(57)【要約】      （修正有）【課題】肺高血圧症を処置するための新規化合物の提供。【解決手段】下記一般式で示されるベンゾオキサゾール化合物及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物の使用に関する。2020203921.tif 000045式中、Ａｒは、フェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン等であり、好ましくは、場合により置換されているフェニル基を表し、Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル等であり、好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表す。【選択図】図１
2020203921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物が：
【化２４】
2020203921.tif 000042
［式中：
Ａｒは、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されている；好ましくはフェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナオリノン（dihydroquinaolinone）、イミダゾール、ピロール、又はピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール−チオン、ベンゾトリアゾール、ベンイミダゾール（benimidazole）、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンより選択されるアリール又はヘテロアリール基を表し；好ましくは、Ａｒは、場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表す］
である、肺高血圧症の処置を必要とする対象における該処置での使用のための、式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２５】
2020203921.tif 000043
［式中：
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表し；
Ｚ１は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシルヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ２は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ１若しくはＺ３と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ３は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２若しくはＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ４は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ３若しくはＺ５と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ５は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３若しくはＣＦ３を表す］
を有する、請求項１記載の使用のための化合物及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化２６】
2020203921.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、請求項２と同義である］
を有する、請求項１又は２記載の使用のための化合物及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物。
【請求項４】
３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
３−（２−メトキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
３−ベンジル−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、肺高血圧症の処置における使用のための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、肺高血圧症の処置における使用のための医薬。
【請求項７】
対象が、肺高血圧症と診断されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の使用のための化合物、請求項５記載の使用のための医薬組成物又は請求項６記載の使用のための医薬。
【請求項８】
対象に肺高血圧症を発生するリスクがある、請求項１〜４のいずれか一項記載の使用のための化合物、請求項５記載の使用のための医薬組成物又は請求項６記載の使用のための医薬。
【請求項９】
対象が、成体、ティーンエイジャー、小児、幼児又は新生児である、請求項１〜８のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用のための医薬組成物又は使用のための医薬。
【請求項１０】
化合物、医薬組成物又は医薬が、それを必要とする対象に局所、皮下、経口、経皮、経鼻、非経口、気管内投与により投与されるべきものである、請求項１〜９のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用のための医薬組成物又は使用のための医薬。
【請求項１１】
肺高血圧症の急性処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用のための医薬組成物又は使用のための医薬。
【請求項１２】
肺高血圧症の慢性処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用のための医薬組成物又は使用のための医薬。
【請求項１３】
肺高血圧症が、第１、１’、１”、２、３、４及び５群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用のための医薬組成物又は使用のための医薬。
【請求項１４】
肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用のための医薬組成物又は使用のための医薬。
【請求項１５】
肺動脈性肺高血圧症が、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、薬物及び毒物誘発性ＰＡＨ、結合組織病に関連するＰＡＨ、ＨＩＶ感染のＰＡＨ合併症、門脈圧亢進症；先天性心疾患（ＣＨＤ）；住血吸虫症を含む群より選択される、請求項１４記載の使用のための化合物、使用のための医薬組成物又は使用のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、肺高血圧症（ＰＨ）の処置に関する。特に本発明は、肺高血圧症を処置するための、一般式Ｉ：
【化１】
2020203921.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、下記と同義である］
で示される化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
主として小〜中型肺細動脈（＜５００μm）に発生する血管リモデリング及び血管周囲性浸潤は、大部分の型の肺高血圧症（ＰＨ）の重大な事象であり、現在利用可能な治療法を用いた処置にもかかわらず、多くの場合に患者における進行性の機能低下につながる。ＰＨの発症及び進行につながる正確なメカニズムは、まだ大部分が不明であるものの、肺内皮機能不全と炎症との複雑な相互作用が、本疾患の発生に影響すると強く疑われている（Huertas et al, Circulation, 2014, 129: 1332-1340）。
【０００３】
エポプロステノールなどのプロスタサイクリン類似体が、ＰＨの処置において指示される。しかし、それは、半永久的な中心静脈カテーテルを必要とする持続注入により投与される。この送達システムは、敗血症及び血栓症を引き起こす可能性がある。そのうえ、プロスタサイクリン類似体は不安定であり、半減期は３〜５分であり、中断が致命的になる可能性があることから、注入は持続的でなければならない。耐容性の欠如のせいで、当業者は、特許出願US2004/102361記載のエンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）又は特許出願である国際公開公報第２００９／１１５２３５号記載のホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤でＰＨを処置する傾向にある。
【０００４】
これらの薬物の大部分は、緩和ケアを構成し、ＰＨを治癒することができない。実際、別々に取り入れられたこれらの薬物は、限られた作用だけを有し、この複雑で多因子性の疾患の一構成要素のみを構成した血管収縮と血管拡張とのバランスに、主として作用する。
【０００５】
したがって、ＰＨを処置するための、新しく、耐容性がより良好で、より強力な、治療用小分子を発見及び／又は開発する必要性がある。加えて、ＰＨにおいて調節解除される種々の原因メカニズム（例えば、肺血管細胞の過剰増殖／生存及び／又は異常な炎症／自己免疫）を制御することが可能な化合物は、ＰＨを治癒する大きな一歩前進となるであろう。
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2020203921.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｒ１及び、Ｒ２は、下記と同義である）を有する化合物が、肺の炎症及び肺血管細胞の増殖／生存の両方に対するその作用により、ラットＰＨモデルにおいて、低濃度でＰＨを処置するために有効であることを実証するものである。
【０００７】
概要
したがって本発明は、肺高血圧症の処置を必要とする対象における該処置に使用するための、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物に関し、その際、式Ｉで示される化合物は：
【化３】
2020203921.tif 000005
［式中：
Ａｒは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されている；フェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナオリノン（dihydroquinaolinone）、イミダゾール、ピロール、又はピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール−チオン、ベンゾトリアゾール、ベンイミダゾール（benimidazole）、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンより好ましくは選択されるアリール又はヘテロアリール基を表し；好ましくは、Ａｒは、場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表す］
である。
【０００８】
一実施態様では、本発明の式Ｉで示される化合物は、式Ｉａ：
【化４】
2020203921.tif 000006
［式中：
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表し；
Ｚ１は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ２は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ１若しくはＺ３と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ３は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２若しくはＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ４は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ３若しくはＺ５と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ５は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す］
及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物を有する。
【０００９】
一実施態様では、本発明の式Ｉで示される化合物は、式Ｉｂ：
【化５】
2020203921.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、上記と同義である］
及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物を有する。
【００１０】
一実施態様では、式Ｉで示される化合物は、以下：
−  ３−（３−ヒドロキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
−  ３−（２−メトキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
−  ３−ベンジル−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
−  ３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、
−  ３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
の１つである。
【００１１】
一実施態様では、本発明の式Ｉで示される化合物は、次式：
【化６】
2020203921.tif 000008
を有する。
【００１２】
別の実施態様では、本発明の式Ｉで示される化合物は、次式：
【化７】
2020203921.tif 000009
を有する。
【００１３】
本発明は、肺高血圧症の処置における使用のための、本明細書上記の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、肺高血圧症の処置における使用のための、本明細書上記の化合物を含む医薬にも関する。
【００１５】
一実施態様では、対象は、肺高血圧症と診断されている。別の実施態様では、対象に肺高血圧症を発生するリスクがある。一実施態様では、対象は、成体、ティーンエイジャー、小児、幼児又は新生児である。
【００１６】
一実施態様では、本発明の化合物、医薬組成物又は医薬は、それを必要とする対象に局所、皮下、経口、経皮、経鼻、非経口、気管内投与により投与されるべきものである。
【００１７】
一実施態様では、本発明の化合物は、肺高血圧症の急性処置のためのものである。別の実施態様では、本発明の化合物は、肺高血圧症の慢性処置のためのものである。
【００１８】
一実施態様では、肺高血圧症は、第１、１’、１”、２、３、４及び５群より選択される。一実施態様では、肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症である。一実施態様では、肺動脈性肺高血圧症は、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、薬物及び毒物誘発性ＰＡＨ、結合組織病に関連するＰＡＨ、ＨＩＶ感染症のＰＡＨ合併症、門脈高血圧；先天性心疾患（ＣＨＤ）；住血吸虫症を含む群より選択される。
【００１９】
定義
本発明において、以下の用語は、以下の意味を有する：
【００２０】
