(57)【要約】【課題】イソステアリルグリセリルエーテルをベースとし、薬剤キャリアとしての特性を有する液晶組成物を提供する。【解決手段】本発明の液晶組成物は、（Ａ）イソステアリルグリセリルエーテル、（Ｂ）炭素数が８〜２２の脂肪酸モノグリセリド及び炭素数が８〜２２の脂肪族アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一種の油分並びに（C）水性溶媒を含み、液晶がキュービック型液晶相を含む。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）イソステアリルグリセリルエーテル、
（Ｂ）炭素数が８〜２２の脂肪酸モノグリセリド及び炭素数が８〜２２の脂肪族アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一種の油分、並びに
（Ｃ）水性溶媒
を含む液晶組成物であって、前記液晶がキュービック型液晶相を含むことを特徴とする前記液晶組成物。
【請求項２】
前記液晶がキュービック型液晶相からなる、請求項１に記載の液晶組成物。
【請求項３】
前記成分（Ａ）と前記成分（Ｂ）との質量比が、１：０．０１〜１である、請求項１又は２に記載の液晶組成物。
【請求項４】
前記成分（Ｂ）が、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、イソステアリルアルコール、カプリルグリコール、１，２−デカンジオール、１，２−ドデカンジオール、カプリリルアルコール、カプリンアルコール、及びラウリルアルコールから選ばれる少なくとも一種である、請求項１〜３のいずれかに記載の液晶組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの液晶組成物を含む皮膚外用剤。
【請求項６】
皮膚外用剤が化粧料である、請求項５に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液晶組成物及びその用途に関し、より詳細にはイソステアリルグリセリルエーテルを用いた液晶を含む組成物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体は、三次元で分子が規則正しく配列し、流動性がない。液体は、分子が不規則でバラバラであるため、流動性がある。液晶は、結晶と液体の中間の状態、すなわち固体のように分子配列の規則性を有しながら、液体のように流動性も有するという、固体と液体の性質を併せ持つ物質である。分子内に親水基と親油基を有する界面活性剤のような両親媒性分子は、水の存在下では、親水基は親水基同志で集合し、親油基は親油基同志で集合しようとする疎水性相互作用によって、分子集合体を形成する。
【０００３】
濃度転移型のリオトロピック液晶の多くは、界面活性剤、溶剤及び水からなり、溶剤濃度や組成条件によって、キュービック相、ヘキサゴナル相、ラメラ相等の液晶相へ転移する。光学異方性を示すヘキサゴナル相やラメラ相は、偏光顕微鏡で特有の光学組織像が見られる。光学異方性を示さないキュービック相では、偏光顕微鏡で結像しない。
【０００４】
リオトロピック液晶の浸透性を利用した製品が、保湿化粧品のような化粧品や医薬品に使用されている。リオトロピック液晶を用いた液晶の浸透性に関して、モノオレイン酸グリセリルベースの液晶によるアスピリンやビタミンＥ等の浸透抑制（非特許文献１）を報告している。また、モノオレイン酸グリセリルベース液晶によるアシクロビル（非特許文献２）、パエノール（非特許文献３）等の浸透促進もまた報告されている。
【０００５】
リオトロピック液晶の相変化に関して、モノオレイン酸グリセリルにＣa２＋を添加することでラメラ液晶からキュービックへの転相（非特許文献４）、モノオレイン酸グリセリルのｐＨを７から２に変化させることでキュービック液晶から逆ヘキサゴナル液晶（Ｈ２）への転相（非特許文献５）、そして、モノオレイン酸にテトラデカンを加えることでキュービック→逆ヘキサゴナル液晶への転相（非特許文献６）が起こることが知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】D.Wyatt et.al.,“A cubic-phase delivery system composed of glyceryl monooleate and water for sustained release of water-soluble drugs”,Pharmaceutical Technology,vol.16,no.10,pp.116−130,1992
