(57)【要約】【課題】漢方薬組成物、及びそれらの製剤及び用途【解決手段】心血管疾患の治療のための漢方薬組成物、及びそれらの製剤、特に、それらの微滴丸製剤、並びに、前記製剤の製造方法；前記微滴丸製剤の製造方法は、滴丸剤、コーティングされた滴丸剤、そして高い薬物用量の滴丸剤カプセルの製造に使用できる。【選択図】図１１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
丹参及び田七人参エキス  ５０．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜５０．０質量％を含有する漢方医薬組成物であって、
前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量％にて（２〜６）：（０．５〜２）：（１〜３）：（０．２〜１）：（０．２〜１）：（０．５〜２）：（０．５〜２）：（０．２〜１）：（１〜４）：（０．１〜０．５）：（１〜４）：（０．１〜１）：（０．０１〜０．０５）：（０．０５〜０．１）：（０．０２〜０．１）：（０．１〜０．５）で含む、
漢方組成物。
【請求項２】
前記漢方薬組成物は、
丹参及び田七人参エキス  ７５．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜２５．０質量％を含む、
請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項３】
前記漢方薬組成物は、
丹参及び田七人参エキス  ９０．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜１０．０質量％を含む、
請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項４】
前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシロンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量％にて（３〜４）：（０．９〜１．２）：（１．４〜２．０）：（０．５〜０．７）：（０．５〜０．９）：（１〜１．６）：（０．７〜１．２）：（０．５〜０．９）：（１．８〜２．８）：（０．２〜０．４）：（１．７〜２．２）：（０．２〜０．６）：（０．０３〜０．０４）：（０．０７〜０．０８）：（０．０５〜０．０６）：（０．２６〜０．２８）で含む、請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物。
【請求項５】
前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシロンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量％にて、３．６：１．１：１．７：０．６：０．７：１．３：０．９：０．７：２．４：０．３：１．８：０．４：０．０３：０．０７：０．０６：０．２７で含む、請求項４に記載の漢方薬組成物。
【請求項６】
前記丹参及び田七人参エキスは、丹参７５〜９０質量部及び田七人参１０〜２５質量部の生薬で調製される、請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物。
【請求項７】
前記丹参及び田七人参エキスは、丹参８２〜８４質量部及び田七人参１６〜１７質量部の生薬で調製される、請求項６に記載の漢方薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物と薬学的に許容可能な担体
を含む医薬品。
【請求項９】
前記医薬品は、滴丸剤（素丸：ｄｒｏｐ  ｐｉｌｌ）又は微滴丸剤（微滴丸：ｍａｉｃｒｏ  ｄｒｏｐ  ｐｉｌｌ）の投与形態、好ましくは微滴丸剤の投与形態であり、前記微滴丸剤は、前記漢方薬組成物と滴丸剤マトリクスを１：５〜５：１の質量比にて調製される、請求項８に記載の医薬品。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物と滴丸剤マトリクスを１：５〜５：１の質量比にて調製される、複方丹参微滴丸剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載の微滴丸剤の調製方法であって、以下の工程：
（１）材料溶融工程：薬剤と滴丸剤マトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍにて１〜２００分間均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍにて１〜１００分間均一に溶融し；この溶融工程の間、温度を６０〜１００℃に保ち、溶融薬剤液を得；このとき前記薬剤と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：５〜５：１である、工程、
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２〜２０００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜２０Ｇ、ドリッパーの温度７０〜３００℃にて、振動滴下による方法でドリッパーから薬物滴剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｄｒｏｐｓ）を得；このとき滴下速度を工程（１）の溶融速度に合わせる、工程、及び
（３）凝縮工程：薬物滴剤を、０℃以下の温度の冷却ガスで迅速に冷却して凝固させ、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の滴丸剤を得る工程、
を含む、方法。
【請求項１２】
工程（１）において、
前記滴丸剤マトリクスが、ＰＥＧ、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、スターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストリン、シクロデキストリン、アガー及びラクトースのうちの一種以上、好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−７０００及びＰＥＧ−８０００などの固体ＰＥＧ、さらに好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−８０００のうちの一種以上、最も好ましくはＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−４０００、又はＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の組み合わせである、請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
以下の工程：
（１）材料溶融工程：薬剤と滴丸剤マトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍにて均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍにて２０〜８０分間均一に溶融し；この溶融工程の間、温度を８０〜１００℃に保ち、溶融薬剤液を得；このとき前記薬剤と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：３〜３：１である、工程、
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２０〜３００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜１５Ｇ、ドリッパーの温度７０〜２００℃にて、振動滴下による方法でドリッパーから薬物滴剤を得；このとき滴下速度を工程（１）の溶融速度に合わせる、工程、及び
（３）凝縮工程：薬物滴剤を、０℃以下の温度の冷却ガスで迅速に冷却して凝固させ、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の滴丸剤を得る工程。
を含む、請求項１１又は請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
工程（１）において、薬剤と滴丸剤マトリクスの質量比が１：３〜３：１であり、
３０００〜５０００ｒｐｍで１０〜６０分間均一に混合し、
４０００〜９０００ｒｐｍで５〜３０分間均一に溶融し、
この溶融工程の間、温度を７０〜９０℃に保ち、
好ましくは、
薬剤と滴丸剤マトリクスの質量比が１：（１〜３）であり、
３０００〜４０００ｒｐｍで１０〜３０分間均一に混合し、
４０００〜６０００ｒｐｍで６〜３０分間均一に溶融し、
この溶融工程の間、温度を７５〜８５℃に保つ、
請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１５】
工程（２）において、
ドリッパーの温度が７０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃であり、
振動数が５０〜３００Ｈｚ、好ましくは１００〜２００Ｈｚ、より好ましくは９０〜２００Ｈｚ、より好ましくは１３０〜１４０Ｈｚ、最も好ましくは１３７Ｈｚであり、
加速度が３．５〜４．５Ｇ、好ましくは４．０Ｇであり、
滴加圧が１．０〜３．０Ｂａｒ、好ましくは１．８Ｂａｒであり、及び
滴下速度が１０〜４０ｋｇ／ｈ、好ましくは１２〜３０ｋｇ／ｈ、更に好ましくは１５〜２５ｋｇ／ｈである、
請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１６】
工程（３）において、
冷却ガスが空気、窒素及び不活性ガスから選択され、
冷却ガスの温度が０〜−１５０℃、好ましくは−６０〜−１４０℃、より好ましくは−８０〜−１２０℃であり、
粒子サイズは１．０ｍｍ〜２．０ｍｍである、
請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１７】
前記方法は、さらに
乾燥工程（４）：流動床乾燥装置を利用して−２０〜１００℃で、好ましくは−２０〜９０℃で、１〜４時間乾燥を実施し、ブランク丸剤（素丸）を得る工程、
をさらに含む、請求項１１乃至請求項１６のうち何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１８】
前記工程（３）で得られる低温滴丸剤を、４０〜１５０℃で、好ましくは４０〜６０℃で、１〜４時間、好ましくは１〜３時間、最も好ましくは２時間、流動床を用いて乾燥させ、ブランク丸剤（素丸）を得る、請求項１７に記載の調製方法。
【請求項１９】
前記工程（４）において、昇温勾配乾燥法を以下のとおり：
流動化  -２０〜３０℃、
乾燥１５〜３５℃で１０〜１２０分間、
乾燥３５〜５５℃で１０〜６０分間、
乾燥５５〜１００℃で０〜６０分間、
好ましくは、
流動０〜２０℃、
乾燥２５℃で６０分間、乾燥４５℃で３０分間、乾燥５５℃で０〜３０分間、
にて用いる、
請求項１８に記載の調製方法。
【請求項２０】
前記方法は、さらに
コーティング工程（５）：工程（４）で得られたブランク丸剤（素丸）を、３０〜６５℃下の流動化状態で、コーティング液の濃度を５〜２５ｗｔ％、好ましくは１８〜２０ｗｔ％で、コーティング材料をシェラック、ＣＡＰ（セルロースアセテートフタレート）、ア
クリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）から選択し、コーティング材料とブランク丸剤（素丸）の比を１：５０〜１：１０、好ましくは１：５０〜１：２５で、コーティングする、工程
をさらに含む、請求項１１乃至請求項１９のうちいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項２１】
前記方法は、工程（１）の前に、さらに
事前混合工程：薬剤粉末又はエキスを水に加え、１０分間以上、３０〜８０℃で撹拌し、プレミックス薬剤材料を得る、工程
を含む、請求項１１乃至請求項２０のうち何れか一項に記載の調製方法。
【請求項２２】
急性心筋梗塞及び急性心筋虚血の治療のための薬剤調製における、請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方薬組成物及びそれらの製剤、より特には心血管疾患の治療のための漢方薬組成物及びそれらの製剤に関し、特に、微滴丸剤製剤に関する。本発明はまた、漢方薬組成物及びそれらの製剤の製造方法に関する。ここで、微滴丸剤製剤の製造方法は、滴丸剤、コーティングされた滴丸剤、そして高い薬物用量の滴丸剤カプセルの製造に使用できる。
【背景技術】
【０００２】
生活水準の改善や、世界的な人口の高齢化と発症人口の若年化、脳や心血管疾患の患者は年々増加している。それは、ヒトの健康に対して害を及ぼす第二の大疾患となっている。狭心症は、心筋の一時的な虚血及び低酸素症によって引き起こされる、胸の痛み及び胸の不快感を特徴とする臨床症候群である。冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）狭心症とは、狭心症を有する患者の約９０％を占める、冠状動脈硬化又は痙攣によって引き起こされる心筋虚血及び低酸素症によって誘発される狭心症を意味する。
【０００３】
現在、狭心症を治療する方法は、血管を拡張し、血液粘度を減少させ、血小板の凝集並びに凝血することが主流である。伝統的に、化学物質（薬物）は硝酸塩、亜硝酸塩、β−受容体ブロッカー及びカルシウム拮抗薬などが挙げられる。しかし、強い毒性並びに副作用のために、これらの薬物は長期の使用には適さない。また、それらの殆どが、疾患の進行に何ら効果を有しない対症療法に焦点をあてている。時折、例えば頭痛、ズキズキする頭痛、加速された動悸、さらには失神などの症状が、ニトログリセリンを投与した後に生じる（新薬学、第１４版、２６４頁参照）。近年、ニトログリセリンは、深刻な低血圧を誘発する問題（チャイナジャナールオブモダンメディシン、１９９７、７（４）：４２、シャンハイ  メディシン  ジャーナル、１９９６、２５（５）３１５参照）、並びに、耐性を生じる傾向がある問題（ナンファンジャーナルオブナーシング、１９９６、３（５）：７〜９）を有することが報告されている。そのため、これは診療におけるそれらの用途を妨げた。
【０００４】
多くの漢方薬が狭心症の治療に使用されてきたが、丸剤、散剤、軟膏（あぶら薬）、丹（練り薬）及び煎じ薬は昔のものとなり、それは現代の人々にはほとんど使用されていない。今や、市販の一般的な複方丹参タブレット及びカプセルがある。タブレット及びカプセルの製造工程は時代遅れであるため、活性成分の含量は品質管理指標を持たず低い。双方とも、経口投与後の消化管を介して血中に吸収される。肝臓の初回通過効果のため、それらは低い生体利用効率であり吸収が遅く、狭心症患者の救急処置に有効でない。
【０００５】
滴丸剤（ｄｒｏｐ  ｐｉｌｌ）は漢方薬の伝統的な製剤である。それは以下の利点を有する：薬剤の揮発の減少、薬剤の安定性の増加、高い生体利用効率、効果の迅速な発現、局所投与における持続性作用、短い製造サイクル、粉塵公害のなさ、そして容易な携行。
【０００６】
しかしながら、従来の滴丸剤の製造方法は、薬剤液を溶融し、非混和性の冷却媒体にそれを滴下して、滴丸剤を得る。滴丸剤は、下向きの重力、薬剤液の表面張力及び内部応力の要因によって形成され、単位薬剤負荷容量は小さく（通常、ＡＰＩの薬剤負荷容量は約２５％である）、マトリクス量は非常に大きい。これは、ＰＥＧマトリクスの最大一日用量は７００ｍｇを超えるべきでないという国際市場の要件を満たしていない。さらに、従来の滴丸剤を直径２．５ｍｍ未満で製造することは難しいため、患者は毎回飲み込むことが難しい多量の薬剤を摂取せねばならず、現代生活の早いペースのトレンドを満足せず、さらに不正確な用量の問題になりやすい。従って、一般に、国際的な消費者にとって受け
入れることができない。加えて、従来の滴丸剤の製造における多数の欠点、例えば、低滴下速度、貧弱な丸み及び丸剤質量および粒子サイズの大きな変動、並びに、低用量の薬剤負荷容量及び多大なマトリクス量（滴下効果を確実にするのに媒体を十分とするため）、が存在する。滴丸剤の凝固のために冷却液が使用されているために、次の工程において冷却液を除去するための必要工程が必要とされ、残存する冷却液は残余の有機溶媒問題をもたらし得る。また、従来の滴丸剤の乾燥方法は、長時間、低速、不十分な乾燥、及び揮発油の容易な蒸発、そして製品に含まれるボルネオールの沈殿といった欠点を有する。
【０００７】
そのため、高い生産率、マトリクス量の減少、薬剤負荷容量の増加を達成する、微滴丸剤、標準滴丸剤、及び滴丸剤カプセルを製造するための製造方法を如何に見出すかは、
滴丸剤の最新の製造技術の開発と探査を必要とする重要な課題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
