(57)【要約】      （修正有）【課題】ＥＲβに対して選択的な活性化作用を有する新規化合物を提供する。【解決手段】下記式（１）：2020066633.tif 000034〔式中、Ｒ１は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、５員の含窒素ヘテロアリール基、４〜６員の環状アミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基、１−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル基、又は１−メチルプロピル基を示し、Ｒ２〜Ｒ５は同一又は異なっていてもよい水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ６は水素原子又は炭素数２〜５のアルカノイル基を示す。〕で表される化合物又はその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2020066633.tif 000033
〔式中、Ｒ１は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、５員の含窒素ヘテロアリール基、４〜６員の環状アミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基、１−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル基、又は１−メチルプロピル基を示し、Ｒ２〜Ｒ５は同一又は異なっていてもよい水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ６は水素原子又は炭素数２〜５のアルカノイル基を示す。〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするＥＲβ活性化剤。
【請求項３】
請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
【請求項４】
請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
【請求項５】
請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
【請求項６】
請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
【請求項７】
請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする前立腺肥大症の予防又は改善剤。
【請求項８】
請求項１記載の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする男性ホルモン活性化抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体βに対して選択性の高い化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、卵胞ホルモンとも呼ばれ、黄体ホルモンであるプロゲステロンと協同的に女性ホルモンとして生殖関係の機能調節を行う。エストロゲンには斯かる機能の他に、皮膚の線維芽細胞に作用し、コラーゲンとヒアルロン酸の生合成を促進する作用、男性ホルモンと拮抗作用を示し、男性ホルモンが活性化する皮脂腺の機能亢進を抑制する作用、紫外線ストレスを軽減する作用、があることが報告されている。従って、エストロゲンの分泌能が低下すると、皮膚の張りの低下やシワの増加等の皮膚老化の進行促進や、皮脂の過剰分泌に基づくニキビの発生や紫外線ストレスや皮膚のバリア機能の低下に基づく肌荒れ等の皮膚疾患の発生頻度が増大する。
例えば、女性が閉経を迎え、血液中のエストロゲン濃度が著しく減少すると、皮膚全体の機能に変化が生じる。特に、真皮においてはコラーゲン線維が著しく減少し、その結果しわやたるみといった皮膚老化現象が目立つようになる（非特許文献１、２）。また、血液中のエストロゲン濃度の減少は、種々の更年期障害を引き起こす。その中でも代表的な症状の一つに、突然顔や体が熱くなり、心拍数の上昇や、大量の発汗を起こす、ホットフラッシュがある（非特許文献３）。
【０００３】
一方、閉経後の女性に対して女性ホルモン補充療法（ＨＲＴ）を行うとしわ、血行が改善すること、エストロゲンを塗布するとしわ、弾力性、水分量が改善することが報告されている（非特許文献４、５）。また、エストロゲンを塗布すると皮脂腺からの皮脂の分泌が抑制されることが報告されている（非特許文献６）。また、大豆等に含まれる植物エストロゲンの一種であるイソフラボンの摂取によりホットフラッシュの症状が顕著に改善することが報告されている（非特許文献７）。また、前立腺肥大症の予防・改善にもエストロゲンが有効であることが知られている（非特許文献１６）。さらに、男性ホルモンの活性化抑制にも効果があると考えられている（非特許文献１７）。
【０００４】
エストロゲンは２種類のエストロゲン受容体（以下、ＥＲα、ＥＲβ）に結合し、これらが協調して働くことでその作用を発揮することが知られている。エストロゲンは初めに、ＥＲα、ＥＲβのｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ（ＬＢＤ）に結合して立体構造を変化させ、それに続いて二量体（ＥＲα／α、ＥＲβ／β、ＥＲα／βの三種類の組み合わせ）を形成する（非特許文献８、９）。二量体を形成したＥＲは核内へ移行し、ゲノム上に存在するエストロゲン応答配列に結合し、そこで様々な共役因子をリクルートした後に、標的遺伝子の転写活性を制御する（非特許文献１０、１１）。
ＥＲαとＥＲβの標的遺伝子は、大部分が同一であることが報告されている（非特許文献１２）。ところが最近になって、いくつかの相違する標的遺伝子の組み合わせに起因して、ＥＲαとＥＲβがそれぞれ異なる生理機能を有していることが示唆されている（非特許文献１２）。例えば、ＥＲαは、乳癌細胞の増殖を活性化する一方で、ＥＲβは、その増殖を抑制するといった正反対の役割を果たしていることが報告されている（非特許文献１３）。また、ＥＲβは、皮膚の光老化を防御する機能を有することが報告されている（非特許文献１４）。
このようなことから、ＥＲβは安全にエストロゲンの作用を発揮できる理想的な分子であり、ＥＲβを選択的に活性化できれば、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状やホットフラッシュ等の更年期障害の予防・改善、前立腺肥大症の予防・改善、男性ホルモンの活性化抑制等に有用であると考えられる。
【０００５】
１−フェニル−２−フェニルエタン誘導体は、炭素鎖及びフェニル環上に様々な置換基を有する化合物が合成され、エストロゲン受容体の活性化、紫外線により誘発される酸化ストレス保護作用等の薬理作用を有することが報告されている（例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１５）。しかしながら、ＥＲβに対する選択性が十分に高い化合物は見出されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３０７８７号
【特許文献２】国際公開第２０１６／１０２４７２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nicholas et al(2003)Am J Clin Dermatol 4:371-378
【非特許文献２】Hall et al(2005)J Am Acad Dermatol 53:555-68
【非特許文献３】Rendall MJ et al et al(2008) Maturitas 60:158-69
【非特許文献４】Sator et al(2001)Maturitas 39:43-55
【非特許文献５】PiCrard-Franchimon et al(1995) Maturitas 22:151-154
【非特許文献６】Peter et al(1974)J Invest Dermatol 62:191-201
【非特許文献７】Van de Weijer PH et al(2002) Maturitas 42:187-93
【非特許文献８】Mukherjee et al(2010)Pharm Res 27:1439-1468
【非特許文献９】Powell et al(2008)Proc Natl Acad Sci U S A 105:19012-19017
【非特許文献１０】Kulakosky et al(2002)J Mol Endocrinol 29:137-152
【非特許文献１１】Michael et al(2006) Genes Dev 2006 20 : 1405-1428
【非特許文献１２】Liu et al(2008) Proc Natl Acad Sci USA 105:2604-2609
【非特許文献１３】Helguero et al(2005)Oncogene 24 : 6605-6616
【非特許文献１４】Chang et al(2010)Mol Pharmacol 77:744-750
【非特許文献１５】Meyers et al (2001)J Med Chem 44:4230-4251
【非特許文献１６】Endocrinology. 2007 148:566-74
【非特許文献１７】Andrologia. 2015 47:1153―9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＥＲβに対して選択的活性化作用を有する新規化合物、当該化合物のＥＲβ活性化剤としての利用を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、エストロゲン受容体のうちＥＲβの活性を高める物質について研究したところ、特定の１−フェニル−２−フェニルエタン誘導体が、ＥＲβに対する選択性が高く、ＥＲβ活性化剤として有用であることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、次の１）〜８）に係るものである。
１）下記式（１）で表される化合物又はその塩。
２）１）の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするＥＲβ活性化剤。
３）１）の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
４）１）の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
５）１）の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
６）１）の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
７）１）の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする前立腺肥大症の予防又は改善剤。
８）１）の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする男性ホルモン活性化抑制剤。
【００１１】
【化１】
2020066633.tif 000002
【００１２】
〔式中、Ｒ１は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、５員の含窒素ヘテロアリール基、４〜６員の飽和環状アミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基、１−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル基、又は１−メチルプロピル基を示し、Ｒ２〜Ｒ５は同一又は異なっていてもよい水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ６は水素原子又は炭素数２〜５のアルカノイル基を示す。〕
【発明の効果】
【００１３】
本発明の化合物又はその塩は、ＥＲβを選択的に活性化し、また、乳癌発症・悪化の危険性が低く安全であることから、皮膚の老化症状の予防又は改善、皮脂腺からの皮脂分泌の抑制、ニキビの予防又は改善、ホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善、前立腺肥大症の予防又は改善、男性ホルモン活性化抑制等の効果を発揮し得る医薬品、医薬部外品或いはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明化合物の前立腺肥大抑制作用（前立腺の大きさ）。
【図２】本発明化合物の前立腺肥大抑制作用（前立腺の重量）。
【図３】本発明化合物の皮脂分泌抑制作用。
【図４】ＯＶＸ施術ラットの尾部皮膚温度。
【図５−１】本発明化合物の皮膚温度上昇抑制作用（投与３、５日後）。左図：皮膚温度の生値、右図：初期値からの変化温度（測定日の皮膚温度−初期値）。
【図５−２】本発明化合物の皮膚温度上昇抑制作用（投与７、１４、２１日後）。左図：皮膚温度の生値、右図：初期値からの変化温度（測定日の皮膚温度−初期値）。
【図６】本発明化合物による子宮重量への影響。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。
【００１６】
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
【００１７】
本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
【００１８】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、対象となる基の水素原子が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基の数は、１若しくはそれ以上であり得、置換基を２以上有する場合、当該置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１９】
以下に、式（１）で表される化合物（「本発明の化合物」とも称する）において使用した記号について説明する。
Ｒ１で示される「炭素数３〜８のシクロアルキル基」としては、好適にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、このうち炭素数３〜４のシクロアルキル基がより好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
【００２０】
Ｒ１で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」において、アルケニル基としては、直鎖又は分岐鎖の何れでもよく、炭素数２〜４のアルケニル基が好ましい。例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１-メチルエテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、３−ブテニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基が挙げられ、より好ましくはエテニル基である。
当該アルケニル基に置換し得るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００２１】
当該「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」としては、好適にはフッ素原子又は塩素原子で１又は２置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられ、より好適にはフッ素原子又は塩素原子で１又は２置換されたエテニル基、又は１−プロペニル基が挙げられ、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子で１又は２置換されたエテニル基であり、より好ましくは２，２−ジフルオロエテニル基、２，２−ジクロロエテニル基、２−フルオロエテニル基、又は２−クロロエテニル基であり、より好ましくは２，２−ジフルオロエテニル基である。
【００２２】
Ｒ１で示される「５員の含窒素ヘテロアリール基」としては、好ましくは、少なくとも窒素原子を１〜３個含有し、更に酸素原子を含有してもよい５員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられ、より好ましくは、ピラゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基である。
【００２３】
Ｒ１で示される「４〜６員の飽和環状アミノ基」としては、アゼチジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基、ピペラジノ基等が挙げられ、好ましくはアゼチジノ基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基」において、アルカノイルアミノ基としては、炭素数１〜４（好ましくは炭素数１〜３）の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基で置換されたアミノ基を挙げることができ、具体的には、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアセチルアミノ基である。
当該アルカノイルアミノ基に置換し得るハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。
ハロゲン原子で置換された炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基としては、好ましくは、アルカノイル部分の水素原子がハロゲン原子で１〜３置換されたものが好ましく、例えばトリフルオロアセチルアミノ基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ２〜Ｒ５は、同一又は異なっていてもよい水素原子又はフッ素原子を示すが、いずれか１又２つがフッ素原子であるのが好ましく、ＥＲβ選択性の点から、Ｒ２及びＲ３がフッ素原子でＲ４及びＲ５が水素原子、Ｒ２及びＲ４がフッ素原子でＲ３及びＲ５が水素原子（或いは、Ｒ２及びＲ４が水素原子でＲ３及びＲ５がフッ素原子）であるのが好ましい。
【００２６】
Ｒ６で示される炭素数２〜５のアルカノイル基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基である。
【００２７】
ＥＲβ選択性の点から、本発明の化合物は、好適にはＲ１が炭素数３〜８のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ２及びＲ３がフッ素原子でＲ４及びＲ５が水素原子、Ｒ２及びＲ４がフッ素原子でＲ３及びＲ５が水素原子（或いは、Ｒ２及びＲ４が水素原子でＲ３及びＲ５がフッ素原子）であり、Ｒ６が水素原子である化合物が挙げられる。このうち、Ｒ１は、より好適にはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基であり、更に好適にはフッ素原子又は塩素原子で１又は２置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基であり、更に好適にはフッ素原子又は塩素原子で１又は２置換されたエテニル基（すなわち、下記式（１Ａ）又は（１Ｂ））であり、更に好適には２，２−ジフルオロエテニル基、２，２−ジクロロエテニル基、２−フルオロエテニル基、２−クロロエテニル基であり、更に好適には２，２−ジフルオロエテニル基、２，２−ジクロロエテニル基である。
【００２８】
【化２】
2020066633.tif 000003
【００２９】
〔式中、Ｒ７は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ８はフッ素原子又は塩素原子を示す。〕
【００３０】
本発明の化合物の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物体又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物又はその塩は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
【００３２】
また、本発明の化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
【００３３】
本発明の化合物又はその塩は、以下に示す合成例、後記製造例で示した方法、及びこれらに準ずる方法により製造することができる。
【００３４】
＜合成例１＞
式（１）中、Ｒ６が水素原子である化合物、及びＲ６が炭素数２〜５のアルカノイル基である化合物は、例えば以下の反応工程により製造できる。
【００３５】
【化３】
2020066633.tif 000004
