(57)【要約】【課題】本発明は、優れた抗ウィルス活性（特に抗Ｂ型肝炎ウィルス活性）を有する核酸アナログを提供する。【解決手段】下記の式（Ｉ）：2020164521.tif 000073（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
2020164521.tif 000058
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表し；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表し；および
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基（−ＯＰＯ３Ｈ）、または式（ＩＩ）：
【化２】
2020164521.tif 000059
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基を表す；
但し、Ｒ２が、ヒドロキシ基であり、Ｒ３が、水素である場合は、Ｒ１は、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化３】
2020164521.tif 000060
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）
で表される基を表し；およびＲ４は、上記の式（ＩＩ）で表される基を表す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
下記の式（Ｉ）：
【化４】
2020164521.tif 000061
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表し；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表し；および
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基（−ＯＰＯ３Ｈ）、または式（ＩＩ）：
【化５】
2020164521.tif 000062
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基を表す；
但し、Ｒ２が、ヒドロキシ基の場合は、Ｒ１は、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化６】
2020164521.tif 000063
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）
で表される基を表し；およびＲ４は、上記の式（ＩＩ）で表される基を表す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化７】
2020164521.tif 000064
（式中、Ｒ５は、前記と同義である）
で表される基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基であり；
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；および
Ａｒが、フェニル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）：
【化８】
2020164521.tif 000065
で表される基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
2020164521.tif 000066
（式中、Ｒ５は、水素を表す）
で表される基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【化１０】
2020164521.tif 000067
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）
で表される基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
ウィルス感染が、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、ヘルペスウィルス（ＨＳＢ−１またはＨＳＢ−２）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、水痘・帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）および／またはエプスタイン・バール・ウィルス（ＥＢＶ）によるものである、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
下記の式（Ｉａ）：
【化１１】
2020164521.tif 000068
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表し；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表し；および
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基、または式（ＩＩ）：
【化１２】
2020164521.tif 000069
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよいアリール基を表す）
で表される基を表す；
但し、Ｒ２が、ヒドロキシ基であり、Ｒ３が、水素である場合は、
１）Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化１３】
2020164521.tif 000070
（式中、Ｒ５は、水素を表す）で表される基を表すか、または
２）Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【化１４】
2020164521.tif 000071
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）で表される基であり、かつ
Ｒ４が、式（ＩＩ）：
【化１５】
2020164521.tif 000072
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基を表す］
で表される化合物またはその塩を、有効成分として含有するＢ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療のための医薬。
【請求項１１】
Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患が、肝炎、肝不全、肝硬変または肝臓癌である、請求項１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗ウィルス活性（特に抗Ｂ型肝炎ウィルス活性）を有する核酸アナログに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）による慢性肝炎は肝硬変や肝臓癌の主要な原因の１つである。現在、全世界にはキャリアとして２０億人、持続感染が４億人、日本でも１００万人を超えるキャリアがいると言われている。９０％以上のキャリアは自然治癒に至るが、５％以上の者が劇症化し、慢性肝炎、肝臓癌に移行し、死に至る。
ＨＢＶ感染予防にはワクチンが開発されており、また既にいくつかの抗ＨＢＶ薬も存在し、ラミブジン、アデホビル、そしてエンテカビル等の核酸アナログが上市されている。
核酸アナログは、逆転写機能を有するＨＢＶのＤＮＡポリメラーゼを標的として、抗ＨＢＶ活性を示す。これらの使用により、血中のＨＢＶは消失する。しかしながら、ＨＢＶは肝細胞内で安定な形のＤＮＡとして存在するため、抗ウィルス薬による化学療法を中断すると、肝炎が再燃するおそれがある。また、既存の抗ＨＢＶ薬に対する薬剤耐性ウィルスの出現も報告されている。このようなことから、既存の薬剤に加えて、新たな抗ＨＢＶ薬の開発が望まれている。
【０００３】
このような中核酸アナログの研究が進められているが、例えば、特許文献１、非特許文献１、非特許文献２は、２’位にフッ素原子、６’位にメチレン基を有する核酸アナログを開示している。特許文献２および特許文献３は、２’位にフッ素原子を有する核酸アナログを開示するが、本願発明の核酸アナログは具体的には開示していない。
【０００４】
また、特許文献４および特許文献５は、２’位にフッ素原子を有する核酸アナログを開示するが、当該核酸アナログが抗Ｂ型肝炎ウィルス活性を有することについては開示しておらず、さらに後述される本願発明の化合物におけるＲ４が式（ＩＩ）で表される基である化合物を具体的には開示していない。
【０００５】
他方、特許文献６は、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）が抗Ｂ型肝炎ウィルス活性を有することについて開示するが、後述される本願発明の化合物におけるＲ４が式（ＩＩ）で表される基である化合物を具体的には開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０６０４０８号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１２４４３０号
【特許文献３】特表２０１６−１７２７３６号公報
【特許文献４】米国特許第４７５１２２１号明細書
【特許文献５】特表２００４−５３３４０６号公報
【特許文献６】国際公開第２０１７／１５５０８２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（２０１１），ｐｐ．６３２８−６３１１
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３（２０１３），ｐｐ．５０３−５０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、より優れた抗ウィルス活性（特に抗Ｂ型肝炎ウイルス活性）を有する核酸アナログを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れた抗ウィルス活性（特に抗Ｂ型肝炎ウィルス活性）を有することを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、以下の通りである。
【００１０】
［１］下記の式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2020164521.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表し；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表し；および
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基（−ＯＰＯ３Ｈ）、または式（ＩＩ）：
【００１３】
【化２】
2020164521.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基を表す；
但し、Ｒ２が、ヒドロキシ基であり、Ｒ３が、水素である場合は、Ｒ１は、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００１５】
【化３】
2020164521.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）
で表される基を表し；および
Ｒ４は、上記の式（ＩＩ）で表される基を表す。］
で表される化合物またはその塩（以下、本発明化合物（Ｉ）と称する場合がある）。
【００１７】
［２］下記の式（Ｉ）：
【００１８】
【化４】
2020164521.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表し；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表し；および
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基（−ＯＰＯ３Ｈ）、または式（ＩＩ）：
【００２０】
【化５】
2020164521.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基を表す；
但し、Ｒ２が、ヒドロキシ基の場合は、Ｒ１は、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００２２】
【化６】
2020164521.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）
で表される基を表し；および
Ｒ４は、上記の式（ＩＩ）で表される基を表す。］
で表される化合物またはその塩。
［３］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００２４】
【化７】
