(57)【要約】      （修正有）【課題】対象においてカリクレイン関連疾患又は障害を治療又は予防する方法、及びカリクレインを阻害するのに有用な多置換芳香族化合物および医薬組成物の提供。【解決手段】多置換芳香族化合物は、置換ピラゾリル（ＩＩＩ）又は置換トリアゾリル（ＩＩａ）を含む。2020121999.tif 0001472020121999.tif 000148【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてカリクレイン関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、本方法には、式（Ｉａ）
【化１】
2020121999.tif 000142
の化合物又は前記化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物をその必要のある対象に、前記疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含み、
式中、
環Ａは、置換又は非置換ピラゾール基又は置換又は非置換トリアゾリル基であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ4は独立して不在であり、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又
は非置換ヘテロアルキレン基、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐Ｏ‐、‐ＮＨＳＯ2‐、若しくは‐ＮＲ7‐であり；
Ｌ3は結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、‐Ｓ
‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐Ｏ‐、‐ＮＨＳＯ2‐又は‐ＮＲ7‐；であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、独立して不在であり、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基
、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、Ｌ1が不在であるとき、Ｒ1は、不在であり、Ｌ2が不在であるとき、Ｒ2は、不在であり、また、Ｌ4が不在であるとき、Ｒ4は、不在であり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基
、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、Ｌ２が不在であるとき、Ｒ2は、不在であり、Ｌ3が不在であるとき、Ｒ3は、
不在であり、また、Ｌ4が不在であるとき、Ｒ4は、不在であり；
また、Ｒ7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置
換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である、前記方法。
【請求項２】
Ｌ4及びＲ4は不在である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＩａ）：
【化２】
2020121999.tif 000143
の構造を有する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｌ3は、結合基であり、また、Ｒ3は、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｌ3は、結合基であり、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり、また、Ｒ3は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｌ3は、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐であり、Ｒ3は、置換又は非置換アルキル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
Ｌ3は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5‐であり、Ｒ5は水素又はアルキルであり、Ｒ3は、置換又は非置換アルキル基又は置換又は非置換アリール基である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法であって、式中、Ｌ1は‐Ｓ‐又は‐ＮＲ4‐、置換又は非置換アルキレン基又は置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、Ｒ1は、
水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、前記方法。
【請求項１１】
前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1は、クロロ−置換チエニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌ2及びＲ2は不在である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
Ｌ3及びＲ3は不在である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌ2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐Ｃ（Ｏ）‐であり、Ｒ2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ2は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が式（ＩＩＩ）：の構造を有する、請求項２に記載の方法。
【化３】
2020121999.tif 000144
【請求項２０】
Ｌ3は、結合基、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり、また、Ｒ3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ3はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、フリ
ル、モルホリニル、オキサニル、オキセタニル又はベンゾジオキシニルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｌ３は、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐であり、Ｒ3は置換又は非置換アルキル基である、請求項１９
に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌ3は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’‐であり、Ｒ’は、水素又はアルキル基であり、Ｒ3は、置換又は非置換アルキル基若しくは置換又は非置換アリール基である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
Ｌ1は、‐Ｓ‐、‐ＮＲ7‐、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、Ｒ7は、水素又はアルキルであり、Ｒ1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ1は、クロロ−置換チエニルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
Ｌ2は結合基であり、Ｒ2は水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｌ2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐Ｃ（Ｏ）‐であり、Ｒ2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ2は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が式（ＩＶ）：の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化４】
2020121999.tif 000145
【請求項３３】
Ｌ4は、結合基であり、また、Ｒ4は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ4は、ハロゲンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ4は、非置換アルキル基である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が表Ｂ又はＣのいずれかから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記カリクレイン関連障害は、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、又は皮膚科学的疾患である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記カリクレイン関連障害は、眼疾患である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑変性症又は糖尿病性網膜症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌種は、頸部腺癌、精巣腺癌及び非小細胞性肺腺癌である、請求項３８に記載の方
法。
【請求項４２】
前記炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群又はリウマチ性関節炎である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記皮膚科学的疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬又はネザートン症候群である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物がカリクレインを阻害することによって機能する、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が組織カリクレインを阻害することによって機能する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が血漿カリクレインを阻害することによって機能する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物又は医薬組成物は、眼に局所的に投与される眼用組成物の形態で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記眼用組成物は、点眼剤の形態である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物又は医薬組成物は、硝子体内注入による眼用組成物の形態で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
表Ｄの化合物又は、前記化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物をその必要のある対象に、前記疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含む、対象においてカリクレイン関連疾患又は障害の治療方法又は予防方法。
【請求項５１】
式（Ｖ）：
【化５】
2020121999.tif 000146
の構造を有する化合物、又は薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はそのプロドラッグであり、
式中、
Ｌ1は結合基であり、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキ
レン基、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐Ｏ‐、‐ＮＨＳＯ2‐又は‐ＮＲ7‐であり、
Ｌ2及びＬ5は独立して不在であり、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐Ｏ‐、‐ＮＨＳＯ2‐又は‐ＮＲ7‐であり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基
、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール
基であり、
Ｒ2及びＲ5は、独立して不在であり、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、
また、Ｒ7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置
換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である、前記化合物。
【請求項５２】
Ｌ5及びＲ5は不在である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｌ2及びＲ2は不在である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌ2は‐Ｃ（Ｏ）‐であり、Ｒ2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ2は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基であ
る、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ2は、置換又は非置換アルキル基であり、置換又は非置換シクロアルキル基、又は置
換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
前記ヘテロシクロアルキルは、オキサニル、オキセタニル又はモルホリニルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌ1は、結合基、‐Ｓ‐、‐ＮＲ7‐、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、Ｒ1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非
置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６１】
前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ1は、クロロ−置換チエニルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項６０に記載
の化合物。
【請求項６５】
Ｌ5は、結合基であり、若しくは置換又は非置換アルキレン基であり、また、Ｒ5は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項５４〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｌ5は、置換又は非置換アルキレン基であり、また、Ｒ5は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項５４〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
請求項５１〜６９のいずれか一項に記載の化合物、表Ａに記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７１】
請求項５１〜６９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７０に記載の医薬組成物をその必要のある対象に、前記疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含む、対象の疾患又は障害の治療方法。
【請求項７２】
前記疾患又は障害が血栓疾患である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
血栓疾患は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、心原性血栓塞栓症、播種性血管内凝固又は血塊血栓である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患又は障害が線維症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患又は障害がアルツハイマー病である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患又は障害が多発性硬化症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患又は障害が疼痛である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記疾患又は障害が癌である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物がトロンビンを阻害することによって機能する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
前記疾患又は障害がカリクレイン関連障害である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８１】
前記カリクレイン関連障害は、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、又は皮膚科学的疾患である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記カリクレイン関連障害は、眼疾患である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑変性症又は糖尿病性網膜症である、請
求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記癌種は、頸部腺癌、精巣腺癌及び非小細胞性肺腺癌である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群又はリウマチ性関節炎である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記皮膚科学的疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬又はネザートン症候群である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物がカリクレインを阻害することによって機能する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８８】
前記化合物が組織カリクレインを阻害することによって機能する、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物が血漿カリクレインを阻害することによって機能する、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記化合物又は医薬組成物は、眼に局所的に投与される眼用組成物の形態で投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項９１】
前記眼用組成物は、点眼剤の形態である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物又は医薬組成物は、硝子体内注入による眼用組成物の形態で投与される、請求項８２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
本開示は、例えば、多置換芳香族化合物など、例えば、トロンビン及び種々のカリクレインなどのセリンプロテアーゼに対して、阻害作用などの生物活性を示す化合物に関する。
【０００３】
カリクレインは、セリンプロテアーゼの亜群であり、血漿カリクレインと組織カリクレインとに分類される。血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）は、キニノーゲンからキニン（ブラジキニン及カリジン）を放出し、ペプチドは、血圧の調整及び炎症の活性化を担う。凝固カスケードの接触活性化経路では、血漿カリクレインが第ＸＩＩ因子から第ＸＩＩａ因子への転換を補助する（Ｋｅｅｌ，Ｍ．；Ｔｒｅｎｔｚ，Ｏ．Ｉｎｊｕｒｙ  ２００５，３６，６９１−７０９）。第ＸＩＩａ因子は、第ＦＸＩ因子を第ＦＸＩａ因子に変換し、それにより第ＦＩＸ因子を活性化し、その補因子である第ＦＶＩＩＩａ因子と共に、ｔｅｎａｓｅ複合体を形成し、最終的に、ＦＸからＦＸａへ活性化させる。凝固カスケードの線維素溶解部では、血漿カリクレインは、プラスミノーゲンをプラスミンに変換するのに有用である。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、血栓症並びに線溶系疾患及び病状の治療において有用であり得ることが提案されている（米国特許第７，６２５，９４４号；Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１２，１０７，１１４１）。
【０００４】
げっ歯類モデルでは、眼内での血漿カリクレインの活性化により、レチナールの血管透過性が上昇し、カリクレイン−キニン系が阻害されることにより、糖尿病及び高血圧によって誘発されるレチナール漏出が減少することが示されている。これらの所見により、眼内における血漿カリクレイン経路の活性化は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を引き起こし得る過度のレチナールの血管透過性の一因となり得ることが示唆される。したがって、エビデンスから、血漿カリクレイン阻害剤は、新規治療機会を提供し、レチナールの血管透過性を減少させ得る（Ｆｅｅｎｅｒ，  Ｅ．  Ｐ．  Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２０１０，  １０，  ２７０）ことが示唆される。
【０００５】
カリクレイン−キニン系は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、エンドセリンＮＯ合成酵素及び線維芽細胞成長因子２の調節に関与し、これらはいずれも血管新生に関与する（Ｂａｄｅｒ  Ｍ．２００９，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２９：６１７）。組織カリクレイン（ＫＬＫ１）は、血管の増大に関連している（Ｍｉｕｒａ  Ｓ．，２００３，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，４１，１１１８）。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）及び加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）の双方の治療として、中等度の血管形成が提唱されている（Ｓｙｅｄ，Ｂ．Ａ．；Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｂｉｅｌｏｒｙ，Ｌ．，２０１２，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１，８２７）。したがって、更に理論に束縛されるものではないが、ＫＬＫ１阻害剤は、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ及びＡＭＤの治療において有用であり得るとの結論になることは正当である。
【０００６】
これまでの研究から、炎症は、ＡＭＤの起源及び発現において重要な役割を果たし、多くの場合、治療には、コルチコステロイドなどの抗炎症を含むことが示唆されている（Ｔｅｌａｎｄｅｒ，Ｄ．，２０１１，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２６（３），１９２）。また、カリクレイン−キニン系と炎症との間の連結も構築さ
れる（Ｄｕｃｈｅｎｅ，２０１１，”Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｋｙｓｔｅｍ
ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ｋｉｎｉｎｓ．Ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ．２６１）。更に、理論に束縛されるものではないが、カリクレイン（例えば、ＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１）阻害剤の抗炎症性がＡＭＤの治療において有用であり得るとの結論になることは正当である。
【０００７】
エカランチド（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）は、６０個のアミノ酸組み換えタンパクである。血漿カリクレインの強力な可逆的阻害剤として作用する（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，１２０，４１６）。エカランチドは、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）の急性発作の治療として、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている。更に、理論に束縛されるものではないが、一般に、血漿カリクレインの阻害は、ＨＡＥ治療に有用であり得、したがって、ＨＡＥ治療のための、血漿カリクレイン阻害剤の発現に強い関心が向けられていると考えることは正当である。
【０００８】
組織カリクレイン（ＫＬＫ、例えば、ＫＬＫ１）は、様々な種類に細分化され、また、癌及び炎症生物学において、広範囲にわたり調査されてきた。種々のカリクレインＫＬＫは、頸部腺癌、精巣腺癌及び非小細胞性肺腺癌など、種々の癌型においてアップレギュレーション又はダウンレギュレーションが行われていることがわかる（Ｃａｌｉｅｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，６６６９）。さらに、皮膚での様々なＫＬＫの過剰発現により、特定のカリクレイン阻害剤は、アトピー性皮膚炎、乾癬及びネザートン症候群など稀な皮膚疾患といった特定の皮膚科学的症状に有用であり得ることがわかる（Ｆｒｅｉｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２，２２，６０７２−６０７５）。様々な疾患における組織カリクレイン、血漿カリクレイン、双方の機能及び潜在的役割に関する徹底的な考察は、それら全体が、本明細書に参考として援用され、かつすべての目的のための様々な参考文献中に見られる。Ｒｅｎｎe，Ｔ．；Ｇｒｕｂｅｒ，Ａ．Ｔｈｒｏ
ｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２０１２，１０７，１０１２−３；Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｇ．；Ｐａｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１２，３３，６２３−６３４；  Ｐａｍｐａｌａｋｉｓ，Ｇ．；Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ，Ｇ．Ｃｈａｐｔｅｒ ９  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ．Ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，Ｄｕｎｎ，Ｂ．，Ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：２０１２；ｐｐ１９９−２２８；Ｃａｌｉｅｎｄｏ，  Ｇ．；Ｓａｎｔａｇａｄａ，Ｖ．；Ｐｅｒｉｓｓｕｔｔｉ，Ｅ．；Ｓｅｖｅｒｉｎｏ，Ｂ．；Ｆｉｏｒｉｎｏ，Ｆ．；Ｆｒｅｃｅｎｔｅｓｅ，Ｆ．；Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｌ．Ｊ  Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ  ２０１２，５５，６６６９−８６。
【０００９】
哺乳類系では、血管損傷により出血事象が発生し、血液凝固カスケードにより対処される。カスケードとしては、少なくとも１３の相互連結因子及び様々な補因子並びに他の調節タンパク質の活性化を伴う、外因性及び内因性経路が挙げられる。血管損傷時、血漿因子ＶＩＩは、露出した組織因子（ＴＦ）と相互作用し、その結果得られたＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体により、複雑な一連の事象が開始する。第ｆＸａ因子は、ＴＦ−ｆＶＩＩａ複合体から「下流」で直接生成され、内因性経路を介して、多様体を増幅させる。次いで、第ＦＸａ因子は、トロンビン（ｆＩＩａ）を形成する触媒として機能し、それにより、線維素溶血の直接前駆体となる。その結果、線維素溶解塊となり、止血される。重合凝血塊が線維素溶解により溶解してフィブリンモノマーとなることで、この系が凝血塊前の状態に戻る。カスケードは、因子と補因子とが複雑な均衡状態にあり、厳密に調整されている。疾病状態では、あらゆる因子の好ましくないアップレギュレーション又はダウンレギュレ
ーションにより、出血又は血栓症などの病状が引き起こされる。歴史的に、抗凝固剤は、口峡炎、脳卒中及び心臓発作など、血栓症の合併症が生じる危険のある患者に使用されてきた。ワルファリンは、一番有望である坑凝固剤治療として最も有力であった。ワルファリンは、１９４０年代に開発された、ビタミンＫアンタゴニストであり、他の因子の第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子及び第Ｘ因子を阻害する。本薬剤は、経口投与されるが、使用法が容易であるため、他の効果によって強化され、非常に長い半減期（＞２日間）を有し、深刻な薬物・薬物相互作用を有する。重要なことに、ビタミンＫは、凝固カスケード内での遍在性の補因子であるため、拮抗作用により、多くの凝固因子が同時に阻害され、このため、重大な出血合併症を引き起こし得る。
【００１０】
ヘパリンは、ＡＴ ＩＩＩを活性化し、凝固カスケード内の多くの因子の内因性阻害剤
である天然多糖類であり、これまでかなり注目されてきた。ヘパリン−誘導治療法には、非経口的投与が必要であるため、及び経口投与可能なワルファリンは、緻密な管理を行うための簡便でない要件があるために、安全性及び有効性のために幅広い治療濃度域を有する経口投与可能な薬剤の発見及び開発が盛んであった。実際に、凝固カスケードでのトロンビンの位置により、創薬発見の一般的な対象となった。理論に束縛されるものではないが、直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）の最終的な開発は、標準的なＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇモチーフ（トロンビンの天然基質であるフィブリノーゲンを模倣している配列）に基づき有用であると考えられている。更に理論に束縛されるものではないが、ヒルジン系抗凝固剤などと共にＤＴＩを使用する方法は、非常によい前例であり、このため、新規ＤＴＩの発見及び開発に強い関心があると考えられている。
【００１１】
凝固方法において、トロンビン及びその役割を徹底的に考察することは、それら全体が、本明細書に参考として援用され、かつすべての目的のために様々な参考文献に見られる。Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，４：２６４−７１；Ｇｒｏｓｓ，Ｐ．Ｌ．＆  Ｗｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，２００８，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，２８：３８０−６；Ｈｉｒｓｈ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，  １０５：４５３−６３；Ｐｒｅｚｅｌｊ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，１３：２８７−３１２。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の実施形態は、対象においてカリクレイン関連疾患又は障害を治療又は予防する方法を包含し、この方法には、式（Ｉａ）
【化１】
2020121999.tif 000002
