(57)【要約】【課題】高血圧症及び高カリウム血症を治療するためのカリウム結合剤を提供すること。【解決手段】本発明は、一般に、高血圧症（ＨＴＮ）を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、場合により、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）又はＩＩ型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に更に罹患している。また本発明は、高カリウム血症を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、ＣＫＤ、Ｔ２ＤＭ又はＨＴＮに罹患しており、かつ場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により治療を受けている。また本発明は、腎臓疾患を、必要性のある患者において治療する方法に関し、患者は、場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により治療を受けている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、必要性のある患者において高血圧症（ＨＴＮ）を治療する方法に関し、患者は、場合により、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）又はＩＩ型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に更に罹患している。また本発明は、必要性のある患者において腎臓疾患を治療する方法に関し、患者は、場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により治療を受けている。また本発明は、必要性のある患者において高カリウム血症を治療する方法に関し、患者は、ＣＫＤ、Ｔ２ＤＭ又はＨＴＮに罹患しており、かつ場合により、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により治療を受けている。方法は、有効量のカリウム結合剤を患者に投与して、患者の血圧を低下させること及び／又は患者の腎臓機能を増加若しくは安定化させることを含むことができる。
【背景技術】
【０００２】
正常な腎臓機能は、カリウム恒常性の維持にとって重要である。腎臓がカリウム恒常性を維持する能力は、アルドステロンの正常な産生、遠位ネフロンへのカリウム送達及び皮質集合管における適切なナトリウム−カリウム交換を含む幾つかの要素によって左右される（Ｐａｌｍｅｒ，Ｂ．Ｆ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５１：５８５−９２）。これらの要素のうち、アルドステロン産生及び作用は、血圧、血液量及び心血管機能を制御する調節成分の要石である、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）により厳密に調節されている。したがって、アルドステロン産生及び機能を制限するように設計されたＲＡＡＳ阻害は、高血圧症、糖尿病、慢性腎臓疾患及び心不全にとって重要な治療戦略である。幾つかの研究は、ロサルタン又はイルベサルタンのようなアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）の腎保護効果を実証しており（Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｂ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４５：８６１−８６９；ｄｅ  Ｚｅｅｕｗ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｌ．２００４，６５：２３０９−２３２０；Ｍｉａｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０１０；Ｌｅｗｉｓ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４５：８５１−８６０；Ａｔｋｉｎｓ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２００５，４５：２８１−２８７）、一方、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥＩ）又はＡＲＢ療法のいずれかに加えた、ＲＡＡＳとアルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトン又はエプレレノン）の二重遮断を使用した研究は、心不全又は心筋梗塞後の患者における心血管性終点の実質的な低減を示した（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９，３４１：７０９−７１７；Ｐｉｔｔ，Ｂ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＆  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４，２１７：５３−５８；Ｚａｎｎａｄ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ２０１０）。
ＲＡＡＳインヒビターの実証された臨床的な利益にもかかわらず、薬剤の基本的な作用様式は、腎臓尿細管におけるナトリウムとカリウムの交換を妨げる。その結果、カリウム保持は、＞５．０ｍＥｑ／Ｌの血清カリウム値と定義される高カリウム血症を誘起しうる。このことは、慢性腎臓疾患、並びに高血圧症、糖尿病及び心不全のような一般的な共存症からもたらされる低減された腎機能を有する患者において、特に問題である。この状況において、ＲＡＡＳ阻害と低減された腎機能との組み合わせは、新生陽性カリウムバランスを悪化させ、高カリウム血症の事象を誘発しうる。ＲＡＡＳインヒビターの中断又はその用量の低減が、異常に上昇した血清カリウムレベルを示す、ＲＡＡＳインヒビターを摂取している患者への一般的な介入であり、これはＲＡＡＳインヒビターの利益を患者から奪うことになる。したがって、患者において血圧を制御し、高カリウム血症を治療する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｐａｌｍｅｒ，Ｂ．Ｆ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５１：５８５−９２
【非特許文献２】Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｂ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４５：８６１−８６９
【非特許文献３】ｄｅ  Ｚｅｅｕｗ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｌ．２００４，６５：２３０９−２３２０
【非特許文献４】Ｍｉａｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０１０
【非特許文献５】Ｌｅｗｉｓ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４５：８５１−８６０
【非特許文献６】Ｅ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４５：８５１−８６０
【非特許文献７】Ａｔｋｉｎｓ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２００５，４５：２８１−２８７
【非特許文献８】Ｐｉｔｔ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９，３４１：７０９−７１７
【非特許文献９】Ｐｉｔｔ，Ｂ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＆  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４，２１７：５３−５８
【非特許文献１０】Ｚａｎｎａｄ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ２０１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１つの態様は、必要性のある患者において高血圧症を治療する方法である。方法は、必要性のある患者の血清カリウムを正常な範囲に制御する、有効量の医薬を投与することを含む。方法は、必要性のある患者の血清カリウムを正常な範囲に治療の２日間以内に制御する有効量の医薬を、特に慢性的な投与より、更には少なくとも１か月、とりわけ少なくとも３か月間、好ましくは少なくとも６か月間、より好ましくは少なくとも９か月間の期間にわたって慢性的に投与することを含む。とりわけ、方法は、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーのような有効量のカリウム結合剤を、患者に投与することを含む。
【０００５】
本発明の別の態様は、必要性のある患者において高血圧症を治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している患者に投与することを含む方法である。カリウム結合剤がポリマーである場合、ポリマーは、脂肪族架橋カチオン交換ポリマーを含み、架橋剤はポリマーの５ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％を占める。
【０００６】
なお別の態様は、必要性のある患者において高血圧症を治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している患者に投与することを含む方法である。カリウム結合剤がポリマーである場合、ポリマーは、ポリスチレンカチオン交換ポリマー以外の架橋カチオン交換ポリマーを含み、かつ５ｍｏｌ％〜１２ｍｏｌ％の架橋剤を含む。
【０００７】
別の態様は、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高血圧症を治療する方法である。患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により場合により治療されており、方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、患者の血清カリウムを正常な範囲に制御することを含む。
【０００８】
更なる態様は、必要性のある心不全患者において高血圧症を治療する方法である。患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により場合により治療されており、方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、患者の血清カリウムを正常な範囲に制御することを含む。
【０００９】
なお別の態様は、必要性のある２型真性糖尿病患者において高血圧症を治療する方法である。患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により場合により治療されており、方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、患者の血清カリウムを正常な範囲に制御することを含む。
【００１０】
なお更なる態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）による治療の前の患者の血清クレアチニンレベルと比較して、患者の血清クレアチニンレベルを減少させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、末期腎疾患の進行への時間を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。
【００１２】
更なる態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、生存率を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。
【００１３】
なお別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤による治療の前の患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）と比較して、ｅＧＦＲを増加又は安定化させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。
【００１４】
別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤による治療の前の患者の血清クレアチニンレベルと比較して、患者の血清クレアチニンレベルを減少させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。
【００１５】
更なる態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、末期腎疾患の進行への時間を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。
【００１６】
なお別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、生存率を増加することにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む。
【００１７】
別の態様は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法である。方法は、有効量のカリウム結合剤（例えば、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を患者に投与して、カリウム結合剤による治療の前の患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）と比較して、ｅＧＦＲを増加又は安定化させることにより、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
高血圧症を、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している前記患者に投与することを含み、前記カリウム結合剤がポリマーである場合、前記ポリマーが脂肪族架橋カチオン交換ポリマーを含み、前記架橋剤が前記ポリマーの５ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％を占める、前記方法。
（項目２）
高血圧症を、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を、高カリウム血症又はタンパク尿症のいずれかを罹患している前記患者に投与することを含み、前記カリウム結合剤がポリマーである場合、前記ポリマーが、ポリスチレンカチオン交換ポリマー以外の架橋カチオン交換ポリマーを含み、かつ５ｍｏｌ％〜１２ｍｏｌ％の架橋剤を含む、前記方法。
（項目３）
前記患者が高カリウム血症を罹患している、項目１又は２に記載の方法。
（項目４）
前記患者がタンパク尿症を罹患している、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記患者が慢性腎臓疾患を罹患している、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者が透析を受けている、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を受けている、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記架橋カチオン交換ポリマーが、その塩又は酸の形態であり、かつ（ｉ）式１１及び２２、（ｉｉ）式１１及び３３又は（ｉｉｉ）式１１、２２及び３３のいずれかのモノマーを含む重合混合物の反応生成物であり、
式１１、式２２及び式３３が以下の構造により表され、
【化１２】
2020176155.tif 000002
式中、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
Ａ１１が、場合により保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基であり；
Ｘ１が、アリーレンであり；
Ｘ２が、アルキレン、エーテル部分又はアミド部分である、
項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
Ａ１１が、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記重合混合物が重合開始剤を更に含む、項目８又は９に記載の方法。
（項目１１）
前記架橋カチオン交換ポリマーが、式１、２及び３に対応する構造単位を含み、
（ｉ）式１に対応する前記構造単位が、前記重合反応に使用されたモノマーの量から計算すると、前記ポリマーにおける式１、２及び３の前記構造単位の総重量に基づいて少なくとも約８５ｗｔ％を構成し、式２に対応する前記構造単位と、式３に対応する前記構成単位の重量比が、約４：１〜約１：４であるか又は
（ｉｉ）前記ポリマーにおける式１の前記構造単位のモル分率が、前記重合反応に使用されたモノマーの量から計算すると、式１、２及び３の前記構造単位の総モル数に基づいて少なくとも約０．８７であり、式２の前記構造単位と、式３の前記構成単位のモル比が、約０．２：１〜約７：１であり、
式１、式２及び式３が以下の構造に対応し、
【化１３】
2020176155.tif 000003
式中、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
Ａ１が、カルボキシル基、ホスホン基又はリン基の塩又は酸の形態であり；
Ｘ１が、アリーレンであり；
Ｘ２が、アルキレン、エーテル部分又はアミド部分である、
項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
式１、式２及び式３が以下の構造に対応する、項目１１に記載の方法。
【化１４】
2020176155.tif 000004
（項目１３）
式３又は３３のＸ２が、（ａ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−若しくは−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−から選択されるエーテル部分であり、ここで、ｄ及びｅが、独立して、１〜５の整数であるか、又は（ｂ）式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−のアミド部分であり、ここで、ｐが１〜８の整数であるか、或いは（ｃ）式３又は３３が、前記エーテル部分及び前記アミド部分を有する構造単位の混合物である、項目８又は１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｘ２が前記エーテル部分であり、ｄが１〜２の整数であり、ｅが１〜３の整数である、項目１３の記載の方法。
（項目１５）
前記カリウム結合剤がゼオライトである、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記架橋カチオン交換ポリマーが、約２０μｍ〜約２００μｍの平均直径を有する実質的に球状の形態であり、前記粒子の約４体積パーセント未満が約１０μｍ未満の直径を有し、前記架橋カチオン交換ポリマーが、約４０００ｐａ未満の沈降降伏応力及びポリマー１グラムあたり１０グラム未満の水の膨張比を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記架橋カチオン交換ポリマーが、約２５０μｍ以下の平均直径を有する実質的に球状の形態であり、前記粒子の約４体積パーセント未満が約１０μｍ未満の直径を有し、前記架橋カチオン交換ポリマーが、ポリマー１グラムあたり１０グラム未満の水の膨張比を有し、ポリマー粒子の水和及び沈降質量が、約１，０００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有し、前記粘度が、０．０１秒−１の剪断速度で測定される、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記平均直径が約２５μｍ〜約１５０μｍである、項目１６又は１７に記載の方法。
（項目１９）
前記平均直径が約５０μｍ〜約１２５μｍである、項目１６又は１７に記載の方法。
（項目２０）
前記粒子の約０．５体積パーセント未満が、約１０μｍ未満の直径を有する、項目１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記粒子の約４体積パーセント未満が、約２０μｍ未満の直径を有する、項目１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記粒子の約０．５体積パーセント未満が、約２０μｍ未満の直径を有する、項目１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記粒子の約４体積パーセント未満が、約３０μｍ未満の直径を有する、項目１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ポリマーが、約１〜約５の膨張比を有する、項目１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ポリマーが、約１〜約３の膨張比を有する、項目１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記沈降降伏応力が４０００Ｐａ未満である、項目１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記沈降降伏応力が３０００Ｐａ未満である、項目１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記沈降降伏応力が２５００Ｐａ未満である、項目１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記ポリマーの水和及び沈降により形成された前記ポリマー粒子の塊が、約１，０００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有し、前記粘度が、０．０１秒−１の剪断速度で測定される、項目１６及び１８〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
