(57)【要約】【課題】安定な工業的製造中間体を提供し、２−ピリジル−ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジンの工業的安定供給を可能とする。【解決手段】式（６）（式中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）で表される化合物。【選択図】なし【化１】2012073506.tif 000047
2012073506.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（６）
【化１】
2012073506.tif 000039
（式（６）中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）で表される化合物。
【請求項２】
式（６）
【化２】
2012073506.tif 000040
（式（６）中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）で表される化合物の製造方法であって、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程を含むことを特徴とする製造方法。
（Ａ）式（２）
【化３】
2012073506.tif 000041
で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させ、引き続きＲＯＨ（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）と反応させることにより、式（３）
【化４】
2012073506.tif 000042
（式（３）中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物を製造する工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）により得られた前記式（３）で表される化合物を溶媒中、塩基を用いて加水分解し、引き続き当該反応液に２−プロパノールおよび水を添加し、さらに酸を添加し、式（５）
【化５】
2012073506.tif 000043
で表される化合物を析出させる工程、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）により得られた前記式（５）で表される化合物の２−プロパノール溶液に、ＭＯＨ水溶液（式中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）を添加し、式（６）で表される化合物を析出させる工程。
【請求項３】
式（１）
【化６】
2012073506.tif 000044
で表される化合物の製造方法において、縮合剤として塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用して、式（６）
【化７】
2012073506.tif 000045
（式（６）中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）で表される化合物と式（９）
【化８】
2012073506.tif 000046
で表される化合物とを縮合及び環化させることにより、前記式（１）で表される化合物を得ることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体の合成中間体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト好中球エラスターゼは、感染症又は炎症性疾患の場合に出現する好中球の顆粒から放出されるセリンヒドロラーゼの一種である。好中球エラスターゼは、エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン又は肺、軟骨、血管壁、皮膚のような生体内の結合組織の間質を構成する他のタンパク質を加水分解する酵素である。更に、好中球エラスターゼが他のタンパク質又は細胞に作用することも明らかにされた。【０００３】
生体において、好中球エラスターゼのようなセリンヒドロラーゼは生体のホメオスタシスを維持する。また、セリンヒドロラーゼの活性は、α１-プロテアーゼインヒビター、α２-マクログロブリン又は分泌型白血球プロテアーゼインヒビターのような内在性タンパク質性インヒビターによって制御される。しかしながら、好中球エラスターゼと内在性インヒビター間の平衡が、炎症部位における好中球エラスターゼの過剰な放出、あるいはインヒビターレベルの低下によって失われた場合、好中球エラスターゼ活性の制御を維持することができず、組織が損なわれる。【０００４】
セリンヒドロラーゼが関与する疾患としては、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、特発性間質性肺炎(IIP)、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵臓炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化腫、骨関節炎、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植に対する拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、播種性毛細血管内凝固症候群(DIC)、虚血-再灌流後の組織損傷、角膜瘢痕組織の形成、脊髄炎等が挙げられ、これら疾患の治療薬としてセリンヒドロラーゼ阻害剤の開発が期待される。
優れたセリンヒドロラーゼ阻害剤としては、２−ピリジル−ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体の報告がある（特許文献１）。本文献においては、２−ピリジル−ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジンの製造法として以下の開示がある。【０００５】
【化１】
2012073506.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３６３７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のように式（１）
【化２】
2012073506.tif 000004
で表される化合物（以下、化合物（１）と略すこともある）は、式（５）
【化３】
2012073506.tif 000005
