(57)【要約】【課題】疼痛の治療のための手段の提供。【解決手段】本発明は、疼痛の治療のための、ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ活性の阻害剤及びそれを含む医薬組成物の使用と、ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ活性の阻害剤及びステロイドを含む組み合せ製剤、並びに医療分野における、特に疼痛の治療のための、組み合わせ製剤の使用とに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療に使用するための、又は疼痛の治療のための医薬の製造に使用するためのＶＡＰ−１阻害剤。
【請求項２】
疼痛の治療に使用するための、又は疼痛の治療のための医薬の製造に使用するためのＶＡＰ−１阻害剤であって、
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩以外である、前記ＶＡＰ−１阻害剤。
【請求項３】
有効量のＶＡＰ−１阻害剤を疼痛を患っている対象に投与することを含む、疼痛の治療のための方法。
【請求項４】
有効量のＶＡＰ−１阻害剤を疼痛を患っている対象に投与することを含む、疼痛の治療のための方法であって、
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩以外である、前記方法。
【請求項５】
ＶＡＰ−１阻害剤、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、疼痛の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項６】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩以外のＶＡＰ−１阻害剤、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、疼痛の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項７】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、本明細書に開示されるＶＡＰ−１阻害剤化合物、ポリペプチド、又はタンパク質の具体的な実施例のいずれか１つの構造を有する、請求項１若しくは２に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、又は請求項３若しくは４に記載の方法、又は請求項５若しくは６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン、４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル]ピリジン−２−イル｝モルホリン、（Ｓ）−カルビドパ、ベンセラジド、ＬＪＰ１２０７、ＢＴＴ１０２３、ＲＴＵ−１０９６、ＰＸＳ４７２８、及びＡＳＰ８２３２、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩から選択される化合物である、請求項１若しくは２に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、又は請求項３若しくは４に記載の方法、又は請求項５若しくは６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、（Ｓ）−カルビドパ、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩である、請求項１若しくは２に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、又は請求項３若しくは４に記載の方法、又は請求項５若しくは６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項１若しくは２に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、又は請求項５若しくは６に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項７〜９のいずれか一項に記載のもの。
【請求項１１】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項１若しくは２に記載の使用のためのＶＡＰ−１阻害剤、又は請求項５若しくは６に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項７〜９のいずれか一項に記載のもの。
【請求項１２】
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項３若しくは４に記載の方法、又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項３若しくは４に記載の方法、又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを含んでなる、疼痛の治療に使用するための、又は疼痛の治療のための医薬の製造に使用するための組み合わせ製剤。
【請求項１５】
有効量のＶＡＰ−１阻害剤及び有効量のステロイドを疼痛を患っている対象に投与することを含む、疼痛の治療のための方法。
【請求項１６】
ＶＡＰ−１阻害剤、ステロイド、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、疼痛の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、本明細書に開示されるＶＡＰ−１阻害剤化合物、ポリペプチド、又はタンパク質の具体的な実施例のいずれか１つの構造を有する、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ製剤、又は請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の組成物を使用するための医薬品。
【請求項１８】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン、４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル]ピリジン−２−イル｝モルホリン、（Ｓ）−カルビドパ、ベンセラジド、ＬＪＰ１２０７、ＢＴＴ１０２３、ＲＴＵ−１０９６、ＰＸＳ４７２８、及びＡＳＰ８２３２、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩、並びにそれらの組み合わせから選択される化合物である、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ製剤、又は請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＶＡＰ−１阻害剤が、（Ｓ）−カルビドパ、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩である、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ製剤、又は請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ製剤、又は請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ製剤、又は請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
前記ステロイドがグルココルチコイドである、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ製剤、又は請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２３】
前記ステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、デフラザコート、ベタメタゾン、及びブデノシド、並びにそれらの組み合わせのいずれか一つから選択される、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ製剤、又は請求項１５に記載の方法、又は請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩、及びステロイドを含む、組み合わせ製剤。
【請求項２５】
有効量の（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩、及び有効量のステロイドを疼痛を患っている対象に投与することを含む、疼痛治療方法。
【請求項２６】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩、ステロイド、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項２４に記載の組み合わせ製剤、又は請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
医薬として使用するための、請求項２４に記載の組み合わせ製剤、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
疼痛の治療に使用するための、請求項２４に記載の組み合わせ製剤、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ステロイドがグルココルチコイドである、請求項２４、２８、及び２９のいずれか一項に記載の組み合わせ製剤、又は請求項２６から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項２７に記載の使用、又は請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記ステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、デフラザコート、ベタメタゾン、及びブデノシドのいずれか一つから選択される、請求項３０に記載の組み合わせ製剤、医薬組成物、使用、又は方法。
【請求項３２】
前記薬剤的に許容できる塩がメシル酸塩である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の組み合わせ製剤、医薬組成物、使用、又は方法。
【請求項３３】
前記薬剤的に許容できる塩が、硫酸塩、又はその水和物である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組み合わせ製剤、医薬組成物、使用、又は方法。
【請求項３４】
前記治療がヒト対象における治療である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療のための、ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ活性の阻害剤及びそれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明はまた、ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ活性の阻害剤及びステロイドを含む組み合わせ製剤、並びに医療分野における、特に疼痛の治療のための、組み合わせ製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）又はアミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）としても知られるセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、銅含有アミンオキシダーゼファミリーの酵素に属する（ＥＣ．１．４．３．６）。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に対して感受性であり、以下の反応に係る第一級アミンのアルデヒド、過酸化水素、及びアンモニアへの酸化的脱アミノ化において第二銅イオン及びタンパク質由来トパキノン（ＴＰＱ）補因子を利用する。
Ｒ−ＣＨ2−ＮＨ2＋Ｏ2→Ｒ−ＣＨＯ＋Ｈ2Ｏ2＋ＮＨ3
ヒトＳＳＡＯの公知の基質としては、内在性メチルアミン及びアミノアセトン、並びにいくつかの生体異物性アミン、例えばベンジルアミンが挙げられる[Lyles, Int. J. Biochem.Cell Biol.1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim.Biophys.Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr.Med.Chem.2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]。他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、ＤＮＡ配列分析及び構造決定は、組織結合ヒトＳＳＡＯが、単一のＮ末端膜貫通ドメインによって原形質膜に固定された２つの９０〜１００ｋＤａサブユニットからなるホモ二量体糖タンパク質であることを示唆する[Morris et al., J. Biol.Chem.1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp.Med.1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.2005, 61(Pt 11), 1550-1562]。
【０００３】
ＳＳＡＯ活性は、血管及び非血管平滑筋組織、内皮、並びに脂肪組織を含む様々な組織で見出されている[Lewinsohn, Braz.J. Med.Biol.Res.1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem.Cytobiol.1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem.Pharmacol.1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem.Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural.Transm.Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol.1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol.2001, 22, 211-216]。さらに、ＳＳＡＯタンパク質は血漿中に見られ、この可溶性形態は組織結合形態と同様の性質を有するようである[Yu et al., Biochem.Pharmacol.1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol.1998, 161, 1549-1557]。循環するヒト及びげっ歯類のＳＳＡＯは、組織結合形態に由来することが最近示されており[Gokturk et al., Am. J. Pathol.2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ.Res.2004, 95(1), 50-57]、一方、他の哺乳動物では、血漿／血清ＳＳＡＯは、ＡＯＣ４と呼ばれる別個の遺伝子によってもコードされている [Schwelberger, J. Neural.Transm.2007, 114(6), 757-762]。
【０００４】
この豊富な酵素の正確な生理学的役割はまだ完全には決定されていないが、ＳＳＡＯ及びその反応生成物は細胞シグナル伝達及び調節においていくつかの機能を有しているようである。例えば、最近の知見は、ＳＳＡＯが、ＧＬＵＴ４媒介グルコース取込み[Enrique-Tarancon et al., J. Biol.Chem.1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297, 563-572]及び脂肪細胞分化[Fontana et al., Biochem.J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem.J. 2001, 358, 335-342]の両方において役割を果たすことを示唆している。さらに、ＳＳＡＯは、炎症過程に関与し、白血球の接着タンパク質として作用することが示されており［Salmi & Jalkanen, Trends Immunol.2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251] 、結合組織マトリックスの発生及び維持にも役割を果たす可能性がある［Langford et al., Cardiovasc.Toxicol.2002, 2(2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol.2003, 163(5), 1921-1928]。さらに、ＳＳＡＯと血管新生との間の関連が最近発見され［Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］、この関連に基づいて、ＳＳＡＯの阻害剤が抗血管新生効果を有することが予想されている。
【０００５】
ヒトにおけるいくつかの研究は、うっ血性心不全、真性糖尿病、アルツハイマー病、及び炎症などの状態において、血漿中のＳＳＡＯ活性が上昇することを実証している［Lewinsohn, Braz.J. Med.Biol.Res.1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc.Res.1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol.1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur.J. Drug Metab.Pharmacokinet.1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim.Biophys.Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr.Med.Chem.2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci.Lett.2005, 384(1-2), 183-187］。酵素活性のこれらの変化の根底にある機構は明らかではない。内因性アミンオキシダーゼによって生じる反応性アルデヒド及び過酸化水素は、心臓血管疾患、糖尿病性合併症、及びアルツハイマー病の進行に寄与することが示唆されている［Callingham et al., Prog.Brain Res.1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim.Biophys.Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol.2008, 34(2), 194-204］。さらに、ＳＳＡＯの酵素活性は、炎症部位における白血球の血管外遊出過程に関与し、ＳＳＡＯが血管内皮で強く発現されることが示されている［Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］。したがって、ＳＳＡＯの阻害は、糖尿病性合併症の予防及び炎症性疾患における治療的価値を有することが示唆されている［Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol.Exp.Ther.2005, 315(2), 553-562］。
【０００６】
国際公開第２００７／１４６１８８号パンフレットは、ＳＳＡＯ活性の遮断が、白血球動員を阻害し、炎症応答を低下させ、てんかん等における発作の予防及び治療に有益であることが予想されることを教示する。
【０００７】
O'Rourkeら（J Neural Transm.2007;114(6):845-9）は、神経系疾患におけるＳＳＡＯ阻害剤の可能性を調べ、脳卒中のラットモデルにおいてＳＳＡＯ阻害の有効性をこれまでに実証している。ＳＳＡＯ阻害剤は、ヒト多発性硬化症と多くの特徴を共有するマウスモデルである、再発寛解型実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）で試験される。データは、低分子抗ＳＳＡＯ療法の潜在的な臨床的有用性をこのモデルにおいて実証し、それ故に、ヒト多発性硬化症の治療において実証する。
【０００８】
ＳＳＡＯノックアウト動物は表現型的に明らかに正常であるが、種々の炎症性刺激に応答して誘発される炎症反応の顕著な減少を示す［Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115］。また、抗体及び／又は小分子の使用によるヒト疾患（例えば、カラゲナン誘発性足炎症、オキサゾロン誘発性大腸炎、リポ多糖類誘発性肺炎症、コラーゲン誘発性関節炎、エンドトキシン誘発性ブドウ膜炎）の複数の動物モデルにおける野生型動物におけるその機能の拮抗作用は、白血球浸潤の減少、疾患表現型の重症度の低下、並びに炎症性サイトカイン及びケモカインのレベルの低下において防御的であることが示されている［Kirton et al., Eur.J. Immunol.2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol.Exp.Ther.2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］。この抗炎症防御は、特定の疾患又は疾患モデルの１つに限定されるのではなく、すべて独立した原因機構を有する広範囲の炎症モデルにわたって与えられると考えられる。これは、ＳＳＡＯが炎症反応の調節のための重要な節点であり得ることを示唆し、したがって、ＳＳＡＯ阻害剤は、広範囲のヒト疾患において有効な抗炎症薬であり得るようである。
【０００９】
線維症は、炎症の消散が炎症刺激の慢性的性質によって部分的に抑止される場合に、慢性組織炎症に起因し得る。その結果、組織瘢痕化による過剰な細胞外マトリックス沈着（コラーゲンを含む）を伴う組織の不適切な修復が起こり得る。これは、フィブロネクチン及び反応性酸素種並びに増殖因子、例えば、トランスフォーミング増殖因子−β−１（ＴＧＦβ−１）、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、並びにコラーゲン、エラスチン、ヒアルロナン、糖タンパク質、及びプロテオグリカンの産生を増加させる結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を含む刺激による筋線維芽細胞活性化の結果である。さらに、侵入するマクロファージの活性は、修復及び線維化過程の調節において決定的な役割を果たす。
【００１０】
ＶＡＰ−１は、特に肝臓における線維症の進行及び維持にも関与している。Weston及びAdams（J Neural Transm.2011, 118(7), 1055-64)は、肝線維症におけるＶＡＰ−１に関する実験データをまとめた。Westonら(EASL Poster 2010）は、活性化された筋線維芽細胞及びコラーゲ原線維に特に関連して、ヒト線維症肝臓におけるＶＡＰ−１の発現が非常に増加したことを示した。線維症とのこの解剖学的関連は、ＶＡＰ−１の遮断が、四塩化炭素誘発性線維症の消散を加速するという知見と一致し、筋線維芽細胞の活性化におけるＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ酵素産物Ｈ２Ｏ２の役割を示唆した。同じ著者らはまた、線維症促進性増殖因子ＴＧＦβが、肝細胞におけるＶＡＰ−１の発現を約５０倍増加させることを示した。また、ＶＡＰ−１は肺の炎症に関与しており（例えばSingh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-495）、ＶＡＰ−１遮断剤が、肺の炎症を減少させ、そのため、疾患の線維症促進性及び炎症促進性の両面を治療することによって嚢胞性線維症を治療することに有用であることが示唆されている。
【００１１】
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ−１）は、胃癌においてアップレギュレートされ、ヒトメラノーマ、ヘパトーム、及び頭頸部腫瘍の腫瘍血管系において同定されている（Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH.(1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre´nman R, Jalkanen S (2001), Immunol.166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res.14, 135-40.）。１つの報告書（（Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), JImmunol.184, 3164-3173. ）は、酵素的に不活性なＶＡＰ−１を有するマウスがメラノーマをよりゆっくりと増殖させ、腫瘍血管数及び直径を減少させることを示している。これらの腫瘍の増殖の低下はまた、骨髄サプレッサー細胞の浸潤の低下（６０〜７０％）に反映された。芳しいことに、ＶＡＰ−１欠損は、正常組織における血管又はリンパ形成には影響がなかった。
【００１２】
上記の理由から、ＳＳＡＯの阻害は、炎症促進性酵素産物（アルデヒド、過酸化水素、及びアンモニア）のレベルを低下させ、同時に、免疫細胞の接着能力を低下させ、それに応じてそれらの活性化及び最終的な血管外遊出を減少させることが予想される。このような活性が治療的に有益であると考えられる疾患には、炎症性疾患及び免疫／自己免疫疾患など、免疫細胞が症状の始まり、維持、又は消散において重要な役割を果たすすべての疾患が含まれる。このような疾患の例には、多発性硬化症、関節炎、及び血管炎が含まれる。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の第１の態様によれば、本出願人は、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物が、炎症性及び神経因性疼痛を含む疼痛の治療に驚くほど有効であることを見出した。驚くべきことに、本出願人は、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物が、炎症の検出可能な減少がない場合でも疼痛の治療に有効であることを見出した。言い換えれば、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物は、必ずしも炎症を減少させることなく疼痛を治療するのに有効である。あるいは、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物は、炎症の測定可能又は認知可能な減少に通常必要とされる時間よりもはるかに短い時間スケールで、治療される患者に、疼痛の治療又は疼痛の軽減を与える。
【００１４】
その内容をその全体で参照により本明細書に援用される同時係属中の英国特許出願第１５０７０４８．５号明細書は、ＶＡＰ−１阻害剤（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート並びにその水和物及び薬剤的に許容できる塩の疼痛の治療のための使用を既にクレームしている。したがって、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート並びにその水和物及び薬剤的に許容できる塩の疼痛の治療における使用は、本発明の第１の態様に係る特許請求の範囲から除外され得る。しかしながら、最も広い意味において、本発明は、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む疼痛の治療におけるＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物の使用を含む。
【００１５】
本発明の第２の態様によれば、本出願人は、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドの組み合わせ製剤が、疼痛、特に炎症性及び神経因性疼痛の治療に驚くほど有効であることを見出した。
【００１６】
本発明の第３の態様によれば、本出願人は、ＶＡＰ−１阻害剤（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート並びにその水和物及び薬剤的に許容できる塩並びにステロイドを含む組み合わせ製剤を利用可能にした。この組み合わせ製剤は、特に炎症性及び神経因性疼痛を含む疼痛の治療のための薬剤として驚くほど有効であることが予想される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の実施形態を添付の図面を参照して以下に説明する。
【図１】ＣＦＡ誘発性熱痛覚過敏（疼痛）モデルにおける（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（化合物１と呼ぶ）の効果を示す（左から右へ−基剤；１５０ｍｇ／ｋｇ；２５０ｍｇ／ｋｇ；５００ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン）。
【図２】確立された疼痛モデルであるＣＦＡ誘発性関節炎モデルに対するＬＪＰ１２０７の効果を示す。
【図３】投与後１時間及び３時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対するプレドニゾロンの効果を示す（左から右へ−基剤；０．３ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン；１ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン；３ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン；１０ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン）。
【図４】投与後１時間及び３時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対する（Ｓ）−カルビドパの効果を示す（左から右へ−基剤；３ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；３０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；１００ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン）。
