(57)【要約】      （修正有）【課題】低分子ゲル化剤を用い、使用感及び経皮吸収性の向上を図った新規な経皮吸収組成物の提供。【解決手段】式（１）の化合物及びその類似化合物又はそれらの薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、多価アルコール、脂肪酸、ヒアルロン酸及びインスリンから選択される有効成分、及び水を含む経皮吸収組成物。2020164544.tif 000024（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基、Ｒ２は水素原子又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基、ｎは１乃至４の数、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
１，２−アルカンジオール又はグリセリン、
少なくとも一種の脂肪酸、
ヒアルロン酸及びインスリンからなる群から選択される有効成分、並びに
水を含有する経皮吸収組成物。
【化１】
2020164544.tif 000021
（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化２】
2020164544.tif 000022
（式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化３】
2020164544.tif 000023
（式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環
基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【請求項２】
前記脂質ペプチド型化合物が、前記式（１）で表される化合物であり、式中、Ｒ１が炭素原子数１５の直鎖状脂肪族基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が４−イミダゾールメチル基である化合物である、請求項１に記載の経皮吸収組成物。
【請求項３】
スティック状基材である、請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収組成物。
【請求項４】
少なくとも一種の油性基材を更に含む、請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
【請求項５】
少なくとも一種の有機酸を更に含む、請求項１乃至請求項４のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種類以上の化合物を含む、請求項１乃至請求項５のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
【請求項７】
更に界面活性剤としてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＣＡＳ登録番号９００５−６４−５）を含む、請求項１乃至請求項６のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸がステアリン酸である、請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
【請求項９】
前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項５乃至請求項８のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
【請求項１０】
化粧品又は医薬用である、請求項１乃至請求項９のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮吸収製剤の基材として有用である、脂質ペプチド型化合物を含有する経皮吸収基材、好ましくはスティック状の経皮吸収基材、並びに該経皮吸収基材向けのプレミックスに関する。また本発明は、脂質ペプチド型化合物を含有する経皮吸収組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収による有効成分の投与は、非侵襲であり投与量の調節が可能であるなどの利点から、経口投与や注射投与とともに広く採用されている手法である。そして経皮吸収製剤においては、有効成分の吸収を促進するために、経皮吸収基材に経皮吸収促進剤を配合する手法が一般に採用されている。
近年、親／疎水性が異なる有効成分や経皮吸収促進剤を同時に配合可能とし、有効成分の溶解性や活性を向上させることが期待できるという観点から、マイクロエマルション技術を応用したゲル化物の経皮吸収製剤への応用が注目されている。例えばレシチンを用いたｗ／ｏマイクロエマルションゲル［非特許文献１、２］や、カルボキシポリマーやキサンタンガムなどの増粘剤を用いたｏ／ｗマイクロエマルションゲル［非特許文献３］が提案されている。
【０００３】
一方、ヒドロゲルは水を媒質とするため生体適合性の高いゲルとして有用であり、紙おむつや化粧品、芳香剤の日用品向け用途をはじめとして、幅広い分野で使用されている。
従来型のヒドロゲルとしては、高分子鎖が架橋されて３次元網目構造を形成し、これが水などの媒体間と非共有結合を形成して膨潤することにより形成される高分子ゲルが挙げられる。また近年、比較的低分子量の有機化合物の自己集合化からなるヒドロゲルが見出され、種々検討されている。これまでにも疎水部である長鎖アルキル基と親水性部を組み合わせた両親媒性化合物である低分子ゲル化剤に関する多くの提案がある。例えば、親水性部がアミノ酸のもの［非特許文献４］、ペプチドのもの［特許文献１、２］、単多糖類［非特許文献５、６］又はポリオール［非特許文献７］であるものが挙げられる。また、バリンにより構成されたペプチドがβ−シート構造を容易に取ることを利用した低分子ゲル化剤［非特許文献８］も提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００９／００５１５１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／００５１５２号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】S. Murdan, Expart Opin. Drug Deliv. 2(3) 489-505(2005)
【非特許文献２】S. Kantaria, G. D.Rees, M. J. lawrence, J.Controlled Release 60344-365(1999)
【非特許文献３】H. Chen, X. Chang, D. Du, L. Li, H. Xu, X.Yang, International J. Pharm., 315, 52-58(2006)
【非特許文献４】Suzuki,Masahiro.Yumoto,Mariko.Kimura,Mutsumi.Shirai.Hirofusa,Hanabusa,Kenji.ChemistryLetters,33(11),1496-1497．
【非特許文献５】JongHwaJung,GeoregJohn,MitsutosishMausda,KanameYoshida,SeijiShinnkai,andToshimiShimizuLangumir2001,17,7229-7232
【非特許文献６】I.Hamachi,S.Kiyonaka,S.Shinkai,TetrahedronLett.,2001,42,6141．I.Hamachi,S.Kiyonaka,S,Shinaki,Chem.Commun.,2000,1281.
【非特許文献７】MasahiroSuzuki,SanaeOwa,HirofusaShiraiandKenjiHanabusa,Tetrahedron2007637302-7308.
【非特許文献８】Yoko Matsuzawa、Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida,Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura,Hideki Sakai, andMasahiko Abe，Adv. Funct.Mater．2007，17,1507-1514
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまで提案されたｗ／ｏ或いはｏ／ｗマイクロエマルションゲルは、ゲル化剤として高分子化合物を用いてなるものが多く、皮膚に対して適用すると時間経過後にベタつきやよれ（高分子化合物の残渣）が生じるなどの虞がある点が指摘されている。
また上記マイクロエマルションゲルを使用した経皮吸収製剤を皮膚に適用するにあたっては、有効成分の経皮吸収性も問題となる。
【０００７】
本発明は、低分子ゲル化剤を用い、使用感のみならず経皮吸収性の向上を図った新規な経皮吸収基材を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行なった結果、ゲル化剤として低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型化合物、そして界面活性剤、特定の多価アルコール及び脂肪酸を配合し得られる水性ゲルを経皮吸収基材として採用することにより、有効成分の肌への浸透量の増大が期待される経皮吸収基材として有用な基材なることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００９】
すなわち、本発明は下記［１］〜［１０］の態様を対象とするものである。
［１］
下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
１，２−アルカンジオール又はグリセリン、
少なくとも一種の脂肪酸、
ヒアルロン酸及びインスリンからなる群から選択される有効成分、並びに
水を含有する経皮吸収組成物。
【化１】
2020164544.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化２】
2020164544.tif 000003
（式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化３】
2020164544.tif 000004
（式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
［２］
前記脂質ペプチド型化合物が、前記式（１）で表される化合物であり、式中、Ｒ１が炭素原子数１５の直鎖状脂肪族基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が４−イミダゾールメチル基である化合物である、［１］に記載の経皮吸収組成物。
［３］
スティック状基材である、［１］又は［２］に記載の経皮吸収組成物。
［４］
少なくとも一種の油性基材を更に含む、［１］乃至［３］のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
［５］
少なくとも一種の有機酸を更に含む、［１］乃至［４］のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
［６］
前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種類以上の化合物を含む、［１］乃至［５］のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
［７］
更に界面活性剤としてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＣＡＳ登録番号９００５−６４−５）を含む、［１］乃至［６］のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
［８］
前記脂肪酸がステアリン酸である、［１］乃至［７］のうち何れか一項に記載の経皮吸収
組成物。
［９］
前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、［５］乃至［８］のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
［１０］
化粧品又は医薬用である、［１］乃至［９］のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
また本発明は、経皮吸収基材である経皮吸収組成物に関する。すなわち、本発明には、以下の第１観点乃至第１１観点の態様が包含される。
第１観点として、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
１，２−アルカンジオール又はグリセリン、
少なくとも一種の脂肪酸、並びに
水を含有する経皮吸収基材に関する。
【化４】
2020164544.tif 000005
（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化５】
2020164544.tif 000006
（式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化６】
2020164544.tif 000007
（式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
第２観点として、前記脂質ペプチド型化合物が、前記式（１）で表される化合物であり、式中、Ｒ１が炭素原子数１５の直鎖状脂肪族基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が４−イミダゾールメチル基である化合物である、第１観点に記載の経皮吸収基材に関する。
第３観点として、スティック状である、第１観点又は第２観点に記載の経皮吸収基材に関する。
第４観点として、少なくとも一種の油性基材を更に含む、第１観点乃至第３観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第５観点として、少なくとも一種の有機酸を更に含む、第１観点乃至第４観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第６観点として、前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種類以上の化合物を含む、第１観点乃至第５観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第７観点として、更に界面活性剤としてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＣＡＳ登録番号９００５−６４−５）を含む、第１観点乃至第６観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第８観点として、前記脂肪酸がステアリン酸である、第１観点乃至第７観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第９観点として、前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、第５観点乃至第８観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第１０観点として、化粧品又は医薬用である、第１観点乃至第９観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第１１観点として、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
１，２−アルカンジオール又はグリセリン、及び
少なくとも一種の脂肪酸
を含有する経皮吸収基材のためのプレミックスに関する。
【化７】
2020164544.tif 000008
（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化８】
2020164544.tif 000009
（式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【化９】
2020164544.tif 000010
（式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
【発明の効果】
【００１０】
本発明の経皮吸収基材は、ゲル化剤（脂質ペプチド型化合物）、界面活性剤、特定の多価アルコール及び脂肪酸を含有する水性ゲルの構成を採用することにより、ヒアルロン酸等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用である。
すなわち本発明の経皮吸収組成物は、有効成分であるヒアルロン酸及びインスリンの経皮吸収性に優れる組成物として有用である。
