(57)【要約】      （修正有）【課題】モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）阻害作用を有するテトラヒドロピリジン誘導体を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。2020158390.tif 000046（Ｘ及びＺはＣ（＝Ｏ）等；Ｌは単結合、Ｏ、Ｓ等；ＲはＲ６又はＢ等；Ａ及Ｂは各々独立に芳香族炭素環等；Ｒ２はＨ等；Ｒ３はアルキル等；Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立にＨ等；Ｒ５及びＲ６はハロゲン等；Ｒ７ａはＨ等；Ｒ７ｂ、Ｒ８及びＲ９はＨ等；ｍ及びｎは０〜５の整数；ｐは１〜６の整数）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020158390.tif 000044
（式中、
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＳＯ２であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＲＮ）、またはＳＯ２であり、
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＮ−であり、
Ｒは、Ｒ６または以下に示される基であり、
【化２】
2020158390.tif 000045
Ａは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり、
Ｂは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：−Ｌ１−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、式：−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＲＮ）−ＲＳ１、式：−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、または式：−Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）２−ＲＳ１で示される基であり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：−Ｌ１−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、式：−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＲＮ）−ＲＳ１、式：−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、または式：−Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）２−ＲＳ１で示される基であり、
Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
または、同一の炭素原子に結合するＲ７ａとＲ７ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
Ｒ８は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｌ１は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、またはＣ（＝Ｏ）であり、
ＲＳ１およびＲＳ２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、または、同一の硫黄原子に結合しているＲＳ１およびＲＳ２は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
ＲＮは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
ｎは、０〜５の整数であり、
ｐは、１〜６の整数である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３】
ｐが１である、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項４】
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
Ａが、芳香族炭素環または芳香族複素環である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
Ｂが、芳香族炭素環または芳香族複素環である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ５が、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ６が、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
実施例化合物Ｉ−１、Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−２０、Ｉ−２４、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３５、Ｉ−３７、Ｉ−３８、およびＩ−４２からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
実施例化合物Ｉ−１、Ｉ−７、Ｉ−１３、Ｉ−１７、Ｉ−４７、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６２、Ｉ−６９、Ｉ−７５、Ｉ−８８、Ｉ−９０、Ｉ−９７、Ｉ−９８、Ｉ−１０１、Ｉ−１０６、Ｉ−１０８、およびＩ−１１４からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
実施例化合物II−３、II−４、II−７、II−１１、II−１６、II−１７、II−１９、II−２０、II−２２、II−２３、II−２６、II−２７、II−３２、II−６６、II−９９、II−１１９、II−１２０、II−１２３、およびII−１２６からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＭＧＡＴ２阻害剤である、請求項１〜１０、または１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＭＧＡＴ２関連疾患の予防または治療のために用いる、請求項１〜１０、または１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防または治療のために用いる、請求項１〜１０、または１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２（monoacylglycerol acyltransferase2、以下ＭＧＡＴ２とも称する）阻害作用を有する化合物、またはその製薬上許容される塩およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、肥満症が増加しており、これらの治療には、食事療法、運動療法、薬物療法などが行われている。薬物療法ではオルリスタット、マジンドール、シブトラミンなどの薬物が使用されているが、薬効と副作用の両面で満足できるものはない。
肥満症の原因として中性脂肪の過剰摂取がある。食事によって摂取された中性脂肪（トリグリセロール）は、消化管内において膵リパーゼにより２−モノアシルグリセロールと遊離脂肪酸に分解され、小腸上皮細胞に吸収される。モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）によって遊離脂肪酸のアシル基が２−モノアシルグリセロールへ転移される。生成されたジアシルグリセロールは、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によって中性脂肪まで変換される。
ＭＧＡＴはＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、およびＭＧＡＴ３の３種類のアイソフォームが同定されている。このうち、ＭＧＡＴ２およびＭＧＡＴ３は小腸で高発現しており、小腸における脂肪吸収に関与していると考えられている。
ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスによる実験により、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１)。さらに、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認されている（非特許文献２)。
これまでに、ＭＧＡＴ２阻害活性を有する化合物が報告されているが（特許文献１〜１７、非特許文献３〜１３）、下記に示される本発明の化合物の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９５７６７号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０９１０１０号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１２４７４４号
【特許文献４】国際公開第２０１３／０８２３４５号
【特許文献５】国際公開第２０１３／１１２３２３号
【特許文献６】国際公開第２０１３／１１６０６５号
【特許文献７】国際公開第２０１３／１１６０７５号
【特許文献８】国際公開第２０１４／０７４３６５号
【特許文献９】国際公開第２０１４／１３３１３４号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／１９３８８４号
【特許文献１１】特開２０１４−５２４５号
【特許文献１２】特開２０１４−９１６５号
【特許文献１３】国際公開第２０１５／１２９８４５号
【特許文献１４】国際公開第２０１５／１３４６９９号
【特許文献１５】国際公開第２０１５／１３４７０１号
【特許文献１６】国際公開第２０１５／１９１６８１号
【特許文献１７】国際公開第２０１７／０６９２２４号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Journal of Biological Chemistry (2004), 279, 18878-18886
【非特許文献２】Nature Medicine (2009), 15, 4, 442-446
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2013), 23, 2721-2726
【非特許文献４】Med. Chem. Commun (2013), 4, 1305-1311
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 5922-5931
【非特許文献６】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 4544-4560
【非特許文献７】Journal of Lipid Research 2015, 56, 747-753
【非特許文献８】European Journal of Pharmacology, 2015, 758, 72-81
【非特許文献９】Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58, 3892-3909
【非特許文献１０】HETEROCYCLES 2016, 92, 470-484
【非特許文献１１】Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2016, 64, 228-238
【非特許文献１２】European Journal of Pharmacology, 2016, 791, 569-577
【非特許文献１３】Analytical Biochemistry, 2016, 501, 48-55
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物またはその製薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する優れた化合物の合成に成功した。すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］
式（Ｉ）：
【化１】
2020158390.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＳＯ２であり、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＲＮ）、またはＳＯ２であり、
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＮ−であり、
Ｒは、Ｒ６または以下に示される基であり、
【化２】
2020158390.tif 000003
Ａは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり、
Ｂは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
または、Ｒ４ａとＲ４ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：−Ｌ１−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、式：−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＲＮ）−ＲＳ１、式：−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、または式：−Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）２−ＲＳ１で示される基であり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：−Ｌ１−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、式：−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＲＮ）−ＲＳ１、式：−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、または式：−Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）２−ＲＳ１で示される基であり、
Ｒ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｒ７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
