(57)【要約】      （修正有）【課題】プラスチックを含む基体を備えた医薬製剤用の一次包装材を提供する。【解決手段】基体３は、外面７と少なくとも一つの内面９とを有する少なくとも一つの壁部５を備えている。一次包装材１は、外面７に気密コーティング１１が設けられる。【選択図】図１
2020121177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
-  プラスチックを含む基体(3)を備えており、
-  前記基体(3)は、外面(7)と少なくとも一つの内面(9)とを有する少なくとも一つの壁部(5)を備えている、医薬製剤用の一次包装材(1)であって、
前記外面(7)に気密コーティング(11)が設けられていることを特徴とする、一次包装材(1)。
【請求項２】
前記気密コーティング(11)は、金属もしくは半金属を含む、または金属もしくは半金属から構成された層、あるいは、好適にはガラス性もしくは結晶性の組成を有するシリコンを含む、または好適にはガラス性もしくは結晶性の組成を有するシリコン化合物から構成された層、を有することを特徴とする、請求項1に記載の一次包装材(1)。
【請求項３】
前記基体(3)は、透明なプラスチックを含んでおり、または透明なプラスチックから構成されており、前記透明なプラスチックは、好適には、環状オレフィン重合体と、環状オレフィン共重合体と、ポリカーボネートとからなるグループから選定されることを特徴とする、請求項1または2に記載の一次包装材(1)。
【請求項４】
前記外面(7)と前記気密コーティング(11)との間に接着媒介層が配置されていることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項５】
前記気密コーティング(11)上に、少なくとも部分的に機能層(13)が配置されていることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項６】
前記内面(9)に気密内側コーティングが設けられていることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項７】
前記気密内側コーティング上に、少なくとも部分的に内側機能層が配置されており、前記内側機能層は、好適には疎水性または親水性を有しており、前記内側機能層は、好適には少なくとも一つの空白領域において省略されていることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項８】
二室カートリッジ、二室注射器、一室カートリッジ、または一室注射器として形成されていることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項９】
眼科用途向けに設けられることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項１０】
一次包装材(1)の製造方法、特に請求項1から9のいずれか一項に記載の一次包装材の製造方法であって、以下の工程、すなわち
-  プラスチックを含む基体(3)を準備する工程と、
-  前記基体(3)の壁部(5)の外面(7)を気密コーティング(11)で被覆する工程と、を含む方法。
【請求項１１】
前記壁部(5)の前記外面(7)および/または内面(9)に対して、特に前記気密コーティング(11)または気密内側コーティング用の接着を媒介するための前処理を行うことを特徴とする、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記基体(3)の前記壁部(5)の内面(9)に気密内側コーティングを設けることを特徴とする、請求項10または11に記載の方法。
【請求項１３】
前記気密コーティング(11)および/または前記気密内側コーティング上に、少なくとも部分的に機能層(13)または内側機能層を配置することを特徴とする、請求項10から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
径方向から見て酸素含有量が変化するシリコンを含む層を、気密コーティング(11)または気密内側コーティングとして生成することを特徴とする、請求項10から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記気密コーティング(11)、前記気密内側コーティング、機能層(13)、または内側機能層から選定される少なくとも一つの層に対して架橋を行うことを特徴とする、請求項10から14のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤用の一次包装材、およびこのような一次包装材の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一次包装材、特に予め充填された注射器システムまたは二室システムは、作用物質および/または賦形剤を保管および非経口投与するために使用される。その際、ある用途では、一次包装材の本来要求される内側の無菌状態に加えて、外側の無菌状態、すなわち特に一次包装材の外側の表面の無菌状態も要求される。これは特に、注射目的の眼科用剤用の一次包装材に該当する。最近では、黄斑変性症の治療のための新しい現代的な薬剤が認可されたことによって、このような一次包装材の重要性が高まっている。このような一次包装材は、二次包装材、たとえばブリスターパック内で、外側の無菌状態を確保するための処理を経なければならない。この場合、さもなければ一次包装材内の作用物質が損なわれることになるので、熱処理または強度の放射線処理は除外される。このため、通常は、たとえばエチレンオキサイドまたは気化した過酸化水素を用いた処理のような化学滅菌が選ばれる。その際、内容物の汚染を回避するために、一次包装材はそのような試薬の侵入に対して十分に密閉されていなければならない。このため、概して一次包装材の材料選定は困難である。ガラス製の一次包装材は上記の要求を満たすものの、特に注射対象の溶液中の肉眼では不可視の粒子の数をさらに許容可能な数に抑えるには、非常に高い開発・管理費がかかる。