2020164521.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ５は、前記と同義である）
で表される基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基であり；
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；および
Ａｒが、フェニル基である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）：
【００２６】
【化８】
2020164521.tif 000009
【００２７】
で表される基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【００２８】
【化９】
2020164521.tif 000010
【００２９】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）
で表される基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【００３０】
【化１０】
2020164521.tif 000011
【００３１】
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）
で表される基である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【００３２】
［７］上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
［８］ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療のための、上記［７］に記載の医薬。
【００３３】
［９］上記［１］または［２］に記載の化合物（Ｉ）またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるウィルス活性抑制方法。
［１０］上記［１］または［２］に記載の化合物（Ｉ）またはその塩の予防または治療有効量を、その投薬を必要とする哺乳動物に投与することを含む、ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療方法。
【００３４】
［１１］医薬として使用するための、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［１２］ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［１３］ウィルス感染が、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、ヘルペスウィルス（ＨＳＢ−１またはＨＳＢ−２）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、水痘・帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）および／またはエプスタイン・バール・ウィルス（ＥＢＶ）によるものである、上記［８］に記載の医薬、［９］に記載のウィルス活性抑制方法、［１０］に記載の予防または治療方法、または上記［１２］に記載の化合物またはその塩。
【００３５】
［１４］下記の式（Ｉａ）：
【００３６】
【化１１】
2020164521.tif 000012
【００３７】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表し；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表し；および
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基、または式（ＩＩ）：
【００３８】
【化１２】
2020164521.tif 000013
【００３９】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよいアリール基を表す）
で表される基を表す；
但し、Ｒ２が、ヒドロキシ基であり、Ｒ３が、水素である場合は、 
１）Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）： 
【００４０】
【化１３】
2020164521.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）で表される基を表すか、または
２）Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【００４２】
【化１４】
2020164521.tif 000015
【００４３】
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）で表される基であり、かつ
Ｒ４が、式（ＩＩ）：
【００４４】
【化１５】
2020164521.tif 000016
【００４５】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す。）
で表される基を表す］
で表される化合物またはその塩（以下、本発明化合物（Ｉａ）と称する場合がある）を、有効成分として含有するＢ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療のための医薬。
［１５］下記の式（Ｉａ）：
【００４６】
【化１６】
2020164521.tif 000017
【００４７】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表し；
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表し；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表し；および
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基、または式（ＩＩ）：
【００４８】
【化１７】
2020164521.tif 000018
【００４９】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよいアリール基を表す）
で表される基を表す；
但し、Ｒ２が、ヒドロキシ基の場合は、
１）Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）： 
【００５０】
【化１８】
2020164521.tif 000019
【００５１】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）で表される基を表すか、または
２）Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【００５２】
【化１９】
2020164521.tif 000020
【００５３】
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）で表される基であり、かつ
ａ）Ｒ４が、式（ＩＩ）：
【００５４】
【化２０】
2020164521.tif 000021
【００５５】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す。）
で表される基を表す］
で表される化合物またはその塩を、有効成分として含有するＢ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療のための医薬。
［１６］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００５６】
【化２１】
2020164521.tif 000022
【００５７】
（式中、Ｒ５は、前記と同義である）
で表される基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基であり；
Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；および
Ａｒが、フェニル基である、上記［１４］または［１５］に記載の医薬。
［１７］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）：
【００５８】
【化２２】
2020164521.tif 000023
【００５９】
で表される基である、上記［１４］〜［１６］のいずれかに記載の医薬。
［１８］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【００６０】
【化２３】
2020164521.tif 000024
【００６１】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）
で表される基である、上記［１４］〜［１６］のいずれかに記載の医薬。
［１９］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【００６２】
【化２４】
2020164521.tif 000025
【００６３】
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）
で表される基である、上記［１４］〜［１６］のいずれかに記載の医薬。
［２０］Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患が、肝炎、肝不全、肝硬変または肝臓癌である、上記［１４］〜［１９］のいずれかに記載の医薬。
【００６４】
［２１］上記［１４］または［１５］に記載の化合物またはその塩の予防または治療有効量を、その投薬を必要とする哺乳動物に投与することを含む、Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療方法。
［２２］Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患が、肝炎、肝不全、肝硬変または肝臓癌である上記［２１］に記載の予防または治療方法。
【００６５】
［２３］Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療に使用するための、上記［１４］または［１５］に記載の化合物またはその塩。
［２４］Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患が、肝炎、肝不全、肝硬変または肝臓癌である、上記［２３］に記載の化合物またはその塩。
【００６６】
［２５］上記［１４］に記載の化合物（Ｉａ）が、上記［１］に記載の化合物（Ｉ）である、上記［１４］〜［２０］に記載の医薬、上記［２１］または［２２］に記載の予防または治療方法、および上記［２３］または［２４］に記載の化合物またはその塩。
［２６］Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００６７】
【化２５】
2020164521.tif 000026
【００６８】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）で表される基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基である、上記［１４］〜［２０］に記載の医薬、上記［２１］または［２２］に記載の予防または治療方法、および上記［２３］または［２４］に記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００６９】
本発明化合物（Ｉ）および本発明化合物（Ｉａ）は、優れた抗ウィルス活性（特に抗Ｂ型肝炎ウィルス活性）を有し、ウィルス感染により誘発される疾患（特に、Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患（例えば、肝炎、肝不全、肝硬変、肝臓癌等））の予防または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１−１】図１は、ＮＵＫ−１〜ＮＵＫ−１７（化合物番号を示す）の各構造式を示す。
【図１−２】図１は、ＮＵＫ−１〜ＮＵＫ−１７（化合物番号を示す）の各構造式を示す。
【図２】図２は、ＮＵＫ−１の抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【図３】図３は、ＮＵＫ−２〜ＮＵＫ−１７の抗ＨＢＶ活性の評価結果、ならびに細胞毒性の評価結果を示す。
