(57)【要約】【課題】薬物粒子を含有する医薬懸濁液、それらの投与のためのデバイス、およびそれらの使用方法の提供。【解決手段】本発明は、薬物粒子を含有する医薬懸濁液、医薬懸濁液を連続的に投与するために口内に固着される薬物送達デバイス、およびそれらの使用方法を特徴とする。例えば、（ｉ）約３５％〜７０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子、（ｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）２％〜１６％（ｗ／ｗ）の水、および（ｉｖ）１％〜８％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物粒子を含有する医薬懸濁液、医薬懸濁液を連続的に投与するために口内に固着される薬物送達デバイス、およびそれらの使用方法を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、経口経路を介して薬物を連続的または半連続的に投与するためのデバイスおよび方法に関する。本発明の目的は、薬物の生理的半減期が短く（例えば、８時間より短い、６時間より短い、４時間より短い、２時間より短い、１時間より短い、３０分より短い、２０分より短いまたは１０分より短い）、ならびに／または現在１日に複数回投与されている薬物治療窓が狭い薬物に関するいくつかの問題、即ち、１日に複数回もしくは夜間に投与しなければならない薬物を摂取するのは不便であること、薬物の薬物動態および有効性が、最適以下となるおそれがあること、ならびに副作用の頻度および／もしくは重症度が増大するおそれがあるという問題を解決することである。連続的または半連続的な投与は、半減期（例えば血漿中）が短く、ならびに／または薬物の生理効果の持続時間が短く、ならびに／または治療窓が狭い薬物、例えばレボドパ（ＬＤ）、筋弛緩薬（例えば、痙縮を管理するためのバクロフェン）、抗てんかん薬（例えば、オキシカルバゼピン、トピラメート、ラモトリギン、ギャバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、プレガバリン）、副交感神経刺激薬（例えば、ピリドスチグミン）および睡眠薬（例えば、ザレプロン）にとって、特に有益となり得る。口内への連続的な注入または半連続的な注入は、臓器または体液、例えば血液または血漿中の薬物濃度の変動をより小さくすることができる。また好都合には、薬物の自動投与によって、特に夜間に医薬品を摂取しなければならない患者および認知症の患者にとって、患者の薬物レジメンへの服薬遵守を高めることができる。
【０００３】
連続的に経口投与される薬物によって管理される病状には、パーキンソン病、痙縮、筋脱力、細菌感染症、がん、疼痛、臓器移植、睡眠障害、てんかんおよび発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、不整脈、高血圧、心不全、認知症、アレルギー、ならびに糖尿病性腎症が含まれる。
【０００４】
従来技術におけるほとんどの薬物送達デバイスに伴う困難は、口内での配置および操作に合わせて設計されていないことであり得る。デバイスは、小型であり、苦痛をもたらさず、刺激がなく、発語、嚥下、飲むことおよび／または食べることを妨害しないように設計されなければならない。口内では、唾液、食品または飲料が、薬物リザーバーおよび／またはポンプに浸透し、それによって、薬物を予想外に抽出し送達するか、薬物と反応するか、または送達デバイスを詰まらせる潜在的なおそれがある。浸透圧性錠剤および粘膜付着パッチなどの、口内操作に対して示唆されているポンプは、しばしば、口内条件下で定速の薬物送達を長期間確実にもたらすことができない。温かいまたは冷たい飲料を飲むと、薬物送達、例えば薬物ボーラス送達に望ましくない変化を引き起こすおそれがある。同様に、デバイスを吸ってしまうと、望ましくないボーラス送達が引き起こされるおそれがある。油、アルコール、および酸などの食物および液体に曝露されると、デバイスからの薬物送達速度が、一時的または永久的に増大または低減するおそれがある。また、口腔内薬物送達デバイスは、薬物を、口内の適切な位置に、例えばすぐに嚥下され得る位置、または薬物が望ましくない方式により蓄積しない位置に投与しなければならない。したがって、長期間にわたって、口内に苦痛をもたらさず、安全に、確実に操作できる、改善された薬物送達デバイスが必要である。
【０００５】
以前、口腔内ポンプは、例えばデバイスが義歯内に位置付けられ得るという不便な型式で提案されたことがある。義歯、歯の矯正冶具、または入れ歯を挿入または除去する必要なしに、患者が好都合に挿入し、除去することができる、改善された口腔内薬物送達デバイスが必要である。制御放出用の浸透圧性錠剤および粘膜付着性薬物送達パッチなどの、口内に存在し、薬物を口内に連続的に送達し得るこれらおよび他のポンプに伴う問題は、薬物送達が始まると、一時的に停止できないということであり得る。薬物を浪費しないように、より重要なことには、デバイスを口から除去する間に、分注された薬物がデバイス表面上に蓄積しないように、薬物送達を一時的に停止することが望ましい場合がある。このように、デバイス表面上に未定量の薬物が蓄積すると、デバイスが口内に戻されるときに、患者に、未知の量の薬物の望ましくないボーラス送達をもたらすおそれがある。また、周囲大気圧が、例えば飛行機旅行中または高所において変化する場合、正確な薬物送達速度を維持することが困難となるおそれがある。
【０００６】
本発明のポンプは、口内に薬物を定速で連続的に投与することができ、一部の実施形態では、デバイスを口から除去するときに、一時的に停止することができる。
【０００７】
経口投与を企図されたほとんどの薬物は、１日１回または複数回投与される固体（例えば、丸剤、錠剤）、溶液、または懸濁液として製剤化されている。このような薬物は、連続的または半連続的な定速による口腔内投与の要件を満たすようには製剤化されていない。例えば多くの懸濁液および溶液は、毎日、口の機能、特に発語を妨害せずには口内にフィットしない相対的に大量で、および／または１日のうちで体温により物理的もしくは化学的に不安定となる製剤に製剤化されており、丸剤および錠剤は、一日中頻繁に投与するのに適した単位および投与量で製剤化されることはまれである。
【０００８】
一部の疾患を処置するには、多量の薬物を投与しなければならない。例えば、レボドパ１，０００ｍｇは、進行したパーキンソン病を有する患者に投与される典型的な１日用量である。このような多量の薬物を、口内に長時間、苦痛をもたらさずにフィットする流体体積（典型的に５ｍＬ未満）で、口内に連続的に投与するためには、時として、薬物の濃縮された、しばしば粘性の流体製剤を用いる必要がある。粘性流体を使用すると、本発明の薬物および方法にとって望ましい、高濃度で少量の均一な薬物分散、保存上の安定性、および操作上の安定性を得ることができる。結果的に、しばしば、粘性流体をポンプ注入するのに必要な圧力を提供するのに合わせた小型ポンプを用いる必要がある。本発明の薬物デバイスおよび製剤は、これらの満たされていない要求に対処する。
【０００９】
具体例として、パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質内のドーパミン作動性ニューロンが、神経伝達物質ドーパミンを生成できなくなることを特徴とする。ＰＤは、運動技能、認知過程、自律神経機能、および睡眠を損なう。運動症状には、振戦、硬直、緩慢な動作（動作緩慢）、および動作を開始する能力の喪失（無動）（まとめて「オフ」状態）が含まれる。ＰＤの非運動症状には、認知症、嚥下障害（つかえ感）、不明瞭発語、起立性低血圧症、脂漏性皮膚炎、尿失禁、便秘、気分の変容、性機能障害、および睡眠問題（例えば、日中の傾眠、不眠症）が含まれる。
【００１０】
レボドパ（ＬＤ）治療は、４０年を超えて臨床使用されているが、依然、ＰＤを管理するための最も有効な方法であり、運動機能を最も大きく改善する。結果的に、ＬＤ投与は、ＰＤの一次処置である。ＬＤは、通常、経口投与される。経口投与されたＬＤは、血液に入り、血中のＬＤの一部は、血液脳関門を通過する。そのＬＤは、ＰＤの運動症状を一時的に軽減するドーパミンに、脳内で部分的に代謝される。神経変性基礎ＰＤが進行すると、患者は、ＬＤ用量を漸増する必要があり、脳ドーパミンレベルの変動が増大する。脳に過度な量のＬＤが輸送されると、ジスキネジアが始まり（制御の効かない動作、例えばもがき、単収縮および揺れ）、輸送量が少な過ぎると、患者はオフ状態に再び入る。さらに、ＰＤが進行すると、ＬＤの経口製剤の治療窓が狭くなり、運動合併症を誘導せずにＰＤ運動症状を制御することが、ますます困難になる。さらに、ほとんどのＰＤ患者は、間欠的な経口ＬＤ治療に対して、例えば用量効果時間の短縮（end  of  dose  wearing  off）、急激なオン／オフ、オンまでの時間遅延、および応答不全などの応答変動を発症す
る。
【００１１】
本発明のデバイス、製剤および方法は、ＰＤの患者に改善された治療を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、薬物粒子を含有する医薬懸濁液、医薬懸濁液を口腔に連続的に投与するための薬物送達デバイス、およびそれらの使用方法を特徴とする。
【００１３】
第１の態様では、本発明は、（ｉ）約３５％〜約７５％（ｗ／ｗ）（例えば、約３５％〜約７０％、約３５％〜約６５％、約３５％〜約６０％、約３５％〜約５５％、約３５％〜約５０％、約３５％〜約４５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４０％〜約４５％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約５５％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約６５％、約４０％〜約６５％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約７５％、約４５％〜約７５％、約５０％〜約７５％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約７５％、約６５％〜約７５％、約７０％〜約７５％、または約５０％〜約６５％）のレボドパおよび／またはカルビドパ、またはそれらの塩を含む薬物粒子、（ｉｉ）約１９％〜約３０％（ｗ／ｗ）（例えば、約１９％〜約２８％、約１９％〜約２６％、約１９％〜約２４％、約１９％〜約２２％、約１９％〜約２１％、約２１％〜約２４％、約２１％〜約３０％、約２４％〜約３０％、約２６％〜約３０％、または約２８％〜約３０％）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）約２％〜約１６％（ｗ／ｗ）（例えば、約２％〜約１５％、約２％〜約１３％、約２％〜約１２％、約２％〜約１０％、約２％〜約８％、約２％〜約６％、約２％〜約４％、約４％〜約１３％、約６％〜約１３％、約８％〜約１３％、約６％〜約１０％、約１０％〜約１３％、または約１３％〜約１６％）の水、ならびに（ｉｖ）約１％〜約８％（ｗ／ｗ）（例えば、約１％〜約７％、約１％〜約５％、約１％〜約３％、約３％〜約８％、または約５％〜約８％）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬物粒子を含有するエマルジョンを含む。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、（ｉ）約３５％〜約７５％（ｗ／ｗ）（例えば、本明細書に記載の通り）の薬物粒子、（ｉｉ）約１９％〜約３０％（ｗ／ｗ）（例えば、本明細書に記載の通り）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）約２％〜約１６％（ｗ／ｗ）（例えば、本明細書に記載の通り）の水、および（ｉｖ）約１％〜約８％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬物粒子を含有するエマルジョンを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、巨視的に実質的に均質である。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、（ｉ）水よりも過剰の１種または複数種の水不混和性化合物、および（ｉｉ）約３５％〜約７５％（ｗ／ｗ）（例えば、本明細書に記載の通り）の薬物粒子を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、約５℃および／または約２５℃で物理的に安定である（例えば、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、またはそれ超）医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、エマルジョン（例えば、薬物粒子を含有するエマルジョン）を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、巨視的に実質的に均質である。一部の実施形態では、医薬組成物は、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している。
【００１６】
前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、押し出し可能な、注ぐことができないエマルジョンであり得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約５℃で約１２カ月間、物理的に安定である。他の実施形態では、懸濁液は、約２５℃で約１２カ月間、物理的に安定である。ある特定の実施形態では、懸濁液は、１２カ月後（例えば、１３カ月後、１４カ月後、１５カ月後、またはそれ超）、約３７℃で約４８時間、物理的に安定である。
【００１７】
前述の態様のいずれかでは、医薬組成物は、連続的な親水性相を含み得る。連続的な親水性相は、固体薬物粒子を含有する懸濁液を、唾液に急速に分散させることができ、十分に分散した固体薬物粒子は、唾液に急速に溶解することができる。
【００１８】
前述の態様のいずれかでは、医薬組成物中の薬物濃度は、少なくとも１．７５Ｍ（例えば、１．８０Ｍ超、１．８５Ｍ超、１．９０Ｍ超、１．９５Ｍ超、２．０Ｍ超、２．５Ｍ超、３．０Ｍ超、またはさらには３．５Ｍ超）であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０％〜約７０％（ｗ／ｗ）（例えば、約５０％〜約６５％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約７０％、約６０％〜約７０％、または約６５％〜約７０％）の固体薬物粒子を含み、医薬組成物中の薬物濃度は、少なくとも３．０Ｍ（例えば、３．１Ｍ、３．２Ｍ、３．５Ｍ、またはそれ超）である。
【００１９】
一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液は、４５℃未満（例えば、４０℃、３７℃、３５℃またはそれ未満）で溶融するか、または軟化する１種または複数種の水不混和性化合物を含む。一部の実施形態では、水に対する１種または複数種の水不混和性化合物の重量比は、１．０超（例えば、１．５超、２．０超、３．０超、または５．０超）である。
【００２０】
一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの１種または複数種の水不混和性化合物は、油を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、５０％（ｗ／ｗ）超（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％）の薬物粒子を含む連続的な親水性相を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、水中油エマルジョンを含む。一部の実施形態では、懸濁液は、分子量１，０００ダルトン超のポリマー（例えば、約１，１００ダルトン超、約１，２００ダルトン超、約１，５００ダルトン超、約１，７００ダルトン超、または約２，０００ダルトン超）を含まない。一部の実施形態では、懸濁液は、３７℃で少なくとも１００ｃＰ（例えば、５００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、５，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、５０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超）の動的粘度を有する。
【００２１】
前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、５０％（ｗ／ｗ）超（例えば、５５％超、６０％超、６５％超、または７０％超）の薬物粒子を含み得る。一部の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、約５００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、または約１００μｍまたはそれら未満であり得る。一部の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、約１μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍもしくは約２５μｍもしくはそれら超であり得るか、または薬物粒子のＤ５０は、５０μｍもしくはそれ未満、例えば２５μｍもしくはそれ未満であり得る。典型的な実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、２５±２４μｍ、１〜１０μｍ、１１〜２０μｍ、２１〜３０μｍ、３１〜４０μｍ、または４１〜５０μｍであり得る。他の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、７５±２５μｍ、５１〜７５μｍ、または７６〜１００μｍであり得る。ある特定の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、１２５±２５μｍであり得る。さらなる実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、１７５±２５μｍであり得る。
【００２２】
前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、約１６％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、または約９％（ｗ／ｗ）またはそれら未満の水を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、または約３％（ｗ／ｗ）またはそれら超の水を含み得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、４±２％（ｗ／ｗ）の水を含み得る。特定の実施形態では、懸濁液は、８±２％（ｗ／ｗ）の水を含み得る。他の実施形態では、懸濁液は、１３±３％（ｗ／ｗ）の水を含み得る。
【００２３】
前述の態様のいずれかでは、１種または複数種の水不混和性化合物は、飽和脂肪酸トリグリセリド、不飽和脂肪酸トリグリセリド、飽和および不飽和の脂肪酸トリグリセリド（tryglyceride）混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、キャノーラ油、ヤシ油、パーム油、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油、トウモロコシ油、または鉱物油から選択される油を含み得る。一部の実施形態では、油は、飽和脂肪酸トリグリセリドまたは飽和脂肪酸トリグリセリド混合物を含む。他の実施形態では、油は、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物であり得る。例えば、油は、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）または化学的等価物であり得る。ある特定の実施形態では、油は、キャノーラ油であり得る。特定の実施形態では、油は、ヤシ油であり得る。一部の実施形態では、油は、１種または複数種のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸のトリグリセリド、例えば１種または複数種のＣ８〜Ｃ１６脂肪酸のトリグリセリドであり得る。例えば、油は、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４〜Ｃ１８脂肪酸、またはＣ２０〜Ｃ２４脂肪酸、またはそれらの混合物のトリグリセリドであり得る。一部の実施形態では、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物は、１種または複数種のＣ８〜Ｃ１２脂肪酸のトリグリセリドであり得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約３０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約２９％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、または約２５％（ｗ／ｗ））の油を含み得る。特定の実施形態では、懸濁液は、約１９％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約２１％（ｗ／ｗ）、または約２３％（ｗ／ｗ））の油を含み得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、２０±２％（ｗ／ｗ）の油を含み得る。典型的な実施形態では、懸濁液は、２４±２％（ｗ／ｗ）の油を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、２８±２％（ｗ／ｗ）の油を含み得る。
【００２４】
前述の態様のいずれかでは、医薬組成物は、界面活性剤を含み得る。医薬組成物の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり得る。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、またはポリソルベート界面活性剤を含み得る。ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポロキサマーを含み得る。他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリグリコール化グリセリド、例えばポリエトキシ化ヒマシ油を含み得る。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート６０であり得るポリソルベート界面活性剤を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約８％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約７％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ））の界面活性剤を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約２％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約３％（ｗ／ｗ）または約４％（ｗ／ｗ））の界面活性剤を含み得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約５±２％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含み得る。
【００２５】
一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの医薬組成物は、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、ＴＰＧＳ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＡ、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンをさらに含み得る。一部の実施形態では、抗酸化剤は、油溶性であり得る。他の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液の見かけのｐＨは、約７．０、約５．０、または約４．０またはそれら未満であってよく、見かけのｐＨは、水溶液で校正済みのガラス壁ｐＨ電極を製剤に挿入することによって、２３±３℃で測定したｐＨである。ある特定の実施形態では、見かけのｐＨは、約２．５またはそれ超、例えば３．０または３．５またはそれら超であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、５±３℃で１年またはそれ超であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、２５±３℃で１年またはそれ超であり得る。例えば、医薬組成物の見かけのｐＨは、ｐＨ５未満であってよく、約２５℃で３カ月保存した後、ｐＨ５未満を維持することができ、２５℃で３カ月間保存した後、ｐＨ４未満を維持することができ、または見かけのｐＨは、約２５℃で３カ月保存した後、ｐＨ３またはそれ未満であり得る。医薬組成物は、必要に応じて、静菌剤または静真菌剤、例えば安息香酸または安息香酸塩を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物中の安息香酸および安息香酸塩を合わせた濃度は、０．１重量パーセント〜１重量パーセントの間であり得る。医薬組成物は、必要に応じて、遷移金属イオン錯化剤またはその塩、例えばＥＤＴＡを含み得る。特定の実施形態では、ＥＤＴＡおよび１種または複数種のその塩を合わせた濃度は、０．０５重量％〜０．２５重量％の間であり得る。医薬組成物は、必要に応じて、カルビドパの酸化によって形成されたドーパキノンまたはキノンと２５±３℃で反応することができる、システインおよびＮ−アセチルシステインなどの硫黄含有化合物を含み得る。
【００２６】
前述の態様のいずれかでは、医薬組成物の薬物粒子の懸濁液は、レボドパもしくはレボドパプロドラッグ、またはカルビドパもしくはカルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、またはそれらの任意の混合物を含み得る。特定の実施形態では、薬物粒子の懸濁液は、レボドパおよび／またはカルビドパを含み得る。カルビドパを含む一部の実施形態では、医薬組成物は、周囲空気下で約６０℃において１週間保存した後、１種または複数種の薬物１ｍｇ当たり約２μｇ未満（例えば、１．５μｇ未満、１．２μｇ未満、１．０μｇ未満、０．８μｇ未満、またはさらにはそれ未満）のヒドラジンを含み得る。ある特定の実施形態では、薬物粒子の懸濁液は、カルビドパを含むことができ、その医薬組成物は、５±３℃または２５±３℃で６カ月または１２カ月間保存した後、カルビドパ１ｍｇ当たり約８μｇ未満（例えば、７μｇ、６μｇ、５μｇ、４μｇ、３μｇ、２μｇ、または１μｇ）のヒドラジンをさらに含み得る。
【００２７】
他の実施形態では、薬物粒子は、１種または複数種のアレルゲン、アレルゲンエキス、またはアレルゲン誘導体を含み得る。例えば、１種または複数種のアレルゲンは、花粉、ダニの一部、またはネコもしくはイヌの皮膚の構成要素、またはそれらのエキスもしくは変換生成物であり得る。
【００２８】
前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、２５±３℃において約５，０００Ｇまたはそれ超（例えば、約７，０００Ｇ、約９，０００Ｇ、約１０，０００Ｇ、または約１６，０００Ｇ）の加速度で１時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、医薬組成物は、５±３℃または２５±３℃で１２カ月間保存した後、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度は、１０％未満異なり得る。特定の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度は、６％未満（例えば、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満）異なり得る。これらの実施形態のいずれかでは、遠心分離または保存の後、医薬組成物は、目に見えるクリーム状化も沈降も示し得ない。
【００２９】
前述の態様のいずれかでは、医薬組成物は、実質的に味がない場合がある。
【００３０】
本発明は、（ｉ）約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の固体添加剤、（ｉｉ）約５％〜６０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子、（ｉｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｖ）２％〜２５％（ｗ／ｗ）の水、および（ｖ）１％〜１０％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、ペーストまたはエマルジョンを含み得る。特定の実施形態では、懸濁液は、５℃で１２カ月間、物理的に安定であり得、または２５℃で１２カ月間、物理的に安定であり得、または１２カ月後、懸濁液は、３７℃で４８時間、物理的に安定であり得る。医薬組成物中の固体および／または溶解薬物の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬの間（例えば、５０〜５００ｍｇ／ｍＬ、７０±２０ｍｇ／ｍＬ、１５０±６０ｍｇ／ｍＬ、または３５０±１５０ｍｇ／ｍＬ、５００±２００ｍｇ／ｍＬ、７００±２００ｍｇ／ｍＬ、８００±２００ｍｇ／ｍＬ）であり得る。特定の実施形態では、医薬（pharamaceutical）組成物は、固体添加剤を含み得る。固体添加剤の密度は、約２５℃で約１．２
ｇ／ｍＬ〜３．５ｇ／ｍＬの間、例えば１．２ｇ／ｍＬ〜１．８ｇ／ｍＬの間であり得る。医薬組成物中の固体添加剤の濃度は、２００ｍｇ／ｍＬ〜１，５００ｍｇ／ｍＬの間、例えば２００〜８００ｍｇ／ｍＬの間、または４００〜８００ｍｇ／ｍＬの間であり得る。一部の実施形態では、添加剤粒子は、懸濁液の水および／または油で実質的に膨潤し得ない。一部の実施形態では、添加剤粒子のＤ５０は、約１μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍもしくは約２５μｍもしくはそれら超であってよく、または添加剤粒子のＤ５０は、５０μｍもしくはそれ未満、例えば２５μｍもしくはそれ未満であってよい。典型的な実施形態では、添加剤粒子のＤ５０は、２５±２４μｍ、１〜１０μｍ、１１〜２０μｍ、２１〜３０μｍ、３１〜４０μｍ、または４１〜５０μｍであり得る。他の実施形態では、添加剤粒子のＤ５０は、７５±２５μｍ、５１〜７５μｍ、または７６〜１００μｍであり得る。ある特定の実施形態では、添加剤粒子のＤ５０は、１２５±２５μｍであり得る。さらなる実施形態では、添加剤粒子のＤ５０は、１７５±２５μｍであり得る。一部の実施形態では、固体添加剤は、水もしくは油で実質的に膨潤しないセルロースもしくはセルロース誘導体、アミノ酸（例えばチロシン、フェニルアラニンまたはシステイン）、二酸化チタン、ケイ酸カルシウム、またはリン酸カルシウムを含み得る。
【００３１】
一部の実施形態では、医薬組成物中の薬物には、バクロフェン、チザニジン、ミドドリン、メトクロプラミド、カプトプリル、トレプロスチニル、ビトルテロール、オキシブチニン（Oxybutinin）、ダリフェナシン、ピリドスチグミンまたは薬学的に許容されるその塩が含まれ得る。典型的な一実施形態では、医薬組成物は、３７℃で１０，０００ｃＰ超の粘度を有することができる。本明細書に記載の医薬組成物のいずれかの特定の一実施形態では、薬物は、バクロフェンもしくはその塩であるか、または医薬組成物は、バクロフェンもしくはその塩を含む。本明細書に記載の医薬組成物のいずれかの別の実施形態では、薬物は、ピリドスチグミンもしくはその塩であるか、または医薬組成物は、ピリドスチグミンもしくはその塩を含む。
【００３２】
本発明はまた、２０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬの間（例えば、４０±２０ｍｇ／ｍＬ、７５±２５ｍｇ／ｍＬ、または１２５±７５ｍｇ／ｍＬ）のバクロフェン、チザニジン、ミドドリン、メトクロプラミド、カプトプリル、トレプロスチニル、ビトルテロール、オキシブチニン、ダリフェナシンから選択される薬物の懸濁液を含む溶液、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、または固体粒子を含む、口内への連続的な注入に適した医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、増粘剤をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物の粘度は、約３７℃で１００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、または１０，０００ｃＰ超であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。
【００３３】
本発明はさらに、６０ｍｇ／ｍＬ〜１，６００ｍｇ／ｍＬの間（例えば、１００±４０ｍｇ／ｍＬ、６００±２００ｍｇ／ｍＬ、または１，３００±３００ｍｇ／ｍＬ）の濃度のマグネシウム化合物、亜鉛化合物、または鉄化合物を含む、口内への連続的な注入に適した、ｐＨ３〜１０（例えば、５±２、７±２、または８±２）を有する押し出し可能な医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、ゲル化剤または増粘剤をさらに含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物の粘度は、約３７℃で１，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超である。
【００３４】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、マグネシウム化合物を含むことができ、その医薬組成物中のＭｇ２＋濃度は、２００ｍｇ／ｍＬ超（例えば、３００±１００ｍｇ／ｍＬ、５００±１５０ｍｇ／ｍＬ、または７５０±２００ｍｇ／ｍＬ）であり得る。
【００３５】
本発明はさらに、０．１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの間のチザニジン、イロプロスト、ベラプロスト、シクレソニド、フルニソリド、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、ビランテロール、レボサルブタモール硫酸塩、サルブタモール、サルメテロール、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム（Ipatropium）臭化物、アクリジニウム臭化物、ヘキソプレナリン硫酸塩、ピルブテロール、フェノテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、トルテロジン酒石酸塩から選択される薬物を含む溶液、懸濁液またはゲルを含む、口内への連続的な注入に適した医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、ゲル化剤または増粘剤をさらに含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物の粘度は、約３７℃で１００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、または１０，０００ｃＰ超であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。
【００３６】
本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、剛性筐体を含む噴射剤駆動式ポンプを含み、剛性筐体が、薬物を含む流体を含有する第１のチャンバーの壁および噴射剤を含有する第２のチャンバーの壁を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。デバイスは、第１のチャンバーを第２のチャンバーから分離する、可撓性のおよび／または変形可能な噴射剤不透過性の隔壁を含み得る。隔壁は、第１のチャンバーの壁および第２のチャンバーの壁を含み得る。特定の実施形態では、噴射剤不透過性の隔壁の密度は、２５℃において１ｃｍ３当たり２．０ｇ超であり得る。隔壁は、金属製（例えば、スズもしくは銀もしくはアルミニウムもしくは銅、またはスズ合金もしくは銀合金もしくはアルミニウム合金もしくは銅合金）であり得る。必要に応じて、金属製隔壁は、銀もしくは銀合金、またはスズもしくはスズ合金を含み得る。隔壁は、実質的に、第１のチャンバーの内部筐体壁および／または第２のチャンバーの内部筐体壁に適合するように成形され得る。隔壁は、厚さ１０μｍ〜２５０μｍの間、例えば厚さ２０μｍ〜１２５μｍの間、例えば厚さ２５μｍ〜７５μｍの間であり得る。特定の実施形態では、隔壁の厚さは、筐体内部で±２５％未満または±１０％未満変わり得る。他の実施形態では、隔壁は、隔壁中心よりも厚い周縁部を含む（例えば、周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの少なくとも１．５倍超であってよく、周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの１．５倍〜２倍の間であってよく、周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの２倍〜３倍の間であってよく、または周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの３倍もしくはそれ超であってよい）。隔壁は、折り畳まれているか、ひだ付きであるか、またはきざみ目が付いていてよい。デバイスは、薬物充填または薬物送達のための１つまたは複数のオリフィスを除いて、密閉シールされていてよい。必要に応じて、薬物充填または薬物送達のための１つまたは複数のオリフィスは、密閉シールされていてよく、または密閉シールされていなくてもよい。必要に応じて、薬物の充填または送達のための１つまたは複数のオリフィスは、密閉シールされている。特定の実施形態では、噴射剤チャンバーは、密閉シールされていてよく、噴射剤を充填するための密閉シールされているオリフィスを含み得る。ある特定の実施形態では、薬物チャンバーは、薬物充填または薬物送達のための、２つ、３つ、またはそれ超の密閉シール可能なまたはシールされたオリフィスを含み得る。さらに他の実施形態では、剛性筐体および隔壁は、密閉シール溶接によって接合されていてよい。例えば、密閉シール溶接は、空気および水蒸気の流入、または水蒸気、薬物もしくは噴射剤の流出を防止するか、または空気もしくは酸素の流入を防止するか、またはヘリウムの流入もしくは流出を防止することができる。特定の実施形態では、デバイスの剛性筐体は、金属、セラミック、または繊維（例えば、炭素繊維、ガラス繊維、または金属繊維）によって強化されたポリマーの複合体を含み得る。剛性筐体は、２５±３℃で１００ＭＰａ超の降伏強度を有し、および／または２５±３℃で１００ＭＰａ超���引張降伏強度を有し、および／または２５±３℃で３０ＧＰａ超の弾性係数を有し、および／または２５±３℃で２００ＭＰａ超のＢｒｉｎｅｌｌ硬度を有し、および／または２５±３℃で２．５ｇ／ｃｍ３超の密度、例えば３．５ｇ／ｃｍ３超、例えば４．５ｇ／ｃｍ３超を有するか、または５．５ｇ／ｃｍ３もしくはそれ超の密度を有する材料を含み得る。剛性筐体は、チタンもしくは鉄もしくはアルミニウムもしくはモリブデンもしくはタングステン、またはチタン合金もしくは鉄合金もしくはアルミニウム合金もしくはモリブデン合金もしくはタングステン合金の群から選択される金属を含み得る。特定の実施形態では、剛性筐体は、チタンまたはチタン合金を含むことができ、金属製隔壁（筐体内のチャンバーを分離することができる）は、チタンまたはチタン合金を含む剛性筐体に溶接され得る。ある特定の実施形態では、隔壁は、銀もしくは銀合金を含むことができ、または必要に応じてスズもしくはスズ合金を含むことができる。一部の実施形態では、隔壁は、スズもしくはスズ合金、または銀もしくは銀合金を含み得る。一実施形態では、筐体の金属および隔壁の金属が、電気的に接触し、大気に曝露されたｐＨ４．０の０．１Ｍクエン酸緩衝液に２３±３℃で浸漬してから３カ月後、剛性筐体の金属にも、金属製隔壁の金属にも、目に見える腐食がなく、または筐体の金属および隔壁の金属が、電気的に接触し、実質的に脱酸素されたｐＨ４．０の０．１Ｍクエン酸緩衝液に２３±３℃で浸漬してから３カ月後、剛性筐体の金属にも、金属製隔壁の金属にも、目に見える腐食がない。一方が剛性筐体の金属であり、他方が隔壁の金属である、およそ等面積の２つの電気的に短絡された電極の間を流れる腐食電流の密度は、電極が、実質的に脱酸素されたｐＨ４．０の０．１Ｍクエン酸緩衝液に２３±３℃で２４時間浸漬された後、２μＡｃｍ−２未満、０．５μＡｃｍ−２未満、または０．１μＡｃｍ−２未満であり得る。
【００３７】
特定の一実施形態では、第１のチャンバーの内部筐体壁および第２のチャンバーの内部筐体壁の形状は、薬物出口オリフィスへの薬物を含む流体の流れのための溝またはポートを除いて、互いに実質的に鏡像であり得る。第１のチャンバーは、薬物出口オリフィスへの薬物を含む流体の流れのための１つまたは複数の内部チャネル、溝、または管を含み得る。一実施形態では、少なくとも１つのチャネル、溝、または管は、６０重量％超、７５重量％超、８５重量％超、または９５重量％超の薬物が枯渇した後、隔壁によって閉塞されなくなる。別の実施形態では、少なくとも１つのチャネル、溝、または管は、隔壁が薬物チャンバーに完全に広がり、薬物流が実質的に停止された後、隔壁によって閉塞されなくなる。必要に応じて、筐体壁は、少なくとも１つのチャネル、溝、または管を含み得る。必要に応じて、挿入物は、少なくとも１つのチャネル、溝、または管を含み得る。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのチャネル、溝、または管は、薬物送達速度を実質的に制御する１つまたは複数の流量制限器を含み得る。ある特定の実施形態では、隔壁は、薬物チャンバー内の出発医薬組成物の８５％、９０％、または９５％が送達された後、薬物チャンバーの内部表面積（隔壁自体の表面積を除く）の０％〜１０％、１１％〜２０％、２１％〜３０％、３１％〜４０％、または４１％〜５０％と接触するように成形され、そのようなサイズにされ得る。ある特定の実施形態では、隔壁は、薬物チャンバー内の出発医薬組成物の８５％、９０％、または９５％が送達された後、出口オリフィスからの医薬組成物の流れを、実質的に閉塞しないように成形され、そのようなサイズにされ得る。
【００３８】
関連する一態様では、本発明は、本発明の送達デバイスのための隔壁を形成する方法であって、スタンピング、ホットスタンピング、電気メッキ、無電解メッキ、または液圧成形を含む、方法を特徴とする。その方法は、例えば、抵抗溶接、レーザー溶接または電子線溶接によって剛性筐体および隔壁を溶接して、気密シールを形成するステップを含み得る。また特定の実施形態では、その方法は、筐体および隔壁を予備加熱するステップを含み得る。その方法は、４００℃〜７００℃の間の温度で１５分間またはそれ超、アニーリングするステップをさらに含み得る。
【００３９】
関連する一態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、薬物を含む流体を含有する第１のチャンバー；噴射剤を含有する第２のチャンバー；ならびに第１のチャンバーを第２のチャンバーから分離する、可撓性のおよび／または変形可能な隔壁を含み、薬物を含む流体の７５％〜８５％、８６％〜９５％または＞９５％が、少なくとも４時間、８時間、１６時間または２４時間の期間にわたって分注され得る一方で、その送達速度が、±２０％未満、±１５％未満、±１０％未満または±５％未満変わり得る、を含む薬物送達デバイスを特徴とする。ポンプは、海面大気圧で３７℃未満の沸点を有する液体噴射剤を含み得る。特定の実施形態では、液体噴射剤は、炭化水素、ハロカーボン、ヒドロフルオロアルカン（hydrofluoralkane）、エステル、またはエーテルであり得る（例えば、液体噴射剤は、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、１−フルオロブタン、２−フルオロブタン、１，２−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、２−ブテン、ブタン、１−フルオロプロパン、１−ブテン、２−フルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、またはジエチルエーテルであり得る）。ある特定の実施形態では、液体噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタンまたはイソペンタンである。噴射剤は、３７℃で１．５バール超および２０バール未満の蒸気圧、例えば３７℃で２．０バール超および１５バール未満の蒸気圧、または３７℃で３．０バール超および１０バール未満の蒸気圧を有することができる。一部の実施形態では、（ｉ）噴射剤は、３７℃で２．１バール超の蒸気圧を有することができ、（ｉｉ）薬物送達の平均速度は、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±２０％未満増大または低減し得る。他の実施形態では、（ｉ）噴射剤は、３７℃で３．２バール超の蒸気圧を有することができ、（ｉｉ）薬物送達の平均速度は、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±１０％未満増大または低減し得る。ある特定の実施形態では、（ｉ）噴射剤は、３７℃で４．７バール超の蒸気圧を有することができ、（ｉｉ）薬物送達の平均速度は、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±６％未満増大または低減し得る。薬物送達デバイスは、本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有するリザーバーを含み得る。
【００４０】
別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬ（例えば、０．１ｍＬ〜４ｍＬ、０．１ｍＬ〜３ｍＬ、０．１ｍＬ〜２ｍＬ、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、０．１ｍＬ〜０．５ｍＬ、０．１ｍＬ〜０．２５ｍＬ、０．２ｍＬ〜５ｍＬ、０．３ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜５ｍＬ、１ｍＬ〜５ｍＬ、２ｍＬ〜５ｍＬ、４ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜１ｍＬ、０．５ｍＬ〜２ｍＬ、１ｍＬ〜２ｍＬ、２ｍＬ〜３ｍＬ）である）を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。
【００４１】
さらなる一態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、（ｉｉｉ）本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである（例えば、本明細書に記載の通り））、および（ｉｖ）自動停止／起動を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。
【００４２】
一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、（ａ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが口から除去されるか、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが留め具から取り外されるか、または（ｃ）経口液体不透過性のリザーバーがポンプから取り外される、１つまたは複数の際に、自動的に停止するように構成され得る。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、（ａ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが口内に挿入されるか、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが留め具に接続されるか、または（ｃ）経口液体不透過性のリザーバーがポンプに接続される、１つまたは複数の際に、自動的に開始するように構成され得る。ある特定の実施形態では、自動停止／起動は、感圧スイッチ、クリップ、ねじれる流体チャネル、クラッチ、センサー、またはキャップから選択される。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、耐咬合性（bite-resistant）の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含み得る。
【００４３】
さらに別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）機械式ポンプ、（ｉｉｉ）本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである（例えば、本明細書に記載の通り））、および（ｉｖ）吸引誘導性の流量制限器を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。
【００４４】
一部の実施形態では、吸引誘導性の流量制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的（気体および／または液体）に接触している加圧表面を含む。他の実施形態では、吸引誘導性の流量制限器は、変形可能なチャネル、撓むことができる（deflectable）隔壁、柔軟な蓄積器（accumulator）、インライン真空逃し弁、およびフロート弁からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、吸引誘導性の流量制限器は、周囲圧力が１分間で０．１４バール低下すると、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約１％超（例えば、２％、３％、４％、５％、またはそれ超）のボーラス送達を防止するように構成され得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、耐咬合性の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む。
【００４５】
別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、（ｉｉｉ）本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである（例えば、本明細書に記載の通り））、および（ｉｖ）温度誘導性の流量制限器を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。
【００４６】
一部の実施形態では、温度誘導性の流量制限器は、薬物リザーバーおよび／またはポンプに近接して、低熱伝導率の材料を含む絶縁体を含み得る。ある特定の実施形態では、温度誘導性の流量制限器は、口腔温が１分間で約３７℃から約５５℃に上昇すると、新鮮なリザーバー内での力が３０％未満増大するエラストマーを含み得る。一部の実施形態では、ポンプは、バネを含むことができ、温度誘導性の流量制限器は、口腔温が１分間で約３７℃から約５５℃に上昇すると、３０％未満（例えば、２５％、２０％、１５％またはそれ未満）増大する新鮮なリザーバー内の力をもたらすように構成されたバネを含み得る。
特定の実施形態では、温度誘導性の流量制限器は、３００シリーズのステンレス鋼、チタン、インコネル、およびオーステナイト系のニチノールを含むバネを含み得る。ある特定の実施形態では、ポンプは、ガス駆動式であり得る。ポンプは、口から除去される際の温度低下によって作動される作動装置、即ち温度変化によって作動される流量制限器を含み得る。その液化または圧縮ガスは、３７℃および約１．０１３バールで、新鮮なリザーバー内の医薬組成物の体積の約４０％未満（例えば、３５％、３０％、２５％、２０％、１０％またはそれ未満）の体積を有することができる。
【００４７】
先の薬物送達デバイスのいずれかの一部の実施形態では、デバイスは、医薬組成物および噴射剤を含有する剛性の金属筐体を含む。剛性の金属筐体材料は、チタンまたはチタン合金を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物および噴射剤は、金属を含む可撓性のおよび／または変形可能な隔壁によって分離されている。可撓性のおよび／または変形可能な隔壁は、スズまたは銀を含み得る。他の実施形態では、ポンプは、噴射剤駆動式であってよく、温度誘導性の流量制限器は、口腔温が１分間で約３７℃から約５５℃に上昇すると、約８０％未満（例えば、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％またはそれ未満）増大する蒸気圧を有する噴射剤を含み得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、耐咬合性の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む。
【００４８】
さらに別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、（ｉｉｉ）本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである（例えば、本明細書に記載の通り））、および（ｉｖ）耐咬合性の構造的支持体を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。
【００４９】
一部の実施形態では、耐咬合性の構造的支持体は、薬物リザーバーおよびポンプ構成要素の全体を被包する筐体、柱、リブ、または埋込用（potting）材料から選択される。特
定の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む。
【００５０】
さらなる一態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）圧力不変の機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである（例えば、本明細書に記載の通り））を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。
【００５１】
一部の実施形態では、圧力不変の機械式ポンプは、必要に応じて薬物送達デバイスの筐体内の１つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的（気体および／または液体）に接触している加圧表面を含む。ある特定の実施形態では、圧力不変の機械式ポンプは、約２バール、約３バール、約４バール、約６バール、または約８バールまたはそれら超の内圧を維持するように構成される。一部の実施形態では、圧力不変の機械式ポンプは、薬物送達の平均速度が、大気圧が約０．８９８バールから約０．７８２に、もしくは１．０１３バールから０．８９８バールに低下すると、約２０％未満（例えば、１５％、１０％、５％、２％またはそれ未満）増大し、および／または大気圧が約０．７８２バールから約０．８９８バールに増大すると、約２０％未満（例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満）低減し、および／または薬物送達の平均速度が、大気圧が約０．８９８バールから約１．０１３バールに増大すると、約２０％未満（例えば、１５％、１０％、５％、２％またはそれ未満）低減するように構成される。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、または耐咬合性の構造的支持体をさらに含む。
【００５２】
別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである（例えば、本明細書に記載の通り））を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。
【００５３】
一部の実施形態では、機械式ポンプは、圧力不変である。ある特定の実施形態では、機械式ポンプは、バネ、エラストマー、圧縮ガス、および噴射剤によって駆動される。一部の実施形態では、経口液体不透過性のリザーバーは、金属リザーバー、プラスチックリザーバー、エラストマーリザーバー、金属製バリア層、弁、スクイージー、バッフル、回転オージェ、回転ドラム、噴射剤、空気圧ポンプ、隔壁ポンプ、疎水性材料、および疎水性流体の１つまたは複数を含む。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、患者の口内に新鮮なリザーバーを含む薬物送達デバイスを挿入し、投与を開始してから４時間後に、リザーバー内に元々含有されていた医薬組成物の５重量％未満、３重量％未満、または１重量％未満が経口液体を含むように構成され得る。ある特定の実施形態では、経口液体不透過性の薬物リザーバーは、らせんコンフィギュレーションの流体チャネルを含む。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、圧力不変の機械式ポンプ、または耐咬合性の構造的支持体をさらに含む。
【００５４】
本発明のある特定の薬物送達デバイスは、電気式ポンプを特徴とし得る。一部の実施形態では、電気式ポンプは、圧電式ポンプまたは電気浸透ポンプである。特定の実施形態では、電気式ポンプは、約２０，０００Ｈｚ未満（例えば、１５，０００Ｈｚ、１０，０００Ｈｚ、５，０００Ｈｚまたはそれ未満）の周波数で操作されるように構成された圧電式ポンプである。ある特定の実施形態では、電気式ポンプは、モーターを含む。
【００５５】
前述の態様の薬物送達デバイスのいずれかは、機械式ポンプを含み得る。一部の実施形態では、機械式ポンプは、エラストマー薬物ポンプである。特定の実施形態では、エラストマー薬物ポンプは、エラストマーバルーン、エラストマーバンド、または圧縮エラストマーを含む。他の実施形態では、機械式ポンプは、バネ駆動式ポンプである。特定の実施形態では、バネ駆動式ポンプは、一定力バネを含む。ある特定の実施形態では、バネ駆動式ポンプは、弛緩すると引き戻るバネを含む。一部の実施形態では、バネ駆動式ポンプは、２つの同軸圧縮バネを含み、圧縮すると、第１の直径を有する第１のバネが、より大きい第２の直径を有する第２のバネ内で全体的または部分的に入れ子になる。他の実施形態では、機械式ポンプは、陰圧ポンプ、空気圧ポンプ、またはガス駆動式ポンプである。ある特定の実施形態では、機械式ポンプは、第１のコンパートメント内にガスを含み、第２のコンパートメント内に薬物を含むガス駆動式ポンプであり、ガスは、約１バール超の圧力を提供する。一部の実施形態では、ガス駆動式ポンプは、圧縮ガスカートリッジを含む。特定の実施形態では、ガス駆動式ポンプは、圧縮または液化ガスを含み、圧縮または液化ガスの体積は、医薬組成物の体積の３５％未満（例えば、３０％未満、２５％未満、２０％未満または１０％未満）である。一部の実施形態では、ガス駆動式ポンプは、ガス発生器を含む。
【００５６】
前述の態様のいずれかでは、薬物送達デバイスは、噴射剤駆動式ポンプである機械式ポンプを含み得る。一部の実施形態では、ポンプは、液体噴射剤を含み、液体噴射剤は、海面大気圧で３７℃未満（例えば、３５℃、３３℃、３０℃または２５℃またはそれら未満）の沸点を有する。ある特定の実施形態では、液体噴射剤は、炭化水素、ハロカーボン、ヒドロフルオロアルカン、エステル、またはエーテルである。例えば、液体噴射剤は、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、１−フルオロブタン、２−フルオロブタン、１，２−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、２−ブテン、ブタン、１−フルオロプロパン、１−ブテン、２−フルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、またはジエチルエーテルからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、液体噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタン、またはイソペンタンである。ある特定の実施形態では、液体噴射剤は、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。一部の実施形態では、液体噴射剤は、約３７℃で１．５バール超（例えば、２．０バール、２．５バール、３バールまたはそれ超）および２０バール未満（例えば、１５バール、１２バール、１０バール、９バール、８バール、７．０バール、６．０バールまたはそれ未満）の蒸気圧を有する。他の実施形態では、（ｉ）液体噴射剤は、３７℃で２．１バール超（例えば、２．２バール超、２．５バール超、または３．０バール超）の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度は、約０．７８２バール〜約１．０１３バールの間の大気圧範囲で±２０％未満増大または低減する。特定の実施形態では、（ｉ）液体噴射剤は、３７℃で３．２バール超（例えば、３．３バール超、３．４バール超、または３．５バール超）の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度は、約０．７８２バール〜約１．０１３バールの間の大気圧範囲で±１０％未満増大または低減する。さらなる実施形態では、（ｉ）液体噴射剤は、３７℃で４．７バール超（例えば、４．８バール、５．０バール、またはそれ超）の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度は、約０．７８２バール〜約１．０１３バールの間の大気圧範囲で±６％未満増大または低減する。
【００５７】
本発明の前述の態様のいずれかでは、薬物送達デバイスは、２つまたはそれ超の薬物ポンプを含み得る。また薬物送達デバイスは、２つまたはそれ超の薬物リザーバーを含み得る。
【００５８】
本発明の前述の態様のいずれかでは、薬物リザーバーは、酸素ガスに対して実質的に不透過性であり得る。ある特定の実施形態では、薬物リザーバーは、薬物リザーバーおよびポンプの総容積に対して３３％超（例えば、３５％超、３７％超、３９％超、４０％超、５０％超、６０％超、またはそれ超）を構成する医薬組成物を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数の薬物ポンプの総容積は、５ｍＬ未満（例えば、４ｍＬ未満、３ｍＬ未満、２ｍＬ未満、または１ｍＬ未満）である。
【００５９】
一部の実施形態では、本発明の薬物送達デバイスの薬物リザーバーは、プランジャーおよびバレルを含むシリンジアセンブリーであり、プランジャーは、バレルとスライド可能に配置される。ある特定の実施形態では、シリンジアセンブリーは、プランジャー上にフィットされたシール（例えば、Ｏリング）をさらに含み、シールは、バレルと接触している。一部の実施形態では、バレル、プランジャー、および／またはシールは、水および／または油によって湿潤されない。特定の実施形態では、バレル、プランジャー、および／またはシールは、本発明の医薬組成物によって湿潤されない。一部の実施形態では、バレル、プランジャー、および／またはシールは、フルオロポリマーまたはフルオロエラストマーから形成されるか、またはそれらでコーティングされている。ある特定の実施形態では、バレル、プランジャー、および／またはシールは、潤滑剤でコーティングされている。医薬組成物の１種または複数種の水不混和性化合物への潤滑剤の溶解度は、例えば２５℃で３％（ｗ／ｗ）未満（例えば、２％（ｗ／ｗ）未満または１％（ｗ／ｗ）未満）であり得る。一部の実施形態では、潤滑剤は、ハロゲン化油またはグリース、例えば全フッ素置換ポリマー、クロロフッ素化ポリマー、またはフッ素化ポリエーテルであり得る。ある特定の実施形態では、潤滑剤は、約１，０００ダルトンまたはそれ超（例えば、約１，１００ダルトン超、約１，２００ダルトン超、約１，５００ダルトン超、約１，７００ダルトン超、または約２，０００ダルトン超）の平均分子量を有するハロゲン化油またはグリースであり得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスの薬物リザーバーは、シリンジバレルであってよく、薬物送達デバイスは、シリンジバレルの２つのコンパートメントを分離する変形可能なおよび／または移動式のプラグをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、変形可能なおよび／または移動式のプラグは、全フッ素置換、フッ素化もしくはクロロフッ素化油、またはグリースを含む。このような薬物送達デバイスは、さらに、コンパートメントの一方に噴射剤を含み、コンパートメントの他方に医薬組成物を含み得る。
【００６０】
本発明の薬物送達デバイスは、患者の１つまたは複数の歯に、除去可能に固定され得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスを１つまたは複数の歯に除去可能に固定する留め具は、バンド、ブラケット、締め具、スプリント、または保持器を含む。例えば、留め具は、５個未満の歯に取付け可能な透明な保持器または部分保持器を含み得る。
【００６１】
本発明の薬物送達デバイスは、頬前庭内で、歯の舌側上で、または頬前庭内および歯の舌側上で同時に摩耗するように構成された、１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプは、両側に構成される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の薬物リザーバーおよび／またはポンプは、患者の口内の歯の舌側に医薬組成物を投与するように構成される。医薬組成物を分注するために、患者の頬側から歯の舌側までの流体チャネルが含まれ得る。先の薬物送達デバイスのいずれかの特定の一実施形態では、デバイスは、１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み、薬物リザーバーまたはポンプは、患者の頬側または舌下粘膜上に医薬組成物を投与するように構成される。例えば、薬物送達デバイスは、唾液をはじく水蒸気透過膜およびガス透過膜によって部分的に結合した帯域内に、頬側または舌下粘膜に近接した位置にある遠位端を有する管、チャネル、またはオリフィスを含み得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、留め具内に、医薬組成物を患者の口内に投与するための流体チャネルを含み得る。ある特定の実施形態では、デバイスは、留め具と１つもしくは複数の薬物リザーバーを直接的もしくは間接的に流体接続するための、漏れない流体コネクターを含み、および／または留め具内に、医薬組成物の流量を制御するための流量制限器を含み得る。一部の実施形態では、留め具は、ポンプまたは動力源を含む。
【００６２】
特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含む１つまたは複数の薬物金属壁を含み、薬物リザーバーまたはポンプは、医薬組成物を、患者の頬側または舌下粘膜上に投与するように構成される。薬物送達デバイスは、唾液をはじく水蒸気透過膜およびガス透過膜によって部分的に結合した帯域内に、頬側または舌下粘膜に近接した位置にある遠位端を有する管、チャネル、またはオリフィスを含み得る。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明の薬物送達デバイスの薬物リザーバーは、長さ４ｃｍ未満（例えば、３ｃｍ未満、２ｃｍ未満、１ｃｍ未満、０．５ｃｍ未満、または０．２ｃｍ未満）の管、チャネル、またはオリフィスで流体連通しており、医薬組成物の動的粘度は、約１，０００ｃＰ超（例えば、約５，０００ｃＰ超、約１０，０００ｃＰ超、約５０，０００ｃＰ超、または約１００，０００ｃＰ超）であってよく、デバイスは、管、チャネル、またはオリフィスを介して薬物を投与するように構成されている。ある特定の実施形態では、管、チャネル、またはオリフィスは、約０．２ｍｍ超、例えば、約０．３ｍｍ超、約０．４ｍｍ超、約０．５ｍｍ超、約０．６ｍｍ超、約０．７ｍｍ超、約１ｍｍ超、約２ｍｍ超、約３ｍｍ超、約４ｍｍ超、約５ｍｍ超、または約６ｍｍ超の最小内径を有する。ある特定の実施形態では、内径は、約０．１ｍｍ超および１ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満または０．２ｍｍ未満である。好ましい最小内径は、０．１〜２ｍｍ（０．１〜０．７ｍｍ、０．２〜０．５ｍｍ、０．５〜０．７５ｍｍ、０．７５〜１．０ｍｍ、１．０〜１．５ｍｍ、または１．５〜２．０ｍｍ）であり、好ましい長さは、０．２５〜５ｃｍ（例えば１〜２．５ｃｍ、１〜５ｃｍ、０．２５〜０．５ｃｍ、０．５〜０．７５ｃｍ、０．７５〜１ｃｍ、１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍ、３〜４ｃｍ、または４〜５ｃｍ）である。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、流量制限器（例えば、先太の流量制限器）をさらに含む。流量制限器は、１ｍｍより小さく０．０５ｍｍより大きい内径、および０．５ｃｍ〜１０ｃｍの間の長さを有することができる。特定の実施形態では、流量制限器は、０．７ｍｍより小さく０．２ｍｍより大きい内径を有することができる。好ましい最小内径は、０．１〜２ｍｍ（０．１〜０．７ｍｍ、０．２〜０．５ｍｍ、０．５〜０．７５ｍｍ、０．７５〜１．０ｍｍ、１．０〜１．５ｍｍ、または１．５〜２．０ｍｍ）であり、好ましい長さは、０．２５〜５ｃｍ（例えば１〜２．５ｃｍ、１〜５ｃｍ、０．２５〜０．５ｃｍ、０．５〜０．７５ｃｍ、０．７５〜１ｃｍ、１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍ、３〜４ｃｍ、または４〜５ｃｍ）である。流量制限器は、プラスチック、例えばエンジニアリングプラスチックから作製され得る。特定の実施形態では、エンジニアリングプラスチックは、ポリアミド、またはポリエステル、またはポリカーボネート、またはポリエーテルエーテルケトン、またはポリエーテルケトン、またはポリイミド、またはポリオキシメチレン、またはポリフェニレンスルフィド、またはポリフェニレンオキシド、またはポリスルホン、またはポリテトラフルオロエチレン、またはフッ化ポリビニリデン、または超高分子量ポリエチレン、または強力エラストマーを含む。
【００６５】
ある特定の実施形態では、流量制限器は、医薬組成物の流量を制限する。一部の実施形態では、流量制限器の長さによって、医薬組成物の投与速度が設定される。特定の実施形態では、流量制限器は、流速を設定する医師または患者によって調整され得る。ある特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、約６０度、約４５度、または約３０度またはそれら未満の先細部を含む、薬物のための先細の流路を含み得る。必要に応じて、デバイスは、例えばエンジニアリングプラスチックから作製された、またはエンジニアリングプラスチックを含むプラスチックであり得る、１つまたは複数の流量制御ノズル、チャネルまたは管を含み得る。必要に応じて、プラスチックノズル、チャネルまたは管は、１ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満または０．１ｍｍ未満の内径を有することができ、１０ｃｍより短く、５ｃｍより短く、２ｃｍより短くまたは１ｃｍより短く、例えば０．５ｃｍより短くてよい。好ましい最小内径は、０．１〜２ｍｍ（０．１〜０．７ｍｍ、０．２〜０．５ｍｍ、０．５〜０．７５ｍｍ、０．７５〜１．０ｍｍ、１．０〜１．５ｍｍ、または１．５〜２．０ｍｍ）であり、好ましい長さは、０．２５〜５ｃｍ（例えば１〜２．５ｃｍ、１〜５ｃｍ、０．２５〜０．５ｃｍ、０．５〜０．７５ｃｍ、０．７５〜１ｃｍ、１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍ、３〜４ｃｍ、または４〜５ｃｍ）である。
【００６６】
本発明の薬物送達デバイスのいずれかは、約３７℃および約１．０１３バールの定圧で約４時間〜約１６８時間（例えば、約４時間〜約１２０時間、約４時間〜約１００時間、約４時間〜約８０時間、約４時間〜約７２時間、約４時間〜約６０時間、約４時間〜約４８時間、約４時間〜約３６時間、約４時間〜約２４時間、約４時間〜約１２時間  約４時間〜約８時間、約４時間〜約６時間、約６時間〜約１６８時間、約８時間〜約１６８時間、約１２時間〜約１６８時間、約２４時間〜約１６８時間、約３６時間〜約１６８時間、約４８時間〜約１６８時間、約６０時間〜約１６８時間、または約７２時間〜約１６８時間）の期間にわたって、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間（例えば、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．１５ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．１０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．０５ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．００ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．９０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．８０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．７０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．６０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．５０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．２５ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．１０ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．０５ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．０２５ｍＬ／時間、約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．０２０ｍＬ／時間、約０．０２０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．０２５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．０５０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．０７５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．１０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．２０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．５０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．７５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約１．００ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約１．１０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約１．１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間、約０．２５ｍＬ／時間〜約０．５０ｍＬ／時間、約０．５ｍＬ／時間〜約０．７５ｍＬ／時間、または約０．７５ｍＬ／時間〜約１．０ｍＬ／時間）の体積を１時間当たりの平均速度で送達するように構成することができ、１時間当たりの平均速度は、４時間またはそれ超（例えば、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、１６８時間、またはそれ超）の期間で１時間当たり±２０％未満または±１０％未満変わる。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、その薬物送達デバイスが、以下の条件のいずれか１つ：（ａ）ｐＨ約２．５、（ｂ）ｐＨ約９．０、（ｃ）５重量％のオリーブ油、および（ｄ）５重量％のエタノールを含む撹拌した生理食塩水溶液に、３７℃で５分間浸漬された後、薬物送達の平均速度が、１時間当たり±２０％未満または±１０％未満増大または低減するように、経口流体と適合性のある経口流体接触表面を含み得る。
【００６７】
本発明はまた、パーキンソン病（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を、本発明の薬物送達デバイスを使用して患者に投与するステップを含む、方法を特徴とする。
【００６８】
別の態様では、本発明は、医薬組成物を患者に投与する方法であって、本発明の薬物送達デバイスを、患者の口腔内表面に除去可能に取り付けるステップを含む、方法を特徴とする。ある特定の実施形態では、その方法は、口腔内表面からデバイスをはずし、ならびに／または約４時間以上および約７日間以内の送達期間中、薬物を患者に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、ある体積の薬物を含む薬物リザーバーを含み、その方法は、送達期間中、１時間当たり１５μＬ〜１時間当たり約１．２５ｍＬの範囲の速度（例えば、本明細書に記載の通り）で経口投与するステップをさらに含む。特定の実施形態では、薬物の変動指数は、送達期間中、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５または０．１５またはそれら未満である。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、薬物を含む医薬組成物を含む薬物リザーバーを含むことができ、薬物は、患者に、１時間当たり０．０１ｍｇ以上および１時間当たり１２５ｍｇ以下の平均速度で投与される（例えば、約０．０１ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約０．０５ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約０．１０ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約０．５０ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約１．０ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間  約５．０ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約１０ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約２５ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約５０ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約１００ｍｇ／時間〜約１２５ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約１００ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約５０ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約２５ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約１０ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約５．０ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約１．０ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約０．５ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約０．２５ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約０．１ｍｇ／時間、約０．０１ｍｇ／時間〜約０．０５ｍｇ／時間、または約１ｍｇ／時間〜約１０ｍｇ／時間、約１０ｍｇ／時間〜約１００ｍｇ／時間）。一部の実施形態では、医薬組成物は、患者に、６０分毎に少なくとも１回、３０分毎に少なくとも１回、または１５分毎に少なくとも１回投与され得る。他の実施形態では、医薬組成物は、患者に連続的に投与される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、患者に、約８時間またはそれ超（例えば、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、または２４時間超）の送達期間にわたって投与され得る。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物を投与する方法は、患者の疾患を処置するステップをさらに含み、その疾患は、痙縮、筋力低下、粘膜炎、アレルギー、免疫疾患、麻酔剤、細菌感染症、がん、疼痛、臓器移植、睡眠障害、てんかんおよび発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、不整脈、高血圧、心不全、または糖尿病性腎症である。
