(57)【要約】      （修正有）【課題】複数の安定結合構造が存在する場合でも高い精度で結合自由エネルギーを算出することができる結合自由エネルギーの算出方法を提供する。【解決手段】コンピュータを用いた、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーの算出方法であって、第１の物質と第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して第１の物質と第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める工程Ｓ１と、ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する工程Ｓ２と、選択されたポテンシャルエネルギーを用いて第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを計算する工程Ｓ３を含む。【選択図】図７
2020030059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータを用いた、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める工程と、
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する工程と、
選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する工程と、
を含むことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項２】
前記第１の物質が、標的分子であり、前記第２の物質が、結合計算対象分子である請求項１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項３】
前記拘束ポテンシャルが、調和ポテンシャルである請求項１から２のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項４】
前記ポテンシャルエネルギーを選択する工程が、前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の調和ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータであって、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータについて下記数式（１）で求めた標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲内のポテンシャルエネルギーデータを結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーとして選択する工程である、請求項３に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【数１】
2020030059.tif 000015
ここで、数式（１）中Ｔは、温度（Ｋ）を意味し、Ｋξは、調和ポテンシャル定数を意味し、ｋＢは、ボルツマン定数を意味する。
【請求項５】
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±Ｘσ（Ｘは、１≦Ｘ≦４を満たす数である。）の範囲である、請求項４に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項６】
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±３σの範囲である、請求項４から５のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項７】
アルケミカル経路計算法により行われる請求項１から６のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【請求項８】
コンピュータに、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める工程と、
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する工程と、
選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する工程と、
を実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項９】
第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出する結合自由エネルギーの算出装置であって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求めるポテンシャルエネルギー算出部と、
前記ポテンシャルエネルギー算出部において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択するポテンシャルエネルギー選択部と、
前記ポテンシャルエネルギー選択部において選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する結合自由エネルギー計算部と、
を有することを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
計算機実験を用いて、標的分子（例えば、標的タンパク質）と結合計算対象分子（例えば、医薬候補分子）との結合構造（複合体構造）に対する結合自由エネルギーを予測する計算を実行する場合、アルケミカルな熱力学サイクルを用いて計算する方法が最も精度の高いことが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
しかしながら、この方法では、複数の安定結合構造（結合ポーズ）が存在する場合に、定量的な予測が不可能となり、算出される結合自由エネルギーの精度が低下するときがあった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊｏｈｎ  Ｄ．  Ｃｈｏｄｅｒａ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｒｅｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１  Ａｐｒｉｌ  ；  ２１（２）：  １５０−１６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、複数の安定結合構造が存在する場合でも高い精度で結合自由エネルギーを算出することができる結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める工程と、
