(57)【要約】【課題】吸湿性が極めて強い成分を含むにも拘わらず、吸湿が実用上十分に抑制されている錠剤を提供する。【解決手段】吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠。吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロース、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層を備えるコーティング錠。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸湿性成分を含む素錠と、コーティング剤のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠。
【請求項２】
吸湿性成分が、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる１種以上の成分である、請求項１に記載のコーティング錠。
【請求項３】
吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、５〜９０重量％である、請求項１又は２に記載のコーティング錠。
【請求項４】
吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である、請求項１〜３の何れかに記載のコーティング錠。
【請求項５】
素錠が流動化剤を含む、請求項１〜４の何れかに記載のコーティング錠。
【請求項６】
前記流動化剤がケイ酸化合物である、請求項５に記載のコーティング錠。
【請求項７】
コーティング剤の含有量が、素錠の全量に対して、２〜７重量％である、請求項１〜６の何れかに記載のコーティング錠。
【請求項８】
吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層を備えるコーティング錠。
【請求項９】
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、ヒドロキシメチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、メチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備える、請求項８に記載のコーティング錠。
【請求項１０】
吸湿性成分が、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる１種以上の成分である、請求項８又は９に記載のコーティング錠。
【請求項１１】
吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、５〜９０重量％である、請求項８〜１０の何れかに記載のコーティング錠。
【請求項１２】
吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である、請求項８〜１１の何れかに記載のコーティング錠。
【請求項１３】
素錠が流動化剤を含む、請求項８〜１２の何れかに記載のコーティング錠。
【請求項１４】
前記流動化剤がケイ酸化合物である、請求項１３に記載のコーティング錠。
【請求項１５】
コーティング剤の総含有量が、素錠の全量に対して、４〜９重量％である、請求項８〜１４の何れかに記載のコーティング錠。
【請求項１６】
吸湿性成分を含み、長径８ｍｍ以下であるか、又は１００ｍｇを超える吸湿性成分を含み、長径１１ｍｍ以下であるコーティング錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸湿性成分を含むコーティング錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤に配合される有効成分や添加物の中には、吸湿性が非常に強いものがある。このような有効成分や添加物を含む錠剤は、保管中に、水分で成分が変質したり、水分を吸収して膨張しＰＴＰ包装が破裂するといった問題がある。また、製造中に、錠剤どうしが付着したり、打錠やコーティング時の取り扱いが困難であるといった問題もある。
【０００３】
このような有効成分の代表例として、レボカルニチンがある。
レボカルニチン（Ｌ−カルニチン）は、カルニチンのＬ体の一般名であり、化学名：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニオブタン酸（（Ｒ）−３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏｂｕｔａｎｏａｔｅ）と称される化合物である。レボカルニチンの構造式を以下に示す。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
レボカルニチンは、カルニチン欠乏症の治療薬としてエルカルチンＦＦ錠（エルカルチンエフエフ：登録商標）の商品名で市販されている。エルカルチンＦＦ錠は、フィルムコーティング錠であり、添加物として、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール６０００、タルク、酸化チタンを含む（非特許文献１）。フィルムに含まれるコーティング剤はヒプロメロースである。
【０００６】
また、レボカルニチンの医薬組成物を記載した文献として、例えば、特許文献１を挙げることができる。
特許文献１には、レボカルニチンの高い吸湿性や潮解性に起因する打錠やコーティングの困難性が軽減され、容易に製造が可能である安定な錠剤として、錠剤の総重量に対し、レボカルニチン（フリー体）を４０〜８０重量％、及び水不溶性の添加剤を１５〜５５重量％含有する医薬錠剤が記載されている。
しかし、エルカルチンＦＦ錠や特許文献１に記載の技術では、レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性を実用上十分に抑制することができない。また、レボカルニチン（フリー体）以外の吸湿性の強い成分を含む錠剤に応用し難い。また、水不溶性添加剤を多量に配合する必要があるため、製剤設計の自由度が低く、また、錠剤が大きくなり、小児や高齢者には嚥下困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１６−５０２０６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】エルカルチンＦＦ錠  添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、吸湿性が極めて強い成分を含むにも拘わらず、吸湿が実用上十分に抑制されている錠剤を提供することを課題とする。また、本発明は、吸湿性が極めて強い成分を含み、嚥下し易い大きさの錠剤を提供することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、鋭意検討を重ねた結果、吸湿性の強い成分を含む素錠を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層で被覆することによって、他のコーティング剤を含む被覆層で被覆する場合に比べて、錠剤の吸湿が顕著に抑制されることを見出した。
