(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、その医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含有する、ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤。2020045285.tif 000033（Ａ及びＺは夫々独立にＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２；Ｘ及びＹは夫々独立にＳ又はＯ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物：
【化１】
2020045285.tif 000031
（式中、
Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
ｎは０〜４の整数である。）
を含有する、ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ４の全てが、水素となることはない、請求項１記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ又はＳＯ２である、請求項１又は２記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
ＡがＳＯ２であり、かつＺがＣＯである、請求項１〜３のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
ＸがＳであり、かつＹがＯである、請求項１〜４のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
Ｒ２がアルキル、アルケニル、又はアルキニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
Ｒ２がアルキルである、請求項６記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
Ｒ１がアルキル又はハロである、請求項１〜７のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４のうちの一方が水素であり、他方がアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
Ｒ５がハロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
前記ハロがフルオロである、請求項１０記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１３】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の予防及び／又は治療剤：
【化２】
2020045285.tif 000032
【請求項１４】
ＡＭＰＡ受容体機能活性化剤である、請求項１〜１３記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１５】
ＡＭＡＰ受容体に関連する疾患が、精神疾患又は神経疾患である、請求項１〜１３いずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１６】
精神疾患がうつ病である、請求項１５に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤、特にＡＭＰＡ受容体量が低下している疾患の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＡ受容体はシナプス機能分子であり、精神神経活動において重要な役割を果たしている。本発明者らは生体内におけるＡＭＰＡ受容体（グルタミン酸受容体）シナプス移行が、記憶学習をはじめとした様々な高次脳機能の可塑的現象の分子細胞メカニズムであることを明らかにしてきた（非特許文献１〜８）。また、近年では主に死後脳研究分野においてＡＭＰＡ受容体がうつ病、統合失調症、薬物依存、自閉症、てんかん病、ＡＬＳなど多くの精神・神経疾患に関与していることが報告されている。そうした疾患を対象としてＡＭＰＡ受容体作動薬の前臨床・臨床開発が盛んに行われている。
ＡＭＰＡ受容体を標的とした薬剤（ＡＭＰＡ受容体作動薬）には大きく分けて（１）受容体拮抗薬と（２）受容体機能活性化薬が存在する。前者に関して、てんかん病に対するＡＭＰＡ受容体拮抗薬（フィコンパ；エーザイ社）が２０１６年３月に日本国内で上市した。その一方で、ＡＭＰＡ受容体機能活性化薬でいまだ上市されたものはない。
また上記疾患の発症メカニズムはヘテロであり、ＡＭＰＡ受容体作動薬が全例に有効である可能性はさほど高くないと考えられる。
それゆえ、ＡＭＰＡ受容体機能活性化作用を示す化合物を含有する医薬組成物の開発が求められていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３．
【非特許文献２】Ｍｉｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，ＰＮＡＳ  ２０１１．
【非特許文献３】Ｊｉｔｓｕｋｉ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１１．
【非特許文献４】Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１２．
【非特許文献５】Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３．
【非特許文献６】Ｍｉｔｓｕｓｈｉｍａ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１３．
【非特許文献７】Ｔａｄａ，Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，ＰＮＡＳ  ２０１６．
【非特許文献８】Ｔａｋｅｍｏｔｏ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。特に、本発明は、ＡＭＰＡ受容体量が低下している疾患の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究の結果、下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物：
【化１】
2020045285.tif 000002
が高い脳移行性を示し、ＡＭＰＡ受容体機能活性化作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下に示されるとおりである。
（１）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物：
【化２】
2020045285.tif 000003
（式中、
Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり；
ｎは０〜４の整数である。
を含有する、ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤。
（２）Ｒ１〜Ｒ４の全てが、水素となることはない、上記（１）記載の予防及び／又は治療剤。
（３）Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ又はＳＯ２である、上記（１）又は（２）記載の予防及び／又は治療剤。
（４）ＡがＳＯ２であり、かつＺがＣＯである、上記（１）〜（３）のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
（５）ＸがＳであり、かつＹがＯである、上記（１）〜（４）のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
（６）Ｒ２がアルキル、アルケニル、又はアルキニルである、上記（１）〜（５）のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
（７）Ｒ２がアルキルである、上記（６）記載の予防及び／又は治療剤。
（８）Ｒ１がアルキル又はハロである、上記（１）〜（７）のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
（９）Ｒ３及びＲ４のうちの一方が水素であり、他方がアルキルである、上記（１）〜（８）のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
（１０）Ｒ５がハロである、上記（１）〜（９）のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
（１１）前記ハロがフルオロである、上記（１０）記載の予防及び／又は治療剤。
（１２）ｎが２である、上記（１）〜（１１）のいずれか一項記載の予防及び／又は治療剤。
