(57)【要約】【課題】簡易な構成で高感度の自動分析装置を提供する。【解決手段】自動分析装置（１００）は、測定物と試薬とが混合した反応液を収容可能な反応容器（１３０）と、照射光（１９１）を所定の入射偏光として反応容器に照射する照射手段（１２０）と、反応容器から射出される射出光（１９２）を測定する測定手段（１６０、１７０）と、測定手段から取得される特定の偏光成分の信号を処理して測定物を分析する処理手段（１８０）とを有し、特定の偏光成分は、反応液の条件に基づいて決定される。【選択図】図３
2020024125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定物と試薬とが混合した反応液を収容可能な反応容器と、
照射光を所定の入射偏光として前記反応容器に照射する照射手段と、
前記反応容器から射出される射出光を測定する測定手段と、
前記測定手段から取得される特定の偏光成分の信号を処理して前記測定物を分析する処理手段と、を有し、
前記特定の偏光成分は、前記反応液の条件に基づいて決定されることを特徴とする自動分析装置。
【請求項２】
前記測定手段は、前記射出光のうち任意の偏光成分を選択する偏光選択手段と、前記任意の偏光成分の前記射出光を測定する検出手段と、を有し、
前記処理手段は、前記反応液の条件に基づいて、前記任意の偏光成分から前記特定の偏光成分を有する前記信号を抽出して処理することを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置。
【請求項３】
前記入射偏光は直線偏光であり、
前記任意の偏光成分は、前記入射偏光に垂直な垂直成分または前記入射偏光に平行な平行成分の少なくとも一方を含むことを特徴とする請求項２に記載の自動分析装置。
【請求項４】
前記処理手段は、前記信号の強度または前記信号の時間変動の少なくとも一方に基づいて前記信号を処理することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項５】
前記処理手段は、
前記測定物と前記試薬とを混合した反応開始時の前記信号である第１の信号と、反応開始後の任意の時間経過後の前記信号である第２の信号とを比較し、
前記第１の信号に対する前記第２の信号の変化に基づいて前記測定物を分析することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項６】
前記反応液の条件は、前記反応液の初期条件を含むことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項７】
前記反応液の前記初期条件は、前記測定物のサイズまたは濃度の少なくとも一方に基づいて決定されることを特徴とする請求項６に記載の自動分析装置。
【請求項８】
前記反応液の前記初期条件は、前記試薬のサイズ、濃度、前記試薬の種別、または、検査の測定項目の少なくとも一つに基づいて決定されることを特徴とする請求項６または７に記載の自動分析装置。
【請求項９】
前記反応液の条件は、前記反応液の反応途中の条件を含むことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項１０】
前記特定の偏光成分は、前記信号の変化が前記反応液の反応開始後からの時間経過に応じて大きくなるように決定されることを特徴とする請求項９に記載の自動分析装置。
【請求項１１】
前記照射光が前記反応容器に入射するときの入射軸に対して前記射出光が前記反応容器から射出する角度を散乱角とするとき、前記測定手段は、前記散乱角の角度範囲を制御して前記射出光を測定することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項１２】
前記測定手段は、前記反応液の条件、前記測定手段により測定される前記射出光の偏光成分、前記信号の強度、または、前記信号の時間変動の少なくとも１つに基づいて、前記角度範囲を設定することを特徴とする請求項１１に記載の自動分析装置。
【請求項１３】
前記測定手段は、前記角度範囲を所定の角度範囲に限定して、前記入射偏光に垂直な垂直成分または前記入射偏光に平行な平行成分の少なくとも一方の前記射出光を測定することを特徴とする請求項１１または１２に記載の自動分析装置。
【請求項１４】
前記測定手段は、前記射出光のうち任意の偏光成分を選択する複数の偏光選択手段を有し、
前記複数の偏光選択手段は、互いに異なる前記散乱角に対応する位置に配置されていることを特徴とする請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項１５】
前記測定手段は、アレイセンサを有することを特徴とする請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項１６】
前記測定手段は、前記入射偏光に垂直な垂直成分の前記射出光を測定して前記垂直成分の２次元強度分布データを取得し、
前記処理手段は、前記２次元強度分布データを処理することを特徴とする請求項１５に記載の自動分析装置。
【請求項１７】
前記処理手段は、
同一の前記散乱角に相当する前記アレイセンサの複数の画素位置でそれぞれ測定された複数の信号を含む測定データを生成し、
前記複数の信号から前記測定データに対して設定された閾値を超える信号を除去して処理を行うことを特徴とする請求項１５乃至１６のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項１８】
前記測定手段は、
前記アレイセンサの画素単位で前記射出光のうち任意の偏光成分を測定し、
前記任意の偏光成分に対応する前記信号が飽和しないように前記信号の出力を変化させて測定を行うことを特徴とする請求項１５乃至１７のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項１９】
前記照射手段は、前記照射光を所定の変調周波数で時間的に変調し、前記所定の変調周波数の参照信号を利用して前記照射光をロックイン検出することを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項２０】
前記入射偏光は直線偏光であり、
前記測定手段は、前記直線偏光に対して０度、４５度、９０度、１３５度のそれぞれの偏光成分の前記射出光を測定し、
前記処理手段は、前記信号から直線偏光度を算出し、前記直線偏光度に基づいて処理を行うことを特徴とする請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項２１】
前記処理手段は、前記信号の自己相関関数を算出し、前記自己相関関数の緩和速度を評価して前記信号の時間変動を解析することを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項２２】
前記処理手段は、前記入射偏光に垂直な垂直成分を有する前記信号の時間変動を解析することを特徴とする請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項２３】
前記測定手段は、前記入射偏光に垂直な垂直成分および前記入射偏光に平行な平行成分の前記射出光を測定し、
前記処理手段は、前記垂直成分を有する前記信号から算出された緩和時間と、前記平行成分を有する前記信号から算出された緩和時間とを比較して前記信号の時間変動を解析することを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の自動分析装置。
【請求項２４】
測定物と試薬とが混合した反応液を収容した反応容器に、照射光を所定の入射偏光として前記反応容器に照射する照射ステップと、
前記反応容器から射出される射出光を測定する測定ステップと、
前記測定ステップで取得された特定の偏光成分の信号を処理して前記測定物を分析する処理ステップと、を有し、
前記特定の偏光成分は、前記反応液の条件に基づいて決定されることを特徴とする自動分析方法。
【請求項２５】
測定物と試薬とが混合した反応液を収容した反応容器に、照射光を所定の入射偏光として前記反応容器に照射する照射ステップと、