【００７０】
先の方法のいずれかの特定の一実施形態では、その方法は、患者の疾患を処置するステップをさらに含み、その疾患は、多発性硬化症、脳性麻痺、痙縮、神経原性起立性低血圧症、ウィルソン病、シスチン尿症、関節リウマチ、アルツハイマー病、重症筋無力症、１型ゴーシェ病、ニーマン−ピック病Ｃ型、好酸球性胃腸炎、慢性肥満細胞症、潰瘍性大腸炎、胃食道逆流、胃腸炎、妊娠悪阻、多形神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、肺高血圧症、冠状動脈性心疾患  うっ血性心不全、アンギナ、２型糖尿病、ＣＯＰＤ、喘息、過敏性腸症候群、過活動膀胱、および切迫性尿失禁である。特定の一実施形態では、その方法は、重症筋無力症の処置を含み、医薬組成物は、ピリドスチグミン、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７１】
特定の一実施形態では、医薬組成物は、メチルフェニデート、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、ベラプロスト、ニモジピン、およびテストステロンから選択される１種または複数種の薬物を含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、粘膜付着性ポリマーを含む。医薬組成物は、浸透促進剤をさらに含み得る。先の方法のいずれかの特定の実施形態では、医薬組成物は、水溶液に溶解した薬物を含み得る。水溶液は、必要に応じて、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＯ、ＰＥＧ）またはＤＭＳＯをさらに含み得る。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、増粘剤（例えば、糖、糖アルコール、またはポリマー、例えばセルロースまたはセルロース誘導体）をさらに含む。特定の実施形態では、増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、またはそれらの塩から選択される。さらに他の実施形態では、増粘剤は、スクロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、およびマンニトールから選択される。
【００７２】
本発明の方法のいずれかでは、医薬組成物は、メチルフェニデート、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、ベラプロスト、ニモジピン、およびテストステロンの１つまたは複数を含み得る。
【００７３】
先の組成物および方法の前述の実施形態のいずれかでは、医薬組成物は、粘膜付着性ポリマー、および必要に応じて浸透促進剤（例えば、舌下または頬側粘膜を介する輸送の一助となる）を含み得る。
【００７４】
先の組成物および方法の前述の実施形態のいずれかでは、医薬組成物は、水溶液に溶解した薬物を含み得る。水溶液は、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＯ、ＰＥＧ）またはＤＭＳＯ（例えば、０．５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ））をさらに含み得る。
【００７５】
先の組成物および方法の前述の実施形態のいずれかでは、医薬組成物は、粘度を増大する薬剤をさらに含み得る（例えば、溶解した糖もしくは糖アルコール、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、およびマンニトールから選択されるもの、または溶解したポリマー、または水で膨潤したポリマー、またはゲル形成ポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、またはそれらの塩から選択されるもの。あるいは増粘剤は、粘度を増大する非溶解増粘剤であり得る。特定の実施形態では、増粘剤は、セルロース、例えば非膨潤セルロース誘導体もしくはセルロース誘導体、またはカルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸もしくはそれらの塩から選択される非溶解ポリマー、またはチロシンもしくはフェニルアラニンなどの固体アミノ酸である。
【００７６】
本発明の方法のいずれかでは、その方法は、パーキンソン病（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）を処置する方法をさらに含むことができ、その医薬組成物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む。
【００７７】
本発明はまた、患者（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）のパーキンソン病を処置するための方法であって、（ａ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、（ｂ）患者の口内に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間（例えば、本明細書に記載の通り、例えば５０ｍｇ／時間〜１２５ｍｇ／時間）の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも４時間、６時間または８時間（例えば、本明細書に記載の通り）投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超（例えば、１，４００ｎｇ／ｍＬ超、１，５００ｎｇ／ｍＬ超、１，６００ｎｇ／ｍＬ超、１，８００ｎｇ／ｍＬ超、２，０００ｎｇ／ｍＬ超、または２，２００ｎｇ／ｍＬ超）および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、２，２００ｎｇ／ｍＬ未満、２，０００ｎｇ／ｍＬ未満、１，８００ｎｇ／ｍＬ未満、１，６００ｎｇ／ｍＬ未満、または１，４００ｎｇ／ｍＬ未満）のレボドパ循環血漿濃度を、投与中少なくとも４時間、６時間または８時間（例えば、本明細書に記載の通り）、連続的に維持するステップと、（ｃ）口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
【００７８】
別の態様では、本発明は、患者（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）のパーキンソン病を処置するための方法であって、（ａ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む本発明の医薬組成物を含む薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、（ｂ）患者の口内に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間（例えば、本明細書に記載の通り、例えば５０ｍｇ／時間〜１２５ｍｇ／時間）の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも４時間、６時間または８時間（例えば、本明細書に記載の通り）投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超（例えば、本明細書に記載の通り）および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、本明細書に記載の通り）のレボドパ循環血漿濃度を、投与中少なくとも４時間、６時間または８時間（例えば、本明細書に記載の通り）、連続的に維持するステップと、（ｃ）口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
【００７９】
患者（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）のパーキンソン病を処置するための方法では、レボドパの変動指数は、投与中少なくとも４時間（例えば、少なくとも６時間、少なくとも８時間、またはそれ超）、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５または０．１５またはそれら未満であり得る。一部の実施形態では、投与中、循環レボドパ血漿濃度は、少なくとも１時間（例えば、２時間、３時間、４時間、またはそれ超）で、その平均から＋／−２０％未満または＋／−１０％未満変わる。
【００８０】
さらなる一態様では、本発明は、患者（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）のパーキンソン病を処置するための方法であって、本発明の医薬組成物を、患者に、１０ｍｇ／時間〜２００ｍｇ／時間（例えば、本明細書に記載の通り、例えば３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間または５０ｍｇ／時間〜１２５ｍｇ／時間）の速度で約４時間〜約１６８時間（例えば、本明細書に記載の通り）、連続的または半連続的に投与するステップを含む、方法を特徴とする。
【００８１】
パーキンソン病を処置する方法の一部の実施形態では、患者は、パーキンソン病の運動または非運動合併症、例えば振戦、無動、動作緩慢、ジスキネジア、ジストニア、認知機能障害、または睡眠障害を含む合併症を有する。特定の実施形態では、パーキンソン病を処置する方法は、パーキンソン病の運動または非運動合併症を処置するステップを含む。
【００８２】
本発明はまた、患者（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）のパーキンソン病を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を、本明細書に記載の方法を使用して患者に投与するステップを含む、方法を特徴とする。
【００８３】
さらなる一態様では、本発明は、約３５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のレボドパおよび／またはカルビドパを含む薬物を含む医薬組成物を調製する方法であって、医薬組成物が、界面活性剤、油、および水を含み、３７℃において薬物の固体粒子を含み、薬物が、親水性の分配係数を有しており、界面活性剤が、組成物を物理的に安定にするのに十分な量で存在し、その方法が、界面活性剤および水を含む水溶液を、薬物の固体粒子と接触させて、水溶液中の固体粒子の混合物を生成するステップを含む、方法を特徴とする。その方法は、その混合物を油と接触させるステップをさらに含む。
【００８４】
頬側粘膜を介する送達を特徴とする実施形態では、本発明はさらに、薬物が、粘膜でまたは粘膜近くで２分超、５分超、１０分超、３０分超、または６０分超の滞留時間を有した後、経口粘膜との接触から除去される（例えば、唾液による希釈および／または嚥下によって）ように、口内位置に薬物含有組成物を送達することを含む。所望の滞留時間を得るために、いくつかの技術およびデバイスコンフィギュレーションを、必要に応じて互いに組み合わせて使用することができる。一実施形態では、薬物含有組成物は、唾液の流動が低下する口内の一部、例えば下の歯／歯茎と頬の間の、好ましくは唾液腺に近接していない頬内側空間に送達される。関連の実施形態では、組成物は、粘膜付着性であり得るか、または粘膜に近接して薬物を保持する粘膜付着剤を含み得る。関連のさらに別の実施形態では、薬物含有組成物は、粘膜に近接して薬物を保持する材料、例えば吸着剤に送達され得る。
【００８５】
関連する一態様では、本発明は、対象のパーキンソン病を処置するための方法であって、（ａ）（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含有する懸濁液または固体を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、（ｂ）患者の口内に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを連続的または半連続的に投与するステップと、（ｃ）対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含み、対象が、ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する、方法を特徴とする。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、対象の口に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０分毎に少なくとも１回の頻度で半連続的に投与することを含む。ある特定の実施形態では、懸濁液または固体は、対象に、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも８時間投与され、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度は、投与中少なくとも８時間、連続的に維持される。
【００８６】
特定の一実施形態では、対象は、例えばＬＤの脱炭酸（例えば、胃腸管の腸間膜における）によって形成されたＬＤ由来のドーパミンによって誘導された、胃内容排出遅延または胃腸管通過減速を有する場合がある。
【００８７】
さらに他の実施形態では、薬物リザーバーは、（ｉ）３５％〜７０％（ｗ／ｗ）のレボドパおよび／もしくはカルビドパ、またはそれらの塩を含む薬物粒子、（ｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）２％〜１６％（ｗ／ｗ）の水、ならびに（ｉｖ）１％〜８％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む、薬物粒子を含有するエマルジョンである懸濁液を含む組成物を含む。懸濁液は、５０％（ｗ／ｗ）超の薬物粒子を含む連続的な親水性相を含み得る。必要に応じて、薬物送達デバイスは、自動停止／起動、吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、および／または耐咬合性の構造的支持体を含む。
【００８８】
関連する一態様では、本発明は、対象の痙縮を処置するための方法であって、（ａ）（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）バクロフェンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する懸濁液または固体を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、（ｂ）患者の口内に、バクロフェンを、連続的または半連続的に投与するステップと、（ｃ）対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
【００８９】
関連する一態様では、本発明は、対象の重症筋無力症を処置するための方法であって、（ａ）（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）ピリドスチグミンまたは薬学的に許容されるその塩の溶液または懸濁液を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、（ｂ）患者の口内に、ピリドスチグミンを、連続的または半連続的に投与するステップと、（ｃ）対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。
【００９０】
先のデバイス、方法、および医薬組成物のいずれかの一実施形態では、薬物は、疼痛の処置のために投与される、鎮痛薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、テトラカイン、エチドカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、プロカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、ジクロニン塩酸塩、プラモキシン塩酸塩、ベンゾカイン、プロパラカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩）またはオピオイド（例えば、ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、レボルファノール、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン  コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、およびそれらの薬学的に許容される塩）であり得る。
【００９１】
本発明は、胃内容排出遅延または胃腸管通過減速に罹患している対象の疾患を処置するための方法であって、（ａ）（ｉ）薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）疾患を処置するのに有用な薬物を含有する懸濁液または固体を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、（ｂ）患者の口内に、薬物を３０分毎に少なくとも１回の頻度で連続的または半連続的に投与するステップと、（ｃ）対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。特定の実施形態では、薬物の有効な循環血漿濃度は、投与中少なくとも８時間、連続的に維持される。薬物送達デバイスは、自動停止／起動、吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、および／または耐咬合性の構造的支持体を含み得る。
【００９２】
本発明は、薬物を患者の口に連続的または半連続的に投与するために構成された薬物送達デバイスであって、３７℃で１００ポアズ超および５００，０００ポアズ未満の粘度を有し、薬物を含むペースト、溶液または懸濁液を含む医薬組成物、ならびに医薬組成物を速度０．００１ｍＬ／時間〜１．２５ｍＬ／時間で投与するように構成され、配置された、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５ｃｍ〜２０ｃｍの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプを含む、薬物送達デバイスを特徴とする。機械式ポンプは、噴射剤を含み得る。特定の実施形態では、噴射剤は、約３７℃で１．２バール超および５０バール未満の蒸気圧を有する。医薬組成物は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、０．１μｍ〜２００μｍの間のＤ９０および０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ５０を有することができる固体薬物粒子および／または添加剤粒子を含む。薬物送達デバイスは、（ｉ）投与速度が、０．０３ｍＬ／時間超および０．５ｍＬ／時間未満であり、（ｉｉ）粘度が、２００ポアズ超および１００，０００ポアズ未満であり、（ｉｉｉ）流量制限器が、０．１ｍｍ〜０．７ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜５ｃｍの間の長さを有し、（ｉｖ）噴射剤が、約３７℃で２．５バール超および１５バール未満の蒸気圧を有するように構成され得る。特定の実施形態では、固体薬物粒子および／または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、１μｍ〜５０μｍの間のＤ９０および０．５μｍ〜３０μｍの間のＤ５０を有する。薬物送達デバイスは、（ｉ）投与速度が、０．０５ｍＬ／時間超および０．２ｍＬ／時間未満であり、（ｉｉ）粘度が、５００ポアズ超および７５，０００ポアズ未満であり、（ｉｉｉ）流量制限器が、０．２ｍｍ〜０．５ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜２．５ｃｍの間の長さを有し、（ｉｖ）噴射剤が、約３７℃で４バール超および１０バール未満の蒸気圧を有するように構成され得る。特定の実施形態では、固体薬物粒子および／または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、３μｍ〜３０μｍの間のＤ９０および２μｍ〜２０μｍの間のＤ５０を有する。
【００９３】
本発明はさらに、医薬組成物を患者に投与する方法であって、（ｉ）薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、（ｉｉ）医薬組成物を、０．００１ｍＬ／時間〜１．２５ｍＬ／時間の間の速度を使用して患者の口内に連続的または半連続的に投与するステップとを含み、（ｉｉｉ）医薬組成物が、３７℃で１００ポアズ超および５００，０００ポアズ未満の粘度を有するペースト、溶液または懸濁液を含み、（ｉｖ）薬物送達デバイスが、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５ｃｍ〜２０ｃｍの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプを含む、方法を特徴とする。ある特定の実施形態では、機械式ポンプは、約３７℃で１．２バール超および５０バール未満の蒸気圧を有する噴射剤を含む。固体薬物粒子および／または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、０．１μｍ〜２００μｍの間のＤ９０および０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ５０を有することができる。ある特定の実施形態では、投与速度は、０．０３ｍＬ／時間超および０．５ｍＬ／時間未満であり、粘度は、２００ポアズ超および１００，０００ポアズ未満であり、流量制限器は、０．１ｍｍ〜０．７ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜５ｃｍの間の長さを有し、噴射剤は、約３７℃で２．５バール超および１５バール未満の蒸気圧を有する。固体薬物粒子および／または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ９０および０．５μｍ〜３０μｍの間のＤ５０を有することができる。特定の実施形態では、投与速度は、０．０５ｍＬ／時間超および０．２ｍＬ／時間未満であり、粘度は、５００ポアズ超および７５，０００ポアズ未満であり、流量制限器は、０．２ｍｍ〜０．５ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜２．５ｃｍの間の長さを有し、噴射剤は、約３７℃で４バール超および１０バール未満の蒸気圧を有する。固体薬物粒子および／または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、３μｍ〜３０μｍの間のＤ９０および２μｍ〜２０μｍの間のＤ５０を有することができる。
略語および定義
【００９４】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、値が温度値である場合を除いて、この用語が先行する値の±１０％である数値を指す。温度については、「約」は、±３℃を意味する。
【００９５】
用語「投与」または「投与する」は、ある投与量の治療薬物、例えばＬＤおよび／またはカルビドパ（ＣＤ）を患者に与える方法を指す。薬物は、粘性懸濁液などの流体として製剤化され得る。流体は、注入され得る。本発明の剤形は、好ましくは、口内または鼻腔内に、必要に応じて注入ポンプなどの薬物送達デバイスを使用して投与され、薬物は、嚥下され、および／または口もしくは消化管内、例えば頬側、舌下、または胃、小腸もしくは大腸のいずれかで吸収され得る。単一デバイスまたは薬物リザーバーからの典型的な投与持続期間は、１日当たり４時間超、８時間超、１２時間超、または１６時間超であり、１日当たり最大で２４時間を含む。また、単一デバイスまたは薬物リザーバーからの投与は、数日にわたって行うことができ、例えば薬物投与は、２日もしくはそれ超、４日もしくはそれ超、または７日もしくはそれ超、行うことができる。
【００９６】
「水性」は、本明細書で使用される場合、１０％（ｗ／ｗ）超または２０％（ｗ／ｗ）超の水、および必要に応じて共溶媒（例えば、プロピレングリコール、グリセロールまたはエタノール）または溶質（例えば、糖）を含む本発明の製剤を指す。
【００９７】
「アルキルサッカライド」は、疎水性アルキル基の糖エーテル（例えば、典型的に炭素原子９〜２４個の長さ）を意味する。アルキルサッカライドは、アルキルグリコシドおよびアルキルグルコシドを含む。本発明の医薬組成物において使用され得るアルキルグリコシドには、αまたはβ−Ｄ−マルトシド、−グルコシドまたは−スクロシド（sucroside
）、アルキルチオマルトシドのＣ８〜１４アルキル（例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、またはテトラデシル−）エーテル、例えばヘプチル、オクチル、ドデシル−、トリデシル−、およびテトラデシル−β−Ｄ−チオマルトシド；アルキルチオグルコシド、例えばヘプチル−またはオクチル１−チオα−またはβ−Ｄ−グルコピラノシド；アルキルチオスクロース；ならびにアルキルマルトトリオシドが含まれるが、それらに限定されない。例えば、医薬組成物は、オクチルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、およびテトラデシルマルトシドから選択される界面活性剤を含み得る。本発明の医薬組成物において使用され得るアルキルグルコシドには、グルコシドのＣ８〜１４アルキル（例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、またはテトラデシル−）エーテル、例えばドデシルグルコシドまたはデシルグルコシドが含まれるが、それらに限定されない。
【００９８】
用語「自動停止／起動」は、本明細書で使用される場合、外部刺激によって作動される（例えば、口腔内表面から本発明のデバイスをはずす）際に、薬物投与モードと非投与モードを自動的に切り替える要素を指す。自動の停止／起動は、自動的に送達を停止させること、自動的に送達を起動させること、またはその両方を包含する。例えば、自動停止／起動は、感圧スイッチ、クリップ、ねじれる流体チャネル、クラッチであり得る（図７Ｅおよび７Ｆ参照）。
【００９９】
用語「耐咬合性の構造的支持体」は、本明細書で使用される場合、新鮮なリザーバーが新しく口内に挿入される際に、薬物含量の５％超のボーラスを破裂も注入もせずに、薬物送達デバイスが少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者の咬合に耐えるようにすることができる、薬物送達デバイス中の構造的要素を指す。
【０１００】
用語「ＣＤ」は、カルビドパを指す。
【０１０１】
「併用投与される」または「併用注入される」は、本明細書で使用される場合、一緒にまたは別個に製剤化され、同時にまたは互いに６０分、３０分、１５分もしくは５分未満以内に投与されるか、または注入される２種またはそれ超の薬学的に活性な薬剤を指す。
【０１０２】
用語「ＣＯＭＴ」は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを指す。
【０１０３】
「連続的な投与」または「連続的な注入」は、本明細書で使用される場合、固体または流体形態の薬物の投与または注入が中断されないことを指す。
【０１０４】
用語「Ｄ５０」は、本明細書で使用される場合、粒子の体積分布（質量、数、または表面分布とは対照的）の中央値と定義される。粒径は、当業者に周知の、従来の粒径測定技術によって測定され得る。このような技術には、例えば、光学顕微鏡、電子顕微鏡、沈降、フィールドフロー分取、光子相関分光法、光散乱（例えば、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＵＰＡ  １５０、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いる）、レーザー回折、および遠心分離が含まれる。Ｄ５０値は、一般に、非溶媒に懸濁した粒子の粒径分布から導出され、その分布は、光散乱によって測定される。
【０１０５】
用語「ＤＤＣ」は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼを指す。
【０１０６】
用語「薬物粒子」は、本明細書で使用される場合、薬物を含む固体粒子を指す。薬物粒子は、本発明の医薬組成物に含まれ得る。例えば、医薬組成物は、ＬＤ、ＬＤ塩、ＣＤ、またはＣＤ塩を含有するか、またはそれらから形成された粒状物を含有することができる。
【０１０７】
用語「エマルジョン」は、本明細書で使用される場合、典型的に固体薬物粒子、水、および水不混和性相（例えば、油）を含む、巨視的に実質的に均質な系を指す。エマルジョンは、実質的に均質なままであり得、例えば、２５℃で３カ月および／または３７℃で１日経ても、実質的にクリーム状化も相分離もし得ない。この用語は、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョンを包含する。
【０１０８】
用語「エンジニアリングプラスチック」は、本明細書で使用される場合、用語「工業用プラスチック」、「工業用ポリマー」および「工学ポリマー」と同義である。この用語は、優れた機械特性、または化学物質に対する優れた抵抗性、または水もしくは油による濡れの低さ、または水もしくは油中での膨潤の少なさが、最も広く使用されているポリマーとは異なっているポリマーを意味する。例示的なエンジニアリングプラスチックとして、ポリアミド、例えばＮｙｌｏｎ  ６、Ｎｙｌｏｎ  ６−６および他のナイロン；ポリブチレンテレフタレートまたはポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル；ポリカーボネート；ポリエーテルエーテルケトン；ポリエーテルケトン；ポリイミド；ポリオキシメチレン、例えばポリアセタールまたはポリホルムアルデヒド；ポリフェニレンスルフィド；ポリフェニレンオキシド；ポリスルホン；ポリテトラフルオロエチレン；フッ化ポリビニリデン；超高分子量ポリエチレン；ならびに強力エラストマー、例えば高度に架橋されたアクリロニトリルブタジエンスチレン、およびそれらのコポリマーが挙げられる。
【０１０９】
「エステルサッカライド」は、疎水性アルキル基の糖エステル（例えば、典型的に炭素原子８〜２４個の長さ）を意味する。エステルサッカライドには、エステルグリコシドおよびエステルグルコシドが含まれる。本発明の医薬組成物において使用され得るエステルグリコシドには、αまたはβ−Ｄ−マルトシド、−グルコシドまたは−スクロシドのＣ８〜１４アルキル（例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、またはテトラデシル−）エステルが含まれるが、それらに限定されない。例えば、医薬組成物は、スクロースモノ−ドデカノエート、スクロースモノ−トリデカノエート、またはスクロースモノ−テトラデカノエートから選択される界面活性剤を含み得る。
【０１１０】
用語「留め具」は、本明細書で使用される場合、本発明のデバイスまたはその構成要素を、口の表面（例えば、歯）に取り付けるための要素を指す。例示的な取付け方法は、１個、２個またはそれ超の歯に、バンドで取り付けられ、付着剤で取り付けられ、セメントで取り付けられ、または接着剤で取り付けられた留め具；歯科機器；スプリント；透明な保持器；金属ワイヤーＨａｗｌｅｙ保持器；口の片側上の部分的保持器（例えば、３個、４個、または５個の歯に取り付けられる）；典型的にポリプロピレンまたはポリ塩化ビニル材料を含む、典型的に厚さ０．０２０インチまたは０．０３０インチの熱または真空形成Ｅｓｓｉｘ保持器；ポリウレタンを含む熱形成Ｚｅｎｄｕｒａ保持器；上の歯または下の歯の舌側に結合されたパッシブワイヤーを含む結合（固定）保持器；経口粘膜組織に付着し、ゆっくり腐食する粘膜付着剤；ならびに歯ぎしりおよび睡眠時無呼吸を処置するために使用される歯科スプリントに類似の、患者の歯または軟組織にフィットするように適合または成型されている留め具である。同様に、本発明の薬物送達デバイス、薬物ポンプ、薬物リザーバーおよび他のデバイスは、除去可能な入れ歯、補綴歯クラウン、歯科ブリッジ、モラルバンド（moral  band）、ブラケット、マウスピース、または歯科インプラ
ントに直接的または間接的に取り付けることができる。
【０１１１】
用語「変動指数」は、本明細書で使用される場合、平均血漿濃度に対する血漿中薬物レベルの上昇および低下の規模を指し、［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃａｖｇと定義される。変動指数は、ある特定期間にわたって測定される。その期間は、例えば薬物血漿濃度が、定常状態濃度に達した後、または定常状態濃度の９０％に達した後、または本発明の薬物送達デバイスのいずれかが口内に挿入され、薬物を送達し始めてから３０分、６０分もしくは１２０分後に始まり得る。その期間は、例えば、薬物送達デバイスを使用するための指示に特定されている使用期間の終了時、薬物リザーバーが９０％枯渇するか、もしくは実質的に枯渇するとき、またはその期間の開始から約４時間後、８時間後、１６時間後、２４時間後、７２時間後もしくは１６８時間後に、終了し得る。
【０１１２】
用語「流体」は、本明細書で使用される場合、ポンプ注入されるか、または押し出され得る、薬物を含む任意の液体、ゲル、または注ぐことができない懸濁液を包含する。流体は、ニュートン流体または非ニュートン流体であってよく、固体または軟質ペーストに容易に変形することができ、それによって滑り流を介するプラグとして移動することができる。流体は、例えば、粘性ニュートンまたは非ニュートン懸濁液であり得る。この用語は、例えば、口内に押し出されるのに十分な圧力下で変形する、真溶液、コロイド溶液、エマルジョン、ペースト、懸濁液、および高密度の半固体練り歯磨き様の懸濁液を包含する。注入される流体は、水性、非水性、単相、二相、三相または多相であり得る。エマルジョンは、例えば例えば水中油または油中水であってよく、ミセルおよび／またはリポソームを含み得る。
【０１１３】
「注入される」または「注入」は、本明細書で使用される場合、身体の任意の部分への注入、好ましくは口または鼻腔への注入を含む。この用語は、口内への押出しによって例示される。
【０１１４】
用語「ＬＤ」は、Ｌ−ドパとしても公知のレボドパ、またはその塩を指す。
【０１１５】
用語「潤滑剤」は、本明細書で使用される場合、可動構成要素を有する系の２つの部分間の摩擦を低減する、油、グリースまたは層状固体を意味する。
【０１１６】
用語「ＭＡＯ−Ｂ」は、モノアミンオキシダーゼ−Ｂを指す。
【０１１７】
「機械式ポンプ」は、本明細書で使用される場合、輸送力が、電気、磁力または重力ではない任意の薬物送達デバイスを意味する。機械式ポンプの例として、薬物が、バネ、エラストマー、圧縮ガス、または噴射剤の力または圧力によって送達される薬物送達デバイスが挙げられる。
【０１１８】
「口」は、本明細書で使用される場合、唇、頬、歯茎、歯、舌、口蓋、硬口蓋、軟口蓋、扁桃腺、口蓋垂、および腺に隣接する口腔領域を含めた口腔領域を含む。
【０１１９】
用語「非水性」は、製剤中の液体キャリアまたは製剤中の典型的に水不溶性の液体構成要素を指すことができる。非水性液体構成要素は、典型的に、３７℃未満で溶融するか、または軟化し、２０％（ｗ／ｗ）未満の水を含有する（例えば、１０％未満、５％未満、３％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％（ｗ／ｗ）未満。例示的な液体構成要素として、３７℃未満で溶融するか、または軟化する、脂質、食用油、中鎖脂肪酸の非毒性エステル、例えば中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル、バター、およびパラフィン油が挙げられる。
【０１２０】
用語「作動寿命」は、本明細書で使用される場合、薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）を含有する注入製剤を、実際の送達条件下で患者に送達するのに適している期間を意味する。本発明のデバイスによって送達される薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）の作動寿命は、１２時間超、２４時間超、４８時間超、７２時間超、９６時間（４日）超、または７日超であり得る。典型的に、生成物を凍結または冷凍する必要はない。生成物は、典型的に、体温（約３７℃）またはそれ近くで注入され、典型的に、その注入中に実質的に均質なままである。
【０１２１】
「経口液体不透過性のリザーバー」は、本明細書で使用される場合、患者の口内に投与される１種または複数種の薬物を含むリザーバーを意味し、ここで例えば、新鮮なリザーバーを含む薬物送達デバイスを患者の口内に入れ、投与を開始してから１時間後、４時間後、８時間後、１６時間後、２４時間後、４８時間後または７２時間後に、リザーバー中の薬物を含む医薬組成物の５重量％未満（例えば、３重量％または１重量％）が、経口液体を含む。１種または複数種の薬物は、固体形態または流体形態であり得る。経口液体には、一般に口内に見出される唾液（またはその水構成要素）および他の流体を含めた口から生じる任意の流体、または患者によって一般に飲まれるか、もしくは消費される、希釈油およびアルコールを含めた流体が含まれる。例示的な経口液体不透過性のリザーバーは、金属から、または必要に応じてエラストマーであり得るプラスチックから作製され得る。金属製リザーバーは、例えばアルミニウム、マグネシウム、チタン、鉄、またはこれらの金属の合金を含み得る。リザーバーは、プラスチックから作製される場合、金属製バリア層を有することができ、あるいは例えば食品パッケージのため、または飲料含有ボトルのため、または洗える布織物（例えば、ＮｙｌｏｎなどのポリアミドまたはＤａｃｒｏｎなどのポリエステル）において、または飲料含有ボトルのストッパーもしくはシールにおいて、または薬物溶液を含有するバイアルのセプタムにおいて使用される、実質的に水で膨潤しないプラスチックまたはエラストマーを含み得る。その例として、ＰＴＦＥもしくはＦＰＥなどのペルフルオロポリマー、またはフッ素化ポリエーテル、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン；ポリスチレンおよびポリ塩化ビニルなどの他のビニルポリマー；ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレートおよびポリメチルアクリレート；ならびにポリカーボネート；ならびにポリシリコーンまたはそれらのコポリマーが挙げられる。ポリマーは、３７℃超のガラス転移温度を有することができる。リザーバーの開口部への経口液体の侵入は、１つまたは複数の弁、スクイージー、バッフル、回転オージェ、回転ドラム、噴射剤、空気圧ポンプ、隔壁ポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体を使用することによって防止または最小化され得る。一部の実施形態では、本発明は、複数の不透過性リザーバーまたはコンパートメント内の複数用量の固体薬物を特徴とする。リザーバーのプラスチックは、例えば、炭素、ガラス、金属または強力ポリマー繊維を用いて繊維強化され得る。
【０１２２】
略語「Ｍ」は、１リットル当たりのモルを意味する。この用語の使用は、化学分野でしばしば使用される通り、薬物が溶解していることを含意しない。１Ｍは、本明細書で使用される場合、体積１リットルが、１モルの非溶解（しばしば固体）および／または溶解薬物の組合せを含有することを意味する。例えば、１ＭのＬＤは、１ｍＬ中に、固体（非溶解）および溶解ＬＤ１９７ｍｇが存在することを意味する。
【０１２３】
用語「ＰＤ」は、ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含むパーキンソン病を指す。
【０１２４】
用語「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを指す。
【０１２５】
用語「ｐＨ」は、本明細書で使用される場合、電子計器に接続されたガラスｐＨ電極を有するｐＨ計器を使用して測定されたｐＨを指す。
【０１２６】
用語「物理的に安定な」は、本明細書で使用される場合、薬物粒子の懸濁液を含む、巨視的に実質的に均質な組成物を指し、ここでその懸濁液は、（ａ）重力約１Ｇにおいて約５℃で少なくとも３カ月、６カ月、１２カ月もしくは１８カ月間保存しても、（ｂ）重力約１Ｇにおいて約２５℃で少なくとも３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月もしくはそれ超保存しても、または（ｃ）重力約５，０００Ｇ、１０，０００Ｇもしくは１６，０００Ｇにおいて約２５℃で少なくとも３０分間（例えば、６０分間またはそれ超）遠心分離しても、実質的な沈降を示さない。また、懸濁した薬物粒子を含むエマルジョンを含む組成物では、物理的に安定な組成物は、（ａ）約５℃において周囲条件下で少なくとも３カ月、６カ月、１２カ月もしくは１８カ月間保存しても、（ｂ）２５℃において周囲条件下で少なくとも３カ月、６カ月、１２カ月もしくは１８カ月保存しても、または（ｃ）重力約５，０００Ｇ、１０，０００Ｇもしくは１６，０００Ｇにおいて約２５℃で少なくとも３０分間（例えば、６０分間またはそれ超）遠心分離しても、実質的なクリーム状化を示さない。また、物理的に安定な懸濁液は、前述の通り保存または遠心分離した後、振盪などのかき混ぜなしに約３７℃で約８時間、２４時間または４８時間保存した後も、巨視的に実質的に均質なままであり得る。
【０１２７】
「ポリグリコール化グリセリド」は、ポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、ポリエチレングリコールグリセリドジエステル、ポリエチレングリコールグリセリドトリエステル、または可変量の遊離ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール−油エステル交換生成物を含有するそれらの混合物を意味する。ポリグリコール化グリセリドは、所定のサイズまたはサイズ範囲（例えば、ＰＥＧ２〜ＰＥＧ４０）の、単分散性（即ち単一分子量）または多分散性ポリエチレングリコール部分のいずれかを含み得る。ポリエチレングリコールグリセリドには、例えば、カプリン酸ＰＥＧグリセリル、カプリル酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｌ２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、ラウリン酸ＰＥＧ−１５グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ）、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ）、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＥＭＧ、ＡＢＩＴＥＣ）、およびＡｌｄｏ（登録商標）ＭＳ−２０  ＫＦＧ、Ｌｏｎｚａ）、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）、およびオレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル（Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）が含まれる。カプリロカプリル（caprylocapryl
）ＰＥＧグリセリドには、例えば、カプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、カプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−４グリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｈｙｄｒｏ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、およびカプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−６グリセリド（ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７６７、Ｈｕｌｓ）が含まれる。オレオイルＰＥＧグリセリドには、例えばオレオイルＰＥＧ−６グリセリド、（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４  ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｅｅ）が含まれる。ラウロイルＰＥＧグリセリドには、例えばラウロイルＰＥＧ−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）ＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が含まれる。ステアロイルＰＥＧグリセリドには、例えばステアロイルＰＥＧ−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｒｉｒｅ  ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５３／１０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が含まれる。ＰＥＧヒマシ油には、ＰＥＧ−３ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−３、日光）、ＰＥＧ−５、９、および１６ヒマシ油（ＡＣＣＯＮＯＮ  ＣＡシリーズ、ＡＢＩＴＥＣ）、ＰＥＧ−２０ヒマシ油、（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−２０、日本エマルジョン）、ＰＥＧ−２３ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ２３）、ＰＥＧ−３０ヒマシ油（Ｉｎｃｒｏｃａｓ  ３０、Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｉｎｃｒｏｃａｓ−３５、Ｃｒｏｄａ）、ＰＥＧ−３８ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ  ６５、Ｃｏｎｄｅａ）、ＰＥＧ−４０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−４０、日本エマルジョン）、ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−５０、日本エマルジョン）、ＰＥＧ−５６ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ  ５６、Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）、ＰＥＧ−６０ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−６０ＴＸ、日光）、ＰＥＧ−１００ヒマシ油、ＰＥＧ−２００ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＰＲＴ  ２００、Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ）、ＰＥＧ−５水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−５、日光）、ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＷＯ７、ＢＡＳＦ）、ＰＥＧ−１０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１０、日光）、ＰＥＧ−２０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−２０、日光）、ＰＥＧ−２５水素化ヒマシ油（Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（登録商標）１２９２、Ｓｅｐｐｉｃ）、ＰＥＧ−３０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−３０、日光）、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ＢＡＳＦ）、ＰＥＧ−４５水素化ヒマシ油（Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ  ４５０、Ａｕｓｃｈｅｍ  Ｓｐａ）、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−５０、日本エマルジョン）、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０、日光）、ＰＥＧ−８０水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−８０、日光）、およびＰＥＧ−１００水素化ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１００、日光）が含まれる。追加のポリエチレングリコール−油エステル交換生成物には、例えば、ステアロイルＰＥＧグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が含まれる。本発明の医薬組成物において有用なポリグリコール化グリセリドには、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸もしくはネルボン酸、またはこれらの混合物のポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、ジエステル、および／またはトリエステルが含まれ得る。ポリグリコール化グリセリドのポリグリコール部分は、多分散性であってよく、即ち様々な分子量を有することができる。
【０１２８】
「ポリソルベート界面活性剤」は、脂肪酸とエステル化したペグ化ソルビタンから導出された油性液体を意味する。ポリソルベート界面活性剤の一般的な商標名には、Ａｌｋｅｓｔ（商標）、Ｃａｎａｒｃｅｌ（商標）およびＴｗｅｅｎ（商標）が含まれる。ポリソルベート界面活性剤には、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（商標）２０）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（商標）２１）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ（商標）４０）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ（商標）６０）、およびポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が含まれるが、それらに限定されない。
【０１２９】
用語「圧力不変のポンプ」は、本明細書で使用される場合、平均薬物送達速度が、約０．８９８バールの周囲圧力におけるその平均送達速度と比較して、約１．０１３バールの周囲圧力で約１０％未満（例えば、約７％未満、５％未満、または３％未満）低減し、および／または約１．０１３バールの周囲圧力におけるその平均送達速度と比較して、約０．８９８バールの周囲圧力で約１０％未満（例えば、本明細書に記載の通り）増大するポンプを指す。
【０１３０】
「ポンプ」は、本明細書で使用される場合、４時間またはそれ超の期間にわたって流体の製剤化薬物生成物を投与することができる任意の機構を指す。ポンプの例として、バッテリー動力式ポンプ（例えば、シリンジポンプ、圧電式ポンプ、ぜん動ポンプ、または隔壁ポンプ）、バッテリー動力式でない可動部を含むまたは含まない機械デバイス（例えば、ガス駆動式ポンプ、バネ駆動式ポンプ、形状記憶合金駆動式ポンプ、およびエラストマーポンプ）、およびバッテリー操作式の電気浸透ポンプ（可動部を含むまたは含まない）が含まれる。
【０１３１】
用語「半連続的な投与」および「高頻度の投与」は、本明細書で交換可能に使用され、１２０分毎、好ましくは少なくとも９０分毎、６０分毎、３０分毎、１５分毎または５分毎に少なくとも１回の頻度で、固体または流体形態の薬物を投与（例えば、注入）することを指す。
【０１３２】
用語「品質保持期間」は、本明細書で使用される場合、消費者による使用のために販売されている生成物としての形態の、本発明のデバイスによって送達される薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）の品質保持期間を意味し、その期間中、生成物は、患者による使用に適している。本発明のデバイスによって投与される薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）の品質保持期間は、３カ月超、６カ月超、１２カ月超、１８カ月超、または好ましくは２４カ月超であり得る。品質保持期間は、生成物が凍結されるか（例えば、約−１８℃で）、冷蔵保存されるか（５±３℃、例えば４±２℃で）、または室温で保存される（例えば、約２５℃で）ときに達成され得る。消費者に販売されている薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）生成物は、薬物を含有する懸濁液、例えば注入する準備ができている懸濁液であってよく、またはその構成要素であってよい。
【０１３３】
「安定な」は、本明細書で使用される場合、本発明のデバイスによって投与される薬物のいずれかの安定な製剤を指す。安定な製剤は、患者への投与前に、物理的安定性（先に定義された通り）および化学的転換（例えば酸化）への低い感受性を示す。安定な薬物製剤は、約５℃および／または約２５℃で３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月または２４カ月またはそれら超の品質保持期間、ならびに８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間または７日間またはそれら超の作動寿命を有する。ＬＤおよび／またはＣＤを含有する製剤の文脈において、「安定な」は、化学的に安定であり、物理的に安定な製剤を指す。化学的に安定な製剤は、３カ月間、６カ月間、１２カ月間、１８カ月間または２４カ月間保存された場合、ＬＤおよび／またはＣＤの２０％未満（例えば、１０％、５％、４％、３％、２％または１％未満）が化学的に変換される（例えば酸化される）品質保持期間を有する製剤である。また、懸濁液および薬物粒子を含有するエマルジョンなどの製剤では、用語「安定な」は、物理的に安定な製剤を指す。ＬＤおよびＣＤの文脈では、「安定な」は、「酸化的に安定な」製剤を指す。ＬＤおよびＣＤの安定な製剤は、３カ月間、６カ月間、１２カ月間、１８カ月間または２４カ月間保存された場合、ＬＤおよびＣＤの１０％未満（例えば、５％、４％、３％、２％または１％未満）が酸化される品質保持期間を有する製剤である。ＬＤおよびＣＤの安定な製剤は、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間または７日間の期間にわたってＬＤおよびＣＤの１０％未満（例えば、本明細書に記載の通り）が酸化される作動寿命を有する。化学的に安定な製剤は、約５℃および／または約２５℃で３カ月間、６カ月間、１２カ月間、１８カ月間または２４カ月間保存された場合、ＬＤおよびＣＤ１ｍｇ当たりヒドラジン１．６μｇ未満を含有し得る。
【０１３４】
「酸素を実質的に含まない」は、本明細書で使用される場合、パッケージされた組成物の大部分が、酸素ガスを含まないか（例えば、組成物と接触しているガスの１０％未満または５％未満が、酸素ガスである）、または酸素の部分圧が、１５トル未満、１０トル未満、または５トル未満である、保存または使用のための容器にパッケージされた組成物を指す。これは、例えば、容器内の周囲空気の一部もしくは全てを、不活性ガス、例えば窒素、二酸化炭素、アルゴンもしくはネオンで置き換えることによって、または容器内の組成物を真空下でパッケージすることによって達成され得る。
【０１３５】
用語「吸引誘導性の流量制限器」は、本明細書で使用される場合、周囲圧力が１分間で０．１４バール低下する場合、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約５％超、３％超、または１％超のボーラス送達を防止する、１つまたは複数の要素を指す。吸引誘導性の流量制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的（気体および／または液体）に接触している加圧表面を含み得る。あるいは、吸引誘導性の流量制限器は、変形可能なチャネル、撓むことができる隔壁、柔軟な蓄積器、インライン真空逃し弁、およびフロート弁から選択され得る。
【０１３６】
用語「連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適した」は、本明細書で使用される場合、口腔内送達の際に有効で安全な、本発明の薬物粒子懸濁液を指す。例えば、懸濁液の連続的または高頻度の間欠的な口腔内投与によって生じた口内または口近くの局所的な有害事象（もしあれば）は、容認されるか、または穏やかである。
【０１３７】
用語「懸濁液」は、本明細書で使用される場合、液体および少なくとも１つの固体の粒子を含む混合物を指す。液体は、水性もしくは非水性であってよく、またはエマルジョンであってよい。非水性液体は、食用油であってよく、エマルジョンは、食用油を含み得る。懸濁液は、例えば流れる懸濁液または押し出される懸濁液、即ちプラグとしての滑り（例えば、流れを制御するオリフィス、ノズルまたはチューブを介する）であり得る。
【０１３８】
用語「懸濁液流の促進要素」は、本明細書で使用される場合、ポンプ注入される粘性懸濁液、例えば特定の多峰性粒径分布、充填密度、および流れを促進する添加剤を伴う製剤の圧力誘導性の分離を実質的に防止する１つまたは複数の要素；オリフィス、管、または流量制限器の口広げ；最大粒径よりも実質的に大きい、オリフィス、管または流量制限器の内径（例えば、Ｄ９０、Ｄ９５、またはＤ９８）；ならびに粘度、オリフィス／管の内径、粒径、および圧力の特定の組合せの選択を指す。
【０１３９】
用語「温度誘導性の流量制限器」は、本明細書で使用される場合、撹拌した生理食塩水溶液に５分間または１分間、約５５℃で浸漬された場合、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約５％超のボーラス送達を防止する１つまたは複数の要素を指す。温度誘導性の流量制限器は、薬物リザーバーおよび／またはポンプに近接して、低熱伝導率の材料を含む絶縁体を含み得る。必要に応じて、温度誘導性の流量制限器は、エラストマー、バネ、またはガスを含む。
【０１４０】
用語「処置」は、本明細書で使用される場合、予防および／または治療目的で医薬組成物を投与することを指す。「疾患を防止する」ためとは、まだ病気ではないが、特定の疾患に罹患しやすいか、またはそうでなければその危険がある患者の予防処置を指す。「疾患を処置」するため、または「治療処置」のための使用とは、既に疾患に罹患している患者に処置を投与して、その疾患を寛解させ、患者の状態を改善することを指す。また用語「処置」は、患者を処置して、疾患またはその症状の進行を遅延させることを含む。したがって、特許請求の範囲および実施形態では、処置は、治療目的または予防目的のいずれかで患者に投与することである。
【０１４１】
「粘度」は、本明細書で使用される場合、せん断粘度としても公知の動的粘度を意味する。
【０１４２】
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される：
（項目１）
（ｉ）約３５％〜７０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子、（ｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）２％〜１６％（ｗ／ｗ）の水、および（ｉｖ）１％〜８％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物。
（項目２）
（ｉ）約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の固体添加剤、（ｉｉ）約５％〜６０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子、（ｉｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｖ）２％〜２５％（ｗ／ｗ）の水、および（ｖ）１％〜１０％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物。
（項目３）
前記１種または複数種の水不混和性化合物が、油を含む、項目１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目４）
エマルジョンを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記懸濁液が、３７℃で少なくとも１００ｃＰの動的粘度を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記薬物粒子のＤ５０が、１μｍまたはそれ超および５００μｍまたはそれ未満である、項目１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記懸濁液が、２５±３℃において約５，０００Ｇの加速度で１時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もしない、項目１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記薬物が、レボドパ、カルビドパ、バクロフェン、またはピリドスチグミンを含む、項目１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目９）
前記薬物粒子がカルビドパを含む医薬組成物であって、５±３℃または２５±３℃で６カ月または１２カ月間保存した後、カルビドパ１ｍｇ当たりヒドラジン８μｇ未満をさらに含む、項目１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１０）
患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および
（ｉｉｉ）項目１から９に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバーであって、前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである、薬物リザーバー、
ならびに必要に応じて、
（ａ）自動停止／起動、および／または
（ｂ）吸引誘導性の流量制限器、および／または
（ｃ）温度誘導性の流量制限器、および／または
（ｄ）耐咬合性の構造支持体、および／または
（ｅ）圧力不変の機械式ポンプを含み、および／または
（ｆ）前記電気式もしくは機械式ポンプが、噴射剤駆動式ポンプを含む、
薬物送達デバイス。
（項目１１）
患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、剛性筐体を含む噴射剤駆動式ポンプを含み、前記剛性筐体が、薬物を含む流体を含有する第１のチャンバーの壁および噴射剤を含有する第２のチャンバーの壁、
ならびに必要に応じて、
（ａ）前記第１のチャンバーを前記第２のチャンバーから分離する、可撓性のおよび／もしくは変形可能な噴射剤不透過性の隔壁、ならびに／または
（ｂ）薬物送達速度を実質的に制御する流量制限器を含み、ならびに／または
（ｃ）前記薬物を含む流体の７５％〜８５％、８６％〜９５％もしくは＞９５％が、少なくとも４時間、８時間、１６時間もしくは２４時間の期間にわたって分注される一方で、前記送達速度が、±２０％未満、±１５％未満、±１０％未満もしくは±５％未満変わる、
を含む、薬物送達デバイス。
（項目１２）
医薬組成物を患者に投与する方法であって、項目１０から１１のいずれか一項に記載のデバイスを、前記患者の口腔内表面に除去可能に取り付けるステップを含み、
必要に応じて、前記薬物の変動指数が、送達期間中、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５または０．１５またはそれら未満である、方法。
（項目１３）
パーキンソン病を処置する方法であって、項目１から９のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含み、必要に応じて、
（ａ）前記投与が、項目１０から１１のいずれかに記載のデバイスを使用することを含み、および／または
（ｂ）前記薬物の変動指数が、送達期間中、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５もしくは０．１５もしくはそれ未満である、方法。
（項目１４）
患者のパーキンソン病を処置するための方法であって、
（ａ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む薬物リザーバーを有する、項目１０から１１のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを、前記患者の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも４時間投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも４時間、連続的に維持するステップと、
（ｃ）前記口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
（項目１５）
患者のパーキンソン病を処置するための方法であって、
（ａ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む薬物送達デバイスを、前記患者の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも４時間投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも４時間、連続的に維持するステップと、
（ｃ）前記口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
（項目１６）
対象のパーキンソン病を処置するための方法であって、
（ａ）（ｉ）薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含有する懸濁液または固体を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する前記薬物送達デバイスを、前記対象の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを連続的または半連続的に投与するステップと、
（ｃ）前記対象の前記口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含み、
前記対象が、ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有し、ならびに／または胃内容排出遅延もしくは胃腸管通過減速を有する、
方法。
（項目１７）
患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）３７℃で１．２〜５０バールの噴射剤蒸気圧を有する噴射剤駆動式ポンプ、（ｉｉ）０．０５〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５〜２０ｃｍの長さを有する流量制限器、ならびに（ｉｉｉ）約３７℃で１００〜５００，０００ポワズの粘度を有し、０．１〜２００μｍの間のＤ９０および０．１〜５０μｍの間のＤ５０を有する薬物または添加剤粒子を含む懸濁液を含む医薬組成物を含み、前記医薬組成物の前記投与が、０．００１〜１．０００ｍＬ／時間の間の速度で行われる、薬物送達デバイス。
（項目１８）
薬物を患者の口に連続的または半連続的に投与するために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）３７℃で１００ポアズ超および５００，０００ポアズ未満の粘度を有し、前記薬物を含むペースト、溶液または懸濁液を含む医薬組成物、ならびに
（ｉｉ）前記医薬組成物を０．００１ｍＬ／時間〜１．２５ｍＬ／時間の間の速度で投与するように構成され、配置された、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５ｃｍ〜２０ｃｍの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプ
を含む、薬物送達デバイス。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】図１Ａは、留め具１を使用して除去可能に歯に取り付けられている薬物送達デバイスを示す。ポンプ２および薬物リザーバー３が筐体４の中に含まれており、これらは使い捨てである。図１Ｂは、薬物送達デバイスのポーション４が再使用可能であり、除去可能なポンプ２および薬物リザーバー３が使い捨てであってよい実施形態を示す。図１Ｃは、ポンプ２および薬物リザーバー３が単一の部品を形成する実施形態を示す。
【０１４４】
【図２】図２Ａは、ポンプ２および／または薬物リザーバー３が透明な保持器６を使用して上の歯または下の歯に留めつけられている薬物送達デバイスの実施形態を示す。１つ、２つまたはそれ超のポンプおよび／または１つまたは複数の薬物リザーバーが透明な保持器６の頬側に固定されている。１つ、２つまたはそれ超の薬物ポンプおよび／または薬物リザーバーは片側に、即ち頬前庭に位置して右側もしくは左側に、あるいは歯の舌側に固定されてよい。図２Ｂは、透明な保持器６に取り付けられ、管５を通して薬物を口の舌側に供給するポンプ２および薬物リザーバー３を示す拡大図である。
【０１４５】
【図３】図３は、ポンプ２および薬物リザーバー３が歯の舌側と頬前庭の両方に位置するように構成された薬物送達デバイスを示す。薬物リザーバーは歯の舌側に留めつけられ、一方薬物ポンプおよび必要に応じたガスポンプ１１は歯の頬側に位置している。
【０１４６】
【図４】図４Ａは透明な保持器６の形態の留め具を示し、これはその中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバーを挿入することができる、歯の頬側にある両側の２つの筐体４（空のものを示す）を含む。図４Ｂは目に見えない保持器６の形態の留め具を示し、これはその中に薬物ポンプおよび／または薬物リザーバー３が挿入された、歯の舌側にある両側の２つの筐体４（充填されたものを示す）を含む。
【０１４７】
【図５ＡＢ】図５Ａおよび図５Ｂは、加圧され、薬物が充填された、エラストマー等のポリマーを含む薬物送達デバイスを示す。エラストマーは、エラストマーの特性および口径の狭いチューブの内径によって決まる速度で細い内径のチューブを通して定速で薬物を送達するための圧力を提供する。図５Ａは空のエラストマー薬物送達デバイスの図であり、図５Ｂは新しい、加圧された、薬物が充填されたエラストマーの薬物送達デバイスを表す。
【０１４８】
【図５ＣＤ】図５Ｃおよび図５Ｄはゴムバンド１０を用いてピストン１３を引き、薬物リザーバー３に圧力を印加するエラストマーバンド駆動式ポンプを示す。
【０１４９】
【図６】図６は、経口液体不透過性の薬物リザーバー３に取り付けられている２つの円柱状または円錐状ドラム２９を回転させるためのモーターの使用を示す。
【０１５０】
【図７ＡＢ】図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、および図７Ｄは、定荷重バネを使用して薬物リザーバー３を圧縮する、バネ駆動式ポンプを示す。
【図７ＣＤ】図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、および図７Ｄは、定荷重バネを使用して薬物リザーバー３を圧縮する、バネ駆動式ポンプを示す。
【０１５１】
【図７ＥＦ】図７Ｅおよび図７Ｆは、本発明のデバイスにおいて有用なバネ仕掛けのクラッチ機構８５を示す。クラッチ機構はピストン３９と係合して、使用前の薬物リザーバー３への力の伝達を阻止する。デバイスが口から除去されると、突出部８４の係合が外れ、薬物リザーバー３からの薬物の放出を停止させる。
【０１５２】
【図８】図８は薬物懸濁液を送達する定荷重圧縮バネ駆動式ポンプを示す。
【０１５３】
【図９】図９は２つの同軸圧縮バネを示し、圧縮すると、第１の直径を有する第１のバネが、より大きな第２の直径を有する第２のバネ内で全体的または部分的に入れ子になる。
【０１５４】
【図１０】図１０は、回転ディスクに対して適切な場所に固定されたオリフィス５６を通して空気圧ボーラスによって所定の速度でインジェクションされる薬物懸濁液５５が充填されたコンパートメントを含むディスク５４を示す。バネ機構３７によるディスクの回転によって単一のコンパートメントが露出し、空気ボーラスが薬物をそのコンパートメントから口へと送達する。
【０１５５】
【図１１ＡＢＣ】図１１Ａ、図１１Ｂ、および図１１Ｃは、第１のエラストマー薬物リザーバー３がガスまたは（部分的にまたは大部分液化された）噴射剤を含む第２のエラストマーリザーバーまたはバルーン７によって圧縮される薬物送達デバイスを示す。図１１Ａにおいて、薬物送達デバイスには充満した第１のエラストマー薬物リザーバー３、実質的にガスが入っておらず必要に応じて液体噴射剤を含む第２のエラストマーリザーバー７、ならびに必要に応じたガスポンプ１１および電子部品を含む筐体が含まれている。一実施形態において、空気は電子（例えばピエゾ電子）ポンプ１１によって第２のエラストマーリザーバー７にポンプ注入される。第２のエラストマーリザーバー７からの圧力によって、薬物を含む第１のエラストマー薬物リザーバー３が圧縮され、薬物が流量制限器５８を通して定速でリザーバーから排出される。図１１Ｂは半分満たされた第１の薬物リザーバー３および加圧空気または噴射剤で半分充填された第２のエラストマーリザーバー７を含むシステムを示す。図１１Ｃは薬物リザーバー３が閉じられて空になったときのシステムを示す。別の実施形態において、電子ポンプ１１によって唾液を第２のエラストマーリザーバー７にポンプ注入することもできる。
【０１５６】
【図１２】図１２は典型的な２段階のガス加圧調節器の概略図を示す。
【０１５７】
【図１３ＡＢ】図１３Ａおよび図１３Ｂは硬質の薬物リザーバー３の中に噴射剤を含む膨張可能なプラスチック（エラストマーまたは非エラストマー）コンパートメント６１を含む薬物送達デバイスを示す。膨張可能なプラスチックコンパートメントの中の噴射剤は体温に曝されたときに特定の圧力で薬物コンパートメントを加圧する蒸気圧を有し、口径の狭いチューブを通して薬物を押し出す。図１３Ａは充満した薬物リザーバー３の中に噴射剤を含む圧縮された膨張可能なプラスチックコンパートメント６１を示す。図１３Ｂはほとんど空になった薬物リザーバー３および噴射剤を含み膨張した膨張可能なプラスチックコンパートメント６１を示す。
【０１５８】
【図１４ＡＢ】図１４Ａ、図１４Ｂ、図１４Ｃおよび図１４Ｄは、懸濁液の送達のための噴射剤駆動式薬物送達デバイスを示す。
【図１４ＣＤ】図１４Ａ、図１４Ｂ、図１４Ｃおよび図１４Ｄは、懸濁液の送達のための噴射剤駆動式薬物送達デバイスを示す。
【０１５９】
【図１５ＡＢ】図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ、図１６Ｂ、図１６Ｃ、図１６Ｄ、図１７Ａ、図１７Ｂ、および図１７Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。
【図１６ＡＢ】図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ、図１６Ｂ、図１６Ｃ、図１６Ｄ、図１７Ａ、図１７Ｂ、および図１７Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。
【図１６ＣＤ】図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ、図１６Ｂ、図１６Ｃ、図１６Ｄ、図１７Ａ、図１７Ｂ、および図１７Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。
【図１７ＡＢＣ】図１５Ａ、図１５Ｂ、図１６Ａ、図１６Ｂ、図１６Ｃ、図１６Ｄ、図１７Ａ、図１７Ｂ、および図１７Ｃは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。
【０１６０】
【図１８Ａ】図１８Ａおよび図１８Ｂは、熱い飲料を摂取した後の口の中の２つの場所における温度のグラフである。
【図１８Ｂ】図１８Ａおよび図１８Ｂは、熱い飲料を摂取した後の口の中の２つの場所における温度のグラフである。
【０１６１】
【図１９Ａ】図１９Ａおよび図１９Ｂは、冷たい飲料を摂取した後の口の中の２つの場所における温度のグラフである。
【図１９Ｂ】図１９Ａおよび図１９Ｂは、冷たい飲料を摂取した後の口の中の２つの場所における温度のグラフである。
【０１６２】
【図２０】図２０は三峰性の粒径分布を有する薬物粒子を使用した効率的な薬物充填の実施形態を示す。
【０１６３】
【図２１Ａ】図２１Ａおよび図２１Ｂは平均粒径を低下させるためにジェット摩砕によって形成した（微粒子を除く）ＬＤ粒子を示す顕微鏡写真である（実施例６参照）。
【図２１Ｂ】図２１Ａおよび図２１Ｂは平均粒径を低下させるためにジェット摩砕によって形成した（微粒子を除く）ＬＤ粒子を示す顕微鏡写真である（実施例６参照）。
【０１６４】
【図２２】図２２はオリフィス７５に続く先細の流路を有する薬物リザーバー４を示す。
【０１６５】
【図２３ＡＢＣ】図２３Ａ、図２３Ｂ、および図２３Ｃは、可撓性および／または変形可能な隔膜で分離された噴射剤含有チャンバーと医薬組成物含有チャンバーとを含む噴射剤駆動式ポンプの実施形態を示す。
【０１６６】
【図２４】図２４は、医薬組成物を含むチャンバー８９の壁を形成するポンプ筐体１０１の中のポート１０２と、ポートの中に挿入されたエラストマーグロメット９４を示す。グロメットを通して充填ノズル９５を挿入し、薬物含有チャンバー８９を医薬組成物で充填することができる。
【０１６７】
【図２５】図２５は、医薬組成物を含むチャンバー８９の壁を形成するポンプ筐体１０１の中のポート１０２と、ポートの中に挿入されたエラストマーグロメット９４を示す。ポートを通して薬物含有チャンバーを充填した後、ポートを除去して送達ノズル９６で置き換えてもよい。
【０１６８】
【図２６】図２６は、医薬組成物を含むチャンバーの表面の溝を含む噴射剤駆動式ポンプを示す。
【０１６９】
【図２７】図２７は、電流パルス（単数または複数）を印加することによって銀の隔壁に抵抗溶接（即ち、ろう付け）されたチタン片を示す。
【０１７０】
【図２８】図２８は、可撓性および／または変形可能な金属隔壁を形成するために設計されたスタンプダイブロック、カバープレート、およびパンチの概略図である。
【０１７１】
【図２９】図２９は、可撓性および／または変形可能な金属隔壁を作成するために使用したツールを示す。
【０１７２】
【図３０】図３０は、可撓性および／または変形可能な金属隔壁を示す。
【０１７３】
【図３１】図３１は、密閉性を試験するためのフィッティングを含むチタン製テスト筐体の概略図を示す。テスト筐体は銀の隔壁に溶接されている。
【０１７４】
【図３２】図３２は噴射剤駆動式ポンプのためのテスト筐体を示す。
【０１７５】
【図３３】図３３は、図３２のデバイスについて送達された医薬組成物の量の時間依存性を示すグラフである。グラフは勾配、即ち送達速度が１００分の押出し時間にわたって一定でなかったことを示している。
【０１７６】
【図３４】図３４は、図３３のデバイスについて医薬組成物の送達速度、即ち押出し速度の時間依存性を示すグラフである。グラフは速度が１００分の押出し時間にわたって一定でなかったことを示している。
【０１７７】
【図３５】図３５は、図３２のデバイスからの医薬組成物の排出が不完全であったことを示す。
【０１７８】
【図３６】図３６は、噴射剤駆動式ポンプのための薬物含有チャンバーの筐体内壁における流量増大用の溝を示す。
【０１７９】
【図３７】図３７は、図３６のデバイスについて送達された、即ち押し出された医薬組成物の量の時間依存性を示すグラフである。
【０１８０】
【図３８】図３８は、図３６のデバイスについて医薬組成物の送達、即ち押出し速度の時間依存性を示すグラフである。
【０１８１】
【図３９】図３９は、薬物を含む医薬組成物のための流れチャネルを含む２本の管を含む噴射剤駆動式ポンプの筐体を示す。
【０１８２】
【図４０】図４０は、図３９のデバイスについて送達された医薬組成物の量の時間依存性が直線であること、即ち薬物を含む流体の送達速度が一定であることを示すグラフである。
【０１８３】
【図４１】図４１は、図３９のデバイスについて医薬組成物の送達速度、即ち押出し速度の時間依存性を示すグラフである。送達、即ち押出し速度はほぼ一定である。
【０１８４】
【図４２】図４２は、実施例５３に記載した臨床試験の間の第２日および第３日におけるそれぞれ２時間の間隔についての変動指数を示す棒グラフである。
【０１８５】
【図４３】図４３は、実施例５３に記載した臨床試験の間の第２日および第４日におけるそれぞれの患者のオフ時間を示す棒グラフである。
【０１８６】
【図４４】図４４は、患者の口内に除去可能に挿入されるように構成された、薬物を連続的または半連続的に口腔内投与するための薬物送達デバイスを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１８７】
