(57)【要約】  パロキセチンや次の一般式（ＩＸ）で表されるジアゼピンジオン誘導体等のＰ２Ｘ４受容体拮抗剤をギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛の予防又は治療剤として使用する。2012161301.tif 000050（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基他を表し、  Ｒ２及びＲ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基等を表し、Ｒ４及びＲ５は水素原子他を表し、そして、Ｗは置換基を有していても良い環構成元素として窒素原子を１〜４個含む５又は６員環の複素環を表す。）
2012161301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する薬物を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【請求項２】
次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化１】
2012161301.tif 000035
（式中、Ｒ１は、ハロゲンを表し、
そして、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３若しくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素又は炭素数１〜６のアルキル基である）を表すか、
又はＲ１は水素を表し、
そして、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３若しくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素又は炭素数１〜６のアルキル基である）を表す。）
【請求項３】
次の一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化２】
2012161301.tif 000036
（式中、Ｒ１は、塩素又は臭素であり、
そして、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、ニトロ又はシアノであるか、
又は、Ｒ１は水素であり、
そして、Ｒ２は、塩素、臭素、ニトロ又はシアノである。）
【請求項４】
次の一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化３】
2012161301.tif 000037
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキニル基、フェニル基（これは場合により低級アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ基、メチルスルホニル基又はメチレンジオキシ基によって置換されていても良い）又はテトラヒドロナフチル基を表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｘは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、メチルチオ基、又はアリールアルコキシ基を表す。）
【請求項５】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【請求項６】
イミプラミン、ノルトルプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン及びシタロプラム又はその薬理学的に許容される塩から選択される薬物を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【請求項７】
次の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化４】
2012161301.tif 000038
（式中、ＸはＳ又はＣＨ２を表し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アルキル部分の炭素数が１〜６で、アリ−ル部分の炭素数が６〜１０）、炭素数２〜８のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）
【請求項８】
次の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化５】
2012161301.tif 000039
（式中、Ｘａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ａは、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ６ａ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ａは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ａは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ４ａは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表す。）
【請求項９】
次の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化６】
2012161301.tif 000040
（式中、Ｘｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ６ｂ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｂは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｂは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｂは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
そして、Ｒ７ｂは炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
【請求項１０】
次の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。  
【化７】
2012161301.tif 000041
（式中、Ｘｃは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｃ）（Ｒ６ｃ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｃは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｃは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ７ｃは、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ８ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表す。）
【請求項１１】
次の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化８】
2012161301.tif 000042
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｙは、Ｎ又はＮＲ６を表し、ここで、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基又はシアノ基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｍは、１又は２を表し、
そしてＹがＮの時、実線と破線からなる二重線は、二重結合を表し、ＹがＮＲ６の時、単結合を表す。）
【請求項１２】
次の一般式（Ｖａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化９】
2012161301.tif 000043
（式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基を表し、
そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【請求項１３】
次の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化１０】
2012161301.tif 000044
（式中、Ａは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｘは炭素数１〜５のアルキレン又は結合手を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。
但し、Ｘが結合手のとき、Ａのアリール基が有していても良い置換基には、アルキル基は含まれない。）
【請求項１４】
次の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化１１】
2012161301.tif 000045