このことが特によく当てはまるのは、このようなガラス体の内側が、ストッパーの滑り性を向上するためにシリコン処理されている場合である。これに加えて、保管または輸送の際に生じるが肉眼では見ることができない、剥がれ落ちる微細なガラス片に起因する危険性がある。ここで述べたガラス製の一次包装材の具体的な短所は、プラスチック製の一次包装材によって回避することができるものの、通常使用される透明度の高いプラスチックは、その代わりに気体を透過させるという短所がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の基礎となる課題は、上記の短所を有さない一次包装材、およびこのような一次包装材の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の課題は、独立請求項の対象物を提供することによって解決される。有利な構成は、従属請求項より明らかとなる。
【０００５】
特に、上記の課題は、プラスチックを含む、またはプラスチックから形成された基体を備えた医薬製剤用の一次包装材を提供することによって解決される。基体は、外面と少なくとも一つの内面とを有する少なくとも一つの壁部を備えている。その際、外面は、一次包装材の外側に向けられており、内面は、一次包装材の内部空間、特に作用物質および/もしくは賦形剤または溶剤を収容するための内部空間に向けられている。特に、一次包装材が円筒形の壁部を備え、この壁部が外側の外殻面と内側の周面とを有することが可能である。一次包装材は、外面に気密コーティングが設けられていることを特徴とする。この一次包装材には従来技術に対して利点がある。特に、概してプラスチックから形成された基体に関する、ガラス製の一次包装材との比較における利点が実現される。つまり、懸念される溶液中の肉眼では不可視の粒子は、仮に生じるとしてもその数が大幅に減少し、その結果、一次包装材に関する開発・管理費も大幅に削減される。さらに、剥がれ落ちる微細なガラス片による危険性もない。外面に設けられた気密コーティングによって、特に化学滅菌に使用される試薬に対する不透過性が一次包装材に付与される。したがって、一次包装材の外側の無菌状態を、たとえばエチレンオキサイドまたは気化した過酸化水素を用いた化学滅菌によって確保することができる。その際、外面の気密コーティングのおかげで、一次包装材はこれらの試薬の侵入に対して十分に密閉されている。
【０００６】
好適には、基体の外面全体に、特に途切れずに気密コーティングが設けられている。これによって、最終滅菌の際に、場合によっては保護されていないプラスチック領域を介して滅菌剤の残留物が一次包装材の内部に拡散する可能性が排除される。
【０００７】
好適には、気密コーティングは固定化された層として外面に設けられている。したがって、この気密コーティングは、長期安定性および不変性を有するとともに、しっかりと確実に外面に配置される。
【０００８】
気密コーティングは、特に好ましくは、酸素、二酸化炭素、エチレンオキサイド、および/または過酸化水素に対して不透過性を有している。これらは特に、一次包装材の外側の無菌状態を確保するための最終化学滅菌に使用される一般的な試薬である。
【０００９】
好ましい一実施例では、一次包装材は、気密コーティングが、金属もしくは半金属を含む、または金属もしくは半金属から構成された層を有していることを特徴とする。特に、この層は、好ましくは金属もしくは半金属の膜を有している、または金属もしくは半金属の膜から構成されている。この層は、特に金、アルミニウム、クロム、銀、またはその他の適した金属もしくは半金属を含むことができ、あるいは、上記の金属のうちの一つまたはその他の適した金属もしくは半金属から構成することができる。
【００１０】
代替的または追加的に、気密コーティングが、好適には結晶性もしくはガラス性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物を含む、または好適には結晶性もしくはガラス性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物から構成された層を有することが可能である。特に好ましくは、この層は、シリコン化合物から形成されたガラス性の組成を有する膜を有している、またはこのような膜から構成されている。一例として、特に結晶性のコーティングが挙げられる。
【００１１】
このような金属もしくは半金属からなる層、または特にガラス性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物からなる層によって、望ましい気体遮断性が得られる。この気密コーティングは、特に複数の同様の、もしくは異なる部分層、特に組成がわずかに異なる部分層を有する、またはこのような部分層から構成することができる。
【００１２】
気密コーティングがダイヤモンドを含む、またはダイヤモンドから構成されることも可能である。代替的または追加的に、気密コーティングがテフロン（登録商標）を含む、またはテフロン（登録商標）から構成されることも可能である。
【００１３】
また、好ましい一実施例では、一次包装材は、基体が透明なプラスチックを含んでいる、または透明なプラスチックから構成されていることを特徴とする。透明なプラスチックは、好適には、環状オレフィン重合体(COP)と、環状オレフィン共重合体(COC)と、ポリカーボネート(PC)とからなるグループから選定される。これらの材料は、一次包装材用の特に透明な基体の製造に特に適している。
【００１４】
また、好ましい一実施例では、一次包装材は、外面と気密コーティングとの間に接着媒介層が配置されていることを特徴とする。この接着媒介層は、気密コーティングを外面上により良好に接着させる役割を果たす。特に、接着媒介層は、好適にはその上に形成される気密コーティングの共有結合を可能にする。
【００１５】