【００３６】
〔式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記と同じものを示し、Ｒ６ａは炭素数２〜５のアルカノイル基を示し、Ｚ１及びＺ２はヒドロキシ保護基を示す。〕
ここで、Ｚ１及びＺ２で示されるヒドロキシ保護基としては、例えばアルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル等）、アラルキル基（トリフェニルメチル基、ベンジル基）、トリアルキルシリル基（ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基等）、アルキルジアリールシリル基（ｔ−ブチルジフェニルシリル等）等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ６が水素原子である本発明化合物（１−ａ）は、化合物（Ｉ）を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンやジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類やメタノールやエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。用いる試薬としては特に制限がないが、例えば三フッ化ホウ素・ジメチルスルフィドなどのルイス酸やトリフルオロ酢酸などのプロトン酸、水酸化ナトリウムなどの塩基、水素ガス、フッ化水素やフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン源剤などが使用できる。また、必要に応じて、パラジウム炭素などの触媒を加えてもよい。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００３８】
Ｒ６が炭素数２〜５のアルカノイル基である本発明化合物（１−ｂ）は、化合物（１−ａ）をアルカノイル化することにより得ることができる。
本反応は通常溶液中で行われる。反応溶媒としては特に制限されないが、例えば、ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基やジクロロメタンやジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはこれら２種以上を混合して使用することができる。アルカノイル化剤としては、特に制限はないが、例えばＲ６ａ-Ｃ（＝Ｏ）Ｘ（Ｒ６ａは前記と同じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される酸塩化物やＲ６ａ-Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）-Ｒ６ａで表される酸無水物を用いることができる。必要に応じて４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒を加えてもよい。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００３９】
＜合成例２＞
式（１）中、Ｒ１が炭素数３〜８のシクロアルキル基である化合物は、例えば以下の反応工程及びこれに準じる方法により製造できる。
【００４０】
【化４】
2020066633.tif 000005
【００４１】
〔式中、Ｒ１ａは炭素数３〜８のシクロアルキル基を示し、Ｒ２〜Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示す。〕
【００４２】
化合物（ＩＩ）に対して、溶媒中Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応により、化合物（ＩＩＩ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類またはヘキサン、トルエンなどの炭化水素類、あるいはこれら２種以上を混合して使用することができる。用いるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬はＲ１ａ−ＭｇＸ（Ｒ１ａは前記と同じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される試薬を使用できる。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００４３】
化合物（ＩＩＩ）に対して、溶媒中還元反応により、化合物（ＩＶ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンやジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類にて使用することができる。用いる還元試薬は特に制限がないが、例えばＲ３ＳｉＨ（Ｒはアルキル基、芳香族基、アルキルシリル基など）などのシラン還元試薬を使用できる。また、用いる酸に関しては特に制限はないが、例えばＢＦ３・ＯＥｔ２やＡｌＣｌ３などのルイス酸またはトリフルオロ酢酸などのプロトン酸などが使用できる。反応温度としては、特に制限はないが、特に−７８℃から室温までの範囲が好ましい。
【００４４】
化合物（ＩＶ）を、合成例１で示した脱保護、必要に応じてアルカノイル化することにより、本発明化合物（１−ｃ）を得る。
【００４５】
＜合成例３＞
式（１）中、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数２〜６のアルケニル基（例えばエテニル基）である化合物は、例えば以下の反応工程及びこれに準じる方法により製造できる。
【００４６】
【化５】
2020066633.tif 000006
【００４７】
〔式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ８、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示し、Ｘａはフッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ７ａはフッ素原子又は塩素原子を示す。〕
【００４８】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）をＰｅｒｋｉｎ反応により、化合物（ＶＩＩ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、無水酢酸や塩化アセチルなどの酸無水物や酸塩化物を使用することができる。塩基としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばトリエチルアミンやピリジンなどが使用できる。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００４９】
化合物（ＶＩＩ）に対して、溶媒中オレフィンの還元反応により、化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、エタノールやメタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、あるいはこれら２種以上を混合して使用することができる。用いる触媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、パラジウム炭素などが使用できる。還元剤としては、特に限定されてないが、例えば水素ガスなどを使用できる。反応温度としては、特に制限はないが、特に０℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００５０】
化合物（ＶＩＩＩ）に対して、溶媒中カルボン酸の還元反応により、化合物（ＩＸ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類が使用できる。用いる還元剤としては特に限定されないが、例えばボラン類や水素化アルミニウムリチウム、水素ホウ素リチウムなどが使用できる。反応温度としては、特に制限はないが、特に−７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００５１】
化合物（ＩＸ）に対して、溶媒中アルコールの酸化反応により、化合物（Ｘ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が使用できる。酸化剤としては、特に限定されないが、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬や２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などの超原子価ヨウ素化合物やピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）などのクロム酸塩、Ｓｗｅｒｎ酸化などのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた手法が用いられ、必要に応じて水などの触媒を添加することもできる。反応温度としては、特に制限はないが、特に−７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００５２】
化合物（Ｘ）に対して、溶媒中ｇｅｍ−ジハロゲノオレフィン化反応により、化合物（ＸＩ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類やジメルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどが使用できる。ジハロゲノオレフィン化剤としては、特に制限はないが、例えばＨＣＸ２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２（Ｘはフッ素原子又は塩素原子）などのＨｏｒｎｅｒ‐Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬、ＰＲａ３（Ｒａはアルキル基又はアリール基を示す。）とＣＦ２Ｘａ２またはＭＯ２ＣＣＦ２Ｘａ（Ｘａはフッ素原子又は塩素原子、Ｍはアルカリ金属を示す。）によるＷｉｔｔｉｇ試薬が使用できる。また、必要に応じて、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡと略す）やｔ−ブトキシカリウム（以下、ｔ−ＢｕＯＫと表記）、ｎ−ブチルリチウム（以下、ｎ−ＢｕＬｉと表記）などの塩基を用いることもできる。反応温度としては、特に制限はないが、特に−７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００５３】
化合物（ＸＩ）を脱ハロゲン化することにより、Ｒ１がモノハロゲン置換されたアルケニル基である化合物（ＸＩＩ）が得ることができる。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類やベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが使用できる。還元剤としては、特に制限はないが、例えば水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））や水素化アルミニウムリチウム（以下、ＬＡＨと表記）、リチウムトリエチルボロヒドリドなどが使用できる。反応温度としては、特に制限はないが、特に−７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
また、化合物（ＸＩ）、（ＸＩＩ）を、合成例１で示した脱保護、必要に応じてアルカノイル化することにより、本発明化合物（１−ｄ）、（１−ｅ）を得る。
【００５４】
＜合成例４＞
式（１）中、Ｒ１が炭素数２〜６のアルケニル基（例えば、１−プロペニル基）である化合物は、例えば以下の反応工程及びこれに準じる方法により製造できる。
【００５５】
【化６】
2020066633.tif 000007
【００５６】
〔式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示す。〕
【００５７】
化合物（ＸＩＩ）をオレフィン化して化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
本反応は通常溶液中で行われる。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジグリムなどのエーテル類やジメルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどが使用できる。オレフィン化剤としては、特に制限はないが、例えば、ＣｒＣｌ２とＣＨ３ＣＨＸ２（Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す）、あるいはＨ２Ｃ（Ｍｅ）Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２などのＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬、またはＰＲａ３（Ｒａはアルキル基又はアリール基を示す）とＣＨ（Ｍｅ）Ｘ２（Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す）によるＷｉｔｔｉｇ試薬などが使用できる。また、必要に応じて、例えばＬＤＡ、ｔ−ＢｕＯＫ、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基を使用できる。反応温度としては、特に制限はないが、特に−７８℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲が好ましい。
【００５８】
化合物（ＸＩＩＩ）を、合成例１で示した脱保護、必要に応じてアルカノイル化することにより、本発明化合物（１−ｆ）を得る。
【００５９】
その他、式（１）中、Ｒ１が１−メチルプロピル基である化合物（１−ｇ）、１−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル基である化合物（１−ｈ）、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基である化合物（１−ｉ）、４〜６員の飽和環状アミノ基である化合物（１−ｊ）、５又は６員の含窒素ヘテロアリール基である化合物（１−ｋ、１−ｌ、１−ｍ、１−ｎ、１−ｏ、１−ｐ、１−ｑ）について、以下にその合成例を示す。具体的には対応する製造例に記載の方法及びこれに準じる方法により製造できる。
【００６０】
＜合成例５＞：Ｒ１が１−メチルプロピル基である化合物の製造例（製造例３参照）。
【００６１】
【化７】
2020066633.tif 000008
【００６２】
〔式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示す。〕
【００６３】
＜合成例６＞：Ｒ１が１−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル基である化合物の製造例（製造例６参照）。
【００６４】
【化８】
2020066633.tif 000009
【００６５】
〔式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示す。〕
【００６６】
＜合成例７＞：Ｒ１がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基である化合物の製造例（製造例７参照）
【００６７】
【化９】
2020066633.tif 000010
【００６８】
〔式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示し、Ｙａはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルカノイル基を示す。〕
【００６９】
＜合成例８＞：Ｒ１が４〜６員の飽和環状アミノ基である化合物の製造例（製造例８参照）
【００７０】
【化１０】
2020066633.tif 000011
【００７１】
〔式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示し、ｎは１〜５の整数を示す。〕
【００７２】
＜合成例９＞：Ｒ１が５又は６員の含窒素ヘテロアリール基である化合物の製造例（製造例９−１３参照）。
【００７３】
【化１１】
2020066633.tif 000012
【００７４】
〔式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記と同じものを示す。〕
【００７５】
本発明の化合物又はその塩は、医薬品、医薬部外品、化粧品として許容し得る規格に適合し本発明の効果を発揮するものであれば粗精製物であってもよく、さらに得られた粗精製物を公知の分離精製方法を適宜組み合わせてこれらの純度を高めてもよい。精製手段としては、有機溶剤沈殿、遠心分離、限界濾過膜、高速液体クロマトグラフやカラムクロマトグラフ等が挙げられる。
【００７６】
後記実施例で示すとおり、本発明の化合物は、ＥＲβの分子構造内にあるligand binding domain（ＬＢＤ）を利用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価系において優れたＥＲβ活性化作用を示した。当該評価系は、ＥＲαとＥＲβのligand binding domain（ＬＢＤ）の配列の違い（J Endocrinol 163:379-383(1999)）を利用した系であって、リガンドのＬＢＤへの結合、ＥＲの活性化を判別することによりＥＲβの選択的な活性化評価を可能にしたものである。
よって、本発明におけるＥＲβ活性化とは、ＥＲβへの親和性がＥＲαへの親和性に対して高いこと、すなわちＥＲβ選択的な活性化を意味する。具体的にはＥＲαとＥＲβに対する結合比であるＥＲβ／ＥＲαが、好ましくは１以上、より好ましくは２以上、より好ましくは３以上、より好ましくは５以上、より好ましくは１０以上である。そして好ましくは３００以下、より好ましくは２００以下である。また好ましくは１〜３００、より好ましくは２〜３００、より好ましくは３〜３００、より好ましくは５〜３００、より好ましくは１０〜２００の範囲である。
【００７７】
また、本発明の化合物は、エストロゲン応答配列（Estrogen Response Element：ＥＲＥ、ＡＧＧＴＣＡｎｎｎＴＧＡＣＣＴ）を利用したエストロゲン受容体（ＥＲｓ）を介する転写活性化能評価系において、ＥＲβについて標的遺伝子の転写を活性化させる作用を示した。
従って、本発明の化合物又はその塩は、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状（皮膚のシワ、タルミ（弛緩）、皮膚の弾力性やハリの低下）の予防又は改善やホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善、皮脂分泌の抑制、前立腺肥大症の予防又は改善、男性ホルモン活性化抑制等に有効である、特に、ＥＲβを活性化することが有用と考えられる各種疾病や症状の予防、改善又は治療に有効である。
ここで、皮膚のシワやタルミの改善には、シワやタルミの発生抑制又はシワの外観を薄くする、シワやタルミを減少させる又は消失させる、シワやタルミを目立たなくする等の効果が包含される。
ホットフラッシュとは、女性ホルモンの減少に伴い自立神経が乱れ、体温調節機能が低下することに起因する症状であり、体表面温度の局所的な上昇、及びそれに伴うほてり、のぼせ、紅潮、及び多汗といった症状を意味する。
男性ホルモンは皮膚においては皮脂の分泌を亢進すること、前立腺においては肥大化を亢進する作用が報告されている。一方で、男性ホルモンによって前立腺を肥大化させたラットにおいてＥＲβ活性化剤を投与すると、男性ホルモンによって誘導された前立腺の肥大化が顕著に抑制されることが報告されている（前記特許文献１７）。よって、ＥＲβを活性化することで男性ホルモン作用を抑制できる（抗男性ホルモン作用）と考えられる。
【００７８】
従って、本発明の化合物又はその塩は、ＥＲβ活性剤、皮膚老化予防又は改善剤、皮脂分泌抑制剤、ニキビの予防又は改善剤、ホットフラッシュの予防又は改善剤、前立腺肥大症の予防又は改善剤、男性ホルモン活性化抑制剤（以下、ＥＲβ活性剤等）となり得、また、ＥＲβ活性剤等を製造するために使用することができる。
また、本発明の化合物又はその塩は、ヒトに対して、ＥＲβの選択的な活性化、皮膚の老化症状の予防又は改善、皮脂の分泌抑制、ニキビの予防又は改善、ホットフラッシュの予防又は改善、前立腺肥大症の予防又は改善、男性ホルモン活性化抑制のために使用することができる。ここで、ヒトに対する使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。
【００７９】
