(57)【要約】      （修正有）【課題】カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害作用及びドパ脱炭酸酵素阻害作用を有する新規ニトロカテコール誘導体又はその塩、及びそれらを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式（１）で表す化合物又は医薬上許容の塩、及びこれらを含む医薬組成物。2020158391.tif 000093［環Ａはオキサジアゾール等に代表される３〜６の複素環式化合物；Ｑ１〜Ｑ６はＣ、Ｎ、Ｓ、又はＯ；Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立に単結合、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ；Ｒ１，Ｒ２及びＲ１１は各々独立にＨ、アルキルカルボニル；Ｒ３はＨ、ハロゲン、ハロアルキル；Ｒ４はＨ、ハロゲン、アルキル；Ｒ５〜Ｒ１０は各々独立にＨ、ハロゲン、アルキル、シアノ；ｎは０〜３の整数］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
【化１】
2020158391.tif 000090
［式中、
Ｒ１〜Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアリールスルファニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルフィニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよい２，３−ジヒドロフラン、置換されていてもよいクロマン環、置換されていてもよい２−クロマノン環、置換されていてもよい３−クロマノン環、置換されていてもよい４−クロマノン環、置換されていてもよいクマリン環、置換されていてもよいクロモン環、置換されていてもよい２−クマラノン環、置換されていてもよいインデン環、置換されていてもよいインデノン環、置換されていてもよいフタリド環を示し；
Ｒ５〜Ｒ１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、隣接するお互いでカルボニル基を形成し、若しくは隣接するお互いでシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基を示し；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ単結合、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を示し；
2020158391.tif 000091
Ｑ１〜Ｑ６は、炭素原子（各々の炭素原子は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ基で置換でされていてもよい、又は炭素原子もしくはヘテロ原子を介して環を形成していてもよい）、窒素原子、又は、隣接するお互いで環を形成してもよく、若しくはＱ２とＱ３は一緒で硫黄原子、又は酸素原子を示し；
ｎは、０〜３を示し（但し、Ｑ２〜Ｑ６のうち１つが窒素原子で残りが炭素原子の場合の時は、ｎは１〜３を示す）；
環Ａは、３乃至６の複素環式化合物を示す。］
【請求項２】
環Ａの複素環式化合物が、
【化２】
2020158391.tif 000092
（式中、
Ｒ１２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、シアノ基を示し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す）である、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、請求項１、又は請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１１が、水素原子である請求項３記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
Ｑ１〜Ｑ６が、炭素原子（各々の炭素原子は、水素原子、ハロゲン原子で置換でされていてもよい）を示し；
ｎは、１〜３を示す請求項４記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（Ｃａｔｅｃｈｏｌ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ＣＯＭＴ）阻害作用およびドパ脱炭酸酵素（ＤＯＰＡ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ：ＤＤＣ）阻害作用を有する新規ニトロカテコール誘導体又はその塩、およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  パーキンソン病は、脳の黒質緻密部、腹側被蓋野にあるドーパミン作動性神経の変性に伴い、神経伝達物質であるドーパミンの減少により、無動・寡動、安静時振戦、姿勢反射障害、筋固縮による運動障害を特徴とする進行性の神経変性疾患である。【０００３】  近年、日本においては高齢化に伴い１０万人に１００〜１５０人、欧米においても１５０〜２００人と有病率は増加傾向にある。発症は中高齢に多く、高齢になるほど発病率が増加傾向にある。また、若年性パーキンソン病と呼ばれる４０歳以下で発症する例もあり、この中には遺伝子異常が明らかにされた症例もある。【０００４】  パーキンソン病の治療には、外科的療法と薬物療法がある。外科的治療としては、例えば定位脳手術による深部脳電気刺激療法があるが、脳への電極装着と胸部刺激装置の埋め込みを必要とし、高齢者には負担が大きく、機器の高磁場による影響、脳内出血等のリスクが大きい。【０００５】  薬物療法としては、ドパミン受容体刺激薬やモノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬の他、新しい機序の薬としてアデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬などがあるが、現在でもＬ−ドパによるドパミン補充療法が最も効果的な治療法である。Ｌ−ドパはドパミンの前駆物質であり、脳内へ移行した後、ドパミンに代謝され作用を発揮する。しかしながら、Ｌ−ドパは体内に入ると速やかに末梢のＣＯＭＴおよびＤＤＣにより代謝され、血中半減期が短い欠点があるため、それぞれの阻害薬を同時に投与し、Ｌ−ドパの血中半減期を延長させ、Ｌ−ドパの脳内への移行量および脳内でのドパミン生成量を増大させることが運動症状改善の有効な手段となる（非特許文献１）。【０００６】  ＤＤＣ阻害薬としては、カルビドパ（（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−α−メチル−β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロピオン酸一水和物）があり、合剤としてＬ−ドパと併用されるが、病気の進行にともない効果持続時間が短縮し、ウェアリングオフ現象と呼ばれる運動症状の日内変動がみられるようになる。そのため、更にＣＯＭＴ阻害薬を併用して血中Ｌ−ドパ濃度を上昇させることで症状の改善を図る必要がある（非特許文献２）。【０００７】  ＣＯＭＴ阻害薬としては、カテコール系化合物が多く開発されているが（例えば、非特許文献３、特許文献１〜８）、中でもエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド）が多くの患者に使用されているが、作用が弱く、持続性に欠ける問題点を有している（非特許文献４）。また、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン）は肝機能障害が報告されている（非特許文献５）。更に近年、より強力で持続的なＣＯＭＴ阻害薬であるオピカポン（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）が開発された（非特許文献６）。【０００８】  しかしながら、ＣＯＭＴ阻害薬とＤＤＣ阻害薬が併用される場合は、それぞれの薬において作用の発現時間や持続性が異なるため、血中Ｌ−ドパ濃度の調節が困難であり、期待されたほどの効果が得られなか���たり、効きすぎることによりジスキネジアなどの副作用が発現するといった問題が生じる。【０００９】  したがって、ＣＯＭＴ阻害とＤＤＣ阻害の二つの作用を有する医薬化合物であれば、両作用を均等に発現することによりＬ−ドパの調節が容易になると考えられ、また、患者の利便性と服薬コンプライアンス面からも、新規なデュアル阻害薬の開発が望まれている。【００１０】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００８−３０８４９５
【特許文献２】特開２００９−５０８９０２
【特許文献３】特表２００９−５３３４２３
【特許文献４】特表２００９−５４４５７１
【特許文献５】特開２０１１−２１０１０
【特許文献６】特開２０１１−１４６６５７
【特許文献７】特開２０１１−０２１００９
【特許文献８】特開２０１２−５１８８４
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】
2020158391.tif 000002
【非特許文献２】
2020158391.tif 000003
【非特許文献３】Ｋｉｓｓ  ＬＥ  ａｎｄ  Ｓｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ  Ｐ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，８６９２−８７１７．
【非特許文献４】
2020158391.tif 000004
【非特許文献５】Ｂｅｎａｂｏｕ  Ｒ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．２００３，２，２６３−２６７．
【非特許文献６】Ｒｏｃｈａ  ＪＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７，８３，５４０−５５３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】  本発明の課題は、ＣＯＭＴ阻害作用およびＤＤＣ阻害作用を有する新規ニトロカテコール誘導体又はその塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】  本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（１）で表されるＣＯＭＴおよびＤＤＣのデュアル阻害作用を有する、新規ニトロカテコール誘導体を見出した。【００１５】  即ち本発明は、
［１］下記一般式（１）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
【化１】
2020158391.tif 000005
［式中、
Ｒ１〜Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、カルボン酸、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアリールスルファニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアリールスルフィニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよい２，３−ジヒドロフラン、置換されていてもよいクロマン環、置換されていてもよい２−クロマノン環、置換されていてもよい３−クロマノン環、置換されていてもよい４−クロマノン環、置換されていてもよいクマリン環、置換されていてもよいクロモン環、置換されていてもよい２−クマラノン環、置換されていてもよいインデン環、置換されていてもよいインデノン環、置換されていてもよいフタリド環を示し、
Ｒ５〜Ｒ１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、隣接するお互いでカルボニル基を形成し、若しくは隣接するお互いでシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ単結合、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を示し；
2020158391.tif 000006
Ｑ１〜Ｑ６は、炭素原子（各々の炭素原子は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ基で置換でされていてもよい、又は炭素原子もしくはヘテロ原子を介して環を形成していてもよい）、窒素原子、又は、隣接するお互いで環を形成してもよく、若しくはＱ２とＱ３は一緒で硫黄原子、又は酸素原子を示し；
ｎは、０〜３を示し（但し、Ｑ２〜Ｑ６のうち１つが窒素原子で残りが炭素原子の場合の時は、ｎは１〜３を示す）；
環Ａは、３〜６の複素環式化合物を示す。］【００１６】  ［２］環Ａの複素環式化合物が、
【化２】
2020158391.tif 000007
（式中、
Ｒ１２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、シアノ基を示し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す）である、［１］記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
［３］Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、［１］、又は［２］記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
［４］Ｒ１１が、水素原子である［３］記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物。
［５］Ｑ１〜Ｑ６は、炭素原子（各々の炭素原子は、水素原子、ハロゲン原子で置換でされていてもよい）を示し；
ｎは、１〜３を示す［４］記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、及びこれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１７】  本発明の新規ニトロカテコール化合物又はその塩は、安全性が高く、優れたＣＯＭＴ阻害作用およびＤＤＣ阻害作用を有し、パーキンソン病の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】  以下、本発明を具体的に説明する。
【００１９】  本明細書記載の「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味し、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００２０】  本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２１】  「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい炭化水素鎖を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ‐ペンチル基、ｎ‐ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００２２】「ハロアルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された
Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。
【００２３】  「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基」としては、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、ｎ−プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、シクロプロピルスルファニル基、シクロペンチルスルファニル基等が挙げられる。
【００２４】  「ハロアルキルスルファニル基」としては、例えば、トリフルオロメチルスルファニル基等が挙げられる。
【００２５】  「アリールスルファニル基」としては、例えば、フェニルスルファニル基、ナフチルスルファニル基等が挙げられる。
【００２６】  「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ‐ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】  「アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられ、「ヘテロアリールオキシ基」としては、例えば、ピリジルオキシ基、チオフェンオキシ基等が挙げられる。
【００２８】  「Ｃ１−Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ‐ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】  「Ｃ１−Ｃ６のアルキルカルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】  「アリールカルボニル基」とは、例えば、フェニルカルボニル基等が挙げられ、「ヘテロアリールカルボニル基」としては、ピリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、チアゾロカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基等が挙げられる。
【００３２】  「アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル基等が挙げられる。
【００３３】  「ヘテロアリールスルホニル基」としては、１〜５個の炭素原子ならびに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環あるいは二環式の複素環を有するスルホニル基を有し、例えば、ピリジルスルホニル基、チエニルスルホニル基等が挙げられる。
【００３４】  「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基」としては、例えば、メチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３５】  「アリールスルフィニル基」としては、例えば、フェニルスルフィニル基が挙げられる。
【００３６】  「ヘテロアリールスルフィニル基」としては、１〜５個の炭素原子ならびに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環あるいは二環式の複素環を有するスルフィニル基を有し、例えば、ピリジルスルフィニル基、チエニルスルフィニル基が挙げられる。
【００３７】  「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００３８】  「アミノスルホニル基」としては、例えば、メチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【００３９】  「ヘテロシクロアルキルカルボニル基」としては環内に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含有し炭素原子を介して結合する４〜７員環の飽和複素環を有するカルボニル化合物を表し、例えば、テトラヒドロフリルカルボニル基、テトラヒドロチエニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基等が挙げられる。
【００４０】  「複素環式化合物」とは、窒素原子，酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個環内に含む、５又は６員環の飽和化合物、又は不飽和環化合物であり、例えば５員環複素環としては、ピロリジン、ピロール、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、トリアゾール、トリアゾリン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ジヒドロイソキサゾール、ジアゾリン、オキサジアゾリン、イソオキサゾリン、ジオキサゾリン等が挙げられ、６員環複素環としては、ピペリジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ジチアン等が挙げられる。又、これら複素環内のヘテロ原子の位置および置換されていてもよい複素環の置換基の位置は、化学的に許容される位置ならば特に限定されるものではない。
【００４１】  本発明の好ましい様態としては、一般式（１）環Ａの複素環式化合物が、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ジヒドロイソオキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環であり；
Ｒ１、Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアリールスルファニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアリールスルフィニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルカルボニル基、フタリド環を示し；
Ｒ５〜Ｒ１０は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子を示し；
Ｒ１１は、水素原子を示し；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ単結合、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を示し；
2020158391.tif 000008
Ｑ１〜Ｑ６は、炭素原子（各々の炭素原子は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボン酸で置換でされていてもよい）、窒素原子、又は、隣接するお互いで環を形成してもよく、若しくはＱ２とＱ３は一緒で硫黄原子、又は酸素原子を示し；
ｎは、０〜３を示し（但し、Ｑ２〜Ｑ６のうち１つが窒素原子で残りが炭素原子の場合の時は、ｎは１〜３を示す）である。
【００４２】  また、Ｑ１〜Ｑ６の好ましい態様としては、Ｑ１〜Ｑ６が炭素原子（各々の炭素原子は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ基で置換でされていてもよい）、窒素原子、又は、隣接するお互いで環を形成してもよく、若しくはＱ２とＱ３は一緒で硫黄原子、又は酸素原子を示す群が挙げられ、例えば、下記に示す基が挙げられる。
【００４３】
【化３】
2020158391.tif 000009
【００４４】  一般式（１）の好ましい態様としては、上記記載の各好ましい基の組み合わせからなる化合物であるが、例えば、実施例記載の化合物、それら医薬上許容される塩、又はそれら水和物、若しくは溶媒和物などが挙げられる。
【００４５】  一般式（１）で表される、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物は、置換基の種類により二重結合に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合、あるいは不斉炭素原子の存在により光学異性体やジアステレオマーが存在しうる場合がある。本発明においては、これら異性体を単離したもの、あるいは混合物すべて包含する。
【００４６】  本発明の化合物の塩とは、一般式（１）の化合物の薬学上許容される塩であり、一般式（１）の化合物を溶媒中、所望の塩基と処理することにより製造することができる。このような塩の形態としては、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等が挙げられ、好ましくはナトリウム塩である。また、本発明の化合物は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。
【００４７】  一般式（１）で表される本発明の化合物は、異性体として存在する場合があり、例えば幾何異性体、光学異性体又はジアステレオ異性体が存在する場合がある。本発明においては、これら異性体の単離したもの、任意の混合物、ラセミ体等はすべて包含する。
【００４８】  一般式（１）で表される本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩は、その均等化合物としてプロドラッグも本発明の請求範囲に包含される。「プロドラッグ」とは、生体内の代謝機構により一般式（１）の化合物に変換される化合物、すなわち生体内において酵素的に酸化、還元、加水分解、あるいは胃酸等により加水分解等を起こし、一般式（１）の化合物に変化するものをいう。一般式（１）の化合物のプロドラッグとしては、リン酸基、水酸基がアシル基、アルキル基等に修飾された化合物、例えば、アセチル化、ピバロイル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法によって一般式（１）の化合物から合成することができる。またこれらのプロドラッグは、例えば「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｏｎ（ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」ｃｈａｐｔｅｒ  ８  ｐ４９７−５５７に記載されているような条件で、一般式（１）の化合物に変化するものであってもよい。
