(57)【要約】      （修正有）【課題】人または動物における糖質及び／または脂肪の代謝障害を予防するため、及び／またはそれらと戦うための栄養製品または健康製品として特に医薬としての組成物の提供。【解決手段】少なくとも以下：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、及びＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、及びＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ、から得られる分子の混合物を少なくとも含み、分子の上記混合物はまたピペリンも含む、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、少なくとも以下：
−Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ    ｓｃｏｌｙｍｕｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ    ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｏｌｅａ    ｅｕｒｏｐａｅａ、及びＰｉｐｅｒから選択される少なくとも２つの植物の混合物から得られた単一の抽出物からなる分子の混合物を少なくとも含み、
前記組成物はさらに少なくとも一つの以下；
−Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ    ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物（前記単一の抽出物の植物の混合物がＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ    ｉｎｄｉｃｕｍを含まない場合）、
−Ｃｙｎａｒａ    ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物（前記単一の抽出物の植物の混合物がＣｙｎａｒａ    ｓｃｏｌｙｍｕｓを含まない場合）、
−Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ    ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物（前記単一の抽出物の植物の混合物がＶａｃｃｉｎｉｕｍ    ｍｙｒｔｉｌｌｕｓを含まない場合）、
−ピペリンまたはＰｉｐｅｒの抽出物（前記単一の抽出物の植物の混合物がＰｉｐｅｒを含まない場合）
−Ｏｌｅａ    ｅｕｒｏｐａｅａの抽出物（前記単一の抽出物の植物の混合物がＯｌｅａ    ｅｕｒｏｐａｅａを含まない場合）
の抽出物を含み、
前記組成物は、前記分子の混合物が：
−アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸
、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオ
リン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール７−Ｏ−グルコ
シド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グ
ルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（
ビセニン−２）、またはそれらのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン
７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド
、シナロピクリン、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グ
ルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン
３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジ
ン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニ
ジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビ
ジン３−アラビノシド、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−少なくともピペリン、及び
オレウロペイン、ヒドロキシチオスオール、またはそのアナログ、
を少なくとも含むという点で特徴付けられる、組成物。
【請求項２】
前記Ｐｉｐｅｒが、Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ、Ｐｉｐｅｒ  ａｄｕｎｃｕｍ及び／またはＰｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍから選択されるという点で特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ    ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物または単一の抽出物が、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ    ｉｎｄｉｃｕｍの植物全体及び／または地上部から得られるという点で特徴付けられる、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
前記Ｃｙｎａｒａ    ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物または単一の抽出物が、Ｃｙｎａｒａ    ｓｃｏｌｙｍｕｓの植物全体及び／または地上部から得られるという点で特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ    ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物または単一の抽出物が、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ    ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの植物全体及び／または地上部から得られるという点で特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ある組成物であって、少なくとも４つの分子：
−アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸
、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオ
リン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール７−Ｏ−グルコ
シド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グ
ルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（
ビセニン−２）、またはそれらのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン
７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド
、シナロピクリン、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グ
ルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン
３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジ
ン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニ
ジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビ
ジン３−アラビノシド、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−少なくともピペリン、
の少なくとも混合物を含み、
前記第一の３つの分子のうちの少なくとも１つが合成分子である、組成物。  
【請求項７】
前記混合物が、少なくとも１つのジカフェオイルキナ酸、アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、モノカフェオイルキナ酸、ピペリン及びオレウロペイン、またはそのアナログを含むという点で特徴付けられる、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記分子の混合物に加えて、添加された少なくとも１つの追加の要素を含むという点で特徴付けられ、前記追加の要素が：
−以下のビタミン：Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１２  Ｃ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ１及びＫ２；
−以下の化合物：オベチコール酸、コロソリン酸、ω６及び／またはω３ファミリーの多価不飽和脂肪酸オロチン酸、パンガミン酸、パラ−アミノ安息香酸、アミグダリン、βグルカン類、カルニチン、ジメチルグリシン、イメグリミン、イソフラボン類、Ｌ−アルギニン、オキシトシン、ペクチン、ピリドキサミン、レスベラトロール、ビニフェリン、Ｌ−シトルリン；
−以下の微量元素及び鉱物：ヒ素、ホウ素、カルシウム、銅、鉄、フッ素、ヨウ素、リチウム、マンガン、マグネシウム、モリブデン、ニッケル、リン、セレン、バナジウム、亜鉛；
−以下の非必須性質の微視的成分：コンジュゲートされたリノレン酸、リポ酸、カロチノイド類、カルニチン、コリン、コエンザイムＱ１０、植物ステロール類、タンニン及びリグナンファミリーのポリフェノール類、タウリン；
−フルクト−オリゴ糖類、ガラクト−オリゴ糖類；
−乳酸−発酵性細菌；
−酵母類、例えば、赤米酵母（Ｍｏｎａｓｃｕｓ    ｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）；
−真菌、例えば、マイタケ；
−食物及び医薬品部門と適合している昆虫由来の生成物；
−マリファナ及びハッシッシ；
−コーティング剤、例えば、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸、滑石、スクロース、セラック、ポビドン、蜜ろう；
−香味、例えば、ブルーベリーの天然の香味料またはイチゴの天然の香味料；
−酸性化剤、例えば、リンゴ酸；
−抗凝集剤、例えば、二酸化ケイ素またはステアリン酸マグネシウム；
−増粘剤、例えば、キサンタンガム、コロイド状シリカ、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド；
−安定化剤、例えば、リン酸カルシウム；
−乳化剤、例えば、大豆レシチン；
−充填剤、例えば、コーンスターチ；
−賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸二カルシウム
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
粉末型、ゲル型、エマルジョン型、または液体型であるという点で特徴付けられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤型、ウエハーカプセル、ゲルカプセル、スティック、小袋、バイアル、点滴器の形態であるか、または注射型であるという点で特徴付けられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬としてのその使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。  
【請求項１２】
ヒトまたは動物における糖質代謝及び／または脂肪代謝の病理学的障害を予防及び／ま  たは処置するのにおける医薬または栄養製品としてのその使用のための、請求項１〜１１  のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
１型糖尿病及び２型糖尿病、及び／または非アルコール性脂肪肝疾患、及び／または心血管系の病理及び／またはインスリン耐性に関連する病理を予防するか、及び／またはそれらと戦うために用いられる、請求項１１または１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
非アルコール性脂肪肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎であるという点で特徴付けられる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記心血管系病理が、冠動脈心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、深部静脈血栓であるという点で特徴付けられる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記インスリン耐性に関連する病理がアルツハイマー病であるという点で特徴付けられる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
メトホルミン、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アナログ、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、スルホニル尿素、短時間作用性及び長時間作用性インスリン、ナトリウムグルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、アラニン−プロリンまたはプロリン−アラニン配列を含むペプチド）、フィブラノール（ｆｉｂｒａｎｏｒ）ファミリー、例えば、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）の分子、または、核受容体及び特にＲＯＲ（α、β、γ）受容体及びＲｅｖ−Ｅｒｂ（α、β）受容体を標的する分子を含むビグアニドから選択される少なくとも１つの抗糖尿病治療剤と組み合わせて用いられるという点で特徴付けられる、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
脂質異常症を予防するか、及び／またはそれらと戦うために用いられる、請求項１１または１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
スタチン類、フィブラート類、ニコチン酸、鉄交換樹脂、コレステロール吸収阻害剤、ω３多価不飽和脂肪酸、チアデノール、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）核受容体アゴニストから選択される低脂質治療剤と組み合わせて用いられるという点で特徴付けられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
肥満、及び過剰体重、及び／またはメタボリックシンドローム、及び／または動脈緊張の病理学的問題を予防するか、及び／またはそれらと戦うために用いられる、請求項１１または１２のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人または動物における糖質及び／または脂肪の代謝障害の予防及び処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の最も一般的な型である２型糖尿病は、慢性の進行性代謝疾患である。これは、慢性の高血糖症、すなわち、血中で異常に高い濃度の糖、及び糖質に対する不耐性によって特徴付け
られる。この慢性の高血糖性の状態の主な原因は、インスリンに対する耐性、及び所定の代謝状態に応答した不十分なインスリン分泌であるが、他の要因も関与し得る（非特許文献１）。２型糖尿病と戦うための主なアプローチは、血糖のレベルを低下すること、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を、６．５％以下のレベルまで低下すること、及びインスリンに対する感度を改善することであるべきである。
【０００３】
２型糖尿病の処置は、まず、ライフスタイルまたは衛生−栄養指標（ＨＤＭ：食事、喫煙、身体的活動性及びスポーツ活動）の変化から構成される。もしＨＤＭが不十分である場合、抗糖尿病剤、一般にはメトホルミンを利用すべきである。しかし、メトホルミンには、多くの医学的禁忌、例えば、慢性腎不全、アシドーシス、低酸素症、脱水症などがある。従って、メトホルミンには実質的なパラドックスがある。なぜなら、腎不全を呈している２型糖尿病患者の場合にはメトホルミンを処方することができないが、腎不全は、２型糖尿病の最も一般的な結果の１つであるからである。他の治療剤、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アナログ、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、スルホニル尿素、グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）、またはナトリウムグルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤が開発されている。しかし、現在の治療剤の組み合わせは、患者のクオリティーオブライフ、従って彼らの医学的処置に対する順守に影響する、禁忌及び有害効果のような多数の要因を考慮する必要があるために、複雑である。さらに、メトホルミンとスルホニル尿素の組み合わせなどの特定の治療剤の組み合わせは、全死因死亡率を増大する（非特許文献２）。
【０００４】
ＨＤＭは、患者によってほとんど順守されることがないので、これらの分子に関連する有害効果及び禁忌の全てを伴う治療処置を極めて迅速に確立することが必要であり、ＨＤＭと治療処置の確立との間で２型糖尿病患者のケアマネージメントに適合した解決法は現在のところない。
【０００５】
さらに、２型糖尿病患者は、高リスクの心血管系罹患率−死亡率を有する。従って、また、ケアマネージメントには、特に循環中の脂肪、体重及び動脈圧の制御などの従来の心血管系のリスクファクターを含むことも必要である。この必要性には現在、異なる治療分類のいくつかの医薬を同時に摂取することを必要とする。しかし、薬物の組み合わせ、例えば、筋傷害のリスクを増大するフィブラート類及びスタチン類の同時投与は、時には、重篤な副作用を生じる場合がある（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｉｓｍａｉｌ−Ｂｅｉｇｉ  Ｆ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１２；３６６：１３１９−２７
【非特許文献２】Ｐｒｅｓｃｒｉｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２０１５；２４：１３０〜５
【非特許文献３】Ｄｅｎｋｅ  ＭＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｎａｇｅｄ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２００３；９：１７−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、特定のリスクファクター（糖質障害、脂肪障害、過剰体重、炎症、酸化的ストレス、動脈性高血圧）の増大によって特徴付けられる、心臓−代謝病理の確立が十分でない間、及びこれらの病理、特に２型糖尿病の発症の間に、その両方ともに用いることができる生成物が現実的に必要である。
【０００８】
さらに、作用の「マルチターゲット（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ）」機構が、コンプライアンス、耐性及び有効性に関して利点を有する、防御的解決法及び医薬の必要性は緊急である。このような生成物によって、心臓代謝疾患の全体的リスクを低下すること、ならびに独立して生じる各々の機能不全及び／またはその結果を予防及び処置することが可能になる。
【０００９】
本発明の目的は、心臓代謝疾患及びその合併症を予防及び処置するために有利である予防手段及び治療手段の両方に相当する、いくつかの糖質及び脂肪機能不全に対して同時に作用し得る組成物を提案することによって、これらの種々の必要性を満たすことである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
その目的を満たすために、本発明は、組成物であって、少なくとも以下：
−Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、及び
−Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、及び
−Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、
から得られる分子の混合物を少なくとも含み、
分子の上記混合物はまたピペリンも含む、組成物に関する。
【００１１】
これは、混合物中に存在する分子が相乗作用として作用するので、相乗作用的混合物である。
【００１２】
Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物、及びピペリンは既に、記載されており、そのうちのいくつかは、栄養製品で用いられているが、予期せぬことに、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの少なくとも１つの抽出物と、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの少なくとも１つの抽出物、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物、及びＰｉｐｅｒの組み合わせは、ヒトまたは動物において、糖質代謝に、及び脂肪代謝にその両方に対して驚くべき結果をもたらす。