（式中、Ａ１は、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基又は複素環基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｂ１は、置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙ１は、二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレン鎖を表し、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ７）又は結合手を表し、ここでＲ７は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＲ６は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表す。）
【請求項１５】
次の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化１２】
2012161301.tif 000046
（式中、Ａ２は、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アセチルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基又は複素環基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｂ２は、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基、又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基、キノリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はピリジル基を表し、
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
そしてＲ８は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
【請求項１６】
次の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化１３】
2012161301.tif 000047
（式中、Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｐ及びＱは同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は複素環基を表し、
Ｗは炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表すか、又はＰとＷがフェニル基の２、３位又は３、４位にあるとき、ＰとＷが一緒になってプロピレン又はテトラメチレンを表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。）
【請求項１７】
次の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化１４】
2012161301.tif 000048
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
【請求項１８】
次の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【化１５】
2012161301.tif 000049
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
そして、Ｗは置換基を有していても良い環構成元素として窒素原子を１〜４個含む５又は６員環の複素環を表す。）
【請求項１９】
５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン  カリウム塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【請求項２０】
パロキセチン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）は、急性の運動麻痺をきたす末梢神経障害であり、多くの場合呼吸器あるいは消化器感染の後に発症することが知られている。
従来、ＧＢＳは末梢神経ミエリンを標的とする脱髄性多発神経炎と考えられてきたが、近年プライマリーに軸索障害をきたす軸索障害型の存在も認識されるようになってきた。
また、ＧＢＳは単相性の疾患であり、四肢の筋力低下を主徴とするが、異常感覚を含めた感覚障害を伴うことも多く、痛みは９０％近い患者で認められ、神経根痛や筋痛、関節痛などを訴えることもあり、そして顔面神経麻痺、眼球運動麻痺や嚥下・構音障害などの脳神経障害を伴うこともあり、病状の極期には呼吸筋麻痺をきたして人工呼吸器が必要となったり、高血圧・低血圧、血圧の変動、頻脈、徐脈などの重篤な自律神経障害を伴うこともある。
一方、急性期を過ぎれば回復に向かうが、痛みは急性期を過ぎて回復期に入っても続くことがあり、回復期の痛みはリハビリテーションの障害になっており、患者の回復を遅らせる一因となっている。従来、回復期の痛みに対してはステロイド、カルバマゼピン、オピオイド、ガバペンチンなどが支持療法として用いられているが満足な鎮痛効果が得られていない場合が多い。
ギラン・バレー症候群（GBS） は、急性の運動麻痺をきたす末梢神経障害であり、多くの場合なんらかの感染症の後に発症することが知られている。従来から末梢神経ミエリンを標的とする脱髄性多発神経炎と考えられてきたが、軸索障害をきたす軸索障害型の存在も認識されるようになってきた。
GBSは自己免疫疾患であり、細胞性免疫及び液性免疫のそれぞれの関与を示唆する報告がある。本症の発症に先行する感染が重要な役割を果たすと考えられている。
GBSの発症は、年間10万人当たり1人ないし2人とされている。どの年齢層にもみられ、男性が女性よりもやや多い。
GBSは単相性の疾患であり、四肢の筋力低下を主徴とするが、異常感覚を含めた感覚障害を伴うことも多く、痛みは90％近い患者で認められ、神経根痛や筋痛、関節痛などを訴えることもある。病状の極期には呼吸筋麻痺をきたして人工呼吸器が必要となったり、高血圧・低血圧、血圧の変動、頻脈、徐脈などの重篤な自律神経障害を伴う症例もあることから、急性期の全身管理がきわめて重要である。急性期を過ぎれば回復に向かうが、痛みは急性期を過ぎて回復期に入っても続くことがある。回復期の痛みはリハビリテーションの障害になっており、患者の回復を遅らせる一因となっている。痛みに対してはステロイド、カルバマゼピン、オピオイド、ガバペンチンなどが支持療法として用いられているが満足な鎮痛効果が得られていない場合が多い。
ところで、本発明者らは、パロキセチンやジアゼピンジオン誘導体等が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤作用を有し、神経因性疼痛の予防及び治療剤として有用であることを見出し、特許出願している。（特許文献１，２）
しかしながら、前記特許文献には、明確にこれらの化合物がギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛の予防又は治療剤として有用である旨の記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／０２０６５１
【特許文献２】ＷＯ  ２０１０／０９３０６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題はギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛の予防又は治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはパロキセチンやジアゼピンジオン誘導体等のＰ２Ｘ４受容体拮抗剤が、ギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛の予防又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する薬物を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。
また、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【０００６】
【化１】
2012161301.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンを表し、
そして、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３若しくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素又は炭素数１〜６のアルキル基である）を表すか、
又はＲ１は水素を表し、
そして、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３若しくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素又は炭素数１〜６のアルキル基である）を表す。）
また、本発明は、次の一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【０００８】
【化２】
2012161301.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ１は、塩素又は臭素であり、