または、同一の炭素原子に結合するＲ７ａとＲ７ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、
Ｒ８は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ９は、水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
Ｌ１は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、またはＣ（＝Ｏ）であり、
ＲＳ１およびＲＳ２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、または、同一の硫黄原子に結合しているＲＳ１およびＲＳ２は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
ＲＮは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
ｎは、０〜５の整数であり、
ｐは、１〜６の整数である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［２］
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素である、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［３］
ｐが１である、前記［１］または［２］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［４］
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［５］
Ａが、芳香族炭素環または芳香族複素環である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［６］
Ｂが、芳香族炭素環または芳香族複素環である、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［７］
Ｒ５が、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、前記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［８］
Ｒ６が、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、前記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［９］
実施例化合物Ｉ−１、Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−２０、Ｉ−２４、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３５、Ｉ−３７、Ｉ−３８、およびＩ−４２からなる群から選択される、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１０］
実施例化合物Ｉ−１、Ｉ−７、Ｉ−１３、Ｉ−１７、Ｉ−４７、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６２、Ｉ−６９、Ｉ−７５、Ｉ−８８、Ｉ−９０、Ｉ−９７、Ｉ−９８、Ｉ−１０１、Ｉ−１０６、Ｉ−１０８、およびＩ−１１４からなる群から選択される、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１１］
実施例化合物II−３、II−４、II−７、II−１１、II−１６、II−１７、II−１９、II−２０、II−２２、II−２３、II−２６、II−２７、II−３２、II−６６、II−９９、II−１１９、II−１２０、II−１２３、およびII−１２６からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１２］
前記［１１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１３］
ＭＧＡＴ２阻害作用を有する、前記［１］〜［１０］、または［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］
ＭＧＡＴ２関連疾患の予防または治療のために用いる、前記［１］〜［１０］、または［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］
肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防または治療のために用いる、前記［１］〜［１０］、または［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］
前記［１］〜［１０］、または［１２］のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防方法。
［１７］
ＭＧＡＴ２の関与する疾患を治療または予防するための、前記［１］〜［１０］、または［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］
前記［１１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防方法。
［１９］
ＭＧＡＴ２の関与する疾患を治療または予防するための、前記［１１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【発明の効果】
【０００７】
本発明に係る医薬組成物および化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防剤、および／または治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】化合物Ｉ−５９を用い、試験例６に従い測定した結果である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１０】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００１１】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１３】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１４】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
【００１５】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００１６】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化３】
2020158390.tif 000004
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８〜２０が好ましく、より好ましくは炭素数８〜１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００１７】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８〜１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００１８】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化４】
2020158390.tif 000005
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８〜２０員が好ましく、より好ましくは８〜１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００１９】
「置換カルバモイル」、「置換チオカルバモイル」、「置換アミジノ」、「置換アミノ」、「置換ウレイド」、「置換グアニジノ」、「置換スルファモイル」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、および「置換アルキニルスルホニル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子または窒素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ホルミルオキシ、チオホルミル、カルボキシ、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ、アミノ、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、チオール、スルフィノ、スルホ、スルファモイル、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルケニルアミノスルホニル、モノアルキニルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ジアルケニルアミノスルホニル、ジアルキニルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルケニルカルボニルアミノ、モノアルキニルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、ジアルケニルカルボニルアミノ、ジアルキニルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルケニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルケニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルケニルスルホニルアミノ、モノアルキニルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、ジアルケニルスルホニルアミノ、ジアルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、モノアルキルカルバモイル、モノアルケニルカルバモイル、モノアルキニルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ジアルケニルカルバモイル、ジアルキニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、モノアルケニルオキシカルバモイル、モノアルキニルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、ジアルケニルオキシカルバモイル、ジアルキニルオキシカルバモイル、モノアルキルカルボニルカルバモイル、モノアルケニルカルボニルカルバモイル、モノアルキニルカルボニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルケニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキルスルホニルカルバモイル、モノアルケニルスルホニルカルバモイル、モノアルキニルスルホニルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、モノアルケニルスルファモイル、モノアルキニルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ジアルケニルスルファモイル、ジアルキニルスルファモイル、モノアルキルオキシスルファモイル、モノアルケニルオキシスルファモイル、モノアルキニルオキシスルファモイル、ジアルキルオキシスルファモイル、ジアルケニルオキシスルファモイル、ジアルキニルオキシスルファモイル、モノアルキルカルボニルスルファモイル、モノアルケニルカルボニルスルファモイル、モノアルキニルカルボニルスルファモイル、モノアルキルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルケニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキルスルホニルスルファモイル、モノアルケニルスルホニルスルファモイル、モノアルキニルスルホニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルフィニル、非芳香族炭素環スルフィニル、芳香族複素環スルフィニル、非芳香族複素環スルフィニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルカルボニル、非芳香族炭素環アルキルカルボニル、芳香族複素環アルキルカルボニル、非芳香族複素環アルキルカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルスルファニル、非芳香族炭素環アルキルスルファニル、芳香族複素環アルキルスルファニル、非芳香族複素環アルキルスルファニル、芳香族炭素環アルキルスルフィニル、非芳香族炭素環アルキルスルフィニル、芳香族複素環アルキルスルフィニル、非芳香族複素環アルキルスルフィニル、芳香族炭素環アルキルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルスルホニル、芳香族複素環アルキルスルホニル、非芳香族複素環アルキルスルホニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、非芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、非芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、非芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、非芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、芳香族複素環オキシアルキルアミノ、非芳香族複素環オキシアルキルアミノ、芳香族炭素環式基で置換された芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基で置換された非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された非芳香族複素環式基、芳香族複素環式基で置換された芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基で置換された芳香族複素環式基、芳香族複素環式基で置換された非芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基で置換された芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基で置換された芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基で置換された非芳香族複素環式基。
