(57)【要約】      （修正有）【課題】２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの工業的な製造方法を提供する。【解決手段】式（１）で示される化合物とアセトンを、塩基の存在下に反応させて、式（２）で示される化合物を得る第一工程、さらに、式（２）で示される化合物から第二工程、第三工程、第四工程を経て、式（６）で示される化合物を得る。さらに、酸または塩基の存在下に反応させて、式（７）で示される２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンを製造する。2020015673.tif 0000182020015673.tif 000019【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示される化合物とアセトンを、塩基の存在下に反応させて、式（２）で示される化合物を得る第一工程、
2020015673.tif 000013
式（２）で示される化合物を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（３）で示される化合物および式（４）で示される化合物の少なくとも一方を得る第二工程、
2020015673.tif 000014
式（３）で示される化合物および式（４）で示される化合物の少なくとも一方を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（５）で示される化合物を得る第三工程
2020015673.tif 000015
式（５）で示される化合物を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（６）で示される化合物を得る第四工程、
2020015673.tif 000016
および式（６）で示される化合物を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（７）で示される化合物を得る第五工程、
2020015673.tif 000017
からなる２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【請求項２】
第一工程から第五工程の内、少なくとも２つの連続する工程を、同一反応容器内で行わせる請求項１に記載の２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【請求項３】
第一工程から第三工程までを、塩基の存在下に行わせる請求項１または２に記載の２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【請求項４】
第四工程および第五工程を、酸の存在下に行わせる請求項１〜３のいずれか1項に記載の２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬原料として有用な２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンは、パイナップルコナカイガラムシのフェロモン（非特許文献１、非特許文献２）、誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害剤（非特許文献３）、金属触媒の配位子（非特許文献４）、抗生物質メチレノマイシンB（非特許文献５）、ビタミンB12の原料となるコバル酸（非特許文献６）、ノルカラン骨格（非特許文献７）、ピングイサン類（非特許文献８）、α2Bアドレナリン受容体のモジュレーター（特許文献２）、［２＋２］光環化付加反応（非特許文献９、非特許文献１０）などの合成原料として有用であることが報告されている。２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの従来の合成法としては、レブリン酸からピバル酸との混合酸無水物を合成し、これにエチルグリニア試薬を反応させ２，５−ヘプタンジオンとし、これを分子内環化させる方法（非特許文献１）、ジアゾケトンと酢酸イソプロペニルを反応させる方法（非特許文献１１）、アルケニルシクロプロパノールの環拡大反応（非特許文献１２）などが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】中国特許出願公開１０３５７０７２９号明細書
【特許文献２】国際公開２００２／０６８３８４号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Tetrahedron, 73, 6530 (2017)
【非特許文献２】Tetrahedron, 72, 6578 (2016)
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11, 689 (2003)
【非特許文献４】Journal of Organometallic Chemistry, 658, 242 (2002)
【非特許文献５】Synthetic Communications, 21, 17 (1991)
【非特許文献６】Organic Letters, 2, 3139 (2000)
【非特許文献７】Tetrahedron Letters, 27, 2905 (1986)
【非特許文献８】Tetrahedron Letters, 31, 4343 (1990)
【非特許文献９】Journal of Organic Chemistry, 44, 4557 (1979)
【非特許文献１０】Journal of the American Chemical Society, 130, 612 (2008)
【非特許文献１１】e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 1-2; 2001