当該ＥＲβ活性剤等は、ＥＲβの選択的活性化、皮膚の老化症状の予防又は改善、皮脂の分泌抑制、ニキビの予防又は改善、ホットフラッシュの予防又は改善、前立腺肥大症の予防又は改善、男性ホルモン活性化抑制の各効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品であってもよく、又は当該医薬品等に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。
【００８０】
上記医薬品の剤形は、例えば注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、各種外用剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等の何れでもよく、また投与形態も、経口投与（内用）、非経口投与（外用、注射）の何れであってもよい。
このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明の化合物又はその塩を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
【００８１】
これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口又は外用投与であり、製剤中の本発明の化合物又はその塩の含有量は、一般的に０．００００１質量％以上、好ましくは０．０００１質量％以上、そして１０質量％以下、好ましくは５質量％以下が挙げられる。また、０．００００１〜１０質量％、好ましくは０．０００１〜５質量％である。
【００８２】
上記医薬部外品は、皮膚外用剤、洗浄剤等の形態とするのが好ましく、使用方法に応じて、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、顆粒等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の医薬部外品は、本発明の化合物又はその塩と、皮膚外用剤等に配合され得る、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤（例えば、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、ビタミン類）、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。
【００８３】
当該医薬部外品中の、本発明の化合物又はその塩の含有量は、通常０．０００１質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、そして２０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下が挙げられる。また、０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜５質量％である。
【００８４】
上記製剤、特に医薬品又は医薬部外品の適用量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与又は摂取の場合成人１人当たり、本発明の化合物又はその塩として、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以上であり、そして１００ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下である。また、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本発明のＥＲβ活性剤等の適用対象は、エストロゲンが減少することにより現れる諸症状、例えば皮膚のシワ、タルミ（弛緩）、皮膚の弾力性やハリの低下等の皮膚老化症状、ホットフラッシュ等の更年期障害、皮脂の過剰分泌やニキビ、前立腺肥大症、男性ホルモン活性化等、の予防又は改善を求めるヒトが挙げられる。
【００８５】
上述した実施形態に関し、本発明においては以下の態様が開示される。
＜１＞下記式（１）：
【００８６】
【化１２】
2020066633.tif 000013
【００８７】
〔式中、Ｒ１は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、５員の含窒素ヘテロアリール基、４〜６員の環状アミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基、１−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル基、又は１−メチルプロピル基を示し、Ｒ２〜Ｒ５は同一又は異なっていてもよい水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ６は水素原子又は炭素数２〜５のアルカノイル基を示す。〕で表される化合物又はその塩。
＜２＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするＥＲβ活性化剤。
＜３＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
＜４＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
＜５＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
＜６＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
＜７＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする前立腺肥大症の予防又は改善剤。
＜８＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする男性ホルモン活性化抑制剤。
【００８８】
＜９＞式（１）のＲ１が炭素数３〜８のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ２及びＲ３がフッ素原子でＲ４及びＲ５が水素原子、Ｒ２及びＲ４がフッ素原子でＲ３及びＲ５が水素原子（或いは、Ｒ２及びＲ４が水素原子でＲ３及びＲ５がフッ素原子）であり、Ｒ６が水素原子である、＜１＞化合物又はその塩。
＜１０＞式（１）のＲ１がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基であり、更に好適にはＲ１がフッ素原子又は塩素原子で１又は２置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基であり、更に好適にはＲ１がフッ素原子又は塩素原子で１又は２置換されたエテニル基であり、Ｒ２及びＲ３がフッ素原子でＲ４及びＲ５が水素原子、Ｒ２及びＲ４がフッ素原子でＲ３及びＲ５が水素原子（或いは、Ｒ２及びＲ４が水素原子でＲ３及びＲ５がフッ素原子）であり、Ｒ６が水素原子である、＜１＞化合物又はその塩。
＜１１＞式（１）が下記式（１Ａ）又は（１Ｂ）である、＜１＞化合物又はその塩。
【００８９】
【化１３】
2020066633.tif 000014
【００９０】
〔式中、Ｒ７は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ８はフッ素原子又は塩素原子を示す。〕
【００９１】
＜１２＞式（１）のＲ１が２，２−ジフルオロエテニル基、２，２−ジクロロエテニル基、２−フルオロエテニル基、２−クロロエテニル基であり、Ｒ２及びＲ３がフッ素原子でＲ４及びＲ５が水素原子、Ｒ２及びＲ４がフッ素原子でＲ３及びＲ５が水素原子（或いは、Ｒ２及びＲ４が水素原子でＲ３及びＲ５がフッ素原子）であり、Ｒ６が水素原子である、＜１＞化合物又はその塩。
【００９２】
＜１３＞皮膚老化予防又は改善剤を製造するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１４＞皮脂分泌抑制剤を製造するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１５＞ニキビ予防又は改善剤を製造するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１６＞ホットフラッシュ予防又は改善剤を製造するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１７＞前立腺肥大症の予防又は改善剤を製造するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
＜１８＞男性ホルモン活性化抑制剤を製造するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
【００９３】
＜１９＞皮膚老化予防又は改善に使用するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩。
＜２０＞皮脂分泌抑制に使用するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩。
＜２１＞ニキビ予防又は改善に使用するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩。
＜２２＞ホットフラッシュ予防又は改善に使用するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩。
＜２３＞前立腺肥大症の予防又は改善に使用するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩。
＜２４＞男性ホルモン活性化抑制に使用するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩。
【００９４】
＜２５＞皮膚老化を予防又は改善するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜２６＞皮脂分泌を抑制するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜２７＞ニキビを予防又は改善するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜２８＞ホットフラッシュを予防又は改善するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜２９＞前立腺肥大症を予防又は改善するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
＜３０＞男性ホルモン活性化を抑制するための、＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩の非治療的使用。
【００９５】
＜３１＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する皮膚老化予防又は改善方法。
＜３２＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する皮脂分泌抑制方法。
＜３３＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するニキビ予防又は改善方法。
＜３４＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するホットフラッシュ予防又は改善方法。
＜３５＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する前立腺肥大症の予防又は改善方法。
＜３６＞＜１＞の式（１）で表される化合物又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する男性ホルモン活性化抑制方法。
【実施例】
【００９６】
製造例１
４，４’−（１−シクロプロピルエタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物１）、４，４’−（１−シクロブチルエタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物２）、４，４’−（１−シクロヘキシルエタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物３）、４，４’−（１−シクロヘキシルエタン−１，２−ジイル）ジフェノール (化合物４）の合成
【００９７】
【化１４】
2020066633.tif 000015
【００９８】
１）工程Ａ
デオキシアニソインに対して、室温、アルゴン雰囲気下、１０倍量のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）と３当量のＲＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ，ＴＨＦ溶液）を加え、還流下終夜撹拌させた。薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと略す）にて反応終了を確認後、氷冷下、飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、生成物（化合物１ａ〜４ａ）を得た。
【００９９】
化合物１ａ：R=シクロプロピル
無色透明油状物 (1.53 g、収率：90%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.36 - 7.33 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 4H), 6.74 - 6.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H), 3.13 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.32 - 1.27 (m, 1H), 0.44 - 0.34 (m, 3H), 0.31 - 0.26 (m, 1H). 
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.32, 158.30, 138.5, 131.7, 128.5, 127.0, 113.4,
113.1, 74.4, 55.22, 55.16, 48.4, 20.8, 1.5, 0.8.
【０１００】
化合物２ａ：R=シクロブチル
淡黄色透明油状物 (1.44 g、収率：76%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.71 (m, 2H) , 6.70 - 6.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz , 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H) , 2.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.2, 158.0, 136.9, 131.4, 128.4, 127.0, 113.4, 113.1, 76.6, 55.2, 55.1, 45.0, 44.1, 22.4, 22.3, 16.8.
【０１０１】
化合物３ａ：R=シクロペンチル
淡黄色透明油状物 (82.1 mg、収率：5%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.68 - 6.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.43 (dddd, J = 8.9, 8.9, 8.8, 8.8 Hz , 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.75 - 1.40 (m, 6H), 1.35 - 1.20 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.2, 157.8, 138.2, 131.5, 128.4, 127.1, 113.3, 112.9, 77.7, 55.15, 55.10, 49.6, 46.8, 27.6, 26.7, 26.1, 25.7.
【０１０２】
化合物４ａ：R=シクロヘキシル
無色透明油状物 (1.14 g、収率：56%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.22 - 7.19 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.57 (m, 6H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 1.09 - 0.92 (m, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.2, 157.9, 136.9, 131.7, 128.5, 127.4, 113.4, 112.8, 78.4, 55.15, 55.11, 48.0, 44.3, 27.8, 27.0, 26.8, 26.6, 26.4.
【０１０３】
２）工程Ｂ
工程Ａで得られた化合物に対して、室温、アルゴン雰囲気下、１５倍量のジクロロメタンを加えた後、氷冷下２当量のトリエチルシランと２当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加え、氷冷下１時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、水とクロロホルムを加え、分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、生成物（化合物１ｂ〜４ｂ）を得た。
【０１０４】
化合物１ｂ：R=シクロプロピル
淡黄色透明油状物 (589 mg、収率：86%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 13.6, 6.2Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 1H), 0.10-0.00 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.8, 157.6, 137.2, 132.7, 130.2, 128.6, 113.4, 113.3, 55.2, 52.2, 42.6, 16.9, 5.7, 3.7.
【０１０５】
化合物２ｂ：R=シクロブチル
淡黄色透明油状物 (562 mg、収率：94%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 6.92 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 14.0, 9.4, 4.3 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.6, 157.5, 135.3, 132.8, 130.0, 129.0, 113.3, 113.2, 55.13, 55.10, 54.4, 40.9, 39.6, 28.2, 26.9, 17.6.
【０１０６】
化合物３ｂ：R=シクロペンチル
淡黄色透明油状物(59.8 mg、収率：83%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 6.68 - 6.65 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.6, 10.1Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.36 (m, 5H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.5, 157.4, 136.9, 133.1, 130.0, 129.2, 113.2, 113.1, 55.1, 53.8, 45.8, 41.3, 31.9, 31.5, 25.4, 25.0.
【０１０７】
化合物４ｂ：R=シクロヘキシル
無色透明油状物 (333 mg、収率：quant.)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.6, 9.7 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 9.7, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.17 - 0.93 (m, 3H), 0.83 - 0.74 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.5, 157.3, 135.7, 133.5, 129.9, 129.6, 113.3, 113.0, 55.11, 55.10, 53.5, 42.3, 38.4, 31.8, 30.3, 26.60, 26.57, 26.51.