（１３）下記からなる群から選択される、上記（１）記載の予防及び／又は治療剤：
【化３】
2020045285.tif 000004
。
（１４）ＡＭＰＡ受容体機能活性化剤である、上記（１）〜（１３）記載の予防及び／又は治療剤。
（１５）ＡＭＡＰ受容体に関連する疾患が、精神疾患又は神経疾患である、上記（１）〜いずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
（１６）精神疾患がうつ病である、請求項１５に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含有する、ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｋ−２についてインビトロでのＡＭＰＡ受容体結合性試験（ｉｎ  ｖｉｔｒо  ａｕｔоｒａｄｉоｇｒａｐｈｙ法）の結果を示すグラフである。
【図２】Ｋ−２およびＫ−４についてインビトロでのＡＭＰＡ受容体結合性試験（電気生理学的検証）の結果を示すグラフである。
【図３】放射性標識化Ｋ−２をＷｉｓｔａｒラットに投与後のインビボＰＥＴ画像である。
【図４】放射性標識化Ｋ−２をＷＫＹラットに投与後のインビボＰＥＴ画像である。
【図５】Ｗｉｓｔａｒラット及びＷＫＹラットにおける放射性標識化Ｋ−２の脳内取り込み量を示すグラフである。
【図６】ラットでのＫ−２急性投与における強制水泳試験の結果を示すグラフである。
【図７】Ｋ−２およびＫ−４の強制水泳試験の結果を示すグラフである。
【図８】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者でのＰＥＴ撮像画像である。
【図９】［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者でのＰＥＴ撮像の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の実施形態について詳述する。
【００１０】
（１．定義）
用語「アルキル」とは、脂肪族飽和炭化水素の水素原子１個が失われて生じる１価の基を意味する。アルキルは、例えば、１〜１５個（Ｃ１−Ｃ１５）の炭素原子、典型的には、１〜１０個（Ｃ１−Ｃ１０）、１〜８個（Ｃ１−Ｃ８）、１〜６個（Ｃ１−Ｃ６）、１〜５個（Ｃ１−Ｃ５）、１〜４個（Ｃ１−Ｃ４）、１〜３個（Ｃ１−Ｃ３）、１〜２個（Ｃ１−Ｃ２）、又は２〜６個（Ｃ２−Ｃ６）の炭素原子を有する。アルキルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキルの例を挙げると、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどがある。アルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
【００１１】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素基を意味する。アルケニルは、例えば、２〜１５個（Ｃ２−Ｃ１５）の炭素原子、典型的には、２〜１０個（Ｃ２−Ｃ１０）、２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）、２〜６個（Ｃ２−Ｃ６）、２〜５個（Ｃ２−Ｃ５）、２〜４個（Ｃ２−Ｃ４）、２〜３個（Ｃ２−Ｃ３）、３〜６個（Ｃ３−Ｃ６）、３〜８個（Ｃ３−Ｃ８）、４〜６個（Ｃ４−Ｃ６）、４〜７個（Ｃ４−Ｃ７）、又は４〜８個（Ｃ４−Ｃ８）の炭素原子を有する。アルケニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルケニルの例を挙げると、限定されないが、具体的には、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、及びヘプタ−１，６−ジエン−４−イル（−ＣＨ２−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２）などがある。アルケニルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
【００１２】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素基を意味する。アルキニルは、例えば、２〜１５個（Ｃ２−Ｃ１５）の炭素原子、典型的には、２〜１０個（Ｃ２−Ｃ１０）、２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）、２〜６個（Ｃ２−Ｃ６）、２〜５個（Ｃ２−Ｃ５）、２〜４個（Ｃ２−Ｃ４）、２〜３個（Ｃ２−Ｃ３）、３〜６個（Ｃ３−Ｃ６）、３〜８個（Ｃ３−Ｃ８）、４〜６個（Ｃ４−Ｃ６）、４〜７個（Ｃ４−Ｃ７）、又は４〜８個（Ｃ４−Ｃ８）の炭素原子を有する。アルキニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキニルの例を挙げると、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、−Ｃ≡ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）などがある。アルキニルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
【００１３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、及びヨード（−Ｉ）を意味する。
【００１４】
用語「医薬として許容し得る塩」とは、哺乳動物、特にヒトに対して有害でない塩を指す。医薬として許容し得る塩は、無機酸若しくは無機塩基、又は有機酸若しくは有機塩基を含む、無毒性の酸又は塩基を用いて形成することができる。医薬として許容し得る塩の例を挙げると、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などから形成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインなどから形成される有機塩などがある。また、医薬として許容し得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。
【００１５】
用語「溶媒和物」とは、本発明化合物に対する１つ又は複数の溶媒分子の会合により形成される含溶媒化合物を意味する。溶媒和物は、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物、及び四溶媒和物を含む。また、溶媒和物は、水和物を含む。
用語「剤」とは、医薬、医療用食品、食品、サプリメントを含む。「食品」には、機能性食品、健康食品、健康志向食品なども含まれる。
【００１６】
（２．化合物）
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含有する、ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療剤を提供する。
【化４】
2020045285.tif 000005
式中、Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり、これらの基であれば、ＡＭＰＡ受容体との間に相互作用を示すことが期待される。これらの中でも好ましくは、Ａ及びＺは、それぞれ独立に、ＣＯ又はＳＯ２であり、より好ましくは、ＡがＳＯ２であり、かつＺがＣＯである。
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、Ｓ又はＯであり、好ましくは、ＸがＳであり、かつＹがＯである。
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロである。一実施態様において、Ｒ１〜Ｒ４の全てが水素となることはない、すなわち、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つは水素以外である。中でも、治療効果の観点から、Ｒ２がアルキルであることが特に好ましい。他の実施態様において、Ｒ１はアルキル又はハロである。Ｒ１は、オルト位、メタ位、又はパラ位のいずれかに存在することができる。好ましくは、Ｒ１は、パラ位に存在する。さらに他の実施態様において、Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、水素であり、他方がアルキルである。より、好ましくは、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、Ｒ２は、アルキル、アルケニル又はアルキニルである。
Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロである。好ましくは、Ｒ５は、ハロであり、特に好ましくは、フルオロである。さらに好ましくは、Ｒ５は、Ｙ基に対して両方のオルト位（すなわち、Ｘ基に対して両方のメタ位）に存在する。
