(57)【要約】【課題】種々の基質（求核剤）に対してα選択性が特異的に高く、目的とするα体の二環性ウロソン酸誘導体およびウロソン酸誘導体を高い収率で得ることができる、二環性ウロソン酸誘導体の製造方法およびウロソン酸誘導体の製造方法を提供すること。【解決手段】二環性ウロソン酸誘導体の製造方法は、環状構造を有するウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋されることにより、β面が遮蔽された１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤と、求核剤とを反応させることにより、二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に求核剤をα結合させ、二環性ウロソン酸誘導体を合成するα結合形成工程を有することを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状構造を有するウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋されることにより、β面が遮蔽された１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤と、求核剤とを反応させることにより、前記二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に前記求核剤をα結合させ、二環性ウロソン酸誘導体を合成するα結合形成工程を有することを特徴とする二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基の両末端にエステル基が存在するものである請求項１に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記架橋基は、水素原子の少なくとも一部がハロゲン原子で置換されたアルキレン基である請求項１または２に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記架橋基は、−ＣＣｌ２−の化学構造を備えるものである請求項３に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記求核剤は、分子内に、前記二環性ウロソン酸求電子剤と反応し得る官能基を複数個有する化合物であって、
前記α結合形成工程において、前記求核剤は、その分子内の複数の箇所で、前記二環性ウロソン酸求電子剤と結合する請求項１ないし４のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記求核剤は、アルコールである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記アルコールは、下記式（１）ないし下記式（６）よりなる群から選択される少なくとも１種である請求項６に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【化１】
2020158489.tif 000079
【化２】
2020158489.tif 000080
【化３】
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【化４】
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【化５】
2020158489.tif 000083
【化６】
2020158489.tif 000084
【請求項８】
前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記α結合形成工程での脱離基として、ＳＡｒ基を有するものである請求項１ないし７のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを前記架橋基で架橋する架橋反応での反応温度が０℃以上３０℃以下である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを前記架橋基で架橋する架橋反応での反応時間が１時間以上２４時間以下である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１１】
前記α結合形成工程での反応温度が−８０℃以上０℃以下である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１２】
前記α結合形成工程での反応時間が１０分間以上１００時間以下である請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１３】
前記ウロソン酸類がシアル酸またはその誘導体である請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１４】
前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基を含む環構造として１６員環の環構造を有している請求項１３に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１５】
前記ウロソン酸類が３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクタ−２−ウロソン酸またはその誘導体である請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１６】
前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基を含む環構造として１７員環または１８員環の環構造を有している請求項１５に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法を含み、
前記α結合形成工程の後に、前記架橋基を脱離させる架橋基脱離工程をさらに有することを特徴とするウロソン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環性ウロソン酸誘導体の製造方法およびウロソン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シアル酸のようなウロソン酸誘導体は生物学的機能が極めて重要な化合物であり、様々な感染、疾患に関与する化合物である。また、シアル酸構造を部分構造として有するシアル酸含有化合物は、ワクチン（インフルエンザ、癌等）の製造等においても重要な化合物である。
【０００３】
例えば、シアル酸は、生物の各種の組織に存在し、通常、糖鎖（グリカン）を構成する部分に、その構成単位としてグリコシド結合して存在する。シアル酸は、糖脂質や糖タンパク質の重要な構成成分であるため、その機能研究の目的で、また、近年、ガングリオシドの様々な生理活性が非常に注目されており、その医薬面での応用という見地から、その誘導体やグリコシド、オリゴシアル酸についての合成検討が盛んに行われている。
【０００４】
特に、哺乳類のような高度に組織化された生物系では、複合糖質のグリカンへのα-グリコシド結合を介したシアル酸の取り込みは、病原体細胞の相互作用だけでなく、細胞の発生、分化および増殖、組織構成、腫瘍転移ならびに細胞転移を媒介するために不可欠である。
【０００５】
生体内のα−シアログリカンは、構造的に非常に多様であり、天然物から単一のものとして十分な量を得ることは困難である。
【０００６】
従来、シアル酸のＣ５位がイソチオシアナト基（ＮＣＳ）で修飾されたシアル酸誘導体を用いて、α結合のシアル酸含有化合物を得ていた（例えば、非特許文献１参照）。
【０００７】
しかしながら、非特許文献１に記載の方法では、基質（求核剤）の種類によっては、α選択性、収率を十分に高めることが困難であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】D.Crich et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1275
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、種々の基質（求核剤）に対してα選択性が特異的に高く、目的とするα体の二環性ウロソン酸誘導体およびウロソン酸誘導体を高い収率で得ることができる、二環性ウロソン酸誘導体の製造方法およびウロソン酸誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような目的は、下記（１）〜（１７）に記載の本発明により達成される。
（１）  環状構造を有するウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋されることにより、β面が遮蔽された１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤と、求核剤とを反応させることにより、前記二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に前記求核剤をα結合させ、二環性ウロソン酸誘導体を合成するα結合形成工程を有することを特徴とする二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１１】
（２）  前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基の両末端にエステル基が存在するものである上記（１）に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１２】
（３）  前記架橋基は、水素原子の少なくとも一部がハロゲン原子で置換されたアルキレン基である上記（１）または（２）に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１３】
（４）  前記架橋基は、−ＣＣｌ２−の化学構造を備えるものである上記（３）に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１４】
（５）  前記求核剤は、分子内に、前記二環性ウロソン酸求電子剤と反応し得る官能基を複数個有する化合物であって、
前記α結合形成工程において、前記求核剤は、その分子内の複数の箇所で、前記二環性ウロソン酸求電子剤と結合する上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１５】
（６）  前記求核剤は、アルコールである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１６】
（７）  前記アルコールは、下記式（１）ないし下記式（６）よりなる群から選択される少なくとも１種である上記（６）に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【化１】
2020158489.tif 000002
【化２】
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【化３】
2020158489.tif 000004
【化４】
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【化５】
2020158489.tif 000006
【化６】
2020158489.tif 000007
【００１７】
（８）  前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記α結合形成工程での脱離基として、ＳＡｒ基を有するものである上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１８】
（９）  前記ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを前記架橋基で架橋する架橋反応での反応温度が０℃以上３０℃以下である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００１９】
（１０）  前記ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを前記架橋基で架橋する架橋反応での反応時間が１時間以上２４時間以下である上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００２０】
（１１）  前記α結合形成工程での反応温度が−８０℃以上０℃以下である上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００２１】
（１２）  前記α結合形成工程での反応時間が１０分間以上１００時間以下である上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００２２】
（１３）  前記ウロソン酸類がシアル酸またはその誘導体である上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００２３】
（１４）  前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基を含む環構造として１６員環の環構造を有している上記（１３）に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００２４】
（１５）  前記ウロソン酸類が３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクタ−２−ウロソン酸またはその誘導体である上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００２５】
（１６）  前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基を含む環構造として１７員環または１８員環の環構造を有している上記（１５）に記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法。
【００２６】
（１７）  上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法を含み、
前記α結合形成工程の後に、前記架橋基を脱離させる架橋基脱離工程をさらに有することを特徴とするウロソン酸誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、種々の基質（求核剤）に対してα選択性が特異的に高く、目的とするα体の二環性ウロソン酸誘導体およびウロソン酸誘導体を高い収率で得ることができる、二環性ウロソン酸誘導体の製造方法およびウロソン酸誘導体の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
なお、以下の説明、反応式における代表的な略称は、以下の通りである。
Ａｃ：アセチル基
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ａｒ：アリール基
Ｂｎ：ベンジル基（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）
Ｂｚ：ベンゾイル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６Ｈ５）
ＣＡｃ：クロロアセチル基
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ：エチル基
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＭＳ：質量分析（High-resolution Mass Spectrometer）
ＬＧ：脱離基
Ｍｅ：メチル基
ＭＰ：パラメトキシフェニル基
ＭＳ：モレキュラーシーブス
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴（Nuclear Magnetic Resonance）
Ｐｈ：フェニル基
ＰｈＳＨ：チオフェノール
Ｐｉｖ：ピバロイル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｐｙｒ：ピリジン
quant.：定量的（quantitative）
ｒｔ：室温
ＳＥ：−（ＣＨ２）Ｓｉ（ＣＨ３）３
ＳｕＯ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ基）
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＨＳ：テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
ＴＢＢ：４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル
ＴＢＢｚ：ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル
ＴＢＤＭＳ（ＴＢＳ）：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＳ：トリエチルシリル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
Ｚ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣＨ２Ｃ６Ｈ５）
【００２９】
［１］二環性ウロソン酸誘導体の製造方法
まず、本発明の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法について説明する。
【００３０】
ウロソン酸は、ケトースの１−ヒドロキシ基をカルボン酸に酸化し、α−ケト酸を作ることによって得られる糖酸であればよく、具体的には、シアル酸、３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクタ−２−ウロソン酸（ＫＤＯ）、３−デオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ウロソン酸（ＫＤＮ）等が挙げられるが、以下の説明では、ウロソン酸の一例であるシアル酸について中心的に説明する。
【００３１】
また、本明細書において、ウロソン酸類とは、ウロソン酸およびその誘導体のことを指す。
【００３２】
また、本明細書において、シアル酸とは、ノイラミン酸（neuraminic acid）の誘導体の総称である。Ｎ−アシル（Ｎ−アセチルまたはＮ−グリコリル）ノイラミン酸およびＮ−アシル−Ｏ−アセチルノイラミン酸が天然に存在する。
【００３３】
また、本明細書において、アセチルノイラミン酸とは、任意の異性体を指すが、代表的には、α−Ｎ−アセチルノイラミン酸であり、特に言及しない場合には、α−Ｎ−アセチルノイラミン酸を指す。
【００３４】
なお、本明細書において、「二環性ウロソン酸誘導体」とは、環状構造を有するウロソン酸類が有する環構造である６員環に加え、当該６員環の一部および前記架橋基を含む環構造を備える前記ウロソン酸の誘導体のこと、すなわち、橋かけ環式構造（ビシクロ環）を有する前記ウロソン酸の誘導体のことを言い、分子内に環構造を３つ以上有するものであってもよい（例えば、後に示す化合物３５、化合物３７、化合物３８、化合物４３、化合物４４、化合物５０、化合物５１、化合物５７、化合物５８、化合物６９、化合物７１等）。また、本明細書において、「ウロソン酸誘導体」とは、前記二環性ウロソン酸誘導体から前記架橋基の少なくとも一部が脱離したもののことを言い、例えば、「二環性ウロソン酸誘導体」が分子内に複数個の前記架橋基を有するものである場合、そのうちの一部のみが脱離したものも「ウロソン酸誘導体」に含むものとする。なお、「二環性ウロソン酸誘導体」も、一般的には、ウロソン酸の誘導体であると解釈されるが、本明細書においては、特に断りのない限り、上記のように、「ウロソン酸誘導体」は、「二環性ウロソン酸誘導体」以外のウロソン酸の誘導体であるものとし、「ウロソン酸誘導体」と「二環性ウロソン酸誘導体」とを明確に区別した概念であるとする。
【００３５】
本発明の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法は、環状構造を有するウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋されることにより、β面が遮蔽された１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤と、求核剤とを反応させることにより、前記二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に前記求核剤をα結合させ、二環性ウロソン酸誘導体を合成するα結合形成工程を有することを特徴とする。
【００３６】
このように、ウロソン酸類のβ面が遮蔽された状態とした上で、求核剤と反応させることにより、Ｃ２位におけるα選択性を特異的に高いものとすることができるとともに、目的とする二環性ウロソン酸誘導体を高い収率で得ることができる。
【００３７】
［１−１］二環性ウロソン酸求電子剤準備工程
まず、環状構造を有するウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋された、１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤を準備する（二環性ウロソン酸求電子剤準備工程）。
【００３８】
１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤は、例えば、市販品を入手することができる場合には、当該市販品を用いてもよいが、例えば、下記式（Ｘ１）で示すように、環状構造を有するウロソン酸類（式（Ｘ１）に示す例では、ウロソン酸類としてのシアル酸）を原料として、そのＣ１位とＣ５位とを架橋基で架橋することにより、１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤を得ることができる。
【００３９】
【化７】
2020158489.tif 000008
（式（Ｘ１）中、Ｒは任意の置換基を表す。）
【００４０】
１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤の合成方法については後に詳述する。
ウロソン酸類としては、種々のウロソン酸類を用いることができるが、ウロソン酸類が、シアル酸、３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクタ−２−ウロソン酸（ＫＤＯ）またはこれらの誘導体であるのが好ましい。
【００４１】
シアル酸やＫＤＯは、生命科学分野および医療分野等において特に重要であり、ウロソン酸類としてシアル酸、ＫＤＯやこれらの誘導体を用いることにより、本発明の効果がより顕著に発揮される。
【００４２】
シアル酸の場合、Ｃ１位がアキシャル（axial）、Ｃ５位がエクアトリアル（equatorial）であり、ＫＤＯの場合、Ｃ１位がエクアトリアル、Ｃ５位がアキシャルとなり、立体的に逆ではあるものの、反応機構については、基本的にほぼ同様である。言い換えると、シアル酸の場合、Ｃ２位に結合するＣ１位の炭素原子がアキシャル原子、Ｃ５位に結合するヘテロ原子がエクアトリアル原子であり、ＫＤＯの場合、Ｃ２位に結合するＣ１位の炭素原子がエクアトリアル原子、Ｃ５位に結合する酸素原子がアキシャル原子である。
【００４３】
二環性ウロソン酸求電子剤は、環状構造を有するウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋されたものであればよいが、架橋基の両末端にエステル基が存在するもの（架橋基が両末端において、それぞれ、エステル基と結合するもの）であるのが好ましい。
【００４４】
これにより、後に詳述するα結合形成工程において、Ｃ２位にオキソカルベニウムカチオンをより好適に存在させることができ、求核剤による求核反応をより好適に進行させることができる。
【００４５】
また、架橋基は、例えば、アルキレン基（ｎを１以上の整数とした場合に、−ＣｎＨ２−で表される原子団）であってもよいが、水素原子の少なくとも一部がハロゲン原子で置換されたアルキレン基であるのが好ましい。
【００４６】
これにより、架橋基における立体障害を好適に高めることができ、β面をより効果的に遮蔽することができるとともに、カルバモイル部分（ＣＯＮＨ部分）の求核性をより適切に減少させることにより、収率をさらに高めることができる。
【００４７】
特に、架橋基は、−ＣＣｌ２−の化学構造を備えるものであるのが好ましい。
これにより、前述した効果がさらに顕著に発揮される。
【００４８】
二環性ウロソン酸求電子剤中における、架橋基を含む環構造の大きさは、特に限定されないが、１２員環以上２０員環以下であるのが好ましく、１３員環以上１９員環以下であるのがより好ましく、１４員環以上１８員環以下であるのがさらに好ましい。
【００４９】
特に、前記ウロソン酸類がシアル酸またはその誘導体である場合には、前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基を含む環構造として１６員環の環構造を有しているのが好ましい。
【００５０】
また、前記ウロソン酸類が３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクタ−２−ウロソン酸またはその誘導体である場合には、前記二環性ウロソン酸求電子剤は、前記架橋基を含む環構造として１７員環または１８員環の環構造を有しているのが好ましく、１７員環の環構造を有しているのがより好ましい。
【００５１】
これにより、二環性ウロソン酸求電子剤は、β面が架橋基によってより好適に遮蔽されたものとなり、α結合形成工程におけるα選択性および収率をさらに高めることができる。
【００５２】
二環性ウロソン酸求電子剤は、後に詳述するα結合形成工程で脱離基として機能する化学構造をＣ２位に有している。当該脱離基としては、例えば、Ｓｅ原子、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ等）、ＳＲ基（Ｒは、アルキル基）、ＳＡｒ基（Ａｒは、アリール基）、ホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２等）、イミデート基（−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３、−Ｃ（＝ＮＰｈ）ＣＦ３等）を有するもの等が挙げられるが、中でも、ＳＡｒ基を有するものであるのが好ましい。
【００５３】
これにより、後述するα結合形成工程において、α結合形成工程での反応をより効率よく進行させることができ、二環性ウロソン酸誘導体の生産性、二環性ウロソン酸誘導体の収率をより優れたものとすることができる。特に、求核剤がアルコールである場合に、このような効果がより顕著に発揮される。
【００５４】
ＳＡｒ基を有する脱離基としては、フェニルチオ基が好ましい。
これにより、前述した効果がより顕著に発揮される。
【００５５】
また、脱離基をジベンジルホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２）とすることで、α結合形成工程において、炭素炭素不飽和結合を有する化合物（例えば、アルケン構造を有する化合物）を求核剤として用いた場合の反応をより好適に進行させることができる。当該反応は、炭素−炭素結合を形成する反応であり、化学的にきわめて重要性の高い反応である。
【００５６】
下記式（Ｘ７）に、ウロソン酸類（式（Ｘ７）に示す例では、ウロソン酸類としてのシアル酸）へのＳＰｈ基（ＳＡｒ基）の導入方法の一例を示す。
【００５７】
【化８】
2020158489.tif 000009
【００５８】
式（Ｘ７）中に示した各反応は、例えば、以下の文献に記載の方法に従って行うことができる。
【００５９】
H. Ogura, K. Furuhata, M. Itoh, Y. Shitori, Syntheses of 2-O-glycosyl derivatives of N-acetyl-D-neuraminic acid. Carbohydr. Res. 158, 37-51 (1986).
