(57)【要約】      （修正有）【課題】増殖性疾患の治療に使用される組合せ医薬の提供。【解決手段】同時投与、個別投与又は逐次投与のための、（ａ）下式のＢ−Ｒａｆ阻害薬、（ｂ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、及び場合によっては（ｃ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−α阻害薬を含む組合せ医薬。増殖性疾患の治療におけるこのような組合せの使用。2020019780.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時投与、個別投与又は逐次投与のための、
（ａ）式
【化１２】
2020019780.tif 000018
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩、
（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び場合によっては
（ｃ）ＰＩ３Ｋ−α阻害薬
を含む組合せ医薬。
【請求項２】
ＥＧＦＲ阻害薬が、エルロチニブ又はモノクローナル抗体である、請求項１に記載の組
合せ。
【請求項３】
ＥＧＦＲ阻害薬が、セツキシマブ及びパニツムマブからなる群から選択されるモノクロ
ーナル抗体である、請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
ＥＧＦＲ阻害薬がセツキシマブである、請求項３に記載の組合せ。
【請求項５】
ＰＩ３Ｋ阻害薬が、式Ｉ
【化１３】
2020019780.tif 000019
［式中、
Ａは、
【化１４】
2020019780.tif 000020
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基：（１）非置換である又は置換されている、好ましくは置換され
ているＣ１〜Ｃ７−アルキル（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロの
１個若しくは複数、好ましくは１〜９個、又は以下の部分Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルの
１〜２個から独立して選択される）；（２）場合によって置換されているＣ３〜Ｃ５−シ
クロアルキル（前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（好ましくは
メチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルの１個又は複数、好ましくは１〜４個か
ら独立して選択される）；（３）場合によって置換されているフェニル（ここで、前記置
換基は、以下の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ〜Ｃ７−アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノカルボニル
、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシの１個又は複
数、好ましくは１〜２個から独立して選択される）；（４）場合によって一置換又は二置
換されているアミン（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキ
ル（これは、非置換であるか、又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシからなる群か
ら選択される１個若しくは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（これ
は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の、好ましくは１個のＣ１〜Ｃ７−アルキル
、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキ
シで置換されている）から独立して選択される）；（５）置換されているスルホニル（こ
こで、前記置換基は、以下の部分：Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（これは、非置換であるか、又
は重水素、フルオロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されている）
、ピロリジノ（これは、非置換であるか、又は重水素、ヒドロキシ、オキソからなる群か
ら選択される１個又は複数の置換基、特に１個のオキソで置換されている）から選択され
る）；（６）フルオロ、クロロの１つを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合によって置換されているメ
チル（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ
の１個又は複数、好ましくは１〜３個から独立して選択される）を表す］
の化合物であって、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−
イル｝−アミド）以外の化合物である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項６】
ＰＩ３Ｋ阻害薬が式
【化１５】
2020019780.tif 000021
の化合物又は医薬として許容されるその塩である、請求項５に記載の組合せ。
【請求項７】
ＥＧＦＲ阻害薬がセツキシマブである、請求項６に記載の組合せ。
【請求項８】
それを必要とする対象における増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１に記載の
組合せ医薬。
【請求項９】
増殖性疾患の治療用の医薬品の調製に使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
増殖性疾患がＢ−Ｒａｆ変異を特徴とする、請求項９に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
Ｂ−Ｒａｆ変異がＶ６００変異である、請求項１０に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
増殖性疾患が結腸直腸がんである、請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
増殖性疾患の治療用の医薬品の製造のための、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項１４】
ヒト患者の増殖性疾患を治療するための方法であって、増殖性疾患がＢ−Ｒａｆ変異を
特徴とし、前記方法が、
（ａ）式
【化１６】
2020019780.tif 000022
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩、
（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び場合によっては
（ｃ）ＰＩ３Ｋ−α阻害薬
の治療有効量を同時投与、個別投与又は逐次投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
Ｂ−Ｒａｆ変異がＶ６００変異である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
増殖性疾患が結腸直腸がんである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
増殖性疾患の治療に使用される、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬及び上皮成長因子受容体（
ＥＧＦＲ：ＥｒｂＢ−１又はＨＥＲ−１としても知られている）阻害薬並びに場合によっ
てはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋ）阻害薬
の組合せ。本発明はまた、増殖性疾患の治療におけるこのような組合せの使用；作用剤の
この組合せの医薬組成物；及び増殖性疾患を患っている対象の治療方法であって、治療有
効量のこのような組合せを対象に投与するステップを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、様々な細胞プロセスの調節及び細胞機能の制御の維持において
中心的役割を果たす、タンパク質の大きなファミリーに相当する。異常なキナーゼ活性は
、良性及び悪性の増殖性障害並びに免疫系及び神経系の不適切な活性化に起因する疾患を
含む多くの疾患状態で観察されている。
【０００３】
セリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーは、３つのメンバー：Ｃ−Ｒａｆ（又
はＲａｆ−１）、Ｂ−Ｒａｆ及びＡ−Ｒａｆを含む。Ｂ−Ｒａｆの活性化対立遺伝子は、
黒色腫の約７０％、甲状腺乳頭癌の４０％、低悪性度卵巣癌の３０％及び結腸直腸がんの
１０％で確認されている。ほとんどのＢ−Ｒａｆ変異は、キナーゼドメイン内に認められ
、単一置換（Ｖ６００Ｅ）が８０％を占めている。変異Ｂ−Ｒａｆタンパク質は、ＭＥＫ
に対する高いキナーゼ活性によって又はＣ−Ｒａｆの活性化によってＲａｆ−ＭＥＫ−Ｅ
ＲＫ経路を活性化する。本併用療法のおけるＢ−Ｒａｆ阻害薬は、これらのがん細胞にお
いてシグナルカスケードを遮断して、最終的に細胞静止及び／又は細胞死を誘発すること
によって、Ｂ−Ｒａｆキナーゼが関わる細胞プロセスを阻害する。本組合せにおいて有用
なＢ−Ｒａｆ阻害薬については、参照により本明細書中に組み込まれるＰＣＴ国際公開公
報ＷＯ２０１１／０２５９２７に一般的且つ具体的に記載されている。
【０００４】
ＰＩ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）には３つのクラスがある。クラスＩ酵素は、調節（ｐ８
５）ドメイン及び触媒（ｐ１１０）サブユニットを有するヘテロ二量体からなり、触媒（
ｐ１１０）サブユニットは、４つのアイソフォーム：ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０
δ及びｐ１１０γからなる。α及びβアイソフォームは、遍在的に発現され；αは、上流
で主に受容体型チロシンキナーゼに連結されるのに対して、βは、両Ｇタンパク質共役受
容体から及び受容体型チロシンキナーゼからのシグナルを媒介できる。δ及びγアイソフ
ォームは、主としてリンパ球で発現され、免疫応答の調節に重要な役割を果たす。
【０００５】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達における機能獲得は、ヒトがんの多くの型でよく見られ、ＰＴＥ
Ｎ癌抑制遺伝子の不活性化、一部の受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂＢ３、ｅ
ｒｂＢ２、ＥＧＦＲ）の増幅／過剰発現又は活性化変異、ＡＫＴを含むゲノム領域の増幅
、ＰＩＫ３ＣＡ（ｐ１１０αをコードする遺伝子）の増幅及びｐ１１０αの変異を含む。
