなす参照文献に提供される定義又は用語のいずれかが本明細書に提供される用語及び考察とは異なる場合は、本発明の用語及び定義を優先する。
【０２３２】
以上の明細書は、当業者が本発明を実施するのを可能にするのに十分であると考えられる。以上の記載及び例は、本発明の或る特定の好ましい実施形態を詳述し、本発明者らに
よって企図される最良の態様を説明する。しかしながら、以上で文中にいかに詳細に記載されている場合であっても、本発明は多くの方法で実施することができ、本発明を添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物に従って解釈すべきであると理解される。
【０２３３】
行った実験及び達成された結果を含む以下の実施例は、例示のみを目的として提示され、本発明を限定すると解釈されるものではない。
【実施例】
【０２３４】
実施例１
ヒトＰＢＭＣにおけるｍＲＮＡエレクトロポレーションによるＣＬＬ−１  ＣＡＲ活性の決定。Ｔ７プロモーター、ＣＡＲ構築物及びベータグロビン安定化配列をコードするプラスミドを、１０μｇのＤＮＡをＥｃｏＲＩ及びＢａｍＨＩ（NEB）により一晩消化する
ことによって線状化した。次いで、ＤＮＡをプロテイナーゼＫ（Thermo Fisher（商標）
、６００Ｕ／ｍｌ）により５０℃で２時間消化し、フェノール／クロロホルムで精製し、酢酸ナトリウム及び２体積のエタノールを添加することによって沈殿させた。次いで、ペレットを乾燥させ、ＲＮアーゼ／ＤＮアーゼを含まない水に再懸濁し、定量化した。次いで、１μｇの線状ＤＮＡを使用して、ｍＭＥＳＳＡＧＥ  ｍＭＡＣＨＩＮＥ  Ｔ７  Ｕｌｔｒａ（Thermo Fisher（商標））を用い、製造業者の使用説明書に従うｉｎ  ｖｉｔｒ
ｏ転写を生じさせた。ＲＮＡを、ＭＥＧＡＣｌｅａｒキット（Thermo Fisher（商標））
を用い、製造業者の使用説明書に従って更に精製し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）を用いて定量化した。ｍＲＮＡの完全性をアガロースゲルの泳動によって評価した。
【０２３５】
種々の癌細胞株をＣＬＬ−１発現について評価した。Ｎａｍａｌｗａ（ＡＴＣＣ）、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ）、ＨＬ−６０（ＡＴＣＣ）、ＥｏＬ−１（Sigma）、ＫＧ１ａ（ＡＴ
ＣＣ）及びＭＶ４；１１（ＡＴＣＣ）細胞を、染色バッファー（BD Pharmingen（商標）
）中のＰＥ（BD Pharmingen（商標））にコンジュゲートした抗ＣＬＬ−１抗体により４
℃で３０分間染色した。次いで、データ取得前に細胞を洗浄し、ヨウ化プロピジウム（BD
Pharmingen（商標））を含む染色バッファーに再懸濁した。次いで、サンプルをフロー
サイトメトリーによって取得しデータを分析し、ＦｌｏｗＪｏ（商標）を用いてヒストグラムにプロットした。ＣＬＬ−１発現の結果は図１に見ることができる。
【０２３６】
製造業者の使用説明書に従って、ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ密度遠心分離を使用して、健康なドナーのロイコパック（leukopaks）（Hemacare（商標））からＰＢＭＣを単離し
た。ＩＬ−２（３００ＩＵ／ｍｌ、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ（商標）Therapeutics and Diagnostics）で補足したＲ１０培地において、ＯＫＴ３（５０ｎｇ／ｍｌ、Miltenyi Biotec（商標））を使用してＰＢＭＣを刺激した。刺激の７日
後に、Ｔ細胞をＯｐｔｉ−ＭＥＭ（商標）（Thermo Fisher Scientific（商標））で２回洗浄し、２．５×１０７細胞／ｍｌの最終濃度でＯｐｔｉ−ＭＥＭに再懸濁した。エレクトロポレーション１回当たり１０μｇのｍＲＮＡを使用した。細胞のエレクトロポレーションを、２ｍｍキュベット（Harvard Apparatus BTX（商標））において４００Ｖの単一
パルスを０．５ｍｓ送達するように設定されたＧｅｍｉｎｉ  Ｘ２システム（Harvard Apparatus BTX（商標））を用いて行った。細胞を即座にＲ１０＋ＩＬ−２培地に移し、回
復させた。細胞を活性アッセイに使用する前に０．５×１０６細胞／ｍｌ〜２．０×１０６細胞／ｍｌで維持した。
【０２３７】
ｍＲＮＡエレクトロポレーションの６時間後に、Ｔ細胞を染色バッファー（BD Pharmingen（商標））中のビオチン化プロテインＬ（Thermo Scientific（商標））により４℃で３０分間染色した。次いで、細胞を洗浄し、染色バッファー中のＰＥストレプトアビジン（BD Pharmingen（商標））により４℃で３０分間染色した。次いで、データ取得前に細
胞を洗浄し、ヨウ化プロピジウム（BD Pharmingen（商標））を含む染色バッファーに再
懸濁した。ＣＡＲ検出の結果を図２に示す。
【０２３８】
エフェクター細胞を、ｍＲＮＡエレクトロポレーションの６時間後に１：１のＥ：Ｔ比で標的細胞と共にＲ１０培地中で培養した。試験した細胞株は、Ｎａｍａｌｗａ、Ｕ９３７、ＨＬ−６０、ＥｏＬ−１、ＫＧ１ａ及びＭＶ４；１１を含むものであった。共培養の１６時間後、製造業者の使用説明書に従い、Ｌｕｍｉｎｅｘ（EMD Millipore）によって
上清を分析し、標的細胞の生存率をヨウ化プロピジウム（ＰＩ）取込みのフローサイトメトリー分析によって評価した。サイトカイン放出アッセイに対応する結果は図３に見ることができる。細胞溶解活性アッセイの結果は図４及び図５に見ることができる。
【０２３９】
実施例２
ヒトＰＢＭＣのレンチウイルス形質導入によるＣＬＬ−１  ＣＡＲ活性の決定。ＶｉｒａＰｏｗｅｒ（商標）レンチウイルスパッケージングミックス（Life Technologies（商
標））と共に種々のＣＬＬ−１  ＣＡＲ構築物を含む第３世代のレンチウイルストランスファーベクターを使用して、レンチウイルスの上清を生成した。簡潔には、６００μｌのＯｐｔｉＭＥＭ（商標）培地中で１５μｇのＤＮＡ及び２２．５μｌのポリエチレンイミン（Polysciences（商標）、１ｍｇ／ｍｌ）を混合することによりトランスフェクションミックスを生成した。ミックスを室温で５分間インキュベートした。同時に、２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）をトリプシン処理して数え、トランスフェクションミックスが入ったＴ７５フラスコに合計１０×１０６個の細胞を蒔いた。トランスフェクションの３日後、上清を収集し、０．４５μｍのフィルタを通過させて濾過し、−８０℃で使用するまで保管した。
【０２４０】
製造業者の使用説明書に従って、ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ密度遠心分離を使用して、健康なドナーのロイコパック（Hemacare（商標））からＰＢＭＣを単離した。ＩＬ−２（３００ＩＵ／ｍｌ、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ（商標）Therapeutics and Diagnostics）で補足したＲ１０培地において、ＯＫＴ３（５０ｎｇ／ｍｌ、Miltenyi Biotec（商標））を使用してＰＢＭＣを刺激した。刺激の４８時間後に、レン
チウイルスを使用してＭＯＩ＝１０で細胞を形質導入した。細胞を活性アッセイに使用する前に０．５×１０６細胞／ｍｌ〜２．０×１０６細胞／ｍｌで維持した。
【０２４１】
刺激の１２日後に、Ｔ細胞を染色バッファー（BD Pharmingen（商標））中のビオチン
化プロテインＬ（Thermo Scientific（商標））により４℃で３０分間染色した。次いで
、細胞を洗浄し、染色バッファー中のＰＥストレプトアビジン（BD Pharmingen（商標）
）により４℃で３０分間染色した。次いで、データ取得前に細胞を洗浄し、ヨウ化プロピジウム（BD Pharmingen（商標））を含む染色バッファーに再懸濁した。ＣＡＲ検出の結
果を図６に示す。
【０２４２】
エフェクター細胞を、Ｔ細胞刺激の１２日後に１：１のＥ：Ｔ比で標的細胞と共にＲ１０培地中で培養した。試験した細胞株は、Ｎａｍａｌｗａ、Ｕ９３７、ＨＬ−６０、ＥｏＬ−１、ＫＧ１ａ及びＭＶ４；１１を含むものであった。共培養の１６時間後、製造業者の使用説明書に従い、Ｌｕｍｉｎｅｘ（EMD Millipore（商標））によって上清を分析し
、標的細胞の生存率をヨウ化プロピジウム（ＰＩ）取込みのフローサイトメトリー分析によって評価した。サイトカイン放出アッセイに対応する結果は図７に見ることができる。細胞溶解活性アッセイの結果は図８に見ることができる。
【０２４３】
実施例３
５週齢〜６週齢の雌性Ｊａｃｋｓｏｎ  ＮＳＧマウス（ＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）を本研究に使用した。放射線照射されたＨａｒｌａｎ  ２９１８．１５  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ及び水をマウスに自由に与えた。マウ
スを、１時間当たり１００回の完全換気でＨ．Ｅ．Ｐ．Ａ濾過空気をバブル環境（bubble
environment）に供給するＢｉｏｂｕｂｂｌｅ（商標）  Ｃｌｅａｎ  Ｒｏｏｍ内でコーンコブ（corn cob）敷料を入れたＩｎｎｏｖｉｖｅ（商標）使い捨て換気ケージに収容した。全ての処置、体重決定及び腫瘍測定をバブル環境内で行った。環境は、７０°±２°Ｆの温度範囲及び３０％〜７０％の湿度範囲に制御した。全ての手順を国立衛生研究所（ＮＩＨ）の全ての法、規制及びガイドラインを遵守し、Molecular Imaging, Inc.の動物
実験委員会の認可を受けて行った。
【０２４４】
腫瘍細胞調製
Ｕ９３７−ｌｕｃ細胞をＬｉｆｏｒ（商標）  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ中で得た。細胞を２００ｒｃｆ、４℃で８分間遠心分離し、上清を吸引し、ペレットをピペッティングにより冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）に再懸濁した。均一細胞懸濁液のアリコートをトリパンブルー溶液に希釈し、Ｌｕｎａ（商標）自動セルカウンターを用いて数えた。細胞懸濁液を２００ｒｃｆ、４℃で８分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットをトリパン除外（trypan-excluding）細胞／ｍｌの最終濃度が生じるように冷無血清培地に再懸濁した。細胞懸濁液は移植の間ウェットアイス（wet ice）上で維持した。０日目に、試験動物に２７ゲージ針及び注射器を用いて０．２ｍｌ
中１．００Ｅ＋０６の細胞を、外側尾静脈を介して静脈内に移植した。
【０２４５】
ＣＡＲ  Ｔ細胞調製
本発明によるＴ細胞を得て、ドライアイス上で凍結し、液体窒素中で保管した。処置日に、準備されたクライオバイアルをクライオストレージ（cryostorage）から取り出し、
３７℃の水浴内で融解した。各群について、準備されたＴ細胞を、１０％ＦＢＳを添加した温ＲＰＭＩ  １６４０の入った単一５０ｍｌ容コニカルチューブに合わせた。クライオバイアルチューブを、各コニカルチューブにおいて５０ｍｌの総容量を達成する細胞の損失を最小限に抑えるために１０％ＦＢＳを含む温ＲＰＭＩ  １６４０ですすいだ。各々の５０ｍｌ容コニカルチューブを２００ｒｃｆ、４℃で８分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを１０ｍｌの室温のＤＰＢＳに再懸濁した。均一細胞懸濁液のアリコートをトリパンブルー溶液に希釈し、血球計算盤を用いて手作業で計数した。細胞懸濁液を再び２００ｒｃｆ、４℃で８分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを所要の最終濃度が生じるように室温のＤＰＢＳに再懸濁した。細胞懸濁液は処置投与時にウェットアイス上に維持した。
【０２４６】
生物発光イメージング
ｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージング（ＢＬＩ）を、ＩＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Perkin Elmer、マサチューセッツ州ホプキントン）を用いて行った。動物を約１％〜２％のイソフルランガス麻酔下で一度に最大５回画像化した。各マウスに１５０ｍｇ／ｋｇ（１５ｍｇ／ｍｌ）のＤ−ルシフェリンをＩＰ注射し、注射の１０分後に腹臥位、続いて仰臥位で画像化した。大小のＣＣＤチップのビニングを使用し、画像１枚当たり少なくとも数百カウントが得られ、更にＣＣＤチップの飽和が回避されるように曝露時間を調整した（２秒間〜２分間）。ＢＬＩ画像を３日目、１１日目、１８日目及び２５日目に収集した。画像をＬｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅバージョン４．５（Perkin Elmer、マサチューセッツ州ホプキントン）ソフトウェアを用いて分析した。全身一定体積ＲＯＩを個々の動物の各々について腹臥位及び仰臥位の画像上に配置し、動物の識別に基づいて標識した。光子／秒（ｐ／ｓ）で表される総輝度を算出し、群間の分析を容易にするために全ＲＯＩについてエクスポートした。腹臥位及び仰臥位のＲＯＩを総計して、全身腫瘍量を推定した。
【０２４７】
処置
全てのマウスを全身腫瘍量のＢＬＩによる推定に基づいて研究群に選別した。全ての群の平均腫瘍量が研究集団全体の平均腫瘍量の１０％以内となるようにマウスを分配した。
ＣＡＲ  Ｔ細胞による処置は３日目に開始した。全てのマウスに０．２ｍＬの一定容量を投与した。結果は図１０に示す。
【０２４８】
副作用の評価
全ての動物を少なくとも１日１回、臨床兆候について観察した。動物を各処置日に秤量した。個々の体重を週３回記録した。
【０２４９】
以下の配列により本発明を更に例証する。
【０２５０】
ＣＤ２８Ｔ  ＤＮＡ細胞外、膜貫通、細胞内
CTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGC（配列番号１）
【０２５１】
ＣＤ２８Ｔ  細胞外、膜貫通、細胞内ＡＡ
LDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS（配列番号２）
【０２５２】
ＣＤ２８Ｔ  ＤＮＡ−細胞外
CTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCA（配列番号３）
【０２５３】
ＣＤ２８Ｔ  ＡＡ−細胞外
LDNEKSNGTI IHVKGKHLCP SPLFPGPSKP（配列番号４）
【０２５４】
ＣＤ２８  ＤＮＡ膜貫通ドメイン
TTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTT（配列番号５）
【０２５５】
ＣＤ２８  ＡＡ膜貫通ドメイン
FWVLVVVGGV LACYSLLVTV AFIIFWV（配列番号６）
【０２５６】
ＣＤ２８  ＤＮＡ細胞内ドメイン
AGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGC（配列番号７）
【０２５７】
ＣＤ２８  ＡＡ細胞内ドメイン
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS（配列番号８）
【０２５８】
ＣＤ３ゼータＤＮＡ
AGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号９）
【０２５９】
ＣＤ３ゼータＡＡ
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１０）
【０２６０】
ＣＤ３ゼータ変異体ＡＡ
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１４６）
【０２６１】
ＣＤ２８  ＤＮＡ
ATTGAGGTGATGTATCCACCGCCTTACCTGGATAACGAAAAGAGTAACGGTACCATCATTCACGTGAAAGGTAAACACCTGTGTCCTTCTCCCCTCTTCCCCGGGCCATCAAAGCCC（配列番号１１）
【０２６２】
ＣＤ２８  ＡＡ
IEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP（配列番号１２）
【０２６３】
ＣＤ８  ＤＮＡ細胞外＆膜貫通ドメイン
GCTGCAGCATTGAGCAACTCAATAATGTATTTTAGTCACTTTGTACCAGTGTTCTTGCCGGCTAAGCCTACTACCACACCCGCTCCACGGCCACCTACCCCAGCTCCTACCATCGCTTCACAGCCTCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCTTGCCGACCGGCCGCAGGGGGCGCTGTTCATACCAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGATATCTATATCTGGGCACCCCTGGCCGGAACCTGCGGCGTACTCCTGCTGTCCCTGGTCATCACGCTCTATTGTAATCACAGGAAC（配列番号１３）
