(57)【要約】【課題】移植可能デバイスに細胞を装填し充填するための半自動化された新規な無菌方法を提供する。【解決手段】移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、（ａ）少なくともまず所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量をチューブ組立体に装填するステップと、（ｂ）まずステップ（ａ）からの前記所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量を前記移植可能デバイスに分注し、それによって前記移植可能デバイスに前記細胞を装填するステップとを含む方法。【選択図】図３
2020121181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、
（ａ）少なくともまず所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量をチューブ組立体に装填するステップと、
（ｂ）まずステップ（ａ）からの前記所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量を前記移植可能デバイスに分注し、それによって前記移植可能デバイスに前記細胞を装填するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府による支援の陳述
本研究は、カリフォルニア再生医療研究所からの助成金（助成金第ＤＲ１−０１４２３号）によって一部が可能になったものである。本文献の内容は、もっぱら本発明者の責任であり、ＣＩＲＭまたはカリフォルニア州の他の任意の機関の公的な見解を表すものとは限らない。
【０００２】
本発明は概して、細胞治療、ならびに移植可能デバイスに細胞を装填し充填してデバイスに細胞を密封するための手段および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの疾患の細胞補充療法では、特定の疾患を有する患者に細胞、組織、または器官を移植することによる治療を施すことができる。商業的な細胞治療に対する主要な障害は依然として、再生可能な細胞源、および宿主免疫に対する同種異系保護を可能にするカプセル化源である。理想的には、そのような移植可能デバイスは同種異系保護を可能にし、患者による長期的な免疫抑制剤の使用を最低限に抑えるかまたは不要にする。
【０００４】
出願人は以前、少なくとも、グルコース刺激に応答して生体内でインシュリンを生成するために膵臓始原細胞を送達する目的に適した、再生可能な細胞源とマクロカプセル化薬物送達システムの両方について説明した。たとえば、少なくとも、２００８年４月８日に出願された「METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONES」という名称の特許文献１、２００９年１１月１３日に出願された「ENCAPSULATION OF PANCREATIC LINEAGE CELLS DERIVED FROM HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS」という名称の特許文献２、２０１３年１２月１２日に出願された「IN VITRO DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS TO PANCREATIC ENDODERM CELLS (PEC) AND IMMATURE BETA CELLS」という名称の特許文献３、２０１４年３月７日に出願された特許文献４、および２０１４年３月１３日に出願された「IN VITRO DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS TO PANCREATIC ENDODERM CELLS (PEC) AND ENDOCRINE CELLS」という名称の特許文献５、２０１４年３月７日に出願された「3-DIMENSIONAL LARGE CAPACITY CELL ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献６、２０１１年１２月１２日に出願された特許文献７、２０１１年１２月１２日に出願された特許文献８、２０１２年５月３１日に出願された特許文献９、２０１３年３月１３日に出願された特許文献１０、２０１４年３月７日に出願された「3-DIMENSIONAL LARGE CAPACITY CELL ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献１１〜１８、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称の特許文献１９、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称の特許文献２０および２０１４年４月１６日に出願された「CASE FOR AN ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献２１、ならびに２０１４年４月１６日に出願された「DEPLOYMENT TOOL FOR AN ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献２２、２０１４年４月１６日に出願された「SIZING TOOL FOR AN ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献２３、２０１４年４月１６日に出願された「FILL POUCH ASSEMBLY FOR ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献２４を参照されたい。これらの出願はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００５】
本明細書および出願人の上記の先行開示において説明する細胞補充療法は概して、市販されない、糖尿病治療用のマクロカプセル化された移植可能な細胞生成物（「配合剤」）に関する。そのような移植可能デバイスに細胞を装填し充填するための半自動化された無菌方法および機器は、以下に詳細に説明する方法および機器を除いて存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第１２／０９９，７５９号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１２／６１８，６５９号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１４／１０６，３３０号明細書
【特許文献４】米国特許出願第１４／２０１，６３０号明細書
【特許文献５】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２６５２９号明細書
【特許文献６】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２２１０９号明細書
【特許文献７】米国意匠出願第２９／４０８，３６６号明細書
【特許文献８】米国意匠出願第２９／４０８，３６８号明細書
【特許文献９】米国意匠出願第２９／４２３，３６５号明細書
【特許文献１０】米国意匠出願第２９／４４７，９４４号明細書
【特許文献１１】米国意匠出願第２９／４８４，３６３号明細書
【特許文献１２】米国意匠出願第２９／４８４，３５９号明細書
【特許文献１３】米国意匠出願第２９／４８４，３６０号明細書
【特許文献１４】米国意匠出願第２９／４８４，３５７号明細書
【特許文献１５】米国意匠出願第２９／４８４，３５６号明細書
【特許文献１６】米国意匠出願第２９／４８４，３５５号明細書
【特許文献１７】米国意匠出願第２９／４８４，３６２号明細書
【特許文献１８】米国意匠出願第２９／４８４，３５号明細書
【特許文献１９】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３４４２５号
【特許文献２０】米国特許出願第１４／２５４，８４４号明細書
【特許文献２１】米国特許出願第２９／４８８，２０９号明細書
【特許文献２２】米国意匠出願第２９／４８８，２０４号明細書
【特許文献２３】米国意匠出願第２９／４８８，１９１号明細書
【特許文献２４】米国意匠出願第２９／４８８，２１７号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，３４９，１６６号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，０１３，８６０号明細書
【特許文献２７】米国特許第７，２２６，４２５号明細書
【特許文献２８】米国特許第８，３７６，７４１号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，２６７，４６４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書では、移植可能デバイスに細胞を無菌状態で装填し充填して、デバイスを少なくとも１つの他の滅菌容器内に密封するための器具、装置、および／または機器が開示される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、移植可能デバイスに細胞を装填するための無菌システムが提供される。システムは、（ｉ）細胞源および／または治療薬源と、（ii）細胞および／または治療薬を取得し、移植可能デバイスに細胞および／または治療薬を分注するためにポンプに連結されたチューブ組立体と、（iii）少なくとも第１の位置および第２の位置に調整することのできる少なくとも２つの構成要素であって、そのような位置が、実行される機能に依存する、構成要素と、（iv）移植可能デバイスを滅菌容器またはパッケージ内部に選択的に密封するための密封手段と、の、複数の構成要素および要素を備える。
【０００９】
一実施形態では、回転可能プラットフォームからなる細胞装填システムであって、回転可能プラットフォームが、細胞を取得し且つ移植可能デバイスに前記細胞を分注するための手段をさらに備える細胞装填システムが提供される。一実施形態では、細胞を取得するための手段は、チューブ組立体を備える。一実施形態では、回転可能プラットフォームは、約０°から約１８０°の間、好ましくは０°から約９０°の間、好ましくは約９０°、好ましくは約４５°に配置される。一実施形態では、細胞装填システムは、手動で動作させることができ、あるいは完全に自動化するかまたは半自動化することができる。たとえば、一実施形態では、細胞装填システムは、チューブ組立体をポンプに取外し可能に連結し、ポンプをリモートで制御することによって半自動化される。好ましい実施形態では、細胞装填システムは、チューブ組立体を移植可能デバイスポートに取外し可能に連結し、ポンプをリモートで制御することでチューブ組立体内の細胞をポートを通じてデバイスに分注することによって半自動化される。一実施形態では、移植可能デバイスは膵型細胞を含む。好ましい実施形態では、移植可能デバイスは、膵型細胞と膵臓始原細胞とを含む。
【００１０】
一実施形態では、移植可能デバイスに細胞を装填するための方法であって、デバイスポートを有する移植可能デバイスをコンパートメント内に配置するステップであって、デバイスポートが、細胞溜めを備えるチューブ組立体に連結され、デバイスが回転可能プラットフォームに取外し可能に結合された、ステップと、プラットフォームを約０°から約１８０°の間の位置まで回転させるステップと、細胞をチューブ組立体から移植可能デバイス内に分注し、それによって移植可能デバイスに細胞を装填するステップと、を含む方法が提供される。一実施形態では、移植可能デバイスは滅菌パッケージ内部に位置する。一実施形態では、移植可能デバイスおよび滅菌パッケージは、４５°から９０°の間に配置される。一実施形態では、移植可能デバイス上のデバイスポートは、無菌手段によって密封され、この手段は、デバイスを収納する滅菌パッケージを密封することなしにデバイスポートを密封することができる供給源である。一実施形態では、無菌手段は、無線周波数（ＲＦ）エネルギー源である。一実施形態では、移植可能デバイスに装填される細胞は、懸濁液中の細胞集塊である。好ましい実施形態では、細胞は、膵型細胞または膵臓始原細胞である。
【００１１】
一実施形態では、バッグ、たとえば、デバイスケース保存バッグから残留空気を放出するための方法であって、プレートの第１のセットおよび第２のセット内にバッグを収納することによって少なくとも液体培地を含み、プレートの第１のセットが、バッグを固定し、プレートの第２のセットが、バッグを開閉することができ、第２のプレート同士を密閉するとバッグからバッグ内の残留空気が押し出され、それによってバッグから残留空気が放出される方法が提供される。一実施形態では、デバイスケース保存バッグとプレートの第１のセットは、バッグをプレート上に固定するように整列する。
【００１２】
一実施形態では、無線周波数（ＲＦ）エネルギーに感応する材料を無菌状態で選択的に密封する方法であって、ＲＦエネルギーに感応する第１の材料をＲＦエネルギーに感応しない第２の材料の内部に配置するステップと、第１の材料と第２の材料にＲＦエネルギーを同時に印加するステップと、を含み、ＲＦエネルギーに感応する第１の材料が密封され、ＲＦエネルギーに感応しない第２の材料が密封されず、それによってＲＦ感応材料が無菌状態で選択的に密封される方法が提供される。一実施形態では、ＲＦ感応材料は、ポリカーボネート−ウレタン、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、ウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、または所定のナイロンもしくはテレフタル酸ポリエチレンからなる群から選択される生体適合ポリマーによって構成される。別の実施形態では、ＲＦ不感応材料は、テレフタル酸ポリエチレン（商標はマイラー）または延伸テレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）から作られたポリエステル膜またはポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）フルオロポリマー膜、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリスチレン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ／テフロン（登録商標））、ポリエチレン、もしくはポリメタクリル酸メチル、またはエポキシ、シリコーン、もしくはパリレンによって構成される。
