(57)【要約】一般式（Ｄ）：【化１】2012133783.tif 000030（式中のＲ1およびＲ2はＣ1-6アルキル基等であり、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等である）で表される化合物を反応させることより、一般式（Ｅ）：【化２】2012133783.tif 000031（式中のＲ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ）で表される、糖尿病の治療薬等として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造中間体、および従来のベンジルピラゾール誘導体の製造方法と比べ、工業的により優れた製造方法を提供することができる。【選択図】  なし
2012133783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ−１）：
【化１】
2012133783.tif 000022
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ6は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換可Ｃ7-11アラルキルオキシ基またはｉ−ＰｒＮＨＮＨ−基である）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成する、請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ6がヒドロキシ基またはｉ−ＰｒＮＨＮＨ−基である、請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ6がｉ−ＰｒＮＨＮＨ−基である、請求項５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
一般式（Ｃ）：
【化２】
2012133783.tif 000023
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩をイソプロピルヒドラジンまたはその塩と反応することによる一般式（Ｄ）：
【化３】
2012133783.tif 000024
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成し、Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子である請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
工程１：
一般式（Ａ）：
【化４】
2012133783.tif 000025
（式中のＲ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5はＣ1-6アルキル基または置換可Ｃ7-11アラルキル基である）で表される化合物のカルボニル基を保護することにより、一般式（Ｂ）：
【化５】
2012133783.tif 000026
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5はＣ1-6アルキル基または置換可Ｃ7-11アラルキル基である）で表される化合物を調製する工程；
工程２：
一般式（Ｂ）で表される化合物を、脱保護反応に付すことにより一般式（Ｃ）：
【化６】
2012133783.tif 000027
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩を調製する工程；を包含する、請求項７記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成し、Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5がメチル基である請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｄ）：
【化７】
2012133783.tif 000028
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩を環化させることにより一般式（Ｅ）：
【化８】
2012133783.tif 000029
（式中のＲ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成し、Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用なベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、例えば、糖尿病の治療薬等として有用であると報告されている（例えば、特許文献１〜４参照）。【０００３】
これまで、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造中間体の製造方法は、特許文献４に、一般式（１）：【０００４】
【化１】
2012133783.tif 000003
（上式中の各記号の意味については、特許文献４の記載を参照）を、一般式（２）：【０００５】
【化２】
2012133783.tif 000004
（上式中の各記号の意味については、特許文献４の記載を参照）で表される化合物と、ヒドラジンを縮合させた後、アルキル化、次いで加水分解することにより製造する方法が報告されている。上述した特許文献４には、具体的にはヒドラジンを用いた一般式（１）の製造方法が記載されているが、イソプロピルヒドラジンを用いた製造方法は報告されていない。【０００６】
その他に、特許文献５には、一般式（３）：【０００７】
【化３】
2012133783.tif 000005
（上式中の各記号の意味については、特許文献５の記載を参照）で表される化合物の製造方法が報告されているが、具体的な反応例は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０２／０５３５７３号
【特許文献２】国際公開第０１／１６１４７号
【特許文献３】国際公開第０２／０６８４３９号
【特許文献４】国際公開第２００７／０１００１５号
【特許文献５】国際公開第２００４／０３１２０３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者等が検討した結果、一般式（Ａ）で表される化合物とイソプロピルヒドラジンを反応させた場合、ベンジルピラゾール誘導体が効率的に得られないことがわかった（比較例参照）。更に、工業的製造において、改善する余地が残されていた。
本発明の目的は、糖尿病の治療薬等として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造中間体、および従来のベンジルピラゾール誘導体の製造方法と比べ、工業的により優れた製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、医薬品の製造中間体である、一般式（Ｅ）：【００１１】
【化４】
2012133783.tif 000006
（式中のＲ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩の新規な製造方法、ならびにその製造中間体を見出し、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は、【００１２】
（１）一般式（Ａ−１）：【００１３】
【化５】
2012133783.tif 000007
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ6は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換可Ｃ7-11アラルキルオキシ基またはｉ−ＰｒＮＨＮＨ−基である）で表される化合物またはその塩；
（２）Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、（１）記載の化合物またはその塩；
（３）Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、（２）記載の化合物またはその塩；
（４）Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成する、（３）記載の化合物またはその塩；
（５）Ｒ6がヒドロキシ基またはｉ−ＰｒＮＨＮＨ−基である、（４）記載の化合物またはその塩；
（６）Ｒ6がｉ−ＰｒＮＨＮＨ−基である、（５）記載の化合物またはその塩；
（７）一般式（Ｃ）：【００１４】
【化６】
2012133783.tif 000008
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩をイソプロピルヒドラジンまたはその塩と反応することによる一般式（Ｄ）：【００１５】
【化７】
2012133783.tif 000009
