(57)【要約】【課題】バルサルタンおよびＡＨＵ−３７７を含む三ナトリウム塩超分子複合体の新規な結晶形、ならびに医薬組成物、製造方法、およびその使用方法の提供。【解決手段】ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）が５．１°±０．２°、４．１°±０．２°及び１９．８°±０．２°の位置にピークを有する、結晶形Ｉと命名された［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物の結晶形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物の結晶多形体であって、
ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）が４．３°±０．２°、５．０°±０．２°及び１４．６°±０．２°の位置にピークを有する、結晶多形体ＩＩ。
【請求項２】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、回折角（２θ）が１２．８°±０．２°及び１８．９°±０．２°の位置にピークを有する請求項１に記載の結晶多形体ＩＩ。
【請求項３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、回折角（２θ）が５．５°±０．２°、５．８°±０．２°、１８．５°±０．２°及び２０．１°±０．２°の位置にピークを有する請求項１又は２に記載の結晶多形体ＩＩ。
【請求項４】
図７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶多形体ＩＩ。
【請求項５】
１）［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩２．５水和物を１種以上のアルコール系溶媒に溶解させて溶液を形成させ、さらに１種以上の芳香族炭化水素系溶媒を加え、結晶多形体ＩＩが析出するまで得られた溶液を室温で撹拌する工程、又は、
２）［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩２．５水和物を、１種又は２種のアルコールと芳香族炭化水素を混合した溶媒に溶解させて溶液を形成させ、結晶多形体ＩＩが析出するまで得られた溶液を室温で揮発させる工程
を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶多形体ＩＩの製造方法。
【請求項６】
前記アルコールはメタノールであり、前記芳香族炭化水素はトルエンである請求項５に記載の結晶多形体ＩＩの製造方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶多形体ＩＩ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される疾患または症状に罹患した患者を治療するための医薬品の製造のための、請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される疾患または症状に罹患した患者を治療するための医薬品の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶多形体ＩＩの使用。
【請求項１０】
アンジオテンシン受容体１（ＡＴ１）およびネプリライシン（ＮＥＰ）の活性に関連する疾患または症状の悪化または発症を治療または遅延させるための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶多形体ＩＩまたは請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記疾患または症状は、高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
単位投与量の［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物の請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶多形体ＩＩと、充填剤、崩壊剤、流動促進剤および潤滑剤からなる群から選択される少なくとも１種以上の賦形剤とを含む医薬固形製剤。
【請求項１３】
前記充填剤は、微結晶性セルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースであり、前記崩壊剤は架橋ポビドンであり、前記流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、前記潤滑剤は滑石パウダーまたはステアリン酸マグネシウムである請求項１２に記載の医薬固形製剤。
【請求項１４】
錠剤またはカプセルである請求項１２又は１３に記載の医薬固形製剤。
【請求項１５】
高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態からなる群から選択される疾患または症状に罹患した患者を治療するための医薬品の製造のための、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬固形製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタンおよびＡＨＵ−３７７を含む三ナトリウム塩超分子複合体の新規な結晶形、ならびに医薬組成物、製造方法、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全（ＨＦ）は、顕著な罹患率および死亡率に関連する主要かつ増大する臨床的問題である。これは、６５歳以上の高齢者入院の主要な原因である。
【０００３】
人口がより長く生存するとともに、心血管リスク因子および疾患の罹患率が上昇し、急性心筋梗塞（ＭＩ）後の生存率が増加するにつれて、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を患っている患者の数が拡大している。例えば、高血圧のような危険因子は、慢性心不全における共通の予後合併症である。並行して、急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）の入院数の増加が発生した。米国だけでも、心不全（ＨＦ）は５７０万人のアメリカ人に影響を及ぼし、毎年６５０，０００件以上の新たな症例が診断されていると共に、入院率も上昇している。
【０００４】
心不全は未だ満たされていない医療ニーズであり、年間死亡率は約２０％である。死亡率および心臓血管の罹患率の低減は、心不全へのレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）遮断薬（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ））およびβ受容体遮断薬の使用によって達成されている。この数十年では、ＲＡＡＳ阻害薬の広範囲な使用および救急医療の改善のため、駆出率低下心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）を患った患者の生存率は若干改善されているが、これ以外の死亡率は高いままである。駆出率保持心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）の患者では、罹患率と死亡率を有効に低減できることが証明された治療方法は未だない。全体的には、ＡＣＥ阻害薬および／またはＡＲＢによるＲＡＡＳ遮断の治療上の利点は限られている。その原因は、（ａ）ＡＣＥ阻害作用の不完全または別の非ＡＣＥ経路に由来するアンジオテンシンＩＩに起因するアンジオテンシンＩＩの脱出、（ｂ）心臓病及び余波に関わる他の神経ホルモンや他の機序にあると考えられる。