【０２６４】
ＣＤ８  ＡＡ細胞外＆膜貫通ドメイン
AAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN（配列番号１４）
【０２６５】
クローン２４Ｃ１  ＨＣ  ＤＮＡ
CAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGACCGGGGCTGGTGAAGCCCAGCGAGACTCTGAGTCTCACGTGTACAGTTTCTGGAGGTAGCATTAGCTCCTACTATTGGTCATGGATAAGGCAGCCCCCCGGGAAGGGATTGGAATGGATCGGCTATATTTACTACAGTGGGAGCACCAATTACAACCCCTCACTGAAGTCTAGAGTTACAATCAGCGTTGACACCTCAAAGAATCAGTTCAGTTTGAAATTGTCTAGCGTCACAGCAGCTGATACAGCCGTCTATTATTGTGTTTCTCTGGTCTATTGCGGTGGGGATTGTTACAGTGGCTTTGACTATTGGGGGCAGGGTACTCTGGTTACAGTTTCTTCC（配列番号１５）
【０２６６】
クローン２４Ｃ１  ＨＣ  ＡＡ（ＣＤＲは下線）
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGY IYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVSLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSS（配列番号１６）
【０２６７】
クローン２４Ｃ１  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ１：GGSISSY（配列番号１７）
【０２６８】
クローン２４Ｃ１  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ２：YYSGS（配列番号１８）
【０２６９】
クローン２４Ｃ１  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ３：LVYCGGDCYS GFDY（配列番号１９）
【０２７０】
クローン２４Ｃ１  ＬＣ  ＤＮＡ
GACATCCAGTTGACACAGAGCCCGAGTTCCTTGTCCGCCTCCGTCGGGGATAGAGTGTCATTTACCTGTCAGGCCTCTCAGGATATTAATAACTTTCTGAATTGGTATCAGCAAAAGCCCGGAAAGGCACCCAAGCTGTTGATTTACGACGCCAGTAACCTGGAGACAGGCGTGCCCTCCCGGTTTAGTGGTAGCGGAAGCGGTACGGATTTTACCTTTACTATCAGCTCTCTCCAACCCGAAGACATTGCAACCTACTATTGTCAACAATATGGAAACCTGCCTTTTACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATTAAGCGG（配列番号２０）
【０２７１】
クローン２４Ｃ１  ＬＣ  ＡＡ（ＣＤＲは下線）
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKR（配列番号２１）
【０２７２】
クローン２４Ｃ１  ＬＣ  ＣＤＲ１  ＡＡ：QASQDINNFLN（配列番号２２）
【０２７３】
クローン２４Ｃ１  ＬＣ  ＣＤＲ２  ＡＡ：DASNLET（配列番号２３）
【０２７４】
クローン２４Ｃ１  ＬＣ  ＣＤＲ３  ＡＡ：QQYGNLPFT（配列番号２４）
【０２７５】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTCCAACTGCAAGAAAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCTTCTGAGACACTTAGTCTGACGTGCACGGTCAGTGGCGGCTCCATCTCCTCCTATTATTGGTCATGGATACGACAACCCCCAGGTAAGGGCCTGGAATGGATTGGCTATATCTACTATTCAGGAAGCACGAACTACAATCCCAGCCTGAAGTCCCGAGTGACAATTTCAGTAGATACCAGTAAAAACCAGTTCAGTCTTAAACTGTCAAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCTGTGTATTACTGCGTCTCACTGGTGTATTGTGGAGGGGATTGTTATAGCGGGTTCGATTATTGGGGACAGGGAACCCTGGTGACTGTATCTTCCGGCGGCGGCGGCTCAGGGGGTGGCGGTAGTGGCGGTGGGGGTTCCGATATTCAACTGACACAATCCCCCAGCTCACTCAGCGCCAGCGTGGGGGACAGGGTTAGCTTTACCTGTCAAGCCTCTCAGGATATAAATAACTTTCTGAACTGGTATCAACAGAAGCCTGGGAAGGCGCCCAAACTCCTGATCTATGATGCGTCCAACCTGGAAACTGGCGTGCCTTCACGCTTTAGCGGCTCTGGCAGTGGTACAGACTTCACTTTTACCATCTCTTCACTTCAGCCGGAGGACATCGCCACATATTACTGTCAACAGTACGGAAACTTGCCCTTTACTTTTGGAGGCGGCACCAAAGTTGAAATCAAAAGGGCCGCTGCCCTGGATAACGAAAAGAGCAATGGGACTATAATACATGTTAAAGGAAAACACCTGTGTCCATCTCCCCTGTTCCCTGGACCGTCAAAGCCATTTTGGGTGCTCGTGGTTGTCGGTGGCGTTCTCGCCTGTTATAGCTTGCTGGTGACAGTAGCCTTCATTATCTTTTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号２５）
【０２７６】
2020202867.tif 000006
【０２７７】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTCCAACTGCAAGAAAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCTTCTGAGACACTTAGTCTGACGTGCACGGTCAGTGGCGGCTCCATCTCCTCCTATTATTGGTCATGGATACGACAACCCCCAGGTAAGGGCCTGGAATGGATTGGCTATATCTACTATTCAGGAAGCACGAACTACAATCCCAGCCTGAAGTCCCGAGTGACAATTTCAGTAGATACCAGTAAAAACCAGTTCAGTCTTAAACTGTCAAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCTGTGTATTACTGCGTCTCACTGGTGTATTGTGGAGGGGATTGTTATAGCGGGTTCGATTATTGGGGACAGGGAACCCTGGTGACTGTATCTTCCGGCGGCGGCGGCTCAGGGGGTGGCGGTAGTGGCGGTGGGGGTTCCGATATTCAACTGACACAATCCCCCAGCTCACTCAGCGCCAGCGTGGGGGACAGGGTTAGCTTTACCTGTCAAGCCTCTCAGGATATAAATAACTTTCTGAACTGGTATCAACAGAAGCCTGGGAAGGCGCCCAAACTCCTGATCTATGATGCGTCCAACCTGGAAACTGGCGTGCCTTCACGCTTTAGCGGCTCTGGCAGTGGTACAGACTTCACTTTTACCATCTCTTCACTTCAGCCGGAGGACATCGCCACATATTACTGTCAACAGTACGGAAACTTGCCCTTTACTTTTGGAGGCGGCACCAAAGTTGAAATCAAAAGGGCCGCTGCCCTGGATAACGAAAAGAGCAATGGGACTATAATACATGTTAAAGGAAAACACCTGTGTCCATCTCCCCTGTTCCCTGGACCGTCAAAGCCATTTTGGGTGCTCGTGGTTGTCGGTGGCGTTCTCGCCTGTTATAGCTTGCTGGTGACAGTAGCCTTCATTATCTTTTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATG
ACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号２７）
【０２７８】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVSLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号２８）
【０２７９】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGACCGGGGCTGGTGAAGCCCAGCGAGACTCTGAGTCTCACGTGTACAGTTTCTGGAGGTAGCATTAGCTCCTACTATTGGTCATGGATAAGGCAGCCCCCCGGGAAGGGATTGGAATGGATCGGCTATATTTACTACAGTGGGAGCACCAATTACAACCCCTCACTGAAGTCTAGAGTTACAATCAGCGTTGACACCTCAAAGAATCAGTTCAGTTTGAAATTGTCTAGCGTCACAGCAGCTGATACAGCCGTCTATTATTGTGTTTCTCTGGTCTATTGCGGTGGGGATTGTTACAGTGGCTTTGACTATTGGGGGCAGGGTACTCTGGTTACAGTTTCTTCCGGGGGGGGAGGCTCTGGGGGCGGAGGCTCAGGTGGTGGAGGCAGCGACATCCAGTTGACACAGAGCCCGAGTTCCTTGTCCGCCTCCGTCGGGGATAGAGTGTCATTTACCTGTCAGGCCTCTCAGGATATTAATAACTTTCTGAATTGGTATCAGCAAAAGCCCGGAAAGGCACCCAAGCTGTTGATTTACGACGCCAGTAACCTGGAGACAGGCGTGCCCTCCCGGTTTAGTGGTAGCGGAAGCGGTACGGATTTTACCTTTACTATCAGCTCTCTCCAACCCGAAGACATTGCAACCTACTATTGTCAACAATATGGAAACCTGCCTTTTACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATTAAGCGGGCGGCAGCTATTGAGGTGATGTATCCACCGCCTTACCTGGATAACGAAAAGAGTAACGGTACCATCATTCACGTGAAAGGTAAACACCTGTGTCCTTCTCCCCTCTTCCCCGGGCCATCAAAGCCCTTCTGGGTTCTTGTGGTCGTGGGAGGCGTGCTTGCTTGTTATTCTCTGCTCGTTACCGTGGCGTTTATCATTTTTTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号２９）
【０２８０】
2020202867.tif 000007
【０２８１】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGACCGGGGCTGGTGAAGCCCAGCGAGACTCTGAGTCTCACGTGTACAGTTTCTGGAGGTAGCATTAGCTCCTACTATTGGTCATGGATAAGGCAGCCCCCCGGGAAGGGATTGGAATGGATCGGCTATATTTACTACAGTGGGAGCACCAATTACAACCCCTCACTGAAGTCTAGAGTTACAATCAGCGTTGACACCTCAAAGAATCAGTTCAGTTTG
AAATTGTCTAGCGTCACAGCAGCTGATACAGCCGTCTATTATTGTGTTTCTCTGGTCTATTGCGGTGGGGATTGTTACAGTGGCTTTGACTATTGGGGGCAGGGTACTCTGGTTACAGTTTCTTCCGGGGGGGGAGGCTCTGGGGGCGGAGGCTCAGGTGGTGGAGGCAGCGACATCCAGTTGACACAGAGCCCGAGTTCCTTGTCCGCCTCCGTCGGGGATAGAGTGTCATTTACCTGTCAGGCCTCTCAGGATATTAATAACTTTCTGAATTGGTATCAGCAAAAGCCCGGAAAGGCACCCAAGCTGTTGATTTACGACGCCAGTAACCTGGAGACAGGCGTGCCCTCCCGGTTTAGTGGTAGCGGAAGCGGTACGGATTTTACCTTTACTATCAGCTCTCTCCAACCCGAAGACATTGCAACCTACTATTGTCAACAATATGGAAACCTGCCTTTTACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATTAAGCGGGCGGCAGCTATTGAGGTGATGTATCCACCGCCTTACCTGGATAACGAAAAGAGTAACGGTACCATCATTCACGTGAAAGGTAAACACCTGTGTCCTTCTCCCCTCTTCCCCGGGCCATCAAAGCCCTTCTGGGTTCTTGTGGTCGTGGGAGGCGTGCTTGCTTGTTATTCTCTGCTCGTTACCGTGGCGTTTATCATTTTTTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号３１）
【０２８２】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVSLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLST ATKDTYDALHMQALPPR（配列番号３２）  
【０２８３】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAATTGCAAGAGTCCGGCCCCGGACTCGTTAAACCCAGTGAGACGCTTAGCCTGACCTGTACCGTCTCAGGGGGCAGCATCTCCTCTTATTACTGGAGCTGGATCAGGCAGCCTCCAGGAAAAGGCCTTGAATGGATTGGGTACATCTACTACTCTGGCTCAACAAATTATAATCCATCCCTGAAGTCCCGCGTGACTATCTCTGTGGACACCAGCAAGAATCAGTTTTCACTGAAGTTGTCTAGTGTTACCGCGGCCGACACCGCCGTATACTACTGTGTGTCTCTTGTGTACTGTGGCGGCGACTGCTATTCCGGGTTCGACTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTAACCGTGTCCTCAGGCGGCGGCGGGTCAGGAGGAGGCGGCAGTGGAGGTGGCGGCTCCGACATCCAGCTGACACAATCACCATCTTCCCTTTCAGCTTCAGTCGGGGACAGAGTGTCCTTCACATGCCAGGCCAGCCAGGATATCAATAACTTCCTGAACTGGTACCAACAGAAACCCGGAAAGGCTCCAAAGCTCCTGATCTATGATGCTTCCAACCTGGAGACCGGCGTGCCCTCCAGGTTCAGTGGTTCAGGATCAGGCACTGACTTTACGTTCACCATATCCAGTCTTCAGCCCGAAGACATTGCAACCTATTACTGCCAACAATACGGGAACCTTCCCTTTACATTCGGAGGCGGCACCAAGGTGGAAATCAAAAGGGCTGCAGCATTGAGCAACTCAATAATGTATTTTAGTCACTTTGTACCAGTGTTCTTGCCGGCTAAGCCTACTACCACACCCGCTCCACGGCCACCTACCCCAGCTCCTACCATCGCTTCACAGCCTCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCTTGCCGACCGGCCGCAGGGGGCGCTGTTCATACCAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGATATCTATATCTGGGCACCCCTGGCCGGAACCTGCGGCGTACTCCTGCTGTCCCTGGTCATCACGCTCTATTGTAATCACAGGAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号３３）
【０２８４】
2020202867.tif 000008
