(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品としておよび医薬品組成物中で使用され得る、粘膜炎および感染症、特に口腔粘膜炎、手術部位感染症、および嚢胞性線維症と関係する肺感染症の治療および予防に特に有用である、アミン官能性ポリアミドの提供。【解決手段】ポリマー鎖に沿ってアミン基およびアンモニウム基を含む官能性ポリアミド。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020045493.tif 000068
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2020045493.tif 000069
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、それぞれ独立して、ハロまたは任意の 薬学的に許容されるアニオンであり
；
ｘｉ）Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
【化３】
2020045493.tif 000070
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化４】
2020045493.tif 000071
（式中、ｅは、１〜２５の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020045493.tif 000072
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｘｉ）Ｙ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
【化６】
2020045493.tif 000073
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化７】
2020045493.tif 000074
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
ｒが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｒが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｒが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
ｐが０であり、ｒが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ｐが０であり、ｒが０である請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
ｐが０であり、ｒが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項３１】
ｐが１であり、ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｐが１であり、ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
ｐが１であり、ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが３であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが３であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが３であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが０であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ｎが０であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３９】
ｎが０であり；ｐが１であり；ｒが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項４０】
ｎが０であり；ｐが０であり；ｒが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎが０であり；ｐが０であり；ｒが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４２】
ｎが０であり；ｐが０であり；ｒが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項４３】
ｉ）Ｑｘが、−ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項４４】
ｉ）Ｑｘが、−ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項４５】
ｉ）Ｑｘが、−ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
ｉ）ｍが、２であり；
ｉｉ）ｏが、２であり；
ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）である、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項４７】
ｉ）ｍが、２であり；
ｉｉ）ｏが、２であり；
ｉｉｉ）Ｙ１が、Ｈであり；
ｉｖ）Ｙ２が、式（Ｄ）、
【化８】
2020045493.tif 000075
（式中、ｄは１である）
によって表されるジヒドロキシ基である、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項４８】
ｉ）ｍが、２であり；
ｉｉ）ｏが、２であり；
ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）である、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物がポリマーである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
ポリマーである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
前記ポリマーが、請求項５０に記載の化合物とのコポリマーである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
ｉ）ｍが、０であり；
ｉｉ）ｏが、０である、
請求項３１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｉ）ｍが、０であり；
ｉｉ）ｏが、０である、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項５４】
ｉ）ｍが、０であり；
ｉｉ）ｏが、０である、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項５５】
ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、Ｎ−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５６】
ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、Ｎ−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５７】
ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、Ｎ−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロ
アリールである）である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５８】
ｉ）ｍが、２であり；
ｉｉ）ｏが２であり；
ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）であり；
ｖ）Ｒｘが、式（Ｂ）
【化９】
2020045493.tif 000076
（式中、ｂは３である）
によって表される塩化グアニジン基であり；
ｖｉ）Ｒｙが、式（Ｂ）
【化１０】
2020045493.tif 000077
（式中、ｂは０である）
によって表される塩化グアニジン基である、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項５９】
ｉ）ｍが、２であり；
ｉｉ）ｏが２であり；
ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）であり；
ｖ）Ｒｘが、式（Ｂ）
【化１１】
2020045493.tif 000078
（式中、ｂは３である）
によって表される塩化グアニジン基であり；
ｖｉ）Ｒｙが、式（Ｂ）
【化１２】
2020045493.tif 000079
（式中、ｂは０である）
によって表される塩化グアニジン基である、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項６０】
ｉ）ｍが、２であり；
ｉｉ）ｏが２であり；
ｉｉｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｖ）Ｑｙが、ＮＨ−Ｒｗ−（式中、Ｒｗは、（Ｃ３）アルキルである）であり；
ｖＲｘが、式（Ｂ）
【化１３】
2020045493.tif 000080
（式中、ｂは３である）
によって表される塩化グアニジン基であり；
ｖｉ）Ｒｙが、式（Ｂ）
【化１４】
2020045493.tif 000081
（式中、ｂは０である）
によって表される塩化グアニジン基である、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項６１】
式（ＩＶ）：
【化１５】
2020045493.tif 000082
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）。
【請求項６２】
式（Ｖ）：
【化１６】
2020045493.tif 000083
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｖｉｉ）Ｘ−は、独立してハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｖｉｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
【化１７】
2020045493.tif 000084
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化１８】
2020045493.tif 000085
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
【請求項６３】
ｕが０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
ｕが０である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
ｕが１である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６６】
ｕが１である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
ｕが２である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６８】
ｕが２である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６９】
ｕが３である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７０】
ｕが３である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７１】
ｖが０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７２】
ｖが０である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７３】
ｖが１である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７４】
ｖが１である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７５】
ｖが２である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７６】
ｖが２である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７７】
ｖが３である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項７８】
ｖが３である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７９】
ｕが２であり、ｖが２である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項８０】
ｕが２であり、ｖが２である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項８１】
ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
ｉ）Ｑｘが、ＮＨであり；
ｉｉ）Ｑｙが、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ（式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）である、
請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）
【化１９】
2020045493.tif 000086
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、
式（Ｂ）、
【化２０】
2020045493.tif 000087
（式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表される塩化グアニジン基、
式（Ｃ）
【化２１】
2020045493.tif 000088
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基、
式（Ｄ）
【化２２】
2020045493.tif 000089
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化２３】
2020045493.tif 000090
（式中、ｅは、１から４００までの整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、
式（Ａ）
【化２４】
2020045493.tif 000091
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、または
式（Ｃ）、
【化２５】
2020045493.tif 000092
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）
【化２６】
2020045493.tif 000093
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、式（Ｂ）、
【化２７】
2020045493.tif 000094
（式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表される塩化グアニジン基、式（Ｃ）
【化２８】
2020045493.tif 000095
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基、
式（Ｄ）
【化２９】
2020045493.tif 000096
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化３０】
2020045493.tif 000097
（式中、ｅは、１から４００までの整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基、
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、式（Ａ）
【化３１】
2020045493.tif 000098
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、または
式（Ｃ）、
【化３２】
2020045493.tif 000099
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）
【化３３】
2020045493.tif 000100
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、式（Ｂ）、
【化３４】
2020045493.tif 000101
（式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表される塩化グアニジン基、式（Ｃ）
【化３５】
2020045493.tif 000102
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基、式（Ｄ）
【化３６】
2020045493.tif 000103
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化３７】
2020045493.tif 000104
（式中、ｅは、１から４００までの整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基、
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、
式（Ａ）
【化３８】
2020045493.tif 000105