【００１１】
また本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物に含まれる脂質ペプチド化合物は、脂質とペプチドのみから構成される非常に安全性の高い人工低分子化合物である。また該化合物は、例えば従来提案されている合成高分子型のゲルの形成時に必要とされた架橋剤等を用いることなく水性ゲルを形成することができるため、得られる経皮吸収基材及び経皮吸収組成物において未反応の架橋剤などの未反応物質の残存といった問題が起こらない。
さらに本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物において添加剤として含まれる各種成分は食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の添加剤である。
すなわち、本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物は生体安全性が高く、特に、医用材料、或いは化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点からみて、上記用途において非常に有用である。
その上、本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物は、ヒトの肌等に適用した場合に清涼感がよく、また折れたり変形したりせず、伸びがよい基材となることが期待されるため、化粧品用基材や医薬用基材として、特にスティック状の経皮吸収基材として非常に有用である。
【００１２】
さらに本発明は、上記経皮吸収基材向けに好適なプレミックス原料を提供することができる。
そして本発明は上記プレミックスを用いることにより、特に、アスコルビン酸のような有機酸を多量に配合した場合においても、スティック状基材として好適なゲル状の経皮吸収基材を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、実施例２乃至実施例４及び比較例１で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例５）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識ヒアルロン酸量を示す図である
【図２】図２は、実施例５の皮膚浸透性試験に用いた装置の概念図である。
【図３】図３は、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例８）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図４】図４は、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例９）後の、テープストリッピングによるテープの抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図５】図５は、実施例１０乃至実施例１１及び比較例３で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例１２）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図６】図６は、実施例１３及び比較例４で調製した経皮吸収基材（ゲル）およびポリオキシラウリルエーテルを用いて実施した皮膚透過性試験（実施例１４）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図７】図７は、実施例１６乃至実施例１７及び比較例５で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例１８）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図８】図８は、実施例６で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した、マウス耳における皮膚透過性を示す共焦点顕微鏡写真である。
【図９】図９は、実施例１６で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した、マウス耳における皮膚透過性を示す共焦点顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、実施例１６で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した、ＹＭＰ皮膚における皮膚透過性を示す蛍光顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩
のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール、脂肪酸、ヒアルロン酸又はインスリン、及び水を含み、所望に応じて油性基材、有機酸、その他添加剤を含む経皮吸収組成物に関する。
本発明は、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール、脂肪酸及び水を含み、所望に応じて油性基材、有機酸、その他添加剤を含む経皮吸収基材に関する。
また本発明は、前記脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール及び脂肪酸を含む、経皮吸収基材のためのプレミックスも対象とする。
本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物は化粧品又は医薬品向けに好適であり、特にスティック状の経皮吸収基材（以下スティック状基材とも称する）として好適に使用できる。なお本発明においてスティック状基材とは、棒状の形状を維持し且つ皮膚等に適用可能となる強度を有する棒状の基材を言及する。
以下、各構成成分について説明する。なお下記の経皮吸収基材の各構成成分及びその配合量、並びに経皮吸収基材の製造方法は、経皮吸収組成物においてもそれぞれ適用される。
【００１５】
［脂質ペプチド型化合物］
本発明の経皮吸収基材及びそのためのプレミックスにおいて用いる脂質ペプチド型化合物としては、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）を用いることができる。
【化１０】
2020164544.tif 000011
【００１６】
上記式（１）において、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ１は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
Ｒ１は及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
【００１７】
上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ２は、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る
アルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
上記Ｒ２は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基である。
【００１８】
上記式（１）において、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表す。上記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。
上記Ｒ３を表す−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２基）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基は、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノブチル基、ピロールメチル基、４−イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノブチル基、４−イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、さらに好ましくは４−イミダゾールメチル基である。
【００１９】
上記式（１）で表される化合物において、脂質ペプチド型化合物として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、バリン（Ｖａｌ）を表す。：ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ。
【００２０】
最も好ましいものとして、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；パルミトイル−Ｇｌ
ｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓが挙げられる。
【００２１】
【化１１】
2020164544.tif 000012
【００２２】
上記式（２）において、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体例としては、前出のＲ１で定義したものと同じ基が挙げられる。
上記式（２）において、Ｒ５乃至Ｒ７は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、好ましくはＲ５乃至Ｒ７のうち少なくとも一つ以上が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。ここでＲ５乃至Ｒ７の好ましい具体例としては、前出のＲ２及びＲ３で定義したものと同じ基が挙げられる。
【００２３】
上記式（２）で表される化合物において、好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、ミリストイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ。
【００２４】
これらのうち、最も好ましいものとして、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓが挙げられる。
【００２５】
【化１２】
2020164544.tif 000013
【００２６】
上記式（３）において、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体例としては、前出のＲ１で定義したものと同じ基が挙げられる。
上記式（３）において、Ｒ９乃至Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表し、好ましくはＲ９乃至Ｒ１２のうち少なくとも一つ以上が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。ここでＲ９乃至Ｒ１２の好ましい具体例としては、前出のＲ２及びＲ３で定義したものと同じ基が挙げられる。
【００２７】
したがって上記式（３）で表される化合物において、好適な脂質ペプチド型化合物として、特に好適な脂質ペプチドとしては、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ等が挙げられる。
【００２８】
これら脂質ペプチド型化合物の中でも、特に上記式（１）で表される化合物であって、その式中、Ｒ１が炭素原子数１５の直鎖状脂肪族基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が４−イミダゾールメチル基である化合物、すなわちパルミトイル−ＧＬｙ−Ｈｉｓ化合物が好ましい。
【００２９】
本発明において、脂質ペプチド型化合物の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．０１乃至３０質量％、好ましくは、０．０５乃至１０質量％、より好ましくは０．１乃至１０質量％である。
本発明において、脂質ペプチド型化合物の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば５乃至２０質量％、好ましくは、１０乃至２０質量％である。
なお本発明において用いられる脂質ペプチド型化合物は、上記式（１）乃至式（３）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、ヒドロゲル化剤としてこれら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
［界面活性剤］
本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスにおいて使用する界面活性剤として、分子内に親水部と疎水部を有し、かつ該親水部がベタイン構造を有する化合物（以下、ベタイン系化合物とも称する）、エチレングリコールアルキルエーテル、或いは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを好適に用いることができる。
【００３１】
上述のようなベタイン系化合物としては、例えばラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン（ラウリルベタイン）等のＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酸ベタイン；コカミド
プロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドアルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酸ベタイン；ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のイミダゾリン型ベタイン；ラウリルヒドロキシスルホベタイン、アルキルジメチルタウリン等のアルキルスルホベタイン；アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル等の硫酸型ベタイン；アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル等のリン酸型ベタイン等、両性界面活性剤として既知のベタイン系化合物を使用出来る。
また、上記ベタイン系化合物として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸などのグリセロリン脂質；リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などのリゾグリセロリン脂質；スフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質；およびこれらの水素添加物などが挙げられる。これらのリン脂質は、大豆、卵黄などの動植物由来のものでもよく、化学的もしくは酵素的方法により合成されたものでもよい。
上記ベタイン系化合物の中でも、好ましくは、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリン酸アミドプロピルベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン、ステアリルベタイン、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられ、さらに好ましくは、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）が挙げられる。
【００３２】
上記エチレングリコールアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンパルミトイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等が挙げられる。好ましくは、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルである。
【００３３】
上記ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸グリセリル、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸部分エステル類；ステアリン酸ポリグリセリル−２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジステアリン酸ポリグリセリル−６、同１０、トリステアリン酸ポリグリセリル−２、デカステアリン酸ポリグリセリル−１０、イソステアリン酸ポリグリセリル−２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−２（ジイソステアリン酸ジグリセリル）、同３、同１０、トリイソステアリン酸ポリグリセリル−２、テトライソステアリン酸ポリグリセリル−２、デカイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸ポリグリセリル−２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、トリオレイン酸ポリグリセリル−２、デカオレイン酸ポリグリセリル−１０等が挙げられる。
