(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトを含めた動物を治療するための医薬組成物、特に代謝性アシドーシスの治療に使用され得る経口投与用プロトン結合ポリマーの提供。【解決手段】人工小腸無機緩衝液（ＳＩＢ）において、それぞれ少なくとも２．３：１の、塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、ＳＩＢアッセイに使用される緩衝液が、ｐＨ５．５に緩衝化された、３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ  ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）を含むものである、医薬組成物。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、（ｉｉ）分散溶媒、架橋剤、及び前記膨潤剤を含む反応混合物に、前記プリフォームアミンポリマーを分散させることと、（ｉｉｉ）前記反応混合物において、前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含む、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低い、前記プロセス。
【請求項２】
前記プリフォームアミンポリマーを、前記膨潤剤によって膨潤する前に、塩基によって脱プロトン化することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記プリフォームアミンポリマーにおける架橋が、主に炭素−炭素架橋であり、窒素−窒素架橋が、架橋ステップにおいて主に形成される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記プリフォームアミンポリマーが、人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有し、前記架橋アミンポリマーは、ＳＩＢまたはＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が、同じアッセイにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する前記プリフォームアミンポリマーの結合能より小さい、先行請求項のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５】
前記分散溶媒が、非極性溶媒を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記分散溶媒が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である溶媒を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記分散溶媒が、架橋溶媒を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記架橋剤が、前記分散溶媒である、請求項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項９】
前記膨潤剤及び前記分散溶媒が非混和性である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、４未満：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、３未満：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、２未満：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１４】
架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、（ｉｉ）前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、架橋剤及び前記膨潤剤を含む反応混合物において、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含み、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低く、前記反応混合物における膨潤剤対前記プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、前記プロセス。
【請求項１５】
前記膨潤剤が、極性溶媒である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記膨潤剤が、水である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．５未満：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．４未満：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．３未満：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも０．１５：１である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記架橋剤が、少なくとも２個のアミン反応性官能基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記架橋剤が、アルキルハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及びその誘導体、スルホネート及びその誘導体、アシルハライド、アジリジン、α，β−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、及びペンタフルオロアリール基からなる群から選択される少なくとも２個のアミン反応性基を含有する化合物である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記架橋剤が、表Ｂから選択される架橋剤である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記架橋剤が、ジクロロアルカンである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記架橋剤が、ジクロロエタンまたはジクロロプロパンである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記膨潤剤及び前記架橋剤が非混和性である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記プリフォームポリマーが、前記ポリマーが前記膨潤剤によって膨潤される前に、前記架橋剤及び前記分散溶媒と合わされる、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記プリフォームアミンポリマーを溶媒系において形成することをさらに含み、前記架橋アミンポリマーが、前記プリフォームアミンポリマーを前記溶媒系から単離することなく形成される、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記プリフォームアミンポリマーが、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化１】
2020158530.tif 000064
いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記プリフォームアミンポリマーが、式１ａに相当するアミンの残基を含む：
【化２】
2020158530.tif 000065
式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである；いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記プリフォームアミンポリマーが、表Ｃのアミンの残基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４２】
架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、反応混合物において、プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することを含み、前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマー、前記プリフォームアミンポリマーを膨潤する膨潤剤、及びジクロロエタンを含んでいる、前記プロセス。
【請求項４３】
前記反応混合物が、分散溶媒を含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である分散溶媒分散溶媒を含む、請求項４２または４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記反応混合物が、分散溶媒を含み、前記分散溶媒が、ジクロロエタンである、請求項４２または４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記膨潤剤及びジクロロエタンが、非混和性である、請求項４２〜４５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項４７】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、４未満：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項４８】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、３未満：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項４９】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、２未満：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５０】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５１】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．５未満：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５２】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．４未満：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５３】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．３未満：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５４】
前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも０．１５：１である、請求項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５５】
前記プリフォームアミンポリマーが、前記反応混合物において架橋される前に、塩基によって脱プロトン化される、請求項４２〜５４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５６】
前記プリフォームアミンポリマーが架橋され、該架橋が、主に炭素−炭素架橋である、請求項４２〜５５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５７】
前記膨潤剤が、極性溶媒である、請求項４２〜５６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５８】
前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、請求項４２〜５６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５９】
前記膨潤剤が、水である、請求項４２〜５６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６０】
前記プリフォームアミンポリマーが、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化３】
2020158530.tif 000066
請求項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６１】
前記プリフォームアミンポリマーが、式１ａに相当するアミンの残基を含む
【化４】
2020158530.tif 000067
式中、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである；請求項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６２】
Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記プリフォームアミンポリマーが、表Ｃのアミンの残基を含む、請求項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６５】
前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、請求項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６６】
前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、請求項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６７】
前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、請求項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６８】
前記プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、請求項４２〜６７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６９】
前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７０】
前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７１】
前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７２】
人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項７３】
それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項７４】
人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも１ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて０．４ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項７５】
それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比、及び５未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項７６】
ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において最初に結合された塩化物の少なくとも３０％の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項７７】
ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項７８】
ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量、及びＧＩＣＴＡにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも３０％の、ＧＩＣＴＡ終了時の塩化物保持率を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項７９】
人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項８０】
人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーと、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において２４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
【請求項８１】
少なくとも５．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項８２】
（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において１時間で少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項８３】
（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において、少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項８４】
（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）においてそれぞれ少なくとも２．３：１の塩化物対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項８５】
（ｉ）１時間、（ｉｉ）４時間、（ｉｉｉ）１２時間、（ｉｖ）１８時間、（ｖ）２４時間、（ｖｉ）３０時間、（ｖｉｉ）３６時間、またはさらに（ｖｉｉｉ）４８時間で人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【請求項８６】
請求項７２〜９６のいずれかに記載の医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【請求項８７】
請求項１〜７１のいずれかに記載のプロセスによって調製される架橋アミンポリマーを含む医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【請求項８８】
式４に相当する構造：
【化５】
2020158530.tif 000068
式中、各Ｒは、独立して、水素、または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間のエチレン架橋
【化６】
2020158530.tif 000069
であり、ａ、ｂ、ｃ、及びｍは、整数である；を含むポリマー。
【請求項８９】
ｍが、拡大されたポリマーネットワークを示す大きい整数である、請求項８８に記載のポリマー。
【請求項９０】
ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１：１〜５：１の範囲である、請求項８８または８９に記載のポリマー。
【請求項９１】
ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１．５：１〜４：１の範囲である、請求項８８または８９に記載のポリマー。
【請求項９２】
ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１．７５：１〜３：１の範囲である、請求項８８または８９に記載のポリマー。
【請求項９３】
ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約２：１〜２．５：１の範囲である、請求項８８または８９に記載のポリマー。
【請求項９４】
ａ及びｂの合計が５７であり、ｃが、２４である、請求項８８または８９に記載のポリマー。
【請求項９５】
前記Ｒ置換基の５０〜９５％が、水素であり、５〜５０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項９６】
前記Ｒ置換基の５５〜９０％が、水素であり、１０〜４５％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項９７】
前記Ｒ置換基の６０〜９０％が水素であり、１０〜４０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項９８】
前記Ｒ置換基の６５〜９０％が水素であり、１０〜３５％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項９９】
前記Ｒ置換基の７０〜９０％が水素であり、１０〜３０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１００】
前記Ｒ置換基の７５〜８５％が水素であり、１５〜２５％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１０１】
前記Ｒ置換基の８０〜８５％が水素であり、１５〜２０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１０２】
前記Ｒ置換基の約８１％が水素であり、約１９％が、エチレン架橋である、請求項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
【請求項１０３】
薬学的に許容可能な賦形剤と、請求項８８〜１０２のいずれかに記載の架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
【請求項１０４】
実施形態１０３に記載の医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に代謝性アシドーシスの治療に使用され得る経口投与用プロトン結合ポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝性アシドーシスは、種々の疾患状態において不揮発性酸が体内に蓄積してプロトン（Ｈ＋）の正味の付加または重炭酸塩（ＨＣＯ３−）の損失を引き起こす代謝及び消化過程の結果である。代謝性アシドーシスは、体が代謝及び消化過程からの酸を蓄積し、過剰の酸が腎臓によって体から完全に除去されないときに起こる。慢性腎疾患は、濾過された重炭酸塩（ＨＣＯ３−）を回収すること、アンモニアを合成すること（アンモニア産生）、及び滴定酸を排泄することができないことに続発して、腎臓が水素イオンを排泄する能力が低下することに起因する代謝性アシドーシスをしばしば伴う。臨床実践ガイドラインは、血清重炭酸塩値が＜２２ｍＥｑ／Ｌであるとき、代謝性アシドーシスの合併症を予防または治療するために、透析非依存性慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者においてアルカリ療法を開始することを推奨している。（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ，Ｋ／ＤＯＱＩ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２０００；３５：Ｓ１−１４０；Ｒａｐｈａｅｌ，ＫＬ，Ｚｈａｎｇ，Ｙ，Ｗｅｉ，Ｇ，ｅｔ  ａｌ．２０１３，Ｓｅｒｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ｉｎ  ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２８：１２０７−１２１３）。これらの合併症は、小児における栄養障害及び発育遅延、骨疾患の憎悪、筋肉分解の増加、アルブミン合成の減少、ならびに炎症の増加を含む。（Ｌｅｍａｎ，Ｊ，Ｌｉｔｚｏｗ，ＪＲ，Ｌｅｎｎｏｎ，ＥＪ．１９６６．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｌｏａｄｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｍａｎ：ｆｕｒｔｈｅｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４５：１６０８−１６１４；Ｆｒａｎｃｈ  ＨＡ，Ｍｉｔｃｈ  ＷＥ，１９９８，Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｕｒｅｍｉａ：ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．９：Ｓ７８−８１；Ｂａｌｌｍｅｒ，ＰＥ，ＭｃＮｕｒｌａｎ，ＭＡ，Ｈｕｌｔｅｒ，ＨＮ，ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：３９−４５；Ｆａｒｗｅｌｌ，ＷＲ，Ｔａｙｌｏｒ，ＥＮ，２０１０，Ｓｅｒｕｍ  ａｎｉｏｎ  ｇａｐ，ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ，ＣＭＡＪ  １８２：１３７−１４１）。明白な代謝性アシドーシスは、推算糸球体濾過量が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を下回るとき、患者の大部分において呈される。（ＫＤＯＱＩ  ｂｏｎｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００３）  ４２：Ｓ１−Ｓ２０１．（ｓｕｐｐｌ）；Ｗｉｄｍｅｒ  Ｂ，Ｇｅｒｈａｒｄｔ  ＲＥ，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＪＴ，Ｃｏｈｅｎ  ＪＪ，Ｓｅｒｕｍ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ａｎｄ  ａｃｉｄ  ｂａｓｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｒａｄｅｄ  ｄｅｇｒｅｅｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ１３９：１０９９−１１０２，１９７９；Ｄｏｂｒｅ  Ｍ，Ｙａｎｇ，Ｗ，Ｃｈｅｎ  Ｊ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ＣＫＤ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｈｏｒｔ（ＣＲＩＣ）  ｓｔｕｄｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．６２：６７０−６７８，２０１３；Ｙａｑｏｏｂ，ＭＭ。Ａｃｉｄｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１９：４８９−４９２，２０１０）。
【０００３】
代謝性アシドーシスは、病因に関わらず、細胞外液重炭酸塩を減少させるため、細胞外ｐＨは低下する。血清ｐＨと血清重炭酸塩との間の関係は、ヘンダーソン−ハッセルバルヒの式によって記載され
ｐＨ＝ｐＫ’＋ｌｏｇ［ＨＣＯ３−］／［（０．０３×ＰａＣＯ２）］
式中、０．０３は、ＣＯ２の物理的溶解度係数であり、［ＨＣＯ３−］及びＰａＣＯ２は、それぞれ、重炭酸塩の濃度及び二酸化炭素の分圧である。
【０００４】
代謝性アシドーシスを定義するのに使用され得るいくつかの臨床検査がある。この検査は、静脈または動脈血を含めた種々の生体サンプルにおける重炭酸塩（ＨＣＯ３−）またはプロトン（Ｈ＋）のいずれかの濃度を基本的には測定する。
【０００５】
アシドーシスの決定に最も有用な測定は、静脈血漿重炭酸塩（または総二酸化炭素［ｔＣＯ２］）、血清電解質Ｃｌ−、Ｋ＋、及びＮａ＋の測定、ならびにアニオンギャップの決定に依存する。臨床検査室において、静脈血漿または血清電解質の測定は、ｔＣＯ２の推定を含む。この測定は、循環ＣＯ２の合計［すなわち、重炭酸塩（ＨＣＯ３−）、炭酸、（Ｈ２ＣＯ３）及び溶解ＣＯ２（０．０３×ＰＣＯ２）によって表される総ＣＯ２］を反映する。ｔＣＯ２はまた、ヘンダーソン−ハッセルバルヒの式：ｔＣＯ２＝ＨＣＯ３−＋０．０３ＰＣＯ２：式中、ＰＣＯ２は、ＣＯ２の測定分圧である；の単純化及び標準化された形態を使用することによって、ＨＣＯ３−とも関係し得る。ＨＣＯ３−濃度は、ｔＣＯ２の９０％より高く、少量のＨ２ＣＯ３が存在するため、静脈ｔＣＯ２は、血中の静脈ＨＣＯ３−濃度の妥当な近似値としてしばしば使用される。特に慢性腎疾患の際には、異常血漿ＨＣＯ３−値＜２２ｍＥｑ／Ｌが、代謝性アシドーシスを一般に示す。
【０００６】
血清Ｃｌ−濃度の変化は、特に血清Ｎａ＋濃度の変化に不均衡であるとき、起こり得る酸−塩基障害にさらなる考察を付与し得る。これが生じるとき、血清Ｃｌ−濃度の変化は、典型的には血清重炭酸塩の相反的変化に関連する。そのため、正常アニオンギャップを有する代謝性アシドーシスでは、血清重炭酸塩が＜２２ｍＥｑ／Ｌに低下するとき血清Ｃｌ−が＞１０５ｍＥｑ／Ｌに増加する。
【０００７】
アニオンギャップ［血清Ｎａ＋−（Ｃｌ−＋ＨＣＯ３−）として定義される］の計算は、代謝性アシドーシスの診断の重要な態様である。代謝性アシドーシスは、正常または高アニオンギャップを有して呈される場合がある。しかし、高アニオンギャップは、血清ＨＣＯ３−の変化に関わらず、代謝性アシドーシスの存在を一般的に示す。２０ｍＥｑ／Ｌ超のアニオンギャップ（正常アニオンギャップは８〜１２ｍＥｑ／Ｌである）は、代謝性アシドーシスの典型的な特徴である。
【０００８】
動脈血ガスは、酸−塩基障害のタイプを同定し、混合性異常が存在するかを決定するのに使用される。一般に、動脈血ガス測定の結果は、病歴、理学的検査及び上記に列挙した常套の検査データに適合されなければならない。動脈血ガスは、動脈二酸化炭素圧（ＰａＣＯ２）、酸性度（ｐＨ）、及び酸素圧（ＰａＯ２）を測定する。ＨＣＯ３−濃度は、ｐＨ及びＰａＣＯ２から計算される。代謝性アシドーシスの特徴は、ｐＨ＜７．３５、ＰａＣＯ２＜３５ｍｍＨｇ及びＨＣＯ３−＜２２ｍＥｑ／Ｌである。ＰａＯ２の値（正常８０〜９５ｍｍＨｇ）は、代謝性アシドーシスの診断には使用されないが、原因を決定する際に助けとなり得る。酸−塩基異常は、呼吸性または代謝性としてまず分類される。呼吸性異常は、ＣＯ２の異常な肺排出を原因とし、細胞外液におけるＣＯ２（二酸化炭素）の過剰（アシドーシス）または欠乏（アルカローシス）を生じる。呼吸性酸−塩基障害においては、血清重炭酸塩（ＨＣＯ３−）の変化が、Ｐｃｏ２の変化の最初の直接的結果であり、Ｐｃｏ２の大幅な増加により、結果としてＨＣＯ３−の増加を生じさせる。（Ａｄｒｏｇｕｅ  ＨＪ，Ｍａｄｉａｓ  ＮＥ，２００３，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｃｉｄｏｓｉｓ，ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｌｋａｌｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍｉｘｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｉｎ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＲＪ，Ｆｅｅｈａｌｌｙ  Ｊ（ｅｄｓ）：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ．Ｌｏｎｄｏｎ，ＣＶ  Ｍｏｓｂｙ，１６７−１８２頁）。代謝性異常は、細胞外液における揮発性酸または塩基の過剰な取り込み、または代謝性産生もしくは喪失を原因とする。これらの変化は、血中の重炭酸塩アニオン（ＨＣＯ３−）の濃度の変化によって反映され；この場合における適応は、緩衝化（即時型）、呼吸器（数時間〜数日）及び腎臓（数日）メカニズムの両方を含む。（ＤｕＢｏｓｅ  ＴＤ、ＭａｃＤｏｎａｌｄ  ＧＡ：ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ａｃｉｄｏｓｉｓ，２００２，ｉｎ  ＤｕＢｏｓｅ  ＴＤ，Ｈａｍｍ  ＬＬ（ｅｄｓ）：Ａｃｉｄ−ｂａｓｅ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｒｅｎｎｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｅｃｔｏｒ’ｓ  ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１８９−２０６頁）。
【０００９】
血中の全水素イオン濃度は、２つの量：血清ＨＣＯ３−含量（腎臓によって調節される）及びＰＣＯ２含量（肺によって調節される）；の比によって定義され、以下のように表される：
【数１】
2020158530.tif 000003
【００１０】
全水素イオン濃度の増加の結果は、主な細胞外緩衝液である重炭酸塩の減少である。正常な血液ｐＨは、７．３８と７．４２との間であり、４２〜３８ｎｍｏｌ／Ｌの水素イオン（Ｈ＋）濃度に相当する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｍ：Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．２００５．Ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ａ，Ｃｈｅｕｎｇ  ＡＫ（ｅｄｓ）  Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｎ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−Ｓａｕｎｄｅｒｓ，ｐｐ．１０４−１０９）。重炭酸塩（ＨＣＯ３−）は、体内のｐＨ異常に対して緩衝するように作用するアニオンであり、血漿重炭酸塩の正常レベルは２２〜２６ｍＥｑ／Ｌの範囲である（Ｓｚｅｒｌｉｐ  ＨＭ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ，２００５，ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ａ，Ｃｈｅｕｎｇ  ＡＫ（ｅｄｓ）  Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｎ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−Ｓａｕｎｄｅｒｓ，ｐｐ．７４−８９）。アシドーシスは、血液ｐＨの低下（酸血症）を引き起こし、水素イオン（Ｈ＋）の蓄積を反映し、重炭酸塩イオン（ＨＣＯ３−）によるその結果的な緩衝化が血清重炭酸塩の減少を結果として生じさせる過程である。代謝性アシドーシスは、次のように表され得る：
【数２】
2020158530.tif 000004
（Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｋ／ＤＯＱＩ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２０００；３５：Ｓ１−１４０）。この平衡方程式を使用すると、１つのＨＣＯ３−の喪失は、１つのＨ＋の付加と等価であり、逆に、１つのＨＣＯ３−の獲得は、１つのＨ＋の喪失と等価である。このため、血液ｐＨの変化、特にＨ＋の増加（ｐＨの低下、アシドーシス）は、血清ＨＣＯ３−の増加により、または、等価には、血清Ｈ＋の減少により補正され得る。
【００１１】
細胞外ｐＨを正常範囲に維持するためには、日々産生される酸が体から排泄されなければならない。体内での酸の産生は、食物の炭水化物、脂肪及びアミノ酸の代謝の結果である。これらの代謝基質の完全な酸化は、水及びＣＯ２を生成する。この酸化によって生じる二酸化炭素（約２０，０００ｍｍｏｌ／日）は、肺によって効率的に吐き出され、酸塩基平衡の揮発性酸成分を表す。
【００１２】
対照的に、揮発性酸（約５０〜１００ｍＥｑ／日）は、含硫アミノ酸及びリン酸含有アミノ酸ならびに核酸の代謝によって産生される。さらなる不揮発性酸（乳酸、酪酸、酢酸、他の有機酸）は、脂肪及び炭水化物の不完全な酸化から、ならびに腸管に内在する細菌が基質を小さい有機酸に変換し、これが血流内に吸収される、結腸での炭水化物の代謝から生じる。アシドーシスに対する短鎖脂肪酸の影響は、例えば長鎖脂肪酸への同化作用、または水及びＣＯ２への異化作用によっていくぶん最小化される。
【００１３】
腎臓は、２つのメカニズム：濾過ＨＣＯ３−を回収して全体の重炭酸塩枯渇を予防すること、及び尿中の不揮発性酸の排出；を通して血中のｐＨ平衡を維持する。いずれのメカニズムも、重炭酸塩枯渇及びアシドーシスを予防するのに必要である。
【００１４】
第１のメカニズムにおいて、腎臓は、糸球体によって濾過されるＨＣＯ３−を回収する。この回収は、近位尿細管で起こり、約４５００ｍＥｑ／日の回収ＨＣＯ３−を占める。このメカニズムは、ＨＣＯ３−が尿において失われることを予防することにより、代謝性アシドーシスを予防する。第２のメカニズムにおいて、腎臓は、タンパク質、脂肪及び炭水化物の代謝及び酸化を通して、日々の不揮発性酸産生に等しい十分なＨ＋を排出する。この酸負荷の排出は、Ｈ＋イオンの能動分泌及びアンモニア産生を含む、腎臓における２つの異なる経路によって達成される。これらの２つの相互に連結する過程の最終結果は、正常代謝によって生じる５０〜１００ｍＥｑ／日の不揮発性酸の排出である。
【００１５】
このように、酸塩基平衡を維持するのに、正常な腎機能が必要とされる。慢性腎疾患の際には、ＨＣＯ３−の濾過及び回収が阻害され、アンモニアの生成及び分泌が阻害される。これらの欠乏は、急速に慢性代謝性アシドーシスに至り、これ自体が末期の腎疾患の強力な先行状態である。代謝由来の継続した酸産生を伴う酸排出の減少は、Ｈ＋／ＨＣＯ３−平衡を妨げ、その結果、血液ｐＨがｐＨ＝７．３８〜７．４２の正常値を下回るようになる。
【００１６】
アルカリ療法による代謝性アシドーシスの治療は、７．２０超に血漿ｐＨを上昇させて維持するように通常指示される。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）は、代謝性アシドーシスを補正するのに最も一般的に使用される剤である。ＮａＨＣＯ３は、静脈内投与されて、血清ＨＣＯ３−レベルを適切に上昇させ、ｐＨを７．２０超に増加させることができる。さらなる補正は、個々の状況に依り、基礎となる過程が治療可能であるまたは患者が無症状性であるときには、示されない場合がある。このことは、ある特定の形態の代謝性アシドーシスに特に当てはまる。例えば、有機酸、乳酸、及びケトンの蓄積に続発する高アニオンギャップ（ＡＧ）アシドーシスにおいて、同起源アニオンは、ＨＣＯ３−に最終的に代謝される。基礎疾患が治療されるとき、血清ｐＨは補正される；そのため、これらの患者において、アルカリを付与して７．２０をはるかに超えるｐＨに上昇させるときには、正常範囲（＞２６ｍＥｑ／Ｌ）を超える重炭酸塩の増加を予防するように注意がなされるべきである。
【００１７】
クエン酸塩は、肝臓によって代謝され、クエン酸塩各モルにつき３モルの重炭酸塩の形成を結果として生じさせるため、カリウム塩またはナトリウム塩のいずれかとして経口でまたはＩＶで付与される適切なアルカリ療法である。ＩＶで投与されるクエン酸カリウムは、腎障害の存在下では注意して使用されるべきであり、高カリウム血症を回避するために密にモニタリングされるべきである。
【００１８】
静脈内重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液は、代謝性アシドーシスが重篤であるとき、または外因性のアルカリ投与なしに補正が起こりにくいとき、投与され得る。経口アルカリ投与は、慢性代謝性アシドーシスを有する人において好ましい治療方法である。経口治療のための最も一般的なアルカリ形態として、１ｇのＮａＨＣＯ３が１１．９ｍＥｑのＨＣＯ３−に等しいＮａＨＣＯ３錠剤がある。しかし、ＮａＨＣＯ３の経口形態は、医療用途では承認されておらず、静脈内重炭酸ナトリウム溶液の添付文書には、以下の禁忌、警告及び事前注意が含まれている（ＮＤＣ０４０９−３４８６−１６のＨｏｓｐｉｒａラベル）：
禁忌：重炭酸ナトリウム注射、ＵＳＰは、嘔吐によって、または継続的な胃腸吸引に起因して塩化物を失っている患者において、また、低クロール血性アルカローシスを生じることが知られている利尿剤を与えられている患者において禁忌である。
警告：ナトリウムイオンを含有する溶液は、使用するにしても、鬱血性心不全、重度の腎機能不全、及びナトリウム貯留による浮腫が存在する臨床状態の患者においては、高い注意を払って使用されるべきである。腎機能が低下した患者においては、ナトリウムイオンを含有する溶液の投与が、ナトリウム貯留を結果として生じさせる場合がある。これらの溶液の静脈内投与は、流体及び／または溶質過負荷を引き起こし、血清電解質濃度、水分過剰、鬱血状態または肺浮腫を結果として生じさせ得る。
事前注意：［・・・］重炭酸塩によって付与される潜在的に高負荷のナトリウムは、鬱血性心不全または他の浮腫性もしくはナトリウム貯留状態を有する患者において、及び乏尿または無尿の患者においての重炭酸ナトリウムの使用には注意することを必要とする。
【００１９】
酸塩基障害は、慢性腎疾患及び心不全患者において一般的である。慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、健常な成人において生じるおよそ１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の水素イオンの腎排泄を漸進的に阻害する（Ｙａｑｏｏｂ，ＭＭ．２０１０，Ａｃｉｄｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎ．１９：４８９−４９２．）。体内での酸（Ｈ＋）の蓄積または塩基（ＨＣＯ３−）の枯渇から結果として生じる代謝性アシドーシスは、特に、糸球体濾過量（ＧＦＲ、腎機能の指標）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満に降下するとき、ＣＫＤを有する患者の一般的な合併症である。代謝性アシドーシスは、タンパク質及び筋肉代謝、骨代謝回転ならびに腎性骨形成異常症の発症に対して顕著な長期作用を有する。また、代謝性アシドーシスは、種々の傍分泌及び内分泌機能に影響し、さらに長期的な転帰、例えば、炎症性メディエーターの増加、レプチンの減少、インスリン耐性、ならびに副腎皮質ステロイド及び副甲状腺ホルモン産生の増加を伴う（Ｍｉｔｃｈ  ＷＥ，１９９７，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ  ｏｎ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２９：４６−４８．）。ＣＫＤ患者において持続する代謝性アシドーシスの正味の影響は、ホルモン及び細胞異常に起因する、骨及び筋肉量の損失、負の窒素平衡、及び慢性腎不全の加速である（Ｄｅ  Ｂｒｉｔｏ−Ａｓｈｕｒｓｔ  Ｉ，Ｖａｒａｇｕｎａｍ  Ｍ，Ｒａｆｔｅｒｙ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｌｏｗｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＫＤ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｕｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０：２０７５−２０８４）。逆に、ＣＫＤ患者におけるアルカリ療法による潜在的な懸念事項として、高血圧の発症または増悪、血管石灰化の促進、及び既存の心不全の代償不全を結果として生じさせるナトリウム摂取に関連する細胞外液体積の拡大がある。中程度（正常の２０〜２５％のＧＦＲ）のＣＫＤ患者は、濾過された重炭酸塩を回収すること、ならびにプロトン及びアンモニウムカチオンを排泄することができないことに起因して、正常アニオンギャップを有する高塩素血症性アシドーシスを最初に発症する。ＣＫＤの進行期に進行するにしたがい、アニオンギャップが増加し、非排泄プロトンと結合していたアニオンを排泄する腎臓の能力の継続的な低下を反映する。これらの患者における血清重炭酸塩は、およそ２０ｍｍｏｌ／Ｌの最大の高アニオンギャップを有して１５ｍｍｏｌ／Ｌ未満になることは稀である。ＣＫＤにおいて蓄積する非代謝性アニオンは、骨からのアルカリ塩によって緩衝される（Ｌｅｍａｎｎ  Ｊ  Ｊｒ，Ｂｕｓｈｉｎｓｋｙ  ＤＡ，Ｈａｍｍ  ＬＬ  Ｂｏｎｅ  ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｂａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３  Ｎｏｖ，２８５（５）：Ｆ８１１−３２）。
【００２０】
慢性腎疾患を有する患者の大部分は、腎機能の悪化に至る、基礎となる糖尿病（糖尿病性腎症）及び高血圧を有する。高血圧を有する患者のほとんど全てにおいて、高ナトリウム摂取が高血圧を悪化させる。したがって、腎臓、心不全、糖尿病及び高血圧のガイドラインは、これらの患者においてナトリウム摂取を１．５ｇまたは６５ｍＥｑ／日未満まで厳格に制限する（ＨＦＳＡ  ２０１０  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｌｉｎｄｅｎｆｅｌｄ  ２０１０，Ｊ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｖ１６  Ｎｏ６  Ｐ４７５）。慢性抗高血圧治療は、多くの場合、ナトリウム排泄を誘発し（利尿剤）、または腎臓がナトリウム及び水を排泄する能力を調節する（例えば、レニンアンギオテンシンアルドステロン系阻害「ＲＡＡＳｉ」薬など）。しかし、腎機能が悪化するにしたがい、利尿剤は、尿細管が応答することができないことに起因して、効果が少なくなる。ＲＡＡＳｉ薬は、腎臓カリウム排泄を阻害するため、命に関わる高カリウム血症を誘発する。さらなるナトリウム負荷を考慮すると、１日の合計推奨ナトリウム摂取をしばしば超えるナトリウム含有塩基量で代謝性アシドーシス患者を慢性的に治療することは合理的な処置ではない。結果として、経口重炭酸ナトリウムは、これらの糖尿病性腎症患者において一般的に慢性的には処方されない。重炭酸カリウムもまた、ＣＫＤを有する患者がカリウムを容易に排泄することができず重度の高カリウム血症に至るため、許容されない。
【００２１】
これらの欠点にも関わらず、経口重炭酸ナトリウムの役割は、非高血圧のＣＫＤ患者の小亜集団において研究されている。Ｋｉｄｎｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｌｏｇｕｅの一部として、アルカリ療法は、ＣＫＤの進行を遅延し、かつ代謝性アシドーシスを補正する可能性を有するとして明らかにされた。４０歳後の糸球体濾過量（ＧＦＲ）の年間の加齢に伴う低下は、正常な個体において０．７５〜１．０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である。急速な進行のＣＫＤ患者において、年間＞４ｍＬ／分／１．７３ｍ２の急な低下が見られ得る。
【００２２】