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、または
式（Ｃ）、
【化３９】
2020045493.tif 000106
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）
【化４０】
2020045493.tif 000107
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、
式（Ｂ）、
【化４１】
2020045493.tif 000108
（式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表される塩化グアニジン基、
式（Ｃ）
【化４２】
2020045493.tif 000109
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基、式（Ｄ）
【化４３】
2020045493.tif 000110
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化４４】
2020045493.tif 000111
（式中、ｅは、１から４００までの整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基、
である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、式（Ａ）
【化４５】
2020045493.tif 000112
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、または
式（Ｃ）、
【化４６】
2020045493.tif 000113
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）
【化４７】
2020045493.tif 000114
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、
式（Ｂ）、
【化４８】
2020045493.tif 000115
（式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表される塩化グアニジン基、
式（Ｃ）
【化４９】
2020045493.tif 000116
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基、
式（Ｄ）
【化５０】
2020045493.tif 000117
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化５１】
2020045493.tif 000118
（式中、ｅは、１から４００までの整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基、
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項９２】
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、−（Ｏ）ＣＨ３、式（Ａ）
【化５２】
2020045493.tif 000119
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、または
式（Ｃ）、
【化５３】
2020045493.tif 000120
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基から選択される、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
請求項１に記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項９４】
請求項２に記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項９５】
請求項３に記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項９６】
請求項６１に記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項９７】
請求項６２に記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項９８】
粘膜炎の治療で使用するための請求項９３に記載の医薬品組成物。
【請求項９９】
粘膜炎の治療で使用するための請求項９４に記載の医薬品組成物。
【請求項１００】
粘膜炎の治療で使用するための請求項９５に記載の医薬品組成物。
【請求項１０１】
粘膜炎の治療で使用するための請求項９６に記載の医薬品組成物。
【請求項１０２】
粘膜炎の治療で使用するための請求項９７に記載の医薬品組成物。
【請求項１０３】
口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９３に記載の医薬品組成物。
【請求項１０４】
口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９４に記載の医薬品組成物。
【請求項１０５】
口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９５に記載の医薬品組成物。
【請求項１０６】
口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９６に記載の医薬品組成物。
【請求項１０７】
口腔粘膜炎の治療で使用するための請求項９７に記載の医薬品組成物。
【請求項１０８】
感染症の治療で使用するための請求項９３に記載の医薬品組成物。
【請求項１０９】
感染症の治療で使用するための請求項９４に記載の医薬品組成物。
【請求項１１０】
感染症の治療で使用するための請求項９５に記載の医薬品組成物。
【請求項１１１】
感染症の治療で使用するための請求項９６に記載の医薬品組成物。
【請求項１１２】
感染症の治療で使用するための請求項９７に記載の医薬品組成物。
【請求項１１３】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１０８に記載の医薬品組成物。
【請求項１１４】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１０８に記載の医薬品組成物。
【請求項１１５】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１１４に記載の医薬品組成物。
【請求項１１６】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１１５に記載の医薬品組成物。
【請求項１１７】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１０９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１８】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１０９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１９】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１１８に記載の医薬品組成物。
【請求項１２０】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１１９に記載の医薬品組成物。
【請求項１２１】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１１０に記載の医薬品組成物。
【請求項１２２】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１１０に記載の医薬品組成物。
【請求項１２３】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１２２に記載の医薬品組成物。
【請求項１２４】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１２３に記載の医薬品組成物。
【請求項１２５】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１１１に記載の医薬品組成物。
【請求項１２６】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１１１に記載の医薬品組成物。
【請求項１２７】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１２６に記載の医薬品組成物。
【請求項１２８】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１２７に記載の医薬品組成物。
【請求項１２９】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１１２に記載の医薬品組成物。
【請求項１３０】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１１２に記載の医薬品組成物。
【請求項１３１】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１３０に記載の医薬品組成物。
【請求項１３２】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１３１に記載の医薬品組成物。
【請求項１３３】
請求項１に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
【請求項１３４】
請求項２に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
【請求項１３５】
請求項３に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
【請求項１３６】
請求項６１に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
【請求項１３７】
請求項６２に記載の化合物を投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態を治療する方法。
【請求項１３８】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３９】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４０】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４３】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４４】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４８】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１５２】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記感染症が、手術部位感染症である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５５】
前記感染症が、嚢胞性線維症に関連する肺感染症である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５６】
前記感染症が、緑膿菌肺感染症である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
バイオフィルムが、前記緑膿菌肺感染症の中に存在する、請求項１５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願され、全体として参照によって組み入れられる米国特許仮出願第６１／７９０，２３１号の優先権を主張する。
連邦政府委託研究に関する記述
該当なし
共同研究契約当事者の名称
該当なし
【０００２】
本発明は、アミン官能性ポリアミドに関する。アミン官能性ポリアミドは、ポリマー鎖に沿ってアミン基およびアンモニウム基を含む。本発明は、さらに、アミン官能性ポリアミドの医薬品としての使用および医薬品組成物中での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
粘膜炎は、消化管中の粘膜の炎症および／または潰瘍として定義される。粘膜炎は、胃、腸および口で発生し得る。その疾患は、発赤、腫脹および／または潰瘍性の損傷を引き起こす粘膜の分解を特徴とする。
【０００４】
口腔粘膜炎は、癌に対する薬物および放射線治療の一般的な用量制限毒性であり、抗腫瘍薬治療を受けている全患者の３分の１超である程度発生する。顆粒球減少患者において、粘膜炎に伴う潰瘍形成は、敗血症または菌血症につながる固有の口腔細菌の侵入の高頻度の入口である。米国においては、年間約１００万例の口腔粘膜炎の発生が存在する。粘膜炎は、また、抗癌治療を受けていない健康な患者においても、口内炎または口腔内潰瘍の場合のような自然発症的に発生する粘膜炎を含む。粘膜炎を治療する改善された治療法が必要である。
【０００５】
手術部位感染（ＳＳＩ：ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｉｔｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）は、外科手技と関係がある感染である。外科患者において、手術後のＳＳＩは、疾病の主な原因であり、死に至ることは一般に少ない（非特許文献１）。非特許文献２は、ＳＳＩを防止するための以下の勧告を示している。
・患者の適切な準備、外科チームに対する消毒、伝染性感染症の兆候を見せる外科の職員の管理、および抗菌予防を含めた手術前の処置。
・手術室内の適切な換気、外科の環境中の表面の洗浄および消毒、微生物学的検体採取、外科手術用器具の滅菌、適切な手術着およびドレープ、ならびに適切な無菌状態および外科的手法を含めた手術中の処置。
・無菌の包帯材および包帯材の交換前後の手洗いを含めた適切な手術後の切開口のケア。
・治癒過程中の手術創の持続的な監視。
【０００６】
これらの勧告をよそに、ＳＳＩは、手術を受ける患者の１００人ごとに約１〜３人で発現している（非特許文献３）。これらの感染は、手術後の入院の費用および期間を増す主な合併症をもたらす可能性がある。従って、ＳＳＩを軽減することへの新たな取り組みが必要である。
【０００７】
嚢胞性線維症（ＣＦ：ｃｙｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、異常に濃厚で粘着性のある粘液をもたらす嚢胞性線維症膜コンダクター制御因子（ＣＦＴＲ：ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）
における異変によって引き起こされる遺伝性疾患である（非特許文献４）。ＣＦ患者のその濃厚で粘着性のある粘液は、粘液クリアランスの低下および肺感染症につながる。慢性気道感染は、ＣＦの最も一般的で衰弱させる徴候の１つである（非特許文献５）。そのよどんだ粘液は、慢性気道感染の原因となる緑膿菌のような細菌の温床となる（非特許文献６）。ＣＦ患者における伝統的な抗菌治療の使用にもかかわらず、ティーンエージャーおよび成人のようなほとんどのＣＦ患者は、慢性緑膿菌感染に罹患し、罹患率および死亡率の上昇につながっている（非特許文献７）。慢性緑膿菌感染の中で、その緑膿菌はバイオフィルムを形成し、抗生物質に対する耐性をもたらし、治療の難しさを増大する（非特許文献４）。ＣＦ患者における細菌感染およびバイオフィルム形成の影響を軽減するための効果的な新たな処置が必要である。
【０００８】
定義
本明細書で使用される用語「アミノ」は、１個の窒素原子および１〜２個の水素原子を有している官能基を意味する。「アミノ」は、第一級、第二級、または第三級アミンを表現するために本明細書で使用され、当業者であれば、この用語が本開示において使用される文脈を考慮してその識別を突き止めることが容易にできるであろう。用語「アミン」または「アミン基」または「アンモニア基」は、アンモニア（ＮＨ３）に由来する窒素原子を含む官能基を意味する。そのアミン基は、その窒素原子が２つの水素原子および置換または非置換のアルキルまたはアリール基すなわち脂肪族または芳香族基を含む１つの置換基に結合されていることを意味する第一級アミンであり得る。そのアミン基は、以下で定義されているような、その窒素が１つの水素原子および置換または非置換のアルキルまたはアリール基すなわち脂肪族または芳香族基を含む２つの置換基に結合していることを意味する第二級アミンであり得る。そのアミン基は、その窒素がアルキルまたはアリール基すなわち脂肪族または芳香族基を含む３つの置換基に結合されていることを意味する第三級アミンであり得る。それらのアミン基は、また、その指定されたアミン基が第四の基に結合されており、プラスに帯電したアンモニウム基をもたらしていることを意味する第四級アミンでもあり得る。
【０００９】
本明細書で使用される用語「アミド基」は、窒素に結合されたカルボニル基を含む官能基を意味する。「カルボニル基」は、（Ｃ＝Ｏ）によって表される酸素原子に二重結合で結合された炭素を含む官能基を意味する。
【００１０】
用語「アルカン」は、単結合によって結合された飽和炭化水素を意味する。アルカンは、直鎖または分枝であり得る。「シクロアルカン」は、単結合によって結合された飽和炭化水素環である。
【００１１】
本明細書で使用される用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、基本的に１〜１０個の炭素原子および対応する数の水素原子からなる飽和した直鎖または分枝または環状の炭化水素を意味する。一般的に直鎖または分枝の基は、１から１０個までの炭素を、より一般的には１〜５個の炭素を有する。典型的な（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基としては、メチル（−ＣＨ３によって表される）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３によって表される）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどが挙げられる。その他の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