−  「処置」、「処置する」及び「処置すること」は、治療的処置、予防的又は防止的措置及び発病の繰り延べを表し；その際、目的は、標的とされる病態又は障害を遅延、防止又は減速（減弱）することである。処置を必要とする対象には、すでに肺高血圧症を有する対象ばかりでなく、肺高血圧症を患いやすい対象、又は肺高血圧症が防止又は遅延されるべき対象が含まれる。一実施態様では、本発明による化合物の治療量を受け入れた後に、対象が、患者の世界保健機関（ＷＨＯ）機能クラスに回復及び／又は肺血管抵抗（ＰＶＲ）に測定可能な減少及び／又は生活の質の問題に改善を示すならば、対象は、肺高血圧症についてうまく「処置されている」。成功した処置及び疾患における改善を判定するための上記パラメータは、当業者によく知られた日常的な手順によって容易に測定可能である。
【００２１】
−  「ＷＨＯ」は、ＰＨを有する患者の症候群における前失神状態及び失神の重要性を評価するＷＨＯ機能分類システムを表す。失神は、一般的に、ＰＨを有する患者において深刻な予後を伴うと考えられる。この理由から、失神エピソードを経験したＰＨ患者は、一般的にＷＨＯ機能クラスＩＶに割り当てられる（もっとも、これが、ＷＨＯ機能分類システムに明示的に述べられているわけではない）。
【００２２】
ＰＨ患者の機能状態のＷＨＯ分類を下の表に示す：
【００２３】
【表１】
2020203921.tif 000010
【００２４】
-  「肺血管抵抗（ＰＶＲ）」は、Galieら（2004 Eur Heart J 25: 2243-2278）記載のように肺の脈管構造によってもたらされる抵抗を表す。ＰＶＲにおける減少は、いくつかのパラメータを考慮する分類に欠かせないパラメータである。ＰＶＲは、以下のように測定される：
【００２５】
ＰＶＲ＝（平均肺動脈圧（mPAP mmHg）−媒体で遮断された肺毛細血管楔入圧（又はＰＣＡＰｍ mmHg）×８０）／心拍出量（L/min）。一実施態様では、ＰＶＲ値が３００ダイン.cm-5よりも大きいならば、ＰＨの根拠となる。
【００２６】
-  「慢性処置」は、まず、状態若しくは疾患の持続的な処置、又はさもなければその効果が長続きする処置を表し得る。用語「慢性」は、通常、疾患の経過が１ヶ月を超えて、好ましくは３ヶ月を超えて継続するときに適用される。別の実施態様では、用語「慢性処置」は、少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも３ヶ月、最も好ましくは少なくとも１年間、又は対象がそれを必要とする限り（例えば、処置の任意の中断が疾患症状の再出現につながる場合など）の、対象の連続処置を表す。
【００２７】
−  「急性処置」は、まず、状態又は疾患の急速発生及び／又は短期経過を伴う、状態又は疾患の処置を表し得る。別の実施態様では、慢性処置に対する用語「急性処置」は、例えば、１年未満、６ヶ月未満、１ヶ月未満又は２週間未満などの、限られた時間の処置を表す。この実施態様によると、疾患は急性処置によって治癒され、処置の中止は、疾患症状の再出現につながらない。
【００２８】
−  「薬学的に許容し得る」は、医薬組成物の成分が、相互に適合性であり、対象に有毒ではないことを意味する。
【００２９】
−  「薬学的に許容し得る賦形剤」は、動物、好ましくはヒトに投与された場合に有害反応、アレルギー反応又は他の不都合な反応を生じない賦形剤を表す。それには、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌及び抗真菌剤、等張化剤並びに吸収遅延剤などが含まれる。ヒトへの投与のために、処方は、ＦＤＡの生物製剤基準部署によって必要とされる通り、無菌性、発熱原性、及び一般的安全性並びに純度の基準に適合すべきである。
【００３０】
−  「治療有効量」は、標的に対して重大なマイナスの作用又は有害副作用を引き起こさずに、肺高血圧症の発生を遅延若しくは防止すること；肺高血圧症の１つ以上の症状の進行、増悪、若しくは悪化を減速若しくは停止させること；肺高血圧症の症状の回復をもたらすこと；肺高血圧症の重症度若しくは発生率を低下させること；又は肺高血圧症を治癒することを目指す薬剤のレベル又は量を表す。有効量は、肺高血圧症の発生前に、遅延、予防又は防止作用のために投与され得る。代替的又は追加的に、有効量は、肺高血圧症の開始後に、治療的作用のために投与され得る。
【００３１】
−  「対象」は、哺乳類、好ましくはヒトを表す。一実施態様では、対象は、患者、すなわち医学的配慮を受けている、医学的処置を受けている若しくは受けたことのある、又は疾患の発生についてモニターされた者であり得る。
【００３２】
−  数字に先行する「約」は、数字の値の±１０％を意味する。
【００３３】
−  用語「ＭＩＦ」は、マクロファージ遊走阻止因子又はその活性フラグメントを表す。ＭＩＦの活性フラグメントは、トートメラーゼ酵素活性を有するＭＩＦタンパク質の一部分のフラグメント、又はその受容体の１つと結合可能なフラグメントを含み得る。
【００３４】
−  「ＭＩＦ阻害剤」は、ＭＩＦの生物学的活性を弱める、阻害する、対抗する、妨害する、又は減少させる任意の薬剤を表す。ＭＩＦアンタゴニストは、ＭＩＦの生物学的機能を阻害又は中和する薬剤（非限定的に、小分子、組み換えペプチド／タンパク質及び抗ＭＩＦ抗体を含む）；ＭＩＦからＣＤ７４及び／又はＣＤ４４及び／又はＣＸＣＲなどのその受容体の１つへの結合を防止する薬剤（非限定的に抗ＣＤ７４抗体若しくは抗ＭＩＦ抗体又はそのフラグメントを含む）であり得る。一実施態様では、ＭＩＦ阻害剤は、ＭＩＦ ＣＤ７４軸の阻害剤、好ましくはＭＩＦ ＣＤ７４経路の阻害剤であり、その際、用語ＭＩＦ ＣＤ７４経路は、多段階生化学経路を表す。多数の生化学経路と同様に、この経路中の各段階は、下流に情報を通過させるだけでなく、経路中にその後産生したメッセンジャーからのフィードバックも受け取って、経路中のより初期の段階を強化又は抑制する。具体的な一実施態様によると、本発明のＭＩＦ阻害剤は、ＣＤ７４並びに／又はＣＸＣＲ（ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４及び／若しくはＣＸＣＲ７を含む）へのＭＩＦの結合を阻害する。
【００３５】
−  「ＭＩＦの生物学的機能」は、ＭＩＦが、肺血管細胞の生存及び／又は増殖を持続させること、内皮炎症促進表現型、サイトカインの産生及び放出を促進すること、細胞代謝をモジュレートすること、ＣＤ７４と結合すること、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びＳｒｃシグナル伝達経路（例えば、ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、及びＳＡＰＫ ＭＡＰＫシグナル伝達）を活性化すること、ｐ５３を阻害すること、トートメラーゼとして作用すること、並びに／又はチオールレダクターゼとして作用することを非限定的に含む、ＭＩＦの１つ以上の生物学的機能を実施する能力を表す。
【００３６】
−  それ自体で、又は別の置換基の部分としての「アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは、１以上の数である］で示されるヒドロカルビル基を表す。一般的に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖又は分岐であり得、本明細書記載のように置換され得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えばｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体である。
【００３７】
−  「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐であり得る不飽和ヒドロカルビル基を表す。適切なアルケニル基は、２から６個の間の炭素原子、好ましくは２から４個の間の炭素原子、なおより好ましくは２から３個の間の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル及びその異性体、２−ヘキセニル及びその異性体、２，４−ペンタジエニルなどである。
【００３８】
−  「アルキニル」は、一価不飽和ヒドロカルビル基の一クラスを表し、その際、不飽和は、１つ以上の炭素−炭素三重結合の存在から生じる。アルキニル基は、典型的及び好ましくは、アルケニル基に関して上に記載したものと同じ数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及びその異性体、２−ヘキシニル及びその異性体などである。
【００３９】
−  「アルコキシ」は、任意のＯ−アルキル基を表す。
【００４０】
−  「アルキルチオ」は、任意のＳ−アルキル基を表す。
【００４１】
−  「アリール」は、単環（すなわちフェニル）又は一緒に縮合（例えばナフチル（naphtyl））若しくは共有結合した、典型的には５〜１２個；好ましくは６〜１０個の原子を含む複数の芳香環（その際、少なくとも１つの環は芳香族である）を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を表す。芳香環は、任意で、それに縮合した１〜２個の追加的な環（シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのいずれか）を含み得る。アリールには、本明細書において列挙される炭素環系の部分水素化誘導体も含まれることが意図される。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−又は６−テトラニリル、ナフタレン−１−又は２−イル、４−、５−、６又は７−インデニル、１−２−、３−、４−又は５−アセナフチレニル、３−、４−又は５−アセナフテニル、１−又は２−ペンタレニル、４−又は５−インダニル、５−、６−、７−又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、１−、２−、３−、４−又は５−ピレニルを含む。
【００４２】
−  本明細書においてそれ自体で、又は別の基の部分として使用される「ヘテロアリール」は、非限定的に、１〜２つの環を含む、５〜１２個の炭素原子の芳香環又は環系を表すが、２つの環は、一緒に縮合若しくは共有結合され、典型的には５〜６個の原子を含み、環の少なくとも１つは、これらの環の１つ以上における１つ以上の炭素原子が、酸素、窒素又は硫黄原子によって置換されることができる芳香環であり、その際、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意で四級化され得る。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合され得る。そのようなヘテロアリールの非限定的な例には：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピルダジン（pyrudazin）−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが含まれる。
【００４３】
−  「アルキルアリール」は、任意の基アルキル−アリール−を表す。
【００４４】
−  「アルキルヘテロアリール」は、任意の基アルキル−ヘテロアリール−を表す。
【００４５】
−  「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを表す。
【００４６】
−  「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ基によって置換されている任意の基アルキル基を表す。好ましいハロアルキル基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆである。
【００４７】
−  「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換されている任意のアルキル基を表す。
【００４８】
−  本明細書に使用される「シクロアルキル」は、環状アルキル基、すなわち１又は２つの環構造を有する一価の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルには、単環又は二環式ヒドロカルビル基が含まれる。シクロアルキル基は、環の中に３個以上の炭素原子、一般的には本発明により３〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子、なおより好ましくは３〜６個の炭素原子を含み得る。シクロアルキル基の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれる。
【００４９】
−  本明細書においてそれ自体で、又は別の基の部分として使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、少なくとも１つの炭素原子含有環の中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香族の完全飽和又は部分不飽和環状基（例えば、三〜七員単環、七〜十一員二環、又は合計で３〜１０個の環原子を含む）を表す。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素、酸素及び／又は硫黄原子より選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する場合があり、その際、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意で四級化され得る。複素環基の任意の炭素原子は、オキソ（例えばピペリドン、ピロリジノン）によって置換されていてもよい。原子価が許すならば、複素環基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。多環式複素環の環は、１つ以上のスピロ原子を経由して縮合、架橋及び／又は連結し得る。非限定的な例示的な複素環基には、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニルイミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシ（diox）イミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、及びモルホリン−４−イルが含まれる。
【００５０】
−  「アミノ」は、有機基による１つ以上水素原子の置換による、アンモニア性ＮＨ３由来の任意の化合物を表す。アミノは、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ及びＮＲＲ’［式中、Ｒ及びＲ’は、好ましくはアルキル基である］を表す。したがって、「アミノには、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基が含まれる。
【００５１】
−  「アミド」は、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ又はＮＨ−ＣＯ−Ｒ［式中、Ｒは、好ましくは上記と同義のアルキル基を示す］を表す。
【００５２】
−  「アミノ酸」は、基−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＲ−ＮＨ２又はＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−ＯＨ［式中、Ｒは、アミノ酸の側鎖、好ましくは天然アミノ酸の側鎖を示す］を表す。
【００５３】
−  「カルバマート」は、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＲ’又はＮＲ−ＣＯ−ＯＲ’［式中、Ｒ及びＲ’は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基を示す］を表す。
【００５４】
−  「カルバミド」は、基−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基を示す］を表す。
【００５５】
−  「カルボナート」は、基−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ［式中、Ｒは、好ましくはアルキル基を示す］を表す。
【００５６】
