(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び界面活性剤を含む安定した薬学的組成物の提供。【解決手段】界面活性剤を、少なくとも０．０６重量体積％の濃度で含み、下記式で表される抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体を含む薬学的組成物。（式中、Ａｂは抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは約１〜約８の値である。抗ＣＤ７９ｂ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖はＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列等であり、重鎖はＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列等である。）2020158505.tif 000038【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び界面活性剤を含む薬学的組成物であって、前記界面活性剤が、少なくとも０．０６重量体積％の濃度であり、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000029
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、前記重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、
ｐが、約１〜約８の値である、前記薬学的組成物。
【請求項２】
前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、約５ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項２または３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物が、１０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び０．０６重量体積％の濃度の前記界面活性剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が、２０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び０．１２重量体積％の濃度の前記界面活性剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記組成物が、２０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び少なくとも０．１２重量体積％の濃度の前記界面活性剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、Ｎ−オクチル−β−Ｄグルコピラノシド（ＯＧ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記組成物が、緩衝剤を更に含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液またはコハク酸緩衝液である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記緩衝剤が、コハク酸緩衝液である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記コハク酸緩衝液が、コハク酸ナトリウム緩衝液である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、１０ｍＭの濃度である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約５．０〜約６．０のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、５．３のｐＨを有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、糖を更に含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記糖が、約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記糖が、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、デキストラン４０、及びトレハロースからなる群から選択される、請求項１８〜１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記糖が、スクロースである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記スクロースが、１２０ｍＭの濃度である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、凍結乾燥されたケーキから再構成されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体組成物の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、前記液体組成物が、５．３のｐＨを有し、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000030
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、前記重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、
ｐが、約１〜約８の値である、前記薬学的組成物。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
ｐが、約２〜約５の値である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体組成物の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、前記液体組成物が、５．３のｐＨを有し、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000031
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５の値である、前記薬学的組成物。
【請求項２９】
ｐが、約３．５である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、光から保護された場合に５℃±３℃で約４８ヶ月間の安定性を有する、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記組成物の前記安定性が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって測定される、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して、少なくとも９５．０の主ピーク（面積％）を有する、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物の前記安定性が、画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定される、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、ｉｃＩＥＦによって測定して、少なくとも５８．０の主ピーク（面積％）、最大で３２．０の酸性領域（面積％）、及び最大で１２．０の塩基性領域（面積％）を有する、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記薬学的組成物が、凍結乾燥されたケーキである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、約７．２ｍｌのＳＷＦＩ中で再構成される、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記再構成された組成物が、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記再構成された組成物が、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している、請求項３７または請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記再構成された組成物が、静脈内（ＩＶ）投与袋内の等張緩衝液中に更に希釈される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記ＩＶ投与袋内の前記希釈された組成物の最終体積が、約１００ｍｌである、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記ＩＶ投与袋内の前記免疫複合体の濃度が、約０．７２ｍｇ／ｍｌ〜約２．７ｍｇ／ｍｌである、請求項４０または４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体組成物の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、前記液体組成物が、５．３のｐＨを有し、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000032
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５の値であり、
前記組成物が、約７．２ｍｌの注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成され、静脈内（ＩＶ）投与袋内の等張緩衝液中に更に希釈され、
前記ＩＶ投与袋内の前記希釈された組成物の最終体積が、約１００ｍｌであり、
前記ＩＶ投与袋内の前記免疫複合体の最終濃度が、約０．７２ｍｇ／ｍｌまたは約２．７ｍｇ／ｍｌである、前記薬学的組成物。
【請求項４４】
ｐが、約３．５である、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記等張緩衝液が、０．９％の塩化ナトリウム溶液、０．４５％の塩化ナトリウム溶液、または５％のデキストロース溶液である、請求項３８〜４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
液体組成物であって、ａ）約０．７２〜２．７ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約０．３６〜０１．３５ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約０．５１〜１６．２４ｍＭのスクロース、ｄ）約０．０４３２〜０．１６２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含み、前記液体組成物のｐＨが、約５〜約５．７である、前記液体組成物。
【請求項４７】
液体組成物であって、ａ）約０．７２ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約０．３６ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約０．５１ｍＭのスクロース、ｄ）約０．０４３２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含み、前記液体組成物のｐＨが、５．１〜約５．４である、前記液体組成物。
【請求項４８】
液体組成物であって、ａ）約２．７ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約０１．３５ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約１６．２４ｍＭのスクロース、ｄ）約０．１６２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含み、前記液体組成物のｐＨが、約５．１〜約５．４である、前記液体組成物。
【請求項４９】
前記液体組成物の体積が、約５０ｍｌ〜約１００ｍｌである、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項５０】
前記液体組成物の体積が、５０ｍｌである、請求項４９に記載の液体組成物。
【請求項５１】
前記液体組成物の体積が、１００ｍｌである、請求項４９に記載の液体組成物。
【請求項５２】
抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、水中で再構成された時に、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、少なくとも０．０６重量体積％の濃度の前記界面活性剤、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度の前記コハク酸緩衝液、及び約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度の前記糖を含む液体薬学的組成物を形成し、前記液体薬学的組成物が、５．３のｐＨを有し、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000033
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、前記重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、
ｐが、約１〜約８の値である、前記薬学的組成物。
【請求項５３】
前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ７９ｂの前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体の前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項５２または５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記薬学的組成物が、凍結乾燥によって生成され、前記凍結乾燥された薬学的組成物が、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、または６０ヶ月間安定している、請求項２４〜３４または５２〜５４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記凍結乾燥された薬学的組成物が、凍結乾燥されたケーキである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
前記薬学的組成物が、再構成後、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記薬学的組成物が、再構成後、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している、請求項５２〜５７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記薬学的組成物が、再構成後、その後ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に希釈され、前記ＩＶ投与袋内への希釈時の前記界面活性剤濃度が、少なくとも０．００３重量体積％である、請求項５２〜５８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記ＩＶ投与袋内への希釈時の前記界面活性剤濃度が、少なくとも０．００４重量体積％である、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、請求項５２〜６０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記糖が、スクロースである、請求項５２〜６１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記スクロースが、１２０ｍＭの濃度である、請求項５２〜５８及び６１〜６２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記コハク酸緩衝液が、コハク酸ナトリウム緩衝液である、請求項５２〜６３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
再構成後だが希釈前に、前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、１０ｍＭの濃度である、請求項６４に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記組成物が、５℃±３℃で約７日間の安定性を有する、請求項５２〜５８及び６１〜６５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記組成物の前記安定性が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって測定される、請求項６６に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記組成物が、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して、少なくとも９５．０の主ピーク（面積％）を有する、請求項６７に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記組成物の前記安定性が、画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定される、請求項５２〜６８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
前記組成物が、ｉｃＩＥＦによって測定して、少なくとも５８．０の主ピーク（面積％）、最大で３２．０の酸性領域（面積％）、及び最大で１２．０の塩基性領域（面積％）を有する、請求項６９に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
請求項４５２〜５８及び６１〜７０のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含有する、ガラスバイアル。
【請求項７２】
抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む液体組成物であって、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記界面活性剤が、少なくとも０．０６重量体積％の濃度であり、前記コハク酸緩衝液が、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度であり、前記糖が、約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度であり、前記液体組成物が、５．３のｐＨを有し、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000034
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、前記重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、
ｐが、約１〜約８の値である、前記液体組成物。
【請求項７３】
前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項７２に記載の液体組成物。
【請求項７４】
前記抗ＣＤ７９ｂの前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体の前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項７２または７３に記載の液体組成物。
【請求項７５】
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項７６】
前記糖が、スクロースである、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項７７】
前記スクロースが、約１２０ｍＭの濃度である、請求項７６に記載の液体組成物。
【請求項７８】
前記コハク酸緩衝液が、コハク酸ナトリウム緩衝液である、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項７９】
前記コハク酸ナトリウム緩衝液が、１０ｍＭの濃度である、請求項７８に記載の液体組成物。
【請求項８０】
前記組成物が、等張緩衝液中に希釈される、請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８１】
前記等張緩衝液が、０．９％の塩化ナトリウム溶液、０．４５％の塩化ナトリウム溶液、または５％のデキストロース溶液である、請求項８０に記載の液体組成物。
【請求項８２】
等張緩衝液中に希釈される前記組成物が、ＩＶ投与袋内にある、請求項８０または８１に記載の液体組成物。
【請求項８３】
前記組成物が、５℃±３℃で約７２時間の安定性を有する、請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８４】
前記組成物が、２５℃で約２４時間の安定性を有する、請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８５】
前記液体組成物が、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している、請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８６】
前記液体組成物が、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している、請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８７】
約１５０ｍｇの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、約９．０ｍｇのポリソルベート２０、約８．８８ｍｇのコハク酸、約４．０８ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約３０９ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000035
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記抗ＣＤ７９ｂの前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体の前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、
ｐが、約２〜約５の値である、前記凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項８８】
約１５０ｍｇのポラツズマブベドチン、約９．０ｍｇのポリソルベート２０、約８．８８ｍｇのコハク酸、約４．０８ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約３０９ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項８９】
約１４０ｍｇの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、約８．４ｍｇのポリソルベート２０、約８．２７ｍｇのコハク酸、約３．８０ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約２８８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000036
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記抗ＣＤ７９ｂの前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体の前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、
ｐが、約２〜約５の値である、前記凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項９０】
約１４０ｍｇのポラツズマブベドチン、約８．４ｍｇのポリソルベート２０、約８．２７ｍｇのコハク酸、約３．８０ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約２８８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項９１】
約３０ｍｇの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、約１．８ｍｇのポリソルベート２０、約１．７７ｍｇのコハク酸、約０．８１６ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約６１．８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、前記抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000037
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記抗ＣＤ７９ｂの前記重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記抗ＣＤ７９ｂ抗体の前記軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５の値である、前記凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項９２】
約３０ｍｇのポラツズマブベドチン、約１．８ｍｇのポリソルベート２０、約１．７７ｍｇのコハク酸、約０．８１６ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約６１．８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項９３】
ｐが、約３．５である、請求項８７、８９、または９１のいずれか１項に記載の凍結乾燥された組成物。
【請求項９４】
約１４０〜１５０ｍｇのポラツズマブベドチン、約８．４〜９．０ｍｇのポリソルベート２０、約８．２７〜８．８８ｍｇのコハク酸、約３．８０〜４．０８ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約２８８〜３０９ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項９５】
前記凍結乾燥された薬学的組成物が、再構成後、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、または６０ヶ月間安定している、請求項８７〜９４のいずれか１項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項９６】
前記凍結乾燥された薬学的組成物が、凍結乾燥されたケーキである、請求項８７〜９５のいずれか１項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
【請求項９７】
液体薬学的組成物であって、ａ）５〜６０ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）１０〜２００ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）１００〜２６０ｍＭのスクロース、ｄ）０．０６〜０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含み、前記液体組成物のｐＨが、５〜６である、前記液体薬学的組成物。
【請求項９８】
ａ）１０〜５５ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）１０〜１００ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）１５０〜２６０ｍＭのスクロース、ｄ）０．０８〜０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含み、前記液体組成物のｐＨが、５．１〜５．６である、請求項９７に記載の液体組成物。
【請求項９９】
ａ）１５〜４０ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）１０〜５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）２００〜２６０ｍＭのスクロース、ｄ）０．１〜０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含み、前記液体組成物のｐＨが、５．２〜５．４である、請求項９７に記載の液体組成物。
【請求項１００】
液体薬学的組成物であって、ａ）２０ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）１０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）１２０ｍＭのスクロース、ｄ）０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含み、前記液体組成物のｐＨが、約５．３である、前記液体薬学的組成物。
【請求項１０１】
前記液体組成物が、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している、請求項９７〜１００のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１０１】
前記液体組成物が、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している、請求項９７〜１０１のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１０２】
増殖性障害の治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に先行請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物または液体組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０３】
前記増殖性障害が、がんである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記がんが、Ｂ細胞増殖性障害である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、侵攻性ＮＨＬ、緩慢性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、再発性ＮＨＬまたは難治性ＮＨＬである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１０５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１３日出願の米国仮特許出願第６２／６５７，１８５号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０４４３４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１９年４月９日、サイズ：１２ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び界面活性剤を含む安定した薬学的組成物を対象とする。本開示はまた、がんの治療のためにそのような組成物を使用するための方法も提供する。
【背景技術】
【０００４】
注入袋を使用した静脈内（ＩＶ）投与は、商業的環境において生物製剤の最も一般的な送達経路である。ＩＶ投与による免疫複合体などの生物製剤の送達及び適合性を支持するために、注入袋内への希釈後、輸送中、及び投与経過全体を通して、安定性を維持する好適な治療製剤を設計することが必要である（Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎａｌｅｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ  ｆｒａｎｃａｉｓｅｓ  ６９（２０１１）２２１−２３１）。
【０００５】
特にＩＶ注入袋を使用した生物製剤の投与の１つの課題は、構築材料及び注入溶液が治療タンパク質を不安定化する環境を提示し得ることである。加えて、タンパク質はまた、ＩＶ投与袋内の界面ストレスにも遭遇し得る。固体−液体界面及び空気−水界面でのタンパク質吸着は、表面でタンパク質の変性を引き起こし、タンパク質の凝集をもたらし得る（Ｓｈｉｅｈ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．１２（２０１５）：３１８４−９３、Ｓｒｅｅｄｈａｒａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１０１（２０１２）：２１−３０）。ＩＶ投与を更に複雑にすることに、注入袋の撹拌は、空気−液体界面の連続的な再生を引き起こし、時間と共にタンパク質に対して繰り返し損傷をもたらす。ＩＶ投与袋を不安定化する溶液条件または界面ストレスのいずれかによって引き起こされる凝集は、生物製剤の製品品質、効力、及び免疫原性に著しく負の影響を与え得る。
【０００６】
生物製剤に対するＩＶ投与の有害な影響は、製剤開発における界面活性剤の使用を通して部分的に軽減することができる。空気−水界面ストレスに対して分子を保護し、安定化するために、ポリソルベート−２０（ＰＳ２０）またはポリソルベート−８０（ＰＳ８０）などの非イオン性界面活性剤がタンパク質製剤中で一般的に使用される（Ｋｅｒｗｉｎ，ＢＡ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９７（２００８）２９２４−２９３５）。界面活性剤は、空気−水界面及び固体−水界面の両方でタンパク質と競合することによって、表面誘導損傷に対して薬物製品（ＤＰ）を保護することができる（Ｋｅｒｗｉｎ，ＢＡ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９７（２００８）２９２４−２９３５）。加えて、界面活性剤はまた、系の表面張力も低減する（Ｃｌｅｌａｎｄ，ＪＬ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ  １０（１９９３）３０７−３７７）。しかしながら、ＩＶ投与袋送達に好適な濃度の非イオン性界面活性剤を使用することの重大な欠点は、界面活性剤に対する生物製剤の延長した曝露が、特定のアミノ酸残基の酸化をもたらし、それにより治療効力を低減し得ることである。Ｌａｍ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．（２０１１）２８：２５４３−２５５５。
【０００７】
重要なことに、生物製剤はまた、ＩＶ投与前に、治療タンパク質の構造及び活性を含むことなく、保管条件下で長期の安定した有効期間を有しなくてはならない。例えば、リンカーを用いる抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）の液体製剤は、保管中にリンカーの酸触媒加水分解を受けやすい可能性がある。そのような不安定性は、患者へのＩＶ投与時に薬物化合物の早まった放出を引き起こし、生物製剤の薬物動態及び安全性に負の影響を与え得る。
【０００８】
したがって、ＩＶ投与のために安定しており、かつ保管条件下で長期の有効期間を有する、安定した薬学的組成物の開発に対する必要性が存在する。本開示は、この必要性を満たし、他の関連する利益を提供する。
【発明の概要】
【０００９】
一態様において、本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び界面活性剤を含む薬学的組成物であって、界面活性剤が、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度であり、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000002
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）の値である、薬学的組成物を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である。別の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、５ｍｇ／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌ、または１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である。別の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、界面活性剤は、約０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）〜約０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、少なくとも約０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。別の実施形態において、界面活性剤は、少なくとも約０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、少なくとも０．０６重量体積％の濃度である。別の実施形態において、界面活性剤は、少なくとも０．１２重量体積％の濃度である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、０．０６重量体積％の濃度である。別の実施形態において、界面活性剤は、０．１２重量体積％の濃度である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤は、約０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤は、少なくとも約０．１２重量体積％の濃度である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤は、約０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤は、０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤は、少なくとも０．１２重量体積％の濃度である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤は、０．１２重量体積％の濃度である。
