(57)【要約】  既存薬では効果が不十分な尿排出障害患者に有用な医薬品として、既存薬とは異なる標的であるＥＮＰＰ２に対して阻害活性を有する薬剤を提供すること。  本発明は、ＥＮＰＰ２阻害活性を有する一般式（Ｉ）2012127885.tif 000115（式中、各基の定義は明細書中の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグならびにそれらを有効成分として含有する尿排出障害の予防、治療および／または症状改善剤を提供する。
2012127885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2012127885.tif 000109
［式中、
【化２】
2012127885.tif 000110
は、
【化３】
2012127885.tif 000111
（基中、Ｒ１はＣ２〜４アルキル基、ジハロメチル基、トリハロメチル基、ジハロメトキシ基、トリハロメトキシ基または
【化４】
2012127885.tif 000112
（式中、Ｅは結合手または酸素原子を表わし、Ｒ１−１はジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基を表わし、ｍは０または１の整数を表わす。）を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表わし、矢印で表わされる結合手は一般式（Ｉ）中のａで示されるメチレン基に結合する。但し、環Ａがベンゼンであるとき、隣接する炭素原子に結合するＲ１およびＲ２は結合する炭素原子と一緒になってチオフェンを形成してもよく、環Ａがチオフェンであるとき、隣接する炭素原子に結合するＲ１およびＲ２は結合する炭素原子と一緒になってベンゼンを形成してもよい。）を表わし、Ｒ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素原子またはメチル基を表わし、環Ｕ１は、ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、シクロブタン、シクロペンタン、チオフェン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、アダマンタン、ピペリジン、ピペラジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンもしくはテトラヒドロピリジンを表わし、Ｒ５はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表わし、Ｒ６はハロゲン原子またはメチル基を表わし、ｋは０〜３の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。但し、複数のＲ５およびＲ６が表わす基は各々同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中の
【化５】
2012127885.tif 000113
が、
【化６】
2012127885.tif 000114
（基中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基またはフェノキシ基である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、（１）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（２）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（３）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（４）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（５）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（６）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（７）  ４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（８）  ４−｛２−［９−（３−イソプロポキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（９）  ４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（１０）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（１１）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、（１２）  ４−（２−｛９−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（１３）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、（１４）  １−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、（１５）  トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、または（１６）  ２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療剤。
【請求項８】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＥＮＰＰ２阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＮＰＰ２阻害活性を有するテトラヒドロカルボリン誘導体、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグならびにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿排出障害とは尿が出にくくなる障害であり、神経因性膀胱による膀胱収縮低下や前立腺肥大による尿道圧迫等を原因とする。主要先進国においては、前立腺肥大に伴う尿排出障害をもつ患者でも、少なくとも１５００万人を超えていると言われている。現在、主流である尿排出障害治療薬はα１拮抗剤であるが、その約半数では薬効が不十分であったり、長期使用によって効果が減弱するとの報告がある。しかしながら、それら患者に有効な治療薬の開発が十分でないのが現状である。【０００３】
ところで、ＥＮＰＰ２（Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 2）は、オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ）あるいはＬｙｓｏＰＬＤとも呼ばれ、血液中において、リゾリン脂質であるリゾホスファチジン酸（以下、ＬＰＡと略記する。）を産生する酵素である（非特許文献１参照）。ＥＮＰＰ２は多くのがん組織に高発現し、がん細胞の運動性を促進することから、当初は癌の転移や浸潤に関与する分子と捉えられていたが（非特許文献２参照）、のちにＬＰＡの主要な産生酵素であることが確認され、ＬＰＡが関与する様々な生理機能に関与する可能性が報告されている（非特許文献３参照および特許文献１参照）。例えば、ＬＰＡは前立腺や尿道の収縮に関与していることから、その産生酵素であるＥＮＰＰ２が尿排出障害治療の新たな標的となる可能性がある。しかしながら、これまでに報告されているＥＮＰＰ２阻害剤に関する先行技術文献、例えば、非特許文献４ないし６、イミダゾール誘導体に関する特許文献２、ピペリジンおよびピペラジン誘導体に関する特許文献３、チアゾール誘導体に関する特許文献４には、尿排出障害治療剤としての用途は全く示されていない。【０００４】
一方、本発明化合物に関連する先行技術として、以下のものがある。すなわち、一般式（Ａ）【０００５】
【化１】
2012127885.tif 000003
【０００６】
（式中、環ＡＡは任意の置換可能な環原子が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表わし、ＪＡは−ＮＲ２Ａ′−等（ここで、Ｒ２Ａ′は置換されていてもよいアラルキル等を表わす。)を表わし、Ｒ３Ａは水素原子等を表わし、ＬＡは−（ＣＯ）−等を表わし、Ｒ４ＡはＣ１−Ｃ８脂肪族基等を表わし、Ｒ４Ａによって表わされる基は−（ＣＯ）ＯＲＡ等（ここで、ＲＡは水素原子等を表わす。）で置換されており、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは各々独立して水素原子等を表わす（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなるホスホパンテテインアデニルトランスフェラーゼ（ＰＰＡＴ）阻害活性を有する抗菌剤（特許文献５参照）、一般式（Ｂ）【０００７】
【化２】
2012127885.tif 000004
【０００８】
（式中、環Ａ２Ｂは単環式含窒素複素環を表わし、環Ａ３Ｂは単環式炭素環または単環式複素環を表わし、複数のＲ１Ｂは各々独立して置換基を表わし、Ｒ２Ｂは水素原子または置換基を表わし、ｔＢおよびｓＢは各々独立して０〜５の整数を表わすが、ｔＢおよびｓＢの和は５以下であり、Ｊ１Ｂは置換基を有していてもよい炭素原子等を表わし、Ｊ２Ｂ、Ｊ３Ｂ、Ｊ４ＢおよびＪ５Ｂは各々独立して炭素原子等を表わし、ＸＢ、ＹＢおよびＺＢは各々独立して主鎖の原子数１〜３のスペーサー等を表わし、ＢＢは置換基を有していてもよい炭化水素基等を表わす（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなるミトコンドリアベンゾジアゼピン（ＭＢＲ）受容体拮抗剤（特許文献６参照）、一般式（Ｄ）【０００９】
【化３】
2012127885.tif 000005
【００１０】
（式中、ＡＤは−Ｎ（Ｒ９Ｄ）−等を表わし、Ｒ１ＤおよびＲ２Ｄは各々独立して水素原子等を表わし、Ｒ３Ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ（ここで、Ｒ１０Ｄは水素原子等を表わす。）等を表わし、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６ＤおよびＲ７Ｄは各々独立して水素原子等を表わし、Ｒ８Ｄは各々独立してハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３Ｄ（ここで、Ｒ２３Ｄは水素原子等を表わす。）または−ＯＲ２７Ｄ（ここで、Ｒ２７Ｄは必要に応じて置換したアルキル等を表わす。）等を表わし、Ｒ９Ｄは必要に応じて置換したアルキル等を表わす（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなるオーファン核内受容体アゴニスト（特許文献７参照）、一般式（Ｅ）【００１１】
【化４】
2012127885.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ１ａＥ、Ｒ１ｂＥ、Ｒ１ｃＥおよびＲ１ｄＥは、各々独立して水素原子、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキル基等を表わし、Ｒ２ＥおよびＲ３Ｅは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＯ−Ｒ２０Ｅ）−ＣＨ２−（ここで、Ｒ２０Ｅはフェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、ピリジルまたはピリジル−Ｃ１〜４アルキル−であり、フェニルはＲ１５aＥで置換され、ピリジルはその窒素原子でＲ１４Ｅで置換されていてもよい。）を形成し、ＡＥは、−Ｃ１〜４アルキル−等を表わし、Ｒ４Ｅは置換基を有するフェニルまたは置換基を有していてもよいピリジル等を表わす（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなるＸａ因子阻害剤（特許文献８参照）および一般式（Ｇ）【００１３】
【化５】
2012127885.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｕ１Ｇは−ＣＨ２−等を表わし、Ｖ１Ｇは−Ｎ（ＣＯＲ４Ｇ）−等（ここで、Ｒ４Ｇは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアリールアルキル基等を表わす。）を表わし、ＺＧは−Ｃ１〜３アルキル−Ｒ８Ｇ等（ここで、Ｒ８Ｇは置換基を有していてもよいフェニル基を表わす。）を表わし、Ｒ３Ｇはハロゲンまたはアルキル基等を表わし、ＲＧはＣ１〜３アルキル基を表わし、ｎＧおよびｐＧは各々０〜３の整数を表わす（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなるコレシストキニンまたはガストリン受容体結合剤の合成中間体（特許文献９参照）である。【００１５】
さらに、本発明化合物に関連する先行技術として、ＰＤＥ阻害剤（特許文献１０〜１５参照）、ヒスタミン受容体拮抗剤（特許文献１６参照）、５−ＨＴ２拮抗剤（特許文献１７参照）、ヒスタミンＨ３拮抗剤（特許文献１８参照）、５−ＨＴ６拮抗剤（特許文献１９参照）、ＰＰＡＴ阻害剤（特許文献２０参照）、ＨＤＡＣ阻害剤（特許文献２１参照）、ｓＰＬＡ２阻害剤（特許文献２２参照）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（特許文献２３参照）、アンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤（特許文献２４参照）、ＥＤＧ−５拮抗剤（特許文献２５参照）、ＰＴＰａｓｅ阻害剤（特許文献２６参照）、ＡＤＡＭ−ＴＳ阻害剤（特許文献２７参照）、抗癌剤（特許文献２８参照）、キネシン関連タンパク質阻害剤（特許文献２９参照）、ＦａｂＩ阻害剤（特許文献３０参照）、メラトニン誘導体（特許文献３１参照）、ＶＥＧＦ発現阻害剤（特許文献３２参照）およびインシュリン受容体拮抗剤（特許文献３３参照）等もある。【００１６】
しかしながら、本発明化合物は何れの先行技術にも記載されておらず、各々の先行技術に記載されている化合物が、ＥＮＰＰ２阻害活性を有することあるいはＬＰＡに起因する尿排出障害に有効であることも示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第０２／０６２３８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０９／０４６８０４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０９／０４６８４１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０９／０４６８４２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０４／９６８８０２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／１１３３００号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０９９８２１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／０３３８００号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９７／０３２８６０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０２／０６４５９０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／０６４５９１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／０１２０７６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０８８１２３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／０８７０３８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０９８８７５号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０９／０５５８２８号パンフレット
【特許文献１７】米国特許第６３５０７５７号明細書
【特許文献１８】国際公開第０９／００３００３号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０７／０２８４６０号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０９／１０２３７７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０４／１１３３３６号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第００／０３７０２２号パンフレット
【特許文献２３】欧州特許出願公開第６７５１１２号明細書
【特許文献２４】特開昭６０−２４６３８５号公報
【特許文献２５】国際公開第０４／００２５３１号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０３／０３３４９６号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０１／０８７８８３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０８／１０３４７０号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第０５／０７０９３０号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第００／０７２８４６号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第９５／０２６７２３号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第０６／０５８０８８号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第００／０１６７９８号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２年、第１５８巻，ｐ．２２７−２３３
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４年，第２７９巻，第１７号，ｐ．１７６３４−１７６３９
【非特許文献３】Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，２００８年，第１７８１号，第９巻，ｐ．５１３−５１８
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７年，第１７巻，第６号，ｐ．１６３４−１６４０
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００８年，第３２７巻，第３号，ｐ．８０９−１９
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８年，第１７８１巻，第９号，ｐ．５８８−９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の課題は、既存薬では効果が不十分な尿排出障害患者に有用な医薬品を提供するため、既存薬とは異なる標的であるＥＮＰＰ２に阻害活性を有する化合物を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、尿排出障害の予防、治療または症状改善のための新たな標的としてＥＮＰＰ２に着目し、その阻害化合物を見出すべく鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）および一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物（以下、「一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物」と略記することがある。）、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（本明細書中、本発明化合物という。）を見出した。さらに、それら化合物が尿排出障害の予防、治療または症状改善に有効であることを見出して、本発明を完成した。【００２１】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］  一般式（Ｉ）【００２２】
【化６】
2012127885.tif 000008
【００２３】
［式中、【００２４】
【化７】
2012127885.tif 000009
【００２５】
は、【００２６】
【化８】
2012127885.tif 000010
【００２７】
（基中、Ｒ１はＣ２〜４アルキル基、ジハロメチル基、トリハロメチル基、ジハロメトキシ基、トリハロメトキシ基または【００２８】
【化９】
