(57)【要約】【課題】近視を患う約６歳から約１８歳までの年齢の小児において、近視の進行を遅延させるための方法を提供すること。【解決手段】小児における近視を治療するためまたは近視の進行を遅延させるために有効な化合物（ｉ）から（ｖｉ）の量は、一般的に散瞳に有効な量であり、つまり散瞳応答を誘発するために十分な量、すなわち処置した眼において散瞳（瞳孔を拡張する）を誘導するために十分な量である。化合物（ｉ）は、他の化合物よりも弱い応答を引き起こし、典型的に化合物（ｉｉ）から（ｖｉ）のうちの一つの２倍量で使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される有効量の化合物、ならびに無毒性の眼科的に許容可能なキャリアの眼科用組成物の調製における使用であって、該組成物は、近視を患う被験体における近視の進行を、１週間あたり少なくとも１回該組成物を有効量で該被験体の眼に局所的に投与することによって遅延させることにおける使用のためのものである、使用。
【請求項２】
前記組成物は、１週間あたり１日から７日までにわたって、１日あたり１回または２回投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が、前記組成物において約０．２％  ｗ／ｖから約１％  ｗ／ｖまでの量で存在する、請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
（ｉ）（±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される有効量の化合物、ならびに無毒性の眼科的に許容可能なキャリアを含む眼科用組成物であって、該組成物は、近視を患う被験体における近視の進行を、１週間あたり少なくとも１回該組成物を有効量で該被験体の眼に局所的に投与することによって遅延させることにおける使用のためのものである、組成物。
【請求項７】
１週間あたり１日から７日までにわたって、１日あたり１回または２回投与される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物が、（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、前記組成物において約０．２％  ｗ／ｖから約１％  ｗ／ｖまでの量で存在する、請求項８または９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本出願は、特に小児において、近視の進行を処置するための、および／または遅延させるための方法に関する。これらの方法は、選択された抗コリン作動性両性イオンの群のメンバーを投与する工程を含む。
【背景技術】
【０００２】
背景技術の説明
近視（近眼としても公知）は、ヒトにおける一般的な眼障害である。米国および欧州において、近視は、２５％から６０％までの高齢者に影響する。その発症率は、東アジアにおいてははるかにより高く、ここでは最大で８０％の若年成人に影響し得る。これは、典型的に、幼少期において最初に生じる。
【０００３】
悪いことに、近視は、非常に深刻な状態、中でも緑内障、網膜剥離および近視性黄斑変性症の増大した危険性に関連する。さらに、近視の発症率は、上昇しつつあるようである。それゆえ、近視の効果的な処置、特に小児における近視（とりわけ重篤な近視）の進行を遅延させ得る処置を開発することは関心の対象である。
【０００４】
近視処置の現在の状況についての総説論文は、最近、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｃｏｏｐｅｒ、Ｅｒｉｃａ  ＳｃｈｕｌｍａｎおよびＮａｄｉｎｅ  Ｊａｍａｌによって刊行された。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによってオンラインで刊行された、Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｏｐｉａ”、Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ  ２０１２  Ｍａｙ  ３１、８３（５）、ｐｐ．１７４−９９を参照のこと。
【０００５】
Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．によると、近視は、３つの群：病理学的発症（通常６歳よりも前）、就学年齢発症（６歳と１８歳との間）および成人発症に分類される。近視の進行は、若年小児において最も大きい。処置としては、眼鏡矯正（二焦点および多焦点レンズ）、コンタクトレンズ（単焦点コンタクトレンズ、角膜矯正、多焦点ソフトコンタクトレンズ）、アトロピンおよびピレンゼピンが挙げられる。一般的に述べると、二焦点および累進レンズは、小児における近視の進行を遅延させることにおいて、あまり効果的でない。角膜矯正およびソフトコンタクトレンズは、最近多少の成功を示したが、一方で、近視の進行は、局所性アトロピン（抗コリン作動性／散瞳性剤として公知である）によって最も効果的に遅延された。Ｃｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｍｙｏｐｉａ”、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００６；１１３；２２８５−２２９１、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｉｎｃ．によって刊行）、Ｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｍｙｏｐｉａ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ
ｏｆ  ０．５％，０．１％  ａｎｄ  ０．０１％  Ｄｏｓｅｓ  （Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｏｐｉａ  ２）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１２；１１９；３４７−３５４、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｉｎｃ．によって刊行）およびＦａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｅｙｅ
ｄｒｏｐｓ  ａｍｏｎｇ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｗｈｉｔｈ  ｍｙｏｐｉａ  ｉｎ  Ｔａｉｗａｎ  ｆｒｏｍ  ２０００  ｔｏ  ２００７：ａ  ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ  ｓｔｕｄｙ”、Ｅｙｅ（２０１３）、１−７（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）も参照のこと。
【０００６】
アトロピンは、近視進行を遅延させるために早くも１９世紀に使用されたが、２０世紀に入ると好まれなくなった。しかしながら、１９６０年代において近視進行を遅延させるための局所性アトロピンの使用における関心が再興し、その頃から続いている。次第に低い濃度が試験され、そして効果的であることが見出された。上記で参照されるＣｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．によって詳述されたＡＴＯＭ２研究において、２年間における平均近視進行は、以下の通りであった：０．５％アトロピンについて０．１５Ｄ／年、０．１％アトロピンについて０．１９Ｄ／年、および０．０１％アトロピンについて０．２４Ｄ／年。深刻な有害事象は報告されなかったが、アトロピンの起こり得る副作用に起因する当該分野におけるアトロピンに対する偏見が存在するようである。
【０００７】
アトロピンの起こり得る副作用としては、ドライマウス、光恐怖症、視力障害、排尿躊躇および尿閉（ｕｒｉｎａｒｙ  ｈｅｓｉｔａｎｃｙ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、低発汗、嗜眠状態、眩暈感、情動不安、被刺激性、失見当、幻覚、頻拍および心不整脈、悪心、便秘および重篤なアレルギー性反応が挙げられ、これらは、しばしばその臨床上の使用を制限し、局所的抗コリン作動薬でさえ、同じ望まれない副作用を引き起こし得る。グリコピロレートは、四価アンモニウム抗コリン作動薬の中の１つであり、これは、血液脳関門を横断することができないため、ＣＮＳに関連した副作用を低減させたが、しかしながら、グリコピロレートは、尿において主に未変化薬物または活性代謝物として除去されるため、この投与は、若年患者または高齢患者およびとりわけ尿毒症患者において課題がある。
【０００８】
胃潰瘍を処置するために以前に使用されたＭ１選択的アンタゴニストであるピレンゼピンは、散瞳性の性質を有さないが、就学年齢小児の群において、近視の進行の遅延において２％眼科用ゲルとして有効であるが、局所性アトロピンほど成功裡ではなかったことが見出された。その上、ピレンゼピンは、ＦＤＡによって認可されていない。
前述の観点において、就学年齢小児において、特に近視（とりわけ重篤な近視）の進行を遅延させるため、または成人における近視を処置するための、近視の処置への代替的な薬理学的アプローチであって、局所性アトロピンまたはピレンゼピンを使用しないアプローチについての必要性が存在することは明らかである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｏｐｉａ”、Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ  ２０１２  Ｍａｙ  ３１、８３（５）、ｐｐ．１７４−９９