１つの転帰研究において、Ｄｅ  Ｂｒｉｔｏ−Ａｓｈｕｒｓｔらは、重炭酸塩の補給がＣＫＤにおいて腎機能を保存することを示した（Ｄｅ  Ｂｒｉｔｏ−Ａｓｈｕｒｓｔ  Ｉ，Ｖａｒａｇｕｎａｍ  Ｍ，Ｒａｆｔｅｒｙ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｌｏｗｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＫＤ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｕｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０：２０７５−２０８４）。該研究は、ＣＫＤ（クレアチニンクリアランス［ＣｒＣｌ］１５〜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）及び血清重炭酸塩１６〜２０ｍｍｏｌ／Ｌを有する１３４の成人患者を、２年間の、経口重炭酸ナトリウムの補給または標準ケアのいずれかに、無作為に割り当てた。この研究における重炭酸塩の平均用量は、２２ｍＥｑの重炭酸塩／日を付与する、１．８２ｇ／日であった。主要エンドポイントは、ＣｒＣｌ低下の速度、急速なＣｒＣｌ低下（＞３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年）を有する患者の割合、及び末期の腎疾患（「ＥＳＲＤ」）（ＣｒＣｌ＜１０ｍＬ／分）であった。対照群と比較して、ＣｒＣｌの低下は、重炭酸塩補給によってより緩やかであった（対照群では５．９３ｍＬ／分／１．７３ｍ２の減少に対して重炭酸塩を受けている患者では１．８８ｍＬ／分／１．７３ｍ２の減少；Ｐ＜０．０００１）。重炭酸塩を補給された患者は、急速な進行を経験する可能性が有意に低かった（９％対４５％；相対リスク０．１５；９５％信頼区間０．０６〜０．４０；Ｐ＜０．０００１）。同様に、重炭酸塩を補給された少数の患者が、ＥＳＲＤを発症した（６．５％対３３％；相対リスク０．１３；９５％信頼区間０．０４〜０．４０；Ｐ＜０．００１）。
【００２３】
高リン酸塩血症は、ＣＫＤを有する患者、特に進行型または末期の腎疾患の患者において一般的な共存症である。塩酸セベラマーは、血清リン酸濃度を減少させる、一般的に使用されているイオン交換樹脂である。しかし、この剤の報告されている欠点として、小腸においてリン酸を結合させる過程におけるＨＣｌの正味の吸収に明らかに起因する代謝性アシドーシスがある。血液透析または腹膜透析を受けている、ＣＫＤ及び高リン酸塩血症を伴う患者におけるいくつかの研究は、塩酸セベラマーの使用による血清重炭酸塩濃度の減少を見出した（Ｂｒｅｚｉｎａ，２００４  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．Ｖ６６  Ｓ９０（２００４）Ｓ３９−Ｓ４５；Ｆａｎ，２００９  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００９）２４：３７９４）。
【発明の概要】
【００２４】
そのため、本発明の種々の態様の中でも、ヒトを含めた動物を治療するための組成物及び方法、ならびにかかる組成物を調製する方法が記述され得る。組成物は、架橋アミンポリマーを含み、例えば、胃腸管からのプロトン及び／または塩化物イオンの除去が生理学的利益を付与する疾患または他の代謝状態を治療するのに使用され得る。例えば、本明細書に記載のポリマーは、ヒトを含めた動物において酸塩基関連疾患を調節するのに使用され得る。１つのかかる実施形態において、本明細書に記載のポリマーは、ヒトを含めた動物において血清重炭酸塩濃度及び血液ＰＨを正常化するのに使用され得る。さらなる例として、本明細書に記載のポリマーは、アシドーシスの治療において使用され得る。この不均衡を説明するいくつかの異なる生理的状態があり、それぞれが、ＨＣｌに結合してこれを除去するポリマーによって治療され得る。
【００２５】
酸の正味の増大から結果として生じる代謝性アシドーシスとして、内在性水素イオン産生を増加させる過程、例えば、ケトアシドーシス、Ｌ−乳酸アシドーシス、Ｄ−乳酸アシドーシス及びサリチル酸中毒がある。摂取された毒物、例えば、メタノール、エチレングリコール及びパラアルデヒドの代謝もまた、水素イオン濃度を増加させ得る。尿毒症性アシドーシス及び遠位（Ｉ型）腎尿細管性アシドーシスにおけるような水素イオンの腎排泄の減少は、代謝性アシドーシスを結果として生じさせる体内の酸の正味の増大の別の原因である。重炭酸塩の損失から結果として生じる代謝性アシドーシスは、近位（ＩＩ型）腎尿細管性アシドーシスの特徴である。また、急性または慢性下痢における重炭酸塩の胃腸での損失もまた、代謝性アシドーシスを結果として生じさせる。原発性または二次性低アルドステロン症は、高カリウム血症及び代謝性アシドーシスを引き起こす一般的な障害であり、ＩＶ型腎尿細管性アシドーシスの分類の根底にある。低レニン性低アルドステロン症は、この障害の最も頻繁に遭遇される変種である。
【００２６】
代謝性アシドーシスを説明する別の手段は、アニオンギャップの観点からである。高アニオンギャップアシドーシスの原因として、糖尿病性ケトアシドーシス、Ｌ−乳酸アシドーシス、Ｄ−乳酸アシドーシス、アルコール性ケトアシドーシス、飢餓性ケトアシドーシス、進行型腎不全（ＣＫＤステージ４〜５）に関連する尿毒症性アシドーシス、サリチル酸中毒、ならびにメタノール、エチレン、プロピレングリコール及びパラアルデヒドを含めた摂取に起因する選択された毒素暴露がある。典型的なアニオンギャップアシドーシスの原因として、早期腎不全（ＣＫＤステージ１〜３）、急性または慢性下痢に起因する重炭酸塩の胃腸での損失、遠位（Ｉ型）腎尿細管性アシドーシス、近位（ＩＩ型）腎尿細管性アシドーシス、ＩＶ型腎尿細管性アシドーシス、多量の静脈内流体投与に関連する希釈性アシドーシス、及び尿で損失されるケトンから結果として生じる糖尿病性ケトアシドーシスの治療がある。
【００２７】
乳酸アシドーシスに関して、低酸素性乳酸アシドーシスは、酸素平衡と酸素供給との間の不均衡から結果として生じ、組織虚血、発作、激しい運動、ショック、心停止、低心拍出量及び鬱血性心不全、重度の貧血、重度の低酸素症及び一酸化炭素中毒、ビタミン欠乏ならびに敗血症に関連する。他のタイプの乳酸アシドーシスにおいて、酸素送達は正常であるが、多くの場合、細胞ミトコンドリア欠損の結果、酸化性リン酸化は阻害される。このことは、代謝の先天性異常において、または薬物もしくは毒物の摂取から一般的に見られる。経管栄養に、または手術の際の洗浄薬に使用される代替の糖（例えば、フルクトース、ソルビトール）もまた、乳酸アシドーシスを誘発する代謝を結果として生じさせ得る。
【００２８】
腎尿細管性アシドーシスには３つの主な分類があり、それぞれ、いくつかのサブタイプを有する別個の病因を有する。遠位（Ｉ型）腎尿細管性アシドーシスは、遺伝性及びゲノム変化、特に、ＨＣＯ３−／Ｃｌ−交換体（ＡＥ１）またはＨ＋／ＡＴＰａｓｅにおける変異によって引き起こされ得る。後天性遠位（Ｉ型）腎尿細管性アシドーシスの例として、副甲状腺機能亢進、シェーグレン症候群、海綿腎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、腎臓移植片拒絶、慢性尿細管間質性疾患、ならびにアンホテリシンＢ、リチウム、イホスファミド、フォスカーネット、トルエン及びバナジウムを含めた種々の薬物への暴露が挙げられる。高カリウム血症を伴う遠位（ＩＶ型）腎尿細管性アシドーシスの特殊分類は、ループス腎炎、閉塞性腎症、鎌状赤血球貧血、及び電位欠損に見出される。遺伝性の例として、偽低アルドステロン症Ｉ型及び偽低アルドステロン症ＩＩ型（ゴードン病）が挙げられ、ある特定の薬物（アミロライド、トリアムテレン、トリメトプリム、及びペンタミジン）への暴露もまた、高カリウム血症を伴う遠位（ＩＶ型）腎尿細管性アシドーシスを結果として生じさせ得る。近位（ＩＩ型）腎尿細管性アシドーシスは、遺伝的または後天的原因によって引き起こされ得る。遺伝的原因として、ウィルソン病及びロウ症候群がある。後天的原因として、シスチン症、ガラクトース血症、多発性骨髄腫、軽鎖疾患、アミロイドーシス、ビタミンＤ欠乏、鉛及び水銀摂取、ならびにイホスファミド、シドフォビル、アミノグリコシド、及びアセタゾラミドを含めたある特定の薬物に対する暴露がある。重炭酸塩再吸収における単独欠損もまた、近位（ＩＩ型）腎尿細管性アシドーシスの原因であり得；かかる欠損の例として、炭酸脱水酵素阻害剤、アセタゾラミド、トピラメート、スルファミロンへの暴露、及び炭酸脱水酵素欠乏が挙げられる。近位及び遠位腎尿細管性アシドーシス（ＩＩＩ型）の合併は、一般的でなく、近位重炭酸塩再吸収及び遠位プロトン分泌の両方における欠損から結果として生じる。シストリック炭酸脱水酵素の遺伝子における変異、ならびにイホスファミドを含むある特定の薬物は、欠損を引き起こし得る。高カリウム血症を伴うＩＶ型腎尿細管性アシドーシスは、代謝性アシドーシスの原因である。このタイプのアシドーシスの背景にある主な病因は、アルドステロン欠乏であり；低アルドステロン症は、原発性副腎不全、高齢の個体において一般的に見られる低レニン性低アルドステロン症（ＩＶ型ＲＴＡ）の症候群、アジソン病、及び鉱質コルチコイド耐性に起因する偽低アルドステロン症Ｉ型から結果として生じる。鎮痛薬性腎症、慢性腎盂腎炎、閉塞性腎症及び鎌状赤血球疾患に起因する慢性間質性腎炎もまた、高カリウム血症を伴うアシドーシスを作り出し得る。最終的に、薬物、例えば、アミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリメトプリム、ヘパリン治療、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン受容体ブロッカー及びアンギオテンシン−変換酵素阻害剤は、高カリウム血症に付随する代謝性アシドーシスを誘発し得る。
【００２９】
代謝性アシドーシスの上記の原因及び病因は、全てが、胃腸管においてＨＣｌに結合して除去するように設計されているポリマーによって治療可能である。
【００３０】
治療の方法は、動物、例えば、ヒトの胃腸管からプロトン及び塩化物イオンを除去する能力を有する治療有効量の架橋アミンポリマーを投与することを一般に含む。一般に、かかる架橋アミンポリマーは、有利な特徴、例えば、比較的低い膨潤、比較的高いプロトン及び塩化物イオン結合、ならびに／または干渉アニオン、例えば、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、短鎖脂肪酸及び胆汁酸の比較的低い結合を有し得る。
【００３１】
一般に、ポリマーは、一旦プロトン化されたら、例えば、上記に列挙されている他の「干渉」アニオンよりもむしろ対イオンとして塩化物に結合することが好ましい、なぜなら、これらの干渉アニオンは、治療の必要な患者において、重炭酸塩と代謝的に等価である場合があるからである。本開示のアミンポリマーに結合することを通して体からプロトンと併せて塩化物を除去することは、アルカリ化効果を有するが、干渉アニオンを除去することは、アルカリ化効果をほとんどまたは全く有さない場合がある。
【００３２】
ある特定の実施形態において、ポリマーは、好ましくは、胃腸（ＧＩ）腔に沿って見られる生理学的状態でプロトン及びアニオンに結合し、また、これらに結合する能力を維持する。これらの状態は、食物の摂取（例えば、Ｆｏｒｄｔｒａｎ  Ｊ，Ｌｏｃｋｌｅａｒ  Ｔ．Ｉｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｆｔｅｒ  ｅａｔｉｎｇ．Ｄｉｇｅｓｔ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．１９６６；１１（７）：５０３−２１を参照されたい）及びＧＩ管に沿った箇所（Ｂｉｎｄｅｒ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ４１−４５  ｉｎ“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ”，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ［２０１１］．Ｂｏｒｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｕｌｐａｅｐ［Ｅｄ．］）にしたがって変化し得る。胃及び小腸におけるプロトン及び塩化物の急速な結合が望ましい。ＧＩ管より後（下部小腸及び大腸）において塩化物結合レベル及び選択性が高いこともまた望ましい。一般に、ポリマーはまた、アミンの大部分が、ＧＩ管に沿って遭遇される種々のｐＨ及び電解質条件下でプロトン化されることにより、体から便内に、適切な対アニオン（好ましくは塩化物）と併せて、プロトンを除去することが可能であるようなｐＫａを好ましくは有する。
【００３３】
胃は豊富なＨＣｌ源であり、また、胃は、（口腔の後の）可能性のある第１のＨＣｌ結合部位であるため、さらに、胃での保持時間が、残りのＧＩ管（およそ４時間の小腸通過時間；２〜３日の全消化管通過時間；Ｒｅａｄ，ＮＷ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ［１９８０］７９：１２７６）と比較して短い（およそ９０分の胃保持半減期）ため、本開示のポリマーについて、この器官の腔において、ならびに胃腔を模倣するように設計されたインビトロ条件において（例えば、ＳＧＦ）、プロトン及び塩化物結合の急速な反応速度を実証することが望ましい。リン酸塩は、リン酸塩が最も吸収される胃及び小腸における塩化物結合のための可能性のある干渉アニオンである（Ｃｒｏｓｓ，ＨＳ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｉｎｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｍｅｔａｂ［１９９０］１６：１１５−２４）。そのため、リン酸塩を超える塩化物の急速かつ優先的な結合が、小腸において、及び小腸腔を模倣するように設計されたインビトロ条件において（例えば、ＳＩＢ）望ましい。結腸の通過時間が小腸と比較して遅い（２〜３日）ため、また、結腸の条件では、胃及び小腸条件に遭遇した後まで経口投与されたポリマーに遭遇されないため、本開示のポリマーによる塩化物結合の反応速度は、結腸においてまたは後部の小腸／結腸を模倣するように設計されたインビトロ条件において（例えば、ＳＯＢ）急速であるとする必要はない。しかし、他の干渉アニオンを超える塩化物結合及び選択性は、高い、例えば、２４及び／または４８時間以上であることが重要である。
【００３４】
一実施形態において、架橋アミンポリマーは、架橋アミンポリマーと、任意選択的に、薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤、またはインビボで架橋アミンポリマーのプロトン及び／もしくは塩化物の結合特性に有意に干渉しないこれらの組み合わせとを含む医薬組成物として投与される。任意選択的に、医薬組成物は、さらなる治療剤をも含んでいてもよい。
【００３５】
本開示のさらなる態様は、医薬組成物として投与され得る架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスである。上記プロセスは、プリフォームアミンポリマーを、プリフォームアミンポリマーと、プリフォームアミンポリマーのための溶媒、架橋剤、及び膨潤剤とを含有する反応混合物において架橋することを含む。膨潤剤は、溶媒と非混和性であることが好ましく、プリフォームアミンポリマーは、膨潤剤に対する吸収能を有し、反応混合物における膨潤剤の量は、膨潤剤に対するプリフォームアミンポリマーの吸収能より少ない。
【００３６】
本開示のさらなる態様は、医薬組成物として投与され得る架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスである。上記プロセスは、プリフォームアミンポリマーを、プリフォームアミンポリマー、溶媒、及び架橋剤を含有する反応混合物において架橋して、架橋アミンポリマーを形成することを含む。架橋ステップの前に、プリフォームアミンポリマーが、第１量の塩化物及び競合アニオン（例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩）に結合し、架橋ステップの後に、架橋アミンポリマーが、適切なアッセイ（例えば、ＳＩＢまたはＳＯＢ）において第２（異なる）量の塩化物及び競合アニオン（例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩）に結合する。例えば、１つのかかる実施形態において、結合している第２量の競合アニオン（例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩）は、第１量の競合アニオンよりも相対的に少ない。
【００３７】
アミンモノマーは、プロトン化形態を介してラジカル重合において典型的には重合される、なぜなら、遊離アミンが、連鎖的転位反応を誘発して、多くの場合、重合の程度を低分子量に制限するからである。静電反発力の限界を超えて架橋して、架橋粒子内で架橋度を達成するために、２つの別個の重合／架橋ステップが、本開示の一態様にしたがって実施される。第１ステップにおいて、プリフォームアミンポリマーが調製される。プリフォームアミンポリマーは、脱プロトン化され、第２の重合／架橋ステップにおいてさらに架橋されて、重合後の架橋ポリマーを形成する。有利には、主な架橋反応は、第１ステップにおいて炭素原子間である（すなわち、炭素−炭素架橋）一方で、第２ステップにおいて、架橋は、主として、プリフォームアミンポリマーに含まれるアミン部位間である。
【００３８】
本開示のさらなる態様は、２つの別個の重合／架橋ステップを含む、架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスである。第１ステップにおいて、人工胃液（「ＳＧＦ」）における少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有するプリフォームアミンポリマーが形成される。第２ステップにおいて、プリフォームアミンポリマーは、アミン反応性部位を含有する架橋剤によって架橋されて、重合後の架橋アミンポリマーを形成する。得られる重合後の架橋アミンポリマーは、適切なアッセイ（例えば、ＳＩＢまたはＳＯＢ）における競合アニオン（例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩）に関する結合能が、同じ適切なアッセイ（例えば、ＳＩＢまたはＳＯＢ）における競合アニオン（例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩）に関してのプリフォームポリマーの結合能より低い。一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、３〜８の範囲の膨潤比を有する。１つのかかる実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、４〜６の範囲の膨潤比を有する。
【００３９】
本開示のさらなる態様は、２つの別個の架橋ステップを含む、架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスである。第１架橋ステップにおいて、プリフォームアミンポリマーが形成され、プリフォームアミンポリマーは、人工胃液（「ＳＧＦ」）における少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能、２〜１０の範囲の膨潤比及び少なくとも８０ミクロンの平均粒径を有する。プリフォームアミンポリマーは、塩基によって（少なくとも部分的に）脱プロトン化され、第２ステップにおいて、脱プロトン化されたプリフォームアミンポリマーは、アミン反応性部位を含有する架橋剤によって架橋されて、重合後の架橋アミンポリマーを形成する。一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、３〜８の範囲の膨潤比を有する。１つのかかる実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、４〜６の範囲の膨潤比を有する。
【００４０】
本開示のさらなる態様は、２つの別個の重合／架橋ステップを含む、架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスである。第１ステップにおいて、人工胃液（「ＳＧＦ」）における少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有するプリフォームアミンポリマーが形成される。プリフォームアミンポリマーは、塩基によって（少なくとも部分的に）脱プロトン化され、膨潤剤と接触して、脱プロトン化されたプリフォームアミンポリマーを膨潤する。第２ステップにおいて、膨潤化脱プロトン化されたプリフォームアミンポリマーは、アミン反応性部位を含有する架橋剤によって架橋されて、重合後の架橋アミンポリマーを形成する。一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、３〜８の範囲の膨潤比を有する。１つのかかる実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、４〜６の範囲の膨潤比を有する。
【００４１】
本開示のさらなる態様は、架橋アミンポリマーと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。架橋アミンポリマーは、例えば、段落［００３５］、［００３６］、［００３７］、［００３８］、［００３９］、または［００４０］に記載されているように調製されてよい。
【００４２】
本開示のさらなる態様は、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。一実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４．５、５、５．５、またはさらに少なくとも６ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する。
【００４３】
本開示のさらなる態様は、それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。一実施形態において、架橋アミンポリマーは、それぞれ少なくとも２．５：１、３：１、３．５：１、またはさらに４：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比を有する。
【００４４】
本開示のさらなる態様は、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも１ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて０．４ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも１．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて０．６ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。別のかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも２．０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて０．８ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも２．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて１．０ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも３．０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて１．３ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも３．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて１．５ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４．０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて１．７ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて１．９ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも５．０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて２．１ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する。上記実施形態の各々において、架橋アミンポリマーは、それぞれ少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、またはさらに少なくとも４の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有していてよい。
【００４５】
本開示のさらなる態様は、それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比、及び５未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。例えば、１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、それぞれ少なくとも２．３：１、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、またはさらに少なくとも４の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比、及び５未満、４未満、３未満、２未満、１．５未満、またはさらには１未満の膨潤比を有していてよい。
【００４６】
本開示のさらなる態様は、ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において最初に結合された（すなわち、ＳＧＦ結合ステップの際に結合された）塩化物の少なくとも３０％の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＧＩコンパートメント通過アッセイにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、またはさらに少なくとも９０％の保持塩化物含量を有する。
【００４７】
本開示のさらなる態様は、ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、少なくとも４、少なくとも４．５、またはさらに少なくとも５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する。
【００４８】
本開示のさらなる態様は、ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量、及びＧＩＣＴＡにおいて最初に結合された（すなわち、ＳＧＦ結合ステップの際に結合された）塩化物の少なくとも３０％の、ＧＩＣＴＡ終了時の塩化物保持率を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＧＩコンパートメント通過アッセイにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、またはさらに少なくとも９０％の保持塩化物含量、及びＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、少なくとも４、少なくとも４．５、またはさらに少なくとも５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する。
【００４９】
本開示のさらなる態様は、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、及び２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも８ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、及び２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、またはさらに少なくとも１４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する。
【００５０】
本開示のさらなる態様は、２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能の少なくとも５０％である、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、またはさらに少なくとも９０％である、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する。
【００５１】
本開示のさらなる態様は、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも８ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、及び２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能の少なくとも５０％である、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、及び２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、またはさらに少なくとも１４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有し、架橋アミンポリマーは、２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、またはさらに少なくとも９０％である、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する。
【００５２】
本開示のさらなる態様は、少なくとも２．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、少なくとも４、少なくとも４．５、またはさらに少なくとも５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する。
【００５３】
本開示のさらなる態様は、少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能、及び少なくとも２．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、またはさらに少なくとも３ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能、及び少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、少なくとも４、少なくとも４．５、またはさらに少なくとも５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する。
【００５４】
本開示のさらなる態様は、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、またはさらに少なくとも４ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する。
【００５５】
本開示のさらなる態様は、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーと、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において２４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、またはさらに少なくとも４ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有し、架橋アミンポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において２４時間で少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、またはさらに少なくとも４ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有している。
【００５６】
本開示のさらなる態様は、少なくとも５．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、少なくとも６ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する。
【００５７】
本開示のさらなる態様は、段落［００３８］〜［００５６］のいずれかに記載されている架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、架橋アミンポリマーが、少なくとも６（１００ｍＭ  ＮａＣｌにおいて測定、平衡において）のｐＫａを有する、上記医薬組成物である。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、少なくとも６．５、少なくとも７、またはさらに少なくとも７．５（１００ｍＭ  ＮａＣｌにおいて測定、平衡において）のｐＫａを有する。
【００５８】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において１時間で少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００５９】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において、少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００６０】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において１時間で少なくとも（ｉ）２ｍｍｏｌ／ｇ、（ｉｉ）２．５ｍｍｏｌ／ｇ、または（ｉｉｉ）３ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００６１】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）においてそれぞれ少なくとも２．３：１の塩化物対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００６２】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）人工胃液において１時間で少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能、ならびに（ｉｉ）人工胃液において少なくとも（ａ）８ｍｍｏｌ／ｇ、（ｂ）１０ｍｍｏｌ／ｇ、（ｃ）１２ｍｍｏｌ／ｇ、または（ｄ）１４ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００６３】
本開示のさらなる態様は、人工胃液における２４時間での架橋アミンポリマーのそれぞれプロトン結合能及び塩化物結合能の少なくともＸ％である、人工胃液における１時間でのプロトン結合能及び塩化物結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、Ｘ％が、少なくとも（ｉ）５０％、（ｉｉ）６０％、（ｉｉｉ）７０％、（ｉｖ）８０％、またはさらに（ｖ）９０％である、上記医薬組成物である。
【００６４】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性、ならびに（ｉｉ）少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの、ＳＯＢにおける２４時間での塩化物結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００６５】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）１時間、（ｉｉ）４時間、（ｉｉｉ）１２時間、（ｉｖ）１８時間、（ｖ）２４時間、（ｖｉ）３０時間、（ｖｉｉ）３６時間、またはさらに（ｖｉｉｉ）４８時間で人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超えて塩化物に関する選択性を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００６６】
本開示のさらなる態様は、（ｉ）１時間、（ｉｉ）２時間、（ｉｉｉ）３時間、（ｉｖ）４時間、及び／または（ｖ）４時間超で人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において、少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物である。
【００６７】
他の態様及び特徴は、一部が明らかであり、一部が以下に挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１Ａ】経口摂取／胃（図１Ａ）から、上部ＧＩ管（図１Ｂ）、下部ＧＩ管／結腸（図１Ｃ）へと個体の胃腸管を通過するときのポリマーの作用のメカニズムを模式的に示すフローチャートである。
【図１Ｂ】経口摂取／胃（図１Ａ）から、上部ＧＩ管（図１Ｂ）、下部ＧＩ管／結腸（図１Ｃ）へと個体の胃腸管を通過するときのポリマーの作用のメカニズムを模式的に示すフローチャートである。
【図１Ｃ】経口摂取／胃（図１Ａ）から、上部ＧＩ管（図１Ｂ）、下部ＧＩ管／結腸（図１Ｃ）へと個体の胃腸管を通過するときのポリマーの作用のメカニズムを模式的に示すフローチャートである。
【図２】実施例においてより完全に記載されている異なるｐＨレベルでの（例０１９０６７−Ａ２）による平衡塩化物結合のプロットである。
【図３】溶媒分散ステップ２反応における凝集の欠失を、実施例においてより完全に記載されている非分散型のステップ２反応における凝集と比較して実証している粒子状アミンポリマーの一連の写真である。
【図４】本開示の一実施形態による第１重合／架橋ステップにおいて使用される架橋剤の量に対するプリフォームアミンポリマーの膨潤のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
略称及び定義
以下の定義及び方法は、本発明をより良好に定義するため、及び本発明の実施において当業者をガイドするために提供される。別途記述されていない限り、用語は、当業者による常套の用法にしたがって理解されるべきである。
【００７０】
用語「吸収能」は、ポリマー及び膨潤剤（または膨潤剤の混合物の場合には、該膨潤剤の混合物）と併せて本明細書において使用されているとき、過剰量の膨潤剤（またはかかる混合物）に浸漬される所与の量の乾燥ポリマー（例えば、乾燥ビーズの形態）によって室温で少なくとも１６時間の期間で吸収される膨潤剤（またはかかる混合物）の量である。
【００７１】
用語「アクリルアミド」は、構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−＊を有する部位；式中、＊は、分子の残部への部位の結合点を表し、Ｒは、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである；を表す。
【００７２】
用語「アクリル酸」は、構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊を有する部位；式中、＊は、分子の残部への部位の結合点を表す；を示す。
【００７３】
用語「脂環式」、「アリシクロ」または「アリシクリル」は、３〜８個の炭素原子の飽和単環式基を意味し、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
【００７４】
用語「脂肪族」は、例えば、１〜約２０個の炭素原子、または、具体的な実施形態において、１〜約１２個の炭素原子、１〜約１０個の炭素原子、１〜約８個の炭素原子、またはさらに１〜約４個の炭素原子を有する飽和及び非芳香族不飽和ヒドロカルビル部位を示す。脂肪族基として、例えば、アルキル部位、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなど、及び同等の鎖長のアルケニル部位が挙げられる。
【００７５】
用語「アルカノール」は、少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されているアルキル部位を示す。いくつかの実施形態において、アルカノール基は、１〜６個の炭素原子を含み、それぞれが酸素原子に結合している、「低級アルカノール」である。他の実施形態において、低級アルカノール基は、１〜３個の炭素原子を含む。
【００７６】
用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭素ラジカルを包含する。用語「アルケニル基」は、共役及び非共役炭素−炭素二重結合、またはこれらの組み合わせを包含し得る。アルケニル基は、例えば、限定されることなく、２〜約２０個の炭素原子、または特定の実施形態において、２〜約１２個の炭素原子を包含し得る。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、２〜約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例として、限定されないが、エチニル、プロペニル、アリル、ビニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル基」及び「低級アルケニル基」は、「シス」もしくは「トランス」配向、または代替的には、「Ｅ」もしくは「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００７７】
用語「アルキル基」は、単独でまたは他の用語内でのいずれかで使用されているとき、例えば、「ハロアルキル基」、「アミノアルキル基」、及び「アルキルアミノ基」は、例えば、１〜約２０個の炭素原子、または、具体的な実施形態において、１〜約１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分岐状の炭素ラジカルを包含する。他の実施形態において、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。より具体的な実施形態において、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００７８】
用語「アルキルアミノ基」は、アミノ基の窒素原子を介して分子の残りに直接結合しているアミノ基を称し、アルキルアミノ基の窒素原子は、１または２個のアルキル基によって置換されている。いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１〜６個の炭素原子の１または２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。他の実施形態において、低級アルキルアミノ基は、１〜３個の炭素原子を有する。好適な「アルキルアミノ」基は、モノまたはジアルキルアミノ、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ペンタメチレンアミンなどであってよい。
【００７９】
用語「アリル」は、構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−＊を有する部位：式中、＊は、分子の残部への部位の結合点を表し、結合点は、ヘテロ原子または芳香族部位に対するものである；を示す。
【００８０】
用語「アリルアミン」は、構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２Ｎ（Ｘ８）（Ｘ９）を有する部位：式中、Ｘ８及びＸ９は、独立して、水素、ヒドロカルビル、もしくは置換ヒドロカルビルであり、またはＸ８及びＸ９は、一緒になって、置換または非置換の脂環式、アリール、もしくは複素環式部位を形成し、それぞれ、かかる用語に関連して定義されているように、環に３〜８個の原子を典型的には有している；を示す。
【００８１】
用語「アミン」または「アミノ」は、単独でまたは別の基の一部として使用されているとき、式−Ｎ（Ｘ８）（Ｘ９）の基：式中、Ｘ８及びＸ９は、独立して、水素、ヒドロカルビル、もしくは置換ヒドロカルビル、ヘテロアリール、またはヘテロ環状であり、またはＸ８及びＸ９は、一緒になって、置換または非置換の脂環式、アリール、もしくは複素環式部位を形成し、それぞれ、かかる用語に関連して定義されているように、環に３〜８個の原子を典型的には有している；を示す。
【００８２】
用語「アミノアルキル基」は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基を包含し、そのうちいずれか１つが、アミン基（複数可）の窒素原子以外の原子を介して分子の残りに直接結合している１個以上のアミノ基によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、アミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子及び１個以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例として、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが挙げられる。
【００８３】
用語「芳香族基」または「アリール基」は、１個以上の環を有する芳香族基であって、かかる環が、ペンダント状に一緒に結合していても、縮合していてもよい上記芳香族基を意味する。特定の実施形態において、芳香族基は、１、２または３個の環である。単環式芳香族基は、５〜１０個の炭素原子、典型的には５〜７個の炭素原子、より典型的には５〜６個の炭素原子を環において含有していてよい。典型的な多環式芳香族基は、２または３個の環を有する。２個の環を有する多環式芳香族基は、典型的には８〜１２個の炭素原子、好ましくは８〜１０個の炭素原子を環において有する。芳香族基の例として、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。
【００８４】
用語「ビーズ」は、形状が実質的に球形である架橋ポリマーを記載するのに使用される。
【００８５】
用語「結合」は、ポリマー及び１以上のイオン、すなわち、カチオン（例えば、「プロトン−結合」ポリマー）及びアニオンと併せて本明細書において使用されているとき、「イオン結合」ポリマーであり、かつ／または、それがイオンと会合しているとき、一般に必ずしも非共有結合方式ではないが、ポリマーが溶液または体からのイオンの除去を行うのに十分な時間にわたって使用されるインビトロまたはインビボ条件下でイオンの少なくも一部が結合したままである十分な会合強度を有している。
【００８６】
用語「架橋剤」は、単独でまたは他の用語内でのいずれかで使用されているとき、上記のモノマーのいずれか、または式１に記載されている無限のポリマーネットワークと１回を超えて反応することが可能である、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、直鎖状または分岐状の分子を包含する。架橋剤における反応性基として、限定されないが、アルキルハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及び誘導体、スルホネート及び誘導体、アシルハライド、アジリジン、アルファ、ベータ−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、ペンタフルオロアリール基、ビニル、アリル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、アクリロニトリルならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。１つの例示的な実施形態において、架橋剤の反応性基として、アルキルハライド、エポキシド、無水物、イソシアネート、アリル、ビニル、アクリルアミド、及びこれらの組み合わせが挙げられる。１つのかかる実施形態において、架橋剤の反応性基は、アルキルハライド、エポキシド、またはアリルである。
【００８７】
用語「ジアリルアミン」は、２個のアリル基を有するアミノ部位を示す。
【００８８】
用語「乾燥ビーズ」、及び「乾燥ポリマー」は、５重量％以下の非ポリマー膨潤剤または溶媒を含有するビーズまたはポリマーを称する。多くの場合、膨潤剤／溶媒は、精製の終了時に残存する水である。これは、プリフォームアミンポリマーの保存またはさらなる架橋の前に凍結乾燥またはオーブン乾燥によって一般に除去される。膨潤剤／溶媒の量は、加熱（例えば、１００〜２００℃に加熱）及び結果として生じる重量変化によって測定され得る。これは、「乾燥減量」または「ＬＯＤ」と称される。
【００８９】
用語「エーテル」は、構造式＊−ＨｘＣ−Ｏ−ＣＨｘ−＊；式中、＊は、部位の残部への結合点を表し、ｘは、独立して、０、１、２、または３に等しい；として示される２個の別個の炭素原子に結合した酸素を有する部位を表す。
【００９０】
