(57)【要約】      （修正有）【課題】化合物の毒性を予測する新しい方法を提供する。【解決手段】毒性学習装置１０は、化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを入力する入力部１１と、サンプルとコントロールの発現データを所定の遺伝子ごとに比較する比較部１３と、発現データの違いに基づいて、遺伝子の発現データを符号化する符号化部１４と、符号化された発現データに化合物の毒性のラベルを付与するラベル付与部１５と、ラベルが付与された教師データを用いて、遺伝子の発現データから化合物の毒性を予測するモデルの学習を行うモデル学習部１６とを備える。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを入力する入力部と、
前記サンプルと前記コントロールの発現データを所定の遺伝子ごとに比較する比較部と、
前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子の発現データを符号化する符号化部と、
符号化された発現データに前記化合物の毒性のラベルを付与するラベル付与部と、
前記ラベルが付与された教師データを用いて、遺伝子の発現データから化合物の毒性を予測するモデルの学習を行うモデル学習部と、
を備える毒性学習装置。
【請求項２】
前記符号化部は、
前記発現データの違いに基づいて前記遺伝子に順位を付け、前記順位が上位の所定数の遺伝子に「１」、順位が下位の所定数の遺伝子に「−１」、それ以外の遺伝子に「０」を付与する請求項１に記載の毒性学習装置。
【請求項３】
前記比較部は、次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の方法で、前記発現データを遺伝子ごとに比較して複数の比較結果を得る請求項１または２に記載の毒性学習装置：
（ｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データの差をとる；
（ｉｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データの比をとる；
（ｉｉｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データを正規化して差をとる。
【請求項４】
前記ラベル付与部は、前記既存の化合物の毒性を記憶したデータベースから読み出した毒性のデータを前記ラベルとして用いる請求項１乃至３のいずれかに記載の毒性学習装置。
【請求項５】
前記既存の化合物の副作用を記憶したデータベースから化合物の副作用のデータを読み出し、読み出した副作用のデータに基づいて化合物の毒性のデータを求めるラベル生成部を備え、
前記ラベル付与部は、求めた毒性のデータを前記ラベルとして用いる請求項１乃至３のいずれかに記載の毒性学習装置。
【請求項６】
既知の化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを入力するステップと、
前記サンプルと前記コントロールの発現データを遺伝子ごとに比較するステップと、
前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子の発現データを符号化するステップと、
符号化された発現データに前記化合物の毒性のラベルを付して教師データを生成するステップと、
前記教師データを用いて、遺伝子の発現データから化合物の毒性を予測するモデルの学習を行うステップと、
を備える毒性学習方法。
【請求項７】
前記符号化するステップは、
前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子に順位を付けるステップと、
前記順位が上位の所定数の遺伝子に「１」、順位が下位の所定数の遺伝子に「−１」、それ以外の遺伝子に「０」を付与するステップと、
を備える請求項６に記載の毒性学習方法。
【請求項８】
前記比較するステップは、次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の方法で、前記発現データを遺伝子ごとに比較して複数の比較結果を得る請求項６または７に記載の毒性学習方法：
（ｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データの差をとる；
（ｉｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データの比をとる；
（ｉｉｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データを正規化して差をとる。
【請求項９】
