(57)【要約】      （修正有）【課題】関節リウマチの症状を治療および改善する組成物および方法の提供。【解決手段】ヒトインターロイキン−６受容体（ｈＩＬ−６Ｒ）に特異的に結合する抗体を使用する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法であって、該対象に有効量のサリルマブを投与することを含む前記方法。
【請求項２】
対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．６を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で１を達成する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群から選択される少なくとも１種の疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
有効量のサリルマブならびに有効量のメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを対象に投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
有効量のサリルマブおよび有効量のメトトレキサートを対象に投与することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
サリルマブを皮下投与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
サリルマブを２週間につき約１５０ｍｇ投与する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
サリルマブを２週間につき約２００ｍｇ投与する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
サリルマブを対象に少なくとも５２週間投与する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．６を達成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．５４を達成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で１を達成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．９０を達成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．２を達成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．１３を達成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア変法（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．３を達成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．２５を達成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法であって、該対象に有効量のサリルマブを投与することを含む前記方法。
【請求項２１】
対象は、少なくとも１６週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．５を達成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
対象は、少なくとも２４週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．６を達成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
対象は、少なくとも５２週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．７を達成する、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる、２０１３年１１月２２日に出願した米国仮出願第６１／９０７，７９６号、２０１４年６月６日に出願した米国仮出願第６２／００８，７８７号および２０１４年９月５日に出願した欧州特許出願第ＥＰ１４３０６３６６．７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、関節リウマチの治療処置の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、関節リウマチを治療するための、疾患修飾抗リウマチ薬と組み合わせたインターロイキン−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ−６Ｒ抗体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
北米および欧州では、成人人口の約０．５％から１％が関節リウマチ（ＲＡ）に罹っていると推定される。ＲＡは、男性よりも女性が２倍多く罹っており、この発生は、４０歳を超える女性で最も多い。
【０００４】
ＲＡの原因は完全には理解されていない。ＲＡは、一連の症状で定義され、持続性の滑膜炎、ならびに多関節での進行性の軟骨破壊および骨破壊を特徴とする。この疾患のホールマークは、手や足の小関節を特徴的に含む対称性多発性関節炎である。炎症過程は、他の臓器、特徴的には、骨髄（貧血症）、眼（強膜炎、上強膜炎）、肺（間質性肺炎、胸膜炎）、心臓（心膜炎）および皮膚（小結節、白血球破砕性血管炎）を標的とすることもある。全身性炎症は、検査所見の異常、例えば、貧血症、赤血球沈降速度の亢進、フィブリノーゲンおよびＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の増加ならびに倦怠感、体重減少、罹っている関節部分の筋萎縮といった臨床症状を特徴とする。ポリクローナル高力価リウマチ因子および抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）抗体の存在が、免疫調節異常の証拠となる。ＲＡ患者の６５％から７０％が、関節破壊、障害および早世を引き起こす進行性疾患を患っていると推定されている。
【０００５】
治療には、薬物治療および非薬物的処置の双方が含まれ、目的は関節炎を制御することならびに関節破壊および障害を防止することである。身体療法、副木および固定器、作業療法ならびに食事の変更を含めて、非薬物的治療は、関節破壊の進行を停止しない。ステロイドを含めて、鎮痛剤および抗炎症薬は、症状を抑制するがどちらも進行を停止しない。疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は疾患の進行を遅延させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＲＡに関連する症状（例えば炎症）を改善する既存の治療に加え、ＲＡに罹患している対象において構造的損傷の進行（関節損傷および破壊）を阻害しまたは停止する治療法についていまだに重要な医療上のニーズがある。身体機能（例えば、着衣と身繕い、起立、食事、歩行、衛生、動作、握力、ならびにその他の活動）をさらに改善する治療法についてもニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法であって、対象に有効量のサリルマブを投与することを含む方法を提供する。典型的には、構造的損傷の進行の阻害は、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ  ｔｏｔａｌ  Ｓｈａｒｐ  ｓｃｏｒｅ）
（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化により評価する。
【０００８】
本開示はまた、関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法であって、対象に有効量のサリルマブを投与することを含む方法を提供する。典型的には、身体機能の改善は、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化により評価する。
【０００９】
本開示は、それを必要とする対象において、関節リウマチを治療する方法を提供する。この方法は、有効量のサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）ならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。具体的には、対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３カ月間治療されていたか、またはＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であり得た。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブであり得た。他の実施形態では、対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。
【００１０】
サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ、または２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与することができる。
【００１１】
ある特定の具体的な実施形態では、サリルマブとレフルノミドを対象に投与する。レフルノミドは、経口投与することができる。レフルノミドを、対象に１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ投与することもできる。
【００１２】
他の具体的な実施形態では、サリルマブとスルファサラジンを対象に投与する。スルファサラジンは、経口投与することができる。スルファサラジンを、対象に１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ投与することもできる。
【００１３】
他の具体的な実施形態では、サリルマブとヒドロキシクロロキンを対象に投与する。ヒドロキシクロロキンは、経口投与することができる。ヒドロキシクロロキンを、対象に１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ投与することもできる。
【００１４】
本明細書に記載の実施形態のいずれかによれば、対象に、サリルマブおよび／またはメトトレキサートを、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０週間以上投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、サリルマブおよびメトトレキサートを、１２、１６、２４または５２週間以上投与する。ある特定の実施形態では、対象に、サリルマブおよびメトトレキサートを５２週間以上投与する。具体的には、サリルマブを、少なくとも５２週間、２週間ごとに１５０ｍｇまたは２００ｍｇ投与する。他の実施形態によれば、サリルマブを少なくとも５２週間、２週間ごとに１００ｍｇから２５０ｍｇ投与する。他の実施形態では、サリルマブを２週間ごとに１５０ｍｇから２００ｍｇ投与する。これらの実施形態のいずれかによれば、サリルマブを皮下投与する。
【００１５】
一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％または５０％の改善を達成する。他の実施形態では、治療の結果として、対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指
数で２０％、５０％または７０％の改善を達成する。
【００１６】
一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、１２週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に１．２より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、１２週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に０．６より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、１２週目に５．１以下であり得る。
【００１７】
一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、２４週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に１．２より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、２４週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に０．６より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、２４週目に５．１以下であり得る。
【００１８】
本開示は、また、有効量のサリルマブおよびメトトレキサートを対象に投与することを含み、対象は、抗ＴＮＦ−α治療薬を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。メトトレキサートを、対象に１週間につき１０ｍｇから２５ｍｇ投与することができる。
【００１９】
本発明によれば、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒトであり得る。ある特定の実施形態では、ヒトは、アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫である。アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫であるヒトに、メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与することができる。
【００２０】
ある特定の実施形態では、対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。具体的には、対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３カ月間治療されていたか、またはＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であり得た。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブであり得た。他の実施形態では、対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。
【００２１】
サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ、または２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与することができる。
【００２２】
一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％または５０％の改善を達成する。他の実施形態では、治療の結果として、対象は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％、５０％または７０％の改善を達成する。
【００２３】
一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、１２週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に１．２より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、１２週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に０．６より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、１２週目に５．１以下であり得る。
【００２４】
一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、２４週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に１．２より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、２４週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に０．６より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、２４週目に５．１以下であり得る。
【００２５】
本開示は、有効量のサリルマブならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを含む医薬組成物も提供する。サリルマブは、１用量あたり５０ｍｇから１５０ｍｇ、または１用量あたり１００ｍｇから２００ｍｇで存在することができる。
【００２６】
ある特定の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとレフルノミドを含む。レフルノミドは、経口投薬形態で存在することができる。レフルノミドは、１用量あたり１０ｍｇから２０ｍｇで組成物中に存在することができる。
【００２７】
他の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとスルファサラジンを含む。スルファサラジンは、経口投薬形態で存在することができる。スルファサラジンは、対象に１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇで組成物中に存在することができる。
【００２８】
他の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとヒドロキシクロロキンを含む。ヒドロキシクロロキンは、経口投薬形態で存在することができる。ヒドロキシクロロキンは、対象に１日につき２００ｍｇから４００ｍｇで組成物中に存在することができる。
【００２９】
ある特定の実施形態では、本開示はまた、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを投与することによる治療を以前受けている対象において、関節リウマチを治療する方法であって、有効量のサリルマブを対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
一実施形態では、対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。
【００３１】
別の実施形態では、サリルマブを単剤療法として投与する。
【００３２】
別の実施形態では、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンをサリルマブと一緒に投与する。
【００３３】
別の実施形態では、サリルマブおよびメトトレキサートを一緒に投与する。
【００３４】
一実施形態では、メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する。
【００３５】
ある特定の実施形態では、サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ投与する。別の実施形態では、サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与する。別の実施形態では、サリルマブを２週間につき１００ｍｇ投与する。別の実施形態では、サリルマブを２週間につき１５０ｍｇ投与する。別の実施形態では、サリルマブを２週間につき２００ｍｇ投与する。
【００３６】
ある特定の実施形態では、対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセッ
ト疾患指数で２０％の改善（ＡＣＲ２０）を達成する。他の実施形態では、対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善（ＡＣＲ５０）を達成する。他の実施形態では、対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で７０％の改善（ＡＣＲ７０）を達成する。
【００３７】
ある特定の実施形態では、対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。一実施形態では、対象は、直近２年間に抗ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３カ月間治療されていたか、または対象は少なくとも１種のＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であった。別の実施形態では、ＴＮＦ−αアンタゴニストは生物学的抗ＴＮＦ−αである。別の実施形態では、ＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよび／またはセルトリズマブペゴールからなる群から選択される。
