(57)【要約】      （修正有）【課題】がん治療にも有用ながん転移抑制剤の提供。【解決手段】下記式で示される化合物又はその塩。［式中、Ｘは、置換又は無置換のＣ６−１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリール；Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルコキシ；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、置換又は無置換のＣ６−１０アリール又は５員若しくは６員のヘテロアリール；Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は置換又は無置換のＣ６−１０アリール；あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、置換又は無置換の６員環を形成する。］2020158438.tif 000022【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020158438.tif 000014
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、がん転移抑制剤。
【請求項２】
Ｘが、フェニルまたはへテロ原子として酸素原子のみを少なくとも１個含有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよび５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、水素またはＣ１−６ハロアルキルであり；および
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはへテロ原子として１個の酸素原子のみを含有する５員のヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよび５員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されているフェニルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ６炭素環を形成し、ここで、該Ｃ６炭素環は、＝Ｏ、フェニルまたは＝ＣＨ−フェニルで置換されていてもよい（該フェニルは、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、請求項１記載のがん転移抑制剤。
【請求項３】
Ｘが、フェニル、フランまたは１，３−ベンゾジオキソールであり、ここで、該フェニル、フランおよび１，３−ベンゾジオキソールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、水素またはＣ１ハロアルキルであり；および
Ｒ２が、メチル、フェニルまたはフランであり、ここで、該フェニルおよびフランは、ハロゲン、メチル、メトキシまたはフェニルで置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、メチル、メトキシカルボニルまたはメトキシフェニルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝ＣＨ−フェニル（該フェニルは、ハロゲンで置換されている）で置換されているシクロヘキセンまたはメトキシフェニルで置換されているシクロヘキセノンを形成する、請求項１または２に記載のがん転移抑制剤。
【請求項４】
Ｘが、フェニル、フランまたは１，３−ベンゾジオキソールであり、ここで、該フェニルは、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メチルメトキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されており； 
Ｒ１が、水素またはトリフルオロメチルであり；および
Ｒ２が、メチル、フェニルまたはフランであり、ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはフェニルで置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、メチル、メトキシカルボニルまたはメトキシフェニルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝ＣＨ−ブロモフェニルで置換されているシクロヘキセンまたはメトキシフェニルで置換されている２−シクロヘキセン−１−オンを形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のがん転移抑制剤。
【請求項５】
化合物が、以下：
【化２】
2020158438.tif 000015
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のがん転移抑制剤。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化３】
2020158438.tif 000016
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、がん治療剤。
【請求項７】
化合物が、以下：
【化４】
2020158438.tif 000017
から選択される、請求項６に記載のがん治療剤。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化５】
2020158438.tif 000018
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、転移ニッチ形成阻害剤。
【請求項９】
化合物が、以下：
【化６】
2020158438.tif 000019
から選択される、請求項８に記載の転移ニッチ形成阻害剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化７】