【００６０】
S. Cao, S. J. Meunier, F. O. Andersson, M. Letellier, R. Roy, Mild stereoselective syntheses of thioglycosides under PTC conditions and their use as active and latent glycosyl donors. Tetrahedron: Asymmetry 5, 2303-2312 (1994).
【００６１】
M. D. Farris, C. De Meo, Application of 4,5-O,N-oxazolidinone protected thiophenyl sialosyl donor to the synthesis of α-sialosides. Tetrahedron Lett. 48, 1225-1227 (2007).
【００６２】
また、ウロソン酸類へのジベンジルホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２）の導入は、例えば、以下のようにして行うことができる。すなわち、いったん、上記のようにしてウロソン酸類にＳＡｒ基（例えば、ＳＰｈ基等）を導入し、その後に、当該ＳＡｒ基を、ジベンジルホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２）に置換することにより、ウロソン酸類にジベンジルホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２）を導入することができる。
【００６３】
当該置換反応は、例えば、ＳＡｒ基が導入されたウロソン酸類を、Ｎ−ヨードスクシンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、リン酸ジベンジルと反応させることにより、好適に進行させることができる。
【００６４】
ＳＡｒ基をジベンジルホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２）で置換する反応は、ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを架橋基で架橋させる反応の後に行うのが好ましい。
【００６５】
次に、ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋された構造の形成方法について説明する。
【００６６】
下記式（Ａ１）には、架橋基が−ＣＣｌ２−の化学構造を含むハロゲン原子で置換されたアルキレン基である場合の一例について代表的に示す。
【００６７】
【化９】
2020158489.tif 000010
【００６８】
まず、化合物Ｓ５１をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶解させた溶液に、ジクロロ酢酸メチルおよびＮａＨを０℃で４回に分けて加える。
【００６９】
その後、０℃で４時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。反応混合物をＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）で希釈し、そして水およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、化合物Ｓ５２を得る。
【００７０】
化合物Ｓ５２をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解させた溶液に、ＮａＢＨ４を０℃で加え、０℃で３０時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、化合物Ｓ５３を得る。
【００７１】
化合物Ｓ５３をＭｅＣＮに溶解させた溶液に、室温でトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネートを加える。室温で１時間撹拌した後、化合物Ｓ５４を含有する反応混合物を精製することなく縮合反応に使用する。
【００７２】
調製した化合物Ｓ５４の溶液を、化合物Ｓ１４のＭｅＯＨ溶液に０℃で加える。室温で３０分間撹拌した後、溶液を濃縮する。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１２０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５５を得、これをＣＨＣｌ３−ｎ−ヘキサンから再結晶させて白色粉末を得る。
【００７３】
化合物Ｓ５５をピリジンに溶解させた溶液に、０℃でＡｃ２Ｏおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加える。室温で１１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを反応混合物に加え、溶液をトルエンと共沸させた。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５６を得る。
【００７４】
化合物Ｓ５６をピリジンに溶解させた溶液に、ＬｉＩを室温で加える。１００℃で２１時間撹拌した後、溶液をトルエンと共沸させる。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５７を得る。
【００７５】
化合物Ｓ５７をＴＨＦに溶解させた溶液に、ＡｃＯＨおよび１．０ＭのＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）のＴＨＦ溶液を０℃で加える。室温で２３時間撹拌する。その後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５８を得る。
【００７６】
ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）をＴＨＦに溶解させた溶液に、化合物Ｓ５８およびＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）をＴＨＦに溶解させた溶液を、室温で２時間かけて加える。室温で３０分間撹拌する。その後、反応混合物をＭｅＯＨおよびＡｃＯＨでクエンチし、溶液を濃縮する。溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔおよびトルエン／アセトンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物１４を得る。
【００７７】
上記では、ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋された構造の形成方法について、架橋基が−ＣＣｌ２−の化学構造を含むハロゲン原子で置換されたアルキレン基である場合の一例について説明したが、例えば、反応原料、反応試薬、溶媒、温度、時間等の各種条件は、適宜変更することができることは言うまでもない。
【００７８】
より具体的には、例えば、ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを架橋基で架橋する架橋反応での反応溶媒としては、各種溶媒を用いることができ、中でも、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジクロロメタン、ピリジンが好ましい。
これにより、架橋反応をより好適に行うことができる。
【００７９】
また、ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを架橋基で架橋する架橋反応での反応温度は、０℃以上３０℃以下であるのが好ましい。
これにより、架橋反応をより好適に行うことができる。
【００８０】
また、ウロソン酸類のＣ１位とＣ５位とを架橋基で架橋する架橋反応での反応時間は、１時間以上２４時間以下であるのが好ましい。
これにより、架橋反応をより好適に行うことができる。
【００８１】
［１−２］α結合形成工程
α結合形成工程では、β面が遮蔽された１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤（二環性ウロソン酸供与体）と、求核剤とを反応させることにより、二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に求核剤をα結合させ、二環性ウロソン酸誘導体を合成する。
【００８２】
本工程での反応の一例、より具体的には、求核剤としてアルコールを用いた場合の一例は、下記式（Ｘ２）で示すことができる。
【００８３】
【化１０】
2020158489.tif 000011
（式（Ｘ２）中、Ｒは任意の置換基を表す。）
【００８４】
本工程での反応に際して、１，４−シス体の二環性ウロソン酸求電子剤は、β面が架橋基によって遮蔽されている。したがって、求核剤のβ面側からの攻撃が効果的に抑制されるとともに、α面側からの攻撃が進行しやすくなり、より高い選択性で、二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に求核剤がα結合し、目的とするα体の二環性ウロソン酸誘導体を、より高い選択性、より高収率で製造することができる。特に、種々の基質（求核剤）について上記のような優れた効果が得られる。
【００８５】
二環性ウロソン酸求電子剤と反応させる求核剤は、特に限定されず、各種のものが適用できるが、好適な求核剤としては、アルコールが挙げられる。
【００８６】
これにより、α結合形成工程において、求核剤による求核反応がより好適に進行し、二環性ウロソン酸誘導体のα選択性および収率をさらに高めることができる。
本工程での反応のより具体的な一例を、下記式（Ｘ８）に示す。
【００８７】
【化１１】
2020158489.tif 000012
（式（Ｘ８）中、Ｒは任意の原子団を表す。）
【００８８】
本工程で、求核剤としてアルコール（ＲＯＨ）を用いる場合、当該アルコールは、その分子量や構造は特に限定されないが、例えば、下記式（１）〜下記式（１１）で示される化合物等が挙げられる。その中でも特に、アルコールは、下記式（１）〜下記式（６）よりなる群から選択される少なくとも１種であるのが好ましい。
【００８９】
【化１２】
2020158489.tif 000013
【００９０】
【化１３】
2020158489.tif 000014
【００９１】
【化１４】
2020158489.tif 000015
【００９２】
【化１５】
2020158489.tif 000016
【００９３】
【化１６】
2020158489.tif 000017
【００９４】
【化１７】
2020158489.tif 000018
【００９５】
【化１８】
2020158489.tif 000019
【００９６】
【化１９】
2020158489.tif 000020
【００９７】
【化２０】
2020158489.tif 000021
【００９８】
【化２１】
2020158489.tif 000022
【００９９】
【化２２】
2020158489.tif 000023
【０１００】
これにより、α結合形成工程におけるα選択性および収率を特に高いものとすることができるとともに、得られる二環性ウロソン酸誘導体を、特に有用性の高い化合物の前駆物質として利用することができる。
【０１０１】
求核剤は、分子内に、二環性ウロソン酸求電子剤と反応し得る官能基を複数個有する化合物であって、本工程において、その分子内の複数の箇所で、二環性ウロソン酸求電子剤と結合するものであってもよい。
【０１０２】
これにより、分子内に、二環性ウロソン酸求電子剤に対応するウロソン酸類構造を複数有する、より複雑な二環性ウロソン酸誘導体をより好適に得ることができる。
【０１０３】
このような求核剤としては、上記式（６）に示すような化合物（アルコール）が挙げられる。
【０１０４】
後の実施例で示すように、上記式（６）で示される化合物の分子内の２つのヒドロキシ基が、それぞれ、二環性ウロソン酸求電子剤と反応することにより、神経系のガングリオシドＧＤ１αの完全グリカン構造を実現することができる。
【０１０５】
α結合形成工程での反応（α結合形成反応）は、例えば、反応基質となる、二環性ウロソン酸求電子剤（二環性ウロソン酸供与体）と求核剤とをモレキュラーシーブの存在下に反応させることにより、求核剤にウロソン酸を導入することができる。このとき、モレキュラーシーブは反応系中に存在する水分を除去するものとして作用する。
【０１０６】
反応基質の濃度や反応温度、反応系等は、特に限定されないが、例えば、二環性ウロソン酸求電子剤１当量に対して求核剤を１当量加え、冷却しながら攪拌する方法が挙げられる。なお、二環性ウロソン酸求電子剤、求核剤の価格、価値等によって、これらの利用量の比率は適宜調整してもよい。
【０１０７】
α結合形成反応では、反応溶媒を用いてもよい。
α結合形成反応での反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン等の塩素性溶媒、アセトニトリル等を好適に用いることができる。
【０１０８】
これにより、α結合形成工程における反応をより好適に進行させることができる。また、反応終了後の溶媒の除去も比較的容易に行うことができる。
【０１０９】
さらに、本工程において、活性化剤を用いてもよい。
これにより、二環性ウロソン酸求電子剤中の脱離基を活性化し、求核剤による攻撃を起こりやすくすることができる。その結果、求核反応をより好適に進行させることができる。
【０１１０】
活性化剤としては、二環性ウロソン酸求電子剤と求核剤とを結合させて二環性ウロソン酸誘導体を生成できるものであれば、特に限定されるものではないが、通常、二環性ウロソン酸求電子剤中の脱離基の種類に応じて選択される。すなわち、脱離基が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２基である場合には、活性化剤としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）が好ましい。また、脱離基が−ＳＡｒ基である場合には、活性化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）が好ましい。
【０１１１】
α結合形成工程での反応温度は、−８０℃以上０℃以下であるのが好ましく、−８０℃以上−４０℃以下であるのがより好ましい。
【０１１２】
これにより、α結合形成工程における反応をより好適に進行させることができ、反応速度を十分に早いものとしつつ、α選択性および収率をさらに高めることができる。
【０１１３】
α結合形成工程での反応時間は、１０分間以上１００時間以下であるのが好ましく、３０分間以上３６時間以下であるのがより好ましい。
これにより、二環性ウロソン酸誘導体の生産性、収率をさらに高めることができる。
【０１１４】
また、求核剤としてアルコール以外の化合物も用いることができる。
このようなアルコール以外の求核剤としては、例えば、炭素炭素不飽和結合を有する化合物（例えば、アルケン構造を有する化合物）、硫黄求核剤、セレン求核剤等が挙げられる。
【０１１５】
中でも炭素炭素不飽和結合を有する化合物を求核剤として用いることにより、α結合形成工程で新たな炭素−炭素結合を好適に形成することができる。
【０１１６】
求核剤として用いることのできる炭素炭素不飽和結合を有する化合物としては、例えば、下記式（１２）〜下記式（１４）で示される化合物等が挙げられる。
【０１１７】
【化２３】
2020158489.tif 000024
【０１１８】
【化２４】
2020158489.tif 000025
【０１１９】
【化２５】
2020158489.tif 000026
【０１２０】
上記式（１２）〜上記式（１４）で示される化合物を求核剤として用いた場合の反応の一例を下記式（Ｘ１１）〜下記式（Ｘ１３）に示す。
【０１２１】
【化２６】
2020158489.tif 000027
【０１２２】
【化２７】
2020158489.tif 000028
【０１２３】
【化２８】
2020158489.tif 000029
【０１２４】
特に、求核剤として用いられる炭素炭素不飽和結合を有する化合物は、分子内に芳香環を有するものであるのが好ましい。
【０１２５】
これにより、より有用性の高いウロソン酸誘導体等の合成に好適に適用することができる。
【０１２６】
［２］ウロソン酸誘導体の製造方法
次に、本発明のウロソン酸誘導体の製造方法について説明する。
【０１２７】
本発明のウロソン酸誘導体の製造方法は、上述した二環性ウロソン酸誘導体の製造方法を含み、α結合形成工程の後に、架橋基を脱離させる架橋基脱離工程をさらに有することを特徴とする。
【０１２８】
これにより、種々の基質（求核剤）に対してα選択性が特異的に高く、目的とするα体のウロソン酸誘導体を高い収率で得ることができるウロソン酸誘導体の製造方法を提供することができる。
【０１２９】
架橋基の脱離は、例えば、二環性ウロソン酸誘導体に対して、酢酸中での亜鉛による処理を施すこと等により、好適に行うことができる。
【０１３０】
本発明は、単糖としてのウロソン酸の誘導体の製造に適用してもよいし、複数個の単糖が脱水縮合したオリゴ糖、多糖等の糖鎖構造を有する誘導体の製造に適用してもよい。
【０１３１】
例えば、本発明は、ウロソン酸誘導体としてのオリゴシアル酸の製造に適用することができる。
【０１３２】
これにより、従来では、合成が極めて困難であったグリカン配列、すなわち、α（２，８）結合のオリゴシアル酸等を好適に合成することができる。
【０１３３】
また、本発明は、ガングリオシドの製造にも好適に適用することができる。
ガングリオシド（Ganglioside）は、糖鎖上に１つ以上のシアル酸を結合しているスフィンゴ糖脂質の一種であり、親水性の糖鎖部分と疎水性のセラミド部分からなる両親媒性分子である。これらは生体膜構造の微量成分であり各組織に偏在している。天然のガングリオシドでは、生物の種類に応じて特有の化学構造を有している。
【０１３４】
ガングリオシドは機能分子として様々な生物学的現象に関与しているが、このうち構成成分であるシアル酸は、その活性発現に大きな影響を及ぼしていると考えられている。
【０１３５】
ガングリオシドは、生体内において極微量しか存在せず、オリゴ糖鎖構造の多様性に加えて、シアル酸および脂質部分であるセラミド分子にも多様性があり、天然物から純粋な単一化合物として得ることはきわめて困難である。
【０１３６】
また、従来の製造方法では、α選択性、収率を高めることが困難であり、特に、多種のガングリオシドについて、安定的にα選択性、収率を高めることができていなかった。
【０１３７】
これに対し、本発明では、多種多様の組み合わせに好適に対応することができ、種々のガングリオシドを、高いα選択性および高収率で製造することができる。
【０１３８】
以上、本発明の好適な実施形態について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
例えば、本発明の二環性ウロソン酸誘導体の製造方法およびウロソン酸誘導体の製造方法は、前述した工程以外の工程（例えば、前処理工程、中間処理工程、後処理工程等）を有していてもよい。
【実施例】
【０１４０】
以下、本発明を具体的な実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の実施例中の処理で、温度条件を示していないものについては、室温（２３℃）で行った。
【０１４１】
［３］シアル酸についての二環性ウロソン酸誘導体の製造
（実施例１）
［３−１］二環性ウロソン酸求電子剤の合成
環状構造を有するウロソン酸類としてのシアル酸のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋されることにより、β面が遮蔽された１，４−シス体の二環性シアル酸求電子剤を、下記式（Ａ１−１）〜下記式（Ａ１−７）に示すようにして合成した。
【０１４２】
まず、化合物Ｓ５１（８０．００ｇ、２４３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（７００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジクロロ酢酸メチル（１０６．１ｍＬ、１０２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３４．１６ｇ、８５３．７ｍｍｏｌ）を０℃で４回に分けて加えた。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ２０：１）でモニターしながら、０℃で４時間撹拌した。
【０１４３】
反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）で希釈し、そして水およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。溶離液としてｎ−ヘキサン／ ＡｃＯＥｔ（１５：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、化合物Ｓ５２（収量８３．３５ｇ、収率９９％）を得た（下記式（Ａ１−１）参照）。
【０１４４】
【化２９】
2020158489.tif 000030
【０１４５】
化合物Ｓ５２（８３．３５ｇ、２４２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６７５ｍＬ／１３５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＮａＢＨ４（３６．７４ｇ、９７１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７：１）でモニターしながら、０℃で３０時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１７：１〜７：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、化合物Ｓ５３（収量７５．９７ｇ、収率９９％）を得た（下記式（Ａ１−２）参照）。
【０１４６】
【化３０】
2020158489.tif 000031
【０１４７】
化合物Ｓ５３（４７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温でトリエチルアミン（４１５μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート（３８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。 反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ ＡｃＯＥｔ ＝ ５：１）でモニターしながら室温で１時間撹拌した後、化合物Ｓ５４を含有する反応混合物を精製することなく縮合反応に使用した。
【０１４８】
調製した化合物Ｓ５４の溶液を、化合物Ｓ１４（１４０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ ＭｅＯＨ ＝ １０：１）でモニターしながら、室温で３０分間撹拌した後、溶液を濃縮した。
【０１４９】
反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１２０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５５（収量１７４ｍｇ、収率８２％）を得、これをＣＨＣｌ３−ｎ−ヘキサンから再結晶させて白色粉末を得た（下記式（Ａ１−３）参照）。
【０１５０】
【化３１】
2020158489.tif 000032
【０１５１】
化合物Ｓ５５（１６２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をピリジン（４．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃でＡｃ２Ｏ（２１３μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．４ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１、２回展開）でモニターしながら、室温で１１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを反応混合物に加え、溶液をトルエンと共沸させた。
【０１５２】