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩の製造方法；
（８）Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である（７）記載の製造方法；
（９）Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成し、Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子である（８）記載の製造方法；
（１０）  工程１：
一般式（Ａ）：【００１６】
【化８】
2012133783.tif 000010
（式中のＲ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5はＣ1-6アルキル基または置換可Ｃ7-11アラルキル基である）で表される化合物のカルボニル基を保護することにより、一般式（Ｂ）：【００１７】
【化９】
2012133783.tif 000011
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5はＣ1-6アルキル基または置換可Ｃ7-11アラルキル基である）で表される化合物を調製する工程；
工程２：
一般式（Ｂ）で表される化合物を、脱保護反応に付すことにより一般式（Ｃ）：【００１８】
【化１０】
2012133783.tif 000012
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩を調製する工程；を包含する、（７）記載の製造方法；
（１１）Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である（１０）記載の製造方法；
（１２）Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成し、Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5がメチル基である（１１）記載の製造方法；
（１３）一般式（Ｄ）：【００１９】
【化１１】
2012133783.tif 000013
（式中のＲ1およびＲ2は同一あるいは異なっていてもよく、それぞれＣ1-6アルキル基を示すか、またはそれらが結合しＣ1-6アルキレン基を形成してもよく、Ｒ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩を環化させることによる一般式（Ｅ）：【００２０】
【化１２】
2012133783.tif 000014
（式中のＲ3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩の製造方法；
（１４）Ｒ3がＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、（１３）記載の製造方法；および
（１５）Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成し、Ｒ3がイソプロピルオキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、（１４）記載の製造方法；等を提供するものである。【００２１】
本発明において以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。【００２２】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいう。【００２３】
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。  【００２４】
ハロＣ1-6アルキル基とは、異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された、上記Ｃ1-6アルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２，１，１−ペンタフルオロエチル基、２−フルオロエチル基などが挙げられる。【００２５】
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基をいう。【００２６】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。【００２７】
ハロＣ1-6アルコキシ基とは、異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基をいい、例えば、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２，１，１−ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。【００２８】
Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基をいう。
Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基とは、上記Ｃ3-6シクロアルキル基で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基を意味する。【００２９】
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。【００３０】
置換可Ｃ7-11アラルキル基とは、異種又は同種の置換基を１〜３個有していてもよいＣ7-11アラルキル基を意味し、置換可Ｃ7-11アラルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられる。置換可Ｃ7-11アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、４-メトキシベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。【００３１】
置換可Ｃ7-11アラルキルオキシ基とは、異種又は同種の置換基を１〜３個有していてもよいＣ7-11アラルキルオキシ基を意味し、置換可Ｃ7-11アラルキルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられる。置換可Ｃ7-11アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、４-メトキシベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。【００３２】
Ｃ1-6アルキレン基とは、炭素数１〜６を有する２価の直鎖状または枝分かれ状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ (ＣＨ3)2−、−Ｃ (ＣＨ3)2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ (ＣＨ3)2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ (ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ (ＣＨ3)ＣＨ(ＣＨ3)−などの基が挙げられる。【００３３】
本発明において塩とは、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩の例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ ，Ｎ ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【００３４】
以下、本発明の具体的製造方法を例示する。【００３５】
【化１３】
2012133783.tif 000015
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味をもつ）【００３６】
（工程１）
化合物（Ａ）を、Protective Groups in Organic Synthesis（T.W.Greene et al.，John Wiley & Sons, Inc.，1991年，Second Edition）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、カルボニル基の保護反応に付すことにより、化合物（Ｂ）を得ることができる。例えば、化合物（Ａ）を無溶媒または不活性溶媒中、酸の存在下、アルコールと脱水反応することにより、化合物（Ｂ）を得ることができる。不活性溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン、キシレンが挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリメチルクロロシラン等のルイス酸、アンバーリスト（登録商標）等の酸性イオン交換樹脂が挙げられる。好ましくは、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられ、さらに好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸が挙げられる。溶媒量は、前記化合物（Ａ）に対して５〜１０倍量用いることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜２０時間である。【００３７】
