(57)【要約】  本発明は、細胞増殖抑制が期待されるマクロライド化合物と、これを利用した新規な抗がん剤に関する。具体的には、下記式（I）あるいは（II）で示される化合物、又はその薬理学上許容される塩、及びこれを有効成分とする細胞増殖抑制剤、ならびに抗がん剤に関する。2012086114.tif 000045
2012086114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）あるいは（II）で示される化合物又はその薬理学上許容される塩：
【化１】
2012086114.tif 000041
式中、X1は、下記式のいずれかであり
【化２】
2012086114.tif 000042
（但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である）；
X2及びX3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-、-OC(O)-、-CONRi-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRi-、又は-NRiCO-であり；
X4及びX5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
A-Bは、CH2-CH2、CH=CH、CH2-O、又はO-CH2であり；
各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
【化３】
2012086114.tif 000043
式中、X1は、下記式のいずれかであり
【化４】
2012086114.tif 000044
（但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である）；
X2は、=O、=NC(O)-、=NS(O)2-、=CRi-、=CRiC(O)-、=CRiC(O)O-、=CRiC(O)NRii-、=CRiC(O)S-、=C(C(O)-)2、=C(C(O)O-)2、=C(C(O)Ri)(C(O)Rii)、又は=C(C(O)ORi)(C(O)ORii)であり；
X3及びX4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
A-Bは、CH2-CH2、CH=CH、CH2-O、又はO-CH2であり；
各Ri及びRii  は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、細胞増殖抑制剤。
【請求項３】
細胞ががん細胞である、請求項２に記載の細胞増殖抑制剤。
【請求項４】
がんが膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病からなる群から選ばれる、請求項３に記載の細胞増殖抑制剤。
【請求項５】
がんが肺がんである、請求項３に記載の細胞増殖抑制剤。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、抗がん剤。
【請求項７】
がんが、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病からなる群から選ばれる、請求項６に記載の抗がん剤。
【請求項８】
がんが肺がんである、請求項７に記載の抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖抑制作用を有する新規なマクロライド化合物に関する。より詳しくは、細胞増殖抑制作用を有する新規マクロライド化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エグジグオリド（Exiguolide）は、海綿から得られる大環状ラクトンの1つで、バフンウニの卵子・精子の成熟抑制作用を有することが知られている（非特許文献１）。エグジグオリドはブリオスタチン類と類似した部分構造を有する20員環マクロライド構造を有する。エグジグオリドの化学合成については、（＋）エグジグオリドは２００８年にソウル大学のグループにより（非特許文献２）、（−）エグジグオリドは２０１０年に発明者らにより（非特許文献３）いずれもその全合成が発表されている。【０００３】
天然には様々なマクロライド化合物が存在し、抗細菌薬、抗真菌薬あるいは免疫抑制薬など様々な生理活性を有するものが知られている。なかでも特に有用なのはマクロライド系抗生物質であり、放線菌より発見されたエリスロマイシンや、そのアナログであるクラリスロマイシン等が知られている。【０００４】
一方、マクロライド化合物のなかには、細胞毒性や免疫活性を通じて抗がん作用を有するものも多く知られており（特許文献１〜７）、その１つにブリオスタチン類（bryostatins）がある。ブリオスタチン類は、海洋生物から得られる天然のマクロライド化合物で、２０種類以上の類縁体が知られている。現在、ブリオスタチン類については、白血病やアルツハイマー型認知症などを対象として多くの臨床試験が行われており、他の抗がん剤との併用効果や多剤耐性克服効果が期待されている。エグジグオリドは、構造的にみると、このブリオスタチン類の簡略化された類縁体とみることもでき（非特許文献４）、様々な生理活性が期待される。しかしながら、これまでエグジグオリドについて、その細胞増殖抑制活性や抗がん活性等の生理活性は実証されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表平４−３５２７８３
【特許文献２】特表平７−５０４９１３
【特許文献３】特表平７−５０４９１４
【特許文献４】特表平９−５０５５９６
【特許文献５】ＷＯ２００７/００４６２１
【特許文献６】特開２００４−２１０６４８
【特許文献７】特表２００７−５１２２５６
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ohta  S.  et  al.,  Tetrahedron  Letters  47(12),  2006,  p1957-1960
【非特許文献２】Kwon  et  al.,  Angewandte  Chemie  International  Edition,  47(9),  2008,  p1733−1735
【非特許文献３】Fuwa  H.  et  al.,  Organic  Letters,  12(3),  2010,  p584-587
【非特許文献４】Cossy  J.,  Comptes  Rendus  Chimie,  11(11-12),  2008,  p1477-1482
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、細胞増殖抑制が期待される新規なマクロライド化合物と、これを利用したがんを治療するための医薬組成物の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者らは、(−)エグジグオリドの抗がん活性を３９系のヒト培養がん細胞パネルを用いた薬剤感受性試験により検定し、各種がん細胞に対する増殖抑制の効果と特徴を解析した。さらに、(−)エグジグオリドの様々な類縁体（アナログ）を合成し、その細胞増殖抑制効果について検討した。【０００９】
その結果、(−)エグジグオリドやその類縁体は特定のがん細胞に対して有意な細胞増殖抑制効果を有し、その作用は構造において類似する公知のブリオスタチン類（ブリオスタチン１）に比較して顕著に高いことが見出された。さらに、その作用メカニズムや作用時期（細胞周期）は公知の抗がん剤とは異なる可能性があることが見出された。【００１０】
すなわち、本発明は、下記式（I）あるいは（II）で示される化合物又はその薬理学上許容される塩に関する。
【化１】
2012086114.tif 000003
式中、X1は、下記式のいずれかであり
【化２】
2012086114.tif 000004
（但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である）；
X2及びX3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-、-OC(O)-、-CONRi-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRi-、又は-NRiCO-であり；
X4及びX5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
A-Bは、CH2-CH2、CH=CH、CH2-O、又はO-CH2であり；
各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
【化３】
2012086114.tif 000005
式中、X1は、下記式のいずれかであり
【化４】
2012086114.tif 000006
（但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である）；
X2は、=O、=NC(O)-、=NS(O)2-、=CRi-、=CRiC(O)-、=CRiC(O)O-、=CRiC(O)NRii-、=CRiC(O)S-、=C(C(O)-)2、=C(C(O)O-)2、=C(C(O)Ri)(C(O)Rii)、又は=C(C(O)ORi)(C(O)ORii)であり；
X3及びX4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
A-Bは、CH2-CH2、CH=CH、CH2-O、又はO-CH2であり；
各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。【００１１】
本発明は、上記化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、細胞増殖抑制剤も提供する。
