(57)【要約】【課題】本発明は、アジスロマイシンを含有し、特定の適応症に対して特定の用量および用法の投与様式で投与されることを特徴とする、眼科用剤、並びに眼科用抗菌薬を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、患者の眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制するための、アジスロマイシンおよび眼科的に許容し得る添加剤を含む眼科用剤であって、該眼科用剤を、１回適量で、１日２回を２日間、その後に１日１回を１２日間、該患者に適用することを含む、該眼科用剤、並びに眼科用抗菌薬を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制するための、アジスロマイシンおよび眼科的に許容し得る添加剤を含む眼科用剤であって、
該眼科用剤を、１回適量で、１日２回を２日間、その後に１日１回を１２日間、該患者に適用することを含む、該眼科用剤。
【請求項２】
前記眼科用剤が、点眼液である、請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
添加剤として、少なくともポリカルボフィルを含む、請求項１または２のいずれかに記載の眼科用剤。
【請求項４】
前記アジスロマイシンの濃度が０．０１％（ｗ／ｗ）〜２．０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項５】
前記アジスロマイシンの濃度が０．１％（ｗ／ｗ）〜１．０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項６】
前記眼科用剤が点眼液であるとき、１回適量が１回１滴である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項７】
睫毛根部の分泌物、眼瞼縁充血・眼瞼発赤、結膜充血、充血・発赤、眼瞼腫張、逆流分泌物、涙嚢部の発赤および腫張、眼痛、疼痛、異物感、または流涙のいずれか１つ以上の症状を抑制するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項８】
前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン無水物またはアジスロマイシン水和物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項９】
前記患者が日本人である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項１０】
前記患者が眼瞼炎を患っている患者である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項１１】
前記患者が、涙嚢炎を患っている、外科手術前の患者である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項１２】
前記患者が、涙嚢炎を患っている、涙嚢鼻腔吻合術または鼻涙管閉塞の解除手術前の患者である、請求項１１に記載の眼科用剤。
【請求項１３】
前記眼科的に許容し得る添加剤が、安定剤、緩衝剤、等張化剤、粘稠剤、保存剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、または溶剤のいずれか１つ以上の剤である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項１４】
更に別の薬剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項１５】
前記別の薬剤が、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、抗炎症薬、または抗アレルギー薬のいずれか１つ以上の薬である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【請求項１６】
患者の眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を予防もしくは治療する、または疾患の進行を抑制するための、アジスロマイシンおよび眼科的に許容し得る添加剤を含む眼科用抗菌薬であって、
該眼科用抗菌薬を、１回適量で、１日２回を２日間、その後に１日１回を１２日間、該患者に適用することを含む、該眼科用抗菌薬。
【請求項１７】
原因菌が、ブドウ球菌属菌、レンサ球菌属菌、肺炎球菌、コリネバクテリウム属菌、インフルエンザ菌、またはアクネ菌のいずれか１つ以上の菌である、請求項１６に記載の眼科用抗菌薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジスロマイシン含有眼科用剤を提供する。具体的には、本発明は、特定の用量および用法で投与されることを特徴とする、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制するための、アジスロマイシン含有眼科用剤を提供する。また、本発明は、特定の用量および用法で投与されることを特徴とする、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制するための、眼科用抗菌薬をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
眼は、様々な感染症に罹りやすく、また、眼内外の様々な眼組織、つまり、眼瞼、結膜、角膜、およびその他の眼附属組織（例えば、涙嚢）において、それぞれ多様な感染症が起こりうる。
【０００３】
眼感染症の治療として抗生物質の眼局所投薬が行われている。眼感染症の治療に有効な抗生物質として、マクロライド系抗生物質が知られており、例えば、アジスロマイシンが挙げられる（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４,４７４,７６８号
【特許文献２】米国特許第４,５１７,３５９号