【００４９】  本発明化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば下記の工程に従って製造することができる。また、本発明に包含される種々の放射性または非放射性同位体でラベル化された化合物についても、同位体置換原料により、下記製造方法と同様に製造できる。
【００５０】  以下、新規ニトロカテコール化合物の代表的な製造方法について説明する。
【００５１】
【化４】
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（式中、Ｒ９はメチル基、ベンジル基等、Ｒ１０はメトキシメチル基、メチル基等の水酸基の保護基であり、他の記号は前記と同義である）
【００５２】  第１工程：化合物（２）を加温条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン中あるいはＮ−メチルモルホリン溶媒中、塩化リチウムと反応させることにより化合物（３）を製造することができる。
【００５３】  第２工程：化合物（３）を室温乃至加温条件下、溶媒中、塩基存在下、塩化アルミニウムで処理、あるいは、酢酸溶媒中あるいは無溶媒で、臭化水素酸で処理することにより化合物（４）を製造することができる。溶媒としては１，２−ジクロロエタン、ピリジン等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
【００５４】  第３工程：化合物（４）を室温乃至加温条件下、ジクロロメタン溶媒中、あるいは無溶媒で、塩酸、三臭化ホウ素、臭化水素酸溶液で処理することにより化合物（１）を製造することができる。
【００５５】  環Ａが１，２，４−オキサジアゾール環の場合、第１工程で使用される化合物（２−Ａ−１）は、以下のような通常の反応操作を行い、化４のとおり製造することができる。
【００５６】
【化５】
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【００５７】  第４工程：カルボン酸中間体（７）を有機溶媒中、室温乃至加温条件下、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキザリル等を用いて酸塩化物を、塩基存在下、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等を用いて混合酸無水物を製造することができる。酸塩化物、混合酸無水物はアシル化剤（８）として第６工程に用いる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
【００５８】  第５工程：室温乃至加温条件下，シアノ体（５）を溶媒中、ヒドロキシルアミンを反応させることにより、化合物（６）とする。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくはエタノールである。
【００５９】  第６工程：第４工程より得られたアシル化剤（８）と第５工程で得られた化合物（６）を溶媒中、塩基存在下、−２０℃乃至加温条件下反応させる。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドラフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が上げられる。
【００６０】  第７工程：第６工程より得られた化合物を、溶媒中、触媒を添加し、室温乃至加温条件下反応することにより化合物（２−Ａ−１）を製造することができる。溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。触媒としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、若しくはテトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
【００６１】  上記に示したスキームは、本発明の化合物を製造するための方法の例示であり、様々な改変が可能である。
【００６２】  Ｒ１またはＲ２が置換された化合物（７）の製造としては、例えば特開２０１１−１４８７８２、特開２０１２−５１８８４等の方法に準じ、若しくは改変し、製造することができる。
【００６３】  本発明化合物の製造方法は、原料若しくは中間体の段階で官能基を有する場合、適当な保護基の脱着により製造することもできる。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等が挙げられ、保護基の種類、脱着方法としては、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ著）に記載の方法等が挙げられる。
【００６４】  上記のように合成された一般式（１）の化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として、通常の化学操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。又、光学異性体、立体異性体、位置異性体を含有する場合は、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等により、それぞれを単離できる。
【００６５】  本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴおよびＤＤＣ阻害作用を有することから、パーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、ＤＤＣ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明と組み合わせて使用できるＤＤＣ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。また、本発明と組み合わせて使用できるＣＯＭＴ阻害剤としては、エンタカポン、トルカポン、オピカポンが挙げられる。
【００６６】  本発明の化合物はパーキンソン病以外の、例えば、うつ病、レビー小体型認知症、若年性認知症、アルツハイマー型認知症、統合失調症の治療または予防薬も挙げられる。
【００６７】  一般式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、そのまま用いても良いが、薬学上許容される担体、例えば製剤用添加物の１種又は２種以上を含有する医薬組成物として使用しても良い。該医薬組成物は、如何なる剤形で用いても良く、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等として適用できる。
【００６８】  一般式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含んでなる医薬組成物に用いられる製剤用添加物の種類は特に限定されないが、例えば医薬品添加物辞典（２００７  薬事日報社）記載の基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等単独で又は適宜組み合わせて用いることができる。
【００６９】  本発明の化合物は、本発明化合物が有効性を示すと考えられる疾患の他の治療剤、又は予防剤と併用することができる。当該併用とは、同時投与、又は個別に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与することを意味する。同時投与製剤は、配合剤、キット製剤であってもよい。
【００７０】  通常経口投与の場合、本発明化合物又はその塩の１回投与量は、体重あたり約１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１日１回であるいは週１乃至３回投与する。静脈内投与される場合は、１回の投与量は、体重当たり約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回あるいは月１回〜数回投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００７１】  以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例により限定されることはない。【００７２】  実施例における略号の意味は下記のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド、Ｄ２Ｏ：重水、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｍ：マルチプレット、ｓｅｐｔ：セプテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒ：ブロード、Ｍ：モル濃度。ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である機器を使用し、実施例化合物を０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリルに溶解して測定した。【００７３】  参考例１：（Ｅ）−３−［３，４‐ビス（メトキシメトキシ）フェニル］アクリロニトリル【００７４】
【化６】
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【００７５】  シアノメチルホスホン酸ジエチル（１．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（４８０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。氷冷下、３，４‐ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ）．【００７６】  参考例２：３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリル【００７７】
【化７】
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【００７８】  参考例１で製造した（Ｅ）−３−［３，４‐ビス（メトキシメトキシ）フェニル］アクリロニトリル（６２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶液に、５％パラジウム活性炭（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。不溶物を除去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１１．２Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）．【００７９】  参考例３：３−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝プロピオン酸２−エチルヘキシル【００８０】
【化８】
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【００８１】  ４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（７．９７ｇ）の１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６７６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４６ｇ）を３−スルファニルプロピオン酸２−エチルヘキシル（７．０５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１０５℃で１１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にクエン酸水溶液、酢酸エチル（６０．０ｍＬ）を加え、不溶物を除去後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２５−１．４０（８Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．００−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）．【００８２】  参考例４：２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝酢酸メチル【００８３】
【化９】
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参考例３で製造した３−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝プロピオン酸２−エチルヘキシル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を滴下し、室温で２．５時間撹拌後、５０℃で２０分間撹拌した。氷冷下、ブロモジフルオロ酢酸メチル（５２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）．【００８４】  参考例５：２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝アセタミド【００８５】
【化１０】
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【００８６】  参考例４で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝酢酸メチル、氷冷下、２Ｍアンモニアエタノール溶液（５．０ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４００ｍｇ）を微黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）．【００８７】  参考例６：２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝アセトニトリル【００８８】
【化１１】
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【００８９】  参考例５で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝アセタミド（２．２０ｇ）のピリジン（２２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４０ｇ）を滴下し、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．１０ｇ）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）．【００９０】  参考例７：２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド【００９１】
【化１２】
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【００９２】  参考例６で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝アセトニトリル（２．１０ｇ）のエタノール（２１．０ｍＬ）溶液に、氷浴下、５０％ヒドロキシルアミンエタノール溶液を（８．０ｍＬ）滴下し、室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．４５ｇ）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，２．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）．【００９３】  参考例８：［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタンチオール【００９４】
【化１３】
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【００９５】  ４−（クロロメチル）−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ）溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム（９９６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、水酸化リチウム（８１９ｍｇ）、メタノール（３．０ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．６０ｇ）を無色油状物として得た。【００９６】  参考例９：２，２−ジフルオロ−２−（｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル｝スルファニル）アセタミド【００９７】
【化１４】
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【００９８】  参考例８で製造した［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタンチオール（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ）溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、ブロモジフロロ酢酸メチル（１．６０ｇ）、ジアザビシクロウンデセン（１．４４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を氷冷し、４％アンモニアメタノール溶液（３０．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．８５ｇ）を白色固体として得た。【００９９】  参考例１０：２，２−ジフルオロ−２−（｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル｝スルファニル）アセトニトリル【０１００】
【化１５】
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【０１０１】  参考例９で製造した２，２−ジフルオロ−２−（｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル｝スルファニル）アセタミド（１．６０ｇ）のピリジン（７．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９０ｇ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．７５ｇ）を微黄色油状物として得た。【０１０２】  参考例１１：２，２−ジフルオロ−２−（｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル｝スルファニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド【０１０３】
【化１６】
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【０１０４】  参考例１０で製造した２，２−ジフルオロ−２−（｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル｝スルファニル）アセトニトリル（０．７５ｇ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、５０％ヒドロキシルアミンエタノール溶液（０．２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（０．８４ｇ）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（３Ｈｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｂｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８４，４，４，２．４  Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）．【０１０５】  参考例１２：５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール【０１０６】
【化１７】
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【０１０７】  （ａ）：２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（５８８ｍｇ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２．０ｍＬ）を加え、８０℃で６時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。
（ｂ）：（ａ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）、３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロライド（７３６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
（ｃ）：（ｂ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）、カンファースルホン酸（３５０ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。水を加えて析出した結晶をろ取し、表題化合物（５２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０１０８】  参考例１３：２−メトキシ−４−｛３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−ニトロフェノール【０１０９】
【化１８】
2020158391.tif 000024
参考例１２で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール（５２４ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（５．０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（２４５ｍｇ）を加え、１３０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．【０１１０】  実施例１：５−｛３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０１１１】  参考例１３で製造した２−メトキシ−４−｛３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−ニトロフェノール（４５０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５４ｍＬ）、塩化アルミニウム（３７２ｍｇ）を加え、５５℃で５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、室温で３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン（１０：１）で洗浄し、表題化合物（２９５ｍｇ）を得た。【０１１２】  実施例２：５−｛３−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０１１３】  実施例１で製造した５−｛３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（２７５ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（２．４ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出後した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＯＤＳフラッシュカラムで精製し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。【０１１４】  参考例１４：４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル【０１１５】
【化１９】
2020158391.tif 000025
【０１１６】  ４−（ベンジルオキシ）−２−ヨード−５−メトキシ安息香酸メチル（３．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（７．２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７２ｇ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物除去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．５０（７Ｈ，ｍ）．【０１１７】  参考例１５：４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸【０１１８】
【化２０】
2020158391.tif 000026