【００１２】
本明細書で使用される用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル」は、基本的に２〜１０個の原子からなり、その中でその原子の２〜９個が炭素であり、残りの原子（１つまたは複数）が、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される飽和した直鎖または分枝または環状の炭化水素を意味する。典型的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
【００１３】
本明細書で使用される用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、本質的に３〜１０個の炭素原子および対応する数の水素原子からなる少なくとも１つの環を形成している非芳香族の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、さまざまな結合性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。典型的な（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ−オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ−デカニル、シクロブチルにより置換されているシクロプロピル、シクロペンチルにより置換されているシクロブチル、シクロプロピルにより置換されているシクロヘキシル、などが挙げられる。その他の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
【００１４】
本明細書で使用される用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３〜１０個の原子を有している非芳香族基を意味し、この中でその環原子の２〜９個は、炭素であり、残りの環原子（１つまたは複数）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。上記多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、さまざまな結合性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有することができる。典型的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、などが挙げられる。この（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、主要構造に炭素原子または窒素原子によって一般的には結合される。その他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐわかるであろう。
【００１５】
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、炭素および水素からなる非芳香族基を意味し、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を場合により含むことができる。脂肪族基は、直鎖、分枝または環状であり得、一般的には約１から約２４個の間の炭素原子を含む。
【００１６】
用語「アリール基」は、「アリール」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」、および「芳香環」と相互に交換して使用され得る。アリール基としては、一般的には６〜１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基が挙げられる。アリール基としては、また、一般的には５〜１４個の環原子を、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子と共に有するヘテロアリール基も挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」は、少なくとも１つの環を形成する６〜１４個の炭素原子を有している芳香族官能基を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５〜１０個の原子を有している芳香族官能基を意味し、この中でその環原子の２〜９個が炭素であり、残りの環原子（１つまたは複数）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。上記多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて、さまざまな結合性、例えば、縮合などを有することができる。典型的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニル、などが挙げられる。この（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、主要構造に炭素原子によって一般的には結合されるが、また一方、当業者は、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主要構造に結合され得る時があることに気付くであろう。その他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、本開示の有益性を与えられた当業者には見てすぐにわかるであろう。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アルキルアミン」は、１つの水素原子の代わりに第一級、第二級、または第三級アミンの基を含んでおり、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミンおよび（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）２アミンによって表される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
【００２０】
用語「アルキルエステル」は、１つの水素原子の代わりにエステル基を含んでおり、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルによって表される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
【００２１】
用語「アルキル酸」は、１つの水素原子の代わりにカルボン酸基を含んでおり、  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨによって表される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
【００２２】
用語「脂肪族酸」は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨによって表される非芳香族炭化水素の酸を意味する。
【００２３】
用語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、またはアスタチン（Ａｔ）イオンを意味する。
【００２４】
用語「メトキシ」は、１つの水素原子の代わりに酸素を含む−（Ｏ）ＣＨ３によって表される（Ｃ１）アルキルを意味する。
【００２５】
用語「ポリオール」は、複数のヒドロキシル（−ＯＨ）基を含むアルコールを意味する
。
【００２６】
「置換した」は、アルキル、複素環またはアリール基中の炭素の１つまたはそれ以上の非炭素置換基による置換を意味する。非炭素置換基は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
【００２７】
「非置換の」は、その基が水素および炭素のみからなっていることを意味する。
【００２８】
用語「ポリマー」は、反復単位 から成っている分子を意味する。用語「繰り返し単位
」または「モノマー」は、ポリマー中で複数回繰り返すかまたは出現するポリマー中のグループを意味する。ポリマーは、反復単位または「コモノマー」が化学的におよび構造的に互いに異なる場合は、コポリマーであり得る。
【００２９】
用語「薬学的に許容されるアニオン」は、医薬品用途に適しているアニオンを意味する。薬学的に許容されるアニオンとしては、ハロゲン化物、炭酸、重炭酸、硫酸、重硫酸、水酸化物、硝酸、過硫酸、亜硫酸、酢酸、アスコルベート、ベンゾエート、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコール酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３０】
用語「薬学的に許容される末端基」は、医薬品用途に適している末端基を意味する。薬学的に許容される末端基としては、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、グアニジノ基、塩化グアニジン基、グアニジノベンゼン基、ジヒドロキシ基、ポリエチレングリコール基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３１】
「グアニジノ基」は、式（Ａ）：
【化１】
2020045493.tif 000002
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表され、
【００３２】
「塩化グアニジン基」は、式（Ｂ）、
【化２】
2020045493.tif 000003
（式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表され、
【００３３】
「グアニジノベンゼン基」は、式（Ｃ）、
【化３】
2020045493.tif 000004
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表され、
【００３４】
「ジヒドロキシ基」は、式（Ｄ）、
【化４】
2020045493.tif 000005
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表され、または
【００３５】
「ポリエチレングリコール基」は、式（Ｅ）
【化５】
2020045493.tif 000006
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表される。
【００３６】
開示されたアミン官能性ポリアミドの用語「有効量」は、治療される特定の状態に対する治療および／または予防効果を達成するための十分な量、例えば、粘膜炎、口腔粘膜炎、感染症および手術部位感染症、ならびに嚢胞性線維症と関係する肺感染症と関連する症状において予防または減少をもたらす量である。投与される開示されたアミン官能性ポリアミドの正確な量は、治療されつつある粘膜炎または感染症のタイプおよび重症度に、およびその個人の特性、例えば、総体的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などに依存する。
従来の技術
該当なし。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＲＬ、２００１年
【非特許文献２】手術部位感染の防止のための指針（Ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｉｔｅ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（１９９９年）
【非特許文献３】ＣＤＣ．ｇｏｖ、２０１１年
【非特許文献４】Ｙｕ  Ｑら、２０１２年
【非特許文献５】Ｔｕｍｍｌｅｒ  ＢおよびＣ  Ｋｉｅｗｉｔｚ、１９９９年
【非特許文献６】Ｍｏｒｅａｕ−Ｍａｒｑｕｉｓ  Ｓ、ＧＡ  Ｏ’ＴｏｏｌｅおよびＢＡ  Ｓｔａｎｔｏｎ，２００９年
【非特許文献７】Ｈｏｉｂｙ  Ｎ、Ｂ  Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ  Ｂ、Ｔ  Ｐｒｅｓｓｌｅｒ、２００５年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）：
【化６】
2020045493.tif 000007
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり、
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
【００３９】
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）：
【化７】
2020045493.tif 000008
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）は、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、それぞれ独立して、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；ｘｉ）Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
【化８】
2020045493.tif 000009
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化９】
2020045493.tif 000010
（式中、ｅは、１〜２５の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
【００４０】
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2020045493.tif 000011
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｘｉ）Ｙ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
【００４１】
式Ｄ、
【化１１】
2020045493.tif 000012
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
【００４２】
式（Ｅ）
【化１２】
2020045493.tif 000013
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
【００４３】
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）：
【化１３】
2020045493.tif 000014
（式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘｖ、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
【００４４】
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）：
【化１４】
2020045493.tif 000015
（式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）
アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｖｉｉ）Ｘ−は、独立してハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｖｉｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
【００４５】
式Ｄ、
【化１５】
2020045493.tif 000016
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
【００４６】
式（Ｅ）
【化１６】
2020045493.tif 000017
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
【００４７】
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
【発明の効果】
【００４８】
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、粘膜炎の治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、口腔粘膜炎の
治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、感染症の治療のために使用される。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、手術部位感染症の治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、嚢胞性線維症と関係する肺感染症の治療のために使用される。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、ＣＦ患者における緑膿菌肺感染症の治療のために使用される。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、バイオフィルムが形成されているＣＦ患者における緑膿菌肺感染症の治療のために使用される。
【００４９】
本発明のさらに別の態様は、アミン官能性ポリアミドを投与することを含む、粘膜炎、口腔粘膜炎、および感染症から選択される状態の治療の方法である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】緑膿菌のポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）に対する感受性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、新規なアミン官能性ポリアミドに関する。そのアミン官能性ポリアミドポリマーまたはコポリマーはさまざまな構造の物であり、ポリマー鎖に沿ってアミン基およびアンモニウム基を含む。