【００３４】
また本発明において、界面活性剤をＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値で分類した場合、好ましくは１．０〜２０．０、より好ましくは２．０〜１７．０、さらに好ましくは８．０〜１７．０の範囲にあるものを配合し得る。界面活性剤のＨＬＢが上記範囲内にあることによって、経皮吸収基材の作製時に、親水性成分と親油性成分によって構成され得るエマルションの分散性を良好にすることができる。
このようなＨＬＢ範囲にある界面活性剤の具体例としては、ソルビタンモノラウレート〔和光純薬工業（株）製「Ｓｐａｎ２０」（登録商標）ＨＬＢ＝８．６〕などのソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート〔和光純薬工業（株）製「Ｔｗｅｅｎ２０」（登録商標）、ＨＬＢ＝１６．７〕、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ＝９．６）、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート（ＨＬＢ＝１０．０）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタントリステアレート（ＨＬＢ＝１０．５）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタントリオレエート（ＨＬＢ＝１１．０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ＝１４．９）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００３５】
なお、前述した化合物と一部重複するが、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値が１０乃至１２である界面活性剤として、例えばイソステアリン酸ソルビタン、ステアレス−８、ベヘネス−１０、ラウレス−５、セテス−７、オレス−８、イソステアリン酸ＰＥＧ−８グリセリル、コレス−１０、イソステアリン酸ＰＥＧ−１０ＢＧ、トリイソステアリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、トリオレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、トリイソステアリン酸ＰＥＧ−３０トリメチロールプロパン、ラウリン酸ＰＥＧ−３０水添ヒマシ油、ＰＣＡイソステアリン酸ＰＥＧ−３０水添ヒマシ油、オクチルドデセス−１０、ジラウリン酸ＰＥＧ−１２、テトラオレイン酸ソルベス−４０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、ジイソステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、イソステアリン酸ＰＥＧ−８、イソステアリン酸ＰＥＧ−１０グリセリル、トリイソステアリン酸ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ＰＰＧ−２−デセス−７、オレス−１０、水添ダイマージリノレス−２０、ヤシ脂肪酸ソルビタン、イソステアレス−１０、ステアレス−１１、トリミリスチン酸ＰＥＧ−３０トリメチロールプロパン、イソステアリン酸ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ＰＣＡイソステアリン酸ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ラウレス−７、イソセテス−１０、セテス−１０、イソステアリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１０、オレイン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１０グリセリル、オレス−１２、デシルテトラデセス−１５、コレス−１５、ジラウリン酸ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−３０水添ヒマシ油、トリイソステアリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、トリオレイン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、トリイソステアリン酸ＰＥＧ−４０トリメチロールプロパン、ラウリン酸ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油等も好適に使用可能である。
【００３６】
本発明において、上記の界面活性剤の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．１乃至２０質量％、好ましくは、０．１乃至１０質量％、より好ましくは０．１乃至５質量％である。
本発明において、上記界面活性剤の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば１乃至２０質量％、好ましくは、２乃至１０質量％である。
なお本発明において用いられる界面活性剤は、上述の界面活性剤群の少なくとも一種であり、これら界面活性剤を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３７】
［１，２−アルカンジオールまたはグリセリン］
本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスは、１，２−アルカンジオール又はグリセリンを含む。
１，２−アルカンジオールは前記脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させる働きをもち、その具体例としては、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール及び１，２−デカンジオールなどが挙げられる。好ましくは、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールが挙げられる。さらに好ましくは、１，２−ペンタンジオール又は１，２−ヘキサンジオールである。本発明で使用する１，２−アルカンジオールは上述の１，２−アルカンジオール群の少なくとも一種であり、これら１，２−アルカンジオールを単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
また本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスでは、上記１，２−アルカンジ
オールに加えて、グリセリンも、前記脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させる働きを有するものとして好適に使用され得る。なお前述の界面活性剤には、市販品においてグリセリンを溶剤として含む製品もあり、この市販品を使用した場合に成分として含まれるグリセリンも同様に脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させるように作用する。
本発明において、１，２−アルカンジオール又はグリセリンの配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．１乃至２０質量％、好ましくは、０．１乃至１０質量％、より好ましくは０．１乃至５質量％である。
本発明において、１，２−アルカンジオール又はグリセリンの配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば２乃至２０質量％、好ましくは、２乃至１０質量％である。
【００３８】
［脂肪酸］
本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスに含まれる脂肪酸は、好ましくは炭素原子数１０乃至２０の飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸並びにそれら脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種であり、例えば脂肪酸としてはカプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸が挙げられる。さらに好ましくは、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が挙げられ、なかでもステアリン酸が好ましい。
本発明において、使用される脂肪酸の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．０１乃至２．０質量％、好ましくは０．０２乃至１．０質量％である。
本発明において、脂肪酸の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば０．５乃至５質量％、好ましくは、０．５乃至３質量％である。
なお本発明において用いられる脂肪酸は、上記脂肪酸群から選択される少なくとも１種であり、これら脂肪酸を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３９】
［油性基剤］
本発明の経皮吸収基材はさらに油性基材を含んでいてもよい。また本発明のプレミックスにおいても油性基材を含み得る。
本発明において使用される油性基剤としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ダイマージオール等の高級（多価）アルコール類；ベンジルアルコール等のアラルキルアルコール及びその誘導体；イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、水素添加ダイマー酸等；流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、固形パラフィン等の炭化水素類；キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、エチレン・プロピレンコポリマー等のワックス類；ヤシ油、パーム油、パーム核油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、アボカド油、ゴマ油、茶油、月見草油、小麦胚芽油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ククイナッツ油、ローズヒップ油、メドウフォーム油、パーシック油、ティートリー油、ハッカ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、アマニ油、綿実油、大豆油、落花生油、コメヌカ油、カカオ脂、シア脂、水素添加ヤシ油、水素添加ヒマシ油、ホホバ油、水素添加ホホバ油等の植物油脂類；牛脂、乳脂、馬脂、卵黄油、ミンク油、タートル油等の動物性油脂類；
鯨ロウ、ラノリン、オレンジラッフィー油等の動物性ロウ類；液状ラノリン、還元ラノリン、吸着精製ラノリン、酢酸ラノリン、酢酸液状ラノリン、ヒドロキシラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、ラノリン脂肪酸、硬質ラノリン脂肪酸、ラノリンアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸（セチル・ラノリル）エステル等のラノリン類；コレステロール、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸等のステロール類；サポゲニン類；サポニン類；酢酸コレステリル、ノナン酸コレステリル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイルサルコシンイソプロピル等のアシルサルコシンアルキルエステル、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル、イソステアリン酸フィトステリル、軟質ラノリン脂肪酸コレステリル、硬質ラノリン脂肪酸コレステリル、長鎖分岐脂肪酸コレステリル、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸コレステリル等のステロールエステル類；リン脂質・コレステロール複合体、リン脂質・フィトステロール複合体等の脂質複合体；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ミリスチン酸テトラデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、クエン酸トリエチル等のモノアルコールカルボン酸エステル類；乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油等のオキシ酸エステル類；トリオクタン酸グリセリル（トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル）、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル���水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール、ジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等の多価アルコール脂肪酸エステル類；ダイマージリノール酸ジイソプロピル、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、ダイマージリノール酸ジ（イソステアリル／フィトステリル）、ダイマージリノール酸（フィ
トステリル／ベヘニル）、ダイマージリノール酸（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物、ダイマージリノール酸硬化ヒマシ油、ヒドロキシアルキルダイマージリノレイルエーテル等のダイマー酸若しくはダイマージオールの誘導体；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド（コカミドＭＥＡ）、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（コカミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノエタノールアミド（ラウラミドＭＥＡ）、ラウリン酸ジエタノールアミド（ラウラミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド（ラウラミドＭＩＰＡ）、パルミチン酸モノエタノールアミド（パルタミドＭＥＡ）、パルミチン酸ジエタノールアミド（パルタミドＤＥＡ）、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド（コカミドメチルＭＥＡ）等の脂肪酸アルカノールアミド類；ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン（単にシクロペンタシロキサンとも））、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性及びポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等のシリコーン類；パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、パーフルオロポリエーテル等のフッ素系油剤類が、好ましいものとして挙げられる。
【００４０】
本発明において、油性基材の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば１乃至５０質量％、好ましくは、５乃至５０質量％、より好ましくは１０乃至５０質量％である。
本発明において、プレミックスが油性基材を含む場合、その配合量は、例えばプレミックスの総質量に対して５０乃至１質量％、好ましくは、３０乃至１質量％である。
なお本発明において用いられる上記油性基剤は上述の油性基剤群の少なくとも一種であり、これら油性基剤を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４１】
［有機酸］
