(57)【要約】【課題】保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の品質の低下を簡易に抑制することができる、リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法を提供する。【解決手段】リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含むリナグリプチン含有医薬組成物などである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物。
【請求項２】
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種が、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載のリナグリプチン含有医薬組成物。
【請求項３】
リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを混合する工程を含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法。
【請求項４】
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種が、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項３に記載のリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
リナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法であって、
リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを混合する工程を含み、
前記品質の向上が、リナグリプチン含有医薬組成物の崩壊遅延の抑制を含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法。
【請求項６】
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種が、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項５に記載のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法。
【請求項７】
前記品質の向上が、更に、リナグリプチン含有医薬組成物の溶出遅延の抑制を含む請求項５から６のいずれかに記載のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法。
【請求項８】
前記品質の向上が、更に、リナグリプチン含有医薬組成物の外観変化の抑制を含む請求項５から７のいずれかに記載のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リナグリプチンは、下記構造式で表される化合物である（化学名：８−［（３Ｒ）−３−ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−７−（ｂｕｔ−２−ｙｎ−１−ｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−［（４−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）。リナグリプチンは、現在、２型糖尿病治療剤などに用いられている。
【化１】
2020158435.tif 000002
【０００３】
これまでに、活性成分としてアミノ基を有するＤＰＰ  ＩＶインヒビターであるリナグリプチン、第一の希釈剤、第二の希釈剤、結合剤、錠剤分解物質及び滑剤を含む医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
また、市販品としては、トラゼンタ（登録商標）錠５ｍｇなどが販売されている。
【０００５】
一方、リナグリプチン含有医薬組成物は、保存環境などの影響により、崩壊が遅延したり、溶出が遅延したりするなど、その品質が低下することがある。
したがって、簡易な手段により、リナグリプチン含有医薬組成物の品質の低下を抑制し、その品質を向上することができる技術の速やかな提供が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１８−２１０８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の品質の低下を簡易に抑制することができる、リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物である。
＜２＞  前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種が、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜１＞に記載のリナグリプチン含有医薬組成物である。
＜３＞  リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを混合する工程を含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法である。
＜４＞  前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種が、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜３＞に記載のリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法である。
＜５＞  リナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法であって、
リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを混合する工程を含み、
前記品質の向上が、リナグリプチン含有医薬組成物の崩壊遅延の抑制を含むことを特徴とするリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法である。
＜６＞  前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種が、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜５＞に記載のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法である。