【非特許文献２】L.S.Helledi et.al.,“Release kinetics of acyclovir from a suspension of acyclovir incorporated in a cubic phase delivery system”,Drug Development and Industrial Pharmacy,vol.27,no.10,pp.1073−1081,2001
【非特許文献３】M.Luo et.al.,“Transdermal delivery of paeonol using cubic gel and microemulsion gel”,International journal of nanomedicine,vol.6,pp.1603−1610,2011
【非特許文献４】AS.Sallam,“Formulation of an oral dosage form utilizing the properties of cubic liquid crystalline phases of glyceryl monooleate”,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,vol.53,no.3,pp.343−352,2002
【非特許文献５】A.Yaghmur,“In situ characterization of lipidic bupivacaine-loaded formulations”,Soft Matter,vol.7,no.18,pp.8291−8295,2011
【非特許文献６】A.Yaghmur,“Control of the internal structure of MLO-based isasomes by the addition of diglycerol monooleate and soybean phosphatidylcholine”,Langmuir,vol.22,no.24,pp.9919−9927,2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
分子量が５００Ｄａ以上の大きな分子は、皮膚内に浸透し難いといわれている。このような薬剤を液晶内に内包することによって、薬剤の皮膚内への浸透性を改善できることが期待される。薬剤を内包する液晶が皮膚内に一定期間留まり、そこから薬剤を徐々に放出することができれば、そのような液晶は徐放性製剤のキャリアとして有用である。
【０００８】
非イオン性界面活性剤の一種であるイソステアリルグリセリルエーテルを水中に加えると脂質二重層が構築され、逆ヘキサゴナル型液晶へと自己形成することが知られている。この液晶は、高含水のＷ／Ｏエマルジョンとして利用される。しかし、イソステアリルグリセリルエーテルの液晶の相変化の挙動やその相変化後の液晶の応用は、検討されていない。
【０００９】
そこで、本発明の課題は、イソステアリルグリセリルエーテルをベースとし薬剤キャリアとして優れた機能を発揮する液晶組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を鋭意検討した結果、イソステアリルグリセリルエーテル、特定の油分及び水を含む液晶組成物によれば、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、（Ａ）イソステアリルグリセリルエーテル、（Ｂ）炭素数が８〜２２の脂肪酸モノグリセリド及び炭素数が８〜２２の脂肪族アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一種の油分、並びに（C）水性溶媒を含む液晶組成物であって、前記液晶がキュービック型液晶相を含むことを特徴とする前記液晶組成物に関する。
【００１１】
前記液晶は、キュービック型液晶相からなることが好ましい。
【００１２】
前記成分（Ａ）と前記成分（Ｂ）と質量比（Ａ：Ｂ）は、特に１：０．０１〜１である。
【００１３】
前記成分（Ｂ）は、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、イソステアリルアルコール、カプリリルグリコール、１，２−デカンジオール、１，２−ドデカンジオール、カプリリルアルコール、カプリンアルコール、及びラウリルアルコールから選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