ｎは、０〜４の整数である。好ましくは、ｎは２である。
【００１７】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、Ａ及びＺがそれぞれ独立に、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２であり、Ｘ及びＹがそれぞれ独立に、Ｓ又はＯであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、Ｒ２がアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、Ｒ５が出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、ｎが０〜４の整数である組み合わせが好ましい。
【００１８】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４のうち一方が水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、ｎは、０〜４の整数である組み合わせが好ましい。
【００１９】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ５がハロ、特にフルオロであって、Ｒ５はＹ基に対して両方のオルト位（すなわち、Ｘ基に対して両方のメタ位）に存在し、ｎが２である組み合わせが好ましい。
【００２０】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり、ｎは、０〜４の整数である組み合わせが好ましい。
【００２１】
さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物における各置換基の組み合わせとしては、ＡがＳＯ２であり、ＺがＣＯであり、ＸがＳであり、ＹがＯであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ１が水素、アルキル又はハロであり、Ｒ１がアルキル又はハロである場合、Ｒ１はパラ位に存在し、Ｒ３及びＲ４が独立にアルキルであり、Ｒ５がハロ、特にフルオロであって、Ｒ５はＹ基に対して両方のオルト位（すなわち、Ｘ基に対して両方のメタ位）に存在し、ｎが２である組み合わせが好ましい。
【００２２】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物から、４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］−２，６−ジフルオロフェノキシアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］−２，６−ジフルオロフェノキシアセトアミド、４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］−２−フルオロフェノキシアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］−２−フルオロフェノキシアセトアミド、４−［２−（フェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］−２−フルオロフェノキシアセトアミド、及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（フェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］−２−フルオロフェノキシアセトアミドは除かれてもよい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の具体的な例を挙げると、以下の化合物がある：
【表１】
2020045285.tif 000006
【００２４】
上記代表的な化合物中、Ｋ−２及びＫ−４が好ましく、Ｋ−４がより好ましい。
【００２５】
（３．製造方法及び中間体）
（合成例１）
Ｒ２がアルキル、アルケニル又はアルキニルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、例えば、下記式（ＩＩ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物：
【化５】
2020045285.tif 000007
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｎは、式（Ｉ）の化合物において定義したものと同じである。）を、Ｘ１−Ｒ２（式中、Ｒ２はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、Ｘ１はハロゲンである。）と反応させることにより製造することができる。一実施態様において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中のＲ３及びＲ４はいずれも水素である。一実施態様において、Ｘ１はＩである。式（ＩＩ）の化合物の具体例をあげると、２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（ＰＥＰＡ）がある。
【００２６】
該反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン又はジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。また、該反応は、ＮａＯＨなどの塩基を用いて、塩基性条件下で行うことが好ましい。反応温度は、室温〜還流温度、特に、６０〜１００℃が好ましく、より好ましくは８０℃である。反応時間は、１分〜１０分、特に５分である。
【００２７】
本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物とＸ１−Ｒ２との反応が、式（ＩＩ）の化合物のＡ基に隣接するＮＨ基で定量的に起こることを見出した。したがって、たとえＲ３及びＲ４が水素であったとしても、保護基を使用せずに該ＮＨ基のみをＮ−Ｒ２基に変換することができる。
式（ＩＩ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、Ｒ２がアルキル、アルケニル又はアルキニルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を製造するための中間体として使用することができる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、下記実施例に示す方法によっても製造することができる。
【００２９】
（４．ＡＭＰＡ受容体に関連する疾患）
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を示すことから、これらの作用に基づく医薬として有用である（Ｊｉｎｇｌｉ  Ｚｈａｎｇら、Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３；２４（５）：４９９−５０５、Ｓｉｍｏｎ  Ｅ  Ｗａｒｄら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  оｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０），１６０，１８１−１９０）。
【００３０】
ＡＭＡＰ受容体機能増強作用を示す本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、哺乳動物、特にヒト、サルなどの霊長類に対して、例えば、
（１）うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、神経過敏症、注意欠陥多動性障害、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病などの精神疾患
（２）アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、欠陥性認知症、レヴィー小体認知症、筋委縮性脊髄側索硬化症、運動神経原性疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症などの神経変性疾患
（３）加齢性記憶障害、老人性認知症などの加齢に伴う認知・記憶障害
（４）内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、概日リズム障害、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群などの睡眠障害
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、難聴、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス
