(57)【要約】【課題】良好な溶出特性と良好な硬度を兼ね備えたレボセチリジンを含有する錠剤を提供すること。【解決手段】レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する錠剤であって、崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する錠剤であって、崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤。
【請求項２】
崩壊剤がカルメロースである請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
硬度が４０〜２００Ｎである請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤が、少なくともトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを含むフィルムコーティング剤によりフィルムコーティングされている請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボセチリジンを含む錠剤に関する。より詳細には、良好な溶出特性と良好な錠剤硬度を有するレボセチリジンを含む錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
持続性選択ヒスタミンＨ1受容体拮抗・アレルギー性疾患治療薬の１つであるレボセチリジン（化学名：２−（２−｛４−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）酢酸）は、式（Ｉ）：
【化１】
2020015690.tif 000002
で表され、二塩酸塩の形態で白色粉末として用いられ、ヒスタミンＨ1受容体に選択的に結合することにより、ヒスタミンの作用を阻害する。ヒスタミンＨ1受容体に対する親和性は、ラセミ体であるセチリジンよりも約２倍高く、ヒスタミンＨ2、ヒスタミンＨ3、アドレナリン、ドパミン、アセチルコリン、セロトニンの核受容体に対する親和性は低いことが知られている。また、インビトロにおいては、エオタキシン刺激による好酸球の血管内皮細胞間隙遊走を抑制し、花粉抗原刺激による皮膚血管内皮細胞からの血管内皮細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）産生を抑制することが知られており、アレルギー性鼻炎、じんましん、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症などに対する治療剤として、「ザイザル（登録商標）錠５ｍｇ」、「ザイザル（登録商標）シロップ０．０５％」の名称で販売されている（非特許文献１および非特許文献２）。
【０００３】
特許文献１には、レボセチリジンを含む製剤として、ポリオール類とｐＨ調節剤とを含み、５重量％水懸濁液または５重量％水溶液にしたときのｐＨが４〜７である口腔内崩壊錠が記載され、これにより安定で苦みを抑えられた製剤を提供できることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１６−９４３６４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「ザイザル（登録商標）錠５ｍｇ」添付文書
【非特許文献２】「ザイザル（登録商標）シロップ０．０５％」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、特許文献１の口腔内崩壊錠では、錠剤のような取り扱いの容易性を期待できず、また安定性にも改善の余地がある。また、従来の非特許文献１の製剤では、素錠（コーティング部分を除いた錠剤）の成分として、活性成分、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖水和物およびステアリン酸マグネシウム使用しているが、良好な溶出特性を確保するために錠剤の硬度を十分に向上させることができないという問題がある。
【０００７】
そこで、本発明は、良好な溶出特性と良好な硬度とを有し、取り扱いが容易で、頑健性に優れたレボセチリジンを含有する錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する錠剤において、崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群より選択される少なくとも１種を含有させることにより、良好な溶出特性と良好な硬度とを有する錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する錠剤であって、崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤、
［２］崩壊剤がカルメロースである上記［１］記載の錠剤、
［３］硬度が４０〜２００Ｎ、好ましくは５０〜１００Ｎである上記［１］または［２］記載の錠剤、ならびに
［４］錠剤が、少なくともトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを含むフィルムコーティング剤によりフィルムコーティングされている上記［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤、
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群より選択される少なくとも１種を用いることにより、レボセチリジンを含有する錠剤の良好な溶出特性を維持したまま硬度を向上させることができ、錠剤の取り扱いが容易になり、錠剤の頑健性を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】錠剤の溶出特性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、活性成分としてレボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する錠剤において、崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群より選択される少なくとも１種を用いることを特徴とする。これにより、良好な溶出特性を保持したまま良好な硬度を有する錠剤を得ることができる。
