(57)【要約】      （修正有）【課題】新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターの提供。【解決手段】下記式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。2020158523.tif 000069（各Ｒ’は独立にＨ又はＱＲ１；各Ｑは独立に結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯ；各Ｒ１は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；各Ｌは独立に５〜１０員の窒素含有ヘテロアリール；Ｗは亜鉛結合基；各Ｒ２は独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ３はアリール又はヘテロアリール。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物
【化６３】
2020158523.tif 000066
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各Ｌは、独立に、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、ＱＲ１で必要に応じて置換され、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ＱＲ１で必要に応じて置換され、
各Ｑは、独立に、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから選択され、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｗは、構造：
【化６４】
2020158523.tif 000067
の亜鉛結合基−ＣＯＮＨＯＨであり、
各Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ただし、式（ＩＩ）の化合物
【化６５】
2020158523.tif 000068
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
各Ｌ’は、独立に、非置換６員窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Ｗ’は、−ＣＯＮＨＯＨであり、
各Ｒ２’は、水素であり、
Ｒ３’は、フェニレンであり、ここで、Ｒ３は、非置換であるかまたは１個のフッ素で置
換される］が、本発明の範囲内ではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
各Ｌが、独立に、必要に応じてベンゼンと縮合している５員または６員の窒素含有ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
各Ｌが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
各Ｌが、独立に、ピリジルおよびピラジニルから選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
少なくとも１個のＬ基において、前記Ｎに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも１個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
両方のＬ基において、前記Ｎに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも１個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
少なくとも１個のＬ基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
少なくとも１個のＬ基が、ピリジルまたはピラジニルである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ３が、フェニレン、ハロゲンで置換されているフェニレン、ピリジニレン、またはハロゲンで置換されているピリジニレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、フェニレン、またはハロゲンで置換されているフェニレンである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
少なくとも１個のＲ２が、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
両方のＲ２が、Ｈである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｌに結合しているＱＲ１が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
少なくとも１個のＱＲ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されているアリール、ハロゲンで必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｌに結合しているＱＲ１の少なくとも１個が、ヘテロシクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３に結合しているＱＲ１が、水素またはハロゲンである、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
少なくとも１個のＱＲ１が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
少なくとも１個のＱＲ１が、ハロゲンで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
各Ｑが、独立して、結合またはＯから選択され、
各Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｌ基が、独立して、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリル、またはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、そして
Ｒ３が、フェニレンである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（６−メチルピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド
６−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
４−（｛［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
４−（｛［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル］ベンズアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
治療に使用するための組成物であって、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項２２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または防止に使用するための組成物であって、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項２３】
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態、筋骨格炎症状態、または胃腸管炎症状態である、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記皮膚炎症状態が、乾癬、座瘡または湿疹である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記筋骨格炎症状態が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節症である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記胃腸管炎症状態が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するための組成物であって、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項２９】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
ＨＤＡＣによって媒介される状態の処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１から２０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）ＨＤＡＣの別のインヒビターを含有する生成物。
【請求項３１】
がんの処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１から２０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）別の化学療法剤または抗新生物剤を含有する生成物。
【請求項３２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態を処置するために使用される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、請求項２１から２９のいずれかに記載の組成物または請求項３０もしくは３１に記載の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターであり、したがって、
治療的有用性を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＤＡＣは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒスト
ンでは、ＨＤＡＣによってリジンがそのプロトン化状態に戻され（これは真核生物転写調
節の包括的機構である）、その結果ヌクレオソーム中にＤＮＡが強固にパッケージングさ
れる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセス
である。したがって、ＨＤＡＣを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有す
る。
【０００３】
国際公開第２０１０／０８６６４６号は、ＨＤＡＣのインヒビターとして作用する化合
物を開示している。ヘテロアリールキャッピング基および亜鉛結合基は、アルキレンリン
カーを介して接続されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８６６４６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
式
【化１】
2020158523.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Ｒ’は、独立に、ＨおよびＱＲ１から選択され、
各Ｑは、独立に、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから選択され、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１
〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘ
テロシクロアルキルから選択され、
各Ｌは、独立に、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Ｗは、亜鉛結合基であり、
各Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜
Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ
１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス
（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜
Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミ
ノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アル
キルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビ
スＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３個までの置換基で置換されて
いてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒド
ロキシルで置換されていてもよい。
【０００６】
驚くべきことに、これらの化合物は、ＨＤＡＣ１よりもＨＤＡＣ６に対して高度に選択
的な、強力なＨＤＡＣインヒビターであることが見出された。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいＣ
１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分で
ある。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。例として、メチル
、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価であってもよ
く、例えばプロピレンであってもよい。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有して
いる。シクロアルキルは、一価であっても二価であってもよい。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する
。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケ
ニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニルラジカルは、単飽和（ｍｏｎｏ−ｓ
ａｔｕｒａｔｅｄ）であっても二飽和（ｄｉ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ）であってもよく、よ
り好ましくは単飽和である。例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニ
ルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価であってもよく、例えばプロペ
ニレンであってもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい
Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基
または部分である。アルキニルは、二価であり得る。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基のそ
れぞれは、互いに任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルで任意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、アリ
ール、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで任
意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ２
、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、１０個ま
でのハロゲン原子、またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。
例えば、これらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、ＣＦ３、Ｃ
ＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２
、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＦ２ＣＦ３であり得る。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の一価また
は二価の（適宜）芳香族ラジカル、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセ
ニルを意味し、これらは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアル
キル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアル
キルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミ
ノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３
アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル
スルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ
３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル
、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニ
ル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３
−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３個までの置換基で任意選択
的に置換されていてもよい。
【００１３】
アミノは、−ＮＨ２を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される
４個までのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適
宜）芳香族ラジカル、例えばチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イ
ンドリル、キノリル、イソキノリルを意味し、上記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアル
コキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１
〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ
１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３
−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ
Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−Ｓ
Ｏ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルア
ミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選
択される３個までの置換基で任意選択的に置換されている。
【００１５】
本発明の化合物において、ある特定のヘテロアリール基（すなわちＬおよびＲ３）は、
Ｒ’に結合している。しかしこれらは、先に定義の群から選択される３個までの追加の置
換基で、さらに置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ’は、ただ１個の置換基である。
【００１６】
本明細書で使用される場合、複素環またはヘテロシクロアルキルという用語は、酸素、
窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素
環式ラジカルである。複素環またはヘテロシクロアルキルは、二環式であっても単環式で
あってもよい。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。「リン
カー」という用語は、本明細書では、二価を意味するために使用されている。複素環が二
価のリンカーである場合、複素環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子の１個、例え
ばＮを介して隣接する基に結合していてもよい。複素環の例は、ピペラジンおよびモルホ
リンである。
【００１７】
複素環式環は、単飽和または二飽和であり得る。ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアル
コキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１
〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ
１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３
−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、例えばＦ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボ
ニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３
アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立に
選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞である−エンが続く場合がある。それ
は、その基が二価であり、すなわちリンカー基であることを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「チオール保護基」は、典型的に、
（ａ）チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキ
シ（例えばメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ（例えばアセトキシ）、ヒドロキシおよ
びニトロで任意選択的に置換されているベンジル基、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド
、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、Ｃ１〜
Ｃ６アシルオキシメチル（例えばピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオ
キシメチル）、
（ｂ）モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保
護基、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシメチル（例えばメトキシメチル、イソブトキシメチル
）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、
アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、
（ｃ）チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えば第三級ブチルオキシ
カルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、また
は
（ｄ）カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル（例えばメチルカルバ
モイルおよびエチルカルバモイル）
である。
【００２０】
本発明の好ましい基
好ましくは、少なくとも１個のＲ２は、Ｈである。好ましくは、両方のＲ２基は、Ｈで
ある。
【００２１】
基Ｗは、亜鉛キレート残基、すなわちＨＤＡＣの活性部位において亜鉛と結合すること
ができる金属親和物質（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）である。適切な金属親和物質は、当
業者に公知である。
【００２２】
好ましい一実施形態では、Ｗは、
【化２】
2020158523.tif 000003
から選択され、Ｒ１は、請求項１に記載の通りであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護
基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔは、ＮまたはＣＨである。
ＷがＣＯＯＲ１である場合、好ましくは、Ｒ１はハロゲンではない。より好ましくは、
ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００２３】
好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ
ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）、−ＮＨＣＯＮＨＯ
Ｈ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オ
ンである。好ましくは、ＷはＣＯＯＲ１ではない。より好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＭｅ、
−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ
２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）  −ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリ
ジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オンである。さらにより好ましくは、
Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキ
シピリジン−２−オンである。最も好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨである。
【００２４】
好ましい一実施形態では、少なくとも１個の、好ましくは両方のＬ基において、Ｘに直
接結合している原子は、炭素であり、少なくとも１個の窒素原子は、該炭素に直接結合し
ている。
【００２５】
一実施形態では、少なくとも１個のＬ基は、５員のヘテロアリールである。好ましくは
、少なくとも１個のＬ基は、６員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、両方
のＬ基は、６員のヘテロアリールである。
【００２６】
好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オ
キサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベ
ンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。より好ましくは、少なくと
も１個のＬ基は、ピリジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、１個のＬは、ピラ
ジニルであり、１個のＬは、ピリジルである。好ましくは、Ｌがピリジルである場合、そ
れはヘテロアリール基で置換されている。ヘテロアリール基は、好ましくは任意選択的に
置換されている（好ましくは置換されている）ピリジンである。
【００２７】
好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、
チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベ
ンゾ縮合イミダゾリルである。
【００２８】
好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、ベンゼンと任意選択的に縮合している５員また
は６員のヘテロアリールである。
【００２９】
好ましくは、Ｑは、結合またはＯである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ３はアリールである。より好ましくは、Ｒ３は、フェニレンであるか、
またはハロゲンで置換されているフェニレンである。
【００３１】
好ましくは、少なくとも１個の、好ましくは両方のＲ２は、Ｈである。
【００３２】
好ましい一実施形態では、少なくとも１個のＲ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、ハロゲンで任意選択的に置換されているアリール、またはハロゲンで任意選
択的に置換されているヘテロアリールである。好ましくは、アルキルは、好ましくはフッ
素である少なくとも１個のハロゲンで置換されている。
【００３３】
好ましい一実施形態では、Ｒ３に結合しているＲ’は、水素またはハロゲンである。好
ましくは、Ｒ３は、水素またはフッ素である。より好ましくは、Ｒ３に結合しているＲ’
は、水素である。好ましい一実施形態では、少なくとも１個のＲ’、好ましくはＬに結合
しているＲ’の少なくとも１個は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０
アルキル）である。好ましくは、少なくとも１個のＲ’は、置換もしくは非置換アリール
、またはＯ−（置換もしくは非置換アリール）である。好ましくは、少なくとも１個のＲ
’は、アリールまたはＯ−アリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、アミノまた
はＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されていてもよい。上記アリールは、任意の位置で置換さ
れていてもよい。上記アリールは、一置換アリールであっても、二置換アリールであって
も、三置換アリールであってもよい。
【００３４】
好ましい一実施形態では、少なくとも１個のＲ’、好ましくはＬに結合しているＲ’の
少なくとも１個は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハ
ロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール（好ましくは任意選択的に置換さ
れているフェニル）、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリ
ールである。好ましくは、Ｒ’がヘテロアリールである場合、Ｒ’は、任意選択的に置換
されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
【００３５】
一実施形態では、Ｌに結合している少なくとも１個のＲ’は、ＯＣＨ３またはＣＨ３で
ある。好ましくは、Ｌに結合しているＲ’の少なくとも１個は、ヘテロシクロアルキルで
ある。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、モルホリノである。
【００３６】
好ましい一実施形態では、Ｑが直接結合である場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキ
ルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン（好ましくはＦ）、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテ
ロシクロアルキル（好ましくはモルホリノ）、アリール（好ましくは任意選択的に置換さ
れているフェニル）、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリ
ールである。好ましくは、Ｒ１がヘテロアリールである場合、Ｒ１は、任意選択的に置換
されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
【００３７】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルま
たはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、好ましくはこれらの基は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ
２またはヒドロキシルで置換されている。より好ましくは、Ｒ’またはＲ１がＣ１〜Ｃ１
０アルキルである場合、これらは、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されていても
よい。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１０個までのハロゲン原子または好ましくは５個まで
のハロゲン原子、すなわち１、２、３、４または５個のハロゲン原子で置換されていても
よい。例えば、Ｒ’またはＲ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２ま
たはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２また
はＯＣＦ２ＣＦ３であり得る。
【００３８】
Ｒ’は、Ｌ基の環原子のいずれか、またはＲ２基の環原子のいずれかの上で置換されて
いてもよい。
【００３９】
好ましくは、ＬおよびＲ３基は、Ｒ’以外の他の置換基を有していない。
【００４０】
好ましくは、Ｑは、直接結合である。
【００４１】
好ましくは、Ｌは、ヘテロアリール環において、Ｎ原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから
選択される少なくとも１個の他のヘテロ原子を含有する。
【００４２】
好ましい一実施形態では、Ｌは、
【化３】
2020158523.tif 000004
である。
【００４３】
好ましい一実施形態では、Ｌは、水素結合アクセプターであり、好ましくは水素結合ド
ナーではない。好ましくは、Ｌは、ＮまたはＯなどの電気陰性原子に結合している水素原
子を有していない。
【００４４】
水素結合アクセプター／ドナーの定義は、当業者に公知である。例えば、水素結合ドナ
ーは、ＮまたはＯなどの電気陰性原子に結合している水素を有する。例えば、水素結合ア
クセプターは、遊離孤立電子対を有しているＮまたはＯを有する。
【００４５】
好ましくは、請求項１に記載の式のＮ原子に直接結合しているＬの原子は、炭素であり