などの疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、脳内移行性に優れているので、特にうつ病、てんかん等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、他の活性成分と併用して使用してもよい。
【００３３】
上記他の活性成分としては、例えば、以下が挙げられる。
ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミンなどの三環性又は四環性抗うつ薬、塩酸パロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬、塩酸ベンラファキシンなどのセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、メシル酸レボキセチンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害薬、５−ＨＴ１Ａ作動薬、シアメマジンなどの５−ＨＴ３拮抗薬、ヒスタミンＨ１拮抗薬、クロルプロマジン、クロザピンなどの統合失調症治療薬、ＣＲＦ拮抗薬、メプロバメートなどの抗不安薬、タキニン拮抗薬、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬物、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬、ＧＡＴ−１阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ニコチン酸受容体作動薬、ＭＡＯ阻害薬、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、ＣＯＭＴ阻害薬、炭酸リチウムなどの双極性障害治療薬、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬、ナトリウムチャネル阻害薬、塩酸メタンフェタミンなどの抗ＡＤＨＤ薬、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、抗痙攣薬、トリアゾラムなどの不眠症治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、ドネペジルなどのアルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬、プラバスタチンナトリウムなどの脂質異常症治療薬、鎮静薬、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、リューマチ治療薬、抗癌剤、カルシウム受容体拮抗薬、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症約、ステロイド、抗サイトカイン薬、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体など。
【００３４】
（５．医薬組成物）
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物は、予防及び／又は治療のために経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として注射剤、好ましくは静脈注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とすることができる。これらの製剤は有効成分に薬学的に認容である製造助剤を加えることにより常法に従って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。
【００３５】
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸などとを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる。
【００３６】
経口投与用の液状製剤を製造するには、有効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。
【００３７】
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもできる。
【００３８】
直腸投与剤を製造するには、有効成分及びカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融し型に流しこんで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すればよい。
【００３９】
皮膚外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテープ剤とする。吸入剤を製造するには、有効成分をフロンガスなどの噴射剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤とする。
【００４０】
上記構成を有する本発明の予防及び／又は治療剤は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造することができる。
【００４１】
本発明の予防及び／又は治療剤の投与量は患者の年齢、体重及び病態によって異なるが、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物換算で、通常１日約１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、１乃至数回に分けて投与することが望ましい。
【実施例】
【００４２】
以下に実施例を記載する。下記実施例は、請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００４３】
（製造例１）
（Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−４及びＫ−５の合成）
下記スキームに従って、２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（Ｋ−１，ＰＥＰＡ）及び｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｋ−２）を合成した。
各化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳを内部標準として使用し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００  ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ｐｌｕｓ−３００  ＭＨｚで記録した。
【化６】
2020045285.tif 000008
【００４４】
工程（ｉ）：（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２）の合成
【化７】
2020045285.tif 000009
２，６−ジフルオロ−フェノール（１）  （５．００ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（７５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（８．４０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、反応溶液にブロモ酢酸メチル（５．８０ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を濃塩酸（２０ｍＬ）と氷水（２００ｍＬ）の混合液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その後、真空下で濃縮し、化合物（２）を黄色オイルとして得た（７．５０ｇ，９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９９（ｍ，３Ｈ）．
【００４５】
工程（ｉｉ）：（４−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３）の合成
【化８】
2020045285.tif 000010
（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２）（５．００ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、クロロスルホン酸（１７．２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を、氷浴下、滴下して加え、反応溶液を４５℃に加熱し、１．５時間、撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を５０ｍＬの氷水でクエンチし、有機層を分離し、かつ水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（３）を黄色オイルとして得た（５．５０ｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
