(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤化合物、それらを用いてＨＣＶ感染症を治療するための方法ならびにかかる化合物を製造する方法の提供。【解決手段】セリンプロテアーゼ活性、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグ。前記化合物を含む医薬組成物を投与することにより、対象においてＨＣＶ感染症を治療する方法。2020015730.tif 000268【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020015730.tif 000206
の化合物
［式中、
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【化２】
2020015730.tif 000207
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【化３】
2020015730.tif 000208
は、
【化４】
2020015730.tif 000209
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯまたはＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり；
ＸおよびＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択される環式部分を形成し；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；および−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］。
【請求項２】
単独でのまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式ＩＩ
【化５】
2020015730.tif 000210
の化合物である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、Ｘ１−Ｘ４は、−ＣＲ６およびＮ（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から独立に選択され；
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【化６】
2020015730.tif 000211
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【化７】
2020015730.tif 000212
は、
【化８】
2020015730.tif 000213
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］。
【請求項３】
単独でのまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式ＩＩＩまたはＩＶ
【化９】
2020015730.tif 000214
の化合物である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、各Ｙ１およびＹ２は、ＣＲ６、Ｎから独立に選択され、各Ｙ３は、ＮＲ６、ＳおよびＯ
（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から選択され；
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【化１０】
2020015730.tif 000215
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【化１１】
2020015730.tif 000216
は、
【化１２】
2020015730.tif 000217
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］。
【請求項４】
単独でまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式Ｖ
【化１３】
2020015730.tif 000218
の化合物である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、Ｘ１−Ｘ４は、−ＣＲ６およびＮ（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から独立に選択され；
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【化１４】
2020015730.tif 000219
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【化１５】
2020015730.tif 000220
は、
【化１６】
2020015730.tif 000221
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］。
【請求項５】
単独でまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式ＶＩ
【化１７】
2020015730.tif 000222
の化合物である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、Ｘ１−Ｘ４は、−ＣＲ６およびＮ（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から独立に選択され；
【化１８】
2020015730.tif 000223
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【化１９】
2020015730.tif 000224
は、
【化２０】
2020015730.tif 000225
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］。
【請求項６】
式ＶＩＩ
【化２１】
2020015730.tif 000226
の化合物である、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ独立にＲ６であり、またはＲ１’およびＲ２’、Ｒ２’およびＲ３’、もしくはＲ３’およびＲ４’は、それらが結合する炭素と一緒に組み合わされて、芳香族環または芳香族複素環または環式環または複素環を形成し；
【化２２】
2020015730.tif 000227
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【化２３】
2020015730.tif 000228
は、
【化２４】
2020015730.tif 000229
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；ならびに
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］。
【請求項７】
【化２５】
2020015730.tif 000230
が、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは４から６員ヘテロシクロアルキルであり、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化２６】
2020015730.tif 000231
が、非芳香族Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは非芳香族４から６員ヘテロシクロアルキルであり、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
【化２７】
2020015730.tif 000232
が、飽和Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは飽和４から６員ヘテロシクロアルキルであり、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化２８】
2020015730.tif 000233
が、
【化２９】
2020015730.tif 000234
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’が、水素であり；（ｂ）Ｒ１’およびＲ４’が水素であり；Ｒ２’およびＲ３’の一方が水素であり、もう一方が、ハロ、１個もしくは複数のハロで場合によって置換されているメチル、または１個もしくは複数のハロで場合によって置換されている−Ｏ−メチルから選択され；（ｃ）Ｒ１’およびＲ２’、またはＲ２’およびＲ３’、またはＲ３’およびＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５−もしくは６−員炭素環または複素環（例えば、フェニル）を形成し、残りのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’が、水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
【化３０】
2020015730.tif 000235
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ’が、
【化３１】
2020015730.tif 000236
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが、
【化３２】
2020015730.tif 000237
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
（ａ）
【化３３】
2020015730.tif 000238
が、
【化３４】
2020015730.tif 000239
であり、Ｒ’が、ビニル
【化３５】
2020015730.tif 000240
もしくはジフルオロメチル
【化３６】
2020015730.tif 000241
であり、Ｒ３が、
【化３７】
2020015730.tif 000242
であり、Ｒが、
【化３８】
2020015730.tif 000243
であり；
（ｂ）
【化３９】
2020015730.tif 000244
が、
【化４０】
2020015730.tif 000245
であり、Ｒ’が、ビニル
【化４１】
2020015730.tif 000246
もしくはジフルオロメチル
【化４２】
2020015730.tif 000247
であり、Ｒ３が、
【化４３】
2020015730.tif 000248
であり、Ｒが、
【化４４】
2020015730.tif 000249
であり、Ｒ３’が、１個もしくは複数のハロで場合によって置換されている−Ｏ−メチルであり、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ４’が、水素であり；
（ｃ）
【化４５】
2020015730.tif 000250
が、
【化４６】
2020015730.tif 000251
であり、Ｒ’が、ビニル
【化４７】
2020015730.tif 000252
もしくはジフルオロメチル
【化４８】
2020015730.tif 000253
であり、Ｒ３が、
【化４９】
2020015730.tif 000254
であり、Ｒが、
【化５０】
2020015730.tif 000255
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’が、水素であり；
（ｄ）
【化５１】
2020015730.tif 000256
が、
【化５２】
2020015730.tif 000257
であり、Ｒ’が、ビニル
【化５３】
2020015730.tif 000258
もしくはジフルオロメチル
【化５４】
2020015730.tif 000259
であり、Ｒ３が、
【化５５】
2020015730.tif 000260
であり、Ｒが、
【化５６】
2020015730.tif 000261
であり、Ｒ３’がハロであり、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ４’が水素である；または
（ｅ）
【化５７】
2020015730.tif 000262
が、
【化５８】
2020015730.tif 000263
であり、Ｒ’が、ビニル
【化５９】
2020015730.tif 000264
もしくはジフルオロメチル
【化６０】
2020015730.tif 000265
であり、Ｒ３が、
【化６１】
2020015730.tif 000266
であり、Ｒが、
【化６２】
2020015730.tif 000267
であり、
Ｒ３’およびＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になってフェニルを形成し、Ｒ１’およびＲ２’が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の抑制量の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
の請求項１６に記載の抑制量の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象においてウイルス感染症を治療する方法。
【請求項１８】
ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、請求項１６に記載の医薬組成物のＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ抑制量を供給するステップを含む方法。
【請求項２０】
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を同時に投与するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リババリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤または免疫モジュレーターをさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤化合物、それらを用いてＨＣＶ感染症を治療するための方法ならびにかかる化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主な原因であり、先進国および開発途上国の世界においてますます深刻化する公衆衛生問題である。ウイルス感染は世界中で２億人を超え、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体数を５倍近くまで上回ることが推定される。慢性感染に苦しめられる個体の割合が高いことから、ＨＣＶ感染患者は、肝硬変、その後の肝細胞癌腫および末期の肝疾患を発症するリスクが高い。ＨＣＶは、西欧諸国において、肝細胞癌の最も一般的な原因であり、患者が肝移植を必要とする最も一般的な原因である。
【０００３】
抗ＨＣＶ治療剤の開発に多くの障壁があり、その障壁は、それらだけには限らないが、ウイルスの持続性、宿主における複製中のウイルスの遺伝的多様性、薬剤抵抗性突然変異体を発生するウイルスの偶発率（ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｒａｔｅ）が高いことならびにＨＣＶ複製および病原性についての再現可能な感染性培養系および小動物モデルの欠如を含む。大部分の場合において、感染の穏やかな経過および肝臓の複雑な生物学を考えると、重大な副作用を有する可能性がある抗ウイルス剤を慎重に考慮しなければならない。
【０００４】
ＨＣＶ感染について現在利用可能である承認された療法は、２種にすぎない。元の治療レジメンは、一般に、静脈内インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）の３−１２ヵ月コースを含み、一方、承認された新たな第二世代治療は、ＩＦＮ−αおよびリバビリンなどの一般の抗ウイルスヌクレオシド模倣物を用いた同時治療を含む。これらの治療はどちらも、インターフェロンに関連する副作用ならびにＨＣＶ感染に対する効力が低いことに苦慮する。忍容性が乏しく、既存の療法の効力が期待はずれであるため、ＨＣＶ感染の治療のための有効な抗ウイルス剤を開発する必要性が存在する。
【０００５】
大部分の個体が慢性感染しており、無症候性であり、予後が不明である患者母集団において、有効な薬物は、現在利用可能な治療よりも有意に少ない副作用を望ましくは有するはずである。Ｃ型肝炎非構造タンパク質−３（ＮＳ３）は、ウイルスポリタンパク質をプロセシングし、その結果、ウイルスを複製するために必要とされるタンパク質分解酵素である。ＨＣＶ感染に関連する膨大な数のウイルスの変異体にもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は、依然として高度に保存されたままであり、したがって、その阻害が魅力的な介入のやり方になる。プロテアーゼ阻害剤によるＨＩＶの治療における最近の成功によって、ＮＳ３を阻害することが、ＨＣＶとの闘いにおける重要な標的であるという考え方が裏付けられている。
【０００６】
ＨＣＶは、フラビウイルス科（ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）型ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶゲノムは、エンベロープ型であり、約９６００塩基対から構成される一本鎖ＲＮＡ分子を含有する。これは、およそ３０１０個のアミノ酸からなるポリペプチドをコードする。
【０００７】
ＨＣＶポリタンパク質は、ウイルスおよび宿主ペプチダーゼによって、様々な機能を果たす１０個の目立たないペプチドにプロセシングされる。３つの構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２がある。Ｐ７タンパク質は、機能が知られておらず、可変性の高い配列からなる。６つの非構造タンパク質がある。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部と併せて機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、（ＮＳ２とのその会合とは別の）２種の触媒機能、すなわち、補因子としてＮＳ４Ａを要するＮ−末端のセリンプロテアーゼ、およびカルボキシル末端のＡＴＰ−アーゼ−依存性ヘリカーゼ機能を組み込む。ＮＳ４Ａは、セリンプロテアーゼの密に会合するが非共有結合性の補因子である。
【０００８】
ＮＳ３／４Ａプロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質における４つの部位の切断を担っている。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は、自己触媒的であり、シスで行われる。残りの３つの加水分解、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂはすべて、トランスで行われる。ＮＳ３は、キモトリプシン様プロテアーゼとして構造的に分類されるセリンプロテアーゼである。ＮＳセリンプロテアーゼは、それ自体でタンパク質分解活性をもち、ＨＣＶプロテアーゼ酵素は、ポリタンパク質切断の触媒に関して効率的な酵素でない。ＮＳ４Ａタンパク質の中心的な疎水性領域は、これを向上するために必要とされていることが示されている。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、これらの部位すべてにおいてタンパク質分解効果を向上させるプロセシングイベントに必要であるように思われる。
【０００９】
抗ウイルス剤の開発のための一般的な戦略は、ＮＳ３を含めて、ウイルスの複製に必須である、ウイルスによってコードされる酵素を不活性化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見を対象とした現在の取り組みは、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１、８６７−８８１頁（２００２年）にその総説があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１、８６７−８８１頁（２００２年）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、式Ｉによって表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
【化１】
2020015730.tif 000002
［式中、
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【００１３】
【化２】
2020015730.tif 000003
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【００１４】
【化３】
2020015730.tif 000004
は、
【００１５】
【化４】
2020015730.tif 000005
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個もしくは複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり；
ＸおよびＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択される環式部分を形成し；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；および−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］
【００１６】
一実施形態では、
【００１７】
【化５】
2020015730.tif 000006
は、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００１８】
本発明の一実施形態では、
【００１９】
【化６】
2020015730.tif 000007
は、それらだけには限らないが、
【００２０】
【化７】
2020015730.tif 000008
からなる環の群から選択される。
【００２１】
好ましくは、ＸおよびＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環、より好ましくはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される環式部分を形成する。最も好ましくは、ＸおよびＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゾ環または置換ベンゾ環を形成する。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ）または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。本発明のさらなる他の実施形態では、医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉ）または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物が開示される。本発明のさらに他の実施形態では、本発明の前記化合物（例えば、式Ｉ）、または前記医薬組成物によるかかる治療を必要とする対象においてＣ型肝炎感染症を治療する方法である。
【００２３】
本発明の他の特徴、目的および利点は、次の詳細な説明において明らかである。しかし、詳細な説明は、本発明の好ましい実施形態を示しながら、限定するものでなく単なる例証として示されることを理解するべきである。本発明の範囲内での様々な変化および修正は、詳細な説明から当業者には明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の第１の実施形態は、単独のまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、上記の式Ｉによって表される化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、単独でのまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式ＩＩ
【００２６】
【化８】
2020015730.tif 000009
によって表される化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである。
［式中、Ｘ１−Ｘ４は、−ＣＲ６およびＮ（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から独立に選択され；
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【００２７】
【化９】
2020015730.tif 000010
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【００２８】
【化１０】
2020015730.tif 000011
は、
【００２９】
【化１１】
2020015730.tif 000012
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］
【００３０】
本発明の他の実施形態は、単独でまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式ＩＩＩによって表される化合物
【００３１】
【化１２】
2020015730.tif 000013
または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである。
［式中、各Ｙ１およびＹ２は、ＣＲ６およびＮから独立に選択され、各Ｙ３は、ＮＲ６、ＳおよびＯ
