(57)【要約】      （修正有）【課題】血液がん患者を治療又は寛解するための、高い効果を奏すると共に、副作用の少ない新たな手段の提供。【解決手段】血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを含む組み合わせ医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを含む組み合わせ医薬。
【請求項２】
血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はその塩が非経口投与される、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
患者が初発及び／又は高齢の患者である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、ベネトクラクス又はその塩と併用投与される、４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はその塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はその塩と併用投与されるベネトクラクス又はその塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はその塩が非経口投与される、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
患者が初発及び／又は高齢の患者である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノンとベネトクラクスとの組み合わせ医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液がんは、血液中の細胞が癌化した病気の総称であり、例えば、白血病や悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。今日、種々の抗腫瘍剤が開発され、血液がんは最早、不治の病でなくなったものの、病巣の骨髄からがん細胞を完全に除去するための治療は、例え、体力の有る若者であっても、耐え難い重篤な副作用を伴い易い。さらに、引き続いて骨髄移植が必要であるが、骨髄バンクに於ける骨髄保存量は十分でなく、適合する骨髄が中々見つからないのが現状である。
【０００３】
４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン（以下、「ＣＮＤＡＣ」と記載する）は、デオキシシチジンのリボースの２’β位をシアノ基に置換した構造を有し代謝拮抗剤として利用される。ＣＮＤＡＣは、細胞内デオキシシチジンキナーゼによりリン酸化され、トリリン酸化体を形成し、これがＤＮＡ鎖に取り込まれた後、細胞周期のＧ２／Ｍ期に於いて、ＣＮＤＡＣの核酸塩基の糖の部位がβ−開裂し、ＤＮＡ鎖を切断することが知られている（特許文献１、非特許文献１、２）。このため、ＣＮＤＡＣは、臨床上有効な抗腫瘍剤であると考えられている（非特許文献３、特許文献２）。
【０００４】
ベネトクラクス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）は、Ｂｃｌ−２に対し選択的に結合及び阻害する作用を有する。多くのがんにおいてＢｃｌ−２の過剰発現が認められ、これによりがん細胞は自然死や自己破壊（アポトーシス）の過程を阻止している。ベネトクラクスはこのＢｃｌ−２を阻害して、がん細胞におけるアポトーシスの過程を回復させる作用を有する。ベネトクラクスは、標準療法が無効の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療剤としてＦＤＡから承認され、臨床使用されている。また、ベネトクラクスは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の適用を持つ、アザシチジン、デシタビン、シタラビン等の他剤との併用療法が、未治療で高齢のＡＭＬの患者の治療剤として２０１８年末に承認されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２５５９９１７号公報
【特許文献２】特許第５５７０４２９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １９９１；３４（９）：２９１７−９．
【非特許文献２】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １９９３；３６（２６）：４１８３−９．
【非特許文献３】Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００１；５９（４）：７２５−３１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述のとおり、依然として、血液がんの治療は耐え難い重篤な副作用を伴い易く、また、移植することが可能な適合骨髄を調達することは容易ではない。
【０００８】
そこで、本発明は、血液がん患者を治療又は寛解するための、高い効果を奏すると共に、副作用の少ない新たな手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを組み合わせて投与することで、その相乗効果により、血液がん患者を治療又は寛解できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］  血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、ＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを含む組み合わせ医薬。
［２］  血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［１］の医薬。
［３］  ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［１］又は［２］の医薬。
