(57)【要約】      （修正有）【課題】ハンター症候群を治療するための製剤およびそれを用いるハンター症候群を治療するための方法の提供。【解決手段】特定のアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む第一の組成物を、１週間あたり０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの有効用量で、２ヶ月に１回から１ヶ月に２回静脈内注射し、かつ特定のアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む第二の組成物を、１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの有効用量で、１週間に１回から７回皮下注射する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項２】
第一の組成物が２ヶ月に１回から１ヶ月に２回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１回から７回皮下注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項３】
第一の組成物が１ヶ月に１回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１回皮下注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項４】
第一の組成物が１ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項５】
第一の組成物が２ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が２ヶ月の次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項６】
第一の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項７】
第二の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項８】
第一の組成物が１週間あたり０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項９】
第一の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１０】
第二の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１１】
第二の組成物が１週間あたり０．２ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１２】
第二の組成物が、リン酸ナトリウムおよびＬ−ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも１つのバッファーを含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１３】
第二の組成物が、ポリソルベート２０およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも１つの安定剤を含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１４】
第二の組成物が、ヒアルロニダーゼである吸収増強剤を含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１５】
第一の組成物を静脈内注射することおよび第二の組成物を皮下注射することを含む、ハンター症候群を治療するための方法。
【請求項１６】
第一の組成物が２ヶ月に１回から１ヶ月に２回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１から７回皮下注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項１７】
第一の組成物が１ヶ月に１回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１回皮下注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項１８】
第一の組成物が１ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項１９】
第一の組成物が２ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が２ヶ月の次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項２０】
第一の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項２１】
第二の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項２２】
第一の組成物が１週間あたり０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項２３】
第一の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項２４】
第二の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項２５】
第二の組成物が１週間あたり０．２ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
【請求項２６】
０．００１ｍＬ／時から１００ｍＬ／時の用量で患者に皮下投与される治療用組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハンター症候群を治療するための製剤およびそれを用いるハンター症候群を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハンター症候群またはムコ多糖症ＩＩ型は、イズロネート−２−スルファターゼ（ＩＤＳ）の欠損に起因する、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）などのムコ多糖を分解せずそれによりリソソーム中に蓄積するリソソーム蓄積症（ＬＳＤ）の１つである。ＧＡＧは体の全細胞に蓄積し、顕著な顔の特徴、大頭、ならびに肝臓もしくは脾臓の肥大に起因する腹部膨満を含む様々な症状を引き起こし、かつ難聴、心臓弁疾患、閉塞性呼吸器疾患、および睡眠時無呼吸を伴う。関節運動の制限並びに中枢神経系の侵襲により引き起こされる神経系の症状および発育遅延もまた伴い得る。ハンター症候群は、およそ１６２，０００人に１人発生することが知られており、かつＸ連鎖劣性型として遺伝し、患者だけでなくその家族にも大きな苦痛をもたらす。
【０００３】
現在まで、骨髄移植、酵素補充、遺伝子治療などのハンター症候群を治療するために様々な方法が試みられてきた。骨髄移植は、症状が有意に改善されるが、患者のヒト白血球抗原（ＨＬＡ）と一致するＨＬＡのドナーを見つけることが困難であること、および患者のＨＬＡと一致しないＨＬＡのドナーの手術前後の死亡率が高いという欠点を有する。遺伝子治療は、アデノウイルスまたはレトロウイルスなどのウイルスまたは非ウイルスベクターを使用して体に通常のＩＤＳ遺伝子が注射される方法を指す。しかしながら、遺伝子治療は実験レベルのままであり、まだ臨床的に利用可能ではない。
【０００４】