の化合物又は化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物をその必要のある対象に、該疾患又は障害の治療又は予防に効果的な量で投与することを含み、環Ａは、置換又は非置換ピラゾール基又は置換又は非置換トリアゾリル基であってよく；Ｌ1、Ｌ2及びＬ4は独立して不在であり、結合基であり、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置
換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7−であってよく；Ｌ3は、結合基であり、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−Ｎ
Ｒ7−；Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、独立して不在であってよく、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく、Ｌ1が不在であると
き、Ｒ1は、不在であってもよく、Ｌ2が不在であるとき、Ｒ2は、不在であってもよく、
また、Ｌ4が不在であるとき、Ｒ4は、不在であってもよいものとし；Ｒ3は、水素、ハロ
ゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく、Ｌ2が不在であるとき、Ｒ2は、不在であってもよく、Ｌ3が不在であるとき、Ｒ3は、不在であってもよく、また、Ｌ4が不在であるとき、Ｒ4は、不在であってもよいものとし；また、Ｒ7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換
又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。方法のいくつかの実施形態では、Ｌ4及びＲ4は、不在であってもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有してもよい：
【化２】
2020121999.tif 000003
。いくつかの実施形態では、Ｌ3は、結合基であってもよく、また、Ｒ3は、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換フェニル基、置換又は
非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキオキシニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ3は、結合基であってもよく、又は置換又は非置換アル
キレン基であってもよく、また、Ｒ3は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又
は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ3は、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−であってもよく、また、Ｒ3は、置換又は非置換アルキルであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｌ3は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−であってもよく、Ｒ5は、水素又は
アルキル基であってもよく、また、Ｒ3は、置換又は非置換アルキル基、若しくは、置換
又は非置換アリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｎ
Ｒ4−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であっ
てもよく、Ｒ1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換
又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、クロロ置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形
態では、Ｒ1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は
非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキオキシニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ2及びＲ2は、不在であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ3及びＲ3は、不在であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、置換又は非置換アルキレン基又は−Ｃ（Ｏ
）−であってもよく、Ｒ2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリー
ル基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モ
ルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、若しくは置換又は非置換ベンゾジオキシニル基であってもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し得る；
【化３】
2020121999.tif 000004
。いくつかの実施形態では、Ｌ3は、結合基、若しくは、置換又は非置換アルキレン基で
あってもよく、また、Ｒ3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリー
ル基、置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、フリル、
モルホリニル、オキサニル、オキセタニル又はベンゾジオキシニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であってもよく、また、Ｒ3は、置換又は非置換アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ3は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−で
あってもよく、Ｒ’は、水素又はアルキル基であってもよく、また、Ｒ3は、置換又は非
置換アルキル基、若しくは、置換又は非置換アリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−Ｓ−、−ＮＲ7−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であってもよく、Ｒ7は、水素又はアルキルであってもよく、Ｒ1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、クロロ置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、若しくは置換又は非置換ベンゾジオキシニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、結合基であ
ってもよく、Ｒ2は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、置換又は非置換アルキレン基又は−Ｃ（Ｏ）−であってもよく、Ｒ2は、水素、置換又は非置換アル
キル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換
フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、若しくは置換又は非置換ベンゾジオキシニル基であってもよい。
【００１５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の構造を有し得る；
【化４】
2020121999.tif 000005
。いくつかの実施形態では、Ｌ4は、結合基であってもよく、また、Ｒ4は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、ハロゲンであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換アルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4はフェニル、ナフチル、ピリジル、
ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、化合物は表Ｂ又は表Ｃのいずれかから選択してもよい。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連障害としては、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、又は皮膚科学的疾患を挙げることができる。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連障害は、眼疾患であってもよい。いくつかの実施形態では、眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症であってもよい。いくつかの実施形態では、癌種は、子宮頸部腺癌、精巣腺癌又は非小細胞性肺腺癌であってもよい。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群又はリウマチ性関節炎であってもよい。いくつかの実施形態では、皮膚科学的疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬又はネザートン症候群であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物はカリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物は組織カリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物は血漿カリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、眼に局所的に投与される眼用組成物の形態で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、眼用組成物は、点眼剤の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、硝子体内投与による、眼用組成物の形態で投与されてもよい。また、発明の実施形態は、対象においてカリクレイン関連疾患又は障害を治療又は予防する方法を包含し、表Ｄの化合物又は、化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物をその必要のある対象に、該疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含む。
【００１７】
また、本発明の実施形態は、式（Ｖ）の構造の化合物：
【化５】
2020121999.tif 000006
又は薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はそのプロドラッグを包含し、Ｌ1は
、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7−であってもよく；Ｌ2及びＬ5は独立して不在であり、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロ
アルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7−で
あってもよく；Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘ
テロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく；Ｒ2及びＲ5は、独立して不在であってよく、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく；また、Ｒ7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、
置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ5及び
Ｒ5は、不在であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ2及びＲ2は、不在であっても
よい。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）−であってよく、Ｒ2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。また、いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロア
リール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、若しくは、置
換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサニル、オキセタニル又はモルホリニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ1は、結合基、−Ｓ−、−ＮＲ7−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であってもよく、Ｒ1は、水素、置
換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1は
、クロロ置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ5は、結合基であってもよく、又は置換又は非置換アルキレン基であ
ってもよく、また、Ｒ5は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール
基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｌ5は、置換又は非置換アルキレン
基であってもよく、また、Ｒ5は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよ
い。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。
【００１８】
本発明の実施形態は、また、こうした化合物又は表Ａに記述されている化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を包含する。また、発明の実施形態は、対象に
おいて疾患又は障害を治療する方法を包含し、こうした化合物又は医薬組成物をその必要のある対象に、該疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、血栓疾患であってもよい。いくつかの実施形態では、血栓疾患は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、心原性血栓塞栓症、播種性血管内凝固又は血塊血栓であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、線維症であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、アルツハイマー病であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、多発性硬化症であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、疼痛であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、癌であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物はトロンビンを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、カリクレイン関連障害であってもよい。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連障害としては、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、又は皮膚科学的疾患を挙げることができる。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連障害は、眼疾患であってもよい。いくつかの実施形態では、眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症であってもよい。いくつかの実施形態では、癌種は、子宮頸部腺癌、精巣腺癌又は非小細胞性肺腺癌であってもよい。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群又はリウマチ性関節炎であってもよい。いくつかの実施形態では、皮膚科学的疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬又はネザートン症候群であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物はカリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物は組織カリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物は血漿カリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、眼に局所的に投与される眼用組成物の形態で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、眼用組成物は、点眼剤の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、硝子体内投与による、眼用組成物の形態で投与されてもよい。
図面の簡単な説明
【００１９】
該当なし。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｉ．用語の定義
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野での従来の意味を有する。本明細書に記述されている化学構造及び化学式は、化学分野で既知の化学原子価の規格によって構築される。
【００２１】
置換基が従来の化学式によって明記されている場合（左側から右側に記述）、右側から左側に構造を記述することによる化学的に同一の置換基を同等に包含し、例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−と同等である。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「接着させた」は、安定共有結合を意味し、特定の好ましい接着点は、当業者には明かである。
【００２３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」としては、これに限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記のない限り、直鎖（すなわち、非分岐鎖）又は分枝鎖若しくはこれらの組み合わせを意味し、完全飽和、
モノ−又は多不飽和であってよく、また、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１個から１０個の炭素）を有する、二価ラジカル及び多価ラジカルを含んでもよい。飽和炭化水素ラジカルの例としては、これに限定するものではないが、飽和炭化水素ラジカルの例などが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体、異性体などの群が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、これに限定するものではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル並びにさらに高い同族体及び異性体が挙げられる。したがって、用語「アルキル基」は、Ｃ1〜Ｃ16
直鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ1〜Ｃ16分岐鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ３〜Ｃ８環状飽和脂
肪族炭化水素、及び特定の炭素原子数を有する、Ｃ３〜Ｃ８環状飽和脂肪族炭化水素基で置換される、Ｃ1〜Ｃ16直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味することもある。例
えば、本定義では、これに限定するものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチルなどを挙げるものとする。
【００２５】
用語「アルキレン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に指示しない限り、アルキルから誘導された二価ラジカルを意味し、これに限定するものではないが、例示として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、これらの基は、本明細書に開示の化合物中に好ましくは１０個以下の炭素原子を有するものとなる。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、短鎖アルキル基又は短鎖アルキレン基であり、概して、８個以下の炭素原子を有する。
【００２６】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、安定直鎖又は分枝鎖、若しくはこれらの組み合わせを意味し、少なくとも１つの炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのへテロ原子からなり、窒素及びイオウ原子は、任意により、酸化してもよく、かつ、窒素へテロ原子は、任意により、四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部又はアルキル基が分子残部に接着する場所に設置してもよい。例えば、これらに限定されないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3及び−ＣＮが挙げられる。最大二つのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3など、逐次的であってもよい。
【００２７】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルから誘導された二価ラジカルを意味し、例えば、これに限定するものではないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−が挙げられる。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、また、一方又は両方の鎖端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）にある。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、記述されている連結基の式の方向は、連結基の配向を示すものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）2−をいずれも
表す。上述のとおり、本明細書で使用するとき、ヘテロアルキル基としては、ヘテロ原子を介して分子残基に結合する、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／又は−ＳＯ2Ｒ’など、これらの基が挙げられる。「ヘテロアル
キル」が列挙され、次いで、−ＮＲ’Ｒ’’など特定のヘテロアルキル基が列挙されると、用語「ヘテロアルキル」及び「−ＮＲ’Ｒ’’」は、重複又は相互排他的でないことが理解されるであろう。むしろ、特異的ヘテロアルキル基が引用され、さらに明白になる。したがって、用語「ヘテロアルキル」では、本明細書においては、−ＮＲ’Ｒ’’など、特異的ヘテロアルキル基が除外されると解釈すべきではない。
【００２８】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、特に明記しない限り、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」の環状型を意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、へテロ原子は、複素環が分子残基に結合している場所にあってもよい。シクロアルキルの例としては、これに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、これに限定するものではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独又は別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導された二価ラジカル誘導体を意味する。
【００２９】
用語「アルケニル」としては、Ｃ2〜Ｃ16直鎖不飽和脂肪族炭化水素、Ｃ2〜Ｃ11分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素、Ｃ5〜Ｃ8不飽和環状脂肪族炭化水素、及び特定数の炭素原子数を有するＣ3〜Ｃ8環状飽和及び不飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ2〜Ｃ16直鎖又は分
枝鎖不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。任意の安定点において、鎖に沿って、二重結合が生じてもよく、また、炭素−炭素二重結合は、ｃｉｓ構造又はｔｒａｎｓ構造のいずれかを有してもよい。例えば、この定義は、これに限定するものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、１−ペンテニル−３−シクロヘキセニルなどが挙げられる。同様に、「ヘテロアルケニル」は、１つ以上の二重結合を有するヘテロアルキルを意味する。
【００３０】
用語「アルキニル」は、慣習的感覚において、更に１つ以上の三重結合を有するアルキルを指す。用語「シクロアルケニル」は、更に１つ以上の二重結合を有するシクロアルキルを意味する。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、更に１つ以上の二重結合を有するヘテロシクロアルキルを意味する。
【００３１】
用語「アシル」は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、また、Ｒは、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。
【００３２】
上記の用語はいずれも（例えば、「アルキル」「ヘテロアルキル」「アリール」及び「ヘテロアリール」）、指示されるラジカルの置換形態及び非置換形態が双方とも含まれる。各ラジカル種の好ましい置換基は、本明細書に提示する。
【００３３】
アルキル及びヘテロアルキルのラジカルの置換基（これらの基は、多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される）は、これらに限定されないが、０から（２ｍ’＋１）までに及ぶ数において、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（
Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ及び
−ＮＯ２から選択される１つ以上の様々な基であってもよく、ｍ’はこのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは、各々独立して、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール（例えば、１〜３のハロゲンで置換されたアリール）、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本明細書に開示の化合物が二個以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は独立して選択され、同様に二個以上のＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’基が存在する場合にも、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’基の各々は独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、４員環、５員環、６員環又は７員環を形成するために、それらは窒素原子と結合され得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定するものではないが１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むものを意味する。置換基に関する上記の議論から、当業者は、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ2ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ
）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ３など）のような水素基以外の基に結合された炭素原
子を含む基を含むものであることを理解する。
【００３４】
上記のアルキルラジカルに関して記載された置換基と同じく、アリール及びヘテロアリール基に関する典型的な置換基は多様であり、例えば、−０から芳香族環系上のオープンな原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数までに及ぶ数の、ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ
）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ
（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フル
オロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され；Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから各々独立して選択される。本明細書に開示の化合物が二個以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は独立して選択され、同様に二個以上のＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’基が存在する場合にも、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’基の各々は独立して選択される。
【００３５】
２つ以上の置換基を任意により結合させて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することもできる。このようないわゆる環形成置換基は、必須ではないが、典型的には、環状基本構造に結合していることがわかる。一実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接した員に結合する。例えば、環状基本構造の隣接員に結合する２つの環形成置換基により、縮合環状構造が形成される。別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の１つの員に結合する。例えば、環状基本構造の１つの員に結合する２つの環形成置換基により、スピロ環状構造が形成される。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接していない員に結合される。
【００３６】
アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子の２つの置換基は、任意により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、又は単結合であって、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子の２つの置換基は、任意により、式−Ａ−（ＣＨ2）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは、独立し
て、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（
Ｏ）2ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。こうして形成された新規