そして、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、ニトロ又はシアノであるか、
又は、Ｒ１は水素であり、
そして、Ｒ２は、塩素、臭素、ニトロ又はシアノである。）
また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００１０】
【化３】
2012161301.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキニル基、フェニル基（これは場合により低級アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ基、メチルスルホニル基又はメチレンジオキシ基によって置換されていても良い）又はテトラヒドロナフチル基を表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｘは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、メチルチオ基、又はアリールアルコキシ基を表す。）
また、本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。
また、本発明は、イミプラミン、ノルトルプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン及びシタロプラム又はその薬理学的に許容される塩から選択される薬物を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００１２】
【化４】
2012161301.tif 000006
【００１３】
（式中、ＸはＳ又はＣＨ２を表し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アルキル部分の炭素数が１〜６で、アリ−ル部分の炭素数が６〜１０）、炭素数２〜８のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００１４】
【化５】
2012161301.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｘａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ａは、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ６ａ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ａは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ａは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ４ａは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００１６】
【化６】
2012161301.tif 000008
【００１７】
（式中、Ｘｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ６ｂ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｂは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｂは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｂは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
そして、Ｒ７ｂは炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００１８】
【化７】
2012161301.tif 000009
【００１９】
（式中、Ｘｃは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｃ）（Ｒ６ｃ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｃは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｃは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ７ｃは、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ８ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表す。）
また、本発明は、次の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００２０】
【化８】
2012161301.tif 000010
【００２１】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｙは、Ｎ又はＮＲ６を表し、ここで、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基又はシアノ基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｍは、１又は２を表し、
そしてＹがＮの時、実線と破線からなる二重線は、二重結合を表し、ＹがＮＲ６の時、単結合を表す。）
また、本発明は、次の一般式（Ｖａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００２２】
【化９】
2012161301.tif 000011
【００２３】
（式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基を表し、
そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００２４】
【化１０】
2012161301.tif 000012
【００２５】
（式中、Ａは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｘは炭素数１〜５のアルキレン又は結合手を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。
但し、Ｘが結合手のとき、Ａのアリール基が有していても良い置換基には、アルキル基は含まれない。）
また、本発明は、次の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００２６】
【化１１】
2012161301.tif 000013
【００２７】
（式中、Ａ１は、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基又は複素環基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｂ１は、置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙ１は、二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレン鎖を表し、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ７）又は結合手を表し、ここでＲ７は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＲ６は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００２８】
【化１２】
2012161301.tif 000014
【００２９】
（式中、Ａ２は、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アセチルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基又は複素環基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｂ２は、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基、又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基、キノリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はピリジル基を表し、
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
そしてＲ８は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００３０】
【化１３】
2012161301.tif 000015
【００３１】
（式中、Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｐ及びＱは同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は複素環基を表し、
Ｗは炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表すか、又はＰとＷがフェニル基の２、３位又は３、４位にあるとき、ＰとＷが一緒になってプロピレン又はテトラメチレンを表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００３２】