［４］  ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［１］〜［３］のいずれかの医薬。
［５］  患者が初発及び／又は高齢の患者である、［１］〜［４］のいずれかの医薬。
［６］  血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、ベネトクラクス又はその塩と併用投与される、ＣＮＤＡＣ又はその塩を含む医薬組成物。
［７］  血液がん患者の治療又は寛解に使用するための、ＣＮＤＡＣ又はその塩と併用投与される、ベネトクラクス又はその塩を含む医薬組成物。
［８］  ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［６］又は［７］の医薬組成物。
［９］  ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［６］〜［８］のいずれかの医薬組成物。
［１０］  血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［６］〜［９］のいずれかの医薬組成物。
［１１］  患者が初発及び／又は高齢の患者である、［６］〜［１０］のいずれかの医薬組成物。
［１２］  血液がん患者の治療又は寛解の方法において、ベネトクラクス又はその塩と共に、使用するためのＣＮＤＡＣ又はその塩。
［１３］  非経口投与される、［１２］のＣＮＤＡＣ又はその塩。
［１４］  ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［１２］又は［１３］のＣＮＤＡＣ又はその塩。
［１５］  血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［１２］〜［１４］のいずれかのＣＮＤＡＣ又はその塩。
［１６］  患者が初発及び／又は高齢の患者である、［１２］〜［１５］のいずれかのＣＮＤＡＣ又はその塩。
［１７］  血液がん患者の治療又は寛解の方法において、ＣＮＤＡＣ又はその塩と共に、使用するためのベネトクラクス又はその塩。
［１８］  経口投与される、［１７］のベネトクラクス又はその塩。
［１９］  ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［１７］又は［１８］のベネトクラクス又はその塩。
［２０］  血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［１７］〜［１９］のいずれかのベネトクラクス又はその塩。
［２１］  患者が初発及び／又は高齢の患者である、［１７］〜［２０］のいずれかのベネトクラクス又はその塩。
［２２］  血液がんの治療又は寛解のための方法であって、患者にＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを投与することを含む、方法。
［２３］  血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［２２］の方法。
［２４］  ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［２２］又は［２３］の方法。
［２５］  ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［２２］〜［２４］のいずれかの方法。
［２６］  患者が初発及び／又は高齢の患者である、［２２］〜［２５］のいずれかの方法。
［２７］  血液がん患者にＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩とを投与することを含む血液がんの治療又は寛解のための方法において使用するための医薬の製造における、ＣＮＤＡＣもしくはその塩、及び／又はベネトクラクス又はその塩の使用。
［２８］  血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫からなる群から選択される、［２７］の使用。
［２９］  前記治療又は寛解のための方法において、ＣＮＤＡＣ又はその塩が非経口投与される、［２７］又は［２８］の使用。
［３０］  前記治療又は寛解のための方法において、ベネトクラクス又はその塩が経口投与される、［２７］〜［２９］のいずれかの使用。
［３１］  患者が初発及び／又は高齢の患者である、［２７］〜［３０］のいずれかの使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、血液がん患者を治療又は寛解するための、高い効果を奏すると共に、副作用の少ない新たな手段を提供することができる。
【００１２】
ＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩との併用によりもたらされる相乗効果により、血液がんに対し高い治療又は寛解効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１はヒト由来の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞に対する、ＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスの併用による細胞増殖抑制効果（細胞生存率（％））を調べた結果を示すグラフ図である。（Ａ）ＤＦＰ−１０９１７単独、ならびにＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクス（９６．８ｐＭ）との併用の結果を示す。（Ｂ）ベネトクラクス単独、ならびにベネトクラクスとＤＦＰ−１０９１７（１．５３μＭ）との併用の結果を示す。
【図２】図２は、ＡＭＬ細胞を移植した動物モデルにおけるＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスの併用による細胞増殖抑制効果（腫瘍体積（ｍｍ３））を調べた結果を示すグラフ図である。