、少なくとも１個の窒素原子は、上記炭素に直接結合している（好ましくは二重結合を介
して）。より好ましくは、上記窒素原子は、水素結合アクセプターである。
【００４６】
本発明の薬学的組成物は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得るキャリア
または希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、８５ｗｔ％までの本発明の
化合物を含む。より典型的には、それは、５０ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。好ま
しい薬学的組成物は、無菌であり、且つ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提
供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物
を含む。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の形態
を含む。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸また
は塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、二リ
ン酸、臭化水素酸、または硝酸など）および有機酸（クエン酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸
、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基に
は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例え
ば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基（アルキルアミン、アリ
ールアミン、または複素環アミンなど）が含まれる。
【００４８】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物が得ら
れるプロドラッグを含む。
【００４９】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって
、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ活性に影響を受ける状態の処置において治療的に有用であ
る。
【００５０】
本発明の化合物を、当業者に明らかな合成経路（例えば、実施例に基づくもの）によっ
て調製することができる。
【００５１】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって
、本発明の化合物は治療的に有用である。
【００５２】
本発明の化合物および本発明の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与すること
ができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸
投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適
切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経
皮投与、または吸入による投与である。
【００５３】
本発明の化合物を、経口で（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の
懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として）投与することができる。本発明の好ましい薬
学的組成物は、経口投与に適切な組成物（例えば、錠剤およびカプセル）である。
【００５４】
本発明の化合物を、非経口で（皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと
、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと）投与することもで
きる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
【００５５】
本発明の化合物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路
によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達であ
る。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が
回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処
置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり
得る。
【００５６】
本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記
デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む
定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００５７】
本発明の化合物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は
、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率
的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じ
る不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避
され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物
を含む鼻腔内デバイスを提供する。
【００５８】
本発明の化合物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はま
た、本発明の化合物を含む経皮貼布を提供する。
【００５９】
本発明の化合物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はま
た、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００６０】
本発明の化合物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤（抗
菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生
生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ
酵素のインヒビターなど）と共に製剤化することもできる。
【００６１】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。
【００６２】
懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリ
ウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルア
ルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共
に、薬学的に許容され得るキャリア（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、
グリコール（例えば、プロピレングリコール）、および、必要に応じて、適量の塩酸リド
カインを含むことができる。
【００６３】
注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができる
か、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
【００６４】
一つの実施形態では、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの別の公知のインヒビター（ＳＡＨ
Ａなど）と組み合わせて使用することができる。この実施形態では、この組み合わせ生成
物を、同時使用、個別使用、または逐次的使用のための医薬の各々を含むように製剤化す
ることができる。
【００６５】
本発明の化合物を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法また
は併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型
的には、小化合物（白金錯体など）、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビタ
ー、照射、抗体ベースの療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワク
チン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用す
る。
【００６６】
本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物を、がん処置において別の化学療法剤ま
たは抗新生物剤と組み合わせて使用する。かかる他の化学療法剤または抗新生物剤の例に
は、白金錯体（シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる）、ミトキサントロン、ビ
ンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、アントラサイクリ
ン系抗生物質（例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン）、アルキル化剤（例えば
、クロラムブシルおよびメルファラン）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、抗葉酸
剤（例えば、メトトレキサートおよびトムデックス）、エピポドフィロトキシン（例えば
、エトポシド）、カンプトテシン（例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物ＳＮ３
８）、ならびにＤＮＡメチル化インヒビター（例えば、国際公開第０２／０８５４００号
に開示のＤＮＡメチル化インヒビター）が含まれる。
【００６７】
したがって、本発明によれば、がんの緩和における同時使用、個別使用、または逐次的
使用のための組み合わせ調製物として本発明の化合物および別の化学療法剤または抗新生
物剤を含む生成物を提供する。別の化学療法剤または抗新生物剤との共投与によるがんの
緩和において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本発明によって
提供する。本発明の化合物および上記他の剤を、任意の順序で投与することができる。こ
れら両方の場合、本発明の化合物および他の剤は、共に投与されてもよく、個別の場合に
は、医師が決定した任意の順序で投与されてもよい。
【００６８】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病態および／または総体的症状に寄与し、その結果
、ＨＤＡＣの阻害によって被験体におけるＨＤＡＣ活性の減少を使用してこれらの病状に
治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して
処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
【００６９】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ま
しくないかまたは制御されない細胞増殖に関与する適応症である。かかる適応症には、良
性腫瘍、種々の型のがん（原発性腫瘍および腫瘍転移など）、再狭窄（例えば、冠動脈、
頸動脈、および脳の病変）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起
因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維化をもたらす
疾患、反復性運動障害（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、高
度に脈管形成しない組織の障害、および臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。ＨＤＡ
Ｃインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨
髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【００７０】
一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置す
る方法を提供する。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量
の本発明によるＨＤＡＣインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が
低減する工程を含む。使用すべきインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経
路、および主治医によって決定され得る関連要因に依存する。一般に、許容され得る有効
な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
【００７１】
本発明によるＨＤＡＣインヒビターを、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害
する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のＨＤＡＣインヒビターと併せて使用
することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およ
びその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（商標）タンパク質、
エンドスタチン（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼ
インヒビター−Ｉ（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔ
ｅｉｎａｓｅ−Ｉ）、組織メタロプロテアーゼインヒビター−２、プラスミノーゲン活性
化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、軟骨由来イン
ヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチ
ン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓ
ｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらと
しては、例えば、プロリンアナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、
シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−ア
ミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）
−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、
２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテ
トラデカスルファート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−
ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビ
サントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロ
アントラニル酸（ａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウム（すなわち、「ＣＣ
Ａ」）、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタ
ロプロテアーゼインヒビター（ＢＢ９４など）が含まれる。使用することができる他の抗
血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、
ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ
−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔ
ａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉ
ｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１
９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【００７２】
一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御され
ない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明の
ＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管
腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫
、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋
腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が
含まれる。
【００７３】
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制
御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る（転移）。
悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は
、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍（すなわち、転移）は、体内の
他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルー
トは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および
組織面および体内空間（腹腔液、脳脊髄液など）に沿った進行である。
【００７４】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる原発性または続発性の
がんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨のがん、前立腺が
ん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副
甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん
、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平
上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅ
ｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌ
ｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ）、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫
瘍および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神
経腫、腸の神経節神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａ）、過
形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫
瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｕｒ）、子宮頸部異形成およびｉ
ｎ  ｓｉｔｕ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局
所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高
カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒ
ａ）、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌
腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して、手術中の体組織の傷害に起因する異常な細
胞増殖を処置することもできる。これらの傷害は、種々の外科的手順（関節手術、腸手術
およびケロイド瘢痕化など）の結果生じ得る。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して
処置することができる線維性組織を生成する疾患には気腫が含まれる。本発明を使用して
処置することができる反復性運動障害には手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処
置することができる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。
【００７６】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する
増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれ
る。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器
官系の移植中に起こり得る。
【００７７】
本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫お
よび脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性
卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患（未熟
児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障（ｎ
ｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、およびオスラー・ウェーバー症候群（Ｏｓ
ｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）に付随する異常な血管形成が含まれる
。
【００７８】
本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、
網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜／
脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト
病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌
状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏ
ｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、
マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病
、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、
網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズ
マ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷および
レーザー後合併症、皮膚潮紅（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、な
らびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患（全ての形態の増殖性硝子
体網膜症が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流
行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）
、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔ
ｉｓ）、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス（ｐｈｙｌ
ｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モー
レン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドー
シス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ  ｒａｄｉａｌ
ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバ
クテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状
疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のＨＤＡＣインヒビターを
使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽
の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがっ
て、慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて
用いた血管形成の阻害により肉芽種（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａ）の形成を防止し得、したが
って、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患（クローン病および潰
瘍性大腸炎など）、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これら
に限定されない。
【００８０】
炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、胃腸管内の種々の部位におけ
る慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的
には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔か
ら肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は
、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。
潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患で
あり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症
細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症に
よって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が
阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの
腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外
の多数の部位で生じ得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターによる血管形成の阻害によ
って炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
【００８１】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）
肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成
し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存す
る。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成され
る。血管形成を阻害するために本発明に従うＨＤＡＣインヒビターを使用することにより
、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患で
あり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみ
または他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規
の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
【００８２】
関節リウマチ（ＲＡ）はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎
症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の
血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および
活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活
発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の
抗ＲＡ剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止す
ることができる。
【００８３】
本発明の化合物を、心臓／脈管構造疾患（肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性
心疾患、アンギナ、不整脈（ａｒｒｙｈｔｍｉａ）、高コレステロール血症、アテローム
性動脈硬化症、および卒中など）の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物
を使用して、神経変性障害／ＣＮＳ障害（急性および慢性の神経学的疾患（卒中、ハンチ
ントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる）など）を処置する
ことができる。
【００８４】
本発明の化合物を、抗菌剤（例えば、抗菌薬）として使用することもできる。したがっ
て、本発明はまた、細菌感染の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の
化合物を、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染に対する抗感染化合物として使用
することができる。感染の例には、原生動物寄生虫感染（プラスモジウム、ｃｒｙｐｔｏ
ｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、トキソプラズマ原虫（ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏ
ｎｄｉｉ）、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ、およびＥｉｍｅｒｉａ  ｓｐ．
が含まれる）が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍
／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リ
ンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の
処置に特に適切である。
【００８６】
本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不
全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障
害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口
腔白板症、遺伝的に（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ）関連のある代謝障害、感染症、ルビン
スタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１ア
ンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を
保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
【００８７】
典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡、および湿疹）、喘
息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、
クローン病、または結腸炎である。
【００８８】
典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中
皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００８９】
典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ
）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬
化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性（すなわち、拡張型（うっ血型
））心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症
である。
【００９０】
典型的には、上記遺伝的に（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ）関連のある代謝障害は、嚢胞