また、好ましい一実施例では、一次包装材は、気密コーティング上に少なくとも部分的または全体的にも、機能層が配置されていることを特徴とする。この機能層は、具体的な機能を与える役割、または、ある特定の機能のために気密コーティングの外側面の特性を特に局所的に改善する役割を果たす。その際、機能層は、たとえば粘着ラベルをより良好に接着させるために設けることができる。特に、機能層は、外側のマークまたはラベル、特に粘着ラベルの成分が、充填された製品内に移動する可能性を阻止する特性を有する固定化された層であってもよい。また、特に気密コーティング自体よりも色素またはマークを付着させる特性が良好な機能層を、この色素またはマークを付着させる目的で設けることもできる。追加的または代替的に、気密コーティングと比較して擦り傷または表面欠陥を生じ難い機能層を設けることができる。
【００１６】
一次包装材は、異なる目的のために設けることができる複数の機能層を有することが可能である。その際、特に、異なる機能層を、一次包装材の異なる部位に局所的に設けることができる。また、異なる機能層を互いに重ねて配置することも可能であり、それによって、異なる機能層は、一次包装材の一つの部位に異なる機能を累積的に確保することができる。
【００１７】
少なくとも一つの機能層は、好適には固定化された層として形成されており、したがって、特に安定して、しっかりと確実に気密コーティング上に配置される。気密コーティングだけでなく少なくとも一つの機能層も、特に結晶性またはガラス性の組成を有するシリコンまたはシリコン化合物を含むことが可能である。その際、気密コーティングおよび少なくとも一つの機能層の酸素含有量を互いに異ならせることが可能である。特に、両方の層は、結晶性の層であるが酸素含有量が異なる層であってもよい。
【００１８】
特に、少なくとも一つの機能層の酸素含有量を気密コーティングの酸素含有量よりも高くすることが可能である。結晶性のコーティングは、酸素含有量が高いほどガラス性が高くなる。その際、たとえば粘着ラベルはガラスとの粘着接合に最適であることが分かっている。したがって、たとえば、そこで特に局所的に気密コーティングの酸素含有量を高めることによって、可能な限りガラス性の機能層を気密コーティング上の、少なくとも粘着ラベルが貼り付けられる領域に設けることが有利である。
【００１９】
また、好ましい一実施例では、一次包装材は、内面に気密内側コーティングが設けられていることを特徴とする。このように、外面の気密コーティングおよび気密内側コーティングの両方によって、特に化学滅菌用の気体状物質に対する特に高い密閉性が得られるので、一次包装材の気密性をさらに高めることができる。好適には、気密内側コーティングは固定化された層として設けられている。
【００２０】
特に好ましくは、気密内側コーティングは、外面の気密コーティングに関して前述した特性のうちの少なくとも一つを有している。特に、気密内側コーティングは、好ましくは、金属もしくは半金属を含む、または金属もしくは半金属から構成された層、あるいは、好適には結晶性もしくはガラス性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物を含む、または好適には結晶性もしくはガラス性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物から構成された層、を少なくとも一つ有している。さらに、内面と気密内側コーティングとの間には、好適には接着媒介層が配置されている。
【００２１】
気密内側コーティングについては、特に金属もしくは半金属の膜、たとえば金、アルミニウム、銀、クロム、もしくはその他の適した材料から形成された膜、および/または、特にガラス性もしくは結晶性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物から形成された膜が考慮の対象となる。気密内側コーティングを、複数の同様の、または特にその化学組成に関して少し異なる部分層から構成することも可能である。
【００２２】
気密内側コーティングがダイヤモンドを含む、またはダイヤモンドから構成されることも可能である。代替的または追加的に、気密内側コーティングがテフロン（登録商標）を含む、またはテフロン（登録商標）から構成されることも可能である。
【００２３】
好適には、基体の壁部の内面にも、全体的に、特に途切れずに気密内側コーティングが設けられている。しかし、気密内側コーティングを局所的または部分的に省略することも可能である。
【００２４】
また、好ましい一実施例では、一次包装材は、気密内側コーティング上に少なくとも部分的に内側機能層が配置されていることを特徴とする。この機能層は、好適には固定化された層である。つまり、充填された作用物質および/または賦形剤は、充填中、および充填状態での保管中に、粒子汚染物を含まないようにしなければならないことが明らかである。そうでなければ、特に眼科用剤の場合、肉眼では不可視の範囲の極小の粒子でさえ、患者の視覚能力を永続的に損なう恐れがある。内側機能層は、気密内側コーティング全体に設けることができるが、部分的または局所的にのみ設けることもできる。
【００２５】
さらに、作用物質および/または賦形剤と接触する一次包装材の壁部の材料が無菌凍結乾燥の際に劣化する危険性があり、それによってもやはり粒子汚染物が作用物質および/または賦形剤内に到達し得る。この危険性および/または短所は、特に劣化および摩耗に対して安定性を有する固定化された内側機能層によって回避することができる。
【００２６】
追加的または代替的に、好ましくは、エラストマーストッパーの静止摩擦を低減する内側機能層が設けられる。このように、この機能層によって、特に少量の投薬を容易に行うことが可能になる。また、その場合、内面をシリコン処理する必要がなくなるので、この内面を通って運び込まれる粒子汚染物が回避される。
【００２７】
特に好ましくは、内側機能層は、たとえばシリコン液滴のような測定可能な粒子または異物を作用物質および/または賦形剤に対して放出しないように形成されている。
【００２８】
特に好ましくは、少なくとも一つの内側機能層は、特に不透過性の潤滑膜として形成されている。
