(57)【要約】【課題】ヒアルロン酸またはその塩を含有する点眼液などの眼科用組成物の動粘度の保持率を高く維持すること。【解決手段】０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する眼科用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する眼科用組成物。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸またはその塩が０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記クロルヘキシジン類が０．０００７〜０．００８％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項４】
前記プロピレングリコールが０．０５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項５】
前記エチレンジアミン四酢酸塩類が０．０１％（ｗ／ｖ）以下である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項６】
ｐＨが５．５〜８である請求項１〜５の何れか１項記載の眼科用組成物。
【請求項７】
医薬用点眼剤、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤またはソフトコンタクトレンズ用装着剤である請求項１〜６の何れか１項記載の眼科用組成物。
【請求項８】
ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法。
【請求項９】
ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法。
【請求項１０】
ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法。
【請求項１１】
プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科用組成物の動粘度の経時変化の抑制剤であって、該眼科用組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、抑制剤。
【請求項１２】
プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持する防腐剤または保存剤であって、該眼科用組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、防腐剤または保存剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用組成物、眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制および／または防腐力若しくは保存効力を高く維持する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸またはその塩はドライアイの治療剤として広く知られており、例えば日本においては点眼剤として汎用されている。点眼剤は、複数回にわたり使用することを目的とし、キャップによる開封および再封を自由に行うことができるマルチドーズ型が多く用いられる。その一方でマルチドーズ型の点眼剤は、長期間使用することを前提にするので防腐剤を添加しておくことが必要である。
【０００３】
眼科用防腐剤としては、従来、塩化ベンザルコニウムが広く知られている。近年、その代替として、クロルヘキシジン類を使用することが提案されている（例えば、特許文献１）。また、点眼液の安定化剤として、エチレンジアミン四酢酸塩類が広く配合されている（例えば、特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／０５０７７６号
【特許文献２】特開２００３−３２７５３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、本発明者らの検討によれば、ヒアルロン酸またはその塩とクロルヘキシジン類とを含有する点眼液については、経時的に点眼液の動粘度が低下するという不都合が見出された。
【０００６】
本発明は、ヒアルロン酸またはその塩を含有する点眼液などの眼科用組成物の動粘度の保持率を高く維持することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ヒアルロン酸またはその塩とクロルヘキシジン類とを含有する点眼剤などの眼科用組成物に、プロピレングリコールを配合するとともに、エチレンジアミン四酢酸塩類の配合濃度を０．０１５％（ｗ／ｖ）以下とするにより、眼科用組成物の動粘度を長期にわたって安定に保持できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は以下のものを提供する。
【０００８】
［１］  ０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する眼科用組成物。
［２］  上記ヒアルロン酸またはその塩が０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）である［１］記載の眼科用組成物。
［３］  上記クロルヘキシジン類が０．０００７〜０．００８％（ｗ／ｖ）である［１］記載の眼科用組成物。
［４］  上記プロピレングリコールが０．０５〜１．０％（ｗ／ｖ）である［１］記載の眼科用組成物。
［５］  上記エチレンジアミン四酢酸塩類が０．０１％（ｗ／ｖ）以下である［１］記載の眼科用組成物。
［６］  ｐＨが５．５〜８である［１］〜［５］の何れか１項記載の眼科用組成物。
［７］  浸透圧が０．４〜１．１である［１］〜［６］の何れか１項記載の眼科用組成物。
［８］  医薬用点眼剤、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤またはソフトコンタクトレンズ用装着剤である［１］〜［７］の何れか１項記載の眼科用組成物。
なお、上記［１］から［８］の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【０００９】
［９］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法。
［１０］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物に０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールと０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法。
［１１］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法。
［１２］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物に０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールと０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法。
［１３］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法。
［１４］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物に０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールと０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることによる眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法。