2020158438.tif 000020
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、ＣＥＲＳ６阻害剤。
【請求項１１】
化合物が、以下：
【化８】
2020158438.tif 000021
から選択される、請求項１０に記載のＣＥＲＳ６阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん転移抑制剤に関する。具体的には、本発明は、トリアゾロピリミジン骨格を有する化合物またはその塩を含有するがん転移抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミド合成酵素の一種である、Ceramide synthase 6（以下、ＣＥＲＳ６と称する）は、スフィンゴ脂質代謝経路において、スフィンガニンからセラミドを合成する働きをする酵素である。
ＣＥＲＳ６は、肺がんにおいて過剰発現することが知られており、その過剰発現したＣＥＲＳ６は、Ｃ１６セラミドと呼ばれる生理活性脂質を合成し、合成された生理活性脂質が細胞内のプロテインキナーゼζ・ＲＡＣ１複合体を活性化することにより、細胞表面にラメリポディアと呼ばれる細胞遊走に必須となる形態を形成して、がん細胞の転移を促進することが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
がんに対しては外科的治療、化学療法、放射線療法が主な治療法として行われているが、十分な効果が得られる治療法はいまだ確立されていない。また、がん治療においてがん自体の根絶と共にがん転移を阻止することも重要であり、がん転移を効果的に抑制する方法の確立も求められている。そのため、ＣＥＲＳ６を標的とした薬剤の開発は、がんの新たながんの治療法につながることが期待される。
【０００４】
これまでに、セラミド合成酵素阻害剤としては、フモニシンＢ１が知られているが、これは、トリアゾロピリミジン骨格を有する化合物とは全く構造が異なる。また、トリアゾロピリミジン骨格を有する化合物がＣＳＲＳ６阻害活性を有するとの報告はない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Journal of Clinical Investigation, 2016
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、トリアゾロピリミジン骨格を有する化合物またはその塩を含有するがん転移抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、ＣＥＲＳ６が肺がんにおいて高発現することによりがん転移が促進されるとの知見に基づき、約27,000種類の化合物のスクリーニングを行い、既存化合物の中から優れたＣＥＲＳ６阻害活性を有する化合物を鋭意検討した結果、様々な構造を有する被験化合物の中で、トリアゾロピリミジン骨格を有する、下記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が優れたＣＥＲＳ６阻害活性を有し、さらに、がん細胞遊走能の阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の態様を提供するものである。
［１］  式（Ｉ）：
【化１】
2020158438.tif 000002
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、がん転移抑制剤。
［２］  Ｘが、フェニルまたはヘテロ原子として少なくとも１個の酸素原子のみを含有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよび５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、水素またはＣ１−６ハロアルキルであり；および
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロ原子として１個の酸素原子のみを含有する５員のヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよび５員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されているフェニルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ６炭素環を形成し、ここで、該Ｃ６炭素環は、＝Ｏ、フェニルまたは＝ＣＨ−フェニルで置換されていてもよい（該フェニルは、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、［１］のがん転移抑制剤。
［３］  Ｘが、フェニル、フランまたは１，３−ベンゾジオキソールであり、ここで、該フェニル、フランおよび１，３−ベンゾジオキソールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、水素またはＣ１ハロアルキルであり；および
Ｒ２が、メチル、フェニルまたはフランであり、ここで、該フェニルおよびフランは、ハロゲン、メチル、メトキシまたはフェニルで置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、メチル、メトキシカルボニルまたはメトキシフェニルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝ＣＨ−フェニル（該フェニルは、ハロゲンで置換されている）で置換されているシクロヘキセンまたはメトキシフェニルで置換されているシクロヘキセノンを形成する、［１］または［２］のがん転移抑制剤。
［４］  Ｘが、フェニル、フランまたは１，３−ベンゾジオキソールであり、ここで、該フェニルは、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メチルメトキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されており； 