（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から独立に選択され；
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【００３２】
【化１３】
2020015730.tif 000014
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【００３３】
【化１４】
2020015730.tif 000015
は、
【００３４】
【化１５】
2020015730.tif 000016
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−であり；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］
【００３５】
本発明の他の実施形態は、単独でまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式Ｖによって表される化合物
【００３６】
【化１６】
2020015730.tif 000017
または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである。
［式中、各Ｘ１−Ｘ４は、−ＣＲ６およびＮ（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から独立に選択され；
Ａは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
【００３７】
【化１７】
2020015730.tif 000018
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【００３８】
【化１８】
2020015730.tif 000019
は、
【００３９】
【化１９】
2020015730.tif 000020
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ’は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＲ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ３；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）であり；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］
【００４０】
本発明の他の実施形態は、単独のまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式ＶＩ
【００４１】
【化２０】
2020015730.tif 000021
によって表される化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグである。
［式中、
Ｘ１−Ｘ４は、−ＣＲ６およびＮ（各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。）から選択され；
【００４２】
【化２１】
2020015730.tif 000022
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【００４３】
【化２２】
2020015730.tif 000023
は、
【００４４】
【化２３】
2020015730.tif 000024
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１
（各Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；ならびに
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。）からそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合されるＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］
【００４５】
本発明はまた、式ＶＩＩの化合物ならびに医薬として許容されるそれらの塩、エステルおよびプロドラッグを特徴とする。
【００４６】
【化２４】
2020015730.tif 000025
［式中、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ独立にＲ６であり、またはＲ１’およびＲ２’、Ｒ２’およびＲ３’、もしくはＲ３’およびＲ４’は、それぞれが結合される炭素原子と一緒になって、芳香族環、芳香族複素環、環式環または複素環を形成し；
【００４７】
【化２５】
2020015730.tif 000026
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
または
【００４８】
【化２６】
2020015730.tif 000027
は、
【００４９】
【化２７】
2020015730.tif 000028
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、１個または複数のハロで場合によってそれぞれ独立に置換されている。）であり；
各Ｒ６は、
（ｉ）水素；ハロゲン；−ＮＯ２；−ＣＮ；またはＮ３；
（ｉｉ）−Ｍ−Ｒ３（式中、Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。）；
（ｉｉｉ）ＮＲ４Ｒ５；
（ｉｖ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；および
（ｖｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；および置換ヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＲ３から独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合するＮと一緒に組み合わされて、複素環を形成し；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル、置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｖ）水素；または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］
【００５０】
式Ｉ−ＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、
【００５１】
【化２８】
2020015730.tif 000029
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＶＩＩ中の
【００５２】
【化２９】
2020015730.tif 000030
は、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または４から６員複素環であり、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。例えば、
【００５３】
【化３０】
2020015730.tif 000031
は、非芳香族Ｃ３−Ｃ６炭素環または非芳香族４から６員複素環となり得、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。より好ましくは、
【００５４】
【化３１】
2020015730.tif 000032
は、飽和Ｃ４−Ｃ６炭素環または飽和４から６員複素環であり、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
【００５５】
式ＩからＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、
【００５６】
【化３２】
2020015730.tif 000033
は、
【００５７】
【化３３】
2020015730.tif 000034
からなる群から選択される。
【００５８】
非常に好ましくは、
【００５９】
【化３４】
2020015730.tif 000035
は、以下の群から選択される。
【００６０】
【化３５】
2020015730.tif 000036
【００６１】
好ましくは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、水素である。また好ましくは、Ｒ１’およびＲ４’は、水素であり；Ｒ２’およびＲ３’のうち一方は、水素であり、もう一方は、ハロ、１個もしくは複数のハロで場合によって置換されているメチル、または１個もしくは複数のハロで場合によって置換されている−Ｏ−メチルから選択される。また好ましくは、Ｒ１’およびＲ２’、またはＲ２’およびＲ３’、またはＲ３’およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５または６員炭素環または複素環（例えば、フェニル）を形成し、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の残りは、好ましくは水素である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ３は、
【００６３】
【化３６】
2020015730.tif 000037
である。
【００６４】
好ましくは、Ｒ’は、
【００６５】
【化３７】
2020015730.tif 000038
であり；より好ましくは
【００６６】
【化３８】
2020015730.tif 000039
である。
【００６７】
好ましくは、Ｒは、
【００６８】
【化３９】
2020015730.tif 000040
であり、より好ましくは
【００６９】
【化４０】
2020015730.tif 000041
である。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、
【００７１】
【化４１】
2020015730.tif 000042
が、
【００７２】
【化４２】
2020015730.tif 000043
であり、Ｒ’が、ビニル
【００７３】
【化４３】
2020015730.tif 000044
またはジフルオロメチル
【００７４】
【化４４】
2020015730.tif 000045
であり、Ｒ３が、
【００７５】
【化４５】
2020015730.tif 000046
であり、Ｒが、
【００７６】
【化４６】
2020015730.tif 000047
である、式ＶＩＩの化合物または医薬として許容されるそれらの塩を特徴とする。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、
【００７８】
【化４７】
2020015730.tif 000048
が、
【００７９】
【化４８】
2020015730.tif 000049
であり、Ｒ’が、ビニル
【００８０】
【化４９】
2020015730.tif 000050
またはジフルオロメチル
【００８１】
【化５０】
2020015730.tif 000051
であり、Ｒ３が、
【００８２】
【化５１】
2020015730.tif 000052
であり、Ｒが、
【００８３】
【化５２】
2020015730.tif 000053
であり、Ｒ３’が、１個または複数のハロで場合によって置換されている−Ｏ−メチルであり、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ４’が、水素である、式ＶＩＩの化合物または医薬として許容されるそれらの塩を特徴とする。
【００８４】
さらに他の実施形態では、本発明は、
【００８５】
【化５３】
2020015730.tif 000054
が、
【００８６】
【化５４】
2020015730.tif 000055
であり、Ｒ’が、ビニル
【００８７】
【化５５】
2020015730.tif 000056
またはジフルオロメチル
【００８８】
【化５６】
2020015730.tif 000057
であり、Ｒ３が、
【００８９】
【化５７】
2020015730.tif 000058
であり、Ｒが、
【００９０】
【化５８】
2020015730.tif 000059
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’が、水素である、式ＶＩＩの化合物または医薬として許容されるそれらの塩を特徴とする。
【００９１】
他の実施形態では、本発明は、
【００９２】
【化５９】
2020015730.tif 000060
が、
【００９３】
【化６０】
2020015730.tif 000061
であり、Ｒ’が、ビニル
【００９４】
【化６１】
2020015730.tif 000062
またはジフルオロメチル
【００９５】
【化６２】
2020015730.tif 000063
であり、Ｒ３が、
【００９６】
【化６３】
2020015730.tif 000064
であり、Ｒが、
【００９７】
【化６４】
2020015730.tif 000065
であり、Ｒ３’が、ハロ（例えば、Ｆ）であり、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ４’が、水素である、式ＶＩＩの化合物または医薬として許容されるそれらの塩を特徴とする。
【００９８】
さらなる他の実施形態では、本発明は、
【００９９】
【化６５】
2020015730.tif 000066
が、
【０１００】
【化６６】
2020015730.tif 000067
であり、Ｒ’が、ビニル
【０１０１】
【化６７】
2020015730.tif 000068
またはジフルオロメチル
【０１０２】
【化６８】
2020015730.tif 000069
であり、Ｒ３が、
【０１０３】
【化６９】
2020015730.tif 000070
であり、Ｒが、
【０１０４】
【化７０】
2020015730.tif 000071
であり、Ｒ３’およびＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になってフェニルを形成し、Ｒ１’およびＲ２’が、水素である、式ＶＩＩの化合物または医薬として許容されるそれらの塩を特徴とする。
【０１０５】
他の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ
【０１０６】
【化７１】
2020015730.tif 000072
の化合物
［式中、
Ａは、非存在であり、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−から選択され；
【０１０７】
【化７２】
2020015730.tif 000073
は、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルおよび置換−Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｍ１およびＭ２は、ＯおよびＮＲ１（式中、Ｒ１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；ならびに
（ｉｖ）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から出現ごとに選択される。）から選択され；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニレンまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンから独立に選択され；
Ｗは、非存在であり、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され；
ＸおよびＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される環式部分を形成し；
Ｘ’は、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ２）−（式中、Ｒ２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ１、ＳＲ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；ならびに
（ｉｖ）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）から選択され；
ＲおよびＲ’は、
（ｉ）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；ならびに
（ｉｖ）水素；重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル；および
（ｉｉｉ）Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環から独立に選択され；
Ｒ’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。］を提供する。
【０１０８】
本発明の代表的な化合物には、それらだけには限らないが、式ＶＩＩＩによる以下の化合物（表１中の実施例１から実施例２５６）が含まれる（式中、Ｒ、−Ｌ２−Ｗ−Ｌ１−、
【０１０９】
【化７３】
2020015730.tif 000074
、Ｒ’およびＧは、表１中のそれぞれの実施例について表される。）。
【０１１０】
【化７４】
2020015730.tif 000075
【０１１１】
【表１】
2020015730.tif 000076
2020015730.tif 000077
2020015730.tif 000078
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2020015730.tif 000100
2020015730.tif 000101
2020015730.tif 000102
【０１１２】
本発明の代表的な化合物はまた、それらだけには限らないが、式ＩＸによる以下の化合物（表２中の実施例２５７から実施例２６４まで）が含まれる（式中、Ｒ、−Ｌ２−Ｗ−Ｌ１−、
【０１１３】
【化７５】
2020015730.tif 000103
、Ｒ’およびＧは、表２中のそれぞれの実施例について表される。）。
【０１１４】
【化７６】
2020015730.tif 000104
【０１１５】
【表２】
2020015730.tif 000105
2020015730.tif 000106
【０１１６】
本発明の代表的な化合物はまた、それらだけには限らないが、式Ｘによる以下の化合物（表３中の実施例２６５から実施例２７２まで）が含まれる（式中、Ｒ、−Ｌ２−Ｗ−Ｌ１−、
【０１１７】
【化７７】
2020015730.tif 000107
、Ｒ’およびＧは、表３中のそれぞれの実施例について表される。）。
【０１１８】
【化７８】
2020015730.tif 000108
【０１１９】
【表３】
2020015730.tif 000109
【０１２０】
さらに、本発明の代表的な化合物はまた、それらだけには限らないが、式ＸＩによる以下の化合物（表４中の実施例２７３から実施例２９９まで）が含まれる（式中、Ｒ、
【０１２１】
【化７９】
2020015730.tif 000110
、Ｒ’およびＧは、表４中のそれぞれの実施例について表される。）。
【０１２２】
【化８０】
2020015730.tif 000111
【０１２３】
【表４】
2020015730.tif 000112
2020015730.tif 000113
2020015730.tif 000114
2020015730.tif 000115
【０１２４】
本発明はまた、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。一実施形態では、本発明は、医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を特徴とする。他の実施形態では、本発明は、前記医薬組成物によるかかる治療を必要とする対象においてＣ型肝炎感染症を治療する方法を特徴とする。
【０１２５】
さらに、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるそれらの塩を用いて、ＨＣＶ感染症を治療する方法を特徴とする。これらの方法は、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を、それを必要とするＨＣＶ患者に投与するステップを含む。
【０１２６】
好ましくは、化合物は、上記の式ＶＩＩを有する化合物である。
【０１２７】
本発明の化合物が、ある種のＨＣＶ遺伝子型１および３変異体（例えば、遺伝子型１ａ  Ｒ１５５Ｋ、Ｄ１６８ＥもしくはＤ１６８Ｖ変異体、遺伝子型１ｂ  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体、または遺伝子型３ａ  Ｓ１３８Ｔ、Ａ１６６ＴもしくはＱ１６８Ｒ変異体）を顕著に阻害するまたは抑制することができるということが予想外に発見された。臨床試験およびレプリコン細胞アッセイでは、多くの公知のプロテアーゼ阻害剤に抵抗性であるＨＣＶ変異体を同定している。例えば、Ｒ１５５Ｋ変異体は、テラプレビルおよびボセプレビルに対する低レベルの抵抗性を与え、ＢＩＬＮ２０６１およびダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）に対する高レベルの抵抗性を与えることが示されている。Ｂａｒｔｅｌｓら、ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ  １９８巻：８００−８０７頁（２００８年）を参照のこと。また、Ｌｕら、ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＡＮＤ  ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、４８巻：２２６０−２２６６頁（２００４年）；およびＺｈｏｕら、ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、２８２巻：２２６１９−２２６２８頁（２００７年）も参照のこと。しばしば治療失敗を示す、ウイルス量の反跳（ｖｉｒａｌ  ｌｏａｄ  ｒｅｂｏｕｎｄ）は、Ｒ１５５Ｋ変異体出現後、ダノプレビルで治療を受けている患者において観察されている。ｗｗｗ．ｎａｔａｐ．ｏｒｇ／２０１０／ＡＡＳＬＤ／ＡＡＳＬＤ＿８４．ｈｔｍ（６１ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、２０１０年１０月３０日−１１月３日）を参照のこと。同様に、ウイルス量の反跳は、バニプレビル（ＭＫ−７００９）で治療を受けている患者において報告されている。Ｒ１５５ＫまたはＤ１６８Ｖ変異体は、これらの患者において検出されており、これらの変異体のバニプレビルに対する抵抗性または感受性の低下を示唆している。ｗｗｗ．ｎａｔａｐ．ｏｒｇ／２００９／ＥＡＳＬ／ＥＡＳＬ＿２７．ｈｔｍ（ＥＡＳＬ  ４４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、２００９年４月、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を参照のこと。さらに、Ｒ１５５Ｋを有している（ｈａｒｂｏｒｉｎｇ）ＨＣＶ変異体は、何人かの未治療患者において優性の疑似種として検出されている。Ｓａｌｌｏｕｍら、ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ８７巻：２７２−２７５頁（２０１０年）を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、野生型ならびに変異体に対する阻害活性を顕著に改善しながら、ＨＣＶ感染について有効で広範囲の治療を可能にする。
【０１２８】
一態様では、本発明は、ＨＣＶ変異体を治療する方法を特徴とする。これらの方法は、かかる変異体に感染したまたはこれらを有している患者に、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与するステップを含む。これらの患者は、未治療の患者または治療経験のある患者であり得る。一実施形態では、本発明のこの態様による治療を受けている患者は、遺伝子型１ａ  Ｒ１５５Ｋ、Ｄ１６８ＥもしくはＤ１６８Ｖ変異体、遺伝子型１ｂ  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体、または遺伝子型３ａ  Ａ１６６ＴもしくはＱ１６８Ｒ変異体から選択される変異体を有している。他の実施形態では、患者は、遺伝子型１  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体または遺伝子型３  Ｑ１６８Ｒ変異体から選択されるＨＣＶ変異体を有している。例えば、患者は、遺伝子型１ａ  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体、遺伝子型１ｂ  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体、または遺伝子型３ｓ  Ｑ１６８Ｒ変異体から選択される変異体を有し得る。さらに他の実施形態では、患者は、遺伝子型１  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体、例えば、遺伝子型１ａ  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体または遺伝子型１ｂ  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体から選択される変異体を有している。一例では、患者は、遺伝子型１  Ｒ１５５Ｋ変異体（例えば、遺伝子型１ａまたは１ｂ  Ｒ１５５Ｋ変異体）を有している。別の例では、患者は、遺伝子型１  Ｄ１６８Ｖ変異体（例えば、遺伝子型１ａまたは１ｂ  Ｄ１６８Ｖ変異体）を有している。