【００１４】
本発明は、また、上記液晶組成物を含む皮膚外用剤を提供する。
【００１５】
前記皮膚外用剤は、特に化粧料である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の液晶組成物は、水溶液と比べて皮膚へ浸透し易いため、薬剤キャリアとしての有用性が高い。しかも、本発明の液晶組成物は、分子量の大きな皮膚難浸透性薬剤を表皮内に取り込ませることができる。さらに、本発明の液晶組成物は、水溶性の機能性成分（例えばトラネキサム酸）や油溶性の機能性成分（例えばコエンザイムＱ１０）を液晶内に内包可能であり、薬剤キャリアしての汎用性が高い。
【００１７】
表皮内に取り込まれた液晶組成物は、そこで薬剤を放出するため、表皮内で薬剤の効果を望む皮膚外用剤の用途に有用である。
【００１８】
本発明の液晶組成物に分子量の大きい薬剤を内包させると、薬剤は表皮中に比較的長く停滞する。薬剤が表皮内に長く滞在することは、表皮内で機能させたい成分を含む保湿化粧品や美白化粧品のような皮膚外用剤に有用である。また、真皮内で機能を徐々に発揮させたい成分を含むアンチエイジング化粧品のような皮膚外用剤の用途も期待される。皮膚外用剤の機能性成分の放出を遅延又は抑制することで、機能性成分の効能を長期にわたって持続させる、投与量を削減する、過剰投与とそれによる副作用を低減する等の効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明に従う液晶組成物に薬剤を内包させ、それを三次元培養皮膚モデルに適用したときの皮膚への浸透性を評価するために使用した実験装置の概略模式図である。
【図２】図１の三次元培養皮膚モデルにおいて、皮膚への浸透性を評価するための薬剤モデルとして採用したフルオレセインＮａ（ＦＬ−Ｎａ）の培養皮膚を透過した量の経時変化を示す折れ線グラフである。試験開始当初は、水溶液及び比較例の組成物の培養皮膚透過量が高かったが、試験２４時間後では、水溶液よりも３種の液晶組成物の方が培養皮膚透過量は高くなった。
【図３】図１の三次元培養皮膚モデルにおいて、ＦＬ−Ｎａ系の皮膚中量の測定結果を示す棒グラフである。皮膚中量は、水溶液と液晶組成物と間でほとんど差がなかった。
【図４】図１の三次元培養皮膚モデルにおいて、難皮膚浸透性の薬剤モデルとして採用したカルセインＮａ（ＣＡ−Ｎａ）の培養皮膚透過量の経時変化を示す折れ線グラフである。試験開始当初は、水溶液及び比較例の組成物の培養皮膚透過量が高かったが、試験２４時間後では、比較例のみが、実施例及びや水溶液より高くなった。
【図５】ＣＡ−Ｎａ系の２４時間後の皮膚中量の測定結果を示す棒グラフである。皮膚中量は、水溶液よりも３種の液晶組成物の方が高かった。さらに、液晶組成物同志を対比すると、比較例（逆ヘキサゴナル液晶相）よりも実施例（キュービック相）の方が有意に高かった。図４から、液晶組成物は、難皮膚浸透性の薬剤の皮膚への浸透量を上げるといえる。そして、図４及び５から、実施例１及び２の組成物は、表皮に取り込まれた薬剤を徐々に放出するといえる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の液晶組成物は、（Ａ）イソステアリルグリセリルエーテル、（Ｂ）炭素数が８〜２２の脂肪酸モノグリセリド及び炭素数が８〜２２の脂肪族アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一種の油分、及び（C）水性溶媒を含み、前記液晶が、キュービック型液晶相を含むことを特徴とする。
【００２１】
本発明では、前記液晶は、キュービック型液晶相を含む限り、逆ヘキサゴナル相のような他の液晶相との混晶でもよい。逆ヘキサゴナル型液晶及びキュービック型液晶は、いずれも高い粘度を有するゲル状を呈する。逆ヘキサゴナル型液晶は、偏光顕微鏡で光学組織像が見られる。一方、キュービック型液晶は、光学的に等方性であり、光学組織像は観察されない。キュービック液晶又はそれを含む混晶は、簡易には偏光顕微鏡での観察、詳細には液晶の小角X線散乱データのピーク値、電気伝導度等から同定可能である。
【００２２】
キュービック液晶の空間群は、Ｐｎ３ｍ相、Ｉｍ３ｍ相又はＩａ３ｄ相等のいずれでもよく、好ましくはＰｎ３ｍ相及びＩｍ３ｍ相であり、より好ましくはＰｎ３ｍ相である。
【００２３】