【非特許文献２】Ｃｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｍｙｏｐｉａ”、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００６；１１３；２２８５−２２９１、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ
【非特許文献３】Ｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｍｙｏｐｉａ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ０．５％，０．１％  ａｎｄ  ０．０１％  Ｄｏｓｅｓ  （Ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｏｐｉａ  ２）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１２；１１９；３４７−３５４、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ
【非特許文献４】Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｅｙｅ  ｄｒｏｐｓ  ａｍｏｎｇ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｗｈｉｔｈ  ｍｙｏｐｉａ  ｉｎ  Ｔａｉｗａｎ  ｆｒｏｍ  ２０００  ｔｏ  ２００７：ａ  ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ  ｓｔｕｄｙ”、Ｅｙｅ（２０１３）、１−７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
本明細書中で提供されるのは、近視を患う約６歳から約１８歳までの年齢の小児において、近視の進行を遅延させるための方法であって、該方法は、
（ｉ）（±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される化合物の有効量を、少なくとも１年の期間にわたって１週間あたり少なくとも１回該小児の眼に投与する工程を含む、方法である。
したがって、近視を患う約６歳から約１８歳までの年齢の小児における近視の進行の遅延における使用のための上記の（ｉ）から（ｖｉ）からなる群より選択される化合物が提供され、該近視の進行の遅延は、少なくとも１年の期間にわたって１週間あたり少なくとも１回該小児の眼に該化合物を有効量で局所的に投与することによる。
【００１１】
別の態様において、本明細書中で、近視を患う被験体において近視を処置するための方法が提供され、該方法は、
（ｉ）（±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉ）（２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
（ｉｖ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、（ｖ）（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩、
および
（ｖｉ）（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される化合物の有効量を、１週間あたり少なくとも１回該被験体の眼に投与する工程を含む。
したがって、この第２の態様において、近視を患う被験体における近視の処置における使用のための、上記の（ｉ）から（ｖｉ）からなる群より選択される化合物が提供され、近視の処置は、１週間あたり少なくとも１回、該被験体の眼に該化合物を有効量で局所的に投与することによる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
上記の化合物（ｉ）から（ｖｉ）は、ソフト型（ｓｏｆｔ）抗コリン作動性両性イオンとして以前に記載された化合物の１つであり、対応するソフト型抗コリン作動性エステルの加水分解の産物である。例えば、２０１３年６月７日に公開された、Ｂｏｄｏｒの公開された米国出願第ＵＳ２０１２／０１４１４０１Ａ１号、Ｂｏｄｏｒの米国特許第８，０７１，６３９号、Ｂｏｄｏｒの米国特許第８，１４７，８０９号、ならびに他のそれらの米国および外国での対応物を参照のこと。Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｓｏｆｔ  Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ”、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．１２、ｐｐ．２０３５−２０４４、１２  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００５（２００５年９月２６日にオンラインで入手可能）（Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｕ．Ｓ．）も参照のこと。上記で言及される特許文献は、化合物（ｉ）から（ｖｉ）の合成および分割を記載し、薬理学的試験データも含む。