【００１３】
その目的を満たすために、本発明はまた、少なくともピペリン、ならびにＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓに含まれる特別な特異的分子（これらの分子は、天然であるか、及び／または合成である）からなる組成物、具体的には、少なくとも４つの分子の混合物を含む組成物に関し、この少なくとも１つの分子は、ピペリンであり、少なくとも１つの分子は、アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール７−Ｏ−グルコシド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ビセニン−２）、またはそれらのアナログから選択され、かつ少なくとも１つの分子は、ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド、シナロピクリン、またはそのアナログから選択され、少なくとも１つの分子は、モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビジン３−アラビノシド、またはそのアナログから選択される。
【００１４】
本出願では、本発明による組成物を表示するには単数形または複数形を優先することなく用いる。
【００１５】
有利なことに、本発明による組成物は、慢性の高血糖症の確立を防ぎ、かつ血糖を下げ、糖化されたヘモグロビンを減少し、摂取した糖質に対する耐性の改善を可能にし、インスリンに対する感度を改善するが、脂質異常症、過剰体重及び肥満、ならびに動脈の緊張などの他の心血管系のリスクファクターにも作用し得る。さらに、既存の処置及び開発中の処置で観察されるものに関して副作用は少ないか、全くない。
【００１６】
従って、本発明はまた、ヒトまたは動物において、具体的には、糖質代謝及び脂肪代謝の障害を予防するか、及び／またはそれらと戦うための、栄養製品または健康製品として特に医薬としての組成物の使用に関する。
【００１７】
本発明を添付の図面に関してここで詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】表９の結果に相当するインスリンに対する感度の経口試験の４つの組成物の結果（ポイントＩＩ．１）である。
【図２】本発明による組成物によって得られる相乗効果を示す結果であって、これらの結果は、空腹時血糖についての表１３の結果（ポイントＩＩ．１）に相当する。
【図３】本発明による組成物によって得られる相乗効果を示す結果であって、これらの結果は、炭水化物耐性についての表１３の結果（ポイントＩＩ．１）に相当する。
【図４】本発明による組成物によって得られる相乗効果を示す結果であって、これらの結果は、空腹時血糖についての表１４の結果（ポイントＩＩ．１）に相当する。
【図５】本発明による組成物によって得られる相乗効果を示す結果であって、これらの結果は、炭水化物耐性についての表１４の結果（ポイントＩＩ．１）に相当する。
【図６】本発明による組成物によって得られる相乗効果を示す結果であって、これらの結果は、インスリン感度についての表１４の結果（ポイントＩＩ．１）に相当する。
【図７】インスリン感度に対する本発明による組成物及びメトホルミンによって得られる効果についての結果であって、これらの結果は、表１５の結果（ポイントＩＩ．２）に相当する。
【図８】体重における変化に対する、本発明による組成物の効果についての結果であって、これらの結果は、表１５の結果（ポイントＩＩ．２）に相当する。
【図９】空腹時血糖における変化に対する、本発明による組成物の効果についての結果であって、これらの結果は、表１５の結果（ポイントＩＩ．２）に相当する。
【図１０】ウエスタンブロットの結果であって、本発明による組成物によるマウス肝臓のＡＭＰＫの量の増大を示している（ポイントＩＩ．２）；
【図１１】本発明による組成物が、急性低血糖効果がないことを示している試験の結果である（ポイントＩＩ．３）；
【図１２】体重増大における変化に対する、本発明による組成物の効果を示している試験の結果である（ポイントＩＩ．４）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の主題は、組成物であって、少なくとも以下：
−Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、及び
−Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、及び
−Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、
から得られる分子の混合物を少なくとも含み、
分子の上記混合物はまたピペリンも含む、組成物である。
【００２０】
従って、本発明は、少なくともピペリン、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ由来の少なくとも１つの分子、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ由来の少なくとも１つの分子、及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ由来の少なくとも１つの分子を含む組成物に関する。
【００２１】
Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ及びピペリンに加えて、本発明による組成物はまた、他の化合物、具体的には、Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａの抽出物も含み得る。この場合、本発明による組成物は、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ由来の少なくとも１つの分子、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ由来の少なくとも１つの分子、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ由来の少なくとも１つの分子、及びＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａ由来の少なくとも１つの分子、ならびにピペリンを含む。
【００２２】
第一の実施形態によれば、本発明による組成物は、少なくとも：
−Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物、及び
−Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物、及び
−Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物、及び
−合成のピペリン及び／またはピペリンを含有するＰｉｐｅｒの抽出物を含む。
【００２３】
本発明の目的のためには、「植物「Ｘ」の抽出物または植物「Ｘ」原料の抽出物」という用語は、任意の適切なプロセスを通じて植物「Ｘ」から得られる、少なくとも１つの分子、優先的には１セットの分子を意味する。具体的には水性の抽出物（水性溶媒を用いて得られる）、アルコール抽出物（アルコール溶媒を用いて得られる）、または有機溶媒を用いて、または天然の脂肪物質もしくは天然の脂肪物質の混合物、特に植物油もしくは植物油の混合物を用いる、抽出物を指してもよい。「水性溶媒」という用語は、完全にまたは部分的に水からなる任意の溶媒を意味する。従って、水自体、任意の割合の水性アルコール溶媒、または水、及びグリセロールもしくはプロピレングリコールなどの化合物の任意の割合からなる溶媒を指す場合がある。アルコール溶媒の中でも、特にエタノールを指す場合がある。
【００２４】
本発明の目的のために、「植物または植物原材料（ｐｌａｎｔ  ｏｒ  ｐｌａｎｔ  ｒａｗ  ｍａｔｅｒｉａｌ）」という用語は、植物全体または植物の一部を意味し、これには、特定の処理をまだ受けておらず、植物調製物の製造にふくまれることを意図している細胞培養物を含む。
【００２５】
この植物抽出物は、任意の適切なプロセスを介して、例えば、以下のステップを含むプロセスを介して得てもよい：
−固体／液体抽出  
−分離／加圧
−濾過
−エバポレーション
−乾燥
−必要に応じて添加物の組み込み
−ホモジナイゼーション
−コンディショニング。
【００２６】
Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物は、好ましくは、植物全体の抽出物であるか、または地上部の抽出物である。
【００２７】
これは、具体的には、水性−アルコール性もしくは水性もしくは亜臨界のＣＯ２もしくは亜臨界のＨ２Ｏ抽出物であってもよく、あるいは標準的な加熱によって、またはマイクロ波周波数もしくは超音波のもとで行われる熱処理と組わされてもよい。
【００２８】
植物／抽出物の比は優先的には、１／１及び１００／１、具体的には１／１及び２５／１である。
【００２９】
本発明による組成物は、ヒトへ用いることを意図した場合、優先的には、その組成物が投与されるヒトの体重１ｋｇあたり、かつ１日あたり、少なくとも０．００００１ｇ、具体的には０．００００１ｇ〜０．６０ｇのＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物の投与を可能にする量のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物を含む。
【００３０】
好ましくは、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物は、アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール  ７−Ｏ−グルコシド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ビセニン−２）、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子を含む。好ましくは、この抽出物は、少なくともアピゲニン７−Ｏ−グルクロニドを含む。
【００３１】
本発明の目的のためには、「アナログ（ａｎａｌｏｇ）」という用語は、別の化合物と同様の化学構造を有するが、特定の構成要素によってそれとは異なっている全ての化合物を意味する。これは、他の原子、官能基、または小構造で置き換えられる１つ以上の原子、官能基、小構造によって異なる場合がある。言及され得る例としては、アピゲニン７−Ｏ−グルクロニドアナログ、例えば、アピゲニン７−アピオグルコシド、アピゲニン８−Ｃ−グルコシド（ビテキシン）、アピゲニン６−Ｃ−グルコシド（イソビテキシン）、アピゲニン７−Ｏ−ネオヘスペリドシド、アピゲニン７−グルコシド、アピゲニン７−アピオグルコシドが挙げられる。
【００３２】
Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出は好ましくは、葉または根の抽出物である。これは具体的には、水−アルコール性もしくは水性または臨界未満ＣＯ２もしくは臨界未満Ｈ２Ｏ抽出であってもよく、あるいは標準的な加熱によってまたはマイクロ波周波数下もしくは超音波下で行われる熱処理と組み合わされてもよい。
【００３３】
植物／抽出物比は優先的には、１／１〜１００／１、具体的には１／１〜３０／１である。
【００３４】
本発明による組成物は、ヒトについて意図した場合、優先的には、その組成物が投与される人の体重１ｋｇあたり、かつ１日あたり少なくとも０．００００１ｇ、具体的には０．００００１ｇ〜０．６０ｇのＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物の投与を可能にする量のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物を含む。好ましくは、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物は、ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド、シナロピクリン、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子を含む。
【００３５】
優先的には、この抽出物は、少なくとも１つのジカフェオイルキナ酸を含む。
【００３６】
Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物は、優先的には果実または葉の抽出物である。
【００３７】
これは具体的には、水−アルコール性もしくは水性または臨界未満ＣＯ２もしくは臨界未満Ｈ２Ｏ抽出であってもよく、あるいは標準的な加熱によってまたはマイクロ波周波数下もしくは超音波下で行われる熱処理と組み合わされてもよい。
【００３８】
植物／抽出物比は、優先的には１／１〜２００／１、具体的には１／１〜６０／１である。
【００３９】
これがヒトについて意図している場合、本発明による組成物は、優先的にはその組成物が投与される人の体重１ｋｇあたり、かつ１日あたり少なくとも０．００００１ｇ、具体的には０．００００１ｇ〜０．６０ｇのＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物の投与を可能にするＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物の量を含む。好ましくは、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物は、モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビジン３−アラビノシド、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子を含む。優先的には、この抽出物は、少なくとも１つのモノカフェオイルキナ酸を含む。
【００４０】
本発明による組成物に存在するピペリンは、Ｐｉｐｅｒの抽出物に含まれてもよいし、または合成のピペリンであってもよい。
【００４１】
ピペリンの位相幾何学式は以下のとおりである。
【００４２】
【化１】
2020121973.tif 000002
【００４３】
本発明による組成物は、ヒトについて意図した場合、優先的にはその組成物が投与される人の体重１ｋｇあたり、かつ１日あたり少なくとも０．００１ｍｇ、具体的には０．００１ｇ〜１６６ｍｇのピペリンの投与を可能にする量のピペリンを含む。
【００４４】
ピペリンがＰｉｐｅｒの抽出物に含まれる場合、本発明よる組成物の混合物は、このような抽出物を含む。Ｐｉｐｅｒの抽出物は優先的には、Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの抽出物、Ｐｉｐｅｒ  ａｄｕｎｃｕｍの抽出物及び／またはＰｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍの抽出物である。
【００４５】
Ｐｉｐｅｒの抽出物は好ましくは、果実または葉の抽出物である。
【００４６】
これは、具体的には、水−アルコール性もしくは水性または臨界未満ＣＯ２もしくは臨界未満Ｈ２Ｏ抽出であってもよく、あるいは標準的な加熱によってまたはマイクロ波周波数下もしくは超音波下で行われる熱処理と組み合わされてもよい。
【００４７】
植物／抽出物比は、優先的には１／１〜１００００／１、具体的には１／１〜２００／１である。
【００４８】
この抽出物は、優先的には、その抽出物の総重量に対して重量として少なくとも１％のピペリンを含む。
【００４９】
従って、本発明による組成物の混合物は、優先的には：
−少なくともピペリン、及び
−アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール  ７−Ｏ−グルコシド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ビセニン−２）、またはそのアナログ、優先的にはアピゲニン７−Ｏ−グルクロニドから選択される少なくとも１つの分子、及び
−ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド、シナロピクリン、またはそのアナログ、優先的にはジカフェオイルキナ酸から選択される少なくとも１つの分子、及び
−モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビジン３−アラビノシド、またはそのアナログ、優先的には少なくとも１つのモノカフェオイルキナ酸から選択される少なくとも１つの分子、
を含む。
【００５０】
Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物、ならびにピペリンに加えて、本発明による混合物はまた、他の化合物、具体的にはＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの抽出物も含んでもよい。
【００５１】
Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの抽出物は、優先的には葉または果実の抽出物である。
【００５２】
これは、具体的には、水−アルコール性もしくは水性または臨界未満ＣＯ２もしくは臨界未満Ｈ２Ｏ抽出であってもよく、あるいは標準的な加熱によってまたはマイクロ波周波数下もしくは超音波下で行われる熱処理と組み合わされてもよい。
【００５３】
植物／抽出物比は、優先的には１／１〜２００／１、具体的には１／１〜６０／１である。
【００５４】
本発明による組成物は、ヒトについて意図した場合、優先的にはその組成物が投与される人の体重１ｋｇあたり、かつ１日あたり少なくとも０．００００１ｇ、具体的には０．００００１ｇ〜０．６０ｇのＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの抽出物の投与を可能にする量のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの抽出物を含む。
【００５５】
好ましくは、Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの抽出物は、オレウロペイン及びヒドロキシチオスオール、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子を含む。
【００５６】
本発明の目的のためには、「混合物」という用語は、化学的に相互作用する場合もあるし、または相互作用しない場合もある、固体、液体またはガスの形態の物質（抽出物及び／または分子）の組み合わせを意味する。
【００５７】
本発明による抽出物の混合物は、当業者に公知の任意のプロセスを介して得られる。これは、構成要素の単純な混合によって得てもよい。
【００５８】
優先的には、混合物中のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物／Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの抽出物／Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物／ピペリンの比は、０．０１／０．０１／０．０１／０．０００１及び１０／１０／１０／１０である。
【００５９】
１つの変化型によれば、いくつかの植物抽出物からなる混合物に加えて、またはいくつかの植物抽出物からなる混合物の代わりに、本発明による組成物の分子の混合物は、少なくとも以下を含んでもよい：
−Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ及びＰｉｐｅｒから選択される少なくとも２つの植物の混合物から得られた単一の抽出物、ならびに必要に応じて、
−Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ抽出物（単一抽出物の植物の混合物がＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍを含まない場合）、
−Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ抽出物（単一抽出物の植物の混合物がＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓを含まない場合）、
−Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ抽出物（単一抽出物の植物の混合物がＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓを含まない場合）、
−ピペリンまたはＰｉｐｅｒの抽出物（単一抽出物の植物の混合物がＰｉｐｅｒを含まない場合）。
【００６０】
優先的には、組成物が単一抽出物を含む場合、これは：
−少なくともＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ及びＰｉｐｅｒから得られる単一抽出物、ならびに／または
−ピペリンならびに少なくともＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓから得られる単一抽出物を含む。
【００６１】
本発明の目的のためには、「いくつかの植物「Ｘ」または植物「Ｘ」原料から得られる単一抽出物」という用語は、任意の適切なプロセスを介して少なくとも２つの植物「Ｘ」の混合物から得られるあるセットの分子を意味する。特に、水性抽出物（水性溶媒を用いて得た）、アルコール性抽出物（アルコール性溶媒を用いて得た）、または有機溶媒を用いて、または天然の脂肪物質もしくは天然の脂肪物質の混合物、特に植物油または植物油の混合物を用いて得た抽出物、を指す場合もある。「水性溶媒」という用語は、全体としてまたは部分的に水からなる任意の溶媒を意味する。従って、水自体、任意の割合の水性−アルコール性溶媒、または水、及び任意の割合のグリセロールもしくはプロピレングリコールなどの化合物からなる溶媒を指す場合もある。アルコール性溶媒の中でも、特にエタノールを指してもよい。
