(57)【要約】【課題】本発明は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理上許容される塩を提供するものである。【解決手段】式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。【化１】2020045306.tif 000090（ここで、式（１）中の環Ｑ１、環Ｑ２、環Ｑ３、Ｘ、およびＬは、それぞれ明細書中の定義と同義である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
【化１】
2020045306.tif 000080
［式中、
環Ｑ１は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
環Ｑ２は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい、一般式（１）に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有していてもよい５員乃至８員のヘテロシクロアルキル環を示し、
環Ｑ３は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基、または下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基を示し、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−、または下記式（２Ａ）乃至（２Ｃ）のいずれかを示し、
【化２】
2020045306.tif 000081
（式中、
＊は、環Ｑ２に結合し、
＊＊は、環Ｑ３に結合し、
ｍは、１乃至３の整数を示し、
ｎは、０乃至２の整数を示し、
ｐは、０乃至２の整数を示し、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を示す。）
Ｘは、−ＣＲ３Ｒ４−または−ＮＲ５−を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいインダン環を形成し、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）スルホニルカルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、テトラゾリル基、１−ベンジル−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基
Ｃ群：ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基
Ｄ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基
【請求項２】
環Ｑ２が、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環（該ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環は、オキソ基またはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項３】
環Ｑ２が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｇ）のいずれかを示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化３】
2020045306.tif 000082
［式中、
＊は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
＊＊は、Ｌに結合し、
Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示す。］
【請求項４】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、酸素原子、または下記式（４Ａ）乃至（４Ｃ）のいずれかを示す、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化４】
2020045306.tif 000083
［式中、
＊は、環Ｑ２に結合し、
＊＊は、環Ｑ３に結合する。］
【請求項５】
環Ｑ１が、下記式（５Ａ）乃至（５Ｃ）のいずれかを示す、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化５】
2020045306.tif 000084
［式中、
＊は結合手を示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルバモイル基、またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１１は、水素原子または１−ベンジル−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基を示す。］
【請求項６】
環Ｑ１が、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ヒドロキシカルバモイル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−ピリジニル基、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル基、または５−（１−ベンジル−５−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル）−２−チエニル基である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項７】
環Ｑ３が、フェニル基（該フェニル基は、カルバモイル基を１個有していてもよい）、チアゾリル基（該チアゾリル基は、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基を１個有していてもよい）、またはピラゾリル基である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項８】
環Ｑ３が、３−カルバモイルフェニル基、２−アセトアミドチアゾール−４−イル基、または１Ｈ−ピラゾール−４−イル基である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項９】
環Ｑ３が、下記式（６Ａ）または（６Ｂ）を示す、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化６】
2020045306.tif 000085
［式中、
＊は結合手を示し、
Ｚは、窒素原子またはＣＲ１３を示し、
Ｒ１２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
【請求項１０】
環Ｑ３が、下記式（７Ａ）乃至（７Ｆ）のいずれかを示す、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【化７】
2020045306.tif 000086
［式中、＊は結合手を示す。］
【請求項１１】
Ｘが、―ＣＨ２−または―Ｎ（ＣＨ３）−である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、［３．３］ヘプタン環、またはインダン環を形成する、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成する、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
環Ｑ１が、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ヒドロキシカルバモイルフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−ピリジニル基、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル基、または５−（１−ベンジル−５−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル）−２−チエニル基のいずれかを示し；
環Ｑ２が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｇ）のいずれかを示し；
【化８】
2020045306.tif 000087
［式中、
＊は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
＊＊は、Ｌに結合し、
Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示す。］
環Ｑ３が、３−カルバモイルフェニル基、２−アセトアミドチアゾール−４−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、または下記式（７Ａ）乃至（７Ｆ）のいずれかを示し；
【化９】
2020045306.tif 000088
［式中、＊は結合手を示す。］
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、酸素原子、または下記式（４Ａ）乃至（４Ｃ）のいずれかを示し；
【化１０】
2020045306.tif 000089
［式中、
＊は、環Ｑ２に結合し、
＊＊は、環Ｑ３に結合する。］
Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環を形成する；
請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩。
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
１−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］メタノン、
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン、
｛（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
（＋）−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン、
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン、
１−ベンジル−５−［５−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）チオフェン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド、
［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，５−オキサゾカン−５−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
｛６−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛３−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］アゼパン−１−イル｝メタノン、
２−アセトアミド−Ｎ−（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝メタノン、
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド、
３−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］ベンズアミド
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰ阻害剤。
【請求項１８】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１９】
腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項１８に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２０】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法。
【請求項２１】
腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項２０に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する低分子化合物またはその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
染色体はその構成成分であるＤＮＡのメチル化修飾やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）の様々な修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等）によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御している（非特許文献１）。
【０００３】
ヒストンあるいはヒストン以外のタンパク質の可逆的なアセチル化は、真核生物でよく起こりうる翻訳後修飾である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンのリジン側鎖にアセチル基を転移させる酵素であり、ヒストンデアセチラーゼはリジン残基からアセチル基を取り除く酵素である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、アミノ酸配列の相同性、高次構造、およびその機能から大きく４つに分類され、それらはＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰ（Ｅ１Ａ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐ３００／ＣＲＥＢ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＧＣＮ５／ＰＣＡＦ（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｎｏｎｒｅｐｒｅｓｓｅｄ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ５／Ｐ３００／ＣＢＰ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒ）、ＭＹＳＴ（ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、およびＴｉｐ６０）、およびＲｔｔ１０９（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｙｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １０９）である。ＥＰ３００とそのパラログであるＣＲＥＢＢＰは、９０％以上のアミノ酸配列相同性があり、ＨＡＴドメイン以外にＣＨ１／ＣＨ２／ＣＨ３ドメイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｒｉｃｈ  ｄｏｍａｉｎｓ）、ＫＩＸドメイン、およびブロモドメインなどがある（非特許文献２）。
【０００４】
ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰは、それぞれＥ１Ａ  ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎおよびｃＡＭＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎの結合相手として発見された（非特許文献３−５）。その後、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰにはヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性が存在することが判明し（非特許文献６、７）、その基質特異性についても精査され、ヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）のリジン残基以外に、ｐ５３（非特許文献８）、ＭｙｏＤ（非特許文献９）、ＳＴＡＴ３（非特許文献１０）、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（非特許文献１１）等もアセチル化することが報告された。ＥＰ３００はヒストンアセチルトランスフェラーゼとして働くのみならず、転写因子の構成因子として、あるいは転写因子とその他の転写に関わるタンパク質とを繋ぐことで、転写の活性化に関与する（非特許文献１２、１３）。また、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰは分裂、増殖、分化などの数多くの生体反応にも関与する（非特許文献１２）。
【０００５】
ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰの高発現、変異あるいはその機能亢進は、様々ながんと関連することが報告されている。その例として、前立腺がん（非特許文献１４、１５）、肝臓がん（非特許文献１６、１７）、肺がん（非特許文献１８、１９、２０）、乳がん（非特許文献２１）、大腸がんおよび胃がん（非特許文献２２）、血液がん（非特許文献２３、２４）、すい臓がん（非特許文献２５）、膀胱がん（非特許文献２６）、消化管間質腫瘍（非特許文献２７）、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ（非特許文献２８）あるいは卵巣がん（非特許文献２９）が挙げられる。
【０００６】
以上のことから、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤としての有用性が期待されている。しかしながら、阻害活性が強く、より特異的なヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を持つ化合物の探索は困難である（非特許文献３０）。最近、特異的なＥＰ３００阻害剤としてＣ６４６が見出されたが（非特許文献３１）、より強い阻害活性および選択性を有する新規な構造の化合物の開発が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００２，１６（１４）：１７３９−１７４２．
【非特許文献２】Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．２０１６，１１９（１−２）：３７−４３．
【非特許文献３】Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．１９８５，１４７（１）：１４２−１５３．
【非特許文献４】Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８６，６（５）：１５７９−１５８９．
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ．１９９３，３６５（６４４９）：８５５−８５９．
【非特許文献６】Ｃｅｌｌ．１９９６，８７（５）：９５３−９５９．
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ．１９９６，３８４（６６１０）：６４１−６４３．
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ．１９９７，９０（４）：５９５−６０６．
【非特許文献９】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４４）：３４３５９−３４３６４．
【非特許文献１０】Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５，３０７（５７０７）：２６９−２７３．
【非特許文献１１】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（２７），２０８５３−２０８６０．
【非特許文献１２】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００１，１１４（Ｐｔ  １３）：２３６３−２３７３．
【非特許文献１３】Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１１，６（８）：９５７−９６１．
【非特許文献１４】Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２００８；６１７：５３５−５４０．
【非特許文献１５】Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２００８，６８（１０）：１０９７−１１０４．
【非特許文献１６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１１，３１０（２）：１４０−１４７．
【非特許文献１７】Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１１，９：５．
【非特許文献１８】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１４，  ７（２）：７６０−７６７．
【非特許文献１９】Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１２，４４（１０）：１１０４−１１１０．
【非特許文献２０】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，１１（２  Ｐｔ  １）：５１２−５１９．
【非特許文献２１】Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１６，７（３−４）：９８−１０９．
【非特許文献２２】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９６，１２（７）：１５６５−１５６９．
【非特許文献２３】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９７，９４（１６）：８７３２−８７３７．
【非特許文献２４】Ｂｌｏｏｄ．２０１２，１２０（１５）３０５８−３０６８．
【非特許文献２５】Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０００，２４（３）：３００−３０３．
【非特許文献２６】Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０１１，４３（９）：８７５−８７８．
【非特許文献２７】Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１６，３６（５）：２７６３−２７７０．
【非特許文献２８】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（５）：２７４４−２７５８．
【非特許文献２９】Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６，７（１４）：１７７９０−１７８０４．
【非特許文献３０】Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００８，４（１０）：５９０−５９７．
【非特許文献３１】Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１０，１７（５）：４７１−４８２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有しており、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんに対して抗がん作用を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次の［１］乃至［２１］に関する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩；
【００１０】
【化１】
2020045306.tif 000002
【００１１】
［式中、
環Ｑ１は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
環Ｑ２は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい、一般式（１）に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有していてもよい５員乃至８員のヘテロシクロアルキル環を示し、
環Ｑ３は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基、または下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基を示し、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−、または下記式（２Ａ）乃至（２Ｃ）のいずれかを示し、
【００１２】
【化２】
2020045306.tif 000003
【００１３】
（式中、
＊は、環Ｑ２に結合し、
＊＊は、環Ｑ３に結合し、
ｍは、１乃至３の整数を示し、
ｎは、０乃至２の整数を示し、
ｐは、０乃至２の整数を示し、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を示す。）
Ｘは、−ＣＲ３Ｒ４−または−ＮＲ５−を示し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、または、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいインダン環を形成し、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルカノイル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）スルホニルカルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、テトラゾリル基、１−ベンジル−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基
Ｃ群：ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基
Ｄ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基
［２］環Ｑ２が、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環（該ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環は、オキソ基またはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよい）である、［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［３］環Ｑ２が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｇ）のいずれかを示す、［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
【００１４】
【化３】
2020045306.tif 000004
【００１５】
［式中、
＊は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
＊＊は、Ｌに結合し、
Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示す。］
［４］Ｌが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、酸素原子、または下記式（４Ａ）乃至（４Ｃ）のいずれかを示す、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
【００１６】
【化４】
2020045306.tif 000005
【００１７】
［式中、
＊は、環Ｑ２に結合し、
＊＊は、環Ｑ３に結合する。］
［５］環Ｑ１が、下記式（５Ａ）乃至（５Ｃ）のいずれかを示す、［１］乃至［４］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
【００１８】
【化５】
2020045306.tif 000006
【００１９】
［式中、
＊は結合手を示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルバモイル基、またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１１は、水素原子または１−ベンジル−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基を示す。］
［６］環Ｑ１が、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ヒドロキシカルバモイル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−ピリジニル基、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル基、または５−（１−ベンジル−５−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル）−２−チエニル基である、［１］乃至［４］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［７］環Ｑ３が、フェニル基（該フェニル基は、カルバモイル基を１個有していてもよい）、チアゾリル基（該チアゾリル基は、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基を１個有していてもよい）、またはピラゾリル基である、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［８］環Ｑ３が、３−カルバモイルフェニル基、２−アセトアミドチアゾール−４−イル基、または１Ｈ−ピラゾール−４−イル基である、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［９］環Ｑ３が、下記式（６Ａ）または（６Ｂ）を示す、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
【００２０】
【化６】
2020045306.tif 000007
【００２１】
［式中、
＊は結合手を示し、
Ｚは、窒素原子またはＣＲ１３を示し、
Ｒ１２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
［１０］環Ｑ３が、下記式（７Ａ）乃至（７Ｆ）のいずれかを示す、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
【００２２】
【化７】
2020045306.tif 000008
【００２３】
［式中、＊は結合手を示す。］
［１１］Ｘが、―ＣＨ２−または―Ｎ（ＣＨ３）−である［１］乃至［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１２］Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、［３．３］ヘプタン環、またはインダン環を形成する、［１］乃至［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１３］Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４−テトラヒドロピラン環を形成する、［１］乃至［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１４］環Ｑ１が、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ヒドロキシカルバモイル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−ピリジニル基、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル基、または５−（１−ベンジル−５−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル）−２−チエニル基のいずれかを示し；
環Ｑ２が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｇ）のいずれかを示し；
【００２４】
【化８】
2020045306.tif 000009
【００２５】
［式中、
＊は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
＊＊は、Ｌに結合し、
Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示す。］
環Ｑ３が、３−カルバモイルフェニル基、２−アセトアミドチアゾール−４−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、または下記式（７Ａ）乃至（７Ｆ）のいずれかを示し；
【００２６】
【化９】
2020045306.tif 000010
【００２７】
［式中、＊は結合手を示す。］
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、酸素原子、または下記式（４Ａ）乃至（４Ｃ）のいずれかを示し；
【００２８】
【化１０】
2020045306.tif 000011
【００２９】
［式中、
＊は、環Ｑ２に結合し、
＊＊は、環Ｑ３に結合する。］
Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４−テトラヒドロピラン環を形成する；
［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１５］下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩；
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
１−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］メタノン、
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン、
｛（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
（＋）−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン、
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン、
１−ベンジル−５−［５−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）チオフェン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド、
［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，５−オキサゾカン−５−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
｛６−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛３−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］アゼパン−１−イル｝メタノン、
２−アセトアミド−Ｎ−（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝メタノン、
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド、
３−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］ベンズアミド
［１６］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［１７］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰ阻害剤；
［１８］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤；
［１９］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［１８］に記載の抗腫瘍剤；
［２０］［１］乃至［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法；
［２１］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［２０］に記載の治療方法；