［１５］  プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科用組成物の動粘度の経時変化の抑制剤であって、該眼科用組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、抑制剤。
［１６］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制するために用いられる、プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物。
［１７］  プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持する防腐剤または保存剤であって、該眼科用組成物がヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する、防腐剤または保存剤。
［１８］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持するために用いられる、プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物。
［１９］  ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持するために用いられる、プロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有する組成物。
なお、上記［９］から［１９］の各構成の成分濃度は、本発明の実施形態に準じて適宜好ましい範囲および組合せで限定することができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ヒアルロン酸またはその塩とクロルヘキシジン類とを含有する点眼液などの眼科用組成物は、その動粘度の経時変化を抑制することができ、かつ、防腐力ないし保存効力を高く維持することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００１２】
本実施形態の眼科用組成物は、ヒアルロン酸またはその塩、クロルヘキシジン類およびプロピレングリコールを含有し、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有するものである。本実施形態は、従来エチレンジアミン四酢酸塩類が眼科用組成物の安定化剤として広く配合されてきたにもかかわらず、その配合量をごく微量（０．０１５％以下）とした場合に点眼液の動粘度を安定に保持できることを見出したものである。即ち、本実施形態の眼科用組成物は、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸またはその塩、０．０００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のクロルヘキシジン類、０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有してもよい。
以下、各成分ごとに説明する。
【００１３】
ヒアルロン酸またはその塩
本実施形態におけるヒアルロン酸は、下記一般式（１）で示される化合物である。
【化１】
2020138979.tif 000002
［式中、ｎは自然数を示す］
【００１４】
本実施形態における「ヒアルロン酸」として好ましいのは、平均分子量が５０万〜３９０万のヒアルロン酸であり、更に好ましいのは、平均分子量が５０万〜１２０万のヒアルロン酸である。
【００１５】
ヒアルロン酸の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００１６】
本実施形態における「ヒアルロン酸の塩」としては、下記一般式（２）で示されるナトリウム塩（以下、「ヒアルロン酸ナトリウム」ともいう）が好ましい。
【化２】
2020138979.tif 000003
［式中、ｍは自然数を示す］
本実施形態における「ヒアルロン酸またはその塩」は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００１７】
ヒアルロン酸に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、ヒアルロン酸にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
ヒアルロン酸またはその塩、水和物若しくは溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【００１９】
「ヒアルロン酸またはその塩」は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、特開平１−１１５９０２号公報に記載された方法に従って製造することもできる。また、「ヒアルロン酸またはその塩」は、Ｓｉｇｍａ社などにより市販されているものを用いることもでき、例えば、「ヒアルロン酸ナトリウム」はＳｉｇｍａ社から市販されている（カタログ番号：Ｈ５３８８）。
【００２０】
本実施形態の眼科用組成物は、「ヒアルロン酸またはその塩」を唯一の有効成分として含有してもよく、また、「ヒアルロン酸またはその塩」以外の有効成分を含有することもできる。本実施態様の眼科用組成物は、「ヒアルロン酸またはその塩」以外の有効成分として、例えば、クロモグリク酸またはその塩、プラノプロフェンを含有しなくてよい。本発明において、「有効成分」とは、薬理学的効果のある成分を意味する。
【００２１】
本実施形態の眼科用組成物における「ヒアルロン酸またはその塩」の濃度は、下限値としては０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）が更に好ましく、上限値としては０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
【００２２】
クロルヘキシジン類
クロルヘキシジン類としては、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられ、好ましくはグルコン酸クロルヘキシジンである。クロルヘキシジン類の濃度は、下限値としては０．０００５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００７がより好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）が更に好ましく、上限値としては０．０２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００８％（ｗ／ｖ）が更に好ましい。
【００２３】
本実施形態の眼科用組成物は、クロルヘキシジン類以外の防腐剤を含有することもでき、例えば、塩化ベンザルコニウムを含有するものであってもよく、その濃度としては、０．００２％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）以下がより好ましい。しかしながら、本実施形態の眼科用組成物は、塩化ベンザルコニウムを含有しないものが好ましく、クロルヘキシジン類を唯一の防腐剤として含有するものがより好ましい。
【００２４】
プロピレングリコール
本実施形態の眼科用組成物におけるプロピレングリコールの濃度は、下限値としては０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、上限値としては１．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１．０％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
【００２５】
エチレンジアミン四酢酸塩類