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する工程と、
選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する工程と、
を含む。
【０００６】
開示のプログラムは、コンピュータに、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める工程と、
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する工程と、
選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する工程と、
を実行させる。
【０００７】
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出する結合自由エネルギーの算出装置であって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求めるポテンシャルエネルギー算出部と、
前記ポテンシャルエネルギー算出部において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択するポテンシャルエネルギー選択部と、
前記ポテンシャルエネルギー選択部において選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する結合自由エネルギー計算部と、
を有する。
【発明の効果】
【０００８】
開示の結合自由エネルギーの算出方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数の安定結合構造が存在する場合でも高い精度で結合自由エネルギーを算出することができる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数の安定結合構造が存在する場合でも高い精度で結合自由エネルギーを算出することができる。
開示の結合自由エネルギーの算出装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数の安定結合構造が存在する場合でも高い精度で結合自由エネルギーを算出することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、アルケミカル経路計算法の一例の概念図である。
【図２】図２は、自由エネルギー面の一例を表す図である。
【図３】図３は、自由エネルギー面の他の一例を表す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、複数の結合ポーズのうちの一つの結合ポーズを表す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、複数の結合ポーズのうちの他の一つの結合ポーズを表す図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、複数の結合ポーズのうちの更に他の一つの結合ポーズを表す図である。
【図５】図５は、バネ定数Ｋξをもつ調和ポテンシャルと、自由エネルギー面の他の一例との関係を表す図である。
【図６】図６は、ポテンシャルエネルギーデータを選択する方法を説明するための図である。
【図７】図７は、開示の結合自由エネルギーの算出方法の一例のフローチャートである。
【図８】図８は、開示の結合自由エネルギーの算出装置の構成例である。
【図９】図９は、開示の結合自由エネルギーの算出装置の他の構成例である。
【図１０】図１０は、開示の結合自由エネルギーの算出装置の他の構成例である。
【図１１】図１１は、実施例１における調和ポテンシャルの変数を説明するための模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
創薬とは、医薬品の設計するプロセスを指す。前記創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１） 標的分子の決定
（２） リード化合物等の探索
（３） 生理作用の検定
（４） 安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
【００１１】
コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスを、ＩＴ創薬と称することがある。ＩＴ創薬の技術は、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索にＩＴ創薬の技術を利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。
【００１２】
開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。
【００１３】
（結合自由エネルギーの算出方法）
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いて行われる。
前記結合自由エネルギーの算出方法は、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出する方法である。
前記結合自由エネルギーの算出方法は、ポテンシャルエネルギーを求める工程と、ポテンシャルエネルギーを選択する工程と、結合自由エネルギーを計算する工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００１４】
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程では、前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める。
前記ポテンシャルエネルギーを選択する工程では、前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する。
前記結合自由エネルギーを計算する工程では、選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する。
【００１５】
開示の技術の発明者は、拘束ポテンシャルの付加を利用した、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出の際に、計算の精度が低下する原因について検討した。
【００１６】