＜７＞  前記品質の向上が、更に、リナグリプチン含有医薬組成物の溶出遅延の抑制を含む前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法である。
＜８＞  前記品質の向上が、更に、リナグリプチン含有医薬組成物の外観変化の抑制を含む前記＜５＞から＜７＞のいずれかに記載のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の品質の低下を簡易に抑制することができる、リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（リナグリプチン含有医薬組成物）
本発明のリナグリプチン含有医薬組成物は、リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１１】
＜リナグリプチン＞
前記リナグリプチンは、下記構造式で表される化合物である（化学名：８−［（３Ｒ）−３−ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−７−（ｂｕｔ−２−ｙｎ−１−ｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−［（４−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）。
前記リナグリプチンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【化２】
2020158435.tif 000003
【００１２】
前記リナグリプチンの前記リナグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．５質量％〜１０質量％とすることができる。
【００１３】
＜カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種＞
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種は、いずれか１種を単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の中でも、保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の崩壊遅延をより抑制することができ、更にはリナグリプチン含有医薬組成物の外観変化をも抑制することができる点で、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１４】
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の前記リナグリプチン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５質量％〜２０質量％が好ましく、１質量％〜１５質量％がより好ましく、３質量％〜１０質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の崩壊遅延や溶出遅延等の品質の低下をより抑制することができる点で、有利である。
【００１５】
＜その他の成分＞
前記リナグリプチン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結合剤、賦形剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記リナグリプチン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記リナグリプチン含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールがより好ましい。
【００１７】
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
【００１８】
前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００１９】
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００２０】
前記結合剤の前記リナグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５質量％〜１５質量％が好ましく、１質量％〜１０質量％がより好ましく、２質量％〜７質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の崩壊遅延や溶出遅延等の品質の低下をより抑制することができる点で、有利である。
【００２１】
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記賦形剤の前記リナグリプチン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２５】
−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２６】
前記リナグリプチン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠等の錠剤や散剤、顆粒剤などが挙げられる。なお、前記錠剤は、湿製錠剤であってもよい。
【００２７】
前記リナグリプチン含有医薬組成物の形状、構造、大きさ、重さ、硬さなどとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
本発明のリナグリプチン含有医薬組成物によれば、前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を用いるという簡易な手段により、高温高湿環境という苛酷条件下で保存した場合であっても、崩壊の遅延を抑制することができ、更には、溶出の遅延や外観変化、特に変色を抑制することもできる。
【００２９】
前記リナグリプチン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法により製造することが好ましい。
【００３０】
（リナグリプチン含有医薬組成物の製造方法）
本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法は、混合工程を少なくとも含み、必要に応じて、打錠工程などの更にその他の工程を含む。
【００３１】
＜混合工程＞
前記混合工程は、リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを混合し、リナグリプチン含有混合物を得る工程である。
