(57)【要約】【課題】酵素ホスファターゼ-テンシンホモログの欠損に関連した疾患（腫瘍等）を治療する化合物の提供。【解決手段】下記に例示するポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼを阻害する化合物。【化１】2020176136.tif 000028【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
第10染色体から欠失した酵素ホスファターゼ-テンシンホモログ(PTEN)の欠損に関連した疾患、若しくは病態を治療し、又は予防するためにPARPの活性を調節するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにこのような化合物を使用する方法が本明細書に記述されている。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)のファミリーは、およそ18のタンパク質を含み、これらは全て、これらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これらの細胞機能は異なる（Ameらの文献、BioEssays., 26（8）882-893（2004））。PARP-1、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。
【０００３】
PARPは、DNA一本鎖、又は二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力を介して、DNA損傷のシグナリングに関係していた（D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268（1999））。これは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復、並びにテロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与する（d'Adda di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999））。
【０００４】
第10染色体から欠失したホスファターゼ-テンシンホモログ(PTEN)は、脂質及びタンパク質ホスファターゼである。PTENは、セリン、トレオニン、及びチロシン残基に関するタンパク性基質を脱リン酸化することによって、タンパク質ホスファターゼとして機能する(Myersらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 94:9052-9057 (1997))。PTENは、ホスホイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)経路の主要なシグナル成分であるホスホイノシタル3,4,5-三リン酸(PIP3) を脱リン酸化することによって、脂質ホスファターゼとして機能する(Maehama及びDixonの文献、J Biol Chem 273:13375-13378 (1998))。
【０００５】
PTENとは、MAPキナーゼシグナル経路の媒介を含む細胞プロセス、セントロメアの維持に関与する公知の腫瘍抑制因子であり、及びRad51遺伝子発現の媒介を通じてDNA修復経路にも関与する。(Guらの文献、J Cell Bio 143:1375-1383 (1998); Wengらの文献、Hum Mol Genet (2001);及び、Shenらの文献、Cell 128:157-170
(2007))。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
(要旨)
本発明において、PTEN欠損に関連した疾患又は病態を治療又は予防するための化合物、組成物、及びPARPの活性を調節するための方法が提供される。本発明が提供する化合物には、PARPの阻害剤である化合物もある。本明細書には、PTEN欠損に関連した疾患、障害又は病態を治療するためのそれら化合物、組成物の使用、及び方法も記載されている。
【０００７】
本発明のある態様は、PTEN欠損に関連した疾患又は障害を有する対象において、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)を阻害する方法であって、式(I)又は式(II)の化合物：
【化１】
2020176136.tif 000002
(式中：R1、R2、R3、R4、R5、A、B、Y及びZは、発明の詳細な説明の欄で定義した通りである)の治療上有効量を該対象に投与することを含む方法である。
【０００８】
本発明の別の態様は、PARPの阻害によって改善されるPTEN欠損に関連した疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、式(I)又は式(II)の化合物の治療上有効量を該対象に投与することを含む方法である。
【０００９】
本発明のある態様は、PTEN欠損に関連した癌を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、式(I)又は式(II)の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法である。特定の態様において、該癌とは、子宮内膜癌、膠芽腫(多形成膠芽腫/退形成性星細胞腫)、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌又は黒色腫である。
【００１０】
本発明の特定の別の態様において、PTEN欠損に関連した癌を治療する方法であって、一種以上の癌細胞が、ホスホイノシチド3-キナーゼシグナル経路を調節する能力が減少され、又は無くなっており、治療を必要とする対象に式(I)又は式(II)の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法が提供される。特定の実施態様において、該癌は、正常細胞と比較して細胞の成長を調節するためのホスホイノシチド3-キナーゼシグナル経路を制御する能力が減少され、又は無くなった1つ以上の癌細胞を含む。
【００１１】
さらに別の態様は、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖破壊（DSB）修復経路を欠損している癌の治療方法であって、治療を必要とする対象に式(I)又は式(II)の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法である。特定の実施態様において、該癌が、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は無くなった1つ以上の癌細胞を含む。一つの実施態様において、該癌細胞は、PTEN欠損表現型を有する。さらに別の実施態様において、該癌細胞は、PTENを欠損している。更なる実施態様において、該対象は、HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子における変異のためにヘテロ接合性である。さらに別の実施態様において、該対象は、PTENにおける変異のためにヘテロ接合性である。特定の態様において、該癌は、子宮内膜癌、膠芽腫(多形成膠芽腫/退形成性星細胞腫)、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、又は黒色腫である。
【００１２】
その他の実施態様は、癌を治療する方法であって、治療を必要とする対象に式(I)又は式(II)の化合物の治療上有効量を、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと共に投与することを含む方法である。
【００１３】
一つの実施態様において、式(I)又は式(II)の化合物は、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと同時に投与される。他の実施態様において、式(I)又は式(II)の化合物は、電離放射線、1つ以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせに連続して投与される。
【００１４】
本発明のある態様は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼを媒介した疾患、又はPTEN欠損に関連した病態の治療のための医薬品を製剤するための式(I)又は式(II)の化合物の使用
である。
【００１５】
本発明の別の態様は、パッケージング材料、式(I)又は式(II)の化合物、及びラベルを含む製品であって、前記化合物は、酵素ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの活性を調整するために、又はPTEN欠損に関連した疾患又は病態の1つ以上の症候の治療、予防、又は改善のために有効であり、前記化合物は、パッケージング材料内に包装されており、かつ前記ラベルは、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物、又はこのような化合物を含む医薬組成物がポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの活性を調整するために、又はPTEN欠損に関連した疾患又は病態の1つ以上の症候の治療、予防、又は改善のために使用されることを示す製品である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明の新規の特徴は、添付した特許請求の範囲の欄に具体的に記載している。本発明の特徴と利点は、本発明の原理を利用している例示的な実施態様を記載した以下の詳細な説明、及び添付した図面を参照することで、理解はさらに進むであろう:
【００１７】
【図１】本明細書に記載のPARP阻害剤(化合物X)で処理をしたPTEN -/-(PTEN欠損)腫瘍細胞株に関して行ったインビトロ細胞毒性アッセイの結果である。(-●-)LNCap腫瘍細胞株;(-■-)PC-3腫瘍細胞株;及び(-▲-)MDA-MB-468腫瘍細胞株。
【００１８】
【図２】本明細書に記載のPARP阻害剤(化合物X)で処理をしたPTEN野生型腫瘍細胞株に関して行ったインビトロ細胞毒性アッセイの結果である。(-●-)MDA-MB-231腫瘍細胞株;及び、(-■-)LoVo腫瘍細胞株。
【００１９】
【図３】PTEN欠損LNCap異種移植モデルにおけるPARP阻害剤(化合物X)のインビボ有効性試験の結果である。
【００２０】
【図４】PTEN欠損MDA-MB-668異種移植モデルにおけるPARP阻害剤(化合物X)のインビボ有効性試験の結果である。
【００２１】
【図５】PTEN欠損PC-3異種移植モデルにおけるPARP阻害剤(化合物X)のインビボ有効性試験の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
(発明の詳細な説明)
本発明は、特定の癌を含むPTEN欠損に関連した疾患又は障害の治療のための方法であって、本明細書に記載のポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤の投与を含む方法を提供する。幾つかの実施態様において、本発明の該方法は、PTEN欠損に関連した疾患又は障害を有し、治療の必要がある対象に、本明細書に記載のPARP阻害剤を投与することを含む。幾つかの実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、子宮内膜癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、膠芽腫である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、前立腺癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、膀胱癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、乳癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、結腸直腸癌である。特定の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害は、黒色腫である。
【００２３】
(ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ (PARP))
哺乳動物酵素PARP-1は、マルチドメインタンパク質である。PARP-1は、DNA一本鎖、又は二本鎖破壊を認識し、及び迅速に結合するその能力を介して、DNA損傷のシグナリングに関係していた。D'Amoursらの文献、Biochem. J., 342、249-268（1999）;及びViragらの文献、Pharmacological Reviews, vol. 54, no. 3, 375-429 (2002)の開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２４】
ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)のファミリーは、およそ18のタンパク質を含み、これらは全て、これらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これらの細胞機能は異なる。PARP-1、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。Ameらの文献、BioEssays., 26（8）882-893（2004）の開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２５】
PARP-1は、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復、並びにテロメア長、及び染色体安定度に対する効果を含む種々のDNA関連機能に関与する。d'Adda di Fagagnaらの文献、Nature Gen、23（1）76-80（1999）の開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２６】
PARP-1がDNA修復及びその他のプロセスを調節するメカニズムに関する研究によって、細胞核内部でのポリ(ADP-リボース)鎖の形成における重要性が明らかになっている。DNAに結合し、活性化したPARP-1は、トポイソメラーゼ、ヒストン及びPARPそれ自体を含む様々な核標的タンパク質に関するポリ(ADP-リボース)を合成するために、NAD+を利用している。Althaus, F. R.及びRichter, C.の文献「タンパク質のADP-リボシル化;酵素学的及び生物学的重要性」(ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance)、Springer-Verlag, Berlin
(1987);及び、Rhunらの文献、Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998)の開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２７】
ポリ(ADP-リボシル)化は、悪性転換にも関連している。例えば、PARP-1活性は、SV40形質転換線維芽細胞から単離した核において大きくなり、また、白血病細胞、及び結腸癌細胞の双方は、対応する正常な白血球、及び結腸粘膜よりも、大きな酵素活性を示す。さらに、悪性前立腺腫瘍は、良性前立腺細胞と比較して、高レベルの遺伝的不安定性に関連する活性PARPのレベルを増大している。Miwaらの文献、 Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzioらの文献、Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 149, 933-938 (1975); Hiraiらの文献、Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983);及び、Mcnealyらの文献、Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003)の開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２８】
アルキル化剤で処理をした細胞において、PARPを阻害することで、DNA鎖破壊及び細胞の死滅を顕著に促すこととなる。また、PARP-1阻害剤は、潜在的な致死損傷の修復を抑制することによって、放射線反応の効果も高める。また、PARP阻害剤は、放射線感作性低酸素腫瘍細胞においても効果的である。ある特定の腫瘍細胞株において、PARP活性の化学的阻害は、非常に低用量の放射線に対する顕著な感作作用とも関連している。
【００２９】
さらに、PARP-1ノックアウト(PARP-/-)動物は、アルキル化剤、及びγ-放射線に反応して、ゲノムの不安定性を示す。データは、PARP-1、及びPARP-2が、ゲノムの安定性維持において、重複及び必須的作用の双方を有していることを示している。Wangらの文献、Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murciaらの文献、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997);及び、Menissier de Murciaらの文献、EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003) の開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００３０】
(第10染色体から欠失したホスファターゼ-テンシンホモログ(PTEN))
PTENには、N-末端ホスファターゼドメインとC-末端ドメインという主要な2つのドメインがある(Leeらの文献、1999)。腫瘍抑制におけるPTENの役割の大半は、N-末端脂質ホスファターゼ活性に起因するものである(Cantley及びNeelの文献、Proc Natl Acad Sci USA 96:4240-4245 (1999))が、PTEN発癌性変異の40%以上が、C-末端ドメインで認められている(Waite及びEngの文献、Am J. Hum Gen 70:829-844
(2002))。この事実は、PTENが、そのC-末端ドメインにおいて別の作用を有する可能性を示しており、このことは、腫瘍抑制において重要である。このC-末端ドメインは、C2ドメイン、及びPTEN安定性(Georgescuらの文献、Proc Natil Acd Sci USA 96:10182-10187 (1999))並びに、タンパク質-タンパク質相互作用(Fanning and
Anderson, Curr Opin Cell Biol 11:432-439 (1999)に関連のある可能性があるテール領域の双方を含んでいる。このC2ドメインは、PTEN安定性(Georgescuらの文献、Cancer Res 60:7033-7038 (2000))、及び自らのリン脂質膜への動員(Dasらの文献、Proc Natil Acd Sci
USA 100:7491-7496 (2003))において役割を果たしているものと理解されている。このドメインの結晶構造分析は、β-サンドウィッチ構造を示しており(Leeらの文献、Cell 99:323-334 (1999))、このことは、DNA及びその他のタンパク質との相互作用の根拠を示唆するものである。さらに、セントロメアと相互作用するために、PTENが、C2ドメインを利用することは公知である(Shenらの文献、Cell 128:157-170 (2007))。
【００３１】
(PTEN活性)
PTENとは、脂質及びタンパク質ホスファターゼである。PTENタンパク質ホスファターゼは、セリン、トレオニン、及びチロシン残基に関して、タンパク性基質を脱リン酸化することができる。PTENの脂質ホスファターゼ活性は、ホスホイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)経路の主要なシグナル成分である基質ホスホイノシトール3,4,5-三リン酸塩(PIP3)に対して作用することは公知である(Maehama及びDixonの文献、J Biol Chem 273:13375-13378 (1998))。このPI3-キナーゼ/Akt経路は、PTENの主要な生理学的標的であると考えられている。
【００３２】
PTENホスファターゼも、異なるタンパク質を標的とする。非受容体タンパク質である焦点接着キナーゼ(FAK)は、PTENの直接タンパク質標的として同定されている。同様に、PTENは、FAK下流エフェクターであるp130Casのチロシンリン酸化反応も抑制する。FAK及びp130Casを標的化及び脱リン酸化することによって、PTENは、動的な細胞表面相互作用を調節し、また、細胞の移動及び侵潤を阻害する。さらに、PTEN脂質ホスファターゼ活性は、Rac1及びCdc42の双方の細胞の運動性及びリン酸化反応の阻害に関与しているものと理解されている(Lilientalらの文献、Curr Biol 10:401-404 (2000))。FAK/p130Cas、Rac1及びCdc42に加えて、Shcキナーゼを直接標的化し、及び脱リン酸化することによって、PTENは、細胞の運動性を調節することもでき、それにより、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼシグナル経路を阻害する。
【００３３】
重要な細胞内シグナル経路として、MAPキナーゼカスケードは、PTENについての複数の潜在的な標的を提供する。PTENは、RasやIRS-1などのMAPキナーゼの上流にある複数の膜隣接タンパク質を不活性化することができる(Guらの文献、J Cell Bio 143:1375-1383 (1998); Wengらの文献、Hum Mol Genet 10:605-616 (2001b))。細胞外シグナルで調節されたキナーゼである原型的なMAPキナーゼは、PTENの状態によって影響を受けることがよくある。PTENのタンパク質ホスファターゼ活性が、FAK及び細胞外シグナルで調節されたキナーゼを阻害し、及び、引き続いて、膠芽腫の侵潤の抑制に寄与する可能性のあるマトリックスメタロプロテアーゼ-9の発現と分泌をブロックすることは公知である。PTENは、MAPキナーゼの下流にあるタンパク質のリン酸化反応も阻害する。一例として、MAPキナーゼ経路の細胞核標的であり、かつリン酸化反応によってDNA結合能力が調節されている転写因子であるETS-2が有名である。PTENは、おそらくは、そのタンパク質ホスファターゼ活性を介して、他の転写因子Sp1のリン酸化反応も調節する。
【００３４】
細胞内シグナル分子に加えて、受容体チロシンキナーゼも、PTENの直接タンパク質標的として作用することができる。PTENは、血小板由来増殖因子の受容体と物理的に関連しており、及び該受容体を直接に脱リン酸化するが、ホスファターゼ欠損PTEN変異体(C124S)は、血小板由来増殖因子受容体を脱リン酸化しないだけではなく、そのリン酸化反応を優性阻害的に促す作用も示す(Mahimainathan及びChoudhuryの文献、J Biol Chem 279:15258-15268 (2004))。
【００３５】
(PTEN及び疾患)
ゲノム又は染色体の不安定性は、癌に特有の特徴である。腫瘍抑制因子は、ゲノム安定性を維持する役割を果たし、また、これらの腫瘍抑制因子の機能喪失が、ゲノムの不安定性をもたらすことは公知である。遺伝的不安定性は、腫瘍抑制因子の喪失の必然的な結果を示している。実際のところ、PTEN変異及び遺伝的不安定性の頻繁な発生が、多様なPTEN欠損癌において認められている。同様に、幾つかの腫瘍細胞株が、PTEN欠損であることは公知である。PTEN-ヌル胚幹細胞は、電離放射線に応答して、DNA二本鎖のギャップと破壊を有する未修復の染色体の蓄積という結果を招く、DNA修復チェックポイントの欠陥を明らかにすることが示されている。メカニズムの更なる研究は、観察されたG2チェックポイントの欠陥が、PTENの欠如に起因した、チェックポイントタンパク質、CHK1の機能障害が原因である可能性を示した。PTEN欠損は、CHK1リン酸化反応を惹起させるAKTキナーゼ活性を、直接に増大する。リン酸化
CHK1は、細胞核内へのそのものの侵入を予防するユビキチン化作用を受ける。細胞質での封鎖性CHK1は、DNA修復チェックポイントを開始する本来の機能を損なってしまう。加えて、PTEN欠損細胞におけるCHK1の不活性化は、DNA二本鎖の破壊の蓄積を招くこととなる(Puc及びParsonsの文献、Cell Cycle 4:927-929 (2005))。ヒトの原発性乳癌の大きな集団におけるCHK1の局在化についての検証は、PTENの低発現と増大したAKTリン酸化反応と共に、腫瘍細胞におけるCHK1の細胞質レベルの増大を示している。さらに、Pten+/-マウス由来のPTEN及び前立腺上皮内腫瘍の低発現と共に、双方のヒトの原発性乳癌において、異数性が頻繁に認められた(Puc及びParsonsの文献、Cell Cycle 4:927-929 (2005))。このようなインビトロ及びインビボでの観察事項は、PTEN欠損が、重要なチェックポイントタンパク質の機能不全を起こすことによって、発癌シグナルプロセスの開始に関与していることを示している。
【００３６】
さらに、染色体の安定性の維持における細胞核PTENの役割が、マウス及びヒトの双方のシステムにおいて実証されている(Shenらの文献、Cell 128:157-170 (2007))。まず、PTENは、セントロメアと相互作用し、及び、その安定性を維持する。C2ドメインを備えていない変異PTENが、セントロメアと相互作用する能力を欠いているので、PTENは、そのC2ドメインを媒介するものと考えられている。次に、PTENの喪失によって、高頻度で二本鎖の破壊が生じているので、PTENは、DNA修復に必要である可能性がある。PTENは、DNA二本鎖破壊の相同的組換え修復の主要構成要素であるRad51の調節を介して、二本鎖破壊に影響を及ぼす。PTENの攪乱によって、セントロメアの破壊と極めて大量の染色体異常が認められたことから、細胞核内のセントロメアの必須構成要素にPTENが物理的に関連していることも実証されている(Shenらの文献、Cell 128:157-170(2007))。
【００３７】
細胞質は、PTENの腫瘍抑制作用を惹起させる上で、PTENにとって重要な部位であると考えられており、また、PTENのホスファターゼ活性を介してPI3-キナーゼ経路をブロックするPTENの能力は、PTENが発癌を抑制する上での重要なメカニズムであると見なされていた。PTENの細胞分布は、組織の違いに応じて変化するが、ニューロン、神経膠腫、及び甲状腺、膵臓、並びに皮膚の細胞における内因性PTENは、そのほとんどが、核分画において認められる(Yin及びShenの文献、Oncogene 27:5443-5453 (2008))。揃ってきた証拠は、悪性腫瘍が、PTENの細胞核から細胞質への転座を伴う可能性を示している。細胞核PTENの作用は、細胞膜でPIP3を調節するというその役割から逸脱し得るが、遺伝的安定性を制御し、かつ、クロマチン作用とも関係するという別の役割とは符合している。加えて、細胞核PTENの高レベルでの発現は、最近では、G0/G1相で停止する細胞周期と関連付けがされており(Ginn-Pease及びEngの文献、Cancer Res 63:282-286 (2003))、このことは、細胞成長阻害における細胞核PTENの可能性のある役割を示している。同様に、細胞の成長及び移動の調節などのPTEの抗発癌作用の複数の態様が、そのホスファターゼ活性から独立して認められている。実際のところ、体細胞のPTEN変異は、ホスファターゼドメインの外側で認められており、このことは、PTENが、PI3-キナーゼ経路の拮抗作用とは異なる新たな活性を介して、腫瘍抑制の作用を奏することができることを示している。
【００３８】
変異、欠失、又は、プロモーター過剰メチル化のいずれかによるPTENの不活性化は、多様な腫瘍において同定されている。PTEN欠損を検出するための最も一般的な手法は、パラフィン包埋した患者の腫瘍切片の免疫組織化学(IHC)染色によるものである(Pallaresらの文献、Modern 病状 18:719727 (2005))。PTENに関してIHCによって腫瘍サンプルの解析サービスを提供しているQuest Diagnostics(Madison, NJ USA)又はQuintiles(Durham, NC USA)などの民間試験場を利用することも可能である。PTEN変異は、一本鎖高次構造多型(SSCP)分析、及びDNA配列決定によってPTEN遺伝子を試験することによって、ヒトの腫瘍サンプルにおいて同定することができる(Minaguchiらの文献、Cancer Lett. 210:57-62 (2004))。この方法は、IHCにおいて出現するであろう変異タンパク質を依然として作り出すPTEN欠損腫瘍に対して特に有用である。加えて、PTENの発現レベルは、PCRと一体となった逆転写(RT-PCR)を用いて決定することができる(Mutterらの文献、J. Clin. Endocrin. & Metab. 85:2334-2338, (2000))。
【００３９】
(PARP阻害剤)