【０１０８】
３）工程Ｃ
工程Ｂで得られた化合物に対して、室温、アルゴン雰囲気下、２０倍量のジクロロメタンと５０当量のＢＦ３・ＳＭｅ２を加え、終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、氷冷下、飽和重曹水を加えて中和、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、またはクロロホルム／メタノール）で精製して、生成物を得た。
【０１０９】
化合物１：R=シクロプロピル
無色透明油状物 (39.7 mg、収率：69%)
HRMS (ESI, negative mode) calc : 253.1234 [M-H]-; found : 253.1240
1H NMR (600MHz, acetone-d6) : δ 7.99 (brs, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 6.72 - 6.69 (m, 2H), 6.65 - 6.61 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 8.6, 8.6, 6.2 Hz, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 1H), 0.33 - 0.26 (m, 1H), 0.11 - 0.05 (m, 1H), 0.04 -0.02 (m, 1H).
13C NMR (150MHz, acetone-d6) : δ 156.4, 156.2, 136.9, 132.5, 131.0, 129.5, 115.6, 115.5, 53.2, 43.2, 30.6, 18.0, 6.1, 4.1.
【０１１０】
化合物２：R=シクロブチル
淡黄色透明油状物 (80.9 mg、収率：quant.)
HRMS (ESI, negative mode) calc : 313.1445 [M+HCOOH-H]-; found : 313.1440
1H NMR (600MHz, CD3OD) : δ 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 6.62 - 6.58 (m, 2H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 1H).
13C NMR (150MHz, CD3OD) : δ 156.4, 156.2, 135.4, 133.0, 131.1, 130.2, 115.7, 115.6, 56.3, 42.6, 40.7, 29.3, 28.1, 18.5.
【０１１１】
化合物３：R=シクロペンチル
白色固体 (43.2 mg、収率：quant.)
融点：131-132 ℃
HRMS (ESI, negative mode) calc : 281.1547 [M-H]-; found : 281.1539
1H NMR (600 MHz, acetone-d6) : δ 7.98 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.67 - 6.64 (m, 2H), 6.59 - 6.56 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.6, 10.3 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 10.3, 10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 3H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 1.05 - 0.97 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, acetone-d6) : δ 156.2, 156.0, 136.4, 132.7, 130.8, 130.0, 115.45, 115.41, 54.6, 47.0, 41.9, 32.4, 32.2, 26.0, 25.6.
【０１１２】
化合物４：R=シクロヘキシル
白色固体 (89.5 mg、収率：98%)
融点：74-76 ℃
HRMS (ESI, negative mode) calc : 295.1704 [M-H]-; found : 295.1697
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 6.83 - 6.79 (m, 2H), 6.75 - 6.71 (m, 2H), 6.62 - 6.59 (m, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 9.9, 7.2, 5.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 4H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.78 (ddd, J = 24.4, 12.4, 3.4 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 156.3, 156.0, 135.9, 133.8, 131.0, 130.8, 115.6, 115.5, 55.1, 43.9, 39.7, 33.1, 31.7, 27.83, 27.80, 27.7.
【０１１３】
製造例２ ４，４’−（ペント−３−エン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物５）の合成
【０１１４】
【化１５】
2020066633.tif 000016
【０１１５】
１）化合物５ａは文献（Meyers et al J. Med. Chem. 2001, 44, 4230-4251.）の手法に従い、合成した。
【０１１６】
２）化合物５ｂの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物５ａ（３０３．３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）に対して、ジクロロメタン（１５ｍＬ）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．２１ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を飽和重曹水／飽和チオ硫酸ナトリウム水の混合液（１／１（体積比），計２０ｍＬ）に加え、還元・中和後、クロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（５９５．７ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色透明油状物５ｂ（２１３．７ｍｇ、収率：７１％）を得た。
【０１１７】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 9.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.97
- 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 200.2, 159.1, 158.0, 130.9, 130.1, 130.0, 127.6, 114.4, 113.7, 60.3, 55.3, 55.2, 35.3.
【０１１８】
３）化合物５ｃの合成
室温、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）と塩化クロム（２５７．３ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え、そこに化合物５ｂ（６９．０ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＨＩ２（５２μＬ，０．５１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）で溶解させた溶液を加えて、終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、ジエチルエーテル（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、分液後、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を濃縮後、得られた粗生成物（１５２．７ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色透明油状物５ｃ（５９．３ｍｇ、収率：８２％、Ｅ／Ｚ＝２０／１（１Ｈ−ＮＭＲ比））を得た。
【０１１９】
(E)体
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 5.61 (ddq, J = 15.1, 7.5, 1.3Hz, 1H), 5.33 (dqd, J = 15.1, 6.2, 0.9Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (ddd, J = 7.6, 7.5, 7.4Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.6, 7.5Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J = 6.2, 1.3, 0.8 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.8, 157.7, 136.7, 134.6, 132.6, 130.1, 128.6, 124.9, 113.7, 113.4, 55.22, 55.17, 50.0, 42.0, 18.0.
【０１２０】
(Z)体
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.11 - 7.09 (m, 2H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 4H), 5.56 (dq, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.46 - 5.40 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77  (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.8, 157.7, 137.2, 133.8, 132.5, 130.1, 128.3, 124.0, 113.8, 113.4, 55.22, 55.17, 44.4, 42.7, 12.9.
【０１２１】
４）化合物５の合成
化合物５ｃ（２６．１ｍｇ，０．０９２４ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、無色透明油状物５（９．５ｍｇ、収率：４０％、Ｅ／Ｚ＝４０／１（１Ｈ  ＮＭＲ比））を得た。
HRMS(ESI,negative mode) calc:253.1234[M-H]-;found:253.1244
【０１２２】
(E)体
1H NMR (600 MHz, acetone-d6) : δ 8.03 (brs, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 2H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 5.61 (ddq, J = 15.1, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dqd, J = 15.1, 6.4, 1.0 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 7.5, 7.5, 7.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 7.5 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 1.58 (ddd, J = 6.4, 1.5, 0.7, 3H).
13C NMR (150 MHz, acetone-d6) : δ 156.4, 156.3, 136.40, 136.37, 132.2, 131.0, 129.5, 124.7, 115.8, 115.6, 51.0, 42.9, 18.1.
【０１２３】
(Z)体
1H NMR (600 MHz, acetone-d6) : δ 8.01 (brs, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.75 - 6.73 (m, 2H), 6.69 - 6.67 (m, 2H), 5.58 (dq, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 2.90 - 2.88 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, acetone-d6) : δ 156.3, 156.2, 137.0, 135.5, 132.1, 131.1, 129.2, 123.6, 115.7, 115.5, 45.4, 43.5, 13.0.
【０１２４】
製造例３  ４，４’−（３−メチルペンタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物６）の合成
【０１２５】
【化１６】
2020066633.tif 000017
【０１２６】
１）化合物６ａは文献（Meyers et al J. Med. Chem. 2001, 44, 4230-4251.）の手法に従い、合成した。
【０１２７】
２）化合物６ｂの合成
氷冷、アルゴン雰囲気下、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（１．０４ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１１ｍＬ）とｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ，１５質量％ヘキサン溶液）を加え、１時間撹拌させた後、化合物６ａ（３２０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ５．６ｍＬ）を加え、室温にて２日間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を濃縮後、得られた粗生成物（８８０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、無色透明油状物６ｂ（７６．９ｍｇ、収率：２３％、Ｅ／Ｚ＝１／７．７（１Ｈ  ＮＭＲ比））を得た。
【０１２８】
(Z)体
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 2.9, 1.5, 1.4 Hz, 3H), 1.45 (ddd, J = 6.7, 2.8, 1.4 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.81, 157.77, 137.1, 135.8, 132.8, 129.7, 128.6, 120.7, 113.6, 113.5, 55.24, 55.20, 45.5, 36.5, 19.0, 13.1.
【０１２９】
(E)体
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.74 - 6.71 (m, 2H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 3H), 1.48 - 1.47 (m, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.84, 157.58, 137.9, 135.8, 133.1, 129.9, 128.9, 119.0, 113.40, 113.35, 55.18, 55.16, 38.6, 14.5, 13.4.
【０１３０】
３）化合物６ｃの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物６ｂ（４３．３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）にエタノール（１．５ｍＬ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（８．７ｍｇ，２０ｗｔ％（東京化成、約５５％水湿潤品））を加え、水素雰囲気下、５時間半撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液をセライト濾過し、エタノールと酢酸エチルでろ物を洗浄した。ろ液を濃縮後、得られた粗生成物（６７．８ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、無色透明油状物６ｃ（３８．２ｍｇ、収率：８８％，ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｆ（２Ｒ（２Ｓ），３Ｒ（３Ｓ））−ａｎｄ（２Ｒ（２Ｓ），３Ｓ（３Ｒ））−ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ（１：１，１Ｈ  ＮＭＲ比））を得た。
【０１３１】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 3.76 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.03 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 0.5H), 3.00 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 0.5H), 2.78 (dd, J = 13.6, 9.1 Hz, 0.5H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (ddd, J = 10.1, 6.8, 4.6 Hz, 0.5H) , 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 0.5H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.96 - 0.90 (m, 0.5H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 1.5H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 157.65, 157.57, 157.5, 157.4, 135.9, 135.1, 133.5,
129.9, 129.84, 129.81, 129.6, 113.4, 113.3, 113.2, 113.1, 55.12, 55.11, 52.9, 51.6, 39.4, 38.8, 38.5, 38.1, 29.7, 27.6, 26.5, 17.1, 15.7, 11.6, 11.5.
【０１３２】
４）化合物６の合成
化合物６ｃ（１９．１ｍｇ，０．０６４０ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、無色透明油状物６（１７．０ｍｇ、収率：９８％）を得た。
【０１３３】
HRMS (ESI, negative mode) calc : 269.1547 [M-H]-; found : 269.1548
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 4.55 (d, J = 1.0 Hz, 0.5H), 4.53 (d, J= 1.2 Hz, 0.5H), 4.51 (d, J = 1.0 Hz, 0.5H), 4.49 (d, J = 1.1 Hz, 0.5H), 3.02 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 0.5H), 3.00 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 0.5H), 2.74 (dd, J = 13.6, 9.3 Hz, 0.5H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 0.5H), 2.57 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 0.5H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 0.5H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 0.96 - 0.90 (m, 0.5H), 0.89 (t, J = 7.4, 6.9 Hz, 1.5H) , 0.81 (dd, J = 6.9, 6.8 Hz, 1.5H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 153.5, 153.4, 153.3, 153.2, 136.1, 135.3, 133.64, 133.63, 130.1, 130.05, 129.98, 129.7, 114.8, 114.73, 114.65, 114.57, 53.0, 51.7, 39.4, 38.9, 38.6, 38.2, 27.5, 26.5, 17.1, 15.8, 11.52, 11.45.
【０１３４】
製造例４  ４，４’−（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物７）、（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１，２−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ジアセテート（化合物７-Ａｃ）の合成
【０１３５】
【化１７】
2020066633.tif 000018
【０１３６】
１）化合物７ａの合成
室温、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、−７８℃条件下、ＨＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２（２９０μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）とＬＤＡ（１．６２ｍＬ、１．１３Ｍヘキサン溶液，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した後、化合物５ｂ（７０．７ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ  ２．５ｍＬ溶液）を加え、還流条件下にて終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、放冷し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出後、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色固体７ａ（５５．７ｍｇ、収率：７０％）を得た。
【０１３７】
融点：56-58 ℃
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.09 - 7.06 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 4.39 (ddd, J = 24.8, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.2, 158.0, 155.8 (dd, J = 287.3, 287.3 Hz), 135.5, 131.3, 130.1, 128.1, 113.9, 113.6, 82.0 (dd, J = 20.1, 20.1 Hz), 55.3, 55.2, 42.7, 40.88, 40.86.
【０１３８】
２）化合物７の合成
化合物７ａ（２３．３ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、無色透明油状物７（２１．１ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０１３９】
融点：108-110 ℃
HRMS (ESI, negative mode) calc : 275.0889 [M-H]-; found : 275.0885
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 8.17 (brs, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.78 - 6.75 (m, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 4.66 (ddd, J = 25.6, 10.5, 3.1Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 13.5, 6.4, 0.8 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) : δ 156.9, 156.6, 156.5 (dd, J = 286.0, 284.0 Hz), 154.6, 135.5, 131.3, 131.0, 129.0, 116.1, 115.8, 83.5 (dd, J = 19.8, 19.8 Hz), 43.5, 42.11, 42.08.