用語「ゲル」は、不規則な形状を有する架橋ポリマーを記載するのに使用される。
【００９１】
用語「ＧＩコンパートメント通過アッセイ」または「ＧＩＣＴＡ」は、遊離アミンセベラマー及びビキサロマー対照を含めた遊離アミン試験ポリマーを、ポリマーがヒトＧＩ管を通過しつつ暴露される異なる条件をシミュレートする異なる緩衝液に逐次的に暴露するアッセイを表す。これらの異なる条件におけるインキュベーション時間は、ＧＩ管の特定のセクションを通るポリマーのおおよその通過時間を表すのに選択される。「ＧＩＣＴＡ」における第１ステップは、ポリマーを２．５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度でＳＧＦ緩衝液においてインキュベートする「人工胃液（ＳＧＦ）」アッセイを実施するためのものである。ＳＧＦの組成は、絶食中の胃における典型的なイオン濃度を反映している（いずれかに記載されている）。ポリマーを、２０マイクロメータ孔サイズフリットを備えた固相抽出（ＳＰＥ）チューブにおいて３７℃で１時間インキュベートする。「ＧＩＣＴＡ」スクリーニング全体を通して、ポリマーを含まないＳＧＦ緩衝液を含有するブランクＳＰＥチューブを含んでおり、同一の方法で処理する。４００マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、イオンクロマトグラフィを使用して塩化物含量についてアッセイする。試験した各ポリマーについて、塩化物結合は、以下の式を使用して計算される。
（Ｃｌ開始−Ｃｌ平衡）×４／２．５
結合能が塩化物（ｍｍｏｌ）／ポリマー（ｇ）として表される：式中、Ｃｌ開始は、ＳＧＦ緩衝液中の塩化物の開始濃度（ｍＭ）に相当し、Ｃｌ平衡は、試験ポリマーに１時間暴露した後の、希釈された測定濾液中の塩化物の平衡値（ｍＭ）に相当し、４は、希釈係数であり、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。ＳＰＥチューブをＤＩ水によってさらに２回濯ぎ、過剰の液体を、底部において負圧を適用することによって除去する。次いで、人工小腸有機及び無機緩衝液（ＳＯＢ）緩衝液をチューブに添加し、２．５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度を達成する（ＳＧＦ結合ステップにおいてイオンクロマトグラフィ分析のための上清をサンプリングするが、ポリマーの損失はないものとする）。ＳＯＢ緩衝液中の可能性のある競合アニオンの濃度は、小腸に存在する流体の典型的な濃度を反映している（いずれかに記載されている）。ポリマーを３７℃で２時間この緩衝液中でインキュベートする。４００マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、イオンクロマトグラフィを使用してこの緩衝液中での結合または脱離したイオンについてアッセイする。試験した各ポリマーについて、また、ＳＯＢ緩衝液に存在する各アニオンについて、結合を、ポリマーのグラム当たりの結合アニオン（ｍｍｏｌ）として計算する。
結合イオン／脱離イオン（ｍｍｏｌ／ｇ）＝（［イオン］開始−［イオン］最終）×［希釈係数］／２．５
式中、［イオン］開始は、ＳＯＢ緩衝液中のイオンの開始濃度（ｍＭ）に相当し、［イオン］最終は、試験ポリマーに暴露後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値（ｍＭ）に相当し、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。次いで、過剰のＳＯＢ緩衝液をチューブの底部において負圧を適用することによって除去し、チューブをＤＩ水によってさらに２回濯ぎ、過剰の液体を、底部において負圧を適用することによって除去する。次いで、「保持緩衝液」をチューブに添加し、２．５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度を達成する（ＳＧＦ及びＳＯＢ結合ステップにおいてイオンクロマトグラフィ分析のための上清をサンプリングするが、ポリマーの損失はないものとする）。保持緩衝液は、ｐＨ７に調整した、５０ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、１００ｍＭ酢酸ナトリウム、２ｍＭリン酸ナトリウム、３ｍＭ硫酸ナトリウム、１７ｍＭ塩化ナトリウム及び３０ｍＭ重炭酸ナトリウムを含む。保持緩衝液におけるアニオン組成は、典型的な後部腸管濃度を表す（Ｗｒｏｎｇ，Ｏ  ｅｔ  ａｌ．［１９６５］  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８，３５７−３７５）。ＳＰＥチューブに蓋をし、密封し、３７℃において、ヒト大腸での典型的な通過時間であるおよそ４０時間インキュベートする（Ｍｅｔｃａｌｆ，ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ［１９８７］  ９２：４０−４７）。４００マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、ＳＯＢに関する上記のアニオン含量についてアッセイする。試験した各ポリマーについて、保持マトリクス中のポリマーに結合または該ポリマーから脱離したイオンを、以下の計算を使用して計算する。
結合イオン／脱離イオン（ｍｍｏｌ／ｇ）＝（［イオン］開始−［イオン］最終）×［希釈係数］／２．５
式中、［イオン］開始は、保持緩衝液（ｍＭ）中のイオンの開始濃度に相当し、［イオン］最終は、試験ポリマー（ｍＭ）に４０時間暴露後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値（ｍＭ）に相当し、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。過剰の保持マトリクスを、ＳＰＥチューブの底部において負圧を適用することによって除去する。チューブをＤＩ水によってさらに２回濯ぎ、過剰の液体を、底部において負圧を適用することによって除去する。ポリマーに結合したままの状態のイオンを、０．２Ｍ  ＮａＯＨをＳＰＥチューブに添加することによって溶出し、２．５ｍｇ／ｍＬの最終のポリマー濃度を達成し（先の３つの結合ステップにおいてポリマーの損失はないものとする）、３７℃で１６〜２０時間インキュベートする。６００マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、ＳＯＢに関する上記のアニオン含量についてアッセイする。試験した各ポリマーについて、保持マトリクス中のポリマーから脱離したイオンを、以下の計算を使用して計算する。
脱離イオン（ｍｍｏｌ／ｇ）＝（［イオン］開始−［イオン］最終）×［希釈係数］／２．５
式中、［イオン］開始は、溶出溶液（０．２Ｍ  ＮａＯＨ）中のイオンの開始濃度（ｍＭ）に相当し、［イオン］最終は、０．２Ｍ  ＮａＯＨに試験ポリマーを１６〜２０時間暴露した後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値（ｍＭ）に相当し、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。
【００９２】
用語「ハロ」は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００９３】
用語「ハロアルキル基」は、アルキル炭素原子のいずれか１個以上が上記に定義されているようにハロによって置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びパーハロアルキルを含めたポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、例えば、該基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有していてよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子、または異なるハロ原子の組み合わせを有していてよい。「低級ハロアルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。いくつかの実施形態において、低級ハロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。
【００９４】
用語「ヘテロ脂肪族」は、１〜２５個の炭素原子、典型的には１〜１２個の炭素原子、より典型的には１〜１０個の炭素原子、最も典型的には１〜８個の炭素原子、いくつかの実施形態においては、１個以上のヘテロ原子、例えば、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄、リン、またはホウ素を含有する飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であり得る１〜４個の炭素原子の鎖を記載する。ヘテロ原子は、原子の鎖に結合したペンダント（もしくは側鎖）基の一部であってよく（例えば、炭素原子が原子鎖のメンバーである−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ（ＮＨ２）−）、または鎖原子のうちの１個であってよい（例えば、各Ｒが脂肪族である−ＲＯＲ−または−ＲＮＨＲ−）。ヘテロ脂肪族は、ヘテロアルキル及びヘテロ環を包含するが、ヘテロアリールを包含しない。
【００９５】
用語「ヘテロアルキル」は、完全飽和ヘテロ脂肪族部位を記載するものである。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」は、別途記述されない限り、５〜１０個の環原子の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、ここで、１個以上（一実施形態において、１、２、または３個の）環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。代表例として、限定されないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。本明細書において定義されているように、用語「ヘテロアリール」、及び「アリール」は、互いに排他的である。「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリールラジカルを意味する。
【００９７】
用語「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子を意味する。典型的には、しかし排他的ではないが、ヘテロ原子は、ハロゲン、硫黄、リン、窒素、ホウ素及び酸素原子からなる群から選択される。１個を超えるヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有していてよい。
【００９８】
用語「ヘテロ環状」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、４〜８個の環原子の飽和または不飽和基を意味し、ここで、１または２個の環原子が、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｂ、Ｐ及びＳ（Ｏ）ｎ；ｎは０〜２の整数である；であり、残りの環原子が炭素である。加えて、ヘテロシクリル環における１または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−基によって任意選択的に置き換えられ得る。より詳細には、用語ヘテロシクリルとして、限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ−ピラニル、チオモルホリノなどが挙げられる。ヘテロシクリル環は、不飽和であるとき、１または２個の環二重結合を含有し得る、ただし、該環が芳香族でないものとする。ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの窒素原子を含有するとき、本明細書においてヘテロ環状アミノとも称され、ヘテロシクリル基のサブセットである。
【００９９】
用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル基」は、１〜２５個の炭素原子、典型的には１〜１２個の炭素原子、より典型的には１〜１０個の炭素原子、最も典型的には１〜８個の炭素原子の鎖を意味する。炭化水素基は、直鎖状または分岐鎖構造を有していてよい。典型的な炭化水素基は、１または２個の分岐、典型的には１個の分岐を有する。典型的には、炭化水素基は、飽和している。不飽和炭化水素基は、１個以上の二重結合、１個以上の三重結合、またはこれらの組み合わせを有していてよい。典型的な不飽和炭化水素基は、１もしくは２個の二重結合または１個の三重結合を有し；より典型的には、不飽和炭化水素基は、１個の二重結合を有する。
【０１００】
「開始剤」は、重合を開始する試薬を記載するのに使用される用語である。
【０１０１】
用語「窒素当たりの分子量」または「ＭＷ／Ｎ」は、窒素原子当たりのポリマーにおける算出された分子量を表す。該用語は、平均分子量を表して、架橋ポリマー内の１個のアミン官能基を提示するものである。該用語は、ポリマーサンプルの質量を該サンプルに存在する窒素のモル数で除算することによって算出される。「ＭＷ／Ｎ」は、理論容量の逆数であり、計算は、架橋剤及びモノマーの完全な反応を仮定して、供給比に基づく。窒素当たりの分子量が低いほど、架橋ポリマーの理論容量が高くなる。
【０１０２】
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載されている事象または状況が必ずではないが起こり得ることを意味し、また、該記載が、該事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含んでいることを意味する。例えば、「アルキル基によって任意選択的に置換されているヘテロシクリル基」は、該アルキルが必ずではないが存在し得ること、ならびに、この記載が、ヘテロシクリル基がアルキル基によって置換されている実施形態及びヘテロシクリル基がアルキルによって置換されていない実施形態を含んでいることを意味する。
【０１０３】
「薬学的に許容可能な」は、担体、希釈剤または賦形剤と併せて使用されているとき、概して安全で、非毒性であり、かつ、生物学的にも、または他の場合にも、獣医学用途及び／もしくはヒトの薬学的用途に望ましい医薬組成物を調製するのに有用である、それぞれ、担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
【０１０４】
「人工胃液」または「ＳＧＦ」アッセイは、次のような胃液の内容物を模倣する定義された緩衝液を使用する試験ポリマーに関する総塩化物結合能を求めるための試験を記載する：人工胃液（ＳＧＦ）は、３５ｍＭ  ＮａＣｌ、６３ｍＭ  ＨＣｌ、ｐＨ１．２からなる。アッセイを実施するために、試験される遊離アミンポリマーを、１０ｍＬのＳＧＦ緩衝液中２．５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍｇ乾燥質量）の濃度で調製する。混合物を、回転式ミキサーで攪拌しながら一晩、約１２〜１６時間、３７℃においてインキュベートする。別の期間が別途記述されていない限り、本明細書に列挙されているＳＧＦ結合データまたは結合能は、この持続時間の期間において求められる。インキュベーション及び混合後、ポリマーを含有するチューブを５００〜１０００Ｘｇで２分間遠心分離し、試験サンプルをペレット化する。およそ７５０マイクロリットルの上清を除去し、９６ウェルの２ｍＬの収集プレート上に適合された適切なフィルター、例えば０．４５マイクロメータ孔サイズのシリンジフィルター、または８００マイクロリットルの、１マイクロメータ孔サイズの９６ウェルのガラスフィルタープレートを使用して濾過する。後者の配置では、ＳＧＦ緩衝液において試験される複数のサンプルを、遊離アミンセベラマー、遊離アミンビキサロマーの標準対照、及び、アッセイステップの全てを通して処理されるブランク緩衝液を含有する対照チューブを含めて、分析用に調製することができる。フィルタープレート及び底部に適合された収集プレートにおいてアレイしたサンプルにより、ユニットを１０００Ｘｇで１分間遠心分離し、サンプルを濾過する。小サンプルセットの場合には、シリンジフィルターをフィルタープレートの代わりに使用して、約２〜４ｍＬの濾液を１５ｍＬの容器に回収してよい。濾過後、それぞれの濾液を水で４Ｘに希釈し、濾液の塩化物含量をイオンクロマトグラフィ（ＩＣ）によって測定する。ＩＣ法（例えば、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ−２１００、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、ＡＳ１１カラム及び１５ｍＭ  ＫＯＨ移動相、５マイクロリットルの注入容量、３分のランタイム、１０００マイクロリットルの洗浄／濯ぎ容積、及び１．２５ｍＬ／分の流速からなる。ポリマーに結合する塩化物を決定するために、以下の計算が完成される：
（Ｃｌ開始−Ｃｌ平衡）×４／２．５
結合能が塩化物（ｍｍｏｌ）／ポリマー（ｇ）として表される：式中、Ｃｌ開始は、ＳＧＦ緩衝液中の塩化物の開始濃度（ｍＭ）に相当し、Ｃｌ平衡は、試験ポリマーに暴露した後の、希釈された測定濾液中の塩化物の平衡値に相当し、４は、希釈係数であり、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。
【０１０５】
「人工小腸無機緩衝液」または「ＳＩＢ」は、選択的特異的干渉緩衝液アッセイ（ＳＩＢ）における遊離アミン試験ポリマーの塩化物及びリン酸塩結合能を決定するための試験である。遊離アミン試験ポリマーの塩化物及びリン酸塩結合能を、遊離アミンセベラマー及びビキサロマー対照ポリマーの塩化物及びリン酸塩結合能と併せて、次のように選択的特異的干渉緩衝液アッセイ（ＳＩＢ）を使用して決定した：ＳＩＢアッセイに使用される緩衝液は、ｐＨ５．５に緩衝化された、３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ  ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）を含む。ＳＩＢ緩衝液は、ヒト十二指腸及び上部胃腸管に存在する濃度の塩化物、リン酸塩及びｐＨを含有し（Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｔ，Ｃｏｎｗｅｌｌ  ＤＬ，Ｚｕｃｃａｒｏ  Ｇ，Ｖａｎ  Ｌｅｎｔｅ  Ｆ，Ｋｈａｎｄｗａｌａ  Ｆ，Ｐｕｒｉｃｈ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃａｌｌｙ  ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ  ｄｕｏｄｅｎａｌ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｆｌｕｉｄ  ａｆｔｅｒ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ．２００４；６０（３）：３５１−５，Ｆｏｒｄｔｒａｎ  Ｊ，Ｌｏｃｋｌｅａｒ  Ｔ．Ｉｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｆｔｅｒ  ｅａｔｉｎｇ．Ｄｉｇｅｓｔ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．１９６６；１１（７）：５０３−２１）、ポリマーによるリン酸塩結合と比較して塩化物結合の選択性の有効な指標である。アッセイを実施するために、試験される遊離アミンポリマーを、１０ｍＬのＳＩＢ緩衝液中２．５ｍｇ／ｍＬ（２５ｍｇ乾燥質量）の濃度で調製する。混合物を、回転式ミキサーで攪拌しながら３７℃で１時間インキュベートする。別の期間が別途記述されていない限り、本明細書に列挙されているＳＩＢ結合データまたは結合能は、この持続時間の期間において求められる。インキュベーション及び混合後、ポリマーを含有するチューブを１０００Ｘｇで２分間遠心分離し、試験サンプルをペレット化する。７５０マイクロリットルの上清を除去し、９６ウェルの２ｍＬの収集プレート上に適合された８００マイクロリットルの１マイクロメータ孔サイズの９６ウェルのガラスフィルタープレートを使用して濾過し；この配置で、ＳＩＢ緩衝液において試験される複数のサンプルを、遊離アミンセベラマー、遊離アミンビキサロマーの標準対照、及び、アッセイステップの全てを通して処理されるブランク緩衝液を含有する対照チューブを含めて、分析用に調製することができる。フィルタープレート及び底部に適合された収集プレートにおいてアレイしたサンプルにより、ユニットを１０００Ｘｇで１分間遠心分離し、サンプルを濾過する。小サンプルセットの場合には、シリンジフィルター（０．４５マイクロメータ）をフィルタープレートの代わりに使用して、約２〜４ｍＬの濾液を１５ｍＬのバイアルに回収してよい。収集プレート内に濾過後、それぞれの濾液を塩化物またはリ��酸塩含量に関して測定する前に希釈する。塩化物及びリン酸塩の測定のために、分析下の濾液を水で４Ｘ希釈する。濾液の塩化物及びリン酸塩含量をイオンクロマトグラフィ（ＩＣ）によって測定する。ＩＣ法（例えば、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ−２１００、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、ＡＳ２４Ａカラム、４５ｍＭ  ＫＯＨ移動相、５マイクロリットルの注入容量、約１０分のランタイム、１０００マイクロリットルの洗浄／濯ぎ容積、及び０．３ｍＬ／分の流速からなる。ポリマーに結合した塩化物を求めるために、以下の計算を完成する：
塩化物（ｍｍｏｌ）で表される結合能／ポリマー（ｇ）＝（Ｃｌ開始−Ｃｌ最終）×４／２．５
式中、Ｃｌ開始は、ＳＩＢ緩衝液中の塩化物の開始濃度に相当し、Ｃｌ最終は、試験ポリマーに暴露後の測定した希釈濾液中の塩化物の最終値に相当し、４は、希釈係数であり、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。ポリマーに結合したリン酸塩を求めるために、以下の計算を完成する：
リン酸塩（ｍｍｏｌ）で表される結合能／ポリマー（ｇ）＝（Ｐ開始−Ｐ最終）×４／２．５
式中、Ｐ開始は、ＳＩＢ緩衝液中のリン酸塩の開始濃度に相当し、Ｐ最終は、試験ポリマーに暴露後の測定した希釈濾液中のリン酸塩の最終値に相当し、４は、希釈係数であり、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。
【０１０６】
「人工小腸有機及び無機緩衝液」または「ＳＯＢ」は、胃腸管において一般的に見られる特異的な有機及び無機干渉の存在下で測定される塩化物結合能を求めるための試験である。遊離アミン試験ポリマー及び遊離アミンセベラマー及びビキサロマー対照ポリマーの、塩化物結合能、ならびに他のアニオンへの結合能を、次のように胃腸管において一般的に見られる特異的な有機干渉の存在下で測定した：ＧＩ腔の条件を模倣するために、ＳＯＢスクリーニングを使用して、他の可能性のある競合アニオン、例えば、胆汁酸、脂肪酸、リン酸塩、酢酸塩及びクエン酸塩の存在下で塩化物に暴露されるときの遊離アミンポリマーの塩化物結合能を求める。ＳＯＢアッセイに使用される試験緩衝液は、ｐＨ６．２に緩衝化された、５０ｍＭ  ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、３６ｍＭ塩化ナトリウム、７ｍＭリン酸ナトリウム、１．５ｍＭクエン酸ナトリウム、３０ｍＭオレイン酸及び５ｍＭタウロコール酸ナトリウムを含む。可能性のある競合アニオンの濃度は、ＧＩ管の種々の点において見られるに存在する典型的な胃腸腔濃度を反映しており、ｐＨは、十二指腸及び大腸の両方で遭遇されるｐＨ値を表す平均値である。使用される塩化物濃度は、ＳＩＢスクリーニングにおいて使用されるものと同じである。アッセイを実施するために、試験対象の遊離アミンポリマーを、液密スクリューキャップを備えた１６×１００ｍｍのガラス管に正確に秤量する。適切な量のＳＯＢ緩衝液を試験管に添加して、２．５ｍｇ／ｍＬの最終ポリマー濃度を達成する。混合物を回転式ミキサーで攪拌しながら３７℃において２時間（異なる時間が記述されていない限り）インキュベートする。別の期間が別途記述されていない限り、この持続時間の期間において求められるＳＯＢ結合データまたは結合能は、この持続時間の期間において求められる。インキュベーション及び混合後、６００マイクロリットルの上清を除去し、９６ウェルのガラスフィルタープレートを使用して濾過する。フィルタープレート及び底部に適合された収集プレートにおいてアレイしたサンプルにより、ユニットを１０００Ｘｇで１分間遠心分離し、サンプルを濾過する。小サンプルセットの場合には、シリンジフィルターをフィルタープレートの代わりに使用して、約２〜４ｍＬの濾液を１５ｍＬのバイアルに回収してよい。収集プレート内に濾過後、それぞれの濾液をアニオン含量に関して測定する前に適宜希釈する。ＩＣ法（例えば、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ−２１００、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、ＡＳ２４Ａカラム、２０ｍＭ〜１００ｍＭのＫＯＨ勾配、５マイクロリットルの注入容量、約３０分のランタイム、１０００マイクロリットルの洗浄／濯ぎ容積、及び０．３ｍＬ／分の流速からなる。この方法は、塩化物、リン酸塩、及びタウロコール酸塩を定量するのに好適である。他の適切な方法に置き換えられてよい。ポリマーに結合したイオンを決定するために、以下の計算を完成する：
イオン（ｍｍｏｌ）で表される結合能／ポリマー（ｇ）＝（［イオン］開始−［イオン］最終）×［希釈係数］／２．５
式中、［イオン］開始は、ＳＯＢ緩衝液中のイオンの開始濃度に相当し、［イオン］最終は、試験ポリマーに暴露後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値に相当し、希釈係数は、希釈係数であり、２．５は、ｍｇ／ｍＬでのポリマー濃度である。
【０１０７】
用語「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環状」、または「置換ヘテロアリール」は、本明細書において使用されているとき、炭素鎖原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子によって置換されている部位を含めた、炭素及び水素以外の少なくとも１つの原子によって置換されているヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環状、またはヘテロアリール部位を表す。これらの置換基として、ハロゲン、ヘテロ環状、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルが挙げられる。
【０１０８】
「膨潤比」または単に「膨潤」は、ポリマーアリコートの重量によって除算された、所与の量のポリマーによって吸収された水の量を記載する。膨潤比は、膨潤＝（膨潤ポリマー（ｇ）−乾燥ポリマー（ｇ））／乾燥ポリマー（ｇ）として表される。いずれかの所与のポリマーの膨潤比を求めるために使用される方法は以下を含む：
ａ．５０〜１００ｍｇの乾燥（５重量％未満の含水率）ポリマーを、既知の重量（管の重量＝重量Ａ）の１１ｍＬの密封可能な試験管（スクリューキャップ付）内に入れる。
ｂ．脱イオン水（１０ｍＬ）を、ポリマーを含有する試験管に添加する。試験管を密封し、１６時間（一晩）室温でタンブルする。インキュベーション後、試験管を３０００ｘｇで３分間遠心分離し、上清を真空吸引によって注意深く除去する。非常に緩い沈殿物を形成するポリマーについては、別の遠心分離ステップを実施する。
ｃ．ステップ（ｂ）後、膨潤ポリマー＋試験管（重量Ｂ）の重量を記録する。
ｄ．−４０℃で３０分間凍結する。４８時間凍結乾燥する。乾燥したポリマー及び試験管の重量を測定する（重量Ｃとして記録する）。
ｅ．［（重量Ｂ−重量Ａ）−（重量Ｃ−重量Ａ）］／（重量Ｃ−重量Ａ）として定義される、ポリマー１ｇ当たりの吸収された水（ｇ）を計算する。
【０１０９】
「標的イオン」は、ポリマーが結合するイオンであり、ポリマーによって結合される主要イオン、または、ポリマーへの結合がポリマーの治療効果（例えば、ＨＣｌの正味の除去につながるプロトン及び塩化物結合）を生じさせると考えられるイオンを通常称する。
【０１１０】
用語「理論容量」は、ｍｍｏｌ／ｇで表される、「ＳＧＦ」アッセイにおける塩酸の計算された予測される結合を表す。理論容量は、それぞれの供給比に基づき、モノマー（複数可）及び架橋剤（複数可）からのアミンの１００％が架橋ポリマーに組み込まれるという仮定に基づく。理論容量は、そのため、ポリマー中のアミン官能基の濃度（ｍｍｏｌ／ｇ）に等しい。理論容量は、各アミンが、それぞれのアニオン及びカチオンに結合するのに利用可能であり、形成されるアミンの種類について調整されない（例えば、プロトンに結合するのに利用可能でない第４級アミンの容量を減算しない）と仮定している。
【０１１１】
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与されるとき、疾患のかかる処理を行うのに十分である、プロトン結合架橋アミンポリマーの量を意味する。「治療有効量」を構成する量は、ポリマー、疾患の重篤度、及び治療対象の哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【０１１２】
疾患の「治療する」または「治療」は、（ｉ）疾患を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止または低減すること；または（ｉｉ）疾患を寛解すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の後退を引き起こすことを含む。疾患の阻害は、例えば、予防を含む。
【０１１３】
用語「トリアリルアミン」は、３個のアリル基を有するアミノ部位を示す。
【０１１４】
用語「ビニル」は、構造式ＲｘＨｙＣ＝ＣＨ−＊；式中、＊は、分子の残部への部位の結合点を表し、結合点は、ヘテロ原子またはアリールであり、Ｘ及びＹは、独立して、０、１または２であり、その結果、Ｘ＋Ｙ＝２となっており、また、Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである；を有する部位を示す。
【０１１５】
用語「架橋剤重量パーセント」は、架橋剤から誘導されるポリマーサンプルの質量によって計算された百分率を表す。架橋剤重量パーセントは、重合の供給比を使用して計算され、モノマー及び架橋剤（複数可）の完全な変換を仮定する。架橋剤に起因する質量は、反応後の無限のポリマーネットワークにおける分子量の予測される増加に等しい（例えば、１，３−ジクロロプロパンは１１３ａｍｕであるが、ＤＣＰによる架橋後にポリマーネットワークに付加されるのは４２ａｍｕのみである、なぜなら、脱離基としての塩素原子が、ポリマーネットワーク内に組み込まれないからである）。
【０１１６】
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「ｓａｉｄ（前記）」は、１個以上の要素が存在することを意味することが意図される。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、及び「ｈａｖｉｎｇ（有する）」は、包括的であり、かつ排他的でないことが意図される（すなわち、列挙されている要素に加えて他の要素が存在していてよい）。
【０１１７】
実施形態
先に記述されているように、本開示の種々の態様の中でも、遊離アミン部位を含有する非吸収の架橋ポリマーを含む組成物を使用する治療方法が記述され得る。一実施形態において、架橋アミンポリマーは、治療有効量（すなわち、有効用量）の架橋アミンポリマーの投与の際に、例えばヒトを含めた動物の胃腸管から臨床的に有意な量のプロトン及び塩化物イオンを除去して、治療的または予防的利益を達成する可能性を有する。
【０１１８】
本明細書に開示されている治療有効用量の架橋アミンポリマーは、治療される疾患、架橋遊離アミンポリマーの能力、及び意図される効果に少なくとも部分的に左右される。一実施形態において、架橋遊離アミンポリマーの１日用量は、長期にわたって血清重炭酸値の低減速度を遅延させるのに十分である。別の実施形態において、架橋遊離アミンポリマーの１日用量は、長期にわたって血清重炭酸値を維持するのに十分である。別の実施形態において、架橋遊離アミンポリマーの１日用量は、長期にわたって血清重炭酸値を増加させるのに十分である。例えば、一実施形態において、１日用量は、長期にわたって少なくとも約２０ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸値にする、または維持するのに十分である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、１日用量は、長期にわたって少なくとも約２１ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸値にする、または維持するのに十分である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、１日用量は、長期にわたって少なくとも約２２ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸値を維持するのに十分である。なお別の実施形態において、１日用量は、長期にわたって少なくとも約２４ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸値を維持するのに十分である。上記実施形態の各々において、長期は、少なくとも１ヶ月；例えば、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、またはさらには少なくとも数ヶ月の期間である。
【０１１９】
一般に、治療的及び／または予防的用途のための架橋アミンポリマーの投与量レベルは、約０．５ｇ／日〜約２０ｇ／日の範囲であってよい。患者の服薬遵守を促進するために、約１ｇ／日〜約１０ｇ／日の範囲であることが概して好ましい。例えば、１つのかかる実施形態において、用量は、約２ｇ／日〜約７ｇ／日である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、用量は、約３ｇ／日〜約６ｇ／日である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、用量は、約４ｇ／日〜約５ｇ／日である。任意選択的に、１日用量は、１日にわたって、単回投与（すなわち、１日１回）として投与されても、複数回投与（例えば、２，または３回以上の投与）に分割されてもよい。一般に、治療的及び／または予防的用途のための架橋アミンポリマーは、固定された１日用量として投与されても、または治療の必要な患者の血清重炭酸塩値もしくはアシドーシスの他の指標に基づいて滴定されてもよい。滴定は、治療の開始時または全体にわたって必要に応じて行われてよく、開始及び維持の投与量レベルは、基礎となる疾患の重篤度に基づいて患者毎に異なってよい。
【０１２０】
図１Ａ〜１Ｃに模式的に示されているように、一実施形態によると、本開示の非吸収の遊離アミンポリマーは、経口で取り込まれて、胃腸（「ＧＩ」）管においてＨＣｌに結合し、便を通してＨＣｌを除去することによって、哺乳動物における代謝性アシドーシスを治療する（血清重炭酸塩を増加させ、血液ｐＨを正常化することによるものを含む）のに使用される。遊離アミンポリマーは、十分量のＨＣｌに慢性的に結合して３ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩の臨床的に有意な増加を可能にすることを目標とする服薬遵守が向上する用量で経口摂取される（図１Ａ）。胃（図１Ｂ）において、遊離アミンは、Ｈ＋に結合することによりプロトン化される。ポリマーにおける正電荷は、次いで、架橋及び親水性／疎水性特性を通して結合部位のアクセスを制御することによってＣｌ−に結合するのに利用可能となり；他のより大きな有機アニオン（例えば、Ｘ−及びＹ−として示される酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩など）が、仮に結合しても、より低い程度で結合される。そのため、正味の効果は、ＨＣｌの結合である。下部ＧＩ管／結腸（図１Ｃ）において、Ｃｌ−は、完全には放出されず、ＨＣｌが、規則的な便通及び便排泄を通して体から除去されて、血清における正味のアルカリ化を結果として生じさせる。このように結合されたＣｌ−は、Ｃｌ−／ＨＣＯ３−対向輸送体系を介しての交換に利用可能ではない。
【０１２１】
一実施形態において、ポリマーは、同時に、効能（正味のＨＣｌ結合及び排泄）を最大化し、かつ（低膨潤粒子設計及び粒度分布を通して）ＧＩ副作用を最小化するように設計される。最適化されたＨＣｌ結合は、能力（アミン結合部位数）、選択性（結腸における好ましい塩化物対他のアニオン、特に有機アニオンの結合）ならびに保持（結腸及び腸におけるＣｌ−／ＨＣＯ３−交換体［対向輸送体］の活性を回避するのに有意な量の塩化物を下部ＧＩ管において放出しない）の注意深い平衡を通して達成され得る；塩化物がポリマーに強く結合されていないと、Ｃｌ−／ＨＣＯ３−交換体が、腸管腔からの塩化物イオンの摂取、及び血清からの重炭酸塩のための相反的交換を媒介して、これにより、血清重炭酸塩を効率的に低減させる可能性がある。
【０１２２】
塩化物を置き換える競合アニオンは、以下のメカニズムを通しての正味の重炭酸塩の減少につながる。まず、ＧＩ腔、特に腸管におけるポリマーからの塩化物の置き換えは、血清における重炭酸塩との容易な交換を提供する。結腸は、分泌された重炭酸塩との交換において腔側からの塩化物を除去するアニオン交換体（塩化物／重炭酸塩対向輸送体）を有する。遊離塩化物は、ＧＩ管においてポリマーから放出されるとき、重炭酸塩と交換され、次いで、それが排出物中に失われて、合計の細胞外重炭酸塩の低減を引き起こす（Ｄａｖｉｓ，１９８３；Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ，１９５３）。ポリマーにおける結合塩化物と交換での短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）の結合は、細胞外ＨＣＯ３−貯蓄の枯渇を結果として生じさせる。短鎖脂肪酸は、正常な消化プロセスによって異化されない複合炭水化物の細菌代謝の産物である（Ｃｈｅｍｌａｒｏｖａ，２００７）。結腸に到達する短鎖脂肪酸は、種々の組織に吸収及び分布され、一般的な代謝の運命はＨ２Ｏ及びＣＯ２の発生であり、重炭酸塩等価物に変換される。このように、ＳＣＦＡがポリマーに結合してプロトン電荷を中和させることは、重炭酸塩貯蓄全体及び緩衝化能に有害であり、ＳＣＦＡ交換を制限するポリマーにおける化学的及び物理的特徴の設計を必要とする。最終的に、ポリマーへのリン酸塩結合が、同じように制限されるべきである、なぜなら、リン酸塩は、アンモニア産生及び／または水素イオン分泌が慢性腎疾患において損なわれている状況において緩衝化能のさらなる源を表しているからである。
【０１２３】
プロトンの各結合について、アニオンは、正電荷が中性ポリマーとしてヒトの体から離れようとするときに好ましくは結合される。イオンの「結合」は、最小限の結合を超え、すなわち、少なくとも約０．２ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、少なくとも約１ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、少なくとも約１．５ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、少なくとも約３ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、少なくとも約５ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、少なくとも約１０ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、少なくとも約１２ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、少なくとも約１３ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）、いくつかの実施形態において、またはさらに少なくとも約１４ｍｍｏｌのイオン／ポリマー（ｇ）である。一実施形態において、ポリマーは、高いプロトン結合能を特徴とすると同時に、アニオンに関する選択性を付与する；塩化物に関する選択性は、限定されないがリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、胆汁酸及び脂肪酸が挙げられる干渉アニオンの結合の低減によって達成される。例えば、いくつかの実施形態において、本開示のポリマーは、約５ｍｍｏｌ／ｇ未満、約４ｍｍｏｌ／ｇ未満、約３ｍｍｏｌ／ｇ未満、約２ｍｍｏｌ／ｇ未満、またはさらには約１ｍｍｏｌ／ｇ未満の結合能を有するリン酸塩に結合する。いくつかの実施形態において、本発明のポリマーは、約５ｍｍｏｌ／ｇ未満、約４ｍｍｏｌ／ｇ未満、約３ｍｍｏｌ／ｇ未満、約２ｍｍｏｌ／ｇ未満、いくつかの実施形態において、約１ｍｍｏｌ／ｇ未満、いくつかの実施形態において、約０．５ｍｍｏｌ／ｇ未満、いくつかの実施形態において、約０．３ｍｍｏｌ／ｇ未満、いくつかの実施形態において、約０．１ｍｍｏｌ／ｇ未満の結合能を有する胆汁及び脂肪酸に結合する。
【０１２４】
ポリマーの有効性は、動物モデルにおいて、またはヒトボランティア及び患者において定められてよい。また、インビトロ、エキソビボ及びインビボでのアプローチは、ＨＣｌ結合を定めるのに有用である。インビトロ結合溶液は、異なるｐＨで、プロトン、塩化物及び他のイオンに関する結合能を測定するのに使用され得る。エキソビボ抽出物、例えば、ヒトボランティアから、またはモデル動物からの胃腸腔内容物は、同様の目的で使用され得る。ある特定のイオンを他のものよりも優先的に結合及び／または保持させる選択性もまた、かかるインビトロ及びエキソビボ溶液において実証され得る。代謝性アシドーシスのインビボモデルは、酸／塩基平衡を正常化するときのポリマーの有効性を試験するために使用され得る−例えば、カゼイン含有固形飼料を与えられた５／６腎摘出ラット（Ｐｈｉｓｉｔｋｕｌ  Ｓ，Ｈａｃｋｅｒ  Ｃ，Ｓｉｍｏｎｉ  Ｊ，Ｔｒａｎ  ＲＭ，Ｗｅｓｓｏｎ  ＤＥ．Ｄｉｅｔａｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃａｕｓｅｓ  ａ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｍｎａｎｔ  ｋｉｄｎｅｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００８；７３（２）：１９２−９において記載されている）、またはアデニン給餌ラット（Ｔｅｒａｉ  Ｋ，Ｋ  Ｍｉｚｕｋａｍｉ  ａｎｄ  Ｍ  Ｏｋａｄａ．２００８．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｓ  ａ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉａ  ｍｏｄｅｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１３：１３９−１４６）。
【０１２５】
一実施形態において、本開示に記載されているポリマーは、ヒトを含めた動物に、１日１回、２回または３回投与で付与されて（最も好ましくは５ｇ以下／日の１日用量を超えない）代謝性アシドーシスを治療し、これらの１日用量で臨床的に有意かつ持続性のおよそ３ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩の増加を達成する。ポリマーの経口投与によって達成されるＨＣｌ結合の量は、ポリマー結合能によって決定され、一般にポリマー１ｇ当たり５〜２５ｍＥｑのＨＣｌの範囲にある。加えて、ポリマーは、プロトン結合を平衡させるように結合されるアニオンについて好ましくは選択的であり、塩化物は好ましいアニオンである。プロトン正電荷を中和するように結合される塩化物以外のアニオンとして、リン酸塩、短鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、胆汁酸または他の有機もしくは無機アニオンが挙げられる。塩化物以外のこれらのアニオンの結合は、細胞内及び細胞外区画における重炭酸塩貯蓄全体に影響する。
【０１２６】
一実施形態において、ＨＣｌポリマー結合剤に関する作用メカニズムは、以下を含む。胃またはＧＩ管の他の場所において、遊離アミンポリマーは、プロトン（Ｈ＋）の結合によりプロトン化されることになる。この結合の結果として形成される正電荷は、次いで、塩化物アニオン結合に利用可能となる。胃から出た後、ポリマーは、それぞれ異なる有機及び無機アニオンを補完する、十二指腸、空腸、回腸及び結腸の順に種々のＧＩ管環境に順次遭遇する。ポリマーの物理的及び化学的特性は、この回集アニオンに対するプロトン化結合部位のアクセスを制御するように設計される。物理的バリアとして、リン酸塩、胆汁酸及び脂肪酸結合を制限するための、架橋（アニオン結合を予防するためのサイズ排除）、及び化学部位（結腸に一般的に存在する、より大きな有機イオン、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩または他の短鎖脂肪酸を遠ざけるため）、ならびに該２つの特性の組み合わせが挙げられる。ビーズ架橋及びアミン結合部位の化学的性質を調整することにより、塩化物が、他のアニオンとの交換及び下部ＧＩ管での放出が低減または排除されるように、密に結合され得る。理論に拘束されないが、塩化物より大きいイオン及び／または水和半径を有するアニオンは、ＨＣｌ結合ポリマーにこれらの特性を組み込むことによって、排除され得、または結合が低減され得る。例えば、塩化物のイオン半径は、水和または非水和形態のいずれかにおいて、リン酸塩及びＧＩ管腔において一般的に遭遇される他のアニオンに関する対応する値よりも小さい（Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｔｅｅｄ，ＪＷ（２００９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅ  ２２６；Ｋｉｅｌｌａｎｄ，Ｊ（１９３７），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５９：１６７５−１６７８）。より小さいイオンに選択的に結合するために、ポリマーは、ポリマー結合部位への優先的なアクセスを作り出すために、高い架橋密度を典型的には示す。高架橋密度材料は、しかし、低い膨潤比を典型的には特徴とする。膨潤比は、以下の組成及びプロセス変動により得供され得る：１）アミンモノマー（またはポリマー）及び架橋剤のモル比、２）架橋反応におけるモノマー＋架橋剤対溶媒比、３）ポリマーの正味の電荷（使用される境遇の生理学的ｐＨ及び張性における）、４）骨格ポリマーの親水性／疎水性平衡、ならびに／または５）既存材料の後架橋。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本開示のポリマーの理論塩化物結合能は、約１ｍｍｏｌ／ｇ〜約２５ｍｍｏｌ／ｇの範囲であってよい。一実施形態において、ポリマーの理論塩化物結合能は、約３ｍｍｏｌ／ｇ〜約２５ｍｍｏｌ／ｇである。別の実施形態において、ポリマーの理論塩化物結合能は、約６ｍｍｏｌ／ｇ〜約２０ｍｍｏｌ／ｇである。別の実施形態において、ポリマーの理論塩化物結合能は、約９ｍｍｏｌ／ｇ〜約１７ｍｍｏｌ／ｇである。
【０１２８】
一実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において１時間で少なくとも２ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。例えば、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも２．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも３ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも３．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも４．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも５．５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間で少なくとも６ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を特徴とする。この段落の上記の各実施形態の１つの例示的な実施形態において、架橋アミンポリマーは、約１．５を超えない膨潤比を有していてよい。