【化１４】
2012161301.tif 000016
【００３３】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。【００３４】
【化１５】
2012161301.tif 000017
【００３５】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
そして、Ｗは置換基を有していても良い環構成元素として窒素原子を１〜４個含む５又は６員環の複素環を表す。）
また、本発明は、５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン  カリウム塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。
さらにまた、本発明は、パロキセチン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１の上図はＩｂａ１陽性細胞シグナル、下図はＰ２Ｘ４受容体陽性シグナルのそれぞれ免疫染色造を示す図である。左図はコントロールを、右図はＥＡＮモデルを示す。
【図２】図２はＥＡＮモデルラットに化合物Ａを予防的に投与した時の疼痛閾値の影響を示す図である。
【図３】図３はＥＡＮモデルラットに化合物Ａを治療的に投与した時の疼痛閾値の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明を更に詳細に説明する。
本発明のギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛に対する予防又は治療剤の有効成分としては、以下の化合物が挙げられる。
（１）
Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する薬物。
（２）
次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３８】
【化１６】
2012161301.tif 000018
【００３９】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンを表し、
そして、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３若しくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素又は炭素数１〜６のアルキル基である）を表すか、
又はＲ１は水素を表し、
そして、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３若しくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素又は炭素数１〜６のアルキル基である）を表す。）
（３）
Ｒ１が塩素又は臭素であり、
そして、Ｒ２が水素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素又は炭素数１〜４のアルキル基である）であるか、
又は、Ｒ１が水素であり、
そして、Ｒ２が、塩素、臭素、ニトロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素又は炭素数１〜４のアルキル基である。）である（２）記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
次の一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４０】
【化１７】
2012161301.tif 000019
【００４１】
（式中、Ｒ１は、塩素又は臭素であり、
そして、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、ニトロ又はシアノであるか、
又は、Ｒ１は水素であり、
そして、Ｒ２は、塩素、臭素、ニトロ又はシアノである。）
（５）
次の一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４２】
【化１８】
2012161301.tif 000020
【００４３】
（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキニル基、フェニル基（これは場合により低級アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ基、メチルスルホニル基又はメチレンジオキシ基によって置換されていても良い）又はテトラヒドロナフチル基を表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｘは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、メチルチオ基、又はアリールアルコキシ基を表す。）
（６）
選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する薬物。
（７）
イミプラミン、ノルトルプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン及びシタロプラム又はその薬理学的に許容される塩。
（８）
次の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４４】
【化１９】
2012161301.tif 000021
【００４５】
（式中、ＸはＳ又はＣＨ２を表し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アルキル部分の炭素数が１〜６で、アリ−ル部分の炭素数が６〜１０）、炭素数２〜８のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。）
（９）
ＸがＳである（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）
ＹがＯである（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基又はシアノ基である（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）
Ｒ３が水素原子で、Ｒ２がハロゲン原子又は水酸基である（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１４）
Ｒ２の置換位置がメタ位である（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１５）
Ｒ４及びＲ５が水素原子である（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１６）
破線と実線からなる二重線が二重結合である（８）記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１７）
次の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４６】
【化２０】
2012161301.tif 000022
【００４７】
（式中、Ｘａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ａは、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ６ａ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ａは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ａは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ４ａは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表す。）
（１８）
ＸａがＯである（１７）記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１９）
Ｒ１ａが水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である（１７）記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２０）
Ｒ１ａの置換位置がメタ位である（１７）記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２１）
Ｒ２ａ及びＲ３ａが水素原子である（１７）記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２２）
Ｒ４ａが水素原子である（１７）記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２３）
次の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４８】
【化２１】
2012161301.tif 000023
【００４９】
（式中、Ｘｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ６ｂ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｂは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｂは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｂは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