【０００５】
ＡＲＢであるバルサルタンと、ネプリライシン阻害薬であるＡＨＵ−３７７（サクビトリル）を含むＥｎｔｒｅｓｔｏという商品名の超分子複合体は、駆出率低下心不全の治療への使用を米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。
【０００６】
バルサルタンは、アンジオテンシンＩＩ受容体１型（ＡＴ１）を遮断する。この受容体は、血管平滑筋細胞と、アルドステロンを分泌する副腎ゾナ糸球体細胞との両方に存在する。ＡＴ１の遮断がない場合、アンジオテンシンは血管収縮および副腎アルドステロン分泌を直接引き起こし、アルドステロンは遠位尿細管に作用してナトリウム再吸収を促進し、さらに細胞外液（ＥＣＦ）容量を膨張させる。したがって、ＡＴ１の遮断は、血管拡張およびＥＣＦ量の減少を引き起こす。
【０００７】
ＡＨＵ−３７７は、エステラーゼを介した脱エチル化によってサクルビトラート（ＬＢＱ６５７）に活性化されるプロドラッグである。ＡＨＵ−３７７は、ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニンおよびアドレノメデュリン等の血管作用性ペプチドを加水分解できる中性エンドペプチダーゼであるネプリライシンを阻害する。したがって、ＡＨＵ−３７７は、これらのペプチドのレベルを増加させ、血管拡張、およびナトリウム排泄によるＥＣＦ量の減少を引き起こす。
【０００８】
Ｅｎｔｒｅｓｔｏは、ファーストクラスの薬であり、アンジオテンシン受容体及びネプリライシン阻害薬（ＡＲＮＩ）として、独自の作用機序を有する。それは、不全心臓の緊張を軽減し、身体の自然防御を利用して心不全に対抗すると共に、ナトリウム利尿および他の内因性血管作用性ペプチドのレベルを増強し、ＲＡＡＳを阻害する。
【０００９】
さらに、他の物理的および機械的特性はともかく、薬物の結晶化度は、その溶解性、溶解速度、硬度、圧縮性および融点に影響を及ぼす。これらの特性は、薬物の製造およびその有用性に影響を与えることがあるので、化学および治療分野において薬物の結晶形態の同定およびその再現可能な製造方法は現在求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
バルサルタンおよびＡＨＵ−３７７を含む超分子複合体は、三ナトリウム塩２．５水和物という存在形態（以下、「特許結晶形」と称する。）があることは米国特許第８８７７９３８Ｂ２号には報告されているが、バルサルタンおよびＡＨＵ−３７７を含む超分子複合体の新しい結晶形、特に薬理学的活性に優れ、製剤に適した安定な新しい結晶形およびその便利な製造方法は依然として非常に必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１４年１２月８日に出願された仮出願第６２／０８９，２２５号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本発明は、バルサルタンおよびＡＨＵ−３７７を含み、所望の生物学的利用能および治療効果を達成するための剤形での使用にさらに適した所望の物理化学的特性、例えば、より低い吸湿性、および／またはより良好な流動性を有する超分子複合体の新規な結晶形を提供する。また、本発明は、新規な結晶形の簡便で低コストな製造方法を提供する。
【００１３】
本発明により提供する超分子複合体は、化学名が［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物であり、一般式Ｉで表される構造を有する。
【化１】
2020203936.tif 000002
（式中、Ｘは０．５〜４．０である。）
【００１４】
一つの態様では、本発明は、結晶形Ｉという［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物の結晶形を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明はさらに、結晶形ＩＩという［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物の結晶形を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明はさらに、結晶形ＩＩＩという［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物の結晶形を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、結晶形Ｉの製造方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、結晶形ＩＩの製造方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、結晶形ＩＩＩの製造方法を提供する。
【００２０】
他の態様では、本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ又は結晶形ＩＩＩのいずれか１つ以上と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、および腎不全状態から選択される疾患または症状に罹患した患者の治療方法であって、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるバルサルタンおよびＡＨＵ−３７７の超分子複合体を治療有効量で患者に投与すること、または本発明の結晶形のいずれか１つ以上を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、アンジオテンシン受容体１（ＡＴ１）およびネプリライシン（ＮＥＰ）の活性に関連する疾患または症状の悪化または発症を治療または遅延させるための医薬の製造におけるバルサルタンおよびＡＨＵ−３７７の超分子複合体の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩのいずれか１つ以上の使用、または結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩのいずれか１つ以上を含む組成物の使用に関する。
【００２３】
本発明の他の態様および実施形態を、以下の説明および実施例においてさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、実施例１で得られた結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、実施例２で得られた結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３は、実施例２で得られた結晶形ＩのＤＳＣパターンである。
【図４】図４は、実施例２で得られた結晶形ＩのＴＧＡパターンである。
【図５】図５は、実施例３で得られた結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は、実施例４で得られた結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７は、実施例６で得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８は、実施例７で得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９は、実施例７で得られた結晶形ＩＩのＤＳＣパターンである。