【００６２】
本発明の目的のために、「植物または植物原料」という用語は、植物全体または植物の一部を意味し、これにはまだ特定の処理を受けておらず、かつ植物調製物の製造に含まれることを意図する細胞培養物を含む。
【００６３】
植物「Ｘ」の混合物の単一抽出物は、任意の適切なプロセスを介して、例えば、以下のステップを包含するプロセスを介して得てもよい：
−固体／液体抽出
−分離／加圧
−濾過
−エバポレーション
−乾燥
−添加物の必要に応じた取り込み
−ホモジナイゼーション
−コンディショニング。
【００６４】
優先的には、単一抽出物を得るための植物原料としてＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの植物全体または地上部を利用する。単一抽出物は、優先的には単一抽出物を調製するために用いられる植物の混合物の総重量に対して、少なくとも０．１重量％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの植物全体または地上部から調製される。
【００６５】
優先的には、単一抽出物を得るための植物原料としてＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉または根を利用する。単一抽出物は、優先的には単一抽出物を調製するために用いられる植物の混合物の総重量に対して、少なくとも０．１重量％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉または根から調製される。
【００６６】
優先的には、単一抽出物を得るための植物原料としてＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実または葉を利用する。単一抽出物は、優先的には単一抽出物を調製するために用いられる植物の混合物の総重量に対して、少なくとも０．１重量％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実または葉から調製される。
【００６７】
単一抽出物が、Ｐｉｐｅｒを含む植物の混合物から得られる場合、ＰｉｐｅｒＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの、Ｐｉｐｅｒ  ａｄｕｎｃｕｍの及び／またはＰｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍの果実または葉を、優先的には、単一抽出物を得るための植物原料として用いる。単一抽出物は優先的には、単一抽出物を調製するために用いられる植物の混合物の総重量に対して、少なくとも０．０００１重量％のＰｉｐｅｒＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの、Ｐｉｐｅｒ  ａｄｕｎｃｕｍの及び／またはＰｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍの果実または葉から調製される。
【００６８】
従って、単一抽出物は、他の分子に加えて、少なくともオレウロペイン、ヒドロキシチオスオール、及び／または少なくともピペリンを含んでもよい。
【００６９】
好ましくは、単一抽出物は、以下を含む：
−アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール  ７−Ｏ−グルコシド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ビセニン−２）、またはそのアナログ、優先的にはアピゲニン７−Ｏ−グルクロニドから選択される少なくとも１つの分子、及び
−ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド、シナロピクリン、またはそのアナログ、優先的にはジカフェオイルキナ酸から選択される少なくとも１つの分子、及び
−モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビジン３−アラビノシド、またはそのアナログ、優先的には少なくとも１つのモノカフェオイルキナ酸から選択される少なくとも１つの分子、及び
−ピペリン。
【００７０】
Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓに加えて、本発明による組成物の単一抽出物はまた、優先的にはＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａから得てもよい。優先的には、単一抽出物を得るための植物原料として、Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉または果実を利用する。単一抽出物は、優先的には単一抽出物を調製するために用いられる植物の混合物の総重量に対して少なくとも０．１重量％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉または果実から調製される。
【００７１】
特に適切な実施形態は、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｐｉｐｅｒ及びＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａから得られる単一抽出物を含む組成物である。
【００７２】
単一抽出物を含む本発明による組成物は、ヒトについて意図した場合、優先的にはこの組成物が投与される人の体重１ｋｇあたり、かつ１日あたり少なくとも０．００００１ｇ、体的には０．００００１ｇ〜０．６０ｇの単一抽出物の投与に相当する量の単一抽出物を含む。
【００７３】
従って、植物抽出物及び／または１つ以上の単一抽出物を含む本発明による組成物は以下を含む：
−アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール  ７−Ｏ−グルコシド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ビセニン−２）、またはアナログ、優先的にはアピゲニン７−Ｏ−グルクロニドから選択される少なくとも１つの分子、及び
−ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド、シナロピクリン、またはそのアナログ、優先的にはジカフェオイルキナ酸から選択される少なくとも１つの分子、及び、
−モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビジン３−アラビノシド、またはそのアナログ、優先的には少なくとも１つのモノカフェオイルキナ酸から選択される少なくとも１つの分子、及び
−少なくともピペリン、
−及び必要に応じて、優先的にはオレウロペイン、ヒドロキシチオスオール、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子。
【００７４】
別の態様によれば、本発明はまた、以下の少なくとも４つの分子の混合物を含む組成物に関し、これらの分子は可能性としては、合成分子及び／または天然分子であり、特に植物原料由来である：
−アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、クリサンテリンＡ、クリサンテリンＢ、カフェ酸、ルテオリン、マリチメチン、エリオジクチオール、イソオカニン、アピゲニン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、マリチメイン、マレイン、エリオジクチオール  ７−Ｏ−グルコシド、フラボマレイン、アピゲニン８−Ｃ−α−Ｌ−アラビノシド−６−Ｃ−β−Ｄ−グルコシド（シャフトサイド）、アピゲニン６，８−Ｃ−ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ビセニン−２）、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−ジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド、シナロピクリン、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−モノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビジン３−アラビノシド、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及び
−少なくともピペリン。
【００７５】
第一の３つの分子のうちの少なくとも１つは、合成の分子である。実際は、合成であっても天然であってもよいピペリンとは独立して、他の分子のうちの少なくとも１つは合成の分子である。
【００７６】
これらの少なくとも４つの分子に加えて、この混合物はまた、オレウロペイン、ヒドロキシチオスオール、またはそのアナログ（これらの分子は可能性としては、合成または天然の分子である）から選択される少なくとも１つの分子も含んでもよい。
【００７７】
特に適切な変化型によれば、この混合物は、少なくとも１つのジカフェオイルキナ酸、アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、モノカフェオイルキナ酸、ピペリン及びオレウロペインを含む。本発明による組成物の分子の混合物は、排他的に、ジカフェオイルキナ酸、アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、モノカフェオイルキナ酸、ピペリン及びオレウロペインから構成されてもよい。
【００７８】
他の変化型によれば、本発明による組成物は、本出願で示される目的の抽出物（単数または複数）及び分子の混合物を含んでもよい（例えば、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの抽出物、及びジカフェオイルキナ酸、スルホ−モノカフェオイルキナ酸、ルテオリン、ルテオリン７−Ｏ−グルコシド、ルテオリン７−Ｏ−グルクロニド、アピゲニン７−Ｏ−グルコシド、シナロピクリン、またはそのアナログから選択される少なくとも１つの分子、及びモノカフェオイルキナ酸、デルフィニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−グルコシド、シアニジン３−ガラクトシド、デルフィニジン３−アラビノシド、シアニジン３−グルコシド、ペツニジン３−ガラクトシド、シアニジン３−アラビノシド、ペツニジン３−グルコシド、ペオニジン３−ガラクトシド、ペツニジン３−アラビノシド、ペオニジン３−グルコシド、マルビジン３−ガラクトシド、マルビジン３−グルコシド、マルビジン３−アラビノシド、またはそのアナログ、及び少なくともピペリンから選択される少なくとも１つの分子、など）。
【００７９】
本発明による組成物は、それらの異なる変化型では、排他的に、記載される要素（植物抽出物及び／または単一の抽出物（単数または複数）及び／または少なくとも４つの分子の混合物）から構成されてもよいし、そうでなければまた、植物抽出物及び／または単一の抽出物（単数または複数）に加えて少なくとも１つの追加された要素（生成物、分子、抽出物、活性成分、賦形剤など）を含んでもよく、または少なくとも４つの分子の混合物からなってもよく、この追加の要素は潜在的には以下から選択される：
−以下のビタミン：Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１２  Ｃ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ１及びＫ２；
−以下の化合物：オベチコール酸、コロソリン酸、ω６及び／またはω３ファミリーの多価不飽和脂肪酸、オロチン酸、パンガミン酸、パラ−アミノ安息香酸、アミグダリン、βグルカン、カルニチン、ジメチルグリシン、イメグリミン、イソフラボン、Ｌ−アルギニン、オキシトシン、ペクチン、ピリドキサミン、レスベラトロール、ビニフェリン、Ｌ−シトルリン；
−以下の微量元素及び鉱物：ヒ素、ホウ素、カルシウム、銅、鉄、フッ素、ヨウ素、リチウム、マンガン、マグネシウム、モリブデン、ニッケル、リン、セレン、バナジウム、亜鉛；
−以下の非必須の性質の微視的成分：コンジュゲートされたリノレン酸、リポ酸、カロチノイド、カルニチン、コリン、コエンザイムＱ１０、植物ステロール類、タンニン及びリグナンファミリーのポリフェノール類、タウリン；
−フルクト−オリゴサッカライド類、ガラクト−オリゴサッカライド類；
−乳酸−発酵性細菌；
−酵母、例えば、赤米酵母（Ｍｏｎａｓｃｕｓ  ｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）；
−真菌、例えば、マイタケ；
−食品及び医薬品部門に適合する昆虫由来の生成物；
−マリファナ及びハッシッシ；
−コーティング剤：例えば、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸、滑石、スクロース、セラック、ポビドン、蜜ろう；
−香味料：例えば、ブルーベリーの天然の香味料またはイチゴの天然の香味料；
−酸性化剤、例えば、リンゴ酸；
−抗凝集剤：例えば、二酸化ケイ素またはステアリン酸マグネシウム；
−増粘剤、例えば、キサンタンガム、コロイド状シリカ、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド；
−安定化剤、例えば、リン酸カルシウム；
−乳化剤、例えば、大豆レシチン；
−充填剤、例えば、コーンスターチ；
−賦形剤：例えば、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸二カルシウム。
【００８０】
本発明による組成物はまた、以下の植物原料のうちの少なくとも１つの１つ以上の抽出物、及び／もしくは以下の植物材料のうちの少なくとも１つに含まれる１つ以上の分子を含んでもよく、ならびに／または単一抽出物はまた、以下の植物原料のうちの少なくとも１つから得てもよい：Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ、Ａｂｉｅｓ  Ａｌｂａ、Ａｂｉｅｓ  ｂａｌｓａｍｅａ、Ａｂｉｅｓ  ｓｉｂｉｒｉｃａ、Ａｃａｃｉａ  ｎｉｌｏｔｉｃａ、Ａｃａｃｉａ  ｓｅｎｅｇａｌ、Ａｃｈｉｌｌｅａ  ｍｉｌｌｅｆｏｌｌｉｕｍ、Ａｃｈｙｒａｎｔｈｅｓ  ｂｉｄｅｎｔａｔａ、Ａｃｍｅｌｌａ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ａｃｔａｅａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  ｄｅｌｉｃｉｏｓａ、Ａｄａｎｓｏｎｉａ  ｄｉｇｉｔａｔａ、Ａｄｉａｎｔｕｍ  ｃａｐｉｌｌｕｓ−ｖｅｎｅｒｉｓ、Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ、Ａｆｒｏｍｏｍｕｍ  ｍｅｌｅｇｕｅｔａ、Ａｇａｔｈｏｓｍａ  ｂｅｔｕｌｉｎａ、Ａｇａｔｈｏｓｍａ  ｃｒｅｎｕｌａｔａ、Ａｇａｔｈｏｓｍａ  ｓｅｒｒａｔｉｆｏｌｉａ、Ａｇｒｉｍｏｎｉａ  ｅｕｐａｔｏｒｉａ、Ａｊｕｇａ  ｒｅｐｔａｎｓ、Ａｌｂｉｚｉａ  ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ、Ａｌｃｈｅｍｉｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｌｌｉａｒａ  ｐｅｔｉｏｌａｔａ、Ａｌｌｉｕｍ  ａｍｐｅｌｏｐｒａｓｕｍ、Ａｌｌｉｕｍ  ｃｅｐａ、Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ、Ａｌｌｉｕｍ  ｓｃｈｏｅｎｏｐｒａｓｕｍ、Ａｌｌｉｕｍ  ｕｒｓｉｎｕｍ、Ａｌｎｕｓ  ｇｌｕｔｉｎｏｓａ、Ａｌｏｅ  ｆｅｒｏｘ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｌｏｙｓｉａ  ｃｉｔｒｉｏｄｏｒａ、Ａｌｐｉｎｉａ  ｇａｌａｎｇａ、Ａｌｐｉｎｉａ  ｈａｉｎａｎｅｎｓｉｓ、Ａｌｐｉｎｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ、Ａｌｐｉｎｉａ  ｏｘｙｐｈｙｌｌａ、Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｍｍｉ  ｖｉｓｎａｇａ、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｋｏｎｊａｃ、Ａｎａｎａｓ  ｃｏｍｏｓｕｓ、Ａｎｄｏｇｒａｐｈｉｓ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ、Ａｎｅｍａｒｒｈｅｎａ  ａｓｐｈｏｄｅｌｏｉｄｅｓ、Ａｎｅｔｈｕｍ  ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ、Ａｎｇｅｌｉｃａ  ａｒｃｈａｎｇｅｌｉｃａ、Ａｎｇｅｌｉｃａ  ｄａｈｕｒｉｃａ、Ａｎｇｅｌｉｃａ  ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ａｎｇｅｌｉｃａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｔｅｎｎａｒｉａ  ｄｉｏｃｉａ、Ａｎｔｈｒｉｓｃｕｓ  ｃｅｒｅｆｏｌｉｕｍ、Ａｎｔｈｙｌｌｉｓ  ｖｕｌｎｅｒａｒｉａ、Ａｐｈａｎｉｚｏｍｅｎｏｎ  ｆｌｏｓ−ａｑｕａｅ  Ｒａｌｆｓ、Ａｐｉｕｍ  ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ、Ａｒａｃｈｉｓ  ｈｙｐｏｇａｅａ、Ａｒａｌｉａ  ｅｌａｔａ、Ａｒｃｔｉｕｍ  ｌａｐｐａ、Ａｒｃｔｉｕｍ  ｍｉｎｕｓ、Ａｒｇａｎｉａ  ｓｐｉｎｏｓａ、Ａｒｍｏｒｉｃａ  ｒｕｓｔａｎｉｃａ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ、Ａｒｔｅｍｅｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｎｏｄｏｓｕｍ、Ａｓｐａｌａｔｈｕｓ  ｌｉｎｅａｒｉｓ、Ａｓｐａｒａｇｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ、Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ  ｌａｎｃｅａ、Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ  ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａ、Ａ��ｒａｃａｒｉａ  ｃｏｌｕｍｎａｒｉｓ、Ａｖｅｎａ  ｓｔａｉｖａ、Ａｙａｈｕａｓｃａ、Ｂａｃｃｈａｒｉｓ  ｇｅｎｉｓｔｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒｒｉ、Ｂａｌｌｏｔａ  ｎｉｇｒａ、Ｂａｍｂｕｓａ  ｂａｍｂｏｓ、Ｂｅｌｌｉｓ  ｐｅｒｅｎｎｉｓ、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｂｅｔａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｂｅｔｕｌａ  ａｌｌｅｇｈａｎｉｅｎｓｉｓ、Ｂｅｔｕｌａ  ｐｅｎｄｕｌａ、Ｂｅｔｕｌａ  ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ｂｉｘａ  ｏｒｅｌｌａｎａ、Ｂｏｒａｇｏ  ｏｆｆｉｃｎａｌｉｓ、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ、Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｎａｐｕｓ、Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｎｉｇｒａ、Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｒａｐａ、Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ  ｃｈｉｎｅｎｓｅ、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃａｌｌｕｎａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｓｅｎｓｉｓ、Ｃａｐｓｅｌｌａ  ｂｕｒｓａ−ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ、Ｃａｒｅｘ  ａｒｅｎａｒｉａ、Ｃａｒｉｃａ  ｐａｐａｙａ、Ｃａｒｌｉｎａ  ａｃａｕｌｉｓ、Ｃａｒｐｈｅｐｈｏｒｕｓ  ｏｄｏｒａｔｉｓｓｍｕｓ、Ｃａｒｐｉｎｕｓ  ｂｅｔｕｌｕｓ、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ、Ｃａｒｕｍ  ｃａｒｖｉ、Ｃａｓｓｉａ  ｆｉｓｔｕｌａ、Ｃａｓｔａｎｅａ  ｓａｔｉｖａ、Ｃｅｎｔａｕｒｅａ  ｃｅｎｔａｕｒｉｕｍ、Ｃｅｎｔａｕｒｅａ  ｃｙａｎｕｓ、Ｃｅｎｔａｕｒｉｕｍ  ｅｒｙｔｈｒａｅａ、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ、Ｃｅｒａｓｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｌｉｑｕａ、Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｕｍ  ｎｏｂｉｌｅ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｃｈｏｎｄｒｕｓ  ｃｒｉｓｐｕｓ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ  ｉｎｔｙｂｕｓ、Ｃｉｎｃｈｏｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、ｃｉｎｃｈｏｎａ  ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｓｓｉａ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｖｅｒｕｍ、Ｃｉｓｔａｎｃｈｅ  ｓａｌｓａ、Ｃｉｓｔｕｓ  ｉｎｃａｎｕｓ、Ｃｉｔｒｕｓ  ａｕｒａｎｔｉｕｍ、Ｃｉｔｒｕｓ  ｌｉｍｏｎ、Ｃｉｔｒｕｓ  ｍａｘｉｍａ、Ｃｉｔｒｕｓ  ｍｅｄｉｃａ、Ｃｉｔｒｕｓ  ｍｙｒｔｉｆｏｌｉａ、Ｃｉｔｒｕｓ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ  ｂｌａｎｃｏ、Ｃｉｔｒｕｓ  ｓｉｎｓｅｎｓｉｓ、Ｃｉｔｒｕｓ  ｐａｒａｄｉｓｉ、Ｃｌｉｎｏｐｏｄｉｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｃｎｉｃｕｓ  ｂｅｎｅｄｉｃｔｕｓ、Ｃｏｃｈｌｅａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ、Ｃｏｄｏｎｏｐｓｉｓ  ｐｉｌｏｓｕｌａ、Ｃｏｆｆｅａ  ｃａｎｅｐｈｏｒａ、Ｃｏｉｘ  ｌａｃｒｙｍａ−ｊｏｂｉ  ｖａｒ．  