【００３８】
他の実施形態では、本開示は、有効量のサリルマブならびにメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
さらに別の実施形態では、本開示は、サリルマブを含む医薬組成物、および医薬として連続してまたは同時に使用するための、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを含む医薬組成物の組み合わせを提供する。
【００４０】
本発明の実施形態の例を以下に列挙する。
実施形態１：有効量のサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）ならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。
【００４１】
実施形態２：対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態１の方法。
【００４２】
実施形態３：ＴＮＦ−αアンタゴニストは、生物学的抗ＴＮＦ−αアンタゴニストである、実施形態２の方法。
【００４３】
実施形態４：対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３カ月間治療を受けている、実施形態２または３の方法。
【００４４】
実施形態５：対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であった、実施形態２または３の方法。
【００４５】
実施形態６：ＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブからなる群から選択される、実施形態２または３の方法。
【００４６】
実施形態７：対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態２または３の方法。
【００４７】
実施形態８：サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ投与する、実施形態１の方法。
【００４８】
実施形態９：サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与する、実施形態１の方法。
【００４９】
実施形態１０：サリルマブとレフルノミドを対象に投与する、実施形態１の方法。
【００５０】
実施形態１１：レフルノミドを経口投与する、実施形態１０の方法。
【００５１】
実施形態１２：レフルノミドを対象に１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ投与する、実施形態１０の方法。
【００５２】
実施形態１３：サリルマブとスルファサラジンを対象に投与する、実施形態１の方法。
【００５３】
実施形態１４：スルファサラジンを経口投与する、実施形態１３の方法。
【００５４】
実施形態１５：スルファサラジンを対象に１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ投与する、実施形態１３の方法。
【００５５】
実施形態１６：サリルマブとヒドロキシクロロキンを対象に投与する、実施形態１の方法。
【００５６】
実施形態１７：ヒドロキシクロロキンを経口投与する、実施形態１６の方法。
【００５７】
実施形態１８：ヒドロキシクロロキンを対象に１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ投与する、実施形態１６の方法。
【００５８】
実施形態１９：対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００５９】
実施形態２０：対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００６０】
実施形態２１：対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００６１】
実施形態２２：対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００６２】
実施形態２３：対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で７０％の改善を達成する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００６３】
実施形態２４：対象は、治療前の対象と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００６４】
実施形態２５：疾患活動性スコアは１２週目に２．６以下である、実施形態２４の方法。
【００６５】
実施形態２６：疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に１．２より大きく低下する、実施形態２４の方法。
【００６６】
実施形態２７：疾患活動性スコアは１２週目に３．２以下である、実施形態２４の方法。
【００６７】
実施形態２８：疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に０．６より大きく低下する、実施形態２４の方法。
【００６８】
実施形態２９：疾患活動性スコアは１２週目に５．１以下である、実施形態２４の方法。
【００６９】
実施形態３０：疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に２．０より大きく（例えば、２．２、２．３、２．４、２．５以上）低下する、実施形態２４の方法。
【００７０】
実施形態３１：対象は、１２週間治療した後に、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）寛解を達成する、実施形態２４の方法。
【００７１】
実施形態３２：疾患活動性スコア（ＤＡＳ）はＤＡＳ２８スコアである、実施形態２４〜３１のいずれかの方法。
【００７２】
実施形態３３：ＤＡＳ２８スコアは、１２週間治療した後に、２．６未満である、実施形態３２の方法。
【００７３】
実施形態３４：対象は、１２週間治療した後に、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の関節腫脹数（ＳＪＣ）で改善を示す、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００７４】
実施形態３５：ＳＪＣは、治療開始から１２週目の間に少なくとも８（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）低下する、実施形態３４の方法。
【００７５】
実施形態３６：対象は、１２週間治療した後に、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の圧痛関節数（ＴＪＣ）で改善を示す、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００７６】
実施形態３７：ＴＪＣは、治療開始から１２週目の間に少なくとも１０（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）低下する、実施形態３６の方法。
【００７７】
実施形態３８：対象は、１２週間治療した後に、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）で改善を示す、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００７８】
実施形態３９：ＡＣＲ健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）スコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも０．３（例えば、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９および１．０）低下する、実施形態３８の方法。
【００７９】
実施形態４０：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の疼痛の視覚的アナログスコア（ＶＡＳ疼痛）で改善を示す、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００８０】
実施形態４１：ＡＣＲ  ＶＡＳ  Ｐａｉｎスコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも２５（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０）低下する、実施形態４０の方法。
【００８１】
実施形態４２：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の疼痛の医師評価視覚的アナログスコア（医師ＶＡＳ）で改善を示す、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００８２】
実施形態４３：ＡＣＲ医師ＶＡＳスコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも３０（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０）低下する、実施形態４２の方法。
【００８３】
実施形態４４：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の疼痛の患者評価視覚的アナログスコア（患者ＶＡＳ）で改善を示す、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００８４】
実施形態４５：ＡＣＲ患者ＶＡＳスコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも２５（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０）低下する、実施形態４２の方法。
【００８５】
実施形態４６：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルで改善を示す、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００８６】
実施形態４７：ＣＲＰレベルは、治療開始から１２週目の間に少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ｍｇ／ｄＬ）低下する、実施形態４６の方法。
【００８７】
実施形態４８：対象は、治療を受けて１２週目に、ＥＵＬＡＲ（欧州リウマチ学会）指数に従って良好な応答を示す、実施形態４７の方法。
【００８８】
実施形態４９：対象は、治療前の対象と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００８９】
実施形態５０：疾患活動性スコアは、２４週目に２．６以下である、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００９０】
実施形態５１：疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に１．２より大きく低下する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００９１】
実施形態５２：疾患活動性スコアは、２４週目に３．２以下である、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００９２】
実施形態５３：疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に０．６より大きく低下する、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００９３】
実施形態５４：疾患活動性スコアは、２４週目に５．１以下である、実施形態１〜１８のいずれかの方法。
【００９４】
実施形態５５：有効量のサリルマブおよびメトトレキサートを対象に投与することを含み、対象は、抗ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。
【００９５】
実施形態５６：対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態５５の方法。
【００９６】
実施形態５７：メトトレキサートを、対象に１週間につき１０ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態５５の方法。
【００９７】
実施形態５８：対象は哺乳動物である、実施形態５５の方法。
【００９８】
実施形態５９：哺乳動物はヒトである、実施形態５８の方法。
【００９９】
実施形態６０：ヒトは、アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫である、実施形態５９の方法。
【０１００】
実施形態６１：アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫であるヒトに、メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態６０の方法。
【０１０１】
実施形態６２：対象は、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３カ月間治療を受けている、実施形態５５の方法。
【０１０２】
実施形態６３：対象はＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であった、実施形態５５の方法。
【０１０３】
実施形態６４：ＴＮＦ−αアンタゴニストは生物学的抗ＴＮＦ−αアンタゴニストである、実施形態５５〜６３のいずれか１つの方法。
【０１０４】
実施形態６５：ＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブからなる群から選択される、実施形態４５の方法。
【０１０５】
実施形態６６：サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ投与する、実施形態５５の方法。
【０１０６】
実施形態６９：サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与する、実施形態５５の方法。
【０１０７】
実施形態７０：対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１０８】
実施形態７１：対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１０９】
実施形態７２：対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１０】
実施形態７３：対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１１】
実施形態７４：対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で７０％の改善を達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１２】
実施形態７５：対象は、治療前の対象と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１３】
実施形態７６：疾患活動性スコアは、１２週目に２．６以下である、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１４】
実施形態７７：疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に１．２より大きく低下する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１５】
実施形態７８：疾患活動性スコアは、１２週目に３．２以下である、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１６】
実施形態７９：疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に０．６より大きく低下する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１７】
実施形態８０：疾患活動性スコアは、１２週目に５．１以下である、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１８】
実施形態８１：疾患活動性スコアは、治療開始から１２週目の間に２．０より大きく（例えば、２．２、２．３、２．４、２．５以上）低下する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１１９】
実施形態８２：対象は、１２週間治療した後にＤＡＳ寛解を達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１２０】
実施形態８３：疾患活動性スコア（ＤＡＳ）はＤＡＳ２８スコアである、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１２１】
実施形態８４：ＤＡＳ２８スコアは、１２週間治療した後に２．６未満である、実施形態８３の方法。
【０１２２】
実施形態８５：対象は、１２週間治療した後に、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の関節腫脹数（ＳＪＣ）で改善を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１２３】
実施形態８６：ＳＪＣは、治療開始から１２週目の間に少なくとも８（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）低下する、実施形態８５の方法。
【０１２４】
実施形態８７：対象は、１２週間治療した後に、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の圧痛関節数（ＴＪＣ）で改善を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１２５】
実施形態８８：ＴＪＣは、治療開始から１２週目の間に少なくとも１０（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）低下する、実施形態８７の方法。
【０１２６】
実施形態８９：対象は、１２週間治療した後に、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）で改善を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１２７】
実施形態９０：ＡＣＲ健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）スコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも０．３（例えば、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９および１．０）低下する、実施形態８９の方法。
【０１２８】
実施形態９１：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の疼痛の視覚的アナログスコア（ＶＡＳ疼痛）で改善を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１２９】
実施形態９２：ＡＣＲ  ＶＡＳ  Ｐａｉｎスコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも２５（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０）低下する、実施形態９１の方法。
【０１３０】
実施形態９３：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の疼痛の医師評価視覚的アナログスコア（医師ＶＡＳ）で改善を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１３１】
実施形態９４：ＡＣＲ医師ＶＡＳスコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも３０（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０）低下する、実施形態９３の方法。
【０１３２】
