(57)【要約】【課題】患者への負担の少ない、新規の水泡性角膜症治療用医薬組成物を提供する。【解決手段】前記水泡性角膜症治療用医薬組成物は、局所麻酔薬を有効成分とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔薬を有効成分とする、水泡性角膜症治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記局所麻酔薬が、オキシブプロカイン、ブピバカイン、若しくはリドカイン、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の水泡性角膜症治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水泡性角膜症治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水泡性角膜症とは、角膜内皮細胞の機能不全（角膜内皮障害）により、角膜に浮腫・混濁が発生する病気である。角膜の浮腫・混濁は、乾燥、外傷、感染、眼炎症性疾患、緑内障、腫瘍など様々な原因でも発生する。角膜の混濁は、角膜実質に存在する配列されたコラーゲン繊維間の水分量が増加することで発生する。正常な透明角膜では、角膜上皮細胞や角膜内皮細胞により角膜実質内の水分量が調節されているが、何らかの要因により角膜上皮細胞や角膜内皮細胞が障害を受けると、角膜実質内の水分調節機能が損なわれ、角膜実質内水分過多の状態となり、角膜浮腫・混濁を起こす。角膜浮腫・混濁に対して、高張食塩液などの浸透圧作用で角膜実質内の水分を排出させ、症状を緩和する治療法が一般的に行われているが、本発明者が５％生理食塩水を用いて角膜浮腫・混濁の緩和を試みたところ、満足した結果は得られなかった。
【０００３】
また、実際の治療法としては全層あるいは部分的角膜移植が施行されているが、点眼剤や再生医療による水泡性角膜症の治療も試みられている。例えば、特許文献１には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が角膜内皮細胞の接着促進作用を有し、角膜内皮障害の予防剤または治療剤として有用であることが開示されている。また、体外で培養した内皮細胞シートの眼内への移植、あるいは、内皮細胞をそのまま眼内注入する再生医療が試みられている。
【０００４】
一方、局所麻酔点眼剤は主に眼科領域における表面麻酔で使用される。眼の内外に接触する必要がある検査や治療時に使用される。眼瞼痙攣を伴う症例、眼科手術時の疼痛緩和のためにも使用される点眼剤である。局所麻酔点眼剤はイヌにおいて点眼後１５分で最大作用となり、４５分程度の作用時間である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１６−０２６１９９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このように、角膜の浮腫・混濁を伴う水泡性角膜症には、角膜移植等の外科療法しか治療法がなく、例えば、点眼剤、経口剤のような薬物療法のように、患者にとって、より負担の少ない治療法が求められている。本発明の課題は、患者への負担の少ない、新規の水泡性角膜症治療用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、角膜の浮腫・混濁を主訴に来院し、眼圧検査時に局所麻酔点眼剤を点眼したところ、驚くべきことに、角膜の浮腫・混濁が改善した症例を複数経験し、本発明を完成させた。本発明は、
［１］局所麻酔薬を有効成分とする、水泡性角膜症治療用医薬組成物、
［２］前記局所麻酔薬が、オキシブプロカイン、ブピバカイン、若しくはリドカイン、又はそれらの製薬学的に許容される塩である、［１］の水泡性角膜症治療用医薬組成物、
［３］水泡性角膜症の治療の必要がある対象に、その有効量で、局所麻酔薬を投与することを含む、水泡性角膜症の治療方法、
［４］局所麻酔薬の、水泡性角膜症の治療剤の製造への使用、
［５］水泡性角膜症の治療用である、局所麻酔薬
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、患者への負担の少ない薬物療法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】症例１〜４における、オキシブプロカイン塩酸塩を有効成分とする医薬組成物（ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％；参天製薬）の点眼前と点眼後の角膜浮腫混濁の様子を示す、図面に代わる写真である。
【図２】症例１におけるベノキシール点眼液０．４％の点眼に関して、１時間毎の角膜浮腫・懸濁の変化を示す、図面に代わる写真である。
【図３】症例４における、ベノキシール点眼液０．４％の点眼前と点眼後のスリットランプ検査とＯＣＴ検査の結果を示す、図面に代わる写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に用いる局所麻酔薬は、角膜の浮腫・混濁を改善できる薬物である限り、特に限定されるものではないが、例えば、オキシブプロカイン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、オキシブプロカイン塩酸塩）、ブピバカイン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、ブピバカイン塩酸塩水和物）、リドカイン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、リドカイン塩酸塩）、あるいは、これらの薬理学的に関連のある化合物等を挙げることができる。
【００１１】
