(57)【要約】【課題】α線放射免疫療法薬とともにＢＣＬ−２インヒビターを使用してがんを処置するための方法の提供。【解決手段】本発明は、がんに罹患した被験体を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターを、（ｉｉ）上記被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに投与する工程を包含し、ここで上記ＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、互いにともに投与される場合、治療上有効である。本発明はまた、がん細胞の死滅を誘導するための方法を提供し、上記方法は、上記細胞を、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターと、（ｉｉ）上記がん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに接触させる工程を包含し、ここで上記ＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、上記細胞と同時に接触させる場合、上記細胞の死滅を誘導するために有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１７年４月２８日に出願された米国仮出願第６２／４９１，８０３号（この内容は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
本出願全体を通じて、種々の刊行物が引用される。これらの刊行物の開示は、本発明が属する分野の技術水準をより十分に記載するために、本出願に参考として援用される。
【０００３】
発明の分野
本発明は、がんに罹患した被験体を、その被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤と関連したＢＣＬ−２インヒビターの治療上有効なレジメンを使用して処置することに関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ＢＣＬ−２インヒビター
ＢＣＬ−２インヒビターは、悪性疾患を処置する可能性がある。１つのこのようなＢＣＬ−２インヒビターは、ベネトクラクス（慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）を処置することに関して承認されている薬物）である（１）。ベネトクラクスは、ＢＩＭのようなアポトーシス促進タンパク質を置き換えて、ＢＣＬ−２のＢＨ３結合溝に結合し、ミトコンドリア外膜透過化（「ＭＯＭＰ」）、シトクロムｃの放出、およびカスパーゼ活性化を開始して、最終的にプログラムされたがん細胞死滅（すなわち、アポトーシス）を生じる（２）。
【０００５】
アポトーシスは、壊死および自食作用に加えて、がん細胞における細胞死の機構である（３）。理想的には、アポトーシス促進刺激と抗アポトーシス刺激との間のバランスを変化させることによって、ベネトクラクスは、がん細胞のプログラムされた細胞死を促進し、従って、がん患者の転帰を改善する。
【０００６】
しかし、アポトーシスは、複雑な経路である。がん細胞は、種々の機構を展開して、アポトーシスによる死滅を引き起こすことを意図した所定の処置ストラテジーを巧みに回避するおよび／または抑止し得る（４）（その参考文献の図１に示されるとおり）。例えば、Ｘ連鎖ＸＩＡＰは、ＢＣＬ−２の遮断を抑止し得る。ＸＩＡＰは、十分に特徴づけられたアポトーシスタンパク質のインヒビター（ＩＡＰ）である（５）。実際に、ヒトがんの大部分は、高レベルのＩＡＰ（例えば、ＸＩＡＰ）を有する（６）。
【０００７】
ＢＣＬ−２インヒビターの効果を巧みに回避する他の考えられる機構は、図７に認められ得る。これらは、カスパーゼ８の活性化を遮断して、ＢＡＸ／ＢＣＬ−２軸に対するベネトクラクスの下流の活性を妨げることを含む。また、そのアポトーシス経路のうちの一部分を刺激または遮断しないことは、アポトーシス促進刺激がアポトーシス経路を誘発するためになお必要とされるので、アポトーシスを引き起こすために十分ではないこともある（７），（８）。
【０００８】
結論として、全てのがん細胞がＢＣＬ−２インヒビターに応答するわけではない。１つのベネトクラクス治験では、例えば、完全奏功率（不完全な骨髄回復を伴う完全奏功を含む）は、患者のうちの大部分（７９．４％）がベネトクラクスに対していくらかの応答レベルを有したとしても、７．５％であった（２）。さらに、ベネトクラクスは、好中球に対する顕著な骨髄抑制効果を有し、患者のうちの４０％は、グレード３および／または４の好中球減少症を経験する（２）。
【０００９】
放射線
放射線は、がんを処置するための認識されている方法である。放射線の細胞効果が細胞周期停止、変異、アポトーシス、壊死および自食作用を含むことは公知である（９）。細胞損傷の放射線関連メディエーターとしては、以下が挙げられる：（ｉ）直接的ＬＥＤ（線形エネルギー蓄積（ｌｉｎｅａｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ））；（ｉｉ）ＲＯＳ（活性酸素種）；および（ｉｉｉ）ＲＮＳ（活性窒素種）（９）。
【００１０】
これらのメディエーターは、以下の機構を介して細胞損傷／殺滅／停止をもたらす：（ｉ）ＤＮＡ損傷（９）（例えば、２本鎖ＤＮＡ切断（最も効率的）、１本鎖ＤＮＡ切断（あまり効率的でなく、修復可能）、ＤＮＡ塩基損傷（最も効率的でなく、修復可能）、およびＤＮＡ架橋）；（ｉｉ）アポトーシスカスケードに対する直接的効果（例えば、カスパーゼの直接的活性化、およびＩＡＰへの損傷）（１０）；および（ｉｉｉ）バイスタンダー効果（すなわち、放射線によって直接的に損傷されていない細胞の損傷または殺滅（これは、標的細胞からのギャップジャンクション連絡および／またはサイトカインを介する媒介を通じて、損傷または殺滅が起こる））（１１）。
【００１１】
併用療法の予測不能性
ベネトクラクスおよび放射線の相乗作用のマウス異種移植片モデル（１２）において、ベネトクラクスおよび９０Ｙベースの放射免疫療法の組み合わせで処置したマウスは、ベネトクラクスまたは放射免疫療法のいずれか単独で処置したマウスと比較して、より良好な生存率を有した。異種移植マウスコホートにおける生存の転帰は、図８に示される。
【００１２】
しかし、重要なことには、これらのマウスの結果は、ヒトには適用可能でないこともある。実際に、放射線をベネトクラクスとともに使用して、ヒトにおいてがんを処置することを実行不能にし得る種々の要因が存在する。
【００１３】
１つのこのような要因は、酸素化である。異種移植されたマウスは、Ｆｒｅｄ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ実験では、小さな腫瘍塊を有した。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）腫瘍異種移植片を、容積５０ｍｍ３において処置したところ、０．５ｃｍ未満の腫瘍直径が示唆された。ＭＤ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ研究でのＤＬＢＣＬ患者に関しては、患者のうちの約２５％は、７ｃｍより大きな腫瘍直径を有した（１３）。ラットにおける大きな異種移植された腫瘍では、３．５ｃｍ３より大きな腫瘍では、ベースラインの低酸素が、８０％より高い一方で、２．５ｃｍ３より小さな腫瘍は、約２０％のベースラインの低酸素を有することが見出された（１４）。低酸素は、ＲＯＳの生成を低下させることによって、照射への抵抗性を付与する（１５）、（１６）、（１７）。ヒト疾患において低酸素領域を伴う高い腫瘍負荷は、β線誘導性ＲＯＳおよびＲＮＳを顕著に抑止する。
【００１４】
別のこのような要因は、実現可能な線量レベルの範囲である。候補治療剤に関するマウス実験では、そのマウスは、代表的には、ヒトに適用され得ない薬物重量／体重の線量を受容する。例えば、上記の９０Ｙ／ベネトクラクス併用実験では、マウスを、８００μＣｉおよび１，２００μＣｉ／マウスの線量で処置した（それによって、８００μＣｉを、ベネトクラクスと併用した）。マウスにおいて８００μＣｉは、平均的なヒトにおいて３，０００ｍＣｉに相当する。比較すると、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（９０Ｙ−ＲＩＴ、イブリツモマブチウキセタン）は、３２ｍＣｉを超えない線量で患者に投与され得る（１８）。
ＢＣＬ−２インヒビター（例えば、ベネトクラクス）および放射線療法（例えば、９０Ｙベースの治療）で認められる課題を解決するがん治療が未だに必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｌ．Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ（２００４）９（補遺５）３１〜４０
【非特許文献２】Ｍ．Ｈｏｃｋｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２００１年２月２１日）９３巻４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の要旨
本発明は、がんに罹患した被験体を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターを、（ｉｉ）上記被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに投与する工程を包含し、ここで上記ＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、互いにともに投与される場合に、治療上有効である。