特定の使用細胞でのPTEN欠損は、PARP阻害剤を用いた治療を行うために、腫瘍細胞を感作させる相同的組換の欠陥をもたらす。本発明は、特定の癌を含むPTEN欠損に関連した疾患又は障害の治療のための本明細書に記載のPARP阻害剤の使用に関する。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、PARP1及び/又はPARP2の一方又は双方の活性を低下又は阻害する。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、PARP1の活性を低下又は阻害するが、PARP2の活性に対しては影響を与えない。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、PARP2の活性を低下又は阻害するが、PARP1の活性に対しては影響を与えない。幾つかの実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、1種以上のPARPの実質的に完全な阻害剤である。本明細書で用いる「実質的に完全な阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの95%を超える阻害を意味する。その他の実施態様において、「実質的に完全な阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの90%を超える阻害を意味する。その他の実施態様において、「実質的に完全な阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの80%を超える阻害を意味する。その他の実施態様において、本明細書に記載のPARP阻害剤は、1種以上のPARPの部分阻害剤である。本明細書で用いる「部分阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの約40%〜約60%の間の阻害を意味する。その他の実施態様において、「部分阻害」とは、例えば、1種以上の標的PARPの約50%〜約70%の間の阻害を意味する。
【００４０】
幾つかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式（I）、及び式（II）の構造、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、エステル、酸、及びプロドラッグを有する。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害剤である式（I）、及び式（II）の構造を有する。
【００４１】
8-B,Z-2- R4-4- R1-5- R2-6 R3-7
R5-9-A,Y-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン類、8-B,Z-5- R2-9-A,Y-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン類が本明細書に記述され、式中A、B、Z、Y、R1、R2、R3、R4、及びR5は、本明細書に更に記述されている。特定の実施態様において、式（I）、及び式（II）によって表される構造を有する化合物のエナンチオマー、及びジアステレオ異性体、及び化学的に保護された形態を含む異性体も提供される。
【００４２】
式（I）は、以下の通りである：
【化２】
2020176136.tif 000003
(式中、
Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スル
ホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ該3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されている；
R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択される)；
並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグである。
【００４３】
式（II）は、以下の通りである：
【化３】
2020176136.tif 000004
(式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり
；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
RA、及びRBは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6アルキル)-、-NCO(C1-C6アルキル)-、-NCO(C3-C8シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C 1-C6アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C 1-C6アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C 1-C6アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C 1-C6アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成
し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。）；
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００４４】
特定の実施態様において、式（I）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、式中、R1、R2、R3は、独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C 1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C 1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
【００４５】
一つの実施態様は、Yがアリール基である式（I）の化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。更なる実施態様において、R6はヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は��チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、アリール基である。別の実施態様においてアリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。更なる実施態様において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C 1-C6アルキレンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRBが、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。さらなる実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更に更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、R2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される。更なる実施態様において、R2は、Fである。
【００４６】
一つの実施態様は、式中Aが水素である式（I）の化合物である。別の実施態様において、Aは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Aは、メチルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、Bは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。一つの実施態様は、Bが水素である式（I）の化合物である。更なる実施態様において、Bは、メチルである。別の実施態様において、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様は、式（I）の化合物であり、式中Aは、水素であり、かつBは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。別の実施態様は、式（I）の化合物であり、式中Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両方とも水素である。更なる実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。
【００４７】
一つの実施態様は、Yがアリール基である式（II）の化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C 1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C 1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。更なる実施態様において、R6は、ヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基��、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、Zは、アリール基である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも１つのR6で置換される。更なる実施態様において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRBは、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に一つの実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、R2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される。更なる実施態様において、R2は、Fである。
【００４８】
一つの実施態様は、Aが水素である式（II）の化合物である。別の実施態様において、Aは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Aは、メチルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。一つの実施態様は、Bが水素である式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Bは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Bは、メチルである。更に別の実施態様において、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様は、式（II）の化合物であり、式中Aは、水素であり、かつBは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。別の実施態様は、式（II)の化合物であり、式中Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両方とも水素である。更なる実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。
【００４９】
更なる態様は：
【化４】
2020176136.tif 000005
から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５０】
更なる態様は：
【化５】
2020176136.tif 000006
から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５１】
更なる態様は：
【化６】
2020176136.tif 000007
から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５２】
更なる態様は：
【化７】
2020176136.tif 000008
から選択される化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５３】
更なる実施態様は：
（8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
（8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び、
（8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５４】
別の態様は、式（I）、及び式（II）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、若しくは医薬として許容し得るプロドラッグ、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００５５】
特定の実施態様において、式（I）のPARP阻害化合物：
【化８】
2020176136.tif 000009
又はその治療的に許容し得る塩が提供され、
(式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたアリール基；R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたヘテロアリール基；R6は、先に定義したとおりであり；
c）独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基)；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５６】
特定の実施態様において、式（I）のPARP阻害化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、
(式中、R1、R2、R3は、独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基)；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５７】
特定の実施態様において、式（I）のPARP阻害化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、
(式中、R1、R2、及びR3は、独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4、及びR5は、水素であり；RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、；Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基)；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５８】
特定の実施態様において、式（I）のPARP阻害化合物、又はその治療的に許容し得る塩が提供され、
(式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素であり：RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又はRA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；Y、及びZは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基；
c）独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基)；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００５９】
一つの実施態様において、式（I）のPARP阻害化合物(式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4は、水素であり、かつR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択される) 、並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグが提供される。
【００６０】
別の実施態様において、式（I）のPARP阻害化合物(式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；R4、及びR5は、水素である)、並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグが提供される。
【００６１】
更なる実施態様は、式中R1、R2、R3、R4がそれぞれ水素であり、かつR5がアルキルである式（I）のPARP阻害化合物である。
【００６２】
更に別の実施態様は、式中R1、R2、R3、R4がそれぞれ水素であり；かつR5がメチルである式（I）のPARP阻害化合物である。
【００６３】
一つの実施態様は、R1、R2、及びR3がそれぞれ水素である式（I）のPARP阻害化合物である。
【００６４】
別の実施態様は、Y、及びZがそれぞれ独立して以下からなる群から選択される式（I）のPARP阻害化合物である：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたピリジル基；及び、
c）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
【００６５】
更なる実施態様は、Y、及びZがそれぞれ独立して以下からなる群から選択される式（I）のPARP阻害化合物である：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；及び、
c）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン
(NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
【００６６】
更なる実施態様は、Y、及びZがそれぞれ独立して以下からなる群から選択される式（I）のPARP阻害化合物である：
d）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
e）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
f）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン
(NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
【００６７】
一つの実施態様において、R5が水素、又はアルキル基である式（I）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、R5は、水素である。更なる実施態様において、R5は、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、R5は、CH3ある。別の実施態様において、R5は、CH2CH3である。
【００６８】
別の実施態様において、R4が水素、又はアルキル基である式（I）のPARP阻害化合物である。更に別の実施態様において、R4は、水素である。
【００６９】
一つの実施態様において、R2は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択されるハロゲンである。更なる実施態様において、R2は、フッ素である。一つの実施態様において、R2は、水素である。
【００７０】
別の実施態様において、R3は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R3は、水素である。幾つかの実施態様において、R1は、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される。更なる実施態様において、R1は、水素である。
【００７１】
また、Zが1つ、2つ、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基である式（I）のPARP阻害化合物が本明細書に開示され；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される。一つの実施態様において、Zが任意に置換されたフェニル基である式（I）の化合物である。一つの実施態様において、Zは、フェニル基である。別の実施態様において、フェニル基は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で任意に置換されている。別の実施態様において、R6は、(NRARB)アルキレンである。更なる実施態様において、R6は、CH2(NRARB)である。更なる実施態様において、R6は、NRARBがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンであるCH2(NRARB)である。更なる実施態様において、RAは、H、又はアルキルである。別の実施態様において、RAは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RAは、CH3である。別の実施態様において、RBは、H、又はアルキルである。一つの実施態様において、RBは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RBは、CH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NHCH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NCH3CH3である。一つの実施態様において、R6は、(C=0)ヘテロシクロアルキル(C=0)アルキルである。一つの実施態様において、R6は、ヘテロシクロアルキル基がO、N、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C=0)ヘテロシクロアルキル(C=0)アルキルである。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、2つのN原子を有する。更なる実施態様において、R6は、アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルから選択される(C=0)ヘテロシクロアルキル(C=0)アルキルである。一つの実施態様において、アルキル基は、シクロプロピルである。別の実施��様において、アルキル基は、イソプロピルである。一つの実施態様において、R6は、
【化９】
2020176136.tif 000010
である。別の実施態様において、R6は、
【化１０】
2020176136.tif 000011
である。
【００７２】
Zが任意に置換されたヘテロアリール基である式（I）のPARP阻害化合物が、本明細書に提示される。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリダジン、1,3,5-トラジン、1,2,4-トリアジン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、及びプテリジンから選択される。一つの実施態様において、Zは、ピリジンである。別の実施態様において、Zは、任意に置換されたピリジンである。
【００７３】
また、Yが1つ、2つ、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基である式（I）のPARP阻害化合物が本明細書に開示され；式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される。一つの実施態様において、Yが任意に置換されたフェニル基である式（I）の化合物である。一つの実施態様において、Yは、フェニル基である。別の実施態様において、フェニル基は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で任意に置換されている。更なる実施態様において、R6は、CH2(NRARB)である。更なる実施態様において、RAは、H、又はアルキルである。別の実施態様において、RAは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RAは、CH3である。別の実施態様において、RBは、H、又はアルキルである。一つの実施態様において、RBは、C1-C6アルキルである。更に別の実施態様において、RBは、CH3である。更なる実施態様において、R6は、CH2NHCH3である。更に更なる実施態様において、R6は、CH2NCH3CH3である。一つの実施態様において、R6は、(C=0)ヘテロシクロアルキル(C=0)アルキルである。一つの実施態様において、R6は、ヘテロシクロアルキル基がO、N、及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C=0)ヘテロシクロアルキル(C=0)アルキルである。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、2つのN原子を有する。更なる実施態様において、R6は、アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルから選択される(C=0)ヘテロシクロアルキル(C=0)アルキルである。一つの実施態様において、アルキル基は、シクロプロピルである。別の実施態様において、アルキル基は、イソプロピルである。一つの実施態様において、R6は、
【化１１】
2020176136.tif 000012
である。別の実施態様において、R6は、
【化１２】
2020176136.tif 000013
である。
【００７４】
Yが任意に置換されたヘテロアリール基である式（I）のPARP阻害化合物が本明細書に提示される。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリダジン、1,3,5-トラジン、1,2,4-トリアジン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、及びプテリジンから選択される。一つの実施態様において、Yは、ピリジンである。別の実施態様において、Yは、任意に置換されたピリジンである。一つの実施態様において、Yは、イミダゾールである。別の実施態様において、Yは、任意に置換されたイミダゾールである。一つの実施態様において、Yは、トリアゾールである。別の実施態様において、Yは、任意に置換されたトリアゾールである。
【００７５】
一つの実施態様において、Yは、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基である。一つの実施態様において、Yは、アルキルである。別の実施態様において、Yは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Yは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、又はtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、Yは、イソプロピルである。
【００７６】
また、Yが任意に置換されたヘテロシクロアルキル基である式（I）の化合物は、本明細書に開示される。一つの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルから選択される。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、及びピラゾリニルから選択される。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニルである。
【００７７】
別の態様は、式（IA）のPARP阻害化合物：
【化１３】
2020176136.tif 000014
又はその治療的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであり、(式中、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され；
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され；又は、RA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており；R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
Yは、以下からなる群から選択される：
a）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたアリール基；R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される；
b）1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたヘテロアリール基；R6は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される；
c）独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基；及び、
nは、0〜4の整数である)；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００７８】
別の実施態様は、構造：
【化１４】
2020176136.tif 000015
を有する式（IA）のPARP阻害化合物：又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００７９】