【００２９】
好ましくは、気密内側コーティングおよび/または内側機能層は、部分的、特に局所的に省略されている。これはつまり、内面の、好適にはリング状に延在する少なくとも一つの空白領域には、気密内側コーティングおよび/または内側機能層が配置されていないということである。したがって、空白領域には気密内側コーティングおよび/または内側機能層がない。一次包装材は、好ましくは、一次包装材の充填および凍結乾燥の際に用途に応じて凍結乾燥物が配置される領域を、空白領域として有している。このような構成は、好適には眼科用途向けに設けられる、二室システムとして形成された一次包装材には特に好ましい。二室システムの場合、空白領域は、好ましくは、用途に応じて中間ストッパーが配置される中間ストッパー領域の上方の先端側のリング状の領域である。
【００３０】
特に好ましい一実施例では、基体の壁部の内面に全体的に、特に途切れずに気密内側コーティングが設けられており、内側機能層は、少なくとも一つの空白領域において省略されている。
【００３１】
したがって、内側に位置するコーティング、主として潤滑層を、部分領域において省略することがさらに可能である。このことは、特に、凍結乾燥される生成物溶液が容器の壁部、および場合によってはコーティングと接触する領域にとって有利である。それによって、最終薬剤の製造工程中、特に凍結乾燥中、およびその保管中に、生成物とコーティングとの間に相互作用が生じ、生成物の品質が損なわれることを基本的に回避することができる。眼科用の生成物の場合、望ましくない相互作用は、たとえば溶液へのシリコンの滴下、またはコーティングの破片の発生を引き起こし得る。
【００３２】
追加的または代替的に、好ましくは、具体的な一次包装材の要求に応じて、疎水性または親水性を有する内側機能層が設けられる。疎水性の層は、好適には、ポリジメチルシロキサンもしくはペルフルオロ化合物、たとえばポリテトラフルオロエチレン(PTFE)を含んでいる、または上記の物質のうちの一つから構成されている。特に、疎水性の層は、好適には、上記の物質のうちの一つを含む、またはそれから構成された膜を有している。親水性の内側機能層は、好適には、カルボキシル基を含んでおり、このような親水性の内側機能層は、特にアクリル酸のプラズマ誘起重合によって生成することができる。
【００３３】
概して、このような疎水性または親水性の内側機能層は、静止摩擦を低減するとともに、特に完全な排液を可能にする役割を果たす。その際、水性の作用物質および/または賦形剤の完全な排液を可能にするために疎水性の内側機能層を設けることができ、親油性の作用物質および/または賦形剤の完全な排液を可能にするために親水性の内側機能層を設けることができる。
【００３４】
少なくとも一つの内側機能層は、好適には、特に内側機能層のUV照射によって互いに結合することができる、特に追加的な官能基、反応基、ラジカル基、イオン基、二重結合、またはその他の官能基の形で、架橋性または架橋を有している。このように、内側機能層の分子量を高めることができ、それによって、この内側機能層を特に不動に構成することができるので、結果として、作用物質および/または賦形剤への内側機能層の剥がれ落ちまたは移動を防止することができる。
【００３５】
特に好ましい一実施例では、一次包装材は、二室システムとして形成されていることを特徴とする。その際、一次包装材は、特に、二室カートリッジまたは二室注射器として形成することができる。この一次包装材は、凍結乾燥された形態、または粉末状または液状の薬剤用の第一室を備えている。第二室には、液剤、特に溶剤が存在している。この液剤は、投与の直前に、第一室内の固形の薬剤を溶解する役割、または、第一室内の液状の薬剤を注射のために適時に混合する役割を果たす。
【００３６】
代替的に、一次包装材を、一室カートリッジまたは一室注射器として形成することが可能である。
【００３７】
特に好ましい一実施例では、一次包装材は眼科用途向けに設けられる。この一次包装材は、特に、原則として200μl未満または最大200μlという小さい充填体積を特徴とする。これは、通常、ヒトの眼球の硝子体には50μlを超えて注射するべきではないからである。好適には、医者が容易に投薬できるように、一次包装材には外側のマークが配置されている。一次包装材の適切な寸法の型式は、1mlまたは0.5mlの体積を有している。最近では、注射目的の眼科用剤は、黄斑変性症の治療のための新しい現代的な薬剤が認可されたことによって、重要性が高まっている。そこで、この一次包装材は、好適には、黄斑変性症の治療のための薬剤、特に加齢性黄斑変性症、糖尿病誘発性の黄斑変性症、滲出型黄斑変性症、またはその他の黄斑変性症の治療のための薬剤を収容する。
【００３８】
特に好ましくは、一次包装材は、眼科用途向けの二室カートリッジまたは二室注射器として形成されている。代替的に、一次包装材を、眼科用途向けの一室カートリッジまたは一室注射器として設けることが可能である。
【００３９】
一次包装材は、好適には、予め滅菌された形態で、および/またはトレイもしくはタブに入れられて納入される。
【００４０】
上記の課題は、特に、一次包装材の製造方法を提供することによっても解決される。この方法は、一次包装材用の、プラスチックから形成された基体を準備し、この基体の壁部の外面に気密コーティングを被覆する工程を含んでいる。特に好ましくは、この方法の枠内で、前述の実施例のいずれか一つに記載の一次包装材が製造される。この方法の枠内で、特に、一次包装材に関連して説明した利点が実現される。特に、この方法を用いて製造される一次包装材には、ガラス製の一次包装材が有する短所がない。同時にこの一次包装材は、特に化学滅菌に使用される物質、たとえばエチレンオキサイド、酸素、二酸化炭素、または過酸化水素に対して気密である。
【００４１】
好適には、基体の表面全体、特にその外面全体に、途切れずに気密コーティングが設けられている。その場合、後の最終滅菌の際に、外面の場合によっては保護されていない領域を介して滅菌剤の残留物が一次包装材内に配置された作用物質および/または賦形剤に拡散する可能性がなくなる。