Ｒ１が、水素またはトリフルオロメチルであり；および
Ｒ２が、メチル、フェニルまたはフランであり、ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはフェニルで置換されていてもよく、Ｒ３が、水素、メチル、メトキシカルボニルまたはメトキシフェニルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝ＣＨ−ブロモフェニルで置換されているシクロヘキセンまたはメトキシフェニルで置換されている２−シクロヘキセン−１−オンを形成する、［１］〜［３］のいずれかのがん転移抑制剤。
［５］  化合物が、以下：
【化２】
2020158438.tif 000003
から選択される、［１］〜［４］のいずれかのがん転移抑制剤。
［６］  式（Ｉ）：
【化３】
2020158438.tif 000004
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、がん治療剤。
［７］  化合物が、以下：
【化４】
2020158438.tif 000005
から選択される、［６］のがん治療剤。
［８］  式（Ｉ）：
【化５】
2020158438.tif 000006
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、転移ニッチ形成阻害剤。
［９］  化合物が、以下：
【化６】
2020158438.tif 000007
から選択される、［８］の転移ニッチ形成阻害剤。
［１０］  式（Ｉ）：
【化７】
2020158438.tif 000008
［式中：
Ｘは、Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらの結合する原子と一緒になって、６員環を形成し、ここで、該６員環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその塩を含む、ＣＥＲＳ６阻害剤。
［１１］  化合物が、以下：
【化８】
2020158438.tif 000009
から選択される、［１０］のＣＥＲＳ６阻害剤。
【０００９】
さらに、本発明は、以下の態様を提供する。
［１２］  治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を投与することを特徴とする、がん転移を抑制する方法。
［１３］  がん転移の抑制に使用する、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
［１４］  がん転移抑制剤の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用。
［１５］  治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を投与することを特徴とする、がん細胞遊走能を抑制する方法。
［１６］  治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を投与することを特徴とする、がん細胞浸潤を抑制する方法。
［１７］  実験用試薬である、［１０］または［１１］のＣＥＲＳ６阻害剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ＣＥＲＳ６阻害によってがん細胞遊走能を阻害することにより、がん転移を効果的に抑制することが期待できる。本発明は、がん治療における診断確定から手術実施までの待機期間中のがん転移を抑制すること、また、外科的治療後の患者に本発明の化合物を投与することで、がんを再発した場合でもがん転移を再発部位の局所のみに抑えることが期待される。
さらに、本発明は、がんを治療すること、および転移ニッチ形成を阻害することも期待できる。また、本発明の化合物はＣＥＲＳ６阻害剤として、実験用試薬で使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書における用語について、以下に説明する。
【００１２】
本明細書における、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１３】
本明細書における、「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。その例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００１４】
本明細書における、「Ｃ１−４アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素基を意味する。その例として、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられる。
【００１５】
本明細書における、「Ｃ１−６ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲン原子（複数可）によって置き換えられている、１〜６個の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味する。置き換えられている水素原子の数は、１個から、最大で親アルキル基に他に存在しうる水素原子の総数の範囲まで及びうる。ハロゲン原子を複数有する場合は、同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。その例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００１６】
本明細書における、「Ｃ１−６アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有する上記のアルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。その例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００１７】