粒子の前記沈降塊が、８００，０００Ｐａ．ｓ未満の粘度を有する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
粒子の前記沈降塊が、５００，０００Ｐａ．ｓ未満の粘度を有する、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
乾燥形態の前記ポリマー粒子が、約１４未満の圧縮性指数を有し、前記圧縮性指数が、１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤにより定義され、ＢＤ及びＴＤが、ぞれぞれ嵩密度及びタップ密度である、項目１６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記圧縮性指数が約１０未満である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記粒子が、山から谷の平均距離が約２μｍ未満の表面特徴を有する、項目１６〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記カリウム結合剤が、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを含む、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
高血圧症を、必要性のある患者において治療する方法であって、有効量の、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目３７）
前記塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが慢性的に投与される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の４週間後に、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、５、６、７、８ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の４週間後に、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、２、３、４、５、６ｍｍＨｇ低減される、項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、７、８、９、１０、１１、１２、１３ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上のパーセント低減される、項目１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上のパーセント低減される、項目１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、１３０ｍｍＨｇ〜２００ｍｍＨｇの収縮期血圧を有した、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、１３５ｍｍＨｇ〜２００ｍｍＨｇの収縮期血圧を有した、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、１４０ｍｍＨｇ〜２００ｍｍＨｇの収縮期血圧を有した、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、１４３ｍｍＨｇ〜２００ｍｍＨｇの収縮期血圧を有した、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、１４５ｍｍＨｇ〜１８０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有した、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記患者が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前に、１４８ｍｍＨｇ〜１８０ｍｍＨｇの収縮期血圧を有した、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の少なくとも９０％の期間にわたって１３０ｍｍＨｇを下回って維持される、項目１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の少なくとも９０％の期間にわたって８０ｍｍＨｇを下回って維持される、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記患者が、アルドステロンアンタゴニストによる治療を受けていない、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記患者が、高血圧症を引き起こす別の状態を有していない、項目１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記患者が２型糖尿病を有していない、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記患者が、クラスＩＩ又はクラスＩＩＩ心不全（ＨＦ）を有していない、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記患者が、心不全療法による治療を受けていない、項目１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記心不全療法が、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥＩ）、アンギオテンシンレセブターブロッカー（ＡＲＢ）、ベータブロッカー（ＢＢ）又はこれらの組み合わせである、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記患者が、利尿薬、カルシウムチャンネルブロッカー、アルファブロッカー、神経系インヒビター、血管拡張薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥＩ）、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、ベータブロッカー（ＢＢ）又はこれらの組み合わせを含む降圧剤による治療を受けていない、項目１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記患者が正常カリウム血性である、項目１、２及び４〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
高血圧症を、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、前記患者が有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けており、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目６１）
高血圧症を、必要性のある心不全患者において治療する方法であって、前記患者が有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けており、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目６２）
高血圧症を、必要性のある２型真性糖尿病患者において治療する方法であって、前記患者が有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けており、有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目６３）
前記カリウム結合剤が、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーである、項目６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記患者が、心不全及び２型真性糖尿病に更に罹患している、項目６０及び６３に記載の方法。
（項目６５）
前記患者が慢性腎臓疾患を更に罹患している、項目６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記患者が心不全を更に罹患している、項目６２又は６３に記載の方法。
（項目６７）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、５、６、７、８ｍｍＨｇ低減される、項目６０〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目６０〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、２、３、４、５、６ｍｍＨｇ低減される、項目６０〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記患者の拡張期血圧が、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、７、８、９、１０、１１、１２、１３ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目６０〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上のパーセント低減される、項目６０〜６６及び６８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記患者の拡張期血圧が、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーによる治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上のパーセント低減される、項目６０〜６８、７０及び７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清クレアチニンレベルと比較した、前記患者の血清クレアチニンレベルの減少を観察することを含む、前記方法。
（項目７４）
高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した、末期腎疾患の進行への時間の増加を観察することを含む、前記方法。
（項目７５）
高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した生存率の増加を観察することを含む、前記方法。
（項目７６）
高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与すること及び前記患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）と比較したｅＧＦＲの増加又は安定化がを観察することを含む、前記方法。
（項目７７）
慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清クレアチニンレベルと比較して、前記患者の血清クレアチニンレベルを減少させることにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む、前記方法。
（項目７８）
慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、末期腎疾患の進行への時間を増加することにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む、前記方法。
（項目７９）
慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して、生存率を増加することにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化することを含む、前記方法。
（項目８０）
慢性腎臓疾患を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において治療する方法であって、
有効量のカリウム結合剤を前記患者に投与して、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）と比較して、ｅＧＦＲを増加又は安定化させることにより、前記患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む、前記方法。
（項目８１）
前記カリウム結合剤が、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーである、項目７３〜８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
高カリウム血症を、必要性のある患者において治療することを更に含む項目７７〜８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記治療期間が、１、２、４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２又はそれ以上の週間である、項目１〜８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記患者が、約１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２〜約４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２のベースライン推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する、項目１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記カリウム結合剤による治療の後の前記患者のｅＧＦＲが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者のｅＧＦＲと有意に異なっていない、項目１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記患者のｅＧＦＲが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者のｅＧＦＲと比較して、２、３、４、５、６か月間又はそれ以上の治療の後に増加する、項目１〜８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記カリウム結合剤による治療の後の前記患者のｅＧＦＲが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者のｅＧＦＲと比較して、少なくとも４、５、６ｍＬ／分／１．７３ｍ２又はそれ以上増加する、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記患者の血清カリウムレベルが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清カリウムレベルと比較して、１、２、３、４、５、６、７日間又はそれ以上の治療の後に減少する、項目１〜８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記患者の尿アルブミン：クレアチニン比（ＡＣＲ）が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の尿ＡＣＲと比較して、２、３、４、５、６か月間又はそれ以上の治療の後に有意に異なっていない、項目１〜８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記患者の収縮期及び拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期及び拡張期血圧と比較して、１、２、３、４、５、６、７日間又はそれ以上の治療の後に減少する、項目６０〜８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、５、６、７、８ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目９０に記載の方法。（項目９２）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目９０に記載の方法。
（項目９３）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、２、３、４、５、６ｍｍＨｇ低減される、項目９０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、７、８、９、１０、１１、１２、１３ｍｍＨｇ又はそれ以上低減される、項目９０又は９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記患者の収縮期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の収縮期血圧と比較して、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上のパーセント低減される、項目９０及び９２〜９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記患者の拡張期血圧が、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の拡張期血圧と比較して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上のパーセント低減される、項目９０〜９２、９４及び９５いずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記患者の血清アルドステロンレベルが、前記カリウム結合剤による治療の前の前記患者の血清アルドステロンレベルと比較して、４週間以上の治療の後に減少する、項目１〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記カリウム結合剤の前記有効量が、６０グラムまでの最大１日用量を含む、項目１〜９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記カリウム結合剤の前記有効量が、１０グラムから６０グラムの１日用量を含む、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記カリウム結合剤の前記有効量が、１８グラムから４０グラムの１日用量を含む、項目９８に記載の方法。
（項目１０１）
前記用量が、前記患者の血清カリウムレベルを正常範囲に維持するように調整される、項目１〜１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、塩の形態である、項目３５〜５９、６３〜７２及び８１〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記塩の形態が、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はこれらの組み合わせを含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記塩の形態が、カルシウム塩形態を含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記塩の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、線状ポリオールにより安定化されている、項目１０２〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記塩形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、ソルビトールにより安定化されている、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、前記患者において長期間の耐容性を示す、項目１〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、前記患者において長期間の安全性を示す、項目１〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、前記患者において長期間の効力を示す、項目１〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、８週間を越えて前記患者に毎日投与される、項目１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記カリウム結合剤又は塩若しくは酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーが、１年間を越えて前記患者に毎日投与される、項目１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