−  「エステル」は、基−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又はＣＯ−ＯＲ［式中、Ｒは、好ましくはアルキル基を示す］を表す。
【００５７】
−  「チオエステル」は、基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ又はＣＯ−ＳＲ［式中、Ｒは、好ましくはアルキル基を示す］を表す。
【００５８】
−  「ホスホナート」は、基−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２［式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ又はＣａを示す］を表す。
【００５９】
−  「ホスホナートメチルオキシ」は、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２［式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ又はＣａを示す］を表す。
【００６０】
−  「ホスホナートメチルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ）２［式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、Ｎａ又はＣａを示す］を表す。
【００６１】
−  「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２−ＮＲＲ’又はＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’［式中、Ｒ及びＲ’は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基を示す］を表す。
【００６２】
−  「溶媒和物」は、本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容し得る溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書において使用される。
【００６３】
詳細な説明
本発明は、肺高血圧症（ＰＨ）を処置するため、又はその処置に使用するための、一般式Ｉで示される化合物、及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物に関し、その際、一般式Ｉで示される該化合物は、以下の通りである：
【化８】
2020203921.tif 000011
［式中：
Ａｒは、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されている；好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されている；好ましくはフェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナオリノン、イミダゾール、ピロール、又はピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール−チオン、ベンゾトリアゾール、ベンイミダゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンより選択される、アリール又はヘテロアリール基を表し；好ましくはＡｒは、場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表す］。
【００６４】
一実施態様によると、本発明は、肺高血圧症（ＰＨ）を処置するための、又は該処置に使用するための、一般式Ｉ’で示される化合物、及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物に関し、その際、一般式Ｉで示される化合物は以下の通りである：
【化９】
2020203921.tif 000012
［式中：
Ａｒは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されている；好ましくはフェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナオリノン、イミダゾール、ピロール、又はピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール−チオン、ベンゾトリアゾール、ベンイミダゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンより選択される、アリール又はヘテロアリール基を表し；好ましくはＡｒは、場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは、水素、メチル又はＣＦ３を表す］。
【００６５】
具体的な一実施態様によると、Ａｒは、場合により置換されており、フェニル、ピリジン、インドール、インダゾール、７−アザインドール、キノリン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロキナオリノン、イミダゾール、ピロール、又はピラゾール、ベンゾイミダゾロン、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾール−チオン、ベンゾトリアゾール、ベンイミダゾール、ベンゾオキサジノン、インドリンジオン、ヒドロキシピリジノン、ベンゾチアゾールアミンより選択される。好ましい一実施態様では、Ａｒは、場合により置換されているフェニル基である。一実施態様では、Ａｒが置換されている場合、それは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３より選択される１つ以上の基によって置換されている。具体的な一実施態様では、Ａｒが置換されている場合、それは、好ましくはＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミノ酸、カルバマート、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１つ以上の基によって置換されている。
【００６６】
具体的な一実施態様によると、Ａｒは、フェノール基又はその生物学的等価体（バイオアイスター）であり、その際、好ましいフェノール生物学的等価体は：
【化１０】
2020203921.tif 000013
［式中、Ｒ及びＲ’は、好ましくは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールより選択される］
より選択される。
【００６７】
具体的な一実施態様によると、Ａｒは、フェノール基又はそのプロドラッグである。好ましくは、フェノール基のプロドラッグは、アミノ酸、カルバマート、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、アルキルオキシ及びアルキルチオ基より選択される。
【００６８】
具体的な一実施態様によると、式Ｉで示される化合物において、Ｒ２は、Ｈを表す。
【００６９】
具体的な一実施態様によると、式Ｉで示される化合物において、Ｒ２は、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表すが、ただし、Ｒ２は、メチルではない。
【００７０】
具体的な一実施態様によると、本発明の化合物において、Ｒ１は、アルキル基又はハロアルキル基を表す。具体的な一実施態様によると、式Ｉで示される化合物において、Ｒ１は、アルキル基、好ましくはメチルを表す。具体的な一実施態様によると、式Ｉで示される化合物において、Ｒ１は、ハロアルキル基、好ましくはトリフルオロメチルを表す。
【００７１】
具体的な一実施態様によると、本発明の化合物において、Ｒ１は、アルキル基、好ましくはメチルを表し、Ｒ２は、水素原子を表す。具体的な一実施態様によると、本発明の化合物において、Ｒ１は、ハロアルキル基、好ましくはトリフルオロメチルを表し、Ｒ２は、水素原子を表す。
【００７２】
一実施態様によると、本発明上記の式Ｉで示される化合物は、式Ｉａ：
【化１１】
2020203921.tif 000014
［式中：
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表し；
Ｚ１は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ１は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；より好ましくは、Ｚ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ２は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシルヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ１若しくはＺ３と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ２は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ１若しくはＺ３と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；より好ましくは、Ｚ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ３は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２若しくはＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ３は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２若しくはＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；より好ましくは、Ｚ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ４は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ３若しくはＺ５と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ４は、水素原子、又はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ３若しくはＺ５と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；より好ましくは、Ｚ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ５は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミノ酸、カルバマート、カルバミド、カルボナート、エステル、チオエステル、ホスホナート、ホスホナートメチルオキシ、ホスホナートメチルアミノ、スルホンアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ５は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；より好ましくは、Ｚ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す］
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物である。
【００７３】
一実施態様によると、上記の本発明の式Ｉで示される化合物は、式Ｉａ’：
【化１２】
2020203921.tif 000015
［式中：
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、又はヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アシル、ハロアルキルより選択される基を表し、好ましくは、Ｒ１−Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキル、より好ましくは水素、メチル又はＣＦ３を表し；
Ｚ１は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ２は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ１若しくはＺ３と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ３は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ２若しくはＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ４は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ３若しくはＺ５と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表し；
Ｚ５は、水素原子、若しくはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ４と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す］
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物である。
【００７４】
具体的な一実施態様によると、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、Ｈを表す。
【００７５】
好ましい一実施態様によると、Ｚ２は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、カルバマート、カルバミド、スルホンアミド、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、４−アミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−メタノンより選択される基を表すか、又はＺ１若しくはＺ３と一緒になって、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールより選択される１つ以上の基によって場合により置換されている、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環若しくはヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｚ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す。
【００７６】
具体的な一実施態様によると、Ｚ２は、ヒドロキシル基を表す。この実施態様では、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、好ましくは水素原子を表す。本発明の化合物における別の具体的な実施態様によると、Ｚ２は、ヒドロキシル基を表し、Ｚ３は、ハロゲン、好ましくはフッ素原子を表す。この実施態様では、Ｚ１、Ｚ４及びＺ５は、好ましくは水素原子を表す。
【００７７】
一実施態様によると、上記の本発明の式Ｉａで示される化合物は、式Ｉｂ：
【化１３】
2020203921.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、上記と同義である］
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩又は溶媒和物である。
【００７８】
本発明の好ましい一実施態様によると、本発明の式Ｉで示される化合物は、下表：
【表２】
2020203921.tif 000017
に挙げられる化合物、又はその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩及び溶媒和物である。
【００７９】