実施形態９５：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の疼痛の患者評価視覚的アナログスコア（患者ＶＡＳ）で改善を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１３３】
実施形態９６：ＡＣＲ患者ＶＡＳスコアは、治療開始から１２週目の間に少なくとも２５（例えば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０）低下する、実施形態９５の方法。
【０１３４】
実施形態９７：対象は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルで改善を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１３５】
実施形態９８：ＣＲＰレベルは、治療開始から１２週目の間に少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ｍｇ／ｄＬ）低下する、実施形態９７の方法。
【０１３６】
実施形態９９：対象は、治療を受けて１２週目に、ＥＵＬＡＲ（欧州リウマチ学会）指数に従って良好な応答を示す、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１３７】
実施形態１００：対象は、治療前の対象と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１３８】
実施形態１０１：疾患活動性スコアは２４週目に２．６以下である、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１３９】
実施形態１０２：疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に１．２より大きく低下する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１４０】
実施形態１０３：疾患活動性スコアは２４週目に３．２以下である、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１４１】
実施形態１０４：疾患活動性スコアは、治療開始から２４週目の間に０．６より大きく低下する、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１４２】
実施形態１０５：疾患活動性スコアは２４週目に５．１以下である、実施形態５５〜７０のいずれかの方法。
【０１４３】
実施形態１０６：有効量のサリルマブ、ならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを含む医薬組成物。
【０１４４】
実施形態１０７：メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／または
ヒドロキシクロロキンを投与することによる治療を以前受けている対象において、関節リウマチを治療する方法であって、有効量のサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）を対象に投与することを含む方法。
【０１４５】
実施形態１０８：対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを投与することによる、有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態１０７の方法。
【０１４６】
実施形態１０８：サリルマブを単剤療法として投与する、実施形態１０７の方法。
【０１４７】
実施形態１０９：メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンをサリルマブと一緒に投与する、実施形態１０８の方法。
【０１４８】
実施形態１１０：サリルマブおよびメトトレキサートを一緒に投与する、実施形態１０８の方法。
【０１４９】
実施形態１１１：メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態１１０の方法。
【０１５０】
実施形態１１２：サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ投与する、実施形態１０７〜１１１のいずれかの方法。
【０１５１】
実施形態１１３：サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与する、実施形態１０７〜１１１のいずれかの方法。
【０１５２】
実施形態１１３Ｂ：サリルマブを２週間につき１００ｍｇ投与する、実施形態１〜６のいずれかの方法。
【０１５３】
実施形態１１４：サリルマブを２週間につき１５０ｍｇ投与する、実施形態１０７〜１１１のいずれかの方法。
【０１５４】
実施形態１１５：サリルマブを２週間につき２００ｍｇ投与する、実施形態１０７〜１１１のいずれかの方法。
【０１５５】
実施形態１１６：対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善（ＡＣＲ２０）を達成する、実施形態１０７〜１１５のいずれかの方法。
【０１５６】
実施形態１１７：対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善（ＡＣＲ５０）を達成する、実施形態１０７〜１１５のいずれかの方法。
【０１５７】
実施形態１１８：対象は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で７０％の改善（ＡＣＲ７０）を達成する、実施形態１０７〜１１５のいずれかの方法。
【０１５８】
実施形態１１９：
ａ．  サリルマブを含む医薬組成物、および
ｂ．  医薬として連続してまたは同時に使用するための、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを含む医薬組成物
の組み合わせ。
【０１５９】
実施形態１２０：対象は、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善（ＡＣＲ２０）を達成する、実施形態１０７〜１１９のいずれかの方法。
【０１６０】
実施形態１２１：サリルマブ２００ｍｇの用量により、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）で６６％の改善を達成する、実施形態１２０の方法。
【０１６１】
実施形態１２２：サリルマブ１５０ｍｇの用量により、２４週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）で５８％の改善を達成する、実施形態１２０の方法。
【０１６２】
実施形態１２３：１６週目に健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースラインにおける変化により測定されたとき、身体機能における改善を達成する、実施形態１２０の方法。
【０１６３】
実施形態１２４：ヴァン・デル・ハイデ−トータルシャープスコア変法（ｍＴＳＳ）における変化により測定されたとき、５２週目に構造的損傷の進行の阻害を達成する、実施形態１２０の方法。
【０１６４】
実施形態１２５：サリルマブ２００ｍｇの用量により、ｍＴＳＳスコア０．２５を達成する、実施形態１２４の方法。
【０１６５】
実施形態１２６：ｍＴＳＳにより評価されるとき、プラセボ＋メトトレキサートでのＸ線検査上の進行と比較して、５２週目にＸ線検査上の進行において約９０％の低減を達成する、実施形態１２０の方法。
【０１６６】
実施形態１２７：サリルマブ１５０ｍｇの用量により、ｍＴＳＳスコア０．９０を達成する、実施形態１２０の方法。
【０１６７】
実施形態１２８：サリルマブを抗生物質と組み合わせて投与する、実施形態１２０の方法。
【０１６８】
実施形態１２９：抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ストレプトマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、‘イミペネム‘／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、’セファロチン‘（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）またはセファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、
ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ペニシリンＧ、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラネート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、‘トリメトプリム’−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、‘リファンピシン’、リファブチン、リファペンチン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールおよびトリメトプリムからなる群から選択される、実施形態１２８の方法。
【０１６９】
実施形態１３０：
ａ）  包装材
ｂ）  配列番号２および配列番号３を含む抗体、またはそのバイオシミラー、ならびに
ｃ）  抗体またはそのバイオシミラーは、重篤な感染症または敗血症を発症している患者においては中止すべきであることを示す、前記包装材内に収められた表示または添付文書
を含む製品。
【０１７０】
実施形態１３１：抗体またはそのバイオシミラー１５０ｍｇ／１ｍＬを含む単回使用バイアルをさらに含む、実施形態１３０に記載の製品。
【０１７１】
実施形態１３２：抗体またはそのバイオシミラー２００ｍｇ／１ｍＬを含む単回使用バイアルをさらに含む、実施形態１３０に記載の製品。
【０１７２】
実施形態１３３：抗体またはそのバイオシミラー１５０ｍｇ／１ｍＬを含む単回使用充填済みシリンジをさらに含む、実施形態１３０に記載の製品。
【０１７３】
実施形態１３４：抗体またはそのバイオシミラー２００ｍｇ／１ｍＬを含む単回使用充填済みシリンジをさらに含む、実施形態１３０に記載の製品。
【０１７４】
実施形態１３５：表示または添付文書は、以下の情報を含む印刷された記載を含む、実施形態１３０の製品：
【０１７５】
【表１】
2020045351.tif 000002
【０１７６】
実施形態１３６：治療上有効量のサリルマブを対象に投与することを含み、対象は、以前の３カ月以内に生物学的薬剤を受けていない、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。
【０１７７】
実施形態１３７：サリルマブを２週間ごとに約１５０ｍｇから約２００ｍｇ投与する、実施形態１３６の方法。
【０１７８】
実施形態１３８：対象にメトトレキサートも投与する、実施形態１３６の方法。
【０１７９】
実施形態１３９：対象は、サリルマブ投与前少なくとも６週間、メトトレキサートを受けていた、実施形態１３８の方法。
【０１８０】
実施形態１４０：対象は、サリルマブ投与前少なくとも１２週間、メトトレキサートを受けていた、実施形態１３８の方法。
【０１８１】
実施形態１４１：対象は、サリルマブ投与前３カ月以内に、別のレフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを投与されていなかった、実施形態１３８の方法。
【０１８２】
実施形態１４２：メトトレキサートを１週間につき約６ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態１３８の方法。
【０１８３】
実施形態１４３：対象は、関節リウマチ以外に自己免疫疾患に罹患していない、実施形態１３６の方法。
【０１８４】
実施形態１４４：サリルマブを投与するとき、対象は、４週間グルココルチコイドの非経口または関節内投与を受けていない、実施形態１３６の方法。
【０１８５】
実施形態１４５：治療上有効量のサリルマブを対象集団に投与することを含み、対象集団の５０％より多くが５２週間後にＡＣＲ２０応答を示す、それを必要とする対象集団において関節リウマチを治療する方法。
【０１８６】
実施形態１４６：対象集団の３５％より多くが、５２週間後にＡＣＲ５０応答を示す、実施形態１４５の方法。
【０１８７】
実施形態１４７：対象集団の２０％より多くが、５２週間後にＡＣＲ７０応答を示す、実施形態１４５の方法。
【０１８８】
実施形態１４８：対象集団の１０％より多くが、少なくとも連続する２４週間ＡＣＲ７０応答を示す、実施形態１４５の方法。
【０１８９】
実施形態１４９：サリルマブを２週間ごとに約１５０ｍｇから約２００ｍｇ投与する、実施形態１４５の方法。
【０１９０】
実施形態１５０：対象集団はメトトレキサートも投与される、実施形態１４５の方法。
【０１９１】
実施形態１５１：メトトレキサートを１週間につき約６ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態１５０の方法。
【０１９２】
実施形態１５２：対象集団の平均ＨＡＱ−ＤＩが、５２週間後に１．０未満である、実施形態１４５の方法。
【０１９３】
実施形態１５３：対象集団の平均変法トータルシャープスコアは、５２週間後に１．０未満である、実施形態１４５の方法。
【０１９４】
実施形態１５４：対象集団の平均ＤＡＳ２８−ＣＲＰが、５２週間後に３未満である、実施形態１４５の方法。
【０１９５】
実施形態１５５：対象集団の平均骨びらんスコアは、５２週間後に０．５未満である、実施形態１４５の方法。
【０１９６】
実施形態１５６：対象集団の平均ＪＳＮスコアは、５２週間後に０．５未満である、実施形態１４５の方法。
【０１９７】
実施形態１５７：
ａ．  サリルマブを２週間につき１５０ｍｇまたは２週間につき２００ｍｇ、および
ｂ．  メトトレキサート
を対象に投与することを含み、
対象は、メトトレキサート投与前少なくとも６週間メトトレキサートを受けていた、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。
【０１９８】
実施形態１５８：対象は、サリルマブ投与前少なくとも１２週間メトトレキサートを受けていた、実施形態１５７の方法。
【０１９９】
実施形態１５９：対象にメトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与することを含む、実施形態１５７または１５８の方法。
【０２００】
実施形態１６０：対象に有効量のサリルマブを投与することを含む、ＲＡを罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法。
【０２０１】
実施形態１６１：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．６を達成する、実施形態１６０に記載の方法。
【０２０２】
実施形態１６２：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で１を達成する、実施形態１６０または１６１に記載の方法。
【０２０３】
実施形態１６３：対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群から選択される少なくとも１種の疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態１６０〜１６２のいずれか１つに記載の方法。
【０２０４】
実施形態１６４：有効量のサリルマブならびに有効量のメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを対象に投与することを含む、実施形態１６０〜１６３のいずれかの方法。
【０２０５】
実施形態１６５：有効量のサリルマブおよび有効量のメトトレキサートを対象に投与することを含む、実施形態１６０〜１６４のいずれかの方法。
【０２０６】
実施形態１６６：サリルマブおよびメトトレキサートを少なくとも５２週間投与する、実施形態１６５の方法。
【０２０７】
実施形態１６７：メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態１６５〜１６６のいずれかの方法。
【０２０８】
実施形態１６８：サリルマブを皮下投与する、実施形態１６０〜１６７のいずれかの方法。
【０２０９】
実施形態１６９：サリルマブを２週間につき１５０ｍｇ投与する、実施形態１６０〜１６８のいずれかの方法。
【０２１０】
実施形態１７０：サリルマブを２週間につき２００ｍｇ投与する、実施形態１６０〜１６８のいずれかの方法。
【０２１１】
実施形態１７１：サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２５０ｍｇ投与する、実施形態１６０〜１６８のいずれかの方法。
【０２１２】
実施形態１７２：サリルマブを２週間につき１５０ｍｇから２００ｍｇ投与する、実施形態１６０〜１６８のいずれかの方法。
【０２１３】
実施形態１７３：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．６を達成する、実施形態１６９の方法。
【０２１４】
実施形態１７４：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．５４を達成する、実施形態１６９の方法。
【０２１５】
実施形態１７５：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で１以下を達成する、実施形態１６９の方法。
【０２１６】
実施形態１７６：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．９０を達成する、実施形態１６９の方法。
【０２１７】
実施形態１７７：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．２を達成する、実施形態１７０の方法。
【０２１８】
実施形態１７８：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．１３を達成する、実施形態１７０の方法。
【０２１９】
実施形態１７９：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が最大で０．３を達成する、実施形態１７０の方法。
【０２２０】
実施形態１８０：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が約０．２５を達成する、実施形態１７０の方法。
【０２２１】
実施形態１８１：対象に有効量のサリルマブを投与することを含む、関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法。
【０２２２】
実施形態１８２：対象は、少なくとも１６週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．５を達成する、実施形態１８１の方法。
【０２２３】
実施形態１８３：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．６を達成する、実施形態１８１の方法。
【０２２４】
実施形態１８４：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．７を達成する、実施形態１８１の方法。
【０２２５】
実施形態１８５：対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群から選択される少なくとも１種の疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている
、実施形態１８１〜１８５のいずれか１つの方法。
【０２２６】
実施形態１８６：有効量のサリルマブならびに有効量のメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを対象に投与することを含む、実施形態１８１〜１８５のいずれかの方法。
【０２２７】
実施形態１８７：有効量のサリルマブおよび有効量のメトトレキサートを対象に投与することを含む、実施形態１８１〜１８５のいずれかの方法。
【０２２８】
実施形態１８８：サリルマブおよびメトトレキサートを少なくとも１６週間、２４週間または５２週間投与する、実施形態１８７の方法。
【０２２９】
実施形態１８９：メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態１８６〜１８８のいずれかの方法。
【０２３０】
実施形態１９０：サリルマブを皮下投与する、実施形態１８１〜１８９のいずれかの方法。
【０２３１】
実施形態１９１：サリルマブを２週間につき１５０ｍｇ投与する、実施形態１８１〜１９０のいずれかの方法。
【０２３２】
実施形態１９２：サリルマブを２週間につき２００ｍｇ投与する、実施形態１８１〜１９０のいずれかの方法。
【０２３３】
実施形態１９３：サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２５０ｍｇ投与する、実施形態１８１〜１９０のいずれかの方法。