性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである
。
【００９１】
典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。
【００９２】
典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特
に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染であ
る。
【００９３】
典型的には、上記ＣＮＳ障害は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｄｉｓ
ｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
【００９４】
この実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血
管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、
糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤と
して使用する。
【００９５】
本発明の化合物を、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん
、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、
座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
【００９６】
本発明の化合物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処
置において使用することができる。
【００９７】
本発明の化合物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用す
ることができる。
【００９８】
使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定
の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、
ならびに投与の頻度および経路に応じて約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００９９】
本発明の化合物を、任意の適切なアッセイ（例えば、国際公開第２００８／０６２２０
１号に記載のアッセイ）によってＨＤＡＣ阻害活性について試験することができる。
【０１００】
以下の実施例は本発明を例示する。
【０１０１】
一般法
ｉ．第二級アミンの合成の一般手順
方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）：４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、
１．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ
）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および（±）−Ｂ
ＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中で撹拌し、Ａｒ（ガ
ス）を３０分間使用して脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０４９ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にてＡｒ（ガス）下で１２時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材
料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，６−ジメチル
ピリジン−２−アミンを得た。
【０１０２】
方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）：２−ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）
、５−メチルピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィ
ノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
を、トルエン（４ｍＬ）中で撹拌し、反応混合物を、Ａｒ（ガス）を３０分間使用して脱
気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を９０℃にてＡｒ（ガス）下で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタした
。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、シ
リカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ（４：１〜１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。
【０１０３】
ａ）３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化４】
2020158523.tif 000005
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．４４  （
ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３
−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．３Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．
７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０４】
ｂ）５−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化５】
2020158523.tif 000006
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．０４  （
ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．５０  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  
２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  
（ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．
２５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０５】
ｃ）３−メトキシ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化６】
2020158523.tif 000007
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．４５  （
ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ
＝９．１，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．５Ｈｚ
，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６
−３．９８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０６−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１０６】
ｄ）５−メトキシ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化７】
2020158523.tif 000008
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ７．９０  （
ｄｄ，  Ｊ＝１５．８，  ３．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ７．１９−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ＝４．８
Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ）
．
【０１０７】
ｅ）Ｎ−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化８】
2020158523.tif 000009
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．５８  （
ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  ２．０Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｄ，  
Ｊ＝８．８，  ７．１，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ
＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ４．８，  １．０Ｈ
ｚ，  １Ｈ）．
【０１０８】
ｆ）６−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化９】
2020158523.tif 000010
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ７．９４  （
ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４
（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ３．８０−３．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１−３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  
２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０９】
ｇ）Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−４−アミン
【化１０】
2020158523.tif 000011
一般手順方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８２  （
ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝１８．３，  １０．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝７
．４Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１１０】
ｈ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ５−メチル−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル
）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
【化１１】
2020158523.tif 000012
一般手順方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．３２  （
ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．７０−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
１５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９８  （ｍ，
１Ｈ），  ３．５４−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１１】
ｉ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ５
−メチルピリジン−２，５−ジアミン
【化１２】
2020158523.tif 000013
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．３７  （
ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｑ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  
７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ
＝７．７，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ５．１Ｈｚ
，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），
２．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１２】
ｊ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ５
−メチルピリジン−２，５−ジアミン
【化１３】
2020158523.tif 000014
一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ７．８９  （
ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．４５  （ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．１９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ９．０，  ３．１Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３
．４３  （ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４
（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１１３】
ｉｉｉ．アルキル化およびヒドロキサム酸形成の一般手順
ＮａＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の第二級アミン
（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加し
た。添加後、反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエ
ート（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温においてＡ
ｒ（ガス）下で２時間撹拌し、反応をＴＬＣによってモニタした。出発材料が完全に消費
された後、反応混合物をブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽
出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。
得られた粗製生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１〜３：１）を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルをガム状の黄色がか
った固体として得た。
【０１１４】
不活性雰囲気下で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、４ｍＬ）中のメチルエステル（
７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．５
ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２０分間撹拌した。次に、水酸化ナトリウ
ム溶液（水１ｍＬ中５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをその後
３０分間撹拌し、次に混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニ
タした。出発材料が完全に消費された後、揮発物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸でｐＨ
約６の酸性にした。化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）（３×２０ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生
成物をガム状の黄色がかった固体として得た。
【実施例】
【０１１５】
（具体的な実施例）
（実施例Ａ）
４−｛［ビス（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１４】
2020158523.tif 000015
ＮａＨ（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２，２’−ジピリ
ジルアミンである２（３７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。１５分後、メ
チル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１）（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添
加し、その後反応混合物をＡｒ（ガス）下で９０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却する
と、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回（２×２５ｍＬ）抽出
した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、３を白色の固体として得た（４２９ｍｇ、６２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
新しく調製したＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液（０．４Ｍ、２０ｍＬ）を、４−｛［ビス（
ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（３）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）に０℃で添加した後、ＭｅＯＨに溶かしたＫＯＨ（０．８Ｍ、４ｍＬ）を添加した。
次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後真空中で濃縮し（約５ｍＬ）、水（５
０ｍＬ）に注いだ。塩基性水相を、最初にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、各相を分離
した。次に、水相を２ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出した。得
られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮して、実施例Ａを白
色の固体として得た（５１ｍｇ、５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ６．６９−６
．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０７−６．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９１  （ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．
４４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（実施例Ｂ）
４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝
−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１５】
2020158523.tif 000016
ＮａＨ（油中６０％）（５０ｍｇ）を、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５
−アミン（１）（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に添加した。１０分
後、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１４０ｍｇ、１．０
５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、４５℃にてＮ２（ガス）の下で撹拌した。４
時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩溶液（×３）で抽出した。分析
によって、水相中にすべての所望の生成物が存在することが示された。合わせた水相を濃
縮乾固させ、得られた残渣を、ＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）を用いてスラリー化し、濾過
した。濾液を濃縮して、（３）を油／ＮＭＰ溶液（７００ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
炭酸カリウム（３６０ｍｇ）およびメチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾ
エート（４）（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１
，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３
）（＜１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、Ｎ２（ガス）
の下で撹拌しながら５０℃にて加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、水、飽和重炭酸塩溶液および飽和ブライン溶液で逐次的に抽出し、次にＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９
７：３）を用いて精製して、（５）を固体として得た（１８０ｍｇ、７３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）を、メチル４−｛［ビス（３−メチル−１
，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾエート（
５）（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加した。溶液を４
５℃で７日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。得られた反応混合物は不均一系になり
、冷却して白色の固体を濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ
て、標題生成物である実施例Ｂを固体として得た（５０ｍｇ、２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １０．９０  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ２．５０  （ｓ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
（実施例Ｃ）
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝
ベンズアミド
【化１６】
2020158523.tif 000017
ＮａＨ（油中６０％）（５０ｍｇ）を、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−アミン（１）（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に添加した。１０
分後、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１５０ｍｇ、１．
１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２（ガス）の下で４５℃にて撹拌した。１８
時間後、ＬＣＭＳによる分析を実施した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ＮａＨ（油中６０％）（７０ｍｇ）およびメチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロ
ベンゾエート（４）（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を先の反応混合物に添加し、４５
℃にてＮ２（ガス）の下で加熱を継続した。３時間後、さらなる量の（４）（９０ｍｇ、
０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希
釈し、水、飽和重炭酸塩溶液（×２）で逐次的に抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９７：３）を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製して、残渣（５）を得た（３５０ｍｇ、２ステップにわた
って９６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）を、粗製メチル４−｛［ビス（３−メチル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾエー
ト（５）（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加した。得
られた溶液を４５〜５０℃で５日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。反応混合物は不
均一系に変化し、冷却して白色の固体を濾別し、得られた濾液を濃縮した。濾液をＲＰ−
ＨＰＬＣによってＸｔｅｒｒａ  １０〜７０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸で精製して、
標題化合物である実施例Ｃを得た（３０ｍｇ、８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ７．６９  （
ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（実施例Ｄ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（
ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化１７】
2020158523.tif 000018
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−アミン（２）（０．９４０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、キサント
ホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６４
ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（
ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０
．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを９０℃で３０時間加熱した。次に、それ
を脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合
わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミ
ン（３）を白色の固体として得た（０．７ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ＮａＨ（６０％）（５２．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−
メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３
）（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。
反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３７２ｍ
ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。
次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、メチル４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を白色の固体として得
た（１３０ｍｇ、４０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．
９１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．１
２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１
０５．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ
（１８１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に
真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×
５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空
中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド
である実施例Ｄを淡黄色の固体として得た（１２．２ｍｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１４  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ
，  Ｊ＝４．８，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ７．４，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  
２Ｈ），  ７．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ４．９，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（実施例Ｅ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２
−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化１８】
2020158523.tif 000019
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−アミン（２）（０．７９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、
０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，
４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。次に、反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、
真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加
し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ
）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０
．７５ｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ＮａＨ（６０％）（６０．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、
１．４ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分
間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ
）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を
脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メ
チル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミ
ノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（４４０ｍｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．
８３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．７
４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれを４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル
）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（４４０ｍｇ、１．３ｍ
ｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（７６６ｍｇ、１３．
０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブ
ライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出
した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−
イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｅを淡褐色の
液体として得た（５０ｍｇ、１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．０９  （
ｄｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．９，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝
８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  
（ｄｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ７．０，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ
＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３
（ｄｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ５．１，  ０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  
Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）
．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
（実施例Ｆ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化１９】
2020158523.tif 000020
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾー
ル−２−アミン（２）（０．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０
．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−
ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１
０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、
次に得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ
）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２
−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０
．３３ｇ、３０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ＮａＨ（６０％）（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリ
ジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（２２５ｍｇ、１．
２６ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間
撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）
を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合
物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合
わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ
）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１１８ｍｇ、３３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
０１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．２
６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１１８ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２０３ｍｇ、３．
６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブ
ライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出
した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｆを淡褐色の液体と
して得た（１５ｍｇ、１３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．９６  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７
２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７
．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），
５．７９  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（実施例Ｇ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）
ベンズアミド
【化２０】
2020158523.tif 000021
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２
）（０．６７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ
−ＢｕＯＫ（０．９９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中で合わせた
。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。次に、そ
れを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を
合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（
０．９ｇ、８３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ＮａＨ（６０％）（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（
ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に
、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチ
ル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４３２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌
を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１
００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（
（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡
黄色の固体として得た（３８０ｍｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．
３３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．１
ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に
濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イ
ル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、そ
の後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（６６６ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０
ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）
ベンズアミドである実施例Ｇを淡いクリーム色の固体として得た（２０ｍｇ、５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１０  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．９，  ０．
８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．４，  
７．３，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  
７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．０６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ４．９，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），
５．４５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
（実施例Ｈ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピ
リジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化２１】
2020158523.tif 000022
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−アミン（２）（０．９４７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（
０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ
）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で
脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱
塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５
−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３
）を黄色の固体として得た（０．２２ｇ、１８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ＮａＨ（６０％）（１０９．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−
メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）
（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応
混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（７７５ｍｇ、
３．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した
。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出
した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として
得た（１３４ｍｇ、３９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．３６
ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に
濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１３４
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２
２１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空
中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０
０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中
で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
である実施例Ｈを淡褐色の液体として得た（１５ｍｇ、１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．４２  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，
７．２，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），
７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ
），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（実施例Ｉ）
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）
−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２２】
2020158523.tif 000023
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール
−２−アミン（２）（０．８７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０
．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４
−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に
１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加
し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ
）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２
−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．８
ｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ＮａＨ（６０％）（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリ
ジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（２６５ｍｇ、１．２８
ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌
し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を
添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩
水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）
ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、４８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
７５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．１
６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル
（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２２０ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３４８ｍｇ、６．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライ
ン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した
。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）
アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｉを淡橙色の固体として得
た（５０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１２  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ
，  Ｊ＝４．７，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．８８−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．４７−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２２
（ｍ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
（実施例Ｊ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）
（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化２３】
2020158523.tif 000024
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−アミン（２）（１．２１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、
０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，
４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下
に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加
し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ
）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−Ｎ−（
ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色の固
体として得た（０．３５ｇ、２５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ＮａＨ（６０％）（３２．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−
メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（
３）（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した
。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２３２
ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間
継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ
）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体と
して得た（４２ｍｇ、１６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５３０
ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（
１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ
（２１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に
真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×
１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）
ベンズアミドである実施例Ｊをオフホワイト色の固体として得た（９ｍｇ、７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．２３  （
ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．５８−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２
４−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ５．１Ｈｚ，  
１Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ３．３７−３．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
（実施例Ｋ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル
）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化２４】
2020158523.tif 000025
２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾー
ル−５−アミン（２）（０．８３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６
ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真
空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を
添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００
ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン
−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た
（０．１８８ｇ、１６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピ
リジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（２１０ｍｇ、１
．１９ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分
間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ
）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混
合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を
合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミ
ノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、２８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（９４
９ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．１
７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１１０ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（１８５ｍｇ、３．３
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブラ
イン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジ
アゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｋを淡橙色の固体とし
て得た（１１ｍｇ、１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．５４  （
ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６５−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７
．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
（実施例Ｌ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）
−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２５】
2020158523.tif 000026
【０１４８】
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ピラジン
−２−アミン（２）（５４３ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、
０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１
，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空
下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、
次に、反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注
ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１
）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジ
ン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．５６ｇ、５１
％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ＮａＨ（６０％）（３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５
−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（１８０ｍｇ、０．９４ｍ
ｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し
、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添
加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水
（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４
−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベ
ンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１９０ｍｇ、５９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
５７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．９
５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）
（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１９０ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３１５ｍｇ、５．６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライ
ン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した
。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）
アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｌをクリーム色がかった固
体として得た（４０ｍｇ、２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．０８  （
ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４−９．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  
Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２
４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ８．２，  ３．１Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝９
．１，  ３．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５
．４２  （ｓ，  ２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
（実施例Ｍ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２６】
2020158523.tif 000027
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（２）（５６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ
）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９
ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混
合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０
．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱
した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出
した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．７０ｇ、６３％）
。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ＮａＨ（６０％）（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５
−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−ア
ミン（３）（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添
加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（
３９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継
続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）
で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮し
た。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、メチル−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４
）を淡黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、３７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
３９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．７
２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエー
ト（４）（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶か
したＫＯＨ（２７８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹
拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−
２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）
−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｍを淡橙色の固体として得た（２０ｍｇ、１
２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１１  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ３．８Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．８９  （ｔｄ，  Ｊ＝８．６，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ
，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５
．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
（実施例Ｎ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２７】
2020158523.tif 000028
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２）（８４０ｍｇ、５．７１ｍｍｏ
ｌ）、キサントホス（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９
ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混
合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０
．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱し
た。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．５６ｇ、４１％）
。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ＮａＨ（６０％）（２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５
−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
アミン（３）（１５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ
添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート
（１８９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時
間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃
縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１
−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート
（４）を淡黄色の固体として得た（１６５ｍｇ、６６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
２０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．４
８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエ
ート（４）（１６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶
かしたＫＯＨ（２４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間
撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２
Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン
−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチ
ル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｎを淡橙色の固体として得た（２０ｍｇ
、１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．１９  （ｄ
，  Ｊ＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．５５−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１
５−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ３．４Ｈｚ，  
１Ｈ），  ５．２２−５．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
（実施例Ｏ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２８】
2020158523.tif 000029
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（５５４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサント
ホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６
ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（
ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、
それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相
を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を
、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−
アミン（３）を黄色の固体として得た（０．６５ｇ、６１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ＮａＨ（６０％）（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−フ
ルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）
（２３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反
応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３５６ｍｇ
、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。
次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として
得た（３１２ｍｇ、７６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２．
５７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．１
８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３
１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（
５１２ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真
空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１
００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空
中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズア
ミドである実施例Ｏをクリーム色の固体として得た（６５ｍｇ、２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１１  （
ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ
＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ
ｄ，  Ｊ＝９．３，  ８．２，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．
１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  ３．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６
．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６
（ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
（実施例Ｐ）
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミ
ノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２９】
2020158523.tif 000030
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［
ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（７６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス
（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）
で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２
８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを
脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わ
せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）
を黄色の固体として得た（０．６ｇ、４６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ＮａＨ（６０％）（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（５
−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（２００
ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物
を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５９ｍｇ、１．１
３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反
応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機
相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣
を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−
２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１４４ｍｇ
、４３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．３
３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル
（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１４４ｍｇ
、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２１４ｍ
ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃
縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ
）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フル
オロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例
Ｐを橙色の固体として得た（３０ｍｇ、２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１３  （
ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  
Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ３．８Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ８．１，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
６６  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  
７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  
１．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  
２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
（実施例Ｑ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３０】
2020158523.tif 000031
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏ
ｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（４７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ
）、キサントホス（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ
、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合
物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．
２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した
。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（１．０ｇ、７１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ＮａＨ（６０％）（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（
４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−
２−アミン（３）（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少し
ずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエ
ート（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）
下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３
×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）
ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベ
ンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（２６７ｍｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
７９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．２
３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリ
ジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾ
エート（４）（２６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）
に溶かしたＫＯＨ（３５９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２
１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、
ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９
）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（４−（４−フル
オロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミ
ノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｑをオフホワイト色の固体とし
て得た（３０ｍｇ、１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１１  （
ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ
＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．３
９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ
＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７９  （ｍ，
３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
（実施例Ｒ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３１】
2020158523.tif 000032
５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ
−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キ
サントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３
．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ
２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ
、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に
、反応混合物を脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（１．２ｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ＮａＨ（６０％）（５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−（５
−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミ
ン（３）（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加
した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４
２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１
時間継続した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ
）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色
の固体として得た（４８０ｍｇ、９０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（４．
６３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．７
６ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）
（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート
（４）（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし
たＫＯＨ（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌
し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ
２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２
−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ
−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｒを橙色の固体として得た（９０ｍｇ、１９％）
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１６  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｔｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．８Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．６４−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ５．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（実施例Ｓ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３２】
2020158523.tif 000033
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏ
ｌ）、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２）（０．５６ｇ、４．
８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２７９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３
（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせ
た。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０
時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ
）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）
−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た
（１．１ｇ、８０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ＮａＨ（６０％）（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（
４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジ
アゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス
）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル
）ベンゾエート（３１２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（
ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
の後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェ
ニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ア
ミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色の固体として得た（３２５ｍｇ、７４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
９６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．４３ｇ
、３５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過し
て塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２
−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベン
ゾエート（４）（３１９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ
）に溶かしたＫＯＨ（３９２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２
１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、
ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９
）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（４−（４−フル
オロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｓをオフホワイト色
の固体として得た（５８ｍｇ、１９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１３  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ５．３Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．５１  （ｍ，
２Ｈ），  ７．２７−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２
．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
（実施例Ｔ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３３】
2020158523.tif 000034
５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ
−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．６８ｇ、８．
９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（
４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた
。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ
）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時
間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）
で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮し
た。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（
９００ｍｇ、３８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ＮａＨ（６０％）（６１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（
５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジ
アゾール−５−アミン（３）（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス
）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル
）ベンゾエート（４５１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にて
Ａｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリ
ジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３）を黄色の固体として得た（５３５ｍｇ、８２％
）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．
６３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．４
７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）
（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチ
ル）ベンゾエート（３）（５３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１
０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（７２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）
に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フ
ルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｔを橙色の
固体として得た（９０ｍｇ、１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１８  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．０６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，
Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｔｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．６Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝９
．０，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５
．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ５．７２−５．８７  （ｍ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（実施例Ｕ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）
アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３４】
2020158523.tif 000035
【０１７６】
ＮａＨ（６０％）（４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（
４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（先の
実施例の条件を使用して調製した）（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ
（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモ
メチル）ベンゾエート（３３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にて
Ａｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオ
ロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエー
ト（４）を黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、４６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．
４９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．８
６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリ
ジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２２０
ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２
９８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空
中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０
０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中
で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン
−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドで
ある実施例Ｕをオフホワイト色の固体として得た（３５ｍｇ、１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１０  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．