【特許文献３】特表２００２−５４０１４７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、特定の適応症に対して特定の用量および用法で投与される、アジスロマイシンを含有する眼科用剤、並びに眼科用抗菌薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、アジスロマイシンを含有する眼科用組成物を、特定の用量および用法で投与することにより、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を治療等するのに有用であることを見出した。また、本発明者等は、アジスロマイシンを含有する眼科用組成物を、特定の用量および用法で投与することにより、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患の原因菌を抑制するのに有用であることをも見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の態様を提供するが、これらに限定されるものではない。
【０００８】
（眼科用剤）
［１］  患者の眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制するための、アジスロマイシンおよび眼科的に許容し得る添加剤を含む眼科用剤であって、
該眼科用剤を、１回適量で、１日２回を２日間、その後に１日１回を１２日間、該患者に適用することを含む、該眼科用剤（以下、本明細書中、「本発明眼科用剤」と呼称する）。
［２］  前記眼科用剤が、点眼液または眼軟膏である、［１］記載の眼科用剤。
［２−１］  前記眼科用剤が、点眼液である、［１］記載の眼科用剤。
［３］  添加剤として、少なくともポリカルボフィルを含む、［１］または［２］のいずれかに記載の眼科用剤。
［４］  前記アジスロマイシンの濃度が０．０１％（ｗ／ｗ）〜２．０％（ｗ／ｗ）である、［１］〜［３］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［５］  前記アジスロマイシンの濃度が０．１％（ｗ／ｗ）〜１．０％（ｗ／ｗ）である、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［５−１］  前記アジスロマイシンの濃度が１．０％（ｗ／ｗ）である、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［６］  前記眼科用剤が点眼液であるとき、１回適量が１回１滴である、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［７］  睫毛根部の分泌物、眼瞼縁充血・眼瞼発赤、結膜充血、充血・発赤、眼瞼腫張、逆流分泌物、涙嚢部の発赤および腫張、眼痛、疼痛、異物感、または流涙のいずれか１つ以上の症状を抑制するための、［１］〜［６］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［７−１］前記症状が以下（ａ）〜（ｃ）から選択されるものである、［７］に記載の眼科用剤：
（ａ）患者が眼瞼炎を患っている場合に、前記症状が、睫毛根部の分泌物、眼瞼縁充血・眼瞼発赤、結膜充血、異物感、または流涙のいずれか１つ以上の症状；
（ｂ）患者が麦粒腫を患っている場合に、前記症状が、充血・発赤、眼瞼腫張、眼痛、異物感、または流涙のいずれか１つ以上の症状；
（ｃ）患者が涙嚢炎を患っている場合に、前記症状が、逆流分泌物、涙嚢部の発赤および腫張、疼痛、または流涙のいずれか１つ以上の症状。
［８］  前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン無水物またはアジスロマイシン水和物である、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［８−１］  前記アジスロマイシンが、アジスロマイシン水和物である、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［９］  前記患者が黄色人種である、［１］〜［８］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［９−１］  前記患者が日本人である、［１］〜［８］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［９−２］  前記患者が患っている疾患の原因菌が、日本由来の菌である、［１］〜［８］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［１０］  前記患者が眼瞼炎を患っている患者である、［１］〜［９］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［１１］  前記患者が、涙嚢炎を患っている、外科手術前の患者である、［１］〜［９］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［１２］  前記患者が、涙嚢炎を患っている、涙嚢鼻腔吻合術または鼻涙管閉塞の解除手術前の患者である、［１１］に記載の眼科用剤。
［１３］  前記眼科的に許容し得る添加剤が、安定剤、緩衝剤、等張化剤、粘稠剤、保存剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、または溶剤のいずれか１つ以上の剤である、［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［１４］  更に別の薬剤を含む、［１］〜［１３］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
［１５］  前記別の薬剤が、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、抗炎症薬、または抗アレルギー薬のいずれか１つ以上の薬である、［１］〜［１４］のいずれか１項に記載の眼科用剤。
【０００９】
（眼科用抗菌薬）
［１６］  患者の眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を予防もしくは治療する、または疾患の進行を抑制するための、アジスロマイシンおよび眼科的に許容し得る添加剤を含む眼科用抗菌薬であって、
該眼科用抗菌薬を、１回適量で、１日２回を２日間、その後に１日１回を１２日間、該患者に適用することを含む、該眼科用抗菌薬（以下、本明細書中、「本発明眼科用抗菌薬」と呼称する）。