複方丹参滴丸剤（ＣＳＤＰ）は、テースリー  ファーマシューティカル社によって開発された漢方薬であり、それは、血流停滞を除去して血液を活性化するとともに、気（Ｑｉ）を整えて痛みを止める効果を有することが証明され、胸内苦悶及び狭心症の治療に使用される。ＣＳＤＰの主成分は丹参、田七人参及びボルネオールが挙げられる。その薬学的効果としては、冠血流の増加、低酸素耐性を強化することによる心筋虚血の保護、抗血小板凝集、血栓症の防止及び微小循環の改善が挙げられる。ＣＳＤＰの製造は、従来技術において非常に成熟した技術として知られているものの、製造工程の間に直面する、多量のマトリクスや少量の薬剤負荷容量といった多くの問題が未だに存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、急性心筋梗塞及び急性心筋虚血を治療するための漢方薬組成物を提供することである。前記組成物は、質量％にて以下の物質から構成される：丹参及び田七人参エキス  ５０．０％〜９９．９％及びボルネオール０．１％〜５０．０％。ここで前記丹参及び田七人参エキスは以下の成分を質量部にて含む：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝（２〜６）：（０．５〜２）：（１〜３）：（０．２〜１）：（０．２〜１）：（０．５〜２）：（０．５〜２）：（０．２〜１）：（１〜４）：（０．１〜０．５）：（１〜４）：（０．１〜１）：（０．０１〜０．０５）：（０．０５〜０．１）：（０．０２〜０．１）：（０．１〜０．５）。
【００１０】
本発明の実施態様において、前記組成物は、例えば注射液、タブレット、カプセル、滴丸剤及び微滴丸剤など、好ましくは微滴丸剤など、種々の製剤で調製され得る。前記微滴丸剤とは、従来の滴丸剤よりもより小さいサイズの滴丸剤を意味する。
具体的には、前記微滴丸剤は０．２ｍｍ〜４ｍｍ、特に０．２ｍｍ〜２ｍｍ、最も好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍの粒子サイズを有する。
【００１１】
本発明の別の目的は、サルビア微滴丸剤（ＣＳＭＤＰ）複合物を提供することである。前記微滴丸剤において、薬剤とマトリックスの質量比は１：５〜５：１であり、そして粒子サイズは０．２ｍｍ〜４ｍｍである。前記微滴丸剤を製造する製造方法は、以下の工程を含む：
材料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリクスを加熱溶融し、溶融薬剤液を得る；
滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動滴下法により溶融薬剤液の薬物滴剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｄｒｏｐ）を得る；そして
凝縮工程：冷却ガスで薬物滴剤を冷却し、微滴丸剤を得る。
【００１２】
特に本発明は、以下の技術的解決法を含む。
【００１３】
１．丹参及び田七人参エキス  ５０．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜５０．０質量％を含有する漢方医薬組成物であって、
前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量％にて（２〜６）：（０．５〜２）：（１〜３）：（０．２〜１）：（０．２〜１）：（０．５〜２）：（０．５〜２）：（０．２〜１）：（１〜４）：（０．１〜０．５）：（１〜４）：（０．１〜１）：（０．０１〜０．０５）：（０．０５〜０．１）：（０．０２〜０．１）：（０．１〜０．５）で含む、
漢方組成物。
【００１４】
２．前記漢方薬組成物は、
丹参及び田七人参エキス  ７５．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜２５．０質量％を含む、
第１項に記載の漢方薬組成物。
【００１５】
３．前記漢方薬組成物は、
丹参及び田七人参エキス  ９０．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜１０．０質量％を含む、
第１項に記載の漢方薬組成物。
【００１６】
４．前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシロンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量％にて（３〜４）：（０．９〜１．２）：（１．４〜２．０）：（０．５〜０．７）：（０．５〜０．９）：（１〜１．６）：（０．７〜１．２）：（０．５〜０．９）：（１．８〜２．８）：（０．２〜０．４）：（１．７〜２．２）：（０．２〜０．６）：（０．０３〜０．０４）：（０．０７〜０．０８）：（０．０５〜０．０６）：（０．２６〜０．２８）で含む、第１項乃至第３項のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物。
【００１７】
５．前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシロンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量％にて、３．６：１．１：１．７：０．６：０．７：１．３：０．９：０．７：２．４：０．３：１．８：０．４：０．０３：０．０７：０．０６：０．２７で含む、第４項に記載の漢方薬組成物。
【００１８】
６．前記丹参及び田七人参エキスは、丹参７５〜９０質量部及び田七人参１０〜２５質量部の生薬で調製される、第１項乃至第３項のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物。
【００１９】
７．前記丹参及び田七人参エキスは、丹参８２〜８４質量部及び田七人参１６〜１７質量部の生薬で調製される、第６項に記載の漢方薬組成物。
【００２０】
８．第１項乃至第７項のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬品。
【００２１】
９．前記医薬品は、滴丸剤（ｄｒｏｐ  ｐｉｌｌ）又は微滴丸剤（ｍａｉｃｒｏ  ｄｒｏｐ  ｐｉｌｌ）の投与形態、好ましくは微滴丸剤の投与形態であり、前記微滴丸剤は、前記漢方薬組成物と滴丸剤マトリクスを１：５〜５：１の質量比にて調製される、第８項に記載の医薬品。
【００２２】
１０．第１項乃至第７項のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物と滴丸剤マトリクスを１：５〜５：１の質量比にて調製される、複方丹参微滴丸剤。
【００２３】
１１．第１０項に記載の微滴丸剤の調製方法であって、以下の工程：
（１）材料溶融工程：薬剤と滴丸剤マトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍにて１〜２００分間均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍにて１〜１００分間均一に溶融し；この溶融工程の間、温度を６０〜１００℃に保ち、溶融薬剤液を得；このとき前記薬剤と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：５〜５：１である、工程、
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２〜２０００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜２０Ｇ、ドリッパーの温度７０〜３００℃にて、振動滴下による方法でドリッパーから薬物滴剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｄｒｏｐｓ）を得；このとき滴下速度を工程（１）の溶融速度に合わせる、工程、及び
（３）凝縮工程：薬物滴剤を、０℃以下の温度の冷却ガスで迅速に冷却して凝固させ、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の滴丸剤を得る工程、
を含む、方法。
【００２４】
１２．工程（１）において、前記滴丸剤マトリクスが、ＰＥＧ、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、スターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストリン、シクロデキストリン、アガー及びラクトースのうちの一種以上、好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−７０００及びＰＥＧ−８０００などの固体ＰＥＧ、さらに好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−８０００のうちの一種以上、最も好ましくはＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−４０００、又はＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の組み合わせである、第１１項に記載の調製方法。
【００２５】
１３．以下の工程：
（１）材料溶融工程：薬剤と滴丸剤マトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍにて均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍにて２０〜８０分間均一に溶融し；この溶融工程の間、温度を８０〜１００℃に保ち、溶融薬剤液を得；このとき前記薬剤と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：３〜３：１である、工程、
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２０〜３００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜１５Ｇ、ドリッパーの温度７０〜２００℃にて、振動滴下による方法でドリッパーから薬物滴剤を得；このとき滴下速度を工程（１）の溶融速度に合わせる、工程、及び
（３）凝縮工程：薬物滴剤を、０℃以下の温度の冷却ガスで迅速に冷却して凝固させ、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の滴丸剤を得る工程。
を含む、第１１項又は第１２項に記載の調製方法。
【００２６】
１４．工程（１）において、薬剤と滴丸剤マトリクスの質量比が１：３〜３：１であり、３０００〜５０００ｒｐｍで１０〜６０分間均一に混合し、
４０００〜９０００ｒｐｍで５〜３０分間均一に溶融し、
この溶融工程の間、温度を７０〜９０℃に保ち、
好ましくは、
薬剤とマトリクスの質量比が１：（１〜３）であり、
３０００〜４０００ｒｐｍで１０〜３０分間均一に混合し、
４０００〜６０００ｒｐｍで６〜３０分間均一に溶融し、
この溶融工程の間、温度を７５〜８５℃に保つ、
第１２項に記載の調製方法。
【００２７】
１５．工程（２）において、
ドリッパーの温度が７０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃であり、
振動数が５０〜３００Ｈｚ、好ましくは１００〜２００Ｈｚ、より好ましくは９０〜２００Ｈｚ、より好ましくは１３０〜１４０Ｈｚ、最も好ましくは１３７Ｈｚであり、
加速度が３．５〜４．５Ｇ、好ましくは４．０Ｇであり、
滴加圧が１．０〜３．０Ｂａｒ、好ましくは１．８Ｂａｒであり、及び
滴下速度が１０〜４０ｋｇ／ｈ、好ましくは１２〜３０ｋｇ／ｈ、更に好ましくは１５〜２５ｋｇ／ｈである、
第１２項に記載の調製方法。
【００２８】
１６．工程（３）において、
冷却ガスが空気、窒素及び不活性ガスから選択され、
冷却ガスの温度が０〜−１５０℃、好ましくは−６０〜−１４０℃、より好ましくは−８０〜−１２０℃であり、
粒子サイズは１．０ｍｍ〜２．０ｍｍである、
第１２項に記載の調製方法。
【００２９】
１７．前記方法は、さらに
乾燥工程（４）：流動床乾燥装置を利用して−２０〜１００℃で、好ましくは−２０〜９０℃で、１〜４時間乾燥を実施し、ブランク丸剤（素丸）を得る工程、
をさらに含み得る、第１１項乃至第１６項のうち何れか一項に記載の調製方法。
【００３０】
１８．前記工程（３）で得られる低温滴丸剤を、４０〜１５０℃で、好ましくは４０〜６０℃で、１〜４時間、好ましくは１〜３時間、最も好ましくは２時間、流動床を用いて乾燥させ、ブランク丸剤（素丸）を得る、第１７項に記載の調製方法。
【００３１】
１９．前記工程（４）において、昇温勾配乾燥法を以下のとおり：
流動化  −２０〜３０℃、
乾燥１５〜３５℃で１０〜１２０分間、
乾燥３５〜５５℃で１０〜６０分間、
乾燥５５〜１００℃で０〜６０分間、
好ましくは、
流動０〜２０℃、
乾燥２５℃で６０分間、乾燥４５℃で３０分間、乾燥５５℃で０〜３０分間、
にて用いる、
第１８項に記載の調製方法。
【００３２】
２０．前記方法は、さらに
コーティング工程（５）：工程（４）で得られたブランク丸剤（素丸）を、３０〜６５℃下の流動化状態で、コーティング液の濃度を５〜２５ｗｔ％、好ましくは１８〜２０ｗｔ％で、コーティング材料をシェラック、ＣＡＰ（セルロースアセテートフタレート）、ア
クリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）から選択し、コーティング材料とブランク丸剤（素丸）の比を１：５０〜１：１０、好ましくは１：５０〜１：２５で、コーティングする、工程
をさらに含み得る、第１１項乃至第１９項のうちいずれか一項に記載の調製方法。
【００３３】
２１．前記方法は、工程（１）の前に、さらに
事前混合工程：薬剤粉末又はエキスを水に加え、１０分間以上、３０〜８０℃で撹拌し、プレミックス薬剤材料を得る、工程
を含み得る、第１１項乃至第２０項のうち何れか一項に記載の調製方法。
【００３４】
２２．急性心筋梗塞及び急性心筋虚血の治療のための薬剤調製における、第１項乃至第７項のうち何れか一項に記載の漢方薬組成物の使用。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、サルビアノール酸Ｔの高分解能マススペクトルであって、図１Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図１Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図２】図１は、サルビアノール酸Ｔの高分解能マススペクトルであって、図１Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図１Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図３】図２は、サルビアノール酸Ｔの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）であって、図２Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図２Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図４】図２は、サルビアノール酸Ｔの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）であって、図２Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図２Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図５】図３は、サルビアノール酸Ｔの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）であって、図３Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図３Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図６】図３は、サルビアノール酸Ｔの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）であって、図３Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図３Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図７】図４は、サルビアノール酸ＴのＤＥＰＴスペクトルであって、図４Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図４Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図８】図４は、サルビアノール酸ＴのＤＥＰＴスペクトルであって、図４Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図４Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図９】図５は、サルビアノール酸ＴのＣＯＳＹスペクトルであって、図５Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図５Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１０】図５は、