(57)【要約】      （修正有）【課題】顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ない新規な癌治療方法の提供。【解決手段】ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤を併用投与する抗腫瘍剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤を併用投与する抗腫瘍剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で含有する配合剤、又はカペシタビンである請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
ＰＤ−１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体又はこれらの組み合わせである請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである請求項３記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである請求項５記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である請求項１〜６のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
対象となる癌が、大腸癌である請求項１〜６のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
免疫調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、ＤＮＡ機能障害剤からなる抗腫瘍効果増強剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
【請求項１０】
ＤＮＡ機能障害剤の抗腫瘍効果を増強するための、免疫調節剤からなる抗腫瘍効果増強剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
【請求項１１】
免疫調節剤を投与された癌患者を治療するための、ＤＮＡ機能障害剤からなる抗腫瘍剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項１２】
ＤＮＡ機能障害剤を投与された癌患者を治療するための、免疫調節剤からなる抗腫瘍剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項１３】
免疫調節剤と併用することを特徴とする、ＤＮＡ機能障害剤からなる抗腫瘍剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項１４】
ＤＮＡ機能障害剤と併用することを特徴とする、免疫調節剤からなる抗腫瘍剤であって、ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であり、免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであることを特徴とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤を含有する抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及びキット製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞のＤＮＡ複製機構に着目した新たな癌治療薬として、トリフルリジン（別名：α，α，α−トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称す）と、チピラシル塩酸塩（化学名：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）を含有する薬剤が知られている。ＦＴＤは、チミジレート生成阻害作用によるＤＮＡ合成阻害とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ機能障害により抗腫瘍効果を発揮する。他方、ＴＰＩは、チミジンホスホリラーゼ阻害作用を有し、チミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制することにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果を増強させる（特許文献１）。現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤」とも称す）は、固形癌の治療剤として開発中であり、日本及び米国では進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されている（非特許文献１及び２）。
【０００３】
また、近年、ＤＮＡ複製機構に着目した癌治療の新たな作用機序としてデオキシウリジントリホスファターゼ（以下、「ｄＵＴＰａｓｅ」とも称す）が注目されている（特許文献２）。ｄＵＴＰａｓｅは、デオキシウリジントリホスフェート（ｄＵＴＰ）のみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェート（ｄＵＭＰ）とピロリン酸に分解する酵素のひとつであり、５−フルオロウラシル（以下、「５−ＦＵ」とも称す）などのフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬から代謝されるフルオロデオキシウリジントリホスフェート（ＦｄＵＴＰ）も特異的に認識して分解する。フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬とｄＵＴＰａｓｅ阻害薬を同時に細胞に作用させると、細胞内のｄＵＴＰ量及びＦｄＵＴＰ量が増加し、それに伴いＦｄＵＴＰのＤＮＡへの取り込みが飛躍的に増え、ＤＮＡに機能障害が生じることが知られている（特許文献３）。
なお、従来、臨床で広く用いられている５−ＦＵ及びその誘導体は、体内でリン酸化されてフルオロデオキシウリジンモノホスフェート（ＦｄＵＭＰ）になり、チミジル酸合成を抑制し、ＤＮＡ合成を阻害する。また、５−ＦＵ及びその誘導体は、細胞内でフルオロウリジントリホスフェート（ＦＵＴＰ）に代謝され、ＲＮＡへ取り込まれてＲＮＡ機能障害を引き起こす。体内で生じたＦｄＵＭＰは、ＦｄＵＴＰとしてＤＮＡに取り込まれることが知られているが、その量は極めて少なく、ＤＮＡ機能障害を引き起こさない（非特許文献３）。つまり、５−ＦＵ及びその誘導体は、ＤＮＡ合成阻害やＲＮＡ機能障害を介して抗腫瘍効果を発揮する薬剤であり、それ自体はＤＮＡ機能障害を介して抗腫瘍効果を発揮する薬剤ではなく、上記のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤や、ｄＵＴＰａｓｅ阻害薬とフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤とは異なるものである。
【０００４】
一方、現在、新しい癌治療法の一つとして、癌免疫療法の開発が進められている。
適応的免疫反応の活性化は、抗原ペプチド−ＭＨＣ  ｃｏｍｐｌｅｘとＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の結合により始まる。この結合はさらに共刺激分子であるＢ７  ｆａｍｉｌｙとそのレセプターであるＣＤ２８  ｆａｍｉｌｙ間の結合によるｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ或いはｃｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎによって規定される。すなわち、Ｔ細胞が抗原特異的に活性化するためには、２つの特徴的なシグナル伝達イベントを必要とし、Ｂ７  ｆａｍｉｌｙからの共刺激を受けずに抗原刺激のみを受けたＴ細胞は不応答状態（ａｎｅｒｇｙ）となり、免疫寛容が誘導される。
癌細胞はこのしくみを利用し、抗原特異的なＴ細胞の活性化を抑制することで、免疫監視機構から逃避し、増殖し続ける。そのため、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの強化やＣｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎのブロックにより癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御することは癌治療に有効であると考えられ、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）或いはＣｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）を標的とした癌免疫療法が種々提案されている（非特許文献４）。例えば、ＰＤ−１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）の結合を阻害することによりＴ細胞を活性化する免疫調節剤としてニボルマブ（ヒトＰＤ−１に対するヒト型ＩｇＧ４モノクローナル抗体）が悪性黒色腫等の治療に用いられている（特許文献４、非特許文献５）。
【０００５】
さらに、癌免疫療法は、他の癌治療法との併用療法も検討され、例えば、ＰＤ−１系結合アンタゴニストと５−ＦＵを含む併用療法が報告されている（特許文献５）。
しかしながら、上記のとおり、５−ＦＵなどのフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬は、ＤＮＡ機能障害を介して抗腫瘍効果を発揮する薬剤ではない。よって、これまでに、ＤＮＡ機能障害剤と抗ＰＤ−１抗体等のような免疫調節剤との併用療法は行なわれていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９６／３０３４６号