一つの実施態様において、Yがアリール基である式（IA）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、Yは、ヘテロアリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更なる実施態様は、フェニル基が少なくとも1つのR6で置換されている、式（IA）の化合物である。別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、式（IA）の化合物であり、式中、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。一つの実施態様において、C3-C8シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである式（IA）の化合物である。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。一つの実施態様において、R6がヒドロキシアルキレンである式（IA）の化合物である。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００８０】
一つの実施態様は、Yが少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である式（IA）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００８１】
一つの実施態様は、式（IA）のPARP阻害化合物であり、式中A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、かつBはOHでない。
【００８２】
更に別の実施態様は、
【化１５】
2020176136.tif 000016
から選択されるPARP阻害化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００８３】
一つの実施態様は、Yがフラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択されるヘテロアリール基である式（I）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、Yは、イミダゾール基である。更に別の実施態様において、イミダゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、Yが置換されたイミダゾール基であり、かつZがアリール基、又はヘテロアリール基から選択される式（I）の化合物である。更なる実施態様において、Zは、アリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更なる実施態様において、アリール基は、ハロゲンによって置換されているフェニル基である。更なる実施態様において、Zは、ヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。別の実施態様において、イミダゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００８４】
別の実施態様は、Yがトリアゾール基である式（I）のPARP阻害化合物である。更に別の実施態様において、トリアゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、Yが置換されたトリアゾール基であり、かつZがアリール基、又はヘテロアリール基から選択される式（I）の化合物である。更なる実施態様において、Zは、アリール基である。更なる実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更なる実施態様において、アリール基は、ハロゲンによって置換されているフェニル基である。更なる実施態様において、Zは、ヘテロアリール基である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、トリアゾールである。別の実施態様において、トリアゾール基は、C1-C6アルキル基で置換される。別の実施態様において、C1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００８５】
別の実施態様は、
【化１６】
2020176136.tif 000017
から選択されるPARP阻害化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００８６】
一つの態様は、式（II）のPARP阻害化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである：
【化１７】
2020176136.tif 000018
(式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく；
RA、及びRBは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；又は、RA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C3-C8-シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。）
【００８７】
一つの実施態様は、Yがアリール基である式（II）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、Fである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。一つの実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、エチルである。更に別の実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。更なる実施態様において、C3-C8シクロアルキルは、シクロプロピルである。更なる実施態様において、R6は、ヒドロキシアルキレンである。一つの実施態様において、ヒドロキシアルキレンは、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、及びCH2CH2CH2CH2OHから選択される。別の実施態様において、RA、及びRBは、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更に別の実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6
アルキルは、メチルである。
【００８８】
一つの実施態様は、Yが少なくとも1つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基である式（II）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、チエノチオフェン、キノキサリン、キノリン、及びイソキノリンから選択される。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、イミダゾールである。更なる実施態様において、イミダゾールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、フランである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、チアゾールである。更に別の実施態様において、ヘテロアリール基は、1,3,4-オキサジアゾールである。更なる実施態様において、ヘテロアリール基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルで置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。
【００８９】
一つの実施態様は、Zがアリール基である式（II）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、アリール基は、フェニル基である。更に別の実施態様において、フェニル基は、Br、Cl、F、又はIから選択される少なくとも1つのR6で置換される。更なる実施態様において、R6は、Fである。更なる実施態様において、R6は、Clである。一つの実施態様において、フェニル基は、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択される少なくとも1つのR6で置換される。別の実施態様において、R6は、(NRARB)C1-C6アルキレンである。更に別の実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、及びtert-ブチレンから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキレンは、メチレンである。更なる実施態様において、RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC3-C8シクロアルキルである。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。別の実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、RA、及びRBは、それらが結合する窒素と共になって、1つのヘテロ原子、又は-O-、-NH、若しくは-N(C1-C6アルキル)から選択されるヘテロ官能性を有する6員の複素環を形成する。更なる実施態様において、ヘテロ官能性は、-N(C1-C6アルキル)である。一つの実施態様において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択される。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更なる実施態様において、R6は、NRARBがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンであるCH2(NRARB)である。別の実施態様において、R2は、水素である。更に別の実施態様において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される。更なる実施態様において、R2は、Fである。
【００９０】
一つの実施態様は、A、及びBが水素である式（II）のPARP阻害化合物である。別の実施態様において、A、及びBは、独立して、水素、及びC1-C6アルキルから選択される。
【００９１】
更なる実施態様は、式（II）のPARP阻害化合物である(式中、Zは、アリールであり、かつYは、以下からなる群から独立して、選択される：
a）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基、
b）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
c）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
d）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン
(NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。)
【００９２】
更なる実施態様は、式（II）のPARP阻害化合物である(式中、Zは、フェニルであり、かつYは、以下からなる基から独立して、選択される：
e）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
f）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
g）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
h）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン
(NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。)
【００９３】
更なる実施態様は、式（II）のPARP阻害化合物である(式中、Zは、1、2、又は3つのR6で置換されているフェニルであり、かつYは、以下からなる基から独立して、選択される：
i）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基；
j）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基；
k）1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基；及び、
l）独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン
(NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。)
【００９４】
更なる実施態様において、Aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換される。更なる実施態様において、Aは、メチルである。更に別の実施態様において、Aは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Aは、C3-C8シクロアルキルである。更なる実施態様において、Aは、OHである。別の実施態様において、Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、Aは、水素である。更なる実施態様において、Bは、水素である。更なる実施態様において、Bは、C1-C6アルキルである。更なる実施態様において、Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルから選択される。更に別の実施態様において、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、及びIで任意に置換されている。更なる実施態様において、Bは、メチルである。更に別の実施態様において、Bは、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施態様において、Bは、C3-C8シクロアルキルである。別の実施態様において、Bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。一つの実施態様において、Aは、OH、NO2、又はCNで置換される。更なる実施態様において、式（II）の化合物であり、式中Aは、水素であり、かつBは、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。別の実施態様において、式（II）の化合物であり、Bは、水素であり、かつAは、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されている。更に別の実施態様において、A、及びBは、両方とも水素である。更に一つの実施態様において、A、及びBは、両方ともBr、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されており、Bは、OHではない。
【００９５】
また、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物などの式（I）、（IA）、又は（II）のPARP阻害化合物の立体異性体が、本明細書に記述される。一つの実施態様は、構造：
【化１８】
2020176136.tif 000019
を有する式（II)の化合物の立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである：
(式中：
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり；
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり；
A、及びBは、それぞれ独立して、水素、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されており、式中Bは、OHではなく；
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル；C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され；
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され；
RA、及びRBは、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか；RA、及びRBは、それらが結合する原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C3-C8シクロアルキル)-  -N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。）
【００９６】
一つの実施態様は、R2がフッ素である、上記の置換基を有する上記の式（II）のPARP阻害化合物の立体異性体である。別の実施態様は、Yがイミダゾール基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。別の実施態様は、Yのイミダゾール基がC1-C6アルキル基で置換されている、上記の置換基を有する、上記の式（H)の化合物である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更に別の実施態様において、Yがトリアゾール基である上記の置換基を有する、上記の式（II）の化合物である。別の実施態様において、Yのトリアゾール基がC1-C6アルキル基で置換されている、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、C1-C6アルキルは、メチルである。更なる実施態様において、Y基がアリール基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Yのアリール基がフェニル基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、フェニル基は、ハロゲンで置換される。更なる実施態様において、ハロゲンは、Fである。更に別の実施態様において、ハロゲンは、Br、Cl、及びIから選択される。更に別の実施態様において、Zがアリール基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更に別の実施態様において、Zのアリール基がフェニル基である、上記の置換基を有する上記の式（II）の化合物である。更なる実施態様において、Zのフェニル基は、F、Br、CI、及びIから選択されるハロゲンで置換される。更に別の実施態様において、Zのフェニル基は、Fで置換される。更なる実施態様において、Zのフェニル基は、C1-C6アルキレン(NRARB)で置換される。更なる実施態様において、C1-C6アルキレン基は、メチレンである。更に別の実施態様において、NRARBは、アゼチジンである。
【００９７】
一つの実施態様において、以下から選択されるPARP阻害化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、および
(8R,9S)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
【００９８】
一つの態様において、以下から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである；
9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン；
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン；
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン；
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び；
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
【００９９】
幾つかの実施態様において、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又は立体異性体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得るプロドラッグ、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【０１００】
特定の実施態様は、このような治療の必要が認識されたPTEN欠損に関連した疾患、障害、又は病態を有する対象においてPARPを阻害する方法であって、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物、又はその治療的に許容し得る塩の治療的に許容し得る量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０１】
本発明の態様は、PTEN欠損に関連した疾患、障害、又は病態を有する対象においてポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)を阻害する方法であって、式（I）、（IA）、若しくは式（II）の化合物の治療的に効果のある量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０２】
さらに別の態様は、PARPの阻害によって改善されるPTEN欠損に関連した疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、式（I）、（IA）、若しくは式（II）の化合物の治療的に効果のある量を投与することを含む、前記方法である。特定の実施態様において、該疾患、障害、又は病態は、コーデン症候群に関係している。別の実施態様において、該疾患、障害、又は病態は、バナヤン-ライリー-ルバルカバ症候群に関係している。さらに別の実施態様において、該疾患、障害、又は病態は、レルミット‐デュクロス病である。
【０１０３】
特定の態様において、本発明は、PTEN欠損に関連した癌の治療のための方法であって、式（I）、（IA）、若しくは（II）の化合物の治療的に効果のある量を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該癌細胞は、PTEN欠損表現型を有する。特定の実施態様において、該癌は、子宮内膜癌、膠芽腫(多形成膠芽腫/退形成性星細胞腫)、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、又は黒色腫である。
【０１０４】
別の特定の態様において、本発明は、PTEN欠損に関連した癌を治療する方法であって、1種以上の癌細胞が、ホスホイノシチド3-キナーゼシグナル経路を調節する能力が減少され、又は無くなっており、治療を必要とする対象に、式（I）、（IA）、若しくは式（II）の化合物の治療的に効果のある量を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、該癌は、正常細胞と比較して細胞の成長を調節するためのホスホイノシチド3-キナーゼシグナル経路を制御する能力が減少され、又は無くなった1つ以上の癌細胞を含む。
【０１０５】
さらに別の態様は、PTEN欠損に関連した癌を治療する方法であって、1種以上の癌細胞が、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖破壊（DSB）修復経路を欠損しており、治療を必要とする対象に式(I)、(IA)、又は式(II)の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法である。特定の実施態様において、該癌が、正常細胞と比較してHRによるDNA DSBを修復する能力が減少され、又は無くなった1つ以上の癌細胞を含む。更なる実施態様において、該対象は、HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素をコードする遺伝子における変異のためにヘテロ接合性である。特定の実施態様において、1種以上の癌細胞が、RAD51欠損表現型を有している。さらに別の実施態様において、該対象は、RAD51における変異のためにヘテロ接合性である。別の実施態様において、該癌細胞は、BRCA1又はBRCA2欠損表現型を有する。さらに別の実施態様において、該癌細胞は、BRCA1又はBRCA2を欠損している。さらに別の実施態様において、該対象は、BRCA1及び/又はBRCA2における変異のためにヘテロ接合性である。別の更なる実施態様において、該対象は、PTENにおける変異のためにヘテロ接合性である。
【０１０６】
幾つかの実施態様において、癌の治療方法は、子宮内膜癌、膠芽腫(多形成膠芽腫/退形成性星細胞腫)、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、又は黒色腫の治療を含む。幾つかの実施態様において、癌の治療方法は、電離放射線、又は化学療法薬の投与をさらに含む。
【０１０７】
幾つかの実施態様において、本発明は、PTEN欠損に関連した癌の治療のための方法であって、式(I)、(IA)又は(II)の化合物の治療的に効果のある量を、電離放射線、又は1種以上の化学療法薬と共に、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。幾つかの実施態様において、本発明に記載の化合物は、電離放射線、又は1種以上の化学療法薬と同時に投与される。別の実施態様において、本発明に記載の化合物は、電離放射線、又は1種以上の化学療法薬と連続して投与される。
【０１０８】
ある実施態様において、式(I)、(IA)、又は式(II)の化合物は、電離放射線、1種以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと同時に投与される。他の実施態様において、式(I)、(IA)、又は式(II)の化合物は、電離放射線、1種以上の化学療法薬、又はこれらの組み合わせと連続して投与される。
【０１０９】
本発明の態様は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼが媒介したPTEN欠損に関連する疾患又は病態を治療するための医薬の製造のための式(I)、(IA)、又は式(II)の化合物の使用である。
【０１１０】
特定の実施態様は、そのような治療の必要性が認識された対象における細胞傷害性癌療法の増強のための方法であって、該対象に、治療的に許容し得る量の式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩を投与することを含む方法を提供する。特定の実施態様は、そのような治療の必要性が認識された対象における子宮内膜癌、膠芽腫(多形成膠芽腫/退形成性星細胞腫)、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、又は黒色腫を治療する方法であって、該対象に、治療的に許容し得る量の式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
特定の実施態様は、そのような治療の必要性が認識されるであろうPTEN欠損に関連した疾患又は障害を有する対象において、PARP酵素を阻害するための医薬を調製するための式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩の使用を提供する。
【０１１２】
特定の実施態様は、そのような治療の必要性が認識されるであろうPTEN欠損に関連した疾患又は障害を有する対象において、腫瘍の成長を阻害するための医薬を調製するための式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩の使用を提供する。
【０１１３】
特定の実施態様は、そのような治療の必要性が認識されるであろうPTEN欠損に関連した疾患又は障害を有する対象において、癌を治療するための医薬を調製するための式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩の使用を提供する。
【０１１４】
特定の実施態様は、そのような治療の必要性が認識されるであろうPTEN欠損に関連した疾患又は障害を有する対象において、子宮内膜癌、膠芽腫(多形成膠芽腫/退形成性星細胞腫)、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、髄膜腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、又は黒色腫を含む(これらに限定されない)特定の癌を治療するための医薬を調製するための式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩の使用を提供する。
【０１１５】
特定の実施態様は、そのような治療の必要性が認識された対象において、細胞傷害性癌療法の増強のための医薬を調製するための式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩の使用であって、該対象に、治療的に許容し得る量の式(I)、(IA)、又は(II)の化合物、又は治療的に許容し得るその塩を投与することを含む使用を提供する。
【０１１６】
