(57)【要約】【課題】親水性の生理活性物質の皮膚への浸透性を顕著に向上させ得る皮膚浸透促進剤を提供する。【解決手段】式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドを含有する、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚浸透促進剤とする。2020158462.tif 000007（式中の記号の意義は、明細書に記載の通りである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドを含有する、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚浸透促進剤。
【化１】
2020158462.tif 000006
（式中、ＭＧはメチルグルコシドから水酸基を除いた残基を示し、ＰＯはオキシプロピレン基を示す。ｘ は、オキシプロピレン基の平均付加モル数を示し、３≦ｘ≦７である。）
【請求項２】
ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質１重量部に対し、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドが０．０１重量部〜１００重量部となるように含有される、請求項１に記載の皮膚浸透促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性の生理活性物質の皮膚浸透促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内で種々の効果を発揮する生理活性物質（薬物）の投与方法としては、経口投与、注射による投与、経皮投与などさまざまな方法が存在する。
しかし、経口投与の場合には、小腸から吸収された薬物は、門脈を通り肝臓を経て全身循環血に移行するが、肝臓には多くの酵素が存在し、それら酵素による分解や代謝を受ける。かかる肝初回通過効果によって、薬物の全身循環血への移行量が減少し、場合によっては薬効が発現しない場合がある。
注射による投与の場合、経口投与のように消化管を経由することなく、全身循環血に直接薬物を入れられる反面、医師等の専門家による投与が必要であり、かつ痛みを伴う方法である。
一方、経皮投与は、経口投与のように消化管を経由することがなく、また、注射による投与のように専門家によらずに簡便に投与でき、さらに痛みを伴うことが少なく、必要に応じて投与を中止できるというメリットがある。
【０００３】
本来、皮膚は身体の表面を覆って、体の内部や各器官を保護し、外部からの異物の侵入や刺激から体を守る重要な器官である。そのため、経皮投与では、薬物の浸透を促進させるため、様々な皮膚浸透促進法が検討されている。中でも皮膚に浸透しやすい薬物の条件としては、分子量が５００以下であること（非特許文献１）、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＫＯ／Ｗ、ＬｏｇＰＯ／Ｗ）が１〜３で、適度に脂溶性であること（非特許文献２）、融点が低いこと（非特許文献３）等が知られている。皮膚に浸透しやすい薬物としては、例えばニトログリセリン、エストラジオール、リドカイン、クロニジン、ツロブテロール等が挙げられる。
一方、アスコルビン酸またはその誘導体、トラネキサム酸またはその誘導体、コウジ酸、カテキン等は、美白効果、抗酸化効果等が期待されるものの、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＫＯ／Ｗ、ＬｏｇＰＯ／Ｗ）が−５〜０と親水性であるため、皮膚に浸透しにくいことが知られている。
現在、親水性薬物の皮膚浸透促進剤として、例えばリポペプチド化合物（特許文献１）、糖変性直鎖状シリコーン（特許文献２）等が知られている。しかし、従来の皮膚浸透促進剤では、親水性薬物の浸透促進効果は未だ十分に満足できるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０９６２７６号
【特許文献２】特開２０１０−１８９３５２号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】R.C. Wester et. al.； Percutaneous absorption. Mechanisms-Methodology-Drug-Delivery, New York, 107-23, 1983
【非特許文献２】T. Yano et al.； Life Sci., 39, 1043-50, 1986
【非特許文献３】A.S. Michaels et al.； AIChE J., 21, 985-96, 1975
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、親水性の生理活性物質の皮膚への浸透性を顕著に向上させ得る皮膚浸透促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、生理活性物質の皮膚への浸透促進効果を調べた結果、一定量のプロピレンオキシドが付加されたポリオキシプロピレンメチルグルコシドが、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰＯ／Ｗ、以下、本明細書にて「ＬｏｇＰ」と表記する）が−５〜０である親水性の生理活性物質に対して、皮膚への浸透性を顕著に向上させ得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドを含有する、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚浸透促進剤。