【図３】図３は、ＡＭＬ細胞を移植した動物モデルにおける、ＤＦＰ−１０９１７及び／又はベネトクラクスの投与後の体重（ｇ）を経時的に測定した結果を示すグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、血液がん患者にＣＮＤＡＣ又はその塩とベネトクラクス又はその塩との組み合わせを投与することを含む、血液がんの治療又は寛解のための方法、ならびに当該方法にて用いられる医薬又は組み合わせ医薬に関する。
【００１５】
本発明において「４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン」又は「ＣＮＤＡＣ」とは、下記構造式：
【００１６】
【化１】
2020176071.tif 000002
で表される化合物又はその塩が挙げられる。「塩」は薬学的に許容可能な塩であればよく、例えば、酸付加塩や塩基性付加塩等が挙げられる。「酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられ（これらに限定はされない）、「塩基性付加塩」としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる（これらに限定はされない）。本発明においてはＣＮＤＡＣの塩酸塩又は酢酸塩が好ましい。より詳細には、本発明においては４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン一塩酸塩が特に好ましい。なお、本明細書中、４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン一塩酸塩を「ＤＦＰ−１０９１７」と記載する場合がある。
【００１７】
本発明において「ベネトクラクス」とは、下記構造式：
【００１８】
【化２】
2020176071.tif 000003
で表される化合物又はその塩が挙げられる。「塩」は薬学的に許容可能な塩であればよく、例えば、酸付加塩や塩基性付加塩等が挙げられる。「酸付加塩」や「塩基性付加塩」としては、上述のものが挙げられる。
【００１９】
ＣＮＤＡＣ又はその塩、ならびに、ベネトクラクス又はその塩はそれぞれ、従来公知の手法に従って工業的に合成されたものであってもよいし、あるいは医薬品用として市販されるものを利用してもよい。
【００２０】
本発明において「血液がん」とは、造血器から発生するがんを意味する。このような血液がんとしては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及びリンパ腫などが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明において好ましくは、血液がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【００２１】
本発明において「患者」は血液がんの患者であればよく、特に限定はされない。患者は初発患者であっても、再発患者であってもよいが、好ましくは初発の患者である。ならびに／あるいは、患者の年齢は特に限定されず、乳幼児（５歳以下）、児童（６〜１４歳）、青年（１５〜３４歳）、壮年（３５〜６４歳）又は高齢（６５歳以上）の患者であってもよいが、好ましくは高齢の患者である。
【００２２】
本発明において、ＣＮＤＡＣ又はその塩、ならびに、ベネトクラクス又はその塩は、血液がん患者に対して併用投与される。
【００２３】
本発明において「併用投与」とは、各成分を同時に投与する場合だけではなく、治療期間にわたって各成分を、それぞれ所定の間隔で、順次投与する場合、各成分を同時に投与する前及び／又は後に、いずれかの成分のみを投与する場合も含まれる。併用投与される各成分の投与経路や投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００２４】
ＣＮＤＡＣ又はその塩の投与量及び投与経路は、血液がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて変化し得るが、ベネトクラクス又はその塩との併用投与において血液がんを治療又は寛解するのに十分な量を任意の投与経路（経口投与、又は非経口投与）を用いて投与することができる。
【００２５】
例えば、ＣＮＤＡＣ又はその塩を、ＣＮＤＡＣの量にして１日当たり、患者の体表面積１ｍ２に対し、１〜１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは４〜６ｍｇ／ｍ２／ｄａｙから選択される量にて、非経口投与することができる。「非経口投与」としては、静脈内注射、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、点滴等を挙げることができる。特に好ましくは、持続静脈内注射である。持続静脈内注射は上記の量を１６８〜３３６時間かけて持続点滴投与することを意味する。
【００２６】
また、ベネトクラクス又はその塩の投与量及び投与経路は、血液がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて変化し得るが、ＣＮＤＡＣ又はその塩との併用投与において血液がんを治療又は寛解するのに十分な量を任意の投与経路（経口投与、又は非経口投与）を用いて投与することができる。
【００２７】
例えば、ベネトクラクス又はその塩を、２０〜４００ｍｇ／日、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日から選択される量にて、１日に１回〜５回（例えば、２回もしくは３回）に分けて、毎日、隔日、数日おき、毎週１日、１月に２〜３日、隔週１日、もしくは１月に１日、経口投与することができる。あるいは、静脈内におけるベネトクラクス又はその塩の量が上記経口投与された場合に匹敵する用量にて、ベネトクラクス又はその塩を非経口投与してもよい。「非経口投与」は上述の手法により行うことができる。
【００２８】
併用投与されるＣＮＤＡＣ又はその塩ならびにベネトクラクス又はその塩は、それぞれ別々の医薬（又は医薬組成物）の形態で提供されてもよいし、あるいは組み合わせ医薬の形態で提供されてもよい。
【００２９】