【００１７】
上記の実施形態のいずれかによる（またはそれに適用される）いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、液体薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、３０℃での保管時に少なくとも約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間のいずれかの間、または２℃〜８℃での保管時に少なくとも約２４、４８、または７２時間のいずれかの間安定している。
【００１８】
本開示のある特定の実施形態において、本明細書の界面活性剤は、非イオン性である。例示的な一実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、Ｎ−オクチル−β−Ｄグルコピラノシド（ＯＧ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の一実施形態において、界面活性剤は、ＰＳ２０である。更に別の特定の実施形態において、界面活性剤は、ＰＳ８０である。
【００１９】
本開示のいくつかの実施形態において、本組成物は、緩衝剤を更に含む。ある特定の実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン緩衝液である。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、コハク酸緩衝液である。特定の一実施形態において、コハク酸緩衝液は、コハク酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、１０ｍＭ〜２００ｍＭの濃度である。一実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、約１０ｍＭの濃度である。別の実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、１０ｍＭの濃度である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約５．０〜約６．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝液は、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、または約６．０のｐＨを有する。一実施形態において、本開示の組成物は、約５．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、５．０〜６．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝液は、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０のｐＨを有する。一実施形態において、本開示の組成物は、５．３のｐＨを有する。
【００２１】
本開示のある特定の実施形態において、本組成物は、糖を更に含む。いくつかの実施形態において、糖は、約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、糖は、１００ｍＭ〜２６０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、糖は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、デキストラン４０、及びトレハロースからなる群から選択される。
【００２２】
特定の一実施形態において、糖は、スクロースである。本開示の一実施形態において、スクロースは、約１２０ｍＭの濃度である。別の実施形態において、スクロースは、１２０ｍＭの濃度である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、凍結乾燥されている（凍結乾燥されたケーキなど）。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００２４】
一態様において、本開示は、１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体製剤の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、液体製剤が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000003
を有し、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）の値である、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本開示のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【００２６】
１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体製剤の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、液体製剤が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000004
を含み、式中、Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５（約３．５など）の値である、薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、凍結乾燥されたケーキである。
【００２７】
ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、光から保護された場合に５℃±３℃で約６０ヶ月間の安定性を有する。ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、光から保護された場合に５℃±３℃で約４８ヶ月間の安定性を有する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物の安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー高速（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって測定される。一実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して少なくとも９５．０の主ピーク（面積％）を有する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物の安定性は、画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定される。一実施形態において、本組成物は、ｉｃＩＥＦによって測定して、少なくとも５８．０の主ピーク（面積％）、最大で３２．０の酸性領域（面積％）、及び最大で１２．０の塩基性領域（面積％）を有する。
【００３０】
ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成される。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、約７．２ｍｌのＳＷＦＩ中で再構成される。いくつかの実施形態において、再構成された組成物は、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している。いくつかの実施形態において、再構成された組成物は、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している。いくつかの実施形態において、再構成された組成物は、静脈内（ＩＶ）投与袋内の等張緩衝液中に更に希釈される。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の希釈された組成物の最終体積は、約５０ｍｌ〜約１００ｍｌである。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の免疫複合体の濃度は約０．７２ｍｇ〜約２．７ｍｇである。
【００３１】
１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体製剤の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、液体製剤が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000005
を含み、式中、Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５（約３．５など）の値である、薬学的組成物もまた提供される。
【００３２】
ａ）約０．７２〜約２．７ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約０．３６〜約０１．３５ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約０．５１〜約１６．２４ｍＭのスクロース、ｄ）約０．０４３２〜約０．１６２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含む、（静脈内投与用などの）液体組成物が提供され、液体組成物のｐＨは、約５〜約５．７である。ａ）約０．７２ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約０．３６ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約０．５１ｍＭのスクロース、ｄ）約０．０４３２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含む、（静脈内投与用などの）液体組成物もまた提供され、液体組成物のｐＨは、５．１〜約５．４である。ａ）約２．７ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約０１．３５ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約１６．２４ｍＭのスクロース、ｄ）約０．１６２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含む、（静脈内投与用などの）液体組成物もまた提供され、液体組成物のｐＨは、約５．１〜約５．４である。いくつかの実施形態において、液体組成物の体積は、約５０ｍｌ〜約１００ｍｌである。いくつかの実施形態において、液体組成物の体積は、５０ｍｌである。いくつかの実施形態において、液体組成物の体積は、１００ｍｌである。いくつかの実施形態において、液体組成物は、静脈内（ＩＶ）投与袋内に含有される。いくつかの実施形態において、液体組成物に接触するＩＶ投与袋の表面は、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリエチレン（ＰＥ）、またはポリプロピレン（ＰＥ）で構成される。
【００３３】
一態様において、本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む薬学的組成物であって、薬学的組成物が、水中で再構成された時に、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度の界面活性剤、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のコハク酸緩衝液、及び約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度の糖を含む液体製剤を形成し、液体製剤が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000006
を含み、式中、Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）の値である、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂの重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ７９ｂ抗体の軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、ＳＷＦＩ中で再構成され、その後ＩＶ投与袋内の緩衝液中に希釈される。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、ＳＷＦＩ中で再構成され、その後ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に希釈される。一実施形態において、ＩＶ投与袋内への希釈時の界面活性剤濃度は、少なくとも０．００３重量体積％である。一実施形態において、ＩＶ投与袋内への希釈時の界面活性剤濃度は、少なくとも０．００４重量体積％である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態において、糖は、スクロースである。特定の一実施形態において、スクロースは、１２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、コハク酸緩衝液は、コハク酸ナトリウム緩衝液である。特定の一実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、１０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、再構成後、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、再構成後、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、水中で再構成された時に、３０℃で最大約１日間、最大約２日間、または最大約３日間の安定性を有する。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、水中で再構成された時に、５℃±３℃で最大約１日間、最大約２日間、最大約３日間、最大約４日間、最大約５日間、最大６日間、または最大約７日間の安定性を有する。ある特定の実施形態において、本組成物の安定性は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって測定される。特定の一実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して少なくとも９５．０主ピーク（面積％）を有する。
【００３６】
ある特定の実施形態において、本組成物の安定性は、画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定される。特定の一実施形態において、本組成物は、ｉｃＩＥＦによって測定して、少なくとも５８．０の主ピーク（面積％）、最大で３２．０の酸性領域（面積％）、及び最大で１２．０の塩基性領域（面積％）を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、ガラスバイアル（例えば、２０ｍｌのガラスバイアル）内に含有される。
【００３８】
一態様において、本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む液体組成物であって、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤が、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度であり、コハク酸緩衝液が、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度であり、糖が、約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度であり、液体組成物が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000007
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）の値である、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂの重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ７９ｂ抗体の軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態において、糖は、スクロースである。特定の一実施形態において、スクロースは、１２０ｍｍの濃度である。いくつかの実施形態において、コハク酸緩衝液は、コハク酸ナトリウム緩衝液である。特定の一実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、１０ｍＭの濃度である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本開示の液体組成物は、等張緩衝液中に希釈される。例示的な一実施形態において、等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、ＩＶ投与袋内にある。いくつかの実施形態において、液体組成物が希釈される等張緩衝液は、０．９％の塩化ナトリウム溶液、０．４５％の塩化ナトリウム溶液、または５％のデキストロース溶液である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、０．９％の塩化ナトリウム溶液中に希釈されている本明細書に提供される液体組成物は、希釈後、２℃〜８℃で最大少なくとも約２４時間（本明細書に別途記載のいずれか１つ以上の基準に従って）安定している。いくつかの実施形態において、０．９％の塩化ナトリウム溶液中に希釈されている本明細書に提供される液体組成物は、希釈後、９℃〜２５℃で最大約４時間（本明細書に別途記載のいずれか１つ以上の基準に従って）安定している。いくつかの実施形態において、０．４５％の塩化ナトリウム溶液中に希釈されている本明細書に提供される液体組成物は、希釈後、２℃〜８℃で最大少なくとも約２４時間（本明細書に別途記載のいずれか１つ以上の基準に従って）安定している。いくつかの実施形態において、０．４５％の塩化ナトリウム溶液中に希釈されている本明細書に提供される液体組成物は、希釈後、９℃〜２５℃で最大約４時間（本明細書に別途記載のいずれか１つ以上の基準に従って）安定している。いくつかの実施形態において、５％のデキストロース溶液中に希釈されている本明細書に提供される液体組成物は、希釈後、２℃〜８℃で最大少なくとも約４８時間（本明細書に別途記載のいずれか１つ以上の基準に従って）安定している。いくつかの実施形態において、５％のデキストロース溶液中に希釈されている本明細書に提供される液体組成物は、希釈後、９℃〜２５℃で最大約８時間（本明細書に別途記載のいずれか１つ以上の基準に従って）安定している。
【００４２】
いくつかの実施形態において、等張緩衝液中に希釈される本液体組成物は、ＩＶ投与袋内にある。いくつかの実施形態において、等張緩衝液中に希釈される本組成物に接触するＩＶ投与袋の表面は、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、ポリエチレン（ＰＥ）、またはポリプロピレン（ＰＥ）で構成される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に希釈される本開示の液体組成物は、３０℃で最大約６〜約８時間の安定性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、２５℃で最大約２４時間の安定性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、５℃±３℃で最大約７２時間の安定性を有する。ある特定の実施形態において、等張緩衝液は、正常食塩水である。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している。
【００４４】
約１５０ｍｇの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、約９．０ｍｇのポリソルベート２０、約８．８８ｍｇのコハク酸、約４．０８ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約３０９ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000008
を含み、式中、Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、抗ＣＤ７９ｂの重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ７９ｂ抗体の軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５（約３．５など）の値である、凍結乾燥された薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００４５】
約１５０ｍｇのポラツズマブベドチン、約９．０ｍｇのポリソルベート２０、約８．８８ｍｇのコハク酸、約４．０８ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約３０９ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物が、更に提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００４６】
約１４０ｍｇの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、約８．４ｍｇのポリソルベート２０、約８．２７ｍｇのコハク酸、約３．８０ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約２８８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000009
を含み、式中、ｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、抗ＣＤ７９ｂの重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ７９ｂ抗体の軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５（約３．５など）の値である、凍結乾燥された薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００４７】
約１４０ｍｇのポラツズマブベドチン、約８．４ｍｇのポリソルベート２０、約８．２７ｍｇのコハク酸、約３．８０ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約２８８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物が、更に提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００４８】
約３０ｍｇの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、約１．８ｍｇのポリソルベート２０、約１．７７ｍｇのコハク酸、約０．８１６ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約６１．８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物であって、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000010
を含み、式中、Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、抗ＣＤ７９ｂの重鎖が、配列番号９のアミノ酸配列を含み、抗ＣＤ７９ｂ抗体の軽鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約２〜約５（約３．５など）の値である、凍結乾燥された薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、凍結乾燥されたケーキである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００４９】
約３０ｍｇのポラツズマブベドチン、約１．８ｍｇのポリソルベート２０、約１．７７ｍｇのコハク酸、約０．８１６ｍｇの水酸化ナトリウム、及び約６１．８ｍｇのスクロースを含む、凍結乾燥された薬学的組成物が、更に提供される。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される凍結乾燥された薬学的組成物は、凍結乾燥されたケーキである。いくつかの実施形態において、本明細書の実施形態のいずれかによる凍結乾燥された薬学的組成物は、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、または６０ヶ月間安定している。
【００５１】
ａ）約５〜６０ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約１０〜２００ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約１００〜２６０ｍＭのスクロース、ｄ）約０．０６〜０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含む、液体薬学的組成物が提供され、液体組成物のｐＨは、５〜６である。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、ａ）約１０〜５５ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約１０〜１００ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約１５０〜２６０ｍＭのスクロース、及びｄ）約０．０８〜０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含み、液体組成物のｐＨは、５．１〜５．６である。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、ａ）約１５〜４０ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）約１０〜５０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）約２００〜２６０ｍＭのスクロース、及びｄ）約０．１〜０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含み、液体組成物のｐＨは、５．２〜５．４である。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）を再構成することによって得られる。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００５２】
ａ）２０ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン、ｂ）１０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｃ）１２０ｍＭのスクロース、ｄ）０．１２重量体積％のポリソルベート２０を含む、液体薬学的組成物もまた提供され、液体組成物のｐＨは、約５．３である。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）を再構成することによって得られる。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本明細書の実施形態のいずれかによる液体組成物は、約３０℃での保管時に少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間安定している。いくつかの実施形態において、本明細書の実施形態のいずれかによる液体組成物は、約２℃〜約８℃での保管時に少なくとも２４、４８、または７２時間安定している。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、凍結乾燥された組成物（ケーキなど）を再構成することによって得られる。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、バイアル、例えば、２０ｍｌのガラスバイアル内に含有される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される再構成された薬学的組成物は、２℃〜８℃で７２時間の保管後に安定している。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される再構成された薬学的組成物は、環境光に曝露された状態で、３０℃で２４時間の保管後に安定している。いくつかの実施形態において、再構成された薬学的組成物は、１０ｍＭのコハク酸中の２０ｍｇ／ｍＬのポラツズマブベドチン、１２０ｍＭのスクロース、及び１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０を含み、ｐＨは、５．３である。いくつかの実施形態において、ポラツズマブベドチンのその標的（すなわち、ＣＤ７９ｂ）への親和性またはポラツズマブベドチンの生物学的活性中。
【００５５】
一態様において、本開示は、増殖性障害の治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法であって、患者に本明細書に記載の薬学的組成物または液体組成物を投与することを含む、方法を提供する。増殖性障害の治療を必要とする患者において増殖性障害を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に記載の薬学的組成物または液体組成物の使用もまた提供される。いくつかの実施形態において、増殖性障害の治療を必要とする患者における増殖性障害の治療において使用するための、本明細書に記載の薬学的組成物または液体組成物が提供される。増殖性障害の治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法において使用するための、本明細書に記載の薬学的組成物または液体組成物もまた提供される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、増殖性障害は、がんである。例示的な一実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害である。特定の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ、侵攻性ＮＨＬ、緩慢性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００５７】
本開示の一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性／難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性／難治性ＤＬＢＣＬである。別の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性ＮＨＬまたは難治性ＮＨＬである。更に別の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】３つの異なる静脈内（ＩＶ）投与袋サイズにおいて、固定濃度のＰＳ２０（［ＰＳ２０］）で、３０℃で２２時間の静的保管後の高分子量種（ＨＭＷＳ）の増加を描写する。
【図２】３つの異なるＩＶ投与袋サイズにおいて、固定濃度のＰＳ２０（［ＰＳ２０］）で、３０℃で２時間の撹拌ストレス（１００ｒｐｍ）後のＨＭＷＳの増加を描写する。
【図３】様々な濃度のＰＳ２０（［ＰＳ２０］）で、食塩水ＩＶ投与袋内の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの物理的安定性に対する温度の影響を描写する。
【図４】３０℃で２２時間の静的保管時の界面活性剤及び注入液の種類の影響を描写する。
【図５Ａ】撹拌時の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの安定性に対する２〜８℃の温度の影響を描写する。
【図５Ｂ】撹拌時の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの安定性に対する２５℃の温度の影響を描写する。
【図５Ｃ】撹拌時の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの安定性に対する３０℃の温度の影響を描写する。
【図６】撹拌モデル１を使用した抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの物理的安定性を描写する。
【図７】撹拌モデル２を使用した抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの物理的安定性を描写する。
【図８】免疫複合体を安定化し、除去を防止するための、チオスクシンイミドの加水分解反応を描写する。マレイミド除去は、免疫複合体上に存在するチオスクシンイミド結合の加水分解によって防ぐことができる。
【図９】３つの異なる時点、２週間、４週間、及び８週間での、３０℃での酸性チャージバリアント形成に対するｐＨの影響を描写する。
【図１０】３つの異なる時点、２週間、４週間、及び８週間での、３０℃での塩基性チャージバリアント形成に対するｐＨの影響を描写する。
【図１１】３つの異なる時点、２週間、４週間、及び８週間での、３０℃でのＨＭＷＳ形成に対するｐＨの影響を描写する。
【図１２】３０℃で４週間ストレスを与えた低分子量種（ＬＭＷＳ）に対するｐＨ及び緩衝液種の影響を描写する。
【図１３】サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による、３０℃での凍結乾燥された製剤の安定性を描写する。
【図１４】画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）による、３０℃での凍結乾燥された製剤の安定性を描写する。
【図１５】図１５Ａ〜図１５Ｃは、異なるタンパク質対スクロース比を有する凍結乾燥されたケーキの外観を描写する。図１５Ａは、１０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ及び２６０ｍＭのスクロースを表す。図１５Ｂは、１０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ及び１８０ｍＭのスクロースを表す。図１５Ｃは、１０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ及び１２０ｍＭのスクロースを表す。
【図１６】図１６Ａ〜図１６Ｂは、異なるタンパク質対スクロース比を有する凍結乾燥されたケーキの外観を描写する。図１６Ａは、１０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ及び２６０ｍＭのスクロースを表す。図１６Ｂは、２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ及び１２０ｍＭのスクロースを表す。
【図１７】ＳＥＣによってＨＭＷＳバリアントを測定するために、２〜８℃、２５℃、及び４０℃でストレスを与えた、凍結乾燥された抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ薬物製品の安定性を描写する。
【図１８】ｉｃＩＥＦによってＨＭＷＳバリアントを測定するために、２〜８℃、２５℃、及び４０℃でストレスを与えた、凍結乾燥された抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ薬物製品の安定性を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び界面活性剤を含む安定した薬学的組成物を提供する。本開示はまた、がんの治療のためにそのような組成物を使用するための方法も提供する。
【００６０】
Ｉ．  定義
本開示は、特定の組成物または生物系に限定されず、これらは言うまでもなく変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないこともまた理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のそのような分子の組み合わせを任意で含むといった具合である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【００６２】
本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００６３】
「抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体」という用語は、抗ＣＤ７９ｂ抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を指す。本明細書で使用される場合、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、ＣＤ７９ｂ、リンカー、及び薬物分子に結合することができる抗体またはその断片を含有する。「リンカー」という用語は、６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ）を指すために使用される。
【００６４】
