(57)【要約】      （修正有）【課題】ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの酵素活性を阻害し、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩、および場合によりラクトース、を含んでなる乾燥粉末医薬製剤。2020015743.tif 000197【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含む、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020015743.tif 000195
式中：
Ｒ1は
【化２】
2020015743.tif 000196
を表し、
ＱはＮ若しくはＣＨを表し；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-5シクロアルキル；−Ｃ1-3アルキレン−ＯＨ、−ＯＣ2-3アルキレン−ＯＨ、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＳＣ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキレン−Ｓ−Ｃ1-3アルキルから独立に選択され；
Ｒ2dおよびＲ2eは、後に続くとおり、すなわち
（ｉ）Ｒ2dは、水素、１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｊ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ5若しくは−ＣＮを表し；および
Ｒ2eは水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表すか；または
（ｉｉ）Ｒ2eは、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ−Ｃｙｃ、−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ’−ＨｅｔＡｒ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ’、若しくは１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し；およびＲ2dは水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表すか；または
（ｉｉｉ）Ｒ2dおよびＲ2eは結合されかつ一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の１個の炭素原子は、Ｏか、またはＲ2fがＨ若しくはＣ1-3アルキルを表すＮＲ2fにより、場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の１個の炭素原子は、ハロゲン、オキソおよびメチルから選択される１個若しくはそれ以上の基により、場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され；
ＪおよびＪ’は独立にＣ1-10アルキル部分を表し、ここで、１、２若しくは３個の炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、そ
して、Ｊ’がＯＨを表わさないことを条件に１ないし３個のハロゲン基により場合によっては置換されており；
ＫおよびＫ’は独立に結合若しくはＣ1-10アルキレン鎖を表し、ここで、１、２若しくは３個の炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されているが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、ＫもＫ’もどちらもＯを表さず；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｈ、若しくはヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3およびＲ4は、−ＮＲ3Ｒ4が一緒になって、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている４−７員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低２個の炭素原子により分離されている炭素原子は、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されており；ならびに、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3はＣ3-6シクロアルキルを表しかつＲ4は水素を表し；
Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、１ないし３個の炭素原子はハロゲンにより場合によっては置換されており；
Ｈｅｔは、いずれの場合も、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル−、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびＯ、Ｓ、およびメチルにより場合によっては置換されているＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４−６員非芳香族複素環から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４ないし７員非芳香族複素環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する８ないし１０員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Ｈｅｔはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；
Ｃｙｃは、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている３ないし７員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；ならびに
ＨｅｔＡｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル−、ハロゲンおよびＣ1-3ハロアルキルから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている５若しくは６員複素芳香環を表す；
またはその製薬学的に許容できる塩、および場合によりラクトース、を含んでなる乾燥粉末医薬製剤。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が１〜５μｍの質量平均径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項１に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が微粉化されている、請求項１に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項４】
製剤が更にステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項１に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項２に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項３に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項４に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形態である、請求項１に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が形態２の結晶多形である、請求項５に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が形態２の結晶多形である、請求項６に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が形態２の結晶多形である、請求項７に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が形態２の結晶多形である、請求項８に記載の乾燥粉末医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素、例えばそれらのαおよびγキナーゼサブタイプのファミリー（本明細書でｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）ならびにチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤である化合物、ならびに、とりわけ炎症性疾患、具体的には、喘息およびＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）およびクローン病のような消化管ならびにブドウ膜炎のような眼のものの処置における製薬学的組合せを包含する、治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
それぞれヒトにおいて異なるパターンの組織発現を表す４種のｐ３８  ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは体内に遍在して見出され、多くの異なる細胞型に存在している。αアイソフォームは炎症におけるその役割に関して十分に特徴づけられている。マウスにおける化学遺伝的アプローチを使用する研究は、ｐ３８  ＭＡＰＫβアイソフォームが炎症である役割を演じないことを示している（非特許文献１）とは言え、それはＣＯＸ２発現の調節により疼痛の機序に関与しうる（非特許文献２）。これらのアイソフォームは多数の以前に記述された小分子量化合物により阻害される。初期の分類の阻害剤は、該化合物の複数のオフターゲット効果をもたらしたこれらのアイソフォームの広範な組織分布により高度に毒性であった。さらに、相当な数の阻害剤の開発が、臨床試験における許容できない安全性プロファイルにより中断された（非特許文献３）。これらの副作用は化学種とともに変動し、そして該化合物は際立ったキナーゼ選択性パターンを有するため、観察される毒性はｐ３８機序に基づくよりはむしろ構造関連でありうる。より最近、ｐ３８α／β
ＭＡＰＫに対するより大きい効力および特異性をもつ化合物が開発されたが；しかしながら、関節リウマチ（ＳＣＩＯ−４６９、非特許文献４；パマピモド（Ｐａｍａｐｉｍｏｄ）、非特許文献５；ＢＭＳ−５８２９４９、非特許文献６）およびＣＯＰＤ（ロスマピモド（Ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、非特許文献７）を包含する慢性炎症性疾患の処置で達成される有効性のレベルはがっかりさせるものであった。さらに、ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤が、処置の４週の経過にわたり持続されなかった１週の処置後のＩＢＤを伴う患者に対する利益を送達することが見出されたことは注目に値する（ＢＩＲＢ−７９６、非特許文献８）。
【０００３】
これらの研究から引き出される重要な一結論は、標的特異的キナーゼ阻害剤の使用が、複数の免疫炎症経路の調節不全および生物学的適応が単独標的機序の遮断を迂回し得る複雑な炎症性疾患において治療的利益を達成かつ持続するのに十分でないかもしれず、応答の低下をもたらすことである。ＣＯＰＤ、関節リウマチおよびＩＢＤのような複雑な炎症性疾患について、病状に結びつけられる多様な免疫炎症機序の調節にきわめて重要である一組のキナーゼを標的とする阻害剤が、有効性および持続的治療応答を達成するより大きな能力を有することができることを主張し得る。
【０００４】
炎症経路の調節におけるｐ３８  ＭＡＰＫαの役割は広範囲に研究されておりかつ十分に確立されている。ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについてより少なく知られており、それらはαおよびβイソ酵素と異なり特定の組織および細胞で発現される。ｐ３８  ＭＡＰＫδアイソフォームは膵、精巣、肺、小腸および腎でより高度に発現される。それはマクロファージ中でもまた豊富であり、そして好中球、ＣＤ４＋  Ｔ細胞および内皮細胞で検出可能である（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。ｐ３８  ＭＡＰＫγの分布についてほとんど知られていないとは言え、それは
脳、骨格筋および心ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより高度に発現される（非特許文献９；非特許文献１１；非特許文献１３；非特許文献１４）。ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびｐ３８  ＭＡＰＫδキナーゼが免疫学的に重要かつ炎症前の細胞型で発現されるという証拠は、ｐ３８  ＭＡＰＫαに関するそれらの機能への興味を引き起こした。ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびｐ３８  ＭＡＰＫδの選択的小分子阻害剤は、これらのキナーゼの役割を薬理学的に評価するために現在利用可能でないとは言え、１つの以前に開示された化合物ＢＩＲＢ−７９６が汎アイソフォーム阻害活性を保有することが知られている。ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームの阻害は、ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびｐ３８  βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の化合物で観察される（非特許文献１５）。加えて、ＢＩＲＢ−７９６は上流のキナーゼＭＫＫ６若しくはＭＫＫ４によるｐ３８  ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化もまた損なった。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫタンパク質への該阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化がそのリン酸化部位および上流の活性化因子のドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼすことができ、それによりｐ３８  ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化を損なう可能性を論考した。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、ヒト疾患例えば重度喘息およびＣＯＰＤにおける慢性の持続性炎症の開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的役割を演じていると考えられている（非特許文献１６）。現在、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼが広範な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化が付加的な炎症前サイトカインの漸増および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。例えば、Ｓｍｉｔｈは、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα放出に対するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。しかしながら、喫煙者および既喫煙者から単離された肺組織マクロファージによる数種のサイトカイン（ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦ）の産生は、ｐ３８α／β  ＭＡＰＫ阻害剤に比較的非感受性であり、そして、Ｓｍｉｔｈは、これらの細胞で発現されるｐ３８  ＭＡＰＫδの豊富さが該化合物の低下された効果の原因でありうることを示唆している（非特許文献１０）。Ｒｉｓｃｏら（非特許文献１７）は、ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびｐ３８  ＭＡＰＫδ遺伝子ノックアウトマウスを使用して、マクロファージによるサイトカイン産生を調節する経路におけるこれらｐ３８アイソフォームの役割を検討した。これらの研究は、マウスにおいて、双方のキナーゼが、炎症前サイトカイン産生を包含する自然免疫炎症反応に必須であることを確立した。より最近、Ｃｒｉａｄｏ，Ｇ．ら（非特許文献１８）は、炎症性関節炎のマウスモデルにおいて、ｐ３８γ／δ−／−マウスにおける低下された疾患重症度が、正常対照マウスにおいてよりも低いサイトカイン産生および免疫学的活性化と関連したことを示し、ｐ３８  ＭＡＫＰγおよびｐ３８  ＭＡＰＫδが炎症性の関節の病状のきわめて重要な調節物質であることを示している。これらの知見は、ｐ３８  ＭＡＰＫαに加えてｐ３８  ＭＡＰＫγおよびｐ３８  ＭＡＰＫδが、ＣＯＰＤのような自然および養子免疫応答を伴う複雑な疾患における潜在的治療標的であることを示唆している。
【０００６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用もまた検討されている。ｐ３８  ＭＡＰＫα／βに標的を定められた小分子阻害剤が、全身性にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得られた細胞および組織（非特許文献１０）ならびに多様なｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデル（非特許文献１９；非特許文献２０）で炎症の多様なパラメータの低下において有効であることが判明した。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性とのｐ３８  ＭＡＰＫα／βの可能な関与を示唆している（非特許文献２１）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ−７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する広範なｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が記述されている（非特許文献２２）。
【０００７】
ＣＯＰＤは、基礎的炎症が吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性
であることが報告されている状態である。結果、ＣＯＰＤを処置するための優れた一戦略は、固有の抗炎症効果および吸入コルチコステロイドに対するＣＯＰＤ患者の肺組織の感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであるとみられる。Ｍｅｒｃａｄｏの最近の刊行物（非特許文献２３）は、ｐ３８  ＭＡＰＫγを発現停止することがコルチコステロイドに対する感受性を復帰させる可能性を有することを示している。ｐ３８
ＭＡＰＫα（非特許文献２４）およびＪＮＫ（非特許文献２５）もまたコルチコステロイド非感受性の調節において役割を有することが報告されており、ならびに、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら（非特許文献２６）は、混合型ｐ３８アイソフォーム阻害剤ＢＩＲＢ−７９６およびコルチコステロイド、デキサメタゾンがＣＯＰＤの肺胞マクロファージに対する相乗的抗炎症効果を有することを示した。結果、ＣＯＰＤおよび重度喘息の処置のためのより少なくｐ３８  α特異的ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に、患者に対する利益が存在するかもしれない。
【０００８】
喘息若しくはＣＯＰＤと診断される多くの患者は、入院をもたらし得る制御されない症状および彼らの医学的状態の増悪に苦しめられることを継続する。これは、吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型β刺激薬の組合せ製品より構成する最も進歩した現在利用可能な処置計画の使用にも拘わらず起こる。過去１０年にわたり蓄積されたデータは、肺の疾患の基礎炎症成分を効果的に管理することの失敗が、増悪が起こる最もありそうな理由であることを示す。抗炎症薬としてのコルチコステロイドおよび具体的には喘息の処置における吸入コルチコステロイドの確立された有効性を考えれば、これらの知見は熱心な研究を惹起した。生じる研究は、数種の環境刺激が患者の肺におけるコルチコステロイド非感受性の炎症性の変化を引き起こすことを同定した。一例はウイルス媒介性の上気道感染症（ＵＲＴＩ）から生じる反応であり、これは喘息およびＣＯＰＤと関連する罹病率の増大において特別の意義を有する。
【０００９】
疫学調査は、上気道のウイルス感染症と、慢性呼吸器疾患と既に診断されている患者により苦しまれる増悪の相当のパーセンテージの間の強い関連を示した。この点に関して最も説得力のあるデータのいくつかは喘息に苦しめられる小児の縦断研究に由来する（非特許文献２７）。多様な付加的な研究が、ウイルス感染症が増悪を促進しかつ疾患重症度を増大させ得るという結論を裏付けている。例えば、ライノウイルスへの実験的臨床感染が、コルチコステロイドでの処置に不応性である喘息患者でヒスタミンに対する気管支の応答性亢進を引き起こすことが報告されている（非特許文献２８）。さらなる証拠は、嚢胞性線維症を伴う患者における疾患増悪とＨＲＶ感染の間で観察される関連に由来する（非特許文献２９）。また、この多数のデータと矛盾しないのは、ライノウイルスを包含する呼吸器ウイルス感染が小児の肺移植レシピエントにおける１２か月生存率と逆相関する独立した危険因子を表すという知見である（非特許文献３０）。
【００１０】
ＴＬＲ３は、ウイルス感染中に産生されるウイルスｄｓＲＮＡを感知するエンドソーム病原体パターン認識受容体である。ヒト気管支上皮細胞（ＢＥＡＳ２Ｂ）中で、ＴＬＲ３経路はライノウイルス感染（ＲＶ１ＢおよびＲＶ３９）に反応して活性化される（非特許文献３１）。吸入されるｄｓＲＮＡおよびライノウイルス感染は、確立された実験喘息を伴うアレルギー性マウスで好中球性増悪（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ）を誘起する（非特許文献３２）。アレルギー性喘息モデルにおいて、ライノウイルスに感染したＴＬＲ３ノックアウトマウスは、ＴＬＲ３陽性対照と比較した場合に、肺中への好中球およびマクロファージの低下された浸潤ならびにかなりより低い気道炎症を示した（非特許文献３３）。一緒にすれば、これらの観察結果は、ＴＬＲ３経路の活性化が、ライノウイルス媒介性気道感染症に応答した気道炎症の発症および呼吸器疾患の増悪においてある重要な役割を演じていることがありそうであることを示唆する。
【００１１】
ヒトライノウイルス感染細胞において、ＴＬＲ３の活性化は、複数の下流の細胞効果を
媒介するｃ−Ｓｒｃキナーゼの受容体漸増および活性化を伴うことが示されている。細胞のＳｒｃ（Ｓｒｃ１若しくはｐ６０−Ｓｒｃ）またはＳｒｃファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染後の特異的応答に結びつける少数の研究が出現している。これらは、アデノウイルスが、ｃ−Ｓｒｃ依存性の機序によるＡｋｔのＰＩ３キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。Ｓｙｋキナーゼ活性が、ＨＲＶ感染において上流のキナーゼとしてのｃ−Ｓｒｃにより制御されることが報告されている（非特許文献３４）。上皮細胞中のライノウイルス３９誘発性ＩＬ−８産生がＳｒｃキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている（非特許文献３５）。最後に、Ｓｒｃキナーゼの活性化が、上皮細胞および粘膜下腺中のライノウイルス１４によるムチン産生の誘導に関与していることが提案されている（非特許文献３６）。
【００１２】
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ双方のキナーゼの活性を阻害する化合物がライノウイルス複製に対する有効な剤であること（特許文献１）、ならびにｐ５９−ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対し有効であること（特許文献２）が以前に開示されている。ある種のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤がＲＳウイルスの複製の阻害剤としてもまた記述されている（特許文献３）。
【００１３】
上に要約される理由から、ｃ−Ｓｒｃおよびｐ５９−ＨＣＫキナーゼの阻害をｐ３８  ＭＡＰＫの阻害と組合せる、慢性呼吸器疾患を処置するよう設計された化合物は、とりわけ有効であることが期待される。
【００１４】
炎症前経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象で重要な役割を演じることに加え、キナーゼ酵素は広範な細胞機能の活性を調節することもまた今や認識されている。最近論考されたもののなかに、ＤＮＡ完全性の維持（非特許文献３７）および細胞分裂の複雑な過程の協調がある。最近の知見の１つの具体的説明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの小核形成の頻度に対するいわゆる「Ｏｌａｈａｒｓｋｙキナーゼ」に作用する一組の阻害剤の影響を記述する刊行物である（非特許文献３８）。小核形成は有糸分裂過程の破壊に関与すなわち関連し、そして従って潜在的毒性の望ましくない明示である。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α（ＧＳＫ３α）の阻害が、小核形成を促進するキナーゼ阻害剤の見込みを増大させるとりわけ重大な因子であることが見出された。最近、ＲＮＡｉでのキナーゼＧＳＫ３βの阻害が小核形成を促進することもまた報告された（非特許文献３９）。
【００１５】
用量の最適化により、および／若しくは投与経路を変更することにより、ＧＳＫ３αのようなＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼとの薬物相互作用から生じる副作用を弱めることが可能でありうる。しかしながら、これらのオフターゲット酵素に対する低い若しくは検出できない活性を示しかつその結果有糸分裂アッセイで測定されるところの有糸分裂過程の破壊をほとんど若しくは全く導き出さない、治療上有用な分子を同定することが、より有利であるとみられる。
【００１６】
現在利用可能な処置を上回る改良された治療的可能性を有する新たなｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤を同定および開発することの必要性が存続していることが、上で引用される文献の考慮から明白である。望ましい化合物は、従来の剤と少なくとも等しく有効な効果を発揮することにより優れた治療指数を表すが、しかし１つ若しくはそれ以上の点において適切な治療用量でより少なく毒性であるものである。本発明の１目的は、従って、Ｓｒｃファミリー内のチロシンキナーゼ（とりわけｃ−Ｓｒｃ）と一緒になって、例えばある種のサブタイプ特異性（とりわけαおよびγ）をもつｐ３８  ＭＡＰキナーゼの酵素活性を阻害し、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供することである。本発明の好ましい態様は、ＧＳＫ３αのようなＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない化合物である。本発明の好ましい態様は、ｐ５９−ＨＣＫの酵素活性を阻害する化合物である。本発明の好ましい態様は
、ＳＹＫキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃ．Ｅ．ら、第ＷＯ  ２０１１／１５８０４２号明細書
【特許文献２】Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃ．Ｅ．ら、第ＷＯ  ２０１１／０７０３６９号明細書
【特許文献３】Ｃａｓｓ，Ｌ．ら、第ＷＯ  ２０１１／１５８０３９号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００７、２８２（４８）：３４６６３−７１
【非特許文献２】Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２０１０、２１（４）：３１３−７
【非特許文献３】Ｐｅｔｔｕｓ，Ｌ．Ｈ．とＷｕｒｚ，Ｒ．Ｐ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、８（１６）：１４５２−６７
【非特許文献４】Ｇｅｎｏｖｅｓｅら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２０１１、３８：８４６−５４
【非特許文献５】Ｃｏｈｅｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２００９、６０：３３５−３４４
【非特許文献６】Ｓｃｈｉｅｖｅｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２０１０、６２：Ｓｕｐｐｌ．１０：１５１３
【非特許文献７】Ｗａｔｚら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｒｅｓｐ．Ｍｅｄ．、２０１４：６３−７２
【非特許文献８】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００６、４：３２５−３３４
【非特許文献９】Ｓｈｍｕｅｌｉ，Ｏ．ら、Ｃｏｍｐｔｅｓ  Ｒｅｎｄｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ、２００３、３２６（１０−１１）：１０６７−１０７２
【非特許文献１０】Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、１４９：３９３−４０４
【非特許文献１１】Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２（７）：４２４６−５２
【非特許文献１２】Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（３８）：２３６６８−２３６７４
【非特許文献１３】Ｃｏｕｒｔ，Ｎ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００２、３４（４）：４１３−２６
【非特許文献１４】Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９６、３８３（３）：２７３−６
【非特許文献１５】Ｋｕｍａ，Ｙ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、２８０：１９４７２−１９４７９
【非特許文献１６】Ｃｈｕｎｇ，Ｆ．、Ｃｈｅｓｔ、２０１１、１３９（６）：１４７０−１４７９
【非特許文献１７】Ｒｉｓｃｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０１２、１０９：１１２００−１１２０５
【非特許文献１８】Ｃｒｉａｄｏ  Ｇ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２０１４、６６（５）：１２０８−１７
【非特許文献１９】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７９：Ｌ８９５−９０２
【非特許文献２０】Ｎａｔｈ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、５４４：１６０−１６７
【非特許文献２１】Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１０９：６４９−６５７
【非特許文献２２】Ｌｅｅ，Ｍ．Ｒ．とＤｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｃ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１２：２９７９−２９９４
【非特許文献２３】Ｍｅｒｃａｄｏ，Ｎ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１、８０（６）：１１２８−１１３５
【非特許文献２４】Ｍｅｒｃａｄｏ，Ｎ．ら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ、２０１２、７（７）：ｅ４１５８２
【非特許文献２５】Ｐａｐｉら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１３、１３２：１０７５−１０８５
【非特許文献２６】Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、ＪＰＥＴ、２０１１、３３８：７３２−７４０
【非特許文献２７】Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎ．Ｇ．ら、Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．、２００４、５（３）：２５５−２６０
【非特許文献２８】Ｇｒｕｎｂｅｒｇ，Ｋ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００１、１６４（１０）：１８１６−１８２２
【非特許文献２９】Ｗａｔ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒｏｓ．、２００８、７：３２０−３２８
【非特許文献３０】Ｌｉｕ，Ｍ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２００９、１１（４）：３０４−３１２
【非特許文献３１】Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、１８３：６９８９−６９９７
【非特許文献３２】Ｍａｈｍｕｔｏｖｉｃ−Ｐｅｒｓｓｏｎら、Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１４、６９（３）：３４８−３５８
【非特許文献３３】Ｗａｎｇ，Ｑ．ら、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．、７（５）：ｅ１００２０７０
【非特許文献３４】Ｌａｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８、１８０：８７０−８８０
【非特許文献３５】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｋ．、Ｎｅｗｃｏｍｂ，Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２００７、８１：１１８６−１１９４
【非特許文献３６】Ｉｎｏｕｅ，Ｄ．とＴａｍａｙａ，Ｍ．、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００６、１５４（３）：４８４−４９９
【非特許文献３７】Ｓｈｉｌｏ，Ｙ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２００３、３：１５５−１６８
【非特許文献３８】Ｏｌａｈａｒｓｋｙ，Ａ．Ｊ．ら、ＰＬｏＳ  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．、２００９、５（７）：ｅ１０００４４６
【非特許文献３９】Ｔｉｇｈｅ，Ａ．ら、ＢＭＣ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００７、８：３４
【発明の概要】
【００１９】
本発明により、式（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化１】
2020015743.tif 000002
【００２１】
式中：
Ｒ1は
【００２２】
【化２】
2020015743.tif 000003
【００２３】
を表し、
ＱはＮ若しくはＣＨを表し；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-5シクロアルキル；−Ｃ1-3アルキレン−ＯＨ、−ＯＣ2-3アルキレン−ＯＨ、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｎ−（Ｃ1-3アルキ）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＳＣ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキレン−Ｓ−Ｃ1-3アルキルから独立に選択され；
Ｒ2dおよびＲ2eは、後に続くとおり、すなわち
（ｉ）Ｒ2dは、水素、１ないし３個の炭素原子がハロゲン（例えばＦ）により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｊ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ5若しくは−ＣＮを表し；およびＲ2eは水素若しくは−Ｃ1-6アルキル（例えばメチル）を表すか；または
（ｉｉ）Ｒ2eは、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ−Ｃｙｃ、−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ’−ＨｅｔＡｒ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ’、若しくは１ないし３個の炭素原子がハロゲン（例えばＦ）により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し；およびＲ2dは水素若しくは−Ｃ1-6アルキル（例えばメチル）を表すか；または
（ｉｉｉ）Ｒ2dおよびＲ2eは結合されかつ一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の１個の炭素原子はＯ、またはＲ2fがＨ若しくはＣ1-3アルキルを表すＮＲ2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の１個の炭素原子はハロゲン（例えばＦ）、オキソおよびメチルから選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され；
ＪおよびＪ’は独立にＣ1-10アルキル部分を表し、ここで１、２若しくは３個の炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、かつ、その部分は１ないし３個のハロゲン（例えばＦ）基により場合によっては置換されている
が、但し、Ｊ’はＯＨを表さず；
ＫおよびＫ’は独立に結合若しくはＣ1-10アルキレン鎖を表し、ここで１、２若しくは３個の炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されているが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、ＫもＫ’もいずれもＯを表さず；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｈ、若しくはヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3およびＲ4は、−ＮＲ3Ｒ4が一緒になって、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている４−７員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低２個の炭素原子により分離されている炭素原子は、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されており；ならびに、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3はＣ3-6シクロアルキルを表しかつＲ4は水素を表し；
Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、１ないし３個の炭素原子はハロゲン（例えばＦ）により場合によっては置換されており；
Ｈｅｔは、いずれの場合も、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル−、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン（例えばＦ）、オキソ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびＯ、Ｓ、およびメチルにより場合によっては置換されているＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４−６員非芳香族複素環から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４ないし７員非芳香族複素環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する８ないし１０員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Ｈｅｔはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；
Ｃｙｃは、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている３ないし７員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；ならびに
ＨｅｔＡｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル−、ハロゲンおよびＣ1-3ハロアルキルから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている５若しくは６員複素芳香環を表し；
若しくはその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、それらの製薬学的に許容できる塩と一緒になって、本明細書でときに「本発明の化合物」若しくは類似物と称される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるライノウイルス誘発性ＩＬ−８放出に対する試験化合物（本発明の化合物としての実施例２および参照化合物）の影響を示す。
【００２６】
［発明の詳細な記述］
アルキル基は分枝状若しくは直鎖でありうる。Ｃ1-8アルキル基は例えばＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ1-3アルキルを表しうる。例示的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびＣＨ2ＣＨＭｅ2を包含する。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
【００２７】
Ｃ3-6シクロアルキル基は、メチルにより場合によっては置換されうる３−６環員のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、１−Ｍｅ−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００２８】
ハロアルキルは、１個若しくはそれ以上のハロゲン原子例えば１、２若しくは３個のハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味している。ハロゲン原子は、適してはＣｌ、Ｂｒ若しくはＦ、具体的にはＦである。ハロアルキルの例は−ＣＦ3およびＣＨ2ＣＦ3を包含する。
【００２９】
本明細書で使用されるところのアルコキシは直鎖若しくは分枝状鎖アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用されるところのアルコキシは、酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキル鎖内に配置されている態様、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3若しくは−ＣＨ2ＯＣＨ3のような−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルにもまた広がる。従って、一態様において、アルコキシは炭素により該分子の残部に結合される（例えばｎ＝１−５、ｍ＝１−５およびｎ＋ｍ＝２−６の−Ｃ6-nアルキル−Ｏ−Ｃ6-mアルキル）。一態様において、アルコキシは酸素により該分子の残部に結合される（例えば−ＯＣ1-6アルキル）。一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。一態様において、アルコキシは酸素により該分子の残部に結合されるが、しかし該アルコキシ基はさらなる１個の酸素原子を含有する（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）。
【００３０】
アルキル基がハロゲンにより置換されうる場合、それらは適してはＢｒ、Ｃｌ若しくはＦ、とりわけＣｌ若しくはＦ、具体的にはＦにより置換されうる。例はＣＦ3およびＣＨ2ＣＦ3を包含する。
【００３１】
別の方法で明記されない限り、本明細書で使用されるところのアルキレンは、２個の他部分の間に例えばメチレンを含んでなる直鎖若しくは分枝状鎖炭素結合基である。一態様において、アルキレン部分は直鎖アルキレン部分である。
【００３２】
炭素原子がヘテロ原子により交換されると言われる場合、該ヘテロ原子は、技術的に適切なように、一級、二級若しくは三級炭素すなわちＣＨ3、−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ−基を交換することができ、かつ、アルキル若しくはアルキレン鎖中の水素若しくは分枝は該位置に適切なように該ヘテロ原子の原子価を満たすことができることが、当業者に明白であろう。従って、例えば、末端一級炭素が酸素ヘテロ原子により交換される場合、該末端基はアルコールであることができる。
【００３３】
Ｃｙｃ基は完全に飽和若しくは部分的に不飽和であることができ、例えばそれらは１個のＣ＝Ｃ結合を含有しうる。適してはそれらは完全に飽和である。