【００１３】
一実施形態では、少なくとも１つのデバイスポートを有するデバイスを無菌状態で密封するための方法であって、少なくとも１つのポートを含むデバイスを滅菌容器内に配置するステップと、滅菌容器内のデバイスポートを選択的に密封し、一方、滅菌容器は密封しないステップと、を含む方法が提供される。一実施形態では、デバイスポートを密封するステップはＲＦエネルギーを含む。別の実施形態では、デバイスポートを密封するステップは、デバイスポートの周りのリングまたはバンドを含む。別の実施形態では、シーリングリングまたはバンドは、圧着可能である。
【００１４】
一実施形態では、移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、少なくともまず所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量をチューブ組立体に装填するステップと、まず所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量をチューブ組立体から移植可能デバイスに分注し、それによって移植可能デバイスに細胞を装填するステップと、を含む方法が提供される。
【００１５】
本発明の他の実施形態について、以下の番号付きのパラグラフのリストを参照して説明する。
１．回転可能プラットフォームを備える細胞装填システムであって、回転可能プラットフォームが、細胞を取得し且つ移植可能デバイスに前記細胞を分注するための手段をさらに備える細胞装填システム。
２．チューブ組立体をさらに備え、
チューブ組立体は、所定の細胞投与量を含む細胞溜めである、請求項１に記載の細胞装填システム。
３．回転可能プラットフォームは、約０°から約１８０°の間に配置される、請求項１に記載の細胞装填システム。
４．回転可能プラットフォームは、約０°から約９０°の間に配置される、請求項１に記載の細胞装填システム。
５．回転可能プラットフォームは、約９０°に配置される、請求項１に記載の細胞装填システム。
６．回転可能プラットフォームは、約４５°に配置される、請求項１に記載の細胞装填システム。
７．手動であるか、あるいは完全に自動化されるかまたは半自動化された、請求項１に記載の細胞装填システム。
８．チューブ組立体をポンプに取外し可能に連結し、ポンプを制御することによって自動化された、請求項７に記載の細胞装填システム。
９．チューブ組立体は、移植可能デバイスポートに取外し可能に連結され、ポンプは、チューブ組立体内の細胞をポートを通じてデバイスに分注する、請求項８に記載の細胞装填システム。
１０．細胞は膵型細胞である、請求項１に記載の細胞装填システム。
１１．細胞は膵臓始原細胞である、請求項１０に記載の細胞装填システム。
１２．移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、
ａ．デバイスポートを有する移植可能デバイスをコンパートメント内に配置するステップであって、デバイスポートが、細胞溜めを備えるチューブ組立体に連結され、デバイスが、回転可能プラットフォームに取外し可能に結合される、ステップと、
ｂ．プラットフォームを約０°から約１８０°の間の位置に回転させるステップと、
ｃ．細胞をチューブ組立体から移植可能デバイスに分注し、それによって、移植可能デバイスに細胞を装填するステップと、を含む方法。
１３．デバイスは、滅菌パッケージ内部に位置する、請求項１２に記載の方法。
１４．デバイスおよびパッケージは、回転可能プラットフォーム上に位置し、４５°から９０°の間に配置される、請求項１３に記載の方法。
１５．デバイスポートは、無菌手段によって密封される、請求項１４に記載の方法。
１６．無菌手段は、デバイスポートを選択的に密封し、デバイスの外部の滅菌パッケージは密封しない、請求項１５に記載の方法。
１７．無菌手段はＲＦ密封である、請求項１５に記載の方法。
１８．細胞は、懸濁液中の細胞集塊である、請求項１２に記載の方法。
１９．細胞は、膵型細胞である、請求項１２に記載の方法。
２０．少なくとも液体培地を含むバッグから残留空気を放出するための方法であって、プレートの第１のセットおよびプレートの第２のセットを用意するステップを含み、プレートの第１のセットが、バッグを固定し、プレートの第２のセットが、バッグを開閉することができ、第２のプレートを密閉すると、バッグからバッグ内の残留空気が押し出され、それによってバッグから残留空気が放出される方法。
２１．バッグとプレートの第１のセットは、バッグをプレート上に固定するように整列する、請求項２０に記載の方法。
２２．無線周波数（ＲＦ）エネルギーに感応する材料を無菌状態で選択的に密封するための方法であって、
ａ．ＲＦエネルギーに感応する第１の材料をＲＦエネルギーに感応しない第２の材料の内部に配置するステップと、
ｂ．第１の材料と第２の材料にＲＦエネルギーを同時に印加するステップであって、ＲＦエネルギーに感応する第１の材料が密封され、ＲＦエネルギーに感応しない第２の材料が密封されず、それによって、ＲＦ感応材料が無菌状態で選択的に密封される、ステップと、を含む方法。
２３．ＲＦ感応材料は、ポリカーボネート−ウレタン、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、ウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、または所定のナイロンもしくはテレフタル酸ポリエチレンからなる群から選択される生体適合ポリマーによって構成される、請求項２２に記載の方法。
２４．ＲＦ不感応材料は、延伸テレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）もしくはポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）フルオロポリマー膜から作られたテレフタル酸ポリエチレン（商標はマイラー）もしくはポリエステル膜、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリスチレン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ／テフロン（登録商標））、ポリエチレン、またはポリメタクリル酸メチル、あるいはエポキシ、シリコーン、またはパリレンによって構成される、請求項２１に記載の方法。
２５．少なくとも１つのデバイスポートを有するデバイスを無菌状態で密封するための方法であって、
ａ．少なくとも１つのポートを備えるデバイスを滅菌容器に入れるステップと、
ｂ．滅菌容器内のデバイスポートを選択的に密封し、一方、滅菌容器は密封しないステップと、を含む方法。
２６．デバイスポートを密封するためのＲＦエネルギーをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
２７．デバイスポートの周りのシーリングリングまたはバンドをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
２８．シーリングリングまたはバンドは、圧着可能である、請求項２７に記載の方法。
２９．移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、
（ａ）少なくともまず所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量をチューブ組立体に装填するステップと、
（ｂ）まずステップ（ａ）からの所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量を移植可能デバイスに分注し、それによって移植可能デバイスに細胞を装填するステップと、を含む方法。
【００１６】
本発明の上記の実施形態、特徴、および利点ならびに追加の実施形態、特徴、および利点が、開示され、以下から明らかになり、特に、本発明の好ましい実施形態の説明、添付の図面、および特許請求の範囲から明らかになろう。
【００１７】
本発明の実施形態およびその利点をより完全に理解するために、次に、以下に簡単に説明する添付の図面に関連して以下の説明を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】プライミングおよび細胞装填システムであって、組立体が、シリンジおよびシリンジポンプと、投与チューブ組立体と、フレックスプレート架台に取外し可能に連結された回転可能プラットフォームと、細胞源（バイアル）およびデバイス充填パウチ組立体（ＤＦＰＡ）を収容することができる多位置ブロックと、ＤＦＰＡネスティングブロックと、多位置ブロックおよびＤＦＰＡネスティングブロックを連結したスライディングキャリッジと、からなり、回転可能プラットフォームが０°から１８０°の間だけ回転することができる、プライミングおよび細胞装填システムの斜視図である。
【図１Ｂ】投与チューブ組立体の斜視図である。
【図２Ａ】本発明の一実施形態による、デバイスケースと移植可能デバイスとを内部に含むＤＦＰＡが、プライミングおよび装填時にどこに存在するかを二点鎖線によって示す、プライミングおよび細胞装填システムの斜視図である。
【図２Ｂ】本発明の一実施形態による、移植可能デバイスを内部に含むデバイスケースの斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態による、回転可能プラットフォームを回転させ、ベースから９０度に配置した、プライミングおよび細胞装填システムの斜視側面図である。
【図４Ａ】本発明の一実施形態による、格納位置におけるハンドヘルド無線周波数（ＲＦ）シーラの斜視図である。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態による、デバイスポートを密封する係合位置におけるハンドヘルド無線周波数（ＲＦ）シーラの斜視図である。
【図５】ＲＦ反応部分または感応部分を有するデバイスケース保存バッグを保持するための第１のホルダプレートの対と第２の揺動プレートの対とを有するデバイスケース保存バッグホルダと、第１のプレートと第２のプレートの対の各プレート用の調整可能な開閉システムと、からなるデバイスケース保存バッグシーラであって、ホルダが、ホルダをシーリングヘッド組立体の下方の装填位置から移動させてデバイスケース保存バッグを密封することができるスライディングキャリッジ上に位置する、デバイスケース保存バッグシーラの斜視図である。
【図６Ａ】本発明の一実施形態による、デバイスケース保存バッグホルダ用のスライディングキャリッジおよび調整可能な開閉システム上に位置する、デバイスケース保存バッグが開かれ密封されていない、デバイスケース保存バッグホルダのより大きい斜視図である。
【図６Ｂ】本発明の一実施形態による、デバイスケース保存バッグが閉じられ密封された、デバイスケース保存バッグホルダのより大きい斜視図である。
【図７】本発明の一実施形態による、シーリングヘッド組立体の下方のデバイスケース保存バッグホルダの側面図である。
【図８】本発明の一実施形態による、デバイスケース保存バッグを収容するための運搬バッグ、および運搬バッグを密封するためのシーラの斜視図である。
【図９】本発明の一実施形態による、所定のフラッシング量、細胞量、およびプライミング量を有するチューブ組立体を装填するための総合的なステップを示すフローチャートである。
【図１０】本発明の一実施形態による、フラッシング量、細胞量、およびプライミング量をチューブ組立体に分注するための総合的なステップを示すフローチャートである。
【図１１】本発明の一実施形態による、デバイスを密封し、デバイスケース保存バッグを保存し密封して、運搬バッグを密封するための総合的なステップを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に、本発明のさらなる特徴および利点、ならびに本発明の様々な実施形態の構造および動作について、添付の図１〜図１１を参照して詳細に説明する。同じ参照符号は同じ要素を指し、本発明は、図面または実施形態において説明する要素に限定されない。
【００２０】
本発明の実施形態については、膵臓始原細胞および／または未成熟β細胞を含む移植可能デバイスに関して説明するが、当業者には、本発明が、限定はしないが、甲状腺細胞、副甲状腺細胞、膵臓細胞、腸細胞、胸腺細胞、肝細胞、内分泌細胞、皮膚細胞、造血細胞、骨髄幹細胞、腎細胞、筋細胞、神経細胞、幹細胞、胚性幹細胞、系限定細胞、始原細胞、前駆細胞、遺伝子組換え細胞、腫瘍細胞、および限定はしないが糖尿病を含む１つ以上の疾病または疾患の治療のためのそれらの細胞の誘導体および組合せを含む、細胞集塊懸濁液、治療薬、またはそれらの混合物を含む任意の種類の細胞のマクロカプセル化に適用可能であることが容易に理解されよう。治療指標用のタンパク質（たとえば、ホルモンおよび／または人間の疾病などにおいて不足するその他のタンパク質）、抗体、抗生物質、リンフォカインなどの、細胞ベースの生成物を生成する細胞も考えられる。当業者には、本実施形態が様々な移植可能デバイスタイプ、材料、サイズ、および／または構成に適用可能であることも理解されよう。
【００２１】
「デバイス」または「移植可能デバイス」という用語が本明細書において使用されるときは、本発明の実施形態に従って、限定しないが本発明の移植可能デバイスを含む、本明細書において説明するプライミングおよび装填に使用することのできる任意のマクロカプセル化デバイスまたは細胞カプセル化デバイスを指す。このようなマクロカプセル化デバイスまたは細胞カプセル化デバイスには、限定はしないが、２０１４年３月７日に出願された、3-DIMENSIONAL LARGE CAPACITY CELL ENCAPSULATION DEVICEという名称を有する、出願人の特許文献６、ならびに２０１１年１２月１２日に出願された出願人の特許文献７、２０１１年１２月１２日に出願された出願人の特許文献８、２０１２年５月３１日に出願された出願人の特許文献９、２０１３年３月１３日に出願された出願人の特許文献１０、２０１４年３月７日に出願された、出願人の特許文献１１〜１８が含まれる。