【００１３】
本発明に用いるレボセチリジンは、上述の通り、２−（２−｛４−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）酢酸であり、公知の方法により、ラセミ体であるセチリジンから光学分割して得てもよく、また不斉合成により得ることもできる。
【００１４】
レボセチリジンの薬学的に許容され得る塩としては、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの薬剤として許容される非毒性の有機酸および無機酸の付加塩、さらにナトリウム塩やカリウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、アミン塩およびアミノ酸塩などが挙げられる。なかでも、レボセチリジンの二塩酸塩が特に好ましい。
【００１５】
錠剤中のレボセチリジンの量は、通常、成人には１日５〜１０ｍｇ経口投与されるが、その服用のしやすさを考慮して、レボセチリジン二塩酸塩として１錠剤中に５ｍｇ（１日１〜２錠投与）であることが好ましい。小児の場合には、１日５ｍｇを２回に分けて投与するため、レボセチリジン二塩酸塩として１錠剤中に２．５ｍｇ含有するものも製造され得る。例えばレボセチリジン二塩酸塩として２．５ｍｇ含有する錠剤は、レボセチリジンの含有量が少ない分、レボセチリジンの含有量が多い錠剤より適切な溶出特性を調節するのが難しいため、適した溶出特性を得られる方法の開発が求められる。より適切な溶出特性を得るために、本発明の錠剤とすることがより効果的である。
【００１６】
崩壊剤としては、上述した通り、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群より選択される少なくとも１種を用いることが必要である。なかでも特に所望の打錠圧に耐え、硬度の高い錠剤とした場合でも良好な溶出特性が得られる点からカルメロースなどが好ましい。崩壊剤は、単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１７】
崩壊剤の錠剤における使用量は、目的とする錠剤の崩壊速度、および用いる崩壊剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、３〜１０質量％が好ましく、５〜１０質量％がさらに好ましい。
【００１８】
錠剤には、活性成分であるレボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩と、上記所定の崩壊剤以外に、例えば、賦形剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、安定化剤、着色剤など、この分野で通常使用される添加剤を含めることができる。
【００１９】
賦形剤としては、特に限定されるものではないが、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンやそれらの水和物など）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。なかでも結晶セルロースなどのセルロース類、乳糖や乳糖水和物などの糖が好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００２０】
賦形剤を使用する場合の錠剤における使用量は、錠剤におけるレボセチリジン二塩酸塩の含有量と、設計する錠剤の質量に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、４０〜９５質量％が好ましく、５０〜９０質量％がより好ましい。
【００２１】
滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。なかでも滑沢性が高い点からステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００２２】
滑沢剤を使用する場合の錠剤における使用量は、上述の種々の添加剤が錠剤を製造する装置（杵や臼）に付着することが抑制できる程度の量であり、これは用いる滑沢剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．５〜２．０質量％が好ましく、０．７〜１．５質量％がより好ましい。
【００２３】
流動化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばケイ酸カルシウムなどの珪酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
【００２４】
流動化剤を使用する場合の錠剤における使用量は、上記の粉体である添加剤が、錠剤の製造においてスムーズに流動できる程度の添加量であればよく、これは用いる流動化剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．２〜１．０質量％以上が好ましく、０．３〜０．８質量％がより好ましい。
【００２５】
（錠剤の製造方法）
錠剤の製造方法としては、本技術分野において一般的な方法を用いることができ、特に限定されるものではない。例えば、レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩に、上述したような適切な賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤などを混合し、混合物を得る。得られた混合物を、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより打錠し、錠剤を得ることができる。打錠は、得られる錠剤が適度な硬度を有するような打錠圧で行えばよく、打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整される。
【００２６】