【００４２】
気密コーティングは、単一のコーティング過程において生成することができる。しかし、また、前記の方法の好ましい一実施形態では、複数のコーティング過程において気密コーティングが生成される。その際、特に、複数の同様の、または異なる部分層、特にその化学組成に関してわずかに異なる部分層を生成することができる。この場合、特に、外面から開始して気密コーティングの特性を柔軟かつ適宜に変化させることによって、その層の高さに沿って、したがって一次包装材に関しては径方向に、特性が変化する変化層を形成することができる。
【００４３】
特に好ましい一実施例では、気密コーティングがシリコンまたはシリコン化合物を含んでいる。その際、特に結晶性またはガラス性のコーティングの酸素含有量は、層の高さに沿って、または一次包装材の径方向の延在に沿って変化しており、好ましくは基体の壁部の外面から開始して外側へ向かって酸素含有量が増加している。これによって、一つには、気密コーティングがプラスチックから形成された基体の外面上に良好に接着されることが確保され、その際、気密コーティングの結晶性またはガラス性が外側へ向かって高まっている。したがって、気密コーティングは外側に向かうほど、より擦り傷に強く、より不動であり、粘着ラベル、色素、またはマークの良好な接着を媒介するのにより適している。
【００４４】
好ましい一実施例では、前記の方法は、基体に対して前処理を行うことを特徴とする。その際、特に外面上に形成される気密コーティングの共有結合を可能にするために、好ましくは、基体のプラスチックが外面において機能化される。すなわち、好ましくは、外面と気密コーティングとの間の接着媒介が実現される。前記の方法の好ましい一実施形態では、基体に対してプラズマ処理および/または湿式化学法によって前処理が行われる。それによって、気密コーティングに対する良好な接着媒介を可能にする官能基、特にラジカル基、イオン基、および/または高極性基が外面に発生する。
【００４５】
また、好ましい一実施形態では、前記の方法は、基体の壁部の内面を気密内側コーティングで被覆することを特徴とする。この気密内側コーティングは、外面の気密コーティングに関連して既に説明したように、好ましくは単一のコーティング過程または複数のコーティング過程において生成される。特に好ましくは、内側コーティングは、少なくとも一つの方法工程に関して、外側コーティングに関して既に説明したように生成される。
【００４６】
特に、好ましくは、内面の表面全体に途切れずに気密内側コーティングが設けられる。この気密内側コーティングは、外面に関して説明したように、一次包装材の気密性を向上する役割を果たす。しかし、気密内側コーティングを、局所的または部分的に省略することも可能である。
【００４７】
また、前記の方法の好ましい一実施形態では、気密コーティングの外側、および/または気密内側コーティングの内側に、内側コーティングに関しては内側機能層とも称される、少なくとも一つの機能層が、少なくとも部分的に、または全体的に設けられる。その際、以下では説明が簡略化されているため、部分的には概して「機能層」とのみ記載するが、これには内側機能層も含まれている。少なくとも一つの機能層は、好適には固定化された層として形成されている。機能層は、好ましくは、内側機能層としてエラストマーストッパーの静止摩擦を低減するため、概して擦り傷もしくは表面欠陥を生じ難くするため、粘着ラベル、色素、および/もしくはマークのより良好な接着を確保するため、ならびに/または外側のマークもしくはラベルの成分が基体内部の作用物質および/もしくは賦形剤内に移動する可能性を阻止するために設けられる。機能層は、好適には疎水性または親水性を有している。特に、ポリジメチルシロキサンもしくはペルフルオロ化合物、たとえばPTFEを含む、または上記の材料のうちの一つから構成された少なくとも一つの膜から機能層を形成することが可能である。
【００４８】
好ましくは、気密内側コーティングおよび/または内側機能層は、部分的、特に局所的に省略されている。これはつまり、内面の、好適にはリング状に延在する少なくとも一つの空白領域には、気密内側コーティングおよび/または内側機能層が配置されていないということである。特に二室システムの場合、空白領域として、好ましくは、一次包装材の充填および凍結乾燥の際に用途に応じて凍結乾燥物が配置される領域、特に、用途に応じて中間ストッパーが配置される中間ストッパー領域の上方の先端側のリング状の領域では、気密コーティングおよび/または内側機能層が省略されている、またはこの領域が空けられている。
【００４９】
前記の方法の特に好ましい一実施形態では、基体の壁部の内面に、全体的に、特に途切れずに気密内側コーティングが設けられており、内側機能層は少なくとも一つの空白領域において省略されている。
【００５０】
また、接着媒介層、気密コーティングもしくは内側コーティング、および/または少なくとも一つの機能層は互いに移行させることが可能である。好適には、これらの層のそれぞれが、特に結晶性またはガラス性の組成を有するシリコンを含んでおり、好ましくは酸素含有量が積層順に変化している。したがって、好適には、酸素含有量がより低い接着媒介層と、酸素含有量が中程度の気密コーティングと、酸素含有量がより高い少なくとも一つの機能層とが生成される。
【００５１】
気密コーティングおよび/または気密内側コーティングは、金属または半金属の薄膜、たとえば、金、銀、アルミニウム、クロム、またはその他の適した材料からなる薄膜から形成することもできる。気密コーティングおよび/または気密内側コーティングは、ダイヤモンドまたはテフロン（登録商標）から形成することもできる。
【００５２】
好ましい一実施形態では、前記の方法は、径方向から見て酸素含有量が変化する、シリコンまたはシリコン化合物を含む層を生成することを特徴とする。この層は、外面および/または内面上に形成することができる。既に説明したように、この層の特性は、特に、接着を媒介する特性から、特に耐擦り傷および耐欠陥特性、ならびに/またはラベルの貼り付けに適した特性まで様々である。