である。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの阻害活性を示す。すなわち、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、ブタ等）または鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんの治療に用いることができる。したがって、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。腫瘍としては、例えば、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんを挙げることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、または塩素原子である。
【００３２】
本発明において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
【００３３】
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
【００３４】
本発明において、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個または２個の水素原子が水酸基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル、１，２−ジヒドロキシエチル基等を挙げることができる。
【００３５】
本発明において、「ハロゲノＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１―６アルキル基」の１乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
【００３６】
本発明において、「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１―６アルコキシ基」の１乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロプロポキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
【００３７】
本発明において、「Ｃ２−７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。
【００３８】
本発明において、「Ｃ２−７アルカノイルアミノ基」とは、上記「Ｃ２−７アルカノイル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基等を挙げることができる。
【００３９】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基がアミノ基に結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基等を挙げることができる。
【００４０】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基等を挙げることができる。
【００４１】
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基等を挙げることができる。
【００４２】
本発明において「３員乃至７員のシクロアルキル環」とは、３員乃至７員の単環またはスピロ環の飽和炭化水素基（環）を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、スピロ［３．３］ヘプチル基等を挙げることができる。
【００４３】
本発明において「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルカルバモイル基」とは、上記「３員乃至７員のシクロアルキル環」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基がカルバモイル基の窒素原子に結合した基を示す。例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル基、シクロブチルスルホニルカルバモイル基、シクロペンチルスルホニルカルバモイル基、シクロヘキシルスルホニルカルバモイル基、シクロヘプチルスルホニルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００４４】
本発明において、「１−ベンジル−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基」とは、下記式において示される、１−ベンジル−２−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基（８Ａ）、１−ベンジル−５−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基（８Ｂ）、または１−ベンジル−６−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基（８Ｃ）である。
【００４５】
【化１１】
2020045306.tif 000012
【００４６】
［式中、＊は結合手を示す。］
本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１もしくは２個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含む５員もしくは６員の単環の芳香族化合物から導かれる基を示す。例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキソピリジニル基、チオフェニル基、フラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基等を挙げることができる。環Ｑ１における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」は、好適には、ピリジニル基またはチオフェニル基である。環Ｑ３における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」は、好適には、ピラゾリル基またはチアゾリル基である。
【００４７】
本発明において、「一般式（１）に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有していてもよい５員乃至８員のヘテロシクロアルキル環」とは、一般式（１）に表示された窒素原子の他に、環の構成原子に炭素原子以外に１個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子または硫黄原子）を含んでいてもよい５員乃至８員の単環の非芳香族化合物から導かれる環（基）を示し、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。例えば、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、オキサジナニル基、チアジナニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、オキサゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゾカニル基、チアゾカニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロチアジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピラジニル基、テトラヒドロオキサゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、テトラヒドロチアゼピニル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、オキサジニル基、チアジニル基等を挙げることができる。環Ｑ２における「一般式（１）に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１個有していてもよい５員乃至８員のヘテロシクロアルキル環」は、好適には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、オキサゼパニル基、ジアゼパニル基、またはオキサゾカニル基である。
【００４８】
本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１乃至４個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含む８員乃至１０員の縮合芳香族化合物から導かれる基を示し、二環性の環の一部に飽和結合を有していてもよい。例えば、ピロロピラゾリル基、インダゾリル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロロピリジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジニル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル基、ピラゾロピリジニル基、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジニル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、イソインドリニル基、インドリニル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プテリジニル基等を挙げることができる。環Ｑ３における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基」は、好適には、インダゾリル基またはピラゾロピリジニル基である。
【００４９】
本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、がん、悪性新生物、がん腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「がん」と表現する。
【００５０】
本発明において、「ＥＰ３００の阻害」とは、ＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
【００５１】
本発明において、「ＣＲＥＢＢＰの阻害」とは、ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
【００５２】
本発明において、「ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性」とは、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰが有する、ヒストンＨ３の２７番目のリシンをアセチル化する酵素活性を意味する。
【００５３】
本発明の化合物における好適な置換基について、以下に説明する。
【００５４】
環Ｑ１は、好適には、下記（５Ａ）乃至（５Ｃ）のいずれかである。
【００５５】
【化１２】
2020045306.tif 000013
【００５６】
［式中、
＊は結合手を示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシカルバモイル基、またはテトラゾリル基を示し、
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１１は、水素原子、または１−ベンジル−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル基を示す。］
【００５７】
環Ｑ１は、より好適には、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ヒドロキシカルバモイル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−ピリジニル基、４−（テトラゾール−５−イル）フェニル基、または５−（１−ベンジル−５−カルボキシ−４−オキソ−３−ピリジニル）−２−チエニル基のいずれかである。
【００５８】
環Ｑ２は、好適には、オキソ基、またはＣ１−６アルキル基を１個有していてもよいピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環のいずれかである。
【００５９】
環Ｑ２は、より好適には、下記（３Ａ）乃至（３Ｇ）のいずれかである。
【００６０】
【化１３】
2020045306.tif 000014
【００６１】
［式中、
＊は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
＊＊は、Ｌに結合し、
Ｒ６は、水素原子またはメチル基を示す。］
【００６２】
環Ｑ３は、好適には、フェニル基（該フェニル基は、カルバモイル基を１個有していてもよい）、チアゾリル基（該チアゾリル基は、Ｃ２−７アルカノイルアミノ基を１個有していてもよい）、またはピラゾリル基である。
【００６３】
環Ｑ３は、より好適には、３−カルバモイルフェニル基、２−アセトアミドチアゾール−４−イル基、または１Ｈ−ピラゾール−４−イル基である。
【００６４】
環Ｑ３は、好適には、下記（６Ａ）または（６Ｂ）である。
【００６５】
【化１４】
2020045306.tif 000015
【００６６】
［式中、
＊は結合手を示し、
Ｚは、窒素原子またはＣＲ１３を示し、
Ｒ１２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
【００６７】
環Ｑ３は、より好適には下記式（７Ａ）乃至（７Ｆ）のいずれかである。
【００６８】
【化１５】
2020045306.tif 000016
【００６９】
［式中、＊は結合手を示す。］
Ｘは、好適には、―ＣＨ２−または―Ｎ（ＣＨ３）−である。
Ｘは、好適には、Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、［３．３］ヘプタン環、またはインダン環を形成する。
Ｘは、より好適には、Ｘが、−ＣＲ３Ｒ４−であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４−テトラヒドロピラン環のいずれかである。
Ｌは、好適には、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、酸素原子、または下記式（４Ａ）乃至（４Ｃ）を形成する。
【００７０】
【化１６】
2020045306.tif 000017
【００７１】
［式中、
＊は、環Ｑ２に結合し、
＊＊は、環Ｑ３に結合する。］
【００７２】
本発明の化合物としては、下記の化合物またはその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
１−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］メタノン、
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン、
｛（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
（＋）−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン、
［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン、
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン、
１−ベンジル−５−［５−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）チオフェン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド、
［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］［６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］メタノン、
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，５−オキサゾカン−５−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
｛６−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛３−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］アゼパン−１−イル｝メタノン、
２−アセトアミド−Ｎ−（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン、
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝メタノン、
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド、
３−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］ベンズアミド。
【００７３】
本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体または互変異性体が存在し得る。また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。
【００７４】
本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することが可能である。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；またはオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩および有機酸塩が好ましい。
【００７５】
本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、所望により薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物およびＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
本発明の化合物において、置換基の種類および組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体またはｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体およびいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
【００７８】
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
【００７９】
［製造法］
次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
【００８０】
一般式（１）で表される化合物、その薬理上許容される塩およびそれらの製造中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年等に記載された方法がある。
【００８１】
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
【００８２】
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載の保護基がある。
【００８３】
保護基、または当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
【００８４】
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
【００８５】
一般式（１）で表される化合物は、例えば下記Ａ乃至Ｇ法によって製造することができる。製造中間体である種々の化合物は、公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される他、例えば下記Ｈ乃至Ｍ法によっても製造することができる。
【００８６】
下記Ａ乃至Ｍ法の各工程の反応において反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、環状化合物上のへテロ原子等の、目的の反応を阻害する官能基または部分構造を有する場合、必要に応じて適宣、それらへの保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された常法にしたがって行うことができる。
【００８７】
下記Ａ乃至Ｍ法の各化合物は、化合物に存する官能基の種類によっては、原料または中間体の段階で、所望の官能基に容易に転化可能な基に置き換えることができる。当該所望の官能基への転化は、適切な段階で、公知の方法にしたがって行うことができる。公知の方法としては、例えば、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」等に記載された方法がある。
【００８８】
下記Ａ乃至Ｍ法の各化合物は、無溶媒和物、その塩、水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等、またはナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００８９】
下記Ａ乃至Ｍ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ｎ−ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
【００９０】
下記Ａ乃至Ｍ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸、および、三臭化ホウ素、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸からなる。
【００９１】
下記Ａ乃至Ｍ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；メチルマグネシウムクロリド（塩化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムブロミド（臭化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムヨージド（ヨウ化メチルマグネシウム）、エチルマグネシウムクロリド（塩化エチルマグネシウム）、エチルマグネシウムブロミド（臭化エチルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムクロリド（塩化イソプロピルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムブロミド（臭化イソプロピルマグネシウム）、イソブチルマグネシウムクロリド（塩化イソブチルマグネシウム）のようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾールのような有機アミンからなる。
【００９２】
下記Ａ乃至Ｍ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【００９３】
下記Ａ乃至Ｍ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【００９４】
下記Ａ乃至Ｍ法の各工程において、（Ｒ）−（＋）−または（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンのような光学活性アミン、（＋）−または（−）−１０−カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸等を用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
【００９５】
本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって合成することができる。
【００９６】
以下にＡ乃至Ｍ法について説明する。
【００９７】
A法
一般式（１）により示される化合物が、化合物１ａである場合、例えば、ＡまたはＢ法により製造できる。
【００９８】
【化１７】
2020045306.tif 000018
【００９９】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｍおよびＸは前記と同義である。Ｒ１４は、窒素原子上の保護基を示し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ基）等が挙げられる。Ｒ１５は、メチリデン基、ビニル基またはアリル基を示す。Ｙは脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ基）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＴｓＯ基）等が挙げられる。］
【０１００】
（Ａ−１）化合物２ａから化合物４ａへの変換
化合物２ａを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、ホウ素試薬（例えば、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等）と反応させた後（好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は１０分から２４時間）、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、塩基（例えば、炭酸カリウム、りん酸三カリウム等）、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体等）存在下、化合物３ａと反応させることで実施できる（好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間）。
【０１０１】
（Ａ−２）化合物４ａから化合物５ａへの変換
化合物４ａから化合物５ａへの変換はＲ１４の種類によって方法が異なる。
【０１０２】
（Ａ−２−１）
Ｒ１４がＢｏｃ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水等）、酸触媒（例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート等）で処理することで実施できる。または、塩基（２，６−ルチジン等）存在下、酸（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等）で処理してもよい。いずれの反応も好適には反応温度は−１５℃から室温で、反応時間は３０分から６日間である。
【０１０３】
（Ａ−２−２）
Ｒ１４がＣｂｚ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル等）、還元触媒（例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、白金−炭素、酸化白金等）存在下、水素雰囲気下で撹拌することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。
【０１０４】
（Ａ−３）化合物５ａから化合物１ａへの変換
化合物５ａを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等）存在下、化合物６ａより導かれるカルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸活性エステルと反応させることにより実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４日間である。
【０１０５】
B法
【化１８】
2020045306.tif 000019
【０１０６】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ１５は前記と同義である。］
【０１０７】
（Ｂ−１）化合物２ｂから化合物３ｂへの変換
化合物２ｂから化合物３ｂへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１０８】
（Ｂ−２）化合物３ｂから化合物１ａへの変換
化合物３ｂから化合物１ａへの変換は、Ａ−１工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１０９】
ＡおよびＢ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５７，８３０７−８３１８（２０１４）等が挙げられる。
【０１１０】
Ｃ法
一般式（１）により示される化合物が、化合物１ｃである場合、例えば、Ｃ法により製造できる。
【０１１１】
【化１９】
2020045306.tif 000020
【０１１２】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ２およびＸは前記と同義である。］
【０１１３】
（Ｃ−１）化合物２ｃから化合物３ｃへの変換
化合物２ｃから化合物３ｃへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１１４】
（Ｃ−２）化合物３ｃから化合物１ｃへの変換
化合物３ｃから化合物１ｃへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１１５】
Ｄ法
一般式（１）により示される化合物が、化合物１ｄである場合、例えば、Ｄ法により製造できる。
【０１１６】
【化２０】
2020045306.tif 000021
【０１１７】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ１４、Ｘ、Ｙおよびｐは前記と同義である。］
【０１１８】
（Ｄ−１）化合物２ｄから化合物３ｄへの変換
化合物２ｄから化合物３ｄへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１１９】
（Ｄ−２）化合物３ｄから化合物４ｄへの変換
化合物３ｄから化合物４ｄへの変換は、Ａ−２工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１２０】
（Ｄ−３）化合物４ｄから１ｄへの変換
化合物４ｄを反応に不活性な溶媒中（例えば、１，４−ジオキサン、トルエン等）、リン化合物（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等）、塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）存在下、化合物３ａと反応させることで実施できる。好適には反応温度は室温から２５０℃までで、反応時間は５分から４８時間であり、マイクロ波加熱合成装置を用いてもよい。
【０１２１】
Ｄ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，８８９３−８９０２（２００４）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８、７２１５−７２１６（１９９６）等が挙げられる。
【０１２２】
Ｅ法
一般式（１）により示される化合物が、化合物１ｅである場合、例えば、Ｅ法により製造できる。
【０１２３】
【化２１】
2020045306.tif 000022
【０１２４】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ１４およびＸは前記と同義である。ｑは、０または１を示す。］
【０１２５】
（Ｅ−１）化合物２ｅから化合物４ｅへの変換
化合物２ｅから化合物４ｅへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１２６】
（Ｅ−２）化合物４ｅから化合物５ｅへの変換
化合物４ｅを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、ホウ素化合物（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン  コンプレックス等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−２０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間である。
【０１２７】
（Ｅ−３）化合物５ｅから化合物６ｅへの変換
化合物５ｅから化合物６ｅへの変換は、Ａ−２工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１２８】
（Ｅ−４）
化合物６ｅから化合物１ｅへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１２９】
Ｆ法
一般式（１）により示される化合物が、化合物１ｆである場合、例えば、Ｆ法により製造できる。
【０１３０】
【化２２】
2020045306.tif 000023
【０１３１】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘ、Ｒ１５およびｎは前記と同義である。］
【０１３２】
（Ｆ−１）化合物２ｆから化合物３ｆへの変換
化合物２ｆから化合物３ｆへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１３３】
（Ｆ−２）化合物３ｆから化合物１ｆへの変換
化合物３ｆを反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン等）、リン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等）、アゾ化合物（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等）存在下、化合物４ｆと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から３日間である。
【０１３４】
（Ｆ−３）化合物３ｂから化合物３ｆへの変換
化合物３ｂから化合物３ｆを製造することもできる。
化合物３ｂを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、ホウ素試薬（例えば、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ボラン−テトラヒドロフラン  コンプレックス等）と反応させた後（好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は１０分から２４時間）、塩基性水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等）、酸化剤（例えば、過酸化水素水等）で処理することで実施できる（好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から２４時間）。
【０１３５】
Ｆ法について、公知の文献としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，４０８９−４１００（２００４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３７３６−３７４５（２０００）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５０，９４５２−９４５５（２０１１）等が挙げられる。
【０１３６】
Ｇ法
一般式（１）により示される化合物が、化合物１ｇである場合、例えば、Ｇ法により製造できる。
【０１３７】
【化２３】
2020045306.tif 000024
【０１３８】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ＬおよびＲ５は前記と同義である。］
【０１３９】
化合物２ｇを反応に不活性な溶媒中（例えば、１，２−ジクロロエタン等）、塩基（例えば、トリエチルアミン等）、カルボニル化試薬（例えば、トリホスゲン等）存在下、化合物３ｇと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間である。
【０１４０】
Ｇ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３８２０−３８３６（１９９６）等が挙げられる。
【０１４１】
次に化合物６ａの製造方法について説明する。
【０１４２】
化合物６ａは公知であるかまたは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，９６８−９８１（１９９６）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７５，４３８−４４７（２０１４）等が挙げられる。以下に化合物６ａが化合物６ｈである場合の製法例としてＨおよびＩ法を記載するが、６ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
【０１４３】
Ｈ法
【化２４】
2020045306.tif 000025
【０１４４】
［式中、Ｑ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。Ｒ１６はシアノ基、ベンジルオキシカルボニル基、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。］
【０１４５】
（Ｈ−１）化合物１ｈから化合物２ｈへの変換