【００５２】
そのアミン官能性ポリアミドは、アミド基およびアミン基の繰り返し単位を含み、そのアミン基は、第二級、第三級、および第四級アンモニウム基であり得る。
【００５３】
さらに、本発明のそのアミン官能性ポリアミドは、変動する分子量のものである。
【００５４】
そのアミン官能性ポリアミドは、水溶性である。
【００５５】
本発明は、アミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物に関する。本発明は、また、ＳＳＩ、ＣＦ患者における肺感染症、およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣＦ患者におけるＣ．アエルギノーサ（Ｃ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）肺感染症を含めた粘膜炎および感染症をアミン官能性ポリアミドにより治療および予防する方法にも関する。アミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物は、複数の剤形で、そして全身的または局所投与のために投与され得る。
【００５６】
本発明は、抗感染症薬剤としてのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物に関する。そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドのポリマーまたはコポリマーを含む医薬品組成物は、粘膜炎、感染症および、特に、ＣＦと関連する肺感染症、およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣＦ患者におけるＣ．アエルギノーサ肺感染症を含めた細菌性、真菌性、およびウイルス感染症の治療のために使用され得る。
【００５７】
このアミン官能性ポリアミドは、また、感染を防止するために、さまざまな生物医学装置の表面およびその他の表面をコートするためにも使用され得る。
【００５８】
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）：
【化１７】
2020045493.tif 000018
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり、
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
【００５９】
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）：
【化１８】
2020045493.tif 000019
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテ
ロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、それぞれ独立して、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；ｘｉ）Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
【００６０】
式Ｄ、
【化１９】
2020045493.tif 000020
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
【００６１】
式（Ｅ）
【化２０】
2020045493.tif 000021
（式中、ｅは、１〜２５の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
【００６２】
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2020045493.tif 000022
（式中、 
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり、
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｘｉ）Ｙ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
【００６３】
式Ｄ、
【化２２】
2020045493.tif 000023
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
【００６４】
式（Ｅ）
【化２３】
2020045493.tif 000024
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ｐとｒが、両方とも０である、およびｐとｒが、両方とも１である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物である。本発明の他の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ｎ、ｐおよびｒが全て０である、ｎが０であり、ｐおよびｒが両方とも１であり、ならびにｎが３であり、ｐおよびｒが両方とも１である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）の構造
を含む化合物である。
【化２４】
2020045493.tif 000025
式中、Ｒｗは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施形態において、そのアミド官能性ポリアミドは、式（２）または式（３）：
【化２５】
2020045493.tif 000026
の構造を含む化合物である。
【００６８】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ＲｘおよびＲｙが、メトキシ基、グアニジノ基、またはグアニジノベンゼン基から独立して選択される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（１）、式（２）または式（３）の構造を含む化合物から構成されている。
【００６９】
本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）：
【化２６】
2020045493.tif 000027
（式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）
の構造を含む化合物である。
【００７０】
本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）：
【化２７】
2020045493.tif 000028
（式中、
ｉ）ｕは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｖは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｉｖ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｖｉ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｖｉｉ）Ｘ−は、独立してハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｖｉｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
【００７１】
式Ｄ、
【化２８】
2020045493.tif 000029
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
【００７２】
式（Ｅ）
【化２９】
2020045493.tif 000030
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）
の構造を含む化合物である。
【００７３】
本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ｕおよびｖが両方とも２である式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物である。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態において、そのアミド官能性ポリアミドは、式（４）の構造を含む化合物である。
【化３０】
2020045493.tif 000031
【００７５】
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明のさらに別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（１）、式（２）、または式（３）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明のさらに好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式中、ＲｘおよびＲｙが、メトキシ基、グアニジノ基、またはグアニジノベンゼン基から独立して選択される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（１）、式（２）または式（３）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
【００７６】
本発明の別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（ＩＶ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の別の態様において、アミン官能性ポリアミドは、式（Ｖ）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。本発明の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（４）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
【００７７】
本発明の別の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、粘膜炎、口腔粘膜炎および感染症から選択される状態の治療または予防で使用するための式（Ｉ）、
（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。さらに別の好ましい実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、手術部位感染、嚢胞性線維症と関係する肺感染症、緑膿菌肺感染症、およびバイオフィルムが存在する緑膿菌肺感染症の治療または予防で使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）の構造を含む化合物を含む医薬品組成物である。
【００７８】
１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、ポリマーである。いくつかの実施形態において、そのポリマーは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかと一致する繰り返し単位を有している化合物を含むモノマーを含むことができる。
【００７９】
本発明の１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、コポリマーである。いくつかの実施形態において、そのコポリマーは、１つまたはそれ以上の他のコモノマーまたはオリゴマーまたは他の重合可能な基と共重合される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる少なくとも１つの単位を有する化合物を含むモノマーを含むことができる。そのアミン官能性ポリアミドを形成するために単独でまたは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる少なくとも１つの単位との組合せで使用され得る適切なコモノマーの非限定の例は、表１に示されている。
【００８０】
本発明の１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から４００の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から２００の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から１００の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。いくつかの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から５０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。さらなる実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から２５の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。さらに別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約１から１０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。ほかの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約４０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約３０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約２５の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。さらに別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（１）、（２）、（３）または（４）のいずれかによる約５から約１０の繰り返し単位を含むポリマーまたはコポリマーである。
【００８１】
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。本発明の別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約９，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。本発明のさらなる態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約８，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。本発明のさらに別の態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、約７，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
【００８２】
本発明の１つの態様において、そのアミン官能性ポリアミドは、場合により薬学的に許容される末端基（ＲｘおよびＲｙ）により独立して終端される。薬学的に許容される末端基の典型的な例は、当業者には明らかであり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ０）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
【００８３】
式（Ａ）
【化３１】
2020045493.tif 000032
（式中、ａは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノ基、式（Ｂ）、
【化３２】
2020045493.tif 000033
（式中、ｂは、０〜２５の整数である）
によって表される塩化グアニジン基、式（Ｃ）、
【化３３】
2020045493.tif 000034
（式中、ｃは、０〜２５の整数である）
によって表されるグアニジノベンゼン基、式（Ｄ）、
【化３４】
2020045493.tif 000035
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）、
【化３５】
2020045493.tif 000036
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基が挙げられる。
【００８４】
その繰り返し単位の数およびそのアミン官能性ポリアミドの分子量は、その化合物の合成によって調整される。本発明の好ましいアミン官能性ポリアミドを調製する方法および繰り返し単位の数および分子量の調整をする方法は実施例３に記載されている。
【００８５】
【表１】
2020045493.tif 000037
【００８６】
【表２】
2020045493.tif 000038
【００８７】
【表３】
2020045493.tif 000039
【００８８】
【表４】
2020045493.tif 000040
【００８９】
【表５】
2020045493.tif 000041
【００９０】
【表６】
2020045493.tif 000042
【００９１】
【表７】
2020045493.tif 000043
【００９２】
【表８】
2020045493.tif 000044
【００９３】
【表９】
2020045493.tif 000045
【００９４】
【表１０】
2020045493.tif 000046
【００９５】
【表１１】
2020045493.tif 000047
【００９６】
【表１２】
2020045493.tif 000048
【００９７】
本発明の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、医薬品組成物として投与される。本発明の別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、望まれる治療効果を達成するために有効な量で投与される。熟練した職人であれば、治療される個人お
よび状態に応じてそのアミン官能性ポリアミドの有効量を決定することができよう。
【００９８】