2012127885.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｅは結合手または酸素原子を表わし、Ｒ１−１はジハロメチル基、トリハロメチル基、ジハロメトキシ基またはトリハロメトキシ基を表わし、ｍは０または１の整数を表わす。）を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を表わし、矢印で表わされる結合手は一般式（Ｉ）中のａで示されるメチレン基に結合する。但し、環Ａがベンゼンであるとき、隣接する炭素原子に結合するＲ１およびＲ２は結合するベンゼンと一緒になってチオフェンを形成してもよく、環Ａがチオフェンであるとき、隣接する炭素原子に結合するＲ１およびＲ２は結合する炭素原子と一緒になってベンゼンを形成してもよい。）を表わし、Ｒ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素原子またはメチル基を表わし、環Ｕ１は、ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、シクロブタン、シクロペンタン、チオフェン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、アダマンタン、ピペリジン、ピペラジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンもしくはテトラヒドロピリジンを表わし、Ｒ５はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表わし、Ｒ６はハロゲン原子またはメチル基を表わし、ｋは０〜３の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。但し、複数のＲ５およびＲ６が表わす基は各々同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［２］  一般式（ＩＩ）【００３０】
【化１０】
2012127885.tif 000012
【００３１】
［式中、環Ｕ２は、ピペリジン、ピペラジン、チオフェン、ベンゼン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはテトラヒドロピリジンを表わし、Ｙ２はメチレン基、エチレン基またはオキシメチレン基を表わし、Ｔ２は結合手、オキシメチレン基または１もしくは２個のＲ７で置換されていてもよいメチレン基（基中、Ｒ７はメチル基を表わす。）を表わし、Ｒ５−２はメチル基を表わし、ｐは０〜２の整数を表わし、その他の記号は上記と同じ意味を表わす。但し、Ｙ２がエチレン基またはオキシメチレン基を表わすとき、Ｔ２はオキシメチレン基を表わさない。］で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［３］  Ｙ２がメチレン基であり、Ｔ２がオキシメチレン基である前記［２］記載の化合物。
［４］  Ｙ２がオキシメチレン基であり、Ｔ２が結合手または１もしくは２個のＲ７で置換されていてもよいメチレン基（基中、Ｒ７は前記と同じ意味を表わす。）である前記［２］記載の化合物。
［５］  一般式（ＩＩＩ）【００３２】
【化１１】
2012127885.tif 000013
【００３３】
［式中、Ｕ３はメチレン基または酸素原子を表わし、Ｙ３はメチレン基またはエチレン基を表わし、Ｔ３は１もしくは２個のＲ７で置換されていてもよいメチレン基またはエチレン基（基中、Ｒ７はメチル基を表わし、２個のＲ７は各々結合する同一の炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成してもよい。）を表わし、その他の記号は上記と同じ意味を表わす。但し、Ｙ３がエチレン基を表わすとき、Ｔ３は１または２個のＲ７で置換されていてもよいエチレン基を表わさない。］で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［６］  ｋが０（ゼロ）である前記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］  一般式（Ｉ）ないし一般式（ＩＩＩ）中の【００３４】
【化１２】
2012127885.tif 000014
【００３５】
が、各々【００３６】
【化１３】
2012127885.tif 000015
【００３７】
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］  一般式（Ｉ）ないし一般式（ＩＩＩ）中の【００３８】
【化１４】
2012127885.tif 000016
【００３９】
が、各々【００４０】
【化１５】
2012127885.tif 000017
【００４１】
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物。
［９］  一般式（ＩＶ）【００４２】
【化１６】
2012127885.tif 000018
【００４３】
［式中、【００４４】
【化１７】
2012127885.tif 000019
【００４５】
は、【００４６】
【化１８】
2012127885.tif 000020
【００４７】
（基中、Ｒ１−４は、ハロゲン原子、ジハロメチル基、トリハロメチル基、ジハロメトキシ基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはフェノキシ基を表わし、Ｒ２−４はハロゲン原子またはメチル基を表わし、ｒは０〜２の整数を表わす。但し、複数のＲ２−４が表わす基は各々同じでも異なっていてもよい。）を表わし、環Ｕ４はベンゼン、シクロペンタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタンまたはピペリジンを表わし、Ｒ５−４はメチル基またはメトキシ基を表わし、Ｒ８はハロゲン原子を表わし、ｑは０〜２の整数を表わし、ｓは０〜３の整数を表わし、その他の記号は上記と同じ意味を表わす。但し、複数のＲ５−４が表わす基は各々同じでも異なっていてもよい。］示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［１０］  一般式（Ｖ）【００４８】
【化１９】
2012127885.tif 000021
【００４９】
［式中、環Ｕ５はピペリジン、ピペラジンまたはベンゼンを表わし、Ｔ５はオキシメチレン基または１もしくは２個のＲ７で置換されていてもよいメチレン基（基中、Ｒ７は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、Ｒ５−５はメチル基を表わし、ｔは０〜３の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［１１］  一般式（ＩＶ）または一般式（Ｖ）中の【００５０】
【化２０】
2012127885.tif 000022
【００５１】
が、各々
2012127885.tif 000023
【００５２】
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記［９］または［１０］記載の化合物。
［１２］  一般式（ＶＩ）【００５３】
【化２１】
2012127885.tif 000024
【００５４】
［式中、Ｕ６はメチレン基または酸素原子を表わし、Ｔ６は１もしくは２個のＲ７で置換されていてもよいエチレン基（基中、Ｒ７は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［１３］  一般式（Ｉ）ないし一般式（ＩＩＩ）中のＲ１が、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基またはフェノキシ基である前記［１］ないし［８］のいずれかに記載の化合物。
［１４］  一般式（ＩＶ）ないし一般式（ＶＩ）中のＲ１−４が、ハロゲン原子、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基またはフェノキシ基である前記［９］ないし［１２］のいずれかに記載の化合物。
［１５］  Ｒ３が水素原子である前記［１］ないし［１４］のいずれかに記載の化合物。
［１６］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、（１）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（２）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（３）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（４）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（５）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（６）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（７）  ４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（８）  ４−｛２−［９−（３−イソプロポキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（９）  ４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（１０）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（１１）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、（１２）  ４−（２−｛９−［（５−メチル−２−���ェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、（１３）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、（１４）  １−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、（１５）  トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、または（１６）  ２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸である前記［１３］記載の化合物。
［１７］  一般式（ＩＩＩ）で示される化合物が、（１）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸または（２）  ２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸である前記［１３］記載の化合物。
［１８］  一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
［１９］  一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療剤。
［２０］  一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＥＮＰＰ２阻害剤。
［２１］  尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療のための一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［２２］  尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
［２３］  尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療が必要な患者に対し、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効投与量を投与することからなる、該疾患の予防および／または治療方法。
［２４］  ＥＮＰＰ２活性を阻害することによって予防および／または治療され得る疾患の患者に有効投与量の一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することからなるＥＮＰＰ２阻害方法。
【発明の効果】
【００５５】
本発明化合物は、尿排出障害、特に、前立腺肥大に伴う尿排出障害に対する有効な予防、治療および／または症状改善剤となる。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００５７】
本発明明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００５８】
本発明明細書中、Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００５９】
本発明明細書中、Ｃ２〜４アルキル基としては、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００６０】
本発明明細書中、ジハロメチル基としては、例えば、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基が挙げられる。
【００６１】
本発明明細書中、トリハロメチル基としては、例えば、トリクロロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、ジクロロブロモメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、トリブロモメチル基、ジブロモクロロメチル基、ジブロモフルオロメチル基が挙げられる。
【００６２】
本発明明細書中、ジハロメトキシ基としては、例えば、ジフルオロメトキシ基、クロロフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００６３】
本発明明細書中、トリハロメトキシ基としては、例えば、トリクロロメトキシ基、ジクロロフルオロメトキシ基、ジクロロブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロクロロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ジブロモクロロメトキシ基、ジブロモフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００６４】
本発明明細書中、オキシメチレン基としては、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＯＣＨ２−が挙げられる。
【００６５】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００６６】
【化２２】
2012127885.tif 000025
【００６７】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【００６８】
【化２３】
2012127885.tif 000026
【００６９】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【００７０】
【化２４】
2012127885.tif 000027
【００７１】
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。
【００７２】
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、
（１）  シス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（２）  シス−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（３）  シス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（４）  シス−４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（５）  シス−４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（６）  トランス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（７）  トランス−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（８）  トランス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（９）  トランス−４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１０）  シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１１）  トランス−４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１２）  トランス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１３）  シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１４）  トランス−４−（２−｛９−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１５）  トランス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１６）  トランス−４−［２−（９−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１７）  シス−４−［２−（９−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１８）  トランス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１９）  シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（２０）  シス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（２１）  トランス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（２２）  シス−４−（２−｛９−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（２３）  トランス−４−（２−｛９−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（２４）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（２５）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（２６）  ２−エトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（２７）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（２８）  シス−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロブタンカルボン酸、
（２９）  トランス−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロブタンカルボン酸、
（３０）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸、
（３１）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（３２）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（３３）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（３４）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（３５）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（３６）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸、
（３７）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸、
（３８）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸、
（３９）  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸、
（４０）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸、
（４１）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（４２）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（４３）  （１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸、
（４４）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸、
（４５）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸、
（４６）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸、