化合物は、ChemBioDraw（登録商標）Ultraバージョン12.0（PerkinElmer）を使用して名付けられている。
【００８０】
式Ｉ及びその下位式で示される化合物は、不斉中心を含む場合があり、したがって、異なる立体異性形態として存在し得る。したがって、本発明は、全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個別の鏡像異性体及びそれらの非ラセミ混合物も含む。化合物が、単一の鏡像異性体として望まれる場合、それは、それぞれが当技術分野において公知の、立体特異的合成、最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割、又はキラルクロマトグラフィー法によって得られる場合がある。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって行われ得る。
【００８１】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で投与され得る。
【００８２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、溶解若しくは加水分解特性を改変するための投薬形態として使用することができる、又は徐放若しくはプロドラッグ製剤の状態で使用できる、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、ブロミド、メチルニトラート、エデト酸カルシウム、メチルスルファート、カンシラート、ムカート（mucate）、炭酸塩、ナプシラート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロクロリド、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニラート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノアート（panoate）、吉草酸塩などの全ての許容し得る塩を含むことが意図される。
【００８３】
本発明の化合物の特定の機能に応じて、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン、及び水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成される塩が含まれる。
【００８４】
これらの塩は、標準的な手順によって、例えば遊離酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることによって、調製され得る。アミノなどの塩基性基が存在する場合、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモアート（palmoate）などを投薬形態として使用することができる。
【００８５】
適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスファート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルファート、ナフチラート、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩（xinofoate）が含まれる。適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン及び亜鉛塩が含まれる。酸及び塩基のヘミ塩（Hemisalt）、例えばヘミスルファート及びヘミカルシウム塩も形成され得る。好ましい、薬学的に許容し得る塩には、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物が、酸性基のみならず塩基性基を含む場合、本発明の化合物は、分子内塩も形成する場合があり、そのような化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物が、水素供与性ヘテロ原子（例えばＮＨ）を含む場合、本発明は、分子内の塩基性基又は原子への該水素原子の移行によって形成される塩及び／又は異性体にも適用される。
【００８７】
式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、これらの方法：
（ｉ）式Ｉで示される化合物を所望の酸と反応させることによる；
（ｉｉ）式Ｉで示される化合物を所望の塩基と反応させることによる；
（ｉｉｉ）式Ｉで示される化合物の適切な前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、又は所望の酸を使用して適切な環状前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを開環することによる；あるいは
（ｉｖ）式Ｉで示される化合物の１つの塩を、適切な酸との反応により、又は適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる
の１つ以上によって調製され得る。
【００８８】
これらの全ての反応は、典型的には溶液の状態で実施される。塩は、溶液から沈殿し、濾過により収集される場合があり、又は溶媒の蒸発により回収される場合もある。塩におけるイオン化度は、完全にイオン化されているから、ほぼイオン化されていないまで変動し得る。
【００８９】
加えて、一般的に本発明の化合物の塩に関して、薬学的に許容し得る塩が好ましいものの、本発明は、その最も広い意味で、例えば本発明の化合物の単離及び／又は精製に使用され得る薬学的に許容し得ない塩も含んだことが留意されるべきである。例えば、光学活性な酸又は塩基と共に形成される塩を使用して、上の式Ｉで示される化合物の光学活性異性体の分離を促進することができるジアステレオマー塩を形成し得る。
【００９０】
また、アルコール基が存在する場合、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルなどの薬学的に許容し得るエステル、及び徐放又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解又は加水分解特性を改変するために当技術分野において公知のエステルを採用することができる。
【００９１】
式Ｉで示される化合物への全ての参照には、その鏡像異性体、塩、溶媒和物、多形、多成分複合体及び液晶への参照が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物には、その全ての多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体（光学、幾何及び互変異性体を含む）並びに式Ｉで示される同位体標識化合物を含めた、本明細書前記と同義の式Ｉで示される化合物が含まれる。
【００９３】
本発明は、一般的に、式Ｉで示される化合物の全ての薬学的に許容し得るプレドラッグ及びプロドラッグも包含する。
【００９４】
一実施態様では、本発明の化合物は、ＰＨを治癒するためのものである。好ましくは、本発明の化合物は、肺高血圧症の１つ以上の症状の進行、増悪、若しくは悪化を減速若しくは停止させ；肺高血圧症の症状の回復をもたらし；かつ／又は肺高血圧症の重症度若しくは発生率を低下させる。
【００９５】
一実施態様では、本発明の化合物は、ＰＨに関連する症状を予防、軽減又は緩和するためのものである。一実施態様では、ＰＨに関連する症状の緩和又は軽減は、息切れ、めまい、失神及び／又は下肢腫脹の縮小に対応する。
【００９６】
一実施態様では、一般式Ｉで示される化合物の使用は、ＰＨの急性処置のためのものである。一実施態様では、一般式Ｉで示される化合物の使用は、急性型ＰＨを処置するためのものである。
【００９７】
別の実施態様では、一般式Ｉで示される化合物の使用は、ＰＨの慢性処置のためのものである。別の実施態様では、一般式Ｉで示される化合物の使用は、慢性型ＰＨを処置するためのものである。
【００９８】
ＰＨは、息切れ、めまい、失神、下肢腫脹及び他の症状につながる、肺動脈、肺静脈、又は肺毛細血管（一緒になって肺脈管構造として公知）における血圧増加によって特徴付けられる障害である。
【００９９】
本明細書に使用されるＰＨは、Simonneauら（J Am Coll Cardiol 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D34-41）記載の疾患又は状態の分類を表し得る。万一分類が変わるならば、当業者は、本出願の疾患又は状態を評価するために分類の改変を適応させる方法を分かるであろう。
【０１００】
本分類の第１群は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、非限定的に：特発性ＰＡＨ（ＰＡＨの家族歴も特定されたリスク因子もなし）及び遺伝性ＰＡＨ（骨形成タンパク質受容体２型（ＢＭＰＲ２）遺伝子における生殖細胞系列変異；アクチビン受容体様キナーゼ１型（ＡＣＶＲＬ１若しくはＡＬＫ１）、又はエンドグリン（ＥＮＧ）、又はカベオリン−１（ＣＡＶ１）、又はカリウムチャネルサブファミリーＫメンバー３（ＫＣＮＫ３）、又は他の未知遺伝子における変異）；薬物及び毒物誘発性ＰＡＨ；結合組織病に関連するＰＡＨ；ＨＩＶ感染のＰＡＨ合併症；門脈圧亢進症；先天性心疾患（ＣＨＤ）；住血吸虫症を表す。
【０１０１】
本分類の第１’群は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）及び／又は肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）を表す。
【０１０２】
本分類の第１”群は、新生児遷延性ＰＨ（ＰＰＨＮ）を表す。
【０１０３】
本分類の第２群は、左心性疾患を表す。
【０１０４】
本分類の第３群は、肺疾患及び／又は低酸素症を表す。
【０１０５】
本分類の第４群は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）を表す。
【０１０６】
本分類の第５群は、血液障害（慢性溶血性貧血、骨髄増殖性障害、脾摘出）；例えばサルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症などの全身性障害；糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害などの代謝性障害；例えば腫瘍閉塞、肺動脈肉腫、転移性腫瘍塞栓による微小血管系の閉塞、縦隔線維症、末期腎疾患などのその他の状態のような、病因不明又は多因子のＰＨを表す。
【０１０７】
一実施態様では、ＰＨは、第１、１’、１”、２、３、４又は５群より選択され；好ましくは、ＰＨは、第１、１’、１”、２、４又は５群より選択され；より好ましくは、ＰＨは、第１群又は第４群より選択され、より好ましくはＰＨは、第１群より選択され、すなわちＰＨは、肺動脈性肺高血圧症である。一実施態様では、ＰＨは、低酸素症と関係しない。
【０１０８】
ＰＨの原因の例には、非限定的に、これらの現象、すなわち肺内皮機能不全と炎症との複雑な相互作用；並びに／又は異常な肺内皮機能不全；並びに／又は炎症促進性サイトカイン、ケモカインの分泌増加及びマクロファージ、単球、Ｔリンパ球及びＢリンパ球の存在に伴う慢性炎症；並びに／又は肺血管の喪失；並びに／又は異常な平滑筋増生／肥厚、異常な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）リモデリング；並びに／又は特異的遺伝及び／若しくは環境素因；並びに／又は別の未知の現象の１つ以上の組み合わせが含まれる。加えて、血管作用メディエーターの不均衡は、ＰＨにおける機能不全性肺血管内皮の中心的な特徴であり、例えば、肺血管細胞（肺動脈平滑筋及び内皮細胞など）の増殖を誘導する血管収縮剤であるトロンボキサン及びエンドセリン−１は、肺動脈において顕著にアップレギュレーションされることが見出されている。結果として、他の異常と関連したこれらの現象は、肺血管の閉塞及び叢状病変の形成を伴って又は伴わずに血管のレモデリングを引き起こす。この顕著な肺血管リモデリングは、肺血管抵抗の持続性上昇（安静時平均肺動脈圧≧２５mmHg、動作時≧３０mmHgにおける増加によって反映される）及び進行性の右心不全をもたらす。
【０１０９】
一実施態様では、ＰＨは、特発性肺動脈性肺高血圧症、遺伝性肺動脈性肺高血圧症、家族性肺動脈性肺高血圧症、又は他の疾患に伴う肺高血圧症（特に随伴性肺動脈性肺高血圧症）、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）及び／又は肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、収縮機能障害、拡張機能障害、心臓弁膜症などの左心性疾患による肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、混合した拘束性パターン及び閉塞性パターンを有する他の肺疾患などの、肺疾患及び／又は低酸素症による肺高血圧症、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高所への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明の多因子メカニズムを有する肺高血圧症、血液疾患（例えば骨髄増殖性疾患、脾摘出など）、全身性疾患（例えばサルコイドーシスなど）、肺ランゲルハンス細胞組織球症（例えばリンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎など）、代謝性障害（例えば糖原病、ゴーシェ病、甲状腺疾患など）、腫瘍閉塞、線維性縦隔炎、及び透析を受けている慢性腎不全を含む又はそれらからなる一覧から選択される。
【０１１０】
肺高血圧症、特に肺動脈性肺高血圧症に関連し得る疾患（ＰＨ関連疾患、障害又は状態と称され得る）の例には、非限定的に：結合組織病、全身性硬化症、肺線維症、気管支拡張症、低酸素症、低酸素血症、低炭酸ガス血症、慢性筋増殖性障害、気腫、拡張期左心機能不全、シェーグレン症候群、多発筋炎、関節リウマチ、膠原病性血管疾患（例えば強皮症）、遺伝性出血性毛細血管拡張症、全身循環と肺循環との間の先天的シャント、門脈圧亢進症、先天性心疾患、アイゼンメンジャー症候群、住血吸虫症、慢性溶血性貧血、神経線維腫症１型、レックリングハウゼン病、ゴーシェ病、甲状腺疾患、ＨＩＶ感染、肺高血圧症の発生リスクを増加させる薬物及び毒物が含まれる。一実施態様では、本発明の化合物は、実施例２記載のように肺又は血管壁に結合した又はその内部の肺血管細胞の増殖を阻害する。細胞増殖、生存、移動、及び分化を測定するための技法は、当業者に周知である。それらの中で、５−ブロモ−２−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込み、細胞計数、カスパーゼ−３活性、増殖性細胞核抗原（ＰＣＮＡ）についての免疫染色、末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼｄＵＴＰニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）、Ｋｉ６８、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ−ａｋｔ、Ｓｒｃシグナル伝達経路のリン酸化状態の測定は、細胞増殖及び生存を指し示すことができる。
【０１１１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、肺内の炎症及び／又は自己免疫メカニズムを阻害する。炎症及び／又は自己免疫を判定するための技法は、当業者により周知である。それらの中で、サイトカイン放出の測定、炎症メカニズム（ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、ＮＦκＢ経路）に関与するリン酸化キナーゼの決定又は免疫細胞、自己抗体の存在、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能分析は、炎症／自己免疫を指し示すことができる。
【０１１２】