【００１１】
また、本発明者は、吸湿性の強い成分を含む素錠を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、メチルセルロース、及びエチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層で被覆することによって、２種の被覆層が相乗的に作用して、錠剤の吸湿を顕著に抑制することを見出した。
【００１２】
本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕  吸湿性成分を含む素錠と、コーティング剤のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠。
〔２〕  吸湿性成分が、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる１種以上の成分である、〔１〕に記載のコーティング錠。
〔３〕  吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、５〜９０重量％である、〔１〕又は〔２〕に記載のコーティング錠。
〔４〕  吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である、〔１〕〜〔３〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔５〕  素錠が流動化剤を含む、〔１〕〜〔４〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔６〕  前記流動化剤がケイ酸化合物である、〔５〕に記載のコーティング錠。
〔７〕  コーティング剤の含有量が、素錠の全量に対して、２〜７重量％である、〔１〕〜〔６〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔８〕  吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層を備えるコーティング錠。
〔９〕  ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、ヒドロキシメチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるか、メチルセルロースを含む被覆層とポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備える、〔８〕に記載のコーティング錠。
〔１０〕  吸湿性成分が、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩、及びアスパラギン酸塩からなる群より選ばれる１種以上の成分である、〔８〕又は〔９〕に記載のコーティング錠。
〔１１〕  吸湿性成分の含有量が、素錠の全量に対して、５〜９０重量％である、〔８〕〜〔１０〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１２〕  吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である、〔８〕〜〔１１〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１３〕  素錠が流動化剤を含む、〔８〕〜〔１２〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１４〕  前記流動化剤がケイ酸化合物である、〔１３〕に記載のコーティング錠。
〔１５〕  コーティング剤の総含有量が、素錠の全量に対して、４〜９重量％である、〔８〕〜〔１４〕の何れかに記載のコーティング錠。
〔１６〕  吸湿性成分を含み、長径８ｍｍ以下であるか、又は１００ｍｇを超える吸湿性成分を含み、長径１１ｍｍ以下であるコーティング錠。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のコーティング錠は、特定のコーティング剤を含む被覆層を備えるため、吸湿性の強い成分を含み、場合によっては吸湿性と潮解性を有する成分を含むにも拘わらず、これらの成分が吸湿や潮解し難い。このため、保存による変質又は変色や膨張が抑えられており、保管、輸送や包装容器に特別の配慮を要さず、実用価値が高い。
また、特許文献１の錠剤は、水不溶性添加剤の添加により吸湿性薬剤であるレボカルニチンの吸湿を抑えているため、レボカルニチンを多量配合しようとすると、水不溶性添加剤もそれに見合って多量配合せざるを得ず、錠剤が大きくなる。この点、本発明のコーティング錠は、特定のコーティング剤を含む被覆層により吸湿を抑制しているため、錠剤サイズを大きくすることなく、吸湿性成分を多量に配合することができる。従って、レボカルニチンのように錠剤中の含有量を高くしたい吸湿性成分を含む錠剤とするのに好適である。
さらに、本発明のコーティング錠は、コーティング剤の選択により成分の吸湿や潮解を抑えているため、素錠の組成設計の自由度が高い。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】レボカルニチンを含む本発明の第１のコーティング錠が、２５℃、５０％ＲＨの条件下で２４時間保存しても、表面に水分が析出しなかったことを示す写真である。
【図２】レボカルニチンを含む本発明の第２のコーティング錠が、各被覆層の相乗作用により、水分増加が顕著に抑制されたことを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第１のコーティング錠
本発明の第１のコーティング錠は、吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層を備えるコーティング錠である。
【００１６】
（吸湿性成分）
本発明において、「吸湿性成分」は、２５℃、５０％ＲＨの条件下、１０分間で１％以上の重量増加を示す成分であり、具体的には、シャーレに３０ｍｇの粉末状態の被検成分を広げて載置し、蓋を開けた状態で２５℃、５０％ＲＨの条件下、１０分間静置し、下式により水分増加率を算出した場合に、１０分間で１％以上の重量増加を示す成分である。