【００４６】
工程（ｉｉｉ）：（２，６−ジフルオロ−４−メルカプト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４）の合成
【化９】
2020045285.tif 000011
（４−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３）（５．５０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（１４．５ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）の混合液に、濃塩酸（２５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合液を還流温度に加熱し、２時間、撹拌した。冷却後に、該反応混合液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（４）を黄色オイルとして得た（３．３０ｇ，７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）．
【００４７】
工程（ｉｖ）：［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（５）の合成
【化１０】
2020045285.tif 000012
（２，６−ジフルオロ−４−メルカプト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４）（１．１０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７８ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１５ｍＬ）の混合液を、Ｎ２下、室温で２０分間、撹拌した。該反応溶液に、Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（９）（１．３０ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、該反応溶液を、室温で一晩撹拌した。反応終了後に、該反応溶液を３０ｍＬの２ＮＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、残渣を得た。該残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１ｔｏ３／１，ｖ／ｖ）により精製し、化合物（５）を黄色オイルとして得た（１．６０ｇ，８４％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ）．
【００４８】
工程（ｖ）：｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（６）の合成
【化１１】
2020045285.tif 000013
［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（５）（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９７ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＤＭＦ混合液に、０℃でＭｅＩ（２５５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応溶液を、室温で１時間、撹拌した。反応終了後に、該反応溶液を、２０ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（６）を黄色オイルとして得た（２８５ｍｇ，９２％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
【００４９】
工程（ｖｉ）：｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｋ−２）の合成
【化１２】
2020045285.tif 000014
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（６）（４０．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及び１３ｍＬの４ＮＭｅＯＨ／ＮＨ３の混合液を、室温で１８時間、撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を真空下で濃縮することにより、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｋ−２）を白色固体として得た（２２．０ｍｇ，５７％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ）．
【００５０】
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｋ−４）の合成
【化１３】
2020045285.tif 000015
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（６）（９ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）及び２４０ｍＬの５Ｎジメチルアミン／メタノールの混合液を室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｋ−４）を無色油状物質として得た（１２ｇ，９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ［移動相：５５％水（０．０５％ギ酸）及び４５％アセトニトリル（０．０５％ギ酸）で６．５分間分析］純度＞９５％，保持時間＝３．４４５ｍｉｎ；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４４４．５；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：  ４４５．０［Ｍ＋１］＋．
【００５１】
工程（ｖｉｉ）：２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（Ｋ−１）の合成
【化１４】
2020045285.tif 000016
［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（５）（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬの４ＮＭｅＯＨ／ＮＨ３の混合液を、室温で１８時間、撹拌した。反応終了後に、該反応混合液を真空下で濃縮することにより、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｋ−１を白色固体として得た（１１０ｍｇ，５７％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）．
【００５２】
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−アミノ）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−  Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｋ−５）の合成
【化１５】
2020045285.tif 000017
Ｋ−１（１５９．４ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）を１，４−ｄｉｏｘａｎｅ（３ｍＬ）中に溶解させ、６Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱した。
水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで生成物を抽出した後、この酢酸エチル溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層に生成物を抽出し、再度、塩酸を加えて酸性とした後に、再び酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて水分を除去した。この溶液を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン溶液で溶解し、この溶液にジメチルアミン・塩酸塩（９４．５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１５０．８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６５μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。これに塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで生成物を抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的とするＫ−５を白色固体（１４８．１ｍｇ，８４％）として得た。