［１７］  原因菌が、ブドウ球菌属菌、レンサ球菌属菌、肺炎球菌、コリネバクテリウム属菌、インフルエンザ菌、またはアクネ菌のいずれか１つ以上の菌である、［１６］に記載の眼科用抗菌薬。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の、特定の用量および用法の投与様式を特徴とする、アジスロマイシンを含有する眼科用剤は、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を安全かつ有効に予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（製剤）
本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬は、アジスロマイシンおよび眼科的に許容し得る添加剤を含む。
本発明の眼科用剤内に有効成分として含まれる「アジスロマイシン」とは、一般的にＮ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンと命名される１５員環マクロライド系化合物であって、前記特許文献１乃至３に記載されている。本明細書で使用されるアジスロマイシンは、その無水物、水和物、溶媒和物およびその他のいずれの形態をもとり得るが、例えばその水和物形態であることが好ましい。水和物形態は、一水和物形態であっても二水和物形態であってもよい。
【００１２】
本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬の製剤形態としては、眼に適用可能ないずれかの製剤形態が挙げられ、具体的には、点眼液、眼軟膏、眼クリーム剤、テノン注入剤、および眼底注入剤等が挙げられ、点眼液または眼軟膏が好ましく、点眼液がより好ましい。点眼液の形態は、水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、非水性点眼液、非水性懸濁点眼液又はエマルション点眼液などが挙げられる。本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬は、粘性点眼液であることがより好ましい。
粘性点眼液は、約５００〜約５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し得る。粘度は、第十七改正日本薬局方  一般試験法  ２．５３  粘度測定法に記載の第２法により測定され得て、具体的にはコーンプレート型粘度計により測定され得る。
【００１３】
本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬内には、本発明が意図する後述する対象疾患を治療、予防または進行を抑制するのに有効なアジスロマイシンの用量が含まれる。該用量は、対象疾患の種類もしくは重篤度、患者の年齢、体重、性別、投与剤型、投与経路などにより変化するが、典型的な用量の例としては、本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬内に含まれるアジスロマイシンの量が、通常、濃度単位で０．０１％（ｗ／ｗ）〜２．０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）〜１．０％（ｗ／ｗ）であり、典型的には１．０％（ｗ／ｗ）である。例えば、本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬の製剤形態が点眼液であるとき、１回適量が１回１滴〜２滴で、好ましくは１回１滴で眼組織内で有効量に達する。
ここで、前記１．０％（ｗ／ｗ）とは、本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬の１ｇ中、アジスロマイシン水和物の１０.４８ｍｇ（アジスロマイシン１０ｍｇの力価に相当）に相当する。
【００１４】
本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬を治療または予防等に用いる場合に、眼内に局所的に投与、より具体的には点眼して投与することができる。眼局所的投与は、眼の前側、上瞼の下側、または下瞼の上側等に点眼投与することができる。
【００１５】
本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬の投与用法としては、前記の１回適量（例えば、１回１滴）で、１日２回以上（好ましくは２回）を２日間、その後に１日１回以上（好ましくは１回）を１２日間以上（好ましくは例えば１２日間）の計１４日間以上（好ましくは例えば１４日間）投与する、ことが挙げられる。
ここで、１日２回の投与において、２回目の投与時期は、１回目の投与後に少なくとも４時間後、好ましくは少なくとも６時間後、より好ましくは少なくとも１２時間後が挙げられる。通常、２回目の投与時期は、１回目の投与の４時間後〜１２時間後のいずれかのときが挙げられ、好ましくは１回目の投与の６時間後〜１２時間後のいずれかのときが挙げられる。
【００１６】
一般的に抗生物質の投薬には、抗生物質の特定の用量を特定の用法で多数回投与することからなる投与計画を要する。また、その投与計画は、抗生物質の種類だけでなく、原因菌および対象疾患によって必要とされる用量および用法が異なりうる。治療有効性を効率的に発揮させるためには、広範囲の細菌スペクトルおよび眼感染症に対して有効で、かつより少ない回数の投与計画で投与することができる眼科用剤または眼科用抗菌薬が有用である。
【００１７】
本発明における眼科用剤または眼科用抗菌薬中に含まれる、眼科的に許容し得る添加剤としては、薬理効果等を妨げない限り、有効成分（例えば、アジスロマイシン）に加えて、対象疾患などの各種用途に応じて、種々の薬剤（薬理活性成分および生理活性成分を含む）および添加剤（例えば、安定剤、緩衝剤、等張化剤、粘稠剤、保存剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、溶剤、または基剤）を組み合わせて含有してもよい。
これらの成分は、眼局所的投与に問題がない濃度範囲内で適宜配合することができ、成分の種類は特に制限されるものではない。
【００１８】