反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５６（収量２００ｍｇ、定量的）を得た（下記式（Ａ１−４）参照）。
【０１５３】
【化３２】
2020158489.tif 000033
【０１５４】
化合物Ｓ５６（１８８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をピリジン（４．３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＬｉＩ（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ＝ ８：１）でモニターしながら、１００℃で２１時間撹拌した後、溶液をトルエンと共沸させた。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００：１〜１５：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５７（収量１５７ｍｇ、収率８５％）を得た（下記式（Ａ１−５）参照）。
【０１５５】
【化３３】
2020158489.tif 000034
【０１５６】
化合物Ｓ５７（１５５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＡｃＯＨ（６３．６μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）（１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝６：１）でモニターしながら室温で２３時間撹拌した。その後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７０：１〜１０：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物Ｓ５８（収量１３５ｍｇ、定量的）を得た（下記式（Ａ１−６）参照）。
【０１５７】
【化３４】
2020158489.tif 000035
【０１５８】
ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）（２．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０５ｍＬ）に溶解させた溶液に、化合物Ｓ５８（１．００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）（２．２９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６６ｍＬ）に溶解させた溶液を、室温でキャニュラーを用いて２時間かけて加えた。溶液を加えた後、キャニュラーをＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液も反応混合物に合わせた。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２５：１）でモニターしながら、室温で３０分間撹拌した。
【０１５９】
その後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．０８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５２ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶液を濃縮した。溶離液としてｎ−ヘキサン／ ＡｃＯＥｔ（１：２．５）およびトルエン／アセトン（１３：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物１４（収量８６７ｍｇ、収率８８％）を得た（下記式（Ａ１−７）参照）。
【０１６０】
【化３５】
2020158489.tif 000036
【０１６１】
生成物（化合物１４）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１２．２°（ｃ  ３．５，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）  δ７．５８−７．３６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．２Ｈｚ，Ｊ４，５＝１０．９Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１１．４Ｈｚ，Ｈ−４），５．４０−５．３９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，ＮＨ），５．２９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ８，９＝２．９Ｈｚ，Ｊ８，９’＝５．９Ｈｚ，Ｊ７，８＝６．５Ｈｚ，Ｈ−８），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２Ｈｚ，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９），４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−９’），３．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．９Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．９１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝６．９Ｈｚ，Ｊ５，６＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−５），２．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１７−２．００（４ｓ，１２Ｈ，４Ａｃ），１．８８−１．７６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３ａｘ，ＣＨ２），１．６８−１．５３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ  １７２．６（Ａｃ），１７２．２（Ａｃ），１７１．８（Ａｃ），１７１．６（Ａｃ），１６９．７（Ｃ−１），１５５．９（ＮＨＣＯ），１３８．２（Ａｒ），１３１．５（Ａｒ），１３０．８（Ａｒ），１３０．５（Ａｒ），９１．７（ＣＣｌ２），８８．９（Ｃ−２），７４．９（Ｃ−６），７２．１（Ｃ−８），７１．８（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７１．０（Ｃ−７），６９．４（Ｃ−４），６６．７（ＣＯ２ＣＨ２），６３．６（Ｃ−９），５４．８（Ｃ−５），４６．９（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），４０．０（Ｃ−３），２８．５（ＣＨ２），２６．１（ＣＨ２），２４．４（ＣＨ２），２１．４（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２０．９（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋７５８．１４１１，Ｃ３１Ｈ３９Ｃｌ２ＮＯ１３Ｓ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋７５８．１４１１．
【０１６２】
以上のようにして、二環性ウロソン酸求電子剤として、シアル酸のＣ１位とＣ５位とが、−ＣＣｌ２−の化学構造を備えるアルキレン基で架橋されてなり、架橋基を含む環構造として１６員環の環構造を有する二環性シアル酸求電子剤（化合物１４）を合成した。この二環性シアル酸求電子剤は、架橋基の両末端にエステル基が存在する。
【０１６３】
［３−２］二環性ウロソン酸求電子剤と求核剤との反応
そして、以上のようにして合成された１，４−シス体二環性ウロソン酸求電子剤と求核剤とを反応させて、二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に求核剤をα結合させ、二環性ウロソン酸誘導体を合成した（α結合形成工程。下記式（Ｂ１）参照。）。
【０１６４】
【化３６】
2020158489.tif 000037
【０１６５】
まず、３Åモレキュラーシーブ（１１０ｍｇ）およびＮＩＳ（１８．３ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）を、化合物１４（４０．０ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）および化合物４５（３４．５ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（２．４μＬ、２７μｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０：１、２回展開）でモニターしながら、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。
【０１６６】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：登録商標）パッド（珪藻土パッド）で濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液としてＣＨＣｌ３／ｎ−ヘキサン／ＭｅＯＨ（１５０：２０：１〜１５０：１５：１）を用いて精製し、化合物５０（収量６３．８ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０１６７】
生成物（化合物５０）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  −１．２°（ｃ２．２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ８．１８−７．４２（ｍ，１５Ｈ，３Ａｒ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝８．９Ｈｚ，ＮＨａ），５．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４ａ），５．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４ｂ），５．３９−５．３６（ｍ，３Ｈ，ＮＨｂ，Ｈ−７ａ，Ｈ−７ｂ），５．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ８，９＝２．８Ｈｚ，Ｊ８，９’＝５．９Ｈｚ，Ｊ７，８＝６．２Ｈｚ，Ｈ−８ｂ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−６ａ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．３Ｈｚ，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．５６−４．４９（ｍ，３Ｈ，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２，ＣＯ２ＣＨ２，Ｈ−６ｂ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９ｂ），４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５ａ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８ａ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−９’ｂ），４．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），３．８７−３．８３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−９ａ，ＣＯ２Ｍｅ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９’＝４．４Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−９’ａ），３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ−８ａ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑａ），２．９０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝７．０Ｈｚ，Ｊ４，５＝Ｊ５，６＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．２Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．９Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑｂ），２．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３ａｘａ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．０６−１．９７（４ｓ，１２Ｈ，４Ａｃ），１．８５−１．８０（ｍ，７Ｈ，Ａｃ，２ＣＨ２），１．６８−１．６４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３ａｘｂ，ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ１７２．５（Ａｃ），１７２．４（Ａｃ），１７１．９（Ａｃ），１７１．７（Ａｃ），１７１．７（Ａｃ），１６９．１（Ｃ−１ｂ），１６８．７（Ｃ−１ａ），１６７．８（Ｂｚ），１６７．３（Ｂｚ），１６６．４（Ｂｚ），１５５．９（ＮＨＣＯｂ），１３５．７（Ｂｚ），１３４．８（Ｂｚ），１３４．７，（Ｂｚ）１３２．４（Ｂｚ），１３１．８（Ｂｚ），１３１．５（Ｂｚ），１３１．４（Ｂｚ），１３１．１（Ｂｚ），１３０．５（Ｂｚ），１３０．１（Ｂｚ），１３０．１（Ｂｚ），１００．５（Ｃ−２ｂ），１００．３（Ｃ−２ａ），９１．７（ＣＣｌ２），７４．３（Ｃ−６ａ），７２．８（Ｃ−６ｂ），７２．４（Ｃ−７ａ），７１．７（Ｃ−７ｂ），７１．６（Ｃ−４ａ），７１．６（Ｃ−８ｂ），７０．７（Ｃ−８ａ），６９．１（Ｃ−４ｂ），６８．２（Ｃ−９ａ），６８．２（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），６６．５（ＣＯ２ＣＨ２），６３．８（Ｃ−９ｂ），５４．９（Ｃ−５ｂ），５４．１（ＣＯ２Ｍｅ），５１．５（Ｃ−５ａ），４６．８（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３８．９（Ｃ−３ｂ），３８．５（Ｃ−３ａ），２８．５（ＣＨ２），２６．０（ＣＨ２），２４．３（ＣＨ２），２３．６（Ａｃ），２１．５（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．０（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋１２８３．３２２４，Ｃ５８Ｈ６６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２５   calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋１２８３．３２２４．
【０１６８】
（実施例２）
本実施例では、求核剤として下記式（Ｂ２）中の化合物６８を用い、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物６９を合成した（下記式（Ｂ２）参照）。
【０１６９】
【化３７】
2020158489.tif 000038
【０１７０】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（１１０ｍｇ）およびＮＩＳ（１８．３ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）を、前記実施例１で説明したのと同様にして製造した化合物１４（４０．０ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）および化合物６８（３１．２ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で加えた。−２５℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（１．０μＬ、１１μｍｏｌ）を−２５℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０：１）でモニターしながら、反応混合物を−２５℃で２２時間撹拌した。
【０１７１】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００：１〜７０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物６９（収量５６．２ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０１７２】
生成物（化合物６９）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋４２．０°（ｃ３．９，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ７．３９−７．３０（ｍ，１０Ｈ，２Ａｒ），５．９５（ｄ，１Ｈ，ＪＣＨ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，ＮＨＳｅｒ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，ＮＨ＝９．４Ｈｚ，ＮＨＧａｌＮ），５．５２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊ４，５＝１０．４Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−４Ｓｉａ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＨＳｉａ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，７＝１．４Ｈｚ，Ｊ７，８＝７．１Ｈｚ，Ｈ−７Ｓｉａ），５．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８Ｓｉａ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．２Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），５．２１（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），５．１０（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝２．８Ｈｚ，Ｊ２，３＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−３ＧａｌＮ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝３．４Ｈｚ，Ｈ−１ＧａｌＮ），４．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．６４−４．４８（ｍ，６Ｈ，２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２，ＣＨＣＯ２ＢｎＳｅｒ，Ｈ−２ＧａｌＮ，Ｈ−６Ｓｉａ，Ｈ−９Ｓｉａ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９’＝５．７Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−９’Ｓｉａ），４．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ＧａｌＮ，Ｈ−５ＧａｌＮ），３．９７−３．９１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２Ｓｅｒ，Ｈ−６ＧａｌＮ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６’＝５．５Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−６’ＧａｌＮ），２．９８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−５Ｓｉａ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑＳｉａ），２．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１４−１．８３（ｍ，１６Ｈ，４Ａｃ，２ＣＨ２），１．８２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３ａｘＳｉａ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ１７２．６（ＣＯ），１７２．５（ＣＯ），１７２．５（ＣＯ），１７２．０（ＣＯ），１７１．９（ＣＯ），１７１．９（ＣＯ），１７１．８（ＣＯ），１６９．２（Ｃ−１Ｓｉａ），１５７．８（ＮＨＣＯＳｅｒ），１５６．０（ＮＨＣＯＧａｌＮ），１３８．８（Ａｒ），１３７．７（Ａｒ），１３０．３（Ａｒ），１３０．２（Ａｒ），１３０．０（Ａｒ），１２９．７（Ａｒ），１２９．５（Ａｒ），１００．９（Ｃ−１ＧａｌＮ），１００．７（Ｃ−２Ｓｉａ），９１．８（ＣＣｌ２），７２．９（Ｃ−３ＧａｌＮ），７２．８（Ｃ−６Ｓｉａ），７１．８（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７１．４（Ｃ−８Ｓｉａ），７１．４（Ｃ−４ＧａｌＮ），７０．８（Ｃ−７Ｓｉａ），７０．１（Ｃ−５ＧａｌＮ），６９．２（Ｃ−４Ｓｉａ），６９．０（ＣＨ２Ｓｅｒ），６８．８（ＰｈＣＨ２），６８．４（ＰｈＣＨ２），６６．７（ＣＯ２ＣＨ２），６５．２（Ｃ−６ＧａｌＮ），６４．０（Ｃ−９Ｓｉａ），５６．６（ＣＨＣＯ２ＢｎＳｅｒ），５４．８（Ｃ−５Ｓｉａ），４９．２（Ｃ−２ＧａｌＮ），４６．８（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３９．０（Ｃ−３Ｓｉａ），２８．６（ＣＨ２），２６．１（ＣＨ２），２４．４（ＣＨ２），２３．５（Ａｃ），２１．６（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．０（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋１２２２．３３８４，Ｃ５３Ｈ６７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２４ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋１２２２．３３８４．
【０１７３】
（実施例３）
本実施例では、求核剤として下記式（Ｂ３）中の化合物７０を用い、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物７１を合成した（下記式（Ｂ３）参照）。
【０１７４】
【化３８】
2020158489.tif 000039
【０１７５】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（１１０ｍｇ）およびＮＩＳ（１８．３ｍｇ、８１．５μｍｏｌ）を、前記実施例１で説明したのと同様にして製造した化合物１４（４０．０ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）および化合物７０（３４．０ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）に溶解させた溶液に周囲温度で添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（１．０μＬ、１１μｍｏｌ）を−７０℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１）でモニターしながら、反応混合物を−７０℃で１８時間撹拌した。