【００１７】
本発明はまた、急性骨髄性白血病に罹患したヒト被験体を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、（ｉ）ベネトクラクスを、（ｉｉ）２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５とともに投与する工程を包含し、ここで上記ベネトクラクスおよび２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５の量は、互いにともに投与される場合に、治療上有効である。
【００１８】
本発明はさらに、がん細胞の死滅を誘導するための方法を提供し、上記方法は、上記細胞を、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターと、（ｉｉ）上記がん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに接触させる工程を包含し、ここで上記ＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、上記細胞と同時に接触させる場合に、上記細胞の死滅を誘導するために有効である。
【００１９】
最後に、本発明はまた、急性骨髄性白血病細胞の死滅を誘導するための方法を提供し、上記方法は、上記細胞を、（ｉ）ベネトクラクスと、（ｉｉ）２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５とともに接触させる工程を包含し、ここで上記ベネトクラクスおよび２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５の量は、上記細胞と同時に接触させる場合に、上記細胞の死滅を誘導するために有効である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】この図は、ＨｕＭ１９５の発現プラスミドの模式図を示す。ＨｕＭ１９５のヒト化ＶＬおよびＶＨエキソンは、ＸｂａＩ部位に隣接する。そのＶＬエキソンを、哺乳動物発現ベクターｐＶｋへと挿入し、そのＶＨエキソンを、ｐＶｇ１へと挿入した（Ｃｏら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１１４９−１１５４，  １９９２）。
【００２１】
【図２】この図は、ｐＶｋにおいてＸｂａＩ部位とＢａｍＨＩ部位との間にクローニングされたＨｕＭ１９５軽鎖遺伝子の完全配列を示す。ヌクレオチド番号は、プラスミドｐＶｋ−ＨｕＭ１９５におけるその位置を示す。そのＶＬおよびＣＫエキソンは、一文字コードで翻訳される；ドットは、翻訳終止コドンを示す。その成熟軽鎖は、二重下線を付したアスパラギン酸（Ｄ）で始まる。イントロン配列は、斜体にされている。ポリＡシグナルには下線が付されている。
【００２２】
【図３−１】この図は、ｐＶｇ１においてＸｂａＩ部位とＢａｍＨＩ部位との間にクローニングされたＨｕＭ１９５重鎖遺伝子の完全配列を示す。ヌクレオチド番号は、プラスミドｐＶｇ１−ＨｕＭ１９５におけるその位置を示す。そのＶＨ、ＣＨ１、Ｈ、ＣＨ２およびＣＨ３エキソンは、一文字コードで翻訳される；ドットは、翻訳終止コドンを示す。その成熟重鎖は、二重下線を付したグルタミン（Ｑ）で始まる。イントロン配列は、斜体にされている。ポリＡシグナルには下線が付されている。
【図３−２】同上
【００２３】
【図４】この図は、２２５Ａｃ−リンツズマブ（２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５）の構造を示す。
【００２４】
【図５】この図は、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の生成のためのフローチャートを示す。
【００２５】
【図６】この図は、ＡＭＬの２２５Ａｃ−リンツズマブ（２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５）処置の投与プロトコルを示す。
【００２６】
【図７】この図は、アポトーシス性細胞死の模式図およびアポトーシスに対するがん細胞抵抗性の機構を示す（（４）から改変）。
【００２７】
【図８】この図は、ベネトクラクス単独、標的化β放射免疫療法単独、およびベネトクラクスおよび標的化β放射免疫療法の組み合わせで処置した異種移植されたマウスの生存のダイアグラムを示す。Ｒｅｃ−１を有するマウスでは、ベネトクラクスは、単独では効果がなく（ｐ＝  ．１２）、８００μＣｉ  ＰＲＩＴは、コントロールを超えて生存時間を１１１％長期化した（ｐ＝  ．０００１）一方で、組み合わせは、コントロールを超えて生存を４８３％長期化し、４０％を治癒した（ｐ＝  ．００１，  組み合わせ群＞ＰＲＩＴ単独）。Ｕ２９３２異種移植片モデルでは、ベネトクラクス単独は、コントロールと比較して生存時間を倍増させ（ｐ＜  ．０００１）、そして８００μＣｉ  ＰＲＩＴ単独は、生存を倍増させ、３０％を治癒した。組み合わせ処置は、１００％を治癒した（１２）。
【００２８】
【図９】この図は、アポトーシス性細胞殺滅のβ線での機構とα線での機構との間の比較を示す。図が示すように、α線は、β線より有意に（約７００倍）強力であり；β線より多くのｄｓＤＮＡ切断を引き起こし；組織酸素化および細胞分裂相に依存せず；β線およびγ線、ならびに細胞傷害性化学療法に対する細胞抵抗性を克服し得る。これらの知見はまとめて、（９）〜（１１）および（２２）〜（２４）によって裏付けられる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、がんに罹患した被験体を処置するための方法を提供する。これらの方法は、その被験体に、２タイプの薬剤を互いにともに投与する工程を包含する。その第１のタイプの薬剤は、ＢＣＬ−２インヒビター（例えば、ベネトクラクス）である。その第２のタイプは、その被験体におけるがん細胞を標的とする、α線放射同位体標識された薬剤（例えば、２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５）である。
【００３０】
定義
本出願において、ある種の用語が使用され、それら用語は、以下に示される意味を有するものとする。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」とは、薬剤に関して、その薬剤を任意の公知の方法を介して被験体の身体へと送達することを意味する。具体的な投与様式としては、静脈内、経口、舌下、経皮、皮下、腹腔内、髄腔内および腫瘍内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
さらに、本発明において、使用される種々の抗体および他の抗原標的化薬剤は、１またはこれより多くの慣用的に使用される薬学的に受容可能なキャリアを使用して製剤化され得る。このようなキャリアは、当業者に周知である。例えば、注射可能な薬物送達システムとしては、溶液、懸濁物、ゲル、マイクロスフェアおよびポリマー注射剤が挙げられ、賦形剤（例えば、溶解度変更剤（例えば、エタノール、プロピレングリコールおよびスクロース））およびポリマー（例えば、ポリカプロラクトンおよびＰＬＧＡのもの）を含み得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「薬剤（ａｇｅｎｔ）」とは、ＢＣＬ−２インヒビターに言及しようと、α線放射同位体標識された薬剤に言及しようと、このような目的に有用な任意のタイプの化合物または組成物であり得る。薬剤のタイプとしては、抗体、他のタンパク質ベースの薬物、ペプチド、核酸、炭水化物および低分子薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「α線放射同位体（ａｌｐｈａ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｉｓｏｔｏｐｅ）」としては、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉおよび２１３Ｐｏが挙げられるが、これらに限定されない。α線放射同位体を抗体に付着させる（すなわち、抗体をα線放射同位体で「標識する」）ための方法は、周知である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」としては、（ａ）２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、抗原を認識する免疫グロブリン分子；（ｂ）ポリクローナル免疫グロブリン分子およびモノクローナル免疫グロブリン分子；（ｃ）これらの一価および二価のフラグメント、ならびに（ｄ）これらの二重特異的形態が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリン分子は、一般に公知のクラス（ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭが挙げられるが、これらに限定されない）のうちのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスは、同様に当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が挙げられるが、これらに限定されない。