【特許文献２】国際公開第２００９／１４７８４３号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０６５５４１号
【特許文献４】国際公開第２００４／００４７７１号
【特許文献５】国際公開第２０１３／１８１４５２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．２００８；２６（５）：４４５−５４．
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１０）：９９３−１００１．
【非特許文献３】Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；６６（３）：６２０−６．
【非特許文献４】Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１２；１２（４）：２５２−６４．
【非特許文献５】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１２；３６６（２６）：２４４３−５４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ない新規な癌治療方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者は、ＤＮＡ機能障害剤であるＦＴＤを含有する薬剤、又はｄＵＴＰａｓｅ阻害薬及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤と、免疫調節剤である抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを併用して抗腫瘍効果を検討したところ、単独で薬剤を使用するよりも、重篤な副作用を発症させることなく、さらに抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の発明〔１〕〜〔８１〕を提供するものである。
〔１〕ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔２〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジンを含有する薬剤、又はデオキシウリジントリホスファターゼ阻害薬及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤である〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤である〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤である〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔５〕フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で含有する配合剤、又はカペシタビンである〔４〕記載の抗腫瘍剤。
〔６〕免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせである〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔７〕ＰＤ−１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体又はこれらの組み合わせである〔６〕記載の抗腫瘍剤。
〔８〕抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである〔７〕記載の抗腫瘍剤。
〔９〕ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である〔６〕記載の抗腫瘍剤。
〔１０〕抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである〔９〕記載の抗腫瘍剤。
〔１１〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１１５％である〔１〕〜〔３〕及び〔６〕〜〔１０〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔１２〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである〔１〕〜〔３〕及び〔６〕〜〔１０〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔１３〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔１４〕対象となる癌が、大腸癌である〔１〕〜〔１３〕のいずれか記載の抗腫瘍剤。
〔１５〕免疫調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、ＤＮＡ機能障害剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔１６〕ＤＮＡ機能障害剤の抗腫瘍効果を増強するための、免疫調節剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔１７〕免疫調節剤を投与された癌患者を治療するための、ＤＮＡ機能障害剤からなる抗腫瘍剤。
〔１８〕ＤＮＡ機能障害剤を投与された癌患者を治療するための、免疫調節剤からなる抗腫瘍剤。
〔１９〕免疫調節剤と併用することを特徴とする、ＤＮＡ機能障害剤からなる抗腫瘍剤。
〔２０〕ＤＮＡ機能障害剤と併用することを特徴とする、免疫調節剤からなる抗腫瘍剤。
〔２１〕ＤＮＡ機能障害剤を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、当該使用説明書には、癌患者に対して、ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤が併用投与されることが記載されていることを特徴とするキット製剤。
〔２２〕抗腫瘍剤を製造するための、ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤の使用。
〔２３〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジンを含有する薬剤、又はデオキシウリジントリホスファターゼ阻害薬及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤である〔２２〕記載の使用。
〔２４〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤である〔２２〕又は〔２３〕記載の使用。
〔２５〕ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤である〔２２〕又は〔２３〕記載の使用。
〔２６〕フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で含有する配合剤、又はカペシタビンである〔２５〕記載の使用。
〔２７〕免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせである〔２２〕〜〔２６〕のいずれかに記載の使用。
〔２８〕ＰＤ−１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体又はこれらの組み合わせである〔２７〕記載の使用。
〔２９〕抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである〔２８〕記載の使用。
〔３０〕ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である〔２７〕記載の使用。
〔３１〕抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである〔３０〕記載の使用。
〔３２〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１１５％である〔２２〕〜〔２４〕及び〔２７〕〜〔３１〕のいずれかに記載の使用。
〔３３〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである〔２２〕〜〔２４〕及び〔２７〕〜〔３１〕のいずれかに記載の使用。
〔３４〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である〔２２〕〜〔３３〕のいずれかに記載の使用。
〔３５〕対象となる癌が、大腸癌である請求項〔２２〕〜〔３４〕のいずれかに記載の使用。
〔３６〕免疫調節剤の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、ＤＮＡ機能障害剤の使用。
〔３７〕ＤＮＡ機能障害剤の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、免疫調節剤の使用。
〔３８〕免疫調節剤を投与された癌患者を治療する抗腫瘍剤を製造するための、ＤＮＡ機能障害剤の使用。
〔３９〕ＤＮＡ機能障害剤を投与された癌患者を治療する抗腫瘍剤を製造するための、免疫調節剤の使用。
〔４０〕免疫調節剤と併用する抗腫瘍剤を製造するための、ＤＮＡ機能障害剤の使用。
〔４１〕ＤＮＡ機能障害剤と併用する抗腫瘍剤を製造するための、免疫調節剤の使用。
〔４２〕腫瘍の治療に使用するための、ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤の組み合わせ。
