(57)【要約】【課題】ＦＰＲ２アゴニスト活性を有する新規な化合物又はその薬理上許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）：2020015664.tif 000192［式中、環Ａは、ヒドロキシ基等で置換されていてもよい、環構成原子数５乃至１０個の単環又は二環式ヘテロ環であり、Ａｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ａｒ２は、重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基等で置換されていてもよいフェニル基等である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020015664.tif 000190
［式中、
環Ａは、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基、及びオキソ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、環構成原子数５乃至１０個の単環又は二環式ヘテロ環であり、
Ａｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ａｒ２は、重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、及びハロゲン原子よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は式（ＩＩ）：
【化２】
2020015664.tif 000191
（式中、環Ｂは、重水素原子で置換されていてもよい５乃至６員へテロ環であり、Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子であり、ｎは、０乃至３の整数である。）で表される基である。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
ＦＰＲ２作動薬である、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な新規な含窒素多環式ヘテロ環誘導体及びその医薬用途に関する。当該ヘテロ環誘導体は、ＦＰＲ２作動薬として様々な医薬用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＰＲ２（Ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２、別名：ＦＰＲＬ１、ＡＬＸＲ、リポキシンＡ４受容体）はＧタンパク質共役受容体であり、ＦＰＲ１及びＦＰＲ３と共にＦＰＲファミリーに属する。ＦＰＲ２は、好中球、単球、Ｔ細胞など様々な細胞に発現しており（非特許文献１）、これらの細胞の機能を調節することにより抗炎症作用、或いは炎症収束促進作用をもたらすことが示唆されている（非特許文献２）。
【０００３】
ＦＰＲ２のアゴニストとしては、内因性の脂質メディエーターであるＬｉｐｏｘｉｎ  Ａ４及びＲｅｓｏｌｖｉｎ  Ｄ１、それらの誘導体及び安定アナログ、ペプチドであるＡｎｎｅｘｉｎ  Ａ１、ＷＫＹＭＶｍなどが知られている。アゴニストがＦＰＲ２に結合すると細胞内カルシウム濃度の上昇などが誘導され、抗炎症性サイトカインの産生亢進、炎症性サイトカインの産生抑制、好中球の遊走抑制、炎症局所においてアポトーシスした好中球をマクロファージが貪食し除去する作用の促進などをもたらすと考えられている。
【０００４】
ＦＰＲ２アゴニストは、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、関節炎、胃炎、膵炎、歯周炎、腹膜炎、胸膜炎、敗血症、虚血再灌流障害、痛覚過敏、疼痛、アルツハイマー病、がん、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、嚢胞性線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、糸球体腎炎、急性腎不全、腎線維症、糖尿病性腎症、喘息、急性肺傷害、肺線維症、血管新生、移植拒絶反応、マイコバクテリア感染、大脳マラリア、トキソプラズマ症などの動物モデルに対して抑制効果を示すことが報告されている（非特許文献３乃至５）。また、ＦＰＲ２は、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウィルスｇｐ１２０由来ペプチドを含む種々のペプチドの機能に関与している（非特許文献６）。
【０００５】
これらのことから、ＦＰＲ２アゴニストは、湿疹、角膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎、関節リウマチ、胃炎、膵炎、歯周炎、腹膜炎、胸膜炎、敗血症、虚血再灌流障害、心不全、動脈硬化、糖尿病、痛覚過敏、疼痛、アルツハイマー病、がん、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、急性肝不全、肝線維症、糸球体腎炎、急性腎不全、腎線維症、糖尿病性腎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性肺傷害、肺線維症、血管新生、移植拒絶反応、マイコバクテリア感染、大脳マラリア、トキソプラズマ症、プリオン病、ＨＩＶレトロウィルス感染症などの各種疾患に対する予防及び／又は治療に有用であると考えられる。
【０００６】
これまでに、ＦＰＲ２アゴニスト活性を有するフェニルウレア誘導体が報告されているが（特許文献１乃至９、非特許文献１乃至９）、これらの文献で開示されている化合物は、いずれも本発明化合物とは構造が異なるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開２００５／０４７８９９号
【特許文献２】国際公開２０１２／０７４７８５号
【特許文献３】国際公開２０１２／１０９５４４号
【特許文献４】国際公開２０１３／０６２９４７号
【特許文献５】国際公開２０１３／０７１２０３号
【特許文献６】国際公開２０１５／０４２０７１号
【特許文献７】国際公開２０１５／０７９６９２号
【特許文献８】国際公開２０１５／１１６５６６号
【特許文献９】国際公開２０１５／１１６５７４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１０，３１，２６６−２７６．
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１５，３６，７３７−７５５．
【非特許文献３】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，７６０，４９−６３．
【非特許文献４】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５８，９４７−９５９．
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１６，１５，２４９−７４．
【非特許文献６】Ｐｒｏｔｅｉｎ＆Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，１４，８４６−８５３．
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，３７１３−３７１８．
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００９，５２，５０４４−５０５７．
【非特許文献９】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，７７，１５９−１７０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ＦＰＲ２アゴニスト活性を有する新規な化合物又はその薬理上許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供すること、並びにＦＰＲ２が関与する種々の疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、以上の点に鑑み、前記課題を解決するための手段として、新たな基本構造を有する化合物が有効であると考え、新規ＦＰＲ２作動薬の創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理上許容される塩が優れたＦＰＲ２アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明は、一つの側面から以下の［１］から［６］を提供する。
［１］一般式（Ｉ）：
【化１】
2020015664.tif 000002
［式中、
環Ａは、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基、及びオキソ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、環構成原子数５乃至１０個の単環又は二環式ヘテロ環であり、
Ａｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ａｒ２は、重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、及びハロゲン原子よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は式（ＩＩ）：
【化２】
2020015664.tif 000003
（式中、環Ｂは、重水素原子で置換されていてもよい５乃至６員へテロ環であり、Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子であり、ｎは、０乃至３の整数である。）で表される基である。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
［２］［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含む医薬組成物。
［３］ＦＰＲ２作動薬である、［２］に記載の医薬組成物。
［４］［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＦＰＲ２アゴニスト作用が有効な疾患の治療又は予防方法。
［５］ＦＰＲ２アゴニスト作用が有効な疾患を治療又は予防するための、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［６］ＦＰＲ２作動薬である医薬組成物の製造のための、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される特定の構造を有する新規な含窒素多環式ヘテロ環誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＦＰＲ２アゴニスト活性を有している。したがって、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、ＦＰＲ２アゴニスト活性が有効な疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一実施形態について、以下に説明する。なお、本明細書中、「一般式（Ｉ）で表される化合物」等を便宜上、それぞれ「化合物（Ｉ）」等ともいう。以下に定義又は例示される各種の置換基は、任意に選択して組み合わせることができる。
【００１４】
本発明の一実施形態は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩である。
【化３】
2020015664.tif 000004
【００１５】
一般式（Ｉ）において、
環Ａは、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基、及びオキソ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、環構成原子数５乃至１０個の単環又は二環式ヘテロ環であり、
Ａｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ａｒ２は、重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、及びハロゲン原子よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は式（ＩＩ）：
【化４】
2020015664.tif 000005
（式中、環Ｂは、重水素原子で置換されていてもよい５乃至６員へテロ環であり、Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子であり、ｎは、０乃至３の整数である。）で表される基である。
【００１６】
本明細書記載のＣ１−Ｃ３アルキル基とは、炭素数１乃至３の直鎖、分岐、又は環状のアルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ３アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が挙げられる。
【００１７】
本明細書記載のヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基とは、ヒドロキシ基で置換された前記Ｃ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基が挙げられる。
【００１８】
本明細書記載のＣ１−Ｃ３アルコキシ基とは、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル基が結合したオキシ基を意味する。Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基が挙げられる。
【００１９】
本明細書記載の環構成原子数５乃至１０個の単環又は二環式ヘテロ環とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個含み、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を更に含んでもよい環構成原子数５乃至１０個の単環又は二環式ヘテロ環を意味する。環構成原子数５乃至１０個の単環又は二環式ヘテロ環としては、例えば、イミダゾール環、トリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサジアジン環、テトラヒドロオキサジアゼピン環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアジアジン環、テトラヒドロチアジアゼピン環が挙げられる。
【００２０】
本明細書記載のハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２１】
本明細書記載の５乃至６員へテロ環とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１個含み、環内に少なくとも１個の不飽和結合を有する５乃至６員ヘテロ環を意味する。５乃至６員へテロ環としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環が挙げられる。
【００２２】
本明細書記載の５乃至６員芳香族へテロ環とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１個含む５乃至６員芳香族ヘテロ環を意味する。５乃至６員芳香族へテロ環としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環が挙げられる。
【００２３】
本明細書記載の３乃至５員スピロ環とは、環構成原子として酸素原子を含んでいてもよい３乃至５員スピロ環を意味する。３乃至５員スピロ環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、オキシラン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
【００２４】
化合物（Ｉ）において、環Ａを含む下記式：
【化５】
2020015664.tif 000006
で表される部分構造は、下記式：
【化６】
2020015664.tif 000007
【００２５】
で表される部分構造であってもよい。ここで、上記式において、
Ｅは、窒素原子、又はＣＲ２であり、
Ｇは、ＣＲ３であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
環Ｃは、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、及びヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又は５乃至６員芳香族ヘテロ環であり、
Ｊは、単結合、カルボニル基、又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｌは、単結合、カルボニル基、又はＣＲ７Ｒ８であり、
Ｍは、カルボニル基、又はＣＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０が一緒になって３乃至５員スピロ環を形成している基である。
【００２６】
Ｒ２及びＲ３は、好ましくはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基である。
環Ｃは、好ましくはベンゼン環である。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、好ましくは水素原子である。
【００２７】
化合物（Ｉ）において、環Ａを含む下記式：
【化７】
2020015664.tif 000008
【００２８】
で表される部分構造が下記式：
【化８】
2020015664.tif 000009
【００２９】
で表される部分構造である場合、当該部分構造は、下記式：
【化９】
2020015664.tif 000010
【００３０】
で表される部分構造であってもよい。ここで、上記式において、
Ｍ１は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ｍ２は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ｒ１１は、水素原子、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｍ３は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ｒ１２は、水素原子、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、Ｒ１３及びＲ１４が一緒になって３乃至５員スピロ環を形成していてもよい。
【００３１】
化合物（Ｉ）において、環Ａを含む下記式：
【化１０】
2020015664.tif 000011
で表される部分構造は、好ましくは以下のいずれかで表される部分構造である。
【化１１】
2020015664.tif 000012
【００３２】
Ａｒ１における「ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基」のハロゲン原子として、好ましくはフッ素原子である。
Ａｒ１における「ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基」において、置換位置として、好ましくはフェニル基の４位であり、置換数として、好ましくは１である。
Ａｒ１は、好ましくはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくは４−フルオロフェニル基である。
【００３３】
Ａｒ２における「重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、及びハロゲン原子よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」の重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基として、好ましくは重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、又はエトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、３つの水素原子がすべて重水素で置換されたメトキシ基（メトキシ−ｄ３基）、又はエトキシ基である。
【００３４】
Ａｒ２における「重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、及びハロゲン原子よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」のハロゲン原子として、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。
Ａｒ２における「重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、及びハロゲン原子よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」において、置換位置として、好ましくはフェニル基の２位、４位、若しくは６位、又はそれらの組み合わせであり、置換数として、好ましくは１乃至３である。
【００３５】
Ａｒ２における「重水素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、及びハロゲン原子よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」は、好ましくは下記式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2020015664.tif 000013
【００３６】
で表される基である。ここで、上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ１５は、重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、又はフッ素原子である。
【００３７】
Ａｒ２における「式（ＩＩ）：
【化１３】
2020015664.tif 000014
【００３８】
で表される基」において、環Ｂとして好ましくはジヒドロフラン環であり、Ｒ１として好ましくはフッ素原子であり、ｎとして好ましくは０乃至２の整数である。
【００３９】
Ａｒ２は、好ましくは以下のいずれかで表される基である。
【化１４】
2020015664.tif 000015
【００４０】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、以下の一般式（Ｉ）−１、一般式（Ｉ）−２、又は一般式（Ｉ）−３で表される化合物又はその薬学上許容される塩であってもよい。
【化１５】
2020015664.tif 000016
【００４１】
一般式（Ｉ）−１において、
Ｅは、窒素原子、又はＣＲ２であり、
Ｇは、ＣＲ３であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００４２】
一般式（Ｉ）−２において、
環Ｃは、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、及びヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又は５乃至６員芳香族ヘテロ環であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００４３】
一般式（Ｉ）−３において、
Ｊは、単結合、カルボニル基、又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｌは、単結合、カルボニル基、又はＣＲ７Ｒ８であり、
Ｍは、カルボニル基、又はＣＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０が一緒になって３乃至５員スピロ環を形成している基であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００４４】
一般式（Ｉ）−１において、Ｒ２及びＲ３は、好ましくはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基である。
【００４５】
一般式（Ｉ）−２において、環Ｃは、好ましくはベンゼン環である。
【００４６】
一般式（Ｉ）−３において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、好ましくは水素原子である。
【００４７】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、以下の一般式（Ｉ）−３−１、一般式（Ｉ）−３−２、若しくは一般式（Ｉ）−３−３で表される化合物又はその薬学上許容される塩であってもよい。
【化１６】
2020015664.tif 000017
【００４８】
一般式（Ｉ）−３−１において、
Ｍ１は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００４９】
一般式（Ｉ）−３−２において、
Ｍ２は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ｒ１１は、水素原子、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００５０】
一般式（Ｉ）−３−３において、
Ｍ３は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ｒ１２は、水素原子、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、Ｒ１３及びＲ１４が一緒になって３乃至５員スピロ環を形成していてもよく、
Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００５１】
一般式（Ｉ）−３−２において、Ｒ１１は、好ましくは水素原子である。
【００５２】
一般式（Ｉ）−３−３において、Ｒ１２は、好ましくは水素原子であり、Ｒ１３及びＲ１４は、好ましくは水素原子である。
【００５３】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、以下の一般式（Ｉ）−１ａ、一般式（Ｉ）−２ａ、若しくは一般式（Ｉ）−３ａで表される化合物又はその薬学上許容される塩であってもよい。
【化１７】
2020015664.tif 000018
【００５４】
一般式（Ｉ）−１ａにおいて、
Ｅは、窒素原子、又はＣＲ２であり、
Ｇは、ＣＲ３であり、
Ａｒ１１は、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１５は、重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、又はフッ素原子である。
【００５５】
一般式（Ｉ）−２ａにおいて、
環Ｃは、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、及びヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゼン環、又は５乃至６員芳香族ヘテロ環であり、
Ａｒ１１は、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１５は、重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、又はフッ素原子である。
【００５６】
一般式（Ｉ）−３ａにおいて、
Ｊは、単結合、カルボニル基、又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｌは、単結合、カルボニル基、又はＣＲ７Ｒ８であり、
Ｍは、カルボニル基、又はＣＲ９Ｒ１０であり、
Ａｒ１１は、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０が一緒になって３乃至５員スピロ環を形成している基であり、
Ｒ１５は、重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、又はフッ素原子である。
【００５７】
一般式（Ｉ）−１ａにおいて、Ｒ２及びＲ３は、好ましくはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又はヒドロキシメチル基である。
【００５８】
一般式（Ｉ）−２ａにおいて、環Ｃは、好ましくはベンゼン環である。
【００５９】
一般式（Ｉ）−３ａにおいて、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、好ましくは水素原子である。
【００６０】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、以下の一般式（Ｉ）−３−１ａ、一般式（Ｉ）−３−２ａ、若しくは一般式（Ｉ）−３−３ａで表される化合物又はその薬学上許容される塩であってもよい。
【化１８】
2020015664.tif 000019
【００６１】
一般式（Ｉ）−３−１ａにおいて、
Ｍ１は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ａｒ１１は、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１５は、重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、又はフッ素原子である。
【００６２】
一般式（Ｉ）−３−２ａにおいて、
Ｍ２は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ａｒ１１は、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１１は、水素原子、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１５は、重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、又はフッ素原子である。
【００６３】
一般式（Ｉ）−３−３ａにおいて、
Ｍ３は、カルボニル基、又はＣＨ２であり、
Ａｒ１１は、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１２は、水素原子、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、Ｒ１３及びＲ１４が一緒になって３乃至５員スピロ環を形成していてもよく、
Ｒ１５は、重水素原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、又はフッ素原子である。
【００６４】
一般式（Ｉ）−３−２ａにおいて、Ｒ１１は、好ましくは水素原子である。
【００６５】
一般式（Ｉ）−３−３ａにおいて、Ｒ１２は、好ましくは水素原子であり、Ｒ１３及びＲ１４は、好ましくは水素原子である。
【００６６】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩としては、具体的には、以下に示す化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩である。
１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−｛（７Ｒ，８Ｓ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−｛（６Ｒ，７Ｓ）−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、
１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、及び
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］ウレア。
【００６７】
本実施形態に係る化合物（Ｉ）は、下記式において＊で示す少なくとも２個の不斉炭素原子を有する。
【化１９】
2020015664.tif 000020
【００６８】
本実施形態に係る化合物（Ｉ）は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置又はＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。本発明者等は、化合物（Ｉ）における２個の不斉炭素原子の好ましい立体配置として、一般式（Ｉ）−ａ：
【化２０】
2020015664.tif 000021
【００６９】
で表される立体配置を推定しているが、一般式（Ｉ）−ｂ、一般式（Ｉ）−ｃ、又は一般式（Ｉ）−ｄで表される立体配置が好ましいことを排除するものではない。
【化２１】
2020015664.tif 000022
【００７０】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、単一の光学活性体であってもよく、複数の光学活性体の混合物であってもよい。
【００７１】
本実施形態に係る化合物に幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に包含される。
【００７２】
本実施形態に係る化合物の「薬理上許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、モルホリン、グルコサミン、エチレンジアミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等との四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００７３】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物、又は溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
【００７４】
本実施形態に係る化合物は、構成する原子の一つ又は複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ（Ｄ））、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、又は、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療薬又は予防薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ画像診断薬として有用である。本実施形態に係る化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明に包含される。
【００７５】
次に、本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法について、説明する。なお、本発明に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、以下の製造方法によって製造された化合物又はその薬理上許容される塩に限定されるものではない。
【００７６】
以下に示す製造方法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を受ける部分構造（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、又は、チオール基等）が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。
【００７７】
保護基の導入反応及び除去反応は有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００６年）等に記載の方法）に準じて実施できる。
【００７８】
本実施形態に係る化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
【００７９】
本実施形態に係る化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉ）−１：
【化２２】
2020015664.tif 000023
【００８０】
で表される化合物は、例えば、化合物（１）を出発原料として、以下の製造方法１乃至３に示す方法に従って製造することができる。なお、化合物（１）の製造方法については後述する。