【０１１９】  参考例１４で製造した４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０２ｇ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（１：２：１）（２０．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５０４ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．【０１２０】  参考例１６：４−｛３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノール【０１２１】
【化２１】
2020158391.tif 000027
【０１２２】  （ａ）：参考例１５で製造した４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（４４０ｍｇ）をトルエン：テトラヒドロフラン（４：１）（５．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．５０ｍＬ）を加え、６５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン共沸した。
（ｂ）：（ａ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ）、４‐フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメトキシ）ベンズイミドアミド（５３５ｍｇ）を加え，室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
（ｃ）：（ｂ）にテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）、１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリドテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｄ）：（ｃ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、酢酸（１．０ｍＬ）、５％パラジウム活性炭（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。不溶物除去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１２（１Ｈ，ｍ）．【０１２３】  参考例１７：４−｛３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール【０１２４】
【化２２】
2020158391.tif 000028
【０１２５】  参考例１６で製造した４−｛３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２００ｍｇ）を酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、水冷下、６０％硝酸（４０μＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。水を加え析出した結晶をろ取し、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５５（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．０８（１Ｈ，ｍ）．【０１２６】  実施例３：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０１２７】  （ａ）：参考例１７で製造した４−｛３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１７０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５４ｍＬ）、塩化アルミニウム（３７２ｍｇ）を加え、５５℃で５時間撹拌した。１Ｍ塩酸水を加えて３０分撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、析出した結晶をジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン（１０：１）で洗浄した。
（ｂ）：（ａ）に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。【０１２８】  参考例１８：５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−｛３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル【０１２９】
【化２３】
2020158391.tif 000029
【０１３０】  （ａ）：５−（ベンジルオキシ）−２−ホルミル−４−メトキシベンゾニトリルより、参考例２３と同様に合成した４−（ベンジルオキシ）−２−シアノ−５−メトキシ安息香酸（５６６ｍｇ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメトキシ）ベンズイミドアミド（４９０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ）、５０％２，４，６−トリプロピル１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド酢酸エチル溶液（１．８０ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
（ｂ）：（ａ）にテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）、１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリドテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ）．【０１３１】  参考例１９：５‐ヒドロキシ−４−メトキシ−２−｛３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル【０１３２】
【化２４】
2020158391.tif 000030
【０１３３】  参考例１８で製造した５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−｛３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル（２２０ｍｇ）をメタノール：テトラヒドロフラン（２：３）（５．０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム活性炭（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。不溶物を除去し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，０．８Ｈｚ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ）．【０１３４】  実施例４：３，４‐ジヒドロキシ−６−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロベンゾニトリル【０１３５】  参考例１９で製造した５‐ヒドロキシ−４−メトキシ−２−｛３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル（１７８ｍｇ）から実施例３と同様に製造し、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。【０１３６】  実施例５：３，４−ジヒドロキシ−６−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾロ−５−イル］−２−ニトロ安息香酸【０１３７】  実施例４で製造した３，４‐ジヒドロキシ−６−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロベンゾニトリル（９０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。４Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＯＤＳフラッシュカラムで精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。【０１３８】  参考例２０：２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］アセトニトリル【０１３９】
【化２５】
2020158391.tif 000031
【０１４０】  ４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェノール（１３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（４５ｍｇ）を加え、１０分撹拌した。ブロモアセトニトリル（１３７ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５１（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．５１−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１２（１Ｈ，ｍ）．【０１４１】  参考例２１：５−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヨード−５−メトキシフェニル］−３−［４−フルオロ−３−（メトキシフェニル）］−１，２，４−オキサジアゾール【０１４２】
【化２６】
2020158391.tif 000032
【０１４３】  ４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ヨード安息香酸（７６６ｍｇ）及び４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミドアミド（５５２ｍｇ）を用いて参考例１２と同様に製造し、表題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７２−７．８４（２Ｈ，ｍ）．【０１４４】  参考例２２：５−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル］３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール【０１４５】
【化２７】
2020158391.tif 000033
【０１４６】  参考例２１で製造した５−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヨード−５−メトキシフェニル］−３−［４−フルオロ−３−（メトキシフェニル）］−１，２，４−オキサジアゾール（５３２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２１４ｍｇ）、１，１０−フェナントロリン（２０５ｍｇ）、炭酸セシウム（５１３ｍｇ）、フェノール（１４１ｍｇ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ）６．８４−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（３Ｈ，ｍ）．【０１４７】  参考例２３：２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸【０１４８】
【化２８】
2020158391.tif 000034
【０１４９】  ２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．８０ｇ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）（４８．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２−メチル−２−ブテン（２．１ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（１．３５ｇ）、クエン酸（１．６０ｇ）、を加え、室温で３０分間撹拌した。１０％亜硝酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し，酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をクロロホルム／ｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｓ）【０１５０】  参考例２４：２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸
【化２９】
2020158391.tif 000035
【０１５１】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル（５．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（４．４３ｇ）を加え、７０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−５−メトキシ安息香酸エチル（６．１６ｇ）を得た。これを参考例１９、参考例１７、参考例４８、実施例５に従い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．【０１５２】  参考例２５：４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルファニル）安息香酸【０１５３】
【化３０】
2020158391.tif 000036
【０１５４】  （ａ）：４−（ベンジルオキシ）−２−ヨード−５−メトキシ安息香酸メチル（７３５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ）、ベンゼンチオール（０．２５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６３ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８１ｍｇ）、ヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム二水和物（２８７ｍｇ）を加え、１００℃で２６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、不溶物を除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（フェニルスルファニル）安息香酸メチル（４８８ｍｇ）を得た。
（ｂ）：（ａ）にジクロロメタン（５．０ｍＬ）、四塩化チタン（０．１８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルスルファニル）安息香酸メチル（０．３０ｇ）をを淡褐色結晶として得た。これを参考例１７、４８、実施例５に従い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．【０１５５】  参考例２６：４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）安息香酸【０１５６】
【化３１】
2020158391.tif 000037
【０１５７】  ４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（フェニルスルファニル）安息香酸メチル（２．０３ｇ）の酢酸エチル（３０．０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２．８３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を加えて析出した結晶をろ取した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、結晶と合わせて、４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−フェニルスルホニル安息香酸メチル（１．４３ｇ）を得た。これを参考例２５と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ）．【０１５８】  参考例２７：４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸【０１５９】
【化３２】
2020158391.tif 000038
【０１６０】  （ａ）：４−アセトキシ−２−ヨード−５−メトキシ安息香酸エチル（１．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（９５４ｍｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．３０ｍＬ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物を除去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−アセトキシ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（１．３７ｇ）を得た。
（ｂ）：（ａ）にエタノール（１５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８６ｇ）を加えて室温で８時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（１．０７ｇ）を得た。
（ｃ）：（ｂ）に酢酸（５．０ｍＬ）、６０％硝酸（０．４０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。水を加え、析出した結晶をろ取した。
（ｄ）：（ｃ）にテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、メタノール（０．２０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．５５ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
（ｅ）：（ｄ）にメタノール（１０．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水で抽出した。水層に１Ｍ塩酸水を加え、析出した結晶をろ取した。結晶を水で３回洗浄し、表題化合物（５９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），１４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０１６１】  参考例２８：４，５−ジメトキシ−２−（メチルスルファニル）−３−ニトロ安息香酸【０１６２】
【化３３】
2020158391.tif 000039
【０１６３】２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（０．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．１２ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４，５−ジメトキシ−２−メチルチオ−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。この化合物を実施例５に従い、表題化合物を無色固体（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．【０１６４】  参考例２９：３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］−５−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール【０１６５】
【化３４】
2020158391.tif 000040
【０１６６】  （ａ）：４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシム（５００ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２４０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
（ｂ）：（ａ）にジクロロメタン（５．０ｍＬ）、１−メチルスチレン（０．２８ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．５８（１１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．【０１６７】  参考例３０：３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアミド【０１６８】
【化３５】
2020158391.tif 000041
【０１６９】  ３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６０ｍＬ）を加え、１時間還流した。溶媒を減圧留去し、トルエン共沸後、氷冷下、２Ｍアンモニアメタノール溶液（２０．０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、、残渣に水を加え、析出した結晶をろ過し、表題化合物（０．４５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．【０１７０】  参考例３１：３，４−ジメトトキシ−５−ニトロベンゾチオアミド【０１７１】
【化３６】
2020158391.tif 000042
【０１７２】  ３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアミド（０．４５ｇ）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（０．８９ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．５３ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．【０１７３】  参考例３２：２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル【０１７４】
【化３７】
2020158391.tif 000043
【０１７５】  （ａ）：Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドジメチルアセタール（１．３０ｇ）と３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾチオアミド（０．４０ｇ）を混合し、６０℃で１時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチレン］−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾチオアミドを赤褐色油状物として得た。
（ｂ）：（ａ）のアセトン（５．０ｍＬ）溶液に、ブロモアセトニトリル（０．１３ｇ）を加え、室温で２４時間で撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸（５．０ｍＬ）を加え、１時間還流した。水を加え、析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（０．１９ｇ）を淡黄色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）δ：４．０６（６Ｈ，ｓ），７．５１−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１５−８．２４（２Ｈ，ｍ）．【０１７６】  参考例３３：５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール【０１７７】
【化３８】
2020158391.tif 000044
【０１７８】  Ｎ−［（ジメチルアミノ）（フェニル）メチレン］−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾチオアミド（０．３４ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１３ｇ）、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（０．１４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（０．１５ｇ）を黄緑色結晶得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（６Ｈ，ｓ），７．４９−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．３４−８．４３（２Ｈ，ｍ）．【０１７９】  参考例３４：（Ｅ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン【０１８０】
【化３９】
2020158391.tif 000045