【図５】投与後３時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏の足浮腫に対する（Ｓ）−カルビドパの効果を示す（左から右へ−基剤／基剤；３ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／基剤；１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／基剤；３０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／基剤；１００ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／基剤；１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−インドメタシン／基剤）。
【図６】投与後１時間及び３時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対する（Ｓ）−カルビドパ及びプレドニゾロンの効果を示す（左から右へ−基剤／基剤；３ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／基剤；１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／基剤；基剤／０．３ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン；３ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／０．３ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓ）−カルビドパ／０．３ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン）。
【図７】投与後１時間及び４時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対する１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２と呼ぶ）の効果を示す（左から右へ−基剤／基剤；１ｍｇ／ｋｇ化合物２／基剤；３ｍｇ／ｋｇ化合物２／基剤；１０ｍｇ／ｋｇ化合物２／基剤；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン／基剤）。
【図８】投与後１時間及び４時間でのラットにおけるＣＦＡ誘発性痛覚過敏に対する１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３と呼ぶ）の効果を示す（左から右へ−基剤／基剤；１ｍｇ／ｋｇ化合物３／基剤；３ｍｇ／ｋｇ化合物３／基剤；１０ｍｇ／ｋｇ化合物３／基剤；１０ｍｇ／ｋｇインドメタシン／基剤）。
【図９】４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４と呼ぶ）の神経因性疼痛のラット慢性絞縮傷（ＣＣＩ）モデルにおける機械的アロディニアに対する効果を示す（左から右へ−基剤／基剤；１５ｍｇ／ｋｇ化合物４／基剤；５０ｍｇ／ｋｇ化合物４／基剤；１５０ｍｇ／ｋｇ化合物４／基剤；３０ｍｇ／ｋｇプレガバリン／基剤；ニセ）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療する（treating）」、「治療する（treat）」及び同種のものは、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。疼痛の治療の場合、効果は、完全若しくは部分的に疼痛若しくはその症状を予防するという点において予防的であり得、並びに／又は疼痛及び／若しくは疾患に起因する有害作用の部分的又は完全な治癒という点において治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛の治療を包含し、（ａ）疾患にかかりやすいがまだ疾患を有すると診断されていない対象において疾患が起こるのを防止すること；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること；及び（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患を退行させることを含む。
【００１９】
ＶＡＰ−１阻害剤及び／又はステロイドの「有効量」とは、疾患又は状態を治療するために哺乳動物又は他の対象に投与された場合に、疾患又は状態に対してそのような治療を行うのに充分である、ＶＡＰ−１阻害剤及び／又はステロイドの量を指す。「有効量」は、ＶＡＰ−１阻害剤及び／又はステロイド、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに依存して変化する。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験若しくはマーカーによって測定可能）又は主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すか、又は効果を感じる）であり得る。
【００２０】
用語「ＶＡＰ−１阻害剤」又は「ＶＡＰ−１阻害剤化合物」は、ＶＡＰ−１の非生物学的小分子阻害剤及びＶＡＰ−１の生物学的阻害剤の両方を含み、ＶＡＰ−１のＲＮＡ、抗体、ポリペプチド性、又はタンパク質性阻害剤を含むがこれらに限定はされない。
【００２１】
本発明において、「ＶＡＰ−１阻害剤」又は「ＶＡＰ−１阻害剤化合物」は、以下に記載するＶＡＰ−１アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【００２２】
「薬剤的に許容できる」は、一般的に安全で無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的用途及びヒト医薬用途に有用であることを含む。好適な薬剤的に許容できる塩には、例えば、無機酸又は有機酸に由来する酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。塩類のレビューについては、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。薬剤的に許容できる塩は、塩基で形成されていてもよい。
このような塩には、無機又は有機塩基由来の塩、例えばアルカリ金属塩、例えばマグネシウム又はカルシウム塩、及び有機アミン塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、又はジエチルアミン塩が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される用語「疼痛」には、炎症性疼痛及び神経因性疼痛が含まれる。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、用語「疼痛」は神経因性疼痛を除外する。
【００２４】
ＶＡＰ−１阻害剤
本発明の一態様では、好適なＶＡＰ−１阻害剤は、ＶＡＰ−１の非生物学的小分子阻害剤である。異なる構造クラスの小分子は、ＶＡＰ−１阻害剤としてこれまでに開示されており、例えば国際公開第０２／３８１５３号パンフレット（テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体）、国際公開第０３／００６００３号パンフレット（２−インダニルヒドラジン誘導体）、国際公開第２００５／０１４５３０号パンフレット（アリルヒドラジン及びヒドロキシルアミン（アミノオキシ）化合物）、並びに国際公開第２００７／１２０５２８号パンフレット（アリルアミノ化合物）、国際公開第２０１１０３４０７８号パンフレット（Ｎ−［３−（ヘテロシクリル又はフェニル）ベンジル］−２−アミノグリシンアミド）及び国際公開第２０１２１２０１９５号パンフレット（ピリダジノン）及び国際公開第２０１２１２４６９６号パンフレット（グアニジン）、及びBioorganic & Medicinal Chemistry (2013), 21(13), 3873-3881（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン誘導体）、及びBioorganic & Medicinal Chemistry (2013), 21(5), 1219-1233（チアゾール）に開示されている。
【００２５】
多くの他の小分子ＶＡＰ−１阻害剤が公知であり、例えば国際公開第２００９０６６１５２号パンフレットのハロアリルアミン；国際公開第２０１００６４０２０号パンフレットのイミダゾピリジン；ジヒドララジン（国際公開第２０１００１５８７０号パンフレット）；国際公開第２０１００３１７９１号パンフレットのピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；米国特許出願第２００２１９８１８９号明細書、国際公開第０２３８１５３号パンフレット、及び国際公開第２０１００３１７８９号パンフレットの４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；国際公開第２０１００２９３７９号パンフレットのオキシム；米国特許出願第２００５０９６３６０号明細書、国際公開第２００６０９４２０１号パンフレット、及び国際公開第２００５０１４５３０号パンフレットのアリルヒドラジン、ヒドロキシルアミン、及び他の化合物；国際公開第２００７１２０５２８号パンフレット、米国特許出願第２００７０７８１５７号明細書、国際公開第２００５０８２３４３号パンフレット、及び国際公開第２００９０５５００２号パンフレットのアミン、アミド、及びアリルアミノ化合物；国際公開第２００６０１３２０９号パンフレットのヒドロキサム酸；国際公開第２００８０２５８７０号パンフレットのビタミンＢ１、ビタミンＢ１誘導体、及びビタミンＢ１前駆体；２，３，４，６，８−ペンタメトキシル−ジベンゾフラン（ＣＮ１００４８６９７１）；米国特許出願第２００７０６６６４６号明細書の化合物；国際公開第２００５０６３２６１号パンフレットのアミノグリコシド；国際公開第０３００６００３号パンフレットの炭素環式ヒドラジノ化合物；米国特許出願第２００４１０６６５４号明細書及び国際公開第０２０２０９０号パンフレットのヒドラゾノ化合物；国際公開第９３２３０２３号パンフレット、Lyles et al, Biochem.Pharmacol., 1987, 2847、及びMcDonald et al, J. Med.Chem., 1985, 186に記載のハロアリルアミン、例えばＭＤＬ７２１６１Ａ、ＭＤＬ７２２７４Ａ、及びＭＤＬ７２９６４Ａ（モフェジリン、（Ｅ）−４−フルオロ−ベータ−フルオロメチレンベンゼンブタンアミン塩酸塩、（Ｅ）−２−（４−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン塩酸塩）；国際公開第２００４０８７１３８号パンフレット、国際公開第２００４０６７５２１号パンフレット、国際公開第２００５０８９７５５号パンフレット、国際公開第２００６０１１６３１号パンフレット、及び国際公開第２００６０２８２６９号パンフレットのチアゾール；McDonald et al, Annual reports in medicinal chemistry, 42, 229-243, 2007に記載のセミカルバジド及びヒドラジン（例えば、フェニルヒドラジン、フェネルジン、カルバジン、及びヒドラザリン）；国際公開第２００４１０４１９１号パンフレット及び国際公開第２００２００２５４１号パンフレットのヒドラジン；国際公開第２００２０２５４１号パンフレットの１，３，４−オキサジアジン化合物；国際公開第２００５０８０３１９号パンフレットのヒドラジノアルコール誘導体；Sayre et al, Biochem., Biophys., Res.Commun, 2003, 788、Sayre et al, Bioorg.Med.Chem., 2006, 1444、及びSayre et al, Eur.J. Biochem., 2002, 3645のプロパルギルアミン；Yegutkin, Eur.J. Immunol., 2004, 2276に記載のペプチド；米国特許出願第２０���６００２５４３８号明細書及びSayre et al, J. Am. Chem.Soc., 2002, 12135のジヒドロピロール；Sayre et al, Bioorg.Med.Chem., 2007, 1868のプロリンアミド誘導体；国際公開第２００９１４５３６０号パンフレット及び国際公開第２００９０９６６０９号パンフレットのベンゼン及びチオフェン誘導体；米国特許出願第２００４０２５９９２３号明細書のチアゾールがあり、５−ヒドロキシトリプトアミン、３−ブロモプロピルアミン、Ｎ−（フェニル−アリル）−ヒドラジンＨＣｌ（ＬＪＰ−１２０７）、２−ヒドラジノピリジン、ＭＤＬ−７２２７４（（Ｅ）−２−フェニル−３−クロロアリルアミン塩酸塩）、ＭＤＬ−７２２１４（２−フェニルアリルアミン）、ＭＤＬ−７２１４５、ＭＤＬ−７２１６１、メキシレチン、イソニアジド、イミプラミン、マプロチリン、ジメルジン、ノミフェンシン、アゾプロカルバジン、モノメチルヒドラジン、ｄｌ−アルファメチルトリプタミン、ｄｌ−アルファメチルベンジルアミン、ＭＤ７８０２３６（Dostert et al, J. Pharmacy & Pharmacol., 1984, 782）、Ｚ−３−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）アリルアミン塩酸塩（ＬＪＰ−１５８６）（O’Rourke et al, JPET, 2008, 867）、２−（ジメチル（２−フェニルエチル）シリル）メタンアミン、キュプロジン（cuprozine）、４−アミノメチルピリジンのアルキルアミノ誘導体（Bertini et al, J. Med.Chem., 2005, 664）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチルヒドラジノ）−１−インダノール（ＢＴＴ−２０５２）（Marttila-Ichihara et al, JI, 2010, 2741）、ＲＴＵ−１０９６、キヌラミン、カルビドパ、国際公開第２０１３１６３６７５号パンフレットの化合物、国際公開第２００９０５１２２３号パンフレットの化合物、ＡＳＰ８２３２、及びＰＸＳ−４７２８Ａなどの分子も含まれる。
【００２６】
本発明の別の態様では、ＶＡＰ−１阻害剤は、ＶＡＰ−１の生物学的阻害剤である。ＶＡＰ−１の生物学的阻害剤には、ＶＡＰ−１に対する抗体、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ（ＶＡＰ−１を標的とするのに適したｓｉＲＮＡの例は、国際公開第２００６１３４２０３号パンフレットなどに記載されている）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスペプチジル核酸、及びアプタマーが含まれるが、これらに限定はされない。ＶＡＰ−１抗体の例には、抗ＶＡＰ−１中和抗体（例えば、ミネソタ州ミネアポリスのR&D systemsからカタログ番号ＡＦ３９５７、ＭＡＢ３９５７１、及びＭＡＢ３９５７；イギリスオックスフォードのEverest Biotechからカタログ番号ＥＢ０７５８２で入手可能；国際公開第２００８１２９１２４号パンフレット、国際公開第２００３０９３３１９号パンフレット、並びにKoskinen et al, Blood, 2004, 3388、Arvilommi et al, Eur.J. Immunol., 1996, 825、Salmi et al, J. Exp.Med., 1993, 2255、及びKirten et al, Eur.J. Immunol., 2005, 3119において同定されている抗体が含まれるが、これらに限定されない。ＶＡＰ−１抗体の他の例は、完全ヒト抗ＶＡＰ−１抗体であるＢＴＴ１０２３（Biotie Therapies）である。
【００２７】
上記刊行物に具体的又は一般的に開示されているＶＡＰ−１阻害剤は、本発明の第１の態様に係る疼痛の治療に有用であることが予想される。上記刊行物に具体的又は一般的に開示されているＶＡＰ−１阻害剤は、本発明の第２の態様に係る疼痛の治療においてステロイドとの組み合わせ製剤に有用であると予想される。本発明の実施において、２種以上のＶＡＰ−１阻害剤の組み合わせもまた使用され得る。
【００２８】
以下に、本発明の第１及び第２の態様における使用に適したＶＡＰ−１阻害剤化合物の他の具体的な実施例を与える。実施例の薬剤的に許容できる塩の形態は、本発明における使用に適している。ＶＡＰ−１の阻害剤の具体的な実施例には、国際公開第２０１０／０３１７８９号パンフレットで実施例として具体的に開示された化合物、すなわち以下が含まれる。
２，２，２−トリクロロエチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００２９】
【化１】
2020203908.tif 000003
【００３０】
２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００３１】
【化２】
2020203908.tif 000004
【００３２】
ベンジル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００３３】
【化３】
2020203908.tif 000005
【００３４】
３−クロロベンジル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００３５】
【化４】
2020203908.tif 000006
【００３６】
４−クロロベンジル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００３７】
【化５】
2020203908.tif 000007
【００３８】
ピリジン−２−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００３９】
【化６】
2020203908.tif 000008
【００４０】
ピリジン−３−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００４１】
【化７】
2020203908.tif 000009
【００４２】
ピリジン−４−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００４３】
【化８】
2020203908.tif 000010
【００４４】
（５−クロロピリジン−２−イル）メチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００４５】
【化９】
2020203908.tif 000011
【００４６】
ピラジン−２−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００４７】
【化１０】
2020203908.tif 000012
【００４８】
ベンジル  （４Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノカルボニル）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００４９】
【化１１】
2020203908.tif 000013
【００５０】
ベンジル  （４Ｓ，６Ｓ）−４−イソプロピル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００５１】
【化１２】
2020203908.tif 000014
【００５２】
５−ベンジル  ６−メチル  （４Ｓ，６Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５，６ジカルボキシレート
【００５３】
【化１３】
2020203908.tif 000015
【００５４】
２−フェノキシエチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００５５】
【化１４】
2020203908.tif 000016
【００５６】
２−（４−クロロフェノキシ）エチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００５７】
【化１５】
2020203908.tif 000017
【００５８】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  （４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００５９】
【化１６】
2020203908.tif 000018
【００６０】
テトラヒドロフラン−３−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００６１】
【化１７】
2020203908.tif 000019
【００６２】
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００６３】
【化１８】
2020203908.tif 000020
【００６４】
２−（ジメチルアミノ）エチル４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００６５】
【化１９】
2020203908.tif 000021
【００６６】
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００６７】
【化２０】
2020203908.tif 000022
【００６８】
１，３−チアゾール−２−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００６９】
【化２１】
2020203908.tif 000023
【００７０】
（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００７１】
【化２２】
2020203908.tif 000024
【００７２】
［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００７３】
【化２３】
2020203908.tif 000025
【００７４】
（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００７５】
【化２４】
2020203908.tif 000026
【００７６】
オキセタン−２−イルメチル  ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００７７】
【化２５】
2020203908.tif 000027
【００７８】
２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００７９】
【化２６】
2020203908.tif 000028
【００８０】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］-ピリジン−５−カルボキシレート
【００８１】
【化２７】
2020203908.tif 000029
【００８２】
ＶＡＰ−１の阻害剤の他の具体的な実施例には、国際公開第２０１１／１１３７９８号パンフレットからの実施例である以下が含まれる。
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキソラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【００８３】
【化２８】
2020203908.tif 000030
【００８４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【００８５】
【化２９】
2020203908.tif 000031
【００８６】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【００８７】
【化３０】
2020203908.tif 000032
【００８８】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【００８９】
【化３１】
2020203908.tif 000033
【００９０】
３−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
【００９１】
【化３２】
2020203908.tif 000034
【００９２】
４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン
【００９３】
【化３３】
2020203908.tif 000035
【００９４】
１−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【００９５】
【化３４】
2020203908.tif 000036
【００９６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］
【００９７】
【化３５】
2020203908.tif 000037
【００９８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９９】
【化３６】
2020203908.tif 000038
【０１００】
１−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１０１】
【化３７】
2020203908.tif 000039
【０１０２】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］シクロヘキシル｝-カルバメート
【０１０３】
【化３８】
2020203908.tif 000040
【０１０４】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］シクロヘキサン−１−アミン
【０１０５】
【化３９】
2020203908.tif 000041
【０１０６】
４−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］シクロヘキサン−１−アミン
【０１０７】
【化４０】
2020203908.tif 000042
【０１０８】
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（ジメチル-アミノ）エタン−１−オン
【０１０９】
【化４１】
2020203908.tif 000043
【０１１０】
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【０１１１】
【化４２】
2020203908.tif 000044
【０１１２】
２−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝-エタン−１−オン  ハイドロクロライド
【０１１３】
【化４３】
2020203908.tif 000045
【０１１４】
３−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン  ハイドロクロライド
【０１１５】
【化４４】
2020203908.tif 000046
【０１１６】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オール
【０１１７】
【化４５】
2020203908.tif 000047
【０１１８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）-ピペリジン
【０１１９】
【化４６】
2020203908.tif 000048
【０１２０】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）-メチル］ピペリジン
【０１２１】
【化４７】
2020203908.tif 000049
【０１２２】
３−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル  ハイドロクロライド
【０１２３】
【化４８】
2020203908.tif 000050
【０１２４】
４−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタンニトリル  ハイドロクロライド
【０１２５】
【化４９】
2020203908.tif 000051
【０１２６】
［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０１２７】
【化５０】
2020203908.tif 000052
【０１２８】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メチルピペラジン
【０１２９】
【化５１】
2020203908.tif 000053
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］
【０１３１】
【化５２】
2020203908.tif 000054
【０１３２】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン
【０１３３】
【化５３】
2020203908.tif 000055
【０１３４】
２−（１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール
【０１３５】
【化５４】
2020203908.tif 000056
【０１３６】
（１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０１３７】
【化５５】
2020203908.tif 000057
【０１３８】
４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝モルホリン
【０１３９】
【化５６】
2020203908.tif 000058
【０１４０】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール
【０１４１】
【化５７】
2020203908.tif 000059
【０１４２】
２−（｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール
【０１４３】
【化５８】
2020203908.tif 000060
【０１４４】
４−［３−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］モルホリン
【０１４５】
【化５９】
2020203908.tif 000061
【０１４６】
４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］モルホリン
【０１４７】
【化６０】
2020203908.tif 000062
【０１４８】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−アミン
【０１４９】
【化６１】
2020203908.tif 000063
【０１５０】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−アミン