【０２３４】
実施形態１９４：サリルマブを２週間につき１５０ｍｇから２００ｍｇ投与する、実施形態１８１〜１９０のいずれかの方法。
【０２３５】
実施形態１９５：対象は、少なくとも１６週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．５を達成する、実施形態１９１の方法。
【０２３６】
実施形態１９６：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．６を達成する、実施形態１９１の方法。
【０２３７】
実施形態１９７：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．７を達成する、実施形態１９１の方法。
【０２３８】
実施形態１９８：対象は、少なくとも１６週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．６を達成する、実施形態１９２の方法。
【０２３９】
実施形態１９９：対象は、少なくとも２４週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．６を達成する、実施形態１９２の方法。
【０２４０】
実施形態２００：対象は、少なくとも５２週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースライン（ＢＬ）からの変化が少なくとも−０．８を達成する、実施形態１９２の方法。
【０２４１】
実施形態２０１：関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法で使用するためのサリルマブ。
【０２４２】
実施形態２０２：関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法で使用するためのサリルマブ。
【０２４３】
実施形態２０３：関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法で使用するための医薬組成物を製造するためのサリルマブの使用。
【０２４４】
実施形態２０４：関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法で使用するための医薬組成物を製造するためのサリルマブの使用。
【発明を実施するための形態】
【０２４５】
本開示は、関節リウマチ（ＲＡ）を治療し、かつＲＡの少なくとも１つの症状を改善するための、医薬組成物ならびにこれらの組成物の使用方法を提供する。これらの組成物は、ヒトインターロイキン−６受容体（ｈｌＬ−６Ｒ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗体と、場合により、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）などの少なくとも１つのさらなる治療剤とを含む。
【０２４６】
抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体
本開示は、ｈｌＬ−６Ｒに特異的に結合するヒト抗体またはこの抗原結合断片を患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用する場合、「ｈｌＬ−６Ｒ」という用語は、ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗体は、ｈｌＬ−６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。ｈｌＬ−６Ｒの細胞外ドメインは、配列番号１のアミノ酸配列に示されている。
【０２４７】
特に別途示されない限り、「抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、２本の免疫グロブリン重鎖と２本の免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子（すなわち、「全抗体分子」）ならびにこれらの抗原結合断片を包含すると理解されるべきである。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用する場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在するか、酵素によって得ることができるか、合成によるか、もしくは遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、抗体可変ドメインおよび（場合により）抗体定常ドメインをコードするＤＮＡの操作ならびに発現を含むタンパク質分解または組換え遺伝子操作技術などの任意の適切な標準技術を使用して、例えば、全抗体分子から得られる。このようなＤＮＡは公知であり、および／または、例えば、商業的なソース、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーを含めて）から容易に入手可能であるか、もしくは合成することができる。ＤＮＡは、シークエンシングしてかつ化学的に操作するかまたは分子生物学的手法を使用することによって操作して、例えば、１つまたはそれ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを適切な構造に配置すること、もしくは、コドンを導入すること、システイン残基を作ること、アミノ酸を改変し、付加し、もしくは欠失させることなどが可能である。
【０２４８】
抗原結合断片の非限定例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（
ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位。ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディなどの、他の操作された分子も、本明細書で使用する場合、「抗原結合断片」という表現内に包含される。
【０２４９】
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを典型的には含んでいる。可変ドメインは、任意の大きさでよくまたは任意のアミノ酸組成であってよく、一般的に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接する少なくとも１つのＣＤＲを含むか、または１つまたはそれ以上のフレームワーク配列とともにフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含んでいる。ＶＬドメインに関連するＶＨドメインを有する抗原結合断片では、ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、互いに相対的に任意の適切な配置に位置することができる。例えば、可変領域は、ダイマーであってよく、ＶＨ−ＶＨダイマー、ＶＨ−ＶＬダイマーまたはＶＬ−ＶＬダイマーを含んでいてよい。または、抗体の抗原結合断片は、モノマーのＶＨドメインまたはＶＬドメインを含んでいてもよい。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含んでいてもよい。本発明の抗体の抗原結合断片の中に見出し得る可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構造としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬ。上に列挙した例示的な任意の構造を含め、任意の構造の可変ドメインおよび定常ドメインでは、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結していてもよく、またはヒンジ領域もしくはリンカー領域の全部もしくは一部によって連結していてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメインの間の可撓性結合または半可撓性結合を生じる少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０以上）のアミノ酸からなることができる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、お互いに非共有会合にある、および／もしくは１つまたはそれ以上のモノマーのＶＨドメインもしくはＶＬドメインと非共有会合にある（例えば、ジスルフィド結合によって）、上に列挙した任意の可変ドメイン構造および定常ドメイン構造のホモダイマーまたはヘテロダイマー（または他のマルチマー）を含むことができる。
【０２５１】
「特異的に結合する」という用語は、抗体またはこの抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定な、抗原との複合体を形成することを意味する。特異的な結合は、解離定数が少なくとも約１×１０−６Ｍ以下であることによって特徴付けることができる。他の実施形態では、解離定数は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、１×１０−８Ｍ、または１×１０−９Ｍである。２つの分子が特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。
【０２５２】
全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異的または多特異的（例えば、二重特異性）であってもよい。抗体の多特異的な抗原結合断片は、少なくとも２つの異なる可変ドメインを典型的には含み、それぞれの可変ドメインは、別個の抗原に特異的に結合可能であるか、または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合可能である。本明細書に開示する例示的な二重特異的な抗体フォーマットを含めて、任意の多特異的な抗体フォーマットを、当分野で利用可能な通常の技術を使用し、本発明の抗体の抗原結合断片と関連して使用に適用することができる。
【０２５３】
具体的な実施形態では、本発明の方法で使用するための抗体または抗体断片は、多特異
的な抗体であってもよく、この多特異的な抗体は、１つの標的ポリペプチドの様々なエピトープに特異的であってもよく、または、１つより多い標的ポリペプチドのエピトープに特異的な抗原結合ドメインを含んでいてもよい。本発明と関連して使用可能な例示的な二重特異的な抗体フォーマットは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）ＣＨ３ドメインおよび第２のＩｇＣＨ３ドメインの使用を含み、第１および第２のＩｇＣＨ３ドメインは、少なくとも１つのアミノ酸によってお互いに異なり、かつ少なくとも１つのアミノ酸相違によって、アミノ酸相違のない二重特異的な抗体と比較して、タンパク質Ａに対する二重特異的な抗体の結合性が低下している。一実施形態では、第１のＩｇＣＨ３ドメインは、タンパク質Ａに結合し、第２のＩｇＣＨ３ドメインは、タンパク質Ａ結合性を低下または消失させる変異、例えば、Ｈ９５Ｒ改変（ＩＭＧＴエクソン番号付けによる；ＥＵ番号付けにおいてはＨ４３５Ｒ）を含む。第２のＣＨ３は、さらに、Ｙ９６Ｆ改変（ＩＭＧＴによる；ＥＵにおいてはＹ４３６Ｆ）を含むことができる。第２のＣＨ３の中に見出し得るさらなる改変としては：ｌｇＧ１抗体の場合には、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７ＭおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵにおいては、Ｄ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７ＭおよびＶ４２２Ｉ）；ｌｇＧ２抗体の場合には、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２ＮおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵにおいては、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２ＮおよびＶ４２２Ｉ）；ならびにｌｇＧ４抗体の場合には、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９ＱおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵにおいては、Ｑ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９ＱおよびＶ４２２Ｉ）が挙げられる。上述の二重特異的な抗体フォーマットの変形は、本発明の範囲内であると企図される。
【０２５４】
他の具体的な実施形態では、抗体はサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）である。サリルマブの重鎖可変領域は、配列番号２の配列を含む。
【０２５５】
サリルマブの軽鎖可変領域は、配列番号３の配列を含む。
【０２５６】
「中和する」または「ブロックする」抗体とは、本明細書で使用する場合、ｈｌＬ−６Ｒへの結合がｈｌＬ−６の生物活性を阻害する抗体を指すことを意図している。ｈｌＬ−６の生物活性の阻害は、ｈｌＬ−６誘発細胞活性化およびｈｌＬ−６ＲへのｈｌＬ−６結合などの、当分野で公知のｈｌＬ−６生物活性の１つまたはそれ以上の指標を測定することによって評価することができる（以下の例を参照）。
【０２５７】
本明細書に開示する全ヒト抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、相応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖ならびに軽鎖の可変ドメインのフレームワーク領域および／またはＣＤＲ領域に、１つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、挿入および／または欠失を含んでいてもよい。このような変異は、本明細書に開示するアミノ酸配列と、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞系配列とを比較することによって簡単に確認することができる。本発明は、本明細書に開示する任意のアミノ酸配列から得られる抗体およびこれらの抗原結合断片を含み、１つまたはそれ以上のフレームワーク領域および／またはＣＤＲ領域の中の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、相応する生殖細胞系残基または相応する生殖細胞系残基の保存アミノ酸置換（天然または非天然）に復帰突然変異される（このような配列の変化は、本明細書では、「生殖細胞系復帰突然変異」とする）。当業者は、本明細書に開示する重鎖および軽鎖の可変領域の配列を始めとする、１つまたはそれ以上の個々の生殖細胞系復帰突然変異またはこれらの組み合わせを含む様々な抗体および抗原結合断片を容易に生成することができる。ある特定の実施形態では、ＶＨドメインならびに／またはＶＬドメイン内の全てのフレームワーク残基および／もしくはＣＤＲ残基が、生殖細胞系配列へと復帰突然変異される。他の実施形態では、ある特定の残基のみが、例えばＦＲ１の最初の８アミノ酸の中にもしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸の中にみられる変異した残基のみが、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３の中にみられる変異した残基の
みが、生殖細胞系配列へと復帰突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク領域および／またはＣＤＲ領域内に２つ以上の生殖細胞系復帰突然変異の任意の組み合わせを含んでいてもよく、すなわち、ある特定の個々の残基が生殖細胞系配列へと復帰突然変異される一方、生殖細胞系配列とは異なるある特定の他の残基は維持される。いったん得られたら、１つまたはそれ以上の生殖細胞系復帰突然変異を含む抗体および抗原結合断片を、改善された結合特異性、高められた結合親和性、改善されたかもしくは高められたアンタゴニスト生物特性またはアゴニスト生物特性（場合によっては）、低下した免疫原性などの１つまたはそれ以上の望ましい特性について、簡単に試験することができる。このような一般的な方法で得られる抗体および抗原結合断片は、本発明内に包含される。
【０２５８】
「エピトープ」という用語は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域にある特異的な抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一抗原が、１つより多いエピトープを有することができる。エピトープは、立体構造であってもよく、または線形であってもよい。立体構造エピトープは、線形ポリペプチド鎖の様々なセグメントから、空間的に並列に並べられたアミノ酸によって作られる。線形エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって作られるものである。ある特定の場合には、エピトープは、抗原上に糖の部分、ホスホリル基、またはスルホニル基を含んでいてもよい。
【０２５９】
抗ｈｌＬ−６Ｒは、サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）であり得る。一実施形態では、サリルマブは、配列番号２の重鎖可変領域と配列番号３の軽鎖可変領域とを含む抗体であると定義される。
【０２６０】
ＤＭＡＲＤ
疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）としては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本開示の組成物および方法によれば、ＤＭＡＲＤを以下のように投与することができる。メトトレキサートを、経口でまたは筋肉内に１週間につき１０ｍｇから２５ｍｇ投与することができる。別の実施形態では、アジア−太平洋地域出身の患者またはアジア−太平洋地域出身のヒトの子孫である患者に、メトトレキサートを、経口でまたは筋肉内に１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する。アジア−太平洋地域としては、台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドが挙げられる。ある特定の実施形態では、メトトレキサートを、１週間につき６ｍｇから１２ｍｇ、１０ｍｇから１５ｍｇ、１５ｍｇから２０ｍｇおよび２０ｍｇから２５ｍｇ投与する。他の実施形態では、メトトレキサートを、１週間につき６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５ｍｇ投与する。レフルノミドを、経口で１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ投与することができる。ある特定の実施形態では、レフルノミドを、１日につき１０ｍｇから１２ｍｇ、１２ｍｇから１５ｍｇ、１５ｍｇから１７ｍｇおよび１８ｍｇから２０ｍｇ投与することができる。他の実施形態では、レフルノミドを、１日につき１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ投与する。スルファサラジンを、経口で１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ投与することができる。ある特定の実施形態では、スルファサラジンを、１日につき１０００ｍｇから１４００ｍｇ、１４００ｍｇから１８００ｍｇ、１８００ｍｇから２２００ｍｇ、２２００ｍｇから２６００ｍｇおよび２６００ｍｇから３０００ｍｇ投与することができる。他の実施形態では、スルファサラジンを、１日につき１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００または３０００ｍｇ投与する。ヒドロキシクロロキンを、経口で１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ投与することができる。ある特定の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、１日につき２００ｍｇから２４０ｍｇ、２４０ｍｇから２８０ｍｇ、２８０ｍｇから３２０ｍｇ、３２０ｍｇから３６０ｍｇおよび３６０ｍｇから４００ｍｇ投与することができる
。他の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、１日につき２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０または４００ｍｇ投与することができる。
【０２６１】
療法的投与および製剤