（４７）  ４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（４８）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（４９）  ４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５０）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５１）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５２）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５３）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５４）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５５）  ４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５６）  ４−｛２−［９−（３−イソプロポキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５７）  ４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５８）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５９）  ４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（６０）  ４−｛２−［９−（４−ビフェニルイルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（６１）  ４−｛２−オキソ−２−［９−（３−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（６２）  ５−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−２−ピリジンカルボン酸、
（６３）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、
（６４）  ５−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−ピリジンカルボン酸、
（６５）  ４−（２−｛９−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（６６）  ３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−アダマンタンカルボン酸、
（６７）  ５−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−ピリジンカルボン酸、
（６８）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、
（６９）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、
（７０）  ５−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−ピリジンカルボン酸、
（７１）  ５−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−２−ピリジンカルボン酸、
（７２）  ４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチル安息香酸、
（７３）  ２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝安息香酸、
（７４）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル安息香酸、
（７５）  ２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（７６）  １−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（７７）  １−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（７８）  １−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（７９）  １−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（８０）  １−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（８１）  １−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（８２）  ４−メチル−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
（８３）  ４−ヒドロキシ−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
（８４）  ４−メトキシ−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
（８５）  ｒｅｌ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸、
（８６）  １−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸、
（８７）  １−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
（８８）  １−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（８９）  シス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（９０）  トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（９１）  トランス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸、
（９２）  トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（９３）  トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（９４）  シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（９５）  シス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸、
（９６）  トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（９７）  シス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（９８）  シス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（９９）  シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１００）  シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１０１）  シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１０２）  シス−１−メチル−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１０３）  トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１０４）  トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１０５）  トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（１０６）  トランス−１−メチル−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１０７）  シス−１−ヒドロキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１０８）  トランス−１−ヒドロキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（１０９）  ２−クロロ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］カルボン酸、
（１１０）  ２−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１１１）  ２−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１１２）  ２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１１３）  ３−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１１４）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシ安息香酸、
（１１５）  ２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１１６）  ２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１１７）  ２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１１８）  ２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１１９）  ２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１２０）  ２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１２１）  ２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１２２）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル安息香酸、
（１２３）  ２−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１２４）  ２−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１２５）  ２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１２６）  ２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１２７）  ２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１２８）  ２−メトキシ−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］安息香酸、
（１２９）  ２−メチル−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］安息香酸、
（１３０）  ２，６−ジメトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１３１）  ２，６−ジメトキシ−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］安息香酸、
（１３２）  ２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１３３）  ２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１３４）  ２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１３５）  ２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、
（１３６）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジメトキシ安息香酸、
（１３７）  ２，６−ジメトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１３８）  ２，６−ジメトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸、
（１３９）  ２−メトキシ−４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸、
（１４０）  ２−メトキシ−４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝安息香酸、
（１４１）  ４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メトキシ安息香酸、もしくは
（１４２）  １−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、さらに好ましくは、
（１）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（２）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（３）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（４）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（５）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（６）  ４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（７）  ４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（８）  ４−｛２−［９−（３−イソプロポキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（９）  ４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１０）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１１）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、
（１２）  ４−（２−｛９−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１３）  ５−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸、
（１４）  １−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（１５）  トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、もしくは
（１６）  ２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００７３】
本発明化合物のうち、一般式（ＩＩ）で示される化合物として好ましくは、
（１）  ［４−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペリジニル］酢酸、
（２）  ｛３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝酢酸、
（３）  ４−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］安息香酸、
（４）  ３−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］安息香酸、
（５）  ２−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］安息香酸、
（６）  ５−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］−２−チオフェンカルボン酸、
（７）  ｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝酢酸、
（８）  ｛２−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝酢酸、
（９）  （４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−１−ピペリジニル）酢酸、
（１０）  ［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペリジニル］酢酸、
（１１）  ［４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−１−ピペリジニル］酢酸、
（１２）  ［１−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１３）  ［１−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１４）  ［１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１５）  ［１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１６）  ［１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１７）  ［１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１８）  ［４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（１９）  ［４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２０）  ［４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２１）  ［４−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２２）  ［４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２３）  ［４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２４）  ｒｅｌ−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸、
（２５）  （１−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）酢酸、
（２６）  ［４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２７）  ［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２８）  ［１−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（２９）  ［１−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（３０）  ［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］酢酸、
（３１）  ２−メチル−２−｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸、
（３２）  ［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸、
（３３）  （４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（３４）  ［４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（３５）  ［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］酢酸、
（３６）  ［３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（３７）  ［３−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］酢酸、
（３８）  ［３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）フェノキシ］酢酸、
（３９）  ［３−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸、