【０１５１】
【化６２】
2020203908.tif 000064
【０１５２】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０１５３】
【化６３】
2020203908.tif 000065
【０１５４】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキサン−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０１５５】
【化６４】
2020203908.tif 000066
【０１５６】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキソラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０１５７】
【化６５】
2020203908.tif 000067
【０１５８】
３−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０１５９】
【化６６】
2020203908.tif 000068
【０１６０】
３−（オキサン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１６１】
【化６７】
2020203908.tif 000069
【０１６２】
４−［３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【０１６３】
【化６８】
2020203908.tif 000070
【０１６４】
１−［４−（ジフルオロメチル）フェニル]−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１６５】
【化６９】
2020203908.tif 000071
【０１６６】
１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１６７】
【化７０】
2020203908.tif 000072
【０１６８】
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１６９】
【化７１】
2020203908.tif 000073
【０１７０】
１−（２，４−ジメチルフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１７１】
【化７２】
2020203908.tif 000074
【０１７２】
５−メチル−２−［３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］ピリジン
【０１７３】
【化７３】
2020203908.tif 000075
【０１７４】
２−メチル−５−［３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］ピリジン
【０１７５】
【化７４】
2020203908.tif 000076
【０１７６】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン
【０１７７】
【化７５】
2020203908.tif 000077
【０１７８】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−オール
【０１７９】
【化７６】
2020203908.tif 000078
【０１８０】
３−メトキシ−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン
【０１８１】
【化７７】
2020203908.tif 000079
【０１８２】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン
【０１８３】
【化７８】
2020203908.tif 000080
【０１８４】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−４，４−ジフルオロピペリジン
【０１８５】
【化７９】
2020203908.tif 000081
【０１８６】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−オール
【０１８７】
【化８０】
2020203908.tif 000082
【０１８８】
１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【０１８９】
【化８１】
2020203908.tif 000083
【０１９０】
４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０１９１】
【化８２】
2020203908.tif 000084
【０１９２】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０１９３】
【化８３】
2020203908.tif 000085
【０１９４】
２，２，２−トリフルオロ酢酸；４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０１９５】
【化８４】
2020203908.tif 000086
【０１９６】
４−［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０１９７】
【化８５】
2020203908.tif 000087
【０１９８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−メチルモルホリン
【０１９９】
【化８６】
2020203908.tif 000088
【０２００】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−メチルモルホリン
【０２０１】
【化８７】
2020203908.tif 000089
【０２０２】
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルプロピル）モルホリン
【０２０３】
【化８８】
2020203908.tif 000090
【０２０４】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチルモルホリン
【０２０５】
【化８９】
2020203908.tif 000091
【０２０６】
３−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１]オクタン
【０２０７】
【化９０】
2020203908.tif 000092
【０２０８】
２，２−ジメチル−４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０２０９】
【化９１】
2020203908.tif 000093
【０２１０】
３，３−ジメチル−４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０２１１】
【化９２】
2020203908.tif 000094
【０２１２】
メチル  ４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキシレート
【０２１３】
【化９３】
2020203908.tif 000095
【０２１４】
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１，４−オキサゼパン
【０２１５】
【化９４】
2020203908.tif 000096
【０２１６】
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−２−オン
【０２１７】
【化９５】
2020203908.tif 000097
【０２１８】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０２１９】
【化９６】
2020203908.tif 000098
【０２２０】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン
【０２２１】
【化９７】
2020203908.tif 000099
【０２２２】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−アミン
【０２２３】
【化９８】
2020203908.tif 000100
【０２２４】
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン
【０２２５】
【化９９】
2020203908.tif 000101
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］カルバメート
【０２２７】
【化１００】
2020203908.tif 000102
【０２２８】
１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−オール
【０２２９】
【化１０１】
2020203908.tif 000103
【０２３０】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペラジン
【０２３１】
【化１０２】
2020203908.tif 000104
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）カルバメート
【０２３３】
【化１０３】
2020203908.tif 000105
【０２３４】
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド
【０２３５】
【化１０４】
2020203908.tif 000106
【０２３６】
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル]モルホリン
【０２３７】
【化１０５】
2020203908.tif 000107
【０２３８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド  ジハイドロクロライド
【０２３９】
【化１０６】
2020203908.tif 000108
【０２４０】
１−（４−クロロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２４１】
【化１０７】
2020203908.tif 000109
【０２４２】
１−（４−メチルフェニル）−３−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２４３】
【化１０８】
2020203908.tif 000110
【０２４４】
１−（４−メチルフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２４５】
【化１０９】
2020203908.tif 000111
【０２４６】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２４７】
【化１１０】
2020203908.tif 000112
【０２４８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン
【０２４９】
【化１１１】
2020203908.tif 000113
【０２５０】
３−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０２５１】
【化１１２】
2020203908.tif 000114
【０２５２】
２−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０２５３】
【化１１３】
2020203908.tif 000115
【０２５４】
５−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−オン
【０２５５】
【化１１４】
2020203908.tif 000116
【０２５６】
１−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２５７】
【化１１５】
2020203908.tif 000117
【０２５８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペリジン
【０２５９】
【化１１６】
2020203908.tif 000118
【０２６０】
１−ブチル−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン
【０２６１】
【化１１７】
2020203908.tif 000119
【０２６２】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
【０２６３】
【化１１８】
2020203908.tif 000120
【０２６４】
エチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６５】
【化１１９】
2020203908.tif 000121
【０２６６】
３−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン  ジハイドロクロライド
【０２６７】
【化１２０】
2020203908.tif 000122
【０２６８】
１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２６９】
【化１２１】
2020203908.tif 000123
【０２７０】
１−（４−クロロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オール
【０２７１】
【化１２２】
2020203908.tif 000124
【０２７２】
１−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２７３】
【化１２３】
2020203908.tif 000125
【０２７４】
１−（４−クロロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−オン
【０２７５】
【化１２４】
2020203908.tif 000126
【０２７６】
５−（４−クロロフェニル）−７−（オキサン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ]ピリミジン
【０２７７】
【化１２５】
2020203908.tif 000127
【０２７８】
１−（４−クロロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ]ピリミジン
【０２７９】
【化１２６】
2020203908.tif 000128
【０２８０】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２８１】
【化１２７】
2020203908.tif 000129
【０２８２】
１−（４−クロロフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２８３】
【化１２８】
2020203908.tif 000130
【０２８４】
１−（４−メチルフェニル）−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２８５】
【化１２９】
2020203908.tif 000131
【０２８６】
５−クロロ−２−［３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピリジン
【０２８７】
【化１３０】
2020203908.tif 000132
【０２８８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０２８９】
【化１３１】
2020203908.tif 000133
【０２９０】
２，２，２−トリフルオロ酢酸；  ４−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン−１−オン
【０２９１】
【化１３２】
2020203908.tif 000134
【０２９２】
２−アミノエチル４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９３】
【化１３３】
2020203908.tif 000135
【０２９４】
３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０２９５】
【化１３４】
2020203908.tif 000136
【０２９６】
他の具体的なＶＡＰ−１化合物には、国際公開第２０１３／０３７４１１号パンフレットの実施例、すなわち以下が含まれる。
２，２，２−トリフルオロ酢酸；  ２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−アミン
【０２９７】
【化１３５】
2020203908.tif 000137
【０２９８】
３−アミノプロピル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９９】
【化１３６】
2020203908.tif 000138
【０３００】
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０３０１】
【化１３７】
2020203908.tif 000139
【０３０２】
５−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オン
【０３０３】
【化１３８】
2020203908.tif 000140
【０３０４】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３０５】
【化１３９】
2020203908.tif 000141
【０３０６】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３０７】
【化１４０】
2020203908.tif 000142
【０３０８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）  プロピル]ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３０９】
【化１４１】
2020203908.tif 000143
【０３１０】
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン
【０３１１】
【化１４２】
2020203908.tif 000144
【０３１２】
４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン
【０３１３】
【化１４３】
2020203908.tif 000145
【０３１４】
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン
【０３１５】
【化１４４】
2020203908.tif 000146
【０３１６】
エチル１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０３１７】
【化１４５】
2020203908.tif 000147
【０３１８】
エチル１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０３１９】
【化１４６】
2020203908.tif 000148
【０３２０】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸  ハイドロクロライド
【０３２１】
【化１４７】
2020203908.tif 000149
【０３２２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド  ジハイドロクロライド
【０３２３】
【化１４８】
2020203908.tif 000150
【０３２４】
−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）  モルホリン
【０３２５】
【化１４９】
2020203908.tif 000151
【０３２６】
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン  ジハイドロクロライド
【０３２７】
【化１５０】
2020203908.tif 000152
【０３２８】
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝メタノール
【０３２９】
【化１５１】
2020203908.tif 000153
【０３３０】
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール
【０３３１】
【化１５２】
2020203908.tif 000154
【０３３２】
［（３Ｒ）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル］メタノール
【０３３３】
【化１５３】
2020203908.tif 000155
【０３３４】
メチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキシレート
【０３３５】
【化１５４】
2020203908.tif 000156
【０３３６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド
【０３３７】
【化１５５】
2020203908.tif 000157
【０３３８】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタン−１−オール
【０３３９】
【化１５６】
2020203908.tif 000158
【０３４０】
メチル  １−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキシレート
【０３４１】
【化１５７】
2020203908.tif 000159
【０３４２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド  ジハイドロクロライド
【０３４３】
【化１５８】
2020203908.tif 000160
【０３４４】
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）ピペラジン
【０３４５】
【化１５９】
2020203908.tif 000161
【０３４６】
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０３４７】
【化１６０】
2020203908.tif 000162
【０３４８】
１−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オール
【０３４９】
【化１６１】
2020203908.tif 000163
【０３５０】
Ｎ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０３５１】
【化１６２】
2020203908.tif 000164
【０３５２】
１−［４−（フルオロメチル）フェニル]−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０３５３】
【化１６３】
2020203908.tif 000165
【０３５４】
３−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピリジン
【０３５５】
【化１６４】
2020203908.tif 000166
【０３５６】
ＶＡＰ−１化合物の他の具体的な実施例には、国際公開第２０１３／０３８１８９号パンフレットの実施例、すなわち以下が含まれる。
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン
【０３５７】
【化１６５】
2020203908.tif 000167
【０３５８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン
【０３５９】
【化１６６】
2020203908.tif 000168
【０３６０】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）  ピペリジン
【０３６１】
【化１６７】
2020203908.tif 000169
【０３６２】
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オン
【０３６３】
【化１６８】
2020203908.tif 000170
【０３６４】
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−メチルピペラジン
【０３６５】
【化１６９】
2020203908.tif 000171
【０３６６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３６７】
【化１７０】
2020203908.tif 000172
【０３６８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３６９】
【化１７１】
2020203908.tif 000173
【０３７０】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３７１】
【化１７２】
2020203908.tif 000174
【０３７２】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３７３】
【化１７３】
2020203908.tif 000175
【０３７４】
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３７５】
【化１７４】
2020203908.tif 000176
【０３７６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３７７】
【化１７５】
2020203908.tif 000177
【０３７８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３７９】
【化１７６】
2020203908.tif 000178
【０３８０】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド；ギ酸
【０３８１】
【化１７７】
2020203908.tif 000179
【０３８２】
Ｎ−｛［１−（カルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；ギ酸
【０３８３】
【化１７８】
2020203908.tif 000180
【０３８４】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３８５】
【化１７９】
2020203908.tif 000181
【０３８６】
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロプロピルピペラジン
【０３８７】
【化１８０】
2020203908.tif 000182
【０３８８】
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン
【０３８９】
【化１８１】
2020203908.tif 000183
【０３９０】
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−（２−メトキシエチル）  ピペラジン
【０３９１】
【化１８２】
2020203908.tif 000184
【０３９２】
（３Ｓ）−１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−（プロパン−２−イル）ピペラジン
【０３９３】
【化１８３】
2020203908.tif 000185
【０３９４】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３９５】
【化１８４】
2020203908.tif 000186
【０３９６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１，４−ジメチル  ピペラジン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３９７】
【化１８５】
2020203908.tif 000187
【０３９８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３９９】
【化１８６】
2020203908.tif 000188
【０４００】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０４０１】
【化１８７】
2020203908.tif 000189
【０４０２】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０４０３】
【化１８８】
2020203908.tif 000190
【０４０４】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０４０５】
【化１８９】
2020203908.tif 000191
【０４０６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０４０７】
【化１９０】
2020203908.tif 000192
【０４０８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；ギ酸
【０４０９】
【化１９１】
2020203908.tif 000193
【０４１０】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；ギ酸
【０４１１】
【化１９２】
2020203908.tif 000194
【０４１２】
Ｎ−［３−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）プロピル］アセトアミド
【０４１３】
【化１９３】
2020203908.tif 000195
【０４１４】
プロパン−２−イル  Ｎ−（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０４１５】
【化１９４】
2020203908.tif 000196
【０４１６】
３−シクロプロピル−１−（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）尿素
【０４１７】
【化１９５】
2020203908.tif 000197
【０４１８】
２−（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）エタン−１−アミン