【０１２９】
一実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を特徴とする。例えば、１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＳＩＢにおいて１時間後に少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＳＩＢにおいて２時間後に少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＳＩＢにおいて３時間後に少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＳＩＢにおいて４時間後に少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＳＩＢにおいて、それぞれ、少なくとも２．５：１の塩化物対リン酸塩イオン結合比を有する。この段落の上記の各実施形態の１つの例示的な実施形態において、架橋アミンポリマーは、約１．５を超えない膨潤比を有していてよい。
【０１３０】
一実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも８ｍｍｏｌ／ｇの人工胃液におけるプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。例えば、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの人工胃液におけるプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて少なくとも１２ｍｍｏｌ／ｇのＳＧＦにおけるプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて少なくとも１４ｍｍｏｌ／ｇのＳＧＦにおけるプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて２４時間での架橋アミンポリマーのそれぞれプロトン結合能及び塩化物結合能の少なくとも５０％である、ＳＧＦにおける１時間後のプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて２４時間での架橋アミンポリマーのそれぞれプロトン結合能及び塩化物結合能の少なくとも６０％である、ＳＧＦにおける１時間後のプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて２４時間での架橋アミンポリマーのそれぞれプロトン結合能及び塩化物結合能の少なくとも７０％である、ＳＧＦにおける１時間後のプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて２４時間での架橋アミンポリマーのそれぞれプロトン結合能及び塩化物結合能の少なくとも８０％である、ＳＧＦにおける１時間後のプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、ＳＧＦにおいて２４時間での架橋アミンポリマーのそれぞれプロトン結合能及び塩化物結合能の少なくとも９０％である、ＳＧＦにおける１時間後のプロトン結合能及び塩化物結合能を特徴とする。
【０１３１】
一実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）におけるクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性、または少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの、ＳＯＢにおける２４時間での塩化物結合能を特徴とする。
【０１３２】
一実施形態において、本開示の架橋ポリマーは、人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）における１時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。例えば、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける４時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーにて、ＳＯＢにおける１２時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーにて、ＳＯＢにおける１８時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーにて、ＳＯＢにおける２４時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーにて、ＳＯＢにおける３０時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーにて、ＳＯＢにおける３６時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーにて、ＳＯＢにおける４２時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマーにて、ＳＯＢにおける４８時間後のクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を特徴とする。
【０１３３】
一般に、上記及び本明細書におけるいずれかの箇所に記載されている特徴を有する架橋ポリマーは、少なくとも６、少なくとも６．５、少なくとも７、少なくとも７．５のｐＫａを有するか、または、ＧＩ管に沿って遭遇されるｐＨ値の上端である少なくとも生理的イオン条件にあることが好ましい（Ｆａｌｌｉｎｇｂｏｒｇ，Ｊ  Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ［１９８９］３：０５−６１３）。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本開示のポリマーの窒素当たりの分子量は、約４０〜約１０００ダルトンの範囲であってよい。一実施形態において、ポリマーの窒素当たりの分子量は、約４０〜約５００ダルトンである。別の実施形態において、ポリマーの窒素当たりの分子量は、約５０〜約１７０ダルトンである。別の実施形態において、ポリマーの窒素当たりの分子量は、約６０〜約１１０ダルトンである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、架橋剤重量％範囲は、架橋アミンポリマーの約１０〜９０重量％である。例えば、いくつかの実施形態において、架橋剤重量％範囲は、架橋アミンポリマーの約１５〜９０重量％、またはさらには架橋アミンポリマーの約２５〜９０重量％である。
【０１３６】
先に記述されているように、高い塩化物結合能、及び他の競合アニオン、例えば、リン酸塩を超える塩化物に関する高い選択性を有する架橋アミンポリマーは、本開示の一実施形態による２工程プロセスにおいて調製されてよい。一般に、ポリマーの選択性は、架橋密度の関数であり、ポリマーの能力は、架橋アミンポリマーの遊離アミン密度の関数である。有利には、本明細書に開示されている２ステッププロセスは、第１ステップにおいて炭素−炭素架橋に、第２ステップにおいて窒素−窒素架橋に主として依存することにより、高い塩化物結合能、及び他の競合イオンを超える塩化物に関する高い選択性の両方を提供する。
【０１３７】
第１ステップにおいて、架橋は、好ましくは、能力不足の、すなわち、遊離アミン不足の、炭素から炭素への架橋である。第２ステップにおいて、架橋は、アミン消費性であり、選択性についての調整を対象としている。所望の高い能力に基づいて、Ｃ−Ｎ比は、ＨＣｌ結合のためのアミン官能基を最大化するように好ましくは最適化されるが、ＧＩ条件下で安定である非吸収及び許容可能な口当たりを確保するように制御された粒子サイズの球形ポリマー粒子を依然として維持する。第１ステップ後に達成される好ましい炭素−炭素架橋の程度は、得られるビーズが水中４Ｘと６Ｘとの間で膨潤する（すなわち、４〜６の膨潤比）ことを可能にするのに十分である。
【０１３８】
一般に、架橋アミンポリマーは、遊離アミン部位を含む架橋ホモポリマーまたは架橋コポリマーであってよい。遊離アミン部位は、例えば、同じまたは変動する長さの繰り返しリンカー（もしくは介在）単位によって分離されていてよい。いくつかの実施形態において、ポリマーは、アミン部位及び介在リンカー単位を含有する繰り返し単位を含む。他の実施形態において、複数のアミン含有繰り返し単位は、１個以上のリンカー単位によって分離される。加えて、多官能性架橋剤は、ＨＣｌ結合官能基、例えば、アミン、（「活性な架橋剤」）を含んでいてよく、またはＨＣｌ結合官能基、例えば、アミン（「能動的架橋剤」）を欠失していてよい。
【０１３９】
好ましい実施形態において、第１の重合（架橋）ステップは、標的サイズ及び塩化物結合能を有するプリフォームアミンポリマービーズを生じさせる。例えば、１つのかかる実施形態において、ビーズは、人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び４〜６の範囲の膨潤比を有する。得られるプリフォームアミンポリマーは、次いで、好ましくは、塩基によって（少なくとも部分的に）脱プロトン化され、非プロトン化膨潤剤と合わされて、アミン官能基をプロトン化することなく遊離アミンポリマーを膨潤する。さらに、非プロトン化膨潤剤の量は、次いでアミン消費の架橋ステップを介して引き起こされる、テンプレートを効果的に形成するその後の架橋の程度を調整するように選択される。第２の架橋ステップにおいて、膨潤された脱プロトン化されたプリフォームアミンポリマーは、アミン反応性部位を含有する架橋剤によって架橋されて、重合後の架橋アミンポリマーを形成する。
【０１４０】
一般に、他の競合イオンを超える塩化物に関する選択性は、高度に架橋されたアミンポリマーによって達成される。例えば、比較的高い塩化物結合能は、膨潤剤（水）の存在下、プリフォームアミンポリマービーズを純架橋剤と反応させることによって得られ得る。この「非分散型」反応は、ＳＩＢ及びＳＯＢアッセイにおいて競合イオンを超える塩化物に関する高い選択性へのアクセスを与えるが、巨視的に（かつ微視的に）凝集されたポリマービーズも結果として生じさせる。したがって、ビーズ間反応及び結果として生じる凝集を回避するように、プリフォーム架橋ポリマービーズを分散させる第２の架橋ステップにおいて溶媒（例えば、ヘプタン）を含むことが有利である。しかし、あまりに多くの溶媒（分散剤）の使用は、得られるビーズが他の競合アニオンを超える塩化物に関する所望の選択性を有するのに十分に架橋されない点まで反応溶液を希釈する可能性がある（表１２を参照）。しかし、溶媒（分散剤）としても機能する架橋剤を使用することにより、十分な溶媒（分散剤）が、アミン消費性架橋の程度が不十分である点まで混合物を希釈することなくビーズ間反応及び凝集を回避するように反応混合物に含まれ得る。例えば、反応性を維持しながら（反応の間の凝集を回避するために）溶媒の分散特性を利用する試みにおいて、純ＤＣＥ及びＤＣＰが使用されることにより、溶媒（分散剤）及び架橋剤の両方として二重の目的の役割をなした。興味深いことに、ＤＣＥは、ＤＣＰ及び／またはヘプタンとの同様の反応と比較したとき、溶媒として優れた分散特性を有することが発見された。加えて、ＤＣＥに最初に分散され、次いで、水を添加してビーズを膨潤する第２の操作におかれたとき、観察される凝集がより少なかった。ビーズがＤＣＥに分散される前に水がプリフォームアミンポリマーに添加されると、凝集が起こる場合がある。
【０１４１】
架橋溶媒としての１，２−ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）の使用もまた、第２ステップの間にＨＣｌ分子を生じさせる。これらのＨＣｌ分子は、架橋反応のための反応部位をブロックすることにより架橋に利用可能な結合部位の数を限定する遊離アミン部位のいくつかをプロトン化する。その結果、ＤＣＥの使用は、二次的な架橋に自己制御的な効果を作り出す。
【０１４２】
上記実施形態の各々において、反応混合物は、広範な量の架橋剤を含有していてよい。例えば、一実施形態において、架橋剤は、反応混合物において、プリフォームアミンポリマーの量に対して大過剰で使用されてよい。別の言い方をすれば、かかる実施形態において、架橋剤は、架橋溶媒であり、すなわち、反応混合物のための溶媒及びプリフォームアミンポリマーのための架橋剤の両方である。かかる実施形態において、他の溶媒が、反応混合物に任意選択的に含まれていてよいが、必要とされるわけではない。代替的に、プリフォームアミンポリマー、膨潤剤及び架橋剤は、架橋剤と混和性であって膨潤剤と非混和性である溶媒に分散されていてよい。例えば、いくつかの実施形態において、膨潤剤は極性溶媒であってよく；いくつかのかかる実施形態において、例えば、膨潤剤は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、またはこれらの組み合わせを含んでいてよい。さらなる例として、膨潤剤が極性溶媒を含むとき、反応混合物のための溶媒系は、非極性溶媒、例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ジクロロブタン、またはこれらの組み合わせを典型的には含む。ある特定の実施形態において、架橋剤及び溶媒は同じであってよい；すなわち、溶媒は、架橋溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，４−ジクロロブタンまたはこれらの組み合わせである。
【０１４３】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、架橋剤、プリフォームアミンポリマーのための膨潤剤、及び（分散）溶媒を含む反応混合物に分散される。１つのかかる実施形態において、例えば、反応混合物における（分散）溶媒対プリフォームアミンポリマーの比は、少なくとも２：１（溶媒（ミリリットル）：プリフォームアミンポリマー（グラム））である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物における（分散）溶媒対プリフォームアミンポリマーの比は、少なくとも３：１（溶媒（ミリリットル）：プリフォームアミンポリマー（グラム））である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物における（分散）溶媒対プリフォームアミンポリマーの比は、少なくとも４：１（溶媒（ミリリットル）：プリフォームアミンポリマー（グラム））である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物における（分散）溶媒対プリフォームアミンポリマーの比は、少なくとも５：１（溶媒（ミリリットル）：プリフォームアミンポリマー（グラム））である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物における（分散）溶媒対プリフォームアミンポリマーの比は、少なくとも７．５：１（溶媒（ミリリットル）：プリフォームアミンポリマー（グラム））である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物における（分散）溶媒対プリフォームアミンポリマーの比は、少なくとも１０：１（溶媒（ミリリットル）：プリフォームアミンポリマー（グラム））である。上記実施形態の各々において、（分散）溶媒は、（プリフォームアミンポリマーに対して）不活性な溶媒、例えば、先に特定されている非極性溶媒の１種と、架橋溶媒との組み合わせを含んでいてよく、または、（分散）溶媒は、架橋溶媒（例えば、ＤＣＥまたはＤＣＰ）を排他的に含んでいてよい。
【０１４４】
架橋溶媒において（例えば、ＤＣＥ分散型反応）、ビーズを分散するのに使用される架橋溶媒（例えば、ＤＣＥ）の量に関わらず大過剰の架橋剤が存在する（例えば、１ｇ：３ｍＬ：：ビーズ：ＤＣＥ、及び１ｇ：１０ｍＬ：：ビーズ：ＤＣＥは、いずれも、大部分が反応の間に消費されない大過剰の架橋剤である）ことに注意されたい。これにも関わらず、相対的な架橋度、ならびにＳＩＢ及びＳＯＢアッセイにおける性能は、反応性架橋剤対ポリマービーズの比の変化に影響されない（表６を参照）。このことは、反応が、架橋剤（例えば、ＤＣＥ）の量よりもむしろポリマービーズの酸中和能によって制限されるため、可能となる。
【０１４５】
ＤＣＥまたは他の架橋剤とより効率的に反応するために、プリフォームポリマービーズのアミンは、（中性の、脱プロトン化された）遊離電子対を好ましくは有する。プリフォームポリマービーズの遊離アミンが架橋剤（例えば、ＤＣＥ）と反応するにしたがい、ＨＣｌが生成されてアミンがプロトン化されるようになることにより、反応を制限する。この理由で、プリフォームアミンポリマービーズは、第２の架橋ステップにおいて遊離アミンとして好ましくは出発する。プリフォームアミンポリマービーズが、炭素−炭素架橋の第１ステップの後にプロトン化されると、第２ステップにおけるアミン消費性架橋が制限され、これにより、他の競合イオンを超える塩化物に関する所望の選択性を低減させる。このことは、ＤＣＥによる第２ステップ架橋の直前に既知量のＨＣｌをプリフォームアミンポリマービーズに添加することによって実証されている（表７）。（プリフォームポリマーアミンビーズ中のアミンに対して）３ｍｏｌ％未満のＨＣｌが第２ステップ架橋の前に添加されるとき、ＳＩＢ及びＳＯＢにおける、合計塩化物能（ＳＧＦ）及び塩化物選択性は、第２ステップにおいてＨＣｌで処理しないビーズと同様である。（プリフォームポリマーアミンビーズ中のアミンに対して）５ｍｏｌ％超のＨＣｌが第２ステップ架橋の前に添加されるとき、ＳＩＢ及びＳＯＢにおける、合計塩化物能（ＳＧＦ）が増加して、塩化物選択性が減少し、これは、架橋剤の混入が少ないことを示す。
【０１４６】
第２ステップ架橋における脱プロトン化されたプリフォームポリマービーズの利益は、最終生成物を得るのに２つのステップを使用する利益を強調させる。アミンポリマービーズを形成する第１ステップにおいて、全てのモノマー（例えば、アリルアミン及びＤＡＰＤＡ）がプロトン化されて、依然として水相中にあり、非プロトン化アリルアミン（及び誘導体）の重合を厳密に制限するラジカル転位反応を回避する。一旦、ビーズが炭素−炭素架橋を通して形成されると、ビーズは、次いで、脱プロトン化されて、第２ステップにおいてアミン反応性架橋剤とさらに架橋され得る。
【０１４７】
大過剰の二重架橋剤／溶媒を前提として、この試薬の単一組み込みが起こり、本質的に疎水性であり、かつ本質的により疎水性であるＨＣｌ以外の望ましくない溶質との非特異的相互作用を増加させる可能性がある塩化アルキル官能基を架橋ポリマービーズにおいてもたらす可能性がある。水酸化アンモニウム溶液による洗浄は、塩化アルキルを、親水性でありかつ望ましくない溶質との非特異的相互作用を最小にするアルキル−アミン官能基に変換する。塩化アルキル以外の、より親水性の基、例えば、−ＯＨを生じさせる他の変更は、モノ−混入した架橋剤／溶媒をクエンチするのに好適である。
【０１４８】
いずれの範囲の重合化学が第１の反応ステップにおいて用いられてもよいが、架橋メカニズムは、主として炭素−炭素架橋であることを条件とする。このように、１つの例示的な実施形態において、第１の反応ステップは、ラジカル重合を含む。かかる反応において、アミンモノマーは、典型的には、単官能性ビニル、アリル、またはアクリルアミド（例えば、アリルアミン）であり、架橋剤は、２以上のビニル、アリルまたはアクリルアミド官能基を有する（例えば、ジアリルアミン）。同時の重合及び架橋は、単及び多官能性アリルアミンの混合物のラジカル開始重合を通して起こる。得られるポリマーネットワークは、炭素骨格を通してこうして架橋される。各架橋反応は、（炭素−ヘテロ原子結合が架橋の間に形成される置換反応とは対照的に）炭素−炭素結合を形成する。同時の重合及び架橋の間、モノマーのアミン官能基は、架橋反応を経ず、最終ポリマーにおいて保存される（すなわち、第１級アミンは第１級のままであり、第２級アミンは第２級のままであり、第３級アミンは第３級のままである）。
【０１４９】
第１反応ステップがラジカル重合を含むこれらの実施形態において、カチオン及びラジカル開始剤を含めた広範な開始剤が使用されてよい。使用され得る好適な開始剤のいくつかの例として：遊離ラジカルペルオキシ及びアゾ型化合物、例えば、アゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチレート、２，２’アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレン（ｍｅｔｈｙ１−ｅｎｅ）イソブチルアミジン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）、１，１’−アゾビス（ｌ−シクロヘキサンカルボ−ニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２，２’−アゾビス（イソブチルアミド）二水和物、２，２’−アゾビス（２−メチルプロパン）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、ＶＡＺＯ６７、シアノペンタン酸、ペルオキシピバレート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ジメチルビス（ブチルペルオキシ）ヘキサンが挙げられる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化１】
2020158530.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり、しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが、水素以外であることとする。別の言い方をすれば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のその他が、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。一実施形態において、例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アリール、脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ脂肪族であり、しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々が、水素でないこととする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、不飽和ヘテロ脂肪族、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリールであり、しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々が、水素でないこととする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたは複素環であり、しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々が、水素でないこととする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたは複素環であり、しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々が、水素でないこととする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１及びＲ２（これらが結合している窒素原子と組み合わされて）は、一緒になって、環構造の部分を構成し、その結果、式１によって記載されているモノマーが、窒素含有複素環（例えば、ピペリジン）となり、Ｒ３が水素、またはヘテロ脂肪族となる。さらなる例として、一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが、水素以外であることとする。さらなる例として、一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである。
【０１５１】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式１に相当するアミンの残基を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、水素、ヘテロアリール、アリール、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、しかし、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つが、アリールまたはヘテロアリールであることとする。例えば、この実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と組み合わされて、飽和または不飽和の窒素含有複素環式環を形成していてよい。さらなる例として、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と組み合わされて、ピロリジノ、ピロール、ピラゾリジン、ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、またはトリアジン環構造の部分を構成していてよい。さらなる例として、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と組み合わされて、ピペリジン環構造の部分を構成していてよい。
【０１５２】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式１に相当するアミンの残基を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族であり、しかし、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つが、水素以外であることとする。例えば、この実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、または複素環であってよく、しかし、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つが、水素以外であることとする。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と組み合わされて、飽和または不飽和の窒素含有複素環式環を形成していてよい。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と組み合わされて、ピロリジノ、ピロール、ピラゾリジン、ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、またはジアジン環構造の部分を構成していてよい。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と組み合わされて、ピペリジン環構造の部分を構成していてよい。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、式１に相当するアミンは、脂環式であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つは、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、水素、アルキル、アリル、ビニル、脂環式、アミノアルキル、アルカノール、または複素環であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つが、水素以外であることとする。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、アミン含有モノマーが重合され、ポリマーが、第１の反応ステップにおける置換重合反応において同時に架橋される。同時の重合及び架橋反応におけるアミン反応体（モノマー）は、置換重合のために１を超える回で反応することができる。１つのかかる実施形態において、アミンモノマーは、置換重合反応に関与する少なくとも２個の反応性アミン部位を保有する直鎖状アミンである。別の実施形態において、アミンモノマーは、置換重合反応に関与する少なくとも２個の反応性アミン部位を保有する分岐状アミンである。同時の置換重合及び架橋のための架橋剤は、少なくとも２個のアミン反応性部位、例えば、アルキル−塩化物、及びアルキル−エポキシドを典型的には有する。ポリマー内に組み込まれるために、第１級アミンは、架橋剤と、少なくとも１回反応し、潜在的には、３回まで反応し得、第２級アミンは、架橋剤と、２回まで反応することができ、第３級アミンは、架橋剤と、１回だけ反応することができる。一般に、しかし、相当数の第４級窒素／アミンの形成は一般に好ましくない、なぜなら、第４級アミンがプロトンに結合し得ないからである。
【０１５４】
本明細書に記載されている置換重合反応において使用され得る例示的なアミンとして、１，３−ビス［ビス（２−アミノエチル）アミノ］プロパン、３−アミノ−１−｛［２−（ビス｛２−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（３−アミノプロピル）アミノ｝プロパン、２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エタンアミン、トリス（３−アミノプロピル）アミン、１，４−ビス［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］ブタン、１，２−エタンジアミン、２−アミノ−１−（２−アミノエチルアミノ）エタン、１，２−ビス（２−アミノエチルアミノ）エタン、１，３−プロパンジアミン、３，３’−ジアミノジプロピルアミン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、２−メチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−メチル−１，３−ジアミノプロパン、３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン、１，３−ジアミノペンタン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，２−ジアミノプロパン、１，１０−ジアミノデカン、１，８−ジアミノオクタン、１，９−ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペンタン、３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩、Ｎ，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−イソプロピル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンテトラ塩酸塩、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、Ｎ−エチルエチレンジアミン、２，２’−ジアミノ−Ｎ−メチルジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−ブチルエチレンジアミン、２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロオクタデカン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、ピペラジン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン、２−メチルピペラジン、ホモピペラジン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、１，４，８，１２−テトラアザシクロペンタデカン、２−（アミノメチル）ピペリジン、３−（メチルアミノ）ピロリジンが挙げられる。
【０１５５】
置換重合反応及び重合後架橋反応において使用され得る例示的な架橋剤として、限定されないが、１個以上の多官能性架橋剤、例えば：ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホネート、ジ（ハロアルキル）アミン、トリ（ハロアルキル）アミン、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン、テトラ（ハロメチル）ベンゼン、エピハロヒドリン、例えば、エピクロロヒドリン及びエピブロモヒドリン、ポリ（エピクロロヒドリン）、（ヨードメチル）オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート、４−トシルオキシ−１，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、ｌ−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、ビス（２−クロロエチル）アミン、トリス（２−クロロエチル）アミン、及びビス（２−クロロエチル）メチルアミン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２’，３’エポキシプロピル）ペルフルオロ−ｎ−ブタン、２，６−ジ（オキシラン−２−イルメチル（ｍｅｔｈｙ１））−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、エチル５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４−ｈ−クロメン−２−カルボキシレート、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−スルフィド、１，３−ビス（３−グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フッ素、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７，３，３，１５、１１］ヘプタシロキサン、４，４’メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニル及びビス（ハロメチル）ナフタレン、トルエンジイソシアネート、塩化アクリロイル、メチルアクリレート、エチレンビスアクリルアミド、ピロメリット酸二無水物、二塩化スクシニル、ジメチルスクシネート、３−クロロ−１−（３−クロロプロピルアミノ−２−プロパノール、１，２−ビス（３−クロロプロピルアミノ）エタン、ビス（３−クロロプロピル）アミン、１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，３−ジクロロプロパン、１−クロロ−２，３−エポキシプロパン、トリス［（２−オキシラニル）メチル］アミンが挙げられる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式１ａに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、式１ａに相当するアミンのラジカル重合によって調製される：
【化２】
2020158530.tif 000006
式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。一実施形態において、例えば、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、不飽和ヘテロ脂肪族、複素環、またはヘテロアルキルである。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたは複素環である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アリル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、または複素環である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５（これらが結合している窒素原子と組み合わされて）は、一緒になって、環構造の部分を構成し、その結果、式１ａによって記載されているモノマーが、窒素含有複素環（例えば、ピペリジン）となる。さらなる例として、一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式１ｂに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式１ｂに相当するアミンの置換重合によって調製される：
【化３】
2020158530.tif 000007
式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり、Ｒ６は脂肪族であり、Ｒ６１及びＲ６２は、独立して、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族である。一実施形態において、例えば、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、または不飽和ヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたは複素環である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたは複素環である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ４及びＲ５（これらが結合している窒素原子と組み合わされて）は、一緒になって、環構造の部分を構成し、その結果、式１ａによって記載されているモノマーが、窒素含有複素環（例えば、ピペリジン）となる。さらなる例として、一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである。さらなる例として、この段落に列挙されている実施形態の各々において、Ｒ６は、メチレン、エチレンまたはプロピレンであってよく、Ｒ６１及びＲ６２は、独立して、水素、アリルまたはアミノアルキルであってよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式１ｃに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーである：
【化４】
2020158530.tif 000008
式中、Ｒ７は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、Ｒ８は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。例えば、１つのかかる実施形態において、例えば、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは、アリル部位を含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは、アミノアルキル部位を含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ、アリル部位を含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ、アミノアルキル部位を含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ７は、アリル部位を含み、Ｒ８は、アミノアルキル部位を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーである：
【化５】
2020158530.tif 000009
式中、
ｍ及びｎは、独立して、負でない整数であり；
Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、
【化６】
2020158530.tif 000010
であり；
Ｘ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
各Ｘ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸、またはハロであり；
ｚは、負でない整数である。
【０１６０】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、（ｉ）多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２に相当するアミンの置換重合または（２）式２に相当するアミンのラジカル重合によって調製され、ｍ及びｎは、独立して、０、１、２または３であり、ｎは、０または１である。
【０１６１】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、（ｉ）多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２に相当するアミンの置換重合または（２）式２に相当するアミンのラジカル重合によって調製され、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、またはヘテロアリールである。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、アルキル、アリル、ビニル、またはアミノアルキルである。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、アルキル、アリル、ビニル、−（ＣＨ２）ｄＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＮ［（ＣＨ２）ｅＮＨ２）］２であり、ここで、ｄ及びｅは、独立して、２〜４である。この段落の上記の例示的な実施形態の各々において、ｍ及びｚは、独立して、０、１、２または３であってよく、ｎは、０または１である。
【０１６２】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、（ｉ）多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２に相当するアミンの置換重合または（２）式２に相当するアミンのラジカル重合によって調製され、Ｘ２は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。例えば、１つのかかる実施形態において、Ｘ２は、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｘ２は、アルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｘ２は、アルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、アルキル、アリル、ビニル、またはアミノアルキルである。この段落の上記の例示的な実施形態の各々において、ｍ及びｚは、独立して、０、１、２または３であってよく、ｎは、０または１である。
【０１６３】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、（ｉ）多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２に相当するアミンの置換重合または（２）式２に相当するアミンのラジカル重合によって調製され、ｍは、正の整数である。例えば、１つのかかる実施形態において、ｍは、正の整数であり、ｚはゼロであり、Ｒ２０は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｍは、正の整数（例えば、１〜３）であり、ｚは、正の整数（例えば、１〜２）であり、Ｘ１１は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、Ｒ２０は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｍは、正の整数であり、ｚは、ゼロ、１または２であり、Ｘ１１は、水素、アルキル、アルケニル、またはアミノアルキルであり、Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、またはアミノアルキルである。
【０１６４】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、（ｉ）多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２に相当するアミンの置換重合または（２）式２に相当するアミンのラジカル重合によって調製され、ｎは、正の整数であり、Ｒ３０は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｎは０または１であり、Ｒ３０は、水素、アルキル、アルケニル、またはアミノアルキルである。
【０１６５】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、（ｉ）多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２に相当するアミンの置換重合または（２）式２に相当するアミンのラジカル重合によって調製され、ｍ及びｎは、独立して、負でない整数であり、Ｘ２は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。例えば、１つのかかる実施形態において、ｍは、０〜２であり、ｎは、０または１であり、Ｘ２は、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｍは、０〜２であり、ｎは、０または１であり、Ｘ２は、アルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｍは、０〜２であり、ｎは、０または１であり、Ｘ２は、アルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアミノアルキルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２ａに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２ａに相当するアミンの置換重合によって調製される：
【化７】
2020158530.tif 000011
式中、
ｍ及びｎは、独立して、負でない整数であり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロ脂肪族、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２１及びＲ３１は、独立して、水素またはヘテロ脂肪族であり；
Ｒ４１は、水素、置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、
【化８】
2020158530.tif 000012
であり；
Ｘ２は、アルキルまたは置換ヒドロカルビルであり；
各Ｘ１２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ボロン酸またはハロであり；
ｚは、負でない整数である。
【０１６７】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２ａに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式１に相当するアミンの置換重合によって調製される。例えば、１つのかかる実施形態において、ｍ及びｚは、独立して、０、１、２または３であり、ｎは、０または１である。