ｍａｙｙｕｅｎ  Ｓｔａｐｆ、Ｃｏｌａ  ａｃｕｍｉｎａｔａ、Ｃｏｌａ  ｂａｌｌａｙｉ  ｃｏｒｎｕ、Ｃｏｌａ  ｎｉｔｉｄａ、Ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ  ｍｉｃｒａｎｔｈｕｍ、Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  ｍｕｋｕｌ、Ｃｏｎｙｚａ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ、Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ、Ｃｏｒｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃｏｒｙｌｕｓ  ａｖｅｌｌａｎａ、Ｃｏｒｙｍｂｉａ  ｃｉｔｒｉｏｄｏｒａ、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ  ｌａｅｖｉｇａｔａ、Ｃｒａｅｔｅｇｕｓ  ｍｏｎｏｇｙｎａ、Ｃｒｉｔｈｍｕｍ  ｍａｒｉｔｉｍｕｍ、Ｃｒｏｃｕｓ  ｓａｔｉｖｕｓ、Ｃｕｃｕｍｉｓ  ｍｅｌｏ、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ  ｐｅｐｏ、Ｃｕｍｉｎｕｍ  ｃｙｍｉｎｕｍ、Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ  ｓｅｍｐｅｒｖｉｒｅｎｓ、Ｃｕｓｃｕｔａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂａ、Ｃｙａｔｈｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃｙｃｌａｎｔｈｅｒａ  ｐｅｄａｔａ、Ｃｙｄｏｎｉａ  ｏｂｌｏｎｇａ、Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ  ｍａｒｔｉｎｉ、Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ  ｎａｒｄｕｓ、Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ  ｗｉｎｔｅｒｉａｎｕｓ、Ｃｙｎａｒａ  ｃａｒｄｕｎｃｕｌｕｓ、Ｃｙｐｅｒｕｓ  ｒｏｔｕｎｄｕｓ、Ｄａｕｃｕｓ  ｃａｒｏｔａ、Ｄｅｎｄｒａｎｔｈｅｍａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ、Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍ  ａｄｓｃｅｎｄｅｎｓ、Ｄｉｍｏｃａｒｐｕｓ  ｌｏｎｇａｎ、Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｏｐｐｏｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｖｉｌｌｏｓａ、Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｋａｋｉ  Ｔｈｕｎｂ．、Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｅｎａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｕｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐａｌｌｉｄａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｅｌａｅｇｎｕｓ  ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ、Ａｌｅｔｔａｒｉａ  ｃａｒｄａｍｏｍｕｍ、Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ、Ｅｌｙｍｕｓ  ｒｅｐｅｎｓ、Ｅｐｉｏｂｉｕｍ  ａｕｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ、Ｅｐｉｌｏｂｉｕｍ  ｐａｒｖｉｆｌｏｒｕｍ、Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ、Ｅｒｉｃａ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｅｒｉｃａ  ｔｅｔｒａｌｉｘ、Ｅｒｉｏｂｏｔｒｙａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｎ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃｕｍ、Ｅｒｏｄｉｕｍ  ｃｉｃｕｔａｒｉｕｍ、Ｅｒｙｎｇｉｕｍ  ｃａｍｐｅｓｔｒｅ、Ｅｓｃｈｓｃｈｏｌｚｉａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｄｉｖｅｓ  Ｓｃｈａｕｅｒ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔａ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ  Ｆ．Ｍｕｅｌｌ、Ｅｕｃｏｍｍｉａ  ｕｌｍｏｉｄｅｓ、Ｅｕｇｅｎｉａ  ｕｎｉｆｌｏｒａ、Ｅｕｇｅｎｉａ  ｊａｍｂｏｌａｎａ、Ｅｕｐｈｒａｓｉａ  ｓｔｒｉｃｔａ  Ｄ．Ｗｏｌｆｆ、Ｅｕｔｅｒｐｅ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ  Ｍｏｅｎｃｈ、Ｆｏｌｌｏｐｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｆｅｒｕｌａ  ａｓｓａ−ｆｏｅｔｉｄａ、Ｆｉｃｕｓ  ｃａｒｉｃａ、Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ  ｕｌｍａｒｉａ、Ｆｏｅｎｉｃｕｌｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ  Ｍｉｌｌ．、Ｆｏｒｓｙｔｈｉａ  ｓｕｓｐｅｎｓａ、Ｆｒａｇａｒｉａ  ｄｏｄｏｎｅｉ  Ａｒｄ．、Ｆｒａｎｇｕｌａ  ｐｕｒｓｈｉａｎａ  Ｃｏｏｐｅｒ、Ｆｒａｘｉｎｕｓ  ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ、Ｆｒａｘｉｎｕｓ  ｏｒｔｕｓ、Ｆｕｃｕｓ  ｓｅｒｒａｔｕｓ、Ｆｕｃｕｓ  ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ、Ｆｕｍａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｇａｌｅｏｐｓｉｓ  ｓｅｇｅｔｕｍ  Ｎｅｃｋ．、Ｇａｌｉｕｍ  ｏｄｏｔａｒｕｍ、Ｇａｌｉｕｍ  ｖｅｒｕｍ、Ｇａｒｄｅｎｉａ  ｊａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ  Ｊ．Ｅｌｌｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｄ��ａ  ｅｌａｔａ  Ｂｌｕｍｅ、Ｇｅｌｉｄｉｕｍ  ｃｏｒｎｅｕｍ  Ｊ．Ｖ．Ｌａｍｏｕｒｏｕｘ、Ｇｅｎｔｉａｎａ  ｌｕｔｅａ、Ｇｅｒａｎｉｕｍ  ｒｏｂｅｒｔｉａｎｕｍ、Ｇｅｕｍ  ｕｒｂａｎｕｍ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ、Ｇｒａｃｉｌａｒｉａ  ｇｒａｃｉｌｉｓ、Ｇｒｉｎｄｅｌｉａ  ｃａｍｐｏｒｕｍ  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｉｎｄｅｌｉａ  ｒｏｂｕｓｔａ  Ｎｕｔｔ．、Ｇｒｉｎｄｅｌｉａ  ｓｑｕａｒｒｏｓａ  Ｄｕｎａｌ、Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｌｕｖｉａｌｉｓ、Ｈａｍａｍｅｍｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｚｅｙｈｅｒｉ  Ｄｅｃｎｅ．、Ｈｅｄｅｏｍａ  ｐｌｕｅｇｉｏｉｄｅｓ  Ｐｅｒｓ．、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ、Ｈｅｌｉｅｎｔｈｕｓ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｓ、Ｈｅｌｉｃｈｒｙｓｕｍ  ａｒｅｎａｒｉｕｍ、Ｈｅｌｉｃｈｒｙｓｕｍ  ｓｔｏｅｃｈａｓ、Ｈｅｒｎｉａｒａ  ｇｌａｂｒａ、Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  ｓａｂｄａｒｉｆｆａ、Ｈｉｅｒａｃｉｕｍ  ｐｉｌｏｓｅｌｌａ、Ｈｉｍａｎｔｈａｌｉａ  ｅｌｏｎｇａｔａ、Ｈｏｒｄｅｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ  ｃｏｒｄａｔａ  Ｔｈｕｎｂ．、Ｈｕｐｅｒｚｉａ  ｓｅｒｒａｔａ、Ｈｙｓｓｏｐｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｉｌｅｘ  ｐａｒａｇｕａｒｉｅｎｓｉｓ  Ａ．Ｓｔ．−Ｈｉｌｌ、Ｉｌｌｉｃｕｍ  ｖｅｒｕｍ、Ｉｍｐａｔｉｅｎｔｓ  ｂａｌｓａｍｉｎａ、Ｉｎｕｌａ  ｂｒｉｔａｎｎｉｃａ、Ｉｎｕｌａ  ｈｅｌｅｎｉｕｍ、Ｊａｓｍｉｎｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ、Ｊａｓｍｉｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｊｕｓｔｉｃｉａ  ａｄｈａｔｏｄａ、Ｋａｖａｌａｍａ  ｕｒｅｎｓ、Ｋｒａｍｅｒｉａ  ｌａｐｐａｃｅａ、Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ  ｓｐｅｃｉｏｓａ、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｄｉｇｉｔａｔａ、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａ、Ｌａｍｉｕｍ  ａｌｂｕｍ、Ｌａｒｉｘ  ｄｅｃｉｄｕａ、Ｌａｒｉｘ  ｏｃｃ
ｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｌａｕｒｕｓ  ｎｏｂｉｌｉｓ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ａｕｇｕｓｔｏｆｏｌｉａ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｌｅｄｕｍ  ｐａｌｕｓｔｒｅ、Ｌｅｏｎｕｒｕｓ  ｃａｒｄｉａｃａ、Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  ｍｅｙｅｎｉｉ  Ｗａｌｐ．、Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ、Ｌｅｓｐｅｄｅｚａ  ｃａｐｉｔａｔａ、Ｌｅｖｉｓｔｉｃｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｌｉｎｄｅｒａ  ａｇｇｒｅｇａｔａ、Ｌｉｎｕｓ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ  ｓｔｙｒａｃｉｆｌｕａ、Ｌｏｔｕｓ  ｃｏｒｎｉｃｕｌａｔｕｓ、Ｌｙｃｉｕｍ  ｃｈｉｎｅｎｓｅ、Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍ、Ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｏｎ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ、Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ、Ｌｙｃｏｐｕｓ  ｅｕｒｏｐａｅｕｓ、Ｌｙｔｈｒｕｍ  ｓａｌｉｃａｒｉａ、Ｍａｃａｄａｍｉａ  ｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ  Ｆ．ｍｕｅｌｌ、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｍａｇｎｏｌｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｍａｌｐｉｇｈｉａ  ｇｌａｂｒａ、Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａ、Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ、Ｍａｌｕｓ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍａｎｇｉｆｅｒａ  ｉｎｄｉｃａ、Ｍａｒａｎｔａ  ａｒｕｎｄｉｎａｃｅａ、Ｍａｒｒｕｂｉｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｍａｒｓｄｅｎｉａ  ｃｕｎｄｕｒａｎｇｏ、Ｍａｒｓｄｅｎｉａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍａｓｔｏｃａｒｐｕｓ  ｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ｃａｊｕｐｕｔｉ  Ｐｏｗｅｌｌ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ｌｅｕｃａｄｅｎｄｒａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ｑｕｉｎｑｕｅｎｒｖｉａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ｖｉｒｉｄｉｆｌｏｒａ、Ｍｅｌｉｌｏｔｕｓ  ａｌｔｉｓｓｉｍｕｓ  Ｔｈｕｉｌｌ．、Ｍｅｌｉｌｏｔｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ、Ｍｅｎｔｈａ  ｘ  ｐｉｐｅｒｉｔａ、Ｍｅｎｙａｎｔｈｅｓ  ｔｒｉｆｏｌｉａｔａ、Ｍｅｓｅｍｂｒｙａｎｔｈｅｍｕｍ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｕｍ、Ｍｏｎａｒｄａ  ｄｉｄｙｍａ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ、Ｍｏｒｕｓ  ｎｉｇｒａ、Ｍｕｒｒａｙａ  ｋｏｅｎｉｇｉｉ、Ｍｕｓａ  ｘ  ｐａｒａｄｉｓｉａｃａ、Ｍｙｒｃｉａｒｉａ  ｄｕｂｉａ、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａ  ｆｌａｇｒａｎｓ  Ｈｏｕｔｔ．、Ｍｙｒｏｘｙｌｏｎ  ｂａｌｓａｍｕｍ、Ｍｙｒｔｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｓ  ｊａｔａｍａｎｓｉ、Ｎａｓｔｕｒｔｉｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｒ．Ｂｒ．、Ｎｅｌｕｍｂｏ  ｎｕｃｉｆｅｒａ  Ｇａｅｒｔｎ．、Ｎｅｐｅｔａ  ｃａｔａｒｉａ、Ｎｅｐｅｔａ  ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ  Ｂｅｎｔｈ．、Ｎｉｇｅｌｌａ  ｓａｔｉｖａ、Ｏｃｉｍｕｍ  ｂａｓｉｌｉｃｕｍ、Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ、Ｏｎｏｎｉｓ  ｓｐｉｎｏｓａ、ｏｐｈｉｏｐｏｇｏｎ  ｊａｐｏｎｉｃｕｓ、Ｏｐｕｎｔｉａ  ｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｃｏｍｐａｃｔｕｍ  Ｂｅｎｔｈ．、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｏｒｔｈｏｓｉｐｈｏｎ  ａｒｉｓｔａｔｕｓ、Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ、Ｐａｅｏｎｉａ  ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ、Ｐａｅｏｎｉａ  ｘ  ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ  Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｐａｌｍａｒｉａ  ｐａｌｍａｔａ、Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ、Ｐａｎａｘ  ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｓ、Ｐａｎｉｃｕｍ  ｍｉｌｉａｃｉｕｍ、Ｐａｐａｖｅｒ  ｒｈｏｅａｓ、Ｐａｒｉｅｔａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ  ｅｄｕｌｉｓ  Ｓｉｍｓ、Ｐａｓｔｉｎａｃａ  ｓａｔｉｖａ、Ｐａｕｌｌｉｎｉａ  ｃｕｐａｎａ  Ｋｕｎｔｈ、Ｐｅｌａｒｇｏｎｉｕｍ  ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ、Ｐｅｒｉｌｌａ  ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ、Ｐｅｒｓｅａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｐｅｒｓｉｃａｒｉａ  ｂｉｓｔｏｒｔａ、Ｐｅｒｓｉｃａｒｉａ  ｍａｃｕｌｏｓａ  Ｇｒａｙ、Ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｕｍ  ｃｒｉｓｐｕｍ、Ｐｅｕｃａｄａｎｕｍ  ｏｓｔｒｕｔｈｉｕｍ、Ｐｅｕｍｕｓ  ｂｏｌｄｕｓ  Ｍｏｌｉｎａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ  ａｍｕｒｅｎｓｅ、Ｐｈｏｔｉｎｉａ  ｍｅｌａｎｃａｒｐａ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｅｍｂｌｉｃａ、Ｐｈｙｓａｌｉｓ  ａｌｋｅｋｅｎｇｉ、Ｐｈｙｍａｔｏｌｉｔｈｏｎ  ｃａｌｃａｒｅｕｍ、Ｐｉｃｅａ  ａｂｉｅｓ、Ｐｉｍｅｎｔａ  ｄｉｏｃａ、Ｐｉｍｅｎｔａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ａｎｉｓｕｍ、Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ｍａｊｏｒ、Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ｓａｘｆｒａｇａ、Ｐｉｎｕｓ  ｍｕｇｏ  Ｔｕｒｒａ、Ｐｉｎｕｓ  ｐｉｎａｓｔｅｒ  Ａｉｔｏｎ、Ｐｉｎｕｓ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｌｅｎｔｉｓｃｕｓ、Ｐｌａｎｔａｇｏ  ａｒｅｎａｒｉａ、Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｌａｎｃｅｏｌａｔａ、Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｍａｊｏｒ、Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｏｖａｔａ、Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｓ、Ｐｌｅｃｔｒａｎｔｈｕｓ  ｂａｒｂａｔｕｓ  Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｐｏｇｏｓｔｅｍｏｍ  ｃａｂｌｉｎ、Ｐｏｌｙｇａｌａ  ｓｅｎｅｇａ、Ｐｏｌｙｇａｌａ  ｓｉｂｉｒｉｃａ、Ｐｏｌｙｇａｌａ  ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ  Ｗｉｌｌｄ．