(57)【要約】【課題】過酷条件下で保存した後であってもダサチニブ無水物の溶出性の遅延が抑制された製剤を提供すること。【解決手段】ダサチニブ無水物を含む粉末に対して、結合剤を有機溶媒を含む溶媒に溶解した造粒液を加えて湿式造粒する工程を介することを特徴とする、固形製剤の製造方法を提供する。ダサチニブ無水物は結晶形態であることが好ましく、また有機溶媒はアセトン、ジエチルエーテル、アルコール溶媒から選ばれることが好ましく、特にエタノールが好ましい。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダサチニブ無水物を含む粉末に対して、結合剤を有機溶媒を含む溶媒に溶解した造粒液を加えて湿式造粒する工程を介することを特徴とする、固形製剤の製造方法。
【請求項２】
ダサチニブ無水物が結晶形態である、請求項１に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒がアセトン、ジエチルエーテル、アルコール溶媒から選ばれる、請求項１又は２に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒がエタノールである、請求項１又は２に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項５】
湿式造粒が流動層造粒であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【請求項６】
湿式造粒の際に用いる結合剤又はコーティング剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【請求項７】
湿式造粒の際に用いる結合剤又はコーティング剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【請求項８】
湿式造粒によって得られた顆粒を他の添加剤（滑沢剤等）と混合した後に打錠して素錠を製造する工程を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【請求項９】
乳糖水和物及び結晶セルロースである賦形剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を用いる、請求項１〜８のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は原薬としてダサチニブ無水物を含有する固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ダサチニブは、慢性骨髄性白血病や再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療に用いられる化合物である。ダサチニブを含有する薬剤は、世界各国で広く発売されている。（非特許文献１等参考）。
【０００３】
ダサチニブは現在、錠剤の形状で医療現場に提供されている。ダサチニブを含有する固形製剤の処方や製造方法については、下記の特許文献１等の文献で紹介されてはいるが、参考となる公知の知見が乏しいのが現状である。
【０００４】
医薬品において薬物の溶出速度が一定なものになるようにすることは薬物の有効性を担保することの観点からみて重要である。そこで本発明者はダサチニブ無水物の溶出速度を安定に維持できる製剤を製造する方法を新たに開発することを目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５１７３７９７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「スプリセル（登録商標）錠２０ｍｇ、スプリセル（登録商標）錠５０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１８年１月改訂（第１２版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、過酷条件下で保存した後であってもダサチニブ無水物の溶出速度を安定に維持できる製剤を製造する有用な技術的手段を提供すること等を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記の課題を解決するために固形製剤の処方や製造方法を鋭意検討した結果、有機溶媒（エタノール）を用いて湿式造粒をする工程を介して得られた錠剤においてダサチニブ無水物の溶出性が安定に維持されていること等を見出した。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。
【０００９】
本発明の好適な形態は以下（１）〜（９）において記述されるものである。
（１）ダサチニブ無水物を含む粉末に対して、結合剤を有機溶媒を含む溶媒に溶解した造粒液を加えて（滴下、噴霧等して）湿式造粒する工程を介することを特徴とする、固形製剤の製造方法。
（２）ダサチニブ無水物が結晶形態である、前記（１）に記載の固形製剤の製造方法。
（３）有機溶媒がアセトン、ジエチルエーテル、アルコール溶媒（メタノール、エタノール、ブタノール等）から選ばれる、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤の製造方法。
（４）有機溶媒がエタノールである、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤の製造方法。
（５）湿式造粒が流動層造粒であることを特徴とする、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（６）湿式造粒の際に用いる結合剤又はコーティング剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（７）湿式造粒の際に用いる結合剤又はコーティング剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（８）湿式造粒によって得られた顆粒を他の添加剤（滑沢剤等）と混合した後に打錠して素錠を製造する工程を含む、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（９）乳糖水和物及び結晶セルロースである賦形剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を用いる、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、過酷条件下で保存した後であってもダサチニブ無水物の溶出速度を安定に維持できる製剤等を製造することを可能とするものである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ダサチニブ無水物の結晶形態（Ｎ−６型）を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。