上記キュービック液晶の構造は、球状ミセル又は逆ミセルが立方晶を形成している不連続型（ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ、I型）、又は球状ミセル又は逆ミセルが連続的に広がった両連続型（ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ、V型）のいずれでもよい。キュービック型液晶の構造は、また、水連続相（１型）又はそれと逆構造の油連続相（２型）のいずれでもよい。
【００２４】
本発明の液晶組成物は、キュービック型液晶相を含むことが必須であるが、キュービック型液晶相と他の液晶相（例えば逆ヘキサゴナル液晶）との混晶でもよい。キュービック液晶と逆ヘキサゴナル液晶とでは、後述の実施例及び比較例に示すように、一定時間（例えば２４時間）後の表皮からの透過率（分配率）で示される薬剤の徐放性が相違する。キュービック液晶と逆ヘキサゴナル液晶との混晶は、用途に適した徐放性を制御するのに有用である。キュービック液晶と逆ヘキサゴナル液晶との混晶の作製には、混晶の得られる液晶条件で混晶を一段階で作成する方法、あるいは各液晶を予め作製した後、任意の割有りで混合する二段階で作製する方法が挙げられる。
【００２５】
成分（A）のイソステアリルグリセリルエーテルは、本発明の液晶組成物の液晶を形成するためのベース成分である。イソステアリルグリセリルエーエルは、水との共存系において逆ヘキサゴナル相型液晶（Ｈ２）を形成する。本発明に従って、イソステアリルグリセリルエーエルとともに、炭素数８〜２２、好ましくは８〜１８、より好ましくは８〜１２の脂肪酸モノグリセリド、及び炭素数８〜２２、好ましくは８〜１８、より好ましくは８〜１２の脂肪族アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一種の油分を含む系では、キュービック型液晶を含む液晶を作製可能である。前記脂肪酸モノグリセリドや脂肪族アルコールの炭素数が８未満であると液晶を形成せず、逆に炭素数が２２を超えると結晶化してしまう。
【００２６】
前記脂肪酸モノグリセリドの構成脂肪酸は、飽和及び不飽和脂肪酸のいずれでもよい。前記脂肪酸モノグリセリドの具体例としては、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル等が挙げられる。
【００２７】
前記脂肪酸アルコールの構成脂肪酸は、飽和及び不飽和脂肪酸のいずれでもよい。前記脂肪族アルコールは、また、一価アルコール又は多価アルコールのいずれでもよい。前記脂肪族アルコールの具体例としては、イソステアリルアルコール、カプリリルグリコール、１，２−デカンジオール等が挙げられる。
【００２８】
前記成分（Ａ）の含有量は、成分（Ｂ）に応じて、適宜決められるが、組成物全体に対して、通常、０．０１〜９９．９質量％でよく、好ましくは０．０１〜２０質量％、特に好ましくは０．０１〜１０質量％である。
【００２９】
前記成分（Ｂ）の含有量は、成分（Ｂ）に応じて、適宜決められるが、通常、組成物全体に対して、０．０１〜９９．９質量％でよく、好ましくは０．０１〜２０質量％であり、特に好ましくは０．０１〜１０質量％である。
【００３０】
前記成分（Ａ）と前記成分（Ｂ）と質量比（Ａ：Ｂ）は、通常、１：０．０１〜１でよく、好ましくは１：０．０５〜１であり、特に好ましくは１：０．１〜１である。
【００３１】
成分（Ｃ）の水性溶媒は、水であれば海水や植物から抽出した水であっても問題がない。水性溶媒の例には、超純水、イオン交換水、蒸留水、滅菌水、精製水、硬水、軟水、天然水等が挙げられる。
【００３２】
前記成分（Ｃ）の含有量は、組成物全体に対して、通常、０．０１〜９９．９質量％でよく、好ましくは１〜９９．９質量％であり、特に好ましくは1０〜９９．９質量％である。
【００３３】
本発明の液晶組成物には、液晶の形成及び保持を阻害しない限り、液晶作製に公知の助剤を添加可能である。そのような助剤の例として、分散剤（例えばＰＥＧ／ＰＰＧ−２００／７０コポリマー）等が挙げられる。分散剤は、ゲル状態の液晶を微細化するのに有効である。
【００３４】
本発明の液晶組成物は、公知の液晶製造方法に従って、成分（Ａ）〜（Ｃ）及び適宜の助剤の混合物を攪拌して混合することによって製造することができる。混合装置の例には、プロペラミキサー、タービンミキサー、コロイドミル、ホモジナイザー、超音波式ホモジナイザー、超高圧乳化分散装置等が挙げられる。
【００３５】