【０００９】
【化１】
2020158462.tif 000002
【００１０】
（式中、ＭＧはメチルグルコシドから水酸基を除いた残基を示し、ＰＯはオキシプロピレン基を示す。ｘ は、オキシプロピレン基の平均付加モル数を示し、３≦ｘ≦７である。）
［２］ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質１重量部に対し、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドが０．０１重量部〜１００重量部となるように含有される、［１］に記載の皮膚浸透促進剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質の皮膚浸透促進効果に顕著に優れる皮膚浸透促進剤を提供することができる。
本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質とともに皮膚外用剤に含有されることにより、前記生理活性物質の皮膚浸透性を向上させて、前記生理活性物質の生理活性を良好に発揮させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明は、皮膚浸透促進剤を提供する。
本発明の皮膚浸透促進剤は、下記式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドを含有する。
【００１３】
【化２】
2020158462.tif 000003
【００１４】
（式中、ＭＧはメチルグルコシドから水酸基を除いた残基を示し、ＰＯはオキシプロピレン基を示す。ｘは、オキシプロピレン基の平均付加モル数を示し、３≦ｘ≦７である。）
【００１５】
式［Ｉ］中、ＰＯで示されるオキシプロピレン基としては、直鎖または分岐鎖状のいずれでもよいが、１，２−プロピレンオキシドにより得られるオキシプロピレン基が好ましい。
また、式［Ｉ］中、ｘで示されるオキシプロピレン基（ＰＯ）の平均付加モル数は、３〜７であり、４〜６であることが好ましい。
式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドにおいては、オキシプロピレン基は、メチルグルコシドの遊離の水酸基のすべてに付加される。
【００１６】
式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドは、公知の方法により製造することができ、例えば、メチルグルコシドにプロピレンオキシドを付加することによって、得ることができる。
本発明においては、上記の方法により製造して得たものを用いてもよいが、「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−２０Ｐ」（日油株式会社製）等の市販の製品を用いることもできる。
【００１７】
本発明においては、上記ポリオキシプロピレンメチルグルコシドをそのまま皮膚浸透促進剤とすることができ、水；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコール等の溶剤、またはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の基剤に溶解しまたは分散して、皮膚浸透促進剤とすることもできる。
【００１８】
後述する生理活性物質の皮膚浸透促進効果の観点からは、本発明の皮膚浸透促進剤は、ポリプロピレングリコールを含有することが好ましい。
ポリプロピレングリコールとしては、プロピレンオキシドの平均付加モル数が７〜１５であるものが好ましく、９〜１３であるものがより好ましい。かかるポリプロピレングリコールは、プロピレンオキシドのアニオン開環重合反応等、公知の製造方法により得ることができる。
本発明においては、上記の方法により製造して得たものを用いてもよいが、「ユニオール（登録商標）Ｄ−７００」（日油株式会社製）等の市販の製品を用いることもできる。
本発明の皮膚浸透促進剤におけるポリプロピレングリコールの含有量は、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド１重量部に対し、０．０１重量部〜１０重量部であることが好ましく、０．１重量部〜１重量部であることがより好ましい。また、後述する生理活性物質１重量部に対する添加量が、０．０１重量部〜１０重量部となる量であることが好ましく、０．１重量部〜１重量部となる量であることがより好ましい。
【００１９】
本発明の皮膚浸透促進剤は、上記のポリオキシプロピレンメチルグルコシドに、必要に応じて、上記した溶剤や基剤を加えて、通常の製剤化手段、たとえば第十七改正日本薬局方製剤総則［３］製剤各条、１１．皮膚などに適用する製剤、１１．２外用液剤に記載された方法等に従って、溶液状、懸濁液状、分散液状等の液状の形態とすることができる。
本発明の皮膚浸透促進剤の製造に際し、さらに、製剤化に際して汎用される一般的な添加剤を加えることもできる。