【図１０】図１０は、実施例７で得られた結晶形ＩＩのＴＧＡパターンである。
【図１１】図１１は、実施例８で得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図１２】図１２は、実施例８で得られた結晶形ＩＩのＰＬＭパターンである。
【図１３】図１３は、実施例９で得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４は、実施例１０で得られた結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５は、実施例１２で得られた結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図１６】図１６は、実施例１２で得られた結晶形ＩＩＩのＤＳＣパターンである。
【図１７】図１７は、実施例１２で得られた結晶形ＩＩＩのＴＧＡパターンである。
【図１８】図１８は、結晶形Ｉと米国特許第８８７７９３８Ｂ２の特許結晶形とのＤＶＳ比較を示すものである。
【図１９】図１９は、結晶形ＩＩと米国特許第８８７７９３８Ｂ２の特許結晶形とのＤＶＳ比較を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、バルサルタンおよびＡＨＵ−３７７を含む超分子複合体が、特許結晶形と比較して優れた物理化学的特性を有する様々な新規な結晶形態で存在し得るという驚くべき発見に基づく。
【００２６】
一態様では、本発明は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物超分子複合体の結晶形Ｉを提供する。
【００２７】
一実施例において、結晶形Ｉは、５．１°±０．２°、４．１°±０．２°及び１９．８°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２８】
一実施例において、結晶形Ｉはさらに、１２．５°±０．２°及び１６．９°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２９】
一実施例において、結晶形Ｉはさらに、１４．９°±０．２°、１７．７°±０．２°及び１８．０°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３０】
一実施例において、結晶形Ｉはさらに、４．１°±０．２°、５．１°±０．２°、１２．５°±０．２°、１４．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、及び１９．８°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３１】
一実施例において、結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンはほぼ図１に示すとおりである。
【００３２】
一実施例において、本発明の結晶形Ｉは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいてそれぞれ約７０℃〜１００℃と約１２５℃〜１３０℃の温度から開始する２つの吸熱ピークを有する。
【００３３】
好適な一実施例において、結晶形Ｉの示差走査熱量測定サーモグラムはほぼ図３に示すとおりである。図中、２つの吸熱ピークの開始温度は約７８．８℃と１２８．６℃である。
【００３４】
限定することを意図するものではないが、結晶形Ｉは２．５〜４．０分子の水を含む水和物であってもよい（構造式Ｉにおいて、ｘは２．５〜４．０である）。より好ましくは、結晶形Ｉは３．０〜４．０分子の水を含む水和物であってもよい（構造式Ｉにおいて、ｘは３．０〜４．０である）。
【００３５】
別の態様では、本発明はさらに上記超分子複合体の結晶形Ｉの製造方法を提供する。製造工程は下記のとおりである。
１）バルサルタン、ＡＨＵ３７７及び水酸化ナトリウムを１種以上のアルキルケトン系溶媒に溶解させて溶液を形成させ、結晶形Ｉが析出するまで室温で撹拌する。あるいは、
２）結晶形ＩＩ（下記参照）を、４０℃〜８０℃の範囲、好ましくは５０℃の温度で、１種以上の芳香族炭化水素系溶媒中で撹拌する。
【００３６】
いくつかの実施例において、上記アルキルケトン系溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びこのような溶媒から選択され、好ましくはアセトンである。
【００３７】
いくつかの実施例において、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、クメン及びこのような溶媒から選択され、好ましくはクメンである。
【００３８】
いくつかの実施例において、バルサルタンとＡＨＵ３７７のモル比は１．２〜０．８の範囲である。
【００３９】
いくつかの実施例において、水酸化ナトリウムとバルサルタンのモル比は２．０〜４．０の範囲であり、好ましくは３．０である。
【００４０】
別の態様では、本発明は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物超分子複合体の結晶形ＩＩを提供する。
【００４１】
一実施例において、結晶形ＩＩは、４．３°±０．２°、５．０°±０．２°、及び１２．８°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４２】
一実施例において、結晶形ＩＩはさらに、５．５°±０．２°、５．８°±０．２°、及び１８．９°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４３】
一実施例において、結晶形ＩＩはさらに、１４．６°±０．２°、１８．５°±０．２°及び２０．１°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４４】
一実施例において、結晶形ＩＩはさらに、４．３°±０．２°、５．０°±０．２°、５．５°±０．２°、５．８°±０．２°、１２．８°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．５°±０．２°、１８．９°±０．２°及び２０．１°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４５】
一実施例において、結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンはほぼ図７に示すとおりである。
【００４６】
一実施例において、本発明の結晶形ＩＩは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいてそれぞれ約７０℃〜１００℃と１１０℃〜１３０℃の温度から開始する２つの吸熱ピークを有する。
【００４７】
好適な一実施例において、結晶形ＩＩの示差走査熱量測定サーモグラムはほぼ図９に示すとおりである。図中、２つの吸熱ピークの開始温度は約８４．０℃と１２３．７℃である。
【００４８】
限定することを意図するものではないが、結晶形ＩＩは２．５〜４．０分子の水を含む水和物であってもよい（構造式Ｉにおいて、ｘは２．５〜４．０である）。より好ましくは、結晶形ＩＩは３．０〜４．０分子の水を含む水和物であってもよい（構造式Ｉにおいて、ｘは３．０〜４．０である）。
【００４９】
別の態様では、本発明はさらに上記超分子複合体の結晶形ＩＩの製造方法を提供する。
製造工程は下記のとおりである。