【０２８５】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAATTGCAAGAGTCCGGCCCCGGACTCGTTAAACCCAGTGAGACGCTTAGCCTGACCTGTACCGTCTCAGGGGGCAGCATCTCCTCTTATTACTGGAGCTGGATCAGGCAGCCTCCAGGAAAAGGCCTTGAATGGATTGGGTACATCTACTACTCTGGCTCAACAAATTATAATCCATCCCTGAAGTCCCGCGTGACTATCTCTGTGGACACCAGCAAGAATCAGTTTTCACTGAAGTTGTCTAGTGTTACCGCGGCCGACACCGCCGTATACTACTGTGTGTCTCTTGTGTACTGTGGCGGCGACTGCTATTCCGGGTTCGACTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTAACCGTGTCCTCAGGCGGCGGCGGGTCAGGAGGAGGCGGCAGTGGAGGTGGCGGCTCCGACATCCAGCTGACACAATCACCATCTTCCCTTTCAGCTTCAGTCGGGGACAGAGTGTCCTTCACATGCCAGGCCAGCCAGGATATCAATAACTTCCTGAACTGGTACCAACAGAAACCCGGAAAGGCTCCAAAGCTCCTGATCTATGATGCTTCCAACCTGGAGACCGGCGTGCCCTCCAGGTTCAGTGGTTCAGGATCAGGCACTGACTTTACGTTCACCATATCCAGTCTTCAGCCCGAAGACATTGCAACCTATTACTGCCAACAATACGGGAACCTTCCCTTTACATTCGGAGGCGGCACCAAGGTGGAAATCAAAAGGGCTGCAGCATTGAGCAACTCAATAATGTATTTTAGTCACTTTGTACCAGTGTTCTTGCCGGCTAAGCCTACTACCACACCCGCTCCACGGCCACCTACCCCAGCTCCTACCATCGCTTCACAGCCTCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCTTGCCGACCGGCCGCAGGGGGCGCTGTTCATACCAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGATATCTATATCTGGGCACCCCTGGCCGGAACCTGCGGCGTACTCCTGCTGTCCCTGGTCATCACGCTCTATTGTAATCACAGGAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号３５）
【０２８６】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVSLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRAAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATK
DTYDALHMQALPPR（配列番号３６）
【０２８７】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGATATCCAGCTCACGCAATCCCCCTCAAGCTTGAGTGCCTCCGTGGGCGACCGGGTGTCCTTCACATGTCAGGCAAGCCAAGACATAAATAATTTCCTGAATTGGTACCAACAAAAACCCGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTTATGATGCCTCCAATCTGGAGACCGGGGTCCCTTCTAGATTCAGCGGAAGTGGCAGCGGCACAGACTTTACATTTACTATCTCTTCTCTGCAACCAGAGGACATCGCCACATACTATTGCCAGCAATACGGCAATCTGCCCTTCACCTTCGGAGGCGGAACCAAGGTAGAAATTAAAAGGGGCGGTGGAGGCTCCGGAGGGGGGGGCTCTGGCGGAGGGGGCTCCCAAGTACAATTGCAGGAGTCAGGGCCTGGACTCGTGAAGCCTTCAGAAACTTTGTCACTGACATGTACAGTGTCCGGCGGAAGCATTTCCAGTTACTATTGGTCCTGGATTAGACAGCCACCCGGCAAAGGACTGGAATGGATTGGATATATCTACTACTCTGGATCTACAAACTATAATCCCAGCCTCAAATCCAGGGTCACTATTA
GTGTGGATACATCAAAGAATCAGTTCTCCTTGAAGCTGAGCTCAGTCACTGCTGCCGACACCGCAGTGTACTATTGTGTGAGCCTGGTCTACTGCGGCGGAGATTGCTACAGCGGTTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTTACCGTTAGTTCCGCGGCTGCTCTTGATAACGAGAAGTCCAACGGTACGATTATCCACGTTAAGGGTAAGCACCTTTGCCCTAGCCCGCTGTTCCCAGGCCCCAGTAAGCCCTTTTGGGTCCTCGTTGTGGTAGGTGGGGTACTCGCCTGCTACTCCCTGCTCGTCACTGTCGCATTCATCATCTTCTGGGTCAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号３７）
【０２８８】
2020202867.tif 000009
【０２８９】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
GATATCCAGCTCACGCAATCCCCCTCAAGCTTGAGTGCCTCCGTGGGCGACCGGGTGTCCTTCACATGTCAGGCAAGCCAAGACATAAATAATTTCCTGAATTGGTACCAACAAAAACCCGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTTATGATGCCTCCAATCTGGAGACCGGGGTCCCTTCTAGATTCAGCGGAAGTGGCAGCGGCACAGACTTTACATTTACTATCTCTTCTCTGCAACCAGAGGACATCGCCACATACTATTGCCAGCAATACGGCAATCTGCCCTTCACCTTCGGAGGCGGAACCAAGGTAGAAATTAAAAGGGGCGGTGGAGGCTCCGGAGGGGGGGGCTCTGGCGGAGGGGGCTCCCAAGTACAATTGCAGGAGTCAGGGCCTGGACTCGTGAAGCCTTCAGAAACTTTGTCACTGACATGTACAGTGTCCGGCGGAAGCATTTCCAGTTACTATTGGTCCTGGATTAGACAGCCACCCGGCAAAGGACTGGAATGGATTGGATATATCTACTACTCTGGATCTACAAACTATAATCCCAGCCTCAAATCCAGGGTCACTATTAGTGTGGATACATCAAAGAATCAGTTCTCCTTGAAGCTGAGCTCAGTCACTGCTGCCGACACCGCAGTGTACTATTGTGTGAGCCTGGTCTACTGCGGCGGAGATTGCTACAGCGGTTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTTACCGTTAGTTCCGCGGCTGCTCTTGATAACGAGAAGTCCAACGGTACGATTATCCACGTTAAGGGTAAGCACCTTTGCCCTAGCCCGCTGTTCCCAGGCCCCAGTAAGCCCTTTTGGGTCCTCGTTGTGGTAGGTGGGGTACTCGCCTGCTACTCCCTGCTCGTCACTGTCGCATTCATCATCTTCTGGGTCAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号３９）
【０２９０】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVSLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号４０）
【０２９１】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGATATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCTTTGAGTGCCTCCGTGGGTGACCGCGTCTCTTTCACTTGCCAAGCCAGCCAAGACATCAACAACTTTCTGAATTGGTACCAGCAGAAACCAGGCAAAGCACCAAAGCTCCTCATCTACGACGCCTCCAACCTGGAAACCGGGGTGCCCAGCAGGTTTAGCGGGAGCGGTTCTGGCACGGATTTTACGTTCACCATCTCCTCTCTGCAGCCCGAGGATATAGCTACTTATTACTGTCAGCAGTACGGGAATCTGCCATTTACTTTTGGGGGTGGAACTAAGGTGGAAATCAAAAGGGGCGGCGGGGGAAGCGGGGGCGGGGGCTCAGGTGGCGGAGGGAGCCAGGTGCAACTCCAGGAAAGTGGCCCAGGATTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTTTCCCTTACTTGTACTGTTAGCGGAGGCAGCATAAGCAGCTACTATTGGTCCTGGATCAGACAGCCACCAGGGAAAGGGCTTGAATGGATTGGCTACATTTACTATTCCGGGTCCACCAACTACAACCCATCCCTCAAGTCCCGCGTGACAATTTCCGTCGACACAAGCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTTAGTAGCGTCACTGCTGCAGATACAGCAGTGTACTATTGTGTCAGCCTTGTCTACTGTGGCGGCGACTGCTACAGTGGCTTTGATTACTGGGGACAGGGCACGCTCGTGACAGTGTCCAGCGCTGCGGCTATCGAGGTAATGTATCCGCCACCGTATCTGGACAACGAGAAGTCTAATGGGACAATCATTCACGTGAAGGGGAAGCACCTGTGTCCATCCCCCCTGTTTCCGGGTCCCAGTAAACCCTTCTGGGTGCTTGTTGTCGTTGGCGGGGTGCTGGCCTGCTATTCCCTGCTGGTGACCGTCGCGTTTATTATTTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号４１）
【０２９２】
2020202867.tif 000010
【０２９３】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
GATATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCTTTGAGTGCCTCCGTGGGTGACCGCGTCTCTTTCACTTGCCAAGCCAGCCAAGACATCAACAACTTTCTGAATTGGTACCAGCAGAAACCAGGCAAAGCACCAAAGCTCCTCATCTACGACGCCTCCAACCTGGAAACCGGGGTGCCCAGCAGGTTTAGCGGGAGCGGTTCTGGCACGGATTTTACGTTCACCATCTCCTCTCTGCAGCCCGAGGATATAGCTACTTATTACTGTCAGCAGTACGGGAATCTGCCATTTACTTTTGGGGGTGGAACTAAGGTGGAAATCAAAAGGGGCGGCGGGGGAAGCGGGGGCGGGGGCTCAGGTGGCGGAGGGAGCCAGGTGCAACTCCAGGAAAGTGGCCCAGGATTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTTTCCCTTACTTGTACTGTTAGCGGAGGCAGCATAAGCAGCTACTATTGGTCCTGGATCAGACAGCCACCAGGGAAAGGGCTTGAATGGATTGGCTACATTTACTATTCCGGGTCCACCAACTACAACCCATCCCTCAAGTCCCGCGTGACAATTTCCGTCGACACAAGCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTTAGTAGCGTCACTGCTGCAGATACAGCAGTGTACTATTGTGTCAGCCTTGTCTACTGTGGCGGCGACTGCTACAGTGGCTTTGATTACTGGGGACAGGGCACGCTCGTGACAGTGTCCAGCGCTGCGGCTATCGAGGTAATGTATCCGCCACCGTATCTGGACAACGAGAAGTCTAATGGGACAATCATTCACGTGAAGGGGAAGCACCTGTGTCCATCCCCCCTGTTTCCGGGTCCCAGTAAACCCTTCTGGGTGCTTGTTGTCGTTGGCGGGGTGCTGGCCTGCTATTCCCTGCTGGTGACCGTCGCGTTTATTATTTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号４３）
【０２９４】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVSLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号４
４）
【０２９５】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATTCAATTGACCCAGTCCCCTAGCAGTCTCTCAGCAAGTGTGGGAGATAGGGTGTCATTCACCTGTCAGGCTTCACAGGACATCAACAACTTCCTCAATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGAAGGCACCAAAGCTGCTCATATATGACGCTTCAAACCTTGAAACCGGAGTACCTAGCCGCTTCAGCGGAAGCGGATCAGGGACTGACTTCACTTTTACCATCTCTTCACTGCAGCCCGAAGACATCGCCACATACTACTGCCAGCAGTACGGAAACTTGCCTTTTACATTTGGGGGCGGCACCAAAGTGGAGATTAAGCGAGGGGGAGGCGGCTCAGGAGGCGGTGGCTCCGGAGGCGGGGGTTCCCAGGTCCAGCTCCAGGAATCCGGCCCAGGTCTGGTTAAGCCCAGTGAAACTTTGTCCCTCACGTGTACTGTGAGCGGTGGTTCAATCTCCTCATACTATTGGTCTTGGATACGGCAACCTCCTGGAAAGGGCCTCGAGTGGATCGGCTATATCTACTATAGTGGCTCCACTAATTACAACCCTTCCCTCAAGTCCAGAGTCACCATTTCCGTGGACACATCTAAGAACCAGTTCAGTCTGAAGTTGTCCAGCGTTACAGCCGCAGACACAGCCGTTTATTACTGTGTGTCTCTTGTTTACTGCGGGGGAGACTGTTATAGCGGCTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCTTGGTCACAGTCTCTTCCGCGGCCGCCCTCTCTAACAGTATTATGTACTTTTCTCATTTTGTACCCGTGTTCCTTCCCGCTAAGCCAACTACTACCCCGGCCCCACGGCCGCCTACCCCTGCACCCACAATAGCCAGTCAGCCTTTGAGCCTGAGACCTGAGGCTTGTCGGCCGGCTGCTGGGGGTGCAGTGCACACACGAGGTCTTGATTTTGCTTGCGACATATACATCTGGGCCCCTCTGGCCGGGACCTGTGGGGTGCTGCTTCTGAGCTTGGTCATCACGCTCTATTGCAACCATCGCAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号４５）
【０２９６】
2020202867.tif 000011
【０２９７】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