抗体は、天然に存在するものおよび天然に存在しないものの両方であり得る。さらに、抗体としては、キメラ抗体、完全合成抗体、１本鎖抗体、およびこれらフラグメントが挙げられる。抗体は、ヒトのもの、ヒト化されたもの、または非ヒトのものであり得る。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ３３抗体（ａｎｔｉ−ＣＤ３３  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」とは、ＣＤ３３の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体である。一実施形態において、その抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＨｕＭ１９５によって認識されるエピトープに結合する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「負荷（ｂｕｒｄｅｎ）」とは、がん性細胞に関して使用される場合、量を意味する。よって、がん性細胞「負荷」は、がん性細胞の量を意味する。がん性細胞は、それらの起源組織（すなわち、疾患の原発部位）に関して負荷を有する（例えば、ＡＭＬの場合には、「骨髄芽球負荷（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｂｌａｓｔ  ｂｕｒｄｅｎ）」）。がん性細胞はまた、起源組織以外の１またはこれより多くの組織に関して負荷を有する（例えば、ＡＭＬの場合には血液、肝臓および脾臓における芽球負荷）。用語「末梢負荷（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｕｒｄｅｎ）」とは、このような細胞に関連する。がん性細胞（例えば、ＡＭＬの場合には芽球）の末梢負荷は、異なる結果を伴う異なる方法で測定され得る。例えば、ＡＭＬの場合には、「末梢芽球負荷（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌａｓｔ  ｂｕｒｄｅｎ）」は、骨髄の外側にいる全芽球集団、または血液、脾臓および肝臓を合わせた全芽球集団、または単に、細胞／単位容積において測定される場合の血液の芽球集団として測定され得る。ＡＭＬおよび骨髄に起源を有する他のがんに関して本明細書で使用される場合、および別段述べられなければ、用語「末梢がん性細胞負荷（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）」（例えば、末梢芽球負荷）は、細胞／単位容積（例えば、細胞／μｌ）において測定される場合の血液のがん性細胞集団に言及する。この血液ベースの測定値は、例えば、脾臓および肝臓負荷のより扱いづらい測定値の有用な代用である。
【００３８】
本明細書では、被験体における末梢がん性細胞負荷は、その被験体が血液悪性疾患関連抗原を標的化する薬剤（例えば、抗体）を最大安全用量で投与されるときに、その薬剤が疾患の原発部位においてその標的抗原のうちの９０％超に結合するために十分な量でその部位に達しない場合に「高い」。逆に、被験体における末梢がん性細胞負荷は、その被験体が血液悪性疾患関連抗原を標的化する薬剤（例えば、抗体）を最大安全用量で投与されるときに、その薬剤が疾患の原発部位においてその標的抗原のうちの９０％超に結合するために十分な量でその部位に達する場合に「低い」。ＡＭＬの場合には、低い末梢芽球負荷の例は、１，０００芽球／μｌ以下、５００芽球／μｌ以下、４００芽球／μｌ以下、３００芽球／μｌ以下、２００芽球／μｌ以下、１００芽球／μｌ以下、および５０芽球／μｌ以下の血液芽球負荷を生じるものである。
【００３９】
「血液悪性疾患（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）」（血液のがんとしても公知）は、血液形成組織（例えば、骨髄）または免疫系の他の細胞に起源を有するがんである。血液悪性疾患としては、白血病（例えば、ＡＭＬ、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性混合系統白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病および大顆粒リンパ性白血病）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（真正多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症および慢性骨髄性白血病）、リンパ腫、多発性骨髄腫、ならびにＭＧＵＳおよび類似の障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「血液悪性疾患関連抗原（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ）」とは、その特定の悪性疾患と関連するがん細胞の表面に専らまたは主に見出される、例えば、タンパク質および／または炭水化物マーカーであり得る。血液悪性疾患関連抗原の例としては、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ１２３およびＣＤ３１９が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
抗体「ＨｕＭ１９５」（リンツズマブとしても公知）は、これを作製する方法も同様に、公知である。同様に、ＨｕＭ１９５を２２５Ａｃで標識するための方法が公知である。これらの方法は、例えば、Ｓｃｈｅｉｎｂｅｒｇら，  米国特許第６，６８３，１６２号に例示される。この情報はまた、以下の実施例および図面においても例示される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、被験体に、ＢＣＬ−２インヒビターを、その被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤「とともに」投与することは、その標識された薬剤の投与前、投与中または投与後に、そのＢＣＬ−２インヒビターを投与することを意味する。この投与としては、以下のシナリオが挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）そのＢＣＬ−２インヒビターが第１に投与され（例えば、２１日間、２８日間、３５日間、４２日間、４９日間、またはより長い期間にわたって１日に１回経口的に、その間に、その処置中のがんは進行せず、かつその間にそのＢＣＬ−２インヒビターは、許容不能な毒性を引き起こさない）、そしてその標識された薬剤は第２に投与される（例えば、単一用量または複数の用量において、数週間の期間にわたって静脈内に）；（ｉｉ）そのＢＣＬ−２インヒビターは、その標識された薬剤と同時に投与される（例えば、そのＢＣＬ−２インヒビターは、ｎ日間にわたって１日に１回経口投与され、その標識された薬剤は、そのＢＣＬ−２インヒビターレジメンの２日目からｎ−１日目までの１日に、単一用量で静脈内投与される）；（ｉｉｉ）そのＢＣＬ−２インヒビターは、その標識された薬剤と同時に投与される（例えば、そのＢＣＬ−２インヒビターは、１ヶ月間より長い継続期間にわたって経口投与され（例えば、３５日間、４２日間、４９日間、またはより長い期間にわたって１日に１回経口投与され、その間にその処置中のがんは進行せず、かつその間にそのＢＣＬ−２インヒビターは、許容不能な毒性を引き起こさない）、そしてその標識された薬剤は、そのＢＣＬ−２インヒビターレジメンの最初の１ヶ月以内のある日に、単一用量で静脈内投与される）；ならびに（ｉｖ）その標識された薬剤は、第１に投与され（例えば、単一用量でまたは複数の用量で、数週間の期間にわたって静脈内に）、そしてそのＢＣＬ−２インヒビターは、第２に投与される（例えば、２１日間、２８日間、３５日間、４２日間、４９日間、またはより長い期間にわたって１日に１回経口投与され、その間にその処置中のがんは進行せず、かつその間にそのＢＣＬ−２インヒビターは、許容不能な毒性を引き起こさない）。さらなる変更は、以下の実施例の節において提供される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」とは、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタ、ラットおよびマウス）が挙げられるが、これらに限定されない。その被験体がヒトである場合、その被験体は、任意の年齢であり得る。例えば、その被験体は、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上、または９０歳以上であり得る。あるいは、その被験体は、５０歳以下、４５歳以下、４０歳以下、３５歳以下、３０歳以下、２５歳以下、または２０歳以下であり得る。ＡＭＬに罹患したヒト被験体に関して、その被験体は、新たに診断され得るか、または再発および／もしくは難治性であり得るか、または寛解中であり得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、抗原（例えば、ＣＤ３３）またはマーカー（例えば、ＢＣＬ−２）を標的とする薬剤の「亜飽和用量（ｓｕｂ−ｓａｔｕｒａｔｉｎｇ  ｄｏｓｅ）」とは、存在する標的抗原より少ない標的抗原結合部位（例えば、Ｆａｂのもの）を、または適用可能である場合、存在する標的マーカーより少ない標的マーカー結合部位（例えば、ベネトクラクス分子）を、その被験体の身体に導入する用量である。例示によれば、抗ＣＤ３３抗体に関しては、亜飽和用量は、存在するＣＤ３３分子より少ないＣＤ３３結合部位を、その被験体の身体に導入する用量である。一実施形態において、血液悪性疾患関連抗原を標的とする薬剤の亜飽和用量は、標的抗原結合部位  対  標的抗原の比が、９：１０未満またはこれに等しい用量である。別の実施形態において、標的抗原結合部位  対  標的抗原の比は、１：２未満もしくはこれに等しいか、１：５未満もしくはこれに等しいか、１：１０未満もしくはこれに等しいか、１：２０未満もしくはこれに等しいか、または１：１００未満もしくはこれに等しい。さらなる例示によれば、ＢＣＬ−２インヒビターに関しては、亜飽和用量は、存在するＢＣＬ−２タンパク質より少ないＢＣＬ−２結合部位を、その被験体の身体に導入する用量である。一実施形態において、ＢＣＬ−２インヒビターの亜飽和用量は、インヒビター  対  ＢＣＬ−２タンパク質の比が、９：１０未満もしくはこれに等しい用量である。別の実施形態において、標的抗原結合部位  対