本発明の経皮吸収基材はさらに有機酸を含んでいてもよい。また本発明のプレミックスにおいても有機酸を含み得る。
上記有機酸としては、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、コハク酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸等が挙げられる。中でも好ましくはアスコルビン酸、クエン酸、乳酸が挙げられ、特にシュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸が挙げられる。
本発明において、有機酸の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．５乃至５０質量％、好ましくは、０．５乃至３０質量％である。
また本発明において、プレミックスが有機酸を含む場合、その配合量は、例えばプレミックスの総質量に対して１乃至２０質量％、好ましくは、１乃至１０質量％である。
【００４２】
［その他添加剤］
本発明の経皮吸収基材には、必要に応じて一般的に化粧品用添加剤及び医薬部外品用添加剤として使用可能な添加剤を配合することができる。化粧品又は医薬部外品等の経皮吸収基材（皮膚外用固形基材）に配合される生理活性物質及び機能性物質等の添加成分とし
ては、例えば保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、経皮吸収促進剤、高分子、増粘・ゲル化剤、溶剤・噴射剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤、防腐剤、抗菌剤、殺菌剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体類、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、消炎剤、抗炎症剤、抗喘息、抗慢性閉塞性肺疾患、抗アレルギー、免疫調整剤、抗感染症剤及び抗真菌剤等が挙げられる。
なお、本発明の経皮吸収基材は、有効成分として、ヒアルロン酸及びインスリンからなる群から選択される一種を含有する。
【００４３】
保湿剤・感触向上剤としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール（１，３−ブタンジオール）、プロピレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキシレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール・プロピレングリコール共重合体等のポリオール類及びその重合体；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル等のグリコールアルキルエーテル類；（エイコサン二酸／テトラデカン二酸）ポリグリセリル−１０、テトラデカン二酸ポリグリセリル−１０等の水溶性エステル類；ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、マルチトール等の糖アルコール類；グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、トレオース、キシロース、アラビノース、フコース、リボース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、ラクトース、ラフィノース、グルコン酸、グルクロン酸、シクロデキストリン類（α−、β−、γ−シクロデキストリン、及び、マルトシル化、ヒドロキシアルキル化等の修飾シクロデキストリン）、β−グルカン、キチン、キトサン、ヘパリン及び誘導体、ペクチン、アラビノガラクタン、デキストリン、デキストラン、グリコーゲン、エチルグルコシド、メタクリル酸グルコシルエチル重合物若しくは共重合物等の糖類及びその誘導体類；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム；コンドロイチン硫酸ナトリウム；ムコイチン硫酸、カロニン硫酸、ケラト硫酸、デルマタン硫酸；シロキクラゲ抽出物、シロキクラゲ多糖体；フコイダン；チューベロース多糖体又は天然由来多糖体；クエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸及びその塩；尿素及びその誘導体；２−ピロリドン−５−カルボン酸及びそのナトリウム等の塩；ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、ヒスチジン、タウリン等のアミノ酸類及びその塩；コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド等の蛋白ペプチド類及びその誘導体；パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等のアシル化ペプチド類；シ��ル化ペプチド類；乳酸菌培養液、酵母抽出液、卵殻膜タンパク、牛顎下腺ムチン、ヒポタウリン、ゴマリグナン配糖体、グルタチオン、アルブミン、乳清；塩化コリン、ホスホリルコリン；胎盤抽出液、エアラスチン、コラーゲン、アロエ抽出物、ハマメリス水、ヘチマ水、カモミラエキス、カンゾウエキス、コンフリーエキス、シルクエキス、イザヨイバラエキス、セイヨウノコギリソウエキス、ユーカリエキス、メリロート
エキス等の動物・植物抽出成分、天然型セラミド（タイプ１、２、３、４、５、６）、ヒドロキシセラミド、疑似セラミド、スフィンゴ糖脂質、セラミド及び糖セラミド含有エキス等のセラミド類が好ましいものとして挙げられる。
【００４４】
界面活性剤としては、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、高分子界面活性剤等が好ましいものとして挙げられる。界面活性剤として好ましいものを例示すると、陰イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等の脂肪酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸アンモニウム等のアルキル硫酸エステル塩；ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸トリエタノールアミン等のポリオキシエチレンアルキル硫酸塩；ココイルメチルタウリンナトリウム、ココイルメチルタウリンカリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ミリストイルメチルタウリンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンナトリウム等のアシルＮ−メチルアミノ酸塩；ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸トリエタノールアミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ミリストイルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、ココイルアラニントリエタノールアミン等のアシルアミノ酸塩；ラウレス酢酸ナトリウム等のポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム等のコハク酸エステル塩；脂肪酸アルカノールアミドエーテルカルボン酸塩；アシル乳酸塩；ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩；脂肪酸アルカノールアミド硫酸塩；硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の脂肪酸グリセリド硫酸塩；アルキルベンゼンポリオキシエチレン硫酸塩；α−オレフィンスルホン酸ナトリウム等のオレフィンスルホン酸塩；スルホコハク酸ラウリル２ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム等のアルキルスルホコハク酸塩；スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のアルキルエーテルスルホコハク酸塩；テトラデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、テトラデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩；アルキルナフタレンスルホン酸塩；アルカンスルホン酸塩；α−スルホ脂肪酸メチルエステル塩；アシルイセチオン酸塩；アルキルグリシジルエーテルスルホン酸塩；アルキルスルホ酢酸塩；ラウレスリン酸ナトリウム、ジラウレスリン酸ナトリウム、トリラウレスリン酸ナトリウム、モノオレスリン酸ナトリウム等のアルキルエーテルリン酸エステル塩；ラウリルリン酸カリウム等のアルキルリン酸エステル塩；カゼインナトリウム；アルキルアリールエーテルリン酸塩；脂肪酸アミドエーテルリン酸塩；ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等のリン脂質類；カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン等のシリコーン系陰イオン性界面活性剤等；非イオン性界面活性剤としては、ラウレス（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）類、セテス（ポリオキシエチレンセ��ルエーテル）類、ステアレス（ポリオキシエチレンステアリルエーテル）類、ベヘネス類（ポリオキシエチレンベヘニルエーテル）、イソステアレス（ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル）類、オクチルドデセス（ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル）類等の種々のポリオキシエチレン付加数のポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸等のヒマシ油及び硬化ヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンフィトステロール；ポリオキシエチレンコレステロール；ポリオキシエチレンコレスタノール；ポリオキシエチレンラノリン；ポリオキシエチレン還元ラノリン；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン
２−デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン水添ラノリン、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリセリンエーテル等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール；ＰＰＧ−９ジグリセリル等の（ポリ）グリセリンポリオキシプロピレングリコール；ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸グリセリル、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸部分エステル類；ステアリン酸ポリグリセリル−２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジステアリン酸ポリグリセリル−６、同１０、トリステアリン酸ポリグリセリル−２、デカステアリン酸ポリグリセリル−１０、イソステアリン酸ポリグリセリル−２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−２（ジイソステアリン酸ジグリセリル）、同３、同１０、トリイソステアリン酸ポリグリセリル−２、テトライソステアリン酸ポリグリセリル−２、デカイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸ポリグリセリル−２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、トリオレイン酸ポリグリセリル−２、デカオレイン酸ポリグリセリル−１０等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸エチレングリコール等のエチレングリコールモノ脂肪酸エステル；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；ペンタエリスリトール部分脂肪酸エステル；ソルビトール部分脂肪酸エステル；マルチトール部分脂肪酸エステル；マルチトールエーテル；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、ウンデシレン酸トレハロース等の糖誘導体部分エステル；カプリリルグルコシド等のアルキルグルコシド；アルキルポリグリコシド；ラノリンアルコール；還元ラノリン；ポリオキシエチレンジステアレート、ポリチレングリコールジイソステアレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジオレエート等のポリオキシエチレン脂肪酸モノ及びジエステル；ポリオキシエチレン・プロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリントリイソステアレート等のポリオキシエチレンモノオレエート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモ��ラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビトールモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ等のポリオキシエチレン動植物油脂類；イソステアリルグリセリルエーテル、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等のアルキルグリセリルエーテル類；多価アルコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアミン；テトラポリオキシエチレン・テトラポリオキシプロピレン−エチレンジアミン縮合物類；サポニン、ソホロリピッド等の天然系界面活性剤；ポリオキシエチレン脂肪酸アミド；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド（コカミドＭＥＡ）、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（コカミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノエタノールアミド（ラウラミドＭＥＡ）、ラウリン酸ジエタノールアミド（ラウラミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド（ラウラミドＭＩＰＡ）、パルミチン酸