前記反応容器から射出される射出光を測定する測定ステップと、
前記測定ステップで取得された特定の偏光成分の信号を処理して前記測定物を分析する処理ステップと、をコンピュータに実行させるプログラムであって、
前記特定の偏光成分は、前記反応液の条件に基づいて決定されることを特徴とするプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラテックス凝集反応を利用して被検試料の成分を分析する自動分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラテックス凝集反応を利用した自動分析装置は、凝集反応による凝集体の変化（凝集体サイズ、凝集体濃度）に対して、散乱光や透過光の強度など光学的な信号変化が大きいほど、被検試料（測定物）を高感度に定量化することができる。特許文献１には、特定の散乱角で散乱光強度を測定する自動分析装置が開示されている。特許文献２には、凝集体の異方性に着目し、偏光を利用して凝集反応（免疫反応）を測定する測定方法が開示されている。特許文献２に開示された測定方法は、凝集状態の変化を偏光状態の変化として検出するため、偏光状態が変化した散乱光を選択的に測定することが可能である。これにより、不要な非散乱光や偏光状態の変化がない散乱光などのノイズ成分を除去し、凝集反応による散乱光を相対的に高感度に測定することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１５−７６４９号公報
【特許文献２】特開昭６２−５９８４１号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍ．  Ｘｕ，  “Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ  Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌａｒｉｚｅｄ  ｌｉｇｈｔ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｕｒｂｉｄ  ｍｅｄｉａ”，  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，  Ｖｏｌ．１２，  Ｎｏ．２６，  ６５３０−６５３９  （２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に開示された自動分析装置では、測定物やラテックス粒子のサイズや濃度、凝集状態などの反応液の条件に応じて、凝集体の変化を高感度に測定するための最適な角度が異なる。このため、反応液の条件に応じて検出器の光軸に対する角度（散乱角）を変化させるか、または、複数の角度に対応するために予め複数の検出器をそれぞれの散乱角に対応させて配置する必要がある。その結果、自動分析装置の構成が複雑になる。
【０００６】
一方、特許文献２に開示された測定方法では、ラテックス凝集反応において散乱体単一の形状（異方性）による偏光変化を測定することは困難である。また、偏光を利用して高感度の測定が可能な条件は、ラテックス粒子の粒子サイズや濃度、凝集状態などの反応液の条件に応じて異なる。
【０００７】
そこで本発明は、簡易な構成で高感度の自動分析装置、自動分析方法、および、プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一側面としての自動分析装置は、測定物と試薬とが混合した反応液を収容可能な反応容器と、照射光を所定の入射偏光として前記反応容器に照射する照射手段と、前記反応容器から射出される射出光を測定する測定手段と、前記測定手段から取得される特定の偏光成分の信号を処理して前記測定物を分析する処理手段とを有し、前記特定の偏光成分は、前記反応液の条件に基づいて決定される。
【０００９】
本発明の他の側面としての自動分析方法は、測定物と試薬とが混合した反応液を収容した反応容器に、照射光を所定の入射偏光として前記反応容器に照射する照射ステップと、前記反応容器から射出される射出光を測定する測定ステップと、前記測定ステップで取得された特定の偏光成分の信号を処理して前記測定物を分析する処理ステップとを有し、前記特定の偏光成分は、前記反応液の条件に基づいて決定される。
【００１０】
本発明の他の側面としてのプログラムは、前記自動分析方法をコンピュータに実行させる。
【００１１】
本発明の他の目的及び特徴は、以下の実施形態において説明される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、簡易な構成で高感度の自動分析装置、自動分析方法、および、プログラムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本実施形態における効果のシミュレーション結果である。
【図２】本実施形態における効果の別のシミュレーション結果である。
【図３】第１の実施例における自動分析装置の構成図である。
【図４】第１の実施例における反応液の濃度と信号変化との関係を示す図である。
【図５】第１の実施例におけるアレイセンサの画素選択による測定方法の説明図である。
【図６】第１の実施例における別の自動分析装置の構成図である。
【図７】第１の実施例におけるアレイセンサの模式図である。
【図８】第２の実施例における自動分析装置の構成図である。
【図９】第３の実施例における自動分析装置の構成図である。
【図１０】第３の実施例における測定部の測光ポイントおよびディスクの回転の様子を示す図である。
【図１１】第３の実施例における測光ポイントおよびラテックス凝集反応による測定結果を例示的に示す図である。
【図１２】第３の実施例における測定部の構成図である。
【図１３】第３の実施例における透過光測定部および散乱光測定部の配置図である。
【図１４】第３の実施例における透過光測定部および散乱光測定部の別の配置図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。
【００１５】
（自動分析装置の原理）
本実施形態の自動分析装置は、ヒトなどの検体から採取された血液や尿などの被検試料に試薬を混合し、被検試料に含まれる所望の検査項目（測定物）の成分量（濃度）を測定する。検査項目の一つである免疫血清検査項目では、被検試料の濁度変化を測定する比濁測定法が知られ、特に、ラテックス凝集反応を利用した分析方法が用いられている。これは、ラテックス粒子の凝集体を測定することで、測定物の濃度を定量化する方法である。被検試料に含まれる抗原（測定物）と、表面を抗体で修飾したラテックス粒子を含む試薬とを混合すると、ラテックス粒子表面の抗体と抗原が反応し、抗原を介してラテックス粒子同士が凝集し、ラテックス粒子の凝集体が生成される。
【００１６】
本実施形態の自動分析装置は、測定物と、ラテックス粒子を含む試薬とを混合した反応液に、所定の偏光状態の光を入射させ、反応液中で散乱過程を経て射出した光のうち、ある特定の偏光状態の光を選択的に検出して、処理および解析を行う。例えば、偏光状態が入射時と変化した光を選択的に検出することで、非散乱光などのノイズ成分を除去（または低減）し、ラテックスの凝集変化を相対的に高感度に測定する。ラテックス凝集反応において、凝集体は異方性を示し、特に、低濃度の反応液から射出した散乱光は、異方性による偏光依存性がより顕著に現れる。従って、入射時と検出時で偏光状態の変化を測定することは効果的であり、この偏光依存性を測定することで、凝集反応をより高感度に測定することができる。
【００１７】
本実施形態の効果について、シミュレーション結果を用いて説明する。以下、シミュレーションの一例を示す。試薬のラテックスは球形粒子で、直径が１００〜５００ｎｍとし、試薬の濃度は、散乱係数μｓで０．１〜０．５ｍｍ−１（吸光度換算で０．２２〜１．１ａｂｓ）とする。凝集体は、２個のラテックス粒子から構成されると仮定する。また、計算の簡略化のため、凝集体と形状が略等しい回転楕円体を考え、その断面積が等しくなるような球形粒子を凝集体としてモデル化する。なお、ラテックス粒子に対し、抗原は十分小さいとする。
【００１８】
