(57)【要約】【課題】本発明の目的は、効率的かつ高収率なフルオロフェノール誘導体の製造方法の提供である。【解決手段】前記課題は、本発明の式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を反応させる、式（３）で表される化合物、式（４）で表される化合物、又は式（５）で表される化合物の製造方法によって解決することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）で表される化合物及び下式（２）で表される化合物を反応させる、下式（３）で表される化合物、下式（４）で表される化合物、又は下式（５）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2020158392.tif 000019
【化２】
2020158392.tif 000020
【化３】
2020158392.tif 000021
【化４】
2020158392.tif 000022
【化５】
2020158392.tif 000023
［式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して同一又は異なり、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、Ｒ２は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。］
【請求項２】
塩基存在下に反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される塩基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
極性溶媒中で反応させる請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記極性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を反応させる、式（３）で表される化合物の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
下式（６）で表される化合物。
【化６】
2020158392.tif 000024
［式中、Ｒ１１及びＲ３１は、それぞれ独立して同一又は異なり、炭素数１〜６アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシメチル基、又は炭素数１〜６のチオアルキル基である。］
【請求項８】
下式（７）で表される化合物。
【化７】
2020158392.tif 000025
［式中、Ｒ１１及びＲ３１は、それぞれ独立して同一又は異なり、炭素数１〜６アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシメチル基、又は炭素数１〜６のチオアルキル基であり、Ｒ２１は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のハロアルキル基である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
クレゾールやキシレノールなどのフェノール誘導体のオルト位又はパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体の製造方法として、フェノール誘導体とフッ素ガスを反応させる方法が開示されている（特許文献１）。しかし、この方法で得られるフルオロフェノール誘導体の収率は、取り扱いの難しいフッ素ガスを使用するにも関わらず、オルト位又はパラ位にフッ素原子が導入された、２，３−ジメチル−４−フルオロフェノール及び２，３−ジメチル−６−フルオロフェノールを合計しても３１．１％に過ぎない（特許文献１の実施例９を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公昭６０−６３３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、効率的かつ高収率なフルオロフェノール誘導体の製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、フェノール誘導体のオルト位又はパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体の製造方法について、鋭意研究した結果、後述する特定のフルオロ化合物（式（１）で表される化合物）と特定のα−フルオロビニルケトンとを反応させれば、効率的かつ高収率に、かかるフルオロフェノール誘導体を得られること、特にパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体が得られること、を見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］下式（１）で表される化合物及び下式（２）で表される化合物を反応させる、下式（３）で表される化合物、下式（４）で表される化合物、又は下式（５）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2020158392.tif 000002
【化２】
2020158392.tif 000003
【化３】
2020158392.tif 000004
【化４】
2020158392.tif 000005
【化５】
2020158392.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して同一又は異なり、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、Ｒ２は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。］、
［２］塩基存在下に反応させる［１］に記載の製造方法、
［３］前記塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される塩基である、［２］に記載の製造方法、
［４］極性溶媒中で反応させる［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法、
［５］前記極性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、［４］に記載の製造方法、
［６］式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を反応させる、式（３）で表される化合物の、［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法、