モノエタノールアミド（パルタミドＭＥＡ）、パルミチン酸ジエタノールアミド（パルタミドＤＥＡ）、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド（コカミドメチルＭＥＡ）等の脂肪酸アルカノールアミド類；ラウラミンオキシド、コカミンオキシド、ステアラミンオキシド、ベヘナミンオキシド等のアルキルジメチルアミンオキシド；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；ポリオキシエチレンアルキルメルカプタン；ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン等のシリコーン系非イオン性界面活性剤等；陽イオン性界面活性剤としては、ベヘントリモニウムクロリド、ステアルトリモニウムクロリド、セトリモニウムクロリド、ラウリルトリモニウムクロリド等のアルキルトリメチルアンモニウムクロリド；ステアリルトリモニウムブロミド等のアルキルトリメチルアンモニウムブロミド；ジステアリルジモニウムクロリド、ジココジモニウムクロリド等のジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ステアラミドプロピルジメチルアミン、ステアラミドエチルジエチルアミン等の脂肪酸アミドアミン及びその塩；ステアロキシプロピルジメチルアミン等のアルキルエーテルアミン及びその塩又は四級塩；エチル硫酸長鎖分岐脂肪酸（１２〜３１）アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、エチル硫酸ラノリン脂肪酸アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム等の脂肪酸アミド型四級アンモニウム塩；ポリオキシエチレンアルキルアミン及びその塩又は四級塩；アルキルアミン塩；脂肪酸アミドグアニジウム塩；アルキルエーテルアミンモニウム塩；アルキルトリアルキレングリコールアンモニウム塩；ベンザルコニウム塩；ベンゼトニウム塩；塩化セチルピリジニウム等のピリジニウム塩；イミダゾリニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；ポリアミン脂肪酸誘導体；アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン等のシリコーン系陽イオン性界面活性剤等；両性界面活性剤としては、ラウリルベタイン（ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン）等のＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酸ベタイン；コカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドアルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酸ベタイン；ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のイミダゾリン型ベタイン；アルキルジメチルタウリン等のアルキルスルホベタイン；アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル等の硫酸型ベタイン；アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル等のリン酸型ベタイン；ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、リゾレシチン、水素添加大豆リン脂質、部分水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、水酸化レシチン等のリン脂質類；シリコーン系両性界面活性剤等；高分子界面活性剤としては、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、トラガントガム、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体；シリコーン系各種界面活性剤が好ましいものとして挙げられる。
【００４５】
経皮吸収促進剤としては、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、Ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンオ
レイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ホホバオイル、スクワラン、オリーブ油、シリコン油、流動パラフィン、ｎ−メチル−２−ピロリドン、ｄｌ−カンフル、ハッカ油などが挙げられる。
【００４６】
高分子・増粘剤・ゲル化剤としては、グアーガム、ローカストビーンガム、クィーンスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、タラガム、タマリンド、ファーセレラン、カラヤガム、トロロアオイ、キャラガム、トラガントガム、ペクチン、ペクチン酸及びナトリウム塩等の塩、アルギン酸及びナトリウム塩等の塩、マンナン；コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ等のデンプン；キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、カードラン、ヒアルロン酸及びその塩、ザンサンガム、プルラン、ジェランガム、キチン、キトサン、寒天、カッソウエキス、コンドロイチン硫酸塩、カゼイン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム等の塩、メチルヒドロキシプロピルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース及びその誘導体；可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン、メチルデンプン等のデンプン系高分子、塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン、オクテニルコハク酸トウモロコシデンプンアルミニウム等のデンプン誘導体；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等アルギン酸誘導体；ポリビニルピドリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピドリドン・ビニルアルコール共重合体、ポリビニルメチルエーテル；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；（メタクリロイルオキシエチルカルボキシベタイン／メタクリル酸アルキル）コポリマー、（アクリレーツ／アクリル酸ステアリル／メタクリル酸エチルアミンオキシド）コポリマー等の両性メタクリル酸エステル共重合体；（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー、（アクリル酸アルキル／ジアセトンアクリルアミド）コポリマー、（アクリル酸アルキル／ジアセトンアクリルアミド）コポリマーＡＭＰ；ポリ酢酸ビニル部分けん化物、マレイン酸共重合体；ビニルピロリドン・メタクリル酸ジアルキルアミノアルキル共重合体；アクリル樹脂アルカノールアミン；ポリエステル、水分散性ポリエステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸エチル等のポリアクリル酸エステル共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びそのナトリウム塩等の塩、アクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体；アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体；ポリクオタニウム−１０等のカチオン化セルロース、ポリクオタニウム−７等のジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、ポリクオタニウム−２２等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド共重合体、ポリクオタニウム−３９等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸アミド共重合体、ポリクオタニウム−４７等のアクリル酸・アクリル酸メチル・塩化メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム共重合体、塩化メタクリル酸コリンエステル重合体；カチオン化オリゴ糖、カチオン化デキストラン、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド等のカチオン化多糖類；ポリエチレンイミン；カチオンポリマー；ポリクオタニウム−５１等の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体及びメタクリル酸ブチル共重合体等との共重合体；アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス、合成ラテックス等の高分子エマルジョン；ニトロセルロース；ポリウレタン類及び各種共重合体；各種シリコーン類；アクリル−シリコーングラフト共重合体等のシリコーン系各種共重合体；各種フッ素系高分子；１２−ヒドロキシステアリン酸及びその塩；パルミチン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン等のデキストリン脂肪酸エステル；無水ケイ酸、煙霧状シリカ（超微粒子無水ケイ酸）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウム
マグネシウム、金属石鹸、ジアルキルリン酸金属塩、ベントナイト、ヘクトライト、有機変性粘土鉱物、ショ糖脂肪酸エステル、フラクトオリゴ糖脂肪酸エステルが好ましいものとして挙げられる。前記例示の中でも、セルロース及びその誘導体、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸及びその塩、又はコラーゲンが好ましい。
【００４７】
溶剤・噴射剤類としては、エタノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、ブタノール、イソブチルアルコール等の低級アルコール類；プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、イソペンチルジオール等のグリコール類；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル等のグリコールエーテル類；エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート等のグリコールエーテルエステル類；コハク酸ジエトキシエチル、エチレングリコールジサクシネート等のグリコールエステル類；ベンジルアルコール、ベンジルオキシエタノール、炭酸プロピレン、炭酸ジアルキル、アセトン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン；トルエン；フルオロカーボン、次世代フロン；ＬＰＧ、ジメチルエーテル、炭酸ガス等の溶剤・噴射剤が好ましいものとして挙げられる。
【００４８】
酸化防止剤としては、トコフェロール（ビタミンＥ）、酢酸トコフェロール等のトコフェロール誘導体；ＢＨＴ、ＢＨＡ；没食子酸プロピル等の没食子酸誘導体；ビタミンＣ（アスコルビン酸）及び／又はその誘導体；エリソルビン酸及びその誘導体；亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩；チオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸塩；メタ亜硫酸水素塩；チオタウリン、ヒポタウリン；チオグリセロール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩が好ましいものとして挙げられる。
【００４９】
還元剤としては、チオグリコール酸、システイン、システアミン等が好ましいものとして挙げられる。
【００５０】
酸化剤としては、過酸化水素水、過硫酸アンモニウム、臭素酸ナトリウム、過炭酸等が好ましいものとして挙げられる。
【００５１】
防腐剤・抗菌剤・殺菌剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のヒドロキシ安息香酸及びその塩若しくはそのエステル；サリチル酸；安息香酸ナトリウム；フェノキシエタノール；メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン等のイソチアゾリンオン誘導体；イミダゾリニウムウレア；デヒドロ酢酸及びその塩；フェノール類；トリクロサン等のハロゲン化ビスフェノール類、酸アミド類、四級アンモニウム塩類；トリクロロカルバニド、ジンクピリチオン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、ヒノキチオール；フェノール、イソプロピルフェノール、クレゾール、チモール、パラクロロフェノール、フェニルフェノール、フェニルフェノールナトリウム等のその他フェノール類；フェニルエチルアルコール、感光素類、抗菌性ゼオライト、銀イオンが好ましいものとして挙げられる。
【００５２】
キレート剤としては、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ２Ｎａ、ＥＤＴＡ３Ｎａ、ＥＤＴＡ４Ｎａ等のエデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）；ＨＥＤＴＡ３Ｎａ等のヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸塩；ペンテト酸塩（ジエチレントリアミン五酢酸塩）；フィチン酸；エチドロン酸等のホスホン酸及びそのナトリウム塩等の塩類；ポリアスパラギン酸、ポ
リグルタミン酸等のポリアミノ酸類；ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸；クエン酸ナトリウム、クエン酸、アラニン、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸が好ましいものとして挙げられる。
【００５３】
ｐＨ調整剤・酸・アルカリとしては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、グリコール酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸アンモニウムが好ましいものとして挙げられる。
【００５４】
粉体としては、マイカ、タルク、カオリン、セリサイト、モンモリロナイト、カオリナイト、雲母、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、パーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、ベントナイト、スメクタイト、粘土、泥、金属石鹸（例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、炭酸カルシウム、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、群青、紺青、カーボンブラック、酸化チタン、微粒子及び超微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微粒子及び超微粒子酸化亜鉛、アルミナ、シリカ、煙霧状シリカ（超微粒子無水ケイ酸）、雲母チタン、魚鱗箔、窒化ホウ素、ホトクロミック顔料、合成フッ素金雲母、微粒子複合粉体、金、アルミニウム等の各種の大きさ・形状の無機粉体、及び、これらをハイドロジェンシリコーン、環状ハイドロジェンシリコーン等のシリコーン若しくはその他のシラン若しくはチタンカップリング剤等の各種表面処理剤で処理を行って疎水化若しくは親水化した粉体等の無機粉体；デンプン、セルロース、ナイロンパウダー、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル末、ポリスチレン末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ポリエステル末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリエチレンテレフタレート・ポリメチルメタクリレート積層末、ポリエチレンテレフタレート・アルミニウム・エポキシ積層末等、ウレタン粉末、シリコーン粉末、テフロン（登録商標）粉末等の各種の大きさ・形状の有機系粉体及び表面処理粉体、有機無機複合粉体が好ましいものとして挙げられる。
【００５５】
無機塩類としては、食塩、並塩、岩塩、海塩、天然塩等の塩化ナトリウム含有塩類；塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、にがり、塩化亜鉛、塩化アンモニウム；硫酸ナトリウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウム・カリウム（ミョウバン）、硫酸アルミニウム・アンモニウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸鉄、硫酸銅；リン酸１Ｎａ・２Ｎａ・３Ｎａ等のリン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類、リン酸カルシウム類、リン酸マグネシウム類が好ましいものとして挙げられる。
【００５６】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸モノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシパラアミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシパラアミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルパラアミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルパラアミノ安息香酸ブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルパラアミノ安息香酸エチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤；ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸及びそのナトリウム塩アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤；オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロ
ピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、２−エチルヘキシルｐ−メトキシシンナメート（パラメトキシケイヒ酸オクチル）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート（シノキサート）、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシルα−シアノ−β−フェニルシンナメート（オクトクリン）、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート、フェルラ酸及びその誘導体等の桂皮酸系紫外線吸収剤；２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾン−３）、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−４’−フェニル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，ｌ−カンフル、３−ベンジリデン−ｄ，ｌ−カンフル；２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール；２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール；２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニルベンゾトリアゾール；ジベンザラジン；ジアニソイルメタン；５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン；４−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン等のジベンゾイルメタン誘導体；オクチルトリアゾン；ウロカニン酸及びウロカニン酸エチル等のウロカニン酸誘導体；２−（２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ペンタンジオン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル等のヒダントイン誘導体、フェニルベンズイミダソゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、アントラニル酸メチル、ルチン及びその誘導体、オリザノール及びその誘導体が好ましいものとして挙げられる。
【００５７】
美白剤としては、アルブチン、α−アルブチン等のヒドロキノン配糖体及びそのエステル類；アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−２−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル類、アスコルビン酸硫酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体；コウジ酸、エラグ酸、トラネキサム酸及びその誘導体、フェルラ酸及びその誘導体、プラセンタエキス、グルタチオン、オリザノール、ブチルレゾルシノール、油溶性カモミラエキス、油溶性カンゾウエキス、西河柳エキス、ユキノシタエキス等植物エキスが好ましいものとして挙げられる。
【００５８】
ビタミン類及びその誘導体類としては、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類；チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、ピリドキシンジパルミテート、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド・ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等のビタミンＢ群類；アスコルビン酸及びそのナトリウム等の塩等のビタミンＣ類；ビタミンＤ；α、β、γ、δ−トコフェロール等のビタミンＥ類；パントテン酸、ビオチン等のその他ビタミン類；アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアス
コルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル・ステアリン酸アスコルビル・パルミチン酸アスコルビル・ジパルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−２−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体；ニコチン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、フェルラ酸トコフェロール、トコフェロールリン酸エステル等のトコフェロール誘導体等のビタミン誘導体、トコトリエノール、その他各種ビタミン誘導体類が好ましいものとして挙げられる。
【００５９】
育毛用薬剤・血行促進剤・刺激剤としては、センブリエキス、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、ショウキョウエキス、カンタリスチンキ等の植物エキス・チンキ類；カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド、ジンゲロン、イクタモール、タンニン酸、ボルネオール、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール、ビタミンＥ及びニコチン酸トコフェロール・酢酸トコフェロール等の誘導体、γ−オリザノール、ニコチン酸及びニコチン酸アミド・ニコチン酸ベンジルエステル・イノシトールヘキサニコチネート、ニコチンアルコール等の誘導体、アラントイン、感光素３０１、感光素４０１、塩化カプロニウム、ペンタデカン酸モノグリセリド、フラバノノール誘導体、スチグマステロール又はスチグマスタノール及びその配糖体、ミノキシジルが好ましいものとして挙げられる。
【００６０】
ホルモン類としては、エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン等が好ましいものとして挙げられる。抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤等のその他の薬効剤としては、レチノール類、レチノイン酸類、レチノイン酸トコフェリル；乳酸、グリコール酸、グルコン酸、フルーツ酸、サリチル酸及びその配糖体・エステル化物等の誘導体、ヒドロキシカプリン酸、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸コレステリル等のα−又はβ−ヒドロキシ酸類及びその誘導体類；γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸；カルニチン；カルノシン；クレアチン；セラミド類、スフィンゴシン類；カフェイン、キサンチン等及びその誘導体；コエンザイムＱ１０、カロチン、リコピン、アスタキサンチン、ルテイン、α−リポ酸、白金ナノコロイド、フラーレン類等の抗酸化・活性酸素消去剤；カテキン類；ケルセチン等のフラボン類；イソフラボン類；没食子酸及びエステル糖誘導体；タンニン、セサミン、プロトアントシアニジン、クロロゲン酸、リンゴポリフェノール等のポリフェノール類；ルチン及び配糖体等の誘導体；ヘスペリジン及び配糖体等の誘導体；リグナン配糖体；グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン等のカンゾウエキス関連物質；ラクトフェリン；ショウガオール、ジンゲロール；メントール、セドロール等の香料物質及びその誘導体；カプサイシン、バニリン等及び誘導体；ジエチルトルアミド等の昆虫忌避剤；生理活性物質とシクロデキストリン類との複合体が好ましいものとして挙げられる。
【００６１】
植物・動物・微生物エキス類としては、アイリスエキス、アシタバエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、アンズ核エキス、イチョウエキス、インチンコウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、ウワウルシエキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オノニスエキス、オランダカラシエキス、オレンジエキス、海水乾燥物、海藻エキス、カキ葉エキス、カキョクエキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、加水分解シルク、カッコンエキス、カモミラエキス、油溶性カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カラスムギエキス、カルカデエキス、カンゾウエキス、油溶性カンゾウエキス、キウイエキス、キオウエキス、キクラゲエキ
ス、キナエキス、キューカンバーエキス、キリ葉エキス、グアノシン、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、クリエキス、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、黒米エキス、黒砂糖抽出物、黒酢、クロレラエキス、クワエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、酵母エキス、コウボクエキス、コーヒーエキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コンフリーエキス、コラーゲン、コケモモエキス、サイシンエキス、サイコエキス、サイタイ抽出液、サフランエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、ジャトバエキス、シャクヤクエキス、ショウキュウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、白キクラゲエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、西河柳エキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、地衣類エキス、茶エキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、ティートリー油、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、蜂蜜、ハマメリスエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、ヒノキエキス、ビフィズス菌エキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、プロポリス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マイカイカエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、卵殻膜エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
【００６２】
鎮痒剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、カンフル、サブスタンス−Ｐ阻害剤等が挙げられる。
【００６３】
角質剥離・溶解剤としては、サリチル酸、イオウ、レゾルシン、硫化セレン、ピリドキシン等が挙げられる。
【００６４】
制汗剤としては、クロルヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、酸化亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛等が挙げられる。
【００６５】
清涼剤としては、メントール、サリチル酸メチル等が挙げられる。
【００６６】
収れん剤としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、硫酸アルミニウム・カリウム、タンニン酸等が挙げられる。
【００６７】
酵素類としては、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、塩化リゾチーム、リパーゼ、パパイン、パンクレアチン、プロテアーゼ等が挙げられる。
【００６８】
核酸類としては、リボ核酸及びその塩、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸二ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。
【００６９】
香料としては、アセチルセドレン、アミルシンナムアルデヒド、アリルアミルグリコレート、β−イオノン、イソイースーパー、イソブチルキノリン、イリス油、イロン、インドール、イランイラン油、ウンデカナール、ウンデセナール、γ−ウンデカラクトン、エストラゴール、オイゲノール、オークモス、オポポナックスレジノイド、オレンジ油、オイゲノール、オーランチオール、ガラクソリッド、カルバクロール、Ｌ−カルボン、カンフル、キャノン、キャロットシード油、クローブ油、ケイヒ酸メチル、ゲラニオール、ゲラニルニトリル、酢酸イソボルニル、酢酸ゲラニル、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、酢酸スチラリル、酢酸セドリル、酢酸テレピネル、酢酸ｐ−ｔ−ブチルシクロヘキシル、酢酸ベチベリル、酢酸ベンジル、酢酸リナリル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、サンダルウッド油、サンタロール、シクラメンアルデヒド、シクロペンタデカノリド、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジヒドロミルセノール、ジャスミンアブソリュート、ジャスミンラクトン、ｃｉｓ−ジャスモン、シトラール、シトロネノール、シトロネラール、シナモンバーク油、１，８−シネオール、シンナムアルデヒド、スチラックスレジノイド、セダーウッド油、セドレン、セドロール、セロリシード油、タイム油、ダマスコン、ダマセノン、チモール、チュベローズアブソリュート、デカナール、デカラクトン、テルピネオール、γ−テルピネン、トリプラール、ネロール、ノナナール、２，６−ノナジエノール、ノナラクトン、パチョリアルコール、バニラアブソリュート、バニリン、バジル油、パチョリ油、ヒドロキシシトロネラール、α−ピネン、ピペリトン、フェネチルアルコール、フェニルアセトアルデヒド、プチグレン油、ヘキシルシンナムアルデヒド、ｃｉｓ−３−ヘキセノール、ペルーバルサム、ベチバー油、ベチベロール、ペパーミント油、ペパー油、ヘリオトロピン、ベルガモット油、ベンジルベンゾエート、ボルネオール、ミルレジノイド、ムスクケトン、メチルノニルアセトアルデヒド、γ−メチルヨノン、メントール、Ｌ−メントール、Ｌ−メントン、ユーカリ油、β−ヨノン、ライム油、ラベンダー油、Ｄ−リモネン、リナロール、リラール、リリアール、レモン油、ローズアブソリュート、ローズオキシド、ローズ油、ローズマリー油、各種精油等の合成香料及び天然香料並びに各種調合香料が好ましいものとして挙げられる。
【００７０】
色素・着色剤・染料・顔料としては、褐色２０１号、黒色４０１号、紫色２０１号、紫色４０１号、青色１号、青色２号、青色２０１号、青色２０２号、青色２０３号、青色２０４号、青色２０５号、青色４０３号、青色４０４号、緑色２０１号、緑色２０２号、緑色２０４号、緑色２０５号、緑色３号、緑色４０１号、緑色４０２号、赤色１０２号、赤色１０４−１号、赤色１０５−１号、赤色１０６号、赤色２号、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０３号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２０６号、赤色２０７号、赤色２０８号、赤色２１３号、赤色２１４号、赤色２１５号、赤色２１８号、赤色２１９号、赤色２２０号、赤色２２１号、赤色２２３号、赤色２２５号、赤色２２６号、赤色２２７号、赤色２２８号、赤色２３０−１号、赤色２３０−２号、赤色２３１号、赤色２３２号、赤色３号、赤色４０１号、赤色４０４号、赤色４０５号、赤色５０１号、赤色５０２号、赤色５０３号、赤色５０４号、赤色５０５号、赤色５０６号、橙色２０１号、橙色２０３号、橙色２０４号、橙色２０５号、橙色２０６号、橙色２０７号、橙色４０１号、橙色４０２号、橙色４０３号、黄色２０１号、黄色２０２−１号、黄色２０２−２号、黄色２０３号、黄色２０４号、黄色２０５号、黄色４号、黄色４０１号、黄色４０２号、黄色４０３−１号、黄色４０４号、黄色４０５号、黄色４０６号、黄色４０７号、黄色５号等の法定色素；Ａｃｉｄ  Ｒｅｄ  １４等のその他酸性染料；Ａｒｉａｎｏｒ  Ｓｉｅｎｎａ