で表されるアントラニル酸誘導体（以下、化合物（５）と略すこともある）を原料として合成される。【０００８】
しかし、化合物（５）は長期保存や加熱に不安定であることが判明し、化合物（１）の工業的製造中間体として適切ではないと考えられた。【０００９】
本発明の目的は、安定な工業的製造中間体を使用した化合物（１）の製造方法を開発し、化合物（１）の安定供給を可能とすることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、化合物（５）の不安定性について検討を進めた結果、化合物（５）は長期保存時に脱炭酸による分解を起こしていることが判明した。そこで、化合物（１）の原料となり、かつ、脱炭酸を起こしにくい化合物を見出すべく、検討を重ねた結果、化合物（５）の特定のアルカリ金属塩が、本条件を満足することを発見し、発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
１）式（６）
【化４】
2012073506.tif 000006
（式（６）中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）で表される化合物。【００１２】
２）式（６）
【化５】
2012073506.tif 000007
（式（６）中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）で表される化合物の製造方法であって、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程を含むことを特徴とする製造方法。
（Ａ）式（２）
【化６】
2012073506.tif 000008
で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下においてジフェニルホスホリルアジドと反応させ、引き続きＲＯＨ（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）と反応させることにより、式（３）
【化７】
2012073506.tif 000009
（式（３）中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物を製造する工程、
（Ｂ）上記工程（Ａ）により得られた上記式（３）で表される化合物を溶媒中、塩基を用いて加水分解し、引き続き当該反応溶液に２−プロパノールおよび水を添加し、さらに酸を添加することにより、式（５）
【化８】
2012073506.tif 000010
で表される化合物を析出させる工程、
（Ｃ）上記工程（Ｂ）で得られた式（５）で表される化合物の２−プロパノール溶液に、ＭＯＨ水溶液（式中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）を添加し、式（６）で表される化合物を析出させる工程。【００１３】
３）式（１）
【化９】
2012073506.tif 000011
で表される化合物の製造方法において、縮合剤として塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用して、式（６）
【化１０】
2012073506.tif 000012
（式（６）中、Ｍはナトリウムまたはカリウムを示す）で表される化合物と式（９）
【化１１】
2012073506.tif 000013
で表される化合物とを縮合及び環化させることにより、上記式（１）で表される化合物を得ることを特徴とする製造方法。
なお、上記式（６）で表される化合物は、例えば２）の上記式（６）で表される化合物の製造方法によって得られたものを使用することができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、安定な工業的製造中間体を使用した２−ピリジル−ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジンの製造方法が提供され、これにより該化合物の安定供給が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（６）で表される化合物（以下、化合物（６）と略すこともある）を使用することにより、２−ピリジル−ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジンを工業的に安定供給するものである。
【００１６】
（化合物（６）について）
本発明において化合物（６）は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。化合物（６）の製造時ろ過作業の効率性の点からは、ろ過速度の速いナトリウム塩が好ましい。また、化合物（６）は、結晶性が高いため、再結晶による精製も容易である。さらに、化合物（６）の結晶が潮解しにくいため、空気中での化合物（６）の取り扱いも容易である。
後述する参考例３に示すように、化合物（５）は、室温保存中、カルボキシル基が脱炭酸を起こし、化合物（８）へと分解する。この分解は、室温１０週間の保存で化合物（５）の５０％以上にも及ぶ（試験例１参照）。また、化合物（５）は、熱に対する安定性も低いため、高温条件で反応に供することができないばかりか、再結晶のために溶媒に溶かす際に加熱することも避ける必要がある。
【００１７】
一方、化合物（６）は、非常に安定な化合物である。例えば試験例（２）では、化合物（６）のナトリウム塩は、室温１９ヶ月間の保存でも化合物（８）の含量は、わずか０．７％にすぎない。また、実施例３および４では、化合物（２）を出発原料として化合物（６）を調製しているが、３工程のステップを経由しているにもかかわらず７９％という高い収率結果を得ている。化合物（５）のナトリウム塩化工程で５０〜６０℃での加熱攪拌１時間に加え、化合物（６）を５０℃で乾燥していることを考えると、化合物（６）が温度に対しても安定であることは容易に推測できる。
【００１８】
（化合物（６）の製造方法）
例えば、化合物（６）は、化合物（５）を溶媒中に溶解させ、塩基で処理することにより製造することができる。
