(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたシワ改善作用を有するシワ改善用組成物の提供。【解決手段】Ｄ−パントテニルアルコールと、下記一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを有効成分とする組成物。2020176085.tif 000100[式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−パントテニルアルコールと、下記一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する、シワ改善用組成物。
【化１】
2020176085.tif 000093
[式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項２】
さらに、他のシワ改善作用を有する成分を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記他のシワ改善作用を有する成分が、以下の（ａ）〜（ｋ）から選択される１種以上である、請求項２に記載の組成物。
（ａ）下記一般式（４）で表される化合物又はその塩
（ｂ）下記一般式（５）で表される化合物又はその塩
（ｃ）下記一般式（６）で表される化合物又はその塩
（ｄ）アルキルレゾルシノール
（ｅ）レチノール及びその誘導体
（ｆ）ニコチン酸誘導体
（ｇ）糖アルコール誘導体
（ｈ）環状カルボキサミド誘導体
（ｉ）トラネキサム酸及びその誘導体
（ｊ）ウルソール酸及びその誘導体
（ｋ）シワ改善作用を有する植物抽出物
【化２】
2020176085.tif 000094
［式（４）中、Ｒ７は、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ１、−Ｓ−Ｘ２、−ＳＯ−Ｘ３、又は−ＳＯ２−Ｘ４を表し、前記Ｘ１〜Ｘ４は、独立して、水素原子又は炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基である。Ｒ８は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は複素芳香族基を表す。ｎは、１又は２の整数を表す。］
【化３】
2020176085.tif 000095
［式（５）中、Ｒ９は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、該置換基は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基であり、該芳香族基はフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基である。
Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキルアシル基を表す。
Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。］
【化４】
2020176085.tif 000096
［式（６）中、Ａ１、Ａ２、Ａ３は独立して、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。前記置換基はヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される。−Ｘ５−Ｒ１２は、下記一般式（７）、（８）又は（９）で表される。］
【化５】
2020176085.tif 000097
［式（７）中、Ｘ６は、窒素原子である。Ｒ１３及びＲ１４は互いに結合して、Ｘ６とともに、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成する。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びオキソ基から選ばれる。前記複素環の炭素数は３〜５である。］
【化６】
2020176085.tif 000098
［式（８）中、Ｘ７は、窒素原子又は酸素原子である。ｍは、１〜５の整数である。Ｙは、ヒドロキシル基又はアミノ基である。Ｒ１５は、Ｘ７が窒素原子のとき存在し、水素原子を表す。Ｒ１５は、Ｘ７が酸素原子のときは存在しない。］
【化７】
2020176085.tif 000099
［式（９）中、Ｘ８は、酸素原子又は窒素原子である。式（９）中、ｌは、Ｘ８に応じて存在する整数である。］
【請求項４】
皮膚外用組成物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
化粧料である、請求項４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたシワ改善作用を有するシワ改善用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シワは、加齢、ストレス、紫外線暴露などの要因により引き起こされる皮膚の老化症状のひとつであり、見た目に分かりやすいことから顔の印象に大きく影響する。そのため、シワとその改善方法に対する関心は非常に高い。
従来、ムコ多糖類やコラーゲン等の保水力を有する高分子を含有する皮膚外用剤による保湿という手段が、シワを改善するために採られてきた。しかしながら、それだけではシワを十分に改善する事はできなかった。
【０００３】
しかしながら、シワが形成されるメカニズムは複雑で、実験的に再現することも困難であるため、現在においてもそのメカニズムは完全に解明されるには至っていない。それでも、近年の研究では、皮膚の老化症状は、加齢が重要な因子であることに加えて、乾燥、酸化、糖化、紫外線なども大きく関与する因子であることが分かってきた。具体的には、前記因子、とりわけ紫外線曝露が、細胞の損傷とそれにより亢進する細胞のアポトーシス、真皮における主要な細胞である線維芽細胞の増殖活性やコラーゲン等の合成機能の低下によるコラーゲン等の線維成分のターンオーバー速度の低下、炎症性サイトカインの亢進による線維束の崩壊、血管系の減少による老廃物の蓄積、栄養供給の低下などを引き起こし、その結果として皮膚の弾力がなくなり、シワが発生すると考えられる。
このように、シワが形成されるメカニズムには、種々の要因が互いに影響し合って複雑に関与しているため、シワ改善剤として様々な成分が提案されている。例えば、レチノールやその代謝物であるレチノイン酸、アラニンやグリシン等のアミノ酸、コラーゲンやヒアルロン酸等の高分子類、アスコルビン酸、トコフェロール等が、シワ改善作用を有することが知られている。
【０００４】
Ｄ−パントテニルアルコールは、パントテン酸のアルコール型誘導体であり、体内でビタミンＢ５（パントテン酸）に変換される物質である。また、皮膚外用剤の配合成分として古くから用いられており、Ｄ−パントテニルアルコールを含む皮膚外用剤が種々提案されている。
特許文献１には、Ｄ−パントテニルアルコールを含有する皮膚化粧料が、肌荒れ、特に肌のかさつきを改善して、肌質を整えることが記載されている。
特許文献２には、Ｄ−パントテニルアルコールがメラニン産生抑制作用を有することが開示され、他の美白成分と組み合わせることでより早く美白効果が得られることが記載されている。
【０００５】