環の単結合の１つは、任意により、二重結合にて置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子の２つの置換基は、任意により、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは、独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから各々独立して選択される。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「へテロ原子」又は「環状へテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３８】
用語「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、酸素架橋（−Ｏ−）を介して結合され、上記に定義されたように、示された炭素原子数を有するアルキル基を示す。
【００３９】
用語「アルキルチオ」（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシルチオなど）は、硫黄架橋（−Ｓ−）を介して結合され、上記に定義されたように、示された炭素原子数を有するアルキル基を示す。
【００４０】
用語「アルキルアミノ」は、アミン架橋を介して結合され、上記に定義されたように、示された炭素原子数を有する１つ又は２つのアルキル基を示す。２つのアルキル基は、１つのＣ1〜Ｃ16アルキル、アリールＣ0〜Ｃ16アルキル、又はＣ0〜Ｃ16アルキルアリール
置換基の有無にかかわらず、３〜８個の炭素原子を含む環状系を形成し、結合される窒素と共に組み入れることができる。
【００４１】
用語「アルキルアミノアルキル」は、上記に定義されたように、示される炭素原子数を有するアルキル基を介して結合される、アルキルアミノ基を示す。
【００４２】
用語「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」（例えば、メトキシ（メチル）アミン、エトキシ（プロピル）アミン）は、上記に定義されたようにアミノ基を介して結合されたアルキルオキシ基を示し、該アミノ基は、それ自体、アルキル置換基を有する。
【００４３】
用語「アルキルカルボニル」（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合され、示される炭素原子数を有する、上記に定義されたアルキル基を示す。
【００４４】
用語「アルキルカルボキシ」（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、上記に定義されたアルキルカルボニル基を示し、該カルボニルは、酸素を介して結合される。
【００４５】
用語「アルキルカルボキシアルキル」は、示される炭素原子数を有し、上記に定義されたアルキル基を介して結合される、アルキルカルボキシ基を示す。
【００４６】
用語「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、上記に定義されたアルキルカルボニル基を示し、カルボニルは、順に、アミノ基の窒素原子を介して結合される。
【００４７】
窒素族は、それ自体、アルキル基又はアリール基で置換し得る。
【００４８】
用語「アリール」は、特に明記しない限り、多不飽和、芳香族炭化水素置換基を意味し、共に縮合される（すなわち、縮合環アリール）か、又は、共有結合により結合された単環又は複数の環（好ましくは、１つ〜３つの環）であり得る。縮合環アリールは、共に縮合される複数の環を指し、少なくとも縮合環の１つがアリール環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は、任意により、酸化され、窒素原子（複数可）は、任意により、四級化される。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、共に縮合された複数の環であり、少なくとも１つの縮合環がヘテロ芳香族複素環）である。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、１つの環は５員を有し、他の環は６員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、１つの環は６員を有し、他の環は６員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、１つの環は６員を有し、他の環は５員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して、分子残部に結合され得る。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上述のアリール環系及びヘテロアリール環系の各置換基は、後述の許容可能な置換基群から選択される。用語「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独又は別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導された二価ラジカルを意味する。したがって、用語「アリール」は、安定共有結合を形成できる任意の環位置で共有結合により結合される非置換、モノ−、ジ−又はトリ置換単環式、多環式、ビアリール及び複素環芳香族基を示す。特定の好ましい結合点は、当業者には明かである（例えば、３−インドリル、４−イミダゾリル）。アリール置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ1-16アルキル、アリールＣ1-16アルキル、Ｃ0-16アルキルオキシＣ0-16アルキル、アリールＣ0-16アルキルオキシＣ0-16アルキル、Ｃ0-16アルキルチオＣ0-16アルキル、アリールＣ0-16アルキルチオＣ0-16アルキル、Ｃ0-16アルキルアミノＣ0-16アルキル、アリールＣ0-16��ルキルアミノＣ0-16アルキル、ジ（アリールＣ1-16アルキル）アミノＣ0-16アルキル、Ｃ1-16アルキルカルボニルＣ0-16アルキル、アリールＣ1-16アルキルカルボニルＣ0-16アルキル、Ｃ1-16アルキルカルボキシＣ0-16アルキル、アリールＣ1-16アルキルカルボキシＣ0-16アルキル、Ｃ1-16アルキルカルボニルアミノＣ0-16アルキル、アリールＣ1-16アルキルカルボニルアミノＣ0-16アルキル、−Ｃ0-16アルキルＣＯＯＲ4、−Ｃ0-16アルキルＣＯＮＲ5Ｒ6からなる群から選択され、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、水素から独立して選択され、Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アリールＣ0〜Ｃ11アルキル、又
はＲ5〜Ｒ6は、１つのＣ1-16アルキル、アリールＣ0−Ｃ16アルキル又はＣ0−Ｃｌ16アル
キルアリール置換基の有無にかかわらず、３〜８個の炭素原子を含む環状系を形成し、結合される窒素と共に取り込むことができる。アリールとしては、これに限定するものではないが、ピラゾリル及びトリアゾリルが挙げられる。
【００４９】
簡潔に述べると、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用するとき（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記に定義されるようにアリール環及びヘテロアリール環のいずれをも含む。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」などは、アリール基が、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、など）又は硫黄原子によって置換されているこれらのアルキル基を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合するラジカルを含むことを意味する。したがって、用語「アリールアルキル」など（例えば、（４−ヒドロキシフェニル）エチル、（２−アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は、上記に定義されたように、示された炭素原子数を有する上述のアルキル基を介して結合されるアリール基を示す。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」は、炭素原子と二重結合している酸素を意味する。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ’を有
する部分を意味する（式中、Ｒ’は、上記のようにアルキル基である）。Ｒ’は、指定された元素数を有し得る（例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル」）。
【００５２】
用語「カルボニルオキシ」は、酸素架橋を介して結合されたカルボニル基を示す。
【００５３】
当業者に明かであるように、上記の定義では、用語「アルキル」及び「アルケニル」は、安定した化学成分が形成される限り、同義的に使用してもよい。
【００５４】
用語「リンカー」は、例えば、本明細書、例えば、式（Ｉａ）に記載され、一般的にＲｎと称されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4、及び置換される基（例えば、式（Ｉａ）の例えば、「環Ａ」）などの置換基間に挟入された連結基を指す。いくつかの実施形態では、リンカーとしては、アミド（−ＣＯＮＨ−Ｒｎ又は−ＮＨＣＯ−Ｒｎ）、チオアミド（−ＣＳＮＨ−Ｒｎ又は−ＮＨＣＳ−Ｒｎ）、カルボシキル（−ＣＯ2−Ｒｎ又は−ＯＣＯＲｎ）、
カルボニル（−ＣＯ−Ｒｎ）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒｎ）、チオ尿素（−ＮＨＣＳＮＨ−Ｒｎ）、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ2−Ｒｎ又は−ＳＯ2ＮＨ−Ｒｎ）、エーテル（−Ｏ−Ｒｎ）、スルホニル（−ＳＯ2−Ｒｎ）、スルホキシル（−ＳＯ−Ｒｎ）、カルバ
モイル（−ＮＨＣＯ2−Ｒｎ又は−ＯＣＯＮＨ−Ｒｎ）又はアミノ（−ＮＨＲｎ）リンカ
ー部分が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、ハロゲン、−Ｃ
ＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換アリール、及び
（Ｂ）以下の少なくとも１つから選択される置換基によって置換されるアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｃ
ＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下の少なくとも１つから選択される置換基によって置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｃ
ＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）以下の少なくとも１つから選択される置換基によって置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、
非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリール。
【００５６】
本明細書において使用するとき、「サイズ限定置換分」（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）又は「サイズ限定置換基」（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）とは、「置換基」について上述した置換分のすべてから選択される基を意味し、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換のＣ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００５７】
本明細書において使用するとき、「低級置換分」（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）又は「低級置換基」（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）とは、「置換基」について上述した置換分のすべてから選択される基を意味し、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換のＣ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換の５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
数値の文脈において使用する用語「約」は、別途明記しない限り、その数値の＋／−１０％の範囲を示す。
ＩＩ．化合物
【００５９】
一態様では、式（Ｉａ）の構造：
【化６】
2020121999.tif 000007
を有する化合物、又は薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はそのプロドラッグが提供される。環Ａは、置換又は非置換ピラゾール基又は置換又は非置換トリアゾリル基である。Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は独立して不在であり、結合基、置換又は非置換アルキレン基
、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨ
ＳＯ2−又は−ＮＲ7−である。Ｌ4は不在であるか、結合基、置換又は非置換アルキレン
基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−
、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7−である。Ｒ1、Ｒ2及び4は、独立して不在であり、水素、
ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置
換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、若しくは置換又は非置換縮合環アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は不在であってもよく、Ｌ1も不在であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2は不在であってもよく、Ｌ2も不在であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4は不在であってもよく、Ｌ4も不在であってよい。Ｒ3は、水素、ハロゲン、置換又は非
置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。また、Ｒ7は、水素、置換
又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又は式（Ｉａ）の化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態において、化合物はエステル、溶媒和物及びプロドラッグではない。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｌ4及びＲ4は、不在であり、以下の式（Ｉｂ）の構造の化合物とする。
【化７】
2020121999.tif 000008
【００６２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（Ｉｂ）による化合物が提供される。
【化８】
2020121999.tif 000009
【００６３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有し：いくつかの実施形態では、Ｌ3は、結合基であり、また、Ｒ3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換アリール基、好ましく
は、フェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換アリール基、好ましくは
、ハロゲン置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換フ
ェニル基、若しくは、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3
は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、クロロ置換チエニル基
である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換ピリジル基、若しくは、置換
又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ピリジル基
である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実
施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは、置換又は非置換フリル
基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの
実施形態では、Ｒ3は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若しくは、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換モルホリニル基である。い
くつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、
Ｒ3は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ナフチル基である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する化合物が提供され：Ｌ3は、結
合基であり、置換又は非置換アルキレン基であり、また、Ｒ3は、置換又は非置換アリー
ル基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有し：式中、Ｌ3は−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ3は、置換又は非置換アルキル基、好ましくは、非置換アルキル基、
更に好ましくは、非置換低級アルキルである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有し：式中、Ｌ3は−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ５−であり、Ｒ５は、水素又はアルキル基であり、Ｒ3は、置換又は非置換アル
キル基若しくは置換又は非置換アリール基である。
【００６７】
化合物が式（ＩＩａ）の構造を有するさらに上記の任意の実施形態は、いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｓ−、−ＮＲ7−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は
非置換ヘテロアルキレン基であり、Ｒ7は式Ｉａに記述されているとおりであり、Ｒ１は
、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換フェニル基である
。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ1は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ピリミ
ジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換チエニル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態
では、Ｒ1は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリミジニル基である。いく
つかの実施形態では、Ｒ1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フリル基であ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつか
の実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ1は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換オキサニル基である
。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態
では、Ｒ1は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、
Ｒ1は、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ナフチル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換アリール基である。いくつかの実施形
態では、Ｒ3は、非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｌ3及びＲ3は、不
在である。いくつかの実施形態では、Ｌ2及びＲ2は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、結合基である。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、結合基であり、Ｒ2は、水
素である。
【００６８】
更に、上記の任意の実施形態に対して、化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有し、Ｒ2は
、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ2は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリダジニル基であ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリミジニル基である。いくつか
の実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、
Ｒ2は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリダジニル基である。いくつか
の実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、クロロ置換チエニル基で
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態で
は、Ｒ2は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換オ
キセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換モルホリニル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ2は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ナフ
チル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ベンゾジオキシニル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ナフチル基である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、以下の式（ＩＩｂ）の構造を有し、式中、Ｌ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、０から６であり、好ましくは１であり、Ｒ１は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。
【化９】
2020121999.tif 000010
【００７０】
式（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ1は、−ＮＨＣＨ2−又は−ＮＨ（ＣＨ2）2−であり、Ｒ1は、置換又は非置換アリール基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ1は、非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アリール基であり、好ましくは、フェニル基であり、ハロゲン、−ＣＮ又はアルキルオキシ基、好ましくはメトキシ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換アルキル基であり、
好ましくは、低級アルキルであり、さらに好ましくは、メチル基又はエチル基である。いくつかの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ1は、水素である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、以下の式（ＩＩｃ）の構造を有し、式中、Ｌ1は、結合基であり、Ｒ1は、非置換アルキル基若しくは置換又は非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換アルキル基、好ましくは、低級ア
ルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換アリール基、好ましくは、ハロ
ゲン置換フェニル基である。
【化１０】
2020121999.tif 000011
【００７２】
いくつかの実施形態では、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する式（Ｉｂ）による化合物を提供する。
【化１１】
2020121999.tif 000012
【００７３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｌ3は、結合基であるか、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり、また
、Ｒ3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置
換ヘテロシクロアルキル基、若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換フェニル基、若しくは、置換又は非置換
チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換フェニル基である。いくつ
かの実施形態では、Ｒ3は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換ピリジ
ル基、若しくは、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3
は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ピリダジニル基
である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは、
置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ピリミジニル
基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換フリル基である。いくつかの実施形
態では、Ｒ3は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若しく
は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換モ
ルホリニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換オキサニル基である。い
くつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ3は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル基
である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつ
かの実施形態では、Ｒ3は、非置換ナフチル基である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有し：式中、Ｌ3は、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ3は、置換又は非置換アルキル基である。いくつかの実施形態では
、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有し：式中、Ｌ3は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7であり、Ｒ7は
、水素又はアルキル基であり、Ｒ3は、置換又は非置換アルキル基若しくは置換又は非置
換アリール基である。
【００７５】
化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有するさらに上記の任意の実施形態は、いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−Ｓ−、−ＮＲ7−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、Ｒ7は式（Ｉａ）に記述されているとおりであり、Ｒ1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環
アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換フェニル基である
。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ1は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ピリミ
ジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換チエニル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態
では、Ｒ1は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリミジニル基である。いく
つかの実施形態では、Ｒ1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フリル基であ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつか
の実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ1は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換オキサニル基である
。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態
では、Ｒ1は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、
Ｒ1は、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ナフチル基である。
【００７６】
化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有するさらに上記の任意の実施形態に対して、いくつかの実施形態では、Ｌ2は、結合基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、置換又は非置換アルキレン基又は−Ｃ（Ｏ）−であ
り、Ｒ2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換
又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実
施形態では、Ｒ2は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリダジ
ニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリミジニル基である
。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施
形態では、Ｒ2は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリダジニル基である
。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態
では、Ｒ2は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換フリル基である。いくつかの
実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ2は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換モルホリニル
基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実