別々の医薬（又は医薬組成物）として提供される場合には、当該医薬（又は医薬組成物）は上記併用投与にて用いられることが意図されるものであり、その添付文書の「効能・効果」を示す欄、又は「用法・用量」を示す欄において、上記併用投与にて用いられることを記載することができる。例えば、ＣＮＤＡＣ又はその塩を含む医薬（又は医薬組成物）であれば、その添付文書に血液がんの治療又は寛解のために「ベネトクラクス又はその塩と併用する」旨を記載することができ、ベネトクラクス又はその塩を含む医薬（又は医薬組成物）であれば、その添付文書に血液がんの治療又は寛解のために「４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン又はその塩と併用する」旨を記載することができる。
【００３０】
組み合わせ医薬は、各成分を同一の組成物中に含む配合剤の形態であってもよいし、あるいは各成分がそれぞれ別々に準備され、併用投与に適した単一のパッケージとして製造・包装・流通される形態（すなわち、キット製剤）としてもよい。
【００３１】
上記医薬（又は医薬組成物）及び組み合わせ医薬においては、上記成分に加えてさらに、医薬の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含めることができ、企図される投与経路に適した剤型として製造することができる。
【００３２】
賦形剤としては、例えば、糖（単糖、二糖類、シクロデキストリン及びアルギン酸等の多糖類）、金属塩、カオリン、ケイ酸、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００３３】
結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００３４】
崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００３５】
滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００３６】
必要に応じて、さらに医薬の製造において通常用いられている希釈剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、コーティング剤、保存剤、防腐剤、抗酸化剤等も適宜含めることができる。
【００３７】
例えば、経口投与に適した剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁剤等が挙げられる。固形の剤形を有するものは、必要に応じてコーティングを施すことができる（例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠等）。
【００３８】
また、非経口投与に適した剤形として、注射剤や点滴剤等が挙げられる。これらの剤形は、凍結乾燥化し保存し得る状態で提供され、用時、水や生埋的食塩水等を含む緩衝液等で溶解して適当な濃度に調製した後に使用されるものであってもよい。
【００３９】
本発明は、血液がんを治療又は寛解するために用いられる抗がん剤や放射線療法と併用することができる。このような抗がん剤としては、例えば、アザシチヂン、エノシタビン、デシタビン、シタラビン、シタラビン・オクフォスフェート、フルダラビン、ペントスタチン、ネララビン、アクラルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、サイクロフォスファミド、６−メルカプトプリン、メソトレキサート、ブサルファン、ナイムスチン、ラニムスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、エトポシド、プレドニソロン、デキサメサゾン、レチノイン酸、タミバロテン、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ミトザントロン、ハイドロキシウレア、アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロン、レナリドマイド等が挙げられるが、これらに限定はされない。ここで「併用投与」とは、上記定義のとおりである。
【００４０】
抗がん剤は、血液がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて、一又は複数種を適宜選択することができる。
【００４１】
本発明は、血液がんの治療又は寛解を目的として使用することができる。すなわち、本発明は、本発明の医薬（又は医薬組成物）及び組み合わせ医薬を血液がん患者に投与することを含む、血液がんの治療又は寛解の方法に関する。
【００４２】
本発明において「血液がんの治療又は寛解」とは、血液がんが完全に消失した状態を意味するだけでなく、一時的あるいは永続的に、血液がんが減少又は消失している状態や血液がんが進行（増悪）せず安定している状態も意味するものである。例えば、本発明における「がんの治療又は寛解」には、本発明の組成物の投与又は摂取前と比べて、患者における血液がん細胞数の低下、血液がんマーカーレベルの低下、血液がんに伴う症状の改善、全生存期間、無増悪生存期間、生存期間中央値等の尺度の延長等の一以上が含まれる。
【００４３】
本発明によれば、本発明の上記医薬（又は医薬組成物）及び組み合わせ医薬を投与することによって、血液がん患者を治療又は寛解することができる。特に、患者が初発及び／又は高齢の患者である場合においてその効果は顕著に認められ、その生存率（生存期間中央値等）を大きく高めることができる。
【００４４】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４５】
実施例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける４−アミノ−１−（２−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン一塩酸塩（ＤＦＰ−１０９１７）とベネトクラクスの併用効果
【００４６】