また、新たな作用機序によるシワ改善剤として、エラスターゼ阻害剤が知られている。エラスターゼ阻害剤は、皮膚組織の構造タンパク質であるエラスチンに対する分解酵素を阻害することによりシワ形成に対する予防又は改善効果を発揮する。
下記一般式（１）で表される化合物は、エラスターゼ阻害活性を有することが確認されており、皮膚老化改善用の組成物の有効成分として用いることが提案されている（特許文献３、４）。
【化１】
2020176085.tif 000002
[式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−４１３０２号公報
【特許文献２】国際公開２０１５／１５２３８４号
【特許文献３】国際公開１９９９／４３３５２号
【特許文献４】国際公開２０１７／２２１９７３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来のシワ改善剤ではシワ改善効果が十分に満足いくものではなかったり、シワ改善作用を発揮する濃度では望まない他の作用（副反応）が生じたりする場合がある。
かかる状況に鑑みて、本発明は優れたシワ改善作用を有するシワ改善用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、シワ改善作用を有する化合物を求めて鋭意研究を重ねた結果、Ｄ−パントテニルアルコールが、優れたシワ改善作用を発揮することを見出した。さらに、Ｄ−パントテニルアルコールと一般式（１）であらわされる化合物とを併用するとより優れたシワ改善効果が得られることに想到し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、Ｄ−パントテニルアルコールと、下記一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する、シワ改善用組成物である。
【００１０】
【化２】
2020176085.tif 000003
[式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１１】
好ましい態様において、本発明の組成物は、さらに、他のシワ改善作用を有する成分を含有する。
より好ましい態様において、前記他のシワ改善作用を有する成分は、以下の（ａ）〜（ｋ）から選択される１種以上である。
（ａ）下記一般式（４）で表される化合物又はその塩
（ｂ）下記一般式（５）で表される化合物又はその塩
（ｃ）下記一般式（６）で表される化合物又はその塩
（ｄ）アルキルレゾルシノール
（ｅ）レチノール及びその誘導体
（ｆ）ニコチン酸誘導体
（ｇ）糖アルコール誘導体
（ｈ）環状カルボキサミド誘導体
（ｉ）トラネキサム酸及びその誘導体
（ｊ）ウルソール酸及びその誘導体
（ｋ）シワ改善作用を有する植物抽出物
【００１２】
【化３】
2020176085.tif 000004
［式（４）中、Ｒ７は、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ１、−Ｓ−Ｘ２、−ＳＯ−Ｘ３、又は−ＳＯ２−Ｘ４を表し、前記Ｘ１〜Ｘ４は、独立して、水素原子又は炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基である。Ｒ８は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は複素芳香族基を表す。ｎは、１又は２の整数を表す。］
【００１３】
【化４】
2020176085.tif 000005
［式（５）中、Ｒ９は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、該置換基は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基であり、該芳香族基はフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基である。
Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキルアシル基を表す。
Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。］
【００１４】
【化５】
2020176085.tif 000006
［式（６）中、Ａ１、Ａ２、Ａ３は独立して、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。前記置換基はヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される。−Ｘ５−Ｒ１２は、下記一般式（７）、（８）又は（９）で表される。］
【００１５】
【化６】
2020176085.tif 000007
［式（７）中、Ｘ６は、窒素原子である。Ｒ１３及びＲ１４は互いに結合して、Ｘ６とともに、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成する。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びオキソ基から選ばれる。前記複素環の炭素数は３〜５である。］
【００１６】
【化７】
2020176085.tif 000008
［式（８）中、Ｘ７は、窒素原子又は酸素原子である。ｍは、１〜５の整数である。Ｙは、ヒドロキシル基又はアミノ基である。Ｒ１５は、Ｘ７が窒素原子のとき存在し、水素原子を表す。Ｒ１５は、Ｘ７が酸素原子のときは存在しない。］
【００１７】
【化８】
2020176085.tif 000009
［式（９）中、Ｘ８は、酸素原子又は窒素原子である。式（９）中、ｌは、Ｘ８に応じて存在する整数である。］
【００１８】
また、本発明の組成物は、皮膚外用組成物であることが好ましく、化粧料であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、優れたシワ改善作用を有するシワ改善用組成物が提供される。該組成物
は化粧料等の皮膚外用組成物に好適であり、化粧料に抗老化（アンチエイジング）効果を期待する時流に沿うものであり、消費者のニーズに応えるものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の組成物は、Ｄ−パントテニルアルコールを含有する。
Ｄ−パントテニルアルコールは、パントテン酸のアルコール型誘導体であり、以下に示す構造を有する。
Ｄ−パントテニルアルコールは化粧料などの皮膚外用剤用の素材として用いられており、その入手に困難性はなく、市販品を適宜用いることができる。
【００２１】
【化９】
2020176085.tif 000010
【００２２】
Ｄ−パントテニルアルコールは、表皮細胞の増殖促進作用を有し、それによる優れたシワ改善作用を有するため、シワ改善用組成物の有効成分となる。
なお、本明細書においてシワ改善とは、肌の皮溝が浅くなったり細くなったりして、シワが目立たなくなることをいう。シワは老けた印象を与えるものであるため、本発明の組成物はシワ改善効果とともに抗老化（アンチエイジング）効果も奏する。
【００２３】
本発明の組成物において、Ｄ−パントテニルアルコールの含有量は、組成物全量に対して総量で、好ましくは０．０１％〜２０質量％、より好ましくは０．０５〜５質量％、さらに好ましくは０．１〜３質量％である。かかる範囲において、所望の効果を得やすく、また処方設計の自由度を確保できる。