【０１２９】
本発明のこの態様に従って治療される患者は、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含む治療レジメンを以前受けていたが、失敗していた恐れがある。事前の治療に用いられる他の１種（または複数）のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、例えば、それらだけには限らないが、テラプレビル、ボセプレビル、ダノプレビル、バニプレビル、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＢＩＬＮ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、またはそれらの組合せから選択することができる。
【０１３０】
好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、上記の式ＶＩＩを有する化合物または医薬として許容されるその塩である。より好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、実施例１、２、４、５、６、８、３４、３６、４０、６５、８９、９０、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、もしくは２９７の化合物または医薬として許容されるそれらの塩から選択される。非常に好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、実施例５、６、２７５、２７６、２８７、２８８、２８９、２９４、２９６もしくは２９７の化合物または医薬として許容されるそれらの塩から選択される。
【０１３１】
他の態様では、本発明は、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含む治療レジメンを以前に受けているＨＣＶ患者を治療する方法を特徴とする。これらの方法は、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む。本発明を任意の特定の理論に限定せずに、これらの治療経験のある患者は、抵抗性の変異体を有し得るまたはＨＣＶ突然変異を起こしやすいことがあり、その結果、他のプロテアーゼ阻害剤（例えば、テラプレビル、ボセプレビル、ダノプレビル、バニプレビル、ナルラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＢＩＬＮ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）またはその組合せ）に反応しにくいことがある。好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、上記の式ＶＩＩを有する化合物または医薬として許容されるその塩である。より好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、実施例１、２、４、５、６、８、３４、３６、４０、６５、８９、９０、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８もしくは２９９の化合物または医薬として許容されるそれらの塩から選択される。非常に好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、実施例５、６、２７５、２７６、２８７、２８８、２８９、２９４、２９６もしくは２９７の化合物または医薬として許容されるそれらの塩から選択することができる。
【０１３２】
さらに、本発明は、遺伝子型３  ＨＣＶウイルスに感染したＨＣＶ患者を治療する方法を特徴とする。これらの方法は、本発明の化合物が、ある種の変異体（例えば、Ａ１６６Ｔ、Ｑ１６８ＲまたはＳ１３８Ｔ変異体）を含めたＨＣＶ遺伝子型３ウイルスを阻害する上で有効であるという予想外の知見に基づいている。これらの方法は、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む。好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、上記の式ＶＩＩを有する化合物または医薬として許容されるその塩である。より好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、実施例１、２、４、５、６、８、３４、３６、４０、６５、８９、９０、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８もしくは２９９の化合物または医薬として許容されるそれらの塩から選択される。非常に好ましくは、本発明のこの態様に使用される化合物は、実施例５、６、２７５、２７６、２８７、２８８、２８９、２９４、２９６もしくは２９７の化合物または医薬として許容されるそれらの塩から選択することができる。
【０１３３】
本発明はまた、ＨＣＶ変異体の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の使用を特徴とする。例えば、治療対象となる患者は、遺伝子型１ａ  Ｒ１５５Ｋ、Ｄ１６８ＥもしくはＤ１６８Ｖ変異体、遺伝子型１ｂ  Ｒ１５５ＫもしくはＤ１６８Ｖ変異体、または遺伝子型３ａ  Ａ１６６ＴもしくはＱ１６８Ｒ変異体から選択される変異体に感染していてもよくまたはこれらを有していてもよい。さらに、本発明は、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、テラプレビル、ボセプレビル、ダノプレビル、バニプレビル、ナルラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＢＩＬＮ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）またはそれらの組合せ）を含む治療を以前受けていたが失敗している、治療経験のあるＨＣＶ患者の治療用の薬剤を製造するための、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の使用を特徴とする。さらに、本発明は、（遺伝子型３ｓ  Ａ１６６Ｔ、Ｑ１６８ＲまたはＳ１３８Ｔ変異体などの遺伝子型３変異体を含めた）遺伝子型３  ＨＣＶに感染したＨＣＶ患者の治療用の薬剤を製造するための、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の使用を考えている。
【０１３４】
本明細書に記載した方法では、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、単独で、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤または任意のそれらの組合せなどの、１種または複数の他の抗ＨＣＶ剤と併用して投与することができる。インターフェロン、リバビリンまたは両剤を、治療に含めることもできる。例えば、本明細書に記載した方法は、ペグ化インターフェロン−αおよびリバビリンを患者に投与するステップをさらに含むことができる。異なる薬剤を、同時にまたは順次投与することができる。治療レジメンにおけるそれぞれの薬剤の投薬回数は、同一であっても異なっていてもよい。例えば、本発明の化合物は、１日１回投与することができ、リバビリンは１日２回投与することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、単独の有効な医薬品として投与し、または１種もしくは複数の薬剤と併用してＣ型肝炎感染症またはＨＣＶ感染症に関連する症状を治療するまたは予防することができる。本発明の化合物または化合物の組合せと組み合わせて投与される他の薬剤は、直接的または間接的機序によりＨＣＶウイルス複製を抑制する、ＨＣＶ感染によって引き起こされる疾患のための療法を含む。これらには、宿主免疫モジュレーター（例えば、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）、シクロフィリン（例えば、Ｄｅｂｉｏ０２５）またはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（例えば、リバビリンなど）などの宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス化合物などの薬剤が含まれる。また、含まれるのは、免疫機能を調節するサイトカインである。また、含まれるのは、ＨＣＶに対して向けられたＨＣＶ抗原または抗原アジュバント合剤を含むワクチンである。また、含まれるのは、ＨＣＶウイルス複製の配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）で開始された翻訳ステップを阻害することによりウイルスのタンパク質合成を遮断するためにまたはウイルス粒子の成熟および放出を、例えば、ＨＣＶ  Ｐ７などの膜タンパク質のビロポリン（ｖｉｒｏｐｏｒｉｎ）ファミリーに対して標的化される薬剤で遮断するために、宿主細胞の構成成分と相互作用する薬剤である。本発明の化合物と併用して投与される他の薬剤には、ウイルスの複製に関与するウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによりＨＣＶの複製を阻害する任意の薬剤またはこれらの薬剤の組合せが含まれる。これらの薬剤には、それらだけには限らないが、例えば、ＷＯ０１９０１２１（Ａ２）もしくは米国特許第６，３４８，５８７Ｂ１号もしくはＷＯ０１６０３１５もしくはＷＯ０１３２１５３に記載されているヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤などのＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤または、例えば、ＥＰ１１６２１９６Ａ１もしくはＷＯ０２０４４２５に記載されているベンズイミダゾールポリメラーゼ阻害剤などの非ヌクレオシド阻害剤または、例えば、ＢＩＬＮ２０６１などのペプチド模倣型阻害剤などのＨＣＶプロテアーゼの阻害剤またはＨＣＶヘリカーゼの阻害剤が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤には、同時感染した個体のための他のウイルスの複製を阻害する任意の薬剤またはこれらの薬剤の組合せが含まれる。これらの薬剤は、それらだけには限らないが、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患のための療法またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患のための療法を含む。
【０１３７】
したがって、本発明の一態様は、宿主免疫モジュレーターおよび第２の抗ウイルス剤、またはその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤を、治療有効量の本発明の１種の化合物もしくは複数の化合物の組合せまたは医薬として許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組合せと共に、かかる治療を必要とする患者に同時投与するステップを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染症を治療するまたは予防する方法を対象とする。宿主免疫モジュレーターの例は、それらだけには限らないが、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチンならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第２の抗ウイルス剤は、ウイルスの複製に関連する宿主細胞の機能を阻害することによりまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによりＨＣＶの複製を阻害する。
【０１３８】
本発明のさらなる態様は、肝硬変および肝臓の炎症を含めたＨＣＶ感染の症状を治療するまたは軽減する１種の薬剤または複数の薬剤の組合せを、治療有効量の本発明の１種の化合物もしくは複数の化合物の組合せまたは医薬として許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組合せと共に、かかる治療を必要とする患者に同時投与するステップを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染症を治療するまたは予防する方法を対象とする。本発明のさらに他の態様は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患について患者を治療する１種または複数の薬剤を、治療有効量の本発明の１種の化合物もしくは複数の化合物の組合せまたは医薬として許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組合せと共に、かかる治療を必要とする患者に同時投与するステップを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染症を治療するまたは予防する方法を提供する。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患について患者を治療する薬剤は、例えば、それらだけには限らないが、Ｌ−デオキシチミジン、アデフォビル、ラミブジンもしくはテンフォビル（ｔｅｎｆｏｖｉｒ）またはそれらの任意の組合せとなり得る。ＲＮＡ含有ウイルスの例は、それだけには限らないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含む。
【０１３９】
本発明の他の態様は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患について患者を治療する１種または複数の薬剤を、治療有効量の本発明の１種の化合物もしくは複数の化合物の組合せまたは医薬として許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組合せと共に、かかる治療を必要とする患者に同時投与するステップを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染症を治療するまたは予防する方法を提供する。ＲＮＡ含有ウイルスの例は、それだけには限らないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含む。さらに、本発明は、患者においてＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染症の治療のための医薬品を調製するために、本発明の１種の化合物もしくは複数の化合物の組合せまたは治療上許容できる塩の形態、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組合せならびに宿主免疫モジュレーターおよび第２の抗ウイルス剤またはその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤の使用を提供する。宿主免疫モジュレーターの例は、それらだけには限らないが、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチンならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第２の抗ウイルス剤は、ウイルスの複製に関連する宿主細胞の機能を阻害することによりまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによりＨＣＶの複製を阻害する。
【０１４０】
上記または他の治療に用いるとき、本明細書において上記で定義した１種または複数の薬剤との１種または複数の本発明の化合物の組合せは、純粋な形態で、または、かかる形態が存在する場合、医薬として許容される塩の形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組合せで使用することができる。あるいは、治療剤のかかる組合せは、治療有効量の、目的とするその化合物もしくはそれらの化合物の組合せまたは医薬として許容されるそれらの塩の形態、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を含有する医薬組成物として、上記で定義した１種または複数の薬剤および医薬として許容される担体と組み合わせて投与することができる。かかる医薬組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を阻害するために、前記ウイルスを前記医薬組成物と接触させることにより用いることができる。さらに、かかる組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染症の治療または予防のために有用である。
【０１４１】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の１種の化合物もしくは複数の化合物の組合せまたは医薬として許容される塩、立体異性体、もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組合せ、上記で定義した１種または複数の薬剤および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を、かかる治療を必要とする患者に投与するステップを含む、ＲＮＡ含有ウイルス、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染症を治療するまたは予防する方法を対象とする。
【０１４２】
組合せとして投与されるとき、治療剤は、同時にもしくは予定された期間内に投与される別個の組成物として配合することができる、または、治療剤は、単一の単位剤形として投与することができる。
【０１４３】
かかる併用療法における使用が考えられる抗ウイルス剤には、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機序に干渉する薬剤を含むがそれらだけには限らない哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。かかる薬剤は、別の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。
【０１４４】
他の抗ＨＣＶ剤には、Ｃ型肝炎関連症状または疾患の進行を減弱させるまたは予防するために有効であるこれらの薬剤が含まれる。かかる薬剤は、それらだけには限らないが、免疫調節薬、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤ならびにリバビリン、アマンタジン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）を含むがそれらだけに限らない他の抗ＨＣＶ剤が含まれる。
【０１４５】
免疫調節薬は、哺乳動物における免疫系応答を強化するまたは増強するのに有効であるこれらの薬剤（化合物または生物学的製剤）を含む。免疫調節薬は、それらだけには限らないが、ＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロンペグ化インターフェロンおよびヒトアルブミンを含むがそれだけには限らない他のタンパク質とコンジュゲートさせたインターフェロンを含むがそれらだけには限らない複合化インターフェロン（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）が含まれる。クラスＩインターフェロンは、天然で生成されたおよび合成により生成されたクラスＩインターフェロンを含めて、Ｉ型受容体にすべて結合するインターフェロンの一グループであり、一方、クラスＩＩインターフェロンは、ＩＩ型受容体にすべて結合する。クラスＩインターフェロンの例には、それらだけには限らないが、［α］−、［β］−、［δ］−、［ω］−および［τ］−インターフェロンが含まれ、クラスＩＩインターフェロンの例には、それらだけには限らないが、［γ］−インターフェロンが含まれる。
【０１４６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、哺乳動物におけるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、それらだけには限らないが、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０３／０６４４１６、ＷＯ０３／０６４４５５、ＷＯ０３／０６４４５６、ＷＯ２００４／０３０６７０、ＷＯ２００４／０３７８５５、ＷＯ２００４／０３９８３３、ＷＯ２００４／１０１６０２、ＷＯ２００４／１０１６０５、ＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０２８５０１、ＷＯ２００５／０７０９５５、ＷＯ２００６／００００８５、ＷＯ２００６／００７７００およびＷＯ２００６／００７７０８（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる）、ＷＯ０２／０６０９２６、ＷＯ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２７４、ＷＯ０３／０９９３１６、ＷＯ２００４／０３２８２７、ＷＯ２００４／０４３３３９、ＷＯ２００４／０９４４５２、ＷＯ２００５／０４６７１２、ＷＯ２００５／０５１４１０、ＷＯ２００５／０５４４３０（すべてＢＭＳによる）、ＷＯ２００４／０７２２４３、ＷＯ２００４／０９３７９８、ＷＯ２００４／１１３３６５、ＷＯ２００５／０１００２９（すべてＥｎａｎｔａによる）、ＷＯ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）ならびにＷＯ２００５／０５１９８０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されているこれらの化合物、ならびにＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ５０３０３４として同定された候補が含まれる。
【０１４７】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤には、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。かかる阻害剤には、それらだけには限らないが、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例には、それらだけには限らないが、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ０３／００７９４５、ＷＯ０３／０１０１４０、ＷＯ０３／０１０１４１、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００５／０８０３８８およびＷＯ２００６／００７６９３（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる）、ＷＯ２００５／０４９６２２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００５／０１４５４３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ０３／１０１９９３（Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ０３／０００２５４（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）ならびにＷＯ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）に記載されているこれらの化合物ならびに臨床候補ＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６およびＮＭ２８３が含まれる。
【０１４８】
ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤には、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害することによる以外のＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。かかる薬剤は、ＨＣＶの形成および／または複製に必要な宿主またはＨＣＶウイルス機序に干渉することができる。ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤には、それらだけには限らないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬剤、ならびにＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質を含むがそれらだけに限らない他のウイルスの標的の機能に干渉する薬剤が含まれる。
【０１４９】
患者は、Ｃ型肝炎ウイルスならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含むがそれらだけには限らない１種または複数の他のウイルスに同時感染する恐れがあるということが起こり得る。したがって、やはり考えられるのは、本発明による化合物を、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１種と共に同時投与することにより、同時感染を治療する併用療法である。
【０１５０】
さらに他の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、それらだけには限らないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含めて、ＨＣＶ生活環における他の標的の１種（または複数）の阻害剤をさらに含むことができる。