ヒト由来の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株であるＫＧ−１、ＳＫＭ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ−２、ＭＶ４−１１、ＳＫＮＯ−１に対して、ＤＦＰ−１０９１７単独、ベネトクラクス単独、ならびにＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクス併用をそれぞれ各種濃度で作用させ、７２時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ａｓｓａｙにより細胞数を計数し、細胞数を５０％減少させる濃度であるＩＣ５０値を算出した。
【００４７】
結果、４種類のＡＭＬ細胞（ＫＧ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ−２、ＭＶ４−１１、ＳＫＮＯ−１）で、ＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスの併用効果が認められた。
【００４８】
実施例２：タンパク質含量の低い条件下におけるＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスの併用効果
ベネトクラクスのタンパク質結合率が高い（＞９９．９％）点を鑑み、タンパク質含量の低い条件にてＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスの併用効果を調べた。
【００４９】
ＡＭＬ細胞株であるＭＶ４−１１に対して、ＤＦＰ−１０９１７単独、ベネトクラクス単独、ならびにＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクス併用をそれぞれ各種濃度で作用させ、４８時間後にＴｈｉａｚｏｌｙｌ  Ｂｌｕｅ  Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅを用いたＭＴＴアッセイにより細胞数を計数し、細胞数を５０％減少させる濃度であるＩＣ５０値を算出した。
【００５０】
結果を図１に示す。ＤＦＰ−１０９１７添加群において（図１（Ａ））、ＤＦＰ−１０９１７単独と比較してＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクス（９６．８ｐＭ）との併用で若干の細胞増殖抑制効果の増強が見られた。ＩＣ５０値はＤＦＰ−１０９１７単独で１．５３μＭを示し、ＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスとの併用で０．５１μＭであった。
【００５１】
一方、ベネトクラクス添加群に於いて（図１（Ｂ））、ベネトクラクス単独と比較してベネトクラクスとＤＦＰ−１０９１７（１．５３μＭ）との併用で顕著な細胞増殖抑制効果の増強が認められた。ＩＣ５０値はベネトクラクス単独で９６．８ｐＭを示し、ベネトクラクスとＤＦＰ−１０９１７との併用で９．１４ｐＭであった。この結果は、ベネトクラクスとＤＦＰ−１０９１７との併用により、ベネトクラクス単独と比べて、細胞増殖抑制効果がおよそ１０．６倍増強したことを示す。また、各々のＩＣ５０値からより以下の式に基づいて、ＣＩ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）値を算出した（Ｆ．Ｂｒｕｚｚｅｓｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，１２，６１７−６２５）。
【００５２】
ＣＩ値＝併用時のＤＦＰ−１０９１７のＩＣ５０値（０．５１μＭ）／ＤＦＰ−１０９１７単独のＩＣ５０値（１．５３μＭ）＋併用時のベネトクラクスのＩＣ５０値（９．１４ｐＭ）／ベネトクラクス単独のＩＣ５０値（９６．８ｐＭ）＋［ＤＦＰ−１０９１７単独のＩＣ５０値（１．５３μＭ）×ベネトクラクス単独のＩＣ５０値（９６．８ｐＭ）］／［併用時のＤＦＰ−１０９１７のＩＣ５０値（０．５１μＭ）＋併用時のベネトクラクスのＩＣ５０値（９．１４ｐＭ）］
ＣＩ値は１を基準として、ＣＩ値＝１の場合は相加効果を示し、ＣＩ値＜１の場合は相乗効果を示す。
【００５３】
上記式よりＣＩ値はおよそ０．４３となることから、ＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスの併用で得られる効果は相乗効果であることが確認された。
【００５４】
実施例３：動物モデルにおけるＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスの併用効果
ＡＭＬ細胞株であるＯＣＩ−ＡＭＬ−２をＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスに皮下移植し（５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）、担がんモデルマウスを作製した。
【００５５】
ＤＦＰ−１０９１７は、Ａｌｚｅｔ（登録商標）ｏｓｍｏｔｉｃ  ｍｉｎｉ−ｐｕｍｐをマウス体内に埋め込み、３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で７日間持続投与した。
ベネトクラクスは１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日間経口投与した。
対照にはｖｅｈｉｃｌｅのみを投与した。
投与は、移植後７日目から開始した。
【００５６】
結果を図２に示す。
ＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスとを併用投与した場合に、それぞれを単独で投与した場合と比べて、腫瘍の増殖がより抑えられていることが確認された。一方、試験期間にわたって、各マウスに有意な体重変化は認められず、ＤＦＰ−１０９１７とベネトクラクスとの併用による副作用（毒性）は確認されなかった（図３）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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