【００５３】
工程（ｖｉｉｉ）：Ｎ−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（９）の合成
【化１６】
2020045285.tif 000018
ベンゼンスルホニルクロリド（７）（３．００ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルアミンヒドロブロミド（８）（３．８０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、氷浴下で、ＤＩＰＥＡ（４．８０ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応溶液を、同じ温度で１．５時間、撹拌した。反応終了後に、該反応溶液を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮することにより、化合物（９）を白色固体として得た（４．４０ｇ，９８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３６−３．３９（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｓ，３Ｈ），７．８７−７．８９（ｓ，２Ｈ）．
【００５４】
（製造例２）
（Ｍ−１、Ｍ−２及びＭ−３の合成）
下記スキームに従って、２−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｍ−１）、２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−２）、及び２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−３）を合成した。
各化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳを内部標準として使用し、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ｐｌｕｓ−４００  ＭＨｚで記録した。ＬＣＭＳは、下記のものを使用した：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００Ａ，  カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６＊５０分；移動相：Ｂ（ＡＣＮ），Ａ（０．０５％ＮＨ３の水）；勾配（Ｂ％）：実施例に示すとおり。
【化１７】
2020045285.tif 000019
【００５５】
工程（ｉ）：３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０）の合成
【化１８】
2020045285.tif 000020
化合物（１）（５．０ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、クロロスルホン酸（１５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合液を、２５℃で１時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：２０／１）は、反応が完了したことを示した。その後、該溶液をクラッシュアイスに注いだ。有機層を分離し、セライトを通して濾過した。濾液を乾燥させ、真空下で留去して、化合物（１０）を黄色オイルとして得た：５ｇ（５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ）．
【００５６】
工程（ｉｉ）：２，６−ジフルオロ−４−メルカプト−フェノール（１１）の合成
【化１９】
2020045285.tif 000021
トリフェニルホスフィン（３．４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、化合物（１０）（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合液を、２５℃で２時間、撹拌した。その後、該混合液に、１ＮＨＣｌを加えてｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、粗化合物（１１）を黄色オイルとして得た。
【００５７】
工程（ｉｉｉ）：２−［２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１２）の合成
【化２０】
2020045285.tif 000022
粗化合物（１１）（１４ｇ，８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３．２ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３．８ｇ，１７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で一晩、撹拌した。その後、該混合液に、１ＮＨＣｌを加えてｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、化合物（１２）を黄色固体として得た（８ｇ，２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２０−３．２３（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｔ，２Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｓ，４Ｈ）．
【００５８】
工程（ｉｖ）：｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（１３）の合成
【化２１】
2020045285.tif 000023
化合物（１２）（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、２５℃で一晩、撹拌した。その後、該混合液をＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、化合物（１３）を白色固体として得た（６ｇ，９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．２４（ｔ，３Ｈ），３．１１−３．１４（ｔ，２Ｈ），３．８４−３．８８（ｔ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
【００５９】
工程（ｖ）：２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（１４）の合成
【化２２】
2020045285.tif 000024
化合物（１３）（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のメチルアミンアルコール溶液（１０ｍＬ）を、１００℃で３０分間、撹拌した。その後、混合液を濃縮し、粗化合物（１４）を黄色オイルとして得た（１ｇ）。
【００６０】
工程（ｖｉ）：２−［４−（２−アミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（１５）の合成
【化２３】
2020045285.tif 000025
ヒドラジン水和物（０．２５ｇ，５ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１４）（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、９０℃で加えた。溶液を９０℃に加熱し、３０分間撹拌し、その後、室温に冷却した。生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物（１５）を黄色オイルとして得た（０．５ｇ）。
【００６１】
工程（ｖｉｉ）：２−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｍ−１）の合成
【化２４】
2020045285.tif 000026
