(57)【要約】【課題】クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミドを提供すること。【解決手段】本明細書における主題は、構造式Ｉ（式中、可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ａ、およびｂはそれらに応じて説明）のカルバゾール含有スルホンアミド誘導体およびその薬学的に許容され得る塩または水和物に関する。また、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害、例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、クッシング症候群、および緑内障を処置するための式Ｉの化合物を含む医薬組成物も提供する。2020203948.tif 000209 【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｒｙモジュレート化合物の投与によるＣｒｙ関連疾患または障害を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６４５，９１８
号および２０１３年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７７８，１７６号に
対する優先権ならびにこれらの利益を主張し、これらの内容は本明細書においてその全体
が参照として援用される。
【０００２】
引用による組み込み
本文中に挙げた出願および特許の各々、ならびに該出願および特許の各々に挙げられた
各文献または参考文献（各発行済み特許の出願経過中のものを含む；「出願書類に挙げら
れた文献」）、ならびにこれらの出願および特許のいずれかに対応する、および／または
これらからの優先権を主張する米国および外国の出願または特許の各々、ならびに該出願
書類に挙げられた文献の各々で挙げられた、もしくは参照された文献の各々は、引用によ
り本明細書に明示的に組み込まれる。より一般的には、文献または参考文献は本文中に、
特許請求の範囲の前の参考文献リスト、またはこの本文中のいずれかにおいて挙げており
；これらの文献または参考文献（「本明細書に挙げた参考文献」）、ならびに該本明細書
に挙げた参考文献の各々に挙げられた各文献または参考文献（製造業者の仕様書、使用説
明書など（あれば）を含む）の各々は、引用により本明細書に明示的に組み込まれる。引
用により本文中に組み込まれる文献は本発明の実施に使用され得る。
【０００３】
技術分野
本明細書に開示する主題は、とりわけ、カルバゾール含有スルホンアミド誘導体、この
化合物を含む医薬組成物、そのクリプトクロム媒介性の疾患または障害の処置における使
用方法、およびその作製方法に関する。また、本明細書に開示する化合物および組成物を
受ける被験体のクリプトクロム依存性疾患を診断する方法、検出する方法、またはその進
行をモニタリングする方法も提供する。
【背景技術】
【０００４】
背景
体内時計は、多くの生理学的プロセス、例えば、睡眠／目覚めの習性、体温、ホルモン
の分泌および代謝の日周リズムを制御する内在性の時間管理機構である（Ｔａｋａｈａｓ
ｈｉ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００８，９，７６４；Ｇｒｅｅｎ，
Ｃ．Ｂ．ら、Ｃｅｌｌ，２００８，１３４，７２８；Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．
Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，７６４）。概日リズムは、細胞
自律的様式で、時計遺伝子の転写調節ネットワークによって生じる。コアフィードバック
ループでは、転写因子ＣＬＯＣＫとＢＭＡＬ１がＰｅｒｉｏｄ（Ｐｅｒ１およびＰｅｒ２
）ならびにクリプトクロム（Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）遺伝子の発現を活性化させる。翻
訳および核局在後、ＰＥＲおよびＣＲＹタンパク質はＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１の機能を阻
害し、持続性の律動的な遺伝子発現をもたらす。多くの生理学的経路は体内時計の制御下
にある（Ｐａｎｄａ，Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ，２００２，１０９，３０７）（例えば、数多く
の肝内プロセスの直接調節（Ｒｅｙ，Ｇ．ら、ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２０１１，９，ｅ１
０００５９５；Ｂｕｇｇｅ，Ａ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１２，２６，６５７））
。
【０００５】
概日脱同調は、インスリン感受性の障害（Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．２００５，９９，２００８；Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｌａｎｃｅｔ，１
９９９，３５４，１４３５）、レプチンレベルの低下と関連しており、前糖尿病状態と同
等の高血糖症、高インスリン血症および食後グルコース応答をもたらす（Ｓｃｈｅｅｒ，
Ｆ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００９，１０６，４４
５３）。いくつかのゲノムワイド関連解析により、Ｃｒｙ２は哺乳動物のグルコースレベ
ルの調節に重要であり得るという知見が得られた（Ｄｕｐｕｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅ
ｎｅｔ．２０１０，４２，１０５；Ｌｉｕ，Ｃ．ら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１，６，
ｅ２１４６４；Ｂａｒｋｅｒ，Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，１８０５）
。
【０００６】
血中のグルコース濃度は、膵臓内分泌部のインスリン感受性とインスリン分泌能の変化
のため非常に律動的である（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ
．１９８８，３１８，１２３１）。ＣｌｏｃｋΔ１９変異型マウスは年齢依存性高血糖症
を発症し、また、この動物は食事誘導性肥満を起こし易く、不適切に低いインスリン濃度
を有し（Ｔｕｒｅｋ，Ｆ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０８，１０４３）、イ
ンスリンでの処置に応答して血糖の急降下を示し、これは、このような動物が向上したイ
ンスリン感受性を有し、それにより、そのβ細胞の欠陥が隠されることを示す（Ｍａｒｃ
ｈｅｖａ，Ｂ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６６，６２７）。マウスにおけるＢｍａ
ｌ１の肝臓特異的欠失により耐糖能の障害およびインスリン感受性の増大がもたらされる
（Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００８
，１０５，１５１７２）。２型糖尿病を有する個体は、一等親血縁者がまだ該疾患に罹患
していなくても、耐糖能の律動性の改変を示す（Ｂｏｄｅｎ，Ｇ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ
，１９９９，４８，２１８２）。また、Ｐｅｒ２、Ｐｅｒ３、およびＣｒｙ２発現は、２
型糖尿病を有するヒトでは該疾患のないヒトと対比して有意に低い（Ｓｔａｍｅｎｋｏｖ
ｉｃｈ，Ｊ．Ａ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，６１，９７８）。糖新生遺伝子
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（Ｐｃｋ１）およびグルコース６−ホスフ
ァターゼ（Ｇ６ｐｃ）は、ＣＲＹおよびＢｍａｌ１遺伝子調節因子ＲＥＶ−ＥＲＢによっ
て制御される（Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１０，１６，１１５２；
Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８０，５５２；Ｙｉｎ，Ｌ．ら、
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１７８６）。糖新生は多重のシグナル伝達機構によ
って厳重に制御されており、さらに、マウスでの研究により、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の
モジュレーションにより、糖新生が乱され、血糖レベルが調節され得ることが明らかにな
っている（Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１０，１６，１１５２）。
【０００７】
単独療法または併用療法の状況において、確立されている新しい経口抗糖尿病剤は有効
性が一様でなく、限定的である。経口抗糖尿病治療薬は、血糖コントロールが不充分もし
くは限定的、または許容され得ない副作用（浮腫、体重増加、または低血糖症などのさら
により重篤な合併症など）のため患者のコンプライアンスが不充分という欠点を有する。
メトホルミン（置換型のビグアニド）は下痢および胃腸の不快感を引き起こし得る。最後
に、浮腫、体重増加ならびに一部の場合では肝毒性および心臓毒性は、一部のチアゾリジ
ン−２，４−ジオン抗糖尿病剤（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）の投与
と関連している。上記の薬剤の２種類以上を用いた併用療法が一般的であるが、一般的に
、血糖コントロールの漸進的改善がもたらされるにすぎない。
【０００８】
また、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）とも相互作用し
、グルココルチコイドに対する転写応答を包括的に改変させる（Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら
、Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８０，５５２）。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２の減損
により耐糖能障害および構成的に高レベルの循環コルチコステロンがもたらされ、肝臓に
おけるグルココルチコイドトランス活性化の増大と呼応する視床下部−下垂体−副腎系の
抑制の低減が示唆される。ゲノム的には、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、Ｐｃｋ１プロモー
ター内のグルココルチコイド応答エレメントとホルモン依存的様式で関連しており、Ｐｃ
ｋ１遺伝子のデキサメタゾン誘導性転写は、クリプトクロム欠損肝臓において著しく増大
した。これは、炎症を抑制するために使用されるグルココルチコイドの望ましくない代謝
系の副作用（例えば、高血糖症、インスリン抵抗性および副腎機能の抑制）が、Ｃｒｙ１
および／またはＣｒｙ２を安定化させ得る薬剤と併用することにより緩和され得ることを
示唆する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００８，９，７６４
【非特許文献２】Ｇｒｅｅｎ，Ｃ．Ｂ．ら、Ｃｅｌｌ，２００８，１３４，７２８
【非特許文献３】Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１０，１１，７６４
【非特許文献４】Ｐａｎｄａ，Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ，２００２，１０９，３０７
【非特許文献５】Ｒｅｙ，Ｇ．ら、ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．２０１１，９，ｅ１０００５９５
【非特許文献６】Ｂｕｇｇｅ，Ａ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１２，２６，６５７
【非特許文献７】Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，９９，２００８
【非特許文献８】Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｋ．ら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５４，１４３５
【非特許文献９】Ｓｃｈｅｅｒ，Ｆ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００９，１０６，４４５３
【非特許文献１０】Ｄｕｐｕｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１０，４２，１０５
【非特許文献１１】Ｌｉｕ，Ｃ．ら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１，６，ｅ２１４６４
【非特許文献１２】Ｂａｒｋｅｒ，Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，１８０５
【非特許文献１３】Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１８，１２３１
【非特許文献１４】Ｔｕｒｅｋ，Ｆ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０８，１０４３
【非特許文献１５】Ｍａｒｃｈｅｖａ，Ｂ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６６，６２７
【非特許文献１６】Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００８，１０５，１５１７２
【非特許文献１７】Ｂｏｄｅｎ，Ｇ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９９，４８，２１８２
【非特許文献１８】Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ａ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，６１，９７８
【非特許文献１９】Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１０，１６，１１５２
【非特許文献２０】Ｌａｍｉａ，Ｋ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８０，５５２
【非特許文献２１】Ｙｉｎ，Ｌ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１７８６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
本明細書における主題は、クリプトクロム（Ｃｒｙ）モジュレート化合物、Ｃｒｙモジ
ュレート化合物を含む医薬組成物、ならびにＣｒｙモジュレート化合物の投与によるＣｒ
ｙ関連疾患または障害（例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、クッシング
症候群および緑内障など）を処置する方法に関する。
【００１１】
一態様において、本明細書に開示する主題は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2020203948.tif 000002
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨがＣのとき、独立して
、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｏ−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
Ｒ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（
３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８
Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（
ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択さ
れ；
Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（
Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＮ
Ｒ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員の
シクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６
〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員の
ヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−
（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ
Ｓ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
このとき、各Ｒ３基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互い
に連結されており；
このとき、各Ｒ５基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互い
に連結されており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員
のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ
（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員
のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）
ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（
ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連
結されており；
Ｒ７は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６
）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ
８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８
ＯＲ９、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘ
テロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ
Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（
ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ
８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６とＲ７は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結さ
れており；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ１
１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｇ（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリール、および−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｇ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択さ
れ；
前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ
１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員
のシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの
任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｒ１５、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ
）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１５、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ
１５、−ＮＲ１１ＯＲ１２、−ＮＲ１１ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｃＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（
Ｏ）ｃＮＲ１１Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１５、−
Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１５、−ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）ｃ、−ＮＲ１５−Ｓ
（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１
２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシク
リル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシ
クリル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−
（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（Ｃ
Ｒ１１Ｒ１２）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−
（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個のＲ１４置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ１４の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、
各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、（ＣＨ２）ｅＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ
）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１５から独立して選択され
る１〜３個のＲ１６置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およ
びＲ１５の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ
１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２
）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ
（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＲ１１Ｒ１２
）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで任意選択的に置
換されており；
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ
１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘ
テロシクリルであり；
ａおよびｂは各々、独立して、１、２、３または４であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０、１または２であり；
ｅ、ｆおよびｇは各々、独立して、０、１、２、３、４または５である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関する。
【００１３】
一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１お
よびＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（
ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）
アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ
（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６
〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０
）員のヘテロシクリルであり；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ
９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）
員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）
アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテ
ロシクリルであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ
１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。
【００１４】
他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およ
びＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６およびＲ７が４〜１２員の単環式または二環
式の環として互いに連結されており；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ
１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりであ
る。
【００１５】
他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およ
びＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルであり；Ｒ３と一方のＲ５がＨであり；一方のＲ５とＲ６が４〜１２員の単環式ま
たは二環式の環として互いに連結されており；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２
Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１
０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）
ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）
ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜
１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１
４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである
。
【００１６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）配置または（Ｒ）配置を有
する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであ
り；Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−
ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキ
ニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６
〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８
Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８
Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９
）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ
（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（
ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）
アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ
（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６
〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０
）員のヘテロシクリルであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、
Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである。
【００１７】
本明細書に開示する主題の他の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）配
置または（Ｒ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ
およびＨの各々がＣであり；Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択さ
れ；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６および
Ｒ７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ８、Ｒ９、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およ
びｆは本明細書に規定したとおりである。
【００１８】
本明細書に記載の主題の他の実施形態は：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−
１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フル
オロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１
−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾ
リジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，
６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
からなる群より選択される化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物で
ある。
【００１９】
別の態様において、本明細書に記載の化合物はＣｒｙ１またはＣｒｙ２をモジュレート
するものである。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２のモジュレーションとしては、以下：Ｃｒｙ１
またはＣｒｙ２への結合；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の修飾の阻害；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ
２の局在の改変；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の安定化の増大または低減；Ｃｒｙ１またはＣ
ｒｙ２と標的との間の結合の増大または低減；Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の活性の増大また
は低減；およびＣｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の活性の増大または低減のうちのいずれか
１つが挙げられる。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２の標的としては、限定されないが、
Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ま
たはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列が挙げられる。
【００２０】
別の態様において、本明細書に記載の主題により、請求項１に記載の化合物またはその
薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体、佐剤または
希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物に、さらに１種類
以上のさらなる治療用薬剤を含める。
【００２１】
他の態様において、被験体に治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与すること
を含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害を処置する方法を提供する。さらなる態
様において、本発明は、被験体に治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与するこ
とを含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の症状を緩和する方法を提供する。該
疾患または障害は、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満
、緑内障、クッシング症候群、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱
用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択され得る。一部の
実施形態では、該方法は、さらに、被験体に１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与する
ことを含むものであり得る。
【００２２】
別の態様において、第１の期間に被験体由来の第１の試料における１種類以上のクリプ
トクロムの作用量を測定すること；第２の期間に該被験体由来の第２の試料における１種
類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること；および第１の試料において検出された
該１種類以上のクリプトクロムの量を、第２の試料において検出された該１種類以上のク
リプトクロムの量または参照値と比較することを含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患また
は障害の進行または予後をモニタリングする方法を提供する。一部の実施形態では、モニ
タリングが、被験体におけるＣｒｙ媒介性の疾患または障害の発症リスクの変化を評価す
ることを含む。
【００２３】
被験体には、以前にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがある被験体
、以前にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがない被験体、または以前
にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断されたことがない被験体が含まれ得る。試料は
、全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質液、骨髄
、脳脊髄液（ＣＳＦ）、精液、唾液、粘膜、痰、汗、または尿であり得る。
【００２４】
一部の実施形態では、第１の試料を被験体から、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置
が行なわれる前に採取し、第２の試料を被験体から、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処
置が行なわれた後に採取する。他の実施形態では、被験体を本明細書に開示する式Ｉの化
合物を含む医薬組成物で処置する。一部の特定の実施形態では、モニタリングが、さらに
、被験体に対する処置を選択すること、および／またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害
の処置の有効性をモニタリングすることを含み、該Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置
が、外科的介入、本明細書において規定した医薬組成物の単独もしくは１種類以上のさら
なる治療用薬剤との併用での投与、本明細書において提供する医薬組成物もしくは１種類
以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与の後もしくは前での外科的介入、またはさら
なる措置を講じないことを含む。
【００２５】
他の実施形態では、参照値が、指標値、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の１種類以上の
リスク予測アルゴリズムに由来する値、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を有しない被験
体に由来する値、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体に由来する
値を含む。一部の実施形態では、該測定が、１種類以上のクリプトクロムの有無を検出し
、該１種類以上のクリプトクロムの量を定量し、該１種類以上のクリプトクロムの型を認
定し、該１種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能を評価することを含む。標的
はＰｅｒ１、Ｐｅｒ２、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列であり得る。本
明細書に開示しているように、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害は、糖尿病、肥満、メタボ
リックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障、精神
病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、お
よびミオパシーからなる群より選択され得る。
【００２６】
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が関する技
術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のも
のと同様または同等の方法および材料が本発明の実施に使用され得るが、好適な方法およ
び材料を以下に記載する。本明細書で言及した刊行物、特許出願、特許および他の参考文
献はすべて、引用によりその全体が明示的に組み込まれる。矛盾する場合は、本出願書類
（例えば、定義）に支配される。また、本明細書に記載の材料、方法および実施例は例示
にすぎず、限定を意図しない。
【００２７】
本発明の他の特長および利点は、以下の詳細説明および特許請求の範囲から明らかとな
ろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ
【化１４０】
2020203948.tif 000003
（式中
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨがＣのとき、独立して
、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｏ−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
Ｒ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（
３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８
Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（
ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択さ
れ；
Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（
Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＮ
Ｒ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員の
シクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６
〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員の
ヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−
（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ
Ｓ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
このとき、各Ｒ３基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互い
に連結されており；
このとき、各Ｒ５基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互い
に連結されており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員
のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ
（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員
のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）
ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（
ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連
結されており；
Ｒ７は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６
）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ
８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８
ＯＲ９、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘ
テロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ
Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（
ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ
８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６とＲ７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結されていてもよく
；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ１
１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｇ（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリール、および−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｇ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択さ
れ；
前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ
１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員
のシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの
任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ
）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１５、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ
１５、−ＮＲ１１ＯＲ１２、−ＮＲ１１ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｃＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（
Ｏ）ｃＮＲ１１Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１５、−
Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１５、−ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）ｃ、−ＮＲ１５−Ｓ
（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１
２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシク
リル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシ
クリル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−
（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（Ｃ
Ｒ１１Ｒ１２）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−
（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個のＲ１４置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ１４の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、
各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、（ＣＨ２）ｅＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ
）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１５から独立して選択され
る１〜３個のＲ１６置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およ
びＲ１５の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ
１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２
）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ
（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＲ１１Ｒ１２
）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで任意選択的に置
換されており；
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ
１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘ
テロシクリルであり；
ａおよびｂは各々、独立して、１、２、３または４であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０、１または２であり；
ｅ、ｆおよびｇは各々、独立して、０、１、２、３、４または５である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目２）
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およびＲ２の各々が独立し
て、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３と
Ｒ５がＨであり；Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１
０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ
９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６
〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシ
クリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、お
よび−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで
あり；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシ
クロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４
〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）
アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−
（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである、項目
１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およびＲ２の各々が独立し
て、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３と
Ｒ５がＨであり；Ｒ６とＲ７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結さ
れている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およびＲ２の各々が独立し
て、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３と
一方のＲ５がＨであり；一方のＲ５とＲ６が４〜１２員の単環式または二環式の環として
互いに連結されており；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（
３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘ
テロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシク
リルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、Ｃ−３において（Ｓ）配置を有する単一のエナンチオマーである化合物で
あり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およびＲ２の各々が
独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（
３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘ
テロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシク
リルであり；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（
Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）
員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）
ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ
１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および
−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルである
、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、Ｃ−３において（Ｓ）配置を有する単一のエナンチオマーである化合物で
あり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およびＲ２の各々が
独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６とＲ７が４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに
連結されている、項目１に記載の化合物。
（項目７）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−
１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フル
オロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１
−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾ
リジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，
６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
からなる群より選択される化合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１
，２−チアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学
的に許容され得る塩。
（項目９）
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプ
ロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；また
はその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１０）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に
許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１１）
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フルオ
ロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその
薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１２）
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプ
ロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化
合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１３）
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−
メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミドである、項目７に記載の化合物；またはそ
の薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１４）
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学的に許容され
得る塩もしくは水和物。
（項目１５）
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物
；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１６）
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプ
ロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；ま
たはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１７）
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，６
−チアジアジナン−１，１−ジオキシドである、項目７に記載の化合物；またはその薬学
的に許容され得る塩もしくは水和物。
（項目１８）
前記化合物が、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２をモジュレートする、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記モジュレーションが、以下：
（ｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２への結合；
（ｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の修飾の阻害；
（ｉｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の局在の改変；
（ｉｖ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の安定化の増大または低減；
（ｖ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合の増大または低減；
（ｖｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の活性の増大または低減；および
（ｖｉｉ）Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の活性の増大または低減
のうちのいずれか１つを含む、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記標的がＰｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＣＬＯＣＫ、ＢＭ
ＡＬ１、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列である、項目１９に記載の化合
物。
（項目２１）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的
に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物。
（項目２２）
さらに１種類以上のさらなる治療用薬剤を含む、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
被験体に治療有効量の項目２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のＣ
ｒｙ媒介性の疾患または障害を処置する方法。
（項目２４）
被験体に治療有効量の項目２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のＣ
ｒｙ媒介性の疾患または障害の症状を緩和する方法。
（項目２５）
前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インス
リン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障．精神病性鬱、アルツハイマー病、
神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーである、項目
２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
さらに、前記被験体に１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、項目２３
または２４に記載の方法。
（項目２７）
第１の期間に被験体由来の第１の試料における１種類以上のクリプトクロムの作用量を
測定すること；
第２の期間に該被験体由来の第２の試料における１種類以上のクリプトクロムの影響量
を測定すること；および
該第１の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量を、該第２の試料
において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量または参照値と比較すること
を含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の進行または予後をモニタリングする方
法。
（項目２８）
前記モニタリングが、前記被験体における前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の発症リス
クの変化を評価することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記被験体は、以前に前記Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがある被
験体、以前に該Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがない被験体、また
は以前に該Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断されたことがない被験体を含む、項目
２７に記載の方法。
（項目３０）
前記試料が全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質
液、骨髄、脳脊髄液（ＣＳＦ）、精液、唾液、粘膜、痰、汗または尿である、項目２７に
記載の方法。
（項目３１）
前記第１の試料を前記被験体から、前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置が行なわれ
る前に採取する、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記第２の試料を前記被験体から、前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置が行なわれ
た後に採取する、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記被験体を項目２１に記載の医薬組成物で処置する、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記モニタリングが、さらに、前記被験体に対する処置を選択すること、および／または
前記Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の処置の有効性をモニタリングすることを含む、項
目２７に記載の方法。
（項目３５）
前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の前記処置が、外科的介入、項目２１に記載の医薬組
成物の単独もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与、項目２１に記載
の医薬組成物の単独もしくは１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与の後もし