前記入力するステップでは、既知の一の化合物を曝露した複数のサンプルの発現データを入力し、
前記比較するステップでは、前記複数のサンプルと前記コントロールの発現データを遺伝子ごとに比較し、前記一の化合物について複数の比較結果を得る、
請求項６または７に記載の毒性学習方法。
【請求項１０】
前記教師データを生成するステップでは、
前記既存の化合物の毒性を記憶したデータベースから読み出した毒性のデータを前記ラベルとして用いる請求項６乃至９のいずれかに記載の毒性学習方法。
【請求項１１】
前記教師データを生成するステップでは、
前記既存の化合物の副作用を記憶したデータベースから読み出した副作用のデータに基づいて化合物の毒性のデータを求め、求めた毒性のデータを前記ラベルとして用いる請求項６乃至９のいずれかに記載の毒性学習方法。
【請求項１２】
化合物を曝露したサンプルの発現データに基づいて化合物の毒性を推論するために用いられるモデルを生成するためのプログラムであって、コンピュータに、
化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを入力するステップと、
前記サンプルと前記コントロールの発現データを遺伝子ごとに比較するステップと、
前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子の発現データを符号化するステップと、
符号化された発現データに前記化合物の毒性のラベルを付して教師データを生成するステップと、
前記教師データを用いて、遺伝子の発現データから化合物の毒性を予測するモデルの学習を行うステップと、
を実行させるプログラム。
【請求項１３】
請求項６乃至１１に記載された毒性学習方法によって学習された学習済みモデルを用いて、化合物の毒性を推論する装置であって、
未知の化合物を曝露したサンプルの発現データを入力する入力部と、
前記サンプルの発現データとコントロールの発現データを所定の遺伝子ごとに比較する比較部と、
前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子の発現データを符号化する符号化部と、
前記符号化された発現データを学習済みモデルに適用して、前記化合物の毒性を推論する推論部と、
前記推論部による推論結果を出力する出力部と、
を備える毒性予測装置。
【請求項１４】
化合物を曝露したときの発現データに基づいて、化合物の毒性を定量化した値を出力するよう、コンピュータを機能させるための学習済みモデルであって、ニューラルネットワークの入力層に、コントロールとの発現データの違いに基づいて符号化された発現データが入力され、入力された符号化データに基づいて前記ニューラルネットワークの学習済みの重み付け係数に基づく演算を行い、出力層から前記化合物の毒性を定量化した値を出力するよう、コンピュータを機能させるための学習済みモデル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、毒性学習装置、毒性学習方法、学習済みモデル、毒性予測装置およびプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品開発には、莫大な開発費用と長い研究開発期間がかかる一方で、医薬品が無事に上市される成功確率は決して高いものではない。この原因の一つがヒトに対する安全性を十分に確保できないことである。医薬品開発の早期の段階でその毒性を見極めることができれば、医薬品開発の成功率が向上すると考えられる。そこで、従来から、医薬品の安全性を予測する研究が行われていた。
【０００３】
非特許文献１では、初代肝細胞を用いたスフェロイド培養系に着目し、肝細胞３次元培養系を用いたアセトアミノフェンの肝毒性評価を行うことが開示されている。また、構造活性相関（ＱＳＡＲ）に基づいて毒性を予測するソフトウェアも販売されている（非特許文献２）。また、化合物の構造に着目して、その化合物の毒性をディープラーニングで求めようとする研究も発表されている（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】佐能正剛「ヒトにおける医薬品の肝毒性及び代謝物の in vitro, in vivo 予測評価系の構築に関する研究」YAKUGAKU ZASSHI 135(11) 1273―1279 (2015)
【非特許文献２】ＱＳＡＲ毒性予測ソフトウェア Leadscope(R) Model Applier Genetic Toxicity Suite  伊藤忠テクノソリューションズ株式会社、2017年、インターネット＜ＵＲＬ：http://ls.ctc-g.co.jp/products/leadscope/files/LeadscopeModelApplier_2017.pdf＞