【０１８１】  ベンズアルデヒド（０．４１ｍＬ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（０．３８ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌し、１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］エタン−１−オン（６０２ｍｇ）を加え、１５時間撹拌した。クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．５６（９Ｈ，ｍ），７．６２−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．【０１８２】  参考例３５：３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール【０１８３】
【化４０】
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【０１８４】  参考例３４で製造した（Ｅ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２０μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１００ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．６２（８Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．【０１８５】  参考例３６：３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンズアミド【０１８６】
【化４１】
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【０１８７】  ３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オン（４００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５２ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水（６．０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３９−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００−８．１３（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．【０１８８】  参考例３７：２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール【０１８９】
【化４２】
2020158391.tif 000048
参考例３６で製造した３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ベンズアミド（５００ｍｇ）の酢酸（５．０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（２８０ｍｇ）を加え、１１０℃で５時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２２−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６２−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．【０１９０】  参考例３８：２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾール【０１９１】
【化４３】
2020158391.tif 000049
【０１９２】  参考例３７で製造した２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェ二ル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（３５０ｍｇ）に、濃硫酸（３．０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３，ｓ），７．３２−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．【０１９３】  参考例３９：５−［４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０１９４】
【化４４】
2020158391.tif 000050
【０１９５】  （ａ）：３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾチオアミド（２００ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタン−１−オン（２５０ｍｇ）を加え、１２０℃で１５時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。
（ｂ）：（ａ）にＮ−メチルモルホリン（５．０ｍＬ）、塩化リチウム（１２０ｍｇ）を加え、１３０℃で５時間撹拌した。反応液に１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
（ｃ）：（ｂ）に１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）、ピリジン（０．４３ｍＬ）、塩化アルミニウム（２８７ｍｇ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。１Ｍ塩酸水を加えて３０分撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
（ｄ）：（ｃ）にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、チオアニソール（０．０３ｍＬ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をＯＤＳフラッシュカラムにて精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７９−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．８８（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．【０１９６】  参考例４０：４−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン【０１９７】
【化４５】
2020158391.tif 000051
【０１９８】  エチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデート（２２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、ピリダジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩（１４６ｍｇ）を加え、１００℃で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取し、水（５．０ｍＬ）で３回、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ）【０１９９】  参考例４１：２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール【０２００】
【化４６】
2020158391.tif 000052
【０２０１】  （ａ）：３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（２２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピルカルボヒドラジド塩酸塩（１０８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）、５０％プロピルホスホン酸無水物酢酸エチル溶液（０．６０ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液にクエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｂ）：トリフェニルホスフィンオキシド（４２５ｍｇ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１３ｍＬ）を加え、５分撹拌した。（ａ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６６ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．７４−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０２０２】  参考例４２：５−エチニル−１，２−ジメトキシ−３−ニトロベンゼン【０２０３】
【化４７】
2020158391.tif 000053
（ａ）：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６，４０ｇ）、ジメチル硫酸（２．２ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌後、反応液に６０％水素化ナトリウム（８８ｍｇ）を加え、６時間撹拌した。析出した結晶をろ取した。
（ｂ）：（ａ）に、テトラヒドロフラン（１１．０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．７０ｇ）、メタノール（０．３３ｍＬ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２７ｍＬ）を加え、１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｃ）：（ｂ）にメタノール（１３．０ｍＬ）、炭酸カリウム（６３４ｍｇ）、１−ジアゾアセトニルホスホン酸ジメチル（８８４ｍｇ）を加え，室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（１Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）【０２０４】  参考例４３：４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール【０２０５】
【化４８】
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【０２０６】  ４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４００ｍｇ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１６３ｍｇ）、酢酸銅（２２ｍｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に参考例４２で製造した５−エチニル−１，２−ジメトキシ−３−ニトロベンゼン（４９７ｍｇ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ）を加え、８５℃で１時間撹拌した。反応液に塩酸水を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．【０２０７】  参考例４４：３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチニルベンゾニトリル【０２０８】
【化４９】
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【０２０９】  ２−メトキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェノール（８００ｍｇ）のトリエチルアミン（４．０ｍＬ）溶液に、３−ヨードベンゾニトリル（９１６ｍｇ）、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（４．４ｍＬ），ヨウ化銅（６．９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５５１ｍｇ）を得た。【０２１０】  参考例４５：３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル【０２１１】
【化５０】
2020158391.tif 000056
【０２１２】  参考例４４で製造した３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチニルベンゾニトリル（４９１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２５６ｍｇ）を加え、９５℃で撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和クエン酸水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５６５ｍｇ）を得た。
δ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（２Ｈ，ｍ）．【０２１３】  参考例４６：３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル【０２１４】
【化５１】
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【０２１５】  参考例４５で製造した３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（５６５ｍｇ）の酢酸（２．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％硝酸（８１μＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥下。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（４６５ｍｇ）を得た．【０２１６】  参考例４７：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリルの合成【０２１７】
【化５２】
2020158391.tif 000058
【０２１８】  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１０．０ｇ）の酢酸（３５．０ｍＬ）酢酸溶液に、氷冷下、６０％硝酸（３．１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（７．８０ｇ）を得た．【０２１９】  参考例４８：３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリルの合成【０２２０】
【化５３】
2020158391.tif 000059
【０２２１】  参考例４７で製造した４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル（６．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）に溶液に、メタノール（１．９ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（９．７０ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．３ｍＬ）を加え、１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を含む粗生成物（５．４０ｇ）を得た。【０２２２】  参考例４９：５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール【０２２３】
【化５４】
2020158391.tif 000060
【０２２４】  参考例４８で製造した３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（４．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４．０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２．３０ｇ）、水（２４．０ｍＬ）、臭化亜鉛（５．７０ｇ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を２−プロパノール／ｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（２．３０ｇ）を得た。【０２２５】  参考例５０：２−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール【０２２６】
【化５５】
2020158391.tif 000061
【０２２７】  参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（５００ｍｇ）のアセトン（５．０ｍＬ）溶液に，炭酸カリウム（８２８ｍｇ）、ベンジルブロミド（０．２６ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５０７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．【０２２８】  参考例５１：５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール【０２２９】
【化５６】
2020158391.tif 000062
【０２３０】  参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（２１２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（２０５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．０ｍｇ）を加え、酸素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を含む粗生成物（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（６Ｈ，ｓ），７．５１−７．６４（３Ｈｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１９−８．２４（３Ｈ，ｍ）．【０２３１】  参考例５２：４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン【０２３２】
【化５７】
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【０２３３】  （ａ）：４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１．２０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１．３ｍＬ）を加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
（ｂ）：（ａ）に４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１２．０ｍＬ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（６０．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し，残渣にクロロホルム（５．０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去後，溶媒をを減圧留去し、表題化合物（０．９２ｇ）を得た。【０２３４】  参考例５３：１−アジド−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン【０２３５】
【化５８】
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【０２３６】  参考例５２で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５０ｇ）のジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）溶液に、２Ｍ塩酸水（２．０ｍＬ）を加え、氷冷下、硝酸ナトリウム（０．２０ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液をで滴下し、１５分間撹拌した。アジ化ナトリウム（０．２０ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物（０．９０ｇ）を得た。【０２３７】  参考例５４：１−［４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール【０２３８】
【化５９】
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【０２３９】  参考例５３で製造した１−アジド−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８０ｇ）のｔ−ブタノール（４０．０ｍＬ）溶液に、水（１５．０ｍＬ）、４−エチニル−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（０．４０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４９ｍｇ）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−イル）メチル］アミン（１３８ｍｇ）を加え、１５時間還流した。不溶物を除去し、溶媒を減圧留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．３７ｇ）を得た。【０２４０】  実施例６：４−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸【０２４１】  ４−シアノ安息香酸メチルを用いて参考例１２，１３及び実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０２４２】  実施例７：５−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２４３】  ２−フェニルアセトニトリルを用いて参考例１２，１３及び実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２４４】  実施例８：３−ニトロ−５−［３−（１−フェニルエチル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル］ベンゼン−１，２−ジオール【０２４５】２−フェニルプロピオニトリルを用いて参考例１２，１３及び実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２４６】  実施例９：３−ニトロ−５−［３−（１−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼン１，２−ジオール【０２４７】  ２−フェニルブタンニトリルを用いて参考例１２、１３及び実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２４８】  実施例１０：３−ニトロ−５−［３−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル］ベンゼン−１，２−ジオール【０２４９】  ３−フェニルプロピオニトリルを用いて参考例１２，１３及び実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２５０】  実施例１１：５−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル］ベンゼン−１，２−ジオール【０２５１】  ３−シクロヘキシルプロピオニトリルを用いて参考例１２、１３及び実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２５２】  実施例１２：５−［３−（２，３−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２５３】  ２，３−ジメチルベンゾニトリルを用いて参考例１２、１３及び実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２５４】  実施例１３：３−ニトロ−５−［３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル］ベンゼン−１，２−ジオール【０２５５】  ２、３，４，５−テトラフルオロベンゾニトリルを用いて参考例１２、１３及び実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２５６】  実施例１４：３−［５−（３，４−ヒドロキシ−５−ニトロフェノール）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸【０２５７】  ３−シアノ安息香酸を用い、参考例１２、１３及び実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０２５８】  実施例１５：５−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２５９】  ３−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０２６０】  実施例１６：５−｛３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２６１】  ３−（３−メトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０２６２】  実施例１７：５−｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２６３】  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０２６４】  実施例１８：５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２６５】  ３−（２，３−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２３％）を得た。