【非特許文献１２】Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1270 (1985)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の方法は、出発原料の入手性と簡便さを両立させる点で満足のいくものではなく、工業的な製造方法として問題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、ブチルアルデヒドとアセトアルデヒドのアルドール縮合によって工業的に製造されているα，β−不飽和アルデヒドの一つである２−エチル−２−ブテナールから容易に合成できる２−エチル−２，３−エポキシブタナールとアセトンとのアルドール縮合生成物のエポキシ環を開環させ、ついでレトロアルドール反応、分子内環化反応を行わせることにより、２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンが得られることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、工業的に入手容易な２−エチル−２−ブテナールから容易に製造できる２−エチル−２，３−エポキシブタナールと、入手容易な原材料のみを用いて、医農薬原料として有用な２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンが、温和な条件下で簡便に製造できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、以下［１］〜［４］などで構成される。
［１］
式（１）で示される化合物とアセトンを、塩基の存在下に反応させて、式（２）で示される化合物を得る第一工程、
2020015673.tif 000002
式（２）で示される化合物を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（３）で示される化合物および式（４）で示される化合物の少なくとも一方を得る第二工程、
2020015673.tif 000003
式（３）で示される化合物および式（４）で示される化合物の少なくとも一方を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（５）で示される化合物を得る第三工程、
2020015673.tif 000004
式（５）で示される化合物を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（６）で示される化合物を得る第四工程、
2020015673.tif 000005
および。式（６）で示される化合物を、酸または塩基の存在下に反応させて、式（７）で示される化合物を得る第五工程、
2020015673.tif 000006
からなる、２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【０００９】
［２］
第一工程から第五工程の内、少なくとも２つの連続する工程を、同一反応容器内で行わせる項［１］に記載の２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【００１０】
［３］
第一工程から第三工程までを、塩基の存在下に行わせる項［１］または［２］のいずれか１項に記載の２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【００１１】
［４］
第四工程および第五工程を、酸の存在下に行わせる項［１］〜［３］のいずれか１項に記載の２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンの製造方法。
【００１２】
第一工程は、下式で表され、塩基により反応が促進される。
2020015673.tif 000007
【００１３】
一つの原料であるアセトンが反応溶媒を兼ねるため、特別に他の溶媒を必要とせず、他の溶媒がない方が好ましいが、塩基と反応しない溶媒であれば使用することも可能であり、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、トルエンやヘプタンなどの炭化水素類などが挙げられるが、最終目的物との分離のためには、沸点差が大きいものが好ましい。
【００１４】
塩基としては、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、アルコキシド、アミンなどが用いられ、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化バリウム、酸化ストロンチウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、アルミナ、ハイドロタルサイト、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。
酸・塩基二元機能触媒系も使用でき、ハイドロタルサイト、ゼオライト、ピロリジン−酢酸、プロリンなどが挙げられる。
【００１５】
水あるいはアルコールへ溶解する塩基は、溶液としても用いることができる。
塩基の使用量としては、通常０．００１〜１当量が好ましく、０．０１〜０．５当量が更に好ましいが、塩基により好ましい使用量範囲が異なる。例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物の場合、０．１〜０．３当量が更に好ましい。
【００１６】
反応温度は、通常は−１０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは０℃から５０℃であり、塩基により好ましい反応温度範囲が異なる。例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物の場合、１０℃〜４０℃が更に好ましい。
【００１７】