近年、最も広く使用される方法は、組み換えＩＤＳ酵素が、患者に投与される酵素置換治療（ＥＲＴ）である。通常、患者は病院に１週間に１回訪問し、専門の医療従事者により静脈内投与される。１回の投与につき３から４時間以上かかる。
【０００５】
ハンター症候群を患う患者は、関節系の異常に起因する障害や歩行異常に苦しんでいる、または神経系障害による発達障害、認知障害および行動障害をしばしば有するため、日常生活に大きな制約がある。従って、頻繁な病院への訪問および長い治療時間を伴う従来の静脈内注入治療は、患者および介護者の生活の質を低下させ得る。さらに重要なことは、患者の投薬の遵守（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の低下に起因して治療効果が有意に減少するという問題がある。１週間に１回の静脈内注射によるＩＤＳを補充する従来の治療方法の特徴に起因して、患者の体におけるＩＤＳの濃度は静脈内注射後すぐが最も高いが、経時的に徐々に減少し、それにより体におけるＧＡＧの濃度が再度増加する。ＧＡＧの濃度における増加は、症状の重度の悪化をもたらす。さらに、ハンター症候群の症状の高い重症度および不可逆性を考慮すると、患者が適切な治療期間を逃した場合、症状の悪化は非常に致命的であり得、かつ患者の平均余命を大幅に短縮する可能性があり得る。
【０００６】
上述したように、ハンター症候群を治療するための従来の方法におけるＩＤＳの静脈内投与は、患者の投薬の遵守の低下に起因して、治療効果が著しく制限され、かつ患者の平均余命が短くなり得るという問題を有する。従って、上述の問題を解決するための新たな製剤および治療方法は差し迫った需要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
技術的課題
本発明の目的は、患者の治療上の利便性を高めることができるハンター症候群を治療するための製剤を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、患者の投薬の遵守を改善できるハンター症候群を治療するための製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
課題解決の手段
［項目１］
静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
［項目２］
第一の組成物が２ヶ月に１回から１ヶ月に２回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１から７回皮下注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目３］
第一の組成物が１ヶ月に１回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１回皮下注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目４］
第一の組成物が１ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目５］
第一の組成物が２ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が２ヶ月の次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目６］
第一の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目７］
第二の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目８］
第一の組成物が１週間あたり０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目９］
第一の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目１０］
第二の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目１１］
第二の組成物が１週間あたり０．２ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目１２］
第二の組成物が、リン酸ナトリウムおよびＬ−ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも１つのバッファーを含む、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目１３］
第二の組成物が、ポリソルベート２０およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも１つの安定剤を含む、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目１４］
第二の組成物が、ヒアルロニダーゼである吸収増強剤を含む、項目１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
［項目１５］
第一の組成物を静脈内注射することおよび第二の組成物を皮下注射することを含む、ハンター症候群を治療するための方法。
［項目１６］
第一の組成物が２ヶ月に１回から１ヶ月に２回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１から７回皮下注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目１７］
第一の組成物が１ヶ月に１回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１回皮下注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目１８］
第一の組成物が１ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目１９］
第一の組成物が２ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が２ヶ月の次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目２０］
第一の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目２１］
第二の組成物は、配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目２２］
第一の組成物が１週間あたり０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目２３］
第一の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目２４］
第二の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目２５］
第二の組成物が１週間あたり０．２ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、項目１５に記載のハンター症候群を治療するための方法。
［項目２６］
０．００１ｍＬ／時から１００ｍＬ／時の用量で患者に皮下投与される治療用組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の治療製剤および治療方法は、１週間に１回のＩＶ投与と比較して同等またはよりよい薬効を示す。
【００１１】
本発明の治療製剤および治療方法は、ハンター症候群を患う患者の病院への訪問の数を１ヶ月に２回以下に減少させながら、１週間に１回の従来のＩＶ投与と比較して同等またはよりよい薬効を示す。