【０１７６】
その後、反応混合物をトリエチルアミンでクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、そしてパッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン／アセトン（７：１〜２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、および溶離剤としてトルエン／ＡｃＯＥｔ（３：１）を用いて、バイオビーズ（ＢｉｏＢｅａｄｓ（登録商標））ＳＸ−３によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７１（収量５９．０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０１７７】
（実施例４）
本実施例では、求核剤として下記式（Ｂ４）中の化合物４６を用い、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物５１を合成した（下記式（Ｂ４）参照）。
【０１７８】
【化３９】
2020158489.tif 000040
【０１７９】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（７０ｍｇ）およびＮＩＳ（１１．３ｍｇ、５０．３μｍｏｌ）を、前記実施例１で説明したのと同様にして製造した化合物１４（２４．７ｍｇ、３３．５μｍｏｌ）および化合物４６（２０．０ｍｇ、３３．５μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で加えた。−４５℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（０．９０μＬ、１０μｍｏｌ）を−４５℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３０：１）でモニターしながら、反応混合物を−４５℃で１７時間撹拌した。
【０１８０】
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（２．４：１〜１．７：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５１（収量３５．７ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０１８１】
生成物（化合物５１）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋７．２°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝９．８Ｈｚ，ＮＨａ），５．５４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．３Ｈｚ，Ｊ４，５＝１１．１Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−４ｂ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝５．２Ｈｚ，ＮＨｂ），５．４５−５．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７ｂ，Ｈ−８ｂ），５．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８ａ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，７＝１．７Ｈｚ，Ｊ７，８＝７．３Ｈｚ，Ｈ−７ａ），５．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝４．８Ｈｚ，Ｊ４，５＝１０．３Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．９Ｈｚ，Ｈ−４ａ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９Ｈｚ，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．６２−４．５５（ｍ，４Ｈ，２ＰｈＣＨ２，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２，Ｈ−６ｂ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９＝２．６Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−９ｂ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９＝３．１Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．２Ｈｚ，Ｈ−９ａ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−６ａ），４．２２−４．１１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２，ＣＯ２ＣＨ２，Ｈ−９’ａ，Ｈ−９’ｂ），４．０９（ｑ，１Ｈ，Ｈ−５ａ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１４．９Ｈｚ，ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２Ｍｅ），３．００（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．８Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑｂ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．９Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑａ），２．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１７−１．８６（ｍ，２７Ｈ，ＣＨ２，Ｈ−３ａｘａ，８Ａｃ），１．８１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３ａｘｂ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ１７２．５（Ａｃ），１７２．３（Ａｃ），１７２．２（Ａｃ），１７１．９（Ａｃ），１７１．９（Ａｃ），１７１．８（Ａｃ），１７１．８（Ａｃ），１７１．７（Ａｃ），１７０．５（Ａｃ），１７０．５（Ｃ−１ａ），１６８．８（Ｃ−１ｂ），１５６．０（ＮＨＣＯａ），１３９．７（ＮＨＣＯａ），１２９．９（Ａｒ），１２９．５（Ａｒ），１２９．３（Ａｒ），１００．８（Ｃ−２ａ），１００．３（Ｃ−２ｂ），９１．８（ＣＣｌ２），７４．５（Ｃ−６ａ），７２．９（Ｃ−６ｂ），７１．７（ＰｈＣＨ２），７１．１（Ｃ−８ｂ），７１．１（Ｃ−８ａ），７０．８（Ｃ−４ａ），７０．７（Ｃ−７ｂ），７０．３（Ｃ−７ａ），６９．２（Ｃ−４ｂ），６８．２（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），６７．１（ＣＯ２ＣＨ２），６５．２（ＣＨ２），６４．３（Ｃ−９ａ），６３．８（Ｃ−９ｂ），５４．７（Ｃ−５ｂ），５３．７（ＣＯ２Ｍｅ），５０．９（Ｃ−５ａ），４６．７（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３９．４（Ｃ−３ａ），３９．０（Ｃ−３ｂ），２８．６（ＣＨ２），２６．１（ＣＨ２），２４．４（ＣＨ２），２１．６（Ａｃ），２１．５（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．０（Ａｃ），２１．０（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋１２４５．３２７８，Ｃ５２Ｈ６８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２７ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋１２４５．３２７９．
【０１８２】
（実施例５）
本実施例では、求核剤として下記式（Ｂ５）中の化合物２４を用い、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物３５を合成した（下記式（Ｂ５）参照）。
【０１８３】
【化４０】
2020158489.tif 000041
【０１８４】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＮＩＳ（１６．７ｍｇ、７４．４μｍｏｌ）を、前記実施例１で説明したのと同様にして製造した化合物１４（３６．５ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）および化合物２４（２０．０ｍｇ、１２．４μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で加えた。−６５℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（０．９μＬ、１０μｍｏｌ）を−６５℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝３０：１、２回展開）でモニターしながら、反応混合物を−６５℃で１４時間撹拌した。
【０１８５】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（２．５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３５（収量３１．５ｍｇ、収率８９％）を得た。
【０１８６】
生成物（化合物３５）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋８．９°（ｃ１．２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，６０℃）δ８．１６−７．２３（ｍ，４０Ｈ，８Ａｒ），６．７４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，ＮＨ−２ｃ），５．６１−５．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ｅ，ＮＨ−５ｅ），５．５０−５．３９（ｍ，６Ｈ，Ｈ−７ｅ，Ｈ−８ｅ，Ｈ−４ｆ，Ｈ−７ｆ，Ｈ−８ｆ，ＮＨ−５ｆ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝Ｊ２，３＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２ｄ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１０．３Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｄ），４．９１−４．８５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１ｃ，２ＰｈＣＨ２），４．８０−４．７２（ｍ，５Ｈ，５ＰｈＣＨ２），４．６９−４．３６（ｍ，１９Ｈ，４ＰｈＣＨ２，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ，Ｈ−３ｄ，Ｈ−６ｄ，Ｈ−６’ｄ，Ｈ−６ｅ，Ｈ−９ｅ，Ｈ−６ｆ，Ｈ−９ｆ，４ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２，２ＣＯ２ＣＨ２），４．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９’＝５．５Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９’ｅｏｒＨ−９’ｆ），４．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４ｃ），４．１４−４．０８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−４ｄ，Ｈ−５ｄ，Ｈ−９’ｅｏｒＨ−９’ｆ，ＣＯ２ＣＨ２），４．０６−３．８９（ｍ，７Ｈ，Ｈ−４ａ，Ｈ−３ｂ，Ｈ−２ｃ，Ｈ−３ｃ，Ｈ−６ｃ，Ｈ−６’ｃ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３），３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝４．１Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６ａ），３．７９−３．７０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６’ａ，Ｈ−４ｂ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３），３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ５，６＝Ｊ５，６’＝６．４Ｈｚ，Ｈ−５ｃ），３．６２−３．４９（ｍ，６Ｈ，Ｈ−３ａ，Ｈ−５ａ，Ｈ−２ｂ，Ｈ−５ｂ，Ｈ−６ｂ，Ｈ−６’ｂ），３．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝Ｊ２，３＝７．８Ｈｚ，Ｈ−２ａ），３．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−４ｃ），３．１３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−４ｄ），３．０１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝６．８Ｈｚ，Ｊ４，５＝Ｊ５，６＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−５ｅ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．１Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑｅ），２．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝６．９Ｈｚ，Ｊ４，５＝Ｊ５，６＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−５ｆ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝３．７Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑｆ），２．５７−２．２２（ｍ，４Ｈ，４ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１６−１．９７（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２，８Ａｃ），１．９２−１．５３（ｍ，１２Ｈ，Ｈ−３ａｘｅ，Ｈ−３ａｘｆ，５ＣＨ２），１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３），０．００（ｓ，９Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，６０℃）δ１７２．５（ＣＯ），１７２．５（ＣＯ），１７２．４（ＣＯ），１７２．３（ＣＯ），１７２．１（ＣＯ），１７１．８（ＣＯ），１７１．６（ＣＯ），１６９．６（Ｃ−１ｆ），１６９．１（Ｃ−１ｅ），１６７．９（ＣＯ），１６７．０（ＣＯ），１５８．７（ｑ，２ＪＣ，Ｆ＝３７．５Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＣＦ３），１５５．９（ＮＨＣＯｅ），１５５．９（ＮＨＣＯｆ），１４１．１（Ａｒ），１４１．０（Ａｒ），１４０．５（Ａｒ），１４０．４（Ａｒ），１３５．０（Ａｒ），１３４．７（Ａｒ），１３１．８（Ａｒ），１３１．４（Ａｒ），１３１．２（Ａｒ），１３０．６（Ａｒ），１３０．５（Ａｒ），１３０．３（Ａｒ），１３０．１（Ａｒ），１３０．０（Ａｒ），１２９．９（Ａｒ），１２９．８（Ａｒ），１２９．８（Ａｒ），１２９．７（Ａｒ），１２９．６（Ａｒ），１２９．５（Ａｒ），１２９．４（Ａｒ），１２９．２（Ａｒ），１２９．２（Ａｒ），１２９．０（Ａｒ），１２９．０（Ａｒ），１２８．８（Ａｒ），１２８．８（Ａｒ），１１７．６（ｑ，１ＪＣ，Ｆ＝２８７．５Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＣＦ３），１０４．６（Ｃ−１ａ），１０４．１（Ｃ−１ｂ），１０２．９（Ｃ−１ｄ），１０２．７（Ｃ−１ｃ），１００．６（Ｃ−２ｅ），９９．７（Ｃ−２ｆ），９１．７（ＣＣｌ２），８４．５（Ｃ−３ａ），８３．６（Ｃ−２ａ），８３．３（Ｃ−５ａ），８３．３（Ｃ−５ｂ），８２．１（Ｃ−２ｂ），８１．０（Ｃ−３ｂ），７８．０（Ｃ−４ａ），７６．６（Ｃ−４ｂ），７６．５（ＰｈＣＨ２），７６．１（Ｃ−４ｃ），７５．９（Ｃ−４ｄ），７５．７（Ｃ−６ｂ），７４．７（ＰｈＣＨ２），７４．５（ＰｈＣＨ２），７４．５（Ｃ−５ｃ），７４．５（Ｃ−３ｄ），７３．９（Ｃ−３ｃ），７２．４（Ｃ−６ｅ），７２．４（Ｃ−６ｆ），７２．０（Ｃ−２ｄ），７１．７（Ｃ−６ａ），７１．５（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７１．５（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７１．０（Ｃ−８ｅｏｒＣ−８ｆ），７０．４（Ｃ−８ｅｏｒＣ−８ｆ），７０．３（Ｃ−７ｅ），７０．３（Ｃ−７ｆ），６９．９（Ｃ−４ｅ），６９．３（Ｃ−５ｄ），６９．３（Ｃ−４ｆ），６８．５（ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３），６６．６（ＣＯ２ＣＨ２），６６．４（ＣＯ２ＣＨ２），６４．５（Ｃ−６ｃ），６４．４（Ｃ−６ｄ），６３．８（Ｃ−９ｅｏｒＣ−９ｆ），６３．７（Ｃ−９ｅｏｒＣ−９ｆ），５４．６（Ｃ−５ｅ），５４．４（Ｃ−２ｃ），５４．１（Ｃ−５ｆ），４６．６（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），４６．４（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３９．０（Ｃ−３ｅ），３８．１（Ｃ−３ｆ），２８．４（ＣＨ２），２８．２（ＣＨ２），２５．８（ＣＨ２），２５．６（ＣＨ２），２４．２（ＣＨ２），２４．０（ＣＨ２），２１．８（Ａｃ），２１．７（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），１９．７（ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３），−１．０（ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋２Ｎａ］２＋１４５２．９３４７，Ｃ１３７Ｈ１６４Ｃｌ４Ｆ３Ｎ３Ｏ４９Ｓｉ calcd for ［Ｍ＋２Ｎａ］２＋１４５２．９３４７．
【０１８７】
（実施例６）
まず、前記実施例１と同様にして１，４−シス体二環性ウロソン酸求電子剤としての化合物１４を合成した。
【０１８８】
次に、以下のようにして、化合物１４のフェニルチオ基（−ＳＰｈ）をジベンジルホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２）に置換して化合物１５を合成した（下記式（Ｂ６−１）参照）。
【０１８９】
【化４１】
2020158489.tif 000042
【０１９０】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（５４０ｍｇ）およびＮＩＳ（１２２ｍｇ、５４２μｍｏｌ）を、化合物１４（２００ｍｇ、２７１μｍｏｌ）およびリン酸ジベンジル（１８９ｍｇ、６７８μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で加えた。−２０℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）（２．４μＬ、２７μｍｏｌ）を−２０℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：２）でモニターしながら、反応混合物を−２０℃で４時間撹拌した。
【０１９１】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（２．７：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１５（収量２４２ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０１９２】
生成物（化合物１５）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋５．６°（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，６０℃）δ７．４１−７．３７（ｍ，１０Ｈ，２Ａｒ），５．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝７．３Ｈｚ，Ｈ−７），５．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．１６−５．０８（ｍ，４Ｈ，４ＰｈＣＨ２），４．６９−４．５６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−６，ＣＯ２ＣＨ２，２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．４３（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９’＝５．３Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９’），２．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．１Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．９Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．９Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），２．１５−１．９４（４ｓ，１２Ｈ，４Ａｃ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６８−１．５８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，６０℃）δ１７１．５（Ａｃ），１７１．４（Ａｃ），１７１．１（Ａｃ），１７１．０（Ａｃ），１６７．６（Ｃ−１），１５５．４（ＮＨＣＯ），１３７．５（Ａｒ），１２９．９（Ａｒ），１２９．８（Ａｒ），１２９．３（Ａｒ），１２９．３（Ａｒ），１００．５（Ｃ−２），９１．４（ＣＣｌ２），７３．１（Ｃ−６），７０．９（Ｃ−８），７０．９（ＰｈＣＨ２），７０．９（ＰｈＣＨ２），６９．５（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），６９．５（Ｃ−７），６８．５（Ｃ−４），６７．０（ＣＯ２ＣＨ２），６３．０（Ｃ−９），５３．６（Ｃ−５），４６．２（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３８．９（Ｃ−３），２８．１（ＣＨ２），２５．８（ＣＨ２），２４．０（ＣＨ２），２１．５（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．１（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋９２６．１９２６，Ｃ３９Ｈ４８Ｃｌ２ＮＯ１７Ｐ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋９２６．１９２９．