パッケージング材料、酵素ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの活性を調整する上で有効であり、又はPTEN欠損に関連した疾患又は病態の1つ以上の症候の治療、予防、又は改善のために有効な化合物を含む製品であって、該化合物は、パッケージング材料内に包装されており、該ラベルは、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物、又はこのような化合物を含む医薬組成物がポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの活性を調整するために、又はPTEN欠損に関連した疾患又は病態の1つ以上の症候の治療、予防、又は改善のために使用されることを示す、製品が提供される。
【０１１７】
前述した群の様々な可変要素に関する如何なる組み合わせも、本発明では意図している。
【０１１８】
ある実施態様において、本明細書では、化合物、その化合物の医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物が開示されている。幾つかの実施態様において、該医薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は結合剤をさらに含む。特定の実施態様において、該医薬組成物は、第二の医薬活性成分をさらに含む。
【０１１９】
ある実施態様において、患者におけるPTEN欠損に関連した疾患又は病態、又は患者におけるPTEN欠損依存的疾患又は病態は、癌、又は非癌性障害である。幾つかの実施態様において、該疾患又は病態は、医原性である。
【０１２０】
幾つかの実施態様は、PTEN欠損に関連した疾患又は障害を有する対象におけるPARPの活性を減少/阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物を、少なくとも1度は、該対象に投与することを含む方法である。
【０１２１】
特定の実施態様は、本発明において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害を有する対象におけるPARPの活性を、直接的又は間接的に、減少及び/又は阻害することを含む調節するための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物を、少なくとも1度は、該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
更なる実施態様は、PTEN欠損に関連した疾患又は病態を治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1度は、該対象に投与することを含む方法である。
【０１２３】
幾つかの実施態様は、対象におけるPTEN欠損に関連した疾患又は病態を治療するための医薬の製造のための本明細書に記載の化合物の使用であって、PTEN欠損が、該疾患又は病態の病状及び/又は症状の一因となっている、使用を含む。
【０１２４】
上述した実施態様のいずれかにおいては、投与が経腸、非経口的、又は両方であり、かつ：
（a）化合物の有効量が対象に全身性に投与される；
（b）化合物の有効量が対象に経口投与される；
（c）化合物の有効量が対象に静脈内に投与される；
（d）化合物の有効量が吸入剤によって投与した；
（e）化合物の有効量が経鼻投与によって投与される；
（f）化合物の有効量が対象に注射によって投与される；
（g）化合物の有効量が対象に局所的に（経皮）投与される；
（h）化合物の有効量が眼の投与によって投与される；及び／又は
（i）化合物の有効量が対象に直腸に投与される、
更なる実施態様である。
【０１２５】
前述の実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の一回投与を含み、化合物が対象に（i）一回；（ii）一日間にわたって複数回；（iii）絶えず；又は（iv）連続的に投与される、更なる実施態様である。
【０１２６】
上述した実施態様のいずれかにおいて、化合物の有効量の複数の回投与を含む更なる実施態様であって、
（i）化合物が一回用量で投与されること；
（ii）複数の投与間の時間が6時間ごとであること；
（iii）化合物が8時間毎に対象に投与されること；を含む。
【０１２７】
更なる、又は代わりの実施態様において、本方法は、薬物を休む日を含み、化合物の投与は、一時的に保留され、又は投与される化合物の用量は、一時的に減少され；薬物を休む日の終わりに、化合物の投薬が再開される。幾つかの実施態様において、薬物を休む日の長さは、2日から1年まで変更する。
【０１２８】
癌を含む増殖障害の治療を含む上述した実施態様のいずれかにおいて、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたか、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラツズマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、トプテカン、シクロフォスファミド、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、テモゾロマイド、チオグアニン、及びホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、例えば、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えば、ブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えば、トレチノインなどのレチノイド、例えば、イリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ゲフィニチニブ、エルロチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、テムシロリムス、又はエベロリムスなどのmTOR阻害剤、並びにアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、及び/又はドロナビノールを含むこのような療法によって誘導される徴候、又は症候を治療する薬剤の中から選択される少なくとも1つの更なる薬剤を投与することを含む更なる実施態様である。
【０１２９】
本明細書に記述された化合物、方法、及び組成物のその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の記述から明らかになるだろう。しかしながら、本記述の精神、及び範囲内の種々の変更、並びに改変がこの詳細な説明から明らかになるため、記述、及び具体例は、具体的実施態様を示すと共に、例示目的のみによって与えられることを理解すべきである。
【０１３０】
化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにPTEN欠損に関連する疾患、若しくは病態を治療し、又は予防するためにこのような化合物を使用する方法が、本明細書に記述される。
【０１３１】
特定の実施態様において、式(I)、(IA)又は(II)のものなどのPARP阻害剤は：（a）例えば、細胞PARP（PARP-I、及び／又はPARP-2）の活性を阻害することによるポリ（ADPリボース）鎖形成を予防、又は阻害すること；（b）コーデン症候群、レルミット‐デュクロス病、又はバナヤン-ライリー-ルバルカバ症候群(これらに限定されない)を含むPTEN欠損が関連した疾患又は病態; 膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、及び膀胱癌(これらに限定されない)を含む癌またはその他の増殖性疾患の治療；（c）癌療法における、又は電離放射線、及び／若しくは化学療法薬での治療のために腫瘍細胞を増強するための補助としての使用；において有用性を有する。
【０１３２】
具体的実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）などの本明細書に提供される化合物は、メチルメタンスルホナート（MMS）、テモゾロマイド、及びダカルバジン（DTIC）などのアルキル化剤と共に、またトポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギメテカン、ジフロモテカン（ホモカンプトセシン）のようなトポイソメラーゼ-1阻害剤；並びに7置換された非シラテカン；7-シリルカンプトセシン、BNP 1350；及びインドロカルバゾール、またベンゾフェナジン、XR 11576/MLN 576、及びベンゾピリドインドールのような二重トポイソメラーゼ-I、及びII阻害剤などの非カンプトセシントポイソメラーゼ-I阻害剤と共に、抗癌性の併用療法（又は補助として）に使用される。特定の実施態様において、このような組み合わせは、例えば、特定の薬剤のための投与の方法に依存的なものとして、静脈内製剤として、又は経口投与によって与えられる。
【０１３３】
幾つかの実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻害剤は、PARPの阻害によって改善させるPTEN欠損に関連した疾患又は障害の治療に使用され、これには、治療を必要とする対象に本明細書に提供される化合物、及び一つの実施態様において医薬組成物の形態で、治療上有効量を投与することを含む。特定の実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻害剤は、放射線療法（電離放射線）、又は化学療法薬と同時に、又は連続して、組み合わせて本明細書に提供される化合物、及び一つの実施態様において医薬組成物の形態で、治療を必要とする対象に治療上有効量を投与することを含む、癌の治療に使用される。
【０１３４】
特定の実施態様において、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などのPARP阻害剤は、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖（DSB）修復経路を欠損した癌の治療のための医薬の製造に、又はHR依存的DNA DSB修復経路を欠損した癌である患者の治療に使用され、これには、前記患者に化合物の治療上有効量を投与することを含む。
【０１３５】
HR依存的DNA DSB修復経路は、相同機構を介してDNAにおける二本鎖切断（DSB）を修復して連続的DNA螺旋を再構成する。HR依存的DNA DSB修復経路の構成要素には、ATM（NM_000051）、RAD51（NM_002875）、RAD51L1（NM_002877）、RAD51C（NM_002876）、RAD51L3（NM_002878）、DMC1（NM_007068）、XRCC2（NM_005431）、XRCC3（NM_005432）、RAD52（NM 002879）、RAD54L（NM_003579）、RAD54B（NM_012415）、BRCA1（NM_007295）、BRCA2（NM_000059）、RAD50（NM_005732）、MRE11A（NM_005590）、及びNBSl（NM_002485）を含むが、これらに限定されない。HR依存的DNA DSB修復経路に含まれるその他のタンパク質は、EMSYなどの制御因子を含む。HR成分は、また、Woodらの文献、Science、291、1284-1289（2001）に記述されており、これは、このような開示のために参照として本明細書に組み込まれる。K. K. Khanna、及びS. P. Jacksonの文献、Nat. Genet. 27（3）：247-254 （2001）；及びHughes-Daviesらの文献、Cell、115、pp523-535は、このような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
幾つかの実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路を欠損したPTEN欠損に関連した癌には、正常細胞と比較して、その経路を介してDNA DSBを修復する能力が減少され、又は消失された、すなわち、HR依存的DNA DSB修復経路の活性が1つ以上の癌細胞において減少され、又は消失された、1つ以上の癌細胞を含む。
【０１３７】
特定の実施態様において、HR依存的DNA DSB修復経路の1つ以上の構成要素の活性はHR依存的DNA DSB修復の欠損した癌を有する個人の1つ以上の癌細胞を消失させる。HR依存的なDNA DSB修復経路の構成要素は、上記の構成要素を含む。
【０１３８】
幾つかの実施態様において、該癌細胞は、PTEN欠損表現型を有しており、すなわち、該癌細胞におけるPTEN活性が、減少しているか、又は無くなっている。特定の実施態様において、この表現型を有する癌細胞は、PTENを欠損しており、すなわち、例えば、コードする核酸での変異又は多型の手段、又は、例えば、PTENに特異的な調節因子をコードする遺伝子での増幅、変異又は多型の手段の手段によって、該癌細胞におけるPTENの発現及び/又は活性が、減少しているか、又は無くなっている。
【０１３９】
幾つかの実施態様において、癌細胞はBRCA1、及び／又はBRCA2欠損表現型を有しており、すなわちBRCA1、及び／又はBRCA2活性は、癌細胞を減少させ、又は消失させる。特定の実施態様において、この表現型をもつ癌細胞は、BRCA1、及び／又はBRCA2を欠損しており、すなわち、BRCA1、及び／若しくはBRCA2の発現、並びに／又は活性は、例えばコードする核酸の突然変異、若しくは多型により、又は癌細胞、又は制御因子、例えばBRCA2制御因子をコードするEMSY遺伝子をコードする遺伝子の増幅、突然変異、若しくは多型により、又は遺伝子プロモータメチル化などの後成的機構により、癌細胞を減少させ、又は消失させる。
【０１４０】
特定の例において、癌に関連する突然変異、及び多型は、変異体核酸配列の存在を検出することにより、核酸レベルで、又は変異体（すなわち、突然変異体、又は対立遺伝子変異体）ポリペプチドの存在を検出することにより、タンパク質レベルで検出される。
【０１４１】
(定義)
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語、及び科学用語は、係属する特許請求された主題に属する標準的意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、この節のものが勝る。URL、又はこのような識別子、若しくはアドレスに参照がされる場合、このような識別子が変化し、インターネットの上特定の情報は、行き来することができるが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見つけることができることが理解される。これに対する参照により、このような情報の入手可能性、及び公共的普及を明らかになる。
【０１４２】
前述の概説、及び以下の詳細な説明は、例示的、及び説明的なだけであり、特許請求の範囲のいずれの主題も拘束しないことを理解すべきである。この応用例では、単数形の使用には、他に具体的に明示されていなければ、複数形を含む。明細書、及び添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「該(the)」は、文脈が他に明らかに示さない限り、複数の言及を含む。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。そのうえ（並びにを「含むこと」の用語、並びに「含む」、「含む」、及び「含まれる」などのその他の形態の使用は、制限されない。
【０１４３】
特に明記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来法が使用される。具体的な定義が提供されない限り、分析化学、有機合成化学、並びに製薬化学、及び医薬品化学に関連して使用される標準名称法、並びに標準的な手順、及び技術が使用される。特定の例において、化学合成、化学分析、医薬品製剤、製剤、及び送達、及び患者の治療のために、標準的技術が使用される。特定の実施態様において、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養、及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために、標準的技術が使用される。幾つかの実施態様において、反応、及び精製技術は、例えば製造者のキットの仕様書を使用して、又は一般に達成されるように、若しくは本明細書に記述されたように行われる。
【０１４４】
本出願、及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとおり、以下の用語は、以下の意味を有する：
【０１４５】
本明細書に使用される用語「アルケニル」は、2〜10炭素を含み、かつ2つの水素の除去によって生じる少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖、又は環状（この場合、「シクロアルケニル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。幾つかの実施態様において、構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわち、アルケニレン基）である。幾つかの実施態様において、アルケニル基は、任意に置換された基を含む。アルケニルの代表例は、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニル、及び3-セセニルを含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
本明細書に使用される用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子を介して親分子部分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
本明細書に使用される用語「アルキル」は、1〜10の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、又は環状（この場合、それは、「シクロアルキル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルを含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
本明細書に使用される用語「C1-C6-アルキル」は、1〜6炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、又は環状の（この場合、それは、「シクロアルキル」としても知られているだろう）の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、及びn-ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、炭素、及び水素のみを含む、単環式、又は多環式のラジカルを意味し、飽和した、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であるものを含む。シクロアルキル基は、3〜10環原子を有する基を含む。環状の代表例は、以下の部分を含むが、これに限定されない：
【化１９】
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。幾つかの実施態様において、構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカル、又はジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）を含む。
【０１５０】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル基」は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、オキソ、-NRARA、及び(NRARB)カルボニルから選択される1、2、3、又は4つの置換基で任意に置換される基をいう。
【０１５１】
本明細書で定義されるように、本明細書に使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して、本明細書で定義されるように、親分子部分に付加されたシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例は、シクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び4-シクロヘプチルブチルを含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書に使用される用語「炭素環式」は、本明細書に、1つ以上の共有結合の閉環構造を含み、かつ環のバックボーンを形成する原子が全て炭素原子である化合物をいう。
【０１５３】
本明細書に使用される用語「炭素環化合物」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原子である環をいう。炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって形成されたものを含む。炭素環化合物は、任意に置換される。
【０１５４】
本明細書に使用される用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたような少なくとも1つのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例は、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、tert-ブトキシエチル、及びメトキシメチルを含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びtert-ブトキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルコキシカルボニル基を意味する。
【０１５７】
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例は、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、1-オキソブチル、及び1-オキソペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書に使用される用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びtert-ブチルカルボニルオキシを含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
本明細書に使用される用語「アルキルチオ」、又は「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、tert-ブチルチオ、及びヘキシルチオを含むが、これらに限定されない。
【０１６０】
本明細書に使用される用語「アルキルチオアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例は、メチルチオメチル、2-(エチルチオ)エチル、ブチルチオメチル、及びヘキシルチオエチルを含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
本明細書に使用される用語「アルキニル」は、2〜10炭素を含み、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖状炭化水素を意味する。幾つかの実施態様において、アルキニル基は、任意に置換される。アルキニルの代表例は、アセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、及び1-ブチニルを含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書に使用される用語「芳香族」は、4n+2π電子を含む局在しないπ電子系を有する平面環をいい、式中、nは、整数である。幾つかの実施態様において、芳香環は、5、6、7、8、9、又は9つを超える原子によって形成されたものを含む。幾つかの実施態様において、芳香族は、任意に置換される。本用語は、単環、又は縮合環多環式化合物（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を含む。
【０１６３】
本明細書に使用される用語「アリール」は、環を形成するそれぞれの原子が炭素原子である芳香環をいう。幾つかの実施態様において、アリール環は、5、6、7、8、9、又は9つを超える炭素原子によって形成される。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルを含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
幾つかの実施態様において、本明細書に使用される用語「アリール」は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボニル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、ニトロ、-NRARA、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択される1、2、3、4、又は5つの置換基で任意に置換されたアリール基を意味する。
【０１６５】
本明細書で定義したような本明細書に使用される用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例は、ベンジル、2-フェニルエチル,-フェニルプロピル、l-メチル-3-フェニルプロピル、及び2-ナフト-2-イルエチルを含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書に使用される用語「カルボニル」は、-C(O)-基を意味する。
【０１６７】
本明細書に使用される用語「カルボキシ」は、-COOH基を意味する。
【０１６８】
本明細書に使用される用語「シアノ」は、-CN基を意味する。
【０１６９】
本明細書に使用される用語「ホルミル」は、-C(O)H基を意味する。
【０１７０】
本明細書に使用される用語「ハロ」、又は「ハロゲン」は、-Cl、-Br、-I、又は-Fを意味する。
【０１７１】
本明細書に使用される用語「メルカプト」は、-SH基を意味する。
【０１７２】
本明細書に使用される用語「ニトロ」は、- NO2基を意味する。
【０１７３】
本明細書に使用される用語「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
【０１７４】
本明細書に使用される用語「オキソ」は、=O基を意味する。
【０１７５】
本明細書に使用される用語「結合」、又は「単結合」は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であるとみなされるときに、2つの原子、又は2つの部分の間の化学結合をいう。
【０１７６】
本明細書に使用される用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「アルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される。特定の実施態様において、ハロゲン原子は、互いに全て同じである。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される特定の実施態様において、ハロゲン原子は、互いに全て同じでではない。用語「フルオロアルキル」、及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル、及びハロアルコキシ基を含む。特定の実施態様において、ハロアルキルは、任意に置換される。
【０１７７】
用語「アルキルアミン」は、-N（アルキル）xHy基をいい、式中、x、及びyは、x=1、y=1、及びx=2、y=0の中から選択される。幾つかの実施態様において、x=2のとき、アルキル基は、これらが結合されるN原子と一緒になって、任意に環状の環系を形成する。
【０１７８】
本明細書に使用される用語「アミド」は、式-C(O)NHR、又は-NHC(O)Rを伴う化学物質部分であり、式中Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合される）の中から選択される。幾つかの実施態様において、アミド部分は、アミノ酸、又はペプチド分子と本明細書に記述された化合物との間の結合を形成し、これによりプロドラッグを形成する。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物上の任意のアミン、又はカルボキシル側鎖は、アミド化される。
【０１７９】
用語「エステル」は、式-COORをもつ化学物質部分をいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、及びヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合される）の中から選択される。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物上の任意のヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖は、エステル化される。
【０１８０】
本明細書に使用される用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニルは、1つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、又はこれらの組み合わせから選択される任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルを含む。