前記患者が、有効量のＲＡＡＳ剤により治療されており又は更に治療されており、前記ＲＡＡＳ剤が、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンアンタゴニスト（ＡＡ）、アルドステロンシンターゼインヒビター又はこれらの組み合わせである、項目１〜５１、５３〜５５及び５９〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記ＲＡＡＳ剤が、前記ＡＣＥインヒビター、前記ＡＲＢ又はこれらの組み合わせである、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記ＲＡＡＳ剤の前記有効量が、最大１日耐容用量を含む、項目１１２又は１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記ＲＡＡＳ剤が、ホシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、リシノプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、キナプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、エプロサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、アジルサルタンメドキソミル、スピロノラクトン、エプレレノン又はこれらの組み合わせを含む、項目１１２〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記ＲＡＡＳ剤がホシノプリルを含み、前記最大１日耐容用量が４０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
前記ＲＡＡＳ剤がラミプリルを含み、前記最大１日耐容用量が２０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１８）
前記ＲＡＡＳ剤がカプトプリルを含み、前記最大１日耐容用量が３００ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１９）
前記ＲＡＡＳ剤がリシノプリルを含み、前記最大１日耐容用量が４０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２０）
前記ＲＡＡＳ剤がトランドラプリルを含み、前記最大１日耐容用量が４ｍｇである、項目１１５に記載の方法。
（項目１２１）
前記ＲＡＡＳ剤がモエキシプリルを含み、前記最大１日耐容用量が３０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２２）
前記ＲＡＡＳ剤がキナプリルを含み、前記最大１日耐容用量が８０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２３）
前記ＲＡＡＳ剤がエナラプリルを含み、前記最大１日耐容用量が４０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２４）
前記ＲＡＡＳ剤がベナゼプリルを含み、前記最大１日耐容用量が４０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２５）
前記ＲＡＡＳ剤がペリンドプリルを含み、前記最大１日耐容用量が８ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２６）
前記ＲＡＡＳ剤がエプロサルタンを含み、前記最大１日耐容用量が８００ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２７）
前記ＲＡＡＳ剤がオルメサルタンを含み、前記最大１日耐容用量が４０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２８）
前記ＲＡＡＳ剤がロサルタンを含み、前記最大１日耐容用量が１００ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１２９）
前記ＲＡＡＳ剤がテルミサルタンを含み、前記最大１日耐容用量が８０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１３０）
前記ＲＡＡＳ剤がバルサルタンを含み、前記最大１日耐容用量が３２０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１３１）
前記ＲＡＡＳ剤がカンデサルタンを含み、前記最大１日耐容用量が３２ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１３２）
前記ＲＡＡＳ剤がイルベサルタンを含み、前記最大１日耐容用量が３００ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１３３）
前記ＲＡＡＳ剤がアジルサルタンメドキソミルを含み、前記最大１日耐容用量が８０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１３４）
前記ＲＡＡＳ剤がスピロノラクトンを含み、前記最大１日耐容用量が２００ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１３５）
前記ＲＡＡＳ剤がエプレレノンを含み、前記最大１日耐容用量が５０ｍｇ／日である、項目１１５に記載の方法。
（項目１３６）
前記患者が、有効量のベータアドレナリン作動性遮断剤による治療を更に受けている、項目１〜５５及び５９〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３７）
前記ベータアドレナリン作動性遮断剤が、ベタキソロール、ビソプロロール、アテノロール、メトプロロール、ネビボロール、メトプロロール、エスモロール、アセブトロール、プロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、ラベタロール、ソタロール、チモロール、カルテオロール、ペンブトロール、ピンドロール又はこれらの組み合わせを含む、項目１３６に記載の方法。
【００１８】
他の目的及び特徴は、本明細書以降において部分的に明らかになり、部分的に指摘される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例２に記載されているプロトコールによる６か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）、ＡＣＲ≧３０及びＡＣＲ＞３００、並びに推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者の、治療時間に対する中央実験室血清カリウム濃度（ｍＥｑ／Ｌ）のグラフである。
【図２】実施例２に記載されているプロトコールによる６か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）、ＡＣＲ≧３０及びＡＣＲ＞３００、並びに推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者の、治療時間に対する収縮期血圧（ＳＢＰ）（ｍｍＨｇ）のグラフである。
【図３】実施例２に記載されているプロトコールによる６か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）、ＡＣＲ≧３０及びＡＣＲ＞３００、並びに推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者の、治療時間に対する拡張期血圧（ＤＢＰ）（ｍｍＨｇ）のグラフである。
【図４】実施例２に記載されているプロトコールによる６か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）、ＡＣＲ≧３０及びＡＣＲ＞３００、並びに推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者の、治療時間に対する尿ＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）のグラフである。
【図５】実施例２に記載されているプロトコールによる６か月間の治療を受けており、かつ任意のアルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）、ＡＣＲ≧３０及びＡＣＲ＞３００、並びに推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者の、治療時間に対するｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）のグラフである。
【図６】実施例２に記載されているように１２か月間治療を受けた、順応期間なしで試験を受けに来た、ＲＡＡＳインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対するｅＧＦＲのグラフである。図６〜９では、データは、ベースライン（ＢＬ）、１か月（Ｍ１）、２か月間（Ｍ２）、６か月間（Ｍ６）及び１２か月間（Ｍ１２）と表される。
【図７】実施例２に記載されているように１２か月間治療され、順応期間なしで試験を受けに来た、ＲＡＡＳインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対する血清カリウムのグラフである。
【図８】実施例２に記載されているように１２か月間治療され、順応期間なしで試験を受けに来た、ＲＡＡＳインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対する尿ＡＣＲのグラフである。
【図９】実施例２に記載されているように１２か月間治療され、順応期間なしで試験を受けに来た、ＲＡＡＳインヒビターの安定した用量を受けている既存の高カリウム血症を有する患者のコホートの、治療時間に対する収縮期及び拡張期血圧のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
慢性的又は急性的に現れうる高カリウム血症は、生命を脅かす心不整脈及び突然死を含む、重篤な医学的合併症をもたらしうる。高カリウム血症は、典型的には、１リットルあたり５．０ミリ当量（ｍＥｑ／Ｌ）を超える血清カリウムレベル、すなわち血中カリウムと定義される。本発明者たちが中程度から重篤な高カリウム血症と定義する５．５ｍＥｑ／Ｌ以上の血清カリウムレベルを有する患者は、２４時間以内の死亡率が１０倍増加することが独立した研究において見出された。高カリウム血症は、カリウムを排出する患者の腎臓の能力が損なわれている、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を有する患者において最も頻繁に生じる。血清カリウムレベルの正常範囲は、約３．８ｍＥｑ／ｌ〜５．０ｍＥ１／Ｌである。
【００２１】
カリウム結合剤は、胃腸管からカリウムを除去し、血清カリウムレベルを低減し、高カリウム血症を治療することができる。特に、カリウム結合ポリマーは、胃腸管からカリウムを除去し、血清カリウムレベルを低減することができる（米国特許第７，５６６，７９９号）。多様な研究は、血清カリウムレベルの増加が、アルドステロンレベルを増加し、血清カリウムレベルの減少が、アルドステロンレベルを減少することを示す（Ｔ．Ｈｉｍａｔｈｏｎｇｋａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１９７５，４１（１）：１５３−１５９）。これらの研究は、血清カリウムレベルの小さな増加又は減少が、アルドステロンレベルに大きな変化を引き起こしうることを示す。更に、他の研究は、カリウム取り込みの増加が血圧を低減しうることを示す（Ｈｅ，Ｆ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２００５，４５：５７１−５７４）。患者における血清カリウムレベルの低下は血圧も低下させることが、現在発見され、臨床的に観察されている。この知見は、カリウム結合ポリマーの意図される主な利益が血清カリウムを低下させることであることを考慮すると、予想外であった。カリウム結合ポリマーを使用するカリウム及び血圧の低下は、腎機能障害、高カリウム血症及び高血圧を有する患者において、これらの患者が罹患率及び死亡率の増加の有意な危険性があることを考慮すると、有益である。血圧の低下も、高血圧に罹患している、そのような共存症のない患者において有益である。
【００２２】
カリウム結合剤は、カリウムに結合する作用物質でありうる。カリウム結合剤の１つの部類は、カリウム結合ポリマーである。架橋カチオン交換ポリマーを含む多様なカリウム結合ポリマーを、本明細書に記載されている方法に使用することができる。カリウム結合剤は、ジルコニウムシリケート又はジルコニウムゲルマネートモレキュラーシーブのようなゼオライトでもありうる。
【００２３】
本明細書に記載されている方法に有用な架橋カチオン交換ポリマーは、実質的に球状粒子の形態である。本明細書で使用されるとき、用語「実質的」は、一般に約１．０〜約２．０の平均アスペクト比を有する丸形粒子を意味する。アスペクト比は、粒子の最大線状寸法と粒子の最小線状寸法との比である。アスペクト比は、当業者により容易に決定されうる。この定義には、定義上１．０のアスペクト比を有する球状粒子が含まれる。
【００２４】
粒子は、約１．０、１．２、１．４、１．６、１．８又は２．０の平均アスペクト比を有することができる。粒子は、拡大して観察すると丸形又は楕円形であってもよく、ここで視野は、粒子の直径の少なくとも２倍である。
【００２５】
架橋カチオン交換ポリマー粒子は、約２０μｍ〜約２００μｍの平均直径を有する。特定の範囲は、架橋カチオン交換ポリマー粒子が約２０μｍ〜約２００μｍ、約２０μｍ〜約１５０μｍ又は約２０μｍ〜約１２５μｍの平均直径を有するものである。他の範囲には、約３５μｍ〜約１５０μｍ、約３５μｍ〜約１２５μｍ又は約５０μｍ〜約１２５μｍが含まれる。平均直径を含む粒径、分布などは、当業者に既知の技術を使用して決定することができる。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）＜４２９＞は、粒径を決定する方法を開示する。
【００２６】
多様な架橋カチオン交換ポリマー粒子は、また、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約４体積パーセント未満、特に、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約２体積パーセント未満、とりわけ、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約１体積パーセント未満、更にとりわけ、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約０．５体積パーセント未満有する。他の場合では、特定の範囲は、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約４体積パーセント未満、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約２体積パーセント未満、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約１体積パーセント未満、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約０．５体積パーセント未満、約３０μｍ未満の直径を有する粒子が約２体積パーセント未満、約３０μｍ未満の直径を有する粒子が約１体積パーセント未満、約３０μｍ未満の直径を有する粒子が約１体積パーセント未満、約４０μｍ未満の直径を有する粒子が約１体積パーセント未満又は約４０μｍ未満の直径を有する粒子が約０．５体積パーセント未満である。
【００２７】
架橋カチオン交換ポリマーは、約５体積％以下の粒子が約３０μｍ未満の直径を有する（すなわち、Ｄ（０．０５）＜３０μｍ）、約５体積％以下の粒子が約２５０μｍを越える直径を有する（すなわち、Ｄ（０．０５）＞２５０μｍ）及び少なくとも約５０体積％の粒子が約７０〜約１５０μｍの範囲の直径を有する、粒径分布を有することができる。
【００２８】
架橋カチオン交換ポリマーの粒子分布を、範囲として記載することができる。粒子分布の範囲は、（Ｄ（０．９）〜Ｄ（０．１））/Ｄ（０．５）と定義され、レーザー回折により測定して、Ｄ（０．９）は、９０％の粒子がその値を下回る直径を有する値であり、Ｄ（０．１）は、１０％の粒子がその値を下回る直径を有する値であり、Ｄ（０．５）は、５０％の粒子がその値を上回る直径を有し、５０％の粒子がその値を下回る直径を有する値である。粒子分布の範囲は、典型的には、約０．５〜約１、約０．５〜約０．９５、約０．５〜約０．９０又は約０．５〜約０．８５である。粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，Ｄｅｎｍａｒｋから入手可能なＮｉｒｏ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｎｏ  Ａ  ８  ｄ（２００５年９月改訂）の使用により測定することができる。
【００２９】
架橋カチオン交換ポリマーが有しうる別の望ましい特性は、水和及び沈降した場合、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約８００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約６００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２５０，０００Ｐａ・ｓ又は約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１５０，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約５００，０００Ｐａ・ｓ又は約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約１５０，０００Ｐａ・ｓの粘度であり、粘度は、０．０１秒−１の剪断速度により測定される。この粘度は、ポリマーを僅かな過剰量の模擬腸液により十分に混合し（ＵＳＰ＜２６＞に準拠）、混合物を３７℃で３日間沈降させ、自由液を沈降湿潤ポリマーからデカントすることによって調製された湿潤ポリマーを使用して、測定される。この湿潤ポリマーの定常状態剪断粘度は、平行板形状（直径１５ｍｍの上側板、直径３０ｍｍの下側板及び１ｍｍの板間隙間）、並びに３７℃に維持された温度を用いるＢｏｈｌｉｎ  ＶＯＲ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕ．Ｋ．から入手可能）又は同等物を使用して決定することができる。
【００３０】
架橋カチオン交換ポリマーは、約１５０Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約７５０Ｐａ又は約１５０Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約１０００Ｐａ又は約２００Ｐａ〜約７５０Ｐａの水和及び沈降降伏応力を更に有することができる。動的応力掃引測定（すなわち、降伏応力）は、当業者に既知の方法により、Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ＳＴＲＥＳＳＴＥＣＨ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＢ  Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎから入手可能）又は同等物を使用して行うことができる。このレオメーターも平行板形状（直径１５ｍｍの上側板、直径３０ｍｍの下側板及び１ｍｍの板間隙間）を有し、温度は、３７℃に維持される。２つの積分期間において１Ｈｚの定周波を使用することができ、一方、剪断応力は、１から１０４Ｐａに増加される。
【００３１】
本明細書に記載されている方法に有用な架橋カチオン交換ポリマーは、乾燥粉末の形態のとき、望ましい圧縮性及び嵩密度も有する。乾燥形態の架橋カチオン交換ポリマーの幾つかの粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８２ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８４ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３又は約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３の嵩密度を有する。嵩密度は、患者に投与する必要のある架橋カチオン交換ポリマーの体積に影響を与える。例えば、高い嵩密度は、低い体積が同じグラム数の架橋カチオン交換ポリマーを提供することを意味する。この低い体積は、小さい体積に起因して少量を摂取していると患者に感知させるので、患者の服薬遵守を改善することができる。
【００３２】
乾燥形態の架橋カチオン交換ポリマーの粒子から構成される粉末は、約３〜約１５、約３〜約１４、約３〜約１３、約３〜約１２、約３〜約１１、約５〜約１５、約５〜約１３又は約５〜約１１の圧縮性指数を有する。圧縮性指数は、１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤと定義され、ＢＤ及びＴＤは、それぞれ嵩密度及びタップ密度である。嵩密度及びタップ密度を測定する手順は、下記の実施例３に記載されている。更に、カチオン交換ポリマーの粉末形態は、高カリウム血症の治療に従来使用されているポリマーより容易に最小体積に沈降する。このことは、嵩密度とタップ密度（所定回数でタップした後に測定された粉末密度）との間に、約３％〜約１４％、約３％〜約１３％、約３％〜約１２％、約３％〜約１１％、約３％〜約１０％、約５％〜約１４％、約５％〜約１２％又は約５％〜約１０％の嵩密度との差を生じる。
【００３３】
一般に、粒子形態のカリウム結合ポリマーは、胃腸管から吸収されない。用語「吸収されない」及びその文法上の同等物は、投与されたポリマーの全体量が吸収されないことを意味することを意図しない。ある特定の量のポリマーが吸収されうることが予測される。特に、約９０％以上のポリマーが吸収されず、より特定的には約９５％以上が吸収されず、更により特定的には約９７％以上が吸収されず、最も特定的には約９８％以上のポリマーが吸収されない。
【００３４】
胃腸管を表す生理学的等張緩衝液中のカリウム結合ポリマーの膨張比は、典型的には約１〜約７、特に約１〜約５、より特定的には約１〜約３、とりわけ約１〜約２．５である。
【００３５】
架橋カチオン交換ポリマーは、５未満、約４未満、約３未満、約２．５未満又は約２未満の膨張比を有することができる。本明細書で使用されるとき、「膨張比」は、水性環境において平衡したとき、１グラムの、そうでなければ非溶媒和の架橋ポリマーにより取り込まれる溶媒のグラム数を意味する。膨張の１つを越える測定が所定のポリマーから取られる場合、測定値の平均が膨張比となる。ポリマー膨張は、溶媒に取り込まれたときの、そうでなければ非溶媒和ポリマーの増量パーセントにより計算することもできる。例えば、膨張比の１は、ポリマー膨張の１００％に相当する。