そして、Ｒ７ｂは炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
（２４）
ＸｂがＯである（２３）記載の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２５）
Ｒ１ｂがハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である（２３）記載の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２６）
Ｒ１ｂの置換位置がメタ位である（２３）記載の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２７）
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂが水素原子である（２３）記載の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２８）
Ｒ４ｂが水素原子である（２３）記載の一般式（ＩＶａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２９）
次の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。  
【００５０】
【化２２】
2012161301.tif 000024
【００５１】
（式中、Ｘｃは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｃ）（Ｒ６ｃ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｃは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｃは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ７ｃは、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ８ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表す。）
（３０）
ＸｃがＯである（２９）記載の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３１）
Ｒ１ｃが水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である（２９）記載の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３２）
Ｒ１ｃの置換位置がメタ位である（２９）記載の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３３）
Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが水素原子である（２９）記載の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３４）
Ｒ４ｃが水素原子又はハロゲン原子である（２９）記載の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３５）
Ｒ７ｃが水素原子である（２９）記載の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３６）
Ｒ８ｃが水素原子である（２９）記載の一般式（ＩＶｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３７）
次の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００５２】
【化２３】
2012161301.tif 000025
【００５３】
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｙは、Ｎ又はＮＲ６を表し、ここで、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基又はシアノ基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｍは、１又は２を表し、
そしてＹがＮの時、実線と破線からなる二重線は、二重結合を表し、ＹがＮＲ６の時、単結合を表す。）
（３８）
ｍが１である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３９）
ＸがＯである（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４０）
ＹがＮである（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４１）
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４２）
Ｒ１が水素原子である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４３）
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４４）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４５）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又は水酸基である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４６）
Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４７）
Ｒ３が水素原子である（３７）記載の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４８）
次の一般式（Ｖａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００５４】
【化２４】
2012161301.tif 000026
【００５５】
（式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基を表し、
そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
（４９）
Ｒ１１が水素原子である（４８）記載の一般式（Ｖａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５０）
Ｒ２１が炭素数１〜８のアルコキシ基又は水酸基である（４８）記載の一般式（Ｖａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５１）
Ｒ３１が水素原子である（４８）記載の一般式（Ｖａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５２）
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン及び
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン又はその薬理学的に許容される塩。
（５３）
次の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００５６】
【化２５】
2012161301.tif 000027
【００５７】
（式中、Ａは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｘは炭素数１〜５のアルキレン又は結合手を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。
但し、Ｘが結合手のとき、Ａのアリール基が有していても良い置換基には、アルキル基は含まれない。）
（５４）
Ａが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基（Ｘが結合手である場合を除く）、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基又は複素環基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５５）
Ａが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基（Ｘが結合手である場合を除く）、炭素数１〜８のアルコキシ基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５６）
Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基、キノリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はピリジル基である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５７）
Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基又は１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５８）
Ｘが結合手である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５９）
Ｙがメチレンである（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６０）
ＺがＯ又はＳである（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６１）
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６２）
Ｒ４が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６３）
Ｒ４が水素原子である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６４）
ｎ及びｍが１である（５３）記載の一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６５）
次の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００５８】
【化２６】
2012161301.tif 000028
【００５９】
（式中、Ａ１は、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基又は複素環基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｂ１は、置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙ１は、二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレン鎖を表し、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ７）又は結合手を表し、ここでＲ７は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＲ６は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表す。）
（６６）
Ａ１が置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数１〜８のアルコキシ基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である（６５）記載の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６７）
Ｂ１が置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基、キノリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はピリジル基である（６５）記載の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６８）
Ｂ１が置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基、又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基又は１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基である（６５）記載の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６９）
Ｙ１がメチレンである（６５）記載の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７０）
Ｚ１がＯ又はＳである（６５）記載の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７１）
Ｒ６が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（６５）記載の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７２）
Ｒ６が水素原子である（６５）記載の一般式（ＶＩａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７３）
次の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００６０】
【化２７】
2012161301.tif 000029
【００６１】
（式中、Ａ２は、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アセチルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基又は複素環基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｂ２は、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基、又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基、キノリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はピリジル基を表し、
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
そしてＲ８は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
（７４）
Ａ２が、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はアセチルアミノ基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である（７３）記載の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７５）
Ａ２が、置換基としてハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のアルコキシ基から選択されるものを１〜３個有しても良いフェニル基である（７３）記載の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７６）
Ｂ２が、置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アリールオキシ基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基、又は炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基又は１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基である（７３）記載の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７７）
Ｚ２が、Ｏ又はＳである（７３）記載の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７８）
Ｒ８が、水素原子である（７３）記載の一般式（ＶＩｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７９）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシフェノキシメチル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキフェニルスルファニルメチル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）ピペラジン、２−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）ピペラジン、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン及び２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン又はその薬理学的に許容される塩。
（８０）
次の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００６２】
【化２８】
2012161301.tif 000030
【００６３】
（式中、Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｐ及びＱは同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は複素環基を表し、
Ｗは炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表すか、又はＰとＷがフェニル基の２、３位又は３、４位にあるとき、ＰとＷが一緒になってプロピレン又はテトラメチレンを表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。）
（８１）
Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基（アルキル部分の炭素数は１〜８）、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基及び炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はチエニル基である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８２）
Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基（アルキル部分の炭素数は１〜８）、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基及び炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８３）
Ｐ及びＱが同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のアルコキシ基である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８４）
Ｐ及びＱが共に水素原子である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８５）
Ｗが炭素数３〜６のアルキル基である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８６）
Ｗがｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はイソブチル基である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８７）
ｎ及びｍが１である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８８）
Ｙがメチレンである（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８９）
ＺがＯ又はＳである（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９０）
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９１）
Ｒ４が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９２）
Ｒ４が水素原子である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９３）
Ｒ４が水素原子で、Ｙがメチレンで、ＺがＯ又はＳで、Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、スルファモイル基及び炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である（８０）記載の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９４）
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−インダン−５−イル−ピペラジン、１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン、
２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン、１−（３−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン及び１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（４−フェノキシフェノキシメチル）ピペラジン又はその薬理学的に許容される塩。
（９５）
次の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００６４】
【化２９】
2012161301.tif 000031
【００６５】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
（９６）
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（９５）記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９７）
Ｒ１が水素原子である（９５）記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９８）
Ｒ４が水素原子で、Ｒ５が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（９５）記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９９）
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である（９５）記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１００）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）である（９５）記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０１）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシル基である（９５）記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０２）
Ｒ３が水素原子である（９５）記載の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０３）
次の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００６６】
【化３０】
2012161301.tif 000032
【００６７】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
そして、Ｗは置換基を有していても良い環構成元素として窒素原子を１〜４個含む５又は６員環の複素環を表す。）
（１０４）
Ｗが置換基として炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、チオキソ基から選ばれるものを有していても良いテトラゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ピラゾール又はイミダゾールである（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０５）
Ｗが置換基として炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基から選ばれるものを有していても良いテトラゾール、１，２，４−トリアゾール又は１，２，３−トリアゾールである（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０６）
Ｗが５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール又は５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾールである（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０７）
Ｗがテトラゾールである（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０８）
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０９）
Ｒ１が水素原子である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１０）
Ｒ４が水素原子で、Ｒ５が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１１）
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１２）
Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１３）
Ｒ２が水素原子である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１４）
Ｒ３が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１５）
Ｒ３が水素原子である（１０３）記載の一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１６）
５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン  カリウム塩
（１１７）
パロキセチン又はその薬理学的に許容される塩。
上記化合物は、例えば
上記（２）〜（４）記載の化合物は、ＷＯ２００４／０８５４４０号公報記載の方法で、
上記（５）及び（１１７）記載の化合物は、特公昭５９−４８８２６号公報記載の方法で、
上記（８）〜（１６）記載の化合物は、ＷＯ２００７／０７２９７４号公報記載の方法で、
上記（１７）〜（３６）記載の化合物は、ＷＯ２００７／０７４９７０号公報記載の方法で、