【非特許文献３】Andreas Mayr他「Deep Tox: Toxicity Prediction using Deep Learning」Frontiers in Environment Science, February 2016
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、化合物の毒性を予測する新しい方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化合物の毒性を予測するために、化合物を曝露したサンプルの発現データを用いる。本発明では、機械学習を用いてあらかじめ学習した学習済みモデルを用いて毒性の予測を行う。ここで問題となるのが、モデルの学習に用いる教師データをどのようにして準備するかである。非特許文献３は、化合物の構造に着目しているが、本発明はこれとは異なる方法を採用する。
【０００７】
本発明の毒性学習装置は、化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを入力する入力部と、前記サンプルと前記コントロールの発現データを所定の遺伝子ごとに比較する比較部と、前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子の発現データを符号化する符号化部と、符号化された発現データに前記化合物の毒性のラベルを付与するラベル付与部と、前記ラベルが付与された教師データを用いて、遺伝子の発現データから化合物の毒性を予測するモデルの学習を行うモデル学習部とを備える。
【０００８】
このように化合物を曝露したサンプルとコントロールの発現データの比較から、遺伝子ごとの発現データの違いを符号化すると共に、当該化合物の毒性についての知見を利用してラベルを付与することで教師データを生成できる。この教師データを用いて発現データから化合物の毒性を推論するためのモデルを生成できる。
【０００９】
本発明の毒性学習装置において、前記符号化部は、前記発現データの違いに基づいて前記遺伝子に順位を付け、前記順位が上位の所定数の遺伝子に「１」、下位の所定数の遺伝子に「−１」、それ以外の所定数に「０」を付与してもよい。所定数は任意の数である。例えば、遺伝子の全体数のパーセントによって定めてもよく、好ましくは５％、さらに好ましくは１〜２％である。
【００１０】
このように発現データを１，０，−１で符号化することにより、機械学習による学習を行いやすくなる。また、本発明では、上位と下位について同じ所定数を０以外の数値としているので、上下で０以外の数値をとる範囲が対称であり、モデルの学習を適切に行える。
【００１１】
本発明の毒性学習装置において、前記比較部は、次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の方法で、前記発現データを遺伝子ごとに比較して複数の比較結果を得てもよい。
（ｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データの差をとる。
（ｉｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データの比をとる。
（ｉｉｉ）前記サンプルと前記コントロールの発現データを正規化して差をとる。
【００１２】
生物を対象とした実験（実測値）によるデータをベースにした機械学習の研究では、大量の教師データを取得することが困難である。本発明では、発現データを取得する手法（例えば、マイクロアレイによる解析手法）による揺らぎを利用し、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の異なる計算手法で比較することにより、比較結果のデータ量を増やすことができ、適切な学習を行える。
【００１３】
本発明の毒性学習装置において、前記ラベル付与部は、前記既存の化合物の毒性を記憶したデータベースから読み出した毒性のデータを前記ラベルとして用いてもよい。また、本発明の毒性学習装置は、前記既存の化合物の副作用を記憶したデータベースから化合物の副作用のデータを読み出し、読み出した副作用のデータに基づいて化合物の毒性のデータを求めるラベル生成部を備え、前記ラベル付与部は、求めた毒性のデータを前記ラベルとして用いてもよい。
【００１４】