【００３６】
有利な表面形態を有する架橋カチオン交換ポリマーは、実質的に平滑な表面を有する実質的に球状の粒子の形態のポリマーである。実質的に平滑な表面は、幾つかの異なる表面特徴にわたって及び幾つかの異なる粒子にわたって無作為に決定された表面特徴の山から谷への平均距離が、約２μｍ未満、約１μｍ未満又は約０．５μｍ未満である表面である。典型的には、表面特徴の山と谷の平均距離は、約１μｍ未満である。
【００３７】
表面形態は、粗さを測定するものを含む幾つかの技術を使用して測定することができる。粗さは、表面の組織の測度である。これは実際の表面と理想的な形態との垂直偏差により定量化される。この偏差が大きい場合、表面は粗く、小さい場合、表面は平滑である。粗さは、典型的には、測定された表面の短い波長成分である高い周波数と考慮される。例えば、粗さは、接触又は非接触法を使用して測定することができる。接触法は、表面を横切って測定触針を移動させることを伴い、これらの器具は、側面計及び原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を含む。非接触法には、干渉法、共焦点顕微鏡法、電気容量及び電子顕微鏡法が含まれる。これらの方法は、Ｃｈａｐｔｅｒ  ４：Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ
ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ  ｂｙ  Ｌ．Ｍａｔｔｓｏｎ  ｉｎ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｅｄ．ｂｙ  Ｄ．Ｂｒｕｎｅ，Ｒ．Ｈｅｌｌｂｏｒｇ，Ｈ．Ｊ．Ｗｈｉｔｌｏｗ，Ｏ．Ｈｕｎｄｅｒｉ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７において詳細に記載されている。
【００３８】
三次元測定では、プローブが表面の二次元領域にわたって走査するように操作される。データポイント間の間隔は、両方向で同じでなくてもよい。この方法によって、表面の側面図が得られ、表面の浮き上がりを測定することができる。
【００３９】
表面粗さは、多数の方法によって制御することができる。例えば、３つの手法が、より平滑な表面を有するポリ（α−フルオロアクリレート）粒子を調製するために決定された。第１の手法は、モノマー及びポリマー生成物に許容可能な溶媒である溶媒を含むことであった。第２の手法は、塩析過程により水相における有機相の溶媒和を減少させることであった。第３の手法は、出発フルオロアクリレートモノマーの疎水性を増加することであった。
【００４０】
高カリウム血症の慢性治療のための投与レジメンは、特に、グラム量で摂取される架橋カチオン交換ポリマーへの患者の服薬遵守を増加することができる。本発明は、また、必要性のある哺乳動物からカリウムを慢性的に除去する方法、特に、架橋脂肪族カルボン酸ポリマー、好ましくは線状ポリオールにより安定化されたそのようなポリマーの塩であるカリウム結合剤により高カリウム血症を慢性的に治療する方法を対象とし、ここでポリマーは、実質的に球状粒子の形態である。
【００４１】
したがって、本発明は、必要性のある患者において高血圧症又は高カリウム血症又は腎臓疾患を治療する方法であって、有効量のカリウム結合剤を患者に投与することを含む方法を対象とする。特に、本発明は、必要性のある患者において高血圧症及び高カリウム血症を治療する方法を対象とする。また特に、本発明は、必要性のある患者において腎臓疾患及び高カリウム血症を治療する方法を対象とする。
【００４２】
本明細書に記載される方法において、カリウム結合剤は、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーでありうる。
【００４３】
高血圧症又は腎臓疾患を治療する方法は、カリウム結合剤の慢性投与を含むことができる。カリウム結合剤は、長期間の耐容性、長期間の安全性及び／又は長期間の効力を患者において示す。長期間の耐容性、長期間の安全性及び長期間の効力は、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２又はそれ以上の週間の治療期間にわたって観察される。治療期間は、２年間、３年間、４年間、５年間又はそれ以上でもありうる。特に、カリウム結合剤を、患者に、８週間を越えて毎日又は１年を越えて毎日投与することができる。
【００４４】
特に、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーは、長期間の耐容性、長期間の安全性及び／又は長期間の効力を患者において示す。長期間の耐容性、長期間の安全性及び長期間の効力は、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２又はそれ以上の週間の治療期間にわたって観察される。治療期間は、２年間、３年間、４年間、５年間又はそれ以上でもありうる。特に、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、患者に、８週間を越えて毎日又は１年を越えて毎日投与することができる。
【００４５】
高血圧症及び高カリウム血症の治療方法は、また、患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期血圧と比較して、５、６、７、８ｍｍＨｇ低減すること及び／又は患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の拡張期血圧と比較して、２、３、４、５、６ｍｍＨｇ低減することができる。
【００４６】
高血圧症及び高カリウム血症の治療方法は、また、患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期血圧と比較して、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７ｍｍＨｇ若しくはそれ以上低減すること及び／又は患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の拡張期血圧と比較して、７、８、９、１０、１１、１２、１３ｍｍＨｇ若しくはそれ以上低減することができる。
【００４７】
高血圧症及び高カリウム血症の治療方法は、また、患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期血圧と比較して、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２若しくはそれ以上のパーセント低減すること及び／又は患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の前の患者の拡張期血圧と比較して８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５若しくはそれ以上のパーセント低減することができる。
【００４８】
カリウム結合剤を、カリウム結合剤による治療の前に１３０ｍｍＨｇを越える又は１３０〜２００ｍｍＨｇ、１３５〜２００ｍｍＨｇ、１４０〜２００ｍｍＨｇ、１４５〜２００ｍｍＨｇ若しくは１５０〜１８０ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧を有する患者に投与することができる
【００４９】
カリウム結合剤を、カリウム結合剤による治療の前に１４３ｍｍＨｇを越える又は１４３〜２００ｍｍＨｇ若しくは１４３〜１８０ｍｍＨｇの範囲の収縮期血圧を有する患者に投与することができる
【００５０】
患者の収縮期血圧を、カリウム結合剤による治療の期間の少なくとも９０％にわたって、１３０、１３５又は１４９ｍｍＨを下回って維持することができる。患者の拡張期血圧を、カリウム結合剤による治療の期間の少なくとも９０％にわたって、８０、８５又は９０ｍｍＨを下回って維持することができる。
【００５１】
高血圧症を治療する方法は、有効量のカリウム結合剤を、高血圧症治療の必要な心不全患者、２型真性糖尿病患者及び／又は慢性腎臓疾患患者に投与することを含むことができ、患者は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている。
【００５２】
高血圧症の治療方法を、慢性腎臓疾患、心不全、２型真性糖尿病患又はこれらの組み合わせを罹患している患者に投与することができる。
【００５３】
カリウム結合剤を、アルドステロンアンタゴニストによる治療を受けていない患者に投与することができる。特に、患者はスピロノラクトンによる治療を受けていない。
【００５４】
高血圧症を治療する方法は、カリウム結合剤を、２型糖尿病、慢性腎臓疾患、慢性心不全又はこれらの組み合わせのような高血圧症を引き起こす別の状態を有していない患者に投与することを含むことができる。特に患者は、２型真性糖尿病を有さず、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を有さない患者である。
【００５５】
高血圧症を治療する方法は、カリウム結合剤を、クラスＩＩ又はクラスＩＩＩ心不全（ＨＦ）を有さない患者に投与することを含むことができる。
【００５６】
高血圧症を治療する方法は、また、カリウム結合剤を、心不全療法による治療を受けていない患者に投与することを含むことができ、心不全療法は、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥＩ）、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、ベータブロッカー（ＢＢ）又はこれらの組み合わせでありうる。
【００５７】
本発明の治療方法を受ける患者は、利尿薬、カルシウムチャンネルブロッカー、アルファブロッカー、神経系インヒビター、血管拡張薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥＩ）、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、ベータブロッカー（ＢＢ）又はこれらの組み合わせを含む降圧剤により治療されている必要がない。
【００５８】
本発明の高血圧症を治療する方法を、正常カリウム血性である患者に投与することができる。正常カリウム血性患者は、３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌの血清カリウムレベルを有する。
【００５９】
本発明は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において高カリウム血症を治療する方法を対象とする。方法は、一般に、有効量のカリウム結合ポリマーを患者に投与して、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。
【００６０】
本発明は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤による治療を場合により受けている、必要性のある患者において慢性腎臓疾患を治療する方法を対象とする。方法は、一般に、有効量のカリウム結合ポリマーを患者に投与して、患者の腎臓機能を増加又は安定化させることを含む。
【００６１】
腎臓疾患を治療する方法において、患者の血清クレアチニンレベルを、カリウム結合剤による治療の前の患者の血清クレアチニンレベルと比較して減少させること；末期腎疾患の進行への時間の増加を、カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して増加させること；生存率を、カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較して増加させること；及び／又は推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を、カリウム結合剤による治療の前の患者のｅＧＦＲと比較して増加若しくは安定化させることのように、方法が患者の腎臓機能の増加又は安定化を示すことができる幾つかの方法が存在する。
【００６２】
高血圧症、高カリウム血症、慢性腎臓疾患、末期腎疾患などの治療を含むこれらの治療方法の全てにおいて、カリウム結合剤は、カリウム結合ポリマーでありうる。
【００６３】
本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合ポリマーは、架橋カチオン交換ポリマーでありうる。
【００６４】
本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合ポリマーは、脂肪族架橋カチオン交換ポリマーでありうる。
【００６５】
本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合ポリマーは、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーでありうる。
【００６６】
本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合剤は、ジルコニウムシリケート又はジルコニウムゲルマネートモレキュラーシーブでありうる。
【００６７】
本明細書に記載されている治療方法において、カリウム結合剤は、Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ  ９．１１・２．７１・Ｈ２Ｏでありる。
【００６８】
実施例２に記載されているように、慢性腎臓疾患（ＣＤＫ）第３／４相を有する２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者において実施された第ＩＩ相臨床試験が、有益である。全ての患者は、ＲＡＡＳインヒビターにより治療され、患者の約４０％は、心不全（ＨＦ）も有する。そして、終点測定は、多様な時点においてベースラインから変わっている。試験は、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーの最適な出発用量を決定する、８週間非盲検無作為化用量範囲研究である。加えて、研究は、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーの慢性的使用を支持する１年間の安全性データを収集するため、４４週間の長期安全性延長成分を含有する。正常な血清Ｋ＋レベルの４．３〜５．０ｍＥｑ／Ｌを有する患者は、順応期間に登録し、その間に最大表示用量のロサルタン及び／又は必要であれば追加のスピロノラクトンを受けた。ベースラインで＞５．０ｍＥｑ／Ｌの血清Ｋ＋レベルを有する患者は、順応期間なしで研究に登録した（これら患者の一部のデータを図６〜９に示す）。高カリウム血症（血清Ｋ＋＞５．０ｍＥｑ／Ｌ）の治療ではＡＣＥＩ／ＡＲＢ用量変更における高カリウム血症及び血清カリウムカットオフポイントのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  １１（ＫＤＯＱＩ，２００４）の定義に基づいて、２つのカリウム層が選択された（層１＝血清Ｋ＋＞５．０〜５．５ｍＥｑ／Ｌ、層２＝血清Ｋ＋＞５．５〜＜６．０ｍＥｑ／Ｌ）。
【００６９】
この第ＩＩ相試験には、平均９．５か月間治療されている、合計で３０６人の対象が登録した。全ての対象が試験を完了し、２６６人の対象が８週間を完了し、２２６人の対象が６か月間を完了し、１９７人の患者が１年間を完了した。
【００７０】
幾つかの主な観察を行うことができる。中間データを見ると、ベースラインにおいて、統計的に有意な数の１８２人の患者がアルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）の≧３０ｍｇ／ｇを有し、他は、ＡＣＲの＞３００ｍｇ／ｇを有し、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有した。図１に示されているように、これらの患者の全てにおいて、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．２７ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．５７ｍＥｑ／Ｌに減少した。ＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．２８ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．６０ｍＥｑ／Ｌに減少した。ＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．３５ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．６５ｍＥｑ／Ｌに減少した。ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．３３ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．５９ｍＥｑ／Ｌに減少した。
【００７１】
図２に示されているように、これらの患者の全てにおいて、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５４から２４週目の平均１３７に減少し、ＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇを有する患者では、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５４から２４週目の平均１３８に減少し、ＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇを有する患者では、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５４から２４週目の平均１３７に減少し、ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者では、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５２から２４週目の平均１３５に減少した。
【００７２】
図３に示されているように、これらの患者の全てにおいて、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８３から２４週目の平均７４に減少し、ＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇを有する患者では、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８４から２４週目の平均７４に減少し、ＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇを有する患者では、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８６から２４週目の平均７３に減少し、ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者では、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８２から２４週目の平均７３に減少した。
【００７３】
図４に示されているように、全ての群及び各個別群（例えば、ＡＣＲの≧３０ｍｇ／ｇ、ＡＣＲの＞３００ｍｇ／ｇ、ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の患者では、ＡＣＲは、２４週間の治療期間にわたって有意に変化しなかった。
【００７４】
図５に示されているように、ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者において、患者のｅＧＦＲは、ベースラインの平均３２ｍＬ／分／１．７３ｍ２から２４週目の平均３８ｍＬ／分／１．７３ｍ２に増加した。これらの患者におけるｅＧＦＲのこの増加は、統計的に有意であった。
【００７５】
上記に記載されたように、図６〜９は、順応期間なしで試験に来た、安定用量のＲＡＡＳインヒビターを摂取している概存の高カリウム血症を有する、ある特定の患者コホートのデータを示す。図６に示されているように、これらの患者のｅＧＦＲのベースラインの平均４６ｍＬ／分／１．７３ｍ２は、これらの患者から予測されうるように、経時的に減少しなかった。更なるデータは、患者の部分集団において、ｅＧＦＲが１年で増加すると思われることを示唆している。図７に示されているように、これらの患者の血清カリウムレベルの平均は、ベースラインの５．３ｍＥｑ／Ｌから１２か月目の正常範囲（４．６ｍＥｑ／Ｌ）に有意に減少した。図８に示されているように、これらの患者の尿ＡＣＲのペースラインの平均８５３ｍｇ／ｇは、患者の尿ＡＣＲの他の任意の時点の平均と有意に異ならなかった。図９に示されているように、これらの患者の収縮期血圧の平均は、１５７ｍｍＨｇから１３４ｍｍＨｇに減少し、これらの患者の拡張期血圧の平均は、８５ｍｍＨｇから７７ｍｍＨｇに減少した。
【００７６】
追加の観察を研究結果から行うことができる。第１には、出発血清カリウムは、酸又は塩の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーの効力を決定する要素である。３０４人の対象において実施された８週間処理開始期間の中間分析は、上側血清カリウム層（層２：血清Ｋ＋＞５．５０〜＜６．０ｍＥｑ／Ｌ）の対象においてベースラインから８週目に血清カリウムの平均減少を示し、これは下側血清カリウム層（層１：Ｋ＋＞５．０〜５．５ｍＥｑ／Ｌ）における対象のおよそ２倍であった（それぞれ、−０．９０ｍＥｑ／Ｌ対−０．４７ｍＥｑ／Ｌ）。ベースライン効果は、治療の第１週の範囲内で見ることができる。第２には、基礎にあるＲＡＡＳインヒビター治療は、酸又は塩の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーの効力に影響を及ぼさないと思われる。第３には、酸又は塩の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーの効力は、共存症と無関係であると思われる。
【００７７】