【０４１９】
【化１９６】
2020203908.tif 000198
【０４２０】
２−アミノエチル）（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミン  トリハイドロクロライド
【０４２１】
【化１９７】
2020203908.tif 000199
【０４２２】
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）モルホリン
【０４２３】
【化１９８】
2020203908.tif 000200
【０４２４】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン
【０４２５】
【化１９９】
2020203908.tif 000201
【０４２６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−（ピペラジン−１−イルメチル）  モルホリン  トリハイドロクロライド
【０４２７】
【化２００】
2020203908.tif 000202
【０４２８】
３−アミノプロピル  ４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート  トリハイドロクロライド
【０４２９】
【化２０１】
2020203908.tif 000203
【０４３０】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］  モルホリン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド  トリハイドロクロライド
【０４３１】
【化２０２】
2020203908.tif 000204
【０４３２】
４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０４３３】
【化２０３】
2020203908.tif 000205
【０４３４】
メチル  ２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝アセテート
【０４３５】
【化２０４】
2020203908.tif 000206
【０４３６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（モルホリン−４−イルメチル）モルホリン
【０４３７】
【化２０５】
2020203908.tif 000207
【０４３８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］モルホリン
【０４３９】
【化２０６】
2020203908.tif 000208
【０４４０】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−２−カルボキサミド
【０４４１】
【化２０７】
2020203908.tif 000209
【０４４２】
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０４４３】
【化２０８】
2020203908.tif 000210
【０４４４】
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０４４５】
【化２０９】
2020203908.tif 000211
【０４４６】
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０４４７】
【化２１０】
2020203908.tif 000212
【０４４８】
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ  ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ジハイドロクロライド
【０４４９】
【化２１１】
2020203908.tif 000213
【０４５０】
４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）  モルホリン  ジハイドロクロライド
【０４５１】
【化２１２】
2020203908.tif 000214
【０４５２】
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピペラジン
【０４５３】
【化２１３】
2020203908.tif 000215
【０４５４】
（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ピペリジン−４−イルメチル）アミン
【０４５５】
【化２１４】
2020203908.tif 000216
【０４５６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【０４５７】
【化２１５】
2020203908.tif 000217
【０４５８】
１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル  アセテート
【０４５９】
【化２１６】
2020203908.tif 000218
【０４６０】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝酢酸  ハイドロクロライド
【０４６１】
【化２１７】
2020203908.tif 000219
【０４６２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］  モルホリン−３−イル｝アセトアミド  ジハイドロクロライド
【０４６３】
【化２１８】
2020203908.tif 000220
【０４６４】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０４６５】
【化２１９】
2020203908.tif 000221
【０４６６】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝−１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
【０４６７】
【化２２０】
2020203908.tif 000222
【０４６８】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０４６９】
【化２２１】
2020203908.tif 000223
【０４７０】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アセトアミド
【０４７１】
【化２２２】
2020203908.tif 000224
【０４７２】
ＶＡＰ−１の阻害剤の具体的な実施例には、国際公開第２０１０／０３１７９１号パンフレットで実施例として具体的に開示された化合物、すなわち以下が含まれる。
３−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４７３】
【化２２３】
2020203908.tif 000225
【０４７４】
３−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４７５】
【化２２４】
2020203908.tif 000226
【０４７６】
３−（４−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４７７】
【化２２５】
2020203908.tif 000227
【０４７８】
３−（４−クロロフェニル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４７９】
【化２２６】
2020203908.tif 000228
【０４８０】
３−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４８１】
【化２２７】
2020203908.tif 000229
【０４８２】
−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４８３】
【化２２８】
2020203908.tif 000230
【０４８４】
｛４−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝アセトニトリル
【０４８５】
【化２２９】
2020203908.tif 000231
【０４８６】
３−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４８７】
【化２３０】
2020203908.tif 000232
【０４８８】
３−（４−クロロフェニル）−１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４８９】
【化２３１】
2020203908.tif 000233
【０４９０】
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４９１】
【化２３２】
2020203908.tif 000234
【０４９２】
３−（４−クロロフェニル）−１−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４９３】
【化２３３】
2020203908.tif 000235
【０４９４】
３−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４９５】
【化２３４】
2020203908.tif 000236
【０４９６】
３−（４−クロロフェニル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４９７】
【化２３５】
2020203908.tif 000237
【０４９８】
３−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４９９】
【化２３６】
2020203908.tif 000238
【０５００】
３−（４−クロロフェニル）−１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５０１】
【化２３７】
2020203908.tif 000239
【０５０２】
３−（４−クロロフェニル）−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５０３】
【化２３８】
2020203908.tif 000240
【０５０４】
−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５０５】
【化２３９】
2020203908.tif 000241
【０５０６】
３−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５０７】
【化２４０】
2020203908.tif 000242
【０５０８】
−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
【０５０９】
【化２４１】
2020203908.tif 000243
【０５１０】
−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
【０５１１】
【化２４２】
2020203908.tif 000244
【０５１２】
ＶＡＰ−１の阻害剤の具体的な実施例には、国際公開第２０１０／０６４０２０号パンフレットで実施例として具体的に開示された化合物、すなわち以下が含まれる。
２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５１３】
【化２４３】
2020203908.tif 000245
【０５１４】
［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５１５】
【化２４４】
2020203908.tif 000246
【０５１６】
［２−（４−ブロモフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５１７】
【化２４５】
2020203908.tif 000247
【０５１８】
［７−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５１９】
【化２４６】
2020203908.tif 000248
【０５２０】
［２−（４−ブロモフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５２１】
【化２４７】
2020203908.tif 000249
【０５２２】
［２−（４−ブロモフェニル）−７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５２３】
【化２４８】
2020203908.tif 000250
【０５２４】
［２−（２−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５２５】
【化２４９】
2020203908.tif 000251
【０５２６】
［２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５２７】
【化２５０】
2020203908.tif 000252
【０５２８】
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５２９】
【化２５１】
2020203908.tif 000253
【０５３０】
［６−メチル−２−（２−ナフチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５３１】
【化２５２】
2020203908.tif 000254
【０５３２】
［２−（３−メトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５３３】
【化２５３】
2020203908.tif 000255
【０５３４】
４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【０５３５】
【化２５４】
2020203908.tif 000256
【０５３６】
［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５３７】
【化２５５】
2020203908.tif 000257
【０５３８】
［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５３９】
【化２５６】
2020203908.tif 000258
【０５４０】
２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５４１】
【化２５７】
2020203908.tif 000259
【０５４２】
［２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５４３】
【化２５８】
2020203908.tif 000260
【０５４４】
［２−（２−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５４５】
【化２５９】
2020203908.tif 000261
【０５４６】
（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
【０５４７】
【化２６０】
2020203908.tif 000262
【０５４８】
１−［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノール
【０５４９】
【化２６１】
2020203908.tif 000263
【０５５０】
［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５５１】
【化２６２】
2020203908.tif 000264
【０５５２】
［２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５５３】
【化２６３】
2020203908.tif 000265
【０５５４】
［２−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５５５】
【化２６４】
2020203908.tif 000266
【０５５６】
［２−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５５７】
【化２６５】
2020203908.tif 000267
【０５５８】
［７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５５９】
【化２６６】
2020203908.tif 000268
【０５６０】
［２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール  トリフルオロアセテート
【０５６１】
【化２６７】
2020203908.tif 000269
【０５６２】
［７−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５６３】
【化２６８】
2020203908.tif 000270
【０５６４】
［７−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５６５】
【化２６９】
2020203908.tif 000271
【０５６６】
［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５６７】
【化２７０】
2020203908.tif 000272
【０５６８】
６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５６９】
【化２７１】
2020203908.tif 000273
【０５７０】
［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５７１】
【化２７２】
2020203908.tif 000274
【０５７２】
［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール  トリフルオロアセテート
【０５７３】
【化２７３】
2020203908.tif 000275
【０５７４】
［２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール  トリフルオロアセテート
【０５７５】
【化２７４】
2020203908.tif 000276
【０５７６】
［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５７７】
【化２７５】
2020203908.tif 000277
【０５７８】
［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５７９】
【化２７６】
2020203908.tif 000278
【０５８０】
［６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５８１】
【化２７７】
2020203908.tif 000279
【０５８２】
［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５８３】
【化２７８】
2020203908.tif 000280
【０５８４】
［６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５８５】
【化２７９】
2020203908.tif 000281
【０５８６】
［６−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５８７】
【化２８０】
2020203908.tif 000282
【０５８８】
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５８９】
【化２８１】
2020203908.tif 000283
【０５９０】
［６−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５９１】
【化２８２】
2020203908.tif 000284
【０５９２】
６，８−ジクロロ２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５９３】
【化２８３】
2020203908.tif 000285
【０５９４】
［２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０５９５】
【化２８４】
2020203908.tif 000286
【０５９６】
２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０５９７】
【化２８５】
2020203908.tif 000287
【０５９８】
メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
【０５９９】
【化２８６】
2020203908.tif 000288
【０６００】
メチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート臭化水素酸塩
【０６０１】
【化２８７】
2020203908.tif 000289
【０６０２】
［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジイル］ジメタノール
【０６０３】
【化２８８】
2020203908.tif 000290
【０６０４】
［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，６−ジイル］ジメタノール
【０６０５】
【化２８９】
2020203908.tif 000291
【０６０６】
［２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０６０７】
【化２９０】
2020203908.tif 000292
【０６０８】
［２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール  ハイドロクロライド
【０６０９】
【化２９１】
2020203908.tif 000293
【０６１０】
｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール
【０６１１】
【化２９２】
2020203908.tif 000294
【０６１２】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６１３】
【化２９３】
2020203908.tif 000295
【０６１４】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６１５】
【化２９４】
2020203908.tif 000296
【０６１６】
［２−（４−クロロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０６１７】
【化２９５】
2020203908.tif 000297
【０６１８】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６１９】
【化２９６】
2020203908.tif 000298
【０６２０】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６２１】
【化２９７】
2020203908.tif 000299
【０６２２】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６２３】
【化２９８】
2020203908.tif 000300
【０６２４】
｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール
【０６２５】
【化２９９】
2020203908.tif 000301
【０６２６】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６２７】
【化３００】
2020203908.tif 000302
【０６２８】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６２９】
【化３０１】
2020203908.tif 000303
【０６３０】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６３１】
【化３０２】
2020203908.tif 000304
【０６３２】
−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６３３】
【化３０３】
2020203908.tif 000305
【０６３４】
（１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０６３５】
【化３０４】
2020203908.tif 000306
【０６３６】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６３７】
【化３０５】
2020203908.tif 000307
【０６３８】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６３９】
【化３０６】
2020203908.tif 000308
【０６４０】
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール
【０６４１】
【化３０７】
2020203908.tif 000309
【０６４２】
（３Ｒ）−１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール
【０６４３】
【化３０８】
2020203908.tif 000310
【０６４４】
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール
【０６４５】
【化３０９】
2020203908.tif 000311
【０６４６】
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール
【０６４７】
【化３１０】
2020203908.tif 000312
【０６４８】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【０６４９】
【化３１１】
2020203908.tif 000313
【０６５０】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６５１】
【化３１２】
2020203908.tif 000314
【０６５２】
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６５３】
【化３１３】
2020203908.tif 000315
【０６５４】
−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６５５】
【化３１４】
2020203908.tif 000316
【０６５６】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６５７】
【化３１５】
2020203908.tif 000317
【０６５８】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６５９】
【化３１６】
2020203908.tif 000318
【０６６０】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６６１】
【化３１７】
2020203908.tif 000319
【０６６２】
［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０６６３】
【化３１８】
2020203908.tif 000320
【０６６４】
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アセトアミド
【０６６５】
【化３１９】
2020203908.tif 000321
【０６６６】
［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０６６７】
【化３２０】
2020203908.tif 000322
【０６６８】
［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ]ピリダジン−３−イル］メタノール
【０６６９】
【化３２１】
2020203908.tif 000323
【０６７０】
［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６７１】
【化３２２】
2020203908.tif 000324
【０６７２】
［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６７３】
【化３２３】
2020203908.tif 000325
【０６７４】
｛６−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル]イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メタノール
【０６７５】
【化３２４】
2020203908.tif 000326
【０６７６】
［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６７７】
【化３２５】
2020203908.tif 000327
【０６７８】
［６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６７９】
【化３２６】
2020203908.tif 000328
【０６８０】
［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６８１】
【化３２７】
2020203908.tif 000329
【０６８２】
［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６８３】
【化３２８】
2020203908.tif 000330
【０６８４】
［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６８５】
【化３２９】
2020203908.tif 000331
【０６８６】
［６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６８７】
【化３３０】
2020203908.tif 000332
【０６８８】
［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６８９】
【化３３１】