「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の生物学的活性または免疫学的活性を呈する限り、例えば、単一抗ＣＤ７９ｂモノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、完全長もしくはインタクトモノクローナル抗体を非限定的に含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗ＣＤ７９ｂ抗体組成物、ポリクローナル抗体、多価抗体、少なくとも２つのインタクト抗体から形成される多特異性抗体（例えば、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、二特異性抗体）、一本鎖抗ＣＤ７９ｂ抗体、ならびに抗ＣＤ７９ｂ抗体の断片（下記を参照されたい）（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片を含む）、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を具体的に包含する。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書で抗体と互換的に使用される。抗体は、キメラ、ヒト、ヒト化、及び／または親和性成熟であり得る。
【００６５】
「抗ＣＤ７９ｂ抗体」または「ＣＤ７９ｂに結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ７９ｂを標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用であるように、十分な親和性でＣＤ７９ｂに結合することができる抗体を指す。好ましくは、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定して、無関係の非ＣＤ７９ｂタンパク質への抗ＣＤ７９ｂ抗体の結合の程度は、この抗体のＣＤ７９ｂへの結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、ＣＤ７９ｂに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、異なる種に由来するＣＤ７９ｂ間で保存されているＣＤ７９ｂのエピトープに結合する。
【００６６】
塩基性４本鎖抗体単位は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である（ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドと共に５個の塩基性ヘテロ四量体単位からなるため、１０個の抗原結合部位を含有する一方で、分泌型ＩｇＡ抗体は重合して、Ｊ鎖と共に２〜５個の塩基性４本鎖単位を含む多価集合体を形成することができる）。ＩｇＧの場合、４本鎖単位は一般に、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結している一方で、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結している。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖の各々について３つの定常ドメイン（ＣＨ）、ならびにμアイソタイプ及びεアイソタイプについて４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いてその反対末端に定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬは、ＶＨと整合しており、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整合している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとが一緒に対合することにより、単一抗原結合部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１頁及び第６章を参照されたい。
【００６７】
任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γクラス及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能の比較的わずかな差異に基づいてサブクラスに更に分けられ、例えば、ヒトは、以下のサブクラス、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
【００６８】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは一般に、抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００６９】
「可変」という用語は、抗体間で、可変ドメインのある特定のセグメントの配列が大きく異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの１１０個のアミノ酸全長にわたって均等には分布していない。代わりに、Ｖ領域は、各々９〜１２アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれる極度に可変性のより短い領域によって分離された、１５〜３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的不変の区間からなる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、主にβシート構成を採用する４つのＦＲを含み、これらは、３つの超可変領域により連結され、これらの超可変領域は、βシート構造を連結し、場合によってはその一部を形成する、ループを形成する。各鎖内の超可変領域は、ＦＲによって近接近して一緒に保持されており、他方の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）への関与などの様々なエフェクター機能を呈する。
【００７０】
「インタクト」抗体は、抗原結合部位だけでなく、ＣＬならびに少なくとも重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３も含む抗体である。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒトの天然配列の定常ドメイン）またはそれらのアミノ酸配列バリアントであり得る。好ましくは、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有する。
【００７１】
本明細書における目的のための「ネイキッド抗体」は、薬物部分または放射標識に複合体化されていない抗体である。
【００７２】
「抗体断片」は、インタクト抗体の一部分、好ましくはインタクト抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照されたい）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。一実施形態において、抗体断片は、インタクト抗体の抗原結合部位を含むため、抗原に結合する能力を保持する。
【００７３】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片、及び残りの「Ｆｃ」断片（容易に結晶化する能力を反映する名称）と呼ばれる、２つの同一の抗原結合断片を産生する。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）と共に全Ｌ鎖、及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価であり、すなわち、それは、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きいＦ（ａｂ’）２断片がもたらされ、これは概して、二価の抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合Ｆａｂ断片に対応し、依然として抗原に架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に追加のいくつかの残基を有することによって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を保有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は元来、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学共役もまた既知である。
【００７４】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域内の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される部分でもある。
【００７５】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、緊密な非共有結合にある１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種では、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似した「二量体」構造で会合し得るように、柔軟性ペプチドリンカーによって共有結合し得る。これら２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を寄与し、抗原結合特異性を抗体に与える、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各々３つのループ）が生じる。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性ではあるが、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【００７６】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも省略される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結したＶＨ抗体ドメイン及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これにより、ｓＦｖが抗原結合に所望の構造を形成することが可能になる。ｓＦｖに関する概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）、Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ  １９９５（以下）を参照されたい。
【００７７】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬ）を含む。小さな抗体断片は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間の対合が達成され、二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片をもたらすように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５〜１０個の残基）を有するｓＦｖ断片（先行段落を参照されたい）を構築することによって調製される。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ９３／１１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。トリアボディ及びテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向されている。更に、異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体の混入なく合成され得るという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本開示において有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ方法論によって調製されても、細菌細胞、真核動物細胞、または植物細胞内で組み換えＤＮＡ法を使用して作製されてもよい（米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載の技術を使用してファージ抗体ライブラリから単離してもよい。
【００７９】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびに所望の生物学的活性を呈する限りそのような抗体の断片が含まれる（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照されたい）。本明細書において対象となるキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む「霊長類化」抗体が挙げられる。
【００８０】
非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する配列を最小限含有するキメラ抗体である。大部分について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の抗体特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域由来の残基によって置換される、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体性能を更に改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、及び典型的には２つの超可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。ヒト化抗体は、任意で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分も含むであろう。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３−３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。また、以下の概説論文、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，５：４２８−４３３（１９９４）及びその中に引用される参考文献も参照されたい。
【００８１】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生され、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、ファージ提示ライブラリを含む当該技術分野において既知である様々な技術を使用して産生することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載の方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製のために利用可能である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原負荷に応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関するＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）もまた参照されたい。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、及び／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は６つの超可変領域を含み、このうち３つがＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つがＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。いくつかの超可変領域記述法が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  ＬｅｓｋＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔ番号付けの慣習を使用して番号付けされる場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２とＨ３４との間で変動する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けのスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を置くためであり、３５Ａまたは３５Ｂのいずれも存在しない場合、ループは３２で終了し、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデル化ソフトウェアによって使用されている。「接触」超可変領域は、利用可能な複合結晶構造の分析に基づく。これらの超可変領域の各々に由来する残基を、以下に記述する。
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【００８３】
超可変領域は、以下の「伸長超可変領域」、ＶＬにおいて、２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６〜３５Ｂ（Ｈ１）、５０〜６５、４７〜６５、または４９〜６５（Ｈ２）、及び９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）を含み得る。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記）に従って番号付けされる。
【００８４】
「フレームワーク」残基または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
【００８５】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基番号付け」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置番号付け」という用語及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用する場合、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＣＤＲの短縮、またはそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入断片（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、ならびに重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列との抗体の配列の相同性領域での整列によって所与の抗体について決定され得る。
【００８６】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメイン内の残基（軽鎖の残基約１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。「ＥＵ番号付けシステム」または「ＥＵ指標」は一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら（上記）に報告されるＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指標」は、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。別段本明細書において述べられない限り、抗体の可変ドメイン内の残基番号への言及は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによる残基番号付けを意味する。別段本明細書において述べられない限り、抗体の定常ドメイン内の残基番号への言及は、ＥＵ番号付けシステム（例えば、米国仮特許出願第６０／６４０，３２３号、ＥＵ番号付けに関する図面を参照されたい）による残基番号付けを意味する。
【００８７】
「親和性成熟」抗体は、その１つ以上のＨＶＲ内に１つ以上の改変を有し、これらの改変が、これらの改変（複数可）を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす抗体である。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたは更にはピコモルの親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当該技術分野において既知である技術によって産生される。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異原性は、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）によって記載されている。
【００８８】
「結合親和性」は一般に、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別段示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含む当該技術分野において既知の一般的な方法によって測定することができる。低親和性抗体は一般に、抗原に緩徐に結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は一般に、抗原により迅速に結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当該技術分野において既知であり、これらのいずれも、本開示の目的のために使用することができる。具体的で例示的な実施形態を、以下に記載する。
【００８９】
結合親和性を指すために本明細書で使用される場合、「またはそれより良好な」は、分子とその結合パートナーとの間のより強い結合を指す。本明細書で使用される場合、「またはそれより良好な」は、より小さなＫｄ数値によって表されるより強い結合を指す。例えば、「．６ｎＭまたはそれより良好な」抗原に対する親和性を有する抗体では、抗体の抗原に対する親和性は、．６ｎＭ未満、すなわち、．５９ｎＭ、．５８ｎＭ、．５７ｎＭなど、または．６ｎＭ未満の任意の値である。
【００９０】
一実施形態において、本開示による「Ｋｄ」または「Ｋｄ値」は、一連の滴定の非標識抗原の存在下でＦａｂを最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡化し、その後抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートに結合した抗原を捕捉することによってＦａｂの抗原に対する溶液結合親和性を測定する、以下のアッセイによって記載される、対象となる抗体のＦａｂバージョン及びその抗原によって実行される放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ２９３：８６５−８８１）。このアッセイのための条件を確立するために、マイクロタイタープレート（Ｄｙｎｅｘ）を５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後ＰＢＳ中２重量体積％のウシ血清アルブミンで、室温（およそ２３℃）で２〜５時間遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）内で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］抗原を、対象となるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９における抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ−１２の評価と一貫）。その後、対象となるＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、６５時間）継続して、平衡に到達することを確実にしてもよい。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のため、捕捉プレートに移す。その後、溶液を除去し、ＰＢＳ中０．１％のＴｗｅｅｎ−２０でプレートを８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μｌ／ウェルのシンチラント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間計数する。２０％以下の最大結合をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおいて使用するために選択する。
【００９１】
別の実施形態によると、「Ｋｄ」または「Ｋｄ値」は、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）２０００またはＢＩＡｃｏｒｅ（商標）３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用した表面プラスモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化した抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡｃｏｒｅ  Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化させる。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５ｕｇ／ｍｌ（約０．２ｕＭ）に希釈してから、５ｕｌ／分の流量で注射して、およそ１０応答単位（ＲＵ）の共役タンパク質を達成する。抗原の注射後、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応基を遮断する。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中に、およそ２５ｕｌ／分の流量、２５℃で注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡｃｏｒｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時適合することによって計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）を、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算する。例えば、Ｃｈｅｎ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ２９３：８６５−８８１を参照されたい。上記の表面プラスモン共鳴アッセイによる結合速度が１０６Ｍ−１Ｓ−１を超える場合、結合速度は、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または撹拌レッドキュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−Ａｍｉｎｃｏ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定して、増加する抗原濃度の存在下、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ形態）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍの帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技術を使用することによって決定することができる。
【００９２】
本開示による「結合速度」または「会合の速度」または「会合速度」または「ｋｏｎ」はまた、上述のＢＩＡｃｏｒｅ（商標）２０００またはＢＩＡｃｏｒｅ（商標）３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用して、上述の同じ表面プラスモン共鳴技術で決定することもできる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「実質的に同様の」または「実質的に同じ」という語句は、２つの数値（一般に、一方は本開示の抗体に関連し、他方は基準／比較用抗体に関連する）間の十分に高い程度の類似性を意味し、これは、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴の文脈において生物学的及び／または統計的有意性がほとんどまたは全くないものと見なすようなものである。該２つの値の間の差異は、基準／比較用抗体に関する値の関数として、好ましくは約５０％未満、好ましくは約４０％未満、好ましくは約３０％未満、好ましくは約２０％未満、好ましくは約１０％未満である。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「実質的に低減した」または「実質的に異なる」という語句は、２つの数値（一般に、一方は本開示の抗体に関連し、他方は基準／比較用抗体に関連する）間の十分に高い度合いの差異を表し、これは、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値、ＨＡＭＡ応答）によって測定される生物学的特徴の文脈において統計的有意性があるものと見なすようなものである。該２つの値の間の差異は、基準／比較用抗体に関する値の関数として、好ましくは約１０％超、好ましくは約２０％超、好ましくは約３０％超、好ましくは約４０％超、好ましくは約５０％超である。
【００９５】
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワーク由来またはヒトコンセンサスフレームワーク由来のＶＬフレームワークまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含んでも、既存のアミノ酸配列変化を含有してもよい。既存のアミノ酸変化が存在する場合、好ましくは５個以下、及び好ましくは４個以下または３個以下の既存のアミノ酸変化が存在する。既存のアミノ酸変化がＶＨにおいて存在する場合、好ましくはそれらの変化は、７１Ｈ位、７３Ｈ位、及び７８Ｈ位のうちの３つ、２つ、または１つのみにあり、例えば、それらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであり得る。一実施形態において、ＶＬアクセプターヒトフレームワークの配列は、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
【００９６】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位群からのものである。一般に、配列の下位群は、Ｋａｂａｔらにあるような下位群である。一実施形態において、ＶＬについて、下位群は、Ｋａｂａｔらにあるような下位群カッパＩである。一実施形態において、ＶＨについて、下位群は、Ｋａｂａｔらにあるような下位群ＩＩＩである。
【００９７】
「ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔらの可変重下位群ＩＩＩ内のアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＨ下位群ＩＩＩコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１１）−Ｈ１−ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１２）−Ｈ２−ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号１４５）−Ｈ３−ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１３）の各々の少なくとも一部分または全部を含む。
【００９８】
「ＶＬ下位群Ｉコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔらの可変軽カッパ下位群Ｉ内のアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＬ下位群Ｉコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１４）−Ｌ１−ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１５）−Ｌ２−ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１４１）−Ｌ３−ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１６）の各々の少なくとも一部分または全部を含む。
【００９９】
「未修飾のヒトフレームワーク」は、アクセプターヒトフレームワークと同じアミノ酸配列を有し、例えば、アクセプターヒトフレームワーク内のヒトから非ヒトへのアミノ酸置換（複数可）を欠くヒトフレームワークである。
【０１００】
抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体またはＣＤ７９ｂ「に結合する」抗体は、抗体が、抗原を発現する細胞または組織を標的とする上で治療剤として有用であり、かつ他のタンパク質と有意には交差反応しないように十分な親和性でＣＤ７９ｂ抗原に結合する抗体である。そのような実施形態において、抗体の「非標的」タンパク質への結合の程度は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析または放射性免疫沈降法（ＲＩＡ）によって決定して、抗体のその特定の標的タンパク質への結合の約１０％未満である。抗体の標的分子への結合に関して、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープへの「特異的結合」またはそれ「に特異的に結合する」またはそれ「に特異的である」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有しない同様の構造の分子である対照分子の結合との比較での、分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子、例えば、過剰な非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、標識標的のプローブへの結合が、過剰な非標識標的によって競合的に阻害される場合に、特異的結合が示される。本明細書で使用される場合、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープへの「特異的結合」またはそれ「に特異的に結合する」またはそれ「に特異的である」という用語は、例えば、標的に対して、少なくとも約１０−４Ｍ、あるいは少なくとも約１０−５Ｍ、あるいは少なくとも約１０−６Ｍ、あるいは少なくとも約１０−７Ｍ、あるいは少なくとも約１０−８Ｍ、あるいは少なくとも約１０−９Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１０Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１１Ｍ、あるいは少なくとも約１０−１２Ｍ、またはそれ以上のＫｄを有する分子によって呈され得る。一実施形態において、「特異的結合」という用語は、抗体が、いかなる他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、ＣＤ７９ｂポリペプチド上のエピトープに結合する結合を指す。
【０１０１】
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）起因する生物学的活性を指し、抗体のアイソタイプに応じて変動する。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞毒性、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
【０１０２】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって除去されてもよい。したがって、インタクト抗体の組成物は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体とＫ４４７残基を有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
【０１０３】
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）の下方制御などが挙げられる。そのようなエフェクター機能は一般に、Ｆｃ領域と結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）との組み合わせを必要とし、例えば、本明細書の定義に開示される様々なアッセイを使用して評価することができる。
【０１０４】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域としては、天然配列ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが挙げられる。
【０１０５】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換（複数可）のために天然配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域内または親ポリペプチドのＦｃ領域内に約１〜約１０個のアミノ酸置換、及び好ましくは約１〜約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは天然配列Ｆｃ領域及び／または親のポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、ならびに最も好ましくはそれらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくはそれらと少なくとも約９５％の相同性を有する。
【０１０６】