GACATTCAATTGACCCAGTCCCCTAGCAGTCTCTCAGCAAGTGTGGGAGATAGGGTGTCATTCACCTGTCAGGCTTCACAGGACATCAACAACTTCCTCAATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGAAGGCACCAAAGCTGCTCATATATGACGCTTCAAACCTTGAAACCGGAGTACCTAGCCGCTTCAGCGGAAGCGGATCAGGGACTGACTTCACTTTTACCATCTCTTCACTGCAGCCCGAAGACATCGCCACATACTACTGCCAGCAGTACGGAAACTTGCCTTTTACATTTGGGGGCGGCACCAAAGTGGAGATTAAGCGAGGGGGAGGCGGCTCAGGAGGCGGTGGCTCCGGAGGCGGGGGTTCCCAGGTCCAGCTCCAGGAATCCGGCCCAGGTCTGGTTAAGCCCAGTGAAACTTTGTCCCTCACGTGTACTGTGAGCGGTGGTTCAATCTCCTCATACTATTGGTCTTGGATACGGCAACCTCCTGGAAAGGGCCTCGAGTGGATCGGCTATATCTACTATAGTGGCTCCACTAATTACAACCCTTCCCTCAA
GTCCAGAGTCACCATTTCCGTGGACACATCTAAGAACCAGTTCAGTCTGAAGTTGTCCAGCGTTACAGCCGCAGACACAGCCGTTTATTACTGTGTGTCTCTTGTTTACTGCGGGGGAGACTGTTATAGCGGCTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCTTGGTCACAGTCTCTTCCGCGGCCGCCCTCTCTAACAGTATTATGTACTTTTCTCATTTTGTACCCGTGTTCCTTCCCGCTAAGCCAACTACTACCCCGGCCCCACGGCCGCCTACCCCTGCACCCACAATAGCCAGTCAGCCTTTGAGCCTGAGACCTGAGGCTTGTCGGCCGGCTGCTGGGGGTGCAGTGCACACACGAGGTCTTGATTTTGCTTGCGACATATACATCTGGGCCCCTCTGGCCGGGACCTGTGGGGTGCTGCTTCTGAGCTTGGTCATCACGCTCTATTGCAACCATCGCAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号４７）
【０２９８】
クローン２４Ｃ１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTADTAVYYCVSLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSAAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATK DTYDALHMQA LPPR（配列番号４８）
【０２９９】
クローン２４Ｃ８重鎖（ＨＣ）ＤＮＡ
CAGGTACAGCTGCAGGAATCTGGGCCCGGACTTGTCAAGCCAAGTCAGACACTTTCTCTTACATGTACCGTGAGCGGCGGAAGTATAAGCAGTGGAGGCTTTTACTGGTCTTGGATACGGCAGCACCCAGGCAAAGGCTTGGAGTGGATTGGATACATTCATCATTCAGGATCTACACACTATAATCCATCCCTTAAGTCCCGGGTCACCATTAGCATTGATACGTCTAAGAATCTGTTCAGTCTCAGGCTGTCCTCCGTCACTGCTGCCGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCTCCTTGGTTTACTGCGGAGGCGACTGTTATAGCGGCTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACCCTCGTAACCGTGAGCTCT（配列番号４８）
【０３００】
クローン２４Ｃ８  ＡＡ  ＨＣ（ＣＤＲは下線）
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGFYWSWIRQHPGKGLEWIGYIHHSGSTHYNPSLKSRVTISIDTSKNLFSLRLSSVTAADTAVYYCASLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSS（配列番号５０）
【０３０１】
クローン２４Ｃ８  ＨＣ  ＣＤＲ１  ＡＡ：GGSISSGGF（配列番号５１）
【０３０２】
クローン２４Ｃ８  ＨＣ  ＣＤＲ２  ＡＡ：HHSGS（配列番号５２）
【０３０３】
クローン２４Ｃ８  ＨＣ  ＣＤＲ３  ＡＡ：LVYCGGDCYS GFDY（配列番号５３）
【０３０４】
クローン２４Ｃ８軽鎖（ＬＣ）ＤＮＡ
GATATCCAGCTCACTCAAAGCCCCTCTAGTCTCTCTGCCTCAGTGGGGGATCGGGTCAGTTTTACTTGTCAAGCTTCACAGGATATCAACAACTTCCTTAATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGAAAAGCACCCAAGCTGCTCATCTATGATGCCTCAAATTTGGAGACGGGTGTTCCCAGTCGATTCTCTGGGTCAGGGTCCGGGACCGACTTTACGTTTACGATCTCCTCTCTGCAGCCCGAAGACATCGCCACATACTATTGTCAACAGTACGGCAACTTGCCTTTCACATTTGGGGGCGGGACTAAGGTTGAAATCAAGAGG（配列番号５４）
【０３０５】
クローン２４Ｃ８  ＬＣ  ＡＡ（ＣＤＲは下線）
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKR（配列番号５５）
【０３０６】
クローン２４Ｃ８  ＬＣ  ＣＤＲ１  ＡＡ：QASQDINNFLN（配列番号５６）
【０３０７】
クローン２４Ｃ８  ＬＣ  ＣＤＲ２  ＡＡ：DASNLET（配列番号５７）
【０３０８】
クローン２４Ｃ８  ＬＣ  ＣＤＲ３  ＡＡ：QQYGNLPFT（配列番号５８）
【０３０９】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTACAGCTGCAGGAATCTGGGCCCGGACTTGTCAAGCCAAGTCAGACACTTTCTCTTACATGTACCGTGAGCGGCGGAAGTATAAGCAGTGGAGGCTTTTACTGGTCTTGGATACGGCAGCACCCAGGCAAAGGCTTGGAGTGGATTGGATACATTCATCATTCAGGATCTACACACTATAATCCATCCCTTAAGTCCCGGGTCACCATTAGCATTGATACGTCTAAGAATCTGTTCAGTCTCAGGCTGTCCTCCGTCACTGCTGCCGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCTCCTTGGTTTACTGCGGAGGCGACTGTTATAGCGGCTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACCCTCGTAACCGTGAGCTCTGGAGGGGGTGGGAGCGGGGGAGGAGGTTCAGGGGGGGGCGGCTCCGATATCCAGCTCACTCAAAGCCCCTCTAGTCTCTCTGCCTCAGTGGGGGATCGGGTCAGTTTTACTTGTCAAGCTTCACAGGATATCAACAACTTCCTTAATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGAAAAGCACCCAAGCTGCTCATCTATGATGCCTCAAATTTGGAGACGGGTGTTCCCAGTCGATTCTCTGGGTCAGGGTCCGGGACCGACTTTACGTTTACGATCTCCTCTCTGCAGCCCGAAGACATCGCCACATACTATTGTCAACAGTACGGCAACTTGCCTTTCACATTTGGGGGCGGGACTAAGGTTGAAATCAAGAGGGCCGCTGCACTGGACAATGAGAAGTCCAACGGCACCATCATCCACGTGAAGGGCAAGCACCTGTGCCCTAGTCCTCTGTTCCCAGGCCCATCCAAACCTTTTTGGGTTCTTGTTGTGGTCGGGGGGGTGCTGGCCTGCTATTCTCTGCTGGTCACGGTGGCCTTCATAATTTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号５９）
【０３１０】
2020202867.tif 000012
【０３１１】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTACAGCTGCAGGAATCTGGGCCCGGACTTGTCAAGCCAAGTCAGACACTTTCTCTTACATGTACCGTGAGCGGCGGAAGTATAAGCAGTGGAGGCTTTTACTGGTCTTGGATACGGCAGCACCCAGGCAAAGGCTTGGAGTGGATTGGATACATTCATCATTCAGGATCTACACACTATAATCCATCCCTTAAGTCCCGGGTCACCATTAGCATTGATACGTCTAAGAATCTGTTCAGTCTCAGGCTGTCCTCCGTCACTGCTGCCGACACAGCCGTGTACTACTGCGCCTCCTTGGTTTACTGCGGAGGCGACTGTTATAGCGGCTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACCCTCGTAACCGTGAGCTCTGGAGGGGGTGGGAGCGGGGGAGGAGGTTCAGGGGGGGGCGGCTCCGATATCCAGCTCACTCAAAGCCCCTCTAGTCTCTCTGCCTCAGTGGGGGATCGGGTCAGTTTTACTTGTCAAGCTTCACAGGATATCAACAACTTCCTTAATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGAAAAGCACCCAAGCTGCTCATCTATGATGCCTCAAATTTGGAGACGGGTGTTCCCAGTCGATTCTCTGGGTCAGGGTCCGGGACCGACTTTACGTTTACGATCTCCTCTCTGCAGCCCGAAGACATCGCCACATACTATTGTCAACAGTACGGCAACTTGCCTTTCACATTTGGGGGCGGGACTAAGGTTGAAATCAAGAGGGCCGCTGCACTGGACAATGAGAAGTCCAACGGCACCATCATCCACGTGAAGGGCAAGCACCTGTGCCCTAGTCCTCTGTTCCCAGGCCCATCCAAACCTTTTTGGGTTCTTGTTGTGGTCGGGGGGGTGCTGGCCTGCTATTCTCTGCTGGTCACGGTGGCCTTCATAATTTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATG
AATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号６１）
【０３１２】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGFYWSWIRQHPGKGLEWIGYIHHSGSTHYNPSLKSRVTISIDTSKNLFSLRLSSVTAADTAVYYCASLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号６２）
【０３１３】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGCAGGAAAGCGGTCCGGGACTTGTCAAGCCGTCCCAAACGCTGAGTCTGACGTGTACTGTCTCTGGTGGCTCTATTTCTTCCGGGGGCTTTTATTGGTCTTGGATCAGACAACACCCTGGCAAAGGGCTGGAGTGGATAGGGTATATTCACCACTCTGGGTCCACTCACTACAACCCATCATTGAAATCCAGAGTGACTATCTCAATCGACACATCCAAGAACCTTTTCAGCCTGAGGTTGTCATCAGTTACCGCCGCTGACACCGCGGTGTATTATTGCGCCTCTCTCGTGTACTGCGGTGGCGATTGTTATAGTGGCTTTGACTACTGGGGGCAGGGGACATTGGTTACCGTTTCAAGTGGAGGCGGTGGGTCTGGCGGGGGCGGTAGCGGAGGTGGGGGGAGCGACATACAGCTTACGCAGAGCCCCTCCAGCCTTTCAGCCTCCGTGGGGGATAGGGTGTCCTTTACCTGCCAGGCTTCCCAGGACATAAACAACTTCCTCAATTGGTATCAGCAAAAGCCCGGGAAAGCACCAAAGCTGCTCATCTACGATGCCAGCAACCTGGAAACCGGAGTGCCGTCTCGCTTCTCTGGAAGTGGCAGTGGGACCGATTTCACTTTTACAATCTCAAGTTTGCAGCCAGAAGACATTGCAACATACTACTGTCAACAGTACGGCAATCTCCCCTTTACATTTGGGGGGGGAACTAAAGTGGAGATTAAGCGCGCTGCAGCCATTGAAGTTATGTATCCGCCCCCGTATCTGGATAACGAGAAATCTAATGGTACCATAATACATGTGAAGGGGAAGCACCTCTGTCCATCACCGCTGTTCCCCGGCCCTTCAAAACCTTTCTGGGTACTCGTTGTCGTGGGTGGAGTTCTGGCCTGCTATAGTCTGCTGGTGACCGTGGCGTTTATCATCTTCTGGGTAAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号６３）
【０３１４】
2020202867.tif 000013
【０３１５】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAGCTGCAGGAAAGCGGTCCGGGACTTGTCAAGCCGTCCCAAACGCTGAGTCTGACGTGTACTGTCTCTGGTGGCTCTATTTCTTCCGGGGGCTTTTATTGGTCTTGGATCAGACAACACCCTGGCAAAGGGCTGGAGTGGATAGGGTATATTCACCACTCTGGGTCCACTCACTACAACCCATCATTGAAATCCAGAGTGACTATCTCAATCGACACATCCAAGAACCTTTTC
AGCCTGAGGTTGTCATCAGTTACCGCCGCTGACACCGCGGTGTATTATTGCGCCTCTCTCGTGTACTGCGGTGGCGATTGTTATAGTGGCTTTGACTACTGGGGGCAGGGGACATTGGTTACCGTTTCAAGTGGAGGCGGTGGGTCTGGCGGGGGCGGTAGCGGAGGTGGGGGGAGCGACATACAGCTTACGCAGAGCCCCTCCAGCCTTTCAGCCTCCGTGGGGGATAGGGTGTCCTTTACCTGCCAGGCTTCCCAGGACATAAACAACTTCCTCAATTGGTATCAGCAAAAGCCCGGGAAAGCACCAAAGCTGCTCATCTACGATGCCAGCAACCTGGAAACCGGAGTGCCGTCTCGCTTCTCTGGAAGTGGCAGTGGGACCGATTTCACTTTTACAATCTCAAGTTTGCAGCCAGAAGACATTGCAACATACTACTGTCAACAGTACGGCAATCTCCCCTTTACATTTGGGGGGGGAACTAAAGTGGAGATTAAGCGCGCTGCAGCCATTGAAGTTATGTATCCGCCCCCGTATCTGGATAACGAGAAATCTAATGGTACCATAATACATGTGAAGGGGAAGCACCTCTGTCCATCACCGCTGTTCCCCGGCCCTTCAAAACCTTTCTGGGTACTCGTTGTCGTGGGTGGAGTTCTGGCCTGCTATAGTCTGCTGGTGACCGTGGCGTTTATCATCTTCTGGGTAAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号６５）
【０３１６】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGFYWSWIRQHPGKGLEWIGYIHHSGSTHYNPSLKSRVTISIDTSKNLFSLRLSSVTAADTAVYYCASLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号
６６）