別の実施態様では、本発明の化合物は、ＭＩＦ ＣＤ７４軸に対する阻害効果を反映してトートメラーゼ活性を阻害する。ＭＩＦの活性を決定するための技法の一例は、本出願の生物学的実施例１に記載されている。循環ＭＩＦもイムノアッセイによって評価することができる。他の技法は、技術の現状において周知である。
【０１１３】
本発明は、さらに、ＰＨを処置するため又はＰＨの処置に使用するための、一般式Ｉで示される化合物を含む又はそれからなる組成物に関する。
【０１１４】
本発明は、本質的に一般式Ｉで示される化合物からなる組成物に関する。本明細書に使用される「本質的になる」は、一般式Ｉで示される化合物が、組成物内で唯一の治療剤であることを意味する。
【０１１５】
本発明は、一般式Ｉで示される化合物又は本発明の組成物及び少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む又はそれからなる医薬組成物にも関する。
【０１１６】
本発明は、一般式Ｉで示される化合物又は本発明の組成物を含む又はそれからなる医薬にも関する。
【０１１７】
本発明は、一般式Ｉで示される化合物の治療有効量を含む組成物、医薬組成物又は医薬に関する。
【０１１８】
一実施態様では、本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１mg〜約５００mg、好ましくは約０．０５mg〜約１００mg、より好ましくは約０．１mg〜約５０mg、なおより好ましくは約０．５mg〜約１０mgの範囲である。
【０１１９】
一実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、約１pM〜約１mM、好ましくは約１０pM〜約５０μM、より好ましくは約０．１nM〜約１μM、いっそうより好ましくは約０．５nM〜約０．１μMの範囲の、なおいっそうより好ましくは約１nMの式Ｉで示される化合物の量を含む。
【０１２０】
本発明の一実施態様では、本発明の化合物の治療有効量は、患者の世界保健機関（ＷＨＯ）機能クラスにおける回復及び／又は健康な対象において測定された平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の値における測定可能な減少に到達するために、それを必要とする対象に投与されるべき量に対応し、その際、健康な対象において測定されるｍＰＡＰは、約１１〜約１７mmHgの範囲であり得、好ましくは約１４mmHgである。
【０１２１】
一実施態様では、治療有効量は、１ヶ月１回、１週１回、１週２回、１日少なくとも１回、１日２又は３回投与される。
【０１２２】
別の実施態様では、治療有効量は、１日１回、連続する日に少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも１年間、又は患者の残りの生涯にわたり必要に基づいて投与される。
【０１２３】
別の実施態様では、治療有効量は、１週１回、連続する週に少なくとも２週間、１ヶ月間、少なくとも１年間、又は患者の残りの生涯にわたり必要に基づいて投与される。
【０１２４】
別の実施態様では、治療有効量は、１ヶ月１回、連続する月に少なくとも２ヶ月間、１年間、又は患者の残りの生涯にわたり必要に基づいて投与される。
【０１２５】
別の実施態様では、治療有効量は、患者の世界保健機関（ＷＨＯ）機能クラス及び／又は平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）が約１１〜１７mmHg、好ましくは約１４mmHgに減少するまで１日少なくとも１回、１日２又は３回対象に投与され、続いて肺動脈圧を約１１〜１７mmHg、好ましくは約１４mmHgに維持しながら１日、２日、３日、１週又は１ヶ月に少なくとも１回、患者の残りの生涯にわたり必要に基づいて投与される。
【０１２６】
本発明の化合物及び組成物の治療量は、担当医師により健全な医学的判断の範囲内で決められることが理解されよう。任意の個別の対象についての特定の治療有効量は、処置されている障害及び障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与時間、投与経路、及び採用される特定の化合物の排泄速度；処置期間；採用される特定のペプチドと組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医術において周知の類似の要因を含めた、多様な要因に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要な用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまでその投薬量を徐々に増加させることは、十分に当業者の技能の範囲内である。しかし、生成物の１日投薬量は、０．０１〜１，０００mg/成体/日の広範囲にわたり変動し得る。医薬は、典型的には活性成分約０．０１mg〜約５００mgを含有する。薬物の有効量は、通常、０．０００２mg/kg体重/日〜約３０mg/kg体重/日の投薬レベルで供給される。
【０１２７】
一実施態様では、本発明の化合物の治療有効量は、約１〜約５０mg/kg体重、好ましくは約５〜約３０mg/kg体重、最も好ましくは約１０〜２０mg/kg体重の範囲である。
【０１２８】
一実施態様では、本発明の化合物の治療有効量は、約１〜約５０mg/kg体重/日、好ましくは約５〜約３０mg/kg体重/日、最も好ましくは約１０〜２０mg/kg体重/日の範囲である。
【０１２９】
本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、いくつかの投与経路によって投与される又は投与されるべきものである。適応される投与経路の例には、非限定的に、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、経鼻及び経口投与又は注射が含まれる。投与用形態の種類は、処置されるべき疾患又は障害と合致する。好ましくは、本発明の医薬組成物又は医薬は、静脈内投与、経口投与又は気管内投与により投与される又は投与されるべきものである。
【０１３０】
一実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、好ましくは例えば無菌水性液剤などの液剤、分散剤、乳剤、懸濁剤、使用前に液体を添加して液剤又は懸濁剤を調製するために使用するのに適した、例えば粉末などの固体剤形、リポソーム剤形などを含む群より選択される、注射に適合された形態である。
【０１３１】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、経口投与に適応された形態である。第１の実施態様によると、経口投与に適応された形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゼラチン軟カプセル剤、糖衣丸剤、口内分散錠（orodispersing tablet）、発泡錠剤又は他の固形剤を含む群より選択される固形形態である。第２の実施態様によると、経口投与に適応される形態は、例えば、飲用溶液、口腔スプレー、リポソーム形態などの液体形態である。経口医薬成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の薬学的に許容し得る経口無毒不活性担体と組み合わせられる。適切な液体投薬形態の例には、水、薬学的に許容し得る脂肪及び油、アルコール又はエステルを含めた他の有機溶媒中の液剤又は懸濁剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤、懸濁剤、非発泡顆粒から再構成された液剤及び／又は懸濁剤並びに発泡顆粒から再構成された発泡処方が含まれる。そのような液体投薬形態は、例えば、適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含有し得る。
【０１３２】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、経鼻投与に適応された形態である。経鼻投与に適応された形態は、例えば鼻スプレー／エアロゾル装置としての液体又は吸入形態である。
【０１３３】
したがって、本発明は、本明細書上記のＰＨの処置に使用するための組成物であって、一般式Ｉで示される化合物を経鼻投与に適した形態で含む組成物にも関する。
【０１３４】
本発明の一実施態様では、化合物又は組成物は、対象に呼吸投与、好ましくは吸入により投与される。
【０１３５】
これらの投与経路は、他の投与経路に比べて活性薬剤のバイオアベイラビリティを増加させる場合があり、したがって、肺を患い得る対象を処置するために関心対象であり得る。
【０１３６】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、気管内投与に適応された形態である。別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、エアロゾル形態などの吸入投与のために適応された形態で患者の上部鼻上皮に送達される。別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、エアロゾル形態などの鼻腔内投与に適応された形態で患者の鼻の嗅上皮に送達される。
【０１３７】
本発明の別の目的は、ＰＨの処置に使用するための式Ｉで示される化合物の経鼻投与又は呼吸投与のための、該化合物を含む装置である。
【０１３８】
一実施態様では、本発明の化合物又は組成物は、吸入による治療剤の投与のための当技術分野において公知の任意の多様な吸入装置により送達され得る。これらの装置には、定量噴霧式吸入器、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、スプレーヤーなどが含まれる。
【０１３９】
本発明の実施に適した市販されている吸入装置のいくつかの具体例は、Cyclohaler、Turbohaler（商標）（Astra）、Rotahaler（登録商標）（Glaxo）、Diskus（登録商標）（Glaxo）、Spiros（商標）吸入器（Dura）、Inhale Therapeuticsにより市販されている装置、AERx（商標）（Aradigm）、Ultravent（登録商標）ネブライザー（Mallinckrodt）、Acorn II（登録商標）ネブライザー（Marquest Medical Products）、Ventolin（登録商標）定量吸入器（Glaxo）、Spinhaler（登録商標）粉末吸入器（Fisons）などである。
【０１４０】
当業者が認識するように、本発明の化合物又は組成物の製剤において、送達される製剤の量及び単回量の投与持続時間は、採用される吸入装置の種類に依存する。ネブライザーなどの一部のエアロゾル送達システムについて、投与回数及びシステムが始動される時間の長さは、主に、エアロゾル中の本発明の化合物又は組成物の濃度に依存する。例えば、より短い投与持続時間は、ネブライザー溶液中の本発明の化合物又は組成物のより高い濃度で使用することができる。定量吸入器などの装置は、より高いエアロゾル濃度を産生することができ、より短い時間運転して、所望の量の本発明の化合物又は組成物を送達することができる。粉末吸入器などの装置は、所与の仕込みの薬剤が装置から噴出されるまで活性薬剤を送達する。この種の吸入器では、所与の量の粉末中の本発明の化合物又は組成物の量が、単回投与で送達される用量を決定する。
【０１４１】
一実施態様では、吸入により送達される本発明の化合物又は組成物の粒子は、好ましくは約１０μm未満、より好ましくは約１μm〜約５μmの範囲の粒子径を有する。
【０１４２】
ドライパウダーとしての投与に有利なことに、本発明の化合物又は組成物は、約１０μm未満、好ましくは約１〜約５μmの粒子径を有する粒子状形態で調製される。そのような製剤は、噴霧乾燥、粉砕、微粒子化、又は本発明の化合物若しくは組成物及び他の所望の成分を含有する溶液の臨界点凝縮によって達成され得る。
【０１４３】
ドライパウダー吸入器から投与するための本発明の化合物又は組成物の製剤は、典型的には、本発明の化合物又は組成物を含有する微粉化ドライパウダーを含むが、該パウダーは、増量剤、担体、賦形剤、別の添加剤なども含む可能性がある。添加剤の例には、非限定的に、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はそれらの組み合わせなどの、単糖、二糖、及び多糖；糖アルコール及び他のポリオール；ソルビトール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、又はレシチンなどの界面活性剤；その他が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物又は組成物を含めたスプレーは、本発明の化合物又は組成物の懸濁物又は溶液に圧力をかけて強制的にノズルを通過させることによって産生することができる。ノズルのサイズ及び構成、適用される圧力、及び液体供給速度は、所望の吐出量及び粒子径を達成するように選ぶことができる。エレクトロスプレーは、例えば、毛細管又はノズル供給に関連して電場により産生することができる。スプレーヤーで使用するために適した本発明の化合物又は組成物の製剤は、典型的には、本発明の化合物又は組成物を水溶液中に含み得る。製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張化剤、保存料、界面活性剤、及び亜鉛などの薬剤を含み得る。製剤は、賦形剤、又は緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質、若しくは炭水化物などの、本発明の化合物若しくは組成物の安定化のための薬剤も含むことができる。バルクタンパク質の例には、非限定的にアルブミン、プロタミンなどが含まれる。糖質の例には、非限定的にスクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースなどが含まれる。本発明の化合物又は組成物の製剤は、エアロゾルを形成する際に溶液の微粒化によって引き起こされる本発明の化合物又は組成物の表面誘発凝集を軽減又は防止することができる界面活性剤も含み得る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、及びポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルなどの様々な従来の界面活性剤を採用することができる。
【０１４５】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、局所送達のために適応された形態である。
【０１４６】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、局所投与に適応された形態である。局所投与に適応された製剤の例には、非限定的に、例えば経皮パッチ、ゲル、リポソーム形態などの軟膏剤、ペースト剤、点眼剤、クリーム剤、貼付剤が含まれる。
【０１４７】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、リポソーム及び／又はナノパーティクルの形態である又はそれを含む。
【０１４８】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、さらに、例えば界面活性剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース）などのいくつかの賦形剤；例えば、水、食塩水（例えばリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオールなど（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物、例えばラッカセイ油及びゴマ油などの植物油を含有する、例えば溶媒及び分散媒などの適切な担体；例えば糖又は塩化ナトリウムなどの等張化剤；例えばレシチンなどのコーティング剤；例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延剤；例えばベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、クロロブタノール、チメロサールなどの保存料；例えばホウ酸、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウム及びホウ酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどの緩衝剤；例えばデキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどの張性剤（tonicity agents）；例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素などの抗酸化剤及び安定化剤；例えばポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２及びチロキサポールなどの非イオン性湿潤剤又は清澄剤；例えばデキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの粘度調整剤を含む。