種々の固形腫瘍型の３０％超が、ＰＩＫ３ＣＡの変異を含むことが最近判明した。これら
の変異頻度から、ＰＩＫ３ＣＡは、ヒトがんで確認される最もよく見られる遺伝子の１つ
である。ＰＩ３−キナーゼのα−アイソフォームに対する阻害活性を有する、本方法にお
いて有用なＰＩ３Ｋ阻害薬は、参考文献により本明細書中に組み込まれるＷＯ２０１０／
０２９０８２に記載されている。
【０００６】
ＥＧＦＲは、細胞膜に存在する膜貫通受容体である。これらは、細胞外結合成分、膜貫
通成分及び細胞内チロシンキナーゼ成分を有する。ＥＧＦＲは、正常な細胞成長、アポト
ーシス及び他の細胞機能の制御において重要な役割を果たす。ＥＧＦＲ活性の調節解除は
、これらの受容体の連続的な又は異常な活性化をもたらし、それが無秩序な細胞分裂を引
き起こす可能性がある。
【０００７】
上皮成長因子受容体阻害薬は、当技術分野で公知である。典型的には、これらは、小分
子チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、エルロチニブ及びゲフィチニブ、又はモノクローナ
ル抗体のいずれかである。抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体、例えば、セツキシマブ及びパ
ニツムマブは、本発明に使用するのに特に有用なＥＧＦＲ阻害薬である。セツキシマブ、
その調製及び増殖性疾患の治療へのその使用については、参照により本明細書中に組み込
まれる米国特許第６，２１７，８６６号に開示されている。パニツムマブ、その調製及び
増殖性疾患の治療へのその使用については、参照により本明細書中に組み込まれる米国特
許第６，２３５，８８３号に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、増殖性疾患の治療又は予防のための、それを必要とする対象への個別投与、
同時投与又は逐次投与に有用な、（ａ）Ｂ−Ｒａｆ阻害薬、（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び
場合によっては（ｃ）ＰＩ３Ｋ阻害薬を含む治療用組合せに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はとりわけ、
（ａ）式
【００１０】
【化１】
2020019780.tif 000002
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩（以下、化合物Ａと称する）、
（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び場合によっては
（ｃ）ＰＩ３Ｋ阻害薬
を含む治療用組合せに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、増殖性疾患の治療又は予防のための、それを必要とする対象への個別投与、
同時投与又は逐次投与に有用な、（ａ）Ｂ−Ｒａｆ阻害薬、（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び
場合によっては（ｃ）ＰＩ３Ｋ阻害薬を含む治療用組合せに関する。
【００１２】
本発明はとりわけ、
（ａ）式
【００１３】
【化２】
2020019780.tif 000003
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩（以下、「化合物Ａ」と称する）、
（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び場合によっては
（ｃ）ＰＩ３Ｋ阻害薬、特に選択的ＰＩ３Ｋα阻害薬
を含む治療用組合せに関する。
【００１４】
本発明はとりわけ、ＥＧＦＲ阻害薬がチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、エルロチニブ
又はゲフィチニブ、とりわけエルロチニブ（erolitinib）である治療用組合せ、及びとり
わけ、ＥＧＦＲ阻害薬がモノクローナル抗体、例えば、セツキシマブ又はパニツムマブ、
とりわけセツキシマブである治療用組合せに関する。
【００１５】
ＰＩ３Ｋ阻害薬は、当技術分野において公知である。場合によるＰＩ３Ｋ阻害薬はとり
わけ、選択的ＰＩ３Ｋ−α阻害薬、すなわち、ＷＯ２０１０／０２９０８２に記載されて
いる２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体、特に式（Ｉ）
【００１６】
【化３】
2020019780.tif 000004
［式中、
Ａは、
【００１７】
【化４】
2020019780.tif 000005
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基：（１）非置換である又は置換されている、好ましくは置換され
ているＣ１〜Ｃ７−アルキル（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロの
１個若しくは複数、好ましくは１〜９個、又は以下の部分Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルの
１〜２個から独立して選択される）；（２）場合によって置換されているＣ３〜Ｃ５−シ
クロアルキル（前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（好ましくは
メチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルの１個又は複数、好ましくは１〜４個か
ら独立して選択される）；（３）場合によって置換されているフェニル（ここで、前記置
換基は、以下の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アル
キルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシの１個又は
複数、好ましくは１〜２個から独立して選択される）；（４）場合によって一置換又は二
置換されているアミン（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ７−アル
キル（これは、非置換であるか、又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシからなる群
から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（こ
れは、非置換であるか、又は１個若しくは複数の、好ましくは１個のＣ１〜Ｃ７−アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコ
キシで置換されている）から独立して選択される）；（５）置換されているスルホニル（
ここで、前記置換基は、以下の部分：Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（これは、非置換であるか、
又は重水素、フルオロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されている
）、ピロリジノ（これは、非置換であるか、又は重水素、ヒドロキシ、オキソからなる群
から選択される１個又は複数の置換基、特に１個のオキソで置換されている）から選択さ
れる）；（６）フルオロ、クロロの１つを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合によって置換されているメ
チル（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ
の１個又は複数、好ましくは１〜３個から独立して選択される）を表す］
の化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物の定義において使用する基及び記号は、ＷＯ２０１０／０２９０８２に開
示されている意味を有する。
【００１９】
好ましいＰＩ３Ｋ阻害薬は、ＷＯ２０１０／０２９０８２に明確に記載されている化合
物である。本発明の非常に好ましい選択的ＰＩ３Ｋ−α阻害薬は、式
【００２０】
【化５】
2020019780.tif 000006
の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２
−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−
チアゾール−２−イル｝−アミド）又は医薬として許容されるその塩（本明細書中で、「
化合物Ｂ」と称する）である。
【００２１】
以下において、化合物ＡとＥＧＦＲ阻害薬との２剤組合せ、化合物ＡとＥＧＦＲ阻害薬
と式ＩのＰＩ３Ｋ阻害薬との３剤組合せ、より特定すると、化合物Ａとセツキシマブとの
２剤組合せ、及び化合物Ａとセツキシマブと化合物Ｂとの３剤組合せを、本発明の組合せ
と称するものとする。
【００２２】
本発明は特に、増殖性疾患の治療又は予防のための、それを必要とする対象への個別投
与、同時投与又は逐次投与に有用な本発明の組合せに関する。
【００２３】
本発明はまた、それを必要とする対象における増殖性疾患の治療又は予防用の医薬組成
物又は医薬品の調製に使用するための本発明の組合せに関する。
【００２４】
本発明はさらに、増殖性疾患の治療又は予防用の医薬組成物又は医薬品の調製のための
、本発明の組合せの使用に関する。
【００２５】
本発明は、増殖性疾患を有する対象を治療する方法であって、増殖性疾患に対して共同
で治療有効量で本発明の組合せを前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、増殖性疾患の進行遅延又は治療に使用するための、治療薬としての本
発明の組合せを同時投与、個別投与又は逐次投与のための使用説明書と共に含む商用パッ
ケージを提供する。
【００２７】
本明細書中で使用する一般的な用語は、特に明記しない限り、以下の意味で定義する：
【００２８】
本明細書中において、用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」は、特
に断りのない限り、オープンエンドで非限定的な意味で使用する。
【００２９】
用語「１つ（１種又は１個）の（ａ又はａｎ）」及び「ｔｈｅ」は、本発明の記載との
関連において（とりわけ、添付した特許請求の範囲との関連において）、本明細書中で特
に断りのない限り又は明らかに文脈と矛盾することがない限り、単数及び複数の両方を網
羅すると解釈すべきである。化合物、塩などに対して複数形を用いる場合は、これは、単
一の化合物、塩なども意味すると解釈する。
【００３０】
本明細書中で使用する「組合せ」、「治療用組合せ」又は「組合せ医薬」は、１つの単
位剤形内の固定した組合せ、又は組合せパートナーが協同効果、例えば、相乗効果を示す
ことを可能にする時間間隔内で、化合物Ａ及び化合物Ｂを独立して同時に若しくは個別に
投与し得る併用投与のためのキットオブパーツのいずれかを定義する。
【００３１】
本明細書中において、用語「医薬組成物」は、対象、例えば、哺乳動物又はヒトに投与
される少なくとも１種の治療薬を含有する混合物又は溶液であって、哺乳動物に悪影響を
及ぼす特定の疾患又は状態を予防又は治療するためのものを指すと定義する。
【００３２】