１）［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩２．５水和物を１種以上のアルコール系溶媒に溶解させて溶液を形成させ、溶液に１種以上の芳香族炭化水素系溶媒を加え、固体（結晶形ＩＩ）が析出するまで室温で撹拌する。あるいは、
２）［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩２．５水和物を、１種又は２種のアルコール及び芳香族炭化水素系溶媒からなる混合溶媒に溶解させて溶液を形成させ、固体（結晶形ＩＩ）が析出するまで室温で溶媒を揮発させる。
【００５０】
いくつかの実施例において、上記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこのような溶媒から選択され、好ましくはメタノールである。
【００５１】
いくつかの実施例において、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、クメン及びこのような溶媒から選択され、好ましくはトルエンである。
【００５２】
別の態様では、本発明は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩半水和物超分子複合体の結晶形ＩＩＩを提供する。
【００５３】
一実施例において、結晶形ＩＩＩは、１７．２°±０．２°、１８．４°±０．２°、及び１８．７°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５４】
一実施例において、結晶形ＩＩＩはさらに、４．１°±０．２°、１２．４°±０．２°、及び１５．３°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５５】
一実施例において、結晶形ＩＩＩはさらに、１９．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、８．２°±０．２°及び１６．５°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５６】
一実施例において、結晶形ＩＩＩはさらに、４．１°±０．２°、８．２°±０．２°、１２．４°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．４°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．６°±０．２°、及び２５．０°±０．２°の２θ値に、ＣｕＫα放射線を用いて測定した粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５７】
一実施例において、結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンはほぼ図１５に示すとおりである。
【００５８】
一実施例において、本発明の結晶形ＩＩＩは、示差走査熱量測定サーモグラムにおいて約１３０℃〜１４０℃の温度から開始する吸熱ピークを有する。
【００５９】
好適な一実施例において、結晶形ＩＩＩの示差走査熱量測定サーモグラムはほぼ図１６に示すとおりである。図中、吸熱ピークの開始温度は約１３６．４℃である。
【００６０】
限定することを意図するものではないが、結晶形ＩＩＩは０．５〜２．０分子の水を含む水和物であってもよい（構造式Ｉにおいて、ｘは０．５〜２．０である）。より好ましくは、結晶形ＩＩＩは０．５分子の水を含む水和物であってもよい（構造式Ｉにおいて、ｘは０．５である）。
【００６１】
別の態様では、本発明はさらに上記超分子複合体の結晶形ＩＩＩの製造方法を提供する。製造工程は、結晶形Ｉを１００℃〜１４０℃の範囲、好ましくは１２０℃に加熱することを含む。
【００６２】
別の態様では、本発明は、治療有効量の［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物超分子複合体の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ又は結晶形ＩＩＩのいずれか１つ以上、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明の結晶形Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの超分子複合体はバルサルタン及びＡＨＵ−３７７からなる。本発明はこの複合体を、薬学的に許容される１種以上の賦形剤と組み合わせて、さらに製剤化することができる。例えば、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤およびカプセル剤などの固体経口剤形、シロップ、懸濁液、分散液および乳液などの液体経口剤形、溶液、分散液、および凍結乾燥剤などの注射用剤形が挙げられる。剤形は、即時放出性、遅延放出性または徐放性の形態であり得る。さらに、即時放出製剤は、通常型、分散型、咀嚼型、口腔溶解型、またはフラッシュメルト型であり得る。徐放性製剤は、親水性または疎水性、または親水性と疎水性を組み合わせた放出速度制御物質により、マトリックス若しくはリザーバーを形成するか、またはマトリックスとリザーバーの両方を形成するものであり得る。製剤化工程は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、および押出球状化を用いることができる。製剤は、非コーティング、フィルムコーティング、糖衣、粉末コーティング、腸溶コーティングまたは徐放性コーティングの形態とすることができる。
【００６４】
別の態様では、本発明により提供する医薬組成物は、結晶形Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれか１つ以上、および薬学的に許容される担体を含む。
【００６５】
別の態様では、本発明は、高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、二次アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症および／または腎不全状態から選択される疾患または症状に罹患した患者の治療方法であって、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるバルサルタンおよびＡＨＵ−３７７の超分子複合体を治療有効量で患者に投与すること、または本発明の結晶形のいずれか１つ以上を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、アンジオテンシン受容体１（ＡＴ１）およびネプリライシン（ＮＥＰ）の活性に関連する疾患または症状の悪化または発症を治療または遅延させるための医薬の製造におけるバルサルタンおよびＡＨＵ−３７７の超分子複合体の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩのいずれか１つ以上の使用、または結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩのいずれか１つ以上を含む組成物の使用に関する。
【００６７】