【００３４】
Ｈｅｔ基は完全に飽和若しくは部分的に不飽和であることができ、例えばそれらは１個のＣ＝Ｃ結合若しくはＣ＝Ｎ結合を含有しうる。適してはそれらは完全に飽和である。
【００３５】
Ｈｅｔが表しうる、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４−７員非芳香族複素環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびチオモルホリンを包含する。
【００３６】
Ｈｅｔが表しうる、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する８−１０員非芳香族二環複素環の例はオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを包含する。
【００３７】
Ｈｅｔ置換基は、例えば、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびフッ素、とりわけメトキシを包含しうる。一態様において、Ｈｅｔは置換基を担持しない。Ｈｅｔのさらなる一例はチオモルホリンである。さらなる例示的Ｈｅｔ置換基は、オキソ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＭｅ、−ＣＨ2ＯＭｅ、ＮＭｅ2および−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを包含する。さらなる例示的Ｈｅｔ置換基はモルホリニルである。
【００３８】
置換Ｈｅｔ部分の例は、３−メトキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、４−メトキシ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、４−フルオロ−アゼチジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、３−（モルホリン−４−イル）−テトラヒドロフラン−３−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼピン−１−イル、３−オキソ−４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−ジアミノメチル−ピロリジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペラジン−１−イル、４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼピン−１−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イルを包含する。
【００３９】
部分ＨｅｔＡｒの例は、チオフェン、ピロール、フラン、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピラゾールおよびテトラゾールのような５員複素芳香環、ならびにピリジン、ピリミジンおよびピラジンのような６員複素芳香環を包含する。ＨｅｔＡｒの例示的置換基はメチル、メトキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルを包含する。置換ＨｅｔＡｒの一例は１−メチル−イミダゾル−２−イルである。
【００４０】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【００４１】
【化３】
2020015743.tif 000004
【００４２】
式中：
Ｒ1は
【００４３】
【化４】
2020015743.tif 000005
【００４４】
を表し、
ＱはＮ若しくはＣＨを表し；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-5シクロアルキル；−Ｃ1-3アルキレン−ＯＨ、−ＯＣ2-3アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ1-6アルコキシから独立に選択され；
Ｒ2dおよびＲ2eは、後に続くとおり、すなわち
（ｉ）Ｒ2dは、水素、１ないし３個の炭素原子がハロゲン（例えばＦ）により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ5若しくは−ＣＮを表し；およびＲ2eは水素若しくは−Ｃ1-6アルキル（例えばメチル）を表すか；または
（ｉｉ）Ｒ2eは、１ないし３個の炭素原子がハロゲン（例えばＦ）により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ−Ｃｙｃ、−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ’を表し；およびＲ2dは水素若しくは−Ｃ1-6アルキル（例えばメチル）を表すか；または
（ｉｉｉ）Ｒ2dおよびＲ2eは結合されかつ一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表し、ここでピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の１個の炭素原子はＯ、またはＲ2fがＨ若しくはＣ1-3アルキルを表すＮＲ2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の１個の炭素原子は、ハロゲン（例えばＦ）、オキソおよびメチルから選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され；
ＪおよびＪ’は、１、２若しくは３個の炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により交換されているＣ1-7アルキル部分を独立に表すが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、および、この部分は１ないし３個のハロゲン（例えばＦ）基により場合によっては置換されているが、但しＪ’はＯＨを表さず；
ＫおよびＫ’は、独立に、結合、または１、２若しくは３個の炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されているＣ1-7アルキレン鎖を表すが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、ＫもＫ’もいずれもＯを表さず；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｈ、若しくはヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3およびＲ4は、−ＮＲ3Ｒ4が一緒になって、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている４−７員複素環を表すような結合され、ここで、窒素原子から最低２個の炭素原子により分離されている炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されており；かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；
Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例
えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで１ないし３個の炭素原子はハロゲン（例えばＦ）により場合によっては置換されており；
Ｈｅｔは、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４−７員非芳香族複素環を表すが、但し、Ｈｅｔはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；ならびに
Ｃｙｃは、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている３−７員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；
あるいはその製薬学的に許容できる塩
である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物および式（Ｉａ）の化合物（適切な場合）に関して：
適しては、ＱはＣＨを表す。
【００４６】
ＱがＮを表す場合、好ましくはそれはピラゾール環への結合の点に対しメタ位にある（すなわちＱは場合によっては置換されているピリジン−３−イルを表す）。
【００４７】
Ｒ1が置換ピリジン−３−イルを表す場合、適してはＲ2bは水素でありかつＲ2aは６位の置換基である。
【００４８】
Ｒ1が置換チオフェン−２−イルを表す場合、適してはＲ2cは５位の置換基である。
【００４９】
Ｒ1が置換チオフェン−３−イルを表す場合、適してはＲ2cは５位の置換基である。
【００５０】
ＱがＣＨを表す場合、適してはＲ2bは水素でありかつＲ2aは４位の置換基である。
【００５１】
適してはＲ2aは水素でない。従って、適しては、Ｒ2aは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル例えばメチル、エチル若しくはイソプロピル、またはＣ1-6アルコキシ例えばメトキシ、より適しては、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル例えばメチル若しくはエチルまたはＣ1-6アルコキシ例えばメトキシを表し、最も適してはＲ2aはメチル若しくはメトキシとりわけメチルを表す。Ｒ2aは、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、メトキシメチル−、メトキシエチル−若しくはメトキシエトキシ−もまた表しうる。
【００５２】
適してはＲ2bは水素若しくはメチル、とりわけ水素を表す。
【００５３】
適してはＲ2cは−Ｃ1-6アルキル例えばメチルを表す。
【００５４】
適しては、Ｒ1は、Ｒ2aにより置換されているフェニル若しくはピリジニル（およびＲ2bは水素を表す）、とりわけＲ2aにより置換されているフェニルを表す。
【００５５】
適しては、Ｒ1は、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシフェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、４−ヒドロクスメチルフェニル（ｈｙｄｒｏｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−
メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジメチルフェニル若しくは３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニルを表し、
さらなる適するＲ1部分は、３−メトキシフェニル、３−チオメチルフェニル、４−チオメチルフェニル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−４−イル、６−メトキシピリジン−４−イル、３−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、３−エチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、３−メトキシ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−５−メチルフェニル、６−メチル−ピリジン−３−イル、３−メトキシ−５−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチル−４−エトキシフェニル、３−メチル−５−メトキシフェニル、３−メチル−５−フルオロフェニル、３−メトキシメチルフェニル、４−メトキシメチルフェニル、３−（２−メトキシエトキシ）フェニル、３−ジメチルアミノメチルフェニルおよび４−ジメチルアミノメチルフェニルを包含する。
【００５６】
より適しては、Ｒ1は、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシフェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル若しくは５−メチル−チオフェン−３−イル、最も適しては３−メチル−フェニル若しくは４−メチル−フェニル、とりわけ４−メチル−フェニルを表す。
【００５７】
適しては、Ｊは、１若しくは２（例えば１）個の炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により交換されているＣ1-7アルキル部分（例えばＣ1-5アルキル部分）を表すが、但しいかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、１個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されている。
【００５８】
一態様において、Ｊは、ＮＨＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＭｅ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＯＨ若しくはＮＨ2、とりわけＣＯＮＨＭｅ、ＯＨ若しくはＮＨ2を表す。Ｊの代替の例はＯＭｅ、ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＨおよびＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅを包含する。
【００５９】
適しては、Ｊ’は、１若しくは２（例えば１）個の炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により交換されているＣ1-7アルキル部分（例えばＣ1-5アルキル部分）を表すが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、１個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているが、但し、Ｊ’はＯＨを表さない。
【００６０】
一態様において、Ｊ’は、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ若しくはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、とりわけＮＨＭｅ若しくはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅを表す。Ｊ’の代替の例は、ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＣＭｅ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）2、ＮＨＣＨ2ＣＭｅ2ＯＭｅ、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨＭｅ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＭｅ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅおよびＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を包含する。
【００６１】
適しては、Ｊ’の最初の原子はＮである。
【００６２】
適しては、ＫおよびＫ’は、独立に、結合、または１若しくは２（例えば１）個の炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されているＣ1-4アルキレン鎖を表すが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、ＫもＫ’もいずれもＯを表さず；
一態様において、Ｋ’は結合を表す。別の態様において、Ｋ’はＮＣＨ2ＣＨ2を表す。Ｋ’の代替の例は、ＮＨ、ＮＣＨ2、ＮＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2、ＮＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2、ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＮＣＨ2ＣＭｅ2およびＮＣＭｅ2ＣＨ2を包含する。
【００６３】
Ｋは例えばＫ’について上で挙げられた特定の基を表しうる。
【００６４】
適しては、Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｈ、または、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１若しくは２（例えば１）個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの１個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか；あるいはＲ3およびＲ4は、−ＮＲ3Ｒ4が一緒になって、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている４−７員複素環を表すような結合され、ここで、窒素原子から最低２個の炭素原子により分離されている１個の炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されており；かつ、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されている。
【００６５】
適しては、Ｒ3およびＲ4は、独立にＨ若しくは−Ｃ1-8アルキルを表し、例えば独立にＣ1-4アルキルを表し、例えばそれぞれはメチルを表す。Ｒ3のさらなる例はエチルおよびＯＣＨ2ＯＭｅを包含する。
【００６６】
Ｒ3およびＲ4が結合される場合、適しては、−ＮＲ3Ｒ4は、−アゼチジン−１−イル、−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、−Ｎ−モルホリニル若しくは４−メチル−ピペラジン−１−イル、ならびに３−ヒドロキシ−アゼチジン−Ｎ−イルおよび３−フルオロ−アゼチジン−Ｎ−イルのようなそれらの置換誘導体を表す。
【００６７】
適しては、Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１若しくは２（例えば１）個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表す。
【００６８】
適しては、Ｒ5はＣ1-8アルキル、例えばメチルのようなＣ1-4アルキルを表す。Ｒ5のさらなる例はＣＨ2ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＣＨＭｅ2を包含する。
【００６９】
適しては、Ｈｅｔは、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１若しくは２（例えば１）個の基により場合によっては置換されている、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５−７（例えば５−６）員非芳香族複素環を表すが、但し、Ｈｅｔはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここで、１個のメチレン基はオキソにより場合によっては置換されている。
【００７０】
適しては、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル若しくはモルホリニル、とりわけピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニルを表す。
【００７１】
適しては、Ｈｅｔは、−Ｃ1-2アルキレンＨｅｔ部分の−Ｃ1-2アルキレンに窒素原子を介して結合されている。
【００７２】
適しては、Ｈｅｔは、−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔ部分のＫ’に窒素原子を介して結合されている。
【００７３】
適しては、Ｃｙｃは、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲン（例えばＦ）から選択される１若しくは２（例えば１）個の基により場合によっては置換されている３−６（例えば３−５）員非芳香族炭素環（とりわけ完全に飽和の環）を表し、かつ、ここで、１個のメチレン基はオキソにより場合によっては置換されている。
【００７４】
適しては、Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、とりわけシクロプロピルを表す。
【００７５】
Ｒ2eが−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔを表す場合、例は、Ｈｅｔがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、４−メトキシピペリジンおよびモルホリニルから選択される−ＣＯ−Ｈｅｔを包含し、各場合でＨｅｔは窒素原子を介して−ＣＯ−に結合されている。
【００７６】
Ｒ2dが−Ｃ≡Ｃ−−ＣＨ2−Ｊを表す場合、例は−Ｃ≡Ｃ−−ＣＨ2−ＯＭｅを包含する。
【００７７】
Ｒ2dおよびＲ2eが結合されかつ一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表し、ここでピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の１個の炭素原子は、Ｏ、またはＲ2fがＨ若しくはメチルを表すＮＲ2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の１個の炭素原子は、Ｆおよびメチルから選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−、ＣＨ2ＯＣＨ2−、ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5−  −ＣＨ2ＣＨＦＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2−を包含する。例えばＲ2dおよびＲ2eは−（ＣＨ2）3−若しくは−（ＣＨ2）4−鎖により結合されることができ、
適しては、（ｉ）Ｒ2dは、−ＮＭｅ2、ＯＭｅ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、３−ヒドロキシ−アゼチジン−Ｎ−イル、３−フルオロ−アゼチジン−Ｎ−イル、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ若しくはＣＨ2ＣＯＮＭｅ2（より適しては、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ若しくはＣＨ2ＣＯＮＭｅ2、最も適してはメチル、エチル、シクロプロピル若しくは−ＣＮ）を表し、かつ、Ｒ2eはＨを表すか；または（ｉｉ）Ｒ2eは、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2−Ｎ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジン−Ｎ−イル、−ＣＯ−ピペリジン−Ｎ−イル、−ＣＯ−（４−メトキシ）ピペリジン−Ｎ−イル、−ＣＯ−モルホリン−Ｎ−イル、−ＣＯＮＭｅ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅ  −ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＭｅ若しくは−ＣＨ2ＮＨ2（より適しては、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2−Ｎ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジン−Ｎ−イル、−ＣＯ−（４−メトキシ）ピペリジン−Ｎ−イル、−ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＭｅ若しくは−ＣＨ2ＮＨ2）を表し、かつ、Ｒ2dはＨを表すか；または（ｉｉｉ）Ｒ2dおよびＲ2eはそれぞれＨを表すか；または（ｉｖ）Ｒ2dおよびＲ2eはそれぞれメチルを表す。
【００７８】
あるいは、適しては、（ｖ）Ｒ2dは、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジン−１−イル、イソプロピル、ジメチルアミノ、アミノ、ＮＨＣＯＣＨ2ＯＭｅ、（ＣＨ2）2ＯＭｅ、（ＣＨ2）3ＯＭｅ、（ＣＨ2）3ＯＨ、４−ピラニル、エトキシ、ＮＨＣＨＭｅ2、モルホリン−４−イル、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨＭｅ2、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ｎ−プロピル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2−モルホリン−４−イル、Ｃ≡Ｃ−−ＣＨ2ＯＭｅ若しくは１−メチル−ピペリジン−４−イルを表し、かつ、Ｒ2eは水素を表すか；また
は（ｖｉ）Ｒ2eは、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2−（３−メトキシ）ピペリジン−１−イル、ＣＯ−（４−メトキシ）ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＯ−（３−メトキシ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯ−（３−ヒドロキシ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＭｅ2ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＭｅ2ＯＭｅ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（ピペリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（１−Ｍｅ）−ピペリジン−４−イル、ＣＯＮＨＣＨ2（１−Ｍｅ）−ピペリジン−４−イル、ＣＯＮＨ−（１−Ｍｅ）−ピロリジン−３−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（４−ＯＨ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（２，６−ジメチル）−モルホリン−４−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ピロリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2モルホリン−４−イル、ＣＯＮＨ−（１−Ｍｅ）−ピペリジン−３−イル、ＣＯＮＨ−（１−Ｍｅ）−アゼチジン−３−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（２−Ｍｅ）−イミダゾル−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（４−ＣＯＯＭｅ）−ピペラジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（４−ＯＭｅ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨ−（３−モルホリン−４−イル）−テトラヒドロフラン−３−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（４，４−ジフルオロ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（３−ＯＨ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（４−Ｆ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（３−ＯＨ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（３−ＯＭｅ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2−（１−Ｍｅ）−ピペリジン−４−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（３−Ｆ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−（３−Ｆ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（４−アセチル）−ピペラジン−１−イル、ＣＯＮＨ（１−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−ピペリジン−４−イル、ＯＭｅ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＯ−（３−ＯＨ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯ−（４−ＯＭｅ）−アゼチジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯｉＰｒ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏｔ−Ｂｕ、ＣＯ−（３−ＯＨ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯ−（４−ＯＨ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ−アゼチジン−１−イル、ＣＯ−（４−Ｍｅ）−ピペラジン−１−イル、ＣＯ−（４−Ｆ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯ−（４−Ｍｅ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯ−（４−Ｆ）−アゼチジン−１−イル、ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＯ−（３−ＯＭｅ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＯ−（４−ＯＭｅ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯ−（２，６−ジ−Ｍｅ）−モルホリン−４−イル、ＣＯＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ−（３−ＯＭｅ）−アゼチジン−１−イル、ＣＯ−（３−ＣＨ2ＯＭｅ）−アゼチジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ−（３−ＯＨ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯ−（３−ＯＭｅ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯ−４−アセチルピペラジン−１−イル、ＣＯ−（５−オキソ）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＣＯ−（３−Ｆ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯ−１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ＣＯ−３−オキソ−４−メチル−ピペラジン−１−イル、ＣＯ−（４，４−ジフルオロ）−ピペリジン−１−イル、ＣＯ−（３，４−ジヒドロキシ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯ−３−オキソピペラジン−１−イル、ＣＯ−（３−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、ＣＨ2−モルホリン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2（１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル）、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2モルホリン−１−イル、ＣＯ−（４−Ｅｔ）−ピペラジン−１−イル、ＣＯ−４−ジメチルアミノ−ピペラジン−１−イル、ＣＯ−（４−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2）ピペラジン−１−イル、ＣＯ−（４−メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＣＯ−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）、ＣＨ2（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨＭｅＣＨ2モルホリン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2モルホリン−１−イル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＭｅ2−モルホリン−１−イル、ＣＯＮＨ−（Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ−ピペリジン−４−イル）、ＣＯ−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＭｅ2ＣＨ2（Ｎ−モルホリニル）若しくはＣＯＮＨＣＨ2（１−Ｍｅ−イミダゾル−２−イル）
を表し、かつ、Ｒ2dは水素を表すか；または（ｖｉｉ）Ｒ2dはシクロプロピル若しくはエチルを表しかつＲ2eはメチルを表すか；または（ｖｉｉｉ）Ｒ2dはメチル若しくはエチルを表しかつＲ2eはエチルを表す。
【００７９】
一態様において、Ｒ2dおよびＲ2eは双方が水素を表す。別の態様において、Ｒ2dおよびＲ2eは双方がメチルを表す。一態様において、Ｒ2eはエチルを表しかつＲ2dは水素を表す。
【００８０】
適しては、Ｒ2dおよびＲ2e部分は、ピラジン環に隣接する炭素原子に結合されるいかなるＦ原子も含有しない。
【００８１】
適しては、Ｒ2fはＨ若しくはメチルとりわけＨを表す。
【００８２】
式（Ｉ）の例示的化合物は：
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シアノピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリ
ジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキ
シ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロブチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロペンチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；および
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
ならびにそれらのいずれか１種の製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【００８３】
式（Ｉ）のさらなる例示的化合物は：
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−
２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素．；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラジン−２−カルボ
キサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
メチル４−（２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピ
リジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（６−アミノピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−モルホリノピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−イソブトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチル−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）
メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−メトキシプロピル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）
メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシプロピル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−プロピルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジ
ン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−
ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−
３−（４−（（２−（（５−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５
−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（２−メトキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
ならびにそれらのいずれか１種の製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【００８４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素若しくはその製薬学的に許容できる塩でない。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩を包含する製薬学的に許容できる塩の形態で製造若しくは使用しうる。これらの製薬学的に許容できる酸付加塩は、遊離塩基の形態を適する溶媒若しくは溶媒の混合物中でこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。式（Ｉ）の酸化合物の他の塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩のような周期律表第１および２族からの金属塩ならびにアンモニウム塩を包含する。これらの製薬学的に許容できる塩は、遊離酸の形態を適する溶媒若しくは溶媒の混合物中でこうした適切な塩基で処理することにより便宜的に得ることができる。
【００８６】
本明細書で提供される本発明は式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体に広がる。本明細書で使用されるところの立体異性体という用語は、同一の分子式および結合される原子の順序（構成）を有するがしかし空間中のそれらの原子の三次元の方向でのみ異なる異性体分子を指す。
【００８７】
本明細書で使用されるところの式（Ｉ）の化合物の定義は、文脈が別の方法で特別に示
さない限り、前記化合物の全部の互変異性体および前記化合物の溶媒和物（前記化合物の塩の溶媒和物を包含する）を包含することを意図している。溶媒和物の例は水和物を包含する。
【００８８】
本明細書で提供される本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、すなわちｉｎ  ｖｉｖｏで分解しかつ／若しくは代謝されて式（Ｉ）の活性の化合物を提供する化合物に広がる。プロドラッグの一般的な例は、単純エステル、ならびに混合炭酸エステル、カルバメート、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールのような他のエステルを包含する。
【００８９】
本発明のさらなる一局面において、式（Ｉ）の化合物の１種若しくはそれ以上の代謝物、具体的には式（Ｉ）の化合物の治療活性の１種若しくはそれ以上を保持する代謝物が提供される。本明細書で使用されるところの代謝物は、制限なしに、酸化代謝物および／若しくは例えばＯ−脱アルキル化から生成される代謝物のような式（Ｉ）の化合物の代謝からｉｎ  ｖｉｖｏで産生される化合物である。
【００９０】
本開示の化合物は、指定される原子が天然に存在する若しくは天然に存在しない同位元素であるものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、本開示の化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。
【００９１】
本開示は本明細書に定義される化合物の全部の多形の形態にもまた広がる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物若しくはその保護された誘導体の第一の製造方法は、式（ＩＩ）の化合物
【００９３】
【化５】
2020015743.tif 000006
【００９４】
若しくはその保護された誘導体、
式中ＬＧ1は脱離基を表す；
を、式（ＩＩＩ）の化合物
【００９５】
【化６】
2020015743.tif 000007
【００９６】
若しくはその保護された誘導体
と反応させること、
および、場合によっては該生成物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生じること
を含んでなる。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物において、脱離基ＬＧ1の例はハロ（とりわけＣｌ、Ｂｒ）およびアリールオキシ−とりわけフェノキシ−を包含する。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物は、場合によっては、側鎖Ｒ1が保護されている形態で使用しうる。
【００９９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、場合によっては、側鎖Ｒ2d若しくはＲ2eが保護されている形態で使用しうる。
【０１００】
適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。
【０１０１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応のための適する条件は、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物をＴＨＦ、ＤＣＭ若しくは酢酸イソプロピルのような適する溶媒中、トリエチルアミン若しくはヒューニッヒ塩基で処理すること、ならびに該反応を４０℃のような温度に加温することを包含する。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の第二の製造方法は、式（Ｉ）の別の化合物を修飾することを含んでなる。従って、ある種のＲ2d若しくはＲ2e基を有する式（Ｉ）の化合物は、異なるＲ2d若しくはＲ2e基を有する式（Ｉ）の化合物に転化しうる。
【０１０３】
具体的説明として、Ｒ2dがカルボン酸基を含有する式（Ｉ）の化合物は、アミンとの反応により対応するアミドに転化し得る。アミドを形成するためのアミンおよび酸の反応の条件は当業者に公知であり、そして、ＤＣＭのような溶媒中、場合によってはヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下にＨＡＴＵのようなカップリング剤でアミンおよび酸の混合物を処理することを包含する。他の方法は、酸塩化物若しくは無水物への酸の転化、次いでＤＣＭのような溶媒中ヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下でのアミンでの処理を包含する。同様に、Ｒ2dが一級若しくは二級アミン基を含有する式（Ｉ）の化合物は、活性化されたカルボン酸（例えば無水物の形態の）との反応により対応するアミドに転化し得る。Ｒ2eが−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔを表す式（Ｉ）のある種の化合物は、Ｒ2eがＣＯ−Ｊ’を表す式（Ｉ）の化合物から製造しうる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の第三の製造方法は、式（ＩＶ）の化合物
【０１０５】
【化７】
2020015743.tif 000008
【０１０６】
若しくはその保護された誘導体、
を、式（Ｖ）の化合物
【０１０７】
【化８】
2020015743.tif 000009
【０１０８】
式中ＬＧ2はハロおよびとりわけＣｌのような脱離基を表す、
若しくはその保護された誘導体
と反応させること、
ならびに、場合によっては該生成物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生じること
を含んでなる。
【０１０９】
式（ＩＶ）の化合物は、場合によっては、側鎖Ｒ1が保護されている形態で使用しうる。
【０１１０】
式（Ｖ）の化合物は、場合によっては、側鎖Ｒ2d若しくはＲ2eが保護されている形態で使用しうる。
【０１１１】
適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。
【０１１２】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応のための適する条件は、バックワルド反応、すなわち、１，４−ジオキサンのような溶媒中の（ＩＶ）および（Ｖ）の溶液の上昇された温度でのＰｄ2（ｄｂａ）3およびＢＩＮＡＰのようなパラジウム源およびリガンドならびにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくは炭酸セシウムのような塩基での処理に通常使用されるものを包含する。
【０１１３】
代替のリガンドはジフェニルホスフィノフェロセンおよびトリフェニルホスフィンを包含し；代替のパラジウム源は酢酸パラジウム（ＩＩ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を包含し；代替の塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリン酸カリウムを包含し；代替の溶媒はＴＨＦおよびトルエンを包含する。より広範な条件については、Ｓｕｒｒｙ，Ｄ．Ｓ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．（２０