本明細書中において、用語「医薬として許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で
、対象、例えば、哺乳動物又はヒトの組織との接触に好適であり、過度の毒性、刺激、ア
レルギー反応及び問題となる他の合併症を伴わない化合物、材料、組成物及び／又は剤形
であって、妥当なベネフィット／リスク比に相応するものを指すと定義する。
【００３３】
本明細書中において、用語「組合せ調製物（combined preparation）」はとりわけ、前
記で定義した組合せパートナー（ａ）及び（ｂ）を、独立して、又は区別される量の組合
せパートナー（ａ）及び（ｂ）を含む異なる固定した組合せを用いて、すなわち、同時に
又は異なる時点に投薬できるという意味の「キットオブパーツ」を指すと定義する。その
場合、キットオブパーツの部分は、例えば、同時に投与することもできるし、又は時間を
ずらして、すなわち、キットオブパーツの任意の部分に対して異なる時点で且つ等しい若
しくは異なる時間間隔で投与することもできる。組合せ調製物中の、投与される組合せパ
ートナー（ａ）対組合せパートナー（ｂ）の総量比は、例えば、治療される患者サブポピ
ュレーションの要求又は個々の患者の要求に対処するために、変更することができる。
【００３４】
本明細書中で使用する用語「同時投与」又は「併用投与」は、選択された治療薬を個々
の患者に投与することを包含すると定義し、作用剤が必ずしも、同一の投与経路によって
又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことを意図する。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「治療する」又は「治療」は、対象の少なくとも１つの症状
を軽減、低減若しくは緩和するか又は疾患の進行を遅延させる治療を含む。例えば、治療
は、障害の１つ若しくはいくつかの症状の減少、又は障害、例えば、がんの完全な根絶で
あることができる。本発明の意味の範囲内では、用語「治療する」はまた、阻止、発症（
すなわち、疾患の臨床症状が現れる前の期間）の遅延、及び／又は疾患の発現若しくは悪
化のリスクの低減を指す。本明細書中において、用語「保護する」は、対象における疾患
の発現又は継続若しくは増悪を、予防、遅延若しくは治療すること又は必要に応じてその
全てを意味するのに使用する。
【００３６】
用語「共同で治療的に活性な」又は「共同治療効果」は、治療薬の投与を、個別に（時
間的にずらして、とりわけ配列特異的な方法で）、治療薬が好ましくは（prefer）、治療
される温血動物、とりわけヒトにおいて、（好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効
果）を依然として示すような時間間隔で、行い得ることを意味する。それに該当するか否
かは、なかんずく、血中レベルを追跡し、少なくともある一定の時間間隔の間、治療され
るヒトの血液中に両化合物が存在することを示すことによって、判定できる。
【００３７】
治療薬の組合せの「医薬として有効な量」又は「臨床的に有効な量」又は「治療有効量
」という用語は、組合せで治療される障害を、臨床的に観察可能なベースラインの徴候及
び症状よりも、観察可能な程度に改善するのに十分な量である。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「対象」又は「患者」は、がん又は直接的若しくは間接的に
がんを伴うあらゆる障害を患う可能性がある又はそれで苦しんでいる動物を含む。対象の
例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、
マウス、ウサギ、ラット及び遺伝子導入非ヒト動物が挙げられる。好ましい実施形態にお
いて、対象は、ヒト、例えば、がんを患っている、がんを患うリスクがある、又は潜在的
にがんを患う可能性があるヒトである。
【００３９】
用語「およそ」又は「約」は、所与の値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以
内の意味を有する。
【００４０】
化合物Ａ及び／又は化合物Ｂは、遊離形態又は医薬として許容される塩の形態で投与で
きる。
【００４１】
本明細書中で使用する「医薬として許容される塩」は、特に断りのない限り、本発明の
化合物中に存在し得る酸性基及び塩基性基の塩を含む。塩基性の本発明の化合物は、種々
の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成できる。本発明のこのような塩基性化合物の医薬と
して許容される酸付加塩の調製に使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、医薬と
して許容される陰イオンを含む塩、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物塩、塩化物塩、
クエン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩を形成する
ものである。
【００４２】
特に明記しない限り若しくは明細書によって明確に示されない限り、又は該当しないの
でなければ、本発明の組合せにおいて有用な治療薬への言及には、化合物の遊離塩基及び
化合物の医薬として許容される全ての塩が含まれる。
【００４３】
本発明は特に、それを必要とする対象において増殖性疾患を治療又は予防するのに有用
な本発明の組合せに関する。本発明のこの実施形態において、本発明の組合せは、有効量
の化合物Ａと有効量のＥＧＦＲ阻害薬、例えば、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害薬、と
りわけセツキシマブ又はパニツムマブ、とりわけセツキシマブとを含む併用療法を対象に
施すことを含む、増殖性疾患の治療又は予防に使用される。好ましくは、これらの作用剤
は、組み合わされた場合に有益な効果をもたらす、治療的に有効な投与量で投与する。投
与は、個別投与、同時投与又は逐次投与であることができる。
【００４４】
本発明はさらに、それを必要とする対象における増殖性疾患の治療又は予防に有用な本
発明の組合せに関する。本発明のこの実施形態において、本発明の組合せは、有効量の化
合物Ａと、有効量のＥＧＦＲ阻害薬、例えば、モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害薬、とり
わけセツキシマブ又はパニツムマブ、とりわけセツキシマブと、有効量の選択的ＰＩ３Ｋ
−α阻害薬、とりわけ式Ｉの化合物、好ましくは化合物合Ｂとを含む３剤併用療法を対象
に施すことを含む、増殖性疾患の治療又は予防に使用される。好ましくは、これらの作用
剤は、組み合わされた場合に有益な効果をもたらす、治療的に有効な投与量で投与する。
投与は、個別投与、同時投与及び／又は逐次投与であることができる。
【００４５】
したがって、本発明は最も特定すると、
（ａ）式
【００４６】
【化６】
2020019780.tif 000007
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩と、
（ｂ）セツキシマブであるＥＧＦＲ阻害薬と
の組合せに関する。
【００４７】
さらに、本発明は特に、
（ａ）式
【００４８】
【化７】
2020019780.tif 000008
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩と、
（ｂ）セツキシマブであるＥＧＦＲ阻害薬と、
（ｃ）式ＩのＰＩ３Ｋ阻害薬、とりわけ式
【００４９】
【化８】
2020019780.tif 000009
のＰＩ３Ｋ阻害薬と
の３剤組合せに関する。
【００５０】
一実施形態において、増殖性疾患はがんである。本明細書中において、用語「がん」は
、全ての固形腫瘍及び血液学的悪性疾患を含む広範囲の腫瘍を意味するのに使用する。こ
のような腫瘍の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定するものではない：以下
の良性又は悪性腫瘍：脳、肺（特に、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）、扁平上皮細胞
、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓（renal）、腎臓（kidney）、尿管、卵巣、前立
腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科（例えば、子宮肉腫、卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣
又は外陰部の癌）、甲状腺、膵臓、骨、皮膚、黒色腫、子宮、卵巣、直腸、肛門、結腸、
精巣、ホジキン病、食道、小腸、内分泌系（例えば、甲状腺、副甲状腺又は副腎）、軟部
組織の肉腫、尿道、陰茎、白血病、リンパ腫、中枢神経系の新生物、肉腫、骨髄腫、胆道
、肝臓、神経線維腫症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び
カポジ肉腫。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態において、増殖性疾患は、黒色腫、肺がん（非小細胞肺がん
（ＮＳＣＬＣ）を含む）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、腎臓がん、例えば、腎細胞
癌（ＲＣＣ）、肝がん、子宮内膜がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群
（ＭＤＳ）、甲状腺がん、特に甲状腺乳頭がん、膵臓がん、神経線維腫症又は肝細胞癌など
である。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態において、増殖性疾患は固形腫瘍である。用語「固形腫瘍」
はとりわけ、黒色腫、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、並びに一般的には胃腸管、子宮
頸がん、肺がん（小細胞肺がん及び非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、膀胱がん、前
立腺がん又はカポジ肉腫を意味する。本組合せは、固体腫瘍及びまた液性腫瘍の成長を阻
害する。さらに、腫瘍型及び使用する特定の組合せによっては、腫瘍体積の減少を達成で
きる。本明細書中に開示した本発明の組合せは、腫瘍の転移拡散及び微小転移巣の成長又
は発現の予防にも適する。本明細書中に開示した本発明の組合せは、予後不良患者、とり
わけ、転移性黒色腫、結腸直腸がん又は膵臓がんを有するこのような予後不良患者の治療
に好適である。
【００５３】
さらなる一実施形態において、増殖性疾患は、黒色腫又は結腸直腸がん、特に結腸直腸
がんである。
【００５４】
本発明の組合せは、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫシグナル伝達経路における遺伝子変化、例
えば、Ｂ−Ｒａｆ変異又は遺伝子増幅などのあるがんの治療に特に有用である。
【００５５】