アンジオテンシン受容体１（ＡＴ１）およびネプリライシン（ＮＥＰ）の活性に関連する疾患または症状には、心不全、心臓不整脈；僧帽弁狭窄および逆流、心筋症、高血圧および肺心疾患が含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施例において、心臓不整脈は、心房細動、新しい発症心房細動および再発性心房細動を含む。一実施例において、心不全は、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行心不全、急性心不全、急性代償不全心不全、駆出率低下心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、駆出率保持心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を含む。特に、心不全は、駆出率保持心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）および駆出率低下心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）を含む。
【００６８】
一実施例において、哺乳動物は高血圧または心不全に罹患しているか、あるいは高血圧および／または心不全に罹患しがちである。一実施例において、心不全に罹患している患者は、駆出率保持心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）または駆出率低下心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。一実施例において、心不全に罹患している患者は、駆出率保持心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００６９】
別の実施例において、哺乳動物は高血圧に罹患している。
【００７０】
別の実施例において、哺乳動物は心臓肥大になっている。
【００７１】
別の実施例において、哺乳動物はアテローム性動脈硬化症に罹患している。
【００７２】
別の態様では、本発明は、単位投与量の［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ又は結晶形ＩＩＩと、充填剤、崩壊剤、流動促進剤および潤滑剤からなる群から選択される少なくとも１種以上の賦形剤とを含む医薬固形製剤に関する。
【００７３】
一実施例において、上記充填剤は、微結晶性セルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースであり、上記崩壊剤は架橋ポビドンであり、上記流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、上記潤滑剤は滑石パウダーまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００７４】
別の実施例において、医薬固形製剤は、錠剤またはカプセルである。
【００７５】
別の実施例において、上記医薬固形製剤は、高血圧、心不全、うっ血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、腎不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症および腎不全状態からなる群から選択される疾患又は症状の治療に使用する。
【００７６】
本発明の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩは、特許ＵＳ８８７７９３８Ｂ２に記載の結晶形（特許結晶形）に比較して、特に優れる物理化学的特性など、改良・利点を有し得るものであり、製剤化及び製造工程の改善が可能で、吸収及び／又は生物学的利用能を向上させることができる。
【００７７】
特に、特許結晶形に比較して、結晶形Ｉは、２５℃で湿度が２０％ＲＨから６０％ＲＨまで変化する条件において、低い吸湿性を示す。特許結晶形に比較して、結晶形ＩＩは、２５℃で湿度が５０％ＲＨから６０％ＲＨまで変化する条件において、低い吸湿性を示す。結晶形ＩＩは特許結晶形よりも優れる流動性を有する。
【００７８】
［定義］
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において、以下の用語は、以下の意味で定義している。
【００７９】
本発明における用語は、特に定義しない場合、当業者の理解に基づいてその通常の意味を取る。
【００８０】
「アルコール」、「アルコール系溶媒」及びこのような用語とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアルコールを指し、例えば、いくつかの好適な実施例におけるメタノール、エタノール、イソプロパノール等を指す。
【００８１】
「ケトン」、「アルキルケトン」及びこのような用語とは、式ＲＣＯＲ’を有するＣ３−Ｃ７のアルカノンを指し（Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり）、例えば、いくつかの好適な実施例におけるアセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン等を指す。
【００８２】
「芳香族炭化水素」及びこのような用語とは、１〜３個のメチルまたはエチルで選択的に置換されたベンゼンを指し、例えば、いくつかの好適な実施例におけるトルエン、１，２−キシレン、１，４−キシレン、１，３−キシレン、クメン、エチルベンゼンなどを指す。
【００８３】
「超分子複合体」及びこのような用語とは、２つの医薬活性成分間の相互作用を指す。上記作用は、非共有結合、分子間力によって、陽イオン及び存在する任意の他の実体間に発生する。他の実体としては、溶媒、特に水が挙げられる。物理的に混合した複合体とは違い、上記のような相互作用によって、超分子複合体中の成分には一定のつながりがある。超分子複合体は、物理的混合物とは異なる融点、赤外スペクトル等の特性を示す。
【００８４】
「治療」とは、症状、疾患に対抗するための、患者への処置およびケアを指す。
【００８５】
「治療有効量」とは、研究者又は臨床医が求める、組織、系または動物（ヒトを含む）の所望の生物学的及び／又は医学的応答を誘発することができる薬物又は治療剤の量を指す。
【００８６】
「哺乳動物」としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくはヒトである。
【００８７】
「投与する」とは、治療を必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は組成物を適用することを意味する。本発明の方法を実施するために本発明の組成物を投与することは、治療又は予防を必要とする対象に、本発明の化合物を治療有効量で投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子によって判断される。最終的な分析では、個々の化合物の有効量は臨床医によって決定されるが、有効量は、例えば、治療される正確な疾患、当該疾患および患者が罹患している他の疾患または症状の重症度、選択された投与経路、患者が同時に必要とするような他の薬や治療法、および医師の判断における他の因子等によって決定される。
【００８８】
「薬学的に許容される」とは、化合物、物質、組成物および／または剤形が、合理的な医学的判断の範囲内で、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び他の問題の合併症を有せず、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
【００８９】
「約」という用語は、量、温度、時間などのパラメータに適用する場合、パラメータが通常１０％、好ましくは５％以内、より好ましくは２％以内で変動し得ることを意味する。なお、ＤＳＣサーモグラムで測定される結晶形の融解温度または開始温度の場合、「約」とは、当業者の理解のとおり、融解温度または開始温度が、絶対値にかかわらず、通常、２℃以内で変化し得ることを意味する。当業者には理解されるように、非重要なパラメータに使用される数値は、限定ではなく、説明のためのものである。