【０１４９】
一実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、無菌である。有利には、それは、微生物の成長を防止するために保存料を含む。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗細菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。
【０１５０】
一実施態様では、医薬組成物の形態、投与経路、投薬量及び投与計画は、当然、患者の処置されるべき状態、年齢、体重、及び性別などに依存し、当業者によって容易に決定され得る。
【０１５１】
本発明の別の実施態様では、組成物、医薬組成物又は医薬の投与用量は、当業者によって決定され、各対象及び／又は疾患の重症度に個人的に適応される。
【０１５２】
一実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬の治療有効量は、単独投与されるべきものであり、すなわちＰＨを処置するための別の治療剤と組み合わせて投与されない。
【０１５３】
一実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬は、他の活性剤と共に投与されるべきものである。一実施態様では、組成物、医薬組成物又は医薬及び他の活性剤は、別々又は一緒に投与され得る。
【０１５４】
本出願は、ＰＨの処置のため、ＰＨ関連状態の処置のため、若しくは本明細書開示の障害の処置のため又はその組み合わせのために承認された他の活性薬剤と組み合わせて投与されるべき組成物、医薬組成物又は医薬にも関する。
【０１５５】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬の治療有効量は、例えばＰＨを処置するために使用され得る薬剤などの、１つ以上の他の活性薬剤の有効量と組み合わせて投与されるべきものである。
【０１５６】
一実施態様では、本発明の化合物、組成物、医薬組成物又は医薬の治療有効量は、別個に又は１つ以上の他の活性薬剤と共に投与される又は投与されるべきものである。別の実施態様では、本発明の化合物、組成物、医薬組成物又は医薬の投与は、他の活性薬剤の投与の前、同時、又は後であり得る。
【０１５７】
別の実施態様では、本発明の組成物、医薬組成物又は医薬の治療有効量は、他の活性薬剤への暴露前及び／又は曝露後の期間中に対象に投与される又は投与されるべきものである。
【０１５８】
他の活性薬剤の例には、非限定的に、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）などの脂質低下剤；ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）などの冠血管拡張薬；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬などの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に増加を引き起こす薬剤；プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解薬／線維素溶解薬）及びプラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩインヒビター）の阻害剤又はトロンビン活性化第ＩＶ線溶阻害因子（ＴＡＦＩ阻害因子）の阻害剤としての血栓溶解／線維素溶解化合物；抗凝固物質；抗血小板剤（血小板凝集阻害剤、血小板凝集阻害剤）；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；抗不整脈薬；キナーゼ阻害剤；可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤及び活性化剤；プロスタサイクリン類似体及び誘導体；エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ケモカイン受容体アンタゴニスト、ステロイド、非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニストなどの抗炎症薬；ＬＴＤ４アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、β−２アドレナリン受容体アゴニスト；気管支拡張薬；抗ヒスタミン薬物質；一酸化窒素ドナー（ＮＯ／求核性物質付加体−ＮＯＮＯアート）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、中性エンドペプチダーゼ１阻害剤などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ケモカイン受容体のアンタゴニストを含めた抗炎症薬；ステロイド；抗コリン剤又は抗ムスカリン剤を含めた気管支拡張薬、二重β−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストを含めた二重抗炎症−気管支拡張薬；抗ヒスタミン薬物質；肺血管拡張を誘導する薬剤；トリプトファンヒドロキシラーゼ１（ＴＰＨ１）阻害剤である薬剤；多標的キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０１５９】
一実施態様によると、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）は、ボセンタン、アンブリセンタン及びマシテンタンより選択される。
【０１６０】
一実施態様によると、プロスタサイクリン類似体及び誘導体は、エポプロステノール（好ましくはそのナトリウム塩）、イロプロスト−トロメタモール及びトレプロスチニル（好ましくはそのナトリウム塩）より選択される。
【０１６１】
一実施態様によると、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、シルデナフィルクエン酸塩及びタダラフィルより選択される。
【０１６２】
一実施態様によると、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）における増加を引き起こす薬剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、好ましくはリオシグアトである。
【０１６３】
他の活性薬剤の例には、非限定的に、例えば国際公開公報第２０１０／０２１６９３号、国際公開公報第２００６／０４５５０５号、国際公開公報第２００７／０７０９６１号、US2012/039914、US2013/225586及びUS2013/190369（参照により本明細書に組み入れられる）記載の、ＩＳＯ−１、ＩＳＯ−９２、及びＭＩＦ阻害剤などの他のＭＩＦ阻害剤が含まれる。
【０１６４】
一実施態様では、他のＭＩＦ阻害剤は、国際公開公報第２０１０／０２１６９３号記載の複素環式化合物である。そのような複素環式化合物の例には、非限定的に、一般式Ｂ：
【化１４】
2020203921.tif 000018
［式中、Ｚ４及びＺ５はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、下の表：
【０１６５】
【表３】
2020203921.tif 000019
に記載されている通りである］
で示される化合物又は次式：
【化１５】
2020203921.tif 000020
を有する化合物又は次式：
【化１６】
2020203921.tif 000021
［式中、Ｚ４及びＺ５はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は下の表：
【０１６６】
【表４】
2020203921.tif 000022
に記載されている通りである］
を有する化合物又は式：
【化１７】
2020203921.tif 000023
［式中、Ｒ１は、４−チアゾール、（２−ピリジニル）メチル、ニトリル、アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−メチルアミド若しくはＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２である］
で示される化合物又は次式：
【化１８】
2020203921.tif 000024
を有する化合物が含まれる。
【０１６７】
一実施態様では、他のＭＩＦ阻害剤は、国際公開公報第２００６／０４５５０５号記載の、非置換又は置換（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１８）アリール又は（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキルにより窒素原子で置換されている３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンである。そのような化合物の例には、非限定的に、３−（フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ナフチル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ベンジル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（フェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ナフチル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（シクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ベンジル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（フェニル）−７−アミノスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ナフチル）−７−アミノスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（シクロヘキシル）−７−アミノスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ベンジル）−７−アミノスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−フェニル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−アミノスルファニルオキシフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−（tert.ブチル）（ジメチル）シリルオキシフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（６．７．９．１０．１２．１３．１５．１６．１８．１９−デカヒドロ−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキシベンゾシクロオクタデセン−２イル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（フェニルメチル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］ｔ１，���］オキサジン−２−オン、３−（４−トリフルオロメチルオキシフェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ビフェニル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（ナフト−１−イル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−ブロモフェニル））−３，４−ジヒドロ−ベ［pi］ゾ［［theta］］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（３−アミノスルファニルオキシフェニル）−７−アミノスルファニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［８］［１，３］オキサジン−２−オン、３−シクロヘキシル−７−アミノスルファニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−アミノスルファニルオキシフェニル）−７−アミノスルファニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−メトキシフェニル）−７−アミノスルファニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−フェニル−７−アミノスルファニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−アミノスルファニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、及び３−（フェニルメチル）−７−アミノスルファニルオキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、及び式：
【化１９】
2020203921.tif 000025
で示される化合物が含まれる。
【０１６８】
一実施態様では、他のＭＩＦ阻害剤は、国際公開公報第２００７／０７０９６１号記載のベンゾイミダゾロン類似体又は誘導体である。そのような化合物の例には、非限定的に、
【化２０】
2020203921.tif 000026
2020203921.tif 000027
が含まれる。
【０１６９】
一実施態様では、他のＭＩＦ阻害剤は、例えばＩｉポリペプチドと結合する抗体若しくはそのフラグメント、又はＭＩＦと結合するＭＨＣクラスＩＩインバリアント鎖（Ｉｉ）ポリペプチド若しくはそのフラグメントなどの、US2012/039914記載のＭＩＦ阻害剤である。
【０１７０】
一実施態様では、他のＭＩＦ阻害剤は、US2013/225586記載のイソオキサゾリン又はイソオキサゾリン関連化合物である。そのようなイソオキサゾリン又はイソオキサゾリン関連化合物の例には、非限定的に、下の表に示される化合物（式中、Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換基である）が含まれる。
【０１７１】
【表５】
2020203921.tif 000028
2020203921.tif 000029
2020203921.tif 000030
2020203921.tif 000031
2020203921.tif 000032
2020203921.tif 000033
2020203921.tif 000034
2020203921.tif 000035
2020203921.tif 000036
【０１７２】
一実施態様では、他のＭＩＦ阻害剤は、US2013/190369記載のＭＩＦ阻害剤である。そのような他のＭＩＦ阻害剤の例には、非限定的に以下の化合物：
【化２１】
2020203921.tif 000037
に含まれる。
【０１７３】
別の実施態様では、他のＭＩＦ阻害剤は、ＩＳＯ−６３又はＩＳＯ−６０である。
【化２２】