施形態では、Ｒ2は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は
非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ベンゾジオキシニル
基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ナフチル基である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、以下の式（ＩＶ）の構造を有する式（Ｉａ）による化合物を提供する。
【化１２】
2020121999.tif 000013
【００７８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）による化合物が提供され、Ｌ4は、結合基であり
、Ｒ4は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル
基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、非置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、置換又は非置換アリール基、若
しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ4はフェ
ニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、以下の式（Ｖ）の構造を有する式（ＩＩＩ）による化合物を提供する。
【化１３】
2020121999.tif 000014
【００８０】
いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又は式（Ｖ）の化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態において、化合物はエステル、溶媒和物及びプロドラッグではない。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）による化合物が提供され、式中、Ｌ１は結合基であるか、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7−である。Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は
非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。Ｌ2は、不在であるか、結合基であるか、置換又は非
置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7である。Ｌ5は、不在であるか、結合基であるか、
置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7である。Ｒ2は、不在であるか、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は不在であり、Ｌ2も不在である。Ｒ5は、不在であるか、水素、
ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置
換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は不在であり、Ｌ5も不在である。また、Ｒ7は、水素、置換又
は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である。
【００８１】
化合物が、式（Ｖ）の構造を有するさらに上記の任意の実施形態に対して、いくつかの実施形態では、Ｌ2は、結合基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｌ2は、置換又は非置換アルキレン基又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は
非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形
態では、Ｒ2は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリダジニル
基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ピリミジニル基である。い
くつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態
では、Ｒ2は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリダジニル基である。い
くつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では
、Ｒ2は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換フリル基である。いくつかの実施
形態では、Ｒ2は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非
置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換モルホリニル基で
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形
態では、Ｒ2は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、置換又は非置
換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ベンゾジオキシニル基で
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換ナフチル基である。
【００８２】
化合物が、式（Ｖ）の構造を有するさらに上記の任意の実施形態に対して、いくつかの実施形態では、Ｌ5は、結合基であるか、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり
、また、Ｒ5は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又
は非置換ヘテロシクロアルキル基若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、置換又は非置換フェニル基、若しくは、置換又は非
置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換フェニル基である。い
くつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、置換又は非置換ピ
リジル基、若しくは、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは
、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換ピリミジニ
ル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換フリル基である。いくつかの実施
形態では、Ｒ5は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若し
くは、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換
モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換オキサニル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態で
は、Ｒ5は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル
基である。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いく
つかの実施形態では、Ｒ5は、非置換ナフチル基である。
【００８３】
化合物が式（Ｖ）の構造を有するさらに上記の任意の実施形態は、いくつかの実施形態では、Ｌ1は、−Ｓ−、−ＮＲ7−置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、Ｒ7は式Ｉａに記述されているとおりであり、Ｒ1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換フェニル基である。いくつか
の実施形態では、Ｒ1は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ピリ
ダジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ピリミジニル基で
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの
実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリダジニル基で
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施
形態では、Ｒ1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フリル基である。いくつ
かの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態
では、Ｒ1は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換モルホリ
ニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換オキサニル基である。いくつか
の実施形態では、Ｒ1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換
又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ベンゾジオキシ
ニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換ナフチル基である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）及びその列挙された実施形態による化合物が提供され、Ｌ2及びＲ2は、不在であり、以下の式（ＶＩ）の構造を有する化合物とする。
【化１４】
2020121999.tif 000015
いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又は式（ＶＩ）の化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態において、化合物はエステル、溶媒和物及びプロドラッグではない。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）及びその列挙された実施形態による化合物が提供され、Ｌ5及びＲ5は、不在であり、以下の式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物とする。
【化１５】
2020121999.tif 000016
【００８６】
いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又は式（ＶＩＩ）の化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態において、化合物はエステル、溶媒和物及びプロドラッグではない。
【００８７】
本開示による例示的化合物（例えば、多置換芳香族化合物）は、本明細書に提供する。以下の表Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤでは、化合物（Ｃｍｐｄ）番号、化学名（すなわち、国際純正・応用化学連合［ＩＵＰＡＣ］名）、計算上の分子量（ＭＷ）及び生物活性（すなわち、トロンビン、ＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１アッセイでの阻害活性）を開示する。
【００８８】
以下の表Ａでは、本明細書で記載される記載のトロンビンのプロテアーゼ活性の阻害に関して、開示された化合物のアッセイを行った。表Ａでは、トロンビンアッセイにおける阻害レベルは、次のように示す：ＩＣ５０≦０．１μＭ；ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ；ｃ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；ｄ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ；ｅ：ＩＣ５０≧１００μＭ。したがって、いくつかの実施形態では、以下の表Ａに明示的に記述されている化合物を提供する。
表Ａ
【表１】
2020121999.tif 000017
2020121999.tif 000018
2020121999.tif 000019
2020121999.tif 000020
2020121999.tif 000021
2020121999.tif 000022
2020121999.tif 000023
2020121999.tif 000024
2020121999.tif 000025
2020121999.tif 000026
2020121999.tif 000027
2020121999.tif 000028
2020121999.tif 000029
2020121999.tif 000030
2020121999.tif 000031
2020121999.tif 000032
2020121999.tif 000033
2020121999.tif 000034
2020121999.tif 000035
2020121999.tif 000036
2020121999.tif 000037
2020121999.tif 000038
2020121999.tif 000039
2020121999.tif 000040
2020121999.tif 000041
2020121999.tif 000042
2020121999.tif 000043
2020121999.tif 000044
【００８９】
以下の表Ｂでは、本明細書で記載されるＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１のプロテアーゼ活性の阻害に関して、開示された化合物のアッセイを行った。表Ｂ、表Ｃ及び表Ｄでは、ＫＬＫ１アッセイ及びＫＬＫＢ１アッセイにおける阻害レベルは、次のように示す：ａ：ＩＣ５０≦０．１μＭ；ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ；ｃ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；ｄ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ；ｅ：ＩＣ５０≧１００μＭ．したがって、いくつかの実施形態では、以下の表Ｂに明示的に記述されている化合物を提供する。
表Ｂ
【表２】
2020121999.tif 000045
2020121999.tif 000046
2020121999.tif 000047
2020121999.tif 000048
2020121999.tif 000049
2020121999.tif 000050
2020121999.tif 000051
2020121999.tif 000052
2020121999.tif 000053
2020121999.tif 000054
2020121999.tif 000055
2020121999.tif 000056
2020121999.tif 000057
2020121999.tif 000058
2020121999.tif 000059
2020121999.tif 000060
【００９０】
いくつかの実施形態では、以下の表Ｃに明示的に記述されている化合物を提供する。
表Ｃ
【表３】
2020121999.tif 000061
2020121999.tif 000062
2020121999.tif 000063
2020121999.tif 000064
2020121999.tif 000065
2020121999.tif 000066
2020121999.tif 000067
2020121999.tif 000068
2020121999.tif 000069
2020121999.tif 000070
2020121999.tif 000071
2020121999.tif 000072
2020121999.tif 000073
2020121999.tif 000074
【００９１】
いくつかの実施形態では、以下の表Ｄに明示的に記述されている化合物を提供する。
表Ｄ
【表４】
2020121999.tif 000075
2020121999.tif 000076
【００９２】
また、本明細書にて開示された化合物としては、同位体標識化合物及び放射性標識化合物などの化合物のラセミ混合物、立体異性体及び混合物が挙げられる。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６，ＭＯＮＯＣＬｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．１０４）を参照されたい。このような異性体は、例えば、分別結晶法、キラルクロマトグラフィーなどの標準分離技術によって分離され得る。例えば、Ｅｌｉｅｌ（Ｅ．Ｌ．＆Ｗｉｌｅｎ  Ｓ．Ｈ．，１９９３，ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照されたい。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、不斉中心を有し、すべての異性体並びに本明細書に記載の化合物及び方法で使用することが意図されるその混合物と共に、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々の光学異性体又はジアステレオマーとして発生し得る。本明細書に記載の化合物及び方法で使用することが意図される化合物は、当分野で既知の不安定で合成及び／又は分離することができない化合物を含まない。
【００９４】
また、本明細書に開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子で不自然な比率の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素により放射線標識され得る。本明細書に開示の化合物のあらゆる体は、放射性であるか否かにかかわらず、意図される範囲内で包含される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物の代謝産物は、本明細書に開示の方法にとって有用である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本明細書で意図される化合物が、プロドラッグの形態で提供される。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、本明細書に記載の化合物（例えば、生物学的活性化合物）に変換され得る化合物に関する。例えば、経口投与などで生物学的利用性の向上などにより、投与が容易であるなど、当分野で既知の様々な理由でプロドラッグは有用であり得る。また、プロドラッグは、医薬組成物中において、生物学
的活性化合物を上回る、改善された溶解度を有し得る。これに制限するものではないが、例えば、プロドラッグは、エステル（すなわち、「プロドラッグ」）として投与され、水溶性が可動性に悪影響を及ぼすが、水溶性が有益である細胞内で、一旦、代謝的に加水分解されて、活性単位であるカルボン酸になる細胞膜での送達が容易になる化合物である。従来の好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製方法は、例えば、ＤＥＳＩＧＮ  ＯＦ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載され、好適なプロドラッグの誘導方法及び調製が記載された限定された目的のために、参照により本明細書に援用される。
【００９７】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で意図される化合物が、プロドラッグエステルの形態で提供される。用語「プロドラッグエステル」は、例えば、当該技術分野において周知の基など、生理学的条件下で加水分解される任意の様々なエステル形成基を添加することによって形成される、本明細書に開示の化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに当該技術分野において周知のこうした他の基（（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソラン（ｄｉｏｘｏｌｅｎ）−４−イル）メチル基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ
Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；及びＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＤＲＵＧ  ＤＥＳＩＧＮ：ＴＨＥＯＲＹ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１４−２１（１９８７）に見い出すことができる（カルボキシル基を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例が提示されている）。プロドラッグエステルから形成可能なエステル形成基を開示する限定的な目的のために、上記参考文献は、いずれも、本明細書に参照として援用される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に、経皮貼付リザーバー内に入れると、本明細書記載の方法にとって有用な本明細書に記載の化合物に徐々に変換され得る。
【００９９】
本明細書に開示の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態などの溶媒和物形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、意図された化合物の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本明細書で意図される化合物及び方法にとって、同等であり、本明細書に開示の範囲内であることを意図する。
ＩＩＩ．生物活性
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、≧１μＭ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００μＭ又はそれ以上の阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、トロンビンに対して、０．１μＭ〜１μＭ、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１．０μＭの阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、≦０．１μＭ、例えば、約１、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｎＭの阻害活性を示す。また、上限値及び／又は下限値として、本明細書に引用されるいずれの値の組み合わせを用いた数値の範囲は、これに限定するものではないが、例えば、１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１ｎＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ
、２００〜５００μＭ又は更に５００〜１０００μＭが挙げられる。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、又は更に５００〜１０００μＭの範囲である。定量化を目的として、本明細書に開示の阻害化合物という文脈において用語「活性」「阻害活性」「生物活性」「トロンビン活性」などは、当該技術分野において周知の様々な方法で定量化することができることが理解される。特に明記されない限り、本明細書で使用される場合、こうした用語は、慣習的感覚（すなわち、最大半減阻害を達成する濃度）において、ＩＣ５０と示す。
【０１０１】
また、トロンビンに対する阻害活性は、血液凝固工程を阻害する。したがって、本明細書に開示の化合物は、血栓疾患の治療又は管理において指示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物の投与量又は治療的有効量は、本明細書に記載の範囲内で、化合物又は活性代謝物（複数可）の血漿濃度を得るのに十分となる。例えば、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、又は更に５００〜１０００μＭ、好ましくは、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、又は０．１〜１μＭ。任意の理論に束縛されるものではないが、このような化合物は、血栓疾患の治療又は管理において指示されると考えられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１に対して、１μＭ〜１０μＭ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０μＭなどの阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１に対して、≧１０μＭ、例えば、約１０、２０、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００μＭ又はそれ以上の阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＫＬＫ１及びＫＬＫＢ１に対して、≦１μＭ、例えば、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、５０ｎＭ又はそれ以下の阻害活性を示す。また、上限値及び／又は下限値として、本明細書に引用されるいずれの値の組み合わせを用いた数値の範囲は、これに限定するものではないが、例えば、１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ又は更に５００〜１０００μＭが挙げられる。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、又は更に５００〜１０００μＭの範囲である。定量化を目的として、本明細書に開示の阻害化合物という文脈において用語「活性」「阻害活性」「生物活性」「ＫＬＫ１活性」、「ＫＬＫＢ１活性」などは、当該技術分野において周知の様々な方法で定量化することができることが理解される。特に明記されない限り、本明細書で使用される場合、こうした用語は、慣習的感覚（すなわち、最大半減阻害を達成する濃度）において、ＩＣ５０と示す。
【０１０３】
ＫＬＫＢ１に対する阻害活性は、凝固カスケード及び炎症反応への効果を有する。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤は、血栓症並びに線溶系疾患及び病状の治療において有用であり得ることが提案されている。
【０１０４】
したがって、本明細書に開示の化合物は、様々な疾患又は障害の治療又は管理において指示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物の投与量又は治療的有効量は、本明細書に記載の範囲内で、化合物又はその活性代謝物（複数可）の血漿濃度を得るのに十分となる。例えば、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、０．１〜１μＭ、１〜１０μＭ、１０〜１００μＭ、１００〜２００μＭ、２００〜５００μＭ、又は更に５００〜１０００〜μＭ、好ましくは、約１〜１０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、又は０．１〜１μＭ。任意の理論に束縛されるものではないが、このような化合物は、トロンビン又はカ
リクレインに関連する疾患の治療又は管理において指示されると考えられる。
ＩＶ．疾患の治療方法及び予防方法
【０１０５】
カリクレイン関連疾患又は障害は、カリクレインが関連するか又は調節する生物学的状態である。これらの例としては、これに限定されるものではないが、組織及び血漿カリクレインによって調節される生物学的経路に関連する病態が挙げられる。このような経路の一例としては、カリクレイン−キニン系が挙げられる（Ｍｏｒｅａｕ，Ｍ．Ｅ．２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９９，６）。カリクレイン関連疾患又は障害としては、これに限定するものではないが、線維症、炎症、血栓症、遺伝性血管浮腫、皮膚疾患、癌及び眼疾患が挙げられる。眼疾患としては、これに限定するものではないが、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症及び加齢関連黄斑変性症が挙げられる。
【０１０６】
糖尿病性黄斑浮腫。げっ歯類モデルでは、眼内でのＫＬＫＢ１の活性化により、レチナールの血管透過性が上昇し、カリクレイン−キニン系が阻害されることにより、糖尿病及び高血圧によって誘発されるレチナール漏出が減少することが示されている。これらの所見により、眼内におけるＫＬＫＢ１経路の活性化は、糖尿病性黄斑浮腫を引き起こし得る過度のレチナールの血管透過性の一因となり得ることが示唆される。したがって、エビデンスから、ＫＬＫＢ１阻害剤は、新規治療機会を提供し、レチナールの血管透過性を減少させ得ることが示唆される（Ｆｅｅｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．２０１０，Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ １０，２７０）。
【０１０７】
遺伝性血管浮腫。エカランチド（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）は、ＫＬＫＢ１の強力な可逆的阻害剤として作用する６０個アミノ酸組み換えタンパクであり（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｌ，
ｅｔ  ａｌ．２００７，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１２０，４１６）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）の急性発作の治療として、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている。したがって、血漿カリクレインの阻害は、ＨＡＥ治療に有用であり得、ＨＡＥ治療のための、血漿カリクレイン阻害剤の開発に強い関心が向けられていると考えることは正当である。
【０１０８】
皮膚。皮膚での様々なＫＬＫの過剰発現により、特定のカリクレイン阻害剤は、アトピー性皮膚炎、乾癬及びネザートン症候群など稀な皮膚疾患といった特定の皮膚科学的症状に有用であり得ることがわかる（Ｆｒｅｉｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２，２２，６０７２−６０７５）。
【０１０９】
血栓症。血栓疾患は、凝固カスケード中のトロンビンの位置及び血液凝固プロセスの進行における凝固カスケードの重要性といった理由から、主に、トロンビンの阻害の主要な適応症である。しかし、任意の理論に束縛されるものではないが、一般に、凝固カスケード及び特にトロンビンは、他の様々な疾患状態において重要であると考えられる。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物、例えば、多置換芳香族化合物は、トロンビンに対して阻害作用を示すことが見い出された（活性化された血液凝固因子ＩＩ；ＥＣ３．４．２１．５）。これにより、血液凝固プロセスが阻害される。
【０１１１】
こうした阻害作用は、これらに限定されないが、急性冠動脈症候群などの急性血管疾患；静脈血栓症、動脈血栓症及び心臓血栓症など、様々な血栓疾患の治療及び播種性血管内凝固などの他の状態又は血餅による血栓の存在又は潜在的形成を伴う他の病態の予防において有用である。本明細書に記載の方法の他の適応症は、以下が挙げられる。
【０１１２】
癌。組織カリクレイン（ＫＬＫ）は、様々な種類に細分化され、また、癌及び炎症生物学において、広範囲にわたり調査されてきた。種々のカリクレインＫＬＫは、頸部腺癌、精巣腺癌及び非小細胞性肺腺癌など、種々の癌型においてアップレギュレーション又はダウンレギュレーションが行われていることがわかる（Ｃａｌｉｅｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，６６６９）。ＫＬＫ１阻害剤は特定の癌において有用となることが提唱されてきた。