本発明の毒性学習方法は、化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを入力するステップと、前記サンプルと前記コントロールの発現データを遺伝子ごとに比較するステップと、前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子の発現データを符号化するステップと、符号化された発現データに前記化合物の毒性のラベルを付して教師データを生成するステップと、前記教師データを用いて、遺伝子の発現データから化合物の毒性を予測するモデルの学習を行うステップとを備える。本発明の毒性学習方法は、上述した毒性学習装置の各種の特徴を有してもよい。
【００１５】
本発明の毒性学習方法は、前記入力するステップでは、既知の一の化合物を曝露した複数のサンプルの発現データを入力し、前記比較するステップでは、前記複数のサンプルと前記コントロールの発現データを遺伝子ごとに比較し、前記一の化合物について複数の比較結果を得てもよい。生物を対象とした実験では、実験による揺らぎを低減するため、複数の実測データの平均を取るのが通常であるが、本発明の構成によれば、複数の実測データを独立した実験のデータと考えて、教師データのデータ量を増やすことができる。
【００１６】
本発明の毒性予測装置は、上記した毒性学習方法によって学習された学習済みモデルを用いて、化合物の毒性を推論する装置であって、未知の化合物を曝露したサンプルの発現データを入力する入力部と、前記サンプルの発現データとコントロールの発現データを所定の遺伝子ごとに比較する比較部と、前記発現データの違いに基づいて、前記遺伝子の発現データを符号化する符号化部と、前記符号化された発現データを学習済みモデルに適用して、前記化合物の毒性を推論する推論部と、前記推論部による推論結果を出力する出力部とを備える。この構成により、化合物を曝露した発現データを用いて化合物の毒性を予測することができる。
【００１７】
本発明の学習済みモデルは、化合物を曝露したときの発現データに基づいて、化合物の毒性を定量化した値を出力するよう、コンピュータを機能させるための学習済みモデルであって、ニューラルネットワークの入力層に、コントロールとの発現データの違いに基づいて符号化された発現データが入力され、入力された符号化データに基づいて前記ニューラルネットワークの学習済みの重み付け係数に基づく演算を行い、出力層から前記化合物の毒性を定量化した値を出力するよう、コンピュータを機能させる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、このように化合物を曝露したサンプルの発現データから当該化合物の毒性を推論するためのモデルを学習させるための教師データを生成できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】（ａ）肝毒性判別の全体の枠組みの中の学習段階を示す図である。（ｂ）肝毒性判別の全体の枠組みの中の推論段階を示す図である。
【図２】第１の実施の形態の毒性学習装置の構成を示す図である。
【図３】サンプルとコントロールの発現量の比較を行った結果の一例を示す図である。
【図４】遺伝子ごとに発現データの比較を行った例を示す図である。
【図５】遺伝子に与えた順位に従って、発現データを符号化した例を示す図である。
【図６】（ａ）ラベル付与部によって各化合物にラベルを付与した例を示す図である。（ｂ）発現データを符号化したデータを示す図である。
【図７】第１の実施の形態の毒性学習装置の動作を示す図である。
【図８】第１の実施の形態の毒性予測装置の構成を示す図である。
【図９】第２の実施の形態の毒性学習装置の構成を示す図である。
【図１０】（ａ）副作用ＤＢに記憶されたデータの例を示す図である。（ｂ）副作用ＤＢに記憶されたデータを加工した例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の実施の形態の毒性学習装置および毒性予測装置について、図面を参照して説明する。以下に説明する実施の形態では、未知の化合物の肝毒性を判別する毒性予測装置および当該毒性予測装置で用いるモデルを学習する毒性学習装置を例として説明する。なお、本発明の毒性学習装置および毒性予測装置は、肝毒性以外の毒性を判別する毒性予測装置にも適用することができる。
【００２１】
（第１の実施の形態）
図１は、本実施の形態の毒性学習装置１０および毒性予測装置２０による肝毒性判別の全体の枠組みを示す図である。図１（ａ）に示すように、学習段階では、毒性学習装置１０が多数の教師データを用いてモデルの学習を行い、学習済みモデルを生成する。ここで、教師データとして何を用いればよいのか、ということが問題であった。推論段階では、図１（ｂ）に示すように、毒性予測装置２０が、学習済みモデルを用いて、新規化合物の肝毒性の判別を行う。本実施の形態では、「Ｍｏｓｔ」「Ｌｅｓｓ」「Ｎｏｎ」の３段階で肝毒性を判別する。「Ｍｏｓｔ」が肝毒性が最も高く、「Ｎｏｎ」は肝毒性がないことを表している。