Ｂｒｏｗｎ、Ａｒｉａｎｏｒ  Ｍａｄｄｅｒ  Ｒｅｄ、Ａｒｉａｎｏｒ  Ｓｔｅｅｌ  Ｂｌｕｅ、Ａｒｉａｎｏｒ  Ｓｔｒａｗ  Ｙｅｌｌｏｗ等の塩基染料；ＨＣ  Ｙｅｌｌｏｗ  ２、ＨＣ  Ｙｅｌｌｏｗ  ５、ＨＣ  Ｒｅｄ  ３，４−ｈｙｄｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ、Ｎ，Ｎ’−ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−２−ｎｉｔｒｏ−ｐ−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ、ＨＣ  Ｂｌｕｅ  ２、Ｂａｓｉｃ  Ｂｌｕｅ  ２６等のニトロ染料；分散染料；二酸化チタン、酸化亜鉛等の
無機白色顔料；酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料；γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料；黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料；黒酸化鉄、低次酸化チタン等の無機黒色系顔料；マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料；酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料；群青、紺青等の無機青色系顔料；酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料；アルミニウムパウダー、カッパーパウダー、金等の金属粉末顔料；表面処理無機及び金属粉末顔料；ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料；表面処理有機顔料；アスタキサンチン、アリザリン等のアントラキノン類、アントシアニジン、β−カロチン、カテナール、カプサンチン、カルコン、カルサミン、クエルセチン、クロシン、クロロフィル、クルクミン、コチニール、シコニン等のナフトキノン類、ビキシン、フラボン類、ベタシアニジン、ヘナ、ヘモグロビン、リコピン、リボフラビン、ルチン等の天然色素・染料；ｐ−フェニレンジアミン、トルエン−２，５−ジアミン、ｏ−，ｍ−，若しくはｐ−アミノフェノール、ｍ−フェニレンジアミン、５−アミノ−２−メチルフェノール、レゾルシン、１−ナフトール、２，６−ジアミノピリジン等及びその塩等の酸化染料中間体及びカップラー；インドリン等の自動酸化型染料；ジヒドロキシアセトンが好ましいものとして挙げられる。
【００７１】
消炎剤・抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、グアイアズレン、アラントイン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、セレコシキブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、酸化亜鉛、酢酸ヒドロコーチゾン、プレドニゾン、塩酸ジフェドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン；桃葉エキス、蓬葉エキス等の植物エキスが好ましいものとして挙げられる。
【００７２】
抗喘息、抗慢性閉塞性肺疾患、抗アレルギー、免疫調整剤としては、アミノフィリン、テオフィリン類、ステロイド類（フルチカゾン、ベクロメタゾンなど）、ロイコトリエン拮抗薬類、トロンボキサン阻害薬類、インタール、β２刺激薬類（フォルモテロール、サルメテロール、アルブテロール、ツロブテロール、クレンブテロール、エピネフリンなど）、チオトロピウム、イプラトロピウム、デキストロメトルファン、ジメモルファン、ブロムヘキシン、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、メキタジン、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、メトトレキサート、サイトカイン調整剤類、インターフェロン、オマリズマブ、タンパク／抗体製剤が好ましいものとして挙げられる。
【００７３】
抗感染症剤、抗真菌剤としては、オセルタミビルとザナミビル、イトラコナゾールが好ましいものとして挙げられる。これらの他、化粧品原料基準、化粧品種別配合成分規格、日本化粧品工業連合会成分表示名称リスト、ＩＮＣＩ辞書（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、医薬部外品原料規格、日本薬局方、医薬品添加物規格、食品添加物公定書等に記載されている成分、及び、国際特許分類ＩＰＣがＡ６１Ｋ７及びＡ６１Ｋ８の分類に属する日本国及び諸外国特許公報及び特許公開公報（公表公報・再公表を含む）に記載されている成分等、公知の化粧料成分、医薬品成分、食品成分などを、公知の組み合わせ及び配合比・配合量で含有させることが可能である。
【００７４】
［経皮吸収基材の製造方法（１）］
本発明の経皮吸収基材は、前記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド化合物、界面活性剤、１，２−アルカンジオール又はグリセリン、少なくとも一種の脂肪酸及び水、さらに所望により油性基材、有機酸及びその他添加剤（有効成分等）を用いて、加熱しながら混合、撹拌
した後、静置放冷することによって製造され得る。またこの製造工程において、後述するように前記経皮吸収基材のためのプレミックスが製造され得る。
【００７５】
例えば本発明の経皮吸収基材は、一例として、下記工程により製造される。
ａ）上記脂質ペプチド化合物と、界面活性剤と、１，２−アルカンジオール又はグリセリンと、少なくとも一種の脂肪酸と水を配合し、加熱して溶解液又は分散液を調製する工程ｂ）上記溶解液又は分散液を水に添加し、室温以上１００℃未満の温度で加熱する工程
ｃ）前記加熱工程における温度よりも低い温度になるまで撹拌しながら冷却し、その後静置放冷し、ゲル状の固形物（経皮吸収基材）を形成する工程
なお、油性基材、有機酸及びその他添加剤（有効成分等）は、ａ）工程において溶解液又は分散液の調製工程において添加してもよいし、ｂ）工程において溶解液又は分散液を添加する水に予め添加していてもよい。さらに、界面活性剤はａ）工程ではなく、後の工程ｂ）においても配合することができる。
また得られた経皮吸収基材の総質量に対して、水は５０質量％以上９５質量％未満であることが好ましい。
また得られた溶解液又は分散液の総質量に対して、水は５０質量％以上８０質量％未満であることが好ましい。
【００７６】
前記ａ）工程及びｂ）工程における加熱温度は好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば８０℃であり、加熱しながら撹拌を行うことが好ましい。この時の夫々の工程における加熱撹拌の時間は、用いる脂質ペプチド化合物や、界面活性剤ほかその他成分の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常５分から５０分程度で溶解・分散可能である。
ａ）、ｂ）工程につづいて、液温がｂ）工程における温度よりも低い温度になるまで撹拌しながら冷却を行う（ｃ）工程）。ここで冷却温度は例えば室温ないし８０℃、室温ないし６０℃、或いは室温ないし４０℃程度である。
【００７７】
［プレミックス及び経皮吸収基材の製造方法（２）］
本発明のプレミックスを用いた経皮吸収基材の製造方法を以下に述べる。
プレミックスは以下に詳述するように、前述の［経皮吸収基材の製造方法（１）］のａ）工程を経て製造される。
【００７８】
＜プレミックスの製造方法＞
プレミックスを製造するには、まず、前記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド化合物と、界面活性剤と、１，２−アルカンジオール又はグリセリンと、少なくとも一種の脂肪酸と水を混合し、加熱して溶解液又は分散液を調製する。上記溶解液又は分散液の調製中に、所望により油性基材、有機酸及びその他添加剤を添加することもできる。
そして、この溶解液又は分散液を冷却することにより、プレミックスを得ることができる。
【００７９】
上記加熱温度は、好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば８０℃である。また加熱時には撹拌を行うことが好ましい。加熱（撹拌）の時間は、用いる脂質ペプチド化合物や、界面活性剤ほかその他成分の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常５分から５０分程度であり、それにより配合した成分が溶解・分散した溶解液又は分散液が得られる。
得られた溶解液又は分散液は、好ましくは前記加熱温度より低い温度、例えば室温ないし８０℃、室温ないし６０℃、或いは室温ないし４０℃程度になるまで撹拌しながら冷却し、その後撹拌を停止して、静置することがより好ましい。
また得られたプレミックスの総質量に対して、水は５０質量％以上８０質量％未満であ
ることが好ましい。
こうして得られたプレミックスは、経皮吸収基材の調製のためのプレミックスとして有用であり、後述するように該プレミックスに水やその他有効成分等を配合することにより、経皮吸収基材を容易に調製することが可能である。
【００８０】
＜プレミックスを用いる経皮吸収基材の製造方法＞
こうして得られた本発明のプレミックスを用いて、例えば下記の工程１）〜３）により、経皮吸収基材を製造できる。
１）プレミックスを室温以上１００℃未満の温度で加熱する工程、
２）室温以上１００℃未満の温度で加熱した水相に、上記加熱したプレミックスを添加し、混合する工程、及び
３）得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させる工程。
上記水相は水を含み、さらに油性基材を含み得、また有機酸及びその他添加剤（有効成分等）を含んでいてもよい。
【００８１】
また、経皮吸収基材に有機酸を配合する場合、例えば下記の工程４）〜７）により、有機酸配合の経皮吸収基材を製造できる。
４）プレミックスを室温以上１００℃未満の温度で加熱する工程、
５）室温以上１００℃未満の温度で加熱した水相に、上記加熱したプレミックスを添加し、混合する工程、
６）得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させる工程、及び
７）前記冷却過程の中途において、前記混合物に水と有機酸の混合液を添加し、さらに混合する工程。
上記水相は水を含み、さらに油性基材を含み得、さらにその他添加剤（有効成分等）を含んでいてもよい。
【００８２】
前記１）工程並びに４）工程における、プレミックスの加熱温度は好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば７０℃、或いは８０℃である。本工程は好ましくは撹拌しながら実施することが好ましい。この時の各工程における加熱（撹拌）の時間は、プレミックスに含まれる脂質ペプチド化合物や界面活性剤ほかその他成分の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常５分から５０分程度である。本工程によりプレミックスを均一に溶解させた状態とする。
前記２）工程並びに５）工程における、水相の加熱温度は好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば７０℃、或いは８０℃である。水相の加熱は、特に油性基材などその他成分を含む場合には撹拌しながら行うことが好ましい。また水相に油性基材、さらにはその他添加剤（有効成分等）を含んでいる場合、それらが均一に溶解・分散するまで、通常５分から５０分程度、加熱（撹拌）を実施することが好ましい。なお、水相の加熱温度は、上記プレミックスの加熱温度と同じ温度としてもよい。
【００８３】
続いて、前記３）工程及び６）工程において、前工程で得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させるが、このとき、撹拌しながら冷却してもよい。撹拌しながら冷却する場合、例えば冷却温度が室温ないし８０℃、室温ないし６０℃、例えば６０℃程度となるまで撹拌を実施した後、その後撹拌を停止して静置し冷却することが好ましい。特に５０℃以下では撹拌を停止し、静置して冷却することが好ましい。
【００８４】
また、経皮吸収基材にアスコルビン酸等の有機酸を含む場合には、前記６）工程（冷却過程）の中途において、混合物に水と有機酸の混合液を添加し、さらに混合する工程を含む。
本工程において、添加する水と有機酸の混合溶液は、好ましくは添加する混合物と同程度の温度とすることにより、均一な混合を達成できるため好ましい。また該混合溶液には
、所望により油性基材やその他添加剤（有効成分等）を含んでいてもよく、それらが均一に溶解・分散するまで適当な温度にて加熱（撹拌）を実施してもよい。
例えば、前記６）工程において撹拌しながら混合物の液温が６０℃程度となったとき、液温を６０℃程度とした水と有機酸の混合溶液を混合物に添加し、さらに混合して系を均一とし、その後、好ましくは撹拌を停止し、静置して冷却することにより、ゲル（経皮吸収基材）を得ることができる。
【００８５】
こうしてプレミックスを用いて得られた経皮吸収基材においても、水の配合量は、経皮吸収基材の総質量に対して、５０質量％以上９５質量％未満であることが好ましい。
【実施例】
【００８６】
以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
【００８７】
［合成例１：脂質ペプチド（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ）の合成］
本実施例においてゲル化剤として用いた脂質ペプチドを以下に示す方法で合成した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド  ２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱し１時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿させ、ろ取した。ここで得られた固体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定塩酸３０．５ｍｌ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中に溶解し、６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓフリー体（以下、単にＰａｌ−ＧＨとも称する）の白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
【００８８】
［実施例１：プレミックスの調製］
サンプル管（Ｎｏ．７、（株）マルエム社製）に、上記合成例１で得られたＰａｌ−ＧＨ、１，２−ヘキサンジオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ステアリン酸及び水を表１に示す組成（質量％）となるように秤量して投入し、８０℃で加熱撹拌を行い、Ｐａｌ−ＧＨ分散液（プレミックス）を得た。なお撹拌はアズワン（株）製のＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＨＩＧＨ  ＭＩＸＥＲを用いて、２００ｒｐｍで行った。
【００８９】
【表１】
2020164544.tif 000014
【００９０】
［実施例２乃至実施例４及び比較例１：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
下記表２に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
実施例２及び実施例３については、別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
一方、実施例４及び比較例１については、液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
【００９１】
【表２】