【００９０】
本明細書で使用する「１種」「１つ」及び「当該」のような用語は、単数形と複数形の両方を表す。一般に、名詞の単数形又は複数形を使用する場合、それは、この名詞の単数形と複数形の両方を意味する。
【００９１】
以下の非限定的な実施例によって、本発明の態様をさらに説明する。
【実施例】
【００９２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｓｉ単結晶ホルダーにサンプルを載せ、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  ＸＲＰＤを用いて求めた。２θ位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ６４０  Ｓｉ粉末標準物に対して校正した。実験に用いた装置の詳細を以下に示す。
【００９３】
【表１】
2020203936.tif 000003
【００９４】
粉末Ｘ線回折分野の技術者なら、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンを超える粒子および非一体的なアスペクト比によって影響される可能性があり、サンプルの分析に影響を与え得ることを認識できる。技術者なら、反射の位置は、回折装置内に置かれるサンプルの正確な高さおよび回折装置のゼロ校正によって影響され得ることも理解できる。試料の表面の平坦性も、小さな影響を起こす可能性がある。
【００９５】
結晶形のＸＲＰＤパターンが、特定の「代表」若しくは「特徴」ピークまたは２θ値を有すると記述される場合、それらのピークはより顕著なピーク、または顕著なピークのサブセットであることを意味する。通常、「特徴ピーク」は、１つの結晶多形または結晶形を別の結晶多形または結晶形から区別するために使用される代表的な（顕著な）ピークのサブセットとして定義される。特徴ピークは、化合物の１つの結晶多形に存在し、当該化合物の他のすべての既知の結晶多形には存在しない代表的なピークを評価することによって確認できる。しかしながら、化合物のすべての結晶多形が必然的に少なくとも１つの特徴ピークを有するわけではない。当業者であれば分かるように、場合によって、記載または請求された結晶形が存在するか否かを、回折パターン全体を利用して確認すべきである。
【００９６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
分析機器：ＴＡ  Ｑ２０００
加熱速度：毎分５℃
パージガス：窒素ガス
熱重分析（ＴＧＡ）
分析機器：ＴＡ  Ｑ５０００
加熱速度：毎分１０℃
パージガス：窒素ガス
【００９７】
実施例１：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉの作製
本発明の結晶形ＩＩの固体１０ｍｇ（実施例６参照）をクメン０．２ｍＬ中に懸濁させ、５０℃で約６日間撹拌してから固体を単離し、ＸＲＰＤにより分析した結果、結晶形Ｉである。この実施例で得られたＸＲＰＤデータは表１に示すとおりである。この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターンは図１に示すとおりである。
【００９８】
【表２】
2020203936.tif 000004
【００９９】
実施例２：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉの作製
ＡＨＵ３７７  １０４．１ｍｇ、バルサルタン１０７．６ｍｇ及び水酸化ナトリウム２９．４ｍｇをアセトン０．５ｍＬに溶解させ、この溶液を超音波処理してから、固体が析出するまで室温で撹拌し、さらにアセトン２．５ｍＬを加え、室温で一晩撹拌した。固体を単離した後、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣで確認した結果、結晶形Ｉである。この実施例で得られたＸＲＰＤデータは表２に示すとおりである。
【０１００】
この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣパターン及びＴＧＡパターンはそれぞれ図２〜図４に示すとおりである。
【０１０１】
この実施例で得られた複合体のＴＧＡサーモグラムは、サンプルを１５０℃まで加熱したときに、約６．７％の重量損失があることを示している。
【０１０２】
【表３】
2020203936.tif 000005
【０１０３】
実施例３：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉの作製
本発明の結晶形ＩＩ２０４．７ｍｇをクメン１．０ｍＬに懸濁させ、５０℃で約２日間撹拌した。単離して得られた固体は結晶形Ｉであり、ＸＲＰＤ及びＴＧＡで分析した。この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターンは図５に示すとおりである。
【０１０４】
この実施例で得られた複合体のＴＧＡサーモグラムは、サンプルを１６０℃まで加熱したときに、約５．７％の重量損失があることを示している。
【０１０５】
実施例４：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉの作製
１）バルサルタン及びＡＨＵ３７７からなる超分子複合体の結晶形ＩＩ６．０ｇを反応器に投入するとともに、クメン４０ｍＬを加えて固体を分散させた。
２）５０℃で５日間撹拌した後、室温まで冷却した。
３）バッチをろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥することで、結晶形Ｉを得た（収量：５．９ｇ）。
【０１０６】
この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターンは図６に示すとおりである。この実施例で得られた複合体のＴＧＡサーモグラムは、サンプルを１６８℃まで加熱したときに、約５．７％の重量損失があることを示している。ＫＦ分析は６．４％の含水量を示している。
【０１０７】
実施例５：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉのモル比の測定
バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉのモル比は、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）及びイオンクロマトグラフィー法（ＩＣ）によって当該超分子複合体の溶液を測定することで算出した。表３の結果は、超分子複合体中のＡＨＵ−３７７：バルサルタン：ナトリウムイオンのモル比が１：１：３であることを示す。
【０１０８】
【表４】
2020203936.tif 000006
【０１０９】
実施例６：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩの作製
ガラス瓶中で、メタノール／トルエン（１／１０、体積比）１１．０ｍＬで［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩２．５水和物６６．７ｍｇを溶解し、溶液を０．４５μｍフィルターでろ過して、ピンホールパラフィルムでシールし、室温に置いてゆっくりと蒸発させた。固体を単離し、バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩを得、これをＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析した。この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターンは図７に示すとおりである。この実施例で得られたＸＲＰＤデータは表４に示すとおりである。