【００２２】
なお、学習済みモデルとしては、ニューラルネットワークのモデルを用いる。ニューラルネットワークの構造を何層とするか、畳込み層及びプーリング層を設けるかどうか等は任意であるが、発明者らの実験によれば、畳込みニューラルネットワークを用いると、精度良く推論を行えるモデルを構成することができることが分かった。
【００２３】
図２は、第１の実施の形態の毒性学習装置１０の構成を示す図である。毒性学習装置１０は、発現データを入力する入力部１１と、入力されたデータから教師データを生成する教師データ生成部１２と、教師データを用いてモデルの学習を行うモデル学習部１６とを有している。
【００２４】
入力部１１は、化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データの入力を受け付ける。ここでサンプルの発現データが曝露される化合物は既知の化合物である。発現データは、遺伝子の発現データでもよいし、タンパク質の発現データでもよい。本実施の形態では、発現データは、マイクロアレイで取得されたデータである。
【００２５】
教師データ生成部１２は、比較部１３と、符号化部１４と、ラベル付与部１５を有している。比較部１３は、サンプルの発現データとコントロールの発現データとを比較する機能を有する。比較部１３は、比較部１３は、次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の方法で、前記発現データを遺伝子ごとに比較して複数の比較結果を得る。
（ｉ）サンプルの発現データとコントロールの発現データの差をとる。
（ｉｉ）サンプルの発現データとコントロールの発現データの比をとる。
（ｉｉｉ）サンプルの発現データとコントロールの発現データをそれぞれ正規化した上で差をとる。
【００２６】
このように３通りの方法で比較と行うことにより、サンプルとコントロールの比較結果のデータ量は、元のサンプルのデータの３倍になる。毒性学習装置１０、入力されたデータの３倍の量のデータを学習に用いることができる。
【００２７】
図３は、サンプルとコントロールの発現量の比較を行った結果の一例を示す図である。「Ｄｉｆｆ」は発現データの差をとった結果であり（上記（ｉ））、「Ｒａｔｉｏ」は発現データの比をとった結果であり（上記（ｉｉ））、「ＣＲ（Change Ratioの意味）」正規化した上で差をとった結果である（上記（ｉｉｉ））。
【００２８】
縦軸に記載された「Ｐｒｏｂｅ」はマイクアレイのプローブ番号を示し、横軸のＤｒｕｇは、サンプルに曝露させた化合物を示す。例えば、「Ｄｒｕｇ１」を曝露したサンプルでは、Ｐｒｏｂｅ１の差は１０、Ｐｒｏｂｅ２の差は１２５３、Ｐｒｏｂｅ３の差は
３２４、・・・であることを示している。
【００２９】
図３に示す例において、縦軸の「Ｐｒｏｂｅ」は発現データを取得したマイクロアレイのプローブを意味するが、本実施の形態の比較部１３は、遺伝子ごとにサンプルとコントロールの比較を行う。つまり、「Ｐｒｏｂｅ」ごとの比較結果を遺伝子ごとの比較結果に変える。本実施の形態では、一つの遺伝子に複数のＰｒｏｂｅが対応する場合には、複数のＰｒｏｂｅの発現データの平均値を、その遺伝子の発現データの代表値とする。これにより、ヒトの遺伝子であれば約２万個の遺伝子の比較結果に絞り込むことができる。比較部１３は、遺伝子の中でも一般的に重要であると考えられている約１０００個程度のランドマーク遺伝子に絞りこんでもよい。このように比較結果を絞り込むことにより、機械学習による計算を可能にできる。
【００３０】
図４は、遺伝子ごとに発現データの比較を行った例を示す図である。例えば、「Ｄｒｕｇ１」を曝露したサンプルでは、ＧｅｎｅＩＤ１の遺伝子の差は１０１、ＧｅｎｅＩＤ２の遺伝子の差は５３８７、ＧｅｎｅＩＤ３の遺伝子の差は３２４である。
【００３１】
符号化部１４は、図４に示すように求めた発現データの差（または比）に基づいて、遺伝子の発現データを符号化する。具体的には、符号化部１４は、発現データの差（または比）に基づいて遺伝子ＩＤに順位をつける。符号化部１４は、付与した順位が上位の所定数の遺伝子に「１」、順位が下位の所定数の遺伝子に「−１」、それ以外の所定数に「０」を付与して、発現データを符号化する。
【００３２】
図５は、遺伝子に与えて順位に従って、「１」「０」「−１」を付与した例を示す図である。ＧｅｎｅＩＤ１の遺伝子は発現データの差が大きく順位が高いので、発現データが「１」に符号化され、ＧｅｎｅＩＤ３の遺伝子は発現データの差が小さく（またはマイナスの値が大きく）順位が低いので、発現データが「−１」に符号化されている。このように符号化部１４が発現データのデータ変換を行うことにより、機械学習を適切に行える。
【００３３】