【００２４】
本発明の組成物は、Ｄ−パントテニルアルコールとともに、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する。これにより、相乗的に表皮細胞の増殖を促進する効果が得られ、より優れたシワ改善効果が得られる。
【化１０】
2020176085.tif 000011
[式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００２５】
前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、例えば、特開平０４−２９７４４６号公報に記載の方法により製造することができる。
前記一般式（１）に表される化合物は、その分子構造中に複数の不斉炭素原子を有する光学活性化合物であるため、その異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマーが存在する。さらに、本発明の前記一般式（１）に表される化合物としては、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、更には、前記異性体が任意の比率で混合した化合物が存在する。
【００２６】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物について述べれば、式中、Ｒ１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。
前記Ｒ１に関し好ましいものを具体的に例示すれば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルブチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルエチル基、プロピルオキシカルボニルプロピル基、プロピルオキシカルボニルブチル基、ブチルオキシカルボニルメチル基、ブチルオキシカルボニルエチル基、ブチルオキシカルボニルプロピル基、ブチルオキシカルボニルブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、カルボキシメチル基が例示できる。
前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、イソプロピル基が好適に例示できる。
【００２７】
前記一般式（１）に表される化合物は、ヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有し、脳梗塞をはじめとする脳虚血性疾患に対する治療効果が期待される。また、例えば、国際公開１９９９／４３３５２号パンフレットに記載の通り、皮膚老化の予防又は治療効果を有する。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、真皮乳頭部の弾性線維の新生、表皮直下の真皮部位での微細な膠原線維の新生、表皮厚の増加等の作用を有し、かかる作用によりシワ形成に対する予防又は改善効果を発揮する。
【００２８】
前記一般式（１）に表される化合物は、好ましくは下記一般式（２）に表される化合物である。
【化１１】
2020176085.tif 000012
【００２９】
本発明の前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ４は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記Ｒ４に関し好ましいものを具体的に挙げれば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、カルボキシメチル基が好適に例示できる。
【００３０】
前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記Ｒ５及びＲ６に関し好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、イソプロピル基が好適に例示できる。さらに、前記一般式（２）に表される化合物としては、３−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−バリル−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）���ミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メ
チル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド（３（RS）−Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド）、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミドを好適に例示できる。
【００３１】
前記一般式（２）に表される化合物のうち、３−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−バリル−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンがより好ましく挙げられ、さらに好ましくは下記式（３）に表される３（ＲＳ）−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンである。そして、本発明の組成物に含有させる化合物としては、前記３（ＲＳ）−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンのナトリウム塩（以降、「ＫＳＫ３２」とも記す）が特に好ましい。
なお、下記式（３）に表される化合物は、別の命名法では、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミドとも表記されるが、同一化合物である。
【００３２】
【化１２】
2020176085.tif 000013
【００３３】
本発明において、前記一般式（１）に表される化合物は、そのまま組成物に含有させることもできるが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩など
の無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン酸塩等の塩基性アミノ酸塩；などが挙げられる。
また、本発明の組成物には、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩より１種又は２種以上を選択し含有させることができる。
【００３４】
本発明の組成物における前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の総含有量は、特に限定されないが、組成物全体に対して０．０１〜１０質量％が好ましく、０．１〜５質量％がより好ましい。かかる範囲において、所望の効果を得やすく、また処方設計の自由度を確保できる。
【００３５】