【００２０】
「置換芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換も芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」、「置換芳香族複素環スルホニル」、および「置換非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、チオホルミル、カルボキシ、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ、アミノ、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、チオール、スルフィノ、スルホ、スルファモイル、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルケニルアミノスルホニル、モノアルキニルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ジアルケニルアミノスルホニル、ジアルキニルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルケニルカルボニルアミノ、モノアルキニルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、ジアルケニルカルボニルアミノ、ジアルキニルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルケニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルケニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルケニルスルホニルアミノ、モノアルキニルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、ジアルケニルスルホニルアミノ、ジアルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、モノアルキルカルバモイル、モノアルケニルカルバモイル、モノアルキニルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ジアルケニルカルバモイル、ジアルキニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、モノアルケニルオキシカルバモイル、モノアルキニルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、ジアルケニルオキシカルバモイル、ジアルキニルオキシカルバモイル、モノアルキルカルボニルカルバモイル、モノアルケニルカルボニルカルバモイル、モノアルキニルカルボニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルケニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキルスルホニルカルバモイル、モノアルケニルスルホニルカルバモイル、モノアルキニルスルホニルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、モノアルケニルスルファモイル、モノアルキニルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ジアルケニルスルファモイル、ジアルキニルスルファモイル、モノアルキルオキシスルファモイル、モノアルケニルオキシスルファモイル、モノアルキニルオキシスルファモイル、ジアルキルオキシスルファモイル、ジアルケニルオキシスルファモイル、ジアルキニルオキシスルファモイル、モノアルキルカルボニルスルファモイル、モノアルケニルカルボニルスルファモイル、モノアルキニルカルボニルスルファモイル、モノアルキルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルケニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキルスルホニルスルファモイル、モノアルケニルスルホニルスルファモイル、モノアルキニルスルホニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルフィニル、非芳香族炭素環スルフィニル、芳香族複素環スルフィニル、非芳香族複素環スルフィニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルカルボニル、非芳香族炭素環アルキルカルボニル、芳香族複素環アルキルカルボニル、非芳香族複素環アルキルカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルスルファニル、非芳香族炭素環アルキルスルファニル、芳香族複素環アルキルスルファニル、非芳香族複素環アルキルスルファニル、芳香族炭素環アルキルスルフィニル、非芳香族炭素環アルキルスルフィニル、芳香族複素環アルキルスルフィニル、非芳香族複素環アルキルスルフィニル、芳香族炭素環アルキルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルスルホニル、芳香族複素環アルキルスルホニル、非芳香族複素環アルキルスルホニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、非芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、非芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、非芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、非芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、芳香族複素環オキシアルキルアミノ、非芳香族複素環オキシアルキルアミノ、芳香族炭素環式基で置換された芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基で置換された非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基で置換された非芳香族複素環式基、芳香族複素環式基で置換された芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基で置換された芳香族複素環式基、芳香族複素環式基で置換された非芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基で置換された芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基で置換された非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基で置換された芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基で置換された非芳香族複素環式基。
【００２１】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
【化５】
2020158390.tif 000006
【００２２】
上記、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物における、Ｘ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＮ、Ｌ１、ｍ、ｎ、およびｐの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
【００２４】
Ｘとしては、例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ２が挙げられる。
Ｘの好ましい態様としては、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）が挙げられる。
Ｘのさらに好ましい態様としては、Ｃ（＝Ｏ）が挙げられる。
【００２５】
Ｚとしては、例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＲＮ）、ＳＯ２が挙げられる。
Ｚの好ましい態様としては、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２が挙げられる。
【００２６】
Ｌとしては、例えば、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＮ−が挙げられる。
Ｌの好ましい態様としては、単結合、−Ｏ−、−ＮＲＮ−が挙げられる。
【００２７】
Ｒとしては、Ｒ６または以下に示される基である。
【化６】
2020158390.tif 000007
Ｒの好ましい態様としては、以下に示される基である。
【化７】
2020158390.tif 000008
【００２８】
Ａとしては、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環である。
Ａの好ましい態様としては、芳香族炭素環または芳香族複素環である。
Ａのさらに好ましい態様としては、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル等が挙げられる。
【００２９】
Ｂとしては、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族複素環、または単結合である。
Ｂの好ましい態様としては、芳香族炭素環、芳香族複素環である。
Ｂのさらに好ましい態様としては、例えば、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ２としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ２の好ましい態様としては、水素である。
Ｒ２の置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ２の置換基の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
【００３１】
Ｒ３としては、例えば、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様としては、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ３のより好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ３の置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ３の置換基の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
Ｒ３のさらに好ましい態様としては、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３２】
Ｒ４ａとしては、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ４ａの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
Ｒ４ａの置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ４ａの置換基の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
【００３３】
Ｒ４ｂとしては、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ４ｂの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
Ｒ４ｂの置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ４ｂの置換基の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
【００３４】
Ｒ４ａとＲ４ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良く、好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロプロパンを形成しても良い。
【００３５】
Ｒ５としては、それぞれ独立して、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：−Ｌ１−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、式：−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＲＮ）−ＲＳ１、式：−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、または式：−Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）２−ＲＳ１で示される基が挙げられる。
Ｒ５の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルアミノが挙げられる。
Ｒ５のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
Ｒ５の置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ５の置換基の好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
Ｒ５のさらに好ましい具体的な態様としては、それぞれ独立して、例えば、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、メチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、エチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ベンジルが挙げられる。
Ｒ５の結合位置は、式（I）に結合しているＡの結合位置に対してｐ(パラ)位の位置が好ましい。
【００３６】