作用対象となる細胞としては、がん細胞が挙げられる。【００１２】
本発明はまた、上記化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、抗がん剤も提供する。【００１３】
本発明の抗がん剤や細胞増殖抑制剤の対象となるがんとしては、例えば、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病を挙げることができる。【００１４】
特に本発明の抗がん剤や細胞増殖抑制剤は、肺がんや肺がん細胞に対して有効であることが予想される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、新規な細胞増殖抑制活性を有するマクロライド化合物が提供される。本発明のマクロライド化合物は、特定のがん細胞に顕著な細胞増殖抑制効果を発揮し、正常細胞に対する作用は低い。また、従来公知の抗がん剤とは異なる作用機序を持っている可能性が高く、それゆえ、他の抗がん剤との併用効果や多剤耐性克服効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】図１Ａは、(−)エグジグオリド（Exiguolide）とその類縁体（Analog  1-3）の構造を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、(−)エグジグオリド（Exiguolide）の類縁体（Analog  4-8）の構造を示す。
【図２】図２は、ヒト培養がん細胞パネルを用いた(−)エグジグオリドに対する薬剤感受性試験結果（各パラメータ）を示す。
【図３】図３は、ヒト培養がん細胞パネルを用いた(−)エグジグオリドに対する薬剤感受性試験結果（細胞増殖率のDose-Response曲線）を示す。各グラフの縦軸は細胞増殖率（％）、横軸は薬物濃度（Ｍ）を示す。
【図４】図４は、ヒト培養がん細胞パネルを用いた(−)エグジグオリドに対する薬剤感受性試験結果（フィンガープリント：Finger  Print）を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、Ａ５４９、Ｈ４６０、Ａ１７２細胞株に対する(−)エグジグオリドとその類縁体（Analog）１−３の抗増殖活性を示す。各グラフの縦軸は細胞増殖率（％）、横軸は薬物濃度（Ｍ）を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、Ａ５４９、Ｈ４６０、Ａ１７２細胞株に対するエグジグオリド類縁体（Analog）４−８の抗増殖活性を示す。各グラフの縦軸は細胞増殖率（％）、横軸は薬物濃度（Ｍ）を示す。
【図６】図６は、Ｈ４６０、Ａ５４９、Ａ１７２、ＨＵＶＥＣ細胞株に対する(−)エグジグオリドとその類縁体（Analog）１−８の５０％増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を示す。中央のグラフは各細胞株に対するＩＣ５０をエグジグオリドと類縁体１−８で比較したものである（各棒グラフは左からＨ４６０、Ａ５４９、Ａ１７２に対するＩＣ５０）。下のグラフは各細胞株に対するＩＣ５０をエグジグオリド、類縁体１、類縁体４で比較したものである（各棒グラフは左からエグジグオリド、類縁体１、類縁体４）。
【図７】図７は、エグジグオリドの細胞周期停止作用を検討した結果を示す。上：各細胞周期の割合を示すグラフ、下：Ｇ１期制御蛋白質Ｒｂのリン酸化状態をウエスタンブロッティングで観察した結果。
【図８】図８は、ヒト肺癌細胞株Ｈ４６０により腫瘍形成した免疫不全マウスにおける、エグジグオリドのｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍縮小試験結果を示す。図中、縦軸（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）は、推定腫瘍体積のｄａｙ０を１としたときの相対値を、横軸（ｄａｙ）は投与開始からの日数を示す。
【図９】図９は、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９により腫瘍形成した免疫不全マウスにおける、エグジグオリドのｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍縮小試験結果を示す。図中、縦軸（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）は、推定腫瘍体積のｄａｙ０を１としたときの相対値を、横軸（ｄａｙ）は投与開始からの日数を示す。
【００１７】
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０１０−２８６９４５号の明細書に記載された内容を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１．定義
本明細書において「アルキル」とは、１〜１０個、好ましくは１−５個の炭素原子を有する飽和の直鎖状(非分枝状)又は分枝状非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖状(非分枝状)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル、及びn-デシルが挙げられ；一方、飽和分枝状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル(dimtheylpentyl)、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書において「アルケニル」とは、２〜１０個、好ましくは１−５個の炭素原子を有しかつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖状又は分枝状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状(C2〜C10)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニルが挙げられる。アルケニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書において「アルキニル」とは、２〜１０個、好ましくは２−５個の炭素原子を有しかつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖状又は分枝状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状-(C2〜C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニルなどが挙げられる。アルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において「アリール」とは、５〜１０個の環原子を含有する炭素環式芳香族基を意味する。代表例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ピリジニル、及びナフチル、さらには5,6,7,8-テトラヒドロナフチルをはじめとするベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。炭素環式芳香族基は、置換されていなくても置換されていてもよい。一実施形態では、炭素環式芳香族基は、フェニル基である。
【００２２】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、５〜１０員であり、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含有する芳香族ヘテロ環を意味し、単環系及び二環系の両方が包含される。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル、及びオキサゾリルである。
【００２３】
本明細書において「ヘテロシクリル」とは、飽和、不飽和のいずれかであり、かつ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、しかも窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子が場合により四級化されていてもよい５〜７員単環式又は７〜１０員二環式ヘテロ環を意味し、これらのヘテロシクリルのいずれかがベンゼン環に縮合されている二環が含まれる。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されうる。ヘテロシクリルには、先に定義したヘテロアリールが包含される。代表的なヘテロシクリルとしては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル(tetrahydroprimidinyl)、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書において「薬理学上許容される塩」とは、無機の酸及び塩基ならびに有機の酸及び塩基を含めて薬理学上許容される無毒の酸又は塩基から調製される塩を意味する。本発明の化合物に好適な薬理学上許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製される金属塩、又はリシン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(n-メチルグルカミン)、及びプロカインから作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な無毒の酸としては、無機及び有機の酸、たとえば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の無毒の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他の塩は、当技術分野で周知であり、たとえば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  18th  eds等に記載されている。