本発明のデバイス、組成物、および方法は、医薬の連続的または半連続的な経口送達に有用である。
【０１８８】
口外のシリンジ、薬物リザーバーおよびポンプは、典型的に空間が利用可能であるため大きくてもよいが、一方で、薬物送達デバイスのための口内空間には制限があり、特に薬物送達デバイスが、発語、嚥下、飲むこと、または食べることを妨害しないほど小さい場合、特に制限される。結果的に、送達された薬物、そのリザーバーおよびその送達デバイスは、小体積を占めなければならない。パーキンソン病の例示的な管理において、本発明の経口注入されるＬＤおよび／またはＣＤを含む流体の濃度は、典型的に１Ｍ超、例えば１．５Ｍ超、２Ｍ超、２．５Ｍ超、３Ｍ超、３．５Ｍ超、４Ｍ超または４．５Ｍ超であり得る。これらは、空腸、胃または経鼻注入に合わせて市販されているＤｕｏｄｏｐａ（Ｄｕｏｐａ（商標）としても公知）ゲルの０．１ＭのＬＤ濃度よりも実質的に高い濃度である。濃縮された薬物懸濁液は、粘性であってよく、例えば３７℃におけるその動的粘度は、１００ｃＰ超、例えば１０，０００ｃＰ超、１００，０００ｃＰ超、または１，０００，０００ｃＰ超であってよい。懸濁液は、例えば練り歯磨きの粘度またはそれ超の粘度を有することができ、粘度は、約２０，０００ｃＰ超、例えば５０，０００ｃＰ超、例えば５００，０００ｃＰ超である。長いチューブを介する粘性流体の以前の注入は、典型的に５０ｃｍよりも長く、例えば鼻、胃または空腸注入に使用される長さであり、それらの内径が大きいこと、および／またはポンプ注入圧が高いことを必要とする。さらに以前は、懸濁液がより長いチューブを介して注入される場合、懸濁したＬＤ粒子のクラスター形成の増大が原因となって流れが閉塞される可能性があり、閉塞を低減するために、半透明の微細粒子コロイドが使用されていた。それとは対照的に、本明細書で開示の、本発明の非常に濃縮された経口注入懸濁液は、可視波長光を散乱する大きい固体粒子を含有し得るので、典型的に不透明である。非常に濃縮された、かなり高い粘性の経口注入懸濁液は、１μｍ超、５μｍ超、１０μｍ超、またはさらには５０μｍ超の粒径のものを豊富に含み得る。懸濁液は、例えば２ｍｍもしくは１ｍｍよりも狭い、リザーバー内のオリフィスを使用し、および／または必要に応じて５ｃｍより短くて済む、例えば４ｃｍより短く、３ｃｍより短く、２ｃｍより短くもしくは１ｃｍより短くて済むプラスチックチューブもしくはノズルを介して、経口注入され得る。
【０１８９】
本発明は、前述の通り経口注入に有用となるように十分に濃縮されており、室温で長期間保存し、長期間注入するのに十分に物理的および化学的に安定な医薬懸濁液の製剤に関する問題に対処する。したがって、本発明は、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適した医薬組成物を特徴とする。組成物は、約２５℃および／または生理的温度、例えば３７℃で物理的に安定な、キャリア中の固体薬物粒子の懸濁液であり得る。懸濁液は、約３５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）の薬物を含有することができ、この重量百分率は、固体薬物粒子およびキャリアに溶解した薬物を含む。キャリアは、連続的な親水性相を含むことができ、例えば水中油エマルジョンであり得る。キャリアは、連続相が親水性であっても水中油系であっても、重量で水よりも多量の油を含有し得る。あるいは、油または油中水エマルジョンを含む連続的な疎水性（即ち、水不混和性）相を含み得る。
【０１９０】
固体薬物粒子を含有する懸濁液の物理的安定性は、沈降および／または相分離をそれぞれ阻害または減速させるのに十分な量の油、水および界面活性剤を合わせることによって、促進することができる。
【０１９１】
本発明はまた、化学的に安定なレボドパおよびカルビドパ製剤を特徴とし、レボドパおよびカルビドパの化学的分解生成物（例えば、酸化生成物および加水分解生成物）は、薬物の出発量の５％未満、２％未満、または１％未満である。特に、本発明は、高温において空気中で保存または曝露された後もヒドラジン濃度が低いＣＤおよびＬＤ／ＣＤ製剤を特徴とする。
口内投与
【０１９２】
薬物は、口腔内（即ち、任意の口腔内表面上またはその近く、例えば、唇、頬、歯茎、歯、舌、口蓋、硬口蓋、軟口蓋、扁桃腺、口蓋垂、および腺）に投与され得る。口腔内投与される薬物は、典型的に、患者の唾液と一緒に患者によって嚥下される。薬物は、患者の唾液によって希釈され、必要に応じて唾液に部分的または完全に溶解し得る。薬物は、患者の胃腸管、例えば小腸または大腸に吸収され得る。ある場合には、本発明の薬物送達デバイスによって送達された薬物の吸収は、口内粘膜を介して、例えば頬側または舌下吸収によって部分的に、またはさらにはそれらによって主に行われ得る。
医薬品および疾患
【０１９３】
本発明のデバイスおよび方法は、半減期が短く、および／または治療範囲が狭い様々な薬物の投与に適している。相補的な薬物は、これらの薬物と併用投与または併用注入され得る。このような相補的薬物は、主要薬物の薬物動態を改善し、有効性を改善し、および／または副作用を低減することができる。
【０１９４】
本発明のデバイスおよび方法を用いて処置され得る例示的な疾患／病状、ならびに対応する薬物、ならびに１日用量および平均投与速度の例示的範囲を、以下に列挙する。
・パーキンソン病：レボドパ、レボドパプロドラッグ、およびドーパミンアゴニスト（例えばプラミペキソール（１日当たり０．１〜１０ｍｇ、０．００４〜０．４２ｍｇ／時間）、ブロモクリプチン、ロピニロール（１日当たり０．２５〜１０ｍｇ、０．０１〜０．４２ｍｇ／時間）、リスリド、ロチゴチン）。必要に応じて併用注入され得るパーキンソン病のための相補的薬物の例は、ＤＤＣ阻害剤（例えばカルビドパおよびベンセラジド（１日当たり５０〜６００ｍｇ、２．１〜２５ｍｇ／時間））、ＣＯＭＴ阻害剤（例えばエンタカポン、トルカポンおよびオピカポネ（opicapone））、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば
ラサギリンおよびセレギリン）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（例えばイストラデフィリン）、および胃不全麻痺薬物（例えばドンペリドン、ニザチジン、レラモレリン（Relamorelin）、モナプリド（Monapride）およびシサプリド）である。
・アレルギー：抗原またはアレルゲン（例えば、花粉、ダニの一部、またはネコもしくはイヌの皮膚の構成要素、またはそれらのエキスもしくは変換生成物）。
・麻酔剤：ブピバカイン、リドカイン。
・不安症：オキシカルバゼピン（１日当たり３００〜３，０００ｍｇ、１２．５〜１２５ｍｇ／時間）、プラゾシン（１日当たり０．２〜５ｍｇ、０．０１〜０．２１ｍｇ／時間）。
・不整脈：キニジン（１日当たり３００〜２，０００ｍｇ、１２．５〜８３ｍｇ／時間）・細菌感染症：ベータ−ラクタム抗生物質（例えば、セファロスポリン）。
・がん：カペシタビン（１日当たり１，０００〜１０，０００ｍｇ、４２〜４１７ｍｇ／時間）および他の５−フルオロウラシルプロドラッグ。
・認知症：リバスチグミン。
・糖尿病：経口インスリン。
・糖尿病性腎症：アンギオテンシン受容体遮断薬。
・睡眠障害：ザレプロン（１日当たり３〜２０ｍｇ、夜間８時間で０．３８〜０．８３ｍｇ／時間）、ガンマヒドロキシ酪酸（１日当たり１０〜２００ｍｇ、夜間８時間で１．３〜２５ｍｇ／時間）、ゾルピデム（１日当たり３〜２０ｍｇ  夜間８時間で０．３８〜０．８３ｍｇ／時間）、トリアゾラム。
・てんかんおよび発作：オキシカルバゼピン（１日当たり３００〜３，０００ｍｇ、１２．５〜１２５ｍｇ／時間）、トピラメート（１日当たり２００〜５００ｍｇ、８．３〜２０．８ｍｇ／時間）、ラモトリギン（１日当たり１００〜７００ｍｇ、４．２〜２９．２ｍｇ／時間）、ギャバペンチン（１日当たり６００〜３，６００ｍｇ、２５〜１５０ｍｇ／時間）、カルバマゼピン（１日当たり４００〜１，６００ｍｇ、１６．７〜６６．７ｍｇ／時間）、バルプロ酸（１日当たり５００〜５，０００ｍｇ、２０．１〜２０８ｍｇ／時間）、レベチラセタム（１日当たり１，０００〜３，０００ｍｇ、４１．７〜１２５ｍｇ／時間）、プレガバリン（１日当たり１５０〜６００ｍｇ、６．２５〜２５ｍｇ／時間）。
・心不全：ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬。
・高血圧：プラゾシン（１日当たり０．２〜５ｍｇ、０．０１〜０．２１ｍｇ／時間）、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬。
・起立性低血圧症：ドロキシドパ、フルドロコルチゾン、ミドドリン。
・気分障害：オキシカルバゼピン（１日当たり３００〜３，０００ｍｇ、１２．５〜１２５ｍｇ／時間）、リチウム。
・粘膜炎：ピロカルピン、局所麻酔剤または鎮痛薬（例えば、リドカイン）、粘膜コーティング剤（例えば、ベンジダミンＨＣｌ）、およびシアラゴーグ（sialagogues）。
・臓器移植：シクロスポリン（１日当たり１５０〜１，５００ｍｇ、６．３〜６２．５ｍｇ／時間）、タクロリムス（１日当たり３〜２５ｍｇ、０．１３〜１．０４ｍｇ／時間）。
・疼痛：フェンタニル（１日当たり０．０５〜２．０ｍｇ、０．００２〜０．０８３ｍｇ／時間）、ジラウジッド（Dilaudid）（１日当たり２〜５０ｍｇ、０．８３〜２．１ｍｇ／時間）。
・外傷後ストレス障害：プラゾシン（１日当たり０．２５〜５ｍｇ、０．０１〜０．２１ｍｇ／時間）。
・痙縮：バクロフェン。
・Ｎ−アセチルグルタミン酸合成酵素欠損と関連する高アンモニア血症（Hyperammonaemia）、イソ吉草酸血症、メチルマロン酸（methymalonic）血症、プロピオン酸血症：カル
グルミン酸。
・ランバート−イートン病：アミファンプリジン（１日当たり１５〜６０ｍｇ、０．６２５〜２．５ｍｇ／時間）。
・重症筋無力症：ピリドスチグミン（１日当たり６０〜１，５００ｍｇ、２．５〜６２．５ｍｇ／時間。典型的な用量は、１日当たり約６００ｍｇまたは約２５ｍｇ／時間である）。
【０１９５】
本発明のデバイスおよび方法を用いて処置され得る例示的な疾患／病状、ならびに対応する薬物、ならびに１日用量および平均投与速度の例示的な範囲には、以下の表Ａ〜Ｃに列挙されているものが含まれる。
【表Ａ−１】
2020158515.tif 000002
【表Ａ−２】
2020158515.tif 000003
【表Ａ−３】
2020158515.tif 000004
【表Ｂ−１】
2020158515.tif 000005
【表Ｂ−２】
2020158515.tif 000006
【表Ｃ−１】
2020158515.tif 000007
【表Ｃ−２】
2020158515.tif 000008
【０１９６】
本発明の薬物および方法は、歯および顎顔面状態、例えば口腔乾燥症、う蝕、口内または喉の局所性感染症（例えば、鵞口瘡のためのフルコナゾール、ジフルカン、ニスタチン、またはクロトリマゾール）、および口内または喉の局所性疼痛（例えば、リドカイン）を処置するために使用され得る。
【０１９７】
ドライマウス（口腔乾燥症）および唾液分泌減少は、より高齢の患者に多く蔓延しており、ＰＤの処置のための医薬品を含む医薬品の一般的副作用である。また、ＰＤを有する患者は、一般につかえ感（嚥下障害）を経験し、それによって、しばしばよだれ（流涎症）を生じる。口内乾燥症、唾液分泌減少、嚥下障害および／または流涎症を処置するための薬剤は、本発明のデバイスおよび方法を使用して送達され得る。口内乾燥および唾液分泌減少のための薬物の例は、唾液刺激物質、例えば有機酸（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸）またはそれらの酸性塩、および副交感神経刺激薬物（例えば、コリンエステル、例えばピロカルピン塩酸塩、およびコリンエステラーゼ阻害剤）である。嚥下障害のための薬物の例は、スコポラミン、トロピカミド、グリコピロレート（Glyccopyrolate）、およびボツリヌス毒素である。過剰唾液分泌のための薬物の例は、抗コリン作用薬、例えばグリコピロレートである。好ましい一実施形態では、口内乾燥症、唾液分泌減少、および／または嚥下障害の処置のための薬物は、本発明の薬物送達デバイスおよび方法を使用して、ＬＤまたはＣＤと併用投与される。別の好ましい実施形態では、抗パーキンソン病の医薬品自体の口腔内投与は、唾液分泌の増大、および／またはより高頻度の嚥下もしくは嚥下の改善を刺激する。
【０１９８】
胃不全麻痺、または胃内容排出遅延は、ＰＤを有するヒト、特にＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者によく見られる。胃不全麻痺の処置のための薬物は、本発明のデバイスおよび方法を使用して送達され得る。一実施形態では、胃不全麻痺の処置のための薬物は、本発明のデバイスおよび方法を使用して、ＬＤまたはＣＤと併用投与される。別の実施形態では、胃不全麻痺の処置のための薬物は、当技術分野で公知の他の薬物送達方法を使用して投与され（即ち、連続的なまたは高頻度の口腔内送達を介して投与されない）、一方でＬＤまたはＣＤは、口腔内注入される。胃不全麻痺の処置のための薬物の例は、メトクロプラミド、シサプリド、エリスロマイシン、ドンペリドン、クエン酸シルデナフィル、ミルタザピン、ニザチジン、アコチアミド、グレリン、レボスルピリド、テガセロッド、ブスピロン、クロニジン、レラモレリン、セロトニン５−ＨＴ４アゴニストおよびドーパミンＤ２またはＤ３アンタゴニストである。
【０１９９】
３−メトキシ−レボドパ（３−ＯＭＤ）を生成するＬＤのメチル化は、ＬＤの主な代謝経路の１つである。ＬＤのメチル化によって、パーキンソン病患者が必要とするＬＤの量が増大し、その変換によって血漿ＬＤの半減期が短くなるので、パーキンソン病の症状を管理するために必要なＬＤまたはＬＤ／ＣＤまたはＣＤの投与頻度も増大する。ＬＤから３−ＯＭＤへの変換は、酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、ＣＯＭＴによって触媒される。ＣＯＭＴ阻害剤の投与では、ＬＤもしくはＬＤ／ＣＤの必要投与量を低減することができ、またはさらにはＰＤの初期段階では、ＬＤもしくはＬＤ／ＣＤなしに疾患を管理することができる。しかし、最も頻繁に使用される２種のＣＯＭＴ阻害剤、エンタカポンおよびトルカポンは、寿命が短い。
【０２００】
エンタカポンは、血液脳関門を通過せず、関門を通過するトルカポンよりも毒性が小さくて済む。しかし、エンタカポンの血漿内半減期は、わずか０．４〜０．７時間であり、薬物の多量の高頻度の投与なしには、薬物の十分な血漿レベルを維持することが困難となる。臨床実施では、２００ｍｇの錠剤１個が、各ＬＤ／ＣＤまたはＬＤ／ベンセラジド用量と共にしばしば投与される。最大推奨用量は、１日当たり２００ｍｇを１０回、即ち２，０００ｍｇである。エンタカポンの連続的な経口投与は、薬物の投与量および／または頻度、ならびにその副作用を低減することができる。投与量の低減は、ジスキネジアおよび／または胃腸管の問題、嘔吐、腹痛もしくは下痢などの副作用を軽減し得る。
【０２０１】
エンタカポンは、患者が目覚めている間の１６時間当たり１０００ｍｇ未満（例えば目覚めている１６時間当たり５００ｍｇ未満）の１日用量で、例えば小粒子、例えば平均直径１００μＭ未満、例えば３０μＭ未満、１０μｍ未満、３μｍ未満または１μｍ未満のエンタカポン粒子を含む水性懸濁液として、連続的に経口投与することができる。あるいは、エンタカポンは、非水性溶液、例えば食用油、ココア−バター、プロピレングリコール、またはグリセロール中の懸濁液として投与され得る。
【０２０２】
トルカポンは、半減期２〜３時間の可逆的なＣＯＭＴ阻害剤である。トルカポンは、中枢神経系ならびに末梢においてそのＣＯＭＴ阻害効果を発揮する。トルカポンの使用は、その肝毒性によって制限されている。ＰＤ管理におけるトルカポンの典型的な用量は、１００〜２００ｍｇを１日３回である。またトルカポンは、幻覚薬持続性の知覚障害を処置し、視覚症状を低減するのに有用となり得る。トルカポンの連続的な経口投与は、その投与量および／または投与頻度、ならびにその肝毒性を低減し得る。投与量の低減は、その肝毒性を軽減し得る。トルカポンの１日用量は、目覚めている１６時間当たり５００ｍｇ未満、例えば目覚めている１６時間当たり３００ｍｇ未満となり得る。トルカポンは、例えば小粒子、例えば平均直径１００μＭ未満、例えば３０μＭ未満、１０μｍ未満、３μｍ未満または１μｍ未満の薬物粒子を含む本発明の懸濁液として、連続的に経口投与することができる。
【０２０３】
本発明による投与は、典型的に口内で行われるので、投与に合わせて選択される薬物は、患者の大多数によって知覚される通り無味であるか、または心地良い薬物であることが好ましい。患者の大多数によって知覚される通り不快な味の薬物製剤には、矯味または修飾添加剤を添加することができる。
【０２０４】
本発明に従って有用に送達され得る他の薬物には、メチルフェニデート、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、ベラプロスト、ニモジピン、およびテストステロンが含まれる。
【０２０５】
１日当たり４回投与されるようにしばしば処方される薬物の例として、以下が挙げられる。
・アモキシシリン−感染症
・セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）−感染症
・クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）−片頭痛のための神経遮断薬
・ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）−不安症および睡眠
・ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）−関節炎
・ジルチアゼム−カルシウムチャネル遮断薬
・エリスロマイシン−感染症
・ハロペリドール（Holperiodol）（Ｈａｌｄｏｌ）−片頭痛のための神経遮断薬
・イミプラミン（Impramine）−向精神剤
・イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）−抗コリン作用薬
・メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）−胃食道逆流症、片頭痛
・ニフェジピン（Niledpine）−カルシウムチャネル遮断薬
・オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）−片頭痛のための神経遮断薬
・プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）−片頭痛のための神経遮断薬
・プロメタジン（フェネルガン）−片頭痛のための神経遮断薬
・サルブタモール−喘息
・テトラサイクリン−感染症
・テオフィリン（Ｔｈｅｏｌａｉｒ）−ＣＯＰＤ、喘息
・トラゾドン−向精神剤
【０２０６】
固体として送達される薬物は、崩壊または分散を増大するための添加剤を用いて製剤化され得る。
【０２０７】
本発明に従って、多くのタイプの薬物を送達することができる。原則として、本発明による処置のために使用され得る薬物は、任意の公知の薬物であり、その薬物は、本発明による形態それ自体で、または活性成分の形態で、必要に応じて活性成分の薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。本発明に従って送達され得る薬物には、鎮痛薬および抗炎症薬（例えば、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム（calcim）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク）、駆虫薬（antihelmintics）（例えば、アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール）、抗不整脈剤（例えば、アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、キニジン硫酸塩、抗菌剤（例えば、ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム）、抗凝固剤（例えば、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン（nicoumalone）、フェニンジオン）、抗
うつ剤（例えば、アモキサピン、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、トリミプラミンマレイン酸塩）、抗糖尿病薬（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド）、抗てんかん薬（例えば、ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン（methoin）、メスクシミド、メチルフェノバルビ
トン、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸、トピラメート（topirimate）、ラモトリギン、ギャバペンチン、レベチラセタム、プレガバリン）、抗真菌剤（例えば、アンホテリシン、ブトコナゾール硝酸塩、クロトリマゾール、エコナゾール硝酸塩、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ニスタチン、スルコナゾール硝酸塩、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸）、抗痛風剤（例えば、アロプリノール、プロベネシド、スルフィピラゾン）、降圧剤（例えば、アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジルチアゼム（dilitazem）ＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピ
ン、グアナベンズ酢酸塩、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ）、抗マラリア薬（例えば、アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、キニーネ硫酸塩）、抗片頭痛剤（例えば、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴタミン酒石酸塩、メチセルジドマレイン酸塩、ピゾチフェンマレイン酸塩、スマトリプタンコハク酸塩）、抗ムスカリン剤（例えば、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、メペンゾレート臭化物、オキシフェンサイクリミン（oxyphencylcimine）ＨＣｌ、トロピカミド）、抗悪性腫剤および免疫抑制剤（例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン（mitozantrone）、プロカルバジンＨＣｌ、タモキシフェンクエン酸塩、テストラクトン）、抗原虫（protazoal）剤（例えば、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロ酸塩、ジニトルミド、フラゾリドン（furzolidone）、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾ
ン、オルニダゾール、チニダゾール）、抗甲状腺剤（例えば、カルビマゾール、プロピルチオウラシル）、抗不安薬、鎮静剤、睡眠剤および神経遮断薬（例えば、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニソン（flunanisone）、フルニトラゼパム、フルオ
プロマジン（fluopromazine）、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン
、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン）、β−遮断薬（例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール）、強心剤（例えば、アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン）、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン酢酸エステル、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、フルニソリド、フルオコルトロン（flucortolone）、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）、利尿剤（アセタゾラミド、アミロライド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン）、抗パーキンソン病薬（例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩、リスリド（lysuride）マレイン酸塩）、胃腸薬（例えば、ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン）、ヒスタミンＨ−受容体アンタゴニスト（例えば、アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、ジメンヒドリネート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン）、脂質制御剤（例えば、ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、プロブコール）、硝酸塩および他の抗狭心症剤（例えば、硝酸アミル、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール）、オピオイド鎮痛薬（例えば、コデイン、デキストロプロポキシフェン（dextropropyoxyphene）、ジアモ
ルヒネ、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン）、性ホルモン（例えば、クロミフェンクエン酸塩、ダナゾール、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、コンジュゲートエストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルベストロール（stibestrol）、テストステロン、チボロン）、ならびに刺激物質（例えば、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２０８】
前述の化合物は、主にそれらの国際一般名（ＩＮＮ）によって記載され、当業者に公知である。さらなる詳細は、例えば、世界保健機構（ＷＨＯ）の薬学的物質に関する国際一般名（ＩＮＮ）を参照することによって見出すことができる。
【０２０９】
胃不全麻痺、胃内容排出遅延または胃内容排出不規則、ならびに胃、腸、幽門、空腸、十二指腸の他の異常または疾患は、食品および医薬品の、胃から十二指腸までの、ならびに小腸および大腸を介する輸送に影響を及ぼす。このようなＧＩ管の状態は、一般に、パーキンソン病、糖尿病、自律神経性神経障害、およびがん処置を含めた、様々な疾患および状態によって引き起こされるか、またはそれらに関連する。胃から十二指腸までの、ならびに小腸および大腸を介する医薬品の輸送の低減、遅延または不規則は、レボドパを含む多くの薬物の利益または有効性を低減する。このような理由で、Ｄｕｏｐａ（商標）（Ｄｕｏｄｏｐａ（商標）としても公知）のＬＤ／ＣＤ送達系では、空腸内送達がＰＥＧ管の外科インプラント術を必要とし、高い率のＰＥＧ管に関係する合併症に罹患していても、ＬＤ／ＣＤ懸濁液を空腸または十二指腸に注入する。また本発明者らは、Ｌ−ドパおよびカルビドパ水溶液の、約６〜１２回／時間の頻度による経口摂取によって、Ｌ−ドパの血漿濃度が安定化し、ＰＤ患者のオフ時間が約４３％低減されることを発見した。本発明の範囲を理論またはモデルによって制限するものではないが、本発明者らは、薬物が連続的に経口注入され、溶解する場合、薬物の胃排出遅延の記録の適用は、必ずしも必要でないことを観測した。したがって、口内で分泌された体液への固体薬物粒子の溶解速度と同じ速度またはそれよりも緩慢な速度で、固体薬物粒子を含む懸濁液またはペーストを患者の口内に注入することが有利となり得、その結果、食道から胃まで通過する薬物は、既に実質的に溶解しており、その結果、残りの固体薬物粒子は、胃内で分泌された流体に実質的に溶解し、および／またはその結果、さらに残りの薬物粒子は、十二指腸で分泌された流体に実質的に溶解し、次に、固体薬物粒子がまだ残存している場合、これらは、空腸内で分泌された流体に実質的に溶解し、次にまだ存在する場合には、回腸で分泌された流体に実質的に溶解し、最終的にまだ存在する場合には、結腸で分泌された流体に実質的に溶解する。固体薬物を溶解し得る分泌された体液は、例えば、多くの場合、目覚めている時間に口内で分泌された（例えば、顎下腺および耳下腺によって）唾液であり得る。健康なヒトでは、分泌速度は、約５０ｍＬ／時間〜約１００ｍＬ／時間の間であり得る。ＬＤの溶解度が約５０ｍｇ／ｍＬであり得ることを考慮し、たとえ患者が１時間当たり２００ｍｇもの多量のＬＤを必要とする場合があることを考慮するとしても、わずか約４ｍＬ／時間の唾液では、経口送達される固体ＬＤを溶解させることができない。薬物は、溶解され得ないだけでなく、その溶液は、健康なヒトよりも唾液の分泌が少ない患者（例えば、ＰＤまたは口内乾燥症の患者）でさえ、胃に到達する前に希釈されるおそれがある。唾液で速やかに溶解させるには、薬物粒子を分散させること（例えば、それらの界面活性剤を含む懸濁液を投与することによって）が有利となり得、ここで薬物粒子のサイズは、小さくてよい（例えば、典型的に約１００μｍ未満の平均直径、例えば５０μｍ未満の平均直径、例えば２０μｍ未満の平均直径、例えば１０μｍ未満の平均直径）。
【０２１０】
ＬＤよりも少量で毎日投与される他の薬物、例えばバクロフェンまたはピリドスチグミンは、固体添加剤の小粒子、例えばチロシンなどのアミノ酸上に吸着され得る。連続的な経口送達のために、薬物含有添加剤のペーストは、口内に押し出すことができ、そこで排出された唾液は、吸収された薬物、ならびに存在する場合には任意の固体薬物粒子を溶解し得る。
薬物送達デバイス
【０２１１】
本発明の薬物送達デバイスは、患者または介護者によって口内に挿入され、口内に留まると同時に薬物を投与し、患者または介護者によって口から除去され得るデバイスの要件に対処するように設計される。好ましい薬物送達デバイスは、経口液体不透過性のリザーバーを含む。
【０２１２】
薬物送達デバイスは、典型的に、約１０ｍＬ未満、好ましくは７．５ｍＬ未満、５．０ｍＬ未満、または３．０ｍＬ未満の総容積を有することができる。薬物送達デバイスの好ましい体積は、患者の咀嚼、嚥下および発語への妨害を最小限に抑えるために、０．５〜３．０ｍＬである。
【０２１３】
本発明の薬物送達デバイスは、好ましくは、未使用のリザーバーが新しく口内に挿入される際に、薬物含量の５％超のボーラスの破裂も注入もなしに、薬物送達デバイスが少なくとも２００ニュートンの力を伴う患者の咬合に耐えるようにすることができる、耐咬合性の構造的支持体を含有する。耐咬合性の構造的支持体は、例えば、薬物リザーバー、噴射剤リザーバーおよびポンプ構成要素全体を被包し、個々の構成要素、デバイス全体またはその両方を保護する、構造的筐体を含み得る。構造的筐体は、口腔解剖学と適合性がある、任意の強靱な耐衝撃性材料から構築され得る。金属、例えばステンレス鋼またはチタン、複合物、必要に応じて繊維強化ポリマー、例えばポリ（メチルメタクリレート）および強力ポリマー、例えばＫｅｖｌａｒは、口腔解剖学と適合性がある強靱な材料の例である。他の構造的要素は、筐体構成要素の硬化度が増大することにより圧縮不可能となるような位置に置かれる柱またはリブを筐体内に含み得る。別の例では、リブおよび柱などの構造的要素は、筐体をいくらか湾曲させるが、ポンプの構成要素を変形するほどには湾曲させない。別の例では、ポンプ筐体は、薬物リザーバーおよびまたは噴射剤リザーバーが、圧力が加わると変形するか、または変位し得るが、それらの構造的完全性を維持することができるように、いくらか湾曲し、筐体内に十分な体積をもたらす材料から作製され得る。別の実施形態では、前述の要素のいくつかは、設計に組み込むことができ、デバイスの内部容積全体は、エポキシまたは熱可塑性物質などの生体適合性のある強靱な材料を用いて埋め込むことができる。
【０２１４】
本発明の薬物送達デバイスは、偶発的に嚥下されるか、または気管に吸引されるのを防止するために、口内に固定されるか、または嚥下されず気管にも吸引され得ない形状およびサイズにされる。本発明の薬物送達デバイスは、口の任意の内部表面、例えば１つまたは複数の歯、口蓋、歯茎、唇または患者の口内の頬に固定され得る。デバイスは、苦痛をもたらさずに確実にフィットさせるために、患者の口内の表面に、例えば歯もしくは口蓋にフィットするか、または取り付けられるように成型されていてよく、あるいは少なくとも１つの頬に適合し得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、歯の上、頬の上、歯茎と頬の間、歯茎と唇の間、または口蓋に位置するように固定される。あるいは、薬物送達デバイスは、嚥下され得ない形状およびサイズを含む。その例は、歯茎および頬および唇の間に置くことができる曲線状形態で、長さ４ｃｍ超（例えば、５ｃｍ超、６ｃｍ超または７ｃｍ超）の、曲線状の細長い形状であるか、または両頬に隣接して位置し、必要に応じて左右部分の両方と流体接触を形成するブリッジで接続されている薬物送達デバイスである。
【０２１５】
本発明の典型的な薬物送達デバイスの筐体は、金属またはセラミックなどの強力材料であり得るが、デバイスは、一部の実施形態では、剛性プラスチック、強力エラストマー、変形可能なプラスチック、または患者の口の輪郭（例えば、頬、または口蓋、または口腔底、または唇近くの前歯頚、または歯の輪郭）に適合するように必要に応じて変形するプラスチックを含み得る。プラスチックは、必要に応じて繊維により強化され、即ち、例えば炭素、金属、ガラス繊維によって、または強力ポリマーの繊維、例えばポリイミドによって強化され得る。プラスチックは、例えば、エラストマーブチルゴム、エラストマーシリコーンまたはポリウレタンを含み得る。プラスチックは、変形可能性が低い、例えば実質的に酸素または水不透過性のプラスチック、例えばポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（トリフルオロクロロ（triflurorochloro））エチレン、ポリ（エチレンテレフタレート））、ポリエーテルポリカーボネート、または高密度の高結晶化度ポリエチレンであり得る。あるいは、薬物送達デバイスは、金属、例えばステンレス鋼、またはチタン合金、アルミニウム合金もしくはマグネシウム合金を含み得る。代替の一実施形態では、薬物送達デバイスは、可撓性コネクターによって接続された複数のセグメントを含み、その結果、薬物送達デバイスは、それが搭載される表面の形状に適合することができる。
【０２１６】
本発明の薬物送達デバイスは、図１Ａおよび１Ｂに示されている通り、留め具によって歯または口の内部表面に取り付けることができる。留め具１、１つまたは複数のポンプ２、および１つまたは複数の薬物リザーバー３は、単一ユニットを含むことができ、あるいは１つもしくは複数のポンプまたは１つもしくは複数のリザーバーが除去されるときに口内に残存する留め具と共に別々の構成要素を含むことができる。図１Ａは、ポンプ２および薬物リザーバー３が、留め具１に取り付けられ得る単一の除去可能な構成要素を含む、一実施形態を示している。薬物は、必要に応じて流量制限器を含み得る管５を介して口内に送達される。図１Ｂは、再使用可能な筐体４、ならびに使い捨てポンプ２および薬物リザーバー３を含む一実施形態を示している。留め具１、１つまたは複数の薬物ポンプおよび１つまたは複数の薬物リザーバーは、マグネット、クリップ、締め具、クランプ、フランジ、ラッチ、止め輪、スナップ式留め具、ネジのマウント、または当技術分野で公知の他の取付け機構を使用して、互いに除去可能に取り付けることができる。好ましい実施形態では、留め具は、口の片側上に透明な保持器または部分保持器を含む（例えば、３個、４個、または５個の歯に取り付けられる）。図１Ｃは、ポンプ２および薬物リザーバー３が単一構成要素を形成する一実施形態を図示している。
【０２１７】
ポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーが、透明な保持器６を使用して上の歯または下の歯のいずれかに固定されるデバイスの一実施形態が、図２Ａおよび２Ｂに示されている。１つ、２つもしくはそれ超のポンプおよび／または１つもしくは複数の薬物リザーバーは、透明な保持器の頬側に固定される。１つ、２つもしくはそれ超の薬物ポンプ２および／または薬物リザーバー３は、頬前庭内または歯の舌側上に位置し、右側または左側のいずれかの片側に固定され得る。薬物ポンプおよびリザーバーは、筐体４を介して透明な保持器に取り付けられる。薬物は、必要に応じて流量制限器を含み得る管５を介して口内に送達される。管５は、薬物を頬側から歯の舌側に運搬するように働き、そこで薬物は、より容易に嚥下され得る。管は、保持器に成型され得る。
【０２１８】
図３に示されている関連の実施形態では、ポンプ２およびリザーバー３は、歯の舌側上および頬前庭内の両方に位置するように構成され得る。この実施形態では、ポンプ２は、図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃにより詳細に記載されている、薬物リザーバー３から薬物を運ぶ膨張性のポリマー性（例えば、エラストマーまたは非エラストマー）コンパートメント７を充填するために使用される。図４Ａおよび４Ｂに示されている別の関連の実施形態では、１つ、２つまたはそれ超のポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーは、頬前庭内または歯の舌側上に位置し、右側および左側の両方に、または頬および舌の両方に固定され得る。図４Ａは、薬物ポンプおよび／または薬物リザーバーが挿入され得る歯の頬側上に２つの両側の筐体４（空の状態が示される）を含む、目に見えない保持器６の形態の留め具を図示している。図４Ｂは、薬物ポンプおよび／または薬物リザーバーが挿入された歯の舌側上に２つの両側の筐体４（充填状態が示される）を含む、目に見えない保持器６の形態の留め具を図示している。
【０２１９】
必要に応じて、２つまたはそれ超の経口液体不透過性の薬物リザーバーは、互いに流体接続され得る。必要に応じて、透明な保持器６は、歯への透明な保持器の挿入および歯からのその除去を容易にするために、異なる硬度の２つ、３つ、４つまたはそれ超の層を含み得る。例えば、透明な保持器６は、歯に接触する、より軟質の内側層と、頬および舌に接触する、より硬質の外側層の二重積層を含み得る。
【０２２０】
１つまたは複数のポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーは、マグネット、クリップ、締め具、クランプ、フランジ、ラッチ、止め輪、スナップ式留め具、ネジのマウント、または当技術分野で公知の他の取付け機構を使用して、透明な保持器に除去可能に取り付けることができる。一実施形態では、透明な保持器は、１つ、２つ、またはそれ超のポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーが挿入される、１つ、２つ、またはそれ超の筐体を含む。１つ、２つまたはそれ超の筐体は、１つ、２つまたはそれ超のポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーの形状に成型されるか、または形成され得る。
【０２２１】
ＬＤまたはＣＤなどのいくつかの薬物の送達では、口内の薬物滞留時間を最小限に抑えるために、歯の頬側上ではなく歯の舌側上に薬物を含む固体または流体を投与し、それによって頬前庭への薬物の潜在的な蓄積を回避し、頬側組織への薬物曝露の潜在的な刺激を最小限に抑えることが望ましい場合がある。好ましい一実施形態では、留め具（例えば、透明な保持器または部分保持器）は、１つ、２つまたはそれ超のポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーから薬物を含む流体を口内に輸送するための１つ、２つまたはそれ超の流体チャネルを含む。流体チャネルは、薬物を含む流体を、歯の頬側上に置かれた１つ、２つ、またはそれ超の経口液体不透過性のリザーバーから歯の舌側に輸送することができる。例えば、流体チャネルは、留め具に成型される１つ、２つまたはそれ超の管を含み得る。流体チャネルは、例えば、下顎アーチ上の奥の大臼歯の後を通過することができ、その結果、歯の咬合表面を通過しない。流体チャネルは、０．２５ｍｍ未満、０．２５〜１ｍｍ、１〜２ｍｍ、２〜３ｍｍ、または３ｍｍ超の内径を含み得る。流体チャネルは、留め具内に、１ｍｍ未満、１〜３ｍｍ、３〜５ｍｍ、５〜１０ｍｍ、または１０ｍｍ超、例えば１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍまたは３〜４ｃｍの長さの流体路を含み得る。
【０２２２】
１つ、２つもしくはそれ超のポンプおよび／または１つ、２つもしくはそれ超の経口液体不透過性の薬物リザーバーは、当技術分野で公知の漏れない任意のタイプの流体コネクター、例えば漏れないスナップ式留め具またはネジのマウントを介して、留め具（例えば、透明な保持器または部分保持器）内の１つ、２つまたはそれ超の流体チャネルと流体連通し得る。漏れない流体コネクターは、好ましくは、耐久性を改善するための金属を含む。必要に応じて、１つ、２つもしくはそれ超のポンプおよび／または１つ、２つもしくはそれ超の経口液体不透過性のリザーバーは、留め具上に搭載されていないときには薬物を送達せず、留め具上に搭載されると、薬物送達を開始する。同様に、薬物送達は、ポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーが留め具から外されると、一時的に停止され得る。
【０２２３】
一実施形態では、１つ、２つまたはそれ超の流体チャネルは、１つ、２つまたはそれ超の流量制限器を含み得る。１つ、２つまたはそれ超の流量制限器は、留め具（例えば、透明な保持器または部分保持器）に成型された金属管を含み得る。流量制限器を再使用可能な留め具に組み込むことによって、使い捨て薬物送達デバイスおよび／または経口液体不透過性のリザーバーは、注入速度を正確に制御する流量制限器を含む必要がない。
【０２２４】
別の実施形態では、再使用可能な留め具（例えば、透明な保持器または部分保持器）は、ポンプおよび／または動力源を含み得る。再使用可能なポンプおよび／または動力源を、留め具に組み込むと、薬物送達デバイスおよび／または経口液体不透過性のリザーバーの使い捨てポーションは、ポンプおよび／または動力源を含む必要がなくなり、それによって全体的な費用が低下する。例えば、留め具は、圧電式またはバッテリー駆動式電気浸透ポンプ、および／またはバッテリーを含み得る。バッテリーは、必要に応じて再充電可能であり得る。
【０２２５】
留め具またはその構成要素、例えば筐体は、当技術分野で公知の方法、例えば熱成型、射出成型、圧力成型、および積層法を使用して製造され得る。
【０２２６】
薬物送達デバイスは、単一ユニットであってよく、または２個、３個、４個、５個もしくはそれ超の構成要素を有することができる。薬物送達デバイスは、固体または流体薬物製剤を含有する１個、２個、３個、４個、５個またはそれ超の経口液体不透過性のリザーバーを有することができる。これらの１つまたは複数のリザーバーは、単一構成要素を形成することができ、または複数の構成要素を形成することができる。
【０２２７】
薬物送達デバイスは、再使用可能であってよく、使い捨てであってよく、または１つもしくは複数の再使用可能な構成要素および１つもしくは複数の使い捨て構成要素を有することができる。好ましい一実施形態では、留め具は、再使用可能であり、７日、３０日、６０日もしくは１８０日もしくはそれら超、または１年もしくは２年の期間、再使用され得る。別の好ましい実施形態では、１つまたは複数の経口液体不透過性のリザーバーは、単回使用の使い捨て構成要素である。ポンプは、再使用可能か、または使い捨てのいずれかであり得る。流量制限器は、存在する場合、単回使用の使い捨てであってよく、または再使用することができる。
【０２２８】
経口液体不透過性のリザーバーには、固体または流体薬物製剤を再充填することができる。好ましい一実施形態では、経口液体不透過性のリザーバーは、単回使用の使い捨てである。経口液体不透過性のリザーバーは、使用者によって充填され得る。好ましい実施形態では、経口液体不透過性のリザーバーは、予め充填されている。
【０２２９】
薬物送達デバイスは、デバイスから口内に薬物を放出するための１個、２個、３個、４個またはそれ超のオリフィスをさらに含む。
【０２３０】
単一の薬物送達デバイスまたは経口液体不透過性のリザーバーからの投与持続期間は、典型的に、１日当たり４時間超、８時間超、１２時間超または１６時間超であり、１日当たり最長２４時間を含む。また、単一デバイスまたは経口液体不透過性のリザーバーからの投与は、数日にわたって行うことができ、例えば薬物投与は、２日もしくはそれ超、４日もしくはそれ超、または７日もしくはそれ超、行うことができる。デバイスは、患者が目覚めているか、または睡眠しているときに消耗し得るように設計され得る。
【０２３１】
患者は、例えば食事を摂るため、歯を磨くため、または患者が医薬品を摂りたくないもしくは摂る必要がないとき（例えば夜間）に、口から薬物送達デバイスを一時的に除去できることが望ましい。結果的に、薬物送達デバイスおよび／またはその構成要素のいくつか（例えばポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバー）は、一時的に除去可能であり得る。しかし、留め具などのいくつかの構成要素は、患者の活動を妨害しない場合には、口内に残存することが許容される。例えば、バンド、１つもしくは複数の歯にセメントもしくは接着剤で取り付けられた留め具、保持器、または口腔粘膜に付着され、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーを適所に保持する粘膜付着性パッチは、ポンプおよび／または経口液体不透過性のリザーバーが除去されるときに口内に残存し得る。
【０２３２】
薬物送達デバイスは、好ましくは、口内に苦痛をもたらさない形状を有することができる。典型的にこのような形状は、丸い縁を有する。長楕円形などの形状は、典型的に、円筒形よりも苦痛が少ない。
【０２３３】
薬物送達デバイスは、１種もしくは複数種の薬物の残量、空になるまでの残りの注入時間、および／または経口液体不透過性のリザーバーの１つもしくは複数が空になり、交換されるべきときを示す指標を含むことが望ましい。
【０２３４】
本発明の薬物送達デバイスは、総容積０．１〜１０ｍＬの薬物、例えば、０．１〜１．０、１．０〜２．０、２．０〜３．０、３．０〜４．０、４．０〜５．０、５．０〜６．０、６．０〜７．０、７．０〜８．０、８．０〜９．０、または９．０〜１０ｍＬの薬物を含む１つまたは複数の経口液体不透過性のリザーバーから、１種または複数種の固体または流体薬物製剤を投与するように構成され、配置される。本発明の薬物送達デバイスは、１種または複数種の固体または流体薬物製剤を、０．０３〜１．２５ｍＬ／時間、例えば０．０３〜０．１０、０．１０〜０．２０、０．２０〜０．３０、０．３０〜０．４０、０．４０〜０．５０、０．５０〜０．６０、０．６０〜０．７０、０．７０〜０．８０、０．８０〜０．９０、０．９０〜１．０、１．０〜１．１、または１．１〜１．２５ｍＬ／時間の範囲の速度で投与するように構成され、配置される。一部の実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、薬物、（即ち、薬学的活性成分）を、１時間当たり０．０１〜１ｍｇ、１時間当たり１〜１０ｍｇ、１時間当たり１０〜１００ｍｇ、または１時間当たり１００ｍｇ超の平均速度で投与するように構成され、配置される。他の実施形態では、薬物生成物（即ち、薬学的活性成分と添加剤）は、１時間当たり０．０１〜１ｍｇ、１時間当たり１〜１０ｍｇ、１時間当たり１０〜１００ｍｇまたは１時間当たり１００ｍｇ超の平均速度で送達される。
【０２３５】
１種または複数種の薬物は、投与期間の経過にわたって定速または非定速で投与され得る。例えば、薬物送達デバイスは、投与期間の経過にわたって薬物送達プロファイルによる薬物を投与するようにプログラムされ得る。また薬物送達デバイスは、応需型ボーラス能を有することができ、それによって、患者または介護者は、薬物のボーラス送達を開始することができる。
【０２３６】
好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、連続的なおよび／または高頻度の投与、例えば注入を介して１種または複数種の固体または流体薬物製剤を投与する。好ましい一実施形態では、固体または流体薬物の投与速度は、１日４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間の期間、一定またはほぼ一定に保持される。例えば、投与される体積は、４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間の期間にわたって、１時間当たり±１０％未満もしくは±２０％未満、または１５分間当たり±１０％もしくは±２０％変わり得る。別の実施形態では、固体または流体薬物の投与速度は、１日のうち目覚めている時間の間、およそ一定に保持される。別の実施形態では、固体または流体薬物製剤の投与速度は、睡眠時間中、およそ一定に保持される。別の実施形態では、固体または流体薬物製剤の投与速度は、およそ目覚めている時間のボーラス送達を除いて、１日のうち目覚めている時間の間、およそ一定に保持される。一実施形態では、投与速度は、患者または介護者によって口内に挿入する前に設定され得る。別の実施形態では、投与は、半連続的であり、注入の間の期間は、薬物の生物学的半減期ｔ１／２より短く、例えばｔ１／２の半分未満、ｔ１／２の３分の１未満、ｔ１／２の４分の１未満、またはｔ１／２の１０分の１未満であり得る。
【０２３７】
流体薬物製剤では、小さく効率的で、低価格の信頼できる薬物送達デバイスを使用して、本発明の溶液または懸濁液を送達することが望ましい。このことは、これらの流体が粘性である場合には特に困難となり得る。また、流体をポンプ注入するのに必要な圧力を最小限に抑えることが望ましい。１００ｃＰ超、例えば１００〜１０００ｃＰ、１，０００〜１０，０００ｃＰ、１０，０００〜１００，０００ｃＰ、１００，０００〜５００，０００ｃＰ、５００，０００〜２，５００，０００ｃＰ、または２，５００，０００ｃＰ超の流体のための好ましい薬物送達デバイスでは、薬物は、４ｃｍ未満、３ｃｍ未満、２ｃｍ未満、１ｃｍ未満、０．５ｍ未満または０．２ｃｍ未満の長さの管、ノズル、チャネル、またはオリフィスを介してデバイスを出ることができる。例えば、流体は、必要に応じて可撓性のカニューレを介して送達することができ、または任意のタイプのチューブもしくはカニューレを利用せずにオリフィスを介して送達することができる。流体をポンプ注入するのに必要な圧力をさらに最小限に抑えるために、薬物をデバイスから出すための管、チャネルまたはオリフィスは、０．５ｍｍ超、１ｍｍ超、２ｍｍ超、３ｍｍ超、４ｍｍ超、または５ｍｍ超、例えば、１ｍｍ〜５ｍｍ、１ｍｍ〜３ｍｍ、２ｍｍ〜４ｍｍ、または３ｍｍ〜５ｍｍの内径を有することができる。好ましい最小内径は、０．１〜２ｍｍ（０．１〜０．７ｍｍ、０．２〜０．５ｍｍ、０．５〜０．７５ｍｍ、０．７５〜１．０ｍｍ、１．０〜１．５ｍｍ、または１．５〜２．０ｍｍ）であり、好ましい長さは、０．２５〜５ｃｍ（例えば１〜２．５ｃｍ、１〜５ｃｍ、０．２５〜０．５ｃｍ、０．５〜０．７５ｃｍ、０．７５〜１ｃｍ、１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍ、３〜４ｃｍ、または４〜５ｃｍ）である。
ポンプ
【０２３８】
薬物送達デバイスのためのポンプは、口内で安全に苦痛がなく担持される微小デバイスに適していなければならない。任意の適切なポンプを使用することができる。ポンプおよび経口液体不透過性のリザーバーは、別個であってよい。
【０２３９】
微小ポンプは、口内に置くのに有利である。例えば、薬物を含む押し出された流体は、薬物送達デバイスの総容積の３３％超、５０％超、６６％超、または７５％超を占めることができる。
【０２４０】
非電気式ポンプ。バッテリーを必要としないポンプは、バッテリーを必要とする電気式ポンプよりも小さく、可動部が少なくて済む。本発明の非電気式使い捨てポンプの一群は、流路内の機械的制限によって、加圧流体の流速が決定付けられ得る物理的原理に基づく。流体にかかる圧力は、延伸エラストマー、圧縮エラストマー、圧縮バネ、化学反応、噴射剤、および加圧ガスのカートリッジを含む非電力を使用する様々な機構によって生じ得る。流れの制限は、オリフィス（例えば、薬物リザーバー内の）、口径の狭いチューブ（例えば金属、ガラスまたはプラスチックパイプ）、またはチャネル、または毛管、または流れを制限するノズルによって提供され得る。必要に応じて、流れを制限するノズル、チャネルまたは管は、プラスチック、例えばエンジニアリングプラスチックから、または金属もしくはガラスなどのセラミックから作製され得る。ノズル、チャネルまたは管は、１ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満または０．１ｍｍ未満の内径を有することができ、１０ｃｍより短く、５ｃｍより短く、２ｃｍより短くまたは１ｃｍより短く、例えば０．５ｃｍより短くてよい。好ましい最小内径は、０．１〜２ｍｍ（０．１〜０．７ｍｍ、０．２〜０．５ｍｍ、０．５〜０．７５ｍｍ、０．７５〜１．０ｍｍ、１．０〜１．５ｍｍ、または１．５〜２．０ｍｍ）であり、好ましい長さは、０．２５〜５ｃｍ（例えば１〜２．５ｃｍ、１〜５ｃｍ、０．２５〜０．５ｃｍ、０．５〜０．７５ｃｍ、０．７５〜１ｃｍ、１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍ、３〜４ｃｍ、または４〜５ｃｍ）である。
【０２４１】
異なる患者が、異なる用量の薬物を必要とし得るので、本発明の薬物送達デバイスは、各生成物が異なる薬物投与速度を有する複数の生成物の生成物ラインとして利用可能であることが望ましい。所望の流速は、適切な内径および長さの流量制限器を選択することによって得ることができる。一実施形態では、プラスチックの流量制限ノズルまたはチューブは、所望の流速をもたらす長さに切断することができる。流量制限器として口径の狭いチューブを使用すると、このような生成物ラインのための製造プロセスが単純化される。製造プロセス中、一定の内径を有する口径の狭いチューブは、ある流速を有する生成物のための再現可能な流量制限器を提供するために、固定長Ａの複数のセグメントに切断することができる。一定の内径を有する口径の狭いチューブの異なるポーションは、第２の流速を有する生成物のための再現可能な流量制限器を提供するために、固定長Ｂの複数のセグメントに切断することができる。
【０２４２】
別の実施形態では、リザーバーが金属製である場合、リザーバー壁の１つまたは複数のピンホールは、流量制限器を含むことができ、即ち、ピンホールの数および１つまたは複数のピンホールの直径によって、所望の流速を得ることができる。
【０２４３】
さらに別の実施形態では、流量制限器は、使用者が調整可能なカメラの開口部に類似の、調整可能な直径を有するオリフィスを含み得る。各デバイスが単一注入速度だけで注入できる代わりに、使用者が調整可能なこのようなオリフィスによって、医師または患者は、注入速度を設定することができ、それによってさらなる柔軟性および利便性を得ることができる。
【０２４４】
好ましいノズル、チャネルまたは管は、エンジニアリングプラスチックから作製することができ、１ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満または０．１ｍｍ未満の内径を有することができ、１０ｃｍより短く、５ｃｍより短く、２ｃｍより短くまたは１ｃｍより短く、例えば０．５ｃｍより短くてよい。好ましい最小内径は、０．１〜２ｍｍ（０．１〜０．７ｍｍ、０．２〜０．５ｍｍ、０．５〜０．７５ｍｍ、０．７５〜１．０ｍｍ、１．０〜１．５ｍｍ、または１．５〜２．０ｍｍ）であり、好ましい長さは、０．２５〜５ｃｍ（例えば１〜２．５ｃｍ、１〜５ｃｍ、０．２５〜０．５ｃｍ、０．５〜０．７５ｃｍ、０．７５〜１ｃｍ、１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍ、３〜４ｃｍ、または４〜５ｃｍ）である。
【０２４５】
流速は、流量制限器内の圧力勾配によって、および流体粘度によって影響を受け得る。既存のポンプ生成物における著しい不正確さの源は、粘度が温度によって強力に影響を受けることであり得る。口内に本発明の薬物送達デバイスを担持する重要な利益は、温度が、約３７℃のほぼ一定の温度に保持され、それによってレオロジー特性（例えば粘度）およびしたがって注入速度の変分が最小限に抑えられることである。ほぼ一定の約３７℃は、例えば液体噴射剤由来のガスが、ポンプを駆動するために使用される場合、安定なポンプ圧を維持するのにも有利である。
【０２４６】
本発明の製剤は、しばしば粘性の懸濁液である。粘性の懸濁液の使用は、しばしば、本発明の薬物および方法にとって望ましい、小体積、高濃度、均一な薬物分散、保存安定性、および操作上の安定性を達成するのに望ましい。結果的に、粘性流体をポンプ注入するのに必要な圧力を提供することができるポンプ機構を用いることが、しばしば望ましい。
【０２４７】
流体に対して、エラストマー性のバネ駆動式およびガス駆動式ポンプによって生じた圧力は、典型的に、流速およびカニューレサイズに応じて２５０ｍｍＨｇ〜５，０００ｍｍＨｇの範囲であり、それより高くてもよい。例えば、圧力は、２５０〜５００ｍｍＨｇ、５００〜７５０ｍｍＨｇ、７５０〜１，０００ｍｍＨｇ、１，０００〜１２５０ｍｍＨｇ、１，２５０〜２，５００ｍｍＨｇ、２，５００〜５，０００ｍｍＨｇ、または５，０００ｍｍＨｇ超であり得る。加圧用ガスは、１バール超（例えば、約３７℃で１バール〜２バール、２バール〜３バール、３バール〜４バール、または４バール〜５バール）の圧力で液体に凝縮する噴射剤となり得、または加圧用ガスは、化学的に生じさせ、例えば電解により（例えば水の電解によって）生じさせることができる。
【０２４８】
薬物送達デバイスは、患者が飲食している間に口内に保持することができ、または食べるためもしくは飲むために除去することができる。好ましくは、温かい、冷たい、酸性の、塩基性の、油性の、またはアルコール性の食品または液体を含む食品または液体が口に導入されても、薬物送達に対して臨床的に重要な作用は生じない。例えばこのような条件は、薬物の溶解度、リザーバー内の薬物を含む流体の体積、経口液体不透過性のリザーバー内の薬物を含む流体の粘度、リザーバー内のガスの体積（存在する場合）、塊輸送を制限する膜の拡散率（存在する場合）、および／またはエラストマーもしくはバネによってかかる力（存在する場合）に影響を及ぼし得る。このような薬物送達技術、例えば制御放出性の粘膜付着性薬物送達パッチは、温かい、冷たい、酸性の、塩基性の、油性の、またはアルコール性の液体と口内で接触すると、多量の薬物ボーラスを送達する場合がある。このようなボーラスは、望ましくない臨床的効果をもたらすおそれがあり、最小限に抑えられるべきである。一実施形態では、本発明の固体または流体薬物の送達デバイスは、温かい（例えば、約５５℃）、冷たい（例えば、約１℃）、酸性の（例えば、約ｐＨ２．５）、塩基性の（例えば、約ｐＨ９）、油性の（例えば、０．１４Ｍの生理食塩水溶液中５重量％のオリーブ油のエマルジョン）、またはアルコール性の（例えば、５重量％エタノールを含有する０．１４Ｍの生理食塩水溶液）、撹拌した０．１４Ｍの生理食塩水溶液を含有するビーカーに、５分間または１分間浸漬されると、新鮮な経口液体不透過性のリザーバーの内容物の５％未満、４％未満、３％未満、または２％未満をボーラス送達する。例えば、ＬＤ送達デバイスは、これらの条件下で０．５ミリモル未満、０．２５ミリモル未満、０．１２ミリモル未満、または０．０６ミリモル未満のＬＤをボーラス送達し得る。
【０２４９】
バッテリー動力式ポンプ。バッテリーは、ポンプに動力を供給する以外に、プログラム化された薬物送達のために、必要に応じた電子的な制御および連絡能を動力供給し（例えば、無線周波数の受信機）、送受信デバイスによる薬物送達の制御を遠隔操作することができる。微小バッテリーは、固体または流体薬物の送達のためのポンプまたは分注機序を駆動するために使用され得る。当技術分野で公知の任意の低動力ポンプ駆動機序、例えばシリンジ、水力、ギア、回転翼、スクリュー、斜軸、アキシアルピストン、ラジアルピストン、ぜん動、磁気、圧電、電気浸透、隔壁および記憶合金、例えばニチノールベースのものを使用することができる。
【０２５０】
口内で使用されるバッテリー動力式ポンプの利点は、患者が、口から薬物送達デバイスを一時的に除去したい場合に、デバイスからの薬物送達を一時的に停止可能なことである。このことは、例えばポンプへの電力を切断することによって達成され得る。
【０２５１】
バッテリー動力式ポンプの一実施形態は、ある動作でリザーバー由来の薬物でチャンバーを充填し、それとは逆の動作でチャンバーから薬物を排出する、圧電性結晶の動作を使用する微小隔壁ポンプである。典型的に、圧電性結晶の振動周波数は、生体膜が超音波によって破壊されるか、またはフリーラジカルが音響化学プロセスによって生じる可能性が高くなる、より高い周波数を回避するために、約２０，０００Ｈｚ未満、５，０００Ｈｚ未満、または１，０００Ｈｚ未満である。隔壁ポンプの重要な利点は、高粘度および低粘度両方の材料、ならびに顆粒または粉末などの固体を、非常に正確に送達するために使用できるということである。
【０２５２】
バッテリー動力式ポンプの別の実施形態は、例えば、それぞれが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１３／００４１３５３号、同第２０１３／０１５６６１５号、同第２０１３／０１５３７９７号および同第２０１３／０１５３４２５号、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／１１２７２３、ならびに韓国特許第ＫＲ１０１３０５１４９号に開示の微小電気浸透ポンプである。典型的に、１つまたは複数のバッテリーを含む微小電気浸透ポンプの容積は、未使用の経口液体不透過性のリザーバー中の流体の体積よりも小さい。例えば、ポンプの容積は、未使用の経口液体不透過性のリザーバーの容積の半分未満、３分の１未満、４分の１未満、または５分の１未満であり得る。電気浸透ポンプが、再充填可能なリザーバーと共に使用される場合、ポンプに動力供給するバッテリーは、再充填の際に置き換えることができる。異なる患者に異なる投与速度を提供するために、経口液体不透過性のリザーバーに、異なる濃度の薬物を充填することができる。あるいは、電気浸透ポンプの流速を、印加電圧もしくは印加電流を制御することによって、または電極間に挟まれた膜の流体接触断面積を変えることによって調整することができる。必要に応じて、印加された電圧または電流は、挿入物に短距離ＲＦ受信機を組み込むことによって、遠隔で調整することができる。
【０２５３】
バッテリー動力式ポンプの別の分類は、容積式ポンプである。薬物を送達するために使用され得るバッテリー動力式容積式ポンプの２つの例は、ギアポンプおよびぜん動ポンプである。容積式ポンプを使用する主な利点の１つは、送達速度が、周囲圧力の変化によって影響を受けないことである。ギアポンプは、一実施形態では、それらのサイクロイドギアと偏心的に搭載され、かみ合っている、２つの回転子を使用する。結果として、シールされたいくつかのチャンバーの系は、常に存在し、ポンプの排出口に向かって一度に移動する。ギアポンプの一例は、ＨＮＰ  Ｍｉｋｒｏｓｙｓｔｅｍｅ  ＧｍｂＨ製の微小環状ギアポンプｍｚｒ−２５２１である。バッテリー動力式容積式ポンプの第２のタイプは、ぜん動ポンプである。ぜん動ポンプは、材料をリザーバーから引き出すための真空を作り出す管を挟む一連のローラーを使用し、それによって、ある体積の薬物を作り出し、その後のローラー容積内に移動させて、薬物をポンプ排出口に向かって送達させる。バッテリー動力式ぜん動ポンプの一例は、高砂電器工業株式会社製のＲＰ−ＴＸシリーズの微小ぜん動ポンプである。
【０２５４】
エラストマー注入ポンプ。エラストマー注入ポンプ内では、延伸または圧縮エラストマーの力によって、流体にかかる圧力が生じる。流量制限器を有する、エラストマー性の部分的に使い捨ての定速医薬品注入ポンプの一例は、それぞれが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／３７４，０５４号および米国特許第８，５４７，２３９号に記載のＣｅＱｕｒ  ＰａＱインスリンパッチポンプである。
【０２５５】
図５Ａおよび５Ｂは、薬物に加圧し、流量制限器として働く口径の狭いチューブ８を使用して制御された速度で流体をポンプ注入するための、薬物を充填され得るエラストマー薬物リザーバーの一実施形態を示している。図５Ａは、薬物が空になった場合のエラストマーリザーバー９を示しており、図５Ｂは、薬物の充填によってエラストマーが膨張することに起因して加圧された場合のエラストマーバルーン９を示している。
【０２５６】
好ましくは、エラストマー膜は、外側保護シェルによって保護される。外側保護シェルは、適合可能なエラストマーまたはより剛性のプラスチックのいずれかであってよく、これらは、口の表面に合わせて成型され得る。エラストマーポンプの膜は、天然および合成両方の（例えば、熱可塑性）エラストマー（例えば、イソプレンゴム、ネオプレン、ラテックス、シリコーン（silicon）、およびポリウレタン）を含むことができ、単層または
多層から作製され得る。エラストマーバルーン９のエラストマータイプおよび幾何構造によって、バルーンが延伸したときに流体に対して生じる圧力が決定される。多層エラストマー膜は、単層膜よりも高い圧力を生じることができる。より高い駆動圧力は、より速い流速を達成し、粘性の流体をポンプ注入できるという利益がある。
【０２５７】
流体が送達されるときの流速の変化を最小限に抑えるために、流体にかかる出発圧力と最終圧力の間の差異が、出発圧力の３０％未満、２０％未満、または１０％未満となるように、エラストマー膜の十分に高い張力を利用することが好ましい。
【０２５８】
エラストマー駆動式ポンプの別の実施形態は、薬物リザーバー３に一定力を加えて、下流端にチェック弁１６（または一方向弁）を有する口径の狭いチューブ８を介して薬物を駆動する、エラストマーバンド１０（例えば、ゴムバンド、図５Ｃおよび５Ｄ参照）の使用である。エラストマーは、そのエラストマーに、相対的に小さい応力変化で大きい歪み値が与えられ、応力−歪み曲線のある領域では、非常に小さい応力変化で大きい歪み値が与えられる材料特性を有することが公知である。エラストマーバンドポンプの一実施形態では、延伸ポリイソプレンバンドが使用される。ポリイソプレンは、応力−歪み曲線の特定領域内で著しい歪みの変化があっても、事実上、応力の変化がないという望ましい材料特性を有する。この実施形態では、ピストン運動ストロークの最初から最後までエラストマー領域内に応力が留まる応力−歪み曲線の範囲内の、エラストマーゴムバンド１０が使用される。この実施形態では、エラストマーバンド１０の一端が、ピストン１３に取り付けられている柱１２上にあり、他方の端が、固定柱１４上にある。エラストマーバンド１０の張力は、薬物リザーバーに力を加え、周囲圧力差の作用を排除するために、通気孔１５によって、薬物リザーバー３のあらゆる側面を、周囲圧力に曝露することができる。また、チェック弁１６は、口径の狭いチューブ８に唾液が入らないようにすると同時に、薬物が流れないように働く。図５Ｃおよび５Ｄは、それぞれ、充満した薬物リザーバー３を有するデバイス、および部分的に空の薬物リザーバー３を有するデバイスを示している。
【０２５９】
加圧流体および流量制限器を含む非電気式使い捨てポンプのさらに別の実施形態では、固定容積の薬物リザーバーに、ある体積のエラストマーを使用する。エラストマーは、必要に応じて、独立気泡エラストマーであり得る。エラストマーは、圧縮されてよく、その後エラストマーの膨張が制御されることにより、薬物を送達するための力が提供される。ガスを含む独立気泡エラストマーを使用する連続的なポンプ注入では、薬物を含む流体は、固定容積の経口液体不透過性のリザーバーを、およそ一定の圧力に維持することによって、およそ一定の流速でポンプ注入される。リザーバー内をおよそ一定の圧力に維持するために、リザーバー内に、実質的に圧縮性のエラストマーが置かれる。実質的に圧縮性のエラストマーは、リザーバー内で、典型的に約１００バール未満（例えば１０バール未満）の圧力を、ある体積のエラストマー材料に加えることによって圧縮され得る。加圧リザーバー内の圧縮されたエラストマー材料の体積は、およそ海面大気圧で、エラストマー体積の約６７％未満、５０％未満、または２５％未満であり得る。このような圧縮性エラストマーの例示的なファミリーには、独立気泡ゴム発泡体としても公知の独立気泡ゴムが含まれる。独立気泡ゴムは、完全にゴムに封入されたガス穴を有しており、その穴は、ガス、例えばＮ２、ＣＯ２、または空気を含有する。およそ海面大気圧では、独立穴エラストマーの密度は、ガスを含まないエラストマーの密度の６７％未満、例えばガスを含まないエラストマーの密度の６７％〜３３％の間、ガスを含まないエラストマーの密度の３３％〜２５％の間、ガスを含まないエラストマーの密度の２５％〜１２％の間、またはガスを含まないエラストマーの密度の１２％未満であり得る。およそ海面大気圧におけるエラストマー中のガス体積百分率は、２０体積％超、例えば５０体積％超、または７５体積％超であり得る。ガスを含むエラストマーの伸長は、約２５％超、例えば５０％〜２００％の間、２００％〜４５０％の間、または４５０％超であり得る。ガス含有エラストマーは、固定容積の薬物リザーバーにフィットする任意の形状であり得る。ガス含有エラストマーは、ブロックなどの単一の小片、もしくは必要に応じて折り畳まれているシートであってよく、または複数の小片、例えばガスで充填された小球であってよい。典型的なガス穴封入エラストマーには、例えばジエンの架橋ポリマーおよびコポリマー（例えば、イソプレン、クロロプレン（ネオプレン）、ブタジエン）が含まれてよく、例示的なコポリマーには、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、アクリロニトリル−ブタジエン、またはエラストマーポリアクリレート、またはエラストマーオレフィン、例えばエチレン−プロピレンゴム、またはエラストマーシリコーンおよびフルオロシリコーン、またはエラストマーポリウレタンが含まれる。一般に、ガス透過性が低い、特に水蒸気透過性が低いエラストマーが好ましい。
【０２６０】
独立気泡エラストマーポンプを含む薬物送達デバイスは、好ましくは４時間以上および７日間以内の送達期間中、平均速度の８０％〜１２０％の間の速度で、患者の口に薬物を平均速度で連続的または半連続的投与するように構成され、配置される。
【０２６１】
薬物を含む懸濁液を定速で送達する間、ガスを含むエラストマーは膨張し、その結果、既に送達された懸濁液によって空いた容積のほとんどまたは全てをそのエラストマーが占め、エラストマー内のガス気泡が大きくなる。薬物をおよそ定速で送達する系の、例示的な生成および操作方法では、独立気泡エラストマーを、薬物送達のための１つまたは複数の閉鎖排出口を備え、必要に応じてリザーバーを充填するためのセプタムを備えた薬物リザーバー内に置くことができる。薬物リザーバーは、リザーバー内の操作圧力では実質的に変形しない材料から作製された壁、例えばその変形が、リザーバー体積を変化させる適用圧力の下で、典型的に５％未満、例えば１％未満となる壁を有することができる。次に、薬物含有懸濁液は、ゴムのガス含有独立気泡を圧縮し、それによってリザーバーに加圧するセプタムを介してインジェクションすることができる。１つまたは複数の排出口を開けると、例えば薬物を含む懸濁液が口内に流れ始める。薬物送達中、リザーバー内のおよそ一定の圧力は、例えば独立気泡ゴムのタイプによって制御することができる。
【０２６２】
口内で使用されるエラストマー注入ポンプの利点は、患者が、口から薬物送達デバイスを一時的に除去したい場合に、デバイスからの薬物送達を一時的に停止可能なことである。このことは、例えば流量制限器、例えばオリフィス、ガラス毛管、または口径の狭いチューブを閉塞または閉鎖することによって達成され得る。
【０２６３】
患者が温かい飲料を飲むときの流速の変化を最小限に抑えるために、３７℃〜５５℃の範囲の温度とは相対的に独立な力を有するエラストマー材料を利用することが好ましい。例えば、新鮮なリザーバー内の力は、温度が３７℃から５５℃まで上昇すると、３０％未満、２０％未満または１０％未満増大し得る。
【０２６４】
バネ駆動式ポンプ。陽圧バネ動力式ポンプは、圧縮されたバネに保存されたエネルギーによって動力を得る。一実施形態では、バネは、リザーバー充填プロセス中、リザーバー内の固体または流体の体積が増大するときに圧縮される。別の実施形態では、バネは、使用前、例えば生成物の保存および輸送中には弛緩しており、ポンプ構成要素を再使用可能な口腔機器に挿入するプロセス中に圧縮される。さらに別の実施形態では、バネは、使用前には弛緩しており、口腔機器を口内に置くプロセス中に圧縮される。
【０２６５】
口内で使用されるバネ駆動式ポンプの重要な利点は、患者が、口から薬物送達デバイスを一時的に除去したい場合に、デバイスからの薬物送達を一時的に停止可能なことである。このことは、例えばバネを引き戻すか、バネのさらなる伸長もしくは収縮を引き戻すか、または流量制限器、例えばガラス毛管もしくは口径の狭いチューブを閉塞もしくは閉鎖することによって達成され得る。
【０２６６】
本発明のバネは、好ましくは、およそ一定の力のバネである。固体または流体が送達されるときの流速の変化を最小限に抑えるために、十分に長いバネもしくは同軸結合バネセットを利用するか、またはバネによって加わる出発圧力と最終圧力の間の差異が、出発圧力の３０％未満、２０％未満もしくは１０％未満となるように、十分に高いバネ張力を利用することが好ましい。
【０２６７】
患者が温かい飲料を飲むときの薬物投与速度の変化を最小限に抑えるために、３７℃〜５５℃の範囲の温度とは相対的に独立な力を有するバネ材料を利用することが好ましい。例えば、新鮮なリザーバー内の力は、温度が約３７℃から約５５℃まで上昇すると、３０％未満、２０％未満または１０％未満増大し得る。
【０２６８】
本発明のバネは、従来の金属バネまたは圧縮性エラストマーを含む任意のタイプのバネであり得る。例えば、圧縮性エラストマーは、イソプレンなどの固体であってよく、または独立ガス気泡を含有し得る（例えば、ネオプレン）。
【０２６９】
流量制限器を有する、バネ駆動式の完全に使い捨ての定速医薬品注入ポンプの一例は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１３／５００，１３６号に記載の、Ｖａｌｅｒｉｔａｓ  Ｖ−ｇｏインスリンパッチポンプである。
【０２７０】
薬物が管またはチャネルを介して口内に送達される実施形態では、経口液体不透過性の薬物リザーバーは、疎水性のもしくは非粘着性（non-stick）材料（例えばパラフィン、
ＰＴＦＥまたはフッ素化ポリエーテル）でコーティングされており、および／または唾液が入らないように十分な高圧を必要とし得る直径を伴って設計された、管またはチャネルを使用することによって、経口液体が入らない状態にすることができる。
【０２７１】
図６に示されているバネ駆動式薬物ポンプの別の実施形態は、懸濁液を含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー３に取り付けられている２つの円柱または円錐形のドラム２９を回転させるバネモーターを使用することを含む。ドラム２９は、疎水性または非粘着性の材料から構築され、唾液がリザーバーに導入されるのを防止する厳密な耐性を伴って構成され得る。これらのドラムの回転によって、薬物リザーバー３から懸濁液が引き出され、ドラム２９を介して口内に入ることができる。ドラムは、カットアウト３０によって投与量が規定され、ドラム３０の回転頻度によって薬物送達速度が規定されるように構成され得る。別の実施形態では、カットアウト３０は、存在しなくてもよく、ドラム２９の回転速度に伴うドラム２９の間の空間によって、薬物送達速度が規定され得る。一定供給を維持し、薬物からドラムまでに潜在的に生じる可能性がある間隙を排除するために、筐体４内に、バネ３１およびピストン３２を用いる。
【０２７２】
圧縮バネ駆動式薬物送達デバイスの別の実施形態では、図８は、薬物懸濁液を送達する圧縮バネ駆動式ポンプを示している。１つまたは複数の一定力圧縮バネ３１は、圧縮プレート３９をオリフィス７５に向かって押すために使用される。薬物は、剛性壁４を有する経口液体不透過性のリザーバー内に含有される。例えば、剛性壁および圧縮プレートは、シリンジバレル、および薬物が、バネを含有するコンパートメント内に漏出するのを防止するシールを作り出すプランジャーを含むことができる。薬物送達速度に対する周囲圧力の変化の作用を排除するために、デバイス内に、薬物リザーバー３および薬物リザーバーノズル８０の両方を周囲圧力に曝露させる通気孔１５が存在し、その通気孔によって、周囲空気圧力の変化（例えば、患者がデバイスを吸うこと、および／または標高の変化による）の作用が低減または排除される。薬物送達デバイスは、必要に応じて一方向弁１６を含むことができる。
【０２７３】
図９に示されている通り、特に有利な実施形態は、カプラー１８を介して接続されている２つの同軸圧縮バネ３１および１９を使用し、圧縮すると、第１の直径を有する第１のバネが、より大きい第２の直径を有する第２のバネ内で全体的または部分的に入れ子になる。このような一実施形態は、単一のバネの使用と比較して、全体的な長さをより短くし、ストロークの長さにわたって力の変分を小さくする。
【０２７４】
コイルバネ駆動式薬物送達デバイスのさらなる一実施形態では、図７Ａおよび７Ｂは、１つまたは複数の一定力バネが、圧縮プレートをオリフィスに向かって引っ張るために使用される一実施形態を示している。筐体内の可撓性のおよび／または変形可能な経口液体不透過性のリザーバーは、薬物を含有している。バネの端部は、筐体内側上のトラックに沿って乗っている。図７Ａは、リザーバー３が充満しており、バネ３７が完全に伸びているときの、バネ３７、バネ軸３８および圧縮プレート３９の位置を示している。図７Ｂは、バネ３７の引戻しによって、リザーバー３から薬物の全てが送達されたときの、圧縮プレート３９およびバネ３７の位置を示している。関連の実施形態では、薬物は、筐体自体内に含有されてよく、圧縮プレートは、シールを作り出し、薬物をシリンジと同様の方式で送達するプランジャーとして作用することができる。この実施形態では、バネは、シールされたスリーブ内の筐体内側および薬物チャンバー内側に乗せられ、薬物がバネに曝露されないように保護する。薬物送達速度に対する周囲圧力の変化の作用を排除するために、デバイス内に、薬物リザーバー３および薬物リザーバーノズル８の両方を周囲圧力に曝露させる必要に応じた通気孔１５が存在し、その通気孔によって、周囲空気圧力の変化（例えば、患者がデバイスを吸うこと、および／または標高の変化による）の作用が低減または排除される。
【０２７５】
図７Ｃおよび７Ｄに示されている別の実施形態では、一定力バネ３７は、空間内に固定されたままであり、バネ３７の一端は、圧縮プレート３９に取り付けられており、圧縮プレート３９を薬物リザーバーノズル８に向かって引っ張る。図７Ｃは、薬物リザーバー３が充満しており、バネ３７が完全に伸びているときの、バネ３７および圧縮プレート３９の位置を示している。図７Ｄは、バネ３７の引戻しによって、リザーバー３から薬物の全てまたはほとんどが送達されたときの、圧縮プレート３９およびバネ３７の位置を示している。また図７Ｃおよび７Ｄは、薬物送達速度に対する周囲圧力の任意の作用を排除するために、設計内に組み込まれた通気孔１５を有する。
【０２７６】
バネポンプのさらなる一実施形態では、薬物リザーバーにおよそ一定の力を加えるピストンまたはプランジャーに、その力を加えるために、１つまたは複数の圧縮バネを使用することができる。小さいバネ率を有する非常に長い圧縮バネを使用して、短いストロークにわたって相対的に一定の力で力を加えることができる。一例として、０．０５重量ポンド／インチのバネ率の長さ１０インチのバネは、８．５インチに圧縮することができ、０．４２５重量ポンドの力をかけることができる。そのバネが７．５インチに伸びることができたとすると（総ストローク１インチ）、得られる力は、０．３７５重量ポンドとなるはずであり、ストローク全体で１２．５％低下する。好ましい実施形態では、バネ力は、０．２５〜１０重量ポンドの範囲であり、好ましくは１０重量ポンド未満、５重量ポンド未満、または１重量ポンド未満であり、バネ速度は、０．０１〜１重量ポンド／インチの範囲であり、好ましくは１重量ポンド／インチ未満、０．５重量ポンド／インチ未満、または０．０５重量ポンド／インチ未満であり、ストローク長は、０．５〜１インチの長さであり、好ましくは２インチ未満、１インチ未満、または０．５インチ未満であり、ストロークにわたる出発力と最終力の差異は、１５％未満、１０％未満、または５％未満である。
【０２７７】
空気圧ポンプ。空気圧ポンプは、空気の圧力ヘッドを使用して駆動力を生じる。一実施形態では、隔壁ポンプは、リザーバーから口への、別個の量の固体形態（例えば、粒子、顆粒または粉末）の薬物を押し出す圧力ヘッドを生じる。図１０に示されているこのような設計の一例は、懸濁液５５で充填されたコンパートメントを含有する回転ディスク５４であり、その懸濁液は、回転ディスク５４に対して適所に固定されているオリフィス５６を介して、空気圧ボーラス５７によって所定の速度でインジェクションされる。ディスク５４の回転は、単一のコンパートメントを曝露し、空気ボーラス５７は、薬物を、そのコンパートメントから口に特定速度で送達する。筐体は、透明な材料から形成することができ、その透明な材料によって、使用者は薬物がどのくらいデバイスに残存しているかを観測することができる。別の実施形態では、ディスクは、回転し、リザーバーからコンパートメントを交互に充填し、薬物を空気ボーラスで送達する単一のコンパートメントを含有することができる。このコンフィギュレーションでは、空気は、薬物材料を送達するだけでなく、リザーバーからコンパートメントを再充填する前に、任意の唾液を取り除く。