【０１１３】
癌の進行には、静脈性血栓症を伴うことが認識されているが、各疾患がどのように関与するかはわかっていない。ＶＴＥ治療の研究を行ういくつかの治験から、メタ解析により、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）により、癌患者亜群の全生存期間が改善することがわかる。例えば、Ｚａｃｈａｒｓｋｉ，Ｌ．Ｒ．＆Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．，２００８，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，１７：１０２９−１０３７；Ｆａｌａｎｇａ，Ａ．＆Ｐｉｃｃｉｏｌｉ，Ａ．，２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：４０３−４０７；Ｓｍｏｒｅｎｂｕｒｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：１６００−１６０４；Ｈｅｔｔｉａｒａｃｈｃｈｉ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，８２：９４７−９５２を参照されたい。こうした所見は、具体的に、癌患者の生存率を測定した後年の治験において実証された。例えば、Ｌｅｅ，Ａ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２３：２１２３−２１２９；Ｋｌｅｒｋ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５，２３：２１３０−２１３５；Ｋａｋｋａｒ，Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２２：１９４４−１９４８；Ａｌｔｉｎｂａｓ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，２：１２６６−１２７１を参照されたい。
【０１１４】
さらに近年では、研究者は、ＤＴＩの特定の抗癌作用に注力している。例えば、ヘパリンにより、限局型小細胞肺癌患者の生存期間が大幅に延長されることが明かになった。例えば、Ａｋｌ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２７：４を参照されたい。他の研究者により、ラット神経膠腫モデルを対象にしたアルガトロバンの全身投与により、腫瘍量が低下し、生存期間が延長し、その結果、アルガトロバンは、癌腫の治療が困難であることが周知である神経膠腫の新規治療法として考慮すべきであるという結論に至ったことが明かになった。例えば、Ｈｕａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ，Ｓｕｐｐｌ  ２００５，９５：４０３−４０６；Ｈｕａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，３：１９１７−１９２３を参照されたい。非常に近年では、ＤＶＴ適応症のためのダビガトランエテキシラート（近年ＦＤＡに認可されたＤＴＩ）（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｂ．，２０１０，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，９：９０３−９０６を参照されたい）により、悪性乳癌の浸潤及び転移がいずれも阻害されたことが示された。例えば、ＤｅＦｅｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２５（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２）：Ｓ１８８−Ｓ１８８；Ｄｅｆｅｏ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，１０：１００１−１００８を参照されたい。このため、ダビガトランエテキシラート治療により、治療対象マウスにおいて、４週の時点で、腫瘍容積が５０％低下したが、体重減少は見られなかった。また、ビガトランエテキシラートにより、血液中の腫瘍細胞の減少及び微小肝転移が５０〜６０％減少した。この研究者らは、ダビガトランエテキシレートは、癌患者において血栓性事象を予防することにおいてだけでなく、悪性腫瘍を治療する補助療法としても有益となり得ると結論付けている。
【０１１５】
さらに、ヒルジン及びＬＭＷＨのナドロパリンは、癌細胞接種前に投与すると、肺転移数が劇的に減少された。例えば、Ｈｕ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ，１０４：２７４６−５１を参照されたい。
【０１１６】
新規のトロンビン阻害剤であるｄ−Ａｒｇ−Ｏｉｃ−Ｐｒｏ−ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｍｅ）は、トロンビンによって刺激された前立腺がん細胞株ＰＣ−３の浸潤を濃度依存的にブロックすることが判明している。例えば、Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，６：８３７−８４５を参照されたい。このペンタペプチドをその飲用水を介して与えたマウスでは、腫瘍成長速度の低下が認められた。また、このマウスは、非治療マウスと比べて、腫瘍サイズの倍増速度の減速及び全腫瘍重量の減少も示した。治療した腫瘍の顕微鏡検査では、大きな血管の数の減少が認められ、したがって、ペンタペプチドが腫瘍血管形成を妨害したと結論付けられている。Ｎｉｅｍａｎ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１０４：１０４４−８。
【０１１７】
これら及び関連した研究を考慮すると、抗凝血薬は、腫瘍転移、すなわち、血管形成、癌細胞の接着、遊走、及び浸潤過程に影響を及ぼすことが示唆される。例えば、Ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ，１２５  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ７７−７９を参照されたい。
【０１１８】
線維症。カリクレインは、セリンプロテアーゼの亜群であり、血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）と組織カリクレインとに分類される。ＫＬＫＢ１は、キニノーゲンからキニン（ブラジキニン及びカリジン）を放出し、ペプチドは、血圧の調整及び炎症の活性化を担う。凝固カスケードの接触活性化経路では、ＫＬＫＢ１が第ＸＩＩ因子から第ＸＩＩａ因子への転換を補助する（Ｋｅｅｌ，Ｍ．；Ｔｒｅｎｔｚ，Ｏ．Ｉｎｊｕｒｙ  ２００５，３６，６９１−７０９）。第ＸＩＩａ因子は、第ＦＸＩ因子を第ＦＸＩａ因子に変換し、それにより第ＦＩＸ因子を活性化し、その補因子である第ＦＶＩＩＩａ因子と共に、ｔｅｎａｓｅ複合体を形成し、最終的に、ＦＸからＦＸａへ活性化させる。凝固カスケードの線維素溶解部では、ＫＬＫＢ１は、プラスミノーゲンをプラスミンに変換するのに有用である。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤は、血栓症並びに線溶系疾患及び病状の治療において有用であり得ることが提案されている（米国特許第７，６２５，９４４号；Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１２，１０７，１１４１）。
【０１１９】
いくつかの研究では、線維性疾患の抗凝固療法の有用性を明かにした。例えば、ＣＣｌ４誘発慢性肝傷害のラットモデルでは、ＤＴＩのＳＳＲ１８２２８９によって、投与７週後に肝線維形成が有意に減少した。ＬＭＷＨのナドロパリン、チンザパリン、エノキサパリン、及びダルテパリンナトリウムを使用する他の研究でも、同様の観察が行われた。例えば、ＤｕｐｌａｎｔｉｅｒＪ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｇｕｔ，５３：１６８２−１６８７；Ａｂｄｅｌ−Ｓａｌａｍ，Ｏ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ，５１：５９−６７，Ａｓｓｙ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｄｉｇ
Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，５２：１１８７−１１９３；Ａｂｅ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，４６：２８６−２９４を参照されたい。したがって、トロンビン阻害剤は、坑凝固剤として、線溶系疾患の治療において有用であり得る。
【０１２０】
別の例では、ＤＴＩのメラガトランによって、大型白ブタの腎臓移植モデルにおける虚血再潅流傷害が大幅に軽減された。これにより、３か月時点の腎臓移植片生着率が著しく向上した。例えば、Ｆａｖｒｅａｕ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１０：３０−３９を参照されたい。
【０１２１】
近年の研究では、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスモデルにおいて、ダビガトランエテキシレート治療が、コラーゲン及び結合組織成長因子の産生を始めとする、肺線維芽細胞における重要な前線維性事象を減少させたことが示されている。例えば、Ｓｉｌｖｅｒ
，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１８１：Ａ６７８０；Ｂｏｇａｔｋｅｖｉｃｈ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，６０：３４５５−３４６４を参照されたい。
【０１２２】
実験に基づく上記エビデンスにより、トロンビンと線維症との密接な関係が指摘され、トロンビン阻害剤を使用する線維症の新規治療機会が示唆される。例えば、Ｃａｌｖａｒｕｓｏ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｇｕｔ，５７：１７２２−１７２７；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．，２００８，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ３６７−３７８；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．＆Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｇ．Ｊ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ，３０：１９４−２００；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１５９：１３８３−１３９５を参照されたい。
【０１２３】
炎症。カリクレインは、長年にわたり、炎症に関与している（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ，Ｊ．Ａ．Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９７；Ｖｏｌ．５）。ＫＬＫＢ１が敗血症及び炎症性関節炎に関連付けられていることを示す実験的エビデンスがある（Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｗ．，１９９８，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６：３６５）。したがって、ＫＬＫＢ１阻害剤は、全身性炎症反応症候群、敗血症、リウマチ性関節炎及び炎症性腸疾患などのカリクレイン−キニン系と関係のある炎症性疾患の治療に有用であり得る。
【０１２４】
加齢関連黄斑変性症。ＫＬＫ１は、ＶＥＧＦ経路によって代謝される血管の増大に関連している（Ｍｉｕｒａ  Ｓ．，２００３，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，４１，１１１８）。加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）は、正常でない血管の増大及びＶＥＧＦの発現の増大に関連がある（Ｌｏｐｅｚ，Ｐ．Ｆ．，１９９６，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７，８５５）。このため、ＫＬＫ１阻害剤は、ＡＭＤの治療に提案されてきた（米国特許第２０１２０２６４７９８号；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．，２０００，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１１，６１７）。
【０１２５】
アルツハイマー病。ごく最近の実験では、アルツハイマー病患者の脳内皮細胞のトロンビン濃度は、より高いことが確認されている。「正常な」トロンビン濃度は、調節性のＣＮＳ機能と結び付くため、脳内でのトロンビンの蓄積は毒性である。アルツハイマー病の脳では、ＰＮ−１  ｍＲＮＡ濃度は変化していないにもかかわらず、神経系のトロンビン阻害剤であるプロテアーゼネキシン１（ＰＮ−１）が有意に減少していることも判明している。これらの観察によって、一部の研究者らは、ＣＮＳ内在トロンビンを減少させることが、アルツハイマー病（ＡＤ）治療において有用となることがわかるであろうと示唆するに至っている。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，６６８：１６０−１７０；Ｙｉｎ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ａｍ
Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１７６：１６００−１６０６；Ａｋｉｙａｍａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，１４６：１５２−１５４参照のこと。
【０１２６】
多発性硬化症。研究者らは、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルにおけるヒルジン治療が、疾患重症度の劇的な改善を示したことを見出した。例えば、Ｈａｎ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ
ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ，４５１：１０７６−１０８１を参照されたい。ヘパリン（ＤＴＩ）及び別の凝固阻害剤であるデルマタン硫酸で治療した後にも、同様の結果が得られた。例えば、Ｃｈｅｌｍｉｃｋａ−Ｓｚｏｒｃ，Ｅ．＆  Ａｒｎａｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．，１９７２，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ，２７：１５３−１５８；Ｉｎａｂａ，Ｙ．，
ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８：９６−１０２を参照されたい。他のエビデンスは、自然発生するアンチトロンビンＩＩＩが、内毒血症などの疾患や他の敗血症関連状態において抗炎症効果を有することを示している。例えば、Ｗｉｅｄｅｒｍａｎｎ，Ｃ．Ｊ．＆  Ｒｏｍｉｓｃｈ，Ｊ．，２００２，Ａｃｔａ  Ｍｅｄ  Ａｕｓｔｒｉａｃａ，２９：８９−９２を参照されたい。自然発生するトロンビン阻害剤は、おそらくｉｎ  ｓｉｔｕにおいて合成され、ＣＮＳ炎症において保護的な役割を有する。したがって、治療的なトロンビン阻害は、潜在的なＭＳ治療として提案されている。例えば、Ｌｕｏ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｉｎ：Ｔｈｒｏｍｂｉｎ，Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｔｓｏｐａｎｏｇｌｏｕ，Ｎ．Ｅ．，Ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００９；ｐｐ１３３−１５９を参照されたい。
【０１２７】
疼痛。坐骨神経の部分的な病変を有するラット疼痛モデルでは、くも膜下腔内のヒルジンによって、７日間神経因性疼痛の発症が予防され、疼痛反応が抑制された。研究者らは、傷害の後、神経因性疼痛がトロンビン生成によって媒介され、そのトロンビンは、脊髄においてＰＡＲ−１受容体を活性化させたことを見出した。ヒルジンは、トロンビン生成を阻害し、最終的に疼痛緩和をもたらした。例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ，１０３：１１４５−１１５１；Ｎａｒｉｔａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２５：１００００−１０００９を参照されたい。研究者らは、トロンビン及びＰＡＲが、単に凝固カスケードの一部としてのみでなく、炎症、痛覚、及び神経発生にも関与しているという仮説を立てている。未踏の薬理学に踏み込むＤＴＩの開発は、その短所が文書で十分に証明されているオピオイド及びＮＳＡＩＤとは異なる疼痛治療薬をもたらすであろう。例えば、Ｇａｒｃｉａ  ２０１０，  Ｉｄ．を参照されたい。
【０１２８】
したがって、別の態様では、その必要のある対象において疾患又は障害を治療する方法が提供される。その方法は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のいずれかの化合物、表Ａ、Ｂ、Ｃ若しくはＤのいずれかに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグ又はその医薬組成物を、その必要のある対象に、疾患又は障害の治療に有効な量で投与することを含む。用語「治療有効量」、「治療に有効な量」、「予防に有効な量」などは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す、薬物又は医薬（例えば、本明細書で開示する化合物又は医薬組成物）の量を指す。
【０１２９】
本明細書で開示する方法に有用な化合物として、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）について述べた化合物、並びに上記表Ａ、表Ｂ、表Ｃ又は表Ｄに記載の化合物が挙げられる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、線溶系疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、線維性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、敗血症である。いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性関節炎である。いくつかの実施形態では、疾患は、糖尿病性黄斑浮腫である。いくつかの実施形態では、疾患は、遺伝性血管浮腫である。いくつかの実施形態では、疾患は、糖尿病性網膜症である。いくつかの実施形態では、疾患は、加齢関連黄斑変性症である。いくつかの実施形態では、疾患は、これに限定するものではないが、アトピー性皮膚炎、乾癬及びネザートン症候群など稀な皮膚疾患など、様々な皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患は、疼痛である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、限局型小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、癌は、悪性乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、微小転移巣である。いくつかの実施形態では、微小転移巣は、血液又は肝臓の微小転移巣である。いくつかの実施形態では、癌は、肺転移である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。
【０１３２】
別の態様では、対象において、疾患又は障害の予防方法を提供する。その方法は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のいずれかの化合物、本明細書の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ若しくは表Ｄのいずれかに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグ又はその医薬組成物を、その必要のある対象に、疾患又は障害の治療に有効な量で投与することを含む。
Ｖ．アッセイ
【０１３３】
例えば、トロンビン、ＫＬＫＢ１及びＫＬＫ１など、様々なタンパク質のプロテアーゼ活性などの生物活性を阻害するために、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される様々な方法によって、本明細書に記載の化合物を分析することができる。
【０１３４】
本明細書で報告されるＫＬＫＢ１カリクレイン活性（例えば、表Ｂ、表Ｃ及び表Ｄ）は、以下のようにして得た。ヒトＫＬＫＢ１タンパク質は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓから入手した。発色基質Ｓ−２３０２は、ＤｉａＰｈａｒｍａから入手した。ＫＬＫＢ１の分析は、０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）／０．０１Ｍ  ＮａＣｌ／０．２％ｗ／ｖ  ＰＥＧ−８０００バッファ中で行った。使用酵素の最終濃度は、３ｎＭ
ＫＬＫＢ１とした。ＫＬＫＢ１に対するＳ−２３０２の使用基質の最終濃度は、２５０μＭとした。すべてのアッセイは、室温（ＲＴ）で９６−ウェルマイクロタイタープレートにより行った。酵素及び阻害剤は、１０分間プレインキュベートし、次いで、基質を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて、４０５ｎｍで読み取りを行った。阻害剤ＩＣ５０値は、当技術分野において既知の通り、バッファ中、１０ポイント、３倍希釈系列として、試験化合物を添加することによって測定した。プレートは、基質添加後、１０分で読み取りを行った。ＩＣ５０値は、当技術分野において既知の通り、化合物濃度に対する阻害率（％）をプロットすること、及びそのデータを４つの拘束パラメータのＳ字形曲線に対してフィッティングすることによって、算出した。
【０１３５】
本明細書で報告されるＫＬＫ１カリクレイン活性（例えば、表Ｂ及び表Ｃ）は、以下のようにして得た。組換え型ヒト組織カリクレイン（ＫＬＫ１）は、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手した。Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｉ−１２９５）基質は、Ｂａｃｈｅｍから入手した。ＫＬＫ１酵素は、０．０５Ｍ トリス（ｐＨ７．５）／０．１５Ｍ  Ｎ
ａＣｌ／０．０１Ｍ  ＣａＣｌ２バッファ中で０．１μｇ／ｍｌサーモリシンと混合した０．５ｍｇ／ｍｌＫＬＫ１を１時間、３７℃でインキュベートすることによって活性化させる。次に、等量の２０ｍＭ１，１０フェナントロリン水溶液を添加して、サーモリシンを失活させる。次に、被験物質と共に活性化ＫＬＫ１溶液を、最終濃度５ｎＭになるまで、ＣＨＥＳバッファ（０．０５Ｍ  ＣＨＥＳ，０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，０．０１Ｍ  ＣａＣｌ２，ｐＨ１０）に添加して、１０分間インキュベートする。次に、基質を、２．７５μＭの濃度で添加する。基質の活性化は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４８０ｎｍにプログラムした多機能プレートリーダーＳｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１（Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて、基質添加１０分後に読み取る。阻害剤応答性は、当技術分野において既知の通り、１０ポイント、３倍希釈系列として、試験化合物を添加することによって構築した。ＩＣ５０値は、当技術分野において既知の通り、化合物濃度に対する阻害率（％）をプロットする
こと、及びそのデータを４つの拘束パラメータのＳ字形曲線に対してフィッティングすることによって、算出した。
【０１３６】
本明細書で報告されるトロンビン活性（例えば、表Ａ）は、以下のとおり取得した。ヒトトロンビンは、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．より入手した。発色基質Ｓ−２２３８は、ＤｉａＰｈａｒｍａから入手した。トロンビンの分析は、０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０１５Ｍ  ＮａＣｌ及び０．０１％  ＰＥＧ−８０００バッファ中で行った。使用酵素の最終濃度は、３ｎＭトロンビンであった。トロンビンに対するＳ−２２３８の使用基質の最終濃度は、１２５μＭであった。すべてのアッセイは、室温（ＲＴ）で９６−ウェルマイクロタイタープレートにより行った。酵素及び阻害剤は、１０分間プレインキュベートし、次いで、基質を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて、４０５ｎｍで読み取りを行った。阻害剤ＩＣ５０値は、当技術分野において既知の通り、バッファ中、１０ポイント、３倍希釈系列として、試験化合物を添加することによって測定した。プレートは、基質添加後、１０分で読み取りを行った。ＩＣ５０値は、当技術分野において既知の通り、化合物濃度に対する阻害率（％）をプロットすること、及びそのデータを４つの拘束パラメータのＳ字形曲線に対してフィッティングすることによって、算出した。
ｖｉ．医薬組成物
【０１３７】
別の態様において、本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物及び薬学的に許容可能な賦形剤が提供される。その化合物は、本明細書で開示するような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のいずれかの化合物、本明細書の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ若しくは表Ｄに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ若しくは表Ｄに記載されている。
【０１３８】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物で見られる特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基により調製された活性物質の塩を含むことを意味する。本明細書に開示の化合物が比較的酸性である官能基を含むとき、純溶媒又は好適な不活性溶媒のいずれかにおいて、このような化合物の中和形態と十分な量の所望の塩基とを接触させることによって、塩基添加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基添加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩又はマグネシウム塩又は類似の塩が挙げられる。本明細書に開示の化合物が比較的塩基性である官能基を含むとき、純溶媒又は好適な不活性溶媒のいずれかにおいて、このような化合物の中和形態と十分な量の所望の酸とを接触させることによって、酸添加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、並びに、比較的毒性のない、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩、グルクロン酸又はガラクツロン酸など有機酸の塩が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本明細書に開示のある特定の化合物は、化合物が塩基添加塩又は酸添加塩のいずれかに変換され得る塩基性官能基及び酸性官能基をいずれも含有する。
【０１３９】
本明細書に開示の化合物は、薬学的に許容可能な酸と共に、塩として存在し得る。したがって、本明細書で検討される化合物は、このような塩を含む。このような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩又はラセミ混合物などその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩並びにグルタミン酸など、アミノ酸を有する塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１４０】
化合物の中性形態は、好ましくは、従来の方法で塩と塩基又は酸を接触させ、親化合物を分離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度など、特定の物理的性質において、様々な塩形態とは異なる。
【０１４１】
また、塩基性基又は酸性基が構造中に存在する上記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本明細書で意図される化合物の範囲内に含まれる。‐ＮＨＳＯ３Ｈ、‐ＣＯＯＨ及び‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２などの酸性置換基が存在するとき、剤形として使用するために、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などが形成され得る。アミノラジカル又は塩基性ヘテロアリールラジカルなどの塩基性基、若しくはピリジル塩及び塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸性塩は、剤形として使用できる。
【０１４２】
また、Ｒ−ＣＯＯＨが存在する実施形態においては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチルなど、薬学的に許容可能なエステル及び溶解度特性又は加水分解特性を変更することを目的とした、当該技術分野において周知のこれらのエステルを徐放性プロドラック製剤として使用することができる。
Ａ．製剤
【０１４３】
本明細書に開示の化合物は、広範な種類の点眼、経口、非経口及び局所剤形にして調製及び投与し得る。本明細書に記載の化合物は、点眼によって投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、硝子体内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内に）投与することができる。このように、本明細書に記載の化合物は、硝子体内投与も可能である。本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与も可能である。加えて、本明細書で開示する化合物は、経皮投与も可能である。また、本細書で開示する化合物の投与に、複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、眼内）を使用してよいことも想定される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、眼内投与用に液体医薬組成物中で調製され得る。眼内投与用組成物は、薬学的に洗練され、かつ、簡便な製剤を作製するために、緩衝剤、可溶化剤、着色剤、増粘剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、眼内投与用組成物は、微生物汚染に対して保護するために、これに限定するものではないが、例えば、塩化ベンザルコジウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｄｉｕｍ）及び／又はＥＤＴＡなどの防腐剤を含有してもよい。他の考え得る防腐剤としては、これらに限定されないが、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノールが挙げられる。好ましくは、防腐剤又は防腐剤を組み合わせたものは、構成成分の酸化に対する保護に加えて、微生物学的保護を施すために使用される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、錠剤、水性若しくは油性の懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤として経口投与することができる。経口投与用組成物は、薬学的に洗練され、かつ