前記リナグリプチン含有混合物は、前記リナグリプチン、並びにカルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以外のその他の成分を含んでもよい。
【００３２】
−リナグリプチン−
前記リナグリプチンは、上述した本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の＜リナグリプチン＞の項目に記載したものと同様である。
【００３３】
−カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種−
前記カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種は、上述した本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の＜カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種＞の項目に記載したものと同様である。
【００３４】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００３５】
−混合−
前記混合の方法及び条件としては、特に制限はなく、製剤分野で通常用いられる公知の方法を適宜選択することができる。
【００３６】
前記リナグリプチン含有混合物は、造粒物（顆粒）であってもよい。
前記顆粒の調製方法（造粒方法）としては、特に制限はなく、製剤分野で通常用いられる公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ローラー圧縮法などによる乾式顆粒調製法、押出造粒法、流動層造粒法、撹拌造粒法などによる湿式顆粒調製法などが挙げられる。
【００３７】
また、前記リナグリプチン含有医薬組成物が湿製錠剤の場合には、前記リナグリプチン含有混合物に、練合溶媒を加え練合し、湿潤粉体とすることができる。前記湿潤粉体は、更に湿式造粒して造粒物としてもよい。
【００３８】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、打錠工程、前記リナグリプチン含有混合物を乾燥する乾燥工程、前記リナグリプチン含有混合物を整粒する整粒工程などが挙げられる。
前記その他の工程の方法としては、特に制限はなく、製剤分野で通常用いられる公知の方法を適宜選択することができる。
【００３９】
−打錠工程−
前記打錠工程は、前記混合工程で得られた混合物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合物（以下、「打錠用粉末」と称することがある）を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、卓上型精密万能試験機（オートグラフ）を用いる方法、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４０】
本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法によれば、本発明のリナグリプチン含有医薬組成物を効率良く製造することができる。
【００４１】
（リナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法）
本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法は、混合工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
【００４２】
＜混合工程＞
前記混合工程は、リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種とを混合する工程であり、上述した本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法の＜混合工程＞の項目に記載したものと同様である。
【００４３】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の製造方法の＜その他の工程＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００４４】
本発明のリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法によれば、少なくとも保存環境の影響などによるリナグリプチン含有医薬組成物の崩壊遅延を抑制することができる。さらには、リナグリプチン含有医薬組成物の溶出遅延の抑制及び／又はリナグリプチン含有医薬組成物の外観変化、特に変色の抑制をすることもできる。
したがって、本発明は、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含むリナグリプチン含有医薬組成物の品質向上剤にも関する。
【実施例】
【００４５】
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００４６】
（試験例１）
＜試験例１−１＞
リナグリプチン  ０．２５ｇ、マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック社製）  ７．４５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）  ０．９０ｇ、コポリビドン（コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）  ０．２７ｇを乳鉢にて混合し、混合物を得た。
前記混合物に、水  ４．０ｇを添加して造粒し、造粒物を得た。
前記造粒物を乾燥（ＤＡＥ−２０型  熱風乾燥機）し、整粒（目開き８５０μｍで篩過）後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）  ０．１３ｇを混合し、打錠用粉末を得た。
前記打錠用粉末を、卓上型精密万能試験機（オートグラフ、株式会社島津製作所製）と、直径８．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、圧力５，５００Ｎで打錠し、１錠あたり１８０ｍｇの錠剤を得た。
【００４７】
＜試験例１−２＞
試験例１−１において、カルボキシメチルスターチナトリウムをカルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品社製）に代えた以外は、試験例１−１と同様にして、錠剤を製造した。
【００４８】
＜試験例１−３＞
試験例１−１において、カルボキシメチルスターチナトリウムを部分α化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）に代えた以外は、試験例１−１と同様にして、錠剤を製造した。