化合物１ｈを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）存在下、ハロゲン化物等（例えば、ヨードメタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン、ビス（２−ブロモエチル）エーテル、α，α’−ジクロロ−ｏ−キシレン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−３０℃から７０℃までで、反応時間は３０分から３日間である。置換基（Ｑ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１６）の組み合わせによっては、反応促進剤としてクラウンエーテル類（例えば、１８−クラウン  ５−エーテル等）を添加してもよい。
【０１４６】
（Ｈ−２）化合物２ｈから化合物６ｈへの変換
化合物２ｈから化合物６ｈへの変換はＲ１６の種類によって方法が異なる。
【０１４７】
（Ｈ−２−１）
Ｒ１６がシアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の場合、当該官能基を含む化合物２ｈを反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい）、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）または酸（硫酸、塩酸等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から３日間である。
【０１４８】
（Ｈ−２−２）
Ｒ１６がベンジルオキシカルボニル基の場合、当該官能基を含む化合物２ｈを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル等）、還元触媒（例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、白金−炭素、酸化白金等）存在下、水素雰囲気下で撹拌することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。
【０１４９】
（Ｈ−２−３）
Ｒ１６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、当該官能基を含む化合物２ｈを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等）、酸（例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸等）で処理することで実施できる。または、塩基（２，６−ルチジン等）存在下、酸（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等）で処理してもよい。いずれの反応も好適には反応温度は−１５℃から室温で、反応時間は３０分から１２時間である。
【０１５０】
（Ｈ−２−４）
Ｒ１６がシアノ基の場合、化合物３ｈを経由して化合物６ｈを製造することもできる。
化合物２ｈから化合物３ｈへの変換は、化合物２ｈを反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン等）、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、−１００℃から室温までで、反応時間は５分から４０時間である。
【０１５１】
化合物３ｈから化合物６ｈへの変換は、化合物３ｈを反応に不活性な溶媒中（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水、アセトニトリル等、またはこれらの混合溶媒）、２−メチル−２−ブテンおよびリン酸二水素ナトリウム存在下、酸化剤（例えば、亜塩素酸ナトリウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、０℃から５０℃までで、反応時間は５分から２日間である。
【０１５２】
Ｈ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５８，７３４１−７３４８（２０１５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，６４６４−６４６９（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２１，１４３８−１４４１（２０１１）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２１４１−２１４４（２００２）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５３，９６５−９７３（２００５）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５９，１３７６−１３８５（２０１１）等が挙げられる。
【０１５３】
Ｉ法
【化２５】
2020045306.tif 000026
【０１５４】
［式中、Ｑ１、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同義である。Ｒ１７はカルボキシ基の保護基を示し、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。］
【０１５５】
（Ｉ−１）化合物１ｉから化合物３ｉへの変換
化合物１ｉを反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン等）、塩基（例えば、リチウムジシクロヘキシルアミド等）、金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）および配位子（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート等）存在下、化合物２ｉと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−５０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から４８時間である。
【０１５６】
（Ｉ−２）化合物３ｉから化合物６ｈへの変換
化合物３ｉを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、フッ化物試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−２０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から４８時間である。
【０１５７】
Ｉ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，１２５５７−１２５６５（２００２）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１０，１５４９−１５５２（２００８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７８，８２５０−８２６６（２０１３）等が挙げられる。
【０１５８】
次に化合物２ａの製造方法について説明する。
【０１５９】
化合物２ａは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９，４３５９−４３６３（２００９）、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２１，１８５８９−１８５９３（２０１５）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．，１５，２１６３−２１６５（１９９７）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２９，１６６３−１６６５（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，３７８３−３７９３（２００４）等が挙げられる。
【０１６０】
以下に化合物２ａの製法例としてＪおよびＫ法を記載するが、２ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
【０１６１】
Ｊ法
化合物２ａが、化合物２ｊである場合、例えば、Ｊ法により製造できる。
【０１６２】
【化２６】
2020045306.tif 000027
【０１６３】
［式中、Ｒ１４およびＹは前記と同義である。Ｔは、酸素原子または−ＮＲ１８−を示す。Ｒ１８は、窒素原子上の保護基を示し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等が挙げられるが、Ｒ１４とは異なる保護基を示す。ｒは１乃至３の整数を示す。］
【０１６４】
化合物１ｊを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）存在下、化合物３ｊと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−５０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は１０分から４８時間である。１ｊの構造によっては、添加剤（例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等）を加えてもよい。なお、本反応は段階的に進行するため、反応途中の中間体が単離できる場合がある。得られた中間体は上記と同様の条件で処理することで化合物２ｊへ変換できる。
【０１６５】
Ｊ法について、公知の文献としては、例えば、ＷＯ２０１５／１０９１３０Ａ１、ＷＯ２０１６／１４９５８１Ａ１、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４９，１６５３−１６５７（２００１）等が挙げられる。
【０１６６】
Ｋ法
化合物２ａは、例えば、Ｋ法により製造できる。
【０１６７】
【化２７】
2020045306.tif 000028
【０１６８】
［式中、Ｑ２、Ｒ１４およびＲ１５は前記と同義である。Ｒ１８は、オキソ基、ホルミル基または２−オキソエチル基を示す。］
【０１６９】
反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、ホスホニウム塩試薬（例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド等）および塩基（例えば、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム等）を反応させて得られるホスホニウムイリドに、化合物１ｋを反応させることで実施できる。いずれの反応も好適には反応温度は−２０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は１０分から４８時間である。
【０１７０】
Ｋ法について、公知の文献としては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５６，４１１９−４１２３（２０１５）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５３，４０８−４１５（２０１２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，９０５６−９０６２（２００１）、ＷＯ２０１０／１４４６４７  Ａ１等が挙げられる。
【０１７１】
次に化合物３ａの製造方法について説明する。
【０１７２】
化合物３ａは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，４，６１５−６１９（２００９）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２４３０−２４３３（１９９７）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，４２−４６（２０１５）、ＷＯ２０１４／０２６３２８  Ａ１、ＷＯ２０１１／１４６２８７  Ａ１、ＷＯ２０１６／２０１０５２  Ａ１、ＷＯ２００７／２１９３７  Ａ２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２，４３７０−４３７９（２００９）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１，１３２８−１３３１（１９７６）、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，３５２，２８８−２９２（２０１０）等が挙げられる。
【０１７３】
次に化合物２ｂの製造方法について説明する。
【０１７４】
化合物２ｂは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。化合物２ｂは、化合物２ａの保護基（Ｒ１４）を公知の方法により脱保護することによっても容易に製造できる。
【０１７５】
次に化合物２ｃの製造方法について説明する。
【０１７６】
化合物２ｃは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６０，３３１４−３３３４（２０１７）、ＷＯ２００４／０３３４５５  Ａ２、ＷＯ２０１１／０２９０４６  Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２１，９２８−９３１（２０１１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６０，１９７１−１９９３（２０１７）、ＷＯ２００４／０１４８９３  Ａ２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２６，５５８０−５５９０（２０１６）、ＷＯ２００６／１２３７９２  Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０，９１８−９２１（２０１０）等が挙げられる。
【０１７７】
次に化合物４ｃの製造方法について説明する。
【０１７８】
化合物４ｃは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Ｆｌｕｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｑｕｉｌ．，４３０,９３−１００（２０１６）、Ｊ．Ｃｏｍｐｔ．Ｔｈｅｏｒ．Ｎａｎｏ．,４,１−５（２００７）、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．,８,３３４９−３３５５（２０１７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０，４３１４−４３１７（２００５）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，２０３５−２０４４（２００１）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２９，１３５７−１３５９（１９９２）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２，１０８１０−１０８２０（２０００）、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．,４２，６５８−６６６（２０１２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９，１５５６−１５６４（２０１６）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２７，４３７０−４３７６（２０１７）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４３，２７０１−２７１２（１９９６）、ＷＯ２０１４／０７３９０４  Ａ１、ＷＯ２００４／０４６１３３  Ａ１等が挙げられる。
【０１７９】
次に化合物２ｄの製造方法について説明する。
【０１８０】
化合物２ｄは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，９４−１０４（２００１）、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，５４，１０８０−１０９２（２００１）、ＷＯ０３／０５１７９７  Ａ２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，１４３１−１４４３（２００８）、ＷＯ２０１７／１０３８２４  Ａ１、ＷＯ２０１１／２９０４６  Ａ１、ＷＯ２０１３／１８４７５７  Ａ１、ＷＯ２０１２／１６７４２３  Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，３６７５−３６７８（２００４）等が挙げられる。
【０１８１】
次に化合物２ｅの製造方法について説明する。
【０１８２】
化合物２ｅは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、ＷＯ２０１２／１６２６３５  Ａ１、ＷＯ２０１５／１１８３４２  Ａ１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５８２−２５９１（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，５６６−５７２（１９９６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，２０５７−２０７３（２００３）、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，３５４，２６３５−２６４０（２０１２）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，８０９−８２４（２００６）、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１，３９７７−３９８８（２００３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６０，１４１７−１４３１（２０１７）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３，４７６−４８６（２００７）、Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，６３１−６３４（２００５）、ＷＯ２０１５／１０９１３０  Ａ１、ＷＯ２０１２／１０１０６４  Ａ１等が挙げられる。
【０１８３】
次に化合物３ｅの製造方法について説明する。
【０１８４】
化合物３ｅは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，３４１７−３４１９（２００１）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，２７２９−２７３２（２００１）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１２，５２５４−５２５７（２０１０）、ＵＳ２０１０／００６３０６６  Ａ１、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３１，１−１３（２０１７）、ＷＯ２０１３／０３９９８８  Ａ１、ＷＯ２０１５／０５８０８４  Ａ１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７８，３４００−３４０４（２０１３）、ＷＯ２０１５／０８９３３７  Ａ１、ＷＯ２０１５／０７４０６４  Ａ２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７２，９８１５−９８１７（２００７）等が挙げられる。
【０１８５】
次に化合物２ｆの製造方法について説明する。
【０１８６】
化合物２ｆは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、ＷＯ２０１５／１０９１３０  Ａ１、ＷＯ２０１１／０２６９１７  Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５，８０９−８１２（２００５）、ＵＳ２００３／０１８７００２  Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２４，１９８３−１９８６（２０１４）、ＵＳ４２２９４４３  Ａ、ＷＯ２０１６／１４９５８１  Ａ１等が挙げられる。
【０１８７】
次に化合物４ｆの製造方法について説明する。
【０１８８】
化合物４ｆは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、ＵＳ２０１０／０１８４７６６  Ａ１、ＷＯ２００９／０７３３００  Ａ１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７８，５８０４−５８０９（２０１３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７６，２２９６−２３００（２０１１）、ＵＳ２０１６／００９５８５８  Ａ１、ＷＯ２００９／１１４８７０  Ａ２、ＷＯ２０１６／０３７５７８  Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，１５７９−１５８７（２０１８）、ＷＯ２０１１／０６８５６０  Ａ１、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４１２−２４１９（１９５５）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，１０３２３−１０３２８（２００２）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，３６７−３６８（１９４９）等が挙げられる。
【０１８９】
次に化合物２ｇの製造方法について説明する。
【０１９０】
化合物２ｇは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、化合物３ｅの製造方法で挙げたものの他、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１５，３７３４−３７３７（２０１３）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１０，１６０１−１６０４（２００８）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３，２１６３−２１７０（２００９）、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３，３７３−３７７（２０１２）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３３，１３６７−１３７０（１９９６）等が挙げられる。
【０１９１】
次に化合物３ｇの製造方法について説明する。
【０１９２】
化合物３ｇは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。化合物３ｇとして、５ａまたは６ｅを使用しても良い。
【０１９３】
Ｌ法
化合物３ｇが化合物３ｌである場合、化合物２ｃよりＬ法によって製造することができる。
【０１９４】
【化２８】
2020045306.tif 000029
【０１９５】
［式中、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ２およびＲ１４は前記と同義である。］
【０１９６】
（Ｌ−１）化合物２ｃから化合物１ｌへの変換
化合物２ｃを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール等）、塩基触媒（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）または酸触媒（例えば、塩酸、硫酸等）存在下、保護試薬（例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジル、二炭酸ジベンジル等）を反応させることで実施できる。好適には反応温度は−７８℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４日間である。
【０１９７】
（Ｌ−２）化合物１ｌから化合物２ｌへの変換
化合物１ｌから化合物２ｌへの変換は、Ａ−３工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１９８】
（Ｌ−３）化合物２ｌから化合物３ｌへの変換
化合物２ｌから化合物３ｌへの変換は、Ａ−２工程と同様の方法によって実施することができる。
【０１９９】
Ｌ法について、公知の文献としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７，２５３５−２５３９（２００７）、ＷＯ２００５／０００８１１  Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７，６７７９−６７８４（２００７）、ＷＯ２００５／７５４３９  Ａ１、ＵＳ２００７／０１４２３４９  Ａ１等が挙げられる。
【０２００】
Ｍ法
化合物３ｇが化合物３ｍである場合、化合物２ｆよりＭ法によって製造することができる。
【０２０１】
【化２９】
2020045306.tif 000030
【０２０２】
［式中、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１４およびｎは前記と同義である。］
【０２０３】
（Ｍ−１）化合物２ｆから化合物１ｍへの変換
化合物２ｆから化合物１ｍへの変換は、Ｌ−１工程と同様の方法によって実施することができる。
【０２０４】
（Ｍ−２）化合物１ｍから化合物２ｍへの変換
化合物１ｍから化合物２ｍへの変換は、Ｆ−２工程と同様の方法によって実施することができる。
【０２０５】
（Ｍ−３）化合物２ｍから化合物３ｍへの変換
化合物２ｍから化合物３ｍへの変換は、Ａ−２工程と同様の方法によって実施することができる。
【０２０６】
ＥＰ３００またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性は、下記の試験例に記載されるヒストンアセチルトランスフェラーゼアッセイを用いて測定することが可能である。あるいは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の検出においては、例えば、ラジオアイソトープで検出する方法（Ｌａｕ ＯＤ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ. ２０００；２７５：２１９５３−２１９５９）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ反応時に副産物として生成するＣｏＡ−ＳＨを蛍光で検出する方法（Ｇａｏ Ｔ, ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ. ２０１３;９８１:２２９−３８）、およびＮＡＤＨにより検出する方法（Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ＣＥ, Ｄｅｎｕ ＪＭ. Ｍｅｔｈｏｄｓ. ２００５;３６:３２１−３３１）等を利用することができる。
【０２０７】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰのアヒストンセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有していることから、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんに対して用いることが好ましい。ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの発現が亢進している腫瘍としては、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんが知られている。
【０２０８】
ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの発現が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰをサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法｛例えば、ＰＣＲ、ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎ  ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ａｎｄ  ｃｈｉｎｅｒｉｃ  ｐｒｉｍｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等｝等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
【０２０９】
ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに変異が存在するかは、ゲノムＤＮＡの塩基配列を調べることにより確認することができる。
【０２１０】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【０２１１】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、クロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコン、チオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトール、ディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファン、ダカルバジン等が挙げられる。
【０２１２】
代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、チオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン、エノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサート、トリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【０２１３】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシン、エピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３、アクチノマイシンＤ等が挙げられる。
【０２１４】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシド、テニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【０２１５】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子、インドメタシン等が挙げられる。
【０２１６】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、メドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【０２１７】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＡ等が挙げられる。
【０２１８】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【０２１９】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、クレスチン等が挙げられる。
【０２２０】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量および投与回数は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回または１日１回から７日に１回である。
【０２２１】
本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤または丸剤は、必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【０２２２】
経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、または防腐剤を含有してもよい。
【０２２３】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水または生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、または放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水または注射用溶媒に溶解または懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
【実施例】
【０２２４】
以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【０２２５】
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４または６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出方法としてはＵＶ検出器もしくは呈色試薬を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨを用いた。これらの他に、山善社、昭光サイエンス社またはバイオタージ社の自動精製装置を使用した。
【０２２６】
なお、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
Ｍｅ＝メチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｎ＝ベンジル、ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｍｓ＝メタンスルホニル、Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル、Ｎｓ＝２−ニトロベンゼンスルホニル基、ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＡＳ番号：１３２７０５−５１−２）、ＣＯＭＵ＝（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＡＳ番号：１０７５１９８−３０−９）、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＡＳ番号：１４８８９３−１０−１）、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ番号：２５９５２−５３−８）、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＣＡＳ番号：６６７４−２２−２）。
【０２２７】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。質量分析法は、イオン源としてＥＳＩ法、ＡＰＣＩ法、もしくはＥＳＩ／ＡＰＣＩ法のいずれかを用いた。
【０２２８】
参考例Ａ−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１，４−オキサゼパン−６−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２２９】
【化３０】
2020045306.tif 000031
【０２３０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチリデン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート
水素化ナトリウム（純度＞５５％、１１．４  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（１２．７  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１８７１−５７−４）を加え、同温度で１０分間撹拌後、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エタノール（１９．３  ｇ、ＣＡＳ番号：２６６９０−８０−２）のテトラヒドロフラン（１５０  ｍＬ）溶液を１時間半かけて滴下し、室温で２時間半撹拌した。反応液を氷冷後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１６．０  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.48-3.54 (2H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 4.06-4.19 (4H, m), 4.95-5.06 (2H, m). MS (m/z): 114 (M+H-Boc)+.