本実施形態の眼科用組成物におけるエチレンジアミン四酢酸塩類とは、エデト酸またはその塩であり、水和物の形態でもよく、また、酸と塩とを混合して使用することもできる。エデト酸の塩としては、例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウムなどのアルカリ金属類が挙げられ、水和物としては例えばエデト酸二ナトリウムの２水和物などのエデト酸ナトリウム水和物が挙げられる。
【００２６】
本実施形態の眼科用組成物におけるエチレンジアミン四酢酸塩類の濃度は、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下であり、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）以下であり、０．００３％（ｗ／ｖ）以下であってもよく、０．００１％（ｗ／ｖ）以下であってもよい。更に、本実施形態の眼科用組成物はエチレンジアミン四酢酸塩類を全く含有しなくてもよい。
【００２７】
本実施形態の眼科用組成物のｐＨは、下限値としては５．５が好ましく、６がより好ましく、６超が更に好ましく、上限値としては８が好ましく、７．５がより好ましく、７が更に好ましい。かかるｐＨの範囲であると、眼科用組成物におけるヒアルロン酸またはその塩を安定化するとともに、眼科用の組成物として低刺激性であるなど好適に用いることができる。
【００２８】
緩衝剤
本実施形態の眼科用組成物は、上記の好ましい範囲のｐＨに調整するため、更に、緩衝剤を含有することが好ましい。緩衝剤としては、イプシロン−アミノカプロン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウムなどを挙げることができる。本実施形態の眼科用組成物のｐＨを上記の好ましい範囲に調整できるのであれば、緩衝剤の添加量（濃度）は特に限定されない。
【００２９】
その他の添加剤
本実施形態の眼科用組成物は、上記の好ましい範囲のｐＨに調整するため、更に、ｐＨ調節剤を含有するものであってもよい。ｐＨ調節剤としては、本実施形態の眼科用組成物のｐＨを調節できるものであれば特に限定されないが、具体例としては、希塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。本実施形態の眼科用組成物のｐＨを上記の好ましい範囲に調整できるのであれば、ｐＨ調節剤の添加量（濃度）は特に限定されない。
【００３０】
本実施形態の眼科用組成物の浸透圧は、眼科用組成物として許容される範囲であれば特に制限はないが、下限値としては０．４が好ましく、０．６がより好ましく、０．９超が更に好ましく、上限値としては１．３が好ましく、１．２がより好ましく、１．１以下が更に好ましい。本明細書において、浸透圧は、第十六改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に記載された方法により測定される値である。
【００３１】
本実施形態の眼科用組成物は、水性組成物であることが好ましい。本発明において「水性組成物」とは、水を基剤とする組成物を意味する。本実施形態の眼科用組成物は、水性組成物として、上述のヒアルロン酸またはその塩、クロルヘキシジン類およびプロピレングリコールを少なくとも含有する、水溶液であることが好ましく、例えば後述の点眼剤として点眼液とすることができる。
【００３２】
本実施形態の眼科用組成物には、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができる。
【００３３】
本実施形態の眼科用組成物は、例えば常法により調製することができ、例えば、ヒアルロン酸またはその塩、クロルヘキシジン類およびプロピレングリコール、並びに、必要に応じて配合するエチレンジアミン四酢酸塩類、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを水に溶解し、必要に応じて更にｐＨ調節剤を添加することなどによりｐＨを調整して、得ることができる。
【００３４】
本実施形態の眼科用組成物は、医薬用、コンタクトレンズ用などの点眼剤として好適に用いることができるほか、コンタクトレンズ用装着剤としても用いることができる。特に塩化ベンザルコニウムを含有しない場合には、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤または装着剤として好適に用いることができる。医薬用途としては、例えば、ドライアイ（眼球乾燥症候群）、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群などの内因性疾患に伴う角結膜上皮障害のみならず、術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用などによる外因性疾患に伴う角結膜上皮障害の治療にも用いることができる。
【００３５】
本実施形態の眼科用組成物は、動粘度の経時変化を低く抑えることができ、例えば、５０〜７０℃、代表的には６０℃において、２週間静置する苛酷試験の条件下においても、動粘度の経時変化を低く抑えることができる。具体的には、本実施形態の眼科用組成物について、例えば、６０℃に２週間静置する前と後について、それぞれ後述の動粘度測定試験により測定する動粘度の保持率の下限値としては好ましくは７０％、より好ましくは７５％、更に好ましくは７７％であり、上限値としては１００％が好ましいが、例えば、９５％、９０％、８５％などであっても上記用途に好適に用いることができる。
【００３６】
本実施形態の眼科用組成物がこのように動粘度の高い保持率を有するのは、その有効成分であるヒアルロン酸またはその塩の安定化、好ましくは長期にわたる安定化を可能にすることができたことによるものと考えられる。本実施形態の眼科用組成物におけるヒアルロン酸またはその塩の安定化は、従来眼科用組成物の安定化剤として広く配合されてきたエチレンジアミン四酢酸塩類を、むしろ０．０１５％（ｗ／ｖ）以下の配合濃度に抑えることにより、可能にできたものと推察される。
【００３７】
本実施形態の眼科用組成物は、配合するクロルヘキシジン類により、優れた防腐効果を維持することができる。具体的には、本実施形態の眼科用組成物について、後述の保存効力試験により測定する保存効力（本明細書において、「防腐力」ともいう。）は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、またはＳ．ａｕｒｅｕｓについては、保存２週間または４週間で３．０以上であり、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、またはＡ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓについては、保存２週間または４週間で菌が増えないことである。
【００３８】
本発明の眼科用組成物は、上記のように動粘度の保持率が高く、更に防腐力ないし保存効力を高く維持することができるので、眼科用組成物として、例えばマルチドーズ型の眼科用組成物としても、上述の医薬用、コンタクトレンズ用などの各用途に必要とされる薬効などの効果を安定して奏することができる。
【００３９】
ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物（以下、本明細書において「対象眼科用組成物」ということがある。）に、プロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを含有させることにより、対象眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制することができ、また、対象眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持することができ、また、対象眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持することもできる。
このように対象眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制する方法、対象眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持する方法、また、対象眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持する方法もまた、本発明の一つである。