本明細書に記載する方法は、対象に、治療上有効量の抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体および、場合によりＤＭＡＲＤを投与することを含む。本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という句は、関節リウマチに関連する１つまたはそれ以上の症状において検出可能な改善にいたる治療の用量、または関節リウマチの状態もしくは症状を生じる根底にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーの量の低下）を生じる治療の用量を意味する。例えば、任意の以下の症状または状態を改善する抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体の用量は、「治療上有効量」であるとされる：慢性疾患貧血症、発熱、鬱病、倦怠感、リウマチ小結節、血管炎、ニューロパシー、強膜炎、心膜炎、Ｆｅｌｔｙ症候群および／または関節破壊。
【０２６２】
検出可能な改善は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）関節リウマチ分類基準を使用しても検出することもできる。例えば、ベースラインからの２０％の改善（ＡＣＲ２０）、５０％の改善（ＡＣＲ５０）または７０％の改善（ＡＣＲ７０）を使用して、検出可能な改善を示すことができる。
【０２６３】
疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）を使用して、検出可能な改善を示すことができる。ＤＡＳ２８は、２８関節に基づく圧痛関節数、２８関節に基づく関節腫脹数、全体的な健康評価およびＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルを測定することによって評価することができる炎症マーカーの総合的スコアである。疾患応答は、欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）応答基準を使用して表すことができる。この基準による良好な応答とは、現在のスコアが３．２以上の状況で、ＤＡＳ２８スコアで１．２より大きい改善である。中程度の応答とは、ＤＡＳ２８スコアで０．６より大きく１．２以下の改善であり、かつ現在のスコアが３．２より大きいことである。応答なしとは、ＤＡＳ２８スコアで０．６未満の改善であり、かつ現在のスコアが５．１より大きいことである。ＤＡＳ２８寛解は、ＤＡＳ２８スコア２．６未満である。
【０２６４】
ヴァン・デル・ハイデ変法トータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）を使用して、関節損傷（または構造的損傷と称す）の程度を示すことができる。典型的には、対象における構造的損傷の進行を、ヴァン・デル・ハイデ変法トータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化により測定する。ベースライン（ＢＬ）とは、本発明によるサリルマブ投与前の対象によって得られたスコアであると定義される。ベースラインからの変化とは、ベースラインで対象により得られたスコアと本発明によるサリルマブ投与後の対象によって得られたスコアの間に存在する差であると定義され、サリルマブによる治療の２４週間後または５２週間後に典型的には測定される。ベースラインでのｍＴＳＳとサリルマブによる治療後、典型的には２４週目または５２週目でのｍＴＳＳを比較することで、対象における構造的損傷の進行を測定することができる。
【０２６５】
関節リウマチの分野で標準であるｍＴＳＳ方法論では、４４の関節について骨びらんの程度および４２の関節について関節腔狭小化を定量化するが、スコアが高いと損傷が大きいことを意味する。ある時点でのヴァン・デル・ハイデｍＴＳＳとは、最大スコア４４８に対して、びらんスコアと関節腔狭小化スコア双方からのスコアの合計である。
【０２６６】
関節びらんスコアとは、手の３２関節と足の１２関節におけるびらん重症度の合計である。関与する表面積に従い、手関節については０から５までにおよび足の関節については
０から１０までに、各関節がスコア化される。最大びらんスコア（手については５および足については１０）は、関節骨の半分以上から大量に骨を失っていることを示す。手または足のいずれにしろスコア０はびらんが無いことを示す。最大びらんスコアは、ある時点に対して２８０（手において１６０および足において１２０）である。
【０２６７】
関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコアは、手の３０関節と足の１２関節におけるＪＳＮの重症度を総括する。それぞれの手（１つにつき１５関節）およびそれぞれの足（１つにつき６関節）についてＪＳＮの評価は、亜脱臼を含めて、０から４までにスコア化され、０はＪＳＮが無い／正常なＪＳＮを示し、４は関節腔の完全な損失、骨性強直または脱臼を示す。したがって、最大ＪＳＮスコアはある時点で１６８である。
【０２６８】
関節リウマチに罹患している対象の身体機能の改善は、本発明によるサリルマブ投与に続いて、健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）スコアのベースライン（ＢＬ）からの変化を見ることにより典型的には評価される。ベースラインとは、本発明によるサリルマブ投与前の対象によって得られたスコアであると定義される。ベースラインからの変化とは、ベースラインで対象により得られたスコアと本発明によるサリルマブ投与後の対象によって得られたスコアの間に存在する差であると定義され、サリルマブによる治療の１６週間後、２４週間後または５２週間後に典型的には測定される。
【０２６９】
ＨＡＱ−ＤＩとは、ＲＡにおいて使用するためスタンフォード大学で開発された標準化アンケートである（オンラインで入手可）。ＨＡＱ−ＤＩは、世界中で広く使用され、かつ関節リウマチにおける治験にとって義務付けられた評価項目となった。
【０２７０】
ＨＡＱ−ＤＩとは、時間枠として既往の週とともに、回答者がその活動を行うことが「できる」か否かに焦点を置き、２０の項目における８つのカテゴリ：着衣と身繕い、起立、食事、歩行、衛生、動作、握力およびその他の活動をカバーし、これらについて、カテゴリ別に少なくとも２つの質問がある。ＨＡＱ−ＤＩの質問に対する４つの回答は次のように等級化される：何の困難もない＝０、いくらか困難である＝１、かなり困難である＝２およびできない＝３。標準ＨＡＱ−ＤＩスコア（補助具／装具を伴う）を算出するために、３つの工程があり、
１．各カテゴリから最高のサブカテゴリスコアを使用することにより、８つのカテゴリスコア合計すること。
−  例えば、起立（ＡＲＩＳＩＮＧ）カテゴリには３つのサブカテゴリ項目がある。ある患者が１、２、および０とそれぞれ回答すると、このカテゴリスコアは２である。
２．  示されているとき、補助具／装具の使用に対しておよび／または別の人からの援助に対して調整すること。
−  ０または１を２に上げることによりカテゴリについてスコアを調整すること。
−  そのサブカテゴリについて対象の最高スコアが２である場合、最高スコアは２のままであり、３である場合、最高スコアは３のままである。
３．０〜３（３＝最悪の活動）のＨＡＱ−ＤＩスコアを得るように、合計されたカテゴリスコア（６以上であること）を回答のあったカテゴリ数で割ること。
【０２７１】
８つのカテゴリに関して６未満のスコアがあるとき、ＨＡＱ−ＤＩスコアは正しく計算できない。ＨＡＱ−ＤＩスコアは、０から３の間に範囲する。高ＨＡＱ−ＤＩスコアは、ＲＡにおける病的状態と死亡率の強力な予測因子であることが見出されてきた。
【０２７２】
本発明の方法によれば、患者に投与される抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体の治療上有効量は、患者の年齢および大きさ（例えば、体重または体表面積）ならびに投与経路および当業者に周知の他の因子によって異なるだろう。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体の用量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇである。例えば、本発明は、１週間
につき抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ以上を患者に投与する方法を含む。
【０２７３】
一実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を１週間につき１００ｍｇから１５０ｍｇ投与する。別の実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を２週間ごとに１００ｍｇから２００ｍｇ投与する。他の実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を１週間につき約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇ投与する。他の実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を２週間ごとに約１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇ投与する。
【０２７４】
患者に投与される抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体の量は、患者の体重１キログラムあたり、抗体ミリグラムという単位で表すことができる（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、本発明の方法は、患者の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、約０．１ｍｇから約５０ｍｇ、または約１ｍｇから約１０ｍｇの１日用量で抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。
【０２７５】
本発明の方法は、特定の時間経過にわたって、反復投与の抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。例えば、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を１日につき約１回から５回、１週間につき約１回から５回、１カ月間に約１回から５回、または１年間に約１回から５回投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、第１の時点で第１の用量の抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与した後、第２の時点で少なくとも第２の用量の抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。第１の用量および第２の用量は、ある特定の実施形態では、同じ量の抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を含んでもよい。例えば、第１の用量および第２の用量は、それぞれ、抗体約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約２０ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、または約１００ｍｇから約１５０ｍｇを含んでもよい。第１の用量と第２の用量の間の時間は、約数時間から数週間であってもよい。例えば、第２の時点（すなわち、第２の用量を投与するときの時間）は、第１の時点（すなわち、第１の用量を投与するときの時間）の約１時間後から約７週間後であってもよい。本発明のある特定の例示的な実施形態によれば、第２の時点は、第１の時点の、約１時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約２日間後、約３日間後、約４日間後、約５日間後、約６日間後、約７日間後、約２週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、約１０週間後、約１２週間後、約１４週間後以上でもよい。ある特定の実施形態では、第２の時点は、約１週間または約２週間である。第３の用量およびそれ以降の用量を、患者への一連の治療全体を通して同様に投与することができる。
【０２７６】
本発明は、抗ＩＬ−６Ｒ抗体またはこれらの抗原結合断片と、場合により、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤、例えばＤＭＡＲＤとを含む治療組成物を使用する方法を提供する。本発明の治療組成物は、適切な担体、賦形剤、および改良された移動性、送達性、耐性などを与えるように製剤に含有させる他の薬剤とともに投与されることになる。多数の適切な製剤は、全ての薬剤師にとって公知の処方書：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水のエマルション、エマルションカルボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲルならびにカルボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。また、Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１を参照。
【０２７７】
用量は、投与予定の対象の年齢および体重、標的疾患、状態、投与経路などによって異なることができる。種々の送達系、例えば、リポソームにおける封入、微粒子、マイクロカプセル、受容体が介在するエンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照）が公知であり、これらを使用して、本発明の医薬組成物を投与することができる。導入方法としては、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外および経口経路が挙げられる。組成物を、任意の簡便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚粘膜を介する吸収（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜など）によって投与することができ、他の生物活性のある薬剤と一緒に投与することができる。全身または局所に投与することができる。ｈｌＬ−６Ｒ抗体を皮下投与することができる。ＤＭＡＲＤは、経口または筋肉内で投与することができる。
【０２７８】
医薬組成物は、ベシクル、特に、リポソームで送達することもできる（Ｌａｎｇｅｒ  （１９９０）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３を参照）。ある特定の状況では、医薬組成物を、例えば、ポンプまたはポリマー材料を使用して、徐放システムで送達することができる。別の実施形態では、徐放システムを、組成物の標的の近くに配置することができ、したがって、全身用量のごく一部分だけで済むことができる。
【０２７９】
注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内の注射、局所注射、点滴などのための投薬形態を含むことができる。これらの注射可能な調製物は、公的に知られる方法によって調製することができる。例えば、上述の抗体またはこの塩を、注射に通常使用される滅菌水性媒体もしくは油性媒体に溶解し、懸濁させ、または乳化することによって、注射可能な調製物を調製することができる。注射用水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張性溶液などが存在し、これらを、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などを使用し、これらを、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このようにして調製した注射液を適切なアンプルに充填することができる。
【０２８０】
有利には、上述の経口用途用または非経口用途用の医薬組成物を、活性成分の用量を合わせるのに適した単位用量の投薬形態に製造する。このような単位用量の投薬形態としては、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、注射液（アンプル）、坐剤などが挙げられる。含まれるＤＭＡＲＤの量は、使用する特定のＤＭＡＲＤに依存して、経口単位用量での投薬形態あたり一般には約５ｍｇから３０００ｍｇである。含まれるｈｌＬ−６Ｒ抗体の量は、皮下投薬形態あたり一般には約１００ｍｇから２００ｍｇである。
【０２８１】
本明細書に開示する方法によれば、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体（またはこの抗体を含む医薬製
剤）を、許容可能な任意のデバイスまたは機構を使用し、患者に投与することができる。例えば、シリンジと針を使用し、または再利用可能なペンおよび／もしくはオートインジェクター送達デバイスを使用し、投与を行うことができる。本発明の方法は、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体（またはこの抗体を含む医薬製剤）を投与するための様々な再利用可能なペンおよび／またはオートインジェクター送達デバイスの使用を含む。このようなデバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、ウッドストック、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、バーグドルフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、インディアナポリス、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、フランクリンレイクス、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、フランクフルト、ドイツ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達での適用を有する使い捨てペンおよび／またはオートインジェクター送達デバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）  Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ、サウザンドオークス、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、アボットパーク、ＩＬ）が挙げられる。
【０２８２】
抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体（またはこの抗体を含む医薬製剤）を患者に送達するためのマイクロインフューザーの使用も本明細書では企図されている。本明細書で使用する場合、「マイクロインフューザー」という用語は、大容積（例えば、約２．５ｍＬ以上まで）の治療製剤を長期間にわたって（例えば、約１０、１５、２０、２５、３０分以上）ゆっくりと投与するように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、米国特許第６，６２９，９４９号；米国特許第６，６５９，９８２号；およびＭｅｅｈａｎら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４６：１０７〜１１６（１９９６）を参照。マイクロインフューザーは、高濃縮（例えば、約１００、１２５、１５０、１７５、２００ｍｇ／ｍＬ以上）および／または粘性溶液の中に含まれる多量の用量の治療用タンパク質を送達するのに特に有用である。
【０２８３】
組み合わせ療法
本発明は、それを必要とする患者に、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を含む。ある特定の実施形態では、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を「単剤療法」または単一治療剤として投与する。代替の実施形態では、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与する。本発明の方法を実施する際に、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療剤の例としては、限定されないが、ＤＭＡＲＤおよびヒト対象の関節リウマチを治療し、予防し、または改善することが知られている任意の他の化合物が挙げられる。本発明の方法と関連して、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療剤の具体的で非限定的な例としては、限定されないが、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本発明の方法では、さらなる治療剤を抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と同時に、または連続して投与することができる。例えば、併用投与のために、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と少なくとも１つのさらなる治療剤を両方とも含む医薬製剤を作ることができる。本発明の方法を実施する際に抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と組み合わせて投与されるさらなる治療剤の
