(57)【要約】【課題】特別な装置を必要とすることがなく、更に不純物の除去が容易なヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）の製造方法を提供する。【解決手段】脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応により、ＨＰＭＣＰの反応溶液を得るエステル化工程と、前記反応溶液と水を混合することにより、ＨＰＭＣＰを析出させた懸濁液を得る析出工程と、前記懸濁液と、塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程と、前記中和処理された懸濁液中のＨＰＭＣＰを洗浄して前記ＨＰＭＣＰを回収する洗浄工程とを少なくとも含むＨＰＭＣＰの製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応により、ヒプロメロースフタル酸エステルの反応溶液を得るエステル化工程と、
前記反応溶液と水を混合することにより、ヒプロメロースフタル酸エステルを析出させた懸濁液を得る析出工程と、
前記懸濁液と塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程と、
前記中和処理された懸濁液中のヒプロメロースフタル酸エステルを洗浄して前記ヒプロメロースフタル酸エステルを回収する洗浄工程と
を少なくとも含むヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。
【請求項２】
前記析出工程と、前記中和工程とを同時に行う請求項１に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。
【請求項３】
前記中和処理された懸濁液のｐＨが、２．００〜６．９０である請求項１又は請求項２に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。
【請求項４】
前記塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩である請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒプロメロースフタル酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＰ」とも記載する。）は、セルロース骨格にメチル基（−ＣＨ３）やヒドロキシプロピル基（−Ｃ３Ｈ６ＯＨ）を導入してエーテル構造を、カルボキシベンゾイル基（−ＣＯＣ6Ｈ４ＣＯＯＨ）を導入してエステル構造を、複数導入した高分子である。
【０００３】
ＨＰＭＣＰは、腸溶性の高分子基材としてコーティング用途に使用されたり、水難溶性薬物と共に用いて固体分散体に使用されたりと、特に医薬の分野において幅広く使用されている。そのため、ＨＰＭＣＰには、不純物が少ないことが望まれ、製造過程における洗浄工程において、反応試薬や副生成物等を効率よく除去することが重要である。
【０００４】
例えば、特許文献１においては、ＨＰＭＣＰの精製方法として、反応生成混合物に、反応に使用したヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量％に対して水又は炭素数１〜５の低級アルコールの中から選択された流動化溶媒２〜４重量％を添加して撹拌し、その生成物を空気または窒素の加圧速度が３〜８リットル／分であるスプレーノズルを通じて１０〜２０重量％の水に噴射させ、その後撹拌、濾過及び乾燥させる方法が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００４−５２７６１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、特許文献１に記載の方法では、多量の反応混合物をスプレーノズルに通過させて処理する必要がある上に、反応混合物がスプレーノズルを閉塞させる可能性があり生産効率上好ましくない。加えて、スプレーノズルや加圧装置が必要となり、装置上の煩雑さも伴う。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、特別な装置を必要とすることがなく、更に不純物の除去が容易なＨＰＭＣＰの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ＨＰＭＣＰの懸濁液と、塩基性物質との中和反応により、ＨＰＭＣＰの製造過程における洗浄性が向上することを見出し、本発明を為すに至った。
本発明の一つの態様では、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応により、反応溶液を得るエステル化工程と、前記ヒプロメロースフタル酸エステルを含む反応溶液と水を混合することにより、ヒプロメロースフタル酸エステルを析出させた懸濁液を得る析出工程と、前記懸濁液と、塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程と、前記中和処理された懸濁液中のヒプロメロースフタル酸エステルを洗浄して前記ヒプロメロースフタル酸エステルを回収する洗浄工程とを少なくとも含むヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法が提供される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、特別な装置を必要とせずにＨＰＭＣＰの製造過程における洗浄性が向上するため、不純物の少ないＨＰＭＣＰを、簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