、味の良い製剤を作製するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含むことができる。したがって、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、本明細書で開示する１種以上の化合物とを含む医薬組成物も提供される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合体中に作用成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）コーンスターチ、アルギン酸などの顆粒剤及び崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの平滑剤であってもよい。これらの錠剤は、消化管での崩壊及び吸収を遅延させ、これによって、長期にわたり、持続する作用を提供するために、既知の技術によってコーティングしていても、コーティングしていなくてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用することができる。
【０１４８】
本明細書で開示する化合物からの医薬組成物の調製では、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のどちらでもよい。固体形態製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として機能する、１種以上の物質でよい。
【０１４９】
化合物又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物又は塩を含まない形態での本明細書に開示の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで適用するために、非経口注入投与又は段階的に時間をかけて灌流させることによって、投与し得る。静脈内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、腔内、又は経皮的投与が可能である。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、化合物を、生物学的に許容される適切なバッファに添加するか、又は溶解させて、細胞又は組織に添加することができる。
【０１５０】
散剤内では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体である。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。
【０１５１】
散剤及び錠剤は、５％〜７０％の活性化合物を含有することが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製物」は、活性成分が、担体によって、他の担体と一緒に又は他の担体なしで囲まれている、すなわち担体と関連しているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を用いた、活性化合物の製剤を包含することを意図するものである。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
【０１５２】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ろう又はカカオ脂をまず融解させ、活性成分を、撹拌するなどして、それに均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を好都合な大きさの型に流し込み、冷まし、それによって凝固させる。
【０１５３】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水溶液又は水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射については、液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液の溶液にして製剤化することができる。
【０１５４】
非経口適用が求められ又は所望されるとき、本明細書で開示する化合物に特に好適な混加物は、注射用滅菌溶液剤、好ましくは油性又は水性の液剤、並びに、懸濁剤、乳剤又は坐剤などの埋込剤である。特に、非経口投与用担体として、デキストロース水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ラッカセイ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどが挙げられる。アンプル剤は、好都合な単位剤形である。本明細書で開示する化合物は、リポソームに組み込むこともでき又は経皮ポンプ又はパッチによって投与することもできる。本明細書で開示する医薬組成物及び方法において使用に好適な医薬混加物としては、例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及び国際特許第９６／０５３０９号に記載のものが挙げられ、これら文献両方の教示を参照により本明細書に援用する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、非経口投与用調製物として、水性又は非水性の滅菌溶液剤、懸濁剤、及び乳剤が挙げられる。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。水性担体としては、食塩水及びバッファ処理した媒質を含めて、水、アルコール／水溶液、乳濁液又は懸濁液が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム；体液及び栄養素補液、電解質補液（リンゲルデキストロースをベースとしたものなど）を含む乳酸化リンゲル静脈内媒体などが挙げられる。防腐剤及び他の添加物、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、不活性ガスなども存在してよい。
【０１５６】
経口での使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、好適な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を所望のとおりに加えることにより調製できる。経口での使用に適する水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然又は合成のガム質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠な材料、及び周知の他の懸濁化剤と共に、水に分散させることにより作製できる。
【０１５７】
使用の少し前に経口投与用の液体形態調製物に変換することを意図している、固体形態調製物も含まれる。こうした液体形態として、液剤、懸濁剤、及び乳剤が挙げられる。こうした調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
【０１５８】
医薬調製物は、単位剤形にすることが好ましい。こうした形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分けられる。単位剤形は、包装された調製物、個別の量の調製物を収容する包装品、例えば、小包装錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプルに入った粉末でよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジ剤それ自体でもよく、若しくは適切な数量のこれらいずれかを包装形態にしたものでもよい。
【０１５９】
単位用量調製物中の活性成分の量は、その特定の用途及び活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的な場合では１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的な場合では１０ｍｇ〜５００ｍｇと変動又は調整し得る。組成物は、所望であれば、適合性のある他の治療薬も含有してよい。
【０１６０】
いくつかの化合物は、水への溶解性に限度がある場合もあり、したがって組成物中に界面活性剤又は適切な他の共溶媒が必要となることもある。そのような共溶媒として：ポリソルベート２０、６０及び８０；ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３；シクロデキストリン、並びにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。このような共溶媒は通常、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで用いる。
【０１６１】
単純な水溶液より粘性が高い場合には、製剤を処方する際の変動性を低下させ、製剤の懸濁液若しくは乳濁液の成分の物理的な分離を減らし、かつ／又は別な形で製剤を改良するのに望ましい場合がある。そのような粘性強化剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、並びに前述のものの組合せが挙げられる。このような薬類は通常、約０．０１重量％〜約２重量％の間のレベルで用いる。
【０１６２】
本明細書で開示する組成物は、徐放性及び／又は快適さを提供するための成分を更に含んでもよい。そのような成分としては、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖、及び微粉化された薬物担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、及び第４，８６１，７６０号でより詳細に論述されている。これらの特許の内容全体は、あらゆる目的のために、それら全体が、本明細書に参照として援用される。
【０１６３】
本明細書により、創傷治癒を改善し、組織修復を仲介する方法が提供される（限定されるわけではないが、末梢及び冠状血管疾患の治療を含む）。こうした方法によれば、創傷を有し又は組織修復の必要のある対象は、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物又は塩の形の本明細書で開示する化合物によって、創傷若しくは損傷組織の部位で治療され又は全身的に治療される。
【０１６４】
一般に、用語「治療する」、「治療」などは、本明細書では、対象、組織又は細胞に影響を及ぼして、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味するのに使用する。効果は、疾患若しくは障害又はその徴候若しくは症状を完全又は部分的に予防することに関して、予防的なものでもよく、かつ／又は障害及び／若しくはそれに起因する有害作用の部分的若しくは完全な治癒に関して、治療的なものでもよい。「治療する」は、本明細書では、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトにおける疾患又は障害のいかなる治療又は予防も包含し、（ａ）疾患又は障害の素因があるかもしれないが、それに罹患しているとまだ診断されていない対象において、疾患又は障害が発生するのを予防すること、（ｂ）疾患又は障害を抑制する、すなわちその発症を阻止すること、又は、（ｃ）疾患又は障害を軽減し又は寛解させる、すなわち、疾患又は障害を後退させることを包含する。
【０１６５】
ある特定の疾患及び障害を寛解させるのに有用な種々の医薬組成物が提供される。一実施形態による医薬組成物は、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物若しくは塩の形態の、本明細書で開示する化合物を、単独又は対象への投与に適する他の医薬と一緒のいずれかで、担体、添加剤、及び添加物若しくは補助剤を使用して製剤化することにより調製される。頻繁に使用される担体又は補助剤として、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性の油、ポリエチレングリコール、並びに、例えば、滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコールなどの溶媒が挙げられる。静脈内媒体としては、体液及び栄養素補液が挙げられる。
【０１６６】
防腐剤としては、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  ｅｄ．Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１４０５−１４１２，１４６１−１４８７（１９７５）及びＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ．，１４ｔｈ  ｅｄ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）に記載されているように、薬学的に許容される他の担体として、水溶液；塩、防腐剤、緩衝剤などの非毒性賦形剤が挙げられ、これら文献の内容は、参照により本明細書に援用される。医薬組成物の種々の成分のｐＨ及び正確な濃度は、当業界のルーチン技術に従って調整される。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（ｅｄｓ．），１９９０，Ｔｈｅ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（７ｔｈ  ｅｄ．）を参照されたい。
【０１６７】
医薬組成物は、用量単位にして調製し、投与することが好ましい。固体の用量単位は、錠剤、カプセル剤、及び坐剤である。対象を治療するには、化合物の活性、投与方式、疾患又は障害の性質及び重症度、対象の年齢及び体重に応じて、異なる日用量を用いることができる。
【０１６８】
しかし、ある特定の状況では、より多い又は少ない日用量が適切な場合がある。日用量の投与は、個々の用量単位、又は他のいくつかのより少ない用量単位の形での単回投与、また細分された用量の、特定の間隔をおいた複数回投与のどちらによって行ってもよい。
【０１６９】
本明細書で考えられる医薬組成物は、治療有効用量で局所的又は全身的に投与することができる。この使用に有効な量は、当然、疾患又は障害の重症度並びに対象の体重及び全身状態に依存して決まる。通常、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用する投与量は、医薬組成物のｉｎ  ｓｉｔｕ投与に有用な量の指標として役立つことがあり、また動物モデルを使用して、特定の障害の治療に有効な投与量を決定することもできる。
【０１７０】
例えば、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ（ｅｄｓ．），１９９０，Ｉｄ．，に、様々な考察が記載されており、これら文献をそれぞれ、すべての目的で参照により本明細書に援用する。活性医薬品の非経口投与量は、非経口投与量を適切な換算係数で乗じることにより、対応する経口投与量に変換することができる。一般適用例については、非経口投与量（ｍｇ／ｍＬ）×１．８＝対応する経口投与量（単位ミリグラム「ｍｇ」）である。腫瘍学適用例については、ｍｇ単位の非経口投与量（ｍｇ／ｍＬ）×１．６＝対応する経口投与量（単位ｍｇ）である。平均的な成人は、体重が約７０ｋｇである。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ−Ｋｅａｎｅ，１９９２，ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ＆ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，ＮＵＲＳＩＮＧ＆ＡＬＬＩＥＤ  ＨＥＡＬＴＨ，５ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．），ｐｐ．１７０８及び１６５１を参照されたい。
【０１７１】
本明細書で開示する化合物を投与することができることによる経口的使用方法は、例えば、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル、又は、活性成分が、Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＥＧ４００などの共溶媒混合物と混合されている軟ゼラチンカプセルである。本明細書で開示する化合物は、注射可能な滅菌水溶液又は滅菌油性溶液若しくは滅菌水性懸濁液又は滅菌油性懸濁液の形態で投与することもできる。化合物は、静脈内に、又は、例えば、３〜１２時間毎に投与される０．１μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの経口用量として、一般に投与することができる。
【０１７２】
経口的使用用製剤は、活性成分が、不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。製剤は、活性成分が、水又はラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒質と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１７３】
水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適する賦形剤が混加された活性材料を含有する。そのような添加剤は、（１）懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、（２）分散剤又は湿潤剤でよく、分散剤又は湿潤剤は、（ａ）レシチンなどの自然発生ホスファチド、（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。
【０１７４】
医薬組成物は、注射可能な滅菌水性懸濁液又は滅菌油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用し、周知の方法に従って製剤化することができる。また、滅菌注射剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール含有溶液であってもよい。使用し得る媒体及び溶媒の許容可能なものの中には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が従来的に用いられている。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドなど、任意の無刺激不揮発性油が使用できる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製において使用することができる。
【０１７５】
また、本明細書に開示の化合物は、眼に局所的に適用され、好ましくは点眼剤の形態で、眼科用組成物の形態で投与してもよい。本明細書に開示の化合物は、硝子体内投与の形態で投与されてもよい。
【０１７６】
本明細書で開示する化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本明細書により提供された化合物と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤を混合することにより調製することができる。こうした材料として、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７７】
本明細書で開示する化合物は、本明細書で開示する方法で使用するとき、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０１７８】
局所的使用については、本明細書で開示する化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。
【０１７９】
加えて、本明細書で開示する化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒により溶媒和物を作製することもできる。そのような溶媒和物は、本明細書で考えられる方法の範囲内に含まれる。
Ｂ．有効投与量
【０１８０】
本明細書で提供する医薬組成物として、活性成分が、治療有効量、すなわち、その意図される目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物が挙げられる。特定の適用例に有効な実際の量は、特に、治療対象となる状態に応じて決まる。
【０１８１】
化合物の投与量及び投与頻度（単回投与量又は複数回投与量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体容積指数、及び食生活；治療する疾患（例えば、トロンビン、ＫＬＫ１及び／又はＫＬＫＢ１の阻害に応答を示す疾患）の性質及
び症状の程度；他の疾患又は他の健康関連問題の存在；併用治療の種類；並びに任意の疾患又は治療レジメンによる合併症など、様々な因子に応じて異なり得る。他の治療レジメン又は治療薬を、本明細書で開示する方法及び化合物と共に使用することもできる。
【０１８２】
本明細書に記載のいずれの化合物についても、治療有効量は、当業界で公知の様々な技術、例えば、酵素（トロンビン、ＫＬＫ１又はＫＬＫＢ１）阻害の生化学的特徴付け、細胞培養アッセイなどから、最初に決定することができる。目標濃度は、例えば、記載する方法を使用して測定すると、トロンビン酵素活性を低下させ得る活性化合物（複数可）の濃度となる。
【０１８３】
ヒトにおいて使用する治療有効量は、動物モデルから求めることもできる。例えば、動物において有効であることがわかっている濃度が実現されると、ヒトへの用量を配合することができる。ヒトにおける投与量は、酵素阻害をモニターし、上述のように投与量を増加又は減少させることにより、調整することができる。
【０１８４】
投与量は、患者の要件及び用いる化合物に応じて変更することができる。患者への投与量は、本明細書で開示する方法においては、患者においてゆっくり時間をかけて有益な治療反応をもたらすのに十分なものとするべきである。また、用量の規模は、いずれかの有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。一般に、治療は、化合物の適量より少ない、少なめの投与量で開始する。その後、その状況下での最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増やす。本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、投与量範囲は、０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、０．１％〜５％ｗ／ｖである。
【０１８５】
投与量及び投与間隔は、投与される化合物のレベルが、治療対象の特定の臨床適応症に有効になるように、個々に調整することができる。これにより、個々の疾患状態の重症度に相応の治療レジメンが提示される。
【０１８６】
本明細書に提示する教示を用いて、実質的に毒性を引き起こすことがなく、かつ、更に、特定の患者によって示される臨床症状の処置に全体的に有効である、有効な予防的処置レジメン又は治療的処置レジメンを計画することができる。このような計画には、化合物の効力、相対的生物学的利用性、患者の体重、副作用の有無及び重症度、好ましい投与方法、選択した薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮して、活性化合物を慎重に選択することを含むものとする。
【０１８７】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される本明細書に開示の化合物の投薬レベルは、例えば、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ・体重程度であり、平均的成人体重は、７０ｋｇであり、好ましい用量範囲は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である（約７．０ｍｇ〜約１．４ｇｍ／患者／日）。単回用量形態を作製するために担体材料と組み合わせ得る本明細書に開示の化合物の量は、治療を受ける宿主及び具体的な投与様式によって異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤では、全組成物の約５〜９５パーセントであり得る適切なかつ簡便な量の担体材料と共に本明細書に開示の化合物を約５μｇ〜１ｇ含んでもよい。投薬単位形態には、一般に、本明細書に開示の化合物を約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ含む。
【０１８８】
しかし、任意の特定の患者の特定な用量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、健全性、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける特定の疾患の重症度などの様々な要因に依存すると理解されるであろう。
Ｃ．毒性
【０１８９】
特定の化合物の毒性と治療的効果との比率は、その治療指標であり、ＬＤ５０（化合物の致死用量の一群の５０％が死亡する化合物の量）とＥＤ５０（一群の５０％において有効な化合物の量）との比率として表現することができる。治療指標の高い化合物が好ましい。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞培養アッセイ及び／又は動物試験から得られる治療指標データは、ヒトに使用する投与量の範囲を公式化する際に使用され得る。好ましくは、こうした化合物の用量は、毒性をほとんど含まない又はまったく含まないＥＤ５０などの血漿濃度の範囲内である。この用量は、使用する投与形態及び用いる投与経路に応じてこの範囲内で変動してもよい。例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照されたい。正確な配合、投与経路及び用量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して各医師が選択できる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ製剤では、正確な配合及び用量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して各医師が選択できる。
ＶＩＩ．実施例
【０１９０】
以下の実施例は、本発明の特定の実施例を示すことを意味するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書で使用される略称は、特に指示がない限り、当該技術分野での従来の意味を有する。特定の略称としては、以下のとおりである：Å＝オングストローム；Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＯＨ＝酢酸；ａｑ＝水性；Ｂｔ＝ベンゾトリアゾール；ＢＯＣ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｂｒ＝ブロード；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；℃＝セルシウス度；ｄ＝二重項；ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ｄｄ＝二重項−二重項；ＤＩＥＡ＝ジエチルイソプロピルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；δ＝化学シフト（特に指示がない限り、単位：ｐｐｍ）；ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ｅｑ＝当量；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｇ＝グラム；ｈ（又はｈｒ）＝時間；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｈｚ＝ヘルツ；ＩＣ５０＝５０％阻害時の阻害濃度；Ｊ＝結合定数（特に指示がない限り、単位はＨｚ）；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍ＝多重項；Ｍ＝モル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝質量スペクトル親ピークプラスＨ＋；ＭＳ＝質量スペクトル；ｍｓ＝分子ふるい；ＭＰ＝融点；Ｍｅ２ＮＨ＝ジメチルアミノ；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｇ＝ミリグラム；ｍＬ＝ミリリットル；ｍＭ＝ミリモル濃度；ｍｍｏｌ＝ミリモル濃度；ｍｉｎ＝分；μＬ＝マイクロリットル；μＭ＝マイクロモル濃度；ｎｇ＝ナノグラム；ｎＭ＝ナノモル濃度；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｐｐｍ＝百万分率；ｑ＝四重項；Ｒｆ＝保持係数；ＲＴ＝室温；ｓ＝一重項；ｔ＝三重項；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１９１】
一般スキームＩ。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームは、以下の一般スキームＩに開示し、式中、用語「Ｒｘ」、「Ｒｙ」、．．．及び「Ｒｚ」は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明かな他の基である。
一般スキームＩ。
【化１６】
2020121999.tif 000077
実施例１−中間体１の調製
【０１９２】
中間体１の合成は、以下の基本手順１に従って行った。
基本手順１
【化１７】
2020121999.tif 000078
【０１９３】
塩化チオニル（１３３．６ｍＬ，１．７９８モル，５．０ｅｑ）を２−ヒドロキシニコチン酸（５０．０ｇ，０．３５９モル，１．０ｅｑ）／ジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に０℃滴加した。３０分後、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を添加し、反応生成物を周囲温度にて、１４〜１５時間攪拌した。反応混合物は、０℃に冷却し、メタノール（１５０ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で更に３０分間攪拌した。反応混合物は、減圧下にて濃縮し、固体を得た。次に、その固体を含水重炭酸ナトリウム（ｐＨ７〜８）で中和し、再び濃縮して固体生成物を得た。固体は、メタノール中に溶解させて、濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物４５．０ｇ，（収率；８１．８％）を得た。ｍ／ｚ１５３．９９［Ｍ＋Ｈ］＋１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０５１−０７４（１Ｈ，ｑ），７．６６１−７．６８２（１Ｈ，ｑ），６．２５９−６．２９２（１Ｈ，ｍ），３．７３４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例２−中間体２の調製
【０１９４】
中間体２の合成は、以下の基本手順２に従って行った。
基本手順２
【化１８】
2020121999.tif 000079
【０１９５】
６０分間にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；６２．６８ｍＬ，０．１５６
モル，１．２ｅｑ）を冷却（−７８℃）したアセトニトリル（８．１８ｍＬ，０．１５６モル，１．２ｅｑ）／テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に滴加した。添加後、反応物を更に６０分間攪拌し、次いで、その反応物にメチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（中間体１，２０．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を少量ずつ添加して、反応混合物とし、−７８℃を３時間維持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物は、メタノール中に懸濁させて、室温にて３０分間攪拌した。固体は、吸引濾過し、高真空上で乾燥させ、中間体２（１１．５ｇ，５４％）を得た。
実施例３−化合物１の調製
【０１９６】
化合物１の合成は、以下の基本手順３に従って行った。
基本手順３
【化１９】
2020121999.tif 000080
【０１９７】
ヒドラジン一水和物（７．４０ｍＬ，０．１４８モル，１．２ｅｑ）を中間体２（２０．０ｇ，０．１２３モル，１．０ｅｑ）／イソプロパノール（６００ｍＬ）／酢酸（２２．２ｍＬ）溶液に滴加し、反応物を４〜５時間、８５℃で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、天然シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、勾配として、ジクロロメタン中で１０〜２５％メタノールで溶出し、所望生成物である化合物１を得た。１３．２５ｇ（収率−６１％）。ｍ／ｚ１７７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．８３１（１Ｈ，ｓ），７．８５７−７．８７９（１Ｈ，ｑ），７．３８３−７．４０３（１Ｈ，ｑ），６．３０３−６．３３６（１Ｈ，ｍ），６．０４８（１Ｈ，ｓ）４．６３３（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例４−化合物２の調製
【０１９８】
化合物２の合成は、以下の基本手順４に従って行った。
基本手順４
【化２０】
2020121999.tif 000081