【０１６８】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは式２ａに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、多官能性架橋剤（アミン部位も任意選択的に含む）による式２ａに相当するアミンの置換重合によって調製され、各Ｒ１１は、独立して、水素、脂肪族、アミノアルキル、ハロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ２１及びＲ３１は、独立して、水素またはヘテロ脂肪族であり、Ｒ４１は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、またはヘテロアリールである。例えば、１つのかかる実施形態において、各Ｒ１１は、水素、脂肪族、アミノアルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ２１及びＲ３１は、独立して、水素またはヘテロ脂肪族であり、Ｒ４１は、水素、アルキルアミノ、アミノアルキル、脂肪族、またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、各Ｒ１１は、水素、脂肪族、アミノアルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ２１及びＲ３１は、水素またはアミノアルキルであり、Ｒ４１は、水素、脂肪族、またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、各Ｒ１１及びＲ４１は、独立して、水素、アルキル、またはアミノアルキルであり、Ｒ２１及びＲ３１は、独立して、水素またはヘテロ脂肪族である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、各Ｒ１１及びＲ４１は、独立して、水素、アルキル、−ＣＨ２）ｄＮＨ２、−（ＣＨ２）ｄＮ［（ＣＨ２）ｅＮＨ２）］２：ここで、ｄ及びｅは、独立して、２〜４である；Ｒ２１及びＲ３１は、独立して、水素またはヘテロ脂肪族である。この段落の上記の例示的な実施形態の各々において、ｍ及びｚは、独立して、０、１、２または３であってよく、ｎは、０または１である。
【０１６９】
式２ａに相当する繰り返し単位を含むポリマーの合成のための例示的なアミンとして、限定されないが、表Ａに見られるアミンが挙げられる。
【０１７０】
【表１】
2020158530.tif 000013
【表２】
2020158530.tif 000014
【０１７１】
式２ａに相当するアミンの残基を含むポリマーの合成のための例示的な架橋剤として、限定されないが、表Ｂに見られる架橋剤が挙げられる。
【表３】
2020158530.tif 000015
【０１７２】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンのラジカル重合によって調製される：
【化９】
2020158530.tif 000016
式中、
ｍ及びｎは、独立して、負でない整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、水素、置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり；
Ｒ２２及びＲ３２は、独立して、水素置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり；
Ｒ４２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、
【化１０】
2020158530.tif 000017
であり；
Ｘ２は、アルキル、アミノアルキル、またはアルカノールであり；
各Ｘ１３は、独立して、水素、ヒドロキシ、脂環式、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、ボロン酸またはアリールであり；
ｚは、負でない整数であり、
式２ｂに相当するアミンは、少なくとも１つのアリル基を含む。
【０１７３】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンのラジカル重合によって調製され、ｍ及びｚは、独立して、０、１、２または３であり、ｎは、０または１である。
【０１７４】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、式１に相当するアミンのラジカル重合によって調製され、（ｉ）Ｒ１２もしくはＲ４２は、独立して、少なくとも１つのアリルもしくはビニル部位を含み、（ｉｉ）ｍは、正の整数であり、Ｒ２２は、少なくとも１つのアリルもしくはビニル部位を含み、及び／または（ｉｉｉ）ｎは、正の整数であり、Ｒ３２は、少なくとも１つのアリル部位を含む。例えば、１つのかかる実施形態において、ｍ及びｚは、独立して、０、１、２または３であり、ｎは、０または１である。例えば、１つのかかる実施形態において、Ｒ１２またはＲ４２は、組み合わされて、少なくとも２つのアリルまたはビニル部位を含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｍは、正の整数であり、Ｒ１２、Ｒ２２及びＲ４２は、組み合わされて、少なくとも２つのアリルまたはビニル部位を含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｎは、正の整数であり、Ｒ１２、Ｒ３２及びＲ４２は、組み合わされて、少なくとも２つのアリルまたはビニル部位を含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ｍは、正の整数であり、ｎは、正の整数であり、Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ３２及びＲ４２は、組み合わされて、少なくとも２つのアリルまたはビニル部位を含む。
【０１７５】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンのラジカル重合によって調製され、各Ｒ１２は、独立して、水素、アミノアルキル、アリル、またはビニルであり、Ｒ２２及びＲ３２は、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルカノール、ヘテロアリール、脂環式複素環、またはアリールであり、Ｒ４２は、水素または置換ヒドロカルビルである。例えば、１つのかかる実施形態において、各Ｒ１２は、アミノアルキル、アリルまたはビニルであり、Ｒ２２及びＲ３２は、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、またはアルカノールであり、Ｒ４２は、水素または置換ヒドロカルビルである。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、各Ｒ１２及びＲ４２は、独立して、水素、アルキル、アリル、ビニル、−（ＣＨ２）ｄＮＨ２または−（ＣＨ２）ｄＮ［（ＣＨ２）ｅＮＨ２］２：ここで、ｄ及びｅは、独立して、２〜４である；Ｒ２２及びＲ３２は、独立して、水素またはヘテロ脂肪族である。
【０１７６】
式２ｂによって記載されるポリマーの合成のための例示的なアミン及び架橋剤（またはその塩、例えばその塩酸、リン酸、硫酸、または臭化水素酸塩）として、限定されないが、表Ｃにおけるものが挙げられる。
【０１７７】
【表４】
2020158530.tif 000018
【０１７８】
いくつかの実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、式１、１ａ、１ｂ、１ｃ、２、２ａ及び２ｂのいずれかに記載されているモノマーを利用して得られるプリフォームポリマーまたは式３に記載されている繰り返し単位から構成される直鎖状ポリマーと、外部架橋剤、または架橋部位として機能し得る既存のポリマー官能基との反応に由来する架橋アミンポリマーである。式３は、プリフォームコポリマーまたはターポリマーの繰り返し単位であり得、ここで、Ｘ１５は、ランダム、交互、またはブロックコポリマーのいずれかである。式３における繰り返し単位は、分岐状または超分岐状であるプリフォームポリマーの繰り返し単位を表すこともでき、第１級の分岐点は、ポリマーの主鎖中のいずれの原子からであることもできる：
【化１１】
2020158530.tif 000019
式中、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり；
Ｘ１５は、
【化１２】
2020158530.tif 000020
であり、
Ｘ５は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ（−Ｏ−）、またはアミノであり
ｚは、負でない整数である。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘ５は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ、またはアミノであり、ｍ及びｚは、負でない整数である。別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、Ｘ５は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ（−Ｏ−）、またはアミノであり、ｍ及びｚは、負でない整数である。別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、不飽和脂肪族または不飽和ヘテロ脂肪族であり、Ｘ５は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ、またはアミノであり、ｚは、負でない整数である。別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｘ５は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ、またはアミノであり、ｚは、負でない整数である。別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸、ハロ、ハロアルキル、アルカノール、またはエーテルであり、Ｘ５は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ、またはアミノであり、ｚは、負でない整数である。別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり、Ｘ５は、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、エーテル、アルカノール、またはハロアルキルであり、ｚは、負でない整数である。
【０１８０】
ラジカル重合反応において使用され得る例示的な架橋剤として、限定されないが、１個以上の多官能性架橋剤、例えば：１，４−ビス（アリルアミノ）ブタン、１，２−ビス（アリルアミノ）エタン、２−（アリルアミノ）−１−［２−（アリルアミノ）エチルアミノ］エタン、１，３−ビス（アリルアミノ）プロパン、１，３−ビス（アリルアミノ）−２−プロパノール、トリアリルアミン、ジアリルアミン、ジビニルベンゼン、１，７−オクタジエン、１，６−ヘプタジエン、１，８−ノナジエン、１，９−デカジエン、１，４−ジビニルオキシブタン、１，６−ヘキサメチレンビスアクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（ビニルスルホニルアセチル）エチレンジアミン、１，３−ビス（ビニルスルホニル）２−プロパノール、ビニルスルホン、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドポリビニルエーテル、ポリアリルエーテル、ジビニルベンゼン、１，４−ジビニルオキシブタン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８１】
式１〜３におけるモノマー及びポリマーから誘導される架橋ポリマーは、溶液もしくはバルク、または分散媒体のいずれかにおいて合成されてよい。本開示のポリマーの合成に好適である溶媒の例として、限定されないが、水、低沸点アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、クロロベンゼン、トルエンが挙げられる。
【０１８２】
先に記述されているように、第１重合ステップの生成物は、直径が５〜１０００ミクロンの範囲、好ましくは１０〜５００ミクロン、最も好ましくは４０〜１８０ミクロンに制御されている好ましくはビーズの形態である。
【０１８３】
第１重合ステップの生成物は、水中での膨潤比が２と１０との間、より好ましくは約３〜約８、最も好ましくは約４〜約６である好ましくはビーズの形態である。
【０１８４】
加えて、第１重合ステップから得られる架橋ポリマービーズは、プロトン化されると、第２の架橋ステップにおける窒素−窒素架橋の量を低減し得る。したがって、ある特定の実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、塩基、好ましくは強塩基、例えば、水酸化物塩基による処理によって少なくとも部分的に脱プロトン化される。例えば、一実施形態において、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣｓＯＨまたは他の金属水酸化物であってよい。電荷が、プリフォーム架橋アミンポリマービーズから、脱プロトン化によって除去されると、ビーズがつぶれる傾向にあり、ビーズがつぶれるのを予防しない限り、第２ステップにおいて使用される架橋剤は、ポリマーにおける結合部位にアクセスできない場合がある。架橋ポリマービーズがつぶれるのを予防する１つの手段は、膨潤剤、例えば、水の使用によりビーズを膨潤することにより、第２ステップの架橋剤が結合部位にアクセスするのを可能にすることである。
【０１８５】
プリフォームポリマーは、少なくとも２個のアミン反応性官能基を含有する架橋化合物の範囲のいずれかを使用して重合後の架橋ポリマーを形成するように架橋されてよい。１つのかかる実施形態において、架橋剤は、ハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及びその誘導体、スルホネート及びその誘導体、アシルハライド、アジリジン、α，β−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、ならびにペンタフルオロアリール基からなる群から選択される少なくとも２個のアミン反応性基を含有する化合物である。架橋剤は、例えば、表Ｂから選択される架橋剤を含めた本明細書に開示されている架橋剤のいずれかであってよい。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、架橋剤は、ジハライド、例えば、ジクロロアルカンである。
【０１８６】
先に記述されているように、ある特定の実施形態において、プリフォームアミンポリマーのための膨潤剤は、架橋剤と併せて第２重合ステップのための反応混合物に含まれていてよい。一般に、膨潤剤及び架橋剤は、混和性であっても非混和性であってもよく、膨潤剤は、プリフォームアミンポリマーを膨潤する能力を有するいずれの組成物または組成物の組み合わせであってもよい。例示的な膨潤剤として、極性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、反応混合物に含まれる膨潤剤の量は、典型的には、膨潤剤のためのプリフォームアミンポリマーの吸収能より少ない。例えば、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、４未満：１であることが一般に好ましい。さらなる例として、いくつかの実施形態において、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、３未満：１である。さらなる例として、いくつかの実施形態において、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、２未満：１である。さらなる例として、いくつかの実施形態において、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、１未満：１である。さらなる例として、いくつかの実施形態において、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、０．５未満：１である。さらなる例として、いくつかの実施形態において、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、０．４未満：１である。さらなる例として、いくつかの実施形態において、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、０．３未満：１である。一般に、しかし、反応混合物における膨潤剤対プリフォームポリマーの重量比は、典型的には、それぞれ、少なくとも０．０５：１である。
【０１８７】
膨潤剤が水を含むとき、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約４未満：１（水対ポリマー）である。例えば、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約３．５未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約３未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約２．５未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約２未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約１．５未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約１未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約０．７５未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約０．５未満：１である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、反応混合物は、水を膨潤剤として含み、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、約０．２５未満：１である。一般に、しかし、水が膨潤剤として用いられるとき、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約０．１５：１（水対ポリマー）であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約０．２：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約０．２５：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約０．５：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約０．７５：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約１：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約１．５：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約２：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約２．５：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約３：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、一実施形態において、反応混合物における水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、典型的には、少なくとも約３．５：１であるが、プリフォームアミンポリマーの水吸収能未満である。このように、ある特定の実施形態において、水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、約０．１５：１〜約４：１の範囲である。さらなる例として、ある特定の実施形態において、水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、約０．２：１〜約３．５：１の範囲である。さらなる例として、ある特定の実施形態において、水対プリフォームアミンポリマーの重量比は、約０．２：１〜約３：１の範囲である。
【０１８８】
上記実施形態の各々において、反応混合物は、広範な量の架橋剤を含有していてよい。例えば、一実施形態において、架橋剤は、反応混合物において、プリフォームアミンポリマーの量に対して大過剰で使用されてよい。別の言い方をすれば、かかる実施形態において、架橋剤は、架橋溶媒であり、すなわち、反応混合物のための溶媒及びプリフォームアミンポリマーのための架橋剤の両方である。かかる実施形態において、他の溶媒が、反応混合物に任意選択的に含まれていてよいが、必要とされるわけではない。代替的に、プリフォームアミンポリマー、膨潤剤及び架橋剤は、架橋剤と混和性であって膨潤剤と非混和性である溶媒に分散されていてよい。例えば、いくつかの実施形態において、膨潤剤は極性溶媒であってよく；いくつかのかかる実施形態において、例えば、膨潤剤は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、またはこれらの組み合わせを含んでいてよい。さらなる例として、膨潤剤が極性溶媒を含むとき、反応混合物のための溶媒系は、非極性溶媒、例えば、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ジクロロブタン、またはこれらの組み合わせを典型的には含む。ある特定の実施形態において、架橋剤及び溶媒は同じであってよい；すなわち、溶媒は、架橋溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，４−ジクロロブタンまたはこれらの組み合わせである。
【０１８９】
反応混合物が膨潤剤を含むこれらの実施形態において、プリフォームアミンポリマーが反応混合物において膨潤剤と合わされる前に、プリフォームアミンポリマーを溶媒（代替的に、分散剤と称することがある）と合わせることが好ましい場合がある。ある特定の実施形態において、得られる架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーが膨潤剤と合わされる前に、プリフォームアミンポリマーが、膨潤剤と非混和性である溶媒（分散剤）と合わされるとき、凝集されにくい傾向がある。このように、ある特定の実施形態において、重合後の架橋アミン粒子の集団からなる代表的なサンプルにおいて粒子の２５％未満が凝集されて凝集体になる。例えば、いくつかの実施形態において、重合後の架橋アミン粒子の集団からなる代表的なサンプルにおいて粒子の２０％未満が凝集されて凝集体になる。さらなる例として、いくつかの実施形態において、重合後の架橋アミン粒子の集団からなる代表的なサンプルにおいて粒子の１５％未満が凝集されて凝集体になる。さらなる例として、いくつかの実施形態において、重合後の架橋アミン粒子の集団からなる代表的なサンプルにおいて粒子の１０％未満が凝集されて凝集体になる。さらなる例として、いくつかの実施形態において、重合後の架橋アミン粒子の集団からなる代表的なサンプルにおいて粒子の５％未満が凝集されて凝集体になる。さらなる例として、いくつかの実施形態において、重合後の架橋アミン粒子の集団からなる代表的なサンプルにおいて粒子の１％未満が凝集されて凝集体になる。凝集は、顕微鏡または他の粒度分布測定手段を使用して評価され得る。凝集の欠失は、巨視的及び／または微視的塊を欠く概して分離された遊離の流動ビーズとして定義され得る。粒度分布（他のいずれかの箇所に定義されているように）は、例えば重合後の架橋アミンポリマーの平均サイズ（ｄ（５０））及び／またはｄ（９０）が、先に記載されているプリフォームアミンポリマーブレッドと比較して架橋ステップ後に増加するとき、凝集が起こることを示唆することができる。
【０１９０】
一実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、第１ステップにおいて形成され、プリフォームアミンポリマーは、第２ステップにおいて架橋されて、プリフォームアミンポリマーを第１及び第２ステップ間で単離することなく、重合後の架橋ポリマーを形成する（「ワンポット合成」と称されることがある）。例えば、１つのかかる実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、（本明細書において先に記載されているように）第１の反応混合物において形成され、次いで、プリフォームアミンポリマーを第１の反応混合物において単離することなく、プリフォームアミンポリマーが、本明細書に開示されている架橋剤（例えば、表Ｂから選択される架橋剤を含む）のいずれかを使用して架橋される。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、プリフォームポリマーは、本明細書に開示されている非極性溶媒（例えば、架橋溶媒を含む）のいずれかに分散されて反応混合物を形成してよく、膨潤剤が、反応混合物に添加される。１つのかかる例示的な実施形態において、架橋剤は、表Ｂから選択され、溶媒は、架橋性の水非混和性溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン（「ＤＣＥ」）または１，３−ジクロロプロパン（「ＤＣＰ」）であり、膨潤剤は、水を含む。上記実施形態の各々において、プリフォームポリマーは、式１、１ａ、１ｂ、１ｃ、２、２ａ及び２ｂのいずれかに記載されているモノマーの残基を含有するアミン含有ポリマー、または式３に記載されている繰り返し単位から構成される直鎖状ポリマーであってよく；例えば、上記の実施形態の各々において、プリフォームポリマーは、２個以上の小分子アミンの残基と、表Ｃに開示されている架橋剤とを含有していてよい。
【０１９１】
１つの例示的な実施形態において、プリフォームポリアミンポリマーは、例えば懸濁条件で架橋されて、目標とする粒子サイズ及び形態の粒子を生成し得る。架橋剤は、水混和性または水混和性のいずれであってもよい。水非混和性架橋剤（例えば、ＤＣＥまたはＤＣＰ）が分散剤として使用されるとき、例えば、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいて、実証されるように、高い塩化物結合選択性が達成される。
【０１９２】
一実施形態において、アミンポリマーは、同じ反応フラスコにおいて１つの反応系列で形成され、次いでさらに架橋され得る。架橋アミンポリマーは、例えば懸濁条件で調製されて、目標とする粒子サイズ及び形態の粒子を生成し得る。同じ反応フラスコにおいて、単離することなく、ビーズ中の水分含有量が、ディーンスターク法または他の同様の蒸発技術によって低下され得る。水は、第２架橋反応が行われて所望の特性及び特徴を有する最終ポリマーを生成することができるような目標とする量に調整される。
【０１９３】
一実施形態において、架橋アミンポリマーは、架橋剤によって架橋ポリマーに導入されたいずれの残りのアミン反応性基（例えば、アミン反応性官能基）の濃度も低減するように処理される。例えば、１つのかかる実施形態において、架橋ポリマー（例えば、先に記載されている重合後の架橋ポリマー）は、クエンチ剤、例えば、塩基によって処理され、洗浄され、加熱され、または他の場合には、処理されてアミン反応性基を除去またはクエンチする。例えば、一実施形態において、架橋ポリマーは、水酸化アンモニウムによって処理される。水酸化アンモニウム処理は、反応の直後、洗浄ステップの間、またはポリマーが洗浄及び加熱された後に行われ得、この場合、ポリマーは、別のシリーズの洗浄ステップを通して処理され得る。別の実施形態において、架橋ポリマーは、常套のまたは真空オーブンにおいて室温を超える温度で、ある期間、例えば６０℃で３６時間超加熱される。オーブンでのインキュベーションは、酸化の可能性を低減するために不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）下で行われてよい。
【０１９４】
一実施形態において、ＳＧＦ、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおけるクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して、第１の塩化物に関する選択性を特徴とするプリフォームアミンポリマーは、重合後架橋反応において架橋されて、ＳＧＦ、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおけるクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して、第２の（異なる）塩化物に関する選択性を有する架橋ポリマー（すなわち、重合後の架橋ポリマー）を付与する。１つのかかる実施形態において、プリフォームアミンポリマーは、少なくとも１つがアミン部位を含む多官能性試薬の置換重合の反応生成物である。別のかかる実施形態において、プリフォームポリマーは、少なくとも１個のアミン部位または窒素含有部位を含むモノマーのラジカル重合の反応生成物である。第２の架橋ステップ（プリフォームポリマーが単離された後、またはワンポット反応における第２ステップとして任意選択的に行われてよい）において、プリフォームアミンポリマーは、アミン部位を任意選択的に含有する多官能性架橋剤によって架橋される。
【０１９５】
１つの例示的な実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおいて、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少する。例えば、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、プリフォームポリマーと比較して、ＳＩＢにおいて、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１０％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも２５％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも５０％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも７５％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１００％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１２５％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１５０％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＩＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも２００％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも２０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも３０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも４０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも５０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも６０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも７０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも８０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも９０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関する能力が、ＳＩＢにおけるリン酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも９５％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し（百分率増加が、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、またはさらに少なくとも２００％である）、リン酸塩に関する結合能が減少し（百分率減少が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはさらに少なくとも９５％である）、（ｉｉ）プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少する。
【０１９６】
１つの例示的な実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩、クエン酸塩またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少する。例えば、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、プリフォームポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少する。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、合わされた、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する結合能が減少する。
【０１９７】
さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１０％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも２５％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも５０％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも７５％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１００％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１２５％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１５０％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける塩化物に関する能力が、ＳＯＢにおける塩化物に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも２００％超である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも１０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも２０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも３０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも４０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも５０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも６０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも７０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも８０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも９０％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、ＳＯＢにおける、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する能力が、ＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関するプリフォームポリマーの結合能の少なくとも９５％未満である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し（百分率増加が、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、またはさらに少なくとも２００％である）、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩に関する結合能が減少し（百分率減少が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはさらに少なくとも９５％である）、（ｉｉ）プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける結合能が減少する。
【０１９８】
式１〜３に記載されている出発分子は、本発明の１以上の他のモノマー、オリゴマーまたは他の重合可能な基と共重合されてよい。かかるコポリマー構造として、限定されないが、ブロックまたはブロック様ポリマー、グラフトコポリマー、及びランダムコポリマーを挙げることができる。式１〜３に記載されているモノマーの混入は、１％〜９９％の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、コモノマーの混入は、２０％と８０％との間である。
【０１９９】
単独または組み合わされて使用されてよいコモノマーの非限定例として：スチレン、アリルアミン塩酸塩、置換アリルアミン塩酸塩、置換スチレン、アルキルアクリレート、置換アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート、置換アルキルメタクリレート、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド、Ｎ−アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、ビニルアセテート、Ｎ−ビニルアミド、マレイン酸誘導体、ビニルエーテル、アリル（ａｌｌｙｌｅ）、メタリルモノマーならびにこれらの組み合わせが挙げられる。これらのモノマーの官能化されたバージョンが使用されてもよい。この発明において使用されてよいさらなる特異的なモノマーまたはコモノマーとして、限定されないが、２−プロペン−１−イルアミン、１−（アリルアミノ）−２−アミノエタン、１−［Ｎ−アリル（２−アミノエチル）アミノ］−２−アミノエタン、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート（全異性体）、ブチルメタクリレート（全異性体）、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、メタクリル酸、ベンジルメタクリレート、フェニルメタクリレート、メタクリロニトリル、ａメチルスチレン、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート（全異性体）、ブチルアクリレート（全異性体）、２−エチルヘキシルアクリレート、イソボルニルアクリレート、アクリル酸、ベンジルアクリレート、フェニルアクリレート、アクリロニトリル、スチレン、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート（全異性体）、ヒドロキシブチルメタクリレート（全異性体）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、トリエチレングリコールメタクリレート、イタコン酸無水物、イタコン酸、グリシジルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート（全異性体）、ヒドロキシブチルアクリレート（全異性体）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレート、トリエチレングリコールアクリレート、メタクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−Ｎ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−メチロールメタクリルアミド、Ｎ−エチロールメタクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−Ｎブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ−エチロールアクリルアミド、４−アクリロイルモルホリン、ビニル安息香酸（全異性体）、ジエチルアミノスチレン（全異性体）、ａ−メチルビニル安息香酸（全異性体）、ジエチルアミノａ−メチルスチレン（全異性体）、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、トリメトキシシリルプロピルメタクリレート、トリエトキシシリルプロピルメタクリレート、トリブトキシシリルプロピルメタクリレート、ジメトキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジエトキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジブトキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジイソプロポキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジメトキシシリルプロピルメタクリレート、ジエトキシシリルプロピルメタクリレート、ジブトキシシリルプロピルメタクリレート、ジイソプロポキシシリルプロピルメタクリレート、トリメトキシシリルプロピルアクリレート、トリエトキシシリルプロピルアクリレート、トリブトキシシリルプロピルアクリレート、ジメトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジエトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジブトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジイソプロポキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジメトキシシリルプロピルアクリレート、ジエトキシシリルプロピルアクリレート、ジブトキシシリルプロピルアクリレート、ジイソプロポキシシリルプロピルアクリレート、マレイン酸無水物、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ブチルマレイミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、アリルアミン、メタリルアミン、アリルアルコール、メチル−ビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ブチルビニル（ｖｉｎｙｌｔ）エーテル、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、ビニルアセテート、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２００】
プリフォーム架橋ポリマーに対するさらなる修飾は、限定されないが、アミンモノマー、さらなる架橋剤、及びポリマーを含めた修飾剤の添加を通してなされ得る。修飾は、共有結合または非共有結合法を通して達成され得る。これらの修飾は、プリフォーム架橋ポリマーの表面に偏向された修飾を含めたプリフォームポリマー材料全体を通して均等または不均等に分散され得る。さらに、修飾は、限定されないが、残存する反応性基、例えば、プリフォームポリマーにおけるハロアルキル基及びアリル基との間で起こる反応を含めて、プリフォーム架橋ポリマーの物性を変更するようになされ得る。プリフォーム架橋ポリマーに対する反応及び修飾は、限定されないが、酸塩基反応、求核置換反応、マイケル反応、非共有結合静電相互作用、疎水性相互作用、物理的相互作用（架橋）及びラジカル反応を挙げることができる。
【０２０１】
一実施形態において、重合後の架橋アミンポリマーは、式４に相当する構造を含む架橋アミンポリマーである：
【化１３】
2020158530.tif 000021
式中、各Ｒは、独立して、水素、または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間のエチレン架橋
【化１４】
2020158530.tif 000022
であり、ａ、ｂ、ｃ、及びｍは、整数である。典型的には、ｍは、拡大されたポリマーネットワークを示す大きい整数である。１つのかかる実施形態において、ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）は、約１：１〜５：１の範囲である。例えば、１つのかかる実施形態において、ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）は、約１．５：１〜４：１の範囲である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）は、約１．７５：１〜３：１の範囲である。例えば、１つのかかる実施形態において、ａ及びｂの合計の比は、５７であり、ｃは、２４であり、ｍは、拡大されたポリマーネットワークを示す大きい整数である。上記実施形態の各々において、ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）は、約２：１〜２．５：１の範囲である。上記の実施形態の各々において記述されているように、各Ｒは、独立して、水素、または２個の窒素原子間のエチレン架橋であってよい。典型的には、しかし、Ｒ置換基の５０〜９５％が、水素であり、５〜５０％が、エチレン架橋
【化１５】
2020158530.tif 000023
である。例えば、１つのかかる実施形態において、Ｒ置換基の５５〜９０％が、水素であり、１０〜４５％が、エチレン架橋
【化１６】
2020158530.tif 000024
である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ置換基の６０〜９０％が水素であり、１０〜４０％がエチレン架橋である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ置換基の６５〜９０％が水素であり、１０〜３５％が、エチレン架橋
【化１７】
2020158530.tif 000025
である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ置換基の７０〜９０％が水素であり、１０〜３０％が、エチレン架橋である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ置換基の７５〜８５％が水素であり、１５〜２５％が、エチレン架橋である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ置換基の８０〜８５％が水素であり、１５〜２０％が、エチレン架橋である。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、Ｒ置換基の約８１％が水素であり、約１９％が、エチレン架橋である。
【０２０２】
実施例により詳細に記載されているように、架橋及び／または絡み合いが増加したポリマーは、架橋及び／または絡み合いがより少ないものよりも膨潤が少ないことが見出され、また、妨害イオン、例えば、リン酸塩の結合が有意に低減された一方で、架橋及び／または絡み合いが少ないポリマー以上の、標的イオン（例えば、塩化物）に関する結合能も有した。選択性効果が２つの異なる方法で導入された：１）能力全体が、塩化物特異性のために犠牲になった。塩化物結合部位（例えば、エピクロロヒドリン）を含まない架橋剤は、架橋の増加を可能にするが、能力全体が、ポリマーに組み込まれる架橋剤の量に比例して減少される。２）能力全体が、塩化物特異性のために保存される：塩化物結合部位（例えば、ジアリルアミン）を含む架橋剤は、架橋の増加を可能にするが、能力全体は、同じのままであるか、または少量だけ低減される。
【０２０３】