本明細書における、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、上記のアルコキシ基が結合している、カルボニル基を意味する。その例として、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１８】
本明細書における、「Ｃ６炭素環」とは、６個の炭素原子を有する単環式の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。その例として、限定されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘキサノン、シクロヘキセノン等が挙がられる。
【００１９】
本明細書における、「アリール」とは、芳香族環に結合する１個の水素原子が除外された、６個以上の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアリールは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−８アリール、Ｃ６−７アリールが挙げられる。その例として、限定されるものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。
【００２０】
本明細書における、「ヘテロアリール」とは、環炭素の少なくとも１個が窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環または二環の芳香族複素環基を意味する。これらは、置換可能な位置で、所望により本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、３員〜１０員のヘテロアリール、５員〜１０員のヘテロアリール、５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。例えば、「５員または６員のヘテロアリール」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５員または６員の単環式複素環基を示す。その例として、限定されるものではないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、プリン、キノリン、イソキノリン等が挙げられる。
【００２１】
本明細書における、「置換されていてもよい」とは、基の置換可能な位置が置換されていない場合（無置換）と置換されている場合を含む。「無置換」とは、基の置換可能な位置が全て水素原子であることを意味する。置換されている場合は、可能であれば複数の置換基で置換されていてもよく、その置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換される置換基の例として、限定されるものではないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、ホルミル、アセチル、メシル、ベンゾイル、ベンゾイルオキシ、アシルアミノ等が挙げられる。本発明の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニルおよび＝ＣＨ−フェニル、ベンジルオキシ等が挙げられる。
【００２２】
本発明において、式（Ｉ）の化合物は、塩形態であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に限定されない。その塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；およびテトラメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等が挙げられる。
【００２３】
本明細書における、「がん転移」とは、がん細胞が原発巣から、血管やリンパ管に入り込み、血液やリンパ液に運ばれて別の臓器や器官に移動して、そこで細胞を増殖することおよび、がん細胞が原発巣から浸潤を経て別の臓器や器官、腔内に移動して、そこで細胞を増殖することを意味する。がん転移は、対象となるがんの治療前、治療中または治療後のいずれの転移であってもよい。
本明細書における、「がん転移抑制」とは、がん病巣において過剰発現したＣＥＲＳ６の作用を抑制することによって、がん細胞の原発巣から遠隔部位に移動する過程（がん細胞の遊走）を予防、抑制または遅延させることを意味する。
【００２４】
本明細書における、「がん」とは、特に限定されないが、肺がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、膵臓がん、腎臓がん、副腎がん、胆のう・胆道がん、食道がん、咽頭がん、喉頭がん、口腔がん、膀胱がん、舌がん、甲状腺がん、皮膚がん、乳がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん等が挙げられる。その中でも、好ましくは肺がんである。
【００２５】
本明細書における、「転移ニッチ形成」とは、がん細胞が環境因子等の影響により、細胞の生存および増殖に適した場を構築することを意味する。転移ニッチ形成は、転移標的臓器到達前でも到達後であってもよい。
本発明において、「転移ニッチ形成阻害」とは、がん病巣において過剰発現したＣＥＲＳ６の作用の抑制により、がん細胞の原発巣から遠隔部位に転移する過程を抑制することでがん細胞が転移しやすい環境の構築を阻害することを意味する。
【００２６】
本明細書における、「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける、がんおよびその症状のあらゆる治療が含まれる。例えば、がん腫瘍を完全に取り除くこと、がん細胞を消滅させること、がん細胞の増殖を抑制すること、がんの転移を阻止すること、転移ニッチ形成を阻止すること、がんの再発を阻止すること、がんに伴う症状を取り除くこと、がんに伴う症状を緩和または軽減すること、がんおよびその症状の悪化を防止もしくは遅延すること、がんおよびその症状の進行を防止もしくは遅延すること、がん患者の生活の質を向上させること、がん患者の生存を延長させること、がんおよびその症状の発症を防止もしくは遅延すること、がんおよびその症状の発症の危険性を低下させること等が挙げられる。