ベンゼンスルホニルクロリド（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５）（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。その後、混合液を、２５℃で１時間、撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｍ−１）を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６５−２．６６（ｄ，３Ｈ），２．９１−２．９４（ｔ，２Ｈ），２．０１−３．０４（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９２−７．９５（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）＋
ＬＣＭＳ［移動相：９０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び９５％ＣＨ３ＣＮ、６．０分、最終的にこれらの条件下０．５分］純度９７．４％，Ｒｔ＝３．３４１分；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１６；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１７（［Ｍ＋１］＋）．
【００６２】
工程（ｖｉｉｉ）：２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルスルファニル］−２，６−ジフルオロ−フェノキシ｝−アセトアミド（１６）の合成
【化２５】
2020045285.tif 000027
化合物（１３）（５．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間、撹拌した。その後、該溶液を濃縮し、粗化合物（１６）を黄色オイルとして得た（６．０ｇ）。
【００６３】
工程（ｉｘ）：２−［４−（２−アミノ−エチルスルファニル）−２，６−ジフルオロ−フェノキシ］−アセトアミド（１７）の合成
【化２６】
2020045285.tif 000028
ヒドラジン水和物（１．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１６）（６．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、９０℃で加えた。溶液を９０℃に加熱し、３０分間撹拌し、その後、室温に冷却した。生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物（１７）を黄色オイルとして得た（４．０ｇ）。
【００６４】
工程（ｘ）：２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−２）の合成
【化２７】
2020045285.tif 000029
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、粗化合物１７（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。その後、混合液を、２５℃で１時間、撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｍ−２）を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９２−２．９５（ｔ，２Ｈ），３．０１−３．０４（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）＋
ＬＣＭＳ［移動相：９０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び９５％ＣＨ３ＣＮ、６分、最終的にこれらの条件下０．５分］純度９５．１％，Ｒｔ＝３．２８４分；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４２０；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４２１（［Ｍ＋１］＋）．
【００６５】
工程（ｘｉ）：２−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−アセトアミド（Ｍ−３）の合成
【化２８】
2020045285.tif 000030
４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１７）（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。その後、混合液を、２５℃で１時間、撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｍ−３）を白色固体として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９１（ｔ，２Ｈ），２．９９−３．０２（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．６６（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）＋
ＬＣＭＳ［移動相：９０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び１０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び９５％ＣＨ３ＣＮ、６．０分、最終的にこれらの条件下０．５分］純度９６．６％，Ｒｔ＝３．３６５分；ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．：４１６；ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：４１７（［Ｍ＋１］＋）．
【００６６】
（実施例１）
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ法）
ラットは、２〜３週齢のオス成体ＳＤラット（チャールズリバー、日本）を使用した。線条体を含む厚さ２００ｕｍの急性脳切片を作成し、セルストレイナー上に置き、酸素化ＡＣＳＦ（人工脳脊髄液）中で６０分間静置した。
１００μＭ  ＰＥＰＡ（１％ＤＭＳＯ含有ＡＣＳＦ）を１２ｍｌ分調整し、そこに２０ｎＭになるよう［１１Ｃ］Ｋ−２を加え、６０分間静置した。反応後、ＡＣＳＦで１０秒間洗浄を３回行い、最後に蒸留水で１０秒間洗浄を行った。反応後の脳切片より大きめにセルストレイナーを切除し、イメージングプレートに２時間感光させた。感光後のイメージングプレートはＴｙｐｈｏｏｎ（ＧＥヘルスケア・ジャパン）で撮像した（分解能２５ｐｉｘｅｌ）。
（電気生理学的検証）
7〜8週齢の雄性SDラットを使用した。イソフルレンによる麻酔下で断頭し、ビブラトーム(VT1000；Leica社)を使用して海馬を含む厚さ400umの急性脳切片を作成した。60分間室温のACSFで静置した後、全細胞記録法によりAMPA電流を計測した。ACSFを3ml/分の速度で還流した条件下で、PicrotoxinおよびAPV投与にてAMPA電流のみを単離した。刺激電極をシャッファー線維上に置き、記録電極はCA1における錐体細胞に置いた。全細胞記録は-80mVに電位を固定して行い、30秒に一度の頻度で100マイクロ秒の刺激を加えた。5分間基底状態のAMPA電流を記録し、その後15分間K-2ないしK-4の投与を行い、その後30分間AMPA電流を記録した。静置時および還流時はACSFを95% O2/5% CO2で飽和させて使用し、ACSFの組成は以下の通り；119mM NaCl, 2.5mM KCl, 2.5mM CaCl2, 1.5mM MgSO4, 26mM NaHCO3, 1mM NaH2PO4。記録電極は先端抵抗が3-5MOhmとなるように作製し、使用した充填内液の組成は以下の通り；115mM CsMeSO4, 20mM CsCl, 10mM HEPES, 2.5mM MgCl2, 4mM Na2ATP, 0.4mM Na3GTP, 10 Na-phosphocreatinine, 0.6mM EGTA。 
（生物学的実施例）
（ＡＭＰＡ受容体結合化合物の調製及び投与）
強制水泳試験では、ＡＭＰＡ受容体結合化合物Ｋ−２およびＫ−４を、１００％ＤＭＳＯ（ナカライテスク、日本）に２．１ｍＭの濃度となるように溶解し、投与直前に生理食塩水で希釈し（１５％ＤＭＳＯ、３２０μＭ）、５μｌ／体重（ｇ）の投与量にて、１ｍｇ／ｋｇないし１．５ｍｇ／ｋｇとなるようにラットに経静脈的に投与した。
【００６７】
（動物実験）
すべての動物実験は、横浜市立大学の動物実験委員会の審議及び承認を受けた（承認番号：Ｆ−Ａ−１５−０５１）。
ラットは、６〜１０週齢のオス成体Ｗｉｓｔａｒラット及びうつ病モデルラットであるＷｉｓｔａｒ  ｋｙｏｔｏ  ラット（ＷＫＹラット）（チャールズリバー、日本）を使用した。