本明細書に記載のポリマーは、正電荷の形成、続いてのアニオン結合のためのイオン結合特性、一般に、プロトン結合を示す。好ましい実施形態において、ポリマーは、塩化物結合特性を示す。イオン（例えば、塩化物）結合能は、特定のイオンの量の指標であり、イオン結合剤は、所与の溶液において結合することができる。例えば、イオン結合ポリマーの結合能は、インビトロ、例えば、水中、もしくは食塩溶液中、または、胃腸腔条件を代表するカチオン及びアニオンを含有する溶液／マトリクス中インビトロで、あるいは、例えば、イオン（例えば、重炭酸塩またはクエン酸塩）尿排泄からインビボで、あるいは、例えば吸引液、例えば、実験動物、患者またはボランティアから得られたチャイム／胃腸腔内容物を使用してエキソビボで測定され得る。測定は、標的イオンのみを含有する、またはポリマーに対する結合のための標的イオンと競合する他の競合溶質を少なくとも含まない溶液においてなされ得る。これらの場合において、非干渉緩衝液が使用される（例えば、さらなる塩化ナトリウムを含むまたは含まない、塩酸の溶液）。代替的には、測定は、他の競合溶質、例えば、樹脂に対する結合のための標的イオンと競合する他のイオンまたは代謝物を含有する干渉緩衝液においてなされ得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、塩酸に結合する。インビボ用途では、例えば、代謝性アシドーシスの治療において、ポリマーは、高いプロトン及び塩化物結合能を有することが望ましい。結合能のインビトロ測定は、インビボでの結合能に必ずしも解釈されない。そのため、結合能をインビトロの結合能及びインビボの結合能の両方の点で定義することが有用である。
【０２０５】
ＨＣｌにおける、本発明のポリマーのインビトロでの塩化物結合能は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５ｍｍｏｌ／ｇ超であり得る。いくつかの実施形態において、標的イオンに関する、本発明のポリマーのインビトロでの塩化物結合能は、約５．０ｍｍｏｌ／ｇ超、好ましくは約７．０ｍｍｏｌ／ｇ超、さらにより好ましくは約９．０ｍｍｏｌ／ｇ超、なおさらにより好ましくは約１０．０ｍｍｏｌ／ｇ超である。いくつかの実施形態において、塩化物結合能は、約５．０ｍｍｏｌ／ｇ〜約２５ｍｍｏｌ／ｇ、好ましくは約７．５ｍｍｏｌ／ｇ〜約２０ｍｍｏｌ／ｇ、さらにより好ましくは約１０ｍｍｏｌ／ｇ〜約１５ｍｍｏｌ／ｇの範囲であり得る。塩化物結合能を決定するためのいくつかの技術が当該分野において公知である。
【０２０６】
インビボでの最大結合能（すなわち、ヒトのＧＩ管において遭遇されやすい条件で結合された［プロトン及び］塩化物の最大量）は、人工胃液アッセイ（「ＳＧＦ」）において１２〜１６時間の塩化物結合によって評価され得、モノマー及び架橋剤がどれだけ良好に組み込まれたかに関する構造的指標である。ＳＧＦ値は、ポリマーの理論最大結合能の実験的確認を表し、出発物質の化学量論に基づいて計算された能力と同じ範囲内にある。
【０２０７】
プロトン結合を平衡にするために、塩化物は、その除去が血清重炭酸塩に負の影響を及ぼさないため、結合対象のアニオン選択肢である。プロトン正電荷を中和するように結合される塩化物以外のアニオンとして、リン酸塩、短鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、胆汁酸または他の有機もしくは無機アニオンが挙げられる。塩化物以外のこれらのアニオンの結合は、細胞内及び細胞外区画における重炭酸塩貯蔵全体に影響する。
【０２０８】
塩化物の結合に関するポリマーの選択性は、ＧＩ腔において遭遇される種々の条件、アニオン、及びアニオン濃度を模倣する条件を使用してインビトロで評価され得る。塩化物結合は、リン酸塩単独と比較され得る（例えば、ＳＩＢ［人工腸緩衝液］；またはＧＩ管において見られる範囲のアニオン（例えば、ＳＯＢ）。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、３７℃で試験緩衝液にポリマーを１時間暴露した後のＳＩＢアッセイにおける塩化物結合は、約２．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、好ましくは約２．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、より好ましくは約３．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、さらにより好ましくは約３．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、最も好ましくは約４．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超える。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、３７℃で試験緩衝液にポリマーを２時間暴露した後のＳＯＢアッセイにおける塩化物結合は、約１．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、好ましくは約２．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、より好ましくは約３．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、さらにより好ましくは約３．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、最も好ましくは約４．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超える。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、３７℃で試験緩衝液にポリマーを２４時間暴露した後のＳＯＢアッセイにおける塩化物結合は、約０．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、好ましくは約１ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、より好ましくは約１．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、さらにより好ましくは約２．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、さらにより好ましくは約２．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、最も好ましくは約３．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超える。３７℃で２４時間暴露後のＳＯＢにおける塩化物結合は、ポリマーがＧＩ管を通過するときに塩化物を保持させる能力の一指標である。
【０２１２】
（プロトン及び）塩化物保持を測定する別の方法は、まず、ポリマーをＳＧＦに暴露してポリマーを単離し、次いで、ポリマーをＳＯＢに暴露してポリマーを再び単離し、次いで、例えば「ＧＩコンパートメント通過アッセイ」（ＧＩＣＴＡ）緩衝液を使用してポリマーを腸管の典型的である条件に暴露する。いくつかの実施形態において、ＳＧＦに１時間暴露し、次いで３７℃でＳＯＢに２時間暴露し、次いで３７℃でＧＩＣＴＡに４８時間暴露した後のポリマーに結合した残存する塩化物の量は、約０．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、好ましくは約０．５ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、より好ましくは約１．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、さらにより好ましくは約２．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超え、最も好ましくは約３．０ｍｍｏｌ／ポリマー（ｇ）を超える。一実施形態において、ポリマーは、ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において最初に結合された（すなわち、ＳＧＦ結合ステップの際に結合された）塩化物の少なくとも３０％の保持塩化物含量を有する。１つのかかる実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＧＩコンパートメント通過アッセイにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、またはさらに少なくとも９０％の保持塩化物含量を有する。一実施形態において、ポリマーは、ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、少なくとも４、少なくとも４．５、またはさらに少なくとも５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する。一実施形態において、架橋アミンポリマーは、ＧＩコンパートメント通過アッセイにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、またはさらに少なくとも９０％の保持塩化物含量及びＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、少なくとも４、少なくとも４．５、またはさらに少なくとも５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本開示のポリマーのインビボでの結合性能は、正常な腎機能を有するヒトを含めた動物に投与した後の尿酸レベルの変化を測定することによって評価され得る。投与されたポリマーの作用による体からのさらなるＨＣｌ（またはＨＣｌ等価物）の除去は、代謝平衡に達するのに十分な時間を前提として、尿重炭酸塩、滴定酸、クエン酸塩または他の尿酸排泄の指標の変化に反映される。
【０２１４】
プロトンに結合するために、ポリマーのアミン構成要素は、第１級、第２級または第３級アミンであり得るが、第４級アミンではない。第４級アミンは、全ての生理学的条件で実質的に帯電された状態であり、そのため、アニオンが結合される前にプロトンに結合しない。第４級アミンの百分率は、滴定及び逆滴定アプローチを含む多数の方法で測定され得る。別の簡単であるが正確な方法は、低及び高ｐＨでアニオン（例えば、塩化物）結合を比較することである。低ｐＨ（例えば、ＳＧＦ緩衝液条件；ｐＨ１．２）での塩化物結合は、第４級アミンを他のアミンと区別しないが、高ｐＨ（例えば、ＱＡＡ緩衝液条件；ｐＨ１１．５）での塩化物結合アッセイでは区別される。この高ｐＨでは、第１級、第２級及び第３級アミンは、実質的にプロトン化されず、塩化物結合に貢献しない。そのため、これらの条件下で観察されるいずれの結合も、恒久的に帯電した第４級アミンの存在に帰属され得る。低ｐＨ（例えば、ＳＧＦ条件）対高ｐＨ（例えば、ＱＡＡ条件）での塩化物結合の比較は、第４級化の程度の指標であり、延長線上で考えて、塩化物と併せての結合したプロトンの量の指標である。本開示のポリマーは、４０％、３０％、２０％、１０％、最も好ましくは５％以下の第４級アミンを含有する。
【０２１５】
本開示のポリマーの膨潤比は、架橋の程度の実験的確認、ならびに延長線上で考えて、ポリマーの相対的な孔サイズ、及び塩化物より大きい（または、より大きい水和比を有する）アニオンへのアクセス性を表す。いくつかの実施形態において、膨潤は、脱イオン水中で測定され、乾燥ポリマーのグラム当たりの水のグラムで表される。本開示のポリマーは、≦５ｇ／ｇ、≦４ｇ／ｇ、≦３ｇ／ｇ、≦２ｇ／ｇまたは≦１ｇ／ｇの、脱イオン水中での膨潤比を有する。
【０２１６】
ポリマーがＧＩ腔において実験される異なる条件を通過するときの塩化物を保持させる能力（及びこれを放出せず、他のアニオンとの交換を可能にする）は、相対的なインビボでの効能の予測因子となりやすい重要な特徴である。ＧＩ区画移動アッセイ（ＧＩＣＴＡ）は、塩化物保持を評価するのに使用され得る。ＳＧＦ及び次いでＳＯＢ（人工腸管有機／無機緩衝液）のスクリーニングは、まず、塩化物及び他のアニオンがポリマーに結合することを可能にするように実施され、ポリマーが単離され、腸（例えば、ＧＩＣＴＡ保持アッセイマトリクス）を模倣する条件に４０時間暴露される。ポリマーが再び単離され、ポリマーに結合した残存するアニオンが水酸化ナトリウムに溶出され、測定される。本開示のポリマーは、記載されているように塩化物保持アッセイを受けた後でＳＧＦにおいて結合される塩化物の３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％超または最も好ましくは９０％超を保持させる。
【０２１７】
不均一重合プロセスを使用して、ポリマー粒子が球形ビーズとして得られ、その直径は、５〜１０００ミクロンの範囲、好ましくは１０〜５００ミクロン、最も好ましくは４０〜１８０ミクロンに制御される。
【０２１８】
一般に、本開示の医薬組成物は、本明細書に記載されている、プロトン結合性の架橋アミンポリマーを含む。好ましくは、架橋アミンポリマーを含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。ポリマーが投与される薬剤の形態として、粉剤、錠剤、ピル、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、シロップ、軟質または硬質ゼラチンカプセルなどが挙げられる。一実施形態において、医薬組成物は、架橋アミンポリマーのみを含む。代替的に、医薬組成物は、架橋アミンポリマーに加えて、担体、希釈剤、または賦形剤を含んでいてよい。これらの製剤ならびにその他に使用されてよい担体、賦形剤、及び希釈剤の例として、食品、飲料、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、カルシウムシリケート、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、及びタルクが挙げられる。医薬組成物において有用な薬学的賦形剤として、結合剤、例えば、微結晶セルロース、コロイダルシリカならびにこれらの組み合わせ（Ｐｒｏｓｏｌｖ９０）、カーボポール、ポビドン（ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）及びキサンタンガム；香味剤、例えば、スクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトース、またはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム及び野菜ベースの脂肪酸；ならびに、任意選択的に、崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテル、デンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の添加剤として、可塑剤、顔料、タルクなどが挙げられ得る。かかる添加剤及び他の好適な成分は、当該分野において周知であり；例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ  Ｒ（ｅｄ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい。
【０２１９】
一実施形態において、本開示の架橋アミンポリマーを含む医薬組成物は、比較的低量のナトリウムを含有する。例えば、１つのかかる実施形態において、医薬組成物は、用量当たり１ｇ未満のナトリウムを含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、医薬組成物は、用量当たり０．５ｇ未満のナトリウムを含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、医薬組成物は、用量当たり０．１ｇ未満のナトリウムを含む。さらなる例として、１つのかかる実施形態において、医薬組成物は、ナトリウム不含である。
【０２２０】
一実施形態において、新規の慢性代謝性アシドーシス治療の１日用量は、服薬遵守向上（１日当たりおよそ５ｇ以下）であり、これらの１日用量で臨床的に有意かつ持続性のおよそ３ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩の増加を達成する。ポリマーの非吸収の性質及びナトリウム負荷の欠失、ならびに／またはかかる経口薬物に有害な他のイオンの導入は、血圧／高血圧を悪化させることなく、ならびに／または、体液貯留及び体液過剰の増大を引き起こすことなく、代謝性アシドーシスの慢性治療を初めて可能にするものである。別の利益は、腎臓疾患の進行及び生涯の腎代替治療（週に３回の透析を含めた末期腎疾患「ＥＳＲＤ」）の開始または腎移植の必要性の時期のさらなる遅延である。いずれも高い死亡率、生活の質の低さ、及び世界中の健康管理システムへのかなりの負担に関連する。米国のみで、４００，０００人のＥＳＲＤ患者のおよそ２０％が死亡し、１００，０００人の新規の患者が毎年透析を開始する。
【０２２１】
一実施形態において、医薬組成物は、血清重炭酸塩を増加させ、結合ＨＣｌにより哺乳動物における血液ｐＨを正常化する、代謝性アシドーシスの治療のためのナトリウム不含で非吸収の架橋アミンポリマーを含む。１つの好ましい実施形態は、胃／上部ＧＩ管におけるポリマー結合Ｈ＋、続いて、少なくとも１．６ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは少なくとも２ｍＥｑ／Ｌ、最も好ましくは３ｍＥｑ／Ｌ以上の臨床的に有意な血清重炭酸塩増加を引き起こすのに十分な量で結合Ｃｌ−を含む。ＨＣｌ結合の量は、ポリマーの能力（ＨＣｌ結合能の目標とする範囲は５〜２０ｍＥｑのＨＣｌ／ポリマー１ｇ）及び選択性によって決定される。胃において、遊離アミンは、結合Ｈ＋によってプロトン化される。ポリマーにおいてインサイチュで形成された正電荷は、架橋による結合部位のアクセス（サイズ排除、メッシュサイズ）、及び化学部位（調整された親水性／疎水性により、より大きな有機イオン（例えば、結腸に一般的に存在する酢酸塩、プロピオン酸塩及び酪酸塩または他の短鎖脂肪酸）、リン酸塩、胆汁及び脂肪酸を遠ざけるための）を制御することによって、次いで、Ｃｌ−を結合するのに利用可能となり；塩化物以外のアニオンが、仮にあったとしても、より低い程度で結合する。ビーズ架橋、及びアミン結合部位の化学的性質を調整することにより、塩化物が密に結合して、下部ＧＩ管において放出されないことを確実にすることができる。ＨＣｌは、規則的な便通／糞便によって体から除去されて、正味のＨＣｌ結合を結果として生じる。別の実施形態において、ポリマーは、いくつかの第４級化／プロトン化されたアミン基によって予め形成されることになり、塩化物結合は、ポリマーにおけるカチオン結合部位の最大で９０％までに対イオンとしてのクエン酸塩及び／またはカーボネートが予め投入されていることになるクエン酸塩またはカーボネートとのイオン交換を通して達成される。
【０２２２】
一実施形態において、血清重炭酸塩を増加させ、哺乳動物における血液ｐＨを正常化する、代謝性アシドーシスの治療のためのナトリウム不含で非吸収性の架橋アミンポリマーの重要な特徴は、糖尿病性腎臓疾患患者において特に懸念される血圧を増加させず、または高血圧を悪化させないことである。ナトリウムを導入しないさらなる利益は、心不全患者において特に懸念される体液過剰を引き起こす関係する体液貯留量増加の欠失である。有害な対イオンを導入することなく代謝性アシドーシスを安全かつ有効に治療するポリマーの能力は、未だ透析に至っていない慢性腎疾患患者において特に懸念される腎臓疾患の進行の遅延を可能にする。透析の開始を、少なくとも３、６、９または１２ヶ月遅延することができた。
【０２２３】
代謝性アシドーシスの治療のためのナトリウム不含の非吸収性のアミンポリマーのなお別の実施形態において、ポリマーは、（ｉ）ＧＩ管を通しての能動的または活性な吸収を回避するのに十分に大きく、また、（ｉｉ）４０〜１８０ミクロンの平均粒子サイズを有する粉剤、サシェ及び／またはチュアブル錠剤／剤形として摂取されるときにザラザラしたまたは不快な口当たりを引き起こさないように十分に小さい好ましい粒子サイズ範囲を有する架橋ビーズである。好ましくは、所望の粒子サイズ形態は、不均一重合反応、例えば、懸濁または乳化重合を通して達成される。ＧＩ管を通しての高容量のポリマーゲルの移動にしばしば関係する患者におけるＧＩ副作用を最小化するために、ポリマーの膨潤比が低いことが好ましい（水中の自身の重量の０．５〜５倍）。なお別の実施形態において、ポリマーは、結腸及び腸においてＣｌ−／ＨＣＯ３−交換体（対向輸送体）をブロックするポリマーにまたはそれ自身に恒久的に／共有結合により及び／または一時的に結合される分子実体を有する。対向輸送体をブロックする正味の効果は、腸管腔からのＣｌ−の摂取、及び血清からの重炭酸塩との関係する交換を低減することにより、血清重炭酸塩を効果的に増加させることである。
【０２２４】
一実施形態において、架橋アミンポリマーは、治療される状態に応じて他の有効な医薬品と共に投与されてよい。この共投与として、同じ剤形の２つの剤の同時投与、別々の剤形の同時投与、及び別々の投与が挙げられ得る。例えば、代謝性アシドーシスの治療のために、架橋アミンポリマーは、限定されないが、高血圧、糖尿病、肥満、心不全、及び慢性腎臓疾患の合併症を含めた基礎となる共存疾患を治療するのに必要とされる一般的な治療と共に投与されてよい。これらの薬物及び架橋アミンポリマーは、これらが、いずれの臨床的に有意な薬物−薬物−相互作用も示さない限り、同じ剤形で一緒に製剤化されても、同時に投与されてもよい。代替的に、これらの治療及び架橋アミンポリマーは、一方の投与に続く他方の投与により、別々に、逐次的に投与されてよい。
【０２２５】
本開示は、以下に列挙された実施形態をさらに含む。
【０２２６】
実施形態１．架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、反応混合物においてプリフォームアミンポリマーを架橋して架橋アミンポリマーを形成することを含み、反応混合物が、プリフォームアミンポリマー、溶媒、架橋剤、及びプリフォームアミンポリマーのための膨潤剤を含んでおり、プリフォームアミンポリマーが、膨潤剤のための吸収能を有し、反応混合物中の膨潤剤の量が、膨潤剤のためのプリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低い、プロセス。
【０２２７】
実施形態２．粒子状の架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）アミン含有モノマーを重合して、粒子状のプリフォームアミンポリマーを形成することと、（ｉｉ）プリフォームアミンポリマーを塩基によって脱プロトン化することと、（ｉｉｉ）脱プロトン化されたプリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、（ｉｖ）プリフォームアミンポリマーを、反応混合物において、アミン反応性部位を含む架橋剤によって架橋することとを含み、炭素−炭素架橋が、重合ステップにおいて主に形成され、窒素−窒素架橋が、架橋ステップにおいて主に形成される、プロセス。
【０２２８】
実施形態３．粒子状の架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、粒子状の架橋アミンポリマーを重合／架橋の少なくとも２ステップにおいて形成することを含み、第１ステップが、アミン含有モノマーを重合して、人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有するプリフォームアミンポリマーを形成することを含み、第２ステップが、プリフォームアミンポリマーを、反応混合物において、架橋剤によって架橋して、プリフォームアミンポリマー内に窒素−窒素架橋を生成することを含む、プロセス。
【０２２９】
実施形態４．粒子状の架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、重合／架橋の少なくとも２つの別々のステップを含み、第１ステップが、人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有するプリフォームアミンポリマーを形成することを含み、第２ステップが、プリフォームアミンポリマーを、アミン反応性部位を含有する架橋剤によって架橋して、反応混合物において、重合後の架橋アミンポリマーを形成することを含み、得られる重合後の架橋アミンポリマーにおいて、ＳＩＢまたはＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が、同じアッセイにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関するプリフォームアミンポリマーの結合能より小さい、プロセス。
【０２３０】
実施形態５．粒子状の架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能、２〜１０の範囲の膨潤比、及び少なくとも８０ミクロンの平均粒径を有するプリフォームアミンポリマーを形成することと、（ｉｉ）プリフォームアミンポリマーを塩基によって少なくとも部分的に脱プロトン化することと、（ｉｉｉ）脱プロトン化されたプリフォームアミンポリマーを、反応混合物において、アミン反応性部位を含有する架橋剤によって架橋して、重合後の架橋アミンポリマーを形成することを含む、プロセス。
【０２３１】
実施形態６．粒子状の架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有するプリフォームアミンポリマーを形成することと、（ｉｉ）プリフォームアミンポリマーを塩基によって少なくとも部分的に脱プロトン化することと、（ｉｉｉ）プリフォームアミンポリマーを膨潤剤と接触させて、脱プロトン化されたプリフォームアミンポリマーを膨潤することと、（ｉｖ）反応混合物において、膨潤された脱プロトン化プリフォームアミンポリマーを、アミン反応性部位を含有する架橋剤によって架橋し、重合後の架橋アミンポリマーを形成することを含む、プロセス。
【０２３２】
実施形態７．膨潤剤が極性溶媒である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２３３】
実施形態８．膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２３４】
実施形態９．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、４未満：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２３５】
実施形態１０．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、３未満：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２３６】
実施形態１１．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、２未満：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２３７】
実施形態１２．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２３８】
実施形態１３．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．５未満：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２３９】
実施形態１４．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．４未満：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４０】
実施形態１５．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．３未満：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４１】
実施形態１６．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも０．１５：１である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４２】
実施形態１７．架橋剤が、少なくとも２個のアミン反応性官能基を含む、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４３】
実施形態１８．架橋剤が、アルキルハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及びその誘導体、スルホネート及びその誘導体、アシルハライド、アジリジン、α，β−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、及びペンタフルオロアリール基からなる群から選択される少なくとも２個のアミン反応性基を含有する化合物である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４４】
実施形態１９．架橋剤が、表Ｂから選択される架橋剤である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４５】
実施形態２０．架橋剤が、ジクロロアルカンである、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４６】
実施形態２１．架橋剤が、ジクロロエタンまたはジクロロプロパンである、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４７】
実施形態２２．反応混合物が、非極性溶媒を含む、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４８】
実施形態２３．反応混合物が、架橋溶媒を含む、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２４９】
実施形態２４．膨潤剤及び溶媒が、非混和性である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２５０】
実施形態２５．膨潤剤及び架橋剤が、非混和性である、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２５１】
実施形態２６．プリフォームポリマーは、ポリマーが膨潤剤と合わされる前に、架橋剤及び溶媒と合わされる、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２５２】
実施形態２７．プリフォームアミンポリマーを溶媒系において形成することをさらに含み、架橋アミンポリマーが、プリフォームアミンポリマーを溶媒系から単離することなく形成される、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２５３】
実施形態２８．プリフォームアミンポリマーが、表Ｃから選択されるアミンの残基を含む、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２５４】
実施形態２９．プリフォームアミンポリマーが、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化１８】
2020158530.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであり、しかし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが、水素以外であることとする；いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２５５】
実施形態３０．プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
【０２５６】
実施形態３１．架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、実施形態３０に記載のプロセス。
【０２５７】
実施形態３２．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態３０に記載のプロセス。
【０２５８】
実施形態３３．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態３０に記載のプロセス。
【０２５９】
実施形態３４．架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、反応混合物においてプリフォームアミンポリマーを架橋して架橋アミンポリマーを形成することを含み、反応混合物が、プリフォームアミンポリマー、溶媒、及び架橋剤を含んでおり、プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、プロセス。
【０２６０】
実施形態３５．架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、実施形態３４に記載のプロセス。
【０２６１】
実施形態３６．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態３４に記載のプロセス。
【０２６２】
実施形態３７．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態３４に記載のプロセス。
【０２６３】
実施形態３８．架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、段落［００４２］〜［００６６］のいずれかに記載されているように、ＳＧＦ、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおけるクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する結合能及び／または塩化物に関する選択性を特徴とする、医薬組成物。
【０２６４】
実施形態３９．実施形態３８の医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することにより、ヒトを含む動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【０２６５】
実施形態４０．実施形態１〜３７のいずれかに記載のプロセスによって調製される架橋アミンポリマーを含む医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することにより、ヒトを含む動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【０２６６】
実施形態４１．架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、（ｉｉ）分散溶媒、架橋剤、及び膨潤剤を含む反応混合物に、プリフォームアミンポリマーを分散させることと、（ｉｉｉ）反応混合物において、プリフォームアミンポリマーを架橋して、架橋アミンポリマーを形成することとを含み、プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、膨潤剤のための吸収能を有しており、反応混合物中の膨潤剤の量が、膨潤剤のためのプリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低い、プロセス。
【０２６７】
実施形態４２．プリフォームアミンポリマーを、膨潤剤によって膨潤する前に、塩基によって脱プロトン化することをさらに含む、実施形態４１に記載のプロセス。
【０２６８】
実施形態４３．プリフォームアミンポリマーにおける架橋が、主に炭素−炭素架橋であり、窒素−窒素架橋が、架橋ステップにおいて主に形成される、実施形態４１または４２に記載のプロセス。
【０２６９】
実施形態４４．プリフォームアミンポリマーが、人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有し、架橋アミンポリマーは、ＳＩＢまたはＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が、同じアッセイにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関するプリフォームアミンポリマーの結合能より小さい、実施形態４１〜４３のいずれかに記載のプロセス。
【０２７０】
実施形態４５．分散溶媒が、非極性溶媒を含む、実施形態４１〜４４のいずれかに記載のプロセス。
【０２７１】
実施形態４６．分散溶媒が、プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である溶媒を含む、実施形態４１〜４５のいずれかに記載のプロセス。
【０２７２】
実施形態４７．分散溶媒が、架橋溶媒を含む、実施形態４１〜４６のいずれかに記載のプロセス。
【０２７３】
実施形態４８．架橋剤が、分散溶媒である、請求項４１〜４４のいずれかに記載のプロセス。
【０２７４】
実施形態４９．膨潤剤及び分散溶媒が非混和性である、実施形態４１〜４８のいずれかに記載のプロセス。
【０２７５】
実施形態５０．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、４未満：１である、実施形態４１〜４９のいずれかに記載のプロセス。
【０２７６】
実施形態５１．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、３未満：１である、実施形態４１〜５０のいずれかに記載のプロセス。
【０２７７】
実施形態５２．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、２未満：１である、実施形態４１〜５１のいずれかに記載のプロセス。
【０２７８】
実施形態５３．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、実施形態４１〜５２のいずれかに記載のプロセス。
【０２７９】
実施形態５４．架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤させることと、（ｉｉ）プリフォームアミンポリマーを架橋して、架橋剤及び膨潤剤を含む反応混合物において、架橋アミンポリマーを形成することとを含み、プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、膨潤剤のための吸収能を有しており、反応混合物中の膨潤剤の量が、膨潤剤のためのプリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低く、反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、プロセス。
【０２８０】
実施形態５５．膨潤剤が極性溶媒である、実施形態４１〜５４のいずれかに記載のプロセス。
【０２８１】
実施形態５６．膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、実施形態４１〜５５のいずれかに記載のプロセス。
【０２８２】
実施形態５７．膨潤剤が水である、実施形態４１〜５６のいずれかに記載のプロセス。
【０２８３】
実施形態５８．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．５未満：１である、実施形態４１〜５７のいずれかに記載のプロセス。
【０２８４】
実施形態５９．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．４未満：１である、実施形態４１〜５８のいずれかに記載のプロセス。
【０２８５】
実施形態６０．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．３未満：１である、実施形態４１〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【０２８６】
実施形態６１．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも０．１５：１である、実施形態４１〜６０のいずれかに記載のプロセス。
【０２８７】
実施形態６２．架橋剤が、少なくとも２個のアミン反応性官能基を含む、実施形態４１〜６１のいずれかに記載のプロセス。
【０２８８】
実施形態６３．架橋剤が、アルキルハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及びその誘導体、スルホネート及びその誘導体、アシルハライド、アジリジン、α，β−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、及びペンタフルオロアリール基からなる群から選択される少なくとも２個のアミン反応性基を含有する化合物である、実施形態４１〜６２のいずれかに記載のプロセス。
【０２８９】
実施形態６４．架橋剤が、表Ｂから選択される架橋剤である、実施形態４１〜６３のいずれかに記載のプロセス。
【０２９０】
実施形態６５．架橋剤が、ジクロロアルカンである、実施形態４１〜６４のいずれかに記載のプロセス。
【０２９１】
実施形態６６．架橋剤が、ジクロロエタンまたはジクロロプロパンである、実施形態４１〜６５のいずれかに記載のプロセス。
【０２９２】
実施形態６７．膨潤剤及び架橋剤が、非混和性である、実施形態４１〜６６のいずれかに記載のプロセス。
【０２９３】
実施形態６８．プリフォームポリマーが、ポリマーが膨潤剤によって膨潤される前に、架橋剤及び分散溶媒と合わされる、実施形態４１〜６７のいずれかに記載のプロセス。
【０２９４】
実施形態６９．プリフォームアミンポリマーを溶媒系において形成することをさらに含み、架橋アミンポリマーが、プリフォームアミンポリマーを溶媒系から単離することなく形成される、実施形態４１〜６８のいずれかに記載のプロセス。
【０２９５】
実施形態７０．プリフォームアミンポリマーが、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化１９】
2020158530.tif 000027
実施形態４１〜６９のいずれかに記載のプロセス。
【０２９６】
実施形態７１．プリフォームアミンポリマーが、式１ａに相当するアミンの残基を含む：
【化２０】
2020158530.tif 000028
式中、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである；実施形態４１〜６９のいずれかに記載のプロセス。
【０２９７】
実施形態７２．Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、請求項７１に記載のプロセス。
【０２９８】
実施形態７３．Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、請求項７１に記載のプロセス。
【０２９９】
実施形態７４．プリフォームアミンポリマーが、表Ｃのアミンの残基を含む、実施形態４１〜７３のいずれかに記載のプロセス。
【０３００】
実施形態７５．プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、実施形態４１〜７４のいずれかに記載のプロセス。
【０３０１】
実施形態７６．プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、実施形態４１〜７５のいずれかに記載のプロセス。
【０３０２】
実施形態７７．プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、実施形態４１〜７６のいずれかに記載のプロセス。
【０３０３】
実施形態７８．プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、実施形態４１〜７７のいずれかに記載のプロセス。
【０３０４】
実施形態７９．架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、実施形態７８に記載のプロセス。
【０３０５】
実施形態８０．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態７８に記載のプロセス。
【０３０６】
実施形態８１．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態７８に記載のプロセス。
【０３０７】
実施形態８２．架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、反応混合物において、プリフォームアミンポリマーを架橋して、架橋アミンポリマーを形成することを含み、反応混合物が、プリフォームアミンポリマー、プリフォームアミンポリマーを膨潤する膨潤剤、及びジクロロエタンを含んでいる、プロセス。
【０３０８】
実施形態８３．反応混合物が、分散溶媒を含む、実施形態８２に記載のプロセス。
【０３０９】
実施形態８４．反応混合物が、プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である分散溶媒分散溶媒を含む、実施形態８２または８３に記載のプロセス。
【０３１０】
実施形態８５．反応混合物が、分散溶媒を含み、分散溶媒が、ジクロロエタンである、実施形態８２または８３に記載のプロセス。
【０３１１】
実施形態８６．膨潤剤及びジクロロエタンが、非混和性である、実施形態８２〜８５のいずれかに記載のプロセス。
【０３１２】
実施形態８７．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、４未満：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３１３】
実施形態８８．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、３未満：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３１４】
実施形態８９．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、２未満：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３１５】
実施形態９０．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３１６】
実施形態９１．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．５未満：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３１７】
実施形態９２．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．４未満：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３１８】
実施形態９３．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．３未満：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３１９】
実施形態９４．反応混合物における膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも０．１５：１である、実施形態８２〜８６のいずれかに記載のプロセス。
【０３２０】
実施形態９５．プリフォームアミンポリマーが、反応混合物において架橋される前に、塩基によって脱プロトン化される、実施形態８２〜９４のいずれかに記載のプロセス。
【０３２１】
実施形態９６．プリフォームアミンポリマーが架橋され、該架橋が、主に炭素−炭素架橋である、実施形態８２〜９５のいずれかに記載のプロセス。
【０３２２】
実施形態９７．膨潤剤が極性溶媒である、実施形態８２〜９６のいずれかに記載のプロセス。
【０３２３】
実施形態９８．膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、実施形態８２〜９６のいずれかに記載のプロセス。
【０３２４】
実施形態９９．膨潤剤が水である、実施形態８２〜９６のいずれかに記載のプロセス。
【０３２５】
実施形態１００．プリフォームアミンポリマーが、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化２１】
2020158530.tif 000029
実施形態８２〜９９のいずれかに記載のプロセス。