【００２２】
本明細書において「ケース」または「ケージ」または「デバイスケース」または「デバイスケージ」７４という用語が使用されるときは、デバイスを収容することができる任意の容器を指す。ケースは、たとえば、本発明の実施形態に従って、デバイスをプライミングし装填して、デバイスの完全性および滅菌性を維持するためにデバイスポートを密封する際に使用することができ、このようなケースには、限定はしないが、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称の特許文献１９、２０１４年４月１６日に出願された「FILL POUCH ASSEMBLY FOR ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献２４、および２０１４年４月１６日に出願された「CASE FOR AN ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献２１が含まれる。
【００２３】
本明細書において「充填パウチ」、「デバイス充填パウチ」、または「デバイス充填パウチ組立体」もしくは「ＤＦＰＡ」６２は、デバイスおよびケースを収容することができる任意の容器またはパウチを指す。ＤＦＰＡは、たとえば、本発明の実施形態に従って、デバイスのプライミングを行ってデバイスを装填し、ケースおよびデバイスの完全性および滅菌性を維持するためにデバイスを密封するときに使用することができ、このようなＤＦＰＡには、限定はしないが、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称を有する、出願人の特許文献１９、および２０１４年４月１６日に出願された「FILL POUCH ASSEMBLY FOR ENCAPSULATION DEVICE」という名称を有する、出願人の特許文献２４が含まれる。
【００２４】
本明細書において「デバイスケース保存バッグ」または「保存バッグ」１２４という用語が使用されるときは、本発明の実施形態による、内部にデバイスケースおよびデバイスを密封するように収容することができる任意のバッグまたはパウチあるいは滅菌可能なバッグまたはパウチを指し、このようなデバイスケース保存バッグには、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称を有する、出願人の特許文献１９で説明される保存バッグが含まれる。一般に、デバイスケース保存バッグ１２４は、ＲＦ反応部を有する。
【００２５】
本明細書において「運搬バッグ」、「運搬パッケージ」、または「運搬パウチ」１２６という用語が使用されるときは、本発明の実施形態による、限定はしないが、デバイスケース保存バッグ、デバイスケース、およびケースを含む複数の要素を内部に密封するように収容することができる任意のバッグまたはパウチあるいは滅菌可能なバッグまたはパウチを指し、このような運搬バッグには、限定はしないが、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称を有する、出願人の特許文献１９で使用される運搬バッグが含まれる。
【００２６】
本明細書において「組立体」、「システム」、「取付け具」、「装置」、「構成要素」、「プラットフォーム」、および／または「手段」１、２、６８、７６という用語が使用されるときは、本発明の実施形態に従って、同じ意味であり、区別せずに使用される。
【００２７】
本明細書において「調整可能な」、「移動可能な」、または「多位置」１４、２２、５８、１０６が使用されるときは、本発明の実施形態による、限定はしないが、横方向の移動、垂直方向の移動、または様々な位置での０度から１８０度以上までの回転が可能であるか、あるいは開放構成、半開放構成、半閉鎖構成、または閉鎖構成を有する構成要素、およびこれらの構成を実現するための任意の手段を指す。
【００２８】
本明細書において「流体溜め」、「細胞溜め」、「細胞源」、「細胞容器」、および／または「アリコートバイアル」３６という用語が使用されるときは、本発明の実施形態による、細胞を保存し保持することができるチューブまたは容器を指す。
【００２９】
本明細書において「細胞」または「細胞集塊」という用語が使用されるときは、その文脈に応じて区別せずに使用される場合があるが、様々な実施形態をそのようなものに限定することは意図されない。本明細書において説明するプライミングおよび装填システムの実施形態は、集塊だけではなく、様々な形態の様々な種類の細胞源に利用されてもよい。
【００３０】
本明細書において「膵臓内胚葉細胞」、「ＰＤＸ１陽性膵臓内胚琶」、「ＰＥＣ」、および「膵臓始原細胞」という用語が使用されるときは、本発明の実施形態による治療細胞源を指し、このような治療細胞源には、限定しないが、２００８年４月８日に出願された「METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONES」という名称を有する、出願人の特許文献１、２００９年１１月１３日に出願された「ENCAPSULATION OF PANCREATIC LINEAGE CELLS DERIVED FROM HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS」という名称を有する、出願人の特許文献２、２０１３年１２月１２日に出願された「IN VITRO DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS TO PANCREATIC ENDODERM CELLS (PEC) AND IMMATURE BETA CELLS」という名称を有する、出願人の特許文献３、２０１４年３月７日に出願された特許文献４、および２０１４年３月１３日に出願された「IN VITRO DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS TO PANCREATIC ENDODERM CELLS(PEC) AND ENDOCRINE CELLS」という名称を有する、出願人の特許文献５が含まれる。
【００３１】
本明細書において「細胞装填システム」または「プライミングおよび細胞装填システム」または「装填システム」という用語が使用されるときは、デバイスに治療薬または細胞を装填するための任意のシステムを意味する。
【００３２】
本明細書において「投与チューブプラットフォーム」または「チューブ架台」という用語が使用されるときは、チューブ組立体を架台上に保持されたままにするための手段を構成する任意のプラットフォームまたは架台を意味する。
【００３３】
本明細書において「デバイス装填ポート」または「デバイス装填チューブ」または「デバイスポート」または「デバイスチューブ」という用語が使用されるときは、薬剤および／または細胞のプライミングを行うかあるいは薬剤および／または細胞をデバイス内に装填し、後でデバイスを密封するための任意のチューブを意味する。
【００３４】
本明細書において「無線周波数」、「電磁エネルギー」、またはそれらの均等物が使用されるときは、一定の熱可塑性膜材料を選択的に密封し、他の熱可塑性膜材料は密封しない手段である。
【００３５】
本明細書において「細胞用量」または「用量」という用語が使用されるときは、一般に、任意の数の細胞または細胞集塊または治療薬の参照である。たとえば、細胞容器またはバイアルは、１個〜１０６個、１０７個、１０９個以上の細胞を有する場合があるが、これらの実施形態では、１つの細胞バイアル中の任意の上記の量が、１細胞用量と呼ばれ、細胞の数を示さない。プライミングおよび細胞装填システム１は、少ない細胞量および多い細胞量を問題なく試験しており、したがって、システム１は様々な量を収容することができ、したがって、多数の細胞用量を収容することができる。一実施形態では、システム１は、治療に必要であり、ならびに／あるいは製造ランごとに特定のサイズのデバイスまたは複数のデバイスを充填する必要がある細胞用量の数に応じて１つ、２つ、３つ、４つ、５つなどの細胞用量を保存するようにプログラムすることができる。このシステムに関する１細胞用量に関する細胞の量および複数の細胞用量に関する細胞の量の決定は、追加の発明を必要とせず、当業者の範囲内で行われる。
【００３６】
本明細書において「結合システム」、「取付けシステム」、「密閉システム」、「ロックシステム」、「ラッチシステム」、またはそれらの均等物は、ヒンジ、スナップ、ボタン、ストリング、フック、ラッチ、ファスナ、クリップ、クランプ、ナット、ボルト、または構成要素もしくは固定具を互いに取外し可能にもしくは永久的に連結するのに使用される他の種類のファスナなどの１つ以上の構成要素を取り付け、結合し、連結し、またはラッチするための任意の手段を指す。
【００３７】
本明細書では、所定の構成要素または部品は、構成要素を閉じるかそれとも開くかに関して重要ではない、引かれることまたは押されること（たとえば、下方に押すことまたは上方に引くこと）を実行されるラッチまたはカムレバーを使用することによって閉じられるかまたは開かれる。構成要素の開閉が、ラッチまたはカムレバーが引かれるかそれとも押されるかと無関係であるのは、いずれの動き（引くことまたは押すこと）がいずれの機能（開くことまたは閉じること）を実行することも可能であるからである。
【００３８】
本明細書において使用される「装填された」という用語は、何かを何か他のものに充填するかまたは入れること、たとえば、デバイスを充填または装填すること、あるいは投与チューブ組立体を装填することの参照である。
【００３９】
移植可能デバイス
本実施形態の目的ではないが、本出願の全体にわたって移植可能デバイスについて説明し例示する。たとえば、図２、図３、図４、図５、図６、および図８は、移植可能デバイス２００が内部に固定されたデバイスケース７４を示す。しかし、本明細書において説明する実施形態は、これらの移植可能デバイスに限定されず、他の移植可能デバイスまたは移植不能なデバイスでも可能である。当業者には、一般的な実施形態から逸脱せずに本明細書において説明するプライミングおよび細胞装填システム１を他のデバイス向けに修正することができる。出願人は、限定はしないが、自己拡張型の移植可能デバイス、大容量またはマクロカプセル化、平面状および非平面状の移植可能デバイス、あるいは３次元マクロカプセル化移植可能デバイスを含む、様々な平面状および非平面状（たとえば、３次元）の移植可能デバイスについて説明した。たとえば、２０１４年３月７日に出願された「3-DIMENSIONAL LARGE CAPACITY CELL ENCAPSULATION DEVICE」という名称を有する、出願人の特許文献６、２０１１年１２月１２日に出願された出願人の特許文献７、２０１１年１２月１２日に出願された出願人の特許文献８、２０１３年５月３１日に出願された出願人の特許文献９、２０１３年３月１３日に出願された出願人の特許文献１０、２０１４年３月７日に出願された「3-DIMENSIONAL LARGE CAPACITY CELL ENCAPSULATION DEVICE」という名称を有する、出願人の特許文献１１〜１８によって、他のカプセル化移植可能デバイスについて説明した。
【００４０】
治療細胞および薬剤
本明細書の実施形態では、治療細胞および治療薬のプライミングを行って治療細胞および治療薬を移植可能デバイスに装填することについて説明する。特に、細胞集塊懸濁液からなる治療細胞および薬剤について説明する。出願人は、糖尿病に関する細胞治療、詳細には糖尿病を治療するためのカプセル化細胞治療を開発しており、様々な内胚葉系譜細胞または胚体内胚葉系譜細胞、詳細には本明細書において説明する実施形態とともに使用される膵臓系譜細胞について詳細に説明した。たとえば、出願人は、少なくとも、２００８年４月８日に出願された「METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONES」という名称の特許文献１、２００９年１１月１３日に出願された「ENCAPSULATION OF PANCREATIC LINEAGE CELLS DERIVED FROM HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS」という名称の特許文献２、２０１３年１２月１２日に出願された「IN VITRO DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS TO PANCREATIC ENDODERM CELLS (PEC) AND IMMATURE BETA CELLS」という名称の特許文献３、２０１４年３月７日に出願された特許文献４、および２０１４年３月１３日に出願された「IN VITRO DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS TO PANCREATIC ENDODERM CELLS (PEC) AND ENDOCRINE CELLS」という名称の特許文献５において中内胚葉細胞および胚体内胚葉系譜型細胞について詳細に説明した。好ましい一実施形態では、移植可能デバイスは、治療薬、生体細胞、内胚葉系譜細胞、胚体内胚葉系譜細胞、膵臓始原細胞、多能性細胞（ヒト胎芽または胎児、臍帯血幹細胞、誘導多能性幹細胞、再プログラム化細胞、単為生殖細胞、性腺生殖細胞、および間葉系幹細胞または造血幹細胞の非破壊を使用した誘導を含む、現在公知であるかまたは将来発見される方法によって誘導されたヒト胚性幹細胞）とは異なる膵臓始原細胞、ＰＤＸ−１陽性膵臓始原細胞、内分泌前駆細胞、内分泌細胞、未成熟β細胞、未成熟膵島細胞などからなる。
【００４１】
本明細書では、科学雑誌論文、特許文献、および特許を含む様々な文献が参照され、それらの文献の各々の開示の全体が参照により組み込まれている。たとえば、膵臓始原細胞集団および／または未成熟β細胞集団を生成し、デバイスの滅菌、保存、固定、および移送を行い、解剖学的部位のサイズを測定して準備し、配合剤を移植部位に送達して配置し、ホルモン分泌細胞を体内で機能させるための機器および方法が、出願人の上記の特許出願において開示され、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００４２】