本工程において使用できる溶媒として、エタノールや２−プロパノールが挙げられるが、２−プロパノールが好ましい。使用できる塩基としてはアルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属の炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基又はその水溶液、アルカリ金属のアルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、またはカリウム−ｔ−ブトキシドなど）などの有機塩基又はそのアルコール溶液が挙げられる。好ましくは、本工程において使用される塩基は、水酸化ナトリウム又はその水溶液、水酸化カリウム又はその水溶液であるが、さらに好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液である。本反応は、特に限定はされないが、反応が円滑に進むため、０〜３０℃において反応させることが好ましく、１０〜２０℃がさらに好ましい。
【００１９】
また、使用する化合物（５）は、化合物（６）の収率および化学純度を高める目的から以下の方法で製造することが好ましい。
【００２０】
（工程Ａ）
式（２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下にジフェニルホスホリルアジドと反応させ、引き続きＲＯＨ（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す）と反応させることにより、式（３）で表される化合物を製造することができる。
【００２１】
【化１２】
2012073506.tif 000014
【００２２】
【化１３】
2012073506.tif 000015
【００２３】
（式（３）中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００２４】
本工程において使用できる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの反応温度以上の沸点を有する非極性溶媒が挙げられる。また、使用できる塩基としては、トリエチルアミンなどの反応温度以上の沸点を有するトリアルキルアミンが挙げられる。反応させるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどが挙げられるが、化合物（５）の収率の点からエタノールが好ましい。
化合物（２）とジフェニルホスホリルアジドによる酸アジド形成反応は、特に限定はされないが、反応が円滑に進むため、１０〜３５℃において反応させることが好ましく、２０〜２５℃がさらに好ましい。また、続く熱転位反応も、特に限定はされないが、反応が円滑に進むため、反応させるアルコール共存下で６０〜９０℃において反応させることが好ましく、７０〜８０℃がさらに好ましい。
【００２５】
（工程Ｂ）
式（３）で表される化合物を溶媒中、塩基を用いて加水分解し、引き続き当該反応溶液に２−プロパノールおよび水を添加し、さらに酸を添加することにより、式（５）で表される化合物を析出させることができる。
【００２６】
【化１４】
2012073506.tif 000016
【００２７】
本工程において使用できる溶媒としては、水と有機溶媒の混合溶媒が好ましい。有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、またはジメチルスルホキシドが挙げられるが、ジメチルスルホキシドが好ましい。
使用できる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムが挙げられるが、なかでも水酸化ナトリウムが好ましい。
使用できる酸としては、塩酸、硫酸、またはリン酸が挙げられるが、なかでも塩酸が好ましい。
本加水分解は、特に限定はされないが、反応が円滑に進むため、５０〜１００℃において反応させることが好ましく、７０〜８０℃がさらに好ましい。
【００２８】
化合物（１）は、化合物（６）と式（９）で表される化合物を縮合及び環化させることにより製造することができる。
【００２９】
【化１５】
2012073506.tif 000017
【００３０】
化合物（６）と式（９）で表される化合物を縮合及び環化させる反応は、例えば、縮合剤として塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用して行うことができる。
縮合に用いる試薬の組み合わせは、例えば、塩化パラトルエンスルホニルと１−メチルイミダゾール、１，１’−カルボニルジイミダゾールと塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが挙げられる。このうち、化合物（１）の収率の点から、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが好ましい。
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンなどが挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応は、特に限定はされないが、反応が円滑に進むため、１０〜５０℃において反応させることが好ましく、２５〜３５℃がさらに好ましい。
【００３１】
以下、実施例および試験例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例および試験例によって限定されるものではない。
実施例１  メチルカルバメート(3a)の合成
【００３２】
【化１６】
2012073506.tif 000018
【００３３】
化合物(2)(200 g)をトルエン(1.0 L)に加え、氷冷下懸濁撹拌し、内温7〜15℃でトリエチルアミン(122 mL)を滴下し溶解した。内温9〜13℃でジフェニルホスホリルアジド(236 mL)を滴下し、内温20〜25℃で2時間撹拌した。
別の反応容器にトルエン(1.0 L)、メタノール(170 mL)及びトリエチルアミン(122 mL)を加え、加熱撹拌下、先の反応液を内温69〜75℃で1時間かけて滴下した。トルエン(400 mL)で容器を洗い込み、反応液に合一し、内温72〜75℃で2時間撹拌した後、室温で一夜放置した。氷冷撹拌下、氷水(2.0 L)及び希釈塩酸(36%塩酸50 mLと水150 mLの混液)を加えpH５とし、静置後、化合物(3a)を含む有機層を分取した。有機層を減圧濃縮し、外温60℃で減圧乾燥して黄色油状物の化合物(3a)(238 g)を得た。
化合物(3a)機器データ
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.18(3H,t,J = 7.3 Hz),2.79(2H,q,J = 7.3 Hz),3.77(3H,s),3.85(3H,s),3.90(3H,s),6.49(1H,d,J = 2.4 Hz),7.79(1H,d,J = 2.4 Hz),9.54(1H,br s).EI-MS m/z：267(M+).