【０２７８】
陰圧ポンプ。陰圧ポンプは、一方の側面が低圧（例えば、部分真空チャンバーの内側）であり、もう一方の側面が大気圧である、ポンプの低圧チャンバー壁の２つの側面にわたる圧力差から駆動力を生じる。真空チャンバーにおける低圧は、リザーバー充填プロセス中に作り出され得る。例えば、薬物を含有する流体をリザーバーに添加した際の経口液体不透過性のリザーバーの膨張は、減圧チャンバーの同時の膨張を引き起こし、こうして著しく高い真空を作り出す。固体または流体薬物の投与中、可動性の壁プランジャーにかかる圧力は、その２つの側面の間の大きい圧力差によって生じ、その圧力がプランジャーを移動させ、薬物を含有するチャンバー内の固体または流体を圧縮する。
【０２７９】
口内で使用するための陰圧ポンプの重要な利点は、患者が、口から薬物送達デバイスを一時的に除去したい場合に、デバイスからの薬物送達を一時的に停止可能なことである。このことは、例えば流量制限器、例えばガラス毛管または口径の狭いチューブを閉塞または閉鎖することによって達成され得る。
【０２８０】
ガス駆動式の注入ポンプ。一実施形態では、ガス駆動式の薬物送達デバイスは、２つまたはそれ超のコンパートメントを含み、少なくとも１つのコンパートメント内には、加圧ガスが含まれ、少なくとも１つの別個の経口液体不透過性の薬物リザーバー内には、投与される懸濁液が含まれる。加圧ガスは、駆動力をもたらす。２つのコンパートメントは、ガスコンパートメントからの力を懸濁液に伝達する可動性の部材（例えば可撓性のおよび／または変形可能な隔壁）によって分離される。
【０２８１】
２つのコンパートメントを含有する筐体は、典型的に、薬物が分注され、加圧ガスを含有するコンパートメント内で内圧が低下するときに著しく変わらない固定容積を有するように構築される。一例は、シリンジバレルの遠位端における流体分注オリフィス；シリンジバレルのシールされた近位端；シリンジバレルを２つのコンパートメントに分離する、シリンジバレル内の移動式のゴムまたはエラストマープランジャー；遠位コンパートメント内に位置する薬物を含む流体；および近接コンパートメント内の加圧ガスを含む、シリンジバレルの形状のリザーバーである。別の例では、薬物コンパートメントは、蛇腹形状を有することができ、ガスコンパートメントによって取り囲まれていてよく、その結果、加圧ガスは、その蛇腹を圧縮し、薬物を含む流体を流量制限器に供給する。
【０２８２】
図１１Ａ、１１Ｂ、および１１Ｃは、第１のエラストマー薬物リザーバー３が、ガスまたは噴射剤を含有する第２のエラストマーコンパートメント７によって圧縮される別の実施形態を示している。図１１Ａでは、薬物送達デバイスは、第１の充満したエラストマー薬物リザーバー３；第２の空のエラストマーコンパートメント７；ならびに必要に応じたガスポンプ１１および電子機器を含有する筐体を含む。一実施形態では、空気および／または唾液は、電子式（例えば、圧電式）ポンプ１１によって第２のエラストマーリザーバー７にポンプ注入される。別の実施形態では、第２のエラストマーリザーバー７は、圧縮ガスまたは噴射剤を含有しており、ポンプは必要ない。いずれかの実施形態では、第２のエラストマーリザーバー７からの圧力は、薬物を含有する第１のエラストマーリザーバー３を圧縮して、リザーバーから流量制限器５８を通して薬物を定速で押し出す。図１１Ｂは、薬物リザーバー３が半分充満している場合の系を示している。図１１Ｃは、薬物リザーバー３が空に近い場合の系を示している。
【０２８３】
一実施形態では、ガス（例えば、二酸化炭素、窒素）は、微小ガスカートリッジまたはシリンダーに含有されている。ガスカートリッジは、５ｍＬ、２ｍＬ、または１ｍＬまたはそれら未満の外部容積を有し、１００〜５００ｐｓｉ、５００〜１，０００ｐｓｉ、１，０００〜４，０００ｐｓｉ、または４，０００ｐｓｉ超の保存圧力を有する。例示的なガスカートリッジ（cartriges）は、Ｌｅｌａｎｄ  Ｇａｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
（２６１４  Ｓｏｕｔｈ  Ｃｌｉｎｔｏｎ  Ａｖｅ、サウスプレインフィールド、ニュージャージー州、０７０８０）によって製造された、製品番号４０１０６（１．００インチＣＯ２充填；０．７５グラム）および４０１０６ＩＩＮ２１７５０窒素シリンダー（１．００インチＮ２充填；０．１３５グラム）、ならびにＣｌｉｐｐａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ（７３９０  Ｃｏｌｅｒａｉｎ  Ａｖｅｎｕｅ、シンシナティ、オハイオ州、４５２３９）によって製造された製品番号ＳＭ−２（５／３２インチの単動、戻しバネ、超微小シリンダー）である。微小カートリッジまたはシリンダーからのガスは、経口液体不透過性の薬物リザーバーを圧縮し、それによって薬物を送達するために使用することができる。ガス加圧カートリッジは、薬物リザーバーが空になるときに定圧ガス流を提供するために、１段階または２段階の調節器と共に使用することができる。図１２は、市販の２段階調節器の模式図を示している。微小な２段階調節器の例は、Ｂｅｓｗｉｃｋ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏ，Ｉｎｃ（２８４  Ｏｃｅａｎ  Ｒｄ、グリーンランド、ニューハンプシャー州、０３８４０−２４４２）によって製造された製品分類ＰＲＤ２およびＰＲＤ３である。２段階調節器は、この例ではカートリッジからポンプのピストンチャンバーまでの高圧から非常に低い圧力まで、圧力を徐々に低減するために使用される。第１の段階５９は、ガス圧を中程度の圧力に低減する。次に、中程度の圧力のガスは、第２の段階６０に入り、第２の段階６０によって、作用圧力までさらに低減される。関連の実施形態では、ガスカートリッジは、必要に応じて可逆的にＣＯ２を吸収するか、または吸着する固体を含有しており、その固体は、例えばそのＨｅｎｒｙ領域において、約３７℃でおよそ一定のＣＯ２圧を維持する。可逆的にＣＯ２を吸収するか、または吸着する固体は、ｎ−プロピルアミンまたは別のアミンもしくは複素環式窒素化合物で修飾されている、例えば、高比表面活性炭、シリカ、例えばシリカゲルであってよい。材料のＢＥＴ（ブルナウアー−エメット−テラー）比表面は、５０ｍ２／ｇ超、例えば５０ｍ２／ｇ〜５００ｍ２／ｇの間、または５００ｍ２／ｇ超であり得る。その材料は、１グラム当たり０．５ミリモル超のアミン官能基、例えば１グラム当たり１〜５ミリモルの間のアミン官能基を含有し得る。可逆的にＣＯ２を吸収するか、または吸着する例示的な固体は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Z.  Bacsik、N.  Ahlsten、A.  Ziadi、G.  Zhao、A.  E.  Garcia-Bennett、B.  Martin-Matute、およびN.  Hedinによって、「Mechanisms  and  Kinetics  for  Sorption  of  CO2  on  Bicontinuous  Mesoporous  Silica  Modified  with  n-Propylamine」Langmuir  ２０１１年、２７巻、１１１１８〜１１１２８頁、ならびにやはり参照によって本明細書に組み込まれるBacsikらによって引用されている参考文献に記載されている。また、その材料は、M.  Pera-Titus、T.  Lescouet、S.  Aguado、およびD.  Farrussengによって「Quantitative  Characterization  of  Breathing  upon  Adsorption  for  a  Series  of  Amino-Functionalized  MIL-53」（J.  Phys.  Chem.  C  ２０１２年、１１６巻、９５０７〜９５１６頁）に記載の通り、ＭＩＬ−５３ファミリーの軟質多孔質結晶、例えばＭＩＬ−５３（Ａｌ）、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−１１．１％ＮＨ２、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−２０％ＮＨ２、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−５０％ＮＨ２、ＭＩＬ−５３（Ａｌ）−６６．７％ＮＨ２、およびＭＩＬ−５３（Ａｌ）−ＮＨ２であってよい。一般に、シリカが結合水も含有する場合、可逆的にＣＯ２を吸収するアミンで修飾された炭素、ゼオライト、シリカまたはシリカゲルは、ＣＯ２を吸着する。また、その材料は、例えば「Fixed  bed  adsorption
of  CO2/H2  mixtures  on  activated  carbon:  experiments  and  modeling」（２０１２年）１８巻：１４３〜１６１頁においてN.  Casas、J.  Schell、R.  Pini、M.  Mazzotti  Adsorptionにより、および「Pure  and  binary  adsorption  of  CO2,  H2,
and  N2  on  activated  carbon」においてJ  Schell、N  Casas、R  Pini、M  MazzottiによってAdsorption（２０１２年）１８巻：４９〜６５頁に記載されている通り、高
表面積炭素または活性炭を含み得る。
【０２８４】
その材料は、１バール超、例えば１．２〜２．０バールの間、または２．０〜５．０バールの間、または５バール〜２０バールの間のおよそ一定のＣＯ２圧力をもたらすことができる。
【０２８５】
さらに別の関連の実施形態では、ガスカートリッジは、固体金属水素化物を含有して、約３７℃でおよそ一定の水素圧をもたらすことができる。金属水素化物は、合金、例えばランタンなどの希土類、およびニッケルなどの遷移金属の合金を含むことができ、マグネシウムを含むこともできる。
【０２８６】
一部の実施形態では、加圧ガス材料は、０℃〜３７℃の温度範囲にわたって気体状態を維持する。このような実施形態の不利益は、ガスが膨張するとガス圧が低下することが原因となり、薬物が分注されると薬物注入速度が低下する傾向があることである。この理由のために、出発ガス圧と最終ガス圧の差異が、出発ガス圧の３０％未満、２０％未満、または１０％未満となるように、ポンプ内に十分に高いガス圧を利用することが好ましい。
【０２８７】
患者が温かい飲料を飲むときの流速の変化を最小限に抑えるために、薬物を含む流体の体積に対するガスの体積を最小限に抑えることが好ましい。ガス体積は、新鮮なリザーバー内の薬物を含む流体の体積の４０％未満、３０％未満、２０％未満または１０％未満であり得る。例えば、新鮮なリザーバー内の力は、温度が３７℃から５５℃まで上昇すると、３０％未満、２０％未満または１０％未満増大し得る。
【０２８８】
好ましい一実施形態では、薬物送達デバイスは、１つのコンパートメント内に揮発性噴射剤を含み、第２のコンパートメント内に薬物を含み、噴射剤は、海面大気圧において約３７℃未満の温度で沸騰する。噴射剤は、その一部または大部分が３７℃で液体となり、その体積が小さくなるように、１バール超の圧力下に置かれる。必要に応じて、デバイス内の一部または大部分が液体である噴射剤は、約３７℃で約１バール超および約５０バール未満、例えば約１．５バール超および約２５バール未満、例えば約１．５バール超および約２０バール未満、例えば約２バール超および約１５バール未満、例えば２バール〜１０バールの間、例えば３バール〜１０バールの間の飽和蒸気圧を有する。この実施形態では、噴射剤駆動式の薬物送達デバイスは、圧力液化噴射剤を含む経口液体不透過性の薬物リザーバー、即ち、薬物送達デバイス内に噴射剤を含有するコンパートメントを含むことができ、その結果、加圧された揮発性の噴射剤液と、注入される薬物を含む流体は、異なるコンパートメント内に存在する。必要に応じて、噴射剤を含有するコンパートメントの壁材料は、膨張性または塑性性であり、容易に変形可能であり、例えばエラストマー性または非エラストマー性であってよく、薬物を含有する流体が枯渇すると、噴射剤を含有するコンパートメントを膨張させる。典型的に、噴射剤の一部は、３７℃で１バールの圧力のガスである。噴射剤は、薬物を含む製剤が口内に注入されると、およそ一定の圧力を維持することができる。図１３Ａおよび１３Ｂに示されている一実施形態では、ガスコンパートメントは、膨張性膜６１によって被包され、経口液体不透過性の薬物リザーバー３内に存在する。噴射剤は、膨張性膜６１が膨張し、固体または流体薬物を、経口液体不透過性の薬物リザーバー３から口径の狭いチューブ８を介して押し出すと、膨張性膜６１に対しておよそ一定の圧力をかける。必要に応じて、口径の狭いチューブは、送達速度を制御するための流量制限器として働くことができ、または別個の流量制限器が存在してもよい。図１３Ａは、充満した薬物リザーバー３内に噴射剤を含有する圧縮された膨張性コンパートメント６１を示している。図１３Ｂは、ほぼ空の薬物リザーバー３、および噴射剤を含有する膨張した膨張性コンパートメント６１を示している。この実施形態の利点は、薬物が分注されても薬物送達速度が低下しないことである。
【０２８９】
好ましい一実施形態では、噴射剤、および固体または流体薬物は、噴射剤の圧力下で著しく変形しない剛性の金属筐体（例えば、チタンまたはチタン合金）内に含有されている。筐体は、液体不透過性の薬物リザーバーを含む。噴射剤および薬物は、噴射剤コンパートメントから薬物コンパートメントに圧力を伝達する可撓性のおよび／または変形可能な隔壁によって、筐体内で分離されている。可撓性のおよび／または変形可能な隔壁は、典型的に１０μｍ〜２５０μｍの間、例えば２０μｍ〜１２５μｍの間、例えば２５μｍ〜７５μｍの間の厚さの、実質的にピンホールを含まない金属シート、例えばスズを含有するシートまたは銀を含有するシートを含み得る。噴射剤コンパートメントの気密シールを得るために、金属隔壁は、例えば抵抗溶接によって（即ち、電気的電流パルスまたはパルスシーケンスを印加することによって）金属筐体に溶接され得る。
【０２９０】
一実施形態では、ガスは、折り畳まれているガス不透過性の非可撓性材料、例えば金属化Ｍｙｌａｒ（登録商標）に含有されていてよく、その結果、ガスの膨張によって、ガスコンパートメントが展開され、固体または流体薬物への加圧が生じる。必要に応じて、展開されたコンパートメントは、コイルまたは蛇腹様であり得る。
【０２９１】
ガス駆動式ポンプの別の実施形態では、噴射剤は、薬物を含有する懸濁液を送達するために使用され得る。図１４Ａおよび１４Ｂでは、噴射剤チャンバー６３内に含有されている噴射剤は、ピストン６４を押し、次にそのピストンが薬物懸濁液のカラムに定圧を加える。薬物懸濁液６６の流速は、懸濁液と薬物リザーバー内壁の界面における摩擦によって、および排出口ポートに位置しているチェック弁６５によって、影響を受け得る。こうして、薬物リザーバー３が空になると、流れに対する抵抗性が変化し得る。この変化を軽減または排除するために、プランジャー動作の抵抗性、即ち摩擦を、懸濁液の抵抗性より十分に大きくすると、流速を所望の耐性内に維持することができる。関連の実施形態では、筐体内の噴射剤駆動式ピストンの通気口によって、ピストンが周囲圧力に曝露され、それによって、薬物の流速に対する周囲圧力の変化の作用が排除される。この実施形態は、図１４Ｃおよび１４Ｄに示されている。図１４Ｃは、充満状態の薬物リザーバー３を示している。ピストン６４は、その一端が薬物リザーバー３に対して位置し、その反対端が噴射剤チャンバー６７内に位置している。ピストン６４は、噴射剤チャンバー６７と共にシールを形成し、その結果、噴射剤が加圧し、噴射剤チャンバー６７およびピストン６４によって作り出された体積内のその圧力を維持する。噴射剤が体温に曝露されると、噴射剤は、薬物リザーバー３に対してピストン６４を加圧して押す。通気口１５は、薬物リザーバー３の周りを周囲圧力に維持する。図１４Ｄは、ある時間が経過し、圧潰可能な薬物リザーバー３が、その内容物のいくらかが空になった後のデバイスを示している。充填セプタム６８は、ピストン６４の反対端上に位置し、噴射剤チャンバー６７を充填する。
【０２９２】
さらなる一実施形態では、薬物送達デバイスは、同じコンパートメント内に噴射剤および薬物を一緒に含む。３７℃における噴射剤の飽和蒸気圧は、約１バール〜５０バールの間（例えば１．５〜２０バール、２〜１０バール、または１．５〜６バールの間）であり得る。噴射剤の一部は、コンパートメント内の圧力で３７℃において気体であり、一部は液体であり得る。この実施形態では、噴射剤駆動式の薬物送達デバイスは、圧力液化噴射剤を含む経口液体不透過性の薬物リザーバー、即ち、リザーバー内の揮発性の液体噴射剤を含むことができ、その結果、加圧された揮発性の噴射剤液および注入される薬物を含む懸濁液の両方が、同じコンパートメント内に存在する。噴射剤は、薬物含有組成物に実質的に溶解することができないが、組成物中に分散して、およそ均質な混合物を形成することができる。噴射剤は、薬物を含む製剤が口内に注入されるときに、およそ一定の圧力を維持することができる。
【０２９３】
液体噴射剤と薬物製剤を分離または分別すると、噴射剤が多量に含まれるか、または噴射剤がほとんど含まれない流体が経口送達されるおそれがあり、したがって、所期の薬物用量が少なくなるか、またはそれを超える場合があるので、液体噴射剤は、懸濁液に溶解または共分散させることができる。噴射剤液は、相のいずれか、例えば必要に応じて乳化剤、例えばレシチンを添加することによって、またはピッカリング乳化によって形成された、必要に応じてエマルジョンの一部であり得る非水性相に均質に分散させることができ、ここで小さい固体薬物または他の粒子は、エマルジョンを安定化する。一般に、エマルジョンは、少なくとも２４時間安定であり得、かき混ぜ、例えば振盪によって再形成され得る。必要に応じたエマルジョンは、発泡性または非発泡性であってよく、乳化剤、例えばレシチン、タンパク質、または例えばモノオレイン酸グリセリルなどのグリセリルモノエステル、Ｔｗｅｅｎまたはポリソルベートを含む、非イオン性であり得る界面活性剤を含み得る。噴射剤を含む混合物における乳化剤の例は、例えば、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，５１１，６５５号および米国特許出願第２００３／００４９２１４号に列挙されている。
【０２９４】
あるいは、液体噴射剤は、例えばキャリア液が非水性である場合、例えばキャリア液が食用油または薬用パラフィン油である場合、固体薬物を含む製剤のキャリア液に溶解し得る。噴射剤を溶解するキャリア液は、必要に応じてカカオバターなどの温度感受性の液体であり得る。
【０２９５】
薬物が分注され、ガスコンパートメント内の内圧が低下すると、揮発性の液体噴射剤は、蒸発し、それによって、経口液体不透過性のリザーバー内をおよそ一定の圧力に維持する。このような一実施形態の利点は、薬物が分注されても、薬物注入速度が低下しないということである。
【０２９６】
関連の実施形態では、ガス駆動式の薬物送達デバイスは、１つまたは複数のコンパートメントを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを含み、少なくとも１つのコンパートメント内に、非毒性の噴射剤ガス（圧力が約１バールに低下すると、必要に応じて実質的に不混和性の加圧液から形成される）および注入される薬物の両方が存在している。噴射剤ガスは、駆動力をもたらす。圧力液化ガスは、必要に応じて、薬物を含有する流体に不溶性であってよく、その結果、リザーバー内の圧力は、口内でほぼ３７℃のおよそ一定の体温において、およそ一定のままである。
【０２９７】
あるいは、加圧用ガスは、薬物を含む流体に溶解することができる。例えば、口内に注入される流体が水性であるか、またはエタノールを含み、リザーバーが加圧される場合、加圧用ガスは、ＣＯ２であり得る。口内に注入される流体が、食用油、例えば植物油、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、またはパラフィン油を含み、リザーバーが加圧される場合、加圧用ガスは、フルオロ炭化水素（flurorohydrocarbon）であるＦｒｅｏｎ（商標）、または飽和炭化水素もしくは不飽和炭化水素、例えばオレフィンであり得る。加圧用ガスが、経口液体不透過性のリザーバー内の流体に溶解すると、圧力は、口内で約３７℃のおよそ一定の温度において、およそ一定となり、流速をおよそ一定にすることができる。
【０２９８】
連続的に薬物を皮下注入する、圧縮された空気またはＦｒｅｏｎ（商標）加圧ポンプの例として、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，２６５，２４１号、同第４，３７３，５２７号、同第４，７８１，６８８号、同第４，９３１，０５０号、同第４，９７８，３３８号、同第５，０６１，２４２号、同第５，０６７，９４３号、同第５，１７６，６４１号、同第６，７４０，０５９号、および同第７，２５０，０３７号に記載されているものが挙げられる。リザーバーが再充填可能であり、ポンプ注入が加圧によって行われる場合、リザーバーは、その再充填の際に加圧され得る。
【０２９９】
噴射剤駆動式のインプラント型医薬品注入ポンプの一例は、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，９０５，８７８号、欧州特許ＥＰ２１７７７９２Ｂ１および同第ＥＰ１５２７７９４Ｂ１に記載のＣｏｄｍａｎポンプである。
【０３００】
異なる患者に異なる投与速度を提供するために、リザーバーに、異なる濃度の薬物を含む流体を入れることができ、それによって、薬物送達デバイスまたは流速を修正する必要がなくなる。あるいは、リザーバー内の薬物濃度は、一定に保持することができ、流速は、例えば流量制限器の直径または長さを変化することによって変化することができる。
【０３０１】
本発明のデバイスにおいて使用するための例示的な揮発性の噴射剤化合物には、炭化水素（例えば、ペンタン；イソペンタン；１−ペンテン；ｔｒａｎｓ−２−ペンテン；ｔｒａｎｓ−ジメチルシクロプロパン；エチルシクロプロパン；１，４−ペンタジエン；２−メチル−１，３−ブタジエン；およびメチル−１−ブタン；２−ブチン）；ハロカーボン（例えば、トリクロロフルオロメタン；ジフルオロメタン；１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン；２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン；１−フルオロブタン；２−フルオロブタン；ペルフルオロペンタン；１，１−ジクロロエチレン；ｃｉｓ−１−クロロプロペン；および２−クロロプロペン）；エステル（例えば、ギ酸メチル）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、およびヒドロフルオロアルカンが含まれる。好ましい噴射剤は、医薬品吸入器において使用するためにＦＤＡによって承認されているもの、例えば１，１，１，２テトラフルオロエタン（ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｄｙｍｅｌ（登録商標）（ｒ）１３４ａ／Ｐとして販売されている）、および２２７ｅａ／Ｐとして販売されている（ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｄｙｍｅｌ（登録商標）２２７ｅａ／Ｐとして販売されている）、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンである。また、局所適用のためのＦＤＡによって承認されている噴射剤、例えば１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロプロパン（ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｄｙｍｅｌ（登録商標）２３６ｆａとして販売されている）、ならびに食品および店頭で買える虫歯予防薬物生成物において使用するために承認されている噴射剤、例えばそれぞれオクタフルオロシクロブタンおよびイソペンタンが好ましい。
【０３０２】
例示的な加圧液噴射剤および３７℃におけるそれらの蒸気圧は、表１に列挙されている。
【表１】
2020158515.tif 000009
【０３０３】
加圧ガスおよび薬物が同じコンパートメント内に位置する場合、ガスは、本発明の速達速度で口内に送達され、肺に吸入されるときに、安全で、非毒性であり、非刺激性であるように選択され得る。さらに、ガスは、リザーバー内の薬物および製剤の安定性に有害な影響を及ぼさないように選択され得る。したがって、経口注入される組成物の構成要素のいずれとも体温で反応しないガスを意味する化学的に不活性なガスが、好ましい。好ましくは、本発明の薬物送達デバイスにおいて使用される噴射剤は、ｎ−ブタン、イソペンタン、１−ブテン、１−フルオロプロパン、トリフルオロクロロメタン、ジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。
【０３０４】
噴射剤加圧デバイスにおける不正確さの源は、液体噴射剤の蒸気圧などの圧力が、温度と共に増大することである。口内に本発明の薬物送達デバイスを担持する重要な利益は、圧力が約３７℃でほぼ一定に保持され、それによって注入速度の変分が最小限に抑えられることである。
【０３０５】
別の実施形態では、ガスは、ガス駆動式の薬物送達デバイスによって生じる。例えば、水素ガスを生じさせるために、低電圧電解槽を使用することができる。水素ガスを生じる例示的な系は、ＶＡＲＴＡ  Ｍｉｃｒｏｂａｔｔｅｒｙ  ＧｍｂＨ  Ｄａｉｍｌｅｒｓｔｒ．１、Ｄ−７３４７９  Ｅｌｌｗａｎｇｅｎ／Ｊａｇｓｔ  Ｇｅｒｍａｎｙによって販売されている水素ガスを生じるセルである。ＶＡＲＴＡ系は、高い背圧において１３０ｍｌ、２６０ｍｌまたはそれ超の超純水を生じることができる。このような系の利点は、薬物送達デバイスの使用前に、ガスをそのデバイス内に保存しておく必要がないことである。
【０３０６】
口内で使用するためのガス駆動式の注入ポンプの利点は、患者が、口から薬物送達デバイスを一時的に除去したい場合に、デバイスからの薬物送達を一時的に停止可能であるか、または大幅に低減可能なことである。このことは、例えば、流量制限器、例えばオリフィス、ガラス毛管もしくは口径の狭いチューブを閉塞もしくは閉鎖することによって、または口内温度未満の温度、例えば典型的に２０℃〜２５℃の室温に冷却することによって、またはデバイスを典型的に３℃〜８℃の冷蔵庫内に置くことによって達成され得る。
噴射剤駆動式ポンプ
【０３０７】
以下のセクションでは、ＬＤ／ＣＤペーストを含む医薬組成物を送達するための噴射剤駆動式ポンプの設計および製造プロセスのさらなる詳細を提供する。本発明の他のポンプおよび薬物製剤と共に、類似の設計および製造プロセスを使用できることを認識されよう。
【０３０８】
本発明のデバイスは、必要に応じて金属製の隔壁によって分離された薬物コンパートメントおよび噴射剤コンパートメントを有する、噴射剤ポンプ注入式の、剛性壁を有する、口腔内に連続的に薬物を送達するデバイスであり得る。一実施形態では、連続的または半連続的な口腔内薬物投与のためのデバイスは、患者の口に除去可能に挿入されるように構成される。ポンプは、噴射剤駆動式であってよい。薬物送達デバイスは、噴射剤を含有するチャンバー、ペーストなどの薬物を含む流体を含有するチャンバー、ならびに噴射剤チャンバーを薬物チャンバーから分離する可撓性のおよび／または変形可能な隔壁を含む。デバイスの筐体は、剛性であってよく、ガスおよび液体不透過性であってよく、例えばガス状噴射剤および液体噴射剤、ガス状窒素、ガス状のもしくは溶解した酸素、ガス状のもしくは溶解した空気、水蒸気、液体水、唾液および／またはガス状ヘリウムに不透過性であってよく、薬物リザーバーは、経口液体不透過性のリザーバーであってよい。好ましい一実施形態では、剛性筐体は、薬物を含む流体を含有するチャンバーの壁、および噴射剤を含有するチャンバーの壁を形成し、２つのチャンバーは、隔壁によって分離される。分離する隔壁は、金属を含み、即ち隔壁は、金属製または金属化ポリマーであり得る。デバイスは、チャンバー内の少なくとも５０重量％（例えば、５０重量％〜９９重量％、６０重量％〜９５重量％、７５重量％〜９５重量％、５１重量％〜６０重量％、６１重量％〜７０重量％、７１重量％〜８０重量％、８１重量％〜９０重量％、９１重量％〜９５重量％、または９５重量％〜９９重量％）の薬物を含む流体（例えば、ペースト）を分注すると同時に、好ましくは流速または押出し速度を意味する薬物送達速度は、４時間、８時間、１６時間または２４時間またはそれら超の期間にわたって±２０％未満（例えば、±１５％未満、±１０％未満、または±５％未満）変わる。
【０３０９】
薬物および噴射剤を含むチャンバーの剛性壁（筐体の一部を含み得る）は、強力で高密度であってよく、金属製であってよい。好ましい一実施形態では、剛性筐体は、薬物を含有するチャンバーの壁および／または噴射剤を含有するチャンバーの壁を形成する。チャンバー壁の剛性筐体は、強力であってよく、金属、セラミック、または繊維によって強化されたポリマーの複合体を含む。ポリマーを強化する繊維には、例えば、炭素繊維、ガラス繊維、または金属繊維が含まれ得る。筐体は、約２５±３℃で１００ＭＰａ超、例えば２００ＭＰａ超、３００ＭＰａ超、４００ＭＰａ超、もしくは５００ＭＰａ超の引張降伏強度を有する材料を含むことができ、および／または筐体は、２５±３℃で３０ＧＰａ超、例えば５０ＧＰａ超、７５ＧＰａ超、もしくは１００ＧＰａ超の弾性係数（ヤング弾性率）を有する材料を含むことができ、および／または筐体は、２５±３℃で２００ＭＰａ超、例えば４００ＭＰａ超もしくは６００ＭＰａ超のＢｒｉｎｅｌｌ硬度を有する材料を含むことができ、および／または筐体は、２５±３℃で２．５ｇ／ｃｍ３超、例えば３．５ｇ／ｃｍ３超、例えば約４．５ｇ／ｃｍ３、５．５ｇ／ｃｍ３、６．５ｇ／ｃｍ３、もしくは７．５ｇ／ｃｍ３もしくはそれら超の密度を有する材料を含むことができる。筐体が金属製である場合、筐体の金属は、チタン、鉄、アルミニウム、モリブデン、もしくはタングステン、またはチタン合金、鉄合金、アルミニウム合金、モリブデン合金、もしくはタングステン合金の群から選択することができ、例えば、チタンまたはチタン合金を含むことができる。
【０３１０】
薬物を含む流体を含有するチャンバーを、噴射剤を含有するチャンバーから分離する隔壁は、可撓性のおよび／もしくは変形可能な金属箔であってよく、または可撓性のおよび／もしくは変形可能な金属箔を含む。好ましい一実施形態では、薬物を含む流体を含有するチャンバーを、噴射剤を含有するチャンバーから分離する隔壁は、金属製であってよく、または金属を含む。その隔壁は、可撓性および／または変形可能な、ピンホールを含まない金属箔であってよい。隔壁の金属の密度は、２５℃において１ｃｍ３当たり２．０ｇ超であり得る。その隔壁は、例えば２５℃で１ｃｍ３当たり２．５ｇ超、例えば１ｃｍ３当たり４．０ｇ超、１ｃｍ３当たり７．０ｇ超、または１ｃｍ３当たり１０．０ｇ超であり得る。必要に応じて、隔壁材料の引張強度は、２５ＭＰａ超であってよく、例えば２５±３℃で５０ＭＰａ超、７５ＭＰａ超もしくは１００ＭＰａ超であってよく、および／またはその弾性率は、約２０ＧＰａ超、例えば３０ＧＰａ超、４０ＧＰａ超、もしくは５０ＧＰａ超であってよい。金属製隔壁は、例えば、銀もしくは銀合金を含むことができ、またはスズもしくはスズ合金を含むことができ、またはアルミニウムもしくはアルミニウム合金を含むことができ、またはマグネシウムもしくはマグネシウム合金を含むことができ、またはチタンもしくはチタン合金を含むことができ、または銅もしくは銅合金を含むことができる。隔壁は、銀、スズ、アルミニウム、マグネシウムまたは銅の、ピンホールを含まない可撓性のおよび／または変形可能な箔であり得る。金属製隔壁は、加熱される場合、必要に応じて筐体の金属を合金にすることができ、その結果、隔壁は、その周縁部を筐体壁に溶接されて、気密性のガス不透過性（例えば噴射剤および／またはヘリウムに不透過性）のシールを形成する。隔壁は、薬物チャンバーの内部筐体壁、噴射剤チャンバーの内部筐体壁、または両方のチャンバーの内部筐体壁に実質的に適合するように成形され得る。図２３Ａ〜Ｃに示されている通り、好ましい一実施形態では、噴射剤駆動式ポンプは、隔壁９０によって分離された、薬物チャンバー８９と噴射剤チャンバー９３を含む。隔壁９０は、溶接９１によって２つの筐体に取り付けられている。ポンプはさらに、例えば、針またはノズルインジェクションを介して噴射剤を導入するための、シール可能なポート９２をさらに含む。図２３Ａは、薬物チャンバーおよび噴射剤チャンバーが充満している場合のポンプの初期コンフィギュレーションを示す。図２３Ｂは、部分的に充満しているポンプを示しており、図２３Ｃは、薬物送達が完了したときのポンプを示している。
【０３１１】
筐体は、一緒に接合された２つまたはそれ超の部分から作製され得る。それらの部分は、溶接によって（必要に応じて隔壁と）、または圧縮シールを形成することによって（それらの部分を一緒に圧縮することによって形成されたシールを意味する）、一緒に接合することができ、それらの部分は、ポリマーまたはスズなどの軟質金属によって例示されるシーラントによって必要に応じて分離されている。噴射剤チャンバーの内部筐体壁および薬物チャンバーの内部筐体壁は、互いに実質的に鏡像であってよく、このことは、それらのポートが異なっており、薬物チャンバーの内部筐体壁が、溝または類似の流れを促進する特徴を有することができる一方、噴射剤チャンバーの反映する内部筐体壁が、溝または類似の流れを促進する特徴を有することができないことを除いて、中心平面に対して実質的に対称性であり得ることを意味する。
【０３１２】
好ましい一実施形態では、薬物チャンバーの筐体壁は、医薬組成物を導入することができるシール可能なポートを含み得る。ポートは、例えばグロメット、セプタム、薬物送達ノズル、流量制限器、または送達管による充填プロセスの前または後に、一時的または永久的にシールされ得る。またポートは、必要に応じて、例えば薬物送達ノズル、流量制限器、または送達管を取り付けることによって、デバイスの操作中に薬物を送達するために使用することができる。必要に応じて、流れを制御するノズル、チャネルまたは管は、プラスチック、例えばエンジニアリングプラスチックから作製され得る。ノズル、チャネルまたは管は、１ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満または０．１ｍｍ未満の内径を有することができ、１０ｃｍより短く、５ｃｍより短く、２ｃｍより短くまたは１ｃｍより短く、例えば０．５ｃｍより短くてよい。好ましい最小内径は、０．１〜２ｍｍ（０．１〜０．７ｍｍ、０．２〜０．５ｍｍ、０．５〜０．７５ｍｍ、０．７５〜１．０ｍｍ、１．０〜１．５ｍｍ、または１．５〜２．０ｍｍ）であり、好ましい長さは、０．２５〜５ｃｍ（例えば１〜２．５ｃｍ、１〜５ｃｍ、０．２５〜０．５ｃｍ、０．５〜０．７５ｃｍ、０．７５〜１ｃｍ、１〜２ｃｍ、２〜３ｃｍ、３〜４ｃｍ、または４〜５ｃｍ）である。
【０３１３】
図２４および図２５は、エラストマーグロメット９４がポートに挿入されている状態の、医薬組成物（例えば、ＬＤ／ＣＤ懸濁液）を含有するチャンバー８９の壁を形成するポンプ筐体１０１内のポート１０２を示している。充填ノズル９５は、グロメットを介して挿入されて、薬物を含有するチャンバー８９を医薬組成物で充填することができる。次に、充填ノズル９５は、除去され、送達ノズル９６で置き換えられ得る。
【０３１４】
好ましくは、噴射剤チャンバーの筐体壁は、噴射剤チャンバーを噴射剤で充填するための第２のシール可能なポート（例えば、グロメット、セプタム、または類似の再シール可能な部材を含有する）を含む。噴射剤送達ノズルは、セプタムに挿入することができ、噴射剤チャンバーは充填される。好ましくは、薬物チャンバーが最初に充填され、その後、噴射剤チャンバーが充填される。
【０３１５】
患者の服薬遵守は、口内に装着されるときに薬物送達デバイスおよび保持器が苦痛をもたらさないことに依存する。好ましくは、その系は、装着者の外観に実質的に影響を及ぼさず、発語を妨げず、または嚥下および飲むことを妨げない。快適さのため、および装着者の顔の外観の実質的な変化を回避するために、経口ポンプは、実質的に長楕円形を有することができる。口内のポンプの例示的な位置は、上顎位置である。一般に、ポンプおよび／またはその薬物排出口は、頬前庭における過度の薬物蓄積の可能性が回避されるように位置付けられることが好ましい。組織への刺激を回避するために、ポンプ表面は滑らかである。例えば、頬組織と接触するポンプ表面は、約１００μｍ未満、例えば約３０μｍ未満、１０μｍ未満、５μｍ未満、または１μｍ未満である突出部を有することができる。
【０３１６】
ポンプは、約０．１ｍＬ〜約２ｍＬの間の薬物を含む流体、例えば約０．２ｍＬ〜約１．２ｍＬの間、例えば約０．６ｍＬ〜約１ｍＬの間の薬物を含む流体を含有し得る。０．８ｍＬの薬物リザーバーを有する例示的なポンプは、密度約１．２５ｇ／ｍＬの組成物約１ｇを含有する。いくつかの組成物では、８００ｍｇ／ｍＬのほとんど固体を含有する組成物が存在することができ、この固体は、固体薬物自体またはほとんど固体の添加剤である。固体が密度約１．５ｇ／ｍＬの薬物、例えばＬＤまたはＣＤである場合、リザーバーは、ほとんど固体の薬物約０．６４ｇを含有し得る。
【０３１７】
ポンプは、例えば、実質的に長楕円形であってよく、または実質的に扁平な涙滴形であってよい。実質的に長楕円形のポンプの寸法は、歯外面の前庭表面から測定される幅、歯の萌出方向で測定される高さ、および典型的に臼歯を含む一連の歯の方向に沿って測定される長さである。ポンプ筐体の幅（外側寸法、ＯＤ）は、約３ｍｍ〜約１０ｍｍの間であってよく、その高さ（ＯＤ）は、約５ｍｍ〜約１８ｍｍの間であってよく、その長さ（ＯＤ）は、約１０ｍｍ〜約３０ｍｍの間であってよい。好ましくは、ポンプ筐体の長さは、ポンプ筐体が、１つまたは２つの歯にわたるが、３つの歯には至らないような長さであり得る。筐体壁の厚さは、約０．２ｍｍ〜約２ｍｍの間、例えば約０．３ｍｍ〜約１．０ｍｍの間であり得る。
【０３１８】
実質的に扁平な涙滴形ポンプの幅、その長さ、および筐体壁の厚さは、長楕円ポンプものと類似であり得る。その前部側の高さは、頬前庭内に存在する場合、その後部側の高さ未満であり得る。後部側は、例えば前部側の高さの１．１倍〜２倍の間、例えば１．３倍〜１．８倍の間、例えば１．４〜１．６倍であり得る。
【０３１９】
一実施形態では、金属製隔壁は、およそ均一な厚さであり、ピンホールを含まない。ピンホールを含まない金属製隔壁の厚さは、約１０μｍ〜約１ｍｍの間であり得る。隔壁は、例えば約１０μｍ〜２５０μｍの間、例えば２０μｍ〜１２５μｍの間、例えば２５μｍ〜７５μｍの間であり得る。隔壁の厚さおよび応力下での形状変化に対するその抵抗性を意味する関連の剛性は、隔壁にわたって±２５％未満、例えば±１０％未満変わり得る。一部の実施形態では、隔壁の周縁部は、シールを容易にするために、例えば溶接を介して気密シールを容易に作り出すために、およそ均一な厚さの中心よりも厚い。およそ均一な厚さの中心は、隔壁面積の約８０％またはそれ超を占めることができ、より厚い周辺部は、典型的に、隔壁面積の約２０％未満を占める。隔壁の周縁部は、その中心の厚さの１．５倍超、例えば中心の厚さの１．５〜２倍、または厚さの２〜３倍であってよく、または中心よりも３倍超厚くてよい。別の実施形態では、隔壁は、その長さおよび／または幅に沿って均一でない厚さを有する。このように厚さが可変であることにより、隔壁は、内部力に反作用することができ、予測可能な方式で屈曲することができる。
【０３２０】
隔壁の周辺周縁部は、典型的に長楕円形または扁平な涙滴形の筐体の中心断面の周辺周縁部に一致するように成形され、そのようなサイズにされる。隔壁は、例えば０．０２ｍｍ〜０．１０ｍｍの間の厚さの金属シート、例えばアニーリングされたおよそ純粋な銀箔またはスズ箔を、金型に押し込むことによって作製され得る。あるいは、隔壁は、典型的に０．０２ｍｍ〜０．１０ｍｍの間の厚さの、形成可能な金属箔またはシートをスタンプすることによって作製され得る。形成可能性に影響を及ぼし得るパラメーターには、歪み、または加工硬化、金属指数（金属のｎ値と呼ばれる）、ならびに幅および厚さ方向の歪みの比（金属のｒ値と呼ばれる）が含まれる。隔壁を作製する銀の典型的なｒ値は、０．７５〜１．０であり、典型的なｎ値は、０．２〜０．４である。スタンプされた金属製の、必要に応じて長楕円の、茶碗形の隔壁の高さ（およそ筐体の幅に一致する）は、約３ｍｍ〜約１０ｍｍの間であってよく、その幅（筐体の高さに一致する）は、約５ｍｍ〜約１８ｍｍの間であってよく、その長さは、約１０ｍｍ〜約３０ｍｍの間であってよい。必要に応じて長楕円の隔壁は、折り畳まれているか、ひだ付きであるか、またはきざみ目が付いていてよい。隔壁は、例えば液圧成形またはスタンピングによって、必要に応じてホットスタンピングによる加熱を伴って形成され得る。隔壁は、スタンピングもしくは深絞りによって、必要に応じて加熱を伴って形成されてよく、または電気メッキもしくは無電解メッキによって形成され得る。
【０３２１】
必要に応じて、薬物チャンバーおよび噴射剤チャンバーを分離する可撓性のおよび／または変形可能な金属製隔壁を、筐体に溶接して、噴射剤充填ポートおよび薬物送達ポートを有する、密閉シールしたチャンバーを形成することができる。ポンプは、密閉シールすることができ、このことは、その薬物を含むチャンバーおよびその噴射剤を含むチャンバーが、薬物チャンバーからの１つ、２つまたはそれ超の薬物送達ポートを除いて、密閉シールされることを意味する。チャンバーのそれぞれは、それらを充填するため、および充填される間のチャンバー内に存在するガス、例えば空気または窒素または任意の不活性ガスを放出するための１つまたは複数のポートを含み得る。薬物を含むチャンバーの筐体壁は、薬物充填および／または薬物送達のための、１つ、２つ、またはそれ超の密閉シール可能なまたは密閉シールされたポートを含み得る。ポートは、充填された後に、密閉シール可能であり、または密閉シールされる。
【０３２２】
薬物を含むチャンバーの筐体壁は、薬物送達のための、１つまたは複数のシール可能なまたはシールされたポートを含み得る。噴射剤を含有するチャンバーは、密閉シールすることができ、噴射剤を充填するための密閉シール可能なまたは密閉シールされたポートを含み得る。
【０３２３】
ポンプは、保存される場合に密閉シールされ得る。薬物は、使用されるときに、１つ、２つ、またはそれ超の薬物送達ポートを介して流れるか、または押し出されることができ、そのポートには、流れを制御するチューブもしくはパイプが取り付けられていてよく、またはそのポート自体が、流れを制御することができる。
【０３２４】
図２３Ａ〜Ｃに示されている通り、薬物チャンバー８９を密閉封入するために、噴射剤チャンバー９３、および隔壁９０は、密閉シール溶接９１によって接合されており、密閉シール溶接９１は、例えば、空気もしくは水蒸気の流入、または必要に応じて不活性なガス（例えば、窒素またはアルゴン）もしくは水蒸気もしくは唾液の流出、または薬物チャンバーからの薬物を含む組成物の任意の構成要素の流出、または３カ月超、例えば６カ月超、１２カ月超、１８カ月超もしくは２４カ月超であり得るデバイスの定格品質保持期間中の、噴射剤チャンバーからの噴射剤の流出を防止する。必要に応じて、溶接は、薬物を含むチャンバーへのヘリウムの流入および／もしくはそのチャンバーからのヘリウムの流出、ならびに／または噴射剤を含むチャンバーからの流出、または両方のチャンバーからの流出を防止することができる。密閉シール溶接は、金属製筐体と金属製隔壁の間の溶接であってよく、ここで、筐体および隔壁の金属は、同じでも異なっていてもよい。溶接は、例えば薬物を含むチャンバーおよび／または噴射剤を含むチャンバーの壁を意味する筐体の壁を形成する金属と、典型的に筐体の金属よりも低い温度で溶融する隔壁の異なる金属との間で行うことができる。例えば、筐体は、金属製隔壁が溶接されるチタンまたはチタン合金を含み得る。チタンまたはチタン合金筐体に溶接される隔壁は、例えば、銀または銀合金を含むことができる。密閉シール溶接は、銀およびチタンの合金を含むことができる。あるいは、筐体は、鉄または鉄合金、例えばステンレス鋼によって例示される鋼を含むことができ、隔壁は、銀または銀合金またはスズを含むことができる。密閉シール溶接は、鉄または鉄合金に溶接され得る金属製隔壁の間で行うことができる。溶接は、例えば、銀および鉄または銀およびニッケルを含む合金を含み得る。密閉溶接を形成する方法には、例えば、抵抗溶接、レーザー溶接または電子線溶接が含まれ得る。溶接方法は、予熱、即ち隔壁および筐体の溶接の前のそれらの加熱、ならびに／または必要に応じて４００℃〜７００℃の間の温度において１５分間またはそれ超の、溶接後のアニーリングなどの追加のステップを含み得る。
【０３２５】
本発明のデバイスは、薬物のほとんどまたはほとんど全てを定速で送達する、チャネル、溝、または管を含み得る。薬物送達中、隔壁は、薬物を含有するチャンバー内のある体積の薬物を含む流体を、１つまたは複数の排出口ポートから部分的または完全に単離するように変形し得る。このような単離によって、チャンバーが実質的な流体画分を含有していても、薬物流を停止させるか、または薬物を含む流体の流速を減速することができる。チャンバー内の薬物を含む流体のほとんどまたはほとんど全てをおよそ定速で送達するために、デバイスは、送達中に薬物を含むチャンバーまで伸びると、隔壁による閉塞を低減または排除するチャネルを含み得る。閉塞を低減または防止する例示的なチャネルは、薬物を含むチャンバーに挿入され、チャンバー内の１つの排出口ポートもしくはいくつかの排出口ポートに接続されている管；またはチャンバー内の溝を含む挿入物；またはチャンバー壁の１つもしくは複数の溝である。例えば、溝付きのプレートまたは管を、薬物を含むチャンバーに挿入して、薬物が流れ込むことができる１つまたは複数のチャネルを形成することができる。１つの管、複数の管、１つの溝または複数の溝は、１つまたは複数のチャネルを形成することができ、これらのチャネルは、チャンバー内の薬物の５０重量％超（例えば６０重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、または９５重量％超）を送達することができた後に開き、隔壁によって閉塞されないままである。必要に応じて、必要に応じて相互接続されている複数の流れチャネルを形成する複数の溝が存在し、この相互接続によって、チャネル間に流れが生じる。図２６Ａおよび２６Ｂは、薬物を含むチャンバーの表面における例示的な溝を示している。図２６Ａに示されている一実施形態では、溝付きの流れチャネル９７は、ポンプ内の個々の位置から、ノズル９８へのチャネルへの流れを引き起こす。図２６Ｂに示されている別の実施形態では、相互接続された流れチャネル９９は、チャネル網を形成し、このチャネル網は、筐体壁１０１内の単一の中心チャネル１００に供給する。
【０３２６】
１つまたは複数の溝は、典型的に、長さ１ｍｍ〜２０ｍｍ、幅０．５ｍｍ〜３ｍｍ、および深さ０．５ｍｍ〜３ｍｍである。１つまたは複数の管は、典型的に、長さ１ｍｍ〜２０ｍｍ、幅０．５ｍｍ〜３ｍｍ、および直径０．５ｍｍ〜３ｍｍである。溝によって形成された、必要に応じて相互接続された流れチャネル９９の数は、典型的に１〜１０の間である。典型的に、少なくとも１つの溝と会合している流れチャネルは、チャンバー内に含有されている薬物が消耗したときまたはほぼ消耗して、隔壁が薬物チャンバーに完全に伸びた後、開いたままである。
【０３２７】
好ましい一実施形態では、６０％超（例えば、７５％〜８５％、８６％〜９５％、または９５％超）の薬物を含む流体は、４時間またはそれ超（例えば、８時間、１６時間または２４時間またはそれら超）の期間にわたって分注され得る一方で、その送達速度は、±２０％未満（例えば、±１５％未満、±１０％未満、または±５％未満）変わる。
【０３２８】
関連の実施形態では、可撓性のおよび／または変形可能な隔壁は、薬物チャンバーが消耗状態に近づくと、薬物チャンバーの内部壁表面（隔壁自体の表面積を除く）の限られたポーションだけに接触する（またはさらには全く接触しない）ように成形され、そのようなサイズにされ得る。例えば、隔壁は、薬物チャンバー内の出発薬物生成物の８５％、９０％、または９５％が送達された後、薬物チャンバーの内部表面積（隔壁自体の表面積を除く）の０％〜１０％、１１％〜２０％、２１％〜３０％、３１％〜４０％、または４１％〜５０％と接触するように成形され、そのようなサイズにされ得る。薬物チャンバーの内部表面は、例えばポンプ筐体の内部壁を含み得る。特定の一実施形態では、可撓性のおよび／または変形可能な隔壁は、薬物チャンバー内の出発薬物生成物の８５％、９０％、または９５％が送達された後、薬物チャンバーの薬物出口オリフィスと接触しないように成形され、そのようなサイズにされ得る。
【０３２９】
典型的に、筐体の金属および隔壁の金属が、電気的に短絡され、実質的に脱酸素された約ｐＨ４の０．１Ｍクエン酸緩衝液に約２３±３℃で浸漬してから３カ月後、剛性筐体の金属にも、隔壁の金属にも、目に見える腐食が生じ得ない。脱酸素された溶液は、窒素下で溶液のままであり得る。典型的に、筐体の金属および隔壁の金属が、電気的に短絡され、空気に曝露された約ｐＨ４．０の０．１Ｍクエン酸緩衝液に約２３±３℃で浸漬してから３カ月後、剛性筐体の金属にも、隔壁の金属にも、目に見える腐食が生じ得ない。一方が剛性筐体の金属であり、他方が隔壁の金属である、およそ等面積の２つの電気的に短絡された電極の間を流れる電流の密度は、電極が、実質的に脱酸素された約ｐＨ４の０．１Ｍクエン酸緩衝液に２３±３℃で２４時間またはそれ超浸漬される場合、２μＡ  ｃｍ−２未満、例えば０．５μＡ  ｃｍ−２未満、例えば０．１μＡ  ｃｍ−２未満であり得る。
【０３３０】
流量制限器（例えば、ノズル）を詰まらせずに医薬組成物の所望の送達速度を得るために、医薬組成物の見かけの粘度および粒径、蒸気圧、ならびに流量制限器の直径および長さは、同時に制御される。表Ｄは、本発明の口腔内薬物送達デバイスおよび製剤のための、これらの同時に制御されるパラメーターの例示的な範囲を提供する。
【表Ｄ】
2020158515.tif 000010
【０３３１】
経口デバイスは、粘性の薬物含有組成物を、口内に連続的または半連続的に押し出すか、または注入することができる。経口デバイスはまた、例えばバネ、加圧ガス、または噴射剤を含む機械式ポンプを含み得る。デバイスは、流量制限器、例えばノズル、チャネル、管または流れもしくは押出しを制限する任意の他の構成要素を含み得る。ノズルを介する押出し速度または流速は、その内径、その長さ、および液体噴射剤の蒸気圧に応じて変わり得る。
【０３３２】
経口デバイスは、口内に０．００１ｍＬ／時間〜１．２５ｍＬ／時間の間（例えば、０．０１５〜１．２５ｍＬ／時間）となり得る速度で押し出されるか、または注入される、粘性の薬物含有ペースト、または経口注入される粘性の薬物含有溶液、または経口注入される粘性の薬物含有懸濁液を含み得る。ペースト、溶液または懸濁液の粘度は、約３７℃で１００ポアズ超および５００，０００ポアズ未満であってよく、その押出し速度または流量制限器（例えば、ノズル）は、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５ｃｍ〜２０ｃｍの間（例えば、０．５〜４ｃｍ）の長さを有することができ、デバイスは、約３７℃で１．２バール超および５０バール未満の蒸気圧（例えば、１．５〜１０バール）を有する噴射剤を含み得る。薬物粒子および／または添加剤粒子を含むペーストが、口内に押し出される場合、光散乱によって測定される粒径分布（例えば、ペーストが液体非溶媒中に分散した後、Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザーを用いる）は、０．１μｍ〜２００μｍの間のＤ９０および０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ５０を有することができる。
【０３３３】
典型的なデバイスは、口内に０．０３ｍＬ／時間〜０．５ｍＬ／時間の間となり得る速度で押し出されるか、または注入される、粘性の薬物含有ペースト、または経口注入される粘性の薬物含有溶液、または経口注入される粘性の薬物含有懸濁液を含み得る。ペースト、溶液または懸濁液の典型的な粘度は、約３７℃で２００ポアズ超および１００，０００ポアズ未満であってよく、その押出し速度または流速は、０．１ｍｍ〜０．７ｍｍの間の内径を有することができ、１ｃｍ〜５ｃｍの間の長さであってよい流量制限器（例えば、ノズル）によって主に制御されてよく、典型的なデバイスは、機械式ポンプも含み得る。機械式ポンプは、約３７℃で２．５バール超および１５バール未満であり得る蒸気圧を有する噴射剤を含み得る。薬物粒子および／または添加剤粒子を含むペーストが、口内に押し出される場合、光散乱によって測定される粒径分布（例えば、ペーストが液体非溶媒中に分散した後、Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザーを用いる）は、１μｍ〜５０μｍの間のＤ９０および０．５μｍ〜３０μｍの間のＤ５０を有することができる。
【０３３４】
好ましい一実施形態では、デバイスは、口内に速度０．０５ｍＬ／時間〜０．２ｍＬ／時間の間の速度で押し出されるか、または注入される、粘性の薬物含有ペースト、または経口注入される粘性の薬物含有溶液、または経口注入される粘性の薬物含有懸濁液を含み得る。ペースト、または溶液、または懸濁液は、５００ポアズ超および７５，０００ポアズ未満の粘度を有することができ、その押出し速度または流速は、０．２ｍｍ〜０．５ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜２．５ｃｍの間の長さを有することができる流量制限器（例えば、ノズル）によって主に制御されてよく、デバイスは、約３７℃で４バール超および１０バール未満であり得る蒸気圧を有する噴射剤も含み得る。薬物粒子および／または添加剤粒子を含むペーストが、口内に押し出される場合、粒子を液体非溶媒中に分散させることにより光散乱によって測定された粒径分布（例えば、ペーストが液体非溶媒中に分散した後、Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザーを用いる）は、３μｍ〜３０μｍの間のＤ９０および２μｍ〜２０μｍの間のＤ５０を有することができる。
【０３３５】
また、粘性の薬物含有ペーストを口に連続的もしくは半連続的に押し出すか、もしくは注入する方法、または粘性の薬物含有溶液もしくは粘性の薬物含有懸濁液を、０．００１ｍＬ／時間〜１．２５ｍＬ／時間の間の押出し速度または流速で注入するための方法が開示され、ペースト、溶液または懸濁液は、１００ポアズ超および５００，０００ポアズ未満の粘度を有することができ、押出し速度または流速は、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５ｃｍ〜２０ｃｍの間の長さを有する流量制限器（例えば、ノズル）によって主に制御されてよく、押出しまたは注入は、機械式ポンプによって駆動され得る。機械式ポンプは、噴射剤を含むことができ、噴射剤は、約３７℃で１．２バール超および５０バール未満の蒸気圧を有することができる。ペーストまたは懸濁液または溶液は、粒径分布（非溶媒中に分散し、光散乱によって測定される場合）が、０．１μｍ〜２００μｍの間のＤ９０および０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ５０を有することができる固体薬物および／または添加剤粒子を含み得る。
【０３３６】
口への押出しまたは注入の典型的な方法では、押出し速度または流速は、０．０３ｍＬ／時間超および０．５ｍＬ／時間未満であってよく、典型的なペースト、懸濁液または溶液は、２００ポアズ超および１００，０００ポアズ未満の粘度を有することができ、典型的な流量制限器（例えば、ノズル）は、０．１ｍｍ〜０．７ｍｍの間であり得る内径を有することができ、典型的なノズルの長さは、１ｃｍ〜５ｃｍの間であってよく、典型的な噴射剤は、約３７℃で２．５バール超および１５バール未満の蒸気圧を有することができる。典型的なペーストまたは懸濁液または溶液は、粒径分布（非溶媒中に分散し、光散乱によって測定される場合）が、１μｍ〜５０μｍの間のＤ９０および０．５μｍ〜３０μｍの間のＤ５０を有することができる固体薬物および／または添加剤粒子を含み得る。
【０３３７】
口への押出しまたは注入の好ましい方法では、流速は、０．０５ｍＬ／時間超および０．２ｍＬ／時間未満であってよく、好ましいペースト、懸濁液または溶液は、５００ポアズ超および７５，０００ポアズ未満の粘度を有することができ、好ましい流量制限器（例えば、ノズル）は、０．２ｍｍ〜０．５ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜２．５ｃｍの間の長さを有することができ、好ましい噴射剤は、約３７℃で４バール超および１０バール未満の蒸気圧を有することができる。好ましいペーストまたは懸濁液は、粒径分布（非溶媒中に分散し、光散乱によって測定される場合）が、３μｍ〜３０μｍの間のＤ９０および２μｍ〜２０μｍの間のＤ５０を有することができる固体薬物および／または添加剤粒子を含み得る。
周囲圧力および吸引とは独立なポンプ設計
【０３３８】
本発明は、薬物送達速度が、口内および／または雰囲気における周囲圧力の増大または低減に実質的に独立である口腔内薬物送達デバイス、例えば周囲圧力が変化しても臨床的に重要な、望ましくないボーラスを送達しないデバイスを含む。バネ、噴射剤または圧縮ガスによって加圧される多くのポンプを含む、多くのデバイス設計における不正確さの源は、薬物送達速度が、（ａ）周囲空気圧力が、例えば海面の圧力（１４．７ｐｓｉａまたは１バール）対７，０００フィートの高さにおける、または航空機内の圧力（約１１．３ｐｓｉａまたは０．７８バールの両方）に変わると、ならびに（ｂ）患者が薬物送達デバイスを吸引すると、変わり得ることであり得る。本発明は、薬物送達速度が、大気圧の変化に対して実質的に非感受性であり得る圧力不変のポンプを含む。本発明はまた、患者が薬物送達デバイスを吸引するときの薬物ボーラス送達を実質的に低減または排除する、吸引誘導性の流量制限器を含む。
【０３３９】
一部の実施形態では、バネまたは噴射剤コンパートメントは、その構成要素が、唾液、食品、液体、および潜在的に有害な状態（例えば、口内の酸、塩基、アルコール、油、および溶媒）に曝露されないように密閉シールされる。好ましい実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的（気体および／または液体）に接触している、バネまたは噴射剤コンパートメント内のバネまたは噴射剤加圧表面を含む。周囲圧力とは独立なバネ駆動式および噴射剤駆動式ポンプの好ましい設計は、薬物排出口およびバネまたは噴射剤加圧表面（例えば、圧力プレートまたはプランジャー）の両方が、周囲圧力に曝露され、即ち加圧表面が、密閉シールされたチャンバー内に封入されていない設計である。このような設計を用いると、周囲圧力の変化は、薬物排出口および加圧表面において同じとなり、その結果、薬物送達速度は変化しない。
【０３４０】
別の実施形態では、その系は、デバイス内側の十分に高い圧力を使用することによって、薬物送達速度の変化を所望の制限内に維持するように設計され得る。例えば、約１．０１３〜約０．７８２バールの範囲の圧力（海面から約７，０００フィート）にわたって約１０％未満変わる流速では、その系は、薬物を、圧力中間点、即ち約０．８９８バールにおける薬物標的速度で送達するように較正され得る。次に、０．１１６バールの周囲圧力で薬物送達速度を１０％未満変化させるには、薬物送達デバイスが、約１．００＋（０．１１６／０．１）＝２．１６バール超の内圧を有することが必要である。このようにして、特定の周囲圧力変化にわたって任意の所望の精度を達成することが可能である。例えば、１．０１３〜０．７８２バールの周囲圧力範囲にわたって±２０％、±１５％、±１０％、±５％、または±３％以内の精度を達成するためには、噴射剤の圧力が、それぞれ約１．５８、１．７７、２．１６、３．３１、および４．８５バールである必要がある。本発明の好ましいバネ駆動式、ガス駆動式、または噴射剤駆動式の薬物送達デバイスは、約１．５、１．７５、２、３、４、または５バールまたはそれら超の内圧を維持する。
【０３４１】
低圧状態は、患者が口から空気を吸い出すか、または薬物送達デバイスを直接的に吸った場合に、口内で作り出され得る。ヒトは、口内を最大約０．１４バールの陰圧に低下させることができる。圧力が低下すると、薬物ボーラスが、薬物リザーバーから口内に送達されるおそれがある。一部の実施形態では、口内で作り出される吸引条件下で、薬物リザーバーから薬物が早計に排出されるのを防止するための手段が提供される。このような手段の一例は、薬物が圧力ヘッドを介して注入されると、流体チャネルが膨らみ、口内圧力が低いと、流体チャネルが圧潰し、その圧潰によってねじれが生じ、薬物注入が一時的に停止するように設計された流体チャネルである。別の実施形態では、口内周囲圧力の低下によって、隔壁が撓み、薬物流チャネルが閉塞されるが、その例は、図１５Ａおよび１５Ｂに示され得る。図１５Ａは、正常操作中の薬物送達を示している。薬物リザーバー３からの薬物は、隔壁７６のオリフィス７５を介して、チャンバー７７に押し出された後、ノズル管７８に入り、次に一方向弁１６を備えたノズルを出る。図１５Ｂでは、外部真空が、デバイスが占める環境に適用される。これにより、隔壁７６は変位し、オリフィス７５への流れを閉塞し、ノズル７８を介する流れを停止させる。口内の低圧に起因する薬物ボーラス送達の問題に対処するための手段の別の例は、インライン真空逃し弁、例えば、真空が作り出されると流体チャネルを閉鎖し、真空が放出されると、流体チャネルを開放するフロート弁の使用である。
【０３４２】
別の実施形態では、薬物送達デバイスは、薬物リザーバーの下流に柔軟な蓄積器リザーバーを含む。この蓄積器は、周囲圧力が特定レベル未満に低下すると、薬物リザーバーからの排出口ポートを圧潰し、栓をする柔軟な材料を含む。図１６Ａおよび１６Ｂは、蓄積器の操作機序を示している。図１６Ａは、正常操作中の概念を示している。薬物リザーバー３からの薬物は、オリフィス７５を介して蓄積器７９に押し出された後、ノズル管８に入り、次に一方向弁１６を備えたノズルを出る。図１６Ｂでは、外部真空が、デバイスが占める環境に適用される。これにより、蓄積器７９は圧潰して、オリフィス７５への流れを閉塞し、ノズル８を介する流れを停止させる。別の実施形態は、外部真空圧力で圧潰する柔軟な部材である。柔軟なチューブ８０は、薬物リザーバー３および周囲環境とインラインに置かれ、流体連通する。図１６Ｃは、正常操作中のデバイスを示している。図１６Ｄは、外部真空圧力がその系に適用され、柔軟なチューブ８０を圧潰し、一方向弁１６から出る流れが閉塞された場合の、圧潰された柔軟なチューブ８０を示す。
【０３４３】
図１７Ａ、１７Ｂ、および１７Ｃは、患者が薬物送達デバイスを吸引するときの口内ボーラス送達を防止し、周囲圧力が変化するときの薬物送達速度の変化を防止する、追加の機序を示している。図１７Ａは、正常操作中の概念を示している。薬物リザーバー３からの薬物は、オリフィス管８１を介して押し出された後、ノズル管８に入り、次に一方向弁１６を備えたノズルを出る。図１７Ｂでは、外部真空が、デバイスが占める環境に適用される。これにより、フロート弁８２が、バネ８３を圧縮し、オリフィス管８１に流れが入るのを閉塞し、一方向弁１６を介する流れを停止させる方向に向かう。図１７Ｃでは、外部陽圧は、デバイスが占める環境に適用される。これにより、フロート弁８２が、バネ８３を圧縮し、オリフィス管８１から出る流れを閉塞する方向に向かう。
【０３４４】
実質的に周囲圧力とは独立な薬物送達デバイスのためのこれらの設計の好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、デバイスが患者によって約１分間吸引された場合、または周囲圧力が約１分間で約２ｐｓｉ低下した場合、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約５％未満、３％未満、または１％未満をボーラス送達するように構成される。
周囲温度とは独立なポンプ設計および方法
【０３４５】
電気的ポンプの流速は、典型的に周囲温度と実質的に独立である一方、そのポンプは、パッシブポンプ、例えばエラストマー性の、バネ駆動式、ガス駆動式、噴射剤駆動式、または浸透圧性ポンプには当てはまらない。本発明は、薬物送達デバイスを取り囲む周囲温度が上昇または低下すると、正確な薬物送達を達成する設計および方法を含み、即ち周囲温度が変化しても、臨床的に重要な、望ましくないボーラスを送達しないデバイスを含む。浸透圧性ポンプ、薬物送達パッチおよび他の拡散ベースの薬物送達系は、特に、周囲温度の変化に対して敏感であり、一時的な温度変動域は、これらのデバイスにおける拡散を制御する膜または穴の薬物輸送特徴を、永久的に変化させるおそれがある。好ましい一実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、一時的な温度変動域に曝露された後も、それらの長期的な平均薬物送達速度を実質的に変化させない。好ましい実施形態では、本発明は、患者が温かい飲料を消費するときに薬物ボーラスの送達を実質的に低減または排除する１つまたは複数の温度誘導性の流量制限器を含む。
【０３４６】
図１８Ａは、温かい飲料をすすったときの下の頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。図１８Ｂは、温かい飲料をすすったときの上の頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。図１９Ａは、冷たい飲料をすすったときの下の頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。図１９Ｂは、冷たい飲料をすすったときの上の頬前庭における温度−時間プロファイルを示す。全ての実験を、１人の男性患者で実施した。熱電対を前庭空間に置いて、ベースライン口腔温を得た。飲料を口内に保持し、熱電対位置の上でおよそ３秒間洗口した。データは、温かいまたは冷たい飲料が消費されるときに、一時的な温度変動域が口内で日常的に生じ、その変動域は、約５３℃超および約２４℃未満になる可能性があることを実証している。またデータは、温度変動域が、下の頬前庭よりも上の頬前庭で著しく低減する傾向があることを実証しており、記録された最高温度は約４５℃対５３℃であり、記録された最低温度は２９℃対２４℃であった。結果的に、好ましい一実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、下の頬前庭ではなく上の頬前庭に位置する。
【０３４７】
一般に、多くの非電気的ポンプは、臨床的に重要となり得る望ましくない薬物ボーラスをもたらすので、口腔内温度が低下する場合よりも上昇する場合に問題が大きい。温度が低下すると、多くの非電気的ポンプは、薬物送達の一時的低減をもたらすが、これは一般的に臨床的に重要ではない。
【０３４８】
好ましい一実施形態では、薬物送達デバイスは、撹拌した生理食塩水溶液に約５５℃で５分または１分間浸漬させると、新鮮な薬物リザーバーの内容物の５％未満をボーラス送達するように構成される。別の好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、撹拌した生理食塩水溶液に約５５℃で５分または１分間浸漬させた後、温度変動域に曝露する直前のデバイスによる薬物送達の平均速度と比較して、ｐＨ７の生理食塩水溶液中、３７℃において１時間にわたる薬物送達の平均速度を、約５％未満変化させるように構成される。
【０３４９】
患者が温かい飲料を飲むときの流速の変化を最小限に抑えるためのエラストマーポンプでは、約３７℃〜約５５℃の範囲の温度とは相対的に独立な力を有するエラストマー材料を利用することが好ましい。例えば、新鮮なリザーバーにおける力は、温度が約３７℃から約５５℃に上昇すると、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満増大し得る。これらの温度範囲内で機械特性の変化がほとんどないエラストマー材料の例は、天然ゴム、例えば高度に架橋されたポリイソプレンおよび合成エラストマー、例えばネオプレンである。
【０３５０】
患者が温かい飲料を飲むときの薬物投与速度の変化を最小限に抑えるためのバネ駆動式ポンプでは、約３７℃〜約５５℃の範囲の温度とは相対的に独立な力を有するバネ材料を利用することが好ましい。例えば、新鮮なリザーバーにおける力は、温度が約３７℃から約５５℃に上昇すると、３０％未満、２０％未満、または１０％未満増大し得る。口腔解剖学において使用するのに安全な、この範囲の温度変化に対する感受性が低い材料の例は、３００シリーズのステンレス鋼、例えば３０１、チタン、インコネル、および完全にオーステナイト系のニチノール（そのオーステナイト仕上げ温度超）である。
【０３５１】
患者が温かい飲料を飲むときの流速の変化を最小限に抑えるためのガス駆動式ポンプでは、薬物を含む流体の体積に対するガスの体積を最小限に抑えることが好ましい。ガスの体積は、新鮮なリザーバー内の薬物を含む流体体積の約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満であり得る。例えば、新鮮なリザーバー内の力は、温度が約３７℃から約５５℃に上昇すると、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満増大し得る。
【０３５２】
噴射剤駆動式ポンプでは、温度が約３７℃から約５５℃に上昇すると、約８０％未満、約６０％未満、または約４０％未満増大する蒸気圧を有する噴射剤を使用することが好ましい。例として、Ｄｕｐｏｎｔ  Ｄｙｍｅｌ  ＨＦＣ−１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）の蒸気圧は、３７℃で９３８ｋＰａ（絶対）から５５℃で１，４９３ｋＰａ（絶対）まで増大し、増分は５９％である。Ｄｕｐｏｎｔ  Ｄｙｍｅｌ  ＨＦＣ−２２７ｅａ／Ｐ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）の蒸気圧は、３７℃で約７００ｋＰａ（絶対）から５５℃で１，０００ｋＰａ（絶対）まで増大し、増分は４２％である。噴射剤に対する温度変動の作用を最小限に抑えるために、いくつかの方法を用いることができる。一実施形態では、絶縁材料は、噴射剤リザーバーおよび薬物リザーバーを低熱伝導率の材料で絶縁することによって、周囲温度の変化に対する感受性を低減するために使用することができる。この実施形態では、独立気泡ネオプレン発泡体などの材料を使用することができる。別の実施形態では、セラミックなどの非常に低い熱伝導率を有する材料を利用することができる。
ポンプ自動停止／起動安全性の特徴
【０３５３】
ポンプを口から除去する場合、薬物送達を一時的に停止することが好ましい。このことは、薬物を消費しないようにし、より重要なことには、分注された薬物がデバイス表面上に蓄積しないようにするのに望ましい。このように、デバイス表面上に未定量の薬物が蓄積すると、デバイスが口内に再挿入されるときに、患者に、未知の量の薬物の望ましくないボーラス送達をもたらすおそれがある。好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、１つまたは複数の自動停止／起動要素を含む。
【０３５４】
一実施形態では、薬物送達デバイスは、患者が使用するための起動／停止スイッチまたは他の機序を有する。好ましい一実施形態では、薬物送達デバイスは、（１）薬物送達デバイス、ポンプ、および／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが、口から除去されるとき、（２）薬物送達デバイス、ポンプ、および／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが、直接的（例えば、歯に固定される場合）もしくは間接的（例えば、歯に固定される留め具に固定される場合）に、口の内部表面へのそれらのアタッチメントから取り外されるとき、または（３）経口液体不透過性のリザーバーが、ポンプもしくは再使用可能な構成要素（例えば、留め具）から取り外されるときに、薬物送達を自動的に停止する。別の好ましい実施形態では、薬物送達デバイスは、（１）薬物送達デバイス、ポンプ、および／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが、口内に挿入されるとき、（２）薬物送達デバイス、ポンプ、および／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが、直接的（例えば、歯に固定される場合）もしくは間接的（例えば、歯に固定される留め具に固定される場合）に、口の内部表面へのそれらのアタッチメントに接続されるとき、または（３）経口液体不透過性のリザーバーが、ポンプもしくは再使用可能な構成要素（例えば、留め具）に接続されるときに、薬物送達を自動的に起動する。
【０３５５】
別の実施形態では、薬物流は、薬物を口内に送達するオリフィスからキャップを除去するときに開始し、キャップをオリフィスに戻すときに停止する。異なる一実施形態では、クリップは、薬物を担持する流体チャネル上に置かれ、ねじれまたは閉塞を引き起こし、それによって患者への薬物流を停止させることができる。薬物流は、クリップが除去されると、患者に復旧する。さらに別の実施形態では、薬物流は、デバイスが口から除去されるときに、ポンプへの動力回路を切断して、薬物流を停止させる感圧スイッチを開放することに起因して停止する。デバイスを歯列上に置き戻す行為によって、感圧スイッチを閉じ、ポンプへの動力および患者への薬物流を復旧させる。さらなる一実施形態では、流体チャネルは、デバイスが患者から除去されるときに、流体チャネルの湾曲半径の変化に起因してねじれて、薬物流を停止させる。
【０３５６】
図７Ｅおよび７Ｆに示されている別の実施形態では、薬物送達デバイスにおける突出部８４は、使用前にピストン３９を係合させて薬物リザーバー３への力伝達を阻害する、デバイス内で用いられるバネ荷重クラッチ機序８５に取り付けられている。この突出部８４は、薬物送達デバイスが１つまたは複数の歯の上に置かれるときに押し下げられて、ピストン３９を開放し、そのピストン３９によって力を薬物リザーバー３に伝達させる。デバイスが口から除去されるときに、突出部８４は解除され（クラッチ機序８５を再び係合させる）、ピストン３９が力を薬物リザーバー３に加えるのを停止させる。
【０３５７】
別の実施形態では、作動装置に接続されたセンサーは、デバイスがいつ口内に置かれるかを検出する。例えば光学センサーは、デバイスのスイッチを切るためのシグナルを送信することができ、接続されている作動装置が、ポンプからの流れを停止させる。別の例では、作動装置に接続された湿気センサーは、接続されている作動装置にシグナル送信して、デバイスのスイッチを入れ、ポンプからの流れを開始させる。
濃縮薬物製剤
【０３５８】
本発明の薬物送達デバイスを介して送達される薬物（例えばＬＤ、ＬＤプロドラッグ、ＤＤＣ阻害剤、および他の薬物）の製剤は、非毒性の水性または非水性キャリア液、例えば水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、乳酸エチルおよび食用油、例えば植物油、脂質、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、パラフィン油、ならびにそれらの混合物を含み得る。モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドは、典型的に偶数の炭素原子を有する、任意の非毒性のカルボン酸であってよい。また製剤は、非毒性のポリオールおよび例えば偶数の炭素原子を有するカルボン酸のエステルを含むことができる。エステル化、部分的にエステル化または非エステル化された非毒性のポリオールは、例えば、エリスリトール、ソルビトール、アラビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトールおよびキシリトールであり得る。液体または注入されるそれらの混合物は、典型的に約３７℃未満で溶融するか、またはポンプ注入するのに十分に軟質である。
【０３５９】
本発明の製剤は、典型的に、１種または複数種の薬物（ほとんど固体の粒子であり得る）および液体（エマルジョンであり得る）を含む懸濁液である。エマルジョンは、典型的に水中油エマルジョンであるが、油中水エマルジョンであってもよい。エマルジョンは、典型的に、１種もしくは複数種の薬物の粒子、水、３７℃で液体である非毒性の実質的に水不溶性の有機化合物、または３７℃で液体である実質的に水不溶性の有機化合物の混合物、および少なくとも１種の界面活性剤を含む。固体薬物の重量分率は、実質的に水不混和性の有機化合物または有機化合物の混合物の重量分率を超えてよく、実質的に水不混和性の有機化合物または有機化合物の混合物の重量分率は、水の重量分率を超えてよく、水の重量分率は、１種または複数種の界面活性剤の重量分率を超えてよい。典型的に、懸濁液中の１種または複数種のほとんど固体の薬物の重量分率は、０．３超、例えば０．４超、例えば０．５超、または例えば０．６超であり得る。懸濁した固体薬物は、ＬＤおよび／またはＣＤを含み得る。懸濁したＬＤの重量分率は、懸濁したＣＤの重量分率を超えてよく、例えば、ＣＤの重量分率の少なくとも２倍、例えばＣＤの重量分率の少なくとも３倍であってよい。懸濁液の密度は、１．１ｇ／ｃｍ３超であってよく、例えば１．１２ｇ／ｃｍ３超、１．１５ｇ／ｃｍ３超、１．２０ｇ／ｃｍ３超、または１．２２ｇ／ｃｍ３超であってよい。水不混和性の有機化合物または有機化合物の混合物は、例えば、トリグリセリド（カプロン酸およびカプリル酸のトリグリセリドによって例示される）または油（例えばキャノーラ油）を含み得る。
【０３６０】
一部の実施形態では、注入される流体は、薬物を含有するミセルまたはリポソームを含み得る。
【０３６１】
典型的に、エマルジョンの連続相は、親水性であり、水中油エマルジョンであってよく、これは、水性である唾液および胃腸管の他の体液に急速に分散されるので好ましい。またエマルジョンの連続相は、疎水性であってよく、油中水エマルジョンであってよい。典型的に、エマルジョンにおける油の重量分率は、水の重量分率を超える。油の重量分率は、例えば連続相が水であっても、即ちエマルジョンが水中油エマルジョンであっても、水の重量分率の少なくとも２倍であってよく、例えば油の重量分率は、水の重量分率の３倍またはそれ超であってよい。１種または複数種の薬物は、ほとんど固体であってよく、ごく一部の薬物は、キャリア液エマルジョン相の１つ、例えばエマルジョンの水相に溶解する。
【０３６２】
エマルジョン、特に水中油エマルジョンを含む懸濁液の物理的および化学的安定性は、水性懸濁液、即ち油を含まない懸濁液におけるそれらの安定性よりも優れている場合がある。溶解した酸素による酸化に対する優れた安定性は、水よりも油におけるＬＤおよびＣＤなどの薬物の溶解度を低下させ、エマルジョンの粘度を増大することに寄与し、拡散的に反応する溶解分子の反応速度を低減することができる。一部の液体は、特に薬物の溶解度を低下するという利益をもたらし、溶解度が低いと、薬物粒子が小さい場合にオストワルド熟成がより緩慢になるというさらなる利益が得られる。オストワルド熟成では、固体粒子は、曲面度が高い（したがってエネルギーが高い）粒子表面からの溶解、および曲面度がより低いより大きい粒子の表面上への固体粒子の再沈着によって、経時的に成長する。
【０３６３】
好ましい実施形態では、口腔内投与される製剤は、２Ｍまたはそれ超、例えば３Ｍ超、４Ｍ超、または４．４Ｍ超（例えば、２Ｍ〜４．４Ｍ）の濃度の固体薬物粒子を含む、体温の懸濁液を含む。例えば、本発明の懸濁液中の１種または複数種の薬物の濃度は、約３５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）であり得る。懸濁液は、約２５℃および１Ｇで約１カ月もしくはそれ超、または約１年間もしくはそれ超、沈殿した固体薬物を含まないままであり得る。懸濁液の物理的安定性に関する加速試験は、遠心分離によって実施され得る。例えば、物理的に安定な懸濁液は、２５℃において約１６，０００Ｇ（海面上の加速度の１６，０００倍を意味する）の重力で、少なくとも３０分、６０分または９０分遠心分離した後も、沈降もクリーム状化もなしに維持され得る。
【０３６４】
本明細書に記載の構成要素に加えて、本発明の医薬組成物は、防腐剤および抗微生物剤、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ＥＤＴＡもしくはその塩、または他の遷移金属キレート剤もしくはそれらの塩、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ヒドロキシ安息香酸メチル、またはヒドロキシ安息香酸プロピル；および／または甘味剤、例えばサッカリン（saccharine）ナトリウム、香味剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、および消泡剤または消泡剤、例えばポリジメチルシロキサン、ならびにそれらの組合せをさらに含有し得る。また、本発明の医薬組成物は、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを含み得る。
懸濁液の粘度
【０３６５】
懸濁液は、１００ポアズ超、またはさらには１，０００ポアズ超のせん断（動的）粘度を有することができる。例えば、懸濁液は、１００〜１０００ｃＰ、１，０００〜１０，０００ｃＰ、１０，０００〜１００，０００ｃＰ、１００，０００〜５００，０００ｃＰ、５００，０００〜２，５００，０００ｃＰ、または２，５００，０００ｃＰ超の粘度を有することができる。典型的に、懸濁液は、たとえ圧力下で容易に変形し得るとしても、約２５℃で注ぐことはできない。
水性相
【０３６６】
本発明の懸濁液は、典型的に、エマルジョン中の固体薬物粒子（例えば、固体ＬＤおよび／またはＣＤ粒子）の懸濁液である。懸濁液は、約１６％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約１３％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満、約１１％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満、または約９％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満）の水を含有することができる。本発明の懸濁液は、約１％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約２％（ｗ／ｗ）もしくはそれ超または約３％（ｗ／ｗ）もしくはそれ超）の水を含有することができる。例えば、懸濁液は、約６％（ｗ／ｗ）〜約９％（ｗ／ｗ）の間の水、例えば約８％（ｗ／ｗ）の水を含有することができる。水の重量百分率が小さいとしても、水相または水性（aqueus）相は、エマルジョンの連続相を構成することができ、即ち、固体薬物粒子が懸濁しているエマルジョンは、水中油エマルジョンであってよく、油滴は、連続的な水性相に共に懸濁している。