プライミングおよび装填システム
図１〜図３は、細胞（または治療薬を含む任意の流体懸濁液）のプライミングを行って細胞を移植可能デバイスに装填するためのシステム１の非限定的で非排他的な実施形態を示す。システム１は、少なくとも、（ｉ）流体溜め４４および投与チューブ３８（集合的に投与チューブ組立体４４、３８）を装填すること、（ii）それぞれ投与チューブ組立体４４、３８およびデバイス２００をＤＦＰＡ６２内部に装填できるように細胞バイアル３６とデバイスケース７４およびデバイス２００を内部に含むＤＦＰＡ６２とを捕捉すること、（iii）細胞のプライミング、装填、または充填を行い、デバイスへの細胞のフラッシングを行うことの各機能を実行するために様々な要素を備える。すべての機能（機能ｉ、iiおよびiii）が、制御下で、無菌状態で、手動によって、半自動的に、ならびに／あるいは自動的に実行される。
【００４３】
図１〜図３は、シリンジ５４およびシリンジポンプ５２と、投与チューブプラットフォーム１０と、流体溜め４４および投与チューブ３８と、フレックスプレート架台１６、回転軸受４８に連結された回転ハンドル５０、および釣合い重り１２を有する回転可能プラットフォーム１４と、第１のバイアル位置４および第２のＤＦＰＡ位置６を有する調整可能な多位置ブロック５８ならびにＤＦＰＡネスティングブロック３０を含む調整可能なスライディングキャリッジ２２と、を含む本発明の非限定的で非排他的な実施形態を示す。すべての構成要素は、ベース３４上に取り付けられたフレーム６０（投与チューブプラットフォーム１０、回転可能プラットフォーム１４、およびスライディングキャリッジ２２）に連結される。特定の実施形態について以下により詳細に説明する。
【００４４】
プライミングおよび細胞装填システム１は、「細胞ローダ」、「細胞ローダシステム」、または「細胞充填組立体」もしくはそれらの均等物とも呼ばれる。任意の実施形態において、プライミングおよび細胞装填システム１は、その機能を無菌状態で実行し、それによって、システムの様々な構成要素および／またはシステムとともに使用される構成要素の完全性および滅菌性が維持される。一実施形態では、本明細書で説明されるすべてのシステム、構成要素、手段、および方法が、適性製造基準（ＧＭＰ）による適切なクリーンルームにおいて少なくとも米国およびヨーロッパの規制機関に従って実行される。
【００４５】
追加の構成要素、たとえば、細胞カウンタ、圧力変換器、熱センサ、速度センサなどの外部センサをプライミングおよび細胞装填システム１に付加することができる。
【００４６】
投与チューブ組立体
滅菌性を確保するために、流体溜め４４と投与チューブ３８とを備える使い捨て投与チューブ組立体４４、３８が、シリンジ５４に連結され、さらにシリンジポンプ５２に連結される。投与チューブ３８は、装填チューブ３８と呼ばれることもある。流体溜め４４は、デバイス２００をプライミングするための液体培地を保持し、デバイス２００への細胞集塊のフラッシングを行うために細胞集塊または液体培地を保存するのに使用される。一実施形態では、流体溜め４４と投与チューブ３８を分離する管継手４２もあり、これがシリンジに連結され、これらの構成要素は一緒に１つのユニットとして滅菌される。この滅菌ユニットは次いで、シリンジポンプ５２に連結される。一実施形態では、投与チューブ組立体４４、３８は均一直径チューブである。チューブの直径は、プライミングおよび細胞装填システム１の様々な構成要素間の連結（たとえば、シリンジ５４、フレックスプレート架台１６、およびデバイスポート７２との連結）を容易にするように選択された。全体的に一定の直径を有するチューブを利用すると、チューブサイズ（直径）が変化する場合には必要になる、遷移部分および追加の管継手または弁が不要になる。たとえば、チューブ直径が変化するとき、チューブのサイズの変化に対処するのに管継手または弁が使用され、この変化によって、細胞、特に懸濁液集塊が、場合によってはチューブシステムにおけるそれぞれに異なる領域において詰まるか、あるいは輸送時に管継手に閉じ込められるか（たとえば、細胞集塊が管継手の小さい溝に沈殿して他の細胞集塊の移動に影響する場合がある）、あるいは特により小さい直径のチューブに遷移する場合にせん断によって破壊されることがある。したがって、チューブシステムに関して一定の直径を維持すると、細胞集塊が連結部または管継手の近傍または内部に閉じ込められる可能性が低くなるので有利である。一定の直径を有するチューブはまた、限定はしないが、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」または「生理食塩水」）、幹細胞培地などを含む液体ポンピング培地を使用する際に応答性の流体量移動を可能にする。より少ない管継手４２および／または弁を有する流体溜め４４では、機械的に感応する材料、特に、限定はしないが、懸濁液中の動物、人間、および／または植物の細胞、ウィルス、タンパク質沈殿物の塊成物、タンパク質結晶、天然タンパク質、抗体、リポソーム、細胞集塊を含む、せん断の影響を受ける生体材料をより優しく輸送することが可能になる。管継手の数を少なくすると、特に人間が使用する場合に、汚染の可能性も低くなり、滅菌された無菌環境が維持される。一実施形態では、細胞を装填する場合に投与チューブ３８をデバイスポート７２に直接挿入することができるように、デバイスポート７２よりも小さい半径のチューブを使用することによって投与チューブ３８における追加の管継手を避けることができ、場合によっては投与チューブ３８および／またはデバイスポート７２ならびにその内部のデバイス２００の汚染が防止される。
【００４７】
流体溜め４４の様々なサイズ、直径、長さ、テーパ、球状部、バルーン、およびその他の特徴が可能であり、吸引し装填すべき材料および／またはそのような材料を受け入れるためのデバイスに依存してもよい。投与チューブ３８の先端は、移植可能デバイス２００のデバイスポート７２に連結され、したがって、上述したのとまったく同じ理由で投与チューブ３８はデバイスポート７２とほとんど同じ直径を有するべきである。
【００４８】
一実施形態では、生理食塩水は、投与チューブ組立体４４、３８におけるポンピング流体として使用される。このことは、チューブ組立体を通じてポンピング空気よりも高度な制御をポンピング流体に施すことができるので有利である。さらに、空気を使用する際の規制順守は、液体ポンピング流体の場合よりも面倒で厄介である。
【００４９】
一実施形態では、選択されるチューブの長さは、最大容量のデバイスを装填する場合の培地および細胞集塊の最大容量に部分的に依存する。たとえば、約２０フィートのチューブ長では、少なくともＥＮ２５０デバイス（約２５０μＬ）を装填する場合に約５ｍＬの総チューブ容量を保持することができる。
【００５０】
一実施形態では、流体溜め４４を投与チューブプラットフォーム１０上に取り付けるかまたは保持するか、あるいは当技術分野において公知の他の手段によって収容することができる。
【００５１】
チューブプラットフォーム
投与チューブプラットフォーム１０は、投与チューブ４４、３８、特に流体溜め４４を維持または保持するための手段を構成し、たとえば、より長い投与チューブを架台１０上で巻き保持することができる。架台１０は、流体溜め４４を水平姿勢に維持し、流体および空気がシリンジポンプ５２を介して通過するときにチューブ内に気泡が形成されるのを防止する。たとえば、流体溜め４４が（水平ではなくて）より垂直な位置を実現しようとした場合、後続の培地の流頭がエアボーラスの下方に潜り込み気泡を形成する場合がある。チューブを水平方向に維持することで、これを防止する。
【００５２】
一実施形態では、投与チューブプラットフォーム１０はさらに、円柱形のくぼみ４０と、回動保持ラッチ、および／またはチューブを固定し且つ／あるいは適切な位置に維持するための固定つまみねじと、から構成することができる。
【００５３】
シリンジおよびシリンジポンプ
代表的な外科用（手動）シリンジは、ピストンおよびシリンダを使用し、日々の実験室での研究に使用される測定された少量の流体を送り込む（分注する）のに適している。たとえば、出願人は、少量の膵臓始原細胞を測定し、移植される移植可能デバイスに装填するためにハミルトン製シリンジを使用することを説明した。少なくとも、２００８年４月８日に出願された「METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONES」という名称の特許文献１、および２００９年１１月１３日に出願された、「ENCAPSULATION OF PANCREATIC LINEAGE CELLS DERIVED FROM HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS」という名称の特許文献２を参照されたい。しかし、多数のデバイス、またはより大きいデバイス、または３次元デバイスのプライミングを行いそれらのデバイスを充填する必要がある商業的な治療では、手動のハンドヘルドシリンジの装填はこの密封のためには効果的ではない。したがって、細胞の生存能力を維持しつつ（たとえば、せん断応力を低減させつつ）多数の投与量のプライミングおよび装填（分注）を厳密にかつ正確に行うことができる自動化システムまたは半自動化システムが必要である。
【００５４】
図１および図２は、シリンジ５４およびシリンジポンプ５２の非限定的で非排他的な実施形態を示す。シリンジ５４およびシリンジポンプ５２は、限定はしないが、Cavro、Parker、Kloehn、およびHamiltonなどを含む様々な製造業者から市販されている。
【００５５】
ポンプは、１マイクロリットル〜５０ミリリットルの範囲の量を分注するための様々なサイズのシリンジとともに利用することができる。シリンジポンプは概して、シリンジバレルと、入口弁および出口弁と、ピストンと、モータと、で構成される。一実施形態では、シリンジバレルは直接弁に差し込まれ、シールを使用して弁をシリンジから実質的に分離することができる。この例では、シリンジ面積およびピストンの直線変位によって分注されるシリンジ流体量が規定される。別の実施形態では、シリンジポンプは、ピストンとシリンダとからなり、その場合、ピストンが弁機能を実現することができる。好ましい実施形態では、シリンジバレルは直接（弁ではなく）管継手に差し込まれ、シールを使用して管継手をシリンジから実質的に分離することができる。さらに、別の実施形態では、シリンジピストンの変位を制御（または移動）するのにモータ（たとえば、ステッピングモータ）が使用される。
【００５６】
好ましい実施形態では、Norgren Kloehn Versa pump（「Kloehnポンプ」）を利用して、出願人の候補細胞生成物である膵臓始原細胞集塊懸濁液（またはＰＥＣ）を吸引し分注した。ポンプは、ＤＣ２４Ｖ電源ブリックによって電力を供給され、フルストロークごとに１２０００ステップ、２４０００ステップ、または４８０００ステップにおいて動作可能なステッピングモータ精密シリンジポンプからなる。ポンプのフルストロークは約６ｃｍ（６０ｍｍ）である。２５μＬから５０ｍＬまでの様々なサイズのシリンジをポンプに取り付けることができる。吸引および分注量は、シリンジ容量とストローク当たりステップ数によって正確に判定され、シリンジの容量が小さいほど精度が高くなる。一実施形態では、ポンプのフルストローク当たり約４８０００ステップが可能な１０ｍＬシリンジを使用して細胞装填システムＥＮ２５０（最大容量約２５０μＬ）デバイスおよびＥＮ２０（最大容量約２０μＬ）デバイスを実現することができる。この組合せによって実現される公称流体量分解能は、約０．２μＬ／ステップである。たとえば、ＥＮ２５０デバイスおよびＥＮ２０デバイスを装填するのにZinsser North America（北米）による１０ｍＬシリンジを使用することができる。
【００５７】
シリンジポンプ制御装置
コンピュータを使用して様々な吸引（引張り、陰圧）コマンド、休止コマンド、および分注（陽圧）コマンドに関してシリンジポンプ５２と通信することができる。Kloehnポンプは、たとえば、多数の機能を有するコマンドセットを備え、様々なコマンドストリングが、コントローラソフトウェアアプリケーションに記憶され、ユーザから要求があったときにポンプ５２に送られる。ポンプ５２からの応答が、コントローラアプリケーションにおいて受信され表示される。
【００５８】
別の実施形態では、ポンプ５２は、そのコマンドを内部（内蔵不揮発性ＲＡＭ）に記憶し、ハードウェア入力を介して実行することができ、したがって、単純な押しボタンインターフェースによって、シリンジポンプ５２に必要に応じて吸引、休止、および分注を行うように命令することが可能である。
【００５９】
別の実施形態では、シリンジポンプ５２は、統合組立体機械制御システムからハードウェア入力を受信することができる。コンピュータを使用することは便宜上選択されているが、流体または細胞、特に細胞懸濁液集塊の吸引、休止、および分注を行うための任意の自動化された方法または手動の方法が当業者には合理的である。
【００６０】
回転可能プラットフォーム
プライミングおよび装填システム１の独特な特徴は、スライディングキャリッジ２２（以下により詳細に説明する）に連結された回転可能プラットフォーム１４であり、回転可能プラットフォーム１４とスライディングキャリッジ２２はその両方が一緒に０度から１８０度まで回転することができる。回転可能プラットフォーム１４は、さらにフレックスプレート架台１６（以下により詳細に説明する）から構成することができる。プライミングおよび細胞装填システム１のフレーム６０およびベース３４に取り付けられた回転軸受４８の周りを移動する回転ハンドル５０を使用して、回転可能プラットフォーム１４を垂直方向下向きから垂直方向上向きに１８０°回転運動させることができる。プライミングおよび細胞装填システム１の側面斜視図を示す図３を参照されたい。図３は、ベースに対して約９０度回転させた回転プラットフォーム１４およびスライディングキャリッジ２２も示す。回転可能プラットフォーム１４を所望の位置に固定するかまたは締め付ける場合、回転軸受４８を１つ以上のロックナットによって固定することができる。他の実施形態では、限定はしないが、トグルクランプ、摩擦クラッチ、ラチェットなどを含む代替固定機構またはロック機構によって回転可能プラットフォーム１４の位置を固定することも可能である。