まず、ＨＰＭＣＰの製造方法における、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応により、ＨＰＭＣＰの反応溶液を得るエステル化反応工程について説明する。
【００１０】
ヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下「ＨＰＭＣ」とも記載する。）は、非イオン性の水溶性セルロースエーテルである。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは１．１０〜２．２０、より好ましくは１．４０〜２．００、更に好ましくは１．６０〜２．００である。ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは０．１０〜１．００、より好ましくは０．２０〜０．８０、更に好ましくは０．２０〜０．６５である。
ＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、セルロースのグルコース環単位当たりに存在するアルコキシ基の個数であり、ＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、セルロースのグルコース環単位当たりに付加したヒドロキシアルコキシ基の平均モル数である。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第十七改正日本薬局方に基づき測定して得られた値を換算することによって求めることができる。
【００１１】
ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、エステル化反応工程での混練性の観点から、好ましくは１．０〜３０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓである。ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、第十七改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定することができる。
ＨＰＭＣは、公知の方法により合成したものを用いてもよいし、市販のものを用いてもよい。
【００１２】
脂肪族カルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の炭素数２〜４の脂肪族カルボン酸が挙げられるが、経済的な観点から、酢酸が好ましい。
脂肪族カルボン酸の使用量は、ＨＰＭＣを溶解させ反応速度を高める観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは３．０〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは４．０〜８．０ｍｏｌである。
【００１３】
カルボキシベンゾイル化剤としては、フタル酸クロライド等のハロゲン化フタル酸、フタル酸メチル、フタル酸エチル等のフタル酸アルキルエステル、無水フタル酸等が挙げられるが、経済的な観点から、無水フタル酸が好ましい。
カルボキシベンゾイル化剤の使用量は、所望の置換度のＨＰＭＣＰが得られれば特に制限されないが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１〜１．５ｍｏｌ、より好ましくは０．３〜１．２ｍｏｌである。
【００１４】
エステル化反応は、触媒存在下で行ってもよい。触媒としては、経済的な観点から、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩が好ましい。触媒は、必要に応じて、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、触媒は、市販のものを用いることができる。
触媒の使用量は、目的のＨＰＭＣＰの置換度を考慮して任意に選択すればよいが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．３〜１．９ｍｏｌである。
【００１５】
また、エステル化反応は、解重合剤存在下で行ってもよい。解重合剤としては、経済的な観点から、塩素酸ナトリウム等のアルカリ金属塩素酸塩が好ましい。解重合剤は、必要に応じて、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、解重合剤は、市販のものを用いることができる。
解重合剤の使用量は、目的のＨＰＭＣＰの重合度を考慮して任意に選択すればよいが、大幅な粘度低下を防ぐ観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０１〜０．２０ｍｏｌ、より好ましくは０．０２〜０．１０ｍｏｌである。
【００１６】