【０１８１】
本明細書に使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素、又は水素以外の原子をいう。典型的にはヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンの中から独立して、選択されるが、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、2つ以上のヘテロ原子は、全て互いに同じであるか、又は幾つかの、若しくは全部の、2つ以上のヘテロ原子は、それぞれその他とは異なる。
【０１８２】
本明細書に使用される用語「環」は、任意の共有結合で閉じた構造をいう。環は、例えば、炭素環式化合物（例えば、アリール、及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル）、芳香族（例えば、アリール、及びヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル）を含む。幾つかの実施態様において、環は、任意に置換される。幾つかの実施態様において、環は、環系の部分を含む。
【０１８３】
本明細書に使用される用語「環系」は、2つ以上の環をいい、式中、環の2つ以上が融合される。用語「融合される」は、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する構造をいう。
【０１８４】
用語「ヘテロアリール」、又は或いは「複素環式芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基をいう。N含有「複素環式芳香族」、又は「ヘテロアリール」部分は、少なくとも環の骨格の原子の1つが窒素原子である芳香族基をいう。幾つかの実施態様において、多環ヘテロアリール基は、融合され、及び、又は融合されていない基である。ヘテロアリールの代表は、限定されないが、以下の部分を含む：
【化２０】
2020176136.tif 000021
。幾つかの実施態様において、構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわちヘテロアリーレン基）を含む。
【０１８５】
用語「ヘテロアリール」は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、ニトロ、- NRARB、及び-( NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
【０１８６】
本明細書に使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義したようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例は、限定されないが、ピリジニルメチルを含む。
【０１８７】
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、又は「非芳香族複素環」は、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香環をいう。「ヘテロシクロアルキル」、又は「非芳香族複素環」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。幾つかの実施態様において、ラジカルは、アリール、又はヘテロアリールと融合される。幾つかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3、4、5、6、7、8、9、又は9つを超える原子によって形成される。幾つかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換される。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、例えばオキソ-、及びチオ含有基などの1つ以上のカルボニル、又はチオカルボニル基を含む。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバマート、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ダイオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ダイオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び1,3-オキサチオランを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の代表例は、また非芳香族複素環と呼ばれ、
【化２１】
2020176136.tif 000022
を含むが、これに限定されない。用語ヘテロシクロアルキルは、また、単糖類、二糖、及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない炭水化物の全ての環形を含む。
【０１８８】
用語「複素環」は、本明細書に使用されるヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルをいい、それぞれO、S、及びNから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む基をいい、それぞれの複素環基は、その環系に4〜10原子を有し、ただし前記基の環は、2つの隣接するO、又はS原子を含まないことを条件とする。本明細書において、複素環における炭素原子数が示されるときはいつでも（例えば、C1-C6複素環）、少なくとも1つのその他の原子（ヘテロ原子）が環に存在しなければならない。「C1-C6複素環」などの名称は、環における炭素原子数のみをいい、環における原子の合計数をいわない。幾つかの実施態様において、複素環は、環に更なるヘテロ原子を有するものと理解される。「4-6員の複素環」などの名称は、環に含まれる原子の合計数をいう（すなわち、少なくとも1つの原子が炭素原子であり、少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、かつ残りの2〜4原子が炭素原子、又はヘテロ原子のいずれかである4、5、又は6員環）。幾つかの実施態様において、2つ以上のヘテロ原子を有する複素環において、これらの2つ以上のヘテロ原子は、互いに同じか、又は異なる。幾つかの実施態様において、複素環は、任意に置換される。幾つかの実施態様において、複素環に対する結合は、ヘテロ原子で、又は炭素原子を介する。ヘテロシクロアルキル基は、これらの環系に4原子のみを有する基を含むが、ヘテロアリール基は、それらの環系に少なくとも5原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ融合された環系を含む。4員の複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する）である。5員の複素環基の例は、チアゾリルである。6員の複素環基の例は、ピリジルであり、かつ10員の複素環基の例は、キノリニルである。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル,ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルである。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾニル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリ��ル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。幾つかの実施態様において、上記の基に由来するような前述の基は、可能なところにC結合、又はN結合される。例えば、幾つかの実施態様において、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル基（N-結合）、又はピロール-3-イル基（C結合）である。更に、幾つかの実施態様において、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イル、若しくはイミダゾール-3-イル（両方ともN結合）、又はイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、若しくはイミダゾール-5-イル（全てC結合）基をである。複素環基は、ベンゾ融合した環系、及びピロリジン-2-オンなどの1つ、又は2つのオキソ（=O)部分で置換された環系を含む。幾つかの実施態様において、構造に応じて、複素環基は、モノラジカル、又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）である。
【０１８９】
本明細書に記述された複素環は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチルアルキル、アリニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、ニトロ、- NRARB、及び-( NRARB)カルボニルから選択される0、1、2、3、又は4つの置換基で置換される。
【０１９０】
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、本明細書で定義したようなアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０１９１】
用語「ヘテロシクロアルキルチオ」は、本明細書で定義されるようなアルキルチオ基を介して、親分子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０１９２】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、本明細書で定義されるような酸素原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０１９３】
用語「ヘテロシクロチオ」は、本明細書で定義されるような硫黄原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【０１９４】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０１９５】
用語「ヘテロアリールアルキルチオ」は、本明細書で定義されるようなアルキルチオ基を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０１９６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で定義されるような酸素原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０１９７】
用語「ヘテロアリールチオ」は、本明細書で定義されるような硫黄原子を介して、親分子部分に付加されたヘテロアリール基をいう。
【０１９８】
幾つかの実施態様において、用語「員環」は、任意の環構造を包含する。用語「員の」は、環を構成する骨格の原子の数を意味することが意味される。従って、例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、6員環であり、またシクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、5員環である。
【０１９９】
本明細書に使用される用語「非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12の二環式複素環」は、その全体の環系において5〜12原子を有し、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である、本明細書で定義したような、同じ炭素原子（スピロ構造を形成する）、又は異なる炭素原子（2つの環が1つ以上の結合を共有する）にて共に融合された、2つの環状炭素を含むヘテロシクロアルキルを意味する。非芳香族5、6、7、8、9、10、11、又は12二環式の複素環の代表例は、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、4-アザスピロ［2.4]ヘプタニル、5-アザスピロ［2.4]ヘプタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、4-アザスピロ［2.5]オクタニル、5-アザスピロ［2.5]オクタニル、5-アザスピロ［3.4]オクタニル、6-アザスピロ［3.4]オクタニル、4-オキサ-7-アザスピロ［2.5]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、1,3-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、5-アザスピロ［3.5]ノナニル、6-アザスピロ［3.5]ノナニル、5-オキソ-8-アザスピロ［3.5]ノナニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロ-1H-キノリジニル、2,3,4,6,7,9a-ヘキサヒドロ-1H-キノリジニル、デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピニル、デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]アゾシニル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、キヌクリジニル、及び1-アザビシクロ[4.4.0]デカニルを含むが、これらに限定されない。
【０２００】
本明細書に使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、本明細書で定義したようなアルキレン基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義したような少なくとも1つのヒドロキシル基を意味する。ヒドロキシアルキレンの代表例としては、ヒドロキシメチレン、2-ヒドロキシ-エチレン、3-ヒドロキシプロピレン、及び4-ヒドロキシヘプチレンが挙げられるが、限定されない。
【０２０１】
本明細書に使用される用語「NRANRB」は、窒素原子を介して親分子部分に付加されている2つの基RA、及びRBを意味する。RA、及びRBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びアルキルカルボニルである。NRARBの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
本明細書に使用される用語「（NRANRB）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加されている、RARBを意味する。(NRARB)カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、これらに限定されない。
【０２０３】
本明細書に使用される用語「NRCNRD」は、窒素原子を介して親分子部分に付加されている2つの基RC、及びRDを意味する。RC、及びRDは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びアルキルカルボニルである。NRCRDの代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、及びアセチルメチルアミノを含むが、これらに限定されない。
【０２０４】
本明細書に使用される用語「（NRCNRD）カルボニル」は、本明細書で定義したようなカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義したようなRCRD基を意味する。（NRCRD）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書に使用される用語「メルカプチル」は、（アルキル）S-基をいう。
【０２０６】
本明細書に使用される用語「部分」は、分子、又は官能基の具体的セグメントをいう。化学物質部分は、しばしば分子に包埋され、又は付加された化学的実体として認識される。
【０２０７】
本明細書に使用される用語「スルフィニル」は、-S（=O)-Rをいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
【０２０８】
本明細書に使用される用語「スルホニル」は、-S（=O)2-Rをいい、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。
【０２０９】
本明細書に使用される用語「Oカルボキシ」は、一群の式RC（=O)O-をいう。
【０２１０】
本明細書に使用される用語「Cカルボキシ」は、一群の式-C（=O）ORをいう。
【０２１１】
本明細書に使用される用語「アセチル」は、一群の式-C（=O)CH3をいう。
【０２１２】
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホニル」は、一群の式X3CS（=O)2-をいい、式中Xは、ハロゲンである。
【０２１３】
本明細書に使用される用語「イソシアナト」は、一群の式-NCOをいう。
【０２１４】
本明細書に使用される用語「チオシアナート」は、一群の式-CNSをいう。
【０２１５】
本明細書に使用される用語「イソチオシアナト」は、一群の式-NCSをいう。
【０２１６】
本明細書に使用される用語「Sスルホンアミド」は、一群の式-S（=O)2N R2をいう。
【０２１７】
本明細書に使用される用語「Nスルホンアミド」は、一群の式RS（=O)2NH-をいう。
【０２１８】
本明細書に使用される用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、一群の式X3CS（=O)2NR-をいう。
【０２１９】
本明細書に使用される用語「Oカルバミル」は、一群の式-OC（=O)N R2をいう。
【０２２０】
本明細書に使用される用語「Nカルバミル」は、一群の式ROC（=O)NH-をいう。
【０２２１】
本明細書に使用される用語「Oチオカルバミル」は、一群の式-OC（=S）N R2をいう。
【０２２２】
本明細書に使用される用語「Nチオカルバミル」は、一群の式ROC（=S）NH-をいう。
【０２２３】
本明細書に使用される用語「Cアミド」は、一群の式-C（=O)N R2をいう。
【０２２４】
本明細書に使用される用語「Nアミド」は、一群の式RC（=O)NH-をいう。
【０２２５】
本明細書に使用される、それ自体が出現し、及び数を示すことない置換基「R」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及び非芳香族複素環（環炭素を介して結合）から選択される置換基をいう。
【０２２６】
用語「置換された」は、言及した基が個々に、及び独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、並びに一、及び二置換のアミノ基を含むアミノ、並びにその保護された誘導体から選択される1つ以上の更なる基（群）で任意に置換されている（置換されている、又は非置換である）ことを意味する。例えば、任意の置換基はLsRsであり、式中それぞれのLsは、独立して、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS（=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(置換又は非置換のC1-C6アルキル）、又は-(置換又は非置換のC2-C6アルケニル）から選択され；及びそれぞれのRsは、独立して、H、（置換又は非置換の低級アルキル）、（置換又は非置換の低級シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。
【０２２７】
用語「保護基」は、合成の手順の間に、望ましくない反応に対して、及び後で除去するための官能基、例えば、ヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾する除去可能な基をいう。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチルを含むエステル、ベンゾイル等を含むが、これらに限定されない。ケトン保護基の例としては、ケタール、オキシム、O置換されたオキシム、例えばO-ベンジルオキシム、O-フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシム等を含むが、これらに限定されない。アミン保護基の例は、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、及びカルボベンジルオキシ（Cbz）を含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
本明細書に定義される用語「任意に置換された」は、言及された基がゼロ、1つ以上の本明細書で定義したような置換基で置換されたことを意味する。
【０２２９】
用語「保護されたヒドロキシ」は、上記定義したように、ヒドロキシ保護基で保護されているヒドロキシ基をいう。
【０２３０】
幾つかの実施態様において、本明細書に記述した化合物は、立体異性体として存在し、不斉中心、又はキラル中心がある。立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に応じて（R）、又は（S）と命名される。本明細書に使用される用語（R）、及び（S）は、IUPAC 1974推奨において第E節、基礎立体化学（Fundamental Stereochemistry）、Pure Appl. Chem., (1976)、45: 13-30について定義された配置であり、参照として本明細書に組み込まれる。具体的に本明細書に記述された実施態様は、種々の立体異性体、及びこれらの混合物を含む。立体異性体は、エナンチオマー、又はジアステレオマーのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び混合物を含む。幾つかの実施態様において、化合物の個々の立体異性は、不斉中心、又はキラル中心を含む市販の出発材料から、又はラセミ混合物の調製、続く分割によって合成的に調製される。これらの分割の方法は、（1）キラル補助材に対するエナンチオマー混合物の付加、再結晶、又はクロマトグラフィーによる生じるジアステレオマーの混合物の分離、及び補助材からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は（2）キラルカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接の分離によって例証される。
【０２３１】
本明細書に記述された方法、及び製剤は、本明細書に記述された化合物のN-オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、又は医薬として許容し得る塩、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に示した化合物の範囲内に含まれる。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶媒和されずに、並びに水、エタノール等の医薬として許容し得る溶媒と共に、溶媒和された形態で存在する。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態は、また、本明細書に開示されたものとみなされる。
【０２３２】
明細書の全体にわたって、その基、及び置換基は、特定の実施態様において、安定な部分、及び化合物を提供するように選ばれる。
【０２３３】
(本明細書に記述された化合物の調製)
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、標準的な合成技法、及び本明細書に記述した合成法を含む任意の合成技法を使用して合成される。具体的実施態様において、以下の合成法が利用される。
【０２３４】
(求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成)
共有結合、及びこれらを産する前駆体官能基の選択された例は、「共有結合、及びその前駆体の例」の表題を付けられた表に示してある。前駆体官能基は、求電子性基、及び求核基として示してある。特定の実施態様において、有機物質上の官能基は、直接結合され、又は下記に定義したような任意の有用なスペーサー、又はリンカーを介して結合される。
【表１】
2020176136.tif 000023
【０２３５】
一般に、炭素求電子試薬は、炭素求核試薬を含む相補求核試薬による攻撃に感受性であり、攻撃する求核試薬は、求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな結合を形成するために、電子対に炭素求電子試薬を持ってくる。
【０２３６】
適切な炭素求核試薬は、アルキル、アルケニル、アリール、及びアルキニルグリニヤール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル-、アルケニル、アリール-、及びアルキニルスズ試薬（有機スタンナン）、アルキル-、アルケニル-、アリール-、及びアルキニル-ボラン試薬（有機ボラン、及び有機ボロナート）を含むが、限定されず；これらの炭素求核試薬は、水、又は極性有機溶媒において動力学的に安定な利点を有する。その他の炭素求核試薬は、リンイリド、エノール、及びエノラート試薬を含み；これらの炭素求核試薬は、前駆体から生成するのが比較的容易な利点を有する。炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて使用されるときに、炭素求核試薬と炭素求電子試薬との間に新たな炭素-炭素結合を生じる。
【０２３７】
炭素求電子試薬に対するカップリングのために適した非炭素求核試薬は、一級、及び二級アミン、チオール、チオール酸、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド等に含むが、これらに限定されない。これらの非炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて使用されるときに、典型的にはヘテロ原子結合（C-X-C）を生じ、式中、Xは、ヘテロ原子、例えば酸素、又は窒素である。
【０２３８】
(保護基の使用)
用語「保護基」は、幾つか、又は全ての反応性部分を遮断し、及び保護基が除去されるまで、このような基を化学反応に関与することから保護する化学物質部分をいう。具体的実施態様において、一つ以上の保護基が利用される。更に具体的実施態様において、それぞれの保護基は、異なるプロセスによって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、差動的除去の要求を果たす。種々の実施態様において、保護基は、酸、塩基、又は水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、幾つかの実施態様において、水素化分解によって除去可能であるCbz基、及び塩基不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下においてカルボキシ、及びヒドロキシ反応性の部分を保護するために使用される。幾つかの実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で、t-ブチルカルバマートなどの酸不安定基で、又は酸、及び塩基の両方で安定だが、加水分解的に除去可能であるカルバマートでブロックされるアミンの存在下において、ブロックされる。
【０２３９】
特定の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断されるが、一方で、幾つかの実施態様において、酸と水素結合ができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされる。種々の実施態様において、カルボン酸反応性の部分は、本明細書に例証したように単純エステル誘導体に変換することによって保護され、又はこれらは、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされる、一方で、幾つかの実施態様において、共存するアミノ基は、フルオライド不安定なシリルカルバマートでブロックされる。
【０２４０】
特定の例において、アリルブロック基は、安定なので、アリルブロック基は、酸、及び塩基保護基の存在下において有用である。幾つかの実施態様において、このような基は、金属、又はπ酸触媒によってその後に除去される。例えば、幾つかの実施態様において、アリルブロックされたカルボン酸は、酸性不安定なt-ブチルカルバマート、又は塩基不安定なアセテートアミン保護基の存在下において、Pd0-触媒反応で脱保護される。幾つかの実施態様において、保護基は、化合物、又は中間体が結合されている樹脂である。残渣を樹脂に結合されている限り、その官能基は、ブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は、反応することができる。
【０２４１】
幾つかの実施態様において、ブロック基／保護基は、非限定の例として、以下から選択される：
【化２２】
2020176136.tif 000024
【０２４２】