【０２３１】
（工程２）ベンジル  ６−メチリデン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５．００  ｇ）に塩化水素（２  ｍｏＬ／Ｌ、メタノール溶液、１００  ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２０  ｍＬ）を追加し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣のジクロロメタン（８０  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．２  ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（３．６７  ｍＬ）を加え、同温度で３０分撹拌した。反応液に１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物（５．７０  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56-3.62 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 4.16-4.21 (4H, m), 4.99-5.10 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
【０２３２】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，４−オキサゼパン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程２で得られた化合物（５．６３  ｇ）に９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、４６  ｍＬ、ＣＡＳ番号：２８０−６４−８）を加え、加熱還流下、３時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２  ｍＬ）、水（９．２  ｍＬ）、炭酸カリウム（３．９３  ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５．６４ｇ、ＷＯ２００７／２１９３７  Ａ２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．７７５ｇ、ＣＡＳ番号：９５４６４−０５−４）を加え、６５℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（７．５３  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.66 (9H, s), 2.27-2.33 (1H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 12.4, 7.0 Hz), 3.61-3.71 (5H, m), 5.02 (2H, s), 7.14-7.33 (6H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.41 (1H, s). MS (m/z):366 (M+H-Boc)+.
【０２３３】
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１，４−オキサゼパン−６−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
本工程については、下記の工程４Ａまたは工程４Ｂのいずれかの方法で実施した。
（工程４Ａ）
上記工程３で得られた化合物（７．５３  ｇ）のエタノール（１００  ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（１．５  ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標記化合物（５．０２  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (9H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.90-3.02 (5H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 12.4, 5.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, s). MS (m/z):332 (M+H)+.
【０２３４】
（工程４Ｂ）
上記工程３で得られた化合物（３００  ｍｇ）のエタノール（１０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１００  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
【０２３５】
参考例Ａ−２
４−（１，４−オキサゼパン−６−イルメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
【０２３６】
【化３１】
2020045306.tif 000032
【０２３７】
（工程１）ベンジル  ６−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート
参考例Ａ−１の工程２で得られた化合物（１．６６  ｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１３．５  ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１０  ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２５０  ｇ）、４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（２  ｇ、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，４，６１５−６１９（２００９））を用いて、参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．２  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: -0.11 (9H, s), 0.79 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.29-2.40 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.70-3.85 (5H, m), 5.14 (2H, s), 5.80 (2H, s), 7.04-7.09 (1H, m), 7.33-7.48 (6H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 8.23 (1H, s). MS (m/z):496 (M+H)+.
【０２３８】
（工程２）４−（１，４−オキサゼパン−６−イルメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
上記工程１で得られた化合物（２．２  ｇ）と１０％パラジウム−炭素（１  ｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程４Ｂと同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．６２  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07 (9H, s), 0.86-0.91 (2H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 13.3, 7.3 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 13.6, 5.1 Hz), 3.48 (1H, s), 3.52-3.63 (3H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 12.4, 5.1 Hz), 5.80 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.3, 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11-8.12 (1H, m). MS (m/z):362 (M+H)+.
【０２３９】
参考例Ａ−３
４−（ピペリジン−３−イルメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
【０２４０】
【化３２】
2020045306.tif 000033
【０２４１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９７１  ｇ）、テトラヒドロフラン（２５  ｍＬ）、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（３．５０  ｇ、ＣＡＳ番号：２０６５−６６−９）の混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液にｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、ＣＡＳ番号：９８９７７−３６−７）のテトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．９９４  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.59-1.65 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.87 (2H, s), 4.75 (1H, s), 4.82 (1H, br s).
【０２４２】
（工程２）ベンジル  ３−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．９９０  ｇ）、塩化水素（２  ｍｏＬ／Ｌ、メタノール溶液、２５  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９  ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（０．７８５  ｍＬ）を用いて参考例Ａ−１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０１  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (2H, br s), 2.28 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51-3.54 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.77-4.83 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m). MS (m/z):232 (M+H)+.
【０２４３】
（工程３）ベンジル  ３−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２５３  ｍｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２．２  ｍＬ）、炭酸カリウム（２０７  ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４０．８  ｍｇ）、４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（３２７  ｍｇ、参考例Ａ−２  工程１参照）を用いて参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を含む混合物（２５３  ｍｇ）を油状物として得た。
MS (m/z):480 (M+H)+.
【０２４４】
（工程４）４−（ピペリジン−３−イルメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
上記工程３で得られた化合物（２４５  ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（１００  ｍｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程４Ｂと同様の操作を行うことにより標記化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
【０２４５】
参考例Ａ−４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２４６】
【化３３】
2020045306.tif 000034
【０２４７】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［２−（クロロメチル）プロプ−２−エン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）カーバメート
３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（２．８９  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（純度＞５５％、１．５５  ｇ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）カーバメート（６．１４ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５０，４０５０−４０５３（２００９））のテトラヒドロフラン（７０  ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した後、６０℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（３．４４  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.26-3.33 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.96 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.76 (1H, br s), 5.27 (1H, s), 5.34 (1H, s), 7.65-7.75 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS (m/z):334 (M+H-Boc)+.
【０２４８】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチリデン−４−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（３．０８  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０  ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２６２  ｍｇ、ＣＡＳ番号：３１１−２８−４）の混合物に、水素化ナトリウム（純度＞５５％、４０３  ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（２．７５  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.45 (9H, m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 19.3 Hz), 4.09 (2H, d, J = 17.5 Hz), 5.03-5.12 (2H, m), 7.64-7.74 (3H, m), 8.01-8.06 (1H, m). MS (m/z):298 (M+H-Boc)+.
【０２４９】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチリデン−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２．７５  ｇ）のアセトニトリル（３５  ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンゼンチオール（１．４４ｇ、ＣＡＳ番号：１０６−５３−６）および炭酸カリウム（２．１０  ｇ）を加えて室温で６時間半攪拌した。反応液に水を加えた後、反応混合物をクロロホルム／メタノール＝９／１の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物を含む混合物（１．３５  ｇ）を油状物として得た。本化合物は、これ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
MS (m/z):213 (M+H)+.
【０２５０】
（工程４）ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチリデン−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１．３５  ｇ）、ジクロロメタン（３０  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６  ｍＬ）の混合物に、氷冷下、クロロギ酸ベンジル（１．２０  ｇ）のジクロロメタン（５．０  ｍＬ）溶液を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．５７  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.49 (9H, m), 3.44-3.59 (4H, m), 3.89 (1H, s), 3.97-4.05 (3H, m), 4.94-5.11 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m). MS (m/z):247 (M+H-Boc)+.
【０２５１】
（工程５）ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（１．００  ｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、５．８  ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２６１  ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１１８  ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４３１  ｍｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７１７  ｇ）を油状物として得た。
MS (m/z):565 (M+H)+.
【０２５２】
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（７１７  ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（４００  ｍｇ）、メタノール（２０  ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間半攪拌した。不溶物をセライト濾過して除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、メタノール（２０  ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（４００  ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間、５０℃で４０分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することで標記化合物を含む混合物（４６８  ｍｇ）を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
MS (m/z):431 (M+H)+.
【０２５３】
参考例Ａ−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アゼパン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２５４】
【化３４】
2020045306.tif 000035
【０２５５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチリデンアゼパン−１−カルボキシレート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．５４ｇ、ＣＡＳ番号：１７７９−４９−３）のテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（２．６  ｍｏＬ／Ｌ、ｎ−ヘキサン溶液、７．９６  ｍＬ）を滴下した。同温度で１時間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、ＣＡＳ番号：８７０８４２−２３−２）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．７６６  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.47 (9H, m), 1.54-1.68 (4H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.80-4.87 (2H, m).
【０２５６】
（工程２）ベンジル  ３−メチリデンアゼパン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（２．８２  ｇ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、４５  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８１  ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（２．０９  ｍＬ）を用いて参考例Ａ−１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．４２  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.70 (4H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.83-4.90 (2H, m), 5.14-5.16 (2H, m), 7.28-7.37 (5H, m).
【０２５７】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート  
上記工程２で得られた化合物（０．５１０  ｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、４．２  ｍＬ）、炭酸カリウム（０．３５９  ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０７０８  ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５１５  ｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．６３８  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.22-1.27 (2H, m), 1.55-1.81 (13H, m), 2.09 (1H, br s), 2.85-2.99 (3H, br m), 3.24 (1H, br s), 3.51-3.63 (2H, br m), 5.00 (2H, br s), 7.13-7.46 (7H, br m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, s). MS (m/z):464 (M+H)+.
【０２５８】
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アゼパン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１．０９  ｇ）と１０％パラジウム−炭素（５００  ｍｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程４Ｂと同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７２７  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.91 (16H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 13.6, 8.2 Hz), 2.77-2.98 (5H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.3, 8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s). MS (m/z):330 (M+H)+.
【０２５９】
参考例Ａ−６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２６０】
【化３５】
2020045306.tif 000036
【０２６１】
（工程１）４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、ＣＡＳ番号：６０３−８３−８）の酢酸（６０．０  ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（１．１３  ｇ）の水（５．００  ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物（１．９１  ｇ）を固体として得た。
MS (m/z):164 (M+H)+.
【０２６２】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１０．０  ｇ）のジクロロメタン（２００  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０．２  ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７  ｇ、ＣＡＳ番号：２４４２４−９９−５）を加え、室温で６時間攪拌した。水とジクロロメタンに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、次いで再結晶（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル）し、標記化合物（１５．１  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (9H, s), 7.66-7.71 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.83 (1H, s).
【０２６３】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１５．０  ｇ）のメタノール（２５０  ｍＬ）懸濁液に氷冷下、亜鉛末（２６．１  ｇ）を加え同温度で１０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０  ｍＬ）を加え、０℃で１時間、室温で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１２．４  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (9H, s), 4.18 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, s).
【０２６４】
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリン（３．００  ｇ、ＣＡＳ番号：６４０４−３１−５）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０  ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（５．６７  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７３  ｍＬ）を加え室温で１５分攪拌後、上記工程３で得られた化合物（２．８１  ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル次いでｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（４．０６  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (9H, s), 1.85-2.08 (3H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 3.44-3.59 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.97-5.14 (2H, m), 7.06-7.39 (5H, m), 7.55 (1H, td, J = 8.2, 2.8 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 14.8, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 32.0 Hz), 10.36 (1H, s). MS (m/z):465 (M+H)+.
【０２６５】
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（｛（２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（１．１０  ｇ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン  コンプレックス（１  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、９．５  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１４０４４−６５−６）を加え、室温で１時間、６０℃で２時間攪拌した。反応液にメタノール、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物を含む混合物（０．４５５  ｇ）を固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71 (9H, s), 1.76-2.18 (4H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 5.12-5.20 (2H, m), 6.22-6.31 (2H, m), 7.30-7.43 (7H, m), 8.18 (1H, s).