安定剤の例としては、エデト酸ナトリウム類（例えば、エデト酸ナトリウム水和物）、パラヒドロキシ安息香酸エステル類（例えば、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、アルコール類（例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、またはフェニルエチルアルコール）、フェノール類（例えば、フェノール、またはクレゾール）、チメロサール、無水酢酸、またはソルビン酸のいずれか１つ以上の化合物が挙げられるが、安定剤の典型例としては、エデト酸ナトリウム水和物が挙げられる。
【００１９】
緩衝剤の例としては、リン酸、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）、クエン酸（例えば、クエン酸水和物）、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム水和物）、酢酸、またはε−アミノカプロン酸のいずれか１つ以上の化合物が挙げられるが、緩衝剤の典型例としては、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物が挙げられ、クエン酸水和物およびクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせが挙げられる。
【００２０】
等張化剤の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、ソルビトール、またはマンニトール（例えば、Ｄ−マンニトール）のいずれか１つ以上の化合物が挙げられ、等張化剤の典型例としては、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトールが挙げられ、塩化ナトリウムおよびＤ−マンニトールの組み合わせが挙げられる。
【００２１】
粘稠剤の例としては、セルロース系高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドン、またはポリカルボフィルのいずれか１つ以上の化合物が挙げられ、粘稠剤の典型例としては、ポリカルボフィルが挙げられる。
【００２２】
保存剤（防腐剤）の例としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム（ベンザルコニウム塩化物）、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、またはクロロブタノールのいずれか１つ以上の化合物が挙げられ、保存剤の典型例としては、塩化ベンザルコニウム（ベンザルコニウム塩化物）が挙げられる。
【００２３】
溶解補助剤の例としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、またはマクロゴール４０００、またはポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールのいずれか１つ以上の化合物が挙げられ、溶解補助剤の典型例としては、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが挙げられる。
【００２４】
ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムのいずれか１つ以上の化合物が挙げられ、ｐＨ調節剤の典型例としては、水酸化ナトリウムが挙げられる。点眼剤のｐＨは、眼科製剤として許容される範囲内にあればよいが、通常、４．０〜８．５、好ましくは５．９〜６．７に調節されることが好ましい。
【００２５】
溶剤の例としては、本発明の眼科用剤が点眼液である場合には、例えば滅菌精製水が挙げられる。
【００２６】
本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬は、アジスロマイシン、並びに、Ｄ−マンニトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、ポリカルボフィル、エデト酸ナトリウム水和物、ポリオキシエチレン（196）ポリオキシプロピレン（67）グリコール、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、及びｐＨ調節剤よりなる群から選択される１種以上の成分を含有し、ｐＨは５．９〜６．７であることが好ましい。さらに、アジスロマイシンと、少なくともポリカルボフィルを含有し、ｐＨが５．９〜６．７であることがより好ましい。特に、アジスロマイシン水和物、Ｄ−マンニトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、ポリカルボフィル、エデト酸ナトリウム水和物、ポリオキシエチレン（196）ポリオキシプロピレン（67）グリコール、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、及びｐＨ調節剤を含有し、ｐＨは５．９〜６．７であることが好ましい。
【００２７】
基剤の例としては、本発明の眼科用剤が軟膏剤である場合には、例えば流動パラフィン、白色ワセリン、またはプラスチベース等のいずれか１つ以上の化合物が挙げられる。
【００２８】
更に本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬は、それぞれの効力を増加させるための１つまたはそれ以上の別の薬剤を更に含みうる。該別の薬剤としては、眼科用薬剤として一般的に知られる、抗ウイルス薬、抗真菌薬（アジスロマイシン以外の成分）、麻酔薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、ステロイド、鎮痛剤、界面活性剤、キレート剤、もしくはアジュバント、またはそれらの２つ以上の組み合わせを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。点眼剤の場合の該別の薬剤の具体例としては、ビタミンＣ源、ビタミンＥ源、ビタミンＡ源、ベータカロテン、亜鉛源、もしくは銅源、またはそれらの２つ以上の組み合わせを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。
【００２９】