【００２５】
本発明の化合物又はその薬理学上許容される塩は、溶媒和物、水和物、包接体、プロドラッグの形態であってもよい。
【００２６】
ここで「溶媒和物」とは、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、かつ/又は極微量でヒトへの投与に適合性である。
【００２７】
「水和物」とは、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００２８】
「包接体」とは、内部にトラップされたゲスト分子(たとえば、溶媒又は水)を有する空間(たとえば、チャネル)を含む結晶格子の形態の本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００２９】
また「プロドラッグ」とは、生物学的条件下(in  vitro又はin  vivo)で加水分解、酸化、又はそれ以外の反応を起こして活性な化合物(とくに、本発明の化合物)を提供することのできる本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体のような生加水分解性部分を含む本発明の化合物の代謝物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシレートエステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより都合よく形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger's  Medicinal  Chemistry  and  Drug  Discovery  6th  ed.等に記載されているような周知の方法を用いて調製することができる。
【００３０】
本明細書において「細胞増殖抑制剤」とは、細胞の増殖を抑制する薬物である。細胞の種類は限定されないが、後述する抗がん剤としての利用を考慮すると、正常細胞への作用は小さく、特定のがん細胞にのみ増殖阻害効果を示すことが好ましい。
【００３１】
本明細書において「抗がん剤」とは、がんの治療、予防に使用される医薬組成物である。「治療」という用語には、原発性、局所性、又は転移性のがん組織を根絶、除去、改善、又は抑制すること；及びがんの進展を最小化又は遅延することが包含される。また「予防」という用語には、患者におけるがんの再発、進展、又は発生を予防することが包含される。
【００３２】
２．本発明のマクロライド化合物
本発明にかかるマクロライド化合物は、(−)エグジグオリドとその類縁体で、がん細胞等の異常増殖を伴う細胞に対して、増殖抑制作用を発揮する。
【００３３】
エグジグオリド（Exiguolide）は、前述のとおり、海綿から得られる大環状ラクトンの1つで、バフンウニの卵子・精子の成熟抑制作用を有することが知られている。エグジグオリドはブリオスタチン類と類似した部分構造を有する20員環マクロライド構造を有する。
【００３４】
１つの実施形態において、本発明のマクロライド化合物は下記式（I）で示される。
【化５】
2012086114.tif 000007
【００３５】
式中、X1は、下記式のいずれかで示される。
【化６】
2012086114.tif 000008
ここで、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である。
【００３６】
X2及びX3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-、-OC(O)-、-CONRi-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRi-、又は-NRiCO-である。
【００３７】
X4及びX5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００３８】
A-Bは、CH2-CH2、CH=CH、CH2-O、又はO-CH2である。
【００３９】
なお、各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００４０】
別な実施形態において、本発明のマクロライド化合物は下記式（II）で示される。
【化７】
2012086114.tif 000009
【００４１】
式中、X1は、下記式のいずれかであり
【化８】
2012086114.tif 000010
ここで、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONRi-、-NRiCO-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、又は-S(O)2-である。
【００４２】
X2は、=O、=NC(O)-、=NS(O)2-、=CRi-、=CRiC(O)-、=CRiC(O)O-、=CRiC(O)NRii-、=CRiC(O)S-、=C(C(O)-)2、=C(C(O)O-)2、=C(C(O)Ri)(C(O)Rii)、又は=C(C(O)ORi)(C(O)ORii)である。
【００４３】
X3及びX4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００４４】
A-Bは、CH2-CH2、CH=CH、CH2-O、又はO-CH2である。
【００４５】
なお、各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【００４６】
図１に本発明のマクロライド化合物の一例として、類縁体（Analog）１−８を示した。さらに、本発明のマクロライド化合物の例としては、以下のものを示すことができる。
【００４７】
【化９】
2012086114.tif 000011
2012086114.tif 000012
2012086114.tif 000013
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３．本発明のマクロライド化合物の合成
【００４８】
本発明のマクロライド化合物は、例えば、発明者らによって確立された方法（Fuwa  H.  et  al.,  Org.  Lett.,  12(3),  2010,  p584-587：参考例）により(−)エグジグオリドを合成し、これをベースとして、当該分野で公知の方法により所望の置換基を導入して製造することができる。
【００４９】
すなわち、(i)分子内共役付加環化反応と還元的エーテル化反応とにより二つのテトラヒドロピラン環を構築した後、(ii)マクロラクトン化あるいは閉環メタセシス反応により大員環ラクトン骨格を形成し、(iii)鈴木−宮浦反応により側鎖を導入することにより（−）エグジグオリドを合成することができる。
【００５０】
ここで、上記(i)分子内共役付加環化反応と還元的エーテル化反応による、テトラヒドロピラン環の立体選択的構築は、後述する参考例のScheme  4の化合物10から化合物9および化合物9から化合物4への一連の変換工程に対応している。また、(ii)マクロラクトン化反応あるいは閉環メタセシス反応による、大員環ラクトン構造の構築は、参考例のScheme  6の化合物25から化合物22への変換工程およびScheme  5の化合物5から化合物22への変換工程に対応している。さらに、(iii)鈴木−宮浦反応による側鎖の立体選択的導入：Scheme  6の化合物3から化合物1への変換工程に対応している。
【００５１】
４．細胞増殖抑制剤
細胞は、細胞周期にしたがって増殖する。細胞周期は、細胞分裂で生じた娘細胞が、再び母細胞となって再び細胞分裂を行い、新しい娘細胞になるまでの過程であり、Ｇ０期、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期、Ｍ期に分けることができる。Ｇ０期は細胞が積極的な増殖の準備をしていない休止期、Ｇ１期は細胞が増殖の準備を始める時期、Ｓ期はＤＮＡの複製が行われる合成期、Ｇ２期はＤＮＡ合成から有糸分裂が起こるまでの細胞が成長し続ける時期、Ｍ期は分裂期である。様々な分子が協働して、細胞周期を進行させる。
【００５２】
各薬剤が細胞周期のどの段階で作用するかは、その薬剤の細胞増殖作用に対する効果を決定する点で重要である。癌腫によっては細胞周期を促進する分子が異常に亢進していることがある。たとえば、Ｇ１期からＳ期への移行を促進する分子を特異的に抑制することが出来れば、異常に亢進した細胞周期を停止させ、細胞の増殖を抑制することができる。
【００５３】
前述のとおり、本発明の「細胞増殖抑制剤」とは、細胞の増殖を抑制する薬物である。本発明のマクロライド化合物は、細胞周期を停止させることにより、細胞増殖を抑制する可能性がある。
【００５４】
本発明の「細胞増殖抑制剤」は、式（I）あるいは（II）で示される化合物又はその薬理学上許容される塩の有効量を含む。
【００５５】
ここで、「有効量」とは、目的とする細胞の増殖を抑制するのに十分な量を意味する。細胞増殖抑制剤が医薬として治療目的で利用される場合には、正常細胞に重大な作用を及ぼすことなく、目的とする細胞の増殖のみを抑制するのに十分な量を意味する。「有効量」には、in  vitro又はin  vivoのいずれかでリガーゼ活性をモジュレートする(たとえば、活性化又は阻害する、好ましくは阻害する)のに十分である本発明の化合物の量も包含される。
【００５６】
標的細胞の好適な例はがん細胞である。がんは特に限定されず、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病を挙げることができる。
【００５７】