超音波処理を用いた液晶組成物の製造例を以下に説明する。まず、成分（Ａ）及び（Ｂ）を加熱混合した後、混合物を冷却する。その後、さらに成分（Ｃ）及び適宜の助剤を添加して、プローブ型超音波ホモジナイザーで超音波処理する。超音波処理時の温度は、特に制限がないが、冷却すると、液晶の粒径分布が狭くなるので分散時に系を冷却することが好ましい。超音波処理時間は、特に制限がないが、好ましくは１０分間以上、好ましくは１５分間以上である。超音波処理が５分間よりも短か過ぎると、ダマが存在することがある。
【００３６】
本発明の液晶組成物中の液晶の粒径は、特に限定されないが、通常、１０ｎｍ〜５，０００ｎｍでよく、好ましくは１０〜１，０００ｎｍである。
【００３７】
本発明の液晶組成物は、液晶の融点以下の温度で保存され、通常、５〜４０℃でよく、好ましくは５〜２５℃の温度で保存される。
【００３８】
本発明は、上記液晶組成物の液晶内に皮膚外用剤の機能性成分（例えば保湿剤、美白剤、抗老化剤）を内包させた皮膚外用剤もまた提供する。上記皮膚外用剤には、化粧料や皮膚外用薬が含まれる。
【００３９】
上記化粧料の例としては、保湿化粧品、美白化粧品、アンチエイジング化粧品、ＵＶ化粧品、クレンジング化粧品等のスキンケア化粧品；ヘアケア化粧品；ボディケア化粧品；ファンデーション等のメークアップ化粧品；フレグランス化粧品等が挙げられる。
【００４０】
前記皮膚外用薬の例としては、鎮痛薬、皮膚炎症治療薬、皮膚感染症治療薬、局所麻酔薬、ホルモン補充療法治療薬、狭心症治療薬、過活動膀胱治療薬、注意欠陥多動性障害治療薬、アルツハイマー型痴ほう症治療薬、尿崩症治療薬、避妊薬等が挙げられる
【００４１】
上記皮膚外用剤の用途に基づいて選定される機能性成分は、分子量が５００Ｄａ未満の皮膚に浸透し易い化合物、又は分子量が５００Ｄａ以上の皮膚に浸透し難い化合物のいずれでもよい。また、これらの機能性成分は、水溶性（例えばトラネキサム酸）や油溶性（例えばコエンザイムＱ１０）であり得る。
【００４２】
上記皮膚外用剤には、上記液晶組成物及び有効成分以外に、皮膚外用剤の分野で汎用の助剤を液晶の形成及び保持に障害とならない範囲で添加してもよい。そのような助剤の例として、水溶性高分子、粘度調整剤、ｐH調整剤、キレート剤、還元剤、酸化剤、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤、清涼剤、収れん剤、着色剤、色素、顔料、染料、香料等が挙げられる。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤中の有効成分の含有量は、液晶の形成や保持を阻害しない限り、皮膚外用剤の用途に応じて適宜決められる。
【００４４】
本発明の皮膚外用剤において、液晶組成物への有効成分（例えば抗皮膚老化剤）及び適宜の助剤の配合は、上記液晶組成物の作製時又は作成後に行われる。好ましくは、本発明の液晶組成物の作製時に上記有効成分を添加して液晶内に有効成分が内包された液晶組成物を得、次いで、液晶組成物に適宜の助剤を配合して皮膚外用剤に仕上げる。
【００４５】
上記皮膚外用剤の形態は、用途に応じて、水剤、ローション・スプレー、液剤、乳液、ジェル、クリーム、軟膏等のような液状、半固形状又は固形状である。
【実施例】
【００４６】
本発明に従う実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〜１０〕液晶組成物の調製と物性評価
（Ａ）イソステアリルグリセリルエーテル／（Ｂ）各種油分／（Ｃ）水をベースとする系において、超音波処理操作による液晶の形成を調べる試験を行った。なお、各系での試験は、２５℃にて３回行った。
【００４７】
成分（Ａ）としてイソステアリルグリセリルエーテル（製品名ペネトールＧＥ−ＩＳ、花王株式会社製）、及び成分（Ｂ）として表１に示す各種油性組成物を表１に示す割合で混合した後、７０℃の温度の水浴中で溶解した。この溶液を室温に戻した後、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２００／７０コポリマー（製品名ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、日油株式会社製、以下、分散剤という）、及び１，３−ブチレングリコール（以下、ＢＧという）を、表１に示す割合で配合した。最後に、成分（Ｃ）として蒸留水を表１に示す割合で添加した。得られた混合物に対して、プローブ型超音波分散機（製品名：超音波ホモジナイザーＵＳ−３００Ｔ、株式会社日本精機製作所製）で１５分間処理を行った。
【００４８】