【０２６６】
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（４５５  ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（０．１５  ｇ）、エタノール（１５  ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間半攪拌した。反応液に１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸（１．５  ｍＬ）を加えて、４時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて濾液を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮し、標記化合物（２８６  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-2.34 (6H, m), 1.71 (9H, s), 2.99-3.20 (3H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 6.31-6.38 (1H, m), 7.27-7.44 (2H, m), 8.21 (1H, s).
【０２６７】
参考例Ａ−７
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−オン
【０２６８】
【化３６】
2020045306.tif 000037
【０２６９】
（工程１）２−ベンジル−４−ブロモ−２Ｈ−インダゾール
水素化ナトリウム（純度＞５５％、１．３３  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５  ｇ、ＣＡＳ番号：１８６４０７−７４−９）を加えた。同温度で１５分間攪拌した後、ベンジルブロミド（３．３  ｍＬ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．４  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.60 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, s).
【０２７０】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジメトキシ−３−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３４  ｇ）、テトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．２２  ｇ）の混合物を加熱還流しながら３０分間攪拌した。室温に戻した後、反応液にｔｅｒｔ−ブチル  ４，４−ジメトキシ−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．００  ｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，３５２，２７５１−２７５６（２０１０））のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１８時間した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．８８  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.81 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.16 (6H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.87 (2H, s), 5.12-5.25 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２７１】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．６００  ｇ）、上記工程２で得られた化合物（０．８７８  ｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、６．６９  ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４６４  ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０８７１  ｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５２６  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.26 (9H, s), 1.60-1.72 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.81-3.00 (3H, m), 3.16 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.63-3.71 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 5.62 (2H, s), 6.84-6.88 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.25-7.36 (5H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 8.32 (1H, s).
【０２７２】
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボキシレート
２０％水酸化パラジウム（０．５００  ｇ、ＣＡＳ番号：１２１３５−２２−７）、ギ酸アンモニウム（０．７４７  ｇ、ＣＡＳ番号：５４０−６９−２）、上記工程３で得られた化合物（０．５２４  ｇ）、メタノール／水＝２／１の混合溶媒（３０  ｍＬ）の混合物を、加熱還流しながら２時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して標記化合物（０．４０６  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.30 (9H, s), 1.65-1.77 (1H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 2.82-3.14 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.59-3.67 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.18-7.39 (2H, m), 8.04 (1H, s), 12.66-12.86 (1H, m).
【０２７３】
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（０．４０２  ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水＝５／１の混合溶媒（１２．０  ｍＬ）の混合物に、室温で、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート（０．４１２  ｇ、ＣＡＳ番号：２４０５７−２８−１）を加え、同温度で４日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物（０．２８９  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.28 (9H, s), 2.35-2.43 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.27-3.43 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 8.07 (1H, s), 12.79 (1H, br s). MS (m/z):330 (M+H)+.
【０２７４】
（工程６）３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−オン
上記工程５で得られた化合物（２６９  ｍｇ）のジクロロメタン（６．００  ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４．００  ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することで、標記化合物を含む混合物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく、次の反応に用いた。
【０２７５】
参考例Ｂ−１
４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０２７６】
【化３７】
2020045306.tif 000038
【０２７７】
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（純度＞５５％、７．５１  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０  ｍＬ）懸濁液を氷冷し、４−メトキシフェニルアセトニトリル（１０．５  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１０４−４７−２）とビス（２−ブロモエチル）エーテル（２０．２  ｇ、ＣＡＳ番号：５４１４−１９−７）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下後、氷冷下で１時間、室温で４時間攪拌した。再び氷冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮することで粗製の４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２２．４  ｇ）を油状物として得た。この粗製物（２２．４  ｇ）にエチレングリコール（１００  ｍＬ）と水酸化カリウム（１３．０１  ｇ）を加え、加熱還流下、８時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加え、酸性とし、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物（１３．６  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.00 (2H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.89-3.94 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０２７８】
参考例Ｂ−２
２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【０２７９】
【化３８】
2020045306.tif 000039
【０２８０】
（工程１）ベンジル  （４−メトキシフェニル）アセテート
（４−メトキシフェニル）酢酸（３．００  ｇ、ＣＡＳ番号：１０４−０１−８）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０  ｍＬ）、炭酸カリウム（３．２４  ｇ）、ベンジルブロミド（２．３６  ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。水を加えた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（４．４４  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61 (2H, s), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.38 (5H, m).
【０２８１】
（工程２）ベンジル  ２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
水素化ナトリウム（純度＞５５％、０．３７５  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、上記工程１で得られた化合物（１．００  ｇ）、１５−クラウン  ５−エーテル（０．０８５９  ｇ、ＣＡＳ番号：３３１００−２７−５）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。α，α’−ジクロロ−ｏ−キシレン（０．７１７  ｇ、ＣＡＳ番号：６１２−１２−４）を加え、室温で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．５４１  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (2H, d, J = 15.1 Hz), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 15.1 Hz), 5.02 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.07 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.22-7.26 (5H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０２８２】
（工程３）２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（５３５  ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（２５０  ｍｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程４Ｂと同様の操作を行うことにより、標記化合物（３５８  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26 (2H, d, J = 15.7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 15.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０２８３】
参考例Ｂ−３
１−｛４−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸 
【０２８４】
【化３９】
2020045306.tif 000040
【０２８５】
（工程１）１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
４−ブロモベンジルシアニド（２５．３  ｇ、ＣＡＳ番号：１６５３２−７９−９）、１，５−ジブロモペンタン（１９．０  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１１１−２４−０）、水素化ナトリウム（純度＞５５％、１２．２  ｇ）、水酸化カリウム（２１．６  ｇ）を用いて、参考例Ｂ−１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３３．１  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.47-1.75 (7H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０２８６】
（工程２）ベンジル  １−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５．００  ｇ）、炭酸カリウム（３．６８  ｇ）、ベンジルブロミド（３．１５  ｍＬ）を用いて、参考例Ｂ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．３１  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.31 (1H, m), 1.41-1.51 (2H, m), 1.57-1.74 (5H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 5.07 (2H, s), 7.16-7.31 (7H, m), 7.41 (2H, d, J = 9.1 Hz).
【０２８７】
（工程３）ベンジル  １−（４−シアノフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１．５０  ｇ）、シアン化亜鉛（３３３  ｍｇ、ＣＡＳ番号：５５７−２１−１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８９  ｍｇ、ＣＡＳ番号：１４２２１−０１−３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．１５  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.31 (1H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.61-1.76 (5H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.29-7.30 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０２８８】
（工程４）ベンジル  １−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（１．０１  ｇ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド  三水和物（２．４９  ｇ、ＣＡＳ番号：８７７４９−５０−６）、トルエン（１１  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１  ｍＬ）、トリメチルシリルアジド（３．０７  ｍＬ、ＣＡＳ番号：４６４８−５４−８）の混合物を、マイクロ波加熱合成装置を用いて１２０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ、アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）に付した。溶媒を減圧留去後、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物（０．９９５  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23-1.47 (3H, m), 1.53-1.67 (3H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz). MS (m/z):363 (M+H)+.
【０２８９】
（工程５）ベンジル  １−｛４−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（９９５  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）、炭酸カリウム（５７０  ｍｇ）、４−メトキシベンジルクロリド（０．４４９  ｍＬ、ＣＡＳ番号：８２４−９４−２）の混合物を室温で終夜攪拌した。炭酸カリウム（２８８  ｍｇ）と４−メトキシベンジルクロリド（０．２２４  ｍＬ）を追加し、７０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、水を加えた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．１３  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.33 (1H, m), 1.43-1.54 (2H, m), 1.57-1.71 (3H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０２９０】
（工程６）１−｛４−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
上記工程５で得られた化合物（１．１３  ｇ）、テトラヒドロフラン（１４  ｍＬ）、メタノール（７  ｍＬ）、１  ｍｏＬ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７  ｍＬ）の混合物を６０℃で１０時間攪拌後、室温で終夜静置した。６０℃でさらに７時間攪拌し、室温で終夜静置した。有機溶媒を減圧留去後、水を加えた残渣をジエチルエーテルで２回洗浄した。１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加えて酸性にした水層を、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することで標記化合物（０．８９３  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.21-1.31 (1H, m), 1.39-1.50 (2H, m), 1.57-1.71 (5H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.49 (1H, s).
【０２９１】
参考例Ｂ−４
１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２９２】
【化４０】
2020045306.tif 000041
【０２９３】
（工程１）２−（トリメチルシリル）エチル  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート
ジシクロヘキシルアミン（０．９８４  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１０１−８３−７）のトルエン（１５  ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６  ｍｏＬ／Ｌ、ｎ−ヘキサン溶液、３．０９  ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エチル  シクロヘキサンカルボキシレート（０．９５５  ｇ、ＷＯ２００８／１３４６９０  Ａ１）のトルエン（５  ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に１−ベンジルオキシ−４−ブロモベンゼン（１．００  ｇ、ＣＡＳ番号：６７９３−９２−６）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０４  ｇ、ＣＡＳ番号：５１３６４−５１−３）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．０６６２  ｇ、ＣＡＳ番号：１３１２７４−２２−１）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．００  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.89-0.93 (2H, m), 1.21-1.30 (1H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.61-1.72 (5H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 4.10-4.14 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.44 (7H, m).
【０２９４】
（工程２）１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（５１１  ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１．９  ｍＬ）の混合物を室温で１６時間、７０℃で４時間攪拌した。室温に戻した後、１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加えて酸性にした反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を水およびメタノールに溶解し、減圧下にて有機溶媒を留去した後、生じた固体を濾取、乾燥し、標記化合物（３０１  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.33 (2H, m), 1.48-1.76 (7H, m), 2.45 (2H, d, J = 12.1 Hz), 5.05 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.44 (7H, m).
【０２９５】
参考例Ｂ−５
１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］シクロペンタンカルボン酸
【０２９６】
【化４１】
2020045306.tif 000042
【０２９７】
（工程１）［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］アセトニトリル
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（３．１  ｇ、ＣＡＳ番号：４４６８−５９−１）、アセトン（５０  ｍＬ）、ベンジルブロミド（２．４  ｍＬ）、炭酸セシウム（６．５  ｇ）の混合物を、加熱還流しながら２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水を加えた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（４．５  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (2H, s), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.26-7.47 (5H, m).
【０２９８】
（工程２）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］シクロペンタンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（４．５  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５  ｍＬ）、１，４−ジブロモブタン（２．５  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１１０−５２−１）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（純度＞５５％、１．９  ｇ）を加え、同温度で１５分間、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（４．６８  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-2.10 (6H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.45 (5H, m).
【０２９９】
（工程３）１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］シクロペンタンカルボン酸
上記工程２で得られた化合物（４．６８  ｇ）、エチレングリコール（４０  ｍＬ）、水（１５  ｍＬ）、水酸化カリウム（２５．６  ｇ）の混合物を１７５℃で６４時間攪拌した。室温に戻した後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１２  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、ジエチルエーテル（５０  ｍＬ）から再結晶し、標記化合物（２．３５  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.95 (6H, m), 2.57-2.67 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.45 (5H, m).
【０３００】
参考例Ｂ−６
１−｛５−［１−ベンジル−５−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０３０１】
【化４２】
2020045306.tif 000043
【０３０２】
（工程１）１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
チオフェン−２−アセトニトリル（４．３１  ｍＬ、ＣＡＳ番号：２０８９３−３０−５）、１，５−ジブロモペンタン（６．０  ｍＬ）、水素化ナトリウム（純度＞５５％、３．９０  ｇ）を用いて、参考例Ｂ−５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．８９  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.74-1.90 (7H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 5.4, 3.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 7.25-7.27 (1H, m).
【０３０３】
（工程２）１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
上記工程１で得られた化合物（６．８９  ｇ）、水酸化カリウム（６．１２  ｇ）を用いて、参考例Ｂ−５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７．４５  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.37 (1H, m), 1.48-1.69 (5H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 5.4 Hz).
【０３０４】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（７．４５  ｇ）のジクロロメタン（１７５  ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（５．２  ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１００  ｍＬ）を加え、４０℃で３時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２回行い、粗製の酸塩化物を得た。粗製の酸塩化物のテトラヒドロフラン（１７５  ｍＬ）溶液に、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、４２  ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム）に付し、標記化合物（９．２０  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.34 (1H, m), 1.40-1.53 (11H, m), 1.56-1.78 (5H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 6.93-6.95 (2H, m), 7.16-7.18 (1H, m).
【０３０５】
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（５−ブロモチオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（２．６７  ｇ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９８  ｇ、ＣＡＳ番号：１２８−０８−５）を２０分かけて加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム）に付し、標記化合物（３．３５  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.34 (1H, m), 1.42-1.52 (11H, m), 1.55-1.73 (5H, m), 2.33-2.41 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.6 Hz).
【０３０６】
（工程５）４−ヒドロキシ−５−ヨードピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−ヨードピリジン−３−カルボニトリル（１５．３  ｇ、ＷＯ２００９／７６６０２  Ａ１）、濃塩酸（１００  ｍＬ）の混合物を室温で１８時間、加熱還流しながら８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した後、生じた固体を濾取し、標記化合物（１４．８  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.55-8.61 (2H, m), 13.13 (1H, br s).
【０３０７】
（工程６）エチル  ４−ヒドロキシ−５−ヨードピリジン−３−カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（１０．０  ｇ）のエタノール（１００  ｍＬ）懸濁液に、０℃で塩化チオニル（８．６４  ｍＬ）を滴下し、室温で１７時間、加熱還流しながら９時間攪拌した後、２日間静置した。再び加熱還流しながら９時間攪拌した。０℃でエタノール（２００  ｍＬ）と塩化チオニル（８．６４  ｍＬ）を追加し、加熱還流しながら７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた後、生じた固体を濾取し、標記化合物（１０．９  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.14-8.34 (2H, m), 12.01 (1H, br s).
【０３０８】
（工程７）エチル  １−ベンジル−５−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（１０．０  ｇ）、ベンジルブロミド（６．０８  ｍＬ）、炭酸カリウム（９．４３  ｇ）を用いて、参考例Ｂ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１１．２  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.00 (2H, s), 7.21-7.24 (2H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (m/z):384 (M+H)+.
【０３０９】
（工程８）１−ベンジル−５−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程７で得られた化合物（９．４１  ｇ）、１  ｍｏＬ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０．０  ｍＬ）、メタノール（１００  ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣に室温で水、１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸（５２．０  ｍＬ）を順次加え、生じた固体を濾取し、標記化合物（８．７２  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.37 (2H, s), 7.34-7.46 (5H, m), 8.80-8.90 (2H, m).