０８）、“Ｂｉａｒｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈａｎｅ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ”、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４７：６３３８−６３６１およびその中の参考文献を参照されたい。
【０１１４】
Ｒ2eが−ＣＯ−Ｊ’を表し、式中ＣＯに結合されているＪ’の原子がＮである式（Ｉ）の化合物の第四の製造方法は、式（ＶＩ）の化合物
【０１１５】
【化９】
2020015743.tif 000010
【０１１６】
を、Ｊ’’が部分Ｊ’の残部を表す式ＨＮＪ’’の化合物と反応させることを含んでなる。式（ＶＩ）の化合物の式ＨＮＪ’’の化合物との反応のための適する条件は、ＨＮＪ’’および（ＶＩ）の混合物をＤＣＭのような溶媒中、場合によってはヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下にＨＡＴＵのようなカップリング剤で処理することを包含する。式ＨＮＪ’’の化合物は既知であるか、若しくは当業者に既知の方法により製造しうる。
【０１１７】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を製造するために本明細書に記述されるものに類似の方法により製造しうる。
【０１１８】
場合によっては、式（ＶＩ）の化合物、若しくは−ＣＯＯＨが置換されているピラジンを運搬するその製造の段階の中間体を、前記ＣＯＯＨ基が例えばカルボン酸のメチル若しくはエチルエステルのようなアルキルエステルとして保護されている形態で製造しうる。該カルボン酸は塩基（例えばＬｉＯＨ）での処理によりそのアルキルエステル誘導体から再生しうる。
【０１１９】
従って、例えば、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ’）の化合物：
【０１２０】
【化１０】
2020015743.tif 000011
【０１２１】
との反応により製造しうる。
【０１２２】
式（ＩＩＩ’）の化合物は、塩基（例えばＬｉＯＨ）での処理によるその対応するアルキルエステル誘導体（例えばそのメチルエステル誘導体）の加水分解により製造しうる。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【０１２４】
【化１１】
2020015743.tif 000012
【０１２５】
の、ＬＧ3がハロおよびとりわけＣｌのような脱離基を表す式ＬＧ1Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ3の化合物との反応により製造しうる。
【０１２６】
式（ＶＩＩ）の化合物の、ＬＧ1がＰｈＯでありかつＬＧ3がＣｌである式ＬＧ1Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ3の化合物との反応のための適する条件は、酢酸イソプロピルのような溶媒および炭酸ナトリウムのような無機塩基の水性溶液中での式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の混合物のクロロギ酸フェニルでの処理を含んでなる。
【０１２７】
式（ＶＩＩ）の化合物は既知であるか、若しくは当業者への方法により製造しうる。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の化合物の第一の製造方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１２９】
【化１２】
2020015743.tif 000013
【０１３０】
を還元することを含んでなる。
【０１３１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元のための適する条件は、炭素上白金触媒上での水素ガスでの処理を包含する。この反応は、酢酸で酸性化されたＴＨＦのような溶媒中上昇された圧で実施しうる。あるいは、それは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨのような溶媒中、Ｈ−ｃｕｂｅ水素化装置を使用する流動条件下で実施しうる。
【０１３２】
この方法は、式（ＩＩＩ’）の化合物若しくはその−ＣＯＯＨ基のアルキルエステル（
例えばメチルエステル）誘導体を製造するのにもまた適する。こうした場合、Ｒ2e＝ＣＯＯＨを有する式（ＶＩＩＩ）の化合物の類似物（若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体）が使用されるとみられる。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）の化合物の第二の製造方法は、式（ＩＸ）の化合物
【０１３４】
【化１３】
2020015743.tif 000014
【０１３５】
式中Ｐ1はアミン保護基を表す、
を脱保護することを含んでなる。
【０１３６】
適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。最も適する保護基は、ＴＦＡ若しくはＨＣｌのような酸での処理により除去し得るＢｏｃである。
【０１３７】
この方法は、式（ＩＩＩ’）の化合物若しくはその−ＣＯＯＨ基のアルキルエステル（例えばメチルエステル）誘導体を製造するのにもまた適する。こうした場合、Ｒ2e＝ＣＯＯＨを有する式（ＩＸ）の化合物の類似物（若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体）が使用されるとみられる。こうした化合物は本明細書で式（ＩＸ’）の化合物と称される。
【０１３８】
式（ＩＶ）の化合物の一製造方法は、式（Ｘ）の化合物
【０１３９】
【化１４】
2020015743.tif 000015
【０１４０】
を、式（ＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる。
【０１４１】
式（Ｘ）および（ＩＩ）の化合物の反応のための適する条件は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応について上で挙げられたものを包含する。
【０１４２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の第一の製造方法は、式（ＸＩ）の化合物
【０１４３】
【化１５】
2020015743.tif 000016
【０１４４】
を、式（Ｖ）の化合物
式中ＬＧ2はハロゲンとりわけＣｌを表す、
と反応させることを含んでなる。
【０１４５】
式（ＸＩ）および（Ｖ）の化合物の反応のための適する条件は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応について上で挙げられたものを包含する。
【０１４６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の第二の製造方法は、式（ＸＩＩ）の化合物
【０１４７】
【化１６】
2020015743.tif 000017
【０１４８】
式中ＨａｌはハロゲンとりわけＣｌを表す、
を、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１４９】
【化１７】
2020015743.tif 000018
【０１５０】
と反応させることを含んでなる。
【０１５１】
式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の反応のための適する条件は、１，４−ジオキサンのような溶媒中の（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の溶液の、上昇された温度でのＰｄ2（ｄｂａ）3およびＢＩＮＡＰのようなパラジウム源およびリガンドならびにナトリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくは炭酸セシウムのような塩基での処理を包含する。
【０１５２】
この方法は、上でＲ2e＝ＣＯＯＨを有すると称される式（ＶＩＩＩ）の化合物の類似物（若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体）を製造するのにもまた適する。こうした場合、Ｒ2e＝ＣＯＯＨを有する式（ＸＩＩＩ）の化合物の類似物（若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体）が使用されるとみられる。
【０１５３】
式中、その中でＲ2eが−ＣＨ2−Ｊを表しかつＪが−ＣＯＪa（Ｊaは部分Ｊの残部である）を表し、式中ＣＯに結合されているＪaの原子がＮである、式（ＶＩＩＩ）の化合物の第三の製造方法は、式（ＸＩＶａ）の化合物
【０１５４】
【化１８】
2020015743.tif 000019
【０１５５】
を、Ｊbが部分Ｊaの残部を表す式ＨＮＪbの化合物と反応させることを含んでなる。
【０１５６】
式（ＸＩＶａ）の化合物の式ＨＮＪbの化合物との反応のための適する条件は、ＤＣＭのような溶媒中、場合によってはヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下にＨＡＴＵのようなカップリング剤でＨＮＪbおよび（ＸＩＶａ）の混合物を処理することを包含する。式ＨＮＪbの化合物は既知であるか、若しくは当業者に既知の方法により製造しうる。
【０１５７】
式中、その中でＲ2dが−ＣＨ2−Ｊを表しかつＪが−ＣＯＪa（Ｊaは部分Ｊの残部である）を表し、式中ＣＯに結合されているＪaの原子がＮである、式（ＶＩＩＩ）の化合物の第四の製造方法は、式（ＸＩＶｂ）の化合物
【０１５８】
【化１９】
2020015743.tif 000020
【０１５９】
を、Ｊbが部分Ｊaの残部を表す式ＨＮＪbの化合物と反応させることを含んでなる。
【０１６０】
式（ＸＩＶｂ）の化合物の式ＨＮＪbの化合物との反応のための適する条件は、式（ＸＩＶａ）の化合物の式ＨＮＪbの化合物との反応について上述されたものと同一である。
【０１６１】
式（ＸＩＶａ）および（ＸＩＶｂ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するために本明細書に記述されるものに類似の方法により製造しうる。便宜的には、式（ＸＩＶａ）若しくは（ＸＩＶｂ）の化合物は、例えばカルボン酸のメチル若しくはエチルエステルのようなアルキルエステルとして保護された形態で製造しうる。該カルボン酸は、塩基（例えばＬｉＯＨ）での処理によりそのアルキルエステル誘導体から再生しうる。従って、−ＣＯＯＨ基がアルキル（例えばメチル）エステルとして保護されている式（ＸＩＶａ）若しくは（ＸＩＶｂ）の化合物は、Ｒ2e若しくはＲ2d＝ＣＨ2ＣＯＯアルキル（例えばアルキル＝メチル）を有する式（Ｖ）の化合物の類似物との式（ＸＩ）の化合物の反応により製造しうる。
【０１６２】
式（ＩＸ）の化合物の第一の製造方法は、式（ＸＶ）の化合物
【０１６３】
【化２０】
2020015743.tif 000021
【０１６４】
を、式（Ｖ）の化合物
式中ＬＧ2はハロゲンとりわけＣｌを表す、
と反応させることを含んでなる。
【０１６５】
式（ＸＶ）および（Ｖ）の化合物の反応のための適する条件は、式（ＸＩ）および（Ｖ）の化合物の反応について上述されたものと同一である。
【０１６６】
この方法は、式（ＩＸ’）の化合物（Ｒ2e＝ＣＯＯＨを有する式（ＩＸ）の化合物若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体である）を製造するのにもまた適する。こうした場合、Ｒ2e＝ＣＯＯＨを有する式（Ｖ）の化合物の類似物（若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体）が使用されるとみられる。こうした化合物は式（ＸＩ’）の化合物と本明細書で称される。
【０１６７】
式（ＩＸ）の化合物の第二の製造方法は、式（ＸＶＩ）の化合物
【０１６８】
【化２１】
2020015743.tif 000022
【０１６９】
式中ＨａｌはハロゲンとりわけＣｌを表す、
を、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１７０】
【化２２】
2020015743.tif 000023
【０１７１】
と反応させることを含んでなる。
【０１７２】
式（ＸＶＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の反応のための適する条件は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の反応について上述されたものと同一である。
【０１７３】
この方法は、式（ＩＸ’）の化合物（Ｒ2e＝ＣＯＯＨを有する式（ＩＸ）の化合物若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体である）を製造するのにもまた適する。こうした場合、Ｒ2e＝ＣＯＯＨを有する式（ＸＩＩＩ）の化合物の類似物（若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体）が使用されるとみられる。こうした化合物は式（ＸＩＩＩ’）の化合物と本明細書で称される。
【０１７４】
Ｒ2eがＣＯ−Ｋ−Ｃｙｃ若しくはＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔを表し、式中Ｋ若しくはＫ’の第一の原子がＮである式（ＩＸ）のある種の化合物は、Ｒ2e＝ＣＯＯＨの式（ＩＸ’）の対応する化合物から標準的アミド形成過程によって（すなわち、式（ＩＸ’）の前記化合物若しくはその活性化された誘導体の、Ｋcが部分Ｒ2eの残部を表す式ＨＮＫcの化合物との反応によって）もまた製造しうる。
【０１７５】
Ｒ2dが−ＣＨ2−Ｊを表しかつＪが−ＣＯＪaを表し（Ｊaは部分Ｊの残部である）、式中ＣＯに結合されているＪaの原子はＮである、式（ＩＸ）のある種の化合物は、Ｒ2d＝ＣＨ2ＣＯＯＨの式（ＩＸ’’）の対応する化合物から、標準的アミド形成過程によって（すなわち、式（ＩＸ’’）の前記化合物若しくはその活性化された誘導体の、Ｊbが部分Ｊaの残部を表す式ＨＮＪbの化合物との反応によって）もまた製造しうる。式（ＩＸ’’）の化合物は、そのアルキルエステル（例えばメチルエステル）の形態の式（ＸＩＶｂ
）の化合物から、本明細書に記述される方法（すなわち、ＮＯ2基の対応するアミンへの還元、アミンの保護、およびエステルの加水分解）を介して製造しうる。
【０１７６】
式（ＸＩ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
【０１７７】
【化２３】
2020015743.tif 000024
【０１７８】
この方法の試薬は既知化合物である。ミツノブ条件は、ＴＨＦのような溶媒中のフェノールおよびアルコールの混合物のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルでの処理を包含する。より広範な条件については、Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．；Ｋｕｍａｒ，Ｎ．Ｎ．；Ｂａｌａｒａｍａｎ，Ｅ．；Ｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｖ．（２００９）．“Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ
ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０９（６）：２５５１−２６５１およびその中の参考文献を参照されたい。
【０１７９】
式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩ）の化合物の還元により製造しうる。適する条件は式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元について上で挙げられたものを包含する。
【０１８０】
式（ＸＩＩ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
【０１８１】
【化２４】
2020015743.tif 000025
【０１８２】
この方法の試薬は既知化合物である。ミツノブ条件は上に示されるものを包含する。
【０１８３】
式（ＸＶ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
【０１８４】
【化２５】
2020015743.tif 000026
【０１８５】
式中ＬＧ4はハロとりわけＣｌのような脱離基である。
【０１８６】
この方法の試薬は既知化合物である。アルキル化条件は、場合によっては上昇された温度でアセトニトリル若しくはＤＭＦのような溶媒中、フェノールおよびアルキルハロゲン化物の混合物の炭酸セシウム若しくはカリウムのような塩基での処理を包含する。
【０１８７】
式（ＸＶＩ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
【０１８８】
【化２６】
2020015743.tif 000027
【０１８９】
式中ＬＧ5はＬＧ4について上で挙げられたもののような脱離基である。
【０１９０】
この方法の試薬は既知化合物である。アルキル化条件は上に示されるものを包含する。
【０１９１】
一般に、式（Ｖ）、（ＸＩ’）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ’）の化合物は既知であるか、若しくは当業者に既知の方法により製造されうるかのいずれかである。挙げられうる式（Ｖ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の製造方法は、アミドを形成するためのＲ2eがＣＯＯＨである式（Ｖ）の化合物のアミンでの処理を包含する。この変換のための適する条件は、塩化オキサリルのような塩素化剤での酸の酸塩化物への転化、次いでＤＣＭのような溶媒中ヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下のアミンでの処理を包含する。
【０１９２】
保護基は、該過程が効率的であることを確実にするために上述された反応の１種若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するために必要とされうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物（上で強調されたところの式（ＩＩ）ないし（Ｖ）の化合物ならびに式（ＶＩ）ないし（ＸＶＩ）の化合物を包含する）を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃにより刊行されたＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；改訂第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述されている。従って、例示的アミン保護基はＴＦＡにより除去しうるＢｏｃを包含し、また、例示的アルコール保護基はＨＣｌにより除去しうるＴＨＰである。
【０１９３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＶａ）および（ＸＩＶｂ）の化合物は新規であり、また、式（Ｖ）および（ＸＩＩＩ）のある種の化合物は新規である。これら新規化合物は、それらの塩（製薬学的に許容できる塩を包含する）と一緒になって、本発明の局面として特許請求される。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物はｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（とりわけαサブタイプの阻害剤）であり、そして、一局面において、本発明の化合物は、例えば、炎症性疾患例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息の処置での医薬品としての使用のため提供される。
【０１９５】
驚くべきことに、少なくともいくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えばＢＩＲＢ−７９６（Ｐａｒｇｅｌｌｉｓ，Ｃら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．、２００２、９（４）：２６８−２７２）のような他の以前に開示されたアロステリック
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼに比較して長い作用持続時間および／若しくは作用の持続性を表す。
【０１９６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物はＧＳＫ  ３αを強く阻害しないか若しくはこれに強く結合せず、例えばそれらは；１，５００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００若しくは１０，０００ｎＭまたはそれ以上のような、１０００ｎＭ若しくはそれ以上のＧＳＫ  ３αに対するＩＣ50値を有する。
【０１９７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫαに対するものより少なくとも１０倍（例えば少なくとも１００倍）より弱いＧＳＫ  ３αに対する阻害活性を有する（すなわち、ＧＳＫ  ３αに対するＩＣ50値は、ｐＭＡＰＫ３８αに対するＩＣ50値のものの少なくとも１０倍（例えば少なくとも１００倍）である）。
【０１９８】
本明細書で使用されるところの作用の持続性は、標的（受容体のような）からの化合物の解離速度若しくは解離定数に関する。低い解離速度は持続性につながりうる。
【０１９９】
高い会合速度と組合せの低い解離速度は強力な治療的実態を提供する傾向がある。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物はｉｎ  ｖｉｖｏで強力であることが期待される。
【０２０１】
典型的には、今日までに開発された従来技術の化合物は経口投与を意図していた。この戦略は、十分な作用持続時間を達成するために薬物の薬物動態プロファイルを最適化することを必要とする。この様式で、持続的な臨床的有益性を提供するために十分に高い薬物濃度が確立されかつ投与間で維持される。このアプローチの不可避的結果は、全部の身体組織ならびにとりわけ肝および腸管が、処置されている疾患によりそれらが悪影響を及ぼされていようといなかろうと、該薬物の治療的に有効より上の濃度に曝露されることがありそうであることである。
【０２０２】
代替の一戦略は、薬物を炎症部器官に直接投与する処置規範を設計すること、すなわち局所投与を活用することである。このアプローチは全部の慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではない一方、それは、喘息およびＣＯＰＤのような肺障害において；皮膚疾患において、例えばアトピー性皮膚炎および乾癬に対して；アレルギー性鼻炎により典型的に表される鼻疾患のために；ならびに潰瘍性大腸炎、ＩＢＤおよびクローン病のような胃腸疾患ならびにブドウ膜炎のような眼の炎症性疾患において活用されている。
【０２０３】
局所治療において、有効性を達成し得る一方法は、持続的な作用持続時間を有しかつ適切な器官に保持され、それにより全身毒性の危険性を最小限とする薬物の使用による。あるいは、いくつかの場合において、その所望の効果を持続するために利用可能である活性薬物の「貯蔵所」を生成する製剤を開発し得る。第一のアプローチは抗コリン薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示される。この化合物はＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、そして非常に遅いオフ速度をもたらすその標的受容体に対する例外的に高い親和性を有し、および結果として持続的な作用持続時間を表す。
【０２０４】
本開示の一局面において、式（Ｉ）の化合物は、とりわけ呼吸器疾患例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息のような慢性呼吸器疾患の処置のための肺への局所送達のような局所送達にとりわけ適する。
【０２０５】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、こうした処置計画に抵抗性となった患者をコルチコステロイドでの処置に対し感作するために適する。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性、例えばピコルナウイルス、具体的にはライノウイルス、インフルエンザ若しくはＲＳウイルスへの細胞（呼吸上皮細胞のような）の感染を予防する能力を有しうる。
【０２０７】
従って、該化合物は、とりわけ、ライノウイルス感染症、インフルエンザ若しくはＲＳウイルスのようなピコルナウイルス感染症の予防、処置若しくは軽減に適する抗ウイルス薬であると考えられる。
【０２０８】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、ライノウイルス感染のようなウイルス感染、および具体的にはとりわけｉｎ  ｖｉｖｏでＩＬ−８のようなサイトカインの放出をもたらすウイルス感染により誘発される炎症を低減することが可能である。この活性は、例えば、本明細書の実施例に記述されるところのライノウイルス誘発性ＩＬ−８アッセイを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験しうる。
【０２０９】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、とりわけｉｎ  ｖｉｖｏでライノウイルスにより誘発されるＩＣＡＭ１発現を低減することが可能である。ＩＣＡＭ１は細胞を感染させるためにいわゆる主溝（ｍａｊｏｒ  ｇｒｏｏｖｅ）ライノウイルス血清型により使用される受容体機構である。この活性は例えば本明細書の実施例に記述される方法により測定しうる。
【０２１０】
上の特性が、式（Ｉ）の化合物を、うっ血性心不全、ＣＯＰＤ、喘息、糖尿病、癌のような１種若しくはそれ以上の慢性状態を伴う患者、および／または例えば臓器移植後の免疫抑制された患者における炎症性疾患の増悪、具体的にはウイルス性の増悪の処置（予防を包含する）若しくはウイルス感染症の処置における使用にとりわけ適するようにすることが期待される。こうした使用は、ザナミビル、オセルタミビル（例えばオセルタミビルリン酸塩）、ペラミビル若しくはラニナミビルのような抗ウイルス薬と組合せでありうる。
【０２１１】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、適しては局所（ｔｏｐｉｃａｌ）若しくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置しうる炎症性成分を有する１種若しくはそれ以上の状態の処置で有用でありうる。
【０２１２】
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎を包含する１種若しくはそれ以上の呼吸障害、とりわけ喘息若しくはＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）の処置で有用でありうる。
【０２１３】
従って、式（Ｉ）の化合物は、嚢胞性線維症に苦しめられる被験体における肺の炎症（およびその症状）の処置で有用でありうる。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物は、乾性角結膜炎（ドライアイ）、アレルギー性結膜炎、結膜炎、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（滲出型黄斑浮腫および乾燥型黄斑浮腫を包含する）、白内障術後炎症、若しくはとりわけブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）を包含する眼の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物は、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を包含する皮膚の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若
しくは障害の処置で有用でありうる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症およびとりわけこうした状態に二次的な炎症部関節を包含する関節の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物は、胃の癌を包含する癌の処置、ならびに非小細胞肺癌のような肺癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害で有用でありうる。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物が、歯周炎、歯肉炎および咽頭炎を包含するある種の他の状態の処置で有用でありうることもまた期待される。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物は、患者の状態がそれに対し抵抗性となった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することもまたできる。
【０２２１】
さらに、本発明は、１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０２２２】
希釈剤および担体は、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。
【０２２３】
本発明は、こうした製薬学的組成物（例えば非経口、経口、局所、粘膜若しくは直腸投与のための製薬学的組成物）の製造方法もまた提供し、前記方法は成分を混合することを含んでなる。
【０２２４】
上で挙げられたとおり、こうした組成物は、例えば非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内若しくは関節周囲投与のため、とりわけ液体の溶液若しくは懸濁液の形態で；経口投与のため、とりわけ錠剤若しくはカプセル剤の形態でまたは液体の溶液若しくは懸濁液の形態で；局所例えば肺若しくは鼻内投与のため、とりわけ粉末、水性溶液若しくは懸濁液、点鼻薬または水性若しくは非水性エアゾルの形態で、および経皮投与例えば貼付剤、クリーム剤、軟膏剤のため；例えば頬側、舌下若しくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに直腸投与のため、例えば坐剤、クリーム剤、軟膏剤若しくは泡剤の形態で製造しうる。
【０２２５】
該組成物は便宜的に単位若しくは複数用量剤形で投与することができ、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）に記述されるところの製薬学の技術分野で公知の方法のいずれかにより製造しうる。非経口投与のための製剤は、賦形剤として滅菌水若しくは生理食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができかつ賦形剤例えばラクトース若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは計量スプレーの形態での使用のため水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液でありうる。頬側投与のため、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、前ゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄ）デンプンなどを包含する。
【０２２６】
経口投与に適する組成物は１種若しくはそれ以上の生理学的に適合性の担体および／若しくは賦形剤を含むことができ、そして固体若しくは液体の形態にありうる。錠剤およびカプセル剤は、結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくポリビニルピロリドン；ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン
酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、液糖、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪；レシチン若しくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油、タラ肝油若しくはラッカセイ油のような植物油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような慣習的添加物を含有しうる。液体組成物は単位剤形を提供するため例えばゼラチン中に被包化しうる。
【０２２７】
固体の経口剤形は錠剤、二片ハードシェルカプセルおよびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルを包含する。
【０２２８】
ドライシェル（ｄｒｙ  ｓｈｅｌｌ）製剤は、典型的に、約４０％ないし６０％ｗ／ｗ濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような）および約３０％ないし４０％濃度の水より構成する。保存剤、色素、乳白剤および香料のような他物質もまた存在しうる。液体充填物質は、鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のようなベヒクル若しくはベヒクルの組合せ中に溶解、可溶化若しくは分散（ミツロウ、硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）されている固体薬物または液体薬物を含んでなる。
【０２２９】
適しては、式（Ｉ）の化合物は肺、眼若しくは腸に局所投与される。これゆえに、われわれは、本発明により、１種若しくはそれ以上の局所で許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０２３０】
肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的に、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）若しくはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適するエアゾル噴射剤に懸濁若しくは溶解された有効成分を含んでなる。適するＣＦＣ噴射剤は、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）を包含する。適するＨＦＣ噴射剤はテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を包含する。噴射剤は典型的に総吸入組成物の４０％〜９９．５％、例えば４０％〜９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含みうる。他の可能な賦形剤はポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどを包含する。エアゾル製剤はキャニスターに包装され、そして適する用量が計量バルブ（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ若しくは３Ｍにより、または、あるいはＡｐｔａｒ、Ｃｏｓｔｅｒ若しくはＶａｒｉにより供給されるところの）によって送達される。
【０２３１】
肺への局所投与は水性溶液若しくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これらはネブライザー、例えば手持ち式かつ運搬可能または自宅若しくは病院での使用（すなわち運搬不可能）のためであり得るものによって投与しうる。該製剤は水、緩衝剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤および補助溶媒のような賦形剤を含みうる。懸濁剤の液体およびエアゾル製剤（加圧式であろうと非加圧式であろうと）は、典型的に、例えば０．５〜１０μｍ、例えば約１〜５μｍのＤ50をもつ微粉形態の本発明の化合物を含有することができる。粒子径分布はＤ10、Ｄ50およびＤ90値を使用して表しうる。粒子径分布のＤ50中央値は分布を半分で分割するミクロンでの粒子径と定義される。レーザー回折由来の測定値は容量分布としてより正確に記述され、そして結果として、この手順を使用して得られるＤ50値は、より意味があるようにＤｖ50値（容量分布の
中央値）と称される。本明細書で使用されるところのＤｖ値はレーザー回折を使用して測定される粒子径分布を指す。同様に、レーザー回折の状況で使用されるＤ10およびＤ90値はＤｖ10およびＤｖ90値を意味するように解釈され、そして、それにより、それぞれ分布の１０％がＤ10値より下にありかつ分布の９０％がＤ90値より下にある粒子径を指す。
【０２３２】
肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用によってもまた達成しうる。乾燥粉末製剤は、典型的に１〜１０μｍの質量平均径（ｍａｓｓ  ｍｅａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）若しくは０．５〜１０μｍ例えば約１〜５μｍのＤ50をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有することができる。微粉形態の本発明の化合物の粉末は微粉化工程若しくは類似の破砕工程により製造しうる。微粉化はホソカワアルピネ（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ）により製造されるもののようなジェットミルを使用して実施しうる。結果として生じる粒子径分布はレーザー回折（例えばＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００Ｓ機器を用いる）を使用して測定しうる。該製剤は、典型的に、通常比較的大きな粒子径例えば５０μｍ若しくはそれ以上、例えば１００μｍ若しくはそれ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）または４０〜１５０μｍのＤ50のラクトース、グルコース若しくはマンニトール（好ましくはラクトース）のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。本明細書で使用されるところの「ラクトース」という用語は、α−ラクトース一水和物、β−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物、β−ラクトース無水物および無定形ラクトースを包含するラクトースを含有する成分を指す。ラクトース成分は、微粉化、篩過、粉砕、圧縮、凝集若しくは噴霧乾燥により加工しうる。多様な形態の商業的に入手可能な形態のラクトース、例えばＬａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入等級ラクトース；ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（乾燥粉末吸入器用の篩過済ラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）およびＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（篩過済吸入等級ラクトース；ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）製品もまた包含される。一態様において、ラクトース成分は、α−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物および無定形ラクトースよりなる群から選択される。好ましくは、ラクトースはα−ラクトース一水和物である。
【０２３３】
乾燥粉末製剤は他の賦形剤もまた含有しうる。従って、一態様において、本開示の乾燥粉末製剤はステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムを含んでなる。こうした製剤は、とりわけこうした製剤がラクトースもまた含有する場合に、優れた化学的および／若しくは物理的安定性を有しうる。
【０２３４】
乾燥粉末製剤は、典型的に乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置を使用して送達される。例の乾燥粉末送達系は、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ（登録商標）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）を包含する。乾燥粉末送達系のさらなる例は、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ−ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬ乾燥粉末吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲおよびＰＲＯＨＡＬＥＲを包含する。
【０２３５】
一態様において、本発明の化合物は、例えば適する等級のラクトースを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。
【０２３６】
一態様において、本発明の化合物は、ＤＩＳＫＵＳのような装置に充填された、適する等級のラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。適しては、こうした装置は複数用量装置であり、例えば該製剤はＤＩＳＫＵＳのような複数単位用量装置での使用のためブリスターに充填される。
【０２３７】
別の態様において、本発明の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲのような単回投与装置での使用のためハードシェルカプセルに充填された、例えば適する等級のラクトースを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。
【０２３８】
別の態様において、本発明の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲのような単回投与装置での使用のためハードシェルカプセルに充填された、適する等級のラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。
【０２３９】
別の態様において、本発明の化合物は吸入剤形での使用のための微細な粉末として提供され、該粉末は、ジェットミル微粉化以外の破砕工程、例えば噴霧乾燥、噴霧凍結、顕微溶液化、高圧均質化、超臨界流体晶析、超音波結晶化若しくはそのこれらの方法の組合せ、または０．５〜１０μｍの空気粒径をもつ微粒子を製造するのに使用される当該技術分野で既知の他の適する粒子形成法により製造されている、０．５〜１０μｍ例えば約１〜５μｍのＤ50をもつ微粒子中にある。結果として生じる粒子径分布はレーザー回折（例えばＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００Ｓ機器を用いる）を使用して測定しうる。粒子は、単独若しくは加工を補助しうる適する他の賦形剤と組合せのいずれの化合物を含んでもよい。結果として生じる微粒子は、ヒトへの送達のための最終製剤を形成しうるか、若しくは、場合によっては、許容できる剤形での送達を助長するための他の適する賦形剤とさらに配合されうる。
【０２４０】
本発明の化合物は、直腸で、例えば水性若しくは油性溶液ならびに懸濁剤および乳剤ならびに泡剤を包含する坐剤若しくは浣腸剤の形態でもまた投与しうる。こうした組成物は当業者により公知の標準的手順に従って製造する。例えば、坐剤は、有効成分をカカオバター若しくは他のグリセリドのような慣習的坐剤基剤と混合することにより製造し得る。この場合、薬物は、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体でありそして従って直腸で融解して該薬物を放出することができる、適する非刺激性賦形剤と混合される。こうした物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２４１】
一般に、点眼薬若しくは眼軟膏の形態で眼に局所投与されることを意図している組成物について、本発明の化合物の総量は約０．０００１ないし４．０％（ｗ／ｗ）未満であることができる。
【０２４２】
好ましくは、局所眼投与のため、本発明により投与される組成物は溶液、懸濁剤、乳剤および他の剤形として配合されることができる。水性溶液が、配合の容易さ、ならびに冒された眼に１ないし２滴の該溶液を滴下することによってこうした組成物を容易に投与する患者の能力に基づき、一般に好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁剤、粘稠性若しくは半粘稠性ゲル剤または他の種類の固形若しくは半固形組成物でもまたありうる。懸濁剤は、水にわずかに可溶性である化合物に好ましいことができる。
【０２４３】
眼への投与のための一代替は本発明の化合物の溶液若しくは懸濁剤の硝子体内注入である。加えて、本発明の化合物は眼の埋込物若しくは挿入物によってもまた導入しうる。
【０２４４】
本発明により投与される組成物は、限定されるものでないが等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、保存剤、補助溶媒および粘度形成剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を挙げることができる多様な他の成分もまた包含しうる。
本発明の適する製薬学的組成物は等張化剤および緩衝剤と配合された本発明の化合物を包含する。本発明の製薬学的組成物は、さらに場合によっては、界面活性剤および／若しくは緩和剤（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）および／若しくは安定化ポリマーを包含しうる。
【０２４５】