点眼剤として使用する場合には、必要に応じて、眼痛を起こさない範囲で該効力を増加させるための化合物を含んでもよく、例えば、抗炎症薬（例えば、イプシロンアミノカプロン酸、またはジクロフェナックナトリウム）、血管収縮薬（例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、または塩酸フェニレフリン）、抗アレルギー薬（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、またはフマル酸ケトチフェン）、抗ヒスタミン薬（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、または塩酸ジフェンヒドラミン）、またはビタミン類（例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、またはパンテノール）のいずれか１つ以上の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
１実施態様によれば、本発明の点眼剤は、保存剤を含まない滅菌単位用量型点眼剤でもありうる。また、１実施態様によれば、本発明の点眼剤は、塩化ベンザルニコニウムを実質的に含まない点眼剤でもありうる。
本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬は、典型的には、任意の量の有効成分、添加剤、及び溶剤を、必要に応じて撹拌した状態において、任意の順序で添加し、得られた水溶液を点眼容器に充填することによって製造される。
【００３１】
（疾患）
本発明が意図する対象疾患としては、眼感染症（例えば、前眼部感染症）が挙げられる。具体例な眼感染症としては、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患を挙げられる。これらの疾患については、例えば、「今日の眼疾患治療指針  第３版」（編集  大路正人、後藤浩、山田昌和、野田徹；発行者  株式会社医学書院、発行日：２０１６年１０月１５日）又は「抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン」（浅利 誠志ら著，日眼会誌．２０１５；１１９（４）：２７３−８６）に記載されている。また、これら対象疾患にみられる関連所見および症状としては、例えば、睫毛根部の分泌物、眼瞼縁充血・眼瞼発赤、結膜充血、充血・発赤、眼瞼腫張、逆流分泌物、涙嚢部の発赤および腫張、眼痛、疼痛、異物感、または流涙の症状の１つ以上が挙げられる。
【００３２】
眼瞼炎は、眼瞼縁を中心とした炎症性疾患である。眼瞼は眼球の上下を覆って、角膜を保護する皮膚組織である。眼瞼炎の病因は細菌による感染性のものと、非感染性で例えば皮膚科的疾患に合併するものとに大別される。また睫毛根中心に生じる前部眼瞼炎、マイボーム腺中心に生じる後部眼瞼炎（マイボーム腺炎）、内（外）眼角に生じる内（外）眼角炎に分けることもある。細菌による感染性の眼瞼炎の原因としては、ブドウ球菌属菌(Staphylococcus)が代表的である。眼瞼炎の関連所見および症状としては、他覚的所見として例えば睫毛根部の分泌物、眼瞼縁充血・眼瞼発赤、または結膜充血のいずれか１つ以上が挙げられ、また、自覚症状として異物感、または流涙のいずれか１つ以上が挙げられる。
【００３３】
麦粒腫は、眼瞼の皮脂腺、汗腺、またはマイボーム腺の急性化膿性の炎症である。麦粒腫は、外麦粒腫と内麦粒腫に大別され、外麦粒腫は睫毛周辺のＺｅｉｓ腺（皮脂腺）やＭｏｌｌ腺（汗腺）に、内麦粒腫はマイボーム腺に急性化膿性の炎症が生じる。麦粒腫の原因菌は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ：coagulase negative Staphylococcus）や、アクネ菌（Propionibacterium acnes）、コリネバクテリウム属菌（Corynebacterium）、ブドウ球菌属菌（Staphylococcus）などが報告されている。麦粒腫の関連所見および症状としては、他覚的所見として例えば充血・発赤、または眼瞼腫脹のいずれか１つ以上が挙げられ、また、自覚症状として眼痛、異物感、または流涙のいずれか１つ以上が挙げられる。膿瘍を形成して自然排膿がみられない場合には、切開排膿のために、外科手術治療を行うこともある。
【００３４】
涙は涙腺でつくられ、目の表面を潤した後に、目頭にある涙点から吸い込まれ涙小管を通って、鼻の付け根当たりにある袋状の組織である涙嚢に達する。その後、涙嚢の下方にある鼻涙管を通過して、鼻腔へと流れ込む。かかる涙が通る道を涙道という。涙嚢炎は、涙道通過障害により涙嚢内で細菌が感染を起こした炎症性疾患である。急性涙嚢炎は、涙嚢から周囲組織に急性化膿性の炎症が波及した状態である。原因菌として黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)やコリネバクテリウム属菌（Corynebacterium）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）などが報告されている。慢性涙嚢炎は、涙嚢、鼻涙管の狭窄・閉塞部位より近位の涙道に老廃物や粘液が貯留し、涙道内に細菌が異常増殖して慢性炎症を生じた状態である。涙嚢炎の関連所見および症状としては、他覚的所見として例えば逆流分泌物、涙嚢部の発赤、または腫脹のいずれか１つ以上が挙げられ、また、自覚症状として疼痛、または流涙のいずれか１つ以上が挙げられる。
【００３５】