Ｒ６としては、それぞれ独立して、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：−Ｌ１−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、式：−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＲＮ）−ＲＳ１、式：−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）（−ＲＳ１）−ＲＳ２、または式：−Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ）２−ＲＳ１で示される基が挙げられる。
Ｒ６の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ６のさらに好ましい態様としては、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
Ｒ６の置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ６の置換基の好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
Ｒ６のさらに好ましい具体的な態様としては、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロブチル、トリフルオロブチルオキシ、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、フェニル等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ７ａとしては、それぞれ独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ７ａの好ましい態様としては、水素である。
Ｒ７ａの置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ７ａの置換基の好ましい置換基として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基が挙げられる。
【００３８】
Ｒ７ｂとしては、それぞれ独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ７ｂの好ましい態様としては、水素である。
Ｒ７ｂの置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ７ｂの置換基の好ましい置換基として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基が挙げられる。
【００３９】
同一の炭素原子に結合するＲ７ａとＲ７ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成しても良い。
【００４０】
Ｒ８としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
Ｒ８の好ましい態様としては、水素である。
Ｒ８の置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ８の置換基の好ましい置換基として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ８のさらに好ましい態様としては、例えば、水素、メチルが挙げられる。
【００４１】
Ｒ９としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
Ｒ９の好ましい態様としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
Ｒ９の置換基がさらに置換基を有する場合、Ｒ９の置換基の好ましい置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ９のさらに好ましい態様としては、例えば、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、トリフルオロエチル、アミノ、メチルスルホニルメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル等が挙げられる。
【００４２】
ＲＳ１およびＲＳ２としては、それぞれ独立して、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられ、または、同一の硫黄原子に結合しているＲＳ１およびＲＳ２は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
ＲＳ１およびＲＳ２の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
ＲＳ１およびＲＳ２のさらに好ましい態様としては、水素が挙げられる。
ＲＳ１およびＲＳ２の置換基がさらに置換基を有する場合、ＲＳ１およびＲＳ２の置換基の好ましい置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
【００４３】
ＲＮとしては、それぞれ独立して、例えば、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。
ＲＮの好ましい態様としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
ＲＮのさらに好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
ＲＮの置換基がさらに置換基を有する場合、ＲＮの置換基の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
【００４４】
Ｌ１としては、それぞれ独立して、例えば、単結合、アルキレン、Ｃ（＝Ｏ）が挙げられる。
Ｌ１の好ましい態様としては、それぞれ独立して単結合、アルキレンが挙げられる。
Ｌ１のさらに好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
【００４５】
ｍとしては、０〜５の整数である。
ｍの好ましい態様としては、０〜３の整数である。
ｍのさらに好ましい態様としては、０〜２の整数である。
ｍの特に好ましい態様として、０または１である。
【００４６】
ｎとしては、０〜５の整数である。
ｎの好ましい態様としては、１〜４の整数である。
ｎのさらに好ましい態様としては、１〜３の整数である。
ｎのさらに好ましい態様としては、１または２である。
ｎの特に好ましい態様としては、１である。
【００４７】
ｐとしては、１〜６の整数である。
ｐの好ましい態様としては、１〜３の整数である。
ｐのさらに好ましい態様としては、１または２である。
ｐの特に好ましい態様として、１である。
【００４８】
式（Ｉ）に示される化合物のうち、好ましい化合物としては、実施例化合物Ｉ−１、Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−２０、Ｉ−２４、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３５、Ｉ−３７、Ｉ−３８、およびＩ−４２からなる群から選択される化合物が例示される。
【００４９】
式（Ｉ）に示される化合物のうち、特に好ましい化合物としては、実施例化合物Ｉ−１、Ｉ−７、Ｉ−１３、Ｉ−１７、Ｉ−４７、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６２、Ｉ−６９、Ｉ−７５、Ｉ−８８、Ｉ−９０、Ｉ−９７、Ｉ−９８、Ｉ−１０１、Ｉ−１０６、Ｉ−１０８、およびＩ−１１４からなる群から選択される化合物が例示される。
【００５０】
式（Ｉ）に示される化合物のうち、好ましい化合物の別の例としては、実施例化合物II−３、II−４、II−７、II−１１、II−１６、II−１７、II−１９、II−２０、II−２２、II−２３、II−２６、II−２７、II−３２、II−６６、II−９９、II−１１９、II−１２０、II−１２３、およびII−１２６からなる群から選択される化合物が例示される。
【００５１】
本発明に係る化合物の特徴は、式（Ｉ）のｐが１〜６の整数であって、置換もしくは非置換のアルキレン（特にメチレン）を形成することによりＭＧＡＴ２阻害作用を有する点である。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)”を参照することができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００５８】
（一般的合成法１）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物（下記ａ１２）は、例えば下記の製法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
【化８】
2020158390.tif 000009
［工程１］
化合物ａ１とｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとテトライソプロポキシチタニウムやテトラエトキシチタニウム等を反応させることにより化合物ａ２を得ることができる。
反応温度は、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃である。
反応時間は、１時間〜１２時間、好ましくは３時間〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、２メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
［工程２］
リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基とケトンａ３と反応させた後、化合物ａ２と反応させることで化合物ａ４を得ることができる。
反応温度は、リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基とケトンａ３との反応および、続く化合物ａ２との反応は−７８℃〜−２０℃である。
反応時間は、塩基とケトンａ３の反応時が３０分〜２時間、続く化合物ａ２との反応が１〜５時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでＲ２がアルキルなどの化合物を合成することができる。
［工程３］
化合物ａ４に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物ａ５を得ることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物ａ４に対して１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程４］
塩基の存在下、化合物ａ５とカルボン酸塩化物またはスルホン酸塩化物またはチオカルボン酸塩化物等を反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、ＤＩＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。
工程４の別法として、工程４’を取り得る。
［工程４’］
化合物ａ５に、縮合剤の存在下、カルボン酸などを反応させ、必要に応じて塩基も作用させることで、化合物ａ６を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ａ５に対して１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
反応温度は、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程５］
化合物ａ６に塩基を反応させることで、化合物ａ７を得ることができる。
塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜１５０℃である。
反応時間は、１時間〜７２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
［工程６］
化合物ａ７に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程７］
化合物ａ８に、塩基とクロロギ酸エステルと反応させた後、還元剤を反応させることにより、化合物ａ９を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜２０時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン  、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程８］
化合物ａ９に、トリフェニルホスフィン等と縮合剤の存在下、化合物１０ａを反応させることにより、化合物１１ａを得ることができる。
縮合剤としては、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等が挙げられ、化合物ａ９に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程９］
化合物１１ａに、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物１２ａを得ることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物ａ１１に対して１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜２０時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでＲ８がアルキルなどの化合物を合成することができる。
【００５９】
（一般的合成法２）
本発明に係る式（Ｉ）で示されるｐが２〜６である化合物（下記ａ１４）は、例えば下記の製法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
【化９】
2020158390.tif 000010
［工程１］
一般的合成法１の工程４と同様の条件で合成できる。
［工程２］
一般的合成法１の工程５と同様の条件で合成できる。
【００６０】
（一般的合成法３）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物（下記ａ２２）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化１０】
2020158390.tif 000011
［工程１］
化合物ａ１と化合物ａ１５を反応させることにより、化合物ａ１６を得ることができる。
反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃である。
反応時間は、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
