(57)【要約】      （修正有）【課題】有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性有効成分の経皮吸収性を簡便に高めるための方法の提供。【解決手段】ミノキシジル等の水溶性有効成分、シトラールやシンナムアルデヒド等のアルデヒド基を有する脂溶性化合物及び水を含み、更にエタノールやラウリルアルコール等の経皮吸収制御剤、及びミリスチン酸イソプロピルやシクロペンタシロキサン等の脂溶性媒体を含む水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物。
【請求項２】
前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドである、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、請求項１〜６のいずれか一つ記載の組成物。
【請求項８】
前記水溶性有効成分がミノキシジルである、請求項１〜７のいずれか一つ記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一つ記載の組成物、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
【請求項１０】
水１容量部に対して脂溶性媒体７容量部以上を含む、請求項９記載の経皮吸収組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一つ記載の組成物が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項９又は１０記載の経皮吸収組成物。
【請求項１２】
前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項９〜１１のいずれか一つ記載の経皮吸収組成物。
【請求項１３】
前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、セバシン酸ジエチル、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１２記載の経皮吸収組成物。
【請求項１４】
水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む、組成物。
【請求項１５】
さらに脂溶性媒体を含む、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記経皮吸収制御剤がアルコールである、請求項９〜１５のいずれか一つ記載の組成物。
【請求項１７】
前記アルコールがメタノール、エタノール、２−プロパノール、ゲラニオール、シトロネロール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
【請求項２０】
水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物から、前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
【請求項２１】
水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物の製造方法。
【請求項２２】
水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物の製造方法。
【請求項２３】
精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、請求項１記載の複合体。
【請求項２４】
前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項２３記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性有効成分の皮膚中での放出が制御された水含有経皮吸収組成物、及び水溶性有効成分の皮膚中での制御方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、皮膚から活性成分を吸収させて皮膚に直接的に作用するように誘導する経皮吸収技術に関する研究が進んでいる。
特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化（油溶化）が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し（プロドラッグ化）、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
【０００３】
最近は、薬物の経皮吸収性を高めるため、テルペンや高級アルコールなどの透過性増強剤（経皮吸収促進剤）を使用することも報告されている（特許文献１〜５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−２４１４５９号公報
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ２０１２／０４３７０１号公報
【特許文献３】特開２０１０−１００６５０号公報
【特許文献４】特許第５６８０１９７号公報
【特許文献５】特開２０１０−６７７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プロドラッグ化は水溶性薬剤に親油性を付与し経皮吸収性を高める優れた方法であるが、有機合成の製造プロセスや、医薬品・医薬部外品の製造販売承認を得るための煩雑な手続きが必要となる。
【０００６】
一方、プロドラッグ化又はリポソームに内包させる薬剤として、例えば、人工アミノ酸であるトラネキサム酸は、表皮中において、タンパク質分解酵素であるプラスミンに結合して活性化を阻害することにより、メラニンの産生を抑制することが知られている。この作用を利用して、近年、美白効果が謳われるようになり、化粧料の原料として注目を集めている。しかしながら、トラネキサム酸の皮膚浸透性は低いという問題があった。
【０００７】
本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性有効成分の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を組み合せることで、簡便に、当該水溶性有効成分に脂溶性を付与してその経皮吸収性が高められる一方、皮膚中では容易に当該水溶性有効成分が放出され得ることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、
(1)  水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物；
(2)  前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(1)記載の組成物；
(3)  前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(2)記載の組成物；
(4)  前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(2)記載の組成物；
(5)  前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(2)記載の組成物；
(6)  前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドである、前記(1)記載の組成物；
(7)  前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、前記(1)〜(6)のいずれか一つ記載の組成物；
(8)  前記水溶性有効成分がミノキシジルである、前記(1)〜(7)のいずれか一つ記載の組成物；
(9)  前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；
(10)  水１容量部に対して脂溶性媒体７容量部以上を含む、前記(9)記載の経皮吸収組成物；
(11)  前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(9)又は(10)記載の経皮吸収組成物；