「抗体依存性細胞媒介性細胞毒性」または「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞毒性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に分泌型Ｉｇが結合することにより、これらの細胞毒性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞に特異的に結合し、その後細胞毒により標的細胞を殺滅することが可能になる、細胞毒性の形態を指す。抗体は、細胞毒性細胞を「備え」ており、そのような殺滅には絶対的に必要とされる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞が、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。対象となる分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号に記載のものなどのインビトロＡＤＣＣアッセイを実行してもよい。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。あるいは、または加えて、対象となる分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（ＵＳＡ）９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるものなどの動物モデルにおいて評価されてもよい。
【０１０７】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体のアレルバリアント及び代替的にはスプライシング形態を含む）を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、類似したアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｍ．ｉｎ  Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）の概説を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）、及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）に概説されている。今後特定されるＦｃＲを含む他のＦｃＲが、本明細書において「ＦｃＲ」という用語によって包含される。この用語はまた、母体ＩｇＧの胎児への移行に関与する新生児受容体ＦｃＲｎも含む（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））。
【０１０８】
インビボでのヒトＦｃＲｎへの結合及びヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくはトランスフェクトヒト細胞株において、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドが投与される霊長類においてアッセイすることができる。ＷＯ２０００／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合が改善または減少した抗体バリアントについて記載している。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）もまた参照されたい。
【０１０９】
「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を実行する白血球である。好ましくは、この細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞毒性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられ、ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、天然源、例えば、血液から単離され得る。
【０１１０】
「補体依存性細胞毒性」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）が（適切なサブクラスの）抗体に結合することにより開始され、これらの抗体にはそれらの同族抗原が結合する。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）に記載のＣＤＣアッセイを実行することができる。改変されたＦｃ領域アミノ酸配列及び増加または減少したＣ１ｑ結合能力を有するポリペプチドバリアント（バリアントＦｃ領域を有するポリペプチド）については、例えば、米国特許第６，１９４，５５１Ｂ１号及びＷＯ１９９９／５１６４２に記載されている。例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）を参照されたい。
【０１１１】
「Ｆｃ領域を含む抗体」という用語は、Ｆｃ領域を含む抗体を指す。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の精製中に、または抗体をコードする核酸を組み換え操作することによって除去されてもよい。したがって、本開示によるＦｃ領域を有する抗体を含む組成物は、Ｋ４４７を有する抗体、全Ｋ４４７が除去された抗体、またはＫ４４７残基を有する抗体とＫ４４７残基を有しない抗体との混合物を含んでもよい。
【０１１２】
本明細書における「Ｂ細胞表面マーカー」または「Ｂ細胞表面抗原」は、Ｂ細胞に結合するアンタゴニストで標的とすることができるＢ細胞の表面上に発現される抗原であり、これには、リガンドの天然に存在するＢ細胞抗原への結合を弱めることができるＢ細胞表面抗原または可溶性形態Ｂ細胞表面抗原に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない。例示的なＢ細胞表面マーカーとしては、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ５３、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤｗ７５、ＣＤｗ７６、ＣＤ７７、ＣＤｗ７８、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５、及びＣＤ８６白血球表面マーカー（説明については、Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．１９９７，ｅｄ．Ｂａｒｃｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｈａｒｃｏｕｒｔ  Ｂｒａｃｅ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）が挙げられる。他のＢ細胞表面マーカーとしては、ＲＰ１０５、ＦｃＲＨ２、Ｂ細胞ＣＲ２、ＣＣＲ６、Ｐ２Ｘ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＣＸＣＲ５、ＦＣＥＲ２、ＢＲ３、ＢＡＦＦ、ＢＬｙＳ、Ｂｔｉｇ、ＮＡＧ１４、ＳＬＧＣ１６２７０、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＡＴＷＤ５７８、ＦｃＲＨ３、ＩＲＴＡ１、ＦｃＲＨ６、ＢＣＭＡ、及び２３９２８７が挙げられる。特に対象となるＢ細胞表面マーカーは、哺乳動物の他の非Ｂ細胞組織と比較してＢ細胞上で優先的に発現され、前駆Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞上の両方で発現され得る。
【０１１３】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的に未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理学的病態を指すか、または説明する。がんの例としては、リンパ腫、白血病、骨髄腫、またはリンパ系腫瘍などの造血系がんまたは血液関連がんだけでなく、脾臓癌及びリンパ節癌、ならびに癌腫、芽細胞腫、及び肉腫も挙げられるが、これらに限定されない。がんのより具体的な例には、例えば、高、中、及び低悪性度リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織Ｂ細胞リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及びホジキンリンパ腫などのＢ細胞リンパ腫、ならびにＴ細胞リンパ腫を含む）と、白血病（二次性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（Ｂ細胞白血病（ＣＤ５＋Ｂリンパ球）など）、骨髄性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など）、リンパ性白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）など）、及び脊髄形成異常症を含む）とを含むＢ細胞関連がん、ならびに他の血液がん及び／またはＢ細胞関連がんもしくはＴ細胞関連がんが含まれる。好塩基球、好酸球、好中球、及び単球などの多形核白血球、樹状細胞、血小板、赤血球、ならびにナチュラルキラー細胞を含む、追加の造血細胞のがんもまた含まれる。以下、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、ＤＬＢＣＬ、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、及びマントル細胞リンパ腫から選択されるがん性Ｂ細胞増殖性障害もまた含まれる。Ｂ細胞がんの起源には、以下のものが含まれ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫は辺縁帯のメモリーＢ細胞内に起こり、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は胚中心の明調域の中心細胞内に起こり、慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性白血病はＢ１細胞（ＣＤ５＋）内に起こり、マントル細胞リンパ腫は外套帯のナイーブＢ細胞内に起こり、バーキットリンパ腫は胚中心の暗調域の中心芽細胞内に起こる。本明細書において「造血細胞組織」と称される造血細胞を含む組織としては、胸腺及び骨髄、ならびに末梢リンパ系組織（脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ系組織（腸管関連リンパ系組織、扁桃、パイエル板、及び虫垂、ならびに他の粘膜に関連するリンパ系組織、例えば、気管支内層など）など）が挙げられる。そのようながんの更に具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌、膵臓癌、神経膠腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、小腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌、白血病及び他のリンパ増殖性障害、ならびに様々な種類の頭頸部癌が挙げられる。
【０１１４】
本明細書における「Ｂ細胞悪性腫瘍」または「Ｂ細胞増殖性障害」としては、低悪性度／濾胞性ＮＨＬ、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＤＬＢＣＬ、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、リンパ球優位型ホジキン病（ＬＰＨＤ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び緩慢性ＮＨＬ（再発性緩慢性ＮＨＬ及びリツキシマブ不応性緩慢性ＮＨＬを含む）を含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病を含む、白血病；マントル細胞リンパ腫；ならびに他の血液学的悪性腫瘍が挙げられる。そのような悪性腫瘍は、ＣＤ７９ｂなどのＢ細胞表面マーカーに対して指向された抗体で治療することができる。そのような疾患は、ＣＤ７９ｂなどのＢ細胞表面マーカーに対して指向された抗体の投与によって治療されることが本明細書において企図され、複合体化されていない（「ネイキッド」）抗体または本明細書に開示される細胞毒性剤に複合体化される抗体の投与を含む。そのような疾患は、同時にまたは連続して投与される、別の抗体または抗体薬物複合体、別の細胞毒性剤、放射線または他の治療との併用での、本開示の抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物複合体を含む、併用療法によって治療されることもまた本明細書において企図される。本開示の例示的な治療法において、本開示の抗ＣＤ７９ｂ抗体は、抗ＣＤ２０抗体、免疫グロブリン、またはそのＣＤ２０結合断片との併用で、一緒にまたは連続的にかのいずれかで投与される。抗ＣＤ２０抗体は、ネイキッド抗体または抗体薬物複合体であり得る。併用療法の一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は本開示の抗体であり、抗ＣＤ２０抗体はＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）である。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「非ホジキンリンパ腫」または「ＮＨＬ」という用語は、ホジキンリンパ腫以外のリンパ系のがんを指す。ホジキンリンパ腫は一般に、ホジキンリンパ腫におけるリード・シュテルンベルク細胞の存在、及び非ホジキンリンパ腫における該細胞の不在によって、非ホジキンリンパ腫と区別することができる。本明細書で使用される場合、この用語によって包含される非ホジキンリンパ腫の例には、Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａ．Ｖｉｃｔｏｒ  Ｈｏｆｆｂｒａｎｄ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｅ．Ｐｅｔｔｉｔ（ｅｄｓ．）（Ｈａｒｃｏｕｒｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｌｔｄ．，２０００）に記載のＲｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＲＥＡＬ）スキームなどの当該技術分野において既知である分類スキームに従って、当業者（例えば、腫瘍学者または病理学者）によってそのように特定されるもの全てが含まれる。特に、図１１．５７、１１．５８、及び１１．５９の一覧を参照されたい。より具体的な例としては、再発性または難治性ＮＨＬ、フロントライン低悪性度ＮＨＬ、第ＩＩＩ／ＩＶ病期ＮＨＬ、化学療法耐性ＮＨＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病及び／またはリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病及び／または前リンパ球性白血病及び／または小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫及び／またはリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、節外性辺縁帯−ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫及び／または形質細胞骨髄腫、低悪性度／濾胞性リンパ腫、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫（濾胞性リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、侵攻性ＮＨＬ（侵攻性フロントラインＮＨＬ及び侵攻性再発性ＮＨＬを含む）、自家幹細胞移植後に再発するＮＨＬまたはそれに対して不応性のＮＨＬ、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、前駆（末梢）大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉腫及び／またはセザリー症候群、皮膚（ｓｋｉｎ）（皮膚（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ））リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管中心性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
「障害」は、本開示の物質／分子または方法による治療から利益を受ける可能性がある任意の病態である。これには、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性障害または疾患が含まれる。本明細書において治療される障害の非限定的な例としては、悪性腫瘍及び良性腫瘍などのがん性病態；非白血病及びリンパ系腫瘍；神経細胞障害、膠細胞障害、星状細胞障害、視床下部及び他の腺性障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質障害、胞胚腔障害；ならびに炎症性障害、免疫障害、及び他の血管新生関連障害が挙げられる。障害には、Ｂ細胞増殖性障害及び／またはＢ細胞腫瘍、例えば、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、及びマントル細胞リンパ腫などのがん性病態が更に含まれる。
【０１１７】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、増殖性障害は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞増殖性障害である。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、悪性か良性かに関わらず、全ての新生物細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。
【０１１９】
「治療する」または「治療」または「緩和」という用語は、治療的処置と予防的または防止的処置との両方を指し、その目的は、標的とする病理学的状態または障害を予防または減速（緩和）することである。治療を必要とする者には、既に障害を有する者だけでなく、障害を発症しやすい者または障害を予防する必要がある者も含まれる。本開示の方法に従って治療量の抗ＣＤ７９ｂ抗体を受けた後、患者が、以下、がん細胞の数の低減もしくはがん細胞の不在；腫瘍サイズの低減；軟組織及び骨へのがんの伝播を含む、末梢器官へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）；腫瘍成長のある程度の阻害；及び／または特定のがんに関連する症状のうちの１つ以上のある程度の軽減；罹患率及び死亡率の低減、ならびに生活の質の問題の改善のうちの１つ以上の観察可能及び／または測定可能な低減または不在を示す場合に、対象または哺乳動物は、ＣＤ７９ｂポリペプチド発現がんの「治療」に成功している。抗ＣＤ７９ｂ抗体が既存のがん細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、それは細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。これらの兆候または症状の低減はまた、患者によっても感じられる可能性がある。
【０１２０】
治療の成功及び疾患の改善を評価するための上記のパラメータは、医師に知られた通例の手順によって容易に測定可能である。がん療法では、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。転移は、進行度診断試験によって、骨スキャンならびに骨への伝播を決定するためのカルシウムレベル及び他の酵素の試験によって、決定することができる。その領域内の骨盤及びリンパ節への伝播を探すために、ＣＴスキャンを行ってもよい。肺及び肝臓への転移を探すためには、それぞれ胸部Ｘ線及び既知の方法による肝臓酵素レベルの測定が使用される。疾患を監視するための他の通例の方法としては、経直腸的超音波検査（ＴＲＵＳ）及び経直腸的針生検（ＴＲＮＢ）が挙げられる。
【０１２１】
より限局性のがんである膀胱癌の場合、疾患の進行を決定するための方法には、膀胱鏡検査による尿細胞評価、尿中の血液の存在の監視、超音波検査または経静脈腎盂造影による尿路上皮管の可視化、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が含まれる。遠隔転移の存在は、腹部ＣＴ、胸部Ｘ線、または骨格放射性核種画像法によって評価することができる。
【０１２２】
「慢性」投与は、急性の様式に対して、初期治療効果（活性）を長期間維持するような連続的な様式での薬剤（複数可）の投与を指す。「間欠的」投与は、中断なく連続的に行うのではなく、むしろ周期的な性質の治療である。
【０１２３】
「個体」または「対象」または「患者」は、脊椎動物である。ある特定の実施形態において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜動物（ウシなど）、競技用動物、愛玩動物（ネコ、イヌ、及びウマなど）、霊長類、マウス、ならびにラットが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
【０１２４】
１つ以上の更なる治療剤「との併用での」投与は、同時（同時期）及び任意の順序の連続的な投与を含む。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「担体」には、用いられる投与量及び濃度で曝露されている細胞または哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む）；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；及び／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１２６】
「薬学的組成物」または「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態にあり、製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体の調製物を指す。そのような製剤は、滅菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。
【０１２７】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まないか、もしくはそれらを本質的に含まない。
【０１２８】
本明細書に開示される「有効量」の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、具体的に述べられた目的を実行するのに十分な量である。「有効量」は、述べられた目的に関して、経験的に及び通例の様式で決定することができる。
【０１２９】
「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物において疾患または障害を「治療する」のに有効な抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体の量を指す。がんの場合、治療有効量の免疫複合体は、がん細胞の数を低減、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、及び／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。本明細書における「治療する」の定義を参照されたい。免疫複合体が既存のがん細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、それは細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。「予防有効量」は、必要な投与量及び投与期間で、所望の予防的結果を達成するのに有効な量を指す。典型的であって必ずしもそうではないが、疾患の早期段階前または早期段階で予防用量が対象において使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも少ないであろう。
【０１３０】
「成長阻害量」の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、インビトロまたはインビボのいずれかで、細胞、特に腫瘍（例えば、がん細胞）の成長を阻害することができる量を指す。新生物細胞成長を阻害する目的のための「成長阻害量」の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、経験的に及び通例の様式で決定することができる。
【０１３１】
「細胞毒性量」の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、インビトロまたはインビボのいずれかで、細胞、特に腫瘍（例えば、がん細胞）の破壊を引き起こすことができる量を指す。新生物細胞成長を阻害する目的のための「細胞毒性量」の抗ＣＤ７９ｂ抗体は、経験的に及び通例の様式で決定することができる。
【０１３２】
「ＣＤ７９ｂ発現細胞」は、細胞表面上でまたは分泌型形態のいずれかで、内因性またはトランスフェクトＣＤ７９ｂポリペプチドを発現する細胞である。「ＣＤ７９ｂ発現がん」は、細胞表面上にＣＤ７９ｂポリペプチドが存在する細胞、またはＣＤ７９ｂポリペプチドを産生もしくは分泌する細胞を含むがんである。「ＣＤ７９ｂ発現がん」は、任意で、十分なレベルのＣＤ７９ｂポリペプチドをその細胞表面上に産生しており、結果として、抗ＣＤ７９ｂ抗体がそれに結合し、そのがんに対して治療効果を有することができるようなものである。別の実施形態において、「ＣＤ７９ｂ発現がん」は、任意で、十分なレベルのＣＤ７９ｂポリペプチドを産生及び分泌しており、結果として、抗ＣＤ７９ｂ抗体アンタゴニストがそれに結合し、そのがんに対して治療効果を有することができるようなものである。後者に関して、アンタゴニストは、腫瘍細胞による分泌型ＣＤ７９ｂポリペプチドの産生及び分泌を低減、阻害、または予防することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。ＣＤ７９ｂポリペプチドを「過剰発現する」がんは、同じ組織型の非がん性細胞と比較して、より高いレベルのＣＤ７９ｂポリペプチドをその細胞表面上に有するか、または産生及び分泌するがんである。そのような過剰発現は、遺伝子の増幅によって、または転写もしくは翻訳の増加によって引き起こされ得る。ＣＤ７９ｂポリペプチドの過剰発現は、（例えば、組み換えＤＮＡ技術を使用してＣＤ７９ｂポリペプチドをコードする単離核酸から調製され得る単離ＣＤ７９ｂポリペプチドに対して調製した抗ＣＤ７９ｂ抗体を使用する、免疫組織化学アッセイ、ＦＡＣＳ分析などを介して）細胞表面上に存在するか、またはその細胞によって分泌されるＣＤ７９ｂタンパク質のレベルの増加を評価することによって、検出または予後アッセイにおいて決定することができる。あるいは、または加えて、例えば、ＣＤ７９ｂをコードする核酸またはその補体に対応する核酸系プローブを使用する蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ、１９９８年１０月公開のＷＯ９８／４５４７９を参照されたい）、サザンブロット、ノーザンブロット、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術（リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）など）を介して、細胞内のＣＤ７９ｂポリペプチドをコードする核酸またはｍＲＮＡのレベルを測定してもよい。例えば、抗体系アッセイを使用して、血清などの生物流体中の流出抗原を測定することによって、ＣＤ７９ｂポリペプチド過剰発現を研究することもできる（例えば、１９９０年６月１２日発行の米国特許第４，９３３，２９４号、１９９１年４月１８日発行のＷＯ９１／０５２６４、１９９５年３月２８日発行の米国特許第５，４０１，６３８号、及びＳｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１３２：７３−８０（１９９０）も参照されたい）。上記のアッセイとは別に、様々なインビボアッセイが熟練した医師に利用可能である。例えば、患者の体内の細胞を、任意で検出可能な標識（例えば、放射性同位体）を用いて標識した抗体に曝露してもよく、患者における細胞への抗体の結合は、例えば、放射活性の外部スキャンによって、または以前に抗体に曝露された患者から取得した生検の分析によって評価することができる。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「細胞毒性剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止する薬物分子、及び／または細胞の破壊を引き起こす薬物分子を指す。この用語は、細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素などの毒素（細胞の成長または増殖に有害な影響を有し得るそれらの断片及び／またはバリアントを含む）を含むことが意図される。一実施形態において、細胞毒性剤は、モノ−メチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「凍結乾燥された」組成物は、凍結乾燥のプロセスを介した凍結乾燥に供されており、「ケーキ」をもたらす液体組成物を指す。ある特定の実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、ケーキ構造、色、外観、または水分含有量が著しく変化することなく、保管条件（５℃±３℃かつ光から保護）下で安定している。特定の一実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、刻み目がなく滑らかである。本開示のある特定の実施形態において、凍結乾燥された組成物は、約６０ヶ月間安定している。本開示のある特定の実施形態において、凍結乾燥された組成物は、約４８ヶ月間安定している。
【０１３５】
「安定した」製剤は、内部の免疫複合体が保管時にその物理的安定性及び／または化学的安定性及び／または生物学的活性を本質的に保持する製剤である。好ましくは、製剤は、保管時にその物理的安定性及び化学的安定性ならびにその生物学的活性を本質的に保持する。保管期間は一般に、製剤の意図される有効期間に基づいて選択される。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技術が、当該技術分野において利用可能であり、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７−３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｌｅｅ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１０：２９−９０（１９９３）に概説されている。安定性は、選択された温度で選択された期間にわたって測定され得る。安定性は、様々な異なる方法で、例えば、凝集物形成の評価によって（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、濁度を測定することによって、及び／または目視検査によって）、カチオン交換クロマトグラフィー、画像キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）、またはキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評価することによって、アミノ末端またはカルボキシ末端配列分析によって、質量分光分析によって、還元された及びインタクト抗体を比較するためのＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析によって、ペプチドマッピング（例えば、トリプシンまたはＬＹＳ−Ｃ）分析によって、抗体の生物学的活性または抗原結合機能を評価することなどによって、定性的及び／または定量的に評価され得る。不安定性は、凝集、脱アミド（例えば、Ａｓｎ脱アミド）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（例えば、ヒンジ領域断片化）、スクシンイミド形成、不対システイン（複数可）、Ｎ末端伸長、Ｃ末端プロセシング、グリコシル化差異などのいずれか１つ以上を伴い得る。
【０１３６】
免疫複合体は、それが、色及び／または透明度の目視検査時に、またはＵＶ光散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定した時に、凝集、沈殿、及び／または変性の兆候を全くまたはほとんど示さない場合に、薬学的製剤中で「その物理的安定性を保持する」。
【０１３７】
免疫複合体は、所与の時点での化学的安定性が、免疫複合体が以下に定義されるその生物学的活性を依然として保持していると見なされるようなものである場合に、薬学的製剤中で「その化学的安定性を保持する」。化学的安定性は、免疫複合体（例えば、抗体）の化学的に改変された形態のタンパク質部分を検出及び定量化することによって評価することができる。化学的改変は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び／またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ  ＭＳ）を使用して評価することができるサイズ修飾（例えば、クリッピング）を伴い得る。他の種類の化学的改変としては、例えば、イオン交換クロマトグラフィーまたはｉｃＩＥＦによって評価することができる（例えば、脱アミドの結果として生じる）タンパク質の電荷改変が挙げられる。加えて、またはあるいは、免疫複合体の化学的安定性は、免疫複合体の化学的に改変された形態の薬物部分を検出及び定量化することによって評価することができる。加えて、またはあるいは、免疫複合体の化学的安定性は、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）を介して薬物：抗体比（ＤＡＲ）を測定して、免疫複合体を含む組成物中のＤＡＲ分布を決定することによって評価することができる。
【０１３８】
免疫複合体の抗体は、所与の時点での免疫複合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体などの抗体）のタンパク質部分の生物学的活性が、アッセイ（例えば、抗原結合アッセイ）で決定して、その免疫複合体を含む薬学的製剤が調製された時点で呈される生物学的活性の少なくとも約６０％（アッセイの誤差以内）である場合に、薬学的製剤中で「その生物学的活性を保持する」。
【０１３９】
本明細書における「脱アミド化」モノクローナル抗体は、その１つ以上のアスパラギン残基が、例えば、アスパラギン酸またはイソアスパラギン酸に誘導体化されている抗体である。
【０１４０】
本明細書における「酸化」モノクローナル抗体は、１つ以上のトリプトファン残基及びその１つ以上のメチオニンが酸化されている抗体である。
【０１４１】
本明細書における「糖化」モノクローナル抗体は、その１つ以上のリジン残基が糖化されている抗体である。
【０１４２】
「脱アミドを受けやすい」抗体は、脱アミドしやすいことが見出されている１つ以上の残基を含む抗体である。
【０１４３】
「酸化を受けやすい」抗体は、酸化しやすいことが見出されている１つ以上の残基を含む抗体である。
【０１４４】
「凝集を受けやすい」抗体は、特に凍結及び／または撹拌時に他の抗体分子（複数可）と凝集することが見出されている抗体である。
【０１４５】
「断片化を受けやすい」抗体は、例えば、そのヒンジ領域で、２つ以上の断片に切断されることが見出されている抗体である。
【０１４６】
「脱アミド、酸化、凝集、または断片化の低減」は、異なる製剤中に製剤化されたモノクローナル抗体と比較して、脱アミド、酸化、凝集、または断片化を防止またはその量を減少させることが意図される。
【０１４７】
製剤化される抗体は、好ましくは本質的に純粋であり、望ましくは本質的に同種である（例えば、混入タンパク質などを含まない）。「本質的に純粋な」抗体は、組成物中のタンパク質の総重量に基づいて、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％の抗体を含む組成物を意味する。「本質的に同種の」抗体は、組成物中のタンパク質の総重量に基づいて、少なくとも約９９重量％の抗体を含む組成物を意味する。
【０１４８】
「等張」は、対象となる製剤がヒトの血液と本質的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は一般に、約２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば、蒸気圧浸透圧計または氷結型浸透圧計を使用して測定することができる。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、その酸−塩基複合体構成成分の作用によりｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を指す。本明細書における緩衝剤の非限定的な例としては、ヒスチジン、リン酸ナトリウム、及びコハク酸ナトリウムが挙げられる。本開示の緩衝剤は、好ましくは約４．５〜約７．０、好ましくは約５．０〜約６．０の範囲内のｐＨを有する。一実施形態において、緩衝剤は、ｐＨ５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０を有する。例示的な一実施形態において、緩衝剤は、５．３のｐＨを有する。例えば、コハク酸ナトリウムは、ｐＨをこの範囲内に制御する緩衝剤の一例である。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「界面活性剤」は、表面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグルコシドナトリウム；ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、またはステアリルスルホベタイン；ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、またはステアリルサルコシン；リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、またはセチルベタイン；ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、またはイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、またはイソステアラミドプロピルジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム；ならびにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレングリコール−プロピレングリコールコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）などが挙げられる。一実施形態において、本明細書における界面活性剤は、ポリソルベート２０である。別の実施形態において、本明細書における界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「糖」は、可溶性炭水化物を指す。糖の非限定的な例としては、グルコース、フルクトース、スクロース、トレハロース、アルギニン、グリセリン、プロリン、デキストラン、ならびに糖アルコール（グリセロール、マンニトール、及びソルビトールなど）が挙げられる。