【０１１０】
この実施例で得られた複合体のＴＧＡサーモグラムは、サンプルを１５０℃まで加熱したときに、約６．３％の重量損失があることを示している。
【０１１１】
【表５】
2020203936.tif 000007
【０１１２】
実施例７：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩの作製
メタノール０．２ｍＬ中に［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム塩２．５水和物９．９ｍｇを加え、得られた懸濁液を８０℃の加熱台に置いて約２時間加熱し、熱いままろ過して上澄み液を収集した。熱い上澄み液を８０℃で約２時間平衡化し、次いでトルエン２．０ｍｌを熱い上澄み液に滴下し、室温で一晩撹拌した。次いで、室温でキャップを開けて蒸発させた。固体を収集することで結晶形ＩＩを得、これをＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。
【０１１３】
この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣパターン及びＴＧＡパターンは図８〜１０に示すとおりである。この実施例で得られたＸＲＰＤデータは表５に示すとおりである。
【０１１４】
この実施例で得られた複合体のＴＧＡサーモグラムは、サンプルを１６０℃まで加熱したときに、約６．３％の重量損失があることを示している。
【０１１５】
【表６】
2020203936.tif 000008
【０１１６】
実施例８：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩのスケールアップ作製
１）２１．２５ｇのＡＨＵ３７７及び２３．２０ｇのバルサルタンを量り取って反応釜に投入し、１Ｌのトルエンを加えて固体を分散させた。
２）質量パーセント濃度が１３．４９％である水酸化ナトリウムメタノール溶液（水酸化ナトリウム６．１５ｇをメタノール５０ｍＬに溶解したもの）を４５．５６ｇ量り取って上記系に約１時間滴下した。
３）溶液を室温で真空濃縮させた。
４）濃縮を停止した後、蒸発前の初期体積となるように２３０ｍＬのトルエンを補充した。
５）５．０ｇの結晶形ＩＩの種晶を量り取って５０ｍＬのトルエン中に分散させた後、上記溶液に加え、種晶床を形成させた。
６）純水３．３３ｍＬと酢酸エチル５００ｍＬを均一に混合してから、上記種晶床に１時間供給した。
７）系を室温で約３時間撹拌して熟成させた。
８）バッチをろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥した（固体５２．３ｇを得た。）。
【０１１７】
この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターンは図１１に示すとおりである。サンプルの偏光顕微鏡写真は図１２に示すとおりである。
【０１１８】
この実施例で得られた複合体のＴＧＡパターンは、サンプルを１５０℃まで加熱したときに、約６．７％の重量損失があることを示している。ＫＦ分析の結果は６．３％の含水量を示している。
【０１１９】
実施例９：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩのスケールアップ作製
１）２１．２５ｇのＡＨＵ３７７及び２３．２０ｇのバルサルタンを量り取って反応釜に投入し、１Ｌのトルエンを加えて固体を分散させた。
２）質量パーセント濃度が１３．４９％である水酸化ナトリウムメタノール溶液（水酸化ナトリウム６．１５ｇをメタノール５０ｍＬに溶解したもの）を４５．５７ｇ量り取って上記系に約１時間滴下した。
３）溶液を室温で真空濃縮させた。
４）濃縮を停止した後、蒸発前の初期体積となるように３００ｍＬのトルエンを補充した。
５）５．０ｇの結晶形ＩＩの種晶を量り取って５０ｍＬのトルエン中に分散させた後、
上記溶液に加え、種晶床を形成させた。
６）純水３．３３ｍＬと酢酸エチル５００ｍＬを均一に混合してから、上記種晶床に１時間供給した。
７）系を室温で約３時間撹拌して熟成させた。
８）バッチをろ過し、ケーキを４０℃で真空乾燥した（固体５４．１ｇを得た。）。
【０１２０】
この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターンは図１３に示すとおりである。この実施例で得られた複合体のＴＧＡパターンは、サンプルを１５０℃まで加熱したときに、約８．１％の重量損失があることを示している。
【０１２１】
実施例１０：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩのスケール
アップ作製
１）２．１６ｇのＡＨＵ３７７及び２．３３ｇのバルサルタンを量り取って反応釜に投入し、５０ｍＬのトルエンを加えて固体を分散させた。
２）水酸化ナトリウムメタノール溶液を調製した（水酸化ナトリウム６２７ｍｇをメタノール４ｍＬに溶解した）。
３）水酸化ナトリウム溶液を反応釜に供給した。
４）溶液をろ過し、トルエン５０ｍＬで希釈させた。
５）窒素ガスの保護下で室温で溶液を真空濃縮した。
６）約１８時間後に濃縮を停止し、固体を収集した。
７）４０℃で真空乾燥した（固体４．７０ｇを得た。）。
この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターンは図１４に示すとおりである。この実施例で得られた複合体のＴＧＡパターンは、サンプルを１４６℃まで加熱したときに、約７．１３％の重量損失があることを示している。ＫＦ分析の結果は７．１８％の含水量を示している。
【０１２２】
実施例１１：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩのモル比の測定
バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩのモル比は、バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩの溶液を、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）及びイオンクロマトグラフィー法（ＩＣ）によって測定することで、算出した。表６の結果は、超分子複合体中のＡＨＵ−３７７：バルサルタン：ナトリウムイオンのモル比が１：１：３であることを示す。
【０１２３】
【表７】
2020203936.tif 000009
【０１２４】
実施例１２：バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩＩの作製
バルサルタン及びＡＨＵ３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉ１０ｍｇを１２０℃まで加熱することで、結晶形ＩＩＩを得、これをＸＲＰＤで分析した。
【０１２５】
この実施例で得られた複合体のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣパターン及びＴＧＡパターンは図１５〜１７に示すとおりである。ＸＲＰＤデータは表７に示すとおりである。
【０１２６】
この実施例で得られた複合体のＴＧＡサーモグラムは、サンプルを１４０℃まで加熱したときに、約１．２％の重量損失があることを示している。
【０１２７】
【表８】
