(57)【要約】【課題】ＰＤＫ１インヒビターとして有用な複素環式化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、ＰＤＫ１のインヒビターとして有用な化合物を提供する。本発明はまた、その組成物、およびＰＤＫ１媒介性疾患を処置する方法も提供する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その化合物は、ＰＤＫ１の活性を阻害するのに有効な量で存在する。ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含み、必要に応じて追加の治療薬をさらに含む、薬学的組成物を提供する。なおも他の実施形態において、その追加の治療薬は、がんを処置するための薬剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、５５６アミノ酸
のタンパク質、Ｎ末端の触媒ドメイン、および活性化ループのリン酸化（ａｃｔｉｖａｔ
ｉｏｎ  ｌｏｏｐ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を介して基質のキナーゼを活性化
するＣ末端のプレクストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同（ＰＨ）ドメインを含む（非
特許文献１）。ＰＤＫ１は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（非特許文献２
）、例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴとしても知られるＰＫＢ）、ｐ７０リボソー
ムＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（非特許文献３）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（非特許文
献４）およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）（ジアシルグリセロールによって、および
多くの場合カルシウムによって、形質膜にリクルートされる８０ｋＤａの酵素）（非特許
文献５）のアイソフォームの活性の制御に関与する。ＰＤＫ１に媒介されるシグナル伝達
は、インスリン、成長因子および細胞外マトリックスの細胞結合（インテグリンシグナル
伝達）に応答して増大し、多種多様な細胞の事象（例えば、細胞の生存、成長、増殖およ
びグルコース制御）をもたらす［非特許文献６、非特許文献７］。ＰＤＫ１シグナル伝達
の増大は、別個の遺伝的事象（例えば、ＰＴＥＮの変異またはある特定の鍵となる制御タ
ンパク質の過剰発現）に起因するいくつかのがんにおいて検出されている［非特許文献８
、非特許文献９］。
【０００２】
テンシンと相同性を有する腫瘍抑制因子のホスファターゼ（ＰＴＥＮ）は、ホスファチ
ジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって引き起こされる細胞生存のシグナル
伝達経路の重要な負の制御因子である。ＰＤＫ１／Ａｋｔ経路は、レセプターチロシンキ
ナーゼ（ＲＴＫ）、Ｒａｓ、ＰＩ−３キナーゼまたはＰＴＥＮにおける変異を介して、多
くのがんにおいて活性化されている（非特許文献１０）。抗がん化合物としてのＰＤＫ１
インヒビターの潜在能力は、ＰＴＥＮ陰性ヒトがん細胞株（Ｕ８７ＭＧ）を、ＰＤＫ１に
対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクションすることによって実証さ
れた。その結果生じたＰＤＫ１タンパク質レベルの低下は、細胞の増殖および生存を減少
させた（非特許文献１１）。
【０００３】
さらに、現在知られているＰＤＫ１のインヒビターは、代表的には、ＰＤＫ１に媒介さ
れるＡｋｔのリン酸化と、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣのリン酸化の両方に影響を及ぼす
ことから、臨床上の副作用に関する懸念が生じる（非特許文献１２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，ｐｐ．Ｒ９３−Ｒ９６
【非特許文献２】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ（２００１），２９：１
【非特許文献３】Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（２００１），２６：１１５
【非特許文献４】Ｆｒｏｄｉｎ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，（２０００），１９：２９２４−２９３４
【非特許文献５】Ｌｅ  Ｇｏｏｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９８）２８１：２０４２−２０４５
【非特許文献６】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，２００１，１１４，ｐｐ．２９０３−２９１０
【非特許文献７】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，２００２，２１，ｐｐ．３７２８−３７３８
【非特許文献８】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００２，６，ｐｐ．１０３−１１３
【非特許文献９】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，６１，ｐｐ．３９８６−３９９７
【非特許文献１０】Ｃｕｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  （２００６）６：１８４−１９２
【非特許文献１１】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．，ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，（２０００）１０：１４３９−１４４２
【非特許文献１２】Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００５）２８０：１９８６７−１９８７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
その結果として、ＰＤＫ１の有効なインヒビターが非常に必要とされている。本発明は
、これらおよび他のニーズを満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る組成物が、１つ以上のタンパク質キナ
ーゼのインヒビターとして有効であることが現在見出されている。そのような化合物は、
式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2020203925.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、環
Ａ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ＸおよびＲ１の各々は、本明細書中のクラスおよびサブクラス
において定義および記載されるとおりである。提供される化合物は、タンパク質キナーゼ
（例えば、ＰＤＫ１）のインヒビターとして有用であり、したがって、例えば、ＰＤＫ１
媒介性疾患を処置するために有用である。
【０００８】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提
供し、ここで、その化合物は、ＰＤＫ１の活性を阻害するのに有効な量で存在する。ある
特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含み、必要に応じて追加の治
療薬をさらに含む、薬学的組成物を提供する。なおも他の実施形態において、その追加の
治療薬は、がんを処置するための薬剤である。
【０００９】
なおも別の態様において、本発明は、患者または生物学的サンプルにおけるキナーゼ（
例えば、ＰＤＫ１）の活性を阻害するための方法を提供し、その方法は、有効な阻害量の
本発明の化合物を前記患者に投与するかまたは前記生物学的サンプルと接触させる工程を
包含する。さらに別の態様において、本発明は、ＰＤＫ１の活性が関与する任意の障害を
処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要と
する被験体に投与する工程を包含する。そのような方法は、本明細書中で詳細に記載され
る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１７２】
2020203925.tif 000003
またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで：
Ｒ１は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であるか、または：
Ｒ１および環Ａ４上の置換基は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独
立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜７員の部分不
飽和または芳香族の縮合環を形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンもしくはＣ２−４
アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基であり、ここで、Ｌ１の１つ
以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｃｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）
−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）
−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられ；
Ｃｙ１は、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、
酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和
もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択され必要に
応じて置換される二価の環であり；
各Ｒ２は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であり；
Ａ１は、共有結合、あるいは３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレ
ン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部
分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリ
レン、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立し
て選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、または
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０
員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環であり；
Ｌ２は、共有結合、アルキリデニレンまたは必要に応じて置換されるアルキレン鎖であり
、ここで、Ｌ２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしく
は部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個
のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素も
しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もし
くは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸
素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式
ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原
子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独
立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員の飽和、部分不飽和もしく
は芳香族の三環式環であり、ここで、環Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換さ
れ；
各Ｒｘは、独立して、−Ｒ、必要に応じて置換されるアルキリデニル、オキソ、−ハロ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ
）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（
Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和
の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは
部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、
８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄か
ら独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール
環から選択され必要に応じて置換される基であり；
各Ｒ’は、独立して−Ｒであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、介在原子と一緒
になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必
要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
Ｌ３は、共有結合または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで、
Ｌ３の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（
Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−
、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−
Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−
または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ３は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしく
は部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個
のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素も
しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もし
くは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸
素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式
ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘ
テロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換さ
れる環であり；
環Ａ４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで、環
Ａ４上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で必要に応じて置換され、環Ａ
４上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ６で必要に応じて置換され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、
−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ
）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（
Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’
）２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）
Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ
）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか
；または：
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽
和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され
必要に応じて置換される縮合環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（
Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であるか；または：
Ｒ３およびＲ６は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択
される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、また
は窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６
員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成し；
Ａ１が二価の単環式環であり、かつＬ１が共有結合であるとき、Ｌ２は、−Ｏ−ではなく
；
Ａ１が二価の単環式または二環式の環であるとき、Ｌ１およびＬ２は、同時に共有結合で
はなく；ならびに
Ｌ１、Ａ１およびＬ２は、同時に共有結合ではない、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
環Ａ４が：
【化１７３】
2020203925.tif 000004
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａ４が、式：
【化１７４】
2020203925.tif 000005
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは
部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘ
テロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する、項目２に記載の
化合物。
（項目４）
環Ａ４が、式：
【化１７５】
2020203925.tif 000006
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄か
ら独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロ
アリール縮合環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
環Ａ４が、式：
【化１７６】
2020203925.tif 000007
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄か
ら独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロ
アリール縮合環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１およびＲ５が、介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択
される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素
もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロア
リール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する、項目２に記載の化合物
。
（項目７）
Ｒ３およびＲ４が、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル
、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６
員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換され
る縮合環を形成する、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ６が、水素、メチル、フェニルまたはピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ３である、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−
４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３、−Ｏ
ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｃ１−４アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ５が、水素、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２である、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
環Ａ４が：
【化１７７】
2020203925.tif 000008
から選択され、ここで：
Ｒ３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アル
キル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’
）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはベンジルオキシであり；
Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、水素、あるいはＣ１−４アルキル、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄か
ら選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必
要に応じて置換される基であり；
各Ｒ’は、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つ
のＲ’基は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される
１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和、部分不飽和または
芳香族の環を形成する、
項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌ３が、非置換のメチレン、またはメチルもしくはエチルで置換されたメチレンである、
項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌ３が、置換されていない、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌ３が、共有結合である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
環Ａ３が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素
、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘ
テロアリール環であり、ここで、環Ａ３は、１つ以上のハロまたはアルキル基で必要に応
じて置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
環Ａ３が、パラ位またはメタ位において置換される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｌ１が、−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレンまたは
Ｃ２−３アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基である、項目１に記
載の化合物。
（項目１９）
Ｌ１が、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ２アルキレン、Ｃ３アルキレンまたはＣ３アル
キニレンである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌ１が、Ｃ１−４アルキル、３〜７員の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される
１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環、フェニル、または窒素、酸素もしくは
硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択
され必要に応じて置換される基で置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記Ｃ１−４アルキル基が、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ○または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２で
置換される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｌ１が、メチル、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、フェニルまたはピリジ
ルで置換される、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ａ１が、共有結合、あるいはフェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素も
しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリ
ーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の
環である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ａ１が：
【化１７８】
2020203925.tif 000009
から選択され必要に応じて置換される基である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌ２が、共有結合または必要に応じて置換されるメチレンである、項目１に記載の化合物
。
（項目２６）
環Ａ２が、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、かつフェニル、８〜１０員の二環
式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される
、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
環Ａ２が、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、かつ窒素、酸素もしくは硫黄から
独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０
員の二環式ヘテロアリール環から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
環Ａ２が、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、かつ：
【化１７９】
2020203925.tif 000010
から選択され、ここで、窒素上の各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであ
る、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
環Ａ２が、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、かつ：
【化１８０】
2020203925.tif 000011
から選択され、ここで：
窒素上の各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つの
Ｒ’は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
環Ａ２が、
【化１８１】
2020203925.tif 000012
である、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
環Ａ２が、
【化１８２】
2020203925.tif 000013
である、項目２７に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
【化１８３】
2020203925.tif 000014
、またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１が、水素またはＣ１−４アルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｓ
（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ
Ｆ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはベンジルオキシであるか；または：
Ｒ３およびＲ４は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分飽和の炭素環、フェニル、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される
縮合環を形成し；
各Ｒ’は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２であるか；または：
Ｒ１およびＲ５は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択
される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素
もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロア
リール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成するか、または：
Ｒ４およびＲ５は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分飽和の炭素環、フェニル、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される
縮合環を形成する、
項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｌ３が、共有結合または必要に応じて置換されるメチレンである、項目３４に記載の化合
物。
（項目３６）
環Ａ３が、パラ位またはメタ位において少なくとも１つのフッ素で置換されたフェニルで
ある、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｌ１が、必要に応じて置換されるメチレン、プロペニレン、プロピニレンまたは−Ｏ−Ｃ
１−３アルキレンである、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
Ｌ１が、必要に応じて置換されるメチレンである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｌ１が、−ＣＨ２−である、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ａ１が：
【化１８４】
2020203925.tif 000015
から選択され必要に応じて置換される基である、項目３４に記載の化合物。
（項目４１）
Ｌ２が、共有結合または必要に応じて置換されるメチレンである、項目３４に記載の化合
物。
（項目４２）
環Ａ２が、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、かつ：
【化１８５】
2020203925.tif 000016
から選択され、ここで：
窒素上の各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つの
Ｒ’は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する、項目３４に記載の化合物。
（項目４３）
前記化合物が、式ＩＶ：
【化１８６】
2020203925.tif 000017
またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで：
【化１８７】
2020203925.tif 000018
は、単結合または二重結合である、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、式Ｖ：
【化１８８】
2020203925.tif 000019
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘ
テロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
前記化合物が：
【化１８９】
2020203925.tif 000020
【化１９０】
2020203925.tif 000021
【化１９１】
2020203925.tif 000022
【化１９２】
2020203925.tif 000023
【化１９３】
2020203925.tif 000024
【化１９４】
2020203925.tif 000025
【化１９５】
2020203925.tif 000026
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４７）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目４８）
項目４６に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目４９）
がんを処置する必要がある被験体においてがんを処置する方法であって、該被験体に治療
有効量の項目１に記載の化合物または項目４７に記載の組成物を投与する工程を包含する
、方法。
（項目５０）
がんを処置する必要がある被験体においてがんを処置する方法であって、該被験体に治療
有効量の項目４６に記載の化合物または項目４８に記載の組成物を投与する工程を包含す
る、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のある特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の全般的な説明：
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１１】
【化２】
2020203925.tif 000027
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であるか、または：
Ｒ１および環Ａ４上の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫
黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜７員
の部分不飽和または芳香族の縮合環を形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンもしくはＣ２−４
アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基であり、ここで、Ｌ１の１つ
以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｃｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）
−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）
−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられ；
Ｃｙ１は、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、
酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和
もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択され必要に
応じて置換される二価の環であり；
各Ｒ２は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族であり；
Ａ１は、共有結合、あるいは３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレ
ン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部
分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリ
レン、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立し
て選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、または
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０
員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環であり；
Ｌ２は、共有結合、アルキリデニレンまたは必要に応じて置換されるアルキレン鎖であり
、ここで、Ｌ２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしく
は部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個
のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素も
しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もし
くは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸
素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式
ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原
子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独
立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員の飽和、部分不飽和もしく
は芳香族の三環式環であり、ここで、環Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換さ
れ；
各Ｒｘは、独立して、−Ｒ、必要に応じて置換されるアルキリデニル、オキソ、−ハロ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ
）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（
Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和
の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは
部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、
８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄か
ら独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール
環から選択され必要に応じて置換される基であり；
各Ｒ’は、独立して−Ｒであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、それらの介在原
子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子
を有し必要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
Ｌ３は、共有結合または必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで、
Ｌ３の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（
Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−
、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−
Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−
または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ３は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしく
は部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個
のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素も
しくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もし
くは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸
素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式
ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘ
テロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換さ
れる環であり；
環Ａ４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで、環
Ａ４上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で必要に応じて置換され、環Ａ
４上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ６で必要に応じて置換され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、
−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ
）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（
Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’
）２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）
Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ
）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であるか
；または：
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の
部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄
から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から
選択され必要に応じて置換される縮合環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（
Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であるか；または：
Ｒ３およびＲ６は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素
環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。
【００１２】
ある特定の実施形態において、Ａ１が、二価の単環式環であり、かつＬ１が、共有結合
であるとき、Ｌ２は、−Ｏ−ではない。ある特定の実施形態において、Ａ１が、二価の単
環式または二環式の環であるとき、Ｌ１およびＬ２は、共有結合として同時に存在しない
。
【００１３】
隣接する２つの可変部分が共有結合であるとき、それらの２つの可変部分は、１つの共
有結合として存在することが、当業者によって認識されるだろう。例えば、Ｌ２およびＡ
１が各々、共有結合であるとき、Ｌ１および環Ａ２は、１つの共有結合を介して結合され
る。同様に、Ｌ１およびＡ１が各々、共有結合であるとき、環Ａ２および環Ａ４は、１つ
の共有結合を介して結合される。ある特定の実施形態において、Ｌ１、Ａ１およびＬ２は
、共有結合として同時に存在しない。
【００１４】
２．化合物および定義：
特定の官能基および化学用語の定義は、下記でより詳細に記載される。本発明において
、化学元素は、ＣＡＳバージョンの元素周期表，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏に従って特定され、特定の
官能基は、一般に、そこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原
則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，
Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏ
ｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃ
ｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，
ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔ
ｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐ
ｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７；（これらの各々の内容全体が、本明細書中で
参考として援用される）に記載されている。
【００１５】
別段述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造のすべての異性体
の（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または立体配座）の）形態；例え
ば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよび
Ｅ配座異性体を包含すると意味される。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体なら
びに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または立体配座）の混合物が、本発明の範
囲内である。別段述べられない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の
範囲内である。さらに、別段述べられない限り、本明細書中に示される構造は、同位体が
濃縮された１つ以上の原子が存在することだけが異なる化合物を包含するとも意味される
。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもし
くは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物が、本発
明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、本発明に係る、分析ツール、生物学的
アッセイにおけるプローブまたは治療薬として有用である。
【００１６】
特定のエナンチオマーが好ましい場合、それは、いくつかの実施形態では、対応するエ
ナンチオマーを実質的に含まずに提供され得、「光学的に濃縮された」と呼ばれることも
ある。「光学的に濃縮された」は、本明細書中で使用されるとき、その化合物が、有意に
多い割合の１つのエナンチオマーから構成されていることを意味する。ある特定の実施形
態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成され
ている。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または
９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。好ましいエナンチオマーは、
当業者に公知の任意の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラ
ル塩の形成および結晶化を含む）によってラセミ混合物から単離され得るか、または不斉
合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａ
ｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：
２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  
Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉ
ｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏ
ｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕ
ｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９
７２）を参照のこと。
【００１７】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンも
しくはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化された形態または；複素環の置
換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、
ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけ
るようなもの）を含む）の１つ以上のことを意味する。
【００１８】
本明細書中で使用されるとき、「直接結合」または「共有結合」とは、単結合、二重結
合または三重結合のことを指す。ある特定の実施形態において、「直接結合」または「共
有結合」とは、単結合のことを指す。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素（フルオ
ロ，−Ｆ）、塩素（クロロ，−Ｃｌ）、臭素（ブロモ，−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード，
−Ｉ）から選択される原子のことを指す。
【００２０】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用されるとき、直鎖（すなわち
、非分枝鎖）、分枝鎖または環式（縮合された多環式、架橋している多環式、およびスピ
ロ縮合の多環式を含む）であり得る炭化水素部分のことを表し、それは、完全に飽和であ
り得るか、または１つ以上の不飽和の単位を含み得るが、それは芳香族ではない。別段特
定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において
、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含み、なおも他の実施形態において、脂肪族基は、
１〜３個の炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、直鎖状または分枝鎖のアルキル、
アルケニルおよびアルキニル基、ならびにそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアル
キル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和の単位
を有することを意味する。
【００２２】
単独で使用されるかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「脂環式」、
「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」とは、３〜１０
員を有する本明細書中に記載されるような飽和または部分不飽和の環式脂肪族の単環式ま
たは二環式の環系のことを指し、ここで、その脂肪族の環系は、上で定義されたようにお
よび本明細書中に記載されるように必要に応じて置換される。脂環式基としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルお
よびシクロオクタジエニルが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態に
おいて、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「
カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」には、１つ以上の芳香族または
非芳香族の環に縮合された脂肪族環（例えば、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、デカリンまたはビシクロ［２．２．２］オクタン）も含まれ、ここで、結合のラジカ
ルまたは結合点は脂肪族環上である。
【００２３】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキレン」とは、二価のシクロアルキル
基のことを指す。ある特定の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，１−シクロ
アルキレン基（すなわち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基
としては、
【００２４】
【化３】
2020203925.tif 000028
が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，２−シクロアルキレ
ン基または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基と
しては、
【００２５】
【化４】
2020203925.tif 000029
および
【００２６】
【化５】
2020203925.tif 000030
が挙げられる。同様に、用語「カルボシクリレン」とは、二価の炭素環式基のことを指す
。
【００２７】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、単一の水素原子を除去することに
よって、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族部分から得られる飽和、直鎖または分枝鎖の炭
化水素ラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、本発明において使用される
アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態において、使用されるアルキル
基は、１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜３
個の炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素を含
む。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルなどが挙げられるが、
これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用されるとき、単一の水素原子を除去すること
によって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分
から得られる一価の基を表す。ある特定の実施形態において、本発明において使用される
アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、本発明にお
いて使用されるアルケニル基は、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態におい
て、本発明において使用されるアルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形
態において、使用されるアルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基とし
ては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルな
どが挙げられる。
【００２９】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用されるとき、単一の水素原子を除去すること
によって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分
から得られる一価の基のことを指す。ある特定の実施形態において、本発明において使用
されるアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、本発
明において使用されるアルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態
において、本発明において使用されるアルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。別の
実施形態において、使用されるアルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。代表的なア
ルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなど
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオ
キシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール
」とは、合計５〜１０個の環員を有する単環式および二環式の環系のことを指し、ここで
、その系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、その系における各環は、３〜７
個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
本発明のある特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香族の環系のことを指し、
これには、１つ以上の置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシ
ルなどが含まれるがこれらに限定されない。芳香族環が１つ以上の非芳香族環に縮合され
た基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙ
ｌ）、フェナントリイジニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｉｉｄｉｎｙｌ）またはテトラヒドロナ
フチルなど）もまた、それが本明細書中で使用されるとき、用語「アリール」の範囲内に
含まれる。用語「アリーレン」とは、二価のアリール基のことを指す。
【００３１】
単独で使用されるか、またはより大きな部分の一部として使用される（例えば、「ヘテ
ロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）、用語「ヘテロアリール」および「ヘ
テロア（ｈｅｔｅｒｏａｒ）−」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６または
９個の環原子を有し；環アレイ（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）において共有される６、１
０または１４個のπ電子を有し；かつ炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する、
基のことを指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄のことを指し、それに
は、窒素または硫黄の任意の酸化型、および塩基性窒素の任意の四級化された形態が含ま
れる。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが
挙げられるがこれらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−」は、
本明細書中で使用されるとき、芳香族複素環が１つ以上のアリール環、脂環式環またはヘ
テロシクリル環に縮合された基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインド
リル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フ
ェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オ
ンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であってもよいし、二環式であってもよい
。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または
「複素環式芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語のいずれもが必要に応じて置
換される環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールで置換されたアルキ
ル基のことを指し、ここで、そのアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、
必要に応じて置換される。用語「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロアリール基のこ
とを指す。
【００３２】
本明細書中で使用されるとき、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジ
カル」および「複素環」は、交換可能に使用され、それらは、飽和または部分不飽和であ
り、炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは、１〜４個の上で定義されたようなヘテロ
原子を有する、安定な４〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環式部分のこと
を指す。用語「窒素」は、複素環の環原子に対する言及において使用されるとき、置換さ
れた窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子
を有する飽和または部分不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）または＋Ｎ
Ｒ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）であり得る。
【００３３】
複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合され得、
それは安定な構造をもたらし、それらの環原子のいずれもが、必要に応じて置換され得る
。そのような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル
、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキ
サゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼ
ピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるがこれらに限定
されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基
」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され
、これらには、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環または脂環
式環に縮合された基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナン
トリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリルまた
はテトラヒドロキノリニル）も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよいし
、二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルで置換
されたアルキル基のことを指し、ここで、そのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は
、独立して必要に応じて置換される。用語「ヘテロシクリレン」とは、二価の複素環式基
のことを指す。
【００３４】
本明細書中で使用されるとき、用語「部分不飽和」とは、環原子の間に少なくとも１つ
の二重結合または三重結合を含む環部分のことを指す。用語「部分不飽和」は、複数の不
飽和の部位を有する環を包含するように意図されているが、本明細書中で定義されるよう
なアリール部分またはヘテロアリール部分を包含するようには意図されていない。
【００３５】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基のことを指す。「アルキレン鎖」は、ポリ
メチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数であり、好ま
しくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換されたアルキレン鎖
は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基によって置き換えられたポリメチレン基である
。適当な置換基には、置換された脂肪族基に関する、下に記載される置換基が含まれる。
【００３６】
本明細書中で定義されるとき、アルキレン鎖もまた、必要に応じて官能基によって置き
換えられ得る。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基によって置き換えられてい
るとき、その官能基によって「置き換えられている」。適当な「中断官能基（ｉｎｔｅｒ
ｒｕｐｔｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」の例は、本明細書および請求項
に記載される。
【００３７】
一般に、二価の基を記載するために接尾辞「−エン」が用いられる。したがって、上記
の用語のいずれもが、その部分の二価のバージョンを記載するために、接尾辞「−エン」
で修飾され得る。例えば、二価の炭素環は、「カルボシクリレン」であり、二価のアリー
ル環は、「アリーレン」であり、二価のベンゼン環は、「フェニレン」であり、二価の複
素環は、「ヘテロシクリレン」であり、二価のヘテロアリール環は、「ヘテロアリーレン
」であり、二価のアルキル鎖は、「アルキレン」であり、二価のアルケニル鎖は、「アル
ケニレン」であり、二価のアルキニル鎖は、「アルキニレン」である、など。
【００３８】
本明細書中に記載されるとき、本発明の化合物は、「必要に応じて置換される」部分を
含み得る。一般に、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」が前に置かれるか否か
に関係なく、指摘されている部分の１つ以上の水素が、適当な置換基によって置き換えら
れることを意味する。別段示されない限り、「必要に応じて置換される」基は、その基の
置換可能な各位置に適当な置換基を有し得、任意の所与の構造における１つより多い位置
が特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、すべ
ての位置において同じであってもよいし、異なってもよい。本発明の下で構想される置換
基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に可能な化合物が形成される
組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書中で使用されるとき、それらの化合物の
生成、検出、ならびにある特定の実施形態においては、本明細書中に開示される１つ以上
の目的のためのそれらの収集、精製および使用を可能にする条件に供されたときに実質的
に変化しない化合物のことを指す。
【００３９】
「必要に応じて置換される」基の置換可能な炭素原子上の適当な一価の置換基は、独立
して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ−（ＣＨ２
）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ
Ｒ○；Ｒ○で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○で置換され得る−（ＣＨ２）０
−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ○で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ
；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ
○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ
（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○
）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ
（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ
２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ
（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−
４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４
Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（
ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳ
Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（
ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）
Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）
Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○
２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖または分枝鎖アルキレ
ン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１−４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は、下記で定義されるように置換され得、独立して
、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素
もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部
分不飽和もしくはアリールの環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、２つの独
立したＲ○の存在は、それらの介在原子と一緒になって、下記で定義されるように置換さ
れ得る、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３
〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環式または二環式の環を形成する。
【００４０】
Ｒ○（または、２つの独立したＲ○の存在をそれらの介在原子と一緒にすることによっ
て形成される環）上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２
Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ
２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２
Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、
−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（
ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−Ｏ
ＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ●または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前
に置かれる場合は１つ以上のハロゲンだけで置換され、そしてＣ１−４脂肪族、−ＣＨ２
Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から
独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓ
が含まれる。
【００４１】
「必要に応じて置換される」基の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には、以下：＝
Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ
（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ
（Ｒ＊２））２−３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ＊の独立した各存在は、水素、下記で定義
されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して
選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくは
アリールの環から選択される。「必要に応じて置換される」基の近接の置換可能な炭素に
結合される適当な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ
＊の独立した各存在は、水素、下記で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、ま
たは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置
換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。
【００４２】
Ｒ＊の脂肪族基上の適当な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、
−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、
−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、
または「ハロ」が前に置かれる場合は１つ以上のハロゲンだけで置換され、そして独立し
て、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不
飽和もしくはアリールの環である。
【００４３】
「必要に応じて置換される」基の置換可能な窒素上の適当な置換基には、−Ｒ†、−Ｎ
Ｒ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ
（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；ここで、各Ｒ†は、独立
して、水素、下記で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、
または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非
置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、あるいは、上記の定
義にかかわらず、２つの独立したＲ†の存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素
、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１
２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環式もしくは二環式の環を形成する。Ｒ†の
脂肪族基上の適当な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、
−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、
−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、ま
たは「ハロ」が前に置かれる場合は１つ以上のハロゲンだけで置換され、そして独立して
、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽
和もしくはアリールの環である。
【００４４】
３．例示的な化合物の説明：
上で定義されたように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アル
ケニレンもしくはＣ２−４アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基で
あり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｃｙ１
−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（
Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ
（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられ、ここで、Ｒ２は
、本明細書中で定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ１
は、共有結合である。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、単結合である。いくつかの
実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレン基であり、ここ
で、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−
Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２
）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−
、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ
）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられる。他の実施形態において、Ｌ１は、必要
に応じて置換されるＣ２−４アルケニレン（ａｌｋｙｅｎｙｌｅｎｅ）基である。なおも
他の実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて置換されるＣ２−４アルキニレン基である
。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて置換されるＣ１−３アルキレン、
必要に応じて置換されるＣ２−３アルキレンまたは必要に応じて置換されるＣ２−３アル
キニレンである。ある特定の他の実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて置換される−
Ｏ−Ｃ１−３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて置
換されるメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、非置換のメチレンであ
る。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、プロペニレンまたはプロピニレンである。あ
る特定の実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ２アルキレン、Ｃ
３アルキレンまたはＣ３アルキニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ア
ルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され必要に応じて置換
される基で置換される。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−Ｃ２アルキレン、
Ｃ３アルケニレンまたはＣ３アルキニレンであり、ここで、Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、
３〜７員の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有す
る４〜７員の複素環、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される
基で置換される。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−Ｃ２アルキレン、Ｃ３ア
ルケニレンまたはＣ３アルキニレンであり、ここで、Ｌ１は、メチル、シクロプロピル、
オキセタニル、アゼチジニル、フェニルまたはピリジルで置換される。ある特定の実施形
態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯ２Ｒ○または−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮ（
Ｒ○）２で置換される。ある特定の実施形態において、Ｌ１上の置換基は、Ｒ立体化学の
ものである。ある特定の実施形態において、Ｌ１上の置換基は、Ｓ立体化学のものである
。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、以下：
【００４５】
【化６】
2020203925.tif 000031
【００４６】
【化７】
2020203925.tif 000032
のうちの１つであり、ここで、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、環Ｃは、１〜３個の窒素を有する６
員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、以下：
【００４７】
【化８】
2020203925.tif 000033
【００４８】
【化９】
2020203925.tif 000034
のうちの１つである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｃｙ１−を含む。上で定義されたように、−
Ｃｙ１−は、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽
和または部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択され必要に
応じて置換される二価の環である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、フェニレンを
含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、フェニレンである。いくつかの実施形態に
おいて、Ｌ１は、３〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレンを含む。ある特定
の実施形態において、Ｌ１は、３〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレンであ
る。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレンを
含む。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレン
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択
される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンを含む。ある特定の実
施形態において、Ｌ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンを含む。
【００５０】
上で定義されたように、Ａ１は、共有結合、あるいは３〜７員の飽和もしくは部分不飽
和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシク
リレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する
４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄
から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不
飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸
素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式
ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘ
テロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換さ
れる二価の環である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、共有結合である。ある特定
の実施形態において、Ａ１は、単結合である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシ
クリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素
もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もし
くは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロ
シクリレンから選択され必要に応じて置換される二価の環である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換される５〜１０員のカルボシ
クリレンである。ある特定の実施形態において、Ａ１は、シクロペンチレンまたはシクロ
へキシレンである。他の実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換される５〜１０員
のヘテロシクリレンである。ある特定の実施形態において、Ａ１は、オキシラニレン、オ
キセタニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニレン、オキセパネイレン、
アジリジネイレン、アゼチジネイレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、アゼパニレン
、チイラニレン、チエタニレン、テトラヒドロチオフェニレン、テトラヒドロチオピラニ
レン、チエパニレン、ジオキソラニレン、オキサチオラニレン、オキサゾリジニレン、イ
ミダゾリジニレン、チアゾリジニレン、ジチオラニレン、ジオキサニレン、モルホリニレ
ン、オキサチアニレン、ピペラジニレン、チオモルホリニレン、ジチアニレン、ジオキセ
パニレン、オキサゼパニレン、オキサチエパニレン、ジチエパニレン、ジアゼパニレン、
ジヒドロフラノニレン、テトラヒドロピラノニレン、オキセパノニレン、ピロリジノニレ
ン、ピペリジノニレン、アゼパノニレン、ジヒドロチオフェノニレン、テトラヒドロチオ
ピラノニレン、チエパノニレン、オキサゾリジノニレン、オキサジナノニレン、オキサゼ
パノニレン、ジオキソラノニレン、ジオキサノニレン、ジオキセパノニレン、オキサチオ
リノニレン、オキサチアノニレン、オキサチエパノニレン、チアゾリジノニレン、チアジ
ナノニレン、チアゼパノニレン、イミダゾリジノニレン、テトラヒドロピリミジノニレン
、ジアゼパノニレン、イミダゾリジンジオニレン、オキサゾリジンジオニレン、チアゾリ
ジンジオニレン、ジオキソランジオニレン、オキサチオランジオニレン、ピペラジンジオ
ニレン、モルホリンジオニレン、チオモルホリンジオニレン、テトラヒドロピラニレン、
テトラヒドロフラニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、ピペリジニレン、ピペ
ラジニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロチオフェニレンまたはテトラヒドロチオピラ
ニレンである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
のヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換
される二価の環である。ある特定の実施形態において、Ａ１は、フェニレンである。いく
つかの実施形態において、Ａ１は、８〜１０員のアリーレンである。他の実施形態におい
て、Ａ１は、５〜１０員のヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態において、Ａ１
は、５〜６員のヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態において、Ａ１は、チエニ
レン、フラニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テト
ラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン
、イソチアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン
、ピラジニレン、インドリジニレン、プリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、
インドリレン、イソインドリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾフラニレン、ジベンゾフラ
ニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンズチアゾリレン、キノリレン、イ
ソキノリレン、シンノリニレン、フタラジニレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、
４Ｈ−キノリジニレン、カルバゾリレン、アクリジニレン、フェナジニレン、フェノチア
ジニレン、フェノキサジニレン、テトラヒドロキノリニレン、テトラヒドロイソキノリニ
レン、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オニレンまたはクロマ
ニレンである。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ａ１は：
【００５５】
【化１０】
2020203925.tif 000035
から選択され必要に応じて置換される二価の環である。
【００５６】
ある特定の他の実施形態において、Ａ１は：
【００５７】
【化１１】
2020203925.tif 000036
から選択され必要に応じて置換される二価の環である。
【００５８】
上で定義されたように、Ｌ２は、共有結合、アルキリデニレンまたは必要に応じて置換
されるアルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてか
つ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−
、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（
Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここ
で、Ｒ２は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態にお
いて、Ｌ２は、共有結合である。ある特定の実施形態において、Ｌ２は、単結合、二重結
合または三重結合である。ある特定の実施形態において、Ｌ２は、アルキリデニレンであ
る。ある特定の他の実施形態において、Ｌ２は、−Ｏ−である。他の実施形態において、
Ｌ２は、二価の酸素によって置き換えられたＣ１アルキレンではない。いくつかの実施形
態において、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であ
る。他の実施形態において、Ｌ２は、必要に応じて置換されるアルキレン鎖であり、ここ
で、Ｌ２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−
Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２
）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−
、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、必要に応
じて置換されるＣ１−４アルキレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ２は、メチ
レンである。
【００５９】
上で定義されたように、環Ａ２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環
、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独
立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単
環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有
する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二
環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子
を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員
の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の三環式環であり、ここで、環Ａ２は、１〜４個のＲ
ｘ基で必要に応じて置換され、ここで、Ｒｘは、本明細書中で定義および記載されるとお
りである。
【００６０】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、
そして、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立し
て選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、
酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二
環式ヘテロアリール環から選択される。
【００６１】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換される二環式のＣ８−１０
アリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換されるフ
ェニル環である。ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独
立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。あ
る特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４〜７員の飽和単環式複素環であ
る。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和単環式環である
。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３
個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の飽和二環式環である。ある特
定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−または６，６−縮合の飽和二環式
環である。
【００６３】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。いく
つかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個
のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。他の実施形態に
おいて、環Ａ２は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要
に応じて置換される５員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ２は
、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される
５員の飽和単環式環である。
【００６４】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。いく
つかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個
のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。他の実施形態に
おいて、環Ａ２は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要
に応じて置換される６員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ２は
、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される
６員の飽和単環式環である。
【００６５】
例示的な環Ａ２基としては、必要に応じて置換されるオクタヒドロアゾシニル、チオシ
クロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチ
オラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニ
ル基が挙げられる。
【００６６】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３
個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつか
の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ
原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。他の実施形態におい
て、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じ
て置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、
窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５
員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ２は、１個の窒素原子
および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５
員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ２基としては、必要に応じて置換されるピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、
チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたは
オキサジアジオリルが挙げられる。
【００６７】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、１〜３個の窒素を有し必要に応じて置換され
る６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ２は、１〜２個の窒素を
有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態におい
て、環Ａ２は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である
。ある特定の実施形態において、環Ａ２は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される６
員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ２基としては、必要に応じて置換されるピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが
挙げられる。
【００６８】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環
である。ある特定の実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換されるテトラヒドロ
ピリジニル基である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄か
ら独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の
部分不飽和の二環式環である。
【００６９】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリー
ル環である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロ
アリール環である。他の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロ
アリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から
独立して選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテ
ロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換される
インドールである。ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から
独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテ
ロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換される
アザインドールである。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、インダゾールである。
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される
３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である
。
【００７０】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環
である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選
択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリ
ール環である。他の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選
択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール
環である。いくつかの実施形態において、環Ａ２は、キノリンである。１つの態様によれ
ば、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必
要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態にお
いて、環Ａ２は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【００７１】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４
個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される１０〜１６員の飽和三環式環である。いく
つかの実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘ
テロ原子を有し必要に応じて置換される１０〜１６員の部分不飽和の三環式環である。他
の実施形態において、環Ａ２は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ
原子を有し必要に応じて置換される１０〜１６員の芳香族の三環式環である。
【００７２】
ある特定の実施形態において、環Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、
そして：
【００７３】
【化１２】
2020203925.tif 000037
から選択され、ここで、窒素上の各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであ
る。いくつかの実施形態において、上に示された環のうちの１つにおける炭素は、Ｒｘで
置換される。ある特定の他の実施形態において、Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じ
て置換され、そして：
【００７４】
【化１３】
2020203925.tif 000038
から選択され、ここで、窒素上の各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであ
り、各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２
つのＲ’は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。いくつかの実施形態にお
いて、上に示された環のうちの１つにおける炭素は、Ｒｘで置換される。
【００７５】
ある特定の実施形態において、Ａ２は、
【００７６】
【化１４】
2020203925.tif 000039
である。ある特定の実施形態において、Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換さ
れ、そして
【００７７】
【化１５】
2020203925.tif 000040
から選択され、ここで、窒素上の各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであ
る。
【００７８】
ある特定の実施形態において、Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、そ
して
【００７９】
【化１６】
2020203925.tif 000041
から選択される。
【００８０】
上で定義されたように、各Ｒｘは、独立して、−Ｒ、必要に応じて置換されるアルキリ
デニル、オキソ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（
Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−
Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）
Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ
ｘは、−Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒｘは、水素である。ある特定の実施
形態において、Ｒｘは、必要に応じて置換されるアルキリデニルである。ある特定の実施
形態において、Ｒｘは、ヘテロアリール基で置換されたアルキリデニルである。いくつか
の実施形態において、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、
Ｒｘは、メチルである。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｔｎｓ）において、Ｒｘ
は、−Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒｘは、−ＮＨ２である。あ
る特定の実施形態において、Ｒｘは、−ＮＨ（Ｒ’）である。いくつかの実施形態におい
て、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒｘは、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ’）である。ある特定の実施形態において、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
Ｃ１−４アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シ
クロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、窒素、酸素または硫黄か
ら選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式基である。ある特定の実
施形態において、Ｒｘは、１個の窒素を有する４〜７員の複素環式基である。ある特定の
実施形態において、Ｒｘは、アゼチジニルである。ある特定の実施形態において、Ｒｘは
、オキソである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲである。ある
特定の実施形態において、Ｒｘは、−ＮＨＯＣＨ３である。
【００８１】
上で定義されたように、Ｌ３は、共有結合または必要に応じて置換されるＣ１−４アル
キレン鎖であり、ここで、Ｌ３の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して
、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ
２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−
ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで、Ｒ２は、本明細書中
で定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、共有結合
である。ある特定の実施形態において、Ｌ３は、単結合である。いくつかの実施形態にお
いて、Ｌ３は、必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレンである。いくつかの実施形態
において、Ｌ３は、非置換である。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、必要に応じて
置換されるメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ３は、非置換のメチレンで
ある。ある特定の他の実施形態において、Ｌ３は、置換されたメチレンである。ある特定
の実施形態において、Ｌ３は、メチルまたはエチルで置換されたメチレンである。ある特
定の実施形態において、Ｌ３上の置換基は、Ｒ立体化学のものである。ある特定の実施形
態において、Ｌ３上の置換基は、Ｓ立体化学のものである。ある特定の実施形態において
、Ｌ３は、
【００８２】
【化１７】
2020203925.tif 000042
である。
【００８３】
上で定義されたように、環Ａ３は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環
、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独
立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単
環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有
する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二
環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子
を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選
択され必要に応じて置換される環である。
【００８４】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、必要に応じて置換される８〜１０員の二環式
アリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、必要に応じて置換されるフ
ェニル環である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、シクロプロピル環である。い
くつかの実施形態において、環Ａ３は、必要に応じて置換されるシクロペンチル環である
。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、必要に応じて置換されるシクロヘキシル環で
ある。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、必要に応じて置換されるシクロヘプチル
環である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４〜７員の飽和複素環である。い
くつかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１
個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４員の飽和複素環である。いくつかの実施
形態において、環Ａ３は、オキセタンである。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、
アゼチジンである。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から
独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和
の単環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から
選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の飽和二環式
環である。ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して
選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−または６，６−
縮合の飽和二環式環である。
【００８６】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。いく
つかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個
のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。他の実施形態に
おいて、環Ａ３は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要
に応じて置換される５員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ３は
、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される
５員の飽和単環式環である。
【００８７】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。いく
つかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個
のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。他の実施形態に
おいて、環Ａ３は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要
に応じて置換される６員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ３は
、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される
６員の飽和単環式環である。
【００８８】
例示的な環Ａ３基としては、必要に応じて置換されるオクタヒドロアゾシニル、チオシ
クロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチ
オラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニ
ルが挙げられる。
【００８９】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３
個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつか
の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ
原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。他の実施形態におい
て、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じ
て置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、
窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５
員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ３は、１個の窒素原子
および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５
員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ３基としては、必要に応じて置換されるピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、
チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたは
オキサジアジオリル基が挙げられる。
【００９０】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、１〜３個の窒素を有し必要に応じて置換され
る６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ３は、１〜２個の窒素を
有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態におい
て、環Ａ３は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である
。ある特定の実施形態において、環Ａ３は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される６
員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ３基としては、必要に応じて置換されるピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテ
トラジニルが挙げられる。
【００９１】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環
である。ある特定の実施形態において、環Ａ３は、必要に応じて置換されるテトラヒドロ
ピリジニル基である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄か
ら独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の
部分不飽和の二環式環である。
【００９２】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリー
ル環である。ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の飽和また
は部分不飽和の二環式複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、インドリ
ン環である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、テトラヒドロイソキノリン環であ
る。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール
環である。他の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール
環である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、ベンゾオキサゾールまたはベンズイ
ミダゾールである。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、キノリン環である。ある特
定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個の
ヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。
【００９３】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環
である。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選
択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリ
ール環である。他の実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選
択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール
環である。１つの態様によれば、環Ａ３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環であ
る。
【００９４】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原
子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、環Ａ３は、１つ以上の
ハロ基またはアルキル基で必要に応じて置換される。
【００９５】
ある特定の実施形態において、環Ａ３は、必要に応じて置換されるフェニルである。あ
る特定の実施形態において、環Ａ３は、少なくとも１つのハロゲンで置換される。ある特
定の実施形態において、環Ａ３は、少なくとも１つのフッ素で置換される。他の実施形態
において、環Ａ３は、少なくとも１つの塩素で置換される。他の実施形態において、環Ａ
３は、少なくとも１つのアルキル基で置換される。いくつかの実施形態において、環Ａ３
は、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換される。他の実施形態において、環Ａ
３は、少なくとも１つのメトキシ基で置換される。いくつかの実施形態において、環Ａ３
は、パラ位において置換される。いくつかの実施形態において、環Ａ３は、メタ位におい
て置換される。ある特定の実施形態において、環Ａ３は、以下：
【００９６】
【化１８】
2020203925.tif 000043
のうちの１つである。
【００９７】
上で定義されたように、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。ある特定の
実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ
）２−である。
【００９８】
上で定義されたように、環Ａ４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫
黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリ
ール環であり；ここで、環Ａ４上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で必
要に応じて置換され、環Ａ４上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ６で必要に応じて置換され
、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義および記載されるとおりで
ある。当業者は、環Ａ４の明確な窒素が、メチンに対してアルファである、すなわち−Ｌ
１−ＮＨ−に対する環Ａ４の結合点であることを認識するだろう。
【００９９】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３
個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつか
の実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ
原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。他の実施形態におい
て、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じ
て置換される５員のヘテロアリール環である。１つの態様によれば、環Ａ４は、窒素、酸
素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテ
ロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ４は、１個の窒素および硫黄ま
たは酸素から選択される追加のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロア
リール環である。例示的な環Ａ４基としては、必要に応じて置換されるピロリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チア
ジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリルが挙げられる。
【０１００】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、１〜３個の窒素を有し必要に応じて置換され
る６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ４は、１〜２個の窒素原
子を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態に
おいて、環Ａ４は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環で
ある。例示的なＡ４基としては、必要に応じて置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される８〜１０員の芳香族の二環式ヘテ
ロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄か
ら独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合
のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄か
ら独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合
のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ４は、１個の窒素を有し
必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環
である。いくつかの実施形態において、環Ａ４は、１〜２個の窒素を有し必要に応じて置
換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ４は、１
個の窒素を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつ
かの実施形態において、環（Ｒｉｎ）Ａ４は、キノリン環である。ある特定の実施形態に
おいて、環Ａ４は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリ
ール環である。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環
である。いくつかの実施形態において、環Ａ４は、窒素、酸素または硫黄から選択される
１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環で
ある。他の実施形態において、環Ａ４は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される５，
５−縮合のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ４は、２個の窒
素を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環である。ある特定の実
施形態において、環Ａ４は、１個の窒素および窒素、酸素または硫黄から選択される１〜
２個の他のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環で
ある。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、環Ａ４は：
【０１０５】
【化１９】
2020203925.tif 000044
から選択される。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、式：
【０１０７】
【化２０】
2020203925.tif 000045
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和
もしくは部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、ま
たは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜
６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、式：
【０１０９】
【化２１】
2020203925.tif 000046
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和
もしくは部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、ま
たは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜
６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、式：
【０１１１】
【化２２】
2020203925.tif 000047
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素また
は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員
のヘテロアリール縮合環を形成する。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、式：
【０１１３】
【化２３】
2020203925.tif 000048
であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素また
は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員
のヘテロアリール縮合環を形成する。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は、式：
【０１１５】
【化２４】
2020203925.tif 000049
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素また
は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員
のヘテロアリール縮合環を形成する。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、環Ａ４は：
【０１１７】
【化２５】
2020203925.tif 000050
から選択され、ここで：
Ｒ３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、
Ｃ１−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−
ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アル
キル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ベンジ
ルオキシ、フェニル；または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原
子を有し必要に応じて置換される３〜５員の飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、
Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、水素、あるいはＣ１−４アルキル、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄か
ら選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必
要に応じて置換される基であり；そして
各Ｒ’は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ
’は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜
３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香
族の環を形成する。
【０１１８】
上で定義されたように、Ｒ１は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族で
あるか、またはＲ１および環Ａ４上の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素
、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し必要に応じて置
換される５〜７員の部分不飽和または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態に
おいて、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６脂肪族で
ある。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。ある特定の実施
形態において、Ｒ１は、メチルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１および環Ａ４上の置換基は、それらの介在原子と一
緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有
し必要に応じて置換される５〜７員の部分不飽和または芳香族の縮合環を形成する。ある
特定の実施形態において、Ｒ１および環Ａ４上の置換基は、それらの介在原子と一緒にな
って、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５
〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換
される縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ１および環Ａ４上の置換基は
、それらの介在原子と一緒になって、縮合されたピリミジノン、ジヒドロピリミジノン、
ジヒドロピリジノンまたはピロロンを形成する。
【０１２０】
上で定義されたように、Ｒ２は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族で
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態において
、Ｒ２は、必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において
、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エ
チルまたはプロピルである。
【０１２１】
上で定義されたように、Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、
−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２
Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−
Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’
）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、
ＲおよびＲ’は、本明細書中に定義および記載されるとおりであるか、またはＲ３および
Ｒ４は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される
縮合環を形成するか、またはＲ３およびＲ６は、それらの介在原子と一緒になって、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽
和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される
１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置
換される縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｒである。ある特
定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハ
ロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ、−ＳＲまたは−Ｎ（Ｒ’）２
である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ
３は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ
’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ
（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ
（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ３
は、−Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＦ３である。ある特定の
実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮである。
【０１２２】
上で定義されたように、Ｒ４は、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、
−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２
Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−
Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’
）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、
ＲおよびＲ’は、本明細書中に定義および記載されるとおりであるか、またはＲ３および
Ｒ４もしくはＲ４およびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽
和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され
必要に応じて置換される縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｒ
である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ４は、ハロである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、フッ素である。いくつ
かの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルまたは
エチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されるアルキニ
ルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されるアルケニルで
ある。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）
２、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−
６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３ま
たはベンジルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、−ＮＨ２、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ
１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、
ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである
。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＣ１−４アルキル、−
Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはベンジルオ
キシである。
【０１２３】
上で定義されたように、Ｒ５は、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、
−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２
Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−
Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’
）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、
ＲおよびＲ’は、本明細書中に定義および記載されるとおりであるか、またはＲ４および
Ｒ５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される
縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｒである。ある特定の実施
形態において、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロである
。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲ、−ＳＲまたは−Ｎ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−
Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（
＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２
Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、−Ｏ
ＣＨ３または−ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＦ３である。
【０１２４】
上で定義されたように、各Ｒ６は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態におい
て、Ｒ６は、−Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素である。いくつか
の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ
６は、Ｃ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’
）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、フ
ェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、窒素、酸素または硫黄から選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施
形態において、Ｒ６は、ピリジルである。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される
縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、それらの介在原子
と一緒になって、縮合されたピリミジノン、ジヒドロピリミジノン、ジヒドロピリジノン
またはピロロンを形成する。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、
４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の二環式複素環、または窒素、
酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテ
ロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。ある特定の実施形
態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、縮合されたベンゼン
環を形成する。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらの介在原子と一緒にな
って、縮合された４〜７員の部分不飽和の炭素環を形成する。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ３およびＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、縮合されたシクロペンテン環
を形成する。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、
４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の二環式複素環、または窒素、
酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテ
ロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ６は、それらの介在原子と一緒になって、
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員
の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される
縮合環を形成する。
【０１２９】
上で定義されたように、各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、３〜７員
の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環
式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有す
る４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二
環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から
独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または
窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０
員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基である。ある特定の
実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じ
て置換されるＣ１−６脂肪族基である。ある特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−６ア
ルキル基である。ある特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル基である。ある
特定の実施形態において、Ｒは、メチル、エチルまたはプロピルである。いくつかの実施
形態において、Ｒは、必要に応じて置換されるフェニルである。いくつかの実施形態にお
いて、Ｒは、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択
される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素も
しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘ
テロアリール環から選択され必要に応じて置換される基である。
【０１３０】
上で定義されたように、各Ｒ’は、独立してＲであるか、または同じ窒素上の２つのＲ
’基は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１
〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４〜８員の飽和、部分不飽和または芳
香族の環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、水素である。いくつかの実
施形態において、Ｒ’は、必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族基である。ある特定の
実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキル基である。ある特定の実施形態において、
Ｒ’は、Ｃ１−４アルキル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、メチル、エ
チルまたはプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、必要に応じて置換さ
れるフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、８〜１０員の二環式アリー
ル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５
〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜
４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じ
て置換される基である。ある特定の実施形態において、同じ窒素上の２つのＲ’基は、介
在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘ
テロ原子を有し必要に応じて置換される４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を
形成する。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、−Ａ１−Ｌ１−は、以下：
【０１３２】
【化２６】
2020203925.tif 000051
のうちの１つである。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ
＝ＣＨＣＨ２−または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。ある特定の実施形態において、−Ｌ２
−Ａ１−Ｌ１−は、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ２アルキレン、Ｃ３アルケニレンま
たはＣ３アルキニレンである。ある特定の実施形態において、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−は：
【０１３４】
【化２７】
2020203925.tif 000052
【０１３５】
【化２８】
2020203925.tif 000053
であり、ここで、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する５員のヘテロアリール環であり、環Ｃは、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロア
リール環である。ある特定の実施形態において、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−は、以下：
【０１３６】
【化２９】
2020203925.tif 000054
のうちの１つである。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、−Ｌ２−Ａ１−Ｌ１−は、１〜４個のＲｘ基で必要に応
じて置換され、そして：
【０１３８】
【化３０】
2020203925.tif 000055
から選択される。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、Ａ２−Ｌ２−Ａ１−は、
【０１４０】
【化３１】
2020203925.tif 000056
である。ある特定の他の実施形態において、環Ａ２は、
【０１４１】
【化３２】
2020203925.tif 000057
である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−環Ａ３は、必要に応じて置換されるベンジルで
ある。ある特定の実施形態において、−Ｌ３−環Ａ３は、以下：
【０１４３】
【化３３】
2020203925.tif 000058
のうちの１つである。
【０１４４】
１つの態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物：
【０１４５】
【化３４】
2020203925.tif 000059
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２
、環Ａ４、Ｘ、Ｒｘは、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載さ
れるとおりである。
【０１４６】
１つの態様によれば、本発明は、式ＩＩまたはＩＩ−ａの化合物：
【０１４７】
【化３５】
2020203925.tif 000060
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２
、環Ａ３、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて上で定義されたとおり、
および本明細書中に記載されるとおりである。ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ
３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１
−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｈ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはベンジルオキシであり、ここで、各Ｒ’は、独立して、水
素またはＣ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＯＣ
Ｈ３または−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、それらの
介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘ
テロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール
環から選択され必要に応じて置換される環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ
３およびＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和
の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ
原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリー
ル環から選択され必要に応じて置換される環を形成する。他の実施形態において、Ｒ４お
よびＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭
素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子
を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは
硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環
から選択され必要に応じて置換される環を形成する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩのＬ３は、必要に応じて置換されるメチレンであ
る。ある特定の実施形態において、Ｌ３は、非置換のメチレンである。ある特定の他の実
施形態において、Ｌ３は、メチルで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態にお
いて、環Ａ３は、必要に応じて置換されるフェニルである。ある特定の実施形態において
、環Ａ３は、パラ位またはメタ位において少なくとも１つのフッ素で置換されたフェニル
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、必要に応じて置換されるメチレン、プロ
ピレン、プロピニレンまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキレンである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｌ１は、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ２アルキレンである。ある特定の実施形
態において、Ｌ１は、必要に応じて置換されるメチレンである。ある特定の実施形態にお
いて、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩのＡ１は：
【０１５０】
【化３６】
2020203925.tif 000061
から選択され必要に応じて置換される基である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩのＬ２は、共有結合またはメチレンである。ある
特定の実施形態において、環Ａ２は、１〜４個のＲｘ基で必要に応じて置換され、そして
：
【０１５２】
【化３７】
2020203925.tif 000062
から選択され、ここで、窒素上の各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであ
り、各Ｒ’は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つ
のＲ’は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される
１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａのＬ３は、共有結合である。ある特定の実施
形態において、式ＩＩ−ａのＲｘは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニルまたはＣ１
−４アルキニルである。いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａのＲｘは、メチル基で
ある。いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａのＲｘは、プロパルギル基である。
【０１５４】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩの化合物：
【０１５５】
【化３８】
2020203925.tif 000063
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２
、環Ａ３、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細
書中に記載されるとおりである。
【０１５６】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物：
【０１５７】
【化３９】
2020203925.tif 000064
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、
【０１５８】
【化４０】
2020203925.tif 000065
は、単結合または二重結合であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、Ｒ３およ
びＲ４は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりで
ある。ある特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂ：
【０１５９】
【化４１】
2020203925.tif 000066
の化合物である。
【０１６０】
なおも別の態様によれば、本発明は、式Ｖの化合物：
【０１６１】
【化４２】
2020203925.tif 000067
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２
、環Ａ３、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に
記載されるとおりである。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、式ＶのＲ６は、Ｃ１−４アルキル、または窒素、酸素も
しくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環で
ある。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、メチルである。ある特定の実施形態におい
て、Ｒ６は、ピリジルである。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、環Ａ４、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲおよびＲ’の各々は、下の実施例の項に見られる
スキームおよび実施例に示される基から選択される。
【０１６４】
なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩの化合物：
【０１６５】
【化４３】
2020203925.tif 000068
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ａ１、環Ａ２、Ｘ、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中
に記載されるとおりである。
【０１６６】
なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
【０１６７】
【化４４】
2020203925.tif 000069
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２
、環Ａ３および環Ａ４は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載
されるとおりである。
【０１６８】
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのＬ３は、共有結合である。いくつかの実施形
態において、式ＶＩＩの環Ａ３は、窒素（ｎｉｔｏｒｇｅｎ）、酸素または硫黄から独立
して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環である。いくつかの
実施形態において、環Ａ３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫
黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリ
ール環である。例示的な環Ａ３基としては、必要に応じて置換されるアゼチジニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルが挙げられる。
【０１６９】
なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
【０１７０】
【化４５】
2020203925.tif 000070
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、ｎは、０または１であり、Ｌ１、
Ｌ２、Ｌ３、Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて上で定義されたと
おり、および本明細書中に記載されるとおりである。式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態に
おいて、ｎは、０である。式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【０１７１】
なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
【０１７２】
【化４６】
2020203925.tif 000071
またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、
【０１７３】
【化４７】
2020203925.tif 000072
は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ
１、環Ａ２、環Ａ３およびＲ１は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書
中に記載されるとおりである。式ＩＸのいくつかの実施形態において、ｎは、０である。
式ＩＸのいくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の化合物：
【０１７５】
【化４８】
2020203925.tif 000073
【０１７６】
【化４９】
2020203925.tif 000074
【０１７７】
【化５０】
2020203925.tif 000075
【０１７８】
【化５１】
2020203925.tif 000076
【０１７９】
【化５２】
2020203925.tif 000077
【０１８０】
【化５３】
2020203925.tif 000078
【０１８１】
【化５４】
2020203925.tif 000079
を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、以下の化合物：
【０１８２】
【化５５】
2020203925.tif 000080
【０１８３】
【化５６】
2020203925.tif 000081
を提供する。
【０１８４】
４．方法
別の態様において、本発明は、ＰＤＫ１の触媒活性を低下させる方法を提供する。その
方法は、ＰＤＫ１キナーゼを有効量の本発明の化合物と接触させる工程を包含する。ゆえ
に、本発明はさらに、提供される化合物とＰＤＫ１キナーゼを接触させることによって、
ＰＤＫ１の触媒活性を阻害する方法を提供する。
【０１８５】
ＰＤＫ１の触媒活性とは、本明細書中で使用されるとき、ＰＤＫ１キナーゼの触媒活性
のことを指す。したがって、ＰＤＫ１の触媒活性が、提供される化合物の存在下において
低下する場合、ＰＤＫ１の基質（例えば、Ａｋｔ）のリン酸化は、提供される化合物の非
存在下におけるリン酸化率と比べて減少する。いくつかの実施形態において、提供される
化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ５０は、１μＭ未満である。他の実施形態において、提供
される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ５０は、５００ｎＭ未満である。他の実施形態にお
いて、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ５０は、１００ｎＭ未満である。他の実
施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ５０は、１０ｎＭ未満である
。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ５０は、１ｎＭ未満
である。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ５０は、０．
１ｎＭ〜１０μＭである。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対する
ＩＣ５０は、０．１ｎＭ〜１μＭである。他の実施形態において、提供される化合物のＰ
ＤＫ１に対するＩＣ５０は、０．１ｎＭ〜１００ｎＭである。他の実施形態において、提
供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ５０は、０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。
【０１８６】
別の態様において、提供される化合物は、ＰＤＫ１の触媒活性を阻害する（すなわち低
下させる）ことによって軽減され得る１つ以上の疾患、障害および／または状態の処置に
有用である。本明細書中で使用されるとき、用語「処置」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」
および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような疾患もし
くは障害の進行またはそれらの１つ以上の症状を逆転させること、軽減すること、その発
生を遅延させることまたは阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、
１つ以上の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存
在下で施され得る。例えば、処置は、症状が発生する前に（例えば、症状の履歴に鑑みて
、および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子に鑑みて）感受性の個体に施され得
る。処置は、症状が消散した後にも、例えば、それらの再発を防止するかまたは遅延させ
るために、継続され得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、がんの処置を必要とする被験体においてがん
を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、その被験
体に治療有効量の提供される化合物を投与する工程を包含する。用語「がん」には、異常
な細胞の成長および／または増殖が関わる疾患または障害（例えば、神経膠腫、甲状腺が
ん腫、乳がん腫、肺がん（例えば、小細胞肺がん腫、非小細胞肺がん腫）、胃がん腫、消
化管間質腫瘍、膵臓がん腫、胆管がん腫、卵巣がん腫、子宮内膜がん腫、前立腺がん腫、
腎細胞がん腫、未分化大細胞リンパ腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血
病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、結腸がん（例えば
、マイクロサテライト不安定性の高い直腸結腸がん））が含まれる。
【０１８８】
別の態様において、本発明は、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化を減少させるた
めの方法を提供する。提供される方法は、Ａｋｔの存在下において、提供される化合物と
ＰＤＫ１を接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介さ
れるＡｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣ（例えば、ＰＫＣアイソフォーム
ゼータ、デルタおよび／またはシータ）のリン酸化と比べて減少させられる。いくつかの
実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰ
ＫＣのリン酸化と比べて少なくとも５、１０、５０、１００または１０００倍阻害される
。ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化の阻害を測定するための例示的なアッセイは、
下記の実施例において提供される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、細胞内にお
いて減少させられる。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞内におけるＰＤＫ１
に媒介されるＡｋｔのリン酸化（ｐｈｓｏｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を減少させるための
方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、細胞を本発明の化合
物と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡ
ｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣ（例えば、ＰＫＣアイソフォームゼータ
、デルタおよび／またはシータ）のリン酸化と比べて減少させられる。いくつかの実施形
態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣの
リン酸化と比べて少なくとも５、１０、５０、１００または１０００倍阻害される。ＰＤ
Ｋ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化の阻害を測定するための例示的なアッセイは、下記の
実施例において提供される。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔ
のリン酸化が減少させられる細胞は、哺乳動物細胞（例えば、家畜動物（例えば、ネコ、
イヌ、ウマ（ｈｏｓｅ）、ウシなど）またはヒト）である。
【０１９０】
５．アッセイ
有用なＰＤＫ１インヒビターを開発するために、ＰＤＫ１の触媒活性を低下させること
ができる候補インヒビターが、インビトロにおいて同定され得る。提供される化合物の活
性は、当該分野で公知の方法および／または本明細書中に提示される方法を利用してアッ
セイされ得る。
【０１９１】
ＰＤＫ１の触媒活性を低下させる化合物は、組換えであるかまたは天然に存在する生物
学的に活性なＰＤＫ１を用いて同定され得、試験され得る。ＰＤＫ１は、天然の細胞内で
見られ得、インビトロで単離され得、または細胞内において共発現もしくは発現され得る
。インヒビターの非存在下におけるＰＤＫ１の触媒活性と比べて、インヒビターの存在下
におけるその活性の低下の測定は、当該分野で公知の種々の方法（例えば、実施例２１に
記載されるアッセイ）を用いて行われ得る。ＰＤＫ１の活性をアッセイするための他の方
法は、当該分野で公知である。適切なアッセイ方法の選択は、十分、当業者の能力の範囲
内である。
【０１９２】
いったん、ＰＤＫ１の触媒活性を低下させることができる化合物が同定されると、その
化合物は、他の酵素と比べて、ＰＤＫ１を選択的に阻害する能力についてさらに試験され
得る。本発明の化合物による阻害は、標準的なインビトロアッセイまたはインビボアッセ
イ（例えば、当該分野で周知のアッセイまたは本明細書中の他の箇所に記載されるアッセ
イ）を用いて測定される。
【０１９３】
化合物は、細胞モデルまたは動物モデルにおいて、ＰＤＫ１活性に関する表現型の検出
可能な変化を引き起こす能力についてさらに試験され得る。細胞培養物に加えて、動物モ
デルを用いることにより、ＰＤＫ１のインヒビターが動物モデルにおいてがんを処置する
能力について試験され得る。
【０１９４】
６．薬学的組成物
別の態様において、本発明は、必要に応じて薬学的に許容され得る賦形剤（例えば、キ
ャリア）とともに、提供される化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９５】
提供される薬学的組成物は、本明細書中に開示される化合物の光学異性体、ジアステレ
オマーまたは薬学的に許容され得る塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、薬
学的組成物は、薬学的に許容され得る塩を含む。薬学的組成物中に含められる化合物は、
薬学的に許容され得るキャリアに共有結合的に結合され得る。あるいは、薬学的組成物中
に含められる本発明の化合物は、薬学的に許容され得るキャリアに共有結合的に連結され
ない。
【０１９６】
「薬学的に許容され得るキャリア」は、本明細書中で使用されるとき、薬学的賦形剤、
例えば、抽出物と有害に反応しない、経腸または非経口の適用に適した、薬学的に、生理
的に許容され得る有機または無機キャリア物質のことを指す。適当な薬学的に許容され得
るキャリアとしては、水、塩溶液（例えば、リンガー溶液）、アルコール類、油、ゼラチ
ンおよび炭水化物（例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン）、脂肪酸エステル
、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）および
ポリビニルピロリジンが挙げられる。そのような調製物は、滅菌され得、そして所望であ
れば、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤（例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝剤、着色剤および／または芳香剤など）
と混合され得る。
【０１９７】
提供される化合物は、単独で投与され得るか、または１つ以上の他の薬物とともに患者
に共投与され得る。共投与とは、個別または組み合わせでの（１つより多い化合物）、化
合物の同時投与または逐次投与を含むことを意味する。いくつかの実施形態において、そ
の調製物は、他の活性な物質（例えば、代謝分解を減少させる物質）と組み合わされる。
【０１９８】
Ａ．処方物
本発明の化合物は、多種多様の経口、非経口および局所用の投薬形態で調製され得、投
与され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、注射（例えば、静脈内
、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内）によって投与される。いくつかの実施
形態において、本明細書中に記載される化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与
される。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、経皮的に投与される。複数
の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮的）を用いて本発明の化合物を投与することが
できることも構想される。本発明はまた、１つ以上の提供される化合物および１つ以上の
薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９９】
提供される化合物から薬学的組成物を調製する場合、薬学的に許容され得るキャリアは
、固体または液体であり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、カシェ剤、坐剤および分散性の顆粒剤が挙げられる。いくつかの実施形態において
、固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭薬、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または被包材料と
しても機能し得る１つ以上の物質である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、組成物が粉末であるとき、キャリアは、微粉化された（
ｆｉｎｅｌｙ  ｄｉｖｉｄｅｄ）活性な構成成分との混合物中の微粉化された固体である
。いくつかの実施形態において、組成物が錠剤として処方されるとき、活性な構成成分は
、必要な結合特性を有するキャリアと適当な割合で混合され、所望の形状およびサイズに
成形される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、提供される散剤および錠剤は、５％〜７０％の活性な化
合物を含む。適当なキャリアとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、
メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバタ
ーなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、カシェ剤または舐剤とし
て処方される。いくつかの実施形態において、錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤
および／または舐剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、坐剤を調製する場合、まず、低融点ろう（例えば、脂肪
酸グリセリドの混合物またはカカオバター）を融解させ、活性な構成成分をその中に均一
に分散させる。次いで、その溶融した均一な混合物を好都合なサイズの型に注ぎ込み、冷
却して凝固させる。
【０２０３】
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水
／プロピレングリコール溶液が挙げられる。いくつかの実施形態において、非経口注射の
場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方され得る。
【０２０４】
非経口適用が必要であるかまたは望まれるとき、本発明の化合物にとって特に適した混
和物は、注射可能な滅菌された溶液、好ましくは、油性溶液または水性溶液、ならびに懸
濁液、エマルジョンまたは植込物（坐剤を含む）である。特に、非経口投与用のキャリア
としては、デキストロースの水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピ
レングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが挙げら
れる。アンプルは、好都合な単位投薬量である。本発明の化合物はまた、リポソーム中に
組み込まれ得るか、または経皮ポンプ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐｕｍｐｓ）もしくは
経皮パッチを介して投与され得る。本発明における使用に適した薬学的混和物としては、
例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃ
ｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）およびＷＯ９６／０５３０９（これらの各々
が本明細書によって参考として援用される）に記載されているものが挙げられる。
【０２０５】
経口での使用に適した水性溶液は、活性な構成成分を水に溶解させ、所望のとおり、適
当な着色料、矯味矯臭薬、安定剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。経
口での使用に適した水性懸濁液は、粘稠性の材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹
脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁
剤）とともに、微粉化された活性な構成成分を水に分散させることによって作製され得る
。
【０２０６】
使用の直前に経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形
態の調製物も含まれる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョ
ンが挙げられる。これらの調製物は、活性な構成成分に加えて、着色料、矯味矯臭薬、安
定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物は、単位投薬形態で存在する。
そのような形態において、組成物は、適切な量の活性な構成成分を含む単位用量に細分さ
れる。その単位投薬形態は、包装された調製物、個別の量の薬学的組成物を含む包装、例
えば、バイアル内またはアンプル内にパックされた錠剤、カプセルおよび散剤であり得る
。いくつかの実施形態において、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは
舐剤自体であるか、またはこれらのいずれかの適切な数が包装された形態である。
【０２０８】
単位投薬形態中の活性な構成成分の量は、特定の適用法およびその活性な構成成分の効
力に従って、変動し得るか、または０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より代表的には１．０
ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も代表的には１０ｍｇ〜５００ｍｇに調整され得る。いくつかの
実施形態において、提供される組成物は、他の適合性の治療薬を含む。
【０２０９】
いくつかの化合物は、限られた水溶解性を有することがあり、組成物中に界面活性物質
または他の適切な共溶媒を必要とすることがある。そのような共溶媒としては：Ｐｏｌｙ
ｓｏｒｂａｔｅ  ２０、６０および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４および
Ｐ−１０３、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ひまし油が挙げられる。そ
のような共溶媒は、代表的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、処方物の分散における変動性を減少させるため、処方物
の懸濁液もしくはエマルジョンの構成成分の物理的な分離を減少させるため、および／ま
たはその他、処方物を改善するために、単純な水溶液の粘度よりも高い粘度が望ましい場
合がある。そのような粘度増大剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ
）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒア
ルロン酸およびその塩、前述のものの組み合わせが挙げられる。そのような薬剤は、代表
的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【０２１１】
提供される組成物は、持続放出および／または快適さを提供する構成成分をさらに含み
得る。そのような構成成分としては、高分子量でアニオン性のムコミメティック（ｍｕｃ
ｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類および微粉化された薬物キャリア基質が挙げ
られる。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４
１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号においてさらに詳細
に議論されている。これらの特許の全内容が、すべての目的のためにそれらの全体が本明
細書中で参考として援用される。
【０２１２】
Ｂ．有効な投薬量
提供される薬学的組成物には、活性成分が治療有効量で、すなわち、その意図される目
的を達成するのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。特定の適用法にとって有効
な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存する。ある特定の実施形態において、提
供される組成物は、がんを処置する方法において投与されるとき、所望の結果（例えば、
被験体内のがん細胞の数の減少）を達成するために有効な活性成分の量を含む。
【０２１３】
哺乳動物に投与される投薬量および頻度（単回投与または複数回投与）は、種々の因子
に応じて変動し得、その因子としては、ＰＤＫ１の活性を増加させる疾患、その哺乳動物
が別の疾患に罹患しているか否か、およびその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、
性別、健康状態、体重、ボディマス指数および食事；処置される疾患（例えば、がん）の
症状の性質および程度、同時に行われる処置の種類、処置される疾患からの合併症、また
は他の健康に関する問題が挙げられる。他の治療レジメンまたは治療用の薬剤が、本発明
の方法および化合物とともに使用され得る。
【０２１４】
本明細書中に記載される任意の化合物に関して、治療有効量は、はじめに、細胞培養物
アッセイから決定され得る。標的濃度は、例えば、本明細書中に記載される方法を用いて
測定されるＰＤＫ１の触媒活性の活性を低下させることができる活性な化合物の濃度であ
り得る。
【０２１５】
ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒ
トに対する用量は、動物において有効であると見出された濃度を達成するように処方され
得る。ヒトにおける投薬量は、上に記載されたように、ＰＤＫ１の阻害をモニターし、そ
の投薬量を上方または下方に調整することによって、調整され得る。
【０２１６】
投薬量は、患者の要求および使用される化合物に応じて、変動し得る。いくつかの実施
形態において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をもたら
すのに十分な用量である。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質および程度
によっても決定され得る。いくつかの実施形態では、化合物の最適な用量未満である少な
い投薬量で処置が開始される。その投薬量は、その後、その状況下において最適な効果が
達成されるまで少量ずつ増加される。本発明の１つの実施形態において、投薬量の範囲は
、０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態において、投薬量の範囲は、０．１
％〜５％ｗ／ｖである。
【０２１７】
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明の例証を助けることを目的としており、本発明の範囲
を限定することを目的としていないし、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない
。実際に、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書中に示さ
れ記載される実施形態に加えて、本書類の全内容（以下の実施例ならびに本明細書中で引
用される科学文献および特許文献に対する参照を含む）から当業者に明らかになるだろう
。引用される参考文献の内容が、当該分野の状況の説明を助けるために本明細書中で参考
として援用されることがさらに認識されるべきである。
【０２１８】
本明細書中に記載される化合物の調製に対しては、逆相ＨＰＬＣを用いて化合物を精製
するとき、化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−トリフルオロ酢酸塩として存在し得るこ
とが認識されるだろう。
【０２１９】
本発明は、本明細書中に記載される個別の化合物を企図することがさらに認識されるだ
ろう。例示される個別の化合物が、塩として、例えば、トリフルオロ酢酸塩として、単離
される場合および／または特徴付けられる場合、本発明は、その塩の遊離塩基、ならびに
その遊離塩基の他の薬学的に許容され得る塩を企図する。
【０２２０】
以下の実施例は、様々な実施形態およびそれらの等価物において、本発明の実施に適合
され得る、重要な追加情報、例示および指針を含む。
【実施例】
【０２２１】
下記の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は、以
下の一般的な手順に従って調製される。合成方法およびスキームは、本発明のある特定の
化合物の合成を表すが、本明細書中に記載されるように、以下の方法および当業者に公知
の他の方法が、すべての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適
用され得ることが認識されるだろう。
【０２２２】
実施例１
【０２２３】
【化５７】
2020203925.tif 000082
工程１：３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−イル）ベンズアルデヒド（実施例１．２）の合成：３−ブロモ−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１，出願ＷＯ２００８００５４５
７に報告されている方法によって調製したもの）（３．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、ビス（
ピナコラト）ジボロン（９．０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ，１７．８
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．２３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）お
よびＤＭＳＯ（１ｍｌ）が投入されたフラスコに、窒素を流した。１，４−ジオキサン（
３０ｍＬ）を加え、その反応物をそれが室温に冷却されるまで２時間にわたって９０℃に
加熱した。化合物３−ブロモベンズアルデヒド（５．５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．２３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１
０ｍｌ，２Ｍ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間にわたって窒素下で９０℃に加
熱した。室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。併せたエステル層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１４％酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルで精製することにより、２．４３ｇの化合物１．２が得られる（５８％）。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３．１。
【０２２４】
メチル−２−アミノニコチネートの合成：ＤＭＳＯ中の、２−アミノニコチン酸（１３
．８ｇ，０．１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．６ｇ，０．２ｍｏｌ，２．０当量）の
懸濁液を加熱還流し、次いで、その溶液を外界温度に冷却した。次いで、その混合物にヨ
ードメタン（１４．２ｇ，０．１ｍｏｌ，１．０当量）を加え、その溶液を１８時間撹拌
した。その混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカのパッドで濾過し、０．１％ＮＨ４
ＯＨを含む５／９５（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で溶出した。得られた溶液を濃縮し、残
渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、乾燥することにより、メチル２−アミノニコチネートを
得た（１０．８ｇ，７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５３．１。
【０２２５】
工程２：メチル２−（３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−３−イル）ベンジル−アミノ）ニコチネート（実施例１．３）の合成：無水
Ｎａ２ＳＯ４および４Ａモレキュラーシーブと共に配置されたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置
を用いて水を除去しつつ、トルエン中の、３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（１．２）（４．８５ｇ，１
３．４ｍｍｏｌ）、メチル−２−アミノニコチネート（２．０５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）
およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物触媒（２１７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を
還流させた。１８時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、次いで、有機溶媒を除去
することにより、粗生成物を得て（６．６５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、それを無水メタノ
ールに溶解させ、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（１２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた
。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示す。
次いで、有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム（石
油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶出される）で精製することにより、２−（３−（１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル
アミノ）ニコチネート（３．３５ｇ）を得た。収率５１％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
４９９．１。
【０２２６】
工程３：２−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミ
ノ）ニコチン酸（実施例１．４）の合成：混合溶媒（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２
：１）中の２−（３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）ベンジルアミノ）−ニコチネート（３．３４７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）
の溶液を、その溶液にＬｉＯＨ（３２３ｍｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。
得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示す。
次いで、有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム（石
油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶出される）で精製することにより、２−（３−（１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチン酸（１．２ｇ
）を得た。収率５２％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４５．１。
【０２２７】
実施例１．５：２−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジ
ルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：無水ＤＭＦ（
２０ｍｌ）中の２−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル
アミノ）ニコチン酸（３４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｍｇ，２
ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３，４−ジフ
ルオロベンジルアミン（２８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６０ｍｇ．２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を除去
し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た（１００
ｍｇ）。収率２２％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ９．１５−９．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６
−８．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８５  （ｄ，１Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８−
７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７３−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ
，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２２８】
実施例１．６〜１．１５を実施例１．５に類似の様式で調製した。
【０２２９】
実施例１．８および１．１９に対する中間体であるシクロペンチルメタンアミン塩酸塩
の合成：ボランの溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ，５２．７ｍＬ，５２．７ｍｍｏｌ
，１．１当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニト
リル（４．５６ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２時間にわたって滴下した。生じた
溶液を１８時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応物を外界温度に冷却し、慎重
に少しずつメタノール（６７ｍＬ）で希釈した。その溶液を氷浴上で冷却し、０．５時間
にわたって塩化水素ガスをその溶液中に通して泡立てた。その反応物を１．５時間還流し
、揮発性物質をスピンエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣にメタノール（
５０ｍＬ）を加え、その混合物を減圧下でスピンエバポレーションした。このメタノール
を加える手順を２回繰り返すことにより、白色固体を得て、それをエタノール：酢酸エチ
ルからの沈殿によってさらに精製することにより、３．６２ｇ（５６％）の（シクロペン
チルメチル）アミン塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１３６．０。
【０２３０】
５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドから出発して、実施例１．５〜１．１５と
同じ合成スキームに従って実施例１．１６〜１．１９を調製した。
【０２３１】
実施例１．２０を実施例１．５に類似の様式で調製した。
【０２３２】
実施例２
【０２３３】
【化５８】
2020203925.tif 000083
工程１．（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチン
アミド（実施例２．１）の合成：ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２−アミノニコチン酸（３ｇ
，２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１６．５ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，２．０当量
）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（３．０２ｇ  ２１．７ｍｍｏ
ｌ，１．０当量）およびＴＥＡ（１０．９７ｇ  ０．１１ｍｏｌ，５．０当量）を加えた
。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を濾別し、そして残渣をカラムクロマ
トグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製することにより、所望の生成物４．２ｇを得た
（収率：７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６０．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．０３  （ｑ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  １
Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１６−５．２１  （ｑ，  １Ｈ），  １．５３
（ｄ，  ３Ｈ）。
【０２３４】
工程２．（Ｓ）−２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ
−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−ニコチンアミドの合成：５ｍＬのメタノー
ル中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミ
ド（２．６ｇ  １０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（
２．２９ｇ，１２ｍｍｏｌ  １．２当量）を室温で加えた。その反応混合物を１６時間、
加熱還流および撹拌した。次いで、１０ｍＬのメタノールおよびＮａＢＨ４（３８０ｍｇ
，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）をその反応混合物に室温で加えた。その反応混合物を室温
で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発（ｒｏｔａｔｉｏｎ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によ
って除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製す
ることにより、所望の生成物２．４８ｇを得た。（収率：５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ＋）：４３４．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１
０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，
２Ｈ），  ６．９４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６
．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０６−５．１２  （ｑ
，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２３５】
工程３．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（（（５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン
−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド：（Ｓ）−２−（（（５−ブロモチオフェ
ン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチ
ンアミド（０．５８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−
オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６９０ｍｇ，２．８ｍ
ｍｏｌ，２．０当量）、ＫＯＡｃ（２４８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジ
クロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ，０．０５当量）が投入された
フラスコに、窒素を流した。１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）
を加え、その反応物を９０℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製することにより、
所望の生成物５４０ｍｇを得た（収率：６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８２．
２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ
），  ８．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ
，１Ｈ），  ７．３１−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．０６  （ｍ，  ３
Ｈ），  ６．５１−６．５４  （ｑ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２
０  （ｑ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｔ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  ３Ｈ），  １
．３０  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０２３６】
実施例２．４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（｛［
５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）チオフェン−２−
イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：化合物（Ｓ）−Ｎ−（１
−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）
ニコチンアミド（５８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（２９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，ＷＯ２００４／０７２０３３に報
告されている手順に従って調製したもの）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．２０ｍＬ）およびジ
クロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）錯体（１：１）（９．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）が投入されたフラスコ
に窒素を流した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、その反応物を２時間にわたって
９０℃に加熱した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精
製することにより、（Ｓ）−２−（（（５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フル
オロフェニル）エチル）ニコチンアミド（実施例２．４、１１ｍｇ，１９．４％）を得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７２．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３
ＯＤ）  δ：  ８．９３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２
３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１−８．０３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  
１Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０
３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．８５  
（ｍ，  １Ｈ），  ５．０６−５．１１  （ｑ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ２Ｈ）
，  １．４４  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２３７】
実施例２．５〜２．１４を実施例２．４に類似の様式で調製した。
【０２３８】
実施例２．１３．１に対する中間体である６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミンの合成：
【０２３９】
【化５９】
2020203925.tif 000084
工程１：ＡｃＯＨ中の、５−アミノ−２−クロロイソニコチン酸（１．３ｇ，７．６ｍ
ｍｏｌ）、ホルムイミドアミド（０．６６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液を
、４時間にわたって１２０℃に加熱した。次いで、溶媒を除去し、水を加え、ＮａＨＣＯ
３でｐＨを８に調整し、濾過することにより、６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オンを得た（１．１ｇ，収率８１．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）
：１８２．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  １２．７７  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８
（ｓ，  １Ｈ）。
【０２４０】
工程２：ＳＯＣｌ２（２０ｍｌ）、６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン（１．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）の溶液を、２時間加
熱還流した。溶媒を留去し、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２００．０。
【０２４１】
工程３：上記の生成物（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアンモニア（２０ｍｌ）に溶解させ、
その反応物を室温で１時間撹拌し、濾過することにより、６−クロロピリド［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンを得た（１．５６ｇ，８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
１８１．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ８．９３  （ｓ，
１Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （
ｓ，  ２Ｈ）。
【０２４２】
実施例２．１４に対する中間体である２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）
エタノールの合成：
【０２４３】
【化６０】
2020203925.tif 000085
イソプロパノール（１５ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（５００ｍｇ  
１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（２１３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を
加えた。その反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。室温に冷却し、その反
応混合物からの沈殿物を収集し、石油エーテルで洗浄することにより、所望の生成物を得
た（３２６ｍｇ，６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１６．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （
４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ９．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８９  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４
（ｄ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０２４４】
実施例２．４に対する手順に従った、実施例２．１５に対する中間体である（Ｓ）−２
−（（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミ
ノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１７．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：
６．２７  （ｓ  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），
８．２９−８．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （
ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），
７．０２−７．０６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２４  （
ｑ，  １Ｈ），  ４．９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２４５】
実施例２．１５：（Ｓ）−２−（（（５−（４−（２−アミノエチルアミノ）キナゾリ
ン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフ
ェニル）エチル）ニコチンアミド：
【０２４６】
【化６１】
2020203925.tif 000086
１０ｍｌのエタン−１，２−ジアミンが投入されたフラスコに、（Ｓ）−２−（（（５
−（４−クロロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−
（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを加えた。その反応混合物を２
時間にわたって８０℃に加熱した。室温に冷却し、過剰のエタン−１，２−ジアミンを留
去し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を得た（２０ｍｇ，４８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４２．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｏ
Ｄ）  δ：８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ
ｄ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．
７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６−７．０２
（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｑ，  １Ｈ），  ４
．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｔ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  １Ｈ），  
１．５３  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２４７】
実施例２．１６〜２．３９を実施例２．４に類似の様式で調製した。
【０２４８】
実施例２．１６〜２．１９に対する中間体の合成：
【０２４９】
【化６２】
2020203925.tif 000087
６−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成：Ｅｔ２Ｏ（２０ｍ
ｌ）中の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（４．５ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ
，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，１８（３），１０２７−１０３０；２００８に報告されている手順に従って調製した
もの）の溶液に、メタンアミン（０．５８ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を室温で
ゆっくり加えた。出発物質が消失したことをＴＬＣが示すまで０．５時間、得られた混合
物を室温で撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製することによ
り、所望の生成物を得た（４．１ｇ，９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８２．０
；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ）
，  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．８５  
（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２５０】
６−ブロモ−Ｎ４−メチルキノリン−３，４−ジアミンの合成：ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１
：１，５０ｍＬ）中の、６−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ニトロキノリン−４−アミン（２
ｇ，７．１ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．２ｇ）の混合物を、１．１ｂａｒのＨ２下
、室温において１時間撹拌した。次いで、その触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ−ＥＡ３：１）で精製することにより、所
望の生成物を緑色を帯びた固体として得た（１．７８ｇ，１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２
５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．
４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  
７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ，  
１Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２５１】
８−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
の合成
：ＴＨＦ中の６−ブロモ−Ｎ４−メチルキノリン−３，４−ジアミン（１．７８ｇ，７．
０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＤＩ（２．２８ｇ  １４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。
その反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムで
精製することにより、所望の生成物を得た（０．７８ｇ，３９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ＋）：２７８．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３
．７７  （ｄ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ）
，  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６５  （ｓ，  
１Ｈ）。
【０２５２】
８−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）
−オンの合成：８−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（
３Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ，２
．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（４１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合
物を室温で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製すること
により、生成物を得た（３３０ｍｇ，７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２．０
；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ）
，  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  
１Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５３】
８−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成：ＭｅＯＨ（
３０ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ４−メチルキノリン−３，４−ジアミン（１．３５ｇ，５
．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエトキシメタン（１．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え
た。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラムで精製す
ることにより、所望の生成物を茶色固体として得た（５１０ｍｇ，３６％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６２、２６４；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ：  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  
１Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３０  （
ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５４】
８−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをトリエトキ
シエタンから同様に調製した：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７６．０；１Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ
，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１５
（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５５】
実施例２．２０に対する中間体の合成：
【０２５６】
【化６３】
2020203925.tif 000088
工程１：４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジンの合成：塩化メチレン（５０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）中の、４−クロロ
−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考文献Ｙｏｕｎｇら、ＪＭＣ
（２００８），５１（１３），３９３４−３９４５．）（２．５ｇ，０．００８９ｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．０１ｇ，０．００００９ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ベンゼンスル
ホニル（１．４ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌したところ、それは
透明の溶液になった。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。ＤＣＭおよび水で後処理した
。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣を、ＤＣＭを用いて短いシリカゲルカラ
ムで精製することにより、所望の生成物を白色固体として得た（３．０ｇ，８０％）。Ｅ
Ｓ＋／４２０．００。
【０２５７】
工程２：５−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（フェニルスルホニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成：ジオキサン（２００ｍｌ）
中の、４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，２
当量）およびｐ−メトキシベンジルアミン（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間
にわたって９０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製することに
より、所望の生成物を得た（４４０ｍｇ，５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２１
。
【０２５８】
工程３：５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミンの合成：トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の５−ヨード−Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（５２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣をＮａＨＣＯ３で中和し、カラムクロマトグラフィで精製することにより、所望
の生成物を得た（３４４ｍｇ，８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０１；１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１
５−８．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  １
Ｈ），  ７．６９−７．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２５９】
工程４：（Ｓ）−２−（（（５−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）
−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：１，４−ジオキ
サン（２００ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−
（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（４００ｍｇ，０．８３ｍｍ
ｏｌ）、５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（３３２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ，
１．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ
）の混合物を窒素下で３時間にわたって９０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却した
。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製すること
により、所望の生成物を得た（８４ｍｇ，１６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２８
．１。
【０２６０】
実施例２．２０：（Ｓ）−２−（（（５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フ
ルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−（
（（５−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオ
ロフェニル）エチル）ニコチンアミド（１４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ
３（１２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却し、濃
縮した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を淡黄色固体として得た（４
０ｍｇ，３５．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１９−８．１７  （ｄｄ，  ２Ｈ），８．１３
（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８９−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３１  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９７  （ｍ，  ３Ｈ）
，  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６２−６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−
５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ）
。
【０２６１】
実施例２．２３に対する中間体の合成：
【０２６２】
【化６４】
2020203925.tif 000089
工程１：ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ中の、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（７００ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（１５５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９０ｍ
ｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を留去することにより、生成物
２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミンを得て、それをさらに精製す
ることなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３２．０；１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９３（ｓ
，  １Ｈ），  ３．０６（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６３】
工程２：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の、２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−ア
ミン（５１９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、鉄（４４０ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４
Ｃｌ（１．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。その反応混合物を濾
過し、ＴＨＦを減圧下で除去することにより、生成物６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン
−３，４−ジアミンを得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０２．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  
δ：  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  
３Ｈ）。
【０２６４】
工程３：ＴＨＦ中の、６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン（３９０
ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＯおよびＣＮＢｒ（１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の混合物を
、１６時間撹拌還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝
２０：１）で精製することにより、所望の生成物６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２７．０
。
【０２６５】
実施例３
【０２６６】
【化６５】
2020203925.tif 000090
エチル２−アミノニコチネートの合成：２−アミノニコチン酸（５．０１ｇ，０．０３
６３ｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）および硫酸（６．０ｍＬ，０．１
１ｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。水を加えることにより、その反応溶液を希釈し、次
いで、炭酸ナトリウム水溶液で中和した。次いで、その溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチ
ルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。５．０５ｇ
の白色固体を収集した（８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：
８．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８；１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  
Ｊ＝８．１；１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９；４．９  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ＝７．０  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２６７】
エチル２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネートの
合成：エチル２−アミノニコチネート（５．００ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）および５−ブロ
モ−チオフェン−２−カルバルデヒド（５．３７ｍＬ，４５．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジ
クロロエタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温で５時間撹拌した。ナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド（１２．８ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）を細かく粉砕された粉末として少し
ずつ加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌した。完了したとき、塩酸を加え、１
時間激しく撹拌することによって、その反応をクエンチした。その混合物を飽和炭酸ナト
リウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリ
ウム、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。油状
物を、１０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィ
で精製した。６．６８ｇの黄色油状物を収集した（６５％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝
３４１．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．３２
（ｄｄ，  Ｊ＝４．９；１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７
；１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．
７６  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８；４．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．７；０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
４．３２  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈ
ｚ，  ３Ｈ）。
【０２６８】
エチル２−（（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−
イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネートの合成：エチル２−（（（
５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネート、３．２ａ（４．０７
８ｇ，０．０１１９５ｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシベンジル）−［６−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イ
ル］−アミン（６．０５７ｇ，０．０１４３８ｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１
：１）（４００ｍｇ，０．０００５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７０ｍＬ，０．９ｍ
ｏｌ）および２５．６ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌した。その反応物を９０
℃で１時間加熱したところ、ＨＰＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられ、それを室温に
冷却した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させた。その
粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類の勾配，
２２０ｇシリカ）によって精製した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５５６．３（Ｍ＋１）。
【０２６９】
２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）
アミノ）ニコチン酸の合成：アセトニトリル（３０ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）を、エチル２
−（（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオ
フェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネート，３．３ａ（５．６１４ｇ，１０．１
０ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに加えた。トリフルオロ酢酸（４４．４ｍＬ，５７６ｍｍ
ｏｌ）を加え、その反応物を６０℃で６時間撹拌した。その反応物を飽和炭酸ナトリウム
水溶液でクエンチし、２００ｍＬのＥｔＯＡｃと２００ｍＬの水とで分配した。有機相を
分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。３．９３ｇ（９６％）のエチル２−（（（５−（４−アミノキ
ナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−ニコチネートを粗固体
として収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋１）。
【０２７０】
エチル２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メ
チル）アミノ）ニコチネート（１．５１６ｇ，３．７３９ｍｍｏｌ）をエタノール（２４
．５ｍＬ，４．２０Ｅ２ｍｍｏｌ）中で撹拌した。１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（
１１．２ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。その反応物を１Ｎ
ＨＣｌ（約１１．２ｍＬ）で中和し、回転蒸発によって体積を減少させた。得られた懸
濁液を濾過し、黄褐色固体（１．３３ｇ，９４％）を単離し、一晩乾燥した。ＥＳ（＋）
ＭＳ  ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ  ８．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７，  ４．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  
＝  ２．０８，  ７．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０８
，  ８．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ
＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９１，  ７．５
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７１】
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレートの合成：メチル３−アミノピラジン
−２−カルボキシレート（３．６９０ｇ，２４．１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェ
ン−２−カルバルデヒド（１３．３０２ｇ，６９．６２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ
エタン（８７．２ｍＬ）中で撹拌した。酢酸（２．６０ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）を加え
、事前に１５分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．５３
ｇ，６８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳにより、いくら
かのアルデヒドがなおも存在しており、１当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
を加え、その反応物を２４時間撹拌した。その反応物を３０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエン
チし、３０分間激しく撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和した。その反応物を酢酸エチル
で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。その混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸
エチル：ヘキサン類）で精製した。１．６１２ｇのメチル３−アミノピラジン−２−カル
ボキシレートを白色固体として収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２８．０（Ｍ＋１
）。
【０２７２】
メチル３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イ
ル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート，３．３
ｂの合成：メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート，３．２ｂ（１．６１２ｇ
，４．９１２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］
−アミン（２．６８１ｇ，６．３６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３
２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４８．９ｍＬ，６２６ｍｍｏｌ）
中で撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（７．８４ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、
１００℃で加熱した。その反応物をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターしたところ、１．５
時間後に完了したと考えられた。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅ
ｌｉｔｅで濾過し、蒸発させた。その反応物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％Ｍ
ｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製した。２．００２ｇの茶色の無定形固体を収集した。ＥＳ（＋）
ＭＳ  ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
メチル３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチ
ル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート，３．４ｂの合成：トリフルオロ酢酸（１
０．００ｍＬ，１２９．８ｍｍｏｌ）を、３．３ｂ（１．８９ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）が
入ったフラスコに加え、６０℃で４０分間撹拌した。その反応は、完了したとＬＣＭＳに
よって考えられ、その反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物を
１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水とで分配し、有機相を分離し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。固体が溶液から析出し（ｃｒａｓｈｅｄ
ｏｕｔ）、その固体を、両方の相の濾過によって単離した。残りの有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。ＬＣＭＳによるとその生成物は同一であり、併せることに
より、１．２８ｇの固体を得た（９４％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３９３．２（Ｍ＋
１）。
【０２７４】
３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ア