オキシブプロカイン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物としては、例えば、眼科用表面麻酔剤であるオキシブプロカイン塩酸塩点眼液として、ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬）、オキシブプロカイン塩酸塩ミニムス（登録商標）点眼液０．４％「センジュ（登録商標）」（千寿製薬）が市販されており、本発明では、これらの市販品をそのまま、あるいは、適宜希釈または濃縮して、及び／又は、製薬的に許容される医薬添加物１又はそれ以上を添加して、利用することができる。
【００１２】
前記ベノキシール点眼液０．４％は、添加物として、エデト酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ｐＨ調節剤を含有する。また、前記オキシブプロカイン塩酸塩ミニムス点眼液０．４％「センジュ」は、添加物として、エデト酸ナトリウム水和物、ポリビニルアルコール、酢酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、塩酸を含有する。本発明の医薬組成物は、オキシブプロカイン又はその製薬学的に許容される塩に加えて、これらの添加物から選択される１又はそれ以上の化合物を含有することができる。
【００１３】
ブピバカイン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物としては、例えば、長時間作用性局所麻酔剤であるブピバカイン塩酸塩水和物注射剤として、マーカイン（登録商標）注０．１２５％、０．２５％、０．５％（アスペンジャパン）が市販されており、本発明では、前記市販品をそのまま、あるいは、適宜希釈または濃縮して、及び／又は、製薬的に許容される医薬添加物１又はそれ以上を添加して、利用することができる。
【００１４】
前記マーカイン注０．１２５％、０．２５％、０．５％は、添加物として、塩化ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ｐＨ調整剤を含有する。本発明の医薬組成物は、ブピバカイン又はその製薬学的に許容される塩に加えて、これらの添加物から選択される１又はそれ以上の化合物を含有することができる。
【００１５】
リドカイン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物としては、例えば、局所麻酔剤であるリドカイン塩酸塩注射液として、キシロカイン（登録商標）注射液０．５％、１％、２％（アスペンジャパン）が市販されており、本発明では、前記市販品をそのまま、あるいは、適宜希釈または濃縮して、及び／又は、製薬的に許容される医薬添加物１又はそれ以上を添加して、利用することができる。
【００１６】
前記キシロカイン注射液０．５％、１％、２％は、添加物として、塩化ナトリウム、メチルパラベン、ｐＨ調整剤を含有する。本発明の医薬組成物は、リドカイン又はその製薬学的に許容される塩に加えて、これらの添加物から選択される１又はそれ以上の化合物を含有することができる。
【００１７】
前記オキシブプロカイン又はその製薬学的に許容される塩は、アミノ安息香酸エステル系化合物であり、薬理学的に関連のある化合物として、例えば、プロカイン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）、テトラカイン又はその製薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）等が挙げられる（ベノキシール点眼液０．４％の医薬品インタビューフォームより）。
前記ブピバカイン又はその製薬学的に許容される塩は、アミド型局所麻酔薬であり、薬理学的に関連のある化合物として、例えば、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、又はそれらの製薬学的に許容される塩等が挙げられる（マーカイン注０．１２５％、０．２５％、０．５％の医薬品インタビューフォームより）。
前記リドカイン又はその製薬学的に許容される塩は、アミド型局所麻酔薬であり、薬理学的に関連のある化合物として、例えば、ブピバカイン、メピバカイン、プロピトカイン、ロピバカイン等が挙げられる（キシロカイン注射液０．５％、１％、２％の医薬品インタビューフォームより）。
これらの局所麻酔薬も、角膜の浮腫・混濁を改善できる薬物である限り、本発明の医薬組成物の有効成分として用いることができる。
【００１８】
角膜の浮腫・混濁の改善は、評価薬物を投与後（例えば、点眼後）、肉眼あるいはスリットランプ等の眼科検査機器を用いて観察を行い、例えば、水泡の消失、混濁領域の透明化（眼内の透見）、角膜の菲薄化などにより確認することができる。また、例えば、光干渉断層画像計（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＯＣＴ）により角膜の厚さを計測することにより確認することができる。
【００１９】
局所麻酔薬の投与量は、例えば、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常成人で点眼の場合、例えば、０．０１〜１０００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍＬの点眼液１〜４滴を点眼することができ、これを単回、あるいは、複数回投与することができる。複数回投与の場合、その間隔は、定期的または不定期的を問わず、例えば、１０分〜６時間、好ましくは３０分〜４時間、より好ましくは１〜２時間から適宜選択することができる。なお、前記の各下限と各上限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
【００２０】
本発明の医薬組成物の投与剤形としては、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射剤、外用液剤、軟膏剤、坐剤、局所投与のクリーム、若しくは点眼剤などの非経口剤を挙げることができるが、好ましくは点眼剤である。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、有効成分である局所麻酔薬に加えて、所望により、製薬学的に許容される医薬添加物、例えば、緩衝剤、等張化剤、粘稠化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などを含むことができる。これらの医薬添加物は、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