反復してＫ−２投与を行う経路を確保するため、実験を実施する１週間前に頚静脈カニューレ留置手術を行った。頚静脈カニューレ留置手術は、イソフルラン（ＤＳファーマ  アニマルヘルス、日本）でラットを入眠させた後、１．５％のイソフルラン濃度（空気２Ｌ／分）で麻酔を維持して行った。頚部の皮膚を約３ｃｍ切開し、皮下脂肪を開創し、頚静脈を露出させた。カニューレチューブを装着した針で頚静脈を貫通させた後、カニューレチューブを針から取り外し、カニューレチューブの尖端を頚静脈内に２．５ｃｍ挿入し、縫合糸で挿入部付近へ固定した。カニューレチューブの反対側は、ラット背部より体外へ露出させ、逆流を防ぐために栓を装着し、切開した皮膚を縫合した。手術終了後、ラットはホームケージに戻した。
【００６８】
（ラットを用いたインビボＰＥＴ撮像）
ＰＥＴ撮像は、ｍｉｃｒｏＰＥＴ（Ｆｏｃｕｓ  ２２０；Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて行った。
ラットを用いたＰＥＴ撮像実験：イソフルラン（ＤＳファーマ  アニマルヘルス、日本）を充填した麻酔箱の中でラットを入眠させた後、１．５％のイソフルラン濃度（空気２Ｌ／分）で麻酔を維持し、尾静脈より２４Ｇサーフロー留置針（テルモ、日本）で静脈路を確保した。ラットをＰＥＴ撮影台に固定した後、撮像の前に減弱補正のための放射撮像を行い、その後放射性標識したＫ−２（約４０ＭＢｑ）を投与した。ＰＥＴ撮像中は、体温をフィードバック型加温盤（ＢＷＴ−１００Ａ；バイオリサーチセンター、日本）を用いて３７±０．５℃に維持した。撮像後、静脈路を抜去し、イソフルラン投与を中止した後に、ラットをＰＥＴ台より外し、ホームケージに戻した。ラットは、撮像後１週間、撮像した部屋にて飼育し、その後、通常のラット集団飼育室に戻した。
加算（Ｓｕｍｍａｔｉｏｎ）画像を構成するとともに、０．５ｍｍハニング（Ｈａｎｎｉｎｇ）フィルターで裏写りを取り除いてダイナミック画像を再構成した。再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、海馬、内側前頭前皮質、側坐核、線条体、視床、小脳などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、鋳型ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。定量に用いた算出値は％ＳＵＶ（％  ｏｆ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ）であり、以下の式で求めた；
％ＳＵＶ  ＝  ＶＯＩで囲われた各組織の放射線量（ＭＢｑ／ｃｃ）／投与した放射線量（ＭＢｑ）×体重（ｇ）
【００６９】
（ラットを用いた強制水泳試験）
強制水泳試験は、薬剤投与前日の投与前実験、薬剤投与１日目の急性投与実験、薬剤投与７日目の慢性投与実験を行った。
強制水泳試験（投与前実験、急性投与実験、慢性投与実験）では、ラットを実験の実施する部屋へ馴化させるため、１時間静置した。投与前実験は、馴化後すぐに強制水泳試験を行った。急性投与実験は、強制水泳試験を開始する３０分前に１５％ＤＭＳＯ又は１５％ＤＭＳＯに溶解したＫ−２およびＫ−４を経静脈的に投与した。慢性投与実験は、１５％ＤＭＳＯ又は１５％ＤＭＳＯに溶解したＫ−２およびＫ−４の経静脈的投与を７日間行い、投与７日目の投与３０分後に強制水泳試験を行った。
強制水泳試験は、直径２０ｃｍ泳高さ５０ｃｍの円筒ケージを用いて、水温２６±０．５℃の水道水を水位４０ｃｍまで注水して行った。この円筒ケージ内にラットを投入し、１０分間泳ぐ様子をデジタルビデオカメラ（ＨＣ−Ｖ７５０、パナソニック、日本）を用いて撮影した。撮影後、ペーパータオルでラットの水滴を拭き取り、ホームケージへ戻した。
解析は、急性投与実験及び慢性投与実験において、撮影した動画の２〜１０分間（０〜２分はラットの環境適応時間とした）における、ラットの四肢を動かさない時間を無動時間として計測した。１５％ＤＭＳＯを投与したラットと１５％ＤＭＳＯに溶解したＫ−２およびＫ−４を投与したラットで無動時間を比較した。
（ヒトでのＰＥＴ撮像）
２０代健常男性を対象としてＰＥＴ撮像を行った。撮像台上で臥位をとり、前腕ないし手背に２２ゲージサーフロー針で静脈路を確保した。約１分間の吸収補正用ＣＴ撮像を行った後、約３７０ＭＢｑの［１１Ｃ］Ｋ−２を１分間かけて静脈投与した。その後、１２０分間の撮像を行った。撮像にはＰＥＴ／ＣＴ装置ａｑｕｉｄｕｏ（東芝メディカルシステムズ）を用いた。収集されたリストデータはＯＳ−ＥＭ法でダイナミック画像を再構成した。
再構成画像は、ＰＭＯＤ画像分析ソフトウェア（ＰＭＯＤ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、前頭葉、歯状皮質、海馬、扁桃体、被核、小脳、橋などの複数の領域を含むＶＯＩｓを、鋳型ＭＲＩ画像上に作成したものと統合して解析した。定量に用いた算出値は％ＳＵＶ（％  ｏｆ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ）を使用した。健常者３名分の％ＳＵＶはＰＥＴ薬剤投与５０分後から１２０分後までの７０分間の平均値を算出し、解析に用いた。
【００７０】
（実験結果）
（ＡＭＰＡ受容体結合性試験結果）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ法によって、Ｋ−２はＡＭＰＡ受容体に結合親和性を示すことが確認され、そのＫｄ値は４７．９ｎＭであった（図１）。
電気生理学的検証によって、Ｋ−２及びＫ−４はＡＭＰＡ受容体に結合親和性を示すことが確認された（図２）。
（ＡＭＰＡ受容体標識化合物Ｋ−２を用いたラットでのＰＥＴ撮像）
放射性標識化Ｋ−２（［１１Ｃ］Ｋ−２）をＷｉｓｔａｒラットとＷＫＹラットに投与し、インビボでのＰＥＴ撮像を行った（図３，４）。その結果、ＷＫＹラットの内側前頭前皮質、線条体、大脳皮質、視床において放射性標識化Ｋ−２の有意に低い脳内への取り込みを示し（図５）、これらの部位においてＡＭＰＡ受容体の集積量の低下が示唆された。これらの結果より、うつ病モデルラットであるＷＫＹラットでは、特定の脳領域において、ＡＭＰＡ受容体の発現量が低下していることがわかった。
【００７１】
（ＡＭＰＡ受容体結合化合物Ｋ−２を用いたラットでの強制水泳試験）
急性投与実験では、１５％ＤＭＳＯを投与したラットとＫ−２を投与したラット間で無動時間の変化は認められなかった（図６）。慢性投与実験では、Ｋ−２投与ラットでは無動時間の有意な低下が認められ、その効果は１ｍｇ／ｋｇよりも１．５ｍｇ／ｋｇで有意に高かった（図７）。また同様にＫ−４投与ラットでも無動時間の有意な低下が認められ、１ｍｇ／ｋｇ投与間で比較するとＫ−４はＫ−２に比して有意に無働時間を低下させた（図７）。この結果より、うつ病モデルラットであるＷＫＹラットにおけるＫ−２およびＫ−４慢性投与は抗うつ効果を示すことが示唆された。
ＡＭＰＡ受容体に結合親和性を示すＫ−２やＫ−４といった化合物と、ＡＭＰＡ受容体の関連が知られているうつ病との関連が確認されたことから、上記の抗うつ効果はＫ−２やＫ−４によるＡＭＰＡ受容体機能活性化に起因すると示唆される。このため、Ｋ−２及びＫ−４、並びにこれらに類似する本発明の化合物は、うつ病に限らずＡＭＰＡ受容体が関連する疾患の治療に有用であることが示唆される。
（ヒトでのＰＥＴ撮像）
［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者での脳内取り込み量を示すグラフ（図９）から、複数の健常者間で脳内各部位における取り込み量の割合はほぼ一様であり、［１１Ｃ］Ｋ−２を投与した健常者でのＰＥＴイメージング（図８）が妥当であり、個人間比較における定量解析性が高いことが裏付けられた。
【００７２】
（略号の説明）
ＡＭＰＡ：α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡ、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＰＥＰＡ：２−［２，６−ジフルオロ−４−（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド
ＰＥＴ：ポジトロン断層撮影法
ＴＥＡ：テトラエチルアンモニウム
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＷＳＣ・ＨＣｌ：水溶性カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＦＳ：人工脳脊髄液
【図１】
2020045285.tif 000034
【図２】
2020045285.tif 000035
【図３】
2020045285.tif 000036
【図４】
2020045285.tif 000037
【図５】
2020045285.tif 000038
【図６】
2020045285.tif 000039
【図７】
2020045285.tif 000040
【図８】
2020045285.tif 000041
【図９】
2020045285.tif 000042