かかる添加剤としては、溶解補助剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、安定化剤、抗酸化剤、粘稠化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等が挙げられ、これらは、本発明の特徴を損なわない範囲で、１種または２種以上を用いることができる。
【００２０】
本発明の皮膚浸透促進剤は、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰ）が−５〜０である親水性の生理活性物質の皮膚への浸透を促進する。
ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質としては、例えば、美白剤、抗炎症剤、抗酸化剤、保湿剤、育毛剤、ビタミン類、アミノ酸類、鎮痛解熱剤などが挙げられる。
具体的には、美白剤として、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体（リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシドなど）、アルブチン（４−ヒドロキシフェノールの配糖体）等のハイドロキノン誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、プラセンタエキス、グルタチオンなどが挙げられる。
抗炎症剤として、グリチルリチン酸及びその塩（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウムなど）、グリチルレチン酸およびその誘導体（グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、サクシニルグリチルレチン酸二ナトリウム等）、アラントインおよびその誘導体（アスコルビン酸アラントイン、アラントイングリチルレチン酸等）、アズレン類（アズレン、グアイアズレン、グアイアズレンスルホン酸エチル、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム等）等が挙げられる。
抗酸化剤として、チオタウリン、カテキンおよびその誘導体、ルチン等のクェルセチンの配糖体などが挙げられる。
保湿剤として、尿素、グリセリン、キシリトール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンなどが挙げられる。
育毛剤として、アデノシン、パントテニルエチルエーテルなどが挙げられる。
ビタミン類として、ニコチン酸及びその誘導体（例えば、ニコチン酸アミド等）、パントテン酸などが挙げられる。
アミノ酸として、ヒドロキシプロリン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、アラニン、トリプトファン、ヒスチジン、Ｌ−カルニチンなどが挙げられる。
鎮痛解熱剤としては、カフェイン等が挙げられる。
【００２１】
本発明の目的には、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質は、さらに、分子量が２００以上であることが好ましい。
かかる生理活性物質としては、Ｌ−アスコルビン酸誘導体（Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウムなど）、アルブチン等のハイドロキノン誘導体、グルタチオン、グリチルリチン酸及びその塩（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等）、カテキンおよびその誘導体、ルチン等のクェルセチンの配糖体、アデノシン、パントテニルエチルエーテル、パントテン酸、トリプトファン等が挙げられ、Ｌ−アスコルビン酸誘導体（Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム）、アルブチン、グリチルリチン酸ジカリウム等がより好ましい。
【００２２】
上記した生理活性物質の皮膚浸透促進効果の観点からは、本発明の皮膚浸透促進剤は、皮膚外用剤等の経皮投与される製剤において、生理活性物質１重量部に対し、上記したポリオキシプロピレンメチルグルコシドが好ましくは０．０１重量部〜１００重量部となるように添加され、より好ましくは０．１重量部〜１０重量部となるように添加され、さらに好ましくは１重量部〜５重量部となるように添加される。
【００２３】
本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚への浸透性を顕著に向上させることができ、前記生理活性物質の有する生理活性を良好に発揮させることができる。
【００２４】
本発明の皮膚浸透促進剤は、皮膚外用剤、たとえば、皮膚の炎症等の皮膚疾患の治療用の医薬品、皮膚の色素沈着、皮膚のしわ、肌荒れ等の改善用の医薬部外品、皮膚の保湿等、皮膚の手入れ用の化粧品等において、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質とともに用いられる。
【００２５】
上記した皮膚疾患の治療用の医薬品等の皮膚外用剤において、本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚への浸透性を顕著に向上させる結果、前記生理活性物質による皮膚の炎症等の皮膚疾患の治療効果や、皮膚の色素沈着、しわ、肌荒れ等の改善効果、皮膚の保湿等のスキンケア効果等を良好に発揮させることができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００２７】