［工程２］
化合物ａ１６とＲ２ＮＨ２を反応させることにより、化合物ａ５を得ることができる。
反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜８０℃である。
反応時間は、０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜７時間である。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
［工程３］
一般的合成法１の工程４と同様の条件で合成できる。
［工程４］
化合物ａ１７に、環状アミンなどを反応させることにより、化合物ａ１８を得ることができる。
環状アミンとしては、４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、キヌクリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどが挙げられる。
反応温度は、２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。
反応時間は１時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、水、ＤＭＳＯ等が挙げられる。
［工程５］
化合物ａ１８に、ハロゲン化剤と必要に応じて塩基を反応させることにより、化合物ａ１９を得ることができる。
ハロゲン化剤としては、二塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化燐などを用いることでＸ２が塩素原子の化合物を得ることができ、化合物ａ１８に対して１〜５モル当量用いることができる。その他にも、三臭化リンなどの臭素化剤を作用させることで、Ｘ２が臭素原子の化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどが挙げられる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程６］
化合物ａ１９に、アジ化ナトリウムなどを反応させることにより、化合物ａ２０を得ることができる。
反応温度は、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等が挙げられる。
［工程７］
化合物ａ２０に、三価のリン化合物と水を反応させることにより、化合物ａ２１を得ることができる。
三価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィンやトリメチルホスフィン等が挙げられ、化合物ａ２０に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応時間は、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、アセトニトリル等が用いることができる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでＲ８がアルキルなどの化合物を合成することができる。
［工程８］
一般的合成法１の工程４と同様の条件で合成できる。
【００６１】
（一般的合成法４）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物（下記ｂ１３）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化１１】
2020158390.tif 000012
[工程１]
一般的合成法１の工程２と同様の条件で合成できる。
[工程２]
一般的合成法１の工程３と同様の条件で合成できる。
[工程３]
化合物ｂ３に、塩基の存在下または非存在下、Ｂｏｃ２Ｏを反応させることにより、化合物ｂ４を得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｂ３に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃である。
反応時間は、０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
また、Ｂｏｃ以外の保護基として、Ｂｎ基やＡｌｌｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｃ基、Ｔｒｏｃ基メトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などの他の保護基も用いることができる。
[工程４]
化合物ｂ４に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物ｂ５を得ることができる。
反応温度は、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用可能である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
[工程５]
化合物ｂ５に、縮合剤の存在下、メルドラム酸を反応させ、必要に応じて塩基も作用させ、その後加熱することで化合物ｂ６を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ｂ５に対して１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、パラジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
反応温度は、縮合反応が−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃であり、その後の加熱反応は５０℃〜８０℃である。
反応時間は、縮合反応が０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間であり、その後の加熱反応が２〜５時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
[工程６]
化合物ｂ６に、塩基の存在下、化合物ｂ７を作用させることで化合物ｂ８を得ることができる。
反応温度は、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用可能である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
[工程７]
化合物ｂ８に、ハロゲン化剤と塩基を反応させることにより、化合物ｂ９を得ることができる。
ハロゲン化剤として、二塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等を用いることでＸ２が塩素原子の化合物を得ることができ、化合物ｂ８に対して１〜５モル当量用いることができる。
また、ハロゲン化剤の代わりに無水トリフルオロメタンスルホン酸などを作用させることで、Ｘ２がトリフルオロメタンスルホナートである化合物を得ることができ、更にヨウ化ナトリウムなどのヨウ素化剤を作用させることでＸ２がヨウ素原子の化合物を得ることができる。その他にも、臭素化剤を作用させることで、Ｘ２が臭素原子の化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどが挙げられる。
反応温度は、−７８℃〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が用いることができる。
[工程８]
金属触媒および塩基存在下、化合物ｂ９とボロン酸またはボロン酸エステルまたはトリアルキルスタンナンなどを反応させることにより、化合物ｂ１０を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物ｂ９に対して、０．００１〜０．５モル当量用いることができる。
塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物ｂ９に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
ボロン酸またはボロン酸エステルまたはトリアルキルスタンナンなどは、化合物ｂ９に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、２０℃〜溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、ピペリジンなどの環状アミンと化合物ｂ９を反応させることで、環Ａに環状アミンを有する化合物ｂ１０を合成することができる。
[工程９]
一般的合成法１の工程３と同様の条件で合成できる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでＲ２がアルキルなどの化合物を合成することができる。
工程８と９の順番を入れ替えて、Ｂｏｃ基などの脱保護を環Ａの導入の前に行うことも可能である。
[工程１０]
化合物ｂ１１に、アミンを作用させることで化合物ｂ１２を得ることができる。
反応温度は、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
アミンとしては、ヒドラジンやメチルアミンなどが使用可能である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程１１］
一般的合成法１の工程４と同様の条件で合成できる。
【００６２】
本発明に係る化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等の予防剤または治療剤として有用である。
本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）代謝安定性が高い。
ｂ）高い溶解性を示す。
ｃ）光毒性の懸念が小さい。
ｄ）肝毒性の懸念が小さい。
ｅ）腎毒性の懸念が小さい。
ｆ）消化管障害の懸念が小さい。
ｇ）薬物相互作用の懸念が小さい。
ｈ）経口吸収性が高い。
ｉ）クリアランスが小さい。
ｊ）標的組織への移行性が高い。
ｋ）酵素活性が強い。
ｌ）薬物代謝酵素の誘導が少ない。
ｍ）薬効が強い。
ｎ）ＭＧＡＴ２阻害作用の選択性が高い。
ｏ）化学的な安定性が高い。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【００６４】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【００６５】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【００６６】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【００６７】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００６８】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００６９】
本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
【実施例】
【００７０】
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００７１】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【００７２】
実施例１
【化１２】
2020158390.tif 000013
工程１
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（３．２３ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４６．３ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これに１．６３ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１４．０８ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃から−３０℃まで１時間かけて撹拌しながら昇温させた。１−（４−メチルフェニル）エタノン（３．０６ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、その後３０分間撹拌した。化合物１（ＷＯ２０１４／１９３８８４に記載）（４．６３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４６ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間撹拌した。塩化アンモニウムの水溶液を加え、室温に昇温した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２（２．０１ｇ、収率３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (s, 9H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
工程２
化合物２（２．０１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（４．６７ｍＬ、１８．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温下１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を飽和重層水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、そのまま次の反応へ進んだ。
工程３
窒素雰囲気下、マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．６６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ氷冷下で２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．４０５ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、２８度で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、そこへ化合物３（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液とピリジン（０．９３３ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４（５３５ｍｇ、２段階収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.83 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H).