本発明の組成物におけるＤ−パントテニルアルコールの含有量と、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の総含有量の比率は、質量比で90:1〜1:90が好ましく、30：1〜1：30がより好ましく、10：1〜1：10がさらに好ましい。
【００３６】
本発明の組成物は、Ｄ−パントテニルアルコール、並びに前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とともに、他のシワ改善作用を有する成分をさらに含有することが好ましい。これにより、相乗的に表皮細胞の増殖を促進する効果が得られ、さらに優れたシワ改善効果を得やすくなる。
他のシワ改善作用を有する成分は、好ましくは以下の（ａ）〜（ｋ）から選択される１種以上である。
（ａ）一般式（４）で表される化合物又はその塩
（ｂ）一般式（５）で表される化合物又はその塩
（ｃ）一般式（６）で表される化合物又はその塩
（ｄ）アルキルレゾルシノール
（ｅ）レチノール及びその誘導体
（ｆ）ニコチン酸誘導体
（ｇ）糖アルコール誘導体
（ｈ）環状カルボキサミド誘導体
（ｉ）トラネキサム酸及びその誘導体
（ｊ）ウルソール酸及びその誘導体
（ｋ）シワ改善作用を有する植物抽出物
【００３７】
なお、特に記載のない限り、光学異性体の存在する化合物については、Ｌ体、Ｄ体、及びラセミ体（ＤＬ体）の何れをも本発明に含むものとする。
また、ここでいう塩は、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用できる。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。これらの塩の内、特に好ましいものは、アルカリ金属であり、中でもナトリウム塩が特に好ましい。
【００３８】
（ａ）一般式（４）において、Ｒ７は、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ１、−Ｓ−Ｘ２、−ＳＯ−Ｘ３、又は−ＳＯ２−Ｘ４を表し、前記Ｘ１〜Ｘ４は、独立して、水素原子又は炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基である。Ｒ８は無置換若しくは置換基を有してい
てもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は複素芳香族基を表し、前記芳香族基はフェニル基が好ましい。ｎは、１又は２の整数を表す。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はフェニル基が好ましい。
一般式（４）で表される化合物についてより詳細には、国際公開２０１０／０５８７３０号を参照されたい。
一般式（４）で表される化合物の好ましい具体例は以下の化合物１〜８である。
【００３９】
【化１３】
2020176085.tif 000014
【００４０】
【化１４】
2020176085.tif 000015
【００４１】
（ｂ）下記一般式（５）において、Ｒ９は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表
し、該置換基は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基であり、該芳香族基はフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基である。Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキルアシル基を表す。Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。
一般式（５）で表される化合物についてより詳細には、国際公開２０１１／０７４６４３号を参照されたい。
一般式（５）で表される化合物の好ましい具体例は以下の化合物９〜２３である。
【００４２】
【化１５】
2020176085.tif 000016
【００４３】
【化１６】
2020176085.tif 000017
【００４４】
（ｃ）一般式（６）において、Ａ１、Ａ２、Ａ３は独立して、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。前記置換基はヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される。−Ｘ５−Ｒ１２は、下記一般式（７）、（８）又は（９）で表される。
【００４５】
【化１７】
2020176085.tif 000018
【００４６】
一般式（７）において、Ｘ６は、窒素原子である。Ｒ１３及びＲ１４は互いに結合して、Ｘ６とともに、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成する。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びオキソ基から選ばれる。前記複素環の炭素数は３〜５である。
一般式（６）中の−Ｘ５−Ｒ１２が、一般式（７）で表される化合物の好ましい具体例は以下の化合物２４〜３５である。
【００４７】
【化１８】
2020176085.tif 000019
【００４８】
【化１９】
2020176085.tif 000020
【００４９】
一般式（８）において、Ｘ７は、窒素原子又は酸素原子である。ｍは、１〜５の整数であり、好ましくは１〜３の整数である。Ｙは、ヒドロキシル基又はアミノ基である。Ｒ１５は、Ｘ７が窒素原子のとき存在し、水素原子を表す。Ｒ１５は、Ｘ７が酸素原子のときは存在しない。
一般式（６）中の−Ｘ５−Ｒ１２が、一般式（８）で表される化合物の好ましい具体例は以下の化合物３６〜４４である。
【００５０】
【化２０】
2020176085.tif 000021
【００５１】
【化２１】
2020176085.tif 000022
【００５２】
一般式（９）において、Ｘ８は、酸素原子又は窒素原子である。一般式（９）中、ｌは、Ｘ８に応じて存在する整数である。
一般式（６）中の−Ｘ５−Ｒ１２が、一般式（９）で表される化合物の好ましい具体例は以下の化合物４５〜５１である。
【００５３】
【化２２】
2020176085.tif 000023
【００５４】
【化２３】
2020176085.tif 000024
【００５５】
一般式（６）で表される化合物についてより詳細には、国際公開２０１０／０７４０５２号を参照されたい。
【００５６】
（ｄ）アルキルレゾルシノールについてより詳細には、国際公開２００７／１４８４７２号を参照されたい。
４−アルキルレゾルシノールにおけるアルキル基は、炭素数３〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数３〜６のアルキル基がより好ましい。具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、イソオクチル基などが例示できる。本発明においては、特に４−ｎ−ブチルレゾルシノールが特に好ましい。
【００５７】
（ｅ）レチノール及びその誘導体としては、レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、レチナール等が好ましく挙げられる。
【００５８】