分子シミュレーションを用いて”ｄｅ  ｎｏｖｏ”ドラッグデザインを実行する場合、医薬候補分子と標的タンパク質との結合活性（結合自由エネルギー）を高精度に予測することが重要である。そのための方法としてアルケミカル経路計算法が最も高精度であることが広く認識されている。
前記アルケミカル経路計算法は、アルケミカル自由エネルギー計算（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｒｅｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）、アルケミカル変換（ａｌｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）などとも呼ばれ、仮想的な（アルケミカル）経路に沿った熱力学サイクルを用いた、結合自由エネルギーの算出方法である。
前記アルケミカル経路計算法では、薬候補分子の距離又は向きを拘束するプロセス及び薬候補分子とその周囲環境との相互作用を消去していくプロセスの自由エネルギーを計算し、足し合わせることによって、結合自由エネルギーを計算する。
前記アルケミカル経路計算法は、例えば、Ａｄｖ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１  ；  ８５：  ２７−８０．に紹介されている。
前記アルケミカル経路計算法としては、例えば、図１及び以下の式により求められる計算法が挙げられる。
【数１】
2020030059.tif 000003
【００１７】
図１において、三日月状の物体が、標的分子（Ａ）であり、円形の物体が、結合計算対象分子（Ｂ）である。上記式、及び図１において、Ｃは、静電相互作用を表し、Ｌは、ファンデルワールス相互作用を表し、Ｒは、バネ拘束ポテンシャルを表す。
上記式における右辺の第１，２，３，４，６項は、例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  Ｒａｔｉｏ（ＢＡＲ）法、ＥＦＰ法、により評価することができる。
上記式の右辺における最後から２項目は、標準状態補正と呼ばれることが多い〔例えば、非特許文献（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．  Ｌｅｅ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐａｔｈ  ａｎｄ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ９０，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００６，  ８６４−８７７）参照〕。
【００１８】
前記アルケミカル経路計算法を用いた結合自由エネルギー計算では、標準状態の補正を行うために薬候補分子の標的タンパク質に対する向きを決定する変数｛ξ｝を、安定な変位に拘束する必要がある。一般的に、拘束を行う外場には、調和ポテンシャルが多く用いられていた。
結合自由エネルギーを計算するために、図１の径路にしたがってシミュレーションを行う場合、（０，１，１）の状態から（１，１，１）の状態間において、（０，１，１）近傍の状態（ε，１，１）で拘束ポテンシャルの極めて弱いシミュレーションを行う必要が生じる。
標的タンパク質に対する薬候補分子の結合に関して、図２のような自由エネルギー面で各複合体構造が室温揺らぎｋＢＴ（ｋＢ：ボルツマン定数、Ｔ：温度）よりも十分に大きな場合、元の複合体構造Ａの状態にとどまり、薬候補分子は図１の熱力学サイクル径路中の拘束ポテンシャルの張る空間体積ＶＡから出て行かないため、次式に従って正しく標準状態補正項を計算することができる。
【数２】
2020030059.tif 000004
【００１９】
上記式において、βは、−１／ｋＢＴを表す。ここで、ｋＢは、ボルツマン定数を表し、Ｔは、温度（Ｋ）を表す。
【００２０】
一方、標的タンパク質に対する薬候補分子の結合の自由エネルギー面が、図３のような自由エネルギー面であった場合には、拘束ポテンシャルを付加している状態Ａの複合体構造をサンプリングするべきであるにもかかわらず、実際には室温揺らぎでエネルギー障壁を越えてしまい、状態Ａから脱出して状態Ｂから状態Ｃの状態に落ち込んでしまうことがあった。このような場合は、薬候補分子が拘束ポテンシャルの張る空間から外れてしまうため、標準状態補正ができなくなってしまう問題があった。
【００２１】
上記問題について、更に詳細に説明する。
例えば、フラグメント様の低分子からビルドアップしてリガンド分子を設計するような場合、図４Ａ、図４Ｂ及び図４Ｃのように結合計算対象分子が標的分子に対して複数の結合ポーズ（安定結合構造）を持つことが多い。ここで、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃは、標的分子としてのＲＮＡと、結合計算対象分子としてのＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅとの結合ポーズを表す図である。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃにおいて、Ｃ２２は、シトシンを表し、Ｕ２４は、ウラシルを表す。
このような場合、図２に示すように、各結合ポーズを表すポテンシャルエネルギーの谷が互いに高いエネルギー障壁（通常、６ｋＢＴ以上；ｋＢはボルツマン定数、Ｔは温度）で隔てられていれば、各ポテンシャルエネルギーの谷を形成している空間でサンプリングして結合自由エネルギーを推定することが可能である。すなわち、図２のようにＡ、Ｂ、Ｃの複合体構造が存在する場合、各ポテンシャルエネルギーの谷での自由エネルギーをΔＧｉ（ｉ＝Ａ，Ｂ，Ｃ）とすると、次式によって全体の自由エネルギーを計算することができる。
【数３】
2020030059.tif 000005
【００２２】
しかしながら、各ポテンシャルエネルギーの谷を隔てているエネルギー障壁が低い場合、サンプリングの途中で他のエネルギーの谷に落ち込んでしまうことが起こり、サンプリングの空間体積が変わってしまい、定量的な予測が不可能となる。例えば、図３に示すように、各ポテンシャルエネルギーの谷を隔てているエネルギー障壁が低い場合、複合体構造は、状態Ａから脱出して状態Ｂから状態Ｃの状態に遷移してしまう。
このことを、バネ定数Ｋξをもつ調和ポテンシャルを拘束ポテンシャルとして用いた場合を例として、説明する。
【００２３】
図５に示すように、バネ定数Ｋξをもつ調和ポテンシャルを拘束ポテンシャルとしてポテンシャルエネルギーの谷Ａに付加する。そうすると、別のポテンシャルエネルギーの谷Ｂ，Ｃとはエネルギー障壁が大きくなり遷移することができない。この拘束ポテンシャルの付加に伴う自由エネルギー変化は、バネ定数Ｋξを０からＫξまで数区間に分けて変化させ、各区間の自由エネルギー変化を足し合わせることで得られる。この方法に従うと、Ｋξが０に近い領域ではポテンシャルエネルギーの谷を抜け出して他のポテンシャルエネルギーの谷に遷移してしまう可能性が残る。