工程４
化合物４（０．８０９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（３２ｍＬ）に溶解し、氷冷下でソジウムメトキシドの１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液（２.８１ｍＬ、２.８１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下９分間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をアセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解し、氷冷下で２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（２ｍＬ）を滴下し、室温で１５時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５（６５５ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (s, 9H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 5H), 3.23 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
工程５
化合物５（６５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６（５５４ｍｇ、収率９５％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝５０２．００、測定条件Ｃ：保持時間２．３５分
工程６
化合物６（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾過して取り除き、そこへ氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を滴下し、室温にて１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物７（１５ｍｇ、収率１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.10 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 5H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
工程７
化合物７（１３．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル メチルスルホニルカーバメート（１８．１２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２４．３３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（０．０４８ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を滴下して室温で６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物８と不純物の混合物のまま、次の反応に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＝６６５．２５、測定条件Ｃ：保持時間２．７８分
工程８
不純物と化合物８の混合物をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、塩酸の４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液（０．４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま１９時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物Ｉ−１（６．３ｍｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02-2.10 (m, 2H), 2.25-2.39 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 3.28 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【００７３】
実施例２
【化１３】
2020158390.tif 000014
工程１
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（３．２７ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。これに１．６３ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃から−３０℃まで１時間かけて撹拌しながら昇温させた。１−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノン（３．１４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、その後３０分間撹拌した。化合物１（ＷＯ２０１４／１９３８８４に記載）（４．６９ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間１５分撹拌した。塩化アンモニウムの水溶液を加え、室温に昇温した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物９（３．０８ｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (s, 9H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 3H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
工程２
化合物９（２．０４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（１９．０ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を飽和重層水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、そのまま次の反応へ進んだ。
工程３
化合物１０（１．６０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２．９８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、次に氷冷下で塩化アクリル（２．０９１ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。水と１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１１（１．２１ｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.08 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.91 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21-6.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H).
工程４
化合物１１（１．２１ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２．７８ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で４３時間撹拌した。室温に降温させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１２（１．０６ｇ、収率８８％）をジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.10 (m, 2H), 2.26-2.39 (m, 5H), 2.75 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97-2.06 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.49-6.55 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 3H), 8.05 (s, 1H).
工程５
化合物１２（２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で塩化チオニル（０．１４９ｍＬ、２．０４７ｍｍｏｌ）と一滴のジメチルホルムアミドを滴下し、そのまま６時間半撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を精製せずに次の反応に用いた。
工程６
化合物１３をジメチルスルホキサイド（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下でアジ化ナトリウム（１０６ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１４（１２２ｍｇ、２工程収率５８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝５１４．０５、測定条件Ｃ：保持時間２．５３分
工程７
化合物１４（１２２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６８．６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１５（５９．５ｍｇ、収率５１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４８８．１０、測定条件Ｃ：保持時間１．７０分
工程８
化合物１５（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．０１０ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−４（６．５ｍｇ、収率６６．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 5H), 3.48 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.93-4.04 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.43 (brs, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).
【００７４】
実施例３
【化１４】
2020158390.tif 000015
工程１
トリフェニルホスフィン（１５．８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、７５℃に加温下で化合物ａ１（１５．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１６／１０６３３１）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下して、さらに２時間撹拌した。反応液を室温に戻して、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ａ２（２２．８ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.31 (d, JH-P = 25.6 Hz, 1H), 6.74 (t, JH-F =56.0 Hz, 1H) , 7.46 - 7.51 (m, 6H) , 7.56 - 7.60 (m, 3H) , 7.71 - 7.76 (m, 6H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H),  8.23 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).
工程２
化合物ａ２（１．８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（９ｍＬ）に溶解させ、４−（トリフルオロメチル）トリフルオロアセトフェノン（１．０１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１５０℃で３０分間撹拌した。反応液にアンモニア水（７．１３ｍＬ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ３（１．６２ｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (br.s, 2H), 3.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.78 (t, JH-F =55.２ Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  7.76 (d, J =  8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.83 (s, 1H).
工程３
化合物ａ３（１．６１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１６ｍＬ）に溶解させ、塩化アクリル（５３０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ａ４（１．７４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.22 - 6.33 (m, 2H), 6.79 (t, JH-F =55.２ Hz, 1H), 6.81 (br.s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H),  7.52 (d, J =  8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
工程４
化合物ａ４（１．７４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、１，４‐ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２．１９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ５（１．５２ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.47 (br.s, 1H), 6.77 (t, JH-F =55.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.77 (m, 4H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  8.71 (s, 1H).