【００１３】
ソフト型抗コリン作動性両性イオンを記載している特許および出願によると、この型の化合物は、対応するエステルよりも約一桁の規模でとても低い活性の抗コリン作動薬であるが、それでもなお抗コリン作動薬として有用であり、これらの抗コリン作動薬使用の中で、この型の化合物は、過活動膀胱、ＣＯＰＤおよび他の呼吸状態の処置において、ならびに短時間作用の散瞳の誘導において有用であると教示されており、したがって視力検査において眼の瞳孔を拡張するために使用することができる。
【００１４】
ウサギの眼における瞳孔の研究は、グリコピロレート、トロピカミドおよび２種のソフト型抗コリン作動性エステルと比較して、上記の化合物（ｉｉ）について以前に記載されている。化合物（ｉｉ）は、局所的な投与の後に局部の瞳孔活性をもたらすが、作用の短い持続のみを伴う。ラセミ体の形態である、上記の化合物（ｉ）は、一層低い効力を示した。
【００１５】
さらに、化合物（ｉｉ）は、いずれの観察可能な刺激反応（閉眼、涙液分泌または粘液性眼脂など）も引き起こさず、古典的な抗コリン作動薬と異なり、反対側の未処置の眼における瞳孔拡張を引き起こさなかったことが見出され、これは、低い局所性の副作用および全身性の副作用だけでなく、体循環からの迅速な除去も示している。
【００１６】
上記の化合物（ｉ）は、以下の構造式：
【化１】
2020158545.tif 000002
を有し、ここでアスタリスクは、当該化合物が２位で分割されず、すなわち当該化合物は、２Ｒ立体異性体と２Ｓ立体異性体とのラセミ混合物であることを示す。当該化合物は、１’−位および３’−位においても分割されない。
【００１７】
上記の化合物（ｉｉ）は、以下の構造式：
【化２】
2020158545.tif 000003
によって示され得る。この化合物は、２Ｒ配置を有するが、１’−位および３’−位において分割されない。
【００１８】
化合物（ｉｉｉ）から（ｖｉ）は、構造式：
【化３】
2020158545.tif 000004
を有し、ここでアスタリスクは、当該化合物が、１’位および３’位において分割されることを示す。したがって、当該化合物は、以下の４つの配置：（２Ｒ、１’Ｒ、３’Ｒ）、（２Ｒ、１’Ｓ、３’Ｒ）、（２Ｒ、１’Ｒ、３’Ｓ）および（２Ｒ、１’Ｓ、３’Ｓ）の１つを有する。
【００１９】
本明細書の全体にわたって、以下の定義、一般的な主張および説明が適用可能である。
【００２０】
本明細書中で参照される特許、公開された出願および科学的文献は、当業者の知識を確立し、そして各々が参照によって援用されることを明確かつ別個に示されたのと同じ程度において、それらの全体が参照により援用される。本明細書中で参照されるいずれの参考文献と本明細書の特定の教示との間のいかなる矛盾も、後者を優先して解決されるものとする。同様に、語または句の当該分野で理解されている定義と本明細書中ではっきりと教示される語または句との間のいかなる矛盾も、後者を優先して解決されるものとする。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、移行句においても請求項の主要部においても、用語「含む」および「含んでいる」は、開放的な（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、当該用語は、句「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を包含する」と同義的に解釈されるべきである。プロセスまたは方法の文脈において使用される場合、用語「含む」は、プロセスまたは方法が、少なくとも列挙された工程を包含するが、追加の工程を包含し得ることを意味する。組成物の文脈において使用される場合、用語「含む」は、組成物が、少なくとも列挙される特性または成分を包含するが、追加の特性または成分も包含し得ることを意味する。
【００２２】
用語「本質的に〜からなる」または「本質的に〜から構成される」は、部分的に閉鎖的な意味を有し、つまりこれらは、プロセスまたは方法または組成物の必須の性質を実質的に変化させる工程または特性または構成要素（例えば、本明細書中で記載される化合物または組成物の所望の性質を顕著に妨害する工程または特性または構成要素）の包含を許可しない（すなわち、プロセスまたは組成物は、特定の工程または材料およびその基本的性質および新規の性質に実質的に影響を及ぼさないものに限定される）。本明細書中での基本的性質特性および新規の特性は、小児における近視の進行を遅延させる方法または近視状態を患う被験体における近視を処置するための方法における使用についての上記に定義されるような化合物（ｉ）から（ｖｉ）の提供である。
【００２３】