【０３１０】
（工程９）１−ベンジル−４−オキソ−５−（トリブチルスタニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程８で得られた化合物（８．７２  ｇ）、ビス（トリブチルすず）（２７．３  ｍＬ、ＣＡＳ番号：８１３−１９−４）、テトラヒドロフラン（１５０  ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４２  ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム／メタノール＝９／１の混合溶媒で希釈した。希釈した反応液を１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付した後、ｎ−ヘキサンを加えて生じた固体を濾取し、標記化合物（７．９２  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.59 (9H, t, J = 7.2 Hz), 0.74-0.92 (6H, m), 0.97-1.07 (6H, m), 1.13-1.34 (6H, m), 5.20 (2H, s), 7.11-7.44 (5H, m), 7.66-7.77 (1H, m), 8.55-8.61 (1H, m), 16.31 (1H, s).
【０３１１】
（工程１０）１−ベンジル−５−｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程４で得られた化合物（０．５０２  ｇ）、上記工程９で得られた化合物（１．１３  ｇ）、トルエン（２０．０  ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７３  ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物を含む混合物を得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく、次の反応に用いた。
【０３１２】
（工程１１）メチル  １−ベンジル−５−｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］チオフェン−２−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記工程１０で得られた化合物（全量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０  ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４０３  ｇ）、ヨードメタン（０．１８１  ｍＬ）の混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物を含む混合物（０．１９９  ｇ）を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく、次の反応に用いた。
【０３１３】
（工程１２）１−｛５−［１−ベンジル−５−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
上記工程１１で得られた化合物（１９９  ｍｇ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５  ｍＬ）を加え、氷冷下で１５分間、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル、水と混合した後、生じた固体を濾取し、標記化合物（７０  ｍｇ）を得た。濾液の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物（４１  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.26-1.33 (1H, m), 1.37-1.64 (5H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.32-2.35 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.35-7.42 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.48 (1H, s). MS (m/z):452 (M+H)+.
【０３１４】
参考例Ｂ−７
１−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０３１５】
【化４３】
2020045306.tif 000044
【０３１６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
参考例Ｂ−３の工程１で得られた化合物（１１．５  ｇ）、塩化チオニル（５．６  ｍＬ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、５０  ｍＬ）を用いて、参考例Ｂ−６の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１０．９  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.29 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.45-1.68 (7H, m), 2.35-2.41 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０３１７】
（工程２）フェニル  ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］ベンゾエート
上記工程１で得られた化合物（１０．９  ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３６１  ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１．８６  ｇ、ＣＡＳ番号：１３１２７４−２２−１）、アセトニトリル（５０  ｍＬ）、トリエチルアミン（１３．５  ｍＬ）、ギ酸フェニル（１０．５  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１８６４−９４−４）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で終夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付した後、ｎ−ヘキサンを加えて生じた固体を濾取し、標記化合物（８．６２  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.33 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.49-1.58 (2H, m), 1.64-1.73 (5H, m), 2.44-2.47 (2H, m), 7.19-7.29 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０３１８】
（工程３）４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］安息香酸
上記工程２で得られた化合物（８．６２  ｇ）と１  ｍｏＬ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１０  ｍＬ）を用いて、参考例Ｂ−３の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．８２  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.31 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.46-1.58 (2H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 2.40-2.47 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.5 Hz). MS (m/z):303 (M-H)-.
【０３１９】
（工程４）ベンジル  ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］ベンゾエート
上記工程３で得られた化合物（４．０１  ｇ）、炭酸カリウム（２．７５  ｇ）、ベンジルブロミド（１．８７  ｍＬ）を用いて、参考例Ｂ−２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５．１１  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (1H, m), 1.35 (9H, s), 1.46-1.57 (2H, m), 1.60-1.72 (5H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 5.35 (2H, s), 7.32-7.48 (7H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０３２０】
（工程５）１−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
上記工程４で得られた化合物（５．１０  ｇ）のジクロロメタン溶液（３０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（３０  ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２回行い、生じた固体をｎ−ヘキサンに懸濁した後、濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物（３．８９  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.33 (1H, m), 1.50-1.80 (7H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 5.35 (2H, s), 7.31-7.44 (5H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０３２１】
参考例Ｃ−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３２２】
【化４４】
2020045306.tif 000045
【０３２３】
３−ブロモインダゾール（２．００  ｇ、ＣＡＳ番号：４０５９８−９４−５）のジクロロメタン（５０  ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３２  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４８  ｇ、ＣＡＳ番号：１１２２−５８−３）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン）に付し、標記化合物を定量的に油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (9H, s), 7.36-7.42 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 8.14-8.19 (1H, m). MS (m/z):197,199 (M+H-Boc)+.
【０３２４】
参考例Ｃ−２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
【０３２５】
【化４５】
2020045306.tif 000046
【０３２６】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００  ｍｇ、ＣＡＳ番号：８５６８５９−４９−９）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６４  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８５  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８．５  ｍｇ）を用いて、参考例Ｃ−１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４５９  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (9H, s), 7.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.19 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 4.9 Hz). MS (m/z):198,200 (M+H-Boc)+.
【０３２７】
参考例Ｃ−３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
【０３２８】
【化４６】
2020045306.tif 000047
【０３２９】
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３００  ｍｇ、ＣＡＳ番号：８７１８３６−５１−０）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１２  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０１  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３．９  ｍｇ）、およびジクロロメタンに代えてテトラヒドロフラン（８  ｍＬ）を用いて、参考例Ｃ−１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４９４  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (9H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz).
【０３３０】
参考例Ｃ−４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３３１】
【化４７】
2020045306.tif 000048
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、ＣＡＳ番号：８８５５２０−３５−４）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに代えてトリエチルアミン（０．９６７  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（５４．９  ｍｇ）、およびジクロロメタンに代えてテトラヒドロフラン（２５  ｍＬ）を用いて、参考例Ｃ−１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２２  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (9H, s), 7.27-7.30 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.14 (1H, s). MS (m/z):215,217 (M+H-Boc)+.
【０３３２】
参考例Ｃ−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３３３】
【化４８】
2020045306.tif 000049
【０３３４】
４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（４００  ｍｇ、ＣＡＳ番号：１１５９５１１−７４−６）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４９８  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに代えてトリエチルアミン（０．３９４  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４．７  ｍｇ）、およびジクロロメタンに代えてテトラヒドロフラン（８  ｍＬ）を用いて、参考例Ｃ−１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５５３  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (9H, s), 2.58 (3H, s), 6.93-6.94 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 8.53 (1H, s). MS (m/z):211,213 (M+H-Boc)+.
【０３３５】
参考例Ｃ−６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３３６】
【化４９】
2020045306.tif 000050
【０３３７】
１Ｈ−インダゾール−４−オール  塩酸塩（０．７３３ｇ、ＣＡＳ番号：８１３８２−４５−８）、テトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５９６  ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８５  ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５２５  ｇ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液に１  ｍｏＬ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５  ｍＬ）を加えた後、さらに１時間半攪拌した。反応液をジエチルエーテルで２回洗浄し、水層に氷を加えた。１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を用いて水層をｐＨ３−５程度に調整した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．６５３  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71 (9H, s), 6.39 (1H, s), 6.65-6.69 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.29 (1H, s). MS (m/z):135 (M+H-Boc)+.
【０３３８】
参考例Ｄ−１
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（６−メチリデン−１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン
【０３３９】
【化５０】
2020045306.tif 000051
【０３４０】
（工程１）６−メチリデン−１，４−オキサゼパン  塩酸塩
参考例Ａ−１の工程１で得られた化合物（５．００  ｇ）と塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５０  ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノールで希釈した後、再度、減圧下濃縮、乾燥することで標記化合物（３．５１  ｇ）を固体として得た。
MS (m/z):114 (M+H-HCl)+.
【０３４１】
（工程２）［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（６−メチリデン−１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン
上記工程１で得られた化合物（３．５１  ｇ）、１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５．００  ｇ、ＣＡＳ番号：７４６９−８３−２）、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．８  ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ＨＡＴＵ（８．１１  ｇ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（６．６０  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.24-1.31 (1H, m), 1.56-1.64 (7H, m), 2.20-2.25 (2H, m), 3.32-3.38 (4H, m), 3.72-3.73 (3H, m), 3.88-3.93 (4H, m), 4.78-4.81 (1H, m), 4.85-4.88 (1H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.12-7.17 (2H, m). MS (m/z):330 (M+H)+.
【０３４２】
参考例Ｄ−２
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（３−メチリデン−１，５−オキサゾカン−５−イル）メタノン
【０３４３】
【化５１】
2020045306.tif 000052
【０３４４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチリデン−１，５−オキサゾカン−５−カルボキシレート
水素化ナトリウム（純度＞５５％、０．９５９  ｇ）、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（０．９４６  ｍＬ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（１．７５  ｇ、ＣＡＳ番号：５８８８５−５８−８）を用いて、参考例Ａ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５０６  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.40 (9H, s), 1.68 (2H, s), 3.30 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.86 (2H, s), 4.00 (2H, s), 5.09-5.20 (2H, br m). MS (m/z):128 (M-Boc)+.
【０３４５】
（工程２）［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（３−メチリデン−１，５−オキサゾカン−５−イル）メタノン
上記工程１で得られた化合物（５００  ｍｇ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１０  ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣、１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（０．５７２  ｇ）、ＨＡＴＵ（０．９２０  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５  ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加えた反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（６５８  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃） δ: 1.22-1.31 (1H, m), 1.53-1.67 (9H, m), 2.24-2.27 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.63 (2H, s), 3.71-3.75 (5H, m), 5.03 (2H, d, J = 9.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz). MS (m/z):344(M+H)+.
【０３４６】
参考例Ｄ−３
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（２−メチル−６−メチリデン−１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン
【０３４７】
【化５２】
2020045306.tif 000053
【０３４８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−６−メチリデン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート
３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（４．２８  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）、水素化ナトリウム（純度＞５５％、２．９９  ｇ）の混合物に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（５．００  ｇ、ＣＡＳ番号：９５６５６−８６−３）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で２時間半攪拌した。反応液に酢酸（４．０８  ｍＬ）を加えた後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に３回付し、標記化合物（２．６１  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.40 (9H, s), 2.69-2.76 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.90 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.26-4.36 (2H, m), 4.92 (2H, d, J = 9.1 Hz). MS (m/z):128 (M+H-Boc)+.
【０３４９】
（工程２）２−メチル−６−メチリデン−１，４−オキサゼパン  塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（６１４  ｍｇ）、ジクロロメタン（４．０  ｍＬ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、４．０  ｍＬ）の混合物を室温で１５時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.70-2.82 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.75-3.92 (2H, m), 4.24 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.21 (1H, s), 5.32 (1H, s), 8.95-10.12 (2H, m).
【０３５０】
（工程３）［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（２−メチル−６−メチリデン−１，４−オキサゼパン−４−イル）メタノン
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（０．６９６  ｇ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１０  ｍＬ）、塩化チオニル（０．２１５  ｍＬ）を加え、４５℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧下留去して粗製の酸塩化物を得た。上記工程２で得られた化合物（０．４４２  ｇ）、ジクロロメタン（１０  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１６５  ｇ）の混合物に、室温で粗製の上記酸塩化物のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液を加え、同温度で１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．７２６  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6,100℃) δ: 0.88 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.26 (1H, br s), 1.55-1.68 (7H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.48-2.55 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.67-3.72 (4H, m), 3.94 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.08 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.77 (1H, s), 4.84 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz). MS (m/z):344 (M+H)+.
【０３５１】
参考例Ｄ−４
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（３−メチリデンアゼパン−１−イル）メタノン
【０３５２】
【化５３】
2020045306.tif 000054
【０３５３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチリデンアゼパン−１−カルボキシレート
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２６  ｇ）、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（４．５５  ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、ＣＡＳ番号：８７０８４２−２３−２）を用いて、参考例Ａ−３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．８５  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.47 (9H, m), 1.54-1.69 (4H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 3.24-3.31 (2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.80-4.87 (2H, m).
【０３５４】
（工程２）３−メチリデンアゼパン  塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（１．８３  ｇ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２５  ｍＬ）を用いて、参考例Ｄ−１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を定量的に固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.58-1.65 (2H, m), 1.75-1.81 (2H, m), 2.34-2.38 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.67-3.69 (2H, m), 5.07-5.14 (2H, m), 9.34 (2H, br s). MS (m/z):112 (M+H-HCl)+.
【０３５５】
（工程３）［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］（３−メチリデンアゼパン−１−イル）メタノン
上記工程２で得られた化合物（１．２４  ｇ）、１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１．８１  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６  ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２．９２  ｇ）を用いて、参考例Ｄ−１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．３２  ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.40-1.49 (4H, m), 1.53-1.69 (7H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.20-2.31 (2H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.63-4.74 (2H, m), 6.86-6.93 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m). MS (m/z):328 (M+H)+.
【０３５６】
参考例Ｅ−１
（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
【０３５７】
【化５４】
2020045306.tif 000055
【０３５８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート  塩酸塩（１．００ｇ、ＣＡＳ番号：１４１４９５８−２５−０）、テトラヒドロフラン（８  ｍＬ）、水（８  ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（０．６６５  ｇ）の混合物に、氷冷下、クロロギ酸ベンジル（０．６１９  ｍＬ）を５分間かけて滴下し、０℃で３０分間、室温で４０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して標記化合物を含む混合物（１．５８  ｇ）を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず、次の工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.40 (9H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.61-3.69 (4H, m), 3.79-3.82 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.71 (1H, br s), 7.28-7.34 (5H, m). MS (m/z):251 (M+H-Boc)+.
【０３５９】
（工程２）ベンジル  １，４−オキサゼパン−６−イルカーバメート  塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（１．５８  ｇ）、ジクロロメタンに代えて１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１０  ｍＬ）を用いて、参考例Ｄ−３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を含む混合物（１．３２  ｇ）を固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず、次の工程に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 3.16-3.25 (3H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.83-3.92 (3H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.22 (1H, br s), 7.27-7.39 (5H, m), 9.46 (1H, br s). MS (m/z):251 (M+H)+.
【０３６０】
（工程３）ベンジル  （４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）カーバメート
上記工程２で得られた化合物（０．９６８  ｇ）、参考例Ｂ−１で得られた化合物（０．６００  ｇ）、ジクロロメタン（１２  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１７  ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．１６  ｇ）を用いて、参考例Ｄ−１の工程２と同様の操作を行うことで、標記化合物（０．９２２  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.83-1.95 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 3.06-3.16 (3H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.49-3.76 (11H, m), 4.97-5.07 (2H, m), 6.74 (1H, br s), 6.89-6.93 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m). MS (m/z):469 (M+H)+.
【０３６１】
（工程４）（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
上記工程３で得られた化合物（８１５  ｍｇ）、エタノール（２０  ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（３００  ｍｇ）の混合物を、室温、水素雰囲気下で４時間半攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を２０  ｍＬから３０  ｍＬ程度の体積量になるまで減圧濃縮した。得られた溶液、１０％パラジウム−炭素（４６６  ｍｇ）の混合物を、室温、水素雰囲気下で３０分間再び攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランで希釈し、不溶物を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（５４５  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.85-1.98 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 3.00-3.88 (18H, m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m). MS (m/z):335 (M+H)+.