これらの各方法は、対象眼科用組成物にプロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類とを添加した場合における、対象眼科用組成物と、プロピレングリコールとエチレンジアミン四酢酸塩類との合計の０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）となる濃度でプロピレングリコールを含有させ、かつ、該合計の０．０１５％（ｗ／ｖ）以下となる濃度でエチレンジアミン四酢酸塩類を含有させることが好ましい。
【００４０】
プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物は、ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物（対象眼科用組成物）の動粘度の経時変化を抑制するために用いることができ、また、対象眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持するために用いることができ、また、対象眼科用組成物の動粘度の経時変化を抑制し、かつ、防腐力または保存効力を高く維持するために用いることもできる。上記のプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物は、該組成物と、該組成物を添加する対象眼科用組成物との合計において、０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）のプロピレングリコールおよび０．０１５％（ｗ／ｖ）以下のエチレンジアミン四酢酸塩類を含有することとなる組成物であることが好ましい。
【００４１】
プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する組成物は、ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物（対象眼科用組成物）の動粘度の経時変化の抑制剤として、また、ヒアルロン酸またはその塩およびクロルヘキシジン類を含有する眼科用組成物の防腐力または保存効力を高く維持する防腐剤または保存剤として、機能することができる。
このような、プロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸塩類を含有する、抑制剤および防腐剤若しくは保存剤もまた、本発明の一つである。
上記の抑制剤および防腐剤若しくは保存剤は、それぞれを対象眼科用組成物に添加した場合における、抑制剤または防腐剤若しくは保存剤と対象眼科用組成物との合計の０．０３〜１．５％（ｗ／ｖ）となる濃度でプロピレングリコールを含有し、かつ、該合計の０．０１５％（ｗ／ｖ）以下となる濃度でエチレンジアミン四酢酸塩類を含有することが好ましい。
【実施例】
【００４２】
本発明の眼科用組成物の一実施態様として点眼液について、以下に処方例および試料調製例を挙げて更に具体的に説明するが、本発明はこれらの処方例および試料調製例にのみ限定されるものではない。
【００４３】
［処方例］
処方例１
点眼剤（０．３％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．３ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００５ｇ
リン酸水素二ナトリウム  ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム  ０．０４ｇ
塩化ナトリウム  ０．６ｇ
プロピレングリコール  ０．４ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
【００４４】
処方例２
点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００２ｇ
リン酸水素二ナトリウム  ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム  ０．０４ｇ
塩化ナトリウム  ０．５ｇ
プロピレングリコール  ０．７５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物  ０．００１ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
【００４５】
処方例３
点眼剤（０．３％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．３ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００１ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸  ０．２ｇ
塩化ナトリウム  ０．６ｇ
プロピレングリコール  ０．５ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
【００４６】
処方例４
点眼剤（０．２％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．２ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００２５ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸  ０．２ｇ
塩化ナトリウム  ０．７ｇ
プロピレングリコール  ０．２５ｇ
エデト酸ナトリウム水和物  ０．００２ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．２％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
【００４７】
処方例５
点眼剤（０．００５％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．００５ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００１ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸  ０．１ｇ
塩化ナトリウム  ０．７ｇ
プロピレングリコール  ０．３ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．００５％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
【００４８】
処方例６
点眼剤（０．０５％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．０５ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００１ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸  ０．１ｇ
塩化ナトリウム  ０．７ｇ
プロピレングリコール  ０．３ｇ
エデト酸ナトリウム水和物  ０．０１５ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．０５％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
【００４９】
処方例７
点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００１ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸  ０．１ｇ
塩化ナトリウム  ０．７ｇ
プロピレングリコール  ０．３ｇ