（４０）  ｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（４１）  ｛３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］フェニル｝酢酸、もしくは
（４２）  ｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００７４】
本発明化合物のうち、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物として好ましくは、
（１）  ６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（２）  ６−（９−｛［３−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸、
（３）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（４）  ６−［９−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（５）  ６−［９−（１−ベンゾチオフェン−３−イルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（６）  ６−［９−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（７）  ６−（９−｛［３−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（８）  ２，２−ジメチル−６−｛９−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸、
（９）  ２，２−ジメチル−６−｛９−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸、
（１０）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（１１）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（１２）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（１３）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（１４）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（１５）  ６−｛９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（１６）  ６−｛９−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（１７）  ６−｛９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（１８）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（１９）  ６−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２０）  ６−｛９−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２１）  ２，２−ジメチル−６−｛９−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸、
（２２）  ６−｛９−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２３）  ６−｛９−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２４）  ６−｛９−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２５）  ６−｛９−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２６）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（２７）  ６−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２８）  ６−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（２９）  ６−｛９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３０）  ６−｛９−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３１）  ６−｛９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３２）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（３３）  ６−｛９−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３４）  ６−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３５）  ６−｛９−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３６）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（３７）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（３８）  ６−（９−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３９）  ６−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（４０）  ６−｛９−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（４１）  ６−［９−（４−イソプロピルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（４２）  ６−［９−（４−イソプロポキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（４３）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−［９−（３−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ヘキサン酸、
（４４）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ヘキサン酸、
（４５）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（４６）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（４７）  ２，２−ジメチル−６−（９−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸、
（４８）  ２，２−ジメチル−６−（９−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸、
（４９）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（５０）  ６−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（５１）  ２，２−ジメチル−６−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸、
（５２）  ２，２−ジメチル−６−［９−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−６−オキソヘキサン酸、
（５３）  ２，２−ジメチル−６−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸、
（５４）  ６−｛９−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（５５）  ３，３−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（５６）  ３，３−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（５７）  ６−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（５８）  ６−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（５９）  ３，３−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸、
（６０）  ３，３−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（６１）  ３，３−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸、
（６２）  ２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸、
（６３）  ２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸、
（６４）  ３−（２−｛９−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
（６５）  ２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸、
（６６）  ３−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
（６７）  ３−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸、
（６８）  ２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］プロパン酸、
（６９）  ２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］プロパン酸、
（７０）  ２，２−ジメチル−３−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）プロパン酸、
（７１）  ２，２−ジメチル−３−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エトキシ｝プロパン酸、
（７２）  ２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸、
（７３）  ３−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
（７４）  ２−メチル−２−（３−オキソ−３−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝プロポキシ）プロパン酸、
（７５）  ２−（３−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３−オキソプロポキシ）−２−メチルプロパン酸、
（７６）  ２−（３−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３−オキソプロポキシ）−２−メチルプロパン酸、
（７７）  ２−メチル−２−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロポキシ］プロパン酸、
（７８）  ２−メチル−２−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロポキシ］プロパン酸、
（７９）  １−［４−オキソ−４−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸、
（８０）  １−［４−オキソ−４−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸、
（８１）  １−［４−オキソ−４−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸、もしくは
（８２）  １−［４−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−オキソブチル］シクロプロパンカルボン酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、さらに好ましくは、
（１）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸もしくは
（２）  ２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００７５】
本発明化合物のうち、一般式（ＩＶ）で示される化合物として好ましくは、
（１）  シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸、
（２）  ４−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸、
（３）  ４−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］安息香酸、
（４）  ４−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝カルボン酸、
（５）  ４−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（６）  （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸、
（７）  ４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（８）  ４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
（９）  （１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸、
（１０）  ４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１１）  ４−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１２）  ４−［２−（６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１３）  ４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１４）  ４−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１５）  ４−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（１６）  １−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
（１７）  １−（２−｛８−フルオロ−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（１８）  １−｛２−［９−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
（１９）  １−（２−｛８−フルオロ−９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（２０）  １−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（２１）  １−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
（２２）  １−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
（２３）  １−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸、
（２４）  ４−メチル−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
（２５）  １−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸、
（２６）  １−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸、
（２７）  １−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
（２８）  ４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシ安息香酸、
（２９）  ４−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシ安息香酸、
（３０）  ４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシ安息香酸、
（３１）  ４−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−２−メトキシ安息香酸、もしくは
（３２）  ４−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシ安息香酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００７６】
本発明化合物のうち、一般式（Ｖ）で示される化合物として好ましくは、
（１）  ｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジニル｝酢酸、
（２）  ｛４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジニル｝酢酸、
（３）  ［１−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝エチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（４）  ［１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（５）  （１−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸、
（６）  ［１−（２−｛８−フルオロ−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（７）  （１−｛２−［９−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸、
（８）  ［１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（９）  ［１−（２−｛８−フルオロ−９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１０）  ［１−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（１１）  ｛１−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝酢酸、
（１２）  （４−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピペラジニル）酢酸、
（１３）  ［４−（２−｛８−フルオロ−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（１４）  （４−｛２−［９−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピペラジニル）酢酸、
（１５）  ［４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（１６）  ［４−（２−｛８−フルオロ−９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（１７）  ｛１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝酢酸、
（１８）  ｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸、
（１９）  ｒｅｌ−｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル｝酢酸、
（２０）  ｒｅｌ−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸、
（２１）  ｒｅｌ−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］酢酸、
（２２）  （１−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸、
（２３）  ［４−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（２４）  ［１−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、