【０１５２】
ＩＩ．薬学的組成物
一態様において、本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び界面活性剤を含む薬学的組成物であって、界面活性剤が、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度であり、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000012
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）の値である、薬学的組成物を提供する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、凍結乾燥されている。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、再構成された組成物、すなわち、凍結乾燥されたケーキから再構成されている組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物（例えば、凍結乾燥された組成物または再構成された組成物）を含有する２０ｍｌのガラスバイアル（密閉バイアルなど）が提供される。
【０１５４】
Ａ．免疫複合体
本開示は、モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）（ドラスタチンの合成類似体）などの小分子毒素に複合体化された抗体を含む免疫複合体（互換的に「抗体−薬物複合体」または「ＡＤＣ」と称される）に関連する。本開示は、式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体を提供し、式中、Ａｂは、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖は、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｌは、６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ）を含むリンカーであり、Ｄは、ＭＭＡＥであり、ｐは、約１〜約８（約２〜約５、例えば、約３．５など）の値であり、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、以下の構造を有する。
2020158505.tif 000013
本開示の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、抗ＣＤ７９ｂ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ７９ｂ−ＭＣ−ｖｃ−ＭＭＡＥ、または抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥと称され得る。ポラツズマブベドチンは、本開示の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体の一例である。ポラツズマブベドチンは、ＣＡＳ登録番号１３１３２０６−４２−６、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、及びＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１を有する。「ポラツズマブベドチン」、「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」、及び「ＲＧ７５９６」は、米国、欧州、及び日本からなる国の群から選択される国または領域において同一の製品またはバイオシミラー製品として販売促進の認可を得るために必要な要求を満たす全ての対応する免疫複合体を包含する。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、約５ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。特定の一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、または約６０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【０１５６】
本明細書に提供される実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、「約」値またはパラメータは、述べられる値またはパラメータの±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％，±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％のいずれか１つの誤差範囲（これらの値間の任意の範囲を含む）を包含する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。例示的な一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である。別の例示的な実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、５ｍｇ／ｍｌ〜６０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌ、または１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。特定の一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、または６０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。例示的な一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である。別の例示的な実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、薬学的組成物中、２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【０１６０】
本明細書で企図される場合、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、以下に示される式Ｉのものであり、抗ＣＤ７９ｂ抗体またはその断片（Ａｂ）は、リンカー（Ｌ）を通してＭＭＡＥ薬物部分（Ｄ）に複合体化されている（すなわち、共有結合している）。
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ      Ｉ
【０１６１】
式Ｉ中、ｐは、１抗体当たりの薬物部分の平均数であり、これは、例えば、１抗体当たり約１〜約２０個の薬物部分、及びある特定の実施形態において１抗体当たり１〜約８個の薬物部分の範囲であり得る。本開示は、１抗体当たりの平均薬物負荷が約２〜約５または約３〜約４、例えば、３．５である、式Ｉの抗体−薬物化合物の混合物を含む組成物を含む。
【０１６２】
１．抗ＣＤ７９ｂ抗体
本開示は、抗ＣＤ７９ｂ抗体またはその機能的断片を含む免疫複合体を提供する。
【０１６３】
一態様において、本開示は、好ましくは特異的にＣＤ７９ｂに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体を提供する。任意で、抗体は、モノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片を含む）、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、または抗ＣＤ７９ｂポリペプチド抗体のそのそれぞれの抗原エピトープへの結合を競合的に阻害する抗体である。本開示の抗体は、任意で、ＣＨＯ細胞内または細菌細胞内で産生され、好ましくはそれらが結合する細胞の死を誘導することができる。
【０１６４】
本開示は、抗体のＣＤ７９ｂへの一価親和性（例えば、Ｆａｂ断片としての抗体の、ＣＤ７９ｂへの親和性）がマウス抗体（例えば、Ｆａｂ断片としてのマウス抗体の、ＣＤ７９ｂへの親和性）またはキメラ抗体（例えば、Ｆａｂ断片としてのキメラ抗体の、ＣＤ７９ｂへの親和性）の一価親和性と実質的に同じである、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体を提供する。
【０１６５】
一実施形態において、本開示は、抗体のその二価形態でのＣＤ７９ｂへの親和性（例えば、ＩｇＧとしての抗体のＣＤ７９ｂへの親和性）が０．３ｎＭまたはそれより良好な、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体を提供する。別の実施形態において、本開示は、抗体のその二価形態でのＣＤ７９ｂへの親和性（例えば、ＩｇＧとしての抗体のＣＤ７９ｂへの親和性）が０．５ｎＭである、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を提供する。更なる一実施形態において、本開示は、抗体のその二価形態でのＣＤ７９ｂへの親和性（例えば、ＩｇＧとしての抗体のＣＤ７９ｂへの親和性）が０．５ｎＭ＋／−０．１である、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を提供する。別の実施形態において、本開示は、抗体のその二価形態でのＣＤ７９ｂへの親和性（例えば、ＩｇＧとしての抗体のＣＤ７９ｂへの親和性）が０．３ｎＭ〜０．７ｎＭである、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を提供する。別の実施形態において、本開示は、抗体のその二価形態でのＣＤ７９ｂへの親和性（例えば、ＩｇＧとしての抗体のＣＤ７９ｂへの親和性）が０．４ｎＭ〜０．６ｎＭである、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を提供する。別の実施形態において、本開示は、抗体のその二価形態でのＣＤ７９ｂへの親和性（例えば、ＩｇＧとしての抗体のＣＤ７９ｂへの親和性）が０．５ｎＭ〜０．５５ｎＭである、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を提供する。
【０１６６】
当該技術分野において確立されているように、あるリガンドのその受容体への結合親和性は、様々なアッセイのいずれかを使用して決定し、様々な定量値に関して表現することができる。したがって、一実施形態において、結合親和性は、Ｋｄ値として表現され、（例えば、最小化した結合力効果での）固有の結合親和性を反映する。一般に及び好ましくは、結合親和性は、無細胞設定または細胞関連設定のいずれかでインビトロで測定される。本明細書により詳細に記載されるように、結合親和性の倍率差は、（例えば、Ｆａｂ形態の）ヒト化抗体の一価結合親和性値と、（例えば、Ｆａｂ形態の）基準／比較用抗体（例えば、ドナー超可変領域配列を有するマウス抗体）の一価結合親和性値との比率に関して定量化することができ、これらの結合親和性値は、類似したアッセイ条件下で決定される。したがって、一実施形態において、結合親和性の倍率差は、Ｆａｂ形態のヒト化抗体のＫｄ値と、該基準／比較用Ｆａｂ抗体のＫｄ値の比率として決定される。例えば、一実施形態において、本開示の抗体（Ａ）が基準抗体（Ｍ）の親和性よりも「３倍低い」親和性を有する場合、ＡのＫｄ値は３倍であり、ＭのＫｄ値は１倍であり、ＡのＫｄとＭのＫｄとの比率は３：１である。逆に、一実施形態において、本開示の抗体（Ｃ）が基準抗体（Ｒ）の親和性よりも「３倍大きい」親和性を有する場合、ＣのＫｄ値は１倍であり、ＲのＫｄ値は３倍であり、ＣのＫｄとＲのＫｄとの比率は１：３である。本明細書に記載のものを含む、当該技術分野において既知であるいくつかのアッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、及びＥＬＩＳＡを含む）のいずれかを使用して、結合親和性測定を得ることができる。
【０１６７】
提供される抗ＣＤ７９ｂ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖は、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖は、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含む。
【０１６８】
本開示のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧＲＡＴＦＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、及び
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、重鎖は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧＲＡＴＦＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）
のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む。
【０１７０】
２．リンカー
本開示は、６−マレイミドカプロイル（「ＭＣ」）、バリン−シトルリン（「ｖａｌ−ｃｉｔ」または「ｖｃ」）、及びｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）を含むいくつかの構成成分を含むリンカーを提供する。そのようなリンカー構成成分は、当該技術分野において既知であり、以下に簡潔に記載される。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、リンカーは、以下の式ＩＩ、
2020158505.tif 000014
【０１７２】
を有し、式中、Ａは、ストレッチャー単位であり、ａは、０〜１の整数であり、Ｗは、アミノ酸単位であり、ｗは、０〜１２の整数であり、Ｙは、スペーサー単位であり、ｙは、０、１、または２である。「ストレッチャー単位」は、抗体を別のリンカー構成成分に連結する。本明細書に提供されるストレッチャー単位ＭＣを、以下に示す（式中、波線は、抗体への共有結合部位を示す）。
2020158505.tif 000015
【０１７３】
アミノ酸単位は、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それによりリソソーム酵素などの細胞内プロテアーゼへの曝露時に免疫複合体から薬物が容易に放出される。例えば、Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８−７８４を参照されたい。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基、ならびに微量アミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸類似体（シトルリンなど）を含んでもよい。アミノ酸単位は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、またはプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断に対するそれらの選択性を設計及び最適化することができる。本明細書に提供されるアミノ酸単位は、バリン−シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ−ｃｉｔ）ジペプチドである。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「スペーサー」単位は、自己犠牲的であり、ストレッチャー単位及びアミノ酸単位によって抗体を薬物部分に連結する。「自己犠牲的」スペーサー単位は、アミド結合の結果として、別個の加水分解ステップなく薬物部分の放出を可能にし、カルバミン酸塩、メチルカルバミン酸塩、または炭酸塩が、ベンジルアルコールと細胞毒性剤との間に作製される。例えば、Ｈａｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５：１０８７−１１０３を参照されたい。本明細書に提供されるスペーサー単位は、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）である。
【０１７５】
ストレッチャー単位、スペーサー単位、及びアミノ酸単位を含むリンカー構成成分は、ＵＳ２００５／０２３８６４９（Ａ１）に記載の方法などの当該技術分野において既知である方法によって合成することができる。
【０１７６】
本開示のリンカーは、以下に示されるＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢである。
2020158505.tif 000016
【０１７７】
３．モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）
本開示の免疫複合体は、ドラスタチンの合成類似体であるオーリスタチンに複合体化された抗ＣＤ７９ｂ抗体またはその断片を含む（米国特許第５６３５４８３号、同第５７８０５８８号）。ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、ＧＴＰ加水分解、ならびに核及び細胞の分裂に干渉し（Ｗｏｙｋｅ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０−３５８４）、抗がん活性（米国特許第５６６３１４９号）及び抗菌活性（Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１−２９６５）を有することが示されている。オーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を通して抗体に結合することができる（ＷＯ０２／０８８１７２）。本開示のオーリスタチンは、以下に示される、合成で非電荷のＮ末端連結モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）ペンタペプチドである。
2020158505.tif 000017
【０１７８】
抗ＣＤ７９ｂ抗体またはその断片、様々なリンカー構成成分を有するリンカー、及びＭＭＡＥを含む、式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体を、以下の省略を用いて以下に示す（「Ａｂ」は、抗ＣＤ７９ｂ抗体またはその断片であり、ｐは、１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）であり、「Ｖａｌ−Ｃｉｔ」または「ｖｃ」は、バリン−シトルリンジペプチドであり、「Ｓ」は、硫黄原子である）。
2020158505.tif 000018
【０１７９】
本明細書における硫黄連結免疫複合体のある特定の構造的説明において、抗体は、特定の硫黄原子が複数のリンカー−薬物部分を保有することを示すためではなく、単に硫黄連結の特徴を示すために、「Ａｂ−Ｓ」として表されることに留意されたい。以下の構造の左括弧はまた、ＡｂとＳとの間で硫黄原子の左に置かれてもよく、これは、本明細書に記載の本開示の免疫複合体と同等の記載である。
【０１８０】
４．薬物負荷
薬物負荷は、式Ｉの分子中の１抗体当たりの薬物部分の平均数である、ｐによって表される。薬物負荷は、１抗体当たり１〜２０個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式ＩのＡＤＣは、１〜２０個の範囲の薬物部分に複合体化された抗体の集合を含む。複合反応からＡＤＣを調製する際の１抗体当たりの薬物部分の平均数は、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの慣習的な手段によって特性評価することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布もまた、決定することができる。場合によっては、ｐがある特定の値である同種のＡＤＣを、他の薬物負荷を有するＡＤＣから分離、精製、及び特性評価することは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成することができる。したがって、式Ｉの抗体−薬物複合体の薬学的製剤は、そのような複合体と、１個、２個、３個、４個、またはそれ以上の薬物部分に連結された抗体との不均一混合物であり得る。
【０１８１】
いくつかの抗体−薬物複合体では、ｐは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、本明細書に提供される実施形態におけるように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１個のみもしくはいくつかのシステインチオール基を有しても、１個のみもしくはいくつかの十分に反応性のチオール基を有してもよく、リンカーはそれらを通して結合することができる。ある特定の実施形態において、薬物負荷がより高く（例えば、ｐ＞５）なると、ある特定の抗体−薬物複合体の凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の損失が引き起こされ得る。ある特定の実施形態において、本開示のＡＤＣの薬物負荷は、１〜約８、約２〜約６、約３〜約５、または約３．５の範囲である。実際に、ある特定のＡＤＣでは、１抗体当たりの薬物部分の最適な比率は、８未満であり得、約２〜約５であり得ることが示されている。ＵＳ２００５／０２３８６４９（Ａ１）を参照されたい。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、複合反応中に抗体に複合体化される。抗体は、以下に考察されるように、例えば、薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬と反応しないリジン残基を含有し得る。一般に、抗体は、薬物部分に連結し得る多くの遊離及び反応性システインチオール基を含有せず、実際に、抗体内のほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在する。ある特定の実施形態において、抗体は、部分または完全還元条件下で、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤によって還元されて、反応性システインチオール基を生成し得る。ある特定の実施形態において、抗体は、リジンまたはシステインなどの反応性求核基を明らかにするために、変性条件に供される。
【０１８３】
ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比率）は、異なる方法で、例えば、（ｉ）抗体に対してモル過剰の薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬を制限すること、（ｉｉ）複合反応時間または温度を制限すること、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分または限定的還元条件によって、制御することができる。
【０１８４】
２つ以上の求核基が薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応する場合、結果として生じる生成物は、抗体に結合した１つ以上の薬物部分が分布するＡＤＣ化合物の混合物であることを理解されたい。１抗体当たりの薬物の平均数は、抗体及び薬物に特異的である二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から計算することができる。個々のＡＤＣ分子は、質量分析法によって混合物中で特定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離されてもよい（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  １９（７）：２９９−３０７、Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０、Ｈａｍｂｌｅｔｔ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ３０  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ２７−３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ４５，Ｍａｒｃｈ  ２００４、Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ２７−３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ４５，Ｍａｒｃｈ２００４を参照されたい）。ある特定の実施形態において、単一の負荷値を有する同種のＡＤＣが、電気泳動またはクロマトグラフィーによって複合混合物から単離されてもよい。
【０１８５】
５．免疫複合体を調製する例示的な方法
式ＩのＡＤＣは、（１）抗体の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて、共有結合を介してＡｂ−Ｌを形成し、続いて薬物部分Ｄと反応させること、及び（２）薬物部分の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて、共有結合を介してＤ−Ｌを形成し、続いて抗体の求核基と反応させることを含む、当業者に既知である有機化学反応、条件、及び試薬を用いるいくつかの経路によって調製することができる。後者の経路を介して式ＩのＡＤＣを調製するための例示的な方法は、ＵＳ２００５／０２３８６４９（Ａ１）に記載され、これは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１８６】
抗体上の求核基には、（ｉ）Ｎ末端アミン基、（ｉｉ）側鎖アミン基、例えば、リジン、（ｉｉｉ）側鎖チオール基、例えば、システイン、及び（ｉｖ）抗体がグリコシル化されている糖ヒドロキシルまたはアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。アミン基、チオール基、及びヒドロキシル基は、求核性であり、（ｉ）ＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート（ｈａｌｏｆｏｒｍａｔｅ）、及び酸ハロゲン化物などの活性エステル、（ｉｉ）ハロアセトアミドなどのアルキルハロゲン化物及びベンジルハロゲン化物、ならびに（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、及びマレイミド基を含む、リンカー部分上及びリンカー試薬上の求電子基と反応して、共有結合を形成することができる。ある特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわち、システイン架橋を有する。抗体が完全にまたは部分的に還元されるように、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤で処理することによって、抗体は、リンカー試薬との複合に対して反応性となり得る。したがって、各システイン架橋は、理論上、２つの反応性チオール求核剤を形成するであろう。追加の求核基は、リジン残基の修飾を通して、例えば、リジン残基と２−イミノチオラン（トラウト試薬）とを反応させて、アミンのチオールへの変換をもたらすことによって抗体内に導入することができる。反応性チオール基もまた、１個、２個、３個、４個、またはそれ以上のシステイン残基を導入することによって（例えば、１個以上の非天然システインアミノ酸残基を含むバリアント抗体を調製することによって）抗体内に導入することができる。
【０１８７】
本開示の抗体−薬物複合体はまた、アルデヒド基またはケトンカルボニル基などの抗体上の求電子基と、リンカー試薬上または薬物上の求核基との間の反応によって産生されてもよい。リンカー試薬上の有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、抗体は、リンカー試薬上または薬物上の求核置換基と反応することができる求電子部分を導入するように修飾される。別の実施形態において、グリコシル化抗体の糖を、例えば、過ヨウ素酸酸化試薬で酸化させて、リンカー試薬または薬物部分のアミン基と反応し得るアルデヒド基またはケトン基を形成してもよい。結果として生じるイミンシッフ塩基群は、安定した結合を形成し得るか、または例えば、水素化ホウ素試薬によって還元されて、安定したアミン結合を形成し得る。一実施形態において、グリコシル化抗体の炭水化物部分と、ガラクトースオキシダーゼまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウムのいずれかとを反応させると、抗体内で、薬物上の適切な基と反応し得るカルボニル（アルデヒド及びケトン）基を得ることができる（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）。別の実施形態において、Ｎ末端セリン残基またはスレオニン残基を含有する抗体は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応することができ、第１のアミノ酸の代わりにアルデヒドの産生をもたらす（Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ＆Ｓｔｒｏｈ，（１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．３：１３８−１４６、ＵＳ５３６２８５２）。そのようなアルデヒドは、薬物部分またはリンカー求核剤と反応することができる。
【０１８８】
薬物部分上の求核基には、（ｉ）ＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物などの活性エステル、（ｉｉ）ハロアセトアミドなどのアルキルハロゲン化物及びベンジルハロゲン化物、ならびに（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、及びマレイミド基を含む、リンカー部分及びリンカー試薬上の求電子基と反応して、共有結合を形成することができるアミン基、チオール基、ヒドロキシル基、ヒドラジド基、オキシム基、ヒドラジン基、チオセミカルバゾン基、ヒドラジンカルボキシレート基、及びアリールヒドラジド基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本開示の化合物は、以下の架橋剤試薬、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、及びスルホ−ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）ベンゾエート）（これらは市販されており、例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａからのもの）で調製されたＡＤＣを明示的に企図するが、これらに限定されない（２００３−２００４  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｏｇの４６７〜４９８頁を参照されたい）。
【０１９０】
抗体及び細胞毒性剤を含む免疫複合体はまた、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス−アジド化合物（ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス−活性フッ素化合物（１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）などの様々な二官能性タンパク質共役剤を使用して作製することもできる。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製され得る。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体への複合のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。
【０１９１】
Ｂ．界面活性剤
本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体及び界面活性剤を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；Ｎ−オクチル−β−Ｄグルコピラノシド（ＯＧ）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグルコシドナトリウム；ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、もしくはステアリルスルホベタイン；ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、もしくはステアリルサルコシン；リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、もしくはセチルベタイン；ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、もしくはイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、もしくはイソステアラミドプロピルジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウムもしくはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム；ＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、エチレングリコール−プロピレングリコールコポリマー（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓもしくはＰＦ６８）、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書における界面活性剤は、非イオン性である。ある特定の例示的な実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、Ｎ−オクチル−β−Ｄグルコピラノシド（ＯＧ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の一実施形態において、界面活性剤は、ＰＳ２０である。別の実施形態において、本明細書における界面活性剤は、ＰＳ８０である。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．０１重量体積％（すなわち、０．１ｍｇ／ｍｌ）及び約０．２０重量体積％（すなわち、２．０ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．０１重量体積％（すなわち、０．１ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０２重量体積％（すなわち、０．２ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０３重量体積％（すなわち、０．３ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０４重量体積％（すなわち、０．４ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０５重量体積％（すなわち、０．５ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０７重量体積％（すなわち、０．７ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０８重量体積％（すなわち、０．８ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．０９重量体積％（すなわち、０．９ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１０重量体積％（すなわち、１ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１１重量体積％（すなわち、１．１ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１３重量体積％（すなわち、１．３ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１４重量体積％（すなわち、１．４ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１５重量体積％（すなわち、１．５ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１６重量体積％（すなわち、１．６ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１７重量体積％（すなわち、１．７ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１８重量体積％（すなわち、１．８ｍｇ／ｍｌ）、少なくとも約０．１９重量体積％（すなわち、１．９ｍｇ／ｍｌ）、または少なくとも約０．２０重量体積％（すなわち、２．０ｍｇ／ｍｌ）の濃度（これらの値間の任意の範囲を含む）である。特定の一実施形態において、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。別の特定の実施形態において、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、液体薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、３０℃での保管時に少なくとも約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間のいずれかの間、または２℃〜８℃での保管時に少なくとも約２４、４８、または７２時間のいずれかの間安定している。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．０１重量体積％（すなわち、０．１ｍｇ／ｍｌ）及び約０．２０重量体積％（すなわち、２．０ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。ある特定の実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも０．０１重量体積％、少なくとも０．０２重量体積％、少なくとも０．０３重量体積％、少なくとも０．０４重量体積％、少なくとも０．０５重量体積％、少なくとも０．０６重量体積％、少なくとも０．０７重量体積％、少なくとも０．０８重量体積％、少なくとも０．０９重量体積％、少なくとも０．１０重量体積％、少なくとも０．１１重量体積％、少なくとも０．１２重量体積％、少なくとも０．１３重量体積％、少なくとも０．１４重量体積％、少なくとも０．１５重量体積％、少なくとも０．１６重量体積％、少なくとも０．１７重量体積％、少なくとも０．１８重量体積％、少なくとも０．１９重量体積％、または少なくとも０．２０重量体積％の濃度（これらの値間の任意の範囲を含む）である。特定の一実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも０．０６重量体積％の濃度である。別の特定の実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも０．１２重量体積％の濃度である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物は、凍結乾燥されたケーキである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物は、ガラスバイアル内に含有される。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、本液体薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．１〜約２．０ｍｇ／ｍｌの濃度である。ある特定の実施形態において、本液体薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０ｍｇ／ｍｌのいずれかの濃度（これらの値間の任意の範囲を含む）である。特定の一実施形態において、本液体薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも約０．６％ｍｇ／ｍｌの濃度である。別の特定の実施形態において、本液体薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも１．２ｍｇ／ｍｌの濃度である。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、凍結乾燥された薬学的組成物（凍結乾燥されたケーキなど）から再構成されている（例えば、ＳＷＦＩを使用して再構成されている）。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、ガラスバイアル内に含有される。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、３０℃での保管時に少なくとも約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間のいずれかの間、または２℃〜８℃での保管時に少なくとも約２４、４８、または７２時間のいずれかの間安定している。