エステル化反応は、反応の効率性の観点から、双軸撹拌機を有するニーダー反応機等を用いて行うことが好ましい。エステル化反応工程の反応温度は、反応速度の観点から、好ましくは６０〜１２０℃、より好ましくは６０〜１００℃である。エステル化反応工程の反応時間は、所望の置換度のＨＰＭＣＰを得る観点から、好ましくは２〜８時間、より好ましくは３〜６時間である。
【００１７】
エステル化反応後、必要に応じて、未反応のカルボキシベンゾイル化剤を処理する目的で、ＨＰＭＣＰの反応溶液に水を加えて（反応後の水との混合処理を「後処理」とも称する。）、後処理されたＨＰＭＣＰの反応溶液としてもよい。
水の添加量は、ＨＰＭＣＰが析出することによる移送性の低下を防ぐ観点から、ＨＰＭＣＰが析出しない範囲で、ＨＰＭＣ１００質量部に対して、好ましくは１０質量部以上２５０質量部未満、より好ましくは５０〜２００質量部である。
【００１８】
次に、ＨＰＭＣＰの反応溶液と水を混合することにより、ＨＰＭＣＰを析出させた懸濁液を得る析出工程について説明する。
水の温度は、生産性の観点から、好ましくは５〜４０℃である。
水の使用量は、不純物の少ないＨＰＭＣＰを得る観点から、エステル化反応工程において使用したＨＰＭＣ１００質量部に対して、好ましくは２５０〜６０００質量部、より好ましくは３００〜５０００質量部である。
ＨＰＭＣＰを含む反応溶液と水の混合は、特に制限されず、公知の方法により行うことができる。
【００１９】
次に、ＨＰＭＣＰを含む懸濁液と、塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程について説明する。
中和対象となるのは、例えば、反応溶媒として使用した脂肪族カルボン酸、未反応の無水フタル酸が加水分解されたフタル酸が挙げられる。
塩基性物質としては、ＨＰＭＣＰを含む懸濁液を中和することができる物質であればよく、塩基性無機化合物及び／又は塩基性有機化合物を用いることができる。塩基性物質は、必要に応じて単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、塩基性物質は、市販のものを用いることができる。
【００２０】
塩基性無機化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。塩基性有機化合物としては、アンモニア、ピリジン、アルギニン、リシン等のアミン類が挙げられる。
塩基性物質としては、経済的観点から、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩が好ましい。
塩基性物質の使用量は、特に制限されず、ＨＰＭＣＰを含む中和処理された懸濁液が、後述するｐＨの範囲となる量を用いればよいが、例えば、使用した脂肪族カルボン酸及びカルボキシベンゾイル化剤の合計モル数の好ましくは０を超えて８０モル％以下、より好ましくは１０を超えて７０モル％以下の量である。
【００２１】
塩基性物質が固体である場合は、固体のまま添加しても良いし、塩基性物質の添加時に、塩基性物質を溶かすことのできる溶媒を一緒に添加しても良いし、塩基性物質を溶媒に溶かして使用してもよい。
例えば、水酸化ナトリウムは、水に溶かして水酸化ナトリウム水溶液として用いても良い。水酸化ナトリウム水溶液の濃度は、水酸化ナトリウム水溶液の取り扱いの観点から、好ましくは０．５〜５５質量％である。水酸化ナトリウム水溶液の温度は、水酸化ナトリウム水溶液の取り扱いの観点から、好ましくは５〜４０℃である。
【００２２】
中和工程では、前記懸濁液と塩基性物質を混合することでＨＰＭＣＰを含む中和処理された懸濁液を得る。
ＨＰＭＣＰを含む中和処理された懸濁液のｐＨは、不純物量の少ないＨＰＭＣＰを得る観点から、好ましくは２．００〜６．９０、より好ましくは３．００〜６．５０、更に好ましくは３．９０〜５．００、特に好ましくは４．５０〜４．８０である。ＨＰＭＣＰは、カルボキシベンゾイル基（−ＣＯＣ6Ｈ４ＣＯＯＨ）を有するため、例えば水酸化ナトリウムを用いて中和されるとナトリウム塩（−ＣＯＣ6Ｈ４ＣＯＯＮａ）となり、水溶性となるため、これを避ける点においてｐＨは酸性側が好ましい。但し、仮に一部溶解したとしても、酸の添加によりＨＰＭＣＰを析出させることができる。
なお、ＨＰＭＣＰを含む中和処理された懸濁液のｐＨは、第十七改正日本薬局方「一般試験法  ２．物理的試験法  ｐＨ測定法」に記載の方法によって測定することができる。
【００２３】
また、中和工程と、析出工程とを同時に行ってもよい。すなわち、析出工程を行いながら中和工程を行っても良いし、中和工程を行いながら析出工程を行っても良い。
具体的には、例えば、ＨＰＭＣＰを含む反応溶液と塩基性物質の水溶液を混合して中和と析出を同時に行うこと、ＨＰＭＣＰを含む反応溶液と水を混合してＨＰＭＣＰを析出させながら塩基性物質を添加して中和処理を行うこと等が挙げられる。
【００２４】
次に、中和処理された懸濁液中のＨＰＭＣＰを洗浄してＨＰＭＣＰを回収する洗浄工程について説明する。
洗浄の方法は、特に制限されないが、例えば、遠心分離、濾過、デカンテーション等を行うことにより、中和処理された懸濁液から粗ＨＰＭＣＰを得てから、得られた粗ＨＰＭＣＰを水に分散して、撹拌機を用いて撹拌し、遠心分離や濾過等により洗浄に用いた水を分離することにより行う方法や、得られた粗ＨＰＭＣＰに対し水を連続的にかけ流す方法、ＨＰＭＣＰを含む中和処理された懸濁液中の液体の一部を水に置き換えることを繰り返すことにより行う方法等が挙げられる。
【００２５】