２８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．
７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝
８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  
（ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
（実施例Ｖ）
４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−
Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３５】
2020158523.tif 000036
ＮａＨ（６０％）（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピ
リジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３）（先の実施例の条件を使
用して調製した）（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しず
つ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエー
ト（５６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時
間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃
縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリ
ジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色の固体として得た（３００
ｍｇ、４２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２．
２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．７
８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（
ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏ
ｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（４４９ｍｇ、８．０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有
機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残
渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ
）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｖを淡い橙色の固体として得た（
６０ｍｇ、２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１５  （
ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  
Ｊ＝４．８，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．７８−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３９  （ｍ，
１Ｈ），  ７．２１−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１−７．２０  （ｍ，  ２
Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
（実施例Ｗ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３６】
2020158523.tif 000037
ピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（ト
リフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．８２ｇ、１０．６ｍｍｏ
ｌ）、キサントホス（０．６１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．１８
ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混
合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０
．４９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱し
た。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，
４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（１．４ｇ、５７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（
ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５
−アミン（３）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しず
つ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエー
ト（３６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）
下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３
×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリ
フルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエ
ート（４）を黄色の固体として得た（４５０ｍｇ、９０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．
５６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．４
１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフル
オロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート
（４）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし
たＫＯＨ（７１２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹
拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン
−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ア
ミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｗをオフホワイト色の固体として得た（２０ｍ
ｇ、４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．１５  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６３−８．６
８  （ｍ，  Ｊ＝５．０，  ０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．
７，  ７．２，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．３
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．
８０  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
（実施例Ｘ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）−（５−メチルピリジン
−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３７】
2020158523.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ７．９７  （
ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．６１  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，
３Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  
（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ
，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  
（ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
（実施例Ｙ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−メチルピリジン−
２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３８】
2020158523.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ７．９９  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ４．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３１  
（ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ
，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（実施例Ｚ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジ
ン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化３９】
2020158523.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ７．９４  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．５１  （
ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１
７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝９．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８９  （ｍ，  ４Ｈ）
，  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７−３．０８  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
（実施例ＡＡ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジ
ン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化４０】
2020158523.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ７．８８−７
．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ３．１Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ
ｄ，  Ｊ＝９．０，  ４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１
−３．９４  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０４−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
（実施例ＢＢ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イ
ル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化４１】
2020158523.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ７．９７−８
．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
，  ７．３３−７．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｔ，  Ｊ＝６．
８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
（実施例ＣＣ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（６−メチルピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン
−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
【化４２】
2020158523.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ７．９９  （
ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  
７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１
，  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．８６  （ｍ
，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  ３．６Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７
（ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
（実施例ＤＤ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メ
チル｝ベンズアミド
【化４３】
2020158523.tif 000044
２−ヨードピラジン（１）（１．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン
（２）（６０９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．６５ｍｍ
ｏｌ）およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１
５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却
し、水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機物
を、水で洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、（３）を得た（６７８ｍｇ、６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ９．０６  （
ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  
Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ
），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．
０，  １．０Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合
物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．
５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加し、撹拌を７０℃で１時間継続した。反
応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水相
をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥ
ｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、（４）を得た（１８７ｍｇ、５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８５  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７−８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４
−８．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
９５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ
，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０９
ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、
残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＤＤを得た（３０ｍｇ、１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８９  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，
Ｊ＝２．５，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  
２Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝６．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （
ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
（実施例ＥＥ）
Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イ
ル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化４４】
2020158523.tif 000045
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合
物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３
７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１
時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ
）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１〜１
：０）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１５８ｍｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８７  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６−８．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６
−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
６９  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ
，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０８
ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残
渣を中性ｐＨの逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＥＥを得た（２５ｍｇ、１５％）
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．９１  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，
Ｊ＝２．５，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．４３−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），
７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２
Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
（実施例ＦＦ）
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メ
チル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2020158523.tif 000046
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合
物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート
（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃
で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５
ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ
（１：０〜０：１）、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１１６ｍｇ、２７％）
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ９．１１  （
ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  
８．７０−８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．
３１  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．
１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ
ｄ，  Ｊ＝６．１，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０
（ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０６
ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固さ
せた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＦＦを得た（２５．７ｍｇ、２６％
）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．９９  （ｄ
，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４−８．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２−
８．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．
３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
（実施例ＧＧ）
４−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４６】
2020158523.tif 000047
２−ヨードピラジン（１）（１．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（
２）（６０９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）
およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を
、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００
ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２−ＩＰＡ（１５０ｍＬ
、４：１）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：
０〜３：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（３）をオフホワイ
ト色の固体として得た（２１０ｍｇ、５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．９９  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，
２Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合
物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．
５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間継続した。
反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次い
でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、（４）を得た（１９６ｍｇ、５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．５９−８
．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２３−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．
３８  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  
（ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０９
ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残
渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＧＧを得た（２３ｍｇ、１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．６６  （
ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２８−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６
（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
（実施例ＨＨ）
４−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
ベンズアミド
【化４７】
2020158523.tif 000048
ＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を
２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３７１
ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間
継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を
添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１
）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、（４）を得た（１９５ｍｇ、５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．６５  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５Ｈｚ，
２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．７２  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  
２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０９
ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、
残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＨＨを得た（８１ｍｇ、４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．７６  （ｄ
，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５Ｈｚ，  
２Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝
１１．１，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．４Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２
Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
（実施例ＩＩ）
６−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−
カルボキサミド
【化４８】
2020158523.tif 000049
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合
物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート
（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃
で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５
ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ
（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１２９ｍｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ９．０４−９
．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  ２Ｈ），
８．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  ２．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ
＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０６
ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＩＩを得た（３７ｍｇ、２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．７５  （ｄ
，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  
２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝
８．１，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．４７  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
（実施例ＪＪ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）
アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化４９】
2020158523.tif 000050
【０２０４】
ピラジン−２−アミン（２）（５５７ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メ
トキシピリジン（１）（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ、１
０．６４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン
（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７．
４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を室温
に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。各相を分離し
、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＋１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯ
Ａｃ（１：０〜０：１）の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって溶
