(57)【要約】【課題】吐き気が強くても投与可能なアプレピタント製剤を提供すること、さらに成型性、離型性に優れ、割れ、欠け等がなく安定的に生産することができ、べたつきがなく使用時のハンドリングにも優れるアプレピタント含有坐剤を提供すること。【解決手段】  アプレピタントを有効成分として含有する坐剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプレピタントを有効成分として含有する坐剤。
【請求項２】
坐剤の基剤が、水溶性基剤である請求項１記載の坐剤。
【請求項３】
水溶性基剤がマクロゴールである請求項２記載の坐剤。
【請求項４】
マクロゴールが、（ａ１）常温で液状のマクロゴールを含有する請求項３記載の坐剤。
【請求項５】
（ａ１）常温で液状のマクロゴールが、マクロゴール２００、マクロゴール３００及びマクロゴール４００よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項４記載の坐剤。
【請求項６】
マクロゴールが、さらに（ａ２）常温で固形状のマクロゴールを含有する請求項４または５に記載の坐剤。
【請求項７】
（ａ２）常温で固形状のマクロゴールが、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００及びマクロゴール２００００よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項６記載の坐剤。
【請求項８】
常温で液状のマクロゴール（ａ１）と常温で固形状のマクロゴール（ａ２）との含有質量比（ａ１：ａ２）が３：１〜１：１である請求項６または７に記載の坐剤。
【請求項９】
マクロゴールが、さらに（ａ３）常温でペースト状のマクロゴールを含有する請求項４〜８のいずれかの項に記載の坐剤。
【請求項１０】
（ａ３）常温でペースト状のマクロゴールが、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００及びマクロゴール１５４０よりなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項９に記載の坐剤。
【請求項１１】
常温で液状のマクロゴール（ａ１）と、常温で固形状のマクロゴール（ａ２）と、常温でペースト状のマクロゴール（ａ３）との含有質量比（ａ１：ａ２：ａ３）が３：（０．８〜１．６）：（１．２〜０．４）である請求項９または１０に記載の坐剤。
【請求項１２】
アプレピタントが、体積中位粒径（Ｄ５０）０．１〜１００μｍの粒子である請求項１〜１１のいずれかの項記載の坐剤。
【請求項１３】
さらにカプリン酸ナトリウムを含有する請求項１〜１２のいずれかの項記載の坐剤。
【請求項１４】
カプリン酸ナトリウムの含有量が０．５〜１５質量％である請求項１３記載の坐剤。
【請求項１５】
アプレピタントの粒子を常温で液状のマクロゴールを分散媒とした湿式粉砕により粉砕する工程を含むアプレピタント含有坐剤の製造方法。
【請求項１６】
アプレピタントを体積中位粒径（Ｄ５０）０．１〜１００μｍの範囲に粉砕する請求項１５に記載のアプレピタント含有坐剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アプレピタント含有坐剤に関し、さらに詳細には、成型性や離型性が良好で、割れ、欠け等も抑制されて生産性に優れるとともに、べたつきがなく使用性にも優れ、表面に適度な光沢を呈し良好な外観を有するアプレピタント含有坐剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん化学療法によって誘発される悪心・嘔吐は、がん患者に対し非常に強い不快感及び苦痛を与えるものであり、患者の身体的及び精神的状態の悪化を招き、その結果化学療法の継続が困難になることもある。そのため、悪心・嘔吐を予防・軽減することは、癌患者のＱＯＬを維持し、化学療法を継続するために重要である。
【０００３】
アプレピタントは、選択的ニューロキニン1（NK1）受容体拮抗薬であり、嘔吐や痛みなどの発現に深く関与する神経伝達物質サブスタンスPの受容体であるNK1受容体に作用し、サブスタンスPとNK1受容体との結合を選択的に遮断することにより、悪心・嘔吐を抑制すると考えられており、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心、嘔吐に対して使用される。アプレピタントを有効成分とする医薬として、これまでカプセル剤及び注射剤が製剤化されており、それ以外にも経口液体製剤などの剤型が検討されている（非特許文献１及び２）。しかし、患者の吐き気が強いとカプセル剤等の経口剤を内服することが困難な場合がある。一方、注射剤についても、他の注射剤を併用していると、投与ルートが確保できない場合がある。そのため、アプレピタント製剤について投与経路の拡大が必要であるところ、特に吐き気が強くても投与可能な剤型として坐剤が好適であると考えられた。
【０００４】
しかし、本発明者らが油性基剤中にアプレピタントを分散させた油脂系坐剤を調製し、in vitro溶出試験を行ったところ、溶出相へのアプレピタントの溶出はほとんど認められなかった。これに対し水溶性基剤を用いることが考えられるが、一般に水溶性基剤を用いると成型性や離型性が悪くなり、割れや欠けが発生するなど生産性が低下し、またべたつきが生じやすく、使用性が低下するなどの問題が生じ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１５−５２１１９０号公報