本発明のマクロライド化合物は、特定のがん細胞に対してのみ顕著な細胞増殖抑制効果を示し、正常細胞には大きな作用を与えないことが確認されている。そのような特定のがん細胞は、例えば、肺がん細胞が挙げられる。
【００５８】
本発明の細胞増殖抑制剤は、in  vitroで用いてもin  vivoで用いてもよい。in  vivoで使用する場合、投与は経口、非経口投与のいずれであってもよい。特に好ましくは非経口投与による投与方法であり、係る投与方法としては具体的には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられる。注射投与としては、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射が例示できる。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択することができる。
【００５９】
本発明の細胞増殖抑制剤の投与量は、その使用目的、投与経路等によって適宜決定される。in  vitroでの細胞増殖の阻害には、その培養スケールによって適宜調整する。ヒトに投与する場合は、例えば、一回の投与につき体重1kgあたり0.0001mgから1000mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000mg/bodyの範囲で投与量が選択できる。しかしながら、本発明の細胞増殖抑制剤はこれらの投与量に制限されるものではない。
【００６０】
本発明の細胞増殖抑制剤は、薬理学上許容される担体や添加物を含むものであってもよい。そのような担体や添加物としては、例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。
【００６１】
５．抗がん剤
本発明は、式（I）あるいは（II）で示される化合物又はその薬理学上許容されるの治療的有効量を含む抗がん剤を提供する。
【００６２】
ここで、「有効量」とは、原発性、局所性、又は転移性のがん細胞又はがん組織を、破壊、改善、抑制、又は除去；がんの進展を遅延又は最小化；あるいはがんの治療上の利点を提供するのに、十分である本発明の化合物量を意味する。また、「有効量」には、がん又は新生物細胞の死滅を引き起こすのに十分である本発明の化合物の量も包含される。また、「有効量」には、in  vitro又はin  vivoのいずれかでリガーゼ活性をモジュレートする(たとえば、活性化又は阻害する、好ましくは阻害する)のに十分である本発明の化合物の量も包含される。
【００６３】
治療対象であるがんは特に限定されず、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病を挙げることができる。
【００６４】
本発明の抗がん剤は、薬剤感受性試験の結果から、とくに肺がんに対して有用であることが予測される。
【００６５】
本発明の抗がん剤の投与方法は、経口、非経口投与のいずれかによって実施できる。特に好ましくは非経口投与による投与方法であり、係る投与方法としては具体的には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられる。注射投与の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって全身又は局部的に投与できる。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択することができる。
【００６６】
投与量としては、例えば、一回の投与につき体重1kgあたり0.0001mgから1000mg、好ましくは0.001mgから100mg、より好ましくは0.01mgから10mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000mg/body、好ましくは0.01mgから1000mg/body、より好ましくは0.1mgから100mg/bodyの範囲で投与量が選択できる。しかしながら、本発明の抗がん剤はこれらの投与量に制限されるものではない。
【００６７】
本発明の抗がん剤は、常法に従って製剤化することができ（例えば、Remington's  Pharmaceutical  Science,  latest  edition,  Mark  Publishing  Company,Easton,U.S.A）、薬理学上許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。そのような単体や添加物としては、例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。
【００６８】
本発明の抗がん剤は、その作用メカニズムや作用時期が公知の薬剤とは異なる可能性が高い。具体的には細胞周期をＧ１で停止させる機序が予想される。それゆえ、他の抗がん剤との併用効果や多剤耐性克服効果が期待される。
【実施例】
【００６９】
以下、参考例、実施例及び試験例により本発明について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例や試験例に限定されるものではない。【００７０】
［参考例］  エグジグオリド（化合物Ｉ）の全合成
１．合成計画
化合物１の（Ｅ，Ｚ，Ｅ）-トリエン側鎖は、全合成の最終段階でビニルホウ酸エステル２とヨウ化ビニル体３の鈴木-宮浦反応により立体選択的に導入することとした（Ｓｃｈｅｍｅ  １）。化合物３のマクロラクトン環の構築にあたり、メチレンビス（テトラヒドロピラン）４を共通合成中間体に設定し、閉環メタセシス反応（ＲＣＭ）を経由するルートＡとマクロラクトン化を経由するルートＢを考案した。すなわち、ルートＡではトリエン５のＲＣＭ  により３が得られ、５は４からエステル化を経て誘導できると考えた。一方、ルートＢではヒドロキシカルボン酸７の山口法によるマクロラクトン化を用いて３を得、７は４よりＪｕｌｉａ−Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  反応によるＣ１６−Ｃ１７二重結合の立体選択的形成を経て合成することとした。共通中間体４はシリルオキシケトン９の還元的エーテル化により得られ、９はヒドロキシエノン１０の分子内共役付加環化反応によって合成できると考えた。化合物１０は容易に調製可能な非環状のセグメントであるヒドロキシオレフィン１１とエノン１２とのオレフィンクロスメタセシス（ＣＭ）反応により合成することとした。【００７１】
【化１０】
2012086114.tif 000020
【００７２】
２．ヒドロキシオレフィン１１の合成
化合物１１はＫｅｃｋ不斉アリル化により得たホモアリルアルコール１３を出発原料として合成した（Ｓｃｈｅｍｅ  ２）。化合物１３のヒドロキシ基を保護した後、二重結合を酸化的に切断してアルデヒド１４へと誘導した。化合物１４を臭化マグネシウムジエチルエーテル錯体存在下アリルトリメチルシランによりジアステレオ選択的にアリル化し、望む立体化学を有するホモアリルアルコール１５を単一の立体異性体として得た。続いて保護基の変換を行い、ヒドロキシオレフィン１１へと導いた。【００７３】
【化１１】
2012086114.tif 000021
【００７４】
３．エノン１２の合成
化合物１２は（Ｓ）-ロシュエステルから５段階で容易に入手可能なアルデヒド１６を出発原料として合成した（Ｓｃｈｅｍｅ  ３）。化合物１６のＢｒｏｗｎ不斉アリル化と続くＧｒｕｂｂｓ第二世代触媒（Ｇ-ＩＩ）を用いるＣＭにより増炭して不飽和エステル１７に誘導した。化合物１７を接触還元した後、エステルをＷｅｉｎｒｅｂアミドへ変換し、さらに遊離のヒドロキシ基をシリル化して１８を得た。化合物１８にビニルリチウムを作用させ、エノン１２を合成した。
【化１２】
2012086114.tif 000022
【００７５】
４．メチレンビス（テトラヒドロピラン）４  の合成
化合物１１と１２を１０  ｍｏｌ  ％のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（ＨＧ-ＩＩ）存在下ジクロロメタン中３５℃で反応させると、ヒドロキシエノン１０を高収率かつ単一の立体異性体として得た（Ｓｃｈｅｍｅ  ４）。続いて化合物１０をテトラヒドロフラン中０℃でカリウムｔ-ブトキシドで処理すると、分子内共役付加環化反応が円滑に進行し、目的とするシリルオキシケトン９を単一の立体異性体として収率９５％で得ることができた。最後に、化合物９にジクロロメタン中大過剰量のトリエチルシラン存在下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を作用させ、化合物４をＣ９位に関する約１０：１のジアステレオマー混合物として収率９８％で単離した。化合物１１と１２に、環形成に必要な官能基群を予め適切に配置した上で、オレフィンメタセシス反応の高い官能基許容性と強力な炭素−炭素結合形成能を活用することにより、極めて高い収束性で化合物４を効率的に構築できた。実際に化合物４はグラムスケールにて容易に合成可能であった。【００７６】
【化１３】
2012086114.tif 000023
【００７７】
５．ＲＣＭによる２０員環の構築の試み
化合物４の加水素分解により生じたアルコールをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  酸化して得たアルデヒド１９をメチレン化し、オレフィン２０へと変換した（Ｓｃｈｅｍｅ  ５）。化合物２０のｔ−ブチルジフェニルシリル基を選択的に除去した後、生じたアルコールをカルボン酸２１へと酸化した。化合物２１をアルコール６と縮合してトリエン５へと導き、そのＲＣＭを種々の条件下で検討した。【００７８】