【図４】図４は、ＮＵＫ−２、ＮＵＫ−３、およびＮＵＫ−１５のエンテカビル耐性株に対する抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【図５−１】図５は、ＮＵＫ−２（ＣｏｍＡ）およびＮＵＫ−１５（ＣｏｍＢ）のＰＸＢ−ｃｅｌｌｓでの抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【図５−２】図５は、ＮＵＫ−２（ＣｏｍＡ）およびＮＵＫ−１５（ＣｏｍＢ）のＰＸＢ−ｃｅｌｌｓでの抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【図５−３】図５は、ＮＵＫ−２（ＣｏｍＡ）およびＮＵＫ−１５（ＣｏｍＢ）のＰＸＢ−ｃｅｌｌｓでの抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【図５−４】図５は、ＮＵＫ−２（ＣｏｍＡ）およびＮＵＫ−１５（ＣｏｍＢ）のＰＸＢ−ｃｅｌｌｓでの抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【図６−１】図６は、ＮＵＫ−２のＰＸＢマウスでの抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【図６−２】図６は、ＮＵＫ−２のＰＸＢマウスでの抗ＨＢＶ活性の評価結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下、本明細書中で用いられる各用語の定義について詳述する。特記しない限り各用語は以下の定義を有する。
【００７２】
本明細書中、特に限定しない限り、「プリン塩基」としては、グアニン、アデニン、およびその誘導体が挙げられる。当該プリン塩基は、プリン骨格の９位窒素原子を介して化合物（Ｉ）および化合物（Ｉａ）のテトラヒドロフラン骨格に結合している。
【００７３】
当該「プリン塩基」は、プリン塩基を構成する酸素および／または窒素官能基が保護基により保護されていてもよい。好適な保護基としては、例えば、トリメチルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなシリル基、アセチル基またはプロプロニル基のようなアシル基、メタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基のようなスルホニル基等が挙げられる。
【００７４】
当該「プリン塩基」は、適当な置換基により置換されていてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基等が挙げられる。
【００７５】
本明細書中、特に限定しない限り、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００７６】
本明細書中、特に限定しない限り、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基」としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００７７】
本明細書中、特に限定しない限り、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００７８】
当該「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基」および「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基」は、適当な置換基により置換されていてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基等が挙げられる。
【００７９】
本明細書中、特に限定しない限り、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００８０】
本明細書中、特に限定しない限り、「エステル化されたカルボキシ（基）」としては、例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル（基）」が挙げられ、その具体例としては、例えば、メトキシカルボニル（基）、エトキシカルボニル（基）、プロポキシカルボニル（基）、イソプロポキシカルボニル（基）、ブトキシカルボニル（基）、イソブトキシカルボニル（基）、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル（基）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（基）、ペンチルオキシカルボニル（基）、ヘキシルオキシカルボニル（基）等が挙げられる。
【００８１】
本明細書中、特に限定しない限り、「エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」とは、上記「エステル化されたカルボキシ」により置換された上記「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」をいう。具体的には、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルプロピル基、イソプロポキシカルボニルプロピル基、ブトキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルブチル基、イソブトキシカルボニルブチル基、イソブトキシカルボニルエチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基、ペンチルオキシカルボニルペンチル基、ヘキシルオキシカルボニルヘキシル基等が挙げられる。
【００８２】
本明細書中、特に限定しない限り、「（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基」とは、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基等が挙げられる。
当該「（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基」は、適当な置換基により置換されていてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基等が挙げられる。
【００８３】
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
【００８４】
本発明の一つの態様は、本発明化合物（Ｉ）に関する。以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
【００８５】
Ｒ１は、置換されていてもよいプリン塩基を表す。
Ｒ１は、好ましくは、プリン塩基であり、さらに好ましくは、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００８６】
【化２６】
2020164521.tif 000027
【００８７】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）で表される基である。
【００８８】
Ｒ２は、ヒドロキシ基またはアジド基を表す。
【００８９】
Ｒ３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基を表す。
Ｒ３は、好ましくは、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基、より好ましくは、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基、またはシアノ基である。
【００９０】
Ｒ４は、ヒドロキシ基、ホスホリルオキシ基、または式（ＩＩ）：
【００９１】
【化２７】
2020164521.tif 000028
【００９２】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基を表す。
Ｒ４は、好ましくは、ヒドロキシ基または式（ＩＩ）：
【００９３】
【化２８】
2020164521.tif 000029
【００９４】
（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、より好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、およびＡｒは、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基、より好ましくはフェニル基である）
で表される基である。
【００９５】
以下、化合物（Ｉ）の好適な具体例について説明する。
【００９６】
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００９７】
【化２９】
2020164521.tif 000030
【００９８】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）
で表される基であり；
Ｒ２が、アジド基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４が、ヒドロキシ基または式（ＩＩ）：
【００９９】
【化３０】
2020164521.tif 000031
【０１００】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【０１０１】
【化３１】
2020164521.tif 000032
【０１０２】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲン（例、塩素原子）を表す）
で表される基であり；
Ｒ２が、アジド基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基、またはシアノ基、より好ましくは水素、ヒドロキシメチル基、エチニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４が、ヒドロキシ基または式（ＩＩ）：
【０１０３】
【化３２】
2020164521.tif 000033
【０１０４】
（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（例、イソブトキシカルボニルエチル基）であり、およびＡｒは（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基（例、フェニル基）である）
で表される基である、
化合物（Ｉ）。
【０１０５】
［化合物Ａ−３］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）：
【０１０６】
【化３３】
2020164521.tif 000034
【０１０７】
で表される基である、［化合物Ａ−１］または［化合物Ａ−２］。
【０１０８】
［化合物Ａ−４］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【０１０９】
【化３４】
2020164521.tif 000035
【０１１０】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）
で表される基である、［化合物Ａ−１］または［化合物Ａ−２］。
【０１１１】
［化合物Ａ−５］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【０１１２】
【化３５】
2020164521.tif 000036
【０１１３】
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）
で表される基である、［化合物Ａ−１］または［化合物Ａ−２］。
【０１１４】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【０１１５】
【化３６】
2020164521.tif 000037
【０１１６】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）
で表される基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４が、式（ＩＩ）：
【０１１７】
【化３７】
2020164521.tif 000038
【０１１８】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基である、
化合物（Ｉ）。
【０１１９】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【０１２０】
【化３８】
2020164521.tif 000039
【０１２１】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲン（例、塩素原子）を表す）
で表される基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基、またはシアノ基、より好ましくは水素、ヒドロキシメチル基、エチニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４が、式（ＩＩ）：
【０１２２】
【化３９】
2020164521.tif 000040
【０１２３】
（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（例、イソブトキシカルボニルエチル基）であり、およびＡｒは（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基（例、フェニル基）である）