【００５３】
好適には、気密コーティングおよび/または気密内側コーティングは、化学蒸着(chemical vapour deposition; CDV)、特に好ましくはプラズマ促進化学蒸着(plasma enhanced chemical vapour deposition; PE-CVD)によって生成される。しかし、代替的または追加的に、気密内側コーティングおよび/または気密コーティングを、物理蒸着(physical vapour deposition; PVD)またはスパッタリングによって生成することも可能である。
【００５４】
気密コーティングおよび/または気密内側コーティングの出発材料として、好適にはシリコン含有材料、特に好ましくはヘキサメチルジシロキサン(HMDSO)が使用される。この出発材料は、好適にはプラズマ促進化学蒸着(plasma enhanced chemical vapour deposition; PE-CVD)によって付着される。その際、好適には、ヘキサメチルジシロキサンに対して酸素が混合され、酸素含有量がコーティングの過程で高められ、その結果、次第にガラス性または結晶性が高まるコーティングが徐々に形成される。この場合、酸素含有量は、連続勾配で高めることができるが、段階的に高めることもできる。
【００５５】
また、気密コーティングおよび/または気密内側コーティングの出発材料として、金属または半金属、たとえば金、銀、アルミニウム、クロム、またはその他の適した材料を使用することも可能である。その際、特に、層の厚さに応じて、半透明の層および/または反射層を生成することができる。
【００５６】
最後に、前記の方法の好ましい一実施形態では、気密コーティングと気密内側コーティングとから選定される少なくとも一つの層が架橋される。この場合、互いに反応して層内に三次元の結合を形成することが可能な官能基、反応基、ラジカル基、イオン基、または二重結合が、特にプラズマ処理によって生成される。この結合を、UV照射によって活性化することが可能である。これによって、層の分子量を高めることができ、層を非常に効果的に固定化することができる。
【００５７】
好適には、気密内側コーティングおよび外面の気密コーティングは、単一の方法工程において施される。
【００５８】
一方の一次包装材の説明および他方の方法の説明は、相互補完的であると理解される。方法に関連して明示的または暗示的に説明した一次包装材の特徴は、好ましくは個々に、または互いに組み合わされて、一次包装材の好ましい一実施例の特徴となる。一次包装材に関連して明示的または暗示的に説明した方法工程は、好ましくは個々に、または互いに組み合わされて、前記の方法の好ましい一実施形態の工程となる。この方法は、好ましくは、一次包装材の少なくとも一つの特徴に基づく少なくとも一つの方法工程によって特徴付けられる。一次包装材は、好ましくは、前記の方法の好ましい一実施形態の少なくとも一つの工程に基づく少なくとも一つの特徴によって特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】一次包装材の実施例を概略的に示す図。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
以下では本発明を、図面に基づいてより詳細に説明する。その唯一の図面には、一次包装材の実施例が概略的に示されている。
【００６１】
唯一の図面には、医薬製剤用の一次包装材1の実施例が概略的に示されている。この一次包装材1は、プラスチックから形成された基体3を備えており、基体3は、好適にはプラスチックから構成されている。基体3は、外面7と内面9とを有する壁部5を備えている。概して、この種のプラスチック製の一次包装材1では、外側の無菌状態を確保するための化学滅菌の際に使用される試薬が基体3のプラスチックを通って一次包装材1の内部に侵入し、そこにある作用物質および/または賦形剤を汚染し得るという問題がある。
【００６２】
この問題を回避するために、ここでは、外面7に気密コーティング11が設けられている。その際、特に、外面7の全体に、途切れずに気密コーティング11が設けられている。これによって、予め充填された一次包装材1の最終滅菌の際に、基体3の場合によっては保護されていない領域を介して滅菌剤の残留物が一次包装材1の内部にある作用物質および/または賦形剤内に拡散する可能性がなくなる。
【００６３】
気密コーティングは、好適には、化学蒸着(chemical vapour deposition; CVD)、特にプラズマ促進化学蒸着(plasma enhanced chemical vapour deposition; PE-CVD)、物理蒸着(physical vapour deposition; PVD)、またはスパッタリングによって施される。
【００６４】
好適には、気密コーティング11が外面7に施される前に、図面には示されていない接着媒介層が形成される。
【００６５】
気密コーティング11は、好適には金属または半金属を含んでおり、特に好ましくは少なくとも一つの金属または半金属の膜によって構成されている。金属または半金属の材料として、特に、金、銀、アルミニウム、クロム、またはその他の適した材料が考慮の対象となる。代替的または追加的に、気密コーティング11は、好適には、特にガラス性もしくは結晶性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物を有している、または、特に結晶性もしくはガラス性の組成を有するシリコンもしくはシリコン化合物から構成されている。また、気密コーティング11がダイヤモンドを含む、またはダイヤモンドから構成されることも可能である。代替的または追加的に、気密コーティング11がテフロン（登録商標）を含む、またはテフロン（登録商標）から構成されることが可能である。
【００６６】
気密コーティングおよび接着媒介層は、好ましくはコーティング工程中に気密コーティング11の化学組成を変化させることによって、単一のコーティング工程において同一の出発材料から生成することもできる。