【００６１】
一実施形態では、バイアル３６および／またはＤＦＰＡ６２の取外しおよび設置を行う場合、図１および図２に示すのと同様に回転可能プラットフォーム１４を垂直方向下向きに向ける。より小さいデバイス（たとえば、ＥＮ２０デバイスなどの最大容量が２０μＬのデバイス）の場合、ウェッティングまたはプライミングが様々な方位角度において実現されてもよい。より大きいデバイス（たとえば、ＥＮ２５０デバイスなどの最大容量が２５０μＬのデバイス）の場合、ウェッティングまたはプライミングは、図３と同様に回転可能プラットフォームが垂直方向上向きに向けられた場合により効率的になる。所望のデバイスを装填するように回転可能プラットフォーム１４の位置を最適化し変化させることは当業者の知識の範囲内であり、たとえば、いくつかのデバイスでは回転可能プラットフォーム１４を水平方向に向けて装填するのが適切であり、一方、他のデバイスでは上向きに配置して装填するのがより適切であり、それによって、回転可能プラットフォーム１４はたとえば１８０°から９０°の間の角度に配置される。デバイスの分注および装填を行うように回転角を変化させることは、デバイスチャンバの内部で細胞をより均等に分配する助けにもなり、形成される場合がある気泡またはポケットの数を減らすことがある。デバイスの内部に閉じ込められた気泡またはポケットは、細胞集塊を受け入れるデバイスの能力に悪影響を与える場合があり、これによってデバイス内の細胞分布が悪影響を受けることがあり、さらに気泡の部位における細胞の成長、増殖、成熟、および発達またはその部位の近くでの細胞の成長、増殖、成熟、および発達が影響を受ける場合がある。したがって、気泡の形成を回避することは、細胞分布を適切な（均等な）ものにするうえで重要であり、回転可能プラットフォーム１４は、方位に影響を与える小さい動きまたは大きい動きによって容易に操作できるようにすることによってこの回避を容易にしてもよい。
【００６２】
一実施形態では、多位置ブロック５８およびＤＦＰＡネスティングブロック３０などの重量成分に起因して、回転可能プラットフォーム１４は、安定性が得られるようにプラットフォーム１４の近位部に釣合い重り１２を有してもよい。
【００６３】
フレックスプレート架台
フレックスプレート架台１６は、投与チューブ３８をバイアル３６の中心に配置することが提示されたときにそのように働き、投与チューブ３８をデバイスポート７２と整列することが提示されたときにそのように働く。フレックスプレートは、わずかにたわんでもよく、ＤＦＰＡ６２の内部で投与チューブ３８とデバイスポート７２の管継手とが完全に係合したときにチューブ３８とデバイスポート７２の管継手との間に密閉された連結部を維持するための一定の力を加える。一実施形態では、フレックスプレート架台１６は、管継手４２を選択することによって様々なサイズの流体溜めチューブ４４および投与チューブ３８を収容することができる。
【００６４】
一実施形態では、１つ以上の投与チューブ組立体４４、３８、１つ以上の管継手４２、および１つ以上のラッチ４６を追加することによって、１つ以上のデバイスの同時装填または同期的な装填に対処することができる。したがって、フレックスプレート架台１６は、いくつかのプライミングおよび装填機能を実行するように調整または最適化することができる。フレックスプレート架台１６へのそのような修正は、当業者によって実現することができる。
【００６５】
一実施形態では、複数の投与チューブシステム４４、３８を複数の管継手４２とともに使用することができるが、同じデバイスまたはそれぞれに異なるデバイスに同時にまたは同期的に装填することができる。
【００６６】
一実施形態では、図１０においてさらに説明するように移植可能デバイス２００に細胞を装填する際、フレックスプレート架台がたわみ、ＤＦＰＡ６２内部での投与チューブとデバイスポート７２との間の緊密な連結を維持する。
【００６７】
スライディングキャリッジ
回転可能プラットフォーム１４は、スライディングキャリッジ２２に取外し可能に連結され、ロッド１８の対上を移動する。ロッド１８は、キャリッジ２２をロッド１８上で上方または下方に移動させることによって投与チューブ３８の係合および離脱を行うことができる。
【００６８】
好ましい実施形態では、３つの主要な活動および量、すなわち、プライミング量によるプライミング、細胞量における細胞、およびフラッシング量によるフラッシングがある。投与チューブ組立体４４、３８は、上述のようにフレックスプレート架台１６によって所定の位置に維持される。フレックスプレート架台１６は、スライディングキャリッジ２２に取外し可能に連結され、スライディングキャリッジ２２は、投与チューブ３８の先端に対して３つの位置に配置することができる。デバイス２００に細胞を装填または充填可能にするには、まず、以下にさらに詳細に説明するように投与チューブ組立体４４、３８にフラッシング量、細胞集塊量、およびプライミング量を装填または充填する。
【００６９】
（２）中央位置：スライディングキャリッジ２２が中央位置に配置され、それによって、投与チューブ３８がバイアル培地内に浸漬され、バイアル３６の底部よりも上方（沈殿した細胞集塊の真上）に懸垂される。一実施形態では、この中央位置を使用して（細胞集塊を吸引せずに）細胞量またはフラッシング量のみを投与チューブ組立体４４、３８内に吸引するかまたは引き込むことができる。投与チューブ組立体４４、３８内に細胞集塊を装填せずに細胞培地を装填することが望ましいのは、細胞培地が、（ｉ）デバイス２００のウェッティング（または「プライミング」）を行うのに使用されること、および（ii）投与チューブ組立体４４、３８からデバイス内への細胞のフラッシング（または「チェイシング」）を行うのに使用されることの、少なくとも２つの機能を有するからである。
【００７０】
（１）完全係合：スライディングキャリッジ２２が最も近位に配置され、回転可能プラットフォーム１４およびフレックスプレート架台１６に当接するかまたは近接する。多位置ブロック５８が第１のバイアル位置４に位置する場合（図２Ａ）、投与チューブ３８は、バイアル３６の上方に心合わせされ、投与チューブ３８の先端はバイアル３６の底部の近傍に位置する。多位置ブロック５８が第２の充填位置６に位置する場合、投与チューブ３８の先端はＤＦＰＡ６２内のデバイスポート７２に整列され挿入される。別の実施形態では、たとえば、投与チューブ３８とデバイスポート７２がそれぞれに異なる半径を有する場合、デバイスポート７２と投与チューブ３８との間に管継手を設けることができる。一実施形態では、この完全係合位置は、細胞集塊を投与チューブ組立体４４、３８内に引き込むのに使用される。
【００７１】
（３）完全離脱：スライディングキャリッジ２２は、投与チューブ３８がデバイスポート７２および／またはＤＦＰＡ６２もしくはバイアル３６から完全に離脱するように最も遠い位置（フレックスプレート架台１６および回転可能プラットフォーム１４から最も遠く）に配置される。一実施形態では、この離脱位置はＤＦＰＡ６２またはバイアル３６を取り外すかまたは設置するのに使用される。
【００７２】
一実施形態では、これらの３つの位置（中央位置、完全係合位置、完全離脱位置）のうちのどれを使用するかおよびそれらの位置をいつ使用するかは、バイアル内の細胞または治療薬によって決まる。たとえば、本明細書には、投与チューブ組立体４４、３８の装填およびデバイス２００の装填について説明する好ましい実施形態が記載されるが、システム１が、より均質な混合物であってもよい治療薬とともに使用されるとき、別々の物理層はなくてもよい。そのような実施形態では、治療薬のプライミングおよびフラッシングを行うための細胞培地を含む別々のバイアルを使用することが必要になる場合がある。
【００７３】
投与チューブ組立体４４、３８を装填しデバイス２００を装填する１つの好ましい実施形態について図９および図１０において説明する。
【００７４】
スライディングキャリッジ２２をその位置に維持するには、磁石を使用してキャリッジ２２の位置をそれぞれに異なる移動位置に保持またはロックすることができる（「停止」）。一実施形態では、いずれかの方向に移動させたときにいずれかの端部において磁石に接触することができる磁気調整ねじを付加することによって微細なチューニング及び微調整に対処することができる。この停止によって、キャリッジ２２のさらなる移動、およびＤＦＰＡ６２またはバイアル３６のいずれかに対する投与チューブ３８の位置ずれが防止される。磁石、および他の機械的手段を含む他の停止方法を、以下により詳細に説明する調整可能な多位置ブロック５８において使用することもできる。
【００７５】
一実施形態では、スライディングキャリッジ２２はさらに、以下により詳細に説明するように調整可能な多位置ブロック５８およびＤＦＰＡネスティングブロック３０からなる。
【００７６】
調整可能な多位置ブロック
一実施形態では、スライディングキャリッジ２２はさらに、調整可能な多位置ブロック５８からなる。調整可能な多位置ブロック５８は、少なくとも２つの位置を有する横方向に滑るプラットフォームである。図２は、バイアル３６をブロック５８に挿入することができる第１の位置４（「バイアル位置」）およびＤＦＰＡ６２が部分的または完全に多位置ブロック５８内に位置することができる第２の位置６（「充填位置」）を示す。したがって、多位置ブロック５８は、機能に応じて調整することができる。一実施形態では、投与チューブ組立体４４、３８に細胞または所望の治療薬を装填する場合、第１のバイアル位置４が使用され、第１のバイアル位置４では細胞容器またはバイアル３６を収容することができる。別の実施形態では、投与チューブ組立体４４、３８からデバイスに細胞を分注する（またはデバイスを装填する）場合、第２の充填位置６が使用され、第２の充填位置６では、ポートを有するデバイス２００を含むＤＦＰＡまたは同様の滅菌デバイスを収容することができる。以下に、これらの実施形態の各々について、図９および図１０を参照してより詳細に説明する。
【００７７】
ＤＦＰＡネスティングブロック
別の実施形態では、スライディングキャリッジ２２は、ＤＦＰＡネスティングブロック３０をさらに備え、任意のデバイスケースおよびデバイス形状、たとえば、ＤＦＰＡ６２内部に保持された、図２Ｂにおいて説明したのと同様なデバイスケース７４およびデバイス２００を収容することができる。したがって、ＤＦＰＡネスティングブロック３０は、デバイスケースおよびデバイスの形状およびサイズに対処するくぼみを有することができる。
【００７８】
一実施形態では、ＤＦＰＡネスティングブロック３０はまた、以下により詳細に説明するように、デバイスポート７２を密封するようにデバイスケース７４およびデバイス２００を直立させて保持する。
【００７９】
オーバーセンター（「トグル」）クランプ
一実施形態では、調整可能な多位置ブロック５８およびＤＦＰＡネスティングブロック３０はさらに、バイアル３６またはＤＦＰＡ６２を所定の位置に固定するためのオーバーセンタークランプ（またはトグルクランプ）２８、３２からなる。一実施形態では、トグルクランプ２８、３２は、動作時に所定の位置に入ってアリコートバイアル３６および／またはＤＦＰＡ６２を保持する細長い接触バーの形であってもよい。一実施形態では、クランプ（またはこの例では接触バー）２８、３２はクランプレバー２４、２６に連結され、クランプレバー２４、２６は、バイアル３６またはＤＦＰＡ６２を保持するためにクランプを開放し解放するように動作させられる。他の実施形態と同様に、バイアル３６またはＤＦＰＡ６２を所定の位置に固定または保持するための方法は、クランプ状のグリップまたはホルダを開閉することができる任意の数の用途で実現することができる。クランプ２８、３２は、クランプ上のフィンガがバイアル３６のサイズまたはＤＦＰＡ６２の厚さの変化に対処するのを可能にし、それによって、プライミングおよび装填システム１を様々なデバイスに使用しそれらのデバイス向けに最適化するのを可能にする可撓性材料によって作ることができる。少なくとも、調整可能な多位置ブロック５８に関しては、任意のクランプ３２によって、調整可能な多位置ブロック５８が、クランプ２８、３２が完全に押し下げられた状態でブロック５８の２つの位置の間を滑るのを可能にすべきである。限定はしないが、ラッチ、スナップ、ロック雌部分および雄部分、タブなどを含む他の保持機構も考えられる。
【００８０】
したがって、プライミングおよび細胞装填システム１の実施形態は、様々な機能および用途に対処するための複数の調整可能な構成要素を含む特徴を有する。調整可能な多位置ブロック５８は、フラッシング量、細胞量、およびプライミング量４を有する投与チューブ組立体３８、４４内に細胞を吸引するための第１のバイアル位置４から、プライミング量、細胞量、およびフラッシング量を分注するための第２の充填６位置まで滑る。さらに、デバイス２００を装填した後、デバイス２００がまだデバイスケース７４の内部およびＤＦＰＡ６２の内部に位置する間デバイスポート７２を容易に密封することができる。この多重機能によって、動作が１つの領域において実行されるので汚染の恐れが低減する。様々なシステム１の構成要素は、使用中のデバイスに基づくユーザ最適化を可能にする。
【００８１】
デバイスポートシーラ
移植可能デバイスのプライミング（ウェッティング）が行われ、デバイスに細胞が装填され、投与チューブから細胞がフラッシングされた後、デバイスに装填された治療細胞および／または治療薬が漏れるのを防止するためにデバイスを密封する必要がある。図４は、そのようなデバイスポートシーラ６８の非限定的で非排他的な実施形態を示す。
【００８２】
一般に、デバイスポートシーラ６８は、少なくとも４つの部分、すなわち、ＲＦ発生装置と、伝送ケーブルと、内部マッチングネットワークを有するシーリングワンドと、電極がＣ字形顎部の端部に位置するシーラ電極７０のカスタムセットと、を備える。このＣ字形構成は、デバイスポート７２へのアクセスを可能にする。好ましい実施形態では、Ｃ字形顎部はデバイスケース７４の密封ポート領域を覆って、ＤＦＰＡ６２を破壊せずにデバイスポート７２を密封する。このＣ字形ではまた、顎部が各側からＤＦＰＡ６２の上方を滑るのが可能であり、通常デバイスポート７２が存在するＤＦＰＡ６２の概ね中心に電極が直接アクセスするのが可能になる。シーラ電極７０は、円柱形であり、デバイスケース７４における対応する円柱形の切欠き部分と嵌まり合う。電極位置は、シーラワンドハンドルが完全に閉じられたときに一定の電極隙間が存在するのを可能にするように顎部内で調整可能である。顎部内のシーラ電極７０は、ＲＦアーキングに起因して汚れるか、損傷を受けるか、またはへこんだ場合に迅速に交換することができる。他の電極形状および構成も実現可能である。