（２５）  （１−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸、
（２６）  （１−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸、
（２７）  ｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペラジニル｝酢酸、
（２８）  ｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝酢酸、
（２９）  ｛４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペラジニル｝酢酸、
（３０）  （４−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピペラジニル）酢酸、
（３１）  （１−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸、
（３２）  ｛１−［２−（６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝酢酸、
（３３）  ［４−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸、
（３４）  ［１−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸、もしくは
（３５）  ｛４−［２−（６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］フェノキシ｝酢酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００７７】
本発明化合物のうち、一般式（ＶＩ）で示される化合物として好ましくは、
（１）  ６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝ヘキサン酸、
（２）  ６−［６−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（３）  ６−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（４）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）ヘキサン酸、
（５）  ６−｛９−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（６）  ６−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸、
（７）  ３，３−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）ヘキサン酸、
（８）  ３−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
（９）  ３−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
（１０）  ３−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエトキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸、もしくは
（１１）  ２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）ヘキサン酸、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００７８】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物（例えば、アミド結合に生じる互変異性体等）、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。
【００７９】
一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等）、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩または薬学的に許容される有機アミン（例えば、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる。
【００８０】
一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
【００８１】
また、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかに対応する一般式で示される化合物に変換される化合物をいう。具体的には、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物がアミノ基を有する場合、例えば、該アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物が水酸基を有する場合、例えば、該水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物がカルボキシ基を有する場合、例えば、該カルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物が挙げられるが、これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかに対応する一般式で示される化合物に変化するものであってもよい。
【００８２】
さらに、一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で置換されていてもよい。
【００８３】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）ないし一般式（ＶＩ）から選択されるいずれかで示される化合物は、例えば、以下に示す方法、実施例に示す方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【００８４】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１）
【００８５】
【化２５】
2012127885.tif 000028
【００８６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物（但し、一般式（Ｉ−１）中のｂで示されるメチレン基に結合する環Ｕ１上の原子が窒素原子である化合物を除く。）は、以下の反応工程式１に示される方法で製造することができる。
【００８７】
【化２６】
2012127885.tif 000029
【００８８】
（式中、Ｒｐはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等）を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｒ３−１はＣ１〜４アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式１中、反応１−１は公知であり、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、および触媒（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）の存在下または非存在下、一般式（Ｉ−５）で示される化合物と一般式（Ｉ−６）で示される化合物とを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
【００８９】
反応工程式１中、反応１−２は公知であり、例えば、縮合剤を用いる方法、酸ハライドを用いる方法および混合酸無水物を用いる方法等で行うことができる。
【００９０】
縮合剤を用いる方法は、例えば、一般式（Ｉ−３）で示される化合物と一般式（Ｉ−７）で示される化合物を、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒下で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、エチレンジクロリド（ＥＤＣ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
【００９１】
酸ハライドを用いる方法は、例えば、一般式（Ｉ−７）で示される化合物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、一般式（Ｉ−３）で示される化合物と有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等）中、０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、一般式（Ｉ−３）で示される化合物と０℃〜還流温度で反応させることにより行なうこともできる。
【００９２】
一方、混合酸無水物を用いる方法は、例えば、一般式（Ｉ−７）で示される化合物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒下で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜還流温度で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、一般式（Ｉ−３）で示される化合物と０℃〜還流温度で反応させることにより行なうこともできる。
【００９３】
これらの反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００９４】
脱保護反応は、例えば、アルカリ加水分解による脱保護反応の場合には、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃で行なわれる。
【００９５】
また、一般式（Ｉ−１）で示される化合物（但し、一般式（Ｉ−１）中のｂで示されるメチレン基に結合する環Ｕ１上の原子が窒素原子である化合物を除く）。は、一般式（Ｉ−８）
【００９６】
【化２７】
2012127885.tif 000030
【００９７】
で示される化合物と一般式（Ｉ−７）で示される化合物とを反応工程式１における反応１−２と同様の反応に付し、さらに、一般式（Ｉ−６）で示される化合物を用いて反応工程式１における反応１−１と同様の反応に付し、さらに脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
【００９８】
一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）
【００９９】
【化２８】
2012127885.tif 000031
【０１００】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物（但し、一般式（ＩＩ−１）中のＹ２に結合する環Ｕ２上の原子が窒素原子である化合物を除く。）は、一般式（Ｉ−３）で示される化合物と一般式（ＩＩ−２）
【０１０１】
【化２９】
2012127885.tif 000032
【０１０２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを、反応工程式１における反応１−２と同様の反応に付し、さらに脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１０３】
一方、一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、ｂで示されるメチレン基に結合する環Ｕ１上の原子が窒素原子である化合物は、一般式（Ｉ−９）
【０１０４】
【化３０】
2012127885.tif 000033
【０１０５】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（Ｉ−１０）
【０１０６】
【化３１】
2012127885.tif 000034
【０１０７】
（式中、環Ｕ１−１はピペリジン、ピペラジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはテトラヒドロピリジンを表わし、Ｘ３は炭素原子または窒素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを、反応工程式１における反応１−１と同様の反応に付し、さらに脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１０８】
同様に、一般式（ＩＩ−１）で示される化合物のうち、Ｙ２に結合する環Ｕ２上の原子が窒素原子である化合物は、一般式（ＩＩ−３）
【０１０９】
【化３２】
2012127885.tif 000035
【０１１０】
（式中、すべての他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＩ−４）
【０１１１】
【化３３】
2012127885.tif 000036
【０１１２】
（式中、環Ｕ２−１はピペリジン、ピペラジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはテトラヒドロピリジンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを、反応工程式１における反応１−１と同様の反応に付し、さらに脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１１３】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、一般式（ＩＩＩ−１）
【０１１４】
【化３４】
2012127885.tif 000037
【０１１５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。
【０１１６】
【化３５】
2012127885.tif 000038
【０１１７】
（式中、Ｘ４はハロゲン原子を表わし、Ｔ３ａは１もしくは２個のＲ７で置換されたメチレン基またはエチレン基を表わし、Ｔ３ｂは無置換のメチレン基またはエチレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式２中、反応２−１’は公知であり、例えば、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、一般式（Ｉ−３）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−３）で示される化合物とを−２０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。または、有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、アルカリ水溶液（例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、一般式（Ｉ−３）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−３）で示される化合物とを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうこともできる。なお、脱保護反応は、上記と同様の方法で実施することができる。
【０１１８】
一方、反応工程式２中、反応２−１は反応工程式１の反応１−２と同様の方法で実施することができる。
【０１１９】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、一般式（ＩＩＩ−５）
【０１２０】
【化３６】
2012127885.tif 000039
【０１２１】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の反応工程式３に示される方法で製造することができる。
【０１２２】
【化３７】
2012127885.tif 000040
【０１２３】
（式中、Ｘ５およびＸ６は各々独立してハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式３中、反応３−１は上記反応２−１’と同様の方法で行うことができ、反応３−２は上記反応１−１と同様の方法で行うことができる。
【０１２４】
反応工程式２中の一般式（ＩＩＩ−４）で示される化合物のうち、一般式（ＩＩＩ−４ａ）
【０１２５】
【化３８】
2012127885.tif 000041
【０１２６】
（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは各々メチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の反応工程式４で示される方法で製造することができる。
【０１２７】
【化３９】
2012127885.tif 000042
【０１２８】
（式中、Ｘ７は脱離基（例えば、ハロゲン原子等）を表わし、Ｒｐ１は水酸基の保護基（例えば、メトキシメチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式４中、反応４−１は公知であり、例えば、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムヘキサメチルジシラジド等）存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド等）中、一般式（ＩＩＩ−４ａ−１）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−４ａ−３）で示される化合物とを−７８℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
【０１２９】
一方、一般式（ＩＩＩ−４）で示される化合物のうち、一般式（ＩＩＩ−４ｂ）
【０１３０】
【化４０】
2012127885.tif 000043
【０１３１】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の反応工程式５で示される方法で製造することができる。
【０１３２】
【化４１】
2012127885.tif 000044
【０１３３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式５中、反応５−１は公知であり、例えば、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド等）存在下または非存在下、有機溶媒（例えば、メタノール，エタノール等）中、０℃〜還流温度下で行なうことができる。また、反応５−２は公知であり、例えば、一般式（ＩＩＩ−４ｂ−１）で示される化合物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドをジアゾメチル化剤（例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等）の存在下、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等）中、−２０℃〜還流温度で反応させ、得られたジアゾメチルケトンを有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、触媒（例えば、酸化銀、酢酸銀等）存在下または非存在下、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等）の存在下、−２０℃〜還流温度で反応に付すことによって行うことができる。
【０１３４】
一方、一般式（ＩＶ）で示される化合物は、一般式（Ｉ−１）または一般式（ＩＩ−２）で示される化合物の前記製造方法と同様の方法で製造することができる。一般式（Ｖ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ−１）で示される化合物の前記製造方法と同様の方法で製造することができる。一般式（ＶＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−２）または一般式（ＩＩＩ−５）もしくは一般式（ＩＩＩ−６）で示された化合物の前記製造方法と同様の方法で製造することができる。
【０１３５】
上記反応工程式中、アミノ基に保護基を導入する方法は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法、例えば、Ｒｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等の保護基導入においては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フルオレニルカルボニルクロリド、トリチルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド等をそれぞれ用いて、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチルまたは水等の溶媒中、−５０〜１００℃で反応させて行うことができる。この際、必要により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩または水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウム等の無機塩基等の塩基を用いて行うことができる。
【０１３６】