で表される基である、
化合物（Ｉ）。
【０１２４】
［化合物Ｂ−３］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）：
【０１２５】
【化４０】
2020164521.tif 000041
【０１２６】
で表される基である、［化合物Ｂ−１］または［化合物Ｂ−２］。
【０１２７】
［化合物Ｂ−４］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【０１２８】
【化４１】
2020164521.tif 000042
【０１２９】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）
で表される基である、［化合物Ｂ−１］または［化合物Ｂ−２］。
【０１３０】
［化合物Ｂ−５］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩｂ）：
【０１３１】
【化４２】
2020164521.tif 000043
【０１３２】
（式中、Ｒ５は、ハロゲンを表す）
で表される基である、［化合物Ｂ−１］または［化合物Ｂ−２］。
【０１３３】
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【０１３４】
【化４３】
2020164521.tif 000044
【０１３５】
（式中、Ｒ５は、水素またはハロゲンを表す）
で表される基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４が、ヒドロキシ基または式（ＩＩ）：
【０１３６】
【化４４】
2020164521.tif 000045
【０１３７】
（式中、Ｒは、エステル化されたカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、およびＡｒは置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基を表す）
で表される基である、
化合物（Ｉ）。
ここでより好ましい化合物［Ｃ−１］は、Ｒ４が、ヒドロキシ基である化合物である。
【０１３８】
化合物（Ｉ）の特に好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
２−クロロ−９−（３’−アジド−２’３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ＮＵＫ−１５）
９−（３’−アジド−２’３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ＮＵＫ−１６）
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン  ５’−Ｏ−［α−フェニル−Ｎ−（イソブチル  Ｌ−アラニル）］リン酸アミド（ＮＵＫ−１）
２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ＮＵＫ−１７）
【０１３９】
本発明の別の態様は、本発明化合物（Ｉａ）を有効成分として含有するＢ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患の予防または治療のための医薬等に関する。ここで、式（Ｉａ）の各記号としては、上記式（Ｉ）の各記号について説明されたものと同じものが挙げられる。
【０１４０】
化合物（Ｉａ）の好適な具体例としては、上記化合物（Ｉ）について説明された［化合物Ａ−１］〜［化合物Ａ−５］、［化合物Ｂ−１］〜［化合物Ｂ−５］および［化合物Ｃ−１］と同じ化合物が挙げられるが、加えて以下の化合物が挙げられる。
【０１４１】
［化合物Ｄ−１］
Ｒ１が、下記の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【０１４２】
【化４５】
2020164521.tif 000046
【０１４３】
（式中、Ｒ５は、水素を表す）で表される基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはシアノ基、より好ましくは水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基、またはシアノ基であり；
Ｒ４が、ヒドロキシ基である、
化合物（Ｉａ）。
【０１４４】
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉａ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。  
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
以上の塩の中で、好ましいものとしては、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。
【０１４５】
化合物（Ｉ）またはその塩、並びに化合物（Ｉａ）またはその塩（以下、本発明化合物と称する場合がある）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
【０１４６】
本発明化合物には、その互変異性体が存在する場合があるが、このような互変異性体もまた本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物において、式（ＩＩＩａ）で表される基が、式（ＩＩＩａ’）で表される構造を有する基で存在する場合の化合物が、このような互変異性体の例として挙げられる。
【０１４７】
【化４６】
2020164521.tif 000047
【０１４８】
本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れた抗ウィルス活性を有し、これらの動物におけるウィルス感染（Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、ヘルペスウィルス（ＨＳＢ−１またはＨＳＢ−２）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、水痘・帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）および／またはエプスタイン・バール・ウィルス（ＥＢＶ）による感染、特に、Ｂ型肝炎ウィルスによる感染）により誘発される疾患の予防・治療薬として使用できる。「ウィルス感染（特に、Ｂ型肝炎ウィルス感染）により誘発される疾患」としては、例えば、肝炎（急性肝炎、劇症肝炎等）、肝不全、肝硬変、肝臓癌等が挙げられる。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れているので、医薬品として有用である。
【０１４９】
本発明化合物を含有する医薬（以下、本発明医薬と称する場合がある）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬組成物とすることができる。
経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１〜９９重量％である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えばウィルス感染（特に、Ｂ型肝炎ウィルス感染）により誘発される疾患の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物として約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回投与するのが望ましい。
【０１５０】
上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０１５１】
本発明化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤又は治療法と適宜併用することが可能である。以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えば、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テノホビル等の他の抗ウィルス剤が挙げられる。
【０１５２】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０１５３】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物、あるいは（及び）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的又は非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０１５４】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物あるいはその医薬組成物と、併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１５５】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与等）等が挙げられる。
【０１５６】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１５７】
［製造方法］
以下、本発明化合物の製造方法について説明する。以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のものが挙げられる。
【０１５８】
製造方法１
【０１５９】
【化４７】
2020164521.tif 000048
【０１６０】
製造方法２
【０１６１】
【化４８】
2020164521.tif 000049
【０１６２】
［式中、Ｒ６は、置換されていてもよい、保護されたプリン塩基を表し；
Ｒ７は、保護されたヒドロキシ基を表し；
Ｒ８は、式（ＩＩ）：
【０１６３】
【化４９】
2020164521.tif 000050
【０１６４】
（式中、ＲおよびＡｒは、それぞれ前記と同義である）で表される基を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記と同義であり；および
Ｘは、脱離基を表す］
【０１６５】
Ｘで表される「脱離基」としては、ハロゲン（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）が挙げられ、好ましくは塩素原子が挙げられる。
【０１６６】
以下に、上記製造方法について説明する。
【０１６７】
製造方法１
【０１６８】
Ｓｔｅｐ１
化合物（Ｖ）は、１）化合物（ＩＶ）のプリン塩基上のアミノ基を保護基により保護し、並びに２）化合物（ＩＶ）の５’位のヒドロキシ基を保護基により保護することにより製造することができる。
プリン塩基上のアミノ基の保護は、当技術分野で汎用される保護基導入方法により行うことができる。例えば、イソ酪酸無水物のようなアシル化試薬とピリジンのような適当な溶媒中で反応させることにより保護基を導入することができる。反応は、トリメチルシリルクロリドのような促進剤の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、例えば、室温〜加温下に行うことができる。
５’位のヒドロキシ基の保護は、当技術分野で汎用される保護基導入方法により行うことができる。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのようなシリル化試薬とＤＭＦやイミダゾールのような適当な溶媒中で反応させることにより保護基を導入することができる。反応温度は特に限定されないが、例えば、室温〜加温下で行うことができる。
上記反応の諸条件は、当業者であれば、適宜決定することができる。
化合物（ＩＶ）は、公知化合物であるか、当業者であれば、公知化合物から出発して、後記の実施例に記載された方法、当分野で公知の方法、またはこれらに準じる方法により適宜製造して入手することができる。
【０１６９】
Ｓｔｅｐ２
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）の２’位のヒドロキシ基の立体を反転させることにより製造することができる。
ヒドロキシ基の立体の反転化は、酸化と還元とを組み合わせることにより行うことができる。例えば、デス・マーチン試薬のような適当な酸化剤とジクロロメタンのような適当な溶媒中で反応させて酸化して、ヒドロキシ基をカルボニル基へと変換した後、水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤とイソプロパノールのような適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
上記反応の諸条件は、当業者であれば、適宜決定することができる。
【０１７０】
Ｓｔｅｐ３
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）の２’位のヒドロキシ基をアジド基で置換することにより製造することができる。