添加順序は特に制限されず、塩基へ２−エチル−２，３−エポキシブタナールとアセトンの混合物を滴下してもよく、２−エチル−２，３−エポキシブタナールとアセトンの混合物へ塩基を滴下してもよく、塩基と２−エチル−２，３−エポキシブタナールの混合物へアセトンを滴下してもよく、アセトンへ塩基と２−エチル−２，３−エポキシブタナールの混合物を滴下してもよい。
【００１８】
第二工程は、下式で表され、酸あるいは塩基で促進される。
2020015673.tif 000008
【００１９】
第二工程で用いられる塩基および酸・塩基二元機能触媒系としては、第一工程で挙げたものなどから選択される。用いることができる酸としては、硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの有機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸、陽イオン交換樹脂、ゼオライト、アルミナ、ヒドロキシアパタイト、ハイドロタルサイト、モンモリロナイトなどの固体酸などが挙げられる。
【００２０】
酸あるいは塩基の使用量としては、通常０．００１〜１当量が好ましく、０．０１〜０．５当量が更に好ましく、酸より塩基の方が好ましい。塩基により好ましい使用量範囲が異なる。例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物の場合、０．１〜０．３当量が更に好ましい。
【００２１】
反応温度は、通常は−１０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは０℃から５０℃であり、塩基によりこのましい反応温度範囲が異なる。例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物の場合、１０℃〜４０℃が更に好ましい。
第二工程において塩基を用いる場合には、第一工程で用いた塩基が存在すればよく、新たに塩基を追加する必要はない。
【００２２】
第三工程は、下式で表され、酸あるいは塩基で促進される。
2020015673.tif 000009
【００２３】
第三工程で用いられる酸あるいは塩基は、第二工程で挙げたものから選択される。
酸あるいは塩基の使用量としては、通常０．００１〜１当量が好ましく、０．０１〜０．５当量が更に好ましく、酸より塩基の方が好ましい。
塩基により好ましい使用量範囲が異なる。例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物の場合、０．１〜０．３当量が更に好ましい。
【００２４】
反応温度は、通常は−１０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは０℃から５０℃であり、塩基によりこのましい反応温度範囲が異なる。例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物の場合、１０℃〜４０℃が更に好ましい。
第三工程において塩基を用いる場合には、第一あるいは第二工程で用いた塩基が存在すればよく、新たに塩基を追加する必要はない。
【００２５】
第四工程は、下式で表され、酸あるいは塩基で促進される。
2020015673.tif 000010
【００２６】
第四工程で用いられる酸あるいは塩基は、第二工程で挙げたものから選択される。
酸あるいは塩基の使用量としては、通常０．００１〜１当量が好ましく、０．０１〜０．５当量が更に好ましく、塩基より酸の方が好ましい。
酸により好ましい使用量範囲が異なる。例えば硫酸の場合、０．１〜０．３当量が更に好ましい。
【００２７】
反応温度は、通常は−１０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは０℃から５０℃であり、酸により好ましい反応温度範囲が異なる。例えば硫酸の場合、１０℃〜４０℃が更に好ましい。
第四工程において酸を用いる場合は、第三工程において存在した塩基を中和する量を超える量が必要である。
【００２８】
第五工程は、下式で表され、酸あるいは塩基で促進される。
2020015673.tif 000011
【００２９】
第五工程で用いられる酸あるいは塩基は、第二工程で挙げたものから選択される。
酸あるいは塩基の使用量としては、通常０．００１〜１当量が好ましく、０．０１〜０．５当量が更に好ましい。
反応温度は、通常は−１０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは０℃から５０℃である。
【００３０】
第二工程から第三工程までは酸より塩基の方が好ましく反応を促進し、第一工程で加えた同一の塩基で第三工程まで行わせることが可能である。第四工程および第五工程は塩基より酸の方が好ましく反応を促進し、第四工程で加えた同一の酸で第五工程まで行わせることが可能である。第三工程まで塩基を使用し、第四工程以降は酸を用いる場合は第三工程までの塩基を中和する量を超える量の酸を用いる必要がある。第一工程から第五工程までの連続する２つ以上の工程を同一反応容器内で連続的に行わせることが可能である。
【実施例】
【００３１】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって、なんら限定されるものではない。
生成物は、ガスクロマトグラフィーで分析を行い、組成比を面積百分率にて算出した。測定条件は以下の通りである。
【００３２】
ＧＣ装置：島津製作所ＧＣ−２０１４
カラム：Agilent J&W   GCカラム  DB-1ms（L60m×φ0.250mm、D:0.25μm）
カラム温度：５０℃（５分保持）→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（５分保持）
インジェクション温度：２８０℃
キャリヤーガス：純ヘリウム  Ｇ１
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