、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ａｖｉｃｕｌａｒｅ、Ｐｏｐｕｌｕｓ  ｎｉｇｒａ、Ｐｏｐｕｌｕｓ  ｔｒｅｍｕｌａ、Ｐｏｐｕｌｕｓ  ｔｒｅｍｕｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒａ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌｉｓ、Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ｐｏｔｅｎｔｉｌｌａ  ｅｒｅｃｔａ、Ｐｒｉｍｕｌａ  ｖｅｒｉｓ、Ｐｒｕｎｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｕｎｕｓ  ａｆｒｉｃａｎａ、Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ、Ｒｉｂｅｓ  ｎｉｇｒｕｍ、Ｒｉｂｅｓ  ｕｖａ−ｃｒｉｓｐａ、Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ、Ｒｏｓａ  ｇａｌｌｉｃａ、Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ、Ｒｏｓａ  ｒｕｂｉｇｉｎｏｓａ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｃａｅｓｉｕｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｆｒｕｔｉｃｏｓｕｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｉｄａｅｕｓ、Ｒｕｍｅｘ  ａｃｔｅｔｏｓａ、Ｒｕｍｅｘ  ａｃｅｔｏｓｅｌｌａ、Ｒｕｍｅｘ  ｃｒｉｓｐｕｓ、Ｒｕｍｅｘ  ｐａｔｉｅｎｔａ、Ｒｕｓｃｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｕｓ、Ｓａｃｈｈａｒｉｎａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｓａｃｃｈａｒｉｎａ  ��ａｔｉｓｓｉｍａ、Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ、Ｓａｌｉｘ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｓａｌｉｘ  ペンタンｄｒａ、Ｓａｌｉｘ  ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．、Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ  Ｇａｍｓ、Ｓａｌｖｉａ  ｓｃｌａｒｅａ、Ｓａｍｂｕｃｕｓ  ｎｉｇｒａ、Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｓａｎｉｃｕｌａ  ｅｌａｔａ  Ｂｕｃｈ．−Ｈａｍ．Ｅｘ  Ｄ．Ｄｏｎ、Ｓａｎｔａｌｕｍ  ａｌｂｕｍ、Ｓａｎｔｏｌｉｎａ  ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓｓｕｓ、Ｓａｐｏｓｈｎｉｋｏｖｉａ  ｄｉｖａｒｉｃａｔａ、Ｓａｒｇａｓｓｕｍ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｅ、Ｓａｔｕｒｅｊａ  ｈｏｒｔｅｎｓｉｓ、Ｓａｔｕｒｅｊａ  ｍｏｎｔａｎａ、Ｓａｕｓｓｕｒｅａ  ｃｏｓｔｕｓ、Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａ  ｎｉｎｇｐｏｅｎｓｉｓ  Ｈｅｌｍｓｌ．、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ、Ｓｅｃａｌｅ  ｃｅｒｅａｌｅ、Ｓｅｄｕｍ  ａｃｒｅ、Ｓｅｄｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ、Ｓｅｎｎａ  ａｌｅｘａｎｄｒｉｎａ  Ｍｉｌｌ．、Ｓｅｎｎａ  ｏｂｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｓｍｉｌａｘ  ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ  Ｈｕｍｂ．＆  Ｂｏｎｐｌ．、Ｓｍｉｌａｘ  ｇｌａｂｒａ  Ｒｏｘｂ．、Ｓｍｉｌａｘ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｋｕｎｔｈ、Ｓｍｉｌａｘ  ｐｕｒｈａｍｐｕｙ  Ｒｕｉｚ、Ｓｍｉｌａｘ  ｐｕｒｈａｍｐｕｙ  Ｒｕｉｚ、Ｓｍｉｌａｘ  ｒｅｇｅｌｌｉ  Ｋｉｌｌｉｐ  ａｎｄ  Ｃ．Ｖ．Ｍｏｒｔｏｎ、Ｓｍｉｌａｘ  ｖａｎｉｌｌｉｄｏｒａ  Ａｐｔ、Ｓｏｌａｎｕｍ  ｍｅｌｏｎｇｅｎａ、Ｓｏｌａｎｕｍ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ、Ｓｏｌｉｄａｇｏ  ｖｉｒｇａｕｒｅａ、Ｓｏｒｂｕｓ  ａｕｃｕｐａｒｉａ、Ｓｐａｔｈｏｌｏｂｕｓ  ｓｕｂｅｒｃｔｕｓ  Ｄｕｎｎ．、Ｓｐｉｎａｃｉａ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｍａｊｏｒ  Ｋuｔｚｉｎｇ、Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｍａｘｉｍａ  Ｇｅｉｔｌｅｒ、Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  Ｇｅｉｔｌｅｒ、Ｓｔａｖｈｙｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｓｔｅｍｍａｃａｎｔｈａ  ｃａｒｔｈａｍｏｉｄｅｓ  Ｄｉｔｔｒｉｃｈ、Ｓｔｙｐｈｏｌｏｂｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｙｚｇｉｕｍ  ａｒｏｍａｔｉｃｕｍ、Ｔａｇｅｔｅｓ  ｅｒｅｃｔａ、Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  ｉｎｄｉｃａ、Ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｍｉｕｍ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｃｈｅｂｕｌａ  Ｒｅｔｚ．、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｊｏｉｄｅｓ  Ｃｏｓｓ．、Ｔｈｙｍｕｓ  ｓｅｒｐｙｌｌｕｍ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｚｙｇｉｓ、Ｔｉｌｉａ  ｃｏｒｄａｔａ  Ｍｉｌｌ．、Ｔｉｌｉａ  ｐｌａｔｙｐｈｙｌｌｏｓ  Ｓｃｏｐ．、Ｔｉｌｉａ  ｔｏｍｅｎｔｏｓａ  Ｍｏｅｎｃｈ、Ｔｉｌｉａ  ｅｕｏｐａｅａ、Ｔｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｋｉｒｉｌｏｗｉｉ  Ｍａｘｉｍ．、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｃａｍｐｅｓｔｒｅ  Ｓｃｈｒｅｂ．、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｐｒａｔｅｎｓｅ、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｒｅｐｅｎｓ、Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ  ｃａｅｒｕｌｅａ、Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ  ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃｕｍ、Ｔｒｉｃｉｔｕｍ  ａｅｓｔｉｖｕｍ、Ｔｒｉｃｉｔｕｍ  ｄｕｒｕｍ  Ｄｅｓｆ．、Ｔｒｉｃｉｔｕｍ  ｓｐｅｌｔａ  Ｌ．、Ｔｒｉｃｉｔｕｍ  ｔｕｒｇｉｄｕｍ、Ｔｒｏｐａｅｏｌｕｍ  ｍａｊｕｓ、Ｔｕｒｎｅｒａ  ｄｉｆｆｕｓａ  Ｗｉｌｌｄ．、Ｕｌｍｕｓ  ｇｌａｂｒａ  Ｈｕｄｓ．、Ｕｌｍｕｓ  ｇｌａｂｒａ  Ｈｕｄｓ．、Ｕｌｍｕｓ  ｐｕｍｉｌａ、Ｕｌｍｕｓ  ｒｕｂｒａ  Ｍｕｈｌ．、Ｕｌｖａ  ｌａｃｔｕｃａ、Ｕｎｃａｒｉａ  ｇａｍｂｉｒ  Ｒｏｘｂ．、Ｕｎｃａｒｉａ  ｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌａ  Ｍｉｑ．、Ｕｎｃａｒｉａ  ｔｏｍｅｎｔｏｓａ  ＤＣ．、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ  Ｓｕｒｉｎｇａｒ、Ｕｒｔｉｃａ  ｄｉｏｃａ、Ｕｒｔｉｃａ  ｕｒｅｎｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｏｘｙｃｏｃｃｏｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｖｉｔｉｓ−ｉｄａｅ、Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｊａｔａｍａｎｓｉ  Ｊｏｎｅｓ、Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｖａｎｉｌｌａ  ｐｌａｎｉｆｏｌｉａ  Ｊａｃｋｓ、Ｖｅｒｂａｓｃｕｍ  ｄｅｎｓｉｆｌｏｒｕｍ  Ｂｅｒｔｏｌ．、Ｖｅｒｂａｓｃｕｍ  ｔｈａｐｓｕｓ、Ｖｅｒｂｅｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｖｅｒｏｎｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｖｉｂｕｒｎｕｍ  ｏｐｕｌｕｓ、Ｖｉｇｎａ  ａｎｇｕｌａｒｉｓ  Ｏｈｗｉ  ＆  Ｈ．Ｏｈａｓｈｉ、Ｖｉｎｃａ  ｍａｊｏｒ、Ｖｉｎｃａ  ｍｉｎｏｒ、Ｖｉｏｌａ  ｐａｌｕｓｔｒｉｓ、Ｖｉｏｌａ  ｔｒｉｃｏｌｏｒ、Ｖｉｔｅｘ  ａｇｎｕｓ−ｃａｓｔｕｓ、Ｖｉｔｅｘ  ｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｚｅａ  ｍａｙｓ、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｒｏｓｃｏｅ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ  ｊｕｊｕｂａ  Ｍｉｌｌ。
【００８１】
本発明による組成物は、任意の形態で、特に、粉末、ゲル、エマルジョンの形態で、または液体型で、具体的には、錠剤、ウエハーカプセル、ゲルカプセル、スティック、小袋、バイアル、点滴器の形態であってもまたは注射型であってもよい。
【００８２】
本発明による組成物は、栄養製品または健康製品として、具体的には医薬として用いられてもよい。
【００８３】
「栄養製品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」という用語は、栄養効果及び／または生理学的効果を有する任意の製品を意味し、これは特に、食品栄養補助食品、食品、食事療法製品などを含む。これらの製品は、具体的には、経口、胃または静脈の経路を介して投与されてもよい。
【００８４】
「健康製品（ｈｅａｌｔｈ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」という用語は、予防または処置において、健康に有益な効果（この効果は生理学的であっても薬理学的であっても）を有する任意の製品、特に医薬、医薬品を意味する。これらの生成物は、具体的には、経口、胃、静脈または皮膚の経路を介して投与されてもよい。
【００８５】
本発明による組成物は、ヒトまたは動物における糖質代謝及び／または脂肪代謝の障害を予防するか、及び／またはそれと戦うために用いてもよい。
【００８６】
本発明による組成物は、ヒトまたは動物における２型糖尿病を予防するか、及び／またはそれらと戦うために特に適切である。具体的には、それらによって、慢性の高血糖症の確立を予防すること、空腹時血糖及び糖化されたヘモグロビン、循環中及び肝臓のトリグリセリド、体重及び体脂肪量を低下すること、ＨＤＬコレステロール（「善玉コレステロール」）を増大すること、ならびに摂取された炭水化物及びインスリン感受性に対する耐性を改善することが可能になる。それらを、２型糖尿病の処置において、及び第一選択の処置として、ＨＤＭの確立の間に予防的に用いてもよく、これによって、有用な経口の抗糖尿病分子の実施を引き延ばすことが可能になる。それらはまた、２型糖尿病及びその合併症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するために、特に、単独で、または他の薬理学的処置と組み合わせて特に適切である。
【００８７】
本発明による組成物はまた、１型糖尿病及び／または非アルコール性脂肪肝疾患、具体的には非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び／または心血管系病理、具体的には冠動脈心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、深部静脈血栓症、及び／またはインスリン耐性に関連する病理、例えば、アルツハイマー病を予防及び／またはそれらと戦うために用いてもよい（Ｂｅｄｓｅ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１５；９：２０４）。
【００８８】
このような用途のために、本発明による組成物は、メトホルミンを含むビグアナイド類、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アナログ、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、スルホニル尿素、短時間作用性及び長時間作用性インスリン、グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）、ナトリウムグルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、フィブラノール（ｆｉｂｒａｎｏｒ）ファミリー、例えば、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）の分子、または、核受容体及び特にＲＯＲ（α、β、γ）受容体及びＲｅｖ−Ｅｒｂ（α、β）受容体を標的する分子から選択される少なくとも１つの抗糖尿病治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【００８９】
本発明による組成物はまた、他の心血管系のリスクファクターまたはメタボリックシンドロームに対する作用のために用いてもよい。
【００９０】
具体的には、本発明による組成物は、脂質異常症を予防するか、及び／またはそれらと戦うために用いてもよい。それらによって特に、低コレステロール血症性の効果を有し、かつコレステロールの総レベル、ＬＤＬコレステロールのレベル、循環中のトリグリセリド類及び肝臓のトリグリセリド類を低下することが可能になる。それらはまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害性活性を有する。
【００９１】
このような用途のために、本発明による組成物は、スタチン類、フィブラート類、ニコチン酸、鉄交換樹脂、コレステロール吸収阻害剤、ω３多価不飽和脂肪酸、チアデノール、及びＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）核受容体アゴニストから選択される低脂質治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【００９２】
最終的に、本発明による組成物は、肥満、及び過剰体重、及び／またはメタボリックシンドローム、及び／または病理学的な動脈緊張の問題を予防するか、及び／またはそれらと戦うために特に用いられ得る。
【００９３】
本発明はここで、抽出物の及び組成物の例によって図示されており、また本発明による組成物の有効性を実証する試験の結果によっても図示されており、これらの実施例及び試験は限定されるものではない。
【実施例】
【００９４】
Ｉ．実施例
実施例１：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの乾燥抽出物の実施例
新鮮な植物または乾燥植物の地上部を、粗粉末が得られるまで機械的粉砕に供する。次いで、この粉末を、７０／１０の水／エタノール混合物の中で、室温で１０〜２４時間、浸軟工程に供し、次いで、得られた混合物を、７０／１０の水／エタノール混合物を用いるパーコレーター中で、５０℃での連続浸出に供する（植物／抽出物比は３／１である）。次いで、得られた抽出物を、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような非極性の有機溶媒を用いる液体／液体洗浄に供する。３５℃の低圧でのエバポレーションによる濃縮後、液体を得て、これを、２４時間凍結乾燥して、水／アルコールの混合物中に溶解可能であるベージュ色の粉末を得る。この粉末（乾燥抽出物）は直接用いてもよいし、または使用前に適切な溶媒中に混合してもよい。
【００９５】
実施例２：Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの乾燥抽出物の例
Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実から得た粉末型のブルーベリーを、３０／５０の水／エタノール混合物の中で、室温で１０〜２４時間、浸軟工程に供し、次いで、得られた混合物を、３０／５０の水／エタノール混合物を用いるパーコレーター中で、５０℃で連続浸出に供する（植物／抽出物比は１０／１である）。次いで、得られた抽出物を、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような非極性の有機溶媒を用いる液体／液体洗浄に供する。３５℃の低圧でのエバポレーションによる濃縮後、液体を得て、これを、２４時間凍結乾燥した場合、水／アルコールの混合物中に溶解可能である紫色の粉末が得られる。
【００９６】
実施例３：Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの乾燥抽出物の例
Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉から得た粉末型のアーティチョークを、水の中で、室温で１０〜２４時間、浸軟の工程に供し、次いで、得られた混合物を、水を用いるパーコレーター中で、５０℃で連続浸出に供する（植物／抽出物比は２／１である）。次いで、得られた抽出物を、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような非極性の有機溶媒を用いる液体／液体洗浄に供する。３５℃の低圧でのエバポレーションによる濃縮後、液体を得て、これを、２４時間凍結乾燥した場合、水に溶解可能であるベージュ色の粉末が得られる。
【００９７】
実施例４：Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ乾燥抽出物の例
風乾したまるごとのオリーブの木の葉を、ナイフミルを用いて−８０℃で粉砕して、微細及び均一な粉末を得る。次いで、得られた粉末を、７０／３０の水／エタノール混合物の中で、１０〜２４時間、浸軟工程に供する。この工程は、室温で窒素散布を用いる閉鎖系で、または８００ワットのマイクロ波パワーのもとで、もしくは２０ｋＨｚの超音波周波数のもとで２×３分間行う。次いで、得られた混合物を、７０／３０の水／エタノール混合物を用いるパーコレーター中で、５０℃で連続浸出に供する（植物／抽出物比は１０／１である）。次いで、得られた抽出物を、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような非極性の有機溶媒を用いる液体／液体洗浄に供する。３５℃の低圧でのエバポレーションによる濃縮後、液体を得て、これを、２４時間凍結乾燥した場合、水／アルコールの混合物中に緑色の粉末が得られる。
【００９８】
実施例５：単一抽出物の例
Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部から得られた粉末型のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ、及びＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉から得られた粉末型のアーティチョーク、及びＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実から得られた粉末型のブルーベリー、及びＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実粉末、ならびにＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉から得られた粉末型のオリーブの木を、４０／６０の水／エタノール混合物の中で、室温で１０〜２４時間、浸軟工程に供し、次いで、得られた混合物を、４０／６０の水／エタノール混合物を用いるパーコレーター中で、５０℃で連続浸出に供する（植物の混合物／単一抽出物の比は４〜６／１である）。次いで、得られた抽出物を、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような非極性の有機溶媒を用いる液体／液体洗浄に供する。３５℃の低圧でのエバポレーションによる濃縮後、液体を得て、これを、２４時間凍結乾燥した場合、水／アルコールの混合物中に溶解可能である紫色の粉末が得られる。
【００９９】
実施例６：４つの植物抽出物を含む錠剤型の本発明による組成物の例
実施例６の組成物は、経口的に投与され得る錠剤型である。これは、組成物の総重量に対して重量パーセンテージで表した場合、３０．１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部の乾燥抽出物、３０．１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉の乾燥抽出物、３．０％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実の乾燥抽出物及び０．３％のＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実の乾燥抽出物を含む。これはまた、賦形剤、具体的には微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムも含む。
