(57)【要約】【課題】本発明は、シタグリプチン又は其の塩の化学的な安定性等が改善された其の固形製剤を提供することを目的とする。【解決手段】シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩および、糖アルコールである賦形剤又は／およびフマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含有する固形製剤を提供する。また、シタグリプチン又は其の塩のＤ５０が１００μｍ以下の粒度分布を有する、固形製剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩および糖アルコールである賦形剤を含有する固形製剤。
【請求項２】
糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトールおよびイソマルトなる群より選択される１種以上である、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
糖アルコールがマンニトールである、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩およびフマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含有する固形製剤。
【請求項５】
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩およびフマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
Ｄ５０が１．０〜１００μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、固形製剤。
【請求項７】
Ｄ５０が１．０〜８０μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、固形製剤。
【請求項８】
Ｄ５０が１．０〜５０μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、固形製剤。
【請求項９】
Ｄ５０が１．０〜１００μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１０】
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩が、シタグリプチンリン酸塩である、請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１１】
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩が、シタグリプチンリン酸塩無水物である、請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１２】
固形製剤中に無水リン酸水素カルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤を含む、DPP-4阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤を含む、糖尿病治療剤又は糖尿病予防剤。
【請求項１５】
哺乳動物に対して、請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における糖尿病の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的な安定性等が改善されたシタグリプチン又は其の塩を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタグリプチンリン酸塩水和物はジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬であって、糖尿病の治療に有用な薬剤である（非特許文献１等参考）。
【０００３】
現在、シタグリプチンリン酸塩水和物は錠剤の剤形で日本国内の医療現場に提供されている。シタグリプチン又は其の塩を含有する製剤の処方や製造方法については、以下の特許文献１〜３において開示されているが、臨床上においてより安定性の高い薬剤の開発が待望される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５１６５５８２号公報
【特許文献２】特許第５７７９５６６号公報
【特許文献３】特表２０１７−５１１３５０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「ジャヌビア（登録商標）錠１２．５ｍｇ  ジャヌビア（登録商標）錠２５ｍｇ  ジャヌビア（登録商標）錠５０ｍｇ  ジャヌビア（登録商標）錠１００ｍｇ」医薬品インタビューフォーム２０１７年３月改訂（第２４版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、シタグリプチン又は其の塩の化学的な安定性又は着色が改善された其の固形製剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、シタグリプチン又は其の塩、および特定の添加物を配合することにより、薬剤の化学的な安定性等を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の目的は、以下の発明により達成される。
【０００８】
本発明の好ましい構成は以下（１）〜（１５）において記述されるものである。
（１）
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩および糖アルコールである賦形剤を含有する固形製剤。
（２）
糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトールおよびイソマルトなる群より選択される１種以上である、（１）に記載の固形製剤。
（３）
糖アルコールがマンニトールである、（１）に記載の固形製剤。
（４）
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩およびフマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含有する固形製剤。
（５）
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩およびフマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）
Ｄ５０が１．０〜１００μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、固形製剤。
（７）
Ｄ５０が１．０〜８０μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、固形製剤。
（８）
Ｄ５０が１．０〜５０μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、固形製剤。
（９）
Ｄ５０が１．０〜１００μｍであるシタグリプチン又は其の塩を含有する、（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤。
（１０）
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩が、シタグリプチンリン酸塩である、（１）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。
（１１）
シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩が、シタグリプチンリン酸塩無水物である、（１）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。