ミノ）ピラジン−２−カルボン酸，３．５ｂの合成：１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液
（７．２５ｍＬ，７．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６．８ｍＬ，４１５ｍｍｏｌ）
中の３．４ｂ（９４９ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）に加えた。その反応物を４０℃で２時間
加熱し、次いで、６０℃で１時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ（約７．２５ｍＬ）で中和した
。メタノールを回転蒸発によって除去し、得られた懸濁液を濾過した。茶色固体を単離し
、高減圧下に一晩置いた。８０１ｍｇの粗物質を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３
７９．２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ライブラリーに対する一般的な手順：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イ
ル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチン酸，３．５ａ（８０．０ｍｇ，０
．１７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８８．６ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２
．０ｍＬ）に溶解させた。その混合物を室温で手短に撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（９２．３μＬ，０．５３０ｍｍｏｌ）およびアミン（０．３１８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了
したとき、４ｍＬのＤＣＭ、２ｍＬの水および２ｍＬのブラインを加え、十分振盪した。
有機相を収集し、水相を１ｍＬのＤＣＭで２回再抽出した。有機抽出物を併せ、蒸発させ
た。分取ＨＰＬＣによって精製した後、凍結乾燥により、生成物をＴＦＡ塩として得た。
可能であれば、１９Ｆ−ＮＭＲによってＴＦＡの化学量論を測定した。場合によっては、
代わりに化合物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、親として単離した。
【０２７６】
実施例３．６：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−カルボキ
サミド（ＴＦＡ塩）：実施例３．６を、上記のライブラリー手順を用いて３．５ａから合
成した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５０３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  Ｍ
Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｂｒ
ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５−８．
７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝１２．
０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．２７−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．
０；３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４
．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７７】
実施例３．７〜３．８７を実施例３．６と類似の様式で合成した。
【０２７８】
実施例４
【０２７９】
【化６６】
2020203925.tif 000091
エチル２−（３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ニコチネートの合成：エチル２−アミ
ノニコチネート（０．４９８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−５−イソプロポキ
シフェニルボロン酸（０．６２５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解させ、１
００℃で一晩加熱した。その反応物を蒸発させ、１，２−ジクロロエタン（１２．０ｍＬ
）に再溶解させた。細かく粉砕されたナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０３
ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応物を室温で一晩撹拌させた。その反応
物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とともに激しく撹拌することによってクエ
ンチした。酢酸エチル（１２５ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで
、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗ボロン酸を
茶色油状物として単離した（１．１８ｇ）。その粗ボロン酸（１．１８ｇ，３．２９ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解させ、ピナコール（０．５７８ｇ，４
．８９ｍｍｏｌ）とともに室温で一晩撹拌した。その反応物をＴＬＣによってモニターし
、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ
）で精製した。油状物を収集した（５３７．７ｍｇ，２工程で４１％）。
【０２８０】
エチル２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルア
ミノ）ニコチネートの合成：Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（参考文献：ＷＯ２０
０８００５４５７を参照して調製）（３５１．９ｍｇ，０．７５３１ｍｍｏｌ）、エチル
２−（３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ニコチネート（３６５．１ｍｇ，０．８２９１
ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（５３．８ｍｇ，０．０６５９ｍｍｏｌ）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。１
．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（２．１７ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、マイ
クロ波で摂氏１００度に７．５分間加熱した。その反応物を室温に冷却し、２００ｍＬの
酢酸エチルに注ぎ込み、１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで、１５０
ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュ
クロマトグラフィ（１５〜５０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製し、高減圧下
で乾燥した。３２７．０ｍｇの淡橙色泡沫状物を収集した（６６％）。
【０２８１】
２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチノイルクロリドの合成：
エチル２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミ
ノ）ニコチネート（３２７．０ｍｇ，０．５００２ｍｍｏｌ）をエタノール（９．４ｍＬ
）に溶解させ、１．００Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．３５ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ
）を加えた。その反応物を１００℃で加熱し、ＬＣＭＳによってモニターした。その反応
は、１．５時間後に完了したが、その反応物を合計２．５時間加熱した。その反応物を室
温に冷却し、濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。その反応物を２．３５ｍＬの１Ｎ塩酸
で酸性化したところ、白色沈殿物が析出した。その混合物を一晩撹拌し、濾過し、水で洗
浄し、高減圧下で乾燥した。２２２ｍｇのカルボン酸を黄色固体として収集した（９１％
）。その固体を、ＤＣＭ（９．１ｍＬ）中で撹拌し、塩化チオニル（３３４μＬ）を加え
た後、トリエチルアミン（５００μＬ）を加え、室温で撹拌することによって、次の工程
へ進めた。この反応を直ちに行い、その反応物を蒸発乾固させ、酸塩化物を粗生成物とし
て次に進めた。
【０２８２】
実施例４．１．１：Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（３−（３，４−ジフルオロフ
ェニルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの合成：塩化メチレン
（２．００ｍＬ）中の２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチノイ
ルクロリド（２３．０ｍｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）の溶液を、３，４−ジフルオロアニ
リン（３４．４ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに加え、一晩撹拌した。そ
の反応物を蒸発乾固させ、１ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、粗フィルターで濾過した。そ
のＤＭＳＯ溶液をＧｉｌｓｏｎ  分取ＨＰＬＣで精製し、画分を凍結乾燥した。黄色粉末
を収集した（８．１ｍｇ，３０％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５９３．３（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１３  （ｄ，  Ｊ  
＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８９，  ４．９１  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝
１．７０，  ７．６５，  １３．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．４７  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ７．１１  （ｍ，  １
Ｈ），  ６．８０  −  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４
．９１，  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  −  ４．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  
２．８０  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈ
ｚ，  ６Ｈ），  ０．６６  −  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５３  −  ０．６２
（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８３】
実施例４．１．２〜４．１．１８を実施例４．１．１と類似の方法によって合成した。
【０２８４】
６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミンの合成：
【０２８５】
【化６７】
2020203925.tif 000092
６−ブロモキナゾリン−４−オン（０．８００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル
（１０．０ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１００ｍ
Ｌ，１．２９ｍｍｏｌ）を併せ、２時間還流し、次いで、蒸発乾固させた。イソプロピル
アルコール（１０．０ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）および［Ｂ］２，４−ジメトキシ−ベンジ
ルアミン（０．６５５ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間還流した。１５０ｍＬ
の酢酸エチルを加え、２×７５ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液および１×７５ｍＬのブ
ラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマト
グラフィ（０〜５％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。１．０２ｇの黄色粉末を
収集した（７７％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３７４．１（Ｍ＋１）。
【０２８６】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの合成：６−ブロモ−Ｎ−
（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミン（４５２．０ｍｇ，１．２０８
ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリ
ウム（４４０．ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４９
．９ｍｇ，０．０６１１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって高減圧下におき（ｈｉｇｈ−ｖ
ａｃ’ｄ）、それに窒素を流し、ジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を
加えた。その反応物を９０℃で２時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過
した。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その
粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ
）で精製した。４３８ｍｇの黄色油状物を収集した（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ）
，  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２；１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  
Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６
．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３；２
．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４
．７９  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８
２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０２８７】
【化６８】
2020203925.tif 000093
２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）ニコチンアミド（４．２）の合成：２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフル
オロベンジル）ニコチンアミド（５．００ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエ
タン（８０．０ｍＬ）に溶解させた。５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（５
．４８９ｇ，２８．７３ｍｍｏｌ）を加え、事前に６０分間撹拌し、次いで、ナトリウム
トリアセトキシボロヒドリド（８．０４ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その
反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を１Ｍ塩化水素酸水溶液でクエンチし、激しく
撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液で中和した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（２０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン
類，シリカ）で精製した。クロマトグラフィの後、その混合物をさらに塩化メチレンおよ
びヘキサン類からの沈殿によって精製することにより、３．０９ｇの白色固体を得た。２
回目の収穫物：０．３０ｇの淡黄色粉末（３．３９ｇ，４１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／
ｅ＝４３８．１（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．
４６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．７
；１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５；１．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ６．８７−６．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５；４．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  
（ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２８８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ
）ニコチンアミド（４．３）の合成：マイクロ波用バイアルに、２−［（５−ブロモ−チ
オフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコ
チンアミド（２．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．０８
５ｇ，２０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、ジクロ
ロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４３８．０ｍｇ，０．５３６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２１．９ｍＬ，２８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒
素の雰囲気下で脱気した。その反応物を、３００ワットにて、マイクロ波で７０℃に５分
間加熱した。その粗反応混合物をＨ２Ｏ（ＤＩ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン類（Ａ）中の（０→５０％）ＥｔＯＡ
ｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗生成物を精製した。２．４２ｇの比較的
純粋な化合物１３．１を収集した（７５％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０
，酸性の方法）：ＲＴ：１．５分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８６．３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例４．４：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：
２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフル
オロベンジル）ニコチンアミド（４．２）（９３．７ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、１０
．３（１１１．５ｍｇ，０．２６４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，
２５．６ｍｍｏｌ）に溶解させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．４５８ｍＬ，１．２
８ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１５．８ｍｇ，０．０１９
３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１００℃で２．５時間加熱し、室温に冷却した。反
応物を３０ｍＬの酢酸エチルと３０ｍＬの水とで分配し、撹拌し、濾過した。有機相を分
離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン
類，シリカ）で精製した。その物質をさらに１０ｍＬの酢酸エチルと共に摩砕することに
より精製した。ベージュの粉末を収集した（６０．４ｍｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−  ｄ６）：  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝１．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．４；
１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６；１．５  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．８；１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  
Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６；１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７
（ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．７；３．６  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ
ｄ，  Ｊ＝６．２；１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７４
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．
７７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９０】
上記の生成物（２９３．３ｍｇ，０．４４９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．００ｍ
Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反
応物を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、分
取逆相ＨＰＬＣで精製した。１２８．９５ｍｇの明黄色粉末を収集した（５７％）。ＥＳ
（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５０３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：  ９．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）
，  ９．１８  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｔ，  Ｊ＝６．２
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．７；１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．
２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６；１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝３．９  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝
７．８；４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），
４．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２９１】
実施例４．５：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（キノリン−６
−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミドの合成：Ｎ−（３，４
−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミ
ド（４．３）（１００．ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、６−ブロモキノリン（４９．５ｍ
ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２０．２ｍｇ，０．０２
４７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）および１．８
８Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３２９ｍＬ，０．６１８ｍｍｏｌ）を併せ、１００℃
に５分間マイクロ波反応器内で加熱した。酢酸エチルを加え、その反応物をＣｅｌｉｔｅ
で濾過し、さらなる酢酸エチルですすぎ、蒸発させた。その混合物を分取逆相ＨＰＬＣで
精製した。１３．７５ｍｇの明黄色粉末を収集した（１４％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ
＝４８７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９
．２７  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．５；１
．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝
８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２
６  （ｔ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２；１．７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１３  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３；５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，
Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６  
（ｄｄ，  Ｊ＝７．７；４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．
４７  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２９２】
実施例４．６を、６−ヨードキナゾリンを用いて実施例４．５と同様の様式で調製した
。
【０２９３】
実施例４．７：２−（（（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチ
ンアミド：
【０２９４】
【化６９】
2020203925.tif 000094
５−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（
９８．７ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３．２ｍｇ，０
．２８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２３．５ｍｇ，０．０２８８
ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８６．２ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメト
キシエタン（２．００ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）中で撹拌し、１５０度に１０分間マイク
ロ波反応器内で加熱した。ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１８ｍｇ，０．０２３ｍｍ
ｏｌ）、１．８８Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３６２ｍＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を
加え、１３０度に１０分間マイクロ波反応器内で加熱した。その反応物を酢酸エチルで希
釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。その粗物質をフ
ラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。８０．
０ｍｇの茶色油状物を収集し（５５％）、それを次の工程へ進めた。
【０２９５】
上記の生成物（８０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３．３ｍｇ，
０．６７５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．００ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）を１００℃
で１時間加熱した。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、７５ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液
で２回、次いで、７５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。１０．３ｍｇの黄色粉末を収集した（１７％）
。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝４７７．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １３．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ
），  ９．２１  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），
８．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８；１．８  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．１４−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝３．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ
＝７．５；５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，
Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２９６】
実施例４．８：２−（（（５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベン
ジル）ニコチンアミド
【０２９７】
【化７０】
2020203925.tif 000095
工程１：４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジンの合成：塩化メチレン（５０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）中の、４−クロロ
−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考文献Ｙｏｕｎｇら、ＪＭＣ
（２００８），５１（１３），３９３４−３９４５．）（２．５ｇ，０．００８９ｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．０１ｇ，０．００００９ｍｏｌ、４−ジメチルアミノピリジン）
の懸濁液に、塩化ベンゼンスルホニル（１．４ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を加え、室温で
１時間撹拌したところ、それは透明の溶液になった。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した
。ＤＣＭおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣を、ＤＣ
Ｍを用いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を白色固体として
得た（３．０ｇ，８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．７２分，ＥＳ＋／４２０．００。
【０２９８】
工程２：５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシ
ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成：トリフルオロ
メチルベンゼン（１００ｍＬ，１ｍｏｌ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニ
ルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ，０．００１ｍｏｌ
）、２，４，６−トリメトキシベンジルアミン塩酸塩（０．３１ｇ，０．００１３ｍｏｌ
）および炭酸セシウム（０．７８ｇ，０．００２４ｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流した
。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示し、所望の生成物だけが形成された（１．８１分，ＥＳ
＋／５８１．１）。溶媒を留去し、沈殿物を収集し、ＭｅＯＨ、水で洗浄し、次いで、乾
燥することにより、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．５ｇ，７０％）
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），
８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．６８  
（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６０  −  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  ２
Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  
６Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９９】
工程３：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（７−（フェニルスル
ホニル）−４−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミドの
合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３４ｍＬ，３０．２ｍｍｏｌ）中の、２−［
（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−
ベンジル）−ニコチンアミド２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミ
ノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（２００ｍｇ，０．４ｍ
ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム
（１７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３７ｍｇ，０
．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の雰囲気下で脱気した。その反応物を１５０ワットに
て、マイクロ波で９０℃に１０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳは、もはや出発物質が存
在しないことを示した。次いで、上記の反応混合物に、５−ヨード−７−（フェニルスル
ホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（３００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（０．７ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、１５０ワットにて、マイクロ波で９
０℃に１０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した（１．６６
分，ＥＳ＋／８１２．３）。水およびＤＣＭで後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ヘキサ
ン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生
成物を得た（１００ｍｇ，３０％）。
【０３００】
２−（（（５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチン
アミド（実施例４．８）の合成：メタノール（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、Ｎ−（３
，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（７−（フェニルスルホニル）−４−（２
，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（０．１ｇ，０．００
０１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８ｇ，０．０００６ｍｏｌ）を１時間加熱還流
したところ、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物だけの形成を示した（１．２３分，ＥＳ＋／６
７２．４）。溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。上記の残渣を塩化メチレン（４ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）に溶解させ、トリフル
オロ酢酸（１ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応
の完了を示した（０．９５５分，ＥＳ＋／４９２．２０）。溶媒を留去した。１０〜６０
％Ｂを用いるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をビス−ＴＦ
Ａ塩として得た（１０ｍｇ，２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ
）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  −  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８
．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６６，  ５．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ０．９１，  ３．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．９９  
（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９  −  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２
Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＨ＋：４９２．２０。
【０３０１】
実施例４．９：２−（（（５−（４−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル
）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコ
チンアミドの合成：
【０３０２】
【化７１】
2020203925.tif 000096
４−（アゼチジン−１−イル）−６−ヨードキナゾリン（実施例２．１４の合成におけ
る２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）エタノールと同じ手順に従って４−ク
ロロ−６−ヨードキナゾリンおよびアゼチジンから調製したもの）（２９９．７ｍｇ，０
．９６３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７０．２ｍｇ，１．０６４ｍｍ
ｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３９．３ｍｇ，０．０４８１ｍｍｏｌ）、酢
酸カリウム（２８５．９ｍｇ，２．９１３ｍｏｌ）をバイアル内で併せ、１５分間減圧に
し（ｅｖａｃｕａｔｅ）、窒素ガスを流した。ジメチルスルホキシド（４．３８ｍＬ，０
．０６１６ｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応の進行を、ＨＰＬＣ−ＭＳお
よびＴＬＣによって４−（アゼチジン−１−イル）−６−ヨードキナゾリンの消失によっ
てモニターした。完了したとき、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）
アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（１０７．１ｍｇ，０．
２４４４ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．７０８ｍＬ，０．７３３
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１１０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。その反応
物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。次いで、有機相を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で２回、次いで、ブラインで洗浄した。最後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン
，シリカ）で精製した。１２１．３ｍｇの茶色粉末を収集した（９１％）。ＥＳ（＋）Ｍ
Ｓ  ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
：  ８．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９；１．６  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ
＝８．９；１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８；１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  
Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６
．８８−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｔｔ，  Ｊ＝８．９；２．２  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５；４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４
（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６
１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ２．５５  （５重線，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３０３】
実施例４．１０：２−（（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イ
ル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニ
コチンアミドの合成：Ｎ−シクロプロピル−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（実施例
２．１４の合成における２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）エタノールと同
じ手順に従って４−クロロ−６−ヨードキナゾリンおよびシクロプロピルアミンから調製
したもの）（２５２．１ｍｇ，０．８１０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（
２５８．０ｍｇ，１．０１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１６．３ｍｇ，３．２２３ｍ
ｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３６．０ｍｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ
）を１５分間にわたって高減圧にし、それに窒素を流した。ジメチルスルホキシド（４．
０ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。その反応物を６０ｍＬの酢酸
エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、６０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。併せた有機
抽出物を水で２回、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
。０．３８ｇの粗不均一物質を収集した。
【０３０４】
その粗物質（２５２．２ｍｇ，０．８１０３ｍｍｏｌ）を、シンチレーション（ｓｃｉ
ｎｔｉｌｉａｔｉｏｎ）バイアル内で２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチ
ル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（１０７．１ｍｇ，
０．２４４４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１０．２ｍｇ，０．０
１２５ｍｍｏｌ）と併せ、高減圧下で乾燥した。１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）お
よび飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃
で１時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾
過した。有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。次い
で、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ
（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン，シリカ）で精製した。その生成物は、純粋で
はなく、それをフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％酢酸エチル；ヘキサン類，
シリカ）で再精製した。４０．３ｍｇのアモルファスの黄色固体を収集した（３０％）。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  
ＣＤＣｌ３）：  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１；１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  
（ｄｄ，  Ｊ＝８．７；１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ
），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６；１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，
Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５−
６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｔｔ，  Ｊ＝９．０；２．３  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ６．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９；５．０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ
，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．０１−０
．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７８−０．７１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０５】
実施例４．１１：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４−モルホ
リノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド：
実施例４．１１を、実施例４．９および４．１０における様式と同様の様式でＮ−シクロ
プロピル−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（実施例２．１４．の合成における２−（
６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）エタノールと同じ手順に従って４−クロロ−６
−ヨードキナゾリンおよびモルホリンから調製したもの）から調製した。ＥＳ（＋）ＭＳ
ｍ／ｅ  ５７３．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  ９．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  
２Ｈ），  ８．１４  −  ８．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６
．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ７．１９  （
ｍ，  ４Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９１，  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｂｒ．  ｓ．，
４Ｈ）。
【０３０６】
実施例４．１２：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４−（イソ
プロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコ
チンアミド
【０３０７】
【化７２】
2020203925.tif 000097
２−（（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）
アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：バイアルに、Ｎ
−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝
−ニコチンアミド（５０．０ｍｇ，０．０００１０３ｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨード
−キナゾリン（３６ｍｇ，０．０００１２ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）
（１０．１ｍｇ，０．００００１２４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０
．６ｍＬ，０．００７ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素の雰囲気下で溶解させた
。次いで、炭酸カリウム（４３ｍｇ，０．０００３１ｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素
ナトリウム水溶液（３００．０μＬ，０．０００３６００ｍｏｌ）を加えた。その反応物
を３００ワットにて、マイクロ波で６０℃に５分間加熱した。粗反応混合物を洗浄し（ブ
ライン）、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサ
ン類（Ａ）中の（０→５０％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗
生成物を精製した。２７．３ｍｇの所望の生成物を収集した（５０％収率）。ＬＣ−ＭＳ
（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．５分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  
５２２．２（Ｍ＋１）。
【０３０８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４−（イソプロピルアミノ）
キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミドの合成
：バイアルに、２−｛［５−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−
イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（３
６．００ｍｇ，０．０６８９７ｍｍｏｌ）、２−プロパンアミン（４１μＬ，０．４８ｍ
ｍｏｌ）、塩化メチレン（０．１５９ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．０１９２ｍＬ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３００ワットにて、
マイクロ波で１１０℃に１０分間加熱した。その反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（ＤＩ）で
洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰ
ＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１７．８ｍｇの固体
の黄色粉末を収集した（４７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方
法）：ＲＴ：１．２分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５５  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７
８
−  ８．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ８．２５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．９４，  ６．７０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．
０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７０，  ７．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  −  
７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９１，  ７．５５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  
（ｄｑ，  Ｊ  ＝  ６．７２，  １３．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ
＝  ５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ，  ６
Ｈ）。
【０３０９】
実施例４．１３を実施例４．１２と一致した様式で１−プロパンアミンから調製した。
【０３１０】
実施例４．１４を実施例４．１２と一致した様式でメトキシルアミン塩酸塩から調製し
た。
【０３１１】
実施例４．１５を実施例４．１２と一致した様式でジメチルアミンから調製した。
【０３１２】
実施例４．１６を実施例４．１２と一致した様式でエチルアミンから調製した。
【０３１３】
実施例４．１７を実施例４．１２と一致した様式でジエチルアミンから調製した。
【０３１４】
実施例４．１８を実施例４．１２と一致した様式でｎ−ペンチルアミンから調製した。
【０３１５】
実施例４．１９を実施例４．１２と一致した様式でピロリジンから調製した。
【０３１６】
実施例４．２０を実施例４．１２と一致した様式で１−ピロリジンエタンアミンから調
製した。
【０３１７】
実施例４．２１を実施例４．１２と一致した様式でＮ−メチル−シクロヘキサンアミン
から調製した。
【０３１８】
実施例４．２２を実施例４．１２と一致した様式で２，２，２−トリフルオロ−エチル
アミンから調製した。
【０３１９】
実施例４．２３を実施例４．１２と一致した様式でｔｅｒｔ−ブチルアミンから調製し
た。
【０３２０】
実施例４．２４を実施例４．１２と一致した様式でメチルアミンから調製した。
【０３２１】
実施例４．２５〜３２を実施例４．１２と一致した様式で調製した。
【０３２２】
実施例５
【０３２３】
【化７３】
2020203925.tif 000098
３−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ
）メチル）−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（５．１）の合成：化合物５．１を化
合物３．３と一致した様式で合成した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、
激しく撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、Ｈ２Ｏで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ
で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液／ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下で除去することにより、比較的純粋な生成物を得た。粗物質を、さらに精製すること
なく進めた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分；Ｅ
Ｓ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６．２（Ｍ＋１）。
【０３２４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−イソプロポキシ−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ニコ
チンアミド（５．２）の合成：３−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル
）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（５．１
、１．７３ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール（１１
４０ｍｇ，９．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．６ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）に溶
解させ、室温で一晩撹拌した。ヘキサン（Ａ）中の（０〜６０％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）によ
る勾配溶出を用いることにより、粗生成物を精製した。最終生成物をジエチルエーテルか
らの沈殿により精製した。１．３５ｇの白色固体を収集した（６６％収率）。ＬＣ−ＭＳ
（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．６分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  
５３８．４（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９
．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８９，  ４．９１  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７０，  ７．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６３
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７２，  ７．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  −  ４．６
３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．
２７  （ｓ，  １１Ｈ），  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０３２５】
実施例５．３を実施例４．５と一致した様式で合成した。ＨＰＬＣで精製を行うことに
より、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３８．７ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（
７７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。
【０３２６】
実施例５．４を実施例４．５と一致した様式で合成し、ＨＰＬＣで実施例５．４の精製
を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。２１．４ｍｇの固体のオフホワ
イトの粉末を収集した（４２％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方
法）：ＲＴ：１．２分。
【０３２７】
実施例５．５を実施例４．５と一致した様式で合成した。ＨＰＬＣで精製を行うことに
より、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３５．３ｍｇの固体のオフホワイトの粉末を
収集した（６４％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：
１．２分。
【０３２８】
実施例５．６：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（４−（２，４−ジ
メトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ
）ニコチンアミドを実施例４．５と一致した様式で合成した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  
７０５．２（Ｍ＋１）．その粗生成物を、実施例４．４と一致した様式でＴＦＡを用いて
脱保護した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３
０．１ｍｇの固体のオフホワイトの粉末を収集した（５８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉ
ｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。
【０３２９】
実施例５．７を、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジンから、実施例４．５と一致した様式で、その後、メタノール中のカリウムで
フェニルスルホニルを脱保護して合成し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３０．６
ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（６２％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０
，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。
【０３３０】
実施例５．８を、５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジンから、実施例４．５と一致した様式で、その後、メタノール中のカリウム
でフェニルスルホニルを脱保護して合成し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。２４．
５ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（４９％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６
０，酸性の方法）：ＲＴ：１．１分。
【０３３１】
実施例６
【０３３２】
【化７４】
2020203925.tif 000099
実施例６．１：２−（３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ
−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成
工程１：２−（３−ブロモベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニ
コチンアミドの合成：２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンア
ミド（１．００ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１９．００ｍＬ，２
４１．２ｍｍｏｌ）に溶解させた。これに、酢酸（触媒）、３−ブロモベンズアルデヒド
（６６４μＬ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、事前に６０分間撹拌し、次いで、ナトリウム
トリアセトキシボロヒドリド（１．６１ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、進
行が観察されなかったので、酢酸（２１６μＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩
撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、激しく撹拌した。Ｎａ２ＣＯ
３水溶液で中和し、Ｈ２Ｏで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶
液／ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン類
（Ａ）中の（０→５０％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗生成
物を精製した。最終生成物をＤＣＭ／ヘキサン類溶液から沈殿させることにより、所望の
中間体を得た。１．３４ｇ（８０％収率）の白色粉末を収集した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌ
ｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．３分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３２．１
（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１４  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８９，  ４．９１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８９，  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６
−  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．７５，  ７．４
６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  −  ７
．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７２，  ７．７４  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３３３】
工程２：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（４−（２，４−ジメトキ
シベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンジルアミノ）ニコチンアミドの合成：バ
イアルに、２−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル
）−ニコチンアミド（９５．００ｍｇ，０．２１９８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ
−ベンジル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（１１１ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）お
よびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。その
反応混合物を窒素の雰囲気下で脱気し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０
２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５４９ｍ
Ｌ，０．６５９ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で加えた。その反応物を３００ワットにて、
マイクロ波で８５℃に１０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。
ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去することに
より、さらに精製することなく所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６
０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２６分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ６４７．４（Ｍ＋１）
。
【０３３４】
上記の粗反応混合物をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、１時間
にわたって４０℃に加熱した。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで精製を行
うことにより、所望の生成物２−（３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）ベンジルア
ミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（実施例６．１）をＴＦＡ
塩として得た。８６ｍｇの固体の白色粉末を収集した（７８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇ
ｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．０分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７
．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７
（ｄ，  Ｊ  ＝  １７．００  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０  −  ８．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７８  （ｄ，
Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ８
．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ４．９１  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７０，  ７．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．５７
（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ７．
１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９１，  ７．９３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３３５】
実施例６．２：２−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベン
ジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：丸底フラス
コに、２−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−
ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２ｍｇ
，０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）ジクロロメタンと
の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ
）錯体（１：１）（１４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．
８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素の雰囲気下で脱気し（×３）、
９０℃で１．５時間撹拌することにより、さらに精製することなく、比較的きれいな粗生
成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．５分；Ｅ
Ｓ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８０．３（Ｍ＋１）。
【０３３６】
溶液中のＮ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［３−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンア
ミド（６０．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の上記粗反応混合物に、５−ブロモ−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ，０．１９ｍ
ｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え
、窒素の雰囲気下で脱気した。その反応混合物を窒素の雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した
。粗反応混合物を濾過し、溶媒の体積を減少させた。粗反応混合物を洗浄し（ブライン）
、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで
精製を行うことにより、所望の生成物（実施例６．２）をＴＦＡ塩として得た。１０．２
ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（１７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０
，酸性の方法）：ＲＴ：１．０分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７１．２（Ｍ＋１）；１
Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９
．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ７．５５  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．０８  −  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  
＝  ７．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７
４  −  ７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，
２Ｈ）。
【０３３７】
実施例６．３を、実施例６．１に対する手順に従って、（６−ブロモ−キナゾリン−４
−イル）−シクロプロピル−アミンから調製した。
【０３３８】
実施例６．４を、実施例６．２に対する手順に従って、２−ブロモベンズアルデヒドお
よび１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。
【０３３９】
実施例６．５を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモベンズアルデヒドお
よびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。
【０３４０】
実施例６．６を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−５−カ
ルバルデヒドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製
した。
【０３４１】
実施例６．７を、実施例６．１に対する手順に従って、４−ブロモチアゾール−２−カ
ルバルデヒドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製
した。
【０３４２】
実施例６．８を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−４−カ
ルバルデヒドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製
した。
【０３４３】
実施例６．９を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−４−カ
ルバルデヒドおよびＮ−シクロプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。
【０３４４】
実施例６．１０を、実施例６．２に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−５−
カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから
調製した。
【０３４５】
実施例６．１１を、実施例６．２に対する手順に従って、４−ブロモチアゾール−２−
カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから
調製した。
【０３４６】
実施例６．１２を、実施例６．２に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−４−
カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから
調製した。
【０３４７】
実施例６．１３を、実施例６．２に対する手順に従って、５−ブロモ−７−（フェニル
スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−［（２−ブロモ−チア
ゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチ
ンアミドから調製した。
【０３４８】
実施例６．１４を、実施例６．１に対する手順に従って、４−ブロモ−チオフェン−２
−カルバルデヒドおよび（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−
アミンから調製した。
【０３４９】
実施例６．１５を、実施例６．２に対する手順に従って、４−ブロモチオフェン−２−
カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから
調製した。
【０３５０】
実施例７
【０３５１】
【化７５】
2020203925.tif 000100
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルメチルカルバメートの合成：ＴＨＦ（
１０ｍＬ）中のチアゾール−２−イルメタンアミン（１．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＮａＨＣＯ３（９２０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２
．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０５当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２
時間撹拌した。その反応物をショートパスのシリカゲルで濾過し、濃縮することにより、
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルメチルカルバメートを得た（２．０５ｇ，９６％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１５．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ
Ｃｌ３）  δ：  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．３９
（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ）。
【０３５２】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）メチルカルバメートの
合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルメチルカルバメ
ート（２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．１当量）の混
合物を室温で２時間を撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いるクロマト
グラフィで精製することにより、所望の生成物を得た（２．２４ｇ，８０％）。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  
７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  ２Ｈ）
，  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３５３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）キナゾリン−６−イル
）チアゾール−２−イル）メチルカルバメートの合成：化合物ジ−Ｂｏｃ−６−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−
アミン（２．３５ｇ，５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イ
ル）メチルカルバメート（１．４６ｇ，５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（
５．０ｍＬ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２１０ｍｇ，０．２５
ｍｍｏｌ，０．０５当量）が投入されたフラスコに窒素を流した。１，４−ジオキサン（
３０ｍＬ）を加え、その反応物を９０℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。
溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製することに
より、生成物を得た（１．５ｇ，５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５８．２；１
Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  
８．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ）
，  ４．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １
８Ｈ）。
【０３５４】
工程４．６−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン
（７．１ａ）の合成：ＤＣＭ／ＴＦＡ（３０ｍＬ，１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−
（４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イル）メチルカ
ルバメート：（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、
溶媒を除去し、残渣を水に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えたところ、白色固
体が形成され、それを濾過することにより、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ，１００％
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ
−ｄ６）  δ：  ９．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５
（ｄ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．
３７−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  
２Ｈ）。
【０３５５】
実施例７．１．２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チアゾール−２−
イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：１
−ペンタノール（２ｍＬ）中の、６−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）キ
ナゾリン−４−アミン（２５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフル
オロベンジル）ニコチンアミド（２１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，０．７５当量）および
ＮａＨＣＯ３（１６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を１３０℃で１８時間撹
拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を得た
（３５ｍｇ，８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０４．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２２
（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９８  （ｍ，  ２
Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６
９−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２
Ｈ）。
【０３５６】
実施例７．２を、実施例７．１に対する手順に従って、１−（チオフェン−２−イル）
エタンアミンから調製した。
【０３５７】
【化７６】
2020203925.tif 000101
６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１
ｂ）を、実施例７．１における６−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）キナ
ゾリン−４−アミン（７．１ａ）と同じ手順に従って調製した。
【０３５８】
実施例７．３．１を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル
）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および２−クロロ−Ｎ−
（３，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロニコチンアミドから調製した。
【０３５９】
実施例７．３．２を実施例７．３．１と類似の手順によって調製した。
【０３６０】
実施例７．４の合成において使用するための２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベ
ンジル）−４−メトキシニコチンアミドの調製
【０３６１】
【化７７】
2020203925.tif 000102
ＭｅＯＨ／水（３３ｍｌ，１０：１）中の、エチル２−クロロ−４−ヨードニコチネー
ト（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２５５ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ，３．
０当量）の混合物を、７０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、その溶液をｐＨ＝６
に調整し、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５）に溶解させ、濾過し、そして濾
液を濃縮することにより、さらに精製することなく粗酸生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ＋）：２８４。
【０３６２】
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の上記の生成物（８９０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＩＰＥＡ（８３０ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を一度に加えた。その反応混合
物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ｄＦＢｎＮＨ２（４５６ｍｇ．３．２ｍｍｏｌ，１
．０当量）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ．６．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その混合物
を室温で１８時間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製することにより、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）−４−ヨードニコチンアミドを得た（１ｇ，７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ＋）：４０９．０。
【０３６３】
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−
ヨードニコチンアミド（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（６５ｍｇ，１
．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を除去
し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製することにより、所望
の生成物２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシニコチンアミ
ドを得た（１８８ｍｇ，５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１３．０；１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ８．
１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  
３Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０３６４】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−エトキシニコチンアミドを同
様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．１。
【０３６５】
実施例７．４を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チ
オフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および２−クロロ−Ｎ−（３
，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシニコチンアミドから調製した。
【０３６６】
実施例７．５を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チ
オフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および２−クロロ−Ｎ−（３
，４−ジフルオロベンジル）−４−エトキシニコチンアミドから調製した。
【０３６７】
実施例７．６を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チ
オフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−２−クロロ−
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−メトキシニコチンアミドから調製し
た。
【０３６８】
実施例７．７を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チ
オフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−２−クロロ−
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−エトキシニコチンアミドから調製し
た。
【０３６９】
実施例７．８の合成において使用するための５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベ
ンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０３７０】
【化７８】
2020203925.tif 000103
ジオキサン中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヨードニコ
チンアミド（１ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．６２ｇ，３
．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時
間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することによ
り、生成物２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（４−メトキシベン
ジルアミノ）ニコチンアミドを得た（６９０ｍｇ，６７．５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４
１８．１。
【０３７１】
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の上記生成物（６９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で２時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣を水に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
を加えたところ、白色固体が形成され、それを濾過することにより、４−アミノ−２−ク
ロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを得た（２９０ｍｇ，５９．
２％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９８．１。
【０３７２】
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（２９
０ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦＤＭＡ／Ａｃ２Ｏ（５０ｍｌ，１：４）
に溶解させ、１２０℃で一晩撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルで精製す
ることにより、生成物５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（１５０ｍｇ，（収率：５０％）。ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ＋）：３０８．０。
【０３７３】
実施例７．８を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チ
オフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および５−クロロ−３−（３
，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから調
製した。
【０３７４】
実施例７．９を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チ
オフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−５−クロロ−
３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オンから調製した。
【０３７５】
実施例７．１０〜７．１６を実施例７．１に類似の様式で調製した。
【０３７６】
実施例７．１７を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）
チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および５，７−ジクロロ−
３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ンから調製した。
【０３７７】
５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オンを５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに対する手順に従って、４−アミノ−２，６−
ジクロロニコチン酸（参考文献：Ｊａｎｇ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ（２００６），４７（５０），８９１７を参照のこと）から調製した。
【０３７８】
【化７９】
2020203925.tif 000104
８−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフ
チリジン−１（２Ｈ）−オンの合成：
【０３７９】
【化８０】
2020203925.tif 000105
５０ｍｌのＤＭＦ中のメチル２−クロロ−４−ヨードニコチネート（４ｇ，１２．８７
ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセテート（３．６ｇ，２５．７５ｍ
ｍｏｌ，当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．１ｇ，５１．５ｍｍｏｌ，４当量）およびＣｕＩ（１
３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．０１当量）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し
た。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、生成物メチ
ル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−クロロニコチ
ネートを得た（２．８ｇ，６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１１．１；１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５
４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  １．
４８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３８０】
メチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−クロロ
ニコチネート（０．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）が投入されたフラスコに、５ｍＬのＤＣＭお
よび２ｍＬのＴＦＡを加えた。その溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を
カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製することにより、生成物メチル２
−クロロ−４−（シアノメチル）ニコチネートを得た（３７０ｍｇ，６４％）。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１１．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ
：  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３
Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３８１】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−（シアノメチル）ニコチネート（０
．３５ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｔ／Ｃ（０．０７ｇ，２当量）および濃
ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を加えた。水素（１ａｔｍ）を室温で５時間導入した。出発物質が
消失したことをＴＬＣが示したとき、触媒をセライトで濾過し、溶媒を除去した。残渣を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その反応物をＬ
Ｃ−ＭＳによってモニターし、その反応が完了した後に、その溶液を１５０ｍｌのＤＣＭ
×３で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製することにより、所望の生成物８−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た（０．２ｇ
，６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  ８．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７
９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  δ：  ３．０１  （ｔ，  ２Ｈ）
。
【０３８２】
１０ｍｌのＤＭＦ中の８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２
Ｈ）−オン（０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮａＨ（１００ｍｇ，２．２
ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、室温で１５分間撹拌し続けた後、４−（ブロモメチル）
−１，２−ジフルオロベンゼン（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。
ＴＬＣが反応の完了を検出したとき、その混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ込み、２００
ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製することにより、純粋な生
成物８−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナ
フチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た（０．１２ｇ，３５．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ＋）：３０９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．９３  
（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０
８−７．１９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  
１Ｈ）。
【０３８３】
実施例７．１８を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）
チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および８−クロロ−２−（
３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）
−オンから調製した。
【０３８４】
４−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−３（２Ｈ）−オンの合成：
【０３８５】
【化８１】
2020203925.tif 000106
メチル２−クロロ−４−ヨードニコチネート（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、シアン化
第一銅（０．６０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）の混合物を、１３０
℃で５時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。その混合物を濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させ、２×１０ｍＬの水酸化ア
ンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（移動相：ＥｔＯＡｃ：石油＝３％〜５％）で精製することにより、所望の生成
物メチル２−クロロ−４−シアノニコチネートを白色固体として得た（１．０ｇ，５．１
ｍｍｍｏｌ，５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９７．０；１ＨＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ）  ，  ７．５７  （ｄ，  
１Ｈ），４．０７５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８６】
メチル２−クロロ−４−シアノニコチネート（３９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、無水メタ
ノール（２５ｍＬ）中、１０％Ｐｔ／Ｃ（１５０ｍｇ）触媒の存在下、大気圧で３６時間
水素化した。その触媒を濾別し、溶媒を留去することにより、メチル４−（アミノメチル
）−２−クロロニコチネートを淡黄色固体として得た（０．４７２ｇ，１００％）。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ−３５）＋：２０１．０。
【０３８７】
ＤＣＥ中の、メチル４−（アミノメチル）−２−クロロニコチネート（４２０ｍｇ，１
．７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３７９ｍｇ，２．６７ｍ
ｍｏｌ，１．５当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５１ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ
，２．０当量）をゆっくり加えた。次いで、ＨＯＡｃ（３２５ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ，
３．０当量）を加え、１５時間撹拌還流した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示し
た。次いで、有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム
で精製することにより、４−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを得た（２４０ｍｇ，４５．９％）。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ：  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２
６  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．
２９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３８８】
実施例７．１９を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）
チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および４−クロロ−２−（
３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オ
ンから調製した。
【０３８９】
実施例７．２０：４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチレン−１Ｈ−
ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
【０３９０】
【化８２】
2020203925.tif 000107
窒素下でエチニルトリメチルシラン（４２６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡお
よびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−
ヨードニコチンアミド（１．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１
ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温
で加え、３時間撹拌した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮
した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２００ｍＬ）およびブライン（
２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を
減圧下で蒸留することにより、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−
（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミドを得た（６５０ｍｇ，６０％）。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０７  （ｔ，  １Ｈ）  
８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２７  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．０６−７．０７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２９  （ｄ，
２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３９１】
１−ペンタノール（１ｍｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）
−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミド（６５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ
）、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．
１ｂ）（６６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ，３
．４ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を、１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し
、残渣をＨＰＬＣ‐分取（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＣＦ３ＣＯＯＨ）にて精製す
ることにより、４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル
）メチル）アミノ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチレン−１Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７．２０）を得た（７０ｍｇ，６
％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．１４；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７６（ｂｓ，  １Ｈ），
８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ
），  ８．２９    （ｄ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５
２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１２  
（ｍ，  ３Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９
１  （ｂｒ，  ４Ｈ）。
【０３９２】
【化８３】
2020203925.tif 000108
実施例７．２１．１を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチ
ル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−２−ク
ロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ヨードニコチンアミド
から調製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．６０分。
【０３９３】
実施例７．２１．２を実施例７．２１．１に類似の様式で調製した。
【０３９４】
実施例７．２２．１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン
−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル
］−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：乾燥フラスコ内の
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル
）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオ
ロ−フェニル）−エチル］−５−ヨード−ニコチンアミド（実施例７．１４、１５０．０
ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。次いで、メタンスルフィン酸ナト
リウム塩（１５９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンナトリウム塩（２１．３４ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，参考文献：Ｗ．Ｚｈｕ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７
０（７），ｐｐ  ２６９６−２７００を参照のこと  ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．８
６ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。その反応混合物をさらに５分間脱気し
続け、次いで、９５℃で一晩加熱した。その反応溶液を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、
水で洗浄した（５回）。有機層を分離し、ＭａＳＯ４で乾燥し、炭で脱色し、濾過した。
その濾液を濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、生成物２−（｛［
５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ
−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（メチルスルホニル）ピリ
ジン−３−カルボキサミド（実施例７．２２．１）を淡黄色粉末として得た（３６．７ｍ
ｇ，ＴＦＡ塩，２６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．４５分；ＭＨ＋５９５．３０；１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ
），  ９．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  −  ８．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．
６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．
５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６３，  ８．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７６  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ
＝  ２．２６，  ４．２７，  ６．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  
＝  ３．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３９５】
実施例７．２２．２を実施例７．２２．１に類似の様式で調製した。
【０３９６】
実施例７．２３．１：６−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−
２−イル）メチル）アミノ）−５−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ニコチ
ン酸の合成：メタノール（５０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＬ，０．２ｍ
ｏｌ）中の、２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イ
ルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ヨード−ニコチン
アミド（実施例８．３）（１．００ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１
１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロリド（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素を用いて１０分間脱気し、一酸
化炭素（ＣＯ）でパージした。その混合物を、１００ｐｓｉの圧力のＣＯガスの下、７０
℃で一晩加熱しながら撹拌した。冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄
した（５回）。有機層を乾燥し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン類／塩化メチレン
からの沈殿で精製することにより、生成物メチル６−（（５−（４−アミノキナゾリン−
６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−（３，４−ジフルオロベンジ
ル−カルバモイル）ニコチネート（ＮＭＲに基づくとＰｈ３Ｐ＝Ｏとして約１０％の不純
物を含む０．６６ｇであり，その不純物のピークは、ＬＣＭＳでの生成物のピークと全く
重なっている）を得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  
１．４９分；ＭＨ＋５６１．３０。
【０３９７】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−
イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジ
ルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（４０ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）を加えた。その反応
物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濃
縮乾固させた。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノールに再溶解させ、濾過した。濾液
を濃縮することにより、０．６９ｇ（７１％）の表題化合物実施例７．２３．１を得て、
それをさらに精製することなく次の工程で使用した。その固体の生成物の一部をＨＰＬＣ
で精製することにより、試験用の淡黄色粉末の純粋な物質を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．
３５分，ＭＨ＋５４７．２０；ＨＰＬＣ；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ
−ｄ６）  δ  １２．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．７９  （ｂｒ．  ｓ．，
２Ｈ），  ９．２４  −  ９．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６９  −  ８．９１  （
ｍ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８８，  １６．４４  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１，  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７
５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５
１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  −  ７
．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３９８】
実施例７．２３．２を実施例７．２３．１に類似の様式で調製した。
【０３９９】
実施例７．２４．１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン
−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３，
５−ジカルボキサミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、６−｛［
５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝
−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−ニコチン酸（実施例７．２３．
１，１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−
アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍ
ｇ，０．３１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５６ｍＬ，
０．５４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ジオキサン中の０．
５Ｍのアンモニア（３．６６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩
撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５回）。有機層を乾燥し、濃縮した。その
粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（３７ｍ
ｇ，３７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．２５分；ＭＨ＋５４６．２０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ９．２
７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９
０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  −  ８．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｓ，
１Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６，  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．２３  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ
），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ
＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４００】
実施例７．２４．２〜７．２４．６を実施例７．２４．１に類似の様式で調製した。
【０４０１】
実施例７．２５：（Ｓ）−５−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフ
ェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル
）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリ
ル：
【０４０２】
【化８４】
2020203925.tif 000109
ＡｃＯＨ中の（Ｓ）−４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）エチル）ニコチンアミド（３．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３．２ｇ，
２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、アン
モニアでｐＨを１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（２０
０ｍＬ×３）。溶媒を留去することにより、（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−２−クロ
ロ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを茶色固体とし
て得た（２．８８ｇ，７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９２．０；１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−
７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｂｒ，  ２Ｈ
），  ５．２７−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０４０３】
アミルアルコール（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロ−
Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（１．３ｇ，３．
３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルメタンアミン（０．７５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ，１６．４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６
時間にわたって１３０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝３
：１）で精製することにより、（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−
ジフルオロフェニル）エチル）−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ニコチンア
ミドを白色固体として得た（１．１ｇ，７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６７．
１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．００  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００
−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  ２Ｈ
），  ５．３４−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），
４．６９  （ＡＢ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０４０４】
ＤＭＦ／ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（１−（３，
４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ニコチ
ンアミド（１．１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって１２０℃に加熱し
、次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製することによ
り、（Ｓ）−８−ブロモ−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（
チオフェン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ンを白色固体として得た（１８０ｍｇ，４６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７９；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１０  （ｍ，  １Ｈ），
８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１４  （
ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｍ，
１Ｈ），  ６．１２  （ｑ，  １Ｈ），  ４．９３−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １
．７９  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０４０５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−８−ブロモ−３−（１−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）エチル）−５−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−（３Ｈ）−オン（４８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（４５０ｍｇ，５ｍ
ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４
ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２時間にわたって１２０℃に加熱した。
次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１
）で精製することにより、（Ｓ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）
−４−オキソ−５−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［
４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリルを白色固体として得た（２００ｍｇ，４８
％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２３．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）  δ：  ９．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１
６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．１１  
（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｑ，  １Ｈ），  ５．０
１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０４０６】
ＮＢＳ（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１
−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−５−（チオフェン−２−イル
メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリ
ル（１７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌し
た。次いで、その反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく次の工程の反応に直接使
用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０３．９。
【０４０７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、上記の粗物質（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、６−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−
４−アミン（１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）およ
びジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を流
し、それを８０℃で１時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣を
ＨＰＬＣ‐分取（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨ＝３：１）にて精製することに
より、（Ｓ）−５−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イ
ル）メチル）アミノ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル実施例７．
２５を白色固体として得た（１２ｍｇ，５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６７．０
；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．７８
（ｍ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．
６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  １Ｈ），
７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７
．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１
２
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｑ，  １Ｈ），  ４．
９９  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０４０８】
実施例８
【０４０９】
【化８５】
2020203925.tif 000110
２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）−５−ヨード−ニコチンアミドの合成：バイアルに、塩化メチレン（２
ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−５−ヨード−ニコチン酸（１００．０ｍｇ，０．
３５２８ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化オキサリル（８９．６μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を
加えた。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加
え、その反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗酸塩化物混合物に
、ピリジン（３．７９ｍＬ，４６．９ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ−ベンジルア
ミン（８３．５μＬ，０．７０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌
した。溶媒を減圧下で除去した。その粗反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をさらに精製す
ることなく進めた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．５
分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０９（Ｍ＋１）。
【０４１０】
上記の粗２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ヨード−ニコチン
アミド（１４０ｍｇ，０．０００３４ｍｏｌ）、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）
−メチルアミン（１３２ｍｇ，０．０００６８５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５０ｍｇ，
０．００１４ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，０．０２５６ｍｏｌ）
。その反応混合物を１３０℃で加熱し、一晩撹拌した。その粗反応混合物をＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
ヘキサン類（Ａ）中の（０→１００％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることに
より、粗生成物を精製した。８２ｍｇの精製された２−（（（５−ブロモチオフェン−２
−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードニコチン
アミドを収集した（４２％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）
：ＲＴ：２．２分；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４（Ｍ＋１）。
【０４１１】
実施例８．１．１を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオ
フェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨー
ドニコチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから
調製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．４分。
【０４１２】
実施例８．１．２〜８．１．３を実施例８．１．１に類似の様式で調製した。
【０４１３】
実施例８．２を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェ
ン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロニ
コチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製
した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．３分。
【０４１４】
実施例８．３を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェ
ン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードニ
コチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製
した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．４分。
【０４１５】
実施例８．４：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−アミノピリジン−
３−カルボキサミドの合成：丸底フラスコに、２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−
６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベ
ンジル）−５−ニトロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）を加えた。
これに、１０％パラジウム担持炭素（１：９，パラジウム：カーボンブラック，４０ｍｇ
，０．００００４ｍｏｌ）、メタノール（２．０ｍＬ，０．０４９ｍｏｌ）を加え、次い
で、酢酸エチル（２．０ｍＬ，０．０２０ｍｏｌ）（極めて低い溶解性に起因して）を加
えた。その粗反応混合物を脱気し、次いで、それに水素を流し戻した。その反応物を、水
素の雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その粗反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去
した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１７．３
ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（１８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０
，酸性の方法）：ＲＴ：１．０分；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１８．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
９．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  −  ８．８３  
（ｍ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８９，  ８．６９  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７
７
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４０，  ５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  −  ７．５
７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７
．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  
５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４１６】
【化８６】
2020203925.tif 000111
実施例８．５．１：５−（アセチルアミノ）−２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン
−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベン
ジル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：０℃のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ，
０．０３７ｍｏｌ）中の５−アミノ−２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル
）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）
−ニコチンアミド（５０．０００ｍｇ，９．６６０８Ｅ−５ｍｏｌ）の溶液に、塩化アセ
チル（８．２４２９μＬ，１．１５９３Ｅ−４ｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミ
ン（１３．４６５μＬ，９．６６０８Ｅ−５ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。その反応
混合物を室温までゆっくり温め、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物
をＤＭＳＯに溶解させた。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩と
して得た。２０．７ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（３８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇ
ｉｌｅｎｔ  ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．１０分；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６０．３（Ｍ
＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１  （ｓ，
３Ｈ），  ９．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ
，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （
ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２４  −  ８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０６  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  
−  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８
３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６
７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１７】
実施例８．５．２〜８．５．８を実施例８．５．１に類似の様式で調製した。
【０４１８】
実施例８．６．１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−
２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［（メチルス
ルホニル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成：０℃の塩化メチレン（７．４
３１０ｍＬ，０．１１５９３ｍｏｌ）中の５−アミノ−２−｛［５−（４−アミノ−キナ
ゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフル
オロ−ベンジル）−ニコチンアミド（６０．０ｍｇ，０．０００１１６ｍｏｌ）の溶液に
、塩化メタンスルホニル（５０．０μＬ，０．０００６４６ｍｏｌ）を加え、次いで、撹
拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ，０．０００６９ｍｏｌ）
を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除
去した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１３．
８ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（２０％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６
０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９６．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）
，  ９．７２  −  ９．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２
４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．
７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．
５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８９，  ８．６９  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．４７  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ
＝  ４．１５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１９】
実施例８．６．２〜８．６．１９を実施例８．６．１に類似の様式で調製した。
【０４２０】
【化８７】
2020203925.tif 000112
エチル２−クロロ−５−（クロロスルホニル）ニコチネートの合成：２−オキソ−５−
スルホ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．１８ｇ，１
２．９ｍｍｏｌ）が投入されたフラスコに、塩化チオニル（１８．７７ｍＬ，２５７．３
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加えスラリーにした。
その反応物を２時間加熱還流した（９０℃）。減圧下でＳＯＣｌ２を除去した。残留した
ＳＯＣｌ２をトルエンと共沸させること（３回）によって除去することにより、粗生成物
を淡黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次の工程において直接使用し
た。ＬＣＭＳ：ＲＴ：１．６０分；ＭＨ＋２８４．００。
【０４２１】
エチル２−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチネートの合成：０℃の酢
酸エチル（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−クロロスルホニル−ニコチン酸エチルエステ
ル（０．５０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍのメチ
ルアミン（０．７９ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ，
４．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌した。減圧下で
溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインおよび水で洗浄した。次いで、有
機層を分離し、乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をＩＳＣＯで精製することによ
り、生成物を表題化合物の白色固体として得た（０．２９ｇ，６６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ
１．１９分；ＭＨ＋２７９．１０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ
６）  δ  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７３  （ｄ，
Ｊ  ＝  ２．５１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３，６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，
２Ｈ）；  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ０．６１  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４２２】
エチル２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−（Ｎ−メ
チルスルファモイル）ニコチネートの合成：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロ
ロ−５−メチルスルファモイル−ニコチン酸エチルエステル（０．２８ｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン；ヒドロブロミド
（０．４１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を８０℃で１時間撹拌した。冷却し、ＥｔＯＡｃを加
え、その溶液をブラインおよび水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し
た。その粗生成物（０．２２ｇ，５０％、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳに基づくと約９０％の
純度）をさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．
７６分；ＭＨ＋４３４．１０。
【０４２３】
２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−（Ｎ−メチルス
ルファモイル）ニコチン酸の合成：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［（５−ブ
ロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−５−メチルスルファモイル−ニコチン
酸エチルエステル（０．２２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍの水酸化リチウ
ム水溶液（１．５２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し
た。減圧下で有機溶媒を除去した。残渣を０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌでｐＨ＝１に酸
性化した。得られた沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に
溶解させ、酸性化されたブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮するこ
とにより、所望の生成物を白色固体として得て（１５３ｍｇ，７４％）、それをさらに精
製することなく次の工程において直接使用した。ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水  １０／９０〜９
０／１０）：１．４１７分。
【０４２４】
２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−スルファモイル）ニコチンアミドの合成：Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメ
チル）−アミノ］−５−メチルスルファモイル−ニコチン酸（０．１２ｇ，０．３０ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０６．８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を
、室温で１５分間撹拌した。次いで、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．０６ｍ
Ｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈
し、ブラインで２回、水で３回洗浄し、次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。そ
の粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類からの沈殿によって精製することにより、５４ｍ
ｇ（３４％）の所望の生成物を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．８６分；Ｍ
Ｈ＋５３１．１０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  
−  ８．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．０９  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  −  ６．９６  （ｍ，  
１Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，
２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２５】
実施例８．７．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−
２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル
スルファモイル）ニコチンアミドの合成：ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の、６
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナ
ゾリン−４−イルアミン（３８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−［（５−ブロモ−チ
オフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−
メチルスルファモイル−ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジク
ロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）錯体（１：１）（９ｍｇ，０．０１ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を用いて５分間脱
気し、チューブを密閉し、マイクロ波で９０℃に１０分間加熱した。その反応物をＥｔＯ
ＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液で後処理した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得
た（１５．５ｍｇ，３０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．２５分；ＭＨ＋５９６．２０；１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７７  （ｂｒ．，  ｓ，  
２Ｈ），  ９．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｔ，
Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１，  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７６  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．３２  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．９４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  
２Ｈ）。
【０４２６】
実施例８．７．２〜８．７．１３を８．７．１と類似の様式で調製した。
【０４２７】
【化８８】
2020203925.tif 000113
実施例８．８．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−
２−イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチ
ンアミドの合成：バイアルに、２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオ
フェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨー
ドニコチンアミド（９０．０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２８ｍｇ，０
．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２４．４ｍｇ，０．０２９９ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。その粗反応混
合物を窒素の雰囲気下でパージした。その反応物を３００ワットにて、マイクロ波で１４
０℃に３０分間加熱した。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を洗
浄し（ブライン）、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去
した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。４３．０
ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（５６％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０
，酸性の方法）：ＲＴ：１．３分；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２８．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．４０
−  ９．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．２４  −  ９．３４  （ｍ，  Ｊ  ＝  ５．２
９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．
８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １
．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  
３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  
−  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４２８】
実施例８．８．２および８．８．３を実施例８．８．１に類似の様式で調製した。
【０４２９】
実施例８．８．４  ２−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（オキセタン−３
−イル）ニコチンアミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の、２−（（５−（４−アミノキナゾリ
ン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベン
ジル）−５−ヨードニコチンアミド（４００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト
）ジボロン（１８０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気し、次いで、ジク
ロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）錯体（１：１）（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１
８７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分間脱気した。その反応物をマイクロ
波で９０℃に２０分間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。そ
の粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、Ｍａ
ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡＣ／ヘ
キサン，勾配）で精製することにより、１２５ｍｇの中間体を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０
．９８分；ＭＨ＋は見られなかった。５４７．２０のみ（ボロン酸）。６０ｍｇ（０．１
ｍｍｏｌ）のこの中間体を取り、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１０分間脱
気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ，０．０１ｍ
ｍｏｌ）を窒素下で加えた後、３−ヨード−オキセタン（１７６ｍｇ，０．９５５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。次いで、その混合物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、ブライン、次いで、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。
その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２−（（５−（４−アミノキナゾリン−
６−イル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル
）−５−（オキセタン−３−イル）ニコチンアミドを淡黄色粉末として得た（純度約９０
％で５．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．０６分；ＭＨ＋５５９．２０．１Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ９．２７  （ｔ，  Ｊ＝５．７７  
Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８０  （ｓ，  ２  Ｈ）  ８．５９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．２
１  −  ８．３２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  
Ｈ）  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝３
．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３０  −  ７．４６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．０６  −
７．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７９  −  ４．９４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．６８
（ｔ，  Ｊ＝６．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．３６  −  ４．５０  （ｍ，  ２  Ｈ
）  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０４３０】
実施例８．９を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェ
ン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ブロモニ
コチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製
した。
【０４３１】
【化８９】
2020203925.tif 000114
実施例８．１０：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチニルニコチ
ンアミドの合成：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ブロモピリジン−
３−カルボキサミド（１０１．３ｍｇ，０．１７４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．３ｍｇ，０．０３４０ｍｍｏｌ）およびヨウ
化銅（Ｉ）（１６．４ｍｇ，０．０８６１ｍｍｏｌ）をバイアルに投入し、それに窒素を
流した。アセトニトリル（３．８ｍＬ）、（トリメチルシリル）アセチレン（９８．５μ
Ｌ，０．６９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２．８μＬ，０．５２３ｍｍｏｌ
）を加え、その反応物をマイクロ波用反応器内において１３０℃で２０分間加熱した。ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ）およ
びさらなる（トリメチルシリル）アセチレン（２４μＬ）を加え、その反応物を再度３０
分間加熱した。完了したとき、その反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。最後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精
製することにより、６８．２ｍｇの２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）
チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−
（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミドを茶色固体として得た（６５％）。Ｅ
Ｓ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５９９．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃ
ＤＣｌ３）：  ８．７２  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  
１Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  ２Ｈ
），  ７．８２−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ
＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｔ
ｔ，  Ｊ＝９．０；２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４
．８５  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ０．２３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４３２】
２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）
アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル
）ニコチンアミド（６８．２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．００ｍＬ）
に溶解させた。炭酸カリウム（４６．８ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物
を室温で３時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液
、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フ
ラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製することに
より、所望の生成物を得た。４０．３ｍｇのベージュの粉末を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ
ｍ／ｅ＝５２７．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  
δ：  ８．３５−８．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３
（ｄｄ，  Ｊ＝９．６；２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．７  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ
，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０
（ｔｔ，  Ｊ＝９．１；２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４
．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４３３】
実施例８．１１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチルピリジン
−３−カルボキサミドの合成：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオ
フェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチ
ニルニコチンアミド（４０．３ｍｇ，０．０７６５ｍｍｏｌ）、１０％湿性パラジウム担
持炭素（１６ｍｇ，０．００７６ｍｍｏｌ）を併せ、減圧にし、それに水素ガスを流した
。メタノール（１．５０ｍＬ）を加え、その反応物を室温で一晩撹拌した。さらに湿性パ
ラジウム担持炭素（２５ｍｇ）を加え、その反応物を４０℃で２時間加熱した。その反応
物をメタノール中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣで精製
した。１３．１ｍｇの黄色粉末を収集した（３２％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５２９
．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８
６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｔ，  
Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｔ，  Ｊ＝
６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２
７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７；１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝１．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （
ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．１６−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．８４  （ｄ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  （欠落した２Ｈは
ＤＭＳＯピークに埋もれていた）。
【０４３４】
実施例８．１２．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン
−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（トリフル
オロメチル）ニコチンアミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中
の、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（３００．０ｍｇ，１．４６ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）および
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート（６０８．７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室
温で１５分間撹拌した。次いで、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．１７２２ｍ
Ｌ，１．４６ｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水（５回）で洗浄した。次いで、有機層
を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類からの沈殿で精
製することにより、３６５ｍｇ（７５％）の白色粉末を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．３６
分；ＭＨ＋３３２．１０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
９．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２８  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），
７．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６，  ３．８３，  ５．９６  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４３５】
トリフルオロメチルベンゼン（７ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−
ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（２００．００ｍｇ，０．６０ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−５−ブロモメチル−チオフェン（２３２ｍｇ，０．９
１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物をマイクロ波で１３５℃に１時間加熱した。
その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いで、水で洗浄した。有
機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製した後、ＮａＨＣＯ３
水溶液で中和することにより、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１１３ｍｇ，３７
％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ２．１５分；ＭＨ＋５０６．１０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ
Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ７Ｈ）
，  ９．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  −  ８．６１
（ｍ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．４５  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．１１  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３
．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  
５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４３６】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）中の、６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミン（
６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル
）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコ
チンアミド（１００．００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタンとの［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（
１：１）（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０
．３ｍＬ，０．０００４ｍｏｌ）を加えた。窒素を用いて５分間脱気し、チューブを密閉
し、マイクロ波で９０℃に１０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ
３水溶液で後処理した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をＨＰＬＣ
で精製することにより、生成物をＴＦＡ塩として得た（４８．６ｍｇ，４３％）。ＬＣＭ
Ｓ：ＲＴ  １．４４分；ＭＨ＋５７１．２０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ９．２３  −  ９．４６  
（ｍ，  ２Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５
１，  ７．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１，  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．
７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  
７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４３７】
実施例８．１２．２〜８．１２．８を実施例８．１２．１に類似の様式で調製した。
【０４３８】
実施例８．１３：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（プロパ−１−
エン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：２−（｛［５−（４−アミノキ
ナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフル
オロベンジル）−５−ブロモピリジン−３−カルボキサミド（４８．３ｍｇ，０．０８３
１ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（９３．７μＬ，０．４９８
ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１０．１ｍｇ，０．０１２４ｍ
ｍｏｌ）をトリエチルアミン（３４．７μＬ，０．２４９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリ
ル（０．６５ｍＬ）中で撹拌した。その反応物をマイクロ波用反応器内において１３０℃
で５分間加熱した後、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し
、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し
、凍結乾燥した。２．３ｍｇの黄色粉末を収集した（５．１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／
ｅ＝５４３．２（Ｍ＋１）。
【０４３９】
【化９０】
2020203925.tif 000115
実施例８．１４．１に対する中間体である２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベン
ジル）キノリン−３−カルボキサミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ
，０．２ｍｏｌ）中の、２−クロロ−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ，０．００４
８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，０．００９６ｍｏ
ｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７ｇ，０．００７２ｍｏｌ）
を加え、１５分間撹拌した後、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（６３０μＬ，０．
００５３ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。ＥｔＯ
Ａｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムで後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。０〜１００％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を得た
（０．４ｇ，２０％）。
【０４４０】
実施例８．１４．１に対する中間体である２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル
）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−キノリン−３−カルボキサ
ミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中で、２−クロ
ロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）キノリン−３−カルボキサミド（０．２５ｇ，
０．０００７５ｍｏｌ）、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（０．
２９ｇ，０．００１５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５００ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）を
混合し、その反応物を２５０ワットにて、マイクロ波で１２０℃に１時間加熱したところ
、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物が主に形成されたことを示した（１．５３分，ＥＳ＋／４
８８．０９ｎ４９０．０９）。ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製すること
により、所望の生成物を黄緑色を帯びた固体として得た（０．１８ｇ，４９％）。１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７  −  ８．１４  （ｍ，  １
Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ６．９０，  ８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．６０  （ｍ，
２Ｈ），  ６．９８  −  ７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  
３．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．４２  −  ６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４０  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４４１】
実施例８．１４．１を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）キノリン
−３−カルボキサミドおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミンから調製した。
【０４４２】
実施例８．１４．２〜８．１４．４を実施例８．１４．１に類似の様式で調製した。
【０４４３】
【化９１】
2020203925.tif 000116
実施例８．１５．１に対する中間体である２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベン
ジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ−［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
の合成：１ｇの５Åモレキュラーシーブ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を３分間加熱し、それに窒素
を流し、室温に冷却した。それに、無水塩化メチレン（２０ｍＬ，０．４ｍｏｌ）および
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８４４ｍＬ，０．００６３６
ｍｏｌ）を加え、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで室温で１時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳ
：０．３２分，ＥＳ＋／２５２．１８）。次いで、その反応混合物を濃縮し、ＤＣＭを用
いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を白色固体として得て、
次いで、それを塩化メチレン（２０ｍＬ）に再び溶解させ、３，４−ジフルオロ−ベンジ
ルアミン（１２００μＬ，０．０１０ｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（５ｍＬ，０
．１ｍｏｌ）中の四塩化ジルコニウム（０．５ｇ，０．００２ｍｏｌ）の溶液を加え、１
時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物へのきれいな変換を示した（１．５８分，Ｅ
Ｓ＋／３２３．２５）。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルケーキで
濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮することにより、所望の生成物を白色固体として得
た（０．９ｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．
９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  ０Ｈ），  ７．１３  −  ７．２０  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．０１  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ７．０１  
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５９
Ｈｚ，  ２Ｈ）；Ａ．Ｍｙｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８
，１６４０６を参照のこと。
【０４４４】
実施例８．１５．１に対する中間体である２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル
）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成：２−（（（５−ブロモチオフ
ェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）キノリン−３
−カルボキサミドと同じ手順によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  ｄ  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ
），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ７．０
５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．００，  ３．７２  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．７２  −  ４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  
４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  
−  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ２．８５  −  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  −  ２．２８  （ｍ，  
２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  １Ｈ）；ＭＨ＋：４７８．１／４８０．１。
【０４４５】
実施例８．１５．１を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび６−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−
４−イルアミンから調製した。
【０４４６】
実施例８．１５．２を実施例８．１５．１に類似の様式で調製した。
【０４４７】
実施例９
【０４４８】
【化９２】
2020203925.tif 000117
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの合成：（
Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミ
ド（４．７４５ｇ，０．０２１７４ｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン
（４．００ｇ，０．０２３９ｍｏｌ）を酢酸（２１．８ｍＬ，０．３８３ｍｏｌ）ととも
に撹拌し、１時間加熱還流した。その反応物が均一になった後、沈殿物がゆっくりと形成
された。その反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過物を酢酸およびジエチルエーテルで洗
浄した後、高減圧下で乾燥した。３．７４５ｇの黄色粉末を収集した（２０％）。ＥＳ（
＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ
ｌ３）  δ  ９．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ５．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４５，  ９．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝
９．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ２．２７，  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２９
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４４９】
Ｎ４−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成：Ｎ−（
２，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（１０２．３ｍｇ，
０．３００６ｍｍｏｌ）、二塩化スズ（２８５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびエタノー
ル（３．００ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を密閉されたチューブ内で併せ、８０℃で１．５
時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、５ｍＬの１Ｎ  ＫＯＨでクエンチした。３ｍ
Ｌのジクロロメタン、２ｍＬの水を加え、一晩激しく撹拌した。その混合物を３０ｍＬの
水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン，シ
リカ）で精製した。５７．１ｍｇの橙色残渣を収集した（６１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ
／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８
．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝９５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
１７  （ｄ，  Ｊ＝６１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９；２
．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝９９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４
７  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３；２．２
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ＝１７
７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），
２．８６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０４５０】
６−アジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミンの合成：Ｎ
４−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４，６−ジアミン（１４４．９ｍｇ，
０．４６６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５６７μＬ，１４．０ｍｍｏｌ）とともに撹拌し
た後、１．０Ｍ塩化水素酸水溶液（７．４ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。そ
の反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１．８Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（１．３ｍ
Ｌ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。最後に、１．３Ｍアジ化ナトリウム
水溶液（３．５９ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。その反応物は粘稠性
になり、０．３ｍＬのアセトニトリルを加え、その反応物を０℃で１時間撹拌した。その
後、その反応物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で
クエンチした。その反応物を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類）
で精製した。１２６．７ｍｇの黄色粉末を収集した（８１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ
＝３３７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．６
１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  
（ｄｄ，  Ｊ＝８．８；２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ
ｔｒ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８−６．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７
８  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４５１】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（プロパ−２−イニルアミノ）ニコチンア
ミドの合成：２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（１９９
．８ｍｇ，０．７０６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）
を１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。プロパルギルアミン
（１９３．９μＬ，２．８２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。その後、水（
３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキ
サン類）で精製した。９２．３ｍｇの黄色固体を収集した（４３％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  
ｍ／ｅ＝３０２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  
１０．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２；０．９  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９；１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９
（ｄ，  Ｊ＝０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．１５−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．７２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ＝０．９
Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４５２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（１−（４−（２，４−ジメトキシベン
ジルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メ
チルアミノ）ニコチンアミドの合成：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（プロ
パ−２−イニルアミノ）ニコチンアミド（４５．９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、６−ア
ジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミン（５２．２ｍｇ，０
．１５５ｍｍｏｌ）を水（１．００ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール（１．００ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）中で撹拌した。アスコルビン酸ナトリウム
（１３．８ｍｇ，０．０６９６ｍｍｏｌ）を加えた後、０．２Ｍ硫酸銅（ＩＩ）水溶液（
３８．１μＬ，０．００７６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した
後、４ｍＬの水：ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１）で希釈し、６０℃で１時間加熱した。
その反応物を室温に冷却し、１７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、７５ｍＬの塩化アンモニ
ウム（飽和、水溶液）／ＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液）（１：１）、７５ｍＬの炭酸水素ナト
リウム水溶液および７５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させることにより、粉末を得た。その粉末を、塩化メチレンと共に摩砕した後、酢
酸エチルと共に摩砕することにより、オフホワイトの粉末を得た（６７．２ｍｇ）。ＥＳ
（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝６３８．４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：  ９．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，
Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
８．６９  （ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．
４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０；２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１；１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  
Ｊ＝７．９；１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．４３−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７
．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８；４
．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６
（ｄｄ，  Ｊ＝８．２；２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ＝５．７  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｄ
，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  
３Ｈ）。
【０４５３】
実施例９．１：２−（（１−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコ
チンアミドの合成：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（１−（４−（２，４
−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド（６７．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を
トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）に溶解させ、６０℃で３時間加熱した。その反応物を
室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、激しく撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム水溶
液をゆっくりと加えることによって中和した。酢酸エチル（７５ｍＬ）をその混合物に加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。３６．９ｍｇの白色粉末
を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  ９．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８３  （ｂｒ  ｓ
，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  
（ｓ，  ２Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  
Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．４６−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  
（ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄ
，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４５４】
実施例９．２を実施例９．１と類似の様式で合成した。
【０４５５】
実施例１０
【０４５６】
【化９３】
2020203925.tif 000118
メチル３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カ
ルボキシレートの合成：メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート（３．６９０
ｇ，２４．１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１３．３０
２ｇ，６９．６２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８７．２ｍＬ）中で撹拌した
。酢酸（２．６０ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）を加え、事前に１５分間撹拌し、次いで、ナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．５３ｇ，６８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室
温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳにより、いくらかのアルデヒドがなおも存在しており
、１当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、その反応物を２４時間撹拌し
た。その反応物を３０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、３０分間激しく撹拌し、炭酸水
素ナトリウムで中和した。その反応物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液
、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。その混合
物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。１
．６１２ｇの白色固体を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２８．０（Ｍ＋１）。
【０４５７】
メチル３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イ
ル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレートの合成：
メチル３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カル
ボキシレート（１．６１２ｇ，４．９１２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル
）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）−キナゾリン−４−イル］−アミン（２．６８１ｇ，６．３６３ｍｍｏｌ）、ジクロロ
メタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）錯体（１：１）（３２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４
８．９ｍＬ，６２６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（７．８４ｍＬ
，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で加熱した。その反応物をＨＰＬＣ−ＭＳによっ
てモニターしたところ、１．５時間後に完了したと考えられた。その反応物を室温に冷却
し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させた。その反応物をフラッシュ
クロマトグラフィ（０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製した。２．００２ｇの茶色の無定
形固体を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）。
【０４５８】
３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チ
オフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸の合成：メチル３−（
（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン
−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７０．ｍｇ，０．４
９８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．００ｍＬ）中で撹拌し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム
水溶液（１．４９ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その化合物は決して溶解しなかっ
たが、それでも４０℃で２時間撹拌した。時間が経つにつれて、その反応物は固化した。
溶解を助けるためにメタノール（３ｍＬ）を加え、その反応物を６０℃で１時間加熱した
。酸性化するために塩化水素酸を加え、過剰量の炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。水
相を酢酸エチルで３回抽出した。中和し、ＥｔＯＡｃを加えた（溶解しないいくらかの固
体がなおも存在した）。ＨＣｌで酸性化しようとしたが、ほとんどの物質が水相に行った
。過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、３００ｍＬの水および３００ｍＬの酢酸
エチルを加えた。２相を激しく振盪し、濾過することにより、１３８．５ｍｇの淡黄色固
体を収集した（５３％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５２９．３（Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例１０．１：３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキ
サミドの合成：３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−
６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸（８８．
６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベ
ンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８３．８ｍｇ，
０．２２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）に溶解させた。３
，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（３９．６μＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた後、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８．４μＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。
その反応物を室温で１時間撹拌した。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、２×５０ｍＬの炭酸
水素ナトリウム水溶液および５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜８％メタノール：ジクロロメタ
ン）で精製した。１２０．９ｍｇのＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（５−
（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色粉末として収集した。（１
１０％，粗製）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝６５４．３（Ｍ＋１）。
【０４６０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベン
ジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン
−２−カルボキサミド（１２０．９ｍｇ，０．１８４９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（
２．０ｍＬ）中で４０℃で１．５時間撹拌した。その反応物を２ｍＬのジクロロメタンで
希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチした。７５ｍＬの酢酸エチルを加
え、５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで、５０ｍＬのブラインで洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜
８％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。４１．２ｍｇの黄色粉末を収集した（４
４％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５０４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  Ｍ
Ｈｚ，  ＤＭＳＯ）：  ９．４９  （ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１２  
（ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），
７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７；１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ
＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  
Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．４２−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１
０  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４６１】
【化９４】
2020203925.tif 000119
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボ
キサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１．５１ｇ，６．
９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、３，４−ジフルオロ−ベ
ンジルアミン（１．２３ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（２．４０ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を併せ、撹拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（２．８９ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２時間にわたって撹
拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、濾過し、有機相を１
５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインでさらに洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％酢酸エチル：ヘキサ
ン類）で精製した。０．８９９ｇの黄色固体を収集した（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３
００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ＝  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４６２】
６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フルオロピラジン−２−カル
ボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラ
ジン−２−カルボキサミド（５０５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をポリプロピレンの反応バ
イアルに量り入れ、フッ化水素ピリジン（６５〜７０％、４．５ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）
に溶解させた。氷浴内で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１１３．７ｍｇ，１．６４８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応物はガスを放出し始め、そしてその反応物を０℃で１５分間撹拌
した後、室温まで温めた。さらに１時間撹拌した後、その反応は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより
完了したと考えられたことから、その反応物を氷の上でクエンチした。酢酸エチル（７５
ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した
。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％酢酸
エチル：ヘキサン類）で精製した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４６．０（Ｍ＋１）；１
Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７．２４
（ｍ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４６３】
実施例１０．２：３−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イル］メチル｝アミノ）−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン
−２−カルボキサミドの合成：６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−
フルオロピラジン−２−カルボキサミド（９９．７ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、６−（
５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（９０．５ｍｇ，
０．３５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（
８０．３μＬ，０．５７６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。５０℃で１時間加熱し、ＨＰＬＣ−
ＭＳによってモニターした。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、２×５０ｍＬの水および１×
５０ｍＬのブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。黄色粉末を収集し
た（１３９．３ｍｇ，８３％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５８２．２（Ｍ＋１）；１Ｈ
ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ９．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  
６．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ９．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），
８．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ
），  ８．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．７
Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．４４  −  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２２  −  ７．１３  （
ｍ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  
Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０４６４】
実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ
ベンジル）−６−フェニルピラジン−２−カルボキサミドから実施例１０．３の合成を行
った。
【０４６５】
３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−フェニルピラジン−２−カル
ボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラ
ジン−２−カルボキサミド（９８．８ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（
７２．５ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２３．
５ｍｇ，０．０２８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９６ｍＬ）中で
撹拌した。１．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．８３４ｍＬ，０．８６４ｍｍｏ
ｌ）を加え、マイクロ波用反応器内において１３０℃で５分間加熱した。その反応物を酢
酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。有機相を水で２回洗浄し、次いで、ブライ
ンで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０
〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。９２．７ｍｇの白色粉末を収集した（９
５％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４１．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨ
ｚ  ，ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝
６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）
，  ７．９０  −  ７．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６１  −  ７．３４  （ｍ，  
４  Ｈ），  ７．２６  −  ７．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）。
【０４６６】
３−アミノ−６−イソプロピル−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベン
ジルアミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、実施
例１０．４の合成を行った。
【０４６７】
３−アミノ−６−イソプロピル−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベン
ジルアミドの合成：３−アミノ−６−イソプロペニル−ピラジン−２−カルボン酸３，４
−ジフルオロ−ベンジルアミド（１０６．４ｍｇ，０．３４９７ｍｍｏｌ）、湿性１０％
パラジウム担持炭素（５７．７ｍｇ，０．０２７１ｍｍｏｌ）をバイアル内に量り入れ、
それを減圧にし、水素ガスを３回流した。メタノール（３．００ｍＬ）を加え、５０℃で
１時間加熱した。その反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発させた。
ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ４６０，２５４ｎｍ）：Ｍ＋１＝３０７．２＠１．５９分。
粗生成物は、きれいである。次の反応へ進めた。１１０．８ｍｇの黄色固体を収集した。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ，Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．３２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．２３  −  ７．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９８  （ｓｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ
），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６  Ｈ）。
【０４６８】
３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（プロパ−１−エン−２−イ
ル）ピラジン−２−カルボキサミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類
似の順序を用いて、実施例１０．５の合成を行った。
【０４６９】
３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（プロパ−１−エン−２−イ
ル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジ
フルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（２９９．５ｍｇ，０．８７２８ｍｍ
ｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３２９μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）
およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３６．２ｍｇ，０．０４４３ｍｍｏｌ）をＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）中で撹拌した。１．０４Ｍの
炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５２８ｍＬ，２．６１８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で
２．５時間加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。有機
相を水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。２
４６．ｍｇの黄色粉末を収集した（９３％）。
【０４７０】
３−フルオロ−６−（（Ｅ）−プロペニル）−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフ
ルオロ−ベンジルアミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を
用いて、実施例１０．６の合成を行った。
【０４７１】
３−フルオロ−６−（（Ｅ）−プロペニル）−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフ
ルオロ−ベンジルアミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベ
ンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（１０７．０ｍｇ，０．３０９２ｍｍｏｌ）、ｔ
ｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（４８．４ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）、ジ
クロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１３．３ｍｇ，０．０１６３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオ
キサン（３．００ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２９．３μＬ，
０．９２７５ｍｍｏｌ）を併せ、６５℃で１．５時間加熱した。７５ｍＬの酢酸エチルを
加え、７５ｍＬの水、７５ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液および７５ｍＬのブラインで
洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（１０〜３０％
酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。９０．３ｍｇのオフホワイトの固体を収
集した（９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ，ＣＤＣｌ３）δ＝  ８．３０  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１８  −  ７．９２  （ｍ，  １  Ｈ
），  ７．２６  −  ７．０５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．８１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ６
．８，  １５．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １．７，  １５
．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  
１．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０４７２】
実施例１０．７の合成：３−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェ
ン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−プロピル
ピラジン−２−カルボキサミド：実施例１０．６（１０２．３ｍｇ，０．１８８２ｍｍｏ
ｌ）、１０％パラジウム担持炭素（湿性，２４．４ｍｇ，０．０１１５ｍｍｏｌ）をバイ
アル内で併せ、減圧にし、水素を流した。メタノール（２．００ｍＬ）、塩化メチレン（
１．００ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で４時間加熱した。２回目の１０％パラジ
ウム担持炭素（湿性，４０ｍｇ）を加え、一晩加熱した。その反応物をＣｅｌｉｔｅで濾
過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜６％メタノール：塩化メチレン）で
精製した。４９．２ｍｇの白色固体を収集した（４８％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５
４６．３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ，ＣＤＣｌ３）δ＝  ８．８３  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４
０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７
．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８８  −  ７
．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２４  −  ６．９７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．９８
（ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ
），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６９  −  ２．５
８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７０  （ｓｘｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），
０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０４７３】
３−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−カルボン
酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドから出発するこ
とにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、実施例１０．８の合成を行った
。
【０４７４】
３−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−カルボン
酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成：（Ｓ）
−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フルオロピラ
ジン−２−カルボキサミド（５９．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
錯体（１：１）（１３．６ｍｇ，０．０１６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．８
ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．３０ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（６９．２μＬ，０．４９６ｍｍｏｌ）およびメチルプロパルギルエーテ
ル（５５．９μＬ，０．６６２ｍｍｏｌ）中で撹拌した。その反応物をマイクロ波用反応
器内において１３０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応物をＣｅｌｉｔ
ｅで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％
酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。３８．３ｍｇの赤味を帯びた油状物を収
集した（６６％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３５０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００ＭＨｚ  ，ＣＤＣｌ３）δ＝  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １  
Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２５  −  ７．
１０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．２５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ
），  ４．３８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．６１  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０４７５】
３−アミノ−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフル
オロ−フェニル）−エチル］−アミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と
類似の順序を用いて、実施例１０．９の合成を行った。
【０４７６】
３−アミノ−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフル
オロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成：（Ｓ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（
１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００．
５ｍｇ，０．５６１４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３６．６ｍｇ，１．１６３ｍｍｏｌ
）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４７．９ｍｇ，０．０５８６ｍｍｏｌ）およびＮ
−メチルピロリジノン（４．０ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を併せ、マイクロ波用反応器内にお
いて１２５℃で１５分間加熱した。その反応物を酢酸エチルに溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅで
濾過した。有機洗浄物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エ
チル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。画分を蒸発させることにより、１０６．３ｍｇ
の白色粉末を得た（６２％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０４．１（Ｍ＋１）；１Ｈ  
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  ｄ  ８．７８  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．０４  −  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ５．１５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例１０．１０を実施例１０．２に類似の様式で調製した。
【０４７７】
実施例１１
【０４７８】
【化９５】
2020203925.tif 000120
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−３−エトキシアクリレートの合成：ＭｅＣＮ／
ＭｅＯＨ（１：１）中の２−シアノ酢酸（５ｇ，０．０５９ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブ
タノール（５．２ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液に、ＤＣＣ（１２ｇ，０．
０５９ｍｍｏｌ，１当量）を０℃で少しずつ加え、２０分間撹拌した。その反応混合物を
濾過し、有機層を真空蒸発装置で濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル２
−シアノアセテート５．４ｇを得た（収率：６５％）。トリエトキシメタン（１７ｇ，０
．１１５ｍｏｌ，１．２当量）を２００ｍｌのＡｃ２Ｏ中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ
アセテート（１３．５ｇ，０．０９５７ｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を１５
時間加熱還流し、次いで、溶媒を減圧下で除去することにより、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル２−シアノ−３−エトキシアクリレートを赤色油状物として得た（１６ｇ，８５％）。
【０４７９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
の合成：化合物（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（１５
ｇ，７６．１４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジン（参
考文献：Ｙ．Ｘｉａ，ＪＭＣ，１９９７，４０，４３７２）（１２．３ｇ，９１．８ｍｍ
ｏｌ，１．２当量）を２００ｍＬのメタノールに溶解させ、室温で３時間撹拌した。次い
で、５ｍｌの濃塩酸を加えた後、その反応混合物を１５時間還流した。最後に、その混合
物をシリカゲルで精製することにより、生成物５ｇを得た（収率：３３％）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
＋）：１９８．１。
【０４８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：５ｍＬのメタノール中のｔｅ
ｒｔ−ブチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．
４ｇ  ７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１．６
ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を１６時間、加熱還流および撹拌
した。次いで、その反応混合物に１０ｍＬのメタノールおよびＮａＢＨ４（２６６ｍｇ，
７．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を室温で加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した
。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルで精製することにより、生成物を得
た（１．３ｇ，４９．４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７２．０。
【０４８１】
３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフル
オロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成：メタノー
ルおよびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ，１／１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブ
ロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボキシレート（１．３ｇ，粗製）の溶液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム（４．０
ｇ，０．１ｍｏｌ）および０．５ｍｌの水を加えた。その反応混合物を１６時間、加熱還
流および撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、撹拌しながら３０ｍＬの水を加えた。
副産物（５−ブロモチオフェン−２−イル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した
。その水溶液のｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮すること
により、さらに精製することなく３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）ア
ミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た（０．３ｇ，２７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１６．０。
【０４８２】
１．０ｍＬのＤＭＦ中の上記の粗生成物（１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、
撹拌しながらＨＡＴＵ（２６５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＩＰＥＡ
（２５０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。次いで、（３，４−ジフルオ
ロフェニル）メタンアミン（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、残渣をシリカゲルで精製することにより、
生成物を得た（８０ｍｇ，５２．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４１．０。
【０４８３】
実施例１１．１：３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボキサミドの合成：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏ
ｌ）、３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジ
フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７３ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４５．６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ
，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１３．４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，
０．１０当量）が投入されたフラスコに窒素を流した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）
を加え、その反応物を９０℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去
し、残渣をＨＰＬＣ‐分取にて精製することにより、生成物を得た（３８ｍｇ，４５．４
％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０６．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃ
Ｄ３ＯＤ）  δ：８．６５  （ｓ，  １Ｈ）  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），８．３３  （
ｄｄ，  １Ｈ），７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２
（ｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１４  （
ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８４】
実施例１１．２を、実施例１１．１と同様の様式でフェニルヒドラジンから調製した。
【０４８５】
実施例１１．３を、実施例１１．１と同様の様式で２−ヒドラジニルピリジンから調製
した。
【０４８６】
実施例１１．４〜１１．５を実施例１１．１と同様の様式で調製した。
【０４８７】
実施例１２
【０４８８】
【化９６】
2020203925.tif 000121
メチル４−アミノチアゾール−５−カルボキシレートの合成：４−アミノ−２−メチル
スルファニル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ，９．７９ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させた（温める必要がある可能性がある）。次い
で、その溶液に亜鉛（３．８４ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）末を加えた。次いで、その反応物
にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３Ｍの塩化水素を１０分間にわたって滴下した。これを加え
ている間に、ガスの急速な放出が続いて起こり、それを反応フラスコから漂白剤の洗気ビ
ンに通すことにより、発生したメタンチオールを捕捉した。その反応物を室温で１時間撹
拌した。追加の亜鉛（１ｇ）を加えた。次いで、その反応物を室温で一晩撹拌した。その
反応混合物を、２００ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中のセライトの撹拌混合物に注ぎ込
んだ。得られた混合物を濾過し、固体を最小量のＭｅＯＨですすいだ。その濾液に水（１
００ｍｌ）を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をエーテルからの沈殿で
精製することにより、所望の化合物を白色固体として得た（０．８０ｇ，５２％）。ＬＣ
ＭＳ：ＲＴ  ０．６０分。ＭＨ＋１５９．００．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ
），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８９】
メチル４−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）チアゾール−５−
カルボキシレートの合成：１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−アミノ−チアゾ
ール−５−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブ
ロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（９０６ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）および酢酸（
０．１８０ｍＬ，３．１６ｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。次い
で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３４ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加えた
。次いで、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を水でクエンチし、室温で３０
分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を白色粉末として得た（０．
３４６ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．７６分；ＭＨ＋３３３．００．１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，
Ｊ  ＝  ６．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  −  
４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９０】
メチル４−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）チアゾール−５−
カルボキシレートの合成：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、６−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミン（１６３
ｍｇ，０．０００６００ｍｏｌ）および４−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチ
ル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．０００
６ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４９．０ｍｇ，０．０６００
ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）
を加えた。５分間脱気した後、その反応物をマイクロ波で９０℃に１０分間加熱した。そ
の反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５回）。次いで、有機層を乾燥し、濃縮
した。その粗生成物を分取ＴＬＣで精製することにより、生成物９．３を得た（９１ｍｇ
，４０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．０５分；ＭＨ＋３９８．２０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，
１Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ
ｄ，  Ｊ  ＝  １．８８，  ８．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  
８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝
３．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．８５  −  ４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９１】
４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ア
ミノ）チアゾール−５−カルボン酸の合成：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−｛［
５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝
−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に
、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応
物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却し、次いで、
ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、酸性化されたブラ
イン溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することによ
り、生成物を得て（８４ｍｇ，９７％）、それをさらに精製することなく次の工程におい
て直接使用した。
【０４９２】
実施例１２．１：４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−カルボ
キサミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の、４−｛［５−（４
−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−チアゾ
ール−５−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．０７ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ
−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（
８７．２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、３，４−
ジフルオロ−ベンジルアミン（０．０２４６８ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その反
応物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで
、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製す
ることにより、生成物を淡黄色粉末として得た（１８ｍｇ，２１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  
１．２１分；ＭＨ＋５０９．１０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  ９．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ８．９０  −  ９．０１  （ｍ，  １
Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  ２．０１，  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６
．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．４７  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ６．９８  −  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７３  −  ４．９５  （ｍ，  ２
Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４９３】
実施例１３．２−（４−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イルア
ミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−ニコチンアミドの合成
【０４９４】
【化９７】
2020203925.tif 000122
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）中の、２−アミノ−Ｎ−（３，４−
ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（０．５００ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、２，４
−ジブロモ−チアゾール（０．５０８ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウ
ム（６０５ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（０）（９０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とキサントホス（１３０ｍｇ，０．２３ｍ
ｍｏｌ）との混合物を加えた。その混合物を、窒素を用いて１０分間脱気した。次いで、
その反応物をマイクロ波用反応器内において１５０℃で３０分間加熱した。その反応物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、水で洗浄した。有機相を分離し、乾
燥し、濃縮した。その粗生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配）で精製することによ
り、所望の生成物２−（４−ブロモチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）ニコチンアミドを淡黄色粉末として得た（３８０ｍｇ，４７％）、ＬＣ
ＭＳ：１．８８分；ＭＨ＋４２５．１０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ
−ｄ６）    δ１２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６３，  ４．８９  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ８．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７６，  ７．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９
８  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ，  
２Ｈ）。
【０４９５】
１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，０．０５１２ｍｏｌ）中の、２−（４−ブロモ−
チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミ
ド（３．１、１００ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−
［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
キナゾリン−４−イル］−アミン（１９８ｍｇ，０．０００４７０ｍｏｌ）の懸濁液に、
水（１．００ｍＬ，０．０５５５ｍｏｌ）中の炭酸カリウム（９７．５ｍｇ，０．０００
７０５ｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した。テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ，０．００００３５ｍｏｌ
）を加えた。さらに５分間脱気した。その反応物をマイクロ波（強力）で１３０℃に１時
間加熱した。冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、次い
で、水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣで精
製することにより、３５ｍｇの所望の生成物３．２を得て（ＬＣＭＳに基づくと約８０％
の純度）、それをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒ
Ｔ  １．５５分；ＭＨ＋６４０．３０。
【０４９６】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（０．５ｍＬ）中
で、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−
ベンジルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチン
アミド（３．２，２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を懸濁させ、この反応物を５０℃で４
時間加熱した。冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、
有機相を乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２−（４−
（４−アミノキナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジ
フルオロベンジル）ニコチンアミド（実施例１３）を淡黄色粉末として得た（２．９ｍｇ
，１５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．２５分；ＭＨ＋４９０．２０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （
ｔ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９，  １．６３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  ８．０３，  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．９１  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．０１  −  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０４９７】
実施例１４
【０４９８】
【化９８】
2020203925.tif 000123
５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの合成：１−ブタノール（
５０．０ｍＬ）中の、２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリル（２．００ｇ，８．０
９７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドラジン（４．３０８ｍＬ，８０．９７ｍｍｏｌ）の
混合物を１００℃〜１１０℃で２時間撹拌した。次いで、その反応物を冷却し、濃縮した
。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、水で洗浄した
。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をエーテル／ヘキサン
類からの沈殿で精製することにより、生成物をオフホワイトの粉末として得た（１．６６
ｇ，７５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．０５分；ＭＨ＋２７４．００．１Ｈ  ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．００  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），
３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）（ＪＭＣ，２００７，５０，１５８４−９７を参照のこと）
。
【０４９９】
１−メチル−５−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０．００ｍＬ）中の、１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン（６００．０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イルアミン（２６．４ｍｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用い
て５分間脱気した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えた。さらに５
分間脱気した。ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１２８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を
加えた。次いで、その反応バイアルを密閉し、マイクロ波用反応器内において９０℃で１
０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５回）。有機相を分
離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯ（ＤＣＭ＋１％〜５％の
、２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）で精製することにより、生成物を淡黄色粉末として得た
（３５０ｍｇ，５６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．３１分；ＭＨ＋４０４．２０．１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  −  ８．５２  （ｍ，  
２Ｈ），  ８．０２  −  ８．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６８  −  ７．８０  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．５０  
（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４  −  ５．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３
Ｈ）。
【０５００】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（１−メチル−５−（１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３
−イルアミノ）ニコチンアミドの合成：１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−クロ
ロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（１００．０ｍｇ，０．３
５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２
．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４９．１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した後、マイクロ波で１５０℃
に１時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ＋５％の、２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）で精
製することにより、１１７ｍｇ（５１％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ  １．５５
分；ＭＨ＋６５０．３０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
１０．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９０  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ８．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ４．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３
−  ８．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．
８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  
７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  
（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３８，  ４．２７，  ６．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９，  ７．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ
＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５０１】
実施例１４．１を、実施例５．７について記載された手順と同じ手順を使用し、メタノ
ール中の炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｗａｓ  ｐｉｎ  ｍ
ｅｔｈａｎｏｌ）（４０％）を用いて、調製した。
【０５０２】
実施例１４．２を、実施例１４．１について記載された手順と同じ手順を用いてＮ−（
２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。
【０５０３】
実施例１５
【０５０４】
【化９９】
2020203925.tif 000124
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（２−オキソインドリン−
６−イル）アリルアミノ）−ニコチンアミドの合成：ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ，
０．７ｍｏｌ）中の、（Ｅ）−６−（３−アミノプロパ−１−エニル）インドリン−２−
オン（参考文献Ｌｉｎｄ，Ｋ．Ｅ．，ＷＯ２００８００５４５７）（１．０ｇ，０．００
５３ｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ニコチンアミド
（１．４ｇ，０．００５３ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６ｇ，０．００８０ｍｏｌ
）の混合物を１３０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した（１．０
９分，ＥＳ＋／４３５．２０）。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製
し、次いで、ＤＣＭ中の０〜２０％メタノールで精製することにより、所望の生成物を得
た（１．１ｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
１０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ８．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １．８９，  ４．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８
９，  ７．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
０９  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ７
．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
４．９１，  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８６  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  −  ６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５０５】
実施例１５．１：２−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジ
フルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル
）−２−（３−（２−オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）ニコチンアミド（１
．１ｇ，０．００２５ｍｏｌ）、ピペリジン（０．５０ｍＬ，０．００５１ｍｏｌ）およ
びエタノール（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）の混合物を溶液になるまで加熱し、次いで、１
Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（２９０ｍｇ，０．００３０ｍｏｌ）を加え、密
閉されたチューブ内で一晩８０℃で加熱した。室温に冷却し、固体を収集し、ＥｔＯＡｃ
中の０〜２０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物
を橙色固体として得た（０．５１ｍｇ，３９％）。ＭＨ＋：５１３．２０；１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １３．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１
０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．
７６，  ４．８３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８２，  ７．
７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．１３  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），
６．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７，  
７．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９４  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ６．３３  −  ６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０９
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５０６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−フルオロ−５−（
トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４
−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（３３
０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内においてピリジン中の３０Ｍのフッ
化水素酸（３ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。氷浴内で冷やし、亜硝酸ナトリウム（
７６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴内で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、完全
な変換を示した（１．６５分，ＥＳ＋／３４９．２）。冷却しながら水でクエンチし、５
０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを用いて
短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を淡黄色固体として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ８．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２
．６４，  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  −  
７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１８  （ｄｔ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  
＝  ６．８０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５０７】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（２−
オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンア
ミドの合成：（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（２−オキソイ
ンドリン−６−イル）アリルアミノ）ニコチンアミドと同じ手順によって調製した。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），
９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８８，  ２．２６  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３
−  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １
．３８，  ７．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．００  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （
ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７，  １５．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ５．１６
（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  
２Ｈ）；ＭＨ＋：５１７．３。
【０５０８】
実施例１５．２〜１５．２２を実施例１５．１と類似の様式で調製した。
【０５０９】
実施例１６．１：（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−（２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−１−フ
ェニルエチルアミノ）ニコチンアミド：
【０５１０】
【化１００】
2020203925.tif 000125
２−フェニルグリシノール（１．０グラム，７．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミド（１．９４グラム，７．２９ｍｍｏｌ）
、２−ブタノール（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３．８１ｍＬ，２１．８７ｍｍｏｌ）の
混合物を、撹拌しながら１１０℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル
と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とで分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機
物を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）で精製すること
により、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルアミノ）ニコチンアミドを１．５グラム（６９．８９％）の橙色油状物とし
て得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８４．１４（Ｍ＋１）。
【０５１１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２
−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド（２．７９グラム，７．２９
ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を投入した。次いで、その撹拌溶液に水素化ナトリ
ウム（３２１ｍｇ，８．０２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．
７８グラム，１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応フラスコを閉じ、窒素雰囲気下に
置き、次いで、外界温度で２４時間撹拌した。完了したとき、その反応混合物を酢酸エチ
ルとともに分離漏斗に移し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、ブラインで洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ，１００％）で精製することにより、（Ｒ
）−２−（２−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルエチルアミノ）−
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを１．１３グラム（２９．８％）の
黄色油状物として得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝５２０．１７（Ｍ＋１）。
【０５１２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−２−（２−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ
）−１−フェニルエチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド
（１．１３グラム，２１．７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）、メタノ
ール（２０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２１．７ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）を投入した。次い
で、撹拌溶液に、亜鉛粉末（２．８３グラム，４３．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
その反応混合物を外界温度で２時間撹拌した。完了したとき、反応混合物を炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１６０ｍＬ）で希釈し、混合物を激
しく撹拌した。得られた沈殿物をセライトのパッドで濾過し、大量の酢酸エチルで洗浄し
た。次いで、併せた有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機物を濾過し、溶媒を減圧下で除去することによ
り、（Ｒ）−２−（２−（３，４−ジアミノフェノキシ）−１−フェニルエチルアミノ）
−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを８４０ミリグラム（７９％）の
黄色油状物として得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝４９０．２０（Ｍ＋１）。
【０５１３】
５０ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−２−（２−（３，４−ジアミノフェノキシ）−１−
フェニルエチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（８４０
ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０９ｍｇ，１．９
１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を投入した。その反応混合物を６０℃で１２時間加
熱した。完了したとき、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ  ９８：２）で精製することにより、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−
２−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イ
ルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド（実施例１６．１，３２ｍｇ，
３．６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝５１６．１８（Ｍ
＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ−４）δ４．１８（ｄ，  ２
Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｍ，
３Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （
ｄ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８１
（ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ）。
【０５１４】
実施例１６．２を、実施例１６．１に対する手順と同じ手順に従ってアミノエタノール
から調製した。
【０５１５】
実施例１６．３〜１６．１２を、実施例１６．１に類似の手順を用いて調製した。
【０５１６】
実施例１６．１３．Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２
−（（Ｒ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド：
【０５１７】
【化１０１】
2020203925.tif 000126
５−（（Ｒ）−２−｛３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル
カルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）−２−ニトロ
−安息香酸：Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ニコチンアミド（２０５ｍｇ
，０．５１５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（１６６ｍｇ，０．
８９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．１ｍＬ）に溶解させた。鉱油中
の６０％水素化ナトリウム分散物（１０８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌
した。その反応物を泡立てたところ、濁り、次いで、透明の赤色になった。その反応物を
ＬＣＭＳによってモニターした。１時間後、反応物に２回目の鉱油中の水素化ナトリウム
を加える必要があった。続いてその反応物を水でクエンチし、濃塩酸で酸性化し、７５ｍ
Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリ
カゲル）で精製した。２５８ｍｇの黄色固体を収集した（８９％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ
／ｅ＝５６３．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  
シフト８．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５１，  ４．９
１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７０，  ７．７４  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７
．５１  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９１，  ７．５５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ５．５６  −  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｑｕｉｎ，
Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５１８】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２
−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル
オキシ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ニコチンアミド：５−（（Ｒ）−２−｛３−
［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−
２−イルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）−２−ニトロ−安息香酸（２５８ｍｇ，０
．４５９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３０７ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５ｍ
Ｌ）を室温で１５分間撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過
した。濾過物を酢酸エチルで十分にすすぎ、併せた有機洗浄物を蒸発乾固させた。０．２
４６ｇの黄色固体を収集した。その粗物質２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−｛３−［（Ｓ
）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イ
ルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸をさらに精製することなく使用した。
ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５３３．２（Ｍ＋１）。
【０５１９】
２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−｛３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）
−安息香酸（２４６ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．
０ｍＬ）に溶解させ、氷浴内で冷やした。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（９０．０
ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、３０分間撹拌した。その反応をＬＣ
ＭＳによってモニターしたところ、不完全であることが示された。それゆえ、さらにＮ，
Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３８ｍｇ）を加えたところ、その反応が完了した。７５
ｍＬの酢酸エチルを加え、７５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラ
フィ（０〜７０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。１５５ｍｇの黄色粉末
を収集した（６０％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５５９．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ
．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３２，  ７．７４  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．３６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  
７．０４  −  ７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０６  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．５２  −  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｂｒ．  ｓ
．，  １Ｈ），  ５．７０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  
（ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．９９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  −  ４．５１  （ｍ，
１Ｈ），  ４．２５  −  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  １Ｈ），
１．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｒ）−２−（
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イ
ルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド：Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４
−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２−（２，４−ジオキソ−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−１−フェニル−エチ
ルアミノ］−ニコチンアミド（１５５ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（７．０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３
μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化メチル（６９．１μＬ，１．１１ｍｍｏｌ
）を加えた。その反応物を室温で３日間撹拌した。その後、追加のヨウ化メチル（１０μ
Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ）を加え、２４時間撹拌した
。その反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、７５ｍＬの水および７５ｍＬのブライ
ンで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。Ｎ−［（Ｓ）−１−（
３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２−（１−メチル−２，４
−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−
１−フェニル−エチルアミノ］−ニコチンアミドと同定された１７０ｍｇの黄色泡沫状物
を収集し、その粗物質を次の工程へ進めた。
【０５２１】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２
−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ
ン−６−イルオキシ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ニコチンアミド（１７０ｍｇ，
０．２９７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１１６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を水（
４．０ｍＬ）中で撹拌し、マイクロ波で１３０℃に１５分間加熱した。酢酸エチルを加え
、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。３．０ｍｇのＮ−（（Ｓ）−１−（３，
４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｒ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルエ
チルアミノ）ニコチンアミドを白色粉末のビス−ＴＦＡ塩として収集した。ＥＳ（＋）Ｍ
Ｓ  ｍ／ｅ＝５４４．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ
６）  シフト１０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８９，  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １．８９，  ４．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．
６４，  ７．５５，  １１．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．３５  （ｍ，
３Ｈ），  ７．１１  −  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  
９．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９１，  ７．５５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０
，  ７．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  −  ５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０
９  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝
５．１５，  ９．９６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２２】
実施例１７．１：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（１−オキソイソ
インドリン−４−イル）フェニルアミノ）−ニコチンアミド
【０５２３】
【化１０２】
2020203925.tif 000127
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の３−ヨード−２−メチル
安息香酸（１０グラム，３８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン類中のＴＭＳ−ジアゾ
メタン２．０Ｍ（３８．１６ｍＬ，７６．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。非常に濃い黄色が
残っているときに反応が行われ、すべての溶媒を除去することにより、さらに精製するこ
となく３−ヨード−２−メチルベンゾエートを黄色油状物として得た（１０．５３ｇ，１
００％）。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０５２４】
四塩化炭素（１００ｍＬ）中のメチル３−ヨード−２−メチルベンゾエート（１０．５
３グラム，３８．１６ｍｍｏｌ）の溶液を均一になるまで外界温度で撹拌した。次いで、
この混合物に過酸化ベンゾイル（１８４．８ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロ
モスクシンアミド（６．７９グラム，３８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１６時
間加熱還流した。完了したとき、Ｎ−ブロモスクシンアミドを、溶液から中型のフィルタ
ーフリット（ｆｉｌｔｅｒ  ｆｒｉｔ）で濾過した。すべての溶媒を減圧下で除去するこ
とにより、メチル２−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゾエート（９．４５ｇ，７０％
）の黄色がかった茶色固体を得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝３５４．８８（Ｍ＋１）。
【０５２５】
メタノール（３０ｍＬ）中の得られたメチル２−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゾ
エート（９．４５グラム，２６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の７Ｎアンモニ
ア（１００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を沈殿物の形成が観察されるまで外界温度で
撹拌した。沈殿物を収集し、ジクロロメタンで洗浄することにより、４−ヨードイソイン
ドリン−１−オン（２．９９ｇ，４３．２％）を白色固体として得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ
／ｅ＝２６０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
５．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ）
，  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５２６】
４−ヨードイソインドリン−１−オン（５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナ
コラト）ジボロン（５３８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５７．６ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム
（６６３ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を
混合した。その反応混合物を窒素雰囲気下で４時間にわたって９０℃に加熱した。反応混
合物をさらなる後処理なしに以下のＳｕｚｕｋｉ反応において使用した。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  
ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋１）。
【０５２７】
上記の生成物（１８１．３ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフルオロベ
ンジル）−２−（３−ヨードフェニルアミノ）ニコチンアミド（２９５ｍｇ，０．６３４
ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５２ｍ
ｇ，０．０６３４ｍｍｏｌ）、１．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（１．５８ｍＬ，１．９０ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で
１．５時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、酢
酸エチルで洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ
−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（１−オキソイソインドリン−４−イル
）フェニルアミノ）ニコチンアミド（実施例１７．１）（２０ｍｇ，６％）をオフホワイ
トの固体として得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝４７１．４７（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ−６）δ４．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （
ｓ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１
（ｔ，  ３Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ３Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．
０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  
８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｔ，  １Ｈ），  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ
）。
【０５２８】
実施例１７．２を、実施例１７．１に対する手順に従って、Ｎ−（３，４−ジフルオロ
ベンジル）−２−（３−ヨード−４−メチルフェニルアミノ）ニコチンアミドおよび４−
ヨードイソインドリン−１−オンから調製した。
【０５２９】
実施例１７．３を、実施例１７．１に対する手順に従って、Ｎ−（３，４−ジフルオロ
ベンジル）−２−（３−ヨードフェニルアミノ）ニコチンアミドおよび８−ヨード−［１
，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（参考文献：Ｓｕｎ，
Ｑ．ら、ＷＯ２００６１３８６９５に報告されている手順に従って調製したもの）から調
製した。
【０５３０】
実施例１８．１：２−（（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピ
リジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミ
ド
【０５３１】
【化１０３】
2020203925.tif 000128
４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（４．０グラム，２１．８５ｍｍｏｌ）、ビ
ス（ピナコラト）ジボロン（６．１１グラム，２４．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビス−
ジフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７８グラム，２．１８５ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（７．５１グラム，７６．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（６０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。完了したとき、
混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、混合物を酢酸エチル
と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とで分配し、有機物を収集し、ブラインで洗浄し、次い
で、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濾過し、蒸発させることにより、４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリ
ル（４．５ｇ，８９％）を茶色固体として得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝２３１．０７（
Ｍ＋１）。
【０５３２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
コリノニトリル（２．５１グラム，５．９１ｍｍｏｌ）、ヨードアザインドール（３．４
９グラム，９．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビス−ジフェニルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）（７４２ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）、１．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（２２．７２
ｍＬ，２７．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５．５ｍＬ）の混
合物を、窒素下、９０℃で３時間加熱した。完了したとき、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパ
ッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの
飽和溶液とで分配した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／酢酸エチ
ル  ９７：３）で精製することにより、１．７７グラム（５５．３％）の桃色固体を得た
。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋１）。
【０５３３】
ｐａｒｒシェーカーフラスコに４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリノニトリル（１．１０グラム，２．８０５ｍｍｏ
ｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）および１０％パラジウム担持炭素（
一すくいの量）を投入した。Ｐａｒｒ装置に置き、３５ｐｓｉで３０分間反応させた。そ
の反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。有機物を減圧下で蒸発
させ、さらに精製することなく次の反応において使用した。（４−（１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタ
ンアミン（８２０ｍｇ，７３．２％）を白色固体として得た。Ｅ／Ｓ  ＭＳ  ｍ／ｅ＝３
６５（Ｍ＋１）。
【０５３４】
実施例１８．１を、実施例７．１に対する手順に従って、（４−（１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタ
ンアミンおよびＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミドから
調製した。
【０５３５】
実施例１９
実施例１９．１：（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルア
ミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：ＴＨＦ（
２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、６−ヒドロキシインドール（１．０ｇ，０．００７５ｍ
ｏｌ）および（２−ヒドロキシ−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２、１．４
５３ｇ，０．００９０１２ｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（２．９５５ｇ
，０．０１１２６ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２１８ｍＬ，０
．０１１２６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その粗生成物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過した。その濾液を濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（
ＥｔＯＡＣ／ヘキサン，勾配）で精製することにより、０．５５ｇの所望の生成物［２−
（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．５１分；ＭＨ＋２７７．１０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．
３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．２１  （ｍ，
１Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６，  
８．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  −  ３．３２  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５３６】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の［２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エ
チル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）の混
合物に、１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（４ｍＬ，０．００４ｍｏｌ）を加え、
４０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（３７０ｍｇ）をさらに精
製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．７１分；ＭＨ＋１
７７．２０。
【０５３７】
１−ブタノール（５ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中の粗２−（１Ｈ−インドール−６−イル
オキシ）−エチルアミン塩酸塩（４，１００．０ｍｇ，０．４７０２ｍｍｏｌ）の混合物
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４５７ｍＬ，１．４１０ｍｍｏｌ）を
加えた。５分間撹拌し、次いで、Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）
−エチル］−２−フルオロ−ニコチンアミド（５，１３１．８ｍｇ，０．４７０２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応物を１２５℃で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した。その粗
生成物をＨＰＬＣで精製した後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ＋２％の、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ
）で精製することにより、所望の生成物（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−６−イ
ルオキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチ
ンアミドを白色粉末として得た（１１０ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．４９分；
ＭＨ＋４３７．２０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０
．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １．７６，  ４．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  
１．８８，  ７．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），
７．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３８，  ４．３３，  ６．３４  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．１４  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  −  ６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３１  （ｔ，  
Ｊ  ＝  ２．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  
−  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ
）。
【０５３８】
実施例１９．２：（Ｓ，Ｚ）−２−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）
メチレン）−２−オキソインドリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（１−（３
，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：アセトニトリル（３．０ｍＬ）中
のＮ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［２−（１Ｈ
−インドール−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．
２０ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）およびＢｕ４Ｎ−オキソン（０．１８ｇ，２
．２当量，ＦＷ３５５．５３）を加えた。その反応物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２４ｍｇ（２０％）の
所望の生成物Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチルア
ミノ］−ニコチンアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．１１分；ＭＨ＋４５３．２０。
【０５３９】
エタノール（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）中の、Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオ
ロ−フェニル）−エチル］−２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチンアミド（７，２０ｍｇ，０．０００
０４ｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５．１ｍｇ，０．０５３ｍｍ
ｏｌ）およびピペリジン（０．００８７ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１
時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより
、所望の生成物（Ｓ，Ｚ）−２−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチ
レン）−２−オキソインドリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４
−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを得た（３．７ｍｇ，１５％）。ＬＣＭ
Ｓ：ＲＴ  ０．９８分；ＭＨ＋５３１．２０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．
４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７６，  ４．７
７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７６，  ７．７８  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．２７  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ６．６６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．１４，  ４．５８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  １Ｈ），
４．０８  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
１．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５４０】
実施例２０
【０５４１】
【化１０４】
2020203925.tif 000129
実施例２０．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イル）メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン
−３−スルホンアミド：激しく撹拌しているクロロスルホン酸（５８ｍＬ）の冷却された
溶液に、０℃で５−ブロモ−２−ピリジンアミン（４．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を少しずつ
加えた。次いで、その反応混合物を１６時間加熱還流した。室温まで冷却したとき、その
反応混合物を激しく撹拌しながら氷（１００ｇ）に注ぎ込んだ。得られた黄色沈殿物を吸
引濾過によって収集し、冷水および石油エーテルで洗浄することにより、２−アミノ−５
−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドを淡黄色固体として得た（５．０ｇ，収率：
７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７２．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ）
，  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ）。
【０５４２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニ
ルクロリド（４．０８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，４−ジフルオロフェニル
）メタンアミン（２．１５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｍＬ
，４５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒
を除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製する
ことにより、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−
３−スルホンアミドを淡紅色固体として得た（２．３２ｇ，収率：４０％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７７．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：
８．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０１  （
ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｂｒ，  ２Ｈ）
，  ５．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０５４３】
亜硝酸ナトリウム（４６４ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたポリエチレン
反応容器内のＨＦ／ピリジン混合物（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３
，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド（２．１０ｇ，５．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、４０〜５０
℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。その反応混合物を破砕された氷（２０ｇ）に注
ぎ込み、炭酸水素ナトリウムで中和し（ｐＨ＝５）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×
２）。併せた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すること
により、生成物５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロピリジ
ン−３−スルホンアミドを茶色固体として得た（１．２ｇ，収率：６０％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：
８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０５  
（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｔ，  １Ｈ）
，  ４．２６  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０５４４】
ｎ−ペンタノール（５ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）
−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミド（１．２０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、６−
（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１．６１ｇ，
６．３２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５３１ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ，
２当量）の混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製することにより、生成物２−（（（５−（４
−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ブロモ
−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミドを淡黄色固体とし
て得た（６８０ｍｇ，収率：３６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６１８．０；１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６４  （  ｔ，  １Ｈ），
８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  ２Ｈ）  ７．９８  （ｄｄ，  １Ｈ
），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ
，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，１Ｈ），  ７．２５−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．１２−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．
８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０５４５】
実施例２０．２：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホ
ンアミド：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）
メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−ス
ルホンアミド（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）触媒の存在下、
１気圧の水素の下、メタノール（１００ｍＬ）中で２４時間水素化した。その触媒を濾別
し、溶媒を蒸発させ、メタノールから沈殿させることにより、２−（（（５−（４−アミ
ノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジ
フルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミドを淡黄色固体として得た（２０ｍｇ，
収率：４７．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３８．８．；１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．３８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．７０  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ８．２  
（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  １Ｈ），  
７．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７−  ７．１３  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），
６．７３−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０７  （
ｄ，  ２Ｈ）。
【０５４６】
実施例２１に対する中間体である２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−
イルオキシ）エタンアミンの合成：
【０５４７】
【化１０５】
2020203925.tif 000130
ｏ−キシレン（１０ｍＬ）中の、２，３−ジブロモピリジン（１．０１ｇ，４．２７ｍ
ｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）アニリン（０．９３ｇ，４．６９ｍｍｏｌ，１．１当
量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、ＰＰｈ３（
０．１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，０．１当量）およびｔＢｕＯＮａ（０．４９ｇ，５．１
２ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物を窒素雰囲気下で約５分間撹拌した。次いで、その混
合物を３時間にわたって１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、次いで、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ
４（０．１６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＤＢＵ（１．３０ｇ，８．５３ｍｍ
ｏｌ，２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を反応容器に加えた。その反応混合物を脱
気し、再度３０時間にわたって１４５℃に加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、
次いで、４０℃〜５０℃で加熱しながら酢酸エチルに溶解させた（６０ｍＬ×４）。その
混合物を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、濃縮した。残渣を、Ｐ
Ｅ／ＥＡ（１／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、
７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドールを黄色固体として得た
（４４０ｍｇ，収率：３８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：２７５．１．１Ｈ  ＮＭＲ：  
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３
７−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３−７．３４  
（ｍ，  ５Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０
５−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５４８】
７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］（１．１２ｇ，４．０９ｍｍｏ
ｌ，１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで
、Ｐｄ／Ｃ（１０％，７０％Ｈ２Ｏを含む）（１．７３ｇ）を加えた。その反応混合物を
Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、濃縮することに
より、９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−オールを浅黄色固体として得た（０
．４７ｇ，収率：６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１＋）：１８５．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （
４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６２
（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ
），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ
，  １Ｈ）。
【０５４９】
２−ブタノン（６ｍＬ）中の９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−オール（２
１１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＮ（２０６ｍｇ，１
．７２ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３１８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，２．０当
量）およびＫＩ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を加えた。その混合物を６
０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をＥｔ
ＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、石油エーテル
／酢酸エチル（２／１）を用いてカラムクロマトグラフィで精製することにより、２−（
９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルオキシ）アセトニトリルを白色固体と
して得た（１１０ｍｇ，収率：４５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２４．０．１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ），  
８．４１−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．
１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５５０】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］インドール−７−イルオキシ）アセトニトリル（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，７０％Ｈ２Ｏを含む）（２００ｍｇ）を加えた。次いで、その混
合物をＨ２雰囲気下で２５時間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮することにより、２
−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルオキシ）エタンアミンを白色固体
として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋）：２２８．１。
【０５５１】
実施例２１〜２４を、実施例１９．２の最後の工程と一致した様式で合成した。
【０５５２】
ニコチンアミド中間体の合成：
【０５５３】
【化１０６】
2020203925.tif 000131
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド：
【０５５４】
【化１０７】
2020203925.tif 000132
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２５ｇ，０．１２ｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８ｍＬ，０．２４ｍｏｌ，２．０当量）およびＨＢＴＵ（４８ｇ
，０．１３ｍｏｌ，１．１当量）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、（４−フ
ルオロフェニル）メタンアミン［１４０−７５−０］（１３ｍＬ，０．１２ｍｏｌ，１．
０当量）を加え、その反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水
で洗浄し、乾燥した。有機層を濃縮することにより、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（４
−フルオロベンジル）ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た（３２．５ｇ，収
率：８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），
７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７
．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０５５５】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）
ニコチンアミド（２５ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１０．３ｇ，１２０ｍｍｏｌ
，１．５当量）、ＴＥＡ（３２．５ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）（６．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物を、１３０℃で１５
時間加熱した。次いで、その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有
機層を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝２／１を用いてシリカゲルカラムで精製することにより、２
−フルオロ−５−シアノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミドを黄色固体とし
て得た（１２．３ｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド（１２ｇ，４
４．４ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内のピリジン中の７０％ＨＦ（１４０ｍＬ，４ｍ
ｍｏｌ，９０当量）中で撹拌し、氷浴内で冷やし、ＮａＮＯ２（７．６６ｇ，１１１．２
ｍｍｏｌ，２．５当量）を加え、氷浴内で４時間撹拌した。次いで、その混合物を氷およ
び水でクエンチし、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、ＰＥ／ＥＡ＝５／１を用いて
シリカゲルカラムで精製することにより、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオ
ロベンジル）ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た（５．１ｇ，収率：４２％
）。ＥＳＩ−ＭＳ：２７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ
Ｃｌ３）  δ：  ８．９０−８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６３  （ｍ，
１Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０４  （ｍ，  ３
Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０５５７】
以下の中間体を、対応する出発物質から同じように調製した：
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンからの（Ｓ）−５−シアノ−
Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−フルオロニコチンアミド。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３
）  δ：  ８．８４−８．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．
２０−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．２８−５．２
４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  ３Ｈ）；
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンからの（Ｓ）−５−シアノ−２−フ
ルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド。１Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８５−８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８
．６３−８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０
６−７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３２−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  
（ｄ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８．０；
（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンからの５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフル
オロベンジル）−２−フルオロニコチンアミド。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．２３  （ｔ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ８
．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．
１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９
２．０。
【０５５８】
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンア
ミドの合成：
【０５５９】
【化１０８】
2020203925.tif 000133
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフル
オロメチル）ニコチン酸（９ｇ，４０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル
（４．７ｇ，４８ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下した。その反応混合物を室温で１時間撹
拌した。次いで、ＴＥＡ（１６．９ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，３当量）および４−フルオロ
アニリン（４．８９ｇ，４４ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。その反応混合物を１時間
撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することに
より、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチ
ンアミドを白色固体として得た（１０ｇ，収率：７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
３１８．７；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７８  （ｄ
，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６３
−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５６０】
ピラジン中間体の合成：
【０５６１】
【化１０９】
2020203925.tif 000134
（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フル
オロピラジン−２−カルボキサミド：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、３−アミノピラジン−
２−カルボン酸（１０．１ｇ，７２．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１ｍＬ，２９０．１
ｍｍｏｌ，４．０当量）およびＨＢＴＵ（３３．１ｇ，８７．０５ｍｍｏｌ，１．２当量
）の溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）エタンアミン塩酸塩（１４ｇ，７２．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応
物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、その混合物を水（３００
ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラム（
ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（３，４
−ジフルオロフェニル）エチル）−ピラジン−２−カルボキサミドを赤色油状物として得
た（２６ｇ，収率：９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９．１；１Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１４−８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１７−５．１
３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５６  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０５６２】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２６ｇ，９３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＢＳ（２５ｇ，１４０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。その混合物を室温で１時
間撹拌した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（
３００ｍＬ×３）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ
：ＥＡ＝５：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（１−
（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色固体とし
て得た（２８ｇ，収率：８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．０；１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．
３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，
２Ｈ），  ７．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．１０−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  
１．４８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０５６３】
無水ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４
−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１０ｇ，２８．１ｍ
ｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３ｇ，３３．７ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＴＥＡ（１１．７ｍＬ，
８４．３ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２．３ｇ，２．
８ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で２時間にわたって１３０℃に加熱した。
次いで、その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ
で濾過した。濾液をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥した。有機層を濃
縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−ア
ミノ−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−
カルボキサミドを黄色固体として得た（３．８３ｇ，収率：４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：３０４．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．
１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  
８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１１−５．
０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０５６４】
（Ｓ）−３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル
）ピラジン−２−カルボキサミド（１０ｇ，３３ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内のピ
リジン中の７０％ＨＦ（４０ｍＬ，４５当量）に溶解させ、氷浴内で冷やし、次いで、Ｎ
ａＮＯ２（９．１ｇ，１３２ｍｍｏｌ，４．０当量）をゆっくり加えた。その反応混合物
を氷浴において３０分間撹拌した。次いで、その混合物を氷および水でクエンチし、沈殿
物を収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）
で精製することにより、（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル
）エチル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（５．８
６ｇ，収率：５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７．１．ＨＰＬＣ：２１４ｎｍ
：９８．６９％；２５４ｎｍ：９１．２３％；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．４６−９．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．５２−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１８−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），
１．５０  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０５６５】
以下の中間体を、対応する出発物質から同じように調製した：
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンからの（Ｓ）−６−シアノ−３−フ
ルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド。
ＥＳＩ−ＭＳ：２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ
３）  δ：  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７
．３９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３
０−５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄ，  ３Ｈ）；
（４−フルオロフェニル）メタンアミンからの６−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フ
ルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）
＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６
−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ）；
（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンからの（６−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳ：２９３
．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．
６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３７  （ｍ，  
２Ｈ），  ７．２２−７．１８（ｂｒ，  １），  ４．８５  （ｄ，  ２Ｈ）；
４−フルオロアニリンからの６−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）
ピラジン−２−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳ：２６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ
（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  
（ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１０  （ｍ
，  ２Ｈ）；（５−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミンからの５−シアノ−２−
フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：２７５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ：  ８．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，
２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （
ｄ，  ２Ｈ）。
【０５６６】
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン
−２−カルボキサミドの合成：
【０５６７】
【化１１０】
2020203925.tif 000135
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミ
ドの合成：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（２．５３ｇ，１１．６ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−フルオロアニリン（１２７０μＬ，１３．３ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド（５７．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０６０μＬ
，３４．８ｍｍｏｌ）中で撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．８５ｇ
，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。その反応物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）
で希釈することによって後処理し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で２回、そ
して１５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発させた。その粗固体を４０ｍＬのジクロロメタン：ヘキサン類（１：２）に溶かし、濾
過により収集し、２０ｍＬのジクロロメタン：ヘキサン類（１：２）で洗浄した。２．４
９ｇの黄色粉末を収集した（６９％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１０．８（Ｍ＋１）
．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４４  （ｂｒ．  ｓ．，
１Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），
７．００  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５６８】
６−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサ
ミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カ
ルボキサミド（０．３５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン中の３０Ｍのフッ化水素酸（
２．２ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）に溶解させた。氷浴内で冷やし、亜硝酸ナトリウム（８５．
４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を泡立てたところ、固体が析出した。
撹拌を容易にするために、その反応物をピリジン（２ｍｌ）で希釈した。水（１５ｍＬ）
を加えた後、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えることによって、その反応物をクエンチした
。有機相を、水（７５ｍＬ）で２回およびブライン（７５ｍＬ）で１回洗浄した。有機相
を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることにより、０．２３４ｇ
の橙色固体を得た（６６％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１３．８（Ｍ＋１）。
【０５６９】
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン
−２−カルボキサミドの合成：６−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル
）ピラジン−２−カルボキサミド（２３４ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（
Ｉ）（２８４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍＬ，
５１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（６４８μＬ，３．７２ｍｍｏｌ）、次い
で、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（４７４μＬ，３．７２ｍｍｏｌ）と併せ
た。そのバイアルを８０℃で３時間加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応
物を室温に冷却し、酢酸エチル（５７ｍＬ）で希釈した後、セライトで濾過した。有機相
を、炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で２回、次いで、水（７５ｍＬ）で１回、お
よびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下で蒸発させた。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（５〜２５％酢酸エ
チル：ヘキサン類，シリカゲル）で精製した。ＬＣＭＳによると主に生成物からなる５５
．９ｍｇの明黄色粉末を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０３．９（Ｍ＋１）。
【０５７０】
（Ｓ）−５−シアノ−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ
フェニル）エチル）ニコチンアミドおよび（Ｓ）−５−シアノ−２−（３−フルオロ−４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジ
ルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの調製：
【０５７１】
【化１１１】
2020203925.tif 000136
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）
をＢＨ３（ＴＨＦ中の２Ｍ，８ｍＬ）に溶解させ、次いで、その混合物を８５℃で２時間
還流した。ＴＬＣは、２７−０１ＳＭが消失したことを示し、ＭｅＯＨを加えることによ
り、反応をクエンチし、次いで、その反応混合物を濃縮することにより、（４−ブロモ−
２−フルオロフェニル）メタンアミンを黄色固体として得た（粗製：１．８３ｇ，収率：
９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３＋）：２０５．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．４２（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｄ，  １Ｈ），  ７．
５１（ｄ，  ２Ｈ），  ４．０６（ｓ，  ２Ｈ）。
【０５７２】
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１．７７ｇ，８．７１ｍｍｏｌ
，１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｅｔ３Ｎ（６．４９ｇ，３６
．５０ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−５−シアノ−
２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（２．５ｇ
，８．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物すべてを８５℃で２時間還流し
、次いで、ＴＨＦを蒸発させ、その混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で
精製することにより、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）−５−
シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体として
得た（１．６４ｇ，収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３＋）：４７２．９．１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１８  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４
４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｍ，  ２
Ｈ），  ７．２６−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．６
４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２２−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．６７  
（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０５７３】
ジオキサン（１３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ
）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（１．６
４ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．６８４ｇ，６．９８ｍ
ｍｏｌ，２当量）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’
−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．６６ｇ，１０．
４７ｍｍｏｌ，３当量）を徐々に加え、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４２ｇ
，０．１７５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、その反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃
で４時間撹拌し、次いで、その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ
／ＥＡ＝５：１）で精製することにより、（Ｓ）−５−シアノ−２−（２−フルオロ−４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジ
ルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体と
して得た（１．４０ｇ，収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１９．０．１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１９  （ｔ，  １Ｈ），  ８
．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４５  （ｍ，
２Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  ２Ｈ），  ６
．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２２−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７
４  （ｍ  ２Ｈ），  １．５７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０５７４】
（Ｓ）−５−シアノ−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ
フェニル）エチル）ニコチンアミドを、出発物質として４−ブロモ−３−フルオロベンゾ
ニトリルを用いて同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１９．０；１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４２
（ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），
６．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４６−６．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９−５
．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｄ，
３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０５７５】
実施例２５：（Ｓ）−３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−イル）ベンジルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【０５７６】
【化１１２】
2020203925.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イ
ル）ベンジルカルバメート：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
アミン（１１．５ｇ，５４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメ
ート（２１．６ｇ，６５ｍｍｏｌ，１．２５当量）をジオキサン（２４０ｍＬ）に溶解さ
せた。水（１２０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１１．３ｇ，１３５ｍｍｏｌ，２．５
当量）の溶液を加え、その混合物を、窒素流を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（シクロヘ