水不混和性の疎水性相または油相
【０３６７】
本発明の懸濁液は、水不混和性の疎水性相を含むエマルジョンを含む。疎水性（即ち、水不混和性）相は、油であり得る。例示的な油として、食用油、例えば植物油、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、およびパラフィン油が挙げられる。油は、ヤシ油、パーム油、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、キャノーラ油、または鉱物油であり得る。ある特定の実施形態では、油は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油またはキャノーラ油である。油は、ヤシ油、または中鎖トリグリセリド、例えばＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）であり得る。油は、１種または複数種のＣ６〜Ｃ２４（例えば、Ｃ８〜Ｃ１６）脂肪酸のトリグリセリドであり得る。あるいは、油は、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４〜Ｃ１８脂肪酸もしくはＣ２０〜Ｃ２４脂肪酸、またはそれらの混合物のトリグリセリドであり得る。懸濁液は、約３０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、２９％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満、約２７％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満、または約２５％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満）の油を含有し得る。懸濁液は、約１９％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約２１％（ｗ／ｗ）もしくはそれ超または約２３％（ｗ／ｗ）もしくはそれ超）の油を含有し得る。懸濁液は、約２４％（ｗ／ｗ）の油を含有し得る。油の重量百分率が水の重量百分率を超え得るとしても、油相は、エマルジョンの連続相を構成することができ、即ちエマルジョンは、固体薬物粒子および油滴が懸濁している連続的な水性相を含み得る。
薬物粒子
【０３６８】
本発明の医薬組成物に使用するための薬物粒子は、所望の粒径分布を達成するために当技術分野で公知の任意の方法を使用することによって作製され得る。有用な方法には、例えば、製粉、均質化、超臨界流体破砕、または沈降技術が含まれる。例示的な方法は、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５４０，６０２号、第５，１４５，６８４号、第５，５１８，１８７号、第５，７１８，３８８号、第５，８６２，９９９号、第５，６６５，３３１号、第５，６６２，８８３号、第５，５６０，９３２号、第５，５４３，１３３号、第５，５３４，２７０号、および第５，５１０，１１８号、第５，４７０，５８３号に記載されている。
【０３６９】
一手法では、薬物またはその塩は、ミクロンまたはサブミクロン粒子を得るために製粉される。製粉プロセスは、乾燥プロセス、例えば乾燥ローラー製粉プロセス、または湿潤プロセス、即ち湿潤粉砕であり得る。湿潤粉砕プロセスは、米国特許第４，５４０，６０２号、第５，１４５，６８４号、第６，９７６，６４７号、および欧州特許出願公開ＥＰ４９８４８２（それらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。したがって、湿潤粉砕プロセスは、これらの刊行物に記載のものなどの液体分散媒および分散化剤または湿潤剤と併用して実施することができる。有用な液体分散媒には、公知の製剤用の有機添加剤から選択される他の液体の中でも、ベニバナ油、エタノール、ｎ−ブタノール、ヘキサン、またはグリコール（米国特許第４，５４０，６０２号および同第５，１４５，６８４号参照）が含まれ、液体分散媒は、製剤中の薬物の総重量に対して約２．０％〜７０重量％、３％〜５０重量％、または５％〜２５重量％の量で存在し得る。
【０３７０】
また、薬物粒子は、参照によって具体的に組み込まれる米国特許第５，５６０，９３２号および同第５，６６５，３３１号に記載の方法に類似の方法を使用して、湿潤剤または分散化剤の存在下で均質な核形成および沈降によって調製することができる。このような方法は、（１）適切な液体媒体に薬物を分散させるステップと、（２）ステップ（１）から得られた混合物を、少なくとも１つの分散化剤または湿潤剤を含む混合物に添加し、その結果、適切な温度で薬物を溶解させるステップと、（３）ステップ（２）から得られた製剤を、適切な逆溶媒を使用して沈殿させるステップとを含み得る。その方法では、その後、存在する場合には形成された任意の塩を、従来の手段による透析または濾過および分散物の濃縮によって除去することができる。一実施形態では、薬物粒子は、本質的に純粋な形態で存在し、適切な液体分散媒に分散される。この手法では、薬物粒子は、得られた混合物内の別個の相である。有用な分散化剤、湿潤剤、溶媒、および逆溶媒は、実験的に決定され得る。
【０３７１】
また、薬物粒子は、高圧均質化によって調製することができる（米国特許第５，５１０，１１８号参照）。この手法では、薬物粒子を、液体分散媒に分散させ、均質化を反復して、薬物粒子のサイズを所望のＤ５０および分布に低減する。薬物粒子は、少なくとも１種または複数種の分散化剤または湿潤剤の存在下でサイズが低減され得る。あるいは、薬物粒子は、摩滅の前または後のいずれかに、１種または複数種の分散化剤または湿潤剤と接触させることができる。賦形剤などの他の材料は、サイズ低減プロセスの前、その最中または後に、薬物／分散化剤混合物に添加することができる。例えば、未処理薬物を、その薬物が本質的に不溶性である液体媒体に添加して、プレミックス（即ち、約０．１％〜６０％ｗ／ｗの薬物、および約２０％〜６０％ｗ／ｗの分散化剤または湿潤剤）を形成することができる。特定の実施形態では、分散化剤は、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）である。プレミックス懸濁液の見かけの粘度は、好ましくは約１，０００ｃＰ未満である。次に、プレミックスを、マイクロ流動化装置に移し、所望の粒径の低減が達成されるまで、最初に低圧で、次に最大能力（即ち、３，０００〜３０，０００ｐｓｉ）で連続的に循環させることができる。得られた薬物粒子の分散物は、本発明の医薬組成物に含まれ得る。
【０３７２】
薬物粒子は、例えば薬物粒子の表面上に吸着される、１種または複数種の湿潤剤および／または分散化剤を使用して調製することができる。薬物粒子は、サイズ低減の前、その最中、または後のいずれかに、湿潤剤および／または分散化剤と接触させることができる。一般に、湿潤剤および／または分散化剤は、非イオン性薬剤およびイオン性薬剤の２つの分類に該当する。最も一般的な非イオン性薬剤は、バインダー、充填剤、界面活性剤および湿潤剤として公知のクラスに含有される添加剤である。非イオン性の表面安定剤の限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｐｌａｓｄｏｎｅ、ポリビニルアルコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ類、Ｔｗｅｅｎｓおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。イオン性薬剤は、典型的に、イオン結合を担持する有機分子であり、したがって、長鎖スルホン酸塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）または脂肪酸塩などの分子は、製剤中で荷電されている。
【０３７３】
薬物粒子は、例えば、ＬＤおよび／またはＣＤを含むことができ、必要に応じてＣＯＭＴ阻害剤をさらに含むことができる。
【０３７４】
本発明の懸濁液中に存在する薬物粒子は、５００μｍまたはそれ未満、例えば２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、７５μｍ、または５０μｍまたはそれ未満のＤ５０を有するようなサイズであり得る。本発明の懸濁液中に存在する薬物粒子は、１μｍまたはそれ超、例えば３μｍ、５μｍ、１０μｍ、または２５μｍまたはそれら超のＤ５０を有するようなサイズであり得る。一部の実施形態では、薬物粒子は、約１μｍ〜約５００μｍ（例えば、約３μｍ〜約２５０μｍ、約１０μｍ〜約２５０μｍ、約２５μｍ〜約２００μｍ、約３μｍ〜約１００μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、または約７μｍ〜約３０μｍ）の範囲のＤ５０を有するようなサイズである。特定の実施形態では、薬物粒子は、約１μｍ〜約２５μｍ（例えば、１μｍ〜約１０μｍ）の範囲のＤ５０を有するようなサイズである。ある特定の実施形態では、薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）粒子は、約７５μｍまたはそれ未満のＤ５０を有するようなサイズであり得る。さらなる実施形態では、薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）粒子は、約２０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、１５０μｍ、２００μｍ、または２５０μｍまたはそれら未満のＤ９０を有するようなサイズであり得る。ある特定の実施形態では、薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）粒子は、約１μｍ、５μｍ、または２５μｍまたはそれら未満のＤ１０を有するようなサイズであり得る。ある特定の実施形態では、薬物（例えば、ＬＤまたはＣＤ）粒子は、約１００μｍもしくはそれ未満（例えば５０μｍ未満）のＤ９５および／または約３０μｍもしくは約４５μｍもしくはそれら未満のＤ８０を有するようなサイズであり得る。
【０３７５】
固体薬物の最大粒径は、二峰性または多峰性分布であり得る。
【０３７６】
医薬組成物が注入され、流れを制限する管またはオリフィスによって流れが制御される場合、単峰性、二峰性または多峰性の粒径分布の最大粒子のピーク直径は、閉塞を回避するために、典型的にその直径の１０分の１よりも小さい。典型的に、分布粒子の約３％未満、例えば粒子の１％未満は、薬物送達デバイスの流れを制御する構成要素の直径の５分の１よりも大きい直径を有する。例えば、流れを制御するノズル、オリフィスまたはパイプの直径が１ｍｍである場合、粒子の３％未満または１％未満は、約２００μｍ超、１５０μｍ超、１２５μｍ超、１００μｍ超、７５μｍ超、または５０μｍ超の直径を有する。典型的に、粒子分布のピーク、または分布が多峰性である場合には最大粒子の分布のピークは、１００μｍもしくはそれ未満、例えば５０μｍもしくはそれ未満、３０μｍもしくはそれ未満、または１０μｍもしくはそれ未満、または３μｍもしくはそれ未満であり得る。二峰性分布では、より小さい粒子のピークは、それに応じてそれぞれ約２０μｍもしくはそれ未満、６μｍもしくはそれ未満、２μｍもしくはそれ未満、または０．６μｍもしくはそれ未満となり得る。典型的に、注入される懸濁液は、ＬＤおよびＣＤの両方を含む。ＬＤ粒子は、ＣＤ粒子よりも大きくてよく（またはその逆）、したがって粒径分布は二峰性であり得る。例えば、ＬＤ粒子の直径は、ＣＤ粒子のピーク直径の１．５倍またはさらにはそれよりも大きい直径において分布のピークを有することができる。得られた二峰性分布は、エマルジョン中に固体粒子をより高密度に充填することができ、薬物濃度を増大し、１日用量を含有するリザーバーのサイズを低減し、流れを妨げる粒子の凝集可能性を低減することができる。
界面活性剤
【０３７７】
本発明の懸濁液は、本発明の医薬組成物の連続的または高頻度の間欠的な口腔内投与に適した物理的安定性をもたらすのに十分な量の界面活性剤を含有し得る。界面活性剤は、薬物粒子および連続相（例えば、水の）の表面特性に一致するその親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）に基づいて選択され得る。界面活性剤は、イオン性または中性界面活性剤であり得る。一般に、非イオン性界面活性剤が好ましく、親水性官能基がポリエチレンオキシドを含む界面活性剤が、特に好ましい。
【０３７８】
イオン性界面活性剤の非限定的な例は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、リン脂質（例えば、レシチン）、第四級アンモニウム塩（例えば、臭化セトリモニウム）、ピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム）、および脂肪酸塩である。非イオン性界面活性剤の非限定的な例は、ポロキサマー類（商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、およびＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）としても公知である）、ポロキサミン、ポリソルベート（商標Ｔｗｅｅｎ（登録商標）としても公知である）、ソルビタンの脂肪酸エステル（商標Ｓｐａｎ（登録商標）としても公知である）、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（商標Ｂｒｉｊ（登録商標）としても公知である）、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル（商標Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）およびＭｙｒｊ（登録商標）としても公知である）、アルキルポリグリコシド（例えば、アルキルポリグルコシド（商標Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）およびＥｃｏｔｅｒｉｃ（登録商標））としても公知である）、および脂肪酸モノグリセリド（例えば、モノラウリン）である。
【０３７９】
本発明の懸濁液は、乳化剤（例えば、疎水性乳化剤（例えば３〜８のＨＬＢを有する界面活性剤）または親水性乳化剤（例えば１０〜１８のＨＬＢを有する界面活性剤））である界面活性剤を含有し得る。ある特定の実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマーまたはポリソルベートである。本発明の懸濁液は、約７％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約６％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満または約５％（ｗ／ｗ）もしくはそれ未満）の界面活性剤を含有し得る。本発明の懸濁液は、約２％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約２％（ｗ／ｗ）もしくそれ超、または約４％（ｗ／ｗ）またはそれ超）の界面活性剤を含有し得る。特定の実施形態では、本発明の懸濁液は、約５％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含有する。
【０３８０】
界面活性剤は、ＧＡＦ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標ＩＧＥＰＡＬ（商標）で一般に市販されている界面活性剤を含む多種多様な可溶性の非イオン性の表面活性剤から選択され得る。ＩＧＥＰＡＬ（商標）液体非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールｐ−イソオクチルフェニルエーテル化合物であり、様々な分子量命名、例えばＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ７２０、ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ６３０、およびＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ８９０で利用可能である。他の適切な非イオン性界面活性剤には、ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商標ＴＥＴＲＯＮＩＣ（商標）９０９で利用可能なものが含まれる。この材料は、第一級ヒドロキシル基で終端する四官能性のブロックコポリマー界面活性剤である。また、適切な非イオン性界面活性剤は、Ｖｉｓｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標ＶＩＳＴＡ  ＡＬＰＨＯＮＩＣ（商標）で利用可能であり、このような材料は、様々な分子量の直鎖の第一級アルコールブレンドから導出された、非イオン性の生分解性のエトキシレートである。また界面活性剤は、ポロキサマー類、例えばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば商標Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥシリーズ（ＩＣＩ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）シリーズ（ＢＡＳＦ）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（商標）、およびＰｌｕｒｏｄａｃ（商標）で利用可能なもの；ポリソルベート界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート）；非イオン性洗浄剤（例えば、ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール（ＮＰ−４０）、４−オクチルフェノールポリエトキシレート（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（商標））、Ｂｒｉｊ非イオン性界面活性剤）；ならびにグリコール、例えばエチレングリコールおよびプロピレングリコールから選択することができる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、ポリソルベート界面活性剤、またはそれらの混合物を含む非イオン性界面活性剤である。
【０３８１】
懸濁液中の１種または複数種の固体薬物の重量分率は、約０．６超であり得る。懸濁液は、注ぐことができなくてよい。懸濁液は、例えば、栓流としても公知の滑りによって、または流れと滑りの組合せによって、口内にポンプ注入されるか、または押し出され得る。滑りまたは栓流は、懸濁液の一部、またはさらには懸濁液の全てが、例えば、単一ユニットまたは複数のユニットとしての流れを制御する管またはオリフィスを介して移動することを意味し、各ユニットは、可塑的に変形可能なブロック、例えば円筒ブロックである。１つまたは複数のブロックの動作、即ち流れは、可動ブロックと流れを制御する管の壁との摩擦によって減速され得る。必要に応じた潤滑剤は、下記の通り摩擦を低減し、押出しを容易にすることができる。
【０３８２】
表Ａの薬物を含む医薬組成物は、様々な製剤を使用して製剤化され得る。これらおよび他の薬物のための５種の製剤（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＦ）を、以下に説明する。
タイプＡの製剤
【０３８３】
タイプＡの製剤は、
（ｉ）約３５％〜約８０％（ｗ／ｗ）（例えば、約３５％〜約７０％、約３５％〜約６５％、約３５％〜約６０％、約３５％〜約５５％、約３５％〜約５０％、約３５％〜約４５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４０％〜約４５％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約５５％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約６５％、約４０％〜約６５％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約７５％、約４５％〜約７５％、約５０％〜約７５％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約７５％、約６５％〜約７５％、約７０％〜約７５％、または約５０％〜約６５％）の、非溶解固体薬物粒子および溶解薬物、または固体もしくは溶解薬物の塩（固体薬物またはそれらの塩は、溶融なしに分解するか、または４５℃超で溶融するか、または４５℃超で軟化する）、
（ｉｉ）約１９％〜約４０％（ｗ／ｗ）（例えば、約１９％〜約２８％、約１９％〜約２６％、約１９％〜約２４％、約１９％〜約２２％、約１９％〜約２１％、約２１％〜約２４％、約２１％〜約３０％、約２４％〜約３０％、約２６％〜約３０％、約２８％〜約３０％、または約３１％〜約４０％）の、４５℃またはそれ未満で溶融または軟化する１種または複数種の水不混和性化合物、
（ｉｉｉ）約２％〜約４０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２％〜約１５％、約２％〜約１３％、約２％〜約１２％、約２％〜約１０％、約２％〜約８％、約２％〜約６％、約２％〜約４％、約４％〜約１３％、約６％〜約１３％、約８％〜約１３％、約６％〜約１０％、約１０％〜約１３％、約１３％〜約１６％、約１６％〜約２５％、約２５％〜約３０％、または約３１％〜約４０％）の水、および
（ｉｖ）約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）（例えば、約１％〜約７％、約１％〜約５％、約１％〜約３％、約３％〜約８％、または約５％〜約８％）の界面活性剤
を含む懸濁液を含む、典型的に高度に粘性であるが、それにもかかわらず押し出し可能なペーストである医薬組成物であり、その医薬組成物は、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している。
【０３８４】
一部の実施形態では、タイプＡの製剤は、約２５℃で約５００ｍｇ／ｍＬ超の薬物、例えば約５００ｍｇ／ｍＬ〜約８５０ｍｇ／ｍＬの間の薬物を含む。
【０３８５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、薬物粒子を含有するエマルジョンを含む。他の実施形態では、固体薬物粒子を含有する医薬組成物は、５ｍｍ、３ｍｍ、１ｍｍ、または０．５ｍｍの分解能で調査すると、巨視的に実質的に均質であり得る。前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、押し出し可能な、注ぐことができないエマルジョンであり得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約５℃で約１２カ月間、物理的に安定である。他の実施形態では、懸濁液は、約２５℃で約１２カ月間、物理的に安定である。ある特定の実施形態では、１２カ月後（例えば、１３カ月後、１４カ月後、１５カ月後、またはそれ超）、懸濁液は約３７℃で約４８時間、物理的に安定である。
【０３８６】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、医薬組成物は、連続的な親水性相を含み得る。
【０３８７】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、医薬組成物中の薬物濃度は、少なくとも１．７５Ｍ（例えば、１．８０Ｍ超、１．８５Ｍ超、１．９０Ｍ超、１．９５Ｍ超、２．０Ｍ超、２．５Ｍ超、３．０Ｍ超、またはさらには３．５Ｍ超）であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５０％〜約７０％（ｗ／ｗ）（例えば、約５０％〜約６５％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約５５％、約５５％〜約７０％、約６０％〜約７０％、または約６５％〜約７０％）の薬物粒子を含み、医薬組成物中の薬物濃度は、少なくとも３．０Ｍ（例えば、３．１Ｍ、３．２Ｍ、３．５Ｍ、またはそれ超）である。
【０３８８】
一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液は、４５℃未満（例えば４０℃、３７℃、３５℃またはそれ未満）で溶融するか、または軟化する、１種または複数種の水不混和性化合物を含む。一部の実施形態では、水に対する１種または複数種の水不混和性化合物の重量比は、１．０超（例えば１．５超、２．０超、３．０超、または５．０超）である。
【０３８９】
一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの１種または複数種の水不混和性化合物は、油を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、連続的な親水性相を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、水中油エマルジョンを含む。一部の実施形態では、懸濁液は、分子量１，０００ダルトン超（例えば、約１，１００ダルトン超、約１，２００ダルトン超、約１，５００ダルトン超、約１，７００ダルトン超、または約２，０００ダルトン超）のポリマーを含まない。一部の実施形態では、懸濁液は、３７℃で少なくとも１００ｃＰ（例えば、５００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、５，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、５０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超）の動的粘度を有する。
【０３９０】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、懸濁液は、５０％（ｗ／ｗ）超（例えば５５％超、６０％超、６５％超、または７０％超）の薬物粒子を含み得る。一部の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、約５００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、または約１００μｍまたはそれら未満である。一部の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、約１μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、または約２５μｍまたはそれら超である。特定の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、２５±２４μｍ、１〜１０μｍ、１１〜２０μｍ、２１〜３０μｍ、３１〜４０μｍ、または４１〜５０μｍである。他の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、７５±２５μｍ、５１〜７５μｍ、または７６〜１００μｍである。ある特定の実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、１２５±２５μｍである。さらなる実施形態では、薬物粒子のＤ５０は、１７５±２５μｍである。
【０３９１】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、懸濁液は、約４０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満、例えば約３５％（ｗ／ｗ）未満、約２５％（ｗ／ｗ）未満、１６％（ｗ／ｗ）未満、約１３％（ｗ／ｗ）未満、約１２％（ｗ／ｗ）未満、約１１％（ｗ／ｗ）未満、または約９％（ｗ／ｗ）未満の水を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、または約３％（ｗ／ｗ）またはそれら超の水を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、４±２％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、懸濁液は、８±２％（ｗ／ｗ）の水を含む。他の実施形態では、懸濁液は、１３±３％（ｗ／ｗ）の水を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、２５±１５％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【０３９２】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、１種または複数種の水不混和性化合物は、飽和脂肪酸トリグリセリド、不飽和脂肪酸トリグリセリド、飽和および不飽和の脂肪酸トリグリセリド混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、キャノーラ油、ヤシ油、パーム油、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油、トウモロコシ油、または鉱物油から選択される油を含み得る。一部の実施形態では、油は、飽和脂肪酸トリグリセリドである。他の実施形態では、油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド油である。例えば、油は、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）または化学的等価物であり得る。ある特定の実施形態では、油は、キャノーラ油である。特定の実施形態では、油は、ヤシ油である。一部の実施形態では、油は、１種または複数種のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸のトリグリセリド、例えば１種または複数種のＣ８〜Ｃ１６脂肪酸のトリグリセリドであり得る。例えば、油は、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４〜Ｃ１８脂肪酸もしくはＣ２０〜Ｃ２４脂肪酸、またはそれらの混合物のトリグリセリドであり得る。一部の実施形態では、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物は、１種または複数種のＣ８〜Ｃ１２脂肪酸のトリグリセリドである。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約３０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約２９％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、または約２５％（ｗ／ｗ））の油を含む。特定の実施形態では、懸濁液は、約１９％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約２１％（ｗ／ｗ）、または約２３％（ｗ／ｗ））の油を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、２０±２％（ｗ／ｗ）の油を含む。他の実施形態では、懸濁液は、２４±２％（ｗ／ｗ）の油を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、２８±２％（ｗ／ｗ）の油を含む。
【０３９３】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、医薬組成物は、界面活性剤を含み得る。医薬組成物の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり得る。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、またはポリソルベート界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポロキサマーを含む。他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油であるポリグリコール化グリセリドを含む。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート６０であるポリソルベート界面活性剤を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、約１０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ））の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、約２％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約３％（ｗ／ｗ）または約４％（ｗ／ｗ））の界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約６±３％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む。
【０３９４】
タイプＡの製剤の一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの医薬組成物は、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、ＴＰＧＳ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＡ、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンをさらに含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、油溶性である。他の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液のｐＨは、約７．０、約５．０、または約４．０またはそれら未満である。ある特定の実施形態では、ｐＨは、約３．０またはそれ超である。一部の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、５±３℃で１年またはそれ超である。特定の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、２５±３℃で１年またはそれ超である。
【０３９５】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、懸濁液は、２５±３℃において約５，０００Ｇまたはそれ超（例えば、約７，０００Ｇ、約９，０００Ｇ、約１０，０００Ｇ、または約１６，０００Ｇ）の加速度で１時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、医薬組成物は、５±３℃または２５±３℃で１２カ月間保存しても、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度は、１０％未満異なる。特定の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度は、６％未満（例えば、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満）異なる。これらの実施形態のいずれかでは、遠心分離または保存の後、医薬組成物は、目に見えるクリーム状化も沈降も示し得ない。
【０３９６】
前述のタイプＡの製剤のいずれかでは、医薬組成物は、実質的に味がない場合がある。
【０３９７】
タイプＡの製剤は、典型的に約２５℃で、（ａ）薬物が、主にまたは全体的に約１．７ｇ／ｍＬまたはそれ未満、例えば約１．３ｇ／ｍＬ〜約１．７ｇ／ｍＬの間の密度を有する化合物である場合、５００ｍｇ／ｍＬ〜８５０ｍｇ／ｍＬの間の薬物を含み、（ｂ）製剤が、金属化合物、例えばマグネシウム、亜鉛または鉄の化合物を含む場合（その密度は約１．７ｇ／ｍＬを超えてよい）、次に組成物は、８５０ｍｇ／ｍＬ超の薬物、例えば８５０ｍｇ／ｍＬ〜約２．５ｇ／ｍＬの間の薬物を含み得る。約２５℃における製剤の密度は、約１．１５ｇ／ｍＬ超、例えば１．２０ｇ／ｍＬ超、例えば１．２５ｇ／ｍＬまたはそれ超であり得る。製剤は、約２５℃で注ぐことができなくてよいが、典型的に３７±２℃の体温で押し出すことができる。
【０３９８】
有機化合物薬物の、物理的に安定な例示的なペースト組成物は、約６０〜６４重量％の薬物、２３〜２６重量％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２（商標）などの油、７〜９重量％の水、および４〜６重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８などの界面活性剤を含み得る。マグネシウムまたは亜鉛の化合物などの無機または金属有機化合物薬物の、物理的に安定な例示的なペースト組成物は、約６０〜８０重量％の薬物、８〜２６重量％のＭｉｇｌｙｏｌ
８１２（商標）などの油、３〜１５重量％の水、および２〜６重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８などの界面活性剤を含み得る。
タイプＢの製剤
【０３９９】
タイプＢの製剤は、
（ｉ）約２５％〜約８０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２５％〜約３５％、約３５％〜約７０％、約３５％〜約６５％、約３５％〜約６０％、約３５％〜約５５％、約３５％〜約５０％、約３５％〜約４５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、約４０％〜約４５％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約５５％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約６５％、約４０％〜約６５％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約７５％、約４５％〜約７５％、約５０％〜約７５％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約７５％、約６５％〜約７５％、約７０％〜約７５％、または約５０％〜約６５％）の１種または複数種の固体添加剤、
（ｉｉ）約５％〜約６０％（ｗ／ｗ）（例えば、約５％〜約１０％、約１１％〜約２０％、約２１％〜約３０％、約３１％〜約４０％、約４１％〜約５０％、約５１％〜約５０％、約５１％〜約６０％）の薬物粒子またはその塩、
（ｉｉｉ）約１９％〜約３０％（ｗ／ｗ）（例えば、約１９％〜約２８％、約１９％〜約２６％、約１９％〜約２４％、約１９％〜約２２％、約１９％〜約２１％、約２１％〜約２４％、約２１％〜約３０％、約２４％〜約３０％、約２６％〜約３０％、または約２８％〜約３０％）の１種または複数種の水不混和性化合物、
（ｉｖ）約２％〜約２５％（ｗ／ｗ）（例えば、約２％〜約２０％、約２％〜約１５％、約２％〜約１３％、約２％〜約１２％、約２％〜約１０％、約２％〜約８％、約２％〜約６％、約２％〜約４％、約４％〜約１３％、約６％〜約２５％、約６％〜約２０％、約６％〜約１３％、約８％〜約１３％、約６％〜約１０％、約１０％〜約１３％、約１３％〜約１６％  約１３％〜約２５％、約１７％〜約２５％）の水、および
（ｖ）約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）（例えば、約１％〜約７％、約１％〜約５％、約１％〜約３％、約３％〜約８％、または約５％〜約８％）の界面活性剤
を含む懸濁液を含む医薬組成物であり、その医薬組成物は、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している。
【０４００】
一部の実施形態では、タイプＢの製剤は、約２５℃で約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの間の薬物を含む。一部の実施形態では、タイプＢの製剤は、２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬの間（例えば２００ｍｇ／ｍＬ〜７５０ｍｇ／ｍＬの間）の固体添加剤を含む。
【０４０１】
タイプＢの製剤の一部の実施形態では、固体添加剤は、有機化合物を含む。例示的な有機添加剤として、セルロースおよびその誘導体、例えば非膨潤セルロース誘導体、またはＬ−チロシンもしくはＬ−フェニルアラニンなどのアミノ酸が挙げられる。他の実施形態では、固体添加剤は、より高い密度を有することができ、その重量百分率が８０％（ｗ／ｗ）を超え得る無機添加剤、例えば二酸化チタンまたはケイ酸カルシウムまたはリン酸カルシウムを含み得る。
【０４０２】
タイプＢの製剤の一部の実施形態では、固体薬物粒子を含有する医薬組成物は、薬物粒子を含有するエマルジョンを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、５ｍｍ、３ｍｍ、１ｍｍ、または０．５ｍｍの分解能で調査すると、巨視的に実質的に均質である。前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、押し出し可能な、注ぐことができないエマルジョンであり得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約５℃で約１２カ月間、物理的に安定である。他の実施形態では、懸濁液は、約２５℃で約１２カ月間、物理的に安定である。ある特定の実施形態では、１２カ月後（例えば、１３カ月後、１４カ月後、１５カ月後、またはそれ超）、懸濁液は約３７℃で約４８時間、物理的に安定である。
【０４０３】
前述のタイプＢの製剤のいずれかでは、医薬組成物は、連続的な親水性相を含み得る。
【０４０４】
前述の態様のいずれかでは、医薬組成物中の薬物濃度は、０．１５Ｍ〜１．０Ｍの間（例えば、０．１５〜０．２５Ｍ、０．２５〜０．３５Ｍ、０．３５〜０．４５Ｍ、０．４５〜０．５５Ｍ、０．５５〜０．６５Ｍ、０．６５〜０．７５Ｍ、０．７５〜０．８５Ｍ、または０．８５〜１．０Ｍ）であり得る。
【０４０５】
タイプＢの製剤の一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液は、４５℃未満（例えば４０℃、３７℃、３５℃またはそれ未満）で溶融するか、または軟化する、１種または複数種の水不混和性化合物を含む。一部の実施形態では、水に対する１種または複数種の水不混和性化合物の重量比は、１．０超（例えば１．５超、２．０超、３．０超、または５．０超）である。
【０４０６】
タイプＢの製剤の一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの１種または複数種の水不混和性化合物は、油を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、５０％（ｗ／ｗ）超（例えば５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％）の薬物粒子を含む連続的な親水性相を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、水中油エマルジョンを含む。一部の実施形態では、懸濁液は、分子量１，０００ダルトン超（例えば、約１，１００ダルトン超、約１，２００ダルトン超、約１，５００ダルトン超、約１，７００ダルトン超、または約２，０００ダルトン超）のポリマーを含まない。一部の実施形態では、懸濁液は、３７℃で少なくとも１００ｃＰ（例えば５００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、５，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、５０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超）の動的粘度を有する。
【０４０７】
タイプＢの製剤の一部の実施形態では、薬物粒子および／または１種もしくは複数種の固体添加剤のＤ５０は、約５００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、または約１００μｍまたはそれら未満である。一部の実施形態では、薬物粒子および／または１種もしくは複数種の固体添加剤のＤ５０は、約１μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、または約２５μｍまたはそれら超である。特定の実施形態では、薬物粒子および／または１種もしくは複数種の固体添加剤のＤ５０は、２５±２４μｍ、１〜１０μｍ、１１〜２０μｍ、２１〜３０μｍ、３１〜４０μｍ、または４１〜５０μｍである。他の実施形態では、薬物粒子および／または１種もしくは複数種の固体添加剤のＤ５０は、７５±２５μｍ、５１〜７５μｍ、または７６〜１００μｍである。ある特定の実施形態では、薬物粒子および／または１種もしくは複数種の固体添加剤のＤ５０は、１２５±２５μｍである。さらなる実施形態では、薬物粒子および／または１種もしくは複数種の固体添加剤のＤ５０は、１７５±２５μｍである。
【０４０８】
前述のタイプＢの製剤のいずれかでは、懸濁液は、約１６％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、または約９％（ｗ／ｗ）またはそれら未満の水を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、または約３％（ｗ／ｗ）またはそれら超の水を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、４±２％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態では、懸濁液は、８±２％（ｗ／ｗ）の水を含む。他の実施形態では、懸濁液は、１３±３％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【０４０９】
前述のタイプＢの製剤のいずれかでは、１種または複数種の水不混和性化合物は、飽和脂肪酸トリグリセリド、不飽和脂肪酸トリグリセリド、飽和および不飽和の脂肪酸トリグリセリド混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、キャノーラ油、ヤシ油、パーム油、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油、トウモロコシ油、または鉱物油から選択される油を含み得る。一部の実施形態では、油は、飽和脂肪酸トリグリセリドである。他の実施形態では、油は、中鎖脂肪酸トリグリセリド油である。例えば、油は、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）または化学的等価物であり得る。ある特定の実施形態では、油は、キャノーラ油である。特定の実施形態では、油は、ヤシ油である。一部の実施形態では、油は、１種または複数種のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸のトリグリセリド、例えば１種または複数種のＣ８〜Ｃ１６脂肪酸のトリグリセリドである。例えば、油は、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４〜Ｃ１８脂肪酸もしくはＣ２０〜Ｃ２４脂肪酸、またはそれらの混合物のトリグリセリドである。一部の実施形態では、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物は、１種または複数種のＣ８〜Ｃ１２脂肪酸のトリグリセリドである。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約３０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約２９％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、または約２５％（ｗ／ｗ））の油を含む。特定の実施形態では、懸濁液は、約１９％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約２１％（ｗ／ｗ）、または約２３％（ｗ／ｗ））の油を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、２０±２％（ｗ／ｗ）の油を含む。他の実施形態では、懸濁液は、２４±２％（ｗ／ｗ）の油を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、２８±２％（ｗ／ｗ）の油を含む。
【０４１０】
前述のタイプＢの製剤のいずれかでは、医薬組成物は、界面活性剤を含み得る。医薬組成物の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり得る。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、またはポリソルベート界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポロキサマーを含む。他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油であるポリグリコール化グリセリドを含む。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート６０であるポリソルベート界面活性剤を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、約８％（ｗ／ｗ）またはそれ未満（例えば、約７％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、または約５％（ｗ／ｗ））の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、約２％（ｗ／ｗ）またはそれ超（例えば、約３％（ｗ／ｗ）または約４％（ｗ／ｗ））の界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約５±２％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む。
【０４１１】
タイプＢの製剤の一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの医薬組成物は、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、ＴＰＧＳ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＡ、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンをさらに含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、油溶性である。他の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液のｐＨは、約７．０、約５．０、または約４．０またはそれら未満である。ある特定の実施形態では、ｐＨは、約３．０またはそれ超である。一部の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、５±３℃で１年またはそれ超である。特定の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、２５±３℃で１年またはそれ超である。
【０４１２】
前述のタイプＢの製剤のいずれかでは、懸濁液は、２５±３℃において約５，０００Ｇまたはそれ超（例えば、約７，０００Ｇ、約９，０００Ｇ、約１０，０００Ｇ、または約１６，０００Ｇ）の加速度で１時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、医薬組成物は、５±３℃または２５±３℃で１２カ月間保存しても、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度は、１０％未満異なる。特定の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度は、６％未満（例えば、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満）異なる。これらの実施形態のいずれかでは、遠心分離または保存の後、医薬組成物は、目に見えるクリーム状化も沈降も示し得ない。
【０４１３】
前述のタイプＢの製剤のいずれかでは、医薬組成物は、実質的に味がない場合がある。
【０４１４】
約２５℃における製剤の密度は、約１．１５ｇ／ｍＬ超、例えば１．２０ｇ／ｍＬ超、例えば１．２５ｇ／ｍＬまたはそれ超であり得る。製剤は、約２５℃で注ぐことができなくてよいが、典型的に３７±２℃の体温で押し出すことができる。
【０４１５】
添加剤がＬ−チロシンなどのアミノ酸である、物理的に安定な例示的なペースト組成物は、約１０〜１５重量％の薬物、４５〜５５重量％の添加剤、２３〜２６重量％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２などの油、７〜９重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８などの界面活性剤、および４〜６重量％の水を含み得る。添加剤が非湿潤セルロース誘導体である、物理的に安定な別の例示的なペースト組成物は、５〜１２重量％の薬物、２０〜３０重量％の添加剤、２０〜３０重量％の水、７〜９重量％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０などの界面活性剤、および２５〜３５重量％のＭｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２などの油を含み得る。ペーストは、約２５℃で注ぐことができなくてよく、口内に約３７℃で押し出すことができる。
タイプＣの製剤
【０４１６】
タイプＣの製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬの間（例えば２０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍＬの間、または２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間）の薬物を含む。タイプＣの製剤は、真溶液、水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョン、または固体粒子を含む懸濁液を含む。製剤は、約４５℃またはそれ未満で、例えば３７℃またはそれ未満で液体である添加剤を含み得る。このような添加剤の例として、ＤＭＳＯ、および約２５℃で約５０ｃＰ超、例えば１００ｃＰ超の動的粘度を有する液体、例えばグリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。タイプＣの製剤は、必要に応じて界面活性剤をさらに含み得る。典型的に、添加された添加剤は、製剤の動的粘度を、約３７℃で１００ｃＰ超、例えば１０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超に上昇させる。流量制限器を介して分注される場合、真溶液であるタイプＣの製剤のための好ましいノズル、チャネルまたは管は、１０μｍ〜２ｍｍ（例えば、１０μｍ〜１００μｍ、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、または０．５〜２ｍｍ）の内径を有することができる。タイプＣの真溶液の流量制限器の長さは、それより長くても短くてもよいが、典型的に０．２ｃｍ〜１０ｃｍである。
タイプＤの製剤
【０４１７】
タイプＤの製剤は、金属化合物、例えばマグネシウム、亜鉛または鉄の化合物の水溶液、ゲルまたは懸濁液を含む。それらのｐＨは、典型的にｐＨ３〜ｐＨ１０の間、例えばｐＨ４〜ｐＨ９の間である。必要に応じて、タイプＤの製剤は、ゲル化剤または粘度を増大する薬剤を含有し、それらは、水溶性ポリマー、または水膨潤性ポリマー、例えばヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、またはこれらの酸の塩であり得る。典型的に、添加された添加剤は、製剤の動的粘度を、約３７℃で１００ｃＰ超、例えば１０００ｃＰ超または１０，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超に上昇させる。流量制限器を介して分注される場合、真溶液であるタイプＤの製剤のための好ましいノズル、チャネルまたは管は、１０μｍ〜２ｍｍ（例えば、１０μｍ〜１００μｍ、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、または０．５〜２ｍｍ）の内径を有することができる。タイプＤの真溶液の流量制限器の長さは、それより長くても短くてもよいが、典型的に０．２ｃｍ〜１０ｃｍである。
タイプＦの製剤
【０４１８】
タイプＦの製剤は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの間の薬物を含む液体溶液またはゲルである。製剤は、水を含有することができ、または非水性であってよい（例えば、＜１％の水）。タイプＦの製剤は、水、および／または約４５℃もしくはそれ未満、例えば３７℃もしくはそれ未満で液体である添加剤を含み得る。このような添加剤の例として、ＤＭＳＯ、および約５０ｃＰ超（例えば約２５℃で１００ｃＰ超）の動的粘度を有する液体、例えばグリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。タイプＦの製剤は、必要に応じて界面活性剤をさらに含み得る。タイプＦの製剤は、水を含む場合、必要に応じて、ゲル化剤または粘度を増大する薬剤、例えば水溶性ポリマーまたは水膨潤性ポリマー、例えばヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸またはこれらの酸の塩を含有することができる。典型的に、添加された添加剤は、製剤の動的粘度を、約３７℃で１００ｃＰ超、例えば１０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超に上昇させる。流量制限器を介して分注される場合、真溶液であるタイプＦの製剤のための好ましいノズル、チャネルまたは管は、１０μｍ〜２ｍｍ（例えば、１０μｍ〜１００μｍ、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ、または０．５〜２ｍｍ）の内径を有することができる。タイプＦの真溶液の流量制限器の長さは、それより長くても短くてもよいが、典型的に０．２ｃｍ〜１０ｃｍである。
レボドパ製剤
【０４１９】
ＬＤは、水およびアルコールを含めた最も非毒性の溶媒への可溶性が低い。例えば、本発明者らは、約ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液への２５℃におけるＬＤの溶解度は、わずか約０．６８ｇ／１００ｍＬ、または３４ｍＭであることを見出した。ＬＤは、アルコールへの可溶性がさらに低い。１，０００ｍｇの典型的な１日用量を送達するためには、飽和ＬＤ水溶液およそ１５０ｍＬが必要となるはずであるが、この量は、口内に置かれる薬物送達デバイスの体積要件と適合しない。
【０４２０】
ＣＤなどのＤＤＣ阻害剤は、典型的にＬＤと併用投与され、通常、ＬＤおよびＣＤを同時注入することが好ましい。ＣＤも、水などの非毒性の溶媒への可溶性が低く、注入溶液の必要体積をさらに増大する。
【０４２１】
本発明は、ＣＯＭＴ阻害剤を含む医薬組成物を特徴とする。例示的なＣＯＭＴ阻害剤エンタカポンは、水への可溶性が低く、多量の１日用量、しばしば１ｇ／日超で投与され、１時間未満の生理的半減期を有し、本発明の懸濁液中ＬＤまたはＬＤ−ＣＤと共に連続的または高頻度で経口併用投与することが有利となる。エンタカポンは、例えば速度２５ｍｇ／時間〜１００ｍｇ／時間の間で併用投与することができる。
【０４２２】
本発明は、キャリアおよびＣＤと必要に応じて混合されたレボドパ粒子を含有する医薬懸濁液を特徴とする（例えば、ＬＤ／ＣＤモル比は、約２：１〜約６：１、例えば約４：１である）。好ましい懸濁液は、ＬＤおよびＣＤを含む。パーキンソン病を処置するための１つまたは複数の追加の薬物は、例えばＤＤＣ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、胃不全麻痺を処置するための薬物、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト、またはドーパミンアゴニストは、本発明の医薬組成物に含まれ得る。
【０４２３】
約２５℃における懸濁液の好ましい動的粘度は、典型的に１００ｃＰ（即ち１ポアズ）超であり、例えば１０ポアズ超、１００ポアズ超、１，０００ポアズ超、またはさらには１０，０００ポアズ超であり得る。典型的に、より粘性が高い懸濁液、例えば１，０００ポアズまたはそれ超の粘度を有する懸濁液は、注ぐことができない。懸濁液は、注ぐことができないが、口内に押し出すことができる。高度に粘性であり、注ぐことができないが、押し出し可能なエマルジョンの利点は、そのエマルジョンが物理的に安定であることであり、このことは、それらの懸濁した固体薬物が、例えば１カ月、３カ月、６カ月、１年、２年または２年超静置しても、沈降しないことを意味する。さらに、粘性の懸濁液がエマルジョンを含む場合、それらの水性の有機相または油相は、分離し得ない。粘性の懸濁液の別の利点は、溶解した酸素によるそれらの薬物の酸化、拡散し得る速度、およびしたがって粘度依存性が、大幅に緩徐されることである。空気に曝露されたＬＤまたはＣＤの溶液は、空気酸化が原因となって、１日で暗色に、さらには黒色に変色するおそれがあるが、懸濁液は、１カ月間空気に曝露されてもくすんだ白色のままである。高粘度では、ＣＤがＯ２酸化し、それによって毒性ヒドラジンが生成される速度も低減され、品質保持期間が、２５℃±３℃の典型的な周囲温度で３カ月超、例えば６カ月超、またはさらには１年超となり、大幅に延長され、そこでヒドラジンは、カルビドパ１ｍｇ当たり８μｇ未満（例えば、７μｇ、６μｇ、５μｇ、４μｇ、３μｇ、２μｇ、または１μｇ）となり得る。
【０４２４】
エマルジョンを含む固体薬物の例示的な懸濁液以外では、固体薬物の粘性の懸濁液は、増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースを用いて作製され得る。濃縮糖液、例えばスクロース溶液も、粘性である。例えば、固体薬物は、４０重量％〜７０重量％の糖、例えば４０重量％〜５０重量％の糖、５０重量％〜６０重量％の糖、または６０重量％〜７０重量％の糖を含有する糖（例えば、スクロース、ブドウ糖、グルコース）溶液に懸濁させることができる。既に議論されている通り、ＬＤおよびＣＤ製剤は、多峰性の粒径分布を含み得る。
【０４２５】
ＬＤおよび／またはＣＤ懸濁液を含むエマルジョンの製剤を含む製剤のｐＨは、２．５〜９．５の間であり得、より酸性度の高い溶液は、歯のエナメルを損傷させ、より塩基性度の高い溶液は、味が良くない。ＬＤおよびＣＤの空気酸化が緩徐されると、ＣＤの場合も毒性ヒドラジンの形成速度が低下し、結果的に、空腸内注入されるＤｕｏｄｏｐａ（商標）と同様に、品質保持期間がヒドラジン含量によって制限される場合には品質保持期間が延長するので、約３〜７．５の間のｐＨ範囲が好ましく、３〜５の間の範囲が最も好ましい。
【０４２６】
ＬＤ／ＣＤを含む医薬組成物は、ｐＨ２超であるがｐＨ５未満（例えば、ｐＨ４未満、ｐＨ３．５未満、約ｐＨ２．７〜約ｐＨ３．３の間、または約ｐＨ３）の見かけのｐＨ（組成物にガラス壁ｐＨ電極を挿入することによって測定したｐＨを意味する）を有することができ、２５±３℃で３カ月保存した後、ｐＨ５未満（例えば、ｐＨ４未満、ｐＨ３．５未満、または約ｐＨ３）を維持することができる。組成物は、静菌剤および／または静真菌剤、例えば安息香酸または安息香酸塩を含み得る。安息香酸およびそのナトリウム塩などの安息香酸塩を合わせた濃度は、医薬組成物の０．１重量％〜１．０重量％の間（例えば０．２重量％〜０．６重量％の間）であり、必要に応じて安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムよりも多量の安息香酸を含み得る。また組成物は、遷移金属イオン錯化剤、例えばＥＤＴＡおよび／またはその塩、例えばそのナトリウム塩を含み得る。ＥＤＴＡおよびその塩（例えばナトリウム塩）の濃度は、医薬組成物の０．０５重量％〜０．２５重量％の間である。医薬組成物は、システインおよびＮ−アセチルシステインによって例示される硫黄を含む化合物、例えばカルビドパの酸化によって形成されたドーパキノンまたはキノンと２５±３℃で反応するチオールを含み得る。
【０４２７】
一般に、ＬＤおよびＣＤのエマルジョンベースの懸濁液の色は、周囲温度（約２５℃）で空気に曝露されても、少なくとも１週間、例えば２週間もしくはそれ超、または１カ月間もしくはそれ超、くすんだ白色のままである。
【０４２８】
捕捉された空気がない状態でエマルジョンを含む懸濁液の密度は、約１．１５ｇ／ｃｍ３〜約１．３ｇ／ｃｍ３の間、例えば約１．２０ｇ／ｃｍ３〜１．２７ｇ／ｃｍ３の間であり得る。捕捉された空気のほとんどは、遠心分離によって除去され得る。
本発明の濃縮製剤を調製する方法
【０４２９】
また本発明は、本発明の医薬組成物を調製する方法を特徴とする。その方法は、薬物の固体粒子を、界面活性剤および水を含有する水溶液と接触させ（例えば混合し）、それによって固体粒子と水性界面活性剤溶液の混合物を生成し、その後、油と混合することを含み得る。この方法に従って調製され得る医薬組成物は、本明細書に記載されている。
ヒドラジン形成の制御
【０４３０】
保存されたＣＤは、分解することが公知であり、その結果、ヒドラジンが生成される。動物研究では、ヒドラジンは、特に吸入されると著しい全身毒性を示す。またヒドラジンは、肝毒性があり、ＣＮＳ毒性（説明されていないが、経口治療後）を有しており、遺伝毒性および発癌性である。結果的に、ＣＤまたはＬＤ／ＣＤ製剤の保存中のヒドラジンの形成を最小限に抑えることが重要である。
【０４３１】
連続的な十二指腸内注入のためのＬＤ／ＣＤ懸濁液であるＤｕｏｄｏｐａ（商標）は、保存中にヒドラジンを生成する。Ｄｕｏｄｏｐａの平均推奨１日用量は、１００ｍＬであり、これはレボドパ２ｇおよびＣＤ０．５ｇを含有している。最大推奨１日用量は、２００ｍＬである。この用量は、４ｍｇ／日の平均曝露まで、最大８ｍｇ／日のヒドラジンを含む。これらの曝露制限を満たすために、Ｄｕｏｄｏｐａのラベル（米国外）には、未開封でのその冷蔵状態の品質保持期間が、わずか１５週であること、および冷蔵庫から出し、生成物を開封したら、１６時間までしか使用できないことが記載されている。米国では、Ｄｕｏｄｏｐａ（米国ではＤｕｏｐａとして販売）は、凍結保存が必要であり、そのラベリングされた品質保持期間は、冷蔵で１２週である（解凍後）。ＤｕｏｄｏｐａにおけるＬＤおよびＣＤの濃度は、それぞれ２０ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬである。
【０４３２】
高レベルのヒドラジンを含有せず、非冷蔵状態で長期間保存できる、ＣＤの安定な流体製剤が望ましい。ヒドラジンは、ほぼ完全に、溶液中のＣＤの酸化によって生成され、より多くの溶解ＣＤが継時的に分解するにつれて、より多くの懸濁ＣＤが溶解し、それ自体が分解される。このようにして、著しい量のヒドラジンが、経時的に蓄積し得る。ヒドラジンは、懸濁したＣＤ粒子が酸化しても、著しい量で生成されない。したがって、生成されたヒドラジンの量は、ヒドラジンを溶解し得る水性または非水性液体の量を最小限に抑えると同時に、懸濁した固体ＣＤの濃度を最大限にすることによって、大幅に低減される。このような手法は、溶解したＣＤに対する懸濁した固体ＣＤの比を最大限にする。本発明は、流体体積０．２０〜５．０ｍＬ中のＣＤの懸濁液を含有する経口液体不透過性のリザーバーを特徴とし、ここで流体に懸濁した固体ＣＤの濃度は、５０〜５００ｍｇ／ｍＬである。本発明は、５±３℃で１年間、または２５±３℃で３カ月、６カ月、１２カ月もしくは２４カ月間、懸濁液を保存した後、ＣＤ５００ｍｇ当たり約４ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．２５ｍｇ未満のヒドラジンを含有するＣＤ懸濁液を特徴とする。好ましいリザーバーは、実質的に酸素を含まず、酸素に対して実質的に不透過性である。好ましくは、ＬＤも、薬物リザーバー内に存在する。好ましくは、薬物は、ＣＤの溶解度が非常に低いキャリア（例えば、エマルジョン）、例えば水−油エマルジョンを用いて製剤化される。本発明の懸濁液において使用されるキャリアへのＣＤの溶解度は低いので、ＣＤのほとんどは、固体の粒子状形態である。ヒドラジンは、固体粒子状ＣＤではなく、溶解したＣＤからほとんどまたは排他的に形成されるので、ヒドラジンの同時形成を伴うＣＤの分解は、最小限に抑えられる。
【０４３３】
ヒドラジンの形成をさらに低減するために、ＣＤを含む医薬組成物は、ｐＨ２超であるがｐＨ５未満（例えば、ｐＨ４未満、ｐＨ３．５未満、約ｐＨ２．７〜約ｐＨ３．３の間、または約ｐＨ３）の見かけのｐＨ（組成物にガラス壁ｐＨ電極を挿入することによって測定したｐＨを意味する）を有することができ、２５±３℃で３カ月保存した後、ｐＨ５未満（例えば、ｐＨ４未満、ｐＨ３．５未満、または約ｐＨ３）を維持することができる。また組成物は、遷移金属イオン錯化剤、例えばＥＤＴＡおよび／またはその塩、例えばそのナトリウム塩を含み得る。ＥＤＴＡおよびその塩（例えばナトリウム塩）の濃度は、医薬組成物の０．０５重量％〜０．２５重量％の間である。医薬組成物は、システインまたはＮ−アセチルシステインによって例示される硫黄を含む化合物、例えばカルビドパの酸化によって形成されたドーパキノンまたはキノンと２５±３℃で反応するチオールを含み得る。
ポンプ駆動式の懸濁液の分離
【０４３４】
本発明者らは、高濃度の固体薬物を含むある懸濁液が、それらの組成均一性を維持し、即ち約２５℃で少なくとも２日間保存しても沈降を示し得ないが、流れを引き起こす圧力がその懸濁液に加わると、均一でなくなる場合があることを観測した。本発明は、ポンプ注入された粘性の懸濁液の圧力誘発性の分離を防止するための組成物および方法を含む。粘性の懸濁液が圧力下でポンプ注入されると、液体キャリアからの固体の分離が、しばしば観測される。典型的に、ポンプは、少量の固体を含有する流体を送達し、固体はオリフィスの後に蓄積し、患者には送達されない。好ましい実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、ポンプ注入された粘性の懸濁液の圧力誘発性の分離を実質的に防止する、懸濁液流を促進する１つまたは複数の要素を含む。
【０４３５】
例えば、この現象は、およそ５０，０００ｃＰの粘度を有する、ＬＤおよび水の懸濁液を送達する実験中に観測された。駆動圧力は、内径０．６０３ｍｍのノズルを通すのにＨ２Ｏ中およそ４１インチであった。懸濁液は分離し、濁った流体が、ノズル端部から滴下した。圧力をＨ２Ｏ中６０に増大し、次に８０に増大すると、分離が持続し、押し出される流体の透明度が増大した。ノズル直径を増大することによって圧力を低下させると、その作用は軽減されたが、排除されなかった。
【０４３６】
この実験および他の実験によって、圧力誘導性の流れは、濾過性プラグの形成を引き起こし、そのプラグが、キャリア流体をより多く通過させ、固体薬物を通過させにくくし得ることが示された。このような圧力または流れ誘発性の沈降、即ち濾過性プラグの形成は、流れを制御することによって固定投与速度を維持することを不可能にしないまでも困難にする。濾過をもたらす沈降は、懸濁粒子のサイズが、二峰性または多峰性分布である場合に軽減され得る。多峰性の粒径分布を有する懸濁液は、単峰性の粒径分布の粒子よりも優れた流れの特徴を有する傾向があり、それによって、懸濁液がポンプ注入されるときに生じ得る、液体キャリアからの固体の分離または沈降が低減または排除される。濾過は、二峰性または多峰性分布の粒径によって、懸濁した固体薬物の体積分率、即ち充填密度を、典型的に約０．６４超、例えば０．６５〜０．６９の間に増大することによって低減または回避することができる。粒径の最適な三峰性分布の二次元的な例は、図２０に例示されている。最大粒子８６は、第２のより小さい粒子８７およびさらに小さい第３の粒径を有する粒子８８で充填されることが示されている。粒子８８は、８７の直径のおよそ５分の１であり、粒子８７は、粒子８６の直径のおよそ５分の１である。
【０４３７】
本発明は、二峰性または多峰性の粒径分布を含む、口内に注入するための懸濁液を含み、ここで、必要に応じてピークの平均粒径の比は、２：１〜７：１の範囲、例えば約３：１、４：１、５：１、６：１、または７：１である。二峰性または多峰性の粒径分布では、例えば０．５μｍ〜１００μｍの間、例えば１μｍ〜５０μｍの間、または１μｍ〜３０μｍの間、または１μｍ〜１５μｍの間にピークを有することができる。一般に、二峰性または多峰性分布の最大値に近接した粒径は、２倍またはそれ超、例えば２倍〜４倍の間、または４倍〜６倍の間、異なる。例示的な二峰性分布では、より大きい粒子の重量ベースの量は、より小さい粒子の重量ベースの量と等しいか、またはそれ超であり得る。典型的に、大粒子：小粒子の重量比は、典型的に１超であり、例えば１〜２の間、例えば１．２〜１．８の間、例えば約１．５であり得る。
【０４３８】
本発明は、以下の懸濁液流促進要素の１つまたは複数を使用することによって、口腔内薬物送達デバイスにおけるポンプ駆動式の懸濁液の分離を低減または排除することを含む。
・固体の体積分率を増大する多峰性の粒径分布を有する、ポンプ注入される懸濁液の製剤。既に記載の通り、本発明は、多峰性の粒径分布を含む、口内に注入するための懸濁液を含み、ここで、好ましくはピークの体積重量平均粒径の比は、１．５：１〜７：１の範囲、例えば３：１〜７：１の間である。
・食品添加物として使用される界面活性剤、例えば、モノオレイン酸グリセリルもしくはモノステアリン酸グリセリルなどの、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、またはポリソルベート８０、６５、６０もしくは２０などのポリソルベート、またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）、例えばＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０、またはポロキサマー、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８によって例示される、オリフィスまたは管を介する粒子を含む懸濁液の押出しを容易にする界面活性剤の使用。
・オリフィスまたは管の表面を改変し、オリフィスまたは管を介する粒子が豊富に含まれる懸濁液の押出しを容易にするコーティング、例えば脂肪酸、またはＴｅｆｌｏｎ（商標）によって例示される全フッ素置換ポリマーによるオリフィスのコーティング、またはフッ素化炭化水素、例えばＫｒｙｔｏｎ（商標）もしくはフッ素化ポリエーテル、例えばＦｏｍｂｌｉｎ（商標）によるオリフィスの潤滑の使用。あるいは、オリフィスまたは管は、フッ素化ポリマー、例えば全フッ素置換ポリマーから作製され得る。
・オリフィスまたは管を介する粒子流を促進するための、オリフィスの先太化。
・最大粒径（即ち、Ｄ９０、Ｄ９５、またはＤ９８）の少なくとも５倍、１０倍または好ましくは２０倍のオリフィス内径の使用。
・懸濁液にかかる圧力が、１０バール未満、好ましくは５バール未満となるような、製剤の粘度、濃度および流速、ならびにオリフィス内径の選択。
【０４３９】
本発明は、薬物送達デバイスによって送達される懸濁液中の薬物濃度が、８時間、１６時間または２４時間の期間にわたって各１時間の間隔で平均から２０％未満、１０％未満、５％未満、好ましくは３％未満変わるような、これらの設計および方法の組合せを特徴とする。
経口液不透過性の薬物リザーバー
【０４４０】
本発明の好ましい薬物リザーバーは、経口液体不透過性のリザーバーである。このような経口液体不透過性の薬物リザーバーでは、新鮮なリザーバーを含む薬物送達デバイスを患者の口内に入れ、投与を開始してから１時間後、４時間後、８時間後、１６時間後、２４時間後、４８時間後、または７２時間後に、リザーバー内の薬物を含む固体または薬物を含む流体の５重量％未満、３重量％未満、または１重量％未満は、経口液体を含む（例えば、１時間後に１％未満、２４時間後に１％未満、８時間後に３％未満、４時間後に５％未満、または７２時間後に５％未満）。経口液体不透過性のリザーバーは、固体形態または流体形態の１種または複数種の薬物を含有し得る。経口液体には、一般に口内に見出される唾液（またはその水構成要素）および他の流体を含めた口から生じる任意の流体、または患者によって一般に飲まれるか、もしくは消費される、希釈油およびアルコールを含めた流体が含まれる。例示的な経口液体不透過性のリザーバーは、金属から、またはエラストマーであり得るもしくは繊維強化され得るプラスチックから作製され得る。金属製リザーバーは、例えばアルミニウム、マグネシウム、チタン、またはこれらの鉄合金を含み得る。リザーバーは、プラスチックから作製される場合、金属製バリア層を有することができ、あるいは食品パッケージングのため、または飲料含有ボトルのため、または洗える布地（例えば、ＮｙｌｏｎまたはＤａｃｒｏｎ）において、または飲料含有ボトルのストッパーもしくはシールにおいて、または薬物溶液を含有するバイアルのセプタムにおいて使用される、非金属化プラスチックもしくはエラストマーを含み得る。リザーバーの開口部への経口液体の侵入は、１つまたは複数の弁、スクイージー、バッフル、回転オージェ、回転ドラム、噴射剤、空気圧ポンプ、隔壁ポンプ、疎水性材料、および／または疎水性流体を使用することによって防止または最小化され得る。一部の実施形態では、複数用量の流体または固体薬物は、複数の不透過性のリザーバーまたはコンパートメント内に含有される。
【０４４１】
高度に粘性のプラグの口への押出しは、潜在的な唾液侵入の可能性を実質的に低減する一方、唾液の侵入を実質的に防止する他の方法を利用することができる。唾液の侵入は、唾液によって薬物送達管またはオリフィスの内表面が湿潤することと関連して、毛管上昇の結果生じ得る。毛管上昇は、チューブ表面と唾液の間の付着力が、唾液の凝集力（表面張力）よりも強い場合に生じる。毛管上昇を低減または排除するための一方法は、薬物リザーバーと出口オリフィスの間に大きい直径のチューブを利用することによって、凝集力を低減することである。毛管上昇を排除するための別の方法は、チューブの内表面上に疎水性コーティングを使用することによって、チューブの表面の付着力を低減することである。コーティングの目的は、チューブの湿潤を防止することである。唾液によって湿潤するときに放出されるチューブの表面エネルギーを低減することによって（例えば、チューブを湿潤しにくいＴｅｆｌｏｎ（商標）などのペルフルオロカーボンからチューブを作製することによって、またはそれによりチューブをコーティングすることによって、または湿潤しにくいＫｒｙｔｏｎ（商標）などのフッ素化炭化水素によってもしくは湿潤しにくいＦｏｍｂｌｉｎ（商標）などのフッ素化ポリエーテルによってチューブを潤滑させることによって）、唾液とチューブ内表面との接触角度を９０度超にすることができ、毛管上昇は低減または防止され得る。唾液の侵入を制限するための別の方法は、チェック弁１６を使用することである（図１５Ａおよび１５Ｂに例示されている）。流れが停止または休止するとき、チェック弁１６の圧力勾配が排除され、弁が閉じ、薬物流および唾液侵入が防止される。
【０４４２】
人間工学的な理由で、本発明の薬物リザーバーおよび／またはデバイスは、通例の円筒形ではないシリンジ、バレルおよびプランジャーを含み得る。薬物リザーバー（例えば、シリンジおよびプランジャー）の代替形状の一例は、長楕円形である。あるいは、非円筒（例えば、長楕円）筐体は、並べて配置された２つまたはそれ超の円筒形シリンジ、バレルおよび／またはプランジャーを含み得る。
【０４４３】
本発明の薬物送達デバイスにおいて使用される薬物リザーバーは、プランジャーおよびバレルを含むシリンジアセンブリーであってよく、プランジャーは、バレルとスライド可能に配置される。薬物リザーバーからの薬物の投与は、薬物ポンプ（例えば、機械式ポンプ、例えばバネ駆動式薬物ポンプまたは噴射剤駆動式ポンプ）による、バレルおよびプランジャーのスライド可能な相対的変位を伴うことができ、その結果、バレルおよびプランジャーによって封入される体積は低減される。シリンジアセンブリーは、プランジャー上にフィットされたシールを含むことができ、シールは、バレルと接触して、バレルとプランジャーの間の界面をシールする。シールは、Ｏリングであり得る。シリンジの摩擦または粘着性に起因する薬物送達の変動性を低減するために、シリンジ（例えば、バレル、プランジャー、またはシール）の内部表面の一部または全ては、非粘着性コーティング、例えばフッ素化ポリマー、例えばＴｅｆｌｏｎ（商標）、またはフッ素化ポリマー、例えばＫｒｙｔｏｎ（商標）もしくはＦｏｍｂｌｉｎ（商標）を含み得る。内部表面は、油または水によって（例えば、典型的に固体粒子の懸濁液を含むエマルジョンである、本発明の好ましい医薬組成物によって）湿潤不可能であり得る。
【０４４４】
一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、医薬組成物が流量制限器に近づき、オリフィスまたは管を出るときの、医薬組成物のための先細の流路を含み得る。先細は、医薬組成物流を、より再現可能にすることができる。図２２は、出口オリフィス７５において先細の流路を有するシリンジバレルの形状の薬物リザーバー４を示す。先細部の角度、αは、約６０度、４５度、または３０度またはそれら未満であり得る。
【０４４５】