散乱の計算モデルは、Ｍｉｅ散乱を前提とし、さらに反応液（散乱媒質）中の多重散乱による光の伝搬は、輸送方程式に基づく。凝集反応が進行するに従って、単一のラテックス粒子と、凝集体の体積比率を変化させる。このとき、体積比率に応じて、反応液の散乱係数、及び散乱の位相関数をそれぞれ算出して伝搬計算に用いる。また、偏光を考慮する場合、位相関数は偏光成分ごとに算出される。なお、偏光の扱いに関しては、輸送方程式を拡張した非特許文献１に開示されている。
【００１９】
入射光は、波長６００ｎｍの直線偏光とする。反応液を透過して射出される散乱光に対し、入射光の偏光に垂直な（直交する）偏光成分（偏光解消成分）を計算する。なお、比較のため、同じ波長で無偏光の光を反応液に入射させ、反応液を透過して射出した光の、直進光成分、及び、散乱角θの散乱光成分についても同様に計算する。
【００２０】
図１は、上記条件におけるシミュレーションの結果である。なお、測定物と試薬を混合した時点（初期状態）で、既に体積比率で１０％の割合で凝集体が存在すると仮定している。図１のグラフにおいて、縦軸（ｃｈａｎｇｅ  ｒａｔｉｏ）は、凝集による信号変化（または、変化量、変化率）を表し、（体積比率ｘの光強度−初期状態の光強度）／（初期状態の光強度）を求め、その絶対値をとったものである（ｘ＝０．１〜０．２）。横軸（ｖｏｌｕｍｅ  ｒａｔｉｏ）は、凝集体の体積比率で、１０％〜２０％までの範囲を示している。また図１において、「θ＝０」は直進光（非散乱光）の信号変化を示し、「θ＝１０」、「θ＝２０」、「θ＝３０」はそれぞれ散乱角が１０°、２０°、３０°の散乱光の信号変化を示している。図１中の「ｐｏｌ」は、偏光解消成分の信号変化を示す。ただし、偏光解消成分については、θ＝０〜４５°までの角度範囲の散乱光を足し合わせた結果である。図１（ａ）は、ラテックス粒子の粒径がＤ＝５００ｎｍ、散乱係数がμｓ＝０．１ｍｍ−１の条件で、図１（ｂ）は、Ｄ＝１００ｎｍ、μｓ＝０．３ｍｍ−１の条件で計算した結果である。
【００２１】
図１（ａ）においては、直進光よりも散乱光（角度θで射出した光）を測定した方が、凝集体の変化に対して信号変化が大きい、すなわち高感度である。また、散乱角は小さい方が高感度である。偏光解消成分は、散乱光よりもさらに高感度である。ラテックス粒子の粒径にも依るが、散乱係数が比較的小さい場合には、同様の結果が得られる。一方、図１（ｂ）においては、直進光が最も高感度であり、次に偏光解消成分、散乱光（θ＝１０〜３０）の順となる。この条件では、散乱光は凝集変化に対して感度が低い。
【００２２】
図１に示されるように、反応液が低濃度（散乱係数が小さい）の場合、偏光解消成分の測定が効果的である。一方、反応液が高濃度になると、直進光を測定した方が有効である。このような、凝集反応における偏光解消成分と直進光成分との感度の逆転現象は、反応液の濃度に依存し、且つ、ラテックスの粒子サイズにも依存する。粒径が大きい場合、比較的高濃度でも偏光解消成分が直進光よりも高感度である。逆に、粒径が小さい場合、低濃度でも直進光測定の方が高感度になる傾向がある。
【００２３】
なお、上記傾向は、角度θの散乱光と直進光を比較しても同様に確認できる。すなわち、低濃度では散乱光が、高濃度では直進光が高感度となり、且つその濃度依存性は粒子の粒径にも依存する。ただし、シミュレーション結果から、直進光と比較して高感度である条件は、角度θの散乱光よりも、偏光解消成分の方が広い範囲（より高濃度まで、より広い範囲の粒径まで）で成り立つ。
【００２４】
以上より、比較的低濃度の反応液では、偏光解消成分を測定することで、従来の散乱光測定よりも高感度に凝集反応を定量化できる。また、高濃度の場合では、偏光解消成分ではなく直進光を測定するように、測定方法を切り替えることで、低濃度から高濃度までの反応液に対応できる。このように反応液の濃度に応じて、偏光測定と直進光測定とを切り替えて測定することも本発明の特徴である。また、偏光解消成分の測定において、検出する散乱光の角度範囲を限定した方が凝集反応に対してより高感度になる。
【００２５】
図２は、上記と同様に、偏光解消成分における信号変化について、測定する角度を限定して比較したシミュレーションの結果である。図２において、「θ＜４５」および「θ＜１０」はそれぞれ、角度４５°以下および角度１０°以下を示す。なお、粒径はＤ＝３００ｎｍ、散乱係数はμｓ＝０．１ｍｍ−１である。角度θの散乱光測定の場合と同様に、偏光解消成分においても、測定範囲を光軸近傍に限定することで高感度になる。
【００２６】
一般的に散乱角が大きいほど、多重散乱光の割合が大きくなり、偏光解消成分は、散乱回数が増えるほど大きくなる（多重散乱によって偏光解消が進む）。従って、角度範囲を広げると、凝集体以外の散乱による偏光解消成分も増える。特に、凝集体の体積比率が小さい場合、角度範囲を広げると、単体のラテックス粒子による多重散乱の結果、偏光解消した成分が相対的に大きくなり、凝集反応に対する感度が低下すると考えられる。従って、特に低濃度で、凝集体の体積比率が小さい場合は、散乱角を限定して偏光解消成分を測定することで、より感度を向上させることができる。
【００２７】
ただし、角度範囲を限定すると、検出器で検出する光強度も低下するため、ＳＮＲの低下にもなる。従って、感度とＳＮＲとのバランスを考慮して角度を限定することが望ましい。シミュレーション結果から、望ましくは角度範囲を１０°以下にすると感度がより向上する。または、角度を１０°以上２０°以下のように限定することでも感度が向上する。
【００２８】
また、偏光解消成分を利用した別の測定として、偏光解消成分の信号強度の時間変動を利用することも可能である。散乱光の時間変動（時間的揺らぎ）を解析する手法として、動的光散乱法（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）が知られている。反応液中では、ラテックス粒子やその凝集体は、ブラウン運動によってランダムな方向に運動している。小さい粒子は比較的速く、大きな粒子は比較的遅く動く。従って、反応液から射出した散乱光強度の時間変動を、例えば自己相関関数を用いて評価すると、前者は短い相関時間（速い緩和速度）で、後者は長い相関時間（遅い緩和速度）として観測される。一般的に、この自己相関関数は指数関数で表現することができる。緩和速度Γは、その指数関数の減衰係数に相当し、以下の式（１）のように表される。
【００２９】
【数１】
2020024125.tif 000003
【００３０】
式（１）において、ｑ、Ｄはそれぞれ以下の式（２）、（３）で表される。
【００３１】
【数２】
2020024125.tif 000004
【００３２】
式（２）、（３）において、λは光の波長、ｎは溶液の屈折率、θは散乱角、ｋＢはボルツマン定数、Ｔは絶対温度、ηは溶液の粘度、ｄは粒子の直径（流体力学的サイズ）を表す。ここで、光の波長λ、屈折率ｎ、溶液の絶対温度Ｔ、および溶液の粘度ηが測定中において一定であるとすると、緩和速度Γは粒子サイズｄおよび散乱角θに依存する。また、測定する散乱角θを固定すると、緩和速度Γは、粒子サイズｄに依存する。従って、緩和速度Γを測定することで、反応液の凝集反応（凝集度）を評価することができる。
【００３３】
本実施形態では、反応液から射出される散乱光の偏光を選択し、特定の偏光成分の信号強度の時間変動について、その自己相関関数の緩和速度Γを評価値として反応液の凝集度を分析する。または、式（３）で表される拡散係数Ｄや、粒子サイズｄを評価値としてもよい。その他、自己相関関数の形状を任意の関数でフィッティングし、そのフィッティング係数などの特徴量を定量化して凝集度を分析してもよい。また、上記時間変動の解析については、自己相関関数に限定されず、信号の時間的な変化を評価できる指標であればよい。
【００３４】
また、この時間変動の測定においても、反応液が比較的低濃度の場合に特に有効であり、偏光解消成分の時間変動を解析することで、より高感度に凝集反応を定量化できる。一方で、反応液が高濃度の場合は、直進光（非散乱光）の信号強度（透過率）を測定してもよい。この場合は、無偏光か、または、偏光解消成分ではなく、入射光と平行な偏光成分（偏光保存成分）の直進光の信号強度を測定することができる。このように、偏光成分の信号強度について、その大きさだけでなく、時間変動も考慮することも本発明の特徴の一つである。以上の結果を踏まえて、以下で本発明の各実施例について説明する。