本反応は、例えばジフェニル−２−ピリジルホスフィンのようなリン試薬とアゾジカルボキシレート剤によりヒドロキシ基を活性化した後、例えばアジ化ナトリウムのようなアジ化剤と反応させることにより行うことができる。反応はＤＭＦのような適当な溶媒中で行うことができる。
上記反応の諸条件は、当業者であれば、適宜決定することができる。
【０１７１】
Ｓｔｅｐ４
化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩＩ）のプリン塩基上のアミノ基の保護基、並びに２）化合物（ＶＩＩ）の５’位のヒドロキシ基の保護基を脱保護することにより製造することができる。
プリン塩基上のアミノ保護基の脱保護は、当技術分野で汎用される方法により行うことができ、例えば、ＮａＯＭｅのような試薬とジクロロメタン、メタノールのような適当な溶媒中で反応させてアミド結合を加水分解することにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、例えば、室温〜加温下に行うことができる。
５’位のヒドロキシ保護基の脱保護は、当技術分野で汎用される方法により行うことができ、例えば、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ、テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）のような試薬とＴＨＦのような適当な溶媒中で反応させてヒドロキシ基上のシリル保護基を除去することにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、例えば、室温〜加温下に行うことができる。
上記反応の諸条件は、当業者であれば、適宜決定することができる。
【０１７２】
製造方法２
【０１７３】
Ｓｔｅｐ１
化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより製造することができる。
反応は、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、トリエチルアミンのような縮合促進剤の存在下、ＴＨＦのような適当な溶媒中で行うことができる。反応温度は特に限定されないが、例えば、室温〜加温下に行うことができる。
上記反応の諸条件は、当業者であれば、適宜決定することができる。
【実施例】
【０１７４】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１７５】
［本発明化合物の製造に関する実施例］
【０１７６】
参考例１  
【０１７７】
【化５０】
2020164521.tif 000051
【０１７８】
ｓｔｅｐ（１）：  ２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシル  ブロミド（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１−ＩＩ））
２−デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノース（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１−Ｉ））２．５ｇをジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、臭化亜鉛６０６ｍｇ，トリメチルシリルブロミド１．８ｍＬを加えて、０℃にて２０時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、トルエンを加えて減圧下留去した。更なる精製操作を行わないで、白色シロップ状の生成物２．３ｇ（収率９９％）を得た。
【０１７９】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−８．１４（ｍ，１０Ｈ）
【０１８０】
ｓｔｅｐ（２）：    ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１−ＩＩＩ））
２−アミノ−６−クロロプリン１．４ｇを１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９３１ｍｇを加えて、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、アセトニトリル１７５ｍＬ、２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシル  ブロミド２．３ｇのジクロロエタン（１４０ｍＬ）溶液を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２  ｔｏ  １：１）で精製し、無色固体の生成物１．１ｇ（収率３６％）を得た。
【０１８１】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５７−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ２），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，２２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６９（ｍ，６Ｈ），８・０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，４Ｈ）
【０１８２】
ｓｔｅｐ（３）および（４）：  ９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ１；ＮＵＫ−２）
２−アミノ−６−クロロ−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン１．１ｇを酢酸（１４ｍＬ）に溶解し、無水酢酸１４ｍＬ，酢酸ナトリウム８２０ｍｇを加えて、１２０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、メタノール（ＭｅＯＨ）５０ｍＬを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで希釈後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をアンモニアメタノール溶液（７Ｎ，１００ｍＬ）に溶解し、室温にて２日間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液による再結晶より、白色固体の生成物２５６ｍｇ（収率４５％）を得た。
【０１８３】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．０，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ２），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）
【０１８４】
参考例２  
【０１８５】
【化５１】
2020164521.tif 000052
【０１８６】
ｓｔｅｐ（１）：  Ｎ６−ベンゾイル−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２−ＩＩ））
Ｎ６−ベンゾイルアデニン（２１６ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（２８ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１００ｍｇを加えて、０℃にて２０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、アセトニトリル８．８ｍＬ，ＣａＨ２４０ｍｇを加えて１０分間撹拌した。２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシル  ブロミド（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２−Ｉ））３０８ｍｇのジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液を加えて、室温にて２４時間撹拌した。反応液をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下留去後、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１  ｔｏ酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の生成物２３０ｍｇ（収率４４％）を得た。
【０１８７】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ４．６２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−８．１２（ｍ，  １５Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，    １Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）
【０１８８】
ｓｔｅｐ（２）：  ９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ２；ＮＵＫ−３）
Ｎ６−ベンゾイル−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン２３０ｍｇをアンモニアメタノール溶液（７Ｎ，１５ｍＬ）に溶解し、室温にて２日間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液による再結晶より、白色固体の生成物８５ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０１８９】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝４．２，５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＯＨ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ２），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９０】
参考例３
【０１９１】
【化５２】
2020164521.tif 000053
【０１９２】
ｓｔｅｐ（１）：  Ｏ６−（ベンゾトリアゾール−１Ｈ−イル）−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３−ＩＩ））
９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３−Ｉ））５２０ｍｇをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム（ＢＯＰ）（８８４ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（３００μＬ）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液に飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ノルマルヘキサン＝１：２）で精製し、生成物２５７ｍｇ（収率４１％）を得た。
【０１９３】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１３（ｓ，６Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．２，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ２），４．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，３．７，５２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９４】
ｓｔｅｐ（２）：  Ｏ６−アリル−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３−ＩＩＩ））
Ｏ６−（ベンゾトリアゾール−１Ｈ−イル）−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン２５７ｍｇをアリルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、ＣｓＣＯ３（２６５ｍｇ）を加えて、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ノルマルヘキサン＝１：４）で精製し、白色シロップ状の生成物１５０ｍｇ（収率６６％）を得た。