【０１５１】
他の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤または免疫モジュレーターまたは別の治療剤をさらに含むことができる。
【０１５２】
さらに他の実施形態によれば、本発明は、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記対象において、それらだけには限らないが、Ｃ型肝炎感染症などのウイルス感染症を治療する方法を含む。
【０１５３】
さらなる実施形態によれば、本発明は、本発明の医薬組成物の抗ＨＣＶウイルス的に有効な量または抑制量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記対象においてＣ型肝炎感染症を治療する方法を含む。
【０１５４】
本発明のさらなる実施形態は、生物サンプルを本発明の化合物に接触させることにより生物サンプルを処理する方法を含む。
【０１５５】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記述された合成手段のいずれかを使用し、本明細書に記述された化合物のいずれかを製造する方法である。
【０１５６】
定義
以下に挙げるのは、本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、特定の場合における別段の制限がない限り、個別にまたはより大きなグループの一部として、これらが本明細書および特許請求の範囲全体を通して用いられる用語に適用される。
【０１５７】
「ウイルス感染」という用語は、細胞または組織中へのウイルスの導入、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の導入を意味する。一般に、ウイルスの導入は、複製とも関連する。ウイルス感染は、血液などの生体液のサンプル中で、例えば、酵素イムノアッセイを用いてウイルス抗体力価を測定することにより決定することができる。他の適当な診断方法には、ＲＴ−ＰＣＲ、直接ハイブリッド捕捉アッセイ（ｄｉｒｅｃｔ  ｈｙｂｒｉｄ  ｃａｐｔｕｒｅ  ａｓｓａｙ）、核酸配列ベース増幅などの分子に基づく技法が含まれる。ウイルスは、臓器、例えば、肝臓に感染し、疾患、例えば、肝炎、肝硬変、慢性肝疾患および肝細胞癌腫を引き起こし得る。
【０１５８】
「抗癌剤」という用語は、癌の進歩を妨げるまたは阻害することのできる化合物または薬物を意味する。かかる薬剤の例には、シス−プラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド（ｔｅｎｉｐａｓｉｄｅ）、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジンまたはチオキサンテール（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｒｅ）が含まれる。
【０１５９】
「抗真菌剤」という用語は、本発明による３−ＡＰ、３−ＡＭＰまたは３−ＡＰおよび３−ＡＭＰのプロドラッグ以外の真菌感染を治療するために用いることができる化合物を記載するために用いるものとする。本発明による抗真菌剤には、例えば、テルビナフィン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、グリセオフルビン、ナイスタチン、トルナフタート、カスポファンギン、アムホテリシンＢ、リポソームアムホテリシンＢおよびアムホテリシンＢ脂質複合体が含まれる。
【０１６０】
「抗菌剤」という用語は、他の微生物の成長を抑制するために微生物によって産生された天然に存在する抗生物質および殺菌性または静菌性の活性を有する、実験室において合成されたまたは改変された薬剤を意味し、例えば、β−ラクタム抗菌剤、グリコペプチド、マクロライド、キノロン、テトラサイクリンおよびアミノ配糖体である。一般に、抗菌剤が静菌性である場合、その薬剤は、細菌の細胞成長を本質的に停止させる（が、細菌を死滅させない）ことを意味し；薬剤が殺菌性である場合、その薬剤は、細菌の細胞を死滅させる（そして、細菌を死滅させる前に成長を停止させることができる）ことを意味する。
【０１６１】
「免疫モジュレーター」という用語は、対象の体液性または細胞性免疫系の作用を変更するように意図された任意の物質を意味する。かかる免疫モジュレーターには、マスト細胞によって媒介される炎症の抑制剤、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、コルチコステロイド、コロニー刺激因子、走化性因子などが含まれる。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、１から６個または１から８個の炭素原子をそれぞれ含有する飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、それらだけには限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が含まれ；Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例には、それらだけには限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基が含まれる。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という用語は、単一の水素原子の除去による炭化水素部分に由来する一価基を意味し、炭化水素部分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２から６個または２から８個の炭素原子をそれぞれ含有する。アルケニル基には、それらだけには限らないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどを含む。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語は、単一の水素原子の除去による炭化水素部分に由来する一価基を意味し、炭化水素部分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２から６個または２から８個の炭素原子をそれぞれ含有する。代表的なアルキニル基には、それらだけには限らないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれる。
「炭素環」という用語は、０個のヘテロ原子環原子を含有する、飽和の（例えば、「シクロアルキル」）、部分的に飽和した（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全に不飽和の（例えば、「アリール」）環系を意味する。「環原子」または「環員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）」は、１個または複数の環を形成するために一緒になって結合される原子である。炭素環基が、示された化学構造（式ＩＡ中のＺなど）中で他の２つの要素を連結する二価の部分である場合、炭素環基は、任意の置換可能な２個の環原子によって他の２つの要素に結合させることができる。Ｃ４−Ｃ６炭素環は、４−６個の環原子である。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」という用語は、単一の水素原子の除去による単環式または多環式飽和炭素環化合物に由来する一価基を意味し、飽和炭素環化合物は、３から８個または３から１２個の環原子をそれぞれ有する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例には、それらだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが含まれ；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例には、それらだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル」または「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物に由来する一価基を意味し、炭素環化合物は、３から８個または３から１２個の環原子をそれぞれ有する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニルの例には、それらだけには限らないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれ；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニルの例には、それらだけには限らないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれる。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、それらだけには限らないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどを含めた１または２個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を意味する。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール環に結合されるＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基を意味する。例には、それらだけには限らないが、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される５から１０個の環原子を有する、単環式、二環式または三環式芳香族基または環を意味し；環の中に含有される任意のＮまたはＳは、場合によって酸化させることができる。ヘテロアリールには、それらだけには限らないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが含まれる。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール環に結合されるＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基残基を意味する。例には、それらだけには限らないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、その１個、２個または３個以上の水素原子の、それらだけには限らないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護されたアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’、を含めた置換基との独立した交換を意味し、Ｌ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’は、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどがさらに置換できることが理解される。一部の場合において、置換部分におけるそれぞれの置換基は、１個または複数の基で場合によってさらに置換され、各基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２から独立に選択される。
【０１７２】
本発明によれば、本明細書に記載したアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基となり得る。芳香族基は、置換されても置換されなくてもよい。
【０１７３】
本明細書に記載した任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基、脂環式基または複素環式基となり得ることが理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子のいずれかの組合せを含有することができ、１または複数単位の不飽和、例えば、二重結合および／または三重結合を場合によって含有することができる非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝または環式となり得、約１から約２４個の炭素原子、より一般的には約１から約１２個の炭素原子を好ましくは含有する。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどが含まれる。かかる脂肪族基は、さらに置換することができる。脂肪族基は、本明細書に記載したアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに用いることができるということが理解される。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「脂環式」という用語は、単一の水素原子の除去による単環式または多環式の飽和炭素環化合物に由来する一価基を意味する。例には、それらだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。かかる脂環式基は、さらに置換することができる。
【０１７５】
「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」という用語は、同義的に用いることができ、非芳香族３−、４−、５−、６−もしくは７−員環または二もしくは三環式基縮合系を意味し、（ｉ）各環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５−員環は、０から１個の二重結合を有し、各６−員環は、０から２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化することができ、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化することができ、（ｖ）上記の環のいずれかは、ベンゼン環に縮合することができ、（ｖｉ）残りの環原子は、場合によってオキソ置換することができる炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、それらだけには限らないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルが含まれる。かかる複素環式基は、置換複素環式を得るためにさらに置換することができる。
【０１７６】
本発明の様々な実施形態において、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一価または二価となることを目的としていることは明らかである。したがって、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、シクロアクリレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、上記の定義に含まれるものとされ、本明細書中の式に適切な原子価を与えるのに適用可能である。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ活性化基」という用語は、置換反応または脱離反応中などの合成手順の間にヒドロキシ基が離れるようにヒドロキシ基を活性化することが当技術分野において公知である不安定な化学部分を意味する。ヒドロキシ活性化基の例には、それらだけには限らないが、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが含まれる。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「活性化されたヒドロキシ」という用語は、上記で定義した通り、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含めて、ヒドロキシ活性化基で活性化したヒドロキシ基を意味する。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「保護されたヒドロキシ」という用語は、上記で定義した通り、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含めて、ヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【０１８１】
本明細書に記載した化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性の形態を生じる。本発明は、かかるすべてのあり得る異性体ならびにこれらのラセミのおよび光学的に純粋な形態を含めることを意味する。光学異性体は、前述の手順によりまたはラセミ混合物を分割することにより、これらのそれぞれの光学活性前駆体から調製することができる。分割は、クロマトグラフィーによりまたは結晶化の繰り返しによりまたは当業者に知られているこれらの技法のいくつかの組合せにより、分割剤の存在下で実施することができる。分割に関するさらなる詳細な記述は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１年）に見出すことができる。本明細書に記載した化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何異性の不斉の中心を含むとき、および別段の指定がない場合、化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型はまた、含まれるものとする。本明細書に登場する任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されるにすぎず、本文でそのように述べていない限り、ある特定の立体配置を指定するものではなく；したがって、トランスとして本明細書において任意に示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合におけるこの２つの混合物となり得る。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物を意味する。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモットなどを意味する。好ましくは、対象は、ヒトである。対象がヒトであるとき、対象は、本明細書で患者と称され得る。本明細書で使用される場合、「医薬として許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益／危険比に相応しい、本発明の方法によって形成された化合物のこれらの塩を意味する。医薬として許容される塩は、当技術分野で周知である。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望まれない反応からヒドロキシ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を意味する。前記１回（または複数回）の合成手順後、本明細書に記載したヒドロキシ保護基は、選択的に除去することができる。当分野において知られているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．、Ｓ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）に一般に記載されている。ヒドロキシ保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、などが含まれる。本発明のための好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃすなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚすなわち−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）およびトリメチルシリル（ＴＭＳすなわち−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１−１９頁（１９７７年）において詳細に医薬として許容される塩を記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイツで調製することができる、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。医薬として許容される塩の例には、それらだけには限らないが、非毒性の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で形成されるアミノ基の塩または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるアミノ基の塩またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることにより形成される塩が含まれる。他の医薬として許容される塩には、それらだけには限らないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル���酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる医薬として許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１から６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオンおよびアミン陽イオンが含まれる。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「アミノ保護基」という用語は、合成手順中の望まれない反応からアミノ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を意味する。前記１回（または複数回）の合成手順後、本明細書に記載したアミノ保護基は、選択的に除去することができる。において知られているアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）に一般に記載されている。アミノ保護基の例には、それらだけには限らないが、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解する、本発明の方法によって形成された化合物のエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解されて、親化合物またはその塩を残すものを含む。適当なエステル基には、例えば、医薬として許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。具体的なエステルの例には、それらだけには限らないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが含まれる。
【０１８６】
本明細書で使用される場合「医薬として許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などがあるヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益／危険比に相応しく、これらの所期の使用に有効である、本発明の方法によって形成された化合物のこれらのプロドラッグ、ならびに、可能ならば、本発明の化合物の両性イオンの形態を意味する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、本発明の式によって表される任意の化合物を得るために代謝手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで転換可能である化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５、１１３−１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻：１−３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５以下参照（１９８８年）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）；ならびにＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ＆Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２年）で論じられている通り、当技術分野で公知である。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に比較的不活性である溶媒、すなわち、プロトンドナーとして作用しない溶媒を意味する。例には、それらだけには限らないが、例えば、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環式化合物ならびにジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが含まれる。かかる溶媒は、当業者に周知であり、個別の溶媒またはそれらの混合物は、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲のようなかかる因子に応じて、特定の化合物および反応条件について好ましいものとなり得る。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学教科書または専門の研究書、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年中のＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらによって編集された第４版、Ｖｏｌ．ＩＩにおいて見出すことができる。
【０１８８】