【００８１】
［製造方法１］
化合物（Ｉ）−１において、Ｅが窒素原子であり、ＧがＣＨである化合物（以下、化合物（Ｉ）−１−１ともいう）は、製造方法１の方法に従って製造することができる。
【化２３】
2020015664.tif 000024
【００８２】
上記式において、Ａｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００８３】
工程１−１は、化合物（１）とヒドラジン又はその水和物を反応させて化合物（３）を製造する工程である。化合物（３）は、例えば、化合物（１）を溶媒Ａ中、トリエチルオキソニウム  ヘキサフルオロホスフェートと反応させた後、得られた生成物を溶媒Ｂ中、ヒドラジン１水和物と反応させることにより製造することができる。
溶媒Ａとしては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
溶媒Ｂとしては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、又はエタノールである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【００８４】
工程１−２は、化合物（１）とＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔを反応させて化合物（２）を製造する工程である。化合物（２）は、例えば、化合物（１）を溶媒中、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔと反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、又はトルエンである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは１０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【００８５】
工程１−３は、化合物（２）とヒドラジン又はその水和物を反応させて化合物（３）を製造する工程である。化合物（３）は、例えば、化合物（２）を溶媒中、ヒドラジン１水和物と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、又はエタノールである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは１０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【００８６】
工程１−４は、化合物（３）とトリメトキシメタンを反応させて化合物（４）を製造する工程である。化合物（４）は、例えば、化合物（３）を溶媒中、酸の存在下又は非存在下、トリメトキシメタンと反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、又はエタノールである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至１２０時間であり、好ましくは１時間乃至４８時間である。
【００８７】
工程１−５は、化合物（４）のＡｒ３−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−で表される基を除去して化合物（５）を製造する工程である。化合物（５）は、例えば、化合物（４）を溶媒中、５％又は１０％パラジウム／炭素の存在下、水素添加させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又は酢酸エチルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至４０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至１２０時間であり、好ましくは１時間乃至４８時間である。
また、化合物（５）は、例えば、化合物（４）を溶媒中、酸と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸、又は塩酸である。
酸の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１乃至１００モルであり、好ましくは１乃至２０モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至１２０時間であり、好ましくは１時間乃至４８時間である。
【００８８】
工程１−６は、化合物（５）と化合物（６）を反応させて化合物（Ｉ）−１−１を製造する工程である。化合物（Ｉ）−１−１は、例えば、化合物（５）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はジクロロメタンである。
塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；酢酸ナトリウム等の有機酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常約１乃至１００モル、好ましくは１乃至５モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１分間乃至４８時間であり、好ましくは１分間乃至２４時間である。
【００８９】
［製造方法２］
化合物（Ｉ）−１において、Ｅが窒素原子であり、ＧがＣＲ３である化合物（以下、化合物（Ｉ）−１−２ともいう）は、製造方法２の方法に従って製造することができる。
【化２４】
2020015664.tif 000025
【００９０】
上記式において、Ａｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＲ３、Ａｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。なお、Ｒ３がヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基である場合、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基におけるヒドロキシ基は保護基で保護されていてもよい。
【００９１】
工程２−１は、化合物（１）とＭｅｅｒｗｅｉｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを反応させて化合物（７）を製造する工程である。化合物（７）は、例えば、化合物（１）を溶媒中、トリメチルオキソニウム  テトラフルオロボラートと反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【００９２】
工程２−２は、化合物（７）と化合物（８）を反応させて化合物（９）を製造する工程である。化合物（９）は、例えば、化合物（７）を溶媒中、酸の存在下又は非存在下、化合物（８）と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエタノール、ｎ−ブタノール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ、好ましくは酢酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸、又は塩酸である。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常１０℃乃至２００℃であり、好ましくは２０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【００９３】
工程２−３は、化合物（９）のＡｒ３−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−で表される基を除去して化合物（１０）を製造する工程である。化合物（１０）は、製造方法１の工程１−５に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【００９４】
工程２−４は、化合物（１０）と化合物（６）を反応させて化合物（Ｉ）−１−２を製造する工程である。化合物（Ｉ）−１−２は、製造方法１の工程１−６に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【００９５】
［製造方法３］
化合物（Ｉ）−１において、ＥがＣＨであり、ＧがＣＨである化合物（以下、化合物（Ｉ）−１−３ともいう）は、製造方法３の方法に従って製造することができる。
【化２５】
2020015664.tif 000026
【００９６】
上記式において、Ａｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【００９７】
工程３−１は、化合物（２）とアミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタールを反応させて化合物（１１）を製造する工程である。化合物（１１）は、例えば、化合物（２）を溶媒中、酸の存在下又は非存在下、アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタールと反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンである。
酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくはパラトルエンスルホン酸である。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常１０℃乃至１５０℃であり、好ましくは５０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至１２０時間であり、好ましくは１時間乃至４８時間である。
【００９８】
工程３−２は、化合物（１１）と酸を反応させて化合物（１２）を製造する工程である。
酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ、好ましくは酢酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸、又は塩酸である。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常１０℃乃至１５０℃であり、好ましくは５０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至２４時間である。
【００９９】
工程３−３は、化合物（１２）のＡｒ３−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−で表される基を除去して化合物（１３）を製造する工程である。化合物（１３）は、製造方法１の工程１−５に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１００】
工程３−４は、化合物（１３）と化合物（６）を反応させて化合物（Ｉ）−１−３を製造する工程である。化合物（Ｉ）−１−３は、製造方法１の工程１−６に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１０１】
本実施形態に係る化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉ）−２：
【化２６】
2020015664.tif 000027
【０１０２】
で表される化合物は、例えば、化合物（１）を出発原料として、以下の製造方法４に示す方法に従って製造することができる。
【０１０３】
［製造方法４］
化合物（Ｉ）−２において、環Ｃがベンゼン環である化合物（以下、化合物（Ｉ）−２−１ともいう）は、製造方法４の方法に従って製造することができる。
【化２７】
2020015664.tif 000028
【０１０４】
上記式において、Ａｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【０１０５】
工程４−１は、化合物（１）と１−ヨード−２−ニトロベンゼンを反応させて化合物（１４）を製造する工程である。化合物（１４）は、例えば、化合物（１）を溶媒中、触媒の存在下で、塩基の存在下又は非存在下、１−ヨード−２−ニトロベンゼンと反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはトルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルである。
触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）とＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンから調製される触媒、ヨウ化銅（Ｉ）とｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミンから調製される触媒、及びヨウ化銅（Ｉ）と１，１０−フェナントロリンから調製される触媒等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）とＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンから調製される触媒である。
塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；リン酸三カリウム等のリン酸塩；酢酸ナトリウム等の有機酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、又はリン酸三カリウムである。
塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１乃至１０モルであり、好ましくは１乃至５モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常１０℃乃至２００℃であり、好ましくは、５０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【０１０６】
工程４−２は、化合物（１４）におけるニトロ基を還元して化合物（１５）を製造する工程である。化合物（１５）は、例えば、化合物（１４）を溶媒中、２％白金／炭素の存在下、水素添加させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１時間乃至１２０時間であり、好ましくは１時間乃至４８時間である。
【０１０７】
工程４−３は、化合物（１５）と酸を反応させて化合物（１６）を製造する工程である。
酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ、好ましくは酢酸、ギ酸、又は塩酸である。
酸の使用量は、化合物（１５）１モルに対して、通常１乃至２００モルであり、好ましくは１乃至１５０モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは３０分間乃至２４時間である。
【０１０８】
工程４−４は、化合物（１６）のＡｒ３−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−で表される基を除去して化合物（１７）を製造する工程である。化合物（１７）は、製造方法１の工程１−５に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１０９】
工程４−５は、化合物（１７）と化合物（６）を反応させて化合物（Ｉ）−２−１を製造する工程である。化合物（Ｉ）−２−１は、製造方法１の工程１−６に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１１０】
本実施形態に係る化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉ）−３：
【化２８】
2020015664.tif 000029
【０１１１】
で表される化合物は、例えば、化合物（１）又は化合物（２）を出発原料として、以下の製造方法５及び６に示す方法に従って製造することができる。
【０１１２】
［製造方法５］
化合物（Ｉ）−３のうち、化合物（Ｉ）−３−１：
【化２９】
2020015664.tif 000030
【０１１３】
で表される化合物において、Ｍ１がカルボニル基である化合物（Ｉ）−３−１−１は以下の製造方法５の方法に従って製造することができる。
【０１１４】
【化３０】
2020015664.tif 000031
【０１１５】
上記式において、Ａｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【０１１６】
工程５−１は、化合物（２）とヒドロキシルアミン又はその塩を反応させて化合物（１８）を製造する工程である。化合物（１８）は、例えば、化合物（２）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；酢酸ナトリウム等の有機酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類が挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、又はピリジンである。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常１乃至１００モルであり、好ましくは１乃至２０モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【０１１７】
工程５−２は、化合物（１８）とカルボニルジイミダゾールを反応させて化合物（１９）を製造する工程である。化合物（１９）は、例えば、化合物（１８）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基が挙げられ、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
塩基の使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常１乃至２０モルであり、好ましくは１乃至１０モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは３０分間乃至２４時間である。
【０１１８】
工程５−３は、化合物（１９）のＡｒ３−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−で表される基を除去して化合物（２０）を製造する工程である。化合物（２０）は、製造方法１の工程１−５に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１１９】
工程５−４は、化合物（２０）と化合物（６）を反応させて化合物（Ｉ）−３−１−１を製造する工程である。化合物（Ｉ）−３−１−１は、製造方法１の工程１−６に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２０】
［製造方法６］
化合物（Ｉ）−３のうち、化合物（Ｉ）−３−２：
【化３１】
2020015664.tif 000032
【０１２１】
で表される化合物において、Ｍ２がＣＨ２であり、Ｒ１１が水素原子である化合物（Ｉ）−３−２−１は以下の製造方法６の方法に従って製造することができる。
【化３２】
2020015664.tif 000033
【０１２２】
上記式において、Ａｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、又はＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【０１２３】
工程６−１は、化合物（１）と２−アミノオキシ−エタノールを反応させて化合物（２１）を製造する工程である。化合物（２１）は、例えば、化合物（１）を溶媒Ａ中、トリエチルオキソニウム  ヘキサフルオロホスフェートと反応させた後、得られた生成物を溶媒Ｂ中、２−アミノオキシ−エタノールと反応させることにより製造することができる。
溶媒Ａとしては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
溶媒Ｂとしては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、又はエタノールである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【０１２４】
工程６−２は、化合物（２）と２−アミノオキシ−エタノールを反応させて化合物（２１）を製造する工程である。化合物（２１）は、例えば、化合物（２）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、２−アミノオキシ−エタノールと反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはピリジンである。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常１乃至２０モルであり、好ましくは１乃至１０モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常２０℃乃至２００℃であり、好ましくは５０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至２４０時間であり、好ましくは１時間乃至１２０時間である。
【０１２５】
工程６−３は、化合物（２１）と化合物（２２）を反応させて化合物（２３）を製造する工程である。化合物（２３）は、例えば、化合物（２１）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（２２）と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンである。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、又はピリジンである。
塩基の使用量は、化合物（２１）１モルに対して、通常１乃至１０モルであり、好ましくは１乃至５モルである。
化合物（２２）としては、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等を用いることができる。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常−３０℃乃至１００℃であり、好ましくは−２０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは３０分間乃至４８時間である。
【０１２６】
工程６−４は、化合物（２３）と塩基を反応させて化合物（２４）を製造する工程である。化合物（２４）は、例えば、化合物（２１）を溶媒中、塩基と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
塩基の使用量は、化合物（２３）１モルに対して、通常１乃至１０モルであり、好ましくは１乃至５モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常−３０℃乃至１００℃であり、好ましくは−２０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好ましくは１分間乃至１２時間である。
【０１２７】
工程６−５は、化合物（２４）のＡｒ３−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−で表される基を除去して化合物（２５）を製造する工程である。化合物（２５）は、製造方法１の工程１−５に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２８】
工程６−６は、化合物（２５）と化合物（６）を反応させて化合物（Ｉ）−３−２−１を製造する工程である。化合物（Ｉ）−３−２−１は、製造方法１の工程１−６に示す方法又はそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２９】
［化合物（１）の製造方法］
化合物（１）は、化合物（１ａ）を出発原料として以下に示す方法に従って製造することができる。なお、化合物（１ａ）は市販品を用いることができ、市販品から公知の方法によって製造することもできる。
【化３３】
2020015664.tif 000034
【０１３０】
上記式において、Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ａｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記一般式（Ｉ）におけるＡｒ１及びＡｒ２と同様に定義される。
【０１３１】
工程ａ−１は、化合物（１ａ）とニトロメタンを反応させて化合物（２ａ）を製造する工程である。化合物（２ａ）は、例えば、化合物（１）を酢酸中、酢酸アンモニウム存在下で、ニトロメタンと反応させることにより製造することができる。
反応温度は、原料等によって異なるが、通常、０〜８０℃であり、好ましくは、１０〜５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜３日間である。
【０１３２】
工程ａ−２は、化合物（２ａ）と化合物（３ａ）を反応させて化合物（４ａ）を製造する工程である。化合物（４ａ）は、例えば、化合物（２ａ）を溶媒中、触媒の存在下で、化合物（３ａ）と反応させることにより製造することができる。なお、触媒として下記に例示した不斉触媒を用いることで、化合物（４ａ）の光学活性体を製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはトルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又はアセトニトリルである。
触媒としては、非特許文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，１２７，９９５８−９９５９）に記載の方法に準じて調整できる、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、ニッケル（ＩＩ）ビス［（Ｒ、Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオウレア、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオウレア等を用いることができる。
触媒の使用量は、化合物（２ａ）１モルに対して、通常０．００１乃至１モルであり、好ましくは０．０１乃至０．５モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分乃至１２０時間であり、好ましくは１時間乃至７２時間である。
【０１３３】
工程ａ−３は、化合物（４ａ）から化合物（５ａ）を製造する工程である。化合物（５ａ）は、例えば、化合物（４ａ）を溶媒中、塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより製造することができる。なお、原料として化合物（４ａ）の光学活性体を用いることで、化合物（５ａ）の光学活性体を製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常−３０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至８０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１分間乃至１２０時間であり、好ましくは１分間乃至２４時間である。
また、化合物（５ａ）は、例えば、化合物（４ａ）を溶媒中、亜鉛の存在下で、塩酸と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常−３０℃乃至１００℃であり、好ましくは−２０℃乃至８０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１分間乃至２４０時間であり、好ましくは１分間乃至１２０時間である。
【０１３４】
工程ａ−４は、化合物（５ａ）のエステル部位を加水分解することにより化合物（６ａ）を製造する工程である。化合物（６ａ）は、例えば、化合物（５ａ）を溶媒中、塩基と反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの任意の混合溶媒である。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、化合物（５ａ）１モルに対して、通常、１乃至１０モルであり、好ましくは、１乃至５モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至８０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは３０分間乃至２４時間である。
【０１３５】
工程ａ−５は、化合物（６ａ）と化合物（７ａ）を反応させて化合物（１）を製造する工程である。化合物（１）は、例えば、化合物（６ａ）を溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下でジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等と反応させた後、得られた生成物に、溶媒中、又は無溶媒下で化合物（７ａ）を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、又はこれらの任意の混合溶媒である。
塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対して、通常１乃至１０モルであり、好ましくは１乃至５モルである。
反応温度は、原料、溶媒の種類等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは１０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至２４時間である。
【０１３６】
なお、本実施形態に係る化合物の製造において用いた合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
【０１３７】
各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応終了後に反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
【０１３８】
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
【０１３９】
このようにして製造された本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩はＦＰＲ２アゴニストとして作用することから、ＦＰＲ２が関与する種々の疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物として使用することができる。
【０１４０】
ＦＰＲ２が関与する具体的な疾患としては、湿疹、角膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎、関節リウマチ、胃炎、膵炎、歯周炎、腹膜炎、胸膜炎、敗血症、虚血再灌流障害、心不全、動脈硬化、糖尿病、痛覚過敏、疼痛、アルツハイマー病、がん、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、急性肝不全、肝線維症、糸球体腎炎、急性腎不全、腎線維症、糖尿病性腎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性肺傷害、肺線維症、血管新生、移植拒絶反応、マイコバクテリア感染、大脳マラリア、トキソプラズマ症、プリオン病、ＨＩＶレトロウィルス感染症等が挙げられる。
【０１４１】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩は、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料、着色剤、香料等を添加して、医薬組成物として使用することができる。医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により、目的に合わせて適宜調製することができる。
【０１４２】
医薬組成物における、本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩の含有量は、適宜調整することができる。
【０１４３】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用製剤、注射剤（例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与）、点眼剤、点鼻剤、座剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、貼付剤、吸入剤、経皮吸収製剤等の非経口投与用製剤等、第十六改正日本薬局方  製剤総則に記載の剤形とすることができる。
【０１４４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸カルシウムが挙げられる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール及びシリコーン樹脂が挙げられ、安定化剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル及びベンジルアルコールが挙げられる。
【０１４５】
等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸塩、リン酸、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等が挙げられ、増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、保存剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【０１４６】
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、及び、スプレー剤等の経皮投与用医薬組成物が含んでいてもよい成分としては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカン等の吸収促進剤；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラルリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等の脂肪酸エステル；セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ベヘニルアルコール等の脂肪族アルコール；プロピレングリコール、プロピレンジオール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等のグリコール類；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤等が挙げられる。
【０１４７】
本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、投与経路；患者の年齢、性別；症状の程度等により適宜決定される。経口投与の場合、本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩の１日当たりの投与量は、例えば、体重１ｋｇ当たり１μｇ〜５０ｍｇ、好ましくは５μｇ〜１０ｍｇが適当であり、これを１日に１回又は数回に分けて投与することができる。非経口投与（例えば、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤）の場合、例えば、０．００００１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０１４８】
以下に、本実施形態に係る化合物又はその薬理上許容される塩について、実施例（実施例１〜２０）、参考例（参考例１−（ａ）〜２０−（ｊ））、及び薬理試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４９】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける「ＤＩＯＬシリカゲル」とは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬ  ＭＢ  １００−４０／７５を示す。