【図２】図２は、ダサチニブ一水和物の結晶形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。
【図３】図３は、実施例１及び比較例１の各錠剤の製造直後のもの及び各保存後のものを粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下で本発明の、ダサチニブ無水物を含有する固形製剤の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。
【００１３】
＜固形製剤の形態＞
本発明に係る固形製剤の剤形として、顆粒並びに素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）及びフィルムコーティング錠等の錠剤が挙げられるが、好ましくは素錠である。本発明に係る素錠はフィルムコーティング層を周囲に施してフィルムコーティング錠とすることが可能である。また本発明に係る顆粒は、素錠中に含有させることが可能である。本発明に係る錠剤の形状として、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等が挙げられる。
【００１４】
＜原薬の物性＞
本発明の固形製剤の製造に使用されるダサチニブは無水物であり、結晶形態のものが好ましい。ダサチニブ無水物のメディアン径（ｄ５０）は好ましくは１０．０〜６０．０μｍである。ダサチニブ無水物は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、上記粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。ダサチニブは、素錠部分（望ましくは素錠に含有される顆粒内部）に含有され、素錠の全重量に対して好ましくは１０．０〜５０．０重量％、より好ましくは１５．０〜３０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。ダサチニブは１錠中に２０ｍｇ又は５０ｍｇ含有されることが望ましい。
【００１５】
＜湿式造粒＞
本発明の固形製剤の製造方法は、結晶形態のダサチニブ無水物を用いて湿式造粒する工程を含むことが望ましい。湿式造粒の方法として流動層造粒法や攪拌造粒法が挙げられ、特に好ましくは流動層造粒法である。攪拌造粒では、ダサチニブ無水物を含む粉末（攪拌中）に対して結合剤を含有する造粒液（水溶液等）を滴下することが行われる。流動層造粒では、結晶形態のダサチニブ無水物を含む粉末（流動化中）に対して結合剤を含有する造粒液（水溶液等）を噴霧することが行われる。
湿式造粒を行なう際の造粒液は、有機溶媒を含むものであり、結合剤を有機溶媒からなる溶液に加えたものであることが望ましい。有機溶媒として、例えばアセトン、ジエチルエーテル、アルコール溶媒（メタノール、エタノール、ブタノール等）等が挙げられ、好ましくはアセトン、アルコール溶媒であり、より好ましくはエタノールである。
【００１６】
＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の固形製剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
【００１７】
＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤として、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖等）、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、糖アルコール（Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール等）、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられるが、好ましくは乳糖水和物又は結晶セルロースであり、より好ましくは乳糖水和物及び結晶セルロースである。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは４０．０〜９０．０重量％、より好ましくは５０．０〜７５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１８】
＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースカリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等から選ばれ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％、より好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１９】
＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを含む。）等から選ばれ、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマー又はヒドロキシプロピルセルロースであり、最も好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである。尚、上記の結合剤は核粒子を被覆する目的でコーティング剤として使用することが可能である。結合剤及びコーティング剤は素錠の全重量に対して０．１〜２０．０重量％、好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２０】
＜流動化剤＞
具体的な流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、脂肪酸エステル、含水二酸化ケイ素、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくは軽質無水ケイ酸である。流動化剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２１】
＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して０．１〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００２２】
＜顆粒の構成及び製造方法＞