2020203908.tif 000333
【０６９０】
［６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６９１】
【化３３２】
2020203908.tif 000334
【０６９２】
［６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６９３】
【化３３３】
2020203908.tif 000335
【０６９４】
［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６９５】
【化３３４】
2020203908.tif 000336
【０６９６】
［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６９７】
【化３３５】
2020203908.tif 000337
【０６９８】
［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【０６９９】
【化３３６】
2020203908.tif 000338
【０７００】
［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０７０１】
【化３３７】
2020203908.tif 000339
【０７０２】
［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０７０３】
【化３３８】
2020203908.tif 000340
【０７０４】
［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ]［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノール
【０７０５】
【化３３９】
2020203908.tif 000341
【０７０６】
［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【０７０７】
【化３４０】
2020203908.tif 000342
【０７０８】
［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【０７０９】
【化３４１】
2020203908.tif 000343
【０７１０】
［６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【０７１１】
【化３４２】
2020203908.tif 000344
【０７１２】
［６−（４−ブロモフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ]［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【０７１３】
【化３４３】
2020203908.tif 000345
【０７１４】
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−５−イル］メタノール
【０７１５】
【化３４４】
2020203908.tif 000346
【０７１６】
［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【０７１７】
【化３４５】
2020203908.tif 000347
【０７１８】
メチル  ６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート
【０７１９】
【化３４６】
2020203908.tif 000348
【０７２０】
［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−２，５−ジイル］ジメタノール
【０７２１】
【化３４７】
2020203908.tif 000349
【０７２２】
１−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−２−イル］エタノール
【０７２３】
【化３４８】
2020203908.tif 000350
【０７２４】
［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−２−イル］（シクロプロピル）メタノール
【０７２５】
【化３４９】
2020203908.tif 000351
【０７２６】
２−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【０７２７】
【化３５０】
2020203908.tif 000352
【０７２８】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−２−カルボキサミド
【０７２９】
【化３５１】
2020203908.tif 000353
【０７３０】
［６−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−５−イル］メタノール
【０７３１】
【化３５２】
2020203908.tif 000354
【０７３２】
｛６−（４−クロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル]イミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−５−イル｝メタノール
【０７３３】
【化３５３】
2020203908.tif 000355
【０７３４】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−プロピルイミダゾ［２，１−ｂ]［１，３]チアゾール−２−カルボキサミド
【０７３５】
【化３５４】
2020203908.tif 000356
【０７３６】
ＶＡＰ−１化合物の他の具体的な実施例には、以下が含まれる。
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）カルバメート
【０７３７】
【化３５５】
2020203908.tif 000357
【０７３８】
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（ジメチル-アミノ）エタン−１−オン
【０７３９】
【化３５６】
2020203908.tif 000358
【０７４０】
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【０７４１】
【化３５７】
2020203908.tif 000359
【０７４２】
２−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝-エタン−１−オン
【０７４３】
【化３５８】
2020203908.tif 000360
【０７４４】
３−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン
【０７４５】
【化３５９】
2020203908.tif 000361
【０７４６】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オール
【０７４７】
【化３６０】
2020203908.tif 000362
【０７４８】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）-ピペリジン
【０７４９】
【化３６１】
2020203908.tif 000363
【０７５０】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）-メチル］ピペリジン
【０７５１】
【化３６２】
2020203908.tif 000364
【０７５２】
３−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパンニトリル
【０７５３】
【化３６３】
2020203908.tif 000365
【０７５４】
４−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタンニトリル
【０７５５】
【化３６４】
2020203908.tif 000366
【０７５６】
［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノール
【０７５７】
【化３６５】
2020203908.tif 000367
【０７５８】
１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド
【０７５９】
【化３６６】
2020203908.tif 000368
【０７６０】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−メチルピペラジン
【０７６１】
【化３６７】
2020203908.tif 000369
【０７６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］
【０７６３】
【化３６８】
2020203908.tif 000370
【０７６４】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン
【０７６５】
【化３６９】
2020203908.tif 000371
【０７６６】
２−（１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール
【０７６７】
【化３７０】
2020203908.tif 000372
【０７６８】
（１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０７６９】
【化３７１】
2020203908.tif 000373
【０７７０】
４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝モルホリン
【０７７１】
【化３７２】
2020203908.tif 000374
【０７７２】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール
【０７７３】
【化３７３】
2020203908.tif 000375
【０７７４】
２−（｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール
【０７７５】
【化３７４】
2020203908.tif 000376
【０７７６】
４−［３−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］モルホリン
【０７７７】
【化３７５】
2020203908.tif 000377
【０７７８】
４−［３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］モルホリン
【０７７９】
【化３７６】
2020203908.tif 000378
【０７８０】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−アミン
【０７８１】
【化３７７】
2020203908.tif 000379
【０７８２】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−アミン
【０７８３】
【化３７８】
2020203908.tif 000380
【０７８４】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０７８５】
【化３７９】
2020203908.tif 000381
【０７８６】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキサン−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０７８７】
【化３８０】
2020203908.tif 000382
【０７８８】
３−（４−クロロフェニル）−１−（オキソラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０７８９】
【化３８１】
2020203908.tif 000383
【０７９０】
３−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０７９１】
【化３８２】
2020203908.tif 000384
【０７９２】
４−［３−（４−クロロフェニル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］モルホリン
【０７９３】
【化３８３】
2020203908.tif 000385
【０７９４】
４−［３−（４−メチルフェニル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］モルホリン
【０７９５】
【化３８４】
2020203908.tif 000386
【０７９６】
１−［３−（４−メチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］エタン−１−オン
【０７９７】
【化３８５】
2020203908.tif 000387
【０７９８】
１−［３−（４−メチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］プロパン−１−オン
【０７９９】
【化３８６】
2020203908.tif 000388
【０８００】
メチル  ３−（４−メチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート
【０８０１】
【化３８７】
2020203908.tif 000389
【０８０２】
２，２，２−トリフルオロ１−［３−（４−メチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］エタン−１−オン
【０８０３】
【化３８８】
2020203908.tif 000390
【０８０４】
本発明における使用に適したＶＡＰ−１阻害剤化合物の他の具体的な実施例を以下に示す。実施例の薬剤的に許容できる塩の形態は、本発明における使用に適している。ＶＡＰ−１の阻害剤の具体的な実施例には、以下が含まれる。
【０８０５】
国際公開第２０１３／１６３６７５号パンフレットで実施例として具体的に開示された置換３−ハロアリルアミン阻害剤、特に当該文献の表１の化合物１−３９；
国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットで実施例として具体的に開示されたイミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン及びピロロ［２，３−Ｃ］ピリジン誘導体、すなわち、
３−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
【０８０６】
【化３８９】
2020203908.tif 000391
【０８０７】
【表１−１】
2020203908.tif 000392
【表１−２】
2020203908.tif 000393
【表１−３】
2020203908.tif 000394
【表１−４】
2020203908.tif 000395
【表１−５】
2020203908.tif 000396
【表１−６】
2020203908.tif 000397
５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
【０８０８】
【化３９０】
2020203908.tif 000398
【０８０９】
【表２−１】
2020203908.tif 000399
【表２−２】
2020203908.tif 000400
【表２−３】
2020203908.tif 000401
【表２−４】
2020203908.tif 000402
【表２−５】
2020203908.tif 000403
４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン
【０８１０】
【化３９１】
2020203908.tif 000404
【０８１１】
４−｛５−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン
【０８１２】
【化３９２】
2020203908.tif 000405
【０８１３】
【表３−１】
2020203908.tif 000406
【表３−２】
2020203908.tif 000407
Ｎ−（１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０８１４】
【化３９３】
2020203908.tif 000408
【０８１５】
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０８１６】
【化３９４】
2020203908.tif 000409
【０８１７】
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オン；ビス（トリフルオロ酢酸）
【０８１８】
【化３９５】
2020203908.tif 000410
【０８１９】
Ｎ−（１−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０８２０】
【化３９６】
2020203908.tif 000411
【０８２１】
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン
【０８２２】
【化３９７】
2020203908.tif 000412
【０８２３】
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミド  ジハイドロクロライド
【０８２４】
【化３９８】
2020203908.tif 000413
【０８２５】
【表４】
2020203908.tif 000414
４−（５−｛３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）モルホリン
【０８２６】
【化３９９】
2020203908.tif 000415
【０８２７】
４−｛５−［３−（４−シクロプロピルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝モルホリン
【０８２８】
【化４００】
2020203908.tif 000416
【０８２９】
４−｛４−メチル−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン
【０８３０】
【化４０１】
2020203908.tif 000417
【０８３１】
【表５−１】
2020203908.tif 000418
【表５−２】
2020203908.tif 000419
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン
【０８３２】
【化４０２】
2020203908.tif 000420
【０８３３】
【表６】
2020203908.tif 000421
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン
【０８３４】
【化４０３】
2020203908.tif 000422
【０８３５】
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン
【０８３６】
【化４０４】
2020203908.tif 000423
【０８３７】
４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【０８３８】
【化４０５】
2020203908.tif 000424
【０８３９】
１−シクロプロピル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【０８４０】
【化４０６】
2020203908.tif 000425
【０８４１】
４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【０８４２】
【化４０７】
2020203908.tif 000426
【０８４３】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０８４４】
【化４０８】
2020203908.tif 000427
【０８４５】
【表７】
2020203908.tif 000428
【０８４６】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
【０８４７】
【化４０９】
2020203908.tif 000429
【０８４８】
【表８−１】
2020203908.tif 000430
【表８−２】
2020203908.tif 000431
【表８−３】
2020203908.tif 000432
【表８−４】
2020203908.tif 000433
【表８−５】
2020203908.tif 000434
１−シクロプロピル−４−｛１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【０８４９】
【化４１０】
2020203908.tif 000435
【０８５０】
国際公開第２０１４／１４０５９１号パンフレットで実施例として具体的に開示されたＳＳＡＯ活性の阻害剤、すなわち：
４−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０８５１】
【化４１１】
2020203908.tif 000436
【０８５２】
【表９−１】
2020203908.tif 000437
【表９−２】
2020203908.tif 000438
【表９−３】
2020203908.tif 000439
【０８５３】
４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０８５４】
【化４１２】
2020203908.tif 000440
【０８５５】
【表１０−１】
2020203908.tif 000441
【表１０−２】
2020203908.tif 000442
４−［１−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
【０８５６】
【化４１３】
2020203908.tif 000443
【０８５７】
５−［１−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０８５８】
【化４１４】
2020203908.tif 000444
【０８５９】
｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ジメチルアミン
【０８６０】
【化４１５】
2020203908.tif 000445
【０８６１】
｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メチル｝ジメチルアミン
【０８６２】
【化４１６】
2020203908.tif 000446
【０８６３】
４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン；ビス（トリフルオロ酢酸）
【０８６４】
【化４１７】
2020203908.tif 000447
【０８６５】
本発明における使用に適したＶＡＰ−１阻害剤化合物の他の具体的な実施例は、その内容をその全体で参照により本明細書に援用される同時係属出願である国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５２６９１号明細書で教示されている実施例である。実施例の薬剤的に許容できる塩の形態は、本発明における使用に適している。実施例は以下である。
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
【０８６６】
【化４１８】
2020203908.tif 000448
【０８６７】
；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【０８６８】
【化４１９】
2020203908.tif 000449
【０８６９】
；
１−（｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【０８７０】
【化４２０】
2020203908.tif 000450
【０８７１】
２−メチル−１−（｛５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール
【０８７２】
【化４２１】
2020203908.tif 000451
【０８７３】
；
４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン；ビス（ギ酸）
【０８７４】
【化４２２】
2020203908.tif 000452
【０８７５】
；
６−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン
【０８７６】
【化４２３】
2020203908.tif 000453
【０８７７】
；
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル｝ピリジン；ビス（ギ酸）
【０８７８】
【化４２４】
2020203908.tif 000454
【０８７９】
；
１−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０８８０】
【化４２５】
2020203908.tif 000455
【０８８１】
；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０８８２】
【化４２６】
2020203908.tif 000456
【０８８３】
本発明における使用に適したＶＡＰ−１阻害剤化合物の他の具体的な実施例は、その内容をその全体で参照により本明細書に援用される同時係属出願である国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５２６９０号明細書で教示されている実施例である。実施例の薬剤的に許容できる塩の形態は、本発明における使用に適している。実施例は以下である。
４−｛５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン
【０８８４】
【化４２７】
2020203908.tif 000457
【０８８５】
４−｛５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン
【０８８６】
【化４２８】
2020203908.tif 000458
【０８８７】
；
５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
【０８８８】
【化４２９】
2020203908.tif 000459
【０８８９】
；
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０８９０】
【化４３０】
2020203908.tif 000460
【０８９１】
；
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０８９２】
【化４３１】
2020203908.tif 000461
【０８９３】
；
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０８９４】
【化４３２】
2020203908.tif 000462
【０８９５】
；
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【０８９６】
【化４３３】
2020203908.tif 000463
【０８９７】
；
４−｛５−［３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン
【０８９８】
【化４３４】
2020203908.tif 000464
【０８９９】
；
４−｛５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン
【０９００】
【化４３５】
2020203908.tif 000465
【０９０１】
；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０９０２】
【化４３６】
2020203908.tif 000466
【０９０３】
；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
【０９０４】
【化４３７】
2020203908.tif 000467
【０９０５】
；
４−｛５−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン
【０９０６】
【化４３８】
2020203908.tif 000468
【０９０７】
；
４−｛４−メチル−５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン
【０９０８】
【化４３９】
2020203908.tif 000469
【０９０９】
；
４−｛５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝モルホリン；トリス（トリフルオロ酢酸）
【０９１０】
【化４４０】
2020203908.tif 000470
【０９１１】
；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
【０９１２】
【化４４１】
2020203908.tif 000471
【０９１３】
；
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝チオモルホリン
【０９１４】
【化４４２】
2020203908.tif 000472
【０９１５】
；
Ｎ−シクロプロピル−５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０９１６】
【化４４３】
2020203908.tif 000473
【０９１７】
；
５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
【０９１８】
【化４４４】
2020203908.tif 000474
【０９１９】
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
【０９２０】
【化４４５】
2020203908.tif 000475
【０９２１】
；
５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル]ピリジン−２−アミン
【０９２２】
【化４４６】
2020203908.tif 000476
【０９２３】
；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル]ピリジン−２−アミン
【０９２４】
【化４４７】
2020203908.tif 000477
【０９２５】
；