【００３５】
＜第１の実施例＞
（低濃度領域で高感度に測定する方法）
まず、図３を参照して、本発明の第１の実施例における自動分析装置について説明する。図３は、本実施例の自動分析装置１００の構成図である。光源１１０は、４００〜１１００ｎｍの可視帯域から近赤外帯域の波長の光を放射する光源であり、例えばＬＥＤを用いることができる。光源１１０の波長は、測定物や試薬の条件に合わせて適宜選択することができる。必要に応じて、波長が４００ｎｍ以下の紫外帯域の光または１１００ｎｍ以上の赤外帯域の光を用いてもよい。また、光源１１０として、ＬＥＤに代えて、ハロゲンランプやレーザを用いてもよい。本実施例では、ある程度波長幅が狭い単色光を用いることが望ましいが、必要に応じて白色光を用いてもよい。
【００３６】
光源１１０は平行光を射出し、偏光フィルタ１２０を透過して、直線偏光の照射光１９１として、反応容器（容器）１３０に入射される。一例として、照射光１９１は、反応容器１３０に垂直に入射する。反応容器１３０には、測定物とラテックス粒子を含む試薬とが混合された反応液１３１が収められている。反応液１３１は、測定物の濃度、ラテックス粒子の粒子径（サイズ）や濃度、または、測定物と試薬とを混合してからの反応時間等の反応液１３１の条件に応じて、ある比率でラテックス粒子の凝集体が生成される。また、照射光１９１が反応容器１３０に入射する前に、反応液１３１は攪拌部（不図示）により攪拌され、反応液中で単一のラテックス粒子と凝集体が略一様に分散している。
【００３７】
反応液１３１中を伝搬し、反応容器１３０から射出される射出光（直進光と散乱光を含む）１９２は、レンズ１４０で集光され、アパーチャ１５０および偏光フィルタ（偏光選択手段）１６０を介して検出器１７０で受光される。偏光フィルタ１６０は、反応液１３１の条件に基づいて偏光面を任意に制御することができる。検出器１７０は、照射光１９１の波長帯域に感度があるセンサである。検出器１７０として、フォトダイオードやアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）などの単一センサ、または、ＣＣＤセンサやＣＭＯＳセンサなどのアレイセンサを用いることができるが、これらに限定されるものではない。ここで、光源１１０から放射される光の強度は、測定物や試薬の濃度に応じて適切に調整することができる。例えば、検出器１７０で受光する光強度が小さい場合、光源１１０の出力を増大し、より高強度の照射光１９１で反応容器１３０を照射してもよい。
【００３８】
検出器１７０から出力される信号は、メモリを含む処理部１８０に転送され、データ処理される。測定は、測定物と試薬を混合した時点（初期状態）からの経過（反応時間）に応じて行い、処理部１８０はその経過に応じてデータを取得する。処理部１８０は、取得し転送されたデータは随時メモリに格納し、適宜データを読み出しながら、解析および処理を行うことで、反応液１３１中の測定物の濃度を定量化する。定量化した結果は、モニタなどの表示部に出力してもよい。
【００３９】
自動分析装置１００は、反応液１３１の条件に基づいて、偏光フィルタ（偏光選択手段）１６０の偏光面を制御する。反応液１３１が低濃度の場合、前述したように、偏光解消成分を検出することで凝集反応を高感度に測定することができる。従って、この場合、偏光フィルタ１６０は、偏光フィルタ１２０の偏光面と偏光フィルタ１６０の偏光面とが互いに直交するように、偏光フィルタ１６０の偏光面を設定する。すなわち検出器１７０は、射出光１９２のうち偏光解消成分（垂直成分）を受光する。なおアパーチャ１５０は、開放の状態であってもよいし、直進光に近い成分の偏光解消成分を測定するために絞ってもよい。
【００４０】
一方、反応液１３１が高濃度の場合、直進光（非散乱光）成分を測定した方が有効である。このため偏光フィルタ１６０は、偏光フィルタ１２０と偏光面と偏光フィルタ１６０の偏光面とが互いに平行になるように、偏光フィルタの偏光面を設定する。そして検出器１７０は、偏光保存成分（平行成分）を測定する。このときアパーチャ１５０を絞って、検出器１７０が実質的に直進光成分をほぼ支配的に受光できるように設定することが好ましい。
【００４１】
このように、反応液１３１の条件に応じて、偏光選択手段（偏光フィルタ１６０）を制御することが本実施例の特徴の一つである。ただし、反応液１３１の条件は、測定物の濃度、ラテックス粒子の粒子径・濃度、または、測定物と試薬とを混合してからの反応時間に限定されるものではなく、他の条件であってもよい。
【００４２】
反応液１３１の濃度によって、どこで偏光解消成分と直進光の測定を切り替えるかは、予め標準液を用いてキャリブレーションしておく。標準液は、濃度やサイズが既知の測定物、および試薬を混合した溶液である。標準液を用いて事前に測定を行い、溶液の濃度に対する偏光解消成分や、直進光の光強度がどのように変化するかをキャリブレーションデータとして取得する。
【００４３】
図４は、キャリブレーションデータの模式図であり、反応液１３１の濃度と信号変化との関係を示す図である。図４において、横軸は反応時間、縦軸は凝集反応における信号変化（変化量）を示す。図４において、３１０は偏光解消成分のキャリブレーションデータ、３０２は直進光成分のキャリブレーションデータである。キャリブレーションデータ３０１は、散乱が比較的小さい領域で凝集変化に対し高感度に信号が変化する。一方、キャリブレーションデータ３０２は、散乱が比較的大きい領域で高感度に信号が変化する。ある反応時間における凝集状態３０３において、キャリブレーションデータ３０１、３０２の感度（信号変化）が逆転する。このようなキャリブレーションデータ３０１、３０２に基づき、反応液１３１の状態によって決まる信号変化をモニタし、信号変化が大きい方の信号を測定するように、偏光フィルタ１６０の偏光方向を決定する。必要に応じて、アパーチャ１５０を制御してもよい。
【００４４】
または、偏光フィルタ１６０を順次切り替えて、実質的に同じ反応時間で、偏光解消成分と直進光成分の２つのデータを測定し、解析時に信号を選択することもできる。すなわち、処理部１８０において、図４に示されるように、２つの測定データについて、凝集変化に対する感度（信号変化）を解析し、感度が高い方の信号を選択して、測定物の分析を行うことも可能である。ここで、図４の横軸は、試薬または反応液１３１の濃度であってもよい。すなわち、ある反応液１３１の凝集状態（濃度）３０３よりも低濃度側（散乱が比較的小さい）では偏光解消成分を測定し、高濃度側では直進光成分を測定する。このように偏光フィルタ（偏光選択手段）１６０は、反応液１３１の条件、または、反応液１３１の状態に応じて決定される信号変化に基づいて、測定または解析する偏光方向を選択する。
【００４５】
本実施例において、反応液１３１の条件は、少なくとも以下の２つの条件を含む。一つは、測定物のサイズや濃度、または、試薬（ラテックス粒子）の粒子径や濃度、試薬種別、測定項目の情報など、測定の初期条件で決定される条件である。他の一つは、反応開始後の経過時間に応じた、測定中における反応液中の凝集状態であり、反応液の測定データに基づいて求められる条件である。
【００４６】
本実施例では、反応液１３１の条件に従って、前述の信号変化（ｃｈａｎｇｅ  ｒａｔｉｏ）に代表されるような、測定開始時の信号と、ある反応時間経過後の信号とを比較したときの変化（変化率）に特に着目する。具体的には、反応液１３１の条件に応じて、信号変化が大きくなる（高感度となる）ように偏光方向を選択して、信号を測定・解析することが本発明の特徴の一つである。
【００４７】
（第１の変形例：角度限定して偏光解消成分を測定）