【０３１７】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGTTGCAGGAAAGCGGGCCTGGCCTTGTGAAACCAAGCCAGACACTGAGCCTGACATGCACTGTGTCCGGCGGGTCCATATCTTCCGGGGGTTTTTATTGGTCCTGGATACGCCAGCATCCCGGGAAAGGACTTGAATGGATTGGATATATCCACCATTCCGGAAGCACCCACTACAATCCAAGCCTTAAATCCCGGGTGACAATCTCCATCGACACCTCAAAGAATCTTTTTTCCCTGCGGTTGTCTTCAGTAACTGCCGCCGATACCGCTGTGTACTACTGTGCCAGCCTCGTCTATTGCGGCGGAGATTGTTATTCTGGGTTCGATTATTGGGGTCAAGGCACACTGGTAACTGTCAGCAGCGGAGGCGGCGGTTCCGGGGGCGGGGGCAGTGGAGGGGGCGGATCTGACATTCAGCTTACGCAGTCCCCATCTTCACTTAGCGCCAGCGTTGGCGATCGGGTCAGCTTCACGTGTCAAGCAAGTCAGGATATCAACAACTTTCTTAACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCACCCAAGTTGCTGATTTACGATGCTTCTAACCTCGAGACGGGAGTGCCTAGCCGCTTCTCCGGGAGCGGCAGCGGCACAGACTTTACCTTTACGATTTCCAGTCTGCAGCCAGAGGATATAGCAACTTATTACTGTCAGCAGTATGGCAACCTCCCTTTTACCTTCGGTGGTGGCACAAAGGTCGAGATTAAAAGAGCCGCAGCGTTGTCCAACTCCATAATGTATTTTTCTCATTTTGTGCCCGTCTTTCTGCCTGCCAAACCTACCACCACCCCCGCCCCACGACCACCTACTCCAGCCCCCACCATCGCCTCCCAGCCCCTCAGCCTGAGGCCAGAGGCTTGTCGCCCTGCTGCGGGGGGCGCTGTCCATACCAGAGGACTCGACTTCGCCTGCGATATTTATATATGGGCCCCCCTCGCCGGCACCTGCGGAGTCTTGCTCCTGAGCCTTGTGATCACGCTTTATTGTAACCATCGGAATAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号６７）
【０３１８】
2020202867.tif 000014
【０３１９】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAGTTGCAGGAAAGCGGGCCTGGCCTTGTGAAACCAAGCCAGACACTGAGCCTGACATGCACTGTGTCCGGCGGGTCCATATCTTCCGGGGGTTTTTATTGGTCCTGGATACGCCAGCATCCCGGGAAAGGACTTGAATGGATTGGATATATCCACCATTCCGGAAGCACCCACTACAATCCAAGCCTTAAATCCCGGGTGACAATCTCCATCGACACCTCAAAGAATCTTTTTTCCCTGCGGTTGTCTTCAGTAACTGCCGCCGATACCGCTGTGTACTACTGTGCCAGCCTCGTCTATTGCGGCGGAGATTGTTATTCTGGGTTCGATTATTGGGGTCAAGGCACACTGGTAACTGTCAGCAGCGGAGGCGGCGGTTCCGGGGGCGGGGGCAGTGGAGGGGGCGGATCTGACATTCAGCTTACGCAGTCCCCATCTTCACTTAGCGCCAGCGTTGGCGATCGGGTCAGCTTCACGTGTCAAGCAAGTCAGGATATCAACAACTTTCTTAACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCACCCAAGTTGCTGATTTACGATGCTTCTAACCTCGAGACGGGAGTGCCTAGCCGCTTCTCCGGGAGCGGCAGCGGCACAGACTTTACCTTTACGATTTCCAGTCTGCAGCCAGAGGATATAGCAACTTATTACTGTCAGCAGTATGGCAACCTCCCTTTTACCTTCGGTGGTGGCACAAAGGTCGAGATTAAAAGAGCCGCAGCGTTGTCCAACTCCATAATGTATTTTTCTCATTTTGTGCCCGTCTTTCTGCCTGCCAAACCTACCACCACCCCCGCCCCACGACCACCTACTCCAGCCCCCACCATCGCCTCCCAGCCCCTCAGCCTGAGGCCAGAGGCTTGTCGCCCTGCTGCGGGGGGCGCTGTCCATACCAGAGGACTCGACTTCGCCTGCGATATTTATATATGGGCCCCCCTCGCCGGCACCTGCGGAGTCTTGCTCCTGAGCCTTGTGATCACGCTTTATTGTAACCATCGGAATAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号６９）
【０３２０】
クローン２４Ｃ８  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGFYWSWIRQHPGKGLEWIGYIHHSGSTHYNPSLKSRVTISIDTSKNLFSLRLSSVTAADTAVYYCASLVYCGGDCYSGFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVSFTCQASQDINNFLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYGNLPFTFGGGTKVEIKRAAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTA
TKDTYDALHM QALPPR（配列番号７０）
【０３２１】
クローン２０Ｃ５．１  ＨＣ  ＤＮＡ
CAGGTCCAACTGGTGCAGTCCGGAGCCGAAGTCAAGAAACCAGGTGCCTCCGTTAAAGTGAGTTGCAAAGTCTCTGGATACACTCTGACCGAGCTCTCTATGCACTGGGTCCGGCAGGCCCCCGGCAAGGGATTGGAATGGATGGGCGGGTTCGATCCTGAGGACGGAGAGACTATCTACGCTCAAAAATTCCAGGGACGAGTGACTGTGACCGAAGACACTAGTACCGACACTGCCTACATGGAACTTTCCTCTCTGCGATCAGAAGATACCGCAGTGTACTACTGTGCTACTGAATCTAGGGGCATTGGATGGCCCTACTTCGATTACTGGGGTCAGGGAACTCTGGTGACTGTCTCCAGC（配列番号７１）
【０３２２】
クローン２０Ｃ５．１  ＡＡ  ＨＣ（ＣＤＲは下線）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTVTEDTSTDTAY
MELSSLRSEDTAVYYCATESRGIGWPYFDYWGQGTLVTVSS（配列番号７２）
【０３２３】
クローン２０Ｃ５．１  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ１：GYTLTEL（配列番号７３）
【０３２４】
クローン２０Ｃ５．１  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ２：DPEDGE（配列番号７４）
【０３２５】
クローン２０Ｃ５．１  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ３：ESRGIGWPYFDY（配列番号７５）
【０３２６】
クローン２０Ｃ５．１  ＬＣ  ＤＮＡ
GATATTCAGATGACTCAATCTCCTTCTTCTCTGTCCGCTTCCGTGGGCGATAGAGTGACCATTACTTGTAGGGCGTCCCAGTCAATCTCCAGTTATTTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCACCTAAGCTGTTGATCAGCGGGGCTTCTAGCCTGAAGAGTGGGGTACCTTCACGGTTCAGCGGAAGCGGAAGCGGAACCGATTTCACCCTGACTATCAGCAGCCTGCCACCTGAGGACTTTGCAACTTACTACTGCCAACAGTCATACAGCACTCCGATCACTTTCGGCCAGGGCACCCGGCTCGAAATCAAGCGC（配列番号７６）
【０３２７】
クローン２０Ｃ５．１  ＡＡ  ＬＣ（ＣＤＲは下線）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLISGASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLPPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKR（配列番号７７）
【０３２８】
クローン２０Ｃ５．１  ＡＡ  ＬＣ  ＣＤＲ１：RASQSISSYLN（配列番号７８）
【０３２９】
クローン２０Ｃ５．１  ＡＡ  ＬＣ  ＣＤＲ２：GASSLKS（配列番号７９）
【０３３０】
クローン２０Ｃ５．１  ＡＡ  ＬＣ  ＣＤＲ３：QQSYSTPIT（配列番号８０）
【０３３１】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTCCAACTGGTGCAGTCCGGAGCCGAAGTCAAGAAACCAGGTGCCTCCGTTAAAGTGAGTTGCAAAGTCTCTGGATACACTCTGACCGAGCTCTCTATGCACTGGGTCCGGCAGGCCCCCGGCAAGGGATTGGAATGGATGGGCGGGTTCGATCCTGAGGACGGAGAGACTATCTACGCTCAAAAATTCCAGGGACGAGTGACTGTGACCGAAGACACTAGTACCGACACTGCCTACATGGAACTTTCCTCTCTGCGATCAGAAGATACCGCAGTGTACTACTGTGCTACTGAATCTAGGGGCATTGGATGGCCCTACTTCGATTACTGGGGTCAGGGAACTCTGGTGACTGTCTCCAGCGGTGGAGGTGGCAGCGGTGGTGGCGGAAGCGGGGGGGGCGGCTCTGATATTCAGATGACTCAATCTCCTTCTTCTCTGTCCGCTTCCGTGGGCGATAGAGTGACCATTACTTGTAGGGCGTCCCAGTCAATCTCCAGTTATTTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCACCTAAGCTGTTGATCAGCGGGGCTTCTAGCCTGAAGAGTGGGGTACCTTCACGGTTCAGCGGAAGCGGAAGCGGAACCGATTTCACCCTGACTATCAGCAGCCTGCCACCTGAGGACTTTGCAACTTACTACTGCCAACAGTCATACAGCACTCCGATCACTTTCGGCCAGGGCACCCGGCTCGAAATCAAGCGCGCTGCTGCTTTGGACAATGAGAAGTCAAACGGCACCATCATACATGTTAAAGGTAAACATCTGTGTCCCTCCCCGCTGTTCCCCGGCCCTTCCAAACCGTTCTGGGTTCTGGTGGTGGTCGGAGGCGTACTCGCTTGCTATAGTCTGCTGGTAACTGTCGCCTTCATCATCTTTTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（
配列番号８１）
【０３３２】
2020202867.tif 000015
【０３３３】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTCCAACTGGTGCAGTCCGGAGCCGAAGTCAAGAAACCAGGTGCCTCCGTTAAAGTGAGTTGCAAAGTCTCTGGATACACTCTGACCGAGCTCTCTATGCACTGGGTCCGGCAGGCCCCCGGCAAGGGATTGGAATGGATGGGCGGGTTCGATCCTGAGGACGGAGAGACTATCTACGCTCAAAAATTCCAGGGACGAGTGACTGTGACCGAAGACACTAGTACCGACACTGCCTACATGGAACTTTCCTCTCTGCGATCAGAAGATACCGCAGTGTACTACTGTGCTACTGAATCTAGGGGCATTGGATGGCCCTACTTCGATTACTGGGGTCAGGGAACTCTGGTGACTGTCTCCAGCGGTGGAGGTGGCAGCGGTGGTGGCGGAAGCGGGGGGGGCGGCTCTGATATTCAGATGACTCAATCTCCTTCTTCTCTGTCCGCTTCCGTGGGCGATAGAGTGACCATTACTTGTAGGGCGTCCCAGTCAATCTCCAGTTATTTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCACCTAAGCTGTTGATCAGCGGGGCTTCTAGCCTGAAGAGTGGGGTACCTTCACGGTTCAGCGGAAGCGGAAGCGGAACCGATTTCACCCTGACTATCAGCAGCCTGCCACCTGAGGACTTTGCAACTTACTACTGCCAACAGTCATACAGCACTCCGATCACTTTCGGCCAGGGCACCCGGCTCGAAATCAAGCGCGCTGCTGCTTTGGACAATGAGAAGTCAAACGGCACCATCATACATGTTAAAGGTAAACATCTGTGTCCCTCCCCGCTGTTCCCCGGCCCTTCCAAACCGTTCTGGGTTCTGGTGGTGGTCGGAGGCGTACTCGCTTGCTATAGTCTGCTGGTAACTGTCGCCTTCATCATCTTTTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号８３）
【０３３４】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTVTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATESRGIGWPYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLISGASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLPPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号８４）
【０３３５】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTTGTGCAGAGCGGGGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGGGCCAGCGTCAAAGTGTCCTGTAAGGTCAGCGGTTACACCCTCACCGAGCTGAGCATGCACTGGGTACGGCAGGCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGATGGGTGGATTTGATCCAGAAGATGGAGAGACTATCTACGCCCAGAAGTTCCAGGGCCGGGTCACCGTAACAGAAGACACCTCAACTGACACCGCTTACATGGAGCTGAGTTCACTGCGGTCCGAGGACACGGCCGTGTATTATTGTGCCACCGAGAGCCGCGGAATCGGATGGCCTTACTTCGACTACTGGGGACAGGGTACACTTGTTACAGTATCATCCGGGGGTGGCGGCTCTGGTGGGGGCGGCTCCGGAGGGGGTGGATCAGATATCCAAATGACTCAAAGTCCAAGTTCCCTGTCTGCCTCAGTCGGAGATAGAGTCACCATAACCTGCAGGGCAAGTCAGTCCATCTCCTCCTATCTGAACTGGTACCAACAGAAACCTGGAAAGGCGCCTAAGCTCCTGATCTCCGGAGCCTCATCTTTGAAATCCGGTGTCCCATCTCGCTTCAGTGGCTCTGGAAGCGGTACAGATTTTACTTTGACCATTAGCAGCCTCCCACCGGAAGACTTTGCTACATATTACTGCCAGCAGTCTTACTCAACCCCAATCACCTTCGGGCAAGGCACCAGACTCGAAATAAAAAGAGCAGC
TGCTATCGAGGTTATGTACCCACCGCCGTACTTGGATAACGAAAAAAGCAATGGGACCATCATTCATGTGAAGGGTAAGCACCTTTGCCCTAGCCCACTGTTTCCTGGCCCGAGTAAACCCTTTTGGGTACTTGTGGTCGTCGGCGGCGTGCTGGCCTGCTACTCACTCCTGGTTACCGTCGCATTCATCATCTTTTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号８５）
【０３３６】
2020202867.tif 000016