３つの錠剤に関する組成を下の表１に示す。
表１．錠剤型の組成物の例
【０１００】
【表１】
2020121973.tif 000003
【０１０１】
実施例７：５つの植物抽出物を含む、ゲルカプセルの形態の、本発明による組成物の例
実施例７の組成物は、経口的に投与され得るゲルカプセルの形態である。これは、組成物の総重量に対して重量パーセンテージで表した場合、３７．０％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部の乾燥抽出物、３７．０％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉の乾燥抽出物、３．７％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実の乾燥抽出物、０．００４％のＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実の乾燥抽出物、及び２２．２％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉の乾燥抽出物を含む。
【０１０２】
３つのゲルカプセルに関する組成を下の表２に示す。
表２．ゲルカプセルの形態の組成物の例
【０１０３】
【表２】
2020121973.tif 000004
【０１０４】
実施例８：５つの植物抽出物を含む、錠剤型の、本発明による組成物の例
実施例８の組成物は、経口的に投与され得る錠剤の形態である。これは、組成物の総重量に対する重量パーセンテージで表した場合、２２．０％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部の乾燥抽出物、２２．０％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉の乾燥抽出物、２．２％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実の乾燥抽出物、１３．２％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉の乾燥抽出物、及び０．２％のＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実の乾燥抽出物を含む。この組成物はまた、混合物に加えて、亜鉛、ビタミン  Ｂ９、ＰＰ、Ｂ５、Ｈ、Ｂ１２、Ｄ、Ｂ６、Ｂ２、Ｂ２及びクロムを含む。これはまた、賦形剤、具体的にはリン酸二カルシウム、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムも含む。
【０１０５】
１つの錠剤の組成を下の表３に示す。
表３．錠剤型の組成物の例
【０１０６】
【表３】
2020121973.tif 000005
【０１０７】
実施例９：４つの植物抽出物を含む、錠剤型の、本発明による組成物の例
実施例９の組成物は、経口的に投与され得る錠剤の形態である。これは、組成物の総重量に対する重量パーセンテージで表した場合、２３．９％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの植物全体の乾燥抽出物、２３．９％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉の乾燥抽出物、２３．９％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実の乾燥抽出物、及び０．２％のＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実の乾燥抽出物を含む。この組成物はまた、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、パントテン酸（ビタミンＢ５）、亜鉛及びクロムも含む。賦形剤として、これは、微結晶性セルロース及びリン酸二カルシウムを含む。コーティング剤として、これは、滑石、糖、セラック、ポビドン及び蜜ろうを含む。
【０１０８】
３つの錠剤の組成を下の表４に示す。
表４．錠剤型の組成物の例  
【０１０９】
【表４】
2020121973.tif 000006
【０１１０】
実施例１０：４つの植物抽出物を含む、スティック型に調整された、水に再構成するための粉末型の、本発明による組成物の例
実施例１０の組成物は、経口的に投与され得るスティックの形態で調整された、水に再構成するための粉末型である。これは、組成物の総重量に対する重量パーセンテージで表した場合、３６．３％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの植物全体の乾燥抽出物、２４．２％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの根の乾燥抽出物、３６．３％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実の乾燥抽出物、及び２．４％のＰｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍの果実の乾燥抽出物を含む。この組成物はまた、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、パントテン酸（ビタミンＢ５）、亜鉛及びクロムも含む。香味料として、これは、天然のブルーベリー香味料を含む。酸性化剤として、これは、リンゴ酸を含む。抗凝集剤として、これは、二酸化ケイ素、増粘剤として、キサンタンガム、及び、安定化剤としてリン酸カルシウムを含む。
【０１１１】
その組成物は、下の表５に示す。
表５．水に再構成するような、及びスティックの形態で調整された粉末の形態の組成物の例
【０１１２】
【表５】
2020121973.tif 000007
【０１１３】
実施例１１：スティック型に調整された、水に再構成するための粉末型の、本発明による組成物の例
実施例１１の組成物は、経口的に投与され得るスティックの形態で調整された、水に再構成するための粉末型である。これは、組成物の総重量に対する重量パーセンテージで表した場合、３７．０％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部の乾燥抽出物、３７．０％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉の乾燥抽出物、３．７％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実の乾燥抽出物、０．２％のＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実の乾燥抽出物、及び２２．２％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉の乾燥抽出物を含む。この組成物はまた、ビタミンＢ１２、及びクロムも含む。香味料として、これは、天然のブルーベリー香味料を含む。抗凝集剤として、これは、二酸化ケイ素を含む。この組成物は、なんら抗凝集剤及び増粘剤を含まない。
【０１１４】
このような生成物の組成は、下の表６に示す。
表６．水に再構成するような、及びスティックの形態で調整された粉末の形態の組成物の例
【０１１５】
【表６】
2020121973.tif 000008
【０１１６】
実施例１２：ゲルカプセルの形態の本発明による組成物の例
実施例１２の組成物は、経口的に投与され得るゲルカプセルの形態である。これは、組成物の総重量に対する重量パーセンテージで表した場合、３１．６％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部の乾燥抽出物、４７．４％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの根の乾燥抽出物、１５．８％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実の乾燥抽出物、及び２．６％のピペリンを含む。この組成物はまた、ビタミンＢ３、及び亜鉛も含む。乳化剤として、これは、非ＧＭＯ生成物由来の大豆レシチン、増粘剤として、コロイド状シリカ、ならびに脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドを含む。カプセルは、魚のゼラチンであって、グリセロール及び着色料、弁柄を含む。
【０１１７】
このような生成物の組成は、下の表７に示す。
表７．ゲルカプセルの形態の組成物の例
【０１１８】
【表７】
2020121973.tif 000009
【０１１９】
実施例１３：ゲルカプセルの形態の本発明による組成物の例
実施例１３の組成物は、経口的に投与され得るゲルカプセルの形態である。これは、組成物の総重量に対する重量パーセンテージで表した場合、１０．４％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの植物全体の乾燥抽出物、２０．７％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉の乾燥抽出物、６２．１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの葉の乾燥抽出物、及び２．６％のピペリンを含む。増量剤として、これは、コーンスターチを含む。抗凝集剤として、これは、二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含む。このゲルカプセルは、植物由来である。
【０１２０】
このような生成物の組成は、下の表８に示す。
表８．ゲルカプセルの形態の組成物の例  
【０１２１】
【表８】
2020121973.tif 000010
【０１２２】
実施例１４：単一抽出物を含むゲルカプセルの形態の本発明による組成物の例
実施例１４の組成物は、経口的に投与され得るゲルカプセルの形態である。これは、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部から、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉から、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実から、Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実から、及びＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉から得られる粉末混合物の単一の水性アルコール性抽出物を含む。３つの植物の間の比は、１／１／０．１／０．０００１／０．６である。植物の混合物の単一の抽出物は、以下の工程を含むプロセスを介して得る：
−固体／液体抽出
−分離／加圧
−濾過
−エバポレーション
−乾燥
−必要に応じて添加物の組み込み
−ホモジナイゼーション
−コンディショニング。
【０１２３】
実施例１５：合成分子または植物原料から得られる分子を含む錠剤の形態の本発明による組成物の例
実施例１５の組成物は、経口的に投与され得るフィルムコーティング錠剤の形態である。これは、１つの錠剤あたり活性物質として以下を含む：５０ｍｇのアピゲニン７−Ｏ−グルクロニド、５０ｍｇのジカフェオイルキナ酸、１００ｍｇのモノカフェオイルキナ酸、１０ｍｇのピペリン及び２５０ｍｇのオレウロペイン。賦形剤として用いられる他の成分は以下：アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（Ａ型）、ステアリン酸、ポビドンＫ９０、無水コロイド状シリカである。
【０１２４】
活性物質は、合成であってもよいし、または植物原料由来であってもよいし、または高速液体クロマトグラフィーによる精製による植物抽出物由来であってもよい。
【０１２５】
ＩＩ．組成物の有効性のインビボ評価
マウスに対するインビボ実験を行って、具体的には、空腹時血糖、糖化されたヘモグロビン、炭水化物耐性、インスリン感受性、体重及び体脂肪量に対する、ならびに循環中の脂肪及び肝脂肪に対する、本発明による組成物の効果を実証した。同様に、分子生物学的評価を行った。最終的に、組成物を、既に市場にあるかまたは開発中の参照の薬理学的処置と比較した。
【０１２６】
実験は、ｄｂ／ｄｂマウスで行った。ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチン受容体の変異を有し、これが、この細胞シグナル伝達の機能不全を誘発する。レプチン受容体は、視床下部で高度に発現される。これらの受容体の変異を有するマウスは、そのエネルギー貯蔵を効率的に調節できない。これによって、生涯の初めの方の日（１０〜１４日）から高インスリン血症、及び血糖の増大を伴い３〜４週で肥満が生じる。これらのマウスはインスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及びグルコース−不耐症である。それらは、特にインスリン感受性、トリグリセリド血症、２型糖尿病及びその合併症の１つである非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を研究するために適切かつ予測的なモデルを構成する（Ａｉｌｅｅｎ  ＪＦ  Ｋｉｎｇ  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２；１６６（３）：８７７−８９４；Ｓａｎｃｈｅｓ  ＳＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｉｎｔ  ２０１５）。
【０１２７】
ＩＩ．１  試験Ａ
実験時間は、９週であって、１週の「ランイン（ｒｕｎ−ｉｎ）」があり、続いて、８週の植物抽出物及び組成物Ｘの補充があった。雄性マウスは、処置開始の時点で１０週齢であった。
【０１２８】
９つの組成物Ｘを試験した。これらの組成物は、静脈内注射または動脈内注射では、その投与方式を与えられた少数の人に限定されているので、直接、げっ歯類の餌に入れ込み、これによって、その［マルチターゲット（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ）」の有効性及びその大規模使用を保証することを可能にした。これによって、また、種々の生理学的プロセスを変更する毎日の強制的な給餌を回避する。
【０１２９】
試験した組成物は以下のとおりであった：
■Ｃ１：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ（植物全体）＋ピペリン（それぞれ１％及び０．１％の餌）；
■Ｃ２：Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ（葉）＋ピペリン（それぞれ、餌の１％及び０．１％）；
■Ｃ３：Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ（果実）＋ピペリン（それぞれ、餌の１％及び０．１％）；
■Ｃ４：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ（植物全体）＋Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ（葉）＋Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ（果実）＋ピペリン（それぞれ、餌の１％、１％、１％及び０．１％）；
■Ｃ５：ピペリン（それぞれ、餌の０．１％）；
■Ｃ６：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ（植物全体）＋Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ（葉）＋Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ（果実）（それぞれ、餌の１％、１％及び１％）；
■Ｃ７：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ（植物全体）＋Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ（葉）＋Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ（果実）＋ピペリン（それぞれ、餌の１％、１％、１％、０．００１％）；
■Ｃ８：Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ（葉）（それぞれ、餌の０．６％）；
■Ｃ９：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ（植物全体）＋Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ（葉）＋Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ（果実）＋ピペリン＋Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ（葉）（それぞれ、餌の１％、１％、１％、０．００１％、０．６％）。
【０１３０】
「ピペリン」という用語は、合成のピペリンまたは９５％ピペリンを含有する標準的なＰｉｐｅｒ抽出物のいずれかを意味する。他の植物に関しては、それらは、植物原料から得られた乾燥抽出物である。
【０１３１】
この実験はいくつかの段階で行った。結果として、いくつかの「自由な管理（ａｄ  ｌｉｂｉｔｕｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ）」の群を作成した。これらの群から得られた結果をプールした。組成物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ８及びＣ９は、食物摂取において同様の低下を誘導した。結果として、「給餌ごとの管理（Ｐｅｒ  Ｆｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ）」群、すなわち、群Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ８及びＣ９として食物の同じ一日量を消費する群を作成して、等価な餌の摂取についての結果を比較できるようにした。
【０１３２】
実験的評価は特に以下に集中した：
−体重の測定；
−空腹時血糖の測定；
−炭水化物耐性の経口試験の間の血糖の変化。絶食状態におけるデンプン（３ｇ／ｋｇ）の強制給餌後、デンプンに応答した血糖の変化を、この強制給餌の直前（ｔ０）、及びその後、３０、６０、９０及び１２０分後に生検によって尾で測定した。曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。ＡＵＣの増大は、炭水化物不耐性を反映しており、低下は、炭水化物耐性の改善を反映している。
【０１３３】
組成物Ｃ７〜Ｃ９については、インスリン感受性試験も行った。この試験は、絶食状態におけるインスリン（２Ｕ／ｋｇ）の腹腔内注射から構成された。インスリン注射に応答する血糖の変化を、この注射の直前（ｔ０）、及びその後、３０、６０、９０及び１２０分後に生検によって尾で測定した。曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。ＡＵＣの低下は、インスリン注射に対する応答がよいこと、従って、インスリン感受性の改善を反映している。逆に、ＡＵＣの増大は、インスリン感受性が劣ること、従ってインスリン耐性を反映している。
【０１３４】
示した評価は、補充の直前（ｔ＝０）及び補充の終わり（ｔ＝８週）で行った。
【０１３５】
得られた結果を表に示す：
−表９は、処置の８週後、インスリン感受性に対する効果について、
−表１０は、処置の８週後、空腹時血糖に対する効果について、
−表１１は、処置の８週後、炭水化物耐性に対する効果について、
−表１２は、処置の８週後、体重に対する効果について。
【０１３６】
インスリン感受性
表９．処置の８週後、インスリン感受性に対する組成物の効果
【０１３７】
【表９】
2020121973.tif 000011
【０１３８】
表９に示す結果はまた、図１にも図示される。これらの結果によって、インスリン感受性に対する組成物Ｃ７及びＣ９の極めて有意でかつ大きな効果が示される。本発明による組成物Ｃ７及びＣ９によるインスリン感受性の改善は、２型糖尿病及びその合併症の予防及び処置において特に有利である。具体的には、インスリン耐性は、２型糖尿病の進行の主な機序の１つである（Ｓａｍｕｅｌ  ＶＴ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  ２０１２；１４８：８５２−７１）。さらに、このパラメーターに対する作用によって、本発明による組成物Ｃ７及びＣ９は、主な原因の１つがインスリン耐性である他の病理において特に適切である。これは特に、２型糖尿病の合併症の１つである非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ；Ｓａｍｕｅｌ  ＶＴ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１２；１４８：８５２−７１）、及びアルツハイマー病（Ｂｅｄｓｅ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１５；９：２０４）についてあてはまる。
【０１３９】
空腹時血糖
表１０．処置の８週後、空腹時血糖に対する組成物の効果
【０１４０】
【表１０】
2020121973.tif 000012
平均値±ＳＥＭ。自由管理、ｎ＝３２；給餌ごとの管理、ｎ＝１０；Ｃ１、ｎ＝９；Ｃ２、ｎ＝９；Ｃ３、ｎ＝９；Ｃ４、ｎ＝８；Ｃ５、ｎ＝９；Ｃ６、ｎ＝１４；Ｃ７、ｎ＝１２；Ｃ８、ｎ＝１２；Ｃ９、ｎ＝９。対照に対する組成物、対応のないデータについてのスチューデントのｔ検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【０１４１】