重要な一実施形態において、治療されるがんは、Ｂ−Ｒａｆ変異を特徴とし、例えば、
Ｂ−Ｒａｆ変異結腸直腸がんである。特に、Ｂ−Ｒａｆ変異は、Ｖ６００変異、例えば、
Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ又はＶ６００Ｇ変異である。
【００５６】
したがって、本発明は特に、Ｂ−Ｒａｆ変異を特徴とする結腸直腸がんの治療方法であ
って、本発明の組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む
方法に関する。
【００５７】
より特定すると、本発明は、Ｂ−Ｒａｆ変異を特徴とする結腸直腸がんの治療方法であ
って、
（ａ）式
【００５８】
【化９】
2020019780.tif 000010
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩と、
（ｂ）セツキシマブであるＥＧＦＲ阻害薬と
の組合せの治療有効量を投与するステップを含む、方法に関する。
【００５９】
さらに、本発明は特に、Ｂ−Ｒａｆ変異を特徴とする結腸直腸がんの治療方法であって
、
（ａ）式
【００６０】
【化１０】
2020019780.tif 000011
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩と、
（ｂ）セツキシマブであるＥＧＦＲ阻害薬と、
（ｃ）式ＩのＰＩ３Ｋ阻害薬、とりわけ式
【００６１】
【化１１】
2020019780.tif 000012
のＰＩ３Ｋ阻害薬と
の３剤組合せの治療有効量を投与するステップを含む、方法に関する。
【００６２】
これらの方法のそれぞれの重要な実施形態において、Ｂ−Ｒａｆ変異は、Ｖ６００変異
、例えば、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ又はＶ６００Ｇ変異である。
【００６３】
増殖性疾患の性質は、多因子性である。場合によっては、異なる作用機序を有する薬物
を、組み合わせてもよい。しかし、異なる作用機序を有する治療薬の組合せを考慮するだ
けでは、必ずしも有利な効果を有する組合せが得られるとは限らない。
【００６４】
本発明の組合せ医薬の投与は、本発明の組合せ中に使用する治療薬を１つだけ適用する
単剤療法と比較して、例えば、症状の緩和、進行遅延又は阻害に関する、例えば、有益な
効果、例えば、相乗的治療効果をもたらすだけでなく、驚くべきさらなる有益な効果、例
えば、より少ない副作用、より持続的な反応、クオリティオブライフの改善又は罹患率の
低下をもたらすことができる。
【００６５】
さらなる利益は、本発明の組合せの治療薬をより低用量で使用できること、例えば、必
要な投与量が多くの場合より少ないだけでなく、投与量の適用頻度がより少ないか、又は
組合せパートナーの１つのみで観察される副作用の発生率を減少させるために使用できる
ことである。これは、治療される患者の欲望及び要求に合致する。
【００６６】
確立された試験モデルによって、本発明の組合せが上述の有益な効果をもたらすことを
示すことができる。当業者ならば、このような有益な効果を証明するのに妥当な試験モデ
ルを選択することが十分に可能である。本発明の組合せの薬理活性は、例えば、本質的に
以下に記載する臨床試験又は動物モデルにおいて実証できる。
【００６７】
１つ又は複数の成分の間の相乗的相互作用を判定して、治療を必要とする患者に種々の
ｗ／ｗ比範囲及び用量にわたって成分を投与することによって、効果を得るための最適範
囲及び効果を得るための各成分の絶対用量範囲を明確に測定できる。ヒトについては、患
者に対する臨床試験の実施は複雑でコストがかかるため、この形態の試験を相乗作用の一
次モデルとして使用することは実用的でない場合がある。しかし、１つの種における相乗
作用の観察は他の種における効果を予測でき、本明細書中に記載したような動物モデルが
相乗効果の測定のために存在し、このような研究の結果を使用して、薬物動態学的／薬力
学的方法を適用することによって、他の種において必要とされる有効用量比範囲及び絶対
用量並びに血漿濃度を予測することもできる。腫瘍モデルと人間で認められる効果との間
の立証された相関関係は、例えば、異種移植モデルによって又は適切な細胞株において、
動物での相乗作用を実証できることを示唆する。
【００６８】
化合物Ａは一般に、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、例えば、５０ｍｇ〜４５０ｍｇ／日
又は１００ｍｇ〜４００ｍｇ／日の範囲の用量で経口投与される。一日量は、１日１回（
ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）のスケジュールで投与することができる。
【００６９】
ＥＲＢＵＴＵＸ（登録商標）ブランドのセツキシマブの処方情報は、これを、最初に１
２０分間の静脈内注入として４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、続いて、週用量２５０ｍ
ｇ／ｍ２で６０分かけて注入することを指示している。セツキシマブは、本組合せに使用
する場合には、処方情報に従って投与する。しかし、用量低減も可能である。したがって
、本発明によれば、セツキシマブは、最初に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で、続いて
１２５〜２５０ｍｇ／ｍ２の週用量で投与する。
【００７０】
化合物Ｂは一般に、３０ｍｇ〜４５０ｍｇ／日、例えば、１００〜４００ｍｇ／日の範
囲の用量で経口投与される。一日量は、１日１回又は１日２回のスケジュールで投与する
ことができる。
【００７１】
本発明の一目的は、増殖性疾患に対して共同で治療的に有効な本発明の組合せを含む医
薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナーである化合物Ａ
及び／又は化合物Ｂは、任意の好適な経路によって、単一製剤又は単位剤形で投与するこ
ともできるし、同時であるが個別に投与することもできるし、逐次投与することもできる
。好ましくは、化合物Ａ及び化合物Ｂの経口剤形を、同時であるが個別に投与する。
【００７２】
モノクローナル抗体ＥＧＦＲ阻害薬は、典型的には静脈内注入として個別に、好ましく
は、ＥＧＦＲ阻害薬がセツキシマブである場合には週１回のスケジュールで投与する。
【００７３】
一実施形態において、本発明はまた、それを必要とする対象における増殖性疾患の治療
又は予防用の医薬組成物又は医薬品の調製に使用するための本発明の組合せに関する。
【００７４】
本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、療法中の異なる時点で個別に、又は分割
された又は単一の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、こ
のような同時又は交互治療レジメンの全てを包含すると理解するべきであり、用語「投与
する」はそれに応じて解釈すべきである。
【００７５】
本発明の組合せに使用する組合せパートナーのそれぞれの有効投与量は、使用する個々
の化合物又は医薬組成物、投与方法、治療される状態、及び治療される状態の重症度によ
って異なり得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与経路並びに患者の
腎及び肝機能を含む種々の因子に応じて選択する。通常の技術を有する臨床医又は医師な
らば、状態を緩和し、状態を打ち消し又は状態の進行を阻止するのに必要な単一の治療薬
の有効量を容易に決定及び処方できる。
【００７６】
毒性を伴わずに効果をもたらす本発明の組合せの組合せパートナー（ａ）及び（ｂ）の
最適比、個々の投与量及び併用投与量並びに濃度は、標的部位の治療薬利用能の動態に基
づき、当業者に知られている方法を用いて決定する。
【００７７】
組合せパートナーのそれぞれの有効投与量は、組合せ中の他方の化合物（１種又は複数
）と比較して、一方の化合物（１種又は複数）のより高頻度の投与を必要とすることもあ
る。したがって、適切な投薬を可能にするために、パック入りの医薬製品は、化合物の組
合せを含有する１種又は複数の剤形、及び化合物の組合せのうちの１つを含有するが組合
せのうちの他の化合物（１種又は複数）は含有しない１種又は複数の剤形を含むことがで
きる。
【００７８】
本発明の組合せ中に使用する組合せパートナーを、単剤として市販されている形態で適
用する場合、それらの投与量及び投与方法は、本明細書中で特に言及しない限り、各市販
薬物の添付文書に示されている情報に従うことができる。
【００７９】
増殖性疾患の治療のための各組合せパートナーの最適投与量は、公知の方法を用いて各
個人に対して経験的に決定することができ、これは、種々の因子、例えば、これらに限定
するものではないが、疾患の進行度；個人の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食習
慣；投与の時間及び経路；並びに個人が摂取している他の医薬品によって決まるであろう
。最適投与量は、当技術分野で周知のルーチン検査及び手順を用いて確定できる。
【００８０】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる各組合せパートナーの量は、
治療される個人及び個々の投与方法によって異なるであろう。一部の実施形態において、
本明細書中に記載した作用剤の組合せを含有する単位剤形は、組合せの各作用剤を、その
作用剤の単独投与の際に典型的に投与される量で含有するであろう。
【００８１】
投与頻度は、使用する化合物及び治療又は予防される個々の状態によって異なる可能性
がある。患者は一般に、治療又は予防される状態に好適な、当業者によく知られているア
ッセイを用いて、治療有効性についてモニターすることができる。
【００８２】
本発明は、増殖性疾患を有する対象を治療する方法であって、増殖性疾患に対して共同
で治療有効量で本発明の組合せを前記対象に投与するステップを含む方法に関する。特に
、本発明の組合せで治療される増殖性疾患は、結腸直腸がん、特にＢ−Ｒａｆ変異結腸直
腸がん、例えば、Ｖ６００  Ｂ−Ｒａｆ変異結腸直腸がんである。さらに、治療は、手術
又は放射線療法を含むことができる。
【００８３】
本発明はさらに、増殖性疾患、特にがん、特にＢ−Ｒａｆ変異結腸直腸がん、例えば、
Ｖ６００  Ｂ−Ｒａｆ変異結腸直腸がんの治療に使用するための本発明の組合せに関する
。
【００８４】
本発明はさらに、それを必要とする患者における増殖性疾患の進行遅延又は治療に使用
するための、治療薬としての本発明の組合せを同時投与、個別投与又は逐次投与のための
使用説明書と共に含む、商用パッケージを提供する。
【００８５】
以下の実施例は、前述した本発明を例示するが、本発明の範囲を限定することを決して
意図するものではない。本発明の組合せ医薬の有益な効果はまた、当業者に試験モデルと
して知られている他の試験モデルによって測定することができる。
【実施例１】
【００８６】
これは、Ｂ−Ｒａｆ変異転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）を有する患者約１２４名を登