2020203936.tif 000010
【０１２８】
実施例１３：結晶形ＩとＵＳ８８７７９３８Ｂ２の結晶形とのＤＶＳ比較
結晶形Ｉのサンプルを、密封されたサンプル室内の微量天秤上に置き、続いて０％ＲＨまたは２０％ＲＨから６０％ＲＨまでの範囲において１０％ＲＨ刻みで増加する様々な相対湿度に暴露した。各湿度レベルで、ｄｍ／ｄｔが０．０２％未満になるとき、サンプルが平衡する。乾燥サンプルの質量と各湿度レベルでの平衡質量を記録し、相対湿度に対する重量変化のグラフを作成すると、サンプルの水分吸着等温線となる。
【０１２９】
図１８は、結晶形Ｉ及びＵＳ８８７７９３８Ｂ２で報告された結晶形の水分吸着等温線（２５℃条件下）を示す。結晶形Ｉは、ＵＳ８８７７９３８Ｂ２で報告された結晶形と比較して、２５℃で相対湿度が２０％ＲＨから６０％ＲＨまで変化する条件において、より少ない水分吸収を示す。
【０１３０】
実施例１４：結晶形ＩＩとＵＳ８８７７９３８Ｂ２の結晶形とのＤＶＳ比較
結晶形ＩＩのサンプルを、密封されたサンプル室内の微量天秤上に置き、続いて０％ＲＨまたは２０％ＲＨから６０％ＲＨまでの範囲において１０％ＲＨ刻みで増加する様々な相対湿度に暴露した。各湿度レベルで、ｄｍ／ｄｔが０．０２％未満になるとき、サンプルが平衡する。乾燥サンプルの質量と各湿度レベルでの平衡質量を記録し、相対湿度に対する質量変化のグラフを作成すると、サンプルの水分吸着等温線となる。
【０１３１】
図１９は、結晶形ＩＩ及びＵＳ８８７７９３８Ｂ２で報告された結晶形の水分吸着等温線（２５℃条件下）を示す。結晶形ＩＩは、ＵＳ８８７７９３８Ｂ２で報告された結晶形と比較して、２５℃で相対湿度が２０％ＲＨから６０％ＲＨまで変化する条件において、より少ない水分吸収を示す。
【０１３２】
実施例１５：結晶形ＩＩ及びＵＳ８８７７９３８Ｂ２の結晶形の流動性評価
ＵＳＰ＜１１７４＞に基づき、結晶形ＩＩ及びＵＳ８８７７９３８Ｂ２で報告された結晶形の原薬の流動性を圧縮性指数によって評価した。圧縮性指数は、粉末のバルク密度およびタップ密度を測定してから、以下の式で計算した。結果を表９に示す。
圧縮性指数（％）＝（タップ密度−バルク密度）／タップ密度×１００％
【０１３３】
【表９】
2020203936.tif 000011
【０１３４】
ＵＳ８８７７９３８Ｂ２の特許結晶形は圧縮性指数が２９％、流動性が不良であると評価され、結晶形ＩＩは圧縮性指数が２２％、流動性が良好であると評価されている。上記結果は、結晶形ＩＩがＵＳ８８７７９３８Ｂ２の特許結晶形より流動性に優れていることを示している。
【０１３５】
実施例１６：様々な温度及び湿度の条件下における原薬の結晶形の安定性
１．開いた容器内に置かれた結晶形ＩＩ
結晶形ＩＩの原薬を４０℃（±２℃）の様々な湿度条件下に置き、所定時間内に取り出して結晶形を評価した。結果は表１０に示すとおりである。
【０１３６】
【表１０】
2020203936.tif 000012
【０１３７】
結晶形ＩＩの原薬を相対湿度３２％（±５％）の様々な温度条件下に置き、所定時間内に取り出して結晶形を評価した。結果は表１１に示すとおりである。
【０１３８】
【表１１】
2020203936.tif 000013
【０１３９】
２．ポリエチレン（ＰＥ）パッケージ内に置かれた結晶形ＩＩ
結晶形ＩＩの原薬をＰＥで包装して、安定性、加速安定性（４０℃，ＲＨ７５％）を考察した結果、１ヵ月以内では結晶形が安定していることが分かった。
【０１４０】
３．ガラス瓶内に保管された結晶形ＩＩ
結晶形ＩＩの原薬を、密封されたガラス瓶内に保管し、室温条件で９ヵ月考察した結果、９ヵ月後以内では結晶形が安定していることが分かった。
【０１４１】
実施例１７．バルサルタン及びＡＨＵ−３７７を含む超分子複合体の結晶形Ｉの製剤
ＡＨＵ−３７７及びバルサルタン即時放出錠剤９７ｍｇ／１０３ｍｇの製剤処方は下表のとおりである。全製造工程における各成分はすべて重量、比率及び機能で示す。
【０１４２】
【表１２】
2020203936.tif 000014
【０１４３】
製剤の製造工程は以下のとおりである。
１）すべての内部成分を均一に混合し、必要に応じて、適切な開口寸法を有するメッシュフィルタを通過させる。
２）粉末混合物をフレークに圧縮した。
３）フレークを粒子に粉砕し、２０メッシュを通過させた。
４）工程３の粒子に外部成分の架橋ポビドンおよび滑石パウダーを加え、均一に混合する。
５）工程４の混合物に外部成分のステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合する。
６）工程５の最終混合物をコア錠剤に圧縮する。
【０１４４】
実施例１８．バルサルタン及びＡＨＵ−３７７を含む超分子複合体の結晶形ＩＩの製剤
ＡＨＵ−３７７及びバルサルタン即時放出錠剤９７ｍｇ／１０３ｍｇの製剤処方は下表のとおりである。全製造工程における各成分はすべて重量、比率及び機能で示す。
【０１４５】
【表１３】
2020203936.tif 000015
【０１４６】
製剤の製造工程は以下のとおりである。
１）すべての内部成分を均一に混合し、必要に応じて、適切な開口寸法を有するメッシュフィルタを通過させる。
２）粉末混合物をフレークに圧縮した。
３）フレークを粒子に粉砕し、２０メッシュを通過させた。
４）工程３の粒子に外部成分の架橋ポビドンおよび滑石パウダーを加え、均一に混合する
。
５）工程４の混合物に外部成分のステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合する。
６）工程５の最終混合物をコア錠剤に圧縮する。
【０１４７】
上述のように製造したコア錠剤は、ＨＤＰＥ瓶で包装し、安定性サンプルを保管して結晶形の安定性を考察した。長期安定性（２５℃±２℃、ＲＨ６０％±５％）の試験結果、結晶形が３ヵ月以内では安定していることを示しており、加速安定性（４０℃±２℃、ＲＨ７５±５％）の試験結果、１ヵ月以内では結晶形が安定していることを示している。
【０１４８】
上述の実施例及び好ましい実施例の説明は、特許請求の範囲によって規定される本発明を限定するものではなく、例示として解釈すべきである。また、特許請求の範囲に記載される本発明から逸脱することなく、上述した特徴の変形および組み合わせを利用することができる。
【図１】
2020203936.tif 000016
【図２】
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【図３】
2020203936.tif 000018
【図４】
2020203936.tif 000019
【図５】
2020203936.tif 000020
【図６】
2020203936.tif 000021
【図７】
2020203936.tif 000022
【図８】
2020203936.tif 000023
【図９】
2020203936.tif 000024
【図１０】
2020203936.tif 000025
【図１１】
2020203936.tif 000026
【図１２】
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【図１３】
2020203936.tif 000028
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2020203936.tif 000031
【図１７】
2020203936.tif 000032
【図１８】
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【図１９】
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