本発明に係る顆粒は素錠の全重量に対して好ましくは１５．０〜８０．０重量％、より好ましくは２５．０〜４０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。ダサチニブ無水物は造粒物１００．０重量部に対して好ましくは５０．０〜８５．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。結合剤及びコーティング剤は造粒物１００．０重量部に対して好ましくは１５．０〜５０．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。本発明に係る顆粒は、ダサチニブ無水物又は其れを含む顆粒に対して結合剤又はコーティング剤を含む造粒液を噴霧して流動層造粒法によって製造することが望ましい。
【００２３】
＜素錠の製造方法＞
本発明に係る素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、ダサチニブ、賦形剤及び崩壊剤等の粉末を流動層造粒機に投入して流動化させ、これに結合剤を溶解した溶液（造粒液）を噴霧することで造粒物を製造する。当該造粒物は乾燥及び整粒された後、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。錠剤を圧縮成形する際の打圧は４００〜１５００ｋｇｆであることが好ましい。
【００２４】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１並びに比較例１に記載の固形製剤の製造において用いられるダサチニブ無水物（Ｎ−６型）は事前に結晶形態であること並びに粒子径分布がｄ１０＝２．８、ｄ５０＝２４．０、ｄ９０＝９０．５であることが確認された。
【実施例１】
【００２５】
ダサチニブ無水物６００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１／パウレック社製）に投入して流動化させ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ／エボニックジャパン社製）２４０．０ｇをエタノール９６０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥して造粒物を得た。それを３０メッシュの篩にて篩過して整粒された顆粒を得た。
得られた顆粒、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合して混合物を得た。そして当該混合末を打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量８０．０ｍｇ、直径６．０ｍｍの円形錠（素錠、ダサチニブ２０ｍｇ含有）を得た。
尚、原薬並びに各添加剤は、当該錠剤が下記表１に示す処方（数値単位はｍｇ）となるような量で上記製造に用いた。
【００２６】
［比較例１］
ダサチニブ無水物５２５．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１／パウレック社製）に投入して流動化させ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ／エボニックジャパン社製）２１０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬ ＳＬＳ／日光ケミカルズ社製）２１．０ｇ、ステアリン酸（Ｐａｒｔｅｃｋ ＬＵＢ ＳＴＡ５０／メルク社製）３１．５ｇを精製水１２１０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥して造粒物を得た。それを３０メッシュの篩にて篩過して整粒された顆粒を得た。
得られた顆粒、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合して混合物を得た。そして当該混合末を、まず打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量８０．０ｍｇ、直径６．０ｍｍの円形錠（素錠、ダサチニブ２０ｍｇ含有）を得た。
尚、原薬並びに各添加剤は、当該錠剤が下記表１に示す処方（数値単位はｍｇ）となるような量で上記製造に用いた。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
［試験例１］
実施例１及び比較例１の其々で得られた錠剤について、製造直後及び温度６０℃密閉条件下若しくは温度５０℃相対湿度７５％開放条件下のいずれかで２週間保存後に粉末Ｘ線回折測定法によって解析した。其の解析結果は図３に示される。
【００２９】
図３の結果から、実施例１及び比較例１の各錠剤からダサチニブ無水物の結晶形態に特徴的なピークがいくつか有意に確認されたため、保存前後に亘って結晶形態が安定に維持されていることが示唆される。
【００３０】
［試験例２］
実施例１及び比較例１で製造した各錠剤について、製造直後及び温度６０℃密閉条件下若しくは温度５０℃相対湿度７５％開放条件下のいずれかで２週間保存後にダサチニブ無水物の溶出率（％）を測定した。溶出率の測定は、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）に従って行ない、３７℃の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）９００ｍＬ中に錠剤１錠を投入し、パドルを５０ｒｐｍ回転速度で回転させ、試験開始５、１０、１５及び３０分後に測定した。尚、溶出したダサチニブ無水物の量はＵＶ吸収法で測定した。其の溶出率の測定結果は下記の表２に示される。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
表２の結果より、いずれの錠剤も製造直後はダサチニブ無水物が速やかに溶出するが、温度６０℃密閉条件下で２週間又は温度５０℃相対湿度７５％開放条件下で２週間保存すると、実施例１の錠剤は溶出速度が大きく変化しないが、比較例１の錠剤は溶出速度が大きく遅延していた。よって本発明の錠剤はダサチニブ無水物の溶出速度の安定性(遅延防止等)に優れた錠剤であることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、過酷条件下で保存した後であってもダサチニブ無水物の溶出性の遅延が抑制された製剤を工業的に製造し、医療現場に提供することに寄与するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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