本実施の形態では、順位の上位２％の遺伝子の発現データを「１」にし、下位２％の遺伝子の発現データを「−１」とし、それ以外の遺伝子の発現データを「０」にする。ここでは、上位と下位の２％をそれぞれ「１」と「−１」にしているが、どの程度までを「１」「−１」とするかによって、学習済みモデルを使った推論の精度が変わるので、学習済みモデルの評価に基づいて調整することが好ましい。
【００３４】
ラベル付与部１５は、化合物に対応する毒性を表すラベルを付与する。毒性学習装置１０は、肝毒性データベース（以下、「肝毒性ＤＢ」という）３０と接続されており、肝毒性ＤＢ３０に記憶された化合物の毒性のデータに基づいて、化合物に対して「Ｍｏｓｔ」「Ｌｅｓｓ」「Ｎｏｎ」のラベルを付与する。肝毒性ＤＢ３０の一例は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）が提供しているＬｉｖｅｒ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｋｏｎｗｌｅｄｇｅ  Ｂａｓｅ（ＬＴＫＢ）である。ラベル付与部１５は、ＬＴＫＢを参照して化合物にラベルを付与する。
【００３５】
図６（ａ）は、ラベル付与部１５によって各化合物にラベルを付与した例を示す図である。なお、図６（ａ）は、図４，図５と比べて、縦軸と横軸を入れ替えて記載しているので留意されたい。例えば、Ｄｒｕｇ１の化合物は毒性が「Ｍｏｓｔ」、Ｄｒｕｇ２の化合物は毒性がＭｏｓｔ、Ｄｒｕｇ３の化合物は毒性が「Ｌｅｓｓ」であるというラベルが付与されている。これにより、遺伝子の発現データの符号化データとラベルとがセットとなった教師データが得られる。なお、教師データとしては、既存の化合物が何であるか（図６（ａ）における「Ｄｒｕｇ１」等の名称）ということは重要ではない。必要なのは、図６（ｂ）に示すような、発現データを符号化したデータである。つまり、遺伝子の発現データとそれに対応する毒性のラベルが教師データとなる。
【００３６】
モデル学習部１６は、教師データ生成部１２にて生成された教師データを用いてモデルの学習を行う。ニューラルネットワークの入力層に教師データの発現データを入力し、出力層から対応するラベルが得られるようにニューラルネットワークの重み係数を学習する。モデル学習部１６は、大量の教師データを用いてモデルの学習を行うことにより、発現データから毒性を推論するためのモデルを生成する。モデル学習部１６は、学習によって得られたモデルを学習済みモデル記憶部１７に記憶する。
【００３７】
図７は、第１の実施の形態の毒性学習装置１０の動作を示すフローチャートである。毒性学習装置１０は、化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを入力する（Ｓ１０）。毒性学習装置１０は、入力されたサンプルとコントロールの発現データを比較する（Ｓ１１）。ここでは、上述したように、発現データの差、比、および正規化した上で差をとる。
【００３８】
次に、毒性学習装置１０はデータを圧縮する（Ｓ１２）。すなわち、マイクロアレイのプローブのデータを遺伝子のデータに変換し、データ数を圧縮する。この際、ヒトの遺伝子（約２万個）を用いてもよいし、肝毒性に関連のありそうな１０００個程度の遺伝子を用いてもよい。
【００３９】
毒性学習装置１０は、発現データの比較結果に基づいて遺伝子を順位付けし（Ｓ１３）、付与した順位に基づいて発現データを符号化データに変換する（Ｓ１４）。具体的には、順位が上位２％の遺伝子の発現データを「１」とし、順位が下位２％の遺伝子の発現データを「−１」とし、それ以外の遺伝子の発現データを「０」とする。続いて、毒性学習装置１０は、肝毒性ＤＢ３０のデータを参照して、化合物にラベルを付与し、教師データを生成する（Ｓ１５）。
【００４０】
毒性学習装置１０は、処理を行っていないサンプルデータがあるか否かを判定し（Ｓ１６）、他のサンプルデータがある場合には（Ｓ１６でＹＥＳ）、上述した処理を繰り返す（Ｓ１１〜Ｓ１５）。他のサンプルデータがない場合（Ｓ１６でＮＯ）、毒性学習装置１０は、生成した大量の教師データを用いて、モデルの学習を行い、学習によって得られたモデルを学習済みモデル記憶部１７に記憶する（Ｓ１７）。
【００４１】
図８は、毒性予測装置２０の構成を示す図である。毒性予測装置２０は、毒性学習装置１０での学習によって生成した学習済みモデルを記憶した学習済みモデル記憶部２８を有している。毒性予測装置２０は、肝毒性を調べたい新規化合物の発現データを入力する入力部２１と、入力された発現データに前処理を行う前処理部２２と、前処理された発現データを用いて肝毒性の有無を推論する推論部２５と、推論結果を出力する出力部２６とを有している。
【００４２】