（ｆ）ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エステル等が好ましく挙げられ、ニコチン酸エステルとしては、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル等が好ましい。
【００５９】
（ｇ）糖アルコール誘導体としては、イソソルビド、ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニトール等が好ましく挙げられる。糖アルコール誘導体についてより詳細には、特開第２００８−０８１４７４号公報を参照されたい。
【００６０】
（ｈ）環状カルボキサミド誘導体としては、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン等が好ましく挙げられる。環状カルボキサミド誘導体についてより詳細には、国際公開２０１１−０４０４９６号を参照されたい。
【００６１】
（ｉ）トラネキサム酸及びその誘導体としては、トラネキサム酸、トラネキサム酸の二量体（塩酸トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４’−ヒドロキシフェニルエステル）、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体（２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸およびその塩）、トラネキサム酸のアミド体（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミド及びその塩、トランス−４−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩、トランス−４−（ｐ−メトキシベンゾイル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩等）等が好ましく挙げられる。トラネキサム酸及びその誘導体についてより詳細には、特開平１０−２６５３２１号公報を参照されたい。
【００６２】
（ｊ）ウルソール酸及びその誘導体としては、ウルソール酸、ウルソール酸ベンジル、ウルソール酸リン酸エステル等が好ましく挙げられ、ウルソール酸ベンジルがより好ましい。
ウルソール酸及びその誘導体についてより詳細には、国際公開２００６／１３２０３３号を参照されたい。
【００６３】
【化２４】
2020176085.tif 000025
【００６４】
（ｋ）シワ改善作用を有する植物抽出物としては、アセンヤクエキス、ヒキオコシエキス、エチナシ葉エキス、シコンエキス、ベニバナエキス、アボカドエキス、オクラエキス、キウイエキス、ゲットウ葉エキス、サボンソウエキス、スイカズラエキス、チャエキス、トウガシエキス、ニンニクエキス、ライム果汁エキス、納豆エキス、オレンジエキス、カノコソウエキス、キューカンバーエキス、キョウニンエキス、クチナシエキス、グレープフルーツエキス、ゴボウエキス、紅茶エキス、スギナエキス、ゼニアオイエキス、タイソウエキス、トマトエキス、ニンジンエキス、ブクリョウエキス、ユリエキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、ローヤルゼリーエキス、桃仁エキス、アサガオカラクサエキス、ジンセンエキス、シラカバ樹脂エキス、ハトムギ種子エキスヒオウギエキス、党参エキス、ボタンエキス、ロータスエキス、シャクヤクエキス、アマチャエキス、レモングラスエキス、オリーブ果実エキス、トゲナシエキス、レンゲソウエキス、ヨモギエキス、トウヤクエキス、クローブエキス、ヤグルマギクエキス、ファレロール、オトギリソウエキス、アキレアエキス、クジンエキス、ゴールデンシルクエキス等が好ましく挙げられる。これら植物抽出物は、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６５】
これらの植物抽出物の抽出方法は特に限定されるものではないが、溶媒を用いた抽出法
が好ましい。抽出を行う際には、原材料植物をそのまま使用することもできるが、粉末状に粉砕・細断して抽出に供した方が、穏和な条件で短時間に高い抽出効率で有効成分の抽出を行うことができる。
抽出温度は特に限定されるものではなく、原材料の粉砕物の大きさや溶媒の種類等に応じて適宜設定すればよい。通常は、室温から溶媒の沸点までの範囲内で設定される。また、抽出時間も特に限定されるものではなく、原材料の粉砕物の大きさ、溶媒の種類、抽出温度等に応じて適宜設定すればよい。さらに、抽出時には、撹拌を行ってもよいし、撹拌せず静置してもよいし、超音波を加えてもよい。
【００６６】
例えば、上記植物抽出物は、原材料を溶媒中に浸漬し、室温又は８０℃〜１００℃にて抽出することができる。抽出処理により得られた抽出液をろ過後、そのまま又は必要に応じて濃縮若しくは乾固したものを、活性成分として使用することができる。なお、この抽出処理の際には、原材料は細断又は粉砕したものを用いてもよい。また、生の原材料又は乾燥した原材料を用いてもよいし、あるいは焙煎した原材料を用いてもよい。焙煎方法は特に限定されるものではないが、８０〜１２０℃で０．５時間〜２時間焙煎する方法が挙げられる。
【００６７】
抽出に使用される溶媒の種類は特に限定されるものではないが、水（熱水等を含む）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール）、グリコール（例えば１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール）、グリセリン、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、プロピルエーテル）、アセトニトリル、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、脂肪族炭化水素（例えばヘキサン、ヘプタン、流動パラフィン）、芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム）、又はこれらのうち２種以上の混合溶媒が好ましい。
【００６８】
このような抽出操作により、原材料から有効成分が抽出され、溶媒に溶け込む。抽出物を含む溶媒は、そのまま使用してもよいが、数日静置して熟成させてから用いてもよい。さらに滅菌、洗浄、濾過、脱色、脱臭等の慣用の精製処理を加えてから使用してもよい。また、必要により濃縮又は希釈してから使用してもよい。さらに、溶媒を全て揮発させて固体状（乾燥物）としてから使用してもよいし、該乾燥物を任意の溶媒に再溶解して使用してもよい。
【００６９】
本発明の組成物における（ａ）〜（ｊ）から選択されるシワ改善作用を有する成分の含有量は、組成物全量に対して総量で、好ましくは０．０１％〜２０質量％、より好ましくは０．１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。また、本発明の組成物における（ｋ）植物抽出物の含有量は、組成物全量に対して乾燥重量換算の量で、好ましくは０．０００１〜１．００質量％、より好ましくは０．００１〜０．１質量％である。かかる範囲において、所望の効果を得やすく、また処方設計の自由度を確保できる。
【００７０】