得られる錠剤は、適切な硬度を有することが好ましく、具体的には、錠剤の製造途中、製品の輸送中や保存中、病院や薬局での処方や患者さんが取扱う中での割れや欠けを防止する点から好ましくは４０〜２００Ｎ、より好ましくは５０〜１００Ｎの硬度を有する。特に、フィルムコーティング錠剤においては、フィルムコーティング中に素錠の摩損や破損（欠陥）が起きないように、素錠の「強度（硬度）」を担保することもフィルムコーティングの多くの効果のうちの１つである。なお、硬度は錠剤硬度計を用いて一般的な方法により測定した値である。
【００２７】
得られる錠剤の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、カプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、例えば楕円状の場合は、長径が８〜９ｍｍ程度が好ましく、短径が４〜５ｍｍが好ましく、割線を入れることもできる。質量は、活性成分の含有量にもよるが、レボセチリジン二塩酸塩５ｍｇの場合は、９０〜１１０ｍｇ程度が好ましい。
【００２８】
（フィルムコーティング）
このようにして得られた錠剤は、本技術分野において一般的な方法により、フィルムコーティング剤を用いてフィルムコーティングをすることができる。これにより、保存安定性がより優れたものとなる傾向がある。なお、上述のレボセチリジン、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤の使用量についての記載は、フィルムコーティングを施していない錠剤（素錠）を基準として記載したものであり、フィルムコーティングを行う場合には、フィルムコーティング層はその外割となる。
【００２９】
フィルムコーティング錠は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプメロース）などの合成高分子基剤を使用し、錠剤の表面に被膜を施した製剤である。フィルムコーティングを施すことで、苦みや悪臭のマスキング、水分、光または酸素などの外的条件からの主薬の安定性向上、外観の改善と商品価値の増加などの効果を期待することができる。フィルムコーティング剤としては、一般的に高分子基剤（ポリマー）、可塑剤、着色剤および溶媒（溶剤）等のおおむね４種類で構成される。
【００３０】
フィルムコーティング基剤としては、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどの高分子が挙げられる。さらに、徐放性や腸溶性の機能を有する基剤を選択することで、錠剤に徐放性能や腸溶性の機能を付加することもできる。
【００３１】
可塑剤は高分子基剤に適量添加することでコーティング被膜に弾力性、耐衝撃性と耐摩耗性を加えることができる。可塑剤としては、特に限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。本発明では、保存安定性向上の観点からフィルムコーティング層には可塑剤として少なくともトリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルを使用することが好ましい。
【００３２】
その他、必要に応じて酸化チタン、三二酸化鉄、アルミニウムレーキなどの着色剤、カルナウバロウなどの光沢化剤などを適宜コーティング剤に添加することができる。
【００３３】
可塑剤としてトリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルを使用する場合、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルの、フィルムコーティング層中の含有量は、フィルムコーティング基剤の可塑性を担保する点から０．１〜２０質量％が好ましく、０．１〜１０質量％がより好ましく、０．２〜１０質量％がさらに好ましく、３〜１０質量％が特に好ましく、５〜１０質量％が最も好ましい。
【００３４】
（フィルムコーティング方法）
錠剤へのフィルムコーティング方法としては、本技術分野において使用されている通常のフィルムコーティング錠剤の製造方法を用いることができる。例えば、レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤をフィルムコーティング機に仕込み、上記フィルムコーティング剤や添加物を水やエタノールなどの有機溶媒、またはそれらの混合溶液（例えば、水／エタノール混液）などの適切な溶媒に溶解または分散したコーティング液を錠剤に噴霧し、乾燥することによりコーティングすることができる。
【００３５】
得られるフィルムコーティング錠剤において、フィルムコーティング層の質量は、錠剤全体を被覆できる程度の量であれば特に限定されるものではないが、通常、服用後に錠剤中のレボセチリジンを速やかに溶出させる点から、フィルムコーティング層を含まない素錠全体の質量を１００％とした場合において、その０．１〜５％となるような質量とすることが好ましく、その１〜３％となるような質量とすることがより好ましい。
【００３６】
得られるフィルムコーティング錠剤は、適切な硬度を有することが好ましく、具体的には、製品の輸送中や保存中、病院や薬局での処方や患者さんが取扱う中での割れや欠けを防止する点から好ましくは４０〜２００Ｎ、より好ましくは５０〜１００Ｎの硬度を有する。なお、硬度は錠剤硬度計を用いて一般的な方法により測定した値である。
【００３７】
本発明の錠剤は、アレルギー性鼻炎、じんましん、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症などの治療に有用である。
【００３８】
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００３９】
実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
レボセチリジン二塩酸塩
乳糖一水和物：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
カルメロース：日局ＸＶＩ
軽質無水ケイ酸：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：日局ＸＶＩ
ヒプロメロース：日局ＸＶＩ
トリアセチン：薬添規
酸化チタン：日局ＸＶＩ
【００４０】
上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２００３および同追補を表す。
【００４１】
実施例１