上記反応工程式中、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、アルカリ加水分解による脱保護反応、酸性条件下における脱保護反応、加水素分解による脱保護反応、シリル基の脱保護反応、金属を用いた脱保護反応、有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１３７】
例えば、アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１３８】
一方、酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１３９】
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１４０】
シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和し得る有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４１】
金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４２】
金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１４３】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０１４４】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、２−クロロトリチル等が挙げられる。
【０１４５】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０１４６】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。
【０１４７】
本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition（Richard C．Larock，John Wiley & Sons Inc，1999）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。
【０１４８】
本明細書中の各反応において、一般式（Ｉ−９）および（ＩＩ−３）で示される化合物は、反応工程式３における一般式（ＩＩＩ−７）で示される化合物を製造する方法と同様の方法で製造することができる。
【０１４９】
本明細書中の各反応において、原料として用いた、各々一般式（Ｉ−５）、一般式（Ｉ−６）、一般式（Ｉ−７）、一般式（Ｉ−８）、一般式（Ｉ−１０）、一般式（ＩＩ−２）、一般式（ＩＩ−４）、一般式（ＩＩＩ−３）、一般式（ＩＩＩ−４）、一般式（ＩＩＩ−４ａ−１）、一般式（ＩＩＩ−４ａ−３）、一般式（ＩＩＩ−４ｂ−２）、一般式（ＩＩＩ−８）および一般式（ＩＩＩ−９）で示される化合物は公知であるか、あるいはTerahedron Letters, 2002, Vol.43, No.22, p.4059-4061およびWO2000/52032等の公知の方法により容易に製造することができる。
【０１５０】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１５１】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１５２】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１５３】
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【０１５４】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、尿排出障害、特に、前立腺肥大に伴う尿排出障害の予防、治療および／または尿排出障害に伴う症状（例えば、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）の改善剤、あるいは癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防よび／または治療剤としても有用である。
【０１５５】
本発明化合物は、（１）その予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強、（２）その動態・吸収改善、投与量の低減および／または（３）その副作用の軽減のために、他の薬剤とともに組み合わせて投与してもよい。
【０１５６】
例えば、本発明化合物を尿排出障害の予防、治療および／または尿排出障害に伴う症状改善剤として使用する場合、α１遮断薬（例えば、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ＡＩＯ−８５０７Ｌ等）等、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等）、５α−リダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、ＧＩ−９９８７４５等）または抗アンドロゲン剤（例えば、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ビカルタミド等）とともに組み合わせて投与してもよい。
【０１５７】
本発明化合物とそれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１５８】
前記他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１５９】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１６０】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１ｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１μｇから３００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１６１】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０１６２】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤もしくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。
【０１６３】
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１６４】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１６５】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、またはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらに、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１６６】
また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤および徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。
【０１６７】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また、無菌の固形剤（例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解される。）として使用することもできる。
【０１６８】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
【０１６９】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
【０１７０】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０１７１】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０１７２】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１７３】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）または吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１７４】
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１７５】
軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和または溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１７６】
ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１７７】
クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１７８】
湿布剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１７９】
貼付剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１８０】
リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれるものが単独でまたは２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１８１】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１８２】
本明細書において明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は全て本明細書の一部としてここに引用する。
【実施例】
【０１８３】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述する。本発明はこれらに限定されるものではないが、参考製造例及び参考例で示される化合物は本発明化合物には含まれない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）によって命名した。【０１８４】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＮＭＲの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の１Ｈ−ＮＭＲの測定値である。【０１８５】
ＨＰＬＣ保持時間を測定するための逆相高速液体クロマトグラフィー分析条件は以下の通りである。
使用機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＭＳ
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ社製ＺＭＤ４０００
ＥＬＳＤ検出器：Ｓｅｄｅｘ社製７５  ＥＬＳ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ
カラム：ＵＮＩＺＯＮ  ＵＳ−Ｃ１８，５ｕｍ，５０ｘ４．６ｍｍ
カラム温度：５０℃
流速：３ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％（トリフルオロ酢酸−５％メタノール）／水溶液
移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸−メタノール溶液
ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ：【０１８６】
【表１】
2012127885.tif 000045
【０１８７】
参考製造例１：９−（３−フェニルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン  塩酸塩【０１８８】
【化４２】
2012127885.tif 000046
【０１８９】
ｔｅｒｔ−ブチル  １，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６８８２４−９４−０）（５４５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、（３−ブロモプロピル）ベンゼン（４７８ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３２ｍｇ）、炭酸セシウム（７８２ｍｇ）を順次加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。さらに、得られた化合物（１６２ｍｇ）に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（３ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.47 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.84 - 2.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.41 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 4.12 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 4 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 9.67 (s, 2 H)。【０１９０】
参考製造例２：メチル  ６−オキソ−６−［９−（３−フェニルプロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］ヘキサノアート
参考製造例１で製造した化合物（１００ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、室温でメチル  ６−クロロ−６−オキソヘキサノアート（０．０５２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.45 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.57 - 1.86 (m, 4 H) 2.00 - 2.25 (m, 2 H) 2.33 - 2.42 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.59 - 2.96 (m, 4 H) 3.62 - 3.71 (m, 3 H) 3.71 - 3.97 (m, 2 H) 3.97 - 4.12 (m, 2 H) 4.41 - 4.87 (m, 2 H) 7.05 - 7.36 (m, 8 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H)。【０１９１】
参考製造例３：６−オキソ−６−［９−（３−フェニルプロピル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］ヘキサン酸【０１９２】
【化４３】
2012127885.tif 000047
【０１９３】
参考製造例２で製造した化合物（８３ｍｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝５０：１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.50 (クロロホルム：メタノール：水＝50：10：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.61 - 1.89 (m, 4 H) 1.99 - 2.21 (m, 2 H) 2.30 - 2.59 (m, 4 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 2.75 - 2.94 (m, 2 H) 3.69 - 3.97 (m, 2 H) 3.87 - 4.11 (m, 2 H) 4.42 - 4.84 (m, 2 H) 5.52 - 6.86 (m, 1 H) 7.03 - 7.38 (m, 8 H) 7.42 - 7.54 (m, 1 H)。【０１９４】
実施例１：６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝ヘキサン酸
参考製造例１に準じた操作によって製造されたβ−カルボリン誘導体を用い、メチル  ６−クロロ−６−オキソヘキサノアートの代わりに相当するカルボン酸ハライドを用いて、参考製造例２に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.46 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.32 - 1.66 (m, 4 H) 2.07 - 2.49 (m, 4 H) 2.59 - 2.90 (m, 2 H) 3.66 - 3.88 (m, 2 H) 4.55 - 4.69 (m, 2 H) 5.46 - 5.56 (m, 2 H) 6.96 - 7.67 (m, 8 H) 11.69 - 12.28 (m, 1 H)。【０１９５】
参考製造例４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン【０１９６】
【化４４】
2012127885.tif 000048
【０１９７】
７−アザインドール（１５０ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１４ｇ）および１−ブタノール（１．２７５Ｌ）混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０３ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２．５時間撹拌した。反応液を４０℃付近まで冷却後、水（１．３５Ｌ）に投入し、濃塩酸（５４ｍＬ）およびメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６３０ｍＬ）を加えて撹拌し、分液して水層を採取した。この水層をさらにＭＴＢＥで洗浄したのち、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをクロロホルムで抽出し、抽出液に少量のメタノールを加えたのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１７９ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:水= 50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.27 (s, 6 H) 3.60 (s, 2 H) 7.08 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.80 (s, 1 H)。【０１９８】
参考製造例５：３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン【０１９９】
【化４５】
2012127885.tif 000049
【０２００】
参考製造例４で製造した化合物（７０．８ｇ）をメタノール（６００ｍＬ）とニトロメタン（６００ｍＬ）の混合液に溶解し、６℃に冷却した後、硫酸ジメチル（４２ｍＬ）を約３０秒で加え、その後、約４分間氷浴上で撹拌した。室温で１５分撹拌したのち再度氷冷し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（９０．６ｍＬ）を１４分間で滴下した。氷浴をはずし１．５時間撹拌し、析出した淡黄白色粉末を濾去した。濾液にトルエン（６００ｍＬ）を加えたのち、３０℃水浴上で減圧濃縮し、黄白色のペーストを得た。これに酢酸エチル（６００ｍＬ）および飽和重曹水（１２００ｍＬ）を加えてよく振り混ぜ、不溶物（淡黄白色粉末）をセライトを用いて濾去したのち分液した。水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（５１．２５ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.68 (クロロホルム:メタノール:水= 50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 3.49 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 4.67 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.60 (s, 1 H)。【０２０１】
参考製造例６：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン【０２０２】
【化４６】
2012127885.tif 000050
【０２０３】