多様な等張化剤を使用して、組成物の浸透圧を好ましくは眼科組成物について天然の涙液のものに調節しうる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、右旋糖、果糖、ガラクトースのような単糖、および／若しくは単純に糖アルコールすなわちマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトールのような多価アルコール、ならびに水素化デンプン加水分解物を、近似の生理学的浸透圧まで該組成物に添加しうる。等張化剤のこうした量は添加されるべき特定の剤に依存して異なることができる。一般に、しかしながら、該組成物は、最終組成物が眼科的に許容できる重量モル浸透圧濃度（一般に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍおよび最も好ましくはおよそ２９０ｍＯｓｍで）を有することを引き起こすのに十分な量で等張化剤を有することができる。一般に、本発明の等張化剤は２ないし４％ｗ／ｗの範囲で存在することができる。本発明の好ましい等張化剤は単糖若しくはＤ−マンニトールのような糖アルコールを包含する。
【０２４６】
適切な一緩衝系（例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム若しくはホウ酸）を、保存条件下でｐＨドリフトを予防するために該組成物に添加しうる。具体的な濃度は使用される剤に依存して変動することができる。好ましくは、しかしながら、緩衝剤は、ｐＨ５ないし８の範囲内の標的ｐＨを、およびより好ましくはｐＨ５ないし７の標的ｐＨに維持するために選ぶことができる。
【０２４７】
界面活性剤は、場合によっては、より高濃度の本発明の化合物を送達するために使用しうる。界面活性剤は、該化合物を可溶化しかつミセル溶液、マイクロエマルション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、乳剤および懸濁剤のようなコロイド分散系を安定化するよう機能する。場合によっては使用しうる界面活性剤の例は、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオシル４０ステアレート（ｐｏｌｙｏｓｙｌ  ４０  ｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、Ｔｒｉｔｏｎおよびソルビタンモノラウレートを包含する。本発明で使用されるべき好ましい界面活性剤は、ＴｒｉｔｏｎＸ１１４およびチロキサポールのような、１２．４ないし１３．２の範囲の親水／親油／バランス「ＨＬＢ」を有しかつ眼科的使用に許容できる。
【０２４８】
化合物本発明の眼科組成物に添加しうる付加的な剤は、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤である。安定化ポリマーは、局所の眼使用に対する優位を伴うイオン性／荷電の一例、より具体的には、物理的安定性のために（−）１０〜５０ｍＶのゼータ電位を表し得るその表面上の負の電荷を運搬しかつ水中で分散系を作成することが可能な（すなわち水溶解性の）ポリマーであるべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１〜０．５％ｗ／ｗの多価電解質、若しくは、１種以上の場合はカーボマーおよびＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、具体的にはＣａｒｂｏｍｅｒ  ９７４ｐ（ポリアクリル酸）のような架橋ポリアクリレートのファミリーからの多価電解質類であるとみられる。
【０２４９】
他の化合物もまた担体の粘性を増大させるために本発明の化合物の眼科組成物に添加しうる。粘性上昇剤の例は、限定されるものでないが、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの多様なポリマーのような多糖；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマーを挙げることができる。
【０２５０】
局所眼科製品は典型的に複数用量の形態で包装される。保存剤が従って使用中の微生物汚染を予防するために必要とされる。適する保存剤は：塩化ベンザルコニウム、クロロブ
タノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテートジソディウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、若しくは当業者に既知の他の剤を包含する。こうした保存剤は典型的に０．００１から１．０％ｗ／ｖまでのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は無菌であることができるが、しかし、典型的に保存されないことができる。こうした組成物は従って一般に保存剤を含有しないことができる。
【０２５１】
医学の実務者若しくは他の当業者は、本発明の化合物の適する投薬量、そしてこれゆえにいずれかの特定の製薬学的製剤（単位剤形であろうと別のものであろうと）に包含されるべきである本発明の化合物の量を決定することが可能であることができる。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物は治療活性を有する。従って、さらなる一局面において、本発明は上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置での使用のための本明細書に記述されるところの化合物を提供する。
【０２５３】
さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの化合物の使用を提供する。
【０２５４】
さらなる一局面において、本発明は、有効量の本発明の化合物若しくは該化合物を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置方法を提供する。
【０２５５】
「処置」という語は予防ならびに治療的処置を包括することを意図している。状態若しくは障害の処置はその増悪の処置もまた包括する。
【０２５６】
本発明の化合物は、１種若しくはそれ以上の他の有効成分例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分と組合せでもまた投与しうる。
【０２５７】
例えば、呼吸障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド）、β刺激薬（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、ビランテロール、オロダテロール、インダカテロール、レプロテロール、フェノテロール）、キサンチン（例えばテオフィリン）、抗コリン薬若しくはムスカリン拮抗薬（例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム若しくは例えば臭化物塩としてのグリコピロニウム）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤ならびに抗ウイルス薬（例えばザナミビル、例えばリン酸塩としてのオセルタミビル、ペラミビルおよびラニナミビル）との組合せを包含する。
【０２５８】
一態様において、例えばコルチコステロイド、β刺激薬、キサンチン類、ムスカリン拮抗薬およびＰＩ３キナーゼ阻害薬から選択される１種若しくはそれ以上のさらなる有効成分と組合せで投与されるべき医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。適してはβ刺激薬はβ２刺激薬である。
【０２５９】
一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そして、コルチコステロイドが組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。
【０２６０】
一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そしてβ２刺激薬が組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。
【０２６１】
一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そして、ムスカリン拮抗薬が組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。
【０２６２】
一態様において、本開示の化合物は、コルチコステロイド、β２刺激薬およびムスカリン拮抗薬の１種若しくはそれ以上（全部は経口で若しくは吸入によりのいずれかで投与され）と組合せで若しくは別個にのいずれかで吸入により投与される。
【０２６３】
さらに、胃腸障害（クローン病若しくは潰瘍性大腸炎のような）の処置のため、可能な組合せは、例えば：
−５−アミノサリチル酸若しくはそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジン若しくはビサラジド（ｂｉｓａｌａｚｉｄｅ）のような）；
−コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン若しくはブデソニド）；
−免疫抑制薬（例えばシクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン若しくは６−メルカプトプリン）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル若しくはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えばウステキヌマブ）若しくは小分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えばアピリモド）；
−抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ））；
−ＭＡｄＣＡＭ−１阻害薬（例えばＰＦ−００５４７６５９）；
−細胞接着分子α４インテグリンに対する抗体（例えばナタリズマブ）；
−ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えばダクリズマブ若しくはバシリキシマブ）；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブ若しくはＲ３４８）；
−Ｓｙｋ阻害剤およびそのプロドラッグ（例えばホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）およびＲ−４０６）；
−ホスホジエステラーゼ４阻害剤（例えばテトミラスト）；
−ＨＭＰＬ−００４；
−プロバイオティクス；
−デルサラジン；
−セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；ならびに
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）
を含んでなる一覧から選択される１種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。
【０２６４】
眼の障害（乾性角結膜炎若しくはブドウ膜炎のような）の処置のため、可能な組合せは、例えば：
−コルチコステロイド（例えばデキサメサゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート若しくはフルオシノロンアセトニド）；
−免疫抑制薬（例えばシクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル若しくはタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ＥＳＢＡ−１０５若しくはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えばセクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブ若しくはＲ３４８）；および
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）
を含んでなる一覧から選択される１種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。
【０２６５】
これゆえに、本発明の別の局面は、１種若しくはそれ以上のさらなる有効成分、例えば上述された１種若しくはそれ以上の有効成分と組合せの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２６６】
同様に、本発明の別の局面は：
（Ａ）本発明の化合物；および
（Ｂ）１種若しくはそれ以上の他の治療薬
を含んでなる組合せ製品を提供し、
ここで、成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれは、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態で配合される。
【０２６７】
本発明の本局面において、該組合せ製品は、単独（組合せ）製薬学的製剤若しくは部分のキットのいずれでもありうる。
【０２６８】
従って、本発明の本局面は、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物および別の治療薬を包含する製薬学的製剤を包含する（この製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は下で「組合せ製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」と称される）。
【０２６９】
それは、成分：
（ｉ）製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物を包含する製薬学的製剤；および
（ｉｉ）製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の１種若しくはそれ以上の他の治療薬を包含する製薬学的製剤
を含んでなる部分のキットもまた包含し、
この成分（ｉ）および（ｉｉ）はそれぞれ他者とともにの投与に適する形態で提供される。
【０２７０】
部分のキットの成分（ｉ）は、従って、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の上の成分（Ａ）である。同様に、成分（ｉｉ）は、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の上の成分（Ｂ）である。
【０２７１】
該１種若しくはそれ以上の他の治療薬（すなわち上の成分（Ｂ））は、例えば、呼吸、胃腸および眼の障害の処置に関して上で挙げられた剤のいずれでもありうる。
【０２７２】
成分（Ｂ）が１種以上のさらなる治療薬である場合、これらのさらなる治療薬は相互と配合、若しくは成分（Ａ）と配合され得るか、またはそれらは個別に配合されてよい。
【０２７３】
一態様において、成分（Ｂ）は１種の他の治療薬である。別の態様において、成分（Ｂ）は２種の他の治療薬である。
【０２７４】
本発明の本局面の組合せ製品（組合せ製剤若しくは部分のキットのいずれも）は、炎症性疾患、例えば：
−ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎を包含する呼吸障害、とりわけ喘息若しくはＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）；
−アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障術後炎症、またはとりわけブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植および角膜縁細胞移植拒
絶を包含する眼の疾患若しくは障害；
−アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を包含する皮膚の疾患若しくは障害；ならびに
−グルテン過敏性腸症（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、またはとりわけ潰瘍性大腸炎若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若しくは障害
のような上で挙げられた炎症性疾患の処置若しくは予防で使用しうる。
【０２７５】
本明細書に記述される本発明の該局面（例えば上述された化合物、組合せ、方法および用途）は、本明細書に記述される状態の処置において、それらが、それらの状態若しくは別のものの処置における使用について従来技術で既知の類似の化合物、組合せ、方法（処置）若しくは用途より、医師および／若しくは患者にとってより便宜的であり、より有効であり、より少なく毒性であり、より長く作用し、より良好な選択性を有し、より広範な活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じ、より良好な薬物動態および／若しくは薬力学プロファイルを有し、より適する固体状態の特性を有し、より良好な安定性を有しうるか、または他の有用な薬理学的特性を有しうるという利点を有しうる。
【０２７６】
従来技術の化合物に関して、式（Ｉ）の化合物は、少なくともいくつかの態様において付加的に（若しくは、代わりに）：
−局所（ｔｏｐｉｃａｌ）／局所（ｌｏｃａｌ）投与にとりわけ適する特性（例えば、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）／局所（ｌｏｃａｌ）投与後の、式（Ｉ）の化合物の高い標的組織濃度しかし低い血漿すなわち全身濃度の生成および／または血漿すなわち全身循環からの式（Ｉ）の化合物の迅速な消失）を表し；
−静脈内投与後の血管外曝露の低下された危険性を有し（例えば式（Ｉ）の化合物の低い分布容積による）；
−ｐ３８  ＭＡＰＫα、ｐ３８  ＭＡＰＫγ、Ｓｒｃおよびｐ５９−ＨＣＫのような選択されたキナーゼおよび／若しくはキナーゼの一団に関して優れた効力を表し）；
−ＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼとりわけＧＳＫ３αに対する低い阻害活性を表すか若しくは活性を表さず；
−細胞中の低下されたβ−カテニン誘導および／若しくは有糸分裂の阻害を表し；
−チトクロームＰ４５０スーパーファミリーのメンバーの阻害を表さないか若しくはより小さい時間依存性阻害を表し；ならびに／あるいは
−例えば患者への投与後により少なく問題の（例えばより少なく毒性の）代謝物を産生する
ことができる。
【０２７７】
実験の節
本明細書で使用される略語を下に定義する（表１）。定義されないいかなる略語もそれらの一般に許容される意味するところを伝えることを意図している。
【０２７８】
表１：略語
ＡｃＯＨ                      氷酢酸
Ａｃ2Ｏ                       無水酢酸
Ａｑ                          水性
ｂ                            ｂｒｏａｄ
ＢＥＨ                        エチレン架橋型ハイブリッド
ＢＩＮＡＰ                    １，１′−ビナフチル−２，２′−ジアミン
Ｂｏｃ                        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＳＨ                        表面チャージハイブリッド（ｃｈａｒｇｅｄ  ｓｕｒｆ
ａｃｅ  ｈｙｂｒｉｄ）
ｄ                            二重項
δ                            化学シフト
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                      アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
（ＥＳ+）                     エレクトロスプレーイオン化、正イオンモード
（ＥＳ-）                     エレクトロスプレーイオン化、負イオンモード
Ｅｔ                          エチル
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
ＥｔＯＨ                      エタノール
ｈ                            時間（１若しくは複数）
ＨＡＴＵ                      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オ
キシド（ｏｘｉｄ）ヘキサフルオロリン酸塩
ヒューニッヒ塩基              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ                        イソプロピルアルコール
iＰｒＯＡｃ                   酢酸イソプロピル
ｍ                            多重項
（Ｍ＋Ｈ）+                   プロトン化分子イオン
（Ｍ−Ｈ）-                   脱プロトン化分子イオン
Ｍｅ                          メチル
ＭｅＣＮ                      アセトニトリル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭＨｚ                        メガヘルツ
ｍｉｎ                        分（１若しくは複数）
ｍ／ｚ                        質量電荷比
ＮＭＲ                        核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ2（ｄｂａ）3              トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）Ｐｈ                          フェニル
ｑ                            四重項
ＲＴ                          室温
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ｓ                            一重項
ｓａｔ                        飽和
ＳＣＸ                        固体支持陽イオン交換（樹脂）
ｔ                            三重項
tＢｕ                         ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＵＶ                          紫外
ＡＫＴ                        ｖ−ａｋｔ  ｍｕｒｉｎｅ  ｔｈｙｍｏｍａ  ｖｉｒａ
ｌ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ  １
ＡＴＰ                        アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ                      気管支肺胞洗浄液
ＢＳＡ                        ウシ血清アルブミン
ＣＯＰＤ                      慢性閉塞性肺疾患
ＣＸＣＬ１                    ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１
ＣＯＸ２                      チトクロームｃ酸化酵素サブユニットＩＩ
ＤＳＳ                        デキストラン硫酸ナトリウム
ＤＴＴ                        ジチオスレイトール
ｄ−Ｕ９３７細胞              ＰＭＡ分化Ｕ−９３７細胞
ＤＶＳ                        動的水蒸気吸着
ｄｓＲＮＡ                    二本鎖ＲＮＡ
ＥＬＩＳＡ                    酵素結合免疫吸着検定法
ＦＡＣＳ                      蛍光標識細胞分取
ＦＢＳ                        ウシ胎児血清
ＦＲＥＴ                      蛍光共鳴エネルギー転移
ＧＭ−ＣＳＦ                  ＣＳＦ２：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
ＧＳＫ３α                    グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α
ＧＳＫ３β                    グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β
ＨＢＳＳ                      ハンクス平衡塩類溶液
ＨＣＫ                        造血細胞キナーゼ
ＨＲＶ                        ヒトライノウイルス
ＩＢＤ                        炎症性腸疾患
ＩＣ５０                      ５０％阻害濃度
ＩＣＡＭ−１                  細胞接着分子１
ＩＦＮ                        インターフェロン
ＩＬ−２                      インターロイキン２
ＩＬ−８                      インターロイキン８
ＪＮＫ                        ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＫＣ                          ケラチノサイト化学誘引物質
ＬＰＭＣ                      粘膜固有層単核細胞
ＬＰＳ                        リポ多糖
ＭＡＰＫ                      マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２            マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテイ
ンキナーゼ２
ＭＫＫ４                      マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ４
ＭＫＫ６                      マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６
ＭＯＩ                        感染多重度
ＭＴＴ                        ３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ＯＤ                          光学密度
ＰＢＭＣ                      末梢血単核細胞
ＰＢＳ                        ダルベッコリン酸緩衝食塩水
ＰＨＡ                        フィトヘマグルチニン
ＰＩ３                        ホスホイノシチド３キナーゼ
ＰＭＡ                        ホルボールミリステートアセテート
ＲＥＣ５０                    相対５０％有効濃度
ＲＮＡ                        リボ核酸
ＲＮＡｉ                      ＲＮＡ干渉
ＲＴ                          室温
ＲＳＶ                        ＲＳウイルス
ＳＤＳ                        ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＲＣ                        ｖ−ｓｒｃ肉腫（Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｒｕｐｐｉｎ  Ａ−
２）ウイルス癌遺伝子ホモログ（ｖ−ｓｒｃ  ｓａｒｃ
ｏｍａ  （Ｓｃｈｉｍｉｄｔ−Ｒｕｐｐｉｎ  Ａ−２）
ｖｉｒａｌ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ）（ト
リ）
Ｓｙｋ                        脾臓チロシンキナーゼ
ＴＣＩＤ５０                  ５０％組織培養感染量
ＴＬＲ３                      Ｔｏｌｌ様受容体３
ＴＮＢＳ                      ２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸
ＴＮＦα                      腫瘍壊死因子α
ＵＲＴＩ                      上気道感染症
【０２７９】
化学実施例
一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。別の方法で述べられない限り全部の反応は攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。水素化は述べられる条件下にＴｈａｌｅｓ
Ｈ−ｃｕｂｅ流通式反応器で実施した。
【０２８０】
カラムクロマトグラフィーは、示される量を使用して充填済みシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジで実施した。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、そして使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製されるべき反応混合物は最初にＭｅＯＨで希釈しそして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接負荷しそしてＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後ＭｅＯＨ中０．７Ｍ  ＮＨ3で洗浄することにより溶出した。
【０２８１】
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー
１０ｍｉｎにわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出するＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、若しくは、１０ｍｉｎにわたり０．１％重炭酸アンモニウムを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出するＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムのいずれかを用い、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して実施した。
【０２８２】
分析方法
逆相高速液体クロマトグラフィー
方法１：４０℃のＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）；２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、４ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出される流速２．５−４．５ｍＬ  ｍｉｎ-1。グラジェント情報：０−３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００−３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ  ｍｉｎ-1に増大；３．０１−３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；３．５０−３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻し、流速を３．５０ｍＬ  ｍｉｎ-1に低下；３．６０−３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持；３．９０−４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ  ｍｉｎ-1に低下。
【０２８３】
方法２：４０℃のＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）；２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、４ｍｉｎにわたる１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出される流速２．５−４．５ｍＬ  ｍｉｎ-1。グラジェント情報：０−３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００−３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ  ｍｉｎ-1に増大；３．０１−３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；３．５０−３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻し、流速を３．５０ｍＬ  ｍｉｎ-1に低下；３．６０−３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持；３．９０−４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ  ｍｉｎ-1に低下。
【０２８４】
1Ｈ  ＮＭＲ分光法
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、残余の重水素化されない溶媒を参照として使用して４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で取得し、そして別の方法で明記されない限りＤＭＳＯ−ｄ6中で実施した。
【実施例】
【０２８５】
本発明の化合物実施例
【０２８６】
実施例１
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０２８７】
中間体Ａ：２−クロロ−４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン
【０２８８】
【化２７】
2020015743.tif 000028
【０２８９】
（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（２．５２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−ニトロナフタレン−１−オール（３．０１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（５．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解しかつドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ＤＩＡＤ（４．３０ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を該冷却された撹拌混合物に１０ｍｉｎにわたり添加し、それをその後周囲温度に温まらせた。周囲温度で１９ｈ撹拌した後にＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加し、そして該混合物を真空中で蒸発させた。メタノール（１２ｍＬ）を、生じる黒ずんだ残渣に添加し、それをその後２０ｍｉｎ超音波処理した。生じる固形物を濾過により収集しかつＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、濃黄色ガム状物を提供した。該粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、グラジェント  イソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、副題の化合物２−クロロ−４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジンを黄色固形物として生じた。（２．６６ｇ、４８％）；Ｒt  ２．５０ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：５．５８（２Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｂｓ）、７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）、８．４５−８．４９（３Ｈ、重なるｍ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）。
【０２９０】
中間体Ｂ：Ｎ−（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン
【０２９１】
【化２８】
2020015743.tif 000029
【０２９２】
１，４−ジオキサン中の２−クロロ−４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン（中間体Ａ）（３０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−アミノピラジン（１２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１０ｍｉｎパージした。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を窒素でさらなる１０ｍｉｎパージし、そしてその後９０℃に加熱した。９０℃で１９ｈ撹拌した後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離しかつ有機層を水（２×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ真空中で濃縮して、粗生成物を橙色固形物として提供した。該固形物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とともに摩砕しそしてＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物Ｎ−（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミンを橙色固形物（１５６ｍｇ、３６％）；Ｒt  １．６９ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ
３７４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０２９３】
中間体Ｃ：Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン
【０２９４】
【化２９】
2020015743.tif 000030
【０２９５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のＮ−（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｂ）（１５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅに通過させた（１０％Ｐｔ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素（Ｆｕｌｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、４０℃、１ｍＬ／ｍｉｎ）。揮発性物質を真空中で除去して、副題の化合物Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄褐色固形物（１２１ｍｇ、８８％）；Ｒt  ０．８１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０２９６】
中間体Ｄ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
【０２９７】
【化３０】
2020015743.tif 000031
【０２９８】
ＥｔＯＨ（１２５１ｍＬ）中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１００ｇ、６３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（８８ｇ、６９９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６２．５ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流で一夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、そして元の容量の約１／３に真空中で濃縮した。該反応混合物をその後氷浴中で冷却し、そして６Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨで約ｐＨ８−９にした。該反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、そして、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥および真空中で濃縮される前に水（２×３００ｍＬ）で洗浄して、橙色固形物を提供した。該固形物をイソヘキサンに懸濁し、そして冷却およびまだ熱い間に濾過される前に還流で２．５ｈ攪拌して、副題の生成物３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンを、淡褐色固形物（７６．５ｇ、５２％）；Ｒt  １．３１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２０（９Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）として生じた。
【０２９９】
中間体Ｅ：フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート
【０３００】
【化３１】
2020015743.tif 000032
【０３０１】
酢酸イソプロピル（２４０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（中間体Ｄ）（２０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１１．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１０ｍｉｎ後にクロロギ酸フェニル（１２．１ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を水（１６０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして有機物を水（２×８０ｍＬ）、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で濃縮した。生じる黄色固形物を１０％エーテル／イソヘキサン（３２０ｍＬ）に懸濁し、そして均一な懸濁液が得られるまで攪拌した。固形物を濾過により収集しそしてイソヘキサンで洗浄して、副題の化合物フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメートを白色粉末（２７．３ｇ、８８％）；Ｒt  ２．６５ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．１０−７．２３（３Ｈ、重なるｍ）、７．３３−７．４６（６Ｈ、重なるｍ
）、９．９９（１Ｈ、ｓ）として生じた。
【０３０２】
中間体Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
【０３０３】
【化３２】
2020015743.tif 000033
【０３０４】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（３０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）カルバメート（４０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（７５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を５５℃に加熱した。１６ｈ後に該反応混合物をＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をさらなる量のＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ（２×６００ｍＬ）で抽出し、そして有機物を真空中で濃縮して粗生成物を提供した。該粗生成物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）とともに摩砕し、約５ｍｉｎ超音波処理しかつ１日間スラリーにした。生じる固形物を濾過により収集し、そしてＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメートを黄色固形物（４３ｇ、７０％）；Ｒt  ２．６０ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４７（９Ｈ、ｓ）、５．４１（２Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．６１（３Ｈ、重なるｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、９．００（１Ｈ、ｂｓ）として生じた。
【０３０５】
中間体Ｃ（保護されている）：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
【０３０６】
【化３３】
2020015743.tif 000034
【０３０７】