前記の本発明が意図する対象眼疾患の代表的な原因菌は前述したとおりであるが、これらに限定されるものではない。各対象眼疾患の原因菌は、地域（例えば、日本と米国）で菌種の分布が異なっている。また、同じ菌種についても、日本と米国とでは、薬剤に対する感受性が異なることがある。本発明が意図する原因菌は以下のものに限定するものではないが、例えば、ブドウ球菌属菌（Staphylococcus)（黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）等のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ：coagulase negative Staphylococcus）を含む）、レンサ球菌属菌（Streptococcus)（肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae)、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）を含む）、ナイセリア属菌（Neisseria）（淋菌（Neisseria ganorrhoeae）を含む）、モラクセラ属菌（Moraxella）（モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、モラクセラ・ラクナータ（Moraxella lacunata）を含む）、コリネバクテリウム属菌（Corynebacterium）、ヘモフィルス属菌（Haemophilus）（インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）を含む）、エンテロコッカス属菌（Enterococcus）、バチルス属菌（Bacillus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、大腸菌（Escherichia coli）またはプロピオニバクテリウム属菌（Propionibacterium）（アクネ菌（Propionibacterium acnes）を含む）のいずれか１つ以上の菌が挙げられる。好ましくは、ブドウ球菌属菌、レンサ球菌属菌、肺炎球菌、コリネバクテリウム属菌、インフルエンザ菌、アクネ菌のいずれか１つ以上の菌が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される、治療対象疾患の「治療（する）」とは、（１）上記眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患、および１つ以上の関連症状を除去すること；または（２）上記眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患、および１つ以上の関連症状の重篤度を軽減または最少化することを包含し、「進行の（を）抑制（する）」とは、（１）上記眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患、および１つ以上の関連症状の進行または発症を遅らせることを包含し、「予防（する）」とは、（１）上記眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患、および１つ以上の関連症状の発症を遅らせること；または（２）上記眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患、および１つ以上の関連症状の発生または頻度を低減、最小化、または削除することを包含する。
【００３７】
治療対象疾患が涙嚢炎である場合、本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬が適用される治療対象患者は、外科手術前の患者であってもよい。好ましくは、治療対象疾患が涙嚢炎である場合、本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬が適用される治療対象患者は、涙嚢鼻腔吻合術または鼻涙管閉塞の解除手術前の患者が挙げられる。前述の通り、涙嚢炎は鼻涙管が狭窄又は閉塞することにより、閉塞近位側に涙液や涙道内分泌物が貯留し、これに細菌感染を生じて発症する疾患である。成人の涙嚢炎に対しては、根治治療である手術治療（涙嚢鼻腔吻合術、鼻涙管閉塞の解除）を行うまでの治療として、細菌感染を制御するために抗菌点眼薬が投与される。本発明の眼科用剤または眼科用抗菌薬は、涙嚢炎の手術治療までの治療としても有用である。
【００３８】
本明細書で使用される治療等を目的とする「対象者（患者）」は、哺乳類であって、ヒトまたは非ヒト動物を含むが、ヒトが好ましい。対象者は、成人が挙げられる。また、上記対象疾患並びに原因菌の観点から、対象者は、日本において、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎を発症したヒトが好ましい。例えば黄色人種が挙げられ、好ましくは日本人が挙げられるが、疾患の原因菌は日本由来の菌またはそれと同等の菌である。あるいは、対象者は日本に在住しており、眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎であると診断されたヒトであってもよい。
【実施例】
【００３９】
以下に試験例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら試験例および実施例に限定されるものではない。
試験例および実施例に使用した化合物、動物（例えば、ウサギ）および菌種は、市販のものを入手するか、あるいは公知の方法に従って製造した。
【００４０】
（試験例１）
アジスロマイシンの眼組織への移行性の確認
本発明の有効成分であるアジスロマイシンの眼瞼等の眼組織への移行性を確認した。比較化合物として、下記のレボフロキサシンおよびオフロキサシンを選択して対比試験を行った。本実験は、動物の愛護及び管理に関する法律（昭和４８年１０月１日法律第１０５号、最終改正：平成２５年６月１２日法律第３８号）等に基づく動物実験倫理委員会の承認を受けて実施した。
【００４１】
（１）試験方法
（検体）
本発明の製剤として、１％アジスロマイシン点眼液を用い、また、比較製剤として、１．５％レボフロキサシン点眼液（クラビット（商標）点眼液１．５％）（製造元：参天製薬株式会社）および０．３％オフロキサシン眼軟膏（タリビッド（商標）眼軟膏０．３％）（製造元：参天製薬株式会社）を使用した。
１％アジスロマイシン点眼液は、有効成分としてアジスロマイシン水和物、並びに、添加剤としてＤ−マンニトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、ポリカルボフィル、エデト酸ナトリウム水和物、ポリオキシエチレン（196）ポリオキシプロピレン（67）グリコール、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、及びｐＨ 調節剤を、常法により混合して作製した。１％アジスロマイシン点眼液は、該点眼液１ｇ中に、アジスロマイシン水和物１０．４８ｍｇ（アジスロマイシンとして１０ｍｇ（力価））を配合した。