遠心分離や濾過は、スクリーン又は濾布を備えた装置等を用いて行うことができる。
スクリーンの材質としては、金属、ガラス、セラミックスのいずれであってもよいが、耐久性の観点から、ステンレス、アルミニウム及び鉄等の金属であることが好ましい。スクリーンの形態は、金網、パンチングシート、樹脂成型メッシュ等、細孔を有し濾過を行うことができるものならば特に限定されないが、濾過性の観点からパンチングシートが好ましい。
スクリーンの目開きは、粗ＨＰＭＣＰの大きさにより任意に選択すればよいが、粗ＨＰＭＣＰの損失を防ぐ観点から、好ましくは４０〜２０００μｍである。スクリーンにおける濾過面積は、反応液量及び処理速度を考慮して任意に選択すればよいが、処理速度の観点から、０．００１〜１０００ｍ２が好ましい。
【００２６】
遠心分離や濾過により得られた粗ＨＰＭＣＰの含水率は、粗ＨＰＭＣＰの総質量を基準として、好ましくは１０〜１００％である。ＨＰＭＣＰの含水率は、第十七改正日本薬局方「一般試験法  ２．物理的試験法  乾燥減量試験法」に記載の方法によって測定することができる。具体的には、ＨＰＭＣＰの含水率は、｛（ＨＰＭＣＰの全質量−ＨＰＭＣＰの絶乾質量）／（ＨＰＭＣＰの全質量）｝×１００％で定義される。ここで、「ＨＰＭＣＰの全質量」とは、第十七改正日本薬局方の「乾燥減量試験法」に従ってＨＰＭＣＰを精密に量った場合の質量をいう。また、「ＨＰＭＣＰの絶乾質量」とは、第十七改正日本薬局方の「乾燥減量試験法」に従ってＨＰＭＣＰを乾燥させた後の質量をいう。「ＨＰＭＣＰ」を「粗ＨＰＭＣＰ」と置き換えることより、粗ＨＰＭＣＰの含水率も同様に測定できる。
【００２７】
洗浄に用いる水の温度としては、ＨＰＭＣＰ中に含まれる不純物を効率良く取り除く観点から、好ましくは５〜４０℃である。
洗浄に用いる水の使用量は、洗浄方法により異なるが、例えば、遠心分離や濾過により粗ＨＰＭＣＰを得てから洗浄を行う場合は、不純物の少ないＨＰＭＣＰを得る観点から、遠心分離や濾過により得られた粗ＨＰＭＣＰ１００質量部に対して、好ましくは２００〜２００００質量部である。
洗浄に用いる水には、必要に応じて、ＨＰＭＣＰ中に含まれる不純物を効率良く取り除く観点から、前記塩基性物質を添加してもよい。
【００２８】
撹拌機としては、回転する撹拌翼を有する撹拌機でありＨＰＭＣＰを均一に分散することができる装置であれば特に限定されない。撹拌翼の形状としては、パドル状、リボン状、アンカー状等が挙げられる。
撹拌時における撹拌翼の周速は、ＨＰＭＣＰの沈殿を防ぐ観点から、好ましくは０．２〜１００．０ｍ／秒である。撹拌時間は、ＨＰＭＣＰの均一な分散を行う観点から、好ましくは５〜３００分である。
【００２９】
洗浄回数は、所望の純度のＨＰＭＣＰが得られるよう任意に選択すればよいが、生産性の観点から、好ましくは１〜３０回である。
【００３０】
得られたＨＰＭＣＰは、必要に応じて乾燥しても良い。乾燥温度としては、ＨＰＭＣＰの凝集を防ぐ観点から、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃である。乾燥時間としては、ＨＰＭＣＰの凝集を防ぐ観点から、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは３〜１５時間である。
【００３１】
ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基のＤＳは、好ましくは１．１０〜２．２０、より好ましくは１．４０〜２．００、更に好ましくは１．６０〜２．００である。
ＨＰＭＣＰにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、好ましくは０．１０〜１．００、より好ましくは０．２０〜０．８０、更に好ましくは０．２０〜０．６５である。
ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基のＤＳは、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．４０〜０．８０である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基及びカルボキシベンゾイル基のモル置換度は、第十七改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース」及び「ヒプロメロースフタル酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。
【００３２】