【特許文献２】特表２０１６−５３２６６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、吐き気が強くても投与可能なアプレピタント製剤を提供すること、さらに成型性、離型性に優れ、割れ、欠け等がなく安定的に生産することができ、べたつきがなく使用時のハンドリングにも優れるアプレピタント含有坐剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、アプレピタントを坐剤として直腸投与することにより、吐き気が強い患者に対しても投与可能であること、さらに基剤として特定の水性基剤を用い、アプレピタントを当該基剤中に混合・分散させて成型することにより、成型性及び離型性が向上し、割れ、欠けの発生が低減されるとともに、べたつきがなく使用性に優れ、さらにつやのある良好な外観を有する坐剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、アプレピタントを有効成分として含有する坐剤である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の坐剤は、成型性及び離型性に優れ、割れや欠けの発生が抑制されて生産性に優れるものである。またその表面がべたつかないため、使用時のハンドリング性に優れる。さらに表面には適度な光沢を有し外観上良好なものである。またカプリン酸ナトリウムを添加することにより、アプレピタントの吸収速度・吸収量を増加させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験例１におけるラットに坐剤を投与した後の血漿中のアプレピタント濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の坐剤においては、有効成分としてアプレピタントを用いる。アプレピタントは、下記の構造を有する分子量５３４．４３の白色〜灰白色の固体である。
【化１】
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【００１２】
アプレピタントは、溶出性及びバイオアベイラビリティ等の観点から、体積中位粒径（Ｄ５０）が０．１〜１００μｍであることが好ましく、０．１〜５０μｍであることがより好ましい。本明細書において、体積中位粒径（Ｄ５０）とは、体積分率で計算した累積体積頻度が粒径の小さい方から計算して５０％になる粒径を意味する。アプレピタントをこのような体積中位粒径の範囲に調整するにあたっては、公知の粒子粉砕方法に従って行うことができ、例えば、ビーズミルを用いた湿式粉砕法等により調整することが可能である。
【００１３】
本発明の坐剤におけるアプレピタントの含有量は特に制限されるものではないが、例えば、成型性及び使用性等の観点から、１〜２０質量％（以下、単に「％」で示す）が好ましく、１〜１０％がより好ましい。
【００１４】
本発明の坐剤に用いる基剤としては、溶出性及びバイオアベイラビリティ等の観点から水溶性基剤が好適に用いられる。水溶性基剤としては、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、グリセリン等が挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。これらの中でも成型性や使用性の観点からマクロゴールが好ましい。マクロゴールとしては、常温（２５℃）で液状のマクロゴール（成分（ａ１））を用いることが好ましく、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００等が好適に用いられ、特にマクロゴール４００が好ましい。
【００１５】
本発明の坐剤においては、上記常温で液状のマクロゴールに加えて、常温で固形状のマクロゴール（成分（ａ２））を使用することにより、さらにべたつきが低減され使用性が向上するため好ましい。常温で固形状のマクロゴールとしては、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等が挙げられ、これらの１種または２種以上を使用できる。これらの中でも、使用性及び成型性等の観点からマクロゴール６０００が好適に用いられる。
【００１６】
常温で液状のマクロゴールと常温で固形状のマクロゴールを併用する場合、使用性及び成型性等の観点から、その含有質量比（ａ１：ａ２）は３：１〜１：１であることが好ましく、２：１〜３：２．５であることがより好ましい。
【００１７】
本発明の坐剤には、さらに常温でペースト状のマクロゴール（成分（ａ３））を使用することにより、成型性及び使用性等を向上させることができる。（ａ１）常温で液状のマクロゴール、（ａ２）固形状のマクロゴール及び（ａ３）ペースト状のマクロゴールを併用する場合、その含有質量比（ａ１：ａ２：ａ３）は３：（０．８〜１．６）：（１．２〜０．４）であることが好ましく、３：（０．８〜１．２）：（１．２〜０．８）であることがより好ましい。また（ａ１）常温で液状のマクロゴールと、（ａ２）固形状のマクロゴール及び（ａ３）ペースト状のマクロゴールの合計の含有質量比（ａ１：（ａ２＋ａ３））は、３：１．５〜２．５であることが好ましく、３：１．８〜２．２であることがより好ましい。