ここで、シミュレーションの間、結合計算対象分子の密度は同じでないといけない。したがって、このように、複合体構造が変化してしまい、サンプリング領域（探索空間）の体積が変化する場合、局所結合エネルギーを求められなくなる。
【００２４】
そこで、開示の技術の発明者は、導入した拘束ポテンシャルによる空間内に存在するポテンシャルエネルギーデータを選択し、結合自由エネルギーの計算に用いることで、他のポテンシャルエネルギーの谷に遷移して得られるデータを排除すること〔言い換えれば、サンプリング領域（探索空間）の体積が変化することを避けること〕ができ、定量的な結合自由エネルギー計算が可能となることを見出した。
一例を、図６を用いて説明する。
例えば、各ポテンシャルエネルギーの谷を形成する変数空間では調和振動をしていると仮定すると、その平均値の周りの、温度Ｔ（Ｋ）での標準偏差σξは、以下の式で表される。
【数４】
2020030059.tif 000006
【００２５】
ここで、式中Ｔは、温度（Ｋ）を意味し、Ｋξは、調和ポテンシャル定数を意味し、ｋＢは、ボルツマン定数を意味する。
【００２６】
即ち、濃度一定になるように拘束した空間は、図６の破線のように分布する。
そこで、Ｋξが０に近い領域では、算出されたデータのうち、平均値の周り±３σξの範囲のデータ（図６の斜線部のデータ）を解析に用いることにして、それ以外のデータは解析に用いない。ここで、導入した拘束ポテンシャルＫξを最大に付加した空間がガウス分布をしている場合、±３σの範囲内には９９．７％が存在するので、計算精度の点では、±３σξの範囲のデータで十分と考えられる。
このようにして、サンプリング空間体積を変化させることなく解析することで、定量的な結合自由エネルギー計算が可能となる。
【００２７】
即ち、開示の技術の発明者は、拘束ポテンシャルの付加を利用した、結合計算対象分子と標的分子との結合自由エネルギーの算出の際に、結合計算対象分子と標的分子との間に拘束ポテンシャルを付加して安定結合構造を探索した際の全シュミレーションデータのうち、図２、図３、図５、及び図６に示す状態Ａにあるものを抽出して、結合自由エネルギーを求めることで、複数の安定結合構造が存在する場合でも定量的に結合自由エネルギーを算出することができることを見出し、開示の技術の完成に至った。
そして、係る技術は、結合計算対象分子と標的分子とに限らず、複合体を形成可能な第１の物質と第２の物質との組み合わせであれば適用できる。
【００２８】
＜ポテンシャルエネルギーを求める工程＞
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程では、前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める。
【００２９】
前記第１の物質と前記第２の物質との組み合わせとしては、複合体を形成可能な組み合わせであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記複合体は、例えば、種々の相互作用により形成される。
【００３０】
前記第１の物質としては、例えば、標的分子が挙げられる。
前記第２の物質としては、例えば、結合計算対象分子が挙げられる。
【００３１】
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。
前記結合計算対象分子としては、例えば、薬候補分子、又は薬候補分子を設計する際のフラグメントなどが挙げられる。
前記フラグメントは、例えば、フラグメントベースドラッグデザイン（ＦＢＤＤ）に使用される。
【００３２】
また、前記第１の物質としては、例えば、抗体、ＤＮＡなどが挙げられ、前記第２の物質としては、例えば、病原体、がん細胞、ストレス物質などが挙げられる。これら第１の物質は、例えば、これら第２の物質を検出する際に用いられる。そして、例えば、前記第１の物質の前記第２の物質の検出能力を評価する際に、前記結合自由エネルギーの算出方法を用いることができる。
【００３３】
前記拘束ポテンシャルとしては、前記第１の物質と前記第２の物質との間を拘束するポテンシャルであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、調和ポテンシャルなどが挙げられる。
前記調和ポテンシャルは、定点からの距離に比例する力で拘束する拘束ポテンシャルであり、バネによる拘束ポテンシャルともいう。
前記調和ポテンシャルの付加は、調和ポテンシャルを０から最大値まで漸増させながら付加することで行われる。付加することによる自由エネルギー変化は、例えば、自由エネルギー摂動（ＦＥＰ，  ｆｒｅｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）法、Ｂｅｎｎｅｔｔ受容比（ＢＡＲ，  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  ｒａｔｉｏ）法、熱力学積分（ＴＩ，  Ｔｈｅｒｍｏ−ｄｙｎａｍｉｃ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）法などにより求めることができる。
【００３４】
前記拘束ポテンシャルは、例えば、前記第１の物質のアンカー点と前記第２の物質のアンカー点とを用いて、前記第１の物質と前記第２の物質との間に付加される。
前記第１の物質のアンカー点と、前記第２の物質のアンカー点との間に付加される拘束ポテンシャルは、例えば、前記第２の物質の揺らぎの大きさを特定の範囲になるように決定される。
【００３５】
前記第１の物質と前記第２の物質との距離拘束は、例えば、結合活性に最も寄与の大きな分子の並進運動の自由度を正しく考慮するために行われる。
そのため、前記第２の物質の重心を前記第２の物質のアンカー点とすることが合理的である。前記第２の物質の重心は、例えば、以下の式で求めることができる。
【数５】
2020030059.tif 000007
ここで、前記式中、ｍは、質量を表し、ｘは、第２の物質を構成する原子の座標を表す。
【００３６】
水素原子は軽いため、求められる重心の位置への影響が小さい。そのため、前記第２の物質の重心は、前記第２の物質を構成する水素原子を除いて求められることが、計算時間を短縮できる点で好ましい。以下、水素原子を除く原子を重原子と称することがある。
【００３７】
＜ポテンシャルエネルギーを選択する工程＞
前記ポテンシャルエネルギーを選択する工程では、前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する。