くは前での外科的介入を含むか、またはさらなる措置を講じない、項目３４に記載の方法
。
（項目３６）
前記参照値が、指標値、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の１種類以上のリスク予測アルゴ
リズムに由来する値、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を有しない被験体に由来する値、
またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体に由来する値を含む、項目２
７に記載の方法。
（項目３７）
前記測定が、前記１種類以上のクリプトクロムの有無を検出すること、該１種類以上のク
リプトクロムの量を定量すること、該１種類以上のクリプトクロムの型を認定すること、
および該１種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能を評価することを含む、項目
２７に記載の方法。
（項目３８）
前記標的がＰｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）またはＣＬＯＣＫ−
ＢＭＡＬ１プロモーター配列である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、イン
スリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障．精神病性鬱、アルツハイマー病
、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群
より選択される、項目２７に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細説明
本明細書全体を通して記載する特長、構造または特徴は、任意の適当な様式で１つ以上
の実施形態に併合され得る。例えば、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施形態」、
「一部の実施形態」または他の類似の文言の使用は、本明細書全体を通して、一実施形態
に関して記載した具体的な特長、構造または特徴が本明細書に記載の少なくとも１つの実
施形態に含まれ得ることをいう。したがって、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施
形態」、「一部の実施形態では」、「他の実施形態では」または他の類似の文言の出現は
、本明細書全体を通して、必ずしもすべてが同じ実施形態の群に言及しているのではなく
、記載の特長、構造または特徴が任意の適当な様式で１つ以上の実施形態に併合され得る
。
【００２９】
本開示の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書において
定義する用語は、本明細書に記載の主題に関連する分野の当業者に一般的に理解されてい
るものと同じ意味を有する。「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの用語は、単数形の
存在体のみを示しているのではなく、具体例が例示に使用したものであり得る一般類型を
包含していることを意図している。本明細書における専門用語は、本明細書に記載の主題
の具体的な実施形態を説明するために使用しており、特許請求の範囲に概略が示されてい
る場合を除き、その使用によって本主題の範囲は制限されない。
【００３０】
本明細書で用いる場合、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄ
ｉｎｇ（〜を含む）」、または「ｈａｖｉｎｇ（〜を有する）」は、オープンで非限定的
な意味で用いている。
【００３１】
用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードを意味する。
【００３２】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、線状または分枝状
の部分を有する一価の飽和炭化水素原子団を包含している。
【００３３】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、特に指定のない限り、１つ以上の炭素
−炭素二重結合を含む２〜６個の炭素の直鎖または分枝鎖の一価の基を表し、エテニル、
１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブ
テニルなどが例示される。
【００３４】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、炭素−炭素三重結合を含む２〜６個の
炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価の基を表し、エチニル、１−プロピニルなどが例示さ
れる。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、Ｏ−アルキル基
（該アルキルは上記に定義したとおりである）を包含している。
【００３６】
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味する。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、非芳香族で
飽和または部分飽和の単環式または縮合、スピロもしくは非縮合型の二環式もしくは三環
式の炭化水素をいい、本明細書では合計３〜１０個の炭素原子を含むものをいう。シクロ
アルキルの実例は、限定されないが、以下のもの：
【００３８】
【化２】
2020203948.tif 000004
から誘導されるものである。
【００３９】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、芳香族炭化水素か
ら１個の水素を除去することによって誘導される有機原子団（フェニルまたはナフチルな
ど）を包含している。
【００４０】
用語「（４〜１２）員のヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない
限り、各々がＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族および非
芳香族の複素環基を包含しており、該複素環基の各々は４〜１２個の原子をその環系内に
有するが、前記基の環は隣接している２個のＯまたはＳ原子を含むものでないものとする
。非芳香族の複素環基には、その環系内に３個しか原子を有しない基が包含されるが、芳
香族の複素環基は、その環系内に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複
素環基としてはベンゾ縮合環系が挙げられる。３員の複素環基の一例はアジリジンであり
、４員環の複素環基の一例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員の複素環
基の一例はチアゾリルであり、７員環の一例はアゼピニルであり、１０員の複素環基の一
例はキノリニルである。非芳香族の複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニ
ル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニ
ル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニ
ル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキ
セパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６
−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピ
ラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチ
アニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラ
ゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジ
ニルである。芳香族の複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、
インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル（ｔｒａｉｚｉｎｙｌ）、
イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザ
ニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル
、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、およびフロピリジニルである。前述
の基（上記に挙げたものから誘導）は、可能な場合はＣ結合型であってもＮ結合型であっ
てもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）また
はピロール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基
は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）で
あり得る。４〜１２員の複素環式部は、環内の任意の炭素、イオウまたは窒素原子（１個
または複数）が１つの環あたり１つまたは２つのオキソによって任意選択的に置換されて
いてもよい。２個の環内原子がオキソ部分で置換されている複素環基の一例は１，１−ジ
オキソ−チオモルホリニルである。４〜１２員の複素環式部の他の実例は、限定されない
が、以下のもの：
【００４１】
【化３】
2020203948.tif 000005
から誘導されるものである。
【００４２】
用語「４〜１２員の単環式または二環式の環」は、本明細書で用いる場合、特に記載の
ない限り、シクロアルキル、アリールおよび（４〜１２）員のヘテロシクリル基を表し、
該シクロアルキル、アリールおよび（４〜１２）員のヘテロシクリルは上記に定義したと
おりである。
【００４３】
用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、指定された原子上の任意の１個以
上の水素原子が記載の基の選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定された原
子の通常の原子価は超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるもの
とする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換
えられる。ケト置換基が芳香族部分上に存在することはない。環内二重結合は、本明細書
で用いる場合、隣接している２個の環内原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、
Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。かかる基の非限定的な例としては、限定されないが、Ｈ、
ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（（ＣＨ３）ＳＯ２）、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＣＨ３、ＣＯ（Ｎ（ＣＨ３））、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
ラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、アルコキシ（すなわち、メトキシ、エトキシなど）、アルキルカルボ
ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシ
カルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル
、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ア
リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ
エチル、ハロゲン（すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード）、シアノ、チオ、ア
ミド、エーテル、エステル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、飽和または不飽和の脂
肪酸、アジド、ホスホンアミド、スルホンアミド、ラクタム、ホスフェート、ホスホナト
、ホスフィナト、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ
、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（例えば、アルキル
カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド）、アミジ
ノ、イミノ、グアニジノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキ
シレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホ
ンアミド、ニトロ、シアノ、アジドなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書に開示する主題により、１種類以上のクリプトクロム分子をモジュレートする
カルバゾール含有スルホンアミド化合物を提供する。このような化合物は、式Ｉ：
【００４５】
【化４】
2020203948.tif 000006
（式中
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨがＣのとき、独立して
、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｏ−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
Ｒ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（
３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８
Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（
ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択さ
れ；
Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（
Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｃＮ
Ｒ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員の
シクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６
〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員の
ヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−
（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ
Ｓ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ３基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結され
ており；
各Ｒ５基は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結され
ており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員
のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ
（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（Ｃ
Ｒ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員
のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
リール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）
ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（
ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連
結されており；
Ｒ７は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６
）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ
８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８
ＯＲ９、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘ
テロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ
Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（
ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ
８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６とＲ７は、任意選択で、４〜１２員の単環式または二環式の環として互いに連結さ
れており；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ１
１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｇ（Ｃ６〜Ｃ１０
）アリール、および−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｇ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択さ
れ；
前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ
１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員
のシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの
任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ
Ｈ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ
）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１５、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ
１５、−ＮＲ１１ＯＲ１２、−ＮＲ１１ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｃＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（
Ｏ）ｃＮＲ１１Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｄ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｄＲ１５、−
Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１５、−ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）ｃ、−ＮＲ１５−Ｓ
（Ｏ）ｃ、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１
２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシク
リル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシ
クリル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−
（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（Ｃ
Ｒ１１Ｒ１２）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−
（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル
から独立して選択される１〜３個のＲ１４置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ１４の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ６〜
Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、
各々がハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、（ＣＨ２）ｅＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１、−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１５、−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ
）−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｒ１５から独立して選択され
る１〜３個のＲ１６置換基で任意選択的に置換されており；
前述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およ
びＲ１５の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ
１１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１１Ｒ１２
）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
ル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｆ
（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＲ１１Ｒ１２
）ｆ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルで任意選択的に置
換されており；
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１５は、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１１Ｒ
１２）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｅ（４〜１０）員のヘ
テロシクリルであり；
ａおよびｂは各々、独立して、１、２、３または４であり；
ｃは１または２であり；
ｄは０、１または２であり；
ｅ、ｆおよびｇは各々、独立して、０、１、２、３、４または５である）
に示す一般構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
【００４６】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々が
Ｃであり；Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまた
は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ
２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）
アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（
ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（
ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ
８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ
９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ
２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル
、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ
１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９
）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ
（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４
〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ
１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりであ
る。
【００４７】
一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１お
よびＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６およびＲ７が４〜１２員の単環式または二
環式の環として互いに連結されており；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりで
ある。
【００４８】
他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およ
びＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルであり；Ｒ３と一方のＲ５がＨであり；一方のＲ５とＲ６が４〜１２員の単環式ま
たは二環式の環として互いに連結されており；Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２
Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１
０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）
ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）
ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（
Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜
１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１
４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定したとおりである
。
【００４９】
本明細書に開示する主題の一部の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）
配置または（Ｒ）配置を有する単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、
ＧおよびＨの各々がＣであり；Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択
され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６が、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニ
ル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、
−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘ
テロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（
ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）
ｆＳ（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ
（Ｏ）ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ７が、−ＣＦ３、
−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２
〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８
Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリ
ル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９
）ｅＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｆ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）
ｄ（ＣＲ８Ｒ９）ｅ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｆＳ（Ｏ）ｄ（
ＣＲ８Ｒ９）ｅ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に
規定したとおりである。
【００５０】
他の実施形態では、式Ｉの化合物がＣ−３において（Ｓ）配置または（Ｒ）配置を有す
る単一のエナンチオマーであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨの各々がＣであり
；Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、Ｈまたはハロから選択され；Ｒ４がＨまたは（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３とＲ５がＨであり；Ｒ６およびＲ７が４〜１２員の単環式
または二環式の環として互いに連結されており；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは本明細書に規定した
とおりである。
【００５１】
一部の特定の実施形態では、該化合物が：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−
１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−５−フル
オロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１
−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）イソチアゾ
リジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（３−（２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド；
２−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，２，
６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
からなる群より選択されるもの；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物であ
り得る。
【００５２】
用語「薬学的に許容され得る」は、本明細書で用いる場合、担体または希釈剤などの物
質が本明細書に記載の化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的無毒性であ
ることをいう、すなわち、該物質が個体に、望ましくない生物学的効果を引き起こすこと
なく、または内包された組成物中の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく
投与され得る。
【００５３】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書で用いる場合、明記した化合物の遊離の
酸および塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的に、または他の様式で望ましく
ないものでない塩をいう。式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩としては、その酸付加
塩および塩基の塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸により形成
されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アラビノガラクタンスルホン酸
塩（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カ
ンシル酸塩、コール酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ
）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクツロン酸塩、グルセプ
ト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒ
ベンズ酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ
化物、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、イセチ
オン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデ
ル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナパジシル酸塩、ナフタル酸塩、２−ナ
プシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸
塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩
、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩
、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびトリプトファナート塩が挙げられる。
【００５４】
好適な塩基の塩は、無毒性の塩を形成する塩基により形成されるものである。例として
は、アデニン、アルミニウム、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール、アルギニ
ン、ベネタミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、シトシン、ジエチルアミン、ジオー
ルアミン、エポラミン、エルブミン、エチレンジアミン、グルコサミン、グリシン、グア
ニジン、グアニン、ヒドラバミン、リシン、マグネシウム、メグルミン、モルホリン、ニ
コチンアミド、オラミン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ピペラジン、カリウム、プロ
カイン、プロリン、ピリドキシン、セリン、銀、ナトリウム、トロラミン、トロメタミン
、チロシン、バリンおよび亜鉛の塩が挙げられる。好適な塩に関する概説については、Ｓ
ｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”
（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい
。
【００５５】
式Ｉの化合物お薬学的に許容され得る塩は、式Ｉの化合物と適宜、所望の酸または塩基
の溶液を一体に混合することにより容易に調製され得る。該塩は、溶液から析出させて濾
過により収集してもよく、溶媒のエバポレーションによって回収してもよい。塩のイオン
化の度合いは、完全にイオン化状態からほぼ非イオン化状態まで種々であり得る。
【００５６】
また、式Ｉの化合物は、多形体として知られる種々の結晶性形態として存在する場合が
あり得る。多形体には、元素の組成は同じで結晶充填配列が異なる化合物が包含される。
多形体は、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、
光学的および電気的特性、安定性、溶媒和物ならびに溶解度を有するものであり得る。種
々の要素、例えば、再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度によって単一の結晶形が優位
になり得る。
【００５７】
「溶媒和物」は、明記した化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物形態であって、かか
る化合物の生物学的有効性を保持しているものを意味することを意図する。溶媒和物の例
としては、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチル
スルホキシド、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンとの組合せが挙げられる。用語
「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物をいう。用語「アルコーラート」は、溶媒がアル
コールである溶媒和物をいう。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との結合によっ
て形成され、このとき、該水は、Ｈ２Ｏとしてのその分子状態を保持している。水和物の
非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物には、本明細書において規定した式Ｉの化合物、その多形体、プロドラ
ッグおよび異性体（例えば、光学、幾何および互変異性体）ならびに同位体標識された式
Ｉの化合物が包含される。
【００５９】
本発明の化合物をプロドラッグとして投与してもよい。したがって、それ自体は薬理学
的活性をほとんど、または全くもたないものであり得る式Ｉの化合物の一部の特定の誘導
体は、体内または身体上に投与されると、例えば加水分解による切断によって、所望の活
性を有する式Ｉの化合物に変換され得る。かかる誘導体は「プロドラッグ」と称される。
プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒ
ｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉ
ｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒ
ｅｓｓ，１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において知得され得る。プロドラッグは、例えば、式
Ｉの化合物に存在する適切な官能部を、当業者に「プロ部分」として（ｉｓ）知られてい
る、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載のような特定の部分で置き換えることにより作製さ
れ得る。
【００６０】
かかるプロドラッグの一例としては、式Ｉの化合物がカルボン酸官能部（−ＣＯ２Ｈ）
、そのエステルを含むものである場合（例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルでの置き
換え）；式Ｉの化合物がアルコール官能部（−ＯＨ）、そのエーテルを含むものである場
合（例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイルオキシメチルでの置き換え）；および式
Ｉの化合物が第２級アミノ官能部（−ＮＨＲ（式中、ＲはＨでない））、そのアミドを含
むものである場合（例えば、１個の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルでの置き換え）
が挙げられる。前述の例による置き換え基のさらなる例および他のプロドラッグ型の例は
当業者に知られている。
【００６１】
式Ｉの化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むものである。式Ｉの化合物に対応するエ
ナンチオマーおよび／またはジアステレオマーはすべて、類似の方法によって調製され得
ることは理解される。式Ｉの化合物の光学異性体および立体異性体ならびにその混合物は
すべて、本発明の範囲に含まれるとみなす。式Ｉの化合物に関して、本発明は、ラセミ化
合物、１種類以上のエナンチオマー形態、１種類以上のジアステレオマー形態、またはそ
の混合物の使用を包含する。また、式Ｉの化合物は互変異性体として存在するものであっ
てもよい。本発明は、かかる互変異性体すべておよびその混合物の使用に関する。
【００６２】
本発明の化合物中に含まれている特定の官能基を、生物学的等価性の基、すなわち、親
の基と同様の空間的または電子的要件を有するが、異なるかまたは改善された物理化学的
特性または他の特性を示す基で置換してもよい。好適な例は当業者によく知られており、
限定されないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．１９９６，９６，３１４７−３１
７６およびそれに挙げられた参考文献に記載された部分が挙げられる。
【００６３】
特許請求の範囲に記載の式Ｉの化合物の範囲には、対イオンが光学活性である薬学的に
許容され得る酸付加または塩基の塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラ
セミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。シス／トランス
異性体は、当業者によく知られた慣用的な手法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別
結晶によって分離され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的な手法と
しては、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（もしくは塩あるいは誘導体のラセ
ミ化合物）の分割が挙げられる。
【００６４】
あるいはまた、ラセミ化合物（またはラセミ体前駆物質）を、適当な光学活性化合物（
例えば、アルコール）、または式Ｉの化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含むもので
ある場合は、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させて
もよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結
晶によって分離され得、ジアステレオマーは、当業者によく知られた手段によって対応す
る純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに変換され得る。本発明のキラ
ル化合物（およびそのキラル前駆体）を、不斉樹脂でのクロマトグラフィー（典型的には
ＨＰＬＣ）を使用し、０〜５０％のイソプロパノール（典型的には２〜２０％）と０〜５
％のアルキルアミン（典型的には０．１％のジエチルアミン）を含む炭化水素（典型的に
はヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いて、エナンチオマー富化および／また
はジアステレオマー富化形態で得てもよい。溶出液の濃縮により、富化混合物が得られる
。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物は、当業者に知られた慣用的
な手法によって分離され得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙ
ｏｒｋ，１９９４）を参照のこと。
【００６５】
式Ｉの化合物を同位体標識してもよく、この場合、１個以上の原子が、同じ原子番号を
有するが原子量または質量数は自然界に通常見られる原子量または質量数と異なる原子で
置き換えられる。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体
、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば
、３６Ｃｌ、フッ素、例えば、１８Ｆ、ヨウ素、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素
、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例
えば、３２Ｐ、ならびにイオウ、例えば、３５Ｓが挙げられる。一部の特定の式Ｉの同位
体標識化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の
組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４
、すなわち１４Ｃは、組込みの容易さおよび容易な検出手段に鑑みると、この目的に特に
有用である。重量同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）での置換により、代謝安定性
が大きくなることによる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要
投薬量の低減）がもたらされ得、したがって、一部の状況において好ましいことであり得
る。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質
受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。式Ｉの
同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または先に使
用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた本記載の実施例および調製に
記載のものと類似の方法によって調製され得る。
【００６６】
本発明の化合物はＣｒｙ１および／またはＣｒｙ２をモジュレートするものである。本
明細書で用いる場合、「モジュレートすること」は、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の機能、活
性または内在性の特徴を増大、低減または改変することをいう。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２
のモジュレーションとしては、以下：Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２への結合；Ｃｒｙ１もし
くはＣｒｙ２の修飾の阻害；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２の局在の改変；Ｃｒｙ１もしくは
Ｃｒｙ２の安定化の増大もしくは低減；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２と標的との間の結合の
増大もしくは低減；Ｃｒｙ１もしくはＣｒｙ２の活性の増大もしくは低減；およびＣｒｙ
１もしくはＣｒｙ２の標的の活性の増大もしくは低減のうちのいずれか１つ、またはその
任意の組合せが挙げられる。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２の標的としては、限定され
ないが、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡ
Ｌ１、またはＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター配列が挙げられる。
【００６７】
Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２のモジュレーションには、直接相互作用または間接的相互作用
のいずれかによるＣｒｙ１および／またはＣｒｙ２に対する本発明の化合物の結合が包含
される。一部の態様では、本発明の化合物は、Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２を含む複
合体に結合し得る。小分子とタンパク質間の相互作用を検出する方法は当該技術分野で知
られており、例えば、免疫沈降手法、クロマトグラフィー、および種々のアレイ形式であ
る。
【００６８】
Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の内在性の特徴、例えば、翻訳後修飾、安定性または局在が本
発明の化合物によって改変され得る。Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の翻訳後修飾は、Ｃｒｙ１
およびＣｒｙ２の活性、安定性または細胞内局在の決定に極めて重要な役割を果たし得る
。一部の研究により、リン酸化によってＣｒｙ１およびＣｒｙ２の安定性が改変され得る
ことが示されている。本発明の化合物は、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の翻訳後修飾、例えば
、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化、グリコシル化、リボシル化またはＳＵＭＯ化を
妨げるか、または増大させるものであり得る。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の翻訳後修飾の検
出方法は当業者によって容易に行なわれ得る。かかる検出方法としては、ウェスタンブロ
ットおよびラジオイムノアッセイが挙げられる。Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、特定の条件
下で、例えば、Ｐｅｒ１およびＰｅｒ２とヘテロ二量体化すると核に局在する。核内に入
ると、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２は、転写の開始による核内ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１複合体
の破壊において役割を果し、それにより、概日振動の維持に不可欠な負のフィードバック
ループの概日リズム遺伝子を下方調節する。タンパク質の局在は当業者により、例えば、
免疫蛍光法、細胞成分分画およびウェスタンブロットアッセイによって容易に測定され得
る。また、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の下方調節も概日振動に極めて重要であり、転写レベ
ルおよびタンパク質レベルで媒介される。Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の安定性は、当該技術
分野で知られた方法、ならびに実施例５〜８に提示したものによって測定され得る。
【００６９】
Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２の活性は、本明細書で用いる場合、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と
標的との間の結合および下流のＣｒｙ１またはＣｒｙ２の標的の活性を包含している。本
発明の化合物は、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２と標的との間の結合を増大または低減させるも
のであり得る。Ｃｒｙ１および／またはＣｒｙ２に結合する標的は当該技術分野で知られ
ており、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロ
モーター配列、およびＶＥＧＦプロモーター配列が挙げられる。また、本明細書でいうＣ
ｒｙ１およびＣｒｙ２の標的には、まだ同定されていない標的も包含される。Ｃｒｙ１ま
たはＣｒｙ２と標的との間の結合は、例えば、免疫沈降、酵母ツーハイブリッド、アフィ
ニティークロマトグラフィーによって調べることができる。Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２の標
的の下流活性には、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１媒介性の転写、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２のＣ
ＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ−１プロモーターに対する結合、Ｃｒｙ１またはＣｒｙ２のＶＥＧＦ
プロモーターに対する結合、Ｐｅｒ１またはＰｅｒ２の局在または安定性、ＣＬＯＣＫ−
ＢＭＡＬ１二量体化、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１標的遺伝子（Ｃｒｙ１、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ
１、Ｐｅｒ２、Ｒｅｖ−ｅｒｂαおよびβ、Ｒｏｒａ、ＴＩＭタンパク質ならびにＶＥＧ
Ｆなど）の発現が含まれる。プロモーター活性の検出方法は、クロマチン免疫沈降、電気
泳動移動度シフトアッセイ、またはプロモーター−ルシフェラーゼアッセイ（実施例３お
よび４に記載）によって測定され得るものである。標的遺伝子の発現を調べる方法として
は遺伝子発現解析およびマイクロアレイが挙げられ、これらは当業者により容易に行なわ
れ得る。
【００７０】
本明細書に開示する主題の他の態様において、式Ｉによる化合物および薬学的に許容さ
れ得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。具体的な量の活性化合物が
用いられた種々の医薬組成物の調製方法は当業者に知られているか、または明らかである
。また、当業者は製剤化および投与の手法を熟知している。かかるトピックスは、例えば
、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａ
ｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，現行版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；
ならびに“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
”，現行版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに論考され
ている。このような手法は、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施
形態に使用され得る。医薬組成物は、好ましくはＧＭＰ条件下で製造される。以下の実施
例は例示の目的で示したものにすぎず、本発明の限定として供することを意図したもので
ない。
【００７１】
本明細書に記載の化合物は医薬組成物における使用が意図されるため、該化合物は各々
、好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％純粋、少なくとも５５％
純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくと
も７５％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８５％、少なくとも９０％純粋、少な
くとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純
粋、または少なくとも９９％純粋な形態で提供されることは容易に理解される。本明細書
で示すパーセンテージは重量対重量基準である。該化合物の純粋でない調製物は、医薬組
成物に使用されるより純粋な形態の調製に使用され得る；該化合物のこのような低純度の
調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、例えば１０〜４９％の式Ｉの
化合物を含むものであるのがよい。
【００７２】
式Ｉの化合物は、Ｃｒｙ媒介性疾患の処置における使用のための適当な局所、経口、経
鼻、接眼、経粘膜、経直腸、経膣および非経口医薬製剤で提供され得る。本発明の化合物
は、錠剤もしくはカプセル剤として、油性もしくは水性の懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ
剤、散剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与され得る。経口
使用のための該組成物には、医薬品として優美で口当たりのよい調製物を作製するために
着香、甘味、着色および保存のための１種類以上の薬剤が含まれ得る。錠剤には、かかる
錠剤の製造における助剤としての薬学的に許容され得る賦形剤、担体、希釈剤および佐剤
が含有され得る。当該技術分野において慣用的であるように、このような錠剤を薬学的に
許容され得る腸溶性コーティング（グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステ
アレートなど）でコーティングし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させて長期間にわ
たる持続作用をもたらしてもよい。水溶性が不充分な化合物の溶解速度は、噴霧乾燥分散
剤（例えば、Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８
７，３９，７６９−７７３に記載のもの）の使用によって向上させ得る。
【００７３】
経口使用のための製剤をゼラチン硬カプセル剤の形態にしてもよく、この場合、活性成
分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリ
ンと混合される。また、該製剤をゼラチン軟カプセル剤の形態にしてもよく、この場合、
活性成分は水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ
油と混合される。
【００７４】
水性懸濁剤には、通常、活性成分が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合状態で
含有される。かかる賦形剤の多くは懸濁化剤、例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム
；天然に存在するホスファチドであり得る分散化剤または湿潤剤、例えば、レシチン、エ
チレンオキシドと長鎖脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート
）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（ヘプタデカエチレンオキ
シセタノールなど）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分
エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、また
は脂肪酸ヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートなど）である。
【００７５】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤を
既知の方法に従って水性の等張性液剤または懸濁剤として製剤化してもよく、脂肪乳剤ま
たは懸濁剤から坐剤を調製してもよい。該組成物は、滅菌されたもの、および／または佐
剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する
ための塩および／またはバッファーを含有するものであり得る。また、該組成物に他の治
療上有益な物質を含有させてもよい。滅菌注射用調製物を、無毒性の非経口に許容され得
る希釈剤または溶媒中の懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤）として製剤
化してもよい。中でも、使用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液お
よび等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的には、任意の無刺激性の固定油（例えば
、合成のモノ−またはジグリセリド）が使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸も
注射用剤の調製に有用性が見い出されている。
【００７６】
また、式Ｉの化合物を薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このよ
うな組成物は、薬物を適当な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得、該賦形
剤は約２５℃では固形であるが直腸温度では液状となり、したがって直腸内で融解して薬
物を放出するものである。かかる物質としては、ココアバターおよび他のグリセリドが挙
げられる。
【００７７】
局所または経皮使用では、本発明の化合物を含有する調製物、例えば、クリーム剤、軟
膏、ゼリー剤  液剤または懸濁剤が使用される。経皮適用のための好適な製剤は、有効量
の本発明の化合物を担体とともに含むものである。担体としては、宿主の皮膚の通り抜け
を補助する吸収性の薬理学的に許容され得る溶媒が挙げられ得る。例えば、経皮デバイス
は、裏当て部材、該化合物を任意選択で担体とともに内包するレザーバ、任意選択で、該
化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたって送達するための速度制御
バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を備えた包帯の形態である。また
、マトリックス型経皮製剤およびイオン導入デバイスを使用してもよい。例えば皮膚およ
び目への局所適用のための好適な製剤は、好ましくは、当該技術分野でよく知られた水性
液剤、軟膏、クリーム剤またはゲル剤である。かかるものには、可溶化剤、安定剤、張度
向上剤、バッファーおよび保存料が含有され得る。
【００７８】
活性化合物は、該化合物を体内からの急速な排除から保護する薬学的に許容され得る担
体を用いて調製され得る（制御放出製剤など、例えば、埋入物およびマイクロカプセル封
入送達系）。生分解性で生体適合性のポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水
物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が使用され得
る。かかる製剤の調製方法は当業者には明らかである。
【００７９】
また、式Ｉの化合物をリポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞お
よび多層小胞の形態に調製してもよい。リポソームはさまざまなリン脂質（コレステロー
ル、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど）から形成され得る。
【００８０】
いずれかの活性医薬成分または両方の好適な長期放出形態はマトリックス錠またはカプ
セル剤組成物であり得る。好適なマトリックス構成材料としては、例えば、ワックス（例
えば、カルナウバ、蜜蝋、パラフィンワックス、セレシン、シェラックワックス、脂肪酸
、および脂肪族アルコール）、油、硬化油または脂肪（例えば、硬化ナタネ油、ヒマシ油
、牛脂、ヤシ油およびダイズ油）、ならびにポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチ
レングリコール）が挙げられる。他の好適なマトリックス錠形成材料は微晶質セルロース
、粉末状セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース（他の担体およ
び充填剤とともに）である。また、錠剤は粒状物、コート粉末またはペレットを含有して
いるものであってもよい。また、錠剤は多層状であってもよい。多層状錠剤は、活性成分
が著しく異なる薬物動態学的プロフィールを有する場合に特に好ましい。任意選択で、完
成錠剤はコーティングされていてもよく、コーティングされていなくてもよい。
【００８１】
コーティング組成物は、典型的には不溶性マトリックスポリマー（コーティング組成物
のおよそ１５〜８５重量％）と水溶性物質（例えば、コーティング組成物のおよそ１５〜
８５重量％）を含有するものである。任意選択で、腸溶性ポリマー（コーティング組成物
のおよそ１〜９９重量％）を使用するか、または含めてもよい。好適な水溶性物質として
は、ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、なら
びに単量体物質、例えば、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、フルクトース、マン