再現可能な、正確な薬物送達を達成するために、シリンジの構成要素は、薬物を送達するために発揮された力から生じる応力下でも実質的に変形しない、例えばクリープまたは降伏しない材料から作製されることが好ましい。また、シリンジの構成要素は、バレルおよびピストンまたはシールの間の摩擦が、温度が変わってもおよそ一定のままであり、保存中の薬物懸濁液の漏出が最小限となるように、一致したまたは類似の熱膨張特徴を有することが好ましい。このことは、例えば、３７℃超、好ましくは４５℃超、より好ましくは６０℃超、最も好ましくは９０℃超のガラス転移温度を有するバレル、プランジャーおよび／またはシールを使用することによって、ならびに同じ熱膨張係数を有するように同じ材料から作製されたシリンジ構成要素を使用することによって、達成することができる。このような材料の例は、ポリカーボネート、ポリスチレン、非クリープ全フッ素置換ポリマー、Ｎｙｌｏｎ  ６−６などのポリアミド、ポリメチルメタクリレート、およびＰＥＴである。ポリプロピレンなどの材料は、それらのガラス転移温度が低く、結果として３７℃で変形しやすいことに起因して、あまり望ましくない。
【０４４６】
あるいは、可動表面およびその近くの不動表面（例えば、シリンジバレルの内表面）は、潤滑剤によって非粘着性にされ得る。潤滑剤が本発明の薬物送達デバイス内側の本発明の医薬組成物と接触し得ると、潤滑剤は、本発明の医薬組成物への低い溶解度を示すか、または溶解度を示さないはずである。一部の実施形態では、潤滑剤は、約２５℃で３％（ｗ／ｗ）未満の油溶性を有する（例えば、約２５℃で２％（ｗ／ｗ）未満、約２５℃で１％（ｗ／ｗ）未満、または約２５℃で０．５％（ｗ／ｗ）未満）。他の実施形態では、潤滑剤は、約２５℃で２％（ｗ／ｗ）未満の水溶性を有する（例えば、約２５℃で１％（ｗ／ｗ）未満、約２５℃で０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約２５℃で０．２％（ｗ／ｗ）未満）。潤滑剤は、ハロゲン化ポリマー性油であり得る（例えば、約１，０００ダルトンもしくはそれ超の平均分子量、または約２，０００ダルトンもしくはそれ超の平均分子量を有するハロゲン化ポリマー性油）。ある特定の潤滑剤は、全フッ素置換ポリマー、クロロフッ素化ポリマー、またはフッ素化ポリエーテルであり得る。
【０４４７】
別の実施形態では、潤滑剤は、２つの有機流体相、例えば２つの有機不混和性相を含む。これらの相は、注ぐことができてもよく、注ぐことができなくてもよい。一例は、シリコーン油またはグリースおよびフッ素化ポリエーテル油またはグリースの両方を含む潤滑剤である。別の例は、炭化水素油またはグリースおよびフッ素化ポリエーテル油またはグリースの両方を含む潤滑剤である。
【０４４８】
さらに別の実施形態では、駆動要素（例えば、噴射剤またはバネ）を含むコンパートメントは、材料のプラグによって、薬物懸濁液（例えば、シリンジバレル内のＬＤおよびＣＤ懸濁液）を含むコンパートメントから分離され得る。プラグは、固体プランジャーを置き換え、摩擦を低減し、より再現可能な薬物送達をもたらす。プラグは、変形可能および／または可動性であってよく、必要に応じて注ぐことができなくてよい。噴射剤の圧力によって、プラグは移動および／または変形し、圧力を懸濁液に伝達する。注ぐことができないプラグを使用すると、噴射剤ガスが薬物に浸透することを防止することによって、噴射剤および懸濁液を分離したままにし、懸濁液が患者に送達されるが、ガスは患者に送達されないようにすることができる。好ましくは、プラグにおける薬物懸濁液の構成要素、および必要に応じてプラグにおける噴射剤の浸透速度は、低い。プラグを介する水の浸透速度は、例えば、約２５±２℃で１日当たり約１０ｍｇ未満、例えば１日当たり１ｍｇ未満または１日当たり０．１ｍｇ未満であり得る。同様に、プラグを介する油の浸透速度は、例えば、約２５±２℃で１日当たり約１０ｍｇ未満、例えば１日当たり１ｍｇ未満または１日当たり０．１ｍｇ未満であり得る。さらに、プラグを駆動するために使用される、必要に応じて使用される噴射剤の浸透速度は、約２５±２℃で１日当たり約１ｍｇ未満、例えば１日当たり約１ｍｇ未満、または１日当たり約０．１ｍｇ未満、または１日当たり約０．０１ｍｇ未満であり得る。水および／または油および／または噴射剤の溶解度が低い例示的なプラグ材料には、全フッ素置換またはフッ素化またはクロロフッ素化油およびグリースが含まれる。油およびグリースは、それらの透過性を低減するための固体および好ましくは無機粒子、例えば炭素粒子、シリカ粒子、アルミナ粒子、チタニア粒子、またはハロゲン化、特にポリテトラフルオロエチレン粒子によって例示されるフッ素化固体ポリマー粒子を含み得る。炭素粒子は、例えば黒鉛粒子、例えば片状黒鉛であり得る。固体粒子は、約１．５ｇ／ｍＬ〜約３ｇ／ｍＬの間、例えば約１．６ｇ／ｍＬ〜約２．５ｇ／ｍＬの間、例えば１．６ｇ／ｍＬ〜２．１ｇ／ｍＬの間の密度を有することができる。グリースにおけるこれらの粒子の平均または平均サイズは、約０．５μｍ〜約２５０μｍの間、例えば約１μｍ〜約１００μｍの間であり得る。典型的に、組み込まれた固体粒子は、可視光線を散乱および／または吸収する。例示的な油およびグリースとして、フッ素化ポリエーテルまたはポリマー性フッ素化アルカン、例えばペルフルオロアルカンが挙げられる。いくつかのフッ素化ポリエーテル油およびグリースは、商標「Ｆｏｍｂｌｉｎ（商標）」で販売されており、いくつかのフッ素化炭化水素油およびグリースは、商標「Ｋｒｙｔｏｘ（商標）」で販売されている。油またはグリースは、コンパートメントの壁を湿潤する場合があり、または油が必要に応じて円筒のコンパートメント内にあるときに凹面メニスカスによって、もしくはメニスカスがないことによって、および油が必要に応じて円筒のコンパートメント内にあるときに凸面メニスカスがないことによって示される通り、壁からはじかれ���い場合がある。必要に応じて、プラグは、より高い構造的完全性を有するプラグを提供し、プラグを介するガスまたは薬物浸透速度をさらに低減し、プラグから薬物または噴射剤への材料の浸出を低減するための、１つまたは複数の固体支持体を含み得る。例えば、プラグは、金属もしくはポリマー性メッシュもしくはケージを含み、または一端もしくは両端に金属もしくはポリマー性キャップを含み得る。
使用方法および疾患を処置する方法
【０４４９】
本発明の薬物送達デバイスは、患者に治療有効量の薬物を経口投与するために使用され得る。同様に、本発明の製剤は、患者に治療有効量で投与され得る。例えば、疾患、例えばＰＤ、粘膜炎、細菌感染症、がん、疼痛、臓器移植、睡眠障害、てんかんおよび発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、がん、不整脈、高血圧、心不全、痙縮、糖尿病性腎症、およびアレルギーの症状を防止、遅延、低減または排除する量が投与される。また、本発明の薬物送達デバイスは、例えば送達された薬剤が口の粘膜または組織と接触するように、舌下免疫療法のために使用される薬剤を送達することによって、アレルギーに対処するために使用され得る。本発明の薬物送達デバイスを使用すると、処置される所与の疾患の処置に適した薬物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびデバイスを使用して製剤化し、投与することができる。
【０４５０】
治療指数が狭い多くの薬物は、小さい変動指標をもたらす薬物送達デバイスおよび方法から利益を得られる。例えば、表２は、様々な研究に記録されている、抗てんかん薬物の延長放出錠剤製剤の変動指標をまとめる（「Extended-release  antiepileptic  drugs：A  comparison  of  pharmacokinetic  parameters  relative  to  original  immediate-release  formulations」、Ilo  E.  LeppikおよびCollin  A.  Hovinga、Epilepsia、５４巻（１号）：２８〜３５頁、２０１３年から）。
【表２】
2020158515.tif 000011
【０４５１】
本発明は、本明細書に開示のデバイス、薬物、製剤、および方法のいずれかを使用して疾患または病状を処置する方法を含み、変動指数は、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５、または０．１５またはそれら未満である。例えば、処置される疾患または病状は、パーキンソン病、細菌感染症、がん、疼痛、臓器移植、睡眠障害、てんかんおよび発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、がん、不整脈、高血圧、心不全、痙縮、認知症、糖尿病性腎症、胃不全麻痺、口内乾燥症、および認知症であり得る。
【０４５２】
本発明の方法を使用して投与される薬物投与量は、従来の低頻度の投与レジメンを使用して投与される薬物投与量より多くても少なくてもよい。連続的または半連続的な投与が、薬物の定常状態の循環血漿濃度の谷を低減し、高ピーク濃度を必要とすることなく、薬物の血漿濃度を最小有効血漿濃度超に維持することができる場合、有効性の喪失なしに１日用量を低減することが可能である。連続的または半連続的な投与が、薬物の定常状態の循環血漿濃度のピークを低減し、高ピーク濃度を必要とすることなく、薬物の平均血漿濃度を増大することができる場合、副作用の増大なしに１日用量を増大することが可能である。
【０４５３】
本発明の方法は、ピーク血漿濃度（即ち、経口単位剤形のＣｍａｘ特徴）と関連する有害事象が排除されるので、改善された安全性プロファイルを有する投与レジメンを提供する。したがって、本発明の方法、組成物、およびデバイスは、処置を受ける患者集団（即ち、標準治療レジメンに難治性の患者）において狭い治療窓を有する薬物を送達するために使用することができる。ＰＤを処置するための下記の詳細は、他の疾患を処置するための製剤および薬物の投与に適用することができる。
ＰＤの処置
【０４５４】
ＰＤの処置では、典型的な投与用量範囲は、１日当たり約２０μモル／ｋｇ〜約２００μモル／ｋｇのＬＤまたはＬＤプロドラッグである。必要に応じて併用投与されるＤＤＣ阻害剤の典型的な１日用量は、約５μモル／ｋｇ〜約５０μモル／ｋｇの間である。例えば、体重７５ｋｇの患者の典型的な１日用量は、ＬＤまたはＬＤプロドラッグ約１．５ミリモル〜約１５ミリモルである。必要に応じて、ＬＤまたはＬＤプロドラッグのモル量の約１０％〜約４０％の間、例えば１５％〜３０％の間のＤＤＣ阻害剤のモル量を添加することができる。
【０４５５】
薬物を含む固体または流体の投与の好ましい態様は、口内に除去可能に固定され、口または鼻腔内に少なくとも４時間の期間にわたって薬物を投与する薬物送達デバイスを介する態様である。薬物は、定速投与が好ましいが、可変速度で投与することができる。投与は、好ましくは連続的または半連続的である。
【０４５６】
口内への投与は、１日２４時間行うことができ、または目覚めている期間、典型的に約１６時間に制限され得る。目覚めている期間に制限される場合、朝のボーラス投与を行って、定速投与がＬＤの血漿濃度を上昇させるよりも急速にＬＤの血漿濃度を上昇させることが有利となり得る。朝のボーラスは、例えばＬＤおよびＤＤＣ阻害剤の１つまたは複数の丸剤を経口摂取することによって送達することができ、または本発明の薬物デバイスを使用して、口内に固体もしくは流体薬物を投与することによって行うことができる。あるいは、薬物送達デバイスの外面は、デバイスが最初に口内に挿入されるときに薬物ボーラスが口内に送達されるように、薬物を含むことができる。
【０４５７】
本発明は、総体積０．１〜１０ｍＬの薬物（例えば、０．１〜１．０ｍＬ、１．０〜２．０ｍＬ、２．０〜３．０ｍＬ、３．０〜４．０ｍＬ、４．０〜５．０ｍＬ、５．０〜６．０ｍＬ、６．０〜７．０ｍＬ、７．０〜８．０ｍＬ、８．０〜９．０ｍＬ、または９．０〜１０ｍＬ）を含む、口腔内に存在する１つまたは複数の薬物リザーバーから、１種または複数種の薬物（例えば、ＬＤおよびＣＤ）を口内に投与する方法を含む。本発明は、１種または複数種の薬物（固体または流体形態のいずれか）を、速度０．０３〜１．２５ｍＬ／時間の範囲（例えば、０．０３〜０．１０ｍＬ／時間、０．１０〜０．２０ｍＬ／時間、０．２０〜０．３０ｍＬ／時間、０．３０〜０．４０ｍＬ／時間、０．４０〜０．５０ｍＬ／時間、０．５０〜０．６０ｍＬ／時間、０．６０〜０．７０ｍＬ／時間、０．７０〜０．８０ｍＬ／時間、０．８０〜０．９０ｍＬ／時間、０．９０〜１．０ｍＬ／時間、１．０〜１．１ｍＬ／時間、または１．１〜１．２５ｍＬ／時間）で投与する方法を含む。本発明は、１種または複数種の薬物を、１時間当たり１ｍｇ未満、１時間当たり１〜１０ｍｇ、１時間当たり１０〜２５ｍｇ、１時間当たり２５〜５０ｍｇ、１時間当たり５０〜７５ｍｇ、１時間当たり７５〜１００ｍｇ、１時間当たり１００〜１２５ｍｇ、または１時間当たり１２５ｍｇ超の平均速度で投与する方法を含む。本発明は、連続的なおよび／または半連続的な投与を介して１種または複数種の薬物を投与する方法を含む。好ましい一実施形態では、その方法は、１日の間で４、８、１２、１６、または２４時間の期間、平均投与速度を一定またはほぼ一定に保持することを含む。例えば１時間毎に投与される体積は、注入期間中、１時間当たりの平均投与速度から１時間当たり±１０％未満もしくは±２０％未満、または１５分当たり±１０％もしくは±２０％変わり得る。本発明は、本明細書に記載の薬物送達デバイスのいずれかを使用して、口内に１種または複数種の薬物を投与する方法を含む。
【０４５８】
本発明の薬物送達デバイスおよび製剤を使用する連続的または半連続的な投与は、体液、例えば血液、血漿または血清における治療薬物の濃度変動を低減することができる。例えば、その投与は、治療薬物のピーク濃度と最下点濃度の差異が、薬物が投与される期間にわたって平均濃度の±７０％未満になる、例えば４時間またはそれ超（例えば、８、１２、１６、または２４時間）の期間にわたって時間平均濃度の±５０％未満、±３０％未満、±２０％未満、または±１０％未満となり得る血漿濃度プロファイルを提供することができる。
【０４５９】
本発明は、対象の疾患を処置する方法であって、（ａ）薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、（ｂ）デバイスからの薬物投与を開始するステップと、（ｃ）連続的または半連続的な投与を使用して、４時間〜７日間の期間にわたって、０．０１５〜１．２５ｍＬ／時間または１〜１２５ｍｇ／時間の範囲で患者の口に１種または複数種の薬物を投与するステップと、（ｄ）口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含み、薬物送達デバイスが、容積０．１〜５ｍＬ（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液体不透過性のリザーバーを含み、リザーバーが、薬物を含む固体または流体を含む、方法を特徴とする。必要に応じて、その方法はまた、（ｅ）デバイスからの薬物送達を停止するステップを含む。本発明はさらに、ステップａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが、４時間〜７日間の期間にわたって少なくとも２回実施される方法を含む。薬物は、合計１ミリモル超のＬＤを含み得る。
【０４６０】
本発明は、対象の疾患を処置する方法であって、（ａ）薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、（ｂ）デバイスからの薬物投与を開始するステップと、（ｃ）連続的または半連続的な投与を使用して、４時間〜７日間の期間にわたって、０．０１５〜１．２５ｍＬ／時間または１〜１２５ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で患者の口に１種または複数種の薬物を投与するステップと、（ｄ）口から薬物送達デバイスを除去するステップと、（ｅ）デバイスからの薬物送達を停止するステップとを含み、（１）薬物送達デバイスが、容積０．１〜５ｍＬ（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）のリザーバーを含み、リザーバーが、薬物を含む固体または流体を含み、（２）ステップａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが、４時間〜７日間の期間にわたって少なくとも２回実施される、方法を特徴とする。薬物は、合計１ミリモル超のＬＤを含み得る。
【０４６１】
本発明は、患者（ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する患者を含む）のパーキンソン病を処置するための方法であって、（ａ）薬物送達デバイスを、患者の口内に除去可能に挿入するステップ（薬物送達デバイスは、容積０．１〜５ｍＬ（例えば、０．１〜１ｍＬ、０．５〜３ｍＬ、または３〜５ｍＬ）の経口液体不透過性のリザーバーを含み、固体または流体を含むリザーバーは、合計１ミリモル超のＬＤを含む）と、（ｂ）患者の口内に、固体または流体を、０．０３〜１．２５ｍＬ／時間または３０〜１５０ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも８時間投与し、その結果、４００ｎｇ／ｍＬ超および７，５００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度を、投与中少なくとも８時間、連続的に維持するステップと、（ｃ）患者の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。ある特定の実施形態では、ＬＤ懸濁液は、８００ｎｇ／ｍＬ超、１，２００ｎｇ／ｍＬ超、１，６００ｎｇ／ｍＬ超、または２，０００ｎｇ／ｍＬ超（例えば、患者の状態に応じて８００〜１，５００、１，０００〜２，０００、１，６００〜２，５００、または１，５００〜３，０００ｎｇ／ｍＬ）の循環血漿ＬＤ濃度が、投与中、少なくとも２時間、３時間、４時間、８時間、１６時間、または２４時間の期間にわたって連続的に投与されるような速度で、口内に投与される。特定の実施形態では、ＬＤ懸濁液は、４００ｎｇ／ｍＬ超、８００ｎｇ／ｍＬ超、１，２００ｎｇ／ｍＬ超、１，６００ｎｇ／ｍＬ超、または２，０００の循環血漿ＬＤ濃度が、注入を開始してから６０分以内に達成されるような速度で、口内に投与される。ＬＤ懸濁液は、７，５００ｎｇ／ｍＬ未満、５，０００ｎｇ／ｍＬ未満、３，５００ｎｇ／ｍＬ未満、３，０００ｎｇ／ｍＬ未満、２，５００ｎｇ／ｍＬ未満、または２，０００ｎｇ／ｍＬ未満の循環血漿ＬＤ濃度が、投与中、少なくとも８時間にわたって連続的に維持されるような速度で、口内に投与される。特定の実施形態では、患者は、ＬＤ懸濁液１０ｍＬ未満、７．５ｍＬ未満、５ｍＬ未満、３ｍＬ未満、または２ｍＬ未満の平均１日用量を投与される。ＬＤ懸濁液は、循環ＬＤ血漿濃度が、少なくとも１時間、２時間、３時間、または４時間の期間にわたって、その平均から±２０％未満、±１５％未満、または±１０％未満変わるような速度で、口内に投与され得る。
【０４６２】
その方法は、有効量のベンセラジド、カルビドパまたはカルビドパプロドラッグなどのＤＤＣ阻害剤の併用投与をさらに含み得る。カルビドパは、固体、懸濁液もしくはエマルジョンとして、またはカルビドパエチルエステル塩酸塩、カルビドパメチルエステル塩酸塩もしくはカルビドパアミド塩酸塩によって例示されるその高度に水溶性のプロドラッグ塩の１つの溶液として、併用投与され得る。併用投与されるＤＤＣ阻害剤のモル量は、ＬＤのモル量の１０分の１〜２分の１の間、好ましくはＬＤのモル量の約４分の１±８分の１であり得る。ＬＤデカルボキシラーゼ阻害剤と認識されているカルビドパプロドラッグの調製物は、例えば、米国特許第３，８９５，０５２号および同第７，１０１，９１２号、ならびに特許刊行物ＤＥ２０６２２８５ＡおよびＦＲ２０５２９８３Ａ１に記載されている。特定の一実施形態では、ＬＤ懸濁液は、０．５Ｍ超のＬＤ（例えば、１リットル当たり０．５±０．１モル、０．６±０．１モル、０．７±０．１モル、０．８±０．２モル、１．０±０．３モル、１．５±０．５モル、２．０±０．５モル、０．６±０．３モル、０．７５±０．２５モル、１．０±０．５モル、１．５±０．５モル、２．０±０．５モル、２．５±０．５モル、３．０±０．５モル、３．５±０．５モル、１．５モル超、２モル超、２．５モル超、または３．５モル超）を含む。特定の実施形態では、ＬＤおよびＤＤＣ阻害剤は、別個に併用投与され、または単一の固体もしくは流体に含有され、患者に投与される。
【０４６３】
その方法は、パーキンソン病、例えば振戦、無動、動作緩慢、ジスキネジア、ジストニア、認知機能障害、および睡眠障害に罹患している患者の運動または非運動合併症を軽減し得る。
粘膜送達
【０４６４】
例えば、薬物の１日用量が１００ｍｇ未満、例えば５０ｍｇ未満である一部の実施形態では、連続的にポンプ注入される組成物中の薬物の一部またはほとんどは、頬または舌下粘膜に輸送され、即ち頬または舌下粘膜によって吸収され、必要に応じて血液粘膜を介して吸収され得る。薬物は、顔の細静脈を介して、次に頸静脈および心臓に到達し、薬物が排除され得る肝臓または腎臓を、薬物を含有する血液が通過することなく、薬物を含む血液の一部が、脳、肺または他の器官に送達され得る。薬物の粘膜への輸送および／または粘膜を介する輸送は、共に参照によって本明細書に組み込まれる、例えば、T.  Caon、L.
Jin、C.M.  O.  Simoes、R.  C.  Nortonおよび／またはJ.  A.  Nicolazzoによる「Enhancing  the  Buccal  Mucosal  Delivery  of  Peptide  and  Protein  Therapeutics」Pharm  Res（２０１５年）３２巻：１〜２１頁、および／またはF.  Laffleurによる「Mucoadhesive  polymers  for  buccal  drug  delivery.」Drug  Dev  Ind  Pharm.（２０１４年）４０巻（５号）：５９１〜８頁に記載の追加のおよびまたは物理的手段によって促進することができる。典型的に、組成物は、帯域内にポンプ注入され、そこから薬物の約半分超が、約６０分未満、例えば３０分未満、１０分未満、５分未満、または２分未満に粘膜に輸送される。
【０４６５】
本発明はさらに、薬物が、粘膜でまたは粘膜近くで２分超、５分超、１０分超、３０分超、または６０分超の滞留時間を有した後、口腔粘膜との接触から除去されるように（例えば、実質的な唾液希釈の後、嚥下されることにより）、口内位置に薬物含有組成物を送達することを含む。所望の滞留時間を得るために、いくつかの技術およびデバイスコンフィギュレーションを、必要に応じて互いに組み合わせて使用することができる。一実施形態では、薬物含有組成物は、唾液の流動が緩徐される口内の一部、例えば下の歯／歯茎と頬の間の、好ましくは唾液腺に近接していない頬内側空間に送達される。関連の実施形態では、組成物は、粘膜付着性であってよく、または粘膜に近接して薬物を保持する粘膜付着剤を含むことができる。関連のさらに別の実施形態では、薬物含有組成物は、粘膜に近接して薬物を保持する材料、例えば吸着剤に送達することができる。
【０４６６】
頬または舌下粘膜への薬物投与の精度および同時再現性は、唾液で湿潤されない、即ち唾液をはじく水蒸気透過膜およびガス透過膜によって部分的に結合した帯域内の頬または舌下粘膜に近接して、組成物を送達する、例えばプラスチックチューブまたは金属製パイプの遠位端を位置することによって、促進することができる。唾液をはじくガス透過膜は、ポンプ注入される組成物の唾液による希釈または抽出を遅延し、その薬物が粘膜によって取り込まれるまで、組成物を粘膜近くに維持することができる。膜は、フッ素化ポリマーでコーティングされた繊維を含むことができ、またはその繊維は、フッ素化ポリマーを含み、例えばそれから作製され得る。例示的な防水性の通気性繊維膜は、Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓによって商標ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）で販売されている。ＧＯＲＥ−ＴＥＸ（登録商標）。この膜は、液体水をはじき、唾液をはじくことができるが、水蒸気および他のガスを通過させる。医薬組成物を、唾液をはじく膜によって部分的または全体的に封入された帯域にポンプ注入することによって、頬側または舌下吸収される薬物の分率が増大し、粘膜近接部から、唾液によって希釈され、次に嚥下される口腔部分への組成物またはその薬物の流動を低減することができる。唾液をはじく膜は、頬または舌下組織に付着する周縁部を有することができる。周縁部は、頬または舌下組織に付着するために、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第４，９００，５５２号、同第５，７２３，１４３号、同第５，７４４，１５５号、同第５，９００，２４７号、同第５，９８９，５３５号、同第５，９８９，５３５号、同第７，９１４，６４５号、同第８，７３５，３７４号、同第９，０１７，７７１号、同第９，０４４，４７５号、同第９，０４４，５００または９，１６１，８９０号に記載の粘膜付着性ポリマーコーティングを有することができる。
【０４６７】
頬側または舌下送達では、必要に応じて流れを制御する金属製パイプまたはポリマー性チューブは、一方の端部がリザーバーに接続され、他方の端部が、組成物が液体として流れ、またはペーストもしくはゲルとして押し出される１つまたは複数の開口部を有する、粘膜と接触する、例えば頬または舌下粘膜と接触するマニフォールドに接続され得る。パイプまたはチューブは、例えば長さ１〜１５ｃｍ、例えば長さ５〜１０ｃｍであり得る。その内径は、約５μｍ〜約１ｍｍの間、例えば約１０μｍ〜約０．５ｍｍの間であり得る。パイプは、金属製である場合、例えばチタンまたはその合金の１つ、例えば約９８重量％超の純度のアニーリングされたチタン、またはステンレス鋼を含むことができ、ポリマー性である場合、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリアミドまたはフッ素化ポリマーを含み得る。
【０４６８】
本発明は、以下の項目別の態様および実施形態を含む。
【０４６９】
１．（ｉ）３５％〜７０％（ｗ／ｗ）のレボドパおよび／もしくはカルビドパ、またはそれらの塩を含む薬物粒子、（ｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）２％〜１６％（ｗ／ｗ）の水、ならびに（ｉｖ）１％〜８％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む、薬物粒子を含有するエマルジョンである懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物。
【０４７０】
２．（ｉ）約３５％〜７０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子、（ｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）２％〜１６％（ｗ／ｗ）の水、および（ｉｖ）１％〜８％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物。
【０４７１】
３．（ｉ）水よりも過剰の１種または複数種の水不混和性化合物、および（ｉｉ）約３５％〜７０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、５℃で６カ月間またはそれを超えて物理的に安定である、医薬組成物。
【０４７２】
４．エマルジョンを含む、項目２または３に記載の医薬組成物。
【０４７３】
５．前記懸濁液が、押し出し可能な、注ぐことができないエマルジョンである、項目１から４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４７４】
６．前記懸濁液が、５℃で１２カ月間、物理的に安定である、項目１から５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４７５】
７．前記懸濁液が、２５℃で１２カ月間、物理的に安定である、項目１から５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４７６】
８．前記１２カ月後、前記懸濁液が、３７℃で４８時間、物理的に安定である、項目６および７に記載の医薬組成物。
【０４７７】
９．前記懸濁液が、連続的な親水性相を含む、項目１から８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４７８】
１０．医薬組成物中の薬物濃度が、少なくとも１．７５Ｍである、項目１から９のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４７９】
１１．医薬組成物中の薬物濃度が、少なくとも３．０Ｍである、約５０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子を含む項目１から９のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４８０】
１２．前記１種または複数種の水不混和性化合物が、４５℃未満で溶融するか、または軟化する、項目１から１１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４８１】
１３．前記１種または複数種の水不混和性化合物が、３７℃未満で溶融するか、または軟化する、項目１２に記載の医薬組成物。
【０４８２】
１４．水に対する前記１種または複数種の水不混和性化合物の重量比が、１．０超である、項目１から１３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４８３】
１５．水に対する前記１種または複数種の水不混和性化合物の重量比が、１．５超である、項目１４に記載の医薬組成物。
【０４８４】
１６．水に対する前記１種または複数種の水不混和性化合物の重量比が、２．０超である、項目１５に記載の医薬組成物。
【０４８５】
１７．水に対する前記１種または複数種の水不混和性化合物の重量比が、３．０超である、項目１６に記載の医薬組成物。
【０４８６】
１８．前記１種または複数種の水不混和性化合物が、油を含む、項目１から１７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４８７】
１９．懸濁液が、５０％（ｗ／ｗ）超の薬物粒子を含む連続的な親水性相を含む、項目１から１８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４８８】
２０．前記懸濁液が、水中油エマルジョンを含む、項目１から１９のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４８９】
２１．前記懸濁液が、分子量１，０００ダルトン超のポリマーを含まない、項目１から２０のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４９０】
２２．前記懸濁液が、３７℃で少なくとも１００ｃＰの動的粘度を有する、項目１から２１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４９１】
２３．前記懸濁液が、３７℃で少なくとも１，０００ｃＰの動的粘度を有する、項目２２に記載の医薬組成物。
【０４９２】
２４．前記懸濁液が、３７℃で少なくとも１０，０００ｃＰの動的粘度を有する、項目２３に記載の医薬組成物。
【０４９３】
２５．前記懸濁液が、３７℃で少なくとも１００，０００ｃＰの動的粘度を有する、項目２４に記載の医薬組成物。
【０４９４】
２６．懸濁液が、５０％（ｗ／ｗ）超の薬物粒子を含む、項目１から２５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４９５】
２７．懸濁液が、６０％（ｗ／ｗ）超の薬物粒子を含む、項目２６に記載の医薬組成物。
【０４９６】
２８．薬物粒子のＤ５０が、５００μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４９７】
２９．薬物粒子のＤ５０が、２５０μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４９８】
３０．薬物粒子のＤ５０が、２００μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０４９９】
３１．薬物粒子のＤ５０が、１５０μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５００】
３２．薬物粒子のＤ５０が、１２５μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０１】
３３．薬物粒子のＤ５０が、１００μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０２】
３４．薬物粒子のＤ５０が、５０μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０３】
３５．薬物粒子のＤ５０が、２５μｍまたはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０４】
３６．薬物粒子のＤ５０が、１μｍまたはそれ超である、項目１から３５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０５】
３７．薬物粒子のＤ５０が、３μｍまたはそれ超である、項目１から３５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０６】
３８．薬物粒子のＤ５０が、５μｍまたはそれ超である、項目１から３５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０７】
３９．薬物粒子のＤ５０が、１０μｍまたはそれ超である、項目１から３５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０８】
４０．薬物粒子のＤ５０が、２５μｍまたはそれ超である、項目１から３４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５０９】
４１．薬物粒子のＤ５０が、２５±２４μｍである、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１０】
４２．薬物粒子のＤ５０が、７５±２５μｍである、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１１】
４３．薬物粒子のＤ５０が、１２５±２５μｍである、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１２】
４４．薬物粒子のＤ５０が、１７５±２５μｍである、項目１から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１３】
４５．前記懸濁液が、約１６％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の水を含む、項目１から４４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１４】
４６．前記懸濁液が、約１２％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の水を含む、項目４５に記載の医薬組成物。
【０５１５】
４７．前記懸濁液が、約９％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の水を含む、項目４６に記載の医薬組成物。
【０５１６】
４８．前記懸濁液が、約１％（ｗ／ｗ）またはそれ超の水を含む、項目３から４７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１７】
４９．前記懸濁液が、約２％（ｗ／ｗ）またはそれ超の水を含む、項目１から４７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１８】
５０．前記懸濁液が、約３％（ｗ／ｗ）またはそれ超の水を含む、項目１から４７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５１９】
５１．前記懸濁液が、４±２％（ｗ／ｗ）の水を含む、項目１から４４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５２０】
５２．前記懸濁液が、８±２％（ｗ／ｗ）の水を含む、項目１から４４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５２１】
５３．前記懸濁液が、１３±３％（ｗ／ｗ）の水を含む、項目１から４４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５２２】
５４．前記１種または複数種の水不混和性化合物が、飽和脂肪酸トリグリセリド、不飽和脂肪酸トリグリセリド、飽和および不飽和の脂肪酸トリグリセリド混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、キャノーラ油、ヤシ油、パーム油、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油、トウモロコシ油、または鉱物油から選択される油を含む、項目１から５３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５２３】
５５．前記油が、飽和脂肪酸トリグリセリドである、項目５４に記載の医薬組成物。
【０５２４】
５６．前記油が、中鎖脂肪酸トリグリセリド油である、項目５４に記載の医薬組成物。
【０５２５】
５７．前記油が、キャノーラ油である、項目５４に記載の医薬組成物。
【０５２６】
５８．前記油が、ヤシ油である、項目５４に記載の医薬組成物。
【０５２７】
５９．前記油が、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）または化学的等価物である、項目５６に記載の医薬組成物。
【０５２８】
６０．前記油が、１種または複数種のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸のトリグリセリドである、項目５４に記載の医薬組成物。
【０５２９】
６１．前記油が、１種または複数種のＣ８〜Ｃ１６脂肪酸のトリグリセリドである、項目６０に記載の医薬組成物。
【０５３０】
６２．少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の前記１種または複数種の水不混和性化合物が、１種または複数種のＣ８〜Ｃ１２脂肪酸のトリグリセリドである、項目５４に記載の医薬組成物。
【０５３１】
６３．前記油が、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４〜Ｃ１８脂肪酸もしくはＣ２０〜Ｃ２４脂肪酸、またはそれらの混合物のトリグリセリドである、項目６０に記載の医薬組成物。
【０５３２】
６４．前記懸濁液が、約３０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の前記油を含む、項目５４から６３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５３３】
６５．前記懸濁液が、約２９％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の前記油を含む、項目５４から６３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５３４】
６６．前記懸濁液が、約２７％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の前記油を含む、項目５４から６３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５３５】
６７．前記懸濁液が、約２５％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の前記油を含む、項目５４から６３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５３６】
６８．前記懸濁液が、約１９％（ｗ／ｗ）またはそれ超の前記油を含む、項目５４から６７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５３７】
６９．前記懸濁液が、約２１％（ｗ／ｗ）またはそれ超の前記油を含む、項目５４から６７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５３８】
７０．前記懸濁液が、約２３％（ｗ／ｗ）またはそれ超の前記油を含む、項目５４から６７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５３９】
７１．前記懸濁液が、２０±２％（ｗ／ｗ）の前記油を含む、項目５４から６３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５４０】
７２．前記懸濁液が、２４±２％（ｗ／ｗ）の前記油を含む、項目５４から６３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５４１】
７３．前記懸濁液が、２８±２％（ｗ／ｗ）の前記油を含む、項目５４から６３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５４２】
７４．非イオン性界面活性剤を含む、項目１から７３のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５４３】
７５．前記非イオン性界面活性剤が、ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、またはポリソルベート界面活性剤を含む、項目７４に記載の医薬組成物。
【０５４４】
７６．前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマーを含むか、またはポロキサマーが、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である、項目７５に記載の医薬組成物。
【０５４５】
７７．前記非イオン性界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油であるポリグリコール化グリセリドを含む、項目７５に記載の医薬組成物。
【０５４６】
７８．前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート６０であるポリソルベート界面活性剤を含む、項目７５に記載の医薬組成物。
【０５４７】
７９．前記懸濁液が、約８％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の前記界面活性剤を含む、項目１から７８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５４８】
８０．前記懸濁液が、約７％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の前記界面活性剤を含む、項目１から７８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５４９】
８１．前記懸濁液が、約６％（ｗ／ｗ）またはそれ未満の前記界面活性剤を含む、項目１から７８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５５０】
８２．前記懸濁液が、約２％（ｗ／ｗ）またはそれ超の前記界面活性剤を含む、項目１から８１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５５１】
８３．前記懸濁液が、約３％（ｗ／ｗ）またはそれ超の前記界面活性剤を含む、項目１から８１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５５２】
８４．前記懸濁液が、約４％（ｗ／ｗ）またはそれ超の前記界面活性剤を含む、項目１から８１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５５３】
８５．前記懸濁液が、約５±２％（ｗ／ｗ）の前記界面活性剤を含む、項目１から７８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５５４】
８６．抗酸化剤または味覚修飾剤をさらに含む、項目１から８５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５５５】
８７．前記抗酸化剤が、油溶性である、項目８６に記載の医薬組成物。
【０５５６】
８８．前記抗酸化剤が、ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、チオグリセロール、チオグリコール酸、ビタミンＡ、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンである、項目８６に記載の医薬組成物。
【０５５７】
８９．前記懸濁液のｐＨが、約７またはそれ未満である、項目１から８８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５５８】
９０．前記医薬組成物のｐＨが、約５．０またはそれ未満である、項目８９に記載の医薬組成物。
【０５５９】
９１．前記医薬組成物のｐＨが、約４．０またはそれ未満である、項目８８に記載の医薬組成物。
【０５６０】
９２．前記医薬組成物のｐＨが、約３またはそれ超である、項目８７から８９のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５６１】
９３．ガラス壁ｐＨ電極を製剤に挿入することによって測定された組成物のｐＨが、ｐＨ５未満であり、２５℃で３カ月間保存した後、ｐＨ５未満を維持する、項目９０に記載の医薬組成物。
【０５６２】
９４．ｐＨが、ｐＨ４未満であり、２５℃で３カ月間保存した後、ｐＨ４未満を維持する、項目９１に記載の医薬組成物。
【０５６３】
９５．ｐＨが、２５℃で３カ月間保存した後、ｐＨ３またはそれ未満である、項目９４に記載の医薬組成物。
【０５６４】
９６．静菌剤または静真菌剤を含む、項目１から９５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５６５】
９７．薬剤が、安息香酸または安息香酸塩を含む、項目９６に記載の医薬組成物。
【０５６６】
９８．安息香酸および安息香酸塩を合わせた濃度が、０．１重量パーセント〜１重量パーセントの間である、項目９７に記載の医薬組成物。
【０５６７】
９９．遷移金属イオン錯化剤またはその塩をさらに含む、項目１から９８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５６８】
１００．遷移金属イオン錯化剤が、ＥＤＴＡまたはその塩である、項目９９に記載の医薬組成物。
【０５６９】
１０１．ＥＤＴＡおよび１種または複数種のその塩を合わせた濃度が、０．０５重量％〜０．２５重量％の間である、項目１００に記載の医薬組成物。
【０５７０】
１０２．硫黄を含む化合物をさらに含む、項目１から１０１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５７１】
１０３．硫黄を含む化合物が、カルビドパの酸化によって形成されたドーパキノンまたはキノンと、２５±３℃で反応する、項目１０２に記載の医薬組成物。
【０５７２】
１０４．硫黄を含む化合物が、システインおよびＮ−アセチルシステインである、項目１０３に記載の医薬（pharmacutical）組成物。
【０５７３】
１０５．前記医薬組成物の品質保持期間が、５±３℃で１年またはそれ超である、項目１から１０４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５７４】
１０６．前記医薬組成物の品質保持期間が、２５±３℃で１年またはそれ超である、項目１から１０４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５７５】
１０７．前記薬物粒子が、レボドパもしくはレボドパプロドラッグ、またはカルビドパもしくはカルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、またはそれらの任意の混合物を含む、項目２から１０６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５７６】
１０８．前記薬物粒子が、レボドパおよび／またはカルビドパを含む、項目１０７に記載の医薬組成物。
【０５７７】
１０９．周囲空気下で６０℃において１週間保存した後、カルビドパおよび薬物１ｍｇ当たり２μｇ未満のヒドラジンを含む、項目１０７または１０８に記載の医薬組成物。
【０５７８】
１１０．周囲空気下で６０℃において１週間保存した後、カルビドパおよび薬物１ｍｇ当たり１μｇ未満のヒドラジンを含む、項目１０７または１０８に記載の医薬組成物。
【０５７９】
１１１．前記薬物粒子がカルビドパを含む医薬組成物であって、５±３℃で６カ月または１２カ月間保存した後、カルビドパ１ｍｇ当たり８μｇ未満のヒドラジンをさらに含む、項目１０７または１０８に記載の医薬組成物。
【０５８０】
１１２．前記薬物粒子がカルビドパを含む医薬組成物であって、２５±３℃で６カ月または１２カ月間保存した後、カルビドパ１ｍｇ当たり８μｇ未満のヒドラジンをさらに含む、項目１０７または１０８に記載の医薬組成物。
【０５８１】
１１３．前記１２カ月間保存した後、カルビドパ１ｍｇ当たり４μｇ未満のヒドラジンを含む、項目１１１または１１２に記載の医薬組成物。
【０５８２】
１１４．前記１２カ月間保存した後、カルビドパ１ｍｇ当たり１μｇ未満のヒドラジンを含む、項目１１３に記載の医薬組成物。
【０５８３】
１１５．前記薬物粒子が、１種または複数種のアレルゲン、アレルゲンエキス、またはアレルゲン誘導体を含む、項目２から１０６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５８４】
１１６．前記１種または複数種のアレルゲンが、花粉、ダニの一部、またはネコもしくはイヌの皮膚の構成要素、またはそれらのエキスもしくは変換生成物である、項目１１５に記載の医薬組成物。
【０５８５】
１１７．前記懸濁液が、２５±３℃において約５，０００Ｇの加速度で１時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もしない、項目１から１１６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５８６】
１１８．前記懸濁液が、２５±３℃において約１０，０００Ｇの加速度で１時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もしない、項目１１７に記載の医薬組成物。
【０５８７】
１１９．前記懸濁液が、２５±３℃において約１６，０００Ｇの加速度で１時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もしない、項目１１８に記載の医薬組成物。
【０５８８】
１２０．５±３℃で１２カ月間保存しても、クリーム状化も沈降もしない、項目１から１１６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５８９】
１２１．２５±３℃で１２カ月間保存しても、クリーム状化も沈降もしない、項目１から１１６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５９０】
１２２．前記遠心分離または前記保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度が、１０％未満異なっている、項目１１７から１２１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５９１】
１２３．前記遠心分離または前記保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度が、６％未満異なっている、項目１２２に記載の医薬組成物。
【０５９２】
１２４．前記遠心分離または前記保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度が、４％未満異なっている、項目１２３に記載の医薬組成物。
【０５９３】
１２５．前記遠心分離または前記保存の後、組成物の上の２０体積％を含有する層および下の２０体積％を含有する層における薬物濃度が、２％未満異なっている、項目１２４に記載の医薬組成物。
【０５９４】
１２６．前記遠心分離または前記保存の後、目に見えるクリーム状化も沈降もない、項目１１７から１２１のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５９５】
１２７．実質的に味がない、項目１から１２６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０５９６】
１２８．（ｉ）約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の固体添加剤、（ｉｉ）約５％〜６０％（ｗ／ｗ）の薬物粒子、（ｉｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｖ）２％〜２５％（ｗ／ｗ）の水、および（ｖ）１％〜１０％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物。
【０５９７】
１２９．ペーストを含む、項目１２８に記載の医薬組成物。
【０５９８】
１３０．エマルジョンを含む、項目１２８または１２９に記載の医薬組成物。
【０５９９】
１３１．前記懸濁液が、５℃で１２カ月間、物理的に安定である、項目１２８から１３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【０６００】
１３２．前記懸濁液が、２５℃で１２カ月間、物理的に安定である、項目１２８から１３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【０６０１】
１３３．前記１２カ月後、前記懸濁液が、３７℃で４８時間、物理的に安定である、項目１３１または１３２に記載の医薬組成物。
【０６０２】
１３４．医薬組成物中の薬物濃度が、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの間である、項目１２８または１３３に記載の医薬組成物。
【０６０３】
１３５．医薬組成物中の固体添加剤の濃度が、２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬの間である、項目１２８から１３４のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０６０４】
１３６．前記固体添加剤が、セルロース、セルロース誘導体、アミノ酸、二酸化チタン、ケイ酸カルシウム、またはリン酸カルシウムを含む、項目１２８から１３５のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０６０５】
１３７．前記薬物が、チザニジン、ミドドリン、メトクロプラミド、カプトプリル、トレプロスチニル、ビトルテロール、オキシブチニン、ダリフェナシン、または薬学的に許容されるその塩を含む、項目１２８から１３６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０６０６】
１３８．前記薬物が、バクロフェンを含み、前記医薬組成物が、バクロフェンを含む、項目１２８から１３６のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０６０７】
１３９．３７℃で１０，０００ｃＰを超える粘度を有する、項目１２８から１３７のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０６０８】
１４０．２０ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬの間の、バクロフェン、チザニジン、ミドドリン、メトクロプラミド、カプトプリル、トレプロスチニル、ビトルテロール、オキシブチニン、ダリフェナシンから選択される薬物の、溶液、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、または固体粒子を含む懸濁液を含む、口内への連続的な注入に適した医薬組成物。
【０６０９】
１４１．増粘剤をさらに含む、項目１４０に記載の医薬組成物。
【０６１０】
１４２．前記医薬組成物の粘度が、約３７℃で１００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、１０，０００超、または１００，０００ｃＰ超である、項目１４０または１４１に記載の医薬組成物。
【０６１１】
１４３．界面活性剤をさらに含む、項目１４０から１４２のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０６１２】
１４４．６０ｍｇ／ｍＬ〜１，６００ｍｇ／ｍＬの間の濃度のマグネシウム化合物、亜鉛化合物、または鉄化合物を含む、口内への連続的な注入に適した、ｐＨ３〜１０を有する押し出し可能な医薬組成物。
【０６１３】
１４５．ゲル化剤または増粘剤をさらに含む、項目１４４に記載の医薬組成物。
【０６１４】
１４６．前記医薬組成物の粘度が、約３７℃で１００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超である、項目１４４または１４５に記載の医薬組成物。
【０６１５】
１４７．マグネシウム化合物を含み、医薬組成物中のＭｇ２＋濃度が、２００ｍｇ／ｍＬ超である、項目１４６に記載の医薬組成物。
【０６１６】
１４８．０．１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの間の、チザニジン、イロプロスト、ベラプロスト、シクレソニド、フルニソリド、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、ビランテロール、レボサルブタモール硫酸塩、サルブタモール、サルメテロール、グリコピロニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、ヘキソプレナリン硫酸塩、ピルブテロール、フェノテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、トルテロジン酒石酸塩から選択される薬物を含む溶液、懸濁液またはゲルを含む、口内への連続的な注入に適した医薬組成物。
【０６１７】
１４９．増粘剤をさらに含む、項目１４８に記載の医薬組成物。
【０６１８】
１５０．前記医薬組成物の粘度が、約３７℃で１００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超である、項目１４８または１４９に記載の医薬組成物。
【０６１９】
１５１．界面活性剤をさらに含む、項目１４８から１５０のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
【０６２０】
１５２．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、剛性筐体を含む噴射剤駆動式ポンプを含み、前記剛性筐体が、薬物を含む流体を含有する第１のチャンバーの壁および噴射剤を含有する第２のチャンバーの壁を含む、薬物送達デバイス。
【０６２１】
１５３．前記第１のチャンバーを前記第２のチャンバーから分離する、可撓性のおよび／または変形可能な噴射剤不透過性の隔壁を含む、項目１５２に記載の薬物送達デバイス。
【０６２２】
１５４．噴射剤不透過性の隔壁の密度が、２５℃で１ｃｍ３当たり２．０ｇ超である、項目１５３に記載の薬物送達デバイス。
【０６２３】
１５５．前記隔壁が、前記第１のチャンバーの壁および前記第２のチャンバーの壁を含む、項目１５３または１５４に記載の薬物送達デバイス。
【０６２４】
１５６．前記隔壁が、金属製である、項目１５３から１５５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６２５】
１５７．金属製隔壁が、スズもしくは銀もしくはアルミニウムもしくは銅、またはスズ合金もしくは銀合金もしくはアルミニウム合金もしくは銅合金を含む、項目１５６に記載の薬物送達デバイス。
【０６２６】
１５８．金属製隔壁が、銀または銀合金を含む、項目１５７に記載の薬物送達デバイス。
【０６２７】
１５９．金属製隔壁が、スズまたはスズ合金を含む、項目１５７に記載の薬物送達デバイス。
【０６２８】
１６０．前記隔壁が、前記第１のチャンバーの内部筐体壁に実質的に適合するように成形されている、項目１５３から１５９のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６２９】
１６１．前記隔壁が、前記第２のチャンバーの内部筐体壁に実質的に適合するように成形されている、項目１５３から１５９のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６３０】
１６２．前記隔壁の厚さが、１０μｍ〜２５０μｍの間、２０μｍ〜１２５μｍの間、または２５μｍ〜７５μｍの間である、項目１５３から１６１のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６３１】
１６３．前記隔壁の厚さが、筐体内部で±２５％未満変わる、項目１５３から１６２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６３２】
１６４．前記隔壁の厚さが、筐体内部で±１０％未満変わる、項目１５３から１６２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６３３】
１６５．前記隔壁が、前記隔壁の中心よりも厚い周縁部を含む、項目１５３から１６２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６３４】
１６６．周縁部の厚さが、前記隔壁の中心の厚さの少なくとも１．５倍超である、項目１６５に記載の薬物送達デバイス。
【０６３５】
１６７．周縁部の厚さが、前記隔壁の中心の厚さの１．５倍〜２倍の間である、項目１６６に記載の薬物送達デバイス。
【０６３６】
１６８．周縁部の厚さが、前記隔壁の中心の厚さの２倍〜３倍の間である、項目１６７に記載の薬物送達デバイス。
【０６３７】
１６９．周縁部の厚さが、前記隔壁の中心の厚さの３倍またはそれ超である、項目１６８に記載の薬物送達デバイス。
【０６３８】
１７０．前記隔壁が、折り畳まれているか、ひだ付きであるか、またはきざみ目が付いている、項目１５３から１６９のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６３９】
１７１．スタンピング、ホットスタンピング、電気メッキ、無電解メッキ、または液圧成形によって、項目１５３から１７０のいずれか一項目の前記隔壁を形成する方法。
【０６４０】
１７２．薬物充填または薬物送達のための１つまたは複数のオリフィスを除いて、密閉シールされている、項目１５２から１７１のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【０６４１】
１７３．薬物充填または薬物送達のための１つまたは複数のオリフィスが、密閉シールされているか、または密閉シールされていない、項目１７２に記載の薬物送達デバイス。
【０６４２】
１７４．薬物の充填または送達のための１つまたは複数のオリフィスが、密閉シールされている、項目１７３に記載の薬物送達デバイス。
【０６４３】
１７５．噴射剤チャンバーが、密閉シールされており、噴射剤を充填するための密閉シールされているオリフィスを含む、項目１５２から１７４のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６４４】
１７６．薬物チャンバーが、薬物充填または薬物送達のための、２つ、３つ、またはそれ超の密閉シール可能なまたはシールされたオリフィスを含む、項目１７２から１７５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６４５】
１７７．前記剛性筐体および前記隔壁が、密閉シール溶接によって接合されている、項目１５３から１７６のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６４６】
１７８．密閉シール溶接が、空気および水蒸気の流入、または水蒸気、薬物もしくは噴射剤の流出を防止する、項目１７７に記載の薬物送達デバイス。
【０６４７】
１７９．密閉シール溶接が、空気または酸素の流入を防止する、項目１７８に記載の薬物送達デバイス。
【０６４８】
１８０．密閉シール溶接が、ヘリウムの流入または流出を防止する、項目１７７から１７９のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６４９】
１８１．前記剛性筐体および前記隔壁を溶接して、気密シールを形成するステップを含む、項目１７７から１８０のいずれか一項目に記載の溶接物を形成する方法。
【０６５０】
１８２．抵抗溶接、レーザー溶接または電子線溶接を含む、項目１８１に記載の方法。
【０６５１】
１８３．抵抗溶接を含む、項目１８２に記載の方法。
【０６５２】
１８４．また、筐体および前記隔壁を予備加熱するステップを含む、項目１８３に記載の方法。
【０６５３】
１８５．また、４００℃〜７００℃の間の温度で１５分間またはそれ超、アニーリングするステップを含む、項目１８１から１８４のいずれか一項目に記載の方法。
【０６５４】
１８６．前記剛性筐体が、金属、セラミック、または繊維によって強化されたポリマーの複合体を含む、項目１５２から１８５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６５５】
１８７．ポリマーを強化する繊維が、炭素繊維、ガラス繊維、または金属繊維を含む、項目１８６に記載の薬物送達デバイス。
【０６５６】
１８８．前記剛性筐体が、２５±３℃で１００ＭＰａ超の降伏強度を有する材料を含む、項目１５２から１８７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６５７】
１８９．前記剛性筐体が、２５±３℃で１００ＭＰａ超の引張降伏強度を有する材料を含む、項目１５２から１８７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６５８】
１９０．前記剛性筐体が、２５±３℃で３０ＧＰａ超の弾性係数を有する材料を含む、項目１５２から１８７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６５９】
１９１．前記剛性筐体が、２５±３℃で２００ＭＰａ超のＢｒｉｎｅｌｌ硬度を有する材料を含む、項目１５２から１８７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６６０】
１９２．前記剛性筐体が、２５±３℃で２．５ｇ／ｃｍ３超の密度を有する材料を含む、項目１５２から１９１のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６６１】
１９３．前記剛性筐体が、２．５ｇ／ｃｍ３超の密度を有する金属を含む、項目１５２から１９２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６６２】
１９４．前記剛性筐体が、３．５ｇ／ｃｍ３超の密度を有する金属を含む、項目１９３に記載の薬物送達デバイス。
【０６６３】
１９５．前記剛性筐体が、４．５ｇ／ｃｍ３またはそれ超の密度を有する金属を含む、項目１９４に記載の薬物送達デバイス。
【０６６４】
１９６．前記剛性筐体が、チタンもしくは鉄もしくはアルミニウムもしくはモリブデンもしくはタングステン、またはチタン合金もしくは鉄合金もしくはアルミニウム合金もしくはモリブデン合金もしくはタングステン合金の群から選択される金属を含む、項目１９３から１９５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６６５】
１９７．前記剛性筐体が、チタンまたはチタン合金を含む、項目１９６に記載の薬物送達デバイス。
【０６６６】
１９８．金属製隔壁が、チタンまたはチタン合金を含む前記剛性筐体に溶接されている、項目１９７に記載の薬物送達デバイス。
【０６６７】
１９９．前記隔壁が、銀または銀合金を含む、項目１９７または１９８に記載の薬物送達デバイス。
【０６６８】
２００．金属が、鉄または鉄合金を含む、項目１９６に記載の薬物送達デバイス。
【０６６９】
２０１．前記隔壁が、鉄または鉄合金を含む、項目２００に記載の薬物送達デバイス。
【０６７０】
２０２．金属製隔壁が、銀または銀合金を含む、項目２００に記載の薬物送達デバイス。
【０６７１】
２０３．筐体の金属および前記隔壁の金属が、電気的に接触し、大気に曝露されたｐＨ４．０の０．１Ｍクエン酸緩衝液に２３±３℃で浸漬してから３カ月後、前記剛性筐体の金属にも、前記金属製隔壁の金属にも、目に見える腐食がない、項目１９３から２０２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６７２】
２０４．筐体の金属および前記隔壁の金属が、電気的に接触し、実質的に脱酸素されたｐＨ４．０の０．１Ｍクエン酸緩衝液に２３±３℃で浸漬してから３カ月後、前記剛性筐体の金属にも、前記金属製隔壁の金属にも、目に見える腐食がない、項目１９３から２０２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６７３】
２０５．一方が前記剛性筐体の金属であり、他方が前記隔壁の金属である、およそ等面積の２つの電気的に短絡された電極の間を流れる電流の密度が、電極が、実質的に脱酸素されたｐＨ４．０の０．１Ｍクエン酸緩衝液に２３±３℃で２４時間浸漬された後、２μＡｃｍ−２未満である、項目２０４に記載の薬物送達デバイス。
【０６７４】
２０６．前記電流密度が、０．５μＡｃｍ−２未満である、項目２０５に記載の薬物送達デバイス。
【０６７５】
２０７．前記電流密度が、０．１μＡｃｍ−２未満である、項目２０６に記載の薬物送達デバイス。
【０６７６】
２０８．前記第１のチャンバーの内部筐体壁および前記第２のチャンバーの内部筐体壁の形状が、薬物出口オリフィスへの薬物を含む流体の流れのための溝またはポートを除いて、互いに実質的に鏡像である、項目１５２から２０７のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【０６７７】
２０９．前記第１のチャンバーが、薬物出口オリフィスへの薬物を含む流体の流れのための１つまたは複数の内部チャネル、溝、または管を含む、項目１５２から２０８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６７８】
２１０．少なくとも１つのチャネル、溝、または管が、６０重量％超の薬物が枯渇した後、隔壁によって閉塞されなくなる、項目２０９に記載の薬物送達デバイス。
【０６７９】
２１１．少なくとも１つのチャネル、溝、または管が、７５重量％超の薬物が枯渇した後、隔壁によって閉塞されなくなる、項目２１０に記載の薬物送達デバイス。
【０６８０】
２１２．少なくとも１つのチャネル、溝、または管が、８５重量％超の薬物が枯渇した後、隔壁によって閉塞されなくなる、項目２１１に記載の薬物送達デバイス。
【０６８１】
２１３．少なくとも１つのチャネル、溝、または管が、９５重量％超の薬物が枯渇した後、隔壁によって閉塞されなくなる、項目２１２に記載の薬物送達デバイス。
【０６８２】
２１４．少なくとも１つのチャネル、溝、または管が、前記隔壁が薬物チャンバーに完全に広がり、薬物流が実質的に停止された後、隔壁によって閉塞されなくなる、項目２０９に記載の薬物送達デバイス。
【０６８３】
２１５．筐体壁が、少なくとも１つのチャネル、溝、または管を含む、項目２０９に記載の薬物送達デバイス。
【０６８４】
２１６．挿入物が、少なくとも１つのチャネル、溝、または管を含む、項目２０９から２１５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６８５】
２１７．前記少なくとも１つのチャネル、溝、または管が、薬物送達速度を実質的に制御する１つまたは複数の流量制限器を含む、項目２０９から２１６のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６８６】
２１８．前記隔壁が、薬物チャンバー内の出発薬物生成物の８５％、９０％、または９５％が送達された後、薬物チャンバーの内部表面積（隔壁自体の表面積を除く）の０％〜１０％、１１％〜２０％、２１％〜３０％、３１％〜４０％、または４１％〜５０％と接触するように成形され、そのようなサイズにされている、項目１５３から２１７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６８７】
２１９．前記隔壁が、薬物チャンバー内の出発薬物生成物の８５％、９０％、または９５％が送達された後、出口オリフィスからの前記医薬組成物の流れを、実質的に閉塞しないように成形され、そのようなサイズにされている、項目１５３から２１８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６８８】
２２０．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）薬物を含む流体を含有する第１のチャンバー、
（ｉｉ）噴射剤を含有する第２のチャンバー、ならびに
（ｉｉｉ）前記第１のチャンバーを前記第２のチャンバーから分離する、可撓性のおよび／または変形可能な隔壁を含み、
（ｉｖ）薬物を含む流体の７５％〜８５％、８６％〜９５％または＞９５％が、少なくとも４時間、８時間、１６時間または２４時間の期間にわたって分注される一方で、その送達速度が、±２０％未満、±１５％未満、±１０％未満または±５％未満変わる、
を含む、薬物送達デバイス。
【０６８９】
２２１．前記ポンプが、海面大気圧で３７℃未満の沸点を有する液体噴射剤を含む、項目１５２から２２０のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６９０】
２２２．前記液体噴射剤が、炭化水素、ハロカーボン、ヒドロフルオロアルカン、エステル、またはエーテルである、項目２２１に記載の薬物送達デバイス。
【０６９１】
２２３．前記液体噴射剤が、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、１−フルオロブタン、２−フルオロブタン、１，２−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、２−ブテン、ブタン、１−フルオロプロパン、１−ブテン、２−フルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、またはジエチルエーテルである、項目２２１に記載の薬物送達デバイス。
【０６９２】
２２４．前記液体噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタンまたはイソペンタンである、項目２２１に記載の薬物送達デバイス。
【０６９３】
２２５．前記噴射剤が、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、項目２２１に記載の薬物送達デバイス。
【０６９４】
２２６．前記噴射剤が、３７℃で１．５バール超および１０バール未満、または１．５バール超および２０バール未満の蒸気圧を有する、項目２２１から２２５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６９５】
２２７．前記噴射剤が、３７℃で２．０バール超および７バール未満、または２．０バール超および１５バール未満の蒸気圧を有する、項目２２６に記載の薬物送達デバイス。
【０６９６】
２２８．前記噴射剤が、３７℃で３．０バール超および６バール未満、または３．０バール超および１０バール未満の蒸気圧を有する、項目２２７に記載の薬物送達デバイス。
【０６９７】
２２９．（ｉ）前記噴射剤が、３７℃で２．１バール超の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度が、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±２０％未満増大または低減する、項目２２１から２２８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０６９８】
２３０．（ｉ）前記噴射剤が、３７℃で３．２バール超の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度が、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±１０％未満増大または低減する、項目２２９に記載の薬物送達デバイス。
【０６９９】
２３１．（ｉ）前記噴射剤が、３７℃で４．７バール超の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度が、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±６％未満増大または低減する、項目２３０に記載の薬物送達デバイス。
【０７００】
２３２．項目１〜１５１のいずれかに記載の医薬組成物を含む、項目１５２から２３１のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７０１】
２３３．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および
（ｉｉｉ）項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである）
を含む、薬物送達デバイス。
【０７０２】
２３４．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、
（ｉｉｉ）項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである）、ならびに
（ｉｖ）自動停止／起動
を含む、薬物送達デバイス。
【０７０３】
２３５．（ａ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが口から除去されるか、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが留め具から取り外されるか、または（ｃ）経口液体不透過性のリザーバーがポンプから取り外される、１つまたは複数の際に、自動的に停止するように構成されている、項目２３４に記載の薬物送達デバイス。
【０７０４】
２３６．（ａ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが口内に挿入されるか、（ｂ）薬物送達デバイス、ポンプおよび／もしくは経口液体不透過性のリザーバーが留め具に接続されるか、または（ｃ）経口液体不透過性のリザーバーがポンプに接続される、１つまたは複数の際に、自動的に開始するように構成されている、項目２３４または２３５に記載の薬物送達デバイス。
【０７０５】
２３７．前記自動停止／起動が、感圧スイッチ、クリップ、ねじれる流体チャネル、クラッチ、センサー、またはキャップから選択される、項目２３４から２３６のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７０６】
２３８．吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、耐咬合性の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む、項目２３４から２３７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７０７】
２３９．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）機械式ポンプ、
（ｉｉｉ）項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである）、ならびに
（ｉｖ）吸引誘導性の流量制限器
を含む、薬物送達デバイス。
【０７０８】
２４０．前記吸引誘導性の流量制限器が、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的（気体および／または液体）に接触している加圧表面を含む、項目２３９に記載の薬物送達デバイス。
【０７０９】
２４１．前記吸引誘導性の流量制限器が、変形可能なチャネル、撓むことができる隔壁、柔軟な蓄積器、インライン真空逃し弁、およびフロート弁からなる群から選択される、項目２３９に記載の薬物送達デバイス。
【０７１０】
２４２．前記吸引誘導性の流量制限器が、周囲圧力が１分間で０．１４バール低下すると、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約５％超、３％超、または１％超のボーラス送達を防止するように構成されている、項目２３９から２４１のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７１１】
２４３．自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、耐咬合性の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む、項目２３９から２４２のいずれか一項目に記載のデバイス。
【０７１２】
２４４．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、
（ｉｉｉ）項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである）、および
（ｉｖ）温度誘導性の流量制限器を含む、薬物送達デバイス。
【０７１３】
２４５．前記温度誘導性の流量制限器が、薬物リザーバーおよび／またはポンプに近接して、低熱伝導率の材料を含む絶縁体を含む、項目２４４に記載の薬物送達デバイス。
【０７１４】