［実施例１、２、比較例１］皮膚浸透促進剤
ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)を実施例１の皮膚浸透促進剤とし、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)１重量部に対し、ポリプロピレングリコール（１２Ｐ．Ｏ．）を０．１５重量部加えて、実施例２の皮膚浸透促進剤とした。
また、ポリプロピレングリコール（１２Ｐ．Ｏ．）を比較例１の皮膚浸透促進剤とした。
【００２８】
［試験例１］生理活性物質の皮膚浸透促進効果の評価
（１）皮膚外用剤の調製
表１に示す処方に従い、皮膚外用剤１〜８を調製した。
また、皮膚外用剤２および６において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、表２に示す皮膚浸透促進剤代替成分をそれぞれ用い、表２に示す処方に従って、皮膚外用剤９〜１６を調製した。
さらに、皮膚外用剤２において、生理活性成分としてメチルパラベン０．１重量％を用い、表２に示す処方に従って、皮膚外用剤１７を調製した。
さらにまた、皮膚外用剤３において、実施例２の皮膚浸透促進剤の代わりに、比較例１の皮膚浸透促進剤０．４５重量％を用い、皮膚外用剤１８を調製した。
上記皮膚外用剤の調製に用いた原材料は、以下の通りである。
（ｉ）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)（式［Ｉ］中、ｘ＝５）；商品名：「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−２０Ｐ」、日油株式会社製
（ｉｉ）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(１０Ｐ.Ｏ.)（式［Ｉ］中、ｘ＝２．５）；商品名：「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−１０Ｐ」、日油株式会社製
（ｉｉｉ）ポリオキシエチレンメチルグルコシド(２０Ｅ.Ｏ.)；商品名：「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−２０Ｅ」、日油株式会社製
（ｉｖ）ポリオキシプロピレングリセリルエーテル(１４Ｐ.Ｏ.)；商品名：「ＳＣ−Ｐ１０００」、阪本薬品工業株式会社製
（ｖ）サーファクチンナトリウム；商品名：「カネカ・サーファクチン」、株式会社カネカ製
（ｖｉ）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド；商品名：「アスコルビン酸−２−グルコシド」、富士フィルム和光純薬株式会社製（ＬｏｇＰ＝−４．０）
（ｖｉｉ）アデノシン；商品名：「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝−３．７）
（ｖｉｉｉ）コウジ酸；商品名：「Ｋｏｊｉｃ ａｃｉｄ」、シグマ アルドリッチ社製（ＬｏｇＰ＝−１．４）
（ｉｘ）アルブチン；商品名：「アルブチン」、ナカライテスク株式会社製（ＬｏｇＰ＝−０．５）
（ｘ）ニコチン酸アミド；商品名：「Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝−０．５）
（ｘｉ）カフェイン；商品名：「Ｃａｆｆｅｉｎｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝０）
（ｘｉｉ）メチルパラベン；商品名：「Ｍｅｔｈｙｌ ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝２．０）
（ｘｉｉｉ）ポリプロピレングリコール（１２Ｐ．Ｏ．）；商品名：「ユニオール（登録商標）Ｄ−７００」、日油株式会社製
【００２９】
（２）皮膚浸透促進効果の評価
上記の通り調製した皮膚外用剤に含有される各生理活性物質の皮膚浸透促進効果を、拡散セルアレイシステム（「ディフュージョンセルアレイシステム」、株式会社イントロテック製）を用いて、評価した。
拡散セルアレイシステム（有効拡散面積＝０．７８５ｃｍ２）のサーモプレートシェイカー（「ディフュージョンセルアレイシステム」付属品）に４８ウェルプレートを設置し、３７℃に加温した。次に、各ウェル内にレセプター液（１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２）、容量＝１．３４ｍＬ）と、攪拌用のステンレスボール（「ディフュージョンセルアレイシステム」付属品）を入れ、人工皮膚膜（経皮拡散試験用、「Ｓｔｒａｔ−Ｍ（登録商標）メンブレン」、メルクミリポア社製）を、レセプター液を入れた各ウェル上に設置した。
続いて、人工皮膚膜をセットした４８ウェルプレート上に、１２穴ドナーセル（「ディフュージョンセルアレイシステム」付属品）を設置し、各ウェルに試料１．０ｍＬを添加した後、３７℃にて、１５０ｒｐｍ／ｍｉｎで攪拌した。
試料としては、皮膚外用剤１〜１８、ならびに、皮膚外用剤１〜１８において、実施例１、２および比較例１の各皮膚浸透促進剤およびその代替成分をすべて水に代替した水溶液（すなわち、皮膚外用剤１〜１８に含有される各生理活性物質の水溶液）を用いた。