カリウム結合ポリマーは、少なくとも１つの架橋剤及びスルホン、硫黄、カルボキシル、ホスホン、リン若しくはスルファミン基又はこれらの組み合わせのようなプロトン化又はイオン化形態の酸基を含有する少なくとも１つのモノマーから誘導される、架橋カチオン交換ポリマーでありうる。一般に、本発明に使用されるポリマーの酸性基のイオン化の割合は、結腸の生理学的ｐＨ（例えば、約ｐＨ６．５）において約７５％を越え、インビボにおけるカリウム結合能は、０．６ｍＥｑ／グラムを越え、より特定的には約０．８ｍＥｑ／グラムを越え、更により特定的には約１．０ｍＥｑ／グラムを越える。一般に、酸性基のイオン化は、結腸の生理学的ｐＨ（例えば、約ｐＨ６．５）において約８０％を越え、より特定的には約９０％を越え、最も特定的には約１００％を越える。
【００７８】
酸含有ポリマーは、１つを越える種類の酸性基を含有することができる。他の場合において、酸含有ポリマーは、実質的に無水又は塩の形態で投与され、生理学的流体と接触するとイオン化形態を生じる。これらのカリウム結合ポリマーの代表的な構造単位を表１に示し、結合の末端の星印は、結合が、別の構造単位又は架橋単位と結合することを示す。
【表１−１】
2020176155.tif 000005
【表１−２】
2020176155.tif 000006
【００７９】
他の適切なカチオン交換ポリマーは、以下の構造を有する反復単位を有する。
【化１】
2020176155.tif 000007
ここで、Ｒ１は、結合又は窒素であり、Ｒ２は、水素又はＺであり、Ｒ３は、Ｚ又は−ＣＨ（Ｚ）２であり、各Ｚは、独立して、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈであり、ｘは、２又は３であり、ｙは、０又は１であり、ｎは、約５０以上であり、より特定的には、ｎは約１００以上であり、更により特定的には、ｎは約２００以上であり、最も特定的には、ｎは約５００以上である。
【００８０】
スルファミン酸（すなわち、Ｚ＝ＳＯ３Ｈ）又はホスホロアミド酸（すなわち、Ｚ＝ＰＯ３Ｈ）ポリマーは、三酸化硫黄／アミン付加物のようなスルホン化剤又はＰ２Ｏ５のようなホスホン化剤により処理されたアミンポリマー又はモノマー前駆体からそれぞれ得ることができる。典型的には、ホスホン基の酸性プロトンは、約６〜約７のｐＨにおいてナトリウム又はカリウムのようなカチオンと交換可能である。
【００８１】
適切なホスホネートモノマーには、ビニルホスホネート、ビニル−１，１−ビスホスホネート、ホスホノカルボン酸エステルのエチレン性誘導体、オリゴ（メチレンホスホネート）及びヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸が含まれる。これらのモノマーの合成方法は、当該技術において良く知られている。
【００８２】
上記に記載された酸性基を含有するカチオン交換構造単位及び反復単位は、架橋されて、本発明の架橋カチオン交換ポリマーを形成する。代表的な架橋モノマーには、表２に示されるものが含まれる。
【表２−１】
2020176155.tif 000008
【表２−２】
2020176155.tif 000009
反復単位と架橋剤の比は、ポリマー粒子の所望の物理的特性に基づいて、当業者により選択されうる。例えば、膨張比を、架橋が増加すると膨張比が一般に減少するという当業者の一般的な理解に基づいて、架橋の量を決定するために使用することができる
【００８３】
重合反応混合物における架橋剤の量は、重合反応に添加されたモノマー及び架橋剤の総重量に基づいて、３ｗｔ％〜１５ｗｔ％の範囲、とりわけ５ｗｔ％〜１５ｗｔ％の範囲、更にとりわけ８ｗｔ％〜１２ｗｔ％の範囲でありうる。架橋剤には、表２のものの１つ又はそれらの混合物が含まれうる。
【００８４】
架橋カチオン交換ポリマーは、酸性基に隣接して、好ましくは酸性基のアルファ又はベータ位に位置する、ｐＫａ減少基、好ましくは電子吸引置換基を含むこともできる。電子吸引基の好ましい位置は、酸性基の炭素原子アルファに結合される。一般に、電子吸引置換基は、ヒドロキシル基、エーテル基、エステル基、酸性基又はハロゲン化物原子である。より好ましくは、電子吸引置換基は、ハロゲン化物原子である。最も好ましくは、電子吸引基は、フッ化物であり、酸性基の炭素原子アルファに結合される。酸性基は、カルボキシル基、ホスホン基、リン基又はこれらの組み合わせである。
【００８５】
他の特定的に好ましいポリマーは、アルファ−フルオロアクリル酸、ジフルオロマレイン酸又はその無水物の重合によってもたらされる。本明細書に使用されるモノマーには、α−フルオロアクリレート及びジフルオロマレイン酸が含まれ、α−フルオロアクリレートが最も好ましい。このモノマーは、多様な経路から調製することができる。例えば、Ｇａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５，（１９９１）１４９−１６２，ＫＦ  Ｐｉｔｔｍａｎ，Ｃ．Ｕ．，Ｍ．Ｕｅｄａ，ｅｔ  ａｌ．（１９８０）．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １３（５）：１０３１−１０３６を参照すること。ジフルオロマレイン酸は、フルオロ芳香族化合物（Ｂｏｇａｃｈｅｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｓｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，１９８６，２２（１２），２５７８−８３）又はフッ素化フラン誘導体（米国特許第５，１１２，９９３号を参照すること）の酸化により調製される。α−フルオロアクリレートの合成様式は、ＥＰ４１５２１４に提示されている。
【００８６】
更に、カリウム結合ポリマーは、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーでありうる。特に塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーは、塩形態である。塩形態は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はこれらの組み合わせを含み、好ましくは、塩形態はカルシウム塩形態を含む。
【００８７】
また、塩形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーは、線状ポリオールにより安定化されうる。。特に、塩形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーは、組成物の総重量に基づいて１０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の線状ポリオールにより安定化されうる。
【００８８】
線状ポリオールは、カリウム結合ポリマーの塩（例えば、塩形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー）を含有する組成物に、ポリマー塩を安定化する有効量、一般に組成物の総重量に基づいて約１０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の線状ポリオールにより添加される。
【００８９】
線状ポリオールは、好ましくは線状糖（すなわち、線状糖アルコール）である。線状糖アルコールは、好ましくは、Ｄ−（＋）アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、Ｄ−マンニトール、リビトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、トレイトール、ガラクチトール、イソマルト、イジトール、ラクチトール及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは、Ｄ−（＋）アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、Ｄ−マンニトール、リビトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、最も好ましくは、キシリトール、ソルビトール及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９０】
好ましくは、薬学的組成物は、組成物の総重量に基づいて約１５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の安定化ポリオールを含有する。この線状ポリオール濃度は、貯蔵時のカチオン交換ポリマーからのフッ化物イオンの放出を、安定化ポリオールを含有しない、そうでなければ同一の組成物と同じ温度及び貯蔵時間で比較して低減するのに十分でありうる。
【００９１】
更に、カリウム結合ポリマーは、以下の構造により表される式１、２及び３を有する単位を含む架橋カチオン交換ポリマーでありうる。
【化２】
2020176155.tif 000010
式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールから独立して選択され、Ａ１は、カルボキシル基、ホスホン基又はリン基の塩又は酸の形態であり、Ｘ１は、アリーレンであり、Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分又はアミド部分であり、重合混合物に添加されるモノマー及び架橋剤の比に基づいて計算すると、ｍは、約８５〜約９３ｍｏｌ％の範囲であり、ｎは、約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲であり、ｐは、約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲である。
【００９２】
Ｘ２が、エーテル部分である場合、エーテル部分は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−又は−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−でありうる。ここでｄ及びｅは、独立して、１〜５の整数である。
【００９３】
好ましくは、ｄは１〜２の整数であり、ｅは１〜３の整数である。
【００９４】
Ｘ２が、アミド部分である場合、アミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−でありうる。ここでｐは、１〜８の整数である。好ましくは、ｐは４〜６の整数である。
【００９５】
式２に対応する単位は、式：ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ１−ＣＨ＝ＣＨ２を有する二官能性架橋モノマーから誘導されうる。ここでＸ１は、式２に関連して定義されたとおりである。
【００９６】
式３に対応する単位は、式：ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ２−ＣＨ＝ＣＨ２を有する二官能性架橋モノマーから誘導されうる。ここでＸ２は、式３に関連して定義されたとおりである。
【００９７】
式１に関連して、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａ１はカルボキシル基である。
【００９８】
式２に関連して、Ｘ１は場合により置換されているフェニレン、好ましくはフェニレンである。
【００９９】
式３に関連して、Ｘ２は、場合により置換されているエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンであり、より好ましくは、Ｘ２は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンであり、好ましくは、Ｘ２はブチレンである。特に、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａ１はカルボン酸であり、Ｘ１はフェニレンであり、Ｘ２はブチレンである。
【０１００】
一般に、ターポリマーの式１、２及び３の構造単位は、特定の比を有し、例えば、式１に対応する構造単位は、重合反応に使用される式１１、２２及び３３のモノマーに基づいて計算され、ポリマーにおける式１、２及び３の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約８０ｗｔ％、特に少なくとも約８５ｗｔ％、より特定的には少なくとも約９０ｗｔ％又は約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、約８５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、約８５ｗｔ％〜約９３ｗｔ％若しくは約８８ｗｔ％〜９２ｗｔ％を構成し、式２に対応する構造単位と式３に対応する構造単位の重量比は、約４：１〜約１：４又は約１：１である。
【０１０１】
更に、構造単位の比は、ポリマーにおける式１の構造単位のモル分率として表されるとき、式１、２及び３の構造単位の総モル数に基づいて、少なくとも約０．８７又は約０．８７〜約０．９４若しくは約０．９〜約０．９２であり、式２の構造単位と式３の構造単位のモル比は、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８〜約０．９又は約０．８５：１であり、ここでもこれらの計算は、重合反応に使用される式１１、２２及び３３のモノマーの量を使用して実施される。変換を計算する必要はない。
【０１０２】
幾つかの態様において、架橋カチオン交換ポリマーは、式１Ａ、２Ａ及び３Ａに対応する単位を含み、ここで、式１Ａ、２Ａ及び３Ａは以下の構造に対応する。
【化３】
2020176155.tif 000011
【０１０３】
式１又は１Ａにおいて、カルボン酸は、酸性形態（すなわち、水素により平衡されている）、塩形態（すなわち、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋などのような対イオンにより平衡されている）又はエステル形態（すなわち、メチルのようなアルキルにより平衡されている）でありうる。好ましくは、カルボン酸は塩形態であり、Ｃａ２＋対イオンにより平衡されている。
【０１０４】
架橋カチオン交換形態のカルボン酸が二価対イオンにより平衡されている場合、２つのカルボン酸基は、１つの二価カチオンと会合しうる。
【０１０５】
本明細書に記載されているポリマーは、一般にランダムポリマーであり、式１、２若しくは３（式１１、２２若しくは３３のモノマーから誘導される）又は式１Ａ、２Ａ若しくは３Ａ（式１１Ａ、２２Ａ若しくは３３Ａのモノマーから誘導される）の構造単位の正確な順番は、予め決められていない。
【０１０６】
式１１、２２及び３３のモノマーから誘導されるカチオン交換ポリマーは、加水分解の後に、以下のような構造を有することができる。
【化４】
2020176155.tif 000012
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ｘ１及びＸ２は、式１、２及び３に関連して定義されたとおりであり、重合混合物に添加されるモノマー及び架橋剤の比に基づいて計算すると、ｍは、約８５〜約９３ｍｏｌ％の範囲であり、ｎは、約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲であり、ｐは、約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲である。式４０のポリマー構造における波形結合は、構造単位の互いのランダム結合を表すために含まれ、式１の構造単位は、式１の別の構造単位、式２の構造単位又は式３の構造単位と結合することができ、式２及び３の構造単位は、同じ範囲の結合可能性を有する。
【０１０７】
式１１Ａ、２２Ａ及び３３Ａのモノマーを用いる、本明細書に記載されている重合過程を使用し、加水分解及びカルシウムイオン交換の後、下記に示される一般構造を有するポリマーが得られる。
【化５】
2020176155.tif 000013
ここで、重合混合物に添加されるモノマー及び架橋剤の比に基づいて計算すると、ｍは、約８５〜約９３ｍｏｌ％の範囲であり、ｎは、約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲であり、ｐは、約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲である。式４０Ａのポリマー構造における波形結合は、構造単位の互いのランダム結合を表すために含まれ、式１Ａの構造単位は、式１Ａの別の構造単位、式２Ａの構造単位又は式３Ａの構造単位と結合することができ、式２Ａ及び３Ａの構造単位は、同じ範囲の結合可能性を有する。
【０１０８】
架橋カチオン交換ポリマーは、一般に、重量条件に付される重合混合物の反応生成物である。重合混合物は、ポリマーに化学的に組み込まれない成分を含有してもよい。架橋カチオン交換ポリマーは、典型的には、１つのモノマーがフルオロ基及び酸性基を含み、別のモノマーが二官能性アリーレンモノマーであり、第３のモノマーが二官能性アルキレンエーテル又ははアミド含有モノマーである、３つの異なるモノマー単位の重合の生成物であるフルオロ基及び酸性基を含む。とりわけ、架橋カチオン交換ポリマーは、式１１、２２，３３のモノマーを含む重合混合物の反応生成物でありうる。式１１のモノマー、式２２のモノマー及び式３３のモノマーは、一般式：
【化６】
2020176155.tif 000014
を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、式１に関連して定義されたとおりであり、Ｘ１は、式２に関連して定義されたとおりであり、Ｘ２は、式３に関連して定義されたとおりであり、Ａ１１は、場合により保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基である。
【０１０９】
好ましくは、Ａ１１は、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基である。
【０１１０】
重合混合物は、典型的には、重合開始剤を更に含む。
【０１１１】
式１１、２２、３３を含む重合混合物の反応生成物は、保護酸性基を有し、かつ式１０に対応する単位と、式２及び３に対応する単位とを含むポリマーを含む。保護酸性基を有するポリマー生成物を加水分解して、非保護酸性基を有し、かつ式１、２及び３に対応する単位を含むポリマーを形成することができる。式１０に対応する構造単位は、構造：
【化７】
2020176155.tif 000015
を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＡ１１は、式１１に関連して定義されたとおりであり、ｍは、式１に関連して定義されたとおりである。
【０１１２】
架橋カチオン交換ポリマーがモノマーの重合混合物の反応生成物である、本発明の方法のいずれにおいても、Ａ１１は、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基でありうる。重合反応により形成されたポリマーは、保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基を含有する。加水分解剤を、重合反応により形成されたポリマーに加えて、これらの保護基を加水分解し、カルボキシル基、ホスホン基又はリン基に変換することができる、或いは当該技術において周知の他の脱保護の方法を使用することができる。加水分解されたポリマーは、好ましくはイオン交換に付されて、治療用途に好ましいポリマー塩を得る。
【０１１３】
一般に、重合反応混合物は、式１１、２２及び３３に対応するモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５ｗｔ％又は約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の式１１に対応するモノマーを含み、混合物は、式２２に対応するモノマーと式３３に対応するモノマーの重量比の、約４：１〜約１：４、約２：１〜１：２又は約１：１を有する。
【０１１４】
重合反応混合物は、式１１、２２及び３３に対応するモノマーの総モル数に基づいて、少なくとも０．８７又は約０．８７〜約０．９４のモル分率を有する式１１に対応する単位を含むことができ、混合物は、式２２に対応するモノマーと式３３に対応するモノマーのモル比の、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８〜約０．９又は約０．８５：１を有する。
【０１１５】
特定の架橋カチオン交換ポリマーは、式１１Ａに対応するモノマー、式２２Ａに対応するモノマー、式３３Ａに対応するモノマー及び重合開始剤の反応生成物である。式１１Ａ、２２Ａ及び３３Ａに対応するモノマーは、構造：
【化８】
2020176155.tif 000016
を有し、ここでアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル又はｔｅｒｔ−ペンチルから選択される。最も好ましくは、アルキル基はメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。−Ｏ−アルキル部分は、カルボキシル部分を、重合反応の際に他の反応性部分との反応から保護し、下記により詳細に記載されるように、加水分解又は他の脱保護方法により除去されうる。
【０１１６】
更に、反応混合物は、式１１Ａ、２２Ａ及び３３Ａのモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８０ｗｔ％、特に少なくとも約８５ｗｔ％、より特定的には少なくとも約９０ｗｔ％又は約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、約８５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、約８５ｗｔ％〜約９３ｗｔ％若しくは約８８ｗｔ％〜約９２ｗｔ％の、式１１Ａに対応するモノマーを含有し、式２２Ａに対応するモノマーと式３３Ａに対応するモノマーの重量比の、約４：１〜約１：４又は約１：１を有する。加えて、反応混合物は、式１１Ａ、２２Ａ及び３３Ａに対応するモノマーの総モル数に基づいて、少なくとも約０．８７又は約０．８７〜約０．９４の、式１１Ａのモノマーのモル分率を有することができ、混合物は、式２２Ａのモノマーと式３３Ａのモノマーのモル比の約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８〜約０．９又は約０．８５：１を有する。