【０３３７】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAGCTTGTGCAGAGCGGGGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGGGCCAGCGTCAAAGTGTCCTGTAAGGTCAGCGGTTACACCCTCACCGAGCTGAGCATGCACTGGGTACGGCAGGCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGATGGGTGGATTTGATCCAGAAGATGGAGAGACTATCTACGCCCAGAAGTTCCAGGGCCGGGTCACCGTAACAGAAGACACCTCAACTGACACCGCTTACATGGAGCTGAGTTCACTGCGGTCCGAGGACACGGCCGTGTATTATTGTGCCACCGAGAGCCGCGGAATCGGATGGCCTTACTTCGACTACTGGGGACAGGGTACACTTGTTACAGTATCATCCGGGGGTGGCGGCTCTGGTGGGGGCGGCTCCGGAGGGGGTGGATCAGATATCCAAATGACTCAAAGTCCAAGTTCCCTGTCTGCCTCAGTCGGAGATAGAGTCACCATAACCTGCAGGGCAAGTCAGTCCATCTCCTCCTATCTGAACTGGTACCAACAGAAACCTGGAAAGGCGCCTAAGCTCCTGATCTCCGGAGCCTCATCTTTGAAATCCGGTGTCCCATCTCGCTTCAGTGGCTCTGGAAGCGGTACAGATTTTACTTTGACCATTAGCAGCCTCCCACCGGAAGACTTTGCTACATATTACTGCCAGCAGTCTTACTCAACCCCAATCACCTTCGGGCAAGGCACCAGACTCGAAATAAAAAGAGCAGCTGCTATCGAGGTTATGTACCCACCGCCGTACTTGGATAACGAAAAAAGCAATGGGACCATCATTCATGTGAAGGGTAAGCACCTTTGCCCTAGCCCACTGTTTCCTGGCCCGAGTAAACCCTTTTGGGTACTTGTGGTCGTCGGCGGCGTGCTGGCCTGCTACTCACTCCTGGTTACCGTCGCATTCATCATCTTTTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号８７）
【０３３８】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTVTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATESRGIGWPYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLISGASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLPPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM QALPPR（配列番号８
８）
【０３３９】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGTTGGTGCAAAGCGGCGCAGAAGTTAAGAAACCTGGGGCGTCAGTTAAGGTGTCTTGCAAAGTATCTGGCTATACCCTCACTGAGCTGTCCATGCATTGGGTAAGGCAGGCTCCTGGAAAGGGGCTCGAATGGATGGGAGGATTTGACCCTGAAGACGGAGAGACCATCTACGCCCAGAAATTCCAGGGTAGAGTAACAGTGACTGAGGACACTAGCACTGACACAGCGTACATGGAGCTGAGTTCTCTGAGAAGTGAGGACACAGCCGTTTACTACTGCGCTACCGAGTCCAGAGGTATTGGCTGGCCATACTTCGACTATTGGGGTCAGGGCACCCTGGTTACAGTGAGTTCAGGAGGCGGGGGCTCTGGGGGGGGCGGTTCCGGAGGGGGGGGCTCAGATATACAGATGACGCAGAGTCCATCAAGTCTCTCAGCCAGCGTGGGAGATCGCGTGACTATTACTTGCCGCGCCAGCCAGAGTATTAGCTCCTATCTGAATTGGTACCAGCAAAAGCCCGGGAAGGCCCCTAAGCTTCTGATTTCTGGCGCCTCCTCTTTGAAGTCAGGTGTGCCAAGCAGATTTAGCGGGTCTGGAAGTGGCACTGACTTTACACTTACTATCTCCAGCCTGCCCCCAGAGGATTTTGCCACATATTACTGTCAGCAAAGCTACTCTACTCCAATCACTTTCGGCCAGGGCACAAGATTGGAGATTAAGAGGGCTGCCGCACTTTCAAATTCCATCATGTATTTCAGCCATTTTGTGCCTGTTTTTCTTCCGGCCAAACCTACAACCACTCCCGCCCCACGCCCACCTACTCCCGCCCCTACCATTGCCTCCCAGCCTCTGTCTCTTAGACCTGAGGCTTGTAGACCTGCTGCCGGCGGAGCCGTGCACACTCGCGGTCTGGACTTCGCCTGCGACATCTATATCTGGGCCCCTCTGGCCGGCACCTGCGGCGTTCTCCTTCTCTCACTCGTAATCACACTCTATTGCAATCACAGGAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号８９）
【０３４０】
2020202867.tif 000017
【０３４１】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAGTTGGTGCAAAGCGGCGCAGAAGTTAAGAAACCTGGGGCGTCAGTTAAGGTGTCTTGCAAAGTATCTGGCTATACCCTCACTGAGCTGTCCATGCATTGGGTAAGGCAGGCTCCTGGAAAGGGGCTCGAATGGATGGGAGGATTTGACCCTGAAGACGGAGAGACCATCTACGCCCAGAAATTCCAGGGTAGAGTAACAGTGACTGAGGACACTAGCACTGACACAGCGTACATGGAGCTGAGTTCTCTGAGAAGTGAGGACACAGCCGTTTACTACTGCGCTACCGAGTCCAGAGGTATTGGCTGGCCATACTTCGACTATTGGGGTCAGGGCACCCTGGTTACAGTGAGTTCAGGAGGCGGGGGCTCTGGGGGGGGCGGTTCCGGAGGGGGGGGCTCAGATATACAGATGACGCAGAGTCCATCAAGTCTCTCAGCCAGCGTGGGAGATCGCGTGACTATTACTTGCCGCGCCAGCCAGAGTATTAGCTCCTATCTGAATTGGTACCAGCAAAAGCCCGGGAAGGCCCCTAAGCTTCTGATTTCTGGCGCCTCCTCTTTGAAGTCAGGTGTGCCAAGCAGATTTAGCGGGTCTGGAAGTGGCACTGACTTTACACTTACTATCTCCAGCCTGCCCCCAGAGGATTTTGCCACATATTACTGTCAGCAAAGCTACTCTACTCCAATCACTTTCGGCCAGGGCACAAGATTGGAGATTAAGAGGGCTGCCGCACTTTCAAATTCCATCATGTATTTCAGCCATTTTGTGCCTGTTTTTCTTCCGGCCAAACCTACAACCACTCCCGCCCCACGCCCACCTACTCCCGCCCCTACCATTGCCTCCCAGCCTCTGTCTCTTAGACCTGAGGCTTGTAGACCTGCTGCCGGCGGAGCCGTGCACACTCGCGGTCTGGACTTCGCCTGCGACATCTATATCTGGGCCCCTCTGGCCGGCACCTGCGGCGTTCTCCTTCTCTCACTCGTAATCACACTCTATTGCAATCACAGGAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGG
TGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号９１）
【０３４２】
クローン２０Ｃ５．１  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTVTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATESRGIGWPYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLISGASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLPPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRAAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号９２）
【０３４３】
クローン２０Ｃ５．２  ＨＣ  ＤＮＡ
CAGGTCCAGTTGGTCGAAAGTGGCGGTGGTGTAGTGCAGCCGGGCCGCAGTTTGAGGCTTTCCTGTGCGGCTTCAGGCTTTACTTTTTCCAGCTATGGAATGCACTGGGTGCGGCAGGCCCCCGGCAAAGGACTTGAGTGGGTGGCCGTCATTTCTTATGACGGATCAGATAAGTACTACGTGGACAGCGTCAAGGGCAGATTCACCATCTCTAGGGACAACAGTAAAAATAGACTCTACCTCCAGATGAATAGCCTCAGAGCTGAAGACACGGCCGTCTACTATTGTGCTCGGGAGCGGTATAGTGGCAGAGACTACTGGGGGCAGGGCACACTCGTTACAGTGAGTAGC（配列番号９３）
【０３４４】
クローン２０Ｃ５．２  ＡＡ  ＨＣ（ＣＤＲは下線）
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNSKNRLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYSGRDYWGQGTLVTVSS（配列番号９４）
【０３４５】
クローン２０Ｃ５．２  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ１：GFTFSSY（配列番号９５）
【０３４６】
クローン２０Ｃ５．２  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ２：SYDGSD（配列番号９６）
【０３４７】
クローン２０Ｃ５．２  ＨＣ  ＡＡ  ＣＤＲ３：ERYSGRDY（配列番号９７）
【０３４８】
クローン２０Ｃ５．２  ＬＣ  ＤＮＡ
GAGATTGTTATGACCCAGAGTCCTGCGACCCTCTCAGTCAGCCCCGGGGAGCGCGCAACTTTGTCTTGCAGAGCTAGTCAGTCCGTGTCCTCTCTTCTGACATGGTACCAGCAAAAGCCCGGGCAGGCTCCGCGCCTTTTGATCTTTGGGGCTTCAACAAGAGCCACTGGGATTCCCGCACGATTCTCTGGCTCCGGGAGCGGTACTGGTTTCACCCTGACGATTAGCAGTCTCCAGAGCGAGGACTTCGCCGTATACTACTGCCAGCAGTACGATACGTGGCCATTCACTTTTGGACCAGGGACTAAAGTGGATTTTAAGCGC（配列番号９８）
【０３４９】
クローン２０Ｃ５．２  ＡＡ  ＬＣ  （ＣＤＲは下線）
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSLLTWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDTWPFTFGPGTKVDFKR（配列番号９９）
【０３５０】
クローン２０Ｃ５．２  ＡＡ  ＬＣ  ＣＤＲ１：RASQSVSSLLT（配列番号１００）
【０３５１】
クローン２０Ｃ５．２  ＡＡ  ＬＣ  ＣＤＲ２：GASTRAT（配列番号１０１）
【０３５２】
クローン２０Ｃ５．２  ＡＡ  ＬＣ  ＣＤＲ３：QQYDTWPFT（配列番号１０２）
【０３５３】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTCCAGTTGGTCGAAAGTGGCGGTGGTGTAGTGCAGCCGGGCCGCAGTTTGAGGCTTTCCTGTGCGGCTTCAGGCTTTACTTTTTCCAGCTATG
GAATGCACTGGGTGCGGCAGGCCCCCGGCAAAGGACTTGAGTGGGTGGCCGTCATTTCTTATGACGGATCAGATAAGTACTACGTGGACAGCGTCAAGGGCAGATTCACCATCTCTAGGGACAACAGTAAAAATAGACTCTACCTCCAGATGAATAGCCTCAGAGCTGAAGACACGGCCGTCTACTATTGTGCTCGGGAGCGGTATAGTGGCAGAGACTACTGGGGGCAGGGCACACTCGTTACAGTGAGTAGCGGCGGAGGAGGGAGTGGGGGCGGTGGCTCCGGTGGAGGAGGTTCTGAGATTGTTATGACCCAGAGTCCTGCGACCCTCTCAGTCAGCCCCGGGGAGCGCGCAACTTTGTCTTGCAGAGCTAGTCAGTCCGTGTCCTCTCTTCTGACATGGTACCAGCAAAAGCCCGGGCAGGCTCCGCGCCTTTTGATCTTTGGGGCTTCAACAAGAGCCACTGGGATTCCCGCACGATTCTCTGGCTCCGGGAGCGGTACTGGTTTCACCCTGACGATTAGCAGTCTCCAGAGCGAGGACTTCGCCGTATACTACTGCCAGCAGTACGATACGTGGCCATTCACTTTTGGACCAGGGACTAAAGTGGATTTTAAGCGCGCCGCCGCTCTCGATAACGAAAAGTCAAATGGCACCATAATCCACGTCAAAGGCAAGCACCTGTGCCCTTCCCCGCTCTTCCCCGGACCCAGTAAACCATTTTGGGTGCTGGTTGTTGTGGGGGGCGTGCTGGCCTGCTATAGCCTTTTGGTCACTGTAGCCTTCATTATTTTTTGGGTCAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号１０
３）
【０３５４】
2020202867.tif 000018
【０３５５】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTCCAGTTGGTCGAAAGTGGCGGTGGTGTAGTGCAGCCGGGCCGCAGTTTGAGGCTTTCCTGTGCGGCTTCAGGCTTTACTTTTTCCAGCTATGGAATGCACTGGGTGCGGCAGGCCCCCGGCAAAGGACTTGAGTGGGTGGCCGTCATTTCTTATGACGGATCAGATAAGTACTACGTGGACAGCGTCAAGGGCAGATTCACCATCTCTAGGGACAACAGTAAAAATAGACTCTACCTCCAGATGAATAGCCTCAGAGCTGAAGACACGGCCGTCTACTATTGTGCTCGGGAGCGGTATAGTGGCAGAGACTACTGGGGGCAGGGCACACTCGTTACAGTGAGTAGCGGCGGAGGAGGGAGTGGGGGCGGTGGCTCCGGTGGAGGAGGTTCTGAGATTGTTATGACCCAGAGTCCTGCGACCCTCTCAGTCAGCCCCGGGGAGCGCGCAACTTTGTCTTGCAGAGCTAGTCAGTCCGTGTCCTCTCTTCTGACATGGTACCAGCAAAAGCCCGGGCAGGCTCCGCGCCTTTTGATCTTTGGGGCTTCAACAAGAGCCACTGGGATTCCCGCACGATTCTCTGGCTCCGGGAGCGGTACTGGTTTCACCCTGACGATTAGCAGTCTCCAGAGCGAGGACTTCGCCGTATACTACTGCCAGCAGTACGATACGTGGCCATTCACTTTTGGACCAGGGACTAAAGTGGATTTTAAGCGCGCCGCCGCTCTCGATAACGAAAAGTCAAATGGCACCATAATCCACGTCAAAGGCAAGCACCTGTGCCCTTCCCCGCTCTTCCCCGGACCCAGTAAACCATTTTGGGTGCTGGTTGTTGTGGGGGGCGTGCTGGCCTGCTATAGCCTTTTGGTCACTGTAGCCTTCATTATTTTTTGGGTCAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
（配列番号１０５）
【０３５６】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNSKNRLY
LQMNSLRAEDTAVYYCARERYSGRDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSLLTWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDTWPFTFGPGTKVDFKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１０６）
【０３５７】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTCGTGGAGTCTGGCGGCGGCGTGGTCCAGCCCGGCCGGTCCCTGCGCCTGTCCTGCGCCGCCAGCGGGTTTACTTTTTCCTCCTACGGCATGCACTGGGTGCGCCAGGCTCCCGGCAAGGGCCTCGAGTGGGTCGCCGTGATCTCATACGATGGGTCAGACAAATACTATGTCGATTCTGTTAAAGGGCGGTTTACCATTTCAAGAGATAACTCTAAGAATAGGCTGTATTTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCTGAAGATACCGCAGTGTACTATTGCGCTAGGGAGCGGTATAGTGGCCGCGATTACTGGGGACAGGGTACACTGGTGACCGTGAGCTCTGGGGGTGGCGGAAGCGGGGGTGGCGGAAGCGGCGGAGGGGGTAGTGAAATTGTGATGACCCAGTCTCCGGCTACACTTTCAGTCTCCCCTGGGGAGAGAGCTACACTGTCATGCAGAGCGTCCCAGTCCGTCTCTTCTCTCCTTACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTCGACTGCTGATCTTCGGTGCCTCCACAAGGGCGACCGGGATTCCAGCCCGCTTCTCAGGTTCTGGGAGCGGAACTGGTTTCACTTTGACAATCAGTTCACTGCAGTCAGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAATACGACACATGGCCATTCACTTTCGGACCCGGTACCAAAGTCGATTTCAAGAGAGCCGCGGCCATCGAGGTTATGTACCCACCACCATATCTGGACAATGAAAAAAGCAATGGAACCATTATCCATGTGAAGGGTAAACACCTCTGCCCTAGCCCACTTTTCCCTGGCCCATCAAAGCCCTTCTGGGTCTTGGTGGTCGTGGGGGGTGTGCTGGCCTGTTACAGCCTTCTGGTGACGGTTGCTTTCATTATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号１０７）
【０３５８】
2020202867.tif 000019
【０３５９】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAGCTCGTGGAGTCTGGCGGCGGCGTGGTCCAGCCCGGCCGGTCCCTGCGCCTGTCCTGCGCCGCCAGCGGGTTTACTTTTTCCTCCTACGGCATGCACTGGGTGCGCCAGGCTCCCGGCAAGGGCCTCGAGTGGGTCGCCGTGATCTCATACGATGGGTCAGACAAATACTATGTCGATTCTGTTAAAGGGCGGTTTACCATTTCAAGAGATAACTCTAAGAATAGGCTGTATTTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCTGAAGATACCGCAGTGTACTATTGCGCTAGGGAGCGGTATAGTGGCCGCGATTACTGGGGACAGGGTACACTGGTGACCGTGAGCTCTGGGGGTGGCGGAAGCGGGGGTGGCGGAAGCGGCGGAGGGGGTAGTGAAATTGTGATGACCCAGTCTCCGGCTACACTTTCAGTCTCCCCTGGGGAGAGAGCTACACTGTCATGCAGAGCGTCCCAGTCCGTCTCTTCTCTCCTTACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTCGACTGCTGATCTTCGGTGCCTCCACAAGGGCGACCGGGATTCCAGCCCGCTTCTCAGGTTCTGGGAGCGGAACTGGTTTCACTTTGACAATCAGTTCACTGCAGTCAGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAATACGACACATGGCCATTCACTTTCGGACCCGGTACCAAAGTCGATTTCAAGAGAGCCGCGGCCATCGAGGTTATGTACCCACCACCATATCTGGACAATGAAAAAAGCAATGGAACCATTATCCATGTGAAGGGTAAACACCTCTGCCCTAGCCCACTTTTCCCTGGCCCATCAAAGCCCTTCTGGGTCTTGGTGGTCGTGGGGGGTGTGCTGGCCTGTTACAGCCTTCTGGTGACGGTTGCTTTCATTATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGAT
TACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号１０９）
【０３６０】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNSKNRLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYSGRDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSLLTWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDTWPFTFGPGTKVDFKRAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１１０）
【０３６１】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGTTGGTTGAATCAGGAGGGGGTGTGGTGCAACCCGGTCGGTCACTGCGCCTCAGTTGTGCTGCTTCCGGGTTTACTTTCAGCTCATATGGGATGCACTGGGTACGGCAGGCTCCAGGTAAAGGCTTGGAATGGGTGGCGGTGATCAGCTATGACGGCTCTGACAAATATTATGTGGACTCCGTGAAAGGCAGATTCACCATCAGTCGAGACAACTCAAAGAATAGACTCTACTTGCAGATGAATAGCCTCCGGGCCGAAGATACTGCAGTCTATTATTGCGCCCGGGAGCGCTACAGTGGAAGAGACTATTGGGGGCAAGGAACTCTTGTCACAGTCTCATCTGGCGGCGGCGGCAGCGGTGGGGGCGGATCTGGCGGGGGCGGCAGCGAAATCGTTATGACTCAGAGTCCTGCCACACTGAGCGTTAGCCCTGGTGAGAGAGCAACACTTAGCTGCAGAGCTAGTCAGAGTGTTTCCAGTCTTTTGACATGGTACCAACAGAAGCCCGGTCAAGCTCCACGACTGCTCATCTTCGGTGCATCCACCCGCGCAACCGGGATACCCGCCCGGTTTTCCGGTTCTGGAAGTGGCACAGGATTCACGCTCACCATTTCTTCTCTGCAGTCTGAAGACTTTGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACGATACCTGGCCCTTTACCTTTGGCCCAGGTACTAAAGTGGATTTTAAACGAGCTGCTGCACTTTCCAATAGTATTATGTACTTTTCACATTTTGTGCCCGTGTTCCTGCCTGCGAAGCCTACGACAACCCCAGCCCCTAGGCCGCCCACACCGGCCCCAACTATTGCCTCCCAGCCATTGTCTCTGAGACCCGAAGCTTGCAGACCTGCTGCTGGAGGCGCCGTTCACACCCGAGGATTGGATTTCGCATGTGACATTTACATCTGGGCCCCTTTGGCCGGAACCTGCGGTGTGCTGCTGCTGTCACTCGTGATTACACTTTACTGCAACCACCGAAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号１１１）
【０３６２】
2020202867.tif 000020
【０３６３】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
CAGGTGCAGTTGGTTGAATCAGGAGGGGGTGTGGTGCAACCCGGTCGGTCACTGCGCCTCAGTTGTGCTGCTTCCGGGTT
TACTTTCAGCTCATATGGGATGCACTGGGTACGGCAGGCTCCAGGTAAAGGCTTGGAATGGGTGGCGGTGATCAGCTATGACGGCTCTGACAAATATTATGTGGACTCCGTGAAAGGCAGATTCACCATCAGTCGAGACAACTCAAAGAATAGACTCTACTTGCAGATGAATAGCCTCCGGGCCGAAGATACTGCAGTCTATTATTGCGCCCGGGAGCGCTACAGTGGAAGAGACTATTGGGGGCAAGGAACTCTTGTCACAGTCTCATCTGGCGGCGGCGGCAGCGGTGGGGGCGGATCTGGCGGGGGCGGCAGCGAAATCGTTATGACTCAGAGTCCTGCCACACTGAGCGTTAGCCCTGGTGAGAGAGCAACACTTAGCTGCAGAGCTAGTCAGAGTGTTTCCAGTCTTTTGACATGGTACCAACAGAAGCCCGGTCAAGCTCCACGACTGCTCATCTTCGGTGCATCCACCCGCGCAACCGGGATACCCGCCCGGTTTTCCGGTTCTGGAAGTGGCACAGGATTCACGCTCACCATTTCTTCTCTGCAGTCTGAAGACTTTGCCGTGTATTACTGCCAGCAGTACGATACCTGGCCCTTTACCTTTGGCCCAGGTACTAAAGTGGATTTTAAACGAGCTGCTGCACTTTCCAATAGTATTATGTACTTTTCACATTTTGTGCCCGTGTTCCTGCCTGCGAAGCCTACGACAACCCCAGCCCCTAGGCCGCCCACACCGGCCCCAACTATTGCCTCCCAGCCATTGTCTCTGAGACCCGAAGCTTGCAGACCTGCTGCTGGAGGCGCCGTTCACACCCGAGGATTGGATTTCGCATGTGACATTTACATCTGGGCCCCTTTGGCCGGAACCTGCGGTGTGCTGCTGCTGTCACTCGTGATTACACTTTACTGCAACCACCGAAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号１１３）
【０３６４】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNSKNRLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYSGRDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSLLTWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDTWPFTFGPGTKVDFKRAAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１１４）
【０３６５】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGATTGTGATGACCCAGTCCCCTGCTACCCTGTCCGTCAGTCCGGGCGAGAGAGCCACCTTGTCATGCCGGGCCAGCCAGTCCGTCAGCAGTCTCCTGACTTGGTATCAGCAAAAACCAGGGCAGGCACCGCGGCTTTTGATTTTTGGTGCAAGCACACGCGCCACTGGCATTCCAGCTAGGTTTTCTGGAAGTGGATCTGGGACAGGCTTCACTCTGACAATCAGTAGCCTGCAGAGTGAGGACTTTGCTGTTTACTACTGTCAACAGTACGACACCTGGCCATTCACATTCGGGCCCGGCACCAAGGTCGACTTCAAGAGGGGCGGTGGAGGTTCAGGTGGTGGCGGGTCAGGCGGCGGTGGGTCTCAGGTTCAACTGGTGGAATCAGGTGGCGGCGTTGTCCAACCGGGGCGATCACTTCGACTTTCCTGTGCTGCCTCAGGCTTTACTTTTTCATCCTATGGGATGCACTGGGTTCGGCAGGCTCCCGGAAAAGGACTCGAGTGGGTTGCAGTGATCTCTTACGATGGCTCAGACAAGTATTATGTGGACTCAGTCAAGGGGAGATTCACAATAAGCCGAGACAACTCCAAAAACCGGCTTTATCTCCAGATGAACAGCCTTAGAGCGGAAGATACCGCGGTATACTACTGTGCCCGCGAGAGGTATTCCGGCAGAGACTACTGGGGACAGGGCACACTGGTCACCGTGAGTTCTGCCGCAGCGCTCGATAACGAAAAGAGCAACGGAACCATTATCCACGTTAAGGGCAAGCACCTGTGCCCCAGTCCCCTCTTCCCAGGACCATCTAAACCCTTCTGGGTTCTGGTAGTAGTTGGAGGGGTCCTTGCATGTTACTCCCTTTTGGTCACCGTCGCCTTCATTATTTTCTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号１１
５）
【０３６６】
2020202867.tif 000021
【０３６７】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
GAGATTGTGATGACCCAGTCCCCTGCTACCCTGTCCGTCAGTCCGGGCGAGAGAGCCACCTTGTCATGCCGGGCCAGCCAGTCCGTCAGCAGTCTCCTGACTTGGTATCAGCAAAAACCAGGGCAGGCACCGCGGCTTTTGATTTTTGGTGCAAGCACACGCGCCACTGGCATTCCAGCTAGGTTTTCTGGAAGTGGATCTGGGACAGGCTTCACTCTGACAATCAGTAGCCTGCAGAGTGAGGACTTTGCTGTTTACTACTGTCAACAGTACGACACCTGGCCATTCACATTCGGGCCCGGCACCAAGGTCGACTTCAAGAGGGGCGGTGGAGGTTCAGGTGGTGGCGGGTCAGGCGGCGGTGGGTCTCAGGTTCAACTGGTGGAATCAGGTGGCGGCGTTGTCCAACCGGGGCGATCACTTCGACTTTCCTGTGCTGCCTCAGGCTTTACTTTTTCATCCTATGGGATGCACTGGGTTCGGCAGGCTCCCGGAAAAGGACTCGAGTGGGTTGCAGTGATCTCTTACGATGGCTCAGACAAGTATTATGTGGACTCAGTCAAGGGGAGATTCACAATAAGCCGAGACAACTCCAAAAACCGGCTTTATCTCCAGATGAACAGCCTTAGAGCGGAAGATACCGCGGTATACTACTGTGCCCGCGAGAGGTATTCCGGCAGAGACTACTGGGGACAGGGCACACTGGTCACCGTGAGTTCTGCCGCAGCGCTCGATAACGAAAAGAGCAACGGAACCATTATCCACGTTAAGGGCAAGCACCTGTGCCCCAGTCCCCTCTTCCCAGGACCATCTAAACCCTTCTGGGTTCTGGTAGTAGTTGGAGGGGTCCTTGCATGTTACTCCCTTTTGGTCACCGTCGCCTTCATTATTTTCTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
（配列番号１１７）