上記（３７）〜（５２）記載の化合物は、ＷＯ２００８／０２３８４７号公報記載の方法で、
上記（５３）〜（７９）記載の化合物は、ＷＯ２００９／０２２７３０号公報記載の方法で
上記（８０）〜（９４）記載の化合物は、ＷＯ２００９／０２２７３１号公報記載の方法で、
上記（９５）〜（１０２）記載の化合物は、ＷＯ２０１０／０９０３００号公報記載の方法で、そして
上記（１０３）〜（１１６）記載の化合物は、ＷＯ２０１０／０９３０６１号公報記載の方法でそれぞれ製造できる。
また、上記（７）及び（１１７）記載のパロキセチン、イミプラミン等は、公知化合物であり、Ｔｈｅ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ  ＦＯＵＲＴＥＥＮＴＨ  ＲＤＩＴＩＯＮ（２００６年）等にその構造式、合成文献等が記載されており、また市販品を購入することもできる。
（６）の選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン及びシタロプラム等が挙げられる。
また、上記ＷＯ２００４／０８５４４０号公報、ＷＯ２００７／０７２９７４号公報、ＷＯ２００７／０７４９７０号公報、ＷＯ２００８／０２３８４７号公報、ＷＯ２００９／０２２７３０号公報、ＷＯ２００９／０２２７３１号公報、ＷＯ２０１０／０９０３００号公報、ＷＯ２０１０／０９３０６１号公報、並びにＷＯ  ２００７／０４９８２５号公報、ＷＯ  ２００８／０２０６５１号公報には、上記（２）〜（１１７）記載の化合物がＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の記載がある。
【００６８】
本発明の有効成分における薬理学的に許容される塩としては、塩酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、ベシル酸等の酸との塩や、ナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、アミン塩等が挙げられる。
また本発明の有効成分には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
また、水和物が存在する場合は、これも本発明の有効成分として用いることができる。
【００６９】
次に薬理実験結果について述べる。
ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）の実験モデルとされているｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ（ＥＡＮ）  モデルラットを用いた神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ４受容体拮抗薬の作用を試験した。（実施例３及び４）
実施例３及び４並びに図２及び３の結果から、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する化合物ＡがＥＡＮに起因する神経因性疼痛に対して鎮痛作用を示したことから、ギラン・バレー症候群神経因性疼痛にはＰ２Ｘ４受容体が大きく関与していることが示唆された。
さらにＥＡＮモデルラットを用い、自己免疫性神経炎急性期において脊髄ミクログリア細胞が増殖、Ｐ２Ｘ４受容体の発現増加・活性化がＧＢＳ神経因性疼痛の発現において大きな役割を担っており、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗薬はＧＢＳ神経因性疼痛に対して有効な治療薬となり得ることが示唆された。
【００７０】
本発明の予防剤及び治療剤は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、注射剤の場合、本発明の有効成分を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与では１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
【実施例１】
【００７１】
（試験方法）
化合物Ａ（５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン  カリウム塩）およびパロキセチンのＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を以下に従いに測定した。ＡＴＰ受容体（ヒトＰ２Ｘ４）を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４  発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃，５％ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発細胞内カルシウム応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。
（試験結果）【００７２】
【表１】
2012161301.tif 000033
【実施例２】
【００７３】
ＥＡＮラット（Ｂｅｉｔｅｒら：Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００５  Ｍａｒ；１６０（１−２）：２５−３１．）を用いた研究によって、自己免疫性神経炎急性期において脊髄ミクログリア細胞が増殖する事及びＰ２Ｘ４受容体の発現が増加する事を免疫組織学的解析により検討を行った。
（試験方法）
ＥＡＮモデルラットは９週齢雄性ＬＥＷ／ＣｒｌＣｒｌｊラットにイソフルラン麻酔を施して、尾根部にａｄｊｕｖａｎｔあるいはＰ２  ｐｅｐｔｉｄｅ−ａｄｊｕｖａｎｔ投与液を８０  μｇ／８０  μＬ／ｒａｔの用量で皮内投与する事で作製した。なおＰ２  ｐｅｐｔｉｄｅ−ａｄｊｕｖａｎｔ投与液は末梢性ミエリンアミノ酸５３−７８（ＴＥＳＰＦＫＮＴＥＩＳＦＫＬＧＱＥＦＥＥＴＴＡＤＮＲ）のｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｉｃ  Ｐ２  ｐｅｐｔｉｄｅを２  ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＢＳに溶解し、２  ｍｇ／ｍＬ（同濃度）のｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含むｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ‘ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔと混合して調製した。
接種後、１８日後に脊髄を４％中性緩衝パラホルムアルデヒドを用いた灌流固定法にて採取し、パラフィンで包埋し切片を作製した。脊髄は第五腰髄（Ｌ５）の水準で横断面に標本を作製し、ミクログリアマーカーとして広く用いられているＩｂａ１抗体及びＰ２Ｘ４受容体抗体を用いて免疫組織染色を行った。
（試験結果）
免疫染色像を図１に示した。神経炎発症によって脊髄Ｌ５領域において、ミクログリアの特異的抗原であるＩｂａ１陽性細胞シグナル（上図）および、Ｐ２Ｘ４受容体陽性シグナル（下図）がａｄｊｕｖａｎｔのみを投与した群と比較して増加している事が観察された。
【実施例３】
【００７４】
（試験方法）
６週齢雄性ＬＥＷ／ＣｒｌＣｒｌｊラットを約１週間馴化後、くも膜下腔内に外径０．３０  ｍｍのポリスチレン製カテーテルを留置した。くも膜下腔内投与用カテーテル留置より３日以上経過したラットにイソフルラン麻酔を施して、尾根部にａｄｊｕｖａｎｔあるいはＰ２  ｐｅｐｔｉｄｅ−ａｄｊｕｖａｎｔ投与液を８０  μｇ／８０  μＬ／ｒａｔの用量で皮内投与した。化合物Ａの投与はマイクロインフュージョンポンプ（プライムテック社）を用い連続的行った。ポンプの留置はＰ２  ｐｅｐｔｉｄｅ−ａｄｊｕｖａｎｔ投与と同時に行い、留置と同時に薬液の投与を開始した。接種後、疼痛閾値の推移を経時的に観察した。
（試験結果）
ＥＡＮモデルラットに化合物Ａを予防的に投与した時の疼痛閾値の影響を図２に示す。Ｐ２  ｐｅｐｔｉｄｅを投与した動物では約１０日目に後肢の麻痺を伴う神経炎を発症し、同時にアロディニア症状が認められた。その後、アロディニアは約５０日目まで持続した。このモデル動物に予防的に化合物Ａを投与すると、病態発症初期の疼痛及び後期の疼痛を抑制した。
【実施例４】
【００７５】
（試験方法）
６週齢雄性ＬＥＷ／ＣｒlＣｒｌｊラットを約１週間馴化後、くも膜下腔内に外径０．３０  ｍｍのポリスチレン製カテーテルを留置した。くも膜下腔内投与用カテーテル留置より３日以上経過したラットにイソフルラン麻酔を施して、尾根部にａｄｊｕｖａｎｔあるいはＰ２  ｐｅｐｔｉｄｅ−ａｄｊｕｖａｎｔ投与液を８０  μｇ／８０  μＬ／ｒａｔの用量で皮内投与した。同時にマイクロインフュージョンポンプをラット背部に留置し、くも膜下腔内に媒体の投与を開始した。接種後、症状観察（表１）及び疼痛閾値の推移を観察し、病態スコアの平均が２以上となった接種後１３日目に群分けを行い、治療的に化合物Ａを投与した時の疼痛閾値にあたえる影響を観察した。
（試験結果）
ＥＡＮモデルラットに化合物Ａを治療的に投与した時の疼痛閾値の影響を図３に示す。
治療的投与においても予防的投与同様、病態発症後期の疼痛に対して有意な鎮痛作用が認められた。
【００７６】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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