【００３３】
ＧＣ−ＭＳ装置：島津製作所ＧＣ−２０１０、ＧＣＭＳ−ＴＱ８０４０
カラム：Agilent J&W   GCカラム  DB-5ms（L30m×φ0.250mm、D:0.25μm）
カラム温度：５０℃→１０℃／ｍｉｎ→２５０℃（１０分保持）
インジェクション温度：２５０℃
キャリヤーガス：純ヘリウム  Ｇ１
ＧＣ検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
ＧＣ検出器温度：３２０℃
イオン源：ＥＩ
イオン源温度：２００℃
インターフェース温度：２３０℃
測定モード：Ｑ３スキャン
ｍ／ｅ＝３０〜５００
【００３４】
＜合成例１＞
窒素雰囲気下、ＧＣ純度９０．３％（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝９３／７）の２−エチル−２−ブテナール（３０ｇ）と４−ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（１０７ｍｇ）の混合物を氷冷し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えた。ついで内温が１０℃を超えないように３０％過酸化水素水（３７．５ｍｌ）を１時間かけて滴下した。更に１０分間攪拌後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を内温が１０℃を超えないように滴下した。氷水冷却下で１６時間攪拌後、塩化ナトリウム（３０ｇ）を加えて５分間攪拌後、静置した。油水を分離し、油層を飽和食塩水（１０ｍｌ×３回）で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ＧＣ純度９３．７％の２−エチル−２，３−エポキシブタナール（２６．４ｇ）を得た。
【００３５】
＜実施例１＞
窒素雰囲気下、合成例１で合成した式（１）で示される２−エチル−２，３−エポキシブタナール（１．０ｇ）とアセトン（１．０ｇ）の混合物を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を滴下した。氷冷下で１時間後、１０分間かけて室温まで昇温させた。ＧＣおよびＧＣ−ＭＳにより、転化率８７％で、式（２）で示される５−エチル−５，６−エポキシ−４−ヒドロキシ−２−ヘプタノン（選択率９０％）、および式（４）で示される５−エチル−５，６−エポキシ−３−ヘプテン−２−オン（選択率６％）が生成したことを確認した。
【００３６】
更に室温で３０分間攪拌し、ＧＣおよびＧＣ−ＭＳにより、転化率９６％で式（５）で示される５−エチル−５，６−ジヒドロキシ−３−ヘプテン−２−オン（選択率４８％）、式（６）で示される２，５−ヘプタンジオン（選択率６％）、および式（７）で示される２，３−ジメチル−２−シクロペンテノン（選択率８％）が生成したことを確認した。
【００３７】
ついで１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（２ｍｌ）を加えて中和した後、１０％硫酸（２ｍｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。ＧＣおよびＧＣ−ＭＳにより転化率９８％で２，３−ジメチル−２−シクロペンテノン（選択率５７％）が生成したことを確認した。
2020015673.tif 000012
【００３８】
＜実施例２＞
窒素雰囲気下、合成例１で合成した２−エチル−２，３−エポキシブタナール（１．０ｇ）とアセトン（１．０ｇ）の混合物を水冷し、５０％水酸化カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を滴下した。水冷下で５分間攪拌後、１０％硫酸（２．４ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。ＧＣより転化率１００％、選択率６６％で２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンが生成したことを確認した。
【００３９】
＜実施例３＞
窒素雰囲気下、５０％水酸化カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を水冷し、合成例１で合成した２−エチル−２，３−エポキシブタナール（１．０ｇ）とアセトン（１．０ｇ）の混合物を滴下した。水冷下で５分間攪拌後、１０％硫酸（２．４ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。ＧＣより転化率１００％、選択率５４％で２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンが生成したことを確認した。
【００４０】
＜実施例４＞
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド（１４２ｍｇ）とメタノール（０．３ｍｌ）の混合物を水冷し、合成例１で合成した２−エチル−２，３−エポキシブタナール（１．０ｇ）とアセトン（１．０ｇ）の混合物を滴下した。水冷下で２分間攪拌後、１０％硫酸（２．４ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。ＧＣより転化率１００％、選択率４１％で２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンが生成したことを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明によれば、工業的に入手容易な２−エチル−２−ブテナールから容易に調製できる２−エチル−２，３−エポキシブタナールとアセトンを原材料とし、医農薬原料や機能性化合物の原料として有用な２，３−ジメチル−２−シクロペンテノンを提供できる。