参考製造例５で製造した化合物（１１４．９ｇ）をエタノール（１．１５Ｌ）に懸濁し、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％含水品、５７．７ｇ）を加えた。水素雰囲気下７０℃水浴上で約８時間撹拌した。室温に戻し窒素雰囲気下で終夜静置したのち、再度水素置換操作を行い、水素雰囲気下７０℃水浴上で約８時間撹拌した。室温に戻したのちセライトを用いて触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（９９．６ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:水= 90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.89 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.01 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H)。【０２０４】
参考製造例７：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  塩酸塩【０２０５】
【化４７】
2012127885.tif 000051
【０２０６】
参考製造例６で製造した化合物（９９．６ｇ）をエタノール（２．８９Ｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１５０．５ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（５３．６５ｇ）を加えて３時間加熱還流した。４０℃弱まで放冷後、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）（３．４Ｌ）およびＭＴＢＥ（２．３８Ｌ）で希釈し、結晶を濾取した。この結晶を約５００ｍＬ  ＭＴＢＥで洗浄したのち減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（８５．７２ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水=90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.94 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 4.33 (s, 2H), 7.14 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.75 (s, 2 H), 11.87 (s, 1 H)。【０２０７】
参考製造例８：ｔｅｒｔ−ブチル  ５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート【０２０８】
【化４８】
2012127885.tif 000052
【０２０９】
参考製造例７で製造した化合物（９５．９ｇ）を１，４−ジオキサン（１．９４Ｌ）に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４８０ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷冷し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０４．８ｇ）を加えたのち、室温で１２．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６Ｌ）に投入し、酢酸エチル（２Ｌ）で３回抽出した。抽出液を飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡褐色固体をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で処理し、目的の画分を採取した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン（８８０ｍＬ）を加えて混合したのち、室温で終夜静置した。結晶を濾取し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の混合液（１５０ｍＬ）を用い洗浄後、室温で減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（７２．１ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.60 (クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水=90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51 (s, 9 H), 2.79 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.71 (s, 2H), 7.05 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.79 (m, 1 H) 8.23 (m, 1 H) 10.10 - 10.75 (m, 1 H)。【０２１０】
参考製造例９：６−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−６−オキソヘキサン酸【０２１１】
【化４９】
2012127885.tif 000053
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  １，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシラートの代わりに、参考製造例８で製造した化合物を用い、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用いて、参考製造例１→参考製造例２→参考製造例３に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（８１．５ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:水= 50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.31 - 1.66 (m, 4 H) 2.09 - 2.48 (m, 4 H) 2.57 - 2.89 (m, 2 H) 3.63 - 3.89 (m, 2 H) 4.55 - 4.69 (m, 2 H) 5.42 - 5.54 (m, 2 H) 6.85 - 7.15 (m, 4 H) 7.26 - 7.40 (m, 1 H) 7.84 - 7.94 (m, 1 H) 8.16 - 8.25 (m, 1 H) 11.93 (s, 1 H)。【０２１３】
実施例２（１）〜実施例２（２）
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドを用い、ｔｅｒｔ−ブチル  １，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシラートの代わりに参考製造例８で製造した化合物を用いて、参考製造例１に準じた操作に付し、さらにメチル  ６−クロロ−６−オキソヘキサノアートの代わりに相当するエステルを用いて参考製造例２→参考製造例３に準じた操作に付すことによって以下の化合物を得た。【０２１４】
実施例２（１）：６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.46 - 1.86 (m, 4 H), 2.10 - 2.56 (m, 4 H), 2.73 - 2.97 (m, 2 H), 3.67 - 4.00 (m, 2 H), 4.35 - 4.78 (m, 2 H), 5.41 - 5.61 (m, 2 H), 7.02 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.62 (m, 3 H), 7.74 - 7.92 (m, 1 H), 8.22 - 8.40 (m, 1 H)。【０２１５】
実施例２（２）：６−（９−｛［３−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸
HPLC保持時間（分）：4.04；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=462 (M + H)+。【０２１６】
参考製造例１０：６−メトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキサン酸【０２１７】
【化５０】
2012127885.tif 000054
【０２１８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８０ｍＬ）に２．０Ｍ  リチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ−エチルベンゼン−ヘプタン溶液（２７２ｍＬ）を加え、ドライアイス−メタノール浴で−６８℃に冷却し、イソ酪酸メチル（５５．３８ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を５０分間、−６４℃以下で滴下した。−６５℃付近で１時間撹拌し、次いで、［（４−ブロモブトキシ）メチル］ベンゼン（４０．０ｇ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（２９．４８ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を約３０分間、−６２℃以下で滴下した。同温度で３０分撹拌したのちドライアイス浴をはずし、約１．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．４Ｌ）に投入し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）混合液（１．６Ｌ）で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた橙色液体をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で処理した。得られた化合物（８２．０ｇ）をメタノール（８２０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（８２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水品、８．２ｇ）を加え、５０℃の湯浴上で撹拌しながら、３．５時間、水素を液中に吹き込んだ。室温まで冷却したのち系内を窒素置換し、セライトを用いて触媒を濾去し、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えて再度減圧濃縮する操作を２回行ったのち、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製した。得られた化合物（２３．８８ｇ）、四塩化炭素（１７０ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（６５．９ｇ）を、水（２５５ｍＬ）およびアセトニトリル（１７０ｍＬ）の混合液に加えて撹拌し、次いで三塩化ルテニウム（ｎ水和物）（７１６ｍｇ）を少量ずつ約３分間で加えた。室温で４時間撹拌したのち、反応混合物を水（０．８Ｌ）に分散し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗したのち、飽和食塩水を加えて撹拌し、セライト濾過後分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解して濃縮操作を２回行い、下記物性値を有する標題化合物（２７．２ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.36 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.18 (s, 6 H) 1.51 - 1.64 (m, 4 H) 2.30 - 2.39 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H)。【０２１９】
参考製造例１１：メチル  ６−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサノアート
参考製造例１０で製造した化合物（７７ｍｇ）と、参考製造例１に準じた操作によって製造した９−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（６７ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に飽和水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.11 - 1.23 (m, 6 H) 1.42 - 1.72 (m, 4 H) 2.09 - 2.49 (m, 2 H) 2.71 - 2.93 (m, 2 H) 3.57 - 3.68 (m, 3 H) 3.68 - 3.96 (m, 2 H) 4.39 - 4.71 (m, 2 H) 5.39 - 5.52 (m, 2 H) 6.71 - 6.82 (m, 1 H) 6.83 - 7.01 (m, 2 H) 7.02 - 7.14 (m, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 8.25 - 8.34 (m, 1 H)。【０２２０】
参考製造例１２：６−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸【０２２１】
【化５１】
2012127885.tif 000055
【０２２２】
参考製造例１１で製造した化合物を参考製造例３に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール:水= 50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.96 - 1.13 (m, 6 H) 1.32 - 1.53 (m, 4 H) 2.22 - 2.46 (m, 2 H) 2.62 - 2.84 (m, 2 H) 3.67 - 3.83 (m, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.39 - 5.56 (m, 2 H) 6.85 - 7.14 (m, 4 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.84 - 7.94 (m, 1 H) 8.18 - 8.23 (m, 1 H) 12.00 (s, 1 H)。【０２２３】
実施例３（１）〜実施例３（５８）および参考例１
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体（ｔｅｒｔ−ブチル  ５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート）もしくは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例１０で製造した化合物もしくはその代りに相当するエステルを用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付すことによって、以下の化合物を得た。【０２２４】
実施例３（１）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.70 (酢酸エチル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.07 - 1.28 (m, 6 H), 1.42 - 1.76 (m, 4 H), 2.08 - 2.53 (m, 2 H), 2.72 - 2.95 (m, 2 H), 3.67 - 4.00 (m, 2 H), 4.36 - 4.74 (m, 2 H), 5.42 - 5.59 (m, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.59 (m, 3 H), 7.73 - 7.89 (m, 1 H), 8.21 - 8.41 (m, 1 H)。
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=466 (M + H)+。【０２２５】
実施例３（２）：６−［９−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
HPLC保持時間（分）：4.48；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=476 (M + H)+。【０２２６】
実施例３（３）：６−［９−（１−ベンゾチオフェン−３−イルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
HPLC保持時間（分）：4.46；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=476 (M + H)+。【０２２７】
実施例３（４）：６−［９−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
HPLC保持時間（分）：4.40；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=476 (M + H)+。【０２２８】
実施例３（５）：６−（９−｛［３−（２−フリル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
HPLC保持時間（分）：4.26；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=490 (M + H)+。【０２２９】
実施例３（６）：２，２−ジメチル−６−｛９−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.34 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.93 - 1.14 (m, 6 H) 1.29 - 1.54 (m, 4 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 2.62 - 2.87 (m, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 3.85 - 3.96 (m, 3 H) 4.65 - 4.85 (m, 2 H) 5.54 - 5.66 (m, 2 H) 6.30 - 6.54 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.19 - 7.39 (m, 3 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 8.20 - 8.28 (m, 1 H) 12.04 (s, 1 H)。【０２３０】
実施例３（７）：２，２−ジメチル−６−｛９−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.53 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.99 - 1.12 (m, 6 H) 1.38 - 1.53 (m, 4 H) 2.34 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.62 - 2.86 (m, 2 H) 3.65 - 3.88 (m, 2 H) 4.77 (br. s., 2 H) 5.54 - 5.79 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 3 H) 7.74 - 7.84 (m, 2 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 12.05 (s, 1 H)。【０２３１】
実施例３（８）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.99 - 1.12 (m, 6 H), 1.36 - 1.53 (m, 4 H), 2.28 - 2.46 (m, 2 H), 2.65 - 2.84 (m, 2 H), 3.69 - 3.85 (m, 2 H), 4.66 - 4.82 (m, 2 H), 5.62 - 5.70 (m, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 7.83 - 7.92 (m, 1 H), 8.15 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。【０２３２】
実施例３（９）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
MS (LC-MS, ESI, Pos.)： m/z=489 (M + H)+。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.00 - 1.10 (m, 6 H), 1.36 - 1.52 (m, 4 H), 2.28 - 2.47 (m, 2 H), 2.66 - 2.83 (m, 2 H), 3.70 - 3.83 (m, 2 H), 4.68 - 4.76 (m, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 7.12 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 1 H), 8.01 - 8.12 (m, 1 H), 8.19 - 8.24 (m, 1 H), 8.57 - 8.69 (m, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。【０２３３】