〔４３〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジンを含有する薬剤、又はデオキシウリジントリホスファターゼ阻害薬及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤である〔４２〕記載の組み合わせ。
〔４４〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤である〔４２〕又は〔４３〕記載の組み合わせ。
〔４５〕ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤である〔４２〕又は〔４３〕記載の組み合わせ。
〔４６〕フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で含有する配合剤、又はカペシタビンである〔４５〕記載の組み合わせ。
〔４７〕免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせである〔４２〕〜〔４６〕のいずれかに記載の組み合わせ。
〔４８〕ＰＤ−１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体又はこれらの組み合わせである〔４７〕記載の組み合わせ。
〔４９〕抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである〔４８〕記載の組み合わせ。
〔５０〕ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である〔４７〕記載の組み合わせ。
〔５１〕抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである〔５０〕記載の組み合わせ。
〔５２〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１１５％である〔４２〕〜〔４４〕及び〔４７〕〜〔５１〕のいずれかに記載の組み合わせ。
〔５３〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである〔４２〕〜〔４４〕及び〔４７〕〜〔５１〕のいずれかに記載の組み合わせ。
〔５４〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である〔４２〕〜〔５３〕のいずれかに記載の組み合わせ。
〔５５〕対象となる癌が、大腸癌である〔４２〕〜〔５４〕のいずれかに記載の組み合わせ。
〔５６〕免疫調節剤の抗腫瘍効果の増強に使用するための、ＤＮＡ機能障害剤。
〔５７〕ＤＮＡ機能障害剤の抗腫瘍効果の増強に使用するための、免疫調節剤。
〔５８〕免疫調節剤を投与された癌患者の治療に使用するための、ＤＮＡ機能障害剤。
〔５９〕ＤＮＡ機能障害剤を投与された癌患者の治療に使用するための、免疫調節剤。
〔６０〕免疫調節剤と併用して腫瘍の治療に使用するための、ＤＮＡ機能障害剤。
〔６１〕ＤＮＡ機能障害剤と併用して腫瘍の治療に使用するための、免疫調節剤。
〔６２〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔６３〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジンを含有する薬剤、又はデオキシウリジントリホスファターゼ阻害薬及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤である〔６２〕記載の方法。
〔６４〕ＤＮＡ機能障害剤が、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤である〔６２〕又は〔６３〕記載の方法。
〔６５〕ＤＮＡ機能障害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤であ〔６２〕又は〔６３〕記載の方法。
〔６６〕フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で含有する配合剤、又はカペシタビンである〔６５〕記載の方法。
〔６７〕免疫調節剤が、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせである〔６２〕〜〔６６〕のいずれかに記載の方法。
〔６８〕ＰＤ−１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体又はこれらの組み合わせである〔６７〕記載の方法。
〔６９〕抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである〔６８〕記載の方法。
〔７０〕ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である〔６７〕記載の方法。
〔７１〕抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである〔７０〕記載の方法。
〔７２〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１１５％である〔６２〕〜〔６４〕及び〔６７〕〜〔７１〕のいずれかに記載の方法。
〔７３〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである〔６２〕〜〔６４〕及び〔６７〕〜〔７１〕のいずれかに記載の方法。
〔７４〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である〔６２〕〜〔７３〕のいずれかに記載の方法。
〔７５〕対象となる癌が、大腸癌である〔６２〕〜〔７４〕のいずれかに記載の方法。
〔７６〕免疫調節剤の抗腫瘍効果の増強方法であって、それを必要とする対象に、ＤＮＡ機能障害剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔７７〕ＤＮＡ機能障害剤の抗腫瘍効果の増強方法であって、それを必要とする対象に、免疫調節剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔７８〕免疫調節剤を投与された癌患者の治療方法であって、それを必要とする対象に、ＤＮＡ機能障害剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔７９〕ＤＮＡ機能障害剤を投与された癌患者の治療方法であって、それを必要とする対象に、免疫調節剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔８０〕免疫調節剤と併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ＤＮＡ機能障害剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔８１〕ＤＮＡ機能障害剤と併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、免疫調節剤の有効量を投与することを含む、方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、腫瘍増殖遅延効果（延命効果））を奏する癌治療を行うことが可能である。ひいては、癌患者の長期間の生存をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体単独投与群の抗腫瘍効果
【図２】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体単独投与群の体重変化
【図３】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果
【図４】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体を併用した併用投与群の体重変化
【図５】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；Ｃｏｎｔｒｏｌ
【図６】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ０．１  ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ
【図７】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；ＦＴＤ・ＴＰＩ  ７５  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
【図８】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；ＦＴＤ・ＴＰＩ  １００  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
【図９】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；ＦＴＤ・ＴＰＩ  １５０  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
【図１０】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ０．１  ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ＋ＦＴＤ・ＴＰＩ  ７５  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
【図１１】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ０．１  ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ＋ＦＴＤ・ＴＰＩ  １００  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