【０３６２】
参考例Ｅ−２
（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
【０３６３】
【化５５】
2020045306.tif 000056
【０３６４】
（工程１）１，４−オキサゼパン−６−オール  塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（３８０  ｍｇ、ＣＡＳ番号：１２７２７５８−４０−３）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１０  ｍＬ）を用いて、参考例Ｄ−１の工程１と同様の操作を行うことで、標記化合物を定量的に固体として得た。
MS (m/z):118 (M+H-HCl)+.
【０３６５】
（工程２）（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
参考例Ｂ−１で得られた化合物（３３０  ｍｇ）、上記工程１で得られた化合物（２６０  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０  ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６３７  ｍｇ）を用いて、参考例Ｄ−１の工程２と同様の操作を行うことで、標記化合物（４４８  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.85-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 13.7 Hz), 2.89-2.94 (1H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.32-3.45 (3H, m), 3.51-3.80 (10H, m), 6.92 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.0 Hz). MS (m/z):336 (M+H)+.
【０３６６】
参考例Ｅ−３
［６−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン
【０３６７】
【化５６】
2020045306.tif 000057
【０３６８】
参考例Ｄ−１の工程２で得られた化合物（５４２  ｍｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、６．６  ｍＬ）の混合物を、加熱還流しながら２時間攪拌した。反応液に、氷冷下、メタノール（０．２  ｍＬ）、５  ｍｏＬ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６  ｍＬ）、過酸化水素水（３０％、０．６  ｍＬ）を順次加え、４５分間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物を定量的に固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.25-1.30 (1H, m), 1.52-1.81 (8H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.08-3.17 (3H, m), 3.22-3.33 (3H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.11-4.18 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz). MS (m/z):348 (M+H)+.
【０３６９】
実施例１
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
【０３７０】
【化５７】
2020045306.tif 000058
【０３７１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ａ−１の工程４Ｂで得られた化合物（全量）に、参考例Ｂ−１で得られた化合物（０．１９８  ｇ）、ＨＡＴＵ（０．３６８  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５  ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．２２４  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.67 (9H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.17 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.59-2.66 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.28-3.46 (4H, m), 3.55-3.72 (9H, m), 6.82 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.99-7.07 (3H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, s). MS (m/z): 550 (M+H)+.
【０３７２】
（工程２）［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
上記工程１で得られた化合物（２１７  ｍｇ）のジクロロメタン（０．５  ｍＬ）溶液に、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５  ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁した後、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（１４１  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.67-1.80 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.16-2.20 (1H, m), 2.54-2.69 (2H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.26-3.65 (10H, m), 3.73 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, s), 12.79 (1H, s). MS (m/z):450 (M+H)+.
【０３７３】
実施例２
１−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エタノン
【０３７４】
【化５８】
2020045306.tif 000059
【０３７５】
（工程１）２−（４−メトキシフェニル）−１−｛６−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝エタノン
参考例Ａ−２の工程２で得られた化合物（１０１  ｍｇ）、ジクロロメタン（２．０  ｍＬ）、4-メトキシフェニル酢酸（５１  ｍｇ、ＣＡＳ番号：１０４−０１−８）、ＥＤＣＩ（８０．３  ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０６  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．０  ｍｇ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１１２  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: -0.11 (9H, s), 0.79 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.27-2.32 (1H, m), 2.82-2.85 (2H, br m), 3.22-3.92 (15H, m), 5.70 (2H, br s), 6.72-6.89 (3H, m), 6.96-6.99 (1H, br m), 7.12-7.14 (1H, br m), 7.32-7.34 (1H, br m), 7.51 (1H, br s), 8.15 (1H, br s). MS (m/z):510 (M+H)+.
【０３７６】
（工程２）１−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）エタノン
上記工程１で得られた化合物（１１２  ｍｇ）のジクロロメタン（３．０  ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１．０  ｍＬ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し再び減圧濃縮した。ジクロロメタンで希釈し再び減圧濃縮する操作を数回行った。得られた残渣、メタノール（２．０  ｍＬ）、アンモニア水（２８％、２．０  ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標記化合物（３３．６  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 2.25-2.33 (1H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.97-3.03 (3H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.54-3.68 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.75-6.90 (4H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 8.08 (1H, br s), 12.78 (1H, br s). MS (m/z):380 (M+H)+.
【０３７７】
実施例３
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］メタノン
【０３７８】
【化５９】
2020045306.tif 000060
【０３７９】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１−｛［２−（４−メトキシフェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］カルボニル｝アゼパン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ａ−５の工程４で得られた化合物（４０  ｍｇ）、２−（４−メトキシフェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（３６  ｍｇ、ＣＡＳ番号：１４９８４５５−８２−５）、ＨＡＴＵ（６０  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１  ｍＬ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより標記化合物（６９  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.97 (2H, m), 0.98-1.78 (15H, m), 1.79-1.98 (4H, m), 2.04-2.95 (7H, m), 2.99-3.27 (2H, m), 3.50-3.99 (5H, m), 6.70-6.88 (2H, m), 6.95-6.99 (1H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.96-8.07 (1H, m), 8.23-8.25 (1H, m). MS (m/z):558 (M+H)+.
【０３８０】
（工程２）［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］［２−（４−メトキシフェニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］メタノン
上記工程１で得られた化合物（６９  ｍｇ）、ジクロロメタン（２  ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．３８  ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（５１  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 150℃) δ: 1.00-1.62 (5H, m), 1.66-1.77 (2H, m), 1.78-1.99 (5H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 2.59-2.82 (6H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.31-3.55 (2H, m), 3.72 (3H, s), 6.75-6.82 (3H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.98 (1H, s), 12.36-12.74 (1H, m). MS (m/z):458 (M+H)+.
【０３８１】
上記実施例１から３の各工程または参考例Ａ−６工程４のいずれかと同様の操作を組み合わせて行うことにより、以下の化合物を合成した。
【０３８２】
【表１】
2020045306.tif 000061
【０３８３】
【表２】
2020045306.tif 000062
【０３８４】
実施例１１
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン
【０３８５】
【化６０】
2020045306.tif 000063
【０３８６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−ジアゼパン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３３１  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）、参考例Ａ−４の工程６で得られた化合物（４６８  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５３７  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８４  ｍＬ）の混合物を、室温で６０時間、５０℃で３時間攪拌した。反応液に４−ジメチルアミノピリジン（１２  ｍｇ）を加え、同温度で２時間半攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（２０１  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6,100℃) δ: 1.29 (9H, br s), 1.39-1.52 (7H, m), 1.59-1.68 (10H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, s). MS (m/z):647 (M+H)+.
【０３８７】
（工程２）［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン
上記工程１で得られた化合物（２０１  ｍｇ）のジクロロメタン（１．０  ｍＬ）溶液に、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、３．０  ｍＬ）を加えて、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした後、クロロホルム／メタノール＝９／１の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標記化合物（４３．９  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.19-1.28 (1H, m), 1.42-1.56 (7H, m), 1.63-1.72 (1H, m), 1.83 (1H, br s), 1.99-2.04 (1H, m), 2.08-2.12 (1H, m), 2.19-2.22 (1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.55-2.69 (4H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.77-6.83 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.5 Hz),7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, s), 12.75 (1H, br s). MS (m/z):447 (M+H)+.
【０３８８】
実施例１２
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メタノン
【０３８９】
【化６１】
2020045306.tif 000064
【０３９０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛４−［（１−｛４−［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−１，４−オキサゼパン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−３の工程６で得られた化合物（３２６  ｍｇ）、参考例Ａ−１の工程４Ａで得られた化合物（２５０  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３４４  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２  ｍＬ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３７７  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.16-1.34 (1H, m), 1.47-1.72 (16H, m), 1.91-2.28 (3H, m), 2.54-2.78 (2H, m), 2.81-2.94 (1H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.23-3.69 (6H, m), 3.75 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.89-7.01 (3H, m), 7.20-7.41 (5H, m), 7.86-7.96 (3H, m), 8.32 (1H, s). MS (m/z):706 (M+H)+.
【０３９１】
（工程２）［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］｛１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メタノン
上記工程１で得られた化合物（３７０  ｍｇ）、アニソール（０．５７  ｍＬ、ＣＡＳ番号：１００−６６−３）、ジクロロメタン（８  ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（４  ｍＬ）を加え、室温で１２時間、加熱還流しながら１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取し、標記化合物（１１０  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.18-1.34 (1H, m), 1.40-1.78 (7H, m), 1.97-2.31 (3H, m), 2.52-2.74 (2H, m), 2.77-3.73 (8H, m), 6.67-6.77 (1H, m), 7.11-7.23 (3H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 7.87-8.05 (3H, m). MS (m/z):484 (M-H)-.
【０３９２】
実施例１３
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン
【０３９３】
【化６２】
2020045306.tif 000065
【０３９４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１．７３  ｇ）と参考例Ａ−１の工程４Ａで得られた化合物（２．００  ｇ）、ＨＡＴＵ（３．４４  ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１０  ｍＬ）を用いて実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．６５  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.55-1.57 (4H, m), 1.67-1.71 (10H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 1.97 (1H, br s), 2.18-2.29 (2H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 2.91 (1H, br s), 3.13-3.19 (1H, m), 3.28-3.71 (9H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.9, 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, s). MS (m/z):534 (M+H)+.
【０３９５】
（工程２）［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メタノン
上記工程１で得られた化合物（２．６５  ｇ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５０  ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物（２．１１  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.50-1.60 (4H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.93-2.87 (1H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.54-3.68 (2H, m), 3.72 (3H, s), 6,76-6.82 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, s), 12.77 (1H, s). MS (m/z):434 (M+H)+.
【０３９６】
得られた化合物（６００  ｍｇ）を以下の条件で光学分割することにより、それぞれ（１３ａ、第１ピーク、２８１  ｍｇ）を固体として、（１３ｂ、第２ピーク、２８２  ｍｇ）を固体として得た。
分割条件
カラム：ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ
溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝７０／３０
流速：２０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
１３ａ（第１ピーク）
光学純度：99.8% ee以上
[α]D20 -38.861° (c=1.004, MeOH)
１３ｂ（第２ピーク）
光学純度：99.3% ee
[α]D20 +37.941° (c=1.009, MeOH)
【０３９７】
実施例１４
［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン
【０３９８】
【化６３】
2020045306.tif 000066
【０３９９】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アゼパン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−４の工程２で得られた化合物（２５９  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１０  ｍＬ）、塩化チオニル（０．０７０  ｍＬ）、参考例Ａ−５の工程４で得られた化合物（２５０  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９８  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（９．２  ｍｇ）を用いて、参考例Ｄ−３の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３８６  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.06-1.13 (2H, m), 1.19-1.56 (12H, m), 1.65 (9H, s), 1.81-1.90 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, m), 2.62-2.73 (3H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.94-6.98 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.94-7.96 (1H, m), 8.36 (1H, s).
【０４００】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アゼパン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（２８６  ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（１４０  ｍｇ）、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに代えてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、参考例Ａ−１の工程４Ａと同様な操作を行うことにより、標記化合物（２２１  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.05-1.11 (2H, m), 1.16 -1.62 (12H, m), 1.67 (9H, s), 1.86-1.94 (1H, m), 2.10 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.19 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.64-2.76 (3H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (1H, s), 8.86 (1H, s). MS (m/z):532 (M+H)+.
【０４０１】
（工程３）［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン
上記工程２で得られた化合物（１００  ｍｇ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、４．０  ｍＬ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５７．１  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.04-1.12 (2H, m), 1.19-1.25 (1H, m), 1.34-1.58 (10H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.18 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.59-2.71 (3H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.96 (1H, br s), 12.79 (1H, br s). MS (m/z):432 (M+H)+.
【０４０２】
実施例１５
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン
【０４０３】
【化６４】
2020045306.tif 000067
【０４０４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］シクロペンチル｝カルボニル）アゼパン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−５の工程３で得られた化合物（０．７７３  ｇ）、ジクロロエタン（１５  ｍＬ）、オキサリルクロリド（０．２０６  ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応液にオキサリルクロリド（０．２０６  ｍＬ）を追加し、７０℃で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジクロロエタンを加え減圧濃縮する操作を２回行い、粗製の酸塩化物を得た。粗製の上記酸塩化物のジクロロエタン（７．５  ｍＬ）溶液に、参考例Ａ−５の工程４で得られた化合物（６００  ｍｇ）のジクロロエタン（７．５  ｍＬ）溶液、ピリジン（０．７３４  ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２６７  ｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した後、室温で終夜静置した。反応液を濃縮後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．７６９  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-1.22 (3H, m), 1.31-2.00 (9H, m), 1.73 (9H, s), 2.03-2.54 (4H, m), 2.55-4.12 (5H, m), 3.74-3.85 (3H, m), 5.08-5.16 (2H, m), 6.45-8.34 (3H, m), 6.67-6.85 (3H, m), 7.24-7.50 (6H, m). MS (m/z):538 (M+H-Boc)+.
【０４０５】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１−｛［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アゼパン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（０．７６５  ｇ）、１０％パラジウム−炭素（２００  ｍｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程４Ｂと同様の操作を行うことにより、標記化合物（７００  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-1.20 (2H, m), 1.33-4.16 (23H, m), 1.73 (9H, s), 6.47-8.34 (6H, m), 7.37-7.49 (1H, m). MS (m/z):448 (M+H-Boc)+.
【０４０６】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（１−｛［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アゼパン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（２２０  ｍｇ）、アセトン（８  ｍＬ）、炭酸カリウム（７２２  ｍｇ）の混合物に、ヨードメタン（０．０７５  ｍＬ）を加え、５５℃で２時間攪拌した。ヨードメタン（０．１７５  ｍＬ）を追加し、５５℃で４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１９９  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-4.19 (20H, m), 1.73 (9H, s), 3.72-3.92 (6H, m), 6.47-8.36 (4H, m), 6.66-6.89 (3H, m), 7.38-7.49 (1H, m). MS (m/z):462 (M+H-Boc)+.
【０４０７】
（工程４）［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）アゼパン−１−イル］メタノン
上記工程３で得られた化合物（１９９  ｍｇ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５  ｍＬ）、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに代えてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、実施例１１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１３０  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 150℃) δ: 1.00-3.50 (21H, m), 3.64-3.70 (3H, m), 3.70-3.76 (3H, m), 6.57-6.71 (2H, m), 6.71-6.86 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 12.54-12.79 (1H, m). MS (m/z):462 (M+H)+.
【０４０８】
実施例１６
１−ベンジル−５−［５−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）チオフェン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【０４０９】
【化６５】
2020045306.tif 000068
【０４１０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛４−［（１−｛５−［１−ベンジル−５−（メトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］チオフェン−２−イル｝シクロヘキシル）カルボニル］−１，４−オキサゼパン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−６の工程１２で得られた化合物（９８  ｍｇ）、参考例Ａ−１の工程４Ａで得られた化合物（７２  ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９９  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６  ｍＬ）を用いて、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（８８  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.13-1.35 (2H, m), 1.40-1.82 (14H, m), 2.02-2.38 (3H, m), 2.57-2.81 (2H, m), 2.96-3.54 (7H, m), 3.65-3.78 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.60-6.70 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.29-7.48 (6H, m), 7.86-7.94 (1H, m), 8.29-8.48 (3H, m). MS (m/z):765 (M+H)+.