【００１２】
本発明の治療製剤および治療方法は、ハンター症候群を患う患者への静脈内注射の数を減少させることができる。
【００１３】
本発明の治療製剤および治療方法は、病院に訪問することが困難なハンター症候群を患う患者の治療上の利便性を改善できる。
【００１４】
本発明の治療製剤および治療方法は、ハンター症候群を患う患者の薬の投薬遵守を改善し、それにより治療効果を改善する。
【００１５】
本発明の治療製剤および治療方法は、所定のアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを有効に注射するのに適している。
【００１６】
本発明は、第二の組成物中にリン酸ナトリウムおよびＬ−ヒスチジンなどのバッファーを含むことにより、そのインビボでの安定性を改善するハンター症候群を治療するための製剤を提供できる。
【００１７】
本発明は、第二の組成物中にポリソルベート２０およびアルギニンなどの安定剤を含むことにより、その保存性および取り扱い安定性を改善するハンター症候群を治療するための製剤を提供できる。
【００１８】
本発明は、第二の組成物中にヒアルロニダーゼなどの吸収増強剤を含むことにより体における改善した吸収率を有するハンター症候群を治療するための製剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、試験例１におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与でのＩＤＳの血清濃度を示す。
【図２】図２は、試験例２におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与での尿試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図３】図３は、試験例２におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与での脾臓試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図４】図４は、試験例２におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与での心臓試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図５】図５は、試験例２におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与での腎臓試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図６】図６は、試験例２におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与での肝臓試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図７】図７は、試験例２におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与での肺試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図８】図８は、試験例２におけるハンター症候群を治療するための製剤の単回ＩＶまたはＳＣ投与での脳試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図９】図９は、試験例４におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用ＩＶおよびＳＣ投与での腎臓試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図１０】図１０は、試験例４におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用ＩＶおよびＳＣ投与での肝臓試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図１１】図１１は、試験例４におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用ＩＶおよびＳＣ投与での脾臓試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【図１２】図１２は、試験例４におけるハンター症候群を治療するための製剤の反復および併用ＩＶおよびＳＣ投与での尿試料中のＧＡＧの濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ハンター症候群を治療するための製剤、より具体的には静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含み、かつハンター症候群を患う患者の病院への訪問の数を１ヶ月に２回以下に減少させながら１週間に１回の従来のＩＶ投与と比較して同等またはよりよい薬効を示し；従来の治療製剤および方法と比較してハンター症候群を患う患者の薬の遵守を改善し；かつハンター症候群を患う患者の福祉および利便性を高めることができる、ハンター症候群を治療するための製剤に関する。本発明に記載の併用ＩＶ／ＳＣ投与の方法は、患者が毎週病院に訪問することを必要とする１週間に１回のＩＶ投与の従来の方法における特定の数のＩＶ投与を自宅で自ら患者が行うことができるＳＣ投与に置き換える。本発明の方法は、１週間に１回の従来のＩＶ投与と比較して同等またはよりよい薬効を示しながら、患者が１週間に１回のＩＶ投与の従来の方法よりも少ない頻度で病院に訪問することを必要とする。従って、本発明は、ＳＣ投与の治療効果がＩＶ投与の治療効果より優れていないという従来の一般的な考え方とは明らかに矛盾する。従って、本発明は製剤および方法に関し、従来の治療と比較してハンター症候群の治療効果を劇的に改善する。
【００２１】
本発明は、静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含むハンター症候群を治療するための製剤；および第一の組成物を静脈内注射および第二の組成物を皮下注射の併用投与を含むハンター症候群を治療するための方法に関する。
【００２２】
下記に本発明を詳細に記載する。
【００２３】
本発明に記載のハンター症候群を治療するための製剤は、静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含む。
【００２４】
第一の組成物は、静脈内注射のための組成物である。静脈内注射のための組成物は、静脈に直接注射される液相中の薬剤が作用できる滅菌組成物を指す。注射のための組成物は、慣用の注射の調製において使用され得る全ての組成物を包含し、かつ、限定されないが、水溶性注射剤、非水溶性注射剤、懸濁注射剤、および凍結乾燥注射剤を含む。
【００２５】
第一の組成物は、２ヶ月に１回から１ヶ月に２回静脈内注射される。
【００２６】
１ヶ月に１回の投与は、前回の静脈内注射と次の静脈内注射の間隔１ヶ月程度であることを意味する。例えば、静脈内注射の間隔は、患者の状態または治療の状態に応じて２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、または３３日であり得る。
【００２７】
第一の組成物は、ハンター症候群を治療することにおいて有効である活性成分を含む。
【００２８】
イズロネート−２−スルファターゼ（ＩＤＳまたはＩ２Ｓ）は、第一の組成物において活性成分として使用されてもよい。
【００２９】
本発明におけるＩＤＳは、例えば、配列番号１または２のアミノ酸配列からなるタンパク質を含む。配列番号２のアミノ酸配列からなるタンパク質は、ホルミルグリシン（ＦＧｌｙ）で置換された配列番号１のアミノ酸配列からなるタンパク質の５９番目のシステイン（Ｃｙｓ）を有する。