上記で得られた組成物の液晶相を偏光顕微鏡又は小角X線散乱法（ＳＡＸＳ）により同定した。結果を表１に示す。表中、逆ヘキサゴナル液晶相をＨ２と略記する。キュービック液晶相のうち空間群が判明しているものは、その空間群に基づいてＰｎ３ｍ又はＩｍ３ｍと略記する。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
表１の対照に示すように、イソステアリルグリセリルエーテル／水をベースとする液晶は、Ｈ２（逆ヘキサゴナル相）となることが確認された。イソステアリルグリセリルエーテル／油分／水をベースとする液晶を作製する場合、油分がシリコーンやエステルでは液晶が得られず、脂肪族アルコール又は脂肪族モノグリセリドの添加が必要であることが判明した。さらに、前記脂肪族アルコール又は脂肪族モノグリセリドの炭素数が８〜２２の範囲内でキュービック液晶が得られることが判明した。
【００５１】
〔実施例１１〜１２〕薬剤含有液晶組成物の皮膚浸透試験
比較例４（Ｈ２）、実施例１１（Ｐｎ３ｍ）及び実施例１２（Ｉｍ３ｍ）の液晶組成物の液晶内に薬剤を内包させた薬剤含有液晶組成物を作製し、その皮膚浸透試験を行った。対照として、薬剤水溶液の皮膚浸透試験も行った。
【００５２】
（１）液晶に内包させる薬剤モデルの選定
皮膚の薬物透過性には、分子量５００Ｄａ以下の分子は皮膚へ浸透し難いという５００ダルトンルールが存在する。そこで、皮膚へ浸透し易い薬剤モデルとして蛍光試薬フルオレセインＮａ（分子量３７６．２７、富士フイルム和光純薬株式会社製、以下、ＦＬ−Ｎａという）、そして皮膚に浸透し難い薬剤モデルとして蛍光試薬カルセインＮａ（分子量６４４．５１、東京化成工業株式会社製、以下、ＣＡ−Ｎａという）を用意した。
【００５３】
（２）薬剤含有液晶組成物の調製
液晶内に上記薬剤を内包する液晶組成物を、以下の手順で調製した。まず、イソステアリルグリセリルエーテルとカプリン酸グリセリルとを表２に示す質量比で混合した後、７０℃の温度で加熱溶解した。この溶液を室温に戻した後、ＦＬ−Ｎａ水溶液又はＣＡ−Ｎａ水溶液（いずれも濃度１０ｍＭ）、ユニルーブ（分散剤）の５％水溶液、及び蒸留水を表２に示す質量比で配合した。得られた混合物を、前記プローブ型超音波分散機で１５分間の処理を行った。対照として、前記蛍光試薬の１０ｍＭ水溶液を用意した。
【００５４】
【表２】
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【００５５】
（３）皮膚浸透試験
薬剤の皮膚への浸透現象には、薬剤が表皮まで入る皮膚浸透（ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）と、薬剤が表皮を通過する皮膚透過（ｓｋｉｎ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）の態様がある。薬剤の適用から一定時間後に表皮中に留まった薬剤量を「皮膚中量」と呼ぶ。薬剤の適用から一定時間後に表皮を通過した薬剤量を「皮膚透過量」と呼ぶ。さらに、一定時間後の皮膚中量と皮膚透過量の合計量を「総浸透量」と呼ぶ。
【００５６】
上記薬剤含有液晶組成物の皮膚浸透試験を行うために、三次元培養皮膚モデル（製品名：ラボサイト  エピモデル、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製）を用意した。三次元培養皮膚モデル実験装置である２４穴のマルチウェルプレート１の一ウェルプレート部分の概略断面図を、図１に示す。ウェルプレート１は、底面に多孔膜３を有するトランスウェルインサート２（以下、カップという）、及びそれを収めたウェル４からなる。上記カップ内に載置された培養細胞に薬剤を含有する水溶液又は液晶組成物を適用後、多孔膜３上の上方コンパートメント５内に保持された培養皮膚細胞X中に存在する薬剤量が皮膚中量に相当し、そして培養皮膚細胞Xを透過して多孔膜３下の下方コンパートメント６内に存在する薬剤量が皮膚透過量に相当する。
【００５７】
マルチウェルプレートの各ウェル内に、レシーバー液（ＰＢＳ）１ｍＬを添加した。三次元培養皮膚モデル製品の寒天培地から三次元培養皮膚モデルを取り出しＰＢＳで洗浄した。洗浄後の各カップに薬剤水溶液（対照）又は薬剤含有液晶組成物を３００μL添加した。
【００５８】
薬剤水溶液又は薬剤含有液晶組成物の添加から、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、及び２４時間後、各ウェル内のサンプル（薬剤を含有するＰＢＳ）を各２００μＬ抜き取った。抜き取ったサンプル溶液内の薬剤濃度をマイクロプレートリーダーで測定した。マイクロプレートリーダーの励起波長／測定波長は、ＦＬ−Ｎａ：４９５ｎｍ／５２０ｎｍ、そしてＣＡ−Ｎａ：４８８ｎｍ／５２５ｎｍであった。マイクロプレートリーダーの測定値から、薬剤適用から一定時間後の薬剤の皮膚透過量を求めた。結果を図２及び４に示す。