（工程２）
前記化合物（Ｂ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、エステルの加水分解反応に付すことにより、前記化合物（Ｃ）を得ることができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水またはそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。塩基の量は、前記化合物（Ｂ）に対して１〜３当量用いるのが好ましい。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５時間〜３日間である。
また、Ｒ5が置換可Ｃ7-11アラルキル基である場合は、公知の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、前記化合物（Ｂ）を脱保護反応に付すことにより、前記化合物（Ｃ）を得ることもできる。【００３８】
（工程３）
前記化合物（Ｃ）を、不活性溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、イソプロピルヒドラジンまたはその塩とのアミド化反応に付すことにより、前記化合物（Ｄ）を得ることができる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミンまたはピリジン等が挙げられる。縮合剤としては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはチオニルジイミダゾール等が挙げられ、カルボニルジイミダゾール、チオニルジイミダゾールが好ましい。これらの縮合剤は、市販品を用いてもよく、反応時に調製して用いてもよい。塩基および縮合剤の量は、前記化合物（Ｃ）に対して1〜２当量用いるのが好ましい。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜２０時間である。【００３９】
前記スキーム１で得られた化合物（Ｄ）を用いて、下記スキーム３に示す方法により糖尿病の治療薬等として有用な化合物の製造中間体(Ｅ)を製造することができる。【００４０】
【化１４】
2012133783.tif 000016
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ）【００４１】
（工程４）
前記化合物（Ｄ）を不活性溶媒中、酸の存在下、環化反応に付すことにより、化合物（Ｅ）を得ることができる。不活性溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、水の混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。溶媒量は、前記化合物（Ｄ）に対して５〜２０倍量用いることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜３５時間である。【００４２】
前記スキーム２で得られた化合物（Ｅ）を、特許文献１記載の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、糖尿病の治療薬等として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。【００４３】
前記スキーム１で出発原料として用いられる化合物（Ａ）は、下記スキーム３に示す方法または特許文献４に記載された方法若しくはそれに準じた方法により製造することができる。【００４４】
【化１５】
2012133783.tif 000017
【００４５】
（工程５）
化合物（Ｇ）を無溶媒または不活性溶媒中、塩基または酸および塩基の存在下、必要に応じ脱水剤を用いて、化合物（Ｈ）との縮合反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。不活性溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられ、無溶媒で反応することが好ましい。酸としては酢酸、プロピオン酸、安息香酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チタン等が挙げられ、酢酸が好ましい。塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミン等が挙げられ、ピペリジンが好ましい。脱水剤としては、モレキュラシーブス等が挙げられる。溶媒量は、前記化合物（Ｇ）に対して０〜１０倍量用いることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５時間〜５日間である。【００４６】
（工程６）
化合物（Ｉ）を、還元反応に付すことにより、化合物（Ａ）を得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）を、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム等の金属触媒を用いて、０．１〜０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、通常室温〜還流温度で還元することにより、化合物（Ａ）を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜２４時間である。【００４７】
本発明のベンジルピラゾール誘導体（Ｅ）の製造中間体の中、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。【００４８】
本発明のベンジルピラゾール誘導体（Ｅ）の製造中間体の中、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。【００４９】
本発明のベンジルピラゾール誘導体（Ｅ）の製造中間体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。
【発明の効果】
【００５０】
本発明の製造方法により、イソプロピル基の導入を高位置選択的に行うことができ、医薬品の製造中間体である前記化合物（Ｅ）を高収率および高純度で得ることができる。さらに、前記化合物（Ｅ）を用いて、糖尿病の治療薬等として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００５２】
参考例１
２−[（４−イソプロポキシフェニル）メチリデン]−３−オキソ−ブタン酸メチル
４−イソプロポキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）、アセト酢酸メチル（１４ｇ）、酢酸（５．０ｇ）の溶液にピペリジン（１．６ｇ）を加え、その混合物を室温で１１５時間撹拌した。この反応混合物は精製する事なく次工程に用いた（溶液Ａ）。【００５３】
参考例２
２−（４−イソプロポキシベンジル）−３−オキソ−ブタン酸メチル
参考例1記載の溶液Ａに２−プロパノール（８０ｇ）、及び１０％パラジウム炭素末（３．２ｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下室温にて６時間撹拌した。不溶物をろ去し、不溶物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｇ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（６０ｇ）に溶解させた後、その混合物に、水（６０ｇ）を加えた。分離した有機層を５％重曹水（６０ｇ）、１０％塩水（６０ｇ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮し、２−（４−イソプロポキシベンジル）−３−オキソ−ブタン酸メチル（１９．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 2.17 (3H, s), 3.09 (2H, d, J=8.0Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (1H, t, J=7.6Hz), 4.44-4.56 (1H, m), 6.75-6.83 (2H, m), 7.02-7.10 (2H, m)【００５４】
実施例１
３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸メチル
【化１７】
2012133783.tif 000018