出して精製して、（３）を得た（１．０ｇ、８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ９．９１  （
ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１
（ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝
７．９，  ５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９
９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混
合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２９４ｍｇ、１
．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１時間継続した。
反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥ
ｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次い
でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、（４）を得た（２５１ｍｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．０６−８
．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７−７．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８  （ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．
２３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝８
．１，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３
Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（２５１ｍ
ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＪＪ（１０１ｍｇ、４０％）をベージュ色の固
体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．１１  （ｄ
ｄ，  Ｊ＝２．６，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  １
．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  
７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝
８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），
５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
（実施例ＫＫ）
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジ
ン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化５０】
2020158523.tif 000051
ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９
９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混
合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（
３１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１
時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に
注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜
０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（２６９ｍｇ、７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．０９  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  
１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  
（ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．４Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５
６  （ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．
４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（２６９ｍ
ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＫＫを得た（９３ｍｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．１３  （ｄ
ｄ，  Ｊ＝２．６，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  １
．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （
ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．２Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．４８−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２
，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）
．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
（実施例ＬＬ）
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）
アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2020158523.tif 000052
ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９
９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混
合物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレー
ト（２９６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下
で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ
）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：
０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１９１ｍｇ、５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ９．０７  （
ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．１Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  
（ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ
＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  
２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１９１ｍ
ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。７２時間が経過した後、溶
媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＬＬを得た（３５ｍｇ
、１９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．７２  （ｄ
，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  
（ｄｄ，  Ｊ＝４．７，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．８１−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．６１  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （
ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  
３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
（実施例ＭＭ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）アミノ］メ
チル｝ベンズアミド
【化５２】
2020158523.tif 000053
２−ヨードピラジン（１）（２．４０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−ア
ミン（２）（１．２ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６ｇ、２３．３ｍｍ
ｏｌ）およびキサントホス（２９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）
溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。ジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ
）３（２１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反
応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。不
溶性固体を濾過し、確保しておいた。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で
抽出し、次にＣＨ２Ｃｌ２−ＩＰＡ（２００ｍＬ、４：１）で抽出した。合わせた有機物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯ
Ａｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３）を得た。固体［濾過からのも
の］を水（１００ｍＬ）で洗浄し、温ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）と共に摩砕し、濾過し
た。濾液を濃縮して、（３）の第２のバッチを得た。固体を水（１００ｍＬ）でさらに洗
浄し、吸引乾燥して、（３）の第３のバッチを得た。三つすべてのバッチを合わせて、（
３）を得た（１．６３ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １０．４９  （
ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄｄ，
Ｊ＝４．６，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ
，  Ｊ＝９．１，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ４．
６Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を
２０分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（
３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１時
間継続した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に注
ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１
）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、（４）（１１９ｍｇ、３２％）を褐色の油状物として得た
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８５  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  
（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４
８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．５
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．
６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１１９ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。７２時間が経過した後、溶
媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＭＭ（２４ｍｇ、２０
％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８１  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  
（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ３Ｈ），
７．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ
＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（実施例ＮＮ）
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリダジン−３−イ
ル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化５３】
2020158523.tif 000054
ＮａＨ（６０％、７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、（３）（３００ｍｇ、１．７３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物
を２０分間撹拌し、次にＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオ
ロベンゾエート（５５６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２
（ガス）の下で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライ
ン（２５ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ
ＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（１４１ｍｇ、２４％）を
褐色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８５  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  
（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５
０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４２  （ｍ，  
２Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１４１ｍ
ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＮＮ（５１ｍｇ、３６％）をベージュ色の固体
として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．８３  （
ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  
（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  １．２Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７
（ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ
），  ５．６０  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（実施例ＯＯ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピ
ラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化５４】
2020158523.tif 000055
ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、（２）（１４０ｍｇ、１．４７ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を１０分
間撹拌し、次に５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（１）（１９０ｍ
ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にてＮ２（ガス）の下で２４時間加
熱した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
この混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４
００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を
添加した。次に、５０℃での加熱を２時間継続した。冷却して、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍ
Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油（ｐｅｔｒｏｌ）／ＥｔＯＡｃ（１：
０〜１：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（
３００ｍｇ、２ステップにわたって６０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．５５−８．
７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．９
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９２  （ｓ，
２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１７４ｍ
ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＯＯを得た（４４ｍｇ、２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．４５−１
０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ９．４３−８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ
，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８
．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８８  （
ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
（実施例ＰＰ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）
アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化５５】
2020158523.tif 000056
２−ヨードピラジン（１）（１．３４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、４−メトキシピリジン
−２−アミン（２）（０．８５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ、１
３．０１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン
（２２ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージし、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．
１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、約５分間再びパージし、反応物を４時間９０℃に
加熱した。室温に冷却して、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍ
Ｌ）の間で分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１〜０：１）を用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製して、（３）（８０９ｍｇ、６１％）を黄色の固体とし
て得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．７０  （
ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１−８．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０８
（ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．８，  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  
３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ＮａＨ（６０％、４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に室温においてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合
物を３０分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−フル
オロベンゾエート（２４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２（ガス
）の下で２時間７０℃に加熱し、次に終夜室温にした。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（
１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機物をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１
：０〜０：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）
（１７３ｍｇ、５０％）を粘性の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．６３  （
ｄｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０
１  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝２．１
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．８，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．
４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１７３ｍ
ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＰＰ（１５ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．４６  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝
２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  
（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），
６．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．９，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
（実施例ＱＱ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピラジ
ン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化５６】
2020158523.tif 000057
メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．４７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ（１４ｍＬ）溶液に、２−ヨードピラジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、そ
の後Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＡｒ（ガス）下で添加した。２分間激
しく撹拌した後、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹
拌した。それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と５０％ブライン（５０ｍＬ）の間で分配し、
有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を５
０％ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣
を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜０：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、（３）（６７０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δＨ  ｐｐｍ：  ７．７６−８．
１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１−
５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９
２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
化合物（２）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．
０１ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピ
ラジン（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液をＡｒ（ガス）下で
添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、次に一晩かけて室温まで冷却した。次に
、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）を添加し、有機相を
分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、真空中で濃縮して、粗製残渣を得た（１５３ｍｇ）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させることによって捕捉し、その後ＭＰ−ＴＭＴ（３
７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。混合物を２４時間かき混ぜた後、樹脂を
濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２×５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を真空
中で濃縮して、粗製（３）（１３２ｍｇ）を褐色の固体として得、それを次のステップで
直接使用した。
【０２２４】
粗製（３）（合計１３２ｍｇ、最大０．２５ｍｍｏｌを含有する）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ
（１：１、４ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ溶液（５０％ｗｔ、Ｈ２Ｏ、３０６μＬ、５ｍｍ
ｏｌ）を添加した後、ＮａＯＨ（６Ｍ、８３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で
５０分間撹拌した後、ＫＨＳＯ４（１Ｍ、２ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（
６ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。Ｍｅ
ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１９：１〜１：１）を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーによって精
製して、実施例ＱＱ（８１ｍｇ、２ステップにわたって８３％）を淡褐色の固体として得
た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ：  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．
８８  （ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  
（ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ
＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
（実施例ＲＲ）
４−（｛［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２
−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化５７】
2020158523.tif 000058
２，４−ジブロモピリジン（１）（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−ア
ミン（２）（２．２１ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．４
ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサ
ン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ２（ガス）で１分間フラッシュした後、Ｐｄ
２（ｄｂａ）３（３８６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ガス）
で再びフラッシュし、それを終夜９０℃に加熱した。冷却して、混合物をＨ２Ｏ（１５０
ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（
９：１〜２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３
）（２．６ｇ、４９％）を薄黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．７４  （
ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝
５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  
（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５１．０〜２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
０℃に冷却した（３）（１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、
Ｎ２（ガス）の下でＮａＨ（６０％、２０６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を３０分間撹拌した。次に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０８ｇ、
４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１．５時間５０℃に加熱
した。冷却して、反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）の間で
分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：３）を用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、（４）（９１５ｍｇ、５３％）を白色の固体として