本発明の１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドは、全ての形の粘膜炎の治療で使用され、口腔粘膜炎を治療するために使用される時、特に効果的である。治療には、その開示されたアミン官能性ポリアミドの予防的および治療的使用と、アミン官能性ポリアミドを含む開示された医薬品組成物の使用とが含まれる。望ましい予防効果としては、粘膜炎の予防および抑制、粘膜炎の重症度の減少、粘膜炎損傷の大きさの減少およびアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の適用または投与による粘膜炎発生の可能性の減少が挙げられる。望ましい治療効果としては、粘膜炎と関係する不快感の改善、および／または粘膜炎損傷の治癒の増加した割合が挙げられる。
【００９９】
１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、ＳＳＩ、ＣＦ患者における肺感染症、およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣ．アエルギノーサ肺感染症を含むがこれらに限定されない全ての形の感染症を治療するために使用され得る。そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、感染症を治療および防止するための予防および治療での応用で使用され得る。
【０１００】
別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、全ての形のＳＳＩを治療するために使用され得る。治療には、その開示されたアミン官能性ポリアミドの予防的および治療的使用と、アミン官能性ポリアミドを含む開示された医薬品組成物の使用とが含まれる。望ましい予防的使用は、ＳＳＩを生み出す可能性を防止および／または減少するための、術後の手術創へのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の即時の投与である。別の望ましい予防的使用は、ＳＳＩを生み出す可能性を防止および／または減少するための、手術前のアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の投与である。望ましい治療効果としては、アミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の適用または投与による既存のＳＳＩの治療が挙げられる。
【０１０１】
別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、全ての形の肺感染症およびバイオフィルム形成の有無にかかわらないＣＦ患者におけるＣ．アエルギノーサ肺感染症を含めたＣＦと関係する慢性肺感染症を治療するために使用され得る。治療には、その開示されたアミン官能性ポリアミドの予防的および治療的使用と、アミン官能性ポリアミドを含む開示された医薬品組成物の使用とが含まれる。望ましい治療効果としては、アミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の投与による既存の肺感染症または慢性肺感染症の治療が挙げられる。１つの実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、バイオフィルム形成のないＣＦと関係する緑膿菌感染症を治療するために使用される。別の実施形態において、そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、バイオフィルム形成のあるＣＦと関係する緑膿菌感染症を治療するために使用される。望ましい予防的使用は、Ｃ．アエルギノーサ肺感染症を含めた肺感染症を生み出す可能性を防止および／または減少するための、ＣＦ患者へのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の即時の投与である。望ましい治療効果としては、アミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の投与による既存の肺感染症または慢性肺感染症の治療が挙げられる。
【０１０２】
本発明のアミン官能性ポリアミドは、単独で、またはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物の状態で投与され得る。適切な医薬品組成物は、アミン官能性ポリアミドおよ
び１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。そのポリマーが投与される剤形は、投与される経路にある程度依存し、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、または乳剤である。そのアミン官能性ポリアミドは、例えば、局所的に、経口で、鼻腔内に、エアロゾルによりまたは直腸内に投与され得る。適切な賦形剤としては、無機または有機材料、例えば、ゼラチン、アルブミン、ラクトース、デンプン、安定剤、溶融剤、乳化剤、塩および緩衝剤などが挙げられるがこれらに限定されない。局所的製剤、例えば軟膏剤、クリームおよびゲルなどのための適切な薬学的に許容される賦形剤としては、アルブミン、メチルセルロース、またはコラーゲン基質が追加されている市販の不活性なゲルまたは液体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０３】
そのアミン官能性ポリアミドおよびアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物は、単独または１つもしくはそれ以上のさらなる薬物との組み合わせで投与され得る。そのアミン官能性ポリアミドおよび本発明のアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物との組み合わせで投与されるさらなる薬物としては、抗生物質ならびに粘膜炎およびＳＳＩと肺感染症およびＣＦと関係する肺感染症、特に、バイオフィルム形成が有るかまたは無い緑膿菌感染症とを含めた感染症の治療または予防のために予防的におよび／または治療的に使用されるものを含めたその他の化合物が挙げられる。そのさらなる薬物は、そのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物と同時に投与され得る。そのさらなる薬物は、また、そのアミン官能性ポリアミドまたはアミン官能性ポリアミドを含む医薬品組成物と連続して投与され得る。アミン官能性ポリアミドを含むその医薬品組成物は、また、粘膜炎およびＳＳＩと肺感染症およびＣＦと関係する肺感染症、特に、バイオフィルム形成が有るかまたは無い緑膿菌感染症とを含めた感染症の治療または予防のために予防的におよび／または治療的に使用される薬物をさらに含むことができる。
【０１０４】
〔実施例１〕
インビトロ試験
実施例１−１：細胞毒性アッセイ、ＲＰＴＥＣ細胞およびＮＨＤＦ細胞
哺乳類細胞毒性アッセイは、２つの主要なヒト細胞系：腎臓尿細管上皮細胞（ｒｅｎａｌ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｔｕｂｕｌｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ）（ＲＰＴＥＣ−Ｃａｍｂｒｅｘ  ＣＣ−２５５３）および正常ヒト皮膚線維芽細胞（ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｒｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）（ＮＨＤＦ−Ｃａｍｂｒｅｘ  ＣＣ−２５０９）を用いて実施した。細胞を、９６ウェルのプレート中に３，０００細胞／ウェル（ＲＰＴＥＣ）または５，０００細胞／ウェル（ＮＨＤＦ）で蒔き、３７℃で一晩インキュベートした。化合物をウェルに加え、細胞を４日間にわたってインキュベートした。アロマーブルー（Ａｌｏｍａｒ  Ｂｌｕｅ）をプレートの一組に加え、４時間にわたってインキュベートした。それらのプレートは、化合物を加えたとき（時間ゼロ）およびその試験の終わりに読み取った。蛍光発光をが、製造業者の指示に従って５３０ｎｍ（励起）および５９０ｎｍ（放射）を用いて読み取った。５０％抑制濃度（ＩＣ５０）は、最大信号マイナス時間ゼロにおける値の５０％として計算された。５０％致死濃度（ＬＣ５０）は、時間ゼロの値マイナス最大信号の５０％として計算された。
【０１０５】
表２は、選択される化合物に対する腎臓尿細管上皮細胞および正常ヒト皮膚線維芽細胞のＩＣ５０およびＬＣ５０を示している。
【０１０６】
実施例１−２：細胞毒性試験、ヒト肺上皮細胞
ヒト肺上皮細胞に対する該ポリマーの細胞毒性は、ヒト肺上皮癌細胞株（Ａ５４９−ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−１８５）を用いて実施された。細胞は、９６ウェルのプレート中で５％ＣＯ２と共に７℃で９６時間にわたってインキュベートされた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ社）試薬を、そのプレートに加えた。プレートは、製造業者が勧めた手順に従ってルシフェリンのＡＴＰとのルシフェラーゼ触媒反応から生
ずる発光を測定することによって読み取った。ＡＴＰの濃度は、細胞生存率に正比例し、したがって、高い発光ほど高い細胞生存率を示す。
【０１０７】
表２は、選択した化合物に対するヒト肺上皮細胞のＩＣ５０を示している。
【０１０８】
実施例１−３：赤血球溶解試験
化合物は、新鮮な洗浄された赤血球を１％の血球容量で含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水中、３７℃で一晩インキュベートした。インキュベート後、プレートを、遠心分離機にかけ、その上清を平底の９６ウェルのプレートに移した。上清は、製造業者の指示に従ってＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍヘモグロビンキットを用いて試験した。そのＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算した。
【０１０９】
表２は、選択した化合物に対するＩＣ５０値を示している。
【０１１０】
実施例１−４：最小阻止濃度試験
最小阻止濃度（ＭＩＣ：ｍｉｎｉｍｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）試験は、インキュベーション後の供試生物の成長を阻止するために必要な抗菌薬剤の最少濃度を決定する。ＭＩＣ試験は、抗菌作用を有する化合物を確認するために有機体の内部標準パネルに対して行われた。そのＭＩＣ試験は、その後他の特化した微生物パネルに対して繰り返した。試験は、以下の臨床的に関連する微生物に対して実施した：コアグラーゼ陽性ブドウ球菌株（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌株（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）。化合物は、殺菌活性、死滅の時間的経過、インビトロで成長した組織培養細胞に対する毒性について試験し、場合によってはインビボの抗菌作用について試験した。
【０１１１】
このＭＩＣアッセイは、抗菌薬感受性検査のための標準法（ｔｈｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）、２００６年、Ｍ１００−Ｓ１５、第１５版、臨床研究所企画委員会（ＮＣＣＬＳ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、ウェーン、ペンシルベニア州１９０８７、に従って実施された。
【０１１２】
試験したポリマーは、０．８５％生理食塩水に最終濃度が８３０かまたは１０００μｇ／ｍＬになるように溶解し、ｐＨが７になるように調整した。次、その溶液を０．２２μｍフィルターを通してフィルター殺菌した。ポリマーの倍数連続希釈液を、カチオンを含むミュラー−ヒントン培養液中に用意し、９６ウェルのマイクロタイタープレート中に等分した。次に、プレートに、５×１０５細胞／ｍＬの標的有機体を植菌し、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。光学密度（ＯＤ：ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ）を５９０ｎｍで読み取り、微生物増殖を採点した（ＯＤ＞０．１は、増殖とみなされ；ＯＤ＜０．１は増殖阻害とみなされる）。ＭＩＣ値は、増殖を阻害する化合物の最低限の濃度であり；従って、より低いＭＩＣ値がより高い効能を示した場合、より高いＭＩＣ値は、より低い効能を示す。
【０１１３】
代表的なアミン官能性ポリアミドの臨床的に関連する微生物に対するＭＩＣ値は、表２に示す。
【０１１４】
【表１３】
2020045493.tif 000049
【０１１５】
【表１４】
2020045493.tif 000050
【０１１６】
【表１５】
2020045493.tif 000051
【０１１７】
【表１６】
2020045493.tif 000052
【０１１８】
【表１７】
2020045493.tif 000053
【０１１９】
【表１８】
2020045493.tif 000054
【０１２０】
【表１９】
2020045493.tif 000055
【０１２１】
【表２０】
2020045493.tif 000056
【０１２２】
【表２１】
2020045493.tif 000057
【０１２３】
【表２２】
2020045493.tif 000058
【０１２４】
【表２３】
2020045493.tif 000059
【０１２５】
【表２４】
2020045493.tif 000060
【０１２６】
【表２５】
2020045493.tif 000061
【０１２７】
【表２６】
2020045493.tif 000062
【０１２８】
実施例１−５：嚢胞性線維症気管支上皮細胞における緑膿菌の阻害
嚢胞性線維症気管支上皮（ＣＦＢＥ：ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）細胞を、１２ウェルプレート中で７〜９日間にわたって増殖させた。細胞を、画像処理媒体中で２回洗浄し、その後、緑膿菌（ムコイド型、ＳＭＣ１５８５）を各ウェル中に入れられて約３０（約６×１０６ｃｆｕ／ウェル）の感染多重度（ＭＯＩ：ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）で植菌した。そのプレートを、気道細胞への細菌の付着を可能にするために１時間にわたって３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。その上清を、次に０．４％のアルギニンを含む画像化媒体で置き換え、その後５時間にわたってインキュベートし、ＣＦＢＥ細胞上にバイオフィルムを形成させた。予め形成されたバイオフィルム中の抗菌性ポリマー処理の効能を予測するために、そのプレートは、画像化媒体により２回洗浄され、抗菌薬剤（抗菌性ポリマーまたはトブラマイシン［陽性対照］）が指定された濃度で塗布され、固定されたバイオフィルムを１６時間にわたって崩壊させた。その上清が次に除去され、画像化媒体により２回洗浄された。ＣＦＢＥ細胞が、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で約１５分間にわ
たって溶解された。その溶解物は、ｃｆｕ／ウェルを測定するための連続希釈およびＬＢプレート上へのスポット滴定の前に、３分間にわたってボルテックスされた。その細菌の菌株は、そのＣＦＢＥ単層が夜通しの抗生物質による処理後に崩壊されずに、無処理と抗生物質抗菌薬剤処理との間に２ｌｏｇ１０を超える差があった場合には、静的共培養モデルにおける抗生物質処理に「敏感である」と定義された。
【０１２９】
抗生物質のバイオフィルム形成を阻止する能力を試験するために、これらの化合物が細菌の付着のための１時間の間隔の後、塗布された。それらのプレートは、５時間にわたってインキュベートされ、ｃｆｕ／ウェルが上記のようにして測定された。静的共培養試験の検出限界は２００ｃｆｕ／ウェルであった。全ての実験が、少なくとも３回行われた。緑膿菌のポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）に対する感受性＜１０Ｋは、以下の図１に示されている。
【０１３０】
〔実施例２〕
インビボｓ意見
実施例２−１：毒性−最大耐量
化合物の最大耐量を決定するための急性２４時間毒性研究を、ほぼ生後８〜１０週間の雄のラットおよびマウスで行った。動物は、標準的なポリカーボネートのケージに個別に収容し、通常の飼料を与えた。１週間の順化後、化合物を、一般にＰＢＳ媒体中の単回の腹腔内（Ｉ．Ｐ．：ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）または静脈内（Ｉ．Ｖ．：ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）投与量で投与した。その投与量は、一般に、１ｍｇ／ｋｇから４００ｍｇ／ｋｇの高さまで変動した。動物は、投与１時間後、およびその後は投与後６時間にわたって１時間の間隔で、痛み、苦痛の兆候と、毒性の局部または全身の兆候とについて観察された。翌日、投与の２４時間後に、動物を屠殺し、血清化学分析のために血液を取り出した。実行された血清化学分析としては、ＡＬＴ、ＡＳＴ、クレアチニンおよび尿素窒素が挙げられる。主要な臓器もまた異常な兆候について調べた。
【０１３１】
表３は、投与の選択経路における選択試験化合物についての最大耐量（ＭＴＤ：Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  Ｄｏｓｅ）を表示している。
【０１３２】
【表２７】
2020045493.tif 000063
【０１３３】
実施例２−２：効能−手術部位感染
試験化合物、４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）を、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，  Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）に対する抗感染活性について評価した。およそ２２ｇの体重の雄のＩＣ