水分増加率（％）＝〔（静置後の被検成分の重量−静置開始時の被検成分の重量）／静置開始時の被検成分の重量〕×１００
上記条件での重量増加が２％以上、中でも３％以上、中でも４％以上の成分も好適に使用できる。吸湿性成分の、上記条件での重量増加は、７％以下、６％以下、又は５％以下であり得る。
【００１７】
このような成分として、有効成分では、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩（バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸カリウムなど）、アスパラギン酸塩（アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸ナトリウムなど）、ピモベンダン、メサラジン、塩化カリウム、アスコルビン酸、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸とパントテン酸カルシウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、２００：３）、沈降炭酸カルシウム、コレカルシフェロール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウムとコレカルシフェロールと炭酸マグネシウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、７６２．５：０．００５：５９．２）、デュタステリド、ジエノゲスト、バルサルタン、アムロジピンベシル酸塩、バルサルタンとアムロジピンベシル酸塩との混合物（重量比は、例えば、この順に、８０：６．９３）、バルサルタン、アリスキレン、フェキソフェナジン、ロラタジン、ベポタスチン、イキサゾミブ、ニンテダニブエタンスルホン酸塩、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、テガフールとギメラシルとオテラシルカリウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、２０：５．８：１９．６）、アファチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、エルバスビル、グラゾプレビル、アモキシシリン水和物、クラブラン酸カリウム、アモキシシリン水和物とクラブラン酸カリウムとの混合物（重量比は、例えば、この順に、２００：３）、アモキシシリン、セフロキシム、セフォチアム、セフカペン、リマプロストアルファデクス、オランザピン、パリペリドン、アリピプラゾール、アセナピン、モンテルカストナトリウム、ラニチジン、シクロスポリン、アカルボース、レパグリニド、ナテグリニド、タルチレリン、バルプロ酸ナトリウム、オンダンセトロン、ラモセトロン、ミロガバリン、プレガバリン、フェソテロジン、スクロオキシ水酸化鉄、ランタン、アスピリン、ダビガトラン、トリベノシド、ジピリダモール、スボレキサント、プラミペキソール、ミドドリン、リナクロチド、ナルラフィン、ロスバスタチン、セビメリンなど、及びこれらの塩が挙げられる。
また、添加物では、ショ糖などが挙げられる。
【００１８】
中でも、レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸塩（バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸カリウムなど）、アスパラギン酸塩（アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸ナトリウムなど）が好ましく、レボカルニチン（フリー体）がより好ましい。
レボカルニチン（フリー体）、バルプロ酸ナトリウム、及びアスパラギン酸カリウムの２５℃、５０％ＲＨの条件下、１０分間での重量増加は、それぞれ、３．８％、２．２％、及び４．５％である。
吸湿性成分は、１種、又は２種以上を配合できる。
【００１９】
上記の通り、本発明の錠剤は、素錠の成分組成により吸湿を抑制しているのではないため、吸湿性成分をその機能に必要な量配合することができる。
吸湿性成分の配合量は、素錠の全重量に対して、例えば、５重量％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、又は８０重量％以上とすることができる。また、例えば、９０重量％以下、８０重量％以下、７０重量％以下、６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、又は３０重量％以下とすることができる。
上記含有量は、吸湿性成分を２種以上含むときは、合計含有量である。
本発明のコーティング錠は、吸湿性成分による吸湿又はさらに潮解が抑えられているため、取り扱い易い製剤でありながら、このように吸湿性成分の含有量を多くすることもできる。
【００２０】
以下、吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である場合について説明する。
（レボカルニチン）
レボカルニチン（フリー体）は、公知の化合物であって、容易に製造することができ、また、入手することができる。
レボカルニチン（フリー体）は、結晶であっても、非晶質であってもよい。
【００２１】
レボカルニチン（フリー体）は、１００μｍ以上４００μｍ未満の平均粒子径を有することが好ましい。この範囲であれば、素錠中のレボカルニチン（フリー体）の含量均一性が良い。レボカルニチン（フリー体）の「平均粒子径」は、体積平均粒子径であって、レーザー回析法で測定したときに、小さい方からの累積分布が５０％となる粒子径（Ｄ５０、メディアン径）をいう。
【００２２】
レボカルニチン（フリー体）の含有量は、素錠の全重量に対して、８０重量％以上（特に、８０重量％超）９０重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは、８３重量％以上８７重量％以下である。
レボカルニチン（フリー体）の含有量が上記範囲内であれば、従来のレボカルニチン（フリー体）含有錠剤より小さい錠剤にすることができる。
従来市販されているエルカルチンＦＦ  １００ｍｇ錠の錠剤の大きさは、長径８．２ｍｍ、厚み３．８ｍｍであるが、本発明のコーティング錠がレボカルニチンを１００ｍｇ含有する場合、その大きさは、長径６〜８ｍｍ、厚み２．５〜３．５ｍｍ、中でも長径７〜７．５ｍｍ、厚み２．７〜３．３ｍｍ、特に長径７．２ｍｍ、厚み３ｍｍとすることができる。
また、エルカルチンＦＦ  ２５０ｍｇ錠の錠剤の大きさは、長径１１．２ｍｍ、厚み５．２ｍｍであるが、本発明のコーティング錠がレボカルニチンを２５０ｍｇ含有する場合、その大きさは、長径９〜１１ｍｍ、厚み３〜５ｍｍ、中でも長径１０〜１０．５ｍｍ、厚み４〜４．５ｍｍ、特に長径１０．１〜１０．２ｍｍ、厚み４．１〜４．３ｍｍとすることができる。