(12)  前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(9)〜(11)のいずれか一つ記載の経皮吸収組成物；
(13)  前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、セバシン酸ジエチル、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(12)記載の経皮吸収組成物；
(14)  水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む、組成物；
(15)  さらに脂溶性媒体を含む、前記(14)記載の組成物；
(16)  前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(9)〜(15)のいずれか一つ記載の組成物；
(17)  前記アルコールがメタノール、エタノール、２−プロパノール、ゲラニオール、シトロネロール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(16)記載の組成物；
(18)  前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法；
(19)  前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法；
(20)  水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物から、前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法；
(21)  水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物の製造方法；
(22)  水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物の製造方法；
(23)  精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、前記(1)記載の組成物；
(24)  前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(23)記載の組成物；
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物は、水を含んでいるが、当該水溶性有効成分及び当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物が脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、また、当該水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させることもでき、さらに、角質層透過後、皮膚内部で、当該水溶性有効成分を放出して薬効を奏することもできる。
また、上記組成物中において、当該水溶性有効成分及び当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水中で解離し得る可逆的な相互作用を介して、複合体を形成していてもよい。このように形成された複合体は、当該水溶性有効成分と、当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化しているので、脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により当該水溶性有効成分を放出して薬効を奏し得ることが期待できる。
また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からの当該水溶性有効成分の放出を制御することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ブタ（Yucatan Micro Pig;YMP）の皮膚中のミノキシジル濃度を示す図である。
【図２】レシーバー液中のミノキシジル濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物（以下「本発明の組成物(1)」ともいう）中では、当該水溶性有効成分と当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが複合体を形成していてもよい。当該複合体では、当該水溶性有効成分と、当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化している。そのため、当該複合体は、当該水溶性有効成分及び当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物と化学平衡の関係にあることができ、その結果、脂溶性媒体中では、溶媒和やクラスター生成などにより脂溶化して安定に存在し得る一方、皮膚内部では、そこに含まれる水分で容易に解離して当該水溶性有効成分を放出するので薬効を発揮させ得ることが期待できる。
【００１３】
本発明の水溶性有効成分は、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成してもよいし又は形成しなくてもよく、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π−π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成してもよい。
【００１４】
前記アミノ酸として、例えば、トラネキサム酸などの人工アミノ酸；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの天然アミノ酸などが挙げられる。
【００１５】
前記親水性ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、エチルアスコルビン酸、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ４，Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ１２などが挙げられる。
【００１６】
前記糖として、例えば、グルコース、トレハロース、デキストラン、プルラン、シクロデキストリン、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミン、ラフィノース、マンナン、及びペクチンなどが挙げられる。
【００１７】
前記ペプチドとしては、公知のペプチドの他、特定の効能（例えば、人のＴ細胞に認識されるため、花粉症治療効果が期待される等）を有するペプチドが挙げられる。具体例としては、ペプチドＡ（アミノ酸配列：ＱＦＡＫＬＴＧＦＴＬＭＧ）、及びペプチドＢ（アミノ酸配列：ＳＭＫＶＴＶＡＦＮＱＦＧＰ）である。
【００１８】
前記親水性薬剤として、例えば、ミノキシジル、ザナミビル（リレンザ）、アシクロビル、シタラビンオクホスファート、及びリン酸フルダラビンなどが挙げられる。好ましくはミノキシジルである。
【００１９】
本発明では、前記の水溶性有効成分を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、アルデヒド基を少なくとも１個含む脂溶性の化合物であれば、特に制限されず、脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドを含む任意の化合物が使用することができる。中でも、天然由来かつ安全性の観点から、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドなどが好ましい。
【００２１】
前記アルデヒド基を有するテルペンとして、例えば、シトラール、シトロネラール、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ペリルアルデヒド、タゲトン、及びレチナールなどが挙げられ、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、シトラール及びシトロネラールが好ましく、また、上記化合物を含む精油（エッセンシャルオイル）等の天然物を使用してもよい。好ましくは、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、レモングラス又はシトロネラである。