次に、本実施例の第１の変形例について説明する。図２を参照して説明したように、偏光解消成分の測定において、測定する散乱光の角度を光軸近傍の低角度に限定することで測定の感度を向上することができる。従って、偏光解消成分の測定においても、アパーチャ１５０を絞って角度を限定して測定することが望ましい。ただし、角度を限定することによって、検出器１７０で受光する光量が低下し、ＳＮＲが劣化する。従って、感度とＳＮＲのバランスを考慮しながらアパーチャ１５０を制御する必要がある。ここで、検出器１７０で受光する光量を向上させるために、光源１１０の出力を上げてもよい。また、このアパーチャ１５０の制御においても、事前に標準液によるキャリブレーション測定を行い、反応条件に応じた適切なアパーチャーサイズを求めておいてもよい。
【００４８】
ここで、検出器１７０にアレイセンサを用いる場合、アパーチャ１５０を制御する代わりに、図５に示されるように、センサ上の画素選択によって角度を制限することも可能である。図５は、検出器（アレイセンサ）１７０の画素選択による測定方法の説明図である。反応容器１３０と検出器（アレイセンサ）１７０は、レンズ１４０の焦点位置にそれぞれ配置され、検出器１７０上では射出光１９２の角度分布が測定される。従って、アレイセンサ上の画素位置に対応する角度に基づいて、測定角度を制限する。
【００４９】
図５において、１８１はセンサ上の画素、１８５は測定画素（斜線部）である。例えば、図５（ａ）では、測定画素１８５は中心近傍に限定することで、偏光解消成分、または、偏光保存成分について、光軸近傍の角度成分を測定する。一方、図５（ｂ）に示されるように測定画素１８５の領域を広げることで、測定する射出光１９２の角度範囲を広げることも可能である。または、図５（ｃ）に示されるように、光軸（画素中心）に対して、同心円状に測定画素１８５を設定し、ある特定の角度範囲（例えば、１０°＜θ＜２０°）の射出光を測定することもできる。
【００５０】
このように、センサ上の画素１８１に対して、任意に測定画素１８５を設定することができる。なお実際には、センサ上の全画素のデータを取得しておき、処理部１８０で解析する際に、測定画素１８５のデータのみを用いて処理を行ってもよい。また、図５（ｃ）のように同心円状（略同一の散乱角）で測定されたデータを比較し、データの信頼性を検証することもできる。例えば、略同一の散乱角に相当する複数の画素位置における測定データのうち、著しく値が異なる場合、凝集体以外のノイズ源（気泡など）の影響と判断し、その画素位置での信号を除去してデータ処理を行ってもよい。ノイズとして除去する判断の基準として、例えば、上述の測定データの平均値、または中央値を算出して基準値とし、この基準値に対し、測定データの標準偏差を求め、標準偏差のα倍（定数）を閾値として、閾値以上、または閾値以下のデータを除去してもよい。
【００５１】
（第２の変形例：アレイセンサを活用した散乱光分布測定）
次に、本実施例の第２の変形例について説明する。反応液１３１から射出される光は、非散乱成分の透過光と、単体のラテックス粒子やその凝集体によって散乱された散乱光とを含む。特に反応液１３１が低濃度の場合、前者は後者に対して強度が非常に大きい。従って、アレイセンサで反応液１３１からの射出光をそのまま受光すると、透過光の強度が大きすぎて、通常のアレンセンサではダイナミックレンジが足りず、散乱光強度を測定するのが非常に困難になる。これに対し、本変形例のように、偏光解消成分の射出光を受光するように偏光フィルタ（偏光選択手段）を設置することで、非散乱光をカットできる。その結果、散乱光のみをアレイセンサで受光できるため、上記のようなダイナミックレンジ不足の問題が解消される。従って、アレイセンサで受光した測定結果から、散乱光の空間的な分布を解析することが可能になる。
【００５２】
このように、偏光解消された散乱光の光強度に加え、同散乱光の空間分布も含めて反応液１３１を解析してもよい。特に、反応液１３１が低濃度では、照射光１９１が反応液１３１中を伝搬する過程で散乱される確率が低くなり、多重散乱による影響が小さくなる。このため、単一の散乱による散乱光分布が顕著に現れる。すなわち、凝集体の異方性に起因する特徴的な散乱光の強度分布をアレイセンサで検出できる。一方、反応液の濃度が大きくなると、多重散乱の影響が大きくなり、散乱光の強度分布は、個々の散乱による強度分布を平均した分布となる。従って、異方性に起因した特徴的な散乱光の分布を測定するのは困難になる。
【００５３】
このように、偏光フィルタ（偏光選択手段）１６０と検出器（アレイセンサ）１７０とを組み合わせることで、散乱光の空間的な光強度分布を、凝集変化に対応させて測定することができる。偏光フィルタ（偏光選択手段）１６０は、上述したように入射偏光に対して垂直になるように設定して、偏光解消成分を検出器（アレイセンサ）１７０で受光することが望ましい。ただし、入射偏光に対して平行となるように偏光フィルタを設定してもよいし、任意の方向に設定して、アレイセンサで散乱光分布を測定してもよい。この測定結果を処理部１８０で解析して、測定物の分析に用いてもよい。
【００５４】
なおアレイセンサは、上記の構成に限定されるものではなく、例えばイメージインテンシファイアを有するアレイセンサを利用することができる。または、ＥＭＣＣＤ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ−Ｍｕｌｔｉｐｌｙｉｎｇ  ＣＣＤ）、ｓＣＭＯＳ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＣＭＯＳ）、ＳＰＡＤ（Ｓｉｎｇｌｅ−Ｐｈｏｔｏｎ  Ａｖａｌａｎｃｈｅ  Ｄｉｏｄｅ）アレイなど微弱光を高感度に検出可能なセンサでもよい。
【００５５】
（第３の変形例）
次に、本実施例の第３の変形例について説明する。図６（ａ）、（ｂ）はそれぞれ、本変形例における自動分析装置１００ａ、１００ｂの構成図である。自動分析装置は、偏光フィルタ１６０および検出器１７０を含む測定手段を、反応容器１３０に対して複数配置してもよい。図６（ａ）、（ｂ）に示されるように、本変形例の自動分析装置１００ａ、１００ｂはそれぞれ、偏光フィルタ１６０および検出器１７０を含む測定手段１７５と、偏光フィルタ１６１および検出器１７１を含む測定手段１７６を有する。
【００５６】
図６（ａ）において、偏光フィルタ１６０および検出器１７０を含む測定手段１７５は、照射光（入射光）１９１の光軸上（θ＝０）に配置される。一方、偏光フィルタ１６１および検出器１７１を含む測定手段１７６は、反応容器１３０の透過面から光軸に対して、ある任意の角度θの位置に配置される。複数の測定手段１７５、１７６を設けることで、異なる測定条件を同時に測定することができる。
【００５７】
例えば、偏光フィルタ１６０と偏光フィルタ１６１は、偏光フィルタ１２０の偏光面に対して、それぞれ平行および垂直となるように設定される。検出器１７０は、偏光保存成分で且つ直進した透過光成分を測定する。検出器１７１は、角度θで散乱した散乱光における偏光解消成分を測定する。なお、それぞれアパーチャを制御して角度範囲は適切に設定される。このように、偏光解消成分と直進光（非散乱光）を２つの検出器で同時に測定しながら、反応液１３１の条件に応じて、処理部１８０で、凝集反応に対して高感度な測定結果を選択して測定物を定量化してもよい。または、複数の測定手段で同時に散乱光の偏光解消成分を測定してもよい（すなわち、偏光フィルタ１６０、１６１のそれぞれの偏光面は、偏光フィルタ１２０の偏光面に対して垂直になるように設定される）。なお、図６（ａ）の構成において、図３に示されるレンズ１４０を用いてもよいし、射出光を直接、偏光フィルタおよび検出器で測定する構成であってもよい。
【００５８】
また、偏光選択手段として、偏光フィルタ１６０を用いる代わりに、検出器（アレイセンサ）１７０の画素構造上に微細な偏光子を配置し、図７に示されるように、画素単位で特定の偏光方向１６５を受光できるセンサを用いてもよい。図７は、検出器（アレイセンサ）１７０の模式図である。
【００５９】
入射光の直線偏光と平行（θ＝０）、及び垂直な偏光成分（θ＝９０）を同時に測定し、且つ上述したように画素位置に対応して角度を限定して解析することも可能である。なお、反応液１３１が低濃度の場合、直進光成分（偏光保存成分）と偏光解消成分とでは光強度が大きく異なるので、露光時間を変えて複数回測定してもよい。例えば、露光時間を変えて２回測定し、短い露光時間で測定したデータから直進光成分（θ＝０）を抽出し、他方の長い露光時間で測定したデータから偏光解消成分（θ＝９０）を抽出するとよい。なお、図７のアレイセンサで測定される０°、４５°、９０°、１３５°の偏光方向の測定結果を利用し、以下の式（４）〜（７）を用いて直線偏光度ＤｏＬＰを算出して、凝集反応を解析してもよい。