本発明の組成物は、特に経皮吸収による効果が期待できる皮膚外用組成物とすることが好ましい。皮膚外用組成物の態様としては、皮膚に外用で適用されるものであれば特に限定されないが、化粧料（医薬部外品を含む）、医薬品等が好ましく挙げられる。Ｄ−パントテニルアルコール、並びに一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩（特にＫＳＫ３２）は、高い安全性が確認されており、日常的に使用される化粧料の態様で連続的に塗布することが可能である。
【００７１】
皮膚外用組成物の剤型としては、特に限定されず、例えば、ローション剤型、エッセンス剤型、乳液やクリーム等の乳化剤型、オイル剤型、ジェル剤型、パック、洗浄料、フォ
ーム（泡沫）剤型等が挙げられる。なお、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は水の存在下で分解しやすいため、本発明の組成物の剤型は油剤を分散媒とするか、水の含有量を小さくすることが好ましい。
化粧料としては、特に限定されず、例えば、スキンケア化粧料、毛髪用化粧料、メークアップ化粧料等が挙げられる。
【００７２】
本発明の組成物は、上述した以外にも通常の皮膚外用組成物に配合される成分を、本発明の効果を損なわない限りにおいて任意に含有することができる。
かかる成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；
【００７３】
脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、
ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；
【００７４】
ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；
【００７５】
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール等の抗菌剤（防腐剤）；グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等の消炎剤；アスコルビン酸、ファルネシル酢酸エステル、トコフェロール等の他のシワ改善剤；各種抽出物（例えば、オウバク、オウレン、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、アロエ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オノニス、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）；ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等の賦活剤；ノニル酸ワレニルアミド、カプサイシン、ジンゲロン、タンニン酸等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸等の抗炎症剤；アスコルビン酸グルコシド、３−О−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、エラグ酸、コウジ酸、リノール酸、ニコチン酸アミド、５，５'−ジプロピルビフェニル−２，２'−ジオール、５'−アデニル酸二ナトリウム、トラネキサム酸セチル、４−メトキシサリチル酸カリウム塩、ハイドロキノン等の美白剤；コラーゲン、ヒアルロン酸等の水溶性高分子；などが挙げられる。
【実施例】
【００７６】
以下、具体的な実験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の態様にのみ限定されない。
【００７７】
＜試験例１＞表皮細胞増殖促進作用確認試験
正常ヒト表皮角化細胞（倉敷紡績株式会社製）を、２４ウェルプレートに１．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種した。３７℃、５％ＣＯ２環境下で一晩培養した。表１に示す組み合わせでＤ−パントテニルアルコール及びＫＳＫ３２（式（３）に表される化合物のナトリウム塩）、並びに他のシワ改善用成分を添加した培地に交換し、３７℃、５％Ｃ
Ｏ２環境下で７２時間培養した。Cell Counting Kit-8（同仁化学研究所社製）を用いて、定法に従い、各ウェルにおける細胞増殖率を、比較例を１とした場合の相対値として算出した。結果を表１に併せて示す。
【００７８】
【表１】
2020176085.tif 000026
【００７９】
＜試験例２＞シワ改善効果確認試験
表２に記載の化粧料を、それぞれ定法で調製した。
健康な３５〜５５歳の日本人女性であって、後述のシワグレード２〜４のシワを有する１５名の被験者を、各群のシワグレードの平均が３．０になるよう５名ずつ３群（実施例１５群、実施例１６群、及び参考例２群）に分けた。
各被験者に、左右いずれかの顔半分には調製した実施例又は参考例の化粧料を、他方の顔半分には比較例２の各化粧料を、それぞれ１日２回６週間塗布してもらった。
次の（１）及び（２）の試験により、各化粧料のシワ改善作用を評価した。なお、実施例及び参考例はそれぞれｎ＝５、比較例はｎ＝１５である。
【００８０】
【表２】
2020176085.tif 000027
【００８１】
（１）角層水分量測定
塗布期間の前後に、表皮角質水分量測定装置（ＳＫＩＣＯＮ；アイ・ビイ・エス株式会社製）を用いて、左右頬部位の角層水分量を測定し、塗布前と塗布５週間後又は６週間後との差の平均を算出した。結果を表３に示す。
【００８２】
【表３】
2020176085.tif 000028
【００８３】
（２）シワグレード評価
塗布期間の前後に被験者の左右目尻を、デジタルカメラを用いて撮影した。具体的には、被験者を椅子に座らせ、顎及び額を固定台により固定して軽く目を閉じた状態で、斜め４５度前から左右目尻を撮影した。撮影した写真に基づき、日本香粧品学会誌 Vol.30, No.4, pp.316-322に掲載された以下の基準でシワグレードを判定し、塗布前と塗布５週間後又は６週間後との差の平均を算出した。結果を表４に示す。
（シワグレード）
０：シワは無い
１：不明瞭な浅いシワが僅かに認められる
２：明瞭な浅いシワが僅かに認められる
３：明瞭な浅いシワが認められる
４：明瞭な浅いシワの中に、やや深いシワが僅かに認められる
５：やや深いシワが認められる
６：明瞭な深いシワが認められる
７：著しく深いシワが認められる
【００８４】
【表４】
2020176085.tif 000029
【００８５】
＜製造例＞
以下に、本発明の皮膚外用組成物の処方の好ましい製造例を記載する。
＜混合エキスの製造＞
表５に記載された成分を表５に記載された量でよく混合することにより、混合エキス１を調製した。
【００８６】
【表５】
2020176085.tif 000030
【００８７】
＜実施例１７＞化粧水の調製
表６に記載された成分を表６に記載された量で５０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、化粧水を調製した。この化粧水は、安定性、使用性に優れていた。
【００８８】
【表６−１】
2020176085.tif 000031
【００８９】
【表６−２】
2020176085.tif 000032