【００６７】
気密コーティング11は、好適にはヘキサメチルジシロキサン(HMDSO)から形成されており、特に、アルゴンをキャリアガスとして用いるプラズマコーティングによって酸素を混入しながら生成される。この場合、特に、コーティング工程中に酸素含有量を変化させることができ、特に、酸素含有量を連続的または段階的に高めることができる。このように、まずは外面7上に、酸素含有量がより低いシリコンを含む層を、実質的に接着媒介層として形成することができる。それから、酸素含有量を外側へ向かって高めることにより、気密コーティング11は、外側へ向かうほど次第に結晶性またはガラス性が高まるようになる。
【００６８】
基体3は、好適には、環状オレフィン重合体(COP)、環状オレフィン共重合体(COC)、もしくはポリカーボネート(PC)を含んでいる、または上記の材料のうちの一つから構成されている。
【００６９】
また、図面には、気密コーティング11上に部分的に機能層13が配置されていることも示されている。機能層13は、特に、粘着ラベルのための可能な限り有利な接着性を得るために設けられている。代替的または追加的に、機能層13を、気密コーティング11よりも、擦り傷または表面欠陥を生じ難い層とすることが可能である。機能層13は、特にシリコンを含むコーティングの酸素含有量をさらに高めることによって、気密コーティング11と一体的に形成することもできる。したがって、機能層13は、特に好ましくは、気密コーティング11より酸素含有量が高い結晶性またはガラス性の層である。
【００７０】
気密コーティング11および/または機能層13は、好ましくは固定化されており、特にこれらの層の少なくとも一方の内部に架橋を設けることができる。
【００７１】
基体3は、好適には内面9上にも、図面には示されていない気密内側コーティングを有している。ここでもまた、この場合、内面9と気密内側コーティングとの間に接着媒介層を配置することも可能である。さらに、気密内側コーティング上に少なくとも部分的に内側機能層を配置することが可能である。その場合、この内側機能層は、特に、エラストマーストッパー15、15'の静止摩擦を低減することによって、特に少量の投薬であっても容易に行えるようにするために設けられている。さらに、気密内側コーティングは、好ましくは固定化されているので、特に、たとえばシリコン液滴のような測定可能な粒子または異物を一次包装材1内に配置された作用物質および/または賦形剤に対して放出することがない。さらに、気密内側コーティングおよび/または気密内側コーティング上の少なくとも一つの内側機能層は、好適には疎水性または親水性を有している。これらの特性は、特に一次包装材1を完全に排液する役割を果たし、好ましくは、一次包装材1内に配置される作用物質および/または賦形剤に適合している。疎水性の層は、好適には、ポリジメチルシロキサンまたはペルフルオロ化合物、たとえばポリテトラフルオロエチレン(PTFE)に基づく少なくとも一つの膜から形成される。親水性の層は、たとえばアクリル酸のプラズマ誘起重合によって生成することができる。それによって、層の表面にカルボキシル基が発生する。
【００７２】
さらに、気密内側コーティングおよび/またはその上に形成される内側機能層は、好適には、凍結乾燥工程における劣化から一次包装材1を保護するので、この場合、一次包装材1内に配置された作用物質および/または賦形剤内に粒子が到達する可能性がない。
【００７３】
気密内側コーティングおよび/または内側機能層は、特に凍結乾燥物との相互作用を回避するために、空白領域において省略することもできる。特に、内側機能層のみが空白領域において省略されていてもよい。
【００７４】
好ましくは、内側に位置する層および外面7に形成される層は、単一の方法工程において共に形成される。
【００７５】
図面に示した実施例では、一次包装材1は二室システムとして形成されている。一次包装材1は、先端側の第一室17と、基端側の第二室19とを備えている。先端側の第一室17には、第一の作用物質および/または賦形剤21、特に凍結乾燥された、または粉末状の作用物質および/または賦形剤が配置されている。基端側の第二室19には、第二の作用物質および/または賦形剤23、特に液状の溶剤が配置されている。第一の作用物質および/または賦形剤21が第二の作用物質および/または賦形剤23から分離されていることによって、特に医薬製剤をより長期にわたって保管することができる。
【００７６】
それ自体は既知の方法で、先端側の第一室17および基端側の第二室19は、バイパス25によって互いに接続されている。第一のエラストマーストッパー15は、注射を実行する際のエンドストッパーとして機能し、第二のエラストマーストッパー15'は、中間ストッパーとして、一次包装材1の保管状態において、バイパス25が閉塞されるようにこのバイパス25の領域に配置されており、それによって、第一室17が第二室19から分離される。一次包装材1を調整するには、第一のエラストマーストッパー15を軸方向、図面では下方へ変位させればよい。これによって、基端側の第二室19内の圧力が高まり、第二のエラストマーストッパー15'も先端方向に移動する。この場合、最終的にバイパス25が開放され、第二の作用物質および/または賦形剤23、特に溶剤が、第二室19から第一室17内にあふれ出すことが可能になる。この第一室17において、第二の作用物質および/または賦形剤23が、第一の作用物質および/もしくは賦形剤21と混ざり合う、ならびに/または第一の作用物質および/もしくは賦形剤21を溶解する。第一のエラストマーストッパー15を先端側へさらに変位させることによって、注射を行うことができる。
【００７７】
代替的に、一次包装材1を、一室カートリッジ、一室注射器、または二室注射器として形成することが可能である。特に好ましくは、一次包装材1は、眼科用途向けに設けられ、眼病の治療、特に黄斑変性症、中でも特に加齢性、糖尿病誘発性、または滲出型の黄斑変性症の治療のために設けられた作用物質および/または賦形剤21、23を収容する。一次包装材1は、特に、ヒトの眼球の硝子体内に直接注射を行うために設けられ、この目的のために、一次包装材1の外側の無菌状態が必ず確保されなければならない。