【０２６６】  実施例１９：５−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２６７】  ２−（４−メトキシフェニル）アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２％）を得た。【０２６８】  実施例２０：５−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２６９】  ３−メトキシベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０２７０】  実施例２１：５−｛２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼン−１，２，３−トリオール【０２７１】  ３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして４工程で表題化合物（収率１９％）を得た。【０２７２】  実施例２２：４−ブロモ−５−｛２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼン−１，２，３−トリオール【０２７３】  実施例２２の副生成物として、表題化合物（収率２１％）を得た。【０２７４】  実施例２３：５−｛［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ベンゼン−１，２，３−トリオール【０２７５】  ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率３８％）を得た。【０２７６】  実施例２４：５−｛３−［２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エチ���］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２７７】  ３−［３，５−ビス（メトキシエトキシ）フェニル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３及び実施例３と同様にして表題化合物（収率３％）を得た。【０２７８】  実施例２５：５−｛３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２７９】  ４−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０２８０】  実施例２６：５−｛３−［２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２８１】  ３−［２，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３及び実施例３と同様にして表題化合物（収率１１％）を得た。【０２８２】  実施例２７：５−｛［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２８３】  ２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２％）を得た。【０２８４】  実施例２８：５−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２８５】  ４−（４−メトキシフェニル）ブタンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率４８％）を得た。【０２８６】  実施例２９：５−｛３−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール
４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０２８７】  実施例３０：５−｛［３−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２８８】  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０２８９】  実施例３１：５−｛３−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２９０】  ５−｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを用い、実施例２と同様にして表題化合物を得た。【０２９１】  実施例３２：５−｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２９２】  ３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２１％）を得た。【０２９３】  実施例３３：５−｛３−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２９４】  実施例２の副生成物として表題化合物を得た。【０２９５】  実施例３４：５−｛３−［３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２９６】  ４−（２−メトキシフェニル）ブタンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２２％）を得た。【０２９７】  実施例３５：５−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０２９８】  ３，４−ジメトキシベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０２９９】  実施例３６：５−｛３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３００】  ３−（２−メトキシフェニル）プロパンニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率７％）を得た。【０３０１】  実施例３７：５−｛３−［（２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３０２】  ２−［２，３−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率４８％）を得た。【０３０３】  実施例３８：３−｛２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−５，６−ジオール【０３０４】  ３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパンニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２７％）を得た。【０３０５】  実施例３９：５−［３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３０６】  ２，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３％）を得た。【０３０７】  実施例４０：４−｛２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼン−１，２，３−トリオール【０３０８】  ３−［２，３，４−トリス（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率６１％）を得た。【０３０９】  実施例４１：５−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン【０３１０】  ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率５８％）を得た。【０３１１】  実施例４２：３−クロロ−４−｛２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼン−１，２−ジオール【０３１２】  ３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率４％）を得た。【０３１３】  実施例４３：４−｛２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−メチルベンゼン−１，２−ジオール【０３１４】  ３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施３と同様にして表題化合物（３４％）を得た。【０３１５】  実施例４４：５−｛３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３１６】  ３−（２，６−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率８３％）を得た。【０３１７】  実施例４５：５−｛３−［２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３１８】  ５−｛３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを用いて、実施例２と同様にして表題化合物（収率４４％）を得た。【０３１９】  実施例４６：５−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３２０】  ３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３２１】  実施例４７：（Ｅ）−５−｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エテン−��−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３２２】  （Ｅ）−３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］アクリロニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３２３】  実施例４８：５−｛３−［２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３２４】  ３−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率４１％）を得た。【０３２５】  実施例４９：３−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）プロパン−１−オン【０３２６】  ４−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−４−オキソブタンニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率５２％）を得た。【０３２７】  実施例５０：５−｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３２８】  ３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）−５−メチルフェニル］プロパンニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率５％）を得た。【０３２９】  実施例５１：５−｛３−［２−（３−ブロモ−２，６−ジヒドロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３３０】    実施例４５の副生成物として、表題化合物（収率１７％）を得た。【０３３１】    実施例５２：５−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３３２】  ２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１４％）を得た。【０３３３】  実施例５３：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３３４】  ４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３３５】  実施例５４：５−［３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３３６】  ３−（メトキシメトキシ）−４−メチルベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３３７】  実施例５５：５−［３−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３３８】  ２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２１％）を得た。【０３３９】  実施例５６：５−｛３−［２−（４−クロロ−２，３−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−���キサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３４０】  ３−（４−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率４３％）を得た。【０３４１】  実施例５７：５−｛３−［２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３４２】  ３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして４工程で表題化合物（収率６０％）を得た。【０３４３】  実施例５８：５−｛３−［２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３４４】  ３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率５２％）を得た。【０３４５】  実施例５９：５−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３４６】  ４−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３４７】  実施例６０：５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３４８】  ２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３４９】  実施例６１：３−ニトロ−５−｛３−［２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゼン−１，２−ジオール【０３５０】  ３−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率４５％）を得た。【０３５１】  実施例６２：５−｛３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３５２】  ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（５７％）を得た。【０３５３】  実施例６３：５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３５４】  ４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３５５】  実施例６４：５−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３５６】  ４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０３５７】  実施例６５：５−［３−（２，４−ジフルオロ−５−ヒド���キシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３５８】  ２，４−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３５９】  実施例６６：３−クロロ−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３６０】  ３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３６１】  実施例６７：４−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル【０３６２】  （ａ）：４−ヨード−３−メトキシベンゾニトリルを用いて、参考例１２と同様にして５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
（ｂ）：（ａ）とシアン化銅（Ｉ）を反応させ、４−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシベンゾニトリルとし、参考例１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率７％）を得た。【０３６３】  実施例６８：４−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール【０３６４】  ２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１５％）を得た。【０３６５】  実施例６９：５−｛３−［２−（４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３６６】  ３−［４−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（８％）を得た。【０３６７】  実施例７０：５−［３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３６８】  ２，４−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２３％）を得た。【０３６９】  実施例７１：５−｛［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３７０】  ２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３９％）を得た。【０３７１】  実施例７２：５−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３７２】  ３−［２，４−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３７３】  実施例７３：５−（｛３−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３７４】  ２−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１９％）を得た。【０３７５】  実施例７４：５−｛３−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３７６】  ４−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］ブタンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２８％）を得た。【０３７７】  実施例７５：５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３７８】  ２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリルを用い、���考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率４０％）を得た。【０３７９】  実施例７６：５−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３８０】  ２−クロロ−５−メトキシベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１２％）を得た。【０３８１】  実施例７７：５−［３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３８２】  ３，４−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３６％）を得た。【０３８３】  実施例７８：５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３８４】  ４−メトキシベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１３％）を得た。【０３８５】  実施例７９：５−［３−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３８６】  ４−フルオロ−２，３−ジメトキシベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１６％）を得た。【０３８７】  実施例８０：３−クロロ−４−｛３−［２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３８８】  ３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率９％）を得た。【０３８９】  実施例８１：４−｛２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール【０３９０】  ３−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率７％）を得た。【０３９１】  実施例８２：３−クロロ−４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３９２】  ４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１７％）を得た。【０３９３】  実施例８３：３−クロロ−４−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３９４】  ３−［２，４−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして��題化合物（収率３１％）を得た。【０３９５】  実施例８４：５−（｛３−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０３９６】  ２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝アセトニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０３９７】  実施例８５：２，３−ジヒドロキシ−６−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ニトロベンゾニトリル【０３９８】  ２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルと２−シアノ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３０％）を得た。【０３９９】  実施例８６：５−｛３−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４００】  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−［２，４−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率５９％）を得た。【０４０１】  実施例８７：５−｛３−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４０２】  （１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［２，４−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率４１％）を得た。【０４０３】  実施例８８：５−［３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４０４】  ３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）ピリジンを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率８％）を得た。【０４０５】  実施例８９：５−［３−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４０６】  ２−シアノ−４−メトキシピリジンを用い、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１７％）を得た。