量は、当分野において公知でかつ容易に入手可能な通常の方法を使用して簡単に決定することができる。
【０２８４】
本発明の開示は、以下のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【０２８５】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、メトトレキサート１０〜２５ｍｇとを含む組成物。
【０２８６】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、メトトレキサート１０〜２５ｍｇとを含む組成物。
【０２８７】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、メトトレキサート６〜２５ｍｇとを含む組成物。
【０２８８】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、メトトレキサート６〜２５ｍｇとを含む組成物。
【０２８９】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、レフルノミド１０〜２０ｍｇとを含む組成物。
【０２９０】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、レフルノミド１０〜２０ｍｇとを含む組成物。
【０２９１】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、スルファサラジン１０００〜３０００ｍｇとを含む組成物。
【０２９２】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、スルファサラジン１０００〜３０００ｍｇとを含む組成物。
【０２９３】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、ヒドロキシクロロキン２００〜４００ｍｇとを含む組成物。
【０２９４】
サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、ヒドロキシクロロキン２００〜４００ｍｇとを含む組成物。
【０２９５】
本発明の開示は、以下のいずれかを含む、関節リウマチに関連する症状を改善する方法を提供する。
【０２９６】
それを必要とする対象に、１週間につきサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、メトトレキサート１０〜２５ｍｇとを投与することを含む方法。
【０２９７】
それを必要とする対象に、２週間ごとにサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、１週間につきメトトレキサート１０〜２５ｍｇとを投与することを含む方法。
【０２９８】
それを必要とする対象に、１週間につきサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、メトトレキサート６〜２５ｍｇとを投与することを含む方法。
【０２９９】
それを必要とする対象に、２週間ごとにサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、１週間につきメトトレキサート６〜２５ｍｇとを投与することを含む
方法。
【０３００】
それを必要とする対象に、１週間につきサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、１日につきレフルノミドト１０〜２０ｍｇとを投与することを含む方法。
【０３０１】
それを必要とする対象に、２週間ごとにサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、１日につきレフルノミド１０〜２０ｍｇとを投与することを含む方法。
【０３０２】
それを必要とする対象に、１週間につきサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、１日につきスルファサラジン１０００〜３０００ｍｇとを投与することを含む方法。
【０３０３】
それを必要とする対象に、２週間ごとにサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、１日につきスルファサラジン１０００〜３０００ｍｇとを投与することを含む方法。
【０３０４】
それを必要とする対象に、１週間につきサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから１５０ｍｇと、１日につき２００〜４００ｍｇのヒドロキシクロロキンとを投与することを含む方法。
【０３０５】
それを必要とする対象に、２週間ごとにサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１００ｍｇから２００ｍｇと、１日につきヒドロキシクロロキン２００〜４００ｍｇとを投与することを含む方法。
【０３０６】
バイオマーカー
本開示は、ｈｌＬ−６Ｒに特異的に結合する、治療上有効量のヒト抗体またはこの抗体結合断片と、治療上有効量の１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤとを、それを必要とする患者に投与することによって、関節リウマチを治療する方法であって、投与後に、患者における１つまたはそれ以上のＲＡに関連するバイオマーカーのレベルが改変する（場合に応じて、例えば、増加した、低下したなど）方法を含む。関連する態様では、本発明は、ｈｌＬ−６Ｒに特異的に結合する、治療上有効量のヒト抗体またはこの抗原結合断片と、治療上有効量の１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤとを患者に投与することにより、患者におけるＲＡに関連するバイオマーカーを低下させる方法を含む。
【０３０７】
ＲＡに関連するバイオマーカーの例としては、限定されないが、例えば、高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓＣＲＰ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、血清ヘプシジン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびヘモグロビン（Ｈｂ）が挙げられる。当業者によって理解されるように、ＲＡに関連するバイオマーカーの増減は、投与前の患者で測定したバイオマーカーレベル（すなわち、「ベースライン測定値」）と、抗ＩＬ−６Ｒ抗体を投与した後の特定時点に、患者で測定したバイオマーカーレベルを比較することによって決定することができる。バイオマーカーを測定することができる特定の時点は、例えば、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を投与後、約４時間目、８時間目、１２時間目、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１５日目、２０日目、３５日目、４０日目以上であってよい。
【０３０８】
本発明のある特定の実施形態によれば、患者は、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与した後に、ｈｓＣＲＰ、ＳＡＡ、ＥＳＲおよび／またはヘプシジンのうち１つまたはそれ以上のレベルの低下を示すことができる。例えば、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と、１つまたはそれ以
上のＤＭＡＲＤを週に１回投与して約１２週目に、患者は、以下の１つまたはそれ以上を示すことができる：（ｉ）ｈｓＣＲＰが約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上低下；（ｉｉ）ＳＡＡが、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上低下；（ｉｉｉ）ＥＳＲが、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％以上低下；および／または（ｉｖ）ヘプシジンが、約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上低下。
【０３０９】
本発明のある特定の他の実施形態によれば、患者は、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤを患者に投与した後に、ＨｂまたはＩＬ−６のうち１つまたはそれ以上のレベルの増加を示すことができる。例えば、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と、１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤを週に１回投与して約１２週目に、患者は、以下の１つまたはそれ以上を示すことができる：（ｖ）Ｈｂが、約０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％以上増加；および／または（ｖｉ）ＩＬ−６が、約１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％以上増加。
【０３１０】
本発明は、ある対象が、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体の投与が有益となる適切な患者であるかどうか判定する方法を含む。例えば、ある個体が、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体および／または１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤを受ける前に、疾患状態を知らせる、ＲＡに関連するバイオマーカーのレベルを示す場合、この個体は、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体の投与が有益となる適切な患者であると特定される。ある特定の例示的な実施形態によれば、ある個体は、この個体が以下の１つまたはそれ以上を示す場合、抗ｈｌＬ−６Ｒ／ＤＭＡＲＤ療法の良好な候補者であると特定することができる：（ｉ）ｈｓＣＲＰのレベルが、約４ｍｇ／Ｌより大きい（例えば、約４．５ｍｇ／Ｌ、約５．０ｍｇ／Ｌ、約５．５ｍｇ／Ｌ、約６．０ｍｇ／Ｌ、約７．０ｍｇ／Ｌ、約１０．０ｍｇ／Ｌ、約１５．０ｍｇ／Ｌ、約２０．０ｍｇ／Ｌ以上）；（ｉｉ）ＳＡＡのレベルが約３８００ｎｇ／ｍＬより大きい（例えば、約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４５００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、約２０，０００ｎｇ／ｍＬ、約２５，０００ｎｇ／ｍＬ、約３０，０００ｎｇ／ｍＬ、約３５，０００ｎｇ／ｍＬ、約４０，０００ｎｇ／ｍＬ、約４５，０００ｎｇ／ｍＬ以上）；（ｉｉｉ）ＥＳＲが、約１５ｍｍ／ｈｒより大きい（例えば、約１６ｍｍ／ｈｒ、約１７ｍｍ／ｈｒ、約１８ｍｍ／ｈｒ、約１９ｍｍ／ｈｒ、約２０ｍｍ／ｈｒ、約２１ｍｍ／ｈｒ、約２２ｍｍ／ｈｒ、約２５ｍｍ／ｈｒ、約３０ｍｍ／ｈｒ、約３５ｍｍ／ｈｒ、約４０ｍｍ／ｈｒ、約４５ｍｍ／ｈｒ、約５０ｍｍ／ｈｒ以上）；および／または（ｉｖ）ヘプシジンのレベルが、約６０ｎｇ／ｍＬより大きい（例えば、約６２ｎｇ／ｍＬ、約６４ｎｇ／ｍＬ、約６８ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７２ｎｇ／ｍＬ、約７４ｎｇ／ｍＬ、約７６ｎｇ／ｍＬ、約７８ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、約８４ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ以上）。ＲＡの他の臨床的な指標などのさらなる基準を、上述のＲＡに関連するいずれかのバイオマーカーと組み合わせて使用して、抗ｈｌＬ−６Ｒ療法に適した候補者として個体を特定してもよい。
【０３１１】
患者集団
ある特定の実施形態では、本明細書に記載する方法および組成物を、特定の患者集団に投与する。このような集団は、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤの組み合わせ以外の治療レジメンで関節リウマチの治療を以前受けている患者を含む。他の実施形態では、ＤＭＡＲＤとサリルマブ以外の抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体とによる有効ではない
治療を以前受けている患者に、サリルマブを投与する。これらの治療レジメンは、抗ＴＮＦ−α療法、例えば、生物学的抗ＴＮＦ−α治療レジメンを含む。生物学的抗ＴＮＦ−αアンタゴニストとしては、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブペゴールが挙げられる。これらの治療レジメンは、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体が存在しない状態でのＤＭＡＲＤ療法も含む。
【０３１２】
この療法で使用するＤＭＡＲＤとしては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。ＤＭＡＲＤを単独で投与してもよく、または抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体ではない別の療法、例えば、サリルマブと組み合わせて投与してもよい。具体的な実施形態では、以前の治療レジメンは、メトトレキサートであった。別の実施形態では、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体による治療を受けた患者において、メトトレキサートによる治療を継続する。ある特定の実施形態では、患者は、抗ＴＮＦ−α療法およびＤＭＡＲＤ療法の両方を以前投与されていた。療法は、任意の順序で連続して、または同時に行ってもよい。ある特定の実施形態では、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤの組み合わせを受ける前の２年以内に患者がこれらの療法を受けている。他の実施形態では、抗ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つまたはそれ以上のＤＭＡＲＤの組み合わせを受ける前の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年以内にこれらの治療を受けている。
【０３１３】
ある特定の実施形態では、上述の１つまたはそれ以上の治療レジメンを受けており、これらの治療が有効ではなかった特定の患者集団に、本明細書に記載する方法および組成物を投与する。本明細書で使用する場合、治療（例えば、抗ＴＮＦ−αおよび／またはＤＭＡＲＤの用量）によって、関節リウマチに関連する１つまたはそれ以上の症状の検出可能な改善がみられないとき、または、治療によって関節リウマチの状態もしくは症状を生じる根底にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーレベルの低下）を生じないとき、治療は有効ではなかった。例えば、以下の症状または状態のいずれかのを改善しない治療は、有効ではないとされる：慢性疾患貧血症、発熱、鬱病、倦怠感、リウマチ小結節、血管炎、ニューロパシー、強膜炎、心膜炎、Ｆｅｌｔｙ症候群および／または関節破壊。
【０３１４】
検出可能な改善は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）関節リウマチ分類基準を使用して検出することもできる。例えば、ベースラインからの２０％の改善（ＡＣＲ２０）、５０％の改善（ＡＣＲ５０）または７０％の改善（ＡＣＲ７０）を使用して、検出可能な改善を示すことができる。逆に、ＡＣＲ分類基準を使用して、抗ｈｌＬ−６Ｒ療法による治療の前に、有効ではない治療を以前受けている患者を選択することができる。例えば、患者が、ＡＣＲ基準に従って少なくとも１０％の検出可能な改善（例えば、１０％、２０％、５０％または７０％の改善）を示すことができない場合、患者は有効ではない治療を受けているおそれがある。
【０３１５】
他の実施形態では、疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）を使用して、検出可能な改善を、または逆に有効ではない治療を示すことができる。ＤＡＳ２８は、２８関節に基づく圧痛関節数、２８関節に基づく関節腫脹数、全体的な健康評価およびＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルを測定することによって評価することができる炎症マーカーの総合的スコアである。疾患応答は、欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）応答基準を使用して表すことができる。この基準による良好な応答とは、現在のスコアが３．２以上の状況で、ＤＡＳ２８スコアで１．２より大きい改善である。中程度の応答とは、ＤＡＳ２８スコアで０．６より大きく１．２以下の改善であり、かつ現在のスコアが３．２より大きいことである。応答なしとは、ＤＡＳ２８スコアで０．６未満の改善であり、かつ現在のスコアが５．１より大きいことである。ＤＡＳ２８寛解は、ＤＡＳ２８スコア２．６未満である。ＤＡＳ２８スコアの任意の構成成分における改善を測定することによって、検出可能な改善を示すこ
ともできる。
【０３１６】
他の例示的な実施形態では、治療は、治療後に患者が依然として「活動性疾患」を呈すとき、有効ではなかった。例えば、患者が、６８のうち少なくとも８の圧痛関節を示し、６６のうち６の関節腫脹を示し、および／または高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓ−ＣＲＰ）＞１０ｍｇ／Ｌ（＞１．０ｍｇ／ｄＬ）を示すとき、患者は、「活動性疾患」を呈する。具体的な実施形態では、メトトレキサート（ＭＴＸ）を使用した有効ではない治療を以前受けている患者に、サリルマブを投与する。このような例では、患者は、少なくとも１２週間、ＭＴＸ１０ｍｇから２５ｍｇ／週（または、用量範囲が異なる場合、地域での必要表示事項による）による継続的な治療を受け、かつ最短で８週間、ＭＴＸの安定な用量を受けていたが、以下に定義される、中程度から重度の活動性ＲＡを依然として呈する：（ｉ）６８のうち少なくとも８の圧痛関節および６６のうち６の関節腫脹、ならびに（ｉｉ）高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓ−ＣＲＰ）＞１０ｍｇ／Ｌ（＞１．０ｍｇ／ｄＬ）。
【０３１７】
一実施形態では、患者集団は、直近の３カ月以内に生物学的薬剤を受けていない対象を含む。ある特定の実施形態では、生物学的薬剤はタンパク質である。他の実施形態によれば、タンパク質は抗体またはこの断片である。他の実施形態によれば、タンパク質はサイトカインまたはこの断片もしくは誘導体である。別の実施形態では、タンパク質は組換え体である。別の実施形態では、生物学的薬剤は、ワクチン、血液、血液構成成分、アレルゲン性の、体細胞、遺伝子療法または生物学的組織である。バイオ医薬品としては、血液因子、血栓溶解剤、ホルモン、造血成長因子、インターフェロン、インターロイキンベースの製品、ワクチンおよびモノクローナル抗体が挙げられる。ある特定の実施形態では、生物学的薬剤は、アバタセプトである。他の実施形態では、生物学的薬剤は、アダリマブである。他の実施形態では、生物学的薬剤としては：インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などの、ＴＮＦα遮断剤；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））などのＩＬ−１遮断剤、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））などの抗ＣＤ２０抗体、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））などのＴ細胞共刺激遮断剤、およびシルクマブ、クラザキズマブ、またはオロキズマブなどの抗ＩＬ６抗体が、非網羅的に挙げられる。
【０３１８】
他の実施形態によれば、バイオ医薬品は生物学的医療製品である。生物学的医療製品は、生物学的ソースから製造されるかまたは抽出される医療製品である。ある特定の実施形態では、バイオ医薬品とは、栄養のために動物により消費される生物学的製品を除くと定義される。このような実施形態では、バイオ医薬品は、栄養を超えて患者集団に特定の療法結果を有さなければならない。
【０３１９】