【００１８】
本発明の坐剤における水溶性基剤の含有量としては特に制限されるものではないが、成型性や使用性等の観点から、５０〜９９．９％が好ましく、８０〜９９．５％がより好ましい。
【００１９】
本発明の坐剤は、さらにカプリン酸ナトリウムを含有することにより、アプレピタントの吸収速度を増加させることができる。本発明の坐剤におけるカプリン酸ナトリウムの含有量は、アプレピタントの吸収速度増加等の観点から、０．５〜１５％が好ましく、１〜１２％がより好ましく、２〜１０％がさらに好ましい。
【００２０】
本発明の坐剤には、上記成分の他、本発明の効果を損なわない範囲において、任意成分を配合することができる。このような任意成分としては、界面活性剤、抗酸化剤、清涼化剤、防腐剤、色素、香料、可溶化剤、分散剤、安定化剤、賦形剤、硬化剤等が挙げられる。ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテル、脂肪酸などの界面活性剤を坐剤中に０．１〜５％程度配合することにより溶出性を向上させることができる。
【００２１】
本発明の坐剤の製造方法は特に限定されるものではなく、公知の方法に従って各成分を攪拌混合し、成型することによって製造することができる。例えば、アプレピタントとマクロゴールを溶融・混合した後、コンテナーに充填して冷却・成型することにより本発明の坐剤が得られる。アプレピタントとして、上記体積中位粒径（Ｄ５０）の範囲に調整した粉砕品を使用する場合には、湿式粉砕の分散媒として上記（ａ１）常温で液状のマクロゴールを用いると、湿式粉砕処理後のアプレピタント粒子と液状マクロゴールの混合物に、上記（ａ２）固形状のマクロゴール、カプリン酸ナトリウム等その他の成分を添加して溶融・混合すればよく、工程を簡略化できる。
【実施例】
【００２２】
次に実施例等を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。
【００２３】
実施例１
下記表１に示す組成の坐剤を下記製造方法により調製した。得られた坐剤について、下記基準に従って、「成型性」、「離型性」、「割れ」、「欠け」、「べたつき」、「つや」の各項目を評価し、その合計点数を求めた。結果を表１に併せて示す。なお、表の組成中の数値は質量部を意味する。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
（製造方法）
アプレピタント（体積中位粒径（Ｄ５０）２０μｍ）とマクロゴールを７０〜８０℃で溶融・混合した。これを直径４ｍｍのストロー中に流し込み７０℃の温浴から徐々に温度を下降させて４０℃まで冷却し成型した後、５ｍｍの長さで裁断し、直径４ｍｍ、長さ５ｍｍの円柱状の坐剤を得た。
（評価基準）
４名の評価パネルが、各坐剤の「成型性；目的とする形状のつくりやすさ」、「離型性；ストローからの外れやすさ」、「割れ；坐剤のひび割れの有無」、「欠け；坐剤の欠けの有無」、「べたつき；坐剤表面のべたつき感」、「つや；坐剤表面の光沢の度合い」の各項目について、優：３点、良：２点、不良：１点として判定し、各項目の平均点を求め、それらの合計点により総合評価した。
【００２６】
表１の結果より、本発明品の坐剤はいずれも成型性や離型性に優れ、割れ、欠け等も少なく、べたつきが抑制され、良好な光沢を有するものであった。特にマクロゴール４００、１０００、４０００を３：１：１の比率で併用した本発明品７が最も総合評価が高かった。
【００２７】
実施例２
下記表２に示す組成の坐剤を下記製造方法により調製した。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
（製造方法）
アプレピタント（体積中位粒径（Ｄ５０）２０μｍ）、マクロゴール及びカプリン酸ナトリウムを７０〜８０℃で溶融・混合した。これを直径４ｍｍのシリンジに流し込み７０℃の温浴から徐々に温度を下降させて４０℃まで冷却し成型した。
【００３０】
試験例１
in vivo ラット吸収試験
ＳＤ系ラット（雄、体重２５０〜３００g、８週齢)を24時間絶食させた後、エーテル麻酔下で本発明品７、１２、１３の坐剤を肛門より挿入し、肛門出口を外科用接着剤で吻合して坐剤の脱落を防止した。なお、本発明品１２、１３の坐剤については、シリンジの先端を肛門に当て、長さ５ｍｍ分を押し出して投与した。投与量は原薬換算で10mg/kgとした。投与から15分、30分、1、2、4、6時間後に頸静脈より採血を行い、血漿中のアプレピタント濃度を測定した。結果を図１に示す（各群３匹の平均値）。
【００３１】
図１に示すとおり、本発明品７の坐剤の投与により、アプレピタントが直腸吸収されることが確認された。さらにカプリン酸ナトリウムの添加により、濃度依存的なアプレピタントの吸収速度の増加が認められた（本発明品１２，１３）。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明のアプレピタント含有坐剤は、生産性が高く、使用性にも優れるため、吐き気が強くても投与可能な剤型として投与経路の選択肢を拡大し得る製剤として利用できるものである。
【図１】
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