【０４０７】  実施例９０：４−（｛［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝スルファニル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル【０４０８】  ４−（シアノメチル）スルファニル−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１１％）を得た。【０４０９】  実施例９１：５−（３−｛［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４１０】  ２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルホニル｝アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１１％）を得た。【０４１１】  実施例９２：５−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４１２】  ２−シアノ−６−メトキシピリジンを用い、参考例１２、１３、実施例１，２と同様にして表題化合物（収率４１％）を得た。【０４１３】  実施例９３：４−フルオロ−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４１４】  ２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドと４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２８％）を得た。【０４１５】  実施例９４：６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル【０４１６】  ２−シアノ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドと４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１４％）を得た。【０４１７】  実施例９５：３−クロロ−４−（３−｛［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４１８】  ２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝アセトニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３５％）を得た。【０４１９】  実施例９６：４−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４２０】  参考例２４で製造した２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率６０％）を得た。【０４２１】  実施例９７：３−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４２２】  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率９％）を得た。【０４２３】  実施例９８：４−クロロ−５−｛３−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４２４】  ２−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリルと２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−��トロベンゾイルクロリドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０４２５】  実施例９９：４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４２６】  ３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドと４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１７％）を得た。【０４２７】  実施例１００：４−クロロ−５−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４２８】  ２−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリルと２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（７２％）を得た。【０４２９】  実施例１０１：３−クロロ−４−（３−｛ジフルオロ−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４３０】  参考例７で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３８％）を得た。【０４３１】  実施例１０２：５−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４３２】  参考例１５で製造した４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸と３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１６、１７、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０４３３】  実施例１０３：４−［５−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル【０４３４】  （ａ）：４−ヨード−３−メトキシベンゾニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて、参考例１２と同様にして５−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
（ｂ）：（ａ）にシアン化銅（Ｉ）を反応させ、４−［５−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシベンゾニトリルとし、参考例１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０４３５】  実施例１０４：６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル【０４３６】  ２−シアノ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドと４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２６％）を得た。【０４３７】  実施例１０５：６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸【０４３８】  実施例９４で製造した６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリルを実施例５と同様にして得た（収率４％）。【０４３９】  実施例１０６：３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４４０】２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドと４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３８％）を得た。【０４４１】  実施例１０７：６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸【０４４２】  実施例１０４で製造した６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリルを実施例５と同様にして表題化合物（収率２％）を得た。【０４４３】  実施例１０８：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−４−（フェニルスルファニル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４４４】  参考例２５で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルファニル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルファニル）ベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率５８％）を得た。【０４４５】  実施例１０９：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４４６】  参考例２６で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて��参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２６％）を得た。【０４４７】  実施例１１０：５−（｛３−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４４８】  （ａ）：４，５−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドと１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジンをピリジン中で反応させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバミドリル）−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアミドを得た。
（ｂ）：（ａ）とヨードベンゼンジアセタートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中で反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］カルバメートを得た。
（ｃ）：（ｂ）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸、を反応させ、３−アミノ−５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
（ｄ）：（ｃ）のテトラヒドロフラン溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリフルオロ酢酸無水物を反応させ、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。
（ｅ）：（ｄ）のテトラヒドロフラン溶液に［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）を反応させ、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンジル］アセトアミドを得た。これを、参考例１３、実施例３と同様にして表題化合物（３工程：収率０．５％）を得た。【０４４９】  実施例１１１：３−クロロ−４−｛３−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４５０】  ３−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルと２−クロロ−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０４５１】  実施例１１２：５−｛３−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４５２】  参考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとした後、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１７％）を得た。【０４５３】  実施例１１３：４−クロロ−５｛−３−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４５４】  参考例２３で製造した２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、４−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］ブタンニトリルを用いて参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０４５５】  実施例１１４：４−クロロ−５−｛３−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４５６】  参考例２４で製造した２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（６２％）を得た。【０４５７】  実施例１１５：５−｛３−［２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４５８】  ���考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとした後、３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１４％）を得た。【０４５９】  実施例１１６：（Ｅ）−４−クロロ−５−｛３−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エテン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４６０】  参考例２４で製造した２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、（Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］アクリロニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１５％）を得た。【０４６１】  実施例１１７：（Ｅ）−５−｛［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エテン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４６２】  参考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとした後、（Ｅ）−３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］アクリロニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０４６３】  実施例１１８：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−４−フェノキシベンゼン−１，２−ジオール【０４６４】  参考例２２で製造した５−［４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−フェノキシフェニル］−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
を参考例１９と同様にした後、参考例１７、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０４６５】  実施例１１９：４−クロロ−５−（｛３−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４６６】  参考例２４で製造した２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、参考例２０で得た２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］オキシ｝アセトニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０４６７】  実施例１２０：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メチルスルファニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４６８】  参考例２８で製造した４，５−ジメトキシ−２−（メチルスルファニル）−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−２−（メチルスルファニル）−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率７５％）を得た。【０４６９】  実施例１２１：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メチルスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４７０】  （ａ）：５−［４，５−ジメトキシ−２−（メチルスルファニル）−３−ニトロフェニル］−３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（０．２６ｇ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（３００ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、５−［４，５−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）−３−ニトロフェニル］−３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（０．２１ｇ）を淡褐色固体として得た。
（ｂ）：（ａ）を参考例１３、実施例３と同様にして表題化合物（６３％）を得た。【０４７１】  実施例１２２：５−（３−｛ジフルオロ［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（メチルスルファニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４７２】  参考例２８で製造した４，５−ジメトキシ−２−（メチルスルファニル）−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−２−（メチルスルファニル）−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、参考例７で得た２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１７％）を得た。【０４７３】  実施例１２３：５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド【０４７４】  （ａ）：シアノギ酸メチルを用いて、参考例１２と同様にして５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸メチルを得た。
（ｂ）：（ａ）のアルカリ加水分解により、５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸を得た。
（ｃ）：（ｂ）にオキザリルクロリドを反応させ、５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）  −１，２，４−オキサジアゾール−３−ベンゾイルクロリドを得た。
（ｄ）（ｃ）に４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）アニリンを反応させ、５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドとし、参考例１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２８％）を得た。【０４７５】  実施例１２４：５−［３−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４７６】  参考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２６％）を得た。【０４７７】  実施例１２５：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ヨード−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４７８】  ２−ヨード−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸をを塩化チオニルで２−ヨード−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３１％）を得た。【０４７９】  実施例１２６：シクロヘキシル｛６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル｝メタノン【０４８０】  （ａ）：特開２０１１−１４８７８２に記載の方法に従い、４−（ベンジルオキシ）−２−（シクロヘキシルカルボニル）−５−メトキシ安息香酸メチルを合成し、参考例１９、１７、２７と同様の操作を行った後、アルカリ加水分解を行い、２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を得た。
（ｂ）：（ａ）を塩化チオニルで２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３３％）を得た。【０４８１】  実施例１２７：２，２，２−トリフルオロ−１−｛６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル｝エタン−１−オン【０４８２】  （ａ）：特開２０１１−１４８７８２に記載の方法に従い、４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）安息香酸エチルを合成し、参考例１９、１７、２７に順次、アルカリ加水分解を行い、４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）安息香酸を得た。
（ｂ）：（ａ）を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルとし、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２０％）を得た。【０４８３】  実施例１２８：４−｛５−［４，５−ジヒドロキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル【０４８４】  （ａ）：参考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドとした。
（ｂ）：（ａ）と４−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例１２と同様に５−［４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