【００９０】
【表６−３】
2020176085.tif 000033
【００９１】
＜実施例１８＞化粧水の調製
表７に記載された成分を表7に記載された量で５０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、化粧水を調製した。この化粧水は、安定性、使用性に優れていた。
【００９２】
【表７−１】
2020176085.tif 000034
【００９３】
【表７−２】
2020176085.tif 000035
【００９４】
【表７−３】
2020176085.tif 000036
【００９５】
＜実施例１９＞水中油乳液の調製
表８に記載された成分を表８に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、水中油乳液を調製した。この水中油乳液は、安定性、使用性に優れていた。
【００９６】
【表８−１】
2020176085.tif 000037
【００９７】
【表８−２】
2020176085.tif 000038
【００９８】
【表８−３】
2020176085.tif 000039
【００９９】
＜実施例２０＞水中油乳液の調製
表９に記載された成分を表９に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、水中油乳液を調製した。この水中油乳液は、安定性、使用性に優れていた。
【０１００】
【表９−１】
2020176085.tif 000040
【０１０１】
【表９−２】
2020176085.tif 000041
【０１０２】
【表９−３】
2020176085.tif 000042
【０１０３】
＜実施例２１＞油中水クリームの調製
表１０に記載された成分を表１０に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、油中水クリームを調製した。この油中水クリームは、安定性、使用性に優れていた。
【０１０４】
【表１０−１】
2020176085.tif 000043
【０１０５】
【表１０−２】
2020176085.tif 000044
【０１０６】
【表１０−３】
2020176085.tif 000045
【０１０７】
＜実施例２２＞油中水クリームの調製
表１１に記載された成分を表１１に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、油中水クリームを調製した。この油中水クリームは、安定性、使用性に優れていた。
【０１０８】
【表１１−１】
2020176085.tif 000046
【０１０９】
【表１１−２】
2020176085.tif 000047
【０１１０】
【表１１−３】
2020176085.tif 000048
【０１１１】
＜実施例２３＞クレンジングの調製
表１２に記載された成分を表１２に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、クレンジングを調製した。このクレンジングは、安定性、使用性に優れていた。
【０１１２】
【表１２−１】
2020176085.tif 000049
【０１１３】
【表１２−２】
2020176085.tif 000050
【０１１４】
＜実施例２４＞クレンジングの調製
表１３に記載された成分を表１３に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、クレンジングを調製した。このクレンジングは、安定性、使用性に優れていた。
【０１１５】
【表１３−１】
2020176085.tif 000051
【０１１６】
【表１３−２】
2020176085.tif 000052
【０１１７】
＜実施例２５＞洗顔料の調製
表１４に記載された成分を表１４に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、洗顔料を調製した。この洗顔料は、安定性、使用性に優れていた。
【０１１８】
【表１４−１】
2020176085.tif 000053
【０１１９】
【表１４−２】
2020176085.tif 000054
【０１２０】
＜実施例２６＞洗顔料の調製
表１５に記載された成分を表１５に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、洗顔料を調製した。この洗顔料は、安定性、使用性に優れていた。
【０１２１】
【表１５−１】
2020176085.tif 000055
【０１２２】
【表１５−２】
2020176085.tif 000056
【０１２３】
＜実施例２７＞エアゾールタイプの泡沫化粧料の調製
表１６に記載された成分を表１６に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却、ＬＰＧガスと混合することにより、エアゾールタイプの泡沫化粧料を調製した。このエアゾールタイプの泡沫化粧料は、安定性、使用性に優れていた。
【０１２４】
【表１６】
2020176085.tif 000057
【０１２５】
＜実施例２８＞エアゾールタイプの泡沫化粧料の調製
表１７に記載された成分を表１７に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却、ＬＰＧガスと混合することにより、エアゾールタイプの泡沫化粧料を調製した。このエアゾールタイプの泡沫化粧料は、安定性、使用性に優れていた。
【０１２６】
【表１７】
2020176085.tif 000058
【０１２７】
＜実施例２９＞石膏マスクの調製
表１８に記載された成分を表１８に記載された量でヘンシェルミキサーにて分散した後、パルベライザーにて粉砕することにより、石膏マスクを調製した。この石膏マスクは、安定性、使用性に優れていた。
【０１２８】
【表１８】
2020176085.tif 000059
【０１２９】
＜実施例３０＞石膏マスクの調製
表１９に記載された成分を表１９に記載された量でヘンシェルミキサーにて分散した後、パルベライザーにて粉砕することにより、石膏マスクを調製した。この石膏マスクは、安定性、使用性に優れていた。
【０１３０】
【表１９】
2020176085.tif 000060
【０１３１】
＜実施例３１＞水中油化粧下地の調製
表２０に記載された成分を表２０に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、水中油化粧下地を調製した。この水中油化粧下地は、安定性、使用性に優れていた。
【０１３２】
【表２０−１】
2020176085.tif 000061
【０１３３】
【表２０−２】
2020176085.tif 000062
【０１３４】
＜実施例３２＞水中油化粧下地の調製
表２１に記載された成分を表２１に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、水中油化粧下地を調製した。この水中油化粧下地は、安定性、使用性に優れていた。
【０１３５】
【表２１−１】
2020176085.tif 000063
【０１３６】
【表２１−２】
2020176085.tif 000064
【０１３７】
＜実施例３３＞油中水リキッドファンデーションの調製