サルビアノール酸ＴのＣＯＳＹスペクトルであって、図５Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図５Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１１】図６は、サルビアノール酸ＴのＲＯＥＳＹスペクトルであって、図６Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図６Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１２】図６は、サルビアノール酸ＴのＲＯＥＳＹスペクトルであって、図６Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図６Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１３】図７は、サルビアノール酸ＴのＨＳＱＣスペクトルであって、図７Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図７Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１４】図７は、サルビアノール酸ＴのＨＳＱＣスペクトルであって、図７Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図７Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１５】図８は、サルビアノール酸ＴのＨＭＢＣスペクトルであって、図８Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図８Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１６】図８は、サルビアノール酸ＴのＨＭＢＣスペクトルであって、図８Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図８Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１７】図９は、サルビアノール酸ＴのＣＤスペクトルであって、図９Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図９Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１８】図１０は、ＣＤスペクトル及びシミュレートしたＥＣＤスペクトルを示す図であって、図１０Ａ：（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔ；図１０Ｂ：（Ｓ）−サルビアノール酸のスペクトルを示す図である。
【図１９】図１１は、サルビアノール酸及びタンシノンのクロマトグラフを示す図である（検出波長２８１ｎｍ）。
【図２０】図１２は、サポニンのクロマトグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の実施態様において、本発明は、漢方薬組成物を提供する。前記組成物は、質量％にて以下の物質から構成される：５０．０％〜９９．９％の丹参及び田七人参エキス、及び、０．１％〜５０．０％のボルネオール。ここで、丹参及び田七人参エキスは、質量％にて以下の成分を含む：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセネノシドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝（２〜６）：（０．５〜２）：（１〜３）：（０．２〜１）：（０．２〜１）：（０．５〜２）：（０．５〜２）：（０．２〜１）：（１〜４）：（０．１〜０．５）：（１〜４）：（０．１〜１）：（０．０１〜０．０５）：（０．０５〜０．１）：（０．０２〜０．１）：（０．１〜０．５）。
【００３７】
好ましくは、前記組成物は、質量％にて以下の物質から構成される：７５．０％〜９９．９％の丹参及び田七人参エキス、及び、０．１％〜２５．０％のボルネオール。
【００３８】
好ましくは、前記組成物は、質量％にて以下の物質から構成される：９０．０％〜９９．９％の丹参及び田七人参エキス、及び、０．１％〜１０．０％のボルネオール。
【００３９】
好ましくは、丹参及び田七人参エキスは、質量部にて以下の成分を含む：
タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセネノシドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝
（３〜４）：（０．９〜１．２）：（１．４〜２．０）：（０．５〜０．７）：（０．５〜０．９）：（１〜１．６）：（０．７〜１．２）：（０．５〜０．９）：（１．８〜２．８）：（０．２〜０．４）：（１．７〜２．２）：（０．２〜０．６）：（０．０３〜０．０４）：（０．０７〜０．０８）：（０．０５〜０．０６）：（０．２６〜０．２８）。
【００４０】
好ましくは、丹参及び田七人参エキスは、質量部にて以下の成分を含む：
タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマ
リン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセネノシドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝
３．６：１．１：１．７：０．６：０．７：１．３：０．９：０．７：２．４：０．３：１．８：０．４：０．０３：０．０７：０．０６：０．２７。
【００４１】
本発明の実施態様において、上記漢方薬組成物は、丹参及び田七人参を抽出することによりエキス（抽出物）を得、該エキスにボルネオールを加え、混合して生成物を得て、調製される。
【００４２】
好ましくは、漢方薬は、下記方法により調製される：
（１）丹参及び田七人参をアルカリ条件下で水で煮出して（煎じて）、煮汁を得、該煮汁をろ過し、濃縮して、ろ液をアルコールで沈殿させて、上澄みを得、上澄みをろ過し、アルコールを補充して（又はさらにエキスを乾燥して）、エキス、すなわちを丹参及び田七人参エキスを得る；
（２）上記工程のエキスにボルネオールを加え、均一に混合する。
ここで、丹参及び田七人参は、それぞれ単独で、或いは組み合わせて、アルカリ条件下で水で煮出し得る。
【００４３】
好ましくは、丹参及び田七人参エキスは、下記方法により調製される：
（１）丹参及び田七人参をアルカリ水溶液で１〜３回、各回１〜３時間、煮出して、ろ過して後に使用するろ液Ｉを得る；
（２）得られた残渣を水で１〜３回、各回１〜３時間煮出して、ろ過して後に使用するろ液ＩＩを得る；
（３）ろ液Ｉとろ液ＩＩを合わせて、濃縮して濃縮液を得、アルコールで沈殿させ静置して上澄みを得る；上澄みを取り出し、ろ過し、アルコールを補充して、濃縮して（又はさらにエキスを乾燥して）、エキス、すなわち丹参及び田七人参エキスを得る。
【００４４】
ここで、工程（１）において、前記アルカリ水溶液は、タンジン及びサルビアノール酸Ｔの完全な抽出を確実にするために、但し限定されないが、一種以上の重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化マグネシウムを、ｐＨ値７．５〜９．０で含む：アルカリ水溶液の濃度は、１〜４．５ｗｔ％、好ましくは２．２５〜３ｗｔ％である。
【００４５】
工程（３）において、５０〜１００％（ｖ／ｖ）エタノール、最も好ましくは９５％エタノールを、最終エタノール濃度が好ましくは６０〜７５％（ｖ／ｖ）となるように加えて、エタノール沈殿を実施する。
【００４６】
より好ましくは、丹参及び田七人参エキスは、下記方法により調製される：
（１）丹参を５ｃｍ以下、好ましくは１〜２ｃｍの長さに切断し、田七人参を１ｃｍの粒子に砕く；総生薬の２．２５〜３ｗｔ％を占める重炭酸ナトリウムを秤量し、抽出タンクに秤量した丹参と田七人参とともに入れる；各タンクにおいて、５倍量の水を加えて加熱し、２時間±２０分間沸騰を維持し、ろ過する；
（２）得られた残渣を、４倍量の水を添加し加熱し、１時間±１５分間沸騰を維持することを２回行って抽出し、ろ過して、残渣を除去する；
（３）上記で得られた抽出液を減圧下で、相対密度１．１６〜１．２０（８０±５℃）又は対応する糖度４８〜５２％に濃縮し、濃縮液体を得る；該濃縮液体をアルコール沈殿タンクに供給し、そこで、最終アルコール量が６５〜７０％となるように適正量のアルコールを添加し、沈殿が完全になるまで１２〜２４時間静置する；上澄みを取り出し堆積物を
除去する；上澄みを濃縮又は乾燥して、エキス、すなわち丹参及び田七人参エキスを得る。
【００４７】
ここで、工程（１）において、５倍量の水とは、水が質量にて総生薬の５倍であることを意味する。同様に、工程（２）において、４倍量の水は、水が質量にて総生薬の４倍であることを意味する。
【００４８】
本発明の実施態様において、前記漢方薬組成物は、質量部にて下記生薬より調製される：丹参７５〜９０部、田七人参１０〜２５部、及びボルネオール０．１〜４部。
好ましくは、前記漢方薬組成物は、質量部にて下記生薬より調製される：丹参８０〜８６部、田七人参１５〜１８部、及びボルネオール０．２〜２部。
最も好ましくは、前記漢方薬組成物は、質量部にて下記生薬より調製される：丹参８２〜８４部、田七人参１６〜１７部、及びボルネオール０．４〜１．２部。
【００４９】
本発明の実施態様において、前記漢方薬組成物は、エキスまたは粉末である。
【００５０】
本発明の実施態様において、丹参及び田七人参エキスの生体活性成分を検出する工程において、上記の質量割合で上記生体活性成分を見出すのは初めてあり、そして、新規化合物のサルビアノール酸Ｔを分離して得るのは初めてである。
【００５１】
本発明の実施態様において、新規化合物のサルビアノール酸の構造は、その物理化学的特性、高分解能質量スペクトル（ＱＦＴ−ＥＳＩ）、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＤＥＰＴ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＨＭＱＣ及びＣＤスペクトルにおいて同定される（図１〜１０）。
【００５２】
新規化合物のサルビアノール酸の構造を以下の一般式（Ｉ）に示す。
【化１】
2020203931.tif 000003
１Ｈ−ＮＭＲは、δ４．９３（１Ｈ，ｄｄ，８．０，４．５Ｈｚ）にて酸素原子に結合したメテニルプロトンの１シグナル；δ６．８５（１Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ），δ７．３１（１Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ），δ７．４１（１Ｈ，ｄ，１５．５Ｈｚ），δ６．２７（１Ｈ，ｄ，１５．５Ｈｚ），δ６．６２（１Ｈ，ｓ），δ６．６３（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），δ６．４７（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），δ６．４４（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ），δ６．５５（１Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ），δ６．４３（１Ｈ，ｄｄ，８．５，２．０Ｈｚ），δ７．６９（１Ｈ，ｓ）にて芳香族プロトンの１１シグナル；δ２．８９（２Ｈ，ｄｄｄ，１
４．０，８．０，４．５Ｈｚ）にて脂肪族プロトンの２シグナルを示す。
カーボン１３核磁気共鳴１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは炭素シグナル２７を示し、δ３６．０にて１つの脂肪族炭素シグナル、δ７２．８にて酸素原子に結合した１つのメテニル炭素シグナル、δ１６６．０、δ１７０．６、δ１６８にて３つのカルボニル炭素シグナル、及びδ１２３．７、δ１２６．４、δ１４２．９、δ１４７．７、δ１１５．０、δ１１８．４、δ１４３．７、δ１１３．９、δ１２７．１、δ１１６．５、δ１４３．９、δ１４４．８、δ１１５．５、δ１２０．０、δ１２６．０、δ１１７．３、δ１４４．８、δ１４７．２、δ１１５．３、δ１２２．９、δ１４１．１、δ１２３．４にて２２の二重結合炭素シグナルが含まれる。
【００５３】
本発明の実施態様において、本発明の前記化合物は、それぞれ−１５７．５°及び１９６．６°の旋光度を有する２つの異性体を有する。Ｓ／Ｒ配置として設定されるＣ−８’絶対配置を有する化合物は、分子の最適設計により得られ、結果と本化合物の実験的なＣＤスペクトルの比較を読み取るために、（２ｄ，ｐ）規定系のＴＤ−ＳＣＦを備えるＢＰＶ８６法により算出される。本発明の化合物の２つの異性体におけるＣ−８’絶対配置は、Ｓ配置及びＲ配置であることが、実質的に一致したＣＤスペクトルにより推測される（図１０参照）。本発明の化合物のＨＭＢＣによるスペクトルは以下を示す：
【化２】
2020203931.tif 000004
【００５４】
サルビアノール酸Ｔは、以下の方法により調製される：
ａ）抽出：丹参生薬又は丹参とその他生薬との混合物を水で抽出し、ろ過し、ろ液を濃縮し、アルコールを加えて沈殿させ、上澄みを得、上澄みを濃縮してエキスを得る：
ｂ）分離：工程ａ）で得られたエキスを水に溶解し、多孔性吸収樹脂を適用し、酸溶液で該樹脂を溶離させて不純物を除去し、エタノールで溶離させてエタノール溶離液を得、該エタノール溶離液を濃縮してエキスを得る：
ｃ）精製：工程ｂ）で得られたエキスを；固定相はＣ１８逆相シリカカラムであり；移動相はアセトニトリル−水−ギ酸であり、検出波長２８０ｎｍの定組成溶離法又は勾配溶離法で、高圧分取ＬＣで精製する；ＨＰＬＣは、サルビアノール酸Ｔを含有する溶離液を収集するために溶離工程を観察（モニタ）した。濃縮した後、サルビアノール酸Ｔを得る。
【００５５】
本発明の実施態様において、前記漢方薬組成物の製剤が提供され、本発明の前記製剤は、漢方薬組成物と一種以上の薬学的に許容可能な担体を含む。前記漢方薬組成物は、前記製剤において０．１〜９９．９ｗｔ％を占め、差分は薬学的に許容可能な担体である。
【００５６】
本発明の実施態様において、組成物は単位用量の形態で調製され、前記単位用量は、例えばタブレットのそれぞれのタブレット、カプセルのそれぞれのカプセル、経口液剤のそ
れぞれのボトル、粒剤のそれぞれのバッグなど、個々の製剤を言及し、薬学分野で既知の方法のいずれか一つで製造される。全ての方法は、漢方薬組成物と担体を混合する工程を含む。前記担体は、一種以上のアジュバントから構成される。一般的に、前記製剤は、下記方法で調製される：前記漢方薬組成物を、液体の担体、粉末の固体担体、又はそれらの混合物と均一且つしっかりと混合し、結果品を得、必要であれば、該結果品を所望の用量形態へ調製する。通常、前記漢方薬組成物を薬学的に許容可能な担体と混合して、本発明の調剤用量形態に製造することを含む、標準的な薬学技術が使用され得る。これらの方法は、混合、粒状化、タブレット化の工程を含む。従来技術における当業者に知られているように、前記薬学的に許容可能な担体又は賦形剤の形態及び特性は、混合する生体活性成分の量、製剤の投与方法及びその他既知の要因に依存する。
【００５７】
本発明の実施態様において、前記組成物は、例えば糖コーティングタブレット、フィルムコーティングタブレット及び腸溶コーティングタブレットなどのタブレット、ソフトカプセル及びハードカプセルなどのカプセル、経口溶液、バッカル錠（口腔錠）、顆粒剤、インスタント粉末、ピル（丸剤）、散剤、軟膏（あぶら薬）及びペースタ等のペースト、丹（練り薬）、懸濁液、粉末、溶液、注射液、坐薬、クリーム、軟膏、プラスタ（ｐｌａｓｔｅ）、スプレー、滴剤（ｄｒｏｐ）、滴丸剤及びパッチ、好ましくは、カプセル、タブレット、経口溶液、顆粒剤、丸剤、粉末、丹、軟膏などの経口投与用量形態といった、何れの薬学的に許容可能な用量形態にて調製可能である。
【００５８】
本発明の実施態様において、前記経口投与用量形態は、接着剤、充填剤、希釈剤、タブレット化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料、湿潤剤などの担体を含む。必要により、タブレットはコーティングされる。
【００５９】
本発明の実施態様において、前記充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトース及び他の類似の充填剤が挙げられる。好適な崩壊剤としては、スターチ（デンプン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びスターチ誘導体（すなわち、ヒドロキシエチルスターチナトリウム）が挙げられる。好適な潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。好適な湿潤剤としてはドデシルスルホン酸ナトリウムが挙げられる。
【００６０】
本発明の実施態様において、前記組成物の経口固体製剤は、生体活性成分（ＡＰＩ）を多量の充填剤中に均一に分散させるため、繰り返しブレンドすることにより調製することができる。