前処理部２２は、比較部２３、符号化部２４を有しており、入力部２１に入力された新規化合物の発現データに対して、毒性学習装置１０の比較部１３、符号化部１４で行った処理と同じ処理を行って、発現データを符号化データに変換する。なお、前処理部２２には、コントロールデータ記憶部２７が接続されており、コントロールデータ記憶部２７から読み出したコントロールの発現データと、新規化合物の発現データとの比較を行う。これにより、毒性予測装置２０に対して、コントロールの発現データを入力しなくてもよい。前処理部２２は、発現データの符号化データを推論部２５に渡す。
【００４３】
推論部２５は、学習済みモデル記憶部２８から学習済みモデルを読み出し、読み出した学習済みモデルの入力層に、前処理部２２から入力された符号化データを適用する。これにより、推論部２５は、学習済みモデルの出力層から出力される肝毒性を求める。
【００４４】
以上、本実施の形態の毒性学習装置１０および毒性予測装置２０の構成について説明したが、上記した毒性学習装置１０および毒性予測装置２０のハードウェアの例は、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードディスク、ディスプレイ、キーボード、マウス、通信インターフェース等を備えたコンピュータである。上記した各機能を実現するモジュールを有するプログラムをＲＡＭまたはＲＯＭに格納しておき、ＣＰＵによって当該プログラムを実行することによって、上記した毒性学習装置１０および毒性予測装置２０が実現される。このようなプログラムも本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
本実施の形態の毒性学習装置１０は、化合物を曝露したサンプルの発現データとコントロールの発現データを比較した結果に基づいて、遺伝子ごとの発現データの違いを符号化すると共に、当該化合物の毒性についてのラベルを付与することで教師データを生成できる。この教師データを用いて発現データから化合物の毒性を推論するためのモデルを生成できる。
【００４６】
（第２の実施の形態）
図９は、第２の実施の形態の毒性学習装置１０の構成を示す図である。第２の実施の形態の毒性学習装置１０は、肝毒性ＤＢ３０に加えて、副作用データベース（以下、「副作用ＤＢ」という）３１に記憶された副作用のデータを用いる。第２の実施の形態の毒性学習装置１０の基本的な構成は、第１の実施の形態の毒性学習装置１０と同じであるが、副作用ＤＢ３１から読み出したデータから、化合物の肝毒性に関するラベルを生成するラベル生成部１８をさらに備えている。ラベル付与部１５は、肝毒性ＤＢ３０に記憶された肝毒性のデータに基づくラベルに加えて、ラベル生成部１８にて生成されたラベルも用いる。
【００４７】
副作用ＤＢ３１の一例は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）が提供しているＦＤＡ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＡＲＥＳ）である。ＦＡＲＥＳは、副作用レポートの自発的報告システムであり、医療専門家、患者、製薬企業など様々な報告者による膨大なレポートデータが含まれている。ただし、化合物の肝毒性のデータが体系的にまとめられているわけではないので、本実施の形態の毒性学習装置１０は、副作用ＤＢ３１のデータを利用するために、副作用ＤＢ３１に記憶された多様なデータに基づいて、肝毒性に関するラベルを生成する。
【００４８】
図１０（ａ）は、副作用ＤＢ３１に記憶されているデータの例を示す図である。図１０（ａ）に示す例では、医薬品１〜医薬品ｋについて、副作用１〜副作用ｍが記憶されている。医薬品と副作用の交差するマトリックスに記載されているｘ11等のデータは、当該医薬品に副作用があるか否かを示すデータである。
【００４９】
ラベル生成部１８は、副作用ＤＢ３１に記憶された医薬品を、毒性学習装置１０に入力するサンプルに使った対象の医薬品とその他の医薬品に分類すると共に、副作用ＤＢ３１に記憶された副作用を、注目している副作用（つまり肝毒性の副作用）とその他の副作用に分類し、それぞれの医薬品で副作用が生じている件数ｎをカウントする。
【００５０】
図１０（ｂ）に、副作用ＤＢ３１に記憶されたデータを加工した例を示す図である。図１０（ｂ）に示す例では、対象の医薬品で注目している副作用が生じた件数はｎ11であり、その他の医薬品で注目している副作用が生じた件数はｎ21であり、注目している副作用の合計はｎ+1である。また、対象の医薬品でその他の副作用が生じた件数はｎ12であり、その他の医薬品でその他の副作用が生じた件数はｎ22であり、その他の副作用の合計はｎ+2である。
【００５１】