【０１９９】
化合物１／ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、１０〜１５℃で、酢酸（１１．２ｍＬ）を滴加し、次いで、５−クロロチオフェン−２−カルバルデヒド（９．１５ｇ，０．０６２４モル、１．１ｅｑ）を少量ずつ添加した。反応物は、室温にて３０〜４５分攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３５ｇ，０．０８５１モル、１．５ｅｑ）は、４５分にわたって少量ずつ添加し、反応物を２時間攪拌した。反応完了後、混合物は、攪拌しながら氷水に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮し、粗生成物を得て、天然シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、移動相としてジクロロメタン中で１０〜１２％メタノールで溶出し、所望の純生成物、化合物２（７．３ｇ，収率：４２．７％）を得た。
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．１０  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．０３４（１Ｈ，ｓ），１１．８１５（１Ｈ，ｓ），７．８６９−７．８８２（１Ｈ，ｑ），７．４０４−７．４１５（１Ｈ，ｄ），６．９２２−６．９３１（１Ｈ，ｄ），６．８６２−６．８７１（１Ｈ，ｄ），６．３１４−６．３３１（１Ｈ，ｄ），６．１１７（１Ｈ，ｓ），５．８６７−５．８９８（１Ｈ，ｔ），４．３４８−４．３６３（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例５−化合物３の調製
【０２００】
化合物３の合成は、以下の基本手順５に従って行った。
基本手順５
【化２１】
2020121999.tif 000082
【０２０１】
ピバロイルクロリド（０．７７６ｇ，０．００６４７モル，０．９ｅｑ）を冷却した（０℃）化合物２／トリエチルアミン（２．９８ｍＬ，０．０２１５モル，３．０ｅｑ）／ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、３０分かけて滴加した。反応物は、１０℃未満の温度を維持することによって、２〜３時間攪拌した。反応完了後、反応物は、攪拌しながら氷水で希釈し、生成物はジクロロメタンで抽出した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物は、天然シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中、５〜８％メタノールで溶出し、所望の純粋生成物（化合物３，０．７６ｇ，収率：４３．６％）を得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．２４  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．２５０（１Ｈ，ｓ），８．０８６−８．１０９（１Ｈ，ｑ），７．７３１−７．７６１（１Ｈ，ｔ），７．４８４（１Ｈ，ｓ），６．９７４−６．９８４（１Ｈ，ｄ），６．９３４−６．９４４（１Ｈ，ｄ），６．３１７−６．３５０（１Ｈ，ｔ），６．２１３（１Ｈ，ｓ），４．４７１−４．４８６（２Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
実施例６−化合物４の調製
【０２０２】
化合物４の合成は、以下の基本手順６に従って行った。
基本手順６
【化２２】
2020121999.tif 000083
【０２０３】
フラン−３−カルボン酸（０．３３８ｇ，０．００３０１ｍｏｌｅｓ，１．２ｅｑ）／ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．７２４ｇ，０．００３３７ｍｏｌｅｓ，１．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（０．８１１ｇ，０．００６２９ｍｏｌｅｓ，２．５ｅｑ）を添加し、最後にＨＯＢｔ（０．０７４ｇ，０．０００４８ｍｏｌｅｓ，０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物は、室温で３０分間攪拌し、次いで、混合物２（
０．７７０ｇ，０．００２５１ｍｏｌｅｓ，１．０ｅｑ）を添加した。混和物は、室温にて、１４時間の時点で、攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了に到達したことを確認した後、混合物は、攪拌しながら氷水に流し込んだ。混合物は、酢酸エチルで抽出した。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮し、天然シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、勾配としてｎ−ヘキサン中で１５〜２５％酢酸エチルで溶出し、所望の純粋化合物４（０．４５ｇ，収率：４５％）を得る。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．８４  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．９２３（１Ｈ，ｓ），９．０２４−９．０２９（１Ｈ，ｑ），８．２７４−８．２９７（１Ｈ，ｑ），７．８８８−７．８９３（１Ｈ，ｄ），７．８３３−７．８８４（１Ｈ，ｑ），７．５００−７．５１２（１Ｈ，ｄ），７．０８５−７．０９１（１Ｈ，ｑ），６．９６５−６．９９０（２Ｈ，ｑ），６．３１３−６．３４７（２Ｈ，ｔ），５．７７１（１Ｈ，ｓ），４．４４５−４．５６０（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例７−化合物５の調製
【０２０４】
化合物５の合成は、以下の基本手順７に従って行った。
基本手順７
【化２３】
2020121999.tif 000084
【０２０５】
無水炭酸カリウム（０．１２９ｇ，０．９３７ｍｍｏｌｅｓ，２．５ｅｑ）を化合物４（０．１５０ｇ，０．３７５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｅｑ）／ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に添加し、室温で、３０分間攪拌した。２−（クロロメチル）チオフェン（０．０５９ｇ，０．４５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｅｑ）を、反応混合物に添加し、その反応物を更に２〜３時間室温で攪拌した。混合物は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。反応完了後、反応混合物は、攪拌しながら氷水に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮し、天然シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は、勾配としてｎ−ヘキサン中で１〜５％酢酸エチルで溶出し、化合物５（０．０３６ｇ，収率−１９．３％）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０２０（１Ｈ，ｓ），８．２７４−８．２９７（１Ｈ，ｄｄ），７．９６０−７．９８１（１Ｈ，ｄｄ），７．８８５−７．８９３（１Ｈ，ｔ），７．８３３−７．８６４（１Ｈ，ｔ），７．５１９−７．５３９（１Ｈ，ｄｄ），７．４３０−７．４３４（１Ｈ，ｄ），７．１１７−７．１３３（１Ｈ，ｄｄ），７．０８７−７．０９１（１Ｈ，ｄ），６．９７５−６．９８７（１Ｈ，ｔ），６．３８０−６．４２７（１Ｈ，ｔ），６．４３５（１Ｈ，ｓ），５．１８９（２Ｈ，ｓ），４．５５０−４．５６５（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例８−化合物６の調製
【０２０６】
化合物６の合成は、以下の基本手順８に従って行った。
基本手順８
【化２４】
2020121999.tif 000085
【０２０７】
化合物４（０．１５０ｇ，０．３７５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｅｑ）／ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（０．３０４ｇ，０．９３７ｍｍｏｌｅｓ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．０７３ｇ，０．４５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｅｑ）を添加した。反応物は、７０℃で３〜４時間攪拌した。反応物は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。反応完了後、混合物は、攪拌しながら氷水に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、さらに減圧下にて濃縮した。粗生成物は、天然シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、勾配としてｎ−ヘキサン中で４０〜５５％酢酸エチルで溶出し、化合物６（０．０３２ｇ，収率：１７．４％）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．９５を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０３０（１Ｈ，ｓ），８．５４１−８．５２６（２Ｈ，ｄ），８．３７９−８．３５６（１Ｈ，ｄｄ），８．０２０−７．９９９（１Ｈ，ｄｄ），７．８９３−７．８３６（２Ｈ，ｍ），７．２１０−７．１９５（２Ｈ，ｄ），７．０９３−７．０８９（１Ｈ，ｄ），６．９６８−６．９４８（２Ｈ，ｔ），６．４９８−６．４６３（１Ｈ，ｔ），６．２９４（１Ｈ，ｓ），５．２５５（２Ｈ，ｓ），４．５４２−４．５２６（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
実施例９−中間体３の調製
【０２０８】
一般スキームＩＩ。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームは、以下の一般スキームＩＩに開示し、式中、用語「Ｒｘ」、「Ｒｙ」及び「Ｒｚ」は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明らかな他の基である。
一般スキームＩＩ。
【化２５】
2020121999.tif 000086
【０２０９】
中間体３の合成は、以下の基本手順９に従って行った。
基本手順９
【化２６】
2020121999.tif 000087
【０２１０】
ニコチン酸（９．９ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）水溶液（３０ｍＬ）を、事前に攪拌した硫酸アミノグアニジン（１０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）／濃縮Ｈ２ＳＯ４（８．８ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）混合物に少量ずつゆっくり添加し、反応混合物を７２時間１４０℃で攪拌した。反応混合物は水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和し、得られた固体を濾過した。残留物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、オフホワイト固体として、中間体３（４．６ｇ，３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２３４〜２３６℃；ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨＣｌ3：Ｒ
ｆ：０．４０。
実施例１０−中間体４の調製
【化２７】
2020121999.tif 000088
【０２１１】
基本手順９に従って、中間物４（８．５ｇ，４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１８〜２２０℃；ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．４
０。
実施例１１−中間体５の調製
【化２８】
2020121999.tif 000089
【０２１２】
基本手順９に従って、中間物５（１２ｇ，６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：２０％  ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．４０。
実施例１２−中間体６の調製
【０２１３】
中間体６の合成は、以下の基本手順１０に従って行った。
基本手順１０
【化２９】
2020121999.tif 000090
【０２１４】
４−フルオロベンズアルデヒド（３．１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）及び分子ふるい（４Å粉末）を中間体３（２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に室温で添加し、８時間還流させた。次いで、触媒量のＡｃＯＨ、ＮａＣＮＢＨ３（１．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して無機材料を除去した。濾液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ
）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、０〜１０％の溶媒勾配のＭｅＯＨ‐ＣＨＣｌ3を溶離液として使
用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６（１．７ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８５〜１８６℃；ＴＬＣ：１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：
Ｒｆ：０．２５。
実施例１３−中間体７の調製
【化３０】
2020121999.tif 000091
【０２１５】
基本手順１０に従って、中間体７（２．８ｇ，６０％）を得た。ＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２６−２２８℃；ＴＬＣ：１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．３
０。
実施例１４−中間体８の調製
【化３１】
2020121999.tif 000092
【０２１６】
基本手順１０に従って、中間体８（１．６ｇ，４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１９−２２０℃；ＴＬＣ：１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．２５。
実施例１５−中間体９の調製
【化３２】
2020121999.tif 000093
【０２１７】
基本手順１０に従って、中間体９（１．４ｇ，４２％）を得た。ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．２５。
実施例１６−化合物７の調製
【０２１８】
化合物７の合成は、以下の基本手順１１に従って行った。
基本手順１１
【化３３】
2020121999.tif 000094
【０２１９】
プロピオニルクロリド（３９μＬ，０．４４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を中間体６（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン（３ｍＬ）溶液に室温で添加し、５時間攪拌した。反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７（４０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．６０。
実施例１７−化合物８の調製
【化３４】
2020121999.tif 000095
【０２２０】
基本手順１１に従って、化合物８（４８ｍｇ，３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８
．１３−８．２３（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．５２（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１４３−１４５°Ｃ；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．６０。
実施例１８−化合物９の調製
【化３５】
2020121999.tif 000096
【０２２１】
基本手順１１に従って、化合物９（２５ｍｇ，１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４８（ｍ，１１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１１８−１２０°Ｃ；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
実施例１９−化合物１０の調製
【化３６】
2020121999.tif 000097
【０２２２】
基本手順１１に従って、化合物１０（４０ｍｇ，２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１５９〜１６０℃；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．６０。
実施例２０−化合物１１の調製
【化３７】
2020121999.tif 000098
【０２２３】
基本手順１１に従って、化合物１１（２０ｍｇ，１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．７３（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８７〜１８８℃；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．６０。
実施例２１−化合物１２の調製
【０２２４】
化合物１２の合成は、以下の基本手順１２に従って行った。
基本手順１２
【化３８】
2020121999.tif 000099
【０２２５】
中間体６（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）をモルホリニルカルボニルクロリド（８６μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＡＢＣＯ（１２４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に室温で添加し、２時間攪拌した。反応混合物は、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製残渣を得た。粗製化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２（３３ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．９９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
実施例２２−化合物１３の調製
【０２２６】
化合物１３の種類の化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム１に示す。
スキーム１
【化３９】
2020121999.tif 000100
【０２２７】
以下の中間体１０〜１３及び化合物２４の調製についての詳細な説明は以下に示す。
中間体１０の調製
【化４０】
2020121999.tif 000101
【０２２８】
ベンゾトリアゾール（３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）混合物に、シアンブロミド（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（５ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で少量ずつゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体の生成が認められた。固体を濾別し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。得られる材料をベンゼンから再結晶させて、中間体１０（２．２ｇ、３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．８６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．７２（ｍ，４Ｈ），ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．５０。
中間体１１の調製
【化４１】
2020121999.tif 000102
【０２２９】
中間体１０（２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）に、室温でジメチルアミン（１．５９ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、得られる混合物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体１１（１．２ｇ、７１％）を淡黄色の液体として得、
これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．３０。
中間体１２の調製
【化４２】
2020121999.tif 000103
【０２３０】
ニコチン酸（２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ溶液に、塩化オキサリル（２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、続いて触媒量のＤＭＦ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、ニコチン酸塩化物を黄色の固体として得た。次に、ニコチン酸塩化物（１．１ｇ，７．９３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を、０℃で中間体１１（１ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）／ＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）溶液、次いでＥｔ３Ｎ
（０．７ｍＬ，５．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）に添加した。反応混合物を、室温まで暖めて、１８時間、攪拌した。次に、混合物は、ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を
、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の中間体１２（９００ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：Ｒｆ：０．４０。中間体１３の調製
【化４３】
2020121999.tif 000104
【０２３１】
ヒドラジン水化物（５ｍＬ）を、室温で中間体１２（９００ｍｇ，２５．２ｍｍｏｌ）／クロロホルム（２０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物は、２４時間攪拌した。混合物は、過剰ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（
１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって一部精製して、濃茶塊の中間体１３（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．３０。
化合物１３の調製
【化４４】
2020121999.tif 000105
【０２３２】
基本手順１１に従って、化合物１３（１３ｍｇ，６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，８Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：Ｒｆ：０．５０。
実施例２３−化合物１４の調製
【０２３３】
化合物１４の種類の化合物を作製する一般的化学スキームは、以下の一般スキームＩＩＩに提示される；式中、用語「Ｒｘ」、「Ｒｙ」及び「Ｒｚ」は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明かな他の基である。
一般スキームＩＩＩ
【化４５】
2020121999.tif 000106
【０２３４】
以下の中間体１４、１５及び化合物１４の調製についての詳細な説明は以下に示す。
中間体１４の調製
【化４６】
2020121999.tif 000107
【０２３５】
塩化オキサリル（５．４ｍＬ，６１．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を連続的にニコチン酸（５ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物は、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、無水トルエン（２×５０ｍＬ）で共蒸留し、粗ニコチン酸クロリド（５ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）５ｇを得た。本材料は、チオセミカルバジド（５ｇ，５４．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）／ピリジン
（５０ｍＬ）溶液に、０℃で１時間かけて、少量ずつゆっくり添加し、次に、室温で１４時間攪拌させた。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で中和し、ｔ−Ｂｕ
ＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣は、１０％水溶性ＫＯＨ（５０ｍＬ）と共に水（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物は、１００℃で３時間、攪拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％水性ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイト固体の粗中間体１４（１．２ｇ）を得た。ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：２０％  ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．３０。
中間体１５の調製
【化４７】
2020121999.tif 000108
【０２３６】
４−フルオロベンジル臭化物（０．１２ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ）を中間体１４（３００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）／水（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−１０℃で添加した。反応混合物は、−１０℃で８時間、攪拌した。溶媒を除去し、残渣は水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、０〜１０％の溶媒勾配混合のＭｅＯＨ‐ＣＨＣｌ3を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の中間体１５（１１０ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。化合物１４の調製
【化４８】
2020121999.tif 000109
【０２３７】
基本手順１１に従って、化合物１４（２０ｍｇ，３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１０８−１１２℃；ＴＬＣ：３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
実施例２４−中間体１６の調製
【化４９】
2020121999.tif 000110
【０２３８】
２−チオフェンカルボン酸クロリド（６．５ｍＬ，６０．４ｍｍｏｌ）をチオセミカルバジド（５ｇ，５４．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）／ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で１時間かけて、少量ずつゆっくり添加し、次に、室温で１４時間攪拌させた。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ｔ−ＢｕＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽
出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣は、１０％水性ＫＯＨ（６０ｍＬ）と共に、水（３０ｍＬ）中で溶解させ、得られた混合物を１００℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％水性ＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイト固体の粗中間体１６（１．２ｇ）を得た。ＭＳ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：１０％  ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．６０。
実施例２５−中間体１７の調製
【化５０】
2020121999.tif 000111
【０２３９】
ヨウ化メチル（６５μＬ，１．０４ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を中間体１６（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）／１Ｍ水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）溶液に室温で添加し、得られた混合物は、３時間攪拌した。反応混合物は、１０％水性ＡｃＯＨ（５ｍＬ）で中和して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、０〜１０％の溶媒勾配混合のＭｅＯＨ‐ＣＨＣｌ3を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロ
マトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の中間体１７（９０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．５０。
実施例２６−化合物１５の調製
【化５１】
2020121999.tif 000112
【０２４０】
基本手順１１に従って、化合物２９を得た（３０ｍｇ，２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６５−
１６７℃；ＴＬＣ：３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
実施例２７−化合物１６の調製
【０２４１】
一般スキームＩＶ。化合物１６など、本明細書に記載の化合物に有用な合成スキームは、以下の一般スキームＩＶに開示し、式中、用語「Ｒｘ」、「Ｒｙ」及び「Ｒｚ」は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明かな他の基である。
一般スキームＩＶ
【化５２】
2020121999.tif 000113
【０２４２】
以下の中間体１９〜２４及び化合物１６の合成についての詳細な説明は以下に示す。中間体１９の合成は、以下の基本手順１３に従って行った。
中間体１９の調製［基本手順１３］
【０２４３】
中間体１９の調製は、基本手順１３に従って行った。
基本手順１３
【化５３】
2020121999.tif 000114
【０２４４】
塩化チオニル（３．５５ｍＬ，４８．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を、ピリミジン−４−カルボン酸（２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に滴加し、得られた混合物を１４時間加熱還流させた。次に、混合物を室温まで冷却し、ｐＨ８までＮａＨＣＯ3