【０３２６】
実施形態１０１．プリフォームアミンポリマーが、式１ａに相当するアミンの残基を含む：
【化２２】
2020158530.tif 000030
式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである；実施形態８２〜９９のいずれかに記載のプロセス。
【０３２７】
実施形態１０２．Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、実施形態１０１に記載のプロセス。
【０３２８】
実施形態１０３．Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、実施形態１０１に記載のプロセス。
【０３２９】
実施形態１０４．プリフォームアミンポリマーが、表Ｃのアミンの残基を含む、実施形態８２〜９９のいずれかに記載のプロセス。
【０３３０】
実施形態１０５．プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、実施形態８２〜９９のいずれかに記載のプロセス。
【０３３１】
実施形態１０６．プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、実施形態８２〜９９のいずれかに記載のプロセス。
【０３３２】
実施形態１０７．プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、実施形態８２〜９９のいずれかに記載のプロセス。
【０３３３】
実施形態１０８．プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、実施形態８２〜１０７のいずれかに記載のプロセス。
【０３３４】
実施形態１０９．架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、実施形態１０８に記載のプロセス。
【０３３５】
実施形態１１０．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態１０８に記載のプロセス。
【０３３６】
実施形態１１１．プリフォームアミンポリマーと比較して、重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、実施形態１０８に記載のプロセス。
【０３３７】
実施形態１１２．人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３３８】
実施形態１１３．それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３３９】
実施形態１１４．人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも１ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて０．４ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４０】
実施形態１１５．それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比、及び５未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４１】
実施形態１１６．ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において最初に結合された塩化物の少なくとも３０％の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４２】
実施形態１１７．ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４３】
実施形態１１８．架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量、及びＧＩＣＴＡにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも３０％の、ＧＩＣＴＡ終了時の塩化物保持率を有する、医薬組成物。
【０３４４】
実施形態１１９．１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、及び２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも８ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４５】
実施形態１２０．２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能の少なくとも５０％である、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４６】
実施形態１２１．１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおいて少なくとも８ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、及び２４時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能の少なくとも５０％である、１時間人工胃液（「ＳＧＦ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４７】
実施形態１２２．少なくとも２．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４８】
実施形態１２３．少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能、及び少なくとも２．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３４９】
実施形態１２４．人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３５０】
実施形態１２５．人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーと、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において２４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
【０３５１】
実施形態１２６．少なくとも５．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３５２】
実施形態１２７．段落［００３８］〜［００５６］のいずれかに記載されている架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、架橋アミンポリマーが、少なくとも６（１００ｍＭ  ＮａＣｌにおいて測定、平衡において）のｐＫａを有する、医薬組成物。
【０３５３】
実施形態１２８．（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において１時間で少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３５４】
実施形態１２９．（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において、少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３５５】
実施形態１３０．（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において１時間で少なくとも２ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３５６】
実施形態１３１．（ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）においてそれぞれ少なくとも２．３：１の塩化物対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３５７】
実施形態１３２．（ｉ）人工胃液において１時間で少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能、ならびに（ｉｉ）人工胃液において少なくとも８ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３５８】
実施形態１３３．人工胃液における２４時間での架橋アミンポリマーのそれぞれプロトン結合能及び塩化物結合能の少なくともＸ％である、人工胃液における１時間でのプロトン結合能及び塩化物結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、Ｘ％が少なくとも５０％である、医薬組成物。
【０３５９】
実施形態１３４．（ｉ）人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性、ならびに（ｉｉ）少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの、ＳＯＢにおける２４時間での塩化物結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３６０】
実施形態１３５．（ｉ）１時間、（ｉｉ）４時間、（ｉｉｉ）１２時間、（ｉｖ）１８時間、（ｖ）２４時間、（ｖｉ）３０時間、（ｖｉｉ）３６時間、またはさらに（ｖｉｉｉ）４８時間で人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３６１】
実施形態１３６．（ｉ）１時間、（ｉｉ）２時間、（ｉｉｉ）３時間、（ｉｖ）４時間、及び／または（ｖ）４時間超で人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において、少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
【０３６２】
実施形態１３７．実施形態１２２〜１３６のいずれかに記載の医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【０３６３】
実施形態１３８．実施形態４１〜１１１のいずれかに記載のプロセスによって調製される架橋アミンポリマーを含む医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【０３６４】
実施形態１３９．式４に相当する構造：
【化２３】
2020158530.tif 000031
式中、各Ｒは、独立して、水素、または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間のエチレン架橋
【化２４】
2020158530.tif 000032
であり、ａ、ｂ、ｃ、及びｍは、整数である；を含むポリマー。
【０３６５】
実施形態１４０．ｍは、拡大されたポリマーネットワークを示す大きい整数である、実施形態１３９に記載のポリマー。
【０３６６】
実施形態１４１．ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１：１〜５：１の範囲である、実施形態１３９または１４０に記載のポリマー。
【０３６７】
実施形態１４２．ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１．５：１〜４：１の範囲である、実施形態１３９または１４０に記載のポリマー。
【０３６８】
実施形態１４３．ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１．７５：１〜３：１の範囲である、実施形態１３９または１４０に記載のポリマー。
【０３６９】
実施形態１４４．ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約２：１〜２．５：１の範囲である、実施形態１３９または１４０に記載のポリマー。
【０３７０】
実施形態１４５．ａ及びｂの合計が５７であり、ｃが、２４である、実施形態１３９または１４０に記載のポリマー。
【０３７１】
実施形態１４６．Ｒ置換基の５０〜９５％が、水素であり、５〜５０％が、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７２】
実施形態１４７．Ｒ置換基の５５〜９０％が、水素であり、１０〜４５％が、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７３】
実施形態１４８．Ｒ置換基の６０〜９０％が水素であり、１０〜４０％が、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７４】
実施形態１４９．Ｒ置換基の６５〜９０％が水素であり、１０〜３５％が、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７５】
実施形態１５０．Ｒ置換基の７０〜９０％が水素であり、１０〜３０％が、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７６】
実施形態１５１．Ｒ置換基の７５〜８５％が水素であり、１５〜２５％が、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７７】
実施形態１５２．Ｒ置換基の８０〜８５％が水素であり、１５〜２０５％が、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７８】
実施形態１５３．Ｒ置換基の約８１％が水素であり、約１９％が、エチレン架橋である、実施形態１３９〜１４５のいずれかに記載のポリマー。
【０３７９】
実施形態１５４．薬学的に許容可能な賦形剤と、実施形態１３９〜１５３のいずれかに記載の架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
【０３８０】
実施形態１５５．実施形態１５４に記載の医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【０３８１】
本発明を詳細に記載したが、添付の特許請求の範囲に定義されている発明の範囲から逸脱することなく、修飾及び変更が可能であることが明らかである。さらに、本開示における全ての実施例は、非限定例として提供されていることが理解されるべきである。
実施例
【０３８２】
以下の非限定例を提供して本発明をさらに説明する。以下に続く例に開示されている技術は、本発明者らが本発明の実用において良好な機能を見出したアプローチを表しており、そのため、実用のための形態の例を構成すると考えられ得ることが当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されていてかつ類似または同様の結果をなお得る具体的な実施形態において本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多くの変更がなされ得ることを理解するべきである。
【０３８３】
ＤＣＥ分散型架橋に関する一般的手順
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用してＤＣＥに分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を３０分間継続した。３０分後、フラスコを、選択された温度に保持された油浴中に浸漬した。反応物を油浴において保持し、窒素雰囲気下、選択された時間で機械的撹拌を使用して攪拌した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０３８４】
ＤＣＥ分散型架橋に関する具体例手順
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、１：６のビーズ対ＤＣＥ（ｇ／ｍＬ）比、０．２５：１の水対ビーズ質量比、７０℃のジャケット（油浴）温度、及び１６時間の反応時間を示す。
【０３８５】
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズ（１５．００ｇ）を、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。ビーズに、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を添加した（９０ｍＬ、１：６のビーズ対ＤＣＥ（ｇ／ｍＬ）比を結果として生じさせた）。ビーズを、機械的攪拌を使用して（約１５０ｒｐｍの撹拌）ＤＣＥに分散させた。水（３．７５ｍＬ、０．２５：１の水対ビーズ質量比を結果として生じさせた）を分散液に直接添加し、撹拌を３０分間継続した。３０分後、フラスコを、７０℃で保持した油浴中に浸漬した。反応物を油浴に保持し、窒素雰囲気下、機械的撹拌を使用して１６時間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０３８６】
ＤＣＥ分散型架橋反応に対する水の影響
例としての反応混合物に添加した水の量の影響を調査した（表１）。これらの条件下、ＳＩＢ及びＳＯＢにおける塩化物結合は増加したが、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩結合は、プリフォームアミンポリマー（サンプル０１９０６９−Ａ１）のものよりも減少した。粒子サイズは、第２ステップの架橋後に減少した。ＳＩＢにおいて測定したときに最大の選択性及び最大の合計塩化物結合を生じさせる水分含有量は、０．２５〜０．３５の範囲の水対ビーズ比であることが見出された。
【０３８７】
ＤＣＥ分散型架橋反応のためのソースとしての乾燥ビーズであるプリフォームアミンポリマービーズを以下のように調製した。モノマーの２つの水性原液（５０％ｗ／ｗ）を、水に４３．８３ｇのアリルアミン塩酸塩及び４５．６０ｇのＤＡＰＤＡを独立して溶解することによって調製した。オーバーヘッドスターラ（１８０ｒｐｍで撹拌）、ディーンスターク装置及び冷却器を備えた４つの側方バッフル、ならびに窒素注入口を有する３ッ口の２Ｌの丸底フラスコに、１，２００ｇのヘプタン／クロロベンゼン溶液（２６／７４ｖ／ｖ）に溶解された１２ｇの界面活性剤（Ｓｔｅｐａｎ  Ｓｕｌｆｏｎｉｃ１００）、続いて水性原液、及びさらなる部の水（５９．１４ｇ）を投入した。別個のベッセルにおいて、開始剤Ｖ−５０（９．０８ｇ）の１５重量％水溶液を調製した。２つの混合物を、反応ベッセルを油浴（およそ３０分）において６７℃にしながら、窒素で独立してスパージした。不活性雰囲気下、開始剤溶液を反応混合物に添加し、続いて６７℃で１６時間加熱した。開始剤溶液の第２アリコート（第１と等しい）及び反応混合物を窒素で３０分間スパージし、合わせた後、温度を１１５℃に増大して最終の脱水ステップ（ディーンスターク）を行った。反応物を、水がディーンスタークトラップ（６時間、２３５ｍＬ除去、水全体の＞９０％、Ｔ内部＞９９℃）において収集が停止されるまで、１１５℃で保持した。反応物を室温まで冷却し、撹拌を停止してビーズを沈降させた。有機相をビーズケーキからデカントによって除去した。ビーズを洗浄（洗浄後の溶液のｐＨが７になるまでＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏ）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥した。
【表５】
2020158530.tif 000033
【０３８８】
時間及び温度の影響
反応に対する温度の影響、続いて、反応の進行を時間の関数として調査した。これらの実験において、５５℃と７０℃との間で調査した温度の全てにおいて所望の性能を達成することができたが、反応の進行は、より低温ではより遅いことが見出された（表２、表３、表４及び表５）。
【表６】
2020158530.tif 000034
【０３８９】
【表７】
2020158530.tif 000035
【０３９０】
【表８】
2020158530.tif 000036
【０３９１】
【表９】
2020158530.tif 000037
【０３９２】
第２ステップ架橋に対するＤＣＥ対プリフォームアミンポリマー比の影響
反応混合物に添加されてビーズを分散させるＤＣＥの量の影響を調査した（表６）。これらの条件下で、ＤＣＥ対ビーズ（プリフォームアミンポリマー）の比が、ＳＩＢまたはＳＯＢにおける塩化物結合または選択性を実質的に変化させないことが見出された。３：１の比は、ビーズの分散に十分なＤＣＥを有するためのおよそ最小値であることに注意されたい。
【０３９３】
【表１０】
2020158530.tif 000038
【０３９４】
第２ステップ架橋に対するプリフォームアミンポリマー中のＨＣｌの影響
第２ステップ架橋に対する、プリフォームアミンポリマーに残存する塩酸（例えば、不十分な洗浄に起因する）の影響を調査した（表７）。これらの実験において、プリフォームアミンポリマー中のアミンの３％未満がプロトン化されると、塩化物選択性及び結合能が影響されないことが見出された。
【０３９５】
【表１１】
2020158530.tif 000039
【０３９６】
−２）溶媒分散型架橋−ＤＣＥに関する一般的手順
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに、不活性（すなわち、架橋剤ではない）分散溶媒を添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用して溶媒に分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を３０分間継続した。正味のジクロロエタンをフラスコに添加して、これを、次いで、選択された温度に加熱した油浴中に浸漬した。反応物を、機械的撹拌を使用して窒素雰囲気下１６時間加熱した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０３９７】
−  溶媒分散型架橋−ＤＣＥ架橋剤に関する具体例手順
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、１：６のビーズ対分散溶媒（ｇ／ｍＬ）比、１：１の水対ビーズ質量比、７０℃のジャケット温度、及び１６時間の反応時間を示す。
【０３９８】
乾燥ビーズ（３．００ｇ）を、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。ビーズにヘプタンを添加した（１８ｍＬ、１：６のビーズ対ＤＣＥ（ｇ／ｍＬ）比を結果として生じさせた）。ビーズを、機械的攪拌を使用して（約１００ｒｐｍの撹拌）ヘプタンに分散させた。水（３ｍＬ、１：１の水対ビーズ比を結果として生じさせた）を分散液に直接添加し、撹拌を２０分間継続した。正味のジクロロエタン（３．５７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、次いで、これを７０℃に加熱した。反応物を、機械的撹拌を使用して窒素雰囲気下１６時間加熱した。メタノール（１００ｍＬ）を反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０３９９】
ヘプタン分散型反応に対するＤＣＥ架橋剤の量の影響
不活性溶媒分散型第２ステップ架橋に添加されるＤＣＥの量の影響を調査した（表８）。これらの実験において、２当量のＤＣＥ（プリフォームアミンポリマー中の窒素に対して）により、ＳＩＢ及びＳＯＢにおいて測定される高い選択性及び高い塩化物結合の最も良好な組み合わせを有する材料を生じさせた。
【０４００】
【表１２】
2020158530.tif 000040
【０４０１】
分散溶媒−ＤＣＥ架橋剤の影響
異なる不活性分散溶媒を使用する影響を調査した（表９）。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、水混和性）は、ＳＯＢにおける高い塩化物結合、しかし、ＳＩＢにおいては比較的低い塩化物選択性及び塩化物結合を有する材料を付与することが見出された。ＤＭＦ反応混合物への水の添加はＳＩＢ性能に影響しなかったが、ＳＯＢにおける塩化物選択性及び結合が大幅に減少した。
【０４０２】
【表１３】
2020158530.tif 000041
【０４０３】
３）溶媒分散型架橋：ＤＣＥ／ＤＣＰ混合架橋剤系に関する一般的手順
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに１，３−ジクロロプロパン（ＤＣＰ）及び１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を逐次的に添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用してＤＣＥ／ＤＣＰ溶液に分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を３０分間継続した。３０分後、フラスコを、選択された温度に保持された油浴中に浸漬した。反応物を油浴に保持し、窒素雰囲気下、選択された時間で機械的撹拌を使用して攪拌した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０４０４】
溶媒分散型架橋：ＤＣＥ／ＤＣＰ混合架橋剤系に関する具体例手順
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、１：６のビーズ対架橋剤（ｇ／ｍＬ）比、１：１の水対ビーズ質量比、７０℃のジャケット（油浴）温度、及び１６時間の反応時間を示す。
【０４０５】
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズ（３．００ｇ）を、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ビーズにＤＣＰ（４．３０ｍＬ）及びＤＣＥ（１３．７０ｍＬ）を添加し、１：６のビーズ対ＤＣＥの質量／体積比を結果として生じさせた）。ビーズを、機械的攪拌を使用して（約１５０ｒｐｍの撹拌）ＤＣＥに分散させた。水（３．００ｍＬ、１：１の水対ビーズ質量比を結果として生じさせた）を分散液に直接添加し、撹拌を３０分間継続した。３０分後、フラスコを、７０℃で保持した油浴中に浸漬した。反応物を油浴に保持し、窒素雰囲気下、機械的撹拌を使用して１６時間攪拌した。メタノール（６０ｍＬ）を反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製したビーズを、次いで、凍結乾燥によって乾燥によって４８乾燥させた。
【０４０６】
ＤＣＥ／ＤＣＰ分散型架橋−ＤＣＥ量の影響
架橋剤（複数可）も分散溶媒である混合架橋剤系において異なる比を使用する影響を調査した（表１０）。ＤＣＰの量の増加により、ＳＩＢにおいてリン酸塩を超える塩化物に関する選択性の低下をもたらすことが見出された。
【０４０７】
【表１４】
2020158530.tif 000042
【０４０８】
ＤＣＥ／ＤＣＰ分散型架橋−水の量の影響
混合架橋剤の第２ステップ架橋に添加される水分含有量の影響を試験した（表１１）。これらの条件下、理想の水分含有量は、水０．５〜１．０ｇ／プリフォームアミンポリマー（ｇ）であることが分かった。
【０４０９】
【表１５】
2020158530.tif 000043
【０４１０】
混合架橋剤系ＤＣＥ／ＤＣＰに対するヘプタンの量の影響
混合ＤＣＥ／ＤＣＰ架橋剤系をヘプタンで希釈する影響を調査した（表１２）。ヘプタンの量が増加するに従い（例えば、８０％ヘプタン）、反応混合物は、分散溶媒が不活性溶媒である（すなわち、架橋剤ではない）架橋反応にかなり酷似する。これらの条件下では、さらにヘプタンを添加するに従い、ＳＩＢにおける塩化物の選択性及び合計塩化物結合の両方。代替的に、ＳＯＢによって測定される選択性及び合計塩化物結合のいずれもが、最大４０体積％のヘプタンまで実質的に影響されなかった。
【０４１１】
【表１６】
2020158530.tif 000044
【０４１２】
−４）「非分散型」反応架橋−ＤＣＰ架橋剤に関する一般的手順
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを反応ベッセルに添加した。ビーズに水を添加した。次いで、ビーズをスパチュラで穏やかに撹拌し、水によるビーズの均一な湿潤を確実にした。ビーズを２０分間平衡化した。正味のジクロロプロパンをバイアルに添加し、ビーズをスパチュラによって再び撹拌した。バイアルを７０℃に１６時間加熱した。メタノールを反応物に添加した。ビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０４１３】
−「非分散型」反応架橋−ＤＣＰ架橋剤に関する具体例手順
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、０．６８ｍｏｌ当量のＤＣＰ（プリフォームアミンポリマーにおけるＤＣＰ対全窒素のモル比）比、０．２５：１の水対ビーズ質量比、７０℃のジャケット（加熱マントル）温度、及び１６時間の反応時間を示す。
【０４１４】
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズ（０．４０ｇ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに添加した。ビーズに水を添加した（０．１０ｇ、０．２５：１の水対ビーズ質量比を結果として生じさせた）。次いで、ビーズをスパチュラで穏やかに撹拌し、水によるビーズの均一な湿潤を確実にした。ビーズを２０分間平衡化した。正味の１，３−ジクロロプロパン（０．４６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．６８モル当量のＤＣＰ／１ｍｏｌの窒素（プリフォームアミンポリマー中））を上記バイアルに添加し、ビーズをスパチュラによって再び撹拌した。バイアルを７０℃に１６時間加熱した。メタノール（１０ｍＬ）を反応物に添加した。ビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０４１５】
非分散型架橋反応における水の量の影響
非分散架橋反応に添加される水の影響を調査した（表１３）。これらの実験において、ＳＩＢにおいて測定される最も高い選択性及び最も高い塩化物結合を生じさせる水分含有量が０．５未満：１の水対ビーズ比であったことが分かった。
【０４１６】
【表１７】
2020158530.tif 000045
【０４１７】
「非分散型」反応架橋に対するＤＣＰ架橋剤のモル当量の影響
非分散型架橋反応に添加されるＤＣＰの量の影響を調査した（表１４）。これらの条件下、ＳＩＢにおいて測定される最も高い選択性及び最も高い合計塩化物結合を生じさせるＤＣＰのモル当量が０．５未満：１の水対ビーズ比であったことが分かった。
【０４１８】
【表１８】
2020158530.tif 000046
【０４１９】
５）溶媒分散型架橋−−ＤＣＰ架橋剤に関する一般的手順
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに、不活性（すなわち、架橋剤ではない）分散溶媒を添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用して溶媒に分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を３０分間継続した。正味の１，３−ジクロロプロパン（ＤＣＰ）をフラスコに添加し、次いで、これを、７０℃に加熱した油浴中に浸漬した。反応物を、機械的撹拌を使用して窒素雰囲気下１６時間加熱した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０４２０】
−溶媒分散型架橋−−ＤＣＰ架橋剤に関する具体的手順
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、１：６のビーズ対分散溶媒（ｇ／ｍＬ）比、１：１の水対ビーズ質量比、プリフォームアミンポリマー中の窒素に対して１モル当量のＤＣＰ、７０℃のジャケット（加熱マントル）温度、及び１６時間の反応時間を示す。
【０４２１】
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズ（３．００ｇ）を、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を有する１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ビーズに不活性（すなわち、架橋剤ではない）分散溶媒を添加した（１８ｍＬ、１：６のビーズ対溶媒（ｇ／ｍＬ）比を結果として生じさせた）。ビーズを、機械的攪拌を使用して溶媒に分散させた。水（３ｍＬ、１：１の水対ビーズ質量比を結果として生じさせた）を分散液に直接添加し、撹拌を３０分間継続した。正味の１，３−ジクロロプロパン（ＤＣＰ）（５．２２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、次いで、これを、７０℃に加熱した油浴中に浸漬した。反応物を、機械的撹拌を使用して窒素雰囲気下１６時間加熱した。メタノール（１００ｍＬ）を反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０４２２】
−  ヘプタン分散型反応−ＤＣＰ架橋剤に対する架橋剤のモル当量の影響
不活性溶媒分散型第２ステップ架橋に添加されるＤＣＰの当量の影響を調査した（表１５）。これらの実験において、プリフォームアミンポリマー中の窒素に対する１．０〜１．２モル当量のＤＣＰが、ＳＩＢ及びＳＯＢにおいて測定される高い選択性及び高い合計塩化物結合の最も良好な組み合わせを有する材料を生じさせた（表１５）。塩化物選択性に対する、ＤＣＰ−ヘプタン反応における水分含有量の影響。（１００ｍＬのベッセル、１ｇのビーズ、１：３のビーズ対ヘプタン（ｇ／ｍＬ）比、１：１の水対ビーズ質量比、７０℃、１６時間、ディーンスタークなし）。上記の例示的手順を使用したが、１：３のビーズ対ヘプタン（ｇ／ｍＬ）比であった。
【０４２３】
【表１９】
2020158530.tif 000047
【０４２４】
ヘプタン分散型反応−ＤＣＰ架橋剤に対する水の影響
不活性溶媒分散型第２ステップ架橋に添加される水の量の影響を調査した（表１６）。これらの条件下、０．５未満：１の水対ビーズ比の水分含有量が、ＳＩＢ及びＳＯＢにおいて測定される高い選択性及び高い合計塩化物結合の最も良好な組み合わせを有する材料を生じさせた。
【０４２５】
【表２０】
2020158530.tif 000048
【０４２６】
分散溶媒−ＤＣＰ架橋剤の影響
種々の無極性分散溶媒を使用した、プリフォームアミンポリマーの第２ステップ架橋の例を表１７にまとめる。１−オクタノール及び２−ＭｅＴＨＦとの反応を、１：１０のビーズ対溶媒（ｇ／ｍＬ）比、及びプリフォームアミンポリマー中１ｍｏｌの窒素に対して０．６８モル当量のＤＣＰを用いて、２０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、０．４ｇのプリフォームアミンポリマーにて実施した。１：３のビーズ対溶媒（ｇ／ｍＬ）比を使用して、１ｇのスケールで、例示的手順においてシクロヘキサンを使用した。クロロベンゼン反応は例示的手順を使用した。
【０４２７】
【表２１】
2020158530.tif 000049
【０４２８】
水混和性分散溶媒−ＤＣＰ架橋剤
種々の水混和性分散溶媒を使用した、プリフォームアミンポリマーの第２ステップ架橋の例をまとめ、上記の例示的手順を使用したが、シンチレーションバイアルにおいて０．５ｇのプリフォームアミンポリマーにおけるものであり、いずれの反応にも水を添加しなかった。
【０４２９】
【表２２】
2020158530.tif 000050
【０４３０】
代替の膨潤剤
表１７における例の大部分において（ＤＭＦは除く）、水は、ビーズを膨潤するのに添加し、使用した分散溶媒とは非混和性である。代替の非混和性の非水性膨潤剤の影響を表１９にまとめる。メタノールを使用した反応を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、０．５ｇのプリフォームアミンポリマーにて実施した。上記例示的手順に続いて、ＤＭＦを使用して反応させた。試験した条件の全てで、水が膨潤剤の選択肢である類似の反応よりも低い選択性及び合計塩化物結合を有する材料を生じた。
【０４３１】
【表２３】
2020158530.tif 000051
【０４３２】
６）後架橋後の水酸化アンモニウム処理に関する一般的手順
一般的手順を、洗浄によって精製し凍結乾燥によって乾燥したビーズ、または洗浄によって部分的に精製したビーズによって実施することができる。後者の場合において、水酸化アンモニウムによる処理を、典型的には、３回のメタノール洗浄の後に実施し、洗浄による通常の精製を、１Ｎ  ＨＣｌによる洗浄によって再開する。
【０４３３】
（乾燥した、または洗浄の過程にある）後架橋したビーズに、所望の反応温度まで前加熱した水性ＮＨ４ＯＨ溶液を添加した。ビーズを、機械的撹拌を使用して溶液に分散し、選択した時間で水酸化アンモニウム溶液において加熱した。処理が完了した後、ビーズを濾過し、次いで、洗浄（洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏ）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０４３４】
後架橋後の水酸化アンモニウム処理に関する具体例手順
二次的な架橋を、膨潤剤としての水の存在下でプリフォームアミンポリマー（１００ｇの乾燥ビーズ）をＤＣＥと反応させることによって実施した。反応後にビーズを濾過し、メタノールで３回洗浄した。湿潤ビーズを窒素注入口及びオーバーヘッドスターラを備えた２０００ｍＬの丸底フラスコに移した。ビーズに、７０℃に前加熱した１０００ｍＬ（１０：１：：１Ｎ  ＮＨ４ＯＨ：乾燥ビーズ（ｍＬ／ｇ）の１Ｎ  ＮＨ４ＯＨ溶液に添加した。丸底フラスコを、７５℃に加熱した油浴中に浸漬し、ビーズを窒素雰囲気下で４時間撹拌した。ビーズを濾過し、次いで、洗浄（洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏ）によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって４８時間乾燥した。
【０４３５】
洗浄プロトコルの部分としてのアンモニア処理
後架橋ポリマーのアンモニア処理を上記例示的手順に従って実施したが、１０ｇのビーズを用い、０．５ｇのサンプルを採取し、ジャケット温度が７５℃であった。アンモニア処理をメタノール洗浄後かつ１Ｎ  ＨＣｌ洗浄前の洗浄の部分として実施した。処理時間を０及び２４時間の間で変動させた。データを表２０にまとめる。
【０４３６】
【表２４】
2020158530.tif 000052
【０４３７】
後架橋された、精製及び乾燥ビーズのアンモニア処理
後架橋ポリマーのアンモニア処理を、該処理を、後架橋ポリマーを精製及び乾燥した後に実施したことを除いて、上記例示的手順に従って実施した（表２１）。
【０４３８】
【表２５】
2020158530.tif 000053
【０４３９】
７）ＳＯＢにおける塩化物選択性に対する、乾燥工程の間の後架橋ポリマーの加熱の影響の例
プリフォームアミンポリマービーズを以下のように調製した。モノマーの２つの水性原液（５０％ｗ／ｗ）を、水にアリルアミン塩酸塩（９３．９ｇ）及びＤＡＰＤＡ（９７．７）を独立して溶解することによって調製した。オーバーヘッドスターラ（１８０ｒｐｍで撹拌）、添加漏斗、温度プローブ、及び窒素注入口を備えた、３ＬのＡｃｅガラスジャケット付き反応器に、ヘプタン／クロロベンゼン溶液（２６／７４ｖ／ｖ、２５７１．４ｇ）に溶解したＳｔｅｐａｎ  Ｓｕｌｆ−１００（２５．７ｇ）、続いて、水性原液、及びさらなる水（１２６．７ｇ）を投入した。別個のベッセルにおいて、１５重量％の水溶液Ｖ−５０（１９．４ｇ）を調製し、添加漏斗に添加した。２つの混合物を、反応ベッセルを６７℃（約１時間、Ｔ内部＞６０℃）にしながら、窒素で独立してスパージした。不活性雰囲気下、開始剤溶液を反応混合物に添加し、続いて６７℃で１６時間加熱した。開始剤溶液の第２アリコート（第１と等しい）及び反応混合物を窒素で３０分間スパージし、合わせた後、温度を１１５℃に増大して最終の脱水ステップ（ディーンスターク）を行った。反応物を、水がディーンスタークトラップ（６時間、除去される水全体の＞９０％、Ｔ内部＞９９℃）において収集が停止されるまで、１１５℃で保持した。反応物を室温まで冷却し、撹拌を停止してビーズを沈降させた。有機相をビーズケーキからサイフォン吸引し、メタノールを添加して（１Ｌ）、ビーズを再懸濁した（１５０ｒｐｍで撹拌しながら）。有機溶媒除去ステップを２回繰り返した。ビーズを２Ｌの媒体ボトルにドレインさせ、反応器をメタノール（５００ｍＬ）で濯いだ。ビーズを洗浄（ＭｅＯＨ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＨＣｌ２回、Ｈ２Ｏ１回、１Ｎ  ＮａＯＨ３回、次いでＨ２Ｏを洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥した。
【０４４０】
上記プリフォームアミンポリマービーズを、１０ｇのプリフォームアミンポリマービーズにスケーリングにする上記の特定の例示的手順を使用した、溶媒分散架橋：ＤＣＥに関する一般的手順に従って架橋の第２ステップに供した。洗浄ステップの最後に、得られたポリマーを凍結乾燥機または常套のオーブンのいずれかにおいて６０℃で４０時間再び乾燥した。オーブンで乾燥したポリマーは、凍結乾燥したポリマーと比較して、ＳＩＢにおける結合は同様であったが、ＳＯＢにおける塩化物結合が改善された（表２２）。
【０４４１】
【表２６】
2020158530.tif 000054
【０４４２】
８）結合反応速度例
選択したポリマーを、複数の時点（１、２、４、及び２４時間のインキュベーション）で採取したサンプルについて、ＳＧＦ、ＳＩＢ及びＳＯＢアッセイ（いずれかの箇所に記載されている）において評価し、これらのアッセイ条件下でのアニオン結合反応速度を評価した。結果を、３セットの実験を表す以下の表２３、２４及び２５に示す。これらのポリマーを、上記のプリフォームアミンポリマーを調製するための一般的方法を使用して調製されたプリフォームアミンポリマーを上記の「溶媒分散型架橋−ＤＣＥに関する一般的手順」による架橋の第２ステップに供することによって合成した。
【０４４３】
【表２７】
2020158530.tif 000055
【０４４４】
【表２８】
2020158530.tif 000056
【０４４５】
【表２９】
2020158530.tif 000057
【表３０】
2020158530.tif 000058
【表３１】
2020158530.tif 000059
【０４４６】
アミンポリマーの平衡塩化物結合測定
選択したポリマーのｐＨ依存性の平衡塩化物結合を、自動滴定装置を使用して測定した。ポリマーを、４ｍｇ／ｍＬの開始濃度で１００ｍＭ塩化ナトリウムを含有する溶液において室温で１６時間インキュベートした。サンプルを連続して撹拌し、自動滴定装置による０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液のゆっくりとした添加を介してインキュベーションの全体にわたって設定ｐＨに維持した。インキュベーション後、４００マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、次いで、イオンクロマトグラフィを使用して塩化物含量に関してアッセイした。試験した各ポリマーについて、塩化物結合を、以下の式を使用して計算した：
（｛［Ｃｌ］開始＋［Ｃｌ］ＨＣｌ｝−［Ｃｌ］最終）／濃度（ｍｇ／ｍＬ）×希釈係数
【０４４７】
式中、［Ｃｌ］開始は、インキュベーション溶液（ｍＭ）における開始塩化物濃度であり、［Ｃｌ］ＨＣｌは、０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｍＭ）を使用した自動滴定を介して添加された塩化物であり、濃度（ｍｇ／ｍＬ）は、溶液中のポリマーの最終濃度である（添加した０．１Ｎ  ＨＣｌの体積を占めた後）。
【０４４８】
平衡塩化物結合を、１．５〜１２の範囲のｐＨで上記方法を使用して測定した。塩化物結合対ｐＨのプロットは、滴定曲線の構成及び所与のポリマーの平均ｐＫの決定を可能にする（図３）。以下の例は、上記手順を使用して測定された、例えば遊離アミン形態の０１９０６７−Ａ２の、平衡塩化物結合（表２６）及び塩化物結合対ｐＨのプロットを示す（図２を参照されたい）。
【０４４９】
この例の平均ｐＫａは、６．１５であると決定された。データを、４次多項式適合を使用して適合した。種々のｐＨ値における平衡塩化物結合を、曲線適合によって得られる式から計算し、最大結合の半分が観測されたｐＨ値をポリマーの平均ｐＫと見なした。
【０４５０】
【表３２】
2020158530.tif 000060
【０４５１】
９）ＧＩＣＴＡデータ例
以下の表に記載されているポリマーを、上記のプリフォームアミンポリマーを調製するための一般的方法を使用して調製されたプリフォームアミンポリマーを上記の「溶媒分散型架橋−ＤＣＥに関する一般的手順」または「溶媒分散型架橋−ＤＣＥ／ＤＣＰ混合架橋剤系に関する一般的手順」による架橋の第２ステップに供することによって合成した。０１９０６７−Ａ２では、水の除去を、反応後に追加のディーンスタークステップを適用することによって実施した。得られたポリマーを、ＧＩＣＴＡアッセイを使用して評価した。結果を表２７に記載する。
【０４５２】
【表３３】
2020158530.tif 000061
【０４５３】
１０）ポリアリルアミンからのポリマーの調製の例
ポリアリルアミン／ＤＣＥプリフォームアミンポリマーの調製のための具体例
５００ｍＬの丸底フラスコに、ポリアリルアミン（１４ｇ、１５ｋＤａ）、及び水（２８ｍＬ）を添加した。溶液を窒素でパージし、２２０ｒｐｍで１時間オーバーヘッド撹拌し、ポリマーを完全に溶解した。次いで、３０重量％水性ＮａＯＨ（７ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。該水溶液に、ＤＣＥ（１７５ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（１０５ｍＬ）、及びＳｐａｎ８０（２．８ｇ）の予め作製した溶液を添加した。溶液を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、反応物を９５℃に加熱してビーズから水（＞９０％）を除去することによって、ディーンスタークステップを開始した（表２８）。
【０４５４】
ポリアリルアミンアミン／ＤＣＰプリフォームアミンポリマーに関する具体例
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＰ（３１ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（１９ｍＬ）、及びＳｐａｎ８０（０．５ｇ）を添加した。ポリアリルアミン（２．３ｇ、９００ｋＤａ）、水性ＮａＯＨ（１ｍＬ、３０重量％）及び水（４ｍＬ）の別個の水性原液を調製した。水性原液を丸底フラスコ中の有機溶液に添加した。溶液を１５分間窒素でパージし、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機溶媒をデカントによって除去した。得られたビーズを、ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、水酸化ナトリウム溶液、及び水を使用してビーズを洗浄するこよにより精製及び単離した。ビーズを、凍結乾燥技術を使用して乾燥した（表２８）。
【０４５５】
ポリアリルアミン／ジクロロ−２−プロパノールプリフォームアミンポリマーに関する具体例
ポリアリルアミン１５ｋＤａ（３．０ｇ）及び水（９．０５ｇ）をコニカルフラスコに溶解した。水酸化ナトリウム（０．７１ｇ）を溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。サイドアーム及びオーバーヘッドスターラを備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、０．３８ｇのセスキオレイン酸ソルビタン及び３７．９ｇのトルエンを添加した。オーバーヘッドスターラのスイッチをオンにし、反応溶液に攪拌を付与した。ジクロロプロパノール（０．４１ｇ）を撹拌しながらポリアリルアミン溶液に直接添加した。得られた水性ポリアリルアミン溶液を、１００ｍＬフラスコ中のトルエン溶液に添加した。反応物を５０℃に１６時間加熱した。この時間の後に、反応物を８０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られたビーズを、ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、水性水酸化ナトリウム、及び水を使用してビーズを洗浄することによって精製及び単離した。ビーズを、凍結乾燥技術を使用して乾燥した（表２８）。