録する、多施設共同非盲検フェーズＩｂ用量漸増及び無作為化フェーズＩＩ試験である。
【００８７】
フェーズＩｂ（ｎ〜２４）の目標は、セツキシマブとの組合せ（２剤組合せ）における
化合物Ａの最大耐量（ＭＴＤ）及び／又はフェーズＩＩ推奨用量（ＲＰ２Ｄ）、並びに化
合物Ｂ及びセツキシマブとの組合せ（３剤組合せ）における化合物ＡのＭＴＤ及び／又は
ＲＰ２Ｄを決定することである。用量漸増の第１段階において、２剤組合せのＭＴＤ／Ｒ
Ｐ２Ｄが特定されるまで、患者コホートを２剤組合せで治療する。次いで、用量漸増の第
２段階において、３剤組合せのＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが特定されるまで、患者コホートを３剤
組合せで治療する。
【００８８】
フェーズＩＩ（ｎ〜１００）は、２剤組合せ及び３剤組合せの臨床効果を評価し、さら
に、薬物組合せの安全性を特徴付ける。疾患進行、許容されない毒性、インフォームドコ
ンセントの撤回又は死亡が起きるまで、治療を２８日周期で実施する。
【００８９】
腫瘍反応は、ＲＥＣＩＳＴガイドライン第１．１版に従って治験責任医師が局所的に評
価する。各患者を、スクリーニング／ベースラインにおいて腫瘍病変の可能性がある全て
の部位について、試験治療開始から疾患進行まで６週間毎に評価する。スクリーニング／
ベースライン画像評価は、治療開始から２１日以内に行うことができる。試験中の腫瘍評
価は、ベースライン後の最初の腫瘍評価を除いて、±７日のウインドウを有する。ベース
ライン後の最初の腫瘍評価は、治療開始の６週間（＋７日のウインドウが許容される）後
に行うべきである。患者が疾患進行以外の何らかの理由で中止し且つ最終腫瘍評価がこの
日より２１日超前に行われている場合には、治療終了時（±３日）に腫瘍評価を行う。疾
患進行以外の理由によって試験治療を中止する、試験のフェーズＩＩ部分に含まれる患者
については、月１回電話により経過観察し、疾患進行若しくはその後の抗新生物療法の開
始又は死亡のいずれか早い方の日まで、６週間（±７日）毎に腫瘍評価を行うべきである
。
【００９０】
分子プレスクリーニング
試験のスクリーニングフェーズに移行するためには、患者は、ＫＲＡＳ野生型ステータ
ス及びＢＲＡＦ  Ｖ６００変異について記入済みの証拠書類を有していなければならない
。ＫＲＡＳ野生型ステータス及びＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、局所的に新鮮な腫瘍生検材
料（好ましい）又は入手可能な最新の保存腫瘍試料で得るべきである。試験に関連するい
ずれの分子プレスクリーニング法の前にも、分子プレスクリーニングについてのインフォ
ームドコンセントに署名しなければならない（変異ステータスが本試験以外で既に評価さ
れた場合適用せず）。
【００９１】
治療期間
治療期間は周期１の１日目に始まる。フェーズＩＩにおいては、試験治療は、無作為化
後１週間以内に開始する。試験治療は２８日周期中に実施し、疾患進行、許容されない毒
性、インフォームドコンセントの撤回又は死亡まで継続する。
【００９２】
治療終了（ＥＯＴ）
ＥＯＴ時来診は、試験治療の最終実施後１４日以内に行われる（セクション７．１．５
）。時期尚早に中止せざるを得なかったとしても、参加患者は全てこの来診を完了しなけ
ればならない。
【００９３】
経過観察期間
経過観察期間は、治療終了時来診後に始まり、生存経過観察を含む全ての経過観察評価
が完了するまで続く。
【００９４】
集団
ａ）患者集団
試験の両フェーズ、フェーズＩｂ及びフェーズＩＩは、野生型ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ  
Ｖ６００変異を内包する転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）のある成人患者であって、抗新
生物療法の前歴があるのにもかかわらず疾患が進行している、又はさらなる有効な標準的
療法を利用できない成人患者において行う。
【００９５】
本試験に登録された患者は、並行する治験薬又は治験医療機器の試験への参加が認めら
れない。加えて、本試験を完了した患者を、２回目の治療過程のために再登録してはなら
ない。
【００９６】
ｂ）組み入れ基準
本試験の組み入れ適格患者は、以下の基準を全て満たさなければならない：
１．投薬開始時（フェーズＩｂ）又は無作為化時（フェーズＩＩ）の年齢が１８才以上
２．転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）の組織学的又は細胞学的証拠
３．少なくとも１つの以前の標準治療（standard of care）レジメン後の進行又はイリノ
テカンに基づくレジメンに不耐性
４．ＫＲＡＳ野生型及びＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異又は他の全てのＢＲＡＦ  Ｖ６００変
異についての記入済みの証拠書類
５．フェーズＩＩのみ：ベースラインの新鮮な腫瘍生検材料
６．ＲＥＣＩＳＴ第１．１版によって判定された、測定可能な疾患のエビデンス
注：以前の放射線療法又は他の局所療法（例えば、経皮アブレーション）の部位における
病変は、病変進行が療法以後に記録されていないならば、測定可能とみなすべきではない
。
７．平均余命が３カ月以上
８．ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以下
９．妊娠可能性のある全ての女性における試験治療の初回投与前７２時間以内における血
清妊娠検査が陰性
１０．インフォームドコンセント用紙を理解し且つそれに自発的に署名することが可能、
及び試験の来診スケジュール及び他のプロトコール要求事項に従うことが可能。書面での
インフォームドコンセントは、スクリーニング法の前に入手しなければならない。
【００９７】
ｃ）除外基準
本試験の適格患者は、以下の基準に合致してはならない：
１．フェーズＩＩのみ：セツキシマブ、パニツムマブ及び／又は他のＥＧＦＲ阻害薬によ
る以前の治療
２．フェーズＩＩのみ：ＲＡＦ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬及び／又はＭＥＫ阻害薬による以
前の治療
３．症候性又は未治療の軟膜疾患
４．症候性脳転移。コルチコステロイド療法を受けない状態で無症候性であるこれらの状
態について以前に治療された又は治療されていない患者は、登録を認める。脳転移は、画
像法による検証で安定でなければならない（例えば、スクリーニング時に完了している脳
ＭＲＩ又はＣＴが、進行性脳転移についての最新エビデンスを示していない）。患者は、
酵素誘導性抗てんかん薬を投与されていてはならない。
５．インスリン治療を必要する且つ／又は臨床徴候を有する若しくは空腹時血糖が１４０
ｍｇ／ｄＬ／７．８ｍｍｏｌ／Ｌ以上である、糖尿病患者、臨床的に重篤な妊娠糖尿病の
既往歴がある患者、或いはステロイド誘発性糖尿病の記録がある患者
６．既知の急性又は慢性膵炎
７．以下のいずれかを含む臨床的に重篤な心臓病：
・  治療を必要するうっ血性心不全（ＮＹＨＡグレード≧２）、ＭＵＧＡスキャン若しく
はエコーによって測定されたＬＶＥＦが４５％未満、又はコントロール不良の高血圧症（
ＷＨＯ−ＩＳＨガイドライン参照のこと）
・  臨床的に重篤な心室性不整脈又は心房細動の既往歴又は存在
・  臨床的に重篤な安静時徐脈
・  試験薬開始前３カ月以内における不安定狭心症
・  試験薬開始前３カ月以内における急性心筋梗塞（ＡＭＩ）
・  ＱＴｃＦが４８０ミリ秒超
８．スクリーニング／ベースラインにおいて以下の臨床検査値のいずれかを有する患者：
・  好中球絶対数（ＡＮＣ）が１，５００／ｍｍ３［１．５×１０９／Ｌ］未満
・  血小板が１００，０００／ｍｍ３［１００×１０９／Ｌ］未満
・  ヘモグロビンが９．０ｇ／ｄＬ未満
・  血清クレアチニンが１．５×ＵＬＮ超又は計算された若しくは直接測定されたＣｒＣ
ｌが５０％ＬＬＮ（正常下限）未満
・  血清総ビリルビンが１．５×ＵＬＮ超
・  ＡＳＴ／ＳＧＯＴ及び／若しくはＡＬＴ／ＳＧＰＴが２．５×ＵＬＮ超、又は肝転移
が見られる場合には、５×ＵＬＮ超
９．経口化合物Ａ／化合物Ｂの吸収を著しく変えるおそれがある、胃腸（ＧＩ）機能の障
害又はＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、コントロール不良の嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良
症候群、小腸切除）。
１０．以前の又は併発している悪性疾患。例外：適切に治療された皮膚の基底細胞がん若
しくは扁平上皮細胞がん；治癒的に治療された若しくは治験登録前少なくとも３年間に再
発のエビデンスがない子宮頸部上皮内癌；又は治癒的に治療された若しくは治験登録前少
なくとも３年間に再発のエビデンスがない他の固形腫瘍。
１１．妊娠女性又は保育中（授乳中）の女性（妊娠は、ｈＣＧ臨床検査陽性（＞５ｍＩＵ
／ｍＬ）によって確認される、受胎後から妊娠期間終了までの女性の状態と定義する）。
妊娠可能性のある女性（生理的に妊娠し得る全ての女性と定義される）は、本試験全体に
わたって及び試験薬中止後３カ月間にわたって極めて有効な避妊方法を用いるのでなけれ
ば、本試験に参加させてはいけない。極めて有効な避妊方法としては、以下が挙げられる
：
・  全禁欲
・  男性又は女性の不妊手術
・  以下の任意の２つの組合せ（ａ＋ｂ又はａ＋ｃ又はｂ＋ｃ）
ａ．経口、注入又は埋め込みによるホルモン避妊法の使用
ｂ．子宮内避妊器具（ＩＵＤ）又は子宮内システム（ＩＵＳ）の留置
ｃ．バリアー避妊法：コンドーム又は閉鎖キャップ（ペッサリー又は子宮頸管／膣円蓋
キャップ）と殺精子フォーム剤／ゲル剤／フィルム剤／クリーム剤／腟坐剤との併用
閉経後女性は、本試験への参加を認める。以下の場合は、女性は、閉経後である又は妊娠
可能性がないとみなす：適切な臨床プロフィール（例えば、適切な年齢、血管運動症状の
既往歴）と共に１２カ月間の自然無月経（自発的無月経）がある若しくは血清卵胞刺激ホ
ルモン（ＦＳＨ）レベル４０ｍＩＵ／ｍＬ超と共に６カ月間の自発的無月経がある場合、
又は外科的両側卵巣摘出を受けている（子宮摘出と共に又は子宮摘出は行わずに）若しく
はスクリーニングの少なくとも６週間前に卵管結紮を受けている場合。卵巣摘出単独の場
合は、女性の生殖ステータスがホルモンレベルの経過観察評価によって確認されている場
合のみ、その女性は妊娠可能性がないとみなす。
１２．性的に活発な男性は、薬物を摂取中及び治療停止後３カ月間にわたって、性交中に
コンドームを使用しなければならず、この期間において子どもの父親となるべきでない。
精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除が行われた男性も、コンドームの使用が
必要である。
１３．一過性脳虚血発作、脳血管性偶発症状（cerebrovascular accident）、深在性静脈
血栓症又は肺塞栓症を含む血栓塞栓性又は脳血管性事象の、過去６カ月以内の既往歴。
１４．試験薬の開始前４週間以内（ニトロソ尿素、マイトマイシンＣの場合は６週間以内
）に放射線療法（骨髄予備能の３０％超を含む）、化学療法、生物学的療法（例えば、抗
体）を受けたことがある患者、又は小分子治療薬若しくは治験薬で、試験薬の開始前の、