2020203921.tif 000038
【０１７４】
一実施態様では、対象、好ましくは患者は、哺乳類、好ましくはヒトである。一実施態様では、対象は雌性である。別の実施態様では、対象は雄性である。
【０１７５】
一実施態様では、本発明の組成物は、対象に周産期に投与される。本明細書に使用される用語「周産期」は、出産後数時間、好ましくは出産後１０、８、６、５、４、３、２又は１時間を表す。
【０１７６】
一実施態様では、本発明の対象は、新生児である。本明細書に使用される用語「新生児」は、１１；１２；１３；１４；１５；１６；１７；１８；１９；２０；２１；２２；２３時間齢、１；２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１１；１２；１３；１４；１５；１６；１７；１８；１９；２０；２１；２２；２３；２４；２５；２６；２７；２８；２９；３０日齢からの対象を表す。
【０１７７】
別の実施態様では、本発明の対象は、幼児である。本明細書に使用される用語「幼児」は、０；１；２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１１ヶ月齢；１歳；１歳３ヶ月齢；１歳６ヶ月齢；１歳９ヶ月齢；２歳；２歳３ヶ月齢；２歳６ヶ月齢；２歳９ヶ月齢；３歳からの対象を表す。
【０１７８】
別の実施態様では、本発明の対象は、小児である。本明細書に使用される用語「小児」は、年齢が４；５；６；７；８；９；１０；１１；１２；１３；１４歳からの対象を表す。
【０１７９】
別の実施態様では、本発明の対象は、ティーンエイジャーである。本明細書に使用される用語「ティーンエイジャー」は、年齢が１５；１６；１７；１８；１９；２０歳からの対象を表す。
【０１８０】
別の実施態様では、本発明の対象は、成体である。本明細書に使用される用語「成体」は、２０歳を超える任意の年齢からの対象を表す。
【０１８１】
一実施態様では、対象は、肺高血圧症に冒されており、好ましくは肺高血圧症と診断されている。
【０１８２】
別の実施態様では、肺高血圧症診断された対象は、ＰＨの症状を緩和するために本明細書記載の他の活性薬剤ですでに処置されている。
【０１８３】
一実施態様では、肺高血圧症と診断された対象は、本明細書記載の他の活性薬剤ですでに処置されており、これらの活性薬剤に対して十分に応答していない（高い肺動脈圧（例えば、約２０mmHgよりも高い、好ましくは約２５mmHgよりも高い肺動脈圧など）又は当業者によって容易に判定される他の有害副作用）。
【０１８４】
別の実施態様では、対象は、肺高血圧症を発生するリスクがある。
【０１８５】
本発明の一実施態様では、対象は、肺高血圧症への非遺伝的素因を呈する。
【０１８６】
ＰＨを発生するためのリスク因子には、非限定的に、結合組織病、全身性硬化症、肺線維症、気管支拡張症、低酸素症、低酸素血症、低炭酸ガス血症、慢性筋増殖性障害、気腫、拡張期左心機能不全、シェーグレン症候群、多発筋炎、関節リウマチ、膠原病性血管疾患（例えば強皮症）、遺伝性出血性毛細血管拡張症、全身循環と肺循環との間の先天的シャント、門脈圧亢進症、先天性心疾患、アイゼンメンジャー症候群、住血吸虫症、慢性溶血性貧血、神経線維腫症１型、レックリングハウゼン病、ゴーシェ病、甲状腺疾患、ＨＩＶ感染、遺伝子変異（ＢＭＰＲ２、ＡＣＶＲＬ１、ＥＮＧ、ＣＡＶ１、ＳＭＡＤ９、ＫＣＮＫ３遺伝子又は他の遺伝子におけるもの）、肺高血圧症の発生リスクを増加させる薬物及び毒物が含まれる。
【０１８７】
肺高血圧症を発生するリスクを増加させる薬物及び毒物の例には、非限定的にアミノレックス、フェンフルラミン及び誘導体、有毒ナタネ油（rapseed oil）、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セイヨウオトギリソウ、化学療法剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファン、喫煙、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばダサチニブ）が含まれる。
【０１８８】
一実施態様では、対象は、出生前に抗うつ薬、母体肥満、アミノレックス、フェンフルラミン及び誘導体、有毒ナタネ油、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セイヨウオトギリソウ、化学療法剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファン、喫煙、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばダサチニブ）に暴露されていた。
【０１８９】
別の実施態様では、対象は、帝王切開分娩、早期分娩を経ていた。
【０１９０】
本発明の一実施態様では、対象は、肺高血圧症への遺伝性又は家族性素因を有する。肺高血圧症、好ましくは肺動脈性肺高血圧症に関連する変異遺伝子の例には：ＢＭＰＲ２遺伝子、アクチビン受容体様キナーゼ１型（ＡＣＶＲＬ１又はＡＬＫ１）遺伝子、エンドグリン（ＥＮＧ）遺伝子、ＳＭＡＤ９遺伝子、ＫＣＮＫ３遺伝子、カベオリン−１（ＣＡＶ１）遺伝子、及び他の未知遺伝子が含まれる。
【０１９１】
本発明は、肺高血圧症を処置することを必要とする対象におけるそれを処置するための方法であって、一般式Ｉで示される化合物、又は本発明の組成物、医薬組成物若しくは医薬の治療有効量の投与を含む方法にも関する。
【０１９２】
本発明は、肺高血圧症に関連する症状を予防、軽減又は緩和することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、一般式Ｉで示される化合物又は本発明の組成物、医薬組成物若しくは医薬の治療有効量の投与を含む方法にも関する。
【０１９３】
一実施態様では、本発明の方法は、ＰＨの急性処置に関する。別の実施態様では、本発明の方法は、ＰＨの慢性処置に関する。別の実施態様では、本発明の方法は、ＰＨの慢性処置に続く急性処置に関する。一実施態様では、本発明の方法は、急性型ＰＨの処置に関する。別の実施態様では、本発明の方法は、慢性型ＰＨの処置に関する。別の実施態様では、本発明の方法は、慢性型ＰＨの処置に続く急性型ＰＨの処置に関する。
【０１９４】
実施例に示すように、本発明者らは、本明細書において、本発明に使用するための化合物が、ＭＩＦ ＣＤ７４軸、好ましくはＭＩＦ ＣＤ７４経路を選択的に阻害することを実証する。
【０１９５】
ＣＤ７４（インバリアント鎖、Ｉｉ）は、異なるアイソフォームの状態で存在し、抗原提示細胞における主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩタンパク質の輸送を調節することに主要な役割を演じる非多形膜貫通糖タンパク質である（Leng L et al. 2003 J Exp Med 197 (11): 1467-1476）。しかし、ＣＤ７４は、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質の不在下でも発現される可能性があり（２〜５％）、炎症促進性サイトカインであるマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）に対する高親和性結合タンパク質であると最近報告されており、シグナル伝達経路における役割の証拠を提供している（Leng L et al. 2003 J Exp Med 197 (11): 1467-1476）。肺は、ＭＩＦの大きな供給源であり、ＭＩＦは、ストレス、内毒素、炎症及び免疫刺激による刺激を受けて放出され、炎症カスケードにおいて中枢的な上流の役割を演じる。ＣＤ７４の刺激は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）１及びＥＲＫ２、Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）及び核因子（ＮＦ）−κＢの持続性及び一過性活性化を経由してシグナル伝達カスケードを開始し、白血球インテグリン活性化、細胞増殖及び生存並びに炎症促進性遺伝子発現の誘導につながる（Lue H et al. Oncogene 2007 26(35): 5046-59; Gore Y et al. J Biol Chem. 2008 Feb 1;283(5):2784-92; Takahashi K et al. Respir Res. 2009;10:33）。
【０１９６】
したがって、本発明は、肺高血圧症、好ましくは肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、一般式Ｉで示される化合物を投与することによって、それを必要とする対象におけるＭＩＦとＣＤ７４との間の相互作用を阻害することを含む方法にも関する。
【０１９７】
したがって、本発明は、肺高血圧症、好ましくは肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、一般式Ｉで示される化合物を投与することによって、それを必要とする対象におけるＭＩＦ及びＣＤ７４又はＣＸＣＲなどのその受容体の下流の軸及び／又はシグナル伝達経路を阻害することを含む方法にも関する。
【０１９８】
本発明は、肺高血圧症、好ましくは肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、一般式Ｉで示される化合物を投与することによって、それを必要とする対象における肺内の炎症を阻害することを含む方法にも関する。
【０１９９】
本発明は、肺高血圧症、好ましくは肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、一般式Ｉで示される化合物を投与することによって、それを必要とする対象における肺に接続した血管内又は肺内の肺血管細胞の増殖を阻害することを含む方法にも関する。
【０２００】
本発明は、肺高血圧症、好ましくは肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、一般式Ｉで示される化合物を投与することによって、それを必要とする対象における肺炎症／自己免疫メカニズムを阻害することを含む方法にも関する。
【０２０１】
本発明は、肺内の炎症及び／又は異常免疫を阻害するための方法であって、それを必要とする対象において、一般式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法にも関する。
【０２０２】
本発明は、肺血管細胞増殖／生存を阻害するための方法であって、それを必要とする対象において、一般式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０２０３】
【図１】図１は、ＤＵ−１４５及びｉＰＡＨ ＥＣ細胞系におけるＭＩＦ受容体の発現を示すウエスタンブロットである。
【図２】図２Ａ及び２Ｂは、ＤＵ−１４５及びｉＰＡＨ ＥＣ細胞系における本発明の化合物５の存在下での細胞増殖を示すヒストグラムである。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、ＤＵ−１４５及びｉＰＡＨ ＥＣ細胞系における本発明の化合物４又は５の存在下での細胞生存を示すヒストグラムである。
【図４】図４は、ＰＨのラットモデルの平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）に及ぼす本発明の化合物１の効果を示すヒストグラムである。＃＃＃ｔ検定でビヒクル注射ラットに比べてｐ値＜０．００１。＊＊ｔ検定でＭＣＴ注射ラットに比べてｐ値＜０．０１。
【図５】図５は、ＰＨのラットモデルの平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）に及ぼす本発明の化合物４及び５の効果を示すヒストグラムである。
【図６】図６は、ＰＨのラットモデルの平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）に及ぼす本発明の化合物５の効果をシルデナフィルと比較して示すヒストグラムである。
【０２０４】
実施例
本発明は、以下の実施例によりさらに例証される。
【０２０５】
化学実施例
材料
テトラヒドロフランをナトリウム及びベンゾフェノンから蒸留した。メタノールを削状マグネシウムから蒸留した。プレコートMerck 60 F254ガラスプレートで分析用ＴＬＣを行い、紫外線露光（２５４nm）により、又はＥｔＯＨ中２０％ リンモリブデン酸又はＥｔＯＨ中バニリン／硫酸（sulfurinic acid）／酢酸溶液を使用することにより視覚化した。Bruker Vector 22分光光度計でＩＲスペクトルを測定した（ニート、cm-1）。Bruker Avance 300を用いてＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中で１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録し、化学シフトをppm単位で報告する。多重線について以下の略語を使用する：ｍ（多重線）、ｓ（一重線）、ｂｒ ｓ（ブロードな一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｑ（四重線）。
【０２０６】
一般的な合成法
Ｎ−（メチルアリール）−ベンゾオキサゾール−２−チオンを、下のスキームに表される以下の三段階合成経路に従って合成した。
【０２０７】
【化２３】
2020203921.tif 000039
【０２０８】
合成は、２−アミノフェノール誘導体１と様々なアルデヒド２との縮合によって開始する。その後、結果として生じたイミン３を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いて結果として生じたアミノアルコール４を、二硫化炭素を用いて環化し、Ｎ−（メチルアリール）−ベンゾオキサゾール−２−チオン５を良好な全収率（６０〜９０％）でもたらす。この３段階シークエンスは、中間体３及び４の精製を必要としない。５の沈殿による最終精製は、純粋な化合物を与える。
【０２０９】
アミノフェノール誘導体１（１eq.）と無水ＭｇＳＯ４（4eq.）とのＴＨＦ中撹拌混合物にベンズアルデヒド誘導体２（１eq.）を室温で添加する。撹拌１２時間後に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗イミン３を与え、それをそれ以上精製せずに使用する。水素化ホウ素ナトリウム（１．３eq.）を少しずつ粗イミン３のＴＨＦ溶液に０℃で添加する。添加完了後に、反応混合物を室温で３０分間維持し、次に真空中で濃縮する。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄する（×２）。合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃで抽出する（×３）。合わせた有機相を塩水で洗浄し（×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗アミノアルコール４を与える。粗アミノアルコール４のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物溶液にＫＯＨ（０．５eq.）及び二硫化炭素（４eq.）を添加する。反応混合物を１６時間還流加熱し、次に０℃に冷却する。水を添加してＮ−（メチルアリール）−ベンゾオキサゾール−２−チオン５を沈殿させ、それを濾過によって回収する。
【０２１０】
生成物の特徴付け
化合物１：１３ＣＮＭＲ（７５MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７９．９；１５７．６；１４４．７；１３５．９；１３５．０；１３１．４；１２９．８；１２５．１；１１９．０；１１５．０；１１４．０；１１０．９；１０９．９；４８．１；２０．９収率：８６％。
化合物２：１３ＣＮＭＲ（７５MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８１．２；１５６．９；１４５．３；１３４．９；１３２．０；１２９．５；１２８．９；１２４．８；１２２．０；１２０．８；１１０．６；１１０．５；１０９．７；５５．３；４４．０；２１．５。