Ｒマウスを、各細菌に対する抗感染活性を評価するために使用した。
【０１３４】
実施例２−２（ａ）：ＭＲＳＡ
１０匹の雄のマウスの５つの群が、５％のムチンを含むブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）培養液０．５ｍＬ中に浮遊させた９０〜１００％致死量（ＬＤ９０〜１００）のＭＲＳＡ（１．９０×１０８ＣＦＵ／マウス）を腹腔内に植菌された。細菌植菌１時間後に、１０匹の動物の群は、以下の物の１つを腹腔内に投与された：
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）０．２ｍｇ／ｋｇ、
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）５ｍｇ／ｋｇ、
・オフロキサシン１ｍｇ／ｋｇ、
・オフロキサシン３ｍｇ／ｋｇ、および
・媒体（０．９％ＮａＣｌ）５ｍＬ／ｋｇ。
【０１３５】
死亡数が７日間にわたって毎日１回記録され、媒体対照群と比較した生存の増加が評価された。
【０１３６】
表４は、試験化合物についてのＭＲＳＡに対する結果を表示している。
【０１３７】
【表２８】
2020045493.tif 000064
【０１３８】
実施例２−２（ｂ）：大腸菌
１０匹の雄のマウスの５つの群に、５％のムチンを含むＢＨＩ培養液０．５ｍＬ中に浮遊させたＬＤ９０〜１００の大腸菌（２．２０×１０５ＣＦＵ／マウス）を腹腔内植菌した。細菌植菌１時間後に、１０匹の動物の群に、以下の１つを腹腔内に投与した：
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）０．２ｍｇ／ｋｇ、
・０．９％ＮａＣｌ中に懸濁された４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）５ｍｇ／ｋｇ、
・ゲンタマイシン０．３ｍｇ／ｋｇ、
・ゲンタマイシン１ｍｇ／ｋｇ、および
・媒体（０．９％ＮａＣｌ）５ｍｇ／ｋｇ。
【０１３９】
死亡数を７日間にわたって毎日１回記録し、媒体対照群と比較した生存の増加が評価した。
【０１４０】
表５は、試験化合物についての大腸菌に対する結果を表示している。
【０１４１】
【表２９】
2020045493.tif 000065
【０１４２】
試験化合物、４０ｍｏｌ％のグリシドールで変性されたポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）は、顕著な抗微生物保護をすることができ、ＭＲＳＡおよび大腸菌に感染したマウスモデルにおける生存率で６０％および８０％の増加を示した。
【０１４３】
実施例２−３：効能−粘膜炎
この研究の目標は、急性放射線照射によって引き起こされる口腔粘膜炎の頻度、重症度および持続期間に対するポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）（１ｍｇ／ｍＬ）の観察される効能に関する投与のスケジュールおよび経路の役割を調べることであった。研究開始時に８６．３ｇの平均体重を有した生後５〜６週間の雄のＬＶＧシリアゴールデンハムスターが、放射線照射によって引き起こされた口腔粘膜炎に対する各化合物の活性を評価するために使用された。研究の評価項目は、粘膜炎スコア、体重変化および生存であった。
【０１４４】
雄のシリアゴールデンハムスターは、群（被験物質）ごとの７匹（７）の動物の治療群と１０匹（１０）の動物（対照）の１つの群とに無作為におよび予測的に分割された。
【０１４５】
０日目に、全ての動物は、それらの左側の頬袋に向けて４０Ｇｙの急性放射線量を与えられた。０日目に、動物は、局所的に１回投与された。０日目から２０日目まで、用量０．５ｍＬが１日３回、左の頬袋に局所的に適用された。
【０１４６】
粘膜炎の重症度を評価するために、動物は、吸入麻酔薬で麻酔をかけられ、左の頬袋が外にめくり返された。粘膜炎は確認された写真の基準との比較によって視覚的に、正常に対しての０から重症の潰瘍形成に対しての５まで採点された。この研究で使用された粘膜炎の採点基準の記述的な説明は、表６に示されている。
【０１４７】
【表３０】
2020045493.tif 000066
【０１４８】
１または２のスコアは、傷害の軽度なステージを表し、３、４または５のスコアは中等度から重度の粘膜炎を示している。視覚による採点に続いて、各動物の粘膜のデジタル写真が標準化技術を用いてとられた。その実験の終わりに当たり、全ての画像は無作為に番号が付けられ、少なくとも２人の独立した訓練された観察者により盲検化された方法で上記の基準を用いて採点された（盲検化採点法）。
【０１４９】
動物の死因は、研究の過程において判断された。そのモデルにおいて、死因は最も普通には放射線照射の時に起こる感覚消失、または実験化合物の毒性と関連する悪影響に起因する。実験化合物と関係する死因はなかった。
【０１５０】
体重変化も、それは実験治療の潜在毒性を検査する第二の方法に相当するので評価された。動物は研究期間中毎日計量され、体重変化が全ての群で同様であった。研究中の体重増加の平均パーセントは表７に提供されている。
【０１５１】
これらの差異の有意性を評価するために、平均曲線下面積（ＡＵＣ：ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）が、各動物についてそのパーセントの体重増加データから計算され、平均値および標準誤差が描かれた。一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）を用いて、統計的に有意な体重変化の差異はいずれの群においても見られなかった。
【０１５２】
効能を評価するために、群の粘膜炎の平均スコアが各実験において対照群と比較された。ハムスターにおける３の臨床粘膜炎スコアは、潰瘍の存在を示す。潰瘍形成は、粘膜炎の発生点であり、そこでは口腔粘膜の物理的完全性が破壊される。診療所で、重症の口腔潰瘍の症候性患者は、鎮痛性、麻酔性および／または抗生物質治療または体液補助のための入院加療が必要であり得る。健康管理システムに対する平均原価はかなりのものである。ヒトにおける進行性の粘膜炎（３以上のスコアと関連する潰瘍性の痛い所がある）は、多くの場合、放射線照射を受ける患者に対して治療の中断が必要であり、敗血症が起こればこれらの患者は死の危険がある。口腔粘膜炎を有する患者が潰瘍を有した時間を著しく減少する治療は、臨床医にとって大きな価値のある治療であろう。動物が３以上のスコアを持った累積の日数が、その臨床的有意性の故に測定された。
【０１５３】
３以上のスコアの状態の群の差異の有意性が、研究全体にわたって３以上のスコアを有
する動物の合計日数に対するカイ二乗（χ２）差異分析を用いて測定され、これらの結果は表７に示されている。粘膜炎の重症度および経過は、ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ジアミノプロパン）群において好ましい状態に弱められた。
【０１５４】
【表３１】
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【０１５５】
〔実施例３〕
アミン官能性ポリアミドの合成
実施例３−１：４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール２０ｍＬ中の４，４’−トリメチレンジピペリジン５．０ｇの溶液（２０ｍＬ）に、アクリル酸メチル４．６ｇが滴下方式で加えられた。その得られた反応混合物は、室温で１６時間撹拌された。その溶媒は、減圧下で除去され、その残留物は、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでからなるグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。減圧下での溶媒の除去により、白色の固体として所望の生成物７ｇを生じた。
【０１５６】
実施例３−２：４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール８０ｍＬに溶解された４，４’−ジピペリジンＨＣｌ１０．０ｇに、炭酸カリウム１２．６ｇが加えられた。その反応混合物は室温で３時間にわたって撹拌され、その時点でアクリル酸メチル８．０３ｇがゆっくり加えられた。その得られた反応溶液は、次に室温で１８時間にわたって撹拌された。その反応混合物は、濾過され、その濾液は減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その残留物は、酢酸エチル３００ｍＬにより処理された。その得られた懸濁液は、室温で２時間にわたって撹拌され、その後濾過された。その濾液は、減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その得られた塊体は、真空下の室温で乾燥され、オフホワイトの固体として所望の生成物１１．３４ｇを与えた。
【０１５７】
実施例３−３：ピペラジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール４０ｍＬに溶解したピペラジン六水和物１０ｇにアクリル酸メチル９．９７ｇが滴下方式で加えられた。その反応混合物は、室温で１８時間にわたって撹拌された。この時間の終わりにその反応混合物は減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その残留物は、ヘキサン／塩化メチレン（１：１容積比）から再結晶された。濾過および減圧下の室温での乾燥の後、白色の固体として所望の生成物１２．２ｇが得られた。
【０１５８】
実施例３−４：１，１’−ジアリール−４，４’−トリメチレンジピペリジンの合成
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した塩化アクリロイル３．８ｇに、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した４，４−トリメチレンジピペリジン４．０ｇの溶液が０℃で滴下方式で加えられた。この溶液にトリエチルアミン４．２３ｇがシリンジでゆっくりと加えられた。その得られた反応混合物は１８時間にわたって撹拌され、そのまま室温まで温められた。その反応混合物は濾過され濾液が集められた。溶媒が減圧下で除去された後、その残留物は酢酸エチル１００ｍＬで処理された。その溶液は、１ＭのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、
飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）により、そして最後にブライン（２×１００ｍＬ）により抽出された。その有機層が集められ、Ｎａ２ＳＯ４により除湿された。濾過後その濾液は減圧下で乾燥するまで蒸発させられた。その残留物は、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。その溶媒が除去されると、所望の生成物３ｇが粘稠な油状物として得られた。
【０１５９】
実施例３−５：２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテートの合成
メタノール２０ｍＬ中の２，２’−ビピロリジン５ｇの溶液に、アクリル酸メチル６．９ｇ（６．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）が滴下方式で加えられた。得られた反応混合物は、室温で１６時間にわたって撹拌された。その反応混合物は乾燥に向けて蒸発させられて粘稠な油状物として所望の生成物１０ｇを生じた。
【０１６０】
実施例３−６：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−１）１ｇと１，３−ジアミノプロパン０．３８７ｇとからなる反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって加熱された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その溶媒を濾別後、その残留物は脱イオン（ＤＩ：ｄｅｉｏｎｉｚｅｄ）水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨは、ＨＣｌの添加によって２にされた。その得られた溶液は、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して２４時間にわたって透析された。透析袋中に残っている溶液は、凍結乾燥により乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
【０１６１】
実施例３−７：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−１）０．５ｇとジアミノエタン０．１５７ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５０ｍｇを生じた。
【０１６２】
実施例３−８：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ジアミノブタン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．２３ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その反応生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中に溶解され、その後酢酸エチル５０ｍＬ中で沈殿させられた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０１６３】
実施例３−９：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇと１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン０．２６ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドル
トンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０１６４】
実施例３−１０：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇと１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼン０．７ｇ（０．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物４０ｍｇを生じた。
【０１６５】
実施例３−１１：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．５ｇと２，２’−ジアミノジエチルアミン０．３５ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６３ｍｇを生じた。
【０１６６】
実施例３−１２：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇとＮ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミン０．６１ｇ（０．６１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１３０ｍｇを生じた。
【０１６７】
実施例３−１３：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇとＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン０．６８ｇ（０．６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１８０ｍｇを生じた。
【０１６８】
実施例３−１４：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇと３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン０．７６ｇとを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１０
０℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１１０ｍｇを生じた。
【０１６９】
実施例３−１５：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノ−２−プロパノールの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇと１，３−ジアミノ−２−プロパノール０．４７ｇ（０．４７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０１７０】
実施例３−１６：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（４−アミノ−ブトキシル）−ブチルアミン）の合成
４−（４−アミノ−ブトキシル）−ブチルアミンＨＣｌ塩（１ｇ）が、メタノール２０ｍＬ中に溶解された。この溶液に水酸化ナトリウム水溶液（５０％重量比）０．７２ｇが加えられた。その反応混合物は、室温で１時間撹拌された。その固体が濾別された後、その濾液は乾燥に向けて蒸発させられた。その残留物は、エタノール２０ｍＬで処理された。その反応混合物は、濾過され、その濾液は乾燥に向けて蒸発させられ、オフホワイトの固体０．５５ｇを生じた。この固体は、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．７５ｇと混合され、その得られた反応混合物は、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
【０１７１】
実施例３−１７：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよび３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール０．３１ｇを含む反応混合物が、ＤＭＳＯ１ｍＬにより処理された。その反応混合物は、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、ジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