【０１９３】
次に、上記のようにして得られた化合物１５と、求核剤としての化合物２７とを反応させて、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物３８を合成した（下記式（Ｂ６−２）参照）。
【０１９４】
【化４２】
2020158489.tif 000043
【０１９５】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）を、化合物１５（３５．０ｍｇ、３８．７μｍｏｌ）および化合物２７（１５．０ｍｇ、３８．７μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液に周囲温度で加えた。−６０℃で１時間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆ（９．１μＬ、５０μｍｏｌ）を−６０℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／アセトン＝２．５：１）でモニターしながら、反応混合物を−６０℃で１５分間撹拌した。
【０１９６】
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（１０：１〜９：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３８（収量３６．３ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０１９７】
生成物（化合物３８）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  −１３．４°（ｃ３．６，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ５．４９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．１Ｈｚ，Ｊ４，５＝１０．９Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−４），５．４２−５．３６（ｍ，４Ｈ，ＮＨ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｃ＝ＣＨＣｈｏｌ），４．６８−４．６５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２，ＣＯ２ＣＨ２），４．５２−４．４９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−９，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９’＝５．９Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９’），４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），３．８３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨＣｈｏｌ），２．９５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝６．９Ｈｚ，Ｊ５，６＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−５），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２Ｃｈｏｌ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｈｏｌ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１６−１．９９（ｍ，１４Ｈ，４Ａｃ，ＣＨ２Ｃｈｏｌ），１．９５−０．９６（ｍ，３７Ｈ，Ｈ−３ａｘ，３ＣＨ２，９ＣＨ２Ｃｈｏｌ，６ＣＨＣｈｏｌ，２ＭｅＣｈｏｌ），０．８９（ｓ，３Ｈ，ＭｅＣｈｏｌ），０．８７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＣｈｏｌ），０．７４（ｓ，３Ｈ，ＭｅＣｈｏｌ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，９０℃）δ１７２．７（Ａｃ），１７２．２（Ａｃ），１７１．９（Ａｃ），１７１．７（Ａｃ），１７０．１（Ｃ−１），１５６．０（ＮＨＣＯ），１４２．８（Ｃ＝ＣＨＣｈｏｌ），１２３．４（Ｃ＝ＣＨＣｈｏｌ），１００．７（Ｃ−２），９１．８（ＣＣｌ２），７６．８（ＯＣＨＣｈｏｌ），７２．７（Ｃ−６），７２．０（Ｃ−８），７１．７（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７１．１（Ｃ−７），６９．３（Ｃ−４），６６．４（ＣＯ２ＣＨ２），６３．８（Ｃ−９），５８．７Ｃｈｏｌ，５８．３Ｃｈｏｌ，５５．０（Ｃ−５），５２．３Ｃｈｏｌ，４６．８（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），４４．１Ｃｈｏｌ，４２．８Ｃｈｏｌ，４１．７Ｃｈｏｌ，４１．１Ｃｈｏｌ，４０．０（Ｃ−３），３９．０Ｃｈｏｌ，３８．２Ｃｈｏｌ，３７．９Ｃｈｏｌ，３７．４Ｃｈｏｌ，３３．８Ｃｈｏｌ，３３．６Ｃｈｏｌ，３１．１Ｃｈｏｌ，２９．６Ｃｈｏｌ，２９．５Ｃｈｏｌ，２８．６（ＣＨ２），２６．０（ＣＨ２），２５．７Ｃｈｏｌ，２５．４Ｃｈｏｌ，２４．４（ＣＨ２），２３．５Ｃｈｏｌ，２３．３Ｃｈｏｌ，２２．７Ｃｈｏｌ，２１．５（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２０．２Ｃｈｏｌ，１９．８Ｃｈｏｌ，１２．９Ｃｈｏｌ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０３４．４７６７，Ｃ５２Ｈ７９Ｃｌ２ＮＯ１４ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０３４．４７７０．
【０１９８】
以下に示す実施例７〜９では、求核剤としてアルコール以外の化合物を用いて、二環性ウロソン酸誘導体を合成した。
【０１９９】
（実施例７）
本実施例では、求核剤として下記式（Ｂ７）中の化合物３９を用い、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物４２を合成した（下記式（Ｂ７）参照）。
【０２００】
【化４３】
2020158489.tif 000044
【０２０１】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）を、前記実施例６で説明したのと同様にして製造した化合物１５（３５．０ｍｇ、３８．７μｍｏｌ）および化合物３９（３３．６μＬ、１９４μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で添加した。−８０℃で１時間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆ（９．１μＬ、５０μｍｏｌ）を−８０℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／アセトン＝２：１）でモニターしながら、反応混合物を−８０℃で１時間撹拌した。
【０２０２】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（６．６：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４２（収量２５．０ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０２０３】
生成物（化合物４２）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１０．０°（ｃ２．４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，８０℃）δ５．５６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．１Ｈｚ，Ｊ４，５＝１１．０Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１３．１Ｈｚ，Ｈ−４），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝６．８Ｈｚ，ＮＨ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，７＝１．３Ｈｚ，Ｊ７，８＝６．８Ｈｚ，Ｈ−７），５．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ８，９＝２．８Ｈｚ，Ｊ８，９’＝５．８Ｈｚ，Ｈ−８），４．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），４．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２Ｈｚ，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−９），４．５５−４．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−９’），４．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），２．９０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−５），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．１Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．８Ｈｚ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），２．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１９−２．０３（４ｓ，１２Ｈ，４Ａｃ），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），１．７８−１．６０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３ａｘ，２ＣＨ２）；
１３Ｃ―ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，８０℃）δ１７３．９（Ｃ−１），１７２．７（Ａｃ），１７２．３（Ａｃ），１７２．０（Ａｃ），１７１．８（Ａｃ），１５６．１（ＮＨＣＯ），１４２．７（Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），１１７．０（Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），９１．８（ＣＣｌ２），８２．７（Ｃ−２），７３．５（Ｃ−６），７２．１（Ｃ−８），７１．６（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７１．１（Ｃ−７），７０．０（Ｃ−４），６５．９（ＣＯ２ＣＨ２），６３．８（Ｃ−９），５５．４（Ｃ−５），４９．４（Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），４６．９（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３８．７（Ｃ−３），２８．６（ＣＨ２），２６．１（ＣＨ２），２４．５（Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２），２４．４（ＣＨ２），２１．５（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．１（Ａｃ），２１．０（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋７０４．１８４７，Ｃ２９Ｈ４１Ｃｌ２ＮＯ１３ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋７０４．１８４７．
【０２０４】
（実施例８）
本実施例では、求核剤として下記式（Ｂ８）中の化合物４０を用い、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物４３を合成した（下記式（Ｂ８）参照）。
【０２０５】
【化４４】
2020158489.tif 000045
【０２０６】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）を、前記実施例６で説明したのと同様にして製造した化合物１５（３５．０ｍｇ、３８．７μｍｏｌ）および化合物４０（３９．７μＬ、１９４μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液に周囲温度で加えた。−８０℃で１時間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）（９．１μＬ、５０μｍｏｌ）を−８０℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／アセトン＝２：１）でモニターしながら、反応混合物を−８０℃で１．５時間撹拌した。
【０２０７】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４３（収量２７．６ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０２０８】
生成物（化合物４３）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  −８．５°（ｃ２．９，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，７０℃）δ７．９６−７．５０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），５．５６−５．４９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，Ｈ−４），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），５．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），４．６１−４．４７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−６，２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２，ＣＯ２ＣＨ２），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−９），４．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９’＝５．８Ｈｚ，Ｈ−９’），３．３８（ｓ，２Ｈ，２Ｐｈ（ＣＯ）ＣＨ２），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−３ｅｑ），２．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．０５−１．９３（４ｓ，１２Ｈ，４Ａｃ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝Ｊ３ａｘ，４＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，７０℃）δ１９７．８４（Ｐｈ（ＣＯ）ＣＨ２），１７２．８（Ｃ−１），１７１．６（Ａｃ），１７１．５（Ａｃ），１７１．３（Ａｃ），１７１．０（Ａｃ），１５５．６（ＮＨＣＯ），１３９．２（Ａｒ），１３４．６（Ａｒ），１３０．０（Ａｒ），１２９．９（Ａｒ），９１．６（ＣＣｌ２），８０．４（Ｃ−２），７３．０（Ｃ−６），７１．４（Ｃ−８），７１．１（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７０．２（Ｃ−７），６９．４（Ｃ−４），６５．９（ＣＯ２ＣＨ２），６３．２（Ｃ−９），５４．６（Ｃ−５），４９．１（Ｐｈ（ＣＯ）ＣＨ２），４６．４（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３８．７（Ｃ−３），２８．３（ＣＨ２），２５．９（ＣＨ２），２４．１（ＣＨ２），２１．６（Ａｃ），２１．４（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．２（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋７６８．１７９６，Ｃ３３Ｈ４１Ｃｌ２ＮＯ１４ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋７６８．１７９６．
【０２０９】
（実施例９）
本実施例では、求核剤として下記式（Ｂ９）中の化合物４１を用い、二環性ウロソン酸誘導体としての化合物４４を合成した（下記式（Ｂ９）参照）。
【０２１０】
【化４５】
2020158489.tif 000046
【０２１１】
すなわち、まず、３Åモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）を、前記実施例６で説明したのと同様にして製造した化合物１５（３５．０ｍｇ、３８．７μｍｏｌ）および化合物４１（２２．６ｍｇ、５８．１μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液に周囲温度で加えた。−８０℃で１時間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆ（９．１μＬ、５０μｍｏｌ）を−８０℃で混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／アセトン＝２：１）でモニターしながら、反応混合物を−８０℃で１時間撹拌した。
【０２１２】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（３．２：１〜２．５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４４（収量３５．７ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０２１３】
生成物（化合物４４）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋３．０°（ｃ３．２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，８０℃）δ７．５４−７．００（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２’Ｃａｔｅｃｈｉｎ，Ｈ−５’Ｃａｔｅｃｈｉｎ，Ｈ−６’Ｃａｔｅｃｈｉｎ），６．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６Ｃａｔｅｃｈｉｎ），５．６６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．５Ｈｚ，Ｊ４，５＝１０．５Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−４），５．４３−５．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，ＮＨ），５．３１−５．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−３Ｃａｔｅｃｈｉｎ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝６．１Ｈｚ，Ｈ−２Ｃａｔｅｃｈｉｎ），４．６８−４．５７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６，２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９＝２．９Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９），４．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，９’＝６．１Ｈｚ，Ｈ−９’），４．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２），３．９１−３．８７（４ｓ，１２Ｈ，４ＯＭｅ），３．０５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝６．６Ｈｚ，Ｊ５，６＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−５），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３ｅｑ，Ｈ−４（ａ）Ｃａｔｅｃｈｉｎ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４（ｂ）＝６．７Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１７．０Ｈｚ，Ｈ−４（ｂ）Ｃａｔｅｃｈｉｎ），２．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），２．０６−１．８９（４ｓ，１２Ｈ，４Ａｃ），１．８７−１．５９（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＮＯ２，８０℃）δ１７３．３（Ｃ−１），１７２．４（Ａｃ），１７２．３（Ａｃ），１７２．０（Ａｃ），１７１．９（Ａｃ），１７１．８（Ａｃ），１６０．３（Ａｒ），１５９．７（Ａｒ），１５６．２（ＮＨＣＯ），１５４．８（Ａｒ），１５１．５（Ａｒ），１５１．５（Ａｒ），１３２．９（Ｃ−１’Ｃａｔｅｃｈｉｎ），１２１．３（Ｃ−６’Ｃａｔｅｃｈｉｎ），１１４．２（Ａｒ），１１２．９（Ａｒ），１１２．０（Ｃ−８Ｃａｔｅｃｈｉｎ），１０４．６（Ｃ−４ａＣａｔｅｃｈｉｎ），９３．１（Ｃ−６Ｃａｔｅｃｈｉｎ），９２．１（ＣＣｌ２），８２．５（Ｃ−２），８０．８（Ｃ−２Ｃａｔｅｃｈｉｎ），７３．４（Ｃ−６），７２．６（Ｃ−８），７１．４（ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ２），７１．４（Ｃ−７），７１．１（Ｃ−３Ｃａｔｅｃｈｉｎ），７１．０（Ｃ−４），６５．５（ＣＯ２ＣＨ２），６３．８（Ｃ−９），５８．６（ＯＭｅ），５７．４（ＯＭｅ），５７．３（ＯＭｅ），５６．９（ＯＭｅ），５５．３（Ｃ−５），４６．５（ＣＣｌ２ＣＨ２ＣＨ２），３８．６（Ｃ−３），２８．６（ＣＨ２），２６．１（ＣＨ２），２５．１（Ｃ−４Ｃａｔｅｃｈｉｎ），２４．２（ＣＨ２），２１．５（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．３（Ａｃ），２１．２（Ａｃ），２１．０（Ａｃ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０３６．２７４３，Ｃ４６Ｈ５７Ｃｌ２ＮＯ２０ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０３６．２７４３．
【０２１４】
［４］ウロソン酸誘導体の製造