以下の手順を２回実施した：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｆ）（１０．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、２−アミノピラジン（７．２７ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で１０ｍｉｎパージした。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のＰｄ2（ｄｂａ）3（１．１７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．５９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を９０℃に加熱した。６．５ｈ後に双方の反応混合物を周囲温度に冷まさせ、合わせ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅの栓で濾過した。ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解しかつ周
囲温度で２ｈ攪拌した。生じる固形物を濾過により収集し、そしてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、不純な生成物を明橙色固形物として提供した。該粗物質を合わせ、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物中で１６ｈスラリーにした。固形物を濾過により収集しかつ乾燥した（９４％純度）。該固形物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、そしてさらなる１６ｈスラリーにした。固形物を濾過により収集しそしてイソヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメートを黄褐色固形物（１３．７ｇ、６０％）；Ｒt  ２．４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．４７（９Ｈ、ｓ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．５７−７．６２（２Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｂｓ）、８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｍ）、８．９９（１Ｈ、ｂｓ）、９．０８（１Ｈ、ｍ）、１０．２（１Ｈ、ｓ）として生じた。
【０３０８】
中間体Ｃ（代替方法）：Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン
【０３０９】
【化３４】
2020015743.tif 000035
【０３１０】
周囲温度のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｃ（保護されている））（１３．９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（２４ｍＬ）を添加し、そして生じる溶液を周囲温度で撹拌した。３ｈ後に溶媒を真空中で除去し、そして残渣をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）上に注いだ。生じる混合物を２ｍｉｎ超音波処理し、１６ｈスラリーにし、そして生じる沈殿物を濾過により収集しかつ水（３００ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄褐色固形物、部分的ＴＦＡ塩（１０ｇ、９２％）；Ｒt  １．９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：５．２０（２Ｈ、ｓ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５１（２Ｈ、重なるｍ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｍ）、８．２５−８．２９（２Ｈ、重なるｍ）、９．０７（１Ｈ、ｍ）、１０．１（１Ｈ、ｓ）として生じた。
【０３１１】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３１２】
【化３５】
2020015743.tif 000036
【０３１３】
４０℃に加熱された酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）中のフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（１４．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（中間体Ｃ）（１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．８０４ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１ｈ攪拌し、そしてその後周囲温度に冷却しかつさらなる１６ｈ撹拌した。過剰の溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶解しかつｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなる量のＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせられた有機物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄しかつ真空中で濃縮した。得られた物質をアセトニトリル（２００ｍＬ）と合わせかつ５ｈスラリーにした。生じる混合物を５０℃に加温し、そして周囲温度に冷まさせ（周期を２回反復した）、そして固形物を濾過により収集して灰色の凸凹の多い固形物を提供した。該物質をアセトニトリル（７００ｍＬ）と再度合わせ、５０℃に３０ｍｉｎ加温し、周囲温度に冷却し、３ｈ撹拌しかつ濾過した。固形物をアセトニトリル（３００ｍＬ）と再度合わせかつさらなる７２ｈスラリーにした。生じる固形物を濾過により収集して、表題化合物１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素をベージュ色固形物（１４ｇ、８０％）；Ｒt  １．９７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６６（３Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｂｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｄ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）として生じた。
【０３１４】
実施例２
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３１５】
中間体Ｇ（保護されている）：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
【０３１６】
【化３６】
2020015743.tif 000037
【０３１７】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｆ）（１０５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、６−エチルピラジン−２−アミン（４３７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３３３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５ｍｉｎ脱気した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ2（ｄｂａ）3（１２５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１７０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物を９０℃で６ｈ攪拌した。該反応混合物を冷まさせ、そして室温で１６ｈ攪拌し、その後１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈しかつＣｅｌｉｔｅの栓で濾過し、追加の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、そして該粗生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）と合わせかつ３ｈスラリーにした。生じる橙色固形物を濾過により単離し、その後ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液と合わせかつ７２ｈ攪拌した。再度、生じる橙色固形物を濾過により単離し、その後アセトン（２０ｍＬ）を添加しそして該混合物を２ｈスラリーにした。残余の固形物を濾過分離し、そして濾液を蒸発させて、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、２７％）；Ｒt  ２．６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．１８（３Ｈ、ｔ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｑ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．５３−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．９０−８．０６（３Ｈ、重なるｍ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）を生じた。
【０３１８】
中間体Ｇ：Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン
【０３１９】
【化３７】
2020015743.tif 000038
【０３２０】
ＴＦＡ（１．４８５ｍＬ、１９．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｇ（保護されている））（３６０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物を室温で４ｈ撹拌し、その後真空中で濃縮した。残渣をｓａｔ．炭酸水素ナトリウム溶液と合わせかつ室温で１６ｈ撹拌した。固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄しかつ真空下に乾燥して、副題の化合物Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミンをベージュ色固形物（２００ｍｇ、６
９％）；Ｒt  ２．１４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２０（３Ｈ、ｔ）、２．６４（２Ｈ、ｑ）、５．１８−５．２４（４Ｈ、重なるｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．４１−７．５１（２Ｈ、重なるｍ）、７．９８−８．０１（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｍ）、８．２２−８．２９（２Ｈ、重なるｍ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）として生じた。
【０３２１】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３２２】
【化３８】
2020015743.tif 000039
【０３２３】
トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を４０℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（０．０４２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン（中間体Ｇ）（０．０９３ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物を４０℃で４０ｍｉｎ撹拌し、その後ＲＴに冷却しかつ３日間撹拌し、そしてその後真空中で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中０ないし５％ＭｅＯＨ）により精製して灰白褐色（ｏｆｆ  ｗｈｉｔｅ−ｂｒｏｗｎ）固形物を生じた。該生成物を調製的ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性（Ａｃｉｄｉｃ）（０．１％ギ酸）、酸性（Ａｃｉｄｉｃ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、水中４５−７５％ＭｅＣＮ）により再精製して、表題化合物１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を灰白色固形物（０．０２９ｇ、４９％）；Ｒt  ２．２６ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６２７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、６２５（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．１８（３Ｈ、ｔ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｑ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６７（３Ｈ、重なるｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｍ），８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、１０．０８（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０３２４】
実施例２Ａ
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（遊離塩基およびマレイン酸塩）
【０３２５】
中間体Ｇ（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２−クロロ−４−ピリジル）メトキシ］−１−ナフチル］カルバメート
【０３２６】
【化３９】
2020015743.tif 000040
【０３２７】
アセトニトリル（４２０ｍＬ）を２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（５９．５ｇ）（１．０５ｅｑ）に添加し、そして該混合物を２０℃で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）カルバメート（９０．８ｇ）を該混合物に添加し、その後炭酸カリウム（７２．６ｇ）を添加した。該不均一な混合物を１．０Ｋ／ｍｉｎの速度で５５℃に加温した。
【０３２８】
該混合物を５５℃で１６ｈ撹拌し、その後該反応混合物を２２℃に冷却した。
【０３２９】
水（１２６０ｍＬ）を３０ｍｉｎにわたり添加し、そして該混合物を２２℃で３０ｍｉｎ撹拌した。
【０３３０】
沈殿物を濾過しかつ水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。該生成物を真空中５０℃で２０ｈ乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２−クロロ−４−ピリジル）メトキシ］−１−ナフチル］カルバメート（１００．０ｇ、９０．６％）を生じた。
【０３３１】
中間体Ｇ（ｉｉ）（保護されている）：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
【０３３２】
【化４０】
2020015743.tif 000041
【０３３３】
１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−［（２−クロロ−４−ピリジル）メトキシ］−１−ナフチル］カルバメート（中間体Ｇ（ｉ））（９．６ｇ）に添加し、そして該混合物を２０℃で撹拌した。炭酸セシウム（１６．３ｇ）（２ｅｑ）および２−アミノ−６−エチルピラジン（４．８ｇ）（１．５ｅｑ）を該撹拌混合物に２０℃で添加した。アルゴンを該反応混合物を通してパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１４ｇ）（０．０５ｅｑ）およびラセミ混合物のＢＩＮＡＰ（１．５６ｇ）（０．１０ｅｑ）を該反応混合物に添加した。該混合物を２０℃で追加の１５ｍｉｎ撹拌した。該混合物を１．５Ｋ／ｍｉｎの速度で９０℃に加熱し、
その後９０℃で１２ｈ撹拌した。該混合物を２０℃に冷却しそして撹拌を追加の６ｈ継続した。該不均一な混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、そしてフィルターを１，４−ジオキサン（２回５ｍＬ）で洗浄した。濾液を２０ｍｂａｒかつ５０℃で真空中で濃縮した。残渣をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。自発的結晶化が発生した。該不均一な混合物を２２℃で３ｈ撹拌した。該沈殿物を濾過しエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空中５０℃で２０ｈ乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（９．０５ｇ、７６．８％）を生じた。
【０３３４】
中間体Ｇ（ｉｉ）：Ｎ−［４−［（４−アミノ−１−ナフチル）オキシメチル］−２−ピリジル］−６−エチル−ピラジン−２−アミン
【０３３５】
【化４１】
2020015743.tif 000042
【０３３６】
アセトニトリル（２００ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−［［２−［（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−ピリジル］メトキシ］−１−ナフチル］カルバメート（中間体Ｄ（保護されている））（１０．５ｇ）に添加し、そして該不均一な混合物を２０℃で撹拌した。硫酸（５．５ｍＬ）（４．５ｅｑ）を２０℃で２ｈにわたり添加した。該不均一な混合物を２０℃で追加の２ｈ撹拌した。水性アンモニア（１７ｍＬ）（１０ｅｑ）を１５ｍｉｎにわたり該反応混合物に添加し、温度を冷却により２０℃で保った。水（３３．４ｍＬ）を該不均一な混合物に２０℃で５ｍｉｎにわたり添加した。２０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後に、該混合物を５℃に冷却しそして５℃で追加の２ｈ撹拌した。沈殿物を濾過しかつ水（３３．４ｍＬ）および２−プロパノール（１８ｍＬ）で洗浄した。該生成物を真空中５０℃で２４ｈ乾燥して、Ｎ−［４−［（４−アミノ−１−ナフチル）オキシメチル］−２−ピリジル］−６−エチル−ピラジン−２−アミン（６．２ｇ、７５％）を生じた。
【０３３７】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３３８】
【化４２】
2020015743.tif 000043
【０３３９】
２−メチルテトラヒドロフラン（１８０９ｍＬ）をＮ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン（中間体Ｄ）（４１．３ｇ）に添加し、そして該混合物を２０℃で撹拌した。フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（５１．３ｇ）（１．２ｅｑ）を該混合物に添加した。トリエチルアミン（３．９ｍＬ）（０．２５ｅｑ）を添加し、そして該混合物を２０℃で追加の１０ｍｉｎ撹拌した。該不均一な反応混合物を３０ｍｉｎにわたり４８℃に加温しかつ４８℃で３．５ｈ保った。４８℃で１０ｍｉｎ後に該混合物が均一になり、そして結晶性１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（６０ｍｇ）を接種した。該反応混合物を２０℃に冷まさせかつ追加の１６ｈ撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、そして２−メチルテトラヒドロフラン（２回１３９ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空中４５℃で１８ｈ乾燥して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（５４．１ｇ、７７．５％）を生じた。
【０３４０】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）
【０３４１】
【化４３】
2020015743.tif 000044
【０３４２】
２−ブタノン（４４４２ｍＬ）を１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（１１１．０４ｇ）に添加しかつ２０℃で撹拌した。該不均一な混合物が６５℃に加温されかつ均一な溶液になった。ＳｉｌｉｃａＭｅｔＳチオール（金属スカベンジャー）（５．５５ｇ）を添加し、そして該混合物を６５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。Ｎｏｒｉｔ  Ａ  Ｓｕｐｒａ（活性炭）（５．５５ｇ）が添加しそして該混合物が６５℃で追加の２０ｍｉｎ撹拌した。該混合物をＣｅｌｉｔｅで温時濾過した。フィルターを温（６０℃）２−ブタノン（１５５５ｍＬ）で洗浄した。２−ブタノン（２８８７ｍＬ）を濾液に添加しかつ撹拌しながら６０℃にもたらした。
【０３４３】
マレイン酸（２０．５６ｇ）（１．０ｅｑ）を２−ブタノン（５５５ｍＬ）に溶解した。該マレイン酸溶液を１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素溶液に６５℃で８０ｍｉｎにわたり添加した。該マレイン酸溶液の１０％を添加した後、該混合物に結晶性１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩形態２を接種した。該混合物を６０℃で１ｈ撹拌したままにし、その後６ｈにわたり２．３の冪指数で５℃に非直線的に冷却した。沈
殿物を濾過しかつ２−ブタノン（２７８ｍＬ）で２回洗浄した。該生成物を真空中４５℃で２０ｈ乾燥して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩形態２（１１３．８ｇ、８６．５％）を生じた。
【０３４４】
本物質の検体の粉末ＸＲＤパターン（ＣｕＫ(放射）は、ハローの存在を伴わない、４．２、８．４、８．７、１１．０、１１．５、１２．６、１４．４、１４．９、１６．０、１７．０、１７．４、１８．８、１９．５、２０．２、２１．７、２２．４、２３．８、２５．８および２６．３（±０．２）°  ２θの回折ピークを示し、該化合物が結晶性生成物（形態２の多形）として存在することを示した。
【０３４５】
実施例２Ｂ
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）（異なるバッチ）
２−ブタノン（７５０ｍＬ）を１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（７．５０ｇ）に添加し、そして該混合物を撹拌した。該混合物を２０ｍｉｎにわたり６０℃に加温した。２−ブタノン（１２ｍＬ）中のマレイン酸（１．３９ｇ）の溶液を５ｍｉｎにわたり該混合物に添加した。自発的結晶化が、マレイン酸溶液のおよそ半分を添加した後に発生した。該混合物を６０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後指数傾斜（冪指数＝２．３）で６ｈにわたり５℃に冷却し、その後５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後３０ｍｉｎにわたり６５℃に加熱し、その後６５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後指数傾斜（冪指数＝２．３）で６ｈにわたり５℃に冷却し、その後５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後３０ｍｉｎにわたり６５℃に加熱し、その後６５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後指数傾斜（冪指数＝２．３）で６ｈにわたり５℃に冷却した。生成物を濾過しかつ２−ブタノン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、その後真空中４５℃で乾燥して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）（７．０ｇ）を生じた。
【０３４６】
実施例２Ｃ
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸（形態１）
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（１５ｍｇ）を５０℃でＴＨＦ（１００ｖｏｌ．）に溶解し、そして温度を５０℃と室温の間で２４ｈにわたり循環させた（各温度で４ｈ）。該溶液をその後冷蔵庫で２４ｈ保管し、その後固形物質（形態１）を単離した。
【０３４７】
実施例２Ｄ
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態１）（異なるバッチ）
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル
）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を５０℃でＴＨＦ（４０ｖｏｌ．）に溶解し、そして１等量のマレイン酸を添加した。該検体をＲＴと５０℃の間（各温度で４ｈ）で２日間成熟させた。固形物質（形態１）を単離した。
【０３４８】
この物質の検体の粉末ＸＲＤパターン（ＣｕＫ(放射）は、ハローの存在を伴わない、３．８、６．３、７．８、９．３、９．９、１０．７、１１．２、１２．７、１５．４、１６．５、１７．９、１９．２および１９．６（±０．２）°の回折ピークを示し、該化合物が結晶性生成物（形態１の多形）として存在することを示した。
【０３４９】
実施例３
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０３５０】
中間体Ｈ：４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０３５１】
【化４４】
2020015743.tif 000045
【０３５２】
４−ニトロナフタレン−１−オール（６０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（４４．６ｇ、３５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６１６ｍＬ、７５１６ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴中で冷却した。（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（８９ｍＬ、４５８ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに温まらせ、そして一夜攪拌させた。該反応混合物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で希釈しかつ黒色ゲルまで濃縮した。該ゲルをＭｅＯＨ（４３０ｍＬ）に溶解し、４０ｍｉｎ超音波処理しそして室温で３ｈ撹拌した。固形物を真空濾過を介して収集し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミンを黒黄色固形物（２８ｇ、２７％）；Ｒt  １．３１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０３５３】
中間体Ｉ：５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０３５４】
【化４５】
2020015743.tif 000046
【０３５５】
塩化オキサリル（０．９７４ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦをジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そして該反応混合物を窒素雰囲気下室温で２ｈ撹拌した。該
反応混合物を真空中で濃縮しそしてジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却した。２−メトキシエタンアミン（０．９０５ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）をその後該溶液に一滴ずつ、次いでヒューニッヒ塩基（１．７５６ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、水とジクロロメタンの間で分配される前に室温で一夜攪拌し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ真空中で濃縮した。
【０３５６】
該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、イソヘキサン−酢酸エチル  ０−５０％）により精製して、副題の化合物５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドを無色固形物（１．６７ｇ、７８％）；Ｒt  １．８６ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０３５７】
中間体Ｊ：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
【０３５８】
【化４６】
2020015743.tif 000047
【０３５９】
４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｈ）（２．４１０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（中間体Ｉ）（１．６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．３４０ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．４６２ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を窒素で洗い流し、そして１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に懸濁した。結果として生じる混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気し、そして該濃褐色混合物を９０℃で１５ｈ加熱した。該粗混合物を冷却し、そしてその後１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈しかつＣｅｌｉｔｅで濾過し、さらなる１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して粗物質（ｔｈｅ  ｃｒｕｄｅ）を濃褐色残渣として生じた。これをメタノールとともに摩砕しかつ濾過して、副題の化合物Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドを褐色固形物（３ｇ、７５％）；Ｒt  １．９３ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０３６０】
中間体Ｋ：５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０３６１】
【化４７】
2020015743.tif 000048
【０３６２】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（中間体Ｊ）（１ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に数滴の酢酸を添加し、そして生じる混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。Ｐｔ／Ｃ（０．１ｇ）をその後添加した。生じる混合物を水素下５ｂａｒで一夜攪拌した。該懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、そして溶媒を真空中で除去して粗物質を濃褐色残渣として生じた。これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＨＦの混合物に溶解しかつＳＣＸ上に吸収し、ＭｅＯＨで洗浄しかつＭｅＯＨ中１％ＮＨ3で遊離した。該ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3画分を減圧下に濃縮して、副題の化合物５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドを褐色固形物（０．７ｇ、６１％）；Ｒt  １．１３ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０３６３】
【化４８】
2020015743.tif 000049
【０３６４】
フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（２５９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（中間体Ｋ）（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物を４０℃に加熱し、そしてトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）をその後添加した。該反応混合物を４０℃で１ｈ加熱させ、その後室温に冷まさせ、そして一夜攪拌させた。メタノール（３ｍＬ）を添加し、そして生成物を濾過により収集して、表題化合物５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、２５％）；Ｒt  １．８８ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ７００（
Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．４９（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６８（３Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．０６（１Ｈ、ｓ）、１０．６１（１Ｈ、ｓ）を提供した。
【０３６５】
実施例４
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３６６】
中間体Ｌ（保護されている）：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
【０３６７】
【化４９】
2020015743.tif 000050
【０３６８】
該反応は同一スケールで２回実施した：
炭酸セシウム（１３．２３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｆ）（１０．４２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチルピラジン−２−アミン（５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．２３９ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．６８５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下室温で添加した。該懸濁液を、９０℃で一夜攪拌される前に５ｍｉｎ超音波処理しかつ窒素で１０ｍｉｎ脱気した。該反応混合物を室温に冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過される前にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの溶液（５００ｍＬ）で希釈し、追加のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。この段階で２個の同一の反応を合わせた。合わせられた残渣を、１６ｈ撹拌される前にＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾過を介して収集した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で２ｈスラリーにしそして固形物を濾過した（３回）。該物質をＤＣＭ／ＥｔＯＨ中１０％ＭｅＯＨの１：１混合物（１００ｍＬ）中で１ｈｒ２回スラリーにし、濾過しかつ乾燥した。該固形物を一夜乾燥して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート）をベージュ色固形物（１３．３ｇ、５１％）；Ｒt  ２．５６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０３６９】
中間体Ｌ：Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジメチルピラジン−２−アミン
【０３７０】
【化５０】
2020015743.tif 000051
【０３７１】
トリフルオロ酢酸（４１．８ｍＬ、５４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｌ（保護されている））（１３．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。該反応を室温で２ｈ撹拌した。該反応混合物を減圧下に濃縮し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）を残渣に添加し、そして溶媒をもう一度真空中で除去した。残渣をＮａＨＣＯ3溶液（７００ｍＬ）中でスラリーにし、超音波処理しかつ１ｈ撹拌し、そして固形物を濾過分離した。該固形物を水（３００ｍＬ）で洗浄しかつ真空下に１６ｈ乾燥して、副題の化合物Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジメチルピラジン−２−アミンを灰白色固形物（９．３３ｇ、９２％）；Ｒt  ２．０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０３７２】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０３７３】
【化５１】
2020015743.tif 000052
【０３７４】
フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（６．９５ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジメチルピラジン−２−アミン（中間体Ｌ）（７ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、該反応混合物を４０℃に加熱しかつトリエチルアミン（０．８８６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃で１ｈ加熱させ、その後室温に冷まさせかつ一夜攪拌させた。該反応混合物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、そして該混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層をシリカ（２５ｇ）と合わせかつ溶媒を蒸発させた。該粗生成物を最初にシリカゲルクロマトグラフィー（２×２２０ｇ  高負荷（Ｈｉ  ｌｏａｄｉｎｇ）Ｓｉカラム、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により、および二番目にアセトン（２００ｍＬ）中で１６ｈスラリーにすることにより精製した。得られた固形物を濾過により収集しかつ真空下に乾燥して、表題化合物１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−
（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を白色固形物（５．２ｇ、４６％）；Ｒt  ２．６０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ６２７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．９９−７．０６（２Ｈ、重なるｍ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６７（３Ｈ、重なるｍ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｓ）として生じた。
【０３７５】
実施例５
１−（４−（（２−（（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０３７６】
中間体Ｍ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０３７７】
【化５２】
2020015743.tif 000053
【０３７８】
（５−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．１００ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびその後二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６０ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を室温で２ｈ撹拌し、その後１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、次いでさらなるトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。合計５ｈの後に該反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を褐色固形物として提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、イソヘキサン−酢酸エチル  ０−５０％）により精製して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバメートを白色固形物（１０６ｍｇ、７７％）；Ｒt  １．７６ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）+（ＥＳ+）、ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋Ｈ−tＢｕ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０３７９】
中間体Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０３８０】
【化５３】
2020015743.tif 000054
【０３８１】
４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｈ）（０．１２９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｍ）（０．１０６ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）に懸濁した。該反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気し、そしてその後９０℃で２４ｈ撹拌した。該反応混合物を冷まさせ、その後ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し終えた。合わせられた濾液を減圧下に濃縮して褐色残渣を提供し、これをＭｅＯＨとともに摩砕した。得られた固形物を濾過しかつＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  ０−５０％）により精製して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメートを黄色固形物（９１ｍｇ、３２％）；Ｒt  １．９７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、５０１（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として生じた。
【０３８２】
中間体Ｏ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０３８３】
【化５４】
2020015743.tif 000055
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｎ）（０．０９１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解した。該反応混合物をＨ−Ｃｕｂｅ中で水素化した（１０％Ｐｔ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素（Ｆｕｌｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、４０℃、１ｍＬ／ｍｉｎ）。該反応混合物を減圧下に容量を低減し、そしてその後ＳＣＸ上に吸収し、ＭｅＯＨで洗浄しかつＭｅＯＨ中１％ＮＨ3で遊離した。該ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3画分を減圧下に濃縮して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメートを黄色ガラス状固形物（５３ｍｇ、７４％）；Ｒt  １．２６ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、４７１（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として提供した。
【０３８５】
中間体Ｐ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０３８６】
【化５５】
2020015743.tif 000056