【０１４０】
３）化合物７−Ａｃの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物７（５９．０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）にピリジン（０．８６ｍＬ）と無水酢酸（０．６５ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、氷冷下、４Ｎ  塩酸（１ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出後、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮させ、トルエン共沸後、得られた粗生成物（９１．２ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、白色固体７−Ａｃ（６９．７ｍｇ、収率：９１％）を得た。
【０１４１】
融点：79-80 ℃
IR (ATR, cm-1) : 1759, 1743
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 24.5, 10.2, 2.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 169.5, 155.9 (dd, J = 287.8, 287.8 Hz), 149.3, 149.1, 140.6, 136.4, 130.0, 128.1, 121.7, 121.3, 81.4 (dd, J = 22.0, 19.8 Hz), 42.7, 40.9 (d, J = 4.4 Hz), 21.2.
【０１４２】
製造例５  ４，４’−（４−フルオロブト−３−エン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物８）の合成
【０１４３】
【化１８】
2020066633.tif 000019
【０１４４】
１）化合物８ａの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物７ａ（３０．６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）にトルエン（１ｍＬ）と水素化ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム８５μＬ、３．６Ｍトルエン溶液、０．３０６ｍｍｏｌ）（東京化成）を加え、終夜撹拌させた後、水素化ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（１７５μＬ、３．６Ｍトルエン溶液、０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下９時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、放冷し、氷冷下、ジエチルエーテル（３ｍＬ）と１Ｎ  塩酸（３ｍＬ）を加え、ｐＨ＝４に調製した。
その後、ヘキサン／ジエチルエーテル（１／１）（１０  ｍＬ）で２回抽出した後、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（５０．６ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色固体８ａ（１２．５ｍｇ、収率：４３％、Ｅ／Ｚ＝１：４．８（１Ｈ  ＮＭＲ比））を得た。
【０１４５】
(Z)体
1H NMR (600MHz, CDCl3) : δ 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.93 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.32 (ddd, J = 85.1, 11.0, 1.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 19.5, 11.0, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.2, 157.9, 149.2 (d, J = 255.3 Hz), 135.4 (d, J = 2.2 Hz), 131.6, 130.2, 128.4, 115.2 (d, J = 9.4 Hz), 113.9, 113.6, 55.3, 55.2, 43.7 (d, J = 8.8 Hz), 42.2.
(E)体
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.13 - 7.09 (m, 2H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.40 (ddd, J = 85.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J= 42.1, 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.1, 157.9, 147.0 (d, J = 258.3 Hz), 135.8, 131.7, 130.1, 128.3, 114.4 (d, J = 5.2 Hz), 113.9, 113.5, 55.24, 55.18, 42.2, 40.6 (d, J= 3.3 Hz).
【０１４６】
２）化合物８の合成
化合物８ａ（１２．５ｍｇ，０．０４３７ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、無色透明油状物８（８．９ｍｇ、収率：７９％、Ｅ／Ｚ＝１：４．５（１Ｈ  ＮＭＲ比））を得た。
【０１４７】
HRMS (ESI, negative mode) calc : 257.0987 [M-H]-; found : 257.0983
(Z)体
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 8.12 (brs, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 6.52 (ddd, J = 86.2, 11.0, 0.9 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J = 20.0, 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) : δ 156.7, 156.5, 149.9 (d, J = 253.1 Hz), 135.5 (d,
J = 2.2 Hz), 131.5, 131.0, 129.3, 116.7 (d, J = 8.8 Hz), 116.0, 115.7, 44.4 (d,
J = 9.1 Hz), 43.0 (d, J = 2.2 Hz).
【０１４８】
(E)体
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 8.12 (brs, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 6.96 - 6.94 (m, 2H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 6.58 - 6.42 (m, 1H), 5.10 (ddd, J = 43.1, 10.2, 4.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 2.90 (dd, J= 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) : δ 156.7, 156.5, 147.7 (d, J = 255.3 Hz), 135.8 (d, J = 1.9 Hz), 131.5, 130.9, 129.2, 116.0, 115.9 (d, J = 4.7 Hz), 115.7, 43.3, 41.8 (d, J = 3.6 Hz).
【０１４９】
製造例６  ４，４’−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物９）の合成
【０１５０】
【化１９】
2020066633.tif 000020
【０１５１】
１）化合物９ａ（Meyers et al J. Med. Chem. 2001, 44, 4230-4251）は文献の手法に従い、合成した。
【０１５２】
２）化合物９ｂの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物９ａ（２５．０ｍｇ，０．０８０６ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）を加えたのち、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｇ，０．０８０６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌させた後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｇ，０．０８０６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、氷冷下、飽和重曹水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出後、有機層を飽和食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を濃縮後、得られた粗生成物（３６．１ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色透明油状物９ｂ（１８．４ｍｇ、収率：６７％）を得た。
【０１５３】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.05 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (ddd, J = 9.0, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 159.0, 158.2, 131.0, 130.09, 130.06, 129.7, 125.0 (q, J = 283.2 Hz), 114.00, 113.95, 71.2 (q, J = 29.5 Hz), 55.2, 46.4, 37.9.
【０１５４】
３）化合物９の合成
化合物９ｂ（１８．４ｍｇ，０．０５４１ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、無色透明油状物９（１５．８ｍｇ、収率：９４％）を得た。
【０１５５】
1H NMR (600 MHz, acetone-d6) : δ 8.08 (brs, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.72 - 6.68 (m, 4H), 5.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, acetone-d6) : δ 157.0, 156.6, 131.6, 131.4, 131.3, 131.0, 126.8 (q, J = 283.5 Hz), 115.9, 115.4, 71.7 (q, J = 28.7 Hz), 47.8, 39.5.
【０１５６】
製造例７ Ｎ−（１，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物１０）の合成
【０１５７】
【化２０】
2020066633.tif 000021
【０１５８】
１）化合物１０ａの合成
室温、アルゴン雰囲気下、１，２−ビス（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（２７１．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（９．８ｍＬ）を加え、氷冷下、ピリジン（１．７ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（１．５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、氷冷下、水（５ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で２回抽出後、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、白色固体１０ａ（１６７．２ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【０１５９】
融点：101-103 ℃
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 14.8, 7.2, 7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 159.3, 158.6, 156.3 (q, J = 37.0 Hz), 131.3, 130.3, 128.1, 127.8, 115.8 (q, J = 288.3 Hz), 114.2, 114.0, 55.3, 55.2, 54.9, 41.0.
【０１６０】
２）化合物１０の合成
化合物１０ａ（８８．０ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、白色固体１０（６９．０ｍｇ、収率：８５％）を得た。
【０１６１】
融点：184-186 ℃
HRMS (ESI, negative mode) calc : 324.0853 [M-H]-; found : 324.0856
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 6.67 - 6.64 (m, 2H), 5.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 158.14 (q, J = 36.8 Hz), 158.06, 157.1, 133.1, 131.2, 130.1, 129.1, 117.6 (q, J = 286.8 Hz), 116.3, 116.1, 56.9, 41.9.
【０１６２】
製造例８  ４，４’−（１−（アゼチジン−１−イル）エタン−１，２−ジイル）ジフェノール(化合物１１）の合成
【０１６３】
【化２１】
2020066633.tif 000022
【０１６４】
１）化合物１１ａの合成
室温、アルゴン雰囲気下、デオキシアニソイン（３３１．０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）にメタノール／酢酸（１５．０ｍＬ／１．５ｍＬ）、アゼチジン（１３０μＬ，１．９３ｍｍｏｌ）、２−ピコリンボラン（２０７．６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌させた。その後、還流下、さらに終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、１Ｎ
塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）にて分液し、水層に１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温にて撹拌させた。その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（２９２．５ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、淡黄色透明油状物１１ａ（１７３．１ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【０１６５】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 4H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.6, 157.7, 132.7, 130.9, 130.5, 129.2, 113.32, 113.29, 75.9, 55.1, 54.2, 40.6, 16.8.
【０１６６】
２）化合物１１の合成
化合物１１ａ（８６．３ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、白色固体１１（６３．２ｍｇ、収率：８１％）を得た。
【０１６７】
融点：230-232 ℃ (分解)
HRMS (ESI, positive mode) calc : 270.1489 [M+H]+; found : 270.1494
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.63 - 6.59 (m, 2H), 4.01 (brs, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 159.3, 157.4, 131.5, 130.7, 128.4, 127.2, 116.7, 116.2, 74.1, 55.1, 39.0, 17.1.
【０１６８】
製造例９  ４，４’−（１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１，２−ジイル）ジフェノール(化合物１２）の合成
【０１６９】
【化２２】
2020066633.tif 000023
【０１７０】
１）化合物１２ａの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物６ａ（３８７．８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）（７．８ｍＬ）、ＤＭＦ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ（１．８ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物（５１４．０ｍｇ）に室温、アルゴン雰囲気下、エタノール（９．８ｍＬ）とヒドラジン一塩酸塩（２８６．８ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を加え、還流下、終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物（８２４．１ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色油状物１２ａ（３３５．４ｍｇ、収率：８８％）を得た。
【０１７１】
HRMS (ESI, positive mode) calc : 309.1598 [M+H]+; found : 309.1582
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.96
- 6.92 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 2H), 6.75 - 6.71 (m, 2H), 6.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.3, 157.9, 134.6, 131.8, 130.0, 129.0, 113.8, 113.5, 103.7, 55.2, 55.2, 45.5, 41.4.
【０１７２】
２）化合物１２の合成
化合物１２ａ（８０．１ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、無色透明油状物１２（２０．６ｍｇ、収率：２８％）を得た。
【０１７３】
HRMS (ESI, negative mode) calc : 279.1139 [M-H]-; found : 279.1139
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 7.45 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 6.58 - 6.54 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 156.9, 156.5, 152.8, 135.6, 132.3, 131.1, 130.0, 116.0, 115.8, 104.2, 49.9, 47.1, 42.8.
【０１７４】
製造例１０  ４，４’−（１−（オキサゾール−５−イル）エタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物１３）の合成
【０１７５】
【化２３】
2020066633.tif 000024
【０１７６】
１）化合物１３ａの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物６ａ（１８２．６ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（３．８ｍＬ）、Ｉ２（１８２．６ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌後、１１０℃にて１時間撹拌させた。その後、グリシン（９７．０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて１．５時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、放冷し、水（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（７０ｍＬ）にて３回抽出、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にて還元、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（２１７．８ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、紫褐色油状物１３ａ（３２．１ｍｇ、収率：１６％）を得た。
【０１７７】
HRMS (ESI, positive mode) calc : 310.1438 [M+H]+; found : 310.1426
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.78 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.5, 158.0, 154.6, 150.4, 132.6, 130.9, 129.9, 128.9, 122.6, 113.9, 113.6, 55.23, 55.16, 44.7, 40.2.
【０１７８】
２）化合物１３の合成
化合物１３ａ（２１．９ｍｇ，０．０７０８ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、黄褐色油状物１３（１５．５ｍｇ、収率：７８％）を得た。
【０１７９】
HRMS (ESI, negative mode) calc : 280.0979 [M-H]-; found : 280.0981
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 8.07 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 6.60 - 6.57 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.7, 8.1 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 157.5, 157.1, 156.8, 152.5, 133.0, 131.3, 131.1, 130.1, 122.7, 116.2, 115.9, 46.0, 41.3.
【０１８０】
製造例１１  ４，４’−（１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物１４）の合成
【０１８１】
【化２４】
2020066633.tif 000025
【０１８２】
１）化合物１４ａは文献(Meyers et al J. Med. Chem. 2001, 44, 4230-4251)の手法に従い、合成した。
【０１８３】
２）化合物１４ｂの合成
室温、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（１５５．５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ），塩酸ヒドロキシルアミン（７８．３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌させた後、化合物１４ａ（２９９．４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，エタノール３．５ｍＬ）を加え、還流下、終夜撹拌させた。その後、塩酸ヒドロキシルアミン（８２．５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５４．３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、さらに終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、放冷し、反応液を濾過した。ろ液を濃縮後、得られた粗生成物（２９１．７ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色透明油状物１４ｂ（４５．１ｍｇ、収率：１３％）を得た。
【０１８４】
HRMS (ESI, positive mode) calc : 301.1547 [M+H]+; found : 301.1532
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 4.36 (brs, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 8.8 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.7, 157.9, 155.5, 131.8, 131.5, 130.0, 129.1, 114.0, 113.5, 55.2, 55.1, 49.3, 37.6.