得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），δＨ  ｐｐｍ：  ８．６６  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．６Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝
２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  
（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），
７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．０〜４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ
）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを２時間にわたって最大
９０℃に加熱した。冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で７２時間沈
降させた。
濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、（５）を褐色の固体として得た（２
１９ｍｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．５４  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２８
（ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ
，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７
．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  
２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
０．８５ＭでＮＨ２ＯＨを含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、（５）（２１９ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆
相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＲＲ（１９ｍｇ、８％）を薄黄色の固体として
得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．６３  （ｄ
，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．２７−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０
７  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  
７．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝
８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  
（ｓ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
（実施例ＳＳ）
４−（｛［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２
−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化５８】
2020158523.tif 000059
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ
）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを２時間にわたって最大
９０℃に加熱した。冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で３時間沈降
させた。
濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、薄橙色の固体を得、それをヘプタ
ン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：３）を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５）（８２ｍｇ、４０
％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．６０  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  
Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９
７  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  
７．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８４  （ｍ，  １Ｈ）
，  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３
Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
０．８５ＭでＮＨ２ＯＨを含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、（５）（８２ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相
分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＳＳ（１９ｍｇ、８％）を白色の固体として得た
。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  ８．５９  （
ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  
８．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝
２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  
（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．２Ｈｚ，  １
Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ
，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
（実施例ＴＴ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピリジン
−２−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル］ベンズアミド
【化５９】
2020158523.tif 000060
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（４）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
リジン−２−アミン（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、
０．６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを４時間にわたって最大９０℃
に加熱した。冷却して、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。濾過
し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、黒色の固体を得、それを分取ＨＰＬＣ
によって精製して、（５）（８０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  ８．７０  （ｄ
，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２
．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （
ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０
（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．４Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６
５−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５
．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ＝４．
９Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（５）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に
、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ、０．１１ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添
加した後、６ＮのＮａＯＨ（６３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で
３時間撹拌した。次に、１ＭのＫＨＳＯ４（２ｍＬ）を添加した後、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を
添加した。それをＩＰＡ／クロロホルム（１：２、３×２０ｍＬ）で抽出した。
【０２３３】
合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＴＴ（２１ｍｇ、２５％）を薄橙色の固
体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），δＨ  ｐｐｍ：  １１．０８  
（ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ８．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．４Ｈｚ），  ８．２８−８．３２  （ｍ，
１Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  
（ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  
７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．３１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ５．３，  １．４，  １Ｈ），  ６
．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ５．４，  １．５Ｈｚ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ
＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｍ，
１Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ２．９Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例ＵＵ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［５−（ピリジン−４−イル）ピリジ
ン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化６０】
2020158523.tif 000061
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（４）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）、（ピリジン−４−イル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを４時間に
わたって最大９０℃に加熱した。冷却して、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２０
分間撹拌した。濾過した後、ガム状物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製し、次にＳ
ＣＸカラムによって精製して、（５）（８２ｍｇ、６５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
（５）（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に
、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ、０．１５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添
加した後、６ＮのＮａＯＨ（８０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で
２時間撹拌した。
【０２３６】
次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例Ｕ
Ｕ（３９ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），δＨ  ｐｐｍ：  １１．０５  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．９５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６８−８．７
１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８−８
．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２
−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．
４７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．
０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
生化学アッセイおよびデータ
１）アッセイ
ｉ．生化学アッセイの説明
すべての亜鉛依存性ＨＤＡＣ１〜１１に対する活性を、アセチル化ＡＭＣ標識ペプチド
基質を使用することによって評価した。すべてのクラスＩおよびＩＩｂのＨＤＡＣでは、
基質ＲＨＫＫＡｃを使用し、ＨＤＡＣ８では、使用した基質は、ＲＨＫＡｃＫＡｃであっ
た。クラスＩＩａのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）に対する活性は、クラスＩＩａ
に特異的な基質であるアセチル−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル）−ＡＭＣを使用して決
定した（Ｌａｈｍら、２００７年、ＰＮＡＳ、１０４巻、１７３３５〜１７３４０頁）。
すべてのアッセイを、ＡＭＣ標識基質および展開剤の組合せに基づいて行う。
【０２３８】
プロトコルは、２ステップ反応を含んでいた。第１に、アセチル化リジン側鎖を有する
基質を、ＨＤＡＣ活性を含有する試料と共にインキュベートして脱アセチル化生成物を生
成し、次にそれを第２のステップにおいて展開剤を添加することによって消化して、脱ア
セチル化基質の量に比例する蛍光シグナルを生じさせる。
【０２３９】
ｉｉ．酵素
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号
ＮＭ＿００４９６４）、Ｃ末端ＨｉｓタグおよびＣ末端ＦＬＡＧタグを有する全長、ＭＷ
＝５６ｋＤａ。
【０２４０】
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号
ＮＭ＿００１５２７）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝５６ｋＤａ。
【０２４１】
バキュロウイルス発現系において共発現する、ヒトＨＤＡＣ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番
号ＮＭ＿００３８８３）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝４９．７ｋＤａ、およ
びヒトＮＣＯＲ２（アミノ酸３９５〜４８９）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６３
１２）、Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝３７．６ｋＤａの複合体。
【０２４２】
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ４（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号
ＮＭ＿００６０３７）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するアミノ酸６２７〜１０８５、ＭＷ＝７
５．２ｋＤａ。
【０２４３】
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ５（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号
ＮＭ＿００５４７４）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する全長、ＭＷ＝１５０ｋＤａ。
【０２４４】
組換えヒトＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０６９２４３）、全長、ＭＷ＝１
８０ｋＤａを、Ｎ末端ＧＳＴタグを使用してＳｆ９昆虫細胞のバキュロウイルスによって
発現させた。
【０２４５】
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ７（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号
ＡＹ３０２４６８）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する（ａ．ａ．５１８〜端部）、ＭＷ＝７８
ｋＤａ。
【０２４６】
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ８（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号
ＮＭ＿０１８４８６）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝４６．４ｋＤａ。
【０２４７】
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号
ＮＭ＿１７８４２３）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するアミノ酸６０４〜１０６６、ＭＷ＝５
０．７ｋＤａ。
【０２４８】
バキュロウイルス発現系において発現する、Ｎ末端ＧＳＴタグおよびＣ末端Ｈｉｓタグ
を有するヒトＨＤＡＣ１０（ａ．ａ．１〜４８１）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３
２０１９、ＭＷ＝７８ｋＤａ。
【０２４９】
バキュロウイルス発現系において発現する、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するヒトＨＤＡＣ１
１（全長）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２４８２７）、ＭＷ＝６６ｋＤａ。
【０２５０】
ｉｉｉ．反応条件
アッセイバッファー：５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣ
ｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２。使用前に、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび
ＤＭＳＯを添加する。
【０２５１】
ＨＤＡＣ１：２．６８ｎＭのＨＤＡＣ１および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質が、最終的に１
％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２５２】
ＨＤＡＣ２：３．３３ｎＭのＨＤＡＣ２および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質が、最終的に１
％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２５３】
ＨＤＡＣ３：１．１３ｎＭのＨＤＡＣ３および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質が、最終的に１
％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２５４】
ＨＤＡＣ６：０．５６ｎＭのＨＤＡＣ６および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質が、最終的に１
％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２５５】
ＨＤＡＣ８：４６．４ｎＭのＨＤＡＣ８および５０ｍＭのＨＤＡＣ８基質が、最終的に
１％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする
。
【０２５６】
ＨＤＡＣ１０：９６．１５ｎＭのＨＤＡＣ１０および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質が、最終
的に１％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベート
する。
【０２５７】
ＨＤＡＣ１１：２２７．２７ｎＭのＨＤＡＣ１１および５０ｍＭのＨＤＡＣ基質が、最
終的に１％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベー
トする。
【０２５８】
クラスＩＩａのＨＤＡＣでは、アッセイバッファーは同じである。
【０２５９】
他の反応条件は、以下の通りである。
【０２６０】
ＨＤＡＣ４：０．０３ｎＭのＨＤＡＣ４および５０ｍＭのクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質
が、最終的に１％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキ
ュベートする。
【０２６１】
ＨＤＡＣ５：０．６７ｎＭのＨＤＡＣ５および５０ｍＭのクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質
が、最終的に１％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキ
ュベートする。
【０２６２】
ＨＤＡＣ７：０．２６ｎＭのＨＤＡＣ７および５０ｍＭのクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質
が、最終的に１％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキ
ュベートする。
【０２６３】
ＨＤＡＣ９：２．３７ｎＭのＨＤＡＣ９および５０ｍＭのクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質
が、最終的に１％のＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキ
ュベートする。
【０２６４】
対照インヒビター：トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）
蛍光脱アセチル化標準：Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＫＩ−１４２；
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で２．５μＭ蛍光脱アセチル化標準に添加
する。６μＬ中に１０用量。
【０２６５】
蛍光バックグラウンド対照については、化合物をアッセイ濃度で５０ｍＭのＨＤＡＣ基
質に添加する。６μＬ中に１０用量。
【０２６６】
次に、蛍光バックグラウンドシグナルを、化合物のデータシグナルから減算する。
【０２６７】
最適な結果を得るには、変換率（％）は５％〜１５％の間でなくてはならない。
【０２６８】
ｉｖ．アッセイ手順
段階１：ＨＤＡＣ酵素を化合物と共にインキュベートすることによって、基質を脱アセチ
ル化する。
段階２：展開剤を添加することによって展開して、脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を
生じさせる。検出：３６０／４６０Ｅｘ／Ｅｍ。
【０２６９】
２）ＨＤＡＣ酵素の阻害
【表１−１】
2020158523.tif 000062
【表１−２】
2020158523.tif 000063
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式の化合物
【化６１】
2020158523.tif 000064
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各Ｒ’は、独立に、ＨおよびＱＲ１から選択され、
各Ｑは、独立に、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから選択され、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１
〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘ
テロシクロアルキルから選択され、
各Ｌは、独立に、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Ｗは、亜鉛結合基であり、
各Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜
Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ
１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス
（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜
Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミ
ノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アル
キルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビ
スＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３個までの置換基で置換されて
いてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒド
ロキシルで置換されていてもよい、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｗが、
【化６２】
2020158523.tif 000065
から選択され、Ｒ１が項目１に定義の通りであり、Ｐｒ２が、Ｈまたはチオール保護基で
あり、Ｚが、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔが、ＮまたはＣＨである、項目１に記載
の化合物。
（項目３）
Ｗが、−ＣＯＮＨＯＨである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
各Ｌが、独立に、任意選択的にベンゼンと縮合している５員または６員の窒素含有ヘテ
ロアリールから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
少なくとも１個の、好ましくは両方のＬ基において、前記Ｎに直接結合している原子が
炭素であり、少なくとも１個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、先行する項目
のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｌが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾ
リル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルま
たはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、好ましくはＬが、独立に、ピリジルおよびピ
ラジニルから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
少なくとも１個のＬ基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミ
ダゾリルであり、好ましくは少なくとも１個のＬ基が、ピリジルまたはピラジニルである
、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、フェニレンであるか、またはハロゲンで置換されているフェニレンである、先
行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
少なくとも１個の、好ましくは両方のＲ２が、Ｈである、先行する項目のいずれかに記
載の化合物。
（項目１０）
Ｌに結合しているＲ’が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１
０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロ
メチルまたはヘテロアリールから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
少なくとも１個のＲ’が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任
意選択的に置換されているアリール、ハロゲンで任意選択的に置換されているヘテロアリ
ールまたはヘテロシクロアルキルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｌに結合しているＲ’の少なくとも１個が、ヘテロシクロアルキルである、先行する項
目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３に結合しているＲ’が、水素またはハロゲンである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
少なくとも１個のＲ’が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで任意選択的
に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
少なくとも１個のＲ’が、ハロゲンで任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
本明細書に例示されている、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
治療に使用するための、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または防止に使用
するための、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン
症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ
、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ル
ビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−
１アンチトリプシン欠損症である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞
リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に、乾癬、座瘡または湿疹）、筋骨
格炎症状態（特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節
症）、または胃腸管炎症状態（特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または
過敏性腸症候群）である、項目１８または項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するため
の、項目１から１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
項目１から１６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリアまたは
希釈剤を含む、薬学的組成物。
（項目２３）
ＨＤＡＣによって媒介される状態の処置または防止において同時に、別個に、または逐
次的に使用するための、（ａ）項目１から１６のいずれかに記載の化合物、および（ｂ）
ＨＤＡＣの別のインヒビターを含有する生成物。
（項目２４）
がんの処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、（ａ
）項目１から１６のいずれかに記載の化合物、および（ｂ）別の化学療法剤または抗新生
物剤を含有する生成物。
（項目２５）
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態を処置する方法であって
、薬学的に有効な量の、先行する項目のいずれかに記載の化合物、組成物または生成物を
投与することを含む、方法。
【外国語明細書】
2020158523000001.pdf