【００３０】
ＩＤＳは、配列番号１または２のアミノ酸配列からなるタンパク質において、ハンター症候群を治療するための治療活性が維持される限り、いくつかのアミノ酸が挿入され、欠失され、置換等されているタンパク質を含む。
【００３１】
ＩＤＳは、ヒトなどの動物由来のタンパク質であってもよく、または組み換えタンパク質であってもよい。
【００３２】
ＩＤＳは、２以上のタンパク質の混合物であってもよい。例えば、ＩＤＳは、配列番号１のアミノ酸配列からなるタンパク質および配列番号２のアミノ酸配列からなるタンパク質の混合物であってもよい。さらに、ＩＤＳは、例えば、３５％（モル比）以下の配列番号１のアミノ酸配列からなるタンパク質および６５％以上、７０％以上、７５％以上、または８０％（それぞれモル比）以上の配列番号２のアミノ酸配列からなるタンパク質の混合物であってもよい。
【００３３】
配列番号２のアミノ酸配列からなるタンパク質が６５％（モル比）以上の量で含有される場合、ハンター症候群の治療効果は改善される。
【００３４】
配列番号１または２のアミノ酸配列からなるタンパク質は、１モルのタンパク質あたり２．０から４．０モル、好ましくは２．３から３．５モル、より好ましくは２．５から３．０モルの量でマンノース−６−リン酸（Ｍ６Ｐ）を有してもよい。Ｍ６Ｐは、細胞へのＩＤＳの取り込みおよびリソソームの標的化に寄与するので、Ｍ６Ｐの含量が高い場合にリソソームに蓄積したグリコサミノグリカンを有効に分解できる。
【００３５】
第一の組成物は、活性成分（すなわち有効な成分）以外の静脈内注射の組成物に必要な様々な不活性成分を含んでもよい。
【００３６】
例えば、第一の組成物は、バッファー（リン酸ナトリウムおよびＬ−ヒスチジンなど）、炭水化物（グルコース、マンノース、スクロース、およびデキストランなど）、安定剤（亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸、ポリソルベート２０、およびアルギニンなど）、抗酸化物質、静菌薬、キレート薬剤（ＥＤＴＡおよびグルタチオンなど）、アジュバント（水酸化アルミニウムなど）、懸濁剤、増粘剤、および／または防腐剤（塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなど）をさらに含んでもよい。さらに、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどの様々な抗菌薬および抗真菌薬をさらに含んでもよい。
【００３７】
第一の組成物は、静脈内注射に適した液体を含んでもよい。この液体は、限定されないが、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む溶媒または分散媒、それらの混合物および／または植物油であってもよい。より好ましくは、トリエタノールアミン、または注射用滅菌水、１０％エタノール、４０％プロピレングリコール、および５％デキストロースを含有する、生理食塩水、ハンクス溶液、リンガー溶液、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）などの等張溶液が、使用されてもよい。さらに、静脈内投与に適した他の液体も、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９５を参照してもよい。
【００３８】
第二の組成物は、皮下注射のための組成物である。皮下注射のための組成物は、液相中の薬剤が真皮下の疎性結合組織（ｌｏｏｓｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ）に注射され、毛細血管を介して吸収されて作用する滅菌組成物を指す。
【００３９】
第二の組成物が１週間に１回から７回皮下注射される。
【００４０】
１週間に１回から７回の投与は、定期的な間隔で１週間に１回から７回、投与が実施されることを意味する。例えば、１週間に２回の投与は、月曜日および木曜日に、火曜日および金曜日に、水曜日および土曜日に、木曜日および日曜日に、金曜日および月曜日に、土曜日および火曜日に、または日曜日および水曜日に行われてもよい。さらに、例えば、１週間に３回の投与は、月曜日、水曜日、および金曜日に；火曜日、木曜日、および土曜日に；水曜日、金曜日、および日曜日に；木曜日、土曜日、および月曜日に；金曜日、日曜日、および火曜日；または土曜日、月曜日、および水曜日に実施されてもよい。
【００４１】
第二の組成物は、第一の組成物と同一または類似の成分（例えば、活性成分（すなわち有効な成分）および不活性成分）を基本的に含んで調製されてもよい。これらの成分は、必要に応じて使用のために変更されてもよい。
【００４２】
第二の組成物は、皮下注射に適した液体を含んでもよい。この液体は、第一の組成物に含有されるものと同一または類似のものであってもよく、かつ必要に応じて使用のために変更されてもよい。
【００４３】
第二の組成物は、バッファーとしてリン酸ナトリウムおよびＬ−ヒスチジン（２０ｍＭ、ｐＨ６．０を含んでもよい）。さらなるバッファーは、一時的なｐＨ変化でさえインビボで医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）の安定化に寄与できる。
【００４４】
第二の組成物は、安定剤としてポリソルベート２０およびアルギニンを含んでもよい。ポリソルベート２０の濃度は、約０．０５から０．２２ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【００４５】
アルギニンは、バッファーに加えて、安定剤および可溶化剤として役立ち得る。
【００４６】
第二の組成物は、吸収増強剤として、体において活性成分の吸収率を増強できるヒアルロニダーゼを含んでもよい。
【００４７】
第二の組成物は、生理食塩水を含んでもよい。塩化ナトリウムの濃度は、２％以下であってもよく、かつ酸性度（ｐＨ）は、３から８であってもよい。
【００４８】
第一および第二の組成物の注射の順番は、第一の組成物が最初に注射され、次いで第二の組成物が注射されてもよく；または第二の組成物が最初に注射され、次いで第一の組成物が注射されてもよい。例えば、静脈内注射は、第１週で投与されてもよく、かつ皮下注射は、第２から４週で投与されてもよい；皮下注射は、第１週で投与されてもよく、静脈内注射は、第２週で投与されてもよく、かつ皮下注射は、第３および４週で投与されてもよい；皮下注射は、第１および２週で投与されてもよく、静脈内注射は、第３週で投与されてもよく、かつ皮下注射は、第４週で投与されてもよい；または皮下注射は、第１−３週で投与されてもよく、かつ静脈内注射は、第４週で投与されてもよい。
【００４９】
第一の組成物は、疾患の重症度に応じて様々な有効用量（すなわちｍｇ／ｋｇまたはｍｐｋの単位で処理される、体重１キログラムあたりの投与される活性成分の質量）で投与されてもよい。典型的には、それは、１週間あたり０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、１週間あたり０．５ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇ、または１週間あたり０．５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ）の有効量で投与されてもよい。より具体的な例によれば、それは、１週間あたり０．５ｍｇ／ｋｇの有効用量で投与されてもよい。
【００５０】