その治験薬の半減期の５倍以内（又は半減期が不明の場合は４週間以内）の期間において
連続的又は断続的に治療されたことがある患者、又はこのような療法の副作用（脱毛症以
外）から回復していない患者。
１５．試験薬開始前の最後の２週間以内に何らかの大手術を受けた患者、又は以前の手術
から十分に回復していないであろう患者
１６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）への感染が分かっている
１７．試験への参加若しくは試験薬の投与に関連してリスクを増加させる可能性がある、
又は試験結果の解釈の妨げになり且つ治験責任医師の判断で患者が本試験に不適となる、
他の重度、急性若しくは慢性の医学的若しくは精神医学的状態又は検査所見の異常。
【００９８】
２）治療
ａ）試験治療
本試験において使用する治験薬は、化合物Ａ及び化合物Ｂである。本試験で使用する他
の薬物は、セツキシマブである。
試験治療は以下の通りである：
・  ２剤組合せ：化合物Ａ及びセツキシマブ
・  ３剤組合せ：化合物Ａ、化合物Ｂ及びセツキシマブ
【００９９】
ｉ）投薬レジメン
患者は、以下のレジメンの１つに割り付ける（フェーズＩｂ）か、又は無作為化する（
フェーズＩＩ）。
・  ２剤組合せ：化合物Ａ（１日１回又は１日２回）及びセツキシマブ（週１回（QW））
・  ３剤組合せ：化合物Ａ（１日１回又は１日２回）、化合物Ｂ（１日１回又は１日２回
）及びセツキシマブ（週１回）
【０１００】
【表１】
2020019780.tif 000013
【０１０１】
化合物Ａ又は化合物Ａ＋化合物Ｂの投与のための指示
化合物Ａ及び化合物Ｂは、体重又は体表面積によるのではなく、均一の固定用量として
、１日のスケジュール通りに（１日１回（ＱＤ））経口投与する。進行中の試験からの新
しいエビデンスにより、１日２回（ＢＩＤ）レジメン（１つ又は複数）が好ましい可能性
があることが示された場合には、本試験のフェーズＩｂ部分において新しいコホートを利
用できるようにすることによって、化合物Ａ及び／又は化合物ＢのＢＩＤレジメンをセツ
キシマブと組み合わせて検討することができる。各薬物のフェーズＩＩ部分に対しては、
単一のＲＰ２Ｄ及びスケジュールを選択する。
【０１０２】
・  １日１回の投薬（ＱＤ投薬）：朝、軽めの朝食（例えば、グレープフルーツベースで
ないジュース、トースト及びジャム）を終えてから約１時間後に、化合物Ａのカプセル剤
（及び該当する場合には、化合物Ｂの錠剤）を、大きいコップ１杯の水（約２５０ｍｌ）
と共に連日服用し、服用は毎日ほぼ同時刻とするよう、患者に指示すべきである。患者は
、投与後１時間絶食し続けるべきである。患者が朝にその用量を服用するのを忘れた場合
には、飲み忘れ後６時間以内にその用量を服用すべきである。６時間より長時間が経過し
た場合には、その日はその用量を摂取せず、患者は次の予定された用量での治療を継続す
べきである。何らかの理由で朝食を摂取しなかった場合であっても、患者は、予定された
朝の用量をコップ１杯の水と共に服用すべきである。完全なＰＫサンプリングの日にこの
ことが起こった場合には、ｅＣＲＦにそれを記録すべきである。
【０１０３】
・  １日２回の投薬（ＢＩＤ投薬）：化合物Ａ（及び該当する場合には、化合物Ｂ）の用
量を、１２±２時間の間隔を空けて摂取すべきである。朝、軽めの朝食を終えてから約１
時間後に及び晩、軽い食事又はスナックを摂ってから約１時間後に、用量を大きいコップ
１杯の水（約２５０ｍｌ）と共に連日服用し、服用は毎日ほぼ同時刻とするよう、患者に
指示する。患者は、投与後１時間絶食し続けるべきである。何らかの理由で、夕食を摂取
できない場合であっても、患者は、予定された晩の用量をコップ１杯の水と共に服用すべ
きである。２種の経口薬物（化合物Ａ、化合物Ｂ）のうち一方のみを１日２回投与する場
合には、朝は、両方の薬物を一緒に服用させるべきであり、晩は、１日２回投与される薬
物のみを服用させるべきである。
【０１０４】
・  用量は、採血がクリニックで予定されている日を除いて毎日、ほぼ同時刻に服用すべ
きであるが、採血がクリニックで予定されている日は、患者は朝の用量をクリニックで服
用すべきである。
【０１０５】
・  化合物Ａ及び化合物Ｂは、３剤組合せに割り付けられた／無作為化された患者に対し
て、同時刻に投薬する。
【０１０６】
・  採血がクリニックで予定されている日は、患者は、クリニックにおいて治験責任医師
又は被指名人の管理下で経口試験薬を服用する。他の全ての日は、患者は自宅で経口試験
薬を服用する。
【０１０７】
・  空腹時血漿グルコースのモニタリング：空腹時血漿グルコースのモニタリングの日に
は、患者は、採血前少なくとも８時間にわたって一晩絶食しなければならない。空腹時血
漿グルコースは、セツキシマブ前投薬と同日に何らかのステロイドを投与する場合にはス
テロイドの投与前に、採取しなければならない。空腹時血漿グルコースが取られた後は、
軽い朝食を摂ってもよい。化合物Ａ（及び該当する場合には、化合物Ｂ）は、朝食の１時
間後に投与することができる。患者は、化合物Ａ（及び該当する場合には、化合物Ｂ）の
投与後１時間は絶食を続けるべきである。
【０１０８】
・  ＰＫサンプリング：ＰＫサンプリングの日には、患者は、低摂食状態（light fed co
nditions）を実現するために軽食前少なくとも８時間にわたって一晩絶食させなければな
らない。投薬前のＰＫ試料は、化合物Ａ（及び該当する場合には、化合物Ｂ）の摂取直前
に採取すべきである。
【０１０９】
・  各来診時に、施設責任者（responsible site personnel）は、適切な用量の各試験薬
が投与されることを確実にし、その後の投薬に妥当な量の試験薬（１種又は複数）を患者
に与える。使用しなかった試験薬は、各来診時に施設に返すよう患者に指示する。
【０１１０】
・  カプセル剤／錠剤は、噛んだり砕いたりせずに、丸ごと飲み込むよう、患者に指示す
る。
【０１１１】
・  飲み忘れた用量はいずれも省略すべきであり、予定されている次の投薬中又は後日（
いずれに該当するとしても）に代替投与したり補ったりすべきではない。
【０１１２】
・  試験薬はＣＹＰ３Ａ４と潜在的な相互作用があるため、全試験期間を通じて、好まし
くは試験薬の初回投与前７日間は、患者は、グレープフルーツ、ザクロ、スターフルーツ
、セビリアオレンジ又はそれぞれの果汁を含有する製品の摂取を避けなければならない。
オレンジジュースの摂取は認められる。
【０１１３】
・  治療中に嘔吐が起こる場合には、予定されている次の用量まで患者の再投薬は認めら
れない。いかなる嘔吐及び／又は下痢（又は排便頻度の増加）も、その発生及び頻度をｅ
ＣＲＦのＡＥ部分に書き留めなければならない。加えて、完全なＰＫサンプリングの日に
、その日の投薬後最初の４時間以内の嘔吐のあらゆるエピソードの発症時間を、相当する
Ｄｏｓｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｃｏｒｄ  ＰＫ  ｅＣＲＦに書き留めな
ければならない。
【０１１４】
・  治験責任医師又は施設責任者は、プロトコール通りに試験薬を服用するよう患者に指
示すべきである（患者に服薬遵守を促すべきである）。試験中における、処方され患者に
分配される全ての投与量並びに全ての用量変更及び飲み忘れた全ての用量は、Ｄｏｓａｇ
ｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｃｏｒｄ  ｅＣＲＦに記録しなければならない
。治験薬使用記録（drug accountability）は、定期的に行わなければならない。使用し
なかった試験薬は、各周期の終わりに施設に返すよう患者に指示する。施設責任者は、各
来診時に適切な用量の各試験薬が投与されることを確実にし、その後の投薬の妥当な量の
薬物を患者に与える。
【０１１５】
セツキシマブの投与
セツキシマブは、試験施設において施設基準に従って、週１回、各周期の１、８、１５
及び２２日（±３日）目に静脈内投与する。前投薬は、セツキシマブ注入の３０分前に、
施設基準に従って記載された通りに行う。セツキシマブの初回投与用量（周期１の１日目
）は、１２０分の静脈内注入として４００ｍｇ／ｍ２であり、続いて、週用量２５０ｍｇ
／ｍ２を６０分間にわたって注入する。注入速度は、１０ｍｇ／分を超えるべきでない。
注入中及び注入終了後少なくとも１時間は、綿密なモニタリングが必要である。
【０１１６】
セツキシマブが投与されている間に注入反応が起こった場合は、直ちに注入をやめ、患
者を綿密にモニタリングし、施設基準に沿って治療すべきである。
【０１１７】
薬物投与の順序
上部消化管（ＧＩ管）のｐＨを変える可能性がある前投薬は、化合物Ａ及び／又は化合
物Ｂの溶解度、したがって、そのバイオアベイラビリティを変える可能性がある。これら
の作用剤としては、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）、Ｈ２拮抗薬（例
えば、ラニチジン）及び制酸薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。したが
って、化合物Ａ（及び該当する場合には、化合物Ｂ）の経口投薬は、セツキシマブ及びそ
の前投薬（好ましくはＨ１拮抗薬（例えば、ジフェンヒドラミン）とデキサメタゾン（１
０ｍｇＩＶ）の組合せに基づくべきである）の前に行う。化合物Ａ（及び該当する場合に
は、化合物Ｂ）投与の時点からセツキシマブ前投薬の実施までは、最低１時間が経過しな
ければならない。セツキシマブ注入は、前投薬の０．５時間後（すなわち、化合物Ａ／化
合物Ｂ摂取の１．５時間後）に行うことが推奨される。
【０１１８】
治療継続期間
許容されない毒性、疾患進行を経験するまで及び／又は治験責任医師の裁量で若しくは
同意の撤回で治療が中止されるまで、患者は試験薬による治療を継続できる。
【０１１９】
用量漸増ガイドライン
開始用量の理論的根拠
（１）２剤組合せ
２剤組合せ試験薬の開始用量は、化合物Ａが１日１回１００ｍｇ、セツキシマブが静脈
内注入として初回量４００ｍｇ／ｍ２（周期１の１日目）及びその後の週用量２５０ｍｇ
／ｍ２とする。これらの開始用量は、ヒトにおいて進行中の化合物Ａについての最初の試
験から入手可能なデータに基づき、転移性結腸直腸がんためのセツキシマブの推奨用量は
、セツキシマブのラベルに準じる。単剤としての化合物Ａ及びセツキシマブの用量−ＤＬ
Ｔ（用量制限毒性）関係に関するその時点で入手可能な全ての情報、並びに組合せの毒性
が予測できないことを考慮すると、ＤＬＴ率の事前分布は、提示した開始用量の組合せは
、過量投与制御を伴う用量漸増（escalation with overdose control）（ＥＷＯＣ）基準
を満たすことを示している。
【０１２０】
（２）３剤組合せ
３剤組合せにおける化合物Ａ、化合物Ｂ及びセツキシマブの開始用量は、３つの薬物全
てに関して入手可能な全データに基づく。化合物Ａ及びセツキシマブはそれぞれ、２剤組
合せの測定されたＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの５０％及び１００％で投与する。化合物Ｂの開始用
量は、１日１回１００ｍｇと見積もられ、これは、フェーズＩ臨床試験中に特定された、
固形腫瘍患者に投与された化合物Ｂの単剤ＭＴＤの２５％である。