用語「からなる」および「構成する」は、閉鎖的な術語であり、列挙される工程または特性または構成要素の包含についてのみを認める。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに違うように示さない限り、これらが参照する用語の複数形も明確に含む。
【００２５】
用語「約」は、本明細書中で、およそ〜、〜の範囲において、おおよそ〜、または〜周辺を意味するために使用される。用語「約」が数値範囲に関連して使用される場合、これは、示される数値の上および下に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般的に、用語「約」または「およそ」は、本明細書中で、主張する値の上および下に２０％の変動で数値を改変するために使用される。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、変数についての数値範囲の記載は、本発明が、その範囲内の任意の値に等しい変数で実施され得ることを意味するように意図される。したがって、本来的に不連続である変数について、変数は、数値範囲の任意の整数値（範囲の端点を含む）に等しいものであり得る。同様に、本来的に連続である変数について、変数は、数値範囲の任意の実数値（範囲の端数を含む）に等しいものであり得る。一例として、０と２との間の値を有するように記載される変数は、本来的に不連続である変数については０、１または２であり得、本来的に連続である変数については０．０、０．１、０．０１、０．００１または任意の他の実数値であり得る。
【００２７】
明細書および特許請求の範囲において、単数形は、文脈が明らかに違うように指示しない限り、複数の参照物を含む。本明細書中で使用される場合、明確に違うように示されない限り、語「または」は、「および／または」の「包括的な」意義において使用され、「いずれか／または」の「排他的な」意義ではない。
【００２８】
本明細書中で使用される専門的用語および科学的用語は、違うように定義されない限り、本発明の属する分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書中で、当業者に公知である多様な方法論および材料に対して参照がなされる。標準的な参照は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１０ｔｈ  Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）を含めた一般的な薬理学の原理を示すように機能する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「処置する」は、本明細書中で記載されるような化合物または組成物が投与された個体において、本明細書中で記載されるように処置されていない個体の症状と比較して、症状を低減させることまたは緩和することを意味する。表現「〜の進行を遅延させる」は、「〜の進展を妨げることまたは阻害すること」を意味する。従事者は、本明細書中に記載される化合物、組成物、容量形態および方法が、この後の治療を決定するための熟練の従事者（外科医または獣医）による連続的な臨床評価に付随して使用されることを理解する。このような評価は、特定の処置用量を増加させるか、低減させるかまたは継続するかどうかということ、および／または投与の頻度を変化させるかどうかということの評価において補助しかつ情報を与える。
【００３０】
本明細書中で記載される方法は、これらの利益を経験し得る任意の被験体／患者での使用を意図する。したがって、本明細書によると、用語「被験体」ならびに「患者」、「個体」および「温血動物」としては、ヒトならびに非ヒト被験体、特に飼育動物、特にイヌ、ネコ、ウマおよびウシならびに他の家畜動物、動物園動物および／または絶滅危惧種が挙げられる。表現「小児」または「小児（複数）」は、約６歳から約１８歳までの年齢のヒトを参照する。
【００３１】
近視を処置するために、化合物（ｉ）から（ｖｉ）は、有効量の選択された化合物および無毒性で眼科的に許容可能なこのためのキャリアを含む眼科組成物の形態で眼に好都合に局所的に投与される。眼科的に許容可能なキャリアまたは希釈剤は、当該分野において周知である。化合物は、可溶性でかつ水中で安定の両方である。結果的に、キャリア（例えば不活性成分）は、活性薬学的剤が非常に溶けやすいｐＨに調整した、ただの（滅菌）水であり得る。ｐＨは、ちょうど７または７付近であることが望ましい。代替的におよび望ましくは、不活性キャリア剤は、ｐＨを適切に調整した生理学的食塩水であり得る。点眼剤およびアイジェルは、眼科用投与に特に適している。
【００３２】