本明細書で使用される場合「プロトジェニック有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコールなど、プロトンを提供する傾向がある溶媒を意味する。かかる溶媒は、当業者に周知であり、個別の溶媒またはそれらの混合物は、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲のようなかかる因子に応じて、特定の化合物および反応条件について好ましいものとなり得る。プロトジェニック溶媒のさらなる考察は、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年中のＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらによって編集された第４版、Ｖｏｌ．ＩＩにおいて見出すことができる。
【０１８９】
本発明によって想定される置換基および可変物の組合せは、安定した化合物の形成をもたらすものにすぎない。本明細書で使用される場合、「安定」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有するおよび本明細書において詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【０１９０】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によりさらに精製することができる。さらに、様々な合成ステップは、所望の化合物を得るために代替の配列または順序で行うことができる。さらに、本明細書において記述される溶媒、温度、反応期間などは、例示の目的のためにすぎず、反応条件の変化によって、本発明の所望の架橋された大環式生成物を生成することができる。本明細書に記載した化合物を合成するのに有用な合成化学転換および保護基方法論（保護および脱保護）には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）に記載されているものが含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を高めるために本明細書に記述された合成手段によって様々な官能基を付加することによって修飾することができる。かかる修飾には、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中で生物学的浸透を高める、経口利用可能性を高める、溶解性を高めて注射による投与を可能にする、代謝を変化させるおよび排出率を変更するものが含まれる。
【０１９２】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種または複数の医薬として許容される担体と共に配合される治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容される担体」という用語は、非毒性の、不活性の固形、半固形もしくは液体充填剤、賦形剤、封入材料または任意のタイプの補助的な配合物を意味する。医薬として許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ろうなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油などの油；グリコール；このようなプロピレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールならびにリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相容性のある滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤および芳香剤であり、保存剤および酸化防止剤はまた、配合者の判断に従って組成物中で存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、腟内投与、腹腔内投与、（散剤、軟膏剤または液滴などによる）局所投与、頬側投与することができる、または経口もしくは鼻内スプレーとして投与することができる。
【０１９３】
本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻で、頬側に、経膣でまたは植え込みリザーバーによって投与することができ、好ましくは経口投与によってまたは注射による投与によって投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。いくつかの場合において、配合物のｐＨは、医薬として許容される酸、塩基または緩衝液で調整して、配合される化合物またはその送達形態の安定性を高めることができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法が含まれる。
【０１９４】
経口投与用の液状剤形には、医薬として許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など当技術分野で一般に用いられる不活性賦形剤を含有することができる。不活性賦形剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤および芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１９５】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤は、適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いた公知の技術に従って配合することができる。無菌の注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の無菌の注射用の液剤、懸濁剤または乳剤となることもできる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、米国薬局方リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来通り使用することができる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤において用いられる。
【０１９６】
注射用配合物は、例えば、細菌を保持するフィルターでろ過することにより減菌させることができる、または使用前に滅菌水もしくは他の無菌の注射用媒体に溶解させるもしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことにより減菌させることができる。
【０１９７】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶のまたは非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収の速度は、溶解のその速度に依存しており、これは結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口で投与される薬物形態の吸収の遅延は、油ビヒクルに薬物を溶解するまたは懸濁することによって達成することができる。注射用デポ剤の形態は、ポリ乳酸−ポリグリコライドなどの生体分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度は制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。蓄積注射配合物はまた、体組織に適合されるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することにより調製される。
【０１９８】
直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、常温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの適当な無刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより調製することができる。
【０１９９】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の医薬として許容される賦形剤もしくは担体ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延化剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤ならびにそれらの混合物などと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合では、剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。
【０２００】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのようなかかる賦形剤を用いて、軟および硬ゼラチンカプセル剤中で充填剤として使用することもできる。
【０２０１】
活性化合物は、上記で述べた通り１種または複数の賦形剤を含むマイクロカプセルの形態となることもできる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品配合分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。かかる固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる剤形は、通常の慣行であるとき、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの、製錠滑沢剤および他の製錠助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。これらは、不透明化剤を場合によって含有することができ、１種（または複数）の有効成分のみを放出する、または優先的に、腸管のある特定の部分において、場合によって、遅延方式で１種（または複数）の有効成分を放出する組成物となることもできる。用いることができる包埋される組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
【０２０２】
本発明の化合物の局所もしくは経皮投与用の剤形には、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、必要とあれば、無菌条件下で医薬として許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用配合物、点耳剤、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０２０３】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０２０４】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例の噴霧剤をさらに含有することができる。
【０２０５】
経皮パッチは、化合物の身体への送達を制御することを可能にするという利点も付加される。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解するまたは分配することにより作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を通る化合物の流動を高めるために用いることもできる。この速度は、律速膜を備えることによりまたはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることにより制御することができる。
【０２０６】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の抑制量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲となり得る。抑制量または用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変わる。
【０２０７】
本発明の治療の方法によれば、ウイルス感染症は、ヒトまたは下等哺乳動物などの対象において、所望の結果を達成するのに必要であるかかる量でかかる期間、抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効な量または抑制量の本発明の化合物を対象に投与することにより治療されるまたは予防される。本発明の追加の方法は、所望の結果を達成するのに必要であるかかる量でかかる期間、本発明の組成物の化合物の抑制量を用いた生物サンプルの処理である。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効な量」という用語は、生物サンプルまたは対象においてウイルス量を減少させる（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％または９５％、ウイルス量を低減させる）ような、化合物の十分な量を意味する。医学分野で十分に理解されるように、本発明の化合物の抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効な量は、いかなる医学的処置にも適用可能な妥当な利益／危険比となる。
【０２０９】
本発明の化合物の「抑制量」という用語は、生物サンプルまたは対象においてＣ型肝炎ウイルス量を減少させる（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％または９５％、ウイルス量を低減させる）のに十分な量を意味する。本発明の化合物の前記抑制量が対象に投与されるとき、この抑制量は、医師によって決定されるいかなる医学的処置にも適用可能な妥当な利益／危険比となることが理解される。本明細書で使用される場合、「１種（または複数）の生物サンプル」という用語は、対象への投与を目的とした生物由来の物質を意味する。生物サンプルの例には、それらだけには限らないが、血液および血漿、血小板、血液細胞の分集団などのその構成成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器；精子および卵子；骨髄およびそれらの構成成分；または幹細胞が含まれる。したがって、本発明の他の実施形態は、生物サンプルを抑制量の本発明の化合物または医薬組成物と接触させることにより前記生物サンプルを処理する方法である。
【０２１０】
対象の条件の改善後、維持量の本発明の化合物、組成物または組合せは、必要なら、投与することができる。続いて、投与の用量もしくは頻度またはその両方は、症状に応じて、改善された条件が保持されるレベルまで低減することができ、症状が所望のレベルまで軽減されているとき、治療は中止されるべきである。しかし、対象は、疾患症状のいかなる再発においても長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０２１１】
しかし、本発明の化合物および組成物の１日分の合計の使用は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。個々の患者のための特定の抑制量は、治療対象となる障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出率；治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物などを含めた様々な因子ならびに医学分野において周知の因子に依存する。
【０２１２】
単回でまたは分割量で対象に投与される本発明の化合物の１日分の合計抑制量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１から５０ｍｇ、さらに通常、体重１ｋｇ当たり０．１から２５ｍｇの量となり得る。単回投与組成物は、１日投与量を構成するためにかかる量またはその約数の量を含有することができる。一般に、本発明による治療レジメンは、本発明の１種（または複数）の化合物約１０ｍｇから約１０００ｍｇを１日１回または複数回かかる治療を必要とする患者への投与を含む。
【０２１３】
別段定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に知られる意味を与える。すべての特許公報、特許、公開された特許出願および本明細書において言及されている他の参照は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０２１４】
略語
以下のスキームおよび実施例の説明において用いられている略語は、次の通りである。
ＡＣＮは、アセトニトリルを表す；
ＢＭＥは、２−メルカプトエタノールを表す；
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを表す；
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す；
ＣＯＤは、シクロオクタジエンを表す；
ＤＡＳＴは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄を表す；
ＤＡＢＣＹＬは、６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイトを表す；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンを表す；
ＤＣＣは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを表す；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す；
ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを表す；
ＤＩＢＡＬ−Ｈは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを表す；
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す；
ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを表す；
ＤＭＥは、エチレングリコールジメチルエーテルを表す；
ＤＭＥＭは、ダルベッコ変法イーグル培地を表す；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す；
ＤＳＣは、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートを表す；
ＤＵＰＨＯＳは、
【０２１５】
【化８１】
2020015730.tif 000116
を表す；
ＥＤＡＮＳは、５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸を表す；
ＥＤＣＩまたはＥＤＣは、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す；
ＥｔＯＨは、エチルアルコールを表す；
ＨＡＴＵは、Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを表す；
ＨＣｌは、塩酸を表す；
Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓ  Ｃａｔ．は、ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）を表す；
Ｉｎは、インジウムを表す；
ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである；
Ｍｓは、メシルを表す；
ＮＭＭは、Ｎ−４−メチルモルホリンを表す；
ＮＭＯは、Ｎ−４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを表す；
ＰｙＢｒＯＰは、ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを表す；
Ｐｈは、フェニルを表す；
ＲＣＭは、閉環メタセシスを表す；
ＲＴは、逆転写を表す；
ＲＴ−ＰＣＲは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を表す；
ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを表す；
ＴＥＡは、トリエチルアミンを表す；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを表す；
ＴＰＡＰ  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；
ＴＰＰまたはＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを表す；
ｔＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表す；
Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンを表す；および
Ｚｈａｎ  １Ｂは、
【０２１６】
【化８２】
2020015730.tif 000117
を表す。
【０２１７】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を例証する以下の合成スキームに関連してよりよく理解され、これらは例証として意図されているにすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示された実施形態についての様々な変更および修正は、当業者に明らかであり、それらだけには限らないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体および／または方法に関するものを含めて、かかる変更および修正を、本発明の精神および添付した特許請求の範囲から逸脱することなく加えることができる。
【０２１８】
キノキサリニル大環式化合物の調製をスキーム１において例示する。キノキサリン誘導体１−１のＢｏｃ基（調製についてスキーム２を参照のこと。）を、酸性条件下、室温で脱保護して（酸は、それらだけには限らないが、ジオキサン中のＨＣｌまたは酢酸エチルもしくはＴＦＡ中のＨＣｌから選択することができる。Ｂｏｃ基の脱保護に関してさらに詳しくは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照のこと。）、アミン１−２を得、ペプチドカップリング試薬（カップリング試薬は、それらだけには限らないが、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ、ＤＣＣ／ＤＭＡＰから選択することができ、ペプチドカップリング試薬に関してさらに詳しくは、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５年、６１、１０８２７を参照のこと。）を使用して酸１−３と結合させてジエン１−４を得た。ジエン１−４のルテニウムに基づく触媒との閉環メタセシスによって、所望の大環式アルケン１−５を得る（閉環メタセシスに関してさらに詳しくは、最近の総説であるＧｒｕｂｂｓら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９５年、２８、４４６；Ｓｈｒｏｃｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９年、５５、８１４１；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００年、３９、３０１２；Ｔｒｎｋａら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１年、３４、１８およびＨｏｖｅｙｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１年、７、９４５を参照のこと。）。
【０２１９】
【化８３】
2020015730.tif 000118
［式中、Ｒ’、Ｒ、Ｇおよび
【０２２０】
【化８４】
2020015730.tif 000119
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２２１】
大環式エステル１−５の対応する酸１−６への加水分解は、それらだけには限らないがＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの無機塩基で行うことができた。得られた酸１−６を、アミドカップリング試薬（カップリング試薬は、それらだけには限らないが、ＤＩＥＰＡ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、それらだけには限らないが、ＨＡＴＵ、ＤＣＣおよびＨＯＢＴから選択することができ；アミド形成に関してさらに詳しくは、最近の総説であるＣｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５年、６１、１０８２７を参照のこと。）を使用してアミン１−７と結合させてアミド１−８または１−９を得る。あるいは、アミド１−８は、酸１−１０から調製することができ、酸１−１０は、エステル１−８の加水分解から合成される。酸１−９をＣＤＩで活性化させ、その後、それだけには限らないが、ＤＢＵなどの有機塩基の存在下で、スルホンアミド１−１１と結合させて、表題化合物１−８を得た。
【０２２２】
【化８５】
2020015730.tif 000120
【０２２３】