工程５
化合物ａ５（１．５２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下塩化チオニル（１．９４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドを数滴加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣にジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）を加え、アジ化ナトリウム（６３６ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ａ６（９６４ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.76 (d, JH-F = 55.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
工程６
化合物ａ６（１４８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（９５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解させ、２−メチルスルホニル酢酸（６２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９３．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過で除き、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、ラセミ混合物として化合物ａ７（１０４ｍｇ、収率５９％）を得た。化合物ａ７を超臨界クロマトグラフィー（エタノール）により精製して、化合物Ｉ−７５（３０ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (s, 3H), 3.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.0, 13.6 Hz, 1H), 6.76 (d, JH-F = 55.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (br.d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
【００７５】
実施例４
【化１５】
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工程１
化合物ｂ１（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（３．５７ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１５ｍＬ）に溶解し、（R）‐２−tert‐ブチル‐２−スルフィンアミド（３．５７ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３０ｍＬ）を９０℃下で滴下して、さらに４時間撹拌した。室温に戻した後、１０％クエン酸溶液を反応液に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ｂ２（３．１３ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 
工程２
１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液（１１．４５ｍｌ、１１．４５ｍｍｏｌ）に、‐７８℃下酢酸メチル（０．９２ｍｌ、１１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下して１時間攪拌した後、塩化トリイソプロポキシチタンのテトラヒドロフラン溶液（１４．３１ｍｌ、１４．３１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに３０分攪拌した。化合物ｂ２（２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下して、−７８℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、１０％クエン酸溶液を反応液に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ｂ３（１．４３ｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 2H) , 3.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
工程３
化合物ｂ３（１．３０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（７．６５ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（１３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ―tert―ブチル（０．８５ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ｂ４（８１６ｍｇ、２段階収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.72-2.34 (m, 2H), 2.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.71 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H).  ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０、測定条件Ａ：保持時間２．６２分
工程４
化合物ｂ４（１０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温下で２時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を得た。得られた反応残渣をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、メルドラム酸（３３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（５９４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣を得た。得られた反応残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で加温下９時間撹拌した。反応液を濃縮した後、反応残渣をヘキサンで洗浄により精製し、化合物ｂ５（６８６ｇ、３段階収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 20.8 Hz, 1H) , 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H).  ［Ｍ＋Ｈ］＝４３０、測定条件Ａ：保持時間２．３３分
工程５
化合物ｂ５（６８２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）とＮ−(ブロモメチル)フタルイミド（４５７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）により精製して化合物ｂ６（５６２ｍｇ、ジフタルイミド体の混合物）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝５８９、測定条件Ａ：保持時間２．４８分
工程６
化合物ｂ６（１０２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３５ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、室温に昇温して１５時間撹拌した。塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ｂ７の租生成物（１２２ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝７２１、測定条件Ａ：保持時間３．２４分
工程７
化合物ｂ７の租生成物（１．２３ｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４−シクロピロピルフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と[１,１‘-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（１０８ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下８０度で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｂ８（４６ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.55 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H),2.59 (d, J = 17.6 Hz, 1H) ,3.18 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.00 (t, J = 5.6 Hz,2H), 4.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.68 -7.70 (m, 2H).  ［Ｍ＋Ｈ］＝６８９、測定条件Ａ：保持時間３．３７分
工程８
化合物ｂ８（４６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、３３％メチルアミン−エタノール溶液（０．１７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、２−メタンスルホニル酢酸（１４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、II−１２５（２４ｍｇ、３段階収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.63 (m, 2H), 0.88-0.93 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H),2.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H) ,2.99 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.05 (s, 3H), 3.81-3.93 (m, 4H), 4.07-4.12 (m, 2H), 6.74 (t-like, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (t-like, 1H).  ［Ｍ＋Ｈ］＝５７９、測定条件Ａ：保持時間２．４１分
【００７６】
以下の化合物も同様に合成した。
【表１】
2020158390.tif 000017
【００７７】
【表２】
2020158390.tif 000018
【００７８】
【表３】
2020158390.tif 000019
【００７９】
【表４】
2020158390.tif 000020
【００８０】
【表５】
2020158390.tif 000021
【００８１】
【表６】
2020158390.tif 000022
【００８２】
【表７】
2020158390.tif 000023
【００８３】
【表８】
2020158390.tif 000024
【００８４】
【表９】
2020158390.tif 000025
【００８５】
【表１０】
2020158390.tif 000026
【００８６】
なお、Ｉ−８３、Ｉ−８４、およびＩ−８５は、単一化合物であるが、Ｒ９に含まれるメチル基の立体化学は判明していない。
また、Ｉ−１１０およびＩ−１１１は、ラセミ体である。
【００８７】
【表１１】
2020158390.tif 000027
【００８８】
【表１２】
2020158390.tif 000028
【００８９】
【表１３】
2020158390.tif 000029
【００９０】
【表１４】
2020158390.tif 000030
【００９１】
【表１５】
2020158390.tif 000031
【００９２】
【表１６】
2020158390.tif 000032
【００９３】
【表１７】
2020158390.tif 000033
【００９４】
【表１８】
2020158390.tif 000034
【００９５】
【表１９】
2020158390.tif 000035
【００９６】
【表２０】
2020158390.tif 000036
【００９７】
【表２１】
2020158390.tif 000037
なお、ＩＩ−１４、ＩＩ−３０、ＩＩ−３１、ＩＩ−５８〜ＩＩ−６５、ＩＩ−６７、ＩＩ−９７、ＩＩ−９８、およびＩＩ−１０１〜ＩＩ−１０７はラセミ体である。
【００９８】
各化合物の物理データを以下に示す。
表中にＬＣ（ｍｉｎ）とあるのは、Ｌ
Ｃ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での保持時間を表し、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）とあるのは、ＬＣ／ＭＳでの質量を表し、ＬＣＭＳ  Ｍｅｔｈｏｄとあるのは、ＬＣ／ＭＳの以下のいずれかの測定条件を表す。
測定条件Ａ
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 (1.7μｍ i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件Ｂ
カラム：Shim-pack XR-ODS (2.2μｍ  i.d.50x3.0mm）  （Shimadzu）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件C
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 (1.7μｍ i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：０．５５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件Ｄ