エルカルチンＦＦ錠は非常に大きいため、特に高齢者や小児には嚥下困難であるが、本発明のコーティング錠のレボカルニチン（フリー体）の含有量が上記範囲であれば、エルカルチンＦＦ錠よりも服用感を向上させることができる。
本発明において、長径は、錠剤の上面又は底面の最も長い径をいう。
【００２３】
本発明のコーティング錠は、レボカルニチン（フリー体）を５０〜５００ｍｇ含むことが好ましく、１００〜２５０ｍｇ含むことがさらに好ましい。
【００２４】
（コーティング剤）
本発明の第１のコーティング錠の被覆層に含まれるコーティング剤は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。このコーティング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体であることにより、その他のコーティング剤を含む被覆層を備える場合に比べて、吸湿性成分の吸湿性、又はさらに潮解性を低減することができる。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとしては、オイドラギットＥＰＯ（オイドラギット：登録商標）、オイドラギットＥ１００が挙げられ、好ましくはオイドラギットＥＰＯである。
また、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体としては、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）が挙げられる。
【００２５】
コーティング剤の含有量は、素錠の全重量に対して、２重量％以上、中でも２．５重量％以上が好ましく、７重量％以下、中でも５重量％以下、中でも３．５重量％以下が好ましい。また、素錠の全重量に対するコーティング剤の含有量は、２重量％以上７重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは２重量％以上５重量％以下であり、２．５重量％以上３．５重量％以下であることが特に好ましい。
この範囲であれば、吸湿を十分に抑制することができるとともに、錠剤が大きくなりすぎることがない。
【００２６】
本発明の第１のコーティング錠は、素錠とアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体含有層との間に１層又は２層以上の中間層を備えていてよい。また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び／又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体含有層の外側に、さらに１以上の別の被覆層を備えていてよい。
【００２７】
本発明の第２のコーティング錠
本発明の第２のコーティング錠は、吸湿性成分を含む素錠と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、及びメチルセルロースを含む被覆層からなる群より選ばれる２種の被覆層を備えるコーティング錠である。
【００２８】
吸湿性成分の種類及び含有量は、本発明の第１のコーティング錠について述べた通りである。また、吸湿性成分としてレボカルニチン（フリー体）を含む場合の本発明のコーティング錠の大きさは、本発明の第１のコーティング錠とほぼ同じ又は同じである。
【００２９】
（コーティング剤）
本発明の第２のコーティング錠は、コーティング剤の種類が異なる２層の被覆層を備える。各層のコーティング剤は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースから選択する。各層は、さらに別のコーティング剤を含むこともできる。
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（商品名）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ：登録商標）が挙げられる。
ヒプロメロースとしては、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＲ、ＴＣ−５（登録商標）、ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ  ＨＰＭＣ（ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ：登録商標）が、メトセル（登録商標）、メトセルプレミアム、Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）が挙げられる。
エチルセルロースとしては、エトセル（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ  ＥＣ（Ａｑｕａｌｏｎ：登録商標）、エトセルプレミアムが挙げられる。
メチルセルロースとしては、Ｂｅｎｅｃｅｌ、ＭＥＴＯＬＯＳＥ、メトセルプレミアムＡが挙げられる。
【００３０】
コーティング剤の組み合わせとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとメチルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とエチルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とメチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとヒプロメロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとエチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとメチルセルロース、ヒプロメロースとエチルセルロース、ヒプロメロースとメチルセルロース、エチルセルロースとメチルセルロースが挙げられる。
【００３１】
中でも、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロース、エチルセルロース、又はメチルセルロースとの組み合わせが好ましい。ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む被覆層と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む被覆層、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む被覆層、ヒプロメロースを含む被覆層、エチルセルロースを含む被覆層、又はメチルセルロースを含む被覆層とは何れが内側層又は外側層であってもよいが、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が外側層であることが好ましい。