【００２７】
本明細書における、「患者」とは、ヒトおよびその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ等を意味する。患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００２８】
本明細書における、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、がんの治癒、改善、予防および／または軽減をもたらす量、がん症状の進行の防止または遅延をもたらす量、あるいはがん転移の抑制をもたらす量を意味する。該用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量も含む。
かかる有効量として、本発明の化合物単独の量、本発明の化合物の組み合わせの量および／またはがん治療に有用な他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量が挙げられる。
【００２９】
本発明のがん転移抑制剤とは、がんにおいて過剰発現したＣＥＲＳ６の作用を抑制して、がん細胞の原発巣から遠隔部位に転移する過程を抑制する薬剤である。本発明のがん転移抑制剤は、例えば、がんとの診断の確定から手術実施までの待機期間中のがん転移を抑制する、外科的治療後に患者ががんを再発した場合でもがん転移を再発部位の局所のみに抑える等の効果をもたらしうる。
【００３０】
本発明の転移ニッチ形成阻害剤とは、がん病巣において過剰発現したＣＥＲＳ６の作用の抑制により、がん細胞の原発巣から遠隔部位に転移する過程を抑制することでがん細胞が転移しやすい環境の構築を阻害する薬剤である。
【００３１】
本発明のＣＥＲＳ６阻害剤は、ＣＥＲＳ６を阻害するための薬剤であり、in vivoでの医薬だけでなく、in vivo, in vitroでの実験用試薬としても使用することができる。
【００３２】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中のＸ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関して、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げられた化合物の範囲に限定されるものではない。
【００３３】
Ｘとして、好ましくはＣ６−１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリールおよび５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、より好ましくはフェニルまたは少なくとも１個の酸素原子を含有する５員〜１０員のヘテロアリール（該フェニルおよび５員〜１０員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、さらに好ましくはフェニル、フランまたは１，３−ベンゾジオキソール（該フェニル、フランおよび１，３−ベンゾジオキソールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、さらにより好ましくはフェニル、フランまたは１，３−ベンゾジオキソール（該フェニルは、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メチルメトキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されている）である。
【００３４】
Ｒ１として、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、より好ましくは水素またはＣ１−６ハロアルキルであり、さらに好ましくは水素またはＣ１ハロアルキル、さらにより好ましくは水素またはトリフルオロメチルである。
【００３５】
Ｒ２として、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール（該Ｃ６−１０アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、より好ましくはＣ１−６アルキル、フェニルまたは１個の酸素原子を含有する５員のヘテロアリール（該フェニルおよび５員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、さらに好ましくはメチル、フェニルまたはフラン（該フェニルおよびフランは、ハロゲン、メチル、メトキシまたはフェニルで置換されていてもよい）であり、さらにより好ましくはメチル、フェニルまたはフラン（該フェニルは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはフェニルで置換されていてもよい）である。
【００３６】
Ｒ３として、好ましくは水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ６−１０アリール（該Ｃ６−１０アリールは、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されているフェニルであり、さらに好ましくは水素、メチル、メトキシカルボニルまたはメトキシフェニルである。
【００３７】
また、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、好ましくは置換されていてもよい６員環を形成することができる。前記６員環は、より好ましくは置換されていてもよいＣ６炭素環、さらに好ましくは置換されていてもよいシクロヘキセンまたはシクロヘキセノン、よりさらに好ましくは置換されていてもよいシクロヘキセンまたは２−シクロヘキセン−１−オンである。