８時間経過後に、１２穴ドナーセル中の試料を完全に吸引除去し、レセプター液をシリンジで吸引して回収した。回収したレセプター液中の生理活性物質の含有量を、下記に示す測定条件にて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。
定量結果より、下記の式を用いて、生理活性物質のそれぞれについて皮膚浸透促進率を算出した。
【００３０】
皮膚浸透促進率＝（Ａ／Ｃ）／（Ｂ／Ｃ）
式中、Ａは、試料として各皮膚外用剤を用いた場合のレセプター液中の生理活性物質の含有量を示し、Ｂは、各生理活性物質の水溶液を試料として用いた場合のレセプター液中の生理活性物質の含有量を示す。Ｃは、ドナーセルに添加した試料における生理活性物質の当初の含有量を示す。
【００３１】
（３）ＨＰＬＣの測定条件
（ｉ）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシドおよびアルブチン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ  ＯＤＳ Ｃ１８」、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：０．０２ｍｏｌ／ｍＬ リン酸二水素カリウム水溶液（リン酸でｐＨ＝２．０に調製）
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２２５ｎｍ（紫外吸光光度計）
【００３２】
（ｉｉ）アデノシン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ  ＯＤＳ Ｃ１８」、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：水／メタノール（５０／５０（ｖ／ｖ）)
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２５４ｎｍ（紫外吸光光度計）
【００３３】
（ｉｉｉ）コウジ酸
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ  ＯＤＳ Ｃ１８」４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：０．０２ｍｏｌ／ｍＬ リン酸二水素カリウム水溶液／メタノール（９５／５（ｖ／ｖ））
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：３３３ｎｍ（紫外吸光光度計）
【００３４】
（ｉｖ）ニコチン酸アミド
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ  ＯＤＳ Ｃ１８」４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：（５ｍｍｏｌ／Ｌ ヘキサンスルホン酸ナトリウム＋２０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸、ｐＨ＝２．３）／アセトニトリル（９１／９（ｖ／ｖ））
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ（紫外吸光光度計）
【００３５】
（ｖ）カフェイン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ  ＯＤＳ Ｃ１８」４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：水／メタノール（５０／５０（ｖ／ｖ）)
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２５４ｎｍ（紫外吸光光度計）
【００３６】
（ｖｉ）メチルパラベン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｗａｋｏｓｉｌ  Ｃ１８」、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、富士フィルム和光純薬株式会社製）
移動相組成：アセトニトリル／０．１（ｗ／ｖ）％リン酸水溶液（３５／６５（ｖ／ｖ））
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２５４ｎｍ（紫外吸光光度計）
【００３７】
（４）結果
皮膚浸透促進率の算出結果を表１、２に併せて示した。
【００３８】
【表１】
2020158462.tif 000004
【００３９】
【表２】
2020158462.tif 000005
【００４０】
（５）考察
表１に示されるように、実施例１の皮膚浸透促進剤（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)）を含有する皮膚外用剤１および２では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（ＬｏｇＰ＝−４．０）の皮膚浸透性が顕著に向上しており（１０倍および３２１倍）、実施例１の皮膚浸透促進剤であるポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)は、濃度依存的にＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性を向上させることが認められた。