［７］下式（６）で表される化合物。
【化６】
2020158392.tif 000007
［式中、Ｒ１１及びＲ３１は、それぞれ独立して同一又は異なり、炭素数１〜６アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシメチル基、又は炭素数１〜６のチオアルキル基である。］、及び
［８］下式（７）で表される化合物。
【化７】
2020158392.tif 000008
［式中、Ｒ１１及びＲ３１は、それぞれ独立して同一又は異なり、炭素数１〜６アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシメチル基、又は炭素数１〜６のチオアルキル基であり、Ｒ２１は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のハロアルキル基である。］
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のフルオロフェノール誘導体の製造方法によれば、フェノール誘導体のオルト位又はパラ位にフッ素原子を有するフルオロフェノール誘導体を効率的かつ高収率に製造できる。本発明の化合物（６）は、化合物（３）又は化合物（４）に効率的かつ高収率に変換できるため、化合物（３）又は（４）の中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書において用いる用語について説明する。
本明細書においては、式（１）で表される化合物は、化合物（１）と記すことがある。他の式で表される化合物においても同様である。
【０００８】
アルキル基は、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基又はエチル基である。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、第三級ペンチル基、ノルマルへキシル基及びイソへキシル基が挙げられる。
【０００９】
シクロアルキル基は、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基である。すなわち３〜８員環のシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の具体例としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、４−メチルシクロヘキシル基、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、イソボルニル基、ジシクロペンタニル基、及びジシクロペンテニルオキシエチル基が挙げられる。
【００１０】
ハロアルキル基とは、アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。好ましくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜３のハロアルキル基であり、特に好ましくはハロメチル基又は１−ハロエチル基であり、更に好ましくはモノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基又は１−ヨードエチル基であり、最も好ましくはモノクロロメチル基、モノブロモメチル基、１−クロロエチル基又は１−ブロモエチル基である。
【００１１】
アリール基は、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基である。アリール基の具体例としては、ベンジル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロフェニル基、ｍ−トリフルオロフェニル基、ｏ−トリフルオロフェニル基、１−ナフチル基、及び２−ナフチル基等が挙げられる。
【００１２】
ヘテロアリール基は、好ましくは核原子数５〜１０のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、複素芳香族炭化水素から、水素原子１個を除いたものである。複素芳香族炭化水素としては、芳香族炭化水素環を構成する炭素原子のうち、１つ以上の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素などのヘテロ原子で置換されたものを意味する。また、本明細書において、核原子数とは、炭素環や複素環の環を構成する原子の総数を意味する。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジル基、チオフェニル基、ビピリジル基、フェニルピリジニル基、カルバゾリル基、アザカルバゾリル基、イミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、イソキノリル基、ジベンゾホスホニル基等が挙げられる。
【００１３】
ヒドロキシアルキル基は、好ましくは水酸基の結合した直鎖状又は分子鎖状のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基である。具体的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基又は１−ヒドロキシエチル基である。
【００１４】
チオアルキル基は、ＳＨ基が１個結合した直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜６のチオアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜３のチオアルキル基である。具体的なチオアルキル基としては、チオメチル基、１−チオエチル基、２−チオエチル基、３−チオ（ｎ−プロピル基）が挙げられ、好ましくはチオメチル基、又は１−チオエチル基である。
【００１５】
前記ヒドロキシアルキル基の水酸基、又はチオアルキル基のチオール基は、保護基によって保護されてもよい。「保護基」とは反応性のある水酸基又はチオール基を一時的に保護するための基である。保護基としては、水酸基の保護基又はチオール基の保護基として用いられる公知の保護基を限定することなく、使用できる。具体的には、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、又はｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などが挙げられる。本明細書において、保護基によって保護されたヒドロキシアルキル基の保護体又はチオアルキル基の保護体は、ヒドロキシアルキル基又はチオアルキル基と化学的に等価と見なす。
【００１６】
［１］フルオロフェノール誘導体の製造方法