2020164544.tif 000015
【００９２】
［実施例５：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
−８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例４及び比較例１で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識ヒアルロン酸を抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光ヒアルロン酸量を蛍光分光光度計ＬＳ−５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図１に示す。
【００９３】
図１に示すように、実施例４の経皮吸収基材は、比較例１の経皮吸収基材と比べ、およそ３倍もヒアルロン酸の経皮吸収に優れるとする結果を得た。
このように、本発明の経皮吸収基材は、ヒアルロン酸等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
【００９４】
さらに以下に本発明の経皮吸収基材または油性成分（ＩＰＭ：イソプロピルミリステート）を含む経皮吸収基材の、有効成分としてインスリンを配合した場合の経皮吸収性を試験する。
なお使用する蛍光標識インスリンはシグマ社製の市販品を使用する他、以下の調製インスリンを使用した。
【００９５】
[調製例１：蛍光標識インスリン水溶液の調製]
インスリン／炭酸バッファー（１５  ｍｇ／ｍＬ）を下記の通り調製した。インスリン（シグマ社製  Insulin,  From Bovine Pancreas（ロット番号  016K1256））３０ｍｇを０．１Ｍ炭酸バッファー（ｐＨ９）２ｍＬに数日間かけ溶解させた。ＦＩＴＣ／ＤＭＳＯ（２０ｍｇ／ｍＬ）を２５０μＬ調製した（FITC ：MolecularProbes社製fluorescein-5-isothiocyanate）。遮光下、インスリン溶液を緩やかに撹拌しながら、ＦＩＴＣ／ＤＭＳＯ溶液を１０μＬずつ、計２５０μＬ添加した。遮光下、４乃至１０℃で約２晩反応させた。ＰＤ−１０カラムを用いて精製を行い、ＦＩＴＣラベル化インスリン水溶液を得た。ＢＣＡアッセイを用いてタンパク質濃度を算出し、吸光度法を用いてFITC濃度の算出を行い、ラベル化率を算出した。
ＦＩＴＣラベル化インスリン水溶液  ３．３３４９６９  ｍｇ／ｍＬ  ラベル化率０．７３３９０９を得た。
【００９６】
［実施例６乃至実施例７及び比較例２：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
下記表３に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
実施例６及び実施例７については、別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
一方、比較例２については、液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
【００９７】
【表３】
2020164544.tif 000016
【００９８】
［実施例８：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
−８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。一方フランツ型拡散セルのレシーバー液もまた遮光マイクロチューブに１ｍｌ入れた。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．２０μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ−５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図３に示す。
【００９９】
図３に示すように、実施例６及び実施例７の経皮吸収基材は、比較例２の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。また、レシーバー液中の蛍光
標識インスリン濃度に違いは見られなかった（約０．１μｇ／ｃｍ２）。
このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
【０１００】
［実施例９：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
−８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。次にＹＭＰ皮膚のテープストリッピングを行い（１〜１０回、１１〜２０回）、次いでストリッピング後のテープを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤１ｍｌを加えボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、テープ中の蛍光標識インスリンを抽出した。２０回のテープストリッピング後のＹＭＰ皮膚をカッターナイフにて細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤１ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ−５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図４に示す。
【０１０１】
図４に示すように、実施例６及び実施例７の経皮吸収基材は、比較例２の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。また、ストリッピング１〜１０回のインスリン量が高いことから角層上層部分にインスリンが浸透していることが示唆された。このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
【０１０２】
［実施例１０乃至実施例１１及び比較例３：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
下記表４に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
実施例１０及び実施例１１については、別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
一方、比較例３については、液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
【０１０３】
【表４】
2020164544.tif 000017
【０１０４】
［実施例１２：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
−８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例１０乃至実施例１１及び比較例３で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ−５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図５に示す。
【０１０５】
図５に示すように、実施例１０及び実施例１１の経皮吸収基材は、比較例３の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。
このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経
皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
【０１０６】
さらに、本発明のプレミックス中のポリオキシエチレンラウリルエーテルの作用を確認するため以下の試験を行った（実施例１３及び実施例１４）。
［実施例１３及び比較例４：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
下記表５に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
比較例４については、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。Ｂ相を液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
【０１０７】
【表５】
2020164544.tif 000018
【０１０８】
［実施例１４：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
−８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例１３及び比較例４で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：
１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ−５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図６に示す。
【０１０９】
図６に示すように、プレミックス含まれる０．４％ポリオキシエチレンラウリルエーテル自体のインスリンの経皮吸収促進効果は認められなかった。
【０１１０】
［実施例１５：プレミックスの調製］
サンプル管（Ｎｏ．７、（株）マルエム社製）に、上記合成例１で得られたＰａｌ−ＧＨ、１，２−ヘキサンジオール、ステアリン酸及び水を表６に示す組成（質量％）となるように秤量して投入し、８０℃で加熱撹拌を行い、Ｐａｌ−ＧＨ分散液（プレミックス）を得た。なお撹拌はアズワン（株）製のＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＨＩＧＨ  ＭＩＸＥＲを用いて、２００ｒｐｍで行った。
このプレミックスは界面活性剤を含まないが、界面活性剤は後の経皮吸収基材の調製時に添加する。
【０１１１】
【表６】
2020164544.tif 000019
【０１１２】
［実施例１６乃至実施例１７及び比較例５：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
下記表７に従い、Ａ相（実施例１５で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。液温が６０℃程度となった以降はそのまま静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
【０１１３】
【表７】
2020164544.tif 000020
【０１１４】
［実施例１８：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
−８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例１６乃至実施例１７及び比較例５で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。一方フランツ型拡散セルのレシーバー液もまた遮光マイクロチューブに１ｍｌ入れた。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．２０μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ−５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図７に示す。
【０１１５】
図７に示すように、実施例１６及び実施例１７の経皮吸収基材は、比較例５の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。また、レシーバー液中の蛍光標識インスリン濃度に違いは見られなかった（約０．２μｇ／ｃｍ２）。
このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
【０１１６】
［実施例１９：マウス耳における蛍光標識インスリン浸透の観察］
−８０℃で保存されているマウス（九動株式会社）の耳を室温（およそ２５℃）で解凍後、大きさ約５ｍｍ平方に切り出して試料とし、Ｐａｌ−ＧＨゲルプレミックスを含む実施例６で調製したゲルを５０ｍｇ添加した。４時間後ゲルを除去した試料をスライドガラスに置き、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）を数滴滴下し、カバーガラスをかぶせてプレパラートを作成して、共焦点顕微鏡（カールツアイスマクロスコピー社製ＬＳＭ７００）にて観察した。対照として、経皮吸収基材の代わりにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０μＬを添加し、同様にプレパラートを作成して上記試料と比較した。結果を図８に示す（図８中、Ｂｒｉｇｈｔ−ｆｉｅｌｄ、ＦＩＴＣ、Ｍｅｒｇｅは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である）。図８により、実施例６で調製した経皮吸収基材を使用することによってインスリンが細胞間経路を通って浸透している様子が見られた。
【０１１７】
［実施例２０：マウス耳における蛍光標識インスリン浸透の観察］
−８０℃で保存されているマウス（九動株式会社）の耳を室温（およそ２５℃）で解凍後、大きさ約５ｍｍ平方に切り出して試料とし、実施例１６で調製したゲルを５０ｍｇ添加した。４時間後ゲルを除去した試料をスライドガラスに置き、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）を数滴滴下し、カバーガラスをかぶせてプレパラートを作成して、共焦点顕微鏡（カールツアイスマクロスコピー社製ＬＳＭ７００）にて観察した。対照として、経皮吸収基材の代わりにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０μＬを添加し、同様にプレパラートを作成して上記試料と比較した。結果を図９に示す（図９中、Ｂｒｉｇｈｔ−ｆｉｅｌｄ、ＦＩＴＣ、Ｍｅｒｇｅは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である）。
図９により、実施例１６で調製した経皮吸収基材を使用することによってインスリンが細胞間経路を通って浸透している様子が見られた。
【０１１８】
［実施例２１：ＹＭＰ皮膚における蛍光標識インスリン浸透の観察］
−８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、４．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。その後縦型フランツ型拡散セル中の空気を抜き、ＰＢＳを１ｍｌ添加し、次いで実施例１６で調製したゲル（２００ｍｇ）を添加した。２４時間後ゲルを除去し、ＹＭＰ皮膚を４％パラホルムアルデヒド固定液（武藤化学（株）製）に５時間浸透させ固定を行った。その後プラスチック製ベースモールドに皮膚を設置し、Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド（サクラファインテックジャパン株式会社製）を加え液体窒素で凍らせディープフリーザー(−８０℃)で保持した。凍結皮膚はその後丸形チャックを装着し、クリオスタットミクロトームで１２μｍ厚の凍結切片に切り出し、プレパラートに吸着させた。このプレパラートにＰＢＳ溶液を数滴垂らし、Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンドを除去した。次いでもう一度ＰＢＳ溶液を数的垂らし、湿っている間に空気が入らないようにカバーガラスをセットし蛍光顕微鏡で観察した。
比較として、上記経皮吸収基材の代わりにインスリン水溶液（０．３重量％のＦＩＴＣラベル化インスリン水溶液３４重量％及び水６６重量％の割合で含む）（２００ｍｇ）並びに対照としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））のみで上記操作を行い、同様に蛍光顕微鏡で観察した。
観察したＹＭＰ皮膚の蛍光顕微鏡写真を図１０に示す（図１０中、Ｂｒｉｇｈｔ−ｆｉｅｌｄ、ＦＩＴＣ、Ｍｅｒｇｅは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である。）  。図１０より、実施例１６で調製したゲルを塗布したＹＭＰ皮膚の蛍光が一番強く光っていることが分かる。このことによりインスリンが角層まで浸透しているこ
とが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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