【００６０】
【数３】
2020024125.tif 000005
【００６１】
または、上記のような画素単位で偏光が選択可能な構成でなくても、同様の機能を有するような構成であればよい。例えば、通常のアレイセンサに対して領域分割し、各領域（複数の画素を含む領域）で図７のような異なる偏光フィルタを配置する構成でもよい。また、上述したように、直進光成分（偏光保存成分）と偏光解消成分とで光強度が大きく異なる点について、例えば、直進光成分を検出する領域では、ＮＤフィルタを用いて強度を調整してもよい。直進光成分と偏光解消成分の光強度が検出器（アレイセンサ）１７０のダイナミックレンジの範囲内となるように調整し、同成分を同時に測定するようにしてもよい。
【００６２】
また、特に反応液１３１が低濃度で、さらにラテックス粒子の粒径が小さい場合、散乱光が微弱なため、ロックイン検出などの微弱光検出が有効である。すなわち、信号発生器を用いて、所定の周波数で変調する参照信号を電気的に生成し、この参照信号を用いて、光源１１０から放射される光の強度を時間的に変調した光を照射光１９１として反応容器１３０に入射させる。射出光１９２に対して、上記参照信号を利用して、ロックイン検出を行ってもよい。強度変調は、電気光学変調器などの変調デバイスを用いるか、または、例えば半導体レーザなどの光源において、注入する電流をドライバで制御することで強度変調を行ってもよい。なお、検出器１７０のゲインを変調してヘテロダイン検出を行うことも可能である。
【００６３】
また、本実施例において、偏光フィルタ１６０や検出器１７０などを含む測定手段１７５は、反応容器１３０を透過して射出される光を測定するような透過光測定の配置で説明したが、本発明はこの配置に限定されない。例えば、反応容器１３０の側面、または上面や底面から射出される散乱光や、または、光源１１０側へ散乱される後方散乱光に対しても、本発明を適用することができる。なお、偏光解消成分の測定において、必ずしも直線偏光を用いる必要はない。例えば入射偏光として円偏光を用い、偏光解消成分を測定する際に、入射光の円偏光に垂直な偏光（逆周りの円偏光）を測定するようにして測定を行うことも可能である。
【００６４】
また、本実施形態において、偏光保存成分の代わりに、無偏光（偏光フィルタ１６０なし）の信号を測定し、処理する構成であってもよい。
【００６５】
（第４の変形例：時間変動の解析）
次に、本実施例の第４の変形例について説明する。図３において、検出器１７０は、照射光１９１の波長帯域に感度があり、応答速度が比較的高速なセンサである。検出器１７０として、例えばフォトダイオードやＡＰＤなどが用いられ、または、高速に応答するアレイセンサ（２次元アレイセンサ）を用いてもよい。ここで、測定の時間分解能は１μｓｅｃ以下が望ましく、例えば１００ｎｓｅｃ程度である。測定は、時間的に変動する偏光解消成分の光強度を測定し、逐次その測定データはメモリに転送される。
【００６６】
処理部１８０は、光強度の時間変動データを読み出し、時間間隔τの関数とした自己相関関数を算出する。これを測定時間内で何度も繰り返し測定し、平均化して自己相関関数を算出してもよい。自己相関関数から緩和速度などの特徴量を算出し、測定時（反応の経過時間）における反応液の凝集度合いの評価値とする。このように、測定物と試薬を混合したタイミングに対して、反応の経過時間とともに上記評価値を測定し、凝集反応を定量化する。
【００６７】
一方、反応液１３１が特に高濃度の場合、直進光（非散乱光）成分の信号強度（時間的な平均値）、または透過率を測定した方が効果的でなる可能性がある。このとき偏光フィルタ１６０は、その偏光面を偏光フィルタ１２０の偏光面と平行になるように設定する。そして検出器１７０は、偏光保存成分（平行成分）を測定する。また、アパーチャ１５０を絞って、実質的に直進光成分がほぼ支配的に検出器１７０が受光できるように設定することが好ましい。
【００６８】
また、式（１）および式（２）により、散乱角θが大きい方が、同じ粒子サイズｄでも緩和速度Γが大きくなる。すなわち、比較的短い相関時間で粒子サイズを評価できる。従って、ラテックスの粒子サイズや、測定時間に応じて、散乱角θを適切に設定し、同角度の位置に検出器１７０を配置してもよい。または、予め複数の検出器１７０、１７１を散乱角θに応じて用意しておき、上記条件に応じて検出器を選択し、その信号の自己相関関数を解析してもよい。また、検出器としてアレイセンサを用いる場合は、上記散乱角θに対応した画素を選択して、信号を解析してもよい。
【００６９】
ここで、反応液の凝集度合いを評価する際に、偏光解消光の信号強度（時間的な平均値）と、その時間変動（緩和時間Γなど）の２つの測定値に基づいて評価することも可能である。さらに、複数の検出器１７０、１７１を用いる場合、凝集反応に対して敏感度が大きい信号を任意に組み合わせて凝集度を分析してもよい。すなわち、偏光フィルタ（偏光選択手段）を用い、凝集体の異方性に起因する特徴的な散乱光の空間的な強度分布をアレイセンサで検出できる。この空間分布に加えて、上述の時間変動を組み合わせて凝集変化に応じた散乱光を解析することが可能である。
【００７０】
例えば、図６（ａ）または図６（ｂ）に示されるように、偏光解消成分の空間分布を測定するための偏光フィルタ１６０および検出器１７０と、時間変動を測定するための偏光フィルタ１６１および検出器１７１を別途設けてもよい。図６（ａ）、（ｂ）に示されるように、前者の検出器１７０に対し、検出器１７１の軸をある任意の角度θの位置に配置する。検出器１７０では散乱光の空間分布を、検出器１７１では散乱光の時間変動をそれぞれ測定し、処理部１８０で解析することができる。または、検出器１７１を用いず、検出器１７０で空間分布と、時間変動を同時に測定してもよい。例えば、散乱光の空間分布に対応づけて、時間変動を測定してもよい。このとき、信号強度が大きい特徴的な散乱方向の信号について時間変動を解析することも可能である。
【００７１】
また、例えば図６（ｂ）に示されるように、検出器１７０、１７１はどちらも散乱光を測定する構成で、一方を偏光保存成分の信号強度を、他方を偏光解消成分の信号強度を測定してもよい。例えば、測定系のシステム誤差を低減するために、偏光保存成分の信号から算出した緩和時間Γ１と、偏光解消成分の信号から算出した緩和時間Γ２について、両者の差分、または相対比などの比較評価によって凝集度を分析してもよい。検出器１７０、１７１は、どちらも同じ散乱角に設定してもよいし、異なる散乱角に設定してもよい。
【００７２】
偏光フィルタ（偏光選択手段）１６０、１６１は、上述したように入射偏光に対して垂直になるように設定して、偏光解消成分を検出器（アレイセンサ）１７０で受光することが望ましい。ただし、入射偏光に対して平行となるように偏光フィルタ１６０、１６１を設定してもよいし、任意の方向に設定して、アレイセンサで散乱光分布を測定してもよい。
【００７３】
＜第２の実施例＞
（２つの偏光を同時にモニタして測定する方法）
次に、本発明の第２の実施例における自動分析装置について説明する。図８は、本実施例における自動分析装置２００の構成図である。光源２１０は、可視光を出力するレーザであり、光源２１０からの放射光２８０は平行光で、且つ直線偏光の光である。放射光２８０は、レンズ２２１で集光され、反応液２３１に入射する。ここで、照射光２８０の反応液２３１への照射条件として、垂直入射であってもよいし、斜入射であってもよい。また、集光照射ではなく、平行光として、反応液２３１の略全体を照射できるようにビーム径を広げて反応液２３１を照射してもよい。
【００７４】