【００８３】
一実施形態では、デバイス装填ポート７２を無菌状態で密封するのにハンドヘルドデバイスポートシーラ６８からの無線周波数（ＲＦ）電力が使用される（すなわち、デバイス装填ポート７２は、まだデバイスケース７４およびＤＦＰＡ６２の内部に位置する間密封される）。
【００８４】
好ましい実施形態では、デバイス２００は、デバイス２００からの細胞の偶発的な漏れまたはクリープを防止するように所定の位置に維持される限り、必ずしも調整可能な多位置ブロック５８上の第２の充填位置６にあるとは限らないがまだＤＦＰＡネスティングブロック３０内に位置する間密封される。
【００８５】
一実施形態では、デバイス装填ポート７２は、ＲＦエネルギーに特定的または選択的に応答し、内部が急速に加熱され冷却される、生体適合性を有する任意の可撓性プラスチックチューブによって作られ、これに対して、ＤＦＰＡ６２およびデバイスケース７４の他の材料がＲＦエネルギーに対して同様に応答することはない。たとえば、適度な圧力を使用することで、加熱されたデバイス装填ポート７２を閉じるように圧迫して、さらなる密封材料（たとえば、封止材または接着フィルム）を導入することも、あるいはデバイス装填ポート７２を損傷することもなしにチューブ内に永久的なシールを形成し、同時にケース７４およびＤＦＰＡ６２をＲＦシーラの影響を受けない（密封されず、たとえば、ＤＦＰＡシート同士が溶融しない）ようにしておくことができる。この例では、ＤＦＰＡ材料は緩衝材料として働く。他の緩衝材料については以下において説明する。デバイスが充填された後でデバイスチューブを無菌状態で永久的に密封するこの能力は、このシステム独特の能力である。
【００８６】
一実施形態では、デバイスポート７２は、図４に示すようにデバイスケース７４を越えて延びるか、あるいは必要に応じて、投与チューブ３８との連結に対処するように延び、デバイスポートは、これらの領域のいずれかにおいて密封することができるが、通常は、デバイス２００自体の本体に最も近い領域において密封される。
【００８７】
したがって、移植可能デバイス２００のプライミングおよび装填の間、デバイス２００は、人間の手に触れられることがなく、最低限の操作を受け、あらゆる操作がＤＦＰＡ６２の無菌環境の範囲内である。
【００８８】
ＲＦエネルギーに反応しない緩衝材料
一実施形態では、ＤＦＰＡまたは他の滅菌バッグおよびパウチを作るのに使用される緩衝材料が利用された。ＤＦＰＡは、公称厚さが約０．００２５インチ（または０．００６５ｍｍ、または約０．０１ｍｍ）である、ポリエステル（たとえば、マイラー）およびポリエチレンの薄い積層板からなる。この材料は、デバイスポート７２とシーラ電極７０との間の保護表面を構成し、それによって、電極がデバイス装填ポートに直接接触することはなく、それにもかかわらずデバイス装填ポートを密封することができる。密封の間、デバイスポート７２は加えられたＲＦエネルギーに反応して発熱し、一方、たとえば、ＤＦＰＡ６２の緩衝材料積層板はＲＦエネルギーに反応しない。したがって、適度なクランプ圧力の下で、加熱されたデバイス装填ポート７２は永久的なシールを形成し、同時に、より低温の緩衝材料積層板が、加熱された装填ポートに固着することも付着することもない。密封の後で圧力を解放すると、密封されたポートが緩衝材料積層板から解放される。
【００８９】
別の実施形態では、ＲＦエネルギーに応答しない任意の材料または材料の積層板を緩衝材料として使用することができる。緩衝材料の実際の厚さは重要ではないが、より薄い材料の方が使いやすくかつコストが低いので好ましい。代替材料には、ポリエチレン（たとえば、Tyvek）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリアミドなどが含まれる。実施形態では、ポリエステル／ポリエチレン積層板が選択された。その理由は、ポリエステル／ポリエチレン積層板が薄く使いやすいシートとして低コストで入手可能であるからである。さらに透明である緩衝材料、たとえば、マイラーポリエステルは、術者が得られたシールをＤＦＰＡ６２を開く必要なしに無菌状態で迅速に目視検査するのを可能にする。
【００９０】
さらに、緩衝材料の他の材料が、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称の特許文献１９、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称の特許文献２０、および２０１４年４月１６日に出願された「CASE FOR AN ENCAPSULATION DEVICE」という名称の特許文献２１に記載されている。
【００９１】
無線周波数（ＲＦ）発生装置
一実施形態では、デバイスポート７２を密封するのに利用されるＲＦ発生装置は、２つの出力条件の一方が満たされるまで出力される自己調整電力出力を含む。（ｉ）総エネルギーしきい値が実現されるまで電力が供給されるか、あるいは（ii）所定の期間（たとえば、２秒）が経過するまで電力が供給される。ＲＦ発生装置およびシーリングワンド内の固定マッチングネットワークの設計に起因して、実際の電力出力は、シールが完成するまで変動する。公称電力出力は約２５Ｗである。特許文献２５は、チューブ密閉用途に関するＲＦエネルギーの電力生成および供給について詳細に説明している。
【００９２】
一実施形態では、「Haemonetics」（以前は「Sebra」と呼ばれていた）モデル２６００ＲＦ発生装置を使用してＲＦ電力を供給し、移植可能デバイスの装填ポート７２を密封した。この発生装置は、業界標準の５０オームＢＮＣコネクタを介して、ＦＣＣによって義務付けられた周波数４０．６８ＭＨｚでＲＦ電力を出力する。別の実施形態では、他の周波数１３．５６ＭＨｚ、２７．１２ＭＨｚ、および４０．６８ＭＨｚが適用されてもよい。モデルＲ６０１  ＲＦ発生装置は、最高電力出力が６００Ｗであり、パルスモードまたは連続モードにおいて駆動することができる。代替ＲＦ発生装置を使用することができるが、その場合、デバイス装填チューブを適切に密封するのに必要な特定の持続時間にわたって適切な電力を供給するために追加の制御装置が必要になることがある。そのような特徴を有するＲＦ発生装置は、限定はしないが、Seren IPS、Comdel、Lesker、MKS Instrumentsなどを含む他の製造業者から市販されている。
【００９３】
ＲＦケーブル
一実施形態では、ＲＦエネルギーをＲＦ発生装置からシーリングワンドに伝送するために、二重遮蔽付き業界標準５０オームインピーダンスＲＧ−２２３ＲＦケーブルが使用される。このケーブルの長さは、約９５．８”であり、この長さでは、４０．６８ＭＨｚにおいて１／２波長になるように特定的に同調する。この長さは、伝送効率を最大にし、ＲＦ発生装置とシーリングワンドとの間の後方反射を最小限に抑える。
【００９４】
別の実施形態では、他の５０オームＲＦケーブルを使用することができる（ＲＧ−６、ＲＧ−５８、ＲＧ−１７４など）が、剛性、遮蔽（効率の低下）、または電流容量が一定ではない。
【００９５】
一実施形態では、「Haemonetics」（以前は「Sebra」と呼ばれていた）シーリングワンドを使用してＲＦ源と負荷との間でＲＦインピーダンスを整合させるとともに、ユーザが密封顎部をＤＦＰＡ６２の周りの位置に配置する人間工学的アクセスを可能にする。デバイス装填ポートシーラ６８の顎部の独特の形状および構成に起因して、シーラヘッド負荷インピーダンスは業界標準５０オーム抵抗インピーダンスとは異なる。この違いを補正するために、ＲＦ源と負荷との間に中間補正誘導／容量インピーダンス（マッチングネットワーク）が配置される。シーリングワンドは、一定値のキャパシタおよびインダクタからなる内部マッチングネットワークを備える。シーリングワンドマッチングネットワークは、工場において手作業によって調整され、軽量で小型で効率的なマッチングネットワークとなる。特許文献２６（全体が参照により組み込まれている）は、シーリングワンド内部に位置する一定値のマッチングネットワークについて詳細に説明している。
【００９６】
別の実施形態では、同調可能なマッチングネットワークを使用することができるが、その場合、追加のコストおよび空間消費量が必要になる。他の同調可能なマッチングネットワークは、限定はしないが、Seren IPS、TC Power Conversion、Manitousys、Materials  Science Inc.などを含む特定の製造業者から市販されている。固定マッチングネットワークを有するHaemonetics Model 1105シーリングワンドを使用すると、よりコストが低く、より小型の密封解決手段が得られる。
【００９７】
デバイスケース保存バッグシーリングステーション
図５〜図７は、デバイスケース保存バッグ１２４を密封または密閉するためのデバイスケース保存バッグシーリングステーション２の非限定的で非排他的な実施形態を示す。デバイスケース保存バッグ１２４はさらに、デバイスケース７４内部の装填された移植可能デバイス２００からなる。
【００９８】
概して、シーリングステーション２は、少なくとも、ベース１００上のデバイスケース保存バッグホルダ７６とシーリングヘッド組立体７８とからなる。
【００９９】
デバイスケース保存バッグ
図６Ａおよび図６Ｂは、細胞が充填または装填されたデバイス（あるいは細胞がカプセル化されたデバイス）を保存バッグ１２４内に保存するための手段の非限定的で非排他的な実施形態を示す。
【０１００】
デバイスケース保存バッグ１２４の構成は、シーリングステーション２に関連して設計された。シーリングステーション２上の要素は、たとえば、デバイスケース保存バッグ１２４と直接相互作用し、（ｉ）運搬および運送時にデバイスおよびデバイス内部の治療細胞または治療薬を保護すること、および（ii）最終的なシールが無菌状態で付与されるのを可能にすることの、少なくとも２つの基本要件に基づくものであった。この保存バッグおよび同様の保存バッグについての詳細な説明は、２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称を有する、出願人の特許文献１９、および２０１４年４月１６日に出願された「TOOLS AND INSTRUMENTS FOR USE WITH IMPLANTABLE ENCAPSULATION DEVICES」という名称を有する、出願人の特許文献２０に記載されている。
【０１０１】
一実施形態では、第１のホルダプレート８８上の対応する要素またはマーキング（たとえば、インクマーキング）と整列する穴または切欠きなどの特定の要素を、設計および製造時にデバイスケース保存バッグ１２４に組み込むことができる。このことは、ラッチまたは管継手の雄部分および雌部分と同様である。したがって、任意のシーリングステーション２が、密封される部分の要素を組み込んでもよく、あるいは密封される部分における対応する要素（たとえば、デバイスケース保存バッグ１２４およびシーリングステーション２上の位置合わせ要素）を有してもよい。
【０１０２】
デバイスケース保存バッグホルダ
一実施形態では、デバイスケース保存バッグホルダ７６は、スライディングキャリッジ１０６上に位置し、第１のホルダプレート８８と第２の揺動プレート９０とからなる。一実施形態では、ホルダプレート８８を構成する２枚のプレートは、異なるように移動または回動し、たとえば、後部プレートが静止している間に前部プレートが回動する。第１のホルダプレート８８は、デバイスケース保存バッグ１２４を保持し、さらにバーまたはプレート１１０に連結されたカムまたはレバー１１２によって制御され、プレート１１０は、ばね１０８に連結され、バー／プレート１１０を回動させるレバー１１２を移動（または回動）させることができる。たとえば、デバイスケース保存バッグを第１のホルダプレート８８にロックする場合、レバー１１２が上方に引かれ、第１のホルダプレート８８が前部プレート８８まで機械的に並進し、デバイスケース保存バッグホルダ１２４をホルダ７６に挟み、デバイスケース保存バッグ１２４を解放する場合、レバー１１２が下方に押される。
【０１０３】
デバイスケース保存バッグホルダ７６は、デバイスケース保存バッグ１２４をデバイスケース７４および細胞が装填されたデバイス２００とともに保持する。一実施形態では、デバイスケース保存バッグ１２４を密封する前に、デバイスケース７４内部の細胞が装填されたデバイス２００が取り外され、ＤＦＰＡ６２から、開かれ密封されていないバッグ１２４に移される。第１のホルダプレート８８は、主として保存バッグ１２４を所定の位置に維持する働きをし、保存バッグ１２４が充填される間、すなわち、デバイスケース７４およびデバイス２００が保存バッグ１２４内に移される間ならびにデバイスケース７４およびデバイス２００を長期的な保存用の液体培地、すなわち、保存緩衝剤に浸漬するかまたはそのような液体培地によって覆うのに十分な程度に保存バッグ１２４が充填される間開かれる。
【０１０４】
別の実施形態では、第２の揺動プレート９０は、現在のデバイスおよび培地が充填され密封されていないデバイスケースの保存バッグ１２４を閉じる働きをする。第２の揺動プレート９０の開閉は、カムガイドの周りを移動するカム９２およびカムレバー９８によって制御される。
【０１０５】
一実施形態では、デバイスケース保存バッグ１２４を密封する前に、密封後のバッグ１２４内の空気の量ができるだけ少なくなるようにバッグ１２４内の残留空気または余分な空気を除去する必要がある。バッグ１２４内の残留空気を除去する場合、カムガイドに沿って回転可能なカムレバー９８を閉位置に移動させ、それによって、カムレバー９８は、第１のホルダプレート８８同士の間に存在するデバイスケース保存バッグ１２４を圧縮する。この動作は残留空気をデバイスケース保存バッグ１２４から上方に押し出して除去し、それによって、保存培地が密封の前にバッグ１２４の頂部近傍に位置する。デバイスケース保存バッグ１２４の密封については以下により詳細に説明する。
【０１０６】
デバイスケース保存バッグスライディングキャリッジ