Ｎ−シクロプロピル−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０９２６】
【化４４８】
2020203908.tif 000478
【０９２７】
；
Ｎ−シクロプロピル−５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０９２８】
【化４４９】
2020203908.tif 000479
【０９２９】
；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０９３０】
【化４５０】
2020203908.tif 000480
【０９３１】
；
５−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【０９３２】
【化４５１】
2020203908.tif 000481
【０９３３】
；
５−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【０９３４】
【化４５２】
2020203908.tif 000482
【０９３５】
；
５−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【０９３６】
【化４５３】
2020203908.tif 000483
【０９３７】
；
４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝モルホリン
【０９３８】
【化４５４】
2020203908.tif 000484
【０９３９】
；
５−［３−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
【０９４０】
【化４５５】
2020203908.tif 000485
【０９４１】
；
４−｛４−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝モルホリン
【０９４２】
【化４５６】
2020203908.tif 000486
【０９４３】
；
２−メチル−５−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピリジン
【０９４４】
【化４５７】
2020203908.tif 000487
【０９４５】
；
５−｛２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルピリジン
【０９４６】
【化４５８】
2020203908.tif 000488
【０９４７】
；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝モルホリン
【０９４８】
【化４５９】
2020203908.tif 000489
【０９４９】
；
５−｛２−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルピリジン
【０９５０】
【化４６０】
2020203908.tif 000490
【０９５１】
；
Ｎ−｛４−［３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝オキサン−４−アミン
【０９５２】
【化４６１】
2020203908.tif 000491
【０９５３】
；
５−メチル−２−｛２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピリジン
【０９５４】
【化４６２】
2020203908.tif 000492
【０９５５】
；
５−｛２−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）フェニル]−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルピリジン
【０９５６】
【化４６３】
2020203908.tif 000493
【０９５７】
；
２−クロロ−５−［３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
【０９５８】
【化４６４】
2020203908.tif 000494
【０９５９】
２−クロロ−５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン
【０９６０】
【化４６５】
2020203908.tif 000495
【０９６１】
一実施形態では、本発明における使用に適したＶＡＰ−１阻害剤は、以下からなる群から選択される。
プロカルバジン、
【０９６２】
【化４６６】
2020203908.tif 000496
【０９６３】
イソカルボキサジド、
【０９６４】
【化４６７】
2020203908.tif 000497
【０９６５】
グアナベンズ、
【０９６６】
【化４６８】
2020203908.tif 000498
【０９６７】
（Ｓ）−カルビドパ、
【０９６８】
【化４６９】
2020203908.tif 000499
【０９６９】
及び
ベンセラジド
【０９７０】
【化４７０】
2020203908.tif 000500
【０９７１】
ならびに薬剤的に許容できるそれらの塩。
【０９７２】
パーキンソン病の治療においてしばしばＬ−ドーパとの併用で投与される末梢デカルボキシラーゼ阻害剤ベンセラジド及び（Ｓ）カルビドパは、ＶＡＰ−１の非常に良好な阻害剤であることも知られている。ラセミベンセラジドは、本発明における使用に好ましい。一実施形態では、本発明における使用のためのベンセラジドは、（Ｒ）エナンチオマー又は（Ｓ）エナンチオマーである。
【０９７３】
カルビドパは、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーとして存在する。カルビドパは、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として通常入手可能である。本明細書において「（Ｓ）カルビドパ」とは、例えば実質的に純粋な（Ｓ）カルビドパ、又はラセミ混合物などの（Ｓ）及び（Ｒ）カルビドパの混合物を含む、（Ｓ）カルビドパを含む任意の組成物又は混合物を含む。一実施形態では、本明細書で使用する「（Ｓ）カルビドパ」という用語は、実質的に純粋な（Ｓ）カルビドパを意味する。
【０９７４】
ステロイド
本明細書で使用される「ステロイド」という用語は、本発明の第２及び第３の態様に係る組み合わせ製剤における使用に適した任意のステロイドを意味する。「ステロイド」という用語はまた、本発明の組成物及び方法の実施において使用される２種以上のステロイドの組み合わせを包含するものとする。
【０９７５】
好適なステロイドには、グルココルチコイドが含まれる。グルココルチコイドステロイドの例には、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、デフラザコート、ベタメタゾン、及びブデノシド、又は薬剤的に許容できるそれらの塩が含まれる。特に好ましいステロイドには、プレドニゾロン又は薬剤的に許容できるその塩; 及びプレドニゾン又は薬剤的に許容できるその塩が含まれる。
【０９７６】
疼痛の治療のためのＶＡＰ−１阻害剤
疼痛は、人のクオリティオブライフを妨げ得る不快な状態である。疼痛に対する新規又は改善された治療に対して満たされていない医学的な必要性が存在する。改善された治療は、以下のいずれか又はすべてを与え得る；優れた疼痛の軽減；より速い疼痛の軽減; コンプライアンスの増強；中毒の可能性の減少；治療に関連する副作用の軽減；用量依存性の治療に関連する副作用を示す他の治療薬への曝露を減少させる能力; 又は任意の他の認知可能な治療効果。
【０９７７】
本出願人は、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物が、炎症性及び神経因性疼痛を含む疼痛の治療に驚くほど有効であることを見出した。疼痛の充分に確立されたモデルにおけるインビボデータが本明細書に与えられている。このデータは、疼痛の治療における広範囲のＶＡＰ−１阻害剤の有効性を実証している。したがって、本出願人は、ＶＡＰ−１活性の阻害と疼痛の治療における有用性との間の信頼できる関連を実証する。したがって、実質的にすべてのＶＡＰ−１阻害剤が疼痛の治療に有効であることが予想される。疼痛の治療に有用なＶＡＰ−１阻害剤の以下の実施例は非限定的であり、本発明の広い範囲を単に例示するものとみなされるべきである。さらに、驚くべきことに、疼痛に対する（Ｓ）−カルビドパなどのＶＡＰ−１阻害剤の効果は、炎症に対する影響（もしあれば）とは関係ないことが分かった。
【０９７８】
（その内容を参照により本明細書に援用される）国際公開第２０１０／０３１７８９号パンフレットは、有望なクラスのＳＳＡＯ阻害剤化合物を開示し、特に有望であるのは、実施例１６であり、これは（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの遊離塩基であり、以下の構造を有する。
【０９７９】
【化４７１】
2020203908.tif 000501
【０９８０】
鋭意研究の結果、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートが、疼痛の治療に驚くほど有効であることが分かった。この発見は、同時係属中の英国特許出願番号出願第１５０７０４８．５号明細書の対象であり、したがって、疼痛の治療のための（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート自体の使用は、本発明の第１の態様に係る特許請求の範囲から除外し得る。しかしながら、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの疼痛の治療における有効性（図１参照）は、本発明の第１の態様の最も広い意味、すなわちＶＡＰ−１阻害剤が炎症性及び神経因性疼痛を含む疼痛の治療に有用であることを支持する。
【０９８１】
ＶＡＰ−１阻害剤ＬＪＰ１２０７は、疼痛の治療において驚くほど有効であることも分かった（図２参照）。
【０９８２】
ＶＡＰ−１阻害剤（Ｓ）−カルビドパは、疼痛の治療において驚くほど有効であることも分かった（図４参照）。
【０９８３】
ＶＡＰ−１阻害剤１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２と呼ぶ）は、疼痛の治療において驚くほど有効であることも分かった（図７参照）。
【０９８４】
ＶＡＰ−１阻害剤１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３と呼ぶ）は、疼痛の治療において驚くほど有効であることも分かった（図８参照）。
【０９８５】
ＶＡＰ−１阻害剤4−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４と呼ぶ）は、疼痛の治療において驚くほど有効であることも分かった（図９参照）。
【０９８６】
一実施形態では、本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤を、疼痛の治療のために、又は疼痛の治療のための医薬の製造に使用するために、利用可能にする。別の実施形態では、本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤を、疼痛の治療のために、又は疼痛の治療のための医薬の製造に使用するために、利用可能にし、前記ＶＡＰ−１阻害剤は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩以外である。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０９８７】
一実施形態では、本発明は、有効量のＶＡＰ−１阻害剤を疼痛を患っている対象に投与することを含む、疼痛の治療のための方法を利用可能にする。別の実施形態では、本発明は、有効量のＶＡＰ−１阻害剤を疼痛を患っている対象に投与することを含む、疼痛の治療のための方法を利用可能にし、前記ＶＡＰ−１阻害剤は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩以外である。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０９８８】
一実施形態では、本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、疼痛の治療のための医薬組成物を利用可能にする。別の実施形態では、本発明は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩以外のＶＡＰ−１阻害剤、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、疼痛の治療のための医薬組成物を利用可能にする。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０９８９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤は、本明細書に開示されるＶＡＰ−１阻害剤化合物、ポリペプチド、又はタンパク質の具体的な実施例のいずれか一つの構造を有する。特定の実施形態において、ＶＡＰ−１阻害剤は、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン、４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル]ピリジン−２−イル｝モルホリン、（Ｓ）−カルビドパ、ＬＪＰ１２０７、ＢＴＴ１０２３、ＲＴＵ−１０９６、ＰＸＳ４７２８、ＡＳＰ８２３２、及びベンセラジド、又はそれらの水和物若しくは薬剤的に許容できる塩から選択される化合物である。特定の実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤は、（Ｓ）−カルビドパ、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩である。
【０９９０】
疼痛の治療のためのＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドの併用
本発明の第２の態様では、ステロイドとの併用でのＶＡＰ−１阻害剤が疼痛の治療に驚くほど有効であることが分かった。驚くほど有効とは、ＶＡＰ−１阻害剤とステロイドとが一緒になって、個々に投与された場合のＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドの治療効果よりも大きい治療効果を与えることを意味する。一実施形態では、ステロイドとの併用でのＶＡＰ−１阻害剤は、疼痛の治療において相乗的な有益な効果をもたらす。別の実施形態では、ステロイドとの併用でのＶＡＰ−１阻害剤の投与は、ステロイドだけを用いた単独療法で観察されるであろう用量依存性の治療に関連する副作用を低減、最小化、又は排除するためにステロイドへの曝露を減少させる能力を可能にする。
【０９９１】
一実施形態では、本発明は、組み合わせ製剤を、疼痛の治療のために、又は疼痛の治療のための医薬の製造に使用するために、利用可能にし、前記組み合わせ製剤は、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを含んでなる。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０９９２】
一実施形態では、本発明は、有効量のＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを疼痛を患っている対象に投与することを含む、疼痛の治療のための方法を利用可能にする。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０９９３】
一実施形態では、本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤、ステロイド、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、疼痛の治療のための医薬組成物を利用可能にする。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０９９４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤は、本明細書に開示されるＶＡＰ−１阻害剤化合物、ポリペプチド、又はタンパク質の具体的な実施例のいずれか一つの構造を有する。特定の実施形態において、ＶＡＰ−１阻害剤は、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン、４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル]ピリジン−２−イル｝モルホリン、（Ｓ）−カルビドパ、ＬＪＰ１２０７、ＢＴＴ１０２３、ＲＴＵ−１０９６、ＰＸＳ４７２８、ＡＳＰ８２３２、及びベンセラジド、又はそれらの水和物若しくは薬剤的に許容できる塩から選択される化合物である。特定の実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤は、（Ｓ）−カルビドパ、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩である。
【０９９５】
一実施形態では、ステロイドはグルココルチコイドである。一実施形態では、ステロイドは、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、デフラザコート、ベタメタゾン、及びブデノシド、又は薬剤的に許容できるそれらの塩から選択されるグルココルチコイドである。別の実施形態では、ステロイドは、前述のステロイド又はそれらの塩のいずれか２種以上の組み合わせである。特定の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾロン、又は薬剤的に許容できるその塩である。特定の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、又は薬剤的に許容できるその塩である。任意のＶＡＰ−１阻害剤及び任意のステロイドの任意の組み合わせが、特許請求の範囲に記載の発明における使用に適していると考えられ、ゆえに本明細書に開示されている。
【０９９６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【０９９７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【０９９８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【０９９９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０００】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は（Ｓ）−カルビドパ又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１００９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はＬＪＰ１２０７又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０１９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はBTT1023又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０２９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はRTU-1096又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０３９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はPXS4728又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０４９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はASP8232又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物はベンセラジド又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０５９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０６９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７６】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７７】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７８】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０７９】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０８０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０８１】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０８２】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０８３】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０８４】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０８５】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤化合物は４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン又はその薬剤的に許容できる塩であり、ステロイドはブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩である。
【１０８６】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びステロイドの併用
【１０８７】
上記のように、本出願人は、ステロイドとの併用でのＶＡＰ−１阻害剤が疼痛の治療に驚くほど有効であることを見出した。
【１０８８】
したがって、ステロイドとの併用でのＶＡＰ−１阻害剤（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは、医薬として、特に疼痛の治療において驚くほど有効であることが予想される。したがって、一実施形態では、本出願人は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩、及びステロイドを含んでなる、組み合わせ製剤を利用可能にする。一実施形態では、組み合わせ製剤は疼痛の治療に有用である。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。一実施形態では、ステロイドとの併用での（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは、炎症性及び神経因性疼痛を含む疼痛の治療のために使用される場合、相乗的である。
【１０８９】
一実施形態では、本出願人は、有効量の（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩、及びステロイドを疼痛を患っている対象に投与することを含む疼痛治療方法を利用可能にする。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【１０９０】
一実施形態では、本出願人は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩、ステロイド、及び薬剤的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を利用可能にする。一実施形態では、医薬組成物は疼痛の治療に有用である。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【１０９１】
一実施形態において、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの薬剤的に許容できる塩は、そのメシル酸塩若しくは硫酸塩、又は水和物であり得る。特定の塩はメシル酸塩である。別の塩は、通常水和物として存在する硫酸塩であり、一実施形態では、水和物は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート硫酸塩１．５Ｈ2Ｏである。
【１０９２】
一実施形態では、ステロイドはグルココルチコイドである。一実施形態では、ステロイドは、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、デフラザコート、ベタメタゾン、及びブデノシド、又は薬剤的に許容できるそれらの塩から選択されるグルココルチコイドである。特定の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾロン、又は薬剤的に許容できるその塩である。特定の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、又は薬剤的に許容できるその塩である。
【１０９３】
一実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩を、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、デフラザコート、ベタメタゾン、及びブデノシド、又はその薬剤的に許容できる塩のいずれか一つから選択されるグルココルチコイドステロイドと併用する。
【１０９４】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１０９５】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をプレドニゾン又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１０９６】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をメチルプレドニゾロン又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１０９７】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をトリアムシノロン又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１０９８】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をデキサメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１０９９】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をヒドロコルチゾン又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１１００】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をデフラザコート又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をベタメタゾン又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１１０１】
特定の実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、又はその水和物若しくは薬剤的に許容できる塩をブデノシド又はその薬剤的に許容できる塩と併用する。
【１１０２】
反する記載がない限り、本明細書で使用される用語「（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−５−カルボキシレート」は、（３Ｓ、４Ｓ）及び（３Ｒ、４Ｒ）エナンチオマーの混合物を含む。一実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びその塩は、＞９５％、好ましくは＞９９％、より好ましくは＞９９．５％の絶対純度を有する。一実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは、＞９５％、好ましくは＞９９％、より好ましくは＞９９．５％のエナンチオマー純度を有する（３Ｓ、４Ｓ）エナンチオマーを意味する。一実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは、＞９５％、好ましくは＞９９％、より好ましくは＞９９．５％のジアステレオマー純度を有する。
【１１０３】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの典型的な投与量は、２〜２０ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回以上、又は連続注入によって投与される。ヒトの典型的な総１日投与量は、１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは２００〜２０００ｍｇ／日、より好ましくは５００〜２０００ｍｇ／日である。一実施形態では、
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを１日３回投与する。一実施形態では、
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを２００〜６００ｍｇの用量で１日当たり３回投与する。一実施形態では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを４００ｍｇの用量で１日当たり３回投与する。
【１１０４】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを様々な剤形で投与し得る。したがって、経口的に、例えば錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒として投与することができる。薬剤を経口経路を介して投与することが好ましい。しかしながら、ある特定の患者の特定の用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬剤の組み合わせ、及び治療を受けている特定の状態の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
【１１０５】