【０１９６】
例示的な一実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、０．０６重量体積％の濃度である。別の例示的な実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、０．１２重量体積％の濃度である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物は、凍結乾燥されたケーキである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された薬学的組成物は、ガラスバイアル内に含有される。
【０１９７】
例示的な一実施形態において、本液体薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、０．６ｍｇ／ｍｌの濃度である。別の例示的な実施形態において、本液体薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、１．２ｍｇ／ｍｌの濃度である。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、凍結乾燥された組成物（凍結乾燥されたケーキなど）から再構成されている（例えば、ＳＷＦＩを使用して再構成されている）。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、ガラスバイアル内に含有される。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、３０℃での保管時に少なくとも約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間のいずれかの間、または２℃〜８℃での保管時に少なくとも約２４、４８、または７２時間のいずれかの間安定している。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、３０℃での保管時に少なくとも約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間のいずれかの間、または２℃〜８℃での保管時に少なくとも約２４、４８、または７２時間のいずれかの間安定している。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤は、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、再構成された（例えば、凍結乾燥された組成物からＳＷＦＩを使用して再構成された）組成物である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、ガラスバイアル内に含有される。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、３０℃での保管時に少なくとも約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間のいずれかの間、または２℃〜８℃での保管時に少なくとも約２４、４８、または７２時間のいずれかの間安定している。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、再構成された（例えば、凍結乾燥された組成物からＳＷＦＩを使用して再構成された）組成物である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、ガラスバイアル内に含有される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、少なくとも０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、再構成された（例えば、凍結乾燥された組成物からＳＷＦＩを使用して再構成された）組成物である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、ガラスバイアル内に含有される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）は、０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物中の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、本薬学的組成物中の界面活性剤は、０．１２重量体積％（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）の濃度である。いくつかの実施形態において、本液体薬学的組成物は、３０℃での保管時に少なくとも約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間のいずれかの間、または２℃〜８℃での保管時に少なくとも約２４、４８、または７２時間のいずれかの間安定している。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、静脈内投与に好適な液体組成物である。いくつかの実施形態において、投与に好適な液体組成物は、約０．０４３２及び約０．１６２ｍｇ／ｍｌの界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含む。いくつかの実施形態において、本液体組成物は、約０．７２ｍｇ／ｍｌ〜約２．７ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチンを含む。いくつかの実施形態において、静脈内投与に好適な液体組成物は、約０．７２ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン及び約０．０４３２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、静脈内投与に好適な液体組成物は、約２．７ｍｇ／ｍｌのポラツズマブベドチン及び約０．１６２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含む。
【０２０３】
Ｃ．緩衝剤
本開示によると、緩衝剤を含む薬学的組成物が提供される。理論によって拘束されることを望むものではないが、緩衝液の使用は、本組成物の製造、保管、及び使用中に薬学的組成物のｐＨを維持する。緩衝剤の非限定的な例としては、ヒスチン、コハク酸、コハク酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）酢酸（ビシン）、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス）、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）グリシン（トリシン）、３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸、２−モルホリン−４−イルエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。他の好適な緩衝剤は、塩中酢酸、塩中クエン酸、塩中ホウ酸、及び塩中リン酸であり得る。
【０２０４】
本開示の例示的な実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン緩衝液またはコハク酸緩衝液である。特定の一実施形態において、コハク酸緩衝液は、コハク酸ナトリウム緩衝液である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、緩衝剤は、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度である。特定の一実施形態において、緩衝剤は、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１６５ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１８５ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１９５ｍＭ、または約２００ｍＭの濃度である。
【０２０６】
別の特定の実施形態において、緩衝剤は、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、１５５ｍＭ、１６０ｍＭ、１６５ｍＭ、１７０ｍＭ、１７５ｍＭ、１８０ｍＭ、１８５ｍＭ、約１９０ｍＭ、１９５ｍＭ、または２００ｍＭの濃度である。
【０２０７】
本開示の例示的な一実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度である。一実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、約１０ｍＭの濃度である。別の実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、１０ｍＭの濃度である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約５．０〜約６．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝液は、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、または約６．０のｐＨを有する。他の特定の実施形態において、緩衝液は、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０のｐＨを有する。
【０２０９】
例示的な一実施形態において、本開示の組成物は、約５．３のｐＨを有する。別の例示的な実施形態において、本開示の組成物は、５．３のｐＨを有する。
【０２１０】
Ｄ．糖
本開示によると、糖を含む薬学的組成物が提供される。理論によって拘束されることを望むものではないが、糖は、薬学的組成物の凍結保護を促進し、それにより凝集を防止し、薬学的組成物の化学的安定性及び物理的安定性を維持するように機能する。ある特定の実施形態において、糖は、グルコース、フルクトース、スクロース、トレハロース、アルギニン、グリセリン、プロリン、デキストラン、デキストラン４０、グリセロール、マンニトール、またはソルビトールである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、糖は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、デキストラン４０、及びトレハロースからなる群から選択される。例示的な一実施形態において、糖は、スクロースである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、糖は、約５０ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度である。特定の一実施形態において、緩衝剤は、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、または約３００ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、糖は、約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、糖は、５０ｍＭ〜３００ｍＭの濃度である。特定の一実施形態において、緩衝剤は、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、ｍＭ、１１０ｍＭ、１２０ｍＭ、１３０ｍＭ、１４０ｍＭ、１５０ｍＭ、１６０ｍＭ、１７０ｍＭ、１８０ｍＭ、１９０ｍＭ、２００ｍＭ、２１０ｍＭ、２２０ｍＭ、２３０ｍＭ、２４０ｍＭ、２５０ｍＭ、２６０ｍＭ、２７０ｍＭ、２８０ｍＭ、２９０ｍＭ、または３００ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、糖は、１００ｍＭ〜２６０ｍＭの濃度である。
【０２１４】
本開示の例示的な一実施形態において、スクロースは、約１２０ｍＭの濃度である。別の例示的な実施形態において、スクロースは、１２０ｍＭの濃度である。
【０２１５】
別の態様において、本開示は、１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体組成物の凍結乾燥によって生成される薬学的組成物であって、液体組成物が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000019
を有し、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）の値である、薬学的組成物を提供する。
【０２１６】
本開示のいくつかの実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態において、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
【０２１７】
Ｅ．安定性
いくつかの実施形態において、液体状態または凍結乾燥形態における薬学的組成物の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性が評価または測定される。当該技術分野において既知であり、本明細書の実施例に記載される任意の方法を使用して、本開示の薬学的組成物の安定性及び生物学的活性を評価することができる。例えば、薬学的組成物中の抗体の安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣまたはＳＥ−ＨＰＬＣ）、画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）、ペプチドマッピング、少量光遮蔽（ＨＩＡＣ）アッセイ、ならびにキャピラリー電気泳動（ＣＥ）技術（ＣＥ−ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ−ＳＤＳ）及びＣＥ−グリカン分析など）によって測定することができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、安定した薬学的組成物（または製剤）は、内部の免疫複合体が、特定の条件（温度、相対湿度、残留水分、光の存在または不在、撹拌期間後など）下で、保管時、例えば、特定の時間または期間（時間、日、月、年など）の保管時にその物理的安定性及び／または化学的安定性及び／または生物学的活性を本質的に保持する製剤である。いくつかの実施形態において、所与の時点での免疫複合体（及び／または抗ＣＤ７９ｂ抗体などの免疫複合体の抗体部分）の生物学的活性が、薬学的製品の国または領域の規制当局（例えば、米国のＦｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）、豪州のＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｇｏｏｄｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＴＧＡ）、欧州連合のＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）など）によって許容される範囲内にある場合に、本薬学的組成物中に存在する免疫複合体は、生物学的に安定している（例えば、その生物学的活性を保持する）。例えば、免疫複合体（抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む免疫複合体など）またはそのような免疫複合体を含む薬学的組成物の生物学的活性は、それが抗原に結合する能力（抗ＣＤ７９ｂ抗体がＣＤ７９ｂ、例えば、ヒトＣＤ７９ｂに結合する能力など）によって測定することができる。例えば、表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、及びＥＬＩＳＡを非限定的に含む、当該技術分野において既知であるいくつかのアッセイを使用して、抗体結合親和性測定を測定することができる。加えて、またはあるいは、免疫複合体（抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む免疫複合体など）の生物学的活性は、例えば、インビトロもしくはインビボで、それが細胞成長及び／または細胞増殖を阻害する能力、または例えば、インビトロもしくはインビボで、プログラム細胞死（アポトーシス）を含む細胞死を誘導する能力によって測定される。抗ＣＤ７９ｂ抗体または抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む免疫複合体の生物学的活性を測定するためのアッセイに関する更なる詳細は、米国特許第８，０８８，３８７号に提供され、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、光から保護された場合に、−２０℃で、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間安定している。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、光から保護された場合に、２℃〜８℃（例えば、５℃±３℃）で、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間安定している。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、２５℃〜４０℃で、少なくとも約３０分間、少なくとも約６０分間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、または少なくとも約３日間安定している。
【０２２１】
例示的な一実施形態において、本組成物は、光から保護された場合に５℃±３℃で少なくとも約４８ヶ月間の安定性を有する。別の例示的な実施形態において、本組成物は、光から保護された場合に５℃±３℃で約４８ヶ月間の安定性を有する。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物の凍結乾燥形態（例えば、凍結乾燥されたケーキ）が、安定性について検査されてもよい。いくつかの実施形態において、保管条件（５℃±３℃かつ光から保護）下で、凍結乾燥されたケーキは、構造、色、外観、または水分含有量のいかなる著しい変化も実証しない。特定の一実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、保管条件下で５％未満の水分含有量を有する。別の特定の実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、保管条件下で刻み目がなく滑らかである。本開示のある特定の実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、保管条件下で少なくとも約４８ヶ月間安定している。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物の安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー高速（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって測定される。例示的な一実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して少なくとも９５．０の主ピーク（面積％）を有する。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される凍結乾燥された薬学的組成物（ケーキなど）は、約０．３重量％〜約３．２重量％の残留水分含有量範囲にわたって、約２℃〜約８℃の温度で保管した時に、少なくとも約４４ヶ月間（約３０、３５、４０、４５、５０、または５５ヶ月間のいずれかなど）安定している（これらの値間の任意の範囲を含む）。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される凍結乾燥された薬学的組成物（ケーキなど）は、約０．３重量％〜約３．２重量％の残留水分含有量範囲にわたって、約２５℃で保管した時に、少なくとも約７ヶ月間（約２、３、４、５、６、７、８、８、または１０ヶ月間のいずれかなど）安定している（これらの値間の任意の範囲を含む）。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される凍結乾燥された薬学的組成物（ケーキなど）は、（ａ）約１７〜約２３ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度、（ｂ）約７〜約２３ｍＭのコハク酸濃度、（ｃ）約９０〜約１５０ｍＭのスクロース濃度、（ｄ）約０．９〜約１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０濃度、及び（ｅ）約４．９５〜約５．６５のｐＨにわたって頑強である。いくつかの実施形態において、上記の（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つ以上を含む凍結乾燥された薬学的組成物（ケーキなど）は、約２℃〜約８℃の温度で、最大少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヶ月間のいずれかの間安定している。
【０２２６】
Ｇ．静脈内投与のための組成物
本開示は、静脈内（ＩＶ）投与に好適な薬学的組成物及び液体組成物を提供する。インビボＩＶ投与に使用される本組成物は、滅菌であるべきである。これは、薬学的組成物の調製前または調製後の滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成される。いくつかの実施形態において、再構成された組成物は、静脈内（ＩＶ）投与袋内の等張緩衝液中に更に希釈される。
【０２２７】
一態様において、本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む薬学的組成物であって、薬学的組成物が、水中で再構成された時に、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度の界面活性剤、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のコハク酸緩衝液、及び約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度の糖を含む液体薬学的組成物を形成し、液体薬学的組成物が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000020
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（約２〜約５など、例えば、約３．５）の値である、薬学的組成物を提供する。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、ＳＷＦＩ中で再構成（１：１の質量：体積）される。いくつかの実施形態において、水中で再構成された時に、本薬学的組成物は、１０ｍＭのコハク酸ナトリウム緩衝液中２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、０．１２重量体積％のポリソルベート２０、及び１２０ｍＭのスクロースを含む液体薬学的組成物を形成し、液体薬学的組成物は、５．３のｐＨを有する。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、ＳＷＦＩ中で再構成され、その後ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に希釈され、ＩＶ投与袋内への希釈時の界面活性剤濃度は、少なくとも０．００３重量体積％である。一実施形態において、ＩＶ投与袋内への希釈時の界面活性剤濃度は、少なくとも０．００４重量体積％である。例示的な一実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態において、糖は、スクロースである。特定の一実施形態において、スクロースは、１２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、コハク酸緩衝液は、コハク酸ナトリウム緩衝液である。特定の例示的な一実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、１０ｍＭの濃度である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、水中で再構成された時に、本開示の薬学的組成物の安定性は、凝集、ｐＨ、濁度、可視粒子及び／または可視サイズ以下の粒子の数、または遊離（例えば、複合体化されていない）薬物の量によって測定される。ある特定の実施形態において、ＵＶ分光光度法、ＳＥ−ＨＰＬＣ、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、ｉｃＩＥＦ、もしくはＨＩＡＣ、またはそれらの組み合わせを使用して、安定性を評価することができる。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、水中で再構成された時に、３０℃で最大約１日間、最大約２日間、または最大約３日間の安定性を有する。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、水中で再構成された時に、５℃±３℃で最大約１日間、最大約２日間、最大約３日間、最大約４日間、最大約５日間、最大６日間、または最大約７日間の安定性を有する。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、水中で再構成された組成物の安定性は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって測定される。例示的な一実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して少なくとも９５．０の主ピーク（面積％）を有する。
【０２３２】
特定の実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して４．０未満のＨＭＷＳ（％）を有する。特定の実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して１．０未満のＬＭＷＳ（％）を有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して少なくとも９５．０の主ピーク（面積％）及び４．０未満のＨＭＷＳを有する。いくつかの実施形態において、本組成物は、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定して、少なくとも９５．０の主ピーク（面積％）、４．０未満のＨＭＷＳ（％）、及び１．０未満のＬＭＷＳ（％）を有する。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、水中で再構成された組成物の安定性は、画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定される。一実施形態において、本組成物は、ｉｃＩＥＦによって測定して、少なくとも７３．０の主ピーク（面積％）、最大で２５．５の酸性領域（面積％）、及び最大で１０．０の塩基性領域（面積％）を有する。例示的な一実施形態において、本組成物は、ｉｃＩＥＦによって測定して、少なくとも５８．０の主ピーク（面積％）、最大で３２．０の酸性領域（面積％）、及び最大で１２．０の塩基性領域（面積％）を有する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、１０ｍＭのコハク酸中の２０ｍｇ／ｍＬのポラツズマブベドチン、１２０ｍＭのスクロース、１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０（ｐＨ５．３）を含む、再構成された薬学的組成物は、約２℃〜約８℃の温度で７２時間の保管後に物理化学的に安定している。いくつかの実施形態において、約２℃〜約８℃の温度での再構成された薬学的組成物の７２時間の保管は、ポラツズマブベドチンの生物学的活性を減少させない。いくつかの実施形態において、１０ｍＭのコハク酸中の２０ｍｇ／ｍＬのポラツズマブベドチン、１２０ｍＭのスクロース、１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０（ｐＨ５．３）を含む、再構成された薬学的組成物は、環境光に曝露された状態で、３０℃で２４時間の保管後に物理化学的に安定している。いくつかの実施形態において、環境光に曝露された状態で、３０℃での再構成された薬学的組成物の２４時間の保管は、ポラツズマブベドチンの生物学的活性を減少させない。
【０２３５】
一態様において、本開示は、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体、界面活性剤、コハク酸緩衝液、及び糖を含む液体組成物であって、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、界面活性剤が、少なくとも０．０６重量体積％（すなわち、０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度であり、コハク酸緩衝液が、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度であり、糖が、約１００ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度であり、液体組成物が、５．３のｐＨを有し、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体が、式、
2020158505.tif 000021
を含み、式中、
Ａｂが、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、軽鎖が、（ａ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのＨＶＲ−Ｌ１配列（配列番号１）、（ｂ）ＡＡＳＮＬＥＳのＨＶＲ−Ｌ２配列（配列番号２）、及び（ｃ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのＨＶＲ−Ｌ３配列（配列番号３）を含み、重鎖が、（ａ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのＨＶＲ−Ｈ１配列（配列番号４）、（ｂ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧのＨＶＲ−Ｈ２配列（配列番号５）、及び（ｃ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹのＨＶＲ−Ｈ３配列（配列番号６）を含み、Ｖａｌが、バリンであり、Ｃｉｔが、シトルリンであり、ｐが、約１〜約８（例えば、約３．５などの約２〜約５）の値である、液体組成物を提供する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態において、糖は、スクロースである。例示的な一実施形態において、スクロースは、１２０ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、コハク酸緩衝液は、コハク酸ナトリウム緩衝液である。特定の例示的な一実施形態において、コハク酸ナトリウム緩衝液は、１０ｍＭの濃度である。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、本開示の液体組成物は、緩衝液中に溶解される。緩衝液は、非限定的に、正常食塩水（０．９重量体積％の塩化ナトリウム）、半食塩水（０．４５重量体積％の塩化ナトリウム）、５重量体積％のデキストロース、乳酸リンゲル液、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本開示の液体組成物は、等張緩衝液中に溶解される。ある特定の実施形態において、等張緩衝液は、新たに調製されても、予め充填されたＩＶ投与袋内に含有されてもよい。ある特定の実施形態において、等張緩衝液は、正常食塩水（０．９％の塩化ナトリウム）である。例示的な一実施形態において、等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、ＩＶ投与袋内にある。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、約４．８〜約５．８のｐＨを有する。特定の一実施形態において、ｐＨは、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、または約５．８である。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、約５．３のｐＨを有する。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本開示のＩＶ投与袋内の液体組成物の安定性は、凝集、ｐＨ、濁度、可視粒子及び／または可視サイズ以下の粒子の数、または遊離（例えば、複合体化されていない）薬物の量によって測定される。ある特定の実施形態において、ＵＶ分光光度法、ＳＥ−ＨＰＬＣ、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、ｉｃＩＥＦ、もしくはＨＩＡＣ、またはそれらの組み合わせを使用して、ＩＶ投与袋内の液体組成物の安定性を評価することができる。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、本開示のＩＶ投与袋内の液体組成物は、静的条件下で安定している。ある特定の実施形態において、本開示のＩＶ投与袋内の液体組成物は、撹拌条件下で安定している。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、３０℃で、最大約１時間、最大約２時間、最大約３時間、最大約４時間、最大約５時間、最大約６時間、最大約７時間、または最大約８時間の安定性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、２５℃で、最大約８時間、最大約９時間、最大約１０時間、最大約１２時間、最大約１４時間、最大約１６時間、最大約１８時間、最大約２０時間、最大約２２時間、または最大約２４時間の安定性を有する。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋内の等張緩衝液中に溶解される本開示の液体組成物は、５℃±３℃で、最大約２４時間、最大約３０時間、最大約３６時間、最大約４２時間、最大約４８時間、最大約５４時間、最大約６０時間、最大約６６時間、または最大約７２時間の安定性を有する。ある特定の実施形態において、等張緩衝液は、正常食塩水である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の注入のための再構成された溶液または希釈された溶液（例えば、免疫複合体（例えば、ポラツズマブベドチン）を含む注入のための希釈された溶液）は、滅菌である。
【０２４３】
ＩＩＩ．治療方法