その他の保護基は、Greene、及び Wutsの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第3版、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999において記述されている。
【０２４３】
(式（I）の化合物)
本発明において使用した化合物の調製は、WO2010/017055に記載されている。
【０２４４】
特定の実施態様において、Ia〜Ifからなる式（I）の化合物は、合成スキーム1、及び2に概説したように、種々の方法で調製される。それぞれのスキームにおいて、変数（例えば、R1、R2、R3、R4、R5、Y、及びZ）は、上記で詳述したものと同じ定義に対応し、一方、Rは、アルキルであり、かつY'は、Yによって定義されるものと同じか、もしくは異なる基であり、かつZ'は、Zによって定義されるものと同じか、もしくは異なる基である。幾つかの実施態様において、化合物は、適切な代わりの出発材料を使用して下記の記述したものと類似の方法論を使用して合成される。
【０２４５】
特定の実施態様において、YがZと同一である式（IaおよびIb）の化合物は、合成スキーム1に従って合成される。したがって、R5が水素である中間体3の調製は、周囲温度または高い温度にて、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどの適切な溶媒中で、塩基、好ましくはアルカリ性アルコキシドの存在下において、アルデヒド2と4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン1の縮合によって達成される。R5が水素である式Iaの化合物は、周囲温度または高い温度にて、水和ヒドラジンで中間体3を処理することによって調製する。R5がアルキルまたは置換されたアルキルである式Iaの化合物は、R7がアルキル、置換されたアルキルであるR7-CHOとの縮合アミノ化反応により、R5が水素である式Iaの化合物から調製される。幾つかの実施態様において、式Ibの化合物の調製は、Iaの更なる修飾によって達成される。YおよびZの部分での適切な官能基変換を介して、2-または3‐位にY'およびZ'の異なる実体をもつ式Ibの化合物をもたらす。
【化２３】
2020176136.tif 000025
【０２４６】
一定の態様において、式（IcおよびId）の化合物は、合成スキーム2に従って合成される。たとえば、中間体5は、高温にて硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのような水吸収剤の存在下においてアルデヒド4との試薬1の縮合によって調製される。周囲温度または高い温度において、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどの適切な溶媒における、塩基、好ましくはアルカリ性アルコキシドの存在下におけるもう一つのアルデヒドとこの中間体のその後の縮合反応により、R5が水素である中間体6を与える。R5が水素である式Ic化合物は、周囲温度または高い温度にて水和ヒドラジンで中間体6を処理することによって調製される。R5がアルキル、置換されたアルキルである式Icの化合物は、R7がアルキル、置換されたアルキルであるR7-CHOとの縮合アミノ化反応により、R5が水素である式Icの化合物から調製される。幾つかの実施態様において、式Idの化合物の調製は、Icの更なる修飾によって達成される。YおよびZの部分での適切な官能基変換を介して、2-または3‐位にてY'およびZ'の異なる実体をもつ式Icの化合物をもたらす。
【化２４】
2020176136.tif 000026
【０２４７】
(特定の医薬用語)
本明細書に使用される製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容し得る」は、治療される対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
【０２４８】
本明細書に使用される用語「選択的に結合する化合物」は、選択的に1つ以上の標的タンパク質の任意の部分に結合する化合物をいう。
【０２４９】
本明細書に使用される用語「選択的に結合する」は、選択的に結合する化合物がそれが非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性で、例えばPARPなどの標的タンパクに結合する能力をいう。特定の実施態様において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも少なくとも約10、約50、約100、約250、約500、約1000倍、又はそれ以上高い親和性で標的に結合することをいう。
【０２５０】
本明細書に使用される用語「標的タンパク質」は、選択的に結合する化合物が結合することができる分子、又は一部のタンパク質をいう。特定の実施態様において、標的タンパク質は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）である。
【０２５１】
本明細書に使用される用語「治療すること」、又は「治療」は、例えば疾患、若しくは障害の症候の発病を阻害し、遅らせ、又は遅延させるように、症候、若しくは疾患状態の完全、又は部分的な減少を達成し、並びに／又は疾患、若しくは障害、及び／若しくはその症候を緩和し、改善させ、少なくし、又は治癒させるようにデザインされた、応答的、及び予防的手段の一方、又は両方を包含する。
【０２５２】
本明細書に使用される、特定の化合物、又は医薬組成物の投与による特定の障害の症候の改善は、任意の重症度の緩和、発病の遅延、進行の緩徐化、又は永続的、又は一時的、持続性、又は一過性であるかにかかわらず、化合物、若しくは組成物の投与に寄与し、又は関連し得る期間の短縮をいう。
【０２５３】
本明細書に使用される用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させる化合物をいう。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下における活性の程度と比較して、分子の特定の活性の程度に増大、又は減少を生じさせる化合物を含む。特定の実施態様において、モジュレーターは、阻害剤であり、これは、分子の1つ以上の活性の程度を低下させる。特定の実施態様において、阻害剤は、分子の1つ以上の活性を完全に妨げる。特定の実施態様において、モジュレーターは、活性化因子であり、これは、分子の少なくとも1つの活性の程度を上昇させる。特定の実施態様において、モジュレーターの存在は、モジュレーターの非存在下で生じない活性を生じる。
【０２５４】
本明細書に使用される用語「選択的モジュレーター」は、選択的に標的活性を調整する化合物をいう。
【０２５５】
本明細書に使用される用語「PARP」は、およそ18タンパク質を含む酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼのファミリーを、特にポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）、及びポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-2（PARP-2）をいう。
【０２５６】
本明細書に使用される用語「選択的PARPモジュレーター」は、選択的に酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）に関連する少なくとも1つの活性を調整する化合物をいう。種々の実施態様において、選択的モジュレーターは、PARP-1、PARP-2、PARP-1、及びPARP-2の両方、又は酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのうち幾つかのメンバーの活性を選択的に調整する。
【０２５７】
本明細書に使用される用語「PARPを阻害する方法」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーの1つ以上の活性を阻害する方法をいう。本明細書に使用される用語「PARPの阻害」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのいずれの1つ以上の活性の阻害をいう。
【０２５８】
本明細書に使用される用語「酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの活性を調整する」は、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）のファミリーのいずれの1つ以上の活性を調整することをいう。
【０２５９】
本明細書に使用される用語「選択的に調整する」は、選択的モジュレーターが、非標的活性を調整するよりも大きな程度で標的活性を調整する能力をいう。特定の実施態様において、標的活性は、例えば約2倍から約500倍まで、幾つかの実施態様において、約2、5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は500倍を超えて選択的に調整される。
【０２６０】
本明細書に使用される用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調整することができる生物活性をいう。特定の例示的な標的活性は、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症、又は炎症に関連したプロセス、及び疾患、又は病態と関連する1つ以上の症候の改善を含むが、これらに限定されない。
【０２６１】
本明細書に使用される用語「アゴニスト」は、その存在により、例えばPARPなどのタンパク質のための天然に存在するリガンドの存在により生じる生物活性と同様のタンパク質の生物活性を生じる化合物をいう。
【０２６２】
本明細書に使用される用語「部分アゴニスト」は、その存在により、タンパク質のための天然に存在するリガンドの存在により生じるものと同一タイプであるが、より程度が低いタンパク質の生物活性を生じる化合物をいう。
【０２６３】
本明細書に使用される用語「アンタゴニスト」、又は「阻害剤」は、その存在により、タンパク質の生物活性の程度の減少を生じる化合物をいう。特定の実施態様において、アンタゴニストの存在は、例えば酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）などのタンパク質の生物活性の完全な阻害を生じる。
【０２６４】
本明細書に使用される、IC50は、このような反応を測定するアッセイ法において、PARPの調整などの、最大応答の50%の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量をいう。
【０２６５】
本明細書に使用される、EC50は、特定の試験化合物によって誘導され、起こり、又は増強される特定の反応の50%の最大発現の用量依存的反応を誘発する特定の試験化合物の投薬量、濃度、又は量をいう。
【０２６６】
本明細書に使用される用語「癌」は、制御されていない様式で増殖し、及び場合によっては、転移する（伝播する）傾向がある細胞の異常増殖をいう。癌のタイプは、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、又はその他の内分泌器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）、又は血液学的腫瘍（白血病など）を含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
本明細書で使用する用語「PTEN欠損に関連した疾患、病態、又は障害」又は「PTEN欠損に関連した疾患又は障害」とは、PTEN活性の一部及び/又は全部の喪失(例えば、PTEN欠損)によって、(良くも悪くも)影響を受けた経路によって媒介されたこと又は該経路に関与したことに起因する疾患、病態又は障害をいう。幾つかの実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害とは、ホスホイノシチド3-キナーゼシグナル経路を制御する正常な能力が関与している疾患又は障害をいう。別の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害とは、相同的組換え（HR）依存的DNA二本鎖破壊（DSB）修復経路の欠損が関与している疾患又は障害をいう。更なる別の実施態様において、PTEN欠損に関連した疾患又は障害とは、セントロメア安定性の不正常な調節に関連した疾患または障害をいう。
【０２６８】
本明細書に使用される用語「担体」は、細胞、又は組織に化合物の組み入れることを促進する、相対的に無毒の化学的な化合物、又は薬剤をいう。
【０２６９】
本明細書に使用される用語「同時投与」、又はその他同種のものは、単一の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することに意味し、薬剤が同じか、若しくは異なる投与経路によって、又は同じか、若しくは異なる時間にて投与される治療計画を含むことが意図される。
【０２７０】
用語「希釈剤」は、送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学的な化合物をいう。希釈剤は、これらがより安定な環境を提供するので、化合物を安定化するために使用される化学物質を含む。リン酸緩衝食塩水溶液を含むが、これに限定されない。緩衝溶液（これは、またpH調節、又は維持を提供することができる）に溶解された塩は、特定の実施態様において、希釈剤として利用される。
【０２７１】
本明細書で使用する「放射線療法」(放射線治療)又は「電離放射線療法」とは、癌細胞の増殖を制御するための癌治療の一部に電離放射線を用いることをいう。電離放射線療法は、根治的又は補助的癌治療のために使用することができる。加えて、このものは、待機的療法(治療は不可能であり、局所的な疾患の制御又は症状の緩和を目的とするもの)又は治療的治療(治療が生存利益をもたらし、また、治療が可能である場合)として使用することができる。正確な治療の意図(治癒的、補助的、非補助的、治療的、又は待機的)は、腫瘍のタイプ、位置、及びステージ、並びに患者の総合的な健康状態によって定まる。
【０２７２】
本明細書に使用される用語「有効量」、又は「治療上有効量」は、治療される疾患、又は病態の症候の1つ以上をある程度に軽減するであろう、投与される薬剤、又は化合物の十分な量をいう。結果は、疾患の徴候、症候、若しくは原因、又は生物系の任意のその他の所望の変化の減少、及び／又は軽減を含む。例えば、治療的な使用のための「有効量」は、病徴の臨床的に有意な減少を提供するために必要にされる本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。任意の具体的事例における適切な「有効」量は、用量段階的増加研究などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２７３】
本明細書に使用される用語「増強する」、又は「増強すること」は、所望の効果の能力、若しくは期間のいずれにかを増大、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、能力、又は期間のいずれかにおいて、系に対するその他の治療薬の効果をを増加させ、又は延長する能力をいう。本明細書に使用される「増強する有効量」は、所望の系における別の治療薬の効果を増強するのに適した量をいう。
【０２７４】
本明細書に使用される用語「酵素的に切断可能なリンカー」は、1つ以上の酵素によって分解される不安定、又は分解可能な結合をいう。
【０２７５】
用語「炎症性障害」は、疼痛（疼痛、有害物質の生成、及び神経刺激による）、熱（熱、血管拡張による）、潮紅（潮紅、血管拡張、及び血流の増加による）、腫脹（腫瘍、液体の過剰な流入、又は流出の制限による）、及び機能喪失（機能喪失、部分的でも、又は完全でも、一時的でも、又は永続的でもよい）の徴候の1つ以上によって特徴づけられる疾患、又は病態をいう。炎症は、多くの形態をとり、以下の1つ以上の炎症を含み：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、瀰漫性、播種性、滲出性、線維素性、繊維性、限局性、肉芽腫性、増殖性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清陽性、漿液、単一性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性。炎症性の障害は、血管（多発動脈炎、側頭動脈炎）；関節（関節炎：結晶体、骨、乾癬性、反応性、リウマトイド、レイター）；胃腸管（クローン病、潰瘍性大腸炎）；皮膚（皮膚炎）；又は多器官、及び組織（全身性エリテマトーデス）に影響を及ぼすものを更に含むが、これらに限定されない。
【０２７６】
用語「キット」、及び「製品」は、同義語として使用される。
【０２７７】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。本明細書に使用される用語「代謝される」は、特定の物質が生物体によって変わるプロセス（酵素によって触媒される加水分解反応、及び反応を含むが、これらに限定されない）の概要をいう。従って、特定の例において、酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じる。幾つかの実施態様において、本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与、及び宿主からの組織試料の解析によって、又はインビトロでの肝細胞と化合物のインキュベーション、及び生じる化合物の解析によって、いずれかで同定される。
【０２７８】
本明細書に使用される用語「調整する」は、例えば例示のみを目的として、標的の活性を増強するため、標的の活性を制限するため、標的の活性を阻害するため、又は標的の活性を延長するためを含む、標的の活性を変化させるために直接、又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２７９】
本明細書に使用される「医薬として許容し得る」、又は「治療的に許容し得る」は、担体、又は希釈剤などの、生物活性、又は化合物の特性を消失させず、かつ相対的に無毒性である材料をいう。特定の例において、無毒で、かつ非消失性の材料は、個体に投与されたときに、実質的に望ましくない生物学的効果を生じず、及び／又はそれが含まれる組成物の成分のいずれとも有害な様式で相互作用しない材料を含む。
【０２８０】
用語「医薬として許容し得る塩」、又は「治療的に許容し得る塩」は、それが投与される生物体に有意な刺激を生じさせず、かつ化合物の生物活性、及び特性を消失しない化合物の製剤をいう。特定の例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの酸と反応することによって得られる。幾つかの例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記述された酸性基を有する化合物を塩基と反応して、アンモニウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成することによって、又は以前に決定されたその他の方法によって得られる。
【０２８１】
本明細書に使用される用語「医薬品組み合わせ」は、一つ以上の活性成分の混合、又は組み合わせにより生じ、活性成分が固定され、及び固定されていない組み合わせの両方を含む生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記述された化合物、及び協力剤が両方とも単一の実体、又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば本明細書に記述された化合物、及び協力剤が同時に、同時的に、又は連続して、いずれかで具体的な時間の制限なく、別々の実態として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体における2つの化合物の有効なレベルを提供する。また、後者は、カクテル療法例えば3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２８２】
用語「医薬組成物」は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をいう。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所的な投与が、当該技術分野に存在する。
【０２８３】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、幾つかの状況において、これらが親薬物よりも投与するのが容易であるので、たいてい有用である。特定の例において、プロドラッグは、経口投与によって生物が利用可能であるが、親はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物における改善された溶解度を有する。プロドラッグの例は、限定されないが、本明細書に記述された化合物であり、これは、細胞膜を越える転送を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、水溶性が移動に有害であるが、次いで、一旦、水への溶解度が有益である細胞内で活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、酸、又はアミノ基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であるかもしれず、ペプチドは、代謝されて、活性な部分を提示する。特定の実施態様において、インビボの投与により、プロドラッグは、生物学的に、薬学的に、又は治療的により活性な化合物の形態に化学的に変換される。特定の実施態様において、プロドラッグは、1つ以上の工程、又はプロセスによって、生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な化合物の形態に酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するためには、活性化合物がインビボの投与により再生されるように、薬学的に活性化合物を修飾する。幾つかの実施態様において、プロドラッグは、代謝安定性、又は薬物の輸送特徴を変化させるように、副作用、又は毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、又は薬物のその他の特徴、又は特性を変化させるようにデザインされる。
【０２８４】
用語「対象」、又は「患者」は、哺乳類、及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳動物種の任意のメンバー：ヒト、チンパンジー、並びにその他の類人猿などの非ヒト霊長類、及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜；ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物等を含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥、魚等を含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される方法、及び組成物の一つの実施態様において、哺乳類は、ヒトである。
【０２８５】
本明細書に使用される用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、若しくは病態の症候を緩和し、軽減し、若しくは改善させること、更なる症候を予防すること、根底にある症候の代謝性の原因を改善させ、若しくは予防すること、疾患、若しくは病態を阻害すること、例えば疾患、若しくは病態の発症を抑えること、疾患、若しくは病態を軽減すること、疾患、若しくは病態の退行を生じさせること、疾患、若しくは病態によって生じる状態を軽減すること、又は予防的、及び／又は治療的に疾患、若しくは病態の症候を止めることを含む。
【０２８６】
(医薬組成物／製剤)
特定の実施態様において、医薬組成物は、いかなる方法でも製剤化され、医薬品製剤に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び／又は補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用することを含む。幾つかの実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。
【０２８７】
本明細書に記述された化合物と医薬として許容し得る希釈剤（類）、賦形剤（類）、及び／又は担体（類）を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。加えて、幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記述された化合物がその他の活性成分と混合された医薬組成物として投与される。
【０２８８】
本明細書に使用される医薬組成物は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などのその他の化学成分と本明細書に記述された化合物の混合物をいう。特定の実施態様において、医薬組成物は、生物体に対する化合物の投与を促進する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される治療、又は使用の方法を実践することには、本明細書に提供された化合物の治療上有効量を含む医薬組成物を投与すること、又は使用することを含む。具体的実施態様において、治療の方法は、本明細書に提供される治療の方法は、疾患、又は病態を有する哺乳類にこのような医薬組成物を投与することを含む。一つの実施態様において、哺乳類は、ヒトである。幾つかの実施態様において、治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢、及び相対的健康、使用される化合物の能力、及びその他の要素に応じて、広く変化する。種々の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、単独で、混合物の成分として1つ以上の治療薬と共に使用される。
【０２８９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内注射のために製剤化される。特定の実施態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水溶液として製剤化され、及び幾つかの実施態様において、ハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中である。特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経粘膜投与のために製剤化される。幾つかの態様において、経粘膜製剤は、バリアを浸透するために適した浸透剤を含む。特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、その他の非経口的注射のために製剤化され、適切な製剤は、水性、又は非水性の溶液を、一つの実施態様においては、生理的に適合性の緩衝液、又は賦形剤と共に、含む。
【０２９０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。特定の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として許容し得る担体、又は賦形剤と共に製剤化された本明細書に記述された化合物を含む。このような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本明細書に記述された化合物を錠剤、粉末、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。
【０２９１】
幾つかの実施態様において、経口使用のための医薬品製剤は、錠剤、又は糖衣錠コアを得るために、1つ以上の固体賦形剤を本明細書に記述された1つ以上の化合物と混合すること、任意に生じる混合物を粉砕すること、及び必要に応じて適切な補助剤を添加後に顆粒の混合物をプロセシングすることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース標品；又はポリビニルピロリドン（PVP、又はポビドン）、若しくはリン酸カルシウムなどのその他を含む。必要に応じて、クロスリンククロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が任意に添加される。
【０２９２】
特定の実施態様において、適切なコーティングをもつ糖衣錠コアとして製剤化される医薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、濃縮された糖溶液を使用して、適切なコーティングを形成し、かつ任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒、又は溶媒混合物を含む。幾つかの実施態様において、例えば、活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するために、又は特徴づけるために、染料、及び／又は色素が錠剤、糖剤、及び／又はそのコーティングに添加される。
【０２９３】