２４６．前記温度誘導性の流量制限器が、口腔温が１分間で３７℃から５５℃に上昇すると、新鮮なリザーバー内での力が３０％未満増大するエラストマーを含む、項目２４４または２４５に記載の薬物送達デバイス。
【０７１５】
２４７．前記ポンプが、バネを含み、前記温度誘導性の流量制限器が、口腔温が１分間で３７℃から５５℃に上昇すると、３０％未満増大する新鮮なリザーバー内の力をもたらすように構成されたバネを含む、項目２４４または２４５に記載の薬物送達デバイス。
【０７１６】
２４８．前記温度誘導性の流量制限器が、３００シリーズのステンレス鋼、チタン、インコネル、および完全にオーステナイト系のニチノールを含むバネを含む、項目２４４に記載の薬物送達デバイス。
【０７１７】
２４９．前記ポンプが、ガス駆動式であり、前記温度誘導性の流量制限器が、３７℃および１．０１３バールで、新鮮なリザーバー内の充填薬物リザーバーの容積の４０％未満の体積を有するガスを含む、項目２４４または２４５に記載の薬物送達デバイス。
【０７１８】
２５０．前記ポンプが、噴射剤駆動式であり、前記温度誘導性の流量制限器が、口腔温が１分間で３７℃から５５℃に上昇すると、約８０％未満、約６０％未満、または約４０％未満増大する圧力を有する噴射剤を含む、項目２４４または２４５に記載の薬物送達デバイス。
【０７１９】
２５１．吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、耐咬合性の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む、項目２４４から２５０のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７２０】
２５２．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、
（ｉｉｉ）項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである）、および
（ｉｖ）耐咬合性の構造的支持体
を含む、薬物送達デバイス。
【０７２１】
２５３．前記耐咬合性の構造的支持体が、薬物リザーバーおよびポンプ構成要素の全体を被包する筐体、柱、リブ、または埋込用材料から選択される、項目２５２に記載の薬物送達デバイス。
【０７２２】
２５４．吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む、項目２５２または２５３に記載の薬物送達デバイス。
【０７２３】
２５５．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）圧力不変の機械式ポンプ、および
（ｉｉｉ）項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである）
を含む、薬物送達デバイス。
【０７２４】
２５６．前記圧力不変の機械式ポンプが、薬物送達デバイスの筐体内の１つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的（気体および／または液体）に接触している加圧表面を含む、項目２５５に記載の薬物送達デバイス。
【０７２５】
２５７．前記圧力不変の機械式ポンプが、約２バールまたはそれ超の内圧を維持するように構成されている、項目２５５または２５６に記載の薬物送達デバイス。
【０７２６】
２５８．前記圧力不変の機械式ポンプが、約３バールまたはそれ超の内圧を維持するように構成されている、項目２５７に記載の薬物送達デバイス。
【０７２７】
２５９．前記圧力不変の機械式ポンプが、約４バールまたはそれ超の内圧を維持するように構成されている、項目２５８に記載の薬物送達デバイス。
【０７２８】
２６０．前記圧力不変の機械式ポンプが、薬物送達の平均速度が、０．８９８バールの前記平均送達速度と比較して、１．０１３バールおよび０．７８２バールで約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満増大または低減するように構成されている、項目２５５から２５９のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７２９】
２６１．吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、または耐咬合性の構造的支持体をさらに含む、項目２５５から２６０のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７３０】
２６２．患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）機械式ポンプ、および
（ｉｉｉ）項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー（前記薬物リザーバーの容積は、０．１ｍＬ〜５ｍＬである）
を含む、薬物送達デバイス。
【０７３１】
２６３．前記機械式ポンプが、バネ、エラストマー、圧縮ガス、および噴射剤から選択される、項目２６２に記載の薬物送達デバイス。
【０７３２】
２６４．前記経口液体不透過性のリザーバーが、金属リザーバー、プラスチックリザーバー、エラストマーリザーバー、金属製バリア層、弁、スクイージー、バッフル、回転オージェ、回転ドラム、噴射剤、空気圧ポンプ、隔壁ポンプ、疎水性材料、および疎水性流体の１つまたは複数を含む、項目２５５から２６３のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７３３】
２６５．患者の口内に新鮮なリザーバーを含む薬物送達デバイスを挿入し、投与を開始してから４時間後に、リザーバー内に元々含有されていた医薬組成物の５重量％未満、３重量％未満、または１重量％未満が経口液体を含むように構成されている、項目２５５から２６４のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７３４】
２６６．吸引誘導性の流量制限器、自動停止／起動、温度誘導性の流量制限器、圧力不変の機械式ポンプ、または耐咬合性の構造的支持体をさらに含む、項目２５５から２６５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７３５】
２６７．前記ポンプが電気式ポンプである、項目２３３から２３８または項目２４４から２５４のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７３６】
２６８．前記電気式ポンプが、圧電式ポンプまたは電気浸透ポンプである、項目２６７に記載の薬物送達デバイス。
【０７３７】
２６９．前記圧電式ポンプが、約２０，０００Ｈｚ未満の周波数で操作されるように構成されている、項目２６８に記載の薬物送達デバイス。
【０７３８】
２７０．前記電気式ポンプが、モーターを含む、項目２６９に記載の薬物送達デバイス。
【０７３９】
２７１．前記ポンプが、機械式ポンプである、項目２３３から２６６のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７４０】
２７２．前記ポンプが、エラストマー薬物ポンプである、項目２７１に記載の薬物送達デバイス。
【０７４１】
２７３．前記エラストマー薬物ポンプが、エラストマーバルーン、エラストマーバンド、または圧縮エラストマーを含む、項目２７２に記載の薬物送達デバイス。
【０７４２】
２７４．前記ポンプが、バネ駆動式ポンプである、項目２７１に記載の薬物送達デバイス。
【０７４３】
２７５．前記バネ駆動式ポンプが、一定力バネを含む、項目２７４に記載の薬物送達デバイス。
【０７４４】
２７６．前記バネ駆動式ポンプが、弛緩すると引き戻るバネを含む、項目２７５に記載の薬物送達デバイス。
【０７４５】
２７７．前記バネ駆動式ポンプが、２つの同軸圧縮バネを含み、圧縮すると、第１の直径を有する第１のバネが、より大きい第２の直径を有する第２のバネ内で全体的または部分的に入れ子になる、項目２７４または２７５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７４６】
２７８．前記ポンプが、陰圧ポンプである、項目２７１に記載の薬物送達デバイス。
【０７４７】
２７９．前記ポンプが、空気圧ポンプである、項目２７１に記載の薬物送達デバイス。
【０７４８】
２８０．前記ポンプが、ガス駆動式ポンプである、項目２７１に記載の薬物送達デバイス。
【０７４９】
２８１．第１のコンパートメント内にガスを含み、第２のコンパートメント内に前記薬物を含み、前記ガスが、１．０１３バール超の圧力を提供する、項目２８０に記載の薬物送達デバイス。
【０７５０】
２８２．前記ガス駆動式ポンプが、圧縮ガスカートリッジを含む、項目２８０または２８１のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７５１】
２８３．前記ポンプが、ガスを含み、前記ガスの体積が、前記医薬組成物の体積の３５％未満である、項目２８０から２８２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７５２】
２８４．前記ポンプが、ガス発生器を含む、項目２８０から２８３のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７５３】
２８５．前記ポンプが、噴射剤駆動式ポンプである、項目２７１に記載の薬物送達デバイス。
【０７５４】
２８６．前記ポンプが、液体噴射剤を含み、前記液体噴射剤が、海面大気圧で３７℃未満の沸点を有する、項目２８５に記載の薬物送達デバイス。
【０７５５】
２８７．前記液体噴射剤が、炭化水素、ハロカーボン、ヒドロフルオロアルカン、エステル、またはエーテルである、項目２８６に記載の薬物送達デバイス。
【０７５６】
２８８．前記液体噴射剤が、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、１−フルオロブタン、２−フルオロブタン、１，２−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、２−ブテン、ブタン、１−フルオロプロパン、１−ブテン、２−フルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、またはジエチルエーテルである、項目２８７に記載の薬物送達デバイス。
【０７５７】
２８９．前記液体噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタンまたはイソペンタンである、項目２８７に記載の薬物送達デバイス。
【０７５８】
２９０．前記噴射剤が、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、項目２８７に記載の薬物送達デバイス。
【０７５９】
２９１．前記噴射剤が、３７℃で１．５バール超および１０バール未満の蒸気圧を有する、項目２８５から２９０のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【０７６０】
２９２．前記噴射剤が、３７℃で２．０バール超および７バール未満の蒸気圧を有する、項目２９１に記載の薬物送達デバイス。
【０７６１】
２９３．前記噴射剤が、３７℃で３．０バール超および６バール未満の蒸気圧を有する、項目２９２に記載の薬物送達デバイス。
【０７６２】
２９４．（ｉ）前記噴射剤が、３７℃で２．１バール超の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度が、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±２０％未満増大または低減する、項目２８５から２９０のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【０７６３】
２９５．（ｉ）前記噴射剤が、３７℃で３．２バール超の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度が、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±１０％未満増大または低減する、項目２９４に記載の薬物送達デバイス。
【０７６４】
２９６．（ｉ）前記噴射剤が、３７℃で４．７バール超の蒸気圧を有し、（ｉｉ）薬物送達の平均速度が、０．７８２バール〜１．０１３バールの間の大気圧範囲で±６％未満増大または低減する、項目２９４に記載の薬物送達デバイス。
【０７６５】
２９７．前記医薬組成物および前記噴射剤を含有する剛性の金属筐体を含む、項目２８５から２９６のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【０７６６】
２９８．前記剛性の金属筐体が、チタンを含む、項目２９７に記載の薬物送達デバイス。
【０７６７】
２９９．前記医薬組成物および前記噴射剤が、金属を含む可撓性のおよび／または変形可能な隔壁によって分離されている、項目２９７または２９８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７６８】
３００．前記可撓性のおよび／または変形可能な隔壁が、スズまたは銀を含む、項目２９９に記載の薬物送達デバイス。
【０７６９】
３０１．２つまたはそれ超の薬物ポンプを含む、項目２３３から２９０のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７７０】
３０２．２つまたはそれ超の薬物リザーバーを含む、項目２３３から３０１のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７７１】
３０３．前記薬物リザーバーが、酸素ガスに対して実質的に不透過性である、項目２３３から３０２のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７７２】
３０４．前記薬物リザーバーが、医薬組成物を含み、前記医薬組成物が、薬物リザーバーおよびポンプの総容積の３３％超を構成する、項目２３３から３０３のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７７３】
３０５．前記１つまたは複数の薬物リザーバーおよび前記１つまたは複数の薬物ポンプの総容積が、５ｍＬ未満である、項目２３３から３０４のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７７４】
３０６．前記１つまたは複数の薬物リザーバーおよび前記１つまたは複数の薬物ポンプの総容積が、３ｍＬ未満である、項目３０５に記載の薬物送達デバイス。
【０７７５】
３０７．前記１つまたは複数の薬物リザーバーおよび前記１つまたは複数の薬物ポンプの総容積が、２ｍＬ未満である、項目３０６に記載の薬物送達デバイス。
【０７７６】
３０８．前記薬物リザーバーが、プランジャーおよびバレルを含むシリンジアセンブリーであり、前記プランジャーが、前記バレルとスライド可能に配置される、項目２３３から３０７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７７７】
３０９．前記シリンジアセンブリーが、前記プランジャー上にフィットされたシールをさらに含み、前記シールが、前記バレルと接触している、項目３０８に記載の薬物送達デバイス。
【０７７８】
３１０．前記シールが、Ｏリングである、項目３０９に記載の薬物送達デバイス。
【０７７９】
３１１．前記バレル、プランジャー、および／またはシールが、水によって湿潤されない、項目３０９または３１０に記載の薬物送達デバイス。
【０７８０】
３１２．前記バレル、プランジャー、および／またはシールが、油によって湿潤されない、項目３０９または３１０に記載の薬物送達デバイス。
【０７８１】
３１３．前記バレル、プランジャー、および／またはシールが、油または水によって湿潤されない、項目３０９または３１０に記載の薬物送達デバイス。
【０７８２】
３１４．前記バレル、プランジャー、および／またはシールが、項目１から１５１のいずれか一項目に記載の医薬組成物によって湿潤されない、項目３０９または３１０に記載の薬物送達デバイス。
【０７８３】
３１５．前記バレル、プランジャー、および／またはシールが、フルオロポリマーまたはフルオロエラストマーから形成されるか、またはそれらでコーティングされている、項目３０９から３１４のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７８４】
３１６．前記バレル、プランジャー、および／またはシールの表面が、潤滑剤でコーティングされている、項目３０９から３１５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７８５】
３１７．医薬組成物の前記１種または複数種の水不混和性化合物への前記潤滑剤の溶解度が、２５℃で３％（ｗ／ｗ）未満である、項目３１６に記載の薬物送達デバイス。
【０７８６】
３１８．前記水への前記潤滑剤の溶解度が、２５℃で１％（ｗ／ｗ）未満である、項目３１６に記載の薬物送達デバイス。
【０７８７】
３１９．前記潤滑剤が、ハロゲン化油またはグリースである、項目３１６から３１８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７８８】
３２０．前記ハロゲン化油またはグリースが、約１，０００ダルトンまたはそれ超の平均分子量を有する、項目３１９に記載の薬物送達デバイス。
【０７８９】
３２１．前記ハロゲン化油が、全フッ素置換ポリマー、クロロフッ素化ポリマー、またはフッ素化ポリエーテルである、項目３１９または３２０に記載の薬物送達デバイス。
【０７９０】
３２２．前記薬物リザーバーが、シリンジバレルであり、前記シリンジバレルの２つのコンパートメントを分離する変形可能なおよび／または移動式のプラグをさらに含む、項目２３３から３１７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７９１】
３２３．前記変形可能なおよび／または移動式のプラグが、全フッ素置換、フッ素化もしくはクロロフッ素化油、またはグリースを含む、項目３２２に記載の薬物送達デバイス。
【０７９２】
３２４．さらに、前記コンパートメントの一方に噴射剤を含み、前記コンパートメントの他方に前記医薬組成物を含む、項目３２２または３２３に記載の薬物送達デバイス。
【０７９３】
３２５．前記表面が、患者の１つまたは複数の歯である、項目２３３から３２４のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７９４】
３２６．前記留め具が、バンド、ブラケット、締め具、スプリント、または保持器を含む、項目３２５に記載の薬物送達デバイス。
【０７９５】
３２７．前記留め具が、透明な保持器を含む、項目３２６に記載の薬物送達デバイス。
【０７９６】
３２８．前記留め具が、５個未満の歯に取付け可能な部分保持器を含む、項目３２６に記載の薬物送達デバイス。
【０７９７】
３２９．１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み、前記薬物リザーバーまたは前記ポンプが、頬前庭内で摩耗するように構成されている、項目２３３から３２８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７９８】
３３０．１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み、前記薬物リザーバーまたは前記ポンプが、歯の舌側上で摩耗するように構成されている、項目２３３から３２８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０７９９】
３３１．１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み、前記薬物リザーバーまたは前記ポンプが、頬前庭内および歯の舌側上で同時に摩耗するように構成されている、項目２３３から３２８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８００】
３３２．１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み、前記薬物リザーバーまたは前記ポンプが、両側に構成されている、項目２３３から３２８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８０１】
３３３．１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み、前記薬物リザーバーまたは前記ポンプが、前記患者の口内の歯の舌側に前記医薬組成物を投与するように構成されている、項目２３３から３２８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８０２】
３３４．前記医薬組成物を分注するための、前記患者の頬側から歯の舌側までの流体チャネルを含む、項目３３３に記載の薬物送達デバイス。
【０８０３】
３３５．１つまたは複数の薬物リザーバーおよび１つまたは複数のポンプを含み、前記薬物リザーバーまたは前記ポンプが、前記患者の頬側または舌下粘膜上に前記医薬組成物を投与するように構成されている、項目２３３から３２８のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８０４】
３３６．唾液をはじく水蒸気透過膜およびガス透過膜によって部分的に結合した帯域内に、頬側または舌下粘膜に近接した位置にある遠位端を有する管、チャネル、またはオリフィスを含む、項目３３５に記載の薬物送達デバイス。
【０８０５】
３３７．前記留め具内に、前記医薬組成物を前記患者の口内に投与するための流体チャネルを含む、項目１５２から３３６のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８０６】
３３８．前記留め具と前記１つまたは複数の薬物リザーバーを直接的または間接的に流体接続するための、漏れない流体コネクターを含む、項目３３７に記載の薬物送達デバイス。
【０８０７】
３３９．前記留め具内に、前記医薬組成物の流量を制御するための流量制限器を含む、項目３３７または３３８に記載の薬物送達デバイス。
【０８０８】
３４０．前記留め具が、ポンプまたは動力源を含む、項目２３３から３３９のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８０９】
３４１．６０度またはそれ未満の先細部を有する、前記薬物のための先細の流路を含む、項目２３３から３３９のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８１０】
３４２．前記先細の流路が、４５度またはそれ未満の先細部を含む、項目３４１に記載の薬物送達デバイス。
【０８１１】
３４３．前記先細の流路が、３０度またはそれ未満の先細部を含む、項目３４２に記載の薬物送達デバイス。
【０８１２】
３４４．薬物リザーバーが、長さ４ｃｍ未満、３ｃｍ未満、２ｃｍ未満、１ｃｍ未満、０．５ｃｍ未満、または０．２ｃｍ未満の管、チャネル、またはオリフィスで流体連通しており、医薬組成物の動的粘度が、約１，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超であり、デバイスが、管、チャネル、またはオリフィスを介して前記薬物を投与するように構成されている、項目１５２から３４３のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８１３】
３４５．前記管、チャネル、またはオリフィスが、約０．１ｍｍ超、約０．２ｍｍ超、約０．３ｍｍ超、約０．４ｍｍ超、約０．５ｍｍ超、約１ｍｍ超、約２ｍｍ超、約３ｍｍ超、約４ｍｍ超、または約５ｍｍ超の最小内径を有する、項目３４４に記載の薬物送達デバイス。
【０８１４】
３４６．前記内径が、約０．１ｍｍ超および１ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満または０．２ｍｍ未満である、項目３４５に記載の薬物送達デバイス。
【０８１５】
３４７．前記医薬組成物の投与速度を設定する流量制限器をさらに含む、項目２３３から３４５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８１６】
３４８．前記流量制限器の長さによって、前記医薬組成物の投与速度が設定される、項目３４７に記載の薬物送達デバイス。
【０８１７】
３４９．前記流量制限器が、先太である、項目３４８に記載の薬物送達デバイス。
【０８１８】
３５０．前記流量制限器が、１ｍｍより小さく０．０５ｍｍより大きい直径、および０．５ｃｍ〜１０ｃｍの間の長さを含む、項目３４７に記載の薬物送達系。
【０８１９】
３５１．前記流量制限器が、０．７ｍｍより小さく０．２ｍｍより大きい直径を含む、項目３５０に記載の薬物送達系。
【０８２０】
３５２．前記流量制限器が、プラスチックを含む、項目３５０に記載の薬物送達系。
【０８２１】
３５３．前記プラスチックが、エンジニアリングプラスチックを含む、項目３５２に記載の薬物送達系。
【０８２２】
３５４．前記エンジニアリングプラスチックが、ポリアミド、またはポリエステル、またはポリカーボネート、またはポリエーテルエーテルケトン、またはポリエーテルケトン、またはポリイミド、またはポリオキシメチレン、またはポリフェニレンスルフィド、またはポリフェニレンオキシド、またはポリスルホン、またはポリテトラフルオロエチレン、またはフッ化ポリビニリデン、または超高分子量ポリエチレン、または強力エラストマーを含む、項目３５３に記載の薬物送達系。
【０８２３】
３５５．前記流量制限器が、流速を設定する医師または患者によって調整され得る、項目３４７に記載の薬物送達デバイス。
【０８２４】
３５６．３７℃および１．０１３バールの定圧で約４時間〜約１６８時間の期間にわたって、約０．０１５ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の体積を１時間当たりの平均速度で送達するように構成されており、前記１時間当たりの平均速度が、４時間またはそれ超の期間で１時間当たり±２０％未満または±１０％未満変わる、項目１５２から３５５のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイス。
【０８２５】
３５７．前記デバイスが、以下の条件のいずれか１つ：（ａ）ｐＨ約２．５、（ｂ）ｐＨ約９．０、（ｃ）５重量％のオリーブ油、および（ｄ）５重量％のエタノールを含む撹拌した生理食塩水溶液に、３７℃で５分間浸漬された後、前記薬物の送達の前記平均速度が、１時間当たり±２０％未満または±１０％未満増大または低減するように、前記経口流体と適合性のある経口流体接触表面を含む、項目３５６に記載の薬物送達デバイス。
【０８２６】
３５８．項目１５２から３５７のいずれかに記載のデバイスを使用して、項目１から１１４または１１７から１２７のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、パーキンソン病を処置する方法。
【０８２７】
３５９．項目１５２から３５７のいずれか一項目に記載のデバイスを、前記患者の口腔内表面に除去可能に取り付けるステップを含む、医薬組成物を患者に投与する方法。
【０８２８】
３６０．前記口腔内表面から前記デバイスをはずすステップをさらに含む、項目３５９に記載の方法。
【０８２９】
３６１．約４時間以上および約７日間以内の送達期間中、前記薬物を前記患者に投与するステップをさらに含む、項目３５９または３６０に記載の方法。
【０８３０】
３６２．前記デバイスが、ある体積の薬物を含む薬物リザーバーを含み、前記方法が、送達期間中、１時間当たり１５μＬ〜１時間当たり約１．２５ｍＬの範囲の速度で経口投与するステップをさらに含む、項目３５９に記載の方法。
【０８３１】
３６３．前記薬物の変動指数が、送達期間中、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５または０．１５またはそれら未満である、項目３５９または３６０に記載の方法。
【０８３２】
３６４．約０．０１５ｍＬ／時間〜約０．２５ｍＬ／時間の範囲の速度で経口投与するステップを含む、項目３５９または３６０に記載の方法。
【０８３３】
３６５．約０．２５ｍＬ／時間〜約０．５ｍＬ／時間、約０．５ｍＬ／時間〜約０．７５ｍＬ／時間、または約０．７５ｍＬ／時間〜約１．０ｍＬ／時間の範囲の速度で経口投与するステップを含む、項目３５９または３６０に記載の方法。
【０８３４】
３６６．約１．０ｍＬ／時間〜約１．２５ｍＬ／時間の範囲の速度で経口投与するステップを含む、項目３５９または３６０に記載の方法。
【０８３５】
３６７．前記デバイスが、薬物を含む医薬組成物を含む薬物リザーバーを含み、薬物が、前記患者に、１時間当たり０．０１ｍｇ以上および１時間当たり２５０ｍｇ以下の平均速度で投与される、項目３５９から３６２のいずれか一項目に記載の方法。
【０８３６】
３６８．前記薬物が、前記患者に、１時間当たり０．０１ｍｇから１時間当たり１ｍｇの範囲の１時間当たりの速度で投与される、項目３６７に記載の方法。
【０８３７】
３６９．前記薬物が、前記患者に、１時間当たり１ｍｇから１時間当たり１０ｍｇの範囲の１時間当たりの速度で投与される、項目３６７に記載の方法。
【０８３８】
３７０．前記薬物が、前記患者に、１時間当たり１０ｍｇから１時間当たり１００ｍｇの範囲の１時間当たりの速度で投与される、項目３６７に記載の方法。
【０８３９】
３７１．前記薬物が、前記患者に、１時間当たり１００ｍｇから１時間当たり２５０ｍｇの範囲の１時間当たりの速度で投与される、項目３６７に記載の方法。
【０８４０】
３７２．前記医薬組成物が、前記患者に、６０分毎に少なくとも１回投与される、項目３５８から３７１のいずれか一項目に記載の方法。
【０８４１】
３７３．前記医薬組成物が、前記患者に、３０分毎に少なくとも１回投与される、項目３７２に記載の方法。
【０８４２】
３７４．前記医薬組成物が、前記患者に、１５分毎に少なくとも１回投与される、項目３７３に記載の方法。
【０８４３】
３７５．前記医薬組成物が、前記患者に連続的に投与される、項目３５９から３７１のいずれか一項目に記載の方法。
【０８４４】
３７６．前記医薬組成物が、前記患者に、４時間、８時間、１６時間、２４時間、またはそれ超の送達期間にわたって投与される、項目３５９から３７５のいずれか一項目に記載の方法。
【０８４５】
３７７．前記患者の疾患を処置するステップをさらに含み、前記疾患が、粘膜炎、アレルギー、免疫疾患、麻酔剤、細菌感染症、がん、疼痛、臓器移植、睡眠障害、てんかんおよび発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、不整脈、高血圧、心不全、痙縮、または糖尿病性腎症である、項目３５９から３７６のいずれか一項目に記載の方法。
【０８４６】
３７８．前記患者の疾患を処置するステップをさらに含み、前記疾患が、多発性硬化症、脳性麻痺、痙縮、神経原性起立性低血圧症、ウィルソン病、シスチン尿症、関節リウマチ、アルツハイマー病、１型ゴーシェ病、ニーマン−ピック病Ｃ型、好酸球性胃腸炎、慢性肥満細胞症、潰瘍性大腸炎、胃食道逆流、胃腸炎、妊娠悪阻、多形神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、肺高血圧症、冠状動脈性心疾患  うっ血性心不全、アンギナ、２型糖尿病、ＣＯＰＤ、喘息、過敏性腸症候群、過活動膀胱、および切迫性尿失禁である、項目３５９から３７６のいずれか一項目に記載の方法。
【０８４７】
３７９．前記患者の疾患を処置するステップをさらに含み、前記疾患が、重症筋無力症であり、前記医薬組成物が、ピリドスチグミンを含む、項目３５９から３７６のいずれか一項目に記載の方法。
【０８４８】
３８０．前記医薬組成物が、メチルフェニデート、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、ベラプロスト、ニモジピン、およびテストステロンから選択される１種または複数種の薬物を含む、項目３５９から３７６のいずれか一項目に記載の方法。
【０８４９】
３８１．前記医薬組成物が、粘膜付着性ポリマーを含む、項目３５９から３８０のいずれか一項目に記載の方法。
【０８５０】
３８２．前記医薬組成物が、浸透促進剤をさらに含む、項目３８１に記載の方法。
【０８５１】
３８３．前記医薬組成物が、水溶液に溶解した薬物を含む、項目３５９から３８２のいずれか一項目に記載の方法。
【０８５２】
３８４．前記水溶液が、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＯ、ＰＥＧ）またはＤＭＳＯをさらに含む、項目３８３に記載の方法。
【０８５３】
３８５．前記医薬組成物が、増粘剤をさらに含む、項目３５９から３８４のいずれか一項目に記載の方法。
【０８５４】
３８６．前記増粘剤が、糖、糖アルコール、またはポリマーである、項目３８５に記載の方法。
【０８５５】
３８７．前記増粘剤が、セルロースまたはセルロース誘導体である、項目３８６に記載の方法。
【０８５６】
３８８．前記増粘剤が、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、またはそれらの塩から選択される、項目３８６に記載の方法。
【０８５７】
３８９．前記増粘剤が、スクロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、およびマンニトールから選択される、項目３８６に記載の方法。
【０８５８】
３９０．パーキンソン病を処置するステップをさらに含む、項目３５９から３７６のいずれか一項目に記載の方法。
【０８５９】
３９１．患者のパーキンソン病を処置するための方法であって、
（ａ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む薬物リザーバーを有する、項目２３３から３５７のいずれか一項目に記載の薬物送達デバイスを、前記患者の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも４時間投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも４時間、連続的に維持するステップと、
（ｃ）口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
【０８６０】
３９２．前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも８時間投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも８時間、連続的に維持するステップを含む、項目３９１に記載の方法。
【０８６１】
３９３．患者のパーキンソン病を処置するための方法であって、
（ａ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、項目１から１１３のいずれか一項目に記載の医薬組成物を含む薬物リザーバーを、前記患者の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも４時間投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも４時間、連続的に維持するステップと、
（ｃ）口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
【０８６２】
３９４．前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０ｍｇ／時間〜１５０ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも８時間投与し、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも８時間、連続的に維持するステップを含む、項目３９３に記載の方法。
【０８６３】
３９５．レボドパの変動指数が、前記投与中少なくとも４時間、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５または０．１５またはそれら未満である、項目３９３または３９４に記載の方法。
【０８６４】
３９６．レボドパの変動指数が、前記投与中少なくとも８時間、２．０、１．５、１．０、０．７５、０．５０、０．２５または０．１５またはそれら未満である、項目３９５に記載の方法。
【０８６５】
３９７．前記投与中、循環レボドパ血漿濃度が、少なくとも１時間、２時間、または４時間で、その平均から＋／−２０％未満または＋／−１０％未満変わる、項目３９３から３９６のいずれか一項目に記載の方法。
【０８６６】
３９８．患者のパーキンソン病を処置するための方法であって、項目１から１１４または１１７から１２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物を、前記患者に、１０ｍｇ／時間〜２００ｍｇ／時間の速度で約４時間〜約１６８時間、連続的または半連続的に投与するステップを含む、方法。
【０８６７】
３９９．パーキンソン病の運動または非運動合併症を処置するステップを含む、パーキンソン病を処置するための、項目３９１から３９８のいずれか一項目に記載の方法。
【０８６８】
４００．前記運動または非運動合併症が、振戦、無動、動作緩慢、ジスキネジア、ジストニア、認知機能障害、または睡眠障害を含む、項目４０６に記載の方法。
【０８６９】
４０１．患者のパーキンソン病を処置する方法であって、項目１から１１４または１１７から１２７のいずれかに記載の医薬組成物を、項目３５９から３７５または３９１から４００のいずれかに記載の方法を使用して患者に投与するステップを含む、方法。
【０８７０】
４０２．約３５％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のレボドパおよび／またはカルビドパを含む薬物を含む医薬組成物を調製する方法であって、前記組成物が、界面活性剤、油、および水を含み、３７℃において前記薬物の固体粒子を含み、前記薬物が、親水性の分配係数を有しており、前記界面活性剤が、前記組成物を物理的に安定にするのに十分な量で存在し、前記方法が、前記界面活性剤および水を含む水溶液を、前記薬物の固体粒子と接触させて、前記水溶液中の前記固体粒子の混合物を生成するステップを含む、方法。
【０８７１】
４０３．前記混合物を、前記油と接触させるステップをさらに含む、項目４０２に記載の方法。
【０８７２】
４０４．対象のパーキンソン病を処置するための方法であって、
（ａ）（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）レボドパまたはレボドパプロドラッグを含有する懸濁液または固体を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、前記対象の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを連続的または半連続的に投与するステップと、
（ｃ）対象の口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含み、前記対象が、ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ尺度で４および５の点数を有する、
方法。
【０８７３】
４０５．ステップ（ｂ）が、前記対象の口に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、３０分毎に少なくとも１回の頻度で半連続的に投与するステップを含む、項目４０４に記載の方法。
【０８７４】
４０６．懸濁液または固体が、対象に、１０〜１２５ｍｇ／時間の範囲の１時間当たりの速度で少なくとも８時間投与され、その結果、１，２００ｎｇ／ｍＬ超および２，５００ｎｇ／ｍＬ未満のレボドパ循環血漿濃度が、前記投与中少なくとも８時間、連続的に維持される、項目４０４または４０５に記載の方法。
【０８７５】
４０７．対象が、胃内容排出遅延または胃腸管通過減速を有する、項目４０４から４０６のいずれか一項目に記載の方法。
【０８７６】
４０８．薬物リザーバーが、（ｉ）３５％〜７０％（ｗ／ｗ）のレボドパおよび／もしくはカルビドパ、またはそれらの塩を含む薬物粒子、（ｉｉ）１９％〜３０％（ｗ／ｗ）の１種または複数種の水不混和性化合物、（ｉｉｉ）２％〜１６％（ｗ／ｗ）の水、ならびに（ｉｖ）１％〜８％（ｗ／ｗ）の界面活性剤を含む、薬物粒子を含有するエマルジョンである懸濁液を含む組成物を含む、項目４０４から４０７のいずれか一項目に記載の方法。
【０８７７】
４０９．懸濁液が、５０％（ｗ／ｗ）超の薬物粒子を含む連続的な親水性相を含む、項目４０８に記載の方法。
【０８７８】
４１０．薬物送達デバイスが、自動停止／起動を含む、項目４０４から４０９のいずれか一項目に記載の方法。
【０８７９】
４１１．薬物送達デバイスが、吸引誘導性の流量制限器を含む、項目４０４から４０９のいずれか一項目に記載の方法。
【０８８０】
４１２．薬物送達デバイスが、温度誘導性の流量制限器を含む、項目４０４から４０９のいずれか一項目に記載の方法。
【０８８１】
４１３．薬物送達デバイスが、耐咬合性の構造的支持体を含む、項目４０４から４０９のいずれか一項目に記載の方法。
【０８８２】
４１４．対象の痙縮を処置するための方法であって、
（ａ）（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）バクロフェンを含有する懸濁液または固体を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、前記対象の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記バクロフェンを、連続的または半連続的に投与するステップと、
（ｃ）対象の口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
【０８８３】
４１５．対象の重症筋無力症を処置するための方法であって、
（ａ）（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）ピリドスチグミンの溶液または懸濁液を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、前記対象の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、前記ピリドスチグミンを、連続的または半連続的に投与するステップと、
（ｃ）対象の口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
【０８８４】
４１６．胃内容排出遅延または胃腸管通過減速に罹患している対象の疾患を処置するための方法であって、
（ａ）（ｉ）前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、（ｉｉ）電気式または機械式ポンプ、および（ｉｉｉ）前記疾患を処置するのに有用な薬物を含有する懸濁液または固体を含む、容積０．１ｍｌ〜５ｍｌを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、前記対象の口内に挿入するステップと、
（ｂ）前記患者の口内に、薬物を３０分毎に少なくとも１回の頻度で連続的または半連続的に投与するステップと、
（ｃ）対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
【０８８５】
４１７．薬物の有効な循環血漿濃度が、投与中少なくとも８時間、連続的に維持される、項目４１６に記載の方法。
【０８８６】
４１８．薬物送達デバイスが、自動停止／起動、吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、および／または耐咬合性の構造的支持体を含む、項目４１６または４１７に記載の方法。
【０８８７】
４１９．薬物を患者の口に連続的または半連続的に投与するために構成された薬物送達デバイスであって、
（ｉ）３７℃で１００ポアズ超および５００，０００ポアズ未満の粘度を有し、前記薬物を含むペースト、溶液または懸濁液を含む医薬組成物、ならびに
（ｉｉ）前記医薬組成物を０．００１ｍＬ／時間〜１．２５ｍＬ／時間の間の速度で投与するように構成され、配置された、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５ｃｍ〜２０ｃｍの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプ
を含む、薬物送達デバイス。
【０８８８】
４２０．前記機械式ポンプが、噴射剤を含む、項目４１９に記載の薬物送達デバイス。
【０８８９】
４２１．前記噴射剤が、約３７℃で１．２バール超および５０バール未満の蒸気圧を有する、項目４２０に記載の薬物送達デバイス。
【０８９０】
４２２．前記医薬組成物が、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、０．１μｍ〜２００μｍの間のＤ９０および０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ５０を有する固体薬物粒子および／または添加剤粒子を含む、項目４１９に記載の薬物送達デバイス。
【０８９１】
４２３．
（ｉ）前記投与速度が、０．０３ｍＬ／時間超および０．５ｍＬ／時間未満であり、
（ｉｉ）前記粘度が、２００ポアズ超および１００，０００ポアズ未満であり、
（ｉｉｉ）前記流量制限器が、０．１ｍｍ〜０．７ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜５ｃｍの間の長さを有し、
（ｉｖ）前記噴射剤が、約３７℃で２．５バール超および１５バール未満の蒸気圧を有する
ように構成されている、項目４２０に記載の薬物送達デバイス。
【０８９２】
４２４．前記固体薬物粒子および／または添加剤粒子が、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、１μｍ〜５０μｍの間のＤ９０および０．５μｍ〜３０μｍの間のＤ５０を有する、項目４２９に記載の薬物送達デバイス。
【０８９３】
４２５．
（ｉ）前記投与速度が、０．０５ｍＬ／時間超および０．２ｍＬ／時間未満であり、
（ｉｉ）前記粘度が、５００ポアズ超および７５，０００ポアズ未満であり、
（ｉｉｉ）前記流量制限器が、０．２ｍｍ〜０．５ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜２．５ｃｍの間の長さを有し、
（ｉｖ）前記噴射剤が、約３７℃で４バール超および１０バール未満の蒸気圧を有する
ように構成されている、項目４２３に記載の薬物送達デバイス。
【０８９４】
４２６．前記固体薬物粒子および／または添加剤粒子が、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、３μｍ〜３０μｍの間のＤ９０および２μｍ〜２０μｍの間のＤ５０を有する、項目４２５に記載の薬物送達デバイス。
【０８９５】
４２７．医薬組成物を患者に投与する方法であって、
（ｉ）前記薬物送達デバイスを、前記患者の口内に挿入するステップと、
（ｉｉ）前記医薬組成物を、０．００１ｍＬ／時間〜１．２５ｍＬ／時間の間の速度を使用して患者の口内に連続的または半連続的に投与するステップと
を含み、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物が、３７℃で１００ポアズ超および５００，０００ポアズ未満の粘度を有するペースト、溶液または懸濁液を含み、
（ｉｖ）前記薬物送達デバイスが、０．０５ｍｍ〜３．００ｍｍの間の内径および０．２５ｃｍ〜２０ｃｍの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプを含む、
方法。
【０８９６】
４２８．前記機械式ポンプが、約３７℃で１．２バール超および５０バール未満の蒸気圧を有する噴射剤を含む、項目４２７に記載の方法。
【０８９７】
４２９．前記固体薬物粒子および／または添加剤粒子が、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、０．１μｍ〜２００μｍの間のＤ９０および０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ５０を有する、項目４２７に記載の方法。
【０８９８】
４３０．
（ｉ）前記投与速度が、０．０３ｍＬ／時間超および０．５ｍＬ／時間未満であり、
（ｉｉ）前記粘度が、２００ポアズ超および１００，０００ポアズ未満であり、
（ｉｉｉ）前記流量制限器が、０．１ｍｍ〜０．７ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜５ｃｍの間の長さを有し、
（ｉｖ）前記噴射剤が、約３７℃で２．５バール超および１５バール未満の蒸気圧を有する、
項目４２８に記載の方法。
【０８９９】
４３１．前記固体薬物粒子および／または添加剤粒子が、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、０．１μｍ〜５０μｍの間のＤ９０および０．５μｍ〜３０μｍの間のＤ５０を有する、項目４３０に記載の方法。
【０９００】
４３２．
（ｉ）前記投与速度が、０．０５ｍＬ／時間超および０．２ｍＬ／時間未満であり、
（ｉｉ）前記粘度が、５００ポアズ超および７５，０００ポアズ未満であり、
（ｉｉｉ）前記流量制限器が、０．２ｍｍ〜０．５ｍｍの間の内径および１ｃｍ〜２．５ｃｍの間の長さを有し、
（ｉｖ）前記噴射剤が、約３７℃で４バール超および１０バール未満の蒸気圧を有する、項目４３１に記載の方法。
【０９０１】
４３３．前記固体薬物粒子および／または添加剤粒子が、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、３μｍ〜３０μｍの間のＤ９０および２μｍ〜２０μｍの間のＤ５０を有する、項目４３２に記載の方法。
【実施例】
【０９０２】
以下の実施例は本発明を説明する意図であり、いかなる様式でも本発明を限定する意図ではない。
【０９０３】
（実施例１）
油、水および界面活性剤から作られたキャリア流体４６４ｍｇ／ｍＬのみを含み、１５７ｍｇ／ｍＬのＣＤ（０．７４Ｍ）および６２９ｍｇ／ｍＬのＬＤ（３．１９Ｍ）固体粒子を含む、口内への押し出しに適した、１カ月にわたって物理的に安定で空気酸化にも抵抗性がある、懸濁液の調製および押し出し。
【０９０４】
成分：ＬＤ（Ｄ５０約７５μｍ、Ｄ９０約２００μｍ）、ＣＤ（Ｄ９５約１００μｍ、Ｄ８０約４５μｍ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０（Ｓｉｇｍａより）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【０９０５】
０．８ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０としても公知のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０を加温し、かき混ぜることによって１．５ｇの水に溶解した。２．４ｇのＣＤおよび９．６ｇのＬＤを加え、混合物を均質化し、次いで定期的に混合しながら１０時間エージングさせた。４．７５ｇの中鎖トリグリセリドであるＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を加え、懸濁液を均質化し、定期的に混合しながら３時間エージングさせた。
【０９０６】
ＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、即ちＬＤおよびＣＤの大部分は懸濁しており、溶解していなかった。固体薬物粒子の懸濁液は変形可能であったが、約２３±２℃の周囲温度では注ぐことはできなかった。懸濁液は柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形に際してその形状を保っていた。２３±２℃で１カ月保存した後、固体薬物粒子の沈降の目に見える兆候も、油と水の相分離の目に見える兆候もなかった。即ち懸濁液は不変のままであり、１カ月の保存後も均質であるように見えた。懸濁液は灰白色でほぼ無色であり、ほとんど無味であり、即ち強い味または不快な味がなかった。
【０９０７】
捕捉された空気がない場合の懸濁液の計算されたおよその体積は約１５．３ｍＬであり、測定した重量は１９．０５ｇであった。これらの値から約１．２５ｇ／ｍＬの密度が計算され、全ての、または大部分の空気が除去されればＣＤ濃度約１５７ｍｇ／ｍＬ、ＬＤ濃度約６２９ｍｇ／ｍＬの懸濁液が得られる。
【０９０８】
空気は除去しなかったが、捕捉された空気は、例えば遠心分離により、または水の分圧が低い温度、例えば１０℃未満、例えば約０℃に冷却し、真空引きすることによって、除去することができたであろう。
【０９０９】
柔軟な懸濁液約６．５ｇを、ルアーロックを有する２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジ（ＣＡＮＥ  Ｓ．ｐ．Ａ，Ｒｉｖｏｌｉ，Ｉｔａｌｙより発売）に仕込んだ。捕捉された空気の目に見える気泡は、ゴムパッドに激しく叩きつけることによって移動させた。それにより気泡はオリフィスに向かって上昇した。そこでプランジャーに圧力を加えることによっていくらかの懸濁液とともに気泡を追い出した。残った体積は約５ｍＬ、重量は約６ｇであり、見かけ密度は約１．２ｇ／ｍＬであった。懸濁液は長さ２５ｍｍの１６ゲージのノズル、即ち内径１．２９ｍｍ、断面積１．３１ｍｍ２のノズルを通してプラグとして押し出した。懸濁液を押し出したノズルはシリンジの雄ルアーに取り付けるための雌ルアーを有していた。スリップ流としても公知のプラグ流においては、変形可能なプラグはオリフィスを通して滑ることによってオリフィスから押し出され、スリップ流が流れの少なくとも一部を占める。懸濁液を含み、ノズルが取り付けられているシリンジをＣＲＯＮＯ  ＰＡＲ（Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）製のポンプに取り付けた。ポンプは０．１ｍＬ／時間の体積を連続的に送達するように設定した。
【０９１０】
シリンジ中の懸濁液をノズルを通して約２３±２℃で押し出した。押出し物は長い円柱状の繊維で、押し出し後、周囲温度で１０時間を超えてその形状を保っていた。押し出された繊維は灰白色でほぼ無色であり、１週間を超えて周囲温度で空気に曝しても無色のままであり、ＣＤおよびＬＤの酸化による着色分解物の生成は遅く、即ち懸濁液は空気酸化に対して１週間は実質的に安定であることが示された。これは空気中、２４時間で暗い色になるＬＤおよびＣＤの飽和水溶液とは対照的である。
【０９１１】
押出し時間の関数としての押出し物の重量の変化を表３に示す。押し出しが終了すればポンプはシリンジが空になったこと、即ちほぼ全ての懸濁液が押し出されたこと示すシグナルを発した。ポンプはいかなるときも閉塞を示すシグナルを発しなかった。
【表３】
2020158515.tif 000012
【０９１２】
プロットしたデータの勾配はポンプが設定した速度の０．１ｍＬ／時間で押し出した場合の押出し物の密度と等しく、約４５時間にわたる押出し期間の間、約１．１２ｇ／ｍＬでおよそ一定であった。観察された密度は上記の推定密度である約１．２ｇ／ｍＬより小さく、０．１ｍＬ／時間に設定した場合のＣｒｏｎｏ  Ｐａｒポンプの実際のポンプ速度はわずかに約０．０９３ｍＬ／時間であり、および／または周囲空気に曝された押出し物から水が蒸発したことが示唆された。
【０９１３】
密度が一定であったことは、ＬＤおよびＣＤの固体粒子がキャリア流体の密度である０．９７ｇ／ｍＬよりかなり高い約１．５ｇ／ｍＬの推定密度を有しているにも関わらず、４５時間にわたる押し出しの間、押出し物の濃度が一定のままであったことを示している。
【０９１４】
（実施例２）
キャリア流体に油を加えることの利点および油なしでは懸濁液が物理的に安定でないことを示す。
【０９１５】
成分：全て実施例１と同様、ＬＤ、ＣＤ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０および脱イオン水。
【０９１６】
０．８ｇのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０を約６０℃で加温して６．５ｇの水に溶解した。溶液の計算体積は約７．２６ｍＬである。２．４ｇのＣＤおよび９．６ｇのＬＤ（２つの薬物を合わせた推定体積は８ｍＬ）を加え、混合物を均質化した。実施例１と同様に、ＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、溶解していなかった。得られた懸濁液中のＣＤおよびＬＤのそれぞれの濃度は１５７ｍｇ／ｍＬおよび６２９ｍｇ／ｍＬであり、実施例１と同様であった。
【０９１７】
約２３±２℃で注ぐことができなかった実施例１の懸濁液と異なり、油のない懸濁液は注ぐことができた。これは注ぐことができ、実施例１の懸濁液と異なり、振盪によって均質化した。約２３±２℃で１カ月保存した後に沈降またはその他の不均質化の兆候がなかった実施例１の油を含む懸濁液と異なり、約１時間後に懸濁液の上部にほぼ澄明で粒子のない液層が観察された。澄明な層は３時間後により濃厚になった。
【０９１８】
油を含み物理的に安定な懸濁液と異なり、油なしで作成した懸濁液を使用するには頻繁に（例えば振盪によって）再懸濁する必要がある。
【０９１９】
（実施例３）
口内への注入に適した食品グレードの油を用いて作成した、キャリアエマルジョン４６０ｍｇ／ｍＬのみを含む、１５６ｍｇ／ｍＬ（０．７４Ｍ）のＣＤおよび６２４ｍｇ／ｍＬ（３．１６Ｍ）のＬＤを含む物理的に安定な懸濁液の調製および押し出し。
【０９２０】
成分：Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２の代わりにキャノーラ油（Ｓａｆｅｗａｙ  Ｋｉｔｃｈｅｎｓ、Ｓａｆｅｗａｙ、Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、ＣＡより販売）を用いたこと以外は全て実施例１と同じ。
【０９２１】
ＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。組成は、４．７５ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２（密度約０．９５ｇ／ｍＬ）の代わりに４．７ｇのキャノーラ油（密度約０．９２ｇ／ｍＬ）を使用したこと以外は実施例１と同様であった。
【０９２２】
懸濁液を調製するため、０．８ｇのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０を加温し、かき混ぜることによって１．５ｇの水に溶解した。２．４ｇのＣＤおよび９．６ｇのＬＤを加え、混合物を均質化し、次いで定期的に混合しながら４時間エージングさせた。４．７ｇのキャノーラ油を加え、混合によって懸濁液を再均質化し、定期的に混合しながら３時間エージングさせた。得られた懸濁液は可塑的に変形可能で、変形に際してその形状を保っていた。これは約２３±２℃の周囲温度では注ぐことができなかったが、これは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、以下に見られるように以下に述べるノズルを通してプラグとして押し出すことは容易であった。１カ月後、固体薬物粒子の沈降の目に見える兆候も、油と水の相分離の目に見える兆候もなかった。約２３±２℃で１カ月保存した後も懸濁液は不変のままであり、即ち均質であった。懸濁液は灰白色のままであり、その空気酸化速度は溶解したＬＤまたはＣＤのそれよりもずっと遅いことを示した。懸濁液はほとんど無味であり、即ち強い味または不快な味がなかった。
【０９２３】
捕捉された空気がない場合で、ＬＤおよびＣＤの密度が約１．５ｇ／ｍＬであると仮定すれば、懸濁液の推定密度は約１．２４ｇ／ｍＬであり、ＣＤおよびＬＤのそれぞれの濃度は１５６ｍｇ／ｍＬおよび６２４ｍｇ／ｍＬであった。捕捉された空気は、例えば遠心分離により、または水の分圧が低い温度、例えば１０℃未満、例えば約０℃に冷却し、真空引きすることによって、除去できるであろう。
【０９２４】
柔軟な懸濁液約５ｇを、雄ルアーを備えた２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジに仕込んだ。気泡が見られたが、大きな気泡のいくつかはオリフィスの方に移動させ、シリンジにキャップをしたままでピストンを前後に動かすことによって、および激しく叩きつけてプランジャーに圧力を加えて目に見える気泡を含む層を追い出すことによって、いくらかの懸濁液とともに追い出すことができた。残った体積は約４．５ｍＬであった。
【０９２５】
シリンジをＣＲＯＮＯ  ＰＡＲポンプに取り付け、０．１ｍＬ／時間の体積を連続的に送達するように設定し、シリンジに取り付けるための雌ルアーを備えた長さ２５ｍｍの１６ゲージ（直径１．２９ｍｍ、断面積約１．３１ｍｍ２）のノズルを通して押し出した。押出し物は長い円柱状の繊維で、押し出し後、約２３±２℃の周囲温度で１０時間を超えてその形状を保っていた。押し出した繊維の色は灰白色で、１週間を超えて周囲温度で空気に曝しても灰白色のままであり、着色された生成物へのＣＤおよびＬＤの酸化は遅いことが示された。
【０９２６】
押出し時間の関数としての押し出された懸濁液の重量を表４に示す。押し出しが終了すればポンプはシリンジが空になったこと、即ちほぼ全ての懸濁液が押し出されたこと示すシグナルを発した。ポンプはいかなるときも閉塞を示すシグナルを発しなかった。
【表４】
2020158515.tif 000013
【０９２７】
グラフにプロットすると勾配（ポンプが０．１ｍＬ／時間で押し出したと仮定した場合の押出し物の密度に等しい）は約１．０６ｇ／ｍＬであった。しかし実施例１で推定したように、０．１ｍＬ／時間に設定したポンプは０．０９３ｍＬ／時間しか押し出していない。この場合には押出し物の密度は推定した密度の１．２４ｇ／ｍＬよりも小さい約１．１４ｇ／ｍＬで、捕捉された空気の残留および／または押し出し中の水の蒸発が示唆された。約４２時間の押出し期間の間、勾配はおよそ一定で、懸濁液の高密度の構成要素、即ちＣＤおよびＬＤの濃度がおよそ一定であることが示された。
【０９２８】
（実施例４）
８３７ｍｇ／ｍＬ（４．２５Ｍ）のＬＤ懸濁液の押し出しに際して沈降およびケーキングを防止する物理的安定性のために油と水の両方が必要なことを示す。
【０９２９】
成分：ＬＤ（１２５μｍの開口を通過し、３２μｍの開口を通過しない篩い分けした粒子）、キャノーラ油（実施例３と同じ）、ポリソルベート６０（実施例１と同じ）、脱イオン水。
【０９３０】
（ａ）ＬＤ粒子を懸濁するために使用するキャリアエマルジョン中の水の必要性を示す実施例。
【０９３１】
約８３７ｍｇ／ｍＬの油中ＬＤ懸濁液を以下のようにして調製した。１．９５ｇのポリソルベート６０を２０ｇのキャノーラ油に溶解した。得られた溶液は澄明であった。溶液５ｇを１０ｇのＬＤと均質化し、柔軟で粘稠な懸濁液を形成した。これは２３±２℃で３日間放置した後も不変のままであり、高密度の薬物粒子の沈降も、水からの油の分離もなく、懸濁液は均質のままであった。ＬＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。
【０９３２】
懸濁液の一部を２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジバレルに仕込み、次いでピストンに手で圧力を加えることによって、流れを制限しないノズルまたはチューブを取り付けられている直径２ｍｍ超の排出口を通して押した。実施例１および３で押し出した懸濁液、または以下に述べる水および油を含むこの実施例で押し出した懸濁液と異なり、送達された懸濁液はその形状を保持していなかった。さらに、強く光を散乱する固体粒子の濃度は目に見えて変化していた。送達された懸濁液は固体の多い強く光を散乱する懸濁液から、光散乱が少なく油含量の多い懸濁液に変化していた。次いで、光を散乱する固体薬物粒子が少ないほぼ澄明な油のみが送達された。開口を通して懸濁液の一部を押した後、より多くを押すことはだんだんと困難になった。懸濁液のほぼ半分が送達された後、残った懸濁液を手で押すことは全く不可能になった。シリンジを分解すると、即ちピストンを引き抜くと、シリンジの排出口付近に高密度で固い、固体の多いケークが見られた。このケークから固体薬物粒子が濾別され、即ち保持されたが、ほぼ粒子のない油は通過した。
【０９３３】
この実験から、約８３７ｍｇ／ｍＬのＬＤ濃度では、界面活性剤を含み水を含まない油の中における粒径約３２〜１２５μｍの固体薬物粒子の懸濁液は送達の間にその組成が変化すること、および直径約２ｍｍのオリフィスを通してリザーバー中の懸濁液の全体積を送達することは困難または不可能であることが示される。
【０９３４】
（ｂ）ＬＤ粒子を懸濁するために使用するキャリアエマルジョン中の水の必要性を示す実施例。
【０９３５】
１．２２ｇのポリソルベート６０を１２．２ｇの水に分散した。ポリソルベート６０は分散したが溶解しなかった。分散液５ｇに１０ｇのＬＤを加えた。得られた懸濁液は流体であり、即ち注ぐことができた。約３０分後に薬物粒子の沈降が観察された。振盪により懸濁液は再均質化された。
【０９３６】
（ｃ）油と水の両方を含むＬＤ懸濁液の物理的安定性の改善を示す実施例。
【０９３７】
上記パート（ａ）の懸濁液１０ｇを上記パート（ｂ）の懸濁液１０ｇと混合し、油と水の両方を含む８３７ｍｇ／ｍｌのＬＤ懸濁液を形成した。約２３±２℃で懸濁液は注ぐことができなかった。しかしこれは可塑的に変形可能で、変形に際してその形状を保っていた。力を加えると懸濁液はプラグとしてノズルから押し出された。油を含まず３０分後に沈降が観察された本実施例のパート（ｂ）の懸濁液と異なり、１カ月後に目に見える沈降も、油と水の相分離の目に見える兆候もなかった。約２３±２℃で１カ月保存した後も懸濁液は不変のままであり、即ち均質であった。
【０９３８】
次いで懸濁液を２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジに仕込んだ。パート（ａ）の懸濁液と異なり、懸濁液はピストンに手で圧力を加えることによって約２ｍｍのシリンジ排出口を通して容易に押し出された。またパート（ａ）の懸濁液と異なり、開口からあらわれた懸濁液はその形状を保ち、送達の間ずっと、目に見える変化を示さなかった。さらに、送達を妨害するケークは生成せず、即ちシリンジ中の全ての懸濁液が送達された。
【０９３９】
次に、４．２ｇの懸濁液をｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジに再び仕込み、これに長さ半インチ、１７ゲージのノズルを取り付けた。次いでシリンジをＣｒｏｎｏ  Ｐａｒポンプに挿入した。ポンプを０．１２ｍＬ／時間の速度で連続的に送達するように設定し、懸濁液を約１８時間押し出した。その後、ポンプは閉塞した。
【０９４０】
この実施例により、懸濁液が油、水および界面活性剤を含む場合には、約８３７ｍｇ／ｍＬ、即ち約４．２ＭのＬＤ懸濁液の組成変化が低減され得ることが示される。
【０９４１】
（実施例５）
３２μｍ〜１２５μｍのＬＤ粒子で作られた７７７ｍｇ／ｍＬ（３．９Ｍ）のＬＤ懸濁液の８７時間連続押し出しを示す。
【０９４２】
成分：ポリソルベート６０（Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃９５７５４−Ｆ）、ＬＤ粒子（１２５μｍの篩を通過、３２μｍの篩を不通過）、キャノーラ油（Ｓａｆｅｗａｙ  Ｋｉｔｃｈｅｎｓ、Ｓａｆｅｗａｙ、Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、ＣＡより販売）、脱イオン水。
【０９４３】
２．５６ｇのポリソルベート６０を１２．３４ｇのキャノーラ油に溶解した。溶液は使用前２４時間静置した。これはほぼ無色で透明であった。９．３３ｇの溶液を２０ｇのＬＤと混合し、水２．５ｍＬを加えて混合物を均質になるまで撹拌した。得られた懸濁液の重量は３１．８ｇであった。これは１．６ｇのポリソルベート６０、７．７３ｇのキャノーラ油、２．５ｇの水および２０ｇのＬＤを含んでいた。捕捉された空気がなく、ＬＤの密度を１．５ｇ／ｍＬと仮定すれば、その計算体積は２５．７ｍＬである。計算体積および測定重量から、密度は約１．２４ｇ／ｍＬ、ＬＤ濃度は７７７ｍｇ／ｍＬと推定された。ＬＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。
【０９４４】
懸濁液を約６５時間エージングさせた。これは可塑的に変形可能で、変形に際してその形状を保ち、約２３±２℃の周囲温度では注ぐことはできなかった。これは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、１６ゲージ、長さ２５ｍｍのノズルを通して絞り出すことは容易であった。力を加えると懸濁液はプラグとしてノズルから押し出された。捕捉された最大の気泡は撹拌によって放出されたが、小さな気泡は残った。
【０９４５】
重さ約１１．６ｇ、約１０ｍＬの懸濁液を２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジに移した。残った気泡の一部は、縦にしたリザーバーを激しく振盪することおよび気泡の多い懸濁液の最上層をいくらかの懸濁液とともに絞り出すことによって除去され、シリンジ中に約８．７ｇの懸濁液が残った。捕捉された空気の残りは除去しなかったが、例えば遠心分離により、または水の分圧が低い温度（例えば１０℃未満、例えば約０℃）に冷却し、真空引きすることによって、除去されるであろう。
【０９４６】
雌ルアーを備えた長さ２５ｍｍ、１６ゲージのステンレス鋼のノズルをシリンジに取り付け、０．１ｍＬ／時間を送達するように設定されたＣｒｏｎｏ  Ｐａｒポンプを用いて押し出しを開始した。シリンジ中の全ての懸濁液が押し出された。即ちポンプは閉塞しなかった。以下の表５に押出し物の重量の押出し時間依存性を示す。
【表５】
2020158515.tif 000014
【０９４７】
グラフにプロットすると、勾配（これは周囲押出し温度における押出し物の密度でもある）は約１．０７ｇ／ｍＬでおよそ一定である。実施例１より、ポンプを０．１ｍＬ／時間の送達速度に設定すると、実際の送達速度はわずか０．０９３ｍＬ／時間であり、それにより実際に送達された密度は約１．１５ｇ／ｍＬとなると思われる。密度は約±３％未満、見かけ上約２％未満以内で一定である。１．２４ｇ／ｍＬの計算密度より低いのは、捕捉された空気および／または押出し物からの水の蒸発に帰せられる。
【０９４８】
１１日にわたって目に見える沈降または相分離はなく、名目送達速度０．１ｍＬ／時間で１６ゲージ、長さ２５ｍｍのノズルを通しての約８７時間の押し出しで、ケークの形成または目立つ不均質性はなかった。空気に曝した懸濁液は最初灰白色であったが、明るい灰色に変わり、ＬＤの空気酸化が極めて遅いことが示唆された。
【０９４９】
（実施例６）
７９０ｍｇ／ｍＬの小粒径ＬＤ懸濁液の調製および押し出し。
【０９５０】
成分：ポリソルベート６０（Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃９５７５４−Ｆ）、ＬＤ（味の素、粒径１０μｍ未満にまでジェット摩砕、質量の大部分が直径１〜５μｍ（以下の走査電子顕微鏡写真を参照））、キャノーラ油（Ｓａｆｅｗａｙ  Ｋｉｔｃｈｅｎｓ、Ｓａｆｅｗａｙ、Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、ＣＡより販売）、脱イオン水。
【０９５１】
供給ライン１０５ｐｓｉ、粉砕ライン１００ｐｓｉ、フィードプッシュライン８０ｐｓｉ、フィード速度約７ｇ／２０分に設定したＧｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓジェットミルを使用して１００ｇの味の素ＬＤをジェット摩砕した。収量８６ｇ。１．１６ｇのポリソルベート６０を７．７ｇのキャノーラ油に溶解した。図２１Ａおよび図２１Ｂは、ジェット摩砕によって生成したＬＤ粒子を示す顕微鏡写真である。
【０９５２】
２０ｇのジェット摩砕したＬＤを加え、混合物を均質になるまで撹拌し、次いで２．５ｇの水を加え、混合物を再び均質になるまで撹拌した。得られた懸濁液はパンを作るドウよりさらにずっと粘稠で、手混合は困難であった。ＬＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。捕捉された空気がなく、ＬＤの密度を１．５ｇ／ｍＬと仮定すれば、その３１．４ｇの集塊の計算体積は２５．３１ｍＬである。捕捉された空気は除去しなかったが、例えば遠心分離により、または水の分圧が低い温度（例えば１０℃未満、例えば約０℃）に冷却し、真空引きすることによって、除去することができる。捕捉された空気がない場合のＬＤの計算濃度は７９０ｍｇ／ｍＬ（４Ｍ）で、推定密度は１．２４ｇ／ｍＬである。
【０９５３】
懸濁液は極めて粘稠で、周囲温度で蜂蜜よりさらにずっと粘稠であった。これは約２３±２℃の周囲温度では注ぐことができなかったが、これは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、内径２．４ｍｍ、長さ２８ｃｍのチューブを通して絞り出すことは容易であった。力を加えると、これは可塑的に変形し、チューブを通してプラグとして押し出された。
【０９５４】
ＣＲＯＮＯ  Ｐａｒポンプを１ｍＬ／時間の送達速度で連続的に送達するように設定し、そのシリンジのルアーに長さ２８ｃｍ、内径２．４ｍｍのプラスチックチューブを取り付け、懸濁液で充填した。次いでチューブを通して懸濁液を約２０時間押し出した。その終わりにシリンジは空になった。押出し物の重量は２７．９ｇであった。押出し物はその円柱形状を保っており、即ち約２．４ｍｍ径のストリングであった。
【０９５５】
（実施例７）
界面活性剤なし、水なしのキャノーラ油中の５７０ｍｇ／ｍＬ（２．８９Ｍ）の小粒径ＬＤの懸濁液は押し出しにより不均質になることを示す。
【０９５６】
成分：実施例６と同様にジェット摩砕したＬＤ、キャノーラ油（Ｓａｆｅｗａｙ  Ｋｉｔｃｈｅｎｓ、Ｓａｆｅｗａｙ、Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、ＣＡより販売）。
【０９５７】
約３．７ｇのジェット摩砕したＬＤ（実施例６を参照）を２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジ中で約３．７２ｇのキャノーラ油と混合することによって均質化した。撹拌しやすく、辛うじて注ぐことができる懸濁液が生成した。ＬＤの大部分は粒子状で、即ち溶解していなかった。ＬＤの密度を約１．５ｇ／ｍＬと仮定すれば、懸濁液の推定体積は約６．５ｍＬ、ＬＤの計算濃度は約５７０ｍｇ／ｍＬ、計算密度は約１．１５ｇ／ｍＬであった。Ｃｒｏｎｏ  ＰＡＲポンプを使用し、シリンジのルアーに接続した内径２．４ｍｍ、長さ２８ｃｍのプラスチックチューブを用いて、１ｍＬ／時間の速度で懸濁液をポンプ注入された。濾過により、わずかなＬＤ粒子を含む油が押し出されることが１時間後に観察された。２時間後にほぼ澄明な油が流れ、ポンプが閉塞した。シリンジを分解すると固体粒子の固いケークが見られた。主としてＬＤおよびわずかな油からなるケークの重量は約５ｇであった（即ち約２ｇの油とわずか約０．４ｇのＬＤが送達された）。ケーク中のＬＤの推定量は約３．３ｇであった。実験により、水および界面活性剤がない場合に、送達の間にケークの生成、濾過および閉塞が示された。
【０９５８】
（実施例８）
油中、６００ｍｇ／ｍＬ（３Ｍ）の小粒径ＬＤの懸濁液に界面活性剤を加えることによって送達の際のケーキング、濾過および閉塞を遅延させるが防止しないことを示す。
【０９５９】
成分：ポリソルベート６０、ＬＤ（実施例６と同様にジェット摩砕）、キャノーラ油。
【０９６０】
０．２５ｇのポリソルベート６０を約２．９ｇのキャノーラ油に溶解し、次いで３．３ｇのＬＤを加えた。混合物を２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジのバレル中で混合することによって均質化した。得られた懸濁液の体積は約５．５ｍＬで、ＬＤ濃度は約６００ｍｇ／ｍＬであった。懸濁液は撹拌が容易で粘稠であった。ＬＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。
【０９６１】
懸濁液を含むシリンジのルアーに内径２．４ｍｍ、長さ２８ｃｍのプラスチックチューブを接続したＣｒｏｎｏ  ＰＡＲポンプを使用して、流速３ｍＬ／時間で約３０分、次いで１ｍＬ／時間で３時間、懸濁液をポンプ注入した。送達された懸濁液は不均質であり、澄明な油が定期的にポンプ注入された。ポンプは閉塞のシグナルを発したが約４ｍＬが送達された後のみであり、即ち、このとき約１ｍＬが残っていた。実施例７の懸濁液の送達と比較すると、ポリソルベート６０の添加は有益であったことが示される。水の添加がない場合には送達中のケークの生成、濾過および閉塞は遅延したが防止できなかった。
【０９６２】
（実施例９）
界面活性剤を含有する油中の５４１ｍｇ／ｍＬ（２．７５Ｍ）のＬＤ粒子の懸濁液は物理的に安定でないことを示し、不安定な懸濁液に少量の水を加えることにより４７７ｍｇ／ｍＬ（２．４Ｍ）の物理的に安定な非沈降性かつ押し出し可能な懸濁液が得られること、捕捉された空気は遠心分離により懸濁液から除去できることも示し、また安定な懸濁液のキャリア流体中の連続相は水よりももっと多い量の油を含むとしても水性であることを示す。
【０９６３】
成分：ＬＤ（粒子の９５重量％が２５０μｍの篩の開口を通過し、約３０重量％が１２５μｍの篩の開口を通過する）、キャノーラ油、ポリソルベート６０、脱イオン水。
【０９６４】
ＬＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。
【０９６５】
（ａ）１．２ｇのポリソルベート６０を１２ｇのキャノーラ油に溶解した。１２ｇのＬＤを加えて混合物が均質になるまで乳鉢で粉砕した。得られた約５４１ｍｇ／ｍＬ（２．７５Ｍ）のＬＤ濃度の懸濁液をガラスバイアルに移した。４時間後、懸濁液の上部に澄明な油層が観察された。１２時間後、澄明な油層の厚みは３倍に増加し、沈降を示し、懸濁液は物理的に安定でないことが示された。
【０９６６】
（ｂ）不安定な５４１ｍｇ／ｍＬの懸濁液を乳鉢に戻し、２ｇの水を加え、懸濁液を１５分、再度粉砕した。水によって懸濁液は固くなった。さらに１ｇの水を加えて全量３ｇとして、再度２０分粉砕した。水の添加および粉砕による均質化によって、ＬＤ濃度が約４７７ｍｇ／ｍＬ（２．４Ｍ）である柔軟で機械的に追随性のある均質な懸濁液が得られた。これは可塑的に変形可能で、変形に際してその形状を保ち、約２３±２℃の周囲温度では注ぐことはできなかった。約３７℃に加熱すると懸濁液は辛うじて注ぐことができるようになった。
【０９６７】
長さ１１０ｍｍの１５ｍＬの遠心分離管中、４．５ｍＬの懸濁液の５０００ｒｐｍでの１時間の遠心分離によってはＬＤの観察できる沈降も、油相からの水性相の分離も起こらず、または懸濁液の外観の目に見えるその他の変化も全く起こらず、懸濁液は均質のままであった。相対遠心力は約３０００Ｇ、即ち重力の加速度の約３０００倍であった。
【０９６８】
懸濁液が油中水エマルジョンか水中油エマルジョンかを試験するため、懸濁液のいくらかを、一方はキャノーラ油を含み、他方は水を含む２つの試験管に加えた。懸濁液はキャノーラ油中には分散しなかったが水中には速やかに分散し、これが油よりも水の含量がずっと少ないにも関わらず水中油分散液であること、即ちその連続相が水性相であることが示された。
【０９６９】
約１９ｍＬの懸濁液を２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジに移した。ＬＤの密度が約１．５ｇ／ｍＬであると仮定して計算した推定密度は１．１２ｇ／ｍＬであった。シリンジのルアーロックを通して接続した長さ２８ｃｍ、内径２．４ｍｍのチューブにより、１ｍＬ／時間の流速でＣｒｏｎｏ  Ｐａｒを用いて懸濁液を送達した。シリンジ中の全体積が送達され、即ちポンプは閉塞しなかった。濾過も固体ケークの生成もなく、１８時間の押出し期間を通して押出し物は均質で変化がないように見え、この間に２０．４ｇの懸濁液が送達された。１８時間の送達期間の間に１８ｍＬが送達されたと仮定すれば、押出し物の密度は１．１３ｇ／ｍＬであり、計算密度の１．１２ｇ／ｍＬと一致し、懸濁液中に捕捉された空気はほとんどまたは全くないこと、即ち捕捉された空気は遠心分離によって除去されたことが示唆された。
【０９７０】
（実施例１０）
５２３ｍｇ／ｍＬ（２．７Ｍ）のＬＤ懸濁液の密度に顕著な変化がない連続押し出しを示す。
【０９７１】
成分：ＬＤ（粒子の９５重量％超が２５０μｍの篩の開口を通過し、約３０重量％が１２５μｍの篩の開口を通過する）、キャノーラ油（Ｓａｆｅｗａｙより）、ポリソルベート６０（Ｓｉｇｍａより）、脱イオン水。
【０９７２】
ＬＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。
【０９７３】
１．４３ｇのポリソルベート６０を撹拌しながら１４．１２ｇのキャノーラ油に溶解した。溶液は澄明であり、即ち懸濁した光散乱物質はなかった。１．２ｇのポリソルベート６０および１１．１ｇのキャノーラ油を含む１３．２ｇの溶液を約１００ｍＬの乳鉢に移し、１３．０３ｇのＬＤを加えた。混合物を約１５分で均質になるまで手で粉砕し、次いで３ｇの水を加えて混合物を約３０分、再度粉砕した。粉砕の間、混合物を含む乳鉢を定期的に秤量して、蒸発した水を補うため必要に応じて水を加えた。得られた懸濁液中のＬＤ濃度は約５２３ｍｇ／ｍＬ（２．７Ｍ）であった。その密度は、ＬＤの密度を約１．５ｇ／ｍＬと仮定すれば約１．１７ｇ／ｍＬであった。懸濁液は約２３±２℃の周囲温度では注ぐことはできなかった。懸濁液は柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、マヨネーズ状であったがこれより固く、ノズルを通して容易に絞り出された。力を加えると懸濁液はプラグとしてノズルから押し出された。
【０９７４】
懸濁液の大部分を２０ｍＬのｃｒｎ（登録商標）ＣＲＯＮＯ（登録商標）シリンジに移した。捕捉された大きな気泡を除去するため、充填されたシリンジを約４０℃に加温し、その排出口が上を向くように保持しつつ泡を上昇させ、排出口の近くで合体させて追い出した。シリンジをその２０ｍＬの目盛線まで充填する懸濁液の重量は２２．３７ｇであり、即ちその密度は約１．１２ｇ／ｍＬで、計算密度の１．１７ｇ／ｍＬより低く、捕捉された空気の残留が示唆された。
【０９７５】