【０１７２】
実施例３−１８：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタン）の合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよびジアミノエタン０．４７ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液の
ｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
【０１７３】
実施例３−１９：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび１，３−ジアミノプロパン０．５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３０ｍｇを生じた。
【０１７４】
実施例３−２０：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ジアミノブタン）の合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．６ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０１７５】
実施例３−２１：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン１．１５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３０ｍｇを生じた。
【０１７６】
実施例３−２２：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび２，２’−ジアミノジエチルアミン０．８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０１７７】
実施例３−２３：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよびＮ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミン０．９ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍ
Ｌ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５０ｍｇを生じた。
【０１７８】
実施例３−２４：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよびＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン１．０２ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
【０１７９】
実施例３−２５：ポリ（ピペラジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンの合成
ピペラジンビスプロパンアセテート（実施例３−３）１ｇおよび３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン１．１２ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１２０ｍｇを生じた。
【０１８０】
実施例３−２６：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよびジアミノエタン０．３１ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
【０１８１】
実施例３−２７：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよび１，３−ジアミノプロパン０．３８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０１８２】
実施例３−２８：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，４−ジアミノブタンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．４５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチ
ル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
【０１８３】
実施例３−２９：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）１ｇおよび１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン０．７６ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１００ｍｇを生じた。
【０１８４】
実施例３−３０：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよび２，２’−ジアミノジエチルアミン０．４５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３１０ｍｇを生じた。
【０１８５】
実施例３−３１：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよびＮ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミン０．５２ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成４８０ｍｇ物を生じた。
【０１８６】
実施例３−３２：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよびＮ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン０．５８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５４０ｍｇを生じた。
【０１８７】
実施例３−３３：ポリ（４，４’−ジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンの合成
４，４’−ジピペリジンビスプロパンアセテート１ｇおよび３，３’−ジアミノ−Ｎ−
メチルジプロピルアミン０．６４ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物４２０ｍｇを生じた。
【０１８８】
実施例３−３４：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
１ｇの１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン、１，３−ジアミノプロパン０．３５ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、室温で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６４０ｍｇを生じた。
【０１８９】
実施例３−３５：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルー１，３−プロパンジアミン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルー１，３−プロパンジアミン０．３６ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で２４時間にわたって撹拌された。その溶媒は減圧下で除去され、その残留物はＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨは、ＨＣｌを添加することによって２に調整された。そのポリマー溶液は、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１８０ｍｇを生じた。
【０１９０】
実施例３−３６：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−４，４’−トリメチレンジピペリジン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、４，４’−トリメチレンジピペリジン０．９９ｇ、メタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で１２時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物２２０ｍｇを生じた。
【０１９１】
実施例３−３７：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−ピペラジン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、ピペラジン六水和物０．９１ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で１２時間にわたって撹拌された。その得られた生成物はジクロロメタン５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬ中に溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは、１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物８０ｍｇを生じた。
【０１９２】
実施例３−３８：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−４，４’−ビピペラジン）の合成
４，４’−ジピペリジンＨＣｌ１．１４ｇおよびメタノール５ｍＬを含む溶液が、炭酸
カリウム１．１４ｇにより処理された。その反応混合物は、室温で２時間にわたって撹拌された。その反応混合物は濾過され、その濾液はメタノール３ｍＬ中に溶解された１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇと混合された。その得られた反応混合物は、６０℃で１５時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１４０ｍｇを生じた。
【０１９３】
実施例３−３９：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−ヒスタミン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、ヒスタミン０．５ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１２０ｍｇを生じた。
【０１９４】
実施例３−４０：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１ｇ、３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン０．５３ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、５０℃で１０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１ｇを生じた。
【０１９５】
実施例３−４１：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−プロピルアミンの合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン０．６４ｇ、プロピルアミン０．３５ｇおよびメタノール１ｍＬを含む反応混合物が、６０℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色固体として所望の生成物７４０ｍｇを生じた。
【０１９６】
実施例３−４２：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−ｃｏ−１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウムの合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン０．５ｇ、１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウム０．３５ｇおよびメタノール３ｍＬを含む反応混合物が、５０℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物２０ｍｇを生じた。
【０１９７】
実施例３−４３：ポリ（１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン−
ｃｏ−１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウム）−ｃｏ−４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
１，１’−ジアクリル−４，４’−トリメチレンジピペリジン１．０ｇ、１−アミノブチル−３−カルバモイルピリジニウム０．３６ｇ、モノＮ−ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン０．２７ｇおよびメタノール３ｍＬを含む反応混合物が、５０℃で２０時間にわたって撹拌された。その反応混合物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離された。その残留物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により洗浄され、減圧下で乾燥された。
【０１９８】
上記の生成物は、メタノール５ｍＬに溶解され、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸０．５ｇおよび濃ＨＣｌ０．２５ｍＬと混合された。その得られた反応混合物は、５０℃で６時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物２１０ｍｇを生じた。
【０１９９】
実施例３−４４：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−ジアミノエタン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよびジアミノエタン０．３８ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
【０２００】
実施例３−４５：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，３−ジアミノプロパン０．４７ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５４０ｍｇを生じた。
【０２０１】
実施例３−４６：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノブタン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，４−ジアミノブタン０．５６ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物３８０ｍｇを生じた。
【０２０２】
実施例３−４７：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，５−ジアミノペンタン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，５−ジアミノペン
タン０．６５ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
【０２０３】
実施例３−４８：ポリ（２，２’−ビピロリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，６−ジアミノヘキサン）の合成
２，２’−ビピロリジンビスプロパンアセテート１．０ｇおよび１，６−ジアミノヘキサン０．７４ｇを含む反応混合物が、窒素雰囲気下の１００℃で２０時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
【０２０４】
実施例３−４９：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン）の合成
実施例３−４９（ａ）：４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタンの合成
エタノール５ｍＬ中に１，７−ｂｉｓ−Ｂｏｃ−１，４，７−トリアザヘプタン１ｇおよびグリシドール０．３ｇが加えられ、その反応混合物は１５時間にわたって還流された。その得られた生成物は、１００％ヘキサンから１００％までの範囲でグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、１，７−ｂｉｓ−ｂｏｃ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン０．４ｇを生じた。メタノール２ｍＬに溶解された１，７−ｂｉｓ−ｂｏｃ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン０．４ｇに濃ＨＣｌ０．３ｍＬが加えられた。その反応混合物は、５０℃で２４時間にわたって撹拌された。その溶媒を、減圧下で除去後、その残留物は、メタノール：水（１：１容積比）１０ｍＬ中に溶解された。この溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  ＯＨ２６樹脂５．０ｇが加えられた。室温で３時間にわたって撹拌後、その樹脂は濾別された。その溶媒は、減圧下で除去された。その得られた油状物は、乾燥するまで凍結乾燥され、粘稠液体として所望の生成物０．１５ｇを与えた。
【０２０５】