《実施例１：症例１》
症例１はチワワ、雌の８歳、体重３．６ｋｇである。近医にて両眼の角膜ジストロフィーと診断され、鳥取大学農学部附属動物医療センター眼科を受診された。本センターでの診察において、両眼に角膜の浮腫・混濁が認められた。
【００２４】
オキシブプロカイン塩酸塩の効果を観察するために、右眼にベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬）（以下、特に断らない限り、ベノキシールと称する）を１時間間隔で点眼し、点眼前と各点眼の直後に角膜の浮腫・混濁を観察した。なお、一回の点眼量は、特に断らない限り、約１〜４滴とした。
点眼前と、最初の点眼から４時間後（５回目の点眼の直後）の角膜の浮腫・混濁の状態を図１に示す。観測は、拡散光とスリットランプを用いて行い、図１の左側が拡散光による観察像であり、図１の右側がスリットランプによる観察像である。なお、スリットランプ顕微鏡による観察は、入射光４５度で撮影し評価した。また、点眼前と、１時間毎の角膜浮腫・混濁の変化を図２に示す。
点眼前は右眼角膜全面に浮腫・混濁が観察されたが、オキシブプロカイン塩酸塩の点眼により、右眼の角膜浮腫・混濁の改善が認められた。
【００２５】
《実施例２：症例２》
症例２はミニチュアシュナウザー、去勢雄の８歳３ヶ月齢、体重は１０．０ｋｇである。近医にて両眼の白内障と診断され、白内障手術のため鳥取大学農学部附属動物医療センター眼科を受診された。本センターにて右眼白内障手術を実施した。その後、右眼の手術後の経過観察は良好であったが、手術後およそ半年後に右眼の眼部腫脹、結膜の充血、角膜混濁が認められ、本センターを再受診された。
【００２６】
症例２では、右眼にベノキシールを１時間間隔で点眼し、点眼前と各点眼の直後に角膜の浮腫・混濁を観察した。
点眼前と、最初の点眼から４時間後（５回目の点眼の直後）の角膜の浮腫・混濁の状態を図１に示す。右眼の角膜浮腫・混濁の改善が認められた。
【００２７】
《実施例３：症例３》
症例３はパグ、雌の８歳１ヶ月齢、体重６．２ｋｇである。近医にて角膜炎と診断された。角膜の白濁が進行していき、鳥取大学農学部附属動物医療センター眼科を受診された。
【００２８】
症例３では、右眼にベノキシールを１時間間隔で点眼し、点眼前と各点眼の直後に角膜の浮腫・混濁を観察した。
点眼前と、最初の点眼から４時間後（５回目の点眼の直後）の角膜の浮腫・混濁の状態を図１に示す。右眼の角膜浮腫・混濁の改善が認められた。
【００２９】
《実施例４：症例４》
症例４はトイプードル、雌の９歳３ヶ月齢、体重４．２ｋｇである。左眼の反応がなく、白目が赤いことに気づき、その後みるみる白くなったとのことで鳥取大学農学部附属動物医療センター眼科を受診された。眼科検査の結果、左眼水晶体脱臼、ぶどう膜炎、緑内障と診断し、左眼水晶体嚢内摘出術を実施した。術後眼圧の制御はできたが、切開創付近の角膜混濁領域の拡大、混濁程度の進行が認められ、術後の経過観察のため本センターを再受診された。
【００３０】
症例４では、左眼にベノキシールを１時間間隔で点眼し、点眼前と、最初の点眼から５時間後（６回目の点眼の直後）の角膜の浮腫・混濁を観察した。
点眼前と、最初の点眼から５時間後（６回目の点眼の直後）の角膜の浮腫・混濁の状態（拡散光による観察像、スリットランプによる観察像）を図１に示す。左眼の角膜浮腫・混濁の改善が認められた。
また、点眼前と、最初の点眼から５時間後（６回目の点眼の直後）に、光干渉断層画像計（ＯＣＴ（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）；ＳＡＮＴＥＣ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）により角膜を観察した。ＯＣＴ検査による観察像を、スリットランプ検査による観察像と共に、図３に示す。ＯＣＴ検査では、点眼前と比較すると、顕著な菲薄化が認められた。
【００３１】
次に、症例４では、オキシブプロカイン塩酸塩として、ベノキシールに代えて、オキシブプロカイン塩酸塩ミニムス（登録商標）点眼液０．４％「センジュ（登録商標）」（千寿製薬）を用いて、効果を確認した。１時間間隔で点眼し、７時間３０分間観察したところ、ベノキシールと同様の効果がみられた。
【００３２】
更に、症例４では、ブピバカイン塩酸塩水和物としてマーカイン（登録商標）注０．５％（アスペンジャパン）を、リドカイン塩酸塩としてキシロカイン（登録商標）注射液２％（アスペンジャパン）を、比較例として、５％生理食塩水（5% Sodiumu Chloride Ophthalmic Solution, USP (Akorn, USA)）を、それぞれ用いて、効果を確認した。
なお、ブピバカイン塩酸塩水和物は、マーカイン注０．５％を生理食塩水で濃度０．４％に希釈したものを、１時間間隔で点眼し、６時間観察した。また、リドカイン塩酸塩は、キシロカイン注射液２％を生理食塩水で濃度０．４％に希釈したものを、１時間間隔で点眼し、７時間観察した。５％生理食塩水は、そのまま、１時間間隔で点眼し、６時間観察した。
５％生理食塩水では、角膜浮腫・混濁の改善効果はほとんどみられなかったが、ブピバカイン塩酸塩水和物とリドカイン塩酸塩では、角膜浮腫・混濁の改善効果がみられた。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、水泡性角膜症の治療に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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