【００６１】
本発明の実施態様において、経口液体製剤は、水溶性又は脂溶性の、懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、又はエリクシル；臨床使用する前に水又は他の適切な溶媒で常に再構成される乾燥粉末、の用量形態である。この液体製剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレート、又はアラビアガム；非水溶性添加剤（食用油を含む）、例えばアーモンド油、分画ココナッツオイル、オイルエステル、例えばグリセリド；プロピレングリコール又はエタノール；並びに、保存料、例えばメチルパラベン、ニパゾール、ソルビン酸、を含み得る。必要であれば、慣用の香料又は着色剤を含むことができる。
【００６２】
本発明の実施態様において、前記注射液は生体活性成分及び無菌添加剤（賦形剤）を含む。当業者にとって、前記生体活性成分は、添加剤（賦形剤）の種類及び濃度に従い、液体に溶解或いは懸濁する。一般に、溶液は添加剤（賦形剤）に生体活性成分を溶解し、滅菌し、適当な小瓶（バイアル）又はアンプルに注入し、密封することにより調製される。幾つかの薬学的に許容可能なアジュバント（補助剤）、例えば、局所麻酔薬、防腐剤及び
緩衝剤が所望により添加され得る。それらの安定性を改善するために、小瓶（バイアル）に注入する前に、本発明の組成物を凍らせるか真空処理を施して水を除去することができる。
【００６３】
本発明の実施態様においぜ、前記漢方薬組成物は、所望により、薬学的に許容可能な添加剤（賦形剤）を添加して調製され得る。前記添加剤（賦形剤）は、マンニトール、ソルビトール；チオスルホン酸ナトリウム；塩酸システイン、メルカプト酢酸、メチオニン、ビタミンＣ；ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム塩；一価アルカリ炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩又はその水溶液；塩酸、酢酸、硫酸、リン酸；アミノ酸；塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム；キシリトール；マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン；グリシン；スターチ、スクロース、ラクトース、マンニトール；シリコン誘導体：セルロース及びその誘導体；アルギン酸塩；ゼラチン；ＰＶＰ、グルセロール；Ｔｗｅｅｎ−８０、アガー（寒天）ゲル：炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム；界面活性剤；ＰＥＧ；シクロデキストリン；リン脂質；カオリン；タルカム・パウダー、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどから選択される。
【００６４】
好ましくは、前記組成物は、滴丸剤にて調製され、より好ましくは、微滴丸剤にて調製される。
【００６５】
本発明の実施態様において、複方丹参微滴丸剤（ＣＳＭＤＰ）が提供され、前記ＣＳＭＤＰは漢方薬組成物と滴丸剤マトリクスを１：５〜５：１の質量比で用いて調製され、好ましくは、漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスを１：３〜３：１の質量比で、最も好ましくは１：（１〜３）で用いて調製される。
【００６６】
本発明の実施態様において、ＣＳＭＤＰを調製するための製造方法は、以下の工程を含む：
（１）材料溶融工程：薬剤と滴丸剤マトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍで１〜２００分間均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍで１〜１００分間均一に溶解する；溶融工程の間、温度を６０〜１００℃に維持して溶融薬剤液を得る；薬剤と微滴丸剤マトリクスの割合は質量比で１：５〜５：１である。
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２〜２０００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜２０Ｇにて、振動滴下の方法により、ドリッパーから薬物滴剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｄｒｏｐｓ）を得る；ドリッパーの温度は７０℃〜３００℃とする；滴下速度は、工程（１）の溶融速度に適合させる；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスで迅速に冷却して凝固させ、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の滴丸剤を得る；冷却ガス温度は０℃以下とする。
【００６７】
好ましくは、ＣＳＭＤＰを調製するための製造方法は、以下の工程を含む：
（１）材料溶融工程：薬剤とマトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍで１〜２００分間均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍで１〜１００分間均一に溶解する；溶解工程の間、温度を６０〜１００℃に維持して溶融薬剤液を得る；薬剤と微滴丸剤マトリクスの割合は質量比で１：３〜３：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２０〜３００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜１５Ｇにて、振動滴下の方法により、ドリッパーから薬物滴剤を得る；ドリッパーの温度は７０℃〜２００℃とする；滴下速度は、工程（１）の溶融速度に適合させる；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスで迅速に冷却して固体化し、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の滴丸剤を得る；冷却ガス温度は０℃以下とする。
【００６８】
ここで、工程（１）において、前記滴丸剤マトリクスとしては、ＰＥＧ、ソルビトール
、キシリトール、ラクチトール、マルトース、スターチ、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストリン、シクロデキストリン及びアガー（寒天）の一種以上、好ましくは固体のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−７０００及びＰＥＧ−８０００、より好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−８０００の一種以上、最も好ましくは、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−４０００、又はＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の組み合わせである。工程（１）において、均質化は内容物の均一性を増強し得、ＲＳＤ（相対標準偏差）は元の１０％から７％に改善される。
【００６９】
好ましくは、工程（１）において、薬剤と滴丸剤マトリクスの割合は質量比で１：３〜３：１であり、３０００〜５０００ｒｐｍで１０〜６０分間均一に混合し、４０００〜９０００ｒｐｍで５〜３０分間均一に溶融し、溶融工程の間、温度を７０〜９０℃に維持する；最も好ましくは、薬剤と滴丸剤マトリクスの割合は質量比で１：（１〜３）であり、３０００〜４０００ｒｐｍで１０〜３０分間均一に混合し、４０００〜６０００ｒｐｍで６〜３０分間均一に溶融し、溶融工程の間、温度を７５〜８５℃に維持する。
【００７０】
工程（２）において、好ましくは、ドリッパーの温度を７０〜１００℃に、好ましくは７５〜８５℃とする；振動周波数を５０〜３００Ｈｚ、好ましくは１００〜２００Ｈｚ、より好ましくは９０〜２００Ｈｚ、より好ましくは１３０〜１４０Ｈｚ、最も好ましくは１３７Ｈｚとする；加速度を３．５〜４．５Ｇ、好ましくは４．０Ｇとする；滴下圧を１．０〜３．０Ｂａｒ、好ましくは１．８Ｂａｒとする；滴下速度を１０〜１４Ｋｇ／ｈ、好ましくは１２〜３０Ｋｇ／ｈ、さらに好ましくは１５〜２５Ｋｇ／ｈとする。
【００７１】
工程（３）において、冷却ガスによる前記凝縮は、滴下された滴剤（ｄｒｏｐ）を低温凝縮トラップを用いて冷却し、凝固させることを意味する。冷却ガスの温度は０℃以下、好ましくは０〜−１５０℃、更に好ましくは−６０℃〜−１４０℃、最も好ましくは−８０℃〜−１２０℃である；前記冷却ガスは、空気、窒素又は不活性ガスである；微滴丸剤の粒子サイズは１．０ｍｍ〜２．０ｍｍである。
【００７２】
さらに、前記方法は、所望により工程（４）乾燥工程を含み得る；流動床乾燥装置は−２０〜１００℃であることが好適であり、より好ましくは−２０〜９０℃で、１〜４時間乾燥して、ブランク丸剤（素丸）を得る。特に、工程（３）からの低温の滴丸剤の流動床乾燥を、４０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃で、１〜４時間、好ましくは１〜３時間、最も好ましくは２時間実施して、ブランク丸剤（素丸）を得る。
【００７３】
工程（４）において、下記工程を含む勾配上昇温度方法が好ましい：−２０〜３０℃で流動化、１５〜３５℃で１０〜１２０分間乾燥、３５〜５５℃で１０〜６０分間乾燥、５５〜１００℃で０〜６０分間乾燥；好ましくは０〜２０℃で流動化、２５℃で６０分間乾燥、４５℃で３０分間乾燥、５５℃で０〜３０分間乾燥。本工程において、滴丸剤は流動化状態にあり、滴丸剤の付着の問題を解決するだけでなく、最大３０ｋｇ／ｈに達する効率及び生産性も高める。
【００７４】
工程（４）において、多くの乾燥方法を選別することにより、発明者らは以下の点を見出した：工程（３）において、ブランク丸剤を以下の乾燥方法の一つにより乾燥させる：低湿度エアリング法、真空オーブン乾燥法、温空気曝露乾燥法、コーティングポット乾燥法、トラック（キャタピラ）マイクロ波加熱乾燥法、流動乾燥コーティング法。収率及び生産性の点から、コーティングポット乾燥法、トラック（キャタピラ）マイクロ波加熱乾燥法及び流動乾燥コーティング法が好ましい。工業化の点から、流動床乾燥法が好ましく
、流動乾燥コーティング法が最も好ましい。種々の乾燥方法の優位点及び不利点を表１に示す。
【００７５】
【表１】
2020203931.tif 000005
【００７６】
さらに、滴丸剤の前記製造方法は、所望により、工程（５）コーティングを含み得る：工程（４）で得たブランク丸剤（素丸）を、流動状態で３０〜６５℃でコーティングする；コーティング液の濃度は５〜２５ｗｔ，％好ましくは１８〜２０ｗｔ％である；コーティング材料は、シェラック（Ｓｈｅｌｌａｃ）、ＣＰＡ（セルロース・アセテート・フタレート）、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、又はオパドライ（ｏｐａｄｒｙ）である；コーティング材料とブランク丸剤（素丸）の質量割合は、１：５０〜１：１０、好
ましくは１：５０〜１：２５である。
【００７７】
微滴丸剤の製造方法をよりよく実行するために、好ましくは、前記方法は、更に、工程（１）の前に事前混合工程を含み得る：薬剤粉末又はエキスを水に加え、１０分超３０〜８０℃で撹拌して、事前混合材料を得、水の均質化を確実にする。本工程は、投入される乾燥粉末によりもたらされる欠点を改善し得る。
【００７８】
本発明の実施態様において、前記方法により調製される前記微滴丸剤は、直接包装され得、或いは、カプセル殻に充填してカプセルを調製することもできる。カプセルの調製後、１つずつカプセルを秤量する工程を更に適用し得る。包装前に、低水準のカプセルの可能性を排除するように、充填したカプセル１つずつに対する高速秤量が適用できる。
【００７９】
本発明の実施態様において、前記方法は以下に特徴づけられる：滴丸剤及び滴丸剤カプセルの調製に適用するために、振動滴下と空気冷却の技術を、流動乾燥コーティング法との創造的に組み合わせるのは初めてである。従って、滴丸剤の製造速度及び成形品質の双方を増加し、さらに製造工程が簡略化する。本発明の有利点を以下に挙げる：
【００８０】
１．従来の滴丸剤の方法（重力／圧力滴下及びクーラント冷却）の代わりに、振動滴下及び空気冷却法の使用
空気冷却の利用は、高速滴下、滴丸剤（粒子サイズ２．５ｍｍ以下）の調製及び薬剤負荷容量の増加という要件をより満たす。この結果として、滴丸剤の薬剤負荷容量は、飛躍的に増加し、滴丸剤マトリクスの量及び用量が劇的に減少する。さらに、滴丸剤の生産性が、これまでの速度：１〜２丸剤／秒から１０００〜１２５０丸剤／秒に、大幅に増進し、粒子サイズが２ｍｍ〜４ｍｍから０．２ｍｍ〜４ｍｍの範囲となる。カプセルに充填できる微滴丸剤の製造が可能となる。振動パラメータ及び流動コーティングを調整することにより、薬剤負荷容量を、これまでの２５％から約５０％以上に増加でき、それにより、飛躍的にマトリクスの量が減少する。
【００８１】
２．より低コスト：これまでの流動パラフィン及びシリコンオイル等のクーラントに変えて、低温空気、窒素又は不活性ガスを適用して冷却を実施し、続く残留溶媒の除去工程（例えば、オイルの除去工程）を回避する。それ故、作業工程が簡略化され、完全に残留有機溶媒がない。製造コストが低下する。
【００８２】
３． 付着、成分の沈殿及び空気乾燥法の貯蔵段階に起こる揮発オイルの減少から滴丸剤を防ぐだけでなく、乾燥時間の減少（４〜２４時間から２時間へ）となる流動乾燥が加えられる。流動コーティングを使用することにより、溶融薬剤液が、薬剤負荷をもってコートに注入され、さらに、薬剤負荷容量が改善される。さらに、異なる技術目的を実現するため（例えば、徐放性コーティング、フィルムコーティング及び糖コーティングなど）に、この注入技術が滴丸剤のコーティングに使用される。流動化は穏やかな工程であると考えられているため、安定値に達するように水を確保するだけでなく、薬剤負荷容量と、滴丸剤のコーティングの均一性を改善する。従来の方法により調整された滴丸剤とは異なり、流動化法は、裂け目及び白破線から滴丸剤を防止すると同時に、収率を増加させる。
【００８３】
本発明の微滴丸剤（実施例１５の方法により調製されたＣＳＤＰ）と伝統的な滴丸剤との間の物理化学パラメータの比較を表２に示す。
【表２】
2020203931.tif 000006
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、本発明の詳細な説明のみを目的とするものであって、何らかの方法で本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００８５】
丹参と田七人参エキスの定量方法
以下の実施例において、タンジン、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡ、田七人参サポニンＲ１、ギンセノシドＲｇ１、ギンセノシドＲｅ、ギンセノシドＲｂ１及びギンセノシドＲｄを含む、漢方薬の各成分を、以下の方法で定量した。
【００８６】
サルビアノール酸及びタンシノンの定量
レファレンス及び試験溶液の調製
レファレンス溶液の調製：タンジン、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡを含む、特定量のレファレンス物質を正確に秤量し、１０ｍＬのボルメトリックフラスコに移し、メタノールでスケールに希釈した。適宜希釈を続け、よく振盪し、０．２２μｍの膜でろ過し、以下のレファレンス溶液をそれぞれ得た：
タンジン０．０３１５ｍｇ／ｍＬ、サルビアノール酸Ｔ０．０４５９６ｍｇ／ｍＬ、プロトカテクアルデヒド０．０７５５６ｍｇ／ｍＬ、サルビアノール酸Ｄ０．０４３８５ｍｇ／ｍＬ、ロスマリン酸０．０４２６３ｍｇ／ｍＬ、サルビアノール酸Ｂ０．０４２４８ｍｇ／ｍＬ、サルビアノール酸Ａ０．１１１８ｍｇ／ｍＬ、ジヒドロタンシノンＩ０．０２０９８ｍｇ／ｍＬ、タンシノンＩ０．０２０８５ｍｇ／ｍＬ、クリプトタンシノン０．０２４４２ｍｇ／ｍＬ、タンシノンＩＩＡ０．０１９９２ｍｇ／ｍＬ。
【００８７】
試験溶液の調製：０．１ｇの丹参及び田七人エキスを正確に秤量し、１０ｍＬのボルメ
トリックフラスコに移し、純水で溶解し、スケールに希釈し、０．２２μｍの膜でろ過し、試験溶液を得た。
【００８８】
方法：１０μＬのレファレンス及び試験溶液を、それぞれ正確に吸引し、分析のためＨＰＬＣに注入した。
クロマトグラフカラム：アジレント社  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；
フローレート：０．５ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２８１ｎｍ
溶離条件を以下の表３に示す。
【表３】
2020203931.tif 000007
【００８９】
波長２８１ｎｍ下の、タンジン、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン及びタンシノンＩＩＡの保持時間を、図１１及び表４に示す。