【００５９】
薬剤水溶液（対照）又は液晶組成物添加から２４時間後に、カップ内の培養細胞を抜き取った。抜き取った細胞を超音波破砕後、細胞と細胞内液とを遠心分離機で分離した。遠心分離後の上清の薬剤濃度を、前記マイクロプレートリーダーで測定した。マイクロプレートリーダーの測定値から、薬剤適用から２４時間後の薬剤の皮膚中量を求めた。結果を図３及び５に示す。
【００６０】
ＦＬ−Ｎａ系の皮膚透過量の経時変化（図２）を見ると、試験開始当初は、薬剤水溶液及び比較例の液晶組成物の皮膚透過量が高かった。適用２４時間後では、薬剤水溶液よりも３種の液晶組成物の方が高くなった。
【００６１】
ＦＬ−Ｎａ系の皮膚中量（図３）を見ると、皮膚中量は、対照の薬剤水溶液と３種の液晶組成物との間でほとんど差がなかった。
【００６２】
ＣＡ−Ｎａ系の皮膚透過量の経時変化（図４）を見ると、薬剤適用開始当初は、薬剤水溶液及び比較例の液晶組成物の皮膚透過量が高かった。適用２４時間後では、比較例の液晶組成物は、実施例の液晶組成物や対照の薬剤水溶液よりも高くなった。
【００６３】
ＣＡ−Ｎａ系の２４時間後の皮膚中量（図５）を見ると、皮膚中量は、水溶液よりも３種の液晶組成物の方が高かった。液晶組成物同志を対比すると、比較例（逆ヘキソゴナル相）よりも実施例（キュービック相）の方が有意に高かった。図４及び５から、実施例の液晶組成物は、２４時間後の薬剤の総浸透量が多いにもかかわらず、表皮内中に薬剤を長く留めることができ、結果的に皮膚透過量が低くなった。
【００６４】
ＦＬ−Ｎａ系及びＣＡ−Ｎａ系の薬剤適用から２４時間後の皮膚中量、皮膚透過量及び総浸透量を、表３に示す。また、薬剤適用から２４時間後の表皮からの皮膚透過率を、下記式：
【数１】
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により求めた。結果を表３に示す。
【００６５】
【表３】
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【００６６】
表３に示すとおり、薬剤の総浸透量は、ＦＬ−Ｎａ系、ＣＡ−Ｎａ系ともに、実施例１１及び１２並びに比較例４の液晶組成物の方が、対照の薬剤水溶液よりも高くなった。これは、液晶の表面の親油性が高く、皮膚と馴染み易いため、薬剤の皮膚への取り込みが促進されたためと考えられる。特に、ＦＬ−Ｎａ系のような低分子量の薬剤と同様に、ＣＡ−Ｎａ系のような分子量が５００を超える難皮膚浸透性の薬剤の皮膚への取り込みが促進されたことは、本発明を含む液晶組成物の有用性を示す。
【００６７】
表皮内に取り込まれた液晶組成物は、表皮内で薬剤を放出するか、又は真皮へ透過する。ＦＬ−Ｎａ系の２４時間後の表皮からの皮膚透過率を見ると、実施例１１及び１２並びに比較例４の液晶組成物と対照の薬剤水溶液とであまり差がなかった。すなわち、表皮内に留まっている液晶組成物から低分子量の薬剤が比較的速やかに放出されたと考えられる。
【００６８】
一方、ＣＡ−Ｎａ系の２４時間後の薬剤の表皮からのの皮膚透過率を見ると、実施例１１及び１２の液晶組成物は、対照の薬剤水溶液や比較例４の液晶組成物と比べて、有意に低い透過率を示した。これから、実施例１１及び１２は比較例４と比べて、薬剤が表皮中により長く停滞し、徐々に真皮へ移行したと考えられる。すなわち、本発明に従う液晶組成物によれば、難皮膚浸透性の薬剤を表皮に取り込むことができ、しかも表皮内に取り込まれた液晶及び薬剤を徐々に放出することができる。
【００６９】
また、実施例１１と実施例１２とを対比すると、キュービック型の液晶相（Ｐｎ３ｍ相やＩｍ３ｍ相）の相違によって一定時間後の薬剤の表皮透過率が異なる。キュービック相の選択は、表皮からの徐放性をより精緻に調整可能にする。これは、徐放性の必要な化粧料、皮膚外用剤、及び薬剤送達システム（ＤＤＳ）に極めて有用である。
【符号の説明】
【００７０】
１  マルチウェルプレート（一ウェルプレート部分）
２  トランスウェルインサート
３  多孔膜
４  ウェル
５  上方コンパートメント
６  下方コンパートメント
X  培養皮膚細胞
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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