【図１２】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果；Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ０．１  ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ＋ＦＴＤ・ＴＰＩ  １５０  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
【図１３】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体を併用した併用投与群の体重変化
【図１４】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−Ｌ１抗体の併用効果
【図１５】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−Ｌ１抗体を併用した併用投与群の体重変化
【図１６】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＳ−１＋化合物１とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体の併用効果
【図１７】マウス大腸がん（ＣＭＴ−９３）に対するＳ−１＋化合物１とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体を併用した併用投与群の体重変化
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ＤＮＡ機能障害剤（特にＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤）と、免疫調節剤（特に抗ＰＤ−１抗体）を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤、キット製剤及びこれらの剤の使用、腫瘍治療方法、並びに、抗腫瘍効果増強方法に関する。
【００１４】
本発明におけるＤＮＡ機能障害剤とは、腫瘍細胞のＤＮＡへの誤った核酸塩基の取り込みを増加させることにより、ＤＮＡの機能障害を引き起こし、抗腫瘍効果を発揮する薬剤を指す。
具体的なＤＮＡ機能障害剤としては、ＦＴＤを含有する薬剤、及びｄＵＴＰａｓｅ阻害薬とフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤が挙げられる。
本発明におけるＦＴＤを含有する薬剤としては、ＦＴＤ及びＴＰＩを含有する配合剤が挙げられ、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤が好ましい。ＦＴＤ及びＴＰＩはそれぞれ公知の化合物であり、例えば、国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。また、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤も公知である（非特許文献１及び２）。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、日本及び米国において進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されており、その用法用量はＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙを、１日２回、５日間連続経口投与したのち２日間休薬する。これを２回繰り返したのち１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す、と定義されている。
【００１５】
本発明の「ｄＵＴＰａｓｅ阻害薬及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤」における「ｄＵＴＰａｓｅ阻害薬」としては、ｄＵＴＰａｓｅの阻害活性を有する化合物であれば特に制限されない。好ましくは下記式（１）で表される（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド（以下、「化合物１」とも称す）又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。化合物１には、光学異性体も含まれ、水和物も含まれる。
【００１６】
【化１】
2020164549.tif 000002
【００１７】
化合物１は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する公知化合物であり、例えば、国際公開第２００９／１４７８４３号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。また、化合物１は、５−ＦＵなどのフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬の抗腫瘍効果を増強することが知られている（国際公開第２０１１／０６５５４１号パンフレット）。
【００１８】
本発明の「ｄＵＴＰａｓｅ阻害薬及びフッ化ピリミジン系代謝拮抗薬を含有する薬剤」における「フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬」としては、フッ化ピリミジン構造を有し、細胞内で５−ＦＵとして抗腫瘍効果を発揮するものであれば特に制限はなく、５−ＦＵ、その誘導体及びそのプロドラッグが含まれる。具体的には、５−ＦＵ、テガフール、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをモル比１：０．４：１で含有する配合剤（以下、「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」、「Ｓ−１」とも称す。）、テガフール及びウラシルをモル比１：４で含有する配合剤（以下、「テガフール・ウラシル配合剤」、「ＵＦＴ」とも称す。）、カペシタビン、ドキシフルリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、カルモフールなどが挙げられ、５−ＦＵ、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、テガフール・ウラシル配合剤及びカペシタビンが好ましく、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びカペシタビンがより好ましく、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤が特に好ましい。
【００１９】
本発明における免疫調節剤は、癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御する作用を有するものである。
このようなものとしては、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）の機能を促進する物質、或いはＣｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）の機能を抑制する物質が挙げられる。現在、Ｂ７  ｆａｍｉｌｙとＣＤ２８  ｆａｍｉｌｙは数多く同定され、本発明では特に限定されることなくこれらをターゲットにした物質を用いることができる。例えば、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト等が挙げられる。
本発明において、好ましくはＰＤ−１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト又はこれらの組み合わせであり、より好ましくはＰＤ−１経路アンタゴニスト又はＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストであり、副作用抑制の観点から、さらにより好ましくはＰＤ−１経路アンタゴニストである。
【００２０】
ＰＤ−１経路アンタゴニストは、Ｔ細胞上に発現するＰＤ−１や、そのリガンドであるＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−１細胞外ドメイン、ＰＤ−Ｌ１細胞外ドメイン、ＰＤ−Ｌ２細胞外ドメイン、ＰＤ−１−Ｉｇ（ＰＤ−１細胞外ドメインとＩｇのＦＣ領域との融合タンパク質）、ＰＤ−Ｌ１−Ｉｇ、ＰＤ−Ｌ２−Ｉｇが好ましく、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体がより好ましく、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がより好ましい。なかでも、好ましくは抗ＰＤ−１抗体である。
また、ＣＴＬＡ−４経路アンタゴニストは、Ｔ細胞上に発現するＣＴＬＡ−４や、そのリガンドであるＢ７−１（ＣＤ８０）やＢ７−２（ＣＤ８６）による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４細胞外ドメイン、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、抗Ｂ７−１／ＣＤ８０抗体、抗Ｂ７−２／ＣＤ８６抗体が好ましく、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇがより好ましい。なかでも、好ましくは抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【００２１】