中でも、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの組み合わせ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とヒプロメロースとの組み合わせ、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とメチルセルロースとの組み合わせが好ましく、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとの組み合わせが特に好ましい。ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体とポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーとは、何れが内側層又は外側層であってもよいが、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーが内側層であり、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が外側層であることが好ましい。
【００３２】
このような特定の２種の被覆層を備えることにより、吸湿性成分による吸湿又はさらに潮解が相乗的に抑制される。従って、吸湿性が非常に強い成分を多量に配合することができる。
【００３３】
コーティング剤の含有量は、２層の合計で、素錠の全重量に対して、４重量％以上、中でも５重量％以上、中でも６重量％以上が好ましく、９重量％以下、中でも８重量％以下、中でも７重量％以下が好ましい。
また、各層中のコーティング剤の含有量は、素錠の全重量に対して、２重量％以上、中でも３重量％以上、中でも４重量％以上、中でも５重量％以上が好ましく、８重量％以下、中でも７重量％以下、中でも６重量％以下が好ましい。
この範囲であれば、吸湿を十分に抑制することができるとともに、錠剤が大きくなりすぎることがない。
【００３４】
本発明の第２のコーティング錠は、素錠と上記特定のコーティング剤を含む２層の被覆層との間、上記特定のコーティング剤を含む２層の被覆層の間、又は上記特定のコーティング剤を含む２層の被覆層の外側に、さらに１以上の別の被覆層を備えていてよい。
【００３５】
本発明の第３のコーティング錠
本発明の第３のコーティング錠は、吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径８ｍｍ以下であるか、又は１錠あたり１００ｍｇを超える（特に、２００ｍｇ以上、又は２５０ｍｇの）吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径１１ｍｍ以下であるコーティング錠である。
吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径８ｍｍ以下であるコーティング錠の長径は７．５ｍｇ以下が好ましい。また、厚みは３．５ｍｍ以下、中でも３．３ｍｍ以下とすることができる。例えば、長径６〜８ｍｍ、厚み２．５〜３．５ｍｍ、中でも長径７〜７．５ｍｍ、厚み２．７〜３．３ｍｍ、特に長径７．２ｍｍ、厚み３ｍｍとすることができる。
また、１００ｍｇを超える（特に、２００ｍｇ以上、又は２５０ｍｇの）吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体））を含み、長径１１ｍｍ以下であるコーティング錠の長径は、１０．５ｍｍ以下が好ましい。また、厚みは、５ｍｍ以下、中でも４．５ｍｍ以下が好ましい。例えば、長径９〜１１ｍｍ、厚み３〜５ｍｍ、中でも長径１０〜１０．５ｍｍ、厚み４〜４．５ｍｍ、特に長径１０．１〜１０．２ｍｍ、厚み４．１〜４．３ｍｍとすることができる。
吸湿性成分（特にレボカルニチン（フリー体）)の含有量は、１錠あたり５０〜５００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、又は１００ｍｇを超え２５０ｍｇ以下とすることができる。
【００３６】
本発明の第３のコーティング錠において、吸湿性成分の種類及び含有量は、本発明の第１のコーティング錠について述べた通りである。
また、被覆層は、本発明の第１及び第２のコーティング錠について述べたものとすることができる。
【００３７】
添加物
本発明の第１〜第３のコーティング錠は、発明の効果を損なわない範囲で、医薬や食品に通常使用される任意の添加物を配合することができる。添加物としては、流動化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、光沢化剤、基剤、乳化剤又は可溶化剤、保存剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、可塑剤（可塑剤は被覆層に含まれ得る）などが挙げられる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３８】
（流動化剤）
流動化剤は、素錠又は被覆層の何れにも添加できるが、本発明のコーティング剤は、吸湿性成分がレボカルニチン（フリー体）である場合に、特に素錠中に流動化剤を含むことが好ましく、これにより、レボカルニチン（フリー体）の類縁物質の生成を抑制することができる。
流動化剤は、製剤分野で流動化剤として使用可能な物質を意味し、流動化剤として使用可能な物質であれば特に限定されない。例えば、ケイ酸化合物、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウム、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、硬化油などが挙げられる。
中でも、レボカルニチン（フリー体）の類縁物質を抑制するという観点から、ケイ酸化合物が好ましい。
本発明におけるケイ酸化合物としては、上記本発明の効果が生じる限り特に限定されず、日本薬局方、医薬品添加物規格、医薬部外品原料規格などに掲載された既知のケイ酸化合物などが挙げられる。
その中でも、レボカルニチン（フリー体）の類縁物質をさらに抑制するという観点から、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましく、さらに好ましくは、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムである。
【００３９】
素錠の全重量に対する流動化剤の含有量は、０．０１重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは６重量％以上８重量％以下である。