前記各実施例で得られた二環性ウロソン酸誘導体に対して、架橋基脱離工程を行うことにより、いずれも、高収率で目的とするウロソン酸誘導体が得られた。前記各実施例について、二環性ウロソン酸誘導体からウロソン酸誘導体の収率は、いずれも、９０％以上であった。
【０２１５】
前記各実施例で得られた二環性ウロソン酸誘導体に対する架橋基脱離工程は、以下のようにして行った。
【０２１６】
すなわち、まず、前記各実施例で得られた二環性ウロソン酸誘導体に対して、酢酸中にて、亜鉛で処理することにより、カルバモイル部分で１６員環を選択的に開環させて、Ｃ５−アミノシアロシド（amino sialoside）が得た。
次に、当該Ｃ５−アミノシアロシドを精製した。
【０２１７】
Ｃ５−アミノシアロシドをピリジンに溶解させ、そこに、Ａｃ２Ｏおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を０℃で加え、室温まで昇温し、１７時間撹拌した。
【０２１８】
その後、精製処理を行うことにより、目的とするＣ５−アセトアミドウロソン酸誘導体を得た。
【０２１９】
［５］架橋基を含む環構造の大きさについての考察
架橋基を含む環構造の大きさが、求核剤による求核反応での、α選択性、二環性ウロソン酸誘導体の収率に与える影響を調べるために、アルキレン基からなる架橋基を変更することにより、架橋基を含む環構造の大きさを変更した場合のα選択性、二環性ウロソン酸誘導体の収率を調べた。
【０２２０】
すなわち、下記式（Ｘ４）で示すように、求核剤としての化合物７を用いて、互いに架橋基の長さの異なる二環性ウロソン酸求電子剤としての化合物１〜化合物４のグリコシド化反応を行った。
【０２２１】
【化４６】
2020158489.tif 000047
（式（Ｘ４）中、ｎは、５以上８以下の整数である。）
【０２２２】
当該反応の反応条件は、以下のとおりである。
すなわち、まず、３ÅモレキュラーシーブおよびＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）を、それぞれ、式（Ｘ４）中のｎが５〜８である化合物１〜化合物４および化合物７をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、周囲温度で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨを所定温度で混合物に添加し、反応混合物を所定温度で所定時間撹拌した。
【０２２３】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：登録商標）パッド（珪藻土パッド）で濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブライン（飽和食塩水）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液としてＣＨＣｌ３／ｎ−ヘキサン／ＭｅＯＨ（１５０：２０：１〜１５０：１５：１）を用いて精製し、それぞれ、二環性ウロソン酸求電子剤である化合物１〜化合物４のＣ２位に求核剤である化合物７がα結合した化合物８〜化合物１１を得た。
【０２２４】
化合物８〜化合物１１についての反応条件（温度、時間）および収率を下記式（Ｘ５）中に示す。
【０２２５】
【化４７】
2020158489.tif 000048
【０２２６】
式（Ｘ５）から明らかなように、化合物１〜化合物４は、それぞれ、立体化学的結果として単一の、単離可能な量のα−グリコシド（化合物８〜化合物１１）を生じた。グリコシド化生成物のアノマー位の立体化学は、ＮＭＲ（核磁気共鳴）法によりα結合であると確認された。
【０２２７】
特に、架橋基を含む環構造として１６員環の環構造を有する化合物３は、最も高い収率（８３％）でα−グリコシド（化合物１０）を生成した。
【０２２８】
［６］３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクタ−２−ウロソン酸（ＫＤＯ）についての二環性ウロソン酸誘導体の製造
（実施例１０）
［６−１］二環性ウロソン酸求電子剤の合成
環状構造を有するウロソン酸類としての３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクタ−２−ウロソン酸（ＫＤＯ）のＣ１位とＣ５位とが架橋基で架橋されることにより、β面が遮蔽された１，４−シス体の二環性ＫＤＯ求電子剤を、下記式（Ｃ１−１）〜下記式（Ｃ１−８）に示すようにして合成した。
【０２２９】
まず、Ａｒ雰囲気下にて、化合物Ｓ６０（２２１ｍｇ、５９０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６．９ｍＬ）に溶かし、室温にてＺｎ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ（８２１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。原料が半分ほど消費されたことをＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝２／１）で確認し、室温にて蒸留水を５．０ｍＬ加えた。ＥｔＯＡｃで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／３→ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｓ６１（収量８０．９ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た（下記式（Ｃ１−１）参照）。
【０２３０】
【化４８】
2020158489.tif 000049
【０２３１】
生成物（化合物Ｓ６１）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１２７．３°（ｃ  １．１，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ４．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ａｘ，４＝３．０Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝４．０Ｈｚ，Ｊ４，５＝７．５Ｈｚ，Ｈ−４），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ−５），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−７），３．８４−３．７８（ｍ，６Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−８ａ，Ｈ−８ｂ，ＣＯ２ＣＨ３），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１５．０Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．６６−２．５５（ｍ，３Ｈ，ＯＨ−８，ＳＣＨ２），２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ−８），１．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａｘ），１．４２−１．３３（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７０．３，１０９．８，８３．７，７７．６，７２．５，７０．９，７０．５，７０．２，６４．１，５２．７，３２．９，２５．９，２５．３，２２．７，１４．３；
【０２３２】
次に、Ａｒ雰囲気下にて、化合物Ｓ６１（８４７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＰｙｒｉｄｉｎｅ（２８．０ｍＬ）に溶かし、氷浴中にてＡｃ２Ｏ（１．１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４．２ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了をＴＬＣ  （ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ  ＝  ２／１）  で確認後、０  ℃にてＭｅＯＨを加えて反応停止させ、反応溶液をトルエン共沸した。得られた残渣をＣＨＣｌ３で抽出し、洗浄（２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／１６→１／１）で精製し、化合物Ｓ６２（収量１．０３ｇ、収率９７％）を白色固体として得た（下記式（Ｃ１−２）参照）。
【０２３３】
【化４９】
2020158489.tif 000050
【０２３４】
生成物（化合物Ｓ６２）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１０４．３°（ｃ  １．３，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝４．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ−７），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ａｘ，４＝３．５Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝４．０Ｈｚ，Ｊ４，５＝７．５Ｈｚ，Ｈ−４），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ｂ＝４．５Ｈｚ，Ｈ−８ｂ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ−５），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１５．０Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．０９−２．０８（２ｓ，６Ｈ，２Ａｃ），１．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ａｘ），１．３９−１．２８（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７，１７０．２，１６９．６，１１０．０，８４．０，７７．６，７２．０，７０．５，６９．８，６８．４，６２．３，５２．６，３２．９，２５．８，２５．３，２２．７，２１．０，２０．８，１４．２；
【０２３５】
次に、Ａｒ雰囲気下にて、化合物Ｓ６２（１．２７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７６．０ｍＬ）に溶かし、０℃にて９０％ＴＦＡｃＯＨａｑ．（７．６ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝２／１）で確認後、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止させた。ＣＨＣｌ３で抽出し、洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／３→ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｓ６３（収量１．１３ｇ、収率９８％）を白色粘性固体として得た（下記式（Ｃ１−３）参照）。
【０２３６】
【化５０】
2020158489.tif 000051
【０２３７】
生成物（化合物Ｓ６３）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋２１０．８°（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝５．０Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．０Ｈｚ，Ｈ−７），４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１．０Ｈｚ，Ｈ−６），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．７１（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−５），３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＯＨ−５＝３．２２，ＯＨ−５），２．６０−２．４５（ｍ，３Ｈ，ＯＨ−４，ＳＣＨ２），２．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．５，Ｈ−３ｅｑ），２．１６−２．０８（ｍ，７Ｈ，Ｈ−３ａｘ，２Ａｃ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７１．４，１７０．７，１６９．１，８５．２，７０．２，６９．８，６６．１，６５．９，６２．６，５２．７，３４．９，２２．５，２０．９，２０．８，１４．０；
【０２３８】
次に、Ａｒ雰囲気下にて、化合物Ｓ６３（５０．０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／Ｐｙｒｉｄｉｎｅ＝４／１（２．６ｍＬ）に溶かし、−４０℃にてＡｃ２Ｏ（１２．５μＬ、１３２μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）を加え、−４０℃にて２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝２／１）で確認後、−４０℃にてＭｅＯＨを加えて反応停止させ、反応溶液をトルエン共沸した。得られた残渣をＣＨＣｌ３で抽出し、洗浄（２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／７→ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｓ６４（収量４５．６ｍｇ、収率８２％）を透明粘性液体として得た（下記式（Ｃ１−４）参照）。
【０２３９】
【化５１】
2020158489.tif 000052
【０２４０】
生成物（化合物Ｓ６４）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋２０８．２°（ｃ  ０．８，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝４．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．０Ｈｚ，Ｈ−７），５．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝３．０Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−４），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝０．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．０Ｈｚ，Ｈ−６），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），２．６４−２．４８（ｍ，３Ｈ，ＯＨ−５，ＳＣＨ２），２．４１（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−３ａｘ），２．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．１９−２．０８（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７０．８，１７０．６，１７０．０，１６８．８，８４．９，７０．０，６９．３，６９．２，６４．０，６２．２，５２．８，３１．１，２２．５，２１．１，２０．９，２０．８，１３．９；
【０２４１】
次に、Ａｒ雰囲気下にて、化合物Ｓ６４（４６７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と化合物Ｓ９１（８６６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３７．０ｍＬ）に溶かし、０℃にてＴＥＡ（４６４μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＭＮＢＡ（１．１５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応終了をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で確認し、ＣＨＣｌ３で抽出後、洗浄（２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／２４→１／２）で精製し、化合物Ｓ６５（収量７０２ｍｇ、収率９５％）を透明粘性液体として得た（下記式（Ｃ１−５）参照）。
【０２４２】
【化５２】
2020158489.tif 000053
【０２４３】
生成物（化合物Ｓ６５）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１２５．９°（ｃ  １．３，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３９−５．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５），５．１９（ｎｅａｒ ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−７），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．４７（ｎｅａｒ ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−８ｂ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊｖｉｃ＝６．５Ｈｚ，ＴＢＳＯＣＨ２），２．６４−２．４７（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２９（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−３ａｘ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１４．５Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．０８−１．９７（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ，ＴＢＳＯＣＨ２ＣＨ２），１．３５−１．３２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３），０．８９（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），０．０４（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７３．１，１７０．５，１６９．８，１６９．６，１６８．７，８４．９，６８．５，６７．６，６７．１，６４．１，６３．２，６３．１，６１．９，５２．８，３３．９，３２．７，３２．６，３１．８，２８．９，２６．０，２５．５，２４．９，２２．５，２０．８，２０．７，２０．７，１８．４，１３．９，−５．３；
【０２４４】
次に、Ａｒ雰囲気下にて、化合物Ｓ６５（６７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝４／１（１０．２ｍＬ）に溶かし、４５℃にて１５分間攪拌した。反応終了をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／１）で確認し、ＣＨＣｌ３で抽出後、洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／７→ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｓ７０（収量５６２ｍｇ、収率１００％）を透明粘性液体として得た（下記式（Ｃ１−６）参照）。
【０２４５】
【化５３】
2020158489.tif 000054
【０２４６】
生成物（化合物Ｓ７０）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１６１．５°（ｃ  １．１，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３９−５．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５），５．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１．０Ｈｚ，Ｈ−６），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊｖｉｃ＝６．５Ｈｚ，ＨＯＣＨ２），２．６４−２．４７（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．０Ｈｚ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．０Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），２．２２（ｎｅａｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ｅｑ），２．０８−１．９７（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．６６−１．５４（ｍ，５Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２，ＨＯＣＨ２ＣＨ２，ＯＨ），１．４３−１．３３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７３．０，１７０．５，１６９．８，１６９．７，１６８．７，８４．９，６８．４，６７．７，６７．１，６４．１，６２．８，６１．９，５２．９，３３．８，３２．５，３１．８，２８．７，２５．３，２４．８，２２．６，２０．８，２０．７，２０．７，１３．９；
【０２４７】
次に、Ａｒ雰囲気下にて、化合物Ｓ７０（５４９ｍｇ、９９８μｍｏｌ）をＰｙｒｉｄｉｎｅ（２０．０ｍＬ）に溶かし、室温にてＬｉＩ（６６８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた後に、１００℃にて８０時間攪拌した。反応終了をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／５）で確認し、トルエン共沸にて溶媒を除去した後、ＣＨＣｌ３で抽出し、洗浄（２Ｍ塩酸、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／１００→１／１０）で精製し、化合物Ｓ７５（収量３７５ｍｇ、収率７０％）を透明粘性液体として得た（下記式（Ｃ１−７）参照）。
【０２４８】
【化５４】
2020158489.tif 000055
【０２４９】
生成物（化合物Ｓ７５）の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１５２．３°（ｃ  １．３，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ５．３５（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−５），５．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝３．０Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ＝７．０Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−４），５．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝４．０Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１．０Ｈｚ，Ｈ−６），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊｖｉｃ＝６．５Ｈｚ，ＨＯＣＨ２），２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３ａｘ，Ｈ−３ｅｑ），２．０５−１．９５（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２，ＨＯＣＨ２ＣＨ２），１．３９−１．３６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ１７４．６，１７２．３，１７１．７，１７１．５，１７１．２，８６．１，６９．９，６９．２，６８．８，６５．７，６３．０，６２．９，４９．５，４９．３，３４．８，３３．５，３３．２，２９．９，２６．６，２５．９，２３．７，２０．８，２０．７，２０．６，１４．３；