【００７８】
さらに、一次包装材1は、好ましくは、好適には200μl未満または最大200μlという小さい充填体積を投与するために設けられる。これに関して、特にヒトの眼球の硝子体には50μlを超えて注入するべきではない。一次包装材1の呼び容積は、1mlまたは0.5mlとすることができる。
【００７９】
以上をまとめると、一次包装材1によって、ガラス製の一次包装材に関連した短所、つまり、剥がれ落ちる微細なガラス片、ならびに一次包装材1内の作用物質および/または賦形剤中の許容できない数の肉眼では不可視の粒子による危険性を有さないとともに、充填された状態で化学滅菌によって最終滅菌可能である一次包装材が提供されることが分かる。
【図１】
2020121177.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月30日(2020.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
-  プラスチックを含む基体(3)を備えており、
-  前記基体(3)は、外面(7)と少なくとも一つの内面(9)とを有する少なくとも一つの壁部(5)を備えている、医薬製剤用の一次包装材(1)であって、
前記外面(7)に気密コーティング(11)が設けられ、前記内面(9)に気密内側コーティングが設けられ、前記気密内側コーティング上に部分的に内側機能層が配置されており、前記内側機能層が前記基体(3)の前記壁部(5)の内側の周面における少なくとも一つの空白領域において省略されており、前記空白領域は、凍結乾燥される生成物溶液および／または凍結乾燥物を収容するように構成された前記基体の領域に位置していることを特徴とする、一次包装材(1)。
【請求項２】
前記気密コーティング(11)は、金属もしくは半金属を含む層、金属もしくは半金属から構成された層、シリコンを含む層、シリコン化合物から構成された層、ガラス性もしくは結晶性の組成を有するシリコンを含む層、または、ガラス性もしくは結晶性の組成を有するシリコン化合物から構成された層、を有することを特徴とする、請求項1に記載の一次包装材(1)。
【請求項３】
前記基体(3)は、透明なプラスチックを含んでおり、もしくは透明なプラスチックから構成されており、または環状オレフィン重合体と、環状オレフィン共重合体と、ポリカーボネートとからなるグループから選定される透明なプラスチックを含んでおり、もしくは前記グループから選定される透明なプラスチックから構成されていることを特徴とする、請求項1または2に記載の一次包装材(1)。
【請求項４】
前記外面(7)と前記気密コーティング(11)との間に接着媒介層が配置されていることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項５】
前記気密コーティング(11)上に、少なくとも部分的に機能層(13)が配置されていることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項６】
前記内側機能層は、疎水性または親水性を有していることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項７】
二室カートリッジ、二室注射器、一室カートリッジ、または一室注射器として形成されていることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項８】
眼科用途向けに設けられることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項９】
前記空白領域は、リング状に延在する空白領域であることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の一次包装材(1)。
【請求項１０】
前記リング状に延在する空白領域は、二室システムの中間ストッパー領域の上方の先端側に位置していることを特徴とする、請求項9に記載の一次包装材(1)。
【請求項１１】
一次包装材(1)の製造方法であって、以下の工程、すなわち
-  プラスチックを含む基体(3)を準備する工程と、
-  前記基体(3)の壁部(5)の外面(7)を気密コーティング(11)で被覆する工程と、
-  前記基体(3)の前記壁部(5)の内面(9)を気密内側コーティングで被覆する工程と、
-  前記気密内側コーティング上に部分的に内側機能層を配置する工程であって、前記内側機能層が前記基体(3)の前記壁部(5)の内側の周面における少なくとも一つの空白領域において省略される工程と、を含み、前記空白領域は、凍結乾燥される生成物溶液および／または凍結乾燥物を収容するように構成された前記基体の領域に位置している方法。
【請求項１２】
前記壁部(5)の前記外面(7)および/または内面(9)に対して前処理を行うことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記気密コーティング(11)上に、少なくとも部分的に機能層(13)を配置することを特徴とする、請求項11から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
径方向から見て酸素含有量が変化するシリコンを含む層を、気密コーティング(11)または前記気密内側コーティングとして生成することを特徴とする、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記気密コーティング(11)、前記気密内側コーティング、機能層(13)、または前記内側機能層から選定される少なくとも一つの層に対して架橋を行うことを特徴とする、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
【外国語明細書】
2020121177000001.pdf