実施例２  メチルカルバメート（3a）からの化合物（6）の合成
【００３４】
【化１７】
2012073506.tif 000019
【００３５】
化合物（３a）から化合物（５）を得る工程
化合物(3a)(238 g)にジメチルスルホキシド(1.30 L)を加え溶解し、化合物(3a)溶液とした。当該溶液に水(660 mL)及び水酸化ナトリウム(201 g)を加え、内温90〜98℃で3時間撹拌後、室温で一夜放置した。反応液に２−プロパノール(1.3 L)及び水(4 L)を加え不溶物を溶解後、氷冷撹拌下、内温5〜13℃で希釈塩酸(36%塩酸469 mLと水1.4 Lの混液)を滴下して化合物（５）を晶析させた。その後、反応液をpH 4.3に調整し(希釈塩酸使用量1.62 L)、内温5℃で15分間撹拌した。析出結晶をろ取し、２−プロパノール(60 mL)と水(980 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、脱液し、微黄色粉末の化合物(5)湿潤晶(214 g)を得た。
化合物（５）から化合物（６）を得る工程
得られた化合物(5)湿潤晶(214 g)を２−プロパノール(2.65 L)に加え、撹拌下溶解し、化合物（５）溶液とした。当該溶液に内温14〜17℃で400 g/L水酸化ナトリウム溶液(84 mL)を滴下して化合物（６）を晶析させた後、内温50〜53℃で30分間加熱撹拌した。反応液を冷却撹拌し、内温8〜15℃で30分間撹拌後、析出結晶をろ取した。２−プロパノール(663 mL)で析出結晶を洗浄後、脱液し、化合物(6)湿潤晶(173 g)を得た。得られた化合物(6)湿潤晶を50℃で一夜送風乾燥して、微黄色粉末の化合物(6) 144 g[化合物(2)からの通算収率72%]を得た。
化合物(6)機器データ
融点(熱板法)：236〜239℃(分解).
水分値(カールフィッシャー法)：8.06%.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.06(3H,t,J = 7.3 Hz),2.78(2H,q,J = 7.3 Hz),3.61(3H,s),5.84(2H,br s),5.84(1H,d,J = 2.4 Hz),5.94(1H,d,J = 2.4 Hz).
実施例３  エチルカルバメート（3b）の合成
【００３６】
【化１８】
2012073506.tif 000020
【００３７】
化合物(2)(5.00 g)、トルエン(20 mL)及びトリエチルアミン(2.23 g)の溶液を冷却撹拌下、内温4℃でジフェニルホスホリルアジド(7.52 g)を滴下した。その後、トルエン(5 mL)で容器を洗浄し、反応液に合一した後、内温26〜27℃で2時間撹拌した。
別の反応容器にトルエン(25 mL)、エタノール(4.83 g)及びトリエチルアミン(2.23 g)を加え、加熱撹拌下、先の反応液を内温70〜73℃で1.5時間かけて滴下した。トルエン(10 mL)で容器を洗浄して、反応液に合一し、内温70〜72℃で3時間撹拌した後、室温で一夜放置した。水(50 mL)及び3 mol/L塩酸(5 mL)を加えpH６とし、化合物（３ｂ）を含む有機層を分取した。有機層を減圧濃縮し、外温60℃で減圧乾燥して無色油状物の化合物(３ｂ)(7.43 g)を得た。
化合物(３ｂ)機器データ
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：1.18(3H,t,J = 7.6 Hz),1.32(3H,t,J = 7.1 Hz),2.79(2H,q,J = 7.6 Hz),3.84(3H,s),3.91(3H,s),4.21(2H,q,J = 7.1 Hz),6.48(1H,d,J = 2.7 Hz),7.81(1H,d,J = 2.4 Hz),9.50(1H,br s).