【０２５０】
次に、ＤＭＡＰ（２６６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とＭＮＢＡ（４６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）に溶かした溶液に対し、化合物Ｓ７５（３６５ｍｇ、６８１μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８５．０ｍＬ）を２時間かけて滴下した。ＣＨ２Ｃｌ２（３１．０ｍＬ）を用いて洗いこみを行い、洗浄液を３０分間かけて滴下した後、室温にて１５時間攪拌した。反応終了をＴＬＣ（Ａｃｅｔｏｎｅ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／２）で確認し、溶媒を留去した。残渣をＣＨＣｌ３で抽出し、洗浄（２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去を行った。得られた残渣をゲル濾過カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／１）、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａｃｅｔｏｎｅ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／３２→１／３）で精製し、化合物８１（収量３１７ｍｇ，収率９０％）を透明粘性液体として得た（下記式（Ｃ１−８）参照）。
【０２５１】
【化５５】
2020158489.tif 000056
【０２５２】
上記のようにして得られた化合物８１の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１５５．５°（ｃ  １．１，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝２．０Ｈｚ，Ｈ−５），５．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．５Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−４），５．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ２），２．５１−２．３８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３ａｘ，ＳＣＨ２，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．０９−２．０４（ｍ，７Ｈ，２Ａｃ，Ｈ−３ｅｑ），２．００（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．８０−１．３２（ｍ，７Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２，３ＣＨ２），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７１．９，１７０．５，１６９．９，１６９．８，１６９．５，８８．７，６９．０，６８．８，６７．８，６７．６，６５．１，６２．０，３４．３，３３．４，３０．７，２８．５，２６．３，２５．２，２３．０，２０．８，２０．７，１３．８；
【０２５３】
［６−２］二環性ウロソン酸求電子剤と求核剤との反応
そして、以上のようにして合成された１，４−シス体二環性ウロソン酸求電子剤と求核剤とを反応させて、二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に求核剤をα結合させ、二環性ウロソン酸誘導体を合成した（α結合形成工程）。
【０２５４】
まず、１，４−シス体二環性ウロソン酸求電子剤である化合物８１（５０．０ｍｇ、９６．５μｍｏｌ）と、求核剤としての化合物Ｓ９９（４４．８ｍｇ、９６．５μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）に溶かし、ＭＳ３Å（１９０ｍｇ）、ＮＩＳ（３２．６ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を加え、−４０℃に冷却し、１時間撹拌した。その後、ＴｆＯＨ（１．７μＬ、１９．３μｍｏｌ）を加え、２２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣ（Ａｃｅｔｏｎｅ／Ｔｏｌｕｅｎｅ＝１／９，二重展開）で確認し、ＴＥＡで中和後、固形物をセライトにて濾別し、ＣＨＣｌ３にて洗浄した。濾液と洗液を合わせてＣＨＣｌ３で希釈し、洗浄（チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去後、得られた残渣をゲル濾過カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１／１）で精製し、化合物８６（収量２２．２ｍｇ、収率２５％）を透明粘性液体として得た（下記式（Ｄ−１）参照。）。
【０２５５】
【化５６】
2020158489.tif 000057
【０２５６】
上記のようにして得られた化合物８６の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋５６．０°（ｃ  １．２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．３７−７．２４（ｍ，１５Ｈ，３Ｐｈ），５．３１（ｎｅａｒ ｄ，１Ｈ，Ｈ−５ａ），５．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝２．０Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．５Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−４ａ），５．００−４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７ａ，ＰｈＣＨ２），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．６７（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．６８（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝３．５Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），４．５６（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．０Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−８ａａ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．０４−３．９７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−６ａ，Ｈ−８ｂａ，Ｈ−３ｂ，Ｈ−６ａｂ），３．９１（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−５ｂ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｈ−２ｂ），３．４３−３．３９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−６ｂｂ，ＯＣＨ３），３．２９（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−４ｂ），２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−３ａｘａ），２．０６−１．９７（ｍ，７Ｈ，Ｈ−３ｅｑａ，２Ａｃ），１．８９（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．７５−１．５５（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７２．１，１７０．５，１７０．０，１６９．７，１６７．６，１３８．６，１３８．１，１２８．５，１２８．４，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２８．０，１２７．８，１２７．６，９９．１，９７．７，８２．２，７９．８，７８．４，７５．８，７４．９，７３．３，６９．６，６９．１，６８．２，６８．０，６７．０，６４．９，６３．５，６２．２，５５．１，３４．４，３２．５，３０．７，２９．７，２８．６，２６．０，２５．１，２０．９，２０．８，２０．７；
【０２５７】
（実施例１１）
本実施例では、化合物Ｓ９１の代わりに化合物Ｓ９２を用いるとともに、化合物Ｓ９２を用いる工程での反応時間を１時間とし、上記式（Ｃ１−７）に示す工程に対応する工程での反応時間を３６時間とし、上記式（Ｃ１−８）に示す工程に対応する工程での反応時間を１８時間とした以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸求電子剤を製造し、当該二環性ウロソン酸求電子剤を用い、かつ、二環性ウロソン酸求電子剤から二環性ウロソン酸誘導体を得る反応での反応温度を−６０℃とし反応時間を２５時間に変更した以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸誘導体を製造した。本実施例で製造した二環性ウロソン酸求電子剤、二環性ウロソン酸誘導体は、それぞれ、化合物８２、化合物８７であり、これらは、いずれも、架橋基を含む環構造として１５員環の環構造を有する化合物であった。
【０２５８】
【化５７】
2020158489.tif 000058
【０２５９】
【化５８】
2020158489.tif 000059
【０２６０】
【化５９】
2020158489.tif 000060
【０２６１】
二環性ウロソン酸求電子剤である化合物８２の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１４３．３°（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３４（ｎｅａｒ ｄ，１Ｈ，Ｈ−５），５．２６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝２．５Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−４），５．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７），４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｖｉｃ１＝３．０Ｈｚ，Ｊｖｉｃ２＝８．０Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２，Ｈ−８ｂ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ，ＳＣＨ２），２．５２−２．３１（ｍ，５Ｈ，ＳＣＨ２，Ｈ−３ａｘ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．０９−１．９９（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．７７−１．３６（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７２．３，１７０．５，１６９．９，１６９．７，１６９．６，８７．３，７７．６，６８．７，６７．８，６７．６，６６．７，６４．８，６２．０，３３．８，３３．１，２８．７，２７．８，２７．４，２５．８，２４．２，２２．８，２０．８，２０．７，１３．８；
【０２６２】
二環性ウロソン酸誘導体である化合物８７の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋５２．３°（ｃ  １．９，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）  δ７．３７−７．２５（ｍ，１５Ｈ，３Ｐｈ），５．３０（ｎｅａｒ ｄ，１Ｈ，Ｈ−５ａ），５．２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝２．５Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．５Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−４ａ），５．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．０Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝４．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．０Ｈｚ，Ｈ−７ａ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８１（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．６８（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝３．５Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），４．５６（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａａ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．０４−３．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−８ｂａ，Ｈ−３ｂ，Ｈ−６ａｂ），３．９０（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−５ｂ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｈ−２ｂ），３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．５Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−６ｂｂ），３．２８（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−４ｂ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−３ａｘａ），２．０４−１．９６（ｍ，７Ｈ，Ｈ−３ｅｑａ，２Ａｃ），１．８８（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．７４−１．４３（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７２．６，１７０．５，１７０．０，１６９．８，１６７．４，１３８．６，１３８．１，１２８．５，１２８．４，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．６，９９．０，９７．６，８２．２，７９．８，７８．４，７５．８，７４．９，７３．２，６９．６，６８．９，６８．０，６６．８，６６．７，６４．６，６３．４，６２．２，５５．１，３３．７，３２．２，２９．７，２８．２，２７．８，２６．５，２６．３，２４．５，２０．８，２０．８，２０．７；
【０２６３】
（実施例１２）
本実施例では、化合物Ｓ９１の代わりに化合物Ｓ９３を用いるとともに、化合物Ｓ９３を用いる工程での反応時間を２時間とし、上記式（Ｃ１−６）に示す工程に対応する工程での反応時間を３０分間とし、上記式（Ｃ１−７）に示す工程に対応する工程での反応時間を４６時間とし、上記式（Ｃ１−８）に示す工程に対応する工程での反応時間を２５時間とした以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸求電子剤を製造し、当該二環性ウロソン酸求電子剤を用い、かつ、二環性ウロソン酸求電子剤から二環性ウロソン酸誘導体を得る反応での反応温度を−７０℃とし反応時間を２８時間に変更した以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸誘導体を製造した。本実施例で製造した二環性ウロソン酸求電子剤、二環性ウロソン酸誘導体は、それぞれ、化合物８３、化合物８８であり、これらは、いずれも、架橋基を含む環構造として１６員環の環構造を有する化合物であった。
【０２６４】
【化６０】
2020158489.tif 000061
【０２６５】
【化６１】
2020158489.tif 000062
【０２６６】
【化６２】
2020158489.tif 000063
【０２６７】
二環性ウロソン酸求電子剤である化合物８３の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１４４．２°（ｃ  １．６，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３７（ｎｅａｒ ｄ，１Ｈ，Ｈ−５），５．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝２．５Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−４），５．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−７），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．４６−４．２４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４９−２．３６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３ａｘ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１４．０Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．０９−１．９９（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．７２−１．３０（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ２），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７２．２，１７０．５，１６９．９，１６９．７，１６８．９，８５．３，７７．６，６８．３，６７．７，６７．４，６６．３，６４．７，６２．０，３４．６，３２．７，２９．３，２８．８，２８．２，２８．０，２７．９，２５．４，２４．２，２２．６，２０．８，２０．８，２０．７，１３．９；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋５６９．２０２４，Ｃ２５Ｈ３８Ｏ１１Ｓ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋５６９．２０２７．
【０２６８】
二環性ウロソン酸誘導体である化合物８８の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋６１．１°（ｃ  １．９，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．４０−７．２５（ｍ，１５Ｈ，３Ｐｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ），５．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝３．０Ｈｚ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−４ａ），５．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝４．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７ａ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８０（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．６７（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝３．５Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），４．５６（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａａ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．０３−３．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８ｂａ，Ｈ−３ｂ），３．９２（ｎｅａｒ ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａｂ），３．８８（ｎｅａｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ−５ｂ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｈ−２ｂ），３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．５Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−６ｂｂ），３．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ−４ｂ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−３ａｘａ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３ｅｑａ），１．９９−１．８８（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．７５−１．６１（ｍ，４Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２，  ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），１．４８−１．２６（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７２．５，１７０．５，１６９．９，１６９．８，１６７．２，１３８．６，１３８．１，１２９．０，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２８．０，１２７．８，１２７．７，９８．９，９７．６，８２．２，７９．８，７９．２，７８．３，７７．６，７５．８，７４．９，７３．２，６９．６，６８．６，６８．０，６６．６，６６．３，６４．７，６３．５，６２．２，５５．１，３４．５，３２．３，２８．５，２７．８，２７．６，２７．３，２５．８，２４．２，２０．８，２０．８，２０．７；