デバイスケース保存バッグホルダ７６はスライディングキャリッジ１０６上に位置することができ、スライディングキャリッジ１０６は、ホルダ７６を、特にシーリングステーション２のシーリングヘッド７８の下方において水平方向（左右）に移動させることができる。
【０１０７】
一実施形態では、スライディングキャリッジ１０６は、任意の数のレールまたは溝上に位置すること又は載置することによって前後に滑る。別の実施形態では、レールは、スライディングキャリッジ１０６がさらに走行するかまたは外れるのを防止するために各端部に停止部１０２、１１６を有する。たとえば、一実施形態では、スライディングキャリッジ１０６は２つのレール上に位置し、停止部１０２、１１６はベース１００上に取り付けられるかまたは配置されるが、任意の数のレールが作用することができ、停止部１０２、１１６を任意の位置に配置することができ、それによって、停止部１０２、１１６はスライディングキャリッジ１０６のさらなる移動を防止する。
【０１０８】
スライディングキャリッジ１０６は、デバイスケース７４および装填された移植可能デバイスを受け入れ、本明細書において説明するシーラを使用して保存バッグ内に密封することができるように、開かれた（密封されていない）デバイスケース保存バッグ１２４を捕捉するための無菌作業環境を、デバイスケース保存バッグホルダ７６とともに構成する。
【０１０９】
シーリングヘッド組立体
一実施形態では、シーリングステーション２は、シールド８０によって保護されたシーリングヘッド組立体７８と、取り付けられた、水平方向において互いに向かい合うＲＦ電極８４、８６と、からなる。後部電極８４は、エアシリンダ８１上に取り付けられ、前部電極８６は固定される。デバイスケース保存バッグ１２４を密封する場合、スライディングキャリッジ１０６がホルダ７６全体をシーリングヘッド組立体７８の下方に移動させる。
【０１１０】
保存バッグ１２４を密封する場合、公称隙間によって、電極８４、８６間にデバイスケース保存バッグ１２４を挿入する（それによって２つの電極を分離する）ことが可能になり、エアシリンダ８１が延ばされ、後部電極８４が前進してデバイスケースバッグ１２４を２つの電極８４、８６間に密閉し、ＲＦ電力を印加することによって、バッグ１２４のＲＦ反応部分が加熱され、バッグ１２４上にシールが形成される（図６Ｂ）。エアシリンダ８１を引き込むと、デバイスケース保存バッグ１２４が電極８４、８６から解放され、スライディングキャリッジ１０６をシーリングヘッド組立体７８の下方から離れた（図示のように左に移動させた）位置に戻すことができる。
【０１１１】
ＲＦシーラの自動化
デバイスケース保存バッグ１２４を密封するための動作を完全に自動化するかまたは半自動化することができる。一実施形態では、密封動作を実行するためにＲＦ発生装置（たとえば、Seren RF Generator）およびマッチングネットワーク（たとえば、Seren Matching Network）と通信するのにパーソナルコンピュータ（ＰＣ）が使用される。ＲＦ発生装置とマッチングネットワークはどちらも、様々なユーザ適用例向けに完全に構成可能であるが、少なくともSerenのＲＦ発生装置およびマッチングネットワークの例では、外部コントローラからの特定の動作コマンドを必要とする（すなわち、ＲＦ発生装置とマッチングネットワークは、上述の動作を実行するうえでプログラムされたソフトウェアによって動作可能にされることはない）。
【０１１２】
さらに他の実施形態では、他の制御方式が可能である。たとえば、プログラム可能な論理コントローラ（ＰＬＣ）は、様々なSeren初期設定およびＲＦ生成コマンドストリングを維持し、次いで、ユーザの要求に応じてこれらのコマンドをSeren ＲＦ発生装置に送ることができる。Serenマッチングネットワークは通常、その初期構成が経験的に判定され、内部構成が行われた後で周期的なコマンドを発行する必要はない。一実施形態では、制御方式用のＰＣが使用される。
【０１１３】
別の実施形態では、単純なアクティブ化スイッチ１０４を使用してシーリングステーション２を制御することができる。
【０１１４】
ＲＦ発生装置
一実施形態では、Seren Industrial Power Supplies R601 Radio Frequency  Generatorを利用してＲＦ電力を厳密に印加して、デバイスケース保存バッグ１２４のＲＦ応答ＥＶＡ層の加熱および密封を実現した。ＦＣＣは、これらの種類の用途に周波数１３．５６ＭＨｚ、２７．１２ＭＨｚ、および４０．６８ＭＨｚを義務付けており、一実施形態では４０．６８ＭＨｚが選択された。モデルＲ６０１  ＲＦ発生装置は、最高電力出力が６００Ｗであり、パルスモードまたは連続モードにおいて駆動することができる。このＲＦ発生装置のＲＦ出力は、業界標準Ｎコネクタおよび業界標準５０オームインピーダンス伝送ケーブルを介した出力である。同様の特徴を有するＲＦ発生装置は、他の製造業者（たとえば、Comdel、Lesker、MKS Instrumentsなど）から市販されている。豊富な要素セットおよびシリアルコマンド機能を利用できるようにSerenを選択した。
【０１１５】
マッチングネットワーク
デバイスケース保存バッグ１２４上の最終的なシールの独特な形状および構成に起因して、シーラヘッド負荷インピーダンスは業界標準５０オーム抵抗インピーダンスと大幅に異なっていた。この違いを補正するために、ＲＦ源と負荷との間に中間補正誘導／容量インピーダンスが配置される。Seren ATS- 10M Matching Networkは、この中間補正を実現し、ＲＳ−２３２シリアル通信を介して可能になる術者による単純な同調調整を実現する。
【０１１６】
別の実施形態では、マッチングネットワークを、必要に応じて固定インダクタおよびキャパシタを含めて手動で構成することができる。この技法では、インピーダンスを整合させるためにインダクタンスとキャパシタンスの両方の違いを同時に経験的に試験するのは時間がかかるので、最終コストがより低くなるが、人件費が高くなる。
【０１１７】
他の同調可能なマッチングネットワークは特定の製造業者（たとえば、TC  Power  Conversion、Manitousys、Materials Science Inc.など）から市販されている。ＲＦ発生装置とマッチングネットワークとの間のベンダー互換性を確保するためにSerenを選択した。
【０１１８】
圧着シーラ
代替実施形態では、圧着可能なバンドまたはリングをデバイスポート７２の周りに使用してデバイスポート７２の可撓性の性質を抑制してもよい。圧着可能なバンドまたはリングは、金属または金属材料または高強度ポリマー材料によって構成されてもよい。一実施形態では、この金属またはポリマー材料は、デバイスポートの形成材料よりも強度が高い。
【０１１９】
別の実施形態では、リングまたはバンドは、デバイスポート７２の周りにスナップばめされるように構成される。
【０１２０】
図４において説明したハンドヘルド器具と概念的に同様に、一実施形態では、密封が圧着器具によって実現される。圧着器具の例は、限定はしないが、参照により全体が本明細書に組み込まれている特許文献２７〜２９を含む特許文献に記載されている。そのような圧着器具は、デバイスポート上の圧着部分（たとえば、デバイス２００に最も近い領域）を一定の位置に定めるのを可能にする停止部を設けることによって、圧着の位置を調節するための機構を構成してもよい。
【０１２１】
運搬バッグシーラ
図８は、たとえばデバイスケース保存バッグ１２４、デバイスケース７４、およびデバイスを内部に含む運搬バッグ１２６を密封するかまたは閉じるための密封システム１２０の非限定的で非排他的な実施形態を示す。
【０１２２】
一実施形態では、シーラは、一般にヒートシーリングパウチまたはバッグにおいて使用できるように設計された、温度調節される空気圧インパルスヒートシーラである。一実施形態では、ヒートシーラは、Accu−Sealから市販されているImpulse Sealer（たとえば、Model 5300-5400 Series）である。ヒートシーラは、互換性のあるスクリーンを有するデジタル高速プログラム可能論理コントローラ（ＰＬＣ）によって制御されてもよい。設定可能なパラメータには、温度、密封時間（または休止）、シール解放温度、およびシール圧力が含まれる。これらのヒートシーラおよび他のヒートシーラは、運搬可能であり、ほぼあらゆる卓上位置または台上位置で動作させることが可能である。このヒートシーラは、接触可能なシーラバー１２２の下方に取外し可能に連結することができる発熱素子を有する。運搬パッケージまたはバッグ１２６は、バッグ開口部を発熱素子の下方に配置するかまたは接触可能なシーラ加圧バー１２２の下方に配置し、次いで密封パラメータ（加熱温度、休止、圧力など）を実行することによって密封される。このモデルでは、密封パラメータが実行された後、シールバーが開き、運搬パッケージ１２６を取り外すことができる。
【０１２３】
図８は、密封されたデバイスケース保存バッグ１２４を無菌状態で受け入れることに備えて運搬バッグ１２６を保持または配置するためのホルダ１１８も示す。ホルダ１１８は、任意の適切な金属またはワイヤによって作ることができ、運搬可能なベース上に取り付けられる。ベースは、術者および実行すべき機能に好都合な任意の場所に移動させることができる。
【０１２４】
デバイスならびに関連する保存バッグおよび運搬バッグのプライミング、細胞装填、および密封を行う方法
図９〜図１１は、デバイスならびに関連する保存バッグおよび運搬バッグのプライミング、細胞装填、フラッシング、および密封を行うための非限定的で非排他的な方法および手段を示す。
【０１２５】
図９では、細胞装填システム１を使用して、チューブ組立体にフラッシング量、細胞量、プライミング量を装填するための準備を行い（３０６）、フラッシング量を装填し（３０８）、細胞量を装填し（３１０）、プライミング量を装填する（３１２）ための実施形態および／または動作について説明する。動作３０６では、まず投与チューブ組立体４４、３８を装填することによってシステム１を準備し組み立てる。投与チューブ組立体４４、３８を事前にシリンジ５４に連結しておき、この２つを一緒に滅菌し、次いでさらにシリンジポンプ５２に連結する。動作３０８では、ポンプ５２をオンにし、それぞれ陰圧または陽圧を加えて様々な流体量を投与チューブ組立体４４、３８に引き込み（または装填または吸引し）、投与チューブ組立体４４、３８から分注（または装填）する。別の動作３１０では、流体量を、この量を分注する順序と逆の順序で投与チューブ組立体４４、３８内に装填する。たとえば、細胞をデバイス２００に装填する際、まずデバイスのプライミングまたはウェッティングを行い（プライミング量）、次いで細胞を装填し（細胞量または細胞集塊量）、最後に投与チューブ組立体４４、３８からの細胞のフラッシングまたはチェイシングを行う（フラッシング量またはチェイシング量）。この順序を図９の動作３０８、３１０、および３１２において逆転し、同じ量を逆に投与チューブ組立体４４、３８に装填する。したがって、投与チューブ組立体４４、３８にまず動作３０８においてフラッシング量を装填し、動作３１０において細胞集塊量を装填し、次いで動作３１２においてプライミング量を装填する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、細胞集塊を含む細胞バイアル３６がすべての３つの量、フラッシング量、細胞集塊量、およびプライミング量を備える。特に多位置ブロック５８が第１のバイアル位置４にあるときに投与チューブ３８の先端がアリコートバイアルまたは細胞バイアル３６から上記の量のうちの特定の量を吸引するように、スライディングキャリッジ２２を上述のように垂直方向（ｙ軸）において調整する（中央位置、係合位置、離脱位置）。すべての３つの量を１つのバイアルから装填できる場合、中央位置においてフラッシング量を吸引し、完全係合位置において細胞集塊量およびプライミング量を吸引するように先端を調整することができる。しかし、３つの容量または追加の量（たとえば、洗浄量、追加のプライミングまたはウェッティング量、追加の細胞、追加の治療薬など）を単一のバイアルから装填できない場合、それに応じて特定の量を含む複数のバイアルを挿入することができる。
【０１２７】
図１０では、細胞装填システム１を使用して、プライミング量（３１６）、細胞量（３１８）、およびフラッシング量（３２０）を投与チューブ組立体４４、３８からデバイス２００に分注するための実施形態および／または動作について説明する。動作３１４では、多位置ブロック５８を第２の充填位置６に移動させ、ＤＦＰＡ６２の遠位部をＤＦＰＡネスティングブロック３０に挿入しＤＦＰＡ６２の近位部を第２の充填位置６に挿入するようにスライディングキャリッジ２２を完全離脱位置へ移動させることによって、システム１を準備する。次いで、スライディングキャリッジ２２を完全係合位置へ移動させ、投与チューブ３８をデバイスポートに連結し、回転可能プラットフォームをベース３４に対して４５度〜９０度の間に配置する。デバイスに細胞を装填する場合、動作３１６、３１８、３２０において、ポンプをオンにし、陽圧を加えてプライミング（またはウェッティング）量を分注して（３１６）デバイス２００のウェッティングを行い、細胞集塊量を分注し（３１８）、次いでフラッシング量を分注して（３２０）細胞（投与チューブ組立体４４、３８に残留している細胞）のチェイシングまたはフラッシングを行う。
【０１２８】
充填すべきデバイスが複数ある場合にはこれらの量を繰り返すことができ、あるいはデバイスの機能および種類に応じてより少ない量または追加の量を投与チューブ組立体４４、３８から吸引し分注することができるとともに、個々の各量をそれぞれに異なるバイアルまたは細胞源、治療薬源、もしくは培地源によって供給されるように投与チューブ組立体４４、３８に吸引できることが、当業者には明らかになろう。一実施形態では、プライミング量、細胞量、およびフラッシング量に関する動作を、必要に応じて、十分なチューブ長がある限り、投与チューブ組立体４４、３８への同じバイアルまたは流体溜めによって２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、またはそれ以上繰り返すことができる。別の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、またはそれ以上の量を様々なバイアルまたは流体溜めから投与チューブ組立体４４、３８に吸引することができる。
【０１２９】