シリンジをＣａｎｅ  Ｃｒｏｎｏ  ＰＡＲポンプに挿入し、そのルアーロックに長さ２８ｃｍ、内径２．４ｍｍのプラスチックチューブを接続した。１ｍＬ／時間で２０時間送達するようにポンプを設定した。押し出しの５、８、１３および２０時間後に押出し物を秤量した。重量増加は最初の１３時間を通して密度１．１１ｇ／ｍＬの懸濁液の１ｍＬ／時間の速度の送達、次いで最後の７時間における１．０８ｇ／ｍＬの懸濁液の送達に対して予想される量に対応していた。密度１．１２ｇ／ｍＬに対して予想される量よりも少ない増加は、空気に開放された押出し物収集バイアルからの水の蒸発に帰せられる。２０ｍＬの押し出しが完了し、シリンジが空になった際に、シリンジの中にはケークになったり濃縮されたり固くなったりしたＬＤの多い残渣は残っていなかったので、これは実際の濃度変化によって引き起こされたのではない。
【０９７６】
本実施例により、約５２３ｍｇ／ｍＬ（２．７Ｍ）のＬＤを含む懸濁液を押し出して１３時間にわたってほぼ一定の押出し物密度を維持し、該押出し物が食用油、水およびこれも食用の界面活性剤を含むようにすることが可能であることが示される。２０時間の押し出しの間、密度を約±１．４％またはそれ未満以内で一定に保つことができることも示される。
【０９７７】
（実施例１１）
６２５ｍｇ／ｍＬ（３．１７Ｍ）のＬＤおよび１５６ｍｇ／ｍＬ（０．７４Ｍ）のＣＤを含む懸濁液は１６，０００Ｇで１時間遠心分離しても物理的に安定であり、６０℃、２４時間でも物理的に安定であることを示す。
【０９７８】
成分：ＬＤ（Ｄ５０約７５μｍ、Ｄ９０約２００μｍ）、ＣＤ（Ｄ９５約１００μｍ、Ｄ８０約４５μｍ）、ポリソルベート６０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃９５７５４−Ｆ）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）抗酸化剤ＦＣＣ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ＸＶ３０２１）、脱イオン水。
【０９７９】
ＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。組成物は５０．０重量％（ｗ／ｗ）のＬＤ、１２．５重量％のＣＤ、２４．４重量％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、５重量％のポリソルベート６０、および８．０重量％の水を含んでいた。これは以下のようにして調製した。（ａ）ＬＤ（５ｇ）およびＣＤ（１．２５ｇ）の粉末を１５分間混合して均質にした。（ｂ）ポリソルベート６０（０．５ｇ）を脱イオン水（０．８ｇ）と混合し、混合物を約６０℃に加温し、十分に混合することによって均質化した。（ｃ）（ａ）のＬＤとＣＤの粉末混合物および１０ｍｇのＢＨＡを（ｂ）のポリソルベート６０と水に加え、十分に混合した。混合物を周囲温度で４時間保存した。（ｄ）４時間後、１０ｍｇのＢＨＡを含む２．４４ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を加え、十分に混合し、次いで混合物を周囲温度で少なくとも２時間エージングさせた。
【０９８０】
約１６，０００Ｇ（Ｇはほぼ海水面における重力である）で１時間遠心分離しても固体薬物粒子の目に見える沈降も全くなく、油と水の目に見える相分離も全くなく、１Ｇおよび室温での約２２カ月の保存期間の物理的安定性が示唆された。懸濁液は約２５℃、４０℃、および６０℃での２４時間の保存後も不変のままであり、即ち均質であった。
【０９８１】
（実施例１２）
懸濁液から噴射剤を分離するための変形可能なプラグ材料の説明。
【０９８２】
およそ一定の噴射剤の圧力で口内に製剤を送達するデバイスのピストンを置き換えることができる移動可能なプラグのため、２ｇのグラファイト（Ｔｉｍｒｅｘ  ＳＦＧ４４、Ｔｉｍｃａｌ、Ｗｅｓｔｌａｋｅ、ＯＨ、平均粒子（フレーク）径４４ミクロン）を６ｇのＦｏｍｂｌｉｎ  Ｙ（Ｓｉｇｍａ）と混合してペーストを作成した。プラグは噴射剤および同様に薬物含有製剤を透過しない。
【０９８３】
（実施例１３）
固体薬物粒子がない場合にはキャリアエマルジョンは物理的に不安定であり得、懸濁液は固体薬物粒子を加えることによって物理的に安定化されることを示す。
【０９８４】
（ａ）第１の相分離、固体薬物粒子がない場合の不安定なエマルジョン。
【０９８５】
０．８ｇのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ６０を加温しながら１．５ｇの水に溶解し、次いで４．６ｇのキャノーラ油を加えて振盪することによって、エマルジョンを作成した。エマルジョンの一部は遠心分離しなくても室温で１時間後には目に見える相分離を起こしていた。
【０９８６】
（ｂ）第２の相分離、固体薬物粒子がない場合の不安定なエマルジョン。
【０９８７】
０．８ｇのポリソルベート６０を４．６ｇのキャノーラ油に溶解し、次いで１．５ｇの水を加えて振盪することによって、エマルジョンを作成した。エマルジョンは光を強く散乱し、ミルク状で粘稠であった。これは室温で少なくとも１２時間は目に見える相分離を起こさなかったが、長さ１０ｃｍの試験管中、１０，０００ｒｐｍで１０分遠心分離すると相分離を起こし、即ち物理的に不安定であった。
【０９８８】
（ｃ）溶解した（固体でない）ＬＤおよびＣＤによって第２のエマルジョンが安定化されるか否かを試験するため、水をＬＤおよびＣＤで飽和した水溶液に置き換えた。エマルジョンは光を強く散乱し、ミルク状で粘稠であった。これは室温で少なくとも１２時間は目に見える相分離を起こさなかったが、長さ１０ｃｍの試験管中、１０，０００ｒｐｍで１０分遠心分離すると相分離が観察された。エマルジョン相をＬＤおよびＣＤで飽和しても１０分の遠心分離による相分離を防止できなかった。
【０９８９】
（ｄ）実施例１１に示すように、（ｂ）または（ｃ）のエマルジョンで作った懸濁液でも６２５ｍｇ／ｍＬ（３．１７Ｍ）のＬＤおよび１５６ｍｇ／ｍＬ（０．７４Ｍ）のＣＤを含む懸濁液は１６，０００Ｇで１時間遠心分離しても安定であり、６０℃、２４時間でも安定である。
【０９９０】
（実施例１４）
０、１、および２週のエージングの後の種々の製剤中の、毒性のヒドラジンを含むＬＤおよびＣＤの分解生成物の存在および非存在。
化学物質：
・以下の粒径分布を有する微細化ＬＤ
Ｄ１０  ０．９μｍ
Ｄ５０  ７．１μｍ
Ｄ９０  １５．９μｍ
・以下の粒径分布を有する微細化ＣＤ
Ｄ１０  １μｍ
Ｄ５０  ４μｍ
Ｄ９０  １３μｍ
・リン酸（８５％）、ＨＰＬＣグレード
・クエン酸一水和物、ＵＳＰ
・氷酢酸、ＵＳＰ
・水酸化ナトリウム、ＮＦ
・ＥＤＴＡ、ＵＳＰ
・軽鉱物油、ＮＦ
・ビタミンＥ、ＵＳＰ
・グリセリン、ＵＳＰ
・超精製ＰＥＧ６００
【０９９１】
表６に示す濃度５０ｍＭの緩衝液を調製した。表６に示すｍｇ重量は緩衝溶液５０ｍＬ当たりである。
【表６】
2020158515.tif 000015
【０９９２】
緩衝液を表７に従って微細化ＬＤおよび微細化ＣＤとコンパウンド化した。コンパウンド化した懸濁液１ｇ当たり加えたＬＤおよびＣＤのｍｇ重量を表７に示す。表７においてＱＳは「懸濁液全量１ｇとするために十分な量」を意味する。表８においてＱＳは「懸濁液全量１．２５ｇとするために十分な量」を意味する。
【表７】
2020158515.tif 000016
【表８】
2020158515.tif 000017
【０９９３】
安定性の評価のため、下記のプロトコルに従って緩衝液および懸濁液を調製した。２９０ｍｇの８５％リン酸を５０ｍＬのファルコン管に加えた。これを脱イオン水で希釈して管の約８０％の体積とした。５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを２．０、２．５、３．０または７．０に調整した。溶液を脱イオン水で希釈して意図した５０ｍＬ体積とした。その代わりに７５ｍｇのＥＤＴＡを溶解して５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを２．５または５．０に調整した。１５０ｍｇの氷酢酸を５０ｍＬのファルコン管に加え、ＤＩ水で管の体積の８０％に希釈した。５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを４．０に調整した。溶液をＤＩ水で希釈して意図した５０ｍＬ体積とした。その代わりに４８０ｍｇのクエン酸を５０ｍＬのファルコン管に加え、約４０ｍＬのＤＩ水に溶解した。５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを６．０に調整し、溶液をＤＩ水で希釈して意図した５０ｍＬ体積とした。
【０９９４】
懸濁液を作成するため、９．００ｇの微細化ＬＤおよび２．２５ｇの微細化ＣＤを５０ｍＬのファルコン管に加え、１５分間転倒混合して２つの薬物の均一な混合物を作成し、次いで７５０ｍｇのＬＤ−ＣＤ混合物を１．５ｍＬのエッペンドルフ管の群のそれぞれに加え、それぞれの管に全量１．２５ｇになるように十分な量のビヒクルを加えた。ビードビーター（ＢＢ）で２分×２回混合した後、ｐＨを記録し、０、１および２週後に試料を取り出して物理的および化学的安定性試験をするため、管を６０℃でインキュベートした。取り出した試料のそれぞれについて外観およびｐＨを記録し、次いで内容物を０．５ｍｇ／ｍＬに希釈して、試料を含むバイアルを秤量した。次いでそれぞれのバイアルの内容物をＨＰＬＣで分析した。薬物および不純物のＨＰＬＣピークを記録した。薬物の百分率として併せた全ての不純物の面積を表９にまとめ、全薬物ピーク面積に対する不純物のピークの面積％を示す。
【０９９５】
【表９】
2020158515.tif 000018
【０９９６】
公知の毒性不純物はヒドラジンであり、その蓄積のため、Ｄｕｏｄｏｐａ（商標）は凍結保存が必要であり、融解後のラベルされた冷蔵保存期間は１２週に制限されている。エージングした種々の製剤中のＬＤとＣＤを併せた重量ｍｇ当たりのマイクログラムで表したヒドラジン濃度を表１０に示す。ＮＤは不検出を意味する。
【０９９７】
【表１０】
2020158515.tif 000019
【０９９８】
全体として不純物は全ピーク面積の０．１％未満であり、化学的安定性が良好であることを示唆している。グリセリンを含む製剤Ｆ１３およびＰＥＧ６００を含む製剤Ｆ１４はエージング後に他の製剤より多くの不純物を含み、即ち化学的安定性が低かった。ヒドラジンレベルはＬＤとＣＤの併せた重量ｍｇ当たりの目標レベルである１．６μｇより低く、これはＤｕｏｄｏｐａ（商標）のヒドラジン曝露限界より低い。
【０９９９】
（実施例１５）
油と種々の界面活性剤の中に分散した固体のＬＤおよびＣＤを含む製剤の化学的安定性ならびに水の添加がヒドラジンの生成の増大および空気酸化を示す変色に関連していることを示す。
【１０００】
成分：ＬＤ、ＣＤ、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０としても公知である）、および水は実施例１１のものであった。他の成分はポリソルベート６０、ＮＦ、ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、Ｓｐａｎ６０、水素化大豆レシチン（ＬＩＰＯＩＤ  ＳＰＣ３）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、モノステアリン酸グリセリル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ステアリン酸、プロピレングリコール、およびキャノーラ油であった。
【１００１】
調製し試験した製剤を表１１および表１２にまとめる。表１１の箱の中の数値は製剤中の構成成分の重量パーセントであり、表１２においては製剤１．２ｇ当たりのｍｇ重量である。表１２においてＱＳは「他の成分に加えて１．２ｇとするために十分な量」を意味する。
【表１１】
2020158515.tif 000020
【表１２】
2020158515.tif 000021
【１００２】
製剤は以下のようにして調製した。ＬＤおよびＣＤを重量／重量比４：１で５０ｍＬのファルコン管に秤り込み、次いで１５分間転倒混合して均一になるまで混合した。ＬＤおよびＣＤの４：１（重量／重量）混合物７５０ｍｇを１．５ｍＬのエッペンドルフバイアルに移して重量を記録した。第２の管で６００ｍｇの界面活性剤を３９００ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と均一になるまで混合した。４５０ｍｇの界面活性剤／Ｍｉｇｌｙｏｌ混合物を、７６０ｍｇのＬＤおよびＣＤを含むエッペンドルフ管に加え、重量を記録し、均一になるまで混合し、６０℃に加温して混合を完全にし、次いで２つの混合ステップを繰り返した。それぞれの混合はビードビーター（ＢＢ）中で行い、時間を２分とし、繰り返した。
【１００３】
製剤Ｆ１６においては６００ｍｇの界面活性剤、９４０ｍｇのＤＩ水および２９６０ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を空のエッペンドルフ管の中で均一になるまで混合し、６０℃に加温して混合を完全にした。混合にはビードビーター（ＢＢ）を使用して２分間、２回行った。
【１００４】
製剤を新たなエッペンドルフバイアルに移し、参照バイアルを２〜８℃で保存する一方、試験バイアルを６０℃で保存した。６０℃で１週間保存した後、試験試料について酸化を示す変色を検討し、不純物をＨＰＬＣでアッセイを行った。不純物濃度を２〜８℃で保存した参照試料のそれと比較した。結果を表１３にまとめる。
【１００５】
６０℃、１週間の保存で、水を含む製剤Ｆ１６およびＦ２５においてヒドラジン濃度は測定可能な程度に増加した。これらの製剤ならびにプロピレングリコールを含む製剤も変色し、水およびプロピレングリコールは空気酸化を加速して、油中の速度と比較して着色生成物をもたらすことを示しており、溶解したＬＤおよび／またはＣＤが主として、またはそれのみが空気酸化されることが示唆された。２種の油および７種の界面活性剤を用いて作成した製剤の大部分で不純物のレベルは非常に低いままであった。この結果により、本発明の懸濁液における使用に適する可能性のあるいくつかの界面活性剤も同定される。
【表１３】
2020158515.tif 000022
【１００６】
（実施例１６）
６２．５重量％の薬物を含む新規な、物理的および化学的に安定な、押し出し可能な懸濁液の発見を示す。
【１００７】
成分：ＬＤ、ＣＤ、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２および水は実施例１１のものであった。他の成分はポリソルベート６０、ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、１ＣＫ０２４７）、キャノーラ油（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、１ＤＫ０５１７）、およびＢＨＡ抗酸化剤（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ＸＶ３０２１）であった。
【１００８】
調製した懸濁液１．５ｇ当たりの処方ｍｇを表１４にまとめる。油（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２またはキャノーラ油）のポリソルベートに対する重量／重量比は６．５：１で一定であった。
【表１４】
2020158515.tif 000023
【１００９】
懸濁液は以下のようにして調製した。
【１０１０】
５０ｍＭ、ｐＨ２．７のリン酸ナトリウム緩衝液を調製した。
【１０１１】
一連の１．５ｍＬのエッペンドルフバイアルのそれぞれに、ＬＤとＣＤの混合物７５０ｍｇを加えた。加えた混合物は６００ｍｇのＬＤと１５０ｍｇのＣＤを含んでいた。続いて、表１４に示す量のポリソルベート６０を含むＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２またはキャノーラ油をこれに加えた。次に表１４に示す量のＤＩ水または５０ｍＭ、ｐＨ２．７のリン酸緩衝液を加え、次いでビードビーターを使用して構成要素を混合した（２分×２回）。製剤Ｆ３５（それ以外の製剤を除く）については水を真空で蒸発させ、最初の水２１０ｍｇのうち４０ｍｇを残した。
【１０１２】
次にそれぞれのエッペンドルフバイアル中の製剤１．５ｇを分けた。即ち、７５０ｍｇを第２のエッペンドルフバイアルに移した。それぞれの製剤の１つのバイアルを閉じて６０℃に保存し、第２のバイアルを１６，０６０Ｇの加速度（海水面重力の１６，０６０倍）を与える１３，０００ｒｐｍ、２５℃で１時間遠心分離した。
【１０１３】
相分離について検討した後、遠心分離した懸濁液のそれぞれの上層からおよび底層から１５ｍｇの試料を取り出し、ＨＰＬＣアッセイ用に０．０１Ｎリン酸希釈剤を含む１５ｍＬのファルコン管に移し、１６，０６０Ｇで遠心分離した懸濁液の上層および底層のＬＤまたはＣＤ濃度が異なっているか否かを判定した。
【１０１４】
次いで、６０℃で１週間保存した後の懸濁液のそれぞれについて同じ遠心分離試験およびアッセイを行った。
【１０１５】
１６ゲージ、長さ２６ｍｍのノズルを備え、充填された１．０ｍＬのシリンジから懸濁液Ｆ３５を手で押し出すことを試みると、閉塞が観察された。同一の試験では他の懸濁液はいずれも閉塞せず、即ちそれぞれの場合でシリンジ中の１ｍＬの全てがノズルを通過した。
【１０１６】
懸濁液Ｆ１６（８重量％の水を含む）、Ｆ２９（４重量％の水を含む）、Ｆ３０（６重量％の水を含む）およびＦ３６（８重量％の水を含む）は、遠心分離に際して相分離を示さなかった。これらの中でＦ１６、Ｆ２９およびＦ３０はＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を用いて作成し、一方でＦ３６はキャノーラ油を用いて作成した。懸濁液Ｆ３４はそのｐＨが２．７であること以外はＦ１６と同様である。
【１０１７】
６０℃、１週間保存後に遠心分離した懸濁液Ｆ１６、Ｆ３４およびＦ３６の上層および底層から採取した試料のアッセイを表１５に示す。
１６，０６０Ｇ、１時間の遠心分離によって沈降または相分離を起こさなかった懸濁液中の推定密度および薬物濃度は以下の通りである。
・約２５℃における推定密度が約１．２４ｇ／ｍＬである懸濁液Ｆ１６は約６２１ｍｇ／ｍＬのＬＤおよび約１５５ｍｇ／ｍＬのＣＤを含む。即ちＬＤおよびＣＤのモル濃度はそれぞれ３．１５Ｍおよび０．７３Ｍである。
・約２５℃における推定密度が約１．２４ｇ／ｍＬである懸濁液Ｆ２９は約６１９ｍｇ／ｍＬのＬＤおよび約１５５ｍｇ／ｍＬのＣＤを含む。即ちＬＤおよびＣＤのモル濃度はそれぞれ３．１４Ｍおよび０．７３Ｍである。
・約２５℃における推定密度が約１．２４ｇ／ｍＬである懸濁液Ｆ３０は約６２０ｍｇ／ｍＬのＬＤおよび約１５５ｍｇ／ｍＬのＣＤを含む。即ちＬＤおよびＣＤのモル濃度はそれぞれ３．１５Ｍおよび０．７３Ｍである。
・約２５℃における推定密度が約１．２３ｇ／ｍＬである懸濁液Ｆ３６は約６１３ｍｇ／ｍＬのＬＤおよび約１５３ｍｇ／ｍＬのＣＤを含む。即ちＬＤおよびＣＤのモル濃度はそれぞれ３．１１Ｍおよび０．７２Ｍである。
・懸濁液Ｆ３４はそのｐＨが２．７であること以外はＦ１６と同様である。
【１０１８】
６０℃で１週間保存した懸濁液の中で、製剤Ｆ１６、Ｆ３４およびＦ３６は１６，０６０Ｇで１時間遠心分離した後でも目に見える相分離を示さなかった。重要なことに、遠心分離の後、Ｆ１６およびＦ３６の上層および底層のＬＤとＣＤの濃度には有意な相違がなく、これらがシリーズの中で好ましい組成物となった。これらの含水率は約８重量％、油含有率は約２５重量％、界面活性剤含有率は約４重量％であり、約６２．５重量％の薬物を含んでいた。懸濁液は０．１重量％の抗酸化剤をも含んでいた。
【表１５】
2020158515.tif 000024
【１０１９】
（実施例１７）
ＬＤおよびＣＤの連続経口押し出しによるパーキンソン病を管理するための物理的および化学的に安定な懸濁液、ならびにそのヒドラジン生成速度が遅いことを示す。
【１０２０】
成分：成分は実施例１１または１５のものであった。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＲＨ４０  ＵＳＰ／ＮＦ／ＥＰはＢＡＳＦから入手した。
【表１６】
2020158515.tif 000025
【表１７】
2020158515.tif 000026
【１０２１】
調製のため、１５．０ｇのＬＤと３．７５ｇのＣＤを５０ｍＬのファルコン管内で１５分、均一になるまで混合した。エッペンドルフ管内で７５ｍｇのポリソルベート６０または６３ｍｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＲＨ４０を１２０ｍｇのＤＩ−Ｈ２Ｏと混合し、約６０℃に加温し、ボルテックスで混合した。ファルコン管内のＬＤとＣＤの混合物９３７．５ｍｇを加え、混合物をビードビーターで２分ずつ２回均質化し、次いで約２５℃で４時間放置し、その後、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２またはキャノーラ油を加えた。次に１．５ｍｇのＢＨＡを加え、ビードビーターを用いて混合物をそれぞれ２分ずつ２回、均質化した。次いで懸濁液をそれぞれ０．５ｇずつの３つの部分に分けた。１つは２５℃に、２番目は４０℃に、３番目は６０℃に２時間保存した。全てを２５℃で１時間、１３，０００ｒｐｍ（加速度１６，０６０Ｇを発生）で遠心分離し、相分離および沈降について検討した。次いで遠心分離した懸濁液の上層から１５ｍｇおよび底層から１５ｍｇを、以前の実施例に記載したＨＰＬＣアッセイのため、１５ｍＬのファルコン管に移した。
【１０２２】
Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２およびポリソルベート６０を用いて作成し遠心分離した懸濁液Ｆ１６においては、３つの温度、２５℃、４０℃、または６０℃のいずれでエージングした後も、目で観察できる相分離はなかった。しかし、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＲＨ４０を用いて作成して遠心分離したＦ３７懸濁液の全てにおいて、相分離が観察された。キャノーラ油およびポリソルベート６０を用いて作成したＦ３６懸濁液は６０℃におけるエージング２４時間の後に遠心分離すると相分離を起こさなかったが、より低い２つの温度、即ち２５℃および４０℃で２４時間エージングした後では相分離が起こり、６０℃、２４時間のエージングは懸濁液Ｆ３６を安定化させるが、２５℃または４０℃でのエージングは安定化させないことが示された。
【表１８】
2020158515.tif 000027
【表１９】
2020158515.tif 000028
【１０２３】
Ｆ１６製剤は無味で、これは望ましい特徴である。
【１０２４】
（実施例１８）
６２５ｍｇ／ｍＬ（３．１７Ｍ）のＬＤ、１５６ｍｇ／ｍＬ（０．７４Ｍ）のＣＤ、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８界面活性剤を含む懸濁液は約１６，０００Ｇで１時間遠心分離しても物理的に安定であること、６０℃、２４時間で化学的に安定であること、そのヒドラジン生成速度は遅いこと、ならびにこれは無味であることを示す。
【１０２５】
成分：ＬＤ（Ｄ５０約７５μｍ、Ｄ９０約２００μｍ）、ＣＤ（Ｄ９５約１００μｍ、Ｄ８０約４５μｍ）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（ＮＦ  ＢＡＳ  ＷＰＤＸ−５７７Ｂ）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）抗酸化剤ＦＣＣ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ＸＶ３０２１）、脱イオン水。
【１０２６】
懸濁液中のＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。懸濁液は５０．０重量％（ｗ／ｗ）のＬＤ、１２．５重量％のＣＤ、２４．４重量％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、５重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、および８．０重量％の水を含んでいた。これは以下のようにして調製した。（ａ）ＬＤ（５ｇ）およびＣＤ（１．２５ｇ）の粉末を１５分混合して均質にした。（ｂ）Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（０．５ｇ）を脱イオン水（０．８ｇ）と混合し、混合物を約６０℃に加温し、十分に混合することによって均質化した。（ｃ）（ａ）のＬＤとＣＤの粉末の混合物および１０ｍｇのＢＨＡを（ｂ）のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８と水に加え、十分に混合した。混合物を周囲温度で４時間保存した。（ｄ）４時間後、１０ｍｇのＢＨＡを含む２．４４ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を加えて十分に混合し、次いで混合物を周囲温度で少なくとも２時間エージングさせ、次いで遠心分離した。約１６，０００Ｇの加速度（Ｇはほぼ海水面における重力である）を与える１３，０００ｒｐｍで１時間遠心分離しても固体薬物粒子の目に見える沈降も全くなく、油と水の目に見える相分離も全くなく、１Ｇおよび室温での約２２カ月の保存期間の物理的安定性が示唆された。懸濁液は約２５℃、４０℃、および６０℃での２４時間の保存後も不変のままであり、即ち均質であった。
【１０２７】
約２５℃で２時間またはそれ超保存した懸濁液を遠心分離した後、上層および底層をＬＤ、ＣＤおよびヒドラジンについてアッセイを行った。これらのＬＤおよびＣＤ含量の相違は約２％未満で、アッセイの解像限界以内であった。ヒドラジン濃度は新たに作成した懸濁液におけるＬＤとＣＤの併せた量ｍｇ当たり０．５２μｇよりもわずかに高いのみであった。ヒドラジン濃度は上層と底層でそれぞれ０．５６μｇ／ｍｇおよび０．６１μｇ／ｍｇにのみ増加したが、目標の上限である１．６μｇ／ｍｇよりはるかに低かった。組成物は無味であった。
【１０２８】
（実施例１９）
６２５ｍｇ／ｍＬ（３．１７Ｍ）のＬＤ、１５６ｍｇ／ｍＬ（０．７４Ｍ）のＣＤ、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０界面活性剤を含む懸濁液は約１６，０００Ｇで１時間遠心分離しても物理的に安定であること、６０℃、２４時間で物理的に安定であること、６０℃、１週間で化学的に安定であること、空気に曝された懸濁液中、６０℃でもヒドラジン生成速度は遅いことを示す。
【１０２９】
成分：ＬＤ（Ｄ５０約７５μｍ、Ｄ９０約２００μｍ）、ＣＤ（Ｄ９５約１００μｍ、Ｄ８０約４５μｍ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ＵＳＰ／ＮＦ／ＥＰ；ＢＡＳＦ；７８１０５４１６Ｋ０）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）抗酸化剤ＦＣＣ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、ＸＶ３０２１）、脱イオン水。
【１０３０】
懸濁液中のＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、即ち溶解していなかった。組成物は５０．０重量％（ｗ／ｗ）のＬＤ、１２．５重量％のＣＤ、２４．４重量％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、５重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、および８．０重量％の水を含んでいた。これは以下のようにして調製した。（ａ）ＬＤ（５ｇ）およびＣＤ（１．２５ｇ）の粉末を均質になるまで１５分混合した。（ｂ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（０．５ｇ）を脱イオン水（０．８ｇ）と混合し、混合物を約６０℃に加温し、十分に混合することによって均質化した。（ｃ）（ａ）のＬＤとＣＤの粉末の混合物および１０ｍｇのＢＨＡを（ｂ）のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０と水に加え、十分に混合した。混合物を周囲温度で４時間保存した。（ｄ）４時間後、１０ｍｇのＢＨＡを含む２．４４ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を加えて十分に混合し、次いで混合物を周囲温度で少なくとも２時間エージングさせ、次いで約１６，０００Ｇの加速度を与える１３，０００ｒｐｍで遠心分離した。約１６，０００Ｇ（Ｇはほぼ海水面における重力である）で１時間遠心分離しても固体薬物粒子の沈降の目に見える兆候も全くなく、油と水の相分離の目に見える兆候も全くなく、１Ｇおよび室温での約２２カ月の保存期間の物理的安定性が示唆された。懸濁液は約２５℃、４０℃、および６０℃での２４時間の保存後も不変のままであり、即ち均質であった。
【１０３１】
約２５℃で２時間保存した組成物を遠心分離した後、上層および底層をＬＤ、ＣＤおよびヒドラジンについてアッセイを行った。これらのＬＤおよびＣＤ含量の相違は約２％未満で、アッセイの解像限界以内であった。ヒドラジン濃度は当初のＬＤとＣＤの併せた重量ｍｇあたり０．５２μｇよりもわずかに高いのみであった。遠心分離した組成物の上層と底層におけるヒドラジン濃度はそれぞれＬＤとＣＤの併せた重量ｍｇあたり０．６７μｇおよび０．６０μｇのみであり、目標の上限である１．６μｇ／ｍｇよりはるかに低かった。６０℃で１週間保存した後もヒドラジン濃度はまだＬＤとＣＤの併せた重量ｍｇあたり０．７６μｇのみであった。さらに、ＨＰＬＣピークの百分率によって測定された他の全ての不純物の濃度は、６０℃で１週間保存した後も０．０５％未満であった。製剤は許容できるわずかに苦い風味を有していた。
【１０３２】
（実施例２０）
多発性硬化症および脳性麻痺における痙攣状態を管理するための８０ｍｇ／ｍＬバクロフェンを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０３３】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を６０℃に加温することによって１．５ｇの水に均質に混合することができる。１．３２ｇのバクロフェンおよび１２ｇのＬ−チロシンを加えることができ、混合物を均質化することができ、次いで定期的に混合しながら１０時間エージングさせる。次に４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２はバクロフェン−Ｌ−チロシン−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８−水ペーストであってよく、均質化して定期的に混合しながら３時間エージングさせる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。その２３±２℃における予測密度は１．２５ｇ／ｍＬ±０．０５ｇ／ｍＬである。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。約５１．２ｍｇのバクロフェンを含む０．６４ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０４ｍＬ／時間で、目覚めている１６時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０３４】
（実施例２１）
多発性硬化症および脳性麻痺における痙攣状態を管理するための８０ｍｇ／ｍＬバクロフェンを含む経口ポンプ注入可能な懸濁液。
【１０３５】
カカオ豆から抽出される食用油であるカカオバターの典型的な融解範囲は約３４℃〜３６．５℃であり、したがってこれは室温で固体であるが、体温では液体になる。１．９ｇのバクロフェンを２０ｇのカカオバターと均質化することによって、８０ｍｇ／ｍＬのバクロフェン懸濁液を調製することができる。３７±２℃における懸濁液の体積は約２３．７ｍＬであると予想され、バクロフェンの濃度は３７±２℃でほぼ８０ｍｇ／ｍＬであると予想される。約０．５１ｍｇのバクロフェンを含む溶液約０．６４ｍＬを０．０４ｍＬ／時間の流速で、目覚めている１６時間で口内にポンプ注入することができる。
【１０３６】
（実施例２２）
肺動脈性肺高血圧症の管理のための５０ｍｇ／ｍＬトレプロスチニルを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０３７】
成分：トレプロスチニル（Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｅ  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、公称粒径２０μｍのＬ−チロシン、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０３８】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を６０℃に加温することによって１．５ｇの水に均質に混合することができる。１２ｇのＬ−チロシンを加えることができ、混合物を均質化することができ、次いで定期的に混合しながら１０時間エージングさせる。０．８ｇのトレプロスチニルを４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２に溶解させることができる。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２中のトレプロスチニルの溶液をＬ−チロシン−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８−水ペーストに混合して均質化し、定期的に混合しながら３時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。その２３±２℃における予測密度は１．２５ｇ／ｍＬ±０．０５ｇ／ｍＬである。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。約１６ｍｇのトレプロスチニルを含む０．３２ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０２ｍＬ／時間で、目覚めている１６時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０３９】
（実施例２３）
多発性硬化症および脳性麻痺における痙攣状態を管理するための８０ｍｇ／ｍＬミドリジンを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０４０】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を６０℃に加温することによって１．５ｇの水に均質に混合することができる。１．３２ｇのミドリジンおよび１２ｇのＬ−チロシンを加えることができ、混合物を均質化することができ、次いで定期的に混合しながら１０時間エージングさせる。次に４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２はバクロフェン−Ｌ−チロシン−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８−水ペーストであってよく、均質化して定期的に混合しながら３時間エージングさせる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。その２３±２℃における予測密度は１．２５ｇ／ｍＬ±０．０５ｇ／ｍＬである。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。約５１．２ｍｇのミドリジンを含む０．６４ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０４ｍＬ／時間で、目覚めている１６時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０４１】
（実施例２４）
肺動脈性肺高血圧症の管理のための０．５ｍｇ／ｍＬイロプロストを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０４２】
成分：０．５ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を約６０℃に加温することによって０．８ｇの脱イオン水に均質に混合し、次いで十分に混合することによって６．２５ｇのＬ−チロシン（粒径Ｄ５０約２０μｍ）粉末と均質化し、混合物を周囲温度で約２４時間エージングさせ、十分に再混合することができる。４ｍｇのイロプロストと１０ｍｇのＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）を２．４４ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２に溶解することができ、溶液をＬ−チロシン−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ−水混合物と十分に混合し、混合物を周囲温度で少なくとも２４時間エージングさせ、次いで十分に再混合し、約２４時間再びエージングさせることができる。次に混合物を１６，０００Ｇで１時間遠心分離して捕捉された空気を全て除去することができる。得られた混合物は物理的に安定であり得、即ち遠心分離によって相分離を起こさず、２３±２℃における通常の重力下で２２カ月を超えて物理的に安定な保存期間が示唆された。その密度は約２５℃で１．２５±０．０５ｇ／ｍＬであり得る。これは２３±２℃で注ぐことはできないが、３７±２℃では押し出し可能である。０．１８ｍｇのイロプロストを含む０．３６ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０２ｍＬ／時間で、目覚めている１６時間にわたって毎日口内に押し出すことができよう。
【１０４３】
（実施例２５）
肺動脈性肺高血圧症の管理のためのカカオバター中０．５ｍｇ／ｍＬ温度感受性イロプロスト溶液。
【１０４４】
カカオ豆から抽出される食用油であるカカオバターの典型的な融解範囲は約３４℃〜３６．５℃であり、したがってこれは室温で固体であるが、体温では液体になる。約５０ｇのカカオバターを約４０℃で融解し、次いで２８ｍｇのイロプロスト中で撹拌することによって、イロプロストの溶液を調製することができる。次いでペーストをリザーバーに入れ、冷却によって固化することができる。３７±２℃におけるカカオバターの体積は約５６ｍＬと予想され、３７±２℃におけるイロプロストの濃度は０．５ｍｇ／ｍＬと予想される。約０．１６ｍｇのイロプロストを含む約０．３２ｍＬの溶液を０．０２ｍＬ／時間の流速で、目覚めている１６時間で頬粘膜の近傍の頬内側空間にポンプ注入することができる。
【１０４５】
（実施例２６）
肺動脈性肺高血圧症の管理のためのバター中５０ｍｇ／ｍＬ温度感受性トレプロスチニル溶液。
【１０４６】
１０ｍＬのバター（冷蔵した際に固体を残し、約３２℃〜約３５℃の間で融解する油中水エマルジョン）を約４０℃で融解し、次いで５００ｍｇのトレプロスチニル中で撹拌することによってエマルジョンを調製することができる。次いでエマルジョンをリザーバーに入れ、冷却によって固化することができる。エマルジョンを含むリザーバーを固化させ、冷蔵庫中、８±３℃で固体として保存することができる。３７±２℃において、約１８ｍｇのトレプロスチニルを含む０．３６ｍＬのペーストを０．０２ｍＬ／時間の連続押出し速度で、目覚めている１６時間にわたって頬粘膜付近の頬内側空間に毎日ポンプ注入する。
【１０４７】
（実施例２７）
ＣＯＰＤまたはＰＡＨの管理のための１ｍｇ／ｍＬシクレソニド（Ciclosenide）溶液。
【１０４８】
１００ｍｇのシクレソニドを１００ｍＬのグリセロールに溶解することによって１ｍｇ／ｍＬのシクレソニドのグリセロール溶液を調製することができる。溶液は１０μＬ／時間の流速で連続的にポンプ注入される。０．２４ｍｇのシクレソニドを含む０．２４ｍＬが毎日、頬粘膜付近の口内にポンプ注入される。
【１０４９】
（実施例２８）
ＣＯＰＤの管理のための１ｍｇ／ｍＬビランテロール溶液。
【１０５０】
１００ｍｇのビランテロールを１００ｍＬのグリセロールに溶解することによって１ｍｇ／ｍＬのビランテロールの溶液を調製することができる。溶液は１０μＬ／時間の流速で口内に連続的にポンプ注入される。０．２４ｍｇのビランテロールを含む０．２４ｍＬが毎日、頬粘膜付近の口内にポンプ注入される。
【１０５１】
（実施例２９）
ＣＯＰＤの管理のための０．２ｍｇ／ｍＬ臭化グリコピロニウム溶液。
【１０５２】
２０ｍｇの臭化グリコピロニウムを１００ｍＬの水に溶解することによって０．２ｍｇ／ｍＬの臭化グリコピロニウムの溶液を調製することができる。溶液は１０μＬ／時間の流速で口内に連続的にポンプ注入される。０．０４８ｍｇの臭化グリコピロニウムを含む０．２４ｍＬが毎日、頬粘膜付近の口内にポンプ注入される。
【１０５３】
（実施例３０）
ＣＯＰＤの管理のための１．４４ｍｇ／ｍＬ臭化イプラトロピウム溶液。
【１０５４】
１４４ｍｇの臭化イプラトロピウムを１００ｍＬの水に溶解することによって１．４４ｍｇ／ｍＬの臭化イプラトロピウムの溶液を調製することができる。溶液は２０μＬ／時間の流速で口内に連続的にポンプ注入される。０．６９ｍｇの臭化イプラトロピウムを含む０．４８ｍＬが２４時間で頬粘膜付近の口内にポンプ注入される。
【１０５５】
（実施例３１）
ＣＯＰＤの管理のための８３３ｍｇ／ｍＬカルボシステインペースト。
【１０５６】
成分：公称粒径約２０μｍのカルボシステイン、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０５７】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのカルボシステインと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。１．４３ｇのカルボシステインを含む０．７２ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０７５ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０５８】
（実施例３２）
喘息発作の頻度を低減させるための５ｍｇ／ｍＬヘキソプレナリン硫酸塩溶液。
【１０５９】
０．５ｇのヘキソプレナリン硫酸塩を１００ｍＬの水に溶解させることによって５ｍｇ／ｍＬのヘキソプレナリン硫酸塩溶液を調製することができる。溶液は１０μＬ／時間の流速で口内に連続的にポンプ注入される。１．２ｍｇのヘキソプレナリン硫酸塩を含む０．２４ｍＬが２４時間で頬粘膜付近の口内にポンプ注入される。
【１０６０】
（実施例３３）
ＣＯＰＤの管理のための８００ｍｇ／ｍＬエリスロマイシンを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０６１】
成分：公称粒径約２０μｍのエリスロマイシン、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０６２】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのエリスロマイシンと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。５７６ｍｇのエリスロマイシンを含む０．７２ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０３ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０６３】
（実施例３４）
胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺の管理のための８００ｍｇ／ｍＬエリスロマイシンを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０６４】
成分：公称粒径約２０μｍのエリスロマイシン、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０６５】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのエリスロマイシンと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。１９２ｍｇのエリスロマイシンを含む０．２４ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０１ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０６６】
（実施例３５）
多発性硬化症および脳性麻痺における痙攣状態を管理するための３０ｍｇ／ｍＬチザニジンを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０６７】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を６０℃に加温することによって１．５ｇの水に均質に混合することができる。０．５ｇのチザニジンおよび１２ｇのＬ−チロシンを加えることができ、混合物を均質化することができ、次いで定期的に混合しながら１０時間エージングさせる。次に４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２はバクロフェン−Ｌ−チロシン−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８−水ペーストであってよく、均質化して定期的に混合しながら３時間エージングさせる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。その２３±２℃における予測密度は１．２５ｇ／ｍＬ±０．０５ｇ／ｍＬである。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。約２０ｍｇのチザニジン（Tizadinide）を含む０．６４ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０４ｍＬ／時間で、目覚めている１６時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０６８】
（実施例３６）
切迫尿および失禁（「過活動膀胱」）の管理のための８００ｍｇ／ｍＬフラボキセートを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０６９】
成分：公称粒径約２０μｍのフラボキセート、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０７０】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのフラボキセートと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。７６８ｍｇのフラボキセートを含む０．９６ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０４ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０７１】
（実施例３７）
例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病等の神経障害を管理するための１．１４ｇ／ｍＬ炭酸マグネシウムを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０７２】
成分：公称粒径約２０μｍの炭酸マグネシウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０７３】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を５ｇの水に溶解し、次いで２０ｇの炭酸マグネシウムと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。５．６ｇまたは約０．０６７モルの炭酸マグネシウムを含む４．８ｍＬのペーストは、必要に応じて１．２ｍＬのペーストを含むリザーバーを６時間毎に交換しながら、連続押出し速度０．２ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。一組の両側のデバイスを用いて、１１．２ｇまたは約０．１３２モルの炭酸マグネシウムを口内に毎日押し出すことができよう。
【１０７４】
（実施例３８）
例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病等の神経障害を管理するための１．４ｇ／ｍＬ酸化マグネシウムを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０７５】
成分：公称粒径約２０μｍの酸化マグネシウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０７６】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を５ｇの水に溶解し、次いで２４ｇの酸化マグネシウムと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。２．５ｇまたは約０．０６４モルの酸化マグネシウムを含む１．８ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０７５ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。一組の両側のデバイスを用いて、５ｇまたは約０．１３モルの酸化マグネシウムを口内に毎日押し出すことができよう。
【１０７７】
（実施例３９）
過敏性腸症候群の管理のための８００ｍｇ／ｍＬトリメブチンを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０７８】
成分：公称粒径約２０μｍのトリメブチン、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０７９】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのトリメブチンと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。５７６ｍｇのトリメブチンを含む０．７２ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．０３ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０８０】
（実施例４０）
がんの治療のための８００ｍｇ／ｍＬクルクミンを含む経口押し出し可能なペースト。
【１０８１】
成分：公称粒径約２０μｍのクルクミン、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０８２】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのクルクミンと均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。１．９２ｇのクルクミンを含む２．４ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．１ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０８３】
（実施例４１）
がんの治療のための８００ｍｇ／ｍＬクルクミン類似体ＥＦ３１を含む経口押し出し可能なペースト。
【１０８４】
成分：公称粒径約２０μｍのクルクミン類似体ＥＦ３１、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０８５】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのクルクミン類似体ＥＦ３１と均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ
８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。１．９２ｇのクルクミン類似体ＥＦ３１を含む２．４ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．１ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０８６】
（実施例４２）
がんの治療のための８００ｍｇ／ｍＬクルクミン類似体ＵＢＳ１０９を含む経口押し出し可能なペースト。
【１０８７】
成分：公称粒径約２０μｍのクルクミン類似体ＵＢＳ１０９、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｒｅｍｅｒ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、脱イオン水。
【１０８８】
０．８ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を１．５ｇの水に溶解し、次いで１０ｇのクルクミン類似体ＵＢＳ１０９と均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら２３±２℃で１０時間エージングさせ、次いで４．７５ｇの中鎖トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２と十分に混合することによって均質化することができる。混合物を定期的に混合しながら少なくとも１２時間エージングさせることができる。得られたペーストは３０００Ｇで遠心分離しても物理的に安定であり得、遠心分離して捕捉された空気を除去することができる。ペーストは柔軟で追随性があり、機械的に変形させることは容易で、変形後も２３±２℃でその形状を保つことが予想される。ペーストは２３±２℃で注ぐことができると予想されないが、３７±２℃では押し出し可能であろう。１．９２ｇのクルクミン類似体ＵＢＳ１０９を含む２．４ｍＬのペーストは、連続押出し速度０．１ｍＬ／時間で、２４時間にわたって口内に押し出すことができよう。
【１０８９】
（実施例４３）
経口薬物ポンプの例示的モデルの形状および寸法を示す。
【１０９０】
約０．８ｍＬのＬＤ／ＣＤペースト医薬組成物を含み得る種々のポンプモデルの快適性を志願者において試験したところ、着用の快適性には表面に鋭い角または縁があってはならないこと、即ち縁および角はほぼ丸い必要があること、さらに表面、特に頬の表面に接する表面は平滑であるべきことが示された。長円形状のポンプモデルおよび体積０．８１ｍＬのＬＤ／ＣＤペースト医薬組成物が特に着用して快適であり、実質的に顔貌を変化させなかった。快適性にはポンプの幅（歯の外側の前庭表面からの寸法）が最も重要であり、その長さが次に重要であった。ポンプが３番目の歯（即ち２つを超える歯）にかかり、歯並びが少しでも悪い場合には、着用者の顔貌に目に見える変化が生じた。４名についての試験で、幅０．２７インチ、高さ０．５０インチ、長さ０．９５インチの長円形のポンプを歯に取り付けた場合は特に快適で、発声を妨害せず、食物または飲み物の嚥下を妨害せず、着用者の顔貌を実質的に変化させないことが示された。
【１０９１】
（実施例４４）
密閉シールされたポート付きチャンバーを形成するためのチタン筐体への銀隔壁の溶接について述べる。
【１０９２】
密閉シールされた長円形状の試験ユニットを作成した。密閉シールされた長円形のユニットは幅０．２７インチ、高さ０．５０インチ、長さ０．９５インチであった。その筐体はグレード２のチタンであり、その０．５０インチ×０．９５インチ、厚み０．０３ｍｍの隔壁は市販の純粋な完全アニールされた銀箔であった。図２７に示すように、密閉シールされたチャンバーは（周囲空気中で、フラックスを使用せず）Ｔｉ−Ａｇ−Ｔｉを抵抗溶接することによって形成することができ、銀箔隔壁の周縁部（即ちフランジ）を溶接した。抵抗ろう付け片１０６を銀隔壁９０に溶接した。抵抗溶接のため、その部品を相互に圧着しながらＴｉ−Ａｇ−Ｔｉ構造を通して不均等な電流の一連の不均等な継続パルスを流した。最も短く最も強い電流のパルスのみが銀隔壁周縁部の一部または大部分を溶融した。銀隔壁の大部分も溶融されず、チタン筐体も溶融されなかった。
【１０９３】
（実施例４５）
例示的な隔壁の形状、形成方法および材料について述べる。
【１０９４】
隔壁の形成可能性を評価するため、厚み０．０２５ｍｍおよび０．０３ｍｍの純粋な銀のシートを調達し、図２８の概略図に従って隔壁を形成するため、スタンプダイブロック、カバープレート、およびパンチを設計した。
【１０９５】
隔壁は図２９に示すツールを使用しても作成した。隔壁はスプリングバックを可能にするため、わずかに大きくした。これらは市販の純粋な完全にアニールされた銀箔の厚み０．０３ｍｍのシートからも作成した。銀箔シートはツールの表面の寸法にほぼ合わせて切断し、ツールの表面に載せて、ツールの平坦な表面に押し付けることによって空洞の中に押し込んだ。加工したピースを回転させながらツールに押し付けることによって、銀箔をツールの底面の形に沿わせるようにした。図３０の写真に見られるように、スタンピングの後でいくつかの隔壁はその周縁部で（即ちそのフランジで）しわを生じていた。しわを伸ばすため（即ちその高さを低減するため）、圧印によって周縁部を平たくした。次いでピンホールまたは裂け目を通して光が透過しないかについて隔壁を試験し、次いで図２９に示すツールの溝に沿ってブレードで切り取った。
【１０９６】
（実施例４６）
密閉シールされたチャンバーを形成するためのチタン筐体部品とチタン箔との溶接を示す。
【１０９７】
試験筐体はグレード２のチタンから機械加工し、隔壁は厚み０．０５ｍｍの市販の純粋な完全にアニールされた銀箔シートから作成した。試験筐体は図３１に示すように密閉性試験を可能にするための接続部品を含んでいた。
【１０９８】
卓上用の中周波数インバーターＡｍａｄａ  Ｍｉｙａｃｈｉ抵抗溶接機を使用した。溶接電流パルスを印加する前に溶接前電流パルスを通した。溶接前電流パルスは溶接電流パルスより４０倍長い時間で４５％の電流とした。短時間の溶接電流パルスの印加の後、ここで接合された部品をオーブン中、６００℃で３０分アニールし、次いで４５分またはそれ超の時間にわたって室温まで冷却した。チャンバーをその溶接の密閉性について試験するため、それぞれのチャンバーをそのポートを通じて、米軍標準ＭＩＬ−ＳＴＤ−７５０Ｅ密閉シール試験、即ちリーク試験に従って「スニッファー」として公知のヘリウムリーク試験器に接続した。５個のユニットのそれぞれは試験に合格し、「５０％の大気が交換される時間が１７．６年超」という規格についてのシールと隔壁の密閉性を示した。即ち隔壁を通して、またはチタン／銀接合部（即ち溶接部）を通しての検出できるリークはなかった。
【１０９９】
（実施例４７）
溝付きの薬物チャンバー壁のないポンプによる、不完全な送達および押出し速度の変分を示す。
【１１００】
図３２に示すように、「試験ベッド」と称される再使用可能な試験ツールを機械加工した。これによりポンプを模擬し、種々の内径および長さを有する流量制御ノズルを用いて、種々のガス圧で種々のＬＤ／ＣＤ医薬組成物製剤の流速を測定した。試験ベッドは長円形のポンプ形状の寸法に機械加工され、隔壁で分離された２つのブロックを含み、ブロックと隔壁は互いに圧着されてＬＤ／ＣＤペースト医薬組成物とガスのリークを防ぐ。試験ベッドのブロックは筐体の中に噴射剤チャンバー１０３と薬物チャンバー１０４の２つの同一の空洞を含んでおり、１つの空洞１０３は噴射剤からの圧力を模擬するためにガス（典型的にはＣＯ２）で加圧するためのポートを有し、他の１０４は薬物製剤の排出口のためのポート１０５およびノズル９８を含んでいた。
【１１０１】
２つの空洞はピンホールのない厚み０．０３０ｍｍの銀の隔壁を挟んでいた。銀の隔壁はポンプの薬物空洞側を模擬する型の中に０．０３０ｍｍの銀のシートを手で押し付けることによって調製した。隔壁を薬物空洞の中に設置し、次いで空洞が充填されるまで薬物をその下にインジェクションし、次いで流量制御ノズルを取り付けた。
【１１０２】
押し出されたＬＤ／ＣＤペースト医薬組成物の重量は、分析用天秤でモニターした。下の図は押し出された質量の典型的な時間依存性を示す。記載した特定の実験においては、噴射用ＣＯ２の圧力を８０ｐｓｉで一定に保ち、長さ２０ｍｍ、内径０．５１ｍｍのポリエチレンテレフタレートノズルを取り付けた。図３３は送達された医薬組成物の量と時間のグラフであり、勾配は１００分の押し出しにわたって一定でなかったこと、即ち押出し速度は一定でなかったことを示す。同一の実験における一定でない流速は、流速の時間依存性をプロットした図３４にも示している。
【１１０３】
薬物は非直線的に送達されただけでなく、薬物リザーバーから完全には送達されなかった。図３５に、ポンプからの薬物の流れが止まった後で薬物チャンバー内に残った薬物を示す。
【１１０４】
（実施例４８）
薬物チャンバー壁に溝がある場合に流速の変動がより少なく、より多くの割合の薬物が送達されたことを示す。
【１１０５】
実施例４７の実験を繰り返したが、ここではＬＤ／ＣＤ薬物含有チャンバーの筐体の壁に流れチャネル形成用の溝を設けた。チャネルは隔壁が薬物含有チャンバー中に圧潰した場合に薬物が流れる通路を与えるように設計した。薬物が空になるとともに、隔壁は典型的には筐体の底と接触し、それによりチャンバーの部分からの薬物を含む流体の流れを阻止しまたは減速する、即ち圧潰した隔壁とチャンバーの壁との間に薬物を含む流体を捕捉する。図３６の写真は試験ベッドの薬物含有チャンバー１０４の筐体の壁における溝９９を示す。図３７に見られるように、溝によってＬＤ／ＣＤを含むペーストの流速の一定性が改善されるが、実際に一定にはならなかった。流速の時間依存性をプロットした図３８に見られるように、流速は１６０分の実験の間、低下し続けていた。
【１１０６】
（実施例４９）
流れチャネルがチャンバー内の流量制御管である場合の、薬物を含む組成物のおよそ一定の速度の送達およびチャンバー内の薬物のほぼ完全な送達を示す。
【１１０７】
試験ツール（試験ベッド）は実施例４７と同様であったが、ここでは図３９に示す２つの管状流れチャネル９８を含んでいた。管は流速制御ノズルとしても作用していた。その内径は約０．３６ｍｍであり、長さは約４０ｍｍであった。管は噴射剤チャンバー１０３と薬物チャンバー１０４の筐体に切り込んだ溝９７の中に位置しており、筐体の外に延びていた。管またはノズルによって制御された流速は、ここでは約２．２ｍｇ／分の一定の流速を維持していた。図４０に５．５時間の期間にわたる実験における典型的な質量と時間を示す。図４１に示す流速の時間依存性から、ここでは流速は±７．５％より優れた範囲内で一定であることが確認された。
【１１０８】
（実施例５０）
チタン−銀接合部における電解腐食の速度が遅いことを示す。
【１１０９】
空気または酸素がない場合には、金属は水との反応によって腐食されることがある。腐食には金属がその酸化物または水酸化物に酸化される酸化反応および水が分子状水素または金属水素化物に還元される還元反応が必要である。２つの速度に伴う電流は等しいので、酸化または水素の発生のいずれかが遅い場合には、特定の金属の腐食速度は遅くなってもよい。２種の異なった金属が接触した場合には、貴金属度の低いほど金属は酸化される一方、貴金属度の高いほど金属はその水素化物に還元されるか、Ｈ２を発生する。貴金属度の低い金属の酸化速度は、溶液と金属との間の集塊輸送を遅くするか、妨害することがある酸化物または水酸化物の不動態化層に依存することがある。腐食速度は組成物のｐＨに依存し、これは押し出されたＬＤ／ＣＤペースト医薬組成物の場合に典型的には４±１である。腐食速度を評価するため、（クエン酸三ナトリウムおよびクエン酸から作成した）ｐＨ４の０．１Ｍクエン酸緩衝液中の溶液接触面積約２ｃｍ２の短絡した電極の対の間に流れる電流を、カルビドパを添加しない場合と、溶液を飽和するために十分なカルビドパを添加した場合とで、緩衝液中で（短絡したまま）約２４時間エージングさせた後、約２３±３℃で、空気中および窒素中で測定した。結果を表２０にまとめる。
【表２０】
2020158515.tif 000029
【１１１０】
おそらく水素化スズへの還元のため、スズの表面は目に見えて粗くなっていた。チタン、銀、および３１６ステンレス鋼の表面は、見たところ変化していなかった。データは銀との組合せよりもスズとの組合せの方が腐食がさらにずっと速いことを示している。データは３１６ステンレス鋼と銀の組合せで腐食がおそらく許容できることを示している。しかし最も腐食が少ない組合せはチタン／銀の組合せで、２つの金属、例えばチタンを銀に溶接して形成された接合部には実質的な腐食がないことが示された。
【１１１１】
（実施例５１）
抗微生物添加剤、遷移金属錯化剤、６２５ｍｇ／ｍＬ（３．１７Ｍ）のＬＤ、１５６ｍｇ／ｍＬ（０．７４Ｍ）のＣＤ、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８界面活性剤を含むｐＨ２．７〜ｐＨ３．３の懸濁液は、約１６，０００Ｇで１時間遠心分離しても物理的に安定であることを示す。
【１１１２】
懸濁液中のＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、即ち固体薬物は溶解していない。懸濁液は５０．０重量％（ｗ／ｗ）のＬＤ、１２．５重量％のＣＤ、２４．１重量％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、５．０重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、７．９重量％の水、０．３重量％の安息香酸、０．０５重量％のＥＤＴＡ（遊離酸形態）、０．０５重量％のＥＤＴＡ二ナトリウム塩、および０．１重量％のＢＨＡを含んでいる。これは以下のようにして調製する。（ａ）ＬＤ（５ｇ）およびＣＤ（１．２５ｇ）の粉末を１５分間混合して均質にする。（ｂ）Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（０．５ｇ）を５ｍｇのＥＤＴＡ（遊離酸）および５ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを溶解した脱イオン水（０．７９ｇ）と混合する。混合物を約６０℃に加温し、十分に混合することによって均質化する。（ｃ）（ａ）のＬＤとＣＤの粉末混合物および１０ｍｇのＢＨＡを（ｂ）のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８と水に加え、十分に混合する。混合物を周囲温度で２４時間保存する。（ｄ）２４時間後、３０ｍｇの安息香酸および１０ｍｇのＢＨＡを含む２．４１ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を加え、十分に混合し、次いで混合物を周囲温度で少なくとも６時間エージングさせ、再混合し、次いで遠心分離する。約１６，０００Ｇの加速度（Ｇはほぼ海水面における重力である）を与える１３，０００ｒｐｍで１時間遠心分離しても固体薬物粒子の目に見える沈降も全くなく、油と水の目に見える相分離も全くなく、１Ｇおよび室温での約２２カ月の保存期間の物理的安定性が示唆される。ｐＨガラス電極で約２３±３℃で測定される混合物のｐＨは約２．７〜約３．３の間である。懸濁液は約２５℃、４０℃、および６０℃での２４時間の保存後も不変のままであり、即ち均質である。
【１１１３】
（実施例５２）
６２５ｍｇ／ｍＬ（３．１７Ｍ）のＬＤ、１５６ｍｇ／ｍＬ（０．７４Ｍ）のＣＤ、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８界面活性剤を含むチオール含有懸濁液は約１６，０００Ｇで１時間遠心分離しても物理的に安定であり得ること、および窒素下に約３０℃で保存してもヒドラジンをほとんど、または全く発生し得ないことを示す。
【１１１４】
懸濁液中のＬＤの大部分およびＣＤの大部分は粒子状であり、即ち固体薬物は溶解していない。懸濁液は４９．９重量％（ｗ／ｗ）のＬＤ、１２．４重量％のＣＤ、０．２重量％のシステイン、２４．４重量％のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、５．０重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、その中に０．０５重量％のＥＤＴＡ（遊離酸）および０．０５重量％のＥＤＴＡ二ナトリウムが溶解した７．９重量％の水、および０．１重量％のＢＨＡを含んでいる。これは以下のようにして調製する。（ａ）ＬＤ（４．９９ｇ）およびＣＤ（１．２４ｇ）およびシステイン（０．２ｇ）の粉末を１５分間混合して均質にする。（ｂ）Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（０．５ｇ）を５ｍｇのＥＤＴＡ（遊離酸）および５ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを溶解した脱イオン水（０．７９ｇ）と混合する。混合物を約６０℃に加温し、十分に混合することによって均質化する。（ｃ）（ａ）のＬＤとＣＤの粉末混合物および１０ｍｇのＢＨＡを（ｂ）のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８と水に加え、十分に混合する。混合物を周囲温度で２４時間保存する。（ｄ）２４時間後、３０ｍｇの安息香酸および１０ｍｇのＢＨＡを含む２．４４ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２を加え、十分に混合し、次いで混合物を周囲温度で少なくとも６時間エージングさせ、再混合し、次いで遠心分離する。約１６，０００Ｇ（Ｇはほぼ海水面における重力である）の加速度を与える１３，０００ｒｐｍで１時間遠心分離しても固体薬物粒子の目に見える沈降も全くなく、油と水の目に見える相分離も全くなく、１Ｇおよび室温での約２２カ月の保存期間の物理的安定性が示唆される。懸濁液は約２５℃、３０℃、４０℃、および６０℃での２４時間の保存後も不変のままであり、即ち均質である。混合物を窒素下、約３０℃で１カ月保存する場合、ヒドラジン濃度は０．５μｇ／ｍｇ未満増加する。
【１１１５】
（実施例５３）
進行したパーキンソン病の患者へのＬＤ／ＣＤ懸濁液の頻繁な間欠的送達の臨床試験。
【１１１６】
臨床試験は１日当たり２時間以上のオフ時間を経験した１８名のパーキンソン病患者についての規則的な抗ＰＤ医薬と併用したオープンラベル、シングルセンター試験であった。標準のＬＤ／ＣＤＳｉｎｅｍｅｔ錠剤の間欠的経口投与と、経口シリンジを使用して５〜１０分毎に口内に送達される同一全用量のＬＤ／ＣＤ懸濁液とを比較した。ＬＤ／ＣＤ懸濁液はＳｉｎｅｍｅｔ錠剤を少量の水に分散することによって調製した。患者はベースライン評価のため、１日目に入院した。２日目（「対照日」）に各患者の前ベースライン用量計画における市販のＬＤ／ＣＤ錠剤としてＬＤ／ＣＤを投与した。レボドパの血漿レベルならびにオンオフ時間を８時間のコースにわたって繰り返し測定した。３日目（「ＰＫ日」）に、患者が対照日に同じ８時間の期間にわたって消費した標準の経口ＬＤ／ＣＤの全用量と等しい用量で、８時間の期間にわたって５〜１０分毎に口腔内にＬＤ／ＣＤの懸濁液を投与し、レボドパの血漿レベルを得た。４日目（「効率日」）に、各患者は対照日の最初の朝の用量と同じ用量で経口錠剤として最初のＬＤ／ＣＤの朝の用量を受けた。次いで患者は８時間の期間にわたって５〜１０分毎にＬＤ／ＣＤの懸濁液の口腔内投与として、対照日に摂取した全８時間の用量の残りを受けた。２日目と同様にオンオフ時間を評価した。次いで患者は退院して標準の医薬を受け、安全性評価のために１８日目に来院した。
【１１１７】
一次エンドポイントはレボドパ濃度の変動として定義した。標準の間欠的経口投与と半連続的口腔内投与とを比較した。薬物動態学的エンドポイントには、直線性からの逸脱および平均レボドパ変動指数（（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｅｒａｇｅ）を含めた。効率は８時間にわたる３０分間隔の運動状態およびジスキネジアの神経医による評価、ならびに対照日（２日目）および効率日（４日目）の０、２、４、および８時間で評価したＵＰＤＲＳパートＩＩＩによって測定した。
【１１１８】
測定した安全性パラメーターには身体診察、神経学的検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、血液および尿の分析評価、ならびに神経医および患者の両方による口腔部位の評価を含めた。
【１１１９】
患者のベースラインの特徴を表２１に示す。
【表２１】
2020158515.tif 000030
【１１２０】
試験参加者が摂取した併用抗ＰＤ医薬を表２２に示す。
【表２２】
2020158515.tif 000031
【１１２１】
一次エンドポイントについては、（直線性によって決定される）血漿レボドパ濃度の変動に関して、ならびに１時間および２時間の変動指数の減少に関して、統計的に有意な改善が観察された（それぞれｐ＜０．００１）。試験中の各２時間のウィンドウについての変動指数の減少を図４２に示す。
【１１２２】
表２３に示すように、オフ時間は４３％減少した（ｐ＜０．００１）。ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動スコアが改善し（ｐ＝０．０１０）、患者における運動障害の低減が確認された。図４３に示すように、オフ時間は患者１８名中１５名で低減し、３名で変化なく、増加した患者は０名だった。
【表２３】
2020158515.tif 000032
【１１２３】
臨床試験に関連する有害事象は観察されなかった。特に局所的忍容性は良好と見られた。いずれの患者においても、いずれの観察においても、医師の検診において歯茎または粘膜の刺激、発赤、または潰瘍は見られなかった。さらに、いずれの時点においても患者の口に関する苦情報告はなかった。
【１１２４】
（実施例５４）
腸内注入のための希釈された市販のＤｕｏｄｏｐａＬＤ／ＣＤゲルの化学的不安定性。
【１１２５】
動物実験において、ヒドラジンは特に吸入において顕著な全身毒性を示す。ヒドラジンはまた肝毒性があり、（経口処置後における記載はないが）ＣＮＳ毒性を有しており、遺伝毒性ならびに発癌性がある。したがって、ＣＤまたはＬＤ／ＣＤ製剤の保存中のヒドラジンの生成を最小化することが重要である。
【１１２６】
連続的十二指腸内注入のためのＬＤ／ＣＤ懸濁液である（米国においてＤｕｏｐａとして販売されている）Ｄｕｏｄｏｐａ（商標）は保存中に分解してヒドラジンを生成する。Ｄｕｏｄｏｐａの平均推奨１日用量は、２ｇのレボドパと０．５ｇのＣＤを含む１００ｍＬである。最大推奨１日用量は２００ｍＬである。ラベルによれば、これは平均曝露量４ｍｇ／日、最大量８ｍｇ／日までのヒドラジンを含む。この曝露限界に合わせるため、米国におけるＤｕｏｄｏｐａのラベルは凍結保存を要求しており、ラベルに記載された保存期間は（解凍後で）冷蔵１２週である。Ｄｕｏｄｏｐａ中のＬＤとＣＤの濃度は、それぞれ２０ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬである。
【１１２７】
シールされた市販のＤｕｏｄｏｐａの１００ｍＬのパッケージを６個購入し、ラベルの保存指示書に従って保存した。３個のパッケージのヒドラジン濃度を解凍直後に（ｔ＝０）ＨＰＬＣで測定したところ、ＬＤ＋ＣＤ１ｇ当たりヒドラジン濃度は５４７、６７６、および６６２μｇ（平均＝ヒドラジン６２９μｇ／ｇ（ＬＤ＋ＣＤ））であった。残り３個のパッケージを２〜８℃で１２週間冷蔵保存した後にヒドラジン濃度を測定したところ、ＬＤ＋ＣＤ１ｇ当たりヒドラジン濃度は３，６５３、３，７２５、および３，７２９μｇ（平均＝３，７０２μｇヒドラジン／ｇ（ＬＤ＋ＣＤ））であった。
【１１２８】
（実施例５５）
本発明のエマルジョン中の濃縮ＬＤ／ＣＤ懸濁液の優れた安定性。
【１１２９】
表２４の組成に従って本発明の３種のＬＤ／ＣＤ懸濁液（Ｆ１６Ｃ、Ｆ４１Ｃ、およびＦ４６Ｃとラベルした）を調製し、ガラスバイアル中に包装し、保存試験のため５種の保存温度、−２０、２〜８、２５、３０および４０℃に保存した。製剤を含むバイアルを調製し、空気中ならびに窒素雰囲気下に保存した。ｔ＝０、１、２、３、および６カ月で試料の物理的および化学的安定性を評価した。
【表２４】
2020158515.tif 000033
【１１３０】
物理的安定性は約１６，０００Ｇ（Ｇはほぼ海水面における重力である）で１時間の遠心分離によって評価した。これは１Ｇで約２２カ月の保存期間の物理的安定性を示唆する。固体薬物粒子の目に見える沈降も全くなく、油と水の目に見える相分離も全くなければ、試料は試験に合格とした。遠心分離試験の結果を表２５に示す。Ｆ１６ＣおよびＦ４６Ｃは６カ月の冷蔵保存で物理的に安定であった。Ｆ４１Ｃは２〜８、２５、３０、および４０℃での６カ月の保存で物理的に安定であった。
【表２５】
2020158515.tif 000034
【１１３１】
化学的安定性はＨＰＬＣで測定した試料中のヒドラジンの量によって評価した。表２６にＬＤ＋ＣＤの１ｇ当たりのヒドラジンのμｇとして表したヒドラジンの測定量を示す。窒素雰囲気下でバイアル中に保存した試料については、６カ月におけるＦ１６Ｃ、Ｆ４１Ｃ、およびＦ４６Ｃのヒドラジンは、ＬＤ＋ＣＤ１ｇ当たりそれぞれ８９、３９１、および１４２μｇのヒドラジンであった。１２週間保存後のＤｕｏｄｏｐａで見られたＬＤ＋ＣＤ１ｇ当たり平均３，７０２μｇのヒドラジンと対照的に、窒素雰囲気下、２〜８℃で３カ月保存後のＦ４１ＣおよびＦ４６Ｃにおいては、ＬＤ＋ＣＤ１ｇ当たりそれぞれ７および９μｇのみのヒドラジンが見出された。
【１１３２】
これらの結果を実施例５３の結果と比較すると、同一条件下での保存の後の本発明の製剤は市販のＤｕｏｄｏｐａ製品の４００分の１のヒドラジンを含有する。
【表２６】
2020158515.tif 000035
【１１３３】
ｔ＝０、１、２、および３カ月における安定性試験中の製剤の見かけのｐＨを表２７に示す。データから分かるように、ｐＨはｐＨ５未満であり、２５℃、３カ月の保存後のｐＨも５未満のままである。
【表２７】
2020158515.tif 000036
【１１３４】
この実験において、口内への連続押し出しのための同様に作成した薬物を含むペーストの安定性は界面活性剤によることが見出された。
その他の実施形態
【１１３５】
記述した発明の種々の変更および改変は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者には明白であろう。特定の実施形態に関連して本発明を説明したが、特許を請求する本発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。まさに、本発明を実施するための記載された態様の当業者には明白な種々の変更は本発明の範囲内にあることが意図されている。
【１１３６】
その他の実施形態は特許請求の範囲に記載されている。
【１１３７】
本出願は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年５月６日に出願した米国仮出願第６２／１５７，８０６号および２０１６年２月５日に出願した米国仮出願第６２／２９２，０７２号の利益を主張する。
【図１】
2020158515.tif 000037
【図２】
2020158515.tif 000038
【図３】
2020158515.tif 000039
【図４】
2020158515.tif 000040
【図５ＡＢ】
2020158515.tif 000041
【図５ＣＤ】
2020158515.tif 000042
【図６】
2020158515.tif 000043
【図７ＡＢ】
2020158515.tif 000044
【図７ＣＤ】
2020158515.tif 000045
【図７ＥＦ】
2020158515.tif 000046
【図８】
2020158515.tif 000047
【図９】
2020158515.tif 000048
【図１０】
2020158515.tif 000049
【図１１ＡＢＣ】
2020158515.tif 000050
【図１２】
2020158515.tif 000051
【図１３ＡＢ】
2020158515.tif 000052
【図１４ＡＢ】
2020158515.tif 000053
【図１４ＣＤ】
2020158515.tif 000054
【図１５ＡＢ】
2020158515.tif 000055
【図１６ＡＢ】
2020158515.tif 000056
【図１６ＣＤ】
2020158515.tif 000057
【図１７ＡＢＣ】
2020158515.tif 000058
【図１８Ａ】
2020158515.tif 000059
【図１８Ｂ】
2020158515.tif 000060
【図１９Ａ】
2020158515.tif 000061
【図１９Ｂ】
2020158515.tif 000062
【図２０】
2020158515.tif 000063
【図２１Ａ】
2020158515.tif 000064
【図２１Ｂ】
2020158515.tif 000065
【図２２】
2020158515.tif 000066
【図２３ＡＢＣ】
2020158515.tif 000067
【図２４】
2020158515.tif 000068
【図２５】
2020158515.tif 000069
【図２６】
2020158515.tif 000070
【図２７】
2020158515.tif 000071
【図２８】
2020158515.tif 000072
【図２９】
2020158515.tif 000073
【図３０】
2020158515.tif 000074
【図３１】
2020158515.tif 000075
【図３２】
2020158515.tif 000076
【図３３】
2020158515.tif 000077
【図３４】
2020158515.tif 000078
【図３５】
2020158515.tif 000079
【図３６】
2020158515.tif 000080
【図３７】
2020158515.tif 000081
【図３８】
2020158515.tif 000082
【図３９】
2020158515.tif 000083
【図４０】
2020158515.tif 000084
【図４１】
2020158515.tif 000085
【図４２】
2020158515.tif 000086
【図４３】
2020158515.tif 000087
【図４４】
2020158515.tif 000088
【外国語明細書】
2020158515000001.pdf