標的抗原の比は、１：２未満もしくはこれに等しいか、１：５未満もしくはこれに等しいか、１：１０未満もしくはこれに等しいか、１：２０未満もしくはこれに等しいか、または１：１００未満もしくはこれに等しい。さらなる実施形態において、ＢＣＬ−２インヒビター（例えば、ベネトクラクス）の「亜飽和用量」は、ヒトにおいてそのインヒビターの最大承認用量より低い用量である（例えば、４００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、または１０ｍｇ／日未満）。
【００４５】
α線放射同位体で標識された抗体のような薬剤に関しては、被験体に投与される薬剤の大部分は、代表的には、標識されていない抗体からなり、少量が標識された抗体である。従って、一実施形態において、血液悪性疾患関連抗原を標的とする薬剤の亜飽和用量は、全（すなわち、標識されたおよび標識されていない）標的抗原結合部位  対  標的抗原の比は、９：１０未満もしくはこれに等しい用量である（そして１：２未満もしくはこれに等しいか、１：５未満もしくはこれに等しいか、１：１０未満もしくはこれに等しいか、１：２０未満もしくはこれに等しいか、または１：１００未満もしくはこれに等しい可能性がある）。別の実施形態において、血液悪性疾患関連抗原を標的とする薬剤の亜飽和用量は、標識された標的抗原結合部位  対  標的抗原の比が９：１０未満もしくはこれに等しい（そして１：２未満もしくはこれに等しいか、１：５未満もしくはこれに等しいか、１：１０未満もしくはこれに等しいか、１：２０未満もしくはこれに等しいか、または１：１００未満もしくはこれに等しい可能性がある）用量である。
【００４６】
本発明に関して使用される標識された薬剤の亜飽和用量は、例えば、単一投与、および２またはこれより多くの投与（すなわち、一部）を含む。各用量において投与される量は、例えば、標識された放射能（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）（例えば、μＣｉ／ｋｇ）または抗体重量（例えば、μｇ／ｋｇもしくはμｇ／ｍ２）によって測定され得る。ＡＭＬを処置するための２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の場合には、ヒト投与レジメンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）２×＜０．５μＣｉ／ｋｇ、２×０．５μＣｉ／ｋｇ、２×１．０μＣｉ／ｋｇ、２×１．５μＣｉ／ｋｇ、もしくは２×２．０μＣｉ／ｋｇ（ここでその一部は、１週間間隔を空けて投与される）；（ｉｉ）＜０．５μＣｉ／ｋｇ、もしくは０．５μＣｉ／ｋｇ〜１０μＣｉ／ｋｇ；（ｉｉｉ）２×＜７．５μｇ／ｋｇ、２×７．５μｇ／ｋｇ、２×１０μｇ／ｋｇ、もしくは２×１２．５μｇ／ｋｇ（ここでその一部は、１週間間隔を空けて投与される）；または（ｉｖ）＜１５μｇ／ｋｇ、もしくは１５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ。
【００４７】
本明細書で使用される場合、ＢＣＬ−２インヒビターの量および被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤の量は、互いにともに投与される場合に、その被験体が処置されるのであれば「治療上有効（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、障害に罹患した被験体を「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」としては、以下が挙げられるが、これらに限定されないものとする：（ｉ）その障害の進行を遅らせるか、停止するか、もしくは逆転させる（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、（ｉｉ）その障害の症状の進行を遅らせるか、停止するか、もしくは逆転させる、（ｉｉｉ）その障害の再発の可能性を低減する、および／または（ｉｖ）その障害の症状が再発する可能性を低減する。好ましい実施形態において、障害に罹患した被験体を処置するとは、（ｉ）その障害の進行を、理想的にはその障害を排除するという点まで逆転させる、および／または（ｉｉ）その障害の症状の進行を、理想的にはその症状を排除するという点まで逆転させる、および／または（ｉｉｉ）再発の可能性を低減するかもしくは排除する（すなわち、地固め（これは、ＡＭＬの寛解後療法の共通する目的であり、理想的には、いかなる残留する白血病細胞の破壊をもたらす））。
【００４９】
血液悪性疾患の処置（例えば、ＡＭＬの処置）は、多くの臨床エンドポイントに従って測定され得る。これらとしては、生存期間（例えば、数週間、数カ月間、もしくは数年間の改善された生存期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月もしくはこれより長い月数の追加の生存期間）、および応答状態（例えば、完全寛解（ＣＲ）、不完全な血小板回復を伴う完全寛解（ＣＲｐ）、不完全な末梢血回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）、形態的な白血病がない状態（ＭＬＦＳ）および部分寛解（ＰＲ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
一実施形態において、血液悪性疾患の処置（例えば、ＡＭＬの処置）は、寛解という点で測定され得る。ここでは、以下の非限定的な例が挙げられる。（１）形態的な完全寛解（「ＣＲ」）：ＡＮＣ≧１，０００／ｍｃｌ、血小板数≧１００，０００／ｍｃｌ、＜５％  骨髄芽球、アウエル小体なし、髄外疾患の証拠なし（骨髄細胞充実性、ヘモグロビン濃度の要件はなし）。（２）不完全な血球数回復を伴う形態的な完全寛解（「ＣＲｉ」）：ＣＲと同じであるが、ＡＮＣが＜１，０００／ｍｃｌおよび／または血小板数＜１００，０００／ｍｃｌであり得る。（３）部分寛解（ＰＲ）：ＡＮＣ≧１，０００／ｍｃｌ、血小板数＞１００，０００／ｍｃｌ、および骨髄吸引芽球のパーセンテージにおいて５〜２５％へと少なくとも５０％減少、もしくは持続性のアウエル小体を伴う骨髄芽球＜５％。これらの基準および他は公知であり、例えば、ＳＷＯＧ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  （ＯＲＰ）  Ｍａｎｕａｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ，
Ｃｈａｐｔｅｒ  １１Ａ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２０１４）に記載される。
【００５１】
発明の実施形態
本発明は、アルファ粒子の使用を用いる。これらの粒子は、標的細胞、例えば、白血病細胞においてアポトーシスを誘導する（１０）、（１９）。α放射体およびβ放射体は、白血病細胞において匹敵する活性において異なる効率でアポトーシスを誘導する（１０）。α粒子は、白血病細胞におけるドキソルビシン抵抗性、ＣＤ９５抵抗性、ならびにβ線およびγ線に対する放射線抵抗性を克服し得る（１０）。その粒子は、以下を介してアポトーシスを誘導する：（ｉ）２本鎖ＤＮＡ切断（２０）、（２１）；（ｉｉ）カスパーゼの活性化；（ｉｉｉ）［２１３Ｂｉ］抗ＣＤ４５が、ＣＤ９５リガンド／レセプター系とは無関係のミトコンドリア経路を通じて、カスパーゼ２、３、８および９を活性化するという事実（１０）、（１９）；ならびに（ｉｖ）ＸＩＡＰおよびＢｃｌ−ＸＬの不活性化（１９）。
【００５２】
具体的には、本発明は、第１の治療法を提供する。この第１の方法は、がんに罹患した被験体を処置するためのものであり、上記方法は、その被験体に、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターを、（ｉｉ）その被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに投与する工程を包含し、ここでそのＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、互いにともに投与される場合に、治療上有効である。
【００５３】