キノキサリン誘導体１−１の合成をスキーム２において例示する。ブロミド２−２を、それらだけには限らないが、Ｉｎ、Ｚｎ、ＭｇまたはＣｒなどの金属を使用して、アルデヒド２−１と結合させて、ヒドロキシルエステル２−３を得、ヒドロキシルエステル２−３を、それだけには限らないがＴＰＡＰ／ＮＭＯのような酸化試薬でさらに酸化させて、ケトンエステル２−４を得た。あるいは、ケトンエステル２−４の合成は、ブロミド２−２のリチウムハロゲン交換によって行い、その後、エステル２−５と結合させて（この手順は、酸塩化物２−６またはワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド２−７に適用することもできた。）、ケトンエステル２−４を得ることもできた。さらに別の代替の手順は、ブロミド２−２を、それらだけには限らないがＩｎ、ＺｎまたはＭｇなどの金属で処理し、次いで、酸塩化物２−６またはエステル２−５またはワインレブアミド２−７と反応させて、ケトンエステル２−４を得るものである。ケトンエステル２−４を、ジアミン２−８と縮合させて、キノキサリン２−９を得た。ヒドロキシルキノキサリン２−９を、それだけには限らないが、ＰＯＣｌ３などの塩素化試薬を利用して、クロロキノキサリン３−３に変換し、これを、市販のＮ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン２−１１と結合させ、その後、エステル化させて、キノキサリン誘導体１−１を得た。あるいは、化合物１−１は、市販のアルコール２−１２のキノキサリン２−９との光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）から合成することができた。光延反応に関してさらに詳しくは、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１年、１−２８頁；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９８３年、２９、１；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．１９９６年、２８、１２７；およびＪ．Ａ．Ｄｏｄｇｅ、Ｓ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、１、２７３；Ｋ．Ｃ．Ｋｕｍａｒａ  Ｓｗａｍｙら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９年、１０９、２５５１を参照のこと。
【０２２４】
【化８６】
2020015730.tif 000121
［式中、
【０２２５】
【化８７】
2020015730.tif 000122
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２２６】
酸１−３の合成を、ラセミ体ジオール３−１のアシル化で開始してジアセタート３−２を得た（ヒドロキシアシル化については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照のこと。）。ジアセタート３−２の速度論的分割を、それだけには限らないが、アマノリパーゼなどの酵素との部分的な脱アセチル化によって達成させて、モノアセタート３−３を得た（Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９１年、４９；速度論的分割に関するさらなる情報については、Ｈ．Ｐｅｌｌｉｓｓｉｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００８年、６４、１５６３を参照のこと。）。モノアセタート化合物３−３をアリル化して、アリルエーテル３−４を得、アリルエーテル３−４を、それらだけには限らないが、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどの無機塩基と加水分解して、アルコール３−５を得た。アルコール３−５をＣＯＣｌ２で処理し、その後、アミノ酸３−６と結合させることによるクロロ生成後、酸１−３を得る。さらに、アリルエーテル３−５は、光学的に純粋なジオール３−１をＮａＨで脱プロトン化し、その後、臭化アリルと結合させたとき、得ることもできた。
【０２２７】
【化８８】
2020015730.tif 000123
［式中、Ｒ’および
【０２２８】
【化８９】
2020015730.tif 000124
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２２９】
大環式エステル１−５の合成についての代替的経路を、スキーム４において例示している。この中間体１−５への他の多くの合成経路があり、いくつかの前駆物質をスキーム４に示す。例えば、大環式エステル１−５は、酸４−１中でのアミド結合形成（アミド結合形成に関してさらに詳しくは、最近の総説であるＣｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５年、６１、１０８２７を参照のこと。）；Ｐｄによって触媒される、アリルＢｏｃ誘導体４−２中の分子内アリル化（Ｇｕｏｑｉａｎｇ  Ｗａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００４年、６、４４５５）；Ｂｏｃ基の脱保護（カルバマート脱保護に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照のこと。）、その後のスクシンイミジルカルボナート４−３中のカルバマート形成（Ｊ．Ｖ．Ｅｙｃｋｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２、５５１４）；塩基によって触媒される、アルコール４−４中のエーテル形成およびヒドロキシルキノキサリン４−５中の光延型エーテル形成（光延反応に関してさらに詳しくは、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１年、１−２８；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９８３年、２９、１；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．１９９６年、２８、１２７；およびＪ．Ａ．Ｄｏｄｇｅ、Ｓ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、１、２７３；Ｋ．Ｃ．Ｋｕｍａｒａ  Ｓｗａｍｙら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９年、１０９、２５５１を参照のこと。）によって得ることができた。
【０２３０】
【化９０】
2020015730.tif 000125
［式中、
【０２３１】
【化９１】
2020015730.tif 000126
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２３２】
酸４−１の合成をスキーム５において例示している。キノキサリン誘導体１−１およびアリルエーテル３−５の交差メタセシスによって、アルコール５−１をもたらす（交差メタセシスに関してさらに詳しくは、Ｇｒｕｂｂｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５、１１３６０；Ｒ．Ｒａｊｕら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６年、８、２１３９；Ｙ．Ｓｃｈｒｏｄｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００７年、４０、４５を参照のこと。）。このアルコール５−１を、ホスゲン（または、それらだけには限らないがトリホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどの他のいくつかの試薬）で処理し、その後、それらだけには限らないが、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基の存在下で、アミノ酸３−６と結合させる。酸５−２中のＢｏｃ基を脱保護（カルバマート脱保護に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照のこと。）により酸４−１を得る。
【０２３３】
【化９２】
2020015730.tif 000127
［式中、Ｒ、Ｒ’’および
【０２３４】
【化９３】
2020015730.tif 000128
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２３５】
キノキサリニル誘導体４−３の合成を、スキーム６において例示している。エステル５−１中のＢｏｃ基の脱保護（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年）は、対応するアミンを提供し、このアミンを、それらだけには限らないがＨＡＴＵ、またはＤＣＣもしくはＢＯＰなどのペプチドカップリング試薬（ペプチドカップリングに関してさらに詳しくは、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５年、６１、１０８２７を参照のこと。）を利用して、アミノ酸６−１と結合させて、アルコール６−２を得る。アルコール６−２中のヒドロキシル基の活性化を、ＤＳＣ／ＴＥＡで処理したとき達成して、スクシンイミジルカルボナート４−３を得る（カルバマート形成におけるＤＳＣの適用に関しては、Ｊ．Ｖ．Ｅｙｃｋｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２、５５１４を参照のこと。）。
【０２３６】
【化９４】
2020015730.tif 000129
［式中、Ｒ、Ｒ’’および
【０２３７】
【化９５】
2020015730.tif 000130
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２３８】
キノキサリニル誘導体４−２の合成を、スキーム７において例示している。エステル化合物１−１のＢｏｃ基の脱保護（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年）は、対応する酸を提供し、これを、それらだけには限らないが、ＨＡＴＵ、またはＤＣＣもしくはＢＯＰなどのペプチドカップリング試薬（ペプチドカップリングに関してさらに詳しくは、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５年、６１、１０８２７を参照のこと。）を利用してアミノ酸６−１と結合させて、アルコール７−１を得る。化合物７−１中のＢｏｃ基を、酸性条件下で除去し、得られたアミンを、それらだけには限らないが、ピリジンまたはＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、ホスゲンまたは、それらだけには限らないが、トリホスゲンもしくはジホスゲンもしくはカルボニルジ−イミダゾールなどの他の試薬で処理して、イソシアナート７−２を得た。このイソシアナート７−２を、それだけには限らないがＤＢＵなどの有機塩基の存在下でジオール７−３と結合させて、モノアルコール７−４を提供した。触媒の存在下におけるアルケン７−４および保護されたジオール７−５の交差メタセシスは、アルコール４−２を提供する（交差メタセシスに関してさらに詳しくは、Ｇｒｕｂｂｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５、１１３６０；Ｒ．Ｒａｊｕら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６年、８、２１３９；Ｙ．Ｓｃｈｒｏｄｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００７年、４０、４５を参照のこと。）。
【０２３９】
【化９６】
2020015730.tif 000131
［式中、Ｒ、Ｒ’’および
【０２４０】
【化９７】
2020015730.tif 000132
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２４１】
キノキサリニル誘導体４−４の合成を、スキーム８において例示している。アルコール３−５を、ホスゲンまたは、それらだけには限らないが、トリホスゲンもしくはジホスゲンもしくはカルボニルジ−イミダゾールなどの他の試薬で処理し、次いで、それだけには限らないが、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、アミン８−１と結合させて、アルケン８−２を得、これは、キノキサリニル誘導体２−１０と交差メタセシスを行って、ｔ−ブチルエステル８−３を提供する（交差メタセシスに関してさらに詳しくは、Ｇｒｕｂｂｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５、１１３６０；Ｒ．Ｒａｊｕら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６年、８、２１３９；Ｙ．Ｓｃｈｒｏｄｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００７年、４０、４５を参照のこと。）。化合物８−３中のｔ−ブチル基を、酸性条件下で脱保護し（酸は、それらだけには限らないが、ＨＣｌまたはＴＦＡから選択される。）、その後、これをペプチドカップリング試薬（ペプチドカップリングに関してさらに詳しくは、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５年、６１、１０８２７を参照のこと。）を利用してアミン８−４と結合させて、キノキサリニル化合物４−４を得た。
【０２４２】
【化９８】
2020015730.tif 000133
［式中、Ｒおよび
【０２４３】
【化９９】
2020015730.tif 000134
は、式Ｉに前もって定義される。］
【０２４４】
キノキサリニル誘導体４−５の合成を、スキーム９において例示している。中間体８−３の合成と類似して、ｔ−ブチルエステル８−２およびキノキサリニル誘導体２−９の交差メタセシスは、ｔ−ブチルエステル９−１を提供する。９−１中のｔ−ブチル基の除去は、酸性条件（ＨＣｌ）下で達成して酸９−２を得ることができ、酸９−２は、それだけには限らないがＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡなどのペプチドカップリング試薬を使用して、アミン９−３とのカップリングを行って、中間体４−５を提供する。
【実施例】
【０２４５】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関連してより良く理解され、これらは例示として意図されているにすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示された実施形態についての様々な変更および修正は、当業者に明らかであり、それらだけには限らないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合物および／または方法に関するものを含めて、かかる変更および修正を、本発明の精神および添付した特許請求の範囲から逸脱することなく加えることができる。
【０２４６】
［実施例１］
【０２４７】
【化１００】
2020015730.tif 000135
である、式ＶＩＩＩの化合物
【０２４８】
【化１０１】
2020015730.tif 000136
【０２４９】
３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン２−２（５．６１ｇ、３５．７４ｍｍｏｌ）およびエチルグリオキサラート２−１（６．５２ｍｌ、４２．９ｍｍｏｌ、トルエン中の５０％）のＤＭＦ（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中溶液に、インジウム粉末を加えた。得られた混合物を、６時間強く撹拌し、次いで、ＴＢＭＥで希釈し、混合物をろ過し、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮して、粗生成物２−３（６．２１ｇ）を得た。この材料を、さらに精製せずに次のステップに直接用いた。
【０２５０】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の粗エチル３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシペンタ−４−エノアート２−３（４．９ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ）に、ＴＰＡＰ（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１１．０３ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、室温（ｒｔ）で５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮して粗ケトンエステル２−４を得た。この材料を、さらに精製せずに次のステップに直接用いた。
【０２５１】
【化１０２】
2020015730.tif 000137
【０２５２】
（３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン３５．７４ｍｍｏｌから調製した）粗エチル３，３−ジフルオロ−２−オキソペンタ−４−エノアート２−４のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中溶液に、ｏ−ベンゼン−１，２−ジアミン２−８（４．６４ｇ、４２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１４時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、固体をろ過により収集し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、乾燥後キノキサリン２−９（２．８１ｇ）を得た。ろ液を、真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の３０％アセトンを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、キノキサリン２−９の別の部分（０．４３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５３】
【化１０３】
2020015730.tif 000138
【０２５４】
３−（１，１−ジフルオロアリル）キノキサリン−２−オール２−９（２．３１ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１０．８ｍｌ）およびＤＭＦ（１．１ｍｌ）を加え、得られた混合物を、２時間６５℃まで加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、氷中にゆっくりと注いだ。分配後、有機層を、水、ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄して、所望の生成物２−１０（２．４５ｇ）を得た。この材料を、さらに精製せずに次のステップに直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
【化１０４】
2020015730.tif 000139
【０２５６】
０℃のＮ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン２−１１（２．４０４ｇ、１０．３９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）およびＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｇ、３１．１８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温めた。１時間撹拌してから、混合物を０℃まで冷却し、２−クロロ−３−（１，１−ジフルオロアリル）キノキサリン２−１０（２．４５ｇ、およそ１０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。４時間撹拌してから、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで０℃にて急冷した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の残留物に、ＴＭＳＣＨＮ２（１０．４ｍｌ、２０．７９２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．０Ｍ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１−１（３．８４ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
【化１０５】
2020015730.tif 000140
【０２５８】
（±）−シクロペンタン−１，２−ジオール３−１ａ（１０．０２ｇ、９７．１５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）およびピリジン（１５０ｍｌ）中溶液に、無水酢酸（３６．７ｍｌ、３８８．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５９３ｍｇ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を２１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。有機層を真空中で乾燥し濃縮した。残留物をヘキサン対ヘキサン中の１５％アセトンを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーで精製してジアセタート３−２ａ（１７．１ｇ、９４％）を得た。
【０２５９】
（±）−シクロペンタン−１，２−ジイルジアセタート３−２ａ（１７．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の緩衝液（ｐＨ＝７、１４０ｍｌ）中の懸濁液に、Ａｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｌｄｒｉｃｈから、１．８１ｇ）を加えた。得られた混合物を強く撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（６５ｍｌ）を、１８時間にわたって滴下ロートによって加えて、ｐＨ７を維持した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ろ過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の３５％アセトンを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３−３ａ（４．６ｇ、３５％）を得た。
【０２６０】
０℃の（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアセタート３−３ａ（３．４２ｇ、２３．７１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（１．０４ｇ、２６．０８７ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液）を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、３０分間撹拌し、これを０℃まで冷却し、臭化アリル（２．２ｍｌ、２６．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、０℃でＮＨ４Ｃｌ溶液によって急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２Ｓ０４）濃縮した。ＭｅＯＨ（４７ｍｌ）およびＴＨＦ（９４ｍｌ）中の残留物に１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（４７．４ｍｌ、４７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の２５％アセトンを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルコール３−５ａ（１．３６ｇ、４０％、ＨＰＬＣによる９５．８％ｅｅ）を得た。
【０２６１】
【化１０６】
2020015730.tif 000141
【０２６２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アリルオキシ）シクロペンタノール３−５ａ（２．２０ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、ホスゲン溶液（１６．３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ、トルエン中の２０％）を加えた。得られた溶液を１４時間撹拌し、真空中で濃縮した。ジオキサン（５０ｍｌ）中の残留物に、ジオキサン（１００ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１８．６ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）中のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン３−６ａ（２．２３７ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮して、酸１−３ａ（４．３２ｇ）を得た。この材料を、さらに精製せずに次のステップに直接用いた。
【０２６３】
【化１０７】
2020015730.tif 000142
【０２６４】
キノキサリン誘導体１−１（３．０２ｇ、６．７１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ、ジオキサン中で）を加えた。得られた溶液を、２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。ＤＭＦ（６７ｍｌ）中の残留物に、酸１−３ａ（１．８４９ｇ、８．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．３２１ｇ、８．７３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３３ｍｌ、１３．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ）、水、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジエン１−４ａ（２．４８ｇ、５９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ６３１．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