【０１１７】
一般に、反応混合物は、式１１Ａ、２２Ａ及び３３Ａに対応するモノマーの総重量に基づいて、約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の、式１１Ａに対応するモノマーを含有する。加えて、式２２Ａに対応するモノマーと式３３Ａに対応するモノマーの重量比の、約４：１〜約１：４又は約１：１。更に、反応混合物は、式１１Ａ、２２Ａ及び３３Ａのモノマーの総モル数に基づいて、約０．９〜約０．９２のモル分率の、式１１Ａのモノマーを有することができる。また、混合物は、式２２Ａのモノマーと式３３Ａのモノマーの約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８〜約０．９又は約０．８５：１のモル比を有する。
【０１１８】
重合開始剤が重合反応混合物に使用されて重合反応の開始を助ける、開始させる重合反応が用いられる。懸濁重合反応においてポリ（メチルフルオロアクリレート）若しくは（ポリＭｅＦＡ）又は本発明の任意の他の架橋カチオン交換ポリマーを調製する場合、フリーラジカル開始剤の性質が、ポリマー粒子の安定性、ポリマー粒子の収率及びポリマー粒子の形状に関する懸濁品質において役割を果たす。過酸化ラウロイルのような水不溶性フリーラジカル開始剤の使用は、高収率でポリマー粒子を生成することができる。任意の特定の理論に束縛されることなく、水不溶性フリーラジカル開始剤は、式１１、２２及び３３のモノマーを含有する分散相内で主に重合を開始すると考えられる。そのような反応スキームは、塊状ポリマーゲルではなくポリマー粒子をもたらす。したがって、プロセスは、０．１ｇ／Ｌより低い、特に０．０１ｇ／Ｌより低い水溶性を有するフリーラジカル開始剤を使用する。ポリメチルフルオロアクリレート粒子は、低い水溶性のフリーラジカル開始剤と、水相における塩化ナトリウムのような塩の存在との組み合わせにより生成されうる。
【０１１９】
重合開始剤は、多様な部類の開始剤から選択されうる。例えば、熱への曝露によりポリマー開始ラジカルを生成する開始剤には、過酸化物、過硫酸塩又はアゾ型開始剤（例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、過酸化ラウロイル（ＬＰO）、
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチル−２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］、（２，２”−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又はこれらの組み合わせが含まれる。別の部類のポリマー開始ラジカルは、過硫酸塩又はアミンのようなレドックス反応により生成されるラジカルである。またラジカルは、ある特定の開始剤をＵＶ光に曝露することにより又は空気に曝露することにより生成されうる。
【０１２０】
ポリマーに組み込まれることが意図されない追加の成分を重合混合物に含有する重合反応では、そのような追加の成分は、典型的には、界面活性剤、溶媒、塩、緩衝液、水相重合抑制剤及び／又は当業者に既知の他の成分を含む。
【０１２１】
重合が懸濁様式で実施される場合、追加の成分は、水相に含有されてもよく、一方、モノマー及び開始剤は、有機相に含有されてもよい。水相が存在する場合、水相は、水、界面活性剤、安定剤、緩衝液、塩及び重合抑制剤から構成されうる。
【０１２２】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性、双性イオン性又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。アニオン性界面活性剤は、典型的には、硫酸塩、スルホン酸塩又はカルボン酸塩のアニオンに基づいている。これらの界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、他のアルキル硫酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム（又はナトリウムラウリルエーテルスルフェート（ＳＬＥＳ））、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ラウリルジメチルアミン−オキシド（ＬＤＡＯ）、エチルトリメチルアンモニウンブロミド（ＣＴＡＢ）、ビス（２−エチルヘキシル）スルホスクシネートナトリウム塩、アルキルベンゼンスルホネート、石鹸、脂肪酸塩又はこれらの組み合わせが含まれる。
【０１２３】
カチオン性界面活性剤は、例えば、第四級アンモニウムカチオンを包含する。これらの界面活性剤は、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ポリエトキシル化タローアミン（ＰＯＥＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）又はこれらの組み合わせである。
【０１２４】
双性イオン性又は両性界面活性剤には、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、ココアンホグリシネート又はこれらの組み合わせが含まれる。
【０１２５】
非イオン性界面活性剤には、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）コポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ又はＰｏｌｏｘａｍｉｎｅと商業的に呼ばれる）、アルキルポリグルコシド（オクチルグルコシド、デシルマルトシドを含む）脂肪アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ又はこれらの組み合わせが含まれる。他の薬学的に許容される界面活性剤は、当該技術において良く知られており、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）に記載されている。
【０１２６】
重合反応安定過剤は、有機ポリマー及び無機粒状安定剤からなる群から選択されうる。例には、ポリビニルアルコール−コ−ビニルアセテート及びその一連の加水分解生成物、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリジノン、ポリアクリル酸の塩、セルロースエーテル、天然ゴム又はこれらの組み合わせが含まれる。
【０１２７】
緩衝液は、例えば、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。
【０１２８】
重合反応塩は、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。
【０１２９】
重合抑制剤は、当該技術において既知のものを使用することができ、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ブタン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、１−アザ−３，７−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン−５−メタノール、２，２’−エチリデン−ビス（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，２’−エチリデンビス（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フルオロホスファイト、２，２’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール）、２，２’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ジメチルアミノメチル）フェノール、２−ヘプタノンオキシム、３，３’，５，５’−テトラメチルビフェニル−４，４’−ジオール、３，９−ビス（２，４−ジクミルフェノキシ）−２，４，８，１０−テトラオキサ−３，９−ジホスファスピロ［５．５］ウンデカン、４，４−ジメチルオキサゾリジン、４−メチル−２−ペンタノンオキシム、５−エチル−１−アザ−３，７−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、６，６’−ジヒドロキシ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボキサルデヒド、ジステアリル−３，３’−チオジプロピオネート、ジテトラデシル−３，３’−チオジプロピオネート、ジトリデシル−３，３’−チオジプロピオネート、オクタデシル−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート、ペンタエリトリトールテトラキス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート）、ポリ（１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン）、Ｄ−イソアスコルビン酸ナトリウム一水和物、テトラキス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４’−ビフェニルジホスホナイト、トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）イソシアヌレート、亜硝酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択されうる。
【０１３０】
一般に、重合混合物は、重合条件に付される。懸濁重合が好ましい場合、本明細書において既に考察されたように、本発明のポリマーは、塊状、溶液又は乳化重合過程によっても調製することができる。そのような過程の詳細は、本発明の開示に基づいて、当業者の技能の範囲内である。重合条件は、典型的には、重合反応温度、圧力、混合及び反応器の形状、重合混合物の添加の順序及び速度などが含まれる。
【０１３１】
重合温度は、典型的には、約５０〜１００℃の範囲である。重合圧力は、典型的には大気圧であるが、より高い圧力（例えば、１３０ＰＳＩの窒素）で実施することができる。重合は、重合及び使用される機器の規模よって左右され、当業者の技能の範囲内である。多様なアルファ−フルオロアクリレートポリマー及びこれらのポリマーの合成は、米国特許出願公開第２００５／０２２０７５２号に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
本明細書の実施例に関連してより詳細に記載されているように、架橋カチオン交換ポリマーは、有機相及び水相を調製することによって重合懸濁重合反応において合成されうる。有機相は、典型的には、式１１のモノマー、式２２のモノマー、式３３のモノマー及び重合開始剤を含有する。水相は、懸濁安定剤、水溶性塩、水及び場合により緩衝液を含有する。次に有機相及び水相が合わされ、窒素下で撹拌される。混合物は、一般に約６０℃〜約８０℃に約２．５〜約３．５時間にわたって加熱され、重合が開始した後に９５℃まで上昇され、次に室温に冷却される。冷却した後、水相が除去される。水が混合物に添加され、混合物が撹拌され、得られた固体が濾過される。固体は、水、アルコール又はアルコール／水混合物により洗浄される。
【０１３３】
上記に記載されたように、ポリビニルアルコールのような重合懸濁安定剤が、重合過程の際に粒子の合体を防止するために使用される。更に、水相への塩化ナトリウムの添加は、合体及び粒子凝集を減少させることが観察されている。この目的に適した他の塩には、水相に可溶性である塩が含まれる。水溶性塩は、約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、特に約２ｗｔ％〜約５ｗｔ％、更により特定的には約３ｗｔ％〜約４ｗｔ％の濃度で添加される。
【０１３４】
好ましくは、有機相のメチル２−フルオロアクリレート（９０ｗｔ％）、１，７−オクタジエン（５ｗｔ％）及びジビニルベンゼン（５ｗｔ％）が調製され、０．５ｗｔ％の過酸化ラウロイルが添加されて、重合反応を開始させる。加えて、水相の水、ポリビニルアルコール、リン酸塩、塩化ナトリウム及び亜硝酸ナトリウムが調製される。窒素下で、温度を約３０℃を下回って保持しながら、水及び有機相が一緒に混合される。完全に混合されると、反応混合物は、連続的な撹拌を伴って徐々に加熱される。重合反応が開始した後、反応混合物の温度は、約９５℃まで上昇される。重合反応が完了すると、反応混合物は室温に冷却され、水相が除去される。固体は、水が混合物に添加された後、濾過により単離されうる。得られた生成物は、架橋された（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーである。
【０１３５】
本明細書において考察されたように、重合の後、生成物は加水分解されうる、そうでなければ当該技術において既知の方法により脱保護されうる。エステル基を有するポリマーから、カルボン酸基を有するポリマーを形成するための加水分解では、好ましくは、ポリマーを強塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２又はＣａ（ＯＨ）２）により加水分解して、アルキル（例えば、メチル）基を除去し、カルボン酸塩を形成する。加水分解混合物のｐＨに応じて、プロトン形態の（２−フルオロアクリル酸）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーが形成される。或いは、ポリマーを強酸（例えば、ＨＣｌ）により加水分解して、カルボン酸塩を形成することができる。好ましくは、（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーは、過剰量の水酸化ナトリウム水溶液により、約３０℃〜約１００℃の温度で加水分解されて、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーを生じる。典型的には、加水分解反応は、約１５〜２５時間にわたって実施される。加水分解の後、固体は濾過され、水及び／又はアルコールにより洗浄される。
【０１３６】
加水分解反応又は他の脱保護工程において形成されたポリマー塩のカチオンは、この工程に使用された塩基によって決まる。例えば、水酸化ナトリウムが塩基として使用される場合、ポリマーのナトリウム塩が形成される。このナトリウムイオンは、ナトリウム塩を過剰量の金属塩水溶液と接触させて、所望のポリマー塩の不溶性固体を生じることによって、別のカチオンに交換されうる。所望のイオン交換の後、生成物は、アルコール及び／又は水により洗浄され、直接乾燥される又は変性アルコールによる脱水処理の後に乾燥される。好ましくは、生成物は水により洗浄され、直接乾燥される。例えば、カチオン交換ポリマーのナトリウム塩は、ナトリウムをカルシウムに置換する溶液により、例えば、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸乳酸カルシウム又はこれらの組み合わせを使用することにより洗浄して、カルシウム塩に変化される。そして、とりわけ、ナトリウムイオンをカルシウムイオンに交換するため、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーを、過剰量の塩化カルシウム水溶液と接触させて、架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーの不溶性固体を生じる。加水分解混合物のｐＨが十分に低い場合、プロトン形態の（２−フルオロアクリル酸）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーが形成される。
【０１３７】
この懸濁重合過程を使用して、架橋ポリＭｅＦＡポリマーが、一般に約８５％を上回る、とりわけ約９０％を上回る、更にとりわけ約９３％を上回る、良好な収率で単離される。第２工程（すなわち、加水分解）の収率は、好ましくは１００％で生じ、加水分解後の約８５％を上回る、とりわけ約９０％を上回る、更にとりわけ約９３％を上回る全収率をもたらす。
【０１３８】
線状ポリオールを組成物に添加するため、ポリマーの塩はポリオール（例えば、ソルビトール）の水溶液によりスラリー化され、典型的には、スラリーはポリオールの重量に基づいて過剰量のポリオールを含有する。この工程を実施して、組成物中の無機フッ化物を低減することができる。スラリーは、少なくとも３時間、並びに周囲温度及び圧力のような当業者に既知の条件下で維持される。次に固体が濾取され、所望の含水量に乾燥される。
【０１３９】
高血圧症、高カリウム血症及び慢性腎臓疾患の治療方法を、１、２、４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２又はそれ以上の週間の治療期間を含む、多様な治療期間にわたって使用することができる。治療期間は、２年間、３年間、４年間、５年間又はそれ以上でもありうる。
【０１４０】
本発明の方法を使用して高カリウム血症又は慢性腎臓疾患の患者を治療するとき、患者は、約１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有しうる。
【０１４１】
本発明の、高カリウム血症を治療する方法、慢性腎臓疾患、２型糖尿病、心不全又はこれらの組み合わせを有する患者において高血圧症を治療する方法及び慢性腎相疾患を治療する方法は、カリウム結合剤による治療の前の患者の血清カリウムレベルと比較した、４８時間以上の治療の後の患者の血清カリウムレベルの減少；カリウム結合剤による治療の前の患者のｅＧＦＲと比較した、２、３、４、５、６か月若しくはそれ以上の治療の後の患者のｅＧＦＲの増加；カリウム結合剤による治療の前の患者の尿アルブミン：クレアチニン比（ＡＣＲ）と比較した、２、３、４、５、６か月若しくはそれ以上の治療の後の患者の尿ＡＣＲの減少；カリウム結合剤による治療の前の患者の収縮期及び拡張期血圧と比較した、１、２、３、４、５、６、７日間若しくはそれ以上の治療の後の患者の収縮期及び拡張期血圧の減少；カリウム結合剤による治療の前の患者の血清アルドステロンレベルと比較した、６、１２、２４、４８、７２時間若しくはそれ以上の治療の後の患者の血清アルドステロンレベルの減少；又はこれらの組み合わせのような、幾つかの改善を引き起こすことができる。
【０１４２】
血清カリウムレベル、ｅＧＦＲ、血圧及びＡＣＲの変化において、カリウム結合剤は、方法が塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーの投与に関して記載されている場合であっても、本明細書に記載されている作用物質のいずれかでありうることが理解される。
【０１４３】
高カリウム血症を、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤により場合により治療を受けている、必要性のある慢性腎臓疾患患者において治療する方法は、有効量のカリウム結合剤を患者に投与すること及び（ｉ）カリウム結合剤による治療の前の患者の血清クレアチニンレベルと比較した、患者の血清クレアチニンレベルの減少、（ｉｉ）カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した、末期腎疾患の進行への時間の増加、（ｉｉｉ）カリウム結合剤による治療ではなく、ＲＡＡＳ剤による治療を場合により受けている慢性腎臓疾患患者と比較した、生存率の増加又は（ｉｖ）カリウム結合剤による治療の前の患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）と比較した、ｅＧＦＲの増加若しくは安定化を観察することを含み、これらは全て患者の腎臓機能の増加又は安定化を示す。
【０１４４】
カリウム結合剤は、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーでありうる。
【０１４５】
高カリウム血症を治療する方法、慢性腎臓疾患、２型糖尿病、心不全又はこれらの組み合わせを有する患者において高血圧症を治療する方法及び慢性腎相疾患を治療する方法は、カリウム結合剤による治療の後の患者のｅＧＦＲが、カリウム結合剤による治療の前の患者のｅＧＦＲと比較して、少なくとも４、５、６ｍＬ／分／１．７３ｍ２又はそれ以上増加されることをもたらすことができる。
【０１４６】
高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓を必要性のある患者において治療する場合、カリウム結合剤の有効量は、６０グラムまでの最大１日用量を含む。カリウム結合剤の有効量は、約３グラムから約６０グラム、約５グラムから約６０グラム、約７グラムから約６０グラム、約１０グラムから約６０グラム、約１２グラムから約６０グラム又は約１５グラムから約６０グラムの１日用量でありうる。
【０１４７】
カリウム結合剤の有効量は、約３グラムから約４０グラム、約５グラムから約４０グラム、約１０グラムから約４０グラム又は約１５グラムから約４０グラムの１日用量でありうる。
【０１４８】
特に、カリウム結合剤の有効量は、約１８グラムから約６０グラム又は約１８グラムから約４０グラムの１日用量でありうる。
【０１４９】
カリウム結合剤が塩形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーである場合、用量のグラムは、塩形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー＋カルシウム対イオンの量を決定することにより計算される。このように、この用量は、患者に投与される粉末剤に含有されうる水及びソルビトールを含まない。
【０１５０】
投与は、１日１回、１日２回又は１日あたり３回でありうるが、１日１回又は１日２回が好ましく、１日１回が最も好ましい。
【０１５１】
本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤を患者に投与すること、患者の血清カリウムレベルを決定すること、続いて患者に投与されるカリウム結合剤の量を、５．１ｍＥｑ／Ｌ以上の場合の血清カリウムレベルに基づいて増加することを、更に含むことができる。高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患の方法は、カリウム結合剤の量が１日あたり５ｇ又は１０ｇずつ増加した工程を更に含むことができる。