別の実施形態では、患者集団は、少なくとも６週間メトトレキサートによる治療を受けた対象を含む。他の実施形態では、対象は、メトトレキサートを、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６週間受けている。より具体的な実施形態では、対象はメトトレキサートを受けているが、少なくとも６週間その他のＤＭＡＲＤを受けていない。他の実施形態では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６週間、メトトレキサート以外のＤＭＡＲＤを受けていない。メトトレキサート以外のＤＭＡＲＤとしては、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンが挙げられる。
【０３２０】
別の実施形態では、患者集団は、関節リウマチ以外の自己免疫疾患に罹患していない対
象を含む。ある特定の実施形態では、関節炎以外の自己免疫疾患とは、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症（またルー・ゲーリッグ病；運動ニューロン疾患）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗シンセターゼ症候群、多関節リウマチ、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫多内分泌性症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロ病／バロ同心円硬化症、ベーチェット症候群、バーガー病、ビッカースタフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、がん、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補完コンポーネント２欠損症、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴ病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病タイプ１、拡散性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬剤誘発性ループス、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性、好酸球性肺疾患、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァン症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維化肺胞炎；胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、汗腺膿瘍、ヒュージ−ストービン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、カワサキ病、ランバート−イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、ルポイド肝炎、エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラーフィッシャー症候群、混合性結合組織病、斑状強皮症、ミュシャ−ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、顕微鏡的大腸炎、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経性筋緊張病、眼球瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、オルド甲状腺炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌感染関連性神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリーロンベルグ症候群、パルソナジターナー症候群、扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、スチル病、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザク症候群、スウィート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少症、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症、からなる群から選択される１つまたはそれ以上の病変である。
【０３２１】
別の実施形態では、患者集団は、４週間グルココルチコイドの非経口または関節内投与を受けていない対象を含む。他の実施形態では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５もしくは２６週間、グルココルチコイドの非経口または関節内投与を受けていない。ある特定の実施形態では、グルココルチコイドには、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロンアセテートおよびアルドステロンからなる群から選択される１つまたはそれ以上が含まれる。
【実施例１】
【０３２２】
サリルマブおよびメトトレキサートの組み合わせは、メトトレキサート治療が有効ではない患者の関節リウマチの治療において有効である
メトトレキサート（ＭＴＸ）に対する応答が不十分な関節リウマチの患者において、世界的、二重盲検、プラセボコントロール、無作為化試験を行った。この試験に組み込まれた患者は、以下の基準を有していた。患者は、以下のように定義される活動性疾患を有している必要があった：６６のうち少なくとも６の関節腫脹および６８のうち８の圧痛関節、ならびに＞６ｍｇ／Ｌのｈｓ−ＣＲＰ。また、患者は、メトトレキサート（ＭＴＸ）による継続的な治療−１２週間の１０ｍｇから２５ｍｇ／週（またはアジア−太平洋地域の患者について、６ｍｇから２５ｍｇ／週）を受けていることも必要であった。
【０３２３】
この試験には、２つのパートが含まれていた。試験の第１のパート（パートＡ）は、効能（徴候および症状の低減）および安全性に基づいて２つの最良の用量レジメンを選択することを意図した１２週間の６群の用量範囲パートであった。試験の第２のパート（パートＢ）は、徴候および症状の低減、構造的損傷の進行の阻害、身体機能の改善ならびに主な臨床応答の誘発に関し、それら選択した２つの用量レジメンの効能ならびに安全性を確認するための５２週間のパートであった。
【０３２４】
この試験が操作上シームレスなデザインであるという特質は、パートＢでは、パートＡの結果に基づく用量選択を待つことを必要とせずに、パートＡで最後の患者が無作為化された直後に患者の試験を開始するという事実に存在した。したがって、パートＢの患者は、組み入れ時間に従って２つの別個のコホートに属する。
【０３２５】
コホート１の患者は用量選択の前に無作為化された：すなわち、これらの患者は６群に無作為化された（パートＡの１つとして）。用量選択の後、２つの選択用量レジメンおよびプラセボレジメンに無作為化されていた患者は、５２週の治験を継続した。他の３群に無作為化されていた患者は、本試験を中止したが、非盲検試験での延長試験に参加することを提案された（ＬＴＳ１１２１０を参照）。
【０３２６】
コホート２の患者は用量選択後に無作為化された：すなわちこれらの患者は３群、２つの選択用量群およびプラセボに無作為化された。
【０３２７】
パートＡ
診断の確認、疾患活動性、この試験への適格性および併用療法の検証についてスクリーニング来院時に患者を評価した。血液学的試験、化学プロファイル、脂質プロファイル、肝酵素および急性相反応物質、ＨｂＡ１ｃ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、ならびに妊娠可能な女性についての血清妊娠テストを含め、精密検査および臨床検査を行った。ＥＣＧ評価も行った。結核を除外するために、ＰＰＤ試験およびＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮならびに胸部Ｘ線（直近の３カ月間に行われた陰性のＸ線書類が入手可能ではない場合）を行った。
【０３２８】
適格性を確認した後、このような国際多施設、二重盲検、プラセボをコントロールとした並行群間比較、ＭＴＸ共同療法で週に１回皮下から与えられるＳＡＲ１５３１９１またはプラセボの６群による１２週間試験治療において、患者はバランスよく無作為化された。
【０３２９】
【表２】
2020045351.tif 000003
【０３３０】
試験の前に投与されていたとおりに、各々の患者にメトトレキサートを投与した。用量は１０ｍｇから２５ｍｇ／週、またはアジア−太平洋地域；台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドの患者について、６ｍｇから２５ｍｇ／週であった。
【０３３１】
第１の来院の間に、患者に、禁止薬物治療のリストを思い起こさせ、かつＭＴＸの毒性を防止するために地域の推奨によって葉酸を使用して、試験を終了するまで、彼らの現時点での安定な用量でＭＴＸを引き続き摂取しなければならないことを思い起こさせた。ＩＭＰを調製し、かつ自己投与するように患者を訓練し、厳格に７日間あけて注射するように思い起こさせた。施設来院以外で行う投薬時には、ＳＡＲ１５３１９１は、患者自身によって、訓練された専門的な介護者によって、または訓練された専門家によって注射した。
【０３３２】
患者は、２、４、６、８、１０および１２週目にさらに６回来院した。主な効能スコアを計算し、かつ安全性の態様を経過観察するために、血液学的試験、化学プロファイル、脂質プロファイル、肝酵素および急性相反応物質を含む効能評価ならびに臨床検査を試験全体にわたって評価した。無作為な来院および２、４、８および１２週目の来院時に、ＡＣＲスコア（主要評価項目）を計算するために、治験責任医師から独立した評価者によっておよび患者のデータによって、圧痛関節数および関節腫脹数に関する精密関節試験を行った。盲検を維持するために、治験責任医師、治験依頼者および患者は、試験中にＣＲＰレベルおよび血清ＩＬ６レベルについては知らない。
【０３３３】
体温をモニタリングすることで、部分的に評価される感染の可能性を含む有害事象の綿密なモニタリングを来院ごとに行った。特定の患者評価により結核の存在を調べた（任意の徴候もしくは症状、または活動性ＴＢとの接触について調査）。神経学的異常（病歴および健康診断）または自己免疫の素因（ＡＮＡ、ｄｓ−ＤＮＡ抗体）について、ベースラインでおよび治療来院終了時に検査した。
【０３３４】
疾患応答または有害事象の予測となり得る潜在的なバイオマーカーを調べるために、試験中に特定の血液および尿のサンプルを採取した。これらのサンプルには、ＤＮＡ用の単一のサンプル（患者が特定のインフォームドコンセント書面にサインした後に）と、ＲＮＡ発現プロファイル作成およびタンパク質バイオマーカー分析のため試験全体にわたって連続的に得たいくつかのサンプルが含まれていた。ＳＡＲ１５３１９１に対する薬物動態パラメータおよび抗体用にも、適切な時点にサンプルを採取した。
【０３３５】
精密な臨床的評価および検査評価を使用して、治療来院が終了したときに、早期中止した患者を評価した。これらの患者は、ＡＣＲスコアについて非応答者とした。
【０３３６】
治療来院終了時に、全ての患者について、治療後の経過観察の来院を完了するように予定した。治療期間を完了した患者には、ＳＡＲ１５３１９１を使用する非盲検での長期安全性延長試験に入ることが提案された。
【０３３７】
結果
標準的なＲＡ治療であるメトトレキサート（ＭＴＸ）と組み合わせてサリルマブ（ＲＥＧＮ８８／ＳＡＲ１５３１９１）で治療したヒト患者は、ＭＴＸ単独で治療した患者と比較して、中程度から重度の関節リウマチ（ＲＡ）の徴候および症状において顕著で臨床的に意味のある改善を達成した。３０６人の患者、用量範囲、多国間、無作為、多群間比較、二重盲検、プラセボコントロールによる試験を行い、この試験により、ＭＴＸと組み合わせたサリルマブの５つの異なる用量レジメンと、プラセボ＋ＭＴＸとを比較した。この試験の主要評価項目は、１２週間後にＲＡ症状の少なくとも２０％の改善（ＡＣＲ２０）を達成する患者の割合であった。
【０３３８】
ＭＴＸと組み合わせてサリルマブを受けた患者において、用量応答が観察された。１２週間後のＡＣＲ２０応答は、プラセボおよびＭＴＸを受けた患者の４６．２％にみられたのに比較して、最低サリルマブ用量レジメンを受けた患者の４９．０％および最高用量レジメンを受けた患者の７２．０％にみられた（下表を参照、アスタリスク（＊）はＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌテストにより、プラセボに対する有意性を示す（ｐ＜０．０５）、Ｈｏｍｍｅｌの方法により多重性を修正）。
【０３３９】
【表３】
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【０３４０】
実薬治療群でより頻繁に報告された最も一般的な有害事象（＞５％）は、感染症（重篤ではない）、好中球減少および肝機能試験の異常を含んでいた。有害事象の種類および頻度は、ＩＬ−６阻害についてすでに報告されている有害事象と一致していた。サリルマブ５治療群およびプラセボ群のうちで、重篤な有害事象の発生は同等であった。
【０３４１】
サリルマブは、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０およびＤＡＳ２８スコア、ＲＡ治験で使用される臨床的活動性のさらなる項目を含め、副次的評価項目でもプラセボと比較して有意な効果を示した。より具体的には：
【０３４２】
−  １２週間後のＡＣＲ５０応答は、プラセボおよびＭＴＸを受けた患者の１５％にみられたのに比較して、最低サリルマブ用量レジメンを受けた患者の２２％および最高用量レジメンを受けた患者の３０％にみられた（下表を参照、ダブルアスタリスク（＊＊）はプラセボに対する統計的有意性を示す（ｐ＜０．０１）、多重性についてｐｏｓｔ  ｈｏｃ調整）。
【０３４３】
【表４】
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【０３４４】
−  ＡＣＲ７０応答も、プラセボに対し、２００ｍｇ  ｑ２ｗ群で有意に高かった。１２週間後のＡＣＲ７０応答は、プラセボおよびＭＴＸを受けた患者の２％にみられたのに比較して、最高用量レジメンを受けた患者の１６％にみられた（下表を参照、ダブルアスタリスク（＊＊）はプラセボに対する統計的有意性を示す（ｐ＜０．０１）、多重性についてｐｏｓｔ  ｈｏｃ調整）。
【０３４５】
【表５】
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【０３４６】
−  ＤＡＳ２８スコアにおける統計学的に有意な改善が１２週間後、最低用量レジメンの他は全部でみられた（下表を参照されたい、この表は、プラセボとの比較において、サリルマブ／ＭＴＸ共同治療の５治療群の１つを受けた患者における、１２週間後の改善されたＤＡＳ２８スコアまたはＤＡＳ２８寛解の副次的評価項目に関する治験結果を示している。ＬＳ（最小２乗法値）、ＳＥ（標準誤差）。†ｐ＜０．０１；††ｐ＜０．００１；ｐ＜０．０１は、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ多重調整後、プラセボに対して統計学的に有意であるとされる）。
【０３４７】
【表６】
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【０３４８】
４つの最高投与量レジメンで、１２週間後の４つの最高投与量レジメンで少なくとも２．０の低下したＤＡＳスコア（ベースラインに対して）を観察した。さらに、ＤＡＳ寛解（ＤＡＳスコアで＜２．６である患者）は、１２週間後、プラセボに比べて２００ｍｇ  ｑ２Ｗ治療群および１５０ｍｇ  ｑｗ治療群において有意に高かった。
【０３４９】
−  関節腫脹数（ＳＪＣ）および圧痛関節数（ＴＪＣ）のＡＣＲ基準における有意な改善。例えば、１２週間後全ての投与量レジメンにおいてＴＪＣは１０だけ低下し、一方ＳＪＣは、４つの最高治療投与量において８だけ低下した。対照的に、プラセボ群は、それぞれ７および９低下したＴＪＣおよびＳＪＣを示した。結果が下表（ＳＪＣ＝関節腫脹数；ＴＪＣ＝圧痛関節数；プラセボと比較して、サリルマブ／ＭＴＸ共同治療の５治療群の１つを受けた患者における１２週間後である）に示されている：
【０３５０】
【表７】
2020045351.tif 000008
【０３５１】
−  健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における有意な改善。例えば、ＨＡＱ−ＤＩスコアは、全ての治療群についてベースラインと比べて少なくとも０．３だけ低下し、かつ１５０ｍｇ  ２ｑｗ治療群および２００ｍｇ  ２ｑｗ治療群において少なくとも０．５だけ低下した。結果が下表（プラセボと比較して、サリルマブ／ＭＴＸ共同治療の５治療群の１つを受けた患者における１２週間後のＨＡＱ−ＩＤ）に示されている：
【０３５２】
【表８】
2020045351.tif 000009
【０３５３】
−  視力スコア（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）（ＶＡＳ）における有意な改善。例えば、医師ＶＡＳは、４つの最高用量レジメンにおいて少なくとも３０（ベースラインと比べて）だけ低下した。さらに、患者ＶＡＳおよび疼痛ＶＡＳは、４つの最高用量レジメンにおいて少なくとも２５（ベースラインと比べて）だけ低下した。結果が下表（プラセボと比較して、サリルマブ／ＭＴＸ共同治療の５治療群の１つを受けた患者における１２週間後の視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）；ＶＡＳ（ｍｍ）は、患者ＶＡＳ、医師ＶＡＳおよび疼痛ＶＡＳにより評価した）に示されている：
【０３５４】
【表９】
2020045351.tif 000010
【０３５５】
−  Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルにおける有意な改善。例えば、ＣＲＰレベルは、全ての治療群において少なくとも１ｍｇ／ｄＬだけ低下した。さらに、ＣＲＰレベルは、最低投与量レジメンのほか全てにおいて少なくとも２ｍｇ／ｄＬだけ低下した。結果が下表（プラセボと比較して、サリルマブ／ＭＴＸ共同治療の５治療群の１つを受けた患者における１２週間後のＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）における上昇）に示されている：
【０３５６】
【表１０】
2020045351.tif 000011
【０３５７】
−  １２週目の改善されたＥＵＬＡＲ（欧州リウマチ学会）指数。例えば、ＥＵＬＡＲ指数に従う「良好な応答」が、全治療群について少なくとも１８％の患者において達成された。実際、最低投与量治療群のほか全てについて少なくとも３０％の患者において良好な応答が観察された。
【０３５８】
結果が下表に示してある（プラセボと比較して、サリルマブ／ＭＴＸ共同治療の５治療群の１つを受けた患者における１２週間後のＥＵＬＡＲ（欧州リウマチ学会）指数における改善）。以前の生物学的使用および領域によって階層化されたａＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌテストにより、非応答者に対して応答者（良好な応答および中程度の応答を組み合わせた）を比較している。†ｐ＜０．０１；††ｐ＜０．００１；ｐ＜０．０１は、ｐｏｓｔ  ｈｏｃ多重調整後、プラセボに対して統計学的に有意であるとされる）に示されている：
【０３５９】
【表１１】
2020045351.tif 000012
【０３６０】
これらの結果により、サリルマブによるＩＬ−６Ｒ遮断は、ＲＡ疾患の症状を低減するための新しい抗炎症の有望な研究的療法であるという証拠が提供される。
【０３６１】
パートＢ
診断の確認、疾患活動性、この試験への適格性および併用療法の検証についてスクリーニング来院時に患者を評価した。治験責任医師は、患者が抗環状シトルリン化ペプチド抗体（ＣＣＰ）陽性もしくはリウマチ因子（ＲＦ）陽性のいずれかであるということ、または患者が、Ｘ線上で確認された骨びらんを有するということを調べた。必要な場合、ＣＣＰおよびＲＦが両方とも陰性であり、Ｘ線びらんがない患者について、中央判定スクリー
ニングＸ線を行い、またこれを試験用ベースラインＸ線評価とした。
【０３６２】
コホート１：用量選択前に無作為化した患者
パートＡで最後の患者を無作為化した直後に、長期間安全性延長試験への募集を開始した。適格性を確認した後、国際、多施設、二重盲検、プラセボをコントロールとした並行群間比較、ＭＴＸ共同療法で週に１回皮下から与えられるＳＡＲ１５３１９１（５つの活性用量レジメン）またはプラセボの６群による試験治療において、患者は、以前の生物学的使用によりおよび領域により階層化されたバランスの良い方法で、無作為化された。
【０３６３】