反応液２３１を透過した透過光２８１は、レンズ２２０を介して、偏光ビームスプリッタ２４０によって、入射光２８０の入射偏光に平行な偏光成分２８２と、垂直な偏光成分２８３とに分離する。それぞれに対して、第１の実施例と同様に、アパーチャ２５２、２５３で測定する角度範囲をそれぞれ適切に調整する。射出光２８２、２８３は、レンズ２２２、２２３を透過して検出器２６２、２６３にそれぞれ集光される。検出器２６２、２６３のそれぞれの出力信号は処理部２７０に転送される。処理部２７０は、検出器２６２、２６３のそれぞれの出力信号を処理して、反応液２３１中の測定物の濃度を定量する。
【００７５】
処理部２７０は、透過光２８１のうち、非散乱光が支配的な射出光２８２（偏光保存成分）と、散乱光が主体の射出光２８３（偏光解消成分）の両方を、反応時間の経過に対して同じタイミングで並列（同時）に測定してデータを取得する。なお、角度範囲の設定については、例えば、射出光２８２、２８３のいずれも、略光軸近傍の低角度に設定される。または、検出器２６２、２６３のそれぞれからの信号レベルを確認しながら、必要に応じてそれぞれ独立に角度範囲を広げてもよい。両者の信号をモニタしながら、反応時間に対して信号変化が大きい測定データを採用し、その信号変化から反応液２３１中の測定物を定量化することができる。このとき、第１の実施例と同様に、測定物の濃度と信号変化の関係をキャリブレーションデータとして予め測定しておき、このキャリブレーションデータに基づいて測定データを選択してもよい。
【００７６】
または、偏光解消成分２８３については、信号強度とその時間変動を解析し、一方、偏光保存成分２８２については、信号強度を解析してもよい。２つの偏光方向を同時に測定することで、様々な濃度の反応液について、測定物の濃度を定量化することができる。または、偏光保存成分についても時間変動を解析してもよい。なお、本実施例においても、第１の実施例で説明したようなアレイセンサを用いた構成などを適用してもよい。
【００７７】
＜第３の実施例＞
（回転型の自動分析装置に組み込んだ例）
次に、本発明の第３の実施例について説明する。図９は、本実施例における自動分析装置１０の構成図である。自動分析装置１０は、特許文献１にも開示されているように、分析部２０と、分析部２０を制御する制御部３０とを有する。制御部３０は、測定部２２における測定フローを制御し、測定部から出力される信号を受け取り、処理部４０およびメモリ５０を制御して、データの転送・処理・保存を実行する。また自動分析装置１０は、処理部４０で処理された結果を表示する表示部６０を備える。
【００７８】
分析部２０は、回転移動可能なディスク２１と、ディスク２１の円周上に複数配置された反応容器２３とを備える。測定部２２は、回転移動する反応容器２３に対し、測光位置を通過した反応容器２３に対して後述する測定を行う。また分析部２０は、標準試料や測定物等のサンプルを反応容器２３に分注するサンプル分注部２４、サンプルに含まれる成分と反応する第１試薬を分注する第１試薬分注部２５、および、第１試薬と対をなす第２試薬を分注する第２試薬分注部２６を備える。また分析部２０は、サンプルと試薬を混合した混合液を攪拌する攪拌部２７と、測定を終えた混合液を反応容器２３から吸引して反応容器２３内を洗浄・乾燥する洗浄乾燥部２８とを備える。従って、自動分析装置１０は、サンプル・試薬の分注、攪拌、測定、吸引・洗浄・乾燥までの一連のフローについて、ディスク２１を回転させながら連続的に行うことが可能である。なお、反応容器２３は恒温槽内に収められており、反応液の温度は一定に保たれている。
【００７９】
図１０は、測定部２２の測光ポイントと反応容器２３、および、ディスク２１の回転の様子を模式的に示す図である。図１０（ａ）に示されるように、攪拌部２７で反応容器２３ａの溶液を攪拌した後（攪拌位置）、攪拌位置から９０度ディスク２１が回転し、測光点（測定部２２の位置）を通過した際に測定を行う。ここで、反応容器２３ａについて、ディスク２１が回転移動して１回目に測光位置を通過して測定を行ったときを第１の測光ポイントとする。従って、図１０（ａ）は、第１の測光ポイントの測定をする反応容器２３ａの回転開始位置を示している。
【００８０】
反応容器２３ａがディスク上を１回転して再び攪拌部に戻った時点で、図１０（ｂ）に示されるように、隣接する反応容器のピッチだけディスク２１の回転方向と反対方向にずらす（反応容器２３ａに隣接する反応容器２３ｂが攪拌位置にくる）。この状態から、ディスク２１が再び９０度回転し、測光位置を通過した際に同様に測定を行い、反応容器２３ａに対して第２の測光ポイントにおける測定データを得る。従って、図１０（ｂ）は第２の測光ポイントの回転開始位置を示している。このように、ディスク２１を９０度ずつ回転させ、１回転するたびにピッチをずらすことを繰り返して、サンプル・試薬の分注、攪拌、測定を自動的に行う。図１０（ｃ）は第３３の測光ポイントの測定を行う反応容器２３ａの回転開始位置を示す図である。
【００８１】
上述のような測光タイミングで測定データを取得した場合において、各測光ポイントとラテックス凝集反応による測定結果を図１１に例示的に示す。図１１は、測光ポイントおよびラテックス凝集反応による測定結果を例示的に示す図である。図１１において、横軸は第１から第３３までの測光ポイントを示し、縦軸は測定部２２で測定した測定データの一つである吸光度を示す。本実施例では、第１の測光ポイントの直前にサンプルと第１試薬を反応容器に分注・攪拌して測定を開始し、第１７の測光ポイントの直前で第２試薬を分注・攪拌している。また、第３３の測光ポイントで測定を終了する。ラテックスの凝集反応は第２試薬分注後から始まるため、第１７から第３３の測光ポイントの測定結果に基づいて凝集反応を定量化する。
【００８２】
図１２は、測定部２２の構成図である。測定部２２は、透過光測定部２２ａと散乱光測定部２２ｂとを備えて構成される。図１２において、透過光測定部２２ａおよび散乱光測定部２２ｂは、ビームスプリッタ３２３以降の受光部でそれぞれ分割されている。白色光源（光源）３１０から放射された光は、偏光フィルタ３２０によって任意の方向の直線偏光に変換し、レンズ３２１を透過して平行光として、混合液を含む反応容器３３０に照射される。
【００８３】
反応容器３３０から射出される光は、レンズ３２２によってスリット３２４位置に集光する。ビームスプリッタ３２３およびスリット３２４を透過した直進光成分は、回折格子３５０に導かれる。回折格子３５０によって複数波長に分解された光は、アレイセンサ（１次元アレイセンサ）３６０で受光される。従って、透過光測定部２２ａにおいて、反応容器３３０を透過した直進光成分について、波長分解された吸光度が測定される。
【００８４】
一方、散乱光測定部２２ｂにおいて、ビームスプリッタ３２３を反射した光は、偏光解消光を検出器３４０で受光するように設定された、偏光フィルタ３２５を通して偏光解消成分の強度を測定する。なお、散乱光測定部２２ｂは、第１の実施例の自動分析装置１００または第２の実施例２の自動分析装置２００と同様の構成であってもよい。
【００８５】
本実施例において、透過光測定部２２ａは、吸光度スペクトルの測定データから、混合液の反応によって生じる色調（スペクトル）の変化を測定し、混合液中の様々な成分の濃度や酵素活性を求めることができる。また、処理部４０は、透過光測定部２２ａおよび散乱光測定部２２ｂの測定結果に基づいて、ラテックス凝集法において測定物の濃度を定量化することができる。このとき、第１の実施例で説明したように、混合液の条件に応じて、散乱光測定部２２ｂによる偏光解消成分の測定データか、透過光測定部２２ａの直進光の吸光度データかを適宜選択して解析することができる。混合液の条件の一つは、測定物のサイズ、濃度、試薬（ラテックス粒子）の粒子径、濃度、試薬種別、測定項目の情報など、測定の初期条件で決定される条件である。他の混合液の条件の一つは、反応開始後の経過時間に応じた測定中における混合液の状態であり、散乱光測定部２２ｂによる偏光解消成分の測定データ、透過光測定部２２ａの直進光の吸光度データの少なくとも１つに基づいて求められる条件である。
【００８６】