第二の組成物は、疾患の重症度に応じて様々な有効用量で投与されてもよい。典型的には、それは、１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１週間あたり０．２ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ、１週間あたり０．５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、または１週間あたり０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ）の有効量で投与されてもよい。より具体的な例によれば、それは、１週間あたり１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１週間あたり２．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ）の有効用量で投与されてもよい。第二の組成物の単回投与量はまた、２ｍＬ／部位以下（例えば、１ｍＬ／部位以下）であってもよく、ＩＤＳの濃度は、１から３００ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【００５１】
第二の組成物の週の用量は、投与後２４時間以内に患者の血清中のＩＤＳの濃度が１０から１０，０００ｎｇ／ｍＬであり；平均最大血清濃度（Ｃｍａｘ）が１．５μｇ／ｍＬ以上であり；かつ濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が２００から１，０００分＊μｇ／ｍＬ以上であるようにすることができる。
【００５２】
第二の組成物の投与は、ＩＤＳが筋肉、皮膚、肝臓、腎臓、脾臓、関節、骨、肺、気道、舌、上気道、目、耳、結合組織、および心臓からなる群から選択される組織に送達されるようにされてもよく；または上述の組織におけるＩＤＳの濃度が上昇し得るようにされてもよい。第二の組成物の投与は、組織におけるＩＤＳの活性を引き起こし、コントロールグループの少なくとも１から１０倍以上増加させてもよく；増加した活性は１０から６００ｎｍｏｌｅ／時間／ｍｇ以上であり；かつ増加した活性は、通常のＩＤＳ活性の１０から９５％以上である。
【００５３】
第二の組成物の投与は、血清、血漿、尿、および上述の組織におけるＧＡＧの濃度が、コントロールグループ（すなわち投与前または未処置のコントロールグループ）と通常のグループ（すなわちハンター症候群の影響を受けていない正常組織）の間のＧＡＧの濃度の差の１０から１００％減少させ；かつ肝臓または脾臓のサイズが、コントロールグループ（すなわち投与前または未処置のコントロールグループ）と通常のグループ（すなわちハンター症候群の影響を受けていない正常組織）の間のサイズの差の１０から１００％減少されるようなものであってもよい。
【００５４】
第二の組成物の投与は、６分間歩行試験における結果が、コントロールグループ（すなわち投与前または未処置のコントロールグループ）より１０から２５０メートル以上およびコントロールグループ（すなわち投与前または未処置のコントロールグループ）より１０から１，０００％以上改善されるようなものであってもよい。
【００５５】
本発明は、以下の実施例および試験例を参照してより以下に詳細に記載される。しかしながら、これらの実施例および試験例は、本発明を詳細に説明するために記載され、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【実施例】
【００５６】
以下の試験例では、ＩＶまたはＩ．Ｖは、静脈内注射を表す。ＳＣまたはＳ．Ｃは、皮下注射を表す。ＰＫは、薬物動態を指す。ＰＤは、薬力学を表す。また、ＷＴは、野生型を表し、ＫＯは、ＩＤＳノックアウトを表す。
【００５７】
試験例１：単回ＩＶまたはＳＣ投与でのハンター症候群の治療の薬物動態研究
マウスにＩＶ組成物およびＳＣ組成物を投与してＩＤＳの血清濃度を測定し、ＡＵＣおよびバイオアベイラビリティーなどの薬物動態解析を実施した。ここでは、６から８週齢の雄マウスを使用した。実験設計は、表１にまとめた。
単回投与での薬物動態実験設計
【表１】
2020019775.tif 000002
【００５８】
７２匹の正常マウスを４つのグループに分けた。１つのグループに、静脈内注射（ＩＶ）の臨床用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）の１０倍に相当する５ｍｇ／ｋｇの静脈内注射を投与し、かつ他の３つのグループにそれぞれ５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの皮下注射を投与した。ＩＤＳの血清濃度は、ＥＬＩＳＡにより解析した。結果は図１に示される。ＰＫ解析にＰｈｏｅｎｉｘ  ＴＭ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（ｖｅｒ  ６．４、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）／ＮＣＡ（ノンコンパートメント解析）を使用した。薬物動態解析の結果は、表２にまとめた。
単回投与での薬物動態解析の結果
【表２】
2020019775.tif 000003
【００５９】
上記の表に示されるように、ＩＤＳは、ＳＣ投与の場合、１時間以内で急速に最大血清濃度（Ｃｍａｘ、μｇ／ｍＬ）に達した。ＩＶ投与の場合、半減期（Ｔ１／２、時間）は、終末相で１．８０時間だったが、ＳＣ投与の場合、半減期は、５．２５から６．８９時間に増加した。平均滞留時間（ＭＲＴ、時間）は、ＩＶ注射で投与されたグループで０．８０１時間およびＳＣ注射で投与されたグループで７．２９から１０．０時間だった。ＩＶ投与直後の濃度（Ｃ０、μｇ／ｍＬ）は、８２．４μｇ／ｍＬであり、ほとんどの用量（５ｍｇ／ｋｇ）が回収されたことが確認された。ＳＣ投与時の薬剤への身体の曝露を示すＣｍａｘおよびＡＵＣＩＮＦ値は、用量依存的に増加した。しかしながら、増加は、５および１０ｍｇ／ｋｇで投与されたグループより２０ｍｇ／ｋｇで投与されたグループの方がわずかに大きかった。ＡＵＣ％＿Ｅｘｔｒａｐ値は、全治療グループにおいて０．９６９から１１．０％だった。
【００６０】
バイオアベイラビリティー（ＢＡ、％）値は、それぞれ５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇで投与されたＳＣグループにおいて２２．０％、１９．９％、および２７．９％だった（ＡＵＣに関して５ｍｇ／ｋｇのＳＣが投与され、線形ＰＫの仮定の場合）。全体として、ＢＡ値はＩＶ投与の場合と比較して約２０％だった。従って、ＩＶ用量の約５倍の用量（２．５ｍｇ／ｋｇ）でのＳＣ投与は、ＩＶ投与と同様の治療効果を示すことが期待される。
【００６１】
試験例２：単回ＩＶまたはＳＣ投与でのハンター症候群の治療の薬力学的研究
薬物動態解析（すなわちＳＣ注射のＢＡ値がＩＶ注射の約２０％であったこと）を考慮して、ＳＣ注射の有効用量は２．５ｍｇ／ｋｇに設定した。単回ＩＶまたはＳＣ注射後、ＧＡＧの濃度における減少へのそれらの効果を４週間比較した。尿試料は、投与日（０日）から数えて２週の最終日（すなわち１４日）および４週の最終日（すなわち２８日）に収集した。組織（肝臓、脳、心臓、腎臓、脾臓、および肺）の試料もまた、ＧＡＧ濃度の測定については４週の最終日（すなわち２８日）に収集した。尿試料は、比較のために薬剤投与３日前に１回収集した。薬力学的な実験設計は、表３にまとめた。
単回投与での薬力学的な実験設計
【表３】
2020019775.tif 000004
【００６２】
表３に示される実験設計に記載の尿試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表４および図２にまとめた。
単回投与での尿試料のＧＡＧ濃度解析の結果（２８日）