特定の実施態様において、使用される医薬品製剤は、経口的に含み、ゼラチンでできているプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン、及びグリセロール、又はソルビトールなどの可塑剤でできている柔らかい、封をしたカプセルを含む。幾つかの実施態様において、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク、若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意に安定剤との混合物中に活性成分を含む。特定の実施態様において、軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解され、又は懸濁される。加えて、安定剤が任意に添加される。特定の実施態様において、経口投与のための製剤は、このような投与のために適した投薬量のものである。
【０２９４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、頬側、又は舌下の投与のために製剤化される。特定の実施態様において、頬側、又は舌下の組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形をとる。特定の実施態様において、非経口的注射は、ボーラス注射、又は連続注入を含む。幾つかの実施態様において、注射のための製剤は、単位剤形において、例えば、アンプルにおいて、又は複数投与容器において提示され、保存剤が添加される。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、油性、若しくは水性媒体中の無菌の懸濁液、溶液、又は乳剤として非経口的注射のために適して形態のものであり、任意に懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含む。医薬品非経口投与用製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む。幾つかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。適当な親油性溶媒、又は担体には、ゴマ油などの脂肪油、エチルオレエート、若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。特定の実施態様において、水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。任意に、懸濁液は、また、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させる薬剤を含む。代わりの実施態様では、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態のものである。
【０２９５】
幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物は、局所的に投与される。具体的実施態様において、本明細書に記述された化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、医薬用棒、バーム、クリーム、又は軟膏などの種々の局所的に投与可能な組成物に製剤化される。このような医薬品化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強薬、緩衝液、及び／又は防腐剤を任意に含む。
【０２９６】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記述された化合物の経皮投与のために製剤化される。幾つかの実施態様において、このような組成物の投与は、経皮デリバリー装置、及び経皮的送達パッチを使用する。特定の実施態様において、組成物は、重合体、若しくは粘着剤に溶解され、及び／又は分散された親油性の乳剤、又は緩衝された水性溶液である。このようなパッチは、医薬品の連続的な、パルス状の、又は応需型送達のために構築されたものを含む。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチ等を使用することによって達成される。特定の実施態様において、経皮パッチは、例えば式（I）、（IA）、又は（II）の化合物などの本明細書に提供された化合物の制御デリバリーを提供する。特定の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、又はポリマーマトリクス、若しくはゲル内に化合物をトラップすることにより、遅らせられる。逆に、吸収を増大するために、吸収エンハンサーが任意に使用される。吸収エンハンサー、及び担体は、皮膚を介した化合物の通過を援助する吸収性の医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体と共に化合物を含む貯蔵所、任意に長期間にわたって制御され、かつ予め定められた速度にて宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
【０２９７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による投与のために製剤化される。特定の実施態様において、吸入のために製剤化されたこのような医薬組成物において、本明細書に記述された化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末としての形態のものである。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体を使用して、加圧パック、又は噴霧器から提示されるエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの特定の実施態様において、用量単位は、メーターで測った量を送達するための弁を提供することによって決定される。特定の実施態様において、例えば例示のみの目的で、吸入器、又は注入器に使用するためのゼラチンなどのカプセル、及びカートリッジは、本明細書に記述された化合物、及びラクトース、又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化される。
【０２９８】
幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸泡、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬、又は保持浣腸などの直腸組成物において製剤化される。特定の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂、又はその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、並びにポリビニルピロリドン、PEG等などの合成高分子を任意に含む。組成物の特定の坐薬形態において、限定的ではないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点のろうは、任意にカカオ脂と組み合わせて最初に溶解される。
【０２９９】
本明細書に提供される種々の実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る製剤中に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用して、従来の方法で製剤化される。特定の実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物を含む医薬組成物は、例えば例示のみの目的で、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によってなどの、従来の方法で製造される。
【０３００】
特定の実施態様において、医薬組成物は、明細書に記述された少なくとも1つの医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と、遊離酸、若しくは遊離塩基形態の、又は医薬として許容し得る塩形態の、活性成分としての本明細書に記述された化合物とを含む。加えて、本明細書に記述された方法、及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、並びに同一の活性のタイプを有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、本明細書に記述された化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に存在される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記述された化合物の溶媒和され、及び溶媒和されていない形態も本明細書に含まれる。溶媒和された化合物は、水、エタノール等などの医薬として許容し得る溶媒で溶媒和されたものを含む。本明細書に示した化合物の溶媒和された形態も、本明細書に開示されたものとみなされる。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、その他の医薬、又は医薬品薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液などのアジュバントを含む。更なる実施態様において、また本明細書に記述された医薬組成物は、その他の治療的に有益な物質を含む。
【０３０１】
本明細書に記述された化合物を含む組成物の調製のための方法は、1つ以上の不活性な、医薬として許容し得る賦形剤、又は担体と共に化合物を製剤化して、固体、半固体、又は液体を形成することを含む。固体組成物は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含む乳剤、又は本明細書に開示したような化合物を含むリポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液、及びクリームを含むが、これらに限定されない。種々の実施態様において、組成物は、液体溶液、又は懸濁液、使用前に液体の溶液、又は懸濁液のために適した固体の形態の、又は乳剤としてのものである。これらの組成物は、微量の無毒の、湿潤剤、又は乳化剤、pH緩衝剤、その他などの補助物質を任意に含む。
【０３０２】
幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、薬剤が溶液において、懸濁液において、又は両方に存在する液体の形態をとる。幾つかの実施態様において、組成物が溶液、又は懸濁液として投与されるときに、薬剤の第1部分は、溶液に存在し、薬剤の第2部分は、液体マトリックスの懸濁液において粒状形態で存在する。幾つかの実施態様において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。その他の実施態様において、液体組成物は、水性である。
【０３０３】
有用な水性懸濁液は、懸濁剤として1つ以上の重合体を任意に含む。有用な重合体は、セルロース重合体などの水溶性重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び架橋されたカルボキシル含有重合体をなどの水不溶性の重合体を含む。有用な組成物は、任意に、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマ（アクリル酸重合体）、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜結合性重合体を含む。
【０３０４】
有用な組成物は、本明細書に記述された化合物の溶解度を助けるために、任意に可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」は、一般に、薬剤のミセル溶液、又は真溶液の形成を生じる薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート80、並びに眼科学的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルを含む。
【０３０５】
有用な組成物は、任意に、1つ以上のpH調整剤、又は緩衝剤を含み、以下を含む：酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びにシトラート／ブドウ糖、炭酸水素ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤。このような酸、塩基、及び緩衝剤は、許容範囲の組成物のpHを維持するために必要とされる量で含まれる。
【０３０６】
有用な組成物は、任意に、許容範囲内の組成物の重量モル浸透圧濃度にさせるために必要とされる量の1つ以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムカチオン、及びクロライド、シトラート、アスコルバート、ボラート、ホスフェート、ビカルボナート、サルフェート、チオサルフェート、又はビサルフェートアニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【０３０７】
特定の有用な組成物は、微生物活動を阻害するために、任意に1つ以上の防腐剤を含む。適切な保存剤は、メルフェン、及びチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素液；並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０３０８】
幾つかの有用な組成物は、物理安定度を増強するために、又はその他の目的のために、任意に1つ以上の界面活性物質を含む。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、及び植物油、例えばポリオキシエチレン（60）、硬化ヒマシ油；並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
【０３０９】
特定の有用な組成物は、必要である場合、化学安定度を増強するために、任意に1つ以上の抗酸化剤である。適切な抗酸化剤は、例えばアスコルビン酸、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０３１０】
幾つかの実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない容器にパックされる。代わりの実施態様では、複数の用量の再び閉じることができる容器が使用され、その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。
【０３１１】
種々の実施態様において、疎水性の医薬品化合物のための任意の送達系が使用される。リポソーム、及び乳剤は、疎水性薬物のための送達媒体、又は担体の例である。特定の実施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒を使用される。幾つかの実施態様において、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性の系を使用して送達される。種々の徐放性材料が本明細書に実施態様に利用される。特定の実施態様において、徐放性カプセルは、数週から100日以上の間化合物を放出する。幾つかの実施態様において、治療薬の化学的性質、及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための更なるストラテジーが使用される。
【０３１２】
特定の実施態様において、本明細書に記述された製剤、又は組成物は、抗酸化剤、金属キレート薬、チオール含有化合物、及びその他の一般的な安定剤による利益を受け、及び／又は任意に含む。このような安定剤の例は、以下を含むが、これらに限定されない：（a）約0.5%〜約2%w/vグリセロール、（b）約0.1%〜約1%w/vメチオニン、（c）約0.1%〜約2%w/vモノチオグリセロール、（d）約1mM〜約10mM EDTA、（e）約0.01%〜約2%w/vアスコルビン酸、（f）0.003%〜約0.02%w/vポリソルベート80、（g）0.001%〜約0.05%w/vポリソルベート20、（h）アルギニン、（i）ヘパリン、（j）デキストラン硫酸、（k）シクロデキストリン、（1）ペントサンポリサルフェート、及びその他のヘパリン類似物質、（m）マグネシウム、及び亜鉛などの二価の陽イオン；又は（n）これらの組み合わせ。
【０３１３】
(投薬の方法、及び治療計画)
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、PTEN欠損が関連し、酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害が疾患、若しくは病態を改善させる疾患、又は病態の治療のための製剤、又は医薬の製造に使用される。幾つかの実施態様において、このような治療を必要とする対象における本明細書に記述された疾患、又は病態の任意の治療のための方法は、前記対象に対する治療上有効量の、本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物の投与を含む。
【０３１４】
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物（類）を含む組成物は、予防的、及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療的な適用において、組成物は、疾患、又は病態の症候を治癒し、又は少なくとも部分的に停止するために十分な量で、すでに疾患、又は病態に苦しんでいる患者に投与される。幾つかの実施態様において、この使用のために有効な量は、疾患、又は病態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに治療医師の判断次第だろう。特定の例において、介護者が、ルーチン試験（用量段階的増加臨床試験を含むが、これに限定されない）によってこのような治療上有効量を決定することは、適切であると考えられる。
【０３１５】
特定の予防法適用において、本明細書に記述された化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、又は病態に感受性の、又はそうでなければリスクがある患者に投与される。幾つかの実施態様において、投与量は、「予防的に有効な量、又は用量」であることが定義される。この使用の特定の実施態様において、投与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重等次第である。幾つかの実施態様において、介護者がルーチン試験（例えば、用量段階的増加臨床試験）によってこのような予防的に有効な量を決定することは、適切であると考えられる。特定の実施態様において、患者において使用されるときに、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は病態の重症度、及び経過、以前の療法、患者の健康状態、及び薬物に対する反応、及び治療医師の判断次第だろう。
【０３１６】
特定の例において、患者の状態は、本明細書に記述された化合物、又は組成物の投与後に改善されず、又は有意に改善されず、医師の裁量に応じて、化合物の投与は、任意に慢性的に、すなわち患者の疾患、又は病態の症候を改善させ、又はそうでなければ制御し、若しくは制限するために、患者の生命の期間の全体を通じてを含む長期間の間投与される。
【０３１７】
患者の状態が改善され、又は実質的に改善されない状態を有する特定の場合において、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に連続的に与えられ；或いは、投与される薬物の用量は、特定の期間一時的に任意に減少され、又は一時的に保留される（すなわち「薬物休暇」）。特定の実施態様において、薬物休暇の長さは、例えば例示のみの目的で、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日含む、2日〜1年の間で変化する。薬物休暇の間の用量減少は、例えば例示のみの目的で、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%を含む約10%〜約100%の減少を含む。
【０３１８】
特定の実施態様において、一旦患者の状態の改善が生じたならば、維持量が必要に応じて投与される。幾つかの実施態様において、例えば、維持量の投薬、若しくは投与の頻度、又は両方は、症候の関数として、改善された疾患、障害、又は病態が保持されるレベルに減少される。特定の実施態様において、しかし、患者は、任意に、任意の症候の再発により、長期の基礎で断続的な治療がなされる。
【０３１９】
特定の実施態様において、有効量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患、又は病態、及びその重症度、治療を必要とする対象、又は宿主の同一性（例えば、体重）などの要因に応じて変化する。幾つかの実施態様において、有効量は、それにもかかわらず、例えば、投与される具体的薬剤、投与の経路、治療される状態、及び治療されている対象、又は宿主を含む、症例を囲む特定の環境に従って決定される。特定の実施態様において、しかし、成人ヒト治療のために使用される用量は、1日あたり約0.02〜約5000/mg、特定の実施態様において1日あたり約1〜約1500/mgの範囲である。種々の実施態様において、望まれる用量は、都合よく単一用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）投与される別々の用量として、又は適切な間隔で、例えば1日につき2、3、4、若しくはそれ以上の下位用量で存在する。
【０３２０】
幾つかの実施態様において、本明細書に記述された医薬組成物は、正確な投薬量の単一の投与のために、適切な単位剤形のものである。幾つかの例において、単位剤形において、製剤は、1つ以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分けられる。特定の実施態様において、単位投薬量は、製剤の分散量を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、バイアル、若しくはアンプルにパックされた錠剤、又はカプセル、及び粉末である。幾つかの実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再び閉じることができない容器にパックされる。代わりの実施態様では、複数用量を再び閉じることができる容器が使われ、その場合には、組成物に保存剤を含むことが一般的である。例えば例示のみの目的で、非経口的注射のための製剤は、幾つかの実施態様において、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形で、又は保存剤が添加された複数投与容器に存在する。
【０３２１】
特定の実施態様において、本明細書に記述された本明細書に記述された化合物のために適した1日の投薬量は、体重につき約0.01〜約2.5mg/kgである。幾つかの実施態様において、ヒトを含むが、これに限定されない、より大きな被検体における示された1日の投薬量は、約0.5mg〜約100mgの範囲で、都合よく分けられた用量で投与され、1日につき4回まで、又は延長された放出形態を含むが、これらに限定されない。特定の実施態様において、経口投与のために適した単位剤形は、約1〜約50mgの活性成分を含む。個々の治療計画に関する変数の数は、大きく、かつこれらの推奨値からのかなりの可動域は珍しいので、前述の範囲は、単に示唆だけである。特定の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の活性、治療される疾患、又は病態、投与様式、個々の対象の要求、治療される疾患、又は病態の重症度、及び開業医の判断に限定されない、多数の変数に応じて変更される。
【０３２２】
特定の実施態様において、このような治療計画の毒性、及び治療有効性は、LD50（集団の50%にとって致命的な用量）、及びED50（集団の50%において治療的に有効な用量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養、又は実験動物における標準的な医薬品手順によって決定される。毒性と治療有効性との間の用量比は、治療係数であり、これは、LD50とED50間の比として表すことができる。特定の実施態様において、高い治療係数を示す化合物が好ましい。幾つかの実施態様において、細胞培養アッセイ、及び動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を処方する際に使用される。具体的実施態様において、このような化合物の投薬量は、小さい毒性であるED50を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施態様において、投薬量は、使用される投薬形態、及び利用した投与経路に応じて、この範囲内で変化する。
【０３２３】
(併用療法)
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を投与することも適切である。例えば例示のみの目的で、本明細書の化合物の1つを受けることにより、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、幾つかの実施態様において、最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することが適切である。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、幾つかの実施態様において、それ自体で、アジュバントは、最小の治療的利益を有するが、別の治療薬と組み合わせでは、患者に対する全体の治療的利益が増強される）。特定の実施態様において、患者が経験する利益は、また、治療的利益を有する別の治療薬（それは、また治療計画を含む）で本明細書に記述された化合物の1つを投与することによって増加する。幾つかの実施態様において、治療される疾患、障害、又は病態にかかわらず、併用療法の結果として患者が経験する全体の利益は、相加的、又は相乗的である。
【０３２４】
特定の実施態様において、薬物が治療組み合わせに使用されるときに、治療的に有効な投薬量は、変化する。幾つかの実施態様において、併用療法計画に使用するため薬物、及びその他の薬剤の治療的に有効な投薬量は、毒性の副作用を最小化するために、任意の適切な様式で、例えば、メトロノーム投薬を用いることにより、すなわちより頻繁な、より低用量を提供することにより決定される。幾つかの実施態様において、本明細書に記述された併用療法計画は、本明細書に記述されたPARP阻害剤の投与が、上記の第2の薬剤での治療の前に、間に、又は後に開始される治療計画を包含し、第2の薬剤で治療の間、又は第2の薬剤での治療の終了後の任意の時間まで続ける。これは、また、本明細書に記述されたPARP阻害剤、及び組み合わせて使用される第2の薬剤が同時に、若しくは異なる時間に、及び／又は治療期間の間の間隔を減少、若しくは増加して投与される治療を含む。併用療法は、更に、患者の臨床的管理を援助するために、いろいろな時に開始し、及び停止する、周期的な治療を含む。例えば、幾つかの実施態様において、適切な様に、併用療法において本明細書に記述されたPARP阻害剤は、治療の開始時に毎週投与され、隔週に減少し、及び更に減少する。
【０３２５】
特定の実施態様において、併用療法のための組成物、及び方法が本明細書に提供される。一つの態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、PTEN欠損に関連した疾患、若しくは病態、又はPTEN欠損に関連し、PARPの阻害によって改善される疾患、又は病態を治療する方法に使用される。したがって、特定の態様に従って、本明細書に開示された医薬組成物は、PTEN欠損に関連した疾患又は障害を治療するために使用される。特定の実施態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、電離放射線、又は化学療法薬の1つ以上と組み合わせて、同時に、又は連続して、使用される。
【０３２６】
特定の実施態様において、本明細書に記述された併用療法は、本明細書に記述されたPARP阻害剤、及び同時治療の同時作用による有益な効果を提供することが意図される具体的な治療計画の一部として使用される。軽減が探求される病態(群)を治療し、予防し、又は改善させる投与計画は、種々の要因に従って任意に修飾されるものと理解される。
【０３２７】
本明細書に記述された特定の併用療法において、同時投与される化合物の投薬量は、使用される同時薬物のタイプに、使用される具体的な薬剤に、治療される疾患、又は病態その他に応じて変化する。幾つかの実施態様において、1つ以上の生物学的に活性な薬剤と共に同時投与されるときに、本明細書に提供される化合物は、投与される生物活性薬（類）と同時に、又は連続してのいずれかで投与される。薬剤が連続して投与される特定の実施態様において、主治医は、生物活性薬（類）と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定するだろう。
【０３２８】
種々の実施態様において、複数の治療薬（その一つは、本明細書に記述された化合物の1つである）は、任意の順位で、又は更に同時に投与される。特定の例において、投与は、同時であり、複数の治療薬は、任意に、単一の一様な形態で、又は複数回の形態（例えば例示のみの目的で、単一の丸剤として、又は2回の別々の丸剤としてのいずれか）で提供される。幾つかの実施態様において、治療薬の1つが、複数の用量で与えられ、又は両方ともが、複数用量として与えられる。一部の例において、投与は、同時ではなく、複数用量の間のタイミングは、非限定的な例として、0週から4週未満で変化する。加えて、組合せ方法、組成物、及び製剤は、2つの薬剤のみの使用に限定されず；複数の治療組み合わせの使用も想定される。
【０３２９】