ここで、測定部２２における透過光測定部２２ａと散乱光測定部２２ｂは、図１２に示されるような、ディスク２１上の同じ位置（反応容器２３への入射光軸が同軸）に配置されていなくてもよい。それぞれディスク２１上の異なる位置に設置し、別々に測定することも可能である。ただし、透過光測定部２２ａと散乱光測定部２２ｂとで、略同一のタイミング（測光ポイント）で測定する必要があるため、２つの測定部の配置には制約がある。例えば、透過光測定部２２ａと散乱光測定部２２ｂとで、図１１に示される第１から第３３の測光ポイントの全てを同期させて測定するには、図１３に示される配置が可能である。
【００８７】
図１３は、透過光測定部２２ａおよび散乱光測定部２２ｂの配置図である。図１３では、透過光測定部２２ａの測光点を基準軸に、ディスク２１の回転方向に９０度の位置（図１３（ａ））、または１８０度の位置（図１３（ｂ））、または２７０度の位置（図１３（ｃ））に散乱光測定部２２ｂを配置する。基準軸からの角度に応じて、透過光測定部２２ａと散乱光測定部２２ｂとの測定でわずかなタイムラグは生じるが、両者で略同一のタイミングで全ての測光ポイントを測定することが可能になる。なお、このタイムラグは解析時に補正することができる。
【００８８】
または、散乱光測定部２２ｂは、ラテックス凝集反応が始まる直前の第１６の測定ポイント以降に対して、透過光測定部２２ａと同じタイミングで測定してもよい。この場合、透過光測定部２２ａと散乱光測定部２２ｂとは図１４に示される配置が考えられる。図１４は、透過光測定部および散乱光測定部の別の配置図である。図１４（ａ）では、第１６の測光ポイント目を測定する反応容器２３ａの回転開始位置（これを基準軸とする）に散乱光測定部２２ｂを配置している。図１３を参照した説明と同様に、基準軸に対して９０度（図１４（ｂ））、１８０度（図１４（ｃ））、２７０度（図１４（ｄ））の位置に散乱光測定部２２ｂを設置してもよい。
【００８９】
または、散乱光測定部２２ｂは、ラテックス凝集反応が始まる第１７の測光ポイント以前のタイミングで測定を開始し、以降、透過光測定部２２ａと同期して測定できればよい。この条件を満たすように、上記の説明に基づいて、透過光測定部２２ａと散乱光測定部２２ｂとの配置を決めることができる。
【００９０】
本実施例のように、自動的にサンプル・試薬の分注、攪拌、測定、吸引・洗浄・乾燥まで行う自動分析装置において、測定機能の一つとして本発明を適用し、その他の様々な分析と組み合わせて測定物を解析できる自動分析装置として提供することが可能である。
【００９１】
各実施例の自動分析装置（例えば自動分析装置１００）は、反応容器（例えば反応容器１３０）、照射手段（例えば偏光フィルタ１２０）、測定手段（例えば、偏光フィルタ１６０および検出器１７０）、および、処理手段（例えば処理部１８０）を有する。反応容器は、測定物と試薬とが混合した反応液を収容可能である。照射手段は、照射光１９１を所定の入射偏光として反応容器に照射する。測定手段は、反応容器から射出される射出光１９２を測定する。処理手段は、測定手段から取得される特定の偏光成分の信号を処理して測定物を分析する。特定の偏光成分は、反応液１３１の条件に基づいて決定される。
【００９２】
好ましくは、測定手段は、射出光のうち任意の偏光成分を選択する偏光選択手段（例えば偏光フィルタ１６０）と、任意の偏光成分の射出光を測定する検出手段（例えば検出器１７０）とを有する。そして処理手段は、反応液の条件に基づいて、任意の偏光成分から特定の偏光成分を有する信号を抽出して処理する。より好ましくは、入射偏光は直線偏光であり、任意の偏光成分は、入射偏光に垂直な垂直成分または入射偏光に平行な平行成分の少なくとも一方を含む。
【００９３】
好ましくは、処理手段は、信号の強度または信号の時間変動の少なくとも一方に基づいて信号を処理する。また好ましくは、処理手段は、測定物と試薬とを混合した反応開始時の信号である第１の信号と、反応開始後の任意の時間経過後の信号である第２の信号とを比較し、第１の信号に対する第２の信号の変化（変化量）に基づいて測定物を分析する。
【００９４】
好ましくは、反応液の条件は、反応液の初期条件を含む。より好ましくは、反応液の初期条件は、測定物のサイズまたは濃度の少なくとも一方に基づいて決定される。また好ましくは、反応液の前記初期条件は、試薬のサイズ、濃度、試薬の種別、または、検査の測定項目の少なくとも一つに基づいて決定される。
【００９５】
好ましくは、反応液の条件は、反応液の反応途中の条件を含む。より好ましくは、特定の偏光成分は、信号の変化が反応液の反応開始後からの時間経過に応じて大きくなるように決定される。
【００９６】
好ましくは、照射光が反応容器に入射するときの入射軸に対して射出光が反応容器から射出する角度を散乱角とするとき、測定手段は、散乱角の角度範囲を制御して射出光を測定する。より好ましくは、測定手段は、反応液の条件、測定手段により測定される射出光の偏光成分、信号の強度、または、信号の時間変動の少なくとも１つに基づいて、角度範囲を設定する。また好ましくは、測定手段は、角度範囲を所定の角度範囲（入射軸の近傍の角度）に限定して、入射偏光に垂直な垂直成分または入射偏光に平行な平行成分の少なくとも一方の射出光を測定する。また好ましくは、測定手段は、射出光のうち任意の偏光成分を選択する複数の偏光選択手段（例えば、偏光フィルタ１６０、１６１）を有し、複数の偏光選択手段は、互いに異なる散乱角に対応する位置に配置されている。
【００９７】
好ましくは、測定手段は、アレイセンサ（２次元アレイセンサ）を有する。より好ましくは、測定手段は、入射偏光に垂直な垂直成分の射出光を測定して垂直成分の２次元強度分布データを取得し、処理手段は、２次元強度分布データを処理する。また好ましくは、処理手段は、同一（略同一）の散乱角に相当するアレイセンサの複数の画素位置でそれぞれ測定された複数の信号を含む測定データを生成し、複数の信号から測定データに対して設定された閾値を超える信号を除去して処理を行う。また好ましくは、測定手段は、アレイセンサの画素単位で射出光のうち任意の偏光成分を測定し、任意の偏光成分に対応する信号が飽和しないように信号の出力を変化させて測定を行う。
【００９８】
好ましくは、照射手段は、照射光を所定の変調周波数で時間的に変調し、所定の変調周波数の参照信号を利用して照射光をロックイン検出する。また好ましくは、入射偏光は直線偏光であり、測定手段は、直線偏光に対して０度、４５度、９０度、１３５度のそれぞれの偏光成分の射出光を測定し、処理手段は、信号から直線偏光度を算出し、直線偏光度に基づいて処理を行う。また好ましくは、処理手段は、信号の自己相関関数を算出し、自己相関関数の緩和速度を評価して信号の時間変動を解析する。また好ましくは、処理手段は、入射偏光に垂直な垂直成分を有する信号の時間変動を解析する。また好ましくは、測定手段は、入射偏光に垂直な垂直成分および入射偏光に平行な平行成分の射出光を測定し、処理手段は、垂直成分を有する信号から算出された緩和時間と、平行成分を有する信号から算出された緩和時間とを比較して信号の時間変動を解析する。
【００９９】
＜その他の実施例＞
本発明は、上述の実施例の１以上の機能を実現するプログラムを、ネットワーク又は記憶媒体を介してシステム又は装置に供給し、そのシステム又は装置のコンピュータにおける１つ以上のプロセッサーがプログラムを読出し実行する処理でも実現可能である。また、１以上の機能を実現する回路（例えば、ＡＳＩＣ）によっても実現可能である。
【０１００】
各実施例の自動分析装置は、ラテックス凝集反応を利用して被検試料の成分を分析する自動分析装置であって、簡易な構成で、低濃度から高濃度までの反応液に対して高感度の分析が可能である。このため各実施例によれば、簡易な構成で高感度の自動分析装置、自動分析方法、および、プログラムを提供することができる。
【０１０１】
以上、本発明の好ましい実施例について説明したが、本発明はこれらの実施例に限定されず、その要旨の範囲内で種々の変形及び変更が可能である。
【符号の説明】
【０１０２】
１００  自動分析装置
１２０  偏光フィルタ（照射手段）
１３０  反応容器
１６０  偏光フィルタ（測定手段）
１７０  検出器（測定手段）
１８０  処理部（処理手段）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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