【０１９５】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），３．８２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，３．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ２），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．７，５２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝５．６，１０．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９６】
ｓｔｅｐ（３）：  Ｏ６−アリル−２−アジド−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３−ＩＶ））
Ｏ６−アリル−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン１５０ｍｇをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアジド３５４μＬ，亜硝酸  ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕＯＮＯ）（９０％，３５６μＬ）を−２０℃で加えて１時間撹拌した後、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液に飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ノルマルヘキサン＝１：４）で精製し、黄色液状の生成物７４ｍｇ（収率４７％）を得た。
【０１９７】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，３．９，５２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，３．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝５．９，１０．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９８】
ｓｔｅｐ（４）：  Ｏ６−アリル−２−（４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１Ｈ−イル）−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３−Ｖ））
Ｏ６−アリル−２−アジド−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン７４ｍｇをｔｅｒｔ−ブタノール（ｔＢｕＯＨ）／Ｈ２Ｏ（１：１，２ｍＬ）に溶解し、４−エチニルアニソール３３μＬ、ＣｕＣｌ（３ｍｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液に飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ノルマルヘキサン＝１：８ｔｏ１：２）で精製し、白色固体の生成物６２ｍｇ（収率６７％）を得た。
【０１９９】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１３（ｓ，６Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，１８Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，５Ｈ），３．９９−４．００（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．２，５２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１．３，２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝５．６，１０．５，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）
【０２００】
ｓｔｅｐ（５）：  Ｏ６−アリル−２−（４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１Ｈ−イル）−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３−ＶＩ））
Ｏ６−アリル−２−（４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１Ｈ−イル）−９−（３’，５’−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン６１ｍｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ）８４μＬを加えて、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ノルマルヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の生成物３８ｍｇ（収率９１％）を得た。
【０２０１】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．５，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ），５．２８−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ，ＯＨ），６．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝５．６，１０．３，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）
【０２０２】
ｓｔｅｐ（６）：  ２−（４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１Ｈ−イル）−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ３；ＮＵＫ−６）
Ｏ６−アリル−２−（４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１Ｈ−イル）−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン３８ｍｇをＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：２）の混合溶液３ｍＬに溶解し、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（ＰｈＳＯ２Ｎａ）１６ｍｇ，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）４ｍｇを加えて、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルエステルで洗浄し、析出した黄色固体の生成物３０ｍｇ（収率８６％）を得た。
【０２０３】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，９．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ），５．１９−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）
【０２０４】
実施例１
【０２０５】
【化５３】
2020164521.tif 000054
【０２０６】
ｓｔｅｐ（１）：  ２−クロロ−Ｎ６−イソブチリル−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ１−ＩＩ））
クロファラビン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ１−Ｉ））（６０６ｍｇ）をピリジンに溶解し、ピリジンを減圧下留去する操作を３回行い、減圧下で乾燥した。残渣をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド１．５ｍＬを加えて、０℃にて２時間撹拌した。イソ酪酸無水物２ｍＬを加えて、室温にて２４時間撹拌した。反応液にアンモニア水（２８％，３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５ｔｏ９０：１０）で精製し、白色固体の生成物４５３ｍｇ（収率６１％）を得た。
【０２０７】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，４．４，５１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）
【０２０８】
ｓｔｅｐ（２）：  ２−クロロ−Ｎ６−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ１−ＩＩＩ））
２−クロロ−Ｎ６−イソブチリル−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（３５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１５０ｍｇ，イミダゾール１３６ｍｇを加えて、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、白色固体の生成物４５３ｍｇ（収率９９％）を得た。
【０２０９】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，５．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，４．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，３．７，５１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）
【０２１０】
ｓｔｅｐ（３）：  ２−クロロ−Ｎ６−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−リキソフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ１−ＩＶ））
２−クロロ−Ｎ６−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（４５６ｍｇ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）５９４ｍｇを０℃で加えて、１時間後撹拌後、室温にて３時間撹拌した。反応液を−６０℃に冷却し、イソプロパノール３ｍＬ，水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）８０ｍｇを順次加えて、−６０℃にて１２時間撹拌した。反応液にアセトン３ｍＬを加えた後、室温にした。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液に飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、白色固体の生成物４０６ｍｇ（収率８９％）を得た。
【０２１１】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝５．１，５１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）
【０２１２】
ｓｔｅｐ（４）および（５）：  ２−クロロ−９−（３’−アジド−２’３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄＥ１；ＮＵＫ−１５）
２−クロロ−Ｎ６−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−リキソフラノシル）アデニン（３００ｍｇ）をＤＭＦ２．５ｍＬに溶解し、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン１９７ｍｇ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．９Ｍ，３９５μＬ），アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）９６ｍｇを加えて、室温にて８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製した。得られた生成物をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ３２６μＬを加えて、室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、ジクロロメタン／メタノールの混合溶液（１：１，４ｍＬ）で溶解し、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）７０ｍｇを加えて、４５℃にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５ｔｏ９０：１０）で精製し、白色固体の生成物３０ｍｇ（収率１６％）を得た。