組成物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ８及びＣ９は、餌の摂取の低下をもたらした。結果として、同じ量の食物を摂取する給餌ごとの群を作成した。その結果、動物に課したカロリー制限は、空腹時血糖には影響がなかったことが示される（給餌ごとの管理に対する自由管理の比較）。組成物Ｃ１、Ｃ３、Ｃ４及びＣ９は、空腹時血糖の有意な低下を誘導し、最も顕著な効果は、組成物Ｃ４（１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、０．１％のピペリン）及び組成物Ｃ９（１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、０．００１％のピペリン、０．６％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）で観察された。
【０１４２】
組成物Ｃ６（１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）は、空腹時血糖には影響がなかった。ピペリン（０．１％）の追加、ただし、これ（Ｃ５）は、Ｃ６組み合わせに対して空腹時血糖に有意な低下を誘導せず、Ｃ４組み合わせを得て、これによって、驚くべきことに空腹時血糖を有意にかつ強力に低下することが可能になった。同様に、組成物Ｃ９を得るためのＣ７の組み合わせ（１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、０．００１％ピペリン）に対するＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ（０．６％；Ｃ８）の追加によって、また、非糖尿病マウスのものと実質上同様のレベルまで血糖を強力に低下することが可能になった。
【０１４３】
炭水化物耐性
表１１．処置の８週後、炭水化物耐性に対する組成物の効果
【０１４４】
【表１１】
2020121973.tif 000013
平均値±ＳＥＭ。自由管理、ｎ＝２２；給餌ごとの管理、ｎ＝１０；Ｃ１、ｎ＝９；Ｃ２、ｎ＝８；Ｃ３、ｎ＝１０；Ｃ４、ｎ＝８；Ｃ５、ｎ＝９；Ｃ６、ｎ＝１４；Ｃ７、ｎ＝１２；Ｃ８、ｎ＝１０；Ｃ９、ｎ＝９。ＡＵＣ：「曲線下面積」。対照に対する組成物、対応のないデータについてのスチューデントのｔ検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【０１４５】
組成物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ８及びＣ９は、餌の摂取を低下させた。その結果として、同じ量の食物を消費する給餌ごとの群を作成した。その結果、動物に課したカロリー制限は、炭水化物耐性には影響がなかったことが示される（給餌ごとの管理に対する自由管理の比較）。組成物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ８及びＣ９は、炭水化物耐性の改善を反映する、ＡＵＣの有意な低下を誘導した。最も顕著な効果は、Ｃ４及びＣ９の組み合わせで得られる。
【０１４６】
体重
表１２は、８週後の体重に対する組成物の効果
【０１４７】
【表１２】
2020121973.tif 000014
平均値±ＳＥＭ。自由管理、ｎ＝３４；給餌ごとの管理、ｎ＝１０；Ｃ１、ｎ＝９；Ｃ２、ｎ＝９；Ｃ３、ｎ＝９；Ｃ４、ｎ＝８；Ｃ５、ｎ＝９；Ｃ６、ｎ＝１４；Ｃ７、ｎ＝１２；Ｃ８、ｎ＝１０；Ｃ９、ｎ＝９。対照に対する組成物、対応のないデータについてのスチューデントのｔ検定、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１。
【０１４８】
組成物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ８及びＣ９は、餌の摂取の低下をもたらした。結果として、同じ量の餌を消費する給餌ごとの群を作成した。その結果、動物に課したカロリー制限は、体重の有意な低下を誘発したことが示される（給餌ごとの管理に対する自由管理の比較、ｐ＜０．０５）。組成物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ６、及びＣ９はまた、体重の有意な低下を誘導した。組み合わせのＣ６は、空腹時血糖に影響を有さなかったが、これは、体重の大きくかつ有意な低下を誘導し、肥満の予防及び処置に有利な特性をもたらす。Ｃ９の組み合わせは、最も顕著な効果を有した。
【０１４９】
相乗効果
さらに、相乗効果を「Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｈｅｒｂｉｃｉｄｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」Ｗｅｅｄｓ，１９６７，１５：２０−２２に記載のＣｏｌｂｙ  ＳＲの方法によって評価した。この方法は特に、欧州特許第０３８１２８８０号に用いられた。各々の組み合わせについて、相乗効果係数（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）を算出した。係数＞１は、相乗効果の存在を示す。係数＜１は、アンタゴニストの存在を示す。行った計算は以下である：
期待される有効性の程度＝Ａ＋Ｂ−（Ａ＊Ｂ／１００）
相乗効果係数（ＳＦ）＝（１＊観察された有効性の程度（％））／期待される有効性の程度（％）
【０１５０】
この計算は以下の組み合わせに関連した：
−１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ／１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ／１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ／０．１％のピペリンの組み合わせ（組成物Ｃ４）についてのＳＦの算出、ここでＡ＝１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ／１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ／１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ（Ｃ６）及びＢ＝ピペリン（Ｃ５）；
−１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ／１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ／１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ／０．００１％ピペリン／０．６％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの組み合わせ（組成物Ｃ９）についてのＳＦの算出、ここでＡ＝１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ／１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ／１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ／０．００１％ピペリン（組成物Ｃ７）及びＢ＝０．６％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ（組成物Ｃ８）。
【０１５１】
下の表１３は、組み合わせＣ６＋Ｃ５＝Ｃ４の結果を示す。
組み合わせＣ６＋Ｃ５＝Ｃ４の相乗効果係数
【０１５２】
【表１３】
2020121973.tif 000015
【０１５３】
表１３に提示される結果を図２及び図３に図示する。本発明による組成物Ｃ４での大きい相乗効果は、空腹時血糖及び炭水化物耐性の両方に対して実証される（ＡＵＣ）。
【０１５４】
下の表１４は、組み合わせＣ７＋Ｃ８＝Ｃ９の結果を示す。
表１４．組み合わせＣ７＋Ｃ８＝Ｃ９についての相乗効果係数
【０１５５】
【表１４】
2020121973.tif 000016
【０１５６】
表１４に示される結果を、図４、図５及び図６に図示する。本発明による組成物Ｃ９での大きい相乗効果は、空腹時血糖及び炭水化物耐性（ＡＵＣ）に対して、及びまたインスリン感受性（ＡＵＣ）に対しても実証される。これは、組成物Ｃ７が既に、インスリン感受性の改善に対して大きくかつ有意な効果を有する場合でさえあてはまる。
【０１５７】
ＩＩ．２  試験Ｂ
別の組成物Ｃ１０を開発して、インビボで試験した：Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ（地上部、乾燥抽出物）＋Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ（葉、乾燥抽出物）＋Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ（果実、乾燥抽出物）＋Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ（果実、乾燥抽出物）＋Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ（葉、乾燥抽出物）。
【０１５８】
さらに正確には、組成物Ｃ１０を、試験Ａと同じモデルで（ｄｂ／ｄｂマウス）、２型糖尿病の処置における参照治療分子であるメトホルミンと比較してインビボで試験した。糖尿病モデルのこの予測モデルを用い、かつ組成物Ｃ１０を、げっ歯類の餌に直接組み込んで（１％のＣｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、１％のＣｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、０．１％のＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、０．００１％のＰｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ及び０．６％のＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの餌）、静脈内注射または動脈内注射では、その投与方式を与えられた少数の人に限定されているので、これによって、その「マルチターゲット（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ）」の効率及びその大規模使用を確実にすることが可能になる。
【０１５９】
実験時間は、７週であって、１週の「ランイン（ｒｕｎ−ｉｎ）」があり、続いて、６週の組成物１０の補充があった。雄性マウスは、処置開始の時点で６週齢であった。評価は、補充の直前（ｔ＝０）で、特定のパラメーターについて毎週、及び補充の終わりに（ｔ＝６週）行った。
【０１６０】
実験的な評価は特に以下に関する：
−餌の摂取の測定（ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４及びｔ５週）；
−体重の測定（ｔ０、ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５、ｔ６週）；
−ＭＲＩによる体脂肪量及び筋肉の重さ（非脂肪量：ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）の測定（磁気共鳴画像；ｔ０及びｔ６週）；
−空腹時血糖の測定（ｔ０、ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５、ｔ６週）；
−糖化されたヘモグロビンの測定（ＨｂＡ１ｃ；ｔ６週）；
−インスリン感受性（試験Ａで行ったのと同一の試験；ｔ０及びｔ６週）；
−炭水化物耐性（試験Ａで行ったのと同一の試験；ｔ０及びｔ６週）；
−肝臓及び血清トリグリセリドの測定（ｔ６週）；
−血清ＨＤＬコレステロールの測定（ｔ６週）。
【０１６１】
これらの評価は全体として、当業者には周知である。
【０１６２】
これらの結果を、下の表１５に示す。マウスによって１日に摂取されるメトホルミンの量は、本発明による組成物Ｃ１０に存在する分子の総量よりも約２６％大きかったことを考慮することが重要である。言い換えれば、投与されるメトホルミンの用量は、組成物Ｃ１０中に存在する分子全体の用量よりも大きかった。
【０１６３】
【表１５】
2020121973.tif 000017
平均値±ＳＥＭ。対照、ｎ＝１０；メトホルミン、ｎ＝１１；Ｃ１０、ｎ＝１０。対のないデータについてのスチューデントのｔ検定。ａ：対照に対するＣ１０、ｐ＜０．０５。ｂ：メトホルミンに対するＣ１０、ｐ＜０．０５。
【０１６４】
図７は、インスリン感受性に対する、メトホルミン及び本発明による組成物Ｃ１２の効果をさらに具体的に図示する。
【０１６５】
表１５に図示される結果は、メタボリックシンドローム、過剰体重、肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び心血管系疾患のリスクファクターのあるセットに対する、本発明による組成物Ｃ１０の極端な大きさ及び驚くべき効果、すなわち以下を示す：
■筋肉の重さ（非脂肪量）に影響することのない、体脂肪量の低下による体重の低下；
■空腹時血糖及び糖化されたヘモグロビンの低下；
■炭水化物耐性の改善；
■インスリン感受性の改善；
■肝臓及び血清のトリグリセリドの低下；
■ＨＤＬコレステロール（「善玉コレステロール」）の増大。
【０１６６】
本発明による組成物はリスクファクターの全体の設定を低下するだけでなく、上記の全てを、非糖尿病性マウス（健康なマウス）のものと実質的に等価なレベルまでそれらを改善する。言い換えれば、本発明は、２型糖尿病の導入及び進行を予防する。
【０１６７】
図８及び図９は、対照群と比較した、体重の変化及び空腹時血糖の変化に対する本発明による組成物Ｃ１０の効果を図示する。本発明による組成物Ｃ１０は実質的に、体重の増大を制限し、かつ血糖の上昇を防ぐ。
【０１６８】
さらに、その効果は、主な抗糖尿病医薬である、メトホルミンの効果より極めて優れており（Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０１５；Ｊｕｎ  １０；ｅｘａｍｐｌｅ：ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、かつ循環中のＨＤＬコレステロール（「善玉コレステロール」）を劇的に低下する（−０．２ｇ／Ｌ、ｐ＜０．０１）、ＩＮＴＥＲＣＥＰＴ社が開発したＯＣＡ（オベチコール酸、２型糖尿病及びＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）を処置することを意図したＦＸＲアゴニスト）とは対照的に、循環中の脂肪に対する副作用は示さない。それとはまったく反対に、本発明による組成物は、ＨＤＬコレステロールのレベルを５０．３％まで上昇させる。
【０１６９】
さらに、本発明による組成物の効果は、２型糖尿病及びその病的な合併症の主な診断指標である、糖化されたヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）に対して、ＧＥＮＦＩＴ社が開発した候補医薬であるＧＦＴ５０５（Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）のものよりも大きい：組成物Ｃ１０，ＨｂＡ１ｃ＝ＧＦＴ  ５０５に対して４％、ＨｂＡ１ｃ＝最高用量について６％（ｄｂ／ｄｂマウス及び同様の実験デザインの同じモデル；Ｈａｎｆ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  Ｒｅｓ  ２０１４；１１：４４０−７）。ＨｂＡ１ｃがさらに１％低下されれば、梗塞のリスクが１４％まで低下し、心血管系疾患のリスクが３７％まで低下し、切断のリスクが４３％まで低下する。
【０１７０】
さらに、本発明による組成物は、血糖の増大に応答したインスリン分泌を担う細胞である、膵臓β細胞の悪化を遅らせるか、または停止さえする。具体的には、２型糖尿病は、慢性の高血糖症と部分的に関連する膵臓β細胞の悪化を徐々に誘導する。これは、血糖を低下するための疾患の第一段階におけるインスリン分泌の増大（インスリン血症の増大）、その後の、β細胞の徐々の破壊に起因してその分泌が徐々に低下すること（循環中のインスリン血症の低下）によって反映される（Ｌｅａｈｙ  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９８５；７７：９０８−９１５）。この得られた結果によって、膵臓β細胞に対する組成物Ｃ１０の効果が強力に支持される。具体的には、補充の６週間後、インスリン血症は、対照に対して、本発明による組成物Ｃ１０群では高く（それぞれ、２７．４０±４．１１、対９．６４±２．５３ｎｇ／ｍＬ，ｐ＜０．０１）、これは、糖尿病の進行の極めて異なる段階を反映している：β細胞の破壊を伴う対照群における進行性の糖尿病（低いインスリン血症、高い空腹時血糖、高いＨｂＡ１ｃ）及び機能的なβ細胞を有する本発明による組成物Ｃ１０の群における進行しにくい糖尿病またはさらには糖尿病がない場合さえある（高インスリン血症、低血糖、低いＨｂＡ１ｃ）。
【０１７１】
従って、本発明は、心臓−代謝障害の多因子的な性質を考慮して、新規な予防的解決法及び治療的解決法の必要性を完全に満たす。本発明は、代謝性疾患及びそれらの病的な性質の発達をかなり損なうための大きな進歩に相当する。
【０１７２】
肝臓で分子生物学的測定も行った。これらの評価は、処置の６週後及び動物の屠殺後に行った。具体的には、肝臓ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）タンパク質の量を、ウエスタンブロッティングによって決定した。ＡＭＰＫは、代謝のセンサーであるとみなされる。遍在性の酵素であるＡＭＰＫは、エネルギー代謝、食物摂取、ならびに多数の代謝シグナル及びホルモンシグナルに応答する、組織の感度の協調的な調節に関与する。従って、これらの特性によって、ＡＭＰＫは、代謝の適用（糖尿病、インスリン耐性、肥満）及び心臓病学的な適用（心臓虚血、糖尿病関連合併症）による主な薬理学的標的としての役割が与えられる（Ｃｏｕｇｈｌａｎ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｓｙｎｄｒ  Ｏｂｅｓ  ２０１４；７：２４１〜５３）。ＡＭＰＫの量を増大することは、２型糖尿病及びその合併症（特に非アルコール性脂肪性肝炎）、ならびにさらに全体的には、代謝障害に関連する病理の処置の特定及び確証における基本的な目的のストラテジーを構成する。
【０１７３】
この結果、本発明による組成物Ｃ１０は、ＡＭＰＫの量の顕著な増大を誘発することが肝臓で示される（対照ｎ＝９、．００±０．２２、対Ｃ１０  ｎ＝９、１．９６±０．７３、ｐ＜０．００１，マン・ホイットニー検定Ｕ）。その結果を、ウエスタンブロッティングによって図１０に図示する。
【０１７４】
当業者によって行われ得る実験的プロトコールは、下のラインに示す。
【０１７５】
→ＡＭＰＫ
タンパク質抽出
５０ｍｇの凍結組織（肝臓）を、１μＬの  プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及びホスファターゼ阻害性錠剤（＃８８６６７  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）の存在下で、２０容積のＮＰ−４０緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ：７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１％のＮｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム）に入れた。その組織を、ガラスのＰｏｔｔｅｒグラインダーを用いて氷中でホモジネートし、次いで１４０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離した後に、上清を回収した。上清のタンパク質含量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＤＣキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）を用いてアッセイし、次いで全てのサンプルを同じ標準濃度にした後、２回目にＬａｅｍｍｌｉの２×緩衝液中に希釈し、次いで９０℃で３分間加熱した。
【０１７６】
ブロッティング
各々の試験のために、分子量スケール及び内部対照を、ポリアクリルアミド勾配ゲル上に各サンプルの１５μｇの次に配置した（４〜１５％のＭｉｎｉ−ＰＲＯＴＥＡＮ（登録商標）ＴＧＸ  Ｓｔａｉｎ−Ｆｒｅｅ（商標）Ｇｅｌ，ＢｉｏＲａｄ，ＵＳＡ）。次いで、ゲルを電気泳動緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ、１９２ｍＭのグリシン、０．１％のＳＤＳ）の中で１８〜２０分の間、３００Ｖの電流に供し、その後タンパク質を、２５Ｖで２．５Ａの直流電流で７分間、半液体移動システム（Ｔｒａｎｓｂｌｏｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）によってＰＶＤＦ膜に転写する。次いで、膜を、５％のＢＳＡで富化した、Ｔｗｅｅｎ−Ｔｒｉｓ生理食塩水緩衝液（ＴＴＢＳ：５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｂａｓｅ  ｐＨ：７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び０．０１％のＴｗｅｅｎ２０）中で、室温で１時間インキュベートした。次いで、この膜をＴＴＢＳでリンスし、次いで、抗ＡＭＰＫα抗体（Ｄ６３Ｇ４、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＵＳＡ）とともに４℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、膜を再度ＴＴＢＳで洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗ウサギ二次抗体に対して、１：３０００の濃度で、室温で１時間曝した。次いで、膜をＴＴＢＳ中で３回洗浄した後に、化学発光溶液（Ｃｌａｒｉｔｙ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＥＣＬ；Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）に１分間曝した。次いで、この膜を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｃｈｅｍｉｄｏｃシステムでスキャンして、バンドの強度を、提供された画像解析ソフトウェア（ＩｍａｇｅＬａｂ  Ｖ４．１，Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）を用いて測定した。