これらの抗体は、ヒト由来抗体、マウス由来抗体、ラット由来抗体、ウサギ由来抗体、ヤギ由来抗体、ラマ由来抗体、ニワトリ由来抗体のいずれの抗体でもよく、さらにそれらのポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、完全型若しくは短縮型（例えば、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆａｂ’、Ｆａｂ又はＦｖ断片）抗体、キメラ化抗体、ヒト化抗体又は完全ヒト型抗体のいずれのものでもよい。
好ましくは、ヒト化抗体又は完全ヒト型抗体であり、モノクローナル抗体である。
【００２２】
本発明における抗ＰＤ−１抗体としては、具体的には、ニボルマブ又はペムブロリズマブが挙げられ、ニボルマブが好ましい。
本発明における抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、具体的には、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブが挙げられ、アテゾリズマブが好ましい。
本発明における抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、具体的には、イピリムマブ又はトレメリムマブが挙げられ、イピリムマブが好ましい。
本発明におけるＣＴＬＡ−４−Ｉｇとしては、具体的には、アバタセプトが挙げられる。
これらの抗体は、通常公知の抗体作製方法により製造でき、たとえば、前記特許文献２の方法によって製造することができる。
また、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ又はペムブロリズマブとして、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブとして、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブとして、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇは、アバタセプトとして既に販売され、また販売予定であり、これを用いることもできる。
【００２３】
本発明において、ＤＮＡ機能障害剤の投与日における１日あたりの投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比が１：０．５）の場合、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤による免疫調節剤の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１１５％が好ましく、５０〜１００％がより好ましく、６７〜１００％がより好ましく、１００％が特に好ましい。具体的には、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で投与する場合の推奨用量は、上述のとおり日本において承認を受けた投与量であるＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることから、本発明におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与日における１日あたりの投与量は、ＦＴＤとして３５〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、５０〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
【００２４】
また、ＤＮＡ機能障害剤が化合物１又はその薬学的に許容される塩、及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含有する薬剤である場合、化合物１の投与日における１日あたりの投与量は、１２〜１２００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、１２０〜６００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、２４０〜４８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。また、化合物１の投与日における１日あたりの投与量を患者個体あたりで規定する場合、２０〜２０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが好ましく、２００〜１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙがより好ましく、４００〜８００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが特に好ましい。
また、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の投与日における１日あたりの投与量は、テガフール量として１０〜２００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、２０〜８０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、４０〜７２ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
また、ＤＮＡ機能障害剤が化合物１又はその薬学的に許容される塩、及びカペシタビンを含有する薬剤である場合、化合物１の投与日における１日あたりの投与量は、１２〜３０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、２４０〜１２００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、４８０〜７２０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。また、化合物１の投与日における１日あたりの投与量を患者個体あたりで規定する場合、２０〜５０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが好ましく、４００〜２０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙがより好ましく、８００〜１２００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが特に好ましい。
また、カペシタビンの投与日における１日あたりの投与量は、２００〜３０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、４８０〜１４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、６００〜９００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
【００２５】
なお、ここで患者に対する投与量は、患者の身長及び体重から算出された体表面積（ＢＳＡ）により決定することができる。体表面積の計算方法としては、患者の人種、性別、健康状態、症状等により適宜慣用の方法が用いられるが、例えば、下記１〜６のような計算式が挙げられ、好ましくは下記１または２（ａ）である。
１．Ｔｈｅ  Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ  ｆｏｒｍｕｌａ（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８７  Ｏｃｔ  ２２；３１７（１７）：１０９８（ｌｅｔｔｅｒ）参照）
ＢＳＡ（ｍ2）＝（［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）］／３６００）１／２
２．Ｔｈｅ  ＤｕＢｏｉｓ  ａｎｄ  ＤｕＢｏｉｓ  ｆｏｒｍｕｌａ（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １９１６  １７：８６３−７１；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ａｎｅｓｔｈ．１９９２；４（１）：４−１０参照）
（ａ）ＢＳＡ（ｍ2）＝０．２０２４７×身長（ｍ）0.725×体重（ｋｇ）0.425
（ｂ）ＢＳＡ（ｍ2）＝０．００７１８４×身長（ｃｍ）0.725×体重（ｋｇ)0.425
３．Ｔｈｅ  Ｈａｙｃｏｃｋ  ｆｏｒｍｕｌａ（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９７８  ９３：１：６２−６６参照）
ＢＳＡ（ｍ2）＝０．０２４２６５×身長（ｃｍ）0.3964×体重（ｋｇ）0.5378
４．Ｔｈｅ  Ｇｅｈａｎ  ａｎｄ  Ｇｅｏｒｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  １９７０  ５４：２２５−３５参照）
ＢＳＡ（ｍ2）＝０．０２３５×身長（ｃｍ）0.42246×体重（ｋｇ）0.51456
５．Ｔｈｅ  Ｂｏｙｄ  ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ：ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｐｒｅｓｓ，１９３５参照）
ＢＳＡ（ｍ2）＝０．０００３２０７×身長（ｃｍ）0.3×体重（ｇｒａｍｓ）(0.7285-(0.0188 x LOG(grams))
６．Ｔｈｅ  Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  ｆｏｒｍｕｌａ（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｉｓｅｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９６８  ２３（５）：４４３−４５０参照）