【表４】
2020203931.tif 000008
【００９０】
サポニンの検出
レファレンス溶液の調製：
田七人参サポニンＲ１、ギンセノシドＲｇ１、ギンセノシドＲｅ、ギンセノシドＲｂ１及びギンセノシドＲｄを含む、特定量のレファレンス物質を正確に秤量し、メタノールを加えて、それぞれ０．５ｍｇ、２．０ｍｇ、１．０ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．
５ｍｇ、１．０ｍｇ／ｍＬを含む、レファレンス溶液を得た。
【００９１】
試験溶液の調製：
０．１ｇの丹参及び田七人参エキスを正確に秤量し、４％アンモニア溶液（１０ｍＬ）で溶解し、Ｄ１０１マイクロポーラスカラム（内径：０．７ｃｍ、高さ：５ｃｍ）を通過させ、これをはじめに３０ｍＬの水、３０ｍＬのメタノール（３０％）及び１０ｍＬのメタノールで溶出させ、１０ｍＬボルメトリックフラスコ中にメタノール溶液を回収し、よく振盪して、試験溶液を得た。
【００９２】
クロマトグラフ条件及びシステム適正試験：
オクタデシルシランが結合したシリカゲルを、バルキング剤として用いた；アセトニトリルを移動相“Ａ”として使用し、水を移動相“Ｂ”として使用した。下記表５に従い、勾配溶離法を使用し、フローレート１．０ｍＬ／分、検出波長２０３ｎｍ、カラム温度３０℃、記録時間７５分とした。
【００９３】
【表５】
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【００９４】
測定：１０μＬのレファレンス及び試験溶液を、それぞれ正確に吸引し、分析のためＨＰＬＣに注入し、前記条件下で分析した。各成分の保持時間を図１２に示す。
【００９５】
本発明の漢方薬組成物の調製
実施例１
丹参の生薬８２０ｇを１〜２ｃｍの長さに切断し、田七人参の生薬１６０ｇを砕いて０．１８ｃｍの粒子にした。総生薬の２．２５ｗｔ％を占める重炭酸ナトリウムを秤量し、抽出タンクに丹参及び田七人参とともに入れ、５倍の水を加えて加熱し、２時間沸騰状態を維持し、ろ過した。得られた残渣を、４倍の水を加え、加熱し、２時間沸騰を維持することを行って２回抽出し、そしてろ過した。残渣を除去した。２回の抽出により得られた抽出溶液を、相対密度１．１６−１．２０（８０±５℃）又は相対糖度４８〜５２％に濃縮し、濃縮液体を得た。前記液体をアルコール沈殿タンクに供給し、最終エタノール濃度が６５〜７０％となるように適量のエタノールで満たし、１２時間静置して、完全に沈殿させた。上澄みを分離し、沈殿物を排出した。上澄みを濃縮してエキスとし、乾燥して丹参及び田七人参エキスを得た。
上述の方法により、丹参及び田七人参エキスを定量し、成分の濃度を以下に示す。
タンジン３６ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｔ１１ｍｇ／ｇ、プロトカテクアルデヒド１７ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｄ６ｍｇ／ｇ、ロスマリン酸７ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｂ１３ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ａ９ｍｇ／ｇ、田七人参サポニンＲ１  １７ｍｇ／ｇギンセノシドＲｇ１  ２４ｍｇ／ｇ、ギンセノシドＲｅ３ｍｇ／ｇ、ギンセノシドＲｂ１
１８ｍｇ／ｇ、ギンセノシドＲｄ４ｍｇ／ｇ、ジヒドロタンシノンＩ  ０．３ｍｇ／ｇ、タンシノンＩ  ０．７ｍｇ／ｇ、クリプトタンシノン  ０．６ｍｇ／ｇ、タンシノンＩＩＡ  ２．７ｍｇ／ｇ。
９０ｇの丹参及び田七人参エキスを、ボルネオール９ｇに加え、漢方薬を得た。
【００９６】
実施例２
実施例１で得た丹参及び田七人参エキス７５ｇとボルネオール２５ｇを均一に混合して、漢方薬組成物を得た。
【００９７】
実施例３
丹参の生薬８００．０ｇ及び田七人参の生薬１５０．０ｇをアルカリ条件下（ｐＨ＝９）で、３回、各々１時間、水で煮だし（煎じ）、ろ過してろ液Ｉを得た。得られた残渣を、３回、各々１時間、水で煮出し、ろ過してろ液ＩＩを得た。ろ液Ｉとろ液ＩＩを合わせて濃縮した。濃縮した液体を、最終エタノール濃度が７０％となるようにエタノールに加え、静置した。上澄みをろ過し、エタノールを補充し、濃縮し乾燥して、丹参及び田七人参エキスを得た。
【００９８】
上述の方法により、丹参及び田七人参エキスを定量し、成分濃度を以下に示す。
タンジン４０ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｔ１２ｍｇ／ｇ、プロトカテクアルデヒド２０ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｄ７ｍｇ／ｇ、ロスマリン酸９ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｂ１６ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ａ１２ｍｇ／ｇ、田七人参サポニンＲ１  ９ｍｇ／ｇ、ギンセノシドＲｇ１  ２８ｍｇ／ｇ、ギンセノシドＲｅ４ｍｇ／ｇ、ギンセノシドＲｂ１  ２２ｍｇ／ｇ、ギンセノシドＲｄ６ｍｇ／ｇ、ジヒドロタンシノンＩ  ０．４ｍｇ／ｇ、タンシノンＩ  ０．８ｍｇ／ｇ、クリプトタンシノン０．６ｍｇ／ｇ、タンシノンＩＩＡ  ２．８ｍｇ／ｇ。
９９．９ｇの丹参及び田七人参エキスを、ボルネオール０．１ｇに加え、漢方薬を得た。
【００９９】
実施例４
実施例３で得た丹参及び田七人参エキス９０ｇとボルネオール１０ｇを均一に混合して、漢方薬組成物を得た。
【０１００】
実施例５
丹参の生薬７５０ｇと田七人参の生薬２５０ｇをアルカリ条件下（ｐＨ７．５）で、２回、各々２時間、水で煮出し、ろ過してろ液Ｉを得た。得られた残渣を２回、各々２時間、水で煮出し、ろ過してろ液ＩＩを得た。ろ液Ｉとろ液ＩＩを合わせて濃縮した。濃縮した液体を、最終エタノール濃度が７０％となるようにエタノールに加え、静置した。上澄みをろ過し、エタノールを補充し、濃縮し乾燥して、丹参及び田七人参エキスを得た。
上述の方法により、丹参及び田七人参エキスは、タンジン、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、田七人参サポニンＲ１、ギンセノシドＲｇ１、ギンセノシドＲｅ、ギンセノシドＲｂ１、ギンセノシドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン及びタンシノンＩＩＡを、それぞれ、３０ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１４ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、１８ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、１７ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、０．３ｍｇ／ｇ、０．７ｍｇ／ｇ、０．５ｍｇ／ｇ、及び２．６ｍｇ／ｇにて含んでいた。
５０ｇの丹参及び田七人参エキスとボルネオール５０ｇを均一に混合して、漢方薬組成物を得た。
【０１０１】
実施例６
実施例５で得た丹参及び田七人参エキス９９ｇと、ボルネオール１ｇを均一に混合して、漢方薬組成物を得た。
【０１０２】
実施例７
丹参の生薬８３ｇと田七人参の生薬１７ｇを、アルカリ条件下（ｐＨ７．５）で、２回
、各々２時間、水で煮出し、ろ過してろ液Ｉを得た。得られた残渣を２回、各々２時間水で煮だして、ろ過してろ液ＩＩを得た。ろ液Ｉとろ液ＩＩを合わせて濃縮した。濃縮した液体を、最終エタノール濃度が７０％となるようにエタノールに加え、静置した。上澄みをろ過し、エタノールを補充し、濃縮し乾燥して、丹参及び田七人参エキスを得た。１質量部のボルネオールを添加して、漢方薬を得た。前記ボルネオールは市販品であった。
上述の方法により、丹参及び田七人参エキスは、タンジン、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、田七人参サポニンＲ１、ギンセノシドＲｇ１、ギンセノシドＲｅ、ギンセノシドＲｂ１、ギンセノシドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クロプトタンシノン及びタンシノンＩＩＡを、それぞれ、４０ｍｇ／ｇ、１２ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１６ｍｇ／ｇ、１２ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、２８ｍｇ／ｇ、４ｍｇ／ｇ、２２ｍｇ／ｇ、６ｍｇ／ｇ、０．４ｍｇ／ｇ、０．８ｍｇ／ｇ、０．６ｍｇ／ｇ、２．８ｍｇ／ｇにて含んでいた。
【０１０３】
実施例８
丹参の生薬４００ｇを１〜２ｃｍの長さに切断し、田七人参の生薬８０ｇを粒子に砕いた。総生薬の３ｗｔ％を占める重炭酸ナトリウムを秤量し、抽出タンクにタンジン及び田七人参とともに入れ、５倍の水を加えて加熱し、２時間±２０分間沸騰状態を維持し、ろ過した。得られた残渣を、４倍の水を加え、加熱し、１時間±１５分間沸騰状態を維持することを行って２回抽出し、そしてろ過した。残渣を除去した。２回の抽出により得られた抽出溶液を、相対密度１．１６−１．２０（８０±５℃）又は相対糖度５０％に濃縮し、濃縮液体を得た。前記液体をアルコール沈殿タンクに供給し、最終エタノール濃度が６８％となるように適量のエタノールで満たし、２０時間静置して、完全に沈殿させた。
上澄みを分離し、沈殿物を排出した。上澄みを濃縮してエキスとし、乾燥して丹参及び田七人参エキスを得た。
上述の方法により、丹参及び田七人参エキスは、タンジン、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、田七人参サポニンＲ１、ギンセノシドＲｇ１、ギンセノシドＲｅ、ギンセノシドＲｂ１、ギンセノシドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン及びタンシノンＩＩＡを、それぞれ、２０ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、０．２ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、０．１ｍｇ／ｇ、０．５ｍｇ／ｇ、０．２ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇにて含んでいた。
丹参及び田七人参エキス９０ｇを、ボルネオール１０ｇに加え、漢方薬組成物を得た。
【０１０４】
実施例９
丹参の生薬５００ｇを１〜２ｃｍの長さに切断し、田七人参の生薬１０２ｇを粒子に砕いた。総生薬の２．５ｗｔ％を占める重炭酸ナトリウムを秤量し、抽出タンクにタンジン及び田七人参とともに入れ、６倍の水を加えて加熱し、２時間沸騰状態を維持し、ろ過した。得られた残渣を、６倍の水を加え、加熱し、１時間沸騰状態を維持することを行って２回抽出し、そしてろ過した。残渣を除去した。２回の抽出により得られた抽出溶液を、相対密度１．１６−１．２０（８０±５℃）又は相対糖度４８％に濃縮し、濃縮液体を得た。前記液体をアルコール沈殿タンクに供給し、最終エタノール濃度が６５％となるように適量のエタノールで満たし、２４時間静置して、完全に沈殿させた。上澄みを分離し、沈殿物を排出した。上澄みを濃縮してエキスとし、乾燥して丹参及び田七人参エキスを得た。
上述の方法により、丹参及び田七人参エキスは、タンジン、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、田七人参サポニンＲ１、ギンセノシドＲｇ１、ギンセノシドＲｅ、ギンセノシドＲｂ１、ギンセノシドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタン
シノン及びタンシノンＩＩＡを、それぞれ、６０ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、３０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、４０ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、４０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、０．５ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇにて含んでいた。
丹参及び田七人参エキス９９．９ｇを、ボルネオール０．１ｇと均一に混合して、漢方薬組成物を得た。
【０１０５】
漢方薬製剤の調製
実施例１０
実施例１〜実施例９の方法の何れか一つで調製した漢方薬組成物０．５ｇを、ＰＥＧ−６０００  １０．５ｇと均一に混合し、加熱して溶融し、そして、滴下装置に供給し、薬物溶液を６〜８℃の流動パラフィンに滴下する方法にて薬物滴剤を得た。残りの流動パラフィンを除去して、４００粒の微滴丸剤を得た。
【０１０６】
実施例１１
実施例１〜実施例９の方法の何れか一つで調製した漢方薬組成物０．５ｇ、グルコース
４．５ｇ、チオ硫酸ナトリウム０．９ｇ、及び蒸留水１ｍＬを均一に混合し、凍結乾燥により、５００包の注入可能な凍結乾燥粉末を得た。
【０１０７】
実施例１２
実施例１〜実施例９の方法の何れか一つで調製した漢方薬組成物０．５ｇ、マンニトール５．５ｇ、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム０．９ｇ、及び蒸留水２ｍＬを均一に混合し、凍結乾燥により、３００包の注入可能な凍結乾燥粉末を得た。
【０１０８】
実施例１３
実施例１〜実施例９の方法の何れか一つで調製した漢方薬組成物０．５ｇ、スターチ５０ｇ、及びスクロース５０ｇを均一に混合し、粒状にした後、圧縮してタブレットを得た。
【０１０９】
実施例１４
実施例１〜実施例９の方法の何れか一つで調製した漢方薬組成物０．５ｇ、スターチ５０ｇ、スクロース５０ｇを均一に混合し、カプセルに充填することによりカプセルを得た。
【０１１０】
微滴丸剤の製造
実施例１５
実施例１で調製した漢方薬組成物８２．５ｇとＰＥＧ−６０００  １６５ｇを準備した。
（１）事前混合工程：漢方薬組成物にプレミックスとするために水を加え、浸漬タンクで、４０±１０℃にて６０時間超撹拌し、組成物中の水含量１３．０ｗｔ％とし、以下に使用するために事前混合材料を得た；
（２）溶融工程：ＰＥＧ−６０００を最初に溶融タンクに入れ、９０℃に加熱して予備溶融し、そこに事前混合材料を加え、得られた液体を低速均質化（３２００ｒｐｍ）により混合した；混合後、均質化速度を５０００ｒｐｍに上げ、６分間溶融した；溶融工程の間、液体の温度を８０±５℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（３）滴下工程：上述の溶融薬剤液をドリッパーに供給し、ドリッパーの振動周波数を１３７Ｈｚに調整して、ドリッパーの温度を８０℃に調整した；該液体を圧力下（１．８Ｂａｒ）でドリッパーに供給し、該液体を振動方式により滴下した；前記滴下速度は、工程（１）の溶融速度に適合させた；次いで
（４）凝縮工程：滴剤（ｄｒｏｐ）を冷却ダクト中で−１１５±５℃の低温不活性ガスで
、冷却により該液体が個体の滴丸剤を形成するように冷却した；
（５）乾燥工程：得られた滴丸剤を流動乾燥した；滴丸剤を良い流動状態に到達するまで、温度を２５℃に上昇して６０分間乾燥し、４５℃に上昇して３０分間乾燥し、続いて５５℃に上昇して３０分間乾燥し、排出するために３０℃以下に下げ、水分含量を３．０〜７．０ｗｔ％の範囲に調整した中間体であるブランク丸剤（素丸）を得た；
（６）コーティング工程：コーティング粉末の量を、コーティング供給用量及び製剤に基いて算出した；ブランク丸剤（素丸）の４ｗｔ％を占めるオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）を用いて１８ｗｔ％のコーティング溶液を調製し、４５分間撹拌した。注入口の空気温度を、当初２５℃に設定した；標準のブランク丸剤（素丸）を流動床に入れた後、注入口の空気温度を４８℃に上昇させた；丸剤の温度が３８℃に上昇してから、コーティングを開始した；コーティングの間、温度を３５〜４５℃の範囲に維持し、コーティング後に３０℃以下に下げた；丸剤を排出し、コーティング質量が３．３±０．７％、水分含量が３．０〜７．０ｗｔ％の範囲にある中間体のコーティング丸剤を選別して得た；
（７）カプセルへ充填及び包装の工程：得られた粒子サイズ１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの微滴丸剤を、カプセルに充填した；カプセル１００％を、カプセル重量選別機にて、オンラインにて重量選別し、包装して、最終製品を得た。
ここで、滴下工程の間、滴下丸剤の形成をストロボ照明を使用して視覚的に観察し、リアルタイムモニタリング及び調整を実施した。滴丸剤の均一性及び丸みを改善するために、スクリーニング及び調整（レギュレート）工程が追加される。