表２２に記載された成分を表２２に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、油中水リキッドファンデーションを調製した。この油中水リキッドファンデーションは、安定性、使用性に優れていた。
【０１３８】
【表２２−１】
2020176085.tif 000065
【０１３９】
【表２２−２】
2020176085.tif 000066
【０１４０】
＜実施例３４＞油中水リキッドファンデーションの調製
表２３に記載された成分を表２３に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、油中水リキッドファンデーションを調製した。この油中水リキッドファンデーションは、安定性、使用性に優れていた。
【０１４１】
【表２３−１】
2020176085.tif 000067
【０１４２】
【表２３−２】
2020176085.tif 000068
【０１４３】
＜実施例３５＞パウダーファンデーションの調製
表２４に記載された成分を表２４に記載された量で、いわゆる乾式法により、ハンドタイプのプレス装置によって成型を行うことで調製した。このパウダーファンデーションは、安定性、使用性に優れていた。
【０１４４】
【表２４−１】
2020176085.tif 000069
【０１４５】
【表２４−２】
2020176085.tif 000070
【０１４６】
＜実施例３６＞パウダーファンデーションの調製
表２５に記載された成分を表２５に記載された量で、いわゆる乾式法により、ハンドタイプのプレス装置によって成型を行うことで調製した。より、パウダーファンデーションを調製した。このパウダーファンデーションは、安定性、使用性に優れていた。
【０１４７】
【表２５−１】
2020176085.tif 000071
【０１４８】
【表２５−２】
2020176085.tif 000072
【０１４９】
＜実施例３７＞ルースパウダーの調製
表２６に記載された成分を表２６に記載された量で、いわゆる乾式法により、ルースパウダーを調製した。このルースパウダーは、安定性、使用性に優れていた。
【０１５０】
【表２６−１】
2020176085.tif 000073
【０１５１】
【表２６−２】
2020176085.tif 000074
【０１５２】
＜実施例３８＞ルースパウダーの調製
表２７に記載された成分を表２７に記載された量で、いわゆる乾式法により、ルースパウダーを調製した。このルースパウダーは、安定性、使用性に優れていた。
【０１５３】
【表２７−１】
2020176085.tif 000075
【０１５４】
【表２７−２】
2020176085.tif 000076
【０１５５】
＜実施例３９＞オイルゲルファンデーションの調製
表２８に記載された成分を表２８に記載された量で９５℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、オイルゲルファンデーションを調製した。このオイルゲルファンデーションは、安定性、使用性に優れていた。
【０１５６】
【表２８−１】
2020176085.tif 000077
【０１５７】
【表２８−２】
2020176085.tif 000078
【０１５８】
【表２８−３】
2020176085.tif 000079
【０１５９】
＜実施例４０＞オイルゲルファンデーションの調製
表２９に記載された成分を表２９に記載された量で９５℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、オイルゲルファンデーションを調製した。このオイルゲルファンデーションは、安定性、使用性に優れていた。
【０１６０】
【表２９−１】
2020176085.tif 000080
【０１６１】
【表２９−２】
2020176085.tif 000081
【０１６２】
【表２９−３】
2020176085.tif 000082
【０１６３】
＜実施例４１＞スティックタイプの口紅の調製
表３０に記載された成分を表３０に記載された量で９５℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、成型することでスティックタイプの口紅を調製した。この口紅は、安定性、使用性に優れていた。
【０１６４】
【表３０−１】
2020176085.tif 000083
【０１６５】
【表３０−２】
2020176085.tif 000084
【０１６６】
＜実施例４２＞スティックタイプの口紅の調製
表３１に記載された成分を表３１に記載された量で９５℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、成型することでスティックタイプの口紅を調製した。この口紅は、安定性、使用性に優れていた。
【０１６７】
【表３１−１】
2020176085.tif 000085
【０１６８】
【表３１−２】
2020176085.tif 000086
【０１６９】
＜実施例４３＞デコルテクリームの調製
表３２に記載された成分を表３２に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、デコルテクリームを調製した。このデコルテクリームは、安定性、使用性に優れていた。
【０１７０】
【表３２】
2020176085.tif 000087
【０１７１】
＜実施例４４＞デコルテクリームの調製
表３３に記載された成分を表３３に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、デコルテクリームを調製した。このデコルテクリームは、安定性、使用性に優れていた。
【０１７２】
【表３３】
2020176085.tif 000088
【０１７３】
＜実施例４５＞日焼け止め化粧料の調製
表３４に記載された成分を表３４に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、日焼け止め化粧料を調製した。この日焼け止め化粧料は、安定性、使用性に優れていた。
【０１７４】
【表３４】
2020176085.tif 000089
【０１７５】
＜実施例４６＞日焼け止め化粧料の調製
表３５に記載された成分を表３５に記載された量で８０℃まで加熱分散した後、室温まで冷却することにより、日焼け止め化粧料を調製した。この日焼け止め化粧料は、安定性、使用性に優れていた。
【０１７６】
【表３５】
2020176085.tif 000090
【０１７７】
＜実施例４７＞オイル美容液の調製
表３６に記載された成分を表３６に記載された量で練合機を使用して均一に練りこむことにより、オイル美容液を調製した。このオイル美容液は、安定性、使用性に優れていた。
【０１７８】
【表３６】
2020176085.tif 000091
【０１７９】
＜実施例４８＞オイル美容液の調製
表３７に記載された成分を表３７に記載された量で練合機を使用して均一に練りこむことにより、オイル美容液を調製した。このオイル美容液は、安定性、使用性に優れていた。
【０１８０】
【表３７】
2020176085.tif 000092
【産業上の利用可能性】
【０１８１】
本発明のシワ改善用組成物は、優れたシワ改善効果を奏するため、シワ改善用化粧料等の皮膚外用組成物として好適であり、産業上非常に有用である。