【０１５２】
本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、有効量のレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）剤を患者に投与すること、患者の血清カリウムレベルを決定すること、続いて患者に投与されるカリウム結合剤の量を、４．０ｍＥｑ／Ｌ未満の場合の血清カリウムレベルに基づいて減少することを、更に含むことができる。高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、カリウム結合剤の量が１日あたり５ｇ又は１０ｇずつ減少した工程を更に含むことができる。
【０１５３】
本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患方法は、タンパク尿症を治療することを更に含むことができる。
【０１５４】
更に、高血圧症、高カリウム血症、タンパク尿症又は慢性腎臓疾患を治療する方法は、患者を有効量のＲＡＡＳ剤により治療することを含むことができ、ＲＡＡＳ剤がはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンアンタゴニスト（ＡＡ）、アルドステロンシンターゼインヒビター又はこれらの組み合わせである。特に、患者は有効量のＲＡＡＳ剤により治療されていてもよく、ＲＡＡＳ剤は、ＡＣＥインヒビター、ＡＲＢ又はこれらの組み合わせである。
【０１５５】
患者が有効量のＲＡＡＳ剤による治療を受けている場合の方法では、有効量のＲＡＡＳ剤は、最大１日耐容用量までを含む。
【０１５６】
ＲＡＡＳ剤は、ホシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、リシノプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、キナプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、エプロサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、アジルサルタンメドキソミル、スピロノラクトン、エプレレノン又はこれらの組み合わせを含む。
【０１５７】
特定のＲＡＡＳ剤の最大１日耐容用量は、４ｍｇ／日（トランドラプリル）、８ｍｇ／日（ペリンドプリル）、２０ｍｇ／日（ラミプリル）、３０ｍｇ／日（モエキシプリル）、３２ｍｇ／日（カンデサルタン）、４０ｍｇ／日（ホシノプリル、リシノプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、オルメサルタン）、８０ｍｇ／日（キナプリルテルミサルタン、アジルサルタン、メドキソミル）、１００ｍｇ／日（ロサルタン）、３００ｍｇ／日（カプトプリル、イルベサルタン）、３２０ｍｇ／日（バルサルタン）又は８００ｍｇ／日（エプロサルタン）である。
【０１５８】
ＲＡＡＳ剤がスピロノラクトンを含む場合、最大１日耐容用量は２００ｍｇ／日である。
【０１５９】
ＲＡＡＳ剤がエプレレノンを含む場合、最大１日耐容用量は５０ｍｇ／日である。
【０１６０】
本発明の高血圧症、高カリウム血症又は慢性腎臓疾患を治療する方法による治療を受けている患者は、有効量のベータアドレナリン作動性遮断剤により更に治療されうる。ベータアドレナリン作動性遮断剤は、ベタキソロール、ビソプロロール、アテノロール、メトプロロール、ネビボロール、メトプロロール、エスモロール、アセブトロール、プロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、ラベタロール、ソタロール、チモロール、カルテオロール、ペンブトロール、ピンドロール又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【０１６１】
本明細書上記に記載された全ての方法において、カリウム結合剤は、塩又は酸の形態の架橋された２−フルオロアクリレート−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーでありうる。
【０１６２】
用語「治療する」は、本明細書で使用されるとき、治療利益を達成することを含む。治療利益とは、治療される基礎にある障害の根絶、寛解又は予防を意味する。例えば、高カリウム血症の患者では、治療利益は、基礎にある高カリウム血症の根絶又は寛解を含む。また、治療利益は、患者が依然として基礎にある障害に罹患していることがあっても、改善が患者において観察されるような、基礎にある障害に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶、寛解又は予防により達成される。例えば、高カリウム血症を経験している患者へのカリウム結合剤の投与は、患者の血清カリウムレベルが減少した場合のみならず、腎不全のような高カリウム血症に付随する他の障害に関して、改善が患者において観察される場合でも、治療利益をもたらす。幾つかの治療レジメンにおいて、本発明の架橋カチオン交換ポリマー又は組成物を、高カリウム血症を発症する危険性のある患者又は高カリウム血症の診断がなされていないことがあっても、高カリウム血症の１つ以上の生理学的症状が報告されている患者に、投与することができる。
【０１６３】
末期腎疾患は、患者が透析を受けている又は腎移植を有することによって特徴付けられる。
【０１６４】
タンパク尿症は、アルブミン尿症又はアルブミン尿（ｕｒｉｎｅ  ａｌｂｕｍｉｎｉｓ）としても知られており、尿が異常量のタンパク質を含有する状態である。アルブミンは、血中の主要なタンパク質である。タンパク質は、筋肉、骨、毛髪及び爪を含む、全ての身体部分の構成要素である。血中のタンパク質も、多数の重要な機能を発揮する。これらは、身体を感染から保護し、血液が凝固するのを助け、身体を循環する体液の適正な量を保つ。
【０１６５】
血液が健康な腎臓を通過すると、老廃物を濾過して取り除き、アルブミン及び他のタンパク質のような、身体が必要なものを残す。大部分のタンパク質は、腎臓のフィルターを通過して尿に入るには大きすぎる。しかし、血液からのタンパク質は、糸球体と呼ばれる腎臓のフィルターが損傷している場合、漏出して尿に入りうる。
【０１６６】
タンパク尿症は、糖尿病、高血圧及び腎臓に炎症を引き起こす疾患によりもたらされうる慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の兆候である。このため、尿中のアルブミンを検査することは、全ての人にとって日常的な医学的評価の一部である。腎臓疾患は、時々、腎疾患と呼ばれる。ＣＫＤが進行すると、腎臓が完全に不全になる、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらしうる。ＥＳＲＤの個人は、腎臓移植又は透析を呼ばれる定期的な血液清浄処理を受けなければならない。
【０１６７】
本発明の方法に使用されるカリウム結合ポリマーを、有効量の、すなわち治療又は予防利益を達成するのに有用な量のカリウム結合ポリマー及び薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物として、投与することができる。特定の用途に有効な実際の量は、患者（例えば、年齢、体重など）、治療される状態及び投与経路によって決まる。有効量の決定は、とりわけ本明細書の開示を踏まえると、十分に当業者の能力の範囲内である。ヒトに使用される有効量は、動物モデルによって決定することができる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている胃腸濃度を達成するように処方することができる。
【０１６８】
本明細書に記載されているポリマー及び組成物を、食品及び／又は食品添加物として使用することができる。これらを消費の前又は包装している間に加えることができる。
【０１６９】
本明細書に記載されているポリマー若しくはその薬学的に許容される塩又は組成物を、多種多様な投与経路又は様式を使用して、患者に送達することができる。最も好ましい投与経路は、経口、腸内又は直腸内である。直腸内投与経路は、当業者に知られている。腸内投与経路は、一般に、胃腸管の区域に、例えば胃腸チューブ又は瘻孔を介して直接的に投与されることを意味する。最も好ましい投与経路は、経口である。
【０１７０】
ポリマー（又はその薬学的に許容される塩）を、そのまま又は活性化合物が１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合されている又はとの混合物である薬学的組成物の形態で投与することができる。本発明に使用される薬学的組成物は、生理学的に使用されうる調合剤への活性成分の加工を促進する担体、希釈剤及び補助剤を含む、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の方法により処方されうる。適切な組成物は、選択される投与経路によって決まる。
【０１７１】
経口投与では、本発明のポリマー又は組成物は、ポリマー又は組成物を当該技術において周知の薬学的に許容される賦形剤と合わせることにより、容易に処方することができる。そのような賦形剤は、本発明の組成物を、治療される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、ウエハ剤などに処方することを可能にする。
【０１７２】
経口組成物は、腸溶性被覆を有することができない。
【０１７３】
経口投与用の薬学的調合剤は、得られた混合物を場合により粉砕し、望ましい場合に適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって、固体賦形剤として得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース又はスクロースを含む糖のような充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース調製物、並びに当該技術において既知の多様な風味剤である。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を、加えることができる。
【０１７４】
活性成分（例えば、ポリマー）は、経口剤形の約２０重量％を越えて、より特定的には約４０重量％を越えて、更により特定的には約５０重量％を越えて、最も特定的には約６０重量％を越えて構成することができ、残りの部分を適切な賦形剤が占める。水及び線状ポリオールを含有する組成物において、ポリマーは、経口剤形の好ましくは約２０重量％を越えて、より特定的には約４０重量％を越えて、更により特定的には約５０重量％を越えて構成する。
【０１７５】
本発明のポリマーは、液体組成物の形態で薬学的組成物として提供されうる。薬学的組成物は、適切な液体賦形剤に分散されたポリマーを含有することができる。適切な液体賦形剤は、当該技術において知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照すること。
【０１７６】
特に指示のない限り、本明細書に記載されているアルキル基は、単独で又は別の基の一部として、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する、場合により置換されている直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子を含有する、場合により置換されている分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカルである。非置換アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチルなどが含まれる。
【０１７７】
用語「アミド部分」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−ＲＣ−ＮＲＢ−Ｃ（Ｏ）−のようなアミド結合（すなわち、
【化９】
2020176155.tif 000017
）を含む二価（すなわち、二官能性）基を表し、ここで、ＲＡ及びＲＢは、独立して水素又はアルキルであり、ＲＣは、アルキレンである。例えば、アミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−でありうる。ここでｐは、１〜８の整数である。
【０１７８】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、単独で又は別の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル又は置換ナフチルのような、場合により置換されている一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは、環部分に６〜１２個の炭素を含有する一価単環式又は二環式基を示す。フェニル及び置換フェニルが最も好ましいアリール基である。用語「アリール」には、ヘテロアリールも含まれる。
【０１７９】
用語「カルボン酸基」、「カルボキシル基」又は「カルボキシル」は、一価ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。ｐＨ条件に応じて、一価ラジカルは、Ｑ＋がカチオン（例えば、ナトリウム）である−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ＋の形態でありうる又は近接している２つの一価ラジカルは、二価カチオンＱ２＋（例えば、カルシウム、マグネシウム）により結合しうる又はこれらの一価ラジカルと−Ｃ（Ｏ）ＯＨの組み合わせが存在する。
【０１８０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１つの環に３〜８個の炭素原子及び複数の環基に２０個までの炭素原子を含有する、場合により置換されている環状飽和一価架橋又は非架橋炭化水素ラジカルを場合により示す。例示的な非置換シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【０１８１】
用語「−エン」は、別の基の一部として、接尾辞として使用されるとき、水素原子が基の２つの末端炭素のそれぞれから又は基が環状である場合は環の２つの異なる炭素原子のそれぞれから除去されている、二価ラジカルを示す。例えば、アルキレンは、メチレン−（ＣＨ２−）又はエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）のような二価アルキルを示し、アリーレンは、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレンのような二価アリール基を示す。
【０１８２】
用語「エーテル部分」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つのエーテル結合（すなわち、−Ｏ−）を含む二価（すなわち、二官能性）基を表す。例えば、本明細書において定義されている式３又は３３では、エーテル部分は、−ＲＡＯＲＢ−又は−ＲＡＯＲＣＯＲＢ−でありうる。ここでＲＡ、ＲＢ及びＲＣは、独立してアルキレンである。
【０１８３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、単独で又は別の基の一部として、５〜１０個の環原子の場合により置換されている一価単環式又は二環式芳香族ラジカルを示し、１個以上、好ましくは１、２又は３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。例示的なヘテロアリール部分には、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、フラニル、タゾリル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【０１８４】
用語「ヘテロシクロ」は、本明細書で使用されるとき、単独で又は別の基の一部として、４〜８個の環原子の飽和又は不飽和一価単環式基を示し、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。
加えて、複素環式環は、複素環式環の全体が完全に芳香族ではない限り、フェニル又はヘテロアリール環に縮合されうる。例示的なヘテロシクロ基には、上記に記載されたへテロアリール基、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノなどが含まれる。
【０１８５】
用語「炭化水素」は、本明細書で使用されるとき、炭素及び水素の元素のみからなる化合物又はラジカルを記載する。
【０１８６】
用語「ホスホン基」又は「ホルスホニル」は、一価ラジカル
【化１０】
2020176155.tif 000018
を示す。
【０１８７】
用語「リン基」又は「ホルスホリル」は、一価ラジカル
【化１１】
2020176155.tif 000019
を示す。
【０１８８】
用語「保護されている」は、本明細書で使用されるとき、別の基の一部として、化合物の保護されている部分で反応を阻止するが、化合物の他の置換基を妨げないように十分に穏やかである条件下で容易に除去される基を示す。例えば、保護されているカルボン酸基−Ｃ（Ｏ）ＯＰｇ又は保護されているリン酸基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰｇ又は保護されているホスホン酸基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰｇは、それぞれ、酸性基の酸素と会合する保護基Ｐｇを有し、Ｐｇは、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチルなど）、ベンジル、シリル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）でありうる。多様な保護基及びその合成方法が、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９において見出されうる。用語「保護されている」が可能な保護されている基のリストを提示するとき、用語はその基の全てのメンバーに当てはまることが意図される。すなわち、語句「保護されているカルボキシル基、ホスホン基又はリン基」は、「保護されているカルボキシル基、保護されているホスホン基又は保護されているリン基」と解釈されるべきである。同様に、語句「場合により保護されているカルボキシル基、リン基又はホスホン基」は、「場合により保護されているカルボキシル基、場合により保護されているホスホン基又は場合により保護されているリン基」と解釈されるべきである。
【０１８９】
「置換されているアリール」、「置換されているアルキル」などにおける用語「置換されている」は、当該基（すなわち、用語の後に続くアルキル、アリール又は他の基）において、炭素原子に結合している少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルキルチオ、ホスフィノ、アミド（−ＣＯＮ（ＲＡ）（ＲＢ）、ここでＲＡ及びＲＢは、独立して水素、アルキル又はアリールである）、アミノ（−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、ここでＲＡ及びＲＢは、独立して水素、アルキル又はアリールである）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、シリル、ニトロ（−ＮＯ２）、エーテル（−ＯＲＡ、、ここでＲＡは、アルキル又はアリールである）、エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ここでＲＡは、アルキル又はアリールである）、ケト（−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ここでＲＡは、アルキル又はアリールである）、ヘテロシクロなどのような１つ以上の置換基に代えられていることを意味する。  用語「置換されている」が可能な置換されている基のリストを提示するとき、用語はその基の全てのメンバーに当てはまることが意図される。すなわち、語句「場合により置換されているアルキル又はアリール」は、「場合により置換されているアルキル又は場合により置換されているアリール」と解釈されるべきである。
【０１９０】
本発明を詳細に記載してきたが、修正及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲を逸脱しない限り可能であることが、明白である。
【実施例】
【０１９１】
以下の非限定的な実施例は、本発明を更に例示するために提供される。
実施例１：ソルビトール装填、架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー
【０１９２】
メチル２−フルオロアクリレート（ＭｅＦＡ）を購入し、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）をＡｌｄｒｉｃｈから、工業銘柄、８０％、異性体の混合物として購入し、受け取ったままで使用した。１，７−オクタジエン（ＯＤＥ）、過酸化ラウロイル（ＬＰＯ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（典型的な分子量８５，０００〜１４６，０００、８７〜８９％加水分解）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）及び一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）を商業的供給源から購入し、受け取ったままで使用した。
【０１９３】
適切な撹拌及び他の機器を有する適切なサイズの反応器中に、モノマーの有機相の９０：５：５重量比の混合物を、メチル２−フルオロアクリレート−、１，７−オクタジエン及びジビニルベンゼンを混合することにより調製した。過酸化ラウロイルの半分を重合反応の開始剤として加えた。安定化水相を、水、ポリビニルアルコール、リン酸塩、塩化ナトリウム及び亜硝酸ナトリムから調製した。水及びモノマー相を、温度を３０℃を下回って維持しながら、窒素下で大気圧により一緒に混合した。反応混合物を、連続して撹拌しながら、徐々に加熱した。重合反応が開始すると、反応混合物の温度を、最大の９５℃まで上昇させた。
【０１９４】