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 (1.7μｍ i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件Ｅ
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18  （１．７μｍ  i.d.2.1x50mm）（Waters）
流速：０．８ ｍL/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【００９９】
【表２２】
2020158390.tif 000038
【０１００】
【表２３】
2020158390.tif 000039
【０１０１】
【表２４】
2020158390.tif 000040
【０１０２】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【０１０３】
【表２５】
2020158390.tif 000041
【０１０４】
【表２６】
2020158390.tif 000042
【０１０５】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
【０１０６】
調製例１（リコンビナントヒトＭＧＡＴ２の調製）
Ｎ末端にＦｌａｇ−ｔａｇを付加した全長のヒトＭＧＡＴ２遺伝子をｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に挿入した。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）のプロトコールに従い、組換えバキュロウイルスを作製し、Ｓｆ−９細胞に感染した。回収した細胞を超音波破砕後、遠心分離によって膜画分を回収した。抗Ｆｌａｇ抗体によるウェスタンブロット分析により発現を確認し、リコンビナントヒトＭＧＡＴ２酵素液とした。
【０１０７】
試験例１（ヒトＭＧＡＴ２阻害活性の測定）
各々の本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．２μＬを分注したコーニング社製ポリスチレン製３８４穴マイクロプレートに、アッセイ緩衝液（２ｍｍｏｌ／ｌ  ＤＴＴを含む１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４））で調製した酵素溶液５μＬと基質溶液（１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０μｍｏｌ／Ｌ  ２−Ｏｌｅｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ  Ｏｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ）５μＬを添加し、撹拌および遠心後、湿潤箱中で室温１時間インキュベーションした。酵素反応後、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＩＳ）を含む停止液（０．２μｍｏｌ／Ｌ  Ｄｉｏｌｅｉｎ−ｄ５、０．４％ギ酸および５０％イソプロパノールを含む）５０μＬを添加により反応を停止し、島津ＧＬＣ社製プレートにシール後、撹拌および遠心し、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ３６０およびＡｇｉｌｅｎｔ  ６５５０  Ｑ−ＴＯＦ質量分析装置を用いてエレクトロスプレーイオン化法で測定を行った。基質である２−Ｏｌｅｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌの反応産物（Ｐ）  ＤｉｏｌｅｉｎとＩＳのアンモニウム付加体イオンを検出し、そのピーク高さを用いてピーク強度比Ｐ／ＩＳを算出し阻害活性を評価した。阻害活性は酵素添加あり／なしをそれぞれＣｏｎｔｒｏｌ（＋）／Ｃｏｎｔｒｏｌ（−）  と規定し、阻害率をそれぞれ０％および１００％阻害として、発明化合物を添加した時のピーク強度比Ｐ／ＩＳをＳａｍｐｌｅとして、下記の数式によりＴＩＢＣＯ  Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（ＴＩＢＣＯ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製）にて算出した。
阻害活性（％）＝[1-{Sample-Control(-)} / {Control(+)-Control(-)}] * 100
各々の本発明化合物の阻害活性結果を次の表に示す。表中のＩＣ５０（ｎＭ）とは、５０％の酵素阻害を呈する濃度を示す。
【０１０８】
【表２７】
2020158390.tif 000043
【０１０９】
試験例２（代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
【０１１０】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
【０１１１】
試験例３（溶解性試験）
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
【０１１２】
試験例４（光毒性試験）
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ光毒性試験として、生体膜に対する作用および光過酸化を指標とした評価法である赤血球光溶血試験（Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ｊ．Ｗ．  Ｐｅｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＴＬＡ２９，１４５−１６２，２００１）を行った。本法では、ジメチルスホキシドを媒体とした本発明化合物の調製液に対し２．５％（ｖ／ｖ）のヒツジ赤血球液を添加した混合液（濃度：０．１〜０．０００８％）を用いた。この混合液を添加したマイクロプレートを二つ用意し、一つのマイクロプレートに紫外線蛍光ランプ（ＧＬ２０ＳＥランプ、三共電気及びＦＬ２０Ｓ−ＢＬＢランプ、パナソニック）を用いてＵＶＡ及びＵＶＢ領域での光照射（１０Ｊ／ｃｍ２、２９０〜４００ｎｍ）を行い、光照射を行わなかったマイクロプレートと共に遠心操作を加えた後、上清の吸光度（５４０ｎｍまたは６３０ｎｍ）を測定した。光毒性の判定に用いる二つの指標（生体膜に対する作用および光過酸化）を求めるために、本発明化合物から得られた吸光度について光照射および未照射のそれぞれで媒体での吸光度を差し引いた値を算出し、以降の計算に供した。生体膜に対する作用に関しては光照射と未照射の吸光度（５４０ｎｍ）の差から光溶血率を求め、光過酸化に対しては光照射と未照射の吸光度（６３０ｎｍ）の変化量を求めた。なお光溶血率の計算においては蒸留水を用いて強制溶血させた２．５％（ｖ／ｖ）のヒツジ赤血球液から得られた吸光度（５４０ｎｍ）を光溶血率１００％の基準とした。
【０１１３】
試験例５（細胞障害性試験）
細胞イメージアナライザーであるToxinsight（Thermofisher Scientific社）を用いて、化合物曝露後の細胞数を自動測定し、本発明化合物の細胞障害性を評価した。
ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝がん細胞由来）を３８４ウェルプレートに60000cells/mLとなるように播種し、２４時間後に各ウェルに化合物溶液を添加した。化合物溶液としては、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（最高濃度を５０μｍｏｌ／Ｌに設定し２倍公比で５段階希釈、最低濃度は約３．１μｍｏｌ／Ｌ）、陰性対照としてＤＭＳＯのみの溶液、陽性対照としてカンプトテシン溶液を用いた。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液、陰性対照溶液、または陽性対照溶液を各ウェルに添加した。７１時間後に、最終濃度１μｇ／ｍＬになるようにダルベッコリン酸緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ）で希釈したHoechst 33342溶液を各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で１時間核の染色を行った。染色後、４％パラフォルムアルデヒドを用いて２０分間、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で固定した。最後に、Ｄ−ＰＢＳで３回洗浄後、Toxinsight（Thermofisher Scientific社）を用いて、ウェル毎の蛍光発色した核の数を計測した。１濃度あたり４ウェルを設け、４ウェル中の核の数（障害性がみられなかった細胞数）の平均値とばらつき（ＳＤ）算出した。陰性対照群と比較し、平均値が陰性対照の平均値から５０％以上減少する化合物曝露濃度（IＣ５０）を算出する。ＩＣ５０の値が小さいほど細胞障害性のリスクが高いと判断した。
【０１１４】
試験例６（抗肥満作用試験）
実施例の化合物の抗肥満作用を、高脂肪食（ＴｅｓｔＤｉｅｔ；５８Ｙ１）を与えたＣ５７ＢＬ／６ｊマウス（ＤＩＯマウス）において検討した。
５週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ｊ（日本クレア）を購入し、１２時間の明暗サイクル下、高脂肪食を与え、４週間飼育し、ＤＩＯマウスを作成した。化合物投与の３週間前より１日２回、媒体（０．５％ＨＰＭＣ）を投与した。馴化投与期間中の体重、摂餌量変化によって無作為化を行い、群分けを実施した（ｎ＝７）。Ｄａｙ１よりＤａｙ２７まで１日２回、実施例化合物または媒体（０．５％ＨＰＭＣ）の強制経口投与を行った。体重、摂餌量は毎日測定した。Ｄａｙ２８に解剖し、精巣上体脂肪重量の測定、および採取した血液の生化学検査を実施した。
【０１１５】
試験例７（脂質吸収抑制作用）
コーンオイルの投与１７時間前より絶食させた雄性Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウス（７−８週齢）に０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．５％ＨＰＭＣ水溶液）あるいはこの水溶液に、懸濁した化合物を強制経口投与した。１３時間後、血中トリグリセリド（ＴＧ）クリアランスの影響を取り除くためにリポプロテインリパーゼ阻害剤（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７：Ｓｉｇｍａ，５０ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＬ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、その１５分後に１４Ｃ標識トリオレイン含有のコーンオイル（５ｕＣｉ／ｍＬ）を２００ｕＬ／マウスの用量で強制経口投与した。コーンオイルの投与４時間後に麻酔下で下大静脈より採血を行い、ヘパリン入りのチューブに血液を回収した。遠心分離によって血漿を分離し、そのうち２０μＬをシンチレーションカクテル２００ｕＬとよく混ぜ合わせ、液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。０．５％ＨＰＭＣ投与群の血漿中放射活性に対する化合物投与群の血漿中放射活性の減少率を脂質吸収抑制率（％）とした。
（結果）
化合物Ｉ−５９：４９．１％
【０１１６】
試験例８（ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
【０１１７】
試験例９（ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈または大腿静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
【０１１８】
試験例１０（ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験）
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとした。
【０１１９】
試験例１１（粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。
【０１２０】
試験例１２（Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ試験）
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は８．０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。８．０ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液２３０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）１１５０μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
【０１２１】
試験例１３（ｈＥＲＧ試験）
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
【０１２２】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０１２３】
製剤例２：  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０１２４】
製剤例３：  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【０１２５】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
【０１２６】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
【０１２７】
製剤例６：  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
【０１２８】
製剤例７：  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
【０１２９】
製剤例８：  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
【０１３０】
製剤例９：  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
【０１３１】
製剤例１０：  貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有するので、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等のＭＧＡＴ２が関与する疾患のための医薬として有用である。
【図１】
2020158390.tif 000047