【００３８】
前記ポテンシャルエネルギーを選択する工程では、例えば、前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の調和ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータであって、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータについて下記数式（１）で求めた標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲内のポテンシャルエネルギーデータを結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーとして選択する。
【数６】
2020030059.tif 000008
ここで、数式（１）中Ｔは、温度（Ｋ）を意味し、Ｋξは、調和ポテンシャル定数を意味し、ｋＢは、ボルツマン定数を意味する。
前記数式（１）は、調和振動している調和ポテンシャル定数Ｋξとその運動の標準偏差との関係を表している。
【００３９】
調和ポテンシャルを付加した際の、室温揺らぎでの複合体構造のポテンシャルエネルギーは、ガウス分布に近い分布を取ると考えられる。その点において、前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲内のポテンシャルエネルギーデータは、例えば、図６の状態Ａのピークに近いポテンシャルエネルギーデータを多く含む点で、結合自由エネルギーの計算精度が高くなる。
【００４０】
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲としては、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±Ｘσ（Ｘは、１≦Ｘ≦４を満たす数である。）の範囲が好ましく、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±３σの範囲がより好ましい。平均値の±３σの範囲は、存在確率として９９．７％を意味するため、サンプリングの範囲として適切である。
【００４１】
＜結合自由エネルギーを計算する工程＞
前記結合自由エネルギーを計算する工程では、選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する。
【００４２】
前記結合自由エネルギーの算出方法は、通常、アルケミカル経路計算法により行われる。
【００４３】
前記結合自由エネルギーの算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００４４】
ここで、フローチャート（図７）を用いて前記結合自由エネルギーの算出方法の一例を説明する。
まず、標的分子と結合計算対象分子との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記標的分子と前記結合計算対象分子との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める（工程Ｓ１）。
次に、求められた全ポテンシャルエネルギーデータから、所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータを選択する（工程Ｓ２）。
次に、選択したポテンシャルエネルギーデータから前記標的分子と前記結合計算対象分子との結合自由エネルギーを計算する（工程Ｓ３）。
【００４５】
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記結合自由エネルギーの算出方法を実行させるプログラムである。
【００４６】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【００４７】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
【００４８】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
【００４９】
（結合自由エネルギーの算出装置）
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、ポテンシャルエネルギー算出部と、ポテンシャルエネルギー選択部と、結合自由エネルギー計算部とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記結合自由エネルギーの算出装置は、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出する結合自由エネルギーの算出装置である。
【００５０】
前記結合自由エネルギーの算出方法は、例えば、前記結合自由エネルギーの算出装置により行うことができる。
【００５１】
前記ポテンシャルエネルギー算出部では、前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める。
前記ポテンシャルエネルギー選択部では、前記ポテンシャルエネルギー算出部において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する。
前記結合自由エネルギー計算部では、前記ポテンシャルエネルギー選択部において選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する。
【００５２】
図８に、開示の結合自由エネルギーの算出装置の構成例を示す。
結合自由エネルギーの算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１（計算部）、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【００５３】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウェア及びソフトウェアの動作制御などを行う。
【００５４】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００５５】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【００５６】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【００５７】
図９に、開示の結合自由エネルギーの算出装置の他の構成例を示す。
図９の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
【００５８】