実施例３（１０）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.56 (クロロホルム:メタノール:水＝10:2:0.2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.12 (m, 6 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 H), 2.24 - 2.51 (m, 2 H), 2.61 - 2.85 (m, 2 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 5.45 - 5.58 (m, 2 H), 7.00 - 7.30 (m, 4 H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.86 - 7.96 (m, 1 H), 8.16 - 8.26 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２３４】
実施例３（１１）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.98 - 1.11 (m, 6 H), 1.33 - 1.51 (m, 4 H), 2.34 - 2.47 (m, 2 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 5.46 - 5.54 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 4 H), 7.90 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２３５】
実施例３（１２）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.99 - 1.11 (m, 6 H), 1.36 - 1.52 (m, 4 H), 2.28 - 2.47 (m, 2 H), 2.65 - 2.83 (m, 2 H), 3.70 - 3.84 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 5.58 - 5.66 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.92 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.59 - 8.71 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２３６】
実施例３（１３）：６−｛９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC: Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.96 - 1.12 (m, 6 H), 1.32 - 1.55 (m, 4 H), 2.23 - 2.46 (m, 2 H), 2.62 - 2.84 (m, 2 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 5.47 - 5.59 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 2 H), 7.65 - 7.79 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.18 - 8.25 (m, 1 H), 12.03 (s, 1 H)。【０２３７】
実施例３（１４）：６−｛９−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.94 - 1.15 (m, 6 H), 1.31 - 1.54 (m, 4 H), 2.33 - 2.84 (m, 4 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 5.37 - 5.53 (m, 2 H), 6.86 - 7.45 (m, 6 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２３８】
実施例３（１５）：６−｛９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.95 - 1.13 (m, 6 H), 1.31 - 1.54 (m, 4 H), 2.21 - 2.45 (m, 2 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 5.49 - 5.61 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.72 - 7.84 (m, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 8.16 - 8.24 (m, 1 H), 11.95 (s, 1 H)。【０２３９】
実施例３（１６）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.14 (m, 6 H), 1.34 - 1.54 (m, 4 H), 2.30 - 2.45 (m, 2 H), 2.61 - 2.82 (m, 2 H), 3.67 - 3.85 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 5.63 - 5.76 (m, 2 H), 7.07 - 7.24 (m, 2 H), 7.55 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。【０２４０】
実施例３（１７）：６−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.11 (m, 6 H), 1.34 - 1.54 (m, 4 H), 2.33 - 2.84 (m, 4 H), 3.65 - 3.84 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 5.42 - 5.54 (m, 2 H), 6.84 - 7.45 (m, 6 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２４１】
実施例３（１８）：６−｛９−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.96 - 1.14 (m, 6 H), 1.33 - 1.54 (m, 4 H), 2.26 - 2.46 (m, 2 H), 2.64 - 2.86 (m, 2 H), 3.67 - 3.86 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 5.48 - 5.66 (m, 2 H), 6.77 - 6.86 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 7.90 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２４２】
実施例３（１９）：２，２−ジメチル−６−｛９−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.11 (m, 6 H), 1.29 - 1.55 (m, 4 H), 2.16 - 2.47 (m, 5 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 3.65 - 3.82 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 5.44 - 5.57 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２４３】
実施例３（２０）：６−｛９−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.96 - 1.13 (m, 6 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 H), 2.22 - 2.86 (m, 4 H), 3.68 - 3.86 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 5.53 - 5.66 (m, 2 H), 6.88 - 7.00 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 1 H), 8.13 - 8.22 (m, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。【０２４４】
実施例３（２１）：６−｛９−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.96 - 1.13 (m, 6 H), 1.34 - 1.55 (m, 4 H), 2.23 - 2.86 (m, 4 H), 3.67 - 3.87 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 5.45 - 5.62 (m, 2 H), 6.82 - 6.95 (m, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 1 H), 7.29 - 7.47 (m, 2 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 H), 8.15 - 8.25 (m, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。【０２４５】
実施例３（２３）：６−｛９−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.95 - 1.13 (m, 6 H), 1.31 - 1.53 (m, 4 H), 2.26 - 2.46 (m, 2 H), 2.62 - 2.85 (m, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 4.59 - 4.72 (m, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 7.07 - 7.26 (m, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 12.03 (s, 1 H)。【０２４６】
実施例３（２４）：６−｛９−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.95 - 1.13 (m, 6 H), 1.35 - 1.52 (m, 4 H), 2.26 - 2.47 (m, 2 H), 2.62 - 2.85 (m, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 2 H), 4.58 - 4.70 (m, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.07 - 7.28 (m, 3 H), 7.44 (s, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 12.03 (s, 1 H)。【０２４７】
実施例３（２５）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.52 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.95 - 1.13 (m, 6 H), 1.31 - 1.55 (m, 4 H), 2.19 - 2.45 (m, 2 H), 2.63 - 2.85 (m, 2 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 5.50 - 5.64 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=7.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２４８】
実施例３（２６）：６−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.95 - 1.13 (m, 6 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 H), 2.24 - 2.45 (m, 2 H), 2.63 - 2.84 (m, 2 H), 3.67 - 3.85 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 5.45 - 5.55 (m, 2 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 8.16 - 8.24 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２４９】
実施例３（２７）：６−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.99 - 1.09 (m, 6 H) 1.33 - 1.55 (m, 4 H) 2.23 - 2.85 (m, 4 H) 3.66 - 3.84 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 5.52 - 5.64 (m, 2 H) 6.97 - 7.07 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 8.15 - 8.24 (m, 1 H) 12.03 (br. s., 1 H)。【０２５０】
実施例３（２８）：６−｛９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.99 - 1.15 (m, 6 H), 1.32 - 1.54 (m, 4 H), 2.31 - 2.89 (m, 4 H), 3.64 - 3.87 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 5.42 - 5.58 (m, 2 H), 7.00 - 7.22 (m, 2 H), 7.33 - 7.57 (m, 2 H), 7.83 - 7.98 (m, 1 H), 8.15 - 8.28 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２５１】
実施例３（２９）：６−｛９−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.98 - 1.12 (m, 6 H), 1.34 - 1.54 (m, 4 H), 2.22 - 2.86 (m, 4 H), 3.66 - 3.85 (m, 2 H), 4.61 - 4.72 (m, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 7.12 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 1 H), 7.50 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 - 7.81 (m, 1 H), 7.87 - 7.97 (m, 1 H), 8.18 - 8.27 (m, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。【０２５２】
実施例３（３０）：６−｛９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.99 - 1.11 (m, 6 H), 1.34 - 1.52 (m, 4 H), 2.33 - 2.84 (m, 4 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 5.46 - 5.59 (m, 2 H), 6.99 - 7.15 (m, 2 H), 7.36 - 7.51 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 8.17 - 8.24 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２５３】
実施例３（３１）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.98 - 1.11 (m, 6 H) 1.36 - 1.52 (m, 4 H) 2.24 - 2.85 (m, 4 H) 3.71 - 3.85 (m, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 7.08 - 7.21 (m, 2 H) 7.69 - 7.79 (m, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 1 H) 8.19 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 12.05 (br. s., 1 H)。【０２５４】
実施例３（３２）：６−｛９−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール＝10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.13 (m, 6 H), 1.36 - 1.53 (m, 4 H), 2.20 - 2.52 (m, 2 H), 2.62 - 2.85 (m, 2 H), 3.65 - 3.83 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 5.49 - 5.65 (m, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 1 H), 7.31 - 7.56 (m, 2 H), 7.67 - 7.79 (m, 1 H), 7.85 - 7.95 (m, 1 H), 8.14 - 8.25 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。【０２５５】
実施例３（３３）：６−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.96 - 1.13 (m, 6 H) 1.34 - 1.55 (m, 4 H) 2.30 - 2.86 (m, 4 H) 3.69 - 3.83 (m, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 5.46 - 5.54 (m, 2 H) 6.89 - 7.03 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H) 8.17-8.23 (m, 1 H) 12.04 (br. s., 1 H)。【０２５６】
実施例３（３４）：６−｛９−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.01 - 1.11 (m, 6 H) 1.35 - 1.52 (m, 4 H) 2.23 - 2.86 (m, 4 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 5.54 - 5.64 (m, 2 H) 7.02 - 7.16 (m, 2 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.63 - 7.73 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 12.04 (br. s., 1 H)。【０２５７】
実施例３（３５）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=494 (M + H)+。【０２５８】
実施例３（３６）：６−［６−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.00 - 1.14 (m, 6 H) 1.34 - 1.57 (m, 4 H) 2.26 - 2.83 (m, 4 H) 3.66 - 3.86 (m, 2 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 5.33 - 5.49 (m, 2 H) 6.75 - 6.97 (m, 3 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.18 - 7.48 (m, 3 H) 12.04 (s, 1 H)。【０２５９】
実施例３（３７）：６−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.00 - 1.14 (m, 6 H) 1.33 - 1.56 (m, 4 H) 2.25