ニトールなど）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、有機酸（例えば、
フマル酸、コハク酸、乳酸、および酒石酸）、ならびにその混合物が挙げられる。好適な
腸溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、ポリビニルアセテートフタレー
ト、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、シェラッ
ク、ゼイン、およびカルボキシル基含有ポリメタクリレートが挙げられる。
【００８２】
コーティング組成物は、該コーティングブレンドの特性、例えば、コーティング組成物
の適用に使用される主成分または成分の混合物または溶媒のガラス転移温度に応じて可塑
化され得る。適当な可塑剤がコーティング組成物の０〜５０重量％で添加され得、例えば
、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセ
チル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、ジブチルセバケート、およびヒマシ油
が挙げられる。所望により、コーティング組成物に充填剤を含めてもよい。充填剤の量は
、コーティング組成物の総重量に対して１％〜およそ９９重量％であり得、二酸化ケイ素
、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末状セルロース、ＭＣＣ、
またはポラクリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウムなどの不溶性物質であり得る。コー
ティング組成物は、有機溶媒または水性溶媒またはその混合物の溶液またはラテックスと
して適用され得る。溶液で適用する場合、溶媒は、溶解させる固形物の総重量に対してお
よそ２５〜９９重量％の量で存在させ得る。好適な溶媒は水、低級アルコール、低級塩素
化炭化水素、ケトン、またはその混合物である。ラテックスで適用する場合、溶媒は該ラ
テックス中の高分子物質の量に対しておよそ２５〜９７重量％の量で存在させる。溶媒は
主に水であり得る。本発明の化合物の投薬量レベルは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００
ｍｇ／ｋｇ体重程度、またはその間の任意の増加値である。好ましい投薬量の割合は約３
０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。総日用量を１回の用量で投与しても
分割用量で投与してもよい。式Ｉの化合物の好適な治療用量は、１日あたりレシピエント
の体重１キログラムあたり１マイクログラム（μｇ）〜１０００ミリグラム（ｍｇ）の範
囲、およびその間の任意の増加値、例えば、１、２、３、５、１０、２５、５０、７５、
１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１
０００μｇ（１ｍｇ）；２、３、５、１０、２５、５０、７５、１００、２００、３００
、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇなどであり得る
。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、いくつかの要素、例
えば、投与される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与
期間、投与経路、排出速度、薬物併用および治療を受ける具体的な疾患の重症度に依存す
ることは理解される。
【００８３】
投薬量レジメンは、所望の最適な応答がもたらされるように調整され得る。例えば、単
回ボーラスを投与し、数回での分割用量を経時的に投与してもよく、用量を治療状況の事
情によって示唆されるとおりに比例的に低減または増加してもよい。非経口組成物を単位
投薬形態に製剤化することは、投与の容易性および投薬量の一様性のため特に好都合であ
る。単位投薬形態は、本明細書で用いる場合、処置対象の哺乳動物被験体に対する投薬ユ
ニットとして適した物理的に独立した単位をいい；各単位は、所望の治療効果がもたらさ
れるように計算された所定の量の活性化合物を、必要とされる医薬用担体と合わされた状
態で含有している。本発明の単位投薬形態の仕様は、（ａ）治療用薬剤の固有の特徴およ
び得られる具体的な治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）処置のためのかかる活性化
合物の配合技術分野において内在する個体の感受性という制限によって決定づけられ、こ
れらに直接依存する。したがって、当業者には、本明細書に示した開示に基づいて、用量
および投与レジメンが治療技術分野でよく知られた方法に従って調整されることが認識さ
れ得る。すなわち、最大耐用量を容易に確立することができ、また、患者に検出可能な治
療有益性がもたらされる有効量も決定することができ、患者に検出可能な治療有益性がも
たらされるように各薬剤を投与するための一時的要件も決定することができる。したがっ
て、一部の特定の用量および投与レジメンを本明細書において例示しているが、これらの
例は、本発明の実施において患者に提供され得る用量および投与レジメンをなんら限定す
るものでない。
【００８４】
本明細書に開示する主題の別の態様では、本明細書において上記の先の実施形態のいず
れかに記載の式Ｉによる治療有効量の化合物を投与することを含む、Ｃｒｙ媒介性の疾患
または障害を処置する方法を提供する。本発明の好ましい一実施形態は、異常なＣｒｙレ
ベルを特徴とする疾患または障害が、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵
抗性症候群、肥満、緑内障、クッシング症候群、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障
害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択
される先の実施形態による方法である。また別の好ましい実施形態は、Ｃｒｙ媒介性の疾
患または障害が糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、ク
ッシング症候群、緑内障、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、
骨粗鬆症、がん、黄斑変性またはミオパシーである先の実施形態による方法である。特に
好ましいがんは充実性腫瘍のがんまたは上皮がん、例えば限定されないが：肺がん；脳の
がん；膵臓がん；頭頚部がん（例えば、扁平上皮癌腫）；乳がん；結腸直腸がん；肝臓が
ん；胃がん；腎臓がん；卵巣がん；前立腺がん；または腺癌腫である。他の好ましいがん
は、ＶＥＧＦ発現の増大、血管新生の増大または低酸素性腫瘍を伴うものである。
【００８５】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で用いる場合、化合
物または組成物が所望の生物学的作用部位に送達されることを可能にするために使用され
得る方法をいう。このような方法としては、限定されないが、経口、非経口、局所、経粘
膜、接眼、経眼、経膣および経直腸投与が挙げられる。当業者は、本明細書に記載の化合
物および方法で使用され得る投与手法を熟知している（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧ
ｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ，現行版；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに論考）。本明細書で用いる場合、医薬組成物の「非経
口投与」には、被験体の組織の物理的破損および組織の該破損部からの医薬組成物の投与
を特徴とする任意の投与経路が包含される。したがって、非経口投与としては、限定され
ないが、組成物の注射、外科的切開部からの組成物の適用、組織浸透性非外科的創傷から
の組成物の適用などによる医薬組成物の投与が挙げられる。特に、非経口投与は、限定さ
れないが、皮下、腹腔内、筋肉内および胸骨内注射、ならびに腎臓透析による輸注手法を
包含していることが想定される。
【００８６】
本発明との関連における「被験体」は好ましくは哺乳動物である。哺乳動物はヒト、非
ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマまたはウシであり得るが、これらの例に
限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の動物モデルとな
る被験体として好都合に使用され得る（ｏｂ／ｏｂマウスなど）。被験体は男性（雄）で
あっても女性（雌）であってもよい。被験体は、以前にＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害
と診断された被験体または該疾患もしくは障害を有すると認定された被験体、および任意
選択で、該疾患または障害の治療的介入または処置を既に受けたか、または受ける予定の
被験体であり得る。あるいはまた、被験体は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を有すると
以前に診断されたことがない被験体であってもよい。例えば、被験体は、Ｃｒｙ媒介性の
疾患もしくは障害の１つ以上のリスクファクターを示している被験体、またはＣｒｙ媒介
性の疾患もしくは障害のリスクファクターを示していない被験体、またはＣｒｙ媒介性の
疾患もしくは障害に対して無症候性の被験体であり得る。また、被験体は、Ｃｒｙ媒介性
の疾患もしくは障害に苦しんでいるか、または該疾患もしくは障害を発症するリスクのあ
る被験体、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の再発に苦しんでいるか、または該再
発を起こすリスクのある被験体であり得る。また、被験体は、単独または他の治療用薬剤
、手術もしくは前述のものの任意の組合せとの併用のいずれかでの本明細書に開示する化
合物および組成物の投与によるものであれ、そうでなかれ、以前にＣｒｙ媒介性の疾患ま
たは障害の処置を受けたことがある被験体であり得る。
【００８７】
「Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害」としては、限定されないが、糖尿病（例えば限定さ
れないが、インスリン依存性「Ｉ型」糖尿病、非インスリン依存性「ＩＩ型」糖尿病、妊
娠糖尿病、および糖尿病関連合併症（糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病
性心筋症、糖尿病性腎症、歯周疾患、および糖尿病性ケトアシドーシスなど））、メタボ
リックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、クッシング症候群、精神
病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、な
らびにミオパシーが挙げられ得る。
【００８８】
用語「処置すること」、「処置する」、または「処置」は、本明細書で用いる場合、防
止的（例えば、予防的）、待機的、補助的および治癒的処置を包含している。例えば、２
型糖尿病の処置は、本明細書で用いる場合、２型糖尿病を有するか、または２型糖尿病を
有するリスクのある患者が本明細書に記載の方法に従って処置され得ることを意味する。
防止的処置を受けている患者では、防止的に処置されている疾患状態の発生率の低減がも
たらされることが、該防止的処置の測定可能な転帰である。
【００８９】
用語「緩和すること」または「緩和する」は、本明細書で用いる場合、障害の徴候また
は症状の重症度が低減、低下または抑止されるプロセスを示す。重要なことは、症状が解
消されることなく緩和される場合があり得ることである。好ましい一実施形態では、本発
明の医薬組成物の投与により症状の解消がもたらされるが、解消は必要とされない。治療
有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物により症状の重症度が低減されること
が予測される。
【００９０】
本明細書で用いる場合、用語「症状」は、疾患、病気、傷害、または体内での正常でな
い何かの兆候と定義する。症状は、その症状が起こっている個体は感じているか、または
気付いているが、他者は容易に気付かない場合もあり得る。他者は、保健医療または臨床
の専門家と定義する。
【００９１】
用語「メタボリックシンドローム」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、
乾癬、真性糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、カエデシロップ
尿病、フェニルケトン尿症、高サルコシン血症、チミンウラシル尿症、スルフィン尿症（
ｓｕｌｆｉｎｕｒｉａ）、イソ吉草酸血症（ａｃａｄｅｍｉａ）、サッカロピン尿症（ｓ
ａｃｃｈａｒｏｐｕｒｉｎｕｒｉａ）、４−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−６−リン
酸デヒドロゲナーゼ欠損、およびピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損を意味する。
【００９２】
用語「肥満」または「肥満の」は、本明細書で用いる場合、一般的に、個体がその年齢
、性別および身長での平均体重より少なくとも約２０〜３０％オーバーしていることをい
う。専門的には、「肥満の」とは、男性ではボディマス指数が２７．８ｋｇ／ｍ２より大
きい個体、女性では、ボディマス指数が２７．３ｋｇ／ｍ２より大きい個体と定義されて
いる。当業者には、本発明の方法が上記の基準の範囲内である個体に限定されないことが
容易に認識される。実際、本発明の方法は、このような従来基準の範囲外である個体、例
えば、肥満傾向であり得る個体でも好都合に実施され得る。
【００９３】
用語「炎症性障害」は、本明細書で用いる場合、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性
関節炎（ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ）、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大
腸炎、クローン病、線維筋痛症、および悪液質などの障害をいう。
【００９４】
語句「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、研究者、獣医、医師などが得ようとし
ている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答が誘起される薬物または医
薬用薬剤の量をいう。
【００９５】
語句「血中グルコースレベルを低下させるのに有効な・・・量」は、本明細書で用いる
場合、所望の効果が得られるのに充分に高い循環濃度がもたらされるのに充分な化合物レ
ベルをいう。かかる濃度は、典型的には約１０ｎＭ〜２μＭまでの範囲であり；約１００
ｎＭ〜５００ｎＭまでの範囲の濃度が好ましい。先に記載のように、上記に示した式Ｉの
規定に含まれる種々の化合物の活性はかなり異なり得るため、および個々の被験体は幅広
い多様な症状の重症度を提示し得るため、処置に対する被験体の応答を調べ、それに応じ
て投薬量を変更するのは担当医師次第である。
【００９６】
語句「インスリン抵抗性」は、本明細書で用いる場合、全身または個々の組織、例えば
、骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝臓組織におけるインスリンの作用に対する
感受性の低下をいう。インスリン抵抗性は、真性糖尿病を有する、または有しない多くの
個体で起こる。
【００９７】
語句「インスリン抵抗性症候群」は、本明細書で用いる場合、インスリン抵抗性、高イ
ンスリン血症、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧、中心性（
内臓）肥満および異常脂質血症を含む一群の臨床像をいう。
【００９８】
また、本発明の化合物は、グルコース利用障害およびインスリン抵抗性と関連している
他の代謝障害、例えば、ＮＩＤＤＭの主な後期合併症、例えば、糖尿病性血管症、アテロ
ーム性動脈硬化、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患、
糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、ならびに糖尿病性の眼の合併症、例えば、網膜
症、白内障形成および緑内障、ならびにＮＩＤＤＭと関連する多くの他の合併症、例えば
、異常脂質血症、グルココルチコイド誘導性インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群、肥
満、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン
血症および高血圧の処置にも有用であり得る。このような病状の簡単な説明は任意の医学
辞書、例えば、“Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ”（第Ｘ
版）において得られる。
【００９９】
本明細書に開示する化合物および組成物を治療有効量で、本明細書において規定した１
種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与してもよい。例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患
または障害の処置に使用される他の物質との相乗効果が生じ得る。本発明の化合物を他の
治療薬と併せて投与する場合、共投与される化合物の投薬量は、もちろん、使用される共
薬物の型、使用される具体的な薬物、処置対象の病状などに応じて異なる。
【０１００】
本明細書で用いる場合、用語「併用処置」、「併用療法」、「処置の併用」または「コ
ンビナトリアル処置」は、互換的に用いており、少なくとも２種類の異なる治療用薬剤で
の個体の処置を言う。用語「共投与」または「併用投与」などは、本明細書で用いる場合
、一人の被験体に対する複数種の選択された治療用薬剤の投与を包含していることを意味
し、薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与されない処置レジメンを包含して
いることを意図する。用語「複合医薬」は、１種類より多くの活性成分を混合することま
たは合わせることにより得られる製剤品を意味し、活性成分の固定の組合せと非固定の組
合せの両方を包含する。「固定の組合せ」は、活性成分（例えば、本明細書に開示する化
合物）とさらなる治療用薬剤の両方が患者に、単一の存在体または投薬物の形態で同時に
投与されることを意味する。「非固定の組合せ」は、活性成分（例えば、本明細書に開示
する化合物）とさらなる治療用薬剤の両方が患者に別々の存在体として、同時、並行して
、または逐次のいずれかで特に時間の制限なく投与されることを意味し、この場合、かか
る投与により患者の体内に治療有効レベルの２種類の化合物がもたらされる。また、後者
はカクテル療法（例えば、３種類以上の活性成分の投与）にも適用される。
【０１０１】
糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、インスリン抵抗性症候群、糖尿病性合併症
またはがんの処置のための治療用薬剤としては、限定されないが以下のもの：インスリン
、血糖降下剤、抗炎症剤、脂質低減剤、降圧薬、例えば、カルシウムチャネル遮断薬、β
−アドレナリン作動性受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、アンギオテンシ
ン系阻害薬、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、化学療法剤、放射線療法薬、ホルモン調節剤
、免疫調節剤、抗血管新生剤、ならびに他の一般的なリスクファクター改良剤が挙げられ
る。
【０１０２】
インスリンとしては、速効性形態、例えば、インスリンリスプロｒＤＮＡ起源：ＨＵＭ
ＡＬＯＧ（１．５ｍＬ，１０ｍＬ，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎ
ｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）、インスリン注射（レギュラーインスリン）形態，牛
および豚（レギュラーＩＬＥＴＩＮ  Ｉ，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ］、ヒト：ｒＤＮＡ：ＨＵ
ＭＵＬＩＮ  Ｒ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓ
ｋ）、半合成：ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ヒト（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ｒＤＮＡ  ヒ
ト、緩衝型：ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ、豚：レギュラーインスリン（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒ
ｄｉｓｋ）、精製型，豚：ブタレギュラーＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、
レギュラー精製ブタインスリン（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびレギュラー（濃縮型
）ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｕ−５００（５００単位／ｍＬ，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；中間作
用性形態、例えば、インスリン亜鉛懸濁剤，牛および豚：ＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  Ｇ
Ｉ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ヒト，ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｌ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌ
ｙ）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、精製型，豚：ＬＥＮＴＥ  Ｉ
ＬＥＴＩＮ  ＩＩ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、イソフェンインスリン懸濁剤（ＮＰＨ）：牛
および豚：ＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  Ｉ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ヒト，ｒＤＮＡ：ＨＵＭ
ＵＬＩＮ  Ｎ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｎ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ
）、精製型，豚：ブタＮＰＨ  Ｉｌｅｔｉｎ  ＩＩ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＮＰＨ−Ｎ
（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）；ならびに長期作用性形態、例えば、インスリン亜鉛懸濁
剤，長期（ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ヒト，ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬ
ＩＮ  Ｕ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。
【０１０３】
血糖降下剤としては、限定されないが、スルホニル尿素：アセトヘキサミド（ジメロー
ル（Ｄｙｍｅｌｏｒ））、クロルプロパミド（ジアビネーゼ（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ））、
トルブタミド（オリナーゼ（Ｏｒｉｎａｓｅ））；第２世代スルホニル尿素：グリピジド
（グルコトロール，グルコトロールＸＬ）、グリブリド（ダイアベータ（Ｄｉａｂｅｔａ
）；ミクロナーゼ；グリナーゼ（Ｇｌｙｎａｓｅ））、グリメピリド（アマリール）；ビ
グアニド：メトホルミン（グルコファージ）；α−グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース
（プレコース（Ｐｒｅｃｏｓｅ））、ミグリトール（グリセット（Ｇｌｙｓｅｔ））、チ
アゾリジンジオン：ロシグリタゾン（アバンディア）、ピオグリタゾン（アクトス）、ト
ログリタゾン（レズリン）；メグリチニド：レパグリニド（プランジン）；および他の血
糖降下薬、例えば、アカルボース；ブホルミン；塩酸ブトキサミン；カミグリボース；シ
グリタゾン；エングリタゾンナトリウム；ダルグリタゾンナトリウム；塩酸エトホルミン
（Ｅｔｏｆｏｒｍｉｎ）；グリアミリド（Ｇｌｉａｍｉｌｉｄｅ）；グリボムリド（Ｇｌ
ｉｂｏｍｕｒｉｄｅ）；グリセタニル（Ｇｌｉｃｅｔａｎｉｌｅ）グリクラジドナトリウ
ム；グリフルミド（Ｇｌｉｆｌｕｍｉｄｅ）；グルカゴン；グリヘキサミド；グリミジン
ナトリウム；グリオクタミド；グリパラミド；リノグリリド（Ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）
；フマル酸リノグリリド；メチルパルモキシレート（Ｐａｌｍｏｘｉｒａｔｅ）；パルモ
キシレートナトリウム；酒石酸ピログリリド；プロインスリン，ヒト；；酢酸セグリチド
（Ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ）；トラザミド；トルピラミド（Ｔｏｌｐｙｒｒａｍｉｄｅ）；ゾ
ポルレスタットが挙げられる。
【０１０４】
抗炎症剤としては、アルクロフェナク；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲスト
ンアセトニド；α−アミラーゼ；アムシナファル（Ａｍｃｉｎａｆａｌ）；アムシナフィ
ド（Ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）；アムフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース；アナキン
ラ；アニロラク（Ａｎｉｒｏｌａｃ）；アニトラザフェン（Ａｎｉｔｒａｚａｆｅｎ）；
アパゾン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジ
ダミン；ブロメライン；ブロペラモール（Ｂｒｏｐｅｒａｍｏｌｅ）；ブデソニド；カル
プロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；プロピオン酸クロベタゾ
ール（Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）；酪酸クロベタゾン（Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）；クロピ
ラク（Ｃｌｏｐｉｒａｃ）；プロピオン酸クロチカゾン（Ｃｌｏｔｉｃａｓｏｎｅ）；酢
酸コルメタゾン（Ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ）；コルトドキソン；デフラザコート；デソ
ニド；デソキシメタゾン；ジプロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジ
クロフェナクナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフルミドン（Ｄｉｆｌｕｍｉｄｏｎｅ
）ナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドナート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド
；ドロシノニド；エンドリソン；エンリモマブ（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）；エノリカム（Ｅ
ｎｏｌｉｃａｍ）ナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナマート；フェルビ
ナク；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラク；フェンド
サール；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン；フルアザコート；フルフェナム
酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオ
コルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルクアゾン；フルルビプロフェン；フルレト
フェン；プロピオン酸フルチカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プ
ロピオン酸ハロベタソール；酢酸ハロプレドン；イブフェナク；イブプロフェン；イブプ
ロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ；インドメタシン；イ
ンドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；酢酸イ
ソフルプレドン；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール
；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボナート；メクロフェナム酸ナトリウム；メク
ロフェナム酸；メクロリソンジブチラート（Ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ  Ｄｉｂｕｔｙｒａ
ｔｅ）；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン；スレプタン酸メチルプレドニゾロン
；モルニフルマート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソ
ール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロ
ジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；フェン
ブタゾンナトリウムグリセラート；ピルフェニドン；ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカム
；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート（Ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ）；
プリフェロン（Ｐｒｉｆｅｌｏｎｅ）；プロドール酸；プロクアゾン；プロキサゾール；
クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリット（Ｒｏｍａｚａｒｉｔ）；サルコ
レックス（Ｓａｌｃｏｌｅｘ）；サルナセジン；サルサラート；サリチラート；塩化サン
ギナリン；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム（Ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）；スリンダ
ク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルマート；タロサラート；テブフェロン；テ
ニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；
チオピナク（Ｔｉｏｐｉｎａｃ）；ピバリン酸チキソコルトール；トルメチン；トルメチ
ンナトリム；トリクロニド；トリフルミダート；ジドメタシン；グルココルチコイド；ゾ
メピラクナトリウムが挙げられる。重要な抗炎症剤はアスピリンである。
【０１０５】
他の抗炎症剤は、サイトカイン阻害薬、例えば、サイトカイン拮抗薬（例えば、ＩＬ−
６受容体拮抗薬）、アザ−アルキルリゾリン脂質（ＡＡＬＰ）、ならびに腫瘍壊死因子−
α（ＴＮＦ−α）阻害薬、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦ−α
、アンチセンス核酸分子、多価グアニルヒドラゾン（ＣＮＩ−１４９３）、Ｎ−アセチル
システイン、ペントキシフィリン、オクスペンチフィリン、炭素環式ヌクレオシドアナロ
グ、小分子Ｓ９ａ、ＲＰ  ５５７７８（ＴＮＦ−α合成阻害薬）、デキサナビノール（Ｈ
Ｕ−２１１）、ＭＤＬ  ２０１，４４９Ａ（９−［（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−シクロペ
ンタン−３−オール］アデニン、およびトリコジメロール（ｔｒｉｃｈｏｄｉｍｅｒｏｌ
）（ＢＭＳ−１８２１２３）である。他のＴＮＦ−α阻害薬としては、エタネルセプト（
ＥＮＢＲＥＬ，Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ）およびインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣ
ＡＤＥ，Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｐａ．）が挙げられる。
【０１０６】
脂質低減剤としては、ゲムフィブロジル、コレスチラミン（ｃｈｏｌｙｓｔｙｒａｍｉ
ｎｅ）、コレスチポール、ニコチン酸、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が挙げ
られる。投与または本発明による他の薬剤との共投与に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬としては、限定されないが、シムバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号
）、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチンナトリウム（米
国特許第４，３４６，２２７号）、フルバスタチン（米国特許第４，７３９，０７３号）
、アトルバスタチン（米国特許第５，２７３，９９５号）、およびセリバスタチンが挙げ
られる。
【０１０７】
カルシウムチャネル遮断薬としては、ジヒドロピリジン（ニフェジピンなど）、フェニ
ルアルキルアミン（ベラパミルなど）、およびベンゾチアゼピン（ジルチアゼムなど）が
挙げられる。他のカルシウムチャネル遮断薬としては、限定されないが、アムリノン、ア
ムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン
、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ガロパミル、チアパミルおよびチアパミ
ル類似体（１９９３ＲＯ−１１−２９３３など）、フェニトイン、バルビツレート、なら
びにペプチドダイノルフィン、ω−コノトキシン、およびω−アガトキシンなど、および
／またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１０８】
β−アドレナリン作動性受容体遮断剤としては、限定されないが、アテノロール、アセ
ブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カル
テオロール、セリプロロール、ヘドロキサロール（ｈｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、インデノロ
ール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メチンドー
ル、メトプロロール、メトリゾラノロール（ｍｅｔｒｉｚｏｒａｎｏｌｏｌ）、オクスプ
レノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタ
ロルナドロール（ｓｏｔａｌｏｌｎａｄｏｌｏｌ）、チプレノロール、トマロロール（ｔ
ｏｍａｌｏｌｏｌ）、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール
、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−
ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ
−）−２−プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメ
トキシエチル）フェノキシ）−２−−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７
−メチルインダン−４−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−
２−ヒドロキシ−プロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾル、
７−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミンプロポキシ）フタリドが挙げられる。上記
の化合物は、異性体混合物として、またはそのそれぞれの左旋性もしくは右旋性形態で使
用され得る。
【０１０９】
いくつかの選択的ＣＯＸ−２阻害薬が当該技術分野で知られており、限定されないが、
米国特許第５，４７４，９９５号；米国特許第５，５２１，２１３号；米国特許第５，５
３６，７５２号；米国特許第５，５５０，１４２号；米国特許第５，５５２，４２２号；
米国特許第５，６０４，２５３号；米国特許第５，６０４，２６０号；米国特許第５，６
３９，７８０号；米国特許第５，６７７，３１８号；米国特許第５，６９１，３７４号；
米国特許第５，６９８，５８４号；米国特許第５，７１０，１４０号；米国特許第５，７
３３，９０９号；米国特許第５，７８９，４１３号；米国特許第５，８１７，７００号；
米国特許第５，８４９，９４３号；米国特許第５，８６１，４１９号；米国特許第５，９
２２，７４２号；米国特許第５，９２５，６３１号；および米国特許第５，６４３，９３
３号に記載されたＣＯＸ−２阻害薬が挙げられる。上記のいくつかのＣＯＸ−２阻害薬は
選択的ＣＯＸ−２阻害薬のプロドラッグであり、ＷＯ９５／００５０１、ＷＯ９５／１８
７９９、および米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）に記載
のものが挙げられる。
【０１１０】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬の例としては：ペプチド系化合物（例えば、サララシン、
［（Ｓａｎ１）（Ｖａｌ５）（Ａｌａ８）］アンギオテンシン−（１−８）オクタペプチ
ドおよび関連類似体）；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許第５，０８７，６３
４号）；酢酸イミダゾール誘導体、例えば、２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−ク
ロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸（Ｌｏｎｇら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ
．Ｔｈｅｒ．２４７（１），１−７（１９８８）参照）；４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸および類似体誘導体（米国特
許第４，８１６，４６３号）；Ｎ２−テトラゾールβ−グルクロニド類似体（米国特許第
５，０８５，９９２号）；置換ピロール、ピラゾール、およびトリアゾール（ｔｒｙａｚ
ｏｌｅ）（米国特許第５，０８１，１２７号）；フェノールおよび複素環式の誘導体、例
えば、１，３−イミダゾール（米国特許第５，０７３，５６６号）；イミダゾ縮合７員環
複素環（米国特許第５，０６４，８２５号）；ペプチド（例えば、米国特許第４，７７２
，６８４号）；アンギオテンシンＩＩに対する抗体（例えば、米国特許第４，３０２，３
８６号）；ならびにアラルキルイミダゾール化合物、例えば、ビフェニル−メチル置換イ
ミダゾール（例えば、ＥＰ２５３，３１０，１９８８年１月２０日）；ＥＳ８８９１（Ｎ
−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−ｌ−（４，チアゾリル）−
Ｌ−アラニル（３５，４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロ−ヘキサペンタ
ノイル−−Ｎ−ヘキシルアミド，第一三共株式会社（Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌ
ｔｄ．），東京，日本）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−α−２−［２−ブチル−１−（カル
ボキシフェニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−５−イル［メチラン−ｅ］−２−チオフ
ェンプロパン酸，Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ，Ｐａ．）；ロサルタン（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４，ＤｕＰｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；レミキリン（Ｒｅｍｉｋｉｒｉｎ
）（ＲＯ４２−５８９２，Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ  ＡＧ）；Ａ２作動薬（
Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｄｏｗ）および特定の非ペプチド複素環（Ｇ．Ｄ．Ｓｅ
ａｒｌｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられる。
【０１１１】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬としては、アミノ酸およびその誘導体、ペ
プチド、例えば、ジ−およびトリ−ペプチド、ならびにＡＣＥの活性を阻害し、それによ
り前駆物質アンギオテンシンＩＩの形成を低減または排除することによりレニン−アンギ
オテンシン系内に介在するＡＣＥに対する抗体が挙げられる。他のＡＣＥ阻害薬としては
、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、例えば、カプトプリル（米
国特許第４，１０５，７７６号）およびゾフェノプリル（米国特許第４，３１６，９０６
号）、カルボキシアルキルジペプチド、例えば、エナラプリル（米国特許第４，３７４，
８２９号）、リシノプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、キナプリル（米国特許
第４，３４４，９４９号）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号）、およびペ
リンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号）、カルボキシアルキルジペプチド模倣
物、例えば、シラザプリル（米国特許第４，５１２，９２４号）およびベナゼプリル（米
国特許第４，４１０，５２０号）、ホスフィニルアルカノイルプロリン、例えば、フォシ
ノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号）およびトランドロプリル（ｔｒａｎｄｏｌ
ｏｐｒｉｌ）が挙げられる。
【０１１２】
レニン阻害薬としては、アミノ酸およびその誘導体、ペプチドおよびその誘導体、なら
びにレニンに対する抗体が挙げられる。他のレニン阻害薬としては、ペプチドの尿素誘導
体（米国特許第５，１１６，８３５号）；非ペプチド結合で連結されたアミノ酸（米国特
許第５，１１４，９３７号）；ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６
，８３５号）；アミノ酸およびその誘導体（米国特許第５，１０４，８６９号および同第
５，０９５，１１９号）；ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，
０９８，９２４号）；修飾ペプチド（米国特許第５，０９５，００６号）；ペプチジルβ
−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）；ピロ
ルイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；フッ素および塩素スタチンまたは
スタトン（ｓｔａｔｏｎｅ）含有ペプチド（米国特許第５，０６６，６４３号）；ペプチ
ジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および同第４，８４５，０７９号
）；Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）；ペプスタチン誘導体（
米国特許第４，９８０，２８３号）；Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，
２９２号）；レニンに対するモノクローナル抗体（米国特許第４，７８０，４０１号）；
ならびにさまざまな他のペプチドおよびその類似体（米国特許第５，０７１，８３７号、
同第５，０６４，９６５号、同第５，０６３，２０７号、同第５，０３６，０５４号、同
第５，０３６，０５３号、同第５，０３４，５１２号、および同第４，８９４，４３７号
）が挙げられる。
【０１１３】
糖尿病および関連障害の処置に有用な他の治療用薬剤としては、限定されないが、リパ
ーゼ阻害薬、例えば、セチリスタット（ＡＴＬ−９６２）；合成アミリン類似体、例えば
、組換えレプチンを有する、またはなしのシムリン  プラムリンチド；ナトリウム−グル
コース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬（セルグリフロジン（８６９６８２；ＫＧＴ−１
２５１）、ＹＭ５４３、ダパグリフロジン、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社の分子１
８９０７５、およびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社の分子ＡＶＥ２２６８など）；二重
脂肪（ｄｕａｌ  ａｄｉｐｏｓｅ）トリグリセリドリパーゼおよびＰＩ３キナーゼ活性化
薬（アジビア（Ａｄｙｖｉａ）（ＩＤ  １１０１）など）；神経ペプチドＹ２、Ｙ４およ
びＹ５受容体の拮抗薬（Ｎａｓｔｅｃｈ社の分子ＰＹＹ３−３６、ヒトホルモンＰＹＹ３
−３６の合成類似体および膵臓ポリペプチド（７ＴＭ分子ＴＭ３０３３８）など）；シオ
ノギ製薬の分子Ｓ−２３６７；カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬、例えば、リモナバン
ト（Ａｃｏｍｐｌｉａ）、タラナバント、ＣＰ−９４５，５９８、Ｓｏｌｖａｙ社の分子
ＳＬＶ３１９、Ｖｅｒｎａｌｉｓ社の分子Ｖ２４３４３；ホルモン様オレイル−エストロ
ン；セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの阻害薬（当該技術分野では三重モ
ノアミン再取込み阻害薬としても知られている）（テソフェンシン（Ｎｅｕｒｏｓｅａｒ
ｃｈ社の分子ＮＳ２３３０）など）；ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込みの阻害
薬（コントレイブ（ブプロピオン＋オピオイド拮抗薬ナルトレキソン）およびエクスカリ
ア（Ｅｘｃａｌｉａ）（ブプロピオン＋抗痙攣薬ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｎｄｅ）
）など；１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１ｂ−ＨＳＤ１）の阻
害薬（Ｉｎｃｙｔｅ社の分子ＩＮＣＢ１３７３９など）；コルチゾール合成の阻害薬、例
えば、ケトコナゾール（ＤｉＯｂｅｘ社の分子ＤＩＯ−９０２）；糖新生の阻害薬、例え
ば、メタバシス（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ）／Ｄａｉｉｃｈｉ社の分子ＣＳ−９１７；グルコ
キナーゼ活性化薬（Ｒｏｃｈｅ社の分子Ｒ１４４０など）；タンパク質チロシンホスファ
ターゼ−１Ｂのアンチセンス阻害薬、例えば、ＩＳＩＳ  １１３７１５；ならびにＮｉｃ
Ｏｘ社の分子ＮＣＸ  ４０１６などの他の薬剤；ガストリンおよび上皮細胞増殖因子（Ｅ
ＧＦ）類似体、例えば、Ｉｓｌｅｔ  Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｅ１−Ｉ
．Ｎ．Ｔ．）の注射；ベタヒスチン（Ｏｂｅｃｕｒｅ社の分子ＯＢＥ１０１）；胆汁酸隔
離剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸また
はナイアシンとしても知られている）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２
（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレ
ート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、プロブコール、ニトログリセリ
ン、ならびにコレステロール吸収の阻害薬（例えば、β−シトステロールおよびアシルＣ
ｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えば、メリナミ
ド）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬およびスクア
レンシンテターゼ阻害薬が挙げられる。
【０１１４】
疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を処置するために多くの場合で使用される鎮痛剤の例
としては、限定されないが、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤が挙げられる。好適な
オピオイド鎮痛剤としては、限定されないが、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒ
ドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、
エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペラミド（ｌｏｐｅｒｍｉｄｅ）、ア
ニレリジン、エトヘプタジン、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｉｄｉｎｅ）、ベタプロジン（ｂ
ｅｔａｐｒｏｄｉｎｅ）、ジフェノキシレート、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｉｌ）、ス
フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメ
トルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよ
びプロポキシフェンが挙げられる。好適な非オピオイド鎮痛剤としては、限定されないが
、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｉｎａｃ
）、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸
、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクが挙げられる。
【０１１５】
緑内障を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、コリン作動薬（例えば
、ピロカルピンおよびカルバコール）、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、フィゾスチ
グミン、ネオスチグミン、デマカリウム（ｄｅｍａｃａｒｉｕｍ）、ヨウ化エコチオフェ
ートおよびイソフルロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、炭酸脱水酵素阻害薬
（例えば、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、エトキスゾラミドおよ
びドルゾラミド）、非選択的アドレナリン作動薬（例えば、エピネフリンおよびジピベフ
リン）、α２−選択的アドレナリン作動薬（例えば、アプラクロニジンおよびブリモニジ
ン）、β−遮断薬（例えば、チモロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｚｏｌｏｌ）、レボブ
ノロール、カルテオロールおよびメチプラノロール）、プロスタグランジン類似体（例え
ば、ラタノプロスト）ならびに浸透圧性利尿薬（例えば、グリセリン、マンニトールおよ
びイソソルビド）；コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロ
ン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサ
メタゾン、フルチカゾンおよびヒドロコルチゾン、ならびにコルチコステロイド類似体、
例えば、ブデソニドが挙げられる。
【０１１６】
アルツハイマー病を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、β−セクレ
ターゼ阻害薬またはγ−セクレターゼ阻害薬；グリシン輸送阻害薬、ｔａｕリン酸化阻害
薬；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬；ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；ＮＫ１／
ＮＫ３受容体拮抗薬；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；ビタミンＥ；抗アミロイド
抗体、例えば、抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体；ＣＯＸ−２阻害薬；抗炎症化合
物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン；ＣＢ−１受容体拮抗薬またはＣＢ−１受容体
逆作動薬；抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えば、メマンチンおよびネラメキサン；Ｎ
Ｒ２Ｂ拮抗薬；アンドロゲン受容体調節薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば
、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン、ドネペジル、およびタク
リン；ｍＧｌｕＲ５調節薬；成長ホルモン分泌促進薬、例えば、イブタモレン、メシル酸
イブタモレン、およびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ
ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体
リガンド；カリウムチャネル遮断薬；神経ニコチン酸作動薬；Ｐ−４５０阻害薬、例えば
、リトナビルが挙げられる。
【０１１７】
情動障害（例えば、鬱）を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、限定
されないが、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、デシプラミン、ジベンゼピ
ン、ドスレピン、ドキセピン、クロロイミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、
ミアンセリン、マプロチリン、トリミプラミン、ＣＰ−１２２７２１、エルザソナン、Ｐ
Ｄ−１７１７２９、ＭＫ−８６９、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、リカル
バゼピン、アンフェブタモン、ラダファキシン、ビラゾドン、ＧＳＫ−６７９７６９、Ｇ
Ｗ−５９７５９９、ＮＳ−２３５９、ＧＳＫ−８７６００８、プラミペキソール、デュロ
キセチン、アトモキセチン、ＬＹ−６２８５３５、デスベンラファキシン、エスシタロプ
ラム、ＬＵ−ＡＡ２１００４、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ−５８６
１１、ＳＳＲ−１４９４１５、ＳＳＲ−１４６９７７、モクロベミド、Ｒ−６７３、Ｒ−
１２０４、ＢＭＳ−４６９４５８、ＤＰＣ−３６８、Ｏｒｇ−３４５１７、Ｏｒｇ−３４
８５０、ＣＲＨ受容体の阻害薬、ＯＮＯ−２３３３Ｍ、ＮＢＩ−８７６００８、ＡＡＧ−
５６１、ＮＢＩ−３４０４１、ＤＰＣ−３６８、ＰＤ−１７１７２９、ＳＳＲ−１２５５
４３、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピ
ン、ベンラファキシン、レボキセチン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベ
ミド、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミ
ン、セルトラリン、オトギリソウ属（セント・ジョーンズ・ワート）、アルプラゾラム、
クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、ハラゼパム、クロルジアゼポキシド、および他
の薬物、例えば、ブスピロン、クロニジン、パゴクロン、リスペリドン、オランザピン、
クエチアピン、ジプラシドン、セレコキシブ、ピロキシカム、パレコキシブ、バルデコキ
シブ、ＰＭＩ−００１、ＰＨ−６８６４６４、ＳＣ−５８２３６、エトリコキシブ、ロフ
ェコキシブ、Ｌ−７７６９６７、ルミラコキシブ、ＧＷ−４０６３８１、ＧＷ−６４４７
８４、メロキシカム、ＳＶＴ−２０１６、ＰＡＣ−１０６４９、ＣＳ−７０６、ＬＡＳ−
３４４７５、シミコキシブ、Ａ−１８３８２７．０、またはニメスリドが挙げられる。
【０１１８】
依存症および薬物乱用を処置するためによく使われる治療用薬剤の例としては、限定さ
れないが、フェネルジン、フェニルアルキルヒドラジン（米国特許第４，７８６，６５３
号）、ジスルフィラム（「アンタビュース」）、２−イミノ−５−フェニル−４−オキサ
ゾリジノン、α−メチル−パラ−チロシンまたはフザリン酸、ピペラジン誘導体（米国特
許第４，３２５，９５２号）、クロニジンと三環系抗鬱薬との併用（米国特許第４，７８
８，１８９号）、γ−ピロン、例えば、マルトールまたはエチルマルトール（米国特許第
４，２７６，８９０号）、アカンプロセート、ガバペンチン、ビガバトリン、バクロフェ
ン、Ｎ−アセチルシステイン、ノカイン（ｎｏｃａｉｎｅ）、モダナフィル（ｍｏｄａｎ
ａｆｉｌ）、パロキセチン、ブプロピオン、ミルタザピン、トピラマート、オンダンセト
ロン、バレニクリン、オピオイド受容体の拮抗薬、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン
、ナルメフィン（ｎａｌｍｅｐｈｉｎｅ）、アンタキソン（ａｎｔａｘｏｎｅ）、Ｌ−α
−アセチルメタドール、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、ブプレノルフ
ィン、およびメタドンが挙げられる。
【０１１９】
骨粗鬆症処置によく使われ、骨塩含量を調節し得る治療用薬剤の例としては、限定され
ないが、ビスホスホネート、例えば、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））
、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））、エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａ
ｔｅ）（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標））、パミドロネート、チルドロネート（Ｓｋｅｌ
ｉｄ（登録商標））、クロドロネート（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標）；Ｌｏｒｏｎ（登録
商標））、ネリドロネート、オルパドロネート、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商
標））、およびイバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、選択的エストロゲン受
容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））、アル
ゾキシフェン、クロミフェン、バゼドキシフェン、ラソホキシフェン、オルメロキシフェ
ン、タモキシフェン、およびトレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ）、同化療法（ａｎａ
ｂｏｌｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）、例えば、テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）；組
換え副甲状腺ホルモン）、およびラネル酸ストロンチウム、ならびに副甲状腺ホルモンの
組換えペプチド断片、エストロゲン／プロゲステロン補充療法、モノクローナル抗体、核
因子ｋＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）の受容体活性化薬の阻害薬、例えば、デノスマブ、オス
テオプロテゲリンおよびペプスタチンＡ、カテプシンＫの阻害薬、例えば、限定されない
が、ＯＳＴ−４０７７（フラン−２−カルボン酸−（１−｛１−［４−フルオロ−２−（
２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−ピペリジン−３−イル
カルバモイル｝−シクロヘキシル）−アミド）、ロイペプチン、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ
−ＣＨＮ２、Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アルデヒド、シスタチン、不可逆的シス
テインプロテアーゼ阻害薬（ペプチドハロメチルケトン、ペプチドジアゾメチルケトン、
およびエポキシドなど）、休止（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ）不可逆的システインプロテアーゼ
阻害薬、例えば、アシルオキシメチルケトン、アザペプチド、マイケル受容体（ペプチド
ビニルエステル、スルホンおよびスルホネートなど）、可逆的システインプロテアーゼ阻
害薬、例えば、ペプチドアルデヒド、ａ−ケトエステルおよびａ−ケトアミド、ペプチド
メチルケトンおよびヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、な
らびにそのアリールチオ誘導体、１，３−ビス−（アシルアミノ）−２−プロパノン、１
，３−ビス−（アシルヒドラジノ）−カルボニル、アシルアミノ−ピラゾロン、ピペリジ
ノン、およびチアゾン−カルボニル−ヒドラジド、インテグリンＡｖｂ３の拮抗薬（当該
技術分野ではビトロネクチンとしても知られている）、カルシリティック（ｃａｌｃｉｌ
ｙｔｉｃ）化合物（ＰＴＨの分泌を増大させるＣａ２＋受容体拮抗薬）、カルシトニン（
ＭｉａｃａｌｃｉｎＯ）、ナイトレート、例えば限定されないが、一硝酸イソソルビド（
ＩＳＭＯ）またはニトログリセリン軟膏（ＮＴＧ）、ならびにダイエタリーサプリメント
、例えば、カルシウムおよびビタミンＤ、ならびにその組合せが挙げられる。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、被験体から採取した試料における時計遺伝子（例えば、Ｃｒ
ｙ１およびＣｒｙ２）の発現レベルの測定に基づいて処置を必要とする患者を認定する方
法である（Ｂｊａｒｎａｓｏｎ，Ｇ．Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５
８，１７９３；Ａｋａｓｈｉ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
，２０１０，１０７，１５６４３）。被験体由来の試料で測定されるヒト時計遺伝子（例
えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）の律動的ｍＲＮＡ発現プロフィールは、末梢組織に体内
時計が存在することを示す（Ｍｏｈａｗｋ，Ｊ．Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ．２０１２，出版前に電子公開）。該試料における体内時計関連遺伝子の発現は、１
日のうちで変動することが示されている。さらに、末梢血単核細胞における時計遺伝子（
例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）の発現パターンはヒトにおいて、肥満などの疾患によ
って改変される。（Ｔａｈｉｒａ，Ｋ．ら、Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２０１１，７，