組成物
活性成分、又は組み合わせ製剤の場合では複数の活性成分を含有する医薬組成物は、任意の適切な形態、例えば、水性若しくは非水性の溶液若しくは懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、経皮若しくは経粘膜パッチ、クリーム、軟膏、又はエマルションであり得る。
【１１０６】
医薬組成物は、滅菌注射用の水性又は非水性（例えば、油性）溶液又は懸濁液の形態であり得る。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液中であり得る。使用し得る許容される基剤及び溶媒には、水、リン酸緩衝溶液、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。懸濁液は、それらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。
【１１０７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合で、活性成分、又は組み合わせ製剤の場合には複数の活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム、天然フォスファチドなどの分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルを有するポリオキシエチレン、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含み得る。
【１１０８】
非水性（すなわち油性）懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油、又は鉱油、例えば液体パラフィンに活性成分を懸濁させることによって調製され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存処理され得る。
【１１０９】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の防腐剤との混合で活性成分を与える。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は公知である。
【１１１０】
活性薬剤はまた、薬剤の直腸内投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体である好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができ、そのため直腸内で溶解して薬剤を放出する。このような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【１１１１】
局所送達のために、経皮及び経粘膜パッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液を使用し得る。舌下送達のために、速溶性錠剤製剤を、上記の多くの示されたものと同様に、使用し得る。経口投与の場合、薬剤を、錠剤、カプセル、又は液体として投与し得る。
【１１１２】
製剤を、単位剤形、例えば、錠剤及び徐放性カプセル剤、並びにリポソームで簡便に提供し得、薬学分野で公知の任意の方法によって調製し得る。医薬製剤を、通常、活性物質又はその薬剤的に許容できる塩を、従来の薬剤的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することによって調製する。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、及び同種のものである。このような製剤はまた、他の薬理活性剤、及び従来の添加剤、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味剤、緩衝剤、及び同種のものも含み得る。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％、好ましくは非経口用途用製剤中０．２〜２０重量％、より好ましくは経口投与用製剤中１〜５０重量％である。製剤を、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの公知の方法によってさらに調製することができる。製剤を、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐剤、又は注射剤の剤形で従来の方法によって調製し得る。液体製剤を、活性物質を水又は他の適切な基剤に溶解又は懸濁させることによって調製し得る。錠剤及び顆粒を、従来の方法でコーティングし得る。長期間にわたって治療有効血漿濃度を維持するために、本発明の化合物を徐放性製剤に組み込み得る。
【１１１３】
特定の化合物の用量レベル及び投与頻度は、使用される特定の化合物の効力、当該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療される状態の重篤度、及び治療を受ける患者を含む様々な要因に応じて変化する。１日投与量は、例えば、単回又は複数回投与される、体重１キロあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得、例えばそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇである。このような投与量は、経口的又は非経口的に与えられ得る。複数回の投与は、少なくとも１週間、１ヶ月、数ヶ月、１年、若しくは数年などの期間にわたって、又は状態の経過を通じて投与され得る。投与頻度は、少なくとも１ヶ月に１回、１週間に１回、又は１日に１回であり得る。
【１１１４】
組み合わせ製剤
本発明の第２及び第３の態様に係る組み合わせ製剤の成分は、同時、別々、又は逐次使用用であり得る。
【１１１５】
本明細書で使用される用語「組み合わせ製剤」は、（ａ）ＶＡＰ−１阻害剤及び（ｂ）ステロイドの組み合わせ成分を独立して、又は区別された量の組み合わせ成分（ａ）及び（ｂ）を含む様々な固定された組み合わせの使用によって投与することができるという意味において「部品のキット」を指す。当該成分を、同時に、又順々に投与することができる。成分を順々に投与する場合、投与間の時間間隔を、成分の併用での治療される障害又は疾患に対する効果が、組み合わせ成分（ａ）及び（ｂ）のいずれか一つだけの使用によって得られる効果よりも大きくなるように選択することが、好ましい。
【１１１６】
組み合わせ製剤の成分は、一つの組み合わされた単位剤形で、又は成分（ａ）の第１の単位剤形及び成分（ｂ）の別個の第２の単位剤形として存在し得る。組み合わせ製剤中の投与される組み合わせ成分（ｂ）に対する組み合わせ成分（ａ）の総量の比は、例えば、治療される患者亜集団の必要性、又は例えば患者の特定の疾患、年齢、性別、若しくは体重に起因し得る単一患者の必要性に対処するために、変えることができる。
【１１１７】
好ましくは、組み合わせ成分（ａ）及び（ｂ）の一方又は両方の非有効投与量と比較して、１つ以上の有益な効果、例えばＶＡＰ−１阻害剤の効果の増強、又は組み合わせ成分（ａ）及び（ｂ）の効果の相互増強、例えば相加効果以上の効果、追加の有利な効果、より少ない副作用、より少ない毒性、又は併用治療効果があり、非常に好ましくは、組み合わせ成分（ａ）及び（ｂ）の相乗効果がある。
【１１１８】
ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを、対象に連続して投与し得、すなわち、ＶＡＰ−１阻害剤を、ステロイドの前、同時、又は後に投与し得る。
【１１１９】
ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを、互いに９６時間、７２時間、４８時間、２４時間、又は１２時間以内に対象に投与し得る。
【１１２０】
あるいは、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを、例えばＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを含む組成物として、又は別々の用量のＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドの同時投与によって、対象に同時投与し得る。
【１１２１】
いくつかの実施形態において、複数回分のＶＡＰ−１阻害剤及び／又は複数回分のステロイドを対象に投与する。
【１１２２】
いくつかの実施形態において、一回分のＶＡＰ−１阻害剤を、２回分以上のステロイドの各投与の前、同時、又は後に投与する。
【１１２３】
例えば、一回分のＶＡＰ−１阻害剤を、２回分以上のステロイドの各投与の９６時間、７２時間、４８時間、２４時間、又は１２時間以内に投与し得る。
【１１２４】
本発明に係る併用療法に使用される成分の適切な投与量の選択は、当業者によって、例えば患者の全体的な健康状態及び併用療法への応答を含む患者の観察によって、決定及び最適化されることができる。例えば、患者が所望の治療効果を示さないと判断された場合、又は反対に、患者が、数が多すぎる、若しくは厄介な重篤度の望ましくない副作用若しくは有害な副作用を経験している場合には、最適化が必要であり得る。
【１１２５】
本発明に係る併用療法で使用される成分の用量は、治療有効量の成分を組み合わせて与えるように選択されるべきである。併用療法の「有効量」は、疼痛に関連する一つ以上の病理的パラメータの低下をもたらす量である。例えば、いくつかの実施形態において、併用療法の有効量は、併用療法なしでの疼痛に関連するパラメータの予想される低下と比較して、パラメータの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の低下を達成するのに有効な量である。
【１１２６】
例えば、パラメータは、WOMAC（登録商標） 3.1 IndexなどのWestern Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC)の下での評価から得られたスコアであり得、例えば、歩行中、階段の使用中、ベッド中、座位若しくは臥位、及び立位、若しくは日常の活動中の疼痛、身体機能、又は堅さスコアである。あるいは、パラメータは、視覚アナログスケール（Visual Analogue Scale）（ＶＡＳ）、疼痛強度（Pain Intensity）（ＰＩ）スケール、ウォン・ベイカー・フェイス疼痛評価スケール（Wong-Baker FACES Pain Rating Scale）、０〜１０数値疼痛評価スケール（0-10 Numeric Pain Rating Scale）、言語疼痛強度スケール（Verbal Pain Intensity Scale）、又は記述子差異スケール（Descriptor Differential Scale）での評価からのスコアであり得る。
【１１２７】
本発明において、併用療法を用いて、単独療法としてのＶＡＰ−１阻害剤若しくはステロイドの効果と比較してＶＡＰ−１阻害剤若しくはステロイドの治療効果を増加させ得、又は、得られる組み合わせ中の個々の成分の用量を減少させながら、個々の成分の望ましくない副作用若しくは有害な副作用のリスクを防止若しくはさらに低減し得る。
【１１２８】
単独療法としてのステロイド、特にプレドニゾン又はプレドニゾロンなどのグルココルチコイドの通常処方される用量範囲は、ヒトでは、０．３〜１ｍｇ／ｋｇ／日（好適には０．７若しくは０．７５ｍｇ／ｋｇ／日）、又は０．３ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／週である。
【１１２９】
ヒトにおける単独療法としてのＶＡＰ−１阻害剤の通常処方される用量範囲は、（Ｓ）カルビドパについては２０〜２００ｍｇ／日（好適には３０ｍｇ／日又は７５ｍｇ／日）であり、ベンセラジドについては２５〜３００ｍｇ／日（好適には２５ｍｇ／日又は５０ｍｇ／日）である。
【１１３０】
一実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドは、単独療法としての各化合物について通常処方される用量範囲内の用量でそれぞれ処方される。化合物は、別々の投与量として、又は組み合わせ投与量として処方され得る。このような組み合わせは、いずれかの化合物の単独療法としての効果と比較して、効力の増加をもたらす。
【１１３１】
別の実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドは、単独療法としての各成分について通常処方される用量より少ない用量であるが、併用で治療有効性を有する用量でそれぞれ処方される。成分は、別々の投与量として、又は組み合わせ投与量として処方され得る。併用での成分の投与量は、単独療法としてのＶＡＰ−１阻害剤又はステロイドと同様のレベルの治療効果を与えるが、ＶＡＰ−１阻害剤及び／又はステロイドの用量を低下させることにより、単独療法としての各化合物の処方される投与量と比較して有害な副作用のリスクが低減するという利点を有するように選択され得る。
【１１３２】
別の実施形態において、ＶＡＰ−１阻害剤の処方される投与量は、単独療法のために通常処方される用量範囲内であり、ステロイドは、単独療法のために通常処方される用量未満である投与量で処方される。
【１１３３】
他の実施形態において、ＶＡＰ−１阻害剤の処方される投与量は、単独療法のために通常処方される用量未満であり、ステロイドは、単独療法のために通常処方される用量範囲内である投与量で処方される。
【１１３４】
単独療法のために通常処方される用量未満の好ましい投与量は、通常処方される用量の５０％以下、又は２５％以下の用量である。
【１１３５】
別々の投与量で投与される場合、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドは、実質的に同時に投与され得（例えば、互いに約６０分、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分、若しくは約１分以内）、又は約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約７２時間、若しくは約９６時間、若しくはそれ以上の時間、時間的に分離して投与され得る。
【１１３６】
当業者は、ＶＡＰ−１阻害剤とステロイドの特定の組み合わせに応じて、逐次投与のための好適な時間経過を決定及び最適化することができるであろう。時間経過は、組み合わせ成分の一方又は両方の非有効投与量と比較して、１つ以上の有益な効果、例えばＶＡＰ−１阻害剤若しくはステロイドの効果の増強、又は組み合わせ成分の効果の相互増強、例えば相加効果以上の効果、追加の有利な効果、より少ない副作用、より少ない毒性、又は併用治療効果があるように選択されることが好ましく、組み合わせ成分の相乗効果があるように選択されることが非常に好ましい。
【１１３７】
最適時間経過は、投与後に化合物のピーク血漿濃度に達するのにかかる時間及び各化合物の排出半減期などの要因に依存することが理解されるであろう。時間差は、投与される第１の成分の半減期未満であることが、好ましい。
【１１３８】
当業者はまた、投与のための適切なタイミングを決定することができるであろう。特定の実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤は朝に投与され得、ステロイドはその日の遅くに少なくとも一回投与され得る。他の実施形態において、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドは、実質的に同時に投与され得る。
【１１３９】
対象は、数週間、数ヶ月、又は数年の期間にわたって、複数回のＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドを受け得る。例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、又はそれ以上。
【１１４０】
一般に、本発明の組み合わせの成分は、公知の手段によって、任意の好適な処方で、任意の好適な経路によって、投与され得る。好適な投与経路には、経口、直腸内、経鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）、舌下、経皮、くも膜下腔内、経粘膜、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）投与が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＶＡＰ−１阻害剤及びステロイドは経口投与される。
【１１４１】
好適な医薬組成物及び剤形は、医薬製剤の分野の者に公知であり、関連するテキスト及び文献、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy (Easton, Pa.:Mack Publishing Co., 1995).に記載されている従来の方法を用いて調製され得る。
【１１４２】
投与の容易さ及び投与量の均一性のために、本発明の組み合わせ製剤を単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される用語「単位剤形」は、治療される個体のための一体型剤形として適した物理的に別個の単位を指す。すなわち、組成物は、必要とされる薬剤的担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された活性薬剤の所定の「単位投与」量をそれぞれ含む別個の投薬単位に製剤化される。本発明の単位剤形の仕様は、送達される活性薬剤の固有の特性に依存する。投与量は、成分の投与の通常の用量及び様式を参考にしてさらに決定することができる。いくつかの場合には、組み合わせた２つ以上の個々の投薬単位が、治療的に有効な量の活性剤を提供することに留意すべきであり、例えば、一緒にされた２つの錠剤又はカプセルは、各錠剤又はカプセル中の単位投与量が治療有効量の約５０％であるように、治療的に有効な投与量を与え得る。
【１１４３】
非経口投与のための本発明に係る製剤には、滅菌水性及び非水性溶液、懸濁液、並びにエマルションが含まれる。注射用水溶液は、水溶性形態の活性薬剤を含む。非水性溶媒又は基剤の例には、オリーブ油及びコーン油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコールなどの合成親水性ポリマー、リポソーム、並びに同種のものが含まれる。非経口製剤はまた、可溶化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、及び安定剤などの補助剤を含み得、水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及びデキストランなどの懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。注射用製剤は、滅菌剤の組み込み、細菌保持フィルターによる濾過、照射、又は熱によって滅菌され得る。注射用製剤はまた、滅菌注射用媒体を使用して製造することもできる。活性薬剤はまた、注射による投与の直前に好適な基剤で再水和され得る乾燥形態、例えば、凍結乾燥形態であってもよい。
【１１４４】
前述の製剤に加えて、活性薬剤は、活性薬剤の放出制御用、好ましくは長期間にわたる徐放用のデポー製剤として製剤化され得る。これらの徐放性剤形は、一般に、埋没（例えば、皮下又は筋肉内又は筋肉内注射）によって投与される。
【１１４５】
本発明の組み合わせ製剤は、その組み合わせでの成分の投与に関する説明書と共に包装されていてもよい。説明書は、好適な記録媒体又は基板に記録されていてもよい。例えば、説明書は、紙又はプラスチックなどの基板上に印刷されていてもよい。説明書は、添付文書として、容器又はその構成要素のラベリングに（すなわち、パッケージング又はサブパッケージングに付随して）存在していてもよい。他の実施形態では、説明書は、好適なコンピュータ可読記憶媒体、例えばＣＤ−ＲＯＭ、ディスケット上に存在する電子記憶データファイルとして存在する。組み合わせ製剤の一部又はすべての成分は、無菌性を維持するために好適なパッケージングに包装されていてもよい。
【１１４６】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（化合物１と呼ぶ）の調製。
【１１４７】
以下の略語が使用されている。
Ａｑ  水性
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｅ  エナンチオマー過剰
ＥＳ＋  エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｈ  時間（秒）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ  モル
ＭｅＯＨ  メタノール
［Ｍｈ＋］  プロトン化分子イオン
ｍｉｎ  分
Ｒｐ  逆相
Ｍｓ  質量分析
ＲT  滞留時間
Ｓａｔ  飽和
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【１１４８】
実験方法
すべての試薬は商用グレードであり、特に明記しない限り、さらなる精製なしに受領したまま使用した。すべての場合において、試薬用溶媒を使用した。分析ＬＣＭＳを、Agilent 1100  ＨＰＬＣシステムに接続されたWaters ZQ質量分析計で行った。分析ＨＰＬＣをAgilent 1100システムで実施した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、Agilent 1100  ＨＰＬＣシステムに接続されたAgilent MSD-TOFで得た。分析中、較正を２つの質量によって確認し、必要に応じて自動的に修正した。スペクトルは正のエレクトロスプレーモードで得られる。得られた質量範囲はｍ／ｚ  １００〜１１００であった。質量ピークのプロファイル検出を用いた。フラッシュクロマトグラフィーを、RediSepシリカカラムを備えたCombiFlash Companionシステム又はStrata SI-1シリカギガチューブを備えたFlash Master Personalシステムのいずれかで行った。逆相ＨＰＬＣを、Phenomenex Synergi Hydro RP 150 x 10 mm、YMC ODS-A 100/150 x 20 mm、又はChirobiotic T 250 x 10 mmカラムを備えたGilsonシステム（Gilson 321平衡ポンプ及びGilson 215オートサンプラーを備えたGilson 322ポンプ）で行った。逆相カラムクロマトグラフィーをMerck LiChroprep（登録商標）RP-18（４０〜６３μｍ）シリカカラムを備えたGilsonシステム（Gilson 321ポンプ及びGilson FC204フラクションコレクター）で行った。化合物は、ACD 6.0を用いて自動的に命名した。すべての化合物を真空オーブンで一晩乾燥させた。
【１１４９】
分析用ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳデータは、以下を用いて得た。
システムＡ：Phenomenex Synergi Hydro RP（Ｃ１８、３０×４．６ｍｍ、４μｍ）、水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％ＣＨ3ＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）の勾配、１．５ｍＬ／分、１．７５分の勾配時間、２００ｎｍ、３０℃；又は
システムＢ：Phenomenex Synergi Hydro RP（Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、４μｍ）、水（＋０．１％ＴＦＡ）中の５〜１００％ＣＨ3ＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）の勾配、１．５ｍＬ／分、７分の勾配時間、２００ｎｍ、３０℃。
【１１５０】
キラルＨＰＬＣデータは、以下を用いて得た。
システムＣ：Chirobiotic V極性イオンモード（１５０×４．６ｍｍ）、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝水溶液中７０％ＭｅＯＨ、
１．０ｍＬ／分、１０分以上、２００ｎｍ、３０℃。
【１１５１】
中間体１
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【１１５２】
【化４７２】
2020203908.tif 000502
【１１５３】
水（１２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＮａＯＨ（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）の溶液にヒスタミン二塩酸塩（６１．９ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を溶解し、イソブチルアルデヒド（６１．４ｍＬ、６７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間還流させながら加熱し、室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）でｐＨを７に調整し、溶媒を真空中で除去した。残渣を温ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、１時間放置し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びアセトン（４００ｍＬ）中で２時間撹拌し、２時間４℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（３３．０ｇ、４８．７％）を白色固体として得た。分析ＬＣＭＳ：純度＞９０％（システムＡ、ＲＴ＝０．５１分）、ＥＳ＋：１６６．４  ［ＭＨ］＋。
【１１５４】
中間体２
４−ニトロフェニル４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−
カルボキシレート
【１１５５】
【化４７３】
2020203908.tif 000503
【１１５６】
中間体１（２．７８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、純度６０％）及びＤＩＰＥＡ（５．２７ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４．０７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、４−ニトロフェニル４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５．２８ｇ、粗製）を黄色ゴムとして得た。分析ＨＰＬＣ：純度４１％（システムＢ、ＲＴ＝４．７０分）；分析ＬＣＭＳ：純度８６％（システムＡ、ＲＴ＝１．７０分）、ＥＳ＋：３３１．０  ［ＭＨ］＋。
【１１５７】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−
ピリジン−５−カルボキシレート
【１１５８】
【化４７４】
2020203908.tif 000504
【１１５９】
ＮａＨ（０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．８８ｇ、０．６８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体２の溶液（３．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、純度７０％）に加え、反応混合物を室温で撹拌した。２つの追加のこのような量のＴＨＦ中のＮａＨ及び（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを、それぞれ５時間後及び２９時間後に添加した。２日後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２０ｇ、Strata SI-1、シリカギガチューブ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、続いてＤＣＭ中２％、４％、及び５％ＭｅＯＨ（それぞれ２００ｍＬ））並びに逆相ＨＰＬＣ（YMC ODS-A  １００×２０ｍｍ、５μｍ、２５ｍＬ／分、１０％ＭｅＯＨ／水中３０％〜６０％（７分間）次いで１００％（３分間）ＭｅＯＨの勾配）により精製し、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３４．８ｍｇ、１．１％）を白色固体として得た。分析ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝３．６３分）；分析ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝４．０１分）、ＥＳ＋：２８０．１  ［ＭＨ］＋。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３９．９１ｍｇ）を１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液及びＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）に溶解し、逆相キラルＨＰＬＣ（Chirobiotic T  ２５０×１０ｍｍ、３ｍＬ／分、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液中の７０％ＭｅＯＨ溶液の無勾配ラン（４０分）、ｐＨ７．４）により２回精製し、単一ジアステレオ異性体（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６．９０ｍｇ、９９％ｅｅ）を得た。分析ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝３．６３分）；キラルＨＰＬＣ：純度９９．５％（システムＣ、ＲＴ＝２．２２分）；分析ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝３．９０分）、ＥＳ＋：２８０．１  ［ＭＨ］＋；Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ3について計算されたＨＲＭＳ：２７９．１５８３、実測値２７９．１５７１。
【１１６０】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシレート、メタンスルホン酸塩