【０４１１】
（工程２）メチル  １−ベンジル−５−［５−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）チオフェン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（８５  ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を用いて、実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（５７  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.22-1.38 (1H, m), 1.41-1.73 (7H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.56-2.75 (2H, m), 2.93-3.08 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.29-3.54 (4H, m), 3.66-3.78 (5H, m), 5.28 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29-7.43 (7H, m), 8.00 (1H, s), 8.31-8.36 (1H, m), 8.40 (1H, s), 12.80 (1H, br s). MS (m/z):665 (M+H)+.
【０４１２】
（工程３）１−ベンジル−５−［５−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）チオフェン−２−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（５０  ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２  ｍＬ）、メタノール（０．５  ｍＬ）、１  ｍｏＬ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２  ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下留去し、１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を用いて反応液を酸性にした後、生じた固体を濾取し、標記化合物（３７  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.16-1.32 (1H, m), 1.39-1.71 (7H, m), 2.06-2.34 (3H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.89-3.26 (2H, m), 3.31-3.55 (4H, m), 3.65-3.78 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.59 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29-7.47 (7H, m), 8.00 (1H, s), 8.35 (1H, br s), 8.49 (1H, br s). MS (m/z):649 (M-H)-.
【０４１３】
実施例１７
Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【０４１４】
【化６６】
2020045306.tif 000069
【０４１５】
(工程１)ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛４−［（１−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−１，４−オキサゼパン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｂ−７の工程５で得られた化合物（１．８４  ｇ）、ジクロロメタン（２５  ｍＬ）、塩化チオニル（０．９８５  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３５  ｍＬ）の混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧下留去して粗製の酸塩化物を得た。参考例Ａ−１の工程４Ａで得られた化合物（１．５０  ｇ）、ジクロロメタン（２５  ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５８  ｍＬ）の混合物に、氷冷下、粗製の上記酸塩化物のジクロロメタン（２５  ｍＬ）溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加えた反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（２．２９  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.25 (1H, s), 1.54 (6H, s), 1.67 (10H, s), 1.93-2.10 (2H, m), 2.19-2.21 (1H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.27-3.51 (5H, m), 3.62 (1H, br s), 5.35 (2H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.33-7.46 (6H, m), 7.85-7.87 (2H, m), 7.93-7.95 (1H, m), 8.33 (1H, s). MS (m/z):552 (M+H-Boc)+.
【０４１６】
（工程２）４−｛１−［（６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］メチル｝−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝安息香酸
上記工程１で得られた化合物（２．２８  ｇ）、１０％パラジウム−炭素（１．０１  ｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程４Ｂと同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．０７  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.22 (1H, s), 1.46-1.68 (16H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.55-2.90 (3H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.28-3.64 (6H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 7.95-7.97 (1H, m), 8.37 (1H, s), 12.50 (1H, br s). MS (m/z):462 (M+H-Boc)+.
【０４１７】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（｛１−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝カルボニル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）、ＥＤＣＩ（２１５  ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１５  ｍｇ、ＣＡＳ番号：２５９２−９５−２）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２０  ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン（１５０  ｍｇ、ＣＡＳ番号：５４７０−１１−１）を加え、室温で５時間半攪拌した。１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加えた反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ、アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）に付した。有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して標記化合物（２５５  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.25 (1H, s), 1.52-1.67 (16H, m), 2.01-2.23 (3H, m), 2.58-2.77 (2H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 3.25-3.59 (6H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.95 (1H, s). MS (m/z):577 (M+H)+. 
【０４１８】
（工程４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
上記工程３で得られた化合物（２５０  ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（４  ｍＬ）を用いて、実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１３３  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.17-1.28 (1H, m), 1.40-1.74 (7H, m), 1.97-2.22 (3H, m), 2.52-2.60 (1H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 3.02-3.16 (1H, m), 3.28-3.57 (6H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 7.12-7.14 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.95 (1H, s), 12.83 (1H, s). MS (m/z): 477 (M+H)+.
【０４１９】
実施例１８
［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン
【０４２０】
【化６７】
2020045306.tif 000070
【０４２１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｄ−１の工程２で得られた化合物（１５０  ｍｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１．８２  ｍＬ）、参考例Ｃ−１で得られた化合物（１３５  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）、水（０．２  ｍＬ）、炭酸カリウム（８１．８  ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３７．２  ｍｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１５０  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.21-1.30 (1H, m), 1.37-1.70 (7H, m), 1.68 (9H, s), 2.10-2.29 (3H, m), 2.60-2.77 (2H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.28-3.47 (3H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.61-3.73 (5H, m), 6.72-6.78 (2H, m), 6.96-7.02 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.05-8.09 (1H, m). MS (m/z):548 (M+H)+.
【０４２２】
（工程２）［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メタノン
上記工程１で得られた化合物（１４０  ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を用いて、実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６３  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.19-1.29 (1H, m), 1.42-1.68 (7H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.29-3.45 (3H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.70 (3H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 6.99-7.03 (2H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.41 (1H, br s). MS (m/z):448 (M+H)+.
【０４２３】
上記実施例１８の各工程または実施例１工程２のいずれかと同様の操作を組み合わせて行うことにより、以下の化合物を合成した。
【０４２４】
【表３】
2020045306.tif 000071
【０４２５】
【表４】
2020045306.tif 000072
【０４２６】
実施例２５
２−アセトアミド−Ｎ−（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【０４２７】
【化６８】
2020045306.tif 000073
【０４２８】
参考例Ｅ−１の工程４で得られた化合物（５５  ｍｇ）、２−アセトアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２８  ｍｇ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４５，１２９９−１３０８（１９９７））、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７  ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６９  ｍｇ）を用いて、参考例Ｄ−１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４７  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.87-1.94 (2H, m), 2.15-2.16 (3H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 3.18-3.38 (4H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 3.55-3.77 (10H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.69-7.70 (1H, m), 11.88 (1H, s). MS (m/z):503 (M+H)+.
【０４２９】
実施例２６
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
【０４３０】
【化６９】
2020045306.tif 000074
【０４３１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｅ−１の工程４で得られた化合物（１００  ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８８．９  ｍｇ）、炭酸セシウム（１９５  ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４．６  ｍｇ、ＣＡＳ番号：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７．４  ｍｇ、ＣＡＳ番号：５１３６４−５１−３）、１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）の混合物を、マイクロ波加熱合成装置を用いて１００℃で２時間、１３０℃で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（５０  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.63 (9H, s), 1.88-1.98 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.09-3.16 (3H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.55-3.74 (11H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 5.96-6.00 (1H, m), 6.28-6.32 (1H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.21-7.27 (4H, m), 8.42 (1H, s). MS (m/z):451 (M+H-Boc)+.
【０４３２】
（工程２）［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
上記工程１で得られた化合物（４８  ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．３３  ｍＬ）を用いて、実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２０  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.86-1.97 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.12-3.21 (3H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.50-3.76 (11H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 5.54-5.58 (1H, m), 5.99-6.02 (1H, m), 6.69-6.71 (1H, m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 8.06 (1H, s), 12.43 (1H, br s). MS (m/z):451 (M+H)+.
【０４３３】
実施例２７
［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
【０４３４】
【化７０】
2020045306.tif 000075
【０４３５】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｅ−２の工程２で得られた化合物（１００  ｍｇ）、参考例Ｃ−６で得られた化合物（６９．８  ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１９６  ｍｇ）、トルエン（２  ｍＬ）の混合物に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４７  ｍＬ、ＣＡＳ番号：２４４６−８３−５）を滴下し、同温度で５分間、６０℃で５時間攪拌した。反応液に塩化マグネシウム（１４２  ｍｇ、ＣＡＳ番号：７７８６−３０−３）を加えた後、６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液をトルエンで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（Ｕｎｉｐｏｉｎｔ，  Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ギ酸水溶液−０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）に付した。標記化合物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して標記化合物（１１  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.65 (9H, s), 1.83-1.99 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.49-3.76 (11H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.54-4.61 (1H, m), 6.77-6.81 (1H, m), 6.89-6.93 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 8.21 (1H, s). MS (m/z):452 (M+H-Boc)+.
【０４３６】
（工程２）［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−１，４−オキサゼパン−４−イル］［４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノン
上記工程１で得られた化合物（１１  ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．３  ｍＬ）を用いて、実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．３３  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.85-1.96 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.52-3.74 (11H, m), 3.79-3.84 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 6.46-6.48 (1H, m), 6.90-6.92 (2H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.92 (1H, s), 12.75 (1H, br s). MS (m/z):452 (M+H)+.
【０４３７】
実施例２８
［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝メタノン
【０４３８】
【化７１】
2020045306.tif 000076
【０４３９】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
参考例Ｅ−３で得られた化合物（１３０  ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６９．０  ｍｇ、ＵＳ２０１６／９５８５８  Ａ１）、トルエン（４  ｍＬ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１４０  ｍＬ、ＣＡＳ番号：９９８−４０−３）の混合物に、氷冷下、１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン（１４２  ｍｇ、ＣＡＳ番号：１０４６５−８１−３）を加え、室温で終夜攪拌した。トルエンで希釈した反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１２７  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.25-1.31 (1H, m), 1.54-1.73 (16H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.63-3.73 (6H, m), 6.87-6.89 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.74 (1H, s). MS (m/z):414 (M+H-Boc)+.
【０４４０】
（工程２）［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］｛６−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−イル｝メタノン
上記工程１で得られた化合物（１２４  ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を用いて、実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６７．９  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.25-1.30 (1H, m), 1.53-1.73 (7H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.51-3.57 (4H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, s).MS (m/z):414 (M+H)+.
【０４４１】
実施例２９
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド
【０４４２】
【化７２】
2020045306.tif 000077
【０４４３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛４−［（４−メトキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，４−オキサゼパン−６−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（９３  ｍｇ、ＣＡＳ番号：５９６１−５９−１）の１，２−ジクロロエタン（５．０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．１２６  ｍＬ）およびトリホスゲン（６７  ｍｇ）を加え、室温で１時間半攪拌した後、参考例Ａ−１の工程４Ａで得られた化合物（１５０  ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（５．０  ｍＬ）溶液を加え、７０℃で１時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１５２  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (9H, s), 2.05-2.11 (1H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 2.93 (1H, dd, J = 14.5, 9.1 Hz), 3.02-3.10 (4H, m), 3.42-3.56 (4H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.77 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s). MS (m/z):495 (M+H)+.
【０４４４】
（工程２）６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（１５２  ｍｇ）、塩化水素（４  ｍｏＬ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２．０  ｍＬ）を用いて、実施例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７０．０  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09-2.18 (1H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 14.2, 9.4 Hz), 3.06-3.11 (4H, m), 3.47-3.57 (4H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s), 10.15 (1H, s). MS (m/z):395 (M+H)+.
【０４４５】
実施例３０
３−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］ベンズアミド
【０４４６】
【化７３】
2020045306.tif 000078
【０４４７】
（工程１）−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］安息香酸エチル
参考例Ｄ−１の工程２で得られた化合物（０．４００  ｇ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０  ｍｏＬ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、４．８６  ｍＬ）、３−ヨード安息香酸エチル（０．２０２  ｍＬ、ＣＡＳ番号：５８３１３−２３−８）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）、水（０．５  ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２１８  ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０９９２  ｇ）を用いて参考例Ａ−１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１８０  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.21-1.30 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.71 (7H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.21-3.67 (6H, m), 3.72 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.82-6.87 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.77-7.83 (1H, m). MS (m/z):480 (M+H)+.
【０４４８】
（工程２）３−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］安息香酸
上記工程１で得られた化合物（０．１７６  ｇ）、テトラヒドロフラン（１  ｍＬ）、５  ｍｏＬ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５  ｍＬ）、エタノール（１  ｍＬ）の混合物を終夜攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで２度洗浄した。水層を１  ｍｏＬ／Ｌ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物（０．１６９  ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.21-1.30 (1H, m), 1.45-1.68 (7H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.21-3.47 (4H, m), 3.49-3.67 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.82-6.87 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.75-7.80 (1H, m). MS (m/z):452(M+H)+.
【０４４９】
（工程３）３−［（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝−１，４−オキサゼパン−６−イル）メチル］ベンズアミド
上記工程２で得られた化合物（５３．０  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）、アンモニア（７  ｍｏＬ／Ｌ、メタノール溶液、０．１６８  ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４  ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４  ｍｇ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルでスラリー洗浄することで標記化合物（３５．４  ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.19-1.31 (1H, m), 1.44-1.71 (7H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.37-2.43 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.23-3.47 (4H, m), 3.51-3.67 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.84-6.88 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.18-7.36 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.68-7.71 (1H, m). MS (m/z):451 (M+H)+.
【０４５０】
（製剤例）
製剤例１（注射剤）
1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
【０４５１】
製剤例２（ハードカプセル剤）
100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロースおよび1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０４５２】
製剤例３（錠剤）
100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロースおよび1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠250 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【０４５３】
（試験例）
本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【０４５４】
［試験例］EP300およびCREBBPヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性評価
異なった濃度の実施例1, 4, 6, 11, 13b, 15, 19, 20, 22の化合物を含む10 μLの反応液(50 mM Tris-HCl(pH8.0), 0.1 mM EDTA, 1 mM dithiothreitol, 0.01% Tween-20, 0.01% Bovine serum albumin, 330 nM trichostatin A, 2 μM Acetyl-CoA(Sigma-Aldrich, #A2056), 100 nM Histone H4(1-25)-GSGSK(Biotin)(Anaspec, #65242-1), 1% dimethyl sulfoxide, 10-0.0006 μM compounds, 50 ng/mL EP300あるいは125 ng/mL CREBBP)を384-wellプレートの各ウエルに添加し、28℃で1時間培養した。その後、LANCE detection buffer(パーキンエルマー, #CR97-100)に溶解した30 μM Lys-CoA(第一三共株式会社)を5 μLずつ各ウエルに添加し、更に2 nM Eu-anti pan-Ac(パーキンエルマー, #TRF0412)および50 nMのSta-Ulight(パーキンエルマー, #TRF0102)を含むLANCE detection bufferを5 μLずつ各ウエルに添加した後、室温で一晩培養した。EnVision(パーキンエルマー, モデル2104-0020)にてULight シグナルを測定した。測定したULight シグナルをもとに各濃度における実施例化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)で解析してIC50値を算出した。EP300およびCREBBPは、第一三共RDノバーレ株式会社で生産および精製した。
【０４５５】
試験例の結果を表５に示す。
【０４５６】
【表５】
2020045306.tif 000079
【産業上の利用可能性】
【０４５７】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。具体的には、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、腫瘍、好適には、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がん、より好適には、前立腺がん、肺がん、血液がん、食道がん、ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａの治療薬として有用である。