９３３）。末梢単核血球における時計遺伝子（例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２）発現の
変化は、血清レプチン、アジポネクチン、インスリンおよびｈｓＣＲＰレベル、血漿脂質
、グルコース、メラトニンおよびコルチゾールレベルと相関し得る（動物では、肝臓、脂
肪、膵臓および骨格筋などの組織における時計遺伝子（例えば、Ｃｒｙ１およびＣｒｙ２
）の発現）。処置対象の被験体から採取した試料を式Ｉの化合物と接触させ、律動的なｍ
ＲＮＡまたはタンパク質発現プロフィールを調べることにより、処置を必要とする患者が
認定され得、薬理活性が評価され得る。他の実施形態では、１種類以上のクリプトクロム
の活性、例えば、クリプトクロムが標的、例えば、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコ
イド受容体（ＧＲ）、またはＣｒｙ認識部位を含むプロモーター配列（例えば、ＣＬＯＣ
Ｋ−ＢＭＡＬ１プロモーターなど）に結合する能力が評価され得る。
【０１２１】
したがって、本明細書に開示する主題の一態様は、第１の期間に被験体由来の第１の試
料における１種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること；第２の期間に該被験体
由来の第２の試料における１種類以上のクリプトクロムの影響量（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  
ａｍｏｕｎｔ）を測定すること；および第１の試料において検出された該１種類以上のク
リプトクロムの量を、第２の試料において検出された該１種類以上のクリプトクロムの量
または参照値と比較することを含む、被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害の進行また
は予後をモニタリングする方法に関する。
【０１２２】
「診断」、「診断する」、「予後診断する」または「予後」は、個体が疾患を有すると
いう確定判断またはほぼ確定判断に限定されず、個体が健常個体または一般母集団と比べ
て疾患を有するかまたは発症する尤度が高いという判断も包含する。
【０１２３】
本明細書で用いる場合、「発現」および「発現レベル」には、限定されないが、以下：
ｍＲＮＡ前駆体への遺伝子の転写；ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングおよび他のプロセッ
シングによる成熟ｍＲＮＡの生成；ｍＲＮＡの安定性；成熟ｍＲＮＡのタンパク質への翻
訳（コドン出現頻度およびｔＲＮＡ利用可能性を含む）；ならびに適正な発現および機能
に必要とされる場合は翻訳産物のグリコシル化および／または他の修飾のうちの１種類以
上が包含される。
【０１２４】
「式」、「アルゴリズム」、または「モデル」は、任意の数学的方程式、アルゴリズム
処理、解析処理もしくはプログラムされた処理、または１つ以上の連続入力もしくはカテ
ゴリー入力を行ない（本明細書では「パラメータ」と称する）、出力値（場合によっては
「指標」もしくは「指標値」と称される）を計算する統計学的手法である。「アルゴリズ
ム」の非限定的な例としては、和、比および回帰演算子、例えば、係数または指数、値の
変換および正規化（例えば限定されないが、性別、年齢、ボディマス指数または人種など
の臨床パラメータに基づいた正規化スキーム）、規則およびガイドライン、統計分類モデ
ル、ならびに歴史的母集団に照準を合わせたニューラルネットワークが挙げられる。本明
細書において規定したＣｒｙの測定に特に有用であるのは、被験体の試料において検出さ
れたＣｒｙレベルとＣｒｙ媒介性の疾患または障害を発症する被験体のリスクとの関係を
「相関させる」線形および非線形方程式ならびに統計分類解析である。
【０１２５】
「測定すること」または「測定」は、臨床試料中または被験体由来試料中のいずれかの
所与の物質の存在、非存在、量（“ｑｕａｎｔｉｔｙ”または“ａｍｏｕｎｔ”（これは
有効量であってもよい）を評価すること、例えば、かかる物質の定性的または定量的濃度
レベルの誘導、あるいは被験体の臨床パラメータの値またはカテゴリー化を評価すること
を意味する。また、測定または測定することは、型を認定すること、または物質を同定す
ることを伴うものであってもよい。また、測定または測定することは、１種類以上のＣｒ
ｙが標的に結合する能力を伴うものであってもよく、この場合、標的はｐｅｒｉｏｄ遺伝
子またはタンパク質Ｐｅｒ１およびＰｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、また
はＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１遺伝子のプロモーター領域であり得る。Ｃｒｙの測定は、被験
体のＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を診断、検出もしくは認定するため、被験体のＣｒ
ｙ媒介性の疾患もしくは障害の進行もしくは予後をモニタリングするため、被験体のＣｒ
ｙ媒介性の疾患もしくは障害の再発を予測するため、または被験体を、Ｃｒｙ媒介性の疾
患もしくは障害を発症するか、あるいはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害が再発するリス
クが低いか、もしくはリスクが高いかに分類するために使用され得る。
【０１２６】
本発明との関連における「リスク」は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の発症の場合の
ような具体的な期間に事象が起こる確率に関するものであり、被験体の「絶対」リスクま
たは「相対」リスクを意味し得る。絶対リスクは、該当する期間コホートに関する測定後
の実際の観測結果を参照して、または該当する期間で追跡された統計学的に有効な歴史的
コホートから得られた指標値を参照してのいずれかで測定され得る。相対リスクは、低リ
スクコホートの絶対リスクまたは平均母集団リスクのいずれかと比較したときの被験体の
絶対リスクの比率をいい、これは、どのようにして臨床的リスクファクターが評価される
かによって異なり得る。また、所与の試験結果について事象が起こらなかった場合に対す
る事象が起こった場合の割合であるオッズ比も、無変換で一般的に使用される（オッズは
式ｐ／（１−ｐ）に従うものであり、式中、ｐは事象の確率であり、（１−ｐ）は非事象
の確率である）。本発明との関連において評価され得る別の連続測定値としては、Ｃｒｙ
媒介性の疾患もしくは障害の発症までの期間、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の
異なる病期への進行、例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害の進行もしくは発症、お
よび治療変更リスク低下比が挙げられる。
【０１２７】
本明細書に開示する主題との関連における「リスク評価」または「リスクの評価」には
、事象または疾患状態が起こり得る確率、オッズまたは尤度の予測、事象またはある疾患
状態から別の疾患状態への変換、すなわち、「正常」状態からＣｒｙ媒介性の疾患または
障害の発症リスクのある状態への変換、あるいはリスクのある状態からＣｒｙ媒介性の疾
患もしくは障害または再発性疾患もしくは障害の発症への変換の発生率の予測を行なうこ
とが包含される。また、リスク評価には、絶対的観点または以前に測定された母集団を参
照にした相対的観点のいずれかでのＣｒｙ媒介性の疾患または障害の他の指標の予測も包
含され得る。本発明の方法は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害への転換リスクの連続測定
またはカテゴリー的測定を行ない、したがって、該疾患または障害を発症するリスクがあ
ると定義されるカテゴリーの被験体を診断し、そのリスク範囲を画定するために使用され
得る。カテゴリー的シナリオでは、本発明は、正常被験体コホートとリスクのある被験体
コホートを識別するために使用され得る。他の実施形態では、本発明は、リスクのある状
態が疾患状態と、または疾患状態が正常と識別されるように使用され得る。
【０１２８】
「試料」は、本明細書で用いる場合、被験体から単離された生物学的試料であり、一例
として限定されないが、全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、
腹水液、間質液（「細胞外液」としても知られており、細胞間の空間内にみられる液、と
りわけ、歯肉溝滲出液などが包含される）、骨髄、精液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、唾液、粘
膜、痰、汗、尿、もしくは任意の他の分泌液、排出液、または他の体液が挙げられ得る。
【０１２９】
「統計学的に有意な」により、改変が偶然だけで起こる（これは「偽陽性」であり得る
）と予測され得るものより大きいことを意図する。統計学的有意性は、当該技術分野で知
られた任意の方法によって判定され得る。一般的に使用される有意性の測定値としてはｐ
値が挙げられ、これは、所与のデータ点を偶然だけの結果であると仮定し、該データ点と
少なくとも同程度に極端な結果が得られる確率を表す。結果は、多くの場合、０．０５以
下のｐ値で有意性が高いとみなされる。
【０１３０】
Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害のリスクは、試料（例えば、被験体由来の試料）におけ
る１種類以上のクリプトクロムの「作用量」を測定し、該作用量を参照値と比較すること
により検出され得、多くの場合、大勢の個体の結果による情報を単一の測定値に統合する
ために数学的アルゴリズムまたは数式が用いられる。Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害のリ
スクが高いと認定された被験体は、任意選択で、処置レジメンまたは治療的介入、例えば
、本明細書において規定した式Ｉの化合物の単独療法として、もしくは１種類以上のさら
なる治療用薬剤との併用での投与、または外科的介入の実施（この後もしくは前に式Ｉの
化合物を、単独もしくはさらなる治療用薬剤あるいは他の治療薬との併用で投与してもよ
い）を受けるために選択され得る。
【０１３１】
試料中のこのようなクリプトクロムを検出するための方法は多くの応用を有する。例え
ば、１種類以上のクリプトクロムは、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の診断または予後診
断を補助するために測定され得る。別の例では、クリプトクロムの検出方法は、Ｃｒｙ媒
介性の疾患または障害の処置に対する被験体の応答をモニタリングするために使用され得
る。別の例では、該方法は、インビボまたはインビトロでクリプトクロムの発現をモジュ
レートする化合物をアッセイし、同定するために使用され得る。
【０１３２】
本発明は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害への転換リスクの連続測定またはカテゴリー
的測定を行ない、したがって、該疾患または障害を発症するリスクがあると定義されるカ
テゴリーの被験体を診断し、そのリスク範囲を画定するために使用され得る。カテゴリー
的シナリオでは、本発明の方法は、正常被験体コホートとリスクのある被験体コホートを
識別するために使用され得る。他の実施形態では、本発明は、リスク有が疾患と、または
疾患が正常と識別されるように使用され得る。かかる種々の使用では、個々のパネルもし
くはプロフィール、数学的アルゴリズムおよび／またはカットオフ点において異なる組合
せが必要とされ得るが、意図される使用のための前述の同じ測定精度に供され得る。
【０１３３】
リスクのある被験体の認定により、該被験体のＣｒｙ媒介性の疾患または障害への転換
を遅延、低減または予防するための種々の治療的介入または処置レジメンの選択および開
始が可能となる。また、クリプトクロムタンパク質、核酸、多型、代謝産物または他の解
析物の作用量レベルによっても処置過程をモニタリングすることが可能である。この方法
では、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の処置レジメン（例えば、治療的処置）を受けてい
る被験体から生物学的試料が採取され得る。かかる処置レジメンとしては、限定されない
が、外科的介入およびＣｒｙ媒介性の疾患または障害と診断または認定された被験体に使
用される治療用薬剤（例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物）での処置が挙げられ得る
。所望により、生物学的試料を被験体から、処置前、処置中または処置後の種々の時点で
採取する。例えば、被験体のクリプトクロムプロフィールと参照クリプトクロムプロフィ
ールとの比較による疾患状態の判定は１回より多く反復され得、この場合、被験体のプロ
フィールは、該方法を反復した各時点で採取された別々の試料から得られるものであり得
る。試料は被験体から、規則的な時間間隔（例えば、４時間、８時間、１２時間、２４時
間、４８時間、７２時間など）で採取してもよく、当業者によって行なわれ得る任意の適
当な時間間隔で採取してもよい。
【０１３４】
被験体の遺伝子構成の違いにより、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害の症状またはリスク
ファクターをモジュレートし得る種々の薬物を代謝する相対能力に差が生じ得る。Ｃｒｙ
媒介性の疾患もしくは障害を有する被験体、またはＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を発
症するリスクがある被験体は、年齢、人種および他のパラメータが種々であり得る。した
がって、薬物代謝に対する本明細書において規定した１種類以上のクリプトクロムの作用
量を、単独および既知の遺伝的要素との組合せと一緒の両方で測定することにより、選択
された被験体で試験される推定治療薬または予防薬が、該被験体においてＣｒｙ媒介性の
疾患または障害の処置または予防に適しているという所定のレベルの予測が可能となる。
【０１３５】
また、具体的な被験体に適切な治療用薬剤または薬物を同定するため、該被験体由来の
試験試料を治療用薬剤または薬物に曝露し、クリプトクロムのタンパク質、核酸、多型、
スプライスバリアント、代謝産物または他の解析物のうちの１種類以上のレベルまたは活
性を調べてもよい。また、１種類以上のクリプトクロム（例えば、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、
ＧＲ、ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーターなど）に影響されるか、または直接もしくは
間接的に結合する他の遺伝子またはタンパク質を測定してもよい。１種類以上のクリプト
クロムのレベルは、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害に関する被験体のマネージメント、
例えば、治療用薬剤もしくは薬物での処置もしくは曝露の前および後の被験体由来の試料
と比較され得るか、またはかかる処置もしくは曝露の結果としてリスクファクターの改善
が示された１例以上の被験体に由来する試料と比較され得る。
【０１３６】
核酸は試料から、当業者に知られた多くの様式で、例えば、抽出法（例えば、溶媒抽出
など）、アフィニティー精製および遠心分離で採取され得る。また、選択的沈降によって
も核酸が精製され得る。また、クロマトグラフィー法、例えば、ゲル濾過、イオン交換、
選択的吸着または親和性結合も使用され得る。核酸は、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡであって
もよく、ｃＤＮＡに合成してもよい。核酸は、当該技術分野でよく知られたマイクロアレ
イ手法（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ）、続いて多次元尺度構成手法を用いて検
出され得る。Ｒ．Ｅｋｉｎｓ，Ｒ．およびＣｈｕ，Ｆ．Ｗ．（１９９９）Ｔｒｅｎｄｓ  
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：２１７−２１８；Ｄ．Ｄ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒら，（２０
０１）Ｎａｔｕｒｅ  ４０９（６８２２）：９２２−９２７ならびに米国特許第５，７５
０，０１５号参照。
【０１３７】
所望により、試料は、１種類以上のクリプトクロムの検出可能性が向上するように、例
えば予備分別によって調製され得る。予備分別の方法としては、例えば、Ｃｉｂａｃｒｏ
ｎ  ｂｌｕｅアガロースクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交
換クロマトグラフィー、ヘパリンクロマトグラフィー、レクチンクロマトグラフィー、ア
フィニティークロマトグラフィー、一本鎖ＤＮＡアフィニティークロマトグラフィー、逐
次抽出、ゲル電気泳動および液体クロマトグラフィーが挙げられる。また、解析物を検出
前に修飾してもよい。試料は、多量に存在するタンパク質または試料中の目的分子の検出
を妨げ得るタンパク質を除去することにより予備分別され得る。例えば、血清試料中には
、血清アルブミンが多量に存在し、１種類以上のクリプトクロムの解析を不明瞭にし得る
。したがって、血清試料は、例えば、血清アルブミンに特異的に結合する吸着剤を備えた
基材を用いて血清アルブミンを除去することにより予備分別され得、アフィニティーカラ
ムまたは抗血清アルブミン抗体が使用され得る。
【０１３８】
他の実施形態では、試料中の目的分子が高分解能電気泳動、例えば、一次元または二次
元ゲル電気泳動によって分離され得る。画分を単離し、気相イオン分光法によってさらに
解析してもよい。好ましくは、二次元ゲル電気泳動を使用し、１種類以上のクリプトクロ
ムを含むスポットの二次元アレイを作製する。例えば、ＪｕｎｇｂｌｕｔおよびＴｈｉｅ
ｄｅ，（１９９７）Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒ．Ｒｅｖ．１６：１４５−１６２を参照のこ
と。二次元ゲル電気泳動は、当該技術分野で知られた方法を用いて行なわれ得る。例えば
、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  第１８２巻を
参照のこと。典型的には、試料は、例えば等電点電気泳動法によって分離され得、この間
、試料中の１種類以上のクリプトクロムがｐＨ勾配で、正味電荷がゼロになるスポット（
すなわち、等電点）に達するまで分離される。この第１分離工程により一次元アレイが得
られる。一次元アレイ内の分子を、一般的には第１分離工程に使用したものと相違する手
法を用いてさらに分離する。例えば、二次元目では、等電点電気泳動法によって分離した
目的分子をポリアクリルアミドゲルを用いて、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムの存在下
でのポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を用いてさらに分離する。Ｓ
ＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより、分子量に基づいたさらなる分離が可能となる。典型的には、
二次元ゲル電気泳動により、複雑な混合物中の１０００〜２００，０００Ｄａの分子量範
囲の化学的に異なる目的分子が分離され得る。
【０１３９】
二次元アレイ内の目的分子は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法を用いて検出
され得る。例えば、ゲル中の目的分子を標識または染色してもよい（例えば、クマシーブ
ルーもしくは銀染色）。ゲル電気泳動によって本発明の１種類以上のクリプトクロムの分
子量に対応するスポットが得られたら、該スポットは切り出され、例えば、気相イオン分
光法、質量分析または高速液体クロマトグラフィーによってさらに解析され得る。あるい
はまた、目的分子を含むゲルを、電界を負荷することによって不活性膜に移してもよい。
次いで、ほぼ目的分子の分子量に対応する膜上のスポットは、例えば、気相イオン分光法
、質量分析またはＨＰＬＣによって解析され得る。
【０１４０】
任意選択で、目的分子を解析前に、その分解能を改善するため、またはその実体を調べ
るために修飾してもよい。例えば、試料は、解析前にタンパク質分解性消化に供され得る
。任意のプロテアーゼが使用され得る。タンパク質を個々のいくつかの断片に切断し易い
プロテアーゼ（トリプシンなど）が特に有用である。消化によって生じた断片は、目的分
子のフィンガープリントとしての機能を果たし得、それにより、その間接的検出が可能に
なる。これは、対象の好ましい分子（すなわちクリプトクロム）と混同し得る同様の分子
量を有する目的分子が存在する場合に特に有用である。また、小分子の方がより容易に質
量分析によって分離されるため、タンパク質分解性断片化は高分子量分子に有用である。
別の例では、該分子は、検出分解能を改善するために修飾され得る。例えば、ノイラミニ
ダーゼを使用して糖タンパク質から末端シアル酸残基を除去すると、アニオン吸着剤（例
えば、カチオン交換アレイ）に対する結合が改善され、検出分解能が改善され得る。別の
例では、該分子は、別の分子存在体に特異的に結合する特定の分子量のタグを結合するこ
とによって修飾すると、該分子はさらに識別され得る。任意選択で、かかる修飾目的分子
の検出後、さらに、タンパク質データベース（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）内の修飾型
の物理的および化学的特徴とマッチングさせることにより、該分子の実体を調べてもよい
。
【０１４１】
基材（例えば、バイオチップまたは抗体）上に捕捉されたら、任意の適当な方法（例え
ば、本明細書に記載のものならびに当該技術分野で知られた他の方法）を用いて、試料中
の１種類以上のクリプトクロムが測定され得る。かかる分子のレベルまたは量の実際の測
定は、当該技術分野で知られた任意の方法を用いて行なわれ得る。このような方法として
は、限定されないが、質量分析（例えば、レーザー脱離／イオン化質量分析）、蛍光（例
えば、サンドイッチイムノアッセイ）、表面プラズモン共鳴、偏光解析法および原子間力
顕微鏡使用が挙げられる。該方法に、さらに、マイクロアレイ、ＰＣＲ法、質量分析（例
えば限定されないが、ＥＳＩ−ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ／（ＭＳ）ｎ、
マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ
）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）
、シリコン上での脱離／イオン化（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）、四重
極型飛行時間型（Ｑ−ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ−ＭＳ）、ＡＰ
ＣＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ−（ＭＳ）ｎ、大気圧光イオン化質量分析（ＡＰＰＩ−ＭＳ
）、ＡＰＰＩ−ＭＳ／ＭＳ、およびＡＰＰＩ−（ＭＳ）ｎ、四重極型質量分析、フーリエ
変換質量分析（ＦＴＭＳ）、ならびにイオントラップ質量分析など）、核酸チップ、ノザ
ンブロットハイブリダイゼーション、ＴＭＡ、ＳＤＡ、ＮＡＳＢＡ、ＰＣＲ、リアルタイ
ムＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ、リアルタイム逆転写酵素ＰＣＲ、インサイチュＰＣＲ、質
量分析と対にしたクロマトグラフィーによる分離、固定化抗体を用いたタンパク質捕捉、
あるいは従来のイムノアッセイのうちの１つ以上によるものを含めてもよい。例えば、米
国特許第５，７２３，５９１号；同第５，８０１，１５５号および同第６，０８４，１０
２号ならびにＨｉｇｕｃｈｉ，１９９２および１９９３を参照のこと。ＰＣＲアッセイは
、例えば、マルチウェルプレート形式またはチップ（ＢｉｏＴｒｏｖｅ  ＯＰＥＮ  ＡＲ
ＲＡＹ  Ｃｈｉｐｓ（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）など）にて行なわれ得る
。
【０１４２】
例えば、配列データベースエントリー内のクリプトクロムに相当する配列を使用し、例
えば、ノザンブロットハイブリダイゼーション解析または特定の核酸配列を特異的に好ま
しくは定量的に増幅させる方法においてＲＮＡ配列を検出するためのプローブが構築され
得る。別の例として、該配列は、クリプトクロム配列に特異的または選択的にハイブリダ
イズし、かつかかる配列を、例えば、増幅系検出法（逆転写系ポリメラーゼ連鎖反応（Ｒ
Ｔ−ＰＣＲ）など、例えば、定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）にて増幅させるために使
用されるプライマーを構築するために使用され得る。遺伝子発現の改変を遺伝子の増幅、
欠失、多型および変異と関連させる場合、試験集団と参照集団の配列比較は、被験体の細
胞集団と参照細胞集団中の試験対象ＤＮＡ配列の相対量を比較することにより行なわれ得
る。本明細書で用いる場合、用語「特異的に（または選択的に）ハイブリダイズする」と
は、核酸に言及している場合、核酸の不均一系集団中における当該核酸の存在を決定づけ
る結合反応をいう。したがって、指定されたアッセイ条件下において、明記した核酸プロ
ーブ（阻害性核酸を含む）は目的の具体的な核酸に、バックグラウンドの少なくとも２倍
結合またはハイブリダイズし得るが、試料中に存在する他の核酸には有意な量で実質的に
結合またはハイブリダイズしない。
【０１４３】
クリプトクロムレベルはイムノアッセイによっても測定することができる。抗体は、モ
ノクローナルであってもポリクローナルであってもキメラであっても前述のものの断片で
あってもよく（本明細書において詳細に論考している）、反応生成物の検出工程は、任意
の適当なイムノアッセイを用いて行なわれ得る。抗体に「特異的に（または選択的に）結
合する」または「〜と特異的に（または選択的に）免疫反応性である」という語句は、タ
ンパク質またはペプチドに言及している場合、タンパク質および他の生体物質の不均一系
集団中における当該タンパク質の存在を決定づける結合反応をいう。したがって、指定さ
れたイムノアッセイ条件下において、明記した抗体は具体的なタンパク質に、バックグラ
ウンドの少なくとも２倍結合するが、試料中に存在する他のタンパク質には有意な量で実
質的に結合しない。かかる条件下での抗体に対する特異的結合には、具体的なタンパク質
に対するその特異性で選択される抗体が必要とされ得る。例えば、特定の種、例えば、ラ
ット、マウスまたはヒトに由来するクリプトクロムに対して生成させるポリクローナル抗
体は、該クリプトクロムと特異的に免疫反応性であるが、他のタンパク質（クリプトクロ
ムの多型バリアントおよび対立遺伝子を除く）とはそうでないポリクローナル抗体のみが
得られるように選択され得る。この選択は、他の種に由来するクリプトクロムと交差反応
する抗体を除くことにより行なわれ得る。
【０１４４】
本発明に従って行なわれるイムノアッセイは均一系アッセイであっても不均一系アッセ
イであってもよい。均一系アッセイでは、免疫反応は、通常、特異的抗体（例えば、抗ク
リプトクロムタンパク質抗体）、標識解析物および対象試料を伴う。該標識から生じたシ
グナルは、該抗体が標識解析物に結合すると直接または間接的に修飾される。免疫反応お
よびその程度の検出はどちらも均一系溶液中で行なわれ得る。使用され得る免疫化学的標
識としては、フリーラジカル、放射性同位体、蛍光色素、酵素、バクテリオファージまた
は補酵素が挙げられる。
【０１４５】
不均一系アッセイアプローチでは、試薬は通常、試料、抗体、および検出可能なシグナ
ルを生成する手段である。上記の試料が使用され得る。抗体は支持体上、例えば、ビーズ
（プロテインＡおよびプロテインＧアガロースビーズなど）、プレートまたはスライド上
に固定化され、抗原を含んでいると思われる被検物と液相中で接触させ得る。次いで、支
持体を液相から分離し、支持体相または液相のいずれかを、かかるシグナルを生成する手
段を用いて検出可能なシグナルについて調べる。シグナルは、試料中における解析物の存
在と関連している。検出可能なシグナルを生成する手段としては、検出可能な標識の使用
が挙げられる。例示的な検出可能な標識としては、磁気ビーズ（例えば、ＤＹＮＡＢＥＡ
ＤＳ（商標））、蛍光色素、酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アル
カリホスファターゼおよびＥＬＩＳＡに一般的に使用される他のもの）、放射性標識（例
えば、３５Ｓ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、ならびに蛍光標識（例えば、フルオレセイン、Ａ
ｌｅｘａ、緑色蛍光タンパク質、ローダミン）ならびに比色標識、例えば、コロイド金ま
たは色ガラスまたはプラスチックビーズが挙げられる（既知の手法に従う）。
【０１４６】
あるいはまた、試料中の目的分子は間接アッセイを用いて（この場合、例えば、標識二
次抗体を用いてクリプトクロム−特異的抗体結合体を検出する）、および／または競合も
しくは阻害アッセイにて（この場合、例えば、クリプトクロムの相違するエピトープに結
合するモノクローナル抗体を混合物とともに同時にインキュベートする）検出され得る。
例えば、検出対象の抗原が第２の結合部位を含む場合、該部位に結合する抗体が検出可能
な基にコンジュゲートされ、分離工程の前に該液相反応溶液に添加され得る。固相支持体
上の検出可能な標識の存在は試験試料中における抗原の存在を示す。抗体−抗原複合体の
量または存在の測定方法としては、例えば、蛍光、発光、化学発光、吸光度、反射率、透
過率、複屈折または屈折率の検出（例えば、表面プラズモン共鳴、偏光解析法、共振ミラ
ー法、格子カプラ導波路（ｇｒａｔｉｎｇ  ｃｏｕｐｌｅｒ  ｗａｖｅｇｕｉｄｅ）法ま
たは干渉分光法）が挙げられる。光学方法としては、顕微鏡使用（共焦点および非共焦点
の両方）、イメージング法ならびに非イメージング法が挙げられる。電気化学的方法とし
ては、ボルタンメトリーおよびアンペロメトリー法が挙げられる。ラジオ周波数法として
は多重極共鳴分光法が挙げられる。適当なイムノアッセイの例としては、限定されないが
、イムノブロッティング（例えば、ウエスタンブロッティング、スロットブロットアッセ
イ）、免疫沈降、免疫蛍光法、化学発光法、電気化学発光（ＥＣＬ）または酵素結合イム
ノアッセイ、例えば、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩ
Ａ）が挙げられる。一般的に、Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ，Ｅｎｚｙｍｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａ
ｙ，（１９８０）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）
を参照のこと；また、米国特許第４，７２７，０２２号；同第４，６５９，６７８号；同
第４，３７６，１１０号；同第４，２７５，１４９号；同第４，２３３，４０２号；およ
び同第４，２３０，７６７号も参照のこと。また、これらの方法は、例えば、Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ，第３７巻（Ａｓａｉ編  １９９３）；Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔｉｔｅｓ  ＆  Ｔｅｒｒ編，第７版  １９９１）；およ
びＨａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ（上掲）にも記載されている。これらはすべて、引用によ
り本明細書に組み込まれる。
【０１４７】
イムノアッセイは、試料中の１種類以上のクリプトクロムの有無ならびに試料中のその
量を調べるために使用され得る。抗体−マーカー複合体の量は標準と比較することにより
測定され得る。標準は、例えば、既知の化合物または試料中に存在することがわかってい
る別のタンパク質であり得る。上記のように、測定単位が対照と比較され得る限り、１種
類以上のクリプトクロムの試験量を絶対単位で測定する必要はない。
【０１４８】
タンパク質は、多くの場合、検出可能に異なる質量を特徴とする複数の異なる形態で試
料中に存在している。このような形態は、翻訳前修飾および翻訳後修飾のいずれかまたは
両方に起因し得る。翻訳前修飾形態としては、対立遺伝子バリアント、スプライス（ｓｌ
ｉｃｅ）バリアントおよびＲＮＡエディティング形態が挙げられる。翻訳後修飾形態とし
ては、タンパク質分解性切断（例えば、親タンパク質の断片）、グリコシル化、リン酸化
、脂質化、酸化、メチル化、シスチニル化、スルホン化およびアセチル化により生じる形
態が挙げられる。また、抗体もタンパク質の翻訳後修飾、ポリペプチド、変異および多型
、例えば、チロシンのリン酸化、トレオニンのリン酸化、セリンのリン酸化、グリコシル
化（例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の検出に有用であり得る。かかる抗体は、目的のタンパ
ク質（１種類または複数種）中のリン酸化アミノ酸を特異的に検出するものであり、本明
細書に記載のイムノブロッティング、免疫蛍光法およびＥＬＩＳＡアッセイに使用され得
る。このような抗体は当業者によく知られており、市販されている。また、翻訳後修飾は
、リフレクターマトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ）でメタステーブルイオンを用いて調べることもできる（Ｗｉｒｔｈ，Ｕ．ら
、（２００２）Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２（１０）：１４４５−５１）。特定のタンパク
質およびそのすべての修飾形態を含むタンパク質の集合体を、本明細書では「タンパク質
クラスター」と称する。特定のタンパク質のすべての修飾形態の集合体（特定の該タンパ
ク質そのものは除く）を、本明細書では「修飾タンパク質クラスター」と称する。また、
いずれかのクリプトクロムの修飾形態も、それ自体が本明細書に開示する方法に使用され
得る。一部の特定の場合では、修飾形態は、本明細書に示した具体的な形態よりも診断に
おいてより良好な識別力を示すことがあり得る。修飾形態は、当該技術分野で知られた任
意の方法論によって最初に検出され得る。
【０１４９】
あるいはまた、クリプトクロムタンパク質および核酸の代謝産物を測定してもよい。用
語「代謝産物」には、代謝プロセスの任意の化学的または生化学的生成物、例えば、生体
分子（例えば、タンパク質、核酸、糖質または脂質）のプロセッシング、切断または消費
によって生じる任意の化合物が包含される。代謝産物は、当業者に知られたさまざまな様
式で、例えば、屈折率分光法（ＲＩ）、紫外分光法（ＵＶ）、蛍光解析、放射化学的解析
、近赤外線分光法（近−ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、光散乱解析（ＬＳ）、質
量分析、熱分解質量分析、比濁法、分散ラマン分光法、ガスクロマトグラフィーと質量分
析の併用、液体クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
）（これを質量分析と併用してもよい）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行
時間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）と質量分析の併用、イオンスプレー分光法と質量分析の併
用、キャピラリー電気泳動、イオン移動度分光法、表面増強レーザー脱離／イオン化（Ｓ
ＥＬＤＩ）、光学的方法、電気化学的方法、原子間力顕微鏡使用、高周波法、表面プラズ
モン共鳴、偏光解析法、ＮＭＲおよびＩＲ検出で検出され得る（国際特許出願公開公報番
号ＷＯ０４／０５６４５６およびＷＯ０４／０８８３０９参照、これらは各々、引用によ
りその全体が本明細書に組み込まれる）。これとの関連において、他の解析物は、上記の
検出方法または当業者に知られた他の方法を用いて測定され得る。例えば、循環カルシウ
ムイオン（Ｃａ２＋）は試料中において、蛍光色素、とりわけＦｌｕｏシリーズのＦｕｒ
ａ−２Ａ、Ｒｈｏｄ−２などを用いて検出され得る。他の代謝産物も、かかる代謝産物を
検出するために特異的に設計または個別調整された試薬を用いて同様に検出され得る。
【０１５０】
Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害は、１種類以上のクリプトクロムの活性、または１種類
以上のクリプトクロムの標的に対する結合能の変化を伴うことがあり得る。理論に拘束さ
れることを望まないが、クリプトクロムタンパク質は、Ｐｅｒｉｏｄタンパク質Ｐｅｒ１
および／またはＰｅｒ２にヘテロ二量体として結合し、次いで、これがＣＬＯＣＫ−ＢＭ
ＡＬ１遺伝子のプロモーター領域に結合し、数多くの代謝プロセスに影響を及ぼし得るフ
ィードバックループにおいて転写抑制を助長すると考えられる。したがって、本発明の方
法に従って１種類以上のクリプトクロムの作用量を測定することは、Ｐｅｒ１および／ま
たはＰｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、あるいは当業者に知られたＣｒｙの
任意の他の結合標的に対するＣｒｙタンパク質の結合能の増大または低減を評価すること
を伴うものであってもよい。タンパク質−タンパク質相互作用の測定は、当該技術分野で
知られた任意の方法、例えば、共免疫沈降、酵母ツーハイブリッドアッセイ、表面プラズ
モン共鳴、二分子蛍光相補性、タンデムアフィニティー精製、ファージディスプレイ、蛍
光偏光／異方性、二重偏光干渉分光法、蛍光相関分光法、蛍光共鳴エネルギー移動などに
よって容易になり得る。
【０１５１】
また、１種類以上のクリプトクロムの活性は、ＤＮＡ配列、すなわちＣＬＯＣＫ−ＢＭ
ＡＬ１遺伝子または１種類以上のクリプトクロムによって認識される結合部位を含む他の
遺伝子のプロモーター領域に対する結合能の増大または低減によっても測定され得る。「
プロモーター」、「プロモーター配列」、または「プロモーター領域」は、細胞内でＲＮ
Ａポリメラーゼに結合し、下流（３’方向）のコード配列の転写を開始し、それによりそ
の発現を制御し得るＤＮＡ配列をいう。本発明の規定の解釈上、プロモーター配列の３’
末端には転写開始部位が結合しており、上流（５’方向）に延び、バックグラウンドより
上の検出可能なレベルで転写の開始に必要な最小限の数の塩基またはエレメントを含んで
いる。プロモーター配列内には、転写開始部位（簡便には、例えばヌクレアーゼＳ１での
マッピングによって規定される）、ならびにＲＮＡポリメラーゼの結合を担うタンパク質
結合ドメイン（コンセンサス配列）がみられる。プロモーターは、その全体が天然遺伝子
に由来するものであってもよく、天然にみられる種々のプロモーターに由来する種々のエ
レメントで構成されていてもよく、さらには合成ＤＮＡセグメントを含むものであっても
よい。ほとんどの場合、調節配列の厳密な境界は完全には規定されておらず、種々の長さ
のＤＮＡ断片が同一のプロモーター活性を有し得る。
【０１５２】
ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター（またはＣｒｙの結合部位もしくは認識部位を含
む任意の他のプロモーター領域）はレポーター遺伝子に「作動可能に連結され」得る。用
語「作動可能に連結されている」とは、一方の機能が他方の影響を受けるような単一の核
酸断片上における核酸配列同士の連関をいう。例えば、プロモーターは、コード配列の発
現に影響を及ぼし得る（すなわち、コード配列が該プロモーターの転写制御下にある）場
合、該コード配列と作動可能に連結されている。コード配列は調節配列にセンスまたはア
ンチセンス方向に作動可能に連結され得る。用語「レポーター遺伝子」は、レポーター遺
伝子の効果に基づいて同定され得る同定因子をコードしている核酸を意味しており、この
場合、該効果は、対象核酸の遺伝を追跡するため、対象核酸が遺伝した細胞もしくは生物
体を認定するため、および／または遺伝子発現の誘導もしくは転写を調べるために使用さ
れる。当該技術分野で知られ、使用されているレポーター遺伝子の例としては：ルシフェ
ラーゼ（Ｌｕｃ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）
、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、β−ガラクトシダーゼ
（ＬａｃＺ）、β−グルクロニダーゼ（Ｇｕｓ）などが挙げられる。また、選択可能マー
カー遺伝子もレポーター遺伝子とみなされ得る。プロモーター−レポーター遺伝子構築物
を、細胞に移入またはトランスフェクトするプラスミドまたは発現ベクター内に含めても
よい。レポーター遺伝子の発現は、遺伝子産物の活性、例えば、上記に例示したレポータ
ー遺伝子を使用する場合は酵素活性を調べることにより検出され得る。
【０１５３】
用語「プラスミド」は、多くの場合、細胞の中央代謝の一部でない遺伝子を担持してお
り、通常、環状の二本鎖ＤＮＡ分子の形態である染色体外要素をいう。かかる要素は、自
己複製配列、ゲノム組み込み配列、ファージまたはヌクレオチド配列であり、線状、環状
または超らせん状の一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡであり、任意の供給源に由
来するものであり得、その内部ではいくつかのヌクレオチド配列が連接または再結合され
て特殊な構成物となっており、該構成物によって、選択された遺伝子産物のためのプロモ
ーター断片およびＤＮＡ配列が適切な３’非翻訳配列とともに細胞内に導入され得る。用
語「発現ベクター」は、宿主内への形質転換後、挿入核酸配列の発現が可能となるように
設計されたベクター、プラスミドまたは媒体を意味する。ベクターは所望の宿主細胞内に
、当該技術分野で知られた方法、例えば、トランスフェクション、エレクトロポレーショ
ン、マイクロインジェクション、形質導入、細胞融合、ＤＥＡＥデキストラン、リン酸カ
ルシウム沈降、リポフェクション（リソソーム融合）、遺伝子銃の使用、またはＤＮＡベ
クター輸送体によって導入され得る。任意の細胞、例えば、原核生物細胞または真核生物
細胞がレポーターアッセイの実施に使用され得る。好ましくは、細胞は、細菌細胞、真菌
細胞、酵母細胞、線虫細胞、昆虫細胞、魚類細胞、植物細胞、鳥類細胞、動物細胞、およ
び哺乳動物細胞であり得る。細胞は、一次細胞であってもよく、細胞系として連続的に継
代培養したものであってもよい。例示的な細胞および細胞系は当業者に知られている。
【０１５４】
１種類以上のクリプトクロムがＤＮＡ配列に結合する活性または能力を測定する他の方
法としては、クロマチン免疫沈降アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、ＤＮＡプル
ダウンアッセイ、マイクロプレートでの捕捉および検出などが挙げられる。
【０１５５】
次いで、クリプトクロムタンパク質、核酸、多型、代謝産物、もしくは他の解析物の作
用量レベル、またはクリプトクロムタンパク質あるいはクリプトクロムタンパク質に直接
もしくは間接的に結合する標的の活性が測定され、参照値、例えば、対照被験体もしくは
疾患状態が既知の集団、または指標値もしくはベースライン値と比較され得る。参照試料
または指標値もしくはベースライン値は、処置に曝露された１例以上の被験体から採取ま
たは誘導したものであってもよく、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を発症するリスクが低
い１例以上の被験体から採取または誘導したものであってもよく、処置への曝露の結果と
して疾患のリスクファクターの改善が示された被験体から採取または誘導したものであっ
てもよい。あるいはまた、参照試料または指標値もしくはベースライン値は、処置に曝露
されていない１例以上の被験体から採取または誘導したものであってもよい。例えば、試
料は、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害に対する最初の処置、および該処置の進行をモニタ
リングするための該疾患または障害に対する後続処置を受けた被験体から収集され得る。
一部の実施形態では、第１の試料が被験体から第１の期間に、例えば、本明細書において
規定した式Ｉの化合物での単独または１種類以上のさらなる治療用薬剤との併用のいずれ
かでの処置の前に採取され、続いて、本明細書に記載の１種類以上のクリプトクロム（ま
たはクリプトクロムの標的）が測定または検出され得る。その後、第２の試料が該被験体
から第２の期間に、例えば、本明細書において規定した式Ｉの化合物での単独または１種
類以上のさらなる治療用薬剤との併用のいずれかでの処置の後に採取され、１種類以上の
クリプトクロムまたはクリプトクロムの標的が測定され得る。任意の数の試料が処置過程
の間に任意の時間間隔で採取され、その有効性が評価され得る。
【０１５６】
また、参照値には、本明細書に開示するものなどの集団試験によるリスク予測アルゴリ
ズムまたはコンピュータ算出指標から誘導される値が含まれ得る。これとの関連における
同様の用語は「対照」であり、これは、例えば、正常被験体または非疾患被験体（例えば
、Ｃｒｙ媒介性の疾患もしくは障害が検出不可能である場合）における正常被験体の同等
試料中に存在するクリプトクロムの平均量または中央量であり得る。対照量は、試験量の
測定と同じまたは実質的に同様の実験条件下で測定される。相関には、試験試料中のクリ
プトクロムの有無および対照における同じ分子の検出頻度が考慮され得る。相関には、疾
患状態の判定を容易にするため、かかる要素の両方が考慮され得る。
【０１５７】
また、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害を有していないが、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障
害を発症することが予測され得ない被験体の参照プロフィールを、本明細書に開示する方
法に従って作成してもよい。また、１種類以上のクリプトクロムの測定を用いて、Ｃｒｙ
媒介性の疾患または障害を有する被験体から得られる「被験体プロフィール」を作成する
こともできる。被験体プロフィールと参照プロフィールとの比較により、Ｃｒｙ媒介性の
疾患または障害を発症するリスクがある被験体が診断または認定され、疾患の進行ととも
に疾患の進行速度がモニタリングされ、処置モダリティまたは被験体のマネージメントの
有効性がモニタリングされ得る。
【０１５８】
本発明の参照プロフィールおよび被験体プロフィールは、機械可読媒体、例えば限定さ
れないが、とりわけ、アナログまたはデジタルテープ（ＶＣＲによって可読のものなど）
、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＵＳＢフラッシュ媒体に内包され得る。また、かかる
機械可読媒体にさらなる試験結果、例えば限定されないが、臨床パラメータの測定値およ
び従来の実験によるリスクファクターを内包してもよい。あるいはまたさらに、機械可読
媒体に被験体の情報、例えば、病歴および任意の関連家族暦を含めてもよい。また、機械
可読媒体に他のリスクアルゴリズムおよびコンピュータ算出指標（本明細書に記載のもの
など）に関する情報を内包してもよい。
【０１５９】
本明細書に開示する任意の方法において、試料のデータを、検出手段から診断アルゴリ
ズムが内包されたコンピュータに直接送ってもよい。あるいはまた、得られたデータを、
診断アルゴリズムが内包された別々のコンピュータに手作業で、または自動手段によって
送ってもよい。したがって、本発明の実施形態には、クリプトクロムの検出をＣｒｙ媒介
性の疾患または障害の予想診断と相関させることを伴う方法が包含される。相関には、対
照量（クリプトクロムの上方調節または下方調節）（例えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患または
障害が検出不可能である正常被験体のもの）と比較した試料中の１種類以上のクリプトク
ロムの量が考慮され得る。相関には、試験試料中のクリプトクロムの有無および対照にお
ける同じ分子の検出頻度が考慮され得る。相関には、被験体がＣｒｙ媒介性の疾患または
障害を有するか否かの判定を容易にするため、かかる要素の両方が考慮され得る。
【０１６０】
データ解析には、検出されたマーカーのシグナル強度（例えば、ピーク高さ）を測定す
る工程および「外れ値」（所定の統計学的分布からそれるデータ）を除く工程が含まれ得
る。観測されたピークは正規化され得る（なんらかの参照に相対的な各ピーク高さを計算
するプロセス）。例えば、参照は、機器および化学物質（例えば、エネルギー吸収性分子
）によって生じるバックグラウンドノイズであり得、これを、目盛りゼロとして設定する
。各目的分子で検出されたシグナル強度は相対強度の形態で、所望の目盛り（例えば、１
００）で表示され得る。あるいはまた、標準（例えば、血清タンパク質）を、検出された
各目的分子で観測されたシグナルの相対強度を計算するための参照として標準のピークが
使用され得るように、試料とともに許容してもよい。
【０１６１】
得られたデータを、表示のために種々の形式に変換（“ｔｒａｎｓｆｏｒｍ”または“
ｃｏｎｖｅｒｔ”）してもよい。「スペクトルビューまたは保持物質マップ（ｒｅｔｅｎ
ｔａｔｅ  ｍａｐ）」と称される形式の一例では、標準スペクトルビューが表示され得、
この場合、該ビューには、検出器に到達した分子の量が具体的な各分子量において示され
る。「ピークマップ」と称される別の形式では、ピーク高さと質量情報のみがスペクトル
ビューで保持され、よりクリアな画像が得られ、ほぼ同一の分子量を有する目的分子をよ
り容易に視認することが可能である。「ゲルビュー」と称されるまた別の形式では、ピー
クビューでの各質量が各ピークの高さに基づいてグレースケール画像に変換され得る。電
気泳動のゲル上のバンドと同様の外観が得られる。「３Ｄオーバーレイ」と称されるまた
別の形式では、いくつかのスペクトルをオーバーレイし、相対ピーク高さの微妙な変化が
試験され得る。「ディファレンスマップビュー」と称されるまた別の形式では、２つ以上
のスペクトルが比較され、試料間で上方調節または下方調節された特殊な目的分子が簡便
に強調表示され得る。任意の２つの試料のプロフィール（スペクトル）が視覚的に比較さ
れ得る。また別の形式では、Ｓｐｏｔｆｉｒｅ  Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｐｌｏｔが使用され得
、この場合、検出対象の目的分子がプロット内の点としてプロットされ、ここで、プロッ
トの一方の軸は検出されたクリプトクロムの見かけ分子量を表し、他方の軸は、検出され
たクリプトクロムのシグナル強度を表す。各試料について、検出された目的（ｏｆ  ｉｔ
ｎｅｒｅｓｔ）分子と試料中に存在する該分子の量がコンピュータ可読媒体に保存され得
る。このデータは次いで、対照または参照プロフィールまたは参照値（例えば、対照、例
えば、Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害が検出不可能である被験体で検出された分子のプロ
フィールまたは量）と比較され得る。
【０１６２】
本明細書に開示する方法において得られたデータは、分類モデルを使用するパターン認
識プロセスを用いて分類され得る。一部の実施形態では、「既知試料」などの試料を用い
て得られたデータが、次いで、分類モデルを「トレーニング」するために使用され得る。
「既知試料」は事前に分類された試料である（例えば、疾患または疾患なし）。既知試料
を用いて得られたデータは、次いで、分類モデルを「トレーニング」するために使用され
得る。「既知試料」は事前に分類された試料である。該データは分類モデルの形成に使用
され得、「トレーニングデータセット」と称され得る。トレーニングしたら、分類モデル
により、未知試料を用いて得られたデータのパターンが認識され得る。次いで、分類モデ
ルは、未知試料を緒類型に分類するために使用され得る。これは、例えば、具体的な生物
学的試料が特定の生物学的状態と関連しているか否かの予測に有用であり得る（例えば、
疾患状態対非疾患状態）。分類モデルを形成するために使用されるトレーニングデータセ
ットは、未加工データを含むものであっても前処理データを含むものであってもよい。一
部の実施形態では、未加工データが飛行時間型スペクトルまたは質量スペクトルから直接
得られ得、次いで任意選択で、任意の適当な様式で「前処理」され得る。このようなもの
などの前処理工程は、分類モデルのトレーニングに使用されるデータ量を減らすために使
用され得る。
【０１６３】
分類モデルは、大量のデータを該データ内に存在する目的パラメータに基づいた緒類型
に分離することを試みる任意の適当な統計分類（または「学習」）方法を用いて形成され
得る。分類方法は、教師付きまたは教師なしのいずれかであり得る。教師付きおよび教師
なし分類法の例は、Ｊａｉｎ，“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇ
ｎｉｔｉｏｎ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ”，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｐａ
ｔｔｅｒｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ，
第２２巻，第１号，２０００年１月（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込ま
れる）に記載されている。教師付き分類では、既知カテゴリーの例を含むトレーニングデ
ータが学習機構に提示され、該機構で、各既知類型を規定するもう１つの組の関係が学習
される。次いで新たなデータが学習機構に適用され得、次いで、この新たなデータが学習
された該関係を用いて分類される。
【０１６４】
教師付き分類法の例としては、線形回帰法（例えば、多重線形回帰（ＭＬＲ）、部分的
最小二乗法（ＰＬＳ）回帰および主成分回帰（ＰＣＲ））、二分決定木（例えば、再帰分
割法、例えば、ＣＡＲＴ−分類および回帰木）、人工ニューラルネットワーク、例えば、
誤差逆伝播ネットワーク、判別分析（例えば、ベイジアン分類器またはフィッシャー解析
）、ロジスティック分類器、ならびにサポートベクター分類器（サポートベクターマシン
）が挙げられる。好ましい教師付き分類方法は再帰分割法である（米国特許出願公開公報
第２００２０１３８２０８号）。教師なし分類は、トレーニングデータセットを導き出し
たスペクトルを事前に分類せずにトレーニングデータセット内の類似性に基づいて分類を
学習することを試みるものである。教師なし学習方法としてはクラスター分析が挙げられ
る。クラスター分析は、データを、理想的には互いに非常に類似しており、かつ他のクラ
スターの構成員とは非常に非類似である構成員を有するものであるのがよい「クラスター
」または群に分けることを試みるものである。次いで、なんらかの距離計量（これにより
データ項目間の距離が測定される）を用いて類似性を調べ、互いに近いデータ項目をまと
めてクラスター化する。クラスター化手法としては、ＭａｃＱｕｅｅｎのＫ平均法アルゴ
リズムおよびＫｏｈｏｎｅｎの自己組織化マップアルゴリズムが挙げられる。生物学的情
報の分類における使用に主張される学習アルゴリズムは、例えば、国際特許出願公開公報
番号ＷＯ０１／３１５８０ならびに米国特許出願公開公報第２００２０１９３９５０号、
同第２００３０００４４０２号、および同第２００３００５５６１５号に記載されている
。別の分類方法は、非線形型のＵｎｉｆｉｅｄ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓｅｐａｒａｂｉｌｉ
ｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（「ＵＳＭＡ」）分類器を使用する多変量予測モデルを伴うもの
である。ＵＳＭＡ分類器の詳細は米国特許出願公開公報第２００３００５５６１５号に記
載されている。
【０１６５】
他の分類アルゴリズムおよび式としては、限定されないが、とりわけ、主成分分析（Ｐ
ＣＡ）、相互相関、因子軸の回転、ロジスティック回帰（ＬｏｇＲｅｇ）、線形判別分析
（ＬＤＡ）、Ｅｉｇｅｎｇｅｎｅ線形判別分析（ＥＬＤＡ）、ランダムフォレスト（ＲＦ
）、再帰的分割木（ＲＰＡＲＴ）、ならびに他の関連決定木分類手法、Ｓｈｒｕｎｋｅｎ
Ｃｅｎｔｒｏｉｄｓ（ＳＣ）、ＳｔｅｐＡＩＣ、Ｋ近傍法、ブースティング、決定木、
ニューラルネットワーク、ベイジアンネットワーク、サポートベクターマシン、一個抜き
（ＬＯＯ）、１０分割交差検証（１０分割ＣＶ）、および隠れマルコフモデルが挙げられ
る。
【０１６６】
また、１種類以上のクリプトクロムの検出および相関を、ソフトウェアパッケージ、例
えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｓ，ＧｅｎＥｘｐｌｏｒｅ（商標）、二元配置クラスタ
ー分析、主成分分析、判別分析、自己組織化マップ；ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ
．，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（ＩｍａＧｅｎｅ（商標）、特殊画
像処理およびデータ抽出ソフトウェア（ＭａｔＬａｂ（登録商標）に装備）；ＧｅｎｅＳ
ｉｇｈｔ：階層的クラスタ分析、人工ニューラルネットワーク（ＳＯＭ）、主成分分析、
時系列；ＡｕｔｏＧｅｎｅ（商標）；ＣｌｏｎｅＴｒａｃｋｅｒ（商標））；ＧｅｎｅＤ
ａｔａ  ＡＧ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＭＩＴのＷｈｉｔｅｈｅａｄ  
Ｇｅｎｏｍｅ  Ｃｅｎｔｅｒの分子パターン認識ウェブサイト；Ｒｏｓｅｔｔａ  Ｉｎｐ
ｈａｒｍａｔｉｃｓ，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ．Ｒｅｓｏｌｖｅｒ（商
標）発現データ解析システム；Ｓｃａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｆａｘ，Ｖ
Ａなどの任意の適当な手段を用いて解析してもよい。そのＭｉｃｒｏＡｒｒａｙ  Ｓｕｉ
ｔｅにより、研究者が遺伝子発現マイクロアレイデータを取得、可視化、処理および解析
することが可能であり；ＴＩＧＲ（Ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ）はアレイ解析のためのソフトウェアツールを提供している。例えば
、ＥｉｓｅｎおよびＢｒｏｗｎ，（１９９９）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．３０３
：１７９−２０５も参照のこと。
【０１６７】
疾患状態の認定方法の一部の特定の実施形態において、該方法は、さらに、疾患または
障害の状態に基づいて被験体の臨床処置をマネージメントまたは修正することを含む。例
えば、本発明の方法の結果が確定的でないか、または状態の確認が必要な理由が存在する
場合、医師は、さらなる検査（例えば、ＣＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ＭＲＩスキャン
、ＰＥＴ−ＣＴスキャン、Ｘ線、生検、血液検査を命じてもよい。あるいはまた、状態に
よって処置が適切であることが示唆される場合、医師は被験体に処置を予定してもよい。
他の場合では、被験体は手術の代わりに、または手術に加えてのいずれかで治療的処置（
治療用薬剤（例えば、本明細書において規定した式Ｉの化合物などの単独もしくは１種類
以上のさらなる治療用薬剤との併用のいずれかでの投与など）を受けてもよい。さらなる
対応を保証しなくてもよい。さらに、結果により処置が好成績であることが示された場合
、維持療法を必要としてもよく、さらなるマネージメントを必要としなくてもよい。
【０１６８】
また、本明細書に開示する主題により、被験体の臨床処置後に再度クリプトクロムを測
定するかかる方法を提供する。このような場合では、該方法は、Ｃｒｙ媒介性の疾患また
は障害の状態、例えば、処置に対する応答、該疾患の寛解または該疾患の進行をモニタリ
ングするために使用される。該方法は、医師が処置過程の有効性を追跡することが可能と
なるように、被験体が受ける各処置後に反復され得る。結果により処置が有効でないこと
が示された場合、処置過程はそれに応じて変更され得る。
【０１６９】
本発明は、疾患状態を認定するため、および／または疾患を検出もしくは診断するため
のキットを提供し、該キットは、１種類以上のクリプトクロムを検出するために使用され
得る。例えば、該キットは、本明細書に記載のクリプトクロムのうちの任意の１種類以上
を検出するために使用され得、該１種類以上のクリプトクロムは疾患被験体と正常被験体
の試料中で差異的に存在している。本発明のキットは多くの用途を有する。例えば、該キ
ットは、本明細書に記載の本発明の方法のうちのいずれか１つにおいて、例えば、とりわ
け、被験体がＣｒｙ媒介性の疾患もしくは障害を有するかどうか、または陰性診断を有す
るかどうかを区別するため、したがって診断を補助するために使用され得る。別の例では
、該キットは、１種類以上のクリプトクロムの発現をモジュレートする化合物、１種類以
上のクリプトクロムの活性をモジュレートする（すなわち、１種類以上のクリプトクロム
の標的、例えば、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、またはクリ
プトクロムによって認識されるプロモーター配列（ＣＬＯＣＫ−ＢＭＡＬ１プロモーター
など）もしくは任意の他のプロモーター配列に対する結合能に影響を及ぼす）化合物を、
Ｃｒｙ媒介性の疾患または障害のインビトロまたはインビボ動物モデルを使用することに
より同定するために使用され得る。別の例では、該キットは、本明細書において規定した
１種類以上のクリプトクロムタンパク質の標的の結合を確認するために使用され得る。
【０１７０】
本発明のキットは、検出試薬、例えば、１種類以上のクリプトクロム核酸の一部に相補
的な相同核酸配列（オリゴヌクレオチド配列、プライマーもしくはアプタマー）を有する
ことにより該核酸を特異的に同定する核酸、または１種類以上のクリプトクロム核酸にコ
ードされたタンパク質に対する抗体を、一緒にパッケージングされた状態で含むものであ
り得る。該オリゴヌクレオチドは遺伝子の断片であってもよい。該オリゴヌクレオチドは
一本鎖であっても二本鎖であってもよい。例えば、該オリゴヌクレオチドは、２００、１
５０、１００、５０、２５、１０またはそれ以下のヌクレオチド長であり得る。あるいは
また、検出試薬は、１種類以上のクリプトクロムタンパク質またはその標的に特異的また
は選択的に結合する１種類以上の抗体であり得る。該キットは、別々の容器内に、核酸ま
たは抗体（既に固相マトリックスに結合されているか、またはこれらをマトリックスに結
合させるための試薬と別々にパッケージングされているかのいずれか）、対照製剤（陽性
および／または陰性）、および／または検出可能な標識（とりわけ、フルオレセイン、緑
色蛍光タンパク質、ローダミン、シアニン染料、Ａｌｅｘａ染料、ルシフェラーゼ、放射
性標識など）を内包するものであってもよい。アッセイを行なうため、および疾患状態と
相関させるための使用説明書（例えば、書面、テープ、ＶＣＲ、ＣＤ−ＲＯＭなど）をキ
ットに含めてもよい。
【０１７１】
例えば、検出試薬は、少なくとも１つの検出部位を形成するために多孔質ストリップな
どの固相マトリックス上に固定化され得る。多孔質ストリップの測定領域または検出領域
は、核酸を含む複数の部位を含むものであり得る。また、テストストリップに陰性および
／または陽性対照の部位を含めてもよい。あるいはまた、対照部位をテストストリップと
は別のストリップ上に存在させてもよい。任意選択で、種々の異なる検出部位に種々の量
の固定化核酸を含めてもよい（例えば、第１の検出部位には多量、後続の部位には少量）
。試験試料を添加したら、検出可能なシグナルを示す部位の数により、試料中に存在する
クリプトクロムの量の定量的表示が得られる。検出部位は、好適に検出可能な任意の形状
に構成され得、典型的にはテストストリップ幅全体に広がる帯または点の形状である。基
材アレイは、例えば固相基材上、例えば、米国特許第５，７４４，３０５号に記載のよう
な「チップ」上に存在させ得る。あるいはまた、基材アレイを、溶液アレイ、例えば、ｘ
ＭＡＰ（Ｌｕｍｉｎｅｘ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）、Ｃｙｖｅｒａ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓ
ａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣｅｌｌＣａｒｄ（Ｖｉｔｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍ
ｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）および量子ドットモザイク（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｏｔ
ｓ’Ｍｏｓａｉｃ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にしてもよい。
また、該キットに、試料ＤＮＡを増幅させるため、または単離するための試薬および／ま
たは酵素を含めてもよい。該キットは、リアルタイムＰＣＲのための試薬、例えば、Ｔａ
ｑＭａｎプローブおよび／またはプライマー、ならびに酵素を含むものであり得る。
【０１７２】
一部の実施形態では、キットは：（ａ）上面に吸着剤を備えた基材、該吸着剤は、クリ
プトクロムを保持するか、あるいはクリプトクロムの結合に適したものである、および（
ｂ）試料を該吸着剤と接触させ、該吸着剤によって保持されたクリプトクロムを検出する