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｏ）（０．０５３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（０．０４１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を４０℃に加熱し、そしてその後トリエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃で１ｈ加熱させ、その後室温に冷まさせかつ一夜攪拌させた。合計２１．５ｈの後に該反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、シリカ上で蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  ０−５０％）により精製して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメートを淡黄褐色固形物（５４ｍｇ、６６％）；Ｒt  ２．１９ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ７２８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、７２６（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として生じた。
【０３８８】
１−（４−（（２−（（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０３８９】
【化５６】
2020015743.tif 000057
【０３９０】
ＴＦＡ（０．２００ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｐ）（０．０５４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる溶液を室温で２．５ｈ撹拌し、その後該反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ上に吸収し、ＭｅＯＨで洗浄しかつＭｅＯＨ中１％ＮＨ3で遊離した。該ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3
画分を減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色固形物として提供した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム、ＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3）−ＤＣＭ  ０−１００％）により精製して、表題化合物１−（４−（（２−（（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を淡黄色固形物（２０ｍｇ、４５％）；Ｒt  １．５７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６２８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、６２６（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．００−７．０７（２Ｈ、重なるｍ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６７（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３−７．９５（２Ｈ、重なるｍ）、８．２５−８．３０（２Ｈ，重なるｍ）、８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｄ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）として生じた。
【０３９１】
実施例６
Ｎ−（（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０３９２】
【化５７】
2020015743.tif 000058
【０３９３】
無水酢酸（０．００５ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１−（４−（（２−（（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（実施例５）（０．０１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該反応混合物を室温で９０ｍｉｎ撹拌し、そしてその後減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解しかつＳＣＸ上に吸収し、ＭｅＯＨで洗浄しかつＭｅＯＨ中１％ＮＨ3で遊離した。該ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3画分を減圧下に濃縮して、表題生成物Ｎ−（（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミドを淡黄色固形物（１５ｍｇ、８４％）；Ｒt  １．８１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６７０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、６６８（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｄ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、７．０１−７．１０（２Ｈ、重なるｍ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ  ｍ）、７．６０−７．６７（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．４２（２Ｈ、重なるｍ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｄ）、１０．１３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０３９４】
実施例７
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【０３９５】
中間体Ｑ：メチル５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート
【０３９６】
【化５８】
2020015743.tif 000059
【０３９７】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰｄ2（ｄｂａ）3（０．２９９ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン（中間体Ａ）、５−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４０７ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０ｍｉｎ脱気し、そしてその後９０℃に１６ｈ加熱した。該反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、そして該懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、そして生じる固形物を捕捉しかつＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）ですすいで、副題の化合物メチル５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（０．５８ｇ、１８％）；Ｒt  ２．０９ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０３９８】
中間体Ｒ：メチル５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート
【０３９９】
【化５９】
2020015743.tif 000060
【０４００】
湿Ｐｔ／Ｃ（０．２６７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３滴）中のメチル５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（中間体Ｑ）（０．５５７ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物を５ｂａｒ水素下で５ｈ撹拌した。該反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈しかつＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせられた濾液を減圧下に濃縮して、副題の化合物メチル５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（０．２８ｇ、３５％）；Ｒt
１．１６ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０４０１】
中間体Ｓ：５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩
【０４０２】
【化６０】
2020015743.tif 000061
【０４０３】
水酸化リチウム（０．０３４ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（１０ｍＬ：３ｍＬ）中のメチル５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（中間体Ｒ）（０．２２８ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物を４０℃で３ｈ加熱し、その後減圧下に濃縮した。残渣に１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、そして該懸濁液を濾過し、水（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。褐色吸湿性固形物を得、これをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しかつ減圧下に濃縮して、副題の化合物５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩を濃褐色固形物（０．２０８ｇ、８２％）；Ｒt  ０．９７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４０４】
中間体Ｔ：５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸
【０４０５】
【化６１】
2020015743.tif 000062
【０４０６】
トリエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（０．２８１ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）および５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩（中間体Ｓ）（０．２０８ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物を４０℃で５ｈ撹拌した。該反応を減圧下に濃縮し、そして残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）とともに摩砕した。生じる懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピ
ラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸（０．２１５ｇ、５６％）；Ｒt  ２．０８ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６４３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０４０７】
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【０４０８】
【化６２】
2020015743.tif 000063
【０４０９】
ヒューニッヒ塩基（０．１０９ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ｔ）（０．０８０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（０．０４２ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。該反応混合物を４０℃で１６ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして該溶液を、固形物を濾過により収集する前に超音波処理した。粗生成物を調製的ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、塩基性（Ｂａｓｉｃ）（０．１％重炭酸アンモニウム）、塩基性（Ｂａｓｉｃ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、水中２５−７０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドを淡褐色固形物（３ｍｇ、３．６％）；Ｒt  ２．１７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ
６５６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．８３（３Ｈ、ｄ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６６（３Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｑ）、８．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、９．０５（１Ｈ、ｓ）、１０．５７（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０４１０】
実施例８
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０４１１】
中間体Ｕ：２−（６−クロロピラジン−２−イル）酢酸メチル
【０４１２】
【化６３】
2020015743.tif 000064
【０４１３】
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２−（６−クロロピラジン−２−イル）酢酸（０．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液（０〜４℃）に塩化チオニル（０．５０８ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる溶液を室温に温まらせそして２ｈ撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして固形残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解しかつｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で処理した。層を分離しそして有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、その後濾過しかつ真空中で濃縮して、副題の化合物２−（６−クロロピラジン−２−イル）酢酸メチルを黄色油状物（０．６４７ｇ、９５％）；Ｒt  １．２１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  １８７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４１４】
中間体Ｖ：メチル２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセテート
【０４１５】
【化６４】
2020015743.tif 000065
【０４１６】
フラスコに、４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｈ）（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロピラジン−２−イル）酢酸メチル（中間体Ｕ）（０．６３２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２１１ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６５５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．１５５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を充填した。これに１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物を窒素で５ｍｉｎパージし、そしてその後９０℃に２ｈ加熱した。該反応混合物を室温に冷却しそしてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの混合物に溶解し、そしてＣｅｌｉｔｅのパッドを通過させかつ真空中で濃縮して、褐色半固形物を提供した。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とともに摩砕して、副題の化合物メチル２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセテートを褐色固形物（８５６ｍｇ、５３％）；Ｒt  １．８３ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４１７】
中間体Ｗ：２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）酢酸
【０４１８】
【化６５】
2020015743.tif 000066
【０４１９】
水（１．８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０５６ｇ、２．３５７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセテート（中間体Ｖ）（０．７ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる混合物を４０℃に２ｈ加熱し、そしてその後室温でさらなる１ｈ撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌで処理して黄褐色沈殿物を提供した。これを真空濾過下に収集し、水（２×５ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）酢酸を黄褐色固形物（６８２ｍｇ、８９％）；Ｒt  １．６０ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４２０】
中間体Ｘ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセトアミド
【０４２１】
【化６６】
2020015743.tif 000067
【０４２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）酢酸（中間体Ｗ）（０．１５１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジメチルアミン塩酸塩（０．１４３ｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３０６ｍＬ、１．７５０ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．２００ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで処理し、層を分離しそして有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）および塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして層分離カートリッジを通過させて、褐色粘性油状物を溶媒蒸発後に提供した。該油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して、副題の化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセトアミドを黄色固形物（６４ｍｇ、３８％）；Ｒt  １．６１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、４５７（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として提供した。
【０４２３】
中間体Ｙ：２−（６−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０４２４】
【化６７】
2020015743.tif 000068
【０４２５】
白金／Ｃペースト（２５．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、１滴のＡｃＯＨを含むＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセトアミド（中間体Ｘ）（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる混合物を５ｂａｒの水素雰囲気下で５ｈ撹拌した。該反応混合物をにＣｅｌｉｔｅのパッドを通過させ、そして真空中で濃縮して褐色ガラス状物を提供した。該粗生成物をＭｅＯＨ中ＳＣＸ（２ｇ）のカラムに負荷した。該カラムをＭｅＯＨで洗浄し、そしてその後生成物をＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニアで溶出した。結果として生じる混合物を真空中で濃縮して、副題の化合物２−（６−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを褐色ガラス状物（５６ｍｇ、８０％）；Ｒt  ０．９５ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４２６】
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０４２７】
【化６８】
2020015743.tif 000069
【０４２８】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−（６−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体Ｙ）（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（４２．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１３．０１μｌ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を４０℃に３ｈ加熱し、その後ＭｅＯＨでクエンチしかつ真空中で濃縮して桃色固形物を生じた。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを淡桃色固形物（２２ｍｇ、３３．８％）；Ｒt  １．８８ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６８４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１
．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６１（２Ｈ、重なるｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、１０．１０（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０４２９】
実施例９
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０４３０】
中間体Ｚ：５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸
【０４３１】
【化６９】
2020015743.tif 000070
【０４３２】
水酸化リチウム（０．０２４ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（５ｍＬ、１：１）中のメチル５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（中間体Ｑ）（０．０８５ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物を４０℃で１６ｈ加熱し、その後減圧下に濃縮した。水（２ｍＬ）を該残渣に添加し、そして水性物（ｔｈｅ  ａｑｕｅｏｕｓ）を１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性にして沈殿物を生じ、これを濾過により単離して、副題の化合物５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸を淡黄褐色固形物（８０ｍｇ、８８％）；Ｒt  １．８５ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４３３】
中間体ＡＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４３４】
【化７０】
2020015743.tif 000071
【０４３５】
ヒューニッヒ塩基（０．３３５ｍＬ、１．９１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−
イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ｚ）（０．０８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．１５６ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、そして該反応混合物を１６ｈ撹拌した。該反応を減圧下に濃縮し、そして水（２０ｍＬ）を残渣に添加した。生じる懸濁液を濾過して、副題の化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドを褐色固形物（８０ｍｇ、８５％）；Ｒt  １．７８ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、４４３（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として生じた。
【０４３６】
中間体ＢＢ：５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０４３７】
【化７１】
2020015743.tif 000072
【０４３８】
Ｐｔ／Ｃ（３．７３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１滴）中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（中間体ＡＡ）（０．０８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物をその後室温で１ｂａｒ水素雰囲気下に２４ｈ撹拌した。該反応をＣｅｌｉｔｅで濾過しかつＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈しかつＳＣＸカートリッジに負荷した。該カートリッジをＭｅＯＨ（３カラム容量）ですすぎ、そして生成物を１％ＮＨ3  ＭｅＯＨ（３カラム容量）で溶出した。該アンモニア／メタノール溶液を減圧下に濃縮して、副題の化合物５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、２２％）；Ｒt  １．０１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０４３９】
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０４４０】
【化７２】
2020015743.tif 000073
【０４４１】
トリエチルアミン（８．３２μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（０．０２１ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（中間体ＢＢ）（０．０２２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、そして該反応混合物を４０℃で１６ｈ撹拌した。該反応混合物を減圧下に濃縮しかつシリカパッドに負荷し、そして粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、グラジェント  ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドを淡黄褐色固形物（７ｍｇ、２４％）；Ｒt  ２．０３ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６７０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６６（３Ｈ、重なるｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）、１０．４７（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０４４２】
実施例１０
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４４３】
中間体ＣＣ：（５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノール
【０４４４】
【化７３】
2020015743.tif 000074
【０４４５】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン（中間体Ａ）（０．２６５ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、（５−アミノピラジン−２−イル）メタノール（０．１０５ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５２ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４１２ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０３９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０ｍｉｎパージし、その後窒素雰囲気下に保ちかつ９０℃に２ｈ加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈しかつＣｅｌｉｔｅのパッドを通過させ、さらなるＤＣＭ中１０％ＭｅＯＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮しかつＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とともに摩砕して、副題の化合物（５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノールを濃橙色固形物（２７４ｍｇ、７７％）；Ｒt  １．５７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４４６】
中間体ＤＤ：（５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノール
【０４４７】
【化７４】
2020015743.tif 000075
【０４４８】
（５−（（４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノール（中間体ＣＣ）（０．２７ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中５％ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、そして該反応混合物をＨ−Ｃｕｂｅ中で水素化した（１０％Ｐｔ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素（Ｆｕｌｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、周囲温度、１ｍＬ／ｍｉｎ；２通過）。該反応混合物をその後真空中で濃縮して紫色固形物を生じた。該粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５％ＡｃＯＨ中ＳＣＸ（４ｇ）のカラムに負荷した。カラムをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後生成物をＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニア（２×２０ｍＬ）で溶出した。生成物画分を真空中で濃縮して、副題の化合物（５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノールを濃紫色固形物（１５０ｍｇ、３３％）；Ｒt  １．７０ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４４９】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４５０】
【化７５】
2020015743.tif 000076
【０４５１】
トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノール（中間体ＤＤ）（１１９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｅ）（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる混合物を４０℃に２ｈ加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチしかつ真空中で濃縮して濃紫色固形物を提供した。これをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物に溶解し、シリカ上で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を桃色固形物（１９ｍｇ、１６％）；Ｒt  １．７９ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ
δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｄ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、５．３７（２Ｈ、ｔ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．９９−７．１２（２Ｈ、重なるｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．５６−７．７０（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄｄ）、８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、１０．０９（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０４５２】
実施例１１−５２
以下の実施例は、実施例１〜１０の製造について上述されたものに類似の方法を使用して製造した：
【０４５３】
【表１−１】
2020015743.tif 000077
【０４５４】
【表１−２】
2020015743.tif 000078
【０４５５】
【表１−３】
2020015743.tif 000079
【０４５６】
【表１−４】
2020015743.tif 000080
【０４５７】
【表１−５】
2020015743.tif 000081
【０４５８】
【表１−６】
2020015743.tif 000082
【０４５９】
【表１−７】
2020015743.tif 000083
【０４６０】
【表１−８】
2020015743.tif 000084
【０４６１】
【表１−９】
2020015743.tif 000085
【０４６２】
【表１−１０】
2020015743.tif 000086
【０４６３】
【表１−１１】
2020015743.tif 000087
【０４６４】
【表１−１２】
2020015743.tif 000088
【０４６５】
【表１−１３】
2020015743.tif 000089
【０４６６】
【表１−１４】
2020015743.tif 000090
【０４６７】
*経路符号：
１：化合物（Ｉ）（場合によっては保護されていることができる）は化合物（ＩＩＩ）との化合物（ＩＩ）の反応により製造され；化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＸ）の脱保護により製造され；化合物（ＩＸ）は化合物（ＸＩＩＩ）との化合物（ＸＶＩ）の反応により製造される。この経路は実施例２の合成で具体的に説明される。
２：化合物（Ｉ）（場合によっては保護されていることができる）は化合物（ＩＩＩ）との化合物（ＩＩ）の反応により製造され；化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＶＩＩＩ）の還元により製造され；化合物（ＶＩＩＩ）は化合物（Ｖ）との化合物（ＸＩ）の反応により製造され  この経路は実施例５の合成で具体的に説明される。
３：化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩＩ）との化合物（ＩＩ）の反応により製造され；化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＶＩＩＩ）の還元により製造され；化合物（ＶＩＩＩ）は化合物（ＸＩＩＩ）との化合物（ＸＩ）の反応により製造される。この経路は実施例１の合成で具体的に説明される。
４：化合物（Ｉ）は式（ＶＩ）の化合物から製造され；式（ＶＩ）の化合物は化合物（ＩＩＩ’）との化合物（ＩＩ）の反応により製造される。化合物（ＩＩＩ’）は経路符号３の化合物（ＩＩＩ）の製造についてのものに類似の方法により製造され、−ＣＯＯＨ基はニトロ還元段階のためメチルエステルとして保護される。この経路は実施例７の合成で具体的に説明される。
５：化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩＩ）との化合物（ＩＩ）の反応により製造され；化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＶＩＩＩ）の還元により製造され；化合物（ＶＩＩＩ）は式（ＸＩＶａ／ｂ）の化合物から製造され；式（ＸＩＶａ／ｂ）の化合物は対応するメチルエステルの加水分解により製造され；メチルエステルは経路符号２の化合物（ＶＩＩＩ）の製造についてのものに類似の方法により製造される。この経路は実施例８の合成で具体的に説明される。
【０４６８】
実施例５３
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４６９】
中間体ＥＥ：エチル５−（（４−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート
【０４７０】
【化７６】
2020015743.tif 000091
【０４７１】
室温のかつ窒素下の１，４−ジオキサン（５５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（１２．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、５−アミノピラジン−２−カルボン酸エチル（６．５２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．４８７ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２．０２２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸セシウム（１５．８７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を、９０℃で一夜攪拌される前に５ｍｉｎ超音波処理しかつ１０ｍｉｎ脱気した。該反応混合物を室温に冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅのパッドを通過される前にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの溶液（７５０ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で希釈した。濾液を真空中で濃縮して残渣を生じ、それを１６ｈ攪拌される前にＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、そして固形物を濾過を介して収集した。該固形物を真空オーブン中４０℃で３ｈ乾燥し、その後ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中で１０ｍｉｎスラリーにしかつ濾過して、副題の化合物５−（（４−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレートを薄黄色固形物（７ｇ、３７％）；Ｒt  ２．６２ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４７２】
中間体ＦＦ：５−（（４−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸
【０４７３】
【化７７】
2020015743.tif 000092
【０４７４】
水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．４６３ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチル５−（（４−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（中間体ＥＥ）（７ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該反応混合物を４０℃で４ｈ加熱し、その後室温で一夜攪拌した。有機層を蒸発させ、そして残余の固形物質を濾過により単離し、追加の水で洗浄した。この固形物をその後水に溶解し、そして該混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。生じる固形物を濾過により単離し、水（２００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄しかつ真空下４０℃で乾燥して、副題の化合物５−（（４−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸を薄黄色固形物（５ｇ、６８％）；Ｒt  １．９１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４７５】
中間体ＧＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
【０４７６】
【化７８】
2020015743.tif 000093
【０４７７】
ヘキサフルオロリン酸２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（Ｖ）（５．６２ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１４４ｍＬ、１８６１ｍｍｏｌ）中の５−（（４−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体ＦＦ）（４．８ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で２０ｍｉｎの撹拌後に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．１４ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）、次いで２−アミノエタノール（１．７８３ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に一夜加熱し、その後０℃に冷却しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ3（３５０ｍＬ）を添加した。結果として生じるスラリーを２０ｍｉｎ撹拌し、その後固形物を減圧下濾過により収集しかつ水（１００ｍＬ）で洗浄した。該固形物を真空下一夜乾燥して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメートを黄色固形物（９ｇ、１５３％収率）として提供し、これをさらなる精製なしに次の反応で使用し；Ｒt  １．７３ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４７８】
中間体ＨＨ：５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４７９】
【化７９】
2020015743.tif 000094
【０４８０】
ＤＣＭ（４４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体ＧＧ）（５．２３ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン中塩化水素（４９．３ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で１ｈ撹拌させた。飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、そして該クエンチされた混合物を室温で一夜攪拌させた。結果として生じる固形物を濾過しかつ水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下４０℃で一夜乾燥して、副題の化合物５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色固形物（２．１ｇ、４８％収率）；Ｒt  １．００ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４８１】