実施例３−４９（ｂ）：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．２８８ｇおよび４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン（実施例３−４９（ａ））０．１５ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１６０ｍｇを生じた。
【０２０６】
実施例３−５０：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．２５ｇ、４−（１，２−ジオール）−１，４，７−トリアザヘプタン（実施例３−４９（ａ））０．０９ｇお
よび１，３−ジアミノプロパン０．０５ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた生成物は、メタノール３ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その沈殿物は、濾過によって単離され、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨを２に調整した後、それは１０００ドルトンの分子量分画の透析膜を用いてＤＩ水に対して透析された。その透析膜中に残っている溶液は、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１５０ｍｇを生じた。
【０２０７】
実施例３−５１：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン）の合成
実施例３−５１（ａ）：５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナンの合成
１，９−Ｂｉｓ−ＢＯＣ−１，５，９−トリアザノナン１．５ｇ、グリシドール０．３４ｇ、およびエタノール１０ｍＬを含む反応混合物が、１５時間にわたって還流された。その溶媒の除去後、その残留物は、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、１，９−ｂｉｓ−ｂｏｃ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン０．７ｇを生じた。メタノール２ｍＬに溶解した１，９−ｂｉｓ−ｂｏｃ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン０．７ｇに、濃ＨＣｌ０．２５ｍＬが加えられ、その反応混合物は、５０℃で２４時間にわたって撹拌された。減圧下での溶媒の除去後、その残留物は、メタノール／水（１：１）混合物１０ｍＬ中に溶解され、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  ＯＨ２６樹脂５ｇがそれに加えられた。室温で３時間にわたって撹拌後、その樹脂は濾別された。その溶媒が減圧下で除去され、その残留物は乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の油状物として所望の生成物０．２８ｇを生じた。
【０２０８】
実施例３−５１（ｂ）：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン）の合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート０．２３ｇおよび５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン０．１５ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は、メタノール５ｍＬ中に溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その溶媒を除去後、その残留物はＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨは、希ＨＣｌを加えることによって２に調整され、その溶液は、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１００ｍｇを生じた。
【０２０９】
実施例３−５２：ポリ（４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
４，４−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−１）０．１２５ｇ、５−（１，２−ジオール）−１，５，９−トリアザノナン（実施例３−５１（ａ））０．０５ｇ、および１，３−ジアミノプロパン０．３ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。得られた反応混合物は、メタノール５ｍＬに溶解され、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。その溶媒を濾別後、その残留物は、ＤＩ水２０ｍＬに溶解された。その溶液のｐＨは、希ＨＣｌを加えることによって２に調整され、その溶液は、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物９０ｍｇを生じた。
【０２１０】
実施例３−５３：グリシドール変性ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
エタノール２ｍＬに溶解したポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．２６ｇに、グリシドール１６．５ｍｇが加えられた。その反応混合物は、１４０℃で３０分間、マイクロ波反応器を用いて処理された。その得られた反応混合物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄された。その後それはＤＩ水１０ｍＬに溶解され、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物１２６ｍｇを生じた。
【０２１１】
実施例３−５４：グアニジン末端ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
メタノール２ｍＬに溶解したポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．３ｇに、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン０．１ｇおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン０．１１ｇが加えられた。その反応混合物は、６０℃で８時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は酢酸エチルにより洗浄された（３×５０ｍＬ）。得られた固体はＤＩ水２ｍＬに溶解され、ＰＤ−１０
Ｓｅｐｈａｄｅｘカラムに通された。所望の画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥されて、淡黄色の固体としてポリマー０．１９ｇを生じた。
【０２１２】
実施例３−５５：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４）末端ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
メタノール５ｍＬに溶解したポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．１２８ｇの溶液に、Ｌトリエチルアミン０．２ｍ、続いてｍ−ｄＰＥＧ４−ＮＨＳエステル０．０７５ｇが加えられた。その反応溶液は、室温で２２時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は、酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は、酢酸エチルにより洗浄された（５×５０ｍＬ）。その残渣は、ＤＩ水２ｍＬにその後溶解され、その得られた溶液のｐＨは希ＨＣｌを用いて２に調整され、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物５０ｍｇを生じた。
【０２１３】
実施例３−５６：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−１２）末端ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の合成
ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）（実施例３−６）０．１ｇを溶解したメタノール５ｍＬに、トリエチルアミン０．２ｍＬ、続いてｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステル０．１２ｇが加えられた。その反応混合物は、室温で２２時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は酢酸エチル５０ｍＬ中に注がれた。濾過後、その残留物は、酢酸エチルにより洗浄された（５×５０ｍＬ）。その残渣は、ＤＩ水２ｍＬにその後溶解され、その得られた溶液のｐＨは希ＨＣｌを用いて２に調整され、１０００ドルトンの分子量分画機能のあるマイクロセップ薄膜フィルターを使用する遠心分離にかけられた。１０００ドルトンより高い分子量を有する画分が集められ、乾燥するまで凍結乾燥され、淡黄色の固体として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０２１４】
実施例３−５７：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）の単分散ポリマー（ヘプタマー）の合成
実施例３−５７（ａ）：４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−
ジアミノプロパントリマーの合成
４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパンアセテート（実施例３−２）３ｇおよびモノＮ−ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン４．１ｇを含む反応混合物が、１００℃で１８時間にわたって撹拌された。その得られた反応混合物は、アミン変性シリカカラムおよび１００％ヘキサンから酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０）に変動するグラジエント溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。適切な画分が集められ、減圧下での溶媒の除去により、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ビス−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン２．６ｇを生成した。
【０２１５】
メタノール５ｍＬに溶解された４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ビス−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン０．５５ｇに、濃ＨＣｌ０．５ｍＬが加えられ、その反応混合物は、５０℃で１０時間にわたって撹拌された。減圧下でのその溶媒の除去後、その残留物は、メタノール／水（１：１）１０ｍＬ中に溶解され、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  ＯＨ２６樹脂５ｇにより処理された。室温で３時間撹拌後、その樹脂は濾別された。その濾液は蒸発乾燥させられ、その残留物は、凍結乾燥されて白色の固体として生成物０．５ｇを生じた。
【０２１６】
実施例３−５７（ｂ）：１−ＢＯＣ−４，４’−トリメチレン−１’−プロパン酸の合成
１−ＢＯＣ−４，４’−トリメチレン−１’−プロパンメチルエステル２ｇに、水酸化ナトリウム０．９ｇの５０重量％水溶液が加えられ、その反応混合物は６０℃で１５時間にわたって撹拌された。この反応混合物にその反応物のｐＨが７．５に達するまで濃ＨＣｌが加えられた。その反応混合物は、乾燥に向けて蒸発させられ、残留物は完全な乾燥に向けて凍結乾燥された。この乾燥した残留物にジクロロメタン１０ｍＬが加えられ、その得られた混合物は室温で３０分間撹拌された。不溶性の粒子を濾別後、その濾液は乾燥に向けて蒸発させられ、白色の固体生成物０．７ｇを生じた。
【０２１７】
実施例３−５７（ｃ）：ビス−ｂｏｃ−４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−ジアミノプロパンペンタマーの合成
ジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１容積比）２ｍＬに溶解された１−ｂｏｃ−４，４’−トリメチレン−１’−プロパン酸（実施例３−５７（ｂ））９０ｍｇに、１，１−カルボニルジイミダゾール３８ｍｇが加えられた。室温で１時間撹拌後、４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−ジアミノプロパントリマー（実施例３−５７（ａ））０．０５ｇが反応混合物に加えられた。その得られた反応混合物は、室温で２０時間にわたって撹拌された。その溶媒を減圧下で除去後、その残留物は、１００％酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（９５／５）まで変動するグラジエント溶媒系を用いるアミン変性シリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油状物として生成物８０ｍｇを生じた。この油状物はメタノール２ｍＬに溶解され、続いて濃ＨＣｌ０．５ｍＬが添加された。その反応混合物は、５０℃で１０時間撹拌された。その溶媒は減圧下で蒸発除去され、その残留物は乾燥に向けて凍結乾燥されて、黄色の粘稠な油状物として所望の生成物６０ｍｇを生じた。
【０２１８】
実施例３−５７（ｄ）：ポリ（４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−ｃｏ−１，３−ジアミノプロパン）ヘプタマーの合成
１ｍＬのメタノールに溶解された４，４’−トリメチレンジピペリジンビスプロパン酸−１，３−ジアミノプロパンペンタマー（実施例３−５７（ｃ））３５ｍｇに、トリエチルアミン０．０８ｍＬおよびｂｏｃ−（３−アクリルアミド）プロピルアミン２４ｍｇが加えられた。その反応混合物は、室温で一晩撹拌された。その反応混合物は酢酸エチル１０ｍＬ中に注がれた。その残留物は、濾過によって単離され、酢酸エチルにより洗浄された（３×１０ｍＬ）。その残留物は、減圧下の室温で乾燥され、白色の固体４０ｍｇを生じた。この固体の残留物に、メタノール２ｍＬおよび濃ＨＣｌ０．５ｍＬが加えられた。
得られた反応混合物は、５０℃で１０時間にわたってさらに撹拌された。減圧下での溶媒の除去後、残留物は、分取ＨＰＬＣにより精製され、淡黄色の油状物として所望の生成物１０ｍｇを生じた。
【図１】
2020045493.tif 000121
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月20日(2019.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020045493.tif 000122
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基である）。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2020045493.tif 000123
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、それぞれ独立して、ハロまたは任意の 薬学的に許容されるアニオンであり
；
ｘｉ）Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
【化３】
2020045493.tif 000124
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化４】
2020045493.tif 000125
（式中、ｅは、１〜２５の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020045493.tif 000126
の構造を含む化合物
（式中、
ｉ）ｍは、０、１、２、または３であり；
ｉｉ）ｎは、０、１、２、または３であり；
ｉｉｉ）ｏは、０、１、２、または３であり；
ｉｖ）ｐは、０または１であり；
ｖ）ｒは、０または１であり；
ｖｉ）ｑは、１〜４００の整数であり；
ｖｉｉ）Ｑｘは、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｑｙは、ＮＨ−Ｒｗ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒｗ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（式中、Ｒｗは、不在または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、もしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールである）であり；
ｉｘ）ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、薬学的に許容される末端基であり；
ｘ）Ｘ−は、ハロまたは任意の薬学的に許容されるアニオンであり；
ｘｉ）Ｙ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式Ｄ、
【化６】
2020045493.tif 000127
（式中、ｄは、０〜２５の整数である）
によって表されるジヒドロキシ基、または
式（Ｅ）
【化７】
2020045493.tif 000128
（式中、ｅは、１〜４００の整数である）
によって表されるポリエチレングリコール基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである）。
【外国語明細書】
2020045493000001.pdf