【０４５６】
ポリアリルアミン／エピクロロヒドリンプリフォームアミンポリマーに関する具体例
ポリアリルアミン１５ｋＤａ（３．１ｇ）及び水（９．３５ｇ）をコニカルフラスコに溶解した。水酸化ナトリウム（０．７３ｇ）を溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。サイドアーム及びオーバーヘッドスターラを備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、０．３１ｇのトリオレイン酸ソルビタン及び３９．２５ｇのトルエンを添加した。オーバーヘッドスターラのスイッチをオンにし、反応溶液に攪拌を付与した。水性ポリアリルアミン溶液を、１００ｍＬフラスコ中のトルエン溶液に添加した。エピクロロヒドリン（０．３０ｇ）を、シリンジを使用して反応混合物に直接添加した。反応物を５０℃に１６時間加熱した。この時間の後に、反応物を８０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られたビーズを、ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、水性水酸化ナトリウム、及び水を使用してビーズを洗浄することによって精製及び単離した。ビーズを、凍結乾燥技術を使用して乾燥した。
【０４５７】
プリフォームアミンポリマービーズは可溶性（未架橋）ポリマーと架橋剤との反応によって形成することができる。この実験において、可溶性ポリマーは、直鎖状ポリアリルアミンであり、二官能性架橋剤によって架橋した。架橋反応が水相で起こるときには、水性−可溶性架橋剤をこれらの重合に選択してよい。しかし、小さい分子量に起因してより高い能力のポリアミンビーズを生じることができる水性−非混和性架橋剤（例えば、ＤＣＥ及びＤＣＰ）がある。直鎖状ポリアリルアミンを十分に架橋するために、水性−非混和性架橋剤を、ビーズ形成の間、架橋共溶媒として使用した。水性−非混和性架橋剤を用いて形成されたポリアミンビーズは、水性−混和性架橋剤を用いて作製されたものよりも（ＳＧＦによって記載されているように）高い総塩化物結合能を生じた（表２８）。
【０４５８】
【表３４】
2020158530.tif 000062
【０４５９】
ＰＡＨ／ＤＣＥプリフォームアミンポリマーの後架橋の具体例
１００ｍＬの丸底フラスコに、プリフォームポリアミンビーズ（０．５ｇ）及びＤＣＥ（３ｍＬ）を添加した。溶液を窒素でパージし、５分間オーバーヘッド撹拌した。水を添加し（０．５ｇ）、溶液を２０分間撹拌した。反応混合物を、次いで、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を停止し、溶媒をデカントにより除去した（表２９）。
【０４６０】
ポリアリルアミン／ジクロロ−２−プロパノールプリフォームアミンポリマー後架橋の具体例
２０ｍＬのバイアルに、プリフォームポリアミンビーズ（０．４ｇ）及びメタノール（２．８ｇ）を添加した。ＤＣＰを添加した（００２０６４−Ｂ４  ＦＡでは０．５ｇ、００２０６４−Ｂ５  ＦＡでは０．７ｇ）。反応混合物を、次いで、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。温度を１時間かけて８０℃に上昇させた。メタノール（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶媒をデカントにより除去した。
【０４６１】
直鎖状ポリアリルアミン及び水性−非混和性架橋剤を用いて形成されたポリアミンビーズもまた、第２ステップ架橋の後に高い塩化物結合能（ＳＧＦによる）を有する。さらに、水性−非混和性架橋剤を用いて形成されたビーズは、第２ステップ架橋後に高いＳＩＢ−Ｃｌ値（＞６ｍｍｏｌ／ｇ）を達成することができる（表２９）。
【０４６２】
【表３５】
2020158530.tif 000063
【０４６３】
プリフォームアミンポリマーの単離なしのプリフォームアミンポリマーの後架橋の例
ポリアリルアミン塩酸塩を水に溶解させる。水酸化ナトリウムを添加して、ポリアリルアミン塩酸塩を部分的に脱プロトン化する（好ましくは５０ｍｏｌ％）。生成した水相は、ポリアリル（ａｌｌｙ）アミン塩酸塩の重量の２．４２倍の水分含有量（重量基準）を有する。オーバーヘッドメカニカルスターラ、窒素注入口、冷却器を有するディーンスターク装置を備えたバッフル付き３ッ口フラスコをセットアップして懸濁反応を行う。ジクロロエタンヘプタン混合物を調製し、これにより、ヘプタンに対して３重量倍のジクロロエタンとなる。このジクロロエタン、ヘプタン混合溶媒をバッフル付き３ッ口フラスコに添加する。水性溶液をフラスコに添加し、これにより、比が体積基準で６．４：１のジクロロエタン対水となる。反応混合物を撹拌し、７０℃に１６時間加熱する。このときにビーズが形成される。ディーンスタークステップを開始し、ジクロロメタン及びヘプタンを反応混合物に戻しながらビーズから全ての水を除去する。水がさらに除去されなくなったら、反応混合物を冷却する。水及び水酸化ナトリウムを、反応混合物に、０．２５の水対ポリアリルアミンの比で添加して戻し、アリルアミンにおいて塩化物当たり最大１当量の水酸化ナトリウムを添加する（いずれも、反応の開始時に添加されたポリアリルアミン塩酸塩から計算）。反応物をさらに１６時間７０℃で加熱する。反応物を室温に冷却する。ビーズは、以下の洗浄溶媒；メタノール、水、ＨＣｌ溶液、水、水酸化ナトリウム溶液及び３つ水洗浄液によってフィルターフリットを使用して、または濾液のｐＨ値が７になるまで精製する。
【図１Ａ】
2020158530.tif 000070
【図１Ｂ】
2020158530.tif 000071
【図１Ｃ】
2020158530.tif 000072
【図２】
2020158530.tif 000073
【図３】
2020158530.tif 000074
【図４】
2020158530.tif 000075
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月18日(2020.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工小腸無機緩衝液(「ＳＩＢ」)において、それぞれ少なくとも２.３：１の塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物であって、ＳＩＢアッセイにおいて使用される緩衝液が、ｐＨ５.５に緩衝化された３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および５０ｍＭ  ２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を含むものである、医薬組成物。
【請求項２】
架橋アミンポリマーが人工小腸無機緩衝液(「ＳＩＢ」)において、それぞれ少なくとも２.５：１の塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能比を有し、ＳＩＢアッセイにおいて使用される緩衝液が、ｐＨ５.５に緩衝化された３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および５０ｍＭ  ２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
架橋アミンポリマーが、人工小腸無機緩衝液(「ＳＩＢ」)において：
(ｉ)少なくとも３：１、
(ｉｉ)少なくとも３.５：１または
(ｉｉｉ)少なくとも４：１；
の塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能比を有し、ここで、ＳＩＢアッセイにおいて使用される緩衝液が、ｐＨ５.５に緩衝化された３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および５０ｍＭ  ２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
架橋アミンポリマーが人工小腸無機緩衝液(「ＳＩＢ」)において：
(ｉ)少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｉｉ)少なくとも４.５ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｉｉｉ)少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｉｖ)少なくとも５.５ｍｍｏｌ／ｇまたは
(ｖ)少なくとも６ｍｍｏｌ／ｇ；
の塩化物イオン結合能を有し、ＳＩＢアッセイにおいて使用される緩衝液が、ｐＨ５.５に緩衝化された３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および５０ｍＭ  ２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を含む、請求項１〜３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
架橋アミンポリマーが：
(ｉ)５未満、
(ｉｉ)４未満、
(ｉｉｉ)３未満、
(ｉｖ)２未満、
(ｖ)１.５未満または
(ｉｖ)１未満
の膨潤比を有する、請求項１〜４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
架橋アミンポリマーが１時間人工胃液(「ＳＧＦ」)アッセイにおいて少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能および２４時間人工胃液(「ＳＧＦ」)アッセイにおいて：
(ｉ)少なくとも８ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｉｉ)少なくとも９ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｉｉｉ)少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｉｖ)少なくとも１１ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｖ)少なくとも１２ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｖｉ)少なくとも１３ｍｍｏｌ／ｇまたは
(ｖｉｉ)少なくとも１４ｍｍｏｌ／ｇ
の塩化物イオン結合能を有し；
人工胃液(ＳＧＦ)が３５ｍＭ  ＮａＣｌ、６３ｍＭ  ＨＣｌ、ｐＨ１.２からなる、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
架橋アミンポリマーが(ｉ)人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能；および(ｉｉ)人工小腸無機緩衝液(「ＳＩＢ」)で１時間で
(ａ)少なくとも２ｍｍｏｌ／ｇ、
(ｂ)少なくとも２.５ｍｍｏｌ／ｇ、または
(ｃ)少なくとも３ｍｍｏｌ／ｇ
の塩化物イオン結合を有し；
ＳＩＢアッセイにおいて使用される緩衝液が、ｐＨ５.５に緩衝化された３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および５０ｍＭ  ２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を含む、請求項１〜６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
架橋アミンポリマーが(ｉ)人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能；および(ｉｉ)人工小腸無機緩衝液(「ＳＩＢ」)で１時間で少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有し、
ＳＩＢアッセイにおいて使用される緩衝液が、ｐＨ５.５に緩衝化された３６ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および５０ｍＭ  ２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を含む、請求項１〜７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに薬学的に許容される添加物を含み、架橋アミンポリマーがプリフォームアミンポリマー、溶媒、架橋剤およびプリフォームアミンポリマーのための膨潤剤を含む反応混合物中のプリフォームアミンポリマーの架橋を含むプロセスにより製造され、膨潤剤が好ましくは溶媒と非混和性であり、プリフォームアミンポリマーが膨潤剤の吸収能を有し、反応混合物における膨潤剤の量が該膨潤剤に対するプリフォームアミンポリマーの吸収能より少ない、請求項１〜８の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
プリフォームアミンポリマーが、式２に相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーである：
【化５】
2020158530.tif 000076
式中、
ｍ及びｎは、独立して、負でない整数であり；
Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０、及びＲ４０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、
【化６】
2020158530.tif 000077
であり；
Ｘ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
各Ｘ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり；
ｚは、負でない整数である、
請求項１〜９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
プリフォームアミンポリマーが式２ｂに相当するアミンの残基を含む架橋アミンポリマーであり、架橋アミンポリマーは、式２ｂに相当するアミンのラジカル重合によって調製される：
【化９】
2020158530.tif 000078
式中、
ｍ及びｎは、独立して、負でない整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、水素、置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり；
Ｒ２２及びＲ３２は、独立して、水素置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり；
Ｒ４２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、
【化１０】
2020158530.tif 000079
であり；
Ｘ２は、アルキル、アミノアルキル、またはアルカノールであり；
各Ｘ１３は、独立して、水素、ヒドロキシ、脂環式、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、ボロン酸またはアリールであり；
ｚは、負でない整数であり、
式２ｂに相当するアミンは、少なくとも１つのアリル基を含む
請求項１〜９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
架橋アミンポリマーが式２ｂに対応するアミンのラジカル重合により調製され、ｍおよびｚが独立して０、１、２または３であり、ｎが０または１である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｍが正の整数であり、ｎが正の整数であり、Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ３２およびＲ４２が、組み合わされて、少なくとも２つのアリルまたはビニル部分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式２ｂのポリマーが１，４−ビス(アリルアミノ)ブタン、１，２−ビス(アリルアミノ)エタン、２−(アリルアミノ)−１−[２−(アリルアミノ)エチルアミノ]エタン、１，３−ビス(アリルアミノ)プロパン、１，３−ビス(アリルアミノ)−２−プロパノール、２−ｐｒｏｐｅｎ−１−イルアミン、１−(アリルアミノ)−２−アミノエタン、１−[Ｎ−アリル(２−アミノエチル)アミノ]−２−アミノエタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアリルアミンから選択されるアミンおよび架橋剤、またはその塩から合成される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
架橋アミンポリマーが置換重合反応及び重合後架橋反応において使用され得る架橋剤と架橋され、架橋剤がジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホネート、ジ(ハロアルキル)アミン、トリ(ハロアルキル)アミン、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、ビス(ハロメチル)ベンゼン、トリ(ハロメチル)ベンゼン、テトラ(ハロメチル)ベンゼン、エピハロヒドリン、例えばエピクロロヒドリンおよびエピブロモヒドリン、ポリ(エピクロロヒドリン)、(ヨードメチル)オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート、４−トシルオキシ−１，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、ビス(２−クロロエチル)アミン、トリス(２−クロロエチル)アミン、ビス(２−クロロエチル)メチルアミン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス(グリシジルオキシ)ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、１，３−ビス−(２，３−エポキシプロピルオキシ)−２−(２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ)プロパン、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、２，２’−ビス(グリシジルオキシ)ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、１，４−ビス(２’，３’エポキシプロピル)ペルフルオロ−ｎ−ブタン、２，６−ジ(オキシラン−２−イルメチル)−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ[３，４−ｆ]イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、エチル５−ヒドロキシ−６，８−ジ(オキシラン−２−イルメチル)−４−オキソ−４−ｈ−クロメン−２−カルボキシレート、ビス[４−(２，３−エポキシ−プロピルチオ)フェニル]−スルフィド、１，３−ビス(３−グリシドキシプロピル)テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス[４−(グリシジルオキシ)フェニル]フッ素、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸(Ｓ，Ｓ，Ｓ)−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸(Ｒ，Ｒ，Ｒ)−トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテ���、３，７，１４−トリス[[３−(エポキシプロポキシ)プロピル]ジメチルシリルオキシ]−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[７，３，３，１５、１１]ヘプタシロキサン、４，４’−メチレンビス(Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン)、ビス(ハロメチル)ベンゼン、ビス(ハロメチル)ビフェニル、ビス(ハロメチル)ナフタレン、トルエンジイソシアネート、塩化アクリロイル、メチルアクリレート、エチレンビスアクリルアミド、ピロメリット酸二無水物、二塩化スクシニル、ジメチルスクシネート、３−クロロ−１−(３−クロロプロピルアミノ−２−プロパノール、１，２−ビス(３−クロロプロピルアミノ)エタン、ビス(３−クロロプロピル)アミン、１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，３−ジクロロプロパン、１−クロロ−２，３−エポキシプロパン、トリス[(２−オキシラニル)メチル]アミンの１以上である、請求項１〜１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
架橋剤がビス(３−クロロプロピル)アミン、１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１−クロロ−２，３−エポキシプロパン、トリス[(２−オキシラニル)メチル]アミン、３−クロロ−１−(３−クロロプロピルアミノ)−２−プロパノール、または１，２−ビス(３−クロロプロピルアミノ)エタンから選択される架橋剤である、請求項９〜１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
架橋剤がジクロロアルカンである、請求項９〜１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
架橋剤がジクロロエタンまたはジクロロプロパンである、請求項９〜１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れかに記載の医薬組成物であって、該医薬組成物の経口投与によりＨＣｌを除去することにより代謝性アシドーシスを治療する方法において使用するための、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６３】
プリフォームアミンポリマーの単離なしのプリフォームアミンポリマーの後架橋の例
ポリアリルアミン塩酸塩を水に溶解させる。水酸化ナトリウムを添加して、ポリアリルアミン塩酸塩を部分的に脱プロトン化する（好ましくは５０ｍｏｌ％）。生成した水相は、ポリアリル（ａｌｌｙ）アミン塩酸塩の重量の２．４２倍の水分含有量（重量基準）を有する。オーバーヘッドメカニカルスターラ、窒素注入口、冷却器を有するディーンスターク装置を備えたバッフル付き３ッ口フラスコをセットアップして懸濁反応を行う。ジクロロエタンヘプタン混合物を調製し、これにより、ヘプタンに対して３重量倍のジクロロエタンとなる。このジクロロエタン、ヘプタン混合溶媒をバッフル付き３ッ口フラスコに添加する。水性溶液をフラスコに添加し、これにより、比が体積基準で６．４：１のジクロロエタン対水となる。反応混合物を撹拌し、７０℃に１６時間加熱する。このときにビーズが形成される。ディーンスタークステップを開始し、ジクロロメタン及びヘプタンを反応混合物に戻しながらビーズから全ての水を除去する。水がさらに除去されなくなったら、反応混合物を冷却する。水及び水酸化ナトリウムを、反応混合物に、０．２５の水対ポリアリルアミンの比で添加して戻し、アリルアミンにおいて塩化物当たり最大１当量の水酸化ナトリウムを添加する（いずれも、反応の開始時に添加されたポリアリルアミン塩酸塩から計算）。反応物をさらに１６時間７０℃で加熱する。反応物を室温に冷却する。ビーズは、以下の洗浄溶媒；メタノール、水、ＨＣｌ溶液、水、水酸化ナトリウム溶液及び３つ水洗浄液によってフィルターフリットを使用して、または濾液のｐＨ値が７になるまで精製する。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、（ｉｉ）分散溶媒、架橋剤、及び前記膨潤剤を含む反応混合物に、前記プリフォームアミンポリマーを分散させることと、（ｉｉｉ）前記反応混合物において、前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含む、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低い、前記プロセス。
２. 前記プリフォームアミンポリマーを、前記膨潤剤によって膨潤する前に、塩基によって脱プロトン化することをさらに含む、項１に記載のプロセス。
３. 前記プリフォームアミンポリマーにおける架橋が、主に炭素−炭素架橋であり、窒素−窒素架橋が、架橋ステップにおいて主に形成される、項１または２に記載のプロセス。
４. 前記プリフォームアミンポリマーが、人工胃液（「ＳＧＦ」）において少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｇの塩化物結合能及び２〜１０の範囲の膨潤比を有し、前記架橋アミンポリマーは、ＳＩＢまたはＳＯＢにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が、同じアッセイにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する前記プリフォームアミンポリマーの結合能より小さい、先行項のいずれかに記載のプロセス。
５. 前記分散溶媒が、非極性溶媒を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
６. 前記分散溶媒が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である溶媒を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
７. 前記分散溶媒が、架橋溶媒を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
８. 前記架橋剤が、前記分散溶媒である、項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
９. 前記膨潤剤及び前記分散溶媒が非混和性である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１０. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、４未満：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１１. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、３未満：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１２. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、２未満：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１３. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１４. 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、（ｉ）プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、（ｉｉ）前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、架橋剤及び前記膨潤剤を含む反応混合物において、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含み、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低く、前記反応混合物における膨潤剤対前記プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、前記プロセス。
１５. 前記膨潤剤が、極性溶媒である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１６. 前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１７. 前記膨潤剤が、水である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１８. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．５未満：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
１９. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．４未満：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２０. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．３未満：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２１. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも０．１５：１である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２２. 前記架橋剤が、少なくとも２個のアミン反応性官能基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２３. 前記架橋剤が、アルキルハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及びその誘導体、スルホネート及びその誘導体、アシルハライド、アジリジン、α，β−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、及びペンタフルオロアリール基からなる群から選択される少なくとも２個のアミン反応性基を含有する化合物である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２４. 前記架橋剤が、表Ｂから選択される架橋剤である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２５. 前記架橋剤が、ジクロロアルカンである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２６. 前記架橋剤が、ジクロロエタンまたはジクロロプロパンである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２７. 前記膨潤剤及び前記架橋剤が非混和性である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２８. 前記プリフォームポリマーが、前記ポリマーが前記膨潤剤によって膨潤される前に、前記架橋剤及び前記分散溶媒と合わされる、いずれかの先行項に記載のプロセス。
２９. 前記プリフォームアミンポリマーを溶媒系において形成することをさらに含み、前記架橋アミンポリマーが、前記プリフォームアミンポリマーを前記溶媒系から単離することなく形成される、いずれかの先行項に記載のプロセス。
３０. 前記プリフォームアミンポリマーが、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化２５】
2020158530.tif 000080
いずれかの先行項に記載のプロセス。
３１. 前記プリフォームアミンポリマーが、式１ａに相当するアミンの残基を含む：
【化２６】
2020158530.tif 000081
式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである；いずれかの先行項に記載のプロセス。
３２. Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、項３１に記載のプロセス。
３３. Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、項３１に記載のプロセス。
３４. 前記プリフォームアミンポリマーが、表Ｃのアミンの残基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
３５. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
３６. 前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
３７. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
３８. 前記プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、いずれかの先行項に記載のプロセス。
３９. 前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、項３８に記載のプロセス。
４０. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、項３８に記載のプロセス。
４１. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、項３８に記載のプロセス。
４２. 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、反応混合物において、プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することを含み、前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマー、前記プリフォームアミンポリマーを膨潤する膨潤剤、及びジクロロエタンを含んでいる、前記プロセス。
４３. 前記反応混合物が、分散溶媒を含む、項４２に記載のプロセス。
４４. 前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である分散溶媒分散溶媒を含む、項４２または４３に記載のプロセス。
４５. 前記反応混合物が、分散溶媒を含み、前記分散溶媒が、ジクロロエタンである、項４２または４３に記載のプロセス。
４６. 前記膨潤剤及びジクロロエタンが、非混和性である、項４２〜４５のいずれかに記載のプロセス。
４７. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、４未満：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
４８. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、３未満：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
４９. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、２未満：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
５０. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、１未満：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
５１. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．５未満：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
５２. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．４未満：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
５３. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、０．３未満：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
５４. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも０．１５：１である、項４２〜４６のいずれかに記載のプロセス。
５５. 前記プリフォームアミンポリマーが、前記反応混合物において架橋される前に、塩基によって脱プロトン化される、項４２〜５４のいずれかに記載のプロセス。
５６. 前記プリフォームアミンポリマーが架橋され、該架橋が、主に炭素−炭素架橋である、項４２〜５５のいずれかに記載のプロセス。
５７. 前記膨潤剤が、極性溶媒である、項４２〜５６のいずれかに記載のプロセス。
５８. 前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、項４２〜５６のいずれかに記載のプロセス。
５９. 前記膨潤剤が、水である、項４２〜５６のいずれかに記載のプロセス。
６０. 前記プリフォームアミンポリマーが、式１に相当するアミンの残基を含む：
【化２７】
2020158530.tif 000082
項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
６１. 前記プリフォームアミンポリマーが、式１ａに相当するアミンの残基を含む
【化２８】
2020158530.tif 000083
式中、Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである；項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
６２. Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、項６１に記載のプロセス。
６３. Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、項６１に記載のプロセス。
６４. 前記プリフォームアミンポリマーが、表Ｃのアミンの残基を含む、項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
６５. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
６６. 前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
６７. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、項４２〜５９のいずれかに記載のプロセス。
６８. 前記プリフォームアミンポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第１の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、ＳＩＢ及び／またはＳＯＢにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び／またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第２の選択性を特徴とし：
（ｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
（ｉｉｉ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
（ｉｖ）前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、項４２〜６７のいずれかに記載のプロセス。
６９. 前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、ＳＧＦにおける塩化物に関する結合能が減少している、項６８に記載のプロセス。
７０. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＩＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、項６８に記載のプロセス。
７１. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、（ｉ）ＳＯＢにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び／またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、（ｉｉ）ＳＧＦにおける結合能が減少している、項６８に記載のプロセス。
７２. 人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
７３. それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
７４. 人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において少なくとも１ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能、ＳＩＢにおいて０．４ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも２．３：１の、ＳＩＢにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
７５. それぞれ少なくとも２．３：１の、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比、及び５未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
７６. ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において最初に結合された塩化物の少なくとも３０％の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
７７. ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
７８. ＧＩコンパートメント通過アッセイ（「ＧＩＣＴＡ」）において少なくとも０．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の保持塩化物含量、及びＧＩＣＴＡにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも３０％の、ＧＩＣＴＡ終了時の塩化物保持率を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
７９. 人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
８０. 人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーと、人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において２４時間で少なくとも２ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
８１. 少なくとも５．５ｍｍｏｌの塩化物／ポリマー（ｇ）の、２４時間人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
８２. （ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において１時間で少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
８３. （ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）において、少なくとも４ｍｍｏｌ／ｇの塩化物イオン結合能及び２ｍｍｏｌ／ｇ未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
８４. （ｉ）人工胃液において少なくとも５ｍｍｏｌ／ｇのプロトン結合能及び塩化物結合能；ならびに（ｉｉ）人工小腸無機緩衝液（「ＳＩＢ」）においてそれぞれ少なくとも２．３：１の塩化物対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
８５. （ｉ）１時間、（ｉｉ）４時間、（ｉｉｉ）１２時間、（ｉｖ）１８時間、（ｖ）２４時間、（ｖｉ）３０時間、（ｖｉｉ）３６時間、またはさらに（ｖｉｉｉ）４８時間で人工小腸有機及び無機緩衝液（「ＳＯＢ」）においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
８６. 項７２〜９６のいずれかに記載の医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
８７. 項１〜７１のいずれかに記載のプロセスによって調製される架橋アミンポリマーを含む医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
８８. 式４に相当する構造：
【化２９】
2020158530.tif 000084
式中、各Ｒは、独立して、水素、または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間のエチレン架橋
【化３０】
2020158530.tif 000085
であり、ａ、ｂ、ｃ、及びｍは、整数である；を含むポリマー。
８９. ｍが、拡大されたポリマーネットワークを示す大きい整数である、項８８に記載のポリマー。
９０. ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１：１〜５：１の範囲である、項８８または８９に記載のポリマー。
９１. ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１．５：１〜４：１の範囲である、項８８または８９に記載のポリマー。
９２. ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約１．７５：１〜３：１の範囲である、項８８または８９に記載のポリマー。
９３. ａ及びｂの合計対ｃの比（すなわち、ａ＋ｂ：ｃ）が、約２：１〜２．５：１の範囲である、項８８または８９に記載のポリマー。
９４. ａ及びｂの合計が５７であり、ｃが、２４である、項８８または８９に記載のポリマー。
９５. 前記Ｒ置換基の５０〜９５％が、水素であり、５〜５０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
９６. 前記Ｒ置換基の５５〜９０％が、水素であり、１０〜４５％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
９７. 前記Ｒ置換基の６０〜９０％が水素であり、１０〜４０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
９８. 前記Ｒ置換基の６５〜９０％が水素であり、１０〜３５％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
９９. 前記Ｒ置換基の７０〜９０％が水素であり、１０〜３０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
１００. 前記Ｒ置換基の７５〜８５％が水素であり、１５〜２５％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
１０１. 前記Ｒ置換基の８０〜８５％が水素であり、１５〜２０％が、前記架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
１０２. 前記Ｒ置換基の約８１％が水素であり、約１９％が、エチレン架橋である、項８８〜９４のいずれかに記載のポリマー。
１０３. 薬学的に許容可能な賦形剤と、項８８〜１０２のいずれかに記載の架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
１０４. 実施形態１０３に記載の医薬組成物の経口投与を通してＨＣｌを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸／塩基障害を治療する方法。
【外国語明細書】
2020158530000001.pdf