【０１５０】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける「ＤＮＨシリカゲル」とは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＮＨ  ＭＢ  １００−４０／７５を示す。
【０１５１】
ＨＰＬＣ分取における「ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム」とは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）Ｃ１８  ＯＤＢ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎを示す。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）とする化学シフト（δ）で表示され、カップリング定数（Ｊ値）はＨｚ単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｂｒ：ブロード。
マススペクトルのイオン化モードのＤＵＩＳとは、ＥＳＩとＡＰＣＩのミックスモードである。
旋光度は、ナトリウムＤ線を光源として用い、記載した測定溶媒中での、記載した濃度と温度における比旋光度を意味する。
【０１５３】
以下の実施例及び参考例における化合物の立体配置については未決定であるが、便宜上、可能性が高いと推定される立体配置を示している。したがって、以下の実施例及び参考例における化合物の名称及び構造式において立体配置が記載されている場合、当該化合物は、実施例若しくは参考例に記載された立体配置を有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、又はそれらの各鏡像異性体同士の混合物である。
【０１５４】
実施例及び参考例中に記載される略号は、通常、有機化学、薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１５５】
（実施例１）１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化３４】
2020015664.tif 000035
【０１５６】
参考例１−（ｋ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン８４ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０３３ｍｌ（０．２９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物８９ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.62 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.75 (d,J=10.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m,1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 3H)
【０１５７】
（実施例２）１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化３５】
2020015664.tif 000036
【０１５８】
参考例２−（ｉ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン５３ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０２ｍｌ（０．１７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物４６ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３、４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.56 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.07 - 7.00(m, 2H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.69- 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.24 (m, 4H)
【０１５９】
（実施例３）１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化３６】
2020015664.tif 000037
【０１６０】
参考例３−（ｊ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン１２８ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０３９ｍｌ（０．３４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１２３ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９、４７１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.74 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.98(m, 2H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.80- 3.58 (m, 3H), 3.47 - 3.30 (m, 3H)
【０１６１】
（実施例４）１−｛（７Ｒ，８Ｓ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化３７】
2020015664.tif 000038
【０１６２】
参考例４−（ｋ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン６５ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０２５ｍｌ（０．２２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物６５ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.63(s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.75 (d, J=10.8 Hz, 2H),6.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.63(m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 3H)
【０１６３】
（実施例５）１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化３８】
2020015664.tif 000039
【０１６４】
参考例５−（ｊ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン１０５ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０４１ｍｌ（０．３６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物８８ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.53 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.12 - 6.99(m, 3H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.55- 4.42 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 4H),3.20 - 3.07 (m, 2H)
【０１６５】
（実施例６）１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化３９】
2020015664.tif 000040
【０１６６】
参考例６−（ｃ）と同様にして合成した（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン５７ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０２４ｍｌ（０．２１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物４１ｍｇ（不純物を含む。）を白色固体として得た。得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物３０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m,2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 5.48 - 5.30 (m, 1H), 4.55 -4.40 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)
【０１６７】
（実施例７）１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４０】
2020015664.tif 000041
【０１６８】
参考例７−（ｄ）と同様にして合成した（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−アミン１４０ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０６５ｍｌ（０．５８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１５３ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.70 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.08 -7.01 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 5.32 - 5.27 (m, 1H),4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)
【０１６９】
（実施例８）１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４１】
2020015664.tif 000042
【０１７０】
参考例８−（ｄ）と同様にして合成した（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン１１９ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０４３２ｍｌ（０．３８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１２９ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.86 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.34(m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87- 6.78 (m, 2H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H),4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)
【０１７１】
（実施例９）１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４２】
2020015664.tif 000043
【０１７２】
参考例９−（ｅ）と同様にして合成した（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン８８ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０２７ｍｌ（０．２４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１１２ｍｇ（不純物を含む。）を白色固体として得た。得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物５１ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５、４６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.89 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.35(m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.73 -4.59 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H)
【０１７３】
（実施例１０）１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４３】
2020015664.tif 000044
【０１７４】
参考例１０−（ｄ）と同様にして合成した（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアゾール−３（５Ｈ）−オン７４ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０２５ｍｌ（０．２２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物６６ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３、４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.92 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33(m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.27- 4.12 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H)
【０１７５】
（実施例１１）１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４４】
2020015664.tif 000045
【０１７６】
参考例１１−（ｃ）と同様にして合成した（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン２７６ｍｇ（０．９８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート１１１μｌ（０．９９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にメタノールを加え、室温で攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２８０ｍｇ（不純物を含む。）を白色固体として得た。
得られた粗体１２５ｍｇに、少量の酢酸エチル−メタノール（９５：５）を加え、ゲル状の溶液とした。得られた溶液に酢酸エチルを徐々に滴下し、固体が生じた時点で混合物を４０℃に昇温した。昇温後も固体が溶解しないことを確認した後、混合物を室温で静置した。メンブランフィルターを用いて固体を濾取し、酢酸エチル−メタノールで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物８６ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.87 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 5.49 - 5.31 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.97 -3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
【０１７７】
（実施例１２）１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４５】
2020015664.tif 000046
参考例１２−（ｄ）と同様にして合成した１−［（６Ｒ，７Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア２３ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸５０μｌ（０．６５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン１ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１００μｌ（１．３０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に少量のジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加え、超音波を照射した後、４０℃に昇温した。固体が生じた時点で室温に戻し、メンブランフィルターを用いて固体を濾取し、ヘキサンで洗浄した。得られた濾取物を減圧乾燥することにより標記化合物１６ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ、収率８８％）を微灰白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.86 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (d,J=8.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.49 - 5.32 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H),4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 3H)
【０１７８】
（実施例１３）１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４６】
2020015664.tif 000047
【０１７９】
参考例１３−（ｄ）と同様にして合成した（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン９５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０２６ｍｌ（０．２３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物７９ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１、５０３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.96 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.33(m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 4.72 -4.62 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H)
【０１８０】
（実施例１４）１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４７】
2020015664.tif 000048
【０１８１】
参考例１４−（ｊ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン１２０ｍｇ（０．３８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０３８ｍｌ（０．３４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１１４ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１、４５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.65 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30(m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 3.94- 3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 2H)
【０１８２】
（実施例１５）１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４８】
2020015664.tif 000049
【０１８３】
参考例１５−（ｊ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン１０９ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０３８ｍｌ（０．３４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物９９ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.75 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.07 -6.97 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.04 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H),3.82 - 3.57 (m, 3H), 3.48 - 3.29 (m, 3H)
【０１８４】
（実施例１６）１−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化４９】
2020015664.tif 000050
【０１８５】
参考例１６−（ｋ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン１５１ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０５１ｍｌ（０．４５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１３４ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.65 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.77 - 6.68(m, 2H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.03 (q, J=7.0 Hz, 2H),3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 3H),1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０１８６】
（実施例１７）１−｛（６Ｒ，７Ｓ）−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化５０】
2020015664.tif 000051
【０１８７】
参考例１７−（ｄ）と同様にして合成した（６Ｒ，７Ｓ）−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン１０５ｍｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０４ｍｌ（０．３７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にメタノールを加え、室温で攪拌した。その後、反応溶液に水及び飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物８５ｍｇ（不純物を含む。）を白色固体として得た。得られた粗体４９ｍｇにアセトニトリル（０．２ｍＬ）と０．０３％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル‐水（５０:５０）混合液（０．３ｍＬ）を加え、均一溶液とした。この溶液を用いてＨＰＬＣ分取（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、溶出溶媒：水：アセトニトリル（０．０２％トリフルオロ酢酸含有））を行ない、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（４７ｍｇ）を白色固体として取得した。得られた固体をジクロロメタン‐メタノール（１０：１）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と少量の飽和食塩水を加え、室温で撹拌した。この混合溶液からジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮することで、標記化合物２６ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m,2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.38 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.54- 4.41 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H)
【０１８８】
（実施例１８）１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化５１】
2020015664.tif 000052
【０１８９】
参考例１８−（ｅ）と同様にして合成した（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−アミン５０ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート２７μｌ（０．２４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物５４ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４５１、４５３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.82 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d,J=0.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 6.96 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m,1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H)
【０１９０】
（実施例１９）１−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化５２】
2020015664.tif 000053
【０１９１】
参考例１９−（ｃ）で合成した（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン３８ｍｇのＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート０．０１３ｍｌ（０．１１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物９ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２、４５４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m,2H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 4.55 - 4.48(m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H)
【０１９２】
（実施例２０）１−（４−フルオロフェニル）−３−［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］ウレア
【化５３】
2020015664.tif 000054
【０１９３】
参考例２０−（ｊ）と同様にして合成した（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン１３ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート８μｌ（０．０７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物８ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.75 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.06 - 6.98(m, 2H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.81- 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H)
【０１９４】
（参考例１−（ａ））（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン
【化５４】
2020015664.tif 000055
【０１９５】
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン１０ｇ（８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ベンズアルデヒド１８ｍｌ（１７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で３時間攪拌した。次いで反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム８．２ｇ（２１７ｍｍｏｌ）を室温で分割添加し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを１に調整した後、ジクロロメタンで洗浄した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物１９．３０ｇ（６５．５ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油状物として得た。
【０１９６】
（参考例１−（ｂ））ニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド
【化５５】
2020015664.tif 000056
【０１９７】
参考例１−（ａ）と同様にして合成した（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン１９．３０ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下臭化ニッケル（ＩＩ）６．６６ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、濃縮残渣をジクロロメタン３０ｍｌに溶解させた。次いでアセトニトリル５００ｍｌを加えて室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３０．７ｇ（３８．０ｍｍｏｌ、収率５８％）を薄青色固体として得た。
【０１９８】
（参考例１−（ｃ））（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化５６】
2020015664.tif 000057
【０１９９】
酢酸アンモニウム１６．８０ｇ（２１８ｍｍｏｌ）、酢酸７５．０ｍｌ（１３１０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン２４．０ｍｌ（４４５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド１５．０１ｇ（８７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、水１５０ｍｌを加えて、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾取し、６０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物を含む粗体１７．９６ｇを橙色固体として得た。得られた固体に酢酸エチル２０ｍｌ及びヘキサン２００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、６０℃で２時間減圧乾燥することにより標記化合物１５．６５ｇ（７２．７ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=13.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m,2H), 3.87 (s, 3H)
【０２００】
（参考例１−（ｄ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート
【化５７】
2020015664.tif 000058
【０２０１】
参考例１−（ｃ）と同様にして合成した（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン１５．６５ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル１０．００ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド１．１８ｇ（１．４６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にジクロロメタン２０ｍｌ及びヘキサン２００ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾取し、５０℃で１時間減圧乾燥することにより標記化合物２３．２８ｇ（６７．０ｍｍｏｌ、収率９２％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：6.56 - 6.34 (m, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.71- 4.62 (m, 1H), 3.93 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s,3H)
【０２０２】
（参考例１−（ｅ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化５８】
2020015664.tif 000059
【０２０３】