表１の処方に従い、レボセチリジン二塩酸塩、乳糖一水和物、結晶セルロース、カルメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを秤量し、混合機（Ｖ型混合機（Ｖ−２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ１ＡＹ、（株）菊水製作所製）に投入し、打錠圧５ｋＮで打錠し、質量１００ｍｇの錠剤３００ｇを得た。
【００４２】
実施例２
表１に示すように、打錠圧を７ｋＮとした以外は実施例１と同様にして、総量３００ｇ（１錠あたり１００ｍｇ）の錠剤を得た。
【００４３】
比較例１
表１に示すように、崩壊剤（カルメロース）を使用せず、打錠圧を３ｋＮとした以外は実施例１と同様にして、総量３００ｇ（１錠あたり１００ｍｇ）の錠剤を得た。
【００４４】
比較例２
表１に示すように、崩壊剤（カルメロース）を使用しなかった以外は実施例１と同様にして、総量３００ｇ（１錠あたり１００ｍｇ）の錠剤を得た。
【００４５】
比較例３
表１に示すように、崩壊剤（カルメロース）を使用しなかった以外は実施例２と同様にして、総量３００ｇ（１錠あたり１００ｍｇ）の錠剤を得た。
【００４６】
実施例３
実施例２と同様にして、総量４０００ｇ（１錠あたり１００ｍｇ）の錠剤を素錠として得た。得られた素錠４０００ｇをフィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、（株）パウレック製）へ投入した。一方で、表２の処方に従い、ヒプロメロース、トリアセチンおよび酸化チタンを、精製水７２０ｇとエタノール１００２０ｇの混合溶媒に溶解させて、コーティング液（固形分濃度５．６％ｗ／ｗ）を調製した。その後、この素錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧してコーティングを行い、その後乾燥させ、総量４０８０ｇ（１錠あたり１０２ｍｇ）の錠剤を得た。
【００４７】
実施例４
実施例２と同様にして、総量４０００ｇ（１錠あたり１００ｍｇ）の錠剤を素錠として得た。得られた素錠４０００ｇを用い、表２に示すように、フィルムコーティングに使用するトリアセチンの量をコーティング剤中５質量％から１０質量％に変化させた以外は実施例３と同様にして、総量４０８０ｇ（１錠あたり１０２ｍｇ）の錠剤を得た。
【００４８】
実施例５
レボセチリジン二塩酸塩２．５ｍｇ、乳糖一水和物３２．８ｍｇ、結晶セルロース１０ｍｇ、カルメロース４ｍｇ、軽質無水ケイ酸０．２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇを用いた以外は実施例２と同様にして、総量４０００ｇ（１錠あたり５０ｍｇ）の錠剤を素錠として得た。得られた素錠４０００ｇを用い、表２の処方に従い実施例３と同様にして、総量４１２０ｇ（１錠あたり５１．５ｍｇ）の錠剤を得た。
【００４９】
【表１】
2020015690.tif 000003
【００５０】
【表２】
2020015690.tif 000004
【００５１】
試験例１：溶出特性試験
実施例１、２および比較例１〜３で製造した錠剤（各ｎ＝２）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第二液（ｐＨ６．８）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果は、図１および表３に平均値で示す。
【００５２】
試験例２：硬度試験
実施例１〜３、５および比較例１〜３で製造した錠剤（各ｎ＝５）について錠剤硬度を、錠剤硬度計（Ｐａｒｍａｔｒｏｎ製のＭｕｌｔｉＴｅｓｔ５０）を用いて測定した。結果を表３または４に平均値で示す。
【００５３】
【表３】
2020015690.tif 000005
【００５４】
図１および表３より、崩壊剤を用いた実施例１および２では、崩壊剤を用いていない比較例１〜３と比較して、打錠圧を挙げて硬度を高いものにしても良好な溶出率を維持していることがわかる。
【００５５】
試験例３：安定性試験
実施例３および４で製造した直後の錠剤をそれぞれアルミニウムピロー（ＰＴＰ用外装ピローフィルム合掌袋ガッセット仕様、昭北ラミネート工業（株）製）に入れて密封包装し、この包装物を温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１４日間保存した。
【００５６】
保存開始時、保存開始から３日目（実施例５については測定しなかった）、７日目および１４日目の各錠剤（それぞれｎ＝１）について、レボセチリジン二塩酸塩の分解産物であるレボセチリジン類縁物質の量を、ＨＰＬＣにて測定した。結果を、レボセチリジン二塩酸塩の量に対する総類縁物質の含有率（％）として、表４に示す。なお、ＨＰＬＣの分析条件は以下の通りであった。
【００５７】
（ＨＰＬＣ分析条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３２ｎｍ）
カラム：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：２０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ（１／１）
流量：１．０ｍＬ／分
面積測定範囲：試料注入後７分間
注入量：５０μＬ
希釈液：０．０５Ｍ  塩酸：アセトニトリル混液（１：１）
【００５８】
【表４】
2020015690.tif 000006
【００５９】
表４より、特定のコーティング剤を用いた実施例３、４および５ではいずれも保存安定性が優れていることがわかる。また、良好な硬度も併せもつことがわかる。
【００６０】
試験例４：溶出特性試験
実施例３および５で製造したフィルムコーティング錠（各ｎ＝３）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第二液（ｐＨ６．８）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果は、表５に平均値で表す。
【００６１】
【表５】
2020015690.tif 000007
【００６２】
表５より、実施例３および５のフィルムコーティング錠剤においても、良好な溶出挙動が得られることが分かる。
【図１】
2020015690.tif 000008