【０３６８】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８Ｔ  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSLLTWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDTWPFTFGPGTKVDFKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNSKNRLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYSGRDYWGQGTLVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１１８）
【０３６９】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGATCGTCATGACACAGAGTCCAGCTACCCTGAGCGTGTCCCCTGGAGAGAGAGCCACCCTGTCCTGTAGGGCTAGTCAGAGTGTGTCCAGCCTCCTCACCTGGTATCAACAGAAGCCTGGTCAAGCTCCCCGGCTGCTTATCTTCGGGGCCAGCACGCGAGCCACAGGCATCCCGGCCAGATTCTCTGGCTCTGGCAGTGGCACCGGGTTCACTCTCACGATCTCATCCCTGCAGTCAGAGGATTTCGCTGTGTATTACTGTCAGCAGTACGATACATGGCCCTTCACCTTCGGCCCGGGCACAAAAGTAGATTTCAAGCGCGGCGGCGGGGGTAGTGGGGGCGGGGGATCAGGAGGAGGGGGCTCCCAAGTACAGCTGGTTGAGAGCGGCGGCGGGGTGGTTCAGCCCGGGCGCAGCCTCAGGCTGAGTTGCGCAGCATCAGGATTCACATTCAGTTCTTATGGAATGCATTGGGTCAGACAGGCTCCCGGGAAGGGCCTTGAATGGGTGGCAGTCATTAGCTACGACGGAAGCGATAAGTACTATGTGGACTCAGTTAAAGGGAGATTTACTATCAGCCGCGACAATTCCAAAAACAGATTGTATTTGCAGATGAACTCCCTCAGGGCGGAGGACACTGCTGTATATTACTGCGCACGAGAGAGATACTCCGGCCGAGACTATTGGGGCCAAGGAACATTGGTAACTGTGAGCTCCGCCGCAGCTATTGAGGT
CATGTACCCCCCACCTTATCTCGATAATGAGAAGAGTAATGGGACTATAATTCACGTAAAGGGCAAACACCTGTGCCCTTCCCCGCTGTTTCCAGGTCCAAGTAAGCCGTTCTGGGTCCTGGTTGTGGTGGGAGGGGTGCTGGCCTGCTATTCTCTGTTGGTTACCGTGGCCTTTATCATTTTCTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号１１９）
【０３７０】
2020202867.tif 000022
【０３７１】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
GAGATCGTCATGACACAGAGTCCAGCTACCCTGAGCGTGTCCCCTGGAGAGAGAGCCACCCTGTCCTGTAGGGCTAGTCAGAGTGTGTCCAGCCTCCTCACCTGGTATCAACAGAAGCCTGGTCAAGCTCCCCGGCTGCTTATCTTCGGGGCCAGCACGCGAGCCACAGGCATCCCGGCCAGATTCTCTGGCTCTGGCAGTGGCACCGGGTTCACTCTCACGATCTCATCCCTGCAGTCAGAGGATTTCGCTGTGTATTACTGTCAGCAGTACGATACATGGCCCTTCACCTTCGGCCCGGGCACAAAAGTAGATTTCAAGCGCGGCGGCGGGGGTAGTGGGGGCGGGGGATCAGGAGGAGGGGGCTCCCAAGTACAGCTGGTTGAGAGCGGCGGCGGGGTGGTTCAGCCCGGGCGCAGCCTCAGGCTGAGTTGCGCAGCATCAGGATTCACATTCAGTTCTTATGGAATGCATTGGGTCAGACAGGCTCCCGGGAAGGGCCTTGAATGGGTGGCAGTCATTAGCTACGACGGAAGCGATAAGTACTATGTGGACTCAGTTAAAGGGAGATTTACTATCAGCCGCGACAATTCCAAAAACAGATTGTATTTGCAGATGAACTCCCTCAGGGCGGAGGACACTGCTGTATATTACTGCGCACGAGAGAGATACTCCGGCCGAGACTATTGGGGCCAAGGAACATTGGTAACTGTGAGCTCCGCCGCAGCTATTGAGGTCATGTACCCCCCACCTTATCTCGATAATGAGAAGAGTAATGGGACTATAATTCACGTAAAGGGCAAACACCTGTGCCCTTCCCCGCTGTTTCCAGGTCCAAGTAAGCCGTTCTGGGTCCTGGTTGTGGTGGGAGGGGTGCTGGCCTGCTATTCTCTGTTGGTTACCGTGGCCTTTATCATTTTCTGGGTGAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号１２１）
【０３７２】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ２８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSLLTWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDTWPFTFGPGTKVDFKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNSKNRLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYSGRDYWGQGTLVTVSSAAAIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１２２）
【０３７３】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACTCA
GTCCCCGGCCACCCTCAGCGTGTCCCCCGGGGAGCGAGCGACCCTGTCATGCAGGGCTTCCCAGAGTGTCAGCTCCCTGCTCACTTGGTATCAGCAAAAGCCGGGGCAGGCTCCCCGCCTCCTCATCTTCGGGGCATCAACTAGGGCCACCGGCATTCCTGCAAGATTTTCCGGGTCTGGCAGCGGCACCGGCTTCACCCTTACCATTAGCTCTCTGCAGTCTGAGGACTTCGCCGTTTACTATTGTCAGCAGTATGATACTTGGCCCTTTACCTTCGGTCCCGGAACTAAGGTGGACTTCAAGCGCGGGGGGGGTGGATCTGGAGGTGGTGGCTCCGGGGGCGGTGGAAGCCAGGTCCAGTTGGTTGAGAGCGGCGGCGGAGTGGTGCAGCCCGGGAGGTCCTTGCGGCTGAGCTGTGCAGCCTCCGGTTTTACTTTTTCTAGCTATGGAATGCATTGGGTAAGACAGGCTCCCGGAAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCGGTCATTAGCTATGATGGATCTGATAAATACTATGTGGACTCAGTTAAGGGGCGCTTCACAATCTCAAGAGACAATAGCAAAAATAGACTGTACCTGCAGATGAATAGTCTGCGCGCCGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGAGAGATACAGCGGACGGGATTACTGGGGCCAGGGTACCCTCGTAACGGTGTCCTCCGCTGCCGCCCTTAGCAACAGCATTATGTACTTTTCTCATTTCGTGCCAGTCTTTCTCCCAGCAAAGCCCACCACTACCCCGGCCCCCAGGCCGCCTACTCCTGCCCCCACTATCGCGTCTCAGCCTCTCTCCTTGCGGCCCGAGGCCTGCCGGCCAGCCGCAGGGGGCGCCGTACATACTCGGGGTTTGGATTTCGCTTGCGACATATATATTTGGGCCCCCCTCGCCGGCACATGTGGAGTGCTGCTCCTGAGTCTCGTTATAACCCTCTATTGCAACCATAGAAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA（配列番号１２３）
【０３７４】
2020202867.tif 000023
【０３７５】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＤＮＡ重鎖＆軽鎖
GAAATAGTGATGACTCAGTCCCCGGCCACCCTCAGCGTGTCCCCCGGGGAGCGAGCGACCCTGTCATGCAGGGCTTCCCAGAGTGTCAGCTCCCTGCTCACTTGGTATCAGCAAAAGCCGGGGCAGGCTCCCCGCCTCCTCATCTTCGGGGCATCAACTAGGGCCACCGGCATTCCTGCAAGATTTTCCGGGTCTGGCAGCGGCACCGGCTTCACCCTTACCATTAGCTCTCTGCAGTCTGAGGACTTCGCCGTTTACTATTGTCAGCAGTATGATACTTGGCCCTTTACCTTCGGTCCCGGAACTAAGGTGGACTTCAAGCGCGGGGGGGGTGGATCTGGAGGTGGTGGCTCCGGGGGCGGTGGAAGCCAGGTCCAGTTGGTTGAGAGCGGCGGCGGAGTGGTGCAGCCCGGGAGGTCCTTGCGGCTGAGCTGTGCAGCCTCCGGTTTTACTTTTTCTAGCTATGGAATGCATTGGGTAAGACAGGCTCCCGGAAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCGGTCATTAGCTATGATGGATCTGATAAATACTATGTGGACTCAGTTAAGGGGCGCTTCACAATCTCAAGAGACAATAGCAAAAATAGACTGTACCTGCAGATGAATAGTCTGCGCGCCGAGGACACTGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGAGAGATACAGCGGACGGGATTACTGGGGCCAGGGTACCCTCGTAACGGTGTCCTCCGCTGCCGCCCTTAGCAACAGCATTATGTACTTTTCTCATTTCGTGCCAGTCTTTCTCCCAGCAAAGCCCACCACTACCCCGGCCCCCAGGCCGCCTACTCCTGCCCCCACTATCGCGTCTCAGCCTCTCTCCTTGCGGCCCGAGGCCTGCCGGCCAGCCGCAGGGGGCGCCGTACATACTCGGGGTTTGGATTTCGCTTGCGACATATATATTTGGGCCCCCCTCGCCGGCACATGTGGAGTGCTGCTCCTGAGTCTCGTTATAACCCTCTATTGCAACCATAGAAACAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG（配列番号１２５）
【０３７６】
クローン２０Ｃ５．２  ＣＤ８  ＣＤ３ゼータ  ＣＡＲ  ＡＡ重鎖＆軽鎖
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSLLTWYQQKPGQAPRLLIFGASTRATGIPARFSGSGSGTGFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDTWPFTFGPGTKVDFKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKYYVDSVKGRFTISRDNSKNRLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYSGRDYWGQGTLVTVSSAAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR（配列番号１２６）
【０３７７】
ＣＡＲシグナルペプチドＤＮＡ
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG（配列番号１２７
）
【０３７８】
ＣＡＲシグナルペプチド：MALPVTALLLPLALLLHAARP（配列番号１２８）
【０３７９】
ｓｃＦｖ  Ｇ４ＳリンカーＤＮＡ
GGCGGTGGAGGCTCCGGAGGGGGGGGCTCTGGCGGAGGGGGCTCC（配列番号１２９）
【０３８０】
ｓｃＦｖ  Ｇ４Ｓリンカー：GGGGSGGGGSGGGGS（配列番号１３０）
【０３８１】
付加的なＧ４Ｓリンカー：GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS（配列番号１４５）
【０３８２】
ｓｃＦｖ  ＷｈｉｔｌｏｗリンカーＤＮＡ
GGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGG（配列番号１３１）
【０３８３】
ｓｃＦｖ  Ｗｈｉｔｌｏｗリンカー：GSTSGSGKPGSGEGSTKG（配列番号１３２）
【０３８４】
ＣＤ２８  ＡＡ細胞外ドメイン
MLRLLLALNLFPSIQVTGNKILVKQSPMLVAYDNAVNLSCKYSYNLFSREFRASLHKGLDSAVEVCVVYGNYSQQLQVYSKTGFNCDGKLGNESVTFYLQNLYVNQTDIYFCKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP（配列番号１３３）
【０３８５】
GX2X3X4X5X6X7X8X9（配列番号１３４）
【０３８６】
X1X2X3X4X5X6（配列番号１３５）
【０３８７】
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12DY（配列番号１３６）
【０３８８】
X1ASQX5X6X7X8X9LX11（配列番号１３７）
【０３８９】
X1ASX4X5X6X7（配列番号１３８）
【０３９０】
QQX3X4X5X6PX8T（配列番号１３９）
【０３９１】
ＣＬＬ−１  ＡＡ（ＣＬＥＣ１２Ａとしても知られる）
MSEEVTYADLQFQNSSEMEKIPEIGKFGEKAPPAPSHVWRPAALFLTLLCLLLLIGLGVLASMFHVTLKIEMKKMNKLQNISEELQRNISLQLMSNMNISNKIRNLSTTLQTIATKLCRELYSKEQEHKCKPCPRRWIWHKDSCYFLSDDVQTWQESKMACAAQNASLLKINNKNALEFIKSQSRSYDYWLGLSPEEDSTRGMRVDNIINSSAWVIRNAPDLNNMYCGYINRLYVQYYHCTYKKRMICEKMANPVQLGSTYFREA（配列番号１４０）
【０３９２】
４−１ＢＢ核酸配列（細胞内ドメイン）
AAGCGCGGCAGGAAGAAGCTCCTCTACATTTTTAAGCAGCCTTTTATGAGGCCCGTACAGACAACACAGGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCAGATTTCCCGAGGAGGAGGAAGGTGGGTGCGAGCTG（配列番号１４１）
【０３９３】
４−１ＢＢ  ＡＡ（細胞内ドメイン）
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL（配列番号１４２）
【０３９４】
ＯＸ４０  ＡＡ
RRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI（配列番号１４３）
【０３９５】
リーダー配列ＡＡ
MALPVTALLLPLALLLHAARP（配列番号１４４）
【図１】
2020202867.tif 000024
【図２】
2020202867.tif 000025
【図３】
2020202867.tif 000026
【図４】
2020202867.tif 000027
【図５】
2020202867.tif 000028
【図６】
2020202867.tif 000029
【図７】
2020202867.tif 000030
【図８】
2020202867.tif 000031
【図９Ａ−９Ｂ】
2020202867.tif 000032
【図９Ｃ−９Ｄ】
2020202867.tif 000033
【図１０】
2020202867.tif 000034
【配列表】
2020202867000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2020202867000001.pdf
2020202867000002.pdf
2020202867000003.pdf
2020202867000004.pdf