【表４】
2020019775.tif 000005
ＧＡＧ濃度値は、平均±ＳＥＭとして表される。
＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＫＯ。
Ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）
【００６３】
表３に示される実験設計に記載の脾臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表５および図３にまとめた。
単回投与での脾臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果（２８日）
【表５】
2020019775.tif 000006
ＧＡＧ濃度値は、平均±ＳＥＭとして表される。
＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＫＯ。
Ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）
【００６４】
表３に示される実験設計に記載の心臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表６および図４にまとめた。
単回投与での心臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果（２８日）
【表６】
2020019775.tif 000007
ＧＡＧ濃度値は、平均±ＳＥＭとして表される。
＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１、＃＃＃：ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＫＯ。
クラスカル・ウォリス検定およびＤｕｎｎの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）
【００６５】
表３に示される実験設計に記載の腎臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表７および図５にまとめた。
単回投与での腎臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果（２８日）
【表７】
2020019775.tif 000008
ＧＡＧ濃度値は、平均±ＳＥＭとして表される。
＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１、＃＃＃：ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＫＯ。
クラスカル・ウォリス検定およびＤｕｎｎの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）
【００６６】
表３に示される実験設計に記載の肝臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表８および図６にまとめた。
単回投与での肝臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果（２８日）
【表８】
2020019775.tif 000009
ＧＡＧ濃度値は、平均±ＳＥＭとして表される。
＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１、＃＃＃：ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＫＯ。
クラスカル・ウォリス検定およびＤｕｎｎの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）
【００６７】
表３に示される実験設計に記載の肺試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表９および図７にまとめた。
単回投与での肺試料のＧＡＧ濃度解析の結果（２８日）
【表９】
2020019775.tif 000010
ＧＡＧ濃度値は、平均±ＳＥＭとして表される。
＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１、＃＃＃：ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＫＯ。
クラスカル・ウォリス検定およびＤｕｎｎの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）
【００６８】
表３に示される実験設計に記載の脳試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表１０および図８にまとめた。
単回投与での脳試料のＧＡＧ濃度解析の結果（２８日）
【表１０】
2020019775.tif 000011
ＧＡＧ濃度値は、平均±ＳＥＭとして表される。
＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１  ｖｓ  ＫＯ。
Ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）
【００６９】
表４から１０に示される全ての結果を考慮すると、本発明のハンター症候群を治療するための製剤は概して、単回皮下（ＳＣ）注射により投与される場合用量依存的にＧＡＧを減少させる効果を示すことがわかる。さらに、皮下（ＳＣ）注射により２．５ｍｇ／ｋｇが投与される場合、ＧＡＧを減少させる効果は静脈内（ＩＶ）注射の臨床用量の０．５ｍｇ／ｋｇと同様である。
【００７０】
試験例３：ハンター症候群を治療するための製剤のＳＣ注入速度の決定
ＩＤＳの静脈内注射のための市販のバイアルは３．０ｍＬのサイズを有し、これは、２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で６．０ｍｇのＩＤＳ酵素を含む溶液を含有する。この薬は１回の使用のためのものです。患者に推奨される用量は、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇであり、患者が病院に１週間に１回訪問する場合に静脈内に患者に徐々に投与される。患者の体重に対応する量を１００ｍＬの注射用０．９％塩化ナトリウム水で希釈し、これが静脈内投与される。総用量は、１から３時間以上にわたって徐々に投与されるものである。注入時間は、任意の注入関連反応に起因して延長されてもよい。しかしながら、注入時間は８時間を超えないべきである。最初の注入速度は、注入開始から１５分間８ｍＬ／時であるべきであり、その後、毒性が現れないならば、注入速度は、予想時間内に総用量が投与されるように１５分間隔で８ｍＬ／時増加させてもよい。しかしながら、医師および看護師は、注入速度が最大１００ｍＬ／時を超えないように指示される。
【００７１】
皮下注射の場合、一般的に比較的少量が一度に投与される。しかしながら、薬剤は、薬剤の総量を減少させるために薬剤が濃縮されるという限界がある場合、連続ＳＣまたはＳＣ注入で投与されてもよい。もともと静脈内注射用に開発された薬剤を本発明のように皮下注射用に変更する場合には、薬剤が連続ＳＣまたはＳＣ注入に適しているかどうか明確に確認するべきである。本発明によれば、皮下投与は、２ｍＬ／部位以下の容積で実施されてもよい。より具体的な例によれば、用量は、１ｍＬ／部位以下であってもよい。
【００７２】
試験例４：反復および併用ＩＶおよびＳＣ投与でのハンター症候群の治療の薬力学的研究