【０２６９】
（実施例１３）
本実施例では、化合物Ｓ９１の代わりに化合物Ｓ９４を用いるとともに、化合物Ｓ９４を用いる工程での反応時間を１．５時間とし、上記式（Ｃ１−６）に示す工程に対応する工程での反応時間を３０分間とし、上記式（Ｃ１−７）に示す工程に対応する工程での反応時間を４６時間とした以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸求電子剤を製造し、当該二環性ウロソン酸求電子剤を用い、かつ、二環性ウロソン酸求電子剤から二環性ウロソン酸誘導体を得る反応での反応温度を−８０℃とし反応時間を３５時間に変更した以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸誘導体を製造した。本実施例で製造した二環性ウロソン酸求電子剤、二環性ウロソン酸誘導体は、それぞれ、化合物８４、化合物８９であり、これらは、いずれも、架橋基を含む環構造として１７員環の環構造を有する化合物であった。
【０２７０】
【化６３】
2020158489.tif 000064
【０２７１】
【化６４】
2020158489.tif 000065
【０２７２】
【化６５】
2020158489.tif 000066
【０２７３】
二環性ウロソン酸求電子剤である化合物８４の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１５８．７°（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３７−５．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５），５．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝Ｊ７，８ｂ＝３．０Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１．０Ｈｚ，Ｈ−６），４．４４−４．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），２．６８−２．５１（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２），２．４２−２．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３ａｘ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝４．５Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．０９−１．９９（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．７７−１．２６（ｍ，１４Ｈ，７ＣＨ２），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝８．０Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７３．１，１７０．５，１６９．９，１６９．６，１６８．１，８４．６，６９．５，６８．２，６７．７，７．３，６６．２，６４．４，６１．９，５３．８，３３．９，３２．３，３１．７，３０．９，２９．７，２９．３，２９．０，２８．５，２８．３，２８．０，２７．９，２６．７，２５．３，２２．５，２０．８，２０．８，２０．７，１３．８；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ found ［Ｍ＋Ｎａ］＋５８３．２１８４，Ｃ２６Ｈ４０Ｏ１１Ｓ calcd for ［Ｍ＋Ｎａ］＋５８３．２１８４．
【０２７４】
二環性ウロソン酸誘導体である化合物８９の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋６０．２°（ｃ  １．２，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．３７−７．２５（ｍ，１５Ｈ，３Ｐｈ），５．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ），５．３０（ｎｅａｒ ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４ａ），５．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝４．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７ａ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８１（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．６７（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝３．５Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），４．５５（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａａ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝１．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂａ），４．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３ｂ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５ｂ，Ｈ−６ａｂ），３．４８−３．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２ｂ，Ｈ−６ｂｂ，ＯＣＨ３），３．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ−４ｂ），２．４０−２．３８（ｍ，１Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．３３−２．３１（ｍ，１Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ａｘａ，Ｈ−３ｅｑａ），１．９８−１．８８（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．７１−１．５９（ｍ，４Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），１．４９−１．２５（ｍ，１０Ｈ，５ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７３．２，１７０．４，１６９．９，１６９．７，１６６．９，１３８．６，１３８．１，１２８．５，１２８．４，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２８．０，１２７．８，１２７．７，１２７．７，９８．５，９７．６，８２．２，７９．８，７８．３，７７．６，７７．２，７５．８，７５．０，７３．２，６９．６，６８．４，６８．０，６６．５，６６．２，６４．５，６３．４，６２．１，５５．１，３４．０，３２．２，２９．７，２８．４，２７．９，２７．８，２７．６，２７．０，２６．５，２５．１，２０．８，２０．７，２０．７；
【０２７５】
（実施例１４）
本実施例では、化合物Ｓ９１の代わりに化合物Ｓ９５を用いるとともに、化合物Ｓ９５を用いる工程での反応時間を３時間とし、上記式（Ｃ１−６）に示す工程に対応する工程での反応時間を１時間とし、上記式（Ｃ１−７）に示す工程に対応する工程での反応時間を４７時間とし、上記式（Ｃ１−８）に示す工程に対応する工程での反応時間を１９時間とした以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸求電子剤を製造し、当該二環性ウロソン酸求電子剤を用い、かつ、二環性ウロソン酸求電子剤から二環性ウロソン酸誘導体を得る反応での反応温度を−８０℃とし反応時間を２２時間に変更した以外は、前記実施例１０と同様にして、二環性ウロソン酸誘導体を製造した。本実施例で製造した二環性ウロソン酸求電子剤、二環性ウロソン酸誘導体は、それぞれ、化合物８５、化合物９０であり、これらは、いずれも、架橋基を含む環構造として１８員環の環構造を有する化合物であった。
【０２７６】
【化６６】
2020158489.tif 000067
【０２７７】
【化６７】
2020158489.tif 000068
【０２７８】
【化６８】
2020158489.tif 000069
【０２７９】
二環性ウロソン酸求電子剤である化合物８５の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋１７５．６°（ｃ  １．１，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ５．３７−５．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５），５．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ，Ｈ−７），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．４８（ｎｅａｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８ｂ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），２．６７−２．４４（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．３０−２．２３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３ａｘ，Ｈ−３ｅｑ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．０８−１．９９（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．７１−１．６０（ｍ，４Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），１．４８−１．２８（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ２），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，ＳＣＨ２ＣＨ３）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７２．８，１７０．４，１６９．８，１６９．６，１６７．８，８４．６，７７．２，６８．２，６７．７，６７．３，６５．３，６４．２，６１．９，３４．１，３２．３，２８．２，２８．１，２８．０，２７．６，２７．１，２４．９，２４．３，２２．５，２０．８，２０．７，２０．７，１３．８；
【０２８０】
二環性ウロソン酸誘導体である化合物９０の同定結果を以下に示す。
［α］Ｄ  ＋５０．２°（ｃ  １．５，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．３７−７．２６（ｍ，１５Ｈ，３Ｐｈ），５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−５ａ），５．２９（ｎｅａｒ ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４ａ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８ａ＝２．５Ｈｚ，Ｊ７，８ｂ＝４．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝９．５Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８１（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．７９（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．６７（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝３．５Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−８ａａ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８ｂａ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３ｂ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５ｂ，Ｈ−６ａｂ），３．４７−３．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２ｂ，Ｈ−６ｂｂ，ＯＣＨ３），３．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ−４ｂ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｖｉｃ＝７．５Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１４．５Ｈｚ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．２４（ｄｄ，１Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２），２．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３ｅｑ，４＝５．０Ｈｚ，Ｊｇｅｍ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑａ），２．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ３ａｘ，４＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−３ａｘａ），１．９８−１．８８（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ，ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２），１．４３−１．２５（ｍ，１２Ｈ，６ＣＨ２）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７３．０，１７０．４，１６９．９，１６９．７，１６６．６，１３８．６，１３８．０，１３８．０，１２８．５，１２８．４，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．７，９８．４，９７．６，８２．２，７９．８，７８．３，７５．８，７５．０，７３．３，６９．６，６８．４，６８．０，６６．６，６５．４，６４．４，６３．４，６２．１，５５．１，３４．１，３２．２，２９．７，２８．１，２７．９，２７．８，２７．５，２７．０，２７．０，２４．７，２４．３，２０．８，２０．７，２０．７；
【０２８１】
前記実施例１０〜１４について、二環性ウロソン酸求電子剤から二環性ウロソン酸誘導体を得る反応の化学反応式を下記式（５１）にまとめて示し、二環性ウロソン酸求電子剤から二環性ウロソン酸誘導体を得る反応の反応条件および反応結果を表１にまとめて示す。
【０２８２】
【化６９】
2020158489.tif 000070
【０２８３】
【表１】
2020158489.tif 000071
【０２８４】
表１から明らかなように、実施例１０〜１４では、いずれも、目的とする二環性ウロソン酸誘導体を得ることができた。特に、架橋基を含む環構造として１７、１８員環の環構造を有している二環性ウロソン酸求電子剤を用いた実施例１３、１４（中でも実施例１３）は、特に優れた収率で目的とする化合物を得ることができた。また、実施例１０〜１４では、いずれも、高いα選択性で反応を進行させることができ、反応生成物中にはβ体が全く含まれていなかった。また、実施例１０〜１４では、いずれも、未反応の求核剤である化合物９９を約１００％の収率で単離・回収することができた。
【０２８５】
［７］架橋基の置換（修飾）についての考察
架橋基の修飾、特に、アルキレン基を構成する水素原子の置換が、求核剤による求核反応での、α選択性、二環性ウロソン酸誘導体の収率に与える影響を調べるために、架橋基中にハロゲン原子を有するものと有さないものについて、α選択性、二環性ウロソン酸誘導体の収率を調べた。
【０２８６】
すなわち、下記式（Ｘ６）に示すように、下記式（Ｘ６）中のＲが水素原子である二環性ウロソン酸求電子剤、および、下記式（Ｘ６）中のＲが塩素原子である二環性ウロソン酸求電子剤を用いて、求核剤との間でグリコシド化反応を行った。
【０２８７】
【化７０】
2020158489.tif 000072
【０２８８】
当該反応の反応条件は、以下のとおりである。
すなわち、まず、３ÅモレキュラーシーブおよびＮＩＳを、化合物３（非置換体：Ｒ＝Ｈ）または化合物１４（置換体：Ｒ＝Ｃｌ）と化合物１２とをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、周囲温度で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）を所定温度で混合物に添加し、反応混合物を所定温度で所定時間撹拌した。
【０２８９】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液としてＣＨＣｌ３／ｎ−ヘキサン／ＭｅＯＨ（１５０：２０：１〜１５０：１５：１）を用いて精製し、グリコシド化合物（二環性ウロソン酸誘導体）を得た。
反応条件および収率を表２にまとめて示す。
【０２９０】
【表２】
2020158489.tif 000073
【０２９１】
表２から明らかなように、二環性ウロソン酸求電子剤が、架橋基にハロゲン原子が導入されたもの、特に、−ＣＣｌ２−の化学構造を備えるものであると、より低温、より短時間の反応で、α選択性を１００％に維持しつつ、収率をより高いものとすることができた。
【０２９２】
［８］種々の求核剤を用いた場合の反応性についての考察
種々の求核剤を用いた場合のα結合形成工程での反応性を調べた。
すなわち、下記式（Ｘ９）に示すように、二環性ウロソン酸求電子剤として化合物１４または化合物１５を用いるともに、求核剤として化合物１７〜化合物２７を用いた場合の反応性を調べた。
【０２９３】
【化７１】
2020158489.tif 000074
【０２９４】
その結果、上記式（Ｘ９）中に示すように、求核剤が比較的単純な化学構造を有するもの、比較的複雑な（嵩高い）化学構造を有するもののいずれであっても、高い収率で、二環性ウロソン酸求電子剤のＣ２位に求核剤がα結合した二環性ウロソン酸誘導体を得ることができた。
【０２９５】
［９］グリカン（糖鎖）を構成するシアル酸のタンデム配列の構築についての考察
下記式（Ｘ１０）に示すように、化合物１４に対し、求核剤として化合物４５〜化合物４８を用いたグリコシル化反応を行い、グリカン（糖鎖）を構成するシアル酸のタンデム配列の構築について考察した。
【０２９６】
【化７２】
2020158489.tif 000075
【０２９７】
その結果、上記式（Ｘ１０）に示すように、化合物１４は、化合物４５および化合物４６の一級ヒドロキシ基をグリコシル化して、α（２，９）およびα（２，１１）結合の二量体である化合物５０および化合物５１を高収率で合成することができた。
【０２９８】
また、Ｃ８位の−ＯＨとＣ５位のアミノ基との間の水素結合解消により、高反応性であると期待される大環状化求核剤である化合物４７を用いて反応を行ったところ、α（２，８）シアリルグリコシド（化合物５２）が高収率で合成された。同様に、大環状化求核剤である化合物４８を用いて反応を行ったところ、４位の−ＯＨで高収率のグリコシル化をもたらし、８８％という高い収率で化合物５３を得ることができた。
【０２９９】
［１０］オリゴシアル酸の製造についての考察
下記式（Ｘ１６）に示すように、α結合形成工程を繰り返し行うことにより、オリゴシアル酸の製造について考察した。
【０３００】
【化７３】
2020158489.tif 000076
【０３０１】
より具体的には、まず、求核剤として化合物４９、二環性シアル酸求電子剤として化合物５６を用いて、α結合形成工程を行い、α体としての化合物５５を得た。その後、アセチル基による水酸基の保護、クロロアセチル基の選択的な脱保護を行い、化合物５４を得た。その後、化合物５４を求核剤、化合物５６を二環性シアル酸求電子剤として用いて、α結合形成工程を行い、さらに、クロロアセチル基の選択的な脱保護を行うことにより、α体としての化合物５７を得た。その後、上記の得られた化合物５７に対して、上記のような処理を繰り返し行うことにより、化合物５８を得、その後、架橋基の脱離、脱保護を行うことより、α（２，８）結合のオリゴシアル酸であるα（２，８）結合−ペンタシアロシドとしての化合物５９を高い収率で得ることができた。
【０３０２】
［１１］ガングリオシドアナログの製造についての考察
下記式（Ｘ１４）、下記式（Ｘ１５）に示すように、化合物１４を用いて、ガングリオシドアナログの製造について考察した。
【０３０３】
【化７４】
2020158489.tif 000077
【０３０４】
【化７５】
2020158489.tif 000078
【０３０５】
すなわち、まず、化合物１４における脱離基を、フェニルチオ基（−ＳＰｈ）からジベンジルホスフェート基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＢｎ）２）に置換して化合物１５とした。
【０３０６】
具体的には、３ÅモレキュラーシーブおよびＮＩＳを、化合物１４およびリン酸ジベンジルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、周囲温度で加え、−２０℃で１時間撹拌した後、ＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）を−２０℃で混合物に添加し、反応混合物を−２０℃で４時間撹拌した。
【０３０７】
その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（２．７：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１５を得た。
【０３０８】
その後、化合物１５および化合物２６をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３Åモレキュラーシーブを周囲温度で加えた。−６０℃で１時間撹拌した後、ＴＭＳＯＴｆを−６０℃で混合物に添加し、反応混合物を−６０℃で１０分間撹拌した。
【０３０９】
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／アセトン（６．５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３７を得た。
【０３１０】
まず、化合物３７を酢酸中、亜鉛で処理することにより、カルバモイル部分で１６員環を選択的に開環させて、Ｃ５−アミノシアロシド（amino sialoside）を得、その後、このＣ５−アミノシアロシドを、無水酢酸、塩化アセトキシアセチルおよび（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコシル）オキシ酢酸を用いて反応させることにより、Ｎ−アセチル誘導体、Ｎ−グリコリル誘導体およびＮ−フコシルグリコリ（N-fucosylglycoly）誘導体として化合物６０〜化合物６２をそれぞれ高収率で得ることができた。
【０３１１】
その後、脱保護することによりガングリオシドアナログとしての化合物６３〜化合物６５を、それぞれ高収率で得ることができた。