実施例４  エチルカルバメート（3b）からの化合物（6）の合成
【００３８】
【化１９】
2012073506.tif 000021
【００３９】
化合物（３ｂ）から化合物（５）を得る工程
化合物(3b)(7.43 g)にジメチルスルホキシド(25 mL)を加え溶解し、化合物(3b)溶液とした。当該溶液に水酸化ナトリウム(5.04 g)と水(25 mL)の溶液を加え、内温70〜80℃で2時間撹拌した。反応液を内温50℃に冷却し、水(50 mL)を加えて析出固体を溶解した後、室温で一夜放置した。反応液に２−プロパノール(10 mL)を加え撹拌下、内温17〜19℃で希釈塩酸(36%塩酸11.5 mLと水35 mLの混液の内、40.5 mL)を滴下して化合物（５）を晶析させた。その後、反応液をpH4.6に調整した後、冷却し、内温9〜10℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、２−プロパノール(4 mL)と水(40 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、脱液し、化合物(5)湿潤晶(4.58 g)を得た。
化合物（５）から化合物（６）を得る工程
得られた化合物(5)湿潤晶(4.58 g)に２−プロパノール(50 mL)を加え、撹拌下溶解し、化合物（５）溶液とした。当該溶液に内温21〜24℃で10 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.1 mL)を滴下して化合物（６）を晶析させた後、内温50〜60℃で1時間加熱撹拌した。反応液を冷却し、内温14〜15℃で30分間撹拌後、析出結晶をろ取した。２−プロパノール(15 mL)で析出結晶を洗浄後、脱液し、50℃で送風乾燥して、白色粉末晶の化合物(6)(3.91 g)[化合物(2)からの通算収率79%]を得た。
化合物(6)機器データ
融点(熱板法)：237〜239℃(分解).
水分値(カールフィッシャー法)：8.02%.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.07(3H,t,J = 7.3 Hz),2.78(2H,q,J = 7.3 Hz),3.62(3H,s),5.84(2H,br s),5.84(1H,d,J = 2.4 Hz),5.95(1H,d,J = 2.4 Hz).
実施例５  化合物（7）の合成
【００４０】
【化２０】
2012073506.tif 000022
【００４１】
水酸化カリウム(61.6 mg)の２−プロパノール(2 mL)、水(0.2 mL)混合溶液に化合物(5)(196 mg)を加え、外温55℃で加熱撹拌下、溶解し、反応液とした(溶解後pH５)。次いで反応液に水酸化カリウム(20.9 mg)を追加して、外温55℃で溶解した(溶解後pH９)。水冷撹拌下、反応液にジイソプロピルエーテル(2 mL)を加えて化合物（７）を結晶化させた後、ジイソプロピルエーテル(4 mL)、水(0.1 mL)を反応液に加え、外温55℃で加熱撹拌した。反応液を水冷撹拌後，析出結晶をろ取し、２−プロパノール(2 mL)で析出結晶を洗浄した。50℃で送風乾燥し、微褐色綿状晶の化合物(7)(193mg)を収率83%で得た。
化合物(7)機器データ
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：1.05(3H,t,J = 7.3 Hz),2.75(2H,q,J = 7.3 Hz),3.60(3H,s),5.72(2H,br s),5.82(1H,d,J = 2.4 Hz),5.92(1H,d,J = 2.7 Hz).
FAB-MS(posi) m/z：131(base peak),234(C10H12KNO3 + 1).
実施例６  化合物（1）の合成１
【００４２】
【化２１】
2012073506.tif 000023
【００４３】
化合物(9）(14.2 g)と4-トルエンスルホニルクロリド(23.2 g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300 mL)に溶解させ、反応液とした。冷却撹拌下、反応液に内温1〜8℃でN-メチルイミダゾール(24.8 g)を滴下し、内温2〜14℃で2.5時間撹拌した。次いで化合物(6)(20.0 g：水分7.77%)を反応液に加え、内温2〜12℃で1.5時間撹拌した。再度、4-トルエンスルホニルクロリド(9.62 g)とN-メチルイミダゾール（4.14 g）を反応液に加え、内温8〜14℃で3時間撹拌後、室温で一夜放置した。反応液に水(600 mL)を内温21〜25℃で滴下して化合物（１）結晶を析出させた後、内温12〜15℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、水(200 mL)で析出結晶を洗浄後、脱液し、得られた化合物(1)湿潤結晶(23.1 g)を50℃で送風乾燥し、微黄色粉末として化合物(1)粗結晶(17.1 g)を得た。
得られた化合物(1)粗結晶(17.1 g)にアセトン(800 mL)を加え、加熱撹拌下、溶解した。
当該化合物（１）のアセトン溶液に水(800 mL)を内温46〜47℃で滴下して化合物（１）結晶を析出させた後、内温46℃で10分間撹拌し、さらに内温11〜15℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(100 mL)と水(100 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、脱液した。
得られた化合物(1)湿潤結晶(23.9 g)を50℃で送風乾燥して、白色粉末として化合物(1)(16.4 g)を収率64.8%で得た。
化合物(1)機器データ
融点(熱板法)：141〜143℃.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ：1.20(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93(3H, s), 7.03(2H, s), 7.57-7.61(1H, m), 8.48-8.50(1H, m), 8.55-8.60(1H, m)．
HPLC相対純度：99.5%(RT 42.7 min)
カラム：Inertsil ODS-3，4.6 mmI.D. × 150 mm
プレカラム：Inertsil ODS-3，4.0 mmI.D. × 10 mm
測定波長：260 nm
カラム温度：35℃
流量：1.0 mL/分
移動相A：アセトニトリル