本発明はまた、第２の治療法を提供する。この第２の方法は、急性骨髄性白血病に罹患したヒト被験体を処置するためのものであり、上記方法は、その被験体に、（ｉ）ベネトクラクスを、（ｉｉ）２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５とともに投与する工程を包含し、ここでそのベネトクラクスおよび２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５の量は、互いにともに投与される場合に、治療上有効である。
【００５４】
好ましくは、その第１のおよび第２の治療法において、その被験体はヒトである。その第１のおよび第２の治療法の一実施形態において、そのがんは、血液悪性疾患であり、好ましくは、急性骨髄性白血病のような白血病である。
【００５５】
その第１のおよび第２の治療法の好ましい実施形態において、そのＢＣＬ−２インヒビターは、ベネトクラクスである。また、その第１のおよび第２の治療法の好ましい実施形態において、そのα線放射同位体標識された薬剤は、α線放射同位体で標識された抗ＣＤ３３抗体、理想的には、２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５である。これらの方法において、そのＢＣＬ−２インヒビター、その標識された薬剤、または両方は、好ましくは、（ｉ）亜飽和用量において、および／または（ｉｉ）それらそれぞれの標識で現在処方されるものより低い（および／またはより短い継続期間）である用量において、投与される。また、これらの方法において、その被験体の末梢芽球負荷は、好ましくは低く、その方法は、好ましくは、好中球減少症の許容不能なレベルを引き起こさない。
【００５６】
本発明は、第３の方法を提供する。この第３の方法は、がん細胞の死滅を誘導するためのものであり、上記方法は、上記細胞を、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターと、（ｉｉ）そのがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに接触させる工程を包含し、ここでそのＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、上記細胞と同時に接触させる場合に、細胞の死滅を誘導するために有効である。
【００５７】
好ましくは、そのがん細胞は、ヒトがん細胞である。一実施形態において、そのがん細胞は、血液細胞であり、好ましくは、急性骨髄性白血病細胞のような白血病細胞である。
【００５８】
好ましい実施形態において、そのＢＣＬ−２インヒビターは、ベネトクラクスである。また、好ましい実施形態において、そのα線放射同位体標識された薬剤は、α線放射同位体で標識された抗ＣＤ３３抗体、理想的には、２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５である。
【００５９】
本発明はまた、第４の方法を提供する。この第４の方法は、急性骨髄性白血病細胞の死滅を誘導するためのものであり、上記方法は、上記細胞を、（ｉ）ベネトクラクスと、（ｉｉ）２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５とともに接触させる工程を包含し、ここでそのベネトクラクスおよび２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５の量は、上記細胞と同時に接触させる場合に、その細胞の死滅を誘導するために有効である。
【００６０】
最後に、本発明は、２つの製造物品を提供する。その第１の物品は、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビター（例えば、ベネトクラクス）および（ｉｉ）そのＢＣＬ−２インヒビターをその被験体に、その被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤（例えば、２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５）とともに投与することによって、その使用者（例えば、その患者またはヘルスケア提供者）に、がん（例えば、急性骨髄性白血病）に罹患した被験体を処置するように指示する表示を含み、ここでそのＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、互いにともに投与される場合に、治療上有効である。その第２の物品は、（ｉ）がん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤（例えば、２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５）および（ｉｉ）その標識された薬剤をその被験体に、ＢＣＬ−２インヒビター（例えば、ベネトクラクス）とともに投与することによって、そのユーザーにがん（例えば、急性骨髄性白血病）に罹患した被験体を処置するように指示する表示を含み、ここでそのＢＣＬ−２インヒビターおよび標識された薬剤の量は、互いにともに投与される場合に、治療上有効である。
【００６１】
適用可能である場合には常に、本発明の方法はまた、事前標的化放射免疫療法（ｐｒｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）（ＰＲＩＴ）を使用して行われ得る。ＰＲＩＴベースの方法は、（ｉ）マーカー（例えば、ストレプトアビジン）で標識したモノクローナル抗体を投与する工程、（ｉｉ）次いで、適切な除去剤（ｃｌｅａｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ビオチンガラクトース除去剤）を投与する工程、および（ｉｉｉ）そのマーカーに特異的に結合するα線放射同位体標識された薬剤（例えば、２２５Ａｃ標識したビオチン）を投与する工程を包含する。従って、α線放射同位体標識された薬剤を投与するための非ＰＲＩＴベースの方法に関する本発明の種々の実施形態は、必要な変更を加えて、これらのＰＲＩＴベースの方法に適用する。
【００６２】
本発明は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるが、当業者は、詳述された具体例が、その後に続く請求項により十分に記載されるとおりの本発明の例証に過ぎないことを容易に認識する。
【実施例】
【００６３】
実施例１  −  ２２５Ａｃ−リンツズマブ（２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５）の構造
２２５Ａｃ−リンツズマブは、３つの重要な構成要素を含む；ヒト化モノクローナル抗体ＨｕＭ１９５（一般名、リンツズマブ）、α線を放射する放射性同位体２２５Ａｃ、および二官能性キレート化合物２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ）。図４に示されるように、ＨｕＭ１９５は、２２５Ａｃに結合しかつその抗体上のリジン残基を介してＩｇＧに共有結合的に付着する二官能性キレート化合物ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡを使用して放射性標識される。
【００６４】
実施例２  −  ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ
ＤＯＴＡ、２−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸（大環状化合物アイテムコード（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ  ｉｔｅｍ  ｃｏｄｅ）Ｂ２０５−ＧＭＰ）は、米国特許第４，９２３，９８５号に十分に記載される複数工程の有機合成によって合成される。
【００６５】
実施例３  −  ２２５Ａｃ−リンツズマブ（２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５）の調製
２２５Ａｃ−リンツズマブを調製するための手順は、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  ＭｃＤｅｖｉｔｔ，  「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２２５Ａｃ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅ」，  ５７  （２００２），  ８４１−８４７によって記載される方法に基づく。その手順は、二官能性キレート化合物ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡを、放射性同位体２２５Ａｃで放射性標識し、続いて、その放射性標識したｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡを、抗体（ＨｕＭ１９５）に結合させる工程を包含する。この構築物２２５Ａｃ−ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−ＨｕＭ１９５を、１０  ＤＧサイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製し、１％  ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）で溶離する。その得られた薬物生成物Ａｃ２２５−リンツズマブを、次いで、０．２μｍ滅菌フィルタに通す。
【００６６】
実施例４  −  ２２５Ａｃ−リンツズマブ（２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５）の調製のためのプロセスフロー