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４８２】
【化８０】
2020015743.tif 000095
【０４８３】
窒素雰囲気下室温のＴＨＦ（５７．１ｍＬ）中の５−（（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（中間体ＨＨ）（２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（１．７８６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を５ｍｉｎ撹拌し、その後Ｅｔ3Ｎ（０．６４８ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を２ｍｉｎにわたり添加し、そして該反応混合物を４０℃で２０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）をその後添加しそして撹拌を一夜継続した。溶媒を真空中で除去し、そして固形物を１０％ＭｅＯＨに懸濁しかつシリカに吸着させた。該粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、グラジェント  ＤＣＭ中０−３０％ＭｅＯＨ）により
精製して、表題化合物５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミドを濃橙色固形物（２．５ｇ、７４％）；Ｒt  １．９４ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６８６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．５４（２Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、ｔ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６８（３Ｈ、重なるｍ）、７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．３９−８．４７（２Ｈ、重なるｍ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、９．０６（１Ｈ、ｄ）、１０．５９（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０４８４】
実施例５４
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−ル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４８５】
中間体ＩＩ：Ｎ−（２−ブロモエチル）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４８６】
【化８１】
2020015743.tif 000096
【０４８７】
窒素雰囲気下室温の無水ＭｅＣＮ（１２．７ｍＬ）中の５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例５３）（０．２５４ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌されたスラリーに、トリフェニルホスフィン（０．２９１ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．３６８ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌した。結果として生じる沈殿物を濾過により単離し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、その後ＤＭＦに溶解しかつシリカゲルに吸着させた。該粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇカラム、グラジェント  ＤＣＭ中０−１５％ＭｅＯＨ）により精製して、副題の化合物Ｎ−（２−ブロモエチル）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）を淡黄色固形物（０．１ｇ、３５％）；Ｒt  ２．３７ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ７４８／７５０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５４−３．７２（４Ｈ、重なるｍ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４
（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６９（３Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、８．７９−８．８５（２Ｈ、重なるｍ）、９．０２（１Ｈ、ｄ）、１０．７２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０４８８】
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４８９】
【化８２】
2020015743.tif 000097
【０４９０】
窒素雰囲気下室温の無水ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メトキシピペリジン塩酸塩（０．６０８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒューニッヒ塩基（０．５２５ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そして、Ｎ−（２−ブロモエチル）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を単一部分で添加する前に、該溶液を１ｈ撹拌した。撹拌を２日間継続し、そしてその後、結果として生じる沈殿物を濾過により単離し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。該粗生成物を調製的ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、酸性（Ａｃｉｄｉｃ）（０．１％ギ酸）、酸性（Ａｃｉｄｉｃ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、水中２０−５０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを淡橙色固形物（２８ｍｇ、１８％）；Ｒt  １．７２ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ７８３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．００−１．２４（３Ｈ、重なるｍ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．４２（１Ｈ、ｍ）、１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．８１−２．０４（３Ｈ、重なるｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．６９（１Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｄ）、３．２０（１Ｈ、ｄｑ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｑ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６９（３Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．３９−８．４７（２Ｈ、重なるｍ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、９．０６（１Ｈ、ｄ）、１０．５９（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０４９１】
実施例５５
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４９２】
中間体ＪＪ：４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン
【０４９３】
【化８３】
2020015743.tif 000098
【０４９４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（数滴）中の４−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ中で水素化した（１０％Ｐｄ／Ｃ、５５×４ｍｍ、完全水素（Ｆｕｌｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、４５℃、１ｍＬ／ｍｉｎ）。該反応混合物を真空中で濃縮して、副題の化合物４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミンを黒色固形物（２．３ｇ、７１％収率）；Ｒt  ０．３５ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ
２６６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ＋）として提供した。
【０４９５】
中間体ＫＫ：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０４９６】
【化８４】
2020015743.tif 000099
【０４９７】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体ＪＪ）（２．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（３．３３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２４ｍＬ、１．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、冷まさせかつ室温で一夜攪拌される前に４０℃で１ｈ撹拌した。該反応混合物をシリカ上に吸収させ、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、グラジェント  ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、副題の化合物１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素を黒色固形物（４４１ｍｇ、９％収率）；Ｒt  １．８１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ＋）として提供した。
【０４９８】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
【０４９９】
【化８５】
2020015743.tif 000100
【０５００】
１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン（５２．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１３．１９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７．９４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１．５ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で洗い流し、そして１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）に懸濁した。生じる混合物を２ｍｉｎ超音波処理し、窒素で５ｍｉｎ脱気しかつ９０℃で３ｈ加熱した。該反応混合物を室温に冷まさせ、２ｍＬのＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで希釈し、１ｍｉｎ超音波処理し、そしてＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×４ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして該粗生成物を最初に調製的ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、酸性（Ａｃｉｄｉｃ）（０．１％ギ酸）、酸性（Ａｃｉｄｉｃ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、水中３０−６０％ＭｅＣＮ）により、その後のカラムでＭｅＯＨ中０．７Ｍアンモニア（２５ｍＬ）を用いて濾過することにより精製して、表題化合物１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素をベージュ色固形物（３６ｍｇ、１８％収率）；Ｒt  ２．１２ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ  ６６８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．３６（３Ｈ、重なるｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．２２−８．２６（２Ｈ、重なるｍ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．６４（１Ｈ、ｓ）として生じ、欠落している（ＣＨ2）2共鳴はＨ2Ｏピーク３．２９−３．３４ｐｐｍにより隠されている３．３ｐｐｍ（４Ｈ、ｓ）と推定される。
【０５０１】
実施例５６−２８８
以下の実施例は、実施例１−１０および５３−５５の製造について上述されたものに類似の方法を使用して製造した：
【０５０２】
【表２−１】
2020015743.tif 000101
【０５０３】
【表２−２】
2020015743.tif 000102
【０５０４】
【表２−３】
2020015743.tif 000103
【０５０５】
【表２−４】
2020015743.tif 000104
【０５０６】
【表２−５】
2020015743.tif 000105
【０５０７】
【表２−６】
2020015743.tif 000106
【０５０８】
【表２−７】
2020015743.tif 000107
【０５０９】
【表２−８】
2020015743.tif 000108
【０５１０】
【表２−９】
2020015743.tif 000109
【０５１１】
【表２−１０】
2020015743.tif 000110
【０５１２】
【表２−１１】
2020015743.tif 000111
【０５１３】
【表２−１２】
2020015743.tif 000112
【０５１４】
【表２−１３】
2020015743.tif 000113
【０５１５】
【表２−１４】
2020015743.tif 000114
【０５１６】
【表２−１５】
2020015743.tif 000115
【０５１７】
【表２−１６】
2020015743.tif 000116
【０５１８】
【表２−１７】
2020015743.tif 000117
【０５１９】
【表２−１８】
2020015743.tif 000118
【０５２０】
【表２−１９】
2020015743.tif 000119
【０５２１】
【表２−２０】
2020015743.tif 000120
【０５２２】
【表２−２１】
2020015743.tif 000121
【０５２３】
【表２−２２】
2020015743.tif 000122
【０５２４】
【表２−２３】
2020015743.tif 000123
【０５２５】
【表２−２４】
2020015743.tif 000124
【０５２６】
【表２−２５】
2020015743.tif 000125
【０５２７】
【表２−２６】
2020015743.tif 000126
【０５２８】
【表２−２７】
2020015743.tif 000127
【０５２９】
【表２−２８】
2020015743.tif 000128
【０５３０】
【表２−２９】
2020015743.tif 000129
【０５３１】
【表２−３０】
2020015743.tif 000130
【０５３２】
【表２−３１】
2020015743.tif 000131
【０５３３】
【表２−３２】
2020015743.tif 000132
【０５３４】
【表２−３３】
2020015743.tif 000133
【０５３５】
【表２−３４】
2020015743.tif 000134
【０５３６】
【表２−３５】
2020015743.tif 000135
【０５３７】
【表２−３６】
2020015743.tif 000136
【０５３８】
【表２−３７】
2020015743.tif 000137
【０５３９】
【表２−３８】
2020015743.tif 000138
【０５４０】
【表２−３９】
2020015743.tif 000139
【０５４１】
【表２−４０】
2020015743.tif 000140
【０５４２】
【表２−４１】
2020015743.tif 000141
【０５４３】
【表２−４２】
2020015743.tif 000142
【０５４４】
【表２−４３】
2020015743.tif 000143
【０５４５】
【表２−４４】
2020015743.tif 000144
【０５４６】
【表２−４５】
2020015743.tif 000145
【０５４７】
【表２−４６】
2020015743.tif 000146
【０５４８】
【表２−４７】
2020015743.tif 000147
【０５４９】
【表２−４８】
2020015743.tif 000148
【０５５０】
【表２−４９】
2020015743.tif 000149
【０５５１】
【表２−５０】
2020015743.tif 000150
【０５５２】
【表２−５１】
2020015743.tif 000151
【０５５３】
【表２−５２】
2020015743.tif 000152
【０５５４】
【表２−５３】
2020015743.tif 000153
【０５５５】
【表２−５４】
2020015743.tif 000154
【０５５６】
【表２−５５】
2020015743.tif 000155
【０５５７】
【表２−５６】
2020015743.tif 000156
【０５５８】
【表２−５７】
2020015743.tif 000157
【０５５９】
【表２−５８】
2020015743.tif 000158
【０５６０】
【表２−５９】
2020015743.tif 000159
【０５６１】
【表２−６０】
2020015743.tif 000160
【０５６２】
【表２−６１】
2020015743.tif 000161
【０５６３】
【表２−６２】
2020015743.tif 000162
【０５６４】
【表２−６３】
2020015743.tif 000163
【０５６５】
【表２−６４】
2020015743.tif 000164
【０５６６】
【表２−６５】
2020015743.tif 000165
【０５６７】
【表２−６６】
2020015743.tif 000166
【０５６８】
【表２−６７】
2020015743.tif 000167
【０５６９】
*経路符号:
１−５は実施例１０−５２についてと同一である
５ａ：化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩＩ）との化合物（ＩＩ）の反応により製造され；化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＸ）の脱保護により製造され；化合物（ＩＸ）は化合物（ＩＸ’’）から製造され；化合物（ＩＸ’’）は、ニトロ還元次いでＢｏｃ保護およびエステル加水分解により化合物（ＸＩＶｂ）のメチルエステル誘導体から製造され；化合物（ＸＩＶｂ）のアルキルエステル誘導体は、Ｒ2d＝ＣＨ2ＣＯＯＭｅを有する式（Ｖ）の化合物の類似物との化合物（ＸＩ）の反応により製造される。
６：化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩＩ）との化合物（ＩＩ）の反応により製造され；化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＸ）の脱保護により製造され；化合物（ＩＸ）はアミド形成により化合物（ＩＸ’）（カルボン酸）から製造され；化合物（ＩＸ’）（カルボン酸）は加水分解により化合物（ＩＸ’）（カルボン酸エステル）から製造され；化合物（ＩＸ’）（カルボン酸エステル）は化合物（ＸＩＩＩ’）（カルボン酸エステル）との化合物（ＸＶＩ）の反応により製造される。この経路は実施例５３の合成で具体的に説明される。
７：化合物（Ｉ）は式（Ｉ）の別の化合物の変換により製造される。この経路は実施例５４の合成で具体的に説明される。
８：化合物（Ｉ）は化合物（Ｖ）との化合物（ＩＶ）の反応により製造される。化合物（ＩＶ）は化合物（Ｘ）との化合物（ＩＩ）の反応により製造される。化合物（Ｘ）は化合物（ＸＩ）の還元により製造される。この経路は実施例５５の合成で具体的に説明される。
【０５７０】
生物学的実施例
生物学的試験の実験方法
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、英国ペイズリー）で標識された合成ペプチドを使用するＦＲＥＴにより測定した。
【０５７１】
ｐ３８  ＭＡＰＫα酵素阻害
ｐ３８  ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、ｐ３８  ＭＡＰＫαの下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の標的ペプチドの活性化／リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。該酵素（４０ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれかの２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）およびｐ３８αの不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０００ｎｇ／ｍＬ）ならびに適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４０μＭ）をその後該酵素／化合物の混合物に添加し、そしてＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ウォルサム）での検出前に１ｈ添加した。
【０５７２】
ｐ３８  ＭＡＰＫγ酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化／リン酸化のレベルを測定することにより評価した。該酵素（８００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれかで２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４００μＭ）をその後酵素／化合物の混合物に添加し、そしてＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での検出前に１ｈ添加した。
【０５７３】
Ｈｃｋ、ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素阻害
Ｈｃｋ、ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、上述されたものに同様の様式で評価した。適切な酵素（それぞれ１０００ｎｇ／ｍＬ、１４００ｎｇ／ｍＬ若しくは２０００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれか、各２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、ｃ−Ｓｒｃについて８００μＭならびにＨＣＫおよびＳｙｋについて６０μＭのＡＴＰ）をその後酵素／化合物の混合物に添加し、そしてＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での検出前に１ｈ添加した。
【０５７４】
ＧＳＫ  ３α酵素阻害
ＧＳＫ  ３α酵素アイソフォーム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の阻害活性化合物を、上述されたものに類似の様式で評価した。ＧＳＫ３αタンパク質（５００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、
４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれかで２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＧＳＫ３αのリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）およびＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）をその後該酵素／化合物の混合物に添加し、そして生じる混合物をＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での検出前に１ｈ添加した。
【０５７５】
全部の場合で、部位特異的プロテアーゼはリン酸化されないペプチドのみを切断しそしてＦＲＥＴシグナルを取り除く（ｅｌｉｍｉｎａｔｅ）。各反応のリン酸化レベルを、それについて低い比が高リン酸化を示しかつ高い比が低リン酸化レベルを示すフルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を使用して計算した。各反応の阻害パーセンテージを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ50値）をその後濃度反応曲線から計算した。
【０５７６】
細胞アッセイ（実施例で使用される）
以下の細胞アッセイを使用して本発明の化合物を評価し、そして結果を下に示す。
【０５７７】
ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ＰＭＡ（１００〜２００ｎｇ／ｍＬ）との４８ないし７２ｈのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と２ｈプレインキュベートし、そしてその後ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍＬ；大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４から、Ｓｉｇｍａ）で４ｈ刺激した。上清を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８濃度の測定のため収集した。ＴＮＦα産生の阻害を、ベヒクル対照に対する比較により、各濃度の試験化合物で１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ−７９６により達成されるもののパーセンテージとして計算した。相対５０％有効濃度（ＲＥＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。ＩＬ−８産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０５７８】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるポリＩ：Ｃ誘発性ＩＣＡＭ−１発現
ポリＩ：Ｃを単純なＲＮＡウイルス模倣物としてこれらの研究で使用した。ポリＩ：ＣとＯｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅの混合物（２％Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ±１μｇ／ｍＬポリＩ：Ｃ、２５μＬ；それぞれＬｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．、カリフォルニア州サンディエゴ）をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物と２ｈプレインキュベートし、そして細胞表面上のＩＣＡＭ−１発現のレベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。ポリＩ：Ｃトランスフェクション後１８ｈの時点で、細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド（１００μＬ）で固定し、そしてその後、内因性ペルオキシダーゼを、０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を含有する洗浄緩衝液（１００μＬ、ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）の添加によりクエンチした。細胞を洗浄緩衝液（３×２００μＬ）で洗浄した。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％乳（１００μＬ）で１ｈブロッキングした後、細胞を１％ＢＳＡ  ＰＢＳ中抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（５０μＬ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ダンバーズ）と４℃で一夜インキュベートした。
【０５７９】
細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄しそして二次抗体（１００μＬ；ＨＲＰ結合抗ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．、デンマーク・グロストルップ）とインキュベートした。細胞をその後基質（５０μＬ）のと２〜２０ｍｉｎインキュベートし、
次いで停止溶液（５０μＬ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4）を添加した。ＩＣＡＭ−１シグナルを、分光光度計を使用して６５５ｎｍの参照波長に対する４５０ｎｍの吸光度を読み取ることにより検出した。細胞をその後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色（５０μＬのＰＢＳ中２％溶液）およびＰＢＳ中１％ＳＤＳ溶液（１００μＬ）による溶出後に５９５ｎｍの吸光度を読み取ることにより測定した。測定されたＯＤ  ４５０−６５５示度を、各ウェル中のＯＤ５９５示度で除算することにより細胞数について補正した。ＩＣＡＭ−１発現の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０５８０】
細胞有糸分裂アッセイ
健康被験体からの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を密度勾配（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）を使用して全血（Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ、英国ロンドン）から分離した。ＰＢＭＣ（検体あたり３００万細胞）をその後２％ＰＨＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）で４８ｈ処理し、次いで変動する濃度の試験化合物に２０ｈ曝露した。収集前２ｈにＰＢＭＣをデメコルチン（０．１μｇ／ｍＬ；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、英国ペイズリー）で処理して細胞を中期で停止した。有糸分裂細胞を観察するためＰＢＭＣを透過処理し、そしてＩｎｔｒａｐｒｅｐ（５０μＬ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、フランス）を添加することにより固定し、そして以前に記述された（Ｍｕｅｈｌｂａｕｅｒ  Ｐ．Ａ．とＳｃｈｕｌｅｒ  Ｍ．Ｊ．、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、５３７：１１７−１３０）とおり抗ホスホヒストン３（０．２６ｎｇ／Ｌ；＃９７０１；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）およびヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈで染色した。蛍光をＡＴＴＵＮＥフローサイトメーター（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して観察し、リンパ球についてゲーティング（ｇａｔｉｎｇ）した。有糸分裂の阻害パーセンテージを、ベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各処理について計算した。
【０５８１】
細胞生存率に対する試験化合物の影響：ＭＴＴアッセイ
分化されたＵ９３７細胞を、２種のプロトコル、すなわち５％ＦＣＳ  ＲＰＭＩ１６４０培地中４ｈの第一、および１０％ＦＣＳ  ＲＰＭＩ１６４０培地中２４ｈの第二の下で各試験化合物（下で示される培地２００μＬ中最終濃度１０μｇ／ｍＬ）とプレインキュベートした。上清を新たな培地（２００μＬ）で置き換え、そしてＭＴＴストック溶液（１０μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。１ｈインキュベーション後に培地を除去し、ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに添加し、そしてプレートを５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１ｈ軽く振とうした。細胞生存率の減少パーセンテージをベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理についての細胞生存率の見かけの増大を負のパーセンテージとして表にする。
【０５８２】
ＣＯＰＤ患者からのＬＰＳ処理された喀痰マクロファージ中のサイトカイン産生
ＣＯＰＤを伴う患者が、５ｍｉｎの換気呼吸を伴い超音波ネブライザー（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ、ミズーリ州カーセジ）を使用して３％（ｗ／ｖ）高張食塩水の霧状にされた溶液を吸入した。この手順を十分な喀痰が得られるまで最大３回反復した。喀痰検体を均質化しそして０．０２％ｖ／ｖジチオスレイトール（ＤＴＴ）溶液中でボルテックスミキサーを使用して活発に混合した。検体をＰＢＳ（４０ｍＬ）に再懸濁し、次いで４℃で１５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離して喀痰細胞ペレットを得た。ペレットをＰＢＳ（４０ｍＬ）で洗浄した。喀痰細胞をその後４ｍＬのマクロファージ無血清培地（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０Ｕ／ｍＬペニシリン、０．０２ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび５μｇ／ｍＬアムホテリシンＢを含有する）に再懸濁し、そして高結合型９６ウェルプレート上に播種し、次いで３７℃および５％ＣＯ
2で１ｈインキュベートしてマクロファージをプレートの底部に接着させた。プレート上の細胞を新鮮ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ（２００μＬ／ウェル）で洗浄して好中球および他の汚染された細胞を除去した。プレート上の接着細胞（主に喀痰マクロファージ）をさらなる分析に使用した。喀痰の誘導はＧｕｙｓ病院のＱｕｉｎｔｉｌｅｓ薬物研究部門（Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｕｎｉｔ  ａｔ  Ｇｕｙｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）で実施し、そして倫理承認および文書でのインフォームド・コンセントはＱｕｉｎｔｉｌｅｓにより得た。
【０５８３】
適切な場合、述べられた濃度（０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ若しくは０．００１μｇ／ｍＬのいずれか）の試験化合物若しくは参照化合物、または、あるいはベヒクル対照としての１μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し（培地中２００μＬ）、そして細胞を２ｈインキュベートした。細胞をＬＰＳ溶液（５０μＬ、最終濃度：１μｇ／ｍＬ）で刺激しそして３７℃および５％ＣＯ2で１８ｈインキュベートした。上清をその後収集しかつ−８０℃で保管した。適するｌｕｍｉｎｅｘキットを使用して、選択された被検体を測定した。上清を融解した後に磁性抗体ビーズはマルチプレックスされ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ）、そして９６ウェルプレート中で標準、バックグラウンド溶液若しくは適切な容量の検体と４℃で振とうしながら一夜インキュベートされた。ウェルあたり該キットにより提供される洗浄緩衝液２００μＬで磁性プレート洗浄装置を使用して２回洗浄した後、ビーズを該キットにより提供されるビオチン結合抗体溶液と振とうしながらＲＴで１ｈインキュベートした。ストレプトアビジン溶液をＲＴで振とうしながら３０ｍｉｎ添加した。ウェルあたり２００μＬの洗浄緩衝液で洗浄した後にビーズをシース液（１５０μＬ）に再懸濁し、そして即座に分析した。上清中の各被検体のレベルを、各標準曲線を使用し、４若しくは５パラメータの等式を用いるＸｃｅｌ  Ｆｉｔソフトウェアを使用して計算した。各サイトカイン産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。
【０５８４】
ライノウイルス誘発性ＩＬ−８放出
ヒトライノウイルスＲＶ１６をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナサス）から得る。ウイルスストックは、ＭＲＣ５細胞を細胞の８０％が細胞変性となるまでＨＲＶに感染させることにより生成する。
【０５８５】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞を１．２のＭＯＩでＨＲＶに感染させ、そして吸収を促進するため穏やかな振とうを伴い３３℃で１ｈインキュベートする。細胞をその後ＰＢＳで洗浄し、新鮮培地を添加しそして細胞をさらなる７２ｈインキュベートする。上清をＤｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ発色キット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）を使用するＩＬ−８濃度のアッセイのため収集する。化合物は、ＨＲＶ感染２ｈ前および感染されないＨＲＶを洗い落とす感染１ｈ後添加する。
【０５８６】
細胞アッセイ（実施例で使用されない）
以下の細胞アッセイを使用して本発明の化合物を評価し得る：
ライノウイルス誘発性ＩＬ−８放出（上の方法での変形）およびＩＣＡＭ−１発現
ヒトライノウイルスＲＶ１６をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナサス）から得る。ウイルスストックを、Ｈｅｌａ細胞を細胞の８０％が細胞変性となるまでＨＲＶに感染させることにより生成する。
【０５８７】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞を５のＭＯＩでＨＲＶに感染させ、そして吸収を促進するため穏やかな振とうを伴い３３℃で１ないし２ｈインキュベートする。細胞をその後ＰＢＳで洗浄し、新鮮培地を添加しそして細胞をさらなる７２ｈインキュベートする。上清をＤｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ発色キット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）を使用するＩＬ−８濃度のアッセイのため収集する。
【０５８８】
細胞表面のＩＣＡＭ−１発現のレベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定する。感染後７２ｈに細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドで固定した。０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を添加することにより内因性ペルオキシダーゼをクエンチした後に、ウェルを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄する。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％乳で１ｈ十分にブロッキングした後、細胞を５％ＢＳＡ  ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（１：５００）と一夜インキュベートする。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄しそして二次抗体（ＨＲＰ結合抗ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．）とインキュベートする。ＩＣＡＭ−１シグナルを、基質を添加すること、および分光光度計を使用して６５５ｎｍの参照波長を用い４５０ｎｍで読み取ることにより検出する。ウェルをその後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色および１％ＳＤＳ溶液による溶出後に５９５ｎｍで吸光度を読み取ることにより測定した。測定されたＯＤ450-655示度を、各ウェル中のＯＤ595示度で除算することにより細胞数について補正する。化合物を、ＨＲＶ感染２ｈ前および感染されないＨＲＶを洗い落とす感染１ないし２ｈ後に添加する。
【０５８９】
ＰＢＭＣ細胞中のＬＰＳ誘発性ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
健康被験体からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用し全血から分離する。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、そして、通常の組織培養条件（３７℃、５％ＣＯ2）下で２４ｈの１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈからの大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ）０１１１：Ｂ４）の添加前に所望の濃度の化合物で２ｈ処理する。上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるおよびＴＮＦα濃度の測定のため収集し、そして蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で読み取る。ＩＬ−８およびＴＮＦα産生の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を用量反応曲線から計算する。
【０５９０】
ＣＤ３／ＣＤ２８刺激されたＰＢＭＣ細胞中のＩＬ−２およびＩＦＮγ放出
健康被験体からのＰＢＭＣを密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して全血から分離する。細胞をＣＤ３／ＣＤ２８モノクローナル抗体（それぞれ０．３μｇ／ｍＬ  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅおよび３μｇ／ｍＬ  ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の混合物でプレコートされた９６ウェルプレートに添加する。所望の濃度の化合物をその後ウェルに添加し、そしてプレートを通常の組織培養条件下で３日間放置する。上清を収集し、そしてＩＬ−２およびＩＦＮγ放出をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）により測定する。ＩＣ50を用量反応曲線から決定する。
【０５９１】
ＨＴ２９細胞中のＩＬ−１β誘発性ＩＬ−８放出
ヒト結腸腺癌細胞株ＨＴ２９細胞を９６ウェルプレートにプレーティングし（２４ｈ）、そして２４ｈの５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β（Ａｂｃａｍ）の添加前に所望の濃度の化合物で２ｈ前処理する。上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）によるＩＬ−８定量のため収集する。ＩＣ50を用量反応曲線から決定する。
【０５９２】
Ｔ細胞増殖
健康被験体からのＰＢＭＣを、密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して全血から分離する。リンパ球画分を最初に、製造元の説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ  １３０−０９１−１５５）に従って、陰性磁気セルソーティングによりＣＤ４＋  Ｔ細胞について濃縮する。ナイーブなＣＤ４＋  Ｔ細胞をその後、製造元の説明書（１３０−０４５−９０１）に従ってマイクロビーズを使用するＣＤ４５ＲＡ＋細胞の陽性磁気選別を使用して分離する。細胞を９６ウェル