移動相B：5 mmol/L 1-オクタンスルホン酸ナトリウム含有の薄めたリン酸(1 → 1000)
ここで、薄めたリン酸(1 → 1000)とは、リン酸１ｍＬを水に溶解し１０００ｍＬとした意味である。
送液条件
【００４４】
【表１】
2012073506.tif 000024
【００４５】
実施例７  化合物（1）の合成２
【００４６】
【化２２】
2012073506.tif 000025
【００４７】
化合物(9)(4.98 g)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(105 mL)及び１，１’−カルボニルジイミダゾール(6.68 g)を加え、反応液とした。当該反応液を内温25℃で1時間撹拌した。反応液に再度、１，１’−カルボニルジイミダゾール(6.68 g)を加え、内温25℃で40分間撹拌した。この反応液に化合物(6)(7.00 g：水分7.77%)を加え、内温26〜27℃で2時間20分撹拌した。次いで塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(5.64 g)を反応液に加え、内温26℃で50分間撹拌した。再度、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(5.64 g)を反応液に加え、内温26℃で1時間15分間撹拌した後、一晩室温下で静置した。室温撹拌下、再度塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(5.64 g)を反応液に加え、内温24℃で9時間撹拌した後、一晩室温下で静置した。室温撹拌下、反応液に水(210 mL)を内温24〜32℃で滴下して化合物（１）結晶を析出させた後、内温6〜15℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、水(70 mL)で析出結晶を洗浄後、脱液した。得られた化合物(1)湿潤結晶(11.5 g)を50℃で送風乾燥して、淡黄色粉末の化合物(1)粗結晶(6.02 g)を得た。
【００４８】
得られた化合物(1)粗結晶(3.01 g)にアセトン(140 mL)を加え、加熱撹拌下、溶解した。当該化合物(1)のアセトン溶液に水(140 mL)を内温45〜46℃で滴下して化合物（１）結晶を析出させた後、内温14〜16℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(17.5 mL)と水(17.5 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、脱液した。得られた化合物(1)湿潤結晶(2.28 g)を50℃で送風乾燥して、帯黄白色粉末の化合物(1)(2.28 g)を収率51.6%で得た。
化合物(1)機器データ
融点(熱板法)：140〜141℃.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ：1.20(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93(3H, s), 7.04(2H, s), 7.57-7.61(1H, m), 8.48-8.50(1H, m), 8.55-8.60(1H, m)．
HPLC相対純度：99.1%(RT 10.8 min)
カラム：Inertsil ODS-3，4.6 mmI.D. × 150 mm
プレカラム：Inertsil ODS-3，4.0 mmI.D. × 10 mm
測定波長：260 nm
カラム温度：30℃
流量：1.0 mL/min.
移動相A：アセトニトリル
移動相B：5 mmol/L 1-オクタンスルホン酸ナトリウム含有の薄めたリン酸(1 → 1000)
送液条件
【００４９】
【表２】
2012073506.tif 000026
【００５０】
実施例８  化合物（1）の合成３
【００５１】
【化２３】
2012073506.tif 000027
【００５２】
化合物(9)(100 g)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(109 g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.20 L)に撹拌下溶解させ、反応液とした。当該反応液に化合物(6)(167 g：水分7.77%)を投入後、続いて塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(408 g)を内温21〜31℃で40分間かけて反応液に投入した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300 mL)で容器を洗い込み、内温22〜25℃で3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム(59.5 g)と水(1.20 L)の溶液、次いで水(3.80 L)を滴下し、内温28℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(1.00 L)と水(1.00 L)の混液で析出結晶を洗浄後、化合物(1)粗結晶の湿潤結晶(270 g)を得た。
得られた化合物(1)粗結晶の湿潤結晶(270 g)をアセトン(7.00 L)に懸濁撹拌し、その後、加熱溶解(内温36℃で溶解)した。次いで、この化合物（１）のアセトン溶液に内温42〜50℃で水(7.00 L)を滴下して晶析させ、内温44〜45℃で10分間撹拌後、冷却し、内温26〜30℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(1.00 L)と水(1.00 L)の混液で析出結晶を洗浄後、得られた湿潤結晶(236 g)を50℃で送風乾燥して、白色粉末の化合物(1)(168 g)を収率78.9%で得た。
化合物(1)機器データ
融点(熱板法)：142〜143℃．
元素分析 Calcd for C16H13FN2O3：C，64.00%；H，4.36%；N，9.33%．Found：C，63.84%；H，4.63%；N，9.41%．
EI-MS m/z：300[(M + H)+：base peak]．
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ：1.20(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93(3H ,s), 7.03(2H, s), 7.57-7.61(1H, m), 8.48-8.50(1H, m), 8.55-8.60(1H,m).