ＨＰＭＣＰを１０質量％含むメタノール／塩化メチレン混合液(質量比１：１)の２０℃における粘度は、好ましくは１０．０〜３００．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５．０〜２５０．０ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１５．０〜２２０．０ｍＰａ・ｓである。ＨＰＭＣＰを１０質量％含むメタノール／塩化メチレン混合液(質量比１：１)の２０℃における粘度は、ウベローデ粘度計を用いて、第十七改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロースフタル酸エステル」に記載されている方法により測定することができる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー反応機にメトキシ基のＤＳが１．８７、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳが０．２４、２質量％水溶液の２０℃における粘度が６．０ｍＰａ・sであるＨＰＭＣ８６０．０ｇ、酢酸１４１８．０ｇ、無水フタル酸７２０．３ｇ、酢酸ナトリウム３５６．０ｇ及び塩素酸ナトリウム１６．７ｇを仕込み、８５℃で５時間撹拌することにより、ＨＰＭＣＰの反応溶液３３７１．０ｇを得た。次に、ＨＰＭＣＰの反応溶液に水１５５６．８ｇを添加することにより、後処理されたＨＰＭＣＰの反応溶液４９２７．８ｇを得た。エステル化反応における当量関係を表１に示す。
後処理されたＨＰＭＣＰの反応溶液５０ｇと、１３．２℃の０．９質量％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇを混合することにより、析出工程と中和工程を同時に行い、ＨＰＭＣＰを含む中和処理された懸濁液を得た。中和処理された懸濁液のｐＨは、４．３３であった。
次に、中和処理された懸濁液を目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過し、粗ＨＰＭＣＰ５２ｇを得た。濾過して得られた粗ＨＰＭＣＰの含水率は７５％であった。
次に、濾過して得られた粗ＨＰＭＣＰを１３．２℃の水６００ｇに分散させ、回転するパドル状の撹拌翼を有する撹拌機を用いて１０分間、周速０．６５ｍ／秒で撹拌した後、目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過する操作を２回繰り返して洗浄し、ＨＰＭＣＰの含水ケーキを得た。ＨＰＭＣＰの含水ケーキを５０℃の送風乾燥機中で１２時間乾燥させ、ＨＰＭＣＰを得た。
得られたＨＰＭＣＰの乾燥品中フタル酸量及び酢酸量を、第十七改正日本薬局方記載の方法により分析した。結果を表２に示す。
【００３４】
実施例２
実施例１と同様の方法で得られた後処理されたＨＰＭＣＰの反応溶液５０ｇと、１３．２℃の水１５０ｇを混合することにより、ＨＰＭＣＰを析出させた懸濁液を得た。
続いて、１３．５℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液２．７ｇとＨＰＭＣＰを含む前記懸濁液を混合することにより、ＨＰＭＣＰを含む中和処理された懸濁液を得た。中和処理された懸濁液のｐＨは４．２４であった。
次に、中和処理された懸濁液を目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過し、粗ＨＰＭＣＰ５４ｇを得た。濾過して得られた粗ＨＰＭＣＰの含水率は７６％であった。
次に、粗ＨＰＭＣＰを１３．２℃の水６００ｇに分散させ、回転するパドル状の撹拌翼を有する撹拌機を用いて１０分間、周速０．６５ｍ／秒で撹拌した後、目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過する操作を２回繰り返し洗浄し、ＨＰＭＣＰの含水ケーキを得た。ＨＰＭＣＰの含水ケーキを５０℃の送風乾燥機中で１２時間乾燥させ、ＨＰＭＣＰを得た。
得られたＨＰＭＣＰの乾燥品中のフタル酸量及び酢酸量を、第十七改正日本薬局方記載の方法で分析した。結果を表２に示す。
【００３５】
実施例３
１３．２℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を４．９ｇ用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。結果を表２に示す。
【００３６】
実施例４
１３．２℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を６．５ｇ用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。結果を表２に示す。
【００３７】
実施例５
１３．５℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液２．７ｇの代わりに固体の炭酸水素ナトリウムを１０．０ｇ用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。
結果を表２に示す。
【００３８】
比較例１
１３．２℃の０．９質量％水酸化ナトリウム水溶液６００ｇの代わりに１３．２℃の水６００ｇを用いてＨＰＭＣＰを含む中和処理されていない懸濁液を得た以外は、実施例１と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＰを得た。結果を表２に示す。
【００３９】
ＨＰＭＣＰを析出させた懸濁液を中和処理したことにより、酢酸やフタル酸等のカルボン酸化合物の洗浄性が向上することが知見された。これは、中和処理により、ＨＰＭＣＰの粒子が粘着性を示さなくなった結果、粒子同士の凝集が防止され、不純物が粒子中に取り込まれにくくなったためであると考えられる。加えて、中和処理により、カルボン酸化合物の水への溶解性が増大したことも洗浄性向上の要因であると考えられる。
【００４０】
【表１】
2020015807.tif 000002
【００４１】
【表２】
2020015807.tif 000003