キシル３Ｐ）２（１．８ｇ，２．７ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、その混合物を、窒
素流を用いてさらに１０分間脱気した。ブロミド出発物質が消費されるまで４８時間、そ
の溶液を還流した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（６００ｍＬ）および飽和ブ
ライン（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出
した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｍ
ＴＢＥ（１００ｍＬ）と共に摩砕し、収集することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−
アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルカルバメート（１
５．９ｇ，８７％収率）を黄色固体として得た。
【０５７７】
５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３
−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−５−イル）ベンジルカルバメート（５．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオ
キサン（１００ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１８．４ｍＬ，
７３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）を２分間にわたって加えた。その反応物は、濃い橙色懸
濁液となり、それを４時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳは、その反応が完了したことを
示した。その反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）と共に摩砕し、
濾過した。その橙色固体を真空オーブン内において４０℃で４時間乾燥することにより、
５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
アミン（４．６ｇ，９５％収率）をＨＣｌ塩として得た。
【０５７８】
５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３
−アミン（１０２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、６−シアノ−３−フルオロ−ピラジン−
２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（
４５．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を併せ、ジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ）に
溶解させた。トリエチルアミン（８１．８μＬ，０．５８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３
時間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
した後、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた
。その物質をフラッシュクロマトグラフィ（５０〜９０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリ
カ）で精製した。４３．０ｍｇの黄色粉末を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５２５
．９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５５  
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  
＝  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３
１  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  −  ７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５
．０４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．８２
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  
＝  ７．１８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５７９】
実施例２６〜３５を、実施例２５と一致した様式で調製した。
【０５８０】
実施例３６：（Ｓ）−エチル５−（４−（（５−シアノ−３−（１−（３，４−ジフル
オロフェニル）エチルカルバモイル）ピラジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルカルバメート：（Ｓ）−３−（４−（
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−６
−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキ
サミド（１００ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．００ｍＬ）に溶解させた後
、クロロギ酸エチル（２１．８μＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。そ
の反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いで、ブ
ラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュ
クロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。６２．
８ｍｇの粉末を収集した（５５％）。ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５９７．９（Ｍ＋１）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２０  （ｂｒ．  ｓ
，  １Ｈ），  １０．１２  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  
８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），
８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５
０，  １０．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５
．１２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  −  ４．８２
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５
２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９
９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５８１】
実施例３７を、塩化ベンゾイルを用いて実施例３６と類似の様式で調製した。
【０５８２】
実施例３８：２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル
−ニコチンアミド。２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメ
チル−ニコチンアミド（７０．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、５−（４−（アミノメチ
ル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン塩酸塩（５７．７
ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）
およびジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を併せ、４５℃で４８時間加
熱した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、次いで、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブライン
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を溶
解させ（ＤＣＭ）、Ａ（ＤＣＭ）中の（０→１０％）Ｂ（ＭｅＯＨ）による勾配溶出（２
４Ｇカラム）で精製した。４１．１ｍｇのオフホワイトの固体粉末を収集した（３８％収
率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２２．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５１  （ｓ，  １Ｈ），  
８．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７，  ４．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  
−  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１
７  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｄ，
Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０５８３】
実施例３９：３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）
ピラジン−２−カルボキサミド。粗３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−
（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（５５．９ｍｇ，０．１８４ｍｍ
ｏｌ）および５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−３−アミンビスＴＦＡ塩（８５．４ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をジメチルスル
ホキシド（１．００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（７７．１μＬ，０．５５３
ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。その反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、
炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ
（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。ＬＣＭＳが、２つの化合物の混
合物を明らかにしたので、その物質を、メタノールと共に摩砕した後、減圧下で乾燥した
。６５．９ｍｇの黄色粉末を収集した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ  １２．００  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４４
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６
５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８
９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  −  ７
．６９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．５３  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．１８  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｂｒ．  ｓ，
２Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳ（＋）ＭＳ
ｍ／ｅ＝５２２．９（Ｍ＋１）。
【０５８４】
実施例４０：５−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
イル）ベンジルアミノ）−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン。５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００．０ｍｇ，０．６５００ｍｍｏ
ｌ）、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−３−アミン二塩酸塩（１５５ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２
．５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４５．４μＬ，２．４７８ｍｍｏ
ｌ）を併せた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで
精製することにより、所望の生成物を得た。１０６．２ｍｇの精製された化合物を収集し
た（４２％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７１  
（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０
（ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２
６  −  ７．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．７
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．
７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５８５】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニ
コチンアミドの合成：
【０５８６】
【化１１３】
2020203925.tif 000138
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（６．４ｇ，３５ｍｍｏ
ｌ，１．１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．９ｇ，１４０ｍｍｏｌ，４．０当量）を加
え、１０分間撹拌した後、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフル
オロメチル）ニコチンアミド（１０ｇ，３２ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合
物を２時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、濃縮することにより、粗生成物を得て、
それをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、２−（４−ブ
ロモベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニ
コチンアミドを白色固体として得た（９．５ｇ，収率：６４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋２
）＋：４６９．７；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７４
（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．６７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６−７．
２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０５８７】
ジオキサン（３５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２−（４−ブロモベンジル
アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミ
ド（４．５ｇ，９．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．８７ｇ，１９
ｍｍｏｌ，２当量）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２
，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．３２ｇ，２８．８３ｍｍｏｌ，３当
量）を加え、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（７８４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，
０．１当量）を加え、その反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで、
その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製
することにより、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフル
オロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（３．６６ｇ，収率：７４％）。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１５．７．ＨＰＬＣ：４．４５％（ホウ素酸）＋９５．５４％
（ホウ素エステル）．１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７
５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  
７．７６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４８  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．７７
（ｄ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０５８８】
実施例４１：２−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル
）−エチル］−ニコチンアミド。
【０５８９】
【化１１４】
2020203925.tif 000139
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル
］−ニコチンアミド（４．４６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン；塩酸塩（３．９
９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７３ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）を併せ、室温
で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を精製することなく使
用した。ｍ／ｚ＝５０１．２８［Ｍ＋１］。
【０５９０】
バイアルに、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（６０．３ｍｇ，０．０００１２０ｍｏｌ）、
７−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミン（７２．３４ｍｇ，０．０００１８０８ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１
’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：
１）（１１．８１ｍｇ，１．４４６Ｅ−５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０
．６ｍＬ，０．００８ｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ
，０．０００４ｍｏｌ）を加えた。その反応物を３００ワットにて、マイクロ波で６５℃
に２０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することによ
り、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６４６．９。
【０５９１】
単離された中間体（Ｓ）−２−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−
（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドをメタノール（１４．６４５ｍ
Ｌ，０．３６１５３ｍｏｌ）に溶解させ、次いで、炭酸カリウム（８３．２８ｍｇ，０．
０００６０２６ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した（８０℃）。溶媒を除去し、残渣を
カラムクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た。２６．９ｍｇの精
製された化合物を収集した（４４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７．０；１
Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７８  （ｂｒ．  ｓ．
，  １Ｈ），  ９．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９９  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  −  ８．６７  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０
０  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７７  −  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５
．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５
．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５９２】
実施例４２：３−（（Ｒ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−イル）フェニル）エチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３
，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド。
【０５９３】
【化１１５】
2020203925.tif 000140
（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フル
オロピラジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）およ
び（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（３５８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ，
１．１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｅｔ３Ｎ（３３０ｍｇ，３．２
６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その反応混合物を２時間還流した。ＴＬＣは、ＡＡＧ
−４が消失したことを示し、次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ
＝４：１）で精製することにより、３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルア
ミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラ
ジン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（６１０ｍｇ，収率：７７％）。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８６．０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ：  ９．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４−７．２１  （ｍ，  
４Ｈ），  ５．１６−５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６−１．４２  （ｍ，  ６Ｈ
）。
【０５９４】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３−（（Ｒ）−１−（４−ブロ
モフェニル）エチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．
０当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’
−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４７２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．５当量）
およびＫＯＡｃ（２４４ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，２当量）を加え、次いで、ＰｄＣｌ２
（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１０１ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、その反応
混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで、その混合物を濾過し、濾液を濃
縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）で精製することにより、所望のボロネー
ト生成物を黄色固体として得た（５５０ｍｇ，収率：８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋
）：５３４．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．６７  
（ｄ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７
７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１０  （ｍ，  ３
Ｈ），  ５．３１−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．６１−１．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）。
【０５９５】
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（６０ｍｇ，０．２
８ｍｍｏｌ）、６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル
）−３−（（Ｒ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１７６
ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，０
．１当量）およびＫ３ＰＯ４（１２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．０当量）をＨ２Ｏ（
１０ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた。その混合物を１００℃で１６時
間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが消失したことを示した。その混合物を室温に冷却し、濃
縮した。残渣を、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）を用いてシリカゲルカラムで
精製することにより、３−（（Ｒ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）エチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１
−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色固体と
して得た（８０ｍｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４０．０．１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．０３  （ｓ，  １Ｈ），
９．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ９．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ
），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  
２Ｈ），  ７．５７−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．３７  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．２７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３３−５．２
５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５１  
（ｍ，  ６Ｈ）。
【０５９６】
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０５９７】
【化１１６】
2020203925.tif 000141
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４
−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４０８ｍｇ，４ｍｍｏｌ，２当量）、ＤＣＣ（
８２４ｍｇ，４ｍｍｏｌ，２当量）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，０．１
当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した（Ｌ
ＣＭＳはＳＭが消失したことを示した）。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲル
カラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ
フェニル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを黄色固体として
得た（３５０ｍｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４．０．１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  
８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ
），  ６．９５−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５９８】
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル
）ニコチンアミド（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた
。次いで、その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した（ＬＣＭＳはＳＭが消失したことを
示した）。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）
で精製することにより、２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色固体として得た（２００
ｍｇ，収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１６．０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  １
Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｔ
，  １Ｈ）。
【０５９９】
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
【０６００】
【化１１７】
2020203925.tif 000142
ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９ｇ，
５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢｒ２（５．８ｍＬ，１１３．２ｍｍｏｌ，２当量
）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷浴中でＮａＯＨ（１０Ｎ）を
加えることによりｐＨ＝８に調整した。その混合物を濾過し、残渣をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ
）に溶解させ、その溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ
）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をヘキサン類
（６０ｍＬ）中に分散させ、濾過することにより、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−２−アミン（５．５ｇ，収率：４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８
６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６０１】
ベンゼン（２０ｍＬ）中の、４−フルオロ−２−ニトロフェノール（７８５ｍｇ，５ｍ
ｍｏｌ）、ＨＣ（ＯＭｅ）３（２．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ，４当量）、ＡｃＯＨ（３．０
ｇ，５０ｍｍｏｌ，１０当量）およびＩｎ（２．２９ｇ，２０ｍｍｏｌ，４当量）の混合
物を、１２時間にわたって９０℃に加熱した。次いで、その混合物を濾過し、飽和ＮＨ４
Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。併せた有機物をＮａ２
ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（Ｐ
Ｅ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（
４００ｍｇ，収率：５８％）を白色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  
７．３２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｔ，  １Ｈ）。
【０６０２】
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミ
ン（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５２
８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５
４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＫＯＡｃ（４３１ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ
，２当量）を加えた。その混合物を４時間にわたって１７０℃に加熱し、次いで、濃縮し
、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、３−
（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−アミン（５５０ｍｇ，収率：８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋：２９８．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５
２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  
７．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｔ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ，  
２Ｈ）。
【０６０３】
３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を氷浴中でＨＦ・ピリジン（Ｐ
ｙ）（３８５ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ，４５当量）に溶解させた。１０分間撹拌した後、
ＮａＮＯ２（５２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，２．５当量）を加え、撹拌を３時間続けた。
氷を加えることにより、その反応をクエンチし、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した（１０ｍＬ×２）。併せた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマト
グラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、５−フルオロ−２−（２−フ
ルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（
４０ｍｇ，収率：４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１．１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９０  （ｄｄ，  １Ｈ），  
８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  １
Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６０４】
６−フルオロ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリルの合成
【０６０５】
【化１１８】
2020203925.tif 000143
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のオキサゾール（３３１ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０
℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ，２．２ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加え
た。１０分間撹拌した後、固体ＺｎＣｌ２（１．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、
次いで、その混合物を室温まで温めた。外界温度になったとき、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４
６２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（８００ｍ
ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４時間にわたって６０℃に加熱した。ＮＨ４Ｃｌ
（４ｍＬ）を加えることにより、その反応をクエンチし、その混合物をＥＡで抽出した（
１０ｍＬ×３）。併せた有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１
）で精製することにより、６−アミノ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリ
ルを白色固体として得た（４００ｍｇ，収率：５０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋１８７
．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４１  （ｄ，  １
Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，
１Ｈ）。
【０６０６】
ＨＦ・ピリジン（３．１ｇ，１０８ｍｍｏｌ）中の６−アミノ−５−（オキサゾール−
２−イル）ニコチノニトリル（４５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、氷浴中でＮａ
ＮＯ２（５００ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。氷
を加えることにより、その反応をクエンチし、その混合物をＥＡで抽出した（１０ｍＬ×
３）。併せた有機物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製するこ
とにより、６−フルオロ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリルを黄色固体
として得た（５０ｍｇ，収率：１０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９０．１．１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ８
．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６０７】
実施例４３：６−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）ベンジルアミノ）−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリルの合成。
【０６０８】
【化１１９】
2020203925.tif 000144
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸（７５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および５−ヨー
ド−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４０ｍｇ，０
．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２
時間にわたって１００℃に加熱し、次いで、濃縮することにより、残渣を得て、それをカ
ラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）ベンジルカルバメート（９７９ｍｇ，Ｙ：６８％）を茶色固体として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１９．０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３
ＯＤ）  δ：  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  
（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  ４Ｈ）
，  ７．４５−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３９
（ｄ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）ベンジルカルバメート（３８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＦＡ（３８４ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２
時間撹拌し、次いで、濃縮することにより、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−７
−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８
０ｍｇ，収率：９３％）を茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８０．０
。
【０６０９】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５
２ｍｍｏｌ，２当量）および６−フルオロ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニ
トリル（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３２ｍｇ，１．３ｍｍｏ
ｌ，５当量）を加えた。その混合物を２時間にわたって１１０℃に加熱した。水（１０ｍ
Ｌ）を加え、その混合物をＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３）。併せた有機物をＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：
ＥＡ＝１：１）で精製することにより、６−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（
オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１３０ｍｇ，収率：９１％）を白色固体と
して得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４８．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ８
．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，
２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４１  （ｍ，  ８Ｈ），  ７
．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  ２Ｈ）
。
【０６１０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（オキサゾール
−２−イル）ニコチノニトリル（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３
（１３１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。その混合物を３時間にわたって７
５℃に加熱し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：Ｍ
ｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、６−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（オキサゾール−２−イル）
ニコチノニトリル（１５ｍｇ，収率：１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ
＋）：４０９．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）  δ
：  ９．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  １
Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４
４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４
．９６  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０６１１】
実施例４４：（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオ
ロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエート。
【０６１２】
【化１２０】
2020203925.tif 000145
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）
プロパン酸（３ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）をゆっくり加えた。
次いで、反応溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去することにより、（Ｒ）
−メチル−３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（３．４ｇ，収率：
１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５８．０．１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７
．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ，  １Ｈ）
，  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄ，  １Ｈ
）。
【０６１３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル−３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル
）プロパノエート（３．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．５ｇ，１６ｍｍｏｌ，
１．２当量）およびＮａＨＣＯ３（６．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物
を室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、濃縮することにより、（Ｒ
）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロパノエート（４．０ｇ，収率：９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ＋）：３５８．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４
６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ５
．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．８１  （ｍ
，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６１４】
（Ｒ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロパノエート（７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’
，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０ｇ，４０
ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＫＯＡｃ（４ｇ，４０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロ
メタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）錯体（１：１）（０．８ｇ，１ｍｍｏｌ，０．０５当量）が投入されたフラスコに
、窒素を流した。次いで、ジオキサン（２００ｍＬ）を加え、その反応物を９０℃で１時
間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０
）で精製することにより、生成物（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル）プロパノエート（７ｇ，収率：８９％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３
）  δ：  ７．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｂ
ｒ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８
４−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ），  １．２４  （ｓ，  
９Ｈ）。
【０６１５】
（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノ
エート（１．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当
量）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロメタンとの
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体
（１：１）（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．０５当量）の混合物に窒素を流し、そ
の反応物を１００℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣
をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製することにより、化合物（Ｒ）
−メチル−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロパノエートを得た（８７０ｍｇ，収率：３５．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋
）：５５２．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２
５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７５  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５８−７．５６  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．００  
（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６１６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、化合物（Ｒ）−メチル−３−（４−（４−アミノ−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（１．５ｇ，２．７ｍｍ
ｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ，５当量）の溶液を、室温で１時間撹
拌した。反応が完了した後、溶媒を除去することにより、生成物（Ｒ）−メチル３−アミ
ノ−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート（１．１ｇ，収率：８９．４％）を
黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．１。
【０６１７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−（４−アミノ−７−
（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル
）プロパノエート（１．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−シアノ−２−フルオロ−
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（０．９５ｇ，３．３ｍｍ
ｏｌ，１当量）およびＴＥＡ（６７１ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２当量）の溶液を１００℃
で１時間撹拌した（ＬＣＭＳは、ＳＭが消失したこと、ならびに主要な生成物が所望の生
成物および対応する酸であることを示した。）次いで、ＥＡ（６０ｍＬ）を加えた。有機
相をＨ２Ｏで洗浄し（２０ｍＬ×３）、乾燥した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム（
ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製することにより、（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−
７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェ
ニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバ
モイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエート（５２０ｍｇ，収率：２１．８％）
を黄色固体として（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７１９．２）、および（Ｒ）−３−（４
−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニ
ル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸（１ｇ，収率：４２％
）を黄色固体として（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７０５．２）得た。
【０６１８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７−（フェニル
スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（
５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジ
ン−２−イルアミノ）プロパノエート（５２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ
３（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した
。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）
で精製することにより、所望の生成物（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ
）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プ
ロパノエートを白色固体として得た（３００ｍｇ，収率：７１．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ＋）：５７９．０，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：
１１．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  １
Ｈ），  ８．５６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．
４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２５−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９９  （ｂｒ，
２Ｈ），  ５．７８−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５−５．１１  （ｍ，  １
Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４
６  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０６１９】
実施例４５：（Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェ
ニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸。ＭｅＯＨ（１５ｍ
Ｌ）中の、（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフ
ェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエート（２００ｍｇ
，０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２Ｍ，１９０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，４．０
当量）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカ
ゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することにより、所望の生成物（Ｒ）
−３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニ
ル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモ
イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸を白色固体として得た（３００ｍｇ，収率
：３５．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６５．２，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ
Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３２  （ｂｒ
，  １Ｈ），  ９．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５６  
（ｄｄ，  ２Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｍ，  ９Ｈ
），  ７．１７  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．７７−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４
−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （
ｄ，  ３Ｈ）。
【０６２０】
実施例４６：２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピルアミノ）−５−シア
ノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド。ＤＣＭ（５
０ｍＬ）中の、（Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（
Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）
プロパン酸（５００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（５３８ｍｇ，１．４
２ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍｇ  ２．１３ｍｍｏｌ，３．０当量）
およびＴＥＡ（３６０ｍｇ  ３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。その反応混合物を
室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：５）
で精製することにより、対応するアミドを白色固体として得た（３００ｍｇ，収率：６０
％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：７０４．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．６９−９．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０４−９．０２  
（ｍ，  １Ｈ），  ８．５４−８．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ）
，  ８．１５−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  
７．７６−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．
４９−７．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９
−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７６−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−５
．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，
３Ｈ）．上記フェニルスルホニルを標準的な条件下で除去することにより、２−（（Ｒ
）−３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）フェニル）−３−オキソプロピルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体として得た。収率：２９．２
％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６４．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．
３２−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４４
−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８３  （
ｔ，  １Ｈ），  ５．２３−５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．９１  （ｍ，
１Ｈ），  ２．８４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０６２１】
実施例４７および４８を、実施例４６と一致した様式で調製した。
【０６２２】
４−（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの合成：
【０６２３】
【化１２１】
2020203925.tif 000146
ピリジン（１．９０ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）中の、２−アミノ−４−ブロモピリジン
（２００．０ｍｇ，１．１５６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸ニトリル（２７５ｍ
ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１９ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ
）（３３．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。溶
媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、４−（２−アミノピ
リジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た（５９．０ｍｇ，２２％収率）。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１２．１。
【０６２４】
テトラヒドロフラン（２．９ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）中の４−（２−アミノ−ピリジン−
４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５９．０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、テ
トラヒドロフラン中の１．００Ｍのボラン（０．８３８０ｍＬ，０．８３８０ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。２回目のテトラヒドロフラン中の１．００Ｍ
のボラン（０．８３８０ｍＬ，０．８３８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらに４時間還
流した。この反応混合物に、メタノール中の１．２５Ｍの塩化水素（２．６８２ｍＬ，３
．３５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。その粗４
−（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンを、さらに精製することな
く次の工程へ進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１６．１。
【０６２５】
６−（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミンの合成：
【０６２６】
【化１２２】
2020203925.tif 000147
６−クロロピリミジン−４−アミン（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベ
ンゾニトリル（１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｕ２Ｏ（０．５ｇ，２ｍｍｏ
ｌ，０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ，２当量）およびピリジン（
４０ｍＬ）の混合物を、１２５℃で１８時間を還流した。ピリジンを減圧下で除去し、Ｈ
２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｎ  
ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、次いで、乾燥し、
濃縮することにより、粗４−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
を黄褐色固体として得た（１．２ｇ，収率：５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１
３．１．１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１６  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０１  
（ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６２７】
丸底フラスコにおいて、４−（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１当
量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および２滴の濃ＨＣｌの混合物を、Ｈ２下、室温で１６時間
撹拌した。次いで、ラネーＮｉを濾過により除去し、濾液を濃縮することにより、粗６−
（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミンを黄色固体として得た（３
５ｍｇ，収率：７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１７．１。
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（７−シクロブチル−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチルカル
バメートの合成：
【０６２９】
【化１２３】
2020203925.tif 000148
無水ＤＭＡ中の、化合物４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン（５．８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３３．９ｇ，１
０３．９ｍｍｏｌ，５．０当量）の混合物に、ブロモシクロブタン（３．４ｇ，２５．０
ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完了
した後、その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍ
Ｌ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得て
、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０〜５０％）で精製することにより
、生成物４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンを白色固体として得た（２．０ｇ，収率：２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
３３１．０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６１  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  
２．６０−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．
９９−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６３０】
ＤＭＳＯ中の、４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４６
５ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、ＰＭＢＮＨ２（１６５ｍｇ，１．２
０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで
、その混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×１００ｍＬ）。併せた
有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。その混合物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ＰＥ：ＥＡ＝０〜１０％）で精製することにより、７−シクロブチル−５−ヨード−
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを
白色固体として得た（２８６ｍｇ，収率：５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３５
．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３５  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８
８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４−５．２０  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．４
９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８６  
（ｍ，  ２Ｈ）。
【０６３１】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２
−イル）メチルカルバメート（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ２ＣＯ
３（１２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ
（１９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）の混合物に、窒素下でｔｅｒｔ−ブチ
ル（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチルカルバメート（１５６ｍｇ，０．４６ｍｍ
ｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を２時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、
水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×２０ｍＬ）。併せた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０〜６０％
）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（７−シクロブチル−４−（４−メト
キシベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン
−２−イル）メチルカルバメートを薄灰色固体として得た（８６ｍｇ，収率：３６％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２０．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ
３）  δ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１６  （
ｓ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８１（ｓ，  １Ｈ），  
５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２９−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ
，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  
（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４１  （ｍ
，  ２Ｈ），  １．９２−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６３２】
９−ヨード−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリンの合成：
【０６３３】
【化１２４】
2020203925.tif 000149
（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−プロパ−２−イニル−アミン：４−クロロ−
６−ヨード−キナゾリン（４３４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコー
ル（７．５ｍＬ）中で撹拌した。プロパルギルアミン（１５０μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）
を加えた後、トリエチルアミン（３１２μＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３日
間加熱した。その反応物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。黄色粉末を
収集した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｓ，  
１Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ
，  Ｊ  ＝  １．８９，  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８
．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６４，  ５．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ２．６４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１０．０（Ｍ＋
１）。
【０６３４】
９−ヨード−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン：（６−ヨード−キナゾ
リン−４−イル）−プロパ−２−イニル−アミン（２０７ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）お
よびヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６．７ｍＬ
，１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μＬ，１．３４ｍｍｏｌ）と併せ、
９０℃で１６時間加熱した。その反応物を酢酸エチル（７５ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化
アンモニウム、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：
ヘキサン類，シリカゲル）で精製した。１２６．１ｍｇの淡黄色粉末（６１％）を、ＮＭ
Ｒによって検出された所望でない微量の位置異性体と共に収集した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３
００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０８，  ８．
５０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７
．３５  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１３  Ｈｚ
，  ３Ｈ）。
【０６３５】
実施例４９を、実施例２．４と類似の様式で９−ヨード−３−メチル−イミダゾ［１，
２−ｃ］キナゾリンから調製した。
【０６３６】
実施例５０：２−（３−カルバモイル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジ
ルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド
【０６３７】
【化１２５】
2020203925.tif 000150
メチル５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イル
アミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート。ＭｅＯＨ（４
０ｍＬ）中の５−シアノ−２−フルオロ安息香酸（２．６１ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に
、室温でＳＯＣｌ２（０．９２ｇ，８ｍｍｏｌ，０．５当量）を加え、次いで、８５℃で
２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、粗生成物メチル５−シアノ−２
−フルオロベンゾエートを白色固体として得た（２．８７ｇ，収率：１００％）。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８０．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  
δ：  ８．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２
８−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６３８】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−シアノ−２−フルオロベンゾエート（３．７７ｇ，
２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でイミダゾール（２ｇ，２９ｍｍｏｌ，１．４当量）を加
え、次いで、その反応が終わるまで３時間、１１０℃で撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ
４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。併せた有機層をブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、残渣を得て、
それを、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（２／１）を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製することにより、メチル５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ベンゾエートをわずかに黄色の固体として得た（３．９５ｇ，収率：８３％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２８．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ
ｌ３）  δ：  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３
（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．
１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６３９】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）ベンゾエート（３．８２ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＨ３水溶液（３０％，
８ｍＬ）を加え、次いで、その混合物にラネーＮｉ（約１ｇ）をＮ２下で加えた。次いで
、その混合物をＨ２下、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮するこ
とにより、粗生成物メチル５−（アミノメチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）ベンゾエートをわずかに黄色の油状物として得た（３．４７ｇ，収率：６３％）。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３２．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ
６）  δ：  ７．９１−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６−７．２５  （ｍ，  ２
Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，
３Ｈ）。
【０６４０】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル５−（アミノメチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゾエート（３．２７ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３，４−ジフルオ
ロベンジル）−２−フルオロニコチンアミド（３．７６ｇ，１４ｍｍｏｌ，１当量）およ
びＥｔ３Ｎ（３．５６ｇ，３５ｍｍｏｌ，２．５当量）を室温で加え、次いで、１１０℃
で３時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（
２×５０ｍＬ）。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮
し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製することにより、メチル５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモ
イル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾエートを黄色油状物として得た（３．４７ｇ，収率：５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋：４７８．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９
．１４  （ｔ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１４  （ｍ，
１Ｈ），  ８．０５−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８２  （ｍ，  １
Ｈ），  ７．７８−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６１  （ｍ，  １Ｈ）
，  ７．４６−７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  
７．０５−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．
７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６４１】
５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ
）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中
のメチル５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イル
アミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（１．００ｇ，
２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（４１９ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，５当量）およびＨ
２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。その混合物を反応が終わるまで１時間還流した。その混合物を
、５％ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４：１
，４００ｍＬ）に分散し、濾過し、濃縮することにより、粗５−（（３−（３，４−ジフ
ルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）安息香酸を得た。
【０６４２】
２−（３−カルバモイル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミノ）−
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド。５−（（３−（３，４−ジフルオ
ロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）安息香酸を、ＮＨ４ＣｌおよびＨＡＴＵを用いて２−（３−カルバモイ
ル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオ
ロベンジル）ニコチンアミドに、わずかに黄色の固体として変換した（５８ｍｇ，収率：
２９％）（移動相：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０〜６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６
３．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１３−８．０９
（ｍ，  １Ｈ），  ７．９４−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），
７．３１−７．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６６−６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６４３】
実施例５１：（Ｓ）−２−（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２
−イルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：
【０６４４】
【化１２６】
2020203925.tif 000151
２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（５００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ−
Ｂｏｃ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）キナゾリン−４−アミン（１．３７ｇ，２．９０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＫ２
ＣＯ３（６６８ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解
させた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（９９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．０５
当量）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気にて３時間にわたって９０℃に加熱した。
次いで、その反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ
／ＥＡ＝５／１）で精製することにより、６−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−Ｎ
，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−アミンを黄色固体として得た（６５０ｍｇ，収率：
５７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７３．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄｄ，  １Ｈ）
，  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  
（ｄ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  １８Ｈ）。
【０６４５】
６−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−ア
ミン（３５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、
Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。その反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。
その触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮することにより、６−（５−アミノチ
オフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−アミンを茶色固体として
得て（３００ｍｇ，収率：９１％）、それをさらに精製することなく次の工程のために使
用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４３．１。
【０６４６】
６−（５−アミノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−ア
ミン（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジ
フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（２７７ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．２当
量）およびＣｓ２ＣＯ３（４４３ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，２当量）を、密閉されたチュ
ーブに加え、ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３
（６２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．１当量）およびキサントホス（４０ｍｇ，０．０７
ｍｍｏｌ，０．１当量）を、窒素保護の下、加えた。その反応混合物をＭＷで７０分間、
１６０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＨ
ＰＬＣ‐分取（０．０５％ＴＦＡ／１００％〜５０％Ｈ２Ｏ／０〜５０％ＭｅＯＨ）にて
精製することにより、（Ｓ）−２−（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェ
ン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンア
ミドを赤色固体として得た（１３ｍｇ，収率：３．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）
：５０３．０．ＨＰＬＣ：９５．８７％．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｏ
Ｄ）  δ：  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８
．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ
），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１６
（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  １Ｈ
），  ５．１９  （ｑ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０６４７】
実施例５２：（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル
）−３−（４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
イル）ベンジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：
【０６４８】
【化１２７】
2020203925.tif 000152
５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
。酢酸（５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−３−イルアミン（０．２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０７
ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（１８５ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、その混合物
を室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブライン、次いで、
飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで
、その粗生成物を分取ＴＬＣで精製することにより、所望の生成物を得て（３８ｍｇ）、
それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．８２分，ＭＨ
＋２２７．６。
【０６４９】
（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（４
−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジ
ルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中
の、６−シアノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３
，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（１０３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およ
び（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、ビス（トリシクロヘキシル
ホスフィン）パラジウム（０）（８．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液（０．３ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃
に２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５×）。有
機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をＨＰＬＣで精製
することにより、所望の生成物３８ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．６６分；ＭＨ＋５
４０．６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．
０５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ９．７６  （ｔ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ
）  ９．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）
８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝２．２
６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４８
−  ７．５６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３３  −  ７．４６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．
２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．２３  （ｄ，  Ｊ＝５．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ
）  ４．９９  −  ５．２２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．７３  （ｔ，  Ｊ＝５．６５  Ｈ
ｚ，  ２  Ｈ）  ２．８７  （ｄ，  Ｊ＝５．０２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．５２  （ｄ
，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１３９．０１  −  −１３８．６８  （ｍ，  １  Ｆ），  
−１４１．６２  −  −１４１．２８  （ｍ，  １  Ｆ）。
【０６５０】
実施例５３：２−（３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−
ジフルオロベンジル）ニコチンアミド：
【０６５１】
【化１２８】
2020203925.tif 000153
トルエン（１００ｍＬ）中の、３−ホルミル−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（
２．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノニコチネート（３．０ｇ，１８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、１６時間にわたって１２０℃に加熱した。次いで、溶媒を除去し、ＭｅＯ
Ｈ（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．０５ｇ，５４ｍｍｏｌ，３当量）の溶液をゆっくり
加え、残渣を室温で２時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌで
ｐＨ＝３〜４に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、飽和ＮａＨ
ＣＯ３で洗浄し（１００ｍＬ×３）、乾燥した。有機相を濃縮することにより、３−（（
３−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシ
フェニルボロン酸（３．３ｇ，収率：７６％）を黄色固体として得た。この粗化合物をさ
らに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．２。
【０６５２】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、３−（（３−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−
イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（３．３ｇ，９．２ｍｍｏ
ｌ）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン（５．１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２Ｄ
ＣＭ（３８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ，１８．
５ｍｍｏｌ，２当量）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で３時
間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝４：１
）で精製することにより、エチル２−（３−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミ
ノ）ニコチネート（３．２ｇ，収率：５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ＋）：６５１．０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．
１９−８．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８９−７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２
−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６２−６．５９  （
ｍ，  ３Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），
４．３６−４．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９−１．３５  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０６５３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、化合物エチル２−（３−（５−ブロモ−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベン
ジルアミノ）ニコチネート（１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボ
ロン酸（０．２６ｇ，２．３ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（
６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３３０ｍｇ，３．１ｍｍ
ｏｌ，２当量）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了
した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１：５）で精製することにより
、エチル２−（３−イソプロポキシ−５−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルア
ミノ）ニコチネート（２００ｍｇ，収率：２１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ＋）：６３７．２。
【０６５４】
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）中の、エチル２−（３−イソプロポキシ−５−
（１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチネート（２００ｍｇ，０．３
１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，４当量）を加え、次
いで、反応溶液を３０分間加熱還流し、反応が完了した後、その混合物を室温に冷却し、
ｐＨ＝３〜４に酸性化し、その混合物を濾過することにより、フェニルスルホニルも取り
除かれた対応する酸を得、それを２−（３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）
−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドに白色固体として変換した。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９４．０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３ 
／ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  
８．２１−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  
７．０６−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｂ
ｒ，  １Ｈ），  ６．５９−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），
４．６７−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （
ｄ，  ６Ｈ）。
【０６５５】
実施例５４：２−（（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−
ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：
【０６５６】
【化１２９】
2020203925.tif 000154
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の、４−ブロモピコリン酸（５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）および
ＮＨ４Ｃｌ（６．７ｇ，１２４ｍｍｏｌ，５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４ｇ，２４
０ｍｍｏｌ，１０当量）を一度に加えた。次いで、ＨＢＴＵ（１８．８ｇ．２４０ｍｍｏ
ｌ，２当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ）で精製することにより、４−ブロモピコリンアミ
ド（２．５ｇ，収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０
１．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２１  （ｓ，  
１Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｂ
ｒ，  ２Ｈ）。
【０６５７】
ＢＨ３（ＴＨＦ中の２Ｍ，１００ｍＬ）中の４−ブロモピコリンアミド（１．８５ｇ，
９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間加熱還流した。次いで、その反応混合物を室温に冷
却し、ｃ−ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯ
Ａｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮することにより、（４−ブロモピリジン−２−イル
）メタンアミン（５４０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋
）：２０１．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５３−
８．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８５  （
ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．２０  （ｍ，
２Ｈ）。
【０６５８】
先に記載された方法と同様の方法の２工程で（４−ブロモピリジン−２−イル）メタン
アミンおよびＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミドから調
製されたＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ
）ニコチンアミド（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８１．１）、ならびに５−ブロモ−３
−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから、２
−（（４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベ
ンジル）ニコチンアミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９１．１．１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６０  
（ｄ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２
４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．７５−７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５
４−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １
Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０６５９】
２−（（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベ
ンジル）ニコチンアミドを、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で２−（（４−（５−ブロモ−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジ
ン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドお
よび１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸から調製し、次いで、メタノール中の炭酸カリ
ウムで脱保護した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３７．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  
ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ
），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  
１Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ
，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  
６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ
，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６６０】
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合
成：
【０６６１】
【化１３０】
2020203925.tif 000155
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．０ｍＬ，２．２０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の４−アミ
ノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ，３．７００ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９１５．７ｍｇ，４．０７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で
一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、３
−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（８６５ｍｇ，
８９％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６１．８。
【０６６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）中の３−ヨード−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６７１．０ｍｇ，２．５７１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６６０ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液
を、Ｎ２を用いて脱気し、バイアルを密閉し、次いで、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ，２．
０Ｅ１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を
ＨＰＬＣで精製することにより、所望の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（１２０ｍｇ，１７％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ＋）：２７５．８。
【０６６３】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
の合成：
【０６６４】
【化１３１】
2020203925.tif 000156
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１０ｇ，４４ｍｍ
ｏｌ）およびピリジン（８．８ｇ，８８ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を、０℃で３０
分間撹拌した。次いで、その混合物にＥｔＯＣＯＣｌ（５．８ｇ，４４ｍｍｏｌ，１．０
当量）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、
粗固体をＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９，１００ｍＬ）で洗浄することにより、エチル
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルカルバメートを黄色固体として得た（７．２
ｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６１．９；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，
１Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （
ｑ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０６６５】
丸底フラスコにおいて、ＮａＨ（１．９２ｇ，８０ｍｍｏｌ，６０％，４当量）を０℃
のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルカルバメ
ート（５．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。その反応混合物をＮ２雰囲気
にて０℃で３０分間撹拌した。上記の溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（２．８４ｇ，
２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。沈
殿物を濾過し、固体を収集し、次いで、その固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過
し、濾液を希ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６に調整したところ、沈殿物が形成され、それを濾
過することにより、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−（３Ｈ）−オンを黄色固体として得た（２．３ｇ，収率：５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋２）：２２８．９．１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  
１１．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ
），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６６６】
（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）メタノールの合成：
【０６６７】
【化１３２】
2020203925.tif 000157
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（５００ｍ
ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＭ（２２１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，０．９５当
量）およびイソブチルカルボノクロリデート（２９８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，０．９５
当量）を加えた。その混合物を−２０℃で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、溶液
をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を
除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製することにより、メチル
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレートを白色固体として得た（３７７
ｍｇ，収率：７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３）：２３３．９．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｂｒ
，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６６８】
ＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）
を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−ブロモピラ
ジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反
応混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．０５ｍＬ
）および水（４ｍＬ）を順次加え、生じた混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、Ｃｅｌ
ｉｔｅで濾過した。その溶液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、乾燥した。有機相
を濃縮することにより（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）メタノールを茶色
固体として得（１８０ｍｇ，収率：５９％）、それをさらに精製することなく次の工程で
使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３）：２０５．９．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｂｒ，  ２Ｈ），
５．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０６６９】
実施例５５：２−（４−（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジ
フルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：
【０６７０】
【化１３３】
2020203925.tif 000158
テトラヒドロフラン（１０．４５ｍＬ，０．１２８８ｍｏｌ）中の、４−クロロ−５−
ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ，０．０００１４３ｍｏ
ｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（２９．５３μＬ，０．０００２８６
３ｍｏｌ）および樹脂に結合したトリフェニルホスフィン（１．００ｍｍｏｌ／ｇ充填物
（ｌｏａｄｉｎｇ）；２１４．７ｍｇ，０．０００２１４７ｍｏｌ）の溶液に、アゾジカ
ルボン酸ジイソプロピル（４２．２７μＬ，０．０００２１４７ｍｏｌ）を加えた。その
反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を洗浄し、有機層を収集し、溶媒を減圧下