【００４２】
（動物実験）
１）試験系には、ウサギ、日本白色種、雄（入手元：北山ラベス）、体重：２．０〜２．５ｋｇを用いた。飼育環境の温度及び相対湿度は２２℃±３℃、５５％±１０％、８：００時点灯、２０：００時消灯、１匹／ケージ、飼料（１００ｇ／日）、自動給水装置により給水を与えた。
２）動物の前眼部に障害がないことを確認し、マイクロピペットを用いて、上記の各点眼液のいずれかを、両眼にそれぞれ単回点眼投与した。投与後、強制的に２回瞬目させた。例数は各々４眼とした。
１％アジスロマイシン点眼液：投与量３０μＬ、投与部位：上側眼球結膜付近；
１．５％レボフロキサシン点眼液：投与量３０μＬ、投与部位：上側眼球結膜付近；
０．３％オフロキサシン眼軟膏：投与量４６μＬ（約４０ｍｇ）、投与部位：下側結膜嚢内
３）投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に、以下の手順にて眼組織を採取した。
ソムノペンチル（商標）麻酔用注射液（製造元：共立製薬株式会社）を耳静脈内投与し、触診により心臓の拍動がなくなったことを確認した。次に、眼表面及び結膜嚢内を４０ｍＬ以上の生理食塩液で洗浄した。その後、房水、結膜、眼瞼、及び角膜を採取した。各組織は使用するまでディープフリーザーにて凍結保存した。
【００４３】
（分析）
１）標準物質
アジスロマイシン二水和物（製造元：東京化成工業株式会社）（純度：９８．２％）をアジスロマイシン濃度分析の標準物質として、オフロキサシン（製造元：東京化成工業株式会社）（純度：９９．７％）をオフロキサシン及びレボフロキサシン濃度分析の標準物質として使用した。また、内標準物質（ＩＳ）として、フェニトイン（製造元：富士フイルム和光純薬株式会社）（規格：和光特級）を使用した。
【００４４】
２）分析試料の調製
必要に応じて、房水を水で希釈し、アセトニトリル、ＩＳ溶液、１ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム溶液／ギ酸（１０００：１、ｖ／ｖ）と混合して、前処理を行い、房水試料を調製した。
また、ジルコニアビーズを添加したチューブに眼組織（眼瞼、角膜又は結膜）及び水を添加し、ビーズホモジナイザーで眼組織を破砕し、眼組織ホモジネートを作製した。１ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム溶液／ギ酸（１０００：１、ｖ／ｖ）に眼組織ホモジネートを添加し、更にアセトニトリル、ＩＳ溶液を添加して混合した後、Ｏａｓｉｓ（商標）ＨＬＢ μＥｌｕｔｉｏｎ Ｐｌａｔｅ（製造元：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ.）を用いて前処理を行い、眼瞼試料、角膜試料、結膜試料を調製した。
【００４５】
３）液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置条件
前処理した実試料を液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置に注入して測定を行った。
液体クロマトグラフィー条件は以下の通りである。
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（商標）ＨＳＳ T３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍカラム
移動相Ａ：１ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム溶液／ギ酸（１０００：１、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（１０００：１、ｖ／ｖ）
【００４６】
４）定量値の算出
Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ １.６．２、（製造元：ＡＢ ＳＣＩＥＸ Ｐｔｅ. Ｌｔｄ.）を用いて検量線を作成し、検量線及び各試料のピーク面積比から、組織中濃度を算出した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｂｕｉｌｄ ８.１．０ソフトウェア（製造元：Ｃｅｒｔａｒａ社、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を用いてノンコンパートメント解析を行い、組織及び検体ごとに投与後０から２４時間までの薬物濃度―時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を算出した。
【００４７】
（結果）
ＡＵＣ０−２４の結果を以下の表１に示す。
【表１】
2020203882.tif 000002
レボフロキサシンの眼瞼のＡＵＣ０−２４は房水のＡＵＣ０−２４に対して約７．５倍であり、オフロキサシンは約２７０倍であったが、アジスロマイシンは約８５０倍であった。
よって、アジスロマイシンは房水と比較して眼瞼への移行性が高いことがわかった。また、アジスロマイシンは他の薬剤と比較しても、眼瞼への移行性が高いことがわかった。
【００４８】
（実施例１）
１％アジスロマイシン点眼液の点眼による各種眼疾患の治療効果の確認
（目的）
細菌性の眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎の患者を対象として、試験例１と同様にして調製した１％アジスロマイシン点眼液を、１回１滴、１日２回２日間、その後１回１滴、１日１回１２日間点眼し、本発明の眼科用剤としての点眼剤の有効性について検討した。
【００４９】
（対象）
細菌性の眼瞼炎、麦粒腫、または涙嚢炎のいずれかの疾患と診断され、点眼液投与眼の他覚的所見のいずれかのスコアが１点以上の者を対象患者とした。なお、主な除外基準は以下の通りとした。i）いずれかの眼の臨床所見より、対象疾患以外の眼感染が否定できない者；ii）点眼液投与眼に角膜上皮欠損がある者（点状表層角膜症を除く）、特に角膜潰瘍がある者。
有効性の解析対象集団は、全体で３２例、眼瞼炎が１０例、涙嚢炎が１０例、麦粒腫が１２例であった。
【００５０】
（評価基準）