図１０に、開示の結合自由エネルギーの算出装置の他の構成例を示す。
図１０の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
【実施例】
【００５９】
以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００６０】
（実施例１）
テオフィリン分子とＲＮＡアダプターとの系（ＰＤＢ結晶構造１Ｏ１５）について、結合自由エネルギーの算出を行った。
以下の表１に示した変数を、図１１に示す位置で拘束するように調和ポテシャルを付加してポテンシャルエネルギーを計算した。
なお、表１に示すとおり、集団変数としてテオフィリン分子のＲＮＡアダプターに対する向きを決める６変数を用いた。
【００６１】
【表１】
2020030059.tif 000009
【００６２】
ここで、表１中の各係数の単位は、以下の通りである。
ｒ：Å
θ、Φ：（°）
Ｋｒ：ｋｃａｌ／ｍｏｌ／Å２
Ｋθ、ＫΦ：ｋｃａｌ／ｍｏｌ／ｒａｄ２
【００６３】
図１１において、三日月状の物体が、標的分子ＴであるＲＮＡアダプターであり、円形の物体が、結合計算対象分子Ｌであるテオフィリン分子である。
また、各Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、原子名とＰＤＢ（１Ｏ１５）の番号とを用いると、以下のように表される。
Ａ１：Ｃ４’（６８９）
Ａ２：Ｃ３’（７０６）
Ａ３：Ｏ３’（７１２）
Ｂ１：ｃｃ（１０７６）
Ｂ２：ｃｃ（１０８０）
Ｂ３：ｎ（１０７３）
また、φＡは、Ａ１、Ａ２、及びＡ３が成す面と、Ａ２、Ａ１、及びＢ１とが成す面との角度を表す。
【００６４】
そして、得られた全ポテンシャルエネルギーデータのうち、拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータであって、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±３σξ（なお、σξは、以下の式で求めた標準偏差である）の範囲内のポテンシャルエネルギーを選択した。
そして、選択したポテンシャルエネルギーを用いて、アルケミカル経路計算法により結合自由エネルギーを計算したところ、以下の表２の「±３σ」の項目に示すデータが得られた。
【００６５】
【数７】
2020030059.tif 000010
ここで、式中Ｔは、温度（Ｋ）を意味し、Ｋξは、調和ポテンシャル定数を意味し、ｋＢは、ボルツマン定数を意味する。
【００６６】
（比較例１）
実施例１において、得られた全ポテンシャルエネルギーデータを用いて結合自由エネルギーを計算した以外は、実施例１と同様にして、結合自由エネルギーを計算した。その結果、以下の表２の「元」の項目に示すデータが得られた。
【００６７】
【表２】
2020030059.tif 000011
【００６８】
表２中、カッコ内の数値は、統計誤差を表す。
表２は、実施例１の結果が比較例１の結果よりも、各インターバルタイム範囲の間で計算される結合自由エネルギーの値が近くかつその値の統計誤差が小さいことを示している。即ち、開示の結合自由エネルギーの算出方法の場合、比較例１の従来の方法と比べ、非常に安定した、高い計算精度の計算結果が得られることが確認できた。
【００６９】
以上の実施例を含む実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
コンピュータを用いた、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーの算出方法であって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める工程と、
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する工程と、
選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する工程と、
を含むことを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
（付記２）
前記第１の物質が、標的分子であり、前記第２の物質が、結合計算対象分子である付記１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記３）
前記拘束ポテンシャルが、調和ポテンシャルである付記１から２のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記４）
前記ポテンシャルエネルギーを選択する工程が、前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の調和ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータであって、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータについて下記数式（１）で求めた標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲内のポテンシャルエネルギーデータを結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーとして選択する工程である、付記３に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
【数８】
2020030059.tif 000012
ここで、数式（１）中Ｔは、温度（Ｋ）を意味し、Ｋξは、調和ポテンシャル定数を意味し、ｋＢは、ボルツマン定数を意味する。
（付記５）
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±Ｘσ（Ｘは、１≦Ｘ≦４を満たす数である。）の範囲である、付記４に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記６）
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±３σの範囲である、付記４から５のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記７）
アルケミカル経路計算法により行われる付記１から６のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記８）
コンピュータに、第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求める工程と、
前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択する工程と、