その手順（図５に示される）を、全ての構成要素の正体、および生産までのその構成要素のその後のＱＣリリースを確認して開始する。２２５Ａｃをアッセイして、放射能のレベルを確認し、塩酸で所望の放射能濃度へと再構成する。凍結乾燥したｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡのバイアルを、金属非含有水で１０ｍｇ／ｍＬの濃度へと再構成する。そのアクチニウム反応バイアルに、０．０２ｍｌのアスコルビン酸溶液（１５０ｍｇ／ｍＬ）および０．０５ｍｌの再構成したｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡを添加し、そのｐＨを、５〜５．５の間へと２Ｍ  テトラメチルアンモニウムアセテート（ＴＭＡＡ）で調節する。次いで、その混合物を、５５±４℃において３０分間加熱する。
【００６７】
その２２５Ａｃ−ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡの標識効率を決定するために、その反応混合物のアリコートを取り出し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｃ２５カチオン交換樹脂の１ｍｌカラムに適用する。その生成物を、０．９％食塩溶液を用いて２〜４ｍｌ画分で溶離する。溶離する２２５Ａｃ放射能の画分は、２２５Ａｃ−ｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡであり、そのカラム上に保持される画分は、キレート化されておらず、非反応性の２２５Ａｃである。代表的には、その標識効率は、９５％より高い。
【００６８】
その反応混合物に、０．２２ｍｌの事前に調製した、ＤＴＰＡ中のＨｕＭ１９５（１ｍｇ  ＨｕＭ１９５）および０．０２ｍｌのアスコルビン酸を添加する。そのＤＴＰＡを添加して、その抗体の標識と競合し得るあらゆる微量の金属を結合させる。アスコルビン酸を、放射線防護剤として添加する。そのｐＨを、炭酸緩衝液でｐＨ８．５〜９へと調節する。その混合物を、３７±３℃において３０分間加熱する。
【００６９】
その最終生成物を、１０ＤＧ樹脂を使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、２ｍｌの１％  ＨＳＡで溶離する。代表的な反応収率は、１０％である。
【００７０】
実施例５  −  ベネトクラクスおよびその通常の投与レジメン
ベネトクラクスは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ）によって商標名ＶｅｎｃｌｅｘｔａＴＭの下で販売される。ＦＤＡのＶｅｎｃｌｅｘｔａＴＭ表示によれば、この薬物は、「１７ｐ欠失を有し…少なくとも１回の事前の治療を受けたことがある、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を有する患者の処置に関して示されたＢＣＬ−２インヒビターである」。ＶｅｎｃｌｅｘｔａＴＭは、１０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの錠剤形態で販売される。治療は、「７日間にわたって１日に１回、２０ｍｇで、続いて、４００ｍｇという推奨１日用量への１週間にわたる用量上昇投与スケジュール（ｗｅｅｋｌｙ  ｒａｍｐ−ｕｐ  ｄｏｓｉｎｇ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ）」で開始されるべきである。その用量上昇投与スケジュールは、以下のとおりである：１週間目、２０ｍｇ／日；２週間目、５０ｍｇ／日；３週間目、１００ｍｇ／日；４週間目、２００ｍｇ／日；および５週間目以降、４００ｍｇ／日。この投与レジメンは、処置される障害に拘わらず、ベネトクラクスの「通常の」ヒト投与レジメンと本明細書でいわれる。より短い継続期間（例えば、２１日間）を有するかまたはより少ないベネトクラクスの投与（例えば、合計２１日間にわたって２０ｍｇ／日）を包含する任意の投与レジメンは、「低減した」ヒト投与レジメンと本明細書でいわれる。用語「通常の」ヒト投与レジメンおよび「低減した」ヒト投与レジメンはまた、任意の他のＢＣＬ−２インヒビターに、その承認されたかまたは別の慣習的な投与レジメンに関して、必要な変更を加えて適用する。
【００７１】
「通常の」マウス投与レジメンおよび「低減された」マウス投与レジメンもまた想定され、各々は、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。さらに、「通常の」マウス投与レジメンは、少なくとも２１日間の継続期間を有する。
【００７２】
実施例６  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびその通常の投与レジメン
２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の場合、その「通常の」ヒト投与レジメンは、（処置される障害に拘わらず）、この用語が本明細書で使用されるとおり、以下のうちのいずれかを含む：（ｉ）２×２．０μＣｉ／ｋｇ（ここでその一部は、１週間間隔を空けて投与される）；および（ｉｉ）単一投与で送達される場合、４．０μＣｉ／ｋｇ。より少ない２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の投与（例えば、単一投与で送達される場合、２．０μＣｉ／ｋｇ）を包含する任意の投与レジメンは、「低減された」ヒト投与レジメン（これはまた、亜飽和用量と見做され得る）と本明細書で言及される。用語「通常の」ヒト投与レジメンおよび「低減された」ヒト投与レジメンはまた、任意の他のα線放射同位体標識された薬剤に、その承認されたかまたは別の慣習的な投与レジメンに関して、必要な変更を加えて適用する。
【００７３】
「通常の」マウス投与レジメンおよび「低減された」マウス投与レジメンもまた想定され、各々は、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００７４】
実施例７  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＩ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、その通常の投与レジメンに従って（すなわち、少なくとも５週間にわたって）経口投与し、続いて、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５をその通常の投与レジメン（単一投与または分割投与のいずれか）に従って静脈内投与する。一実施形態において、その第１の（かつ適用可能な場合には唯一の）用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、ベネトクラクスの最後の用量と同日に、またはその最後の用量の１日後に投与する。
【００７５】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００７６】
実施例８  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＩＩ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、その通常の投与レジメンに従って（すなわち、少なくとも５週間にわたって）経口投与し、続いて、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の低減した投与レジメンを（単一投与または分割投与のいずれか）静脈内投与する。一実施形態において、その第１の（かつ適用可能な場合には唯一の）用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、ベネトクラクスの最後の用量と同日に、またはその最後の用量の１日後に投与する。別の実施形態において、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の低減した投与レジメンは、（ｉ）２×０．５μＣｉ／ｋｇ、２×１．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは２×１．５μＣｉ／ｋｇ（ここでその一部は、１週間間隔を空けて投与される）；または（ｉｉ）１×０．５μＣｉ／ｋｇ、１×１．０μＣｉ／ｋｇ、１×２．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは１×３．０μＣｉ／ｋｇ（単一投与に関して）である。
【００７７】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００７８】