ことによりクリプトクロムを検出するための使用説明書を備えたものである。一部の実施
形態では、キットは、溶離剤（使用説明書の代替物として、もしくは使用説明書との組合
せで）または溶離剤を作製するための使用説明書を備えたものであり得、この場合、吸着
剤と溶離剤の組合せにより、気相イオン分光法を用いたクリプトクロムの検出が可能にな
る。
【０１７３】
他の実施形態では、キットは、上面に吸着剤（例えば、吸着剤で機能性付与された粒子
）を備えた第１基材と、上面に第１基材が配置されてプローブが形成され得る第２基材と
を備えたものであり得、該プローブは取り外して機械（例えば、気相イオン分光計など）
内に挿入され得る。他の実施形態では、キットは単一の基材を備えたものであり得、該基
材は、その上面に吸着剤を有するプローブの形態であり、これは、取り外して機械内に挿
入され得る。また別の実施形態では、該キットは、さらに予備分別スピンカラム（例えば
、Ｃｉｂａｃｒｏｎ  ｂｌｕｅアガロースカラム、抗ＨＳＡアガロースカラム、Ｋ−３０
サイズ排除カラム、Ｑ−アニオン交換スピンカラム、一本鎖ＤＮＡカラム、レクチンカラ
ムなど）を備えたものであり得る。別の実施形態では、キットは、（ａ）１種類以上のク
リプトクロムに特異的に結合する抗体；および（ｂ）検出試薬を備えたものである。抗体
は、例えば、クリプトクロム遺伝子の遺伝子産物に対して指向される抗体であり得る。
【０１７４】
任意選択で、該キットは、さらに標準または対照の情報を備えていてもよく、それによ
り、試験試料を対照の情報の標準と比較し、試料中に検出された１種類以上のクリプトク
ロムの試験量がＣｒｙ媒介性の疾患または障害の診断と整合する診断量であるかどうかを
判定することができる。
【０１７５】
いくつかのバリエーションを上記において詳細に説明したが、他の修正または追加も可
能である。特に、本明細書に示したものに加えてさらなる特長および／またはバリエーシ
ョンが提供され得る。例えば、上記の実施は、開示した特長の種々の組合せおよび下位の
組合せ、および／または上記に開示したいくつかのさらなる特長の組合せおよび下位の組
合せに指向され得る。また、本明細書に記載の論理の流れは、望ましい結果を得るために
、示した具体的な順序または逐次順序を必要とするものではない。他の実施形態は、特許
請求の範囲の範囲に含まれ得るものである。
【実施例】
【０１７６】
実施例
実施例１：化合物の合成の反応スキーム
以下の反応スキーム、反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、式Ｉの化合物の合成方法
を示す。式Ｉの化合物の調製の一般法において、可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７、ａおよびｂは、特に記載のない限り、式Ｉの化合物について先に規定したと
おりである。本明細書に記載の反応スキームは、示した実施例の多くの調製に使用される
方法論の一般説明を示すことを意図したものである。しかしながら、実験セクションに示
した詳細な説明から、使用した調製様式が、本明細書に記載した一般手順からさらに拡張
されることは明白であろう。特に、本発明の範囲に含まれる新たな実施例を得るために、
本スキームに従って調製される化合物をさらに修飾してもよいことは認識される。以下の
実施例に使用した試薬および中間体は、市販されているもの、または標準的な文献の手順
に従って有機合成分野の当業者によって調製され得るもののいずれかである。
【０１７７】
以下の反応スキームＩは式Ｉの化合物の合成を示す。適切に置換された式ＶＩの臭化物
誘導体を適切な式ＶＩＩのカルバゾールで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、およそ０℃〜１５０℃の温度範囲内
でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｖのオキシラン化合物が得られ
る。式ＶＩの臭化物化合物を式ＶＩＩのカルバゾールと反応させて式Ｖの化合物を得るた
めの好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜室温にて水
酸化カリウムの存在下で２０〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる
。式Ｖの化合物を適切な式ＩＶのアミンで、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、だい
たい室温〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する
式ＩＩＩのアミノアルコール化合物が得られる。式Ｖのオキシラン化合物を反応させて式
ＩＩＩの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をエタノール中で４０℃にて２
０〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。あるいはまた、式Ｖのオ
キシラン化合物を式ＩＶのアミンと適切な溶媒（例えば、エタノール）中、マイクロ波照
射下で反応させて式ＩＩＩの化合物を得ることもできる。式ＩＩＩの化合物を適切な式Ｉ
Ｉのスルホニルクロリドで、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、０℃〜１５０℃の
温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉのスルホンアミド
化合物が得られる。式ＩＩＩのアミノアルコール化合物を式ＩＩのスルホニルクロリドと
反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、０
℃〜室温にてトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で１〜２４時間行なった後、抽出
操作を行なうことが挙げられる。
【０１７８】
反応スキームＩ
【０１７９】
【化５】
2020203948.tif 000007
以下の反応スキームＩＩは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。適切に置換された式
Ｖのオキシラン誘導体を適切な式ＶＩＩＩのスルホンアミドで、適切な溶媒（例えば、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０℃〜１５０℃
の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉのスルホンアミ
ド化合物が得られる。式Ｖのオキシラン化合物を式ＶＩＩＩのスルホンアミドと反応させ
て式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、室温〜７０℃にて水素化ナトリウムの存在下で２０〜２４時間行なうことが挙げら
れる。あるいはまた、式Ｖのオキシラン化合物を式ＶＩＩＩのスルホンアミドと適切な溶
媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、１００℃にて炭酸セシウムの存在下で
２０〜２４時間反応させることもできる。
【０１８０】
反応スキームＩＩ
【０１８１】
【化６】
2020203948.tif 000008
以下の反応スキームＩＩＩは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。式ＩＶのアミン化
合物を適切な式ＩＩのスルホニルクロリドで、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、
０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｖ
ＩＩＩのスルホンアミド化合物が得られる。式ＩＶのアミン化合物を式ＩＩのスルホニル
クロリドと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩
化メチレン中、０℃〜室温にてトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で１〜２４時間
行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＶＩＩＩの化合物を適切な式Ｘの臭
化物で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理する
と、対応する式ＩＸのオキシラン化合物が得られる。式ＶＩＩＩのスルホンアミド化合物
を式Ｘの臭化物と反応させて式ＩＸの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜７０℃にて水素化ナトリウムの存在下で２０〜
２４時間行なうことが挙げられる。式ＩＸの化合物を適切な式ＶＩＩのカルバゾールで、
適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応
する式Ｉのスルホンアミド化合物が得られる。式ＩＸのオキシラン化合物を式ＶＩＩのカ
ルバゾールと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中、室温〜１１５℃にて炭酸セシウムの存在下で１〜２４時間行
なうことが挙げられる。あるいはまた、式ＩＸのオキシラン化合物を式ＶＩＩのカルバゾ
ールと適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、マイクロ波照射下で反
応させて式Ｉの化合物を得ることもできる。
【０１８２】
反応スキームＩＩＩ
【０１８３】
【化７】
2020203948.tif 000009
以下の反応スキームＩＶは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。式ＸＩＶのアミノエ
ステル化合物を適切な式ＩＩのスルホニルクロリドで、適切な溶媒（例えば、塩化メチレ
ン）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応
する式ＸＩＩＩのスルホンアミド化合物が得られる。式ＸＩＶのアミノエステル化合物を
式ＩＩのスルホニルクロリドと反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得るための好ましい条件
としては、反応を塩化メチレン中、０℃〜室温にてトリエチルアミンの存在下で１〜２４
時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＸＩＩＩの化合物を適切な還元
剤で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でお
よそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＸＩＩのアルコール化合物が得られ
る。式ＸＩＩＩのエステル化合物を還元して式ＸＩＩの化合物を得るための好ましい条件
としては、反応をテトラヒドロフラン中、０℃〜室温にて水素化アルミニウムリチウムの
存在下で１〜２４時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＸＩＩの化合
物を適切な酸化剤で、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、０℃〜１５０℃の温度範
囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式ＸＩのアルデヒド化合物が
得られる。式ＸＩＩのアルコール化合物を酸化して式ＸＩの化合物を得るための好ましい
条件としては、反応を塩化メチレン中、０℃〜室温にてデス・マーチンペルヨージナンの
存在下で２４〜４８時間行なった後、濾過を行なうことが挙げられる。式ＸＩの化合物を
トリメチルスルホキソニウムヨージドで、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）
中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する
式ＩＸのオキシラン化合物が得られる。式ＸＩのアルデヒド化合物を変換させて式ＩＸの
化合物を得るための好ましい条件としては、反応をジメチルスルホキシド中、０℃〜室温
にてトリメチルスルホキソニウムヨージドと水素化ナトリウムの存在下で２〜２４時間行
なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式ＩＸの化合物を適切な式ＶＩＩのカル
バゾールで、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド）中、０℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理
すると、対応する式Ｉのスルホンアミド化合物が得られる。式ＩＸのオキシラン化合物を
式ＶＩＩのカルバゾールと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、
反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜１１５℃にて炭酸セシウムの存在下で１
〜２４時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式ＩＸのオキシラン化合物を式ＶＩ
Ｉのカルバゾールと適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、マイクロ
波照射下で反応させて式Ｉの化合物を得ることもできる。
【０１８４】
反応スキームＩＶ
【０１８５】
【化８】
2020203948.tif 000010
以下の反応スキームＶは、式Ｉの化合物の択一的な合成を示す。適切に置換された式Ｘ
ＶまたはＸＶＩのオキシラン誘導体を適切な式ＶＩＩＩのスルホンアミドで、適切な溶媒
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０
℃〜１５０℃の温度範囲内でおよそ５分間〜２４時間の期間処理すると、対応する式Ｉの
スルホンアミド化合物が得られる。式ＸＶまたはＸＶＩのオキシラン化合物を式ＶＩＩＩ
のスルホンアミドと反応させて式Ｉの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温〜７０℃にて水素化ナトリウムの存在下で２０〜
２４時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式ＸＶまたはＸＶＩのオキシラン化合
物を式ＶＩＩＩのスルホンアミドと適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
）中、１００℃にて炭酸セシウムの存在下で２０〜２４時間反応させることもできる。
【０１８６】
反応スキームＶ
【０１８７】
【化９】
2020203948.tif 000011
本明細書に記載の反応スキームにおいて、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体のヒドロ
キシル基は、必要に応じて、当業者に知られた慣用的な基によって保護され得ることを理
解されたい。例えば、ヒドロキシル基を含む中間体は、対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルとして保護され、続いて、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
での処理によって脱保護され、遊離のヒドロキシル誘導体が得られ得る。好適な保護基お
よびその除去方法は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｗｉ
ｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に例示されている。
【０１８８】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合で、提示した構造と整合した。
特性化学シフト（δ）は、主要ピークの表示のための慣用的な略号：例えば、ｓ，一重線
；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，ブロードを用いて、テトラ
メチルシランの低磁場側に１００万分の１分率で示している。質量スペクトル（ｍ／ｚ）
は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のい
ずれかを用いて記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、こ
れは、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを示し、Ｒｆは、Ｔ
ＬＣプレート上において化合物が移動した距離を溶媒フロントが移動した距離で除算した
ものである。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを示す。
【０１８９】
以下の具体的な実施例は、例示の目的で含めており、本開示に対する限定と解釈される
べきでない。
【０１９０】
調製１：２−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン
【０１９１】
【化１０】
2020203948.tif 000012
反応槽に、ヨードベンゼン（１．４２ｇ，７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０
．０７９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’
−ビナフチル（０．２１７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．８ｇ，２１ｍｍ
ｏｌ）、２−フルオロアニリン（０．７７７ｇ，７ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（１８
ｍＬ）とを仕込んだ。窒素雰囲気下で、混合物を１１５℃にて２４時間加熱した。冷却し
た混合物を水とエーテルで希釈した。有機層を単離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し
、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して残渣にした。この粗製生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの酢酸エチルを含
むヘキサン）、所望の生成物を透明な油状物として得た（１．１ｇ，８１％）。1H  NMR
（CDCl3，300  MHz）δ  7．36-7．29（m，3H），7．20-7．14（m，3H），7．09-7．00（
m，2H），6．88-6．85（m，1H），5．82（br  s，1H）．ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１８８．２（
Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
調製２：１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０１９３】
【化１１】
2020203948.tif 000013
反応槽に、２−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン（０．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、二酢
酸パラジウム（０．０２５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３０ｇ，０．２
１ｍｍｏｌ）およびピバリン酸（１．８ｇ）を仕込み、酸素バルーン下に置き、１２０℃
で加熱した。さらに一部の二酢酸パラジウム（０．０２５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を４８時
間目と７２時間目に添加し、混合物を４日間加熱した。冷却した反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、シリ
カゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し（５から３０％までの塩化メチレンを含むヘキサン）、所望の生成物
を白色固形物として得た（０．１８１ｇ，４６％）。1H  NMR（d6-DMSO，300  MHz）δ  
11．65（s，1H），8．13-8．11（dd，1H，J  =  0．6，7．5  Hz），7．94-7．91（d，1H
，J  =  7．8  Hz），7．50-7．38（m，2H），7．25-7．07（m，3H）．ＨＰＬＣ解析（Ｃ
１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ２Ｏ＋０．１％のトリフル
オロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．６５分，１００％。
【０１９４】
調製３：４−フルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル
【０１９５】
【化１２】
2020203948.tif 000014
マイクロ波反応槽に、２−クロロ−５−フルオロ（ｆｉｕｏｒｏ）ニトロベンゼン（０
．１７５ｇ，１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１３４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム（０．３１７ｇ，３ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．００９ｇ，０．０４
ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３２２ｇ，１ｍｍｏｌ）を含む水
（２ｍＬ）とを仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で１６５℃まで７．５分間加熱し
た。反応液を冷却し、エーテルと０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムに注入した。エーテル層
を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し
た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（５から３０％ま
での塩化メチレンを含むヘキサン）、所望の生成物を薄黄色油状物として得た（０．１７
９ｇ，８２％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．62-7．58（dd，1H，J  =  2．7，8
．1  Hz），7．46-7．40（m，4H），7．38-7．34（m，1H），7．31-7．26（m，2H）．Ｈ
ＰＬＣ解析（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ２Ｏ＋０．
１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．９５分，９６．
３％。
【０１９６】
調製４：２−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０１９７】
【化１３】
2020203948.tif 000015
４−フルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル（０．１７０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ
）とトリフェニルホスフィン（０．５１３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジク
ロロベンゼン（１．５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで８時間加熱し
た。冷却した混合物を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
（７から５０％までの塩化メチレンを含むヘキサン）、オフホワイト色の固形物を得た（
０．１２９ｇ，８９％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  8．06（br  s，1H），8．03-
7．95（m，2H），7．43-7．39（m，2H），7．26-7．21（m，1H），7．12-7．08（dd，1H
，J  =  2．3，9．3  Hz），7．00-6．93（m，1H）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間
で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持
時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．６７分，９８．８％。
【０１９８】
調製５：トリフルオロメタンスルホン酸４−フルオロフェニル
【０１９９】
【化１４】
2020203948.tif 000016
４−フルオロフェノール（１．５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（４
４ｍＬ）の０℃溶液に、ピリジン（２．２ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（２．７ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度までゆっく
り昇温させ、１６時間撹拌した。この溶液をエーテルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で２回、飽
和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄した。有
機液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、黄褐色の液状物を得た（３．
２ｇ，９９％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．28-7．24（m，2H），7．16-7．11
（m，2H）。
【０２００】
調製６：３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２０１】
【化１５】
2020203948.tif 000017
トリフルオロメタンスルホン酸４−フルオロフェニル（０．７５３ｇ，３ｍｍｏｌ）  
アニリン（０．３０７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６７ｇ，０．３ｍ
ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２１５ｇ，０．４５ｍ
ｍｏｌ）を含む無水トルエン（７．５ｍＬ）との混合物を窒素環境下に置き、エバキュエ
ーションし、窒素で２回再充填し、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物に酢
酸（２５ｍＬ）を添加し、反応液を酸素環境（バルーン）下に置き、１００℃で４８時間
加熱した。混合物を濃縮して残渣にし、酢酸エチルに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムと飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮
した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物
を黄褐色固形物として得た（０．１ｇ，１８％）。1H  NMR（d6-DMSO，300  MHz）δ  11
．26（s，1H），8．11-8．08（d，1H，J  =  7．5  Hz），7．94-7．90（dd，1H，J  =  
2．4，9．3  Hz），7．47-7．35（m，3H），7．23-7．10（m，2H）。
【０２０２】
調製７：２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン
【０２０３】
【化１６】
2020203948.tif 000018
反応槽に、２−クロロ−３−フルオロアニリン（１．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、酢酸
パラジウム（ＩＩ）（０．１４０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３８６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウ
ム（６．７ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（２．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ
）を含む無水トルエン（２８ｍＬ）とを仕込んだ。この槽に窒素をパージし、混合物を２
４時間還流加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、シリカパッドに通して濾
過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％ま
での塩化メチレンを含むヘキサン）、所望の生成物を透明な液状物として得た（１．２４
ｇ，５４％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．38-7．32（m，2H），7．20-7．19（m
，2H），7．16-6．98（m，3H），6．67-6．61（m，1H），6．17（br  s，1H）．ＥＳＩ  
ｍ／ｚ：２２２．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で５から９５％まで
のアセトニトリルを含むＨ２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍに
おける面積％）：１１．０３分，９８．６％。
【０２０４】
調製８：４−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２０５】
【化１７】
2020203948.tif 000019
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン（０．３００ｇ，１．３ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（０．３７４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０２４ｇ，
０．１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０７
９ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．７ｍＬ）との混
合物をエバキュエーションし、アルゴンで再充填し、１５０℃で４５分間加熱した。混合
物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し
、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製し（７から５０％までのエーテルを含むヘキサン）、オ
フホワイト色の固形物を得た（０．０６ｇ，２４％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  
8．23-8．20（d，1H，J  =  7．8  Hz），8．10（br  s，1H），7．48-7．25（m，4H），
7．20-7．17（d，1H，J  =  8．1  Hz），6．95-6．89（dd，1H，J  =  7．8，9．9  Hz
）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含むＨ２
Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：９．８４分
，９６．５％。
【０２０６】
調製９：９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール
【０２０７】
【化１８】
2020203948.tif 000020
粉末状水酸化カリウム（３．３６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、カルバゾール（８．３６ｇ，
５０ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の溶液に添加し、
周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、エピブロモヒドリン（１０．
３ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、反応液を室温で２０時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続
的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘキサン
を用いて磨砕し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させ、所望の生成物を白色針状物として
得た（６．４１ｇ，５８％収率）。２回目の結晶収集物を母液から晶出させ、さらなる生
成物を得た（１．２ｇ，１１％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  8．11-8．08（m，2H
），7．46-7．44（m，4H），7．28-7．25（m，2H），4．68-4．62（dd，1H，J  =    3．
1，15．8  Hz）4．45-4．38（dd，1H，J  =    4．8，15．9  Hz），3．37（m，1H），2
．84-2．81（dd，1H，J  =  4．2，4．3  Hz），2．60-2．57（dd，1H，J  =  2．5，5．
0  Hz）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分間で５から９５％までのアセトニトリルを含
むＨ２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持（ｅｔｅｎｔｉｏｎ）時間，２５４ｎｍに
おける面積％）：７．８３分，９８．７％。
【０２０８】
調製１０：（Ｓ）−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール
【０２０９】
【化１９】
2020203948.tif 000021
カルバゾール（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
２０ｍＬ）の撹拌溶液に８５％水性水酸化カリウム（０．９５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、（Ｒ）−（−）−２
−（クロロメチル）オキシラン（２．７７ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で一晩撹拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／
ヘキサンでの再結晶によって精製し、所望の生成物を白色結晶として得た（０．８ｇ，３
０％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．10（d，2H，J  =  7．5  Hz），7．55-7．4
0（m，4H），7．32-7．22（m，2H），4．66（dd，1H，J  =  15．9，3．3  Hz），4．43
（dd，1H，J  =  15．9，4．8  Hz），3．38（m，1H），2．83（t，1H，J  =  4．5  Hz
），2．60（dd，1H，J  =  4．8，2．4  Hz）。
【０２１０】
調製１１：（Ｒ）−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール
【０２１１】
【化２０】
2020203948.tif 000022
カルバゾール（５．０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、８５％水性水酸化カリウム（２．１７１ｇ，３２．９ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、（Ｓ）−（
＋）−エピクロロヒドリン（４．６８ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で一晩撹拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し（３０％の塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成
物を白色固形物として得た（３．９ｇ，５８％）。［α］Ｄ  −１０．４（ｃ  １．９２
，ＣＨＣｌ３）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．10（d，2H，J  =  7．5  Hz），7
．60-7．40（m，4H），7．35-7．20（m，2H），4．64（dd，1H，J  =  15．9，3．3  Hz
），4．41（dd，1H，J  =  15．9，4．8  Hz），3．37（m，1H），2．82（t，1H，J  =  
4．2  Hz），2．59（dd，1H，J  =  4．5，2．4  Hz）。
【０２１２】
調製１２：１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（フラン−２−イルメチル
）アミノ）プロパン−２−オール
【０２１３】
【化２１】
2020203948.tif 000023
９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール（２．９７ｇ，１３．３ｍ
ｍｏｌ）を含むフルフリルアミン（５．３ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）とエタノール（１１ｍＬ
）の溶液の懸濁液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で１１０
℃まで１５分間加熱した。得られた溶液をメタノールで希釈し、氷浴中で冷却し、白色固
形物を析出させた。この固形物を最少体積の高温メタノールに溶解させ、ゆっくり冷却す
ることにより再結晶させ、所望の生成物を微細な結晶性白色固形物として得た（２．４ｇ
，５７％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  8．10-8．08（d，2H，J  =  8．1  Hz），
7．46-7．44（m，3H），7．32-7．25（m，4H），6．29-6．27（dd，1H，J  =  1．8，3．
3  Hz），6．11-6．10（d，1H，J  =    3  Hz），4．39-4．38（d，1H，J  =  2．1  Hz
），4．37（d，1H，J  =  0．9  Hz），4．21-4．17（m，1H），3．75（s，2H），2．85-
2．79（dd，1H，J  =  3．8，12．3  Hz），2．69-2．62（dd，1H，J  =  8．4，12．3  
Hz），2．00（br  s，2H）．ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（
Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフル
オロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：６．１分，９９．０％。
【０２１４】
調製１３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（９Ｈ−カルバ
ゾール−９−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパン−１−アミン
【０２１５】
【化２２】
2020203948.tif 000024
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）
プロパン−２−オール（１．８０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．９１２ｇ，
２８．１ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（２．１１７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化ナトリウムと飽和水性炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し（０から４０％までの酢酸エチルを含むヘキサン
）、生成物を粘稠性油状物として得た（２．４ｇ，９８％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3
）δ  8．08（d，2H，J  =  7．8  Hz），7．53-7．40（m，4H），7．37（d，1H，J  =  
1．5  Hz），7．22（t，2H，J  =  7．2  Hz），6．32（dd，1H，J  =  3．3，1．8  Hz
），6．16（d，1H，J  =  3．3  Hz），4．56（dd，1H，J  =  14．4，6．0  Hz），4．4
1-4．22（m，2H），3．85および3．75（dd，2H，J  =  14．4，14．4  Hz），2．74（dd
，1H，J  =  12．0，4．5  Hz），2．61（dd，1H，J  =  12．0，3．6  Hz），1．60（br
s，2H），0．80（s，9H），-0．13（s，3H），-0．42（s，3H）．ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４
３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１６】
調製１４：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド
【０２１７】
【化２３】
2020203948.tif 000025
メタンスルホニルクロリド（３．２ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を、フルフリルアミン（４．
２ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化
メチレン（１１０ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し
、次いで酢酸エチルで希釈した。有機液を１Ｎ水性塩酸で３回、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムおよび飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウ
ム）、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物として得た（６
．６ｇ，８９％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．39-7．38（m，1H），6．33-6．3
1（m，2H），5．02（br  s，1H），4．33-4．31（d，2H，J  =  6  Hz）。
【０２１８】
調製１５：Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド
【０２１９】
【化２４】
2020203948.tif 000026
２−メトキシエチルアミン（２．６７ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレ
ン（１００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５４ｍＬ，５１．７ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（２．０ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ
）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％
までの酢酸エチルを含むヘキサン）、生成物を無色の油状物として得た（２．８ｇ，７１
％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．66（br  s，1H），3．54（t，2H，J  =  4．8
Hz），3．39（s，3H），6．37-3．29（m，2H），3．00（s，3H）。
【０２２０】
調製１６：２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【０２２１】
【化２５】
2020203948.tif 000027
水素化アルミニウムリチウム（０．４１４ｇ）を含む無水テトラヒドロフラン（３０ｍ
Ｌ）の冷溶液（外部氷浴で０℃に維持）に、スルホベンズイミド（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ
）を添加した。反応液を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。反応液を、水と２．５Ｍ
水性硫酸の添加によりクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗
浄した。有機層を１Ｍ水性硫酸で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、
濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た（０．７５ｇ，８１％）。1H  NMR（CDCl3，300
MHz）δ  7．81-7．78（d，1H，J  =  7．8  Hz），7．64-7．59（dt，1H，J  =  1．2
，7．5  Hz），7．52-7．49（dt，1H，J  =  0．75，7．5  Hz），7．41-7．37（d，1H，
J  =  8．1  Hz），4．8（br  s，1H），4．55-4．54（d，1H，J  =  3．6  Hz）。
【０２２２】
調製１７：１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド
【０２２３】
【化２６】
2020203948.tif 000028
標題化合物を、ＷＯ９８／３２４３８Ａ１に記載の方法を用いて調製した。２−ニトロ
−α−トルエンスルホニルクロリド（５．１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を含む無水酢酸エチ
ル（２５０ｍＬ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ（１９．３ｇ，８６ｍｍｏｌ）を添加した
。反応液を７０℃で一晩撹拌し、次いで氷上に注入し、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和
した。この溶液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。粗
製残渣に無水塩化メチレン（２００ｍＬ）とトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。こ
の溶液を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０
から１００％までの酢酸エチルを含むヘキサン）によって生成物を得た後、塩化メチレン
／ヘキサンで再結晶させ、白色固形物を得た（０．２４ｇ，６．５％）。1H  NMR（CDCl3
，300  MHz）δ  7．30-7．22（m，2H），7．07-7．02（t，1H，J  =  7．4  Hz），6．8
9-6．86（dd，1H，J  =  0．6，8．1  Hz），6．66（br  s，1H），4．39（s，1H）。
【０２２４】
調製１８：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン２，２−ジオキ
シド
【０２２５】
【化２７】
2020203948.tif 000029
標題化合物を、Ｂｒａｖｏ，Ｒ．Ｄ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，３２
，３６７５に記載の方法に従って調製した。フラスコに、α−トルエンスルホンアミド（
１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキサン（０．１７５ｇ，１．９ｍｍｏ
ｌ）を含む無水ジクロロエタン（２３ｍＬ）およびａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５  Ｈ＋樹脂
（３．７ｇ）とを仕込んだ。混合物を８０℃で一晩撹拌した後、樹脂を濾別し、塩化メチ
レンで洗浄した。有機液を濃縮し、白色固形物を得た（０．８４８ｇ，７９％）。1H  NM
R（d6-DMSO，300  MHz）δ  7．41-7．37（t，1H，J  =  6．8  Hz），7．30-7．24（m，
2H），7．19-7．16（m，1H），7．12-7．09（m，1H），4．42-4．40（d，2H，J  =  6．6
Hz），4．35（s，2H）。
【０２２６】
調製１９：Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０２２７】
【化２８】
2020203948.tif 000030
標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。メタ
ンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（４０ｍＬ
）の溶液を、２−アミノベンジルアルコール（５ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）と無水ピリジン
（１６ｍＬ，２０３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（８０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下し
た。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、１／３体積まで濃縮し、酢酸エチルで希釈
した。有機液を１Ｎ水性塩酸、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナト
リウムの溶液で２回連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し
た。粗製残渣をシリカゲルパッドに通し、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、黄色油状物を
得た（６．１ｇ，７５％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．84（br  s，1H），7．5
3（d，1H，J  =  8．1  Hz），7．36-7．30（dt，1H，J  =  1．5，7．8  Hz），7．25-7
．21（dd，1H，J  =  1．5，7．8  Hz），7．16-7．11（dt，1H，J  =  1．2，7．5  Hz
），4．77-4．75（d，2H，J  =  5．1  Hz），3．04（s，3H），2．60（t，1H，J  =  5
．2  Hz）。
【０２２８】
調製２０：Ｎ−（２−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド
【０２２９】
【化２９】
2020203948.tif 000031
標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。Ｎ−
（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（３．４４ｇ，１７．１ｍ
ｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（６８ｍＬ）の溶液に、二酸化マンガン（８５％Ａｌｄ
ｒｉｃｈ，１７ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに二酸化マンガン
（１．６ｇ）を添加し、混合物を３０℃で８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾
過し、塩化メチレンで洗浄し、有機液を濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し（４０から６０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色固
形物を得た（２．１ｇ，６２％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  10．59（br  s，1H
），9．91（s，1H），7．75-7．59（m，3H）7．28-7．23（t，1H，J  =  7．5  Hz），3
．12（s，3H）。
【０２３０】
調製２１：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２
，２−ジオキシド
【０２３１】
【化３０】
2020203948.tif 000032
標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。Ｎ−
（２−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む無水
アセトニトリル（４５ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）と４−
メトキシベンジルクロリド（２．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃ま
で加熱し、４８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。
粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（５０から１００％ま
での塩化メチレンを含むヘキサン）、生成物を得た（０．９ｇ，３１％）。1H  NMR（CDC
l3，300  MHz）δ  7．40-7．32（m，2H），7．28-7．24（m，3H），7．16-7．11（m，2H
），6．85-6．81（m，3H），5．15（s，2H），3．77（s，3H）。
【０２３２】
調製２２：１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド
【０２３３】
【化３１】
2020203948.tif 000033
標題化合物を、ＷＯ２００８／０７３９５６Ａ２に記載の方法に従って合成した。１−
（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド
（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレンの溶液に、トリフルオロ酢酸（１８ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２５から７０％までの酢酸エチルを含
むヘキサン）、白色固形物を得た（０．６ｇ，７２％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ
7．43-7．38（m，2H），7．29（m，1H），7．20-7．14（dt，1H，J  =  1．2，7．5  H
z），7．02-6．99（d，1H，J  =  7．8  Hz），6．78-6．75（dd，1H，J  =  2．4，10．
5Hz）。
【０２３４】
調製２３：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキ
シド
【０２３５】
【化３２】
2020203948.tif 000034
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２−ジオキシド（０．３８１ｇ，２．１ｍ
ｍｏｌ）と１０%のパラジウム担持炭素（０．０５ｇ）を含む無水メタノール（６ｍＬ）
の溶液を水素充填バルーン下に置き、室温で１７時間撹拌した。混合物をセライトに通し
て濾過し、濃縮し、白色固形物を得た（０．３６６ｇ，９５％）。1H  NMR（CDCl3，300
MHz）δ  7．25-7．16（m，2H），7．07-7．01（m，1H），6．76-6．73（d，1H，J  =
8．4  Hz），3．51-3．46（t，2H，J  =  6．8  Hz），3．34-3．29（br  t，1H，J  =
6．9  Hz）。
【０２３６】
調製２４：Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド
【０２３７】
【化３３】
2020203948.tif 000035
４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）および２−ブ
ロモエチルアミン臭化水素酸塩（５．４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン
（５０ｍＬ）との撹拌混合物に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍ
Ｌ，５２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物
を、逐次、水、２Ｎ水性塩酸、飽和水性炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウム
で洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、白色固形
物を得た（７ｇ，９９％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．82（d，2H，J  =  8．7
Hz），7．52（d，2H，J  =  8．7  Hz），4．96（s，1H），3．50-3．30（m，4H）。
【０２３８】
調製２５：６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン１
，１−ジオキシド
【０２３９】
【化３４】
2020203948.tif 000036
冷却器とラバーセプタムを取り付けた二口フラスコに、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４
−クロロベンゼンスルホンアミド（２．８０ｇ，９．４ｍｍｏｌ）と無水ベンゼン（５０
ｍＬ）を仕込んだ。反応槽を脱気し、アルゴンで再充填し、次いで還流加熱した。還流下
で、水素化トリブチルスズ（５．０５ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（
２−メチルプロピオニトリル）（０．７７ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を含む無水ベンゼン（２
５ｍＬ）の溶液を、シリンジポンプを用いて８時間にわたってゆっくり添加し、混合物を
さらに１２時間還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（０から４０％までの酢酸エチルを含む塩化メチレン）、続いて分取用
ＴＬＣによって精製し（ヘキサン中酢酸エチルが１：２）、純粋な生成物を白色泡状物と
して得た（０．０８５ｇ，４％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．77（d，1H，J  =
8．4  Hz），7．37（dd，1H，J  =  8．1，2．1  Hz），7．26（s，1H），4．47（t，1
H，J  =  7．5  Hz），3．83（dt，2H，J  =  7．5，6．0  Hz），3．00（t，2H，J  =  
6．0  Hz）。
【０２４０】
調製２６：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メ
タンスルホンアミド
【０２４１】
【化３５】
2020203948.tif 000037
水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液，０．５２４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を分割し
て、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏ
ｌ）を含む３８ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）の０℃溶液に添加
し、得られた混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（１．２
ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応液を室温で３時間および７０℃で１６
時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回および飽和水性塩化ナト
リウムの溶液で１回連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過
し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２
５から６０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、薄黄色液状物を得た（２．２ｇ，８４
％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．40-7．39（m，1H），6．37-6．35（m，2H），
4．64-4．50（br  dd，2H，J  =  25．8，16．5  Hz），3．61-3．55（m，1H），3．22-3
．12（m，2H），2．82（s，3H），2．82-2．79（m，1H），2．62-2．60（m，1H）．ＥＳ
Ｉ（ｍ／ｚ）：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
調製２７：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）メタンスルホ
ンアミド
【０２４３】
【化３６】
2020203948.tif 000038
水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液，０．２８４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を分割して
、Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）
を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の撹拌溶液（これは外部氷浴によ
って０℃に維持した）に添加した。氷浴を除き、混合物を周囲温度で５０分間撹拌した。
３−ブロモ−２−メチルプロパン（１．１５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を一気に添加し、得ら
れた混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和水性塩
化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮
した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％ま
での酢酸エチルを含むヘキサン）、透明な液状物を得た（１．２４ｇ，９５％）。1H  NM
R（CDCl3，300  MHz）δ  7．41-7．40（m，1H），6．38-6．34（m，1H），6．29-6．28
（m，1H），5．03-5．00（m，2H），4．37（s，2H），3．73（s，2H），2．76（s，3H）
，1．77（s，3H）。
【０２４４】
調製２８：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（（２−メチルオキシラン−２−イ
ル）メチル）メタンスルホンアミド
【０２４５】
【化３７】
2020203948.tif 000039
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メチルアリル）メタンスルホンアミド（
１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、３−ク
ロロ過安息香酸（７０％，２．１ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で
２時間および４０℃で１８時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和水性亜硫
酸ナトリウム、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続
的に洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０から６０％までの酢酸エチ
ルを含むヘキサン）、透明な油状物を得た（０．２７８ｇ，２６％）。1H  NMR（CDCl3，
300  MHz）δ  7．40-7．35（dd，1H，J  =  0．9，1．8  Hz），6．33-6．30（m，2H）
，4．52-4．51（m，2H），3．48-3．43（d，1H，J  =  15  Hz），3．13-3．09（d，1H，
J  =  15  Hz），2．73-2．72（d，1H，J  =  4．5  Hz），2．70（s，3H），2．62-2．6