本発明のフルオロフェノール誘導体の製造方法は、化合物（１）及び化合物（２）を反応させて、化合物（３）、化合物（４）、又は化合物（５）を得る。
【化８】
2020158392.tif 000009
【００１７】
化合物（１）、（３）、（４）、及び（５）におけるＲ１は、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。
化合物（２）、（３）、（４）、及び（５）におけるＲ３は、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。また、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して同一でもよく、異なっていてもよい。なお、化合物（２）は、α−フルオロビニルケトンである。
化合物（１）及び（５）におけるＲ２は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢＲＣ、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤであり、前記ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。
前記化合物（１）〜（５）において、好ましくはＲ１及びＲ３は同一で、炭素数１〜６アルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシメチル基、又は炭素数１〜６のチオアルキル基であり、Ｒ２は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＤ１であり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は、それぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のハロアルキル基である。また、更に好ましくはＲ１及びＲ３は同一で、メチル基、ヒドロキシメチル基、チオメチル基、エチル基、１−ヒドロキシエチル基、又はチオエチル基であり、Ｒ２は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１１であり、ＲＡ１１は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
【００１８】
反応に供する化合物（１）のモル数と化合物（２）のモル数との比（化合物（１）／化合物（２））は、限定されるものではないが、経済性の観点から、０．３〜３．０が好ましく、０．５〜２．０がより好ましく、０．８〜１．２が更に好ましい。
【００１９】
本発明の製造方法は、塩基存在下で反応させる。塩基は限定されるものではないが、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、若しくはＮ−メチルモルホリン等のアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、若しくは炭酸水素セシウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド等の金属アミド、メチルリチウム、若しくはｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬、臭化メチルマグネシウム、若しくは塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、若しくは水素化カルシウム等の金属水素化物、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、若しくは酢酸カリウム等の酢酸金属塩が挙げられるが、最も好ましくはアルカリ金属炭酸塩である。アルカリ金属炭酸塩として、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであり、最も好ましくは炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムである。
塩基の添加量は、化合物（１）と化合物（２）との反応が進行する限りにおいて、限定されるものではないが、好ましくは化合物（１）の１モルに対して、好ましくは１．０〜５．０モルであり、より好ましくは１．０〜３．０モルである。
【００２０】
反応温度は、限定されるものではないが、例えば−３０〜１８０℃であり、好ましくは２０〜１５０℃であり、より好ましくは６０〜１３０℃である。
【００２１】
反応圧力は、常圧、加圧、及び減圧のいずれであってもよく、常圧又は加圧が好ましい。
【００２２】
本発明の製造方法においては、溶媒の存在下に反応するのが好ましい。溶媒としては、アルコール系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、含イオウ化合物からなる含イオウ溶媒等が挙げられる。溶媒は、単独であっても、2種以上の混合溶媒であってもよい。
アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。芳香族系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン等が挙げられる。脂肪族炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。含イオウ溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等が挙げられる。
すなわち、溶媒としては、極性溶媒及び非極性溶媒のいずれも用いることができるが、好ましくは極性溶媒である。極性溶媒としては、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒を用いることができるが、好ましくは非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒としては、前記アルコール系溶媒が挙げられる。非プロトン性溶媒としては、前記エーテル系溶媒、アミド系溶媒、含イオウ溶媒又はニトリル系溶媒が挙げられる。溶媒量は、化合物（１）に対して、０．１〜１０００倍体積量用いるのが好ましく、１倍〜１００倍体積量用いるのが特に好ましい。
【００２３】
本発明の製造方法における反応機構は、必ずしも明確ではないが、次の様に考えられる。すなわち、下記反応式に示すように、化合物（１）及び化合物（２）の反応により化合物（８）が生成し、化合物（８）の脱水反応により化合物（９）が生成し、更に式−Ｒ２基が脱離して化合物（６ａ）が生成して、化合物（６ａ）の脱フッ化水素反応により目的物である化合物（３）及び化合物（４）が生成する。なお、式−Ｒ２基の脱離は、式−Ｒ２基がカルボキシ基である場合には脱炭酸反応により、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＢ１ＲＣ１または−ＣＮである場合には、加水分解反応と脱炭酸反応とにより進行すると考えられる。一方、化合物（９）から脱フッ化水素反応により、化合物（５）が、合成される。