【化１０８】
2020015730.tif 000143
【０２６６】
１１０℃の窒素雰囲気中のジエン１−４ａ（１．３８ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（１２８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１１０℃で３７時間撹拌した。Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（７０ｍｇ×２）を二分して加え、反応を、ＭＳによる出発物質の消失まで停止した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルケン１−５ａ（０．７６８ｇ、５９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ６０３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
【化１０９】
2020015730.tif 000144
【０２６８】
エステル１−５ａ（１．３８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍｌ）およびＴＨＦ（４６ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ溶液（２２．９ｍｌ、１Ｎ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。混合物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、酸１−６ａを得た。酸をさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０２６９】
【化１１０】
2020015730.tif 000145
【０２７０】
酸１−６ａ（ステップ１ｉからの粗生成物）をＤＣＭ（７０ｍｌ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ａ（７０２ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０４５ｇ、２．７４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍｌ、３．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮した。残留物を、まずヘキサン対ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣによってさらに精製して表題化合物（１．１２６ｇ、６０％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８０１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
［実施例２］
【０２７２】
【化１１１】
2020015730.tif 000146
である式ＶＩＩＩの化合物
【０２７３】
【化１１２】
2020015730.tif 000147
【０２７４】
酸１−６ａ（１９．５ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍｌ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ｂ（１３．２ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．９ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．５ｕｌ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８２５．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
［実施例４］
【０２７６】
【化１１３】
2020015730.tif 000148
である式ＶＩＩＩの化合物
【０２７７】
【化１１４】
2020015730.tif 000149
【０２７８】
酸１−６ａ（２１ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ｃ（１２．４ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．６ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．４ｕｌ、０．０７１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８０３．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
［実施例５］
【０２８０】
【化１１５】
2020015730.tif 000150
である式ＶＩＩＩの化合物
【０２８１】
【化１１６】
2020015730.tif 000151
【０２８２】
酸１−６ａ（１９．５ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ｄ（１３．８ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．９ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．５ｕｌ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８１５．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
［実施例６］
【０２８４】
【化１１７】
2020015730.tif 000152
である式ＶＩＩＩの化合物
【０２８５】
【化１１８】
2020015730.tif 000153
【０２８６】
酸１−６ａ（２１ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ｅ（１３．０ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．６ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．４ｕｌ、０．０７１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３９．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
［実施例８］
【０２８８】
【化１１９】
2020015730.tif 000154
である式ＶＩＩＩの化合物
【０２８９】
【化１２０】
2020015730.tif 000155
【０２９０】
酸１−６ａ（１９．５ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ｆ（１３．８ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．９ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．５ｕｌ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８１７．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
［実施例３４］
【０２９２】
【化１２１】
2020015730.tif 000156
である式ＶＩＩＩの化合物
【０２９３】
【化１２２】
2020015730.tif 000157
【０２９４】
化合物３４ａ−１（２．０ｇ、８．６７８ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４５８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１０％ｗｅｔ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を６０ＰＳＩ下で１５時間水素化し、Ｐｄ／Ｃ（４５８ｍｇ）の別の一部を加え、混合物を、出発物質の消失までさらに２０時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をヘキサン対ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してジオール３４ａ−２（３１５ｍｇ、４１％）を得た。
【０２９５】
０℃のジオール３４ａ−２（４００ｍｇ、４．５４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、６０％鉱物油分散液）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、４０分間撹拌し、臭化アリル（０．４２ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物をヘキサン対ヘキサン中の２５％アセトンを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルコール３４ａ−３（１３２ｍｇ）を得た。
【０２９６】
アルコール３４ａ−３（１３２ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８１０．９ｍｇ、３．０９２ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（５８６ｍｇ、３．５０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０．６１ｍｌ、３．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エステル３４ａ−４（１６１ｍｇ、５６％）を得た。
【０２９７】
アルコール３４ａ−４（１６１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍｌ、１Ｎ）を加えた。混合物を、２．５時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、アルコール３４ａ−５（５８ｍｇ）を得た。この材料を、さらに精製せずに次のステップに直接用いた。
【０２９８】
【化１２３】
2020015730.tif 000158
【０２９９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アリルオキシ）シクロブタノール３４ａ−５（５８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、ホスゲン溶液（０．４８ｍｌ、０．９０６ｍｍｏｌ、トルエン中の２０％）を加えた。得られた溶液を、４時間撹拌し、真空中で濃縮した。ジオキサン（５ｍｌ）中の残留物に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン３−６ａ（７１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５９ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮して、酸１−３ｂ（１１７ｍｇ）を得た。この材料を、さらに精製せずに次のステップに直接用いた。
【０３００】
【化１２４】
2020015730.tif 000159
【０３０１】
キノキサリン誘導体１−１（２２４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（３ｍｌ、ジオキサン中の４Ｎ）を加えた。得られた溶液を、１．５時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（８ｍｌ）中の残留物に、酸１−３ｂ（１２０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、０．９９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２Ｘ）、水、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジエン１−４ｂ（１１５ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ６１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
【化１２５】
2020015730.tif 000160
【０３０３】
１１０℃の窒素雰囲気中のジエン１−４ｂ（１１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（１４ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１１０℃で１９時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルケン１−５ｂ（３８ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ５８９．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
【化１２６】
2020015730.tif 000161
【０３０５】
エステル１−５ｂ（３８ｍｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液にＬｉＯＨ溶液（１ｍｌ、１Ｎ）を加えた。得られた混合物を、１４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。混合物を、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して酸１−６ｂを得た。酸をさらに精製せずに次のステップに直接用いた。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ５７５．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
【化１２７】
2020015730.tif 000162
【０３０７】
実施例２（ステップ２ａ）の調製に記載の手順に従って、酸１−６ｂを、化合物実施例３４に転換した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３３．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
［実施例３６］
【０３０９】
【化１２８】
2020015730.tif 000163
である式ＶＩＩＩの化合物
実施例４（ステップ４ａ）の調製に記載の手順に従って、酸１−６ｂを、化合物実施例３６に転換した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ７８９．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
［実施例４０］
【０３１１】
【化１２９】
2020015730.tif 000164
である式ＶＩＩＩの化合物
実施例８（ステップ８ａ）の調製に記載の手順に従って、酸１−６ｂを、化合物実施例４０に転換した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８０３．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
［実施例２６５］
【０３１３】
【化１３０】
2020015730.tif 000165
である式Ｘの化合物
【０３１４】
【化１３１】
2020015730.tif 000166
【０３１５】
ＮａＨ（４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％）のＴＨＦ中懸濁液に、０℃で２−１−１（０．１ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。４５分間０℃で撹拌してから、２−クロロ−３−（１，１−ジフルオロアリル）キノキサリン２−１０のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、次いで、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。０℃まで冷却し、０℃で２Ｎ  ＨＣｌで急冷した。水層を、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の残留物に、ＴＭＳＣＨＮ２（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．０Ｍ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１−１−１（８２ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１６】
【化１３２】
2020015730.tif 000167
【０３１７】
キノキサリン誘導体１−１−１（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ、ジオキサン中の）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の残留物に、酸１−３ａ（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３．８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２２．６μＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＤＣＭに希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジエン１−４−１（１２９．５ｍｇ、＞９９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ６４５．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
【化１３３】
2020015730.tif 000168
【０３１９】
１１０℃の窒素雰囲気中のジエン１−４−１（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（１７．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン対ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルケン１−５−１（３８ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ６１７．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
【化１３４】
2020015730.tif 000169
【０３２１】
エステル１−５−１（３８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、１Ｎ）を加えた。得られた混合物を、０℃−室温で９時間撹拌し、０℃で１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。混合物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、酸１−６−１を得た。酸をさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０３２２】
【化１３５】
2020015730.tif 000170
【０３２３】
酸１−６−１（９．８ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、この溶液にスルホンアミド１−７ａ（６．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．５ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．８μＬ、０．０２４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（２．０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８１５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
［実施例２６６］
【０３２５】
【化１３６】
2020015730.tif 000171
である式Ｘの化合物
【０３２６】
【化１３７】
2020015730.tif 000172
【０３２７】
酸１−６−１（ステップ２６６ｄから得られた粗生成物）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ｂ（１０．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３９．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
［実施例２６８］
【０３２９】
【化１３８】
2020015730.tif 000173
である式Ｘの化合物。
【０３３０】
【化１３９】
2020015730.tif 000174
【０３３１】
酸１−６−１を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に、スルホンアミド１−７ｃ（１２．４ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．６ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．４ｕＬ、０．０７１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、真空中で脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残留物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物（２．６ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８１６．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
［実施例２７３］
【０３３３】
【化１４０】
2020015730.tif 000175
である式ＸＩの化合物
【０３３４】
【化１４１】
2020015730.tif 000176
【０３３５】
エチル３，３−ジフルオロ−２−オキソペンタ−４−エノアート２−４（０．４１７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中溶液に、２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン２−８−１  ０．５４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１４時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、混合物を酢酸エチルによって希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、水および食塩水によって洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０−５０％ＥＡ）によって精製して、２−９−１（０．２２８ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、収率３１．８％）および２−９−２（０．３５８ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ、収率４９．９％）を得た。
【０３３６】
【化１４２】
2020015730.tif 000177
【０３３７】
２−９−２（０．２２８ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（０．２１９ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２９３ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７２ｍｌ）中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２１７ｍｌ、１．１１７ｍｍｏｌ）を、室温で滴下した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中の０−４０％酢酸エチル）により精製して、１−１−１（０．３２０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ、ｍ／ｚ＝５３４．４５（Ｍ＋ｌ）＋。
【０３３８】
【化１４３】
2020015730.tif 000178
【０３３９】
化合物１−４ａ−１を、実施例１（ステップ１ｇ）の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ７１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
【化１４４】
2020015730.tif 000179
【０３４１】