ＢＳＡ（ｍ2）＝０．００８８８３×身長（ｃｍ）0.663×体重（ｋｇ）0.444
例えば、身長１７５ｃｍ、体重７０ｋｇの癌患者の体表面積を上記１の計算式を用いて計算した場合、体表面積は（［１７５（ｃｍ）×７０（ｋｇ）］／３６００）１／２＝１．８４（ｍ2）と算出される。当該患者において投与量を６０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙとする場合は、１．８４×６０＝１１１ｍｇとなり、１日合計投与量は約１１０ｍｇと設定される。
【００２６】
本発明において、免疫調節剤の投与日における１日あたりの投与量としては、ＤＮＡ機能障害剤による免疫調節剤の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、免疫調節剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％が好ましく、１００％がより好ましい。
具体的には、ニボルマブを単独で投与する場合の推奨用量は、日本において承認を受けた投与量である１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）であることから、本発明におけるニボルマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回１〜２ｍｇ/ｋｇ（体重）が好ましく、より好ましくは１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）である。
アテゾリズマブを単独で投与する場合の推奨用量は、米国おいて承認を受けた投与量である１回１２００ｍｇであることから、本発明におけるアテゾリズマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回６００〜１２００ｍｇが好ましく、より好ましくは１回１２００ｍｇである。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量があげられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
【００２７】
本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の場合は、５日間連日投与と２日間休薬を２回繰り返した後、２週間休薬する投与スケジュール、又は５日間連日投与と９日間休薬を２回繰り返す投与スケジュールが好ましい。
化合物１又はその薬学的に許容される塩、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びカペシタビンの場合は、１〜４週間投与と１〜２週間休薬を繰り返す投与スケジュールが好ましく、２〜３週間投与と１週間休薬を繰り返す投与スケジュールがより好ましく、２週間投与と１週間休薬を繰り返す投与スケジュールが特に好ましい。
ニボルマブ又はアテゾリズマブの場合は、３週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましい。
【００２８】
本発明の抗腫瘍剤の１日の投与回数は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の場合は１日２回、化合物１又はその薬学的に許容される塩、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びカペシタビンの場合は１日２回、ニボルマブ又はアテゾリズマブの場合は１日１回が好ましい。
本発明のＤＮＡ機能障害剤及び免疫調節剤の投与順序は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、どちらを先に投与しても、同時に投与しても構わない。
【００２９】
本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌等が挙げられる。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、頭頸部癌、消化器癌、肺癌、乳癌、腎癌、皮膚癌が好ましく、消化器癌、肺癌又は乳癌がより好ましく、大腸癌、胃癌又は肺癌がより好ましく、大腸癌が特に好ましい。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
【００３０】
各有効成分で投与方法や投与スケジュールが異なり、ＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤の全ての有効成分を一つの剤形にまとめて製剤化することはできない場合、本発明の抗腫瘍剤は各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化することが好ましい。即ち、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の場合は配合剤として、化合物１又はその薬学的に許容される塩、カペシタビン、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ−４抗体は単剤として製剤化することが好ましい。
【００３１】
また、本発明の投与量によって各有効成分が投与される限り、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
【００３２】
本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤、化合物１又はその薬学的に許容される塩、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、カペシタビンの場合は経口剤が好ましい。抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ−４抗体の場合は、上記の投与形態が挙げられ、注射剤が好ましい。
【００３３】
本発明における抗腫瘍剤は、ＤＮＡ機能障害剤についても免疫調節剤についてもその投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００３４】
本発明はまた、癌患者に対する免疫調節剤の抗腫瘍効果を増強するためのＤＮＡ機能障害剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者に対するＤＮＡ機能障害剤の抗腫瘍効果を増強するための免疫調節剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
【００３５】
本発明はまた、免疫調節剤を投与された癌患者を治療するためのＤＮＡ機能障害剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、ＤＮＡ機能障害剤を投与された癌患者を治療するための免疫調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
「治療」には、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法が包含される。
本発明はまた、癌患者に対する免疫調節剤と併用することを特徴とする、ＤＮＡ機能障害剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者に対するＤＮＡ機能障害剤と併用することを特徴とする、免疫調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
【００３６】
本発明はまた、ＤＮＡ機能障害剤を含む抗腫瘍剤と、癌患者に対してＤＮＡ機能障害剤と免疫調節剤が併用投与されることを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
【実施例】
【００３７】
次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００３８】
参考例１
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０7ｃｅｌｌｓ／マウス）を５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植した。各群の平均体重が均等になるようにマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比１：０．５の混合物、以下同じ）は、ＦＴＤとして、７５、１００、１５０、３００及び４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。薬剤の投与はＤａｙ３から開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間、延命率を比較した。延命率（ＩＬＳ；Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｐａｎ）は以下のように計算した。
【００３９】
【数１】
2020164549.tif 000003
【００４０】
結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
2020164549.tif 000004
【００４２】
表１に記載のように、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＦＴＤ量で７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの全ての群で生存期間の延長効果が認められ、そのうち１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で最も生存期間が長かったことから、マウスにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨投与量（ＲＤ；ｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｄｏｓｅ）は、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。つまり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、少なくともＲＤの５０％〜３００％の投与量において生存期間の延長効果を発揮することが示された。