更なる実施態様において、本明細書に記述された化合物は、患者に相加的、又は相乗的な利益を提供する手順と組み合わせて使用される。例えば例示のみの目的で、患者が本明細書に記述された方法における治療的、及び／又は予防的利益を見いだすことが予想され、本明細書に開示した化合物の医薬組成物、及び／又はその他の治療との組み合わせは、その個体が特定の疾患、又は病態に相関することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるかどうかを決定するための遺伝子試験と組み合わせられる。
【０３３０】
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物、及び併用療法は、疾患、又は病態の発生の前、間、又は後に投与される。特定の実施態様において、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変化する。従って、例えば、幾つかの実施態様において、化合物は、予防法として使用され、疾患、又は病態の発生を予防するために、状態、又は疾患を発症する傾向がある対象に連続的に投与される。幾つかの実施態様において、化合物、及び組成物は、症候の発病の間に、又は後に至急に対象に投与される。特定の実施態様において、化合物の投与は、症候の発病の最初の48時間以内に、症候の発病の最初の6時間以内に、又は症候の発病の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈内注射、ボーラス注射、5分〜約5時間にわたる注入、丸剤、カプセル、経皮パッチ、頬側送達等、又はこれらの組み合わせになどの任意の経路を介して達成される。幾つかの実施態様において、化合物は、疾患、又は病態の発病が検出され、又は疑われた後に、実行可能限りすぐに、かつ約1月〜約3月など、疾患の治療のために必要な長さの時間投与される。特定の実施態様において、治療の長さは、それぞれの対象について変化し、長さは、任意の基準を使用して決定される。例示的実施態様において、化合物を含む化合物、又は製剤は、少なくとも2週間、約1月〜約5年間、又は約1月〜約3年の間投与される。
【０３３１】
(化学療法薬)
本明細書に記述された特定の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した病態、又は疾患の治療のための方法は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたか、又は非ペグ化）、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、(シスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンなどの)白金に基づいた化合物、ゲムシタビン、シクロフォスファミド、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、Paclitaxel(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体）、例えば、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えば、ブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えば、トレチノインなどのレチノイド、例えば、イリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ゲフィニチニブ、エルロチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、テムシロリムス、又はエベロリムスなどのmTOR阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、及びドロナビノールを含むそのような治療法によって誘導される症候、若しくは症状を治療する薬剤(これらに限定されない)、から選択される少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を投与することを含む。
【０３３２】
(放射線療法)
本明細書に記述された別の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した病態、又は疾患の治療のための方法は、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を、少なくとも1種類の放射線治療 (又は、電離放射線)と組み合わせて、投与することを含む。放射線治療とは、癌細胞の増殖を制御するための癌治療の一部に電離放射線を用いることをいう。電離放射線療法は、根治的又は補助的癌治療のために使用することができる。加えて、このものは、待機的療法(治療は不可能であり、局所的な疾患の制御又は症状の緩和を目的とするもの)又は根治治療(治療が生存利益をもたらし、また、治療が可能である場合)として使用することができる。正確な治療の意図(治癒的、補助的、非補助的、治療的、又は待機的)は、腫瘍のタイプ、位置、及びステージ、並びに患者の総合的な健康状態によって定まる。
【０３３３】
放射線療法は、細胞のDNAを損傷させる作用をする。この損傷は、DNA鎖を形成する原子を直接的又は間接的にイオン化する光子、電子、陽子、中性子、又はイオンビームが原因として起こる。間接的イオン化は、結果として、水のイオン化、遊離ラジカル、特に、ヒドロキシラジカルの形成を招き、そして、DNAが損傷を受けることとなる。最も一般的な放射線療法の形態において、大抵の放射線効果は、遊離ラジカルを介したものである。細胞は、DNAの損傷を修復するメカニズムを備えているので、双方の鎖に関するDNAの破壊が、細胞の特徴を変化させる上で最も重要な技術になることを証明している。一般的に、癌細胞は、分化せず、また、幹細胞様なので、最も分化の進んだ健康な細胞と比較して、亜致死的損傷を修復する能力が低下している。このDNAの損傷は、細胞分裂を介して引き継がれ、癌細胞に損傷が蓄積され、癌細胞を死滅させたり、或いは、その再生産をさらに緩慢なものにする。陽子放射線治療は、腫瘍の活動を確実に止めるために、様々な運動エネルギーを有する陽子を送る作用をする。
【０３３４】
γ線は、子宮癌、子宮内膜癌、及び卵巣癌を含む幾つかのタイプの癌を治療するためにも使用されている。γ-ナイフ手術とよばれる手法において、癌性細胞を殺傷するために、様々な濃度のγ線が、直接に腫瘍に関して作用する。周辺組織の損傷を最小限にしつつ、腫瘍に放射線の焦点が当たるようにするために、これらのビームは、異なる角度から放射するようにした。
【０３３５】
(キット／製品)
本明細書に記述された治療的適用に使用するための、キット、及び製品が、また本明細書に記述される。種々の実施態様において、このようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等などの1つ以上の容器を受けるために区分された容器を含み、容器（類）のそれぞれは、本明細書に記述された方法に使用される別々のエレメントの1つを含む。好ましい容器は、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。幾つかの実施態様において、容器は、ガラス、又はプラスチックなどの種々の材料から形成される。
【０３３６】
幾つかの実施態様において、本明細書に提供される製品は、パッケージング材料を含む。医薬品製品のパッケージングに使用するためのパッケージング材料は、ブリスター包装、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、並びに選択される製剤、及び意図される投与、及び治療の様式のために適した任意のパッケージング材料を含むが、これらに限定されない。
【０３３７】
幾つかの実施態様において、本明細書に記述された容器（類）は、本明細書に記述された1つ以上の化合物を、任意に組成物において、又は本明細書に開示された別の薬剤と組み合わせて含む。容器（類）は、任意に無菌の点検口を有する（例えば、幾つかの実施態様において、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ、又はバイアルであることができる）。このようなキットは、本明細書に記述された方法におけるその使用に関する、確認する記述、又はラベル、又は説明書と共に、任意に化合物を含む。
【０３３８】
幾つかの実施態様において、キットは、1つ以上の更なる容器を含み、それぞれ、本明細書に記述された化合物の使用のための市販の、及び使用者観点から望まれる1つ以上の種々の材料（任意に濃縮形態の、試薬、及び／又はデバイスなど）を伴う。このような材料の非限定的な例は、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；内容物を列挙する担体、パッケージ、容器、バイアル、及び／又はチューブラベル、及び／又は使用説明書、及び使用説明書を伴う添付文書を含むが、これらに限定されない。説明書のセットが、任意に含まれる。
【０３３９】
特定の実施態様において、ラベルは、容器上に、又は容器に付随する。幾つかの実施態様において、ラベルは、ラベルを形成する書面、数、又はその他の特徴が容器それ自体に添付され、成形される、又はエッチングされるときに、容器上にあり；ラベルは、それが、例えば、また添付文書のように容器を保つレセプタクル、又は担体内に存在するときに、容器に添付することができる。特定の実施態様において、ラベルは、内容物が特異的な医療適用のために使われることを示す。幾つかの実施態様において、ラベルは、本明細書に記述された方法などにおける、内容物の用法を示す。
【０３４０】
特定の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含む1つ以上の単位剤形を含むパック、又はディスペンサデバイスに提示される。幾つかの実施態様において、パックは、ブリスター包装などの金属、又はプラスチック箔を含む。パック、又はディスペンサデバイスは、任意に投与のための説明書を伴う。幾つかの実施態様において、パック、又はディスペンサは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって処方される形態で容器に付随した通知を伴い、該通知は、ヒト、又は獣医の投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。特定の実施態様において、このような通知は、例えば、処方薬のための米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物である。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される化合物を含む組成物は、適合性の薬剤担体において製剤化し、及び示された状態の治療のためのラベルがされた適切な容器に置かれる。
【実施例】
【０３４１】
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲に記載の種々の実施態様の例証として意図される。幾つかの実施態様において、化合物は、種々の合成の経路によって調製することができる。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０３４２】
(実施例1)
(実施例1a：非経口的組成物)
注射による投与のために適した非経口的医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物の水溶性塩をDMSOに溶解して、次いで10mlの0.9%の無菌生理食塩水と混合する。混合物を注射による投与のために適した用量単位形態に組み込む。
【０３４３】
(実施例1b：経口組成物)
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を経口投与のために適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に組み込む。
【０３４４】
(実施例1c：舌下（硬ロゼンジ）組成物)
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述した化合物を、1.6mlのライトコーンシロップ、2.4mlの蒸留水、及び0.42mlのミント抽出物と混合した420mgの粉糖と混合する。混合物を穏やかに混合して、型に注いで、頬側投与のために適しているロゼンジを形成する。
【０３４５】
(実施例1d：吸入組成物)
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの本明細書に記述された化合物を50mgのクエン酸無水物、及び100mlの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与のために適している噴霧器などの吸入デリバリユニットに組み込む。
【０３４６】
(実施例1e：直腸ゲル組成物)
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を2.5gのメチルセルロース（1500mPa）、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び100mlの精製水と混合する。次いで、生じるゲル混合物を直腸投与のために適しているシリンジなどの直腸デリバリユニットに組み込む。
【０３４７】
(実施例1f：局所的ゲル組成物)
医薬品局所ゲル組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mlのプロピレングリコール、10mlのイソプロピルミリステート、及び100mlの精製アルコールUSPと混合する。次いで、生じるゲル混合物を、局所的投与のために適しているチューブなどの容器に組み込む。
【０３４８】
(実施例1g：眼内溶液組成物)
医薬品眼内溶液組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を100mlの精製水中の0.9gのNaClと混合して、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで、生じる等張液を眼内投与のために適している点眼容器などの眼のデリバリユニットに組み込む。
【０３４９】
(生物学的研究）
(実施例1-PARP1阻害アッセイ)
ヒトPARP1酵素に対する試験化合物の阻害効果は、製造業者の推奨プロトコルに従って、Trevigen's Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen CAT#4676-096-K)を使用して評価した。
【０３５０】
アッセイを行う直前に、以下の試薬を調製した：A）20×PARPアッセイ緩衝液は、dH2Oで1×に希釈した;B）NAD、及びビオチン化されたNADの混合物を含む10×PARPカクテルは、10×活性化されたDNA、及び1×PARPアッセイ緩衝液の添加によって希釈した。PARPカクテル、及び活性化されたDNAは、両方とも希釈後に1×である；C）全ての試験化合物は、最初にDMSOに溶解して、その後に、1×PARPアッセイ緩衝液で段階希釈した；D）組換えヒトPARP1酵素は、1×PARPアッセイ緩衝液で希釈して、0.5単位/15μlを生成した；E）10×Strep-Diluentは、1×PBS／0.1%のTriton X-100で1×に希釈した；F）使用直前に、1×Strep-DiluentでStrep-HRPを500倍希釈した。
【０３５１】
PARP活性についての化学発光アッセイは、ヒストンでプレコートした白い96ウェルプレートで行った。簡潔には、条片ウェルをラッパーから取り出して、50μl/ウェルの1×PARP緩衝液を添加して、ヒストンを再水和して、室温にて30分間インキュベーションさせた。ウェルからの1×PARP緩衝液の除去は、ペーパータオル上に条片ウェルを軽くたたくことによって達成した。試験化合物の段階希釈は、10μl/ウェル容積で二つのウェルに添加した。試験化合物の最終的なアッセイ濃度は、典型的には1〜0.0001μMの間であった。その後、組換えヒトPARP1酵素を0.5単位のPARP酵素/ウェルに、15μl/ウェル容積で添加した。酵素、及び阻害剤を合わせた容積は、25μlであった。酵素／阻害剤混合物を室温にて、10分間インキュベートする。反応を開始するために、25μl/ウェルの1×PARPカクテルを全てのウェルに添加した。対照は、1×アッセイ緩衝液単独（PARPなし）であるバックグランドウェル、及び最大、又は100%のPARP活性値を決定するための阻害剤なしのウェルを含んだ。全ての場合において、最終的な反応容積は、50μlであった。
【０３５２】
反応を室温にて、1時間進行させた。次いで、プレートを、ELx5O自動条片洗浄器（BIO-TEK）を使用して、200μl/ウェル1×PBS／0.1%のTriton X-100で4回洗浄した。洗浄後、全てのウェルを50μl/ウェルStrep-HRPと60分間インキュベートして、1×Strep-Diluentで1：500に希釈した。プレートを、ELx5O自動化条片洗浄器（BIO-TEK）を使用して、200μl/ウェル1×PBS／0.1%のTriton X-100で4回洗浄した。洗浄後、ペーパータオル上にプレートをタップすることによってウェルを乾燥させる。同容積のPeroxyGlow（商標）A、及びBを混合して、ウェルにつき100μlを添加する。光出力を、化学発光を測定するために準備したプレートリーダー（EnVision、Perkin Elmerによる）で直ちに決定した。
【０３５３】
次いで、それぞれの化合物についての%酵素活性を、以下の方程式を使用して算出する：
【数１】
2020176136.tif 000027
【０３５４】
それぞれの試験化合物のIC50値（酵素活性の50%が阻害される濃度）は、GraphPad Prism5ソフトウェアを使用して算出した。
【０３５５】
試験した全ての化合物は、酵素PARP阻害活性を有したか、又は有すると予想された。試験した化合物のうち、100以上の化合物は、50nM未満の酵素アッセイにおけるPARP阻害活性を有し、これらの化合物のうちのおよそ60が5nM未満の阻害活性を有する。
【０３５６】
化学増感アッセイにより、PARP阻害剤がPF50（GI50における増強因子）として表される細胞毒物の腫瘍細胞-死滅効果を増強する程度を決定する]。8000 LoVo細胞を、平底96ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに、50μlの容積で播種して、10%（v/
v）のFBS（培地）を含むF12Kにおいて37℃にて一晩インキュベートした。細胞には、50μl培地単独、2μM PARP阻害剤を含む培地、テモゾロマイド（0〜2000μM）濃度増大を含む培地、並びに2μM PARP阻害剤、及びテモゾロマイド（0〜2000μM）濃度増大を含む培地を添加した。テモゾロマイドについての終濃度範囲は、該当する場合、0〜1000μMであり、PARP阻害剤の最終濃度は、該当する場合、1μMであった。DMSOの終濃度は、それぞれのウェルにおいて1%であった。細胞は、細胞生存をCellTiter Glo染色（Promega、Madison、WI、USA）によって決定する前に、5日間増殖させた。時間0値の減算の後に決定される細胞増殖は、1%のDMSOで培地を含んだ対照ウェルの割合として表した。GI50（50%まで増殖を阻害した薬物の濃度）値は、コンピュータ生成した曲線（GraphPadソフトウェア、Inc.SanDiego Ca）から算出した。増強因子[PF50（GI50における増強因子）]は、テモゾロマイド単独のGI50／テモゾロマイド+ PARP阻害剤のGI50として算出した。参照：Thomas H,D.らの文献（2007）。臨床試験のための新規ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ阻害剤の前臨床の選択（Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor
for clinical trial）。Molecular Cancer Therapy 6, 945-956。
【０３５７】
試験した大部分の化合物は、2×超のPF50を有した。
【０３５８】
(実施例2- PTEN -/-細胞株におけるインビトロ細胞毒性アッセイ
PTEN-/- 腫瘍細胞株における単一薬剤細胞毒性アッセイ)
ヒト前立腺PC-3、LNCap腫瘍細胞、及び哺乳類MDA-MB-468腫瘍細胞(すべてPTEN欠損)を、それぞれ、500、1000、及び1000細胞/ウェルの密度で、一晩かけて、96-ウェル組織培養プレートに接種した。PC-3のための培養培地は、DMEM + 10%FBSであり; LNCapのための培養培地は、RPMI-1640+10%FBSであり; MDA-MB-468のための培養培地は、リーボビッツのL-15 +10%FBSである。
【０３５９】
PTENについての野生型腫瘍細胞株(MDA-MB-231及びLoVo腫瘍細胞)を、上記したようにして、1500 (MDA-MB-231)及び1000(LoVo)細胞/ウェルの密度で接種を行った。MDA-MB-231のための培養培地は、リーボビッツのL-15 +10%FBSであり、LoVoのための培養培地は、F-12K+10%FBSである。
【０３６０】
次いで、すべての細胞を、本明細書に記載のPARP阻害剤であり、濃度を増加させた化合物Xを含む新鮮培地を用いて処理をし、及び7日間連続(PC-3)又は12日間連続(LNCap、MDA-MB-468)でインキュベーションを行い、阻害剤を補充するために、5日ごとに培地の交換を行った
【０３６１】
細胞の生存を、CellTiter Gloアッセイ(Promega社)によって決定した。細胞生存分画を、未処置コントロールのパーセンテージとして表し、及びIC50値を、GraphPad Prism5を用いて算出した。
【０３６２】
細胞毒性アッセイの結果を、図1及び図2に示した。これらの結果は、PTEN -/- 腫瘍細胞株(すなわち、PTEN欠損)(LNCap、PC-3、及びMDA-MB-468)が、本明細書に記載の化合物Xを用いた処理に対して感受性を示した(図1)が、PTENについての野生型細胞株(MDA-MB-231、及びLoVo)が、化合物Xに対する同様の感受性レベルを示さなかった(図2)ことを明らかにしている。
【０３６３】
(実施例3PTEN -/- 異種移植片における抗腫瘍有効性試験)
雄の胸腺欠損Balb/cヌードマウス(7〜9週齢)を、PTEN欠損LNCap及びPC-3インビボ 異種移植片のために使用した。雌の胸腺欠損Balb/cヌードマウスを、PTEN欠損MDA-MB-468 インビボ 異種移植片の研究のために使用した。すべてのマウスは、実験操作の前に少なくとも1週間隔離した。
【０３６４】
指数関数的に増殖する細胞を、ヌードマウスの右歯面に皮下移植した。腫瘍マウスは、腫瘍サイズに従ってそれぞれの研究において6〜8マウス／群にランダムにした（平均腫瘍サイズ〜140〜180mm3）。マウスを生存について毎日観察して、腫瘍を、二次元カリパスによって毎週2回測定して、長楕円のために式（V=0.5ax b2）（式中、a、及びbは、それぞれ腫瘍の長径、及び短径であり、単位密度を推定する（1mm3=1mg））を使用して腫瘍質量に変換した。
【０３６５】
PARP阻害化合物(化合物X)を、単剤について、LNCap、PC-3、及びMDA-MB-468異種移植片において評価を行った。化合物Xを、10% DMAc/6% 溶質/84% PBSの賦形剤において、毎日1回、0.33 mg/kgで、28日間、経口投与(p.o.)し、同じ賦形剤をコントロールとして使用した。最後に投与をした日から10日間、マウスは、継続してモニタリングされた。
【０３６６】
インビボ 異種移植片試験の結果は、図3 (LNCap異種移植片)、図4 (MDA-MB-468異種移植片)、及び図5(PC-3 異種移植片)に示している。これらの結果は、本明細書に記載のPARP阻害化合物が、賦形剤のみで処理をした事例(コントロール)と比較して、すべての3つのPTEN欠損異種移植モデルにおいて、腫瘍の成長を顕著に遅延させていたことを明らかにしている。
【０３６７】
（実施例4-式（I）、（IA）、又は（II）の化合物の安全性、及び有効性の第2相臨床試験）
この第2相試験の目的は、式（I）、（IA）、又は(II)の化合物の副作用、及び最良の用量を研究すること、並びに進行性、若しくは再発性子宮内膜癌(EC)患者を治療する際にどれほど十分に機能するかを決定することである。
【０３６８】
構造的活性化ホスファチジルイノシトール-3 キナーゼ (PI3K)/ホスファターゼおよび第10染色体に関するテンシンホモログ(PTEN)経路シグナルは、ECにおいて共通しており、及び該疾患の発症及び/又は進行に関係している。PTEN欠損は、しばしば、EC患者に検出される。本明細書に記載の式(I)、(IA)又は(II)の化合物は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)のファミリーの強力な阻害剤である。加えて、インビボデータ(上記実施例3において説明したもの)は、式(I)、(IA)又は(II)の化合物の投与が、3つのPTEN欠損異種移植モデルでの腫瘍の成長を顕著に遅延させることを実証している。したがって、式(I)、(IA)又は(II)の化合物は、進行性、若しくは再発性ECを有する対象の治療において有用である可能性がある。
（目的）：
（一次結果判定法）：
A. 6ヶ月での全応答率及び無進行生存(PFS)によって定義された効果[時間枠:各8〜10週]
B. EC集団における式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の安全性[時間枠:各2〜4週での評価を予定した]
（二次結果判定法）：
A. 応答及びPFSの期間[時間枠:各8〜10週]
B. 式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の薬物動態及び薬力学的プロファイルの特徴付け[時間枠:少なくとも各4週間での定期観察]
(三次）：
A. 定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用してPARP発現を評価するため。
B. PTEN欠損変異状態、PARP活性、及びPARP発現についての腫瘍生検試料（可能な場合）を解析するため
C. 免疫組織化学的技術を使用してDNA修復酵素状態について元の診断生検／手術手技（利用できるときに）からのパラフィン切片を解析するため。
(患者）：的確な対象は、女性18歳以上の基準であるだろう：
(基準）：
(試験対象患者基準):
・  該対象は、組織学的にECである(任意のグレードでの類内膜、漿液性、透明細胞腺癌、腺扁平上皮癌、又は、組織学的混在)との診断が確定しており、そのECは、進行性又は再発性であり、かつ標準的な治療法では治療不可能であり、及び該対象は、ECのための2種類以上の全身的治療法を受けていない。
・  該対象は、少なくとも18歳である。
・  該対象は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)の一般状態が、0、1、又は2である。
・  該対象は、少なくとも1つの計測可能な病変部を有している。
・  組織試料は、保存試料又は新鮮試料由来のものであるか、又は該対象の腫瘍の組織塊である。
・  該対象は、正常な臓器及び骨髄機能を有している。
・  該対象は、インフォームドコンセントの内容を理解することができ、及びプロコトールに従うことができ、及び試験に特有のスクリーニング方法又は評価を行う以前に、インフォームドコンセントの書面に署名をしている。
・  妊娠の可能性のある性交経験のある対象及びそのパートナーは、試験期間、及び試験薬を使わなくなって後の3ヶ月間は、医学的に許容された避妊方法を用いることに同意しなくてはならない。
・  妊娠の可能性のある対象は、スクリーニングの際に、妊娠していないことが必要である。
(排除基準):
・  該対象が、子宮肉腫(平滑筋肉腫)、混合ミュラー腫瘍、子宮の扁平上皮癌、及び/又は、子宮の腺肉腫を有している。
・  先の治療で、特定の制限が課されている。
・  該対象が、(脱毛症、及び末梢神経障害の治療を除く)先の治療に起因する1以下のクレード、又は、治療前のベースラインの毒性から回復していない。
・  該対象が、公知の原発性脳腫瘍又は脳転移を有している。
・  該対象が、この研究のためのスクリーニングを行う2年以内に、その他の悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌、又は頸部の上皮内癌を除く)の診断がされており、又は、悪性腫瘍の兆候を有している。
・  該対象が、コントロール不良の糖尿病、又は160 mg/dLを超える空腹時血漿グルコースを有している。
・  該対象が、現在、治療容量のワルファリンを含む抗凝固剤を服用している(1mg/日以下の低用量のワルファリンは許容される)。
・  該対象が、スクリーニングでのプロトロンビン時間(PT)/国際標準化比率(INR)又は部分トロンボプラスチン時間(PTT)試験の結果で、実験室での正常値の上限値の約1.3倍の数値を示す。
・  該対象が、コントロール不良で、重大な併発性疾患を有している。
・  該対象が、ベースラインで補正した470 m秒以上のQT間隔を有する。
・  該対象が、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)陽性であろうことが分かっている。(注記:ベースラインHIVスクリーニングは不要である。)
・  該対象が、妊娠中又は授乳中である。
・  該対象が、以前に、研究で用いる治療剤の成分に対するアレルギーを有しているか、或いはそれらに過敏性であると確認されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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