【化９】
2020158392.tif 000010
本発明の製造方法は、化合物（３）、化合物（４）、及び／又は化合物（５）を製造する方法であり、３つの化合物を同時に製造する方法であってもよく、２つの化合物を同時に製造する方法であってもよく、１つの化合物を製造する方法であってもよいが、好ましくは化合物（３）及び／又は化合物（４）を製造する方法であり、特に好ましくは化合物（３）を製造する方法である。
本発明の製造方法によって得られる化合物（３）、化合物（４）、又は化合物（５）は、公知の精製手段によって精製できる。精製手段としては、晶析、蒸留、昇華、種々のクロマトグラフによるカラム分画、再結晶、再沈殿、ろ過、又は活性炭処理等が挙げられる。前記化合物は、前記の精製手段を１つ以上組み合わせることにより、容易に単離及び精製可能である。得られた高純度な化合物は、所望の目的及び用途に供することができる。
【００２４】
本発明の製造方法によって得られる化合物（３）、化合物（４）、化合物（５）は、それぞれ、フルオロフェノール誘導体（モノフルオロ化合物）であり、医薬、農薬、又は染料の中間体として有用である。
例えば、国際公開第２０１６／０２４４３４号には、縮合１１員環化合物を有効成分として含有する農園芸用殺菌組成物及びその製造方法が開示されている。下記反応式に、本発明の製造方法によって得られる化合物（３）を用いた縮合１１員環化合物の合成方法の１つの態様を示す。
下記反応式の化合物（１１）が、本明細書における化合物（３）に相当する。化合物（１１）を化合物（１０）と反応させることにより、殺菌作用を有する縮合１１員環化合物（１２）を得ることができる。化合物（１１）として、本明細書における化合物（４）又は化合物（５）を用いても、同じように縮合１１員環化合物を得ることができる。
【化１０】
2020158392.tif 000011
前記式（１０）で表される化合物（１０）におけるＲ４１は、好ましくは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ４４は好ましくは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎは０、１、又は２であり、Ｇ１は酸素原子又は硫黄原子である。Ｚは、例えば下記式（１３）
【化１１】
2020158392.tif 000012
で表される基であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
また、Ｚは、下記式（１４）
【化１２】
2020158392.tif 000013
で表される基でもよく、Ｒ１３及びＲ１６はそれぞれ独立してハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
【００２５】
前記式（１１）で表される化合物（１１）におけるＢは、保護基である。具体的には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリフルオロプロパンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニルアミド基等のスルホン系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、メチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、又は、ジフルオロメチル基等の炭素数１〜６のフルオロアルキル基が挙げられる。Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基である。
すなわち、前記化合物（１１）は、化合物（３）のフェノール性水酸基を、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリフルオロプロパンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニルアミド基等のスルホン系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、メチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、又は、ジフルオロメチル基等の炭素数１〜６のフルオロアルキル基によって保護された化合物から得られる。
例えば、化合物（３）のＲ１及びＲ３がメチル基である場合、前記保護された化合物において、そのＲ１及びＲ３を公知の方法によりハロゲン化し、そしてアセトキシ化し、そして塩基の存在下でヒドロキシル化することにより得られる。なお、化合物（３）又は化合物（４）においても、同様にして対応した構造を有する化合物（１１）が得られる。
【００２６】
また、Ｒ１及びＲ３がヒドロキシメチル基、又は１−ヒドロキシエチル基である場合の化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）は、そのままフェノール性水酸基を上述した保護基で保護することにより、化合物（１１）として使用できる。
また、Ｒ１及びＲ３がハロメチル基又は１−ハロエチル基である場合の化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）は、そのフェノール性水酸基を上述した保護基で保護した後に、そのＲ１及びＲ３を公知の方法により加水分解してヒドロキシメチル基、又は１−ヒドロキシエチル基を誘導することにより、化合物（１１）として使用できる。
また、Ｒ１及びＲ３がチオメチル基、又は１−チオエチル基の場合は、そのまま化合物（１１）に代えて、同様の反応を行うことができる。この場合、得られる縮合１１員環化合物は、２個の酸素原子が硫黄原子に置き換わった化合物であるが、得られる化合物も殺菌作用を有する。
【００２７】
前記化合物（１１）と反応させる化合物（１０）は、特に限定されるものではないが、より具体的な化合物としては、下記式（１５）〜（２９）の化合物を挙げられる。
【化１３】
2020158392.tif 000014
これらの化合物（１５）〜（２９）と化合物（３）、（４）、又は（５）とを反応させることにより、殺菌作用を有する縮合１１員環化合物を得ることができる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００２９】
《実施例１》
４−フルオロ−２，３−ジメチルフェノールの合成を下記のスキームで示す。