さらに、実施例２の皮膚浸透促進剤（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)およびポリプロピレングリコール（１２Ｐ.Ｏ.））を含有する皮膚外用剤３では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（ＬｏｇＰ＝−４．０）の皮膚浸透性がより顕著に向上した（５０６倍）。
また、実施例１の皮膚浸透促進剤（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)）と、生理活性物質として、アデノシン（ＬｏｇＰ＝−３．７）、コウジ酸（ＬｏｇＰ＝−１．４）、アルブチン（ＬｏｇＰ＝−０．５）、ニコチン酸アミド（ＬｏｇＰ＝−０．５）およびカフェイン（ＬｏｇＰ＝０）をそれぞれ含有する皮膚外用剤４〜８においても、各生理活性物質の皮膚浸透性の顕著な向上が認められた（５．５倍〜４１４倍）。
【００４１】
一方、皮膚外用剤２において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、オキシプロピレン基の平均付加モル数が１２モル未満（式［Ｉ］中、ｘ＜３）であるポリオキシプロピレンメチルグルコシド(１０Ｐ.Ｏ.)を含有する皮膚外用剤９、サーファクチンナトリウムを含有する皮膚外用剤１２では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性の若干の向上は認められた（２．９倍および３．５倍）が、皮膚浸透性の向上の程度は、皮膚外用剤２における皮膚浸透促進率に比べて、非常に小さいものであった。
また、皮膚外用剤２において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、オキシエチレン基が付加されたポリオキシエチレンメチルグルコシド(２０Ｅ.Ｏ.)を含有する皮膚外用剤１０、および、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドのメチルグルコシド骨格がグリセリル骨格に変更されたポリオキシプロピレングリセリルエーテル(１４Ｐ.Ｏ.)を含有する皮膚外用剤１１では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性の向上は認められなかった。
皮膚外用剤６において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、オキシプロピレン基の平均付加モル数が１２モル未満（式［Ｉ］中、ｘ＜３）であるポリオキシプロピレンメチルグルコシド(１０Ｐ.Ｏ.)、オキシエチレン基が付加されたポリオキシエチレンメチルグルコシド(２０Ｅ.Ｏ.)のそれぞれを含有する皮膚外用剤１３および１４では、生理活性物質として含有されるアルブチンの皮膚浸透性の向上は認められなかった。
皮膚外用剤６において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドのメチルグルコシド骨格がグリセリル骨格に変更されたポリオキシプロピレングリセリルエーテル(１４Ｐ.Ｏ.)、サーファクチンナトリウムのそれぞれを含有する皮膚外用剤１５および１６では、生理活性物質として含有されるアルブチンの皮膚浸透性の若干の向上は認められたが、皮膚浸透性の向上の程度は、皮膚外用剤６における皮膚浸透率に比べて、非常に小さいものであった。
なお、ＬｏｇＰが２．０であるメチルパラベンを含有する皮膚外用剤１７では、実施例１の皮膚浸透促進剤を含有するものの、メチルパラベンの浸透促進率は１．９にとどまっており、本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０でなく、親水性ではない生理活性物質に対しては、十分な皮膚浸透促進作用を示さないことが示唆された。
さらに、皮膚外用剤３において、実施例２の皮膚浸透促進剤の代わりに比較例１の皮膚浸透促進剤を含有する皮膚外用剤１８では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性の向上は認められなかった。
【００４２】
試験例１の上記結果から、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)を含有する本発明の皮膚浸透促進剤を、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質とともに皮膚外用剤に含有させることにより、前記生理活性物質の皮膚浸透性を顕著に向上させ得ることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
以上、詳述したように、本発明により、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質の皮膚浸透促進効果に顕著に優れる皮膚浸透促進剤を提供することができる。
本発明の皮膚浸透促進剤を、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質とともに皮膚外用剤に含有させることにより、前記生理活性物質の皮膚浸透性を向上させて、良好な生理活性を発揮させることができる。