参考例１−（ｄ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート２３．２８ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７００ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物１６．２５ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム１２．８０ｇ（３３８ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した後、得られた溶液を体積が５００ｍｌ程度になるまで濃縮留去した。濃縮後の溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×５）で抽出した。有機層を水（２００ｍｌ×２）及び飽和食塩水（１５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロエタン２０ｍｌ及びヘキサン２００ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾取し、６０℃で２時間減圧乾燥して、薄緑色固体を得た。得られた固体にジクロロエタン１００ｍｌ及びヘキサン２００ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾取することにより標記化合物１５．７１ｇ（４７．５ｍｍｏｌ、収率７１％）を薄緑色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：6.53 - 6.42 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.82 -3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H)
【０２０４】
（参考例１−（ｆ））（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化５９】
2020015664.tif 000060
【０２０５】
参考例１−（ｅ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート３０ｇ（９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）−メタノール（２５０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８１ｍｌ（１８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水１００ｍｌを加えて減圧濃縮し、氷浴下攪拌しながら４Ｎ塩酸６８ｍｌ（２７２ｍｍｏｌ）を加えた。析出した固体を濾取した後、得られた固体にトルエンを加えて減圧濃縮した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物２１．７ｇ（８０ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.80 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H), 4.23 - 4.08 (m,1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.43 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.23(m, 1H)
【０２０６】
（参考例１−（ｇ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化６０】
2020015664.tif 000061
【０２０７】
参考例１−（ｆ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸１０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド８．８ｍｌ（４０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン５．６５ｍｌ（４０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、ベンジルアルコール２０ｍｌ（１９２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３．１０ｇ（不純物を含む。）を白色泡状物として得た。
【０２０８】
（参考例１−（ｈ））ベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化６１】
2020015664.tif 000062
【０２０９】
参考例１−（ｇ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート３００ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルオキソニウム  ヘキサフルオロホスフェート２７７ｍｇ（１．１１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール４．００ｍｌを加え、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．０８ｍｌ（１．１５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物３３３ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 6.79 - 6.72 (m, 3H),5.00 - 4.84 (m, 3H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H),3.71 - 3.52 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H)
【０２１０】
（参考例１−（ｉ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  メタンスルホナート
【化６２】
2020015664.tif 000063
【０２１１】
参考例１−（ｈ）と同様にして合成したベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート３３３ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド０．０７ｍｌ（０．９０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体３９２ｍｇを黄色油状物として得た。
【０２１２】
（参考例１−（ｊ））ベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化６３】
2020015664.tif 000064
【０２１３】
参考例１−（ｉ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  メタンスルホナート３９２ｍｇ（０．７６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１３０ｍｇ（１．１５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２３８ｍｇ（０．５７０ｍｍｏｌ、収率７５％）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.77 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 6.82 - 6.70 (m, 2H),5.07 - 4.87 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 2H),3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 3H)
【０２１４】
（参考例１−（ｋ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化６４】
2020015664.tif 000065
【０２１５】
参考例１−（ｊ）と同様にして合成したベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート２３８ｍｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄカーボン粉末（含水品）ＳＴＤタイプ（商品名），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製，５４％含水）５５ｍｇを室温で加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物８４ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：6.85 - 6.69 (m, 2H), 3.98 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H),3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 4H)
【０２１６】
（参考例２−（ａ））（Ｅ）−１−ブロモ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化６５】
2020015664.tif 000066
【０２１７】
４−ブロモベンズアルデヒド５．００ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、酢酸２３．２ｍｌ（４０５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン７．２９ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム５．２１ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水５０ｍｌを加えて、室温で攪拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル１０ｍｌ及びヘキサン１００ｍｌを加え、室温で攪拌した。得られた固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物４．４０ｇ（１９．２９ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。
【０２１８】
（参考例２−（ｂ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート
【化６６】
2020015664.tif 000067
【０２１９】
参考例２−（ａ）と同様にして合成した（Ｅ）−１−ブロモ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン４．４０ｇ（１９．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル２．６４ｍｌ（２３．１１ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド３１２ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物７．７０ｇ（不純物を含む。）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.15 - 4.86 (m, 2H), 4.18- 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)
【０２２０】
（参考例２−（ｃ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化６７】
2020015664.tif 000068
【０２２１】
参考例２−（ｂ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート７．０ｇ（１９．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下濃塩酸２０ｍｌを室温で加え、次いで亜鉛６ｇ（９２ｍｍｏｌ）を分割して加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮残渣に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体４．９０ｇを白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８、３００［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.16 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 3.95 - 3.82(m, 1H), 3.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 1H)
【０２２２】
（参考例２−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化６８】
2020015664.tif 000069
【０２２３】
参考例２−（ｃ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート１ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．３５ｍｌ（６．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、１Ｎ塩酸１３．５ｍｌ（１３．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取した後、得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物９３０ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４、２８６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.38 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m,2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.22- 3.15 (m, 1H)
【０２２４】
（参考例２−（ｅ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化６９】
2020015664.tif 000070
【０２２５】
参考例２−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸９３０ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）−アセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド０．７８ｍｌ（３．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５０ｍｌ（３．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、ベンジルアルコール１．７ｍｌ（１６．３５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物６４０ｍｇ（１．６４４ｍｍｏｌ、収率５０％）を薄茶色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９、３９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.37 -7.26 (m, 7H), 4.98 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.25 -3.20 (m, 1H)
【０２２６】
（参考例２−（ｆ））ベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化７０】
2020015664.tif 000071
【０２２７】
参考例２−（ｅ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４５０ｍｇ（１．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルオキソニウム  ヘキサフルオロホスフェート４０２ｍｇ（１．６２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール８．００ｍｌを加え、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．１１５ｍｌ（１．６５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物４７０ｍｇ（１．０４８ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 7H),6.68 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.86 -3.77 (m, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 3H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H)
【０２２８】
（参考例２−（ｇ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
【化７１】
2020015664.tif 000072
【０２２９】
参考例２−（ｆ）と同様にして合成したベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート４７０ｍｇ（１．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．２ｍｌ（１．４３５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２２０ｍｇ（１．１５４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン１５ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体６３１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０２３０】
（参考例２−（ｈ））ベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化７２】
2020015664.tif 000073
【０２３１】
参考例２−（ｇ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート６３１ｍｇ（１．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１７６ｍｇ（１．５６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２１１ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ、収率４７％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０、４３２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.74 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 7H),4.97 (s, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H),3.52 - 3.18 (m, 4H)
【０２３２】
（参考例２−（ｉ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化７３】
2020015664.tif 000074
【０２３３】
参考例２−（ｈ）と同様にして合成したベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート２１１ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸１．３４ｍｌ（１７．５４ｍｍｏｌ）及びチオアニソール０．６ｍｌ（５．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物５３ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ、収率３６％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６、２９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.67- 3.58 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H)
【０２３４】
（参考例３−（ａ））（Ｅ）−５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化７４】
2020015664.tif 000075
【０２３５】
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド５．０２ｇ（２２．７２ｍｍｏｌ）、酢酸２０ｍｌ（３４９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン６．１ｍｌ（１１３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム４．３５ｇ（５６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、水５０ｍｌを加えて、室温で終夜攪拌した。得られた固体を濾取し、水１００ｍｌで洗浄した後、６０℃で３時間減圧乾燥した。得られた固体に酢酸エチル１０ｍｌ及びヘキサン１００ｍｌを加え、室温で攪拌し、得られた溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：ジクロロエタン）で精製することにより標記化合物３．９５ｇ（１４．９６ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６４、２６６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H)
【０２３６】
（参考例３−（ｂ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート
【化７５】
2020015664.tif 000076
【０２３７】
参考例３−（ａ）と同様にして合成した（Ｅ）−５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン３．９５ｇ（１４．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル２．０５１ｍｌ（１７．９５ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド０．２４６ｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にジクロロメタン４ｍｌ及びヘキサン４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、５０℃で１時間減圧乾燥することにより標記化合物５．０４７ｇ（１２．７４ｍｍｏｌ、収率８５％）を微黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.67 - 7.39 (m, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.55- 4.40 (m, 1H), 4.12 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)
【０２３８】
（参考例３−（ｃ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化７６】
2020015664.tif 000077
【０２３９】
参考例３−（ｂ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート５．０ｇ（１２．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下濃塩酸２０ｍｌを水冷下で加え、次いで亜鉛４．１４ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）を３５℃以下で分割して加え、室温で２３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物３．４３ｇ（１０．２７ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４、３３６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.32 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.71 - 3.57(m, 5H), 3.33 - 3.27 (m, 1H)
【０２４０】
（参考例３−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化７７】
2020015664.tif 000078
【０２４１】
参考例３−（ｃ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート３．４ｇ（１０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）−メタノール（２８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０．４ｍｌ（２０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸を加え、氷浴下攪拌した。析出した固体を濾取した後、得られた固体を減圧乾燥した。得られた固体にトルエン５０ｍｌを加えて４回共沸した後、４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物２．５８ｇ（８．０６ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０、３２２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.90 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m,1H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H)
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−８７°（ｃ＝０．１０，エタノール）
【０２４２】
（参考例３−（ｅ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化７８】
2020015664.tif 000079
【０２４３】
参考例３−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸５００ｍｇ（１．５６２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）−アセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド０．３７ｍｌ（１．７２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール１ｍｌ（８．０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物５００ｍｇ（１．０９８ｍｍｏｌ、収率７０％）を薄茶色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.12 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.24 -7.16 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H),3.87 - 3.71 (m, 4H), 3.49 - 3.19 (m, 2H)
【０２４４】
（参考例３−（ｆ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化７９】
2020015664.tif 000080
【０２４５】
参考例３−（ｅ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート３３２ｍｇ（０．７２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ３７１ｍｇ（０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３３２ｍｇ（０．７０４ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１、４７３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.58 (br s, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.23- 7.16 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.91 -3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.66 - 3.54 (m, 1H)
【０２４６】
（参考例３−（ｇ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化８０】
2020015664.tif 000081
【０２４７】
参考例３−（ｆ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート２８９ｍｇ（０．６１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．２ｍｌ（２．８８ｍｍｏｌ）及びピリジン０．１７ｍｌ（２．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２８９ｍｇ（０．５６２ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４、５１６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H),6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.96 - 4.80 (m, 3H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.85- 3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.49 -3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H)
【０２４８】
（参考例３−（ｈ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート
【化８１】
2020015664.tif 000082
【０２４９】
参考例３−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート２８９ｍｇ（０．５６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８６１ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド０．０７ｍｌ（０．７４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体３４０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０２５０】
（参考例３−（ｉ））４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化８２】
2020015664.tif 000083
【０２５１】
参考例３−（ｈ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート３４０ｍｇ（０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１００ｍｇ（０．８９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１９４ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６、４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m,2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.92 - 3.84 (m,1H), 3.79 - 3.51 (m, 7H), 3.45 - 3.28 (m, 2H)
【０２５２】
（参考例３−（ｊ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化８３】
2020015664.tif 000084
【０２５３】
参考例３−（ｉ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート１９４ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．１５ｍｌ（１．９６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１２８ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。
【０２５４】
（参考例４−（ａ））２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）ベンズアルデヒド
【化８４】
2020015664.tif 000085
【０２５５】
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５．０ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下炭酸セシウム１５．５ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン−ｄ３２．６３ｍｌ（４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からトルエン、酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物４．７１ｇ（２６．９ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.07 (s, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H)
【０２５６】
（参考例４−（ｂ））（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−（メトキシ−ｄ３）−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化８５】
2020015664.tif 000086
【０２５７】