精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
レモングラスは、一例としては、シトラール(50〜80％)が主な成分であり、ゲラニオール(3〜10％)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分（10〜60％）であり、シトロネロール(3〜10%)、シトロネラール(1〜30%) 等の混合物である。
【００２２】
前記アルデヒド基を有するリグノイドとして、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、シンナムアルデヒドが好ましい。
【００２３】
前記アルデヒド基を有するバニロイドとして、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、バニリンが好ましい。
【００２４】
前記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドとしては、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドも好ましい。
【００２５】
本発明では、前記のアルデヒド基を有する脂溶性化合物を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水溶性有効成分を良好に脂溶化させたり、経皮吸収性を高めたりする点から、とりわけシトラール及びバニリンが好ましく、特にシトラールが好ましい。
【００２６】
本発明の経皮吸収制御剤は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の制御に慣用されるものであれば、特に制限されない。本発明の組成物(1)を脂溶性媒体中で良好に安定化したり、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御されたりし得る点から、ヒドロキシル基を有する経皮吸収制御剤が好ましく、特に１価又は多価アルコールが好ましく使用される。
なお、本発明の複合体は、水溶性有効成分と、アルデヒド基を有する脂溶性化合物に加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御される。
【００２７】
前記の１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールなどの低級アルコール；高級アルコール；ならびにネロリドール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、及びネオメントールなどのヒドロキシル基を有するテルペンなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、シトロネロール、及びゲラニオールが挙げられ、より好ましくはエタノールが挙げられる。
【００２８】
前記の高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール（セタノール）、２−ヘキシルデカノール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、及びファインオキソコール１８０（ＦＯ１８０）：
【化１】
2020121938.tif 000002
などの炭素数８〜１８の飽和アルコール；ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数８〜１８の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、セタノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、及び２−ヘキシルデカノールが挙げられる。
【００２９】
前記の多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、ブチレングリコール（例えば、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、又は２，３−ブタンジオール）、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及び１，２−ヘキサンジオールが挙げられる。
【００３０】
本発明の組成物(1)は、前記水溶性有効成分と、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物と、水とを混合させ、必要に応じて一定時間加熱し冷却することで、簡便に調製することができる。本発明の組成物(1)が良好に得られる点で、本発明の経皮吸収制御剤、特に液状の経皮吸収制御剤も加えて混合させるのが好ましい。また、得られた組成物(1)が安定に溶解し得る点でも本発明の経皮吸収制御剤は液状であることが好ましい。この場合、得られた組成物(1)が溶解した経皮吸収制御剤の溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
水溶性有効成分が固体（好ましくは結晶）の場合、本発明の組成物(1)を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、水溶性有効成分を小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕される水溶性有効成分の硬さに応じて、適宜調整される。
上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては５００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下が特に好ましい。
前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：０．１〜１００、好ましくは１：１０〜５０である。
前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：０．１〜１００：１〜１００、好ましくは１：１〜１００：１０〜５０、より好ましくは１：１０〜５０：１０〜５０である。
本発明の組成物(1)を構成する、前記水溶性有効成分及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比（モル比）は、１〜１００：１００〜１であり、より好ましくは１〜１０：１０〜１である。
【００３１】
本発明では、前述の経皮吸収制御剤、特に１価又は多価アルコールを適宜使用することで、例えば、これら経皮吸収制御剤の種類や使用量によって、経皮吸収後の皮膚中での本発明の組成物(1)からの水溶性有効成分の放出を制御することができる。例えば、経皮吸収制御剤の脂溶性を上昇させることにより（例えば、炭素数を増加させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を遅延させることができ、経皮吸収制御剤の脂溶性を低下させることにより（例えば、炭素数を減少させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を促進させることができる。本発明は、本発明の組成物(1)を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、当該組成物(1)からの水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法にも関する。本発明は、また、本発明の組成物(1)からの水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御するための経皮吸収制御剤の使用にも関する。
【００３２】
本発明では、前記の経皮吸収制御剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