一方、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の単独で投与する場合のＲＤは、ＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることが知られている。よって、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＦＴＤとしての投与量は、マウスにおける１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと、ヒトにおける７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが相当する。
【００４３】
参考例２
マウス大腸がん株（ＣＭＴ−９３）を生後５〜６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ＴＶ；ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ０とした。
Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体（ｃｌｏｎｅ  ＲＭＰ１−１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ社、以下同じ）は、マウスにおいて抗腫瘍効果が報告されている用量である０．１ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙとなるように調製した（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  Ｏｃｔ  １５；１９（２０）：５６２６−３５．）。Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体はＤａｙ１、Ｄａｙ５及びＤａｙ９に腹腔内投与した。
抗腫瘍効果の指標として、各群でＤａｙ０、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２８におけるＴＶを算出し、下記式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ＲＴＶ；ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）を求め、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）のＲＴＶと比較した。
【００４４】
【数２】
2020164549.tif 000005
【００４５】
上記ＲＴＶを各測定日についてプロットし、無処置群及びＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体単独投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した結果を図１に示す。
【００４６】
また、Ｄａｙ２８におけるＲＴＶ値に基づく腫瘍増殖抑制割合（ＴＧＩ；Ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）は、下記式により算出した。
【００４７】
【数３】
2020164549.tif 000006
【００４８】
単剤での効果の評価判定は、単独投与群の平均ＲＴＶ値が無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）群の平均ＲＴＶ値より統計学的に有意（Ｃｌｏｓｅｄ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ  Ｔｅｓｔ  ｐ＜０．０１）に小さい場合に増強効果ありとして判定した。
結果を表２に示した。
【００４９】
【表２】
2020164549.tif 000007
【００５０】
一方、薬剤投与による全身毒性を表す指標として、体重変化率（ＢＷＣ；Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｈａｎｇｅ）を使用した。ＢＷＣは、以下の式に従って算出し、平均ＢＷＣ値を図２及び表３に示した。
【００５１】
【数４】
2020164549.tif 000008
【００５２】
【表３】
2020164549.tif 000009
【００５３】
図１、図２、表２及び表３のとおり、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体が０．１ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙのときに、統計上有意な抗腫瘍効果を示した。また、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体単独投与群において、−２０％超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
【００５４】
実施例１    ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用
マウス大腸がん株（ＣＭＴ−９３）を生後５〜６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＦＴＤの投与量として１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体は０．１ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ１−１４に連日経口投与し、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体はＤａｙ１、Ｄａｙ５及びＤａｙ９に腹腔内投与した。
抗腫瘍効果の指標として、各群でＤａｙ０、４、７、１１、１５、１８、２２、２６、２８におけるＴＶを算出し、上記式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を求め、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）のＲＴＶと比較した。
上記ＲＴＶを各測定日についてプロットし、無処置群、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体単独投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用投与群の経日的推移を比較した結果を図３に示す。
また、Ｄａｙ２８におけるＲＴＶ値に基づく腫瘍増殖抑制割合（ＴＧＩ）を算出した。
【００５５】
併用投与群の平均ＲＴＶ値が、個々の単独投与群の平均ＲＴＶ値より統計学的に有意（Ｃｌｏｓｅｄ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ；Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ−Ｕｎｉｏｎ  Ｔｅｓｔ  ｐ＜０．０１）に小さい場合に増強効果ありとして判定した。
結果を表４に示した。
【００５６】
【表４】
2020164549.tif 000010
【００５７】
一方、薬剤投与による全身毒性を表す指標として、体重変化率（ＢＷＣ）を算出し、平均ＢＷＣ値を表５に、その経日変化を図４に示した。
【００５８】
【表５】
2020164549.tif 000011
【００５９】
図３、図４、表４及び表５のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用により、統計上有意な顕著に増強された抗腫瘍効果を確認した。
また、両薬剤の併用効果が相加的と仮定した場合に予測される併用時のＴＧＩは９３．４％であるのに対し、実際には９８．２％とより優れた抗腫瘍効果が確認されたことから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用効果は相乗的であることが示された。
また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体併用投与群において、−２０％超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
【００６０】
実施例２    ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用
実施例１に準じて、マウス大腸がん株（ＣＭＴ−９３）を移植したマウスに対して、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤとして）、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体を０．１ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ投与し、抗腫瘍効果と体重減少を測定した。結果を図５〜１３、表６及び表７に示す。
【００６１】
【表６】
2020164549.tif 000012
【００６２】
【表７】
2020164549.tif 000013
【００６３】
図５〜１３、表６及び表７のとおり、全てのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用群において統計上有意な顕著に増強された抗腫瘍効果を確認した。