HPLC相対純度：99.8%(RT 42.9 min)
カラム：Inertsil ODS-3，4.6 mmI.D. × 150 mm
プレカラム：Inertsil ODS-3，4.0 mmI.D. × 10 mm
測定波長：260 nm
カラム温度：35℃
流量：1.0 mL/分
移動相A：アセトニトリル
移動相B：5 mmol/L 1-オクタンスルホン酸ナトリウム含有の薄めたリン酸(1 → 1000)
送液条件
【００５３】
【表３】
2012073506.tif 000028
【００５４】
比較例１  化合物（1）の合成４
【００５５】
【化２４】
2012073506.tif 000029
【００５６】
化合物(9)(3.00 g)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3.26 g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(66.0 mL)に撹拌下溶解させ、反応液とした。当該反応液に化合物(6)(5.01 g：水分7.77%)を投入後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(9.90 g)を内温12〜14℃で反応液に滴下し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(9.00 mL)で容器を洗い込み、内温20〜27℃で3時間撹拌した。反応液に内温27〜32℃で水(150 mL)を滴下して晶析させ、内温27〜30℃で30分間撹拌した。析出結晶をろ取し、アセトン(30.0 mL)と水(30.0 mL)の混液で析出結晶を洗浄後、脱液し、得られた湿潤結晶(5.31 g)を50℃で送風乾燥し、淡黄色粉末の反応混合物(化合物(1)及び副生物)(4.62 g)を得た。
HPLC相対純度：化合物(1)56.7%(RT 45.3 min)
副生物35.8%(RT 46.4 min)及び6.5%(RT 52.9 min)
カラム：Inertsil ODS-3，4.6 mmI.D. × 150 mm
プレカラム：Inertsil ODS-3，4.0 mmI.D. × 10 mm
測定波長：260 nm
カラム温度：35℃
流量：1.0 mL/分
移動相A：アセトニトリル
移動相B：5 mmol/L 1-オクタンスルホン酸ナトリウム含有の薄めたリン酸(1 → 1000)
送液条件
【００５７】
【表４】
2012073506.tif 000030
【００５８】
参考例１  メチルカルバメート（3a）の合成２
【００５９】
【化２５】
2012073506.tif 000031
【００６０】
化合物(2)(9.80 g)に1,4-ジオキサン(49 mL)及びトリエチルアミン(6.0 mL)を加えて溶解した後、内温23〜32℃でジフェニルホスホリルアジド(13.4 mL)を滴下し、内温23〜32℃で30分間撹拌した。
別の反応容器に1,4-ジオキサン(49 mL)、メタノール(8.3 mL)及びトリエチルアミン(6.0 mL)を加え、加熱撹拌下、先の反応液を内温81〜87℃で30分間かけて滴下した。1,4-ジオキサン(19.6 mL)で容器を洗浄し、反応液に合一した後、内温87〜89℃で1時間撹拌した。室温放冷後、反応液を氷水(300 mL)に注ぎ、酢酸エチル(80 mL×3回)で抽出した。有機層を合一し、0.5 mol/L塩酸(200 mL)、10%炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)及び10%食塩水(200 mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して黄色油状物の化合物(3a)(11.9 g)を得た。
化合物(3a)機器データ
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ：1.18(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.79(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77(3H, s), 3.84(3H, s), 3.90(3H, s), 6.49(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79(1H, d, J = 2.4 Hz), 9.54(1H, brs).