【０１１１】
実施例１６
漢方薬組成物とＰＥＧ−６０００の質量比率を１：５とした以外は、ＣＳＭＤＰを実施例１５の方法によりＣＳＭＤＰを調製した。
【０１１２】
実施例１７
漢方薬組成物とＰＥＧ−６０００の質量比率を５：１とした以外は、ＣＳＭＤＰを実施例１５の方法によりＣＳＭＤＰを調製した。
【０１１３】
実施例１８
以下の材料を用いた：実施例１で調製した漢方薬組成物８２．５ｇ、及びシクロデキストリン及びアガーの混合物（１：１）１６５ｇ。
ＣＳＭＤＰを以下の方法に従い調製した：
（１）溶融工程：シクロデキストリンとアガーの混合物（１：１）をマトリックスとして用い、漢方薬組成物とともにホモジナイザーに入れ、１０００ｒｐｍで１分間均質化して、材料を得た；該材料を３０００ｒｐｍで１分間溶融した；溶融工程の間、温度を６０℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、ドリッパー温度７０℃、振動周波数５０Ｈｚ、滴下圧０．５Ｂａｒ下で、振動滴下の手段にて滴下した；前記滴下速度は、工程（１）の溶融速度に適合させた；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスを用いて直ちに凝固するよう冷却し、粒子サイズ０．２ｍｍのブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；前記冷却ガスの温度は０℃であった。
【０１１４】
実施例１９
以下の材料を用いた：実施例１で調製した漢方薬組成物８２．５ｇ、及びアラビアガム及びラクトースの混合物（１：１）１６５ｇ。
ＣＳＭＤＰを以下の方法に従い調製した：
（１）溶融工程：アラビアガムとラクトースの混合物（１：１）をマトリックスとして用い、漢方薬組成物とともにホモジナイザーに入れ、５０００ｒｐｍで２００分間均質化して、材料を得た；該材料を、１００００ｒｐｍにて１００分間溶融した；溶融工程の間、温度を１００℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、ドリッパー温度３００℃、振動周波数３００Ｈｚ、滴下圧４．０Ｂａｒ下で、振動滴下の手段にて滴下した；前記滴下速度は、工程（１）の溶融速度に適合させた；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスで直ちに凝固するように冷却し、粒子サイズ４．０ｍｍのブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；前記冷却ガスの温度は−１５０℃であった。
【０１１５】
実施例２０
以下の材料を用いた：実施例１で調製した漢方薬組成物８２．５ｇ、及びラクチトール１６５ｇ。
ＣＳＭＤＰを以下の方法に従い調製した：
（１）溶融工程：ラクチトールをマトリックスとして用い、漢方薬組成物とともにホモジナイザーに入れ、２５００ｒｐｍで１００分間均質化して、材料を得た；該材料を、６０００ｒｐｍで５０分間溶融した；溶融工程の間、温度を８０℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、ドリッパー温度１５０℃、振動周波数１５０Ｈｚ、滴下圧２Ｂａｒにて、振動滴下の手段にて滴下した；前記滴下速度を、工程（１）の溶融速度に適合させた；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスで直ちに凝固するように冷却し、粒子サイズ２ｍｍのブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；前記冷却ガスの温度は−１００℃であった；
（４）乾燥工程：得られた粒子サイズ２ｍｍの滴丸剤を５０℃で２時間乾燥し、乾燥したブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；
（５）コーティング工程：得られた乾燥ブランク滴丸剤（滴丸素丸）を、流動床にて４０℃でコートし、コートされた滴丸剤を得た；コーティング材料とブランク丸剤（素丸）の質量比率は１：２５であった；前記コーティング溶液の濃度を１０ｗｔ％とし、前記コーティング材料はオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）とした。
【０１１６】
実施例２１
以下の材料を用いた：漢方薬組成物８２．５ｇ、及びＰＥＧ−８０００  １６５ｇ。
ＣＳＭＤＰを以下の方法に従い調製した：前記漢方薬組成物粉末を水に加え、６０℃で１０分間以上撹拌し、事前混合漢方薬組成物を得た。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−８０００及び前記事前混合漢方薬組成物をホモジナイザーに入れ、２５００ｒｐｍで１００分間混合し、材料を得た；該材料を６０００ｒｐｍで５０分間、均質溶融させた；溶融工程の間、温度を８０℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、ドリッパー温度１５０℃、振動周波数１５０Ｈｚ、滴下圧２Ｂａｒ下にて、振動滴下の手段にて滴下した；前記滴下速度を、工程（１）の溶融速度に適合させた；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスで直ちに凝固するように冷却し、粒子サイズ２ｍｍのブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；前記冷却ガスの温度は−１００℃であった。
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を５０℃で２時間流動乾燥し、乾燥したブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；
（５）コーティング工程：得られた乾燥ブランク滴丸剤（滴丸素丸）を４０℃で流動床にてコーティングし、コートされた滴丸剤を得た；コーティング材料とブランク丸剤（素丸）の質量比率は１：２５であった；前記コーティング溶液の濃度は１０ｗｔ％とし、前記コーティング材料はシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）とした。
【０１１７】
実施例２２：
以下の材料を用いた：漢方薬組成物９２ｇ、及びＰＥＧ−１０００  ２７０ｇ。
ＣＳＭＤＰを以下の方法に従い調製した：前記漢方薬組成物粉末を水に加え、３０℃で１０分間以上撹拌し、事前混合漢方薬組成物を得た。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−１０００及び前記事前混合漢方薬組成物をホモジナイザーに入
れ、２５００ｒｐｍで１００分間混合し、材料を得た；該材料を６０００ｒｐｍで２０分間、均質溶融させた；溶融工程の間、温度を１００℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、ドリッパー温度７０℃、振動周波数１００Ｈｚ、滴下圧１．０Ｂａｒ下にて；加速度１Ｇ及び滴下速度１０Ｋｇ／ｈ、振動滴下の手段にて滴下した；前記滴下速度を、工程（１）の溶融速度に適合させた；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスで直ちに凝固するように冷却し、粒子サイズ２ｍｍのブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；前記冷却ガスの温度は−８０℃であった。
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を、流動−２０℃、乾燥１５℃で１０分間、３５℃で１０分間、そして５５℃で３０分間の勾配上昇温度乾燥方法により乾燥し、乾燥したブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；
（５）コーティング工程：得られた乾燥ブランク滴丸剤（滴丸素丸）を４０℃で流動床にてコーティングし、コートされた滴丸剤を得た；コーティング材料とブランク丸剤（素丸）の質量比率は１：２５であった；前記コーティング溶液の濃度は１０ｗｔ％とし、前記コーティング材料はＣＡＰとした。
【０１１８】
実施例２３：
以下の材料を用いた：漢方薬組成物１０５ｇ、及びＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の混合物（１：１）３５ｇ。
ＣＳＭＤＰを以下の方法に従い調製した：前記漢方薬組成物粉末を水に添加し、８０℃で１０分間以上撹拌して、事前混合漢方薬組成物を得た。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００（１：１）の混合物及び前記事前混合漢方薬組成物をホモジナイザーに入れ、２５００ｒｐｍで１００分間混合し、材料を得た；該材料を６０００ｒｐｍで８０分間、均質溶融させた；溶融工程の間、温度を８０℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、ドリッパー温度１００℃、振動周波数２００Ｈｚ、滴下圧３．０Ｂａｒ下にて；加速度２０Ｇ及び滴下速度４０Ｋｇ／ｈ、振動滴下の手段にて滴下した；前記滴下速度を、工程（１）の溶融速度に適合させた；そして
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ガスで直ちに凝固するように冷却し、粒子サイズ２ｍｍのブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；前記冷却ガスの温度は−１２０℃であった。
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を、流動３０℃、乾燥３５℃で１２０分間、５５℃で６０分間、そして１００℃で６０分間の勾配上昇温度乾燥方法により乾燥し、乾燥したブランク滴丸剤（滴丸素丸）を得た；
（５）コーティング工程：得られた乾燥ブランク滴丸剤（滴丸素丸）を３５℃で流動床にてコーティングし、コートされた滴丸剤を得た；コーティング材料とブランク丸剤（素丸）の質量比率は１：２５であった；前記コーティング溶液の濃度は１０ｗｔ％とし、前記コーティング材料はアクリル酸メチルとした。
【０１１９】
実施例２４
以下の材料を用いた：実施例１で調製した漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び滴丸剤マトリクスとしてキシリトール６００ｇ。
（１）溶融工程：キシリトールを最初に溶融タンクに入れ、９０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、混合して、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されたドリッパーに供給した；ドリッパー温度４０℃、振動周波数５０Ｈｚにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は−２０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体滴丸剤を流動乾燥し、薬剤負荷コーティングし、粒子サイズ０．２ｍｍ〜１．０ｍｍのコートされた微滴丸剤を得た；前記乾燥温
度は７５℃であった；
（５）包装工程：粒子サイズ０．２ｍｍ〜１．０ｍｍの前記微滴丸剤をカプセルに充填した：カプセル１００％をカプセル重量選別機にて、オンラインにて重量選別し、包装して、最終製品を得た。
ここで、滴下工程の間、滴丸剤の形成をストロボ照明を使用して視覚的に観察し、リアルタイムモニタリング及び調整を実施した。滴丸剤の均一性及び丸みを改善するために、スクリーニング及び調整（レギュレート）工程が追加される。
【０１２０】
実施例２５
以下の材料を用いた：実施例１で得た漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び滴丸剤マトリクスとしてＰＥＧ−６０００とＰＥＧ−４０００の混合物３０００ｇ。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−６０００及びＰＥＧ−４０００の混合物を最初に溶融タンクに入れ、１２０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、混合して、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されたドリッパーに供給した；ドリッパー温度８０℃、振動周波数２０Ｈｚにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は−８０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体滴丸剤を流動乾燥し、薬剤負荷コーティングし、粒子サイズ０．５ｍｍ〜１．０ｍｍのコートされた微滴丸剤を得た；前記乾燥温度は１５０℃であった；
（５）包装工程：前記微滴丸剤をカプセルに充填した：カプセル１００％をカプセル重量選別機にて、オンラインにて重量選別し、包装して、最終製品を得た。
ここで、滴下工程の間、滴丸剤の形成をストロボ照明を使用して視覚的に観察し、リアルタイムモニタリング及び調整を実施した。滴丸剤の均一性及び丸みを改善するために、スクリーニング及び調整（レギュレート）工程が追加される。
【０１２１】
実施例２６
以下の材料を用いた：実施例１で得た漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び滴丸剤マトリクスとしてＰＥＧ−１０００  １２１ｇ。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−１０００を最初に溶融タンクに入れ、４０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、混合して、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されドリッパーに供給した；ドリッパー温度４０〜６０℃、振動周波数２００Ｈｚにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は−１００℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体滴丸剤を、流動２０℃、乾燥２５℃で６０分間、４５℃で３０分間、そして５５℃で３０分間、流動乾燥し、薬剤負荷コーティングし、粒子サイズ３．０ｍｍ〜４．０ｍｍのコートされた微滴丸剤を得た；
（５）包装工程：前記微滴丸剤をカプセルに充填した：カプセル１００％をカプセル重量選別機にて、オンラインにて重量選別し、包装して、最終製品を得た。
ここで、滴下工程の間、滴丸剤の形成をストロボ照明を使用して視覚的に観察し、リアルタイムモニタリング及び調整を実施した。滴丸剤の均一性及び丸みを改善するために、スクリーニング及び調整（レギュレート）工程が追加される。
【０１２２】
実施例２７
以下の材料を用いた：実施例１で得た漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び滴丸剤マトリクスとしてＰＥＧ−６０００とＰＥＧ−４０００の混合物  ３０００ｇ。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−６０００とＰＥＧ−４０００の混合物を最初に溶融タンクに入れ、１２０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、ホモジナイザーに注入して、１０００ｒｐｍで１分間混合し、３０００ｒｐｍで１分間溶融し、溶融工程の間、温度を６０℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されたドリッパーに供給した；ドリッパー温度７０℃、振動周波数５０Ｈｚ、滴下圧０．５Ｂａｒにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体滴丸剤を、流動乾燥し、薬剤負荷コーティングし、粒子サイズ０．２ｍｍのコートされた微滴丸剤を得た；前記乾燥温度は１５０℃であった；そして
（５）包装工程：前記微滴丸剤をカプセルに充填した：カプセル１００％をカプセル重量選別機にて、オンラインにて重量選別し、包装して、最終製品を得た。
【０１２３】
実施例２８
以下の材料を用いた：実施例１で得た漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び滴丸剤マトリクスとしてＰＥＧ−６０００  １８００ｇ。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−６０００を最初に溶融タンクに入れ、１２０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、ホモジナイザーに注入して、５０００ｒｐｍで２００分間混合し、１００００ｒｐｍで１分間溶融し、溶融工程の間、温度を１００℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されたドリッパーに供給した；ドリッパー温度３００℃、振動周波数３００Ｈｚ、滴下圧４．０Ｂａｒにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は−１５０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体滴丸剤を、流動乾燥し、薬剤負荷コーティングし、粒子サイズ４．０ｍｍのコートされた微滴丸剤を得た；前記乾燥温度は１５０℃であった；そして