参考例４−（ａ）と同様にして合成した２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）ベンズアルデヒド４．７１ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）、酢酸２５ｍｌ（４３７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン７．２５ｍｌ（１３４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム５．２０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水５０ｍｌを加えて、室温で攪拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル１０ｍｌ及びヘキサン１００ｍｌを加え、室温で攪拌した。得られた固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物４．９５ｇ（２２．６９ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H)
【０２５８】
（参考例４−（ｃ））（Ｒ）−ジメチル  ２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−ニトロエチル｝マロナート
【化８６】
2020015664.tif 000087
【０２５９】
参考例４−（ｂ）と同様にして合成した（Ｅ）−１，３−ジフルオロ−５−（メトキシ−ｄ３）−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン４．９５ｇ（２２．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル３．１１ｍｌ（２７．２ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド０．３７ｇ（０．４５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロメタン７ｍｌ及びヘキサン７０ｍｌを加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物７．７５ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ、収率９８％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：6.79 - 6.70 (m, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.48- 4.36 (m, 1H), 4.07 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)
【０２６０】
（参考例４−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化８７】
2020015664.tif 000088
【０２６１】
参考例４−（ｃ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−ニトロエチル｝マロナート７．７５ｇ（２２．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物５．７８ｇ（２４．３２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム４．１９ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた混合溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロエタン７ｍｌ及びヘキサン７０ｍｌを加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物６．４２ｇ（２２．２７ｍｍｏｌ、定量的収率）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.30 (s, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.72 - 3.51(m, 5H), 3.33 - 3.24 (m, 1H)
【０２６２】
（参考例４−（ｅ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化８８】
2020015664.tif 000089
【０２６３】
参考例４−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート６．４２ｇ（２２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）−メタノール（４０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２３ｍｌ（４６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸８９ｍｌ（８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体にトルエンを加えて減圧濃縮した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物５．００ｇ（１８．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）を薄黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.80 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m,1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.43 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H)
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−１１９°（ｃ＝０．１０，エタノール）
【０２６４】
（参考例４−（ｆ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化８９】
2020015664.tif 000090
【０２６５】
参考例４−（ｅ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸１．００ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）−アセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド０．８６ｍｌ（４．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール２．３０ｍｌ（１８．４８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１６６ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 4.95 - 4.82 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m,1H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H)
【０２６６】
（参考例４−（ｇ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−チオキソピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化９０】
2020015664.tif 000091
【０２６７】
参考例４−（ｆ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバマート１６６ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ１８０ｍｇ（０．４４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１５７ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.54 (br s, 1H), 7.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.93- 6.84 (m, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H),3.83 - 3.65 (m, 5H), 3.59 - 3.50 (m, 1H)
【０２６８】
（参考例４−（ｈ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化９１】
2020015664.tif 000092
【０２６９】
参考例４−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−チオキソピロリジン−３−イル｝カルバマート１５０ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．０７７ｍｌ（１．１０９ｍｍｏｌ）及びピリジン０．０９０ｍｌ（１．１１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１５０ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.60 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H),6.79 - 6.69 (m, 3H), 4.92 - 4.84 (m, 3H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.47 - 3.22 (m, 2H)
【０２７０】
（参考例４−（ｉ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート
【化９２】
2020015664.tif 000093
【０２７１】
参考例４−（ｈ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート１５０ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．０６７ｍｌ（０．４８３ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド０．０３９ｍｌ（０．４１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体１８０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０２７２】
（参考例４−（ｊ））４−メトキシベンジル  ｛（７Ｒ，８Ｓ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル｝カルバマート
【化９３】
2020015664.tif 000094
【０２７３】
参考例４−（ｉ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］ピロリジン−２−イリデン｝アミノ）オキシ）エチル  エタンスルホナート１８０ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５４ｍｇ（０．４８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１２７ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.69(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m,2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (s,3H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.21 (m, 3H)
【０２７４】
（参考例４−（ｋ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化９４】
2020015664.tif 000095
【０２７５】
参考例４−（ｊ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（７Ｒ，８Ｓ）−７−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル｝カルバマート１２７ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．１１ｍｌ（１．４３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．４０ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物６５ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：6.81 - 6.66 (m, 2H), 3.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H),3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.25 (m, 4H)
【０２７６】
（参考例５−（ａ））（Ｅ）−５−（２−ニトロビニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化９５】
2020015664.tif 000096
【０２７７】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド４．１７ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）、酢酸２９ｍｌ（５０７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン９．１ｍｌ（１６９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム６．５ｇ（８４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水５０ｍｌを加えて、室温で攪拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル１０ｍｌ及びヘキサン１００ｍｌを加え、室温で攪拌した。得られた固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物５．４８ｇ（２８．７ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=1.7, 8.3 Hz,1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J=8.7 Hz, 2H)
【０２７８】
（参考例５−（ｂ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−ニトロエチル］マロナート
【化９６】
2020015664.tif 000097
【０２７９】
参考例５−（ａ）と同様にして合成した（Ｅ）−５−（２−ニトロビニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン５．４８ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル３．９３ｍｌ（３４．４ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド０．４７ｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物９．２７ｇ（２８．７ｍｍｏｌ、定量的収率）を微黄色油状物として得た。
【０２８０】
（参考例５−（ｃ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化９７】
2020015664.tif 000098
【０２８１】
参考例５−（ｂ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−ニトロエチル］マロナート９．２７ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物７．５０ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム５．４２ｇ（１４３ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた混合溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物５．８０ｇ（２２．２０ｍｍｏｌ、収率７７％）を薄緑色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.11 (s, 1H), 7.22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H),6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.49 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.67 -3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H)
【０２８２】
（参考例５−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化９８】
2020015664.tif 000099
【０２８３】
参考例５−（ｃ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート１．００ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．８３ｍｌ（７．６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸１５．３１ｍｌ（１５．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体にトルエンを加えて減圧濃縮した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物８７０ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.62 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.03 (dd,J=1.3, 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.85 - 3.71(m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 3H)
【０２８４】
（参考例５−（ｅ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化９９】
2020015664.tif 000100
【０２８５】
参考例５−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸７７０ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）−アセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド０．７４ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．４８ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール２．０ｍｌ（１６．０７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物７１５ｍｇ（１．８７０ｍｍｏｌ、収率６０％）を微黄色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.86(s, 1H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H),6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 2H), 4.49 (t,J=8.7 Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.21 -3.08 (m, 4H)
【０２８６】
（参考例５−（ｆ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１００】
2020015664.tif 000101
【０２８７】
参考例５−（ｅ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４００ｍｇ（１．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ４６５ｍｇ（１．１５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２５５ｍｇ（０．６４０ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.38 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.07 -7.03 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 2H),4.56 - 4.44 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H),3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H)
【０２８８】
（参考例５−（ｇ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化１０１】
2020015664.tif 000102
【０２８９】
参考例５−（ｆ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート２５５ｍｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．１ｍｌ（１．４４０ｍｍｏｌ）及びピリジン０．１５５ｍｌ（１．９１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２２９ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.52 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 1H),6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.65 -4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 -3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 3H)
【０２９０】
（参考例５−（ｈ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート
【化１０２】
2020015664.tif 000103
【０２９１】
参考例５−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート２２９ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７８９ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド０．０６ｍｌ（０．６３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体２７７ｍｇを薄黄色油状物として得た。
【０２９２】
（参考例５−（ｉ））４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化１０３】
2020015664.tif 000104
【０２９３】
参考例５−（ｈ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート２７６ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９０ｍｇ（０．８０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１７０ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ、収率７８％）を微黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.60(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m,2H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.45(m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.21(m, 4H), 3.19 - 3.09 (m,2H)
【０２９４】
（参考例５−（ｊ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化１０４】
2020015664.tif 000105
【０２９５】
参考例１−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート１７０ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．１５ｍｌ（１．９６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．４０ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１０５ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ、定量的収率）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.4, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67- 3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 5H), 3.07 - 2.96 (m, 1H)
【０２９６】
（参考例６−（ａ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドラゾノピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１０５】
2020015664.tif 000106
【０２９７】
参考例１−（ｇ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４００ｍｇ（１．０６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルオキソニウム  ヘキサフルオロホスフェート３４３ｍｇ（１．３８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール６ｍｌを加え、アルゴン気流下ヒドラジン１水和物０．１１０ｍｌ（２．２６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物を含む粗体４００ｍｇを無色油状物として得た。
【０２９８】
（参考例６−（ｂ））ベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート
【化１０６】
2020015664.tif 000107
【０２９９】
参考例６−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドラゾノピロリジン−３−イル］カルバマート４００ｍｇ（１．０２５ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリメトキシメタン５４４ｍｇ（５．１３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸０．００６ｍｌ（０．１１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物を含む粗体８５ｍｇを微黄色油状物として得た。
【０３００】
（参考例６−（ｃ））（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン
【化１０７】
2020015664.tif 000108
【０３０１】
参考例６−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート８５ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄカーボン粉末（含水品）ＰＥタイプ（商品名），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製，５６％含水）２０ｍｇを室温で加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物を含む粗体５７ｍｇを微黄色油状物として得た。
【０３０２】
（参考例７−（ａ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１０８】
2020015664.tif 000109
【０３０３】
参考例１−（ｇ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４３０ｍｇ（１．１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ５０８ｍｇ（１．２５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３７７ｍｇ（０．９６１ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.56 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.18 (m, 5H), 6.89 -6.64 (m, 2H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 5H),3.64 - 3.49 (m, 1H)
【０３０４】
（参考例７−（ｂ））ベンジル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル｝カルバマート
【化１０９】
2020015664.tif 000110
【０３０５】
参考例７−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート３７７ｍｇ（０．９６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１８ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）及びアミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール０．５２ｍｌ（４．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で７時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ＴＨＦ１０ｍｌ及びアミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール０．５２ｍｌ（４．８３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体４４５ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３０６】
（参考例７−（ｃ））ベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］カルバマート
【化１１０】
2020015664.tif 000111
【０３０７】
参考例７−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル｝カルバマート４４５ｍｇ（０．９６０ｍｍｏｌ）にギ酸４ｍｌを室温で加え、９５℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２６７ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 7.14 (d, J=1.1 Hz, 1H),6.98 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 2H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.05 - 4.94(m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.79(s, 3H)
【０３０８】
（参考例７−（ｄ））（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−アミン
【化１１１】
2020015664.tif 000112
【０３０９】
参考例７−（ｃ）と同様にして合成したベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］カルバマート２６７ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄカーボン粉末（含水品）ＳＴＤタイプ（商品名），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製，５４％含水）５０ｍｇを室温で加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で６時間攪拌した。次いで、反応溶液に１０％Ｐｄカーボン粉末（含水品）ＰＥタイプ（商品名），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製，５６％含水）１３０ｍｇを室温で加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１４０ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H),4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)
【０３１０】
（参考例８−（ａ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１１２】
2020015664.tif 000113
【０３１１】
参考例１−（ｇ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート５００ｍｇ（１．３２９ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−ニトロベンゼン４３０ｍｇ（１．７２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）４０ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン０．０４ｍｌ（０．３７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３６８ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）及びトルエン６ｍｌの混合物を脱気して窒素置換し、アルゴン気流下１１０℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３３５ｍｇ（０．６７３ｍｍｏｌ、収率５１％）を橙色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H),7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.87 - 6.79 (m,2H), 5.05 - 4.93 (m, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 4.00(m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)