【０１８５】
３）化合物１４ｃの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１４ｂ（２７．３ｍｇ，０．０９０９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．３ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（０．２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１ｄｒｏｐ（約１μＬ））を加え、終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物（４０．１ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、白色固体１４ｃ（１１．５ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【０１８６】
融点：79-81 ℃
HRMS (ESI, positive mode) calc : 311.1390 [M+H]+; found : 311.1397
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 8.59 (s, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 171.3, 164.5, 158.7, 158.1, 131.6, 130.7, 130.0, 129.1, 114.0, 113.7, 55.2, 55.1, 44.6, 39.7.
【０１８７】
４）化合物１４の合成
化合物１４ｃ（８．０ｍｇ，０．０２５８ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、白色固体１４（７．８ｍｇ、収率：ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０１８８】
融点：163-164 ℃
HRMS (ESI, positive mode) calc : 283.1077 [M+H]+; found : 283.1083
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 9.09 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 6.60 - 6.57 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ172.5, 167.2, 157.7, 156.9, 132.2, 131.15, 131.11, 130.2, 116.3, 116.0, 46.2, 41.2.
【０１８９】
製造例１２  ４，４’−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物１５）の合成
【０１９０】
【化２５】
2020066633.tif 000026
【０１９１】
１）化合物１５ａは文献(Meyers et al J. Med. Chem. 2001, 44, 4230-4251)の手法に従い、合成した。
【０１９２】
２）化合物１５ｂの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１５ａ（５０６．９ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６４．１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）と塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（３７６．２ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌させた後、２５質量％アンモニア水溶液（５．１ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、水（３０ｍＬ）に加え、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）（５０ｍＬ）で３回抽出後、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（１５０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、白色固体１５ｂ（５８．９ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【０１９３】
融点：190-191 ℃
IR (ATR, cm-1) : 1672
HRMS (ESI, positive mode) calc : 286.1438 [M+H]+; found : 286.1449
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) : δ 174.3, 157.8, 157.3, 132.7, 131.8, 129.6, 128.6,
113.4, 113.3, 54.9, 54.8, 52.1, 37.8.
【０１９４】
３）化合物１５ｃの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１５ｂ（４８．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ−ジメチルアセタール（１．５ｍＬ）を加え、１２０℃で１時間撹拌させた後、放冷し、その後反応液を濃縮した。得られた粗生成物（４８．７ｍｇ）に対して、室温、アルゴン雰囲気下、酢酸（１．２ｍＬ）とヒドラジン一水和物（１０．５μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１．５時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、放冷し、反応液を濃縮した。得られた粗生成物（１４５．３ｍｇ）に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出後、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（４７．１ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、白色固体１５ｃ（２９．２ｍｇ、収率：５５％）を得た。
【０１９５】
融点：136-138 ℃
HRMS (ESI, positive mode) calc : 310.1550 [M+H]+; found : 310.1556
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.32 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H),
6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.74 - 6.71 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 161.5, 158.7, 158.0, 148.9, 132.2, 131.1, 130.0, 129.2, 114.1, 113.6, 55.3, 55.1, 45.9, 40.6.
【０１９６】
４）化合物１５の合成
化合物１５ｃ（２７．２ｍｇ，０．０８７９ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、白色固体１５（１９．７ｍｇ、収率：８０％）を得た。
【０１９７】
融点：246-248 ℃ (分解)
HRMS (ESI, negative mode) calc : 280.1092 [M-H]-; found : 280.1092
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 7.99 (brs, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 160.7, 157.5, 156.8, 151.5, 133.2, 131.5, 131.0, 129.9, 116.3, 115.9, 47.2, 41.7.
【０１９８】
製造例１３  ４，４’−（１−（オキサゾール−４−イル）エタン−１，２−ジイル）ジフェノール（化合物１６）の合成
【０１９９】
【化２６】
2020066633.tif 000027
【０２００】
１）化合物１６ａの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１５ａ（２９４．２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（６．６ｍＬ）を加え、氷冷下、ＤＭＦ（６μＬ）と塩化オキサリル（０．２０ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物（３４０．２ｍｇ）に対して、室温、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（６．２ｍＬ）とトリメチルシリルジアゾメタン（１．５０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ，２Ｍジエチルエーテル溶液）を加え、２時間撹拌させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物（３９４．３ｍｇ）に対して、室温、アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル（３．８ｍＬ）を加えた後、氷冷下、４８質量％臭化水素酸（０．１２ｍＬ）を加え、１時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、飽和重曹水（７ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出後、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（３９５．９ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色固体１６ａ（２５８．８ｍｇ、収率：８３％）を得た。
【０２０１】
融点：78-79 ℃
IR (ATR, cm-1) : 1729
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 201.0, 159.1, 158.0, 131.0, 130.0, 129.5, 129.3, 114.5, 113.7, 57.2, 55.3, 55.2, 38.1, 34.2.
【０２０２】
２）化合物１６ｂの合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１６ａ（１１８．６ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）にホルムアミド（０．３６ｍＬ）を加え、１１０℃にて１時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、放冷した後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出後、有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮後、得られた粗生成物（１４３．５ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色透明油状物１６ｂ（１１．１ｍｇ、収率：１１％）を得た。
【０２０３】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.83 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.4, 0.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 6.74 - 6.70 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 158.3, 157.8, 151.0, 143.3, 134.8, 134.3, 131.9, 130.0, 129.1, 113.8, 113.5, 55.24, 55.17, 44.9, 40.6.
【０２０４】
３）化合物１６の合成
化合物１６ｂ（７．４ｍｇ，０．０２３９ｍｍｏｌ）に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い、白色固体１６（７．４ｍｇ、収率：ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０２０５】
融点：228-229 ℃ (分解)
HRMS (ESI, negative mode) calc : 280.0979 [M-H]+; found : 280.0982
1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 8.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.7, 0.9 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 157.1, 156.6, 153.3, 144.5, 136.8, 134.5, 132.1, 131.1, 130.2, 116.1, 115.8, 46.3, 41.8.
【０２０６】
製造例１４  ４，４’−（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１，２−ジイル）ビス（３−フルオロフェノール）（化合物１７−Ｆ）、４，４’−（４，４−ジクロロブト−３−エン−１，２−ジイル）ビス（３−フルオロフェノール）（化合物１７−Ｃｌ）、４−（４，４−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル）−３，５（化合物１８−Ｆ）、４−（４，４−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノール（化合物１８−Ｃｌ）の合成
【０２０７】
【化２７】
2020066633.tif 000028
【０２０８】
１）化合物１７ａ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ）の合成
室温、アルゴン雰囲気下、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．３９ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）に対して、２−フルオロ−４−メトキシフェニル酢酸（３．９９ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８．０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．６ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を加え、還流下、４時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、放冷し、氷冷下、３Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）にて中和、続いて４Ｎ  塩酸（１５０ｍＬ）でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで３回抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（８９１ｍｇ）をヘキサン／酢酸エチルにより再結晶を行い、白色固体１７ａ（３．２９ｇ，収率：４７％）を得た。
【０２０９】
融点：188-191 ℃
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 8.17 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 8.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 172.0, 162.6 (d, J = 253.4 Hz), 162.3 (d, J = 12.1 Hz), 161.2 (d, J = 10.7 Hz), 160.9 (d, J = 247.6 Hz), 135.4 (d, J = 6.3 Hz), 132.0 (d, J = 5.5 Hz), 130.4 (d, J = 4.1 Hz), 124.4, 115.2, 115.0 (d, J = 11.6 Hz), 110.4 (d, J = 3.3 Hz), 110.3 (d, J = 2.2 Hz), 102.0 (d, J = 25.6 Hz), 101.4 (d, J = 25.9 Hz), 55.61, 55.59.
【０２１０】
２）化合物１８ａ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ）の合成
２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．０１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニル酢酸（２．８８ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を原料として、上記１）と同様の手法により、白色固体１８ａ（２．３７ｇ，収率：４３％）を得た。
【０２１１】
融点：159-162 ℃
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.71 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 6.35 - 6.31 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 172.0, 161.6 (dd, J = 14.0, 14.0 Hz), 160.9 (d, J = 250.9 Hz), 160.8 (d, J = 250.9 Hz), 159.2, 135.6, 130.7, 129.2, 127.7, 113.4, 105.7 (dd, J = 19.3, 19.3 Hz), 98.11 (d, J= 24.8 Hz), 98.08 (d, J = 24.5 Hz), 55.8, 55.1.
【０２１２】
３）化合物１７ｂ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ）の合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１７ａ（２．５１ｇ）に酢酸エチル（４４．４ｍＬ）、エタノール（３３．３ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（東京化成、約５５％水湿潤品）（３７１ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、９．５時間撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、セライト濾過を行った。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（２．６４ｇ）をヘキサン／クロロホルムから再結晶し、白色固体１７ｂ（１．９９ｇ，収率：７９％）を得た。
【０２１３】
融点：124-127 ℃
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.19 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J = 8.6, 2.7, 0.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 178.05, 161.7 (d, J = 245.4 Hz), 161.1 (d, J = 246.5 Hz), 160.2 (d, J = 11.0 Hz), 159.3 (d, J = 10.7 Hz), 131.5 (d, J = 6.6 Hz), 129.7 (d, J = 5.5 Hz), 117.1 (d, J = 16.5 Hz), 116.9 (d, J = 15.4 Hz), 110.1 (d, J = 3.0 Hz), 109.6(d, J = 3.0 Hz), 101.6 (d, J = 25.6 Hz), 101.5 (d, J = 26.1 Hz), 55.52, 55.45, 43.9, 31.0.
【０２１４】
４）化合物１８ｂ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ）の合成
化合物１８ａ（２．００ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を原料として、上記３）と同様の手法により、白色固体化合物１８ｂ（１．８０ｇ，収率：８９％）を得た。
【０２１５】
融点：176-177 ℃
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 12.41 (brs, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) : δ 174.0, 161.34 (d, J = 243.7 Hz), 161.26 (d, J = 243.5 Hz), 159.1 (dd J = 14.6, 14.6 Hz), 158.3, 130.3, 128.7, 113.7, 106.0 (dd, J = 20.9, 20.9 Hz), 97.82 (d, J = 23.7 Hz), 97.78 (d, J = 24.2 Hz), 55.8, 54.9, 49.6, 25.6.
【０２１６】
５）化合物１７ｃ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ）の合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１７ｂ（１．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３１．０ｍＬ）を加え、氷冷下、ＬＡＨ（６．６ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ，１．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液）を加え、４時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、氷冷下、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた後、水（２．５ｍＬ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）を順次滴下した。セライト濾過した後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（２．４５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色透明油状物化合物１７ｃ（０．９０ｇ，収率：９４％）を得た。
【０２１７】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.11 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 8.0, 7.2. 7.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.9, 8.0 Hz, 1H), 1.41 (brs, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 161.7 (d, J = 245.1 Hz), 161.6 (d, J = 244.3 Hz), 159.5 (d, J = 11.0 Hz), 159.2 (d, J = 11.0 Hz), 131.4 (d, J = 6.9 Hz), 129.5 (d,
J = 7.4 Hz), 120.1 (d, J = 14.9 Hz), 118.3 (d, J = 16.5 Hz), 109.9 (d, J = 2.8 Hz), 109.6 (d, J = 3.3 Hz), 101.7 (d, J = 27.0 Hz), 101.3 (d, J = 26.4 Hz), 65.2, 55.5, 55.4, 41.9, 29.9.
【０２１８】
６）化合物１８ｃ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ）の合成
化合物１８ｂ（１．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を原料として、上記５）と同様の手法により、無色透明油状物化合物１８ｃ（０．７０ｇ，収率：７３％）を得た。
【０２１９】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.39 - 6.34 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (ddd, J = 7.8, 7.6, 7.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 159.1 (dd, J = 14.3, 14.3 Hz), 158.5, 133.4, 128.9, 114.0, 107.5 (dd, J = 21.0, 21.0 Hz), 97.60 (d, J = 23.9 Hz), 97.56 (d, J = 24.2 Hz), 66.4, 55.6, 55.2, 47.5, 25.2.