（５）包装工程：前記微滴丸剤をカプセルに充填した：カプセル１００％をカプセル重量選別機にて、オンラインにて重量選別し、包装して、最終製品を得た。
【０１２４】
実施例２９
以  下の材料を用いた：実施例１で得た漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び滴丸剤マトリクスとしてＰＥＧ−４０００  ２４００ｇ。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−４０００を最初に溶融タンクに入れ、１２０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、ホモジナイザーに注入して、３０００ｒｐｍで１０分間混合し、４０００ｒｐｍで５分間溶融し、溶融工程の間、温度を７０〜９０℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されたドリッパーに供給した；ドリッパー温度７０℃、振動周波数９０Ｈｚ、滴下圧１．０Ｂａｒにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は−１４０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた固体滴丸剤を、流動乾燥し、粒子サイズ１．０ｍｍの微滴丸剤（微滴丸素丸）を得た；前記乾燥温度は１５０℃であった。
【０１２５】
実施例３０
以下の材料を用いた：実施例１で得た漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び
滴丸剤マトリクスとしてＰＥＧ−４０００  ２４００ｇ。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−４０００を最初に溶融タンクに入れ、１２０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、ホモジナイザーに注入して、４０００ｒｐｍで６０分間混合し、９０００ｒｐｍで３０分間溶融し、溶融工程の間、温度を９０℃に維持し、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されたドリッパーに供給した；ドリッパー温度１００℃、振動周波数２００Ｈｚ、滴下圧３．０Ｂａｒにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は−１４０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた固体滴丸剤を、流動乾燥し、粒子サイズ２．０ｍｍの微滴丸剤（微滴丸素丸）を得た；前記乾燥温度は１５０℃であった。
【０１２６】
実施例３１
以下の材料を用いた：実施例１で得た漢方薬組成物６００ｇ、ボルネオール５ｇ、及び滴丸剤マトリクスとしてＰＥＧ−６０００  ２０００ｇ。
（１）溶融工程：ＰＥＧ−６０００を最初に溶融タンクに入れ、９０℃に加熱し予備溶融し、そこに前記漢方医薬組成物を入れ、混合して溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：圧力下で、溶融薬剤液を、スチームジャケットにより加熱保存されたドリッパーに供給した；ドリッパー温度８０℃、振動周波数５０Ｈｚにて、前記溶融薬剤液をドリッパーに流し込み、下部から滴下した；
（３）凝縮工程：薬物滴剤を冷却ダクト中で低温不活性ガスで凝固するように冷却し、固体の滴丸剤を得た；前記冷却ガスの温度は−２０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体滴丸剤を、流動乾燥し、薬剤負荷コーティングし、粒子サイズ１．０〜２．０ｍｍのコートされた微滴丸剤を得た；前記乾燥温度は７５℃であった；そして
（５）包装工程：前記微滴丸剤をカプセルに充填した：カプセル１００％をカプセル重量選別機にて、オンラインにて重量選別し、包装して、最終製品を得た。
ここで、滴下工程の間、滴丸剤の形成をストロボ照明を使用して視覚的に観察し、リアルタイムモニタリング及び調整を実施した。滴丸剤の均一性及び丸みを改善するために、スクリーニング及び調整（レギュレート）工程が追加される。
【０１２７】
本発明者らによる研究においてみられるように、既存のＣＳＤＰと比較して、実施例１５〜３１に開示された方法により調製したＣＳＭＤＰは、優れた有効性、高い生体利用効率、投与量の減少、及び患者に対する優れたコンプライアンスという利点を有する。
【０１２８】
サルビアノール酸Ｔの調製
実施例３２
丹参を薬草煎じ（煮出し）ポットに入れ、そこに丹参量に基いて６倍量の０．３％（ｗ／ｖ）重炭酸ナトリウム水溶液を加え、２．５時間煮出し、ろ過してろ液を得た。該ろ液を濃縮して、相対密度１．２２（８０℃）の水性エキスを得た。
該水性エキスを最終エタノール濃度が６０％（ｖ／ｖ）（２５℃）となるように９５％（ｖ／ｖ）エタノールに加え、２４時間静置して上澄みを得た。該上澄みを減圧下で濃縮して、相対密度１．３２（６０℃）のエタノール沈殿エキスを得た。
該エタノール沈殿エキスを水に溶解し、ＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを透過させ、溶離液がほとんど無色になるまで塩酸水溶液（ｐＨ＝３．０）で溶離させた。その後、カラム体積に基づき５倍量の９５％（ｖ／ｖ）エタノールカラムの溶離に用い、溶離液を濃縮して無臭のアルコールのエキスを得た。
前記工程で得られたエキスを、移動相（アセトニトリル：水：ギ酸＝１５：８５：１、体積あたり）に溶解し、ＮＯＶＡＳＥＰ  ＬＣ８０−６００  ダイナミック・アキシャル
・ハイプレッシャー・プレパラティブ  ＬＣで精製した。Ｃ１８逆相クロマトグラフカラム（１０μｍ、ＹＭＣ社）を固定相として使用し、アセトニトリル：水：ギ酸＝１５：８５：１（体積あたり）移動相で定組成溶離を実施した。フローレートを３００ｍＬ／分、検出波長を２８０ｎｍとした。溶離工程をＨＰＬＣを用いてモニタ（観察）し、２１．２〜２４．０分の画分を収集し、ロータリーエバポレーターで乾燥して濃縮し、サルビアノール酸Ｔを得た。
上記得られたサルビアノール酸Ｔを、移動相（アセトニトリル：水：ギ酸＝１７：８３：１  体積当たり）に溶解し、ウォーターズ  ＰｒｅｐＳ４００プレパラティブＬＣを用いて、キラル異性体分離を実施した。クロマトグラフカラムをＣＨＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−ＲＨ逆相キラルカラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、アセトニトリル：水：ギ酸＝１７：８３：１体積当たり）の移動相を、定組成溶離の実施に使用した。フローレート２５ｍＬ／分、検出波長２８０ｎｍとした。溶離工程をＨＰＬＣを用いてモニタ（観察）し、保持時間１９．５〜２１．１分の（Ｓ）−サルビアノール酸Ｔの画分、並びに保持時間２３．９〜２５．３分の（Ｒ）サルビアノール酸Ｔの画分を収集した。溶離液をロータリーエバポレーターで３０℃にて濃縮し、凍結乾燥して、（Ｓ）−及び（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔの純製品を得た。
高分解能質量分析を用いて、（Ｓ）−サルビアノール酸Ｔの擬分子イオンピークはｍ／ｚ５３７．１０３３、（Ｒ）−サルビアノール酸Ｔはｍ／ｚ５３７．１０３２であった。
【０１２９】
（Ｓ）サルビアノール酸Ｔ及び（Ｒ）サルビアノール酸ＴのＮＭＲ帰属データを以下の表に示す。
【表６】
2020203931.tif 000010
【０１３０】
【表７】
2020203931.tif 000011
【０１３１】
本発明の利点をより良い証明をするために、以下の試験を示す：
試験例１
１．  材料
１．１  動物：
証明書Ｎｏ．：ＳＣＸＫ（ＪＩＮＧ）２００７−０００１付きの体重２００ｇのＳＤ雄ラットを、ベイジン・ウェイトンリホワ・エクスペリメンタル・アニマル社（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）より購入した。
証明書Ｎｏ．：ＳＣＸＫ（ＳＵ）２００７−２００８付きの体重１．７〜２．０ｋｇの雄のラビットを、キングロンシャン・アニマル・レプロダクション・プラント（Ｑｉｎｇｌｏｎｇｓｈａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐｌａｎｔ）、南京江寧区、より購入した。
【０１３２】
１．２  薬物及び試薬
実施例１の方法で調製した丹参及び田七人参エキスを、エキスＡ（ボルネオール含有）及びエキスＢ（ボルネオール非含有）の２種に分けた。抱水クロラール及びトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）を用いた。
腸溶コーティングのアスピリンタブレットを、バイジンギュ・ファーマシューティカル
社（Ｂａｉｊｉｎｇｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ）、南京より購入した。バッチナンバーは１１１００１であった。
アラキドン酸（ＡＡ）は、１０ｍｇ／ボトル仕様にてシグマ社（Ｓｉｇｍａ  Ｉｎｃ）より供給され、バッチナンバーは１００１１２６２５２であった。
アデノシン二リン酸モノナトリウム（ＡＤＰ）は、シャンハイ・ボアオ・バイオテック社（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｏａｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）（輸入品）より供給された。バッチナンバーは９９０５２７であった。
コラーゲンは、１０ｍｇ／ボトル仕様にてシグマ社（Ｓｉｇｍａ  Ｉｎｃ）より供給され、バッチナンバーは１００１１６２０３８であった。
【０１３３】
２．  プロトコル
２．１  ラットにおける急性心筋梗塞試験
３２匹のラットを、体重に従い、ランダムにグループに分けた：ブランク群、モデル群、Ａ群（ボルネオール含有）、Ｂ群（ボルネオール非含有）；各グループあたり８匹のラットとした。
グループ分け後、全ての動物に対して１週間、表８に示すように胃内に投与した。第８日目に、１０％抱水クロラール（３ｍｌ／ｋｇ）の腹腔内注入にて動物を麻酔し、小皿の上に仰臥位で固定した。右前肢及び両後肢の皮膚下に、ラットのＥＧＧ（electrogastrogram：胃筋電図）を記録するＭｅｄＬａｂ−Ｕ／８ｃ  バイオシグナル収集処理システムを接続したコンダクタを挿入した。左胸前壁の毛を刈り取った。口腔気管カニューレを実施し、呼吸頻度８０呼吸／分、一回換気量３ｍｌ／１００ｇ、及びＩ：Ｅ比（吸気時間呼吸時間比）＝１：２（吸呼比１：１）にて、アニマルレスピレーターを接続した。左前胸側方の胸を切開して第三肋骨を切断し、心膜を注意深く鉗子で持ち上げ、引き裂いた。左心耳の下縁と肺動脈円錐の間の、ＬＡＤ（左冠動脈前下行枝）を伴う、左冠状静脈トランクパス（ｔｒｕｎｋ  ｐａｓｓ）を、ほとんどの動物において観察した。医療用縫合糸（４−０）を用いてＬＡＤ、並びに、左冠状静脈トランクのｖｉｎｉｃｉｔｙの心室間溝の内部の左心耳の下縁からの少量の心筋組織１〜２ｍｍを結紮した。胸を層ごとに閉胸した。ラットの呼吸が回復するまで、気管チューブをデチューブ（ｄｅｔｕｂａｔｅ）した。
【０１３４】
試験インデックス：結紮の４時間後、動物を安楽死させた。心臓を取り出し、水を吸収させるために、０．９％塩化ナトリウム注を用いて洗浄した。冠状溝に沿って、心房を切断し、心室の湿重量を測定した。心臓を、心室溝に沿って頂部から基部まで平行に心筋部分を１ｍｍ厚さにスライスした。得られた心筋をＴＴＣ着色剤中に置き、３７℃の温水浴で１５分間染色した。正常な心筋は赤色に、梗塞領域は白色に、染色された。梗塞領域の各部分の湿重量を測定し、心筋梗塞発生率（ＭＩＲ）を算出した。
【０１３５】
【表８】
2020203931.tif 000012
【０１３６】
２．２  ラビットにおける血小板凝集率
ラビットを、４グループにランダムに分けた：モデル群は蒸留水を与えられ、アスピリン群（６０ｍｇ／ｍＬ）、４２及び８４ｍｇ／ｋｇの低用量及び高用量のエキスＡ群（それぞれ、臨床当量用量の１〜２倍）、は１日１回、連続７日間、胃内に注入した。注入した薬物量は、体重あたり１ｍｌ／ｋｇであった。第７日目の胃内注入の６０分後、動物を
局所的に麻酔し、頸動脈を介して瀉血し、クエン酸ナトリウム（３．８％）１：９で血液の凝固を抑制し、１０００ｒ／分で１０分間、遠心分離した。多血小板血漿（ＰＲＰ）を取り出し、残りを３０００ｒ／分にて遠心分離し、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を取り出した。ＡＤＰ（最終濃度３μｇ／ｍＬ）、ＡＡ（最終濃度８０μｇ／ｍＬ）及びコラーゲン（５μｇ／ｍＬ）により、凝集を誘発させた。ＳＴＥＥＬＩＥＸ血小板凝集及び凝固因子分析装置を、最大血小板凝集率の測定と、下記式に従い抑制率を算出するのに用いた。
【０１３７】
【化３】
2020203931.tif 000013
【０１３８】
３．  結果
３．１  ラットの心筋梗塞の試験結果
表９に結果を示す。事前投与７日間後、モデル群（０．１２０９±０．０１９９ｇ）と比較して、Ａ群及びＢ群の心筋梗塞の質量（湿重量）（０．０６８５±０．０１８２ｇ、０．０９２３±０．０１９１ｇ）は明らかに減少し、統計的有意性を有していた。群間の比較によれば、Ａ群の心筋梗塞率は、Ｂ群よりも遥かに低く、２つの群間で有意差を有していた（ｐ＜０．０５）。
【０１３９】
【表９】
2020203931.tif 000014
【０１４０】
３．２  ラビットの血小板凝集効果
表１０に示すように、エキスＡは、ブランク群と比較して、ラビットにおけるＡＤＰ−誘発血小板凝集に関して抑制効果を有していることが証明され、有意差を有していた。ＡＤＰ−誘発血小板凝集の抑制において、アスピリン群と比較して、Ａ群に有意差は見られなかった。
【０１４１】
【表１０】
2020203931.tif 000015
【０１４２】
表１１に示すように、エキスＡは、ブランク群と比較して、ラビットにおけるＡＡ−誘発血小板凝集に関して抑制効果を有していることが証明され、有意差を有していた。ＡＡ−誘発血小板凝集の抑制において、アスピリン群と比較して、Ａ群に有意差は見られなかった。
【０１４３】
【表１１】
2020203931.tif 000016
【０１４４】
表１２に示すように、エキスＡは、ブランク群と比較して、ラビットにおけるコラーゲン誘発血小板凝集に関して抑制効果を有していることが証明され、有意差を有していた。コラーゲン誘発血小板凝集の抑制において、アスピリン群と比較して、Ａ群に有意差は見られなかった。
【０１４５】
【表１２】
2020203931.tif 000017
【０１４６】
４．議論
結果において示したように、７日間連続の丹参及び田七人参エキスの投与は、結紮ラットの抗心筋梗塞の効果を示した。
Ａ群において、ボルネオール含有の丹参及び田七人参エキスが７日間連続で投与された。明らかに、Ｂ群（ボルネオール非含有）と比べて心筋梗塞率は低くなり、ラビットにおけるＡＤＰ、ＡＡ又はコラーゲン誘発血小板凝集に対して顕著な抑制効果を有していた。
予備的結論は、ボルネオールの添加が、抗心筋梗塞の効果を強めることを示した。
【０１４７】
試験例２：ラットにおける２種のＣＳＤＰ間の急性心筋梗塞の効果に関する比較研究
１．動物：
証明書Ｎｏ．：ＳＣＸＫ（ＪＩＮＧ）２００７−０００１付きの体重３４０〜３６０ｇのＳＤ雄ラットを、ベイジン・ウェイトンリホワ・エクスペリメンタル・アニマル社（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）より購入した。
【０１４８】
２．薬物、試薬及び装置
ＣＳＭＤＰをＣＳＭＤＰに関する調製例１５の方法により調製した。
比較薬物として使用したＣＳＤＰは、チアジン・テースリー・ファーマシューティカル社（Ｔｉａｎｊｉｎ  Ｔａｓｌｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）が製造した、中国製の市販品である。
麻酔は抱水クロラール及びトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）により実施した。
装置：ＭＥＤＬａｂ−Ｕ／８ｃバイオシグナル収集処理システム、南京メイイ社（Ｎａｎｊｉｎ  Ｍｅｉｙｉ  Ｉｎｃ）より購入。
【０１４９】
３．プロトコル
グループ分け：ラットを、体重従い、ランダムにグループに分けた：Ｓ群（シャム（偽）手術群）、Ｍ群（モデル群）、Ｙ群（陽性群、メトプロロール酒石酸塩、ロットナンバー１２０１０３９）、Ｆ群（本発明のＣＳＭＤＰ群）、及びＧ群（ＣＳＰ群、中国の市販品、バッチナンバー：２０１１Ｌ１６；各グループ当たり１０匹のラットとした。