【０３１２】
（参考例８−（ｂ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１１３】
2020015664.tif 000114
【０３１３】
参考例８−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート３３５ｍｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、２％白金／炭素（５０％含水）３６ｍｇを室温で加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２４５ｍｇ（０．５２４ｍｍｏｌ、収率７８％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 5H), 7.10 - 6.98 (m, 2H),6.89 - 6.71 (m, 3H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 5.13 - 4.91 (m, 4H), 4.53 - 4.40 (m,1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.65 (m, 1H)
【０３１４】
（参考例８−（ｃ））ベンジル  ［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］カルバマート
【化１１４】
2020015664.tif 000115
【０３１５】
参考例８−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート２４５ｍｇ（０．５２４ｍｍｏｌ）に、アルゴン気流下酢酸３ｍｌを室温で加え、７５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１７１ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H),7.41 - 7.17 (m, 7H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.11 - 4.96 (m,2H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.81 (s,3H)
【０３１６】
（参考例８−（ｄ））（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン
【０３１７】
【化１１５】
2020015664.tif 000116
参考例８−（ｃ）と同様にして合成したベンジル  ［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］カルバマート１７１ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄカーボン粉末（含水品）ＰＥタイプ（商品名），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製，５６％含水）４０ｍｇを室温で加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物１１９ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.86- 6.76 (m, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 2H),3.80 (s, 3H)
【０３１８】
（参考例９−（ａ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１１６】
2020015664.tif 000117
【０３１９】
参考例２−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸３．０ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）−アセトニトリル（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド２．５ｍｌ（１１．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．７ｍｌ（１２．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール６．５ｍｌ（５２．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物２．３１ｇ（５．５１ｍｍｏｌ、収率５２％）を薄茶色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９、４２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.94 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 2H), 4.32 -4.25 (m, 1H), 3.74 (s,3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H)
【０３２０】
（参考例９−（ｂ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１１７】
2020015664.tif 000118
【０３２１】
参考例９−（ａ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート５００ｍｇ（１．１９３ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−ニトロベンゼン３８６ｍｇ（１．５５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）２５ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン０．０２６ｍｌ（０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３３０ｍｇ（２．３８８ｍｍｏｌ）及びトルエン６ｍｌの混合物を脱気して窒素置換し、アルゴン気流下１１０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物４１１ｍｇ（０．７６１ｍｍｏｌ、収率６４％）を橙色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.02- 7.98 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H),7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.96 - 4.88 (m,2H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (s,3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H)
【０３２２】
（参考例９−（ｃ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１１８】
2020015664.tif 000119
【０３２３】
参考例９−（ｂ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４１１ｍｇ（０．７６１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、２％白金／炭素（５０％含水）１２０ｍｇを加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物を含む粗体２９３ｍｇを微黄色泡状物として得た。
【０３２４】
（参考例９−（ｄ））４−メトキシベンジル  ［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］カルバマート
【化１１９】
2020015664.tif 000120
【０３２５】
参考例９−（ｃ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート２９３ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）に、アルゴン気流下酢酸４ｍｌを室温で加え、７５℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１８９ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ、収率６７％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２、４９４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 6H), 7.32 - 7.15 (m, 4H),6.95 - 6.90 (m, 2H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 2H), 4.70 - 4.60 (m,1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H)
【０３２６】
（参考例９−（ｅ））（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン
【化１２０】
2020015664.tif 000121
【０３２７】
参考例９−（ｄ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］カルバマート１８９ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．１５０ｍｌ（１．９６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．３７５ｍｌ（２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物８８ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ、収率７０％）を微黄色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８、３３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.63 - 7.41 (m, 6H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.42- 4.32 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H)
【０３２８】
（参考例１０−（ａ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１２１】
2020015664.tif 000122
【０３２９】
参考例９−（ａ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４．８０ｇ（１１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ５．０９ｇ（１２．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３．３０ｇ（７．５８ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５、４３７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.44 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.92 (s,2H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.40(m, 1H)
【０３３０】
（参考例１０−（ｂ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１２２】
2020015664.tif 000123
【０３３１】
参考例１０−（ａ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート５５０ｍｇ（１．２６３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ヒドロキシルアミン塩酸塩１４０ｍｇ（２．０１５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム１７３ｍｇ（２．１０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物５６５ｍｇ（１．３０１ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４、４３６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.86 (br s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.37 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.67- 4.53 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.23 -3.12 (m, 1H)
【０３３２】
（参考例１０−（ｃ））４−メトキシベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアゾール−７−イル］カルバマート
【化１２３】
2020015664.tif 000124
【０３３３】
参考例１０−（ｂ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ピロリジン−３−イル］カルバマート１００ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カルボニルジイミダゾール５６ｍｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．０５２ｍｌ（０．３４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１１１ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz,2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 4.98- 4.89 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 -3.66 (m, 1H)
【０３３４】
（参考例１０−（ｄ））（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアゾール−３（５Ｈ）−オン
【化１２４】
2020015664.tif 000125
【０３３５】
参考例１０−（ｃ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアゾール−７−イル］カルバマート１１１ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．０９２ｍｌ（１．２０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．３３ｍｌ（２．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物７４ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色固体として得た。
【０３３６】
（参考例１１−（ａ））ベンジル  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル］カルバマート
【化１２５】
2020015664.tif 000126
【０３３７】
参考例１−（ｇ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート１．２５ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）に、アルゴン気流下トリメチルオキソニウム  テトラフルオロボラート０．５２８ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌した。得られた混合溶液から酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１．０４ｇ（２．６６ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色泡状物として得た。
【０３３８】
（参考例１１−（ｂ））ベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート
【化１２６】
2020015664.tif 000127
【０３３９】
参考例１１−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル］カルバマート１．０３ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下アセトヒドラジド２９３ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１２時間攪拌した。次いで、反応溶液に酢酸０．１６ｍｌ（２．７９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。さらに、反応溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン０．３ｍｌ（１．２００ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、濃縮残渣にｎ−ブタノール１１ｍｌを加えた。得られた混合物をマイクロ波合成装置で、１００℃で２分間、１３０℃で１５分間、及び１５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、室温で攪拌した後、得られた混合溶液からジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物５１５ｍｇ（１．２４３ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.11(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 5.25 - 5.17 (m,1H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.88(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
【０３４０】
（参考例１１−（ｃ））（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン
【化１２７】
2020015664.tif 000128
【０３４１】
参考例１１−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート５１３ｍｇ（１．２３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）−エタノール（７ｍｌ）溶液に、ＡＳＣＡ−２（含水品），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製）４３９ｍｇを室温で加え、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物２７８ｍｇ（０．９９２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：6.83- 6.77 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H),3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
【０３４２】
（参考例１２−（ａ））ベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート
【化１２８】
2020015664.tif 000129
【０３４３】
参考例１１−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル］カルバマート１１０ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−ヒドロキシアセトヒドラジド３８ｍｇ（０．４２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１２時間攪拌した。反応溶液に２−ヒドロキシアセトヒドラジド４１ｍｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で２時間、７０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、反応溶液をマイクロ波合成装置で、１４０℃で１０分間、１５０℃で１時間、及び１６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和食塩水を加え、室温で攪拌した後、得られた混合溶液からジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物５２ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ、収率４３％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.16 (m, 5H), 6.89 - 6.79 (m, 2H),5.67 - 5.52 (m, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.59 (br s, 2H),4.51 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 3H)
【０３４４】
（参考例１２−（ｂ））ベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート
【化１２９】
2020015664.tif 000130
【０３４５】
参考例１２−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート５０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下イミダゾール１９ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２５ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物４１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：  7.52 - 7.05 (m, 5H), 6.62 - 6.47 (m, 2H), 5.57 - 5.43 (m,1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m,2H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.12 - 0.10 (m, 6H)
【０３４６】
（参考例１２−（ｃ））（６Ｒ，７Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン
【化１３０】
2020015664.tif 000131
【０３４７】
参考例１２−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート３９ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍｌ）−エタノール（２．５ｍｌ）溶液に、ＡＳＣＡ−２（含水品），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製）２５ｍｇを室温で加え、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で２時間攪拌した。反応溶液にＡＳＣＡ−２（含水品），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製）１５ｍｇを室温で加え、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をエタノールで希釈し、メンブランフィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮することにより標記化合物２８ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０３４８】
（参考例１２−（ｄ））１−［（６Ｒ，７Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ウレア
【化１３１】
2020015664.tif 000132
【０３４９】
参考例１２−（ｃ）と同様にして合成した（６Ｒ，７Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−６−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン２８ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下４−フルオロフェニル  イソシアナート１０μｌ（０．０８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にメタノールを加え、室温で攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物２５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ：  8.67 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (br d, J=6.1 Hz, 1H),6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 2H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 4.90 - 4.86 (m,2H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 3H), 0.91 - 0.88(m, 9H), 0.14 - 0.08 (m, 6H)
（参考例１３−（ａ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１３２】
2020015664.tif 000133
【０３５０】
参考例３−（ｅ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート３５０ｍｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−ニトロベンゼン２４９ｍｇ（１．０００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１６ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン０．０１７ｍｌ（０．１５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２１５ｍｇ（１．５５６ｍｍｏｌ）及びトルエン６ｍｌの混合物を脱気して窒素置換し、アルゴン気流下１１０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３５５ｍｇ（０．６１６ｍｍｏｌ、収率８０％）を微黄色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.63- 7.55 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.97 - 4.87 (m,2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.92(m, 1H), 3.74 (s, 3H)
【０３５１】
（参考例１３−（ｂ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１３３】
2020015664.tif 000134
【０３５２】
参考例１３−（ａ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート３５５ｍｇ（０．６１６ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、２％白金／炭素（５０％含水）２００ｍｇを加えて脱気し、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２５０ｍｇ（０．４５８ｍｍｏｌ、収率７４％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６、５４８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H),7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.62 - 6.54 (m,1H), 5.05 (s, 2H), 4.99 - 4.90 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m,1H), 3.87 - 3.68 (m, 5H)
【０３５３】
（参考例１３−（ｃ））４−メトキシベンジル  ［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］カルバマート
【化１３４】
2020015664.tif 000135
【０３５４】
参考例１３−（ｂ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート２５０ｍｇ（０．４５８ｍｍｏｌ）に、アルゴン気流下酢酸４ｍｌを室温で加え、７５℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物１２５ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ、収率５２％）を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８、５３０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 1H),7.28 - 7.18 (m, 4H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 5.02 - 4.89 (m,2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.76 (s,3H)
【０３５５】
（参考例１３−（ｄ））（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−アミン
【０３５６】
【化１３５】
2020015664.tif 000136
参考例１３−（ｃ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル］カルバマート１２５ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．０９ｍｌ（１．１７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．３３ｍｌ（２．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物９５ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ、定量的収率）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６４、３６６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.26- 7.14 (m, 2H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 2H)
【０３５７】
（参考例１４−（ａ））（Ｅ）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化１３６】
2020015664.tif 000137
【０３５８】
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド５．０２ｇ（２４．７３ｍｍｏｌ）、酢酸２１．５ｍｌ（３７６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン６．６４ｍｌ（１２３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム４．７３ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、水２００ｍｌを加えて、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、水１００ｍｌで洗浄した後、６０℃で３時間減圧乾燥した。得られた固体に酢酸エチル１０ｍｌ及びヘキサン１００ｍｌを加え、室温で攪拌し、固体を濾取した。得られた固体をヘキサン１００ｍｌで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物２．００ｇ（８．１３ｍｍｏｌ、収率３３％）を淡黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４６、２４８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.16 (d, J=13.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m,1H), 7.79 (dd, J=1.9, 10.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, 1H)
【０３５９】
（参考例１４−（ｂ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート
【化１３７】
2020015664.tif 000138
【０３６０】
参考例１４−（ａ）と同様にして合成した（Ｅ）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼン２．０ｇ（８．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル１．１１４ｍｌ（９．７５ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド０．１３３ｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮液にヘキサン及び酢酸エチルを加え、超音波処理を行った。析出した固体を濾取し、得られた固体にジクロロメタン２ｍｌ及びヘキサン２０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、４０℃で１時間減圧乾燥することにより標記化合物２．３４８８ｇ（６．２１ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.40- 4.30 (m, 1H), 4.16 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)
【０３６１】
（参考例１４−（ｃ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化１３８】