【０２１３】
１ＨＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．８６−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，ＯＨ），５．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８，５１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１４】
実施例２
【０２１５】
【化５４】
2020164521.tif 000055
【０２１６】
ｓｔｅｐ（１）：  Ｎ２−イソブチリル−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ２−ＩＩ））
９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５−Ｉ））（９００ｍｇ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド２．４ｍＬを加えて、０℃にて２時間撹拌した。イソ酪酸無水物３．２ｍＬを加えて、室温にて２４時間撹拌した。反応液にアンモニア水（２８％，３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５ｔｏ９０：１０）で精製し、白色固体の生成物６８０ｇ（収率６１％）を得た。
【０２１７】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１８】
ｓｔｅｐ（２）：  Ｎ２−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ２−ＩＩＩ））
Ｎ２−イソブチリル−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（６８０ｍｇ）をＤＭＦ１４ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３０２ｍｇ，イミダゾール２７２ｍｇを加えて、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、白色固体の生成物３４５ｍｇ（収率３７％）を得た。
【０２１９】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．６３（ｓｅｐｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．７，５１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）
【０２２０】
ｓｔｅｐ（３）：  Ｎ２−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−リキソフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ２−ＩＶ））
Ｎ２−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（３４５ｍｇ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ４６７ｍｇを０℃で加えて、１時間後撹拌後、室温にて３時間撹拌した。反応液を−６０℃に冷却し、イソプロパノール３ｍＬ，ＮａＢＨ４５５ｍｇを順次加えて、−６０℃にて１２時間撹拌した。反応液にアセトン３ｍＬを加えた後、室温にした。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液に飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、白色固体の生成物２５０ｍｇ（収率７３％）を得た。
【０２２１】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．２６（ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，５．２，５１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）  
【０２２２】
ｓｔｅｐ（４）および（５）：  ９−（３’−アジド−２’３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄＥ２；ＮＵＫ−１６）
Ｎ２−イソブチリル−９−（５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−リキソフラノシル）グアニン（１５０ｍｇ）をＤＭＦ２ｍＬに溶解し、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン１２６ｍｇ、ＤＩＡＤ（１．９Ｍ，２５０μＬ），ＮａＮ３６２ｍｇを加えて、室温にて８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  酢酸エチルエステル：ノーマルヘキサン＝２：１）で精製した。得られた生成物をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１Ｍ，３００μＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、ジクロロメタン／メタノールの混合溶液（１：１，４ｍＬ）で溶解し、ＮａＯＭｅ１０ｍｇ加えて、４５℃にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０ｔｏ８０：２０）で精製し、白色固体の生成物５ｍｇ（収率５％）を得た。
【０２２３】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．８４−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，５．９，５１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ．ｓ，ＮＨ）
【０２２４】
実施例３
【０２２５】
【化５５】
2020164521.tif 000056
【０２２６】
ｓｔｅｐ（１）：  ２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン  ５’−Ｏ−［α−フェニル−Ｎ−（イソブチル  Ｌ−アラニル）］リン酸アミド（ｃｏｍｐｏｕｎｄＥ３；ＮＵＫ−１）
クロファラビン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ３−Ｉ））（６０ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）（１４ｍｇ），イソブチル  （２Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート６４ｍｇ，トリエチルアミン７５μＬを加えて、室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９８：２ｔｏ９５：５）で精製し、白色シロップ状の生成物１８ｍｇ（収率１５％）を得た。
【０２２７】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．８７−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），３．７２−４．３９（ｍ，６Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，３．２，５１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）
【０２２８】
実施例４
【０２２９】
【化５６】
2020164521.tif 000057
【０２３０】
ｓｔｅｐ（１）：  ２−クロロ−Ｎ６−ベンゾイル−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ４−ＩＩ））
クロファラビン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ１−Ｉ））（６００ｍｇ）をピリジンに溶解し、ピリジンを減圧下留去する操作を３回行い、減圧下で乾燥した。残渣をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド１．５ｍＬを加えて、０℃にて３０分間撹拌した。ベンゾイルクロリド（６９７μＬ）をゆっくり加えて、室温にて２４時間撹拌した。反応液にアンモニア水（２８％，３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加えて、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、白色固体の生成物６１８ｍｇ（収率７６％）を得た。
【０２３１】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）,４．０３（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．５８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，４．２，５２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３２】
ｓｔｅｐ（２）：  ２−クロロ−Ｎ６−ベンゾイル−９−（３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ４−ＩＩＩ））
２−クロロ−Ｎ６−ベンゾイル−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（５６０ｍｇ）をピリジン（５．５ｍＬ）に溶解し、ジメトキシトリチルクロリド６７４ｍｇを加えて、室温にて３時間撹拌した。エタノールを加えて反応を止め、溶媒を減圧下留去後、水を加えて酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、得られた生成物７６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２８９ｍｇ、イミダゾール１５８ｍｇを加えて、室温にて２４時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。残渣物をクロロホルム／メタノールの混合溶液（２：１）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・水和物２６２ｍｇを加えて、室温にて１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製し、白色固体の生成物４４２ｍｇ（収率６２％）を得た。
【０２３３】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．７，１９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，３．９，５２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）
【０２３４】
ｓｔｅｐ（３）：２−クロロ−９−（３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｅ４−ＩＶ））
２−クロロ−Ｎ６−ベンゾイル−９−（３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（１５０ｍｇ）をトルエン／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の混合溶液（２：３）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルジイミド塩酸塩（８５ｍｇ）、ピリジン２０μＭ、トリフルオロ酢酸１０μＭを加えて、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液１５３μＭ、２ＮＮａＯＨ水溶液１５３μＭを加えて、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をメタノール１ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２２ｍｇを氷冷下で加えて、３０分間撹拌した。酢酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製し、白色固体の生成物７０ｍｇ（収率５６％）を得た。