流動化剤は、１種であっても２種以上であってもよい。
【００４０】
（崩壊剤）
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースのようなセルロース類；デンプン（トウモロコシデンプンなど）、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類；クロスポビドン；デキストリン；クエン酸カルシウムなどが挙げられる。
中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれる１種または２種以上の組み合わせが好ましく、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースの１種又は２種以上の組み合わせである。
【００４１】
素錠の全重量に対する崩壊剤の含有量は、２重量％以上１５重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは５重量％以上８重量％以下である。
【００４２】
なお、流動化剤と崩壊剤とは、特許文献１に記載されているように水不溶性の添加剤を用いることが好ましい。本発明において、「水不溶性」の添加剤とは、日本薬局方通則でいう、“水にほとんど溶けない”添加剤を意味する。すなわち、（固形の添加剤の場合は粉末とした後、）添加剤１ｇを水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶かすために要する水量が１００００ｍＬ以上である添加剤をいう。
水不溶性の流動化剤としては、ケイ酸化合物、タルク、酸化チタン、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、硬化油などが挙げられる。
また、水不溶性の崩壊剤としては、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチ、クエン酸カルシウムなどが挙げられる。
【００４３】
素錠の全重量に対する流動化剤と崩壊剤との合計量（特に、水不溶性の流動化剤と水不溶性の崩壊剤との合計量）は、１０重量％以上５５重量％以下とすることができ、好ましくは１０重量％以上２０重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以上１５重量％未満である。これにより、錠剤を小さくすることができる。
【００４４】
（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリン；デキストランなどが挙げられる。
【００４５】
（結合剤）
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポビドン；ポリビニルアルコール；塩基性（メタ）アクリレートコポリマーなどが挙げられる。
中でも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００４６】
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４７】
（光沢化剤）
光沢化剤としては、例えば、酸化チタン、カルナウバロウ、硬化油などが挙げられる。
【００４８】
（基剤）
基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【００４９】
（乳化剤又は可溶化剤）
乳化剤又は可溶化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリソルベート、マクロゴール、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
【００５０】
（保存剤）
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００５１】
（着色剤）
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
【００５２】
（甘味剤）
甘味剤としては、例えば、スクラロース、マンニトール、ショ糖、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。
【００５３】
（可塑剤）
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００５４】
用法用量
用法用量は、含有される有効成分に応じて、当業者が適宜決定できる。
吸湿性成分としてレボカルニチンを含む場合、通常、成人には、レボカルニチン塩化物として、１日１．８〜３．６ｇを３回に分割して経口投与すればよい。なお、患者の状態に応じて適宜増減すればよい。
通常、小児には、レボカルニチン塩化物として、１日体重あたり３０〜１２０ｍｇを３回に分割経口投与すればよい。なお、患者の状態に応じて適宜増減すればよい。
【００５５】
コーティング錠の製造方法
本発明の第１〜第３のコーティング錠の製造方法は、発明の効果を阻害しない限り特に制限されない。
素錠は、有効成分（例えば、主薬）を含む造粒物をそのまま、又は顆粒状若しくは粉末状の添加物と混合して打錠する方法の他、全成分を混合して打錠する直打法によっても製造できる。有効成分を含む造粒物は、コーティングされていてもよく、されていなくてもよい。
本発明のコーティング錠は、例えば湿式造粒法で製造することができ、中でも、第一混合工程、造粒工程、乾燥工程、整粒工程、第二混合工程、打錠工程、コーティング工程を含み得る。
【００５６】
本発明のコーティング錠の製造方法の好ましい態様を以下に説明する。
＜第一混合工程＞
第一混合工程は、有効成分と、流動化剤と、必要に応じて、崩壊剤と、結合剤とを混合する工程である。
【００５７】
＜造粒工程＞
造粒工程は、第一混合工程で得られた混合物を溶媒で造粒して造粒物を得る工程である。造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができる。例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法、転動作用により造粒する転動造粒法などが挙げられる。
【００５８】
＜乾燥工程＞
乾燥工程は、造粒工程で得られた造粒物を乾燥する工程である。乾燥する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の乾燥方法を選択することができ、例えば、棚式乾燥機、流動層造粒装置などを用いて行えばよい。
【００５９】
＜整粒工程＞