コホート１患者について全ての患者の来院開始時に、治験責任医師は、ＩＶＲＳリストを通して、患者はこの試験に依然として「適格」であること、すなわち、患者は、非選択群において無作為化が行われたので、中止させるべきではないことを調べた。実際に、パートＡから主たる用量レジメンが選択されたとき、対応する群またはプラセボに無作為化された患者のみが、この試験に依然として適格性があったとされ、かつ合計で５２週間の試験を継続することになる。他の患者（非選択用量レジメンに無作為化された）は、もはやＩＶＲＳに適格性がないとされた。治験責任医師は、このような患者に対し、患者を組み入れた時点で利用可能な最も高用量のレジメンでのＳＡＲ１５３１９１を使用した非盲検での延長試験に参加することを提案した。
【０３６４】
当初の無作為化は、全患者にとって盲検状態のままであった。
【０３６５】
コホート２：用量選択後に無作為化した患者  −  主たるパート
１日目に、適格性を確認した後、国際、多施設、二重盲検、プラセボをコントロールとした並行群間比較、ＭＴＸ共同療法で皮下から与えられるＳＡＲ１５３１９１（２つの主たる用量レジメン）またはプラセボの３群による試験において、患者は、以前の生物学的使用によりおよび領域により階層化されたバランスの良い方法で、無作為化された。
【０３６６】
両コホート：
どちらのコホートでも、効能および安全性の評価ならびに臨床検査のため、患者を２週目、４週目、および２８週目まで４週間ごと、次いで、５２週目まで８週間ごとに評価した。
【０３６７】
パートＡに記載したのと同じ手順をパートＢに適用した。また、ベースライン、２４週目および５２週目に手と足の関節のＸ線評価を行った。任意の患者の情報である非特定化したレントゲン写真を、シャープ（Ｓｈａｒｐ）スコア（関節破壊の特定的なスコアリングシステム）を計算するためにセントラルリーダに送った。ＳＦ−３６などの医療経済評価も加えた。
【０３６８】
１６週目から、２回の連続した来院の間に関節腫脹数（ＳＪＣ）もしくは圧痛関節数（ＴＪＣ）のいずれかにおいて、ベースラインからの改善が２０％未満であるとされた、効能がない患者に、または治験責任医師の判断に基づいてその他の明らかに効能がない患者に、救済治療群に移る時点で、利用可能な最も高用量でのＳＡＲ１５３１９１非盲検試験で救済されることが提案された。これらの患者は、彼らの計画した来院スケジュールに従って試験を継続した。臨床分析用血液サンプルは、安全性の目的に切り替えた２週間後に採取した。これらの患者は、主要評価項目（ＡＣＲ２０）で非応答者とされた。これらの患者は試験にとどまり、全ての来院を継続した。
【０３６９】
選択した国において、７回目の来院／１６週目またはこれ以降にパートＢの治療での効能基準を満たさない患者は、治療を永続的に中止し、非盲検治療救済群に参加する適格性がないとした。その代わりに、これらの患者には経過観察来院を行って、治療終来院の終
了から６週間後に、安全性を評価した。
【０３７０】
早期中止した任意の患者、または非盲検のＳＡＲ１５３１９１で早期に救済された任意の患者について、先行する３カ月以内に試験Ｘ線評価が行われていなかった限り、中止または救済の時点でさらなるＸ線評価を行った（過剰Ｘ線曝露を避けるために、２回のＸ線評価の間に３カ月のウィンドウを考慮すべきである）。
【０３７１】
パートＢを完了する患者（非盲検の救済群の患者を含む）は、組み入れ時に最大用量レジメンでの非盲検延長試験に進むことが提案された。全ての患者について、治療後の経過観察来院を完了するように予定された。患者が、ＳＡＲ１５３１９１の非盲検での長期間延長試験に入ることを承諾し、かつ適格性があると確認された場合、治療後の経過観察来院は完了しなかった。
【実施例２】
【０３７２】
サリルマブとＤＭＡＲＤの組み合わせは、ＴＮＦ−αアンタゴニスト治療とメトトレキサートとの治療が有効ではない患者における関節リウマチの治療に有効である
メトトレキサート（ＭＴＸ）と少なくとも１つのＴＮＦ−αアンタゴニストとに対する応答が不十分な、関節リウマチ患者において、世界的、二重盲検、プラセボコントロール、無作為化試験を行った。この試験に参加した患者は、以下の基準を有していた。治験責任医師の意見では、患者は、直近２年間に少なくとも３カ月間治療した後に、少なくとも１つのＴＮＦ−αアンタゴニストに対して不十分な応答を有していたか、または、患者は、少なくとも１つのＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であり、その結果中止された。ＴＮＦ−αアンタゴニストには、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよび／またはセルトリズマブペゴールが含まれていた。患者は、以下のように定義される活動性疾患を有する必要があった：６６のうち少なくとも６の関節腫脹、６８のうち８の圧痛関節、および≧８ｍｇ／Ｌのｈｓ−ＣＲＰ。患者には、ベースラインの前に少なくとも１２週間、１つのＤＭＡＲＤまたはＤＭＡＲＤの組み合わせを使用した継続的な治療が行われていたこと、およびスクリーニングの前に少なくとも６週間、安定な用量で継続的な治療が行われていたことも必要であった。これらのＤＭＡＲＤには、メトトレキサート（ＭＴＸ）  −  １０ｍｇから２５ｍｇ／週（またはアジア−太平洋地域の患者の場合、６ｍｇから２５ｍｇ／週）；レフルノミド（ＬＥＦ）  −  １日につき１０ｍｇから２０ｍｇ；スルファサラジン（ＳＳＺ）  −  １日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ；またはヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）  −  １日につき２００ｍｇから４００ｍｇが、含まれていた。
【０３７３】
【表１２】
2020045351.tif 000013
【０３７４】
皮下投与は、腹部または大腿部で行う。それぞれの用量は、単一注射での自己投与である（可能な場合はいつでも）。ＳＣ注射部位は、腹部の４象限（へそまたは腰部分を除く）または大腿部（前側および側面）の間で交互に行うことができる。
【０３７５】
患者および／または彼らの非専門家介護者は、二重盲検治療期間の開始時にＩＭＰを調製しかつ投与するように、訓練される。この訓練は、患者の試験ファイルに記載しなければならない。試験コーディネーターまたは被委任者は、１日目（２回目の来院）に訓練手順の一部として、初回の用量を含む第１の注射を投与してもよい。患者が試験来院する日に、臨床手順および血液回収に続いてＩＭＰを投与する。用量が試験場所で与えられない場合、このような注射に関連する情報を記録するためにダイアリが提供される：このようなダイアリは、患者の試験ファイルにソースデータとして保管される。患者が、ＩＭＰを投与することができないか、またはＩＭＰを投与することを望まない場合、試験場所で摂取するように予定されていない用量については、資格のある現場要員および／または介護者がＩＭＰを投与するように手はずしなければならない。
【０３７６】
試験来院が予定した場所で行われない場合、用量は、予定された患者および／または彼らの介護者によって投与される。
【０３７７】
治療は２４週間続く。１２週目から、２回の連続した来院の間にＳＪＣおよびＴＪＣの
両方において、ベースラインからの改善が２０％未満であるとされた、効能がない患者に、試験で最も高用量でのサリルマブ非盲検試験で救済されることが提案される。これらの患者は、来院スケジュールに従って試験を継続する。
【０３７８】
この試験では、サリルマブは、基礎療法であると考えられるＤＭＡＲＤ療法の頂点で投与される。全ての患者は、ベースラインの前に少なくとも１２週間基礎療法として、かつスクリーニングの前に少なくとも６週間安定な用量で、非生物学的ＤＭＡＲＤの１つまたは非生物学的ＤＭＡＲＤの組み合わせを使用した連続的な治療を受け続ければならない：
・  メトトレキサート（ＭＴＸ）  −  １０ｍｇから２５ｍｇ／週（またはアジア−太平洋地域の患者について６ｍｇから２５ｍｇ／週）、葉酸／フォリン酸サプリメントを伴う
・  レフルノミド（ＬＥＦ）  −  １日につき１０ｍｇから２０ｍｇ
・  スルファサラジン（ＳＳＺ）  −  １日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ
・  ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）  −  １日につき２００ｍｇから４００ｍｇ
【０３７９】
それぞれのＤＭＡＲＤ用量は試験を通して、症例の報告フォームに記録される。どんなときでも、ＤＭＡＲＤ用量は、安全性または耐性の理由のため、低減することができる。あらゆる用量の変更および新しい用量の開始日は、全ての来院時にｅ−ＣＲＦに記録しなければならない。治験依頼者はＩＭＰとしてＤＭＡＲＤを処方することもまたは交付することもない。
【０３８０】
ＭＴＸを摂取する全ての患者は、試験を行う国の地域的な推奨に従って、葉酸／フォリン酸を受ける。葉酸／フォリン酸の用量、経路および投与スケジュールを、併用薬とともに記録する。
【０３８１】
サリルマブおよび対応プラセボは、等しく対応したガラス製充填済みシリンジで供給される。各填済みシリンジには、サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）１．１４ｍＬのまたは対応プラセボ溶液が含まれている。
【０３８２】
治療キット番号のリストを作成する。対話型音声応答システム（ＩＶＲＳ）によって無作為化リストを作成する。無作為化リストおよび治療キットリストの両方をＩＶＲＳにロードする。
【０３８３】
治験責任医師は、１日に２４時間利用可能なＩＶＲＳを介して、患者が無作為化された時点でおよびそれ以降の患者の予定来院の時点で、治療キット番号のリストを取得する。
【０３８４】
二重盲検の設計にしたがい、治験責任医師は、試験治療に対して盲検の状態であり、かつ第８．７章に記載される状況下を除き、無作為化（治療コード）を利用することはない。
【０３８５】
患者は、ＩＶＲＳを使用する中央登録システムを使用して治療群の１つに無作為化される。患者は、ＩＶＲＳにより治療番号が与えられたとき、無作為化されたとみなされる。
【０３８６】
スクリーニング来院の１回目の来院時に、現場コーディネーターは、ＩＶＲＳに接続し、インフォームドコンセントを与える各々の患者の患者番号を取得する。各々の患者は、センターに関連する患者番号が割り付けられ、かつそれぞれのセンターで入力順に割り付けられる。
【０３８７】
治療の割り当ては、領域および以前の抗ＴＮＦの数（１対＞１）によって階層化されたＩＶＲＳを介して、中央無作為化リストに従って患者に割り付けられる。２回目の来院（
１日目）に、患者が治療期間に入るのに適格性があると確認した後、現場コーディネーターは、第１の治療割り当て（キット番号）を受けるために、ＩＶＲＳに接続する。患者は無作為化されて、サリルマブの２つの治療群の１つまたはサリルマブの対応プラセボのいずれかを受ける。無作為化比率は、１：１：１（サリルマブ１５０ｍｇ：サリルマブ２００ｍｇ：対応プラセボ）である。治療期間中のそれ以降の処方来院時に、現場コーディネーターは、ＩＶＲＳを呼び出し、それ以降の治療キットの割り当てを取得する。それぞれの割り当ての後に、現場に確認ファックス／電子メールが送られる。
【０３８８】
無作為化された患者は、ＩＶＲＳログファイルから文書化されたとき、登録されかつＩＶＲＳから無作為化番号を割り当てられた患者であると定義される。ＩＭＰも、センターのＩＭＰ目録書式に記録され、追跡される。
【実施例３】
【０３８９】
第１の第３相関節リウマチ登録治験におけるサリルマブによる陽性結果
２週間ごとに皮下投与された、サリルマブは、３つのコプライマリー評価項目全てを満たした。
【０３９０】
サリルマブは、インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）に対して特異的な、最初の完全ヒトモノクローナル抗体である。
【０３９１】
活動性関節リウマチ（ＲＡ）の成人患者における、かつメトトレキサート（ＭＴＸ）療法に対して効果が不十分な応答者であった成人患者における、ＳＡＲＩＬ−ＲＡ−ＭＯＢＩＬＩＴＹ第３相臨床試験の結果により、ＭＴＸと組み合わせたサリルマブ治療で疾患徴候および症状ならびに身体機能が改善し、かつ関節損傷の進行が阻害されたことが示されている。
【０３９２】
５２週間のＳＡＲＩＬ−ＲＡ−ＭＯＢＩＬＩＴＹ第３相試験では、活動性で、中程度から重度の関節リウマチ（ＲＡ）であり、ＭＴＸ療法に対して効果が不十分な応答者であった、約１，２００人の患者を組み入れた。患者を、３つの皮下治療群の１つに無作為化し、全てＭＴＸとの組み合わせで、２週間ごとに、サリルマブ２００ミリグラム（ｍｇ）、サリルルマブ１５０ｍｇまたはプラセボを投与した。
【０３９３】
サリルマブ群は両方とも、３つコプライマリー評価項目全てにおいて、プラセボ群と比較して、臨床上関連したかつ統計学的に有意な改善を示した（ｐ＜０．０００１）。
【０３９４】
（１）米国リウマチ学会スコアの２０パーセント改善（ＡＣＲ２０）により測定されたとき、２４週目のＲＡに徴候および症状における改善。
・  全てＭＴＸと組み合わせで、サリルマブ２００ｍｇ群、サリルマブ１５０ｍｇ群およびプラセボ群においてそれぞれ、６６パーセント、５８パーセント、および３３パーセント。
【０３９５】
（２）１６週目の健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）のベースラインからの変化により測定されたとき、身体機能における改善
【０３９６】
（３）ヴァン・デル・ハイデ−トータルシャープスコア変法（ｍＴＳＳ）における変化により測定されたとき、５２週目の構造的損傷の進行の阻害。
・  全てＭＴＸと組み合わせで、サリルマブ２００ｍｇ群、サリルマブ１５０ｍｇ群およびプラセボ群においてそれぞれ、０．２５、０．９０、および２．７８。
・  サリルマブ２００ｍｇ用量＋ＭＴＸを受けた群は、５２週目で、プラセボ＋ＭＴＸによるＸ線検査上の進行と比較して、ｍＴＳＳにより評価されたＸ線検査上の進行におい
て約９０パーセントの低減を有していた。
【０３９７】
ＳＡＲＩＬ−ＲＡ−ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験において、プラセボと比較して、サリルマブ治療群において中止にいたる、治療下で発現した有害事象の発生率が高かった（２００ｍｇで１３．９パーセント、１５０ｍｇで１２．５パーセントおよびプラセボで４．７パーセント）。結論として、このような第３相の結果により、それぞれ２週間ごとに投与された、サリルマブの双方の用量で効能が実証されたので、ＩＬ−６遮断は、関節リウマチに対する重要な療法アプローチである。
【０３９８】
方法：
ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験の第３相において、中程度から重度のＲＡのＭＴＸ−ＩＲ成人を、プラセボとサリルマブ（ｑ２ｗで１５０ｍｇまたはｑ２ｗで２００ｍｇ）＋基礎ＭＴＸの皮下用量２つのうちの１つとに無作為化した（１：１：１）。組み入れ基準および除外基準が表２に示されている。試験内における患者の処置が表３に与えられている。対象のベースライン特性が表４および５に与えられている。
【０３９９】
【表１３】
2020045351.tif 000014
【０４００】
【表１４】
2020045351.tif 000015
【０４０１】
【表１５】
2020045351.tif 000016
【０４０２】
【表１６】
2020045351.tif 000017
【０４０３】
本試験の目的は、サリルマブの投薬レジメンの臨床的効能、Ｘ線検査上の改善および機能改善ならびに安全プロファイルを評価することであった。目的のＸ線検査上の変数には：１）５２週目でのヴァン・デル・ハイデ−トータルシャープスコア変法（ｍＴＳＳ）におけるベースラインからの変化（コプライマリー評価項目）；２）ポストベースラインＸ線データの無い患者のｍＴＳＳに対する影響を評価するための感度分析；３）びらんのＸ線検査上の進行および関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコア（ｍＴＳＳのサブセット）；４）ｍＴＳＳ、びらん、またはＪＳＮスコアにおける、週５２週目までベースラインからのＸ線検査上の進行が無い患者の割合が含まれていた。全てのＸ線検査上の評価は、少なくとも２人の訓練されたリーダーによって独立して解析された電子画像を用い標準化手法を使用して実施し、２つのスコアの平均値を解析に使用した。
【０４０４】
結果：
２４週目および５２週目に、プラセボと比較して、ｍＴＳＳにおけるベースラインからの統計学的に有意な上昇が、サリルマブで治療した患者において観察され、表６に示すように構造的損傷の阻害が示された。
【０４０５】
【表１７】
2020045351.tif 000018
【０４０６】
ｍＴＳＳについて計画された感度分析は、一次結果と一致した。２４週目および５２週
目に、プラセボと比較して、びらんおよびＪＳＮスコアにおけるベースラインからの増加がより小さいことも、サリルマブで観察された。ｍＴＳＳ、びらんスコアおよびＪＳＮスコアにおいて進行の無い患者の比率は、プラセボと比較してサリルマブ群において数字上高かった。観察された有害事象（ＡＥ）は、他のＩＬ−６阻害剤で報告された有害事象と類似していた。
【０４０７】
サリルマブとメトトレキサートとで治療した対象は、米国リウマチ学会スコアの２０パーセント改善（ＡＣＲ２０）により測定されたとき、２４週目および５２週目のＲＡ徴候および症状における改善を特に示したが、下の表６ｂを参照されたい（アスタリスク（＊）＝Ｐ＜０．０００１  ｖｓ．プラセボ＋ＭＴＸ）。これらの結果は、サリルマブ２００ｍｇ群、サリルマブ１５０ｍｇ群およびプラセボ群において、２４週目でそれぞれ６６パーセント、５８パーセントおよび３３パーセントで、ならびに５２週目でそれぞれ５９パーセント、５４パーセントおよび３２パーセントであり、なお全てがＭＴＸとの組み合わせであった。
【０４０８】
【表１８】
2020045351.tif 000019
【０４０９】
表７に示すように、サリルマブとメトトレキサートとで治療した対象は、連続する２４週間、プラセボを投与された対象よりも、ＡＣＲ７０応答を回数多く達成した。
【０４１０】
【表１９】
2020045351.tif 000020
【０４１１】
下の表８に示すように、１６週目に健康評価アンケート障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）におけるベースラインからの変化により測定されたとき、サリルマブとメトトレキサートとで治療した対象は、身体機能における改善も示した。
【０４１２】
【表２０】
2020045351.tif 000021
【０４１３】
ヴァン・デル・ハイデ−トータルシャープスコア変法（ｍＴＳＳ）における変化により測定されたとき、サリルマブとメトトレキサートとで治療した対象は、５２週目の構造的損傷の進行の阻害も示した。全てＭＴＸと組み合わせで、サリルマブ２００ｍｇ群、サリルマブ１５０ｍｇ群およびプラセボ群においてそれぞれ、０．２５、０．９０、および２．７８。サリルマブ２００ｍｇ用量＋ＭＴＸを受けた群は、５２週目で、プラセボ＋ＭＴ
ＸによるＸ線検査上の進行と比較して、ｍＴＳＳにより評価されるＸ線検査上の進行において約９０パーセントの低減を有した。サリルマブとメトトレキサートとで治療した対象は、プラセボと比較して、平均ＤＡＳ２８−ＣＲＰ（表８ａ）および平均ＣＤＡＩ（表８ｂ）においても低下を示した。
【０４１４】
【表２１】
2020045351.tif 000022
【０４１５】
【表２２】
2020045351.tif 000023
【０４１６】
ＳＡＲＩＬ−ＲＡ−ＭＯＢＩＬＩＴＹ試験において、プラセボと比較してサリルマブ治療群において、中止にいたる、治療下で発現した有害事象の発生率が高かった（２００ｍｇで１３．９パーセント、１５０ｍｇで１２．５パーセントおよびプラセボで４．７パーセント）。結論として、このような第３相の結果にて、それぞれ２週ごとに投与された、サリルマブの双方の用量で効能が実証されたので、ＩＬ−６遮断は、関節リウマチに対する重要な療法的アプローチである。このことは、表９〜１４において下にまとめられている。
【０４１７】
【表２３】
2020045351.tif 000024
【０４１８】
【表２４】
2020045351.tif 000025
【０４１９】
【表２５】
2020045351.tif 000026
【０４２０】
【表２６】
2020045351.tif 000027
【０４２１】
【表２７】
2020045351.tif 000028
【０４２２】
【表２８】
2020045351.tif 000029
【０４２３】
結論：
ＭＴＸとの組み合わせでのサリルマブ用量の双方による治療は、ｍＴＳＳ、びらんおよびＪＳＮスコアにより測定したとき、プラセボと比較して、構造的損傷に関するＸ線検査上の進行が有意に低減することと関連していた。サリルマブで観察された有害事象は、ＩＬ−６遮断と一致していた。
【０４２４】
本開示の組成物および方法は、本明細書に記載する具体的な実施形態によって範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載されているものに加え、本発明の種々の改変は、上の記載から当業者には明らかになるだろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【配列表】
2020045351000001.app
【外国語明細書】
2020045351000001.pdf