1（d，1H，J  =  4．5  Hz），1．35（s，3H）。
【０２４６】
調製２９：１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
【０２４７】
【化３８】
2020203948.tif 000040
メタンスルホニルクロリド（２．３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、Ｄ／Ｌ−プロリンメチル
エステル塩酸塩（５．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．４ｍＬ，６０
ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（７５ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液
を周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、１Ｎ水性塩酸で２
回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し
、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を
黄褐色の液状物として得た（４．４５ｇ，７２％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  4
．53-4．49（dd，1H，J  =  8．7，3．6  Hz），3．75（s，3H），3．57-3．54（m，1H）
，3．52-3．42（m，1H），3．01（s，3H），2．32-2．22（m，1H），2．11-1．98（m，3H
）。
【０２４８】
調製３０：（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【０２４９】
【化３９】
2020203948.tif 000041
１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１．１ｇ，４．６ｍｍ
ｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（０
．２５９ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液
（外部氷浴で０℃に維持）にゆっくり添加した。１５分後、氷浴を除き、反応液を周囲温
度まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）を滴下
した後、１５％水性水酸化ナトリウム（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）を滴下した。混合物を室
温で１５分間撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、さらに撹拌した。混合物をセライ
トに通して濾過し、エーテルで３回洗浄し、合わせた有機画分を減圧濃縮し、黄色油状物
を得た（０．７ｇ，７７％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  3．78-3．57（m，3H），
3．49-3．36（m，2H），2．87（s，3H），2．64（br  s，1H），2．09-1．82（m，4H）。
【０２５０】
調製３１：１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド
【０２５１】
【化４０】
2020203948.tif 000042
デス・マーチンペルヨージナン（１．７ｇ，４ｍｍｏｌ）を、（１−（メチルスルホニ
ル）ピロリジン−２−イル）メタノール（０．５７０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を含む無水
塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液に添加した。反応液を２４時間撹拌し、二度目の一部の
デス・マーチンペルヨージナン（１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を
２４時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し（１から１５％までの酢酸エチルを含む塩化メチレン）、白色のワックス状
固形物を得た（０．４４ｇ，７８％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  9．58（d，1H，
J  =  1．2  Hz），4．25-4．20（td，1H，J  =    6．9，1．2  Hz），3．55-3．44（m
，2H），2．97（s，3H），2．21-2．13（m，2H），2．05-1．90（m，2H）。
【０２５２】
調製３２：１−（メチルスルホニル）−２−（オキシラン−２−イル）ピロリジン
【０２５３】
【化４１】
2020203948.tif 000043
無水ジメチルスルホキシド（０．７５０ｍＬ）をトリメチルスルホキソニウムヨージド
（０．１８７ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の鉱油分散液，０．０
３４ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。この撹拌溶液
に１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド（０．１００ｇ，０．５６
ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹
拌した。飽和水性塩化ナトリウム（３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃
縮し、粗製生成物を含むジメチルスルホキシド溶液（０．４７３ｇ）を得、これを直接、
次の工程で使用した。
【０２５４】
調製３３：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル
【０２５５】
【化４２】
2020203948.tif 000044
メタンスルホニルクロリド（４．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、ピペコリン酸エチル、（５
．５ｇ，３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を含む無
水塩化メチレン（８８ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹
拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、１Ｎ水性塩酸で２回、飽和水性重炭酸
ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫
酸ナトリウム）、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物とし
て得た（６．９ｇ，８４％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  4．72-4．71（br  d，1H
，J  =  3．6  Hz），4．24-4．16（qd，2H，J  =  6．9，2．6  Hz），3．74-3．68（m
，1H），3．22-3．13（td，1H，J  =  12．3，3．0  Hz），2．93（s，3H），2．31-2．2
5（m，1H），1．83-1．51（m，5H），1．32-1．27（td，3H，J  =  7．0，0．6  Hz），3
．52-3．42（m，1H），3．01（s，3H），2．32-2．22（m，1H），2．11-1．98（m，3H）
．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
調製３４：（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
【０２５７】
【化４３】
2020203948.tif 000045
１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル（６．９ｇ，２９．３ｍ
ｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（
１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の撹拌懸濁液（外
部氷浴で０℃に維持）にゆっくり添加した。１５分後、氷浴を除き、反応液を周囲温度ま
で昇温させ、さらに４．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（１．５ｍＬ）を
滴下した後、水性水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）を滴下した。混合
物を室温で１５分間撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、さらに撹拌した。混合物を
セライトに通して濾過し、エーテルで３回洗浄し、合わせた有機画分を減圧濃縮した。粗
製残渣をシリカゲルパッドに通し、酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物を透明な液状物と
して得た（４．９ｇ，８７％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  4．06-4．03（m，1H）
，3．96-3．92（dd，1H，J  =  11．1，9．3  Hz），3．73-3．68（br  d，1H，J  =  14
．1  Hz），3．61-3．56（dd，1H，J  =  11．1，4．8  Hz），3．12-3．03（br  t，1H
，J  =  12．1  Hz），2．96（s，3H），2．17（br  s，1H），1．74-1．47（m，6H）。
【０２５８】
調製３５：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド
【０２５９】
【化４４】
2020203948.tif 000046
デス・マーチンペルヨージナン（２１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、（１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン−２−イル）メタノール（４．９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を含む無水塩化
メチレン（１２５ｍＬ）の溶液に添加した。反応液を２４時間撹拌し、濾過し、真空濃縮
した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２５から７５％
までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色のワックス状固形物を得た（１．１ｇ，２４％
収率）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  9．56（s，1H），4．61-4．58（br  d，1H，J
=  6．3  Hz），3．75-3．68（m，1H），3．13-3．04（td，1H，J  =  12．0，3．2  H
z），2．97（s，3H），2．33-2．22（m，1H），1．89-1．55（m，4H），1．27-1．21（m
，1H）。
【０２６０】
調製３６：１−（メチルスルホニル）−２−ビニルピペリジン
【０２６１】
【化４５】
2020203948.tif 000047
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ，１．９６ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）を、ト
リフェニルホスホニウムブロミド（１．７６ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）の冷懸濁液（これは外部冷浴で−７８℃に維持した）に添加した
。混合物を０℃まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。１−（メチ
ルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド（０．６２６ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を
含む無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分
間撹拌し、次いで０℃まで昇温させ、３時間撹拌した。飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍ
Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾
燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製し（２５から７０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、
透明な油状物を得た（０．３６９ｇ，６０％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  6．08-
5．97（m，1H），5．33-5．26（m，2H），4．52（br  s，1H），3．69-3．63（m，1H），
3．05-3．00（m，1H），2．81（s，3H），1．86-1．55（m，6H）。
【０２６２】
調製３７：１−（メチルスルホニル）−２−（オキシラン−２−イル）ピペリジン
【０２６３】
【化４６】
2020203948.tif 000048
１−（メチルスルホニル）−２−ビニルピペリジン（０．３６９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）
を含む無水塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液に、精製３−クロロ過安息香酸（１００％，
１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６５時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、飽和水性亜硫酸ナトリウムを添加し、二相溶液を５分間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの溶液
で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（３０から６０％までの酢酸エチル
を含むヘキサン）、白色の半固形物を得た（０．１２８ｇ，３１％）。1H  NMR（CDCl3，
300  MHz）δ  3．78-3．74（br  d，1H，J  =  13．2  Hz），3．66-3．61（m，1H），3
．37-3．32（m，1H），3．24-3．15（m，1H），2．98（s，3H），2．88-2．85（dd，1H，
J  =  4．8，4．2  Hz），2．68-2．66（dd，1H，J  =  4．8，2．6  Hz），1．81-1．60
（m，6H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
調製３８：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン
【０２６５】
【化４７】
2020203948.tif 000049
丸底フラスコに、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（６．０１１ｇ，３４．４ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロ−４−フルオロアニリン（５．０００ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）、キサン
トホス（０．７９５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２００ｍＬ）、およびナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９５２ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を脱
気し、窒素を充填し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（
０．９４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素下で１００℃にて１６時間撹拌
した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークを塩化メチレ
ンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０
から２０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄色っぽい油状物を得た（５．６３ｇ，６８
％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．14（dd，1H，J  =  8．4，3．0  Hz），7．12
-6．98（m，5H），6．88（td，1H，J  =  8．7，3．0  Hz），5．80（br  s，1H）。
【０２６６】
調製３９：３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２６７】
【化４８】
2020203948.tif 000050
反応チューブに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２１８ｇ，７５．１ｍｍｏｌ
）、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン（３．６００ｇ
，１５．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（
０．３０５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．１６９ｇ，０．８ｍｍｏｌ）
および無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を仕込んだ。このチューブを窒素下で密封し
、油浴中で１１０℃にて２０時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を２Ｍ水性塩酸
（９０ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽
和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（２０から５０％までの塩化メチレン
／ヘキサン）。固形物をヘキサンですすぎ洗浄し、乾燥させ、純粋な該化合物を白色粉末
として得た（１．１ｇ，３６％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．99（br  s，1H）
，7．67（dd，2H，J  =  8．7，2．4  Hz），7．36（dd，2H，J  =  8．7，4．2  Hz），
7．19（td，2H，J  =  9．0，2．4  Hz）。
【０２６８】
調製４０：３，６−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール
【０２６９】
【化４９】
2020203948.tif 000051
３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．５００ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を含むＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０
．１９５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン
（０．４０７ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１
６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、
所望の生成物を白色固形物として得た（０．５７５ｇ，９０％）。1H  NMR（300  MHz，C
DCl3）δ  7．69（dd，2H，J  =  8．7，2．7  Hz），7．39（dd，2H，J  =  9．0，3．9
Hz），7．24（td，2H，J  =  9．0，2．7  Hz），4．68（dd，1H，J  =  15．9，3．0
Hz），4．33（dd，1H，J  =  15．9，5．1  Hz），3．35（m，1H），2．84（t，1H，J
=  4．5  Hz），2．55（dd，1H，J  =  4．8，2．4  Hz）。
【０２７０】
調製４１：４，４’−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル
【０２７１】
【化５０】
2020203948.tif 000052
マイクロ波反応槽に、２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼン（０．８７８ｇ，５．
０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．７７０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム（１．５９０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０４５ｇ，０
．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．６１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）
を含む水（１０ｍＬ）とを仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で１６５℃まで１０分
間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと０．１Ｎ水性水酸化ナトリウ
ムに注入した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１
０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を黄色固形物として得た（
０．６１ｇ，５２％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．61（dd，1H，J  =  8．1，2
．7  Hz），7．44-7．30（m，2H），7．30-7．21（m，2H），7．16-7．07（m，2H）。
【０２７２】
調製４２：２，７−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２７３】
【化５１】
2020203948.tif 000053
４，４’−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル（０．５８０ｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．６１７ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含む無水１，２
−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで４時間加熱
した。混合物を室温まで冷却し、高真空下で濃縮して黒色残渣にした。この粗製生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５から５０％までの塩化メチレン／ヘキ
サン）、生成物を淡褐色粉末として得た（０．４１ｇ，８２％）。1H  NMR（CDCl3，300
MHz）δ  8．10（br  s，1H），7．93（dd，2H，J  =  8．7，5．4  Hz），7．11（dd
，2H，J  =  9．3，2．4  Hz），6．99（ddd，2H，J  =  9．6，9．0，2．4  Hz）。
【０２７４】
調製４３：２，７−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール
【０２７５】
【化５２】
2020203948.tif 000054
２，７−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４００ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含むＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０
．１５６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン
（０．３２６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１
６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、
所望の生成物を白色固形物として得た（０．４７ｇ，９２％）。1H  NMR（300  MHz，CDC
l3）δ  7．93（dd，2H，J  =  8．4，5．4  Hz），7．14（dd，2H，J  =  9．9，2．4  
Hz），6．99（td，2H，J  =  9．0，2．4  Hz），4．60（dd，1H，J  =  15．9，2．7  H
z），4．25（dd，1H，J  =  15．9，5．1  Hz），3．35（m，1H），2．86（t，1H，J  =
4．5  Hz），2．57（dd，1H，J  =  4．8，2．7  Hz）。
【０２７６】
調製４４：２，４’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル
【０２７７】
【化５３】
2020203948.tif 000055
マイクロ波反応槽に、２−クロロ−３−フルオロニトロベンゼン（１．５００ｇ，８．
５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．３１５ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム（２．７１７ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０７７ｇ，０
．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．７５５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）
を含む水（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を仕込んだ。混合物をマイクロ波
反応器内で１００℃まで１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと
０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムに注入した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、
乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製し（１０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成
物を黄色固形物として得た（１．１５ｇ，５７％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7
．70（dt，1H，J  =  8．4，1．5  Hz），7．51（td，1H，J  =  8．4，5．4  Hz），7．
41（td，1H，J  =  8．4，1．2  Hz），7．35-7．26（m，2H），7．22-7．11（m，2H）。
【０２７８】
調製４５：２，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２７９】
【化５４】
2020203948.tif 000056
２，４’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１．１００ｇ，４．７ｍ
ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．０６７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を含む無水１，
２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで４時間加
熱した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。次いで、粗製残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し（５から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、生成物を
白色固形物として得た（０．８４ｇ，８８％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  8．17
（br  s，1H），8．12（dd，1H，J  =  8．7，5．1  Hz），7．33（td，1H，J  =  8．1
，5．1  Hz），7．20（d，1H，J  =  8．1  Hz），7．12（dd，1H，J  =  9．3，2．4  H
z），7．02（td，1H，J  =  9．3，2．4  Hz），6．93（dd，1H，J  =  9．6，7．8  Hz
）。
【０２８０】
調製４６：２，５−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール
【０２８１】
【化５５】
2020203948.tif 000057
２，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．５３０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を含むＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０
．２０７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン
（０．４３２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１
６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、
所望の生成物を白色固形物として得た（０．５９ｇ，８７％）。1H  NMR（300  MHz，CDC
l3）δ  8．13（dd，1H，J  =  8．7，5．7  Hz），7．38（td，1H，J  =  8．1，5．4  
Hz），7．23（d，1H，J  =  8．4  Hz），7．15（dd，1H，J  =  9．6，2．1  Hz），7．
03（ddd，1H，J  =  9．6，9．0，2．4  Hz），6．95（ddd，1H，J  =  9．9，8．1，0．
6  Hz），4．64（dd，1H，J  =  15．9，3．0  Hz），4．31（dd，1H，J  =  15．9，5．
1  Hz），3．36（m，1H），2．85（t，1H，J  =  4．5  Hz），2．57（dd，1H，J  =  4
．5，2．4  Hz）。
【０２８２】
調製４７：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン
【０２８３】
【化５６】
2020203948.tif 000058
丸底フラスコに、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４．８０９ｇ，２７．５ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロ−５−フルオロアニリン（４．０００ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、キサン
トホス（０．６３６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、無水トルエン（１００ｍＬ）、およびナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９６１ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を脱
気し、アルゴンを充填し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０
）（０．７５５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をアルゴン下で１１０℃にて５時
間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。
有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し
、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％ま
での酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を無色の油状物として得た（５．７５ｇ，８７％）
。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．27（dd，1H，J  =  9．0，5．4  Hz），7．23-7．
03（m，4H），6．71（dd，1H，J  =  10．8，2．4  Hz），6．47（td，1H，J  =  8．1，
3．0  Hz），6．09（br  s，1H）。
【０２８４】
調製４８：２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２８５】
【化５７】
2020203948.tif 000059
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４２９ｇ，１１８．９ｍｍｏｌ）、２−クロ
ロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン（５．７００ｇ，２３．８ｍ
ｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴンで再
充填した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．４８３ｇ
，１．７ｍｍｏｌ）と二酢酸パラジウム（０．２６７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を油浴中で１１０℃にて２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を２Ｍ水性
塩酸（９０ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（２０から５０％までの
塩化メチレン／ヘキサン）。固形物をヘキサンですすぎ洗浄し、乾燥させ、純粋な該化合
物を白色粉末として得た（０．８０ｇ，１７％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．0
5（br  s，1H），7．94（dd，1H，J  =  8．7，5．7  Hz），7．67（dd，1H，J  =  8．7
，2．7  Hz），7．35（dd，1H，J  =  9．0，4．5  Hz），7．14（td，1H，J  =  9．0，
2．7  Hz），7．11（dd，1H，J  =  9．3，2．4  Hz），6．98（ddd，1H，J  =  9．3，8
．4，2．4  Hz）。
【０２８６】
調製４９：２，６−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール
【０２８７】
【化５８】
2020203948.tif 000060
２，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４６０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を含むＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０
．１７９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン
（０．３７５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１
６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、
所望の生成物を白色固形物として得た（０．５５ｇ，９４％）。1H  NMR（300  MHz，CDC
l3）δ  7．95（dd，1H，J  =  8．7，5．7  Hz），7．68（dd，1H，J  =  8．7，2．7  
Hz），7．38（dd，1H，J  =  8．7，4．2  Hz），7．20（td，1H，J  =  9．0，2．7  Hz
），7．13（dd，1H，J  =  9．9，2．1  Hz），6．98（ddd，1H，J  =  9．6，9．0，2．
4  Hz），4．64（dd，1H，J  =  15．9，2．7  Hz），4．29（dd，1H，J  =  15．9，5．
1  Hz），3．35（m，1H），2．85（t，1H，J  =  4．5  Hz），2．56（dd，1H，J  =  4
．8，2．4  Hz）。
【０２８８】
調製５０：２，２’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル
【０２８９】
【化５９】
2020203948.tif 000061
２−ブロモ−３−フルオロニトロベンゼン（１．５００ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、２−フ
ルオロフェニルボロン酸（１．１４５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５０ｍＬ）および２．０Ｍ水性炭酸カリウム（１０ｍＬ）の溶液にアルゴン下で、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９４ｇ，０．３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を
酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水
硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し（０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、薄黄色固形物を得た（０．７
８０ｇ，４９％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．86（dt，1H，J  =  7．8，1．2
Hz），7．56（td，1H，J  =  8．1，5．7  Hz），7．52-7．40（m，2H），7．35-7．15
（m，3H）。
【０２９０】
調製５１：４，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２９１】
【化６０】
2020203948.tif 000062
２，２’−ジフルオロ−６−ニトロ−１，１’−ビフェニル（０．７４０ｇ，３．１ｍ
ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．０６３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を含む無水１，２
−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで３時間
加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５
から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、生成物を白色固形物として得た（０．２８
ｇ，４４％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  8．26（br  s，1H），7．39（tt，2H，J
=  8．1，2．4  Hz），7．22（d，2H，J  =  8．1  Hz），6．97（dt，2H，J  =  8．1
，5．1  Hz）。
【０２９２】
調製５２：４，５−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール
【０２９３】
【化６１】
2020203948.tif 000063
４，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．２７０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０
．１０５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン
（０．２２０ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、４
時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所
望の生成物を白色固形物として得た（０．３１５ｇ，９１％）。1H  NMR（300  MHz，CDC
l3）δ  7．45（tt，2H，J  =  8．1，2．4  Hz），7．25（d，2H，J  =  8．1  Hz），6
．99（dt，2H，J  =  9．9，4．2  Hz），4．68（dd，1H，J  =  15．9，3．0  Hz），4
．38（dd，1H，J  =  15．9，5．1  Hz），3．37（m，1H），2．85（t，1H，J  =  4．5
Hz），2．57（dd，1H，J  =  4．5，2．4  Hz）。
【０２９４】
調製５３：２’，５−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル
【０２９５】
【化６２】
2020203948.tif 000064
２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（１．５００ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、２−フ
ルオロフェニルボロン酸（１．１４５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（５０ｍＬ）および２．０Ｍ水性炭酸カリウム（１０ｍＬ）の溶液にアルゴン下で、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９４ｇ，０．３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢
酸エチル（１００ｍＬ）と水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製し（０から３０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、淡黄色油状物を
得た（１．５ｇ，９４％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．12（dd，1H，J  =  9．
0，5．1  Hz），7．44（m，1H），7．34（td，1H，J  =  7．5，2．1  Hz），7．31-7．1
0（m，4H）。
【０２９６】
調製５４：３，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール
【０２９７】
【化６３】
2020203948.tif 000065
２’，５−ジフルオロ−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１．４００ｇ，６．０ｍ
ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．９０３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を含む無水１，
２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１７５℃まで４時間加
熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５か
ら５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、生成物を淡褐色固形物として得た（０．６２
ｇ，５１％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  8．12（br  s，1H），7．87（dd，1H，J
=  9．0，2．4  Hz），7．41-7．31（m，2H），7．24-7．15（m，2H），6．91（dd，1H
，J  =  10．2，8．1  Hz）。
【０２９８】
調製５５：３，５−ジフルオロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール
【０２９９】
【化６４】
2020203948.tif 000066
３，５−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．３００ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を含むＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０
．１１７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。エピブロモヒドリン
（０．２４４ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、４
時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所
望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た（０．３６ｇ，９４％）。1H  NMR（300
MHz，CDCl3）δ  7．88（dd，1H，J  =  8．7，2．7  Hz），7．46-7．36（m，2H），7
．29-7．20（m，2H），6．92（dd，1H，J  =  9．9，7．8  Hz），4．68（dd，1H，J  =
15．9，3．0  Hz），4．35（dd，1H，J  =  15．9，5．1  Hz），3．36（m，1H），2．
85（t，1H，J  =  4．5  Hz），2．56（dd，1H，J  =  4．5，2．7  Hz）。
【０３００】
調製５６：６−メチル−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド
【０３０１】
【化６５】
2020203948.tif 000067
３−クロロプロピルアミン塩酸塩（３．０００ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を含む無水アセ
トニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（６０ｍＬ）とトリエチルアミン（７．０５６ｍ
Ｌ，５０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、エタンスルホニルクロリド（２．９６７ｇ
，２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１
６時間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過によって取り出し、濾過ケークをテトラ
ヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和水性重炭酸
ナトリウムと飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過
し、濃縮し、ハロスルホンアミド中間体（４．３５ｇ）を得、これを無水テトラヒドロフ
ラン（６０ｍＬ）に溶解させ、−３０℃まで冷却した。ジイソプロピルアミン（０．５８
４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．０１０ｇ）の添加後、
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（５０ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下漏斗から、内部温度範囲
を−３０℃〜−１０℃に維持しながら３０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶
液を０℃まで２時間にわたってゆっくり昇温させた。０℃でさらに２時間後、反応液を２
Ｎ水性塩酸（ｐＨを５に調整）の添加によってクエンチした。飽和水性塩化ナトリウムの
添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、生成物を黄色油状物として得た（２
．７３ｇ，７９％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．20（br  s，1H），3．54-3．2
8（m，2H），3．06（m，1H），2．13（m，1H），1．98（m，1H），1．77（m，1H），1．6
5（m，1H），1．41（d，3H，J  =  6．6  Hz）。
【０３０２】
調製５７：ブタ−３−エン−１−スルホンアミド
【０３０３】
【化６６】
2020203948.tif 000068
４−ブロモ−１−ブテン（３．０００ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム
（３．３５６ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を含む水（１５ｍＬ）との混合物を還流下で１６時
間加熱した。室温まで冷却した後、この水性液をジエチルエーテルで洗浄し、真空濃縮し
、白色粉末を得、これを１００℃で真空乾燥させ、粗製ブタ−３−エン−１−スルホン酸
と塩の混合物（約６．２ｇ）を得、次いで、これをオキシ塩化リン（２０．７ｍＬ，２２
２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１３０℃で６時間加熱し、次いで濃縮した。残渣
をアセトニトリル（５０ｍＬ）で処理し、アンモニアガスを０℃でゆっくり導入した。混
合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。
有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、
濃縮し、黄色油状物を得た（２．１ｇ，７０％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  5．8
5（m，1H），5．19（d，1H，J  =  17．4  Hz），5．15（d，1H，J  =  9．9  Hz），4．
69（br  s，2H），3．24（t，2H，J  =  7．5  Hz），2．65（q，2H，J  =  7．5  Hz）
。
【０３０４】
調製５８：２−チア−１−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２−ジオキシド
【０３０５】
【化６７】
2020203948.tif 000069
ブタ−３−エン−１−スルホンアミド（１．３００ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、ヨードソベ
ンゼンジアセテート（３．２５２ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、酸化アルミニウム（１．０３
０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合物にアルゴン下、室温
で酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．８０ｇ）を添加した。得られた懸濁液を４０℃で５時間、
激しく撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで
洗浄した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を白色固形物として得た（０．
６１ｇ，４８％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  3．21（m，1H），3．15（dt，1H，J
=  13．2，4．5  Hz），2．82（m，1H），2．72-2．62（m，2H），2．49（dd，1H，J  
=  5．1，2．4  Hz），2．31（dd，1H，J  =  4．5，3．0  Hz）。
【０３０６】
調製５９：４−メトキシ−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド
【０３０７】
【化６８】
2020203948.tif 000070
２−チア−１−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２−ジオキシド（０．６００
ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０８６ｇ，０．５ｍｍｏｌ
）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応液を濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／
ヘキサン）、生成物を白色固形物として得た（０．５６ｇ，７５％）。1H  NMR（300  MH
z，CDCl3）δ  4．43（br  s，1H），3．65-3．40（m，2H），3．40（s，3H），3．36-3
．23（m，2H），3．08（dt，1H，J  =  13．5，3．9  Hz），2．50-2．23（m，2H）。
【０３０８】
調製６０：９−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール
【０３０９】
【化６９】
2020203948.tif 000071
カルバゾール（２．５００ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．７１８
ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。３−クロロ−３−メ
チル−１−ブチン（２．３００ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１
時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エ
チルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリ
ウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（
１０から７０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を淡褐色固形物として得
た（１．７ｇ，４９％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．10（d，2H，J  =  7．5  
Hz），8．04（d，2H，J  =  8．7  Hz），7．41（td，2H，J  =  8．1，1．5  Hz），7．
24（t，2H，J  =  7．5  Hz），2．67（s，1H），2．28（s，6H）。
【０３１０】
調製６１：９−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール
【０３１１】
【化７０】
2020203948.tif 000072
９−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール（１．６００ｇ，
６．９ｍｍｏｌ）、キノリン（０．８１０ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）、ベンゼン（７０．０
ｍＬ）および５％のパラジウム担持硫酸バリウム（０．１９０ｇ）の混合物を水素雰囲気
下で室温にて撹拌した。所望量の水素が消費されたら（約４５分間）、反応を止め、セラ
イトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し（０から２０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を無色の油状物
として得た（１．５５ｇ，９６％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．10（d，2H，J
=  7．5  Hz），7．81（d，2H，J  =  8．4  Hz），7．35（t，2H，J  =  8．1  Hz）
，7．21（t，2H，J  =  7．5  Hz），6．41（dd，1H，J  =  17．7，10．5  Hz），5．32
-5．20（m，2H），2．06（s，6H）。
【０３１２】
調製６２：３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メチルブタン−１，２−ジオ
ール
【０３１３】
【化７１】
2020203948.tif 000073
９−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．４００ｇ，
１．７ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３９８ｇ，３．４ｍｍｏｌ
）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の撹拌溶液に、４％の四酸化オスミ
ウム溶液（０．５４０ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、黄色固形物を得た（
０．４３ｇ，９４％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．10（d，2H，J  =  7．5  Hz
），7．84（d，2H，J  =  8．4  Hz），7．37（t，2H，J  =  7．5  Hz），7．23（t，2H
，J  =  7．5  Hz），4．84（m，1H），3．80-3．50（m，2H），2．30（br  s，1H），2
．11（s，3H），2．05（s，3H），1．82（br  s，1H）．ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２６９．８（
Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
調製６３：９−（２−（オキシラン−２−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバ
ゾール
【０３１５】
【化７２】
2020203948.tif 000074
３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メチルブタン−１，２−ジオール（０．
４３０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５．０ｍＬ，６１．８ｍｍｏｌ）と塩化メ
チレン（５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６０９ｇ
，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌
した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和水性塩化ナトリウ
ム、１Ｎ水性塩酸、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナト
リウム）、濾過し、濃縮し、粗製トシレートを得た（０．６５０ｇ）。この粗製トシレー
ト（０．６５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）との撹拌混合物に０℃で
、炭酸カリウム（０．２５５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で
２時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させた。混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エ
チルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリ
ウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（
０から５０％までの塩化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（
０．２９５ｇ，７６％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．10（d，2H，J  =  7．5  
Hz），7．91（d，2H，J  =  8．7  Hz），7．39（t，2H，J  =  7．5  Hz），7．23（t，
2H，J  =  7．5  Hz），3．66（m，1H），3．09（t，1H，J  =  4．2  Hz），2．98（m，
1H），1．96（s，3H），1．86（s，3H）。
【０３１６】
調製６４：２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１
−ジオキシド
【０３１７】
【化７３】
2020203948.tif 000075
１，３−プロパンスルタム（２．０００ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム
（１．９８１ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。３−ク
ロロ−３−メチル−１−ブチン（２．３００ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。反応液
を水で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製し（０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を
黄色油状物として得た（１．３５ｇ，４４％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  3．52
（t，2H，J  =  6．6  Hz），3．23（t，2H，J  =  7．5  Hz），2．46（s，1H），2．42
-2．28（m，2H），1．74（s，6H）。
【０３１８】
調製６５：２−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１
−ジオキシド
【０３１９】
【化７４】
2020203948.tif 000076
２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシ
ド（１．３５０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、キノリン（０．８５２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）、
ベンゼン（７０．０ｍＬ）および５％のパラジウム担持硫酸バリウム（０．２０ｇ）の混
合物を水素雰囲気下で室温にて撹拌した。所望量の水素が消費されたら（約１時間）、反
応を止め、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し（０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を、約４０％
のキノリンを含有する黄色っぽい油状物として得た（２．２２ｇ）。1H  NMR（300  MHz
，CDCl3）δ  6．04（dd，1H，J  =  17．4，10．5  Hz），5．16（d，1H，J  =  17．4
Hz），5．15（d，1H，J  =  10．8  Hz），3．29（t，2H，J  =  6．6  Hz），3．21（
t，2H，J  =  7．5  Hz），2．35-2．20（m，2H），1．56（s，6H）。
【０３２０】
調製６６：２−（２−（オキシラン−２−イル）プロパン−２−イル）−イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキシド
【０３２１】
【化７５】
2020203948.tif 000077
６０％の２−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオ
キシド（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．７４３
ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の撹拌溶液に、