抗菌点眼薬のガイドライン（浅利 誠志ら著、抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン，日眼会誌．２０１５；１１９（４）：２７３−８６）にて示されている所見・症状スコアの判定基準を用いた（下記表２、表３、表４）。
眼瞼炎の所見・症状スコアでは、他覚的所見として睫毛根部の分泌物、眼瞼縁充血・眼瞼発赤及び結膜充血を、自覚症状として異物感及び流涙をそれぞれ５段階で評価した。
麦粒腫の所見・症状スコアでは、他覚的所見として充血・発赤、眼瞼腫脹を、自覚症状として眼痛、異物感及び流涙をそれぞれ５段階で評価した。
涙嚢炎の所見・症状スコアでは、他覚的所見として逆流分泌物、涙嚢部の発赤及び腫脹を、自覚症状として疼痛及び流涙をそれぞれ５段階で評価した。
【００５１】
また、有効性評価は、上記抗菌点眼薬のガイドラインにて示されている臨床効果判定基準に従って、臨床効果を著効、有効、無効、悪化及び判定不能の５段階で判定した（表５）。
【００５２】
なお、細菌検査と症状観察の方法は、以下の方法に従って行った。
１）細菌検査
薬剤投与眼の充血腫脹した局所又はそこから出た膿を培地に採取した。採取された試料を使用して、菌分離及び菌同定を行った。
２）症状観察
医師により、点眼液投与眼の他覚的所見及び自覚症状の各症状を、抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン（前記：浅利 誠志ら著、抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン．２７３−８６）の表（下記表２、表３、表４）に従って判定し、各症状のスコアが症例報告書に入力された。なお、投与開始日の観察で、上記表の他覚的所見のうち症状スコアの高い所見を主症状とした。検査は、細菌検査の前に実施した。
【００５３】
【表２】
2020203882.tif 000003
【００５４】
【表３】
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【００５５】
【表４】
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【００５６】
【表５】
2020203882.tif 000006
【００５７】
（統計手法）
１）臨床効果（主要評価項目）
対象全体又は対象疾患別に、臨床効果判定基準（表５）に基づく臨床効果の有効率（著効及び有効の割合）及び９５％信頼区間を求めた。
２）初診時検出菌消失日数（副次評価項目）
対象全体または対象疾患別に初診時（投与開始日）に細菌検査で検出された臨床分離株について、細菌の菌種別に細菌が消失した時点までの投与開始日からの日数を算出し、初診時検出菌消失日数とした。
３）主症状消失日数（副次評価項目）
対象全体又は対象疾患別に、主症状スコアが０になった時点までの投与開始日からの日数を算出した。
４）症状スコア１／ｎ日数（副次評価項目）
対象全体または対象疾患別に、症状の合計スコアが初診時（投与開始日）と比較して１／２、１／３、１／４になった時点までの投与開始日からの日数を各々算出した。症状の合計スコアとは、他覚的所見と自覚症状（表２〜４）のスコアの合計である。以下「症状スコア」と表記することもある。
【００５８】
（結果）
臨床効果判定基準に基づき、検出菌の消失（表７）、主症状の消失（表８）、症状の合計スコア（表９）から、著効、有効、無効、悪化を判定し、臨床効果の有効率（著効又は有効と判定された症例の割合）を表６に示した。臨床効果について、著効と有効を合わせた有効率は、眼瞼炎の場合、７０．０％、麦粒腫の場合、９０．０％、涙嚢炎の場合、５０．０％であり、また、全体では６８．８％であった
【００５９】
【表６】
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【００６０】
初診時検出菌消失日数を表７に示した。眼瞼炎の場合、３日目で７０．０％、７日目で８０．０％、１４日目で１００．０％、麦粒腫の場合、３日目で６０．０％、７日目で１００．０％、及び１４日目で１００．０％、涙嚢炎の場合、３日目で７５．０％、７日目および１４日目で９１．７％であった。また、全体では、３日目では６８．８％、７日目では９０．６％、１４日目では９６．９％であり、涙嚢炎の１例を除くすべての被験者で１４日目に初診時検出菌の消失を認めた。
【００６１】
【表７】
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【００６２】
主症状消失日数結果を、表８に示した。眼瞼炎の場合、７日目では１０．０％、１４日目では７０．０％、麦粒腫の場合、７日目では１０．０％、１４日目では６０．０％、涙嚢炎では３日目及び７日目では８．３％、１４日目では１６．７％であった。また、全体では、３日目では３．１％、7日目では９．４％、１４日目では４６．９％であり、約半数の被験者で１４日目に主症状の消失を認めた。
【００６３】
【表８】
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【００６４】
対象疾患別の症状スコア１/ｎ日数を表９に示した。１４日目の症状スコア１/ｎ日数は、眼瞼炎の場合、１/２日数では９０．０％、１/３日数では９０．０％、１/４日数では９０．０％、麦粒腫の場合、１/２日数では９０．０％、１/３日数では９０．０％、１/４日数では８０．０％、涙嚢炎の場合、１/２日数では５８．３％、１/３日数では３３．３％、１/４日数では１６．７％であった。
【００６５】
【表９】
2020203882.tif 000010
【００６６】
以上の試験例および実施例の結果より、本発明の眼科用剤（例えば、点眼剤）を、１回１滴、１日２回２日間、その後１回１滴、１日１回１２日間投与することにより、眼内組織（例えば、角膜組織）中の生菌数を抑制し、また、眼瞼炎、麦粒腫、および涙嚢炎を予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制することができることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明のアジスロマイシン含有眼科用剤は、眼感染症（例えば、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎のいずれか１つ以上の疾患）を予防もしくは治療する、または該疾患の進行を抑制するための医薬として有用である。