まず、Ｇ-ＩＩ触媒を用いジクロロメタン中加熱還流又はトルエン中７０℃でＲＣＭを検討したが、目的物２２は痕跡量しか生成せず、反応の初期に触媒が分解した。そこでＨＧ-ＩＩ触媒を用いてトルエン中８０℃で１日反応を行ったところ、化合物２２が収率３０％で得られ、原料５が１８％回収された。しかし、反応を長時間行ったり、より高温で反応を行ったりすると、化合物２２の収率は向上しないが化合物２２’が副生成物として同程度生じた。これはＲＣＭの活性種であるルテニウムメチリデン錯体がヨウ化ビニル部分と反応したために生成したものと考えられる。一方、本反応を１，２−ジクロロエタン中７５℃で行うと、目的の化合物２２を収率５２％（原料回収２４％）で得ることができ、化合物２２’はわずかに痕跡量しか生成しなかった。また、チタニウムテトライソプロポキシドや２，６-ジクロロ-１，４-ベンゾキノンを添加剤として検討したが、本反応においては有用ではなかった。【００７９】
【化１４】
2012086114.tif 000024
【００８０】
６．マクロラクトン化を経由する２０員環の構築と全合成の完遂
次に、山口法による２０員環の構築を検討した（Ｓｃｈｅｍｅ  ６）。まず、アルデヒド１９と別途調製したスルホン８とのＪｕｌｉａ−Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ反応を検討した。その結果、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホアミド（４：１）中−７８°Ｃで化合物８をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理して対応するアニオンを発生させた後、化合物２０を加え反応溶液を徐々に室温まで昇温させると、目的とする（Ｅ）-オレフィン２３を収率６３％（原料回収２３％）で単離できた。化合物２３のｔ-ブチルジフェニルシリル基を選択的に除去し、生じたアルコールを二段階の酸化反応とメチルエステル化によりエステル２４へ変換した。化合物２４のｐ−メトキシベンジル基はトリエチルシラン存在下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体で処理すると最も効率よく脱保護できることを見いだし、アルコール２５を収率８９％で得た。化合物２５を加水分解し、得られたヒドロキシカルボン酸を山口法でマクロラクトン化すると、２０員環ラクトン２２を収率９４％（２段階通算）で単離することができた。化合物２２のトリイソプロピルシリル基を除去して得たアルコールを酸化し、ケトン２６を定量的に得た。化合物２６  に対しキラルホスホナート２７とナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いてＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行い、化合物３をＥ／Ｚ異性体の混合物（Ｅ／Ｚ  ＝  ｃａ．  １：５）として収率９４％で得た。これら異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離可能であった。最後に、（Ｅ，Ｚ，Ｅ）-トリエン側鎖の立体選択的導入を行った。すなわち、化合物３とビニルホウ酸エステル２との鈴木−宮浦反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体／トリフェニルヒ素触媒系と酸化銀  を用いるとテトラヒドロフラン中室温で円滑に進行し、化合物（−）-１を単一の異性体として収率７３％で得ることに成功した。合成品の化合物（−）-１の各種スペクトルデータ（１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル）は天然物のそれらと完全に一致した。また合成品の比旋光度（［α］２４Ｄ  −１２１．５  （ｃ  ＝  ０．２２、クロロホルム））は、天然物のそれ（［α］２５Ｄ  −９２．５  （ｃ  ＝  ０．０６９、クロロホルム））と良い一致を示した。【００８１】
【化１５】
2012086114.tif 000025
【００８２】
［合成実施例］
（１）類縁体１及び２の構造式は、下式の化合物ＩＩＩ及びＩＶでそれぞれ表される。化合物ＩＩＩは、文献公知の化合物Ｉ（Ｈ．  Ｆｕｗａ，  Ｍ．  Ｓａｓａｋｉ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １２，  ５７４−５７７  （２０１０））と文献公知の（Ｚ）-ビニルホウ酸ピナコールエステルＩＩ（Ｈ．  Ｆｕｗａ，  Ｍ．  Ｓａｓａｋｉ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １２，  ５７４−５７７  （２０１０））との鈴木−宮浦反応により合成した。化合物ＩＶは、化合物ＩＩＩを無水酢酸とピリジンでアセチル化して得た。【００８３】
【化１６】
2012086114.tif 000026
【００８４】
（２）類縁体３及び４の構造式は、下式の化合物ＶＩＩ及びＶＩでそれぞれ表される。化合物ＶＩは、化合物Ｉと文献公知のビニル錫Ｖ（Ｔ．  Ｈｏｓｏｙａ，  Ｋ．  Ｓｕｍｉ，  Ｈ．  Ｄｏｉ，  Ｍ．  Ｗａｋａｏ，  Ｍ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ４，  ４１０−４１５（２００６））とのＳｔｉｌｌｅ反応により合成した。化合物ＶＩＩは、化合物ＶＩを無水酢酸とピリジンでアセチル化して得た。【００８５】
【化１７】
2012086114.tif 000027
【００８６】
（３）類縁体５及び６の構造式は、下式の化合物ＩＸ及びＸでそれぞれ表される。化合物ＩＸは、文献公知の化合物ＶＩＩＩ（Ｈ．  Ｆｕｗａ，  Ｍ．  Ｓａｓａｋｉ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １２，  ５７４−５７７  （２０１０））と市販のフェニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木−宮浦反応により合成した。また、化合物Ｘは、化合物ＶＩＩＩと市販のビニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木−宮浦反応により合成した。【００８７】
【化１８】
2012086114.tif 000028
【００８８】
（４）類縁体７及び８の構造式は、下式の化合物ＸＩＩ及びＸＩＶでそれぞれ表される。化合物ＸＩＩは、文献公知の化合物ＸＩ（Ｈ．  Ｆｕｗａ，  Ｍ．  Ｓａｓａｋｉ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １２，  ５７４−５７７  （２０１０））と化合物ＩＩとの鈴木−宮浦反応により合成した。また、化合物ＸＩＶは、化合物ＸＩをＪｕｌｉａ−Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ反応（Ｃ．  Ａｉｓｓａ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ７１，  ３６０−３６３）によりメチレン化して調製した化合物ＸＩＩＩに対し、化合物ＩＩとの鈴木−宮浦反応を行うことで合成した。【００８９】
【化１９】
2012086114.tif 000029
【００９０】
［実施例１］  化合物ＩＩＩ（類縁体１）の合成
【化２０】
2012086114.tif 000030
【００９１】
アルコールＩ（１０．２ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）と（Ｚ）−ビニルホウ酸ピナコールエステルＩＩ（２９．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（体積比１０：１）の混合溶液１．１ｍＬに酸化銀（２２．８ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（２．７ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルヒ素  （７．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、不溶物をセライト濾過により除去し、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物ＩＩＩ（１０．０ｍｇ、収率９６％）を淡黄色液体として得た。【００９２】
［α］２５Ｄ＝−１２１．４（ｃ＝０．１４，ベンゼン）；ＩＲ（薄膜）３４５４，２９２８，１７３７，１４３６，１３７２，１３２６，１２６３，１１８３，１１５７，１０９０，１０３９，９７５，９０３，６８０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重クロロホルム）：δ＝６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７  （ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８  （ｄｄ，Ｊ＝１１．３,１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１H），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，  １H），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．０１（ｍ，１３Ｈ），０．９２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重ベンゼン）：δ＝１７０．７，１７０．３，１３５．８，１３３．２，１３３．１，１３２．２，１２８．５，１２６．１，１２４．３，７８．０，７５．７，７５．３，７２．９，７２．１，６７．７，５０．９，４４．９，４４．４，４３．５，４２．４，４１．３，４１．２，４０．２，３３．１，３２．７，３２．０，２４．３，２１．９，１６．４，１４．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：５５３．３１３６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：５５３．３１４８．【００９３】