選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する工程と、
を実行させることを特徴とするプログラム。
（付記９）
前記第１の物質が、標的分子であり、前記第２の物質が、結合計算対象分子である付記８に記載のプログラム。
（付記１０）
前記拘束ポテンシャルが、調和ポテンシャルである付記８から９のいずれかに記載のプログラム。
（付記１１）
前記ポテンシャルエネルギーを選択する工程が、前記ポテンシャルエネルギーを求める工程において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の調和ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータであって、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータについて下記数式（１）で求めた標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲内のポテンシャルエネルギーデータを結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーとして選択する工程である、付記１０に記載のプログラム。
【数９】
2020030059.tif 000013
ここで、数式（１）中Ｔは、温度（Ｋ）を意味し、Ｋξは、調和ポテンシャル定数を意味し、ｋＢは、ボルツマン定数を意味する。
（付記１２）
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±Ｘσ（Ｘは、１≦Ｘ≦４を満たす数である。）の範囲である、付記１１に記載のプログラム。
（付記１３）
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±３σの範囲である、付記１１から１２のいずれかに記載のプログラム。
（付記１４）
前記結合自由エネルギーの算出をアルケミカル経路計算法により行う付記８から１３のいずれかに記載のプログラム。
（付記１５）
第１の物質と第２の物質との結合自由エネルギーを算出する結合自由エネルギーの算出装置であって、
前記第１の物質と前記第２の物質との間に所定の拘束ポテンシャルを付加して前記第１の物質と前記第２の物質との結合構造のポテンシャルエネルギーを求めるポテンシャルエネルギー算出部と、
前記ポテンシャルエネルギー算出部において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の拘束ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータから結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーを選択するポテンシャルエネルギー選択部と、
前記ポテンシャルエネルギー選択部において選択された前記ポテンシャルエネルギーを用いて前記第１の物質と前記第２の物質との結合自由エネルギーを計算する結合自由エネルギー計算部と、
を有することを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１６）
前記第１の物質が、標的分子であり、前記第２の物質が、結合計算対象分子である付記１５に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１７）
前記拘束ポテンシャルが、調和ポテンシャルである付記１５から１６のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１８）
前記ポテンシャルエネルギー選択部が、前記ポテンシャルエネルギー算出部において求められた全ポテンシャルエネルギーデータのうちの所定の調和ポテンシャルを最大に付加した状態に対応する拘束空間内にあるポテンシャルエネルギーデータであって、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータについて下記数式（１）で求めた標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲内のポテンシャルエネルギーデータを結合自由エネルギーの計算に用いるポテンシャルエネルギーとして選択する、付記１７に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
【数１０】
2020030059.tif 000014
ここで、数式（１）中Ｔは、温度（Ｋ）を意味し、Ｋξは、調和ポテンシャル定数を意味し、ｋＢは、ボルツマン定数を意味する。
（付記１９）
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±Ｘσ（Ｘは、１≦Ｘ≦４を満たす数である。）の範囲である、付記１８に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記２０）
前記標準偏差（σξ）を用いて決められた範囲が、前記拘束空間内にある前記ポテンシャルエネルギーデータの平均値から±３σの範囲である、付記１８から１９のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記２１）
前記結合自由エネルギーの算出をアルケミカル経路計算法により行う付記１５から２０のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
【符号の説明】
【００７０】
１０    結合自由エネルギーの算出装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
１９    ネットワークインターフェース部
２０    ネットワークインターフェース部
３０    コンピュータ
４０    コンピュータ
【図１】
2020030059.tif 000016
【図２】
2020030059.tif 000017
【図３】
2020030059.tif 000018
【図４Ａ】
2020030059.tif 000019
【図４Ｂ】
2020030059.tif 000020
【図４Ｃ】
2020030059.tif 000021
【図５】
2020030059.tif 000022
【図６】
2020030059.tif 000023
【図７】
2020030059.tif 000024
【図８】
2020030059.tif 000025
【図９】
2020030059.tif 000026
【図１０】
2020030059.tif 000027
【図１１】
2020030059.tif 000028