本開示の薬学的組成物または液体組成物を使用して、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする様々な増殖性障害を治療することができることが企図される。例示的な増殖性障害は、がんである。がんの例としては、リンパ腫、白血病、骨髄腫、またはリンパ系腫瘍などの造血系がんまたは血液関連がんだけでなく、脾臓癌及びリンパ節癌、ならびに癌腫、芽細胞腫、及び肉腫も挙げられるが、これらに限定されない。がんのより具体的な例には、例えば、高、中、及び低悪性度リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織Ｂ細胞リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びホジキンリンパ腫などのＢ細胞リンパ腫、ならびにＴ細胞リンパ腫を含む）と、白血病（二次性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（Ｂ細胞白血病（ＣＤ５＋Ｂリンパ球）など）、骨髄性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など）、リンパ性白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）など）、及び脊髄形成異常症を含む）とを含むＢ細胞増殖性障害、ならびに他の血液がん及び／またはＢ細胞関連がんもしくはＴ細胞関連がんが含まれる。好塩基球、好酸球、好中球、及び単球などの多形核白血球、樹状細胞、血小板、赤血球、ならびにナチュラルキラー細胞を含む、追加の造血細胞のがんもまた含まれる。ある特定の実施形態において、本開示の増殖性障害は、再発性がんまたは難治性がんである。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物を使用して、再発性白血病または再発性リンパ腫を治療することができる。他の特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物を使用して、難治性白血病または難治性リンパ腫を治療することができる。
【０２４５】
一態様において、本開示は、増殖性障害の治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法であって、患者に本明細書に記載の薬学的組成物または液体組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、治療されるがんは、Ｂ細胞増殖性障害である。特定の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、侵攻性ＮＨＬ、緩慢性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【０２４７】
本開示の一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。例示的な一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。別の特定の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０２４８】
例示的な一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性ＮＨＬまたは難治性ＮＨＬである。更に別の例示的な実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、濾胞性リンパ腫である。
【０２４９】
がんは、本開示の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体ががん細胞に結合することができるようなＣＤ７９ｂ発現細胞を含み得る。がんにおけるＣＤ７９ｂの発現を決定するために、様々な診断／予後アッセイが利用可能である。一実施形態において、ＣＤ７９ｂの過剰発現は、ＩＨＣによって分析することができる。腫瘍生検組織からのパラフィン包埋組織切片をＩＨＣアッセイに供し、染色の程度に関して及び検査される腫瘍細胞の割合において、ＣＤ７９ｂタンパク質染色強度基準に一致させることができる。
【０２５０】
障害の予防または治療に関して、ＡＤＣの適切な投与量は、上述のような治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、本分子が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療法、患者の病歴及び抗体に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。本分子は、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか連続的な注入によるかに関わらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子が、患者に投与するための初回候補投与量である。典型的な１日投与量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲であり得る。患者に投与されるＡＤＣの例示的な投与量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの範囲内である。病態に応じて数日間以上にわたる反復投与の場合、治療は、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続される。
【０２５１】
増殖性障害を治療または予防するために、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、静脈内注入を介して投与される。注入を介して投与される投与量は、１用量当たり約１μｇ／ｍ２〜約１０，０００μｇ／ｍ２の範囲内、一般に１週間に１用量、合計で１、２、３、または４用量である。あるいは、投与量範囲は、約１μｇ／ｍ２〜約１０００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２〜約８００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２〜約６００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２〜約４００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２〜約５００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２〜約３００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２〜約２００μｇ／ｍ２、及び約１μｇ／ｍ２〜約２００μｇ／ｍ２である。用量は、１日１回、１週間に１回、１週間に複数回であるが１日１回未満、１ヶ月に複数回であるが１日１回未満、１ヶ月に複数回であるが１週間に１回未満、１ヶ月に１回、または疾患の症状を軽減もしくは緩和するために間欠的に投与され得る。投与は、腫瘍または治療されるリンパ腫、白血病の症状の寛解まで開示される間隔のいずれかで継続することができる。投与は、寛解または軽減がそのような継続投与によって延長される場合、症状のそのような寛解または軽減が達成された後に継続することができる。
【０２５２】
がんにおけるＣＤ７９ｂの発現を決定するために、様々な検出アッセイが利用可能である。一実施形態において、ＣＤ７９ｂポリペプチドの過剰発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって分析することができる。腫瘍生検組織からのパラフィン包埋組織切片をＩＨＣアッセイに供し、以下のようなＣＤ７９ｂタンパク質染色強度基準に一致させることができる。
スコア０：染色が観察されないか、または膜染色が腫瘍細胞の１０％未満で観察される。
スコア１＋：かすかな／ほとんど認識不能な膜染色が、腫瘍細胞の１０％超で検出される。細胞は、それらの膜の一部分が染色されるに過ぎない。
スコア２＋：弱〜中度の完全な膜染色が、腫瘍細胞の１０％超で観察される。
スコア３＋：中〜強度の完全な膜染色が、腫瘍細胞の１０％超で観察される。
【０２５３】
ＣＤ７９ｂポリペプチドの発現について０または１＋のスコアを有する腫瘍は、ＣＤ７９ｂを過剰発現しないと特徴付けることができる一方で、２＋または３＋のスコアを有する腫瘍は、ＣＤ７９ｂを過剰発現すると特徴付けることができる。
【０２５４】
あるいは、または加えて、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織に対してＩＮＦＯＲＭ（登録商標）（Ｖｅｎｔａｎａ，Ａｒｉｚｏｎａにより販売）またはＰＡＴＨＶＩＳＩＯＮ（登録商標）（Ｖｙｓｉｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）などのＦＩＳＨアッセイを実行して、（存在する場合）腫瘍におけるＣＤ７９ｂの過剰発現の程度を決定することができる。
【０２５５】
ＣＤ７９ｂの過剰発現または増幅は、例えば、検出される分子に結合し、検出可能な標識（例えば、放射性同位体または蛍光標識）でタグ付けされる分子（抗体など）を投与し、その標識の局在性について患者を外部スキャンすることによって、インビボ検出アッセイを使用して評価することができる。
【０２５６】
併用療法
現在、がんの病期に応じて、がん治療は、以下の治療法、がん性組織を除去するための手術、放射線療法、及び化学療法のうちの１つまたは併用を伴う。抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体療法は、化学療法の毒性及び副作用に対する耐容性が良好ではない高齢の患者において、ならびに放射線療法の有用性が限定されている転移性疾患において特に望ましくあり得る。本開示の腫瘍を標的とする抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、疾患の初期診断時または再発中にＣＤ７９ｂ発現がんを緩和するのに有用である。治療用途のために、抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体は、単独で使用されても、例えば、ホルモン、抗血管新生剤、もしくは放射標識された化合物、または手術、寒冷療法、及び／または放射線療法との併用療法で使用されてもよい。本開示の薬学的組成物または液体組成物の投与は、慣習的な治療法に連続して、その前、またはその後のいずれかで、他の形態の慣習的な治療法との併用で実行することができる。ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、エストラムスチン、及びミトキサントロンなどの化学療法薬が、特に、低リスクの患者におけるがんを治療する上で使用される。がんを治療または緩和するための本開示の本方法において、がん患者には、前述の化学療法剤のうちの１つ以上による治療との併用で抗ＣＤ７９ｂ抗体が投与され得る。特に、パクリタキセル及び修飾誘導体（例えば、ＥＰ０６００５１７を参照されたい）との併用療法が企図される。本開示の薬学的組成物または液体組成物は、治療有効用量の化学療法剤と一緒に投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、化学療法剤、例えば、パクリタキセルの活性及び有効性を増強するために、化学療法との併用で投与される。医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ））は、様々ながんの治療において使用されているこれらの薬剤の投与量を開示している。治療的に有効であるこれらの上述の化学療法薬の投薬レジメン及び投与量は、治療される特定のがん、疾患の程度、及び当該技術分野の医師に知られた他の要因に依存し、医師によって決定され得る。
【０２５７】
別の実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、１つ以上の化学療法剤または成長阻害剤（異なる化学療法剤のカクテルの同時投与を含む）、または同様に腫瘍成長を阻害する他の細胞毒性剤（複数可）もしくは他の治療剤（複数可）と併用して投与されてもよい。化学療法剤としては、リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ヒドロキシウレア、及びヒドロキシウレアタキサン（パクリタキセル及びドセタキセルなど）、及び／またはアントラサイクリン抗生物質が挙げられる。そのような化学療法剤の調製及び投薬スケジュールは、製造業者の指示に従って、または当業者によって経験的に決定されるように使用され得る。そのような化学療法剤の調製及び投薬スケジュールはまた、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｅｄ．，Ｍ．Ｃ．Ｐｅｒｒｙ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（１９９２）にも記載されている。本開示の薬学的組成物または液体組成物は、抗ホルモン化合物、例えば、抗エストロゲン化合物（タモキシフェンなど）、抗プロゲステロン（オナプリストン（ＥＰ６１６８１２を参照されたい）など）、または抗アンドロゲン（フルタミドなど）と、そのような分子について既知である投与量で、併用することができる。治療されるがんがアンドロゲン非依存性がんである場合、患者は以前に抗アンドロゲン療法に供されている可能性があり、がんがアンドロゲン非依存性となった後に、本開示の薬学的組成物または液体組成物が患者に投与され得る。
【０２５８】
時折、患者に（この治療法に関連する心筋機能不全を予防もしくは低減するために）心臓保護剤または１つ以上のサイトカインを同時投与することもまた有益であり得る。上記の治療レジメンに加えて、患者は、本開示の薬学的組成物または液体組成物の投与前、それと同時、またはその後に、がん細胞の外科的除去及び／または放射線療法（例えば、外照射、または抗体などの放射性標識剤による治療法）に供されてもよい。上記の同時投与される薬剤のいずれにも好適な投与量は、現在使用されているものであり、薬剤と他の抗ＣＤ７９ｂ抗体との併用作用（相乗作用）のため、低下させてもよい。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、有効量の別の治療剤との併用で患者に投与されてもよい。一実施形態において、治療剤は、抗体、化学療法剤、細胞毒性剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞毒性放射線療法、コルチコステロイド、がんワクチン、及び成長阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態において、治療剤は、タモキシフェン、レトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、イリノテカン、セツキシマブ、フルベストラント、ビノレルビン、エルロチニブ、ベバシズマブ、ビンクリスチン、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、シスプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン、カルボプラチン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、及びドセタキセルのうちの１つ以上から選択される。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、治療剤は、抗ＣＤ２０抗体である。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、Ｂ細胞増殖性障害を治療するために有効量の抗ＣＤ２０抗体との併用で投与されてもよい。一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。別の実施形態において、増殖性障害は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤である。一実施形態において、化学療法剤は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾンのうちの１つ以上を含む。別の実施形態において、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びプレドニゾンを含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、有効量の抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤との併用で投与されてもよい。一実施形態において、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びプレドニゾンを含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、Ｂ細胞増殖性障害を治療するために有効量の抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤との併用で投与されてもよい。一実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。別の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性ＤＬＢＣＬである。別の実施形態において、ＤＬＢＣＬは、再発性ＮＨＬまたは難治性ＮＨＬである。別の特定の実施形態において、増殖性障害は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【０２６５】
一実施形態において、本開示の本開示の薬学的組成物または液体組成物は、抗ＣＤ２０抗体（ネイキッド抗体またはＡＤＣのいずれか）と併用されてもよい。一実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））またはそのバイオシミラーである。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オクレリズマブ（２Ｈ７）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）またはそのバイオシミラーである。別の実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））と併用されてもよい。
【０２６６】
併用療法は、同時レジメンまたは連続レジメンとして投与されてもよい。連続的に投与される場合、併用は、２回以上の投与において投与されてもよい。併用投与には、別個の製剤または単一の薬学的製剤を使用した同時投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、好ましくは、両方の（または全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する期間が存在する。
【０２６７】
上記の同時投与される薬剤のいずれにも好適な投与量は、現在使用されているものであり、新たに特定された薬剤及び他の化学療法剤または治療の併用作用（相乗作用）のため、低下させてもよい。
【０２６８】
併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的」であると判明し得る、すなわち、活性成分が共に使用された時に達成される効果が、化合物の別個の使用から生じる効果の合計よりも大きい。相乗的効果は、活性成分が、（１）組み合わせた単位投与量製剤で同時処方され、投与または同時送達される時、（２）別個の製剤として交互または平行して送達される時、または（３）いくつかの他のレジメンによる時に獲得され得る。交互療法で送達される場合、相乗的効果は、化合物が、例えば、別個のシリンジ中の異なる注射によって連続的に投与または送達される時に獲得され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効投与量は、連続的に、すなわち、段階的に投与される一方で、併用療法において、２つ以上の活性成分の有効投与量は、一緒に投与される。
【０２６９】
ＩＶ．製造品及びキット
本開示の別の実施形態は、増殖性障害の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含有する製造品である。一実施形態において、製造品は、容器と、その容器上の、またはその容器に添えられたラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。これらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、がんの病態を治療、予防、及び／または診断するのに有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静脈内投与用溶液袋、または皮下注射針によって穿刺可能な栓を有するバイアルであり得る）。本組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本開示の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体である。ラベルまたは添付文書は、本組成物ががんの治療のために使用されることを示す。ラベルまたは添付文書は、本組成物をがん患者に投与するための指示を更に含むであろう。加えて、製造品は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器を更に含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでもよい。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物を含むボトル、バイアル、シリンジなどの容器である。いくつかの実施形態において、製造品は、凍結乾燥された本開示の薬学的組成物（ケーキなど）を含むボトル、バイアル、シリンジなどの容器である。いくつかの実施形態において、製造品は、再構成された凍結乾燥された本開示の薬学的組成物を含むボトル、バイアル、シリンジなどの容器である。特定の一実施形態において、製造品は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成されている、凍結乾燥された薬学的組成物を含む容器である。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物を含むプラスチック容器である。いくつかの実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物を含むガラス容器である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物を含むガラスバイアルである。特定の一実施形態において、製造品は、凍結乾燥された本開示の薬学的組成物（ケーキなど）を含むガラスバイアルである。特定の一実施形態において、製造品は、再構成されている、凍結乾燥された本開示の薬学的組成物（ケーキなど）を含むガラスバイアルである。特定の一実施形態において、製造品は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で再構成されている凍結乾燥された薬学的組成物（ケーキなど）を含むガラスバイアルである。
ある特定の実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物または液体組成物を含有するＩＶ投与袋である。ＩＶ投与袋は、ポリオレフィン（ＰＯ）、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、エチレン酢酸ビニル、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、コポリエステルエーテル、またはそれらの組み合わせを非限定的に含む材料からなり得る。いくつかの実施形態において、ＩＶ投与袋は、ポリオレフィン（ＰＯ）袋、ポリプロピレン（ＰＰ）袋、ポリエチレン（ＰＥ）袋、または塩化ポリビニル（ＰＶＣ）袋である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物または液体組成物を含有する製造品は、少なくとも約５ミリリットル（ｍＬ）、少なくとも約１０ｍＬ、少なくとも約１５ｍＬ、少なくとも約２０ｍＬ、少なくとも約２５ｍＬ、少なくとも約３０ｍＬ、少なくとも約３５ｍＬ、少なくとも約４０ｍＬ、少なくとも約４５ｍＬ、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約５５ｍＬ、少なくとも約６０ｍＬ、少なくとも約６５ｍＬ、少なくとも約７０ｍＬ、少なくとも約７５ｍＬ、少なくとも約８０ｍＬ、少なくとも約８５ｍＬ、少なくとも約９０ｍＬ、少なくとも約９５ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１０５ｍＬ、少なくとも約１１０ｍＬ、少なくとも約１１５ｍＬ、少なくとも約１２０ｍＬ、少なくとも約１２５ｍＬ、少なくとも約１３０ｍＬ、少なくとも約１３５ｍＬ、少なくとも約１４０ｍＬ、少なくとも約１４５ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約１５５ｍＬ、少なくとも約１６０ｍＬ、少なくとも約１６５ｍＬ、少なくとも約１７０ｍＬ、少なくとも約１７５ｍＬ、少なくとも約１８０ｍＬ、少なくとも約１８５ｍＬ、少なくとも約１９０ｍＬ、少なくとも約１９５ｍＬ、または少なくとも約２００ｍＬの体積を収容することができる。いくつかの実施形態において、製造品は、少なくとも約２５ｍＬ、少なくとも約５０ｍＬ、または少なくとも約１００ｍＬの体積を収容することができるＰＯ袋である。いくつかの実施形態において、製造品は、少なくとも約２５ｍＬ、少なくとも約５０ｍＬ、または少なくとも約１００ｍＬの体積を収容することができるＰＶＣ袋である。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物または液体組成物及び緩衝液を含むＩＶ投与袋である。特定の一実施形態において、緩衝液は、正常食塩水、半食塩水、５重量体積％のデキストロース、乳酸リンゲル液、またはそれらの組み合わせであり得る。一実施形態において、製造品は、半食塩水中に溶解される本開示の薬学的組成物または液体組成物を含むＩＶ投与袋である。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、製造品は、本開示の薬学的組成物または液体組成物及び等張緩衝液を含むＩＶ投与袋である。一実施形態において、製造品は、正常食塩水中に溶解される本開示の薬学的組成物または液体組成物を含むＩＶ投与袋である。
【０２７６】
例示的な一実施形態において、製造品は、少なくとも約１００ｍＬの体積を収容することができる、本開示の薬学的組成物または液体組成物及び正常食塩水を含むＰＶＣ袋である。別の例示的な実施形態において、製造品は、約１００ｍＬの体積を収容することができる、本開示の薬学的組成物または液体組成物及び正常食塩水を含むＰＶＣ袋である。
【０２７７】
別の例示的な実施形態において、製造品は、少なくとも約１００ｍＬの体積を収容することができる、本開示の薬学的組成物または液体組成物及び正常食塩水を含むＰＯ袋である。更に別の例示的な実施形態において、製造品は、少なくとも約１００ｍＬの体積を収容することができる、本開示の薬学的組成物または液体組成物及び半食塩水を含むＰＯ袋である。
【０２７８】
本明細書の実施形態のいずれにおいても、安定した薬学的製剤または液体薬学的組成物は、ボトル、バイアル、シリンジ、または静脈内（ＩＶ）投与袋などの容器内で保管することができる。
【０２７９】
ＣＤ７９ｂ発現細胞殺滅アッセイのためのなどの様々な目的に有用なキットもまた、提供される。製造品と同様に、キットは、容器と、その容器上の、またはその容器に添えられたラベルまたは添付文書とを含む。容器は、少なくとも１つの本開示の抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体を含む組成物を保持する。例えば、希釈剤、界面活性剤、緩衝液、対照抗体を含有する追加の容器が含まれてもよい。ラベルまたは添付文書は、組成物の説明及び意図される用途についての指示を提供し得る。
【０２８０】
以下の説明は、当業者が様々な実施形態を作製し、使用できるように提供される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例として提供されるに過ぎない。本明細書に記載の実施例に対する様々な修正が、当業者に容易に明らかになり、本明細書に定義される一般的な原理は、様々な実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の実施例及び用途に適用することができる。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記載され、示される実施形態に限定されることは意図されず、特許請求の範囲と一貫した範囲に一致するものである。
【実施例】
【０２８１】
実施例１：抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体界面活性剤研究
抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥについての患者の初期相臨床試験のために初めに使用される製剤は、０．０２％のポリソルベート２０を有する酢酸ヒスチジン緩衝液を含む液体製剤であり、これを静脈内シリンジポンプを介して患者に送達した。薬物製品用の商業的製剤を確立するために、異なる濃度の様々な非イオン性界面活性剤を試験して、それらが、ＩＶ投与袋（商業的環境における患者への送達経路である）内に希釈した時に抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥを凝集に対して保護及び安定化することができるかを決定した。具体的には、（ａ）ＩＶ投与袋内での静的条件下、及び（ｂ）ＩＶ投与袋内の短期間の撹拌によって引き起こされる空気−水界面ストレス条件下の両方で、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの安定性を評価した。
【０２８２】
抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ
抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥを、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン（ｐＨ５．５）中に希釈した。８００ｍＬの新鮮な超純水中、３．１１ｇのヒスチジン及び１．０３ｍＬの氷酢酸を添加することによって、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン（ｐＨ５．５）緩衝液を調製した。ｐＨの測定値は、５．５±０．１であった。結果として生じる溶液を、新鮮な超純水を使用して１Ｌに調整し、０．２２μＭのＰＥＳフィルターを通して濾過し、２〜８℃で保管した。必要に応じて、１０ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬになるように濾過した緩衝液中に希釈することによって、（ｉ）１０ｍｇ／ｍＬ及び（ｉｉ）２０ｍｇ／ｍＬの両方で、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの濃度を試験した。希釈した材料を２〜８℃で保管し、光から保護した。
【０２８３】
界面活性剤
試験した界面活性剤は、（ｉ）ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、等級ＵＳＰ、ＮＦ、Ｃｒｏｄａ製、（ｉｉ）ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、等級ＵＳＰ、ＮＦ、Ｃｒｏｄａ製、（ｉｉｉ）ポロキサマー（Ｐ１８８）、等級ＵＳＰ、９８ｐｐｍのブチルヒドロキシトルエンを含有するＮＦ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製、及び（ｉｖ）Ｎ−オクチル−β−Ｄグルコピラノシド（ＯＧ）Ｃ１４Ｈ２８Ｏ６、ＦＷ：２９２．４、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ製、Ａｎａｇｒａｄｅであった。１０％、１．０％、及び０．５％のＰＳ２０ストック溶液の調製物は、以下のように調製した：袋内のＰＳ２０の標的濃度に応じて、超純水中１０％、１％、または０．５％のＰＳ２０ストック溶液を使用した。１０ｇのＰＳ２０を１００ｍＬのメスフラスコ内に添加することによって、１０％のＰＳ２０ストック溶液を調製した。フラスコに６０ｍＬの超純水を充填し、その後マグネチックスターラーで撹拌して、溶液の十分な混合を確実にした。気泡を３０分間鎮静させた後、フラスコに超純水を１００ｍＬまで充填した。溶液を光保護容器に移し、２〜８℃で最大１週間保管した。類似した手順を使用して、１００ｍＬの超純水中１．０ｇのＰＳ２０を使用して１．０％のＰＳ２０溶液を調製した。１．０％のＰＳ２０ストックの１：１（体積／体積）の希釈物を使用して、０．５％のＰＳ２０溶液を作製した。
【０２８４】
０．５％のＰＳ８０調製は、以下の通りであった：１００ｍＬのメスフラスコ内に１０ｇのＰＳ８０を添加することによって、１０％のＰＳ２０ストックを調製した。フラスコに５０ｍＬの超純水を充填し、その後溶液が十分に混合されるまで、マグネチックスターラーで撹拌した。溶液を３０分間放置して、気泡を鎮静させ、その後撹拌物を除去した。その後、超純水を使用して、溶液体積を１００ｍＬに調整した。０．５％のＰＳ８０ストック溶液を得るために、超純水を使用して、０．５ｍＬの１０％のＰＳ８０ストック溶液を１０ｍＬに調整した。溶液を光保護容器に移し、２〜８℃で最大１週間保管した。
【０２８５】
０．５％のＰ１８８調製は、以下の通りであった：１００ｍＬのメスフラスコ内に１０ｇのＰ１８８を添加することによって、１０％のＰ１８８ストックを調製した。フラスコに６０ｍＬの超純水を充填し、その後溶液が十分に混合されるまで、マグネチックスターラーで撹拌した。溶液を３０分間放置して、気泡を鎮静させ、その後撹拌物を除去した。その後、超純水を使用して、溶液体積を１００ｍＬに調整した。０．５％のＰ１８８ストック溶液を得るために、超純水を使用して、０．５ｍＬの１０％のＰ１８８ストック溶液を１０ｍＬに調整した。溶液を光保護容器に移し、２〜８℃で最大１週間保管した。
【０２８６】
Ａ．静的ＩＶ投与袋研究：
抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥをＩＶ投与袋内に希釈した。薬学において推奨される調製手順を模倣するために、添加される抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ及び界面活性剤の総体積と等しい体積の食塩水を、ＩＶ投与袋から除去した。ヒスチジン緩衝液中の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ製剤の前に界面活性剤をＩＶ投与袋に導入し、界面活性剤を含まない限外濾過ダイアフィルトレーション（ＵＦＤＦ）プールとしての抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥが、ＩＶ投与袋内にいかなる界面活性剤もない状態で食塩水に曝露されないことを確実にした。その後、ＩＶ投与袋を穏やかに回転させて、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥを含有する袋のいかなる激しい振盪及び撹拌も回避しながら、完全な混合を可能にした。
【０２８７】
ガラスバイアル内に含有される食塩水中の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの調製：様々な量の食塩水（０．９％の塩化ナトリウム）、界面活性剤、及び免疫複合体を、１５ｃｃのＦｏｒｍａ  Ｖｉｔｒｕｍガラスバイアルに添加し、２０ｍｍのＤａｉｋｙｏ栓でキャップをした。後に試料を特定の研究条件下でインキュベートした。
【０２８８】
試料回収：研究経過全体を通して、１８Ｇの針と組み合わせた１ｃｃまたは５ｃｃのＢＤ  Ｆａｌｃｏｎシリンジを使用して、試料を除去した。回収した試料を、１０ｃｃのＰＥＴＧ（Ｎａｌｇｅｎｅ）容器内に保管した。
【０２８９】
ＵＶ分光光度法スキャンによるタンパク質濃度決定：Ａｇｉｌｅｎｔ分光光度計を使用して、選択された試料について希釈後のタンパク質濃度を決定した。ＵＶシグナルが０．１〜１．０ＡＵとなるように、ＩＶ投与袋から回収した試料を（必要に応じて）体積測定的に希釈した。吸光度を２７９ｎｍ及び３２０ｎｍで記録した。１．４０（ｍｇ／ｍＬ）−１ｃｍ−１の減衰係数を使用することによって、ＵＶ濃度決定を計算した。Ａ２７９ｎｍからＡ３２０ｎｍを減算することによって、補正したＡ２７９を得た。この補正は、溶液の濁度を説明し、タンパク質濃度の正確な測定を可能にする。
【０２９０】
濁度：Ａｇｉｌｅｎｔ分光光度計において、１ｃｍの経路長のキュベットを使用して３４０〜３６０ｎｍからの平均ＵＶ吸光度を記録することによって、試料の濁度を測定した。分光光度計は、精製水を用いてブランクにした。
【０２９１】
可視粒子：いかなる可視粒子の存在も、１０ｃｃのＰＥＴＧ容器内の試料について、白黒背景のライトボックスに対して目視評価した。２８０ｎｍに設定したダイオードアレイ検出器及びＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＬＬＣ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）ＴＳＫ−Ｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬサイズ排除カラム（３００×７．８ｍｍ、５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００／１２８０高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を周囲温度で使用して、タンパク質の不安定性の尺度としての可溶性凝集含有物を決定した。０．２ＭのＫ３ＰＯ４、０．２５ＭのＫＣｌ（ｐＨ６．２）を使用して、０．５ｍＬ／分の均一濃度の流量で、試料を３０分間にわたって溶出させた。
【０２９２】
高確度液体粒子計数器（ＨＩＡＣ）：ＨＩＡＣを使用して、溶液中にある間の微粒子のサイズ分類及び計数を実行した。可視粒子及び／または可視サイズ以下の粒子（ＳＶＰ）の定量化には、ＨＩＡＣ（モデル９７０３＋）機器を使用する光遮蔽を使用した。以下の粒径、１．６、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、２０、２５、及び５０μｍが回収された。