４％の四酸化オスミウム溶液（１．００７ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を
飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、
粗製ジオールを得た。２−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．０６５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン
（１．０ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（２ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド（０．１１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反
応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解させた。有機相を飽和水性塩化ナトリウム、１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製トシレートを得た
（０．０４０ｇ）。この粗製トシレート（０．０４０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）とメタノール
（５ｍＬ）との撹拌混合物に０℃で、炭酸カリウム（０．０４８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、混合物を濃縮
し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥
させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、粗製エポキシド（０．０２ｇ）を得、こ
れをさらに精製せずに使用した。
【０３２２】
調製６７：３，６−ジフルオロ−９−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）
−９Ｈ−カルバゾール
【０３２３】
【化７６】
2020203948.tif 000078
３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（２．０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、８５％水酸化カリウム（０．
７８０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。２−（クロロメチル
）−２−メチルオキシラン（２．０９８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温
までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層
を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの塩
化メチレン／ヘキサン）、所望の生成物を白色固形物として得た（１．７ｇ，６３％）。
1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．68（dd，2H，J  =  8．4，2．4  Hz），7．41（dd，
2H，J  =  9．0，4．2  Hz），7．23（td，2H，J  =  9．0，2．4  Hz），4．62および4
．22（AB，2H，J  =  15．6  Hz），2．71  &  2．66（AB，2H，J  =  4．5  Hz），1．3
3（s，3H）。
【０３２４】
調製６８：Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド
【０３２５】
【化７７】
2020203948.tif 000079
２−アミノプロパン（１．２００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（３．３５５ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６４２ｍＬ，２
０．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニ
ルクロリド（１．５７１ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室
温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、低融点固形
物の生成物を得た（２．７ｇ，９７％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．25（br  s
，1H），3．67（m，1H），2．99（s，3H），1．27（d，6H，J  =  6．6  Hz）。
【０３２６】
調製６９：Ｎ−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【０３２７】
【化７８】
2020203948.tif 000080
シクロプロピルアミン（１．２００ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（３．４７４ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７００ｍＬ，
２１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホ
ニルクロリド（１．６２７ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を
室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を
低融点固形物として得た（２．７ｇ，９５％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．86
（br  s，1H），3．02（s，3H），2．60（m，1H），0．85-0．65（m，4H）。
【０３２８】
調製７０：Ｎ−シクロブチルメタンスルホンアミド
【０３２９】
【化７９】
2020203948.tif 000081
シクロブチルアミン（０．４００ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．９３０ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４５５ｍＬ，５．６
ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロ
リド（０．４３５ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆ
っくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を低融点固形
物として得た（０．８２ｇ，９８％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．62（br  s，
1H），3．94（m，1H），2．94（s，3H），2．50-2．30（m，2H），2．10-1．85（m，2H）
，1．85-1．60（m，2H）。
【０３３０】
調製７１：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シド
【０３３１】
【化８０】
2020203948.tif 000082
１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．８７４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を含む
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を、１，３−プロパンスルタム（０．６ｇ，
４．９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）および２
，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）の０℃溶液に滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、室
温まで昇温させ、さらに１６時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサ
ン中に懸濁させて白色固形物を析出させた。この固形物を濾過によって除去し、濾液をシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２５から７０％までの酢酸エチル／ヘキサ
ン）、薄黄色油状物を得た（０．５０５ｇ）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．31-7
．28（dd，1H，J  =  0．6，7．8  Hz），6．49-6．44（m，2H），4．17（s，2H），3．8
1（s，3H），3．80（s，3H），3．19-3．13（m，4H），2．32-2．23（m，2H）。
【０３３２】
調製７２：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−イソチアゾリジン−
１，１−ジオキシド
【０３３３】
【化８１】
2020203948.tif 000083
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（４．
０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に、窒素
雰囲気および−７８℃までの冷却下で、ｎ−ブチルリチウム（１１．５ｍＬ，ヘキサン中
２．５Ｎ）をゆっくり添加し、得られた溶液を１．５時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼ
ンスルホンイミド（１０．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロ（ｈｄｒｏ）フ
ラン（６０ｍＬ）の溶液（０℃まで冷却）を３０分間にわたってゆっくり添加し、−７８
℃で３時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに２．５時間撹拌した。飽和水性塩化
アンモニウム（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。
有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、
真空濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルで抽出し、焼結ガラスフィルターに通して
濾過し、不溶性生成物を除去した。固形物を少量の塩化メチレンで抽出し、濾液をシリカ
ゲルプラグに通し（５０％の酢酸エチル／ヘキサンで洗浄）、ジエチルエーテル抽出物と
合わせた。合わせた有機液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（
２０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）。この物質を分取用ＨＰＬＣによってさら
に精製し（Ｃ１８カラム，アセトニトリル／水勾配）、低融点の黄褐色固形物を得た（０
．５１９ｇ）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．24-7．21（d，1H，J  =  7．5  Hz）
，6．49-6．44（m，2H），5．51-5．31（ddd，1H，J  =  1．8，5．1，54  Hz），4．44-
4．39（d，1H，J  =  2．7  Hz），4．20-4．15（d，1H，J  =  2．7  Hz），3．82（s，
3H），3．81（s，3H），3．27-3．18（m，2H），2．65-2．35（m，2H）．ＨＰＬＣ解析：
（Ｃ１８，１０分間で２５から９５％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフ
ルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：７．５１分，９７％。
【０３３４】
調製７３：５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０３３５】
【化８２】
2020203948.tif 000084
２−（２，４−ジメトキシベンジル）５−フルオロ−イソチアゾリジン−１，１−ジオ
キシド（０．５１９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（５０ｍＬ）の溶液（０℃
まで冷却）に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃で２．５時間
撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２
０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄褐色固形物を得た（０．２１２ｇ）。1H
NMR（CDCl3，300  MHz）δ  5．52-5．50（ddd，1H，J  =  1．5，4．5，53．1  Hz）
，4．57（br  s，1H），3．57-3．33（m，2H），2．78-2．48（m，2H）。
【０３３６】
調製７４：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオ
キシド
【０３３７】
【化８３】
2020203948.tif 000085
２，４−ジメトキシベンジルアルコール（４．９４ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を含む無水
ジエチルエーテルの０．５Ｍ溶液に無水ピリジン（４．７５ｍＬ，５８．７ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化チオニル（５．９８ｍＬ，８０．７ｍｍｏｌ）
を５〜１０分間にわたってゆっくり添加し、反応液を０℃で１．５時間撹拌した。反応混
合物を氷水（１２０ｍＬ）に注入し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２×６０
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を氷水（６０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム：飽和水
性重炭酸ナトリウムが５：１の溶液（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナト
リウム）、濾過し、液が約５ｍＬになるまで濃縮した。この粗製液をベンゼン（２００ｍ
Ｌ）に溶解させ、液が１０〜１５ｍＬになるまで再濃縮し、これを直接、次の工程で使用
した。１，４−ブタンスルタム（２．８００ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を０℃まで冷却し、水素化ナトリウムを少量に分けて
添加し、０℃で５分間および室温で１時間撹拌した。反応液はスラリーになり、０℃まで
冷却し、１−（クロロメチル）−２，４−ジメトキシベンゼンを含むベンゼンの溶液を添
加し、０℃で撹拌し、室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水（３０
０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、飽和水性塩化
ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製物
質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５から６０％までの酢酸エチル／
ヘキサン）、白色固形物を得た（４．７８ｇ）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．28-
7．25（d，1H，J  =  8．4  Hz），6．48-6．45（dd，1H，J  =  2．4，8．1  Hz），6．
43-6．42（d，1H，J  =  2．1  Hz），4．29（s，2H），3．79（s，6H），3．31-3．27（
m，2H），3．04-3．00（m，2H），2．18-2．15（m，2H），1．60-1．56（m，2H）．ＨＰ
ＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で２５から９９％までのアセトニトリルを含む水＋０．１
％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：６．９３分，９８％。
【０３３８】
調製７５：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１，２−チアジナン
−１，１−ジオキシド
【０３３９】
【化８４】
2020203948.tif 000086
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド（４
．７８０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を−７８
℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｌｉｔｉｕｍ）（１３ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｎ）
を滴下した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（
１１．８８５ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液
を２０分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で３時間および室温で
１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出し
た（２回）。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫
酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル／ヘキサンで抽出し、固
形析出物を濾別し、溶液を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０か
ら６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、続いて分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８
，２５から９５％までのアセトニトリル／水＋０．１％のジエチルアミン）、薄黄色油状
物を得た（０．９９ｇ）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．26-7．24（d，1H，J  =  
8．1  Hz），6．49-6．46（dd，1H，J  =  8．1，2．4  Hz），6．44-6．43（d，1H，J  
=  2．4  Hz），5．35-5．16（m，1H），4．55-4．37（dd，2H，J  =  15．0，38．4  Hz
），3．81（s，3H），3．80（s，3H），3．50-3．46（m，1H），3．26-3．22（m，1H），
2．60-2．42（m，2H），2．02-1．97（m，1H），1．47-1．39（m，1H）．19F  NMR（CDCl
3，400  MHz）δ  -156．7（t，1F，J  =  42  Hz）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，２０分
間で１０から９５％までのアセトニトリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持
時間，２５４ｎｍにおける面積％）：１３．５分，９７％。
【０３４０】
調製７６：６−フルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド
【０３４１】
【化８５】
2020203948.tif 000087
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１，２−チアジナン−１，１−
ジオキシド（０．５３２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（４０ｍＬ）を０℃ま
で冷却した。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加し、得られた赤色溶液を０℃で１．５
時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
（２０から７０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な液状物を得た（０．２１３ｇ，
７９％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  5．35-5．33（dd，0．5H，J  =  5．0，2．4
Hz），5．19-5．17（t，0．5H，J  =  3．6  Hz），4．76（br  s，1H），3．52-3．32
（m，2H），2．56-2．40（m，2H），1．91-1．81（m，1H），1．59-1．52（m，1H）。
【０３４２】
調製７７：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，６−ジフルオロ−１，２−チア
ジナン−１，１−ジオキシド
【０３４３】
【化８６】
2020203948.tif 000088
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１，２−チアジナン−１，１−
ジオキシド（０．５００ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ
）の溶液（−７８℃まで冷却）に、ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（１．２６
２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ
−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２４３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を含む無水テトラ
ヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を１０分間にわたってゆっくり添加し、混合物を−７８℃
で３時間および室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し
、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄
し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（１５から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄
色油状物を得た（０．０９ｇ）。1H  NMR（CDCl3，300MHz）δ  7．25-7．21（d，1H，J
=  8．4  Hz），6．50-6．47（dd，1H，J  =  2．4，8．4  Hz），6．45-6．44（d，1H
，J  =  2．4  Hz），4．43（s，2H），3．82（s，3H），3．81（s，3H），3．38-3．37
（t，2H，J  =  5．1  Hz），2．58-2．45（m，2H），2．00-1．92（m，2H）。
【０３４４】
調製７８：６，６−ジフルオロ−１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド
【０３４５】
【化８７】
2020203948.tif 000089
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，６−ジフルオロ−１，２−チアジナン−１
，１−ジオキシド（０．０９０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（７ｍＬ）の溶
液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、得られた赤色溶液を室温で３時間撹拌した
。混合物を真空濃縮し、粗製残渣を得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製し（１０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な油状物を得た
（０．０３４ｇ）。1H  NMR（CDCl3，300MHz）δ  4．85（br  s，1H），3．46-3．40（m
，2H），2．60-2．47（m，2H），2．01-1．93（m，2H）。
【０３４６】
調製７９：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパン−２−スルホンアミド
【０３４７】
【化８８】
2020203948.tif 000090
フルフリルアミン（１．０４０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）の
撹拌溶液に０℃で、２−プロパンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を
ゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し
、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、
飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エ
チル／ヘキサン）、生成物（０．８４ｇ，４６％）を黄色っぽい粘稠性油状物として得た
。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．40（dd，1H，J  =  1．8，0．9  Hz），6．35（dd
，1H，J  =  3．3，1．8  Hz），6．29（d，1H，J  =  3．3  Hz），4．42（br  s，1H）
，4．33（d，2H，J  =  5．7  Hz），3．08（m，1H），1．35（d，6H，J  =  6．9  Hz）
。
【０３４８】
調製８０：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホ
ンアミド
【０３４９】
【化８９】
2020203948.tif 000091
フルフリルアミン（０．８９９ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）の撹
拌溶液に０℃で、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．３００ｇ，７．７ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を
濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリ
ウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真
空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの
酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（１．５ｇ，８５％）を黄色っぽい油状物として得た。
1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．43（dd，1H，J  =  1．8，0．9  Hz），6．38（dd，
1H，J  =  3．3，1．8  Hz），6．36（d，1H，J  =  3．3  Hz），5．10（br  s，1H），
4．48（s，2H）。
【０３５０】
調製８１：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）シクロヘキサンスルホンアミド
【０３５１】
【化９０】
2020203948.tif 000092
フルフリルアミン（０．３１９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）の撹拌
溶液に０℃で、シクロヘキサンスルホニルクロリド（０．５００ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を
ゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し
、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、
飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％までの酢酸エ
チル／ヘキサン）、生成物（０．３２５ｇ，４９％）を白色固形物として得た。1H  NMR
（300  MHz，CDCl3）δ  7．40（dd，1H，J  =  1．8，0．9  Hz），6．35（dd，1H，J  
=  3．3，2．1  Hz），6．30（d，1H，J  =  3．0  Hz），4．43（m，1H），4．32（d，2
H，J  =  5．7  Hz），2．75（tt，1H，J  =  12．0，3．3  Hz），2．15-2．05（m，2H
），1．95-1．80（m，2H），1．70（m，1H），1．60-1．40（m，2H），1．30-1．10（m，
3H）。
【０３５２】
調製８２：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）テトラヒドロフラン−３−スルホンアミド
【０３５３】
【化９１】
2020203948.tif 000093
フルフリルアミン（０．１７１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２ｍＬ）の撹拌
溶液に０℃で、テトラヒドロフラン−３−スルホニルクロリド（０．２５０ｇ，１．５ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合
物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナ
トリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し
、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％ま
での酢酸エチル／ヘキサン）、生成物（０．２２０ｇ，６５％）を粘稠性油状物として得
た。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．41（s，1H），6．36（dd，1H，J  =  3．3，2．
1  Hz），6．31（d，1H，J  =  3．3  Hz），4．68（t，1H，J  =  5．4  Hz），4．36（
d，2H，J  =  6．0  Hz），4．05（dd，1H，J  =  10．2，5．7  Hz），4．02-3．78（m
，3H），3．65（m，1H），2．36-2．10（m，2H）。
【０３５４】
調製８３：１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
【０３５５】
【化９２】
2020203948.tif 000094
１，３−ジアミノプロパン（１．０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）とピリジン（２０ｍＬ）
との撹拌混合物にスルファミド（２．２８２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣
を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽和水性塩
化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し、白色固形物を
得た（０．０８５ｇ，５％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．26（br  s，2H），3
．70-3．50（m，4H），1．80-1．60（m，2H）。
【０３５６】
調製８４：２−メチル−１，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオキシド
【０３５７】
【化９３】
2020203948.tif 000095
Ｎ−メチル−１，３−ジアミノプロパン（１．７０ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）とピリジ
ン（２０ｍＬ）との撹拌混合物にスルファミド（１．８７７ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物
を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩
酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し
、無色の油状物を得た（１．３ｇ，５３％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．11（b
r  s，1H），3．60-3．48（m，2H），3．32（t，2H，J  =  5．7  Hz），2．78（s，3H）
，1．85-1．72（m，2H）。
【０３５８】
調製８５：３−メトキシシクロヘキサンアミン
【０３５９】
【化９４】
2020203948.tif 000096
３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス９７％の混合物（１．５０ｇ
，９．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．０４３ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（１．５８２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（６
５ｍＬ）との混合物を還流で３時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムトリ
メチルシラノラート（１８．９６４ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１９．０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を５％水性クエン酸（１００ｍ
Ｌ）でクエンチし、撹拌し、およそ半分の体積まで減圧濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄
し（２回）、水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに調整し、塩化メチレンで抽出した（３回）
。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）
、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５
から１２％メタノール／塩化メチレン）、一部精製された物質を得た。この残渣を塩化メ
チレンに溶解させ、１Ｎ水性塩酸で抽出した（３回）。合わせた水層を１５％水性水酸化
ナトリウムで塩基性ｐＨに調整し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機画分
を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、ヘキサン／塩化メチレン中に懸濁
させ、濾過した。有機部分の濃縮により黄色液状物を得た（０．２７２ｇ）。1H  NMR（3
00MHz，CDCl3）（ジアステレオマー混合物）δ  3．52（m，1H），3．28（s，3H），2．9
9（m，1H），1．95-1．00（m，10H）。
【０３６０】
調製８６：７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン
【０３６１】
【化９５】
2020203948.tif 000097
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸（０．２３３ｇ，１．６ｍ
ｍｏｌ）を含む無水トルエン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２７３ｍＬ，２．０
ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３５３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）との
混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで０℃まで冷却し、ナトリウムトリメチルシラノ
ラート（３．２７８ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液，３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室
温で１時間撹拌した。５％水性クエン酸溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物をおよそ半分
の体積まで減圧濃縮した。混合物をジエチルエーテル（２回）および酢酸エチルで１回洗
浄し、水層を１５％水性水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに調整し、塩化メチレンで抽出し
た（３回）。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（＋３滴の水酸化ナトリウム）で
洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、透明な液状物を得た（０．
１２１ｇ）。1H  NMR（300MHz，CDCl3）（ジアステレオマー混合物）δ  4．6-4．14（m
，2H），3．48-3．42（m，1H），2．21-0．86（m，8H）。
【０３６２】
調製８７：（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
【０３６３】
【化９６】
2020203948.tif 000098
（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（０．９００ｇ，４．１ｍｍｏｌ）
を含む無水塩化メチレン（９ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド
（２．１７０ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌
した。混合物を冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注入し、５分間撹拌した。混合物を塩化メ
チレンで抽出し（３回）、合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄
し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（５から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄褐
色固形物を得た（０．６ｇ）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．36-7．34（m，5H），
5．10（s，2H），4．99（br  m，1H），4．10（m，1H），2．97（m，2H），2．48（m，2H
）。
【０３６４】
調製８８：３，３−ジフルオロシクロブタンアミニウムクロリド
【０３６５】
【化９７】
2020203948.tif 000099
（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（０．６００ｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）および１０%のパラジウム担持炭素（０．３５０ｇ，５０％湿潤）を含むメタノ
ール（８ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下に置いた。２４時間後、さらに１０%のパラジウ
ム担持炭素（０．２５ｇ，５０％湿潤）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。反
応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、このメタノール溶液に濃塩酸
（０．３ｍＬ）を添加した。粗製液を真空下で濃縮し、オフホワイト色の半固形物を得た
（０．３０３ｇ）。1H  NMR（d6-DMSO，300MHz）δ  8．61（br  s，3H），3．65-3．58
（m，1H），2．93-2．81（m，4H）。
【０３６６】
調製８９：（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【０３６７】
【化９８】
2020203948.tif 000100
２−シクロヘキセン−１−オン（１．４４２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メ
チレン（１５ｍＬ）の溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（
０．２３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とカルバミン酸ベンジル（１．４９７ｇ，９．９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、窒素下で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し（２０から６５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、薄黄色の低融点固形物を
得た（１．９ｇ）。1H  NMR（300MHz，CDCl3）δ  7．34（m，5H），5．09（s，2H），4
．81（br  s，1H），3．99（br  s，1H），2．73（m，1H），2．36-2．26（m，3H），2．
11-1．97（m，2H），1．67-1．64（m，2H）．ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
調製９０：（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【０３６９】
【化９９】
2020203948.tif 000101
（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）を含む
無水ジクロロエタン（８ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．１
ｍＬ）を添加し、混合物を密封バイアル内で６５℃にて１６時間加熱した。混合物を０℃
まで冷却し、冷飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３
回）、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し（５から４０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、白色固形物を得た（０．４３５ｇ）。
1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．41-7．28（m，5H），5．09（s，2H），4．89（br  s
，1H），3．92（br  s，1H），2．34（m，1H），2．05-1．67（m，6H），1．40（m，1H）
．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
調製９１：３，３−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムホルメート
【０３７１】
【化１００】
2020203948.tif 000102
（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．４３ｇ，１．６ｍ
ｍｏｌ）を含む４％のギ酸含有メタノール（２５ｍＬ）の懸濁液に、１０％のパラジウム
担持炭素（０．４ｇ，５０％湿潤）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で２０時
間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮し、
オフホワイト色の固形物を得た（０．３ｇ）。1H  NMR（d6-DMSO，300  MHz）δ  8．36
（s，1H），3．03（m，1H），2．97（m，1H），1．97-1．63（m，5H），1．39-1．22（m
，2H）．19F  NMR（d6-DMSO，400  MHz）-60．33--60．97（d，1F，J  =  252  Hz），-7
0．73--71．54（dt，1F，J  =  252，36  Hz）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１３６．２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０３７２】
調製９２：２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル
【０３７３】
【化１０１】
2020203948.tif 000103
２−アミノシクロヘキサノール（３．５２４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラ
ヒドロフラン（８５ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．４０２ｍＬ
，２４．５ｍｍｏｌ）、続いてベンジルオキシカルボニルＮ−スクシンイミド（６．１０
０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、室温ま
でゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を単
離し、１Ｎ水性塩酸（２回）、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで連
続的に洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２５から６０％までの酢酸エチル／ヘキ
サン）、白色固形物を得た（４．２ｇ）。1H  NMR（400  MHz，CDCl3）δ  7．35（m，5H
），5．09（m，3H），3．96（m，1H），3．67（m，1H），1．82-1．28（m，8H）。
【０３７４】
調製９３：（２−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【０３７５】
【化１０２】
2020203948.tif 000104
三酸化クロム（１．７ｇ）を硫酸（１．７ｍＬ）中に懸濁させてジョーンズ試薬を調製
し、これを冷水（１３ｍＬ）に添加して活性溶液にした。
【０３７６】
（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（４．２００ｇ，１６．８ｍ
ｍｏｌ）を含むアセトン（１５ｍＬ）の溶液に、ジョーンズ試薬を数分間にわたって滴下
し（室温，水浴で反応を冷却）、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和水性炭酸
ナトリウム、次いで飽和水性重鎖炭酸（ｂｉｃａｒｂｎａｔｅ）ナトリウムの溶液を、溶
液が中性ｐＨに調整されるまで添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）
。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）
、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（
１０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な液状物を得た（３．３ｇ）。1H  
NMR（300  MHz，CDCl3）δ  7．36-7．29（m，5H），5．75（br  s，1H），5．10（s，2H
），4．29-4．25（m，1H），2．65（m，1H），2．57-2．50（m，1H），2．43-2．33（m，
1H），2．17-2．10（m，1H），1．88-1．60（m，3H），1．48-1．34（m，1H）．ＥＳＩ（
ｍ／ｚ）：２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
調製９４：（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
【０３７８】
【化１０３】
2020203948.tif 000105
（２−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．２５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）
を含む無水塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリ
ド（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで
冷却し、冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）
、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無
水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製し（５から５５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄色固形物を得た。こ
の物質をジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶させ、白色固形物を得た（０．２２７ｇ）
。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．41-7．25（m，5H），5．17-5．07（m，2H），4．9
9（m，1H），3．99-3．85（m，1H），2．20-2．16（m，1H），2．00（m，1H），1．78-1
．38（m，6H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
調製９５：２，２−ジフルオロシクロヘキサンアミニウムホルメート
【０３８０】
【化１０４】
2020203948.tif 000106
（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．２００ｇ，０．７
ｍｍｏｌ）を含む４％のギ酸含有メタノール（１０ｍＬ）の溶液に、１０％のパラジウム
担持炭素（０．１５ｇ，５０％湿潤）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間
撹拌し、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮し、オフホワイト
色の固形物を得た（０．１ｇ）。1H  NMR（d6-DMSO，300  MHz）δ  8．21（s，1H），3
．03-2．95（m，1H），2．07-2．04（m，1H），1．76-1．34（m，7H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ
）：１３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
調製９６：Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
【０３８２】
【化１０５】
2020203948.tif 000107
１−プロピルアミン（１．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５８７
ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（３０ｍＬ）の０℃の冷溶液に、メタ
ンスルホニルクロリド（１．３０９ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を
室温までゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ
水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥
させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、純粋な生成物を得た（１．７３０ｇ，７
５％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  4．49（br  s，1H），3．12-3．08（q，2H，J
=  7．5  Hz），1．67-1．54（六重線，2H，J  =  7．5  Hz），0．99-0．94（t，3H，
J  =  7．5  Hz）。
【０３８３】
調製９７：Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
【０３８４】
【化１０６】
2020203948.tif 000108
エチルアミン（０．７６３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（２０ｍＬ
）の０℃の冷溶液に、トリエチルアミン（２．５８７ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）とメタン
スルホニルクロリド（１．３０９ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温ま
でゆっくり昇温させ、１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水
性塩酸（２回）、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。
有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、半固形物を得た（０．６３
３ｇ，３０％）。1HNMR（CDCl3，300  MHz）δ  4．60（br  s，1H），3．21-3．12（qd
，2H，J  =  6．0，7．2  Hz），1．28-1．19（t，3H，J  =  7．2  Hz）。
【０３８５】
調製９８：２−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０３８６】
【化１０７】
2020203948.tif 000109
Ｎ−メチルエチレンジアミン（１．２００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２
０ｍＬ）との撹拌混合物にスルファミド（１．８６７ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮
し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸、飽
和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、無
色の油状物を得た（０．６１ｇ，２８％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．30（br
s，1H），3．53（m，2H），3．40（m，2H），2．76（s，3H）。
【０３８７】
調製９９：２−ベンジル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０３８８】
【化１０８】
2020203948.tif 000110
Ｎ−ベンジルエチレンジアミン（２．０００ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（
２０ｍＬ）との撹拌混合物にスルファミド（１．９１９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃
縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水性塩酸、
飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８０％までの酢酸エチル
／ヘキサン）、生成物を淡黄色の粘稠性油状物として得た（１．４ｇ，５０％）。1H  NM
R（300  MHz，CDCl3）δ  7．40-7．30（m，5H），4．38（br  s，1H），4．20（s，2H）
，3．50（q，2H，J  =  6．6  Hz），3．29（t，2H，J  =  6．6  Hz）。
【０３８９】
調製１００：１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０３９０】
【化１０９】
2020203948.tif 000111
２−ベンジル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（１．０００ｇ，
４．７ｍｍｏｌ）および２０％の水酸化パラジウム（０．２００ｇ）とメタノール（２０
ｍＬ）との混合物を水素雰囲気（１気圧）下で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通
して濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物を得た（０．５７０ｇ，９９％）。1H  NMR（300
MHz，d6-DMSO）δ  6．68（s，2H），3．30-3．25（m，4H）。
【０３９１】
調製１０１：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイソチアゾリジン−１
，１−ジオキシド
【０３９２】
【化１１０】
2020203948.tif 000112
２−（２，４−ジメトキシベンジル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（０．６
００ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２９ｍＬ）の−７８℃溶液に
、ｎ−ブチルリチウム（１．７２５ｍＬの２．５Ｎヘキサン溶液，４．３ｍｍｏｌ）をゆ
っくり添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（０．６８８ｍＬ
，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２．５時間および室温で３
０分間撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、
真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０から６０
％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を透明な油状物として得た（０．３ｇ）。1H  
NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．25-7．22（d，1H，J  =  8．1  Hz），6．48-6．43（m，
2H），4．27-4．13（q，2H，J  =  14．1  Hz），3．80（s，3H），3．79（s，3H），3．
25-3．02（m，3H），2．43-2．32（m，1H），1．95-1．83（m，1H），1．42-1．40（d，3
H，J  =  6．6  Hz）。
【０３９３】
調製１０２：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジ
ン−１，１−ジオキシド
【０３９４】
【化１１１】
2020203948.tif 000113
上記の手順を使用し、標題化合物もまた透明な油状物として得られた（０．２３７ｇ）
。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  7．26-7．23（d，1H，J  =  7．8  Hz），6．48-6．4
3（m，2H），4．23（s，2H），3．80（s，6H），3．07-3．03（t，2H，J  =  7．1  Hz）
，2．10-2．05（t，2H，J  =  6．9  Hz），1．42（s，3H）。
【０３９５】
調製１０３：５−メチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０３９６】
【化１１２】
2020203948.tif 000114
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シド（０．２９２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の０℃溶液にト
リフルオロ酢酸（５．０００ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤色の溶液を
０℃で３時間撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し（３０から７５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な油状物を得た（０．１
１７ｇ，９０％）。1HNMR（CDCl3，300  MHz）4．38（br  s，1H），3．38-3．32（m，2H
），3．21-3．14（m，1H），2．60-2．47（m，1H），2．13-2．00（m，1H），1．43-1．4
0（d，3H，J  =  7．2  Hz）。
【０３９７】
調製１０４：５，５−ジメチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０３９８】
【化１１３】
2020203948.tif 000115
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジメチルイソチアゾリジン−１，１−
ジオキシド（０．２２０ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の０℃溶
液にトリフルオロ酢酸（３．５９１ｍＬ，４８．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた赤色の
溶液を０℃で３時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製し（２０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、透明な油状物を得た（
０．０８７ｇ，８６％）。1HNMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．61（br  s，1H），3．32-3
．26（td，2H，J  =  5．1，7．1  Hz），2．25-2．20（t，2H，J  =  7．2  Hz），1．4
3（s，6H）。
【０３９９】
調製１０５：Ｎ−アリルエテンスルホンアミド
【０４００】
【化１１４】
2020203948.tif 000116
アリルアミン（１．９２６ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２．７８９
ｍＬ，９２．０ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メチレン（５０ｍＬ）の０℃の冷溶液に、２−
クロロエタンスルホニルクロリド（５．０００ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、４時間
撹拌した。混合物を１Ｎ水性塩酸（２回）、水、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に抽出
し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、黄色液状物を得た。1H  NMR（3
00  MHz，CDCl3）δ  6．57-6．48（dd，1H，J  =  9．9，16．8  Hz），6．28-6．22（d
，1H，J  =  16．8  Hz），5．96-5．92（d，1H，J  =  9．6  Hz），5．90-5．77（m，1
H），5．30-5．29（m，1H），5．24-5．17（m，1H），4．44（br  s，1H），3．69-3．64
（tt，2H，J  =  1．5，6．0  Hz）。
【０４０１】
調製１０６：２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド
【０４０２】
【化１１５】
2020203948.tif 000117
Ｎ−アリルエテンスルホンアミド（０．７００ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を含む無水塩化メ
チレン（７ｍＬ）の溶液をアルゴン下に置き、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチル
フェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘ
キシルホスフィン）ルテニウム（０．０２ｇ）を添加した。混合物を還流加熱し、さらに
一部（０．０２ｇずつ）の（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イ
ミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）
ルテニウムを３０分間隔で、全部で０．１ｇ（２．５ｍｏｌ％）が添加されるまで添加し
た。反応液を合計６時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（５０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、
褐色油状物を得た（０．４６ｇ）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  6．90-6．86（dt，1
H，J  =  2．4，6．6  Hz），6．75-6．6．71（dt，1H，J  =  2．4，6．3  Hz），4．92
（br  s，1H），4．15-4．12（m，2H）。
【０４０３】
調製１０７：４−メトキシイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０４０４】
【化１１６】
2020203948.tif 000118
２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド（０．１００ｇ，０．８ｍｍｏ
ｌ）を含むメタノール（１ｍＬ）の溶液に、２５％のナトリウムメトキシド含有メタノー
ル（０．１８１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で２時間および７０℃で３
時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ水性塩酸中に懸濁させた。この水性混合物を酢酸エ
チルで抽出し（３回）、有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し
た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から６％メタノール／
塩化メチレン）、生成物を得た（０．０１１ｇ，１３％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）
δ  4．53（br  s，1H），4．33-4．29（m，1H），3．48-3．30（m，3H），3．37（s，3H
），3．19-3．13（m，1H）．13C  NMR（100  MHz，CDCl3）δ  80．8，57．1，53．3，48
．7。
【０４０５】
調製１０８：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジフルオロイソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキシド
【０４０６】
【化１１７】
2020203948.tif 000119
２−（２，４−ジメトキシベンジル）５−フルオロイソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シド（５．７００ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）
の溶液（−７８℃まで冷却）に、ｎ−ブチルリチウム（１４．９７３ｍＬの２．５Ｎヘキ
サン溶液，３７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた暗橙／赤色溶液を１時間撹拌
した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１４．６ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を含む無
水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液を３０分間にわたってゆっくり添加し、−７８
℃で３時間および室温で２．５時間撹拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウムに注入
し、酢酸エチルで希釈し、有機層を単離した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し
、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を塩化メチレン中
に懸濁させ、シリカゲルパッドに通して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、溶液を濃縮した
。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０から７５％までの酢酸エチル／ヘキサ
ン）、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８，１７分間で３２から９５％までの
アセトニトリル／水）、黄褐色油状物を得た（０．１０６ｇ，２％）。1H  NMR（CDCl3，
300  MHz）δ  7．21-7．18（d，1H，J  =  8．4  Hz），6．49-6．45（m，2H），4．28
（s，2H），3．82（s，3H），3．14（s，3H），3．19-3．15（m，2H），2．70-2．55（m
，2H）。
【０４０７】
調製１０９：５，５−ジフルオロイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０４０８】
【化１１８】
2020203948.tif 000120
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５，５−ジフルオロイソチアゾリジン−１，１
−ジオキシド（０．１００ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６ｍＬ）の０℃溶
液に、トリフルオロ酢酸（２．１８２ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤
／紫色の溶液を０℃で３．５時間撹拌し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し（３０から７５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、黄褐色油状
物を得た（０．０３６ｇ）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  4．78（br  s，1H），3．4
6-3．40（q，2H，J  =  6．6  Hz），2．79-2．65（m，2H）．19F  NMR（CDCl3，282  MH
z）-105．96--106．07（t，J  =  15．4  Hz）。
【０４０９】
調製１１０：３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチルブ
タン−２−オン
【０４１０】
【化１１９】
2020203948.tif 000121
２−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
（３．５００ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）および酸化水銀（ＩＩ）（０．８１０ｇ，３．７ｍ
ｍｏｌ）とメタノール（１００ｍＬ）および２Ｎ水性硫酸（５０ｍＬ）との混合物を９０
℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣
を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥
させ（無水硫酸ナトリウム、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を黄色
油状物として得た（１．６５ｇ，４３％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  3．38（t，
2H，J  =  6．6  Hz），3．21（t，2H，J  =  7．5  Hz），2．42-2．30（m，2H），2．2
8（s，3H），1．60（s，6H）。
【０４１１】
調製１１１：２−（２−（２−メチルオキシラン−２−イル）プロパン−２−イル）イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０４１２】
【化１２０】
2020203948.tif 000122
鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．０３９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチ
ルスルホキシド（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下で、トリメチルスルホキソニウムヨージ
ド（０．２１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次い
で室温まで冷却した。３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３−メ
チルブタン−２−オン（０．１００ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で
１６時間撹拌し、次いで７０℃で４時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水でクエン
チし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無
水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し（０から８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を粘稠性油状物として
得た（０．０６５ｇ，６１％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  3．52-3．12（m，4H）
，2．76（d，1H，J  =  4．5  Hz），2．54（d，1H，J  =  4．5  Hz），2．42-2．20（m
，2H），1．60（s，3H），1．43（s，3H），1．35（s，3H）。
【０４１３】
調製１１２：Ｎ−（１−メチルシクロブチル）メタンスルホンアミド
【０４１４】
【化１２１】
2020203948.tif 000123
１−メチル−シクロブチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を含むピリ
ジン（ｐｙｉｒｉｄｉｎｅ）（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０
９５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物
として得た（０．０９０ｇ，６７％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．49（br  s，
1H），3．03（s，3H），2．40-2．25（m，2H），2．12-2．00（m，2H），1．95-1．75（m
，2H），1．58（s，3H）。
【０４１５】
調製１１３：Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メタンスルホンアミド
【０４１６】
【化１２２】
2020203948.tif 000124
１−メチルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を含
むピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１０８ｍＬ，１．４
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を黄色油状物として得た（０．
１０５ｇ，７６％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．68（br  s，1H），3．02（s，
3H），1．50（s，3H），1．02-0．94（m，2H），0．71-0．64（m，2H）。
【０４１７】
調製１１４：Ｎ−（３−メチルシクロブチル）メタンスルホンアミド
【０４１８】
【化１２３】
2020203948.tif 000125
３−メチルシクロブタンアミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を含むピリジ
ン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２
Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（
無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色固形物として得た（０．１２５ｇ
，９３％）。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０４１９】
調製１１５：Ｎ−（２−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド
【０４２０】
【化１２４】
2020203948.tif 000126
２−メチルシクロペンタンアミン塩酸塩（０．１００ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含むピリ
ジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ，１．２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、
２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ
（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色固形物として得た（０．１００
ｇ，８４％）。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０４２１】
調製１１６：Ｎ−（２−メチルアリル）エテンスルホンアミド
【０４２２】
【化１２５】
2020203948.tif 000127
２−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（０．５００ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８６ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−４
−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２０
ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．７３４ｍＬ，７
．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１６時間
撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０か
ら８０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を無色の油状物として得た（０．５９ｇ
，５２％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  6．54（dd，1H，J  =  16．5，9．6  Hz）
，6．27（d，1H，J  =  16．5  Hz），5．96（d，1H，J  =  9．6  Hz），4．97（s，1H
），4．93（s，1H），4．37（br  s，1H），3．60（d，2H，J  =  6．3  Hz），1．79（s
，3H）。
【０４２３】
調製１１７：４−メチル−２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド
【０４２４】
【化１２６】
2020203948.tif 000128
Ｎ−（２−メチルアリル）エテンスルホンアミド（０．７００ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を
含む無水塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液をアルゴン下で撹拌し、（１，３−ビス（２，
４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレ
ン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（０．０２ｇ）を添加した。混合物を
還流加熱し、さらに一部（０．０２ｇずつ）の（１，３−ビス（２，４，６−トリメチル
フェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘ
キシルホスフィン）ルテニウムを３０分間隔で、全部で０．１ｇ（２．５ｍｏｌ％）が添
加されるまで添加した。反応液を合計７２時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。
粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エ
チル／ヘキサン）、所望の生成物を褐色油状物として得た（０．３８０ｇ，６６％）。1H
NMR（CDCl3，300  MHz）δ  6．45（s，1H），4．55（br  s，1H），3．99（m，2H），
2．06（s，3H）。
【０４２５】
調製１１８：４−メチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
【０４２６】
【化１２７】
2020203948.tif 000129
４−メチル−２，３−ジヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド（０．３８０ｇ，
２．９ｍｍｏｌ）および２０％の水酸化パラジウム担持炭素（０．０５０ｇ）とメタノー
ル（１０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトに通して
濾過し、濾液を濃縮し、生成物を褐色油状物として得た（０．３８５ｇ，１００％）。1H
NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．25（br  s，1H），3．53（m，1H），3．34（dd，1H，J
=  12．0，7．5  Hz），3．05-2．70（m，3H），1．27（d，3H，J  =  6．6  Hz）。
【０４２７】
調製１１９：Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）メタンスルホンアミド
【０４２８】
【化１２８】
2020203948.tif 000130
１−アミノ−１−メチルシクロペンタン塩酸塩（０．１６５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含
むピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１６９ｍＬ，２．２
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を
酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物と
して得た（０．１００ｇ，４６％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  4．27（br  s，1H
），3．04（s，3H），2．00-1．60（m，8H），1．50（s，3H）。
【０４２９】
調製１２０：Ｎ−（３−メトキシシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
【０４３０】
【化１２９】
2020203948.tif 000131
３−メトキシシクロヘキサンアミン（０．２００ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を含むピリジン
（１ｍＬ）の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１４４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を酢酸エチル
で希釈し、１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し
、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物として得た（
０．１４０ｇ，４４％）。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０４３１】
調製１２１：Ｎ１−シクロブチルエタン−１，２−ジアミン
【０４３２】
【化１３０】
2020203948.tif 000132
シクロブタノン（５．８３０ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（３９．７１
１ｍＬ，５９４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３４．００６ｍＬ，５９４．０ｍｍｏｌ）および
４Åのモレキュラーシーブス（２５ｇ）を含む無水メタノール（２５０ｍＬ）の溶液に、
ナトリウムシアノボロヒドリド（７．４６６ｇ，１１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を４８時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を３Ｎ水性水酸化ナ
トリウム（３００ｍＬ）に溶解させ、塩化メチレンで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わ
せた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）
、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液
状物として得た（４．８ｇ，５０％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  3．24-3．17（m
，1H），2．76-2．72（t，2H，J  =  6．0  Hz），2．57-2．53（td，2H，J  =  0．8，6
．0  Hz），2．23-2．14（m，2H），1．71-1．58（m，4H），1．22（br  s，3H）。
【０４３３】
調製１２２：Ｎ１−シクロペンチルエタン−１，２−ジアミン
【０４３４】
【化１３１】
2020203948.tif 000133
シクロペンタノン（２．０００ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１０．
８６０ｇ，１８０．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．３４５ｍＬ，１８０．７ｍｍｏｌ）およ
び４Åのモレキュラーシーブス（１０ｇ）を含む無水メタノール（１１３ｍＬ）の溶液に
、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．８３９ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を４８時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を３Ｎ水性水酸化ナ
トリウム（１５０ｍＬ）に溶解させ、塩化メチレンで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わ
せた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）
、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液
状物として得た（１．０ｇ，３５％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  3．08-2．99（
五重線，1H，J  =  6．8  Hz），2．80-2．76（t，2H，J  =  5．9  Hz），2．65-2．61
（t，2H，J  =  5．9  Hz），1．87-1．77（m，2H），1．72-1．60（m，2H），1．57-1．
46（m，2H），1．35-1．24（m，5H）。
【０４３５】
調製１２３：Ｎ１−シクロヘキシルエタン−１，２−ジアミン
【０４３６】
【化１３２】
2020203948.tif 000134
シクロヘキサノン（６．２６０ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（４２．６
４０ｍＬ，６３７．８ｍｍｏｌ）、酢酸（３６．５１５ｍＬ，６３７．８ｍｍｏｌ）およ
び４Åのモレキュラーシーブス（２５ｇ）を含む無水メタノール（２５０ｍＬ）の溶液に
、ナトリウムシアノボロヒドリド（８．０１７ｇ，１２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を４８時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を３Ｎ水性水酸化
ナトリウム（１５０ｍＬ）に溶解させ、塩化メチレンで抽出した（３×３００ｍＬ）。合
わせた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム
）、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な
液状物として得た（４．１ｇ，４５％）。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  2．80-2．76
（td，2H，J  =  0．9，6．0  Hz），2．68-2．64（td，2H，J  =  0．9，6．0  Hz），2
．43-2．34（m，1H），1．89-1．83（m，2H），1．74-1．70（m，2H），1．62-1．57（m
，1H），1．32-0．98（m，8H）。
【０４３７】
調製１２４：３−（シクロブチルアミノ）プロパンニトリル
【０４３８】
【化１３３】
2020203948.tif 000135
室温で、シクロブチルアミン（５．９０ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたっ
て、アクリロニトリル（４．７６ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７ｍＬ）の
溶液に滴下した。混合物を室温で３０分間および還流下で１時間撹拌し、室温まで冷却し
、減圧濃縮した。所望の生成物を真空蒸留によって透明な液状物として得た（７．７ｇ，
９８％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  3．29-3．21（m，1H），2．88-2．83（t，2H
，J  =  6．6  Hz），2．50-2．46（t，2H，J  =  6．6  Hz），2．26-2．20（m，2H），
1．76-1．63（m，4H），1．30（br  s，1H）。
【０４３９】
調製１２５：Ｎ１−シクロブチルプロパン−１，３−ジアミン
【０４４０】
【化１３４】
2020203948.tif 000136
水素化アルミニウムリチウム（３．０５６ｇ，８０．５ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチル
エーテル（１２０ｍＬ）の冷（０℃）懸濁液に、３−（シクロブチルアミノ）プロパンニ
トリル（５．０００ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）の
溶液を４５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１５分間および還流下で４時間
撹拌し、室温まで冷却し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、激しく撹拌し、こ
の間、水（３．１ｍＬ）を滴下した後、１５％水性水酸化ナトリウム（３．１ｍＬ）、最
後に水（９．３ｍＬ）を滴下した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、１５分間撹拌
し、無水硫酸マグネシウムを添加し、さらに１５分間撹拌した。固形物質を濾過によって
除去し、温塩化メチレンで多数回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物を薄黄色液状
物として得た（３．４４ｇ，６６％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）3．14（m，1H），2
．69-2．62（m，2H），2．53-2．45（m，2H），2．13-2．10（m，2H），1．56-1．48（m
，6H），1．33（br  s，3H）。
【０４４１】
調製１２６：３−（シクロペンチルアミノ）プロパンニトリル
【０４４２】
【化１３５】
2020203948.tif 000137
室温で、シクロペンチルアミン（５．７９４ｍＬ，５８．７ｍｍｏｌ）を、アクリロニ
トリル（５．７９ｍＬ，８８．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（７ｍＬ）の溶液に滴下し
た。この溶液を室温で３０分間および還流下で１時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮
した。所望の生成物を真空蒸留によって透明な液状物として得た（７．４ｇ，９１％）。
1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  3．14-3．04（五重線，1H，J  =  6．3  Hz），2．91-2
．87（t，2H，J  =  6．9  Hz），2．53-2．48（td，2H，J  =  0．9，6．9  Hz），1．8
8-1．78（m，2H），1．73-1．49（m，4H），1．36-1．24（m，2H），1．19（br  s，1H）
。
【０４４３】
調製１２７：Ｎ１−シクロペンチルプロパン−１，３−ジアミン
【０４４４】
【化１３６】
2020203948.tif 000138
水素化アルミニウムリチウム（３．２９５ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチル
エーテル（１５０ｍＬ）の冷（０℃）懸濁液に、３−（シクロペンチルアミノ）プロパン
ニトリル（６．０００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を含む無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）
の溶液を４５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１５分間および還流下で４時
間撹拌し、室温まで冷却し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、激しく撹拌し、
この間、水（３．４ｍＬ）を滴下した後、１５％水性水酸化ナトリウム（３．４ｍＬ）、
最後に水（１０．２ｍＬ）を滴下した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、１５分間
撹拌し、無水硫酸マグネシウムを添加し、さらに１５分間撹拌した。固形物質を濾過によ
って除去し、温塩化メチレンで多数回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物を透明な
油状物として得た（４．５ｇ，７３％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  3．05-2．96
（五重線，1H，J  =  6．6  Hz），2．74-2．71（t，2H，J  =  6．6  Hz），2．68-2．5
8（t，2H，J  =  6．9  Hz），1．85-1．68（m，2H），1．62-1．42（m，6H），1．34（b
r  s，3H），1．30-1．21（m，2H）。
【０４４５】
調製１２８〜１３８
調製１２８〜１３８は以下の一般手順に従って調製した：
ジアミン（１．０当量，０．５Ｍ）を含む無水ピリジンの撹拌溶液にスルファミド（１
．２当量）を添加した。混合物を密封チューブ内で１２０〜１２５℃にて１８〜２４時間
加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した
。有機層を１Ｎ水性塩酸（２回）、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ
（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮し、所望の生成物を得た。生成物は、典型的
には、なんらさらなる精製なしで直接、次の工程で使用した。
【０４４６】
【表１−１】
2020203948.tif 000139
【０４４７】
【表１−２】
2020203948.tif 000140
実施例２：式Ｉの化合物の調製
化合物１：Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）
−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド
【０４４８】
【化１３７】
2020203948.tif 000141
メタンスルホニルクロリド（０．６５０ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を、１−（９Ｈ−カル
バゾール−９−イル）−３−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）プロパン−２−オー
ル（２．７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ
）を含む無水塩化メチレン（５５ｍＬ）の冷撹拌溶液（これは、外部氷浴で０〜５℃に維
持した）に滴下した。この溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、０
．２５Ｎ水性塩酸で２回、水、および飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。有機
部分を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１０％の酢酸エチルを含む塩化メチレ
ン）、所望の生成物を白色固形物として得た（１．５ｇ，４５％）。1H  NMR（d6-DMSO，
300  MHz）δ    8．09-8．06（d，2H，J  =  8．1  Hz），7．42-7．37（m，5H），7．1
8-7．14（m，2H），6．37-6．35（dd，1H，J  =  1．8，3  Hz），6．31-6．30（d，1H，
J  =  3  Hz），4．52-4．39（dd，2H，J  =  15．9，24．6  Hz），4．39-4．30（dd，1
H，J  =  3．3，14．4  Hz），4．22-4．10（m，1H），4．20-4．05（br  m，1H），3．4
0-3．33（m，1H）3．26-3．17（m，1H），2．90（s，3H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９８．
９（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニトリ
ルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：８
．６分，９７．９％。
【０４４９】
化合物２〜１２
化合物２〜１２は、化合物１で使用したものと同様の手順によって、またはトリエチル
アミンの代わりにピリジン（４当量）を使用することにより調製した。
【０４５０】
【表２−１】
2020203948.tif 000142
【０４５１】
【表２−２】
2020203948.tif 000143
【０４５２】
【表２−３】
2020203948.tif 000144
化合物１３〜１９
化合物１３〜１９は以下の一般法によって調製した：
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９
−イル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）プロパン−１−アミン（０．１００ｇ，０．
２ｍｍｏｌ）を含む無水ピリジン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、対応するスルホニルクロリド
（０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空濃縮した
。粗製残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ）。有機層を飽和水性塩化ナ
トリウム（ｓａｏｄｉｕｍ）と飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナ
トリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製し（０から８０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、ＴＢＳ保護生成物を得た。生成
物を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、水性テトラブチルアンモニウムフル
オリド（０．０４０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含む水を添加した。混合物を室温で一晩撹拌
し、次いで濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（
０から５０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、純粋な生成物を得た。
【０４５３】
【表３−１】
2020203948.tif 000145
【０４５４】
【表３−２】
2020203948.tif 000146
化合物２０：Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）
イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
【０４５５】
【化１３８】
2020203948.tif 000147
１，３−プロパンスルタム（０．８０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ｆｏｒｍａｉｄｅ）（２０ｍＬ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油
中６０％，０．０５３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。
９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール（１．６２２ｇ，７．３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応液を水で希釈し、酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ
（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し（０から７０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、次いで酢酸エチル
／ヘキサンで再結晶させ、純粋な該化合物を白色固形物として得た（１．６ｇ，７０％）
。1H  NMR（300  MHz，CDCl3）δ  8．10（d，2H，J  =  7．5  Hz），7．48（d，4H，J
=  3．9  Hz），7．30-7．22（m，2H），4．55-4．35（m，3H），3．42-3．12（m，6H
），2．59（d，1H，J  =  3．0  Hz），2．37（m，2H）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．９
（Ｍ＋Ｈ）．ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニトリル
を含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）：１１
．８分，＞９８％。
【０４５６】
化合物２１〜２３５
化合物２１〜２３５は、化合物２０で使用したものと同様の手順によって、または炭酸
セシウム（１当量）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを１００℃で一晩使用することに
より調製した。
【０４５７】
エナンチオマー過剰の光学活性実施例は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  カラム，０
．４６ｃｍ×２５ｃｍ，２５％のイソプロパノール含有ヘキサンでの０〜３０分間の溶出
；流速：１ｍＬ／分，ＵＶ  ２５４ｎＭを用いたＨＰＬＣによって得た。
【０４５８】
【表４−１】
2020203948.tif 000148
【０４５９】
【表４−２】
2020203948.tif 000149
【０４６０】
【表４−３】
2020203948.tif 000150
【０４６１】
【表４−４】
2020203948.tif 000151
【０４６２】
【表４−５】
2020203948.tif 000152
【０４６３】
【表４−６】
2020203948.tif 000153
【０４６４】
【表４−７】
2020203948.tif 000154
【０４６５】
【表４−８】
2020203948.tif 000155
【０４６６】
【表４−９】
2020203948.tif 000156
【０４６７】
【表４−１０】
2020203948.tif 000157
【０４６８】
【表４−１１】
2020203948.tif 000158
【０４６９】
【表４−１２】
2020203948.tif 000159
【０４７０】
【表４−１３】
2020203948.tif 000160
【０４７１】
【表４−１４】
2020203948.tif 000161
【０４７２】
【表４−１５】
2020203948.tif 000162
【０４７３】
【表４−１６】
2020203948.tif 000163
【０４７４】
【表４−１７】
2020203948.tif 000164
【０４７５】
【表４−１８】
2020203948.tif 000165
【０４７６】
【表４−１９】
2020203948.tif 000166
【０４７７】
【表４−２０】
2020203948.tif 000167
【０４７８】
【表４−２１】
2020203948.tif 000168
【０４７９】
【表４−２２】
2020203948.tif 000169
【０４８０】
【表４−２３】
2020203948.tif 000170
【０４８１】
【表４−２４】
2020203948.tif 000171
【０４８２】
【表４−２５】
2020203948.tif 000172
【０４８３】
【表４−２６】
2020203948.tif 000173
【０４８４】
【表４−２７】
2020203948.tif 000174
【０４８５】
【表４−２８】
2020203948.tif 000175
【０４８６】
【表４−２９】
2020203948.tif 000176
【０４８７】
【表４−３０】
2020203948.tif 000177
【０４８８】
【表４−３１】
2020203948.tif 000178
【０４８９】
【表４−３２】
2020203948.tif 000179
【０４９０】
【表４−３３】
2020203948.tif 000180
【０４９１】
【表４−３４】
2020203948.tif 000181
【０４９２】
【表４−３５】
2020203948.tif 000182
【０４９３】
【表４−３６】
2020203948.tif 000183
【０４９４】
【表４−３７】
2020203948.tif 000184
【０４９５】
【表４−３８】
2020203948.tif 000185
【０４９６】
【表４−３９】
2020203948.tif 000186
【０４９７】
【表４−４０】
2020203948.tif 000187
【０４９８】
【表４−４１】
2020203948.tif 000188
【０４９９】
【表４−４２】
2020203948.tif 000189
【０５００】
【表４−４３】
2020203948.tif 000190
【０５０１】
【表４−４４】
2020203948.tif 000191
【０５０２】
【表４−４５】
2020203948.tif 000192
【０５０３】
【表４−４６】
2020203948.tif 000193
【０５０４】
【表４−４７】
2020203948.tif 000194
【０５０５】
【表４−４８】
2020203948.tif 000195
【０５０６】
【表４−４９】
2020203948.tif 000196
【０５０７】
【表４−５０】
2020203948.tif 000197
【０５０８】
【表４−５１】
2020203948.tif 000198
【０５０９】
【表４−５２】
2020203948.tif 000199
【０５１０】
【表４−５３】
2020203948.tif 000200
化合物２３６：Ｎ−（３−（１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒド
ロキシプロピル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド
【０５１１】
【化１３９】
2020203948.tif 000201
１−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．０９９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−（
フラン−２−イルメチル）−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド
（０．１４２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１７４ｇ，０．５４ｍｍ
ｏｌ）を含む無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の懸濁液をマイクロ波反応器
内で１１０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに注入した。
有機層を単離し、水と飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム
）、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製し（１０から８０％までの酢酸エチルを含むヘキサン）、白色固形物を得た（０．１０
３ｇ，４６％）。1H  NMR（CDCl3，300  MHz）δ  8．08-8．06（dt，1H，J  =  0．9  H
z，7．5  Hz），7．88-7．85（m，1H），7．50-7．48（m，2H），7．29-7．27（m  1H）
，2．24-2．12（m，3H），6．16-6．14（dd，1H，J  =  2．1，3．3  Hz），5．97-5．96
（d，1H，J  =  3．3  Hz），4．54-4．31（m，5H），3．51-3．43（dd，1H，J  =  8．3
，14．8  Hz），3．27-3．22（dd，1H，J  =  3．0，15  Hz），2．85（s，3H），2．65-
2．64（d，1H，J  =  3．3  Hz）．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）、３４９．
３（Ｍ−フラン）。ＨＰＬＣ解析：（Ｃ１８，１０分間で１０から９０％までのアセトニ
トリルを含む水＋０．１％のトリフルオロ酢酸：保持時間，２５４ｎｍにおける面積％）
：９．７３分，１００％。
【０５１２】
化合物２３７〜２４５
化合物２３７〜２４５は、化合物２３６で使用したものと同様の手順によって調製した
。
【０５１３】
【表５−１】
2020203948.tif 000202
【０５１４】
【表５−２】
2020203948.tif 000203
【０５１５】
【表５−３】
2020203948.tif 000204
式Ｉの化合物の評価に有用な具体的なアッセイとしては、後述するような、試験化合物
の効力を評価するためのＰｅｒ２アッセイおよび試験化合物の標的を評価するためのＣｒ
ｙ１アッセイが挙げられる。
【０５１６】
実施例３：試験化合物の効力を評価するためのＰｅｒ２アッセイ
化合物を、Ｚｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ，２００９，１３９，１９９−２１０に
既報のハイスループット概日アッセイ系を使用することによりスクリーニングした。簡単
には、Ｐｅｒ２−ｄＬｕｃを有する安定なＵ２ＯＳレポーター細胞を８，０００細胞／ウ
ェルの密度で、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ９６ウェルのソリッドで白色平底のＴＣ処理済みマイク
ロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））内にプレーティングし、５％ＣＯ２の存在下
、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで細胞を、最少外植片培地（１０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），２％のＢ２７，１×ＰＳＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標
））および１．０ｍＭのカブトムシルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）））への
培地交換による血清ショックによって同調させた後、ジメチルスルホキシドに溶解させた
式Ｉの化合物を添加した（最終ジメチルスルホキシド濃度０．５％）。３５℃で４〜５日
間にわたって発光を測定すること（Ｔｅｃａｎ（登録商標）Ｍ２００）により遺伝子発現
をモニタリングした。随伴する概日リズムの期間、振幅および位相を、Ｍｕｌｔｉｃｙｃ
ｌｅ（商標）ソフトウェア（商標）（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ）を用いて調べた
。式Ｉの化合物のＥＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ（商標）（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を
用いて計算した。
【０５１７】
以下の表に、明記した実施例のＰｅｒ２  ＥＣ５０データを示す。ＥＣ５０はマイクロ
モル濃度で報告している。
【０５１８】
【表６−１】
2020203948.tif 000205
【０５１９】
【表６−２】
2020203948.tif 000206
【０５２０】
【表６−３】
2020203948.tif 000207
当業者であれば、本明細書に記載の任意の化合物のＰｅｒ２  ＥＣ５０データを測定す
るためのこのアッセイを容易に最適化することができる。
【０５２１】
実施例４：試験化合物の標的を評価するためのＣｒｙ１アッセイ
ＨＥＫ２９３細胞（２．５×１０６細胞）を６ウェルプレート上で、２μｇの発現ベク
ターを用いてＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００によってリバーストランスフェクシ
ョンした。２８時間後、細胞を氷冷ＰＢＳ中に収集し、１００μＬのインキュベーション
バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％グリ
セロール，１ｍＭ  ＤＴＴ，Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビターカクテル，ホス
ファターゼインヒビターカクテル１および３；ｐＨ８．０）中に再懸濁させた。混合物に
ＮＰ−４０（最終１％）を補給し、氷上で１５分間インキュベートした後、４℃で１０分
間遠心分離（１６，０００×ｇ）した。上清みをアッセイに使用した。Ｃ末端３ＸＦｌａ
ｇ−タグ化ｍＣＲＹ１のための発現ベクターは、ｐ３ＸＦＬＡＧ−ＣＭＶ−１４（Ｓｉｇ
ｍａ）を基礎にした。
【０５２２】
Ｃｒｙ１：：ＬｕｃまたはＬｕｃレポーターＨＥＫ２９３細胞（１．０×１０４細胞）
を、３８４ウェル白色ソリッドボトムプレート上に５０μＬ／ウェルでプレーティングし
た。２４時間後、５００ｎｌの化合物（最終１％ジメチルスルホキシド）を培地に適用し
た。２４時間後、培地にルシフェリン（最終１ｍＭ）とＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．
２；最終１０ｍＭ）を補給し、マイクロプレートリーダーで７．５分毎に１時間、発光を
記録した。発光強度パラメータを、実験中の強度を平均することにより計算した。最初の
データ点は、一過性の発光の変化ため解析から除外した。Ｃｒｙ：：Ｌｕｃ強度をＬｕｃ
強度に対して正規化して最終ＥＣ５０値を得る。式Ｉの化合物のＥＣ５０値をＧｒａｐｈ
ｐａｄ（商標）（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を用いて計算した。
【０５２３】
以下の表に、明記した実施例のＣｒｙ１  ＥＣ５０データを示す。ＥＣ５０はマイクロ
モル濃度で報告している。
【０５２４】
【表７】
2020203948.tif 000208
実施例５：定常状態ＣＲＹ１タンパク質の安定化のトランジェントアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を２４ウェルプレート内で、Ｃ末端コードＭｙｃＤＤＫタグ（Ｏｒｉ
ｇｅｎｅ）またはＦＬＡＧ−ｔａｇ（Ｓｉｇｍａ）を有する完全長ＣＲＹ１をコードして
いるｃＤＮＡを含む哺乳動物発現ベクター（０．５μｇ／ウェル）で、Ｌｉｐｏｆｅｃｔ
ａｍｉｎｅ  ２０００または同等の試薬を用いてトランスフェクトする。２４時間後、細
胞を試験化合物で、終濃度１％までのＤＭＳＯを用いて処理する。さらに２４時間後、細
胞を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むＲＩＰＡバッファー（１５０ｍＭ  Ｎａ
Ｃｌ，１．０％ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ−６３０（またはＮＰ−４０），０．５％
デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳおよび５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ８．０）
中に溶解させる。タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、ＳＤＳ−
ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。タグ化タンパク
質を、タグ指向性一次抗体およびＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出す
る。タグ化ＣＲＹ１タンパク質を、ＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化学発光によ
って明らかにし、デジタルカメラでＲＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ
ａｎｄ  ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化ＣＲＹ
１タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク
質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され得る。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の相対量は、化合
物処理細胞試料をＤＭＳＯ処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と
比べてタグ化ＣＲＹ１タンパク質が増加することは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が
増大することを示す。対照試料と比べてタグ化ＣＲＹ１タンパク質が減少することは、該
化合物によりＣＲＹ１の安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズム
および／またはＣＲＹ調節経路に関与する任意のタンパク質（例えば、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ
１、Ｐｅｒ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥＧＦ）の内在性タ
ンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正およ
び最適化され得る。
【０５２５】
実施例６：定常状態ＣＲＹ１タンパク質の安定化の安定細胞系アッセイ
タグ化ＣＲＹ１タンパク質を発現する安定細胞系を試験化合物で、１％までのＤＭＳＯ
中で２４時間処理する。さらに２４時間後、細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテル
を含むＲＩＰＡバッファー（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１．０％ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）
ＣＡ−６３０（またはＮＰ−４０），０．５％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％Ｓ
ＤＳおよび５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ８．０）中に溶解させる。ＳＤＳ含有タンパク質ゲ
ル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電
気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およ
びＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質
をＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化学発光によって検出し、デジタルカメラでＲ
ＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  ａｎｄ  ＩｍａｇｅＪソフトウェア
を使用し、個々のバンドを定量する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の量は、負荷試料中の総
タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され
得る。タグ化ＣＲＹ１タンパク質の相対量は、化合物処理細胞試料を対照またはＤＭＳＯ
処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてタグ化ＣＲＹ１タン
パク質が増加することは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が増大することを示す。対照
試料と比べてタグ化ＣＲＹ１タンパク質が減少することは、該化合物によりＣＲＹ１の安
定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび／またはＣＲＹ調節
経路に関与する任意のタンパク質（例えば、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＣＬＯＣＫ
、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥＧＦ）の内在性タンパク質のレベルを測定す
るため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
【０５２６】
実施例７：  ＣＲＹ１タグ化タンパク質の半減期の決定
タグ化ＣＲＹ１タンパク質を発現する一過的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞
または安定細胞系を試験化合物に２４時間曝露し、次いでシクロヘキシミド（１μｇ／ｍ
ｌ）に曝露する。１５分間〜６時間のインキュベーション後、細胞をＲＩＰＡバッファー
中で溶解させる。ＳＤＳ含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し
、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。タグ
化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体を用
いて検出する。タグ化ＣＲＹ１タンパク質を、ＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化
学発光によって検出し、デジタルカメラでＲＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓ
ｈｏｐ  ａｎｄ  ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化
ＣＲＹ１タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タ
ンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され得る。タグ化ＣＲＹ１タンパク質のアバンダ
ンスの減少速度が試験化合物処理試料と対照またはＤＭＳＯ処理試料との間で比較され得
る。対照試料と比べて化合物処理試料中のタグ化ＣＲＹ１タンパク質の減少速度が速いこ
とは、該化合物によりＣＲＹ１の安定性が低減されることを示す。対照試料と比べて化合
物処理試料中のタグ化ＣＲＹ１タンパク質の減少速度が遅いことは、該化合物によりＣＲ
Ｙ１の安定性が増大することを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび／またはＣＲ
Ｙ調節経路に関与する任意のタンパク質（例えば、Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＣＬ
ＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥＧＦ）の半減期を測定するため、また
は決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
【０５２７】
実施例８：内在性ＣＲＹタンパク質アッセイ
細胞または組織を試験化合物またはビヒクルに２時間〜４日間曝露した後、プロテアー
ゼインヒビターカクテルを含むＲＩＰＡバッファー中に収集し、ホモジネートする。ＳＤ
Ｓ含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、ＳＤＳ−ポリアクリ
ルアミドゲル上で電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜に移す。内在性タンパク質の量を、
ＣＲＹタンパク質に指向される特異的抗体およびＨＲＰにコンジュゲートさせた二次抗体
を用いて検出する。ＣＲＹタンパク質を、ＥＣＬ＋または他の同様の試薬を用いた化学発
光によって明らかにし、デジタルカメラでＲＡＷファイルとして記録する。Ｐｈｏｔｏｓ
ｈｏｐ  ａｎｄ  ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化
ＣＲＹ１タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タ
ンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）と比較され得る。ＣＲＹタンパク質の相対量は、化合物
処理細胞または組織試料を対照、またはＤＭＳＯ処理した細胞もしくは組織試料と比較す
ることにより決定され得る。対照試料と比べてＣＲＹタンパク質が増加することは、該化
合物によりＣＲＹの安定性が増大することを示す。対照試料と比べてＣＲＹタンパク質が
減少することは、該化合物によりＣＲＹの安定性が低減されることを示す。上記のアッセ
イは、概日リズムおよび／またはＣＲＹ調節経路に関与する任意のタンパク質（例えば、
Ｃｒｙ２、Ｐｅｒ１、Ｐｅｒ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、ＴＩＭタンパク質またはＶＥ
ＧＦ）の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によっ
て容易に修正および最適化され得る。
【０５２８】
本出願において挙げた文献、例えば、科学刊行物、特許および特許出願はすべて、引用
によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【外国語明細書】
2020203948000001.pdf