【０２３５】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．１６（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｔ，Ｊ＝５．７，５６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０２３６】
ｓｔｅｐ（４）：  ２−クロロ−９−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（ｃｏｍｐｏｕｎｄＥ４；ＮＵＫ−１７）
２−クロロ−９−（３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（３０ｍｇ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ２２μＬを加えて、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：  ジクロロメタン：メタノール＝８０：２０）で精製し、白色固体の生成物１１ｍｇ（収率４９％）を得た。
【０２３７】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．９，５５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３８】
［本発明化合物の抗ウィルス活性に関する試験例］
１．試験方法
【０２３９】
１−１．抗ＨＢＶ活性の測定
抗ＨＢＶ活性の評価は、ヒト肝癌細胞株ＨｅｐＧ２にＨＢＶゲノムの２倍長の遺伝子を導入したＨＢＶ産生細胞であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞株を用いて行い、薬剤（試験化合物）の添加後７日間当該細胞を培養した後、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡ量あるいは細胞上清中のＨＢＶ  ＤＮＡ量をＰＣＲ法にて定量評価することにより行った。ＨＢＶ  ＤＮＡのＰＣＲは、Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ（ＨＢＶ−Ｓ７０３Ｒ；５’−ＧＡＡ  ＣＣＡ
ＣＴＧ  ＡＡＣ  ＡＡＡ  ＴＧＧ  ＣＡＣ  ＴＡＧ  ＴＡ−３’）（配列番号１）を用いた。ＰＣＲは９５℃１０秒、６２℃１０秒、７２℃３０秒を１サイクルとして３５サイクル実施した。
各薬剤についてのより具体的な試験方法を以下に述べる。
（１）ＮＵＫ−１
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を１×１０５ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌになるように播種した。２４時間後にＥＴＶ（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ），Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ，Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ及び薬剤ＮＵＫ−１を１μＭになるように希釈して細胞に添加した。７日間培養後、細胞質分画を回収し、フェノール・クロロホルム抽出にてＤＮＡを精製した。精製されたＤＮＡ２０ｎｇを使用して、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡ量を定量的ＰＣＲ法にて評価した。
（２）ＮＵＫ−２〜ＮＵＫ−１７
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を１×１０５ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌになるように播種した。２４時間後に上記各ＮＵＫ化合物を１μＭと１０μＭになるように希釈して細胞に添加した。７日間培養後、細胞質分画を回収し、フェノール・クロロホルム抽出にてＤＮＡを精製した。精製されたＤＮＡ２０ｎｇを使用して、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡ量を定量的ＰＣＲ法にて評価した。
【０２４０】
１−２．エンテカビル耐性株に対する抗ＨＢＶ活性の測定
薬剤耐性型ＨＢＶに対する薬剤感受性試験を以下の通り実施した。ＨｅｐＧ２  ＮＴＣＰ−ｍｙｃ細胞に野生型（Ｃ＿ＪＰＮＡＴ  ｗｔ）または、薬剤耐性型遺伝子（Ｃ＿ＪＰＮＡＴ  ｍｔ）（ｍｔ：  Ｌ１８０Ｍ，  Ｓ２０２Ｇ，  Ｍ２０４Ｖ）を導入し、２４時間後にＥＴＶ（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ、薬剤ＮＵＫ−２、ＮＵＫ−３、およびＮＵＫ−１５を１μＭになるように希釈して細胞に添加し、７日間培養した。細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡ量あるいは培養上清中のＨＢＶ  ＤＮＡ量をＰＣＲ法にて定量評価した。
【０２４１】
１−３．細胞毒性の測定
ＨｅｐＧ２  ＮＴＣＰ−ｍｙｃ細胞を２×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌになるように播種した。２４時間後に薬剤ＮＵＫ−２〜ＮＵＫ−１７を１μＭと１０μＭになるように希釈して細胞に添加し、７日間培養した。培養後、ｐｒｅｍｉｘ  ＷＳＴ−１  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴａＴａＲａ）を１０μＬ添加して３７℃２時間培養後、４５０ｎｍでマイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定して、細胞生存率を求めた。
【０２４２】
１−４．ＰＸＢ−ｃｅｌｌｓでの抗ＨＢＶ活性の測定
ＪＦＣ（Ｃａｕｃａｓｉａｎ，１Ｙ，Ｍａｌｅ）を移植して作製されたＰＸＢマウス（登録商標）から，コラゲナーゼ灌流法により分離されたヒト肝細胞（ＰＸＢ−ｃｅｌｌｓ）を用いた抗ＨＢＶ薬効評価試験を行った。ＰＸＢ−ｃｅｌｌｓにＨＢＶ（ｇｔ  Ｃ）を感染させて、１２、１７、２２、２７日間培養後、にＥＴＶ（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、薬剤ＮＵＫ−２（本試験においてＣｏｍＡと表記する場合がある）およびＮＵＫ−１５（本試験においてＣｏｍＢと表記する場合がある）を２．５、２５、２５０ｎＭになるように希釈して細胞に添加した。実験期間中、培養開始日から１２、１７、２２、２７日後の上清中のＨＢＶ  ＤＮＡ量及びヒトアルブミン量を測定した。培養３２日後に、上清中のＨＢＶ  ＤＮＡ量及びヒトアルブミン量、加えて細胞内のＨＢＶ  ＤＮＡ量とｃｃｃＤＮＡ量を測定した。
ＨＢＶ  ＤＮＡのＰＣＲは、Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ（５’−ＣＡＣ  ＡＴＣ  ＡＧＧ  ＡＴＴ  ＣＣＴ  ＡＧＧ  ＡＣＣ−３’）（配列番号２）、Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｉｍｅｒ（５’−ＡＧＧ  ＴＴＧ  ＧＴＧ  ＡＧＴ  ＧＡＴ  ＴＧＧ  ＡＧ−３’）（配列番号３）、ＴａｑＭａｎ  ｐｒｏｂｅ（５’−ＣＡＧ  ＡＧＴ  ＣＴＡ  ＧＡＣ  ＴＣＧ  ＴＧＧ  ＴＧＧ  ＡＣＴ  ＴＣ−３’）（配列番号４）（Ｄｙｅ：ＦＡＭ  ｆｏｒ
５’，  ＴＡＭＲＡ  ｆｏｒ  ３’）を用いた。ＰＣＲは５０℃２秒を１サイクル、９５℃２０秒を１サイクル、９５℃３秒、６０℃３２秒を５３サイクル実施した。
【０２４３】
１−５．ＰＸＢマウスでの抗ＨＢＶ活性の測定
ＪＦＣ（Ｃａｕｃａｓｉａｎ，１Ｙ，Ｍａｌｅ）を移植して作製されたＰＸＢマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）を用いた抗ＨＢＶ薬効評価試験を行った。ＰＸＢマウスにＨＢＶ（ｇｔ  Ｃ）を感染させたヒト肝細胞キメラマウス（４匹）へ０．０２ｍｇ／ｋｇのＮＵＫ−２を２週間経口投与し、血清ＨＢＶＤＮＡ量（ＨＢｓＡｇ量、ＨＢｃｒＡｇ量）およびＢＷ、ｈＡＬＢ量を測定した。２週間の休薬後、１ｍｇ／ｋｇのＮＵＫ−２を２週間経口投与し、血清ＨＢＶＤＮＡ量（ＨＢｓＡｇ量、ＨＢｃｒＡｇ量）およびＢＷ、ｈＡＬＢ量を測定した。なお感染源は、野生群では感染キメラマウス由来血清を接種した。ＨＢＶ  ＤＮＡのＰＣＲは、Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ（５’−ＣＡＣ  ＡＴＣ  ＡＧＧ  ＡＴＴ  ＣＣＴ  ＡＧＧ  ＡＣＣ−３’）（配列番号２）、Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｉｍｅｒ（５’−ＡＧＧ  ＴＴＧ  ＧＴＧ  ＡＧＴ  ＧＡＴ  ＴＧＧ  ＡＧ−３’）（配列番号３）、ＴａｑＭａｎ  ｐｒｏｂｅ（５’−ＣＡＧ  ＡＧＴ  ＣＴＡ  ＧＡＣ  ＴＣＧ  ＴＧＧ  ＴＧＧ  ＡＣＴ  ＴＣ−３’）（配列番号４）（Ｄｙｅ：ＦＡＭ  ｆｏｒ  ５’，  ＴＡＭＲＡ  ｆｏｒ  ３’）を用いた。ＰＣＲは５０℃２秒を１サイクル、９５℃２０秒を１サイクル、９５℃３秒、６０℃３２秒を５３サイクル実施した。
【０２４４】
２．薬剤（試験化合物）
上記試験で用いられた各種薬剤（試験化合物）（ＮＵＫ−１〜ＮＵＫ−１７）の構造を図１に示す。これらの薬剤は、市販されているものは購入することにより、または、本明細書中に開示された方法もしくは公知の方法により合成することにより入手することができる。
【０２４５】
３．実験結果
【０２４６】
試験１−１：抗ＨＢＶ活性
ＮＵＫ−１を薬剤として用いた試験での結果を図２に示す。
ＮＵＫ−２〜ＮＵＫ−１７を薬剤として用いた試験での結果を図３に示す。
【０２４７】
試験１−２：エンテカビル耐性株に対する抗ＨＢＶ活性
ＮＵＫ−２、ＮＵＫ−３、およびＮＵＫ−１５を薬剤として用いた試験での結果を図４に示す。
【０２４８】
試験１−３：細胞毒性
ＮＵＫ−２〜ＮＵＫ−１７を薬剤として用いた試験での結果を図３に示す。
【０２４９】
試験１−４：ＰＸＢ−ｃｅｌｌｓでの抗ＨＢＶ活性
ＮＵＫ−２およびＮＵＫ−１５を薬剤として用いた試験での結果を図５に示す。
【０２５０】
試験１−５：ＰＸＢマウスでの抗ＨＢＶ活性
ＮＵＫ−２を薬剤として用いた試験での結果を図６に示す。
【０２５１】
［本発明医薬に関する製剤例］
製剤例１（カプセル剤の製造）                  
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ  
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ  
３）乳糖                                １９  ｍｇ  
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ  
計            ６０  ｍｇ  
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。  
【０２５２】
製剤例２（錠剤の製造）                                
１）実施例３の化合物                      ３０  ｇ  
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ  
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ  
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ  
１０００錠    計  １４０  ｇ  
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２５３】
本発明化合物は、優れた抗ウィルス活性（特に抗Ｂ型肝炎ウィルス活性）を有し、ウィルス感染により誘発される疾患（特に、Ｂ型肝炎ウィルス感染により誘発される疾患（例えば、肝炎、肝不全、肝硬変、肝臓癌等））の予防または治療に有用である。
【図１−１】
2020164521.tif 000074
【図１−２】
2020164521.tif 000075
【図２】
2020164521.tif 000076
【図３】
2020164521.tif 000077
【図４】
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【図５−１】
2020164521.tif 000079
【図５−２】
2020164521.tif 000080
【図５−３】
2020164521.tif 000081
【図５−４】
2020164521.tif 000082
【図６−１】
2020164521.tif 000083
【図６−２】
2020164521.tif 000084
【配列表】
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