本発明の脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で基材などとして慣用される脂溶性の媒体であれば、特に制限されず、好ましくは経皮吸収促進性脂溶性媒体を使用することができる。
前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン（例えば、ｄ−リモネン（（＋）−リモネン）、特にＲ−（＋）−リモネン）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）：
【化２】
2020121938.tif 000003
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、セバシン酸ジエチル、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、シクロペンタシロキサン、スクアラン、リモネン（特にＲ−（＋）−リモネン）、及びセバシン酸ジエチルを使用することができ、より好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を使用することができる。
本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３４】
本発明の経皮吸収組成物は、前記で得られた本発明の組成物(1)が溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合することで調製することができる。
あるいは、前記水溶性有効成分及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合し、そこに水を添加することで調製することもできる。
【００３５】
本発明の組成物(1)は、適切な経皮吸収制御剤を用いることにより、脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示し得る。この観点から、例えば、脂溶性媒体がスクアランの場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましく、脂溶性媒体がＩＰＭの場合、経皮吸収制御剤としてエタノール又は１，２−ヘキサンジオールが好ましく、脂溶性媒体がＫＦ９９５の場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましい。
【００３６】
本発明の経皮吸収組成物は、水を含むが、相分離が抑えられる点から、水１容量部に対して、脂溶性媒体を７容量部以上、特に８容量部以上、とりわけ９容量部以上含むのが好ましく、水溶性有効成分をより多く均一溶解させる点で、水１容量部に対して、脂溶性媒体を９．９容量部以下、特に９．５容量部以下、とりわけ９容量部以下含むのが好ましい。
【００３７】
本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
【００３８】
また、本発明の組成物は、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤、及び水を含む、組成物であってもよく、好ましくは経皮吸収組成物である。
本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
１．試薬及び装置
実施例で使用した試薬を以下に示す。
エタノール（特級）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（特級）、ギ酸アンモニウム（特級）、１×ＰＢＳは和光純薬工業（株）より入手した。ミノキシジル、シトラール（ｃｉｓ−ａｎｄ  ｔｒａｎｓ−ｍｉｘｔｕｒｅ）は東京化成工業（株）より入手した。アセトニトリル（高速液体クロマトグラフィー用）は関東化学（株）より入手した。
分析に用いた装置を以下に示す。
液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）
装置：ｅ２６９５（ＬＣ部）、２４８９（ＵＶ−Ｖｉｓ検出器）、３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒ、日本ウォーターズ（株）製
カラム：Shodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)
【００４１】
２．シトラールを添加したミノキシジルを含む経皮収吸収組成物の調製例
ねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、エタノール２ｍL、水２ｍLおよびエタノール２００ｍｇを加え、８０℃で1時間加熱した溶液を比較例１とし、ねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、シトラール２００ｍｇ、エタノール２ｍL、水２ｍLを加え、室温下で１時間撹拌した溶液を実施例１とした。また、ねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、エタノール２ｍL、水０．２ｍLおよびエタノール２００ｍｇを加え、８０℃で1時間加熱した溶液に、ＩＰＭ１．８ｍＬを添加した溶液を比較例２とし、ねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、シトラール２００ｍｇ、エタノール２ｍL、水０．２ｍLを加え、室温下で１時間撹拌した溶液に、ＩＰＭ１．８ｍＬを添加した溶液を実施例２とした。
【００４２】
３．ミノキシジル溶液の経皮吸収性試験
経皮吸収性試験は次のとおりに行った。経皮吸収性試験としてはブタ（Yucatan Micro Pig）の皮膚（日本チャールスリバー社製）を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。レシーバー相を攪拌し、比較例１、比較例２、実施例１、及び実施例２の２００μＬをブタ皮膚の上に載せた。２４時間後にブタ皮膚のメタノール抽出液及びレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ−ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ−ＭＳの条件は以下のとおりである。
カラム温度：３０℃、検出質量（ｍ／ｚ）：２１０、溶離液：１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０，ｖоl／ｖоl）、流速：０．２ｍＬ
結果を図１及び２に示す。
【００４３】
結果として、比較例１と比較して、シトラールを添加した実施例１は経皮吸収性向上を示す結果となった。同様に、比較例２と比較して、シトラールを添加した実施例２も経皮吸収性向上を示す結果となった。
【００４４】
これらの結果から、水添加時においてシトラール添加は経皮吸収性を促進し、経皮薬物送達システム（ＤＤＳ）材料として有望であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の組成物(1)は、水を含んでいるが、水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させて、皮膚中の含量を増大させ、また、皮膚内部で水溶性有効成分を放出して、薬効を奏することができるので、本発明の組成物(1)を含む本発明の経皮吸収組成物は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品や化粧品などに利用することができる。
また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の組成物(1)からの水溶性有効成分の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。
すなわち、本発明の組成物(1)は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品、化粧品、又は薬物送達システムなどの製造のための原料として使用することができる。
【図１】
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【図２】
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