（ｃ）：（ｂ）とシアン化銅（Ｉ）の反応で得られた４−｛５−［４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを参考例１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１１％）を得た。【０４８５】  実施例１２９：５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド【０４８６】  実施例１２３で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドに水素化ナトリウムとヨウ化エチルを作用させ、５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドをとし、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率１３％）を得た。【０４８７】  実施例１３０：４−（シクロペンチルスルファニル）−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４８８】  ５−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヨード−５−メトキシフェニル］−３，４−フルオロ−３−（メトキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾールとシクロペンチルチオールを用い、参考例２２と同様に５−［４−（ベンジルオキシ）−２−（シクロペンチルスルファニル）−５−メトキシフェニル］−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールとし、参考例１９，１７、実施例１，２と同様にして表題化合物を得た。【０４８９】  実施例１３１：４−クロロ−５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４９０】  参考例２４で製造した２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、３，４−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０４９１】  実施例１３２：４−（シクロペンチルスルホニル）−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０４９２】  実施例１３０の中間体である５−［２−（シクロペンチルスルファニル）−４，５−ジメトキシ−３−ニトロフェニル］−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを３−クロロ過安息香酸で酸化し、５−［２−（シクロペンチルスルホニル）−４，５−ジメトキシ−３−ニトロフェニル］−３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールとし、参考例１２、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物を得た。【０４９３】  実施例１３３：３−ニトロ−５−［３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４９４】  参考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとした後、２，３，４，５−テトラフルオロベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率７％）を得た。【０４９５】  実施例１３４：５−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０４９６】  参考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率７％）を得た。【０４９７】  実施例１３５：３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−５−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼン−１，２−ジオール【０４９８】  参考例２７で製造した４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとした後、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを用いて、参考例１２、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率２１％）を得た。【０４９９】  実施例１３６：５−（３−｛ジフルオロ［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール【０５００】  参考例２６で製造した、４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）安息香酸を塩化チオニルで４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ベンゾイルクロリドとした後、参考例７で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率４０％）を得た。【０５０１】  実施例１３７：｛６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル｝（フェニル）メタノン【０５０２】  （ａ）：特開２０１１−１４８７８２に記載の方法に従い、２−ベンゾイル−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸エチルを合成し、参考例１９、１７，２７と同様の反応を行った後、アルカリ加水分解を行い、２−ベンゾイル−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を得た。
（ｂ）：（ａ）を塩化チオニルで２−ベンゾイル−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとし、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率７０％）を得た。【０５０３】  実施例１３８：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［（プロパン−２−イル）オキシ］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５０４】  実施例９３で製造した３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−２−ニトロフェノールに水素化ナトリウム及び２−プロパノールを反応させ、４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−６−メトキシ−２−ニトロフェノールとし、実施例１と同様にして表題化合物（収率１１％）を得た。【０５０５】  実施例１３９：４−ブロモ−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５０６】  ２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロライドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率４２％）を得た。【０５０７】  実施例１４０：［６−（３−｛ジフルオロ［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル］（フェニル）メタノン【０５０８】  実施例１３９の中間体である２−ベンゾイル−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドと参考例７で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率４０％）を得た。【０５０９】  実施例１４１：５−｛３−［１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５１０】  ２，２−ジフルオロ−３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率５７％）を得た。【０５１１】  実施例１４２：５−（３−｛ジフルオロ［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５１２】  参考例７で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３９％）を得た。【０５１３】  実施例１４３：４−クロロ−５−（３−｛ジ��ルオロ［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５１４】  参考例２４で製造した２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルで２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロライドとした後、参考例７で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２５％）を得た。【０５１５】  実施例１４４：４−［（ブタン−１−イル）オキシ］−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５１６】  実施例９４の中間体である３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−２−ニトロフェノールに水素化ナトリウム及び１−ブタノールを反応させ、３−［（ブタン−１−イル）オキシ］−４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−２−ニトロフェノールとし、実施例１と同様にして表題化合物（収率２１％）を得た。【０５１７】  実施例１４５：４−シクロペンチル−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５１８】  （ａ）：２−ヨード−５−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）安息香酸エチルに１−シクロペンテニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭酸セシウムを加え、１，４−ジオキサン及び水を溶媒として、１００℃で１５時間撹拌し、２−（シクロペンテン−１−イル）−５−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）安息香酸エチルを得た。
（ｂ）：（ａ）を接触還元した後に、参考例２７と同様に、２−シクロペンチル−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を得た。
（ｃ）：（ｂ）を塩化チオニルで酸クロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率４６％）を得た。【０５１９】  実施例１４６：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［（プロパン−２−イル）スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５２０】  参考例２６と同様に、２−［（プロパン−２−イル）スルホニル］−４，５−ジメトキシ−３−ニトロ安息香酸を合成し、塩化チオニルで２−［（プロパン−２−イル）スルホニル］−４，５−ジメトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドとした後、４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２１％）を得た。【０５２１】  実施例１４７：４−（シクロペンチルオキシ）−５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５２２】  実施例９３の中間体である３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−２−ニトロフェノールに水素化ナトリウム及びシクロペンタノールを反応させ、実施例１と同様にして表題化合物（収率２７％）を得た。【０５２３】  実施例１４８：５−（３−｛ジフルオロ−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン−１，２−ジオール【０５２４】  ４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］安息香酸と参考例７で製造した２，２−ジフルオロ−２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（２０％）を得た。【０５２５】  実施例１４９：５−（３−｛２−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］プロパン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５２６】  参考例６と同様に製造した２−｛［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スルファニル｝−２−メチルプロパンニトリルと３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゾイルクロリドを用い、参考例１２、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率３％）を得た。【０５２７】  実施例１５０：５−（５−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５２８】  参考例２９で製造した３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］−５−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾールを用いて、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５２９】  実施例１５１：３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸ベ��ジル【０５３０】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムとベンジルメタクリレートを用いて、参考例２９、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５３１】  実施例１５２：３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸【０５３２】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムとメタクリル酸を用いて、参考例２９、１３、実施例１、５と同様にして表題化合物を得た。【０５３３】  実施例１５３：５−（５−エチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５３４】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムと１−エチルスチレンを用いて、参考例２９、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５３５】  実施例１５４：５−［５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５３６】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムと１−クロロ−４−ビニルベンゼンを用いて、参考例２９、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５３７】  実施例１５５：５−［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５３８】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムと１−メトキシ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンを用いて、参考例２９、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５３９】  実施例１５６：３−ニトロ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール）ベンゼン−１，２−ジオール【０５４０】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムとスチレンを用いて、参考例２９、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５４１】  実施例１５７：５−（５−ベンジル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５４２】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムとアリルベンゼンを用いて、参考例２９、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５４３】  実施例１５８：５−｛５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５４４】  ［４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル］メタノールを用いて、参考例２９、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５４５】  実施例１５９：４−［３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］安息香酸【０５４６】  ４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドオキシムと４−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸メチルを用いて、参考例２９、１３、実施例１、５と同様にして表題化合物を得た。【���５４７】  実施例１６０：２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル【０５４８】  参考例３２で製造した２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル用いて、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率７２％）を得た。【０５４９】  実施例１６１：３−ニトロ−５−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール【０５５０】  参考例３３で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾールを用いて、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率５１％）を得た。【０５５１】  実施例１６２：２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸【０５５２】  Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドジメチルアセタールを用いて、参考例３２、１３、実施例１、５と同様にして表題化合物（収率８９％）を得た。【０５５３】  実施例１６３−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］安息香酸【０５５４】  ４−［Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニルカルボノチオイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボイミドイル］安息香酸メチルを用いて、参考例３３、１３実施例１、５と同様にして表題化合物（収率１２％）を得た。【０５５５】  実施例１６４：２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−｛［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］オキシ｝チアゾール−５−カルボン酸メチル【０５５６】  実施例１６５：２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル］ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０５５７】  実施例１６６：２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−４−フェニルチアゾール−５−カルボヒドラジド塩酸塩【０５５８】  実施例１６７：３−ニトロ−５−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール【０５５９】  参考例３５で製造した３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］−５−フェニル−１Ｈ−チアゾールを用いて、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５６０】  実施例１６８：３−ニトロ−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール【０５６１】  １−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−５−ニトロフェニル］エタン−１−オンを用いて、参考例３４、３５、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５６２】  実施例１６９：３−ニトロ−５−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール【０５６３】  参考例３７で製造した２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェ二ル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５６４】  実施例１７０：３−ニトロ−５−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール【０５６５】  参考例３８で製造した２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェ二ル��−５−フェニル−１，３−オキサゾールを用いて、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５６６】  実施例１７１：３−ニトロ−５−［３−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ベンゼン−１，２−ジオール【０５６７】  参考例４０で製造した４−［５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジンを用いて、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率１２％）を得た。【０５６８】  実施例１７２：４−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル【０５６９】  ２−シアノピリジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率４０％）を得た。【０５７０】  実施例１７３：３−ニトロ−５−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール【０５７１】  ベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率３８％）を得た。【０５７２】  実施例１７４：３−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル【０５７３】  ３−シアノベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率６５％）を得た。【０５７４】  実施例１７５：５−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５７５】  ２−クロロピリジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率４８％）を得た。【０５７６】  実施例１７６：５−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５７７】  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率３８％）を得た。【０５７８】  実施例１７７：３−ニトロ−５−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ベンゼン−１，２−ジオール【０５７９】  ４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率９％）を得た。【０５８０】  実施例１７８：５−［３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５８１】  ２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率１３％）を得た。【０５８２】  実施例１７９：５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５８３】  ４−フルオロ−３−メトキシベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズイミデートを用いて、参考例４０、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１０％）を得た。【０５８４】  実施例１８０：３−［３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル【０５８５】  （ａ）：３，４−ビス（３，３−ジメトキシプロポキシ）−５−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（４２ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応液に３−シアノ−Ｎ−メチルベンゾヒドラジド（１６４ｍｇ）を加え、６０℃にて１５時間撹拌した。クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｂ）：（ａ）のアセトン（２．０ｍＬ）溶液に、水（１．０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（収率２７％）を得た。【０５８６】  実施例１８１：５−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５８７】  ３，４−ビス（３，３−ジメトキシプロポキシ）−Ｎ’−メチル−５−ニトロベンゾヒドラジド（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、メチルベンズイミドチオエートヨウ化水素酸塩（４１７ｍｇ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。ジイソプロピルエーテル（５．０ｍＬ）を加えてスラリー洗浄し、表題化合物（収率６％）を得た。【０５８８】  実施例１８２：５−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５８９】  ４−クロロベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸を用いて、参考例４１、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率２８％）を得た。【０５９０】  実施例１８３：３−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル【０５９１】  ３−シアノベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸を用いて、参考例４１、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率６％）を得た。【０５９２】  実施例１８４：３−シクロヘキシル−２−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパンニトリル【０５９３】  ２−シアノ−３−シクロヘキシルプロパンカルボヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸を用いて、参考例４１、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率４％）を得た。【０５９４】  実施例１８５：５−（５−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］スルファニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５９５】  （ａ）：３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドにヒドラジン一水和物を反応させ、３、４−ジメトキ−５−ニトロベンゾヒドラジドを得た。