【００４９】
下記表１−１に試験例１−１〜１−３で製造した錠剤１錠中の組成を示す。
【００５０】
【表１−１】
2020158435.tif 000004
【００５１】
＜評価＞
試験例１−１〜１−３で得られた錠剤を以下の条件で保存し、試験用検体とした。
（１）  ４℃、密閉条件（初期品に相当。以下、「イニシャル」と記載することがある。）で、２週間保存した。
（２）  ５０℃、相対湿度９０％、開放条件（以下、「５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗ」と記載することがある。）で、２週間保存した。
【００５２】
−崩壊時間の測定−
前記各試験用検体（ｎ＝６）について、崩壊終了自動検出装置（ＥＲＷＥＫＡ社製、補助盤あり、残渣厚Ｒｅｓ．０．５ｍｍ、水  ３７℃）を用いて崩壊時間を測定した。下記表１−２に結果（崩壊時間の平均値、（１）イニシャルの崩壊時間と（２）５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗの崩壊時間との差）を示す。
【００５３】
【表１−２】
2020158435.tif 000005
【００５４】
表１−２に示したように、試験例１−１及び１−２の錠剤では、試験例１−３の錠剤と比べて、保存後における錠剤の崩壊遅延が抑制されていた。
【００５５】
−外観変化−
保存後における錠剤の崩壊遅延が抑制されていた試験例１−１及び１−２の各試験用検体について、イニシャルの錠剤と、５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗで保存後の錠剤の外観変化を以下の評価基準で評価した。下記表１−３に結果を示す。
［評価基準］
○  ：  イニシャルの錠剤と、５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗで保存後の錠剤とで、錠剤表面の色の変化がない。
△  ：  イニシャルの錠剤と、５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗで保存後の錠剤とで、錠剤表面の色の変化が若干見られるが、製品として許容範囲内である。
×  ：  イニシャルの錠剤と、５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗで保存後の錠剤とで、錠剤表面の色の変化が見られ、外観が不良である。
【００５６】
【表１−３】
2020158435.tif 000006
【００５７】
表１−３に示したように、試験例１−１の錠剤は、試験例１−２の錠剤の錠剤と比べて外観変化の点で、優れていることが確認された。
【００５８】
（試験例２）
＜試験例２−１＞
リナグリプチン  ４．２ｇ、マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック社製）  １２４．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）  １５．０ｇを混合し、混合物を得た。
前記混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）を５質量％含有する水溶液  ９０ｇを用いて、前記混合物を流動層造粒（ＭＰ−０１、パウレック社製）し、造粒物を得た。
前記造粒物を８５０μｍで篩過し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）  １．５ｇを混合し、打錠用粉末を得た。
前記打錠用粉末を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）と、直径８．０ｍｍの円形状杵とを用い、打圧６００ｋｇで打錠し、１錠あたり１８０ｍｇの錠剤を得た。
【００５９】
＜試験例２−２＞
試験例２−１において、クロスカルメロースナトリウムをカルボキシメチルスターチナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）に代えた以外は、試験例２−１と同様にして、錠剤を製造した。
【００６０】
＜試験例２−３＞
試験例２−１において、クロスカルメロースナトリウムをカルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品社製）に代えた以外は、試験例２−１と同様にして、錠剤を製造した。
【００６１】
下記表２−１に試験例２−１〜２−３で製造した錠剤１錠中の組成を示す。
【００６２】
【表２−１】
2020158435.tif 000007
【００６３】
＜評価＞
試験例２−１〜２−３で得られた錠剤を試験例１と同じ条件で保存し、試験用検体とした。
【００６４】
−崩壊時間の測定−
前記各試験用検体（ｎ＝６）について、崩壊試験器（富山産業株式会社製、補助盤なし、水  ３７℃）を用いて、目視にて、崩壊時間を全ての錠剤の崩壊が確認されるまでの時間を測定した。下記表２−２に結果（崩壊時間の平均値、（１）イニシャルの崩壊時間と（２）５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗの崩壊時間との差）を示す。
【００６５】
【表２−２】
2020158435.tif 000008
【００６６】
表２−２に示したように、カルボキシメチルスターチナトリウムを用いた試験例２−２の錠剤と同様に、クロスカルメロースナトリウムを用いた試験例２−１及びカルメロースカルシウムを用いた試験例２−３の錠剤でも、保存後における錠剤の崩壊遅延を抑制できることが確認された。
【００６７】
−外観変化−
試験例１と同様にして、試験例２−１〜２−３の各試験用検体について、イニシャルの錠剤と、５０℃・９０％ＲＨ・開放・２Ｗで保存後の錠剤の外観変化を評価した。下記表２−３に結果を示す。
【００６８】
【表２−３】
2020158435.tif 000009
【００６９】
表２−３に示したように、カルボキシメチルスターチナトリウムを用いた試験例２−２の錠剤と同様に、クロスカルメロースナトリウムを用いた試験例２−１及びカルメロースカルシウムを用いた試験例２−３の錠剤も外観変化が抑制されていることが確認された。
【００７０】
（試験例３）
＜試験例３−１＞
＜＜試験例３−１−Ａ＞＞
試験例２−１と同様にして、錠剤を製造した。
【００７１】
＜＜試験例３−１−Ｂ＞＞
試験例３−１−Ａにおいて、ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）（ＴＣ―５Ｅ、信越化学工業社製）に代えた以外は、試験例３−１―Ａと同様にして、錠剤を製造した。
【００７２】
＜＜試験例３−１−Ｃ＞＞