ラベル生成部１８は、対象の医薬品に肝毒性があるか否かを判定するため、特定事象の報告のオッズ比（Reporting Odds Ratio：ＲＯＲ）を計算する。具体的には、次の式（１）で計算する。
ＲＯＲ＝（ｎ11／ｎ21）／（ｎ12／ｎ22）・・・（１）
【００５２】
分子の（ｎ11／ｎ21）は、注目している副作用が対象の医薬品でどの程度の割合で起こったか、その他の医薬品に対する割合で表している。分母の（ｎ12／ｎ22）は、その他の副作用が対象の医薬品でどの程度の割合で起こったか、その他の医薬品に対する割合で表している。分子と分母の比をとった値が「１」に近ければ、注目している副作用についての報告も偶然になされたものであると解釈でき、この比が「１」よりかなり大きい場合には、対象の医薬品に対してなされた注目している副作用の報告が偶然ではないと解釈できる。ラベル生成部１８は、ＲＯＲの９５％信頼区間の下限が１より大きい場合に、対象の医薬品で注目している副作用があったと判定する。
【００５３】
また、ラベル生成部１８は、副作用ＤＢ３１に記憶されたデータ（図１０（ａ）参照）から、注目している副作用の報告件数をカウントする際に、オントロジーや医学用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を用いて、副作用の報告内容の集約をしてもよい。
【００５４】
第２の実施の形態の毒性学習装置１０は、副作用ＤＢ３１に記憶されたデータを用いて肝毒性のラベルを生成するので、多くの化合物のデータを用いて教師データを生成することができる。なお、本実施の形態では、肝毒性のシグナルがあるか否かを判定するために、ＲＯＲを計算する例を用いたが、次の式（２）で計算される特定事象の報告割合の比（Proportional Reporting Rations：ＰＲＲ）を用いてもよい。
ＰＲＲ＝（ｎ11／ｎ1+）／（ｎ21／ｎ2+）・・・（２）
【００５５】
また、副作用ＤＢ３１に記憶されたデータから、対象医薬品が注目する副作用を有するかどうかを判定する方法としては、上記の方法以外にも、例えば、主成分分析、因子分析、ＳＶＭ等の手法を用いてもよい。
【００５６】
以上、本発明の毒性学習装置および毒性予測装置について実施の形態を挙げて詳細に説明したが、本発明の毒性学習装置は上記した実施の形態に限定されるものではない。例えば、上記した実施の形態では、サンプルの発現データを順位付けし、上位と下位のそれぞれ２％を「１」「−１」としたが、上位２％を「１」とし、それ以外を「０」としてもよい。
【００５７】
上記した実施の形態では、毒性学習装置１０と毒性予測装置２０を別装置として構成する例を挙げて説明したが、毒性学習装置１０と毒性予測装置２０を一つの装置で構成してもよい。毒性学習装置１０と毒性予測装置２０を一つの装置で構成すると、毒性予測装置２０による推論結果に基づいて、学習済みモデルの修正を行うことが容易である。学習済みモデルの推論の精度が良くない場合には、例えば、符号化部１４による符号化を行う際に、「１」「−１」に変換する発現データの順位（上位〇％、下位〇％）を変更してもよい。
【００５８】
上記した実施の形態では、教師データのデータ量を増幅させるため、比較部１３は、サンプルの発現データとコントロールの発現データとを３通りの方法で比較し、３倍の教師データを生成する例を説明したが、本発明の毒性学習方法は、サンプルの発現データを入力する際に、取得した生のデータを入力することで、教師データの量を増やしてもよい。すなわち、通常は、生物を対象とした実験では、実験による揺らぎを低減するため、複数の実測データの平均を取るが、このような平均化を行うことなく、複数の実測データを独立した実験のデータと考えて、それぞれを教師データとすることにより、データ量を増やすことができる。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は、未知の化合物の毒性を判別する毒性予測装置で用いられるモデルの毒性学習装置等として有用である。
【符号の説明】
【００６０】
１０  毒性学習装置
１１  入力部
１２  教師データ生成部
１３  比較部
１４  符号化部
１５  ラベル付与部
１６  モデル学習部
１７  学習済みモデル記憶部
１８  ラベル生成部
２０  毒性予測装置
２１  入力部
２２  前処理部
２３  比較部
２４  符号化部
２５  推論部
２６  出力部
２７  コントロールデータ記憶部
２８  学習済みモデル記憶部
３０  肝毒性データベース
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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