【１１６１】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基（４６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解して、透明無色溶液を得た。メタンスルホン酸（１０７μＬ）を穏やかに加熱しながら少しずつ加えた。溶液を室温まで一晩冷却した。得られた結晶を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空中で一晩乾燥させた。（３Ｓ）テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシル酸塩を収率９９％（６１５ｍｇ）で白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ：滞留時間２．２７分、純度９９．５％。融点：１８９℃。ＬＣＭＳ：滞留時間４．１９分、ＥＳ+  ２８０．０  ［ＭＨ］+、純度１００％。キラルＨＰＬＣ：滞留時間３．７０分、＞９９．５％ｄｅ。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 8.72 (1H, m, NHCHNH+), 5.29 (1H, m, OCH), 5.05 (0.5H, d, J 8.4Hz, CCHN), 4.89 (0.5H, d, J 7.6Hz, CCHN), 4.59 (0.5H, m, NCHACHB), 4.39 (0.5H, m, NCHACHB), 3.97-3.85 (4H, m, CH2OCH2), 3.20 (1H, m, NCHACHB), 2.89 (3H, s, CH3SO3-), 2.89-2.72 (2H, m, CCH2CH2N), 2.23-2.07 (3H, m, CH(CH3)2, OCH2CH2), 1.16 (3H, d, J 6.4Hz, CH3) and 1.06-0.96 (3H, m, CH3).
【１１６２】
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）の調製。
【１１６３】
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは以下の構造を有する。
【１１６４】
【化４７５】
2020203908.tif 000505
【１１６５】
この化合物は、公開された特許出願国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットの実施例８６であり、当該化合物の合成はその中で詳細に記載されている。
【１１６６】
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）の調製。
【１１６７】
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジンは以下の構造を有する。
【１１６８】
【化４７６】
2020203908.tif 000506
【１１６９】
この化合物は、公開された特許出願国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットの実施例８９であり、当該化合物の合成はその中で詳細に記載されている。
【１１７０】
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）の調製。
【１１７１】
4−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリンは以下の構造を有する。
【１１７２】
【化４７７】
2020203908.tif 000507
【１１７３】
この化合物は、公開された特許出願国際公開第２０１４／１４０５９２号パンフレットの実施例５４であり、当該化合物の合成はその中で詳細に記載されている。
【１１７４】
生体データ
実施例１
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシル酸塩（化合物１）のラットのＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）誘発過敏症での評価
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを炎症性疼痛の確立されたモデルであるＣＦＡ熱痛覚過敏モデルで調べた（図１）。（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは用量依存的に有効であり、金標準ベンチマークのインドメタシンと同等の有効性を有することが判明した。より詳細には以下である。
【１１７５】
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシル酸塩の抗痛覚過敏特性の評価を、ＣＦＡ誘発過敏症後の体重負荷の測定により測定した。ナイーブラットは、２つの後肢の間に等しく体重を分配する。しかし、注射された（左）後肢が痛みを伴う場合、体重は、影響を受けた足にかかる体重が少なくなるように再分配される（負傷した足にかかる体重負荷の減少）。ラット無能力試験機（Linton Instruments、イギリス）を用いて各後肢への体重負荷を測定した。ラットを後肢が別々のセンサー上になるように無能力試験機に置き、両方の後肢によって加えられる平均力を４秒間にわたって記録した。ＣＦＡの注射はまた、足体積によって評価され得る浮腫を誘発し、これはプレチスモメーターを用いて測定される。ラットの後肢を溶液を入れたシリンダーに入れ、移動した液体の体積が足体積を決定する。
【１１７６】
ナイーブな雄のスプラーグドーリーラットを、自由に食餌及び水を利用できるようにして順応させた。無能力試験機への慣れを行った。ベースライン体重負荷及び足体積の記録は、傷害誘発前に行った。左後肢にＣＦＡ（１００μｌの１ｍｇ／ｍｌ溶液）を足底内注射することにより炎症性過敏症を誘発した。ＣＦＡ後２３時間の過敏症を評価するために、治療前体重負荷及び足体積測定を行った。次いで、ラテン方格法でＣＦＡウインドウに従って動物をランク付けし、ランダム化した。次いで（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシル酸塩を、１５０、２５０、及び５００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．（２ｍＬ／Ｋｇ、ｐＨ約５〜６で水中投与）で基剤及び対照群（インドメタシン）とともに１群あたりｎ＝９〜１０で与えた。体重負荷は、化合物投与後１、２、及び４時間にすべての群で評価した。足体積は、化合物投与後４時間に評価した。各時点で治療群を対照群と比較することによってデータを分析した。左右の後肢の両方について体重負荷（ｇ）の読み取りをとり、その差を計算した。データは、疼痛に対する過敏症の逆転率％（投与後読み取り−投与前読み取り）／（ナイーブ読み取り−投与前読み取り）×１００として表現し、ナイーブ体重負荷差−投与前体重負荷差を逆転するＣＦＡウインドウとして定義する。統計分析は、InVivoStat（ｉinvivostat.co.uk）を用いて、反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて計画比較試験（Planned comparison test）（ｐ＜０．０５を有意とみなす）によって実施した。
【１１７７】
（３Ｓ）テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシル酸塩は、１５０ｍｇ／ｋｇでは、いずれの時点においても過敏症の有意な逆転を示さず、２５０ｍｇ／ｋｇでは４時間で有意な逆転を示したが、５００ｍｇ／ｋｇではすべての時点で有効であり、投与後４時間で最大効果が見られた。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシル酸塩では足体積に影響は見られなかった。
【１１７８】
確立されたＣＦＡ誘発過敏症の逆転率％を図１に示す。
【１１７９】
実施例２
ＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）モデルに対するＬＪＰ１２０７の効果
ＬＪＰ１２０７［Ｎ’−（２−フェニル−アリル）−ヒドラジン塩酸塩］は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の酵素機能と接着機能の両方を遮断する強力で（ヒトＳＳＡＯ、ＩＣ（５０）＝１７ｎＭ）選択的かつ経口投与可能なＳＳＡＯ阻害剤である（Salter-Cid et al., J Pharmacol Exp Ther.2005 Nov;315(2):553-62）。
【１１８０】
アジュバント誘発性関節炎モデル
軽油で乳化されたＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｉｒｒｉｃｕｍの混合物を後肢に注射されたラットは、四肢の腫脹、軟骨退化、関節機能の喪失、及びリンパ球の罹患した関節への浸潤などのヒト関節リウマチ（ＲＡ）と共通するいくつかの特徴を共有する重度の多発性関節炎を発症する。このモデルはもともと６０年以上前に記載されており（Pearson et al., Arthritis and Rheumatology, 1959, 2(5), 440-459）、ＲＡにおいて潜在的な治療効果を有する化学物質を同定するために、依然として最も広く用いられているアッセイである。さらに、このモデルは、病理学的に誘発された疼痛における抗リウマチ薬の鎮痛活性の評価を可能にする。さらに、これは、炎症性疼痛、特に長期間の（すなわち、慢性の）炎症性疼痛に対する充分に確立されたモデルである。
【１１８１】
実験の詳細
雄のＬｅｗｉｓラット（２２０〜２３０ｇ）を、食餌及び水を自由に与えてプロピレンケージに収容した。光サイクルを自動的に制御し、室温をサーモスタットで２１±１℃に調整した。実験の開始前に、動物をこれらの状態で６〜８日間飼育した。
【１１８２】
ラットをＣＦＡ誘発前に麻酔し、次いで０日目から開始して２８日目までＬＪＰ１２０７（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｑｄ）又はメトトレキセート（ＭＴＸ、０．２５ｍｇ／ｋｇ  ｉｐを週３回）で経口的に治療した。対照ラットは、０日目から開始する基剤、例えば、ＰＢＳを受けた。完全アジュバントに懸濁した６ｍｇ／ｍｌのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｉｒｒｉｃｕｍ１００μｌを尾基底に注射することにより関節炎を誘発した。関節炎の発症は、７、１４、１８、２１、２５、及び２８日目に評価した。
【１１８３】
７、１４、１８、２１、２５、及び２８日目に両方の後肢についてランダルセリット（Randall Selitto）アッセイを行った。手短に言えば、無痛覚計 （イタリアのコメーリオのUgo Basile）を用いて、一定の速度で、動物がもがいたり、鳴いたり、又は噛みつこうとする点まで、後肢の足底面に先端を通して圧力をかけた。この試験は、治療を知らない観察者によって行われた。動物がもがき始めた力（グラムで表される）は、侵害受容閾値を表すとみなし、終点としての役割を果たした。
【１１８４】
すべてのデータを平均±ＳＥＭとして示す。統計的解析は、二元配置ＡＮＯＶＡ検定によって複数の比較を行い、続いてボンフェローニ検定によって行った。統計的有意性は、基剤対照と比較してｐ＜０．０５に設定した（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【１１８５】
結果
ランダルセリット（Randall Selitto）アッセイは、足への重量が徐々に増加することによって与えられる疼痛知覚を測定するように設計されている。これは機械的痛覚過敏の尺度である。図２の結果は、ＬＪＰ１２０７での治療が足の引っ込めの有意な阻害を引き起こしたことを示している。特に、ＬＪＰ１２０７は２１、２５、及び２８日目に有意な阻害を与えた。ＭＴＸは１８日目に始まり２８日目まで有意な阻害を与えた。
実施例３
【１１８６】
ラットにおけるＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）誘発過敏症に対する（Ｓ）−カルビドパの単独とプレドニゾロンとの併用の両方の効果
（Ｓ）−カルビドパの抗痛覚過敏特性の評価は、ＣＦＡ誘発過敏症後の体重負荷の測定によって決定した。ナイーブラットは、２つの後肢の間に等しく体重を分配する。しかし、注射された（左）後肢が痛みを伴う場合、体重は、影響を受けた足にかかる体重が少なくなるように再分配される（負傷した足にかかる体重負荷の減少）。ラット無能力試験機（Linton Instruments、イギリス）を用いて各後肢への体重負荷を測定した。ラットを後肢が別々のセンサー上になるように無能力試験機に置き、両方の後肢によって加えられる平均力を４秒間にわたって記録した。ＣＦＡの注射はまた、足体積によって評価され得る浮腫を誘発し、これはプレチスモメーターを用いて測定される。ラットの後肢を溶液を入れたシリンダーに入れ、移動した液体の体積が足体積を決定する。
【１１８７】
ナイーブな雄のスプラーグドーリーラットを、自由に食餌及び水を利用できるようにして順応させた。無能力試験機への慣れを行った。ベースライン体重負荷及び足体積の記録は、傷害誘発前に行った。左後肢にＣＦＡ（１００μｌの１ｍｇ／ｍｌ溶液）を足底内注射することにより炎症性過敏症を誘発した。ＣＦＡ後２３時間の過敏症を評価するために、治療前体重負荷及び足体積測定を行った。次いで、ラテン方格法でＣＦＡウインドウに従って動物をランク付けし、ランダム化した。
【１１８８】
パートＡでは、ＣＦＡ後２４時間に、基剤（水中１％メチルセルロース（ＭＣ））、プレドニゾロン０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ、又はインドメタシン１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ用量体積）のいずれかで動物を治療した。体重負荷は治療後１及び３時間に測定した。
【１１８９】
パートＢでは、ＣＦＡ後２４時間に、基剤（水中５％ＤＭＳＯ、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、（Ｓ）−カルビドパ３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ、又はインドメタシン１０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ用量体積）のいずれかで動物を治療した。体重負荷は治療後１及び３時間に測定し、浮腫は治療後３時間に測定した。
【１１９０】
パートＣでは、ＣＦＡ後２４時間に、基剤（５％ＤＭＳＯ  ０．５％ＨＰＭＣ）又は（Ｓ）−カルビドパ、３、１０ｍｇ／ｋｇ、次いで基剤（１％ＭＣ）又はプレドニゾロン０．３ｍｇ／ｋｇ（各治療について５ｍＬ／ｋｇ用量体積）のいずれかで動物を治療した。体重負荷は治療後１及び３時間に測定した。
【１１９１】
データを、各時点で治療群を基剤対照群と比較することによって分析した。
【１１９２】
左右の後肢の両方について体重負荷（ｇ）の読み取りをとり、その差を計算した。データを疼痛に対する過敏症の逆転率％として表す。左後肢について足体積（ｍＬ）の読み取りをとった。データを浮腫の逆転率％として表す。計算：（投与後読み取り−投与前読み取り）／（ナイーブ読み取り−投与前読み取り）×１００、ナイーブ体重負荷差−投与前体重負荷差を逆転するＣＦＡウインドウとして定義する。統計分析は、InVivoStat（ｉinvivostat.co.uk）を用いて、反復測定ＡＮＯＶＡ、続いて計画比較試験（Planned comparison test）（ｐ＜０．０５を有意とみなす）によって実施した。
【１１９３】
結果
ＣＦＡの足底内注射は、投与後２４時間に負傷した後肢と負傷していない後肢との間の体重負荷のシフトによって検出される過敏症を誘発した。ＣＦＡはまた、両方の研究において注射された足に顕著な浮腫を誘発した。以前の研究と一致して、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ）は、体重負荷を用いて測定された過敏症の顕著な逆転を生じた。
【１１９４】
パートＡ：プレドニゾロン（０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ）単独は、用量依存的に過敏性反応を阻害した（図３参照）。
【１１９５】
パートＢ：（Ｓ）−カルビドパ（３〜１００ｍｇ／ｋｇ）単独は、用量依存的に過敏性反応を阻害したが（図４参照）、浮腫には効果がなかった（図５参照）。
【１１９６】
パートＣ：潜在的な相乗効果を評価するために、（Ｓ）−カルビドパ（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）並びにプレドニゾロン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の最小／中程度有効用量を組み合わせて投与するように選択した。
【１１９７】
プレドニゾロン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の（Ｓ）−カルビドパとの同時投与は、１０ｍｇ／ｋｇプレドニゾロン単独と同じ鎮痛効果を有し、（Ｓ）−カルビドパと同時投与する場合に、ステロイドの投与を１０倍以上減少させることができることを示唆した（図６参照）。
【１１９８】
この結果はまた、プレドニゾロンと（Ｓ）−カルビドパとの間の相乗作用の証拠を示す（図６参照）。
【１１９９】
相乗効果は、文献[１]及び[２]に教示されている方法に従って計算することができる。
[１]Webb JL, Effect of more than one inhibitor.Enzyme and metabolic inhibitors.1.New York: Academic Press; 1963, p. 66-79 (488-512)
[２]Greco WR, Bravo G, and Parsons JC (1995) The search for synergy: a critical review from a response surface perspective.Pharmacol Rev 47: 331-385.
【１２００】
実施例４
ラットにおけるＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）誘発過敏症に対する１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）の効果
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの抗痛覚過敏特性の評価は、実施例３に記載の方法によって決定した。ＣＦＡ後２４時間に、基剤（３０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン水溶液）、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ、又はインドメタシン１０ｍｇ／ｋｇ（３ｍＬ／ｋｇ用量体積）のいずれかで動物を経口的に治療した。体重負荷は治療後１及び４時間に測定した。
【１２０１】
結果
１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１イル）エタン−１−オンは、用量依存的に過敏性反応を阻害し、１０ｍｇ／ｋｇ用量は、投与後１時間及び４時間の両方で多動性応答を有意に阻害した（図７参照）。
【１２０２】
実施例５
ラットにおけるＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）誘発過敏症に対する１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）の効果
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジンの抗痛覚過敏特性の評価は、実施例３に記載の方法によって決定した。ＣＦＡ後２４時間に、基剤（３０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン水溶液）、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ、又はインドメタシン１０ｍｇ／ｋｇ（３ｍＬ／ｋｇ用量体積）のいずれかで動物を経口的に治療した。体重負荷は治療後１及び４時間に測定した。
【１２０３】
結果
１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジンは、用量依存的に過敏性反応を阻害し、１０ｍｇ／ｋｇ用量は、投与後１時間及び４時間の両方で多動性応答を有意に阻害し、３ｍｇ／ｋｇのより低い用量は、投与後４時間に有意な減少を示した（図８参照）。
【１２０４】
実施例６
ラットにおけるＣＣＩ（慢性絞縮傷）誘発神経因性疼痛に対する４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）の効果
神経因性疼痛の慢性絞縮傷（ＣＣＩ）モデルは、１ｍｍの間隔を置いた大腿中央部での左坐骨神経周囲の４本の結紮糸の片側の緩い結紮を伴う。この手順は、痛覚過敏、異痛症、及び自発痛（異所性解放（ectopic discharges））の発症をもたらし、これは機械的及び熱的行動評価を用いて測定することができる。したがって、このモデルは、臨床で観察される神経因性疼痛の症状及び病因の一部を模擬すると考えられている（Bennett GJ and Xie YK.,1988; Field et al., 1999）。
【１２０５】
体重２００〜２５０ｇのナイーブな雄のスプラーグドーリーラットを、ホームケージ内の処置室に順応させ、食餌及び水を自由に利用できるようにした。すべての動物は、ベースライン引っ込め閾値を決定するために手術前に機械的アロディニアの行動試験を受けた。フォンフレイ（von-Frey）毛での刺激に対するベースライン足引っ込め閾値の（３つのうち）最後の２つの平均をベースラインとした。
【１２０６】
酸素（３：１、１Ｌ／分）と混合したイソフルラン麻酔下で、左後肢を大腿部中央部で剃毛し、外科用メスを用いて皮膚を通して切開した。大腿二頭筋層を、一対の鋭いはさみを用いて最初の切開を行うことにより切開し、次にそれを一対の鈍いはさみを用いて広げた。総坐骨神経（common sciatic nerve）を一対の鉗子を用いて露出させ、クロムガット（chromic gut）の４本の緩い結紮糸（SMI）を坐骨神経の周りに１ｍｍ間隔で縛った。次いで神経を筋層の下に戻し、吸収性縫合糸（Vicryl）を用いて創傷を閉じた。
【１２０７】
行動試験を術後１９日目に開始し、１９日目及び２２日目に機械的読み取りをとった。次いで、１９及び２２日目に観察された平均機械的引っ込め閾値の（手術前ベースラインと比較した）変化パーセンテージに従って、動物をランク付けし、（ラテン方格法に基づいて）治療群（群当たりｎ＝１０〜１１）にランダム化した。
【１２０８】
２３日目に、基剤（３０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン水溶液）、４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン１５、５０、及び１５０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ用量体積）、又はプレガバリン３０ｍｇ／ｋｇ（水中２ｍＬ／ｋｇ用量体積）のいずれかで動物を経口的に治療した。各動物からの足引っ込め閾値（ＰＷＴ）（機械的フォンフレイ（von-Frey）、ｍｖＦ）を投薬後１時間及び３時間に評価した。
【１２０９】
静的な機械的（触覚）アロディニア：引っ込め閾値の測定を、後肢の足底面に加えられた較正された（力；ｇ）フォンフレイ（von-Frey）モノフィラメント（Touch-Test Sensory Evaluator; Scientific Marketing Associates）を用いて達成した。引っ込め閾値を、刺激強度を増加及び減少させることによって決定し、Dixonのアップダウン法を用いて推定した（Dixon, 1980; Chaplan et al., 1994）。
【１２１０】
０．５ｃｍ2のグリッドを有する高架式メッシュ状底部プラットフォーム上に動物を置き、後肢の腹側へのアクセスを与えた。倒立プレキシガラス容器を各ラットの上部に置き、最初の１５〜２０分の順化／馴化期間の後に試験を行った。フォンフレイ（von-Frey）フィラメントを、メッシュ状床の下から、同側後肢の足底面に対して垂直に配置した。モノフィラメントはフィラメントのわずかな湾曲を引き起こすのに充分な力で約８秒の間その位置に保持された。刺激からの即時の鋭い引っ込め反応（又は後ずさり）のみを、正の反応を表すとみなした。
【１２１１】
機械的アロディニア（フォンフレイ（von-Frey））データを、対象間の効果としての「治療」と対象内の効果としての「日」を用いる二元反復測定ＡＮＯＶＡを用いて分析した。二元反復測定ＡＮＯＶＡ（Clark et al., 2012 InVivostat）を使用する計画ペアワイズ比較を使用する事後解析。
【１２１２】
結果
坐骨神経の結紮は、フォンフレイ（von-Frey）機械的閾値の低下によって測定される、安定したロバストな神経因性疼痛の発症をもたらした。金標準のプレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）は、偽手術を受けた動物に匹敵する程度まで引っ込め閾値を増加させた。全身投薬後１及び３時間に試験した４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（１５、５０、及び１５０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）は、用量及び時間依存的様式で引っ込め閾値を増加させ、１５０ｍｇ／ｋｇの用量は、基剤群に対して１時間及び３時間で統計的有意に達し、５０ｍｇ／ｋｇの用量は、３時間で統計的有意に達した（図９参照）。
【１２１３】
Dixon WJ.Efficient analysis of experimental observations.Ann Rev Pharmacol Toxicol.1980 20, 441-62.
Bennett GJ, Xie YK.A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain.1988 33(1):87-107
Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain.1999 Nov;83(2):303-11.
Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL.Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Methods.1994 Jul;53(1):55-63.
Clark RA, Shoaib M, Hewitt KN, Stanford SC, Bate ST.A comparison of InVivoStat with other statistical software packages for analysis of data generated from animal experiments.J Psychopharmacology 2012 26(8) 1136-1142.
【１２１４】
ＶＡＰ−１阻害アッセイ
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシル酸塩（化合物１）、ＬＪＰ１２０７、（Ｓ）−カルビドパ、１−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物２）、１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−４−メタンスルホニルピペラジン（化合物３）、及び
４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝モルホリン（化合物４）は、ＶＡＰ−１の阻害剤である（表１参照）。
【１２１５】
このアッセイを、精製組み換え発現ヒトＶＡＰ−１（ＳＳＡＯ）を用いて室温で実施する。基本的にOhman et al.(Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331)に記載されているようにして酵素を調製した。１４Ｃ標識基質を用いてベンズアルデヒド産生を測定することにより、又は西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役反応において過酸化水素の産生を利用することにより、基質としてベンジルアミンを用いて酵素活性を分析する。手短に言えば、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭの濃度に溶解する。ＤＭＳＯ中の１：１０の段階希釈液を調製して７点曲線を作成することにより、又はＤＭＳＯ中１：３の段階希釈液を調製して１１点曲線を作成することにより、用量反応測定を分析する。化合物の効力に応じて最高濃度を調整し、その後、反応緩衝液中で希釈して最終ＤＭＳＯ濃度≦２％を得る。
【１２１６】
過酸化水素検出：西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役反応において、１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化は、高蛍光性化合物であるレゾルフィンを生じる（Zhout and Panchuk-Voloshina.Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; AmplexR Red Hydrogen Peroxide/peroxidise Assay kit, Invitrogen A22188).５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４中の酵素及び化合物を、平底マイクロタイタープレート中で約１５分間プレインキュベートするように設定し、その後、ＨＲＰ、ベンジルアミン、及びＡｍｐｌｅｘ試薬の混合物を添加して反応を開始させる。ベンジルアミン濃度は、標準的な手順を用いて決定したミカエリス定数に対応する濃度に固定する。次いで、蛍光強度を１〜２時間の間のいくつかの時点で測定し、５４４ｎｍで励起し、５９０ｎｍでの発光を読み取る。ヒトＳＳＡＯアッセイでは、アッセイウェル中の試薬の最終濃度は、ＳＳＡＯ酵素１ｍｇ／ｍｌ、ベンジルアミン１００μＭ、Ａｍｐｌｅｘ試薬２０μＭ、ＨＲＰ０．１Ｕ／ｍＬであり、試験化合物は様々な濃度である。阻害を、阻害剤を含まない対照（希釈ＤＭＳＯのみ）と比較したシグナルの減少％として測定する。ＳＳＡＯ酵素を含有しないサンプルからのバックグラウンドシグナルを、すべてのデータ点から差し引く。データを４パラメータロジスティックモデルにフィッテイングさせ、ＩＣ５０値を、例えばGraphPad Prism 4又はXLfit 4プログラムを用いることにより、計算する。
【１２１７】
【表１１】
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【図１】
2020203908.tif 000509
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020203908.tif 000516
【図９】
2020203908.tif 000517
【外国語明細書】
2020203908000001.pdf