2020015664.tif 000139
【０３６２】
参考例１４−（ｂ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート２．３４ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下濃塩酸６．５ｍｌ（７３．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで亜鉛２．０４７ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）を３５℃以下で分割して加え、室温で２５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を濾過し、有機層を炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物１．７ｇ（５．３８ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６、３１８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.23 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 4H),3.29 - 3.22 (m, 1H)
【０３６３】
（参考例１４−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化１３９】
2020015664.tif 000140
【０３６４】
参考例１４−（ｃ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート１．７０ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）−メタノール（１４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．４ｍｌ（１０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸１０．８ｍｌ（２１．６０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下２時間攪拌した。析出した固体を濾取した後、得られた固体を５０℃で終夜減圧乾燥した。得られた固体にトルエン３０ｍｌを加えて４回共沸した後、４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物１．４５ｇ（４．８０ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０２、３０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m,2H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.52 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.27 -3.15 (m, 1H)
【０３６５】
（参考例１４−（ｅ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１４０】
2020015664.tif 000141
【０３６６】
参考例１４−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸７００ｍｇ（２．３１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）−アセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド０．５５ｍｌ（２．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３６ｍｌ（２．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール１．４５ｍｌ（１１．６５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物６４３ｍｇ（１．４７１ｍｍｏｌ、収率６３％）を薄茶色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.00 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.23 (d,J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.77- 3.65 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H)
【０３６７】
（参考例１４−（ｆ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１４１】
2020015664.tif 000142
【０３６８】
参考例１４−（ｅ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４１０ｍｇ（０．９３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ４１７ｍｇ（１．０３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２５８ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３、４５５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.50 (br s, 1H), 7.63 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.46- 7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H),4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 1H)
【０３６９】
（参考例１４−（ｇ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化１４２】
2020015664.tif 000143
【０３７０】
参考例１４−（ｆ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート２５８ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．１２ｍｌ（１．７２８ｍｍｏｌ）及びピリジン０．１４ｍｌ（１．７３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２３０ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６、４９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H),6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 3H), 4.51 - 4.43 (m, 1H),3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 1H)
【０３７１】
（参考例１４−（ｈ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート
【化１４３】
2020015664.tif 000144
【０３７２】
参考例１４−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート２３０ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．１０ｍｌ（０．７２１ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド０．０６０ｍｌ（０．６３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体２８８ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３７３】
（参考例１４−（ｉ））４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化１４４】
2020015664.tif 000145
【０３７４】
参考例１４−（ｈ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート２８８ｍｇ（０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７１ｍｇ（０．６３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１８９ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８、４８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.69 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H),6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.98 - 4.84 (m, 3H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 3H),3.66 - 3.52 (m, 3H), 3.42 - 3.20 (m, 3H)
【０３７５】
（参考例１４−（ｊ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化１４５】
2020015664.tif 000146
【０３７６】
参考例１４−（ｉ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート１８９ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．１５ｍｌ（１．９６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１２０ｍｇ（０．３８２ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１４、３１６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 3.94 (d, J=8.7 Hz, 1H),3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m,1H)
【０３７７】
（参考例１５−（ａ））（Ｅ）−５−クロロ−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化１４６】
2020015664.tif 000147
【０３７８】
４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド５ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）、酢酸２４ｍｌ（４１９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン７．６４ｍｌ（１４２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム５．６ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、水５０ｍｌを加えて、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、水１００ｍｌで洗浄した後、５０℃で３時間減圧乾燥した。得られた固体に酢酸エチル５ｍｌ及びヘキサン５０ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌し、固体を濾取した。得られた濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ジクロロエタン：ヘキサン）で精製することにより標記化合物３．４１ｇ（１５．５３ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.00- 7.87 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H)
【０３７９】
（参考例１５−（ｂ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート
【化１４７】
2020015664.tif 000148
【０３８０】
参考例１５−（ａ）と同様にして合成した（Ｅ）−５−クロロ−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン４．１６ｇ（１８．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル２．６ｍｌ（２２．７６ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド０．３０６ｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌し、３日間室温で静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮液にジクロロメタン４ｍｌ及びヘキサン４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、５０℃で１時間減圧乾燥することにより標記化合物５．８ｇ（１６．４９ｍｍｏｌ、収率８７％）を微黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.47- 7.40 (m, 2H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H),4.13 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)
【０３８１】
（参考例１５−（ｃ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化１４８】
2020015664.tif 000149
【０３８２】
参考例１５−（ｂ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート４．７５ｇ（１３．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下濃塩酸１６ｍｌ（１８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで亜鉛４．６５ｇ（７１．１ｍｍｏｌ）を３５℃以下で分割して加え、室温で２５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を濾過し、有機層を炭酸カリウム水溶液３０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物３．２１ｇ（１１．０８ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.34 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.68 - 3.58(m, 5H), 3.35 - 3.26 (m, 1H)
【０３８３】
（参考例１５−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化１４９】
2020015664.tif 000150
【０３８４】
参考例１５−（ｃ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート３．２１ｇ（１１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１ｍｌ（２２．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸２２ｍｌ（４４．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下２時間攪拌した。析出した固体を濾取した後、得られた固体を５０℃で３時間減圧乾燥した。得られた固体にトルエン５０ｍｌを加えて４回共沸した後、４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物２．３３ｇ（８．４５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.89 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m,1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H)
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−１５°（ｃ＝０．１０，エタノール）
【０３８５】
（参考例１５−（ｅ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１５０】
2020015664.tif 000151
【０３８６】
参考例１５−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸１．００ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）−アセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド０．８６ｍｌ（４．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で１時間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール２．４ｍｌ（１９．２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物８７４ｍｇ（２．１２８ｍｍｏｌ、収率５９％）を薄茶色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (d,J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.44 - 4.34 (m,1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H)
【０３８７】
（参考例１５−（ｆ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１５１】
2020015664.tif 000152
【０３８８】
参考例１５−（ｅ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート８７４ｍｇ（２．１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ９４７ｍｇ（２．３４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物４５１ｍｇ（１．０５７ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.60 (br s, 1H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.20(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 1H),3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.54 (m, 1H)
【０３８９】
（参考例１５−（ｇ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化１５２】
2020015664.tif 000153
【０３９０】
参考例１５−（ｆ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート４５１ｍｇ（１．０５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．２２ｍｌ（３．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン０．２６ｍｌ（３．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物３８０ｍｇ（０．８０９ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz,2H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.96 - 4.81 (m, 3H), 4.52 -4.43 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.61 -3.53 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H)
【０３９１】
（参考例１５−（ｈ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート
【化１５３】
2020015664.tif 000154
【０３９２】
参考例１５−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート３８０ｍｇ（０．８０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．２０ｍｌ（１．４４３ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド０．１２ｍｌ（１．２６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体４７１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３９３】
（参考例１５−（ｉ））４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化１５４】
2020015664.tif 000155
【０３９４】
参考例１５−（ｈ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート４７１ｍｇ（０．８３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１３ｍｇ（１．００７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物３１７ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ、収率８４％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Hz,2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m,1H), 3.78 - 3.53 (m, 6H), 3.44 - 3.27 (m, 3H)
【０３９５】
（参考例１５−（ｊ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化１５５】
2020015664.tif 000156
【０３９６】
参考例１５−（ｉ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート３１７ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．２７ｍｌ（３．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン１．０ｍｌ（７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１０９ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色油状物として得た。
【０３９７】
（参考例１６−（ａ））４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１５６】
2020015664.tif 000157
【０３９８】
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５．３９ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下炭酸セシウム１５．５０ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）、及びヨードエタン３．１０ｍｌ（３８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からトルエン、酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物５．３９ｇ（２９．０ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.06 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.34 (t,J=7.0 Hz, 3H)
【０３９９】
（参考例１６−（ｂ））（Ｅ）−５−エトキシ−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化１５７】
2020015664.tif 000158
【０４００】
参考例１６−（ａ）と同様にして合成した４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド５．３９ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）、酢酸２５ｍｌ（４３７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン７．８１ｍｌ（１４５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム５．６０ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水５０ｍｌを加えて、室温で攪拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル１０ｍｌ及びヘキサン１００ｍｌを加え、室温で攪拌した。固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物４．９９ｇ（２１．７７ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.16(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０４０１】
（参考例１６−（ｃ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート
【化１５８】
2020015664.tif 000159
【０４０２】
参考例１６−（ｂ）と同様にして合成した（Ｅ）−５−エトキシ−１，３−ジフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン４．９９ｇ（２１．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル３．０ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド０．３５１ｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間攪拌し、室温で２日間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物８．００ｇ（２２．１４ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：6.79 - 6.64 (m, 2H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.50- 4.35 (m, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.0Hz, 3H)
【０４０３】
（参考例１６−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
【化１５９】
2020015664.tif 000160
【０４０４】
参考例１６−（ｃ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエチル］マロナート３．５１ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物２．５４ｇ（１０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム１．９０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた混合溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮液から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２．３８ｇ（７．９５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.30 (s, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.99(m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 5H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０４０５】
（参考例１６−（ｅ））（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸
【化１６０】
2020015664.tif 000161
【０４０６】
参考例１６−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート２．３８ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍｌ（１６．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸１２ｍｌ（２４．００ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下攪拌した。析出した固体を濾取した後、トルエンを加えて減圧濃縮した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１．８５ｇ（６．４９ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m,1H), 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.42 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.28- 3.21 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０４０７】
（参考例１６−（ｆ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１６１】
2020015664.tif 000162
【０４０８】
参考例１６−（ｅ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸１．８５ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍｌ）−アセトニトリル（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド１．５３ｍｌ（７．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．００ｍｌ（７．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール４．０４ｍｌ（３２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物２．０１ｇ（４．７８ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m,1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.23(m, 1H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０４０９】
（参考例１６−（ｇ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１６２】
2020015664.tif 000163
【０４１０】
参考例１６−（ｆ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４００ｍｇ（０．９５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ４２５ｍｇ（１．０５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３１３ｍｇ（０．７１７ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.55 (br s, 1H), 7.66 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H),6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.68 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.70 - 4.59(m, 1H), 4.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 1.31(t, J=6.8 Hz, 3H)
【０４１１】
（参考例１６−（ｈ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化１６３】
2020015664.tif 000164
【０４１２】
参考例１６−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート３１３ｍｇ（０．７１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール０．１５ｍｌ（２．１６０ｍｍｏｌ）及びピリジン０．１８ｍｌ（２．２２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物２６６ｍｇ（０．５５５ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz,2H), 6.77 - 6.70 (m, 3H), 4.94 - 4.78 (m, 3H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.11 - 3.98(m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.46 - 3.39(m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０４１３】
（参考例１６−（ｉ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート
【化１６４】
2020015664.tif 000165
【０４１４】