で除去した。生成物をさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
３６４．７。
【０６７１】
バイアルに、１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）中の、［３−（
４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−
ジメチル−アミン（５２．２０ｍｇ，０．１４３２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍのアンモニ
アを加えた。これに、水酸化アンモニウム（１．００ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を加え、１
０５℃で一晩撹拌した。生成物をＭｅＯＨで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を
さらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４５．９。
【０６７２】
バイアルに、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−ト
リフルオロメチル−ニコチンアミド（８６．２０ｍｇ，０．１５７５ｍｍｏｌ）、７−（
３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イルアミン（４９．４２ｍｇ，０．１４３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（
１：１）（１４．０３ｍｇ，０．０１７１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１．３３０ｍＬ，１７．１８ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（
５９６．５μＬ，０．７１５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、３００Ｗにて、マイ
クロ波で１１０℃に３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製することに
より、所望の生成物を得た。２１．３ｍｇの精製された化合物を収集した（２３％収率）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６３８．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）  δ  ９．３４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２，  ２２．０９  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．２９  −  ７．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  
１Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，
Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，
２Ｈ），  ２．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  ６
Ｈ），  １．９５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．９６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６７３】
実施例５６：２−（（（６−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：
【０６７４】
【化１３４】
2020203925.tif 000159
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンア
ミドの合成。塩化オキサリル（２．４ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およ
び塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（
１．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、
ジクロロメタンに再溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ，７５ｍ
ｍｏｌ）およびｐ−フルオロアニリン（０．７２ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した（１．５３分，ＥＳ＋／３１８．８
）。溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃおよび水で後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥することにより、
２．４ｇの２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニ
コチンアミドを得た。
【０６７５】
２−（（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチル
アミン（１．００ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェ
ニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（２．２３ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６６ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応物を８０℃で一晩加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラ
イン、次いで、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＣＨ
２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶することにより、所望の生成物をオフホワイトの粉末とし
て得て（２．８４ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：
ＲＴ  １．７０分，ＭＨ＋４２４．８０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ
−ｄ６）  δｐｐｍ  １０．５０  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８９  （ｔ，  Ｊ＝６．０２
Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝１．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３８  
（ｄｄ，  Ｊ＝１６．９４，  ２．１３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝
８．２８，  ２．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６２  −  ７．７５  （ｍ，  ２  Ｈ）
７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１５  −  ７．２８  （ｍ
，  ２  Ｈ）  ４．７１  （ｄ，  Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ
（３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −５９．０５  （ｓ，  ３  Ｆ
），  −１１８．２０  （ｓ，  １  Ｆ）。
【０６７６】
２−（（（６−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５
−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（
ピナコラト）ジボロン（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７２ｍｇ，０．
７２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１０分間脱気し、次いで
、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１２．２ｍｇ，０．０２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その反応物を週末にわたって６０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、所望の
中間体を示した（ボロネート、ＲＴ  １．０５分，ＭＨ＋２７５．００）。次いで、２−
（（６−クロロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−
５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１１６．２ｍｇ，０．２７ｍｏｌ）および
１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、水で洗浄した（３×）。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物を
ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２３ｍｇ）。ＬＣ
ＭＳ：ＲＴ  １．４１分；ＭＨ＋５３６．９０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  １０．５２  
（ｓ，  １  Ｈ）  ８．９６  （ｔ，  Ｊ＝５．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５６  （
ｄ，  Ｊ＝１１．２９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０４  Ｈｚ，
３  Ｈ）  ７．９６  −  ８．０５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８７  −  ７．９５  （
ｍ，  １  Ｈ）  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７８，  ５．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  
７．２３  （ｔ，  Ｊ＝８．９１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．７７  （ｄ，  Ｊ＝５．７７
Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．８４  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０６７７】
実施例５７：２−（（（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−
５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５
−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド。
【０６７８】
（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルの合成。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−
３−イルアミン（０．５００ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカル
ボネート（０．５９８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．０ｍＬ，１２４ｍｍｏ
ｌ）中で撹拌した。撹拌した混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ，０．２
１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で撹拌した。３時間後、その反応物を蒸発乾固
させた。残渣をＤＣＭ、ＤＭＦに溶かした。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発により除去し
た。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィで精製することにより、生成物を１．２７において得た。ＬＣＭＳ  ｍ／
ｚ  ３１２．８０，３１４．８０（Ｍ＋１）。
【０６７９】
［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルの合成。バイアル（ｕＷ）に、（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２６ｇ，０．４０
２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２８ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）
および酢酸カリウム（０．１６４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタ
ン（１．５４ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７６
８ｍＬ，９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を減圧にし、次いで、Ａｒでパー
ジした（×５）。その反応物をＡｒ下、密閉し、マイクロ波で１１０℃に１０分間加熱し
た。ＬＣＭＳは、ボロネートエステルと一致する新しいピークへの良好な変換を示す（７
９％，ＲＴ＝０．７２分，ｍ／ｚ＝１７９．００）。観測された質量がボロン酸，−Ｂｏ
ｃの質量であることに注意されたい。その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させた。ＬＣＭＳは、生成物がなおも主要な種であるが、ここでは第２のピークがより
大きいことを示す。残渣をそのまま次の反応において使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７
９．００。
【０６８０】
２−（（（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピ
リジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフル
オロメチル）ニコチンアミドの合成。１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）
中の、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（４
−フルオロフェニル）ニコチンアミド（０．１４６ｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）および［５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（０．１４５ｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）［前の反応からの粗生成物］の溶液に、次いで
、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０４８ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０６ｍＬ，１．２７
ｍｍｏｌ）を加えた。その容器をＡｒ下で密閉した。その反応物を撹拌し、マイクロ波で
１２０℃に２０分間加熱した。ボロネートエステルＳＭが、前の反応からの粗生成物であ
り、おそらく、Ｂｏｃを有さないボロン酸であることに注意されたい。ＬＣＭＳは、ＲＴ
＝１．３６分に主要なピークを示す（４８％，ｍ／ｚ＝５２２．８０）。その反応混合物
をＧＩＬＳＯＮ分取ＨＰＬＣで精製することにより（×４）、生成物を得た。その生成物
にはＢｏｃが存在しないので、この保護基はこの反応（または、よりそれが起こりそうで
ある前の反応）において脱落していたことに注意されたい。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．
８０（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５１
（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９
４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １
Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．８５  −  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．７６  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６８１】
実施例５８を実施例５７と一致した様式で合成した。
【０６８２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）プロピルカルバメートの合成
【０６８３】
【化１３５】
2020203925.tif 000160
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。乾燥１，２−ジク
ロロエタン（３００ｍＬ）中の、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（
１０．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１１．９ｇ，５３．
０ｍｍｏｌ）の溶液を６時間加熱還流した。室温に冷却し、ＴＨＦ（３００ｍｌ）で希釈
した。得られた溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２ＳＯ４水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。次い
で、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／エーテルの１：１混合
物、次いで、エーテルと共に摩砕することにより、所望の生成物を黄色固体として得（１
２．４ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．
３５分；ＭＨ＋３２３．６０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  
δｐｐｍ  １４．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝２．２６
Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０６８４】
３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルプロパ−２−イン−１−アミン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）
中の、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ，３
．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物に、１
０分間脱気されたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ，２１．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで、プロパルギル（ジメチルアミン）（０．５７ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ
）を加えた後、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．１２６ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）
を加え、５分間脱気し続けた。次いで、その反応物を４０℃で２時間撹拌した。その反応
物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機相
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗生成物を少量のＭｅＯＨで希釈し、メタノー
ル、次いで、ヘキサンで洗浄することにより、３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミンを得た
（３５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．６９分；ＭＨ＋２７８．９０．１Ｈ  ＮＭＲ  （
４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １４．１８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  
Ｈ）  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝２
．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．５８  （ｓ，  ２  Ｈ）  ２．２９  （ｓ，  ６  Ｈ）
。
【０６８５】
３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルプロパン−１−アミン。メタノール（１０ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（７．６ｍｇ，
０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に、数滴のトリエチルアミン、およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）
中の［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロパ
−２−イニル］−ジメチル−アミン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた
。その混合物を、窒素を用いて脱気し（３×）、次いで、水素を用いて脱気した（３×）
。次いで、その反応物を水素バルーン下、室温で撹拌した。３０分後、その反応混合物を
セライトで濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で
精製することにより、３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを得た（２２ｍｇ）。ＭＨ＋２８２．９
０。
【０６８６】
５−ブロモ−３−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。メタノール（５．
０ｍＬ）および酢酸エチル（５．０ｍＬ）中の白金（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の混
合物に、［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−プ
ロパ−２−イニル］−ジメチル−アミン（５０ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）を加えた。そ
の混合物を、水素を用いて脱気した（３×）。次いで、その反応物を水素バルーン下、室
温で一晩撹拌した。その反応物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製
することにより、５−ブロモ−３−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得
た（３０ｍｇ）。ＭＨ＋２３９．９０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δｐｐｍ  １３．１８  −  １３．５８  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．３５  −  ８
．７１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．８７  （ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．
６３  −  １．８０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  ３
Ｈ）。
【０６８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）プロパ−２−イニルカルバメート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ，
６．４ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９．４ｍｇ，０．１５４ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、１０分間脱気されたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８
８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、プロパ−２−イニル−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル（０．４１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタンとの［１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１
：１）（６３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を５０℃で２０分
間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、ブラ
インで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗生成物をＨ
ＰＬＣで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イニルカルバメートを得た（２６１ｍｇ）
。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．５０分；ＭＨ＋３５０．８０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １４．１９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６６  （ｄ，  
Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝１．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）
７．３６  −  ７．５５  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ
，  ２  Ｈ）  １．４２  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０６８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）プロピルカルバメート。フラスコに５％Ｐｄ／Ｃ（７．６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ
）を投入した。メタノール（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を脱気し、窒素で満たし戻
した（３×）。脱気し、水素で満たし戻した（３×）。次いで、その反応物を水素バルー
ン下、室温で撹拌した。１時間後、その反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し
、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２＋５％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製することにより、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル
）プロピルカルバメートを得た（１２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．３９分；ＭＨ＋３
５４．８０。
【０６８９】
２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリ
ルの合成
【０６９０】
【化１３６】
2020203925.tif 000161
（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン。Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）中の５−ブロモ−３−ブロモ
メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ，０．２８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが残っていない
ことを示した。次いで、トリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、テ
トラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を窒素下で加えた。次いで、その反応物
を室温で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を
減圧下で濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより５１ｍｇの（５−ブロ
モ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミンを得た。ＬＣＭＳ
：ＲＴ  ０．９６分，ＭＨ＋２２６．９０。
【０６９１】
１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルメタンアミン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ブ
ロモメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ，０．
３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で１時間加熱した。その反応混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮することにより、粗１−（５−ブロモ
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．２８分
；ＭＨ＋３５４．９０。
【０６９２】
２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリ
ル。エタノール（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）
の溶液に、水（０．５０ｍＬ）中のシアン化カリウム（１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の
溶液を加えた。その反応物を５０℃で８時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬ
Ｃで精製することにより、２６ｍｇの２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−３−イル）アセトニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．９２分；ＭＨ＋２３
６．８０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １３．９
４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．６７，  ２．１３  
Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．４０  （ｓ，  ２  Ｈ）。
【０６９３】
２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリ
ル。１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ
］ピリジン−３−イルアミン（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−エチル）カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２７ｍ
Ｌ，４．６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（２．０ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を室温
で一晩撹拌した。その反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌し、ＤＣ
Ｍで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃
縮した。その粗生成物をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することにより、
２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
を得た（０．７４ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．２８分；ＭＨ＋３５５．８０；１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １２．１５  −  １２．３４  
（ｍ，  １  Ｈ）  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３６  （
ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ３．
２３  −  ３．３３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．１８  （ｄ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０６９４】
実施例５９：２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ニコチンアミドの合成：
【０６９５】
【化１３７】
2020203925.tif 000162
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の合成。ジメチルスルホ
キシド（５．０ｍＬ）中の、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（０．５
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（０．６０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の混合
物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。
その反応物を８０℃で２時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸
水溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。形成された沈殿物を濾
過し、ヘキサン類で洗浄することにより、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチ
ル）ニコチン酸を得た（０．４６ｇ）。ＭＨ＋４２２．９０；少量をＨＰＬＣで精製する
ことにより以下のものを得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ｐｐｍ  １３．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．９７  （ｔ，  Ｊ＝５．
９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２
６  （ｄ，  Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ
，  ２  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．７８  （ｄ，
Ｊ＝６．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．２８  （ｓ，  １２  Ｈ）。
【０６９６】
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロ
メチル）ニコチンアミドの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、２−［
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベ
ンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ
）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分
間撹拌した。次いで、５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（５３ｍｇ，０．４７ｍ
ｍｏｌ）を加え、その反応物を４５℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、
次いで、水（３×）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生
成物をさらに精製することなく次の工程において直接使用した（１１９ｍｇ）。ＬＣＭＳ
：ＲＴ  ２．００分；ＭＨ＋５１６．９０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．２５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８７  （ｔ，  Ｊ＝５．
７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３７  −  ８．５７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ８．１１  （ｄ
ｄ，  Ｊ＝９．１６，  ４．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８０  （ｔｄ，  Ｊ＝８．６
６，  ３．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ
）  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．７４  （ｄ，  Ｊ＝５．
７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．２８  （ｓ，  １２  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −５９．１６  （ｓ，  ３  Ｆ）  −１３
２．４９  （ｓ，  １  Ｆ）。
【０６９７】
２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジ
ルアミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニ
コチンアミドの合成。１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−フルオロ−ピ
リジン−２−イル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−３−イルアミン（４９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、ビス
（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）
および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、水で洗浄した（５×）。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２−（４−（３−アミノ−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フルオ
ロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た（４２ｍｇ
）。ＭＨ＋５２２．９０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
ｐｐｍ  １１．２６  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．９０  （ｔ，  Ｊ＝５．９０  Ｈｚ，  １
Ｈ）  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３４  −  ８．５８
（ｍ，  ４  Ｈ）  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝９．１６，  ４．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ
）  ７．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝８．７２，  ３．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６３  （
ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  ４．７７  （ｄ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３
７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −６２．９９  （ｓ，  ３  Ｆ）  −
７８．５０  （ＴＦＡ，  ｓ，  ４  Ｆ）  −１３６．３４  （ｓ，  １  Ｆ）。
【０６９８】
実施例６０：（Ｓ）−３−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−５−イル）シクロヘキシル）メチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−
ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：
【０６９９】
【化１３８】
2020203925.tif 000163
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）メチルカルバメートの合成。テトラヒドロ
フラン中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（９．２ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ
）および５ｍｌの乾燥ＴＨＦを−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（４−
オキソ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，
４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物をアルゴン下、−７８℃で１．５時
間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スル
ホンイミド）（１．５７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、その反応混合
物を３時間にわたって−７８から５℃まで撹拌した。その反応混合物を２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ
水溶液でクエンチし、エーテルで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した
。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、トリフレート中間体を
淡黄色油状物として得、次いでそれをジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させた。
これに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで
、その反応溶液を、アルゴンを用いて脱気した。次いで、ジクロロメタンとの［１，１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１
）（０．３６ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェ
ロセン（０．２４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７３ｇ，１７．６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を８０℃で一晩加熱した。冷却し、その反応混合
物をシリカゲルパッドで濾過し、過剰量のＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をブライン、次い
で、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物を、２５／７５のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン類で溶出される小型のシリカゲルカラムに載せ、濃縮した。次いで、その粗生
成物をＨＰＬＣで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）メチ
ルカルバメートを淡黄色油状物として得た（０．６６ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．９４分
；ＭＨ＋２３８．００（生成物−Ｂｏｃ）および３６０．００（Ｐ＋Ｎａ）．１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．７６  −  ６．８８  （
ｍ，  １  Ｈ）  ６．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ２．８２  （ｔ，  Ｊ＝６．
０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．０２  −  ２．１８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．８５  −  
１．９９  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６３  （ｄ，  Ｊ＝４．７７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １
．３７  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．１８  （ｓ，  １３  Ｈ）。
【０７００】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
イル）シクロヘキサ−３−エニル）メチルカルバメートの合成。５−ブロモ−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（１４０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、［４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シク
ロヘキサ−３−エニルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，
０．５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）の混合物を１０分間脱気し
た。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ，０．
０６ｍｍｏｌ）、および水（１．０ｍＬ）中のリン酸カリウム（５０４ｍｇ，２．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に３０分間加熱した。その反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２×）。有機相を分離し、乾燥し、濃縮
した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ア
ミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エニル）
メチルカルバメートを得た（７６ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．１５分；ＭＨ＋３４４．
００。
【０７０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
イル）シクロヘキシル）メチルカルバメートの合成。メタノール（５ｍＬ）中の、［４−
（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロヘキサ−３
−エニルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ
）および二酸化白金（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて脱気し
、次いで、水素で満たし戻した（３×）。その反応物を水素バルーン下、室温で一晩撹拌
した。次いで、固体を濾別した。濾液を濃縮した。その粗ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−
アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチルカ
ルバメート（４５ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣＭ
Ｓ：ＲＴ  １．０７分（１０＿９０＿２ｍ法）；ＭＨ＋２４６．００（Ｐ−Ｂｏｃ）。
【０７０２】
５−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−３−アミンの合成。［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−
５−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２．０ｍＬ，０．０３１ｍｏｌ）およびトリフ
ルオロ酢酸（０．２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その反応
物を、メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で中和し、次いで溶媒を除去した。その粗生成物（３
０ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．
４５分；ＭＨ＋２４６．００。
【０７０３】
（Ｓ）−３−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イ
ル）シクロヘキシル）メチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。ジメチルスルホキシド（１．０
ｍＬ）中の、５−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ
］ピリジン−３−イルアミン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３−フル
オロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エ
チル］−アミド（８７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．０５５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、その反応
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥
し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−３−（（４−（
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチ
ルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン
−２−カルボキサミドを得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．２９分；ＭＨ＋５３２
．００；）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ｐｐｍ  １
１．５９  −  １２．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ９．３９  −  ９．５７  （ｍ，  １  
Ｈ）  ９．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２８，  ３．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７３  
（ｓ，  １  Ｈ）  ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．８１，  １．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ
）  ７．９０  −  ８．０８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４５  −  ７．５７  （ｍ，  １
Ｈ）  ７．３２  −  ７．４４  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １
Ｈ）  ５．０３  −  ５．２１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．
５６，  ７．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．６４  −  ２．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ２
．０５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  １．５７  −  １．９３  （ｍ，  ８  Ｈ）  １
．３６  −  １．５５  （ｍ，  ５  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  −１３９．０１  −  −１３８．７１  （ｍ，  １  Ｆ）
，  −１４１．６０  −  −１４１．３０  （ｍ，  １  Ｆ）。
【０７０４】
実施例６１：（Ｓ）−２−（（（１−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−
４−イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル
）ニコチンアミド：
【０７０５】
【化１３９】
2020203925.tif 000164
５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（０．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ピペリジン
−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５５ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９
４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の固体混合物を脱気し、磁力で撹拌しながら窒素を流した。それ
に注射器でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた後、２−イ
ソブチリル−シクロヘキサノン（０．０４８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃に
一晩加熱したところ、ＬＣ−ＭＳは、もはや出発物質が存在しないことおよび所望の生成
物が主に形成されたこと（０．８１分，ＥＳ＋／３０８．２０）を示した。室温に冷却し
、ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＤＣＭ中の０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を薄茶色のシロッ
プ状物として得た（注：そのシリカゲルカラムから現れた出発物質は、その反応混合物に
対する出発物質の溶解性の乏しさに起因し得、上清についてのＬＣ−ＭＳは、残留する固
体の出発物質を捕えなかった）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  
ｐｐｍ  １．２５  −  １．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４３  （ｓ，  ９  Ｈ）  １
．６１  （ｄ，  Ｊ＝１８．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．７７  （ｄ，  Ｊ＝１４．０
５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．７０  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．３０，  ２．５１  Ｈｚ，  ２
Ｈ）  ３．０３  （ｔ，  Ｊ＝６．２７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝
１２．５５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．０５  −  ４．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７３
（ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０３，  １．５１  Ｈｚ
，  ２  Ｈ）  ７．８０  −  ８．０８  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０７０６】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）および塩化メチレン（０．９ｍＬ，０．
０１ｍｏｌ）中の［１−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメ
チル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ，０．０００３２ｍｏｌ）
の溶液を室温で３０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した（０．１２
分，ＥＳ＋／２０．８．０）。濃縮することにより、粗生成物をさらに精製することなく
ＴＦＡ塩として得た。
【０７０７】
ジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ，０．００９ｍｏｌ）中の５−（４−アミノメチル
−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ，０．０００２
４１ｍｏｌ）の上記ＴＦＡ塩の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２
６ｍＬ，０．０００７２４ｍｏｌ）を加えた後、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ
）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（６９．３ｍｇ，０．
０００２４１ｍｏｌ）を加えた。その反応物を９０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは
、反応の完了を示した（１．２４分，ＥＳ＋／４７５．２）。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ
および水で後処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用い
てシリカゲルカラムにおいて精製することにより、所望の生成物を黄色固体として得た（
４ｍｇ，３％）。ＭＳ：ＥＳ＋／４７５．２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ
Ｃｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．３１  −  １．４９  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６０  （ｄ，
Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．８６  （ｄ，  Ｊ＝１２．３０  Ｈｚ，  ３  
Ｈ）  ２．７３  （ｔ，  Ｊ＝１２．０５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．３３  −  ３．５６
（ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９８  −  ４．０７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ５．１２  −  ５．
２７  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０
４  （ｔ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９１，  
５．６５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７
．６２  −  ７．７３  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝１．５１  Ｈｚ，  
１  Ｈ）  ８．４３  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．８８  −  ９．０９  （ｍ，  １  Ｈ）  
９．００  （ｔ，  Ｊ＝１．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．２５  −  ９．２６  （ｍ，
１  Ｈ）。
【０７０８】
実施例６２：（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル
）−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−イル）ベンジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：
【０７０９】
【化１４０】
2020203925.tif 000165
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
の合成。酢酸（１０ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒ
ド（２．０ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、そ
の混合物を０℃で一晩撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２×）、ブ
ライン、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮した。その粗生成物（１５３ｍｇ，純度約６０％）をさらに精製することなく次の工
程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．０９分，ＭＨ＋２４１．５。
【０７１０】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、６−シアノ−３−［４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピラジン−
２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（
１８１ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−３−イル）−ジメチル−アミン（１４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、
１０分間脱気し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（０）（１９．４
ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．７３ｍＬ，０．８７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５×）。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、濃縮した。次いで、その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物
３７ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．８２分；ＭＨ＋５５４．２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．４５  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．
７５  （ｔ，  Ｊ＝５．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈ
ｚ，  １  Ｈ）  ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ
，  １  Ｈ）  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６９  （ｄ，
Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．９２，  ７．９
１，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ
）  ７．３３  −  ７．４０  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ
）  ５．１２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．６２  −  ４．８
４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０５  （ｓ，  ６  Ｈ）  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝７．０３
Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
ｐｐｍ  −１３８．９９  −  −１３８．７３  （ｍ，  １  Ｆ），  −１４１．５９  
−  −１４１．３１  （ｍ，  １  Ｆ）。
【０７１１】
実施例６３：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−２−｛［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−
イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド：
【０７１２】
【化１４１】
2020203925.tif 000166
５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−カルボニ
トリル：１，４−ジオキサン（１．７０ｍＬ）中の、５−ブロモ−ピラジン−２−カルボ
ニトリル（０．０７８ｇ，０．０００４２ｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン（１０２ｍｇ，０．０００４１６ｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて５分間脱気
した。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（０）（２２ｍｇ，
０．００００３３ｍｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．
９０ｍＬ，０．００１１ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分
間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残渣を、溶離剤として塩化メチレン中の０〜１０％メタノールを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィで精製した。２３ｍｇ（２５％）の生成物を単離した（塩化メチレ
ン中の１０％メタノールにおいてＲｆ＝０．４６）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２２
．９２。
【０７１３】
５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［５
−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−イルメチル］
−アミノ｝−ニコチンアミド。ラネーニッケル触媒（およそ５０ｍｇ）をメタノールで５
回洗浄した。メタノール中の２．０Ｍのアンモニア（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の
５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−カルボニト
リル（０．０１４４ｇ，０．０６４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を短時間減
圧にし、次いで、水素（バルーン）下で９０分間撹拌した。その混合物をメタノールで希
釈し、次いで、ＰＴＦＥフィルターで濾過した。次いで、そのフィルターをＡＣＮで洗浄
し、次いで、ＡＣＮ−ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。そのサンプルをメタ
ノールで希釈し、蒸発させた（繰り返し）。残渣をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）に溶かし、
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−ニコチンアミド（２２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時
間撹拌した。その反応物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製するこ
とにより、１．４ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た（３．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ＋）：４９３．９０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １
３．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９２  （
ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６
５，  ８．４１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９１  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ５．１３  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈ
ｚ，  ３Ｈ）．  １分子あたり０．２ＴＦＡ。
【０７１４】
実施例６４を、実施例６３と一致した様式で合成した。
【０７１５】
実施例６５：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−
イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド：
【０７１６】
【化１４２】
2020203925.tif 000167
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（
Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。ジメチルスルホキ
シド（８．５ｍＬ）中の５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ
−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．４００ｇ，０．００１３９ｍｏｌ）の撹
拌溶液に、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（４０１ｍｇ，０．００
２８１ｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，０．０
０７５ｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜５０％酢酸エチルを用いる
シリカゲルクロマトグラフィで精製した。４９２ｍｇ（８６％）の生成物を単離した（１
：１のヘキサン類／酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．７９）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
４０９．９０。
【０７１７】
５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［６
−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］
−アミノ｝−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｂ］ピリジン（４３ｍｇ，０．０００１８ｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて
５分間脱気した。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（７
ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
０．３０５ｍＬ）を加えた。容器を減圧にし、Ａｒ下で撹拌した。その反応物を密閉し、
撹拌し、マイクロ波で１２０℃に３０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ３（＋飽和ＮａＣｌを加えることによりエマルジョンを減少させる）
で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。水性の洗浄液の各々を塩化メチレン
で抽出し、有機物を併せた。有機物を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分
取ＨＰＬＣで精製した。４５ｍｇ（６０％）の生成物をＴＦＡ塩として単離した。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．９０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ
６）  δ  ９．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｄ，
Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  １．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７６，  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ５．６５，  ８．４１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７８
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  
４．６６  −  ４．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈ
ｚ，  ３Ｈ）．  １分子あたり０．９ＴＦＡ。
【０７１８】
実施例６６：２−｛［６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（
４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド：
【０７１９】
【化１４３】
2020203925.tif 000168
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（０．５００ｇ
，２．３５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５９８ｇ，２．
７４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．０ｍＬ）中で撹拌した。その撹拌した混合物に、４−
ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で
撹拌した。３時間後、その反応物を蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中
の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、
生成物（１：１のヘキサン類／酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．２７）を３２８ｍｇの収量
（４５％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）：２１２．９０／２１４．８０。
【０７２０】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸。バイアルに
、（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１２ｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト
）ジボロン（０．２１６ｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２７７ｇ，
２．８２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５３ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およ
び１，２−ジメトキシエタン（２．５８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
．２９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を減圧にし、次いで、Ａｒでパージした（×５）
。その反応物をＡｒ下で密閉し、およそ２時間（３０分間隔で）１１０℃にマイクロ波で
加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をそのまま
次の反応において使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７９．００。
【０７２１】
実施例６７〜６８を実施例６６と一致した様式で合成した。
【０７２２】
実施例６９：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５
−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドの合成：
【０７２３】
【化１４４】
2020203925.tif 000169
（２−クロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル。（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンアミン塩化水素塩（０．５０１ｇ，２．
７８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６７５ｇ，３．０９ｍ
ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン（１２．０ｍＬ）中で撹拌した。これに、トリエチルアミン（１９４０μＬ，１３．
９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で３日間撹拌した。可溶化を容易にするためにそ
の反応物をＤＭＦで希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として
塩化メチレン中の０〜５０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した
。２１２ｍｇを単離した（３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３．９。
【０７２４】
［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５−イル
メチル］−カルバミン酸。１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ，０．０４５ｍｏｌ）中の、
クロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．
２１２ｇ，０．０００８７０ｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３
６ｍｇ，０．０００９６１ｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて５分間脱気した。次いで
、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（６０．０ｍｇ，０．０００
０８９９ｍｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ
，０．００２４０ｍｏｌ）を加えた。その容器を再度脱気し、Ａｒ下で密閉した。その反
応物を撹拌し、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。
有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン
類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。１７７
ｍｇ（６２％）の生成物を単離した（酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．４５）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．００。
【０７２５】
５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［２
−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５−イルメチル
］−アミノ｝−ニコチンアミド。塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ
酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌した。その混合物を加圧
下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、蒸発させた。２回繰り返す。残渣をジメチルス
ルホキシド（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６μＬ
，１．０１ｍｍｏｌ）および５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フル
オロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（５３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応物にトリフルオロ酢酸（１５０μＬ，１
．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。画分を併せ、溶媒を
蒸発させた。残渣をさらに、ヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲル
クロマトグラフィで精製することにより、生成物を４６．７ｍｇの収量（５１％）で得た
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．９０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ  １３．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．４６  （ｄ，  Ｊ  
＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ９．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ８
．４１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  
５．１０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．７
９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  １分
子あたり０．３ＴＦＡ。
【０７２６】
実施例７０：２−｛４−［５−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−ピラジン−２
−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニ
ル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：
【０７２７】
【化１４５】
2020203925.tif 000170
［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１．０
０２ｇ，３．９６２ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル（０．７４３ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９９ｇ，０．５
２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）およびトリエチルアミン（５
．６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反応物を減圧にし、Ａｒで満たした。５回
繰り返す。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５０ｇ，０
．２１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を密閉し、Ａｒ下で撹拌し、１２０℃に１５分間
加熱した（マイクロ波）。その反応物をＤＭＦで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発乾固させ
た。残渣を、溶離剤として塩化メチレン中の０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィで精製した（５％メタノール／塩化メチレンにおいてＲｆ＝０．１９）。
７１７ｍｇ（５５％）の生成物を単離した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２６．９０．
３。
【０７２８】
［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル。［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−
プロパ−２−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０７ｇ，０．３
２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、反応容器を減圧にし、次いで、
窒素で置き換えた。二酸化白金（５ｍｇ，推定）を加え、反応容器を減圧にし、次いで、
水素で置き換えた。その反応物を水素のバルーン圧力下、室温で一晩撹拌した。その反応
物をＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、蒸発させることにより、生成物を１１８ｍｇ
の収量（＞１００％，粗）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３２．９０。
【０７２９】
３−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−
フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル
］−ピラジン−２−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，
４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−
フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（１６３．２ｍｇ，０．
０００３２６１ｍｏｌ）および［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）
−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ，０．０００３２
６ｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム
（０）（２２ｍｇ，０．００００３３ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（０．８０ｍＬ，０．０００９６ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１
２０℃に１０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和塩
化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗
生成物を、溶離剤として塩化メチレン中の０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルクロ
マトグラフィで精製することにより、所望の生成物を５６ｍｇ（２７％）の収量で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２５．００。
【０７３０】
２−｛４−［５−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル］−ベ
ンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル
］−ニコチンアミド。（３−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−
１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝
−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（０．０５６ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０ｍＬ）お
よびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を２８ｍｇの収量でＴＦ
Ａ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２５．００）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  
１Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７
．３７  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０８  （
ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５
２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  −  ２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．２２  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子あた
り１．６ＴＦＡ。
【０７３１】
実施例７１〜９５を、適切なアルキンおよびボロネートエステルを用いて実施例７０と
一致した様式で合成した。Ｓｕｚｕｋｉカップリングの生成物がｔＢｕカルバメートでな
いとき、脱保護工程（最後）を省略した。
【０７３２】
実施例９６〜１５７を、実施例４１と一致した様式で合成した。
【０７３３】
実施例１５８：（Ｓ）−２−（４−（５−アミノ−６−（３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル）ピラジン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロ
フェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：
【０７３４】
【化１４６】
2020203925.tif 000171
［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０
ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その
反応物を蒸発乾固させ（３×塩化メチレンと共沸した）、メタノール（２．００ｍＬ）お
よび酢酸（０．２００ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（２７ｍｇ，０．９０ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）
を加え、その反応物を室温で撹拌した。４日後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶
かし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、１，４−ジオキサン（１．５
ｍＬ）中の５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２
−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（１４１ｍｇ，０．０００２８２ｍｏｌ）とともに
溶解させた。その反応物を、減圧にすることによって脱気し、次いで、Ａｒで置き換えた
（×５）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０
０００４２ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ，０
．０００７３ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した
。その反応混合物を蒸発させ、次いで、ＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製
することにより、所望の生成物を４９ｍｇの収量でビス−ＴＦＡ塩として得た（２５％）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５３．００；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  
＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  ８．４
１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．
１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝
７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ３．１０  −  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７
Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０
３  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  
３Ｈ）。１分子あたり２．２ＴＦＡ。
【０７３５】
実施例１５９：２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ
）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−
トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成：
【０７３６】
【化１４７】
2020203925.tif 000172
（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。水素化ナトリウム／鉱油（６０：４０，水素
化ナトリウム：鉱油，０．１０５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を、ヘキサン類で２回洗浄し、
次いで、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした。これに、（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５０ｇ，１．８７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で５分間撹拌し、その時点で反応物はゲル状物
になっていた。テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−
アミン（０．２３５ｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を５０℃で
２．５時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた
。次いで、その全体を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で（ｉｎ  ｖａｃｕｏｌ）濃縮した。その粗生成物を、溶離
剤としてヘキサン類中の０〜７０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィで精製した。１６０ｍｇ（４８％）の生成物を単離した（１：１ヘキサン類／酢酸エチ
ルにおいてＲｆ＝０．４８）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．８０。
【０７３７】
（Ｒ）−３−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイ
ル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−
ピラジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル
アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（８７ｍｇ，０．０００１７ｍｏ
ｌ）および（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５３ｇ，０．０００１５ｍｏ
ｌ）の溶液を減圧にすることによって脱気し、Ａｒで置き換えた（５×繰り返す）。ビス
（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．００００２４ｍｏ
ｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ，０．０００４２ｍ
ｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２５分間加熱した。その反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の０
〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、所望
の生成物を５５．ｍｇ（５６％）の収量で得た（１：１ヘキサン類／酢酸エチルにおいて
Ｒｆ＝０．２８）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７
（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  
＝  １０．５４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．７４  −  ７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  −  ７．５７  （ｍ，
２Ｈ），  ７．３８  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  
８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６２  −  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  
−  ５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ３．４３  −  ３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ
），  １．４９  （ｂｒ．  ｓ．，  ９Ｈ）。
【０７３８】
２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピラジン−
２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメ
チル−ニコチンアミド。（Ｒ）−３−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ
−フェニルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メ
チル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（０．０５５ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ
）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その
反応物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を２７．５
ｍｇの収量で（４２％）ビス−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６８
．５２．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５２  （ｓ
，  １Ｈ），  ９．００  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ８．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  
１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９１
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  
＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３
１  −  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ）。１分
子あたり１．６ＴＦＡ。
【０７３９】
実施例１６０〜１７３を、実施例１５９と一致した様式で合成した。
【０７４０】
実施例１７４：２−［４−（４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ
−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：
【０７４１】
【化１４８】
2020203925.tif 000173
５−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンの合成
は、ＷＯ２００７０５６１７０Ａ２に記載されている。７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンの合成は、ＷＯ２００７０５６１７０Ａ２
に記載されている。
【０７４２】
２−［４−（４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル
）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−
エチル］−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中の、５−ブロモ−ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（０．０５６２ｇ，０．
２６４ｍｍｏｌ）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−
エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１４５ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ
）の溶液をアルゴン下で脱気した（５×）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．０１９４ｇ，０．０２９０ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナト
リウム水溶液（０．６６０ｍＬ，０．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン
下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を酢酸
エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、所
望の生成物をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７．２；１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８１  −  ８．８７  （ｍ，  
１Ｈ），  ８．４７  −  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２
．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．３８  −  ７．４４  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ
＝  ２．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  −  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．
８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分
子あたり２ＴＦＡ。
【０７４３】
実施例１７５〜１８１を、実施例１７４と一致した様式で合成した。
【０７４４】
実施例１８２：３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５
−イル）−ベンジルアミノ］−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（
３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成：
【０７４５】
【化１４９】
2020203925.tif 000174
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル。ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、
シアン化ナトリウム（７．７ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびシアン化銅（Ｉ）
（１４．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３
，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３９．５ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶
液を、添加漏斗を通して２０分間にわたって１２０℃で加えた。その反応物を１２０℃で
一晩加熱した。完了したとき、その反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた
残渣を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ブラ
イン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得
られた粗生成物を、ヘプタン中の１０％酢酸エチル（４Ｌ）およびヘプタン中の２０％酢
酸エチル（８Ｌ）で溶出するカラムクロマトグラフィ（６００ｇのシリカゲル）で精製す
ることにより、表題化合物を得た（１６ｇ，５２％収率）。ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋）：１９７
．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０  （ｓ，  １
Ｈ），  ８．３９  （ｂｓ，  ２Ｈ）。
【０７４６】
６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル。ジクロロメタン（５２０ｍＬ
）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１３．０ｇ，６５．３ｍ
ｍｏｌ，１．０当量）の懸濁液に、ジクロロメタン中の四塩化チタンの１．０Ｍ溶液（６
５．３ｍＬ，６５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、０
℃で亜硝酸ｔ−ブチル（２０．２ｇ，１９６ｍｍｏｌ，３．１当量）を加えた。加えた後
、その反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。完了したとき、その反応混合物を
水（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡｎａＬｏｇｉｘ（Ｓ
Ｆ４０−１１５ｇ）カラムにおいて精製した。その精製のために利用された勾配は、５分
間にわたる均一濃度の（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）ヘプタン類、それに続く、２０分間にわた
るヘプタン類中の１５％酢酸エチルへの勾配だった。純粋な画分を併せ、減圧下で濃縮す
ることにより、表題化合物を得た（１２．０ｇ，８５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋
）：２１７．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｓ
，  １Ｈ）。
【０７４７】
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン。エタノール（２０
０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（９．６ｇ，４３．
９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（８．８ｇ，１７６ｍｍｏｌ，
４．０当量）を加え、その反応物を一晩８０℃に加熱した。完了したとき、その反応混合
物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ（
３０ｍＬ）と共に摩砕することにより、表題化合物を得た（６．５ｇ，６９％収率）。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１３．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ  ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ  １２．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４
（ｂｓ，  ２Ｈ）。
【０７４８】
３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ベン
ジルアミノ］−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフル
オロ−フェニル）−エチル］−アミド。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラ
ジン−３−イルアミン（０．０６９９ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３−
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
ベンジルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フ
ェニル）−エチル］−アミド（０．２００ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサ
ン（１．７ｍＬ）に溶かした。その反応混合物を減圧にし、Ａｒで置き換えた（５×）。
水（０．４２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）中のリン酸カリウム一水和物（０．１６５ｇ，０．７
１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を再度減圧にし、Ａｒで置き換えた（２×）。次
いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６０ｇ，０．
０２３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を密閉した。その反応混合物をマイクロ波で１２
０℃に９０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、次
いで、ブライン（２×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発乾
固させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を黄色固体として得
た（６６．２ｍｇ，３８．５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６．９；１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  
９．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３１  −  ９．３６  （
ｍ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．
１３，  ７．９１，  １２．０５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．
５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  
７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  −  ５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  
−  ４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．５４  （ｍ，  ３Ｈ）。１分子あ
たりＴＦＡはなかった（親）。
【０７４９】
実施例１８３〜１８４を、実施例１８２と一致した様式で合成した。
【０７５０】
実施例１８５：２−［４−（５−アミノ−６−ピロリジン−３−イルメチル−ピラジン
−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フ
ェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成。その反応物に、塩化メチレン（３．０ｍＬ
）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）中の３−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−
シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリ
ジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イルメチル｝−ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を
溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その反応物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣ
で精製することにより、生成物を３３．３ｍｇの収量（３７％）でトリ−ＴＦＡ塩として
得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５１．００．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．
０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  −  ８．７７  （ｍ，
２Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，
８．６６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｑｕｉｎ，
Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．４４  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  −  ３．３４  （
ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．９
２
（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６５，  １０．４２  Ｈｚ，  
１Ｈ），  １．５９  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７
．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子あたり２．６ＴＦＡ。
【０７５１】
実施例１８６〜１８７を、実施例１８５と一致した様式で調製した。
【０７５２】
実施例１８８：２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１
−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−
（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：
【０７５３】
【化１５０】
2020203925.tif 000175
［（Ｒ）−１−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−
イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）
中の（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９
８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．１２
１ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，
０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、マイクロ波で１５０℃に３時間加熱した
。その溶液をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合
物を固体として得た。１３８ｍｇ（７８％）が単離された。３：１ヘキサン類／酢酸エチ
ルにおいてＲｆ＝０．０８。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．９０／３７３．９０。
【０７５４】
（（Ｒ）−１−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−
フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）
−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ
）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミ
ド（７６ｍｇ，０．０００１５ｍｏｌ）および［（Ｒ）−１−（３−アミノ−６−ブロモ
−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（０．０４６ｇ，０．０００１２ｍｏｌ）の溶液を減圧にすることによって脱気し、
Ａｒで置き換えた（５×繰り返す）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム
（０）（９．４ｍｇ，０．００００１４ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（０．３５ｍＬ，０．０００４２ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で
１２０℃に２５分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和
塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その
粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜７５％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロ
マトグラフィで精製することにより、所望の生成物を６９ｍｇ（８４％）の収量で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６６６．００。
【０７５５】
２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピラ
ジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ
−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。その反応物に、塩化メチレン（３．０ｍＬ）
およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−｛３−アミノ−６−［４−
（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル
］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ピペ
リジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６９ｇ，０．１０
ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その反応物を蒸発乾固させた。残渣を
分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を５５．０ｍｇの収量（６６％）でビス−Ｔ
ＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６６．００．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ７．
８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５
．７７，  ８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｑ
ｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １２．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  −  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  
２．９４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８４  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  
１．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，
３Ｈ）。１分子あたり２．２ＴＦＡ。
【０７５６】
実施例１８９〜１９９を、実施例１８８と一致した様式で、適切なＮ−Ｂｏｃ−ジアミ
ンおよびボロネートエステルから合成した。
【０７５７】
実施例２００：２−｛４−［５−アミノ−６−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ
）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−
トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成：
【０７５８】
【化１５１】
2020203925.tif 000176
［２−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−１，１−ジメチル−
エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。８−キノリノール（０．０２９０ｇ
，０．２００ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．２５３ｇ，１．
００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム一水和物（０．４６０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をス
クリューキャップバイアルに加え、トルエン（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を脱気