図１１では、デバイスを密封するためのステップおよび／または動作（３２２）、デバイスケース保存バッグの保存および密封を行うためのステップ（３２４）、運搬バッグ、少なくとも、デバイスケース保存バッグ、デバイスケース、および細胞が装填されたデバイスを含む運搬バッグを密封するためのステップ（３２６）について説明する。
【０１３０】
動作３２２では、上述のようにデバイス２００を装填した後、直ちにまたは迅速にデバイスポート７２を密封することによって、デバイス２００からの細胞の漏れを防止する。ＤＦＰＡがまだＤＦＰＡネスティングブロック３０内に位置する状態で、ハンドヘルドＲＦシーラ６８のＣ字形顎部をＤＦＰＡの周りにおけるデバイスポート７２領域の近傍に配置するかあるいはデバイスケース７４のデバイスポート密封領域の近くに配置する。シーラハンドルを閉じると、デバイスポート７２上の電極７０に十分な量の圧力が加えられ、ＲＦエネルギーが生成され、それによってデバイスポート７２が密封される。重要なこととして、ＲＦ電極は、ＤＦＰＡ６２の各シートを一緒に密封することも、あるいはＤＦＰＡ６２をデバイスポート７２に対して密封することもない。上述のように、ＲＦエネルギーに選択的に反応する他の材料があり、一方、他の材料はＲＦエネルギーに反応しない。ＤＦＰＡ６２またはデバイス２００用の（１つの材料によって作られた）任意のバッグもしくは容器用のＲＦエネルギー反応材料および不反応材料の利点は、（第２の材料によって作られた）デバイスポート７２を、まだＤＦＰＡ６２内に位置する間無菌状態で密封できることである。
【０１３１】
デバイスに細胞を装填しデバイスポート７２を密封した後、細胞が充填または装填されたデバイスを保存し移植のための移植場所または手術場所に運搬する準備が整う。図１０では、デバイスケース保存バッグシーリングステーション２を使用して、細胞が装填されたデバイスをデバイスケース保存バッグ１２４に保存するための動作３２６について説明する。デバイスケース７４および細胞が充填されたデバイスを準備する場合、デバイスケース保存バッグ１２４をデバイスケース保存バッグホルダ７６の第１のホルダプレート８８同士の間に配置し整列し、クランプレバー１１２を引き上げることによって閉じる。次いで、デバイスケース７４および細胞が充填されたデバイスをＤＦＰＡ６２から慎重に取り外し（たとえば、ＤＦＰＡの前側または一方の側の脆弱で取外し可能な透明窓を介して取り外し）、余分なデバイスポート７２を取り外す。次いで、デバイスケース７４および細胞が充填されたデバイスをデバイスケース保存バッグ１２４に入れ、バッグに液体保存培地を充填する。十分な培地を使用してデバイスケース７４と細胞が充填されたデバイスとの両方を浸漬させる。デバイスケースバッグ１２４から残留空気を除去または放出する場合、カムレバー９８を使用して第２の揺動プレート９０を閉じる。揺動プレート９０およびホルダプレート８８は、互いに独立に動作させることもあるいは結合することもできる。一実施形態では、プレート９０、８８を結合し、揺動プレート９０を閉じることによって、第１のホルダプレート８８も閉じ、デバイスケース保存バッグ１２４に圧力を加え、すべての残留空気を、開かれた密封されていないバッグ１２４の頂部まで押し出す。別の実施形態では、プレート９０、８８は結合されず、あるいは互いに独立しており、一方を閉じても他方が閉じることはない。
【０１３２】
デバイスケース保存バッグホルダ７６は、スライディングキャリッジ１０６上に位置し、スライディングキャリッジ２２は次いで、ホルダ７６をシーリングヘッド組立体７８の下方に移動させて、開かれた密封されていない保存バッグ１２４を密封する。ホルダ７６がシーリングヘッド組立体７８の下方に移動すると、保存バッグ１２４の開口部が２つの電極８４、８６の間に位置する。エアシリンダ８１を延ばし、ＲＦ電極８４、８６をオンにして、デバイスケース７４および細胞が充填されたデバイスを内部の保存培地に浸漬させた保存バッグ１２４を密封する。
【０１３３】
細胞が充填されたデバイスケース７４が安全な状態で保存バッグ１２４内に位置すると、保存バッグ１２４を手術場所または移植場所に運搬する準備が整う。動作３２６において、滅菌運搬バッグ１２６を運搬バッグホルダ１１８に入れ、密封されたデバイスケース保存バッグ１２４を滅菌運搬バッグ１２６に挿入する。運搬バッグ１２６を密封する場合、バッグ１２６の密封されていない部分または開かれた部分をシーリングバー１２２の下方に配置し、シーリングバー１２２を下降させ発熱を自己作動させて運搬バッグ１２６を密封する。
【０１３４】
本明細書において使用した用語および表現は、限定ではなく説明の用語および表現として使用されており、そのような用語および表現の使用において、図示し説明した特徴のあらゆる均等物またはその一部を除外することは意図していない。さらに、本発明のいくつかの実施形態について説明したが、当業者には、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、本明細書において開示された概念を組み込んだ他の実施形態が使用されてもよいことが明らかになろう。特に、本発明の実施形態は、本明細書において説明した特徴のすべてを含む必要も、本明細書において説明した利点のすべてを有する必要もない。その代わりに、本発明の実施形態は特徴および利点の任意の一部または組合せを有してもよい。したがって、上述の実施形態は、すべての点において例示的なものとしてのみ見なされ、限定的なものとは見なされない。
【符号の説明】
【０１３５】
１  細胞装填システム
２  デバイスケース保存バッグシーリングステーション
４  第１のバイアル位置
６  第２の充填位置
１０  投与チューブプラットフォーム
１２  釣合い重り
１４  回転可能プラットフォーム
１６  フレックスプレート架台
１８  ロッド
２２  スライディングキャリッジ
２４  クランプレバー
２８  トグルクランプ
３０  ＤＦＰＡネスティングブロック
３４  ベース
３６  細胞バイアル
３８  投与チューブ
４０  円柱形のくぼみ
４２  管継手
４４  投与チューブ組立体
４８  回転軸受
５０  回転ハンドル
５２  シリンジポンプ
５４  シリンジ
５８  調整可能な多位置ブロック
６０  フレーム
６２  ＤＦＰＡ
６８  デバイスポートシーラ
７０  シーラ電極
７２  デバイスポート
７４  デバイスケース
７６  デバイスケース保存バッグホルダ
７８  シーリングヘッド組立体
８０  シールド
８１  エアシリンダ
８４  ＲＦ電極
８８  第１のホルダプレート
９０  第２の揺動プレート
９２  カム
９８  カムレバー
１００  ベース
１０２  停止部
１０４  作動スイッチ
１０６  スライディングキャリッジ
１０８  ばね
１１０  バー／プレート
１１２  クランプレバー
１１８  運搬バッグホルダ
１２０  密封システム
１２２  接触可能なシーラ加圧バー
１２４  デバイスケース保存バッグ
１２６  運搬バッグ
２００  移植可能デバイス
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月25日(2020.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、
（ａ）フラッシング量、細胞量およびプライミング量を含む容器を得るステップと、
（ｂ）まず前記フラッシング量を、続いて前記細胞量を、続いて前記プライミング量を前記容器から投与チューブ組立体内へと、ポンプにより発生させられた陰圧の下で吸引するステップであって、前記投与チューブ組立体の第１の端部は前記ポンプに対して取り外し可能に結合される、ステップと、
（ｃ）まず前記プライミング量を、続いて前記細胞量を、続いて前記フラッシング量を前記投与チューブ組立体から前記移植可能デバイス内へと、前記ポンプにより発生させられた陰圧の下で、移植可能デバイスポートを経て分注するステップであって、分注の動作中、前記投与チューブ組立体の第２の端部は、前記移植可能デバイスに細胞が装填されるように前記デバイスポートに取り外し可能に接続される、ステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記投与チューブ組立体の前記第１の端部は、前記ポンプに対して取り外し可能に接続されたシリンジに対して取り外し可能に接続される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与チューブ組立体は流体溜めおよび投与チューブを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与チューブ組立体の前記第１の端部は前記流体溜めを備える、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
いったん吸引された前記フラッシング量、前記細胞量および前記プライミング量は、前記流体溜めに含まれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与チューブ組立体の前記第２の端部は前記投与チューブを備える、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
分注の動作中、前記投与チューブは管継手によって前記デバイスポートに取り外し可能に接続される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
細胞は、膵臓系譜細胞であり、あるいは細胞は膵臓系譜細胞凝集塊である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記膵臓系譜細胞あるいは膵臓系譜細胞凝集塊は、膵臓始原細胞、ＰＤＸ−１陽性膵臓始原細胞、内分泌前駆細胞、内分泌細胞、未成熟β細胞、または未成熟膵島細胞である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、自動化されるか、半自動化されるか、あるいは手動である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）の後、前記デバイスポートを密封するステップ（ｄ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記移植可能デバイスは複数のデバイスポートを備え、前記ステップ（ｂ）は、フラッシング量、細胞量およびプライミング量の複数のセットを前記容器から前記投与チューブ組立体内へと吸引するステップを含み、かつ、前記ステップ（ｃ）は、プライミング量、細胞量およびフラッシング量の各セットを前記デバイスポートの一つを介して、前記移植可能デバイス内へ分注するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記移植可能デバイスは複数の移植可能デバイスからなり、前記ステップ（ｂ）は、フラッシング量、細胞量およびプライミング量の複数のセットを前記容器から前記投与チューブ組立体内へと吸引するステップを含み、かつ、前記ステップ（ｃ）は、プライミング量、細胞量およびフラッシング量の各セットを前記移植可能デバイスの一つの中へ分注するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、
（ａ）フラッシング量、細胞量およびプライミング量を含む容器を得るステップと、
（ｂ）まず前記フラッシング量を、続いて前記細胞量を、続いて前記プライミング量を前記容器から投与チューブ組立体内へと吸引するステップと、
（ｃ）まず前記プライミング量を、続いて前記細胞量を、続いて前記フラッシング量を前記投与チューブ組立体から前記移植可能デバイス内へと、前記移植可能デバイスに細胞が装填されるように、移植可能デバイスポートを経て分注するステップと
を含む方法。
【請求項１５】
前記ステップ（ｂ）は、（ｉ）前記容器から前記フラッシング量を吸引するステップであって、前記フラッシング量は細胞を含まない液体からなるステップと、（ii）前記容器内で細胞を再浮遊させるためにポンプを用いて前記容器に対して陽圧を加えるステップと、（iii）前記容器から前記細胞量を吸引するステップであって、前記細胞量は浮遊細胞を含む液体からなるステップと、（iv）前記容器から前記プライミング量を吸引するステップであって、前記プライミング量は細胞を含まない液体からなるステップと
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ｂ）は、前記投与チューブ組立体の第１の端部がポンプに対して流体的に結合され、かつ、前記投与チューブ組立体の第２の端部の先端が前記容器内に挿入された状態で、まず前記フラッシング量を、続いて前記細胞量を、続いて前記プライミング量を前記容器から前記投与チューブ組立体内へと、ポンプにより発生させられた陰圧の下で吸引するステップを具備し、前記ステップ（ｃ）は、前記投与チューブ組立体の前記第１の端部が前記ポンプに対して流体的に結合され、かつ、前記投与チューブ組立体の前記第２の端部の先端が前記移植可能デバイスポートに接続された状態で、まず前記プライミング量を、続いて前記細胞量を、続いて前記フラッシング量を前記投与チューブ組立体から前記移植可能デバイス内へと、前記ポンプにより発生させられた陰圧の下で、移植可能デバイスポートを経て分注するステップを具備する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
移植可能デバイスに細胞を装填する方法であって、
（ａ）フラッシング量を含む第１の容器と、細胞量を含む第２の容器と、プライミング量を含む第３の容器とを得るステップと、
（ｂ）投与チューブ組立体に、まず前記第１の容器から前記フラッシング量を、続いて前記第２の容器から前記細胞量を、続いて前記第３の容器から前記プライミング量を装填するステップと、
（ｃ）まず前記プライミング量を、続いて前記細胞量を、続いて前記フラッシング量を前記投与チューブ組立体から前記移植可能デバイス内へと、前記移植可能デバイスに細胞を装填するために、デバイスポートを経て分注するステップと
を含む方法。
【請求項１８】
前記フラッシング量は実質的に細胞を含まない液体からなり、前記細胞量は浮遊細胞を含む液体からなり、前記プライミング量は実質的に細胞を含まない液体からなる、請求項１４または請求項１７に記載の方法。
【外国語明細書】
2020121181000001.pdf