エデト酸ナトリウム水和物  ０．０１ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
【００５０】
処方例８
点眼剤（０．３％（ｗ／ｖ））  １００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．３ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩  ０．００１ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸  ０．１ｇ
塩化ナトリウム  ０．７ｇ
プロピレングリコール  ０．３ｇ
エデト酸ナトリウム水和物  ０．０１５ｇ
希塩酸  適量
水酸化ナトリウム  適量
滅菌精製水  適量
滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できるが、更に他の有効成分を含有してもよい。
【００５１】
［試料調製例］
実施例１〜３
ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例１、ｐＨ７．０としたものを実施例２、ｐＨ７．５としたものを実施例３とした。
【００５２】
実施例４〜６
ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．００１ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例４、ｐＨ７．０としたものを実施例５、ｐＨ７．５としたものを実施例６とした。
【００５３】
実施例７〜９
ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．０００８ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例７、ｐＨ７．０としたものを実施例８、ｐＨ７．５としたものを実施例９とした。
【００５４】
実施例１０〜１２
ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．０００８ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．００１ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを実施例１０、ｐＨ７．０としたものを実施例１１、ｐＨ７．５としたものを実施例１２とした。
【００５５】
比較例１〜３
ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．１ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５としたものを比較例１、ｐＨ７．０としたものを比較例２、ｐＨ７．５としたものを比較例３とした。
【００５６】
比較例４
ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、クロルヘキシジングルコン酸塩０．００５ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．０４ｇを水に溶解して１００ｍＬの点眼液を得た。この点眼液に、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ７．５としたものを比較例４とした。
【００５７】
＜試験方法＞
実施例１〜１２および比較例１〜４において調製した各ヒアルロン酸含有点眼液について、以下のように試験を行った。
【００５８】
［動粘度測定試験］
「第十六改正日本薬局方  一般試験法  粘度測定法  第１法  毛細管粘度計法」に従い、測定温度３０℃における動粘度を測定することにより動粘度測定試験を行って、各点眼液の動粘度安定化効果を確認した。
結果を表１〜３に示す。なお、表１〜３中の各配合成分の単位は％（ｗ／ｖ）であり、各点眼液の動粘度の単位はｍｍ２／ｓであり、動粘度の保持率の単位は％である。
【００５９】
［保存効力試験］
実施例７〜１２において調製した各ヒアルロン酸含有点眼液について、プロピレングリコールがヒアルロン酸点眼液の保存効力に与える影響を確認するため、保存効力試験を行った。
保存効力試験は、第十六改正日本薬局方（以下、単に「日本薬局方」ともいう）の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ；表２中「ＥＣ」）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；表２中「ＰＡ」）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ；表２中「ＳＡ」）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ；表２中「ＣＡ」）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｎｉｇｅｒ；表２中「ＡＢ」）を用いた。
結果を表２に示す。表２中、「ＮＤ」は菌が検出されなかったことを示す。
【００６０】
【表１】
2020138979.tif 000004
【００６１】
【表２】
2020138979.tif 000005
【００６２】
【表３】
2020138979.tif 000006
【００６３】
（考察）
表１〜２に示す通り、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを配合し、かつ、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下、具体的には０．００１％（ｗ／ｖ）以下のエデト酸ナトリウム水和物を配合する場合には、６０℃、２週間保存後の動粘度保持率はどれも７７．０％以上であった。
これに対して、表３に示す通り、プロピレングリコールを配合しない場合、または０．１％（ｗ／ｖ）のエデト酸ナトリウム水和物を配合する場合には、６０℃、２週間保存後の動粘度保持率はどれも６９．７％以下であった。
従って、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを含有し、かつ、エデト酸塩類の配合濃度が０．０１５％（ｗ／ｖ）以下の場合（エデト酸塩類を含有しない場合も含む）、プロピレングリコールを含有しない場合、またはプロピレングリコールを含有するがエデト酸ナトリウム水和物を０．１％（ｗ／ｖ）以上配合する場合に比べて、該点眼液の動粘度安定性を改善する効果を有する。
【００６４】
また、表２に示す通り、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを配合し、かつ、０．０１５％（ｗ／ｖ）以下、具体的には０．００１％（ｗ／ｖ）以下のエデト酸ナトリウム水和物を配合する場合には、保存効力は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについては保存１週間以降でＮＤ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓについては保存１週間以降で２．６以上、２週間以降でＮＤ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓについては保存１週間で３．８以上、２週間以降でＮＤ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓについてはどれも０．０以上で明らかな増加は認められなかった。
従って、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールを含有し、かつ、エデト酸塩類の配合濃度が０．０１５％（ｗ／ｖ）以下の場合には、該点眼液の保存効力を高く保持する効果を有する。これにより、クロルヘキシジン類含有ヒアルロン酸点眼液において、プロピレングリコールがヒアルロン酸点眼液の保存効力に与える影響は実質的にないかまたは無視できる程度であることが確認された。