【化１４】
2020158392.tif 000015
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍＬに炭酸カリウム４．２ｍｍｏｌを加えて８０℃に加熱した後、化合物（１ａ）（メチル２−フルオロ−３−オキソペンタノエート）１．７ｍｍｏｌ及び化合物（２ａ）（３−フルオロ−３−ブテン−２−オン）１．７ｍｍｏｌをＤＭＦ１．５ｍＬに溶解させた液をゆっくり加えた。８０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却してろ過で塩を取り除いた。ろ液を分析した結果、化合物（３ａ）（４−フルオロ−２，３−ジメチルフェノール）が収率７６％で得られた。また、化合物（４ａ）（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェノール）が収率１０％で得られた。また、下記化合物（５ａ）（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル安息香酸メチル）や下記化合物（５ｂ）（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル安息香酸）の生成も確認できた。
【化１５】
2020158392.tif 000016
【化１６】
2020158392.tif 000017
それぞれの化合物の同定データを以下に示す。
４−フルオロ−２，３−ジメチルフェノール：化合物（３ａ）
1H NMR(CDCl3) δ=6.74(t, 1H), 6.56(m, 1H), 4.52(s, 1H), 2.18(s, 3H), 2.17(s, 3H)
19F NMR(CDCl3) δ=-126.3(s, 1F)
６−フルオロ−２，３−ジメチルフェノール：化合物（４ａ）
1H NMR(CDCl3) δ=6.81(t, 1H), 6.62(m, 1H), 5.09(d, 1H), 2.22(s, 3H), 2.18(s, 3H)
19F NMR(CDCl3) δ=-144.7(m, 1F)
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル安息香酸メチル：化合物（５ａ）
1H NMR(CDCl3) δ=10.83(s, 1H), 7.33(d, 1H), 3.93(s, 3H), 2.22(d, 3H), 2.20(s, 3H)
19F NMR(CDCl3) δ=-127.5(d, 1F)
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3,4-ジメチル安息香酸：化合物（５ｂ）
1H NMR(CDCl3) δ=11.04(s, 1H), 7.40(d, 1H), 2.23(d, 3H), 2.20(s, 3H)
19F NMR(CDCl3) δ=-127.8(d, 1F)
【００３０】
《実施例２》
溶媒としてＤＭＦに代えてアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を用いたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率２％で得られ、化合物（４ａ）が収率１％で得られた。また、化合物（６ａ）（４，６−ジフルオロ−２，３−ジメチル−２−シクロヘキセノン）がジアステレオマーの混合物として収率８０％で得られた。
化合物（６ａ）の同定データを以下に示す。
4,6-ジフルオロ-2,3-ジメチル-2-シクロヘキセノン：化合物（６ａ）
ジアステレオマー１
1H NMR(CDCl3) δ=5.20(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.86(d, 3H)
19F NMR(CDCl3) δ=-179.1(m, 1F), -197.1(m, 1F)
ジアステレオマー２
1H NMR(CDCl3) δ=5.25(m, 1H), 4.82(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.31(m, 1H) 2.03(s, 3H), 1.87(s, 3H)
19F NMR(CDCl3) δ=-176.1(m, 1F), -190.9(m, 1F)
【００３１】
《参考例１》
本参考例では、前記実施例２で得られた化合物（６ａ）を脱ＨＦ反応し、化合物（３ａ）及び化合物（４ａ）を得た。
化合物（６ａ）（６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に炭酸カリウム６．８ｍｍｏｌを加えて１１０℃で２ｈ加熱した。反応液を分析した結果、化合物（３ａ）が収率７２％で得られ、化合物（４ａ）が収率１２％で得られた。
【００３２】
《実施例３》
塩基として炭酸カリウムに代えて炭酸セシウムを用いたこと、及び溶媒としてＤＭＦに代えてＭｅＣＮを用いたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率６６％で得られ、化合物（４ａ）が収率２４％で得られた。
【００３３】
《実施例４》
塩基として炭酸カリウムに代えて炭酸ナトリウムを用いたこと、及び反応温度を８０℃に代えて１４０℃としたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率７１％で得られ、化合物（４ａ）が収率１３％で得られた。
【００３４】
《実施例５》
溶媒としてＤＭＦに代えてプロパンニトリル（ＥｔＣＮ）を用いたこと、及び反応温度を８０℃に代えて１００℃としたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率５６％で得られ、化合物（４ａ）が収率２５％で得られた。
【００３５】
《実施例６》
溶媒としてＤＭＦに代えてエタノール（ＥｔＯＨ）を用いたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（４ａ）が収率４２％で得られた。
【００３６】
《実施例７》
溶媒としてＤＭＦに代えてシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を用いたこと、及び反応温度を８０℃に代えて１２０℃としたこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。化合物（３ａ）が収率２１％で得られ、化合物（４ａ）が収率５４％で得られた。
【００３７】
【表１】
2020158392.tif 000018
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の製造方法によって得られるフルオロフェノール誘導体は、医薬、農薬、又は染料の中間体として有用である。