［実施例２］  化合物ＩＶ（類縁体２）の合成
【化２１】
2012086114.tif 000031
【００９４】
化合物ＩＩＩ（２．６ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）のピリジン溶液０．５  ｍＬに無水酢酸０．５  ｍＬを加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物ＩＶ（２．４ｍｇ、収率８６％）を無色液体として得た。【００９５】
［α］２３Ｄ＝−１１１．８（ｃ＝０．１２，ベンゼン）；  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重ベンゼン）：δ＝６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．０１（ｍ，９Ｈ），０．９９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重ベンゼン）：δ＝１７０．９，１７０．２，１６９．４，１３５．９，１３３．２，１３３．１，１３２．１，１２８．５，１２６．１，１２４．３，７８．３，７５．９，７５．４，７３．０，７２．１，７０．３，５１．２，４５．２，４４．５，４３．８，４２．７，４１．３，３７．６，３６．６，３３．４，３２．９，３２．２，２４．５，２２．１，２０．８，１６．６，１４．７ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：５９５．３２４１［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：５９５．３２６０．【００９６】
［実施例３］  化合物ＶＩＩ（類縁体３）の合成
【化２２】
2012086114.tif 000032
【００９７】
化合物ＶＩ（５．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液０．５ｍＬに無水酢酸０．５ｍＬを室温で加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物ＶＩＩ（５．７ｍｇ，収率９３％）を分離不能な５：１の幾何異性体の混合物として得た（異性体の比率は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより見積もった。なお主生成物のC２２位二重結合の幾何異性はＺである）。【００９８】
［α］２３Ｄ＝−４９．３（ｃ＝０．５７，クロロホルム）；ＩＲ（薄膜）：２９２７，２８６２，１７４０，１４５３，１３７３，１３２５，１２３９，１１８８，１１６０，１０９０，１０３１，９７５，９０５，６７７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重クロロホルム，主生成物のシグナル）：δ＝６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．００（ｍ，１５Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重クロロホルム，主生成物のシグナル）：δ＝１７０．８，１７０．５，１３５．３，１３３．５，１３２．６，１２９．７，１２８．０，１２７．６，７８．７，７６．０，７５．２，７２．７，７２．０，７０．２，４４．１，４３．１，４２．０，４１．４，３７．２，３６．３，３３．０，３２．４，３１．７，３１．６，２７．５，２３．９，２２．３，２１．８，２１．２，１４．３，１３．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：５３９．３３４３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：５３９．３３４０．【００９９】
［実施例４］  化合物ＶＩ（類縁体４）の合成
【化２３】
2012086114.tif 000033
【０１００】
アルコールＩ（９．６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と（Ｚ）-ビニルスズＶ（３４．６ｍｇ，０．０９２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１ｍＬにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（２．５ｍｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）とトリフェニルヒ素（６．８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で６時間３０分撹拌した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を瀘別し、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：３０〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物ＶＩ（５．６ｍｇ，収率６４％）を分離不能な５：１の幾何異性体の混合物として得た（異性体の比率は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより見積もった。なお主生成物の２２位の二重結合の幾何異性はＺである）。【０１０１】
［α］２４Ｄ＝−４３．４（ｃ＝０．５０，  クロロホルム）；ＩＲ（薄膜）：３４４３，２９２７，２８６２，１７３８，１４６１，１３７２，１３２２，１１８３，１１２２，１０９０，１０４０，９７５，９００，６７８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重クロロホルム，  主生成物のシグナル）：δ＝６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．０，２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．００（ｍ，１７Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重クロロホルム，主生成物のシグナル）：δ＝１７１．０，１３５．３，１３３．４，１３２．６，１２９．８，１２７．８，１２７．６，７８．６，７６．０，７５．３，７２．８，７２．２，６８．１，４４．２，４３．１，４２．０，４１．４，４１．１，４０．２，３３．０，３２．４，３１．７，３１．６，２７．５，２３．９，２２．３，２１．８，１４．３，１３．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：４９７．３２３７［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：４９７．３２３３．【０１０２】
［実施例５］  化合物ＩＸ（類縁体５）の合成
【化２４】
2012086114.tif 000034
【０１０３】
ビニルヨウ素体ＶＩＩＩ（３．５ｍｇ，０．００６１ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸ピナコールエステル  （１０．０ｍｇ，０．０３７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（体積比１０：１）の混合溶液０．５５ｍＬに酸化銀（７．１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０．８ｍｇ，０．０００９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルヒ素（２．２ｍｇ，０．００７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：７．５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物ＩＸ（３．０ｍｇ，９３％）を無色液体として得た。【０１０４】
［α］２３Ｄ＝−６１．７（ｃ＝０．３０，クロロホルム）；ＩＲ（薄膜）：２９２８，１７１８，１６５１，１４３５，１３７３，１２３６，１１５４，１０９０，９６９，７４８，６７８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重クロロホルム）：δ＝７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０４（ｍ，７Ｈ），０．９３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重クロロホルム）：  δ＝１７０．７，１６６．８，１５６．７，１３６．５，１３５．５，１３２．５，１３２．０，１２８．５（２Ｃ），１２７．７，１２６．７，１２６．５（２Ｃ），１１５．０，７８．７，７６．０，７５．４，７４．９，７４．１，５１．０，４４．１，４３．１，４２．５，４２．１，４１．６，３４．８，３３．１，３２．５，３１．６，２３．９，２１．８，１４．４ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：５４５．２８７４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：５４５．２８８１．【０１０５】
［実施例６］  化合物Ｘ（類縁体６）の合成
【化２５】
2012086114.tif 000035
【０１０６】