【０１２１】
ＰＫレベルでのＤＤＩは、化合物Ｂとセツキシマブの間で予想されない。化合物ＡはＢ
ＣＲＰの阻害薬であって、化合物Ｂは、ＢＣＲＰの基質であるので、化合物Ａと同時投与
した場合、化合物Ｂの曝露が増加する可能性がある。前臨床的に（ラットＡＤＭＥにおい
て５８％）及び臨床的に観察された良好なバイオアベイラビリティを所与として、化合物
Ｂ曝露の考えられる最大の増加は、６０％未満と予想される。したがって、十分な安全域
を設けるために、化合物Ｂの開始用量は、１日１回１００ｍｇに設定する。加えて、化合
物Ｂは、ＣＹＰ３Ａ４の時間依存的な阻害薬である。化合物Ａは、主にＣＹＰ３Ａ４によ
って代謝される。食品医薬品局（ＦＤＡ）推奨の機構静的モデルによれば、１日１回１０
０ｍｇの用量の化合物Ｂは、化合物Ａと併用投与される場合、化合物Ａの血漿ＡＵＣを最
大３倍増加させる可能性がある。化合物Ｂを加えた場合の化合物Ａ曝露の潜在的増加を軽
減するために、３剤組合せ（化合物Ａ、化合物Ｂ、セツキシマブ）中の化合物Ａの初回量
は、前述のように２剤組合せにおいて特定されたそのＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの５０％まで低減
する。加えて、インライフＰＫ解析によるＰＫの迅速評価を、３剤組合せの用量漸増段階
で実施して、化合物Ａ及び化合物Ｂの１日目及び８日目のＰＫをモニターし、用量漸増の
決定を報告する。万一、ＤＤＩ効果が観察され且つそれが化合物Ａの過剰曝露を示唆する
場合には、化合物Ａの用量低減を実施することがある。
【０１２２】
最初の患者に３剤組合せを投薬する前に、ベイズモデルは、２剤組合せの用量漸増段階
からの最新データで更新して、化合物Ａ及び化合物Ｂの提示された開始用量が、２剤組合
せから特定された用量のセツキシマブが投与された場合に依然として適切である（すなわ
ち、ＥＷＯＣ基準を満たす）ことを確認する。提示された開始用量が基準を満たさない場
合には、ＥＷＯＣ基準を満たすより低用量の組合せを使用する。
【０１２３】
暫定的用量レベル
下記表は、本試験中に評価し得る２剤（化合物Ａ、セツキシマブ）組合せ及び３剤（化
合物Ａ、化合物Ｂ、セツキシマブ）組合せの試験治療に関する開始用量及び暫定的用量レ
ベルを記載している。セツキシマブの用量は漸増するのではなく、減少させることがある
。最適な安全性及び忍容性データ、薬物動態データ並びに薬力学的データを提供するため
にこのような変更が必要と判断される場合には、その時点で指定されていない追加の用量
レベルを登録すること、及び既に試験された用量レベルで追加の患者を登録することが可
能である。
【０１２４】
試験のフェーズＩｂ部分のいかなる時点においても、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂに関
する他の臨床試験から新たに出現したデータから、１日２回の投薬レジメンの化合物Ａ及
び／又は化合物Ｂのレジメンが好ましいはずであることが示された場合には、１日２回の
投薬レジメン（１つ又は複数）を評価するコホートを、試験のフェーズＩｂ部分において
検討することができる。１日２回に変更する決定がなされた場合には、初回の総一日量（
１日２回の場合には、２分割用量として投与される）は、単一の一日量として忍容性が良
好であることがあらかじめ分かっている用量であり、ＭＴＤ未満であり、ＢＬＲＭによっ
て認められている。
【０１２５】
化合物Ａ及び化合物Ｂの、以前の単剤試験において決定されたＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを超え
る用量レベルは、本試験では評価しない。
【０１２６】
【表２】
2020019780.tif 000014
【０１２７】
【表３】
2020019780.tif 000015
【実施例２】
【０１２８】
化合物ＡとＰＩ３Ｋα特異的阻害薬である化合物Ｂ又はＥＧＦＲ阻害薬であるエルロチ
ニブのいずれか一方との併用の、ＢＲＡＦ変異ＣＲＣ由来細胞株の増殖に対する効果を調
べる。いずれの組合せも、それぞれ７／８及び６／９の細胞株において活性な化合物Ａ／
化合物Ｂの対及び化合物Ａ／エルロチニブの対で試験した細胞の大部分で増殖を相乗的に
阻害した。組合せは、ＰＩ３Ｋα遺伝子の変異対立遺伝子及び野生型対立遺伝子の両方を
内包する細胞において活性であった。試験した全ての細胞株において、化合物Ａのみが有
意な単剤活性を示したが、ＰＩ３Ｋαの活性化変異又はＰＴＥＮの欠失がある細胞株は、
３つの化合物全てに概して不応性であった。最後に、化合物Ａと化合物Ｂとの相乗作用は
維持されたが、ＥＧＦＲ阻害抗体であるセツキシマブを第３の作用剤として加えた場合に
は、抗増殖効果の全体的な強度が増加した。まとめると、これらのデータは、化合物Ａと
ＥＧＦＲ又はＰＩ３Ｋαの阻害薬のいずれかとの組合せを支持している。さらに、これら
の結果は、３種の阻害薬型全てを同時に加えることによって追加の利益を得ることができ
ることを示唆している。
【０１２９】
【表４】
2020019780.tif 000016
【０１３０】
９つのＢＲＡＦ変異ＣＲＣ由来細胞株における増殖に対する、ＲＡＦ阻害薬（化合物Ａ
）、ＰＩ３Ｋα阻害薬（化合物Ｂ）及びＥＧＦＲ阻害薬（エルロチニブ、セツキシマブ）
の単剤及び組合せの効果。ＢＲＡＦＶ６００Ｋバリアントを発現するＭＤＳＴ８を除く全
ての細胞株は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅタンパク質を発現する。ＰＩ３Ｋα遺伝子における既
知の又は推定上の活性化変異を内包する細胞に（＊）を、ＰＴＥＮの欠失がある細胞に（
＃）が付けてある。細胞増殖は、７２時間のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）アッ
セイにおいて測定した。示した結果は全て、少なくとも三重反復の測定の結果である。示
したのは、各化合物に関する単剤ＩＣ５０値及び各組合せに関する相乗作用スコア測定値
である（Lehar J、Krueger AS、Avery Wら(2009年)、「相乗的な薬物の組み合わせは治療
的意味のある選択性を改善する傾向がある（Synergistic drug combinations tend to im
prove therapeutically relevant selectivity）」、Nat Biotechnol 27、659〜666頁に
記載）。相互作用は、観察されるスコアが２．０以上であるとき相乗的と判断した。３剤
組合せの相乗作用測定については、化合物Ａと化合物Ｂとの相乗作用は、固定濃度のセツ
キシマブ（５０ｎＭ）の存在下で標準的な用量マトリックス形式で測定した。
【実施例３】
【０１３１】
Ｂ−ＲＡＦ阻害薬（化合物Ａ）、ＰＩ３Ｋ−α阻害薬（化合物Ｂ）及びセツキシマブの
間の治療的相互作用の評価は、皮下ＨＴ−２９ヒト結腸直腸腺癌異種移植モデルにおいて
行う。細胞は、Ｖ６００Ｅ変異Ｂ−ＲＡＦ（ＢＲＡＦにおいて１７９９Ｔ＞Ａ）、Ｐ４４
９Ｔ変異ＰＩ３Ｋ−α（ＰＩＫ３ＣＡにおいて１３４５Ｃ＞Ａ）並びにＡＰＣにおける点
変異及び挿入に関してはヘテロ接合性であること；並びにＳＭＡＤ４及びＴＰ５３におけ
る点変異に関してはホモ接合性であることが報告された。変化が新生物形成と高頻度に関
連する５９種の他の遺伝子において、発癌可能性があるさらなる変異は認められなかった
。
【０１３２】
化合物Ａは、室温で保管し、脱イオン水中０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）及び０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ビヒクル１）に２．０ｍｇ／ｍＬで懸濁
させた。新鮮な懸濁液を２週間毎に調製し、室温で保管した。
【０１３３】
化合物Ｂは４℃で保管し、脱イオン水中０．５％メチルセルロース（ビヒクル２）に２
．５ｍｇ／ｍＬで懸濁させた。新鮮な懸濁液を週１回調製し、４℃で保管した。
【０１３４】
セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、ＩｍＣｌｏｎｅ／Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙ
ｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、２ｍｇ／ｍＬ、ロット番号１０ＣＯＯ３９ＳＡ）を、試験の初め
に分注し、４℃で保管し、新鮮なアリコートを各投薬日に使用した。
【０１３５】
３ｍｇ／ｍＬのパクリタキセル投薬溶液は、各治療日に、施設内で調製したパクリタキ
セル原液（エタノール５０％：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ  ５０％中３０ｍｇ
／ｍＬパクリタキセル）のアリコートを水中５％デキストロースで１０倍希釈することに
よって、新しく調製した。投薬溶液は、１つの群について一度に新しく調製した。
【０１３６】
各作用剤は、単一用量レベルで個々に並びに２剤組合せ及び３剤組合せで投与した。投
与は、皮下腫瘍が定着している雌ヌードマウスにおいて１日目（Ｄ１）に開始した。試験
期間中、体重（ＢＷ）及び健康状態をモニターし、腫瘍体積を週２回測定した。Ｄ２９に
化合物Ａの最終投薬の４時間後及び２４時間後に動物を安楽死させ、各時点で群当たり３
匹の動物から腫瘍を収集した。効果は、Ｄ１とＤ２９の間の平均腫瘍体積変化から判定し
た。Ｐｒｉｓｍにより、試験結果が、Ｐ＞０．０５において有意でない（ｎｓ）、０．０
１＜Ｐ≦０．０５において有意である（「＊」で表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１にお
いて非常に有意である（「＊＊」）、及びＰ≦０．００１において極めて有意である（「
＊＊＊」）と集計される。結果を下記表に報告する。
【０１３７】
【表５】
2020019780.tif 000017
【０１３８】
治療効果は、化合物Ａの投薬完了日であるＤ２９に判定した。統計分析のために、Ｄ１
（投薬開始）と終了点の日との腫瘍体積の差ΔＴＶを動物毎に測定した。各治療群につい
て、終了点の日の反応を、以下の関係式：
Ｔ／Ｃ（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ  （ΔＴ＞０の場合）
Ｔ／Ｔ０（％）＝１００×ΔＴ／Ｔ０  （ΔＴ＜０の場合）
［式中、
ΔＴ＝（終了点の日における治療群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１における治療群の平均腫瘍
体積）、
ΔＣ＝（終了点の日における対照群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１における対照群の平均腫瘍
体積）、
Ｔ０＝Ｄ１における治療群の平均腫瘍体積］
の１つによって計算した。
【０１３９】
負のＴ／Ｔ０値は、１群当たりの正味の腫瘍縮小を表す。４０％以下のＴ／Ｃ値は、潜
在的治療活性を示唆する。
【０１４０】
併用療法（群５〜８）に対する反応
群５では、化合物Ａは、化合物Ｂとの２剤組合せにおいて、ΔＴ  ３６６ｍｍ３という
結果をもたらした。これは、Ｔ／Ｃ  ３９％及び有意でない腫瘍成長阻害中央値に相当す