小児における近視を治療するためまたは近視の進行を遅延させるために有効な化合物（ｉ）から（ｖｉ）の量は、一般的に散瞳に有効な量であり、つまり散瞳応答を誘発するために十分な量、すなわち処置した眼において散瞳（瞳孔を拡張する）を誘導するために十分な量である。化合物（ｉ）は、他の化合物よりも弱い応答を引き起こし、典型的に化合物（ｉｉ）から（ｖｉ）のうちの一つの２倍量で使用される。化合物（ｉｉ）から（ｖｉ）について、投与は、好ましくは約０．２％（ｗ／ｖ）から、とりわけ約０．２５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）まで、最も特別には約０．５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）までの選択された化合物および眼科的に許容可能なキャリアを含む眼科用組成物の方法によるものである。しかしながら、本発明の方法において使用される化合物は、さらに代謝されず、かつ眼に投与したときに毒性を示さないため、理想的な「ハード」ドラッグである。結果的に、これらの化合物は、有害な副作用を引き起こすことなく、上記で示唆されるものよりも一層高い濃度（特に約１％（ｗ／ｖ）から約２％（ｗ／ｖ）またはそれよりも多い）で投与され得る。
【００３３】
本発明の方法を行う中で、選択された化合物は、１週間あたり２日から７日にわたって１日あたり１回または２回の頻度から、１週間あたり１回の低頻度までで投与される。小児において、治療は、少なくとも１年、より頻繁には少なくとも２年、または近視が安定する（１０代後期または２０代早期）までのより多い年数にわたって継続される。したがって、近視の進行を遅延させるために、近視の小児は、１０年またはそれより長期までにわたって処置され得る。薬物投与の中止の後、典型的に後退があるが、一方で就学年の間に抗コリン作動剤で処置されていない近視の小児と比較すると全体的には改善がある。成人の処置は、典型的に毎日１回である。投与の用量および頻度は、眼科医によって特定の患者の応答に依存して調整され得る。就学年齢小児においてもまた小児の応答に依存して、処置は、毎週末にすら限定され得る。特定の場合において、化合物（ｉ）から（ｖｉ）の１つの投与は、眼鏡またはコンタクトレンズの使用を伴い得る。
【実施例】
【００３４】
実験の詳細
目的
化合物（ｉｉ）（（２Ｒ）ＳＧＡとしても参照される）の散瞳活性を、小児における可能性のある近視処置について、そのヒトの眼における薬理学的効果および性質を評価するために調べた。
【００３５】
方法
（２Ｒ）ＳＧＡおよびトロピカミドの散瞳効果を、同じ２人のヒト被験体（４０〜５０歳）における局所的投与の後に比較した。１％（ｗ／ｖ）化合物溶液の１００μＬアリコートを、各被験体の各眼に投与した。実験は、明るい温度調整された部屋において行った。適切な時間間隔で、各被験体の各眼の瞳孔直径を記録した。各時点と零時点との間の瞳孔直径における差異を計算し、散瞳応答として報告した（％において（処置済−対照）／対照）。散瞳応答−時間曲線下部の面積（ＡＵＣｅｆｆ）を、台形則によって計算し、試験した化合物の活性および持続を比較するために使用した。対照研究も、各被験体の各眼において普通食塩水（１００μＬ）を使用して行い、「瞳孔拡張なし」として確認した。
【００３６】
結果および考察
局所的投与の後、（２Ｒ）ＳＧＡの効力および持続を、最も頻繁に使用される散瞳剤であるトロピカミドの効力および持続と比較した。２人のヒト被験体のそれぞれの各眼における１００μＬの局所的投与の後、瞳孔サイズを継時的に測定し、最大の散瞳効果（Ｅｍａｘ、瞳孔サイズにおける％変化）および散瞳応答−時間曲線下部の面積（ＡＵＣｅｆｆ０−１６８ｈ）を決定し、比較した（表１）。両性イオン性（２Ｒ）ＳＧＡは、トロピカミドと同様の良好な局部の散瞳活性をもたらした。活性の発生はより遅かったが（トロピカミドについての０．５時間に対して、（２Ｒ）ＳＧＡについては３時間）、作用の持続は、トロピカミドの場合におけるものよりもとても長かった。（２Ｒ）ＳＧＡの回復時間、つまり処置した眼における瞳孔のサイズについて、その対照の１ｍｍ未満以内に回復するために必要な時間は、トロピカミド（被験体１および被験体２についてそれぞれ８時間および３．５時間）と比較すると、被験体１および被験体２においてそれぞれおよそ１２０時間および３６時間であった。ヒトの眼において、（２Ｒ）ＳＧＡ（化合物（ｉｉ））は、いずれの不快感も引き起こさなかった。これらの結果を、（２Ｒ）ＳＧＡについてのウサギ研究における以前の報告（一方の眼に投与された場合、反対側の未処置の眼における瞳孔拡張はなく、体循環からの迅速な除去）に加えると、代表的な化合物（ｉｉ）の安全な性質が確認された。加えて、より低い用量（例えば、０．５％  ｗ／ｖまたはこれよりも少量）は、小児における近視の進行を遅延させるために特に有利なものとして示唆される。
【表１】
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【表２Ａ】
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【表２Ｂ】
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【表３】
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【表４】