ビニルヨウ素体ＶＩＩＩ（４．１ｍｇ，０．００７２ｍｍｏｌ）とビニルボロン酸ピナコールエステル（５．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（体積比１０：１）の混合溶媒１．１ｍＬに酸化銀（８．３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１．０ｍｇ，０．００１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルヒ素（２．６ｍｇ，０．００８５  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：７〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物Ｘ（３．２ｍｇ，９４％）を無色液体として得た。【０１０７】
［α］２３Ｄ＝−７５．９（ｃ＝０．３２，クロロホルム）；ＩＲ（薄膜）：２９２９，１７３８，１６５２，１４３５，１３７３，１２３６，１０９０，１０４５，１００８，９７５，９０３，８５８，６７９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重クロロホルム）：δ＝６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３，６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重クロロホルム）：  δ＝１７０．７，１６６．８，１５６．７，１３５．４，１３２．６，１３２．５，１３０．８，１１７．９，１１５．０，７８．２，７６．０，７５．３，７４．９，７４．１，５１．０，４４．０，４３．１，４２．５，４１．９，４１．５，３４．８，３３．０，３２．４，３１．６，２３．９，２１．８，１４．３ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：４９５．２７１７［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：４９５．２６９８．【０１０８】
［実施例７］  化合物ＸＩＩ（類縁体７）の合成
【化２６】
2012086114.tif 000036
【０１０９】
ケトンＸＩ（７．１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と（Ｚ）-ビニルホウ酸ピナコールエステルＩＩ（１５．２ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（体積比１０：１）の混合溶液１．１ｍＬに酸化銀（１６．０ｍｇ，０．０６９０ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１．９ｍｇ，０．００２１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルヒ素（５．１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。不溶物をセライト濾過して除去した後、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物ＸＩＩ（７．４ｍｇ，収率１００％）を無色液体として得た。【０１１０】
［α］２３Ｄ＝−８４．２（ｃ＝０．７４，ベンゼン）；ＩＲ（薄膜）：２９２８，１７３７，１４３３，１３７０，１３２９，１２５７，１２１４，１１５６，１０９１，９７３，９４９，６８０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重ベンゼン）：δ＝６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．６５（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重ベンゼン）：δ＝２０４．０，１７０．９，１６９．７，１３６．０，１３３．３，１３３．０，１３１．８，１２８．５，１２７．９，１２６．３，１２４．２，７８．３，７５．９，７５．２，７４．５，７３．２，５１．２，４７．７，４６．４，４５．２，４４．４，４３．８，４２．６，４１．３，３３．５，３２．８，３２．１，２４．９，２４．４，２２．１，１６．７，１４．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：５５１．２９７９［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：５５１．２９７４．【０１１１】
［実施例８］  化合物ＸＩＶ（類縁体８）の合成
【化２７】
2012086114.tif 000037
【０１１２】
オレフィンＸＩＩＩ（４．０ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ）と（Ｚ）-ビニルホウ酸ピナコールエステルＩＩ（９．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（体積比１０：１）の混合溶媒１．１ｍＬに酸化銀（９．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１．１ｍｇ，０．００１２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルヒ素（２．９ｍｇ，０．００９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：７％酢酸エチル／ヘキサン）続いて薄層クロマトグラフィー（Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  ｐｌａｔｅｓ  （０．２５-ｍｍ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ），２５ｍｍ×２５ｍｍ，８％酢酸エチル／ヘキサンで二度展開した後、１２％酢酸エチル／ヘキサンで展開）により精製し、化合物ＸＩＶ（３．０ｍｇ，収率７３％）を無色液体として得た。【０１１３】
［α］２４Ｄ＝−６９．２（ｃ＝０．２３，クロロホルム）；ＩＲ（薄膜）：２９３０，１７３９，１４３４，１３６８，１３２８，１２５５，１２１４，１１５６，１０９２，１０４５，９７６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重ベンゼン）：  δ＝６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．６，３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重ベンゼン）：  δ＝１７０．９，１７０．４，１４４．５，１３５．９，１３３．２，１３３．１，１３２．２，１２８．５，１２６．１，１２４．３，１０９．３，７８．２，７６．０，７５．９，７５．５，７５．０，５１．２，４５．２，４４．８，４３．８，４２．７，４１．６，４０．９，３９．９，３３．４，３２．９，３２．２，２４．５，２２．１，１６．６，１４．７ｐｐｍ；  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：５４９．３１８７［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：５４９．３１８７．【０１１４】
［実施例９］  化合物ＸＩＩＩの合成
【化２８】
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【０１１５】
ケトンＸＩ（７．３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と１-ｔｅｒｔ-ブチル-５-メタンスルホニル-１Ｈ-テトラゾール（２８．６ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１ｍＬを−７８°Ｃに冷却した後、この溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．１４０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応溶液を８５分間かけてゆっくりと−１７°Ｃまで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を瀘別し、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＢＷ-３００  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；展開溶媒：５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物ＸＩＩＩ（７．３ｍｇ，収率１００％）を無色液体として得た。【０１１６】
［α］２５Ｄ＝−２２．４（ｃ＝０．３６，クロロホルム）；  ＩＲ（薄膜）：２９２９，１７４０，１４３１，１３６８，１３２６，１２５４，１２１４，１１７９，１１５４，１０９１，１０４５，９７５，９４６，８９４，６８０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重クロロホルム）：δ＝６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２９（ｓ，１Ｈ），４．７２６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．２，６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０１（ｍ，６Ｈ），０．９１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，重クロロホルム）：δ＝１７０．８，１４３．８，１４２．９，１３６．０，１３１．７，１０９．５，７９．５，７９．３，７６．０，７５．７，７５．２，７４．７，４４．２，４３．０，４１．４，４１．１，４０．６，３９．８，３２．９，３２．４，３１．６，２３．９，２１．７，１４．３ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  計算値：５３７．１４７２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］；実測値：５３８．１４９９．【０１１７】