【０１７７】
ＩＩ．３  試験Ｃ
現在市場にある多くの治療分子の主な欠点の１つは、高リスクの低血糖症を伴う、それらの急性の低血糖症の影響である。本発明による組成物Ｃ１０の急性の低血糖症の効果を試験するためには、この組成物は、６匹の健康なＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスに対して強制給餌（４００ｍｇ／ｋｇ）によって投与した。血糖は、強制給餌の前後（ｔ０、ｔ１５分、ｔ３０分）に尾での生検によって測定した。さらに、交差プロトコールによって、同じマウスに、強制給餌によって、生理食塩水を与えて、血糖を測定した（ｔ０、ｔ１５分間、ｔ３０分間）。図１１に図示される結果によって、本発明による組成物Ｃ１０の急性の低血糖症の影響がないことが実証される。
【０１７８】
ＩＩ．４  試験Ｄ
Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍの地上部、Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓの葉、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実、Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの果実及びＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａの葉の粉末から得られた単一抽出物（水−アルコール性の乾燥抽出物）の組成物Ｃ１１（比は、１／１／０．１／０．０００１／０．６）を、試験Ａ及び試験Ｂで用いた同じモデルの糖尿病マウスで試験した。
【０１７９】
実験時間は、６週であって、１週の「ランイン（ｒｕｎ−ｉｎ）」があり、続いて、６週の組成物１１の補充があった。雄性マウスは、処置開始の時点で６週齢であった。評価は、主に体重の変化に集中した。測定は、補充の直前（ｔ＝０）で、特定のパラメーターについて毎週、及び補充の終わりに（ｔ＝５週）行った。組成物は、げっ歯類の餌の中に、食物の２．７％の割合で組み込んだ（組成物Ｃ１０と同じ量）。
【０１８０】
図１２は、対照群と比較して、体重の変化に対する、本発明による組成物Ｃ１１の効果を図示する。本発明による組成物Ｃ１１は、体重の増加を大きく制限する。
【０１８１】
ＩＩＩ．組成物の有効性のインビトロ評価
インビトロ実験も行って、本発明による組成物Ｃ１０及びＣ１１の効果を実証する。本発明による分子の組み合わせの組成物Ｃ１２も試験した：ジカフェオイルキナ酸＋アピゲニン７−Ｏ−グルクロニド＋モノカフェオイルキナ酸＋オレウロペイン＋ピペリン（比１／１／１／１／０．００１）。
【０１８２】
種々の酵素活性試験を行って、本発明による組成物が、糖質代謝及び脂質代謝の戦略的酵素を阻害するか否かを決定した：αグルコシダーゼ、ＤＤＰ−ＩＶ及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ。これらの戦略的標的の全てに対する作用によって、２型糖尿病及びその合併症（糖尿病足、網膜症、視力低下、腎障害、心血管系事象、非アルコール性脂肪性肝炎またはＮＡＳＨ）の全体的なケアマネージメントが可能になる。
【０１８３】
→ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
循環中の脂肪を管理するために、目的は、コレステロール生合成の阻害を主に標的することによって、血清コレステロールの濃度を低下することである（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素ＡまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害）。プラバスタチンは、ＬＤＬコレステロール及び総コレステロールを低下するための参照分子の１つである。これは、特に、ＥＬＩＳＯＲ（登録商標）、ＰＲＡＶＡＳＴＡＴＩＮＥ  ＭＹＬＡＮ、ＶＡＳＴＥＮ（登録商標）、ＰＲＡＶＡＳＴＡＴＩＮＥ  ＴＥＶＡの名称で販売されている。
【０１８４】
→αグルコシダーゼ
αグルコシダーゼは、糖質の消化のプロセスにおける最終段階を触媒する酵素である。αグルコシダーゼ阻害剤（この範疇に含まれる医薬の例：ＧＬＵＣＯＲ（登録商標）、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ（登録商標））を、糖尿病において大血管合併症とは独立したリスクファクターとみなされる、食後の血糖を低下するために用いる（Ｋｉｍ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２０００；６４：２４５８−６１）。
【０１８５】
→ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病のケアマネージメントの最も見込みのある戦略の１つとみなされる（ｖｏｎ  Ｇｅｌｄｅｒｎ  ＴＷ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６；６７：６２７−４２）。ＤＰＰ−ＩＶは、ホルモンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）及びインクレチンとしても公知のＧＩＰ（グルコース−依存性インスリン分泌性ポリペプチド）を急速に不活性化する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害によって、特にＧＬＰ−１及びＧＩＰの作用を増大することが可能になり、これによって、インスリン分泌の生理学的な刺激及び膵臓によるグルカゴン分泌の阻害、結果として、血糖の低下が可能になる。さらに、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、胃内容排出を促進し、かつ中枢性の食欲減退の効果をもたらす。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によって、糖尿病の個体の場合、糖質のより良好な調節が可能になる。臨床研究によってさらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が良好な有効性を有し、２型糖尿病に罹患している個体の場合、体重の増加及び低血糖症事象がなく、高血糖症のケアマネージメントの耐容性が優れていることが示される（Ｇｒｅｅｎ  ＢＤ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  Ｒｅｓ  ２００６；３：１５９−６５）。参照阻害剤のうちの１つは、ディプロチン（ｄｉｐｒｏｔｉｎ）Ａである。
【０１８６】
組成物Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２の阻害能力を評価するための実験的プロトコールは以下のとおりであった：
抽出物、抽出物の混合物及び純粋な合成の分子の混合物の調製
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ及びグルコシダーゼの阻害の試験のために、植物抽出物を、超純水／エタノール混合物中で希釈し、その割合は、抽出物の種類に応じて、均一な溶液を得るように変えた。
【０１８７】
ホモジナイゼーション後、サンプルを４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その上清を回収した（１−１５  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｂｉｏｂｌｏｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標））。その分子を、９０／１０（ｖ／ｖ）の超純水／ＤＭＳＯ、または５０／５０（ｖ／ｖ）超純水／エタノールのいずれかに希釈した。
【０１８８】
いくつかの植物抽出物の混合物を、５０／５０（ｖ／ｖ）の水／エタノールに希釈し、次いで、１５分間、超音波処理して、培地をホモジネートした（ＵＰ５０Ｈ  Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ（登録商標）超音波プローブを最大パワーで使用）。最終的に、それらを、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その上清を回収した（１−１５  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｂｉｏｂｌｏｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標））。
【０１８９】
ＤＰＰ−ＩＶ試験の場合、サンプルを、Ｔｒｉｓｍａ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０；１００ｍＭ）または９０／１０（ｖ／ｖ）超純水／ＤＭＳＯのいずれかに希釈した。
（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害の試験）
この試験によって、酵素活性の阻害の有効性である、λ＝３４０ｎｍでの、経時的な吸収の低下によって、測定することが可能になる。この反応機構は以下のとおりである：
ＨＭＧ−ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰＨ＋２Ｈ＋→メバロン酸塩＋２ＮＡＤＰ＋＋ＣｏＡ−ＳＨ
【０１９０】
従って、基質ＮＡＤＰＨ（３４０ｎｍでの吸収）の消失を経時的にモニターする。阻害剤なしの対照の反応（１００％活性）に対する経時的な３４０ｎｍでの吸収の変動の低下は、酵素の阻害の証拠である。
【０１９１】
第一段階では、溶液は、Ｓｉｇｍａ（登録商標）キットから調製する必要がある：
−供給された５×緩衝液は、超純水中で１×の濃度まで希釈しなければならない；
−ＮＡＤＰＨは、１×緩衝液を添加することによって希釈し、次いで１００μＬのチューブに分配する；
−出発の酵素溶液を、２５μＬのアリコートに分配する。
【０１９２】
緩衝液及びＮＡＤＰＨを、−２０℃で保管して、酵素アリコートを使用時点まで−８０℃で保管した。
【０１９３】
操作は、直接９６ウェルマイクロプレート（ＮＵＮＣ９６またはＳＡＲＳＴＥＤＴ９６）中で行った。緩衝液、基質、阻害剤及び酵素を、特定の順序で添加した（下を参照のこと）。各々のマイクロプレートについて、ブランク、対照及び種々の試験を準備することが必要であった。各々の要素を、二連で調製した（または三連でさえ）：
−ブランクの準備：サンプルに用いた２４μＬの溶媒、１２μＬのＨＭＧ−ＣｏＡ、１５８μＬの１×緩衝液、４μＬのＮＡＤＰＨ；３７℃で、３〜５分間インキュベーション；
−陰性対照の準備：サンプルに用いた２４μＬの溶媒、１２μＬのＨＭＧ−ＣｏＡ、１５８μＬの１×緩衝液、４μＬのＮＡＤＰＨ；３７℃、３〜５分のインキュベーション；２μＬの酵素の添加；
−試験の準備：２４μＬの潜在的に阻害性のサンプル、１２μＬのＨＭＧ−ＣｏＡ、１５８μＬの１×緩衝液、４μＬのＮＡＤＰＨ；３７℃、３〜５分のインキュベーション；２μＬの酵素の添加。
【０１９４】
プレートを準備した後、動力学的モニタリングを、１６分、２５秒にわたって、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行い、値は、λ＝３４０ｎｍ、で２５秒ごとに、すなわち、全体で４０サイクルとった。これから、阻害のパーセンテージを算出してもよい。
【０１９５】
α−グルコシダーゼの阻害の試験
α−グルコシダーゼ阻害試験は、合成基質からの黄色生成物パラ−ニトロフェノール（ＰＮＰ）の形成を、λ＝４０５ｎｍで、分光光度法によってモニタリングすることによって行った：α−グルコシダーゼによって触媒される、以下の加水分解反応による、パラ−ニトロフェニル−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＰＮＰｇ）：
ＰＮＰｇ＋Ｈ２Ｏ→ＰＮＰ＋グルコース
【０１９６】
阻害剤なしの対照の反応（１００％活性）に対する経時的なλ＝４０５ｎｍでの吸収のバリエーションの低下は、酵素の阻害の証拠である。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（マルターゼ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）、Ｇ０６６０）で生じた組み換えヒト酵素を、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．８）に希釈して、理論上１２０Ｕ／ｍＬのストック溶液から、試験に用いる１．６Ｕ／ｍＬの活性の溶液まで通した。
【０１９７】
α−グルコシダーゼ阻害試験の間、９６ウェルマイクロプレート（ＮＵＮＣ９６またはＳＡＲＳＴＥＤＴ９６）で直接、操作を行った。緩衝液、基質、阻害剤及び酵素を、特定の順序で添加した（下を参照のこと）。準備した各々のマイクロプレートについて、ブランク、対照及び種々の試験を準備する。各々の要素を、二連で（または三連でさえ）調製する：
−ブランクの準備：１００μＬのリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．８）、サンプルに用いた２０μＬの溶媒、３７℃で１０〜１５分のインキュベーション、続いて、２０μＬのＰＮＰｇの２．５ｍＭでの添加（リン酸塩緩衝液に溶解）；
−陰性対照の準備：１００μＬのリン酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．８）、サンプルに用いた２０μＬの溶媒、１．６Ｕ／ｍＬの２０μＬの酵素、３７℃で１０〜１５分のインキュベーション、続いて、２０μＬのＰＮＰｇの２．５ｍＭでの添加（リン酸塩緩衝液に溶解）；
−試験の準備：１００μＬのリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．８）、２０μＬの潜在的に阻害性のサンプル、１．６Ｕ／ｍＬの２０μＬの酵素、３７℃で１０〜１５分のインキュベーション、続いて、２０μＬのＰＮＰｇの２．５ｍＭでの添加（リン酸塩緩衝液に溶解）。
【０１９８】
プレートを準備した後、動力学的モニタリングを、３０分にわたって、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行い、値は、λ＝４０５ｎｍ、で２分ごとに、すなわち、全体で１６サイクルとった。これから、阻害のパーセンテージを算出してもよい。
【０１９９】
（ＤＰＰ−ＩＶの阻害の試験）
ＤＰＰ−ＩＶ阻害試験は、合成基質からの生成物ｐ−ニトロアニリンの形成を、λ＝３８５ｎｍでの、分光光度法によるモニタリングすることによって行った：ＤＰＰ−ＩＶによって触媒される以下の加水分解反応による、Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド：
Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド＋Ｈ２Ｏ→ｐ−ニトロアニリン＋Ｇｌｙ−Ｌ−ｐｒｏ
【０２００】
阻害剤なしの対照の反応（１００％活性）に対する経時的な３８５ｎｍでの吸収のバリエーションの低下は、酵素の阻害の証拠である。用いられる酵素は、０．０４５Ｕ／ｍＬの濃度であり（Ｕ＝μｍｏｌ／分を用いる）、従って、希釈する必要があった。希釈は大きいので、２連続希釈を行う必要があった。
【０２０１】
第一希釈（５１０−４Ｕ／ｍＬでの溶液の生成）：
【０２０２】
【数１】
2020121973.tif 000018
（Ｖｆｉｎａｌ：４５０μＬ；Ｖ（酵素のストック溶液）＝５μＬ）
【０２０３】
第二希釈（５１０−６Ｕ／ｍＬでの溶液の精製）
【０２０４】
【数２】
2020121973.tif 000019
（Ｖｆｉｎａｌ：１０００μＬ；Ｖ（Ｄ１）＝１０μＬ）→溶液Ｄ２は有効な溶液であった。
【０２０５】
９６ウェルマイクロプレート（ＮＵＮＣ９６またはＳＡＲＳＴＥＤＴ９６）で直接、操作を行った。緩衝液、基質、阻害剤及び酵素を、特定の順序で添加した（下を参照のこと）。準備した各々のマイクロプレートについて、ブランク、対照及び種々の試験を準備する。各々の要素を、二連で（または三連でさえ）調製する：
−ブランクの準備：２５μＬのサンプル、２５μＬの基質（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ８．０）に１．６ｍＭの濃度で溶解したＧｌｙ−Ｌ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド）；
−陰性対照の準備：サンプルに用いる２５μＬの希釈液、２５μＬの基質、３７℃で１０分のインキュベーション、５０μＬの酵素を５１０−６Ｕ／ｍＬで（１００ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０に調製）；
−試験の準備：２５μＬの潜在的に阻害性のサンプル、２５μＬの基質、３７℃で１０分のインキュベーション、５０μＬの酵素を５１０−６Ｕ／ｍＬで。
【０２０６】
プレートを準備した後、動力学的モニタリングを、３０分にわたって、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行い、値は、λ＝３８５ｎｍで１分ごとに、すなわち、全体で３１サイクルとった。これから、阻害のパーセンテージを算出してもよい。
【０２０７】
（阻害パーセンテージの計算）
一般に、試験にかかわらず、所定の濃度の阻害剤について、等式の曲線：吸収＝ｆ（時間）（分数）を作成した。同様に、対照（阻害剤なし）及びブランク（酵素なし）を体系的に準備した。
【０２０８】
得られた種々の曲線では、動力学の開始時の直線部のみが、最初の率を決定するための条件に相当したので、保持された。従って、１分あたりの吸収の勾配は、生成物（グルコシダーゼ及びＤＰＰ−ＩＶ）の出現の速度、または基質の消失の速度（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、負の勾配）に比例した。
【０２０９】
試験の種類次第で、種々の酵素の阻害のパーセンテージを、種々の方法を介して算出した：
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害及びα−グルコシダーゼの阻害についての試験のためには、計算式は以下である：
【０２１０】
【数３】
2020121973.tif 000020
−ＤＰＰ４の阻害の試験のためには、式は、ブランクが考慮されるのでわずかに異なる：
【０２１１】
【数４】
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【０２１２】
最終的に、阻害パーセンテージの平均値は、各濃度の阻害剤について算出し、かつまた、各々の値の標準偏差も算出した。標準偏差の値が１０％より大きい場合、１０％未満の値が得られるまで、新しい試験を２連で行った。
【０２１３】
本発明による組成物Ｃ１０及びＣ１１の３つの酵素で得た結果を下の表１６にまとめる。
【０２１４】
【表１６】
2020121973.tif 000022
ａＩＣ５０：酵素がその活性の５０％しか有さない阻害性の濃度。ｂ１．２５ｍｇ／ｍＬで設定されたサンプルの濃度。ｃ６０μｇ／ｍＬで設定されたサンプルの濃度。
【０２１５】
分子の組み合わせについて３つの酵素（本発明による組成物Ｃ１２）で得られた結果を、下の表１７にまとめる。
【０２１６】
【表１７】
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ａＩＣ５０：酵素がその活性の５０％しか有さない阻害性の濃度。ｂ２５０μｇ／ｍＬで設定されたサンプルの濃度。ｃ６０μｇ／ｍＬで設定されたサンプルの濃度。
【０２１７】
各々の酵素［それぞれ、アカルボース（医薬）、ディプロチンＡ（参照阻害剤）、プラバスタチン（医薬）］についての参照の阻害性分子と対照的に、本発明による組成物Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２は驚くべきことに、３つの酵素を阻害する唯一のものであることが見出される。
【０２１８】
いくつかの調節プロセスで同時に作用することによって、本発明による組成物は、糖尿病、脂質異常症、及びその合併症を予防及び処置するための有利な予防手段及び治療手段である。現在の治療ストラテジーは、種々のリスクファクターを個々に低下するために、いくつかの医薬を組み合わせることから構成される。それにもかかわらず、薬物の組み合わせは、時に重篤な副作用を生じる場合があり、例えば、フィブラート類及びスタチン類の同時投与は、ミオパシー（筋障害）のリスクを増大する（Ｄｅｎｋｅ  ＭＡ  Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍ  ２００３；９：１７−９）。従って、現在、その作用の「マルチターゲット」機構がコンプライアンス、耐性及び有効性に関して利点がある、予防的な解決法及び医薬の実際の必要性が存在する。従って、本発明による組成物によって、心血管系の疾患のリスクを低下し、かつ独立して生じる各々の機能障害及び／またはその結果を予防及び処置することが可能になる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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