２−（４−イソプロポキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチル（１６．１ｇ）のトルエン（１６０ｇ）溶液にエチレングリコール（１８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４６ｇ）を加えた。この混合物を水の除去をしながら8時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、５％重曹水（８０ｇ）を加えた。分離した有機層を水（４０ｇ）で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸メチル（２３．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 1.46 (3H, s), 2.84-3.03 (3H, m), 3.56 (3H, s), 3.95-4.07 (4H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 6.73-6.83 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m)【００５５】
実施例２
３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸
【化１８】
2012133783.tif 000019
３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸メチル（１８．８ｇ）のメタノール（１９ｇ）溶液に２５ｇ／L水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍL）を加えた。この混合物を８０℃で７時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水（５７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９５ｇ）に溶解させ、水層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９５ｇ）で洗浄した。水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９５ｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３７ｍL）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を１０％塩水（５７ｇ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下留去し、３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸（１５．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 1.47 (3H, s), 2.85-3.02 (3H, m), 3.93-4.13 (4H, m), 4.42-4.56 (1H, m), 6.74-6.84 (2H, m), 7.04-7.12 (2H, m), 8.00-12.00 (1H, br)【００５６】
実施例３
Ｎ’−イソプロピル−３−（ｐ−イソプロポキシフェニル）−２−(２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル)プロパン酸ヒドラジド
【化１９】
2012133783.tif 000020
イミダゾール（７．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｇ）溶液にピリジン（９．０２ｇ）を加えた。得られた溶液に、氷冷下、塩化チオニル（６．７９ｇ）を滴下した後、この混合物を１時間撹拌した。反応混合物を室温まで加熱し、３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸（１５．２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｇ）溶液を加え、この混合物を１時間撹拌した。更に、この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１ｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｇ）、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（８．６１ｇ）を順次加え、この混合物を８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物は精製する事なく次工程に用いた（溶液Ｂ）。
1H-NMR (CDCl３) δ ppm:
0.86 (3H, d, J=6.4Hz), 0.96 (3H, d, J=6.4Hz), 1.30 (6H, d, J=6.0Hz), 1.42 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J=3.2, 11.2Hz), 2.84-3.07(3H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 4.40-4.70 (1H, br), 4.40-4.54 (1H, m), 6.72-6.82 (2H, m), 7.02-7.15 (3H, m) 【００５７】
実施例４
１−イソプロピル−４−（４−イソプロポキシベンジル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化２０】
2012133783.tif 000021
実施例３記載の溶液Ｂに６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６５ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、重曹（３５ｇ）を加え、有機層を分離した。水層をトルエン（７２ｇ）で抽出し、先の有機層と合わせた後、その有機層を減圧下濃縮した。残渣を８０℃でアセトニトリル（３６ｇ）に溶解させた。この混合物を６０℃まで冷却した後、水（３６ｇ）を滴下し、結晶を析出させた。得られた懸濁液を室温まで冷却し、水（１８ｇ）を滴下した後、この懸濁液を３時間撹拌した。析出物をろ取し、アセトニトリル（９ｇ）、水（９ｇ）の混合溶液で２回洗浄した後、減圧乾燥し、１−イソプロピル−４−（４−イソプロポキシベンジル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１１．３ｇ、純度：９９．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.30 (6H, d, J=6.0Hz), 1.39 (6H, d, J=6.8Hz), 2.05 (3H, s), 3.62 (1H, s), 4.18-4.32 (1H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 6.72-6.82 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 10.00-13.00 (1H, br)【００５８】
比較例
１−イソプロピル−４−（４−イソプロポキシベンジル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
イソプロピルヒドラジン塩酸塩（１．６７ｇ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．６８ｇ）を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に２−（４−イソプロポキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチル（１．０５ｇ）のトルエン溶液を室温で加え、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／３）にて精製し、１−イソプロピル−４−（４−イソプロポキシベンジル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．０８ｇ）を得た。【００５９】
本発明の前記化合物（Ｄ）は医薬品の製造中間体として極めて有用であり、また、化合物（Ｄ）を経由する一連の製造方法は、ピラゾール環上のイソプロピル基を位置選択的に製造でき、更に高収率および高純度であるため、工業的製造方法として極めて有用であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明により、糖尿病の治療薬等として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を高収率かつ高純度で製造することができる。
【国際調査報告】
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2012133783.tif 000034
2012133783.tif 000035