試験例３−１−Ａにおいて、ヒドロキシプロピルセルロースをポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５ＰＷ（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学社製）に代えた以外は、試験例３−１−Ａと同様にして、錠剤を製造した。
【００７３】
下記表３−１に試験例３−１−Ａ〜３−１−Ｃで製造した錠剤１錠中の組成を示す。
【００７４】
【表３−１】
2020158435.tif 000010
【００７５】
＜＜評価＞＞
試験例３−１−Ａ−３−１−Ｃで得られた錠剤を試験例１と同じ条件で保存し、試験用検体とした。
【００７６】
−溶出試験−
前記各試験用検体について、溶出試験液として０．２質量％のＮａＣｌを含む水を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法、５０ｒｐｍ）により溶出試験を行った。下記表３−２に結果を示す。
なお、前記溶出試験において溶出したリナグリプチンの量は、以下のようにして測定、算出した。
【００７７】
−−溶出したリナグリプチンの量の測定及び算出−−
［標準溶液の調製］
リナグリプチンの原薬を１００ｍＬのメタノールに溶かし、５ｍＬをとって溶出試験液を加えて、リナグリプチンの濃度が５．５μｇ／ｍＬの溶液とした。
【００７８】
［試料溶液の調製］
所定の時間（５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、又は１２０分間）にベッセルからサンプリングした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ＵＰＬＣに供する試料溶液とした。
【００７９】
［分析条件］
装置  ：  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出波長  ：  ２２５ｎｍ
カラム  ：  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径  １．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
注入量  ：  １μＬ
流速  ：  ０．３ｍＬ／分間
移動相  ：  Ａ：Ｂ＝５０：５０（体積比）の混液
Ａ  ：  ２．７２ｇのリン酸二水素カリウムを１Ｌの水に溶かし、リン酸を用いてｐＨを３．５に調整した。この液９００ｍＬとメタノール１００ｍＬを混合した。
Ｂ  ：  アセトニトリル７００ｍＬとメタノール１５０ｍＬと水１５０ｍＬを混合した。
【００８０】
［リナグリプチンの量の算出］
前記ＵＰＬＣの結果から、リナグリプチンの量（リナグリプチンの溶出率）を下記式から算出した。
リナグリプチンの溶出率（％）＝（ｒｕ／ｒｓ）×（Ｃｓ／Ｌ）×Ｖ×１００
上記式中、「ｒｕ」は前記試料溶液におけるリナグリプチンの面積を示し、「ｒｓ」は前記標準溶液におけるリナグリプチンの面積を示し、「Ｃｓ」は前記標準溶液におけるリナグリプチンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を示し、「Ｌ」は試料のリナグリプチン含量を示し、「Ｖ」は試験溶液の量（本試験では９００ｍＬとした。）を示す。
【００８１】
【表３−２】
2020158435.tif 000011
【００８２】
＜試験例３−２＞
＜＜試験例３−２−Ａ＞＞
試験例３−１−Ａにおいて、クロスカルメロースナトリウムをカルボキシメチルスターチナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）に代え、ヒドロキシプロピルセルロースをコポリビドン（コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）に代えた以外は、試験例３−１―Ａと同様にして、錠剤を製造した。
【００８３】
＜＜試験例３−２−Ｂ＞＞
試験例３−２−Ａにおいて、コポリビドンをヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）に代えた以外は、試験例３−２―Ａと同様にして、錠剤を製造した。
【００８４】
＜＜試験例３−２−Ｃ＞＞
試験例３−１−Ａにおいて、コポリビドンをヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ―５Ｅ、信越化学工業社製）に代えた以外は、試験例３−２―Ａと同様にして、錠剤を製造した。
【００８５】
＜＜試験例３−２−Ｄ＞＞
試験例３−１−Ａにおいて、コポリビドンをポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５ＰＷ（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学社製）に代えた以外は、試験例３−２−Ａと同様にして、錠剤を製造した。
【００８６】
下記表３−３に試験例３−２−Ａ〜３−２−Ｄで製造した錠剤１錠中の組成を示す。
【００８７】
【表３−３】
2020158435.tif 000012
【００８８】
＜＜評価＞＞
試験例３−２−Ａ〜３−２−Ｄで得られた錠剤を試験例１と同じ条件で保存し、試験用検体とした。
【００８９】
−溶出試験−
前記各試験用検体について、試験例３−１と同様にして溶出試験を行った。下記表３−４に結果を示す。
【００９０】
【表３−４】
2020158435.tif 000013
【００９１】
＜試験例３−３＞
＜＜試験例３−３−Ａ〜３−３−Ｄ＞＞
試験例３−２−Ａ〜３−２−Ｄにおいて、カルボキシメチルスターチナトリウムをカルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品社製）に代えた以外は、試験例３−２−Ａ〜３−２−Ｄと同様にして、錠剤を製造した。
【００９２】
下記表３−５に試験例３−３−Ａ〜３−３−Ｄで製造した錠剤１錠中の組成を示す。
【００９３】
【表３−５】
2020158435.tif 000014
【００９４】
＜＜評価＞＞
試験例３−３−Ａ〜３−３−Ｄで得られた錠剤を試験例１と同じ条件で保存し、試験用検体とした。
【００９５】
−溶出試験−
前記各試験用検体について、溶出試験液として水を用いた以外は、試験例３−１と同様にして溶出試験を行った。下記表３−６に結果を示す。
【００９６】
【表３−６】
2020158435.tif 000015
【００９７】
試験例３の結果から、本発明の医薬組成物は、保存後のイニシャルと比較した溶出の遅延が製品として許容できる範囲内に抑えられていることが確認された。また、試験例３の中でも、カルボキシメチルスターチナトリウムを用いた錠剤では、溶出遅延がより抑制されていた。