【０１５０】
モデリング及び注入方法：
グループ分け後、動物に対して、７日間、表１３に示すように胃内に投与した。第８日めに、１０％抱水クロラール（３ｍｌ／ｋｇ）の腹腔内注入にてラットを麻酔し、小さな木皿の上に仰臥位で固定した。右前肢及び両後肢の皮膚下に、ラットのＥＧＧを記録するＭＥｄＬａｂ−Ｕ／８ｃバイオシグナル収集処理システムを接続したピンを挿入した。左胸前壁の毛を刈り取った。口腔気管カニューレを実施し、呼吸頻度８０呼吸／分、一回換気量３ｍｌ／１００ｇ、及びＩ：Ｅ比（吸気時間呼吸時間比）＝１：２（吸呼比１：１）にて、アニマルレスピレーターを接続した。左前胸側方の胸を切開して第三肋骨を切断し、心膜を注意深く鉗子で持ち上げ、引き裂いた。左心耳の下縁と肺動脈円錐の間の、ＬＡＤ（左冠動脈前下行枝）を伴う、左冠状静脈トランクパス（ｔｒｕｎｋ  ｐａｓｓ）を、ほとんどの動物において観察した。医療用縫合糸（４−０）を用いてＬＡＤ、並びに、左冠状静脈トランク近くの心室間溝の内部の左心耳の下縁からの少量の心筋組織１〜２ｍｍを結紮した。ＥＧＧにおいて０．１ｍＶ上昇したＪポイントと薄い左室前壁（ＬＶＡＷ）を有するラットを、成功モデルとした。胸を層ごとに閉胸した。ラットの呼吸が回復するまで、気管チューブをデチューブ（ｄｅｔｕｂａｔｅ）した。ＥＧＧを４時間連続して記録した。ラットを麻酔し、心臓を取り出し、スライスして染色し、心筋梗塞発生率（ＭＩＲ）を算出した。血清は後で使用するものとした。
ＭＩＲ（％）＝心筋梗塞領域の湿重量／全心臓の湿重量×１００％
【０１５１】
【表１３】
2020203931.tif 000018
【０１５２】
４．結果
４．１  ＭＩＲに関する効果
得られた結果を表１４に示す。表１４に示すように、事前投与７日間後、Ｍ群に関するＭＩＲは、Ｓ群のものと比較して顕著に高く、成功モデルであることが示唆された。Ｇ群
及びＦ群におけるＭＩＲは、それぞれ３．３８％及び３．３２％であり、Ｍ群（５．０７％）と比べ顕著に低く、有意差を有していた（ｐ＜０．０１）。両試料は、急性心筋梗塞に対して何らかの効果を有していることが示された。一方、これらと比較して、Ｇ群とＦ群には顕著な統計的差異は見られなかった（ｐ＞０．０５）。
【０１５３】
【表１４】
2020203931.tif 000019
【０１５４】
４．２  心筋梗塞を有するラットの心拍数に関する効果
表１５に示すように、観測時間及び結紮０〜１時間後内の各群の心拍数の降順は、Ｆ群、Ｇ群、Ｍ群、Ｙ群及びＳ群であった。１時間後、各軍の心拍数は減少した。観測時間内で、Ｙ群及びＳ群の心拍数の変化は比較的安定していた。グループ間でラットの心拍数に関して顕著な差は見られなかった。
【０１５５】
【表１５】
2020203931.tif 000020
【０１５６】
５．結論
この試験の用量で、各群の薬物は、冠動脈において結紮したラットにおいて、心筋梗塞に対して何らかの効果を有していることが証明された；特に、本発明のＣＳＭＤＰ（８４ｍｇ／ｋｇ）は、３．３８±０．４９％のＭＩＲを有し、市販のＣＳＤＰ（１１５ｍｇ／ｋｇ）のＭＩＲ（３．３２±０．５９％）と同様の効果を有していた。明らかに、８４ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＳＭＤＰが、市販の１１５ｍｇ／ｋｇのＣＳＤＰと同じ効果に達した。ＣＳＭＤＰは市販のＣＳＤＰに比べ優れた有効性を有し、高い生体利用効率、投与量の減少、及び患者に対する優れたコンプライアンスという利点を有していた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０１５７】
【非特許文献１】新薬学、第１４版、２６４頁
【非特許文献２】チャイナジャナールオブモダンメディシン、１９９７、７（４）４２
【非特許文献３】シャンハイ  メディシン  ジャーナル、１９９６、２５（５）３１５
【非特許文献４】ナンファンジャーナルオブナーシング、１９９６、３（５）：７〜９
【図１】
2020203931.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2020203931.tif 000029
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
丹参及び田七人参エキス  ５０．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜５０．０質量％を含有する漢方薬組成物を含む複方丹参微滴丸剤であって、前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量％にて（２〜６）：（０．５〜２）：（１〜３）：（０．２〜１）：（０．２〜１）：（０．５〜２）：（０．５〜２）：（０．２〜１）：（１〜４）：（０．１〜０．５）：（１〜４）：（０．１〜１）：（０．０１〜０．０５）：（０．０５〜０．１）：（０．０２〜０．１）：（０．１〜０．５）で含み、前記複方丹参微滴丸剤の水分含量が３．０〜７．０ｗｔ％の範囲である、
複方丹参微滴丸剤。
【請求項２】
前記漢方薬組成物は、丹参及び田七人参エキス  ７５．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜２５．０質量％を含む、
請求項１に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項３】
前記漢方薬組成物は、丹参及び田七人参エキス  ９０．０質量％〜９９．９質量％及び
ボルネオール  ０．１質量％〜１０．０質量％を含む、
請求項１に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項４】
前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシロンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量部にて（３〜４）：（０．９〜１．２）：（１．４〜２．０）：（０．５〜０．７）：（０．５〜０．９）：（１〜１．６）：（０．７〜１．２）：（
０．５〜０．９）：（１．８〜２．８）：（０．２〜０．４）：（１．７〜２．２）：（０．２〜０．６）：（０．０３〜０．０４）：（０．０７〜０．０８）：（０．０５〜０．０６）：（０．２６〜０．２８）で含み、
前記複方丹参微滴丸剤の水分含量が３．０〜７．０ｗｔ％の範囲である、
請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項５】
前記丹参及び田七人参エキスは、下記成分：タンジン：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：田七人参サポニンＲ１：ギンセノシドＲｇ１：ギンセノシドＲｅ：ギンセノシドＲｂ１：ギンセノシドＲｄ：ジヒドロタンシロンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡを質量部にて、３．６：１．１：１．７：０．６：０．７：１．３：０．９：０．７：２．４：０．３：１．８：０．４：０．０３：０．０７：０．０６：０．２７で含み、
前記複方丹参微滴丸剤の水分含量が３．０〜７．０ｗｔ％の範囲である、
請求項４に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項６】
前記丹参及び田七人参エキスは、丹参７５〜９０質量部及び田七人参１０〜２５質量部の生薬で調製される、請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項７】
前記丹参及び田七人参エキスは、丹参８２〜８４質量部及び田七人参１６〜１７質量部の生薬で調製される、請求項６に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項８】
前記複方丹参微滴丸剤は、前記漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスを１：５〜５：１の質量比にて調製される、
請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項９】
前記複方丹参微滴丸剤は、コーティングされた微滴丸剤である、請求項１乃至請求項８のうち何れか一項に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項１０】
コーティング材料が、シェラック、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）から選択される、請求項９に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項１１】
前記コーティティング材料とブランク微滴丸剤の質量比が１：５０〜１：１０、好ましくは１：５０〜１：２５である、請求項１０に記載の複方丹参微滴丸剤。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項１１のうち何れか一項に記載の複方丹参微滴丸剤の調製方法であって、以下の工程：
（１）材料溶融工程：漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍにて１〜２００分間均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍにて１〜１００分間均一に溶融し；この溶融工程の間、温度を６０〜１００℃に保ち、溶融薬剤液を得；このとき前記漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：５〜５：１である、工程、
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２〜２０００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜２０Ｇ、ドリッパーの温度７０〜３００℃にて、振動滴下による方法でドリッパーから薬物滴剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｄｒｏｐｓ）を得；このとき滴下速度を工程（１）の溶融速度に合わせる、工程、及び
（３）凝縮工程：薬物滴剤を、０℃以下の温度の冷却ガスで迅速に冷却して凝固させ、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の微滴丸剤を得る工程、
を含む、方法。
【請求項１３】
工程（１）において、
前記微滴丸剤マトリクスが、ＰＥＧ、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、スターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストリン、シクロデキストリン、アガー及びラクトースのうちの一種以上、好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−７０００及びＰＥＧ−８０００などの固体ＰＥＧ、さらに好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−８０００のうちの一種以上、最も好ましくはＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−４０００、又はＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の組み合わせである、請求項１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
以下の工程：
（１）材料溶融工程：漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍにて均一に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍにて２０〜８０分間均一に溶融し；この溶融工程の間、温度を８０〜１００℃に保ち、溶融薬剤液を得；このとき前記漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：３〜３：１である、工程、（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに供給し、振動数２０〜３００Ｈｚ、滴下圧０．５〜４．０Ｂａｒ、加速度１〜１５Ｇ、ドリッパーの温度７０〜２００℃にて、振動滴下による方法でドリッパーから薬物滴剤を得；このとき滴下速度を工程（１）の溶融速度に合わせる、工程、及び
（３）凝縮工程：薬物滴剤を、０℃以下の温度の冷却ガスで迅速に冷却して凝固させ、粒子サイズ０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの固体の微滴丸剤を得る工程。
を含む、請求項１２又は請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１５】
工程（１）において、漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：３〜３：１であり、
３０００〜５０００ｒｐｍで１０〜６０分間均一に混合し、
４０００〜９０００ｒｐｍで５〜３０分間均一に溶融し、
この溶融工程の間、温度を７０〜９０℃に保ち、
好ましくは、
漢方薬組成物と微滴丸剤マトリクスの質量比が１：（１〜３）であり、
３０００〜４０００ｒｐｍで１０〜３０分間均一に混合し、
４０００〜６０００ｒｐｍで６〜３０分間均一に溶融し、
この溶融工程の間、温度を７５〜８５℃に保つ、
請求項１２又は請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１６】
工程（２）において、
ドリッパーの温度が７０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃であり、
振動数が５０〜３００Ｈｚ、好ましくは１００〜２００Ｈｚ、より好ましくは９０〜２００Ｈｚ、より好ましくは１３０〜１４０Ｈｚ、最も好ましくは１３７Ｈｚであり、
加速度が３．５〜４．５Ｇ、好ましくは４．０Ｇであり、
滴加圧が１．０〜３．０Ｂａｒ、好ましくは１．８Ｂａｒであり、及び
滴下速度が１０〜４０ｋｇ／ｈ、好ましくは１２〜３０ｋｇ／ｈ、更に好ましくは１５〜２５ｋｇ／ｈである、
請求項１２又は請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１７】
工程（３）において、
冷却ガスが空気、窒素又は不活性ガスから選択され、
冷却ガスの温度が０〜−１５０℃、好ましくは−６０〜−１４０℃、より好ましくは−８０〜−１２０℃であり、
粒子サイズは１．０ｍｍ〜２．０ｍｍである、
請求項１２又は請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１８】
前記方法は、さらに
乾燥工程（４）：流動床乾燥装置を利用して−２０〜１５０℃で、好ましくは−２０〜９０℃で、１〜４時間、固体の微滴丸剤の乾燥を実施し、ブランク微滴丸剤（素丸）を得る工程、
をさらに含む、請求項１２乃至請求項１７のうち何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１９】
前記工程（３）で得られる低温の固体の微滴丸剤を、４０〜１５０℃で、好ましくは４０〜６０℃で、１〜４時間、好ましくは１〜３時間、最も好ましくは２時間、流動床を用いて乾燥させ、ブランク微滴丸剤（素丸）を得る、請求項１８に記載の調製方法。
【請求項２０】
前記工程（４）において、昇温勾配乾燥法を以下のとおり：
流動化  −２０〜３０℃、
乾燥１５〜３５℃で１０〜１２０分間、
乾燥３５〜５５℃で１０〜６０分間、
乾燥５５〜１００℃で０〜６０分間、
好ましくは、
流動０〜２０℃、
乾燥２５℃で６０分間、乾燥４５℃で３０分間、乾燥５５℃で０〜３０分間、
にて用いる、
請求項１８に記載の調製方法。
【請求項２１】
前記方法は、さらに
コーティング工程（５）：工程（４）で得られたブランク微滴丸剤（素丸）を、３０〜６５℃下の流動化状態で、コーティング液の濃度を５〜２５ｗｔ％、好ましくは１８〜２０ｗｔ％で、コーティング材料をシェラック、ＣＡＰ（セルロースアセテートフタレート）、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）から選択し、コーティング材料とブランク微滴丸剤（素丸）の質量比を１：５０〜１：１０、好ましくは１：５０〜１：２５で、コーティングする、工程
をさらに含む、請求項１８乃至請求項２０のうちいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項２２】
前記方法は、工程（１）の前に、さらに
事前混合工程：漢方薬組成物又はその粉末を水に加え、１０分間以上、３０〜８０℃で撹拌し、プレミックス漢方薬組成物を得る、工程
を含む、請求項１２乃至請求項２１のうち何れか一項に記載の調製方法。
【請求項２３】
急性心筋梗塞及び急性心筋虚血の治療のための、請求項１乃至請求項１１のうち何れか一項に記載の複方丹参微滴丸剤。