【０２２０】
７）化合物１７ｄ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ）の合成
室温、アルゴン雰囲気下、化合物１７ｃ（３５５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５．２ｍＬ）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．４７ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、１１０分間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、飽和重曹水／飽和チオ硫酸ナトリウム水（１／１（体積比）、２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（４１２ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色透明油状物化合物１７ｄ（３６２ｍｇ，収率：ｑｕａｎｔ．）を得た。
【０２２１】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 9.74 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.6, 2.6, 0.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 199.3, 162.4 (d, J = 16.0 Hz), 160.8 (d, J = 14.9 Hz), 160.5 (d, J = 11.3 Hz), 159.5 (d, J = 11.0 Hz), 131.6 (d, J = 6.6 Hz), 130.8 (d, J = 6.1 Hz), 117.2 (d, J = 16.2 Hz), 114.7 (d, J = 16.2 Hz), 110.3 (d, J = 3.0 Hz), 109.6 (d, J = 2.5 Hz), 101.85 (d, J = 26.1 Hz), 101.41 (d, J = 25.6 Hz), 55.5, 55.4, 52.6, 28.0.
【０２２２】
８）化合物１８ｄ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ）の合成
化合物１８ｃ（３６６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を原料として、上記７）と同様の手法により、無色透明油状物化合物１８ｄ（３１３ｍｇ，収率：８６％）を得た。
【０２２３】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 9.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.37 - 6.32 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 8.8, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.3, 8.8 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 199.8, 161.9 (d, J = 244.3 Hz), 161.0 (d, J = 244.3 Hz), 159.4 (dd, J = 14.3, 14.3 Hz), 159.1, 129.9, 127.0, 114.4, 106.2 (dd, J = 20.9, 20.9 Hz), 97.7 (d, J = 6.3 Hz), 97.6 (d, J = 6.6 Hz), 57.7, 55.6, 55.2, 22.7.
【０２２４】
９）化合物１７ｅａ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ，Ｘ＝Ｆ），化合物１７ｅｂ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ，Ｘ＝Ｃｌ）の合成
−７８℃、アルゴン雰囲気下、ジエチル（ジフルオロメチル）ホスホネート（７５３μＬ，４．８０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＬＤＡ（４．０ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ，１．１３Ｍ  ヘキサン溶液）を加え、１時間撹拌した後、化合物１７ｄ（２００ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ：６．７ｍＬ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、室温に昇温し、１時間撹拌させた後、還流下、終夜撹拌させた。ＴＬＣにて反応終了を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（８５７ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色透明油状物（６６．３ｍｇ，化合物１７ｅａ：化合物１７ｅｂ＝１：１（１Ｈ  ＮＭＲ比），収率：３０％）を得た。
【０２２５】
化合物１７ｅａ
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.03 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 4H), 4.51 (dddd, J = 24.3, 10.3, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 161.7 (d, J = 244.3 Hz), 161.1 (d, J = 245.4 Hz), 159.6 (d, J = 11.0 Hz), 159.5 (d, J = 11.0 Hz), 156.1 (dd, J = 287.8, 287.8 Hz), 131.5 (d, J = 6.6 Hz), 129.1 (d, J = 6.9 Hz), 121.8 (ddd, J = 14.6, 1.9, 1.9 Hz), 117.8 (d, J = 15.7 Hz), 109.8 (d, J = 2.2 Hz), 109.6 (d, J = 3.3 Hz), 101.9 (d, J = 26.1 Hz), 101.4 (d, J = 26.4 Hz), 80.6 (ddd, J = 21.9, 19.8, 1.9 Hz), 55.53, 55.46, 34.9 (d, J = 5.0 Hz), 31.6.
【０２２６】
化合物１７ｅｂ
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.01 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 4H), 6.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 9.7, 8.1, 7.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 13.7, 8.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 161.8 (d, J = 244.3 Hz), 161.3 (d, J = 245.9 Hz), 159.8 (d, J = 11.0 Hz), 159.6 (d, J = 11.0 Hz), 131.6 (d, J = 7.4 Hz), 131.0 (d, J = 1.7 Hz), 129.7 (d, J = 6.6 Hz), 121.5, 120.3 (d, J = 14.3 Hz), 117.5 (d, J = 16.5 Hz), 110.0 (d, J = 3.0 Hz), 109.7 (d, J = 3.3 Hz), 102.1 (d, J = 26.4 Hz), 101.5 (d, J = 26.4 Hz), 55.7, 55.6, 41.7, 33.7.
【０２２７】
１０）（化合物１８ｅａ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｆ），１８ｅｂ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｃｌ）の合成）
化合物１８ｄ（２００ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）を原料として、上記９）と同様の手法により、無色透明油状物（８１．０ｍｇ  化合物１８ｅａ：化合物１８ｅｂ＝４：３（１Ｈ  ＮＭＲ比），収率：３６％）を得た。
【０２２８】
化合物１８ｅａ
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.35 - 6.30 (m, 2H), 4.37 (ddd, J = 24.5, 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.6, 9.8 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 162.15 (d, J = 244.8 Hz), 162.07 (d, J = 244.8 Hz), 159.5 (dd, J = 11.0, 11.0 Hz), 158.5, 156.3 (dd, J = 287.5, 287.5 Hz), 135.4, 128.1, 114.1, 107.2 (dd, J = 21.0, 21.0 Hz), 97.73 (d, J = 24.2 Hz), 97.69 (d, J = 23.9 Hz), 81.5 (dd, J = 20.5 Hz), 55.8, 55.4, 39.2 (d, J = 4.4 Hz), 28.6.    
【０２２９】
化合物１８ｅｂ
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.35 - 6.30 (m, 2H), 6.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 10.1, 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9 9.6 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 162.15 (d, J = 244.8 Hz), 162.07 (d, J = 244.8 Hz), 159.6 (dd, J = 11.0, 11.0 Hz), 158.6, 133.8, 132.0, 128.4, 121.0, 114.2, 106.6 (d, J = 20.9, 20.9 Hz), 97.73 (d, J = 24.2 Hz), 97.69 (d, J = 23.9 Hz), 55.8, 55.4, 45.6, 29.8.
【０２３０】
１１）化合物１７−Ｆ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ，Ｘ＝Ｆ），化合物１７−Ｃｌ（Ｙ１＝Ｈ，Ｙ２＝Ｆ，Ｘ＝Ｃｌ）の合成
上記で合成した化合物１７ｅａと化合物１７ｅｂの混合物（３３．２ｍｇ，化合物１７ｅａ：１６．６ｍｇ（０．０４６５ｍｍｏｌ），化合物１７ｅｂ：１６．６ｍｇ（０．０４６５ｍｍｏｌ））に対して、製造例１の工程Ｃの手法に従い，淡黄色固体（３１．３ｍｇ）を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ、溶媒系：０．１％ギ酸水／アセトニトリル（１／１）、アイソクラティック）にて精製した結果、白色固体化合物１７−Ｆ（７．０ｍｇ，収率：４８％）と白色固体化合物１７−Ｃｌ（８．２ｍｇ，収率：５１％）を得た。
【０２３１】
化合物１７−Ｆ
融点：90-91 ℃
HRMS (ESI, negative mode) calc : 311.0701 [M-H]-; found : 311.0695
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 6.97 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 4H), 4.88 (brs, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.50 (dddd, J = 24.3, 10.4, 1.1, 1.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 161.6 (d, J = 245.7 Hz), 161.0 (d, J = 246.2 Hz), 156.1 (dd, J = 288.0, 288.0 Hz), 155.4 (d, J = 12.1 Hz), 155.3 (d, J = 12.1 Hz), 131.7 (d, J = 6.6 Hz), 129.3 (d, J = 6.6 Hz), 122.1 (dd, J = 15.0, 2.3 Hz), 118.1 (d, J = 16.0 Hz), 111.1 (d, J = 3.3 Hz), 110.9 (d, J = 3.3 Hz), 103.5 (d, J = 25.6 Hz), 103.0 (d, J = 25.3 Hz), 80.6 (ddd, J = 22.0, 19.8, 2.2 Hz), 35.0 (d, J = 5.0 Hz), 34.6.
【０２３２】
化合物１７−Ｃｌ
HRMS (ESI, negative mode) calc : 343.0110 [M-H]-; found 343.0102 
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 6.96 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.43 (m, 4H), 6.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.05 (ddd, J = 9.6, 8.0, 7.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 161.7 (d, J = 245.4 Hz), 161.3 (d, J = 246.5 Hz), 155.7 (d, J = 12.1 Hz), 155.5 (d, J = 11.3 Hz), 131.9 (d, J = 6.6 Hz), 130.9 (d, J = 1.1 Hz), 130.0 (d, J = 7.2 Hz), 121.6, 120.5 (d, J = 15.4 Hz), 117.8 (d, J = 16.0 Hz), 111.4 (d, J = 2.8 Hz), 111.1 (d, J = 2.8 Hz), 103.7 (d, J = 25.9 Hz), 103.2 (d, J = 25.6 Hz), 41.7, 33.6.
【０２３３】
１２）化合物１８−Ｆ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｆ），化合物１８−Ｃｌ（Ｙ１＝Ｆ，Ｙ２＝Ｈ，Ｘ＝Ｃｌ）の合成
上記で合成した化合物１８ｅａと化合物１８ｅｂの混合物（４０．５ｍｇ，化合物１８ｅａ：２２．２ｍｇ（０．０６５３ｍｍｏｌ），化合物１８ｅｂ：１８．３ｍｇ（０．０４９０ｍｍｏｌ））を原料として、上記１１）と同様の手法により、白色固体化合物１８−Ｆ（７．６ｍｇ，収率：３７％）と白色固体化合物１８−Ｃｌ（６．９ｍｇ，収率：４１％）を得た。
【０２３４】
化合物１８−Ｆ
HRMS (ESI, negative mode) calc : 311.0701 [M-H]-; found : 311.0696
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.36 - 6.31 (m, 2H), 4.43 (ddd, J = 24.4, 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 13.7, 6.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.7, 9.7 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 162.1 (d, J = 245.1 Hz), 162.0 (d, J = 245.1 Hz), 155.8 (dd, J = 287.3, 287.3 Hz), 155.8 (dd, J = 14.6, 14.6 Hz), 154.5, 135.5, 128.3, 115.5, 107.0 (dd, J = 20.5, 20.5 Hz), 99.3 (d, J = 6.6 Hz), 99.2 (d, J = 6.6 Hz), 81.5 (dd, J = 20.5, 20.5 Hz), 39.2 (d, J = 4.7 Hz), 29.8.
【０２３５】
化合物１８−Ｃｌ
HRMS (ESI, negative mode) calc : 343.0110 [M-H]-; found 343.0099
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 2H), 6.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.90 (brs, 1H), 3.91 (ddd, J = 9.9, 8.8, 7.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 162.1 (d, J = 245.4 Hz), 162.0 (d, J = 245.4 Hz), 155.7 (dd, J = 14.6, 14.6 Hz), 154.5, 133.9, 131.9, 128.6, 121.1, 115.6, 106.8 (dd, J = 20.6, 20.6 Hz), 99.31 (d, J = 22.8 Hz), 99.27 (d, J = 22.8 Hz), 45.6, 28.5.
【０２３６】
製造例１５  ４−（１−（４−アセトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロブト−３−エン−２−イル）フェニルアセテート（化合物１７−Ｆ−Ａｃ）の合成
【０２３７】
【化２８】
2020066633.tif 000029
【０２３８】
室温にて化合物１７−Ｆ（３０．０ｍｇ，０．０９６１ｍｍｏｌ）に無水酢酸（９０８μＬ，９．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６６μＬ，１．９２１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、４Ｎ  塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮させ、得られた粗生成物（５５．３ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色透明油状物化合物１７−Ｆ−Ａｃ（１７．８ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【０２３９】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.15 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 4H), 4.53 (ddd, J = 24.0, 10.2, 1.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) : δ 169.0, 160.9 (d, J = 247.6 Hz), 160.3 (d, J = 247.6 Hz), 156.3 (dd, J = 288.7, 288.7 Hz), 150.1 (d, J = 11.0 Hz), 150.0 (d, J = 11.0 Hz), 131.3 (d, J = 6.3 Hz), 129.0 (d, J = 6.0 Hz), 127.2 (ddd, J = 14.3, 1.9, 1.9 Hz), 123.3 (d, J = 15.7 Hz), 117.4 (d, J = 3.3 Hz), 117.1 (d, J = 3.3 Hz), 109.9 (d, J = 25.3 Hz), 109.4 (d, J = 25.9 Hz), 79.9 (ddd, J = 22.6, 19.5, 1.9 Hz), 34.9 (d, J = 5.0 Hz), 34.6, 29.7.