実施例９  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＩＩＩ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、低減した投与レジメンに従って経口投与し、続いて、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の通常の投与レジメン（単一投与または分割投与のいずれか）を静脈内投与する。一実施形態において、その第１の（かつ適用可能な場合には唯一の）用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、ベネトクラクスの最後の用量と同日に、またはその最後の用量の１日後に投与する。別の実施形態において、ベネトクラクスの低減した投与レジメンは、以下のうちの１つである：（ｉ）７日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｖ）７日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖ）１４日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉ）２１日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉｉ）７日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｖｉｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｉｘ）２１日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｘ）７日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉ）１４日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉｉ）７日間にわたって１日に１回、４００ｍｇ；および（ｘｉｖ）１週間目は２０ｍｇ／日、２週間目は５０ｍｇ／日、および３週間目は１００ｍｇ／日。
【００７９】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００８０】
実施例１０  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＩＶ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、低減した投与レジメンに従って経口投与し、続いて、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の低減した投与レジメン（単一投与または分割投与のいずれか）を静脈内投与する。一実施形態において、その第１の（かつ適用可能な場合には唯一の）用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、ベネトクラクスの最後の用量と同日に、またはその最後の用量の１日後に投与する。別の実施形態において、（ａ）ベネトクラクスの低減した投与レジメンは、以下のうちの１つである：（ｉ）７日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｖ）７日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖ）１４日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉ）２１日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉｉ）７日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｖｉｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｉｘ）２１日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｘ）７日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉ）１４日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉｉ）７日間にわたって１日に１回、４００ｍｇ；および（ｘｉｖ）１週間目は２０ｍｇ／日、２週間目は５０ｍｇ／日および３週間目は１００ｍｇ／日；ならびに（ｂ）２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の低減した投与レジメンは、以下のうちの１つである：（ｉ）２×０．５μＣｉ／ｋｇ、２×１．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは２×１．５μＣｉ／ｋｇ（ここでその一部は、１週間間隔を空けて投与される）；または（ｉｉ）１×０．５μＣｉ／ｋｇ、１×１．０μＣｉ／ｋｇ、１×２．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは１×３．０μＣｉ／ｋｇ（単一投与に関して）。
【００８１】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００８２】
実施例１１  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＶ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、その通常の投与レジメンに従って（すなわち、少なくとも５週間にわたって）経口投与し、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、ベネトクラクス投与レジメンの過程の間に、その通常の単一用量レジメンに従って静脈内投与する。一実施形態において、その単一用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、（ａ）そのベネトクラクス投与レジメンの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目もしくは２１日目に、または（ｂ）そのベネトクラクス投与レジメンの最後の日に、最後の日の前日に、または最後の日の２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前もしくは２１日前に、投与する。
【００８３】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００８４】
実施例１２  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＶＩ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、その通常の投与レジメンに従って（すなわち、少なくとも５週間にわたって）経口投与し、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、ベネトクラクス投与レジメンの過程の間に、低減した単一用量レジメンに従って静脈内投与する。一実施形態において、その単一用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、（ａ）ベネトクラクス投与レジメンの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目もしくは２１日目に、または（ｂ）そのベネトクラクス投与レジメンの最後の日に、最後の日の前日に、または最後の日の２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前もしくは２１日前に、投与する。別の実施形態において、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の低減した投与レジメンは、（ｉ）２×０．５μＣｉ／ｋｇ、２×１．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは２×１．５μＣｉ／ｋｇ（ここでその一部は、１週間間隔を空けて投与される）；または（ｉｉ）１×０．５μＣｉ／ｋｇ、１×１．０μＣｉ／ｋｇ、１×２．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは１×３．０μＣｉ／ｋｇ（単一投与に関して）である。
【００８５】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００８６】
実施例１３  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＶＩＩ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、低減した投与レジメンに従って経口投与し、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、そのベネトクラクス投与レジメンの過程の間に、その通常の単一用量レジメンに従って静脈内投与する。一実施形態において、単一用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、（ａ）そのベネトクラクス投与レジメンの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目もしくは２１日目に、または（ｂ）そのベネトクラクス投与レジメンの最後の日に、最後の日の前日に、または最後の日の２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前もしくは２１日前に、投与する。別の実施形態において、ベネトクラクスの低減した投与レジメンは、以下のうちの１つである：（ｉ）７日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｖ）７日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖ）１４日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉ）２１日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉｉ）７日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｖｉｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｉｘ）２１日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｘ）７日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉ）１４日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉｉ）７日間にわたって１日に１回、４００ｍｇ；および（ｘｉｖ）１週間目に２０ｍｇ／日、２週間目に５０ｍｇ／日、および３週間目に１００ｍｇ／日。