整粒工程は、乾燥工程で得られた乾燥した顆粒において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の顆粒を得る工程である。前記整流工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、篩（例えば、５００μｍメッシュの篩）で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、パワーミル、サンプルミル、コーミルなどが挙げられる。
【００６０】
＜第二混合工程＞
第二混合工程は、整粒工程で得られた顆粒に、例えば滑沢剤を混合して混合粉末を得る工程である。混合の方法としては、整粒工程で得られた顆粒と滑沢剤とが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。
【００６１】
＜打錠工程＞
打錠工程は、第二混合工程で得られた混合粉末を充填して圧縮成形して素錠を作製する工程である。打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機、油圧プレス機、単発打錠機などが挙げられる。
【００６２】
打錠の際の打錠圧は、特に制限されるものではなく、用いる装置、原理、大きさ、主薬の種類等によって適宜調節することができる。上述したような装置を用いる場合には、例えば、打錠圧は１２ｋｇ／ｃｍ２以上３０ｋｇ／ｃｍ２以下が好ましい。
【００６３】
打錠の際の温度は、本発明の効果が損なわれない限り、特に制限されるものではない。本発明では、用いる糖類粒子が溶解又は溶融しない程度に設定することが好ましく、通常室温（例えば、２０〜３０℃程度）で行えばよい。
【００６４】
＜コーティング工程＞
コーティング工程は、打錠工程で得られた素錠表面をコーティング剤や必要に応じて添加物を含む組成物でコーティングする工程である。コーティングの方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００６６】
実施例１
レボカルニチン（フリー体）２５０．０ｍｇ（平均粒子径（Ｄ５０）３５０μｍ）、軽質無水ケイ酸２０．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１）１０．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１５．０ｍｇを攪拌造粒機に仕込み、精製水及びエタノールの混合溶液を注液することにより湿式造粒し、造粒物を得た。その後、造粒物を乾燥し、乾燥顆粒を得た。
得られた乾燥顆粒を整粒した整粒顆粒と、ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを、容器回転型混合機に入れて混合し、均質な粉末混合物を得た。ここでいう粉末混合物は、乾燥顆粒とステアリン酸マグネシウムの粉末の混合物である。
得られた粉末混合物をロータリー打錠機にて打錠し、圧縮成形して、１錠あたりの重量２９８．０ｍｇの素錠を得た。
次いで、オイドラギットＥＰＯ ７．５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７５ｍｇ、ステアリン酸１．１２５ｍｇ、タルク２．６２５ｍｇを精製水に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施し、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．２ｍｍ、厚み  ４．３ｍｍであった。
【００６７】
実施例２
ＰＯＶＡＣＯＡＴ ９．６ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した以外は、実施例１と同様にして、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．２ｍｍ、厚み  ４．３ｍｍであった。
【００６８】
比較例１
エチルセルロース（エトセル７−ＦＰ）７．６ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｍ）２．０ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した以外は、実施例１と同様にしてコーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．２、厚み  ４．３ｍｍであった。
【００６９】
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース９．６ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した以外は、実施例１と同様にしてコーティング錠と作製した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．１ｍｍ、厚み４．２ｍｍであった。
【００７０】
実施例１、２、比較例１、２の錠剤の組成を表１に示す。
【表１】
2020176107.tif 000004
【００７１】
（吸湿性評価）
３錠のコーティング錠をシャーレに入れて、蓋を開けた状態（開放状態）で暗所にて２５℃、５０％相対湿度（ＲＨ）の条件下で２０時間保存し、保存による水分増加率（％）を下記式により算出した。コーティング錠はシャーレの中で接触し合わないように配置した。
水分増加率（％）＝〔（保存後のコーティング錠の重量−保存開始時のコーティング錠の重量）／保存開始時のコーティング錠の重量〕×１００
結果を表２に示す。
【００７２】
【表２】
2020176107.tif 000005
【００７３】
表２から明らかなように、５０％相対湿度（ＲＨ）もの高湿度条件下で２０時間保存した後においても、実施例１及び２のコーティング錠の水分増加率（％）は、５％以下に抑えられており、吸湿性が低いことが確認された。
一方、比較例１及び２のコーティング錠の水分増加率（％）は、１０％以上に増加し、吸湿性が高いことが確認された。
さらに、比較例２のコーティング錠の水分増加率（％）は、３０％以上まで増加し、吸湿性が非常に高いことが確認された。
以上の結果から、実施例１及び２のコーティング剤を使用すれば、コーティング錠を気密包装体に収容する前においても外部からの水分の侵入・接触を抑制できることが明らかとなった。
【００７４】
（潮解性評価）
３錠のコーティング錠をシャーレに入れて、蓋を開けた状態（開放状態）で暗所にて２５℃、５０％相対湿度（ＲＨ）もの高湿度条件下で２０時間保存し、２４時間後のコーティング錠の外観を目視で観察した。コーティング錠はシャーレの中で接触し合わないように配置した。錠剤の外観形状を図１に示す。
【００７５】
図１から明らかなように、実施例１及び２のフィルムコーティング錠は、保存前のフィルムコーティング錠の外観と変化がないことが確認された。
一方、比較例１及び２のコーティング錠は、錠剤表面に水分が析出したことが確認された。