本発明の一実施形態に記載のイデュルスルファーゼベータの活性成分を使用した。ＩＶについての有効用量は０．５ｍｇ／ｋｇであり、かつＳＣについての有効用量は０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇだった。マウスを下記表１１に示される実験設計に従って反復ＩＶ投与、反復ＳＣ投与、および反復ＩＶおよびＳＣ投与に供した。ＩＶおよびＳＣについての有効用量が表１１における０ｍｇ／ｋｇである場合、それは生理食塩水のみを投与したコントロールグループを意味する。
【表１１−１】
2020019775.tif 000012
【表１１−２】
2020019775.tif 000013
【００７３】
上記実験設計に従って、反復ＩＶ投与、反復ＳＣ投与、および反復ＩＶおよびＳＣ投与を１週間の間隔でそれぞれの試験において合計８回実施した。尿試料は、それぞれ最初の投与日の３日前、最初の投与日から１４日目、２８日目、および５６日目に収集した。組織試料は、５６日目（Ｄ５６）に収集した。その後ＧＡＧを減少させる効果を比較した。
【００７４】
表１１に示される実験設計に記載の腎臓、肝臓、および脾臓試料のＧＡＧ濃度解析の結果は、表１２から１４および図９から１１にまとめた。
【表１２−１】
2020019775.tif 000014
【表１２−２】
2020019775.tif 000015
【００７５】
表１２および図９に示されるように、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と２．５ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１２および図９中の「０．５ＩＶ→２．５ＳＣ」を参照されたい）および０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と５．０ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１２および図９中の「０．５ＩＶ→５．０ＳＣ」を参照されたい）、腎臓でのＧＡＧの濃度は、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量での製剤の反復投与のＧＡＧの濃度と同等またはそれより低かった（表１２および図９中の「０．５ＩＶ」を参照されたい）。
【表１３】
2020019775.tif 000016
【００７６】
表１３および図１０に示されるように、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１３および図１０中の「０．５ＩＶ→０．５ＳＣ」を参照されたい）、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と１．０ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１３および図１０中の「０．５ＩＶ→１．０ＳＣ」を参照されたい）、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と２．５ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１３および図１０中の「０．５ＩＶ→２．５ＳＣ」を参照されたい）、および０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と５．０ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１３および図１０中の「０．５ＩＶ→５．０ＳＣ」を参照されたい）、肝臓でのＧＡＧの濃度は、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量での製剤の反復投与のＧＡＧの濃度と同等またはそれより低かった（表１３および図１０中の「０．５ＩＶ」を参照されたい）。
【表１４】
2020019775.tif 000017
【００７７】
表１４および図１１に示されるように、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と１．０ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１４および図１１中の「０．５ＩＶ→１．０ＳＣ」を参照されたい）、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と２．５ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１４および図１１中の「０．５ＩＶ→２．５ＳＣ」を参照されたい）、および０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と５．０ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１４および図１１中の「０．５ＩＶ→５．０ＳＣ」を参照されたい）、脾臓でのＧＡＧの濃度は、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量での製剤の反復投与のＧＡＧの濃度と同等またはそれより低かった（表１４および図１１中の「０．５ＩＶ」を参照されたい）。
【００７８】
表１１に示される実験設計に従って、尿試料は、０日、１４日、２８日、および５６日に収集した。ＧＡＧ濃度解析の結果は、表１５および図１２にまとめた。
【表１５】
2020019775.tif 000018
【００７９】
表１５および図１２に示されるように、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と１．０ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１５および図１２中の「０．５ＩＶ→１．０ＳＣ」を参照されたい）、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と２．５ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１５および図１２中の「０．５ＩＶ→２．５ＳＣ」を参照されたい）、および０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と５．０ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量の組み合わせでハンター症候群を治療するための製剤が投与される場合（表１５および図１２中の「０．５ＩＶ→５．０ＳＣ」を参照されたい）、１４日、２８日、および５６日を収集された全ての尿試料におけるＧＡＧの濃度は、０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量での製剤の反復投与のＧＡＧの濃度と同等またはそれより低かった（表１５および図１２中の「０．５ＩＶ」を参照されたい）。
【００８０】
表１１に示される実験設計に従って行われた実験の全ての結果を考慮すると、本発明に記載の併用ＩＶ／ＳＣ投与の方法、特に０．５ｍｇ／ｋｇの有効なＩＶ用量と２．５ｍｇ／ｋｇの有効なＳＣ用量から５ｍｇ／ｋｇの併用投与は、従来のＩＶ投与（すなわち７日間隔でのＩＶ投与）と同等またはそれよりよいハンター症候群を治療する効果を有することがわかる。
【００８１】
従って、併用ＩＶ／ＳＣ投与のための製剤および本発明に記載の併用ＩＶ／ＳＣ投与の方法は、患者が毎週病院に訪問し、かつ投与あたり３から４時間以上を必要とする１週間に１回のＩＶ投与の従来の方法における特定の数のＩＶ投与を、自宅で自ら患者が行うことができるＳＣ投与に置き換える。本発明の製剤および方法は、患者が１週間に１回のＩＶ投与の従来の方法よりも少ない頻度で病院に訪問することを必要とし、それにより患者が治療のために病院に訪問しない可能性を排除し、ハンター症候群を患う患者の薬の遵守を劇的に改善する。さらに、本発明の製剤および方法が１週間に１回の従来のＩＶ投与と同等、またはそれよりよい薬効を示すので、従来の治療と比較してより有効にハンター症候群を治療することができる。