【００８７】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００８８】
実施例１４  −  ２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５およびベネトクラクスの投与シナリオＶＩＩＩ
ヒトＡＭＬ患者を、以下のレジメンに従って処置する。ベネトクラクスを、低減した投与レジメンに従って経口投与し、２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、そのベネトクラクス投与レジメンの過程の間に、低減された単一用量レジメンに従って静脈内投与する。一実施形態において、単一用量の２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５を、（ａ）そのベネトクラクス投与レジメンの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目もしくは２１日目に、または（ｂ）そのベネトクラクス投与レジメンの最後の日に、最後の日の前日に、または最後の日の２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前もしくは２１日前に、投与する。別の実施形態において、（ａ）ベネトクラクスの低減した投与レジメンは、以下のうちの１つである：（ｉ）７日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２０ｍｇ；（ｉｖ）７日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖ）１４日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉ）２１日間にわたって１日に１回、５０ｍｇ；（ｖｉｉ）７日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｖｉｉｉ）１４日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｉｘ）２１日間にわたって１日に１回、１００ｍｇ；（ｘ）７日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉ）１４日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉ）２１日間にわたって１日に１回、２００ｍｇ；（ｘｉｉｉ）７日間にわたって１日に１回、４００ｍｇ；および（ｘｉｖ）１週間目に２０ｍｇ／日、２週間目に５０ｍｇ／日、および３週間目に１００ｍｇ／日；そして（ｂ）２２５Ａｃ−ＨｕＭ１９５の低減した投与レジメンは、以下のうちの１つである：（ｉ）２×０．５μＣｉ／ｋｇ、２×１．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは２×１．５μＣｉ／ｋｇ（ここでその一部は、１週間間隔を空けて投与される）；または（ｉｉ）１×０．５μＣｉ／ｋｇ、１×１．０μＣｉ／ｋｇ、１×２．０μＣｉ／ｋｇ、もしくは１×３．０μＣｉ／ｋｇ（単一投与に関して）。
【００８９】
また、このシナリオではその処置レジメンに従う実験的マウスモデルの処置が想定され、そこでは、その適切な投与レジメンは、マウスの体重および腫瘍異種移植片サイズと比例している。
【００９０】
参考文献
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本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
がんに罹患した被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターを、（ｉｉ）前記被験体におけるがん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに投与する工程を包含し、ここで前記ＢＣＬ−２インヒビターおよび前記標識された薬剤の量は、互いとともに投与される場合に、治療上有効である、方法。
(項目２)
前記被験体は、ヒトである、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記がんは、血液悪性疾患である、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記血液悪性疾患は、白血病である、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記白血病は、急性骨髄性白血病である、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記ＢＣＬ−２インヒビターは、ベネトクラクスである、項目１に記載の方法。
(項目７)
前記α線放射同位体標識された薬剤は、α線放射同位体で標識された抗ＣＤ３３抗体である、項目１に記載の方法。
(項目８)
前記α線放射同位体で標識された抗ＣＤ３３抗体は、２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５である、項目７に記載の方法。
(項目９)
急性骨髄性白血病に罹患したヒト被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ｉ）ベネトクラクスを、（ｉｉ）２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５とともに投与する工程を包含し、ここで前記ベネトクラクスおよび前記２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５の量は、互いにともに投与される場合に、治療上有効である、方法。
(項目１０)
がん細胞の死滅を誘導するための方法であって、前記方法は、前記細胞を、（ｉ）ＢＣＬ−２インヒビターと、（ｉｉ）前記がん細胞を標的とするα線放射同位体標識された薬剤とともに接触させる工程を包含し、ここで前記ＢＣＬ−２インヒビターおよび前記標識された薬剤の量は、前記細胞と同時に接触させる場合に、前記細胞の死滅を誘導するために有効である、方法。
(項目１１)
前記がん細胞は、ヒトがん細胞である、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記がん細胞は、血液細胞である、項目１０に記載の方法。
(項目１３)
前記がん細胞は、白血病細胞である、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記白血病細胞は、急性骨髄性白血病細胞である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記ＢＣＬ−２インヒビターは、ベネトクラクスである、項目１０に記載の方法。
(項目１６)
前記α線放射同位体標識された薬剤は、α線放射同位体で標識された抗ＣＤ３３抗体である、項目１０に記載の方法。
(項目１７)
前記α線放射同位体で標識された抗ＣＤ３３抗体は、２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５である、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
急性骨髄性白血病細胞の死滅を誘導するための方法であって、前記方法は、前記細胞を、（ｉ）ベネトクラクスと、（ｉｉ）２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５とともに接触させる工程を包含し、ここで前記ベネトクラクスおよび前記２２５Ａｃ標識ＨｕＭ１９５の量は、前記細胞と同時に接触させる場合に、前記細胞の死滅を誘導するために有効である、方法。
【図１】
2020158544.tif 000002
【図２】
2020158544.tif 000003
【図３−１】
2020158544.tif 000004
【図３−２】
2020158544.tif 000005
【図４】
2020158544.tif 000006
【図５】
2020158544.tif 000007
【図６】
2020158544.tif 000008
【図７】
2020158544.tif 000009
【図８】
2020158544.tif 000010
【図９】
2020158544.tif 000011
【配列表】
2020158544000001.app
【外国語明細書】
2020158544000001.pdf