【００７６】
実施例３
レボカルニチン（フリー体）２５０．０ｍｇ（平均粒子径（Ｄ５０）３５０μｍ）、軽質無水ケイ酸２０．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ０．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １５．０ｍｇを攪拌造粒機に仕込み、精製水及びエタノールの混合溶液を注液することにより湿式造粒し、造粒物を得た。その後、造粒物を乾燥し、乾燥顆粒を得た。
得られた乾燥顆粒を整粒した整粒顆粒と、ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを、容器回転型混合機に入れて混合し、均質な粉末混合物を得た。ここでいう粉末混合物は、乾燥顆粒とステアリン酸マグネシウムの粉末の混合物である。
得られた粉末混合物をロータリー打錠機にて打錠し、圧縮成形して、１錠あたりの重量２９８．０ｍｇの素錠を得た。
次いで、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ １０．８ｍｇ、酸化チタン１．２ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した．この錠剤にＰＯＶＡＣＯＡＴ ５．６ ｍｇ、タルク０．６ｍｇ、酸化チタン０．８ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり７ｍｇのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．１ｍｍ、厚み  ４．１ｍｍであった。
【００７７】
実施例４
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、ＰＯＶＡＣＯＡＴ １５．２ｍｇ、タルク１．６３ｍｇ、酸化チタン２．１７ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１９ｍｇのコーティングを施して、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．１ｍｍ、厚み  ４．１ｍｍであった。
【００７８】
実施例５
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、ヒプロメロース ８．０ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、ポリエチレングリコール１．６ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した。この錠剤にＰＯＶＡＣＯＡＴ ５．６ ｍｇ、タルク０．６ｍｇ、酸化チタン０．８ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり７ｍｇのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．１ｍｍ、厚み  ４．１ｍｍであった。
【００７９】
実施例６
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、ＭＥＴＲＯＳＥ  ＳＭ−４ ８．０ｍｇ、酸化チタン１．３ｍｇ、タルク１．１ｍｇ、ポリエチレングリコール１．６ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１２ｍｇのコーティングを施した。この錠剤にＰＯＶＡＣＯＡＴ ５．６ ｍｇ、タルク０．６ｍｇ、酸化チタン０．８ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり７ｍｇのコーティングを施した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．１ｍｍ、厚み  ４．１ｍｍであった。
【００８０】
比較例３
実施例３と同様にして素錠を製造し、次いで、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ １７．１ｍｇ、酸化チタン１．１ｍｇを精製水及びエタノールの混合溶液に溶解及び分散したコーティング液を用いてコーティング機にて１錠あたり１９ｍｇのコーティングを施して、コーティング錠を作製した。
コーティング錠の大きさは、長径  １０．１ｍｍ、厚み  ４．１ｍｍであった。
【００８１】
実施例３〜６、比較例３の錠剤の組成を表３に示す。
【表３】
2020176107.tif 000006
実施例３〜６、比較例３のコーティング錠の水分増加率を、「（１）1層コーティング」の項目に記載の吸湿性評価方法で、１６８時間（７日間）にわたり経時的に測定した。また、エルカルチンＦＦ錠２５０ｍｇ、及び素錠（実施例３〜６、比較例３の素錠）についても、同様にして、水分増加率を測定した。
【００８２】
結果を図２に示す。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ含有被膜と、ＰＯＶＡＣＯＡＴ含有被膜との２層で被覆することにより、各単層で被覆する場合に比べて、水分増加率が相乗的に抑制された。この傾向は時間の経過と共に顕著になり、試験開始１６８時間後には、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ含有被膜を有する比較例３の錠剤の水分増加率は素錠と同じであったが、ＰＯＶＡＣＯＡＴ含有被膜との２層で被覆することにより(実施例３)、ＰＯＶＡＣＯＡＴ含有被膜だけを有する実施例４の錠剤より水分増加率が抑えられた。水分の吸収が相乗的に抑制されたことが分かる。
内側層がヒプロメロース、外側層がＰＯＶＡＣＯＡＴである２層コーティング錠（実施例５）、及び内側層がメチルセルロース（ＭＥＴＲＯＳＥ  ＳＭ−４）、外側層がＰＯＶＡＣＯＡＴである２層コーティング錠（実施例６）は、内側層がＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ、外側層がＰＯＶＡＣＯＡＴである２層コーティング錠（実施例３）と同様に、顕著に水分増加を抑制した。
レボカルニチンのような吸湿性が極めて高い薬剤を含む錠剤でも、このような２層コーティングを施すことで、錠剤のサイズを大きくすることなく、錠剤の水分吸収を極めて効果的に抑制できることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明のコーティング錠は、吸湿性の強い成分を多量に含んでも、吸湿や潮解し難いため、保存による変質や変色が抑えられている。従って、保管、輸送や包装容器に特別の配慮を要さず、実用価値が高いものである。
【図１】
2020176107.tif 000007
【図２】
2020176107.tif 000008