参考例１６−（ｈ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］ピロリジン−３−イル｝カルバマート２６６ｍｇ（０．５５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０１０ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド０．０８ｍｌ（０．８４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体３２８ｍｇを黄色油状物として得た。
【０４１５】
（参考例１６−（ｊ））４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化１６５】
2020015664.tif 000166
【０４１６】
参考例１６−（ｉ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート３２８ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８１ｍｇ（０．７２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物２２９ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.69 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz,2H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 2H), 4.09 - 3.98(m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.50(m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０４１７】
（参考例１６−（ｋ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化１６６】
2020015664.tif 000167
【０４１８】
参考例１６−（ｊ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート２２８ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸０．２０ｍｌ（２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．７０ｍｌ（５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１５１ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ、定量的収率）を無色油状物として得た。
【０４１９】
（参考例１７−（ａ））ベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化１６７】
2020015664.tif 000168
【０４２０】
参考例４−（ｅ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸２．７０ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（４８ｍｌ）−アセトニトリル（１２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド２．３３ｍｌ（１０．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．５１ｍｌ（１０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、ベンジルアルコール５．１ｍｌ（４９．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物７３０ｍｇ（１．９２４ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色アモルファスとして得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.08 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 5H), 6.83 -6.70 (m, 2H), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H),3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 2H)
【０４２１】
（参考例１７−（ｂ））ベンジル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル｝カルバマート
【化１６８】
2020015664.tif 000169
【０４２２】
参考例１７−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバマート３６９ｍｇ（０．９７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリメチルオキソニウム  テトラフルオロボラート２６０ｍｇ（１．７５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌した。得られた混合溶液からジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３３７ｍｇ（０．８５７ｍｍｏｌ、収率８８％）を微黄色泡状物として得た。
【０４２３】
（参考例１７−（ｃ））ベンジル  ｛（６Ｒ，７Ｓ）−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル｝カルバマート
【化１６９】
2020015664.tif 000170
【０４２４】
参考例１７−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル｝カルバマート３０５ｍｇ（０．７７５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ホルモヒドラジド９５ｍｇ（１．５８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温〜６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応溶液に酢酸３０μｌ（０．５２４ｍｍｏｌ）及びホルモヒドラジド４６ｍｇ（０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。さらに、反応溶液をマイクロ波合成装置で、１４０℃で２０分間、及び１５０℃で３０分間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌した後、得られた混合溶液からジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１８５ｍｇ（０．４５９ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 6.87 -6.79 (m, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H),4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H)
【０４２５】
（参考例１７−（ｄ））（６Ｒ，７Ｓ）−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン
【化１７０】
2020015664.tif 000171
【０４２６】
参考例１７−（ｃ）と同様にして合成したベンジル  ｛（６Ｒ，７Ｓ）−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル｝カルバマート１８２ｍｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）−エタノール（３ｍｌ）溶液に、ＡＳＣＡ−２（含水品），（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｔ社製）１９５ｍｇを室温で加え、反応容器内を水素雰囲気へ置換し、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物を含む粗体１１１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.40 (br s, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.33 -4.26 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H)
【０４２７】
（参考例１８−（ａ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１７１】
2020015664.tif 000172
【０４２８】
参考例３−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸５ｇ（１５．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）−アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド３．７ｍｌ（１７．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．４ｍｌ（１７．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で３０分間攪拌し、ベンジルアルコール８．１ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物２．９４ｇ（６．９１ｍｍｏｌ、収率４４％）を薄茶色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13(s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 4.97(s, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.36 -3.28 (m, 1H)
【０４２９】
（参考例１８−（ｂ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１７２】
2020015664.tif 000173
【０４３０】
参考例１８−（ａ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバマート４１０ｍｇ（０．９６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ４２０ｍｇ（１．０３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物４２４ｍｇ（０．９６１ｍｍｏｌ、定量的収率）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４４１、４４３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.60 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.43 -7.20 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 2H), 3.66 -3.56 (m, 1H)
【０４３１】
（参考例１８−（ｃ））ベンジル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル｝カルバマート
【化１７３】
2020015664.tif 000174
【０４３２】
参考例１８−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート４２０ｍｇ（０．９５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）及びアミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール５２０μｌ（４．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体６００ｍｇを茶色油状物として得た。
【０４３３】
（参考例１８−（ｄ））ベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］カルバマート
【化１７４】
2020015664.tif 000175
【０４３４】
参考例１８−（ｃ）と同様にして合成したベンジル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−４−イル｝カルバマートを含む粗体６００ｍｇにギ酸３．６ｍｌを室温で加え、９５℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１４９ｍｇ（０．３３２ｍｍｏｌ）を茶褐色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４４８、４５０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 5H),7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 5.00 (s, 2H),4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H)
【０４３５】
（参考例１８−（ｅ））（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−アミン
【化１７５】
2020015664.tif 000176
【０４３６】
参考例１８−（ｄ）と同様にして合成したベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル］カルバマート１４９ｍｇ（０．３３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸２．２ｍｌ及びチオアニソール０．４ｍｌ（３．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０時間攪拌した。さらに、トリフルオロ酢酸１．１ｍｌを室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物５５ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ、収率５３％）を茶色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３１４、３１６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.1 Hz, 1H),4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 2.26 (br s,2H)
【０４３７】
（参考例１９−（ａ））ベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１７６】
2020015664.tif 000177
【０４３８】
参考例１８−（ｂ）と同様にして合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソピロリジン−３−イル］カルバマート２８３ｍｇ（０．６４１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ヒドラジン１水和物０．３１ｍｌ（６．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体２８１ｍｇを得た。
【０４３９】
（参考例１９−（ｂ））ベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート
【化１７７】
2020015664.tif 000178
【０４４０】
参考１９−（ａ）で合成したベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノピロリジン−３−イル］カルバマート２８１ｍｇに、トリメトキシメタン２．０ｍｌ（１８．２８ｍｍｏｌ）及びギ酸２．０ｍｌ（５３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応溶液を９０℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１４１ｍｇ（不純物を含む。）を白色泡状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９、４５１［Ｍ＋１］＋。
【０４４１】
（参考例１９−（ｃ））（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−アミン
【化１７８】
2020015664.tif 000179
【０４４２】
参考例１９−（ｂ）で合成したベンジル  ［（６Ｒ，７Ｓ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］カルバマート１４１ｍｇのジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸２．０ｍｌ（２６．１ｍｍｏｌ）及びチオアニソール０．３７ｍｌ（３．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液からジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物３８ｍｇ（不純物を含む。）を微黄色油状物として得た。
【０４４３】
（参考例２０−（ａ））（Ｅ）−１，３，５−トリフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化１７９】
2020015664.tif 000180
【０４４４】
２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド５．３ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）、酢酸２６ｍｌ（４５４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン８．４ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム６ｇ（７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流下９０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水５０ｍｌを加えて、室温で２時間攪拌し、析出した固体を濾取し、水３０ｍｌで洗浄した。濾液に酢酸エチル８０ｍｌ加えて抽出し、有機層を水８０ｍｌで２回、飽和重曹水８０ｍｌ、及び飽和食塩水８０ｍｌで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣と、先に濾取した固体を合わせてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物５．３ｇ（２６．１ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.09 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m,2H)
【０４４５】
（参考例２０−（ｂ））（Ｒ）−ジメチル  ２−［２−ニトロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル］マロナート
【化１８０】
2020015664.tif 000181
【０４４６】
参考例２０−（ａ）と同様にして合成した（Ｅ）−１，３，５−トリフルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン５．３ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５３ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下マロン酸ジメチル３．６ｍｌ（３１．３ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｂ）と同様にして合成したニッケル（ＩＩ）  ビス［（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジベンジルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ブロミド０．４ｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロメタン５ｍｌ及びヘキサン５０ｍｌを加えて攪拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物７．４３ｇ（２２．１６ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：6.77 - 6.62 (m, 2H), 4.93 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=10.3, 13.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 3.93 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)
【０４４７】
（参考例２０−（ｃ））（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ２−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシラート
【化１８１】
2020015664.tif 000182
【０４４８】
参考例２０−（ｂ）と同様にして合成した（Ｒ）−ジメチル  ２−［２−ニトロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル］マロナート７．４ｇ（２２．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物５．５ｇ（２３．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム４．２ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を０℃〜２５℃で４５分間かけて分割して加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮液から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物５．２５ｇ（１９．２２ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.33 (br s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.69 -3.57 (m, 5H), 3.36 - 3.29 (m, 1H)
【０４４９】
（参考例２０−（ｄ））（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１８２】
2020015664.tif 000183
【０４５０】
参考例２０−（ｃ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−メチル  ２−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシラート５．２ｇ（１９．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）−メタノール（４０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９ｍｌ（３８．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２Ｎ塩酸３８ｍｌ（７６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。析出した固体を濾取した後、トルエンを加えて共沸した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物４．４５ｇ（１７．１７ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：12.89 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m,1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.46 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H)
【０４５１】
（参考例２０−（ｅ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１８３】
2020015664.tif 000184
【０４５２】
参考例２０−（ｄ）と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸２ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍｌ）−アセトニトリル（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下ジフェニルリン酸アジド１．８２ｍｌ（８．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．１８ｍｌ（８．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応溶液を８０℃で１時間攪拌し、４−メトキシベンジルアルコール３．０ｍｌ（２４．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物８０５ｍｇ（２．０４１ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色泡状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋１］＋。
【０４５３】
（参考例２０−（ｆ））４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−２−チオキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバマート
【化１８４】
2020015664.tif 000185
【０４５４】
参考例２０−（ｅ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバマート４００ｍｇ（１．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ４５１ｍｇ（１．１１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３２４ｍｇ（０．７８９ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：10.58 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 4H), 6.93 -6.84 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.77 -3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 1H)
【０４５５】
（参考例２０−（ｇ））４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル｝カルバマート
【化１８５】
2020015664.tif 000186
【０４５６】
参考例２０−（ｆ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（３Ｓ，４Ｒ）−２−チオキソ−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルバマート３２０ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．４ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下２−アミノオキシ−エタノール１６０μｌ（２．３０４ｍｍｏｌ）及びピリジン０．１９ｍｌ（２．３４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２０時間攪拌した。反応溶液に２−アミノオキシ−エタノール１６０μｌ（２．３０４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６時間攪拌した後、２−アミノオキシ−エタノール１６０μｌ（２．３０４ｍｍｏｌ）をさらに加え、９０℃で６時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物６６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ、収率１９％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 6.91 - 6.84 (m,2H), 6.80 (s, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 3H), 4.47 (t, J=5.7 Hz, 1H),3.85 - 3.77 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m,1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H)
【０４５７】
（参考例２０−（ｈ））２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナート
【化１８６】
2020015664.tif 000187
【０４５８】
参考例２０−（ｇ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ｛（３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル｝カルバマート６６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリエチルアミン３７μｌ（０．２６５ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド２１μｌ（０．２２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水１５ｍｌを加え、得られた混合溶液からジクロロメタン（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体８４ｍｇを黄色油状物として得た。
【０４５９】
（参考例２０−（ｉ））４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート
【化１８７】
2020015664.tif 000188
【０４６０】
参考例２０−（ｈ）と同様にして合成した２−（｛（Ｚ）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アミノ｝オキシ）エチル  エタンスルホナートを含む粗体８４ｍｇのＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２５ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、得られた混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３８ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋１］＋。
【０４６１】
（参考例２０−（ｊ））（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−アミン
【化１８８】
2020015664.tif 000189
【０４６２】
参考例２０−（ｉ）と同様にして合成した４−メトキシベンジル  ［（７Ｒ，８Ｓ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−８−イル］カルバマート３８ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下トリフルオロ酢酸３３μｌ（０．４３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＮＨシリカゲル，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール）で精製することにより標記化合物１３ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.29- 7.12 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H),3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m,3H), 2.09 - 1.83 (m, 2H)
【０４６３】
（薬理試験例１）細胞内カルシウム動員試験
ヒトＦＰＲ２受容体を発現させた細胞（ＨＴＳ０５６ＲＴＡ、Ｅｕｒｏｆｉｎｓから入手）を培地（Ｍｅｄｉａ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ製）に懸濁し、９６ｗｅｌｌマイクロプレートに１ｗｅｌｌ当り１００μＬを播種した後、５％ＣＯ２下、３７℃で翌日まで培養した。試験化合物をＤＭＳＯにて溶解させた後、最終濃度が１００ｎＭになるように０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むＨＢＳＳで希釈して３７℃に保温した。細胞内カルシウムの測定にはＦｌｕｏ−８  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（３６３０８、ＡＡＴ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ製）を使用した。Ｆｌｕｏ−８ＮＷをＤＭＳＯにて溶解させ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７Ｐｌｕｓを含むＨＢＳＳと混和してＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを調製した。細胞を培養したプレートから培地を除去し、Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを１ｗｅｌｌ当り１００μＬ添加して３７℃で３０分間インキュベートした。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製）を使用して試験化合物溶液を細胞に添加し、蛍光強度を３７℃、励起波長４９０ｎｍ、測定波長５２５ｎｍで経時的に測定した。試験化合物の添加によって増加した蛍光強度の最大値から試験化合物添加前の蛍光強度を差し引いて最大増加量を求め、ＦＰＲ２アゴニストＷＫＹＭＶｍ（Ｈ−６３０４、Ｂａｃｈｅｍ製、最終濃度１μＭ）を添加した時の最大増加量を１００％とし、ＤＭＳＯ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むＨＢＳＳを添加した時の最大増加量を０％として、試験化合物１００ｎＭによる蛍光強度増加率（％）を算出した。
【０４６４】
その結果、実施例１〜２０のすべての化合物は、５０％以上の蛍光強度増加率を示し、優れたＦＰＲ２アゴニスト作用を有することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０４６５】
本発明化合物は、ＦＰＲ２アゴニスト作用を有していることから、ＦＰＲ２が関与する種々の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。