また、両薬剤の併用効果が相加的と仮定した場合に予測される併用投与時のＴＧＩは、ＦＴＤとして７５、１００、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群でそれぞれ８７．８％、９０．１％、９２．６％であるのに対し、実際には９１．８％、９５．７％、９８．４％とより優れた抗腫瘍効果が確認されたことから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用効果は相乗的であることが示された。
また、全ての併用投与群において、−２０％超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
また、ＦＴＤ量を半量にしても、ＰＤ−１抗体の抗腫瘍効果を有意に増強できたことは、予想外の結果であった。
また、ＦＴＤが１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの併用群においては、５匹中４匹で腫瘍の消失が確認できた。これは併用時の抗腫瘍効果が非常に高いことを裏付けるものである。
【００６４】
実施例３    ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−Ｌ１抗体の併用
実施例１に準じて、マウス大腸がん株（ＣＭＴ−９３）を移植したマウスに対して、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤとして）、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−Ｌ１抗体（ｃｌｏｎｅ  １０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ社、以下同じ）を０．１、０．２ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ投与し、抗腫瘍効果と体重減少を測定した。結果を図１４〜１５、表８及び表９に示す。
【００６５】
【表８】
2020164549.tif 000014
【００６６】
【表９】
2020164549.tif 000015
【００６７】
図１４〜１５、表８及び表９のとおり、全てのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−Ｌ１抗体の併用群において統計上有意な顕著に増強された抗腫瘍効果を確認した。
また、両薬剤の併用効果が相加的と仮定した場合に予測される併用投与時のＴＧＩは、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−Ｌ１抗体が０．１、０．２ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙの群でそれぞれ７４．７％、７９．８％であるのに対し、実際には９３．０％、９３．５％とより優れた抗腫瘍効果が確認されたことから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−Ｌ１抗体の併用効果は相乗的であることが示された。
また、全ての併用投与群において、−２０％超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
【００６８】
実施例４  Ｓ−１＋化合物１とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体の併用
マウス大腸がん株（ＣＭＴ−９３）を生後５〜６週齢のＣ５７ＢＬ／６ＮＪｃｌマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝８）を実施した日をＤａｙ０とした。
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液にテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（「Ｓ−１」、テガフール：ギメラシル：オテラシル＝１：０．４：１（モル比）、以下同じ）及び化合物１（（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）−３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロパン−１−スルホンアミド）を懸濁した。Ｓ−１投与量は６．９ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（テガフール量）に設定し（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３２：２８０７−２８１２（２０１２））、化合物１は、マウスにおいて投与可能な最高用量と推測される２４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとした。Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＰＤ−１抗体は０．１ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙとなるように調製した。
群分けの翌日より１日１回２８日間、被検動物に対しＳ−１及びＳ−１と化合物１の混合投与液を連日経口投与し、Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体はＤａｙ１、８、１５，及び２２に腹腔内投与した。また、ｃｏｎｔｒｏｌ群は０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を１日１回２８日間連日経口投与した。
抗腫瘍効果の指標として、各群でＴＶを算出し、下記式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ＲＴＶ；ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）を求め、薬剤投与群と無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）のＲＴＶの平均値から、以下記式よりＴｒｅａｔｅｄ/ｃｏｎｔｒｏｌ(Ｔ／Ｃ、％）を算出して抗腫瘍効果を評価した。
【００６９】
【数５】
2020164549.tif 000016
【００７０】
上記ＲＴＶを各測定日についてプロットし、各投与群の経日的推移を比較した結果を図１６及び表１０に示した。
【００７１】
【表１０】
2020164549.tif 000017
【００７２】
薬剤投与による全身毒性を表す指標として、体重変化率（ＢＷＣ；Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｈａｎｇｅ）を使用した。ＢＷＣは、以下の式に従って算出し、平均ＢＷＣ値を図１７及び表１１に示した。
【００７３】
【数６】
2020164549.tif 000018
【００７４】
【表１１】
2020164549.tif 000019
【００７５】
図１７、表１１のとおり、すべての薬剤投与群でｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して統計上有意な抗腫瘍効果が認められ、−２０％超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
Ｓ−１＋Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体投与群とＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体投与群で同じＴ／Ｃ（％）であったことから、明らかな増強効果は確認できなかった。
一方、Ｓ−１＋化合物１＋Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体投与群とＳ−１＋化合物１投与群及びＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＰＤ−１抗体投与群の比較では、３剤併用投与群はいずれの群に対しても統計上有意な併用効果が認められた。
以上から、フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬であるＳ−１は単体では抗ＰＤ−１抗体の抗腫瘍効果を大きくは増強しないものの、Ｓ−１にｄＵＴＰａｓｅ阻害薬である化合物１を併用することにより抗ＰＤ−１抗体の抗腫瘍効果を大きく増強することが明らかになった。つまり、本試験結果はＤＮＡ機能障害剤が抗ＰＤ−１抗体の抗腫瘍効果を増強できることを示すものである。
【００７６】
なお、本発明は上述した各実施形態及び実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【図１】
2020164549.tif 000020
【図２】
2020164549.tif 000021
【図３】
2020164549.tif 000022
【図４】
2020164549.tif 000023
【図５】
2020164549.tif 000024
【図６】
2020164549.tif 000025
【図７】
2020164549.tif 000026
【図８】
2020164549.tif 000027
【図９】
2020164549.tif 000028
【図１０】
2020164549.tif 000029
【図１１】
2020164549.tif 000030
【図１２】
2020164549.tif 000031
【図１３】
2020164549.tif 000032
【図１４】
2020164549.tif 000033
【図１５】
2020164549.tif 000034
【図１６】
2020164549.tif 000035
【図１７】
2020164549.tif 000036