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【００３７】
さらなる考察
両性イオンは、ｐＡ２によって特徴づけられるように固有の抗コリン作動性活性の面において非常に弱い（これまでに報告されたように）ため、眼に適用した場合のこのような両性イオンについての高く、延長された散瞳活性を見出したことは、驚くべきことである。加えて、静脈内に投与した場合、この両性イオンは非常に素早く除去されるが、眼に点眼された場合には長期の活性を有し、これは、「動態的選択性」を示唆し、眼における受容体への強力でかつ延長された結合をするが、副作用を伴わずに素早く除去される（未処置の反対側の眼における活性はない）。したがって、驚くべきことに、「不活性代謝物」（対応するソフト型エステルと比較して、ｐＡ２において少なくとも１０倍の減少）は、眼において効力のあるソフト型またはハード型のアナログ（グリコピロレート）と同等かまたはこれよりも高い活性を有する。不活性代謝物は、更に代謝されないため、実際には理想的な「ハードドラッグ」である。
【００３８】
使用されるほとんどの抗コリン作動薬は正に荷電されるが（当然プロトン化される四価塩または強塩基性第三級アミンのいずれか）、一方で両性イオンは中性であり（ちょうどトロピカミドのように）、しかし、その活性は、驚くべきことにとても長期であった。この対応するソフト型エステルは、活性両性イオンに代謝されるように設計されるが、これらは同じ性質を有さないようでもある。この変換は、眼において優占的に起こるよりむしろ全身性であるようだが、眼中の一部が、これを必要とされる部位に放出しない可能性もあるようである。いずれにせよ、眼において適用された場合のこの両性イオンの高い散瞳活性は、実に驚くべきことである。
【００３９】
臨床研究のデザイン
臨床研究は、１つまたはそれより多くの選択された両性イオン（化合物（ｉｉ）など）の眼科用製剤の有効性を、小児における近視の進行を遅延させる能力について評価するために立案される。選択された各両性イオンの２つの濃度（１．０％または０．５％のいずれか）が、試験される。以下に記載されるように患者は、各眼において２日ごとに２滴の試験製剤を受ける。処置は、２年間にわたって継続し、次いで患者は、近視進行についての効果を評価するために、追加の２年間にわたって追跡される。開始ベースラインを得て、評価を、４、８、１２、１６、２０および２４ヶ月での処置の間に行う。処置が終了した後の追跡期間の間、評価は、６ヶ月間隔で行われる。
【００４０】
近視治療薬を評価するために以前に構築された以下の臨床研究において、患者は、シンガポールにおいて登録され、患者は、両眼において少なくとも２．０Ｄの近視性屈折と診断され（以下の疾患国際分類、Ｎｉｎｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＩＣＤ−９−ＣＭ）ＩＣＤ  ３６７のとおりに診断される）、かつこの患者は、以下の性質：過去１年において少なくとも０．５Ｄの近視進行が記録された、６歳と１２歳との間である、以下の眼科的病理：前部ブドウ膜炎または汎ブドウ膜炎、調節性内斜視、悪性緑内障または炎症性緑内障のうち１つを示さなかった、いずれの全身性健康不良も有さなかった、いずれの抗コリン作動薬に対するアレルギー傾向も示したことがなかった、および以前に近視について処置されたことがなかった、を有する。目標は、選択された各両性イオンについての２つの処置群のそれぞれに割り当てられる、少なくとも１００人の患者を得ることである。
【００４１】
多数の先行研究は、処置状態と未処置状態との両方について対照することが行われ、立案された研究の結果を比較するための顕著なデータを提供したため、活性または不活性の対照の包含は必須ではない。
【００４２】
立案された研究は、ヘルシンキ宣言の原則にしたがって行われ、シンガポール眼科研究所審査委員会からの認可を求める。
【００４３】
以下の実施例は、近視を処置するため、または就学年齢小児における近視の進行を遅延させるために、両性イオン（ｉ）から（ｖｉ）を投与するために適した眼科用製剤について説明する。これらの製剤は、周知の手順によって作製される。
【００４４】
これらの実施例において、パーセントは、違うように示されない限り、重量によるものである。
【表５Ａ】
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【表５Ｂ】
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【００４５】
本記載は、多様な好ましい実施形態または例示的な実施形態の点において表現されるが、一方で当業者は、多様な改変、置換、省略および変更が、これらの趣旨から離れることなく行われ得ることを理解する。したがって、前述の範囲は、本明細書中の製品の最も範囲の広い記載、および以下の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定されることが意図され、これは、それらの等価物を包含するものである。