【００８２】
試験例５：ハンター症候群を治療するための製剤の活性成分
本発明の実施形態に記載のハンター症候群を治療するための製剤および方法に利用できる活性成分は、例えば、配列番号１および配列番号２を含んでもよい。
【００８３】
ＩＤＳ  アミノ酸配列
５２５  ａ．ａ．
ＳＥＴＱＡＮＳＴＴＤ  ＡＬＮＶＬＬＩＩＶＤ  ＤＬＲＰＳＬＧＣＹＧ  ＤＫＬＶＲＳＰＮＩＤ  ＱＬＡＳＨＳＬＬＦＱ  ＮＡＦＡＱＱＡＶＣＡ  ＰＳＲＶＳＦＬＴＧＲ  ＲＰＤＴＴＲＬＹＤＦ  ＮＳＹＷＲＶＨＡＧＮ  ＦＳＴＩＰＱＹＦＫＥ  ＮＧＹＶＴＭＳＶＧＫ  ＶＦＨＰＧＩＳＳＮＨ  ＴＤＤＳＰＹＳＷＳＦ  ＰＰＹＨＰＳＳＥＫＹ  ＥＮＴＫＴＣＲＧＰＤ  ＧＥＬＨＡＮＬＬＣＰ  ＶＤＶＬＤＶＰＥＧＴ  ＬＰＤＫＱＳＴＥＱＡ  ＩＱＬＬＥＫＭＫＴＳ  ＡＳＰＦＦＬＡＶＧＹ  ＨＫＰＨＩＰＦＲＹＰ  ＫＥＦＱＫＬＹＰＬＥ  ＮＩＴＬＡＰＤＰＥＶ  ＰＤＧＬＰＰＶＡＹＮ  ＰＷＭＤＩＲＱＲＥＤ  ＶＱＡＬＮＩＳＶＰＹ  ＧＰＩＰＶＤＦＱＲＫ  ＩＲＱＳＹＦＡＳＶＳ  ＹＬＤＴＱＶＧＲＬＬ  ＳＡＬＤＤＬＱＬＡＮ  ＳＴＩＩＡＦＴＳＤＨ  ＧＷＡＬＧＥＨＧＥＷ  ＡＫＹＳＮＦＤＶＡＴ  ＨＶＰＬＩＦＹＶＰＧ  ＲＴＡＳＬＰＥＡＧＥ  ＫＬＦＰＹＬＤＰＦＤ  ＳＡＳＱＬＭＥＰＧＲ  ＱＳＭＤＬＶＥＬＶＳ  ＬＦＰＴＬＡＧＬＡＧ  ＬＱＶＰＰＲＣＰＶＰ  ＳＦＨＶＥＬＣＲＥＧ  ＫＮＬＬＫＨＦＲＦＲ  ＤＬＥＥＤＰＹＬＰＧ  ＮＰＲＥＬＩＡＹＳＱ  ＹＰＲＰＳＤＩＰＱＷ  ＮＳＤＫＰＳＬＫＤＩ  ＫＩＭＧＹＳＩＲＴＩ  ＤＹＲＹＴＶＷＶＧＦ  ＮＰＤＥＦＬＡＮＦＳ  ＤＩＨＡＧＥＬＹＦＶ  ＤＳＤＰＬＱＤＨＮＭ  ＹＮＤＳＱＧＧＤＬＦ  ＱＬＬＭＰ
【００８４】
配列番号２
ＩＤＳ  アミノ酸配列
５２５  ａ．ａ．
ＳＥＴＱＡＮＳＴＴＤ  ＡＬＮＶＬＬＩＩＶＤ  ＤＬＲＰＳＬＧＣＹＧ  ＤＫＬＶＲＳＰＮＩＤ  ＱＬＡＳＨＳＬＬＦＱ  ＮＡＦＡＱＱＡＶＧ＊Ａ  ＰＳＲＶＳＦＬＴＧＲ  ＲＰＤＴＴＲＬＹＤＦ  ＮＳＹＷＲＶＨＡＧＮ  ＦＳＴＩＰＱＹＦＫＥ  ＮＧＹＶＴＭＳＶＧＫ  ＶＦＨＰＧＩＳＳＮＨ  ＴＤＤＳＰＹＳＷＳＦ  ＰＰＹＨＰＳＳＥＫＹ  ＥＮＴＫＴＣＲＧＰＤ  ＧＥＬＨＡＮＬＬＣＰ  ＶＤＶＬＤＶＰＥＧＴ  ＬＰＤＫＱＳＴＥＱＡ  ＩＱＬＬＥＫＭＫＴＳ  ＡＳＰＦＦＬＡＶＧＹ  ＨＫＰＨＩＰＦＲＹＰ  ＫＥＦＱＫＬＹＰＬＥ  ＮＩＴＬＡＰＤＰＥＶ  ＰＤＧＬＰＰＶＡＹＮ  ＰＷＭＤＩＲＱＲＥＤ  ＶＱＡＬＮＩＳＶＰＹ  ＧＰＩＰＶＤＦＱＲＫ  ＩＲＱＳＹＦＡＳＶＳ  ＹＬＤＴＱＶＧＲＬＬ  ＳＡＬＤＤＬＱＬＡＮ  ＳＴＩＩＡＦＴＳＤＨ  ＧＷＡＬＧＥＨＧＥＷ  ＡＫＹＳＮＦＤＶＡＴ  ＨＶＰＬＩＦＹＶＰＧ  ＲＴＡＳＬＰＥＡＧＥ  ＫＬＦＰＹＬＤＰＦＤ  ＳＡＳＱＬＭＥＰＧＲ  ＱＳＭＤＬＶＥＬＶＳ  ＬＦＰＴＬＡＧＬＡＧ  ＬＱＶＰＰＲＣＰＶＰ  ＳＦＨＶＥＬＣＲＥＧ  ＫＮＬＬＫＨＦＲＦＲ  ＤＬＥＥＤＰＹＬＰＧ  ＮＰＲＥＬＩＡＹＳＱ  ＹＰＲＰＳＤＩＰＱＷ  ＮＳＤＫＰＳＬＫＤＩ  ＫＩＭＧＹＳＩＲＴＩ  ＤＹＲＹＴＶＷＶＧＦ  ＮＰＤＥＦＬＡＮＦＳ  ＤＩＨＡＧＥＬＹＦＶ  ＤＳＤＰＬＱＤＨＮＭ  ＹＮＤＳＱＧＧＤＬＦ  ＱＬＬＭＰ
（上記の配列番号２の５９番目のＧ＊は、ホルミルグリシン（ＦＧｌｙ）を指す。）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月4日(2019.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈内注射のための第一の組成物および皮下注射のための第二の組成物を含み、ここで第一の組成物が配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含み、かつ第二の組成物が配列番号１および２の少なくとも１つのアミノ酸配列からなるイズロネート−２−スルファターゼを含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項２】
第一の組成物が２ヶ月に１回から１ヶ月に２回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１回から７回皮下注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項３】
第一の組成物が１ヶ月に１回静脈内注射され、かつ第二の組成物が１週間に１回皮下注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項４】
第一の組成物が１ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項５】
第一の組成物が２ヶ月の第一の週で注射され、かつ第二の組成物が２ヶ月の次週から最終週まで１週間あたり１から７回注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項６】
第一の組成物が１週間あたり０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項７】
第一の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項８】
第二の組成物が１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項９】
第二の組成物が１週間あたり０．２ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの有効用量で注射される、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１０】
第二の組成物が、リン酸ナトリウムおよびＬ−ヒスチジンからなる群から選択される少なくとも１つのバッファーを含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１１】
第二の組成物が、ポリソルベート２０およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも１つの安定剤を含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１２】
第二の組成物が、ヒアルロニダーゼである吸収増強剤を含む、請求項１に記載のハンター症候群を治療するための製剤。
【請求項１３】
０．００１ｍＬ／時から１００ｍＬ／時の用量で患者に皮下投与される治療用組成物を含む、ハンター症候群を治療するための製剤。
【外国語明細書】
【０００１】
2020019775.tif 000031
2020019775.tif 000032
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2020019775.tif 000038
2020019775.tif 000039
【０００２】
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【０００３】
2020019775.tif 000050
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【配列表】
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