［試験例１］エグジグオリドのヒト培養がん細胞パネルによる薬剤感受性試験
方法
財団法人癌研究会癌化学療法センター分子薬理部  矢守教授に依頼して、３９系のヒト培養がん細胞パネルを用いたin  vitro  薬剤感受性試験により、エグジグオリドの制がん効果を調べた。【０１１８】
試験は、肺がん７系、胃がん６系、大腸がん５系、卵巣がん５系、脳腫瘍６系、乳がん５系、腎がん２系、前立腺がん２系、及びメラノーマ１系の計３９系のがん細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日所定の濃度のエグジグオリドを含む検体溶液を添加し、２日間培養した後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。測定結果をコンピュータに入力し、ＧＩ５０、ＴＧＩ、ＬＣ５０の３種類のパラメータを指標として、エグジグオリドに対する各細胞の感受性パターン（増殖率及びフィンガープリント、後述）を解析した。各データは、細胞増殖阻害を示す公知の化合物に対する感受性との比較解析も行った。【０１１９】
増殖率（％）は、各細胞ごとにPercent  Growthの値を薬剤濃度（対数）に対してプロットして臓器がん別にまとめた（図３：Dose-Response曲線）。各曲線が増殖率５０％、０％、−５０％の横線と交わる点の濃度がそれぞれＬｏｇ  ＧＩ５０、Ｌｏｇ  ＴＧＩ、Ｌｏｇ  ＬＣ５０に相当する。【０１２０】
また検定したすべての細胞株についてＬｏｇ  ＧＩ５０の平均値を求め、この平均値と個々の細胞でのＬｏｇ  ＧＩ５０値との差（つまり個々の細胞でのＧＩ５０が平均値の何倍あるいは何分の一かが対数値で示される）を求め、それらを平均Ｌｏｇ  ＧＩ５０値を中心（目盛０）として左右に棒グラフで描き、フィンガープリント（Finger  Print：図４）を作成した。感受性が高い細胞株ほど右側に長くバーが伸びる。【０１２１】
結果
結果を図２〜４に示す。下表１及び表２はその抜粋である。表１に示されるように、ヒト肺がん細胞株ＮＣＩ-Ｈ４６０（human  lung  large  cell  carcinoma）とＡ５４９（human  lung  adenocarcinoma）、ヒト卵巣がん細胞株ＳＫ−ＯＶ−３（human  ovarian  carcinoma）、及びヒト胃がん細胞株ＭＫＮ−７４（human  gastric  carcinoma）について、エグジグオリドに対する顕著な感受性が認められた。【０１２２】
【表１】
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【０１２３】
ＮＣＩ-Ｈ４６０、Ａ５４９、及びＳＫ−ＯＶ−３細胞株に対して、エグジグオリドはマイクロモル以下のＧＩ５０で増殖を阻害した。構造が類似するブリオスタチン１のＮＣＩ-Ｈ４６０、Ａ５４９、及びＳＫ−ＯＶ−３細胞株に対する抗増殖活性は、それぞれ−５．６、−５．４、及び−５．３であることが知られており（National  Cancer  Institute  データベース    http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html）、エグジグロリドはヒトがん細胞株に対してブリオスタチン１の１０〜１０００倍の増殖阻害活性を示すことが確認された。【０１２４】
エグジグオリドは、表２に示す３種の薬剤：ピラルビシン、マイトマイシンＣ、ＳＭ−５８８７とわずかな相関が認められたが、１００以上のそれ以外の薬剤との相関はみとめられなかった。このことから、エグジグオリドは既存の抗がん剤とは異なる作用機序で細胞の増殖を阻害している可能性が示唆された。【０１２５】
【表２】
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【０１２６】
［試験例２］  新規マクロライド化合物の抗増殖活性試験
方法
実施例に示したエグジグオリドとその類縁体の抗増殖活性を、肺がん由来であるＡ５４９及びＨ４６０細胞株、およびヒト神経膠芽腫細胞由来であるＡ１７２細胞株を使用して調べた。各細胞株は１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｈ４６０細胞株とＡ１７２細胞株の場合）、又は１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地（Ａ５４９細胞株の場合）を用いて維持した。増殖期にある細胞を９６ウェルプレートにトリプリケート（ｎ＝３）で播種し、７２時間、種々の濃度の化合物の存在下で培養した。培養終了時に、培地の１/１０量のAlamarBlue溶液（インビトロジェン）を加え３時間静置した。蛍光強度をFluoroskan  Ascent（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を使用して測定した。ヒトさい帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）は正常細胞対照群として使用した。相対蛍光強度を対象群の強度に対する実験群の強度として求めてプロットし、それぞれのがん細胞において５０％増殖阻害（ＩＣ５０）を達成する化合物濃度を、GraphPad  Prismソフトウェアを使用したStandard  slopeの非線形回帰モデルによって算出した。【０１２７】
結果
結果を図５（Ａ、Ｂ）及び図６に示す。(−)エグジグオリドのＩＣ５０は、Ｈ４６０では０．２８μＭ、Ａ５４９では０．５９μＭ、Ａ１７２では０．４６μＭ。そのほかの類縁体（analogue1-8）のＩＣ５０は、２〜１００μＭの範囲であった。一方、ＨＵＶＥＣｓに対するＩＣ５０はがん細胞のそれに比べ約１０倍高かった。【０１２８】
類縁体のなかでは、とくに類縁体１，４，７について顕著な細胞増殖抑制効果が認められた。類縁体の増殖抑制効果は（-）エグジグオリドと遜色なく、また積極的に細胞死を誘導している所見があった（データは示していない）。増殖抑制のみならず、細胞死を誘導する類縁体は、抗癌剤としての有用性が高い可能性がある。【０１２９】
[試験例３]  新規マクロリド化合物の細胞周期停止効果
エグジグオリドの細胞周期停止作用を検討した。Ｈ４６０細胞株に対してエグジグオリド１μＭを暴露し、各細胞周期の割合をフローサイトメーターによって測定した。ＤＮＡ染色試薬にはヨウ化プロピディウムを使用した。またＡ５４９細胞株に対して、エグジグオリド（０．０１μＭ〜５μＭ）を７２時間暴露し、細胞周期制御因子であるＲｂの活性をウエスタンブロッティングにて測定した。【０１３０】
結果を図７に示す。エグジグオリドに暴露すると、細胞周期Ｇ１の割合が一貫して上昇している。これは細胞周期がＧ１で停止していることを示唆する。またＧ１を制御する蛋白質であるＲｂはエグジグオリドの濃度に応じてリン酸化が低下し、活性が落ちていると考えられた。これらの結果から、エグジグオリドはＲｂ蛋白質の制御を通じて、細胞周期をＧ１で停止させ細胞増殖抑制効果を発揮すると考えられた。【０１３１】
[試験例４]  新規マクロリド化合物のin  vivo腫瘍縮小試験
ヒト肺癌細胞（Ｈ４６０、Ａ５４９等）を免疫不全マウス（ＢＡＬＢ/ｃＡＪｃｌ-ｎｕ/ｎｕ）皮下に接種した。皮下腫瘍容積が約２００ｍｍ３になった段階で、エグジグオリド投与群（ｎ＝２）と対照群（ｎ＝４）に無作為に割付し、投与群にはエグジグオリド０．２ｍｇ/ｋｇを、対照群にはＰＢＳ（２００μｌ）とＤＭＳＯ（５〜１０μｌ）を毎日腹腔内投与（１日１回）した。観察は、Ｈ４６０細胞株については１５日間、Ａ５４９細胞株については２５日間行い、皮下腫瘍を体表より確認し、腫瘍径変化をノギスで測定した。Ａ５４９細胞株について、Ｈ４６０細胞株よりも長く観察を行ったのは、Ａ５４９細胞株はＨ４６０細胞株よりも腫瘍の増殖が遅いためである。観察終了後、マウスをハロセンにて安楽死させ、腫瘍を摘出して腫瘍サイズおよび重量、病理所見を観察した。【０１３２】
結果を図８（Ｈ４６０）及び図９（Ａ５４９）に示す。図の縦軸（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｖｏｌｕｍｅ）は、腫瘍の長径をａ、短径をｂとしたときの（ａ×ｂ２)  /  ２＝推定腫瘍体積を、ｄａｙ０における各群の推定腫瘍体積に対する相対値として示したものである。【０１３３】
実験終了時における相対腫瘍重量比（投与群/対照群）は、Ｈ４６０では３．３５/１９．５２＝０．１７（１７%）、１．１７/３．５２＝０．３３（３３%）だった。一般に、相対腫瘍重量比が５０％未満であれば抗腫瘍効果ありと認められる。以上の結果より、エグジグオリドは特定のがん細胞株について顕著な抗腫瘍効果を有することが確認された。【０１３４】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明によれば、新規な細胞増殖抑制活性を有するマクロライド化合物が提供される。本発明のマクロライド化合物は、正常細胞に比較して、特定のがん細胞に顕著な細胞増殖抑制効果を発揮する。また、従来公知の抗がん剤とは異なる細胞周期に作用する可能性が高く、他の抗がん剤との併用効果や多剤耐性克服効果が期待される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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