（ｂ）：（ａ）に二硫化炭素、水酸化リチウム、エタノールを反応させた後に、４−（２−ブロモエチル）−１，２−ジメトキシベンゼンを反応させ、参考例１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０５９６】  実施例１８６：５−［５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５９７】  ４−フルオロ−３−メトキシベンゾヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸を用いて、参考例４１、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１６％）を得た。【０５９８】  実施例１８７：５−｛５−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０５９９】  ３−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）プロパンヒドラジド塩酸塩とエチル３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸を用いて、参考例４１、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率５％）を得た。【０６００】  実施例１８８：３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル【０６０１】  参考例４６で製造した３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリルを用いて、実施例１と同様にして表題化合物（収率１１％）を得た。【０６０２】  実施例１８９：５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６０３】  ベンジルボロン酸を用いて、参考例４３、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率１７％）を得た。【０６０４】  実施例１９０：５−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６０５】  実施例１９１の副生成物（収率１６％）として得た。【０６０６】  実施例１９１：５−｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６０７】  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアジドと５−エチニル−１、２−ジメトキシ−３−ニトロベンゼンを用いて、参考例５４、参考例１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２３％）を得た。【０６０８】  実施例１９２：５−［１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６０９】  ４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、参考例４３、１３、実施例１、２と同様にし表題化合物（収率６％）を得た。【０６１０】  実施例１９３：４−クロロ−５−［１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６１１】  ４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸と２−クロロ−４，５−ジメトキシ３−ニトロベンズアルデヒドを用いて、参考例４２、４３、１３、実施例１、２と���様にして表題化合物（収率１５％）を得た。【０６１２】  実施例１９４：５−［１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０６１３】  ４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸と２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシ３−ニトロベンズアルデヒドを用いて、参考例４２、４３，１３実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１９％）を得た。【０６１４】  実施例１９５：３，５−ジクロロ−４−［１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−６−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６１５】  ４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸と２，６−ジクロロ−４，５−ジメトキシ３−ニトロベンズアルデヒドを用いて、参考例４２、４３、１３実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２％）を得た。【０６１６】  実施例１９６：３−ニトロ−５−［２−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ベンゼン−１，２−ジオール【０６１７】  （ａ）：参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（５００ｍｇ）のアセトン（５．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（９１４ｍｇ）および２−フェニル−１−プロペン（０．５２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留した。
（ｂ）：（ａ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）、塩化リチウム（１６９ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間撹拌後，室温で１５時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸留し、残渣に２−プロパノールおよびｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶（２４３ｍｇ）をろ取した。
（ｃ）：（ｂ）にピリジン（２．４ｍＬ）、塩化アルミニウム（２７２ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留した。残渣に、２−プロパノールおよびｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（２２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（６Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．５２（３Ｈ，ｍ），  ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０６１８】  実施例１９７：３−ニトロ−５−｛［２−（ピリジン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝ベンゼン−１，２−ジオール【０６１９】  （４−ブロモメチル）ピリジンと参考例４９で得た５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率４％）を得た。【０６２０】  実施例１９８：３−ニトロ−５−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝ベンゼン−１，２−ジオール【０６２１】  １−（２−ブロモエチル）ピペリジンと参考例４９で得た５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５０、１３、実施例１と同様にして表題化合物を得た。【０６２２】  実施例１９９：５−｛２−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６２３】  １−クロロメチル−（３，５−ジメトキシ）ベンゼンと参考例４９で得た５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５０、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率３４％）を得た。【０６２４】  実施例２００：３−ニトロ−５−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール【０６２５】  参考例５１で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−フェニル−２Ｈ−テトラゾールを、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率３４％）を得た。【０６２６】  実施例２０１：５−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］−２−フルオロ安息香酸メチル【０６２７】  ４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸と参考例４９で得た５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５１、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率３４％）を得た。【０６２８】  実施例２０２：５−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］−２−フルオロ安息香酸【０６２９】  ４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸と参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５１、１３、実施例１、５と同様にして表題化合物（１７％）を得た。【０６３０】  実施例２０３：５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６３１】  ４−メトキシフェニルボロン酸と参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５１、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率３％）を得た。【０６３２】  実施例２０４：５−［２−（３��ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６３３】  ３−メトキシフェニルボロン酸と参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５１、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率２％）を得た。【０６３４】  実施例２０５：５−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６３５】  ３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸と参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例５１、１３、実施例１と同様にして表題化合物（収率４％）を得た。【０６３６】  実施例２０６：５−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６３７】  ３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸と参考例４９で製造した５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを用いて、参考例１、５１、１３実施例１、２と同様にして表題化合物（収率４％）を得た。【０６３８】  実施例２０７：４−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール【０６３９】  ４−エチニル−１−フルオロ−２−メトキシベンゼンと４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−クロロ安息香酸を用いて、参考例５２，５３、５４、１３、実施例３と同様にして表題化合物（収率２２％）を得た。【０６４０】  実施例２０８：５−［４−（４−フルオロ−３−ヒドロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジオール【０６４１】  ４−エチニル−１−フルオロ−２−メトキシベンゼンと４，５−ジメトキシ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、参考例５２，５３、５４、１３、実施例１、２と同様にして表題化合物（収率１３％）を得た。【０６４２】  実施例２０９：３−｛６−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン【０６４３】  （ａ）：参考例２１で製造した５−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヨード−５−メトキシフェニル］−３−［４−フルオロ−３−（メトキシフェニル）］−１，２，４−オキサジアゾールにｎ−ブチルリチウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させ、５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メトキシベンズアルデヒドを得た。
（ｂ）：（ａ）に２−（メトキシカルボニル）フェニルマグネシウムヨージドを反応させ、３−［５−（ベンジルオキシ）−２−｛（３−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−メトキシフェニル］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
（ｃ）：（ｂ）を用いて、参考例１９、１７、実施例３と同様にして表題化合物を得た。【０６４４】  以下に実施例化学構造と機器データを示す。【０６４５】
【表１】
2020158391.tif 000066
【０６４６】
【表２】
2020158391.tif 000067
【０６４７】
【表３】
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【０６４８】
【表４】
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【０６４９】
【表５】
2020158391.tif 000070
【０６５０】
【表６】
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【０６５１】
【表７】
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【０６５２】
【表８】
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【０６５３】
【表９】
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【０６５４】
【表１０】
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【０６５５】
【表１１】
2020158391.tif 000076
【０６５６】
【表１２】
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【０６５７】
【表１３】
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【０６５８】
【表１４】
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【０６５９】
【表１５】
2020158391.tif 000080
【０６６０】
【表１６】
2020158391.tif 000081
【０６６１】
【表１７】
2020158391.tif 000082
【０６６２】
【表１８】
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【０６６３】
【表１９】
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【０６６４】
【表２０】
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【０６６５】
【表２１】
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【０６６６】  ラット肝ＣＯＭＴ及びＤＤＣ阻害試験（酵素調製方法）：イソフルラン麻酔下で放血致死させたラットの肝臓を摘出し、肝重量に対し４倍量の氷冷したホモジネート緩衝液（０．１３５ｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ含有１０ｍｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０）を加え、ホモジナイズした。ホモジネート溶液を遠心分離（２００００×ｇ、４℃、１０分間）後、上清を回収し、再度、遠心分離（２００００×ｇ、４℃、３０分間）して最終の上清を得た。得られた上清４００μＬをゲル濾過カラムに添加し、溶出液約８００μＬを酵素溶液とした。【０６６７】  試験例１（ラットＣＯＭＴ阻害作用の測定）：９６ウェルプレートの各ウェルに１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．８）を９１μＬ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２を２μＬ、２００μｍｏｌ／Ｌ  Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎを２μＬ、３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡｄｏＭｅｔを２μＬ及び各被験物質溶液を１μＬ加え混合した。Ｂｌａｎｋには３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡｄｏＭｅｔ未添加試料を用いた。調製した酵素溶液を２μＬ添加し、マイクロプレートリーダーにて蛍光強度（励起波長３９０ｎｍ、蛍光波長４６５ｎｍ、３７℃、６０分間）を測定した。ＣＯＭＴ活性は蛍光強度増加反応の定常状態における１秒あたりの増加量として算出した。ＩＣ５０値は、酵素活性を５０％阻害する濃度を示す。【０６６８】  試験例２（ラットＤＤＣ阻害作用の測定）：３０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）を１８６μＬ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−Ｄｏｐａを２μＬ、７ｍｍｏｌ／Ｌ  ピリドキサールリン酸を２  μＬ及び各被験物質溶液を２μＬを加え混合した。調製した酵素溶液を８μＬ添加し、インキュベート（３７℃、１５分間）した。Ｂｌａｎｋにはインキュベート０分の試料を用いた。その後、１００℃で３分間煮沸し、氷上で２分間冷却後、遠心分離（４℃、１００００ｒｐｍ、１０分間）した。上清を回収し、蒸留水を４００μＬ加え希釈後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＧ５０（ＮＨ４＋）カラムに全量添加し、蒸留水０．３ｍＬ及び１．５ｍＬで二回洗浄した。その後、２Ｎ酢酸１．２ｍＬでドパミンを溶出させ、分光光度計により吸光度（波長２７９ｎｍ）を測定し、この値を酵素活性とした。ＩＣ５０値は、酵素活性を５０％阻害する濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。【０６６９】  試験例１および試験例２の結果を表２２、表２３に示す。【０６７０】
【表２２】
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【０６７１】
【表２３】
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【０６７２】  ラットミトコンドリア毒性試験（ラット心ミトコンドリア溶液の調製方法）：イソフルラン麻酔下で放血致死させたラットの心臓を摘出し、心臓重量に対し８倍量の氷冷したホモジネート緩衝液（２１０ｍｍｏｌ／Ｌ  マンニトール、７０ｍｍｏｌ／Ｌ  スクロース、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡからなる緩衝液、ｐＨ７．２）を加え、ホモジナイズした。ホモジネート溶液を遠心分離（５００×ｇ、４℃、１０分間）後、上清を回収し、再度、遠心分離（１００００×ｇ、４℃、１０分間）した。得られた沈殿を８倍量のホモジネート緩衝液で懸濁した後、遠心分離（１００００×ｇ、４℃、１０分間）した。同様な操作を１回繰り返した後、得られた沈殿を心臓重量１ｇ当たり０．２５ｍＬのホモジネート緩衝液で懸濁し、ミトコンドリア溶液とした。【０６７３】  試験例３（ラット心ミトコンドリア阻害作用の測定）：酸素消費測定システム（ＮｅｏＦｏｘ、ＦＯＬ／Ｃ１Ｔ５００Ｐ、Ｉｎｓｔｅｃｈ社）を用いて、３０℃におけるミトコンドリアの酸素消費量を測定した。測定チャンバー内に反応液（２２０ｍｍｏｌ／Ｌ  マンニトール、７０ｍｍｏｌ／Ｌ  スクロース、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウムからなる緩衝液、ｐＨ７．２）を４８５μＬ、各被験物質溶液を５．２μＬ、ミトコンドリア溶液を１５μＬを加え混合した。チャンバーを密閉した後、１分間温度平衡化した。７５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−リンゴ酸ナトリウム及び７５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ピルビン酸ナトリウムからなる基質溶液を６．７μＬ添加し、１分間の酸素消費量を測定した（Ｓｔａｔｅ  ４）。続けて５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡＤＰを６．７μＬ添加し、１分間の酸素消費量を測定した（Ｓｔａｔｅ  ３）。各被験物質添加による測定結果から呼吸調節率（Ｓｔａｔｅ  ３／Ｓｔａｔｅ  ４）を計算し、コントロール（被験物質添加なし）に対する低下率を求める。尚、ＩＣ５０値は、呼吸調節率を５０％低下させる濃度を示す。【０６７４】  試験例３の結果を表２４に示す。
【表２４】
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【０６７５】  製剤例１（錠剤）：実施例５３に、添加剤として結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムを用い、湿式造粒法により顆粒を製し、ステアリン酸マグネシウムを加えて常法により製造する。【０６７６】  製剤例２（注射剤）：実施例５３に、添加剤としてＤ−マンニトール、クエン酸ナトリウムを用い、精製水に溶解し、常法により注射剤を製造する。【０６７７】
【産業上の利用可能性】
【０６７８】  本発明の化合物は、ＣＯＭＴ阻害作用およびＤＤＣ阻害作用を有し、パーキンソン病の治療に有用である。