【０２４０】
実施例１  化合物のＥＲα、及びＥＲβへの結合能の評価
１）細胞培養
ヒト腎臓由来の細胞株であるＨＥＫ２９３は、１０％（ｖ／ｖ）Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(以下、ＤＭＥＭと略す)中で培養した（３７℃、５％ ＣＯ2）。
【０２４１】
２）ＥＲｓ結合活性の測定
本測定は、特許第５９９００５８号の記載の方法に従い実施した。具体的にはＨＥＫ２９３細胞を９６−ｗｈｅｌｌ  ｐｌａｔｅに４．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種した。その１２時間後に培養液（５％（ｖ／ｖ）のチャコール処理血清を含むＤＭＥＭ）を交換し、ＥＲαのＬＢＤを発現するｐＢＩＮＤ―ＥＲαもしくはＥＲβのＬＢＤを発現するｐＢＩＮＤ―ＥＲβ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ社）と共に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、製品添付のプロトコールに従い細胞に導入した。導入２４時間後に、被験品を含む培養液に交換し、さらに２４時間培養を行った。ホタルルシフェラーゼ（ＥＲのリガンド結合活性の指標）及びウミシイタケルシフェラーゼ（ｐｌａｓｍｉｄの導入効率の指標）の活性測定には、Ｄｕａｌ-ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、添付のプロトコールに従って実施した。ホタルルシフェラーゼの発光強度をウミシイタケルシフェラーゼの発光強度で除したものを、Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｕｎｉｔ（ＲＬＵ）として算出した。
【０２４２】
３）結果
陽性対照としてＥｓｔｒａｄｉｏｌを用い、表１に示す化合物（化合物１、２、５−８、１０、１２−１４、１６、１７−Ｆ、１７−Ｃｌ、１８−Ｆ及び１８−Ｃｌ）についてＥＲα及びＥＲβへの結合能について評価を実施した。いずれの化合物もいずれかの濃度において陰性コントロールよりもＲＬＵ値が高かったことからＥＲへの結合能が存在することが確認された(表１)。また、いずれの化合物もＥＲαよりＥＲβへの結合能が高いことが確認された。
【０２４３】
【表１】
2020066633.tif 000030
【０２４４】
実施例２  化合物のＥＲα、及びＥＲβへの転写活性能の評価
１）実験方法（ＥＲｓを介した転写活性の測定）
ＨＥＫ２９３細胞を９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに４．０×１０４  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で播種した。その１２時間後に培養液（５％（ｖ／ｖ）のチャコール処理血清を含むＤＭＥＭ）を置換し、ｐｃＤＮＡ３−ＥＲαもしくはｐｃＤＮＡ３−ＥＲβ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をｐＥＲＥ及びｐＲＬ−ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）と共に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、製品添付のプロトコールに従って細胞に導入した。導入２４時間後に、被験品を含む培地に置換し、さらに２４時間培養した。その後、Ｄｕａｌ−ＧｌｏＴＭ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて、添付のプロトコールに従い、ルシフェラーゼの活性を測定した。ホタルルシフェラーゼ（ＥＲＥを介した転写活性化能の指標）の発光強度を、ウミシイタケルシフェラーゼ（ｐｌａｓｍｉｄの導入効率の指標）の発光強度で除したものを、Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｕｎｉｔ（ＲＬＵ）として算出した。
【０２４５】
２）結果
陽性対照としてＥｓｔｒａｄｉｏｌを用い、化合物７、１７−Ｆ、１８−ＦについてＥＲα及びＥＲβへの転写活性能について評価を実施した結果、いずれの化合物もいずれかの濃度において陰性コントロールよりもＲＬＵ値が高かったことからＥＲへの転写活性化能が存在することが確認された。また、いずれの化合物もＥＲαよりＥＲβの転写活性化濃度が低く、ＥＲβ選択性が高いことが確認された。
【０２４６】
【表２】
2020066633.tif 000031
【０２４７】
実施例３  テストステロン誘導性前立腺肥大ラットを用いた化合物１７−Ｆの前立腺への有効性試験
１）動物
１２週齢の雄性Ｓｌｃ：ＳＤ（ＳＰＦ）のラットを日本ＳＬＣより入手し、入荷後一週間の馴化期間を設けた。馴化期間中は、粉末食（ＡＩＮ―９３Ｇ）を自由摂取させた。
【０２４８】
２）浸透圧ポンプの埋め込み
体重を測定後、イソフルラン（アッヴィ合同会社）吸入麻酔下で、背部の毛刈りを行い、カルプロフェンを皮下投与した後に、背部頭側を最大１ｃｍほど切開し、皮下にテストステロンと化合物１７−Ｆもしくはフィナステリド（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）を含有した浸透圧ミニポンプＡｌｚｅｔ（室町機械株式会社）を埋め込んだ。これによりテストステロン（３ｍｇ／ｋｇ 体重／ｄａｙ）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）と化合物１７−Ｆ（０．１ｍｇ／体重／ｄａｙ、もしくは１ｍｇ／ｋｇ体重／ｄａｙ）、もしくはフィナステリド（０．１ｍｇ／ｋｇ 体重／ｄａｙ、もしくは１ｍｇ／ｋｇ 体重／ｄａｙ)を２８日間持続的に投与した。浸透圧ポンプの埋め込み以降は、大豆に由来する成分を除去した特注飼料ＡＩＮ―９３Ｇ（オリエンタル酵母工業）を自由摂取させた。
【０２４９】
３）皮膚の写真撮影、前立腺の摘出
２８日間経過した後に、体重測定に引き続きイソフルラン麻酔下で放血により安楽死させ、背部の毛刈りを実施した後に、写真撮影を行った。さらにその後、開腹し腹側の前立腺を摘出して湿重量を測定した。
【０２５０】
４）結果
４−１）前立腺肥大への効果
それぞれの個体から摘出した腹側の前立腺について、前立腺周辺に付着していた脂肪をトリミングした後に写真撮影を実施した。それぞれの群の代表的な前立腺の写真を図１に示した。ＤＭＳＯ投与群と比較して、テストステロンのみを投与した群では、見た目で明らかな前立腺肥大が起こっていた。そこに前立腺肥大の治療薬として使用されている抗アンドロゲン薬であるフィナステリドや、化合物１７−Ｆを投与した群においては、濃度依存的にその大きさが減少している様子が目視で確認された。
【０２５１】
前立腺の重量を測定し、その値を体重で補正した結果を図２に示した。テストステロン投与群では、ＤＭＳＯ投与群と比較してその値が上昇していたが、テストステロンとフィナステリドもしくは化合物１７−Ｆを同時に投与した群では、ＤＭＳＯ投与群とほぼ同等レベルまでその値が減少していた。この事から、化合物１７−Ｆは前立腺肥大治療薬であるフィナステリドとほぼ同等レベルの前立腺肥大抑制効果が認められた。
【０２５２】
４−２）皮脂分泌への効果
放血後、ラットの背部の毛刈りを実施した後に写真撮影を実施した（図３）。Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ（２０１２）３０４：４９９-５１０の報告に基づくと、雄のラットでは週齢が上昇すると男性ホルモンの作用により皮脂腺の活動が活性化し、背部の皮膚色が茶褐色化することが報告されている。本試験では、ＤＭＳＯ投与群と比較して、テストステロン投与群では明らかな皮膚の茶褐色化が確認された。一方で、テストステロン及び１７−Ｆ投与群においては、テストステロンによって誘導される皮膚の茶褐色化が顕著に抑制されることが明らかとなった。しかし、テストステロン及びフィナステリド投与群ではそのようか抑制効果は確認されなかった。この事から、化合物１７−Ｆはテストステロンによって誘導される皮脂分泌亢進を抑制出来る可能性が示唆された。
【０２５３】
実施例４  卵巣摘出ラットを用いた化合物１７−Ｆの皮膚温度に対する有効性試験
１）材料と方法
１−１）動物
８週齢の雌性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）のラットを日本チャールス・リバーより入手し、入荷日に耳パンチ法により個体識別を行った後に、一週間の馴化期間を設けた。動物は温度２２±３℃、湿度５０±２０％、換気回数１３〜１７回／時間、照明時間８：００〜２０：００の設定環境下の飼育室内で飼育を行った。馴化期間中は、固形飼料ＣＲＦ―１（オリエンタル酵母工業）を自由摂取させ、ＣＲＦ―１以降は、大豆に由来する成分を除去した特注飼料ＡＩＮ―９３Ｇ（オリエンタル酵母工業）を自由摂取させた。
【０２５４】
１−２）疑似手術、及び卵巣摘出手術（ＯＶＸ）
馴化終了日及びその翌日に、イソフルラン麻酔下で側腹部を切開し、輸卵管を含めて左右の卵巣を摘出した。ＯＶＸを行った以外のラットについては、切開と縫合のみ（疑似手術）を行い、その直後に抗生物質を１００μｌ／匹で皮下投与した。手術後は、疑似手術、ＯＶＸを施した動物に特注飼料を与えて約１週間飼育を行った。
【０２５５】
１−３）皮膚温度測定環境への馴化
疑似手術、及びＯＶＸの１週間後に、ラットを皮膚温度測定環境に馴化させるために、ラットを無麻酔下で保定器に入れて、赤外放射温度計（ＫＥＹＥＮＣＥ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ、センサヘッド：ＦＴ―Ｈ１０、アンプユニット：ＦＴ―Ｈ１０）を設置した測定場所に、１匹あたり２分間静置した。
【０２５６】
１−４）尾部の皮膚温度測定
被験物質の投与前、投与開始３、５、７、１４、２１日後の１２：００〜３：００（暗期）の間に、ラットを無麻酔下で保定器に入れて、赤外放射温度計を用いて尾部の根本から３ｃｍ尻尾側の部位の皮膚温度を測定した。１匹あたり１分間測定し、その平均値を皮膚温度とした。
【０２５７】
１−５）被験物質投与
明期から暗期に移行する１．５時間前（１８：３０）より、下記の表３に従い陰性溶媒（ＤＭＳＯ）または被験物質を頸背部に注射筒と注射針を用いて０．５ｍｌ／ｋｇで皮下投与した。
【０２５８】
【表３】
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【０２５９】
１−６）臓器摘出
すべての測定、解析が終了した後に、イソフルラン麻酔下で放血により安楽死させ、子宮を摘出して湿重量を測定した。
【０２６０】
１−７）統計解析
皮膚温度の個体差が大きく、外れ値を事前に除外するためにスミルノフ=グラブス検定を実施した。尾部皮膚温度の測定結果、さらには子宮重量の測定結果の統計解析は、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔを用いて検定を実施した。
【０２６１】
２）結果
２−１）皮膚温度の変化
疑似手術、及びＯＶＸを施した一週間後に投与開始前の尾部皮膚温度について赤外放射温度計を用いて測定した（図４）。疑似手術を行った群と比較して、ＯＶＸを行った群において皮膚温度が有意に上昇していることが確認された。
その後群分けを行い、翌日より被験品の皮下投与を開始し、投与開始３、５、７、１４、２１日後に、尾部皮膚温度の測定を実施した（図５−１、図５−２）。投与開始３日後において、化合物１７−Ｆの陰性溶媒投与群と比較して、化合物１７−Ｆ投与群（４、４０、４００ μｇ／ｋｇ）において皮膚温度の生値、及び初期値からの変化温度（測定日の皮膚温度−初期値）が減少していることが確認された。一方で、投与開始５日後において化合物１７−Ｆの薬効は一旦消失してしまったが、投与開始７日後において再度化合物１７−Ｆ投与による皮膚温度の生値、及び変化温度がその投与濃度に依存して減少することが確認された。一方で今回、既報に基づいて設定した陽性対照であるエストラジオール（Ｅ２）投与群では、皮膚温度の抑制効果が確認されなかった。
【０２６２】
２−２）子宮重量の変化
すべての測定が終了した後に、解剖により子宮を摘出し、その湿重量を測定した（図６）。子宮はＥＲαが豊富に発現している一方でＥＲβはほとんど発現しておらず、子宮におけるＥＲαの活性化はその重量を上昇させる作用が報告されている。ＯＶＸを施したラットにおいて、陰性溶媒投与群と比較してＥ２（エストラジオール）投与群では有意に子宮重量は増加していたが、Ｅ２と同用量の化合物１７−Ｆ（４ iｇ／ｋｇ）を投与した群では子宮重量の変化は確認されなかった。しかしながら化合物１７−Ｆの投与量を増加させていくと子宮重量は、濃度依存的に上昇することが明らかとなった。このことから化合物１７−Ｆの低濃度域では、ホットフラッシュを抑制する効果が有る一方で、子宮重量に影響を及ぼさない、即ちＥＲαを活性化していないことが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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