化合物３：１３ＣＮＭＲ（７５MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１８１．１；１４５．４；１３５．２；１３４．０；１３１．７；１２９．０（２Ｃ）；１２８．３；１２７．６（２Ｃ）；１２５．０；１１０．２；１０９．９；４９．４；２１．５。
化合物４：１ＨＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９２（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Hz，１Ｈ）；６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）。
化合物５：１ＨＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄｑ，Ｊ＝０．６，８．４Hz，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）；７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ）；５．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０２１１】
生物学的実施例
材料及び方法
化学化合物
以下の実施例では、以下の化学化合物を使用する：
【０２１２】
【表６】
2020203921.tif 000040
【０２１３】
４−ヒドロキシフェニルピルバート（４−ＨＰＰ）を使用するＭＩＦトートメラーゼのアッセイ法
基質として４−ヒドロキシフェニルピルバート（４−ＨＰＰ）を使用してトートメラーゼ活性を判定した。４−ＨＰＰをｐＨ６．０の５０mM 酢酸アンモニウム中に溶解させ、室温に平衡化させ、−２０℃で保存した。３００ng/mL 組み換えヒトＭＩＦ（ｒｈＭＩＦ; RayBiotech, Le Perray en Yvelines、France）及び被験化合物を室温で１５分間予備インキュベートした。０．４３５M ホウ酸（ｐＨ６．６）及びｒｈＭＩＦを（陽性対照）被験化合物（１nM)と共に又は被験化合物なしに含む９６ウェルプレートに４−ＨＨＰを添加し、2103 EnVision（商標）Multilabel Plate Readers（PerkinElmer, Villebon-sur-Yvette, France）を使用して３２０nmでの吸光度の１０〜３６０秒にわたる増加を測定することによってトートメラーゼ活性を室温で評価した。化合物を１nMで試験した。アッセイ法を独立して３〜６回繰り返した。
【０２１４】
ヒト肺内皮細胞（Ｐ−ＥＣ）の単離及び培養
以前に記載されたように（Tu et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2012）、特発性肺動脈性肺高血圧症（ｉＰＡＨ）の患者の肺標本からＰ−ＥＣを単離し、培養した。単離されたＰ−ＥＣは、Ａｌｅｘａ ４８８結合型アセチル化低密度リポタンパク質（Ａｌｅｘａ４８８−Ａｃ−ＬＤＬ）、フォンヴィルブラント因子（ｖＷＦ）、ＣＤ３１、及びハリエニシダ（Ulex europaeus）アグルチニン−１（ＵＥＡ−１）が強陽性であり、アルファ−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）が陰性であった。１０％ ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、グルタミン、ＨＥＰＥＳ及びアムホテリシンを補充したＭＣＤＢ１３１培地（Fisher, Illkirch Cedex, France）中でＤＵ−１４５細胞系及びｉＰＡＨ ＥＣを成長させた。
【０２１５】
細胞増殖及び生存に及ぼす本発明の化合物の評価：メチルテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイ法
ＤＵ−１４５細胞系及びｉＰＡＨ Ｐ−ＥＣの増殖及び生存に及ぼす本発明の化合物の影響を決定するために、メチルテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイ法を行った。このために、細胞を９６ウェルプレート中に蒔き、１０％ ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補充したＭＣＤＢ１３１培地（Fisher, Illkirch Cedex, France）中で２４時間培養した。次に、ＤＵ−１４５及びｉＰＡＨ  ＥＣの単層を洗浄し、５０又は１００μM 被験化合物を０％（細胞生存の判定用）又は１０％（細胞増殖の判定用）ＦＣＳと共に２４時間添加した。次に、５mg/mL ＭＴＴと共に６時間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、培地を除去し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を各ウェルに添加し、マイクロプレート分光光度計システムEnVision（PerkinElmer, Waltam, USA）を使用して吸光度を５９０nmで記録した。
【０２１６】
肺高血圧症のげっ歯類モデル
動物研究は、パリ第１１大学（Le Plessis-Robinson, France）の動物愛護管理委員会により承認された。モノクロタリン（60mg/kg）（Sigma-Aldrich, Saint-Quentin Fallavier, France）又はビヒクルを単回皮下注射してから３週間後の若齢雄性ウィスターラット（100g, Janvier Labs, France）を研究した。モノクロタリン（ＭＣＴ）の単回皮下注射の１週間後に、ラットをいくつかの群に無作為に分け、
−  （実施例３）ＩＳＯ−１、本発明の化合物１（Ｍ３）、Ｍ４１、若しくはビヒクル（ビヒクルＡ：普通のｉ．ｖ．投与用食塩水中５０％(v/v) ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド））の用量１０mg.kg-1.日-1での毎日腹腔内投与；又は
−  （実施例４）本発明の化合物若しくはビヒクル（ビヒクルＢ：３３％ ＤＭＳＯ、４５％ プロピレングリコール、２１％ 食塩水）の用量３０mg.kg-1.日-1での毎日経口投与
で２週間処置した。
【０２１７】
動物をイソフルランで麻酔した。ポリビニルカテーテルを右頸静脈に挿入し、右心室を通過して肺動脈中に進めた。熱希釈法を用いてラットにおける心拍出量を測定した。血行動態パラメータの測定後、開胸し、左肺を直ちに取り出し、凍結した。ホルマリン緩衝液を用いて右肺を拡張状態で固定した。以前に記載されたように、右心室肥大（ＲＶＨ）指数及び筋性血管（muscularized vessel）のパーセンテージを決定した（Guignabert C 2009 J Faseb 23 (12): 4135-4147）。
【０２１８】
統計解析
ノンパラメトリックマン−ホイットニー検定又はダンの事後検定を伴うノンパラメトリッククラスカル−ワリス検定を使用して統計的有意性を検定した。
【０２１９】
結果
実施例１：ＭＩＦトートメラーゼのアッセイ
本発明の化合物１（Ｍ３）を試験し、その「Ｃ＝Ｏ」アイソスター（Ｍ４１）と比較した。本発明の化合物２〜５も試験した。結果をプロトタイプのＭＩＦ阻害剤ＩＳＯ−１とも比較した。
【０２２０】
結果を下の表１に提示し、組み換えヒトＭＩＦ単独の陽性対照と比較したＭＩＦトートメラーゼ活性阻害のパーセンテージを表した。
【０２２１】
【表７】
2020203921.tif 000041
【０２２２】
本発明の化合物１は、それに対応するベンゾオキサゾール−２−オン類似体（Ｍ４１）に比べて、ＭＩＦトートメラーゼ活性に対して良好な阻害効果を示す。
【０２２３】
そのうえ、本発明の全ての被験化合物は、ＭＩＦトートメラーゼ活性に対してプロトタイプのＭＩＦ阻害剤ＩＳＯ−１よりも高い阻害剤効果を表す。
【０２２４】
実施例２：細胞増殖及び生存
ＤＵ−１４５及びｉＰＡＨ Ｐ−ＥＣ細胞系について、本発明の化合物が細胞増殖及び細胞生存に及ぼす効果を試験した。これらの細胞系は、ＭＩＦリガンドと連結すると、細胞増殖及び生存のためのシグナル伝達を誘導するＭＩＦ受容体（ＣＤ７４を含む）を発現することが公知である。
【０２２５】
細胞溶解物に対してウエスタンブロット解析を行い、２つの細胞系によるＣＤ７４のタンパク質発現を確認した（図１）。
【０２２６】
次に、ＭＴＴアッセイ法を行って、本発明による化合物５の存在下での細胞増殖を決定した。図２Ａ及び２Ｂに示すように、化合物５は、２つの細胞系の細胞増殖を顕著に阻害できるようにする。この効果はＩＳＯ−１よりも有意に優れている（ｐ＜０．０５）。
【０２２７】
ＭＴＴアッセイ法を行って、本発明による化合物４又は５の存在下での細胞生存も決定した。図３Ａ及び３Ｂに示すように、化合物４又は５は、１００μM及び５０μMで２つの細胞系における細胞生存を有意に減少させることができる。この効果はＩＳＯ−１よりも有意に優れている（ｐ＜０．０５）。
【０２２８】
実施例３：ＭＣＴ誘導ＰＡＨの進行に及ぼす本発明の化合物１（Ｍ３）を用いた処置の有効性
実験的ＰＨの発生に及ぼす本発明の化合物１（Ｍ３）、プロトタイプのＭＩＦ阻害剤ＩＳＯ−１及びＭ４１（Ｍ３のアイソスター）の有効性を試験した。
【０２２９】
皮下ＭＣＴ注射の１週間後に開始した、化合物１（Ｍ３）又はＭ４１を用いた毎日２週間の処置は、樹立したＰＨの程度を実質的に弱める（図４）。２１日目に、ビヒクルＡで処置されたＭＣＴ注射ラットでは、対照に比べて平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、右心室肥厚（ＲＶＨ）及び筋性遠位部肺動脈の数に顕著な増加が見出された（図４）。しかし、ビヒクルＡで処置されたモノクロタリン注射ラットに比べた、用量１０mg/kgの化合物１（Ｍ３）又はＩＳＯ−１のいずれかで処置されたモノクロタリン注射ラットの間で、ｍＰＡＰの値に実質的な減少があった（図４）。興味深いことに、本発明者らは、化合物１（Ｍ３）（同じ用量、１０mg/kg）が、ＩＳＯ−１で処置されたＭＣＴ注射ラットよりもｍＰＡＰに高い有益効果を有したことを見出した（ｐ＝０．０８５５）。加えて、本発明者らは、Ｍ４１で処置されたＭＣＴ注射ラット群における高い死亡率（５／６）に注目した。
【０２３０】
したがって、これらの結果は、肺高血圧症を処置するための本発明の化合物の使用を強く支持するものである。
【０２３１】
実施例４：ＭＣＴ誘導肺高血圧症の進行に及ぼす本発明の化合物４又は５を用いた処置の有効性
実験的ＰＨの発生に及ぼす本発明の化合物４及び５の有効性を試験した。
【０２３２】
皮下ＭＣＴ注射の１週間後に開始した、化合物４又は５を用いた毎日２週間の経口処置は、樹立したＰＨの程度を実質的に減弱する（図５）。２１日目に、ビヒクルＢで処置されたＭＣＴ注射ラットでは、対照に比べて平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、右心室肥厚（ＲＶＨ）及び筋性遠位部肺動脈の数に顕著な増加が見出された（図５）。ビヒクルＢで処置されたモノクロタリン注射ラットに比べた、用量３０mg/kgの化合物４又は５のいずれかで処置されたモノクロタリン注射ラットの間で、ｍＰＡＰの値に実質的な減少があった（ｐ＜０．０５）（図５）。
【０２３３】
これらの結果は、肺高血圧症を処置するための本発明の化合物の使用をさらに強く支持するものである。
【０２３４】
実施例５：ＭＣＴ誘発肺高血圧症の進行に及ぼす本発明の化合物５を用いた処置の有効性  −  シルデナフィルとの比較
実験的ＰＨの発生に及ぼす本発明の化合物５（３０mg/kg）の有効性を試験し、シルデナフィルを用いた処置（１００mg/kg）と比較した。シルデナフィルは、現在ＰＡＨの処置に使用されている。
【０２３５】
皮下ＭＣＴ注射の１週間後に開始した、化合物５を用いた毎日２週間の経口処置は、シルデナフィルによる処置に比べて、樹立したＰＨの程度を実質的に弱める（図６）。
【図１】
2020203921.tif 000046
【図２】
2020203921.tif 000047
【図３】
2020203921.tif 000048
【図４】
2020203921.tif 000049
【図５】
2020203921.tif 000050
【図６】
2020203921.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月8日(2020.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症の処置を必要とする対象における該処置のための医薬組成物であって、
式Ｉａ：
【化１】
2020203921.tif 000052
［式中：
Ｒ１−Ｒ２は、同一又は異なり、水素原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルを表し；
Ｚ１は、水素原子、又はＣ１−６アルコキシを表し；
Ｚ２は、水素原子、又はヒドロキシルを表し；
Ｚ３は、水素原子、又はハロゲンを表し；
Ｚ４は、水素原子を表し；
Ｚ５は、水素原子を表す（但し、Ｒ１−Ｒ２が、同一又は異なり、水素原子、メチル又はＣＦ３を表す場合、Ｚ１が水素原子であり、かつＺ２がヒドロキシルである場合を除く）］
を有する化合物（但し、３−（２−メトキシベンジル）−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン、及び３−ベンジル−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオンを除く）、又はその薬学的に許容し得る鏡像異性体、塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１−Ｒ２が、水素、メチル又はＣＦ３を表す、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｚ１が、Ｈ又はＯＭｅを表す、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｚ３が、Ｈ又はＦを表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
式Ｉａを有する化合物が、式Ｉｂ：
【化２】
2020203921.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、請求項１と同義である］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
対象が、肺高血圧症と診断されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象に肺高血圧症を発生するリスクがある、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
対象が、成体、ティーンエイジャー、小児、幼児又は新生児である、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
それを必要とする対象に局所、皮下、経口、経皮、経鼻、非経口又は気管内投与により投与されるべきものである、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
肺高血圧症の急性処置のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
肺高血圧症の慢性処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
肺高血圧症が、第１、１’、１”、２、３、４及び５群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
肺動脈性肺高血圧症が、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、薬物又は毒物誘発性ＰＡＨ、結合組織病に関連するＰＡＨ、ＨＩＶ感染のＰＡＨ合併症、門脈圧亢進症；先天性心疾患（ＣＨＤ）；及び住血吸虫症を含む群より選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020203921000001.pdf