（１２）
固形製剤中に無水リン酸水素カルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む、（１）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤。
（１３）
（１）〜（１２）のいずれかに記載の固形製剤を含む、DPP-4阻害剤。
（１４）
（１）〜（１２）のいずれかに記載の固形製剤を含む、糖尿病治療剤又は糖尿病予防剤。
（１５）
哺乳動物に対して、（１）〜（１２）のいずれかに記載の固形製剤を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における糖尿病の予防又は治療方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、シタグリプチン又は其の塩の化学的な安定性又は着色が改善された其の固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下で本発明の、シタグリプチン又は其の塩と特定の添加剤を含有した固形製剤の処方及び其の製造方法、を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１１】
＜原薬＞
本発明の固形製剤は原薬としてシタグリプチン又は其の塩を含有するものであり、好ましくは、他の原薬を含まない、単剤である。シタグリプチン又は其の塩の体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）は１．０〜１００．０μｍであることが好ましく、より好ましくは１．０〜８０．０μｍであり、更により好ましくは１．０〜５０．０μｍであり、最も好ましくは１．０〜１０．０μｍである。また、体積基準の累積１０％粒子径（ｄ１０）は０．５〜１２．０μｍであることが好ましく、最も好ましくは０．５〜４．０μｍである。また、体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）は５．０〜２００．０μｍであることが好ましく、最も好ましくは５．０〜２５．０μｍである。シタグリプチン又は其の塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、メディアン径はレーザー回析・散乱法によって測定することが可能である。
シタグリプチン又は其の塩は固形製剤｛望ましくは素錠（フィルムコーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）｝の全重量に対して１０．０重量％以上、好ましくは２０．０重量％以上、より好ましくは２５．０〜５０．０重量％の範囲内で固形製剤（望ましくは素錠）中に含有される。本発明に係るシタグリプチン又は其の塩は好ましくはシタグリプチンリン酸塩であり、より好ましくはシタグリプチンリン酸塩無水物であり、さらにより好ましくは結晶形態のものである。１錠あたりのシタグリプチンの含量は１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１５０ｍｇであることが望ましい。
【００１２】
＜固形製剤の形態＞
本発明の固形製剤の剤形は、医療現場に提供される上で、カプセル剤又は錠剤であることが好ましく、より好ましくは錠剤である。本発明の錠剤は、打錠等により圧縮成形した素錠のまま、或いはコーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆したフィルムコーティング錠である。本発明の錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠（楕円錠等）等のいずれの形状でもよい。
【００１３】
＜使用可能な添加剤＞
本発明の固形製剤を製造するための添加剤としては、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤および遮光剤等の添加剤を使用することができる。当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
【００１４】
＜賦形剤＞
本発明の固形製剤に用いることが可能な賦形剤として、具体的には糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール）、トレハロース、乳糖（乳糖水和物及び無水乳糖等））、シクロデキストリン、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム（無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物等）等が挙げられるが、好ましくは糖アルコールを含むように選ばれたものであり、より好ましくはマンニトールを含むように選ばれたものであり、最も好ましくはマンニトール及びリン酸水素カルシウムを含むものである。当該糖アルコールは固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して１０．０〜６０．０重量％、好ましくは２０．０〜５０．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。当該賦形剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して３０．０〜８０．０重量％、好ましくは２０．０〜７０．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００１５】
＜崩壊剤＞
本発明の固形製剤に用いることが可能な崩壊剤として、具体的には部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは２．０〜２０．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。尚、本発明の固形製剤はカルボキシメチルスターチナトリウムを含有しないことが望ましい。
【００１６】
＜結合剤・コーティング剤＞
本発明の固形製剤に用いることが可能な結合剤又はコーティング剤として、具体的には、アルファー化デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポビドン等が挙げられる。結合剤は粉末を結合させて顆粒等を製造する際に用いるものであり、コーティング剤は顆粒や素錠の周囲にコーティング層を形成する際に用いるものである。上記の結合剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。上記のコーティング剤は、素錠の周囲にコーティング層を形成してコーティング錠を製造する場合には当該素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲内で当該コーティング錠中に含有され、顆粒の周囲にコーティング層を形成してコーティング顆粒を製造する場合には当該顆粒１００．０重量部に対して好ましくは１０．０重量部以上の範囲内で当該コーティング顆粒中に含有される。尚、本発明の固形製剤はポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含有しないことが特に望ましい。
【００１７】
＜滑沢剤＞
本発明の固形製剤に用いることが可能な滑沢剤として、具体的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等）及びケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムである。滑沢剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して０．１〜５．０重量％、好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００１８】