る。この組合せは、群２における化合物Ａの単剤療法及び群３における化合物Ｂの単剤療
法を、有意でないが改善した。
【０１４１】
群６では、化合物Ａは、セツキシマブとの２剤組合せにおいて、ΔＴ  １１４ｍｍ３と
いう結果をもたらした。これは、Ｔ／Ｃ  １２％及び有意な阻害（Ｐ＜０．０１）に相当
する。この組合せは、群２における化合物Ａ単剤療法及び群４におけるセツキシマブ単剤
療法を有意に改善した（Ｐ＜０．０１）。
【０１４２】
群７では、化合物Ｂは、セツキシマブとの２剤組合せにおいて、ΔＴ  ４５９ｍｍ３と
いう結果をもたらした。これは、Ｔ／Ｃ  ４９％及び有意でない阻害に相当する。この組
合せは、群３における化合物Ｂの単剤療法及び群４におけるセツキシマブの単剤療法を、
有意でないが改善した。
【０１４３】
化合物Ａ、化合物Ｂ及びセツキシマブの３剤組合せである群８は、ΔＴ  −３ｍｍ３と
いう結果をもたらした。これは、Ｔ／Ｔ０  −２％及び有意な活性（Ｐ＜０．００１）に
相当する。この治療は、群２における化合物Ａの単剤療法（Ｐ＜０．００１）、群３にお
ける化合物Ｂの単剤療法（Ｐ＜０．０１）、及び群４におけるセツキシマブの単剤療法（
Ｐ＜０．００１）を有意に改善した。加えて、この組合せは、群５における化合物Ａ／化
合物Ｂの２剤組合せ及び群７における化合物Ｂ／セツキシマブの２剤組合せを有意に改善
し（Ｐ＜０．０１）、群６における化合物Ａ／セツキシマブの２剤組合せを、有意でない
が改善した。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月25日(2019.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時投与、個別投与又は逐次投与のための、
（ａ）式
【化１２】
2020019780.tif 000024
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩、及び
（ｂ）セツキシマブ又はエルロチニブであるＥＧＦＲ阻害薬
を含む組合せ医薬であって、それを必要とする対象における増殖性疾患の治療に使用するための組合せ医薬であり、前記増殖性疾患が結腸直腸がんである、組合せ医薬。
【請求項２】
ＥＧＦＲ阻害薬が、エルロチニブである、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
ＥＧＦＲ阻害薬が、セツキシマブである、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
増殖性疾患の治療用の医薬品の調製に使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬であって、前記増殖性疾患が結腸直腸がんである、組合せ医薬。
【請求項５】
増殖性疾患がＢ−Ｒａｆ変異を特徴とする、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
Ｂ−Ｒａｆ変異がＶ６００変異である、請求項５に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
増殖性疾患の治療用の医薬品の製造のための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用であって、前記増殖性疾患が結腸直腸がんである、使用。
【請求項８】
ヒト患者における増殖性疾患の治療用の医薬品の製造のための、
（ａ）式
【化１６】
2020019780.tif 000025
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩、及び
（ｂ）セツキシマブ又はエルロチニブであるＥＧＦＲ阻害薬
の使用であって、前記増殖性疾患が、Ｂ−Ｒａｆ変異を特徴とし、結腸直腸がんである、使用。
【請求項９】
Ｂ−Ｒａｆ変異がＶ６００変異である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
セツキシマブ又はエルロチニブであるＥＧＦＲ阻害薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、式
【化１７】
2020019780.tif 000026
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩
を含む、結腸直腸がんの治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
式
【化１８】
2020019780.tif 000027
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩
と組み合わせて投与されることを特徴とする、セツキシマブ又はエルロチニブであるＥＧＦＲ阻害薬を含む、結腸直腸がんの治療のための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
化合物Ａ、化合物Ｂ及びセツキシマブの３剤組合せである群８は、ΔＴ  −３ｍｍ３という結果をもたらした。これは、Ｔ／Ｔ０  −２％及び有意な活性（Ｐ＜０．００１）に相当する。この治療は、群２における化合物Ａの単剤療法（Ｐ＜０．００１）、群３における化合物Ｂの単剤療法（Ｐ＜０．０１）、及び群４におけるセツキシマブの単剤療法（Ｐ＜０．００１）を有意に改善した。加えて、この組合せは、群５における化合物Ａ／化合物Ｂの２剤組合せ及び群７における化合物Ｂ／セツキシマブの２剤組合せを有意に改善し（Ｐ＜０．０１）、群６における化合物Ａ／セツキシマブの２剤組合せを、有意でないが改善した。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］同時投与、個別投与又は逐次投与のための、
（ａ）式
【化１２】
2020019780.tif 000028
のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩、
（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び場合によっては
（ｃ）ＰＩ３Ｋ−α阻害薬
を含む組合せ医薬。
［２］ＥＧＦＲ阻害薬が、エルロチニブ又はモノクローナル抗体である、上記［１］に記載の組合せ。
［３］ＥＧＦＲ阻害薬が、セツキシマブ及びパニツムマブからなる群から選択されるモノクローナル抗体である、上記［２］に記載の組合せ。
［４］ＥＧＦＲ阻害薬がセツキシマブである、上記［３］に記載の組合せ。
［５］ＰＩ３Ｋ阻害薬が、式Ｉ
【化１３】
2020019780.tif 000029
［式中、
Ａは、
【化１４】
2020019780.tif 000030
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基：（１）非置換である又は置換されている、好ましくは置換されているＣ１〜Ｃ７−アルキル（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロの１個若しくは複数、好ましくは１〜９個、又は以下の部分Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルの１〜２個から独立して選択される）；（２）場合によって置換されているＣ３〜Ｃ５−シクロアルキル（前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルの１個又は複数、好ましくは１〜４個から独立して選択される）；（３）場合によって置換されているフェニル（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ〜Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシの１個又は複数、好ましくは１〜２個から独立して選択される）；（４）場合によって一置換又は二置換されているアミン（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（これは、非置換であるか、又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシからなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（これは、非置換であるか、又は１個若しくは複数の、好ましくは１個のＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシで置換されている）から独立して選択される）；（５）置換されているスルホニル（ここで、前記置換基は、以下の部分：Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（これは、非置換であるか、又は重水素、フルオロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されている）、ピロリジノ（これは、非置換であるか、又は重水素、ヒドロキシ、オキソからなる群から選択される１個又は複数の置換基、特に１個のオキソで置換されている）から選択される）；（６）フルオロ、クロロの１つを表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合によって置換されているメチル（ここで、前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノの１個又は複数、好ましくは１〜３個から独立して選択される）を表す］
の化合物であって、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド）以外の化合物である、上記［１］に記載の組合せ。
［６］ＰＩ３Ｋ阻害薬が式
【化１５】
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の化合物又は医薬として許容されるその塩である、上記［５］に記載の組合せ。
［７］ＥＧＦＲ阻害薬がセツキシマブである、上記［６］に記載の組合せ。
［８］それを必要とする対象における増殖性疾患の治療に使用するための、上記［１］に記載の組合せ医薬。
［９］増殖性疾患の治療用の医薬品の調製に使用するための、上記［１］に記載の組合せ医薬。
［１０］増殖性疾患がＢ−Ｒａｆ変異を特徴とする、上記［９］に記載の組合せ医薬。
［１１］Ｂ−Ｒａｆ変異がＶ６００変異である、上記［１０］に記載の組合せ医薬。
［１２］増殖性疾患が結腸直腸がんである、上記［１１］に記載の組合せ医薬。
［１３］増殖性疾患の治療用の医薬品の製造のための、上記［１］に記載の組合せの使用。
［１４］ヒト患者の増殖性疾患を治療するための方法であって、増殖性疾患がＢ−Ｒａｆ変異を特徴とし、前記方法が、
（ａ）式
【化１６】
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のＢ−Ｒａｆ阻害薬又は医薬として許容されるその塩、
（ｂ）ＥＧＦＲ阻害薬、及び場合によっては
（ｃ）ＰＩ３Ｋ−α阻害薬
の治療有効量を同時投与、個別投与又は逐次投与するステップを含む、方法。
［１５］Ｂ−Ｒａｆ変異がＶ６００変異である、上記［１４］に記載の方法。
［１６］増殖性疾患が結腸直腸がんである、上記［１５］に記載の方法。