飽和水溶液を加えてアルカリを作製した。次に、塩基性溶液は、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、中間体１９（１．７ｇ，７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
中間体２０の調製
【化５４】
2020121999.tif 000115
【０２４５】
基本手順１３に従って、粗中間体２０（９５０ｍｇ，８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＴＬＣ：４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．５０。
中間体２１の調製［基本手順１４］
中間体２１の調製は、基本手順１４に従って行った。
基本手順１４
【化５５】
2020121999.tif 000116
【０２４６】
中間体１９（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で激しく攪拌したアミノグアニジン硫酸塩（１０．３ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，４ｅｑ）と新たに調製したＮａＯＭｅ（９６８ｍｇ，４２．１ｍｍｏｌ  Ｎａ／２８ｍＬ無水ＭｅＯＨを用いて）混合物に滴加した。得られた混合物を２０時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却させ、注意深く、氷水（２０ｍＬ）にかけて、真空中で濃縮した。粗残渣は、溶離液として４〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3を用いて、中性アルミナで精製させ、中間体２１（５００ｍｇ，２６
％）を得た。ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ
：０．２０。
中間体２２の調製
【化５６】
2020121999.tif 000117
【０２４７】
基本手順１４に従って、中間体２２（５００ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７−９．１８（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ）；ＴＬＣ：２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．２０。
中間体２３の調製
【化５７】
2020121999.tif 000118
【０２４８】
基本手順１０に従って、中間体２３（２１０ｍｇ，３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
中間体２４の調製
【化５８】
2020121999.tif 000119
【０２４９】
基本手順１０に従って、中間体２４（１６０ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物１６の調製［基本手順１１］
【０２５０】
化合物１６の調製は、基本手順１１に従って行った。
基本手順１１
【化５９】
2020121999.tif 000120
【０２５１】
２−メトキシベンゾイルクロライド（７２μＬ，０．５４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を中間体２３（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）／Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、０〜７０％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６（４０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．６０（ｍ，１０Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９２−１９５℃；ＴＬＣ：４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
実施例２８−化合物１７の調製
【化６０】
2020121999.tif 000121
【０２５２】
基本手順１１の後に、分取ＨＰＬＣ精製を行い、化合物１７（３０ｍｇ，１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．６０（ｍ，９Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１５４−１５７℃；ＴＬＣ：４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．２０。
実施例２９−化合物１８の調製
【０２５３】
一般スキームＶ。化合物１８など、本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームは、以下の一般スキームＶに開示し、式中、用語「Ｒｘ」、「Ｒｙ」及び「Ｒｚ」は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明かな他の基である。
一般スキームＶ
【化６１】
2020121999.tif 000122
【０２５４】
以下の中間体２５、２６及び化合物１８の合成についての詳細な説明は以下に示す。
中間体２５の調製
【化６２】
2020121999.tif 000123
【０２５５】
塩化オキサリル（２．３６ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及び触媒量のＤＭＦをピリミジン−２−カルボン酸（２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を、室温まで暖めて、３時間、攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を完全に乾燥させて、黒色固体のピリミジン−２−カルボン酸クロリド（２．１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を得た。粗製材料をアミノグアニジン硫酸塩（５．５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）／ピリジン（２０ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を、室温まで暖めて、１４時間、攪拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ｔ−ＢｕＯＨ（５×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料は、水（４５ｍＬ）中に溶解させて、得られた溶液は、１００℃まで２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（５×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイト固体の中間体２５（６５０ｍｇ，２５％）を得た。ＴＬＣ：３０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．２０。
中間体２６の調製
【化６３】
2020121999.tif 000124
【０２５６】
基本手順１０に従って、中間体２６（１２０ｍｇ，１７％）を得た。ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．３０。
化合物１８の調製
【化６４】
2020121999.tif 000125
【０２５７】
基本手順１１に従って、化合物１８（３２ｍｇ，２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．５９（ｍ，１０Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０３−２０５℃；ＴＬＣ：４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
実施例３０−化合物１９の調製
【０２５８】
一般スキームＶＩ。化合物１９など、本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームは、以下の一般スキームＶＩに開示し、式中、用語「Ｒｘ」、「Ｒｙ」及び「Ｒｚ」は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明かな他の基である。
一般スキームＶＩ
【化６５】
2020121999.tif 000126
中間体２７の調製
【０２５９】
中間体２７の調製は、基本手順１０に従って行った。
基本手順１０
【化６６】
2020121999.tif 000127
【０２６０】
４−フルオロベンズアルデヒド（０．５４ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）及び分子ふるい（４Å粉末）を３−アミノ−５−フェニルピラゾール（４００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温で添加し、得られた混合物を加熱還流させた。８時間後、反応混合物を０℃まで冷却させて、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ３（３１６ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を、室温まで暖めて、１５時間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して無機材料を除去した。次に、濾液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、０〜５０％の溶媒勾配混合のＥｔＯＡｃ−石油エーテルを溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の中間体２７（２４０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．６０。
化合物１９の調製
【０２６１】
化合物１９の調製は、基本手順１５に従って行った。
基本手順１５
【化６７】
2020121999.tif 000128
【０２６２】
ピバロイルクロリド（３２μＬ，０．２６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を中間体２７（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン（３ｍＬ）溶液に室温で添加し、３時間攪拌した。反応混合物は、水（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル
（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９（２３ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．６０。
実施例３１−化合物２０の調製
【０２６３】
一般スキームＶＩＩ。化合物２０など、本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームは、以下の一般スキームＶＩＩに開示し、式中、用語「Ｒｘ」、「Ｒｙ」及び「Ｒｚ」は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、当業者に明かな他の基である。
一般スキームＶＩＩ
【化６８】
2020121999.tif 000129
【０２６４】
以下の中間体２８〜３１及び化合物２０の合成についての詳細な説明は以下に示す。
中間体２８の調製［基本手順１６］
【０２６５】
中間体２８の調製は、基本手順１６に従って行った。
基本手順１６
【化６９】
2020121999.tif 000130
【０２６６】
塩化チオニル（５．４ｍＬ，７３．２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）をピコリン酸（３ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を加熱還流させ、２時間攪拌させた。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣は、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液に流し込み、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有
機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、ＤＣＭを溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色液体の中間体２８（３ｇ、８１％）を得た。ＭＳ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：１０％  ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨＣｌ3：Ｒｆ：０．７０。
中間体２９の調製［基本手順１７］
【０２６７】
中間体２９の調製は、基本手順１７に従って行った。
基本手順１７
【化７０】
2020121999.tif 000131
【０２６８】
中間体２８（３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）／ＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）／無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を、６５℃でゆっくり、ＮａＨ（７８４ｍｇ，１９．６ｍｍｏｌ，１ｅｑ，鉱油中において６０％）／トルエン（５０ｍＬ）混合物に添加した。得られた混合物は、６５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して、氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られる固体を濾過し、中間体２９（１．５ｇ、５３％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
中間体３０の調製［基本手順１８］
【０２６９】
中間体３０の調製は、基本手順１８に従って行った。
基本手順１５
【化７１】
2020121999.tif 000132
【０２７０】
ヒドラジン水化物（０．３４ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を室温で、中間体２９（１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加した。次に、得られた混合物を加熱還流させ、２０時間攪拌させた。次いで、溶媒を蒸発させた。得られた粗製材料をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で滴定し、減圧下で乾燥させ、茶色の液体として、中間体３０（７００ｍｇ，６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．２０。
中間体３１の調製
【化７２】
2020121999.tif 000133
【０２７１】
基本手順１０に従って、中間体３１（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ：０．４０。
化合物２０の調製
【化７３】
2020121999.tif 000134
【０２７２】
基本手順１１に従って、化合物２０（４０ｍｇ，３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１０２−１０３℃；ＴＬＣ：２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．６０。
実施例３３−一般スキームＶＩＩＩ
【０２７３】
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームは、以下の一般スキームＶＩＩＩに開示し、用語「Ａｒ」、「Ｒ１」及び「Ｒ２」は、実施例１に定義したとおりである。一般スキームＶＩＩＩ
【化７４】
2020121999.tif 000135
【化７５】
2020121999.tif 000136
【０２７４】
シアン酢酸エチル（２０ｇ，１７６．８ｍｍｏｌ）／オルトギ酸トリエチル（２９．４
ｍＬ，１７６．８ｍｍｏｌ）／無水酢酸（１００ｍＬ）溶液を１４０℃まで加熱して、５時間攪拌させた。次いで、溶媒を蒸発させて、低融点固体として、粗中間体３２（２３ｇ，７６％）を提供した。ＭＳ：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
実施例３５−中間体３３の調製
【化７６】
2020121999.tif 000137
【０２７５】
酢酸ナトリウム（８．２ｇ，１００ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を中間体３２（８．４５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）／２−ヒドラジノピリジン（５ｇ，４５．５ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）／ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）／水（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物は、１１０℃で加熱して、１６時間攪拌させた。次いで、混合物を冷却し、氷水を添加した。沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させ、淡黄色固体として、中間体３３（４ｇ，３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．５０。
実施例３６−化合物２１の調製
【化７７】
2020121999.tif 000138
【０２７６】
水素化ナトリウム（６０３ｍｇ，１５．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ，鉱油中６０％）を、０℃で、中間体３３（３．５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に添加した。３０分後、４−フルオロベンジルブロミド（２．８５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を、室温まで暖める。５時間後、反応混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、水（５×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、０〜５％のＥｔＯＡｃ‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、一部純粋製剤を得た。次いで、材料をＥｔ２Ｏ及びペンタンから再結晶させて、淡黄色固体の化合物２１（２．８ｇ，５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：９９−１００℃；ＴＬＣ：１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒｆ：０．４０。
実施例３７−化合物４及び化合物２２の経角膜透過性
【０２７７】
この例では、ウサギ摘出角膜を用いて、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで化合物の経角膜透過性を測定した。ウサギ摘出角膜は、Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚから入手し、一晩、ＤＭＥＭ培地（氷上）に入れた。試験用器具は、ウサギ眼に好適な湾曲型９ｍｍ  Ｆｒａｎｚ  ｃｈａｍｂｅｒ（Ｐｅｒｍｅｇｅａｒ）を用いた。試験化合物は、ＰＢＳバッファ中で作製した。化合物溶液をＦｒａｎｚ  ｃｈａｍｂｅｒのドナーチャンバーに添加し、器具全体を３７oＣ
のインキュベータに４時間静置した。インキュベート中及びその後の各時点で、試料をレシーバーチェンバから取り出し、Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ００Ｆ−４６０５−Ｅ０）を用いて、アセトニトリル／水を用いた逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）によって、分析した。見掛けの透過係数Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓ）は以下のように算出する。
【数１】
2020121999.tif 000139
式中、ｄＭ／ｄｔは、セル層又は角膜の流束（ｎｍｏｌ／ｓ）であり、Ａは、ラビット角膜の挿入膜の露出面積（ｃｍ２）であり、Ｃ０は、ドナーコンパートメントの初期薬物濃度（μＭ）である。
【０２７８】
以下の表Ｅでは、実施例化合物の測定した経角膜透過性Ｐａｐｐ（単位ｃｍ／ｓ）を示す。
表Ｅ
【表５】
2020121999.tif 000140
実施例３８−マウスでの薬物速度論
【０２７９】
この実施例では、一連の実施例化合物＃４、＃２３、＃２４、＃２５、＃２６のマウスの薬物速度論を示す。ＣＤ−１雄マウス（公称体重２０ｇ〜２６ｇ）を対象に、各化合物の尾部静脈の単回投与による静脈内（ｉ．ｖ．）投与又は胃管栄養の単回投与による経口（ｐ．ｏ．）投与を行った。公称投与量は、ｉ．ｖ．及びｐ．ｏ．でそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施例（用量タイプＡ）では、ｐ．ｏ．投与量及びｉ．ｖ．投与量のいずれも、試験化合物を５％ジメチルアセトアミドに溶解することによって調製し、最終濃度０．２５ｍｇ／ｍＬとなるように、テトラエチレングリコールで希釈した。他の実施例（用量タイプＢ）では、ｉ．ｖ．投与量は、試験化合物を２０％ジメチルアセトアミド、４０％ポリエチレングリコール３００及び４０％リン酸緩衝生理食塩水に溶解することによって調製し、ｐ．ｏ．投与量は、試験化合物をカルボキシメチルセルロース懸濁液（１％／体重）水／２．５％ジメチルアセトアミドに溶解することによって調製する。
【０２８０】
動物は、食料及び飲用水を自由に摂取できる標準待機ゲージに収容する。ただし、投与前、一晩絶食させるｐ．ｏ．投与用の動物を除く。試料は、心穿刺により、投与前、投与後０．０８３時間（ｉ．ｖ．のみ）、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間の時点で、三通り採取する。血漿は、遠心分離器で分離して得て、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ３０００三連四重極型ＭＳに連結させたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＶＰ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＨＰＬＣを用いて、
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析するまで、凍結保存する。分析結果は、１．５〜５０００ｎｇ／ｍＬの範囲内で調製された標準試料を用いて較正する。
【０２８１】
薬物動態パラメータは、下記に記載されているとおり、及び当業者にとって明かであるように、ノンコンパートメント分析を用いて、平均濃度値から算出する。半減期（ｔ１／２）及び消失速度定数（λ）は、有限継代性試料の３つの最終時点での均等加重を用いて、対数直線回帰によって求める。Ｉ．ｖ．データの零時濃度（Ｃ０）は、最初の３つの試料時点での均等荷重を用いて、対数直線回帰の外挿によって求める。曲線下面積（ＡＵＣ）値は、線形台形積分法を用いて算出する。全身クリアランス（ＣＬ）は、投与量とＡＵＣとの比率として算出する。見掛け分布容積（Ｖｄ）は、ＣＬとλとの比率により算出する。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、ｉ．ｖ．とｐ．ｏ．との比率から求める。ＡＵＣ値は、用量によって重み付けを行う。
【０２８２】
薬物動態学パラメータを示す以下の表Ｆでは、５つの実施例化合物に対して示し、最も近い有効数字に丸める。
表Ｆ
【表６】
2020121999.tif 000141
【０２８３】
本明細書で引用しているあらゆる参考文献、特許及び公開明細書は、これによって、その全体が参照として本明細書に援用される。
【０２８４】
本発明は、これらの好ましい実施形態を参照して、詳細に記述しているが、改良形態及び変形形態は、説明され、特許請求項による趣旨及び範囲内であることが理解されよう。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月15日(2020.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、以下の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物の使用：
式（Ｖ）：
【化１】
2020121999.tif 000149
の構造を有する化合物であり、
式中、
Ｌ1は結合基、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐Ｏ‐、‐ＮＨＳＯ2‐又は‐ＮＲ7‐であり、
Ｌ2及びＬ5は独立して、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、‐Ｓ‐、‐ＳＯ‐、‐ＳＯ2‐、‐Ｏ‐、‐ＮＨＳＯ2‐又は‐ＮＲ7‐であり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ2及びＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、かつ、
Ｒ7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である、前記化合物。
【請求項２】
Ｌ2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐Ｃ（Ｏ）‐であり、Ｒ2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｌ1は、結合基、‐Ｓ‐、‐ＮＲ7‐、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、Ｒ1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｌ5は、結合基であり、若しくは置換又は非置換アルキレン基であり、また、Ｒ5は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
以下表から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
2020121999.tif 000150
2020121999.tif 000151
2020121999.tif 000152
2020121999.tif 000153
2020121999.tif 000154
2020121999.tif 000155
2020121999.tif 000156
2020121999.tif 000157
2020121999.tif 000158
2020121999.tif 000159
2020121999.tif 000160
2020121999.tif 000161
2020121999.tif 000162
2020121999.tif 000163
2020121999.tif 000164
2020121999.tif 000165
2020121999.tif 000166
2020121999.tif 000167
2020121999.tif 000168
2020121999.tif 000169
2020121999.tif 000170
2020121999.tif 000171
2020121999.tif 000172
2020121999.tif 000173
2020121999.tif 000174
2020121999.tif 000175
2020121999.tif 000176
【請求項６】
前記疾患又は障害が、トロンビンの阻害及びカリクレインの阻害のいずれか１以上に応答性である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記疾患又は障害が血栓疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
血栓疾患は、急性冠症候群、血栓症、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、心原性血栓塞栓症、播種性血管内凝固、血塊血栓及び播種性血管内凝固である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記疾患又は障害が、血餅による血栓の存在又は潜在的形成を伴う、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患又は障害が、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛およびがんからなる群から選択される１以上である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物がトロンビンを阻害することによって機能する、および／または血液凝固を阻害する、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患又は障害がカリクレイン関連障害である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記カリクレイン関連障害は、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、皮膚科学的疾患、及び眼疾患からなる群から選択される１以上である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
化合物が、カリクレインを阻害することによって機能する、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
対象においてカリクレイン関連疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物の使用であって、以下化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物：
式（Ｉａ）
【化２】
2020121999.tif 000177
の化合物
｛式中、
環Ａは、置換又は非置換ピラゾリル基又は置換又は非置換トリアゾリル基であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ4は独立して、不在、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7−であり；
Ｌ3は、結合、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＳＯ2−又は−ＮＲ7−；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、独立して、不在、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、Ｌ1が不在であるとき、Ｒ1は、不在であり、Ｌ2が不在であるとき、Ｒ2は、不在であり、また、Ｌ4が不在であるとき、Ｒ4は、不在であり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく、Ｌ2が不在であるとき、Ｒ2は、不在であり、Ｌ3が不在であるとき、Ｒ3は、不在であり、また、Ｌ4が不在であるとき、Ｒ4は、不在であり；かつ
Ｒ7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である｝。
【請求項１６】
化合物が、式（ＩＩａ）：
【化３】
2020121999.tif 000178
の構造を有する請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2020121999.tif 000179
の構造を有する請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
化合物が、表ＢまたはＣのいずれかから選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
カリクレイン関連障害が、血栓性疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、皮膚科学的疾患、又は眼疾患である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
化合物が、カリクレインを阻害することによって機能する、請求項１５に記載の使用。