重合反応が完了した後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を加え、混合物を撹拌し、固体材料を濾過により単離した。次に固体を水で洗浄して、架橋された（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを生じた。（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、過剰量の水酸化ナトリウム水溶液により、９０℃で２４時間加水分解して、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを生じた。加水分解の後、固体を濾過し、水で洗浄した。（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、過剰量の塩化カルシウム水溶液に室温で曝露して、不溶性の架橋された（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを生じた。
【０１９５】
カルシウムイオン交換の後、湿潤ポリマーを、２５〜３０％ｗ／ｗのソルビトール水溶液により周囲温度でスラリー化して、ソルビトール装填ポリマーを生じる。過剰量のソルビトールを濾過により除去した。得られたポリマーを、所望の含水量（１０〜２５ｗ／ｗ％）が達成されるまで、２０〜３０℃で乾燥した。これは、ソルビトール装填、架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマー（５０１６ＣａＳ）をもたらした。
実施例２：第ＩＩ相臨床試験
【０１９６】
研究設計の概観。研究は、２つの５０１６ＣａＳ治療期間を有し、８週間の治療開始期間、後に続く、合計で１年間（すなわち、５２週間）までの５０１６ＣａＳによる治療を可能にする、追加の４４週間の長期維持期間である。適格な非高カリウム血症患者が、１〜４週間にわたる順応期間を開始する（コホート１及び２）。適格な高カリウム血症患者が、５０１６ＣａＳによる治療を直ぐに開始する（コホート３）。血清カリウム（Ｋ＋）の＞５．０〜＜６．０ｍＥｑ／Ｌが最初に生じたとき、３つのコホート全ての適格な患者は、ベースライン血清カリウムにより２層のうちの１つに割り当てられ、１０〜４０ｇ／日の範囲の出発用量に無作為に割り当てられた５０１６ＣａＳ治療を受けた。用量の量は、ポリマーアニオン＋カルシウム（例えば、水及びソルビトール遊離塩基）の量に基づいている。１０ｇの用量のポリマーアニオン＋カルシウムは、８．４ｇ用量のポリマーアニオンと同等である。研究期間は、患者１人あたり６２週間までであり（スクリーニング及び追跡調査を含む）、研究集団は、およそ３０６人の患者である。研究変数には、血清カリウム、血圧、推定ＧＦＲ及びＡＣＲの変化が含まれた。
【０１９７】
適格な患者を２つの５０１６ＣａＳ治療層のうちの１つに割り当て、層１は、血清Ｋ＋が＞５．０〜５．５ｍＥｑ／Ｌの患者を含み、これらの患者は、１０ｇ／日、２０ｇ／日又は３０ｇ／日の５０１６ＣａＳ出発用量のいずれかを受けるため、それぞれの研究コホート内で１：１：１の比に無作為化される。層２は、血清Ｋ＋が＞５．５〜＜６．０ｍＥｑ／Ｌの患者を含み、これらの患者は、２０ｇ／日、３０ｇ／日又は４０ｇ／日の５０１６ＣａＳ出発用量のいずれかを受けるため、それぞれの研究コホート内で１：１：１の比に無作為化される。
【０１９８】
患者は、５０１６ＣａＳ治療を、割り当てられた用量レベルで１日目の午後から開始する。彼らは、ロサルタン１００ｍｇ／日（スピロノラクトン２５〜５０ｍｇ／日を伴う若しくは伴わない）又はスピロノラクトン２５〜５０ｍｇ／日を伴う研究前ＡＣＥＩ及び／若しくはＡＲＢ（コホート１又は２の割り当てに従って）、並びに任意の他のプロトコール許容降圧療法を摂取し続けている。コホート３の患者は、研究前ＡＣＥＩ及び／又はＡＲＢを続けている。
【０１９９】
５０１６ＣａＳ投与の用量及び経路。５０１６ＣａＳは、均等に分割された用量で１日２回、１日目（午後の用量のみ）から出発して５２週間まで経口摂取された。患者は、通常の食事（朝食及び夕食）と共に５０１６ＣａＳを１日２回摂取した。５０１６ＣａＳの用量は、３日目から出発して５１週目の来診まで適切な滴定アルゴリズム（治療開始又は長期維持）に従って、必要に応じて調整される。最小許容用量は、０ｇ／日（分配された５０１６ＣａＳなし）であり、最大用量は６０ｇ／日である。
【０２００】
図１〜５は、以下の患者亜型によるカリウム低減、血圧制御、ｅＧＦＲ変化及びタンパク質尿変化を示す。（１）尿に任意の量のタンパク質を有する患者、（２）微量アルブミン尿を有する患者、（３）顕性アルブミン尿（ｍａｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ）を有する患者及び（４）第４期慢性腎臓疾患を有する患者。図１は、血清カリウム低減がこれらの患者型の全てにおいて経験されたことを示す。図２及び３は、血圧低減を示し、５０１６ＣａＳが患者型の全てにおいて血圧の低減に有効であったことを示す。図４は、患者型のいずれにおいてもタンパク質尿レベルに有意な増加がなく、５０１６ＣａＳが患者のタンパク質排泄を有効に安定化させたことを示す。図５は、腎機能が、第４期ＣＫＤの患者の腎機能における潜在的な改善を伴って、全ての患者型において安定化したと思われることを示す。
【０２０１】
研究プロトコールは、この実施例２に従った分析により、１８２人の患者が完了した。ベースラインにおいて、統計的に有意な数のこれらの患者がアルブミンクレアチニン比（ＡＣＲ）の≧３０ｍｇ／ｇを有し、他は、ＡＣＲの＞３００ｍｇ／ｇを有し、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有した。これらの患者の全てにおいて、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．２７ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．５７ｍＥｑ／Ｌに減少した。ＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．２８ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．６０ｍＥｑ／Ｌに減少した。ＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇを有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．３５ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．６５ｍＥｑ／Ｌに減少した。ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者において、患者の血清カリウム濃度は、ベースラインの平均５．３３ｍＥｑ／Ｌから２４週目の平均４．５９ｍＥｑ／Ｌに減少した。
【０２０２】
ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者において、患者のｅＧＦＲは、ベースラインの平均３２ｍＬ／分／１．７３ｍ２から２４週目の平均３８ｍＬ／分／１．７３ｍ２に増加した。これらの患者におけるｅＧＦＲのこの増加は、統計的に有意であった。
【０２０３】
全ての群及び各個別群（例えば、ＡＣＲの≧３０ｍｇ／ｇ、ＡＣＲの＞３００ｍｇ／ｇ、ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の患者では、ＡＣＲは、２４週間の治療期間にわたって有意に変化しなかった。
【０２０４】
これらの患者の全てにおいて、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５４から２４週目の平均１３７に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８３から２４週目の平均７４に減少した。ＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｇを有する患者において、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５４から２４週目の平均１３８に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８４から２４週目の平均７４に減少した。ＡＣＲ＞３００ｍｇ／ｇを有する患者において、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５４から２４週目の平均１３７に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８６から２４週目の平均７３に減少した。ｅＧＦＲの１５〜４４ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有する患者において、患者の収縮期血圧は、ベースラインの平均１５２から２４週目の平均１３５に減少し、患者の拡張期血圧は、ベースラインの平均８２から２４週目の平均７３に減少した。
【０２０５】
図６〜９は、順応期間なしで試験に来た、安定用量のＲＡＡＳインヒビターを摂取している概存の高カリウム血症を有する、９０人の患者のある特定のコホートからの１年間のデータを表す。これらの図は、腎臓機能（図６）及び尿タンパク質排泄（図８）が、血清カリウム（図７）及び血圧（図９）の低減を伴って安定化したと思われることを示す。これらの患者の１２か月間のデータを分析すると、平均ｅＧＦＲは、ベースライン（ＢＬ）で４６ｍＬ／分／１．７３ｍ２、１か月目（Ｍ１）で４９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、２か月目（Ｍ２）で５１ｍＬ／分／１．７３ｍ２、６か月目（Ｍ６）で４９ｍＬ／分／１．７３ｍ２及び１２か月目（Ｍ１２）で４８ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった（図６）。これらの患者のｅＧＦＲは、１２か月間の治療期間にわたって有意に変化しなかった。これらの患者は、血清カリウムレベルに有意な減少も経験した。（図７）例えば、平均血清カリウムレベルは、ベースライン（ＢＬ）で５．３ｍＥｑ／Ｌ、１か月目（Ｍ１）で４．５ｍＥｑ／Ｌ、２か月目（Ｍ２）で４．５ｍＥｑ／Ｌ、６か月目（Ｍ６）で４．６ｍＥｑ／Ｌ及び１２か月目（Ｍ１２）で４．６ｍＥｑ／Ｌであった。これらの患者は、ベースライン（ＢＬ）で８５３ｍｇ／ｇ、１か月目（Ｍ１）で９００ｍｇ／ｇ、２か月目（Ｍ２）で９７１ｍｇ／ｇ、６か月目（Ｍ６）で９３０ｍｇ／ｇ及び１２か月目（Ｍ１２）で８０２ｍｇ／ｇの平均尿ＡＣＲも有した。これらの患者の平均収縮期血圧は、ベースライン（ＢＬ）で１５７ｍｍＨｇ、１か月目（Ｍ１）で１３８ｍｍＨｇ、２か月目（Ｍ２）で１３９ｍｍＨｇ、６か月目（Ｍ６）で１３８ｍｍＨｇ及び１２か月目（Ｍ１２）で１３４ｍｍＨｇであった。これらの患者の平均拡張期血圧は、ベースライン（ＢＬ）で８５ｍｍＨｇ、１か月目（Ｍ１）で７４ｍｍＨｇ、２か月目（Ｍ２）で７３ｍｍＨｇ、６か月目（Ｍ６）で７３ｍｍＨｇ及び１２か月目（Ｍ１２）で７７ｍｍＨｇであった。
【０２０６】
ベースラインから、４週目又は最初の用量滴定のいずれか早い方までの血清カリウムの平均変化を、層によりに表１に表す。試験プロトコールと一致するように、血清カリウムの直近の無欠測定を、４週目の来診の前に滴定しなかった患者に使用した（最後の観察を繰り越した、すなわち、ＬＯＣＦ）。５０１６ＣａＳは、両方の層の全ての用量群において血清カリウムを低下した。ｐ値は低減がゼロと統計的に有意に異なることを示す。両方の層における基準群は、第ＩＩＩ相試験のために選択された無作為化出発用量である。
【表１−３】
2020176155.tif 000020
【表１−４】
2020176155.tif 000021
【０２０７】
５０１６ＣａＳは、３日目の早さで用量滴定が開始され、およそ２週間後に安定化されたにもかかわらず、両方の層の全ての用量群において血清カリウムを低下した。大部分の患者は、血清カリウムを、用量滴定の前後に、両方の層の全ての用量群において４．０ｍＥｑ／Ｌ〜５．０ｍＥｑ／Ｌの範囲に維持することができた。
【０２０８】
主な結果である、平行線ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析された４週目又は最初の５０１６ＣａＳ用量滴定での血清Ｋ（ｍＥｑ／Ｌ）のベースラインからの平均変化は、Ｓ１では０．４７±０．０３８（ｐ＜０．００１）であり、Ｓ２では−０．９０±０．０７６（ｐ＜０．００１）であった。２日間の治療中央値後の平均Ｋ低減は、−０．２９±０．０３（Ｓ１）及び−０．５５±０．０５ｍＥｑ／Ｌ（Ｓ２）であった。表２は、滴定を許容する、平均及びベースラインからの変化をまとめる。
【表２−３】
2020176155.tif 000022
【０２０９】
５０１６ＣａＳは、治療開始の数日以内に血清Ｋを低減し、効果は、有意な有害作用なしで１２か月間にわたって持続した。
実施例３：第ＩＩ相臨床試験における収縮期血圧の分析
【０２１０】
以下のセクションは、実施例２に開示された第ＩＩ相臨床試験の８週間治療開始期間の際の平均収縮期血圧の反復測定分析の結果を含む。表３〜表６は、ベースラインからの平均変化の分析を表す。表３及び４は、全ての患者の結果を表し、表５及び６は、スクリーニング時の高カリウム血症状態による分析の部分集団（コホート３）を表す。一般に、層２の患者（血清Ｋ＋＞５．５〜＜６．０ｍＥｑ／Ｌを有する患者）は、層１の患者（血清Ｋ＋＞５．０〜５．５ｍＥｑ／Ｌを有する患者）より小さな血圧の平均減少を経験する。高カリウム血症で研究に参加し、順応相に参加しなかったコホート３の患者は、平均収縮期血圧の低減を提供した（表５及び６）。
【０２１１】
表３〜６では、列の見出し計数は、層内のそれぞれの無作為化出発用量によりＲＬＹ５０１６を受けた全ての無作為化患者（治療意図集団）を含む。データは、反復測定の混合モデルから誘導され、結果の変数は、ベースラインからの収縮期血圧（ＳＢＰ）の変化であった。各層を別々に分析した。各モデルは、コホート、無作為化出発用量、時間（来診）、連続ベースラインＳＢＰ及び来診の相互作用よる無作為化出発用量の固定効果を含んだ。患者内相関関係を、不均質Ｔｏｅｐｌｉｔｚ構造を使用してモデル形成した。それぞれの無作為化出発用量の推定値、標準誤差（ＳＥ）及び信頼区間は、共変数の観察値にわたる線形対比を使用して生成した。無作為化投与群にわたる全体的な推定値、標準誤差及び信頼区間は、投与群にわたる等しい分布を想定する。分析における患者の総計Ｎは、ＲＬＹ５０１６を受け、ベースライン測定を有し、かつ少なくとも１つのベースライン後測定値をこの分析に提供した、無作為化患者の数により決定した。全ての患者がそれぞれの来診時に測定値を提供したわけではない。
表３．層１の全ての患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表３】
2020176155.tif 000023
表４．層２の全ての患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表４】
2020176155.tif 000024
表５．層１のスクリーニング時に高カリウム血症であったの患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表５】
2020176155.tif 000025
表６．層２のスクリーニング時に高カリウム血症であったの患者の、無作為化出発用量による収縮期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表６】
2020176155.tif 000026
【０２１２】
実施例４：第ＩＩ相臨床試験における拡張期血圧の分析
このセクションは、実施例２に開示された第ＩＩ相臨床試験の８週間治療開始期間の際の拡張縮期血圧の反復測定分析の結果を含む。表７〜表１０は、ベースラインからの拡張期血圧の平均変化の分析を表す。表７及び８は、全ての患者の結果を表し、表９及び１０は、スクリーニング時の高カリウム血症状態による分析の部分集団（コホート３）を表す。両方のコホート及び層の患者は、拡張期血圧に穏やかな平均低減を経験した。
【０２１３】
表７〜１０では、列の見出し計数は、層内のそれぞれの無作為化出発用量によりＲＬＹ５０１６を受けた全ての無作為化患者（治療意図集団）を含む。データは、反復測定の混合モデルから誘導され、結果の変数は、ベースラインからの拡張期血圧（ＤＢＰ）の変化であった。各層を別々に分析した。各モデルは、コホート、無作為化出発用量、時間（来診）、連続ベースラインＤＢＰ及び来診の相互作用よる無作為化出発用量の固定効果を含んだ。患者内相関関係を、不均質Ｔｏｅｐｌｉｔｚ構造を使用してモデル形成した。それぞれの無作為化出発用量の推定値、標準誤差（ＳＥ）及び信頼区間は、共変数の観察値にわたる線形対比を使用して生成した。無作為化投与群にわたる全体的な推定値、標準誤差及び信頼区間は、投与群にわたる等しい分布を想定する。分析における患者の総計Ｎは、ＲＬＹ５０１６を受け、ベースライン測定を有し、かつ少なくとも１つのベースライン後測定値をこの分析に提供した、無作為化患者の数により決定した。全ての患者がそれぞれの来診時に測定値を提供したわけではない。
表７．層１の全ての患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表７】
2020176155.tif 000027
表８．層２の全ての患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表８】
2020176155.tif 000028
表９．層１のスクリーニング時に高カリウム血症であった患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表９】
2020176155.tif 000029
表１０．層２のスクリーニング時に高カリウム血症であった患者の、無作為化出発用量による拡張期血圧のベースラインからの推定平均変化
【表１０】
2020176155.tif 000030
実施例５：血清カリウムと血清アルドステロンレベルの関係の研究
【０２１４】
雄の一側性腎摘出された自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）（Ｎ＝３２）をこの研究の実験群に使用した。非操作ＳＨＲ（Ｎ＝６）を対照群として使用した。動物を、２週間かけて低Ｃａ２＋及びＭｇ２＋食餌（ＴＤ０４４９８）に順化させた。次に実験群の食餌を、スピロノラクトンが補充されたもの（０．４％ｗ／ｗ、ＴＤ１２０４３６）に交換し、飲料水には、アミロライド（０．０５ｍＭ）及びキナプリル（３０ｍｇ／Ｌ）を研究の期間にわたって補充した。
【０２１５】
対照群の動物には、ＴＤ０４４９８の食餌及び非補充水を研究の期間にわたって維持した。
【０２１６】
ベースライン採血を、１６日後に全ての動物において実施した。動物を、ベースライン血清カリウムレベルに基づいて４群に無作為化し、下記の表に記載されているカリウム結合治療レジメンに付した。
【表１１】
2020176155.tif 000031
【０２１７】
血液、糞便及び尿を、治療レジメンが開始した９及び１５日後に収集した。近位及び遠位胃腸区域を、研究の終了時に採取した。血清、糞便及び尿カリウムレベル及び血清アルドステロンレベルを、対応する時点において決定した。
【０２１８】
ベースライン、９日目及び１５日目における対照、未治療及び実験群の血清カリウムレベル（ｍｍｏｌ／Ｌ）を分析した。未治療群と比較した平均血清カリウム低減レベルは、９日目には−９．１％（２％カリウム結合剤）、−１８．２％（４％カリウム結合剤）及び−２０．３％（６％カリウム結合剤）であり、１５日目には−６．９％（２％カリウム結合剤）、−１３．２％（４％カリウム結合剤）及び−１７．４％（６％カリウム結合剤）であった。９日目にカリウム結合剤により及び１５日目により高い２つの用量により治療された全ての群における血清カリウムレベルに有意な低減が、未治療群と比較して観察された。分析は、２方向ＡＮＯＶＡ＋ボンフェローニ事後検定を使用して実施した（未治療に対して＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【０２１９】
ベースライン、９日目及び１５日目における対照、未治療及び実験群の血清アルドステロンレベル（ｐｇ／ｍＬ）も分析した。未治療群と比較した平均血清アルドステロン低減レベルは、９日目には−２２．７％（２％カリウム結合剤）、−５３．０％（４％カリウム結合剤）及び−５７．６％（６％カリウム結合剤）であり、１５日目には−１６．６％（２％カリウム結合剤）、−３７．９％（４％カリウム結合剤）及び−５０．３％（６％カリウム結合剤）であった。血清アルドステロンレベルに有意な低減が、９日目にカリウム結合剤により及び１５日目により高い２つの用量により治療された全ての群において、未治療群と比較して観察された。分析は、２方向ＡＮＯＶＡ＋ボンフェローニ事後検定を使用して実施した（未治療に対して＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【０２２０】
全ての治療群において、尿カリウム排泄レベルに差はなかった。
【０２２１】
研究は、血清アルドステロンの低減が血清カリウムの低減を伴って観察されたことを示した。
【０２２２】
本発明又はその好ましい実施形態の要素を紹介するとき、冠詞の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、１つ以上の要素が存在することを意味することが意図される。用語「含む」、「含まれる」及び「有する」は、包括的であることが意図され、提示された要素以外の追加の要素がありうることを意味する。
【０２２３】
上記を考慮すると、本発明の幾つかの目的が達成され、他の有益な結果が得られることが分かる。
【０２２４】
多様な変更を、本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法に行うことができるので、上記の記載に含まれ、添付の図面に示されている全ての事項は、例示的であり、制限する意味ではないと解釈されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2020176155.tif 000040
【外国語明細書】
2020176155000001.pdf