し、Ａｒで置き換えた（３×）。その反応混合物にヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９０ｇ，０
．１００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を再度脱気し、Ａｒで置き換えた（２×）。そ
の反応混合物に、トルエン（１ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．１８９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた
。その反応混合物をアルゴン下、１１０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ
で希釈し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜１
００％酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を得た（１０．８ｍｇ，３％収率
）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６１．０７。
【０７５９】
｛２−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジ
ン−２−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル。１，４−ジオキサン（０．５２９ｍＬ）中の、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．０２５２ｇ，０
．００００４８８ｍｏｌ）および［２−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル
オキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．
００９８０ｇ，０．００００２７１ｍｏｌ）の溶液を、減圧にすることによって脱気し、
Ａｒで置き換えた（５回繰り返す）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム
（０）（０．００１８１ｇ，０．００２７１ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１５４μＬ，０．０００１８４ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイク
ロ波で１２０℃に２５分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで
、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した
。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィで精製することにより、生成物を１５．７ｍｇの収量で得た（８６．４％）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７０．４７。
【０７６０】
２−｛４−［５−アミノ−６−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−ピラジン−
２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメ
チル−ニコチンアミド。｛２−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェ
ニルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝
−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１５７ｇ，０．０２３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹
拌した。その反応物を蒸発乾固させた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣで精製す
ることにより、生成物を２．９ｍｇの収量（１８％）でモノ−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７０．１６．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ
）  δ  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．００，  ２
．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  −  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄｄ，  
Ｊ  ＝  ３．０１，  ４．８９，  ９．１６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  −  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．
７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ６Ｈ）。１
分子あたり１．４ＴＦＡ。
【０７６１】
実施例２０１：（Ｓ）−２−（４−（６−アミノ−５−カルバモイルピリジン−３−イ
ル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコ
チンアミドの合成：
【０７６２】
【化１５２】
2020203925.tif 000177
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２６５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，５．０当量）、ＴＥＡ（５０
５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，５．０当量）およびＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，
２．０当量）を加えた。その反応混合物を４５℃で３０分間撹拌した。その混合物を室温
に冷却し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、残渣をＥＡで抽出した（３０ｍＬ＊３
）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をシリ
カゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製することにより、化合物２−アミノ−５−ブ
ロモニコチンアミドを黄色固体として得た（５４ｍｇ．収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ＋）：２１５．９；１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  
８．１４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．３８  （ｂｒ，  ２Ｈ）。
【０７６３】
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）
エチル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンジルアミノ）ニコチンアミド（１６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１
当量）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモニコチンアミド（６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，
１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１当
量）、およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，２．０
当量）の溶液を加えた。その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温に
冷却し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、残渣をＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３）
。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をシリカ
ゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製することにより、（Ｓ）−２−（４−
（６−アミノ−５−カルバモイルピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（８
０ｍｇ．収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０．２．ＨＰＬＣ：９０．５
７％．１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．３３  （ｓ，  
１Ｈ），  ９．０１−９．００  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．
４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  
８．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７
．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１−５．０
７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４６−１．４５  （ｍ，  ３
Ｈ）。
【０７６４】
実施例２０２〜２２１を、実施例２０１と一致した様式で、適切なアミンおよびボロネ
ートエステルから合成した。最後の工程として酸性の脱保護が必要だった。これらの反応
に対しては、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェ
ニル）−エチル］−アミド［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］
−アミドの合成との類似性によって、アミドカップリング工程において、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の代わ
りに使用したことに注意されたい。これらの化合物に対しては、５−（１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルの合成との類似性に
よって、Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程を、触媒としてビス（トリシクロヘキシルホスフ
ィン）パラジウム（０）を用いて行ったことに注意されたい。
【０７６５】
実施例２２２：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル
］−２−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベン
ジルアミノ｝−ニコチンアミドの合成：
【０７６６】
【化１５３】
2020203925.tif 000178
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エタノール。エタノールアミン（１
．９２ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（０．６１２ｇ
，３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて１７０℃に２時間加熱し
た。室温に冷却した後、その反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。併せ
た有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン）で精製することにより、表題化合物を白
色固体として７１％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１６．９／２１８．９
。
【０７６７】
５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛４−
［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジルアミノ｝−
ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）中
の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベン
ジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１０７６ｇ，０．２１５０ｍｍｏｌ）および２−（
５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エタノール（０．０５６０１ｇ，０．２５８
０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。次いで、ジクロロメタンとの［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０１
５７ｇ，０．０１９２ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５３８ｍ
Ｌ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で加熱した。３時間後、その混合
物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ
８．８０  −  ８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４３  −  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ
），  ８．２５  −  ８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  −  ８．２５  （ｍ，  
１Ｈ），  ８．０３  −  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．６０  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  −
７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  −  ７．２１  （ｍ，  Ｊ  ＝  ０．５０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  −  ５．２
２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０
．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）
。１分子あたり２ＴＦＡ。
【０７６８】
実施例２２３〜２２４を、実施例２２２と一致した様式で調製した。
【０７６９】
実施例２２５：５−シアノ−２−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ
）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フ
ェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：
【０７７０】
【化１５４】
2020203925.tif 000179
Ｎ’−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−
ジアミン。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４０ｍＬ，０．９９８８ｍｍ
ｏｌ）を、１−ブタノール（３．００ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）中の、２，５−ジブロモ
−ピラジン（０．２３７６ｇ，０．９９８８ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジアミン
、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．１０２０ｇ，０．９９８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混
合物をマイクロ波で３０分間１６０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷却
し、酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮
した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン中の０〜１０％ＭｅＯ
Ｈ）で精製することにより、Ｎ’−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−プロパン−１，３−ジアミンを３４％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
２６０．２。
【０７７１】
５−シアノ−２−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ピラジン−
２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ，６４．６ｍｍｏ
ｌ）中の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２
−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１３０ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）およびＮ’
−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミ
ン（０．０８０８ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。次いで、ジ
クロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（ＩＩ）錯体（０．０３８０ｇ，０．０４６５ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸ナ
トリウム水溶液（０．６５０ｍＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を７
０℃で加熱した。３時間後、その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈し、水で洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物
をＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５
３．３２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８１  −  ８．
８５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８
．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２
．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．８２  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ）
，  ７．０４  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６  −  ５．２２  （ｍ，  １
Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５３
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１
５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  −  ２．１１  （ｍ，
２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子あたり２Ｔ
ＦＡ。
【０７７２】
実施例２２６〜２２８を、実施例２２５と一致した様式で調製した。
【０７７３】
実施例２２９：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（５−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）ピラジン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル
）ニコチンアミドの合成：
【０７７４】
【化１５５】
2020203925.tif 000180
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメ
チル−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０１７８ｍＬ，２８
．８０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１６．３５５ｍＬ，２３０．４６ｍｍｏ
ｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチ
ル−ニコチンアミド（２．０２０４ｇ，５．７６１５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン；塩
酸塩（１．５５３２ｇ，５．７６１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を８０℃で加
熱した。３時間後、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム、水およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を８４％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ＋）：５４８．２。
【０７７５】
２−［４−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−（３，４−
ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３７．３ｍＬ，０．４８２ｍｏｌ）中の、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベ
ンジル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（２．６４
ｇ，０．００４８２ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（０．９３３ｇ，
０．００４８２ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で１０分間脱気した。ジクロロメタンとの
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯
体（０．３５３ｇ，０．０００４３２ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１２．０ｍＬ，０．０１４５ｍｏｌ）を加え、その反応物を油浴内において７０
℃で加熱した。３時間後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水および飽和
塩化アンモニウム溶液で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮乾固させた。その粗生成物を、ヘキサン類中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出され
るシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ＋）：５３４．２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  
９．３０  −  ９．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  
（ｄ，  Ｊ  ＝  １．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．４４  （ｍ，  ２
Ｈ），  ７．１５  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．
７７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０７７６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（５−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）ピラジン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミ
ドの合成：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１０ｍＬ，０．０６３４ｍｍ
ｏｌ）を、１−ブタノール（２．００ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）中の、２−［４−（５−
クロロ−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジ
ル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（０．０２８ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）
およびエタノールアミン（０．００３８３ｍＬ，０．０６３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた
。その混合物をマイクロ波で１７０℃に３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析
によって、その反応が完了していないことが示された。したがって、その混合物をマイク
ロ波で１８０℃にさらに４５分間加熱した。なおもその反応は完了していなかった。した
がって、０．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、その反応物を１時間
間隔でマイクロ波で１８０℃に加熱したところ、ＨＰＬＣによって完了がモニターされた
。次いで、その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３×）。有
機相を減圧下で濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物をＴＦＡ
塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５９．４；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８１  −  ８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  −  
８．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  −  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  
−  ８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８
０  −  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７
．０４  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  −  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），
４．７５  −  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５６
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  １Ｈ），  １．５
６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子あたり１ＴＦＡ。
【０７７７】
実施例２３０〜２３１を、実施例２２５と一致した様式で調製した。
【０７７８】
実施例２３２：２−［４−（５−アミノ−６−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−
イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル
）−エチル］−ニコチンアミドの合成（Ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ）：
【０７７９】
【化１５６】
2020203925.tif 000181
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート（２．３６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０．９ｍＬ，２．７０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（３．２６９ｍＬ，１８．７７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カ
ルボン酸（０．９００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．３０６
１ｇ，３．７５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を室温で７２時間撹拌し、その
後、それを酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。次いで、有機相を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することにより、表
題化合物を赤味を帯びた茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４４．８９
。
【０７８０】
６−ブロモ−３−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミン。テトラヒドロフ
ラン（０．６９８４ｍＬ，０．６９８４ｍｍｏｌ）中の１Ｍのテトラヒドロアルミン酸リ
チウムを、テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ，４９．３ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−５
−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（０．１５５６ｇ，０．６３４９ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その反応物を飽
和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することにより、表題化合
物を３８％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３０．８。
【０７８１】
２−［４−（５−アミノ−６−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジ
ルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−
ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（４．５０ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ）中の、５−ブ
ロモ−３−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミン（０．０５５４ｇ，０．２
４０ｍｍｏｌ）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エ
チル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１４４ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）
の溶液（ｓｏｕｌｔｉｏｎ）をアルゴン下で脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．０１７６ｇ，０．０２６４ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭
酸水素ナトリウム水溶液（０．５９９ｍＬ，０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物
をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。次いで、そ
の反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ
、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
５２５．４９．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８１  −  
８．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４６  −  
８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  −  ８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  
−  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０
３  −  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  −  ５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４
．７７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．１
１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子
あたり３ＴＦＡ。
【０７８２】
実施例２３３：２−｛４−［５−アミノ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリ
ジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ
）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：
【０７８３】
【化１５７】
2020203925.tif 000182
４−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３，５−ジブロモピラジン−２−ア
ミン（０．４１６４ｇ，１．６４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジ
ン−１−（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５３４６ｇ，１．７２９ｍｍｏｌ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５１３ｇ，０．０８２
３３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのマイクロ波用チューブにおいて併せた。その混合物をアル
ゴン下で脱気し、次いで、ジメトキシメタン（６．００ｍＬ，６７．８ｍｍｏｌ）および
１．２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応混合物をアルゴン下で脱気し、密閉し、マイクロ波で１３０℃に４５分間加熱した。そ
の混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をシリカゲル上に吸着させ
、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すること
により、表題化合物を６９％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．２１。
【０７８４】
４−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−
フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル
］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（４．５０ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ）中の、４
−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６７９ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）
および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベ
ンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１０５ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴ
ン下で脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２
８ｇ，０．０１９１ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４７８
ｍＬ，０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで
、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、次いで、
酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシ
ュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡＣ）で精製することにより、
表題化合物を５３％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６４９．０。
【０７８５】
２−｛４−［５−アミノ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル
）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−
フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，
６．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．００ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）中の、４−｛３
−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）
−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジ
ン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（０．０６６２ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を３０分間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ
で精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４９．４；１
Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８１  −  ８．８５  （ｍ，
１Ｈ），  ８．７７  −  ８．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７
−  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．
３８  −  ６．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  −  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  
４．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  
３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  −  ２．９８  （
ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子あたり
１ＴＦＡ。
【０７８６】
実施例２３４：２−｛４−［５−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジ
ン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−
フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：
【０７８７】
【化１５８】
2020203925.tif 000183
３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−フェノール。３，５−ジブロ
モピラジン−２−アミン（０．３０４１ｇ，１．２０２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，
５−テトラメチルボロラン−２−イル）フェノール（０．２７７９ｇ，１．２６２ｍｍｏ
ｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６９４８ｇ
，０．０６０１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波用チューブにおいて併せた。その混
合物をアルゴン下で脱気し、次いで、ジメトキシメタン（４．００ｍＬ，４５．２ｍｍｏ
ｌ）および１．２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．００４ｍＬ，２．４０５ｍｍｏｌ）の
溶液を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、密閉し、マイクロ波で１３０℃に４５
分間加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をシリカ
ゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ
）で精製することにより、表題化合物を６０％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）
：２６８．０。
【０７８８】
２−｛４−［５−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］
−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エ
チル］−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，５１．２ｍｍｏｌ）中の
、３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−フェノール（０．０５４２ｇ
，０．２０４ｍｍｏｌ）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニ
ル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１１２ｇ，０．２２４ｍ
ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．０１３５９ｇ，０．０２０３７ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナ
トリウム水溶液（０．５０９２ｍＬ，０．６１１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合
物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。次いで、
その反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をＤＭＳＯに溶解さ
せ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）
：５６０．５．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４６  −  
８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６
−  ７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．
０３  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  −  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  
５．１４  −  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．７８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子あたり２ＴＦＡ。
【０７８９】
実施例２３５〜２３９を、実施例２３４と一致した様式で調製した。
【０７９０】
実施例２４０を、実施例２２５と一致した様式で調製した。
【０７９１】
実施例２４１〜２４２を、実施例２４０と一致した様式で調製した。
【０７９２】
実施例２４３：２−｛４−［５−アミノ−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミ
ノ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４
−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：
【０７９３】
【化１５９】
2020203925.tif 000184
５−ブロモ−Ｎ（３）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチ
ル）−ピラジン−２，３−ジアミン。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．２８
１９ｇ，１．１１５ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イ
ル）−メチルアミン（０．１６０８ｇ，１．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．２３３０ｍＬ，１．３３８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３
．００ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１５０℃に８時間加熱した。そ
の混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することにより、表題化合物を９
３％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０５．２。
【０７９４】
２−（４−｛５−アミノ−６−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−［
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。１，４−ジオキ
サン（４．０ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−Ｎ（３）−（２，２−ジメチル−
［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピラジン−２，３−ジアミン（０．０９８
４ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）（１３５３８−０９４）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−
１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（
０．１４８ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。ビス（トリシクロ
ヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９７ｇ，０．０２９５ｍｍｏｌ）およ
び１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．７３８ｍＬ，０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間
加熱した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物
をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜１００％
ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物を３７％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ＋）：５９７．３８。
【０７９５】
２−｛４−［５−アミノ−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピラジン
−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フ
ェニル）−エチル］−ニコチンアミド。１Ｍの塩化水素水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）中の、２−（４−｛５
−アミノ−６−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−アミ
ノ］−ピラジン−２−イル｝−ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４
−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．０６５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ
）の溶液に加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗
生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５７．３．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｏ
Ｄ）  δ  ８．８０  −  ８．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２
．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  
７．８６  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  
−  ７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１
４  −  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  −  ４
．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２７，  １３．８０  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．５７  −  ３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  
＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１分子あたり１ＴＦＡ。
【０７９６】
実施例２４４〜２４５を、実施例２４３と一致した様式で調製した。
【０７９７】
実施例２４６：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４
−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリ
フルオロメチル−ニコチンアミドの合成：
【０７９８】
【化１６０】
2020203925.tif 000185
２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフ
ルオロメチル−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍＬ
，１．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３３６ｇ，０．
８８５ｍｍｏｌ）を０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）
中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（０．１３３ｇ，０．５９０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を１５分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−１−（４−フル
オロ−フェニル）−エチルアミン（０．０７４６ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、それを減圧下でシリカゲル上に吸着させ、フラ
ッシュクロマトグラフィ（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏａｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン類
中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物を４５％の収率で得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４７．１。
【０７９９】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル
−ニコチンアミド。２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（０．０４１０ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ
）および４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジルアミン（
５３．２ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（０．４９４ｍＬ
，６．９６ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．０５９６ｍＬ，０．４２８
ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で加熱した。４時間後、その反応物を室温に冷却
し、酢酸エチルで希釈した。その混合物（ｍｉｘｕｔｕｒｅ）をＮａＨＣＯ３、水および
ブラインで洗浄した（連続して）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上
に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
で精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５．３；１
Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６９  （ｓ，  １Ｈ）
，  ９．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  
＝  ７．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ８．４８  −  ８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  −  ８．４６  （ｍ，  
Ｊ  ＝  ０．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  −  ８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ８
．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．７１  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．４６  
（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｑｕｉｎ
，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  −  ４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），
１．４８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０８００】
実施例２４７：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−
イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ベンズアミ
ドの合成：
【０８０１】
【化１６１】
2020203925.tif 000186
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００４７４ｍＬ，０．００００６１２ｍｏｌ）お
よび塩化メチレン（２０ｍＬ，０．３ｍｏｌ）中の５−シアノ−２−フルオロ安息香酸（
１．０１ｇ，０．００６１２ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．７７６ｍＬ，０
．００９１８ｍｏｌ）を加え、泡立たなくなるまで室温で１時間撹拌したところ、それは
透明の溶液になった。溶媒を留去した。次いで、残渣をピリジン（４ｍＬ，０．０５ｍｏ
ｌ）に溶解させ、次いで、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．７６０ｍＬ，０．
００６４２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物がきれ
いに形成されたことを示した（１．３９分，ＥＳ＋／２９１．１）。溶媒を留去し、残渣
をＤＣＭおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡ
ｃを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物５−シアノ−Ｎ−（３
，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンズアミドを白色固体として得た（１
．５ｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４
．６４  （ｄ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  
Ｈ）  ７．０４  −  ７．２３  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．１
７，  ８．６６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７８  −  ７．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．
４９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．０３，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０８０２】
５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンズアミド（
０．１２４０ｇ，０．４２７３ｍｍｏｌ）、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２
−イル）キナゾリン−４−アミン（０．１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキ
シド（３．８ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０８．８μＬ，０．７８
０２ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反応物をＰｏｗｅｒＭＡＸで可能な２００ワットにて
、マイクロ波で１２０℃に２５時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示唆した（１．
３４分，ＥＳ＋／５２７．２）。その反応物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中の０
〜２０％メタノール）で精製することにより、２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−
６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）ベンズアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．３６  （ｄ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ
）  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝５．５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．
７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝３．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１
０  −  ７．１７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２８  −  ７．３８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７
．４３  （ｄ，  Ｊ＝３．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５４  −  ７．６３  （ｍ，  
２  Ｈ）  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６６，  ２．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０
５  （ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．３５
（ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．９８  （ｔ，  Ｊ＝５．９０  Ｈｚ，
１  Ｈ）  ９．１０  （ｔ，  Ｊ＝５．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）；ＭＳ：ＥＳ＋／５２
７．２。
【０８０３】
実施例２４８：（Ｓ）−２−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−
イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：
【０８０４】
【化１６２】
2020203925.tif 000187
２−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−５−ヨード−ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジヒ
ドロ−フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン（１５８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の混合物
を１０分間脱気した。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）
（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０
．４０ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に３０分
間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２×）。有機相を分
離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、化合物（Ｓ）
−２−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）ベンジルアミノ）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（１−（４
−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを得た（３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １
．２４分；ＭＨ＋５６４．００；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ｐｐｍ  ８．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８４  （ｔ，
Ｊ＝５．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．１９  （ｄ，  
Ｊ＝３．５１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．５８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３２  −  ７．４
８  （ｍ，  ６  Ｈ）  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６．３６
（ｓ，  １  Ｈ）  ５．１０  −  ５．１８  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．９０  （ｂｒ．
ｓ．，  ２  Ｈ）  ４．６２  −  ４．７８  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．８３  （ｓ，  
３  Ｈ）  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （
３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −７８．５０  （ＴＦＡ，  ｓ，  
６  Ｆ），  −１２０．７５  （ｓ，  １  Ｆ）。
【０８０５】
実施例２４９：（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イ
ル）プロパ−２−イニルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エ
チル）ニコチンアミドの合成：
【０８０６】
【化１６３】
2020203925.tif 000188
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）
プロパ−２−イニルカルバメートの合成：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン（２００．００ｍｇ，１．０１００ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イニル−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル（０．３９２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．６２
ｍｇ，０．０５０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０８２５ｇ，０
．１０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１０μＬ，６．９７ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）の混
合物を溶解させ、その上部にアルゴンの層（ｂｅｄ  ｏｆ  ａｒｇｏｎ）を加えた。その
反応物を８０℃で４時間加熱した。その反応物を希釈し（ＤＣＭ）、洗浄し（ＮａＨＣＯ
３、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。精製（ＳｉＯ２  ＤＣＭ→ＭｅＯ
Ｈ）し、０．１９３ｇのベージュの固体を収集した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋１
）。
【０８０７】
工程２：３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イン
−１−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−
５−イル）プロパ−２−イニルカルバメート（０．１０４ｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）
に溶解させ、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＨＰＬＣの溶出時間において、正し
い質量を有する生成物の形成を示した。その粗生成物を濃縮乾固させ、塩化メチレンを加
え、再度濃縮することにより、過剰量のＴＦＡを除去した。乾燥させたら、その粗生成物
を直接次の工程に持ち込んだ。
【０８０８】
工程３：（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プ
ロパ−２−イニルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）
ニコチンアミドの合成：ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）中の３
−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−アミン
の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２９ｍＬ，０．００１８９ｍｏ
ｌ）を加えた後、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェ
ニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．１０８ｇ，０．０００３７７ｍｏｌ）を加えた
。その反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に一致する新しいピークへの
完全な変換を示す（１００％，ＲＴ＝１．６１分，ｍ／ｚ＝４４０．００）。数滴のＴＦ
Ａで酸性化した後、その反応混合物をＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を収集し、
濃縮した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．００（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），
９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１３，  ３．１４  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４
（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２，  ８．５３  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１１  （ｔ，  
Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  
２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８０９】
実施例２５０：（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−
２−（２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）ニコチ
ンアミドの合成：
【０８１０】
【化１６４】
2020203925.tif 000189
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモキナゾリン−６−イルオキシ）エチルカル
バメートの合成：（２−ヒドロキシ−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６５
μＬ，０．００１０７ｍｏｌ）、２−ブロモ−キナゾリン−６−オール（２００ｍｇ，０
．０００９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８０Ｅ２ｍｇ，０．００１０７ｍｏ
ｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（９ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解させ、アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル（０．２１０ｍＬ，０．００１０７ｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌し
た。その生成物は、１．４４で現れた（２７８．９，Ｍ＋１，１００％）。その混合物を
ＤＣＭで希釈し、５％クエン酸で１回、炭酸水素ナトリウムで１回、およびブラインで１
回抽出し、次いで、有機層を乾燥し、濃縮した。その粗生成物を、シリカにおいてヘキサ
ン／ＥＡ（０−１００）を用いるクロマトグラフィ精製に供することにより、生成物を得
た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．９（Ｍ＋１）。
【０８１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）
エチルカルバメートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモキナゾリン−６−イルオ
キシ）エチルカルバメート（０．１００ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）および、ｔ中の２．０
Ｍのメチルアミン（０．１６３ｍＬ，０．３２６ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−ブタノー
ル（３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、その反応物を１４５度に１２時間加熱した。Ｌ
Ｃ−ＭＳは、０．９５  ３１９  Ｍ＋１において生成物の形成を示した。その反応物を塩
化メチレンで希釈し、クエン酸で１回、炭酸水素ナトリウムで１回、およびブラインで１
回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィ０〜５０％塩化メチレンメタノールで精製することにより、６
０ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．００（Ｍ＋１）。
【０８１２】
工程３：６−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンの合成：ｔ
ｅｒｔ−ブチル２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）エチルカルバ
メート（０．０６０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。
ＬＣ−ＭＳは、ＨＰＬＣの溶出時間において、正しい質量を有する生成物の形成を示した
。その粗生成物を濃縮乾固させ、塩化メチレンを加え、再度濃縮することにより、過剰量
のＴＦＡを除去した。乾燥させたら、その粗生成物を直接次の工程に持ち込んだ。ＬＣＭ
Ｓ  ｍ／ｚ  ２１９．００（Ｍ＋１）。
【０８１３】
工程４：（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（
２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）ニコチンアミ
ドの合成：ジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ，０．０１０ｍｏｌ）中の６−（２−ア
ミノエトキシ）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．０４１ｇ，０．０００１９ｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６４ｍＬ，０．０００９
３９ｍｏｌ）を加えた後、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオ
ロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．０５４０ｇ，０．０００１８８ｍｏｌ
）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に一致する新しい
ピークへの完全な変換を示す（１００％，ＲＴ＝１．２６分，ｍ／ｚ＝４８５．９）。数
滴のＴＦＡで酸性化した後、その反応混合物をＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を
収集し、濃縮した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．９（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２７  Ｈｚ，  ２
Ｈ），  ８．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ
），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７，  ８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１
４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１
５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．
８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７６，  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，
３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８１４】
実施例２５１〜２５４を、実施例２５０と一致した様式で調製した。
【０８１５】
【化１６５】
2020203925.tif 000190
６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンの合成：６−ブロモ−２−クロロ−キ
ナゾリン（０．２１５ｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中の２．０
Ｍのメチルアミン（０．５３０ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−ブタノール
（９ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）に溶解させ、その反応物を１４５度に１２時間加熱した。ＬＣ
−ＭＳは、０．９５において生成物の形成を示した。その反応物を塩化メチレンで希釈し
、クエン酸で１回、炭酸水素ナトリウムで１回、およびブラインで１回抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をカラム０〜５０％塩化
メチレンメタノールで精製することにより、９２ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ
２３７．９（Ｍ＋１）。
【０８１６】
６−ブロモキナゾリン−２−アミンの合成：６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（０
．５００ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、およびメタノール中の７Ｍのアンモニア（０．３５２
ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−ブタノール（２０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）
に溶解させ、その反応物を１４５度に１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、０．５５  ２４
１．９  Ｍ＋ＮＨ４＋において生成物の形成を示した。その反応後に生成物が沈殿したと
みられるので、その反応物を濾過し、水で洗浄することにより、いかなる塩も除去した。
その固体のＮＭＲは、生成物と一致するので、それを次の工程に直接持ち込んだ。ＬＣＭ
Ｓ  ｍ／ｚ  ２４１．９  Ｍ＋ＮＨ４＋。
【０８１７】
実施例２５５〜２５８を、実施例２４９と類似の様式でプロパ−２−イニル−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルならびに適切な６−ブロモキナゾリンおよびハロゲン化されたニ
コチンアミドから調製した。
【０８１８】
実施例２５９：１−（４−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンジル）−３−（３，
４−ジフルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
ニトリルの合成：
【０８１９】
【化１６６】
2020203925.tif 000191
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン（３．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルブロミド（２．２ｇ，１
１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＮａＯｔＢｕ（６．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，２．
０当量）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水を加え、その混合物をＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、濃縮することに
より、５−ブロモ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン（２．３ｇ，収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ＋）：４４３．９．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  
８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  ２Ｈ）
，  ６．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３
Ｈ）。
【０８２０】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３
４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，０．３当量）、ピロリジン−２−カルボン酸（１３８ｍｇ，１
．２ｍｍｏｌ，０．３当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ，５．０当量）
の混合物を１００℃で４時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、残渣をＥｔＯＡｃ（
２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬ×３）、乾燥した。有機相を濃縮し、シ
リカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製することにより、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジ
フルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン−３−アミン（７００ｍｇ，収率：３７．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５９．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：  ８．４９−８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９  
（ｄ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６
９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８２１】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（
３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１１６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，２．０当量
）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＴＥＡ（１
３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で１６時
間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝２：１
）で精製することにより、５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（４
−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１５０ｍ
ｇ，収率：５６．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６．１
．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ）
，  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−
７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４３  （ｓ
，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８２２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（
４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００
ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ３（３７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）および
ＴＥＡ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，１０当量）の溶液を、−１０℃で１時間撹拌し、次い
で、１６時間にわたって室温まで温めた。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリ
カゲル（ＥＡ：ＰＥ＝４：１）で精製することにより、３−（３，４−ジフルオロベンジ
ルアミノ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−５−カルボニトリル（２３０ｍｇ，収率：４６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９２．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  
δ：  ９．２７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，
１Ｈ），  ７．５１−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  
７．０７  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ）
，  ４．５１  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０８２３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−１−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２
３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３３２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，２．
０当量）およびＴＥＡ（３００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、次いで、反
応溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、１．５時間にわたって室温まで温め、反応が完了し
た後、その混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）で精製することにより、
対応するトリフレート（１００ｍｇ，収率：３２．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２４．４。
【０８２４】
上記のトリフレート（１７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５
，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６３
ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＫＯＡｃ（６３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．
０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．１
０当量）が投入されたフラスコに、窒素を流した。次いで、ジオキサン（５０ｍＬ）を加
え、その反応物を９０℃で１時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、残渣を直接、次の
工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０２．３。
【０８２５】
上記の反応混合物に、５−ブロモピラジン−２−アミン（１１１ｍｇ，０．６４ｍｍｏ
ｌ，２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジク
ロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）錯体（１：１）（２６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．１０当量）を加えた。
その混合物に窒素を投入し、１時間にわたって１００℃に加熱した。その溶液を室温に冷
却した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製す
ることにより、１−（４−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンジル）−３−（３，４
−ジフルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニ
トリルを黄色固体として得た（４ｍｇ，収率：２．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：
４６９．０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．８０  
（ｄ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９
３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３２  
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５７  （ｂｒ，  ２Ｈ
），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０８２６】
実施例２６０：２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ニコチン
アミドの合成：
【０８２７】
【化１６７】
2020203925.tif 000192
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、塩
化オキサリルを用いて酸塩化物を介して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチ
ン酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  Ｍ
Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．９２−８．９１（ｍ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄ，
１Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７８（ｍ，  １Ｈ），  ０．７
４−０．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６−０．５５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０８２８】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチ
ル）（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．
１当量）、ＴＥＡ（２３０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を１１０℃で
２時間撹拌した。次いで、その混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、濾過することにより
、粗化合物を得た。その粗化合物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１５
／１）で精製することにより、２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチ
ル）ニコチンアミドを黄色固体として得た（１００ｍｇ，収率：２８％）。ＥＳＩ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８．０．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
：  １２．００  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  
１Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ
，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４  
（ｄ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．８
４−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１−０．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−
０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８２９】
実施例２６１〜３０９を、実施例２６０と一致した様式で調製した。
【０８３０】
実施例３１０〜３２０を、実施例２５と一致した様式で調製した。
【０８３１】
実施例３２１〜３２４を、実施例３８と一致した様式で調製した。
【０８３２】
実施例３２５〜３２８を、実施例５６と一致した様式で調製した。
【０８３３】
実施例３２９〜３３４を、実施例５５と一致した様式で調製した。
【０８３４】
実施例３３５を、実施例５３と一致した様式で調製した。
【０８３５】
実施例３３７を、実施例５４と一致した様式で調製した。
【０８３６】
実施例３３８を、実施例５９と一致した様式で調製した。
【０８３７】
実施例３３９〜３４０を、実施例６０と一致した様式で調製した。
【０８３８】
実施例３４１〜３４４を、実施例８．７．１と一致した様式で調製した。
【０８３９】
実施例３４５〜３４６を、実施例６１と一致した様式で調製した。
【０８４０】
実施例３４７を、実施例２．２０と一致した様式で調製した。
【０８４１】
実施例３４８〜３５２を、実施例４３と一致した様式で調製した。
【０８４２】
実施例３５３を、実施例４２と一致した様式で調製した。
【０８４３】
実施例３５４を、実施例３．６と一致した様式で調製した。
【０８４４】
実施例３５５：２−（４−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンジルア
ミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンア
ミドの合成：
【０８４５】
【化１６８】
2020203925.tif 000193
５−（４−アミノメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミンの合成
。５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（１０９．５ｍｇ，０．５８５４
ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−ベンジルアミン；塩酸塩（１４４．７ｍｇ，０．５３６８ｍｍｏｌ）を、
１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）および１．０４Ｍの炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１．５５５ｍＬ，１．６１０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。その混合物を１
０分間脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２８．０ｍ
ｇ，０．０４２０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（約６０ｍＬ）を加え、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。併
せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより、５０．０ｍｇの淡
黄色粉末を得た（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝
１．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０
−  ７．３８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／
ｅ＝２１４．１（Ｍ＋１）。
【０８４６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ニ
コチンアミドの合成。２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフ
ルオロメチル−ニコチンアミド（９．５ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内にお
いてピリジン中の３０Ｍのフッ化水素酸（９０ｍＬ，３０００ｍｍｏｌ）中で撹拌した。
氷浴内で冷やし、亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴内におい
て３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した（１．７３分，ＥＳ＋／３３５
．１）。冷却しながら水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸
発させた。ＥｔＯＡｃを用いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成
物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８
１（ｄｄ，  Ｊ＝２．３２，  ８．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６（ｓ，  １Ｈ），
６．９６  −７．１７（ｍ，  ５Ｈ），  ４．５８（ｄ，  Ｊ＝５．８４  Ｈｚ，  ３
Ｈ）。
【０８４７】
２−（４−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（
３，４−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。５
−（４−アミノメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（４８．６
ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−
５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（９５．６ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、ジメ
チルスルホキシド（１．００ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８．
０μＬ，０．７０３ｍｍｏｌ）を併せ、１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳを行った。
１０ｍＬの酢酸エチルを加え、３×６ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有
機相を、硫酸ナトリウムプラグに通して流し、２ｍＬの酢酸エチルですすぎ、蒸発乾固さ
せた。得られた固体を４ｇシリカゲルカラム上に載せ、フラッシュクロマトグラフィ（２
０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。蒸発させた。９５．５ｍｇの黄色粉
末を収集した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６７  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５
１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．４５  （ｍ，  
４Ｈ），  ７．１４  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  
４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  
５．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５
２８．２（Ｍ＋１）。
【０８４８】
実施例３５６：５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジ
ルアミノ）ニコチンアミドの合成：
【０８４９】
【化１６９】
2020203925.tif 000194
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２
（３Ｈ）−オンの合成。６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−２−オン（２．６５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル
）フェニルボロン酸（３．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０．０
ｍＬ，７６９ｍｍｏｌ）および１．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（２６．０ｍＬ，
２６．９ｍｍｏｌ）中で撹拌した。その混合物を１０分間脱気した。ビス（トリシクロヘ
キシルホスフィン）パラジウム（０）（５５８．１ｍｇ，０．８３６４ｍｍｏｌ）を加え
、１００℃で一晩加熱した。その反応物を２００ｍＬの酢酸エチル、１００ｍＬの水およ
び１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。得られたエマルジョン／沈殿物
を濾過し、水で２回、酢酸エチルで２回洗浄し、一晩高減圧下においた。１．９６７ｇの
オフホワイトの粉末を収集した（４８％）。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ４６０，２５４ｎ
ｍ）：ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４１．２（Ｍ＋１）＠１．１５分．１Ｈ  ＮＭＲ  （
３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  
８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．６５  （
ｍ，  Ｊ  ＝  ７．９３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  
−  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０８５０】
５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジルアミノ）ニコ
チンアミドの合成。６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンビス−ＴＦＡ塩（１００．０ｍｇ，０．２１３５ｍｍｏ
ｌ）、５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ニコチンア
ミド（７７．７３ｍｇ，０．２６６９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ
，１４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９．２９μＬ，０．６４０６ｍｍｏｌ
）を１００℃で１時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、５ｍＬの炭酸水素ナトリウ
ムおよび５ｍＬの酢酸エチルで処理した。固体が沈殿し、それを濾過により収集した。そ
の固体を１０ｍＬの水および２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。化合物を１０％ＤＭＳＯ
／酢酸エチル中で加熱し、室温に冷却し、遠心分離し、溶媒をデカントした。ＤＣＭ中で
撹拌し、遠心分離し、デカントすることにより、残留ＤＭＳＯを除去した。蒸発乾固させ
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３７  （ｂｒ．
ｓ．，  １Ｈ），  １０．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．３８  （ｔ，  Ｊ
＝  ５．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，
Ｊ  ＝  ９．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  
７．０８  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＥＳ（＋）Ｍ
Ｓ  ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ＋１）。
【０８５１】
実施例３５７〜３６６を、実施例３５６と一致した様式で調製した。
【０８５２】
実施例３６７〜３８５を、実施例３５５と一致した様式で調製した。
【０８５３】
実施例３８６〜３８７を、実施例４．９と一致した様式で調製した。
【０８５４】
実施例３８８を、実施例２５と一致した様式で調製した。
【０８５５】
実施例３８９〜３９９を、実施例２４６と一致した様式で調製した。
【０８５６】
実施例４００〜４０１を、実施例１８２と一致した様式で調製した。
【０８５７】
実施例４０２を、実施例４２と一致した様式で調製した。
【０８５８】
実施例４０３〜４０５を、実施例３８と一致した様式で調製した。
【０８５９】
実施例４０６〜４０８を、実施例２５と一致した様式で調製した。
【０８６０】
実施例４０９〜４１０を、実施例１８２と一致した様式で調製した。
【０８６１】
実施例４１１〜４１２を、実施例４２と一致した様式で調製した。
【０８６２】
実施例４１３：３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−イル）ベンジルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メ
チルピラジン−２−カルボキサミドの合成
【０８６３】
【化１７０】
2020203925.tif 000195
３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（１．２１３ｇ，８．４７４ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（４０ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．１８ｍＬ，
８．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸メチル（０．６６ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜３０％ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン類）において精製することにより、１．３５ｇの所望の生成物（３，４−
ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステルを白色の結晶性固体として得た。
【０８６４】
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル（１．３４６ｇ，６
．６９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチ
ウム（２３．４ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）とともに６０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、５０
分後にその変換が完了したことを示唆した（ｉｎｄｕｃａｔｅｄ）。氷の上に注ぎ、エー
テルおよび１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。その混合物を１０分間にわたって十分撹拌し、濾過
した。濾液を濃縮することにより、０．７９２ｇの所望の生成物を油状物として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．２１−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ
），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８６５】
６−シアノ−３−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−ベンジ
ル）−メチル−アミド（（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル
）エチル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミドと同じように１−（３，４−ジ
フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンから調製したもの）（２１０．４ｍｇ，０
．６８７０ｍｍｏｌ）、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−３−アミン二塩酸塩（１９１．１ｍｇ，０．６１２１ｍｍｏｌ）をジ
メチルスルホキシド（３．００ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリエチルアミ
ン（２５９．３μＬ，１．８６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび
水で後処理した。２０９．２ｍｇの３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベ
ンジル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドを黄色粉末として収集した。１Ｈ  
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの配座異性体（ｃｏｎｆｏｍｅｒｓ
）が観察された）  δ  １２．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６２  −  ８．
６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  ０．４８Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  ０．
５２Ｈ），  ８．４７  −  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  
２．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  
−  ７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９  −  ７．２７  （ｍ，  ０．４７Ｈ），  
７．０９  −  ７．１９  （ｍ，  ０．５３Ｈ），  ５．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ
），  ４．７１  （ｄ，  ０．９５Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ０．９６Ｈ），  ４．６
６  （ｄ，  １．０５Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  １．０４Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  
１．５４Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  １．４６Ｈ）；ＥＳ（＋）ＭＳ  ｍ／ｅ＝５２５．
９（Ｍ＋１）。
【０８６６】
実施例４１４を、実施例１８２と一致した様式で調製した。
【０８６７】
実施例４１５：３−｛（Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ
］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−６−シアノ−ピラジ
ン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミ
ドの合成
【０８６８】
【化１７１】
2020203925.tif 000196
３−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−６−シア
ノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチ
ル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７４６ｍＬ，５．５９５ｍ
ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−１−（６
−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（０．２２５０ｇ，１．１１９ｍｍｏｌ
）および６−シアノ−３−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４
−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（０．３７７０ｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）
の溶液に加え、その混合物をマイクロ波で１時間にわたって８０℃に加熱した。その混合
物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
乾固させ、フラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製
することにより、表題化合物を得た。
【０８６９】
５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（２．５２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカルボネート（５．４２ｇ，２４．８ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｌｄｒｉｃｈ）
をピリジン（４７．８ｍＬ，５９１ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｃｒｏｓ）中で撹拌した。そ
の撹拌された混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．２３１２ｇ，１．８９３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。その混合物は、均一であり、暗黄色になる。その反応物を室温で一晩撹
拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上に吸着させ、溶
離剤として塩化メチレン中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィで
精製した。
【０８７０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸。５−ブロモ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１２４ｇ，０．７５５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト
）ジボロン（０．４０３１ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）
（０．０９２６０ｇ，０．１１３４ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｓｔｒｅｍ）および酢酸カリウ
ム（０．１５５８ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、撹
拌しながら１，４−ジオキサン（１０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｃｒｏｓ）に
溶解させた。その反応物を減圧下におくことによって脱気し、Ａｒで置き換えた（５×）
。その反応物を密閉し、マイクロ波で１．５時間にわたって９０℃に加熱した。その反応
物を室温に冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
乾固することにより、表題化合物を得て、それを精製することなくその後の工程において
使用した。
【０８７１】
｛５−［５−（（Ｒ）−１−｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ
−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピラジン−２−イルアミノ｝−エチル）−ピリジ
ン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）中の、１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（０．０６９８３ｇ，０．１８
４６ｍｍｏｌ）および３−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ
−フェニル）−エチル］−アミド（０．０８１８ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ア
ルゴン下で脱気した（５×）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）
（０．０２２４０ｇ，０．０３３５７ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水
溶液（０．６９９４ｍＬ，０．８３９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下で
脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷
却し、酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製すること
により、表題化合物を得た。
【０８７２】
３−｛（Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−イル）−ピリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−６−シアノ−ピラジン−２−カルボ
ン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド。トリフルオ
ロ酢酸（０．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の｛５
−［５−（（Ｒ）−１−｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−エチルカルバモイル］−ピラジン−２−イルアミノ｝−エチル）−ピリジン−２
−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（０．００９５ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を
１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮乾固させ、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、分
取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物をビス−ＴＦＡ塩として得た（１１ｍｇ）
。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．９；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３
ＯＤ）  δ  ９．１０  −  ９．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  
２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５  −  ８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７４  
−  ８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ８．１
５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７
．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４０  −
５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  −  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３
Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８７３】
実施例４１６を、実施例４１５と一致した様式で調製した。
【０８７４】
実施例４１７を、実施例２５と一致した様式で調製した。
【０８７５】
実施例４１８〜４１９を、実施例３８と一致した様式で調製した。
【０８７６】
実施例４２０を、実施例３６と一致した様式で調製した。
【０８７７】
実施例４２１を、実施例３９と一致した様式で調製した。
【０８７８】
実施例４２２〜４２４を、実施例４２と一致した様式で調製した。
【０８７９】
実施例４２５〜４２６を、実施例２５と一致した様式で調製した。
【０８８０】
実施例４２７〜４２８を、実施例３９と一致した様式で調製した。
【０８８１】
実施例４２９〜４３１を、実施例１７４と一致した様式で調製した。
【０８８２】
実施例４３２を、実施例４４と一致した様式で調製した。
【０８８３】
実施例４３３を、実施例３８と一致した様式で調製した。
【０８８４】
実施例４３４を、実施例４４と一致した様式で調製した。
【０８８５】
実施例４３５を、実施例４２と一致した様式で調製した。
【０８８６】
実施例４３６を、実施例４１と一致した様式で調製した。
【０８８７】
実施例４３볯鲀볯钼볯銂胣龮雦设볯颼臣肸蟨鞁臣颧볥ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯醼胣钼볯鎼苣膀껥붖뻤醼볯钼臣肸蟨鞁臣颧볥ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㈰㌰㈹⸵楴≦㈾㈰㈰㌰㈹⸵楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㈰㌰㈹⸵楴≦㈾㈰㈰㌰㈹⸵楴쉦゠〰〲㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㈰㌰㈹⸵楴≦㈾㈰㈰㌰㈹⸵楴쉦゠〰〲㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㈰㌰㈹⸵楴≦㈾㈰㈰㌰㈹⸵楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲琮晩㸢〲〲〲㤳㔲琮晩ꃂ〰㈰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〲㤳㔲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