前記６員環の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｏ、フェニル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、＝ＣＨ−フェニル（該フェニルは、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）が挙げられ、前記Ｃ６炭素環の置換基としては、＝Ｏ、フェニルまたは＝ＣＨ−フェニル（該フェニルは、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）が挙げられ、前記シクロヘキセンの置換基としては、＝ＣＨ−フェニル（該フェニルは、ハロゲン（特に、ブロモ）で置換されている）が挙げられ、シクロヘキセノンおよび２−シクロヘキセン−１−オンの置換基としては、メトキシフェニルが挙げられる。
【００３８】
本発明のがん転移抑制剤、がん治療剤、転移ニッチ形成阻害剤およびＣＥＲＳ６阻害剤（以下、「本発明の薬剤」と称する）は、本発明の化合物を有効成分として含むものであればよく、その有効成分の効果を妨げない限り、他の医薬活性成分をさらに含んでいてもよい。
【００３９】
さらに、本発明の薬剤は、単剤だけでなく、他の抗がん剤と併用して用いることができる。他の抗がん剤と併用する場合、本発明の薬剤と併用薬剤の投与時期は、特に限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差で投与してもよい。本発明の薬剤を、併用薬剤に対して先に、同時に、または後に投与してもよい。
抗がん剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分子標的治療剤、白金製剤などが挙げられる。これらは単独または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４０】
本発明の薬剤は、外科的治療、化学療法、放射線療法などのがん治療と組み合わせて使用することができる。かかる場合、本発明の投与時期は、治療前、治療中または治療後のいずれかであってもよい。
【００４１】
本発明の薬剤は、経口または非経口（例えば、皮下、静脈、局所、経鼻、経肺、直腸など）投与することができる。
【００４２】
本発明の剤形は、対象の身体状況、健康状態などに応じて適宜選択し、調製することができる。例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠）、カプセル剤、顆粒剤（発泡顆粒剤）、散剤、経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤）、シロップ剤（シロップ用剤）、経口ゼリー剤、口腔用錠剤（トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤）、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）、透析用剤（腹膜透析用剤、血液透析用剤）、吸入剤（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻剤（点鼻粉末剤、点鼻液剤）、膣錠、膣用坐剤、外用固形剤（外用散剤）、外用液剤（リニメント剤、ローション剤）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）などの剤形に、公知の方法により調製されうる。
【００４３】
本発明の薬剤は、必要に応じ、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香料等の添加剤を用いることができる。添加剤の具体例として、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、プロピレングリコール、リン酸水素ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物の投与量は、投与方法、対象の年齢、疾患の程度、症状、剤形等により適宜選択されるが、例えば、一日あたり、０．００１ｍｇ〜１ｇの用量で投与することができる。１日あたりの本発明の化合物の量を、１回〜数回に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００４６】
実施例１：ＣＥＲＳ６阻害活性を有する候補化合物のスクリーニング
以下の方法にしたがって、ファルマバレーセンターより入手した約２７，０００種類の化合物を含む化合物ライブラリーについてスクリーニングを行い、１２８種類の共通のコア構造を有する化合物を選別し、その選別した化合物の生化学的ＣＥＲＳ６阻害活性（ＩＣ５０（μＭ））を測定し、ＩＣ５０＜１００μＭを示す１８種類の化合物を候補化合物（化合物１〜１８）として選別した。
【００４７】
方法
ヒト気管支上皮細胞株ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞株［ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−９６０９］にＣＥＲＳ６遺伝子産物を過剰発現した抽出液を使用して、以下の方法にしたがってＣＥＲＳ６活性を測定した。
【００４８】
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）１０ｍＬにｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標） Ｍｉｎｉ ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ；１ ８３６ １７０）１錠を溶解した希釈液で、試験用細胞抽出液の濃度を２ｍｇ／ｍＬに調整した。試験用細胞抽出液を４．０μＬ使用し、反応液（ＮＢＤ−Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ（ｄ１８：０）１２０ｎｇ（Ａｖａｎｔｉ；８１０２０５Ｐ）、２５μＭ １６：０ Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ（Ａｖａｎｔｉ；８７０７１６Ｐ）、５００μＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．５））と候補化合物が最終濃度０〜２５μＭ、合計８０μＬになる条件下で３７℃で３０分間インキュベートを行った。