＜遮光剤＞
本発明の固形製剤に用いることが可能な遮光剤として、具体的には酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、タルク等を挙げる事ができる。遮光剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で固形製剤（望ましくは錠剤）中に含有される。遮光剤はフィルムコーティング層に含まれることが好ましい。フィルムコーティング層１００．０重量部に対して遮光剤は、好ましくは３．０〜１０．０重量部の範囲内でフィルムコーティング層中に含有される。
【００１９】
＜造粒物＞
本発明の固形製剤は、シタグリプチン又は其の塩を含む造粒物を含有するものとすることが可能である。当該造粒物は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して例えば３０．０〜９９．５重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。
造粒の方法として湿式造粒法（流動層造粒法、攪拌造粒法）、乾式造粒法、溶融造粒法等が挙げられる。
【００２０】
＜固形製剤の製造方法＞
本発明の固形製剤は、例えば、原薬及び添加剤（賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等）を混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とすること（直打法）で製造することが可能である。この場合、滑沢剤以外の添加剤と原薬をまず混合した後に更に滑沢剤を加えて混合することが望ましい。其の素錠を打錠して製造する際の打圧は、好ましくは１００〜１５００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。
【００２１】
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【００２２】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１、２及び比較例１に記載の医薬組成物の製造において、シタグリプチンリン酸塩無水物は事前にその粒度分布がＤ１０＝６．３６μｍ、Ｄ５０＝４６．３７μｍ、Ｄ９０＝１３５．７μｍ｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であるものを使用した。以下の実施例３に記載の医薬組成物の製造において、シタグリプチンリン酸塩無水物は事前にその粒度分布がＤ１０＝１．２μｍ、Ｄ５０＝４．４μｍ、Ｄ９０＝１１．６μｍ｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であるものを使用した。
【実施例１】
【００２３】
シタグリプチンリン酸塩無水物、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをポリエチレン製の袋にて混合し、其の混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表１に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【実施例２】
【００２４】
シタグリプチンリン酸塩無水物、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びフマル酸ステアリルナトリウムをポリエチレン製の袋にて混合し、其の混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表１に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【実施例３】
【００２５】
シタグリプチンリン酸塩無水物、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びフマル酸ステアリルナトリウムをポリエチレン製の袋にて混合し、其の混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表１に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【比較例１】
【００２６】
シタグリプチンリン酸塩無水物、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをポリエチレン製の袋にて混合し、其の混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍの素錠（円形２段Ｒ錠）を得た。
尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表１に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【００２７】
【表１】
2020121950.tif 000002
【００２８】
［試験例１］原薬の化学的安定性試験
実施例１〜３及び比較例１の各錠剤を、温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で７日間保存した後に、シタグリプチン由来の総類縁体の生成量｛シタグリプチン及び当該総類縁体の全体量に対する割合（％）で示す。｝を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果（小数点第４位以下は四捨五入した。）は下記の表２に示す。
【００２９】
〔試験例２〕光照射前後の色差測定
実施例１〜３及び比較例１で得た各錠剤について、製造直後及び６０℃相対湿度７５％開放条件下で７日間保存した後で、各錠剤の明度（Ｌ＊）、色相と彩度を示す色度（ａ＊およびｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：ＳＥ６０００型）を用いて測定した。これらの結果から、保存前後の色差（ΔＥ）を算出して下記の表２に示した。色差は色度値としてＣＩＥＬａｂ１９７６に規定されるＬ＊ａ＊ｂ＊を用い、ΔＥについて下記の式にて算出した。ΔＥ＝｛（ΔＬ＊）＾２＋（Δａ＊）＾２（Δｂ＊）＾２｝＾１／２（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  ＳＥ６０００型、取扱説明書より）。
【００３０】
【表２】
2020121950.tif 000003
【００３１】
表２の結果より、実施例１〜３の錠剤（いずれも糖アルコールを含む。）はいずれも比較例１の錠剤（糖アルコールを含まない。）に対して類縁物質の発生量及び着色が顕著に抑制されていることが確認される。
また、実施例２の錠剤（フマル酸ステアリルナトリウムを含む。）は実施例１の錠剤（フマル酸ステアリルナトリウムを含まない。）に対して着色が顕著に抑制されていることが確認される。
更に、実施例３の錠剤（Ｄ５０が比較的小さい原薬を含む。）は実施例２の錠剤（Ｄ５０が比較的大きい原薬を含む。）よりも類縁物質の発生量が顕著に抑制されていることが確認される。
従って上記の結果より本発明の固形製剤は化学的な安定性又は／及び着色が改善された効果を有することが示唆される。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は、製剤中のシタグリプチンの過酷な保存条件下における化学的な安定性又は／及び着色が改善された効果を有しているため、高品質なシタグリプチンを含有する固形製剤を製造して、医療現場に提供することが期待される。