【０２９３】
静的保管時のＩＶ投与袋内の安定性研究：
ＩＶ投与袋内の界面活性剤研究のために、静的条件下及び撹拌条件下の両方で初期研究を実行した。これらの研究に試験した抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの投与量範囲は、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇの範囲で設計及び実行した。大部分の患者の体重は、４０ｋｇ〜１２０ｋｇの間にあると想定した。これらの想定に基づいて、１つのＩＶ投与袋当たりの総用量を、７２ｍｇ（低用量／低体重）〜２８８ｍｇ（高用量／高体重）まで変動させた。
【０２９４】
図１〜図２は、０．００５％の固定ＰＳ２０袋内濃度及び０．６５ｍｇ／ｍＬの最終的な抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ濃度での、ＩＶ投与袋性能の結果を要約する。ＩＶ投与袋内の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ濃度の濃度は、４０ｋｇの患者の最低患者体重について、１００ｍＬのＩＶ投与袋内に１．８ｍｇ／ｋｇの低用量を想定して選択した。１００ｍＬのＩＶ投与袋は、１０ｍＬの予備充填を有するため、ＩＶ投与袋内の最終的な濃度は、（１．８ｍｇ／ｋｇ×４０ｋｇ）／１１０ｍＬ＝０．６５ｍｇ／ｍＬであった。
【０２９５】
３０℃で２２時間の静的保管条件下、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの物理的安定性に関してＩＶ投与袋種類間に有意な差異は存在しなかった。全ての袋は、ＳＥＣによって測定される、高分子量種（ＨＭＷＳ）の０．３％＋０．１％の増加（Δ）を示した。これは、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥが０．９％のＮａＣｌ中への希釈時に３０℃で不安定であることを実証した。
【０２９６】
界面活性剤及び静的保管下でのスクリーニング研究：
界面活性剤種類及び界面活性剤濃度の十分に制御された効率的なスクリーニングには、袋内の固定タンパク質濃度の利用が必要であった。以下の計算、（２．４ｍｇ／ｋｇ×１２０ｋｇ）／１１０ｍＬ＝２．６ｍｇ／ｍＬに見られるように、１２０ｋｇの高体重患者について、１００ｍＬの袋（診療所に推奨される袋サイズであり、１０％の予備充填容積を有する）で投与される２．４ｍｇ／ｋｇの可能性のある最高用量に基づいて、袋内に２．６ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ濃度を選択した。より高いバルクタンパク質濃度は、空気−水界面への抗体のより急速な吸着を促進し、より高いレベルの界面媒介凝集をもたらすため、袋内の最高タンパク質濃度を最悪の場合と想定した。
【０２９７】
静的保管下での安定性に対する温度の影響：
化合されたＩＶ投与袋のための適切な保管条件の提供は、抗体治療薬の製品品質にとって重要であり、これを評価した。この情報はまた、あらゆる抗体治療薬の適切な使用を確実にするための薬学マニュアル及び製品添付文書の準備にも必要とされる。袋内の様々なレベルのＰＳ２０を、３０℃、２５℃、及び２〜８℃の温度で試験した。２〜８℃では、袋内の試験したレベルのＰＳ２０（０．００３％、０．００５％、及び０．０１％）は、２２時間の静的保管後、ＨＭＷＳの有意な変化を示さなかった（図３）。全ての変化（ＨＭＷＳ％）は、０．０２％未満であった。２５℃、かつ袋内の０．００５％、０．０１％、０．０１５％、０．０２５％、及び０．０３０％のＰＳ２０レベルでは、２２時間の静的保管後に約０．１％のＨＭＷＳの増加が観察された（図３）。３０℃でのＨＭＷＳの増加は、２５℃で観察された増加よりも一層大きかった。２２時間の静的保管後の袋内の０．００４％、０．０１５％、０．０２％、０．０２５％、０．０５％、及び０．１％のＰＳ２０レベルでは、０．３＋０．１％の増加が観察された（図３）。
【０２９８】
全ての温度にわたって、ＨＭＷＳの増加は袋内のＰＳ２０の濃度とは独立しており、静的条件下での凝集が界面ストレスによって媒介されるものではないことを示す。ＨＭＷＳの増加は、保管温度に対して強い相関性を示した。これらの結果は、Ｂｅｃｋｌｅｙ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，２４，ｐｐ：１６７４−１６８３（２０１３）によって実施された後続の研究に良く相関しており、これは、恐らくＣＨ２ドメイン付近の鎖間システインでの複合体化された薬物の存在のために、より高い温度での抗体薬物複合体（ＡＤＣ）中でのＨＭＷＳの形成が熱ストレスに対する三次構造の感受性の増加に起因することを示す。
【０２９９】
界面活性剤ハイブリッドの試験：
ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）は、ＩＶ投与袋内でのＨＭＷＳの形成を減少させることが既知であるが、撹拌時には可視サイズ以下の粒子（ＳＶＰ）の有意な増加が存在し得る。対照的に、ＰＳ２０は、ＳＶＰを増加させない。２つの界面活性剤間のこれらの異なる結果を更に調査するために、１：１の等しい重量比のＰＳ２０−Ｐ１８８ハイブリッドを使用して、ＰＳ２０がＳＶＰ形成を防止し得るか、及びＰ１８８がＨＭＷＳの増加を制限し得るかを決定した。この研究は、袋内の２．６ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ濃度を使用して、２５ｍＬのＩＶ投与袋内で実行した。質量に基づいて、等量のＰＳ２０及びＰ１８８を添加して、０．０５％または０．１％のいずれかのＩＶ投与袋内の全界面活性剤濃度を得た。以下の表１において、３０℃で２２時間の静的条件下で、０．３〜０．４％のＨＭＷＳの増加が観察された。
表１：熱ストレスを与えた３０℃静的条件下でのハイブリッドＰＳ２０−Ｐ１８８界面活性剤研究
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【０３００】
５μｍ、１０μｍ、及び２５μｍ超のサイズの粒子のわずかな増加が存在した。ＩＶ投与袋内で０．１％の全界面活性剤を使用した場合、２μｍの粒子の増加が存在した。これらの結果に基づいて、界面活性剤ハイブリッドは、ＰＳ２０単独に対する実質的な差異を実証しなかった。
【０３０１】
この研究では、ＰＳ２０、ＰＳ８０、Ｐ１８８、及びオクチルグルコシド（ＯＧ）を含む４つの異なる界面活性剤を評価した。ＰＶＣ袋からの食塩水で充填したバイアル内の０．０２％の界面活性剤及び２．６ｍｇ／ｍＬの薬物製品と共に、３０℃で２２時間インキュベートした後、０．３〜０．４％のＨＭＷＳの増加が存在し、これは、凝集もまた、使用される界面活性剤の種類とは独立していることを実証した（図４）。
【０３０２】
バイアル内の静的保管下での抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの安定性：
ＩＶ投与袋内の静的保管下での正常食塩水（０．９％のＮａＣｌ）中での抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの物理的不安定性を考慮して、５％のデキストロース（Ｄ５Ｗ）及び半食塩水（０．４５重量体積％のＮａＣｌ）中の免疫複合体の安定性をバイアル内で試験して、イオン強度に対する免疫複合体の不安定性の依存性を評価した。０．０２％のＰＳ２０を含有する溶液を、２．６ｍｇ／ｍＬの固定抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ濃度で調製した。抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥは、半食塩水中及びＤ５Ｗ中の両方で、物理的安定性における有意な改善を示した（図４）。Ｄ５Ｗ溶液中では、ＨＭＷＳの変化は存在しなかった一方で、半食塩水溶液は、３０℃で２４時間の静的保管後、０．１％以下のＨＭＷＳの増加を示した。Ｄ５Ｗ中での調製は、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの凝集を制限したものの、Ｄ５Ｗ溶液中での抗体の糖化は、既知のリスクである（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔｏｒａｇｅ  ａｎｄ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．ｖｏｌ．７０；ｐｐ．４２−５０（２００８）を参照されたい）。したがって、５％のデキストロース袋での抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥのＩＶ送達は、糖化の潜在性のために、それ以上考慮しなかった。半食塩水は、正常食塩水と比較して物理的安定性の有意な改善を示したものの、臨床及び商業的環境全体において既製の半食塩水袋の入手可能性は低く、かつ薬局での半食塩水袋の調製に関連する不便及び潜在的な微生物混入リスクのため、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥのＩＶ注入のための半食塩水の使用もまた、好ましくなかった。
【０３０３】
ＩＶ投与袋内及びガラスバイアル内での静的安定性研究からの結論：
上述の静的安定性研究は、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの凝集が高イオン強度環境によって促進されることを実証し、これは、製剤緩衝液中の凝集速度が食塩水中の凝集速度よりも著しく緩徐であることを示す。
【０３０４】
Ｂ．ＩＶ投与袋撹拌研究：
病院設定または臨床設定における、用量投与用の抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥを含有する化合されたＩＶ投与袋の輸送を支持するために、一連のＩＶ投与袋撹拌研究を実行した。治療タンパク質を含有する調製されたＩＶ投与袋の輸送は一般に、凝集リスクのために推奨されないが、臨床設定において、特に薬局へのアクセスが限られている遠隔地において、ＩＶ投与袋を輸送する実際的な必要性が頻繁に存在する。したがって、最小量の輸送が支持されるべきであり、開発中には、ＩＶ投与袋の撹拌による薬物に対する影響が評価されなければならない。輸送中のＩＶ投与袋内の撹拌ストレスは、治療抗体に対する物理的分解を誘導し得る。抗体の物理的分解（すなわち、凝集及び粒子形成）は、撹拌中に連続的な再生を受けるＩＶ投与袋内での空気−液体界面への吸着によって媒介される可能性がある。以下の研究経過全体を通して、ＭａｘＱ４０００楕円形実験振盪機（０．７５インチの軌道長）をＩＶ投与袋撹拌研究に利用した。ＩＶ投与袋を、振盪機の平面上に平らに置いた。
【０３０５】
ＩＶ投与袋内の撹拌時の安定性に対する温度の影響：
袋内の異なるレベルのＰＳ２０によって、２〜８℃、２５℃、及び３０℃で、撹拌研究を実行した（図５Ａ〜図５Ｃ）。ＨＭＷＳの増加速度は、２５℃よりも３０℃でより早く、これは２〜８℃で試験したものよりも早かった。ＨＭＷＳの増加は、撹拌中のＩＶ投与袋内の温度に相関した。０．０１％、０．００５％、及び０．００３％のＰＳ２０濃度レベルを含有する袋では、２〜８℃で２時間撹拌した時にＨＭＷＳの増加は存在しなかった（図５Ａ）。３０℃では、ＨＭＷＳの増加は、袋内のＰＳ２０の濃度に依存していた（図５Ｃ）。２〜８℃（図５Ａ）及び２５℃の両方で、全ＰＳ２０レベルにわたって、撹拌時のＨＭＷＳの増加は非線形であったことに留意されたい（図５Ｂ）。この非線形挙動は、異なる時点での試料採取によるものである可能性があった。
【０３０６】
ＩＶ投与袋内の撹拌時の安定性に対する界面活性剤混合物の影響：
１：１の等しい重量比のＰＳ２０−Ｐ１８８ハイブリッドを使用して、撹拌時に、ＰＳ２０がＳＶＰ形成を防止し得るか、及びＰ１８８がＨＭＷＳの増加を制限し得るかを決定した。この研究は、袋内の２．６ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ濃度を使用して、２５ｍＬのＩＶ投与袋内で実行した。質量に基づいて、等量のＰＳ２０及びＰ１８８を添加して、０．０５％または０．１％のいずれかのＩＶ投与袋内の全界面活性剤濃度を得た。
【０３０７】
ＩＶ投与袋内で０．０５％の全界面活性剤を使用した場合、３０℃で２時間撹拌した後に２．９％のＨＭＷＳの増加が観察された（表２）。５μｍ、１０μｍ、及び２５μｍ超のサイズの粒子の最大１時間の増加傾向が存在し、粒子数は２時間で検出限界（ＬＯＤ）を超えた。ＩＶ投与袋内で０．１％の全界面活性剤を使用した場合、全てのサイズにわたって粒子の増加傾向が存在したが、０．０５％の界面活性剤を有する袋よりも著しく低かった（表２）。ＨＭＷＳの増加もまた、０．０５％のＩＶ投与袋内の全界面活性剤濃度と比較して、２時間の撹拌後に約２．８％だけ低かった。これらの結果に基づいて、界面活性剤ハイブリッドは、ＰＳ２０単独に対する差異を示さなかった。
表２：熱ストレスを与えた３０℃撹拌条件下でのハイブリッドＰＳ２０−Ｐ１８８界面活性剤研究
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【０３０８】
３０℃での短期間のＩＶ投与袋撹拌：
この研究の目的は、短期間、周囲条件での希釈された抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥを有するＩＶ投与袋の輸送を調査すること、及び抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＡＥ製剤中のＰＳ２０の有効濃度を決定することであった。この研究は、袋を３０℃で３０分間の短期間の撹拌に供する。３０℃でのこのより短い撹拌は、希釈された抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥが、病院または他の施設において周囲条件で輸送中に経験し得る潜在的な撹拌を包含し得る。この研究を、ＩＶ投与袋内に希釈した０．００１％、０．００２％、０．００３％、及び０．００５％のＰＳ２０で実行し、３０℃、１００ｒｐｍで撹拌した。結果を図６に示す。これらの結果に基づいて、袋内の０．００５％のＰＳ２０では、０．１％未満の増加が存在する。これらの条件下、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥでは、ＨＭＷＳの増加とＩＶ投与袋内のＰＳ２０の濃度との直接的な相関性が存在する。この研究に基づいて、ＩＶ投与袋内の希釈した抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの物理的安定性について、凝集レベルを定量化限界未満に維持するためのＩＶ投与袋内の最小量のＰＳ２０は、０．００３％〜０．００５％であった。
【０３０９】
ＩＶ投与袋の冷却中の２〜８℃での撹拌（袋の予冷なし）：
この研究の目的は、より現実的なシナリオでの化合されたＩＶ投与袋の輸送を支持することであった。典型的には、ＩＶ投与袋は、薬剤師によって化合され、予冷されても予冷されなくてもよい車両内で輸送される。この実験の開始前に、袋を３０℃まで平衡化して、世界中の異なる地域に存在し得るより高い周囲温度をシミュレートした。これは、袋が予冷されていない場合または予冷されていない容器内で輸送される場合でさえも、希釈したＤＰの安定性を保証する。この研究は、ＩＶ投与袋内で４つの異なる１００ｍＬのＰＳ２０レベル（０．００１％、０．００２％、０．００３％、及び０．００５％）を有する２．６ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥで実行した。０．１％未満のＨＭＷＳの増加（０．００２％以下はＩＶ投与袋内）が存在する。この撹拌モデル研究の結果に基づいて、凝集レベルを定量化限界未満に維持するためのＩＶ投与袋内の最小量のＰＳ２０は、０．００１％〜０．００２％であった。結果を図７に要約する。
【０３１０】
結論：
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、通常の複合体化されていない抗体よりも食塩水及び高イオン強度緩衝液に対して特に感受性である（Ａｄｅｍ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５（２０１４）６５６−６６４）。試験した抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥは、３０℃で２２時間の静的保管下、０．３％の食塩水中に希釈した時のＨＭＷＳの増加を実証した。
【０３１１】
２つの撹拌モデルに基づいて、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥは、２〜８℃で１時間の短期間の輸送によって引き起こされる撹拌中、ＩＶ投与袋内で少なくとも０．００２％のＰＳ２０で安定している。取り扱い及び輸送中ならびに短期間の保管中の撹拌ストレスに対する安定性要求を満たすために、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ製剤中の最終的に提案される界面活性剤濃度は、０．１２％であり、これは、１００ｍＬのＩＶ投与袋の使用と組み合わせた場合に、患者の予測される最低患者体重（４０ｋｇ）について、袋内に０．００４％をもたらす。このレベルの界面活性剤は、１．８ｍｇ／ｋｇ〜２．４ｍｇ／ｋｇの投与量範囲について抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥを保護することが示された。この量の界面活性剤、特にＰＳ２０は、科学文献を考慮すると、予想外に高く反直感的であることに留意されたい（Ｋｅｒｗｉｎ  ＢＡ．Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ  ２０  ａｎｄ  ８０  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２００８；９７（８）：２９２４−２９３５を参照されたい）。抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ薬物製品に使用されるこの量のＰＳ２０はまた、０．０５％のＰＳ２０の商業的製剤がＩＶ投与袋内への希釈に好適なものとして確立された、別の免疫複合体である抗ＣＤ２２−ｖｃ−ＭＭＡＥと比較して、予想外により高い（データ示さず）。
【０３１２】
実施例２：抗ＣＤ７９ｂ免疫複合体酸化及びリンカー加水分解リスクの軽減
実施例１に考察されるＩＶ投与袋送達に好適な界面活性剤濃度の確立は、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの酸化の問題を潜在的に増大させた。より高いレベルのポリソルベートは一般に、ポリソルベートの自己酸化分解のために、より高いレベルの過酸化物に関連することが既知である。Ｌａｍ  ＸＭ，Ｙａｎｇ  ＪＹ，Ｃｌｅｌａｎｄ  ＪＬ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＨＥＲ２．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１９９７；８６（１１）：１２５０−１２５５、Ｄｏｎｂｒｏｗ  Ｍ，Ａｚａｚ  Ｅ，Ｐｉｌｌｅｒｓｄｏｒｆ  Ａ．Ａｕｔｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１９７８；６７（１２）：１６７６−１６８１、Ｋｅｒｗｉｎ  ＢＡ．Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ  ２０  ａｎｄ  ８０  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２００８；９７（８）：２９２４−２９３５を参照されたい）。
【０３１３】
更に、ＰＳ２０の存在下ではトリプトファン酸化が生じ得ることが既知である。Ｌａｍ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ａｕｔｏｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．（２０１１）２８：２５４３−２５５５を参照されたい。注目すべきことに、本開示で使用される抗ＣＤ７９ｂ抗体では、可変重鎖ＨＶＲ１：ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥ（配列番号４）にトリプトファンが存在する。ＡＡＰＨストレス条件（例えば、４０℃で最大２週間または２５℃で６ヶ月間または２〜８℃で６ヶ月間）下で酸化する傾向を、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥをＡＡＰＨと共に製剤化した後、トリプシンペプチドの質量分析の解析によって決定した。ストレスを与えた抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥをトリプシンで消化させ、消化されたペプチドをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに供して、酸化のパーセンテージを決定した（データ示さず）。ペプチドマッピングによって、ＨＶＲトリプトファンの６８％の酸化が観察された。これは、抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥについておよそ５８％の効力損失をもたらした（データ示さず）。したがって、酸化リスクを軽減することが必要である。
【０３１４】
考慮すべき追加の要因には、免疫複合体のリンカーのスクシンイミド加水分解への対応方法が含まれた。本抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ免疫複合体は、抗体システイン残基に複合体化されて、チオ−スクシンイミド結合を形成する、マレイミド含有薬物−リンカーを用いた。そのようなチオ−スクシンイミド結合が、患者の血漿中で２つの競合反応、つまり（ａ）免疫複合体からの薬物の望まれない損失をもたらす、マレイミドの除去、及び（ｂ）除去を受けることができないコハク酸誘導体をもたらす、チオ−スクシンイミド環の加水分解を受け得ることが既知である。図８及びＬｙｏｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ  Ｓｅｌｆ−Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ＡＤＣｓ：Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  Ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｍａｌｅｉｍｉｄｏ  Ｄｒｕｇ−Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｔｈａｔ  Ｃａｔａｌｙｚｅ  ｔｈｅｉｒ  ｏｗｎ  Ｔｈｉｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ  Ｒｉｎｇ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．４３３３，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｐｒｉｌ  ２０１３）を参照されたい。これは薬物動態（ｐＫ）及び安全性に対する潜在的な影響を有するため、それは重要な重要品質特性（ＣＱＡ）である。患者の初期相臨床試験に使用される初期液体製剤、例えば、酢酸ヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．５）中の液体製剤は、推奨される保管条件で２年間にわたって酸性物のおよそ９％の増加を実証することが以前に実証された（データ示さず）。
【０３１５】
これら３つのリスク、つまりＰＳ２０濃度の増加による酸化リスクの増加、効力損失をもたらすトリプトファン酸化による酸化リスクの増加、及び免疫複合体からのＭＭＡＥ薬物の損失をもたらし、患者の血漿中に遊離薬物をもたらすリンカー加水分解リスクの結果として、これらのリスクを軽減して、より長くより安定した有効期間をもたらすための凍結乾燥された製剤が提案された。
【０３１６】
Ａ．代替的な緩衝液種の調査：
凍結乾燥された生成物の製剤開発を開始するために、代替的な緩衝液種を調査した。初期臨床相の製剤に使用される緩衝液種は、酢酸ヒスチジン緩衝液であった。Ｌ−ヒスチジンは、多様な機構を通した酸化潜在性を有することが既知であり、このうち、観察される最も一般的な酸化機構は、光酸化である。Ｍａｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｒｅｅ  Ｌ−ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｂｙ  ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．（２０１０）２７（３）：４４７−４５６を参照されたい。加えて、酢酸は、凍結乾燥プロセス中に蒸発し、それにより免疫複合体生成物を不安定化し得るｐＨの変化をもたらす可能性がある。更に、酢酸は可燃性であるため、酢酸の含有は凍結乾燥プロセスにとって潜在的な危険と見なされ得る。したがって、代替的な緩衝液種を評価した。表３に示される３つの製剤を試験した。
表３：緩衝液種のスクリーニング及びｐＨ範囲評価
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【０３１７】
使い捨てＰＥＴＧ容器内の表３の凍結解凍した抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ薬学的組成物の安定性を、凍結／解凍ストレス実験で評価した。タンパク質製剤を滅菌濾過し、ＰＥＴＧ容器に充填した。容器を−２０℃にＴ＝０及び１週間置いた。容器を合計５回、凍結し、室温まで解凍した。Ｔ＝０及び３回目の凍結解凍サイクルのみを分析した。結果を表４に要約する。
表４：凍結解凍した抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの安定性
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【０３１８】
これらの結果は、試験した３つの製剤のいずれについても問題が観察されなかったことを実証する。したがって、ヒスチジンまたはコハク酸の使用は、酢酸ヒスチジンに対する許容できる代替的な緩衝液種であろう。
【０３１９】
次に、３０℃でのチャージバリアント形成に対するｐＨの影響を試験する、安定性スクリーニングを試験した。表３と同じ３つの液体製剤を使用して、２週間、４週間、及び８週間の３つの異なる時点において３０℃でストレスを与え、ＰｒｉｎＣＥ微量注射器及び１００μｍ×５ｃｍのフッ化炭素コーティングされたキャピラリーカートリッジ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を有するｉＣＥ２８０分析機（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）によって、チャージバリアント分布を評価した。重鎖Ｃ末端リジン残基を除去するために、希釈ステップ後、１：１０００（重量／重量）の酵素対基質比でカルボキシペプチダーゼＢ（ＣｐＢ）を各試料に添加した。加えて、シアリダーゼＡを添加して、シアル酸を除去した。ＣｐＢ及びシアリダーゼＡの添加後、試料を３７℃で１０分間インキュベートした。インキュベートした液体製剤試料を、７００μＬの１％のメチルセルロースと、１２１８μＬの精製水と、８μＬのファルマライト８−１０．５と、５５μＬのファルマライト５−８と、１５μＬのｐＩマーカー５．１２と、４μＬのｐＩマーカー７．０５との混合物からなる両性電解質溶液と混合した。８０ｍＭのリン酸の陽極液及び１００ｍＭの水酸化ナトリウムの陰極液（共に０．１％のメチルセルロース中）を用いて、１５００Ｖの電位を１分間、その後３０００Ｖの電位を５分間導入することによって試料を集中させた。キャピラリーを通して電荷結合素子デジタルカメラのレンズに２８０ｎｍの紫外線（ＵＶ）光を通過させることによって、集中させたチャージバリアントの画像を得た。結果を図９及び図１０に示し、これらは、ｐＨ５．０〜５．５で、酸性種の形成がより少なく、かつ塩基性種の形成がわずかにより迅速であることを実証する。したがって、緩衝液構成成分は電荷安定性に対して測定可能な影響を有しないようである。
【０３２０】
Ｂ．安定性に対するｐＨの影響の調査：
表３にあるものと同じ３つの液体製剤を使用して、２週間、４週間、及び８週間の３つの異なる時点において３０℃でストレスを与え、３０℃でのサイズバリアント形成に対するｐＨの影響を試験する安定性スクリーニングを試験した。０．２５ｍＭの塩化カリウム（ｐＨ６．２、移動相）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズＨＰＬＣ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によってサイズバリアント分布を決定した。その後、液体製剤試料をＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）上に充填した。０．５ｍｌ／分の流量を使用して、試料を３０分間にわたって溶出させ、２８０ｎｍでの吸光度を監視した。結果を曲線下総面積の相対的ピーク領域として報告し、図１１に示す。安定性スクリーニングは、ｐＨ６．０と比較して、ｐＨ５．０〜５．５で、より少ない高分子量種（ＨＭＷＳ）が観察されることを実証した。３０℃で４週間後に、同様の量の低分子量種（ＬＭＷＳ）が観察された。８週間時点で、３０℃でわずかにより高いＬＭＷＳが観察された。ｐＨの５．３への減少が、チャージバリアント形成及びサイズバリアント形成の両方を低減するようであるため、ｐＨ５．３を選択した。
【０３２１】
図１２は、３つの異なるｐＨ（５．０、５．５、及び６．０）のコハク酸ナトリウムとの比較での、２つの緩衝液種、ヒスチジン／ヒスチジン−ＨＣｌ（ｐＨ５．５）を試験するクロマトグラムを示す。ｐＨ５．５のヒスチジン緩衝液は、試験したあらゆるｐＨ（ｐＨ５．０、５．５、及び６．０）のコハク酸ナトリウムよりも、３０℃の液体中でわずかに良好な物理的安定性を示した。しかしながら、コハク酸ナトリウム緩衝液は液体中で許容できる安定性を示したため、ヒスチジンの酸化リスクの潜在性を考慮して、コハク酸ナトリウム緩衝液を選択した。
【０３２２】
Ｃ．凍結乾燥された製剤の試験：
上述のリスクを軽減するために、凍結乾燥された製剤を試験した。凍結乾燥サイクルの一般的なスキームは、表５に示される通りである。
表５：抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの凍結乾燥サイクル
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【０３２３】
サイクルの長さは、およそ７８時間または約３日間であった。水分含有量は、０．５％〜０．７％に設定した。
【０３２４】
表６に示される、様々な抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ濃度、２つの異なる緩衝液種、異なるｐＨ、及び２つの異なる界面活性剤レベルを試験する、凍結乾燥スクリーニング研究を実行した。
表６：凍結乾燥スクリーニング研究−試験製剤
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【０３２５】
これらの試験凍結乾燥された製剤を、スクリーニング研究の一部として、３０℃で最大２ヶ月間保管した。
【０３２６】
安定性の指標として、試験した各製剤（１）〜（５）のために開発したいかなるモノマーも定量化するために、上述のように試験した各製剤を１０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌに再構成した後に、ＳＥＣ分析を用いた。図１３は、この研究を要約し、３０℃で２ヶ月間の熱ストレスにわたって、試験した製剤のいずれにおけるモノマーのパーセントにも変化が存在しなかったことを実証する。凍結乾燥された各製剤（１）〜（５）を、上述のｉｃＩＥＦによっても試験して、３０℃で２ヶ月間の熱ストレス後の主ピークパーセントを決定した。図１４は、この研究を要約し、３０℃で２ヶ月間の熱ストレスにわたって、試験した製剤のいずれにおける主ピークパーセントにも変化が存在しなかったことを実証する。これら２つの研究の結果として、５．０〜６．０のｐＨ範囲にわたるコハク酸ナトリウム緩衝液が、試験した凍結乾燥された製剤にとって許容できる安定性をもたらすと決定した。
【０３２７】
Ｄ．凍結乾燥されたケーキの外観：
凍結乾燥された製剤の重要な一態様は、凍結乾燥されたケーキの実際の外観であるが、これはその外観が、製品品質特性であるためである。抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥの凍結乾燥された製剤について、免疫複合体の濃度及び安定剤／等張化剤の濃度の両方を試験して、凍結乾燥されたケーキの外観の改善方法を検査した。図１５Ａ〜図１５Ｃは、試験した異なるタンパク質対スクロース比を有する３つの凍結乾燥された製剤の外観を示す。試験した３つ全てのスクロースレベルについて、凍結乾燥されたケーキの下部には刻み目が見られ、これは理想的な凍結乾燥されたケーキの外観ではない。それにも関わらず、同様の凍結乾燥条件下で、より少ないスクロースを有する製剤はより小さい刻み目を示し、より低いスクロース濃度はより低い水分もたらす。免疫複合体濃度を２０ｍｇ／ｍｌに増加させた一方で、スクロース濃度を１２０ｍＭに低下させた別の凍結乾燥された製剤を試験した。図１６Ａ及び図１６Ｂは、２つの凍結乾燥されたケーキの外観を比較する。２０ｍｇ／ｍｌの免疫複合体濃度と１２０ｍＭのスクロースとの組み合わせが、最も頑強で均質な凍結乾燥されたケーキの外観を実証した。４０℃、２５℃、及び５℃で、４週間にわたって熱ストレス安定性研究を実行した際にケーキの構造、色、または外観に変化は見られず、水分含有量は５％未満のままであった。
【０３２８】
Ｅ．凍結乾燥された製剤の安定性：
薬物製品の凍結乾燥された製剤：２０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ、１２０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのコハク酸ナトリウム中０．１２％のＰＳ２０（ｐＨ５．３）を、可溶性凝集物またはチャージバリアント形成によって測定される安定性について試験した。可溶性凝集物を、上述のＳＥＣによって測定した。図１７は、凍結乾燥された薬物製品について、２５℃及び２〜８℃で８週間にわたって、０．１％未満の可溶性凝集物の増加が存在したことを示す。４０℃では、１週間当たりおよそ０．１％の二量体凝集物種の増加が観察され、この凝集速度は、水分レベルに依存し得る。チャージバリアントを、上述のｉｃＩＥＦによって測定した。図１８は、凍結乾燥された薬物製品について、４０℃で４週間後に主ピークのおよそ５％の損失及び酸性物の３．７％の増加を示す。２５℃及び２〜８℃で測定される有意な変化は存在しなかった。結果として、２５℃及び２〜８℃のストレス条件下で凍結乾燥された薬物製品の変化は観察されなかった。
【０３２９】
表７は、実施例１及び２に記載の多くの研究の結果として到達した、最終的な抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ製剤を要約する。
表７：最終的な抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ製剤の要約
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【０３３０】
上記の表７に示されるように、最終的な商業的薬物製品製剤は、２０ｍｇ／ｍｌの薬物製品を含有し、これは、タンパク質対薬物比を増加させ、溶液の凍結乾燥時のケーキの外観の改善をもたらす。０．１２％のＰＳ２０（すなわち、１．２ｍｇ／ｍｌ）は、ＩＶ投与袋及びＩＶ注入セットを使用した投与中に遭遇する界面ストレスから製剤中のタンパク質を保護する。５．３のｐＨは、スクシンイミドの加水分解によって寄与される酸性バリアントの形成を最小化する。表７の製剤は、１．８ｍｇ／ｋｇの臨床用量を支持するために７．２ｍＬのＳＷＦＩ中で再構成した後、１バイアル当たり１４０ｍｇの薬物製品を送達するために設計された。
【０３３１】
実施例３：抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ薬物物質及び薬物製品製剤の頑強性の評価
凍結乾燥された製剤中の薬物製品（表７を参照されたい）は、０．３重量％〜３．２重量％の残留水分含有量範囲にわたって、２℃〜８℃で少なくとも４４ヶ月間、及び０．３重量％〜３．２重量％の残留水分含有量範囲にわたって、２５℃で少なくとも７ヶ月間安定していることが見出された。
【０３３２】
次に、凍結乾燥された薬物製品の製剤パラメータを変動させ、凍結乾燥された薬物製品の安定性に対する実際的に有意義な影響について評価した。試験した５つの製剤パラメータ（及びパラメータを変動させた範囲）は、（ａ）タンパク質濃度（１７〜２３ｍｇ／ｍｌ）、（ｂ）コハク酸濃度（７〜２３ｍＭ）、（ｃ）スクロース濃度（９０〜１５０ｍＭ）、（ｄ）ポリソルベート２０濃度（０．９〜１．５ｍｇ／ｍｌ）、及び（ｅ）ｐＨ（４．９５〜５．６５）であった。２℃〜８℃での保管後、最大９ヶ月間の間、凍結乾燥された薬物製品の安定性に対する実際的に有意義な影響は観察されなかった。モデルが予測した分解速度に基づいて、２℃〜８℃での保管後、最大少なくとも２４ヶ月間の間、凍結乾燥された薬物製品の安定性に対する実際的に有意義な影響は、予想されない。
【０３３３】
再構成された薬物製品溶液（すなわち、１０ｍＭのコハク酸中の２０ｍｇ／ｍＬのポラツズマブベドチン、１２０ｍＭのスクロース、１．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０（ｐＨ５．３））は、２℃〜８℃で７２時間の保管後、または環境光に曝露された状態で、３０℃で２４時間の保管後に物理化学的に安定していることが見出された。ポラツズマブベドチンのその標的（すなわち、ＣＤ７９ｂ）への親和性において、またはポラツズマブベドチンの生物学的活性において、有意な変化（例えば、統計学的に有意な変化）は検出されなかった。
【０３３４】
本開示は、明確な理解のために例証及び実施例によって幾分詳細に記載されているが、説明及び実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示の全体が、参照により明白に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
2020158505.tif 000047
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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