インキュベート後、クロロホルム：メタノール１：１混合溶液（８０μＬ）を加え、ｖｏｒｔｅｘにより反応を止めた。その後、冷却遠心機にて１５，０００ｒｐｍ、４℃および２分の条件で遠心分離し、上清を取り除いて遠心エバポレータにて下層の溶媒を乾燥させた。
調整したサンプルに、クロロホルムおよびメタノールを２：１の質量比で混合した溶液（８μＬ）を添加・溶解して、そのサンプルをシリカゲルプレート（ＭＥＲＣＫ；Ｐ／Ｎ１．０５６４１．０００１）にスポットした。展開槽に、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水を１００：２５：２．５の質量比で混合した展開溶媒を入れ、そこにシリカゲルプレートを入れて展開させた。展開後、プレートを乾燥させ、スキャニングまで遮光保存を行った。
次いで、シリカゲルプレートを蛍光イメージアナライザー：Ｆｕｊｉ  ＦＬＡ３０００にてスキャニングを行い、画像ファイルを出力した。得られた画像ファイルを、画像処理ソフトウェア：Ｉｍａｇｅ  Ｊ（ｖｅｒ．１．５１）にて展開し、基質および生成物の像からそれぞれ数値化を行い、生成物／（生成物＋基質）の割合を求めた。
候補化合物の濃度と生成物／（生成物＋基質）の割合をグラフ化し、生化学的ＣＥＲＳ６阻害活性（ＩＣ５０（μｍ））を測定し、ＩＣ５０＜１００μＭの化合物を選別した。
【００４９】
結果
ＩＣ５０＜１００μＭを示す化合物として、化合物１〜１８が得られた。化合物１〜１８の構造およびそのＩＣ５０値を、表１〜３に示す。
【表１】
2020158438.tif 000010
【表２】
2020158438.tif 000011
【表３】
2020158438.tif 000012
【００５０】
実施例２：本発明化合物におけるがん細胞遊走能阻害効果の検討
実施例１で選定した化合物の中で特に優れたＩＣ５０値を有する化合物４および５について、以下の方法にしたがって細胞遊走能活性阻害効果を測定した。
【００５１】
方法
ヒト肺腺癌細胞株Ａ５４９細胞株［ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５］を１００ｍｍｘ２０ｍｍ細胞培養用ディッシュ（Ｆａｌｃｏｎ；３５３００３）にて培養を行った。  細胞数が約８０％コンフレント状態のとき、細胞を１ｘＰＢＳ（−）で洗浄し、ＲＰＭＩ１６４０培地にＮ−２サプリメント（ｇｉｂｃｏ；１７５０２−０４８）を加えた培養液（１０ｍＬ）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を行った。培地交換から４８時間後、１ｘＰＢＳ（−）で細胞を洗浄し、１ｘＰＢＳ（−）中５ｍＭ ＥＤＴＡ（１ｍＬ）を加えて少し静置し、ＲＰＭＩ１６４０培地＋５％ＦＣＳ（９ｍＬ）を加えて、細胞浮遊液を作製した。
冷却遠心機にて１，５００ｒｐｍ、４℃、５分の条件下で遠心分離し、アスピレータにて培地を除去した。ペレット状の細胞に１ｘＰＢＳ（−）（５ｍＬ）を加えて懸濁し、冷却遠心機にて１，５００ｒｐｍ、４℃、５分の条件下で遠心分離し、アスピレータにて１ｘＰＢＳ（−）を除去した。この作業を２回行った。
次いで、ＲＰＭＩ１６４０＋０．１％ＦＣＳ培地を加えて細胞を懸濁し、細胞数をカウントして、細胞数が４ｘ１０４個／ｍＬに調整した。ＲＰＭＩ１６４０＋０．１％ＦＣＳ培地１１００μＬに、生化学的ＣＥＲＳ６阻害活性結果から最終濃度が目的の濃度になるように調整した候補化合物（５．５μＬ）を混合し、そのうち１．０ｍＬをセルカルチャーインサートコンパニオンプレート ２４ウェル（Ｆａｌｃｏｎ；３５３５０４）のウェルに加え、その後セルカルチャー インサート ２４ウェル用８．０μｍ  ＰＥＴ（Ｆａｌｃｏｎ；３５３０９７）をセットした。細胞数を調整したヒト肺腺癌細胞株Ａ５４９細胞株６００μＬとウェルと同じ濃度になるように調整した候補化合物３μＬを混合し、そのうち５００μＬを、セットしたセルカルチャー インサートに加えた（最終細胞数は２ｘ１０４個／ウェル）。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２０時間培養を行った。
セルカルチャー インサートのメンブレン上層に残ったヒト肺腺癌細胞株Ａ５４９細胞株を綿棒できれいにふき取り、下層に移動し残ったヒト肺腺癌細胞株Ａ５４９細胞株を７０％エタノール溶液で室温で３０分間固定を行った。
固定後、１ｘＰＢＳ（−）でセルカルチャー インサートのメンブレンの洗浄を２回行ったのち、ギムザ染色液で染色した。下層に移動しギムザ染色で染色された細胞数を顕微鏡で計測し、本発明化合物の濃度と下層に移動し残った細胞数から細胞遊走能阻害活性を測定した。
【００５２】
結果
化合物４および５の測定された細胞遊走能阻害活性（ＥＣ５０（μＭ））を、表４に示す。
【表４】
2020158438.tif 000013
【００５３】
上記実施例１および２の結果より、本発明の化合物は、ＣＥＲＳ６阻害活性を有することが示され、さらに、がん細胞の遊走能阻害活性を有することが示された。そのため、本発明の化合物は、ＣＥＲＳ６阻害剤として有用であり、そして、がん転移抑制作用を有することが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明は、ＣＥＲＳ６阻害によってがん細胞遊走能を阻害することにより、がん転移の抑制に有用でありうる。本発明によれば、がん治療における診断確定から手術実施までの待機期間中のがん転移を抑制すること、また、外科的治療後の患者に本発明の化合物を投与することで、がんを再発した場合でもがん転移を再発部位の局所のみに抑えることを可能とする。
さらに、本発明は、がんの治療および転移ニッチ形成阻害にも有用でありうる。また、本発明の化合物はＣＥＲＳ６阻害剤として、実験用試薬で使用することができる。