化合物１−５ａ−１を、実施例１（ステップ１ｈ）の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ６８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
【化１４５】
2020015730.tif 000180
【０３４３】
化合物１−６ａ−１を、実施例１（ステップ１ｉ）の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
【化１４６】
2020015730.tif 000181
【０３４５】
実施例２７３の化合物を、実施例１（ステップ１ｊ）の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ９２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
［実施例２７４］
【０３４７】
【化１４７】
2020015730.tif 000182
である式ＸＩの化合物
実施例２７４の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
［実施例２７５］
【０３４９】
【化１４８】
2020015730.tif 000183
である式ＸＩの化合物
実施例２７５の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ９２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
［実施例２７６］
【０３５１】
【化１４９】
2020015730.tif 000184
である式ＸＩの化合物
実施例２７６の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
［実施例２７７］
【０３５３】
【化１５０】
2020015730.tif 000185
である式ＸＩの化合物
実施例２７７の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
［実施例２７８］
【０３５５】
【化１５１】
2020015730.tif 000186
である式ＸＩの化合物
実施例２７８の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
［実施例２７９］
【０３５７】
【化１５２】
2020015730.tif 000187
である式ＸＩの化合物
実施例２７９の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
［実施例２８０］
【０３５９】
【化１５３】
2020015730.tif 000188
である式ＸＩの化合物
実施例２８０の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
［実施例２８１］
【０３６１】
【化１５４】
2020015730.tif 000189
である式ＸＩの化合物
実施例２８１の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
［実施例２８２］
【０３６３】
【化１５５】
2020015730.tif 000190
である式ＸＩの化合物
実施例２８２の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
［実施例２８３］
【０３６５】
【化１５６】
2020015730.tif 000191
である式ＸＩの化合物
実施例２８３の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ９０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
［実施例２８４］
【０３６７】
【化１５７】
2020015730.tif 000192
である式ＸＩの化合物
実施例２８４の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
［実施例２８５］
【０３６９】
【化１５８】
2020015730.tif 000193
である式ＸＩの化合物
実施例２８５の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
［実施例２８６］
【０３７１】
【化１５９】
2020015730.tif 000194
である式ＸＩの化合物
実施例２８６の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
［実施例２８７］
【０３７３】
【化１６０】
2020015730.tif 000195
である式ＸＩの化合物
実施例２８７の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
［実施例２８８］
【０３７５】
【化１６１】
2020015730.tif 000196
である式ＸＩの化合物
実施例２８８の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
［実施例２８９］
【０３７７】
【化１６２】
2020015730.tif 000197
である式ＸＩの化合物
実施例２８９の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
［実施例２９０］
【０３７９】
【化１６３】
2020015730.tif 000198
である式ＸＩの化合物
実施例２９０の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
［実施例２９１］
【０３８１】
【化１６４】
2020015730.tif 000199
である式ＸＩの化合物
実施例２９１の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
［実施例２９２］
【０３８３】
【化１６５】
2020015730.tif 000200
である式ＸＩの化合物
実施例２９２の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
［実施例２９３］
【０３８５】
【化１６６】
2020015730.tif 000201
である式ＸＩの化合物
実施例２９３の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
［実施例２９４］
【０３８７】
【化１６７】
2020015730.tif 000202
である式ＸＩの化合物
実施例２９４の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
［実施例２９５］
【０３８９】
【化１６８】
2020015730.tif 000203
である式ＸＩの化合物
実施例２９５の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
［実施例２９６］
【０３９１】
【化１６９】
2020015730.tif 000204
である式ＸＩの化合物
実施例２９６の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
［実施例２９７］
【０３９３】
【化１７０】
2020015730.tif 000205
である式ＸＩの化合物
実施例２９７の化合物を、実施例２７３の調製に記載の手順に従うことにより調製した。ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ８４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対する強力な阻害特性を示す。以下の実施例は、本発明の化合物が、抗ＨＣＶ効果について試験することができるアッセイを記載している。
【０３９５】
［実施例３０１］バイオアッセイ
各化合物の抗ＨＣＶ活性は、ＦＢＳ５％の存在下で、レプリコン中のルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより決定することができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子および細胞系において安定に維持されるレプリコンのための選択可能なマーカー遺伝子を、ＨＣＶ  ＩＲＥＳの代わりにポリオウイルスＩＲＥＳの翻訳調節下に入れ、ＨｕＨ−７細胞を用いてレプリコンの複製を助ける。
【０３９６】
本発明の化合物の阻害活性は、当技術分野で公知の様々なアッセイを用いて評価することができる。例えば、安定したサブゲノムのレプリコン細胞系は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｒａｎｃｈ、Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ、ＴＸ（１ａ−Ｈ７７および１ｂ−Ｎ）またはＡｐａｔｈ、ＬＬＣ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ（１ｂ−Ｃｏｎ１）から得られた遺伝子型１ａ−Ｈ７７、１ｂ−Ｎおよび１ｂ−Ｃｏｎ１に由来するものを含めて、細胞培養における化合物の特徴付けのために用いることができる。遺伝子型１ａまたは１ｂに感染したヒトからの分離株より得られたＮＳ３遺伝子を挿入した遺伝子型１ａまたは１ｂレプリコンを用いたキメラレプリコンは、天然の分離株から得られた一パネルの標的タンパク質に対する阻害活性を測定するために用いることができる。遺伝子型３ａ、４または６に感染したヒトからの分離株より得られたＮＳ３遺伝子を挿入した遺伝子型１ａまたは１ｂレプリコンを用いたキメラレプリコンは、これらの遺伝子型の代表物に対する阻害活性を測定するために用いることができる。遺伝子型１ａレプリコンコンストラクトは、ＨＣＶのＨ７７株（１ａ−Ｈ７７）に由来するＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有する。レプリコンはまた、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択可能マーカーを有する。ＦＭＤＶ  ２ａプロテアーゼによって分離されたこれらの２つのコード領域は、バイシストロニックレプリコンコンストラクトの第１のシストロン、適応的突然変異（ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉを付加したＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有する第２シストロンからなる。１ｂ−Ｃｏｎ１および１ｂ−Ｎレプリコンコンストラクトは、ＨＣＶ  ５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲおよびＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域が１ｂ−Ｃｏｎ１または１ｂ−Ｎ株に由来し、適応的突然変異が１ｂ−Ｃｏｎ１では、Ｋ１６０９Ｅ、Ｋ１８４６ＴおよびＹ３００５Ｃであるまたは１ｂ−Ｎでは、Ａ１０９８Ｔ、Ｅ１２０２ＧおよびＳ２２０４Ｉであることを除いて、１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一である。さらに、１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンコンストラクトは、ＨＣＶ  ＩＲＥＳとルシフェラーゼ遺伝子との間にポリオウイルスＩＲＥＳを含有する。レプリコン細胞系は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１００ｍｇ／ｍｌおよびＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）２００ｍｇ／ｍｌを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持することができる。
【０３９７】
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害効果は、細胞に一過性に発現される、Ｎｅｏ選択可能マーカーを含有しない、サブゲノムレプリコンによってコードされるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより決定することもできる。１ａ−Ｈ７７、１ｂ−Ｎおよび１ｂ−Ｃｏｎ−１レプリコンによってコードされる適応的突然変異は、上記に挙げたものと同一である。これらのトランジェントアッセイのために用いられる１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンは、ＮＳ３−５Ｂコード領域ではなくＮＳ２−ＮＳ５Ｂコード領域を含有する。これらのレプリコンは、安定したサブゲノムレプリコンについて記載された標的ＮＳ３遺伝子をコードすることもできる、またはこれらは、異なる程度の感受性を薬物に与えるアミノ酸変異体をコードすることもできる。例えば、変異体は、遺伝子型１ａ  ＮＳ３遺伝子中でＲ１５５Ｋ、Ｄ１６８ＥまたはＤ１６８Ｖ；遺伝子型１ｂ  ＮＳ３遺伝子中でＲ１５５ＫまたはＤ１６８Ｖ；遺伝子型３ａ  ＮＳ３遺伝子中でＳ１３８Ｔ、Ａ１６６ＴまたはＱ１６８Ｒを含み得る。例えば、細胞は、電気穿孔法によりレプリコンを用いて形質移入し、９６穴のプレートに、５％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ１００μｌ中でウェル当たり５０００細胞の密度で播種することができる。次いで、一連の８つのハーフログ希釈で２００ｘストックを生成するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈した化合物は、５％ＦＢＳを含有する培地中で１００倍にさらに希釈し、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ１００μｌをすでに含有する細胞培養プレートに添加することができる。３または４日のインキュベーション期間の後、Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓバッファ（Ｐｒｏｍｅｇａ）３０μｌは、各ウェルに加えることができ、振り動かして１５分間インキュベーションして細胞を溶解する。Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ液（１００μｌ、Ｐｒｏｍｅｇａ）は、各ウェルに加えることができ、ルシフェラーゼ活性は、ルミノメーターで測定することができる。ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害率パーセントは、各化合物濃度に対して算出することができ、ＥＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式に適合する非線形回帰曲線およびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを用いて算出することができる。
【０３９８】
遺伝子型１ａ  Ｈｕｈ−７安定レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例１、４、５、６、８、２７５、２７６、２８３、２８４、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９４、２９５、２９６および２９７の化合物では、ＥＣ５０値は１ｎＭ未満を示し；実施例２、３６、４０、６５、８９、９０、２７３、２７４、２８０、２８５、２９２、２９３、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１０ｎＭを示し；実施例３４の化合物では、ＥＣ５０値は、１０から１００ｎＭを示した。
【０３９９】
遺伝子型１ｂ  Ｃｏｎ１安定レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例２７５、２７６、２８３、２９０、２９４、２９５および２９６の化合物では、ＥＣ５０値は１ｎＭ未満を示し；実施例１、２、４、５、６、８、３４、３６、４０、６５、８９、９０、２７３、２７４、２７９、２８０、２８１、２８４、２８５、２８７、２８８、２８９、２９１、２９２、２９３、２９７、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１０ｎＭを示した。
【０４００】
遺伝子型１ａ野生型一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例５、６、２７５、２７６、２８３、２８４、２８７、２８８、２８９、２９１、２９４、２９５および２９７の化合物では、ＥＣ５０値は、０．１ｎＭ未満を示し；実施例１、２、４、８、２７７、２８０、２８１、２８２、２８５、２８６、２９２、２９３、２９６、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、０．１から１ｎＭを示し；実施例３４、３６および４０の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１０ｎＭを示した。
【０４０１】
遺伝子型１ａ  Ｒ１５５Ｋ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例２、５、６、８、２７５、２７６、２８１、２８３、２８４、２８７、２８８、２８９、２９１、２９４、２９５、２９６および２９７の化合物では、ＥＣ５０値は、０．１ｎＭ未満を示し；実施例１、４、２７７、２８０、２８２、２８５、２８６、２９２、２９３および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、０．１から１ｎＭを示し；実施例３４、４０、３６および２９８の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１０ｎＭを示した。
【０４０２】
遺伝子型１ａ  Ｄ１６８Ｅ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例１、２、４、５、６および８の化合物では、ＥＣ５０値は、１ｎＭ未満を示し；実施例４０、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１００ｎＭを示した。
【０４０３】
遺伝子型１ａ  Ｄ１６８Ｖ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例２、５、６、２７６、２８１、２８７、２８８、２８９、２９１、２９２、２９５、２９６および２９７の化合物では、ＥＣ５０値は、１ｎＭ未満を示し；実施例１、８、２７５、２８０、２８２、２８３、２８４および２９３の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１０ｎＭを示し；実施例４、３６、４０、２７７、２８５、２８６、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、１０ｎＭから１μＭを示した。
【０４０４】
遺伝子型１ｂ野生型一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例１、２、４、５、６、８、２７５、２７６、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６および２９７の化合物では、ＥＣ５０値は、１ｎＭ未満を示し；実施例３４、３６、４０、２７７、２８０、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１０ｎＭを示した。
【０４０５】
遺伝子型１ｂ  Ｒ１５５Ｋ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例１、２、４、５、６および８の化合物では、ＥＣ５０値は、１ｎＭ未満を示し；実施例３４、３６、４０、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１０ｎＭを示した。
【０４０６】
遺伝子型１ｂ  Ｄ１６８Ｖ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例１、５、６、２７５、２７６および２８２の化合物では、ＥＣ５０値は、１ｎＭ未満を示し；実施例２、４、８、３４、３６、４０、２８０、２９８および２９９の化合物では、ＥＣ５０値は、１から１００ｎＭを示した。
【０４０７】
遺伝子型３ａ野生型安定レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例１、２、５、６、２７５、２７６、２８０、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９４および２９６の化合物では、ＥＣ５０値は、１０ｎＭ未満を示し；実施例２８１、２８２、２８３、２８４、２９２、２９３、２９５および２９７の化合物では、ＥＣ５０値は、１０から１００ｎＭを示し；実施例２７３、２７４、２７７、２７８および２７９の化合物では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭから１μＭを示した。
【０４０８】
遺伝子型３ａ野生型一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例２、５、６、２７５、２７６、２８０、２８３、２８９および２９１の化合物では、ＥＣ５０値は、１０ｎＭ未満を示し；実施例１、４、８、２８１、２８２、２８４、２８５および２９３の化合物では、ＥＣ５０値は、１０から１００ｎＭを示し；実施例６５、９０、２７７および２８６の化合物では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭから１μＭを示した。
【０４０９】
遺伝子型３ａ  Ａ１６６Ｔ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例２、５および６の化合物では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭ未満を示し；実施例１、４および８の化合物では、ＥＣ５０値は、１００から５００ｎＭを示した。
【０４１０】
遺伝子型３ａ  Ｑ１６８Ｒ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例５、６、２７５、２７６、２８０、２８１、２８２、２８３、２８９、２９１および２９３の化合物では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭ未満を示し；実施例１、２、４、８、９０、２７７、２８４、２８５および２８６の化合物では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭから１μＭを示した。
【０４１１】
遺伝子型３ａ  Ｓ１３８Ｔ一時的レプリコンアッセイを用いて試験したとき、実施例５および６の化合物では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭ未満を示し；実施例１、２、４、８および６５の化合物では、ＥＣ５０値は、１００ｎＭから１μＭを示した。
【０４１２】
本発明の前述の説明は、例証および説明を提供するが、網羅的であるものではないまたは開示されたものと寸分違わぬものに本発明を制限するものではない。修正および変形は、上記の教示に照らして可能であるまたは本発明の実施から得ることができる。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定義されることが留意される。
【０４１３】
本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に示され記載されており、形態の様々な変更および詳細が、添付した特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その中においてなされ得るということが当業者によって理解される。
本出願は、２０１０年９月２１日出願の米国特許仮出願第６１／３８５，０５８号、２０１１年６月２２日出願の米国特許仮出願第６１／４９９，９９４号および２０１１年７月５日出願の米国特許仮出願第６１／５０４，６１６号の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４１４】
共同研究契約
本出願に記載の発明は、かかる発明がなされた日またはそれ以前に効力があった共同研究契約の当事者であるＥｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．およびＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによってまたはそれらの代わりに行われ、かかる発明は、本共同研究契約の範囲内で行われた活動の結果としてなされた。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月14日(2019.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物の群から選択される化合物。
【化１】
2020015730.tif 000269
【請求項２】
下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020015730.tif 000270
【請求項３】
下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2020015730.tif 000271
【請求項４】
下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2020015730.tif 000272
【請求項５】
下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2020015730.tif 000273
【請求項６】
下記化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2020015730.tif 000274