平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）上で１００μＬのＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳ中ウェルあたり２×１０5細胞でプレーティングする。２５μＬの試験化合物を通常培地で適切な濃度（８×最終濃度）に希釈し、そして０．０３ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの用量反応範囲を達成するようにプレートの二重のウェルに添加する。ＤＭＳＯを陰性対照として添加する。プレートを、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（ＯＫＴ３；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）での刺激前に２ｈプレインキュベートさせる。７２ｈ後に、各ウェル中の培地を、１０μＭ  ＢｒｄＵ（Ｒｏｃｈｅ）を含有する１５０μＬの新鮮培地で置き換える。１６ｈ後に上清を除去し、プレートを乾燥し、そして、細胞を、製造元の説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従って１００μＬの固定／変性溶液を各ウェルに２０ｍｉｎ添加することにより固定する。プレートを抗ＢｒｄＵ検出抗体の添加前にＰＢＳで１回洗浄し、そして室温で９０ｍｉｎインキュベートする。プレートをその後、供給される洗浄緩衝液で３回穏やかに洗浄し、そして１００μＬの基質溶液の添加により発色する。反応を５０μＬの１Ｍ  Ｈ2ＳＯ4の添加により停止し、そしてプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で４５０ｎｍでの吸光度について読み取る。ＩＣ50を用量反応曲線から決定する。
【０５９３】
ヒト生検アッセイ
腸管粘膜生検をＩＢＤ患者の結腸の炎症部領域から得る。生検材料を小片（２〜３ｍｍ）に切断し、そして５％ＣＯ2／９５％Ｏ2雰囲気中３７℃の器官培養チャンバー中で無血清培地中の鋼製格子上に置く。ＤＭＳＯ対照若しくは所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、そして器官培養チャンバー中で２４ｈインキュベートする。上清をＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによるＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαレベルの測定のため収集する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ対照（１００％）について測定されるサイトカイン放出に関して計算する。
【０５９４】
ＩＢＤ患者からのＣＤ３／ＣＤ２８刺激されたＬＰＭＣ細胞中のＩＬ−２およびＩＦＮγ放出
粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣ）を、後に続くとおり、外科的試料の炎症部ＩＢＤ粘膜若しくは外科的試料の正常粘膜から単離かつ精製する：
粘膜を、外科的試料のより深い層からメスを用いて取り出し、そして３〜４ｍｍ大きさの断片に切断する。上皮を、磁気撹拌装置を使用する撹拌を伴い組織断片をＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）で３回洗浄することにより除去し、各洗浄後に上清を廃棄する。検体をその後タイプ１Ａコラゲナーゼ（１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で３７℃で撹拌しながら１ｈ処理する。生じる細胞懸濁液をその後１００μｍセルストレーナーを使用して濾過し、２回洗浄し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に再懸濁し、そして細胞培養に使用する。
【０５９５】
新たに単離されたＬＰＭＣ（２×１０5細胞／ウェル）を、ＤＭＳＯ対照若しくは適切な濃度の化合物いずれかの存在下に１μｇ／ｍＬのα−ＣＤ３／α−ＣＤ２８で４８ｈ刺激する。４８ｈ後に上清を取り出しそしてＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαおよびＩＦＮγの存在についてアッセイする。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ対照（１００％）について測定されるサイトカイン放出に関して計算する。
【０５９６】
ＩＢＤ患者から単離された筋線維芽細胞からのサイトカイン放出の阻害
炎症部ＩＢＤ粘膜からの筋線維芽細胞を後に続くとおり単離する：
粘膜を切開しかつ処分し（ｄｉｓｃａｒｄ）、そして１ｍｍの大きさにされた粘膜サンプルを、２０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、英国ペイズリー）
、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび１μｇ／ｍＬアムホテリシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で、加湿ＣＯ2インキュベータ中３７℃で培養する。筋線維芽細胞の樹立されたコロニーを２５ｃｍ2培養フラスコ中に播種し、そして、刺激実験での使用のための十分な量を提供するために、２０％ＦＢＳおよび抗生物質を補充されたＤＭＥＭ中で最低継代４まで培養する。
【０５９７】
筋線維芽細胞のサブコンフルエントの単層をその後ウェルあたり３×１０5細胞で１２ウェルプレートに播種し、そして、ＤＭＳＯ対照若しくは適切な濃度の化合物いずれかの存在下で２４ｈ培養される前に、無血清培地中３７℃、５％ＣＯ2で２４ｈ飢餓させる。２４ｈ後に上清を取り出し、そしてＩＬ−８およびＩＬ−６の存在についてＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによりアッセイする。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ対照（１００％）について測定されたサイトカイン放出に関して計算する。
【０５９８】
ヒト好中球脱顆粒
好中球を後に続くとおりヒト末梢血から単離する：
血液を静脈穿刺により収集し、そして１：１  ＥＤＴＡ：滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｃａ＋／Ｍｇ＋なし）の添加により抗凝固処理する。デキストラン（３％ｗ／ｖ）を添加し（４部分の血液に対し１部分のデキストラン溶液）そして血液をＲＴでおよそ２０ｍｉｎ静置させる。上清を密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に慎重に層状に重ねそして遠心分離する（１５ｍｉｎ、２０００ｒｐｍ、ブレーキなし）。上清を吸引分離し、そして細胞ペレットを６０秒より長くない間滅菌食塩水（０．２％）に再懸濁する（汚染する赤血球を溶解するため）。１０倍容量のＰＢＳをその後添加しそして細胞を遠心分離する（５ｍｉｎ、１２００ｒｐｍ）。細胞を、５×１０6細胞／ｍＬを達成するように、ＨＢＳＳ＋（サイトカラシンＢ（５μｇ／ｍＬ）および１ｍＭ  ＣａＣｌ2を含有するハンクス平衡塩類溶液（フェノールレッドを含まない））に再懸濁する。
【０５９９】
５×１０4細胞をＶ字底９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして適切な濃度の試験化合物（０．３〜１０００ｎｇ／ｍＬ）若しくはベヒクル（ＤＭＳＯ、０．５％最終濃度）とインキュベートする（３０ｍｉｎ、３７℃）。脱顆粒をｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ）の添加により刺激し、それは、さらなるインキュベーション（３０ｍｉｎ、３７℃）後に細胞を遠心分離（５ｍｉｎ、１５００ｒｐｍ）により除去し、そして上清を平底９６ウェルプレートに移す。等容量のテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加し、そして１０ｍｉｎ後に該反応を等容量の硫酸（０．５Ｍ）の添加により終了し、そして吸光度を４５０ｎｍで読み取る（６５５ｎｍのバックグラウンドを差し引く）。５０％阻害濃度（ＩＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定する。
【０６００】
細胞の細胞傷害性アッセイ
５×１０4  ＴＫ６細胞（リンパ芽球性Ｔ細胞株）を、１９５μＬの培地（１０％ウシ胎児血清を補充されたＲＰＭＩ）中で９６ウェルプレートの適切な数のウェルに添加する。５μＬのＤＭＳＯ対照（最終濃度０．５％ｖ／ｖ）若しくは試験化合物（最終濃度５若しくは１μｇ／ｍＬいずれか）をウェルに添加しかつ３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。２４ｈ後にプレートを１３００ｒｐｍで３ｍｉｎ遠心分離しかつ上清を廃棄する。細胞をその後ＰＢＳ中７．５μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム（ＰＩ）に再懸濁する。１５ｍｉｎ後に細胞をフローサイトメトリー（ＢＤ  ａｃｃｕｒｉ）により分析する。生存率％を、ＤＭＳＯ対照に対し正規化された試験ウェル中のＰＩ陰性である細胞の％として計算する。
【０６０１】
ｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング：薬力学および抗炎症活性（実施例で使用される）
以下のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングを使用して本発明の化合物を評価し、そして結果を下に示す。
【０６０２】
マウスにおけるＬＰＳ誘発性好中球蓄積
非絶食Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＬＰＳ投与の適用による炎症反応の刺激前の指定された時点（範囲２〜８ｈ以内）に、ベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。Ｔ＝０にマウスを曝露チャンバーに入れそしてＬＰＳに曝露した（７．０ｍＬ、ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬ溶液３０ｍｉｎ）。さらなる８ｈ後に動物を麻酔し、それらの気管にカニューレ挿入し、そしてＢＡＬＦを、気管カテーテルを介して１．０ｍＬのＰＢＳを注入しかつその後それらの肺から抜き出すことにより抽出した。ＢＡＬＦ検体中の全白血球数および白血球百分率をノイバウエル血球計算板を使用して測定した。ＢＡＬＦ検体のサイトスピンスメアをＲＴで２００ｒｐｍで５ｍｉｎの遠心分離により調製し、そしてディフ・クイック染色系（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。細胞は油浸顕微鏡検査を使用して計数した。ＢＡＬ中の好中球数のデータを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）として示す。好中球蓄積の阻害パーセンテージを各処置についてベヒクル処置に関して計算した。
【０６０３】
たばこ煙モデル
Ａ／Ｊマウス（雄性、５週齢）を、小動物用たばこ煙吸入実験装置（ＳＩＳ−ＣＳ型；柴田科学株式会社、東京）を使用して１１日間、３０ｍｉｎ／日たばこ煙（４％たばこ煙、空気で希釈された）に曝露した。試験物質は、最終たばこ煙曝露後３日間、１日１回鼻内投与した（１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液３５μＬ）。最終投与後１２ｈに動物のそれぞれを麻酔し、気管にカニューレ挿入しそして気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を、抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）若しくは抗マウス７／４抗体（好中球）を使用するＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（登録商標）ＡＬＴＲＡ  ＩＩ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州フラートン）により測定した。ＢＡＬＦを遠心分離しそして上清を収集した。ＢＡＬＦ中のケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ；ＣＸＣＬ１）のレベルを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）マウスＫＣ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、米国ミネソタ州ミネアポリス）を使用して定量した。
【０６０４】
ｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング：薬力学および抗炎症活性（実施例で使用されない）
以下のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングを使用して本発明の化合物を評価し得る：
【０６０５】
マウスにおけるＤＳＳ誘発性大腸炎
非絶食の１０〜１２週齢雄性ＢＤＦ１マウスに、ＤＳＳでの処置による炎症反応の刺激１日前（第−１日）に、ベヒクル、参照品目（５−ＡＳＡ）若しくは試験化合物いずれかを経口胃管栄養法により１日２回投与する。試験の第０日に、ＤＳＳ（５％ｗ／ｖ）を飲用水中で投与し、次いでベヒクル（５ｍＬ／ｋｇ）、参照（１００ｍｇ／ｋｇ）若しくは試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を７日間ＢＩＤ投与する。ＤＳＳを含む飲用水は３日ごとに補充する。試験中、動物は毎日重量測定し、また、糞便観察を行いそして糞便の粘稠性に基づき点数として記録する。第＋６日の屠殺の時点で大腸を取り出しそして長さおよび重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を測定するためのＭＰＯ分析若しくは疾患重症度を決定するための組織病理学評価のいずれかのため採取する。
【０６０６】
マウスにおけるＴＮＢＳ誘発性大腸炎
非絶食の１０〜１２週齢雄性ＢＤＦ１マウスに、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）（５０％エタノール／５０％生理食塩水中１５ｍｇ／ｍＬ）での処置による炎症反応の刺激１日前（第−１日）に、ベヒクル（５ｍＬ／ｋｇ）、参照品目（ブ
デソニド２．５ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（１、５若しくは５０ｍｇ／ｋｇ）いずれかを経口胃管栄養法により１日２回投与する。試験の第０日に、ＴＮＢＳ（２００μＬ）をプラスチック製カテーテルを介して結腸内に投与し、次いでベヒクル、参照若しくは試験化合物を２若しくは４日間ＢＩＤ投与する。試験中、動物は毎日重量測定し、また、糞便観察を行いそして糞便の粘稠性に基づき点数として記録する。第２日（若しくは第４日）の屠殺の時点で大腸を取り出しそして長さおよび重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を測定するためのＭＰＯ分析若しくは疾患重症度を決定するための組織病理学を伴う評価のいずれかのため採取する。
【０６０７】
マウスにおける養子移植
試験第０日に、雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウスを殺し（ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）そして脾をＣＤ４５ＲＢhigh細胞単離（ＳＣＩＤ  ＩＢＤ細胞分離プロトコルを使用する）のため得る。およそ４×１０5細胞／ｍＬのＣＤ４５ＲＢhigh細胞をその後雌性ＳＣＩＤ動物にＩＰ注入する（１００μＬ／マウス）。試験第１４日にマウスの重量を測定しそして体重に基づき処置群にランダム化する。第２１日に、化合物を、下に概説される用量レベルかつ５ｍＬ／ｋｇの投与容量で、ラッカセイ油ベヒクル中で経口胃管栄養法を介してＢＩＤ投与する。処置は試験第４２日まで続き、その点で動物をａｍ投与４ｈ後に剖検する。結腸の長さおよび重量を記録し、そして結腸浮腫の測定値として該試験の副次的エンドポイントとして使用する。結腸をその後６個の交差切片（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎ）に分割し、その４個を組織病理学評価（主要エンドポイント）に使用し、そして２個をサイトカイン分析のため均質化する。示されるデータはナイーブな動物とベヒクル動物の間の誘導窓の阻害％であり、ここでより高い阻害は病的でないナイーブな表現型により近いことを意味している。
【０６０８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング結果
本実施例のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング結果を下の表２Ａ、表２Ｂ、表３、表４、表５Ａ、表５Ｂ、表６Ａおよび表６Ｂならびに図１に示す。図１において、本発明の化合物は実施例２である。比較は、抗ウイルス効果をもつ強力な抗炎症薬として以前に記述されている構造的に関連する参照化合物Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（第ＷＯ２０１０／１１２９３６号明細書の実施例１）、ならびに公知の抗炎症薬であるフルチカゾンプロピオン酸エステルと行う。
【０６０９】
【表３−１】
2020015743.tif 000168
【０６１０】
【表３−２】
2020015743.tif 000169
【０６１１】
【表４−１】
2020015743.tif 000170
【０６１２】
【表４−２】
2020015743.tif 000171
【０６１３】
【表４−３】
2020015743.tif 000172
【０６１４】
【表４−４】
2020015743.tif 000173
【０６１５】
【表５−１】
2020015743.tif 000174
【０６１６】
【表５−２】
2020015743.tif 000175
【０６１７】
【表６−１】
2020015743.tif 000176
【０６１８】
【表６−２】
2020015743.tif 000177
【０６１９】
【表７】
2020015743.tif 000178
【０６２０】
【表８】
2020015743.tif 000179
【０６２１】
【表９】
2020015743.tif 000180
【０６２２】
【表１０】
2020015743.tif 000181
【０６２３】
実施例１についてのさらなるｉｎ  ｖｉｖｏ試験
付加的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験を、下の表７−９に示されるとおり実施例１で実施した：
【０６２４】
【表１１】
2020015743.tif 000182
【０６２５】
【表１２】
2020015743.tif 000183
【０６２６】
【表１３】
2020015743.tif 000184
【０６２７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング結果の要約
本発明の実施例は、良好な抗炎症活性と一致するｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイでのプロファイルを示す。ほとんどの場合、それらはＳｙｋおよびＧＳＫ３αキナーゼで非常に弱い活性ならびに細胞生存率アッセイで低い毒性を有する（表２Ａ、２Ｂ、３および４）。
【０６２８】
実施例１および２は、参照化合物より非常にはるかにより弱い酵素ＳｙｋおよびＧＳＫ３αキナーゼに対する阻害活性の顕著な例外を伴い、当該範囲のキナーゼ酵素アッセイにおいて参照化合物に類似の阻害プロファイルを示した（表２Ａ）。実施例１および２は、ＴＮＦαおよびＩＬ−８双方のエンドトキシン媒介性放出に対し抗炎症特性を現す、細胞アッセイにおける参照化合物に類似のプロファイルを示した（表３）。
【０６２９】
一般に、該実施例は、細胞生存率に対するそれらの影響を評価するアッセイ系において顕著により小さい活性を示し、それらが参照化合物を上回る優れた治療指数を保有することがありそうであることを示す（表４）。
【０６３０】
実施例１および２は、細胞分裂（有糸分裂）に対するその影響を評価するアッセイ系において顕著により小さい活性を示し、該化合物が参照化合物を上回る優れた治療指数を保有することがありそうであることをさらに示す（表５Ａおよび５Ｂ）。
【０６３１】
実施例１および２は、唾液マクロファージ中の炎症前サイトカイン産生の阻害においてコルチコステロイド、フルチカゾンプロピオン酸エステルより高い有効性を示した（表６Ａおよび６Ｂ）。
【０６３２】
実施例１でのマウスの処置は、ＬＰＳ誘発成好中球蓄積に対する阻害を生じることが見出され、また、時間経過実験は、該薬物が長い作用持続時間を有したことを現した（表７）。
【０６３３】
実施例１でのマウスの処置は、たばこ煙により誘発されるＢＡＬＦ中のマクロファージおよび好中球双方の蓄積に対する用量依存性阻害を生じることが見出された（図８）。本試験に使用されたたばこ煙モデルはコルチコステロイド不応性の系であることが報告されており、（Ｍｅｄｉｃｈｅｒｌａ  Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００８、３２４（３）：９２１−９）また、フルチカゾンプロピオン酸エステルは
、ＬＰＳ誘発性好中球蓄積の８０％超阻害を生じた同一用量、１．７５μｇ／マウス（３５μＬ、ｂｉｄ、ｉ．ｎ．）で、気道中への好中球若しくはマクロファージいずれの蓄積も阻害しなかったことが確認された。
【０６３４】
実施例１でのマウスの処置は、ＢＡＬＦ中のたばこ煙誘発性ＣＸＣＬ１（ＫＣ）産生もまた用量依存性の様式で阻害した（表９）。
【０６３５】
実施例２はＨＲＶ誘発性ＩＬ−８の用量依存性阻害を示す（図１）。
【０６３６】
要約すると、これらの結果は、実施例１および２ならびに他の実施例により例示される本発明の化合物が、上で開示される参照化合物に類似の抗炎症特性を有し、かつ、有利には優れた治療指数を伴うことを示唆する。
【０６３７】
以下に本発明の主な特徴及び態様を列挙する。
１．式（Ｉ）の化合物：
【化８６】
2020015743.tif 000185
式中：
Ｒ1は
【化８７】
2020015743.tif 000186
を表し、
ＱはＮ若しくはＣＨを表し；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-5シクロアルキル；−Ｃ1-3アルキレン−ＯＨ、−ＯＣ2-3アルキレン−ＯＨ、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＳＣ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキレン−Ｓ−Ｃ1-3アルキルから独立に選択され；
Ｒ2dおよびＲ2eは、後に続くとおり、すなわち
（ｉ）Ｒ2dは、水素、１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｊ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ5若しくは−ＣＮを表し；および
Ｒ2eは水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表すか；または
（ｉｉ）Ｒ2eは、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ−Ｃｙｃ、−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ’−ＨｅｔＡｒ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ’、若しくは１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し；およびＲ2dは水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表すか；または
（ｉｉｉ）Ｒ2dおよびＲ2eは結合されかつ一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の１個の炭素原子は、Ｏか、またはＲ2fがＨ若しくはＣ1-3アルキルを表すＮＲ2fにより、場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の１個の炭素原子は、ハロゲン、オキソおよびメチルから選択される１個若しくはそれ以上の基により、場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され；
ＪおよびＪ’は独立にＣ1-10アルキル部分を表し、ここで、１、２若しくは３個の炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、そして、Ｊ‘がＯＨを表わさないことを条件に１ないし３個のハロゲン基により場合によっては置換されており；
ＫおよびＫ’は独立に結合若しくはＣ1-10アルキレン鎖を表し、ここで、１、２若しくは３個の炭素原子はＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されているが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、ＫもＫ’もどちらもＯを表さず；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｈ、若しくはヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの１若しくは２個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3およびＲ4は、−ＮＲ3Ｒ4が一緒になって、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている４−７員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低２個の炭素原子により分離されている炭素原子は、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されており；ならびに、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3はＣ3-6シクロアルキルを表しかつＲ4は水素を表し；
Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、１ないし３個の炭素原子はハロゲンにより場合によっては置換されており；
Ｈｅｔは、いずれの場合も、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル−、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキレン−Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、およびＯ、Ｓ、およびメチルにより場合によっては置換されているＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４−６員非芳香族複素環から選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４ないし７員非芳香族複素環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有する８ないし１０員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Ｈｅｔはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；
Ｃｙｃは、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている３ないし７員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており；ならびに
ＨｅｔＡｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル−、ハロゲンおよびＣ1-3ハロアルキルから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている５若しくは６員複素芳香環を表す；
またはその製薬学的に許容できる塩。
２．Ｒ1が
【化８８】
2020015743.tif 000187
を表し
ＱがＮ若しくはＣＨを表し；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-5シクロアルキル；−Ｃ1-3アルキレン−ＯＨ、−ＯＣ2-3アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ1-6アルコキシから独立に選択され；
Ｒ2dおよびＲ2eが、後に続くとおり、すなわち
（ｉ）Ｒ2dが、水素、１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ5若しくは−ＣＮを表し；およびＲ2eが水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表すか；または
（ｉｉ）Ｒ2eが、１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ−Ｃｙｃ、−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ’を表し；およびＲ2dが水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表すか；または
（ｉｉｉ）Ｒ2dおよびＲ2eが結合されかつ一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表し、ここでピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の１個の炭素原子がＯ、またはＲ2fがＨ若しくはＣ1-3アルキルを表すＮＲ2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の１個の炭素原子が、ハロゲン、オキソおよびメチルから選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
いずれかと定義され；
ＪおよびＪ’が、１、２若しくは３個の炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により交換されているＣ1-7アルキル部分を独立に表すが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、１若しくは２個の炭素原子がオキソにより場合によっては置換されており、および、この部分が１ないし３個のハロゲン基により場合によっては置換されているが、但しＪ’はＯＨを表さず；
ＫおよびＫ’が、独立に、結合、または１、２若しくは３個の炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されているＣ1-7アルキレン鎖を表すが、但し、いかなる２個のヘテロ原子も、存在する場合、最低２個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、ＫもＫ’もいずれもＯを表さず；
Ｒ3およびＲ4が、独立に、Ｈ、若しくはヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの１若しくは２個の炭素原子がオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3およびＲ4は、−ＮＲ3Ｒ4が一緒になって、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている４−７員複素環を表すような結合され、ここで、窒素原子から最低２個の炭素原子により分離されている炭素原子がＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子により場合によっては交換されており；かつ、ここでメチレン基がオキソにより場合によっては置換されているか；または、Ｒ3がＣ3-6シクロアルキルを表しかつＲ4が水素を表し；
Ｒ5が、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキルを表
し、かつ、ここで１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されており；
Ｈｅｔが、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４−７員非芳香族複素環を表すが、但し、Ｈｅｔがヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基がオキソにより場合によっては置換されており；ならびに
Ｃｙｃが、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１ないし３個の基により場合によっては置換されている３−７員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここで、メチレン基がオキソにより場合によっては置換されている、
１．に記載の式（Ｉ）の化合物；
あるいはその製薬学的に許容できる塩。
３．Ｒ1がＲ2aにより置換されているフェニル若しくはピリジニルを表し、およびＲ2bが水素を表す、１．若しくは２．に記載の化合物。
４．Ｒ1が、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシフェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジメチルフェニル若しくは３−トリフルオロ−４−メチルフェニルを表す、１．若しくは２．に記載の化合物。
５．Ｒ1が４−メチル−フェニルを表す、４．に記載の化合物。
６．Ｒ2dが、水素、１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ5若しくは−ＣＮを表し；およびＲ2eが水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表す、１．ないし５．のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ2eが、１ないし３個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−Ｃ1-8アルキル、−Ｃ0-2アルキレン−Ｃｙｃ、−Ｃ0-2アルキレン−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｋ−Ｃｙｃ、−ＣＯ−Ｋ’−Ｈｅｔ、−ＣＨ2−Ｊ、−ＣＯ−Ｊ’を表し；およびＲ2dが水素若しくは−Ｃ1-6アルキルを表す、１．ないし５．のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ2dが、−ＮＭｅ2、ＯＭｅ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、３−ヒドロキシ−アゼチジン−Ｎ−イル、３−フルオロ−アゼチジン−Ｎ−イル、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ若しくはＣＨ2ＣＯＮＭｅ2を表し、かつ、Ｒ2eがＨを表す、６．に記載の化合物。
９．Ｒ2eが、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2−Ｎ−モルホリニル、−ＣＯ−ピロリジン−Ｎ−イル、−ＣＯ−ピペリジン−Ｎ−イル、−ＣＯ−（４−メトキシ）ピペリジン−Ｎ−イル、−ＣＯ−モルホリン−Ｎ−イル、−ＣＯＮＭｅ2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅ  −ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＭｅ若しくは−ＣＨ2ＮＨ2を表しかつＲ2dがＨを表す、７．に記載の化合物。
１０．Ｒ2dおよびＲ2eがそれぞれＨを表す、６．に記載の化合物。
１１．Ｒ2dおよびＲ2eがそれぞれメチルを表す、６．に記載の化合物。
１２．Ｒ2dおよびＲ2eが結合されかつ一緒になって、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−、ＣＨ2ＯＣＨ2−、ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5−、−ＣＨ2Ｃ（Ｈ）（Ｆ）ＣＨ2ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＨ2−を表す、１．ないし５．のいずれか１つに記載の化合物。
１３．１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イ
ル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（５−（アミノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シアノピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）
ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロブチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロペンチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキ
シ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；および
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
から選択される、１．に記載の化合物；
ならびのそれらのいずれか１種の製薬学的に許容できる塩。
１４．５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素．；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カル
ボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
メチル−４−（２−（５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ
−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−モルホリノテトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（６−アミノピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−モルホリノピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラジン−２−イル）アミノ）
ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−イソブトキシピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチル−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピル−５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−メトキシプロピル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピ
リジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリ
ジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ
−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシプロピル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−プロピルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５
−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（６−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−
イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−メトキシピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピラ
ジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−プロピルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（２−メトキシエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ
−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ピラ
ジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
（Ｓ）−５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（モルホリノメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
５−（（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される１．に記載の化合物；
ならびにそれらのいずれか１種の製薬学的に許容できる塩。
１５．１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの１．ないし１４．のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる製薬学的組成物。
１６．（Ａ）１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物；および
（Ｂ）１種若しくはそれ以上の他の治療薬
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態で配合される、組合せ製品。
１７．医薬品としての使用のための、１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物、１３．に記載の組成物、若しくは１３．に記載の組合せ製品。
１８．１種若しくはそれ以上の他の有効成分と組合せの医薬品としての使用のための１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物。
１９．ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障術後炎症、ブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、関節リウマチまたは変形性関節症の処置での使用のための、１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物、１５．に記載の組成物、若しくは１６．に記載の組合せ製品。２０．ＣＯＰＤ、喘息、乾性角結膜炎（ドライアイ）、ブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎、とりわけＣＯＰＤ若しくは喘息の処置での使用のための、１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物、１５．に記載の組成物、若しくは１６．に記載の組合せ製品。
２１．ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障術後炎症、ブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、関節リウマチまたは変形性関節症の処置のための医薬品の製造のための、１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物、１５．に記載の組成物、若しくは１６．に記載の組合せ製品の使用。
２２．有効量の１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物、１５．に記載の製薬学的組成物、若しくは１６．に記載の組合せ製品を被験体に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障術後炎症、ブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチならびに変形性関節症から選択される状態の処置方法。
２３．うっ血性心不全、ＣＯＰＤ、喘息、糖尿病、癌のような１種若しくはそれ以上の慢性状態を伴う患者、および／または免疫抑制された患者例えば臓器移植後における、炎症性疾患の増悪とりわけウイルス性の増悪の処置における若しくはウイルス感染症の処置における使用のための、１．ないし１４．のいずれか１つに記載の化合物、１５．に記載の組成物、若しくは１６．に記載の組合せ製品。
２４．ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル若しくはラニナミビルのような抗ウイルス療法と組合せの使用のための、２３．に記載の化合物、組成物若しくは組合せ製品。
２５．式（ＩＩＩ）の化合物
【化８９】
2020015743.tif 000188
式中Ｒ2dおよびＲ2eは１．ないし１４．のいずれか１つにより定義される；
若しくはその塩。
２６．式（ＩＩＩ’）の化合物
【化９０】
2020015743.tif 000189
式中Ｒ2dは１．ないし１４．のいずれか１つにより定義される；
若しくはその塩。
２７．式（ＶＩ）の化合物
【化９１】
2020015743.tif 000190
式中Ｒ2dは１．ないし１４．のいずれか１つにより定義される；
若しくはその塩。
２８．式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化９２】
2020015743.tif 000191
式中Ｒ2dおよびＲ2eは１．ないし１４．のいずれか１つにより定義される；
若しくはその塩。
２９．式（ＩＸ）の化合物
【化９３】
2020015743.tif 000192
式中Ｒ2dおよびＲ2eは１．ないし１４．のいずれか１つにより定義される、
ならびにＰ1はＢｏｃのようなアミン保護基を表し；
若しくはその塩。
３０．式（ＸＩＶａ）の化合物
【化９４】
2020015743.tif 000193
式中Ｒ2dは１．ないし１４．のいずれか１つにより定義される；
若しくはその塩。
３１．式（ＸＩＶｂ）の化合物
【化９５】
2020015743.tif 000194
式中Ｒ2eは１．ないし１４．のいずれか１つにより定義される；
若しくはその塩。
【図１】
2020015743.tif 000198