参考例２  化合物（5）の合成
【００６１】
【化２６】
2012073506.tif 000032
【００６２】
化合物(3a)(11.9 g)をテトラヒドロフラン(22 mL)及びメタノール(22 mL)の混液に溶解させ、化合物(3a)溶液とした。当該溶液に水酸化リチウム・１水和物(8.63 g)の水(66 mL)溶液を加え、内温69〜70℃で1時間撹拌した。反応液を冷却し、希釈塩酸(36%塩酸18.9 mLと水75.5 mLの混液の内、80 mL)を反応液に滴下してpH 4.8とした。内温3〜10℃で30分間撹拌した後、析出結晶をろ取し、水(44 mL)で洗浄後、脱液し、得られた化合物(5)湿潤晶を40℃で8時間減圧乾燥して、白色粉末の化合物(5)(5.28 g)[化合物(2)からの通算収率66%]を得た。
化合物(5)機器データ
融点（熱板法）：108〜109℃(分解).
元素分析 Calcd for C10H13O3 : C, 61.53; H, 6.71; N, 7.18. Found: C, 61.43; H, 6.64; N, 7.08.
EI-MS m/z : 195 (M＋).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ：1.23(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.93(2H, q, J = 7.3 Hz),3.79(3H, s), 6.01(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.18(1H, d, J = 2.4 Hz).
参考例３  化合物（8）の単離・構造確認
【００６３】
【化２７】
2012073506.tif 000033
【００６４】
参考例２で合成した化合物(5)をガラスビンに入れて密栓し、室温で保管したところ10週間後に性状が変化したため、その一部(500 mg)をカラム精製(シリカゲル，20 g，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)に付し、分解物として無色油状物の化合物(8)(361mg)を得た。
化合物(8)機器データ
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,t,J = 7.8Hz),2.52(2H,q,J = 7.8 Hz),3.61(2H,br s),3.75(3H,s),6.08(1H,t,J = 2.0 Hz),6.16(1H,t,J = 1.5 Hz),6.19(1H,d,J = 2.0 Hz).
EI-MS m/z ：151(M+).
試験例１  化合物(5)および(6)の性状変化
【００６５】
化合物（5）をガラスビンに入れて密栓し、１０週間室温で保存したときの性状の変化を表５に示した。また、化合物（6）をガラスビンに入れて密栓し、１９ヶ月室温で保存したときの性状の変化を表６に示した。
【００６６】
【表５】
2012073506.tif 000034
【００６７】
【表６】
2012073506.tif 000035
【００６８】
化合物（5）は、保存１０週間後に白色粉末から黄色半固形物に性状が変化したが、化合物（6）は保存１９ヶ月後であっても結晶性粉末状態を維持しており、性状に変化は認められなかった。
以上の点で化合物（5）の不安定性を解決した化合物（6）の方が、製造中間体として保存が可能であるため、物性的に優れていた。
試験例２  化合物(5)および(6)の安定性
【００６９】
化合物（5）または（6）をガラスビンに入れて密栓し、室温で保存したときのそれぞれの化合物の化学純度を測定した。化合物（5）については、保存６週間後および１０週間後、化合物（6）については保存１９ヶ月後に測定を行った。化学純度は、HPLCによる面積比から求めた各々の化合物と分解物（化合物（8））の割合で表した。HPLC測定条件を以下に示した。なお、化合物（6）の化学純度についても化合物（5）のピークに基づいて算出した。
HPLC測定条件
測定波長：220 nm
カラム：TSKgel Octyl-80Ts，4.6 mmI.D. × 150 mm
カラム温度：40℃
流量：1.0 mL/min
移動相A：アセトニトリル
移動相B：薄めたリン酸(1 → 1000)
送液条件
【００７０】
【表７】
2012073506.tif 000036
【００７１】
化合物(5)のHPLC純度
【００７２】
【表８】
2012073506.tif 000037
【００７３】
化合物(6)のHPLC純度
【００７４】
【表９】
2012073506.tif 000038
【００７５】
化合物（5）は、保存１０週間後に５０％を超える分解物（化合物（8））が確認されたが、化合物（6）については保存１９ヶ月後であってもわずか０．７％の分解物（化合物（8））しか確認されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明により、安定な工業的製造中間体を使用した２−ピリジル−ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジンの製造方法が提供され、該化合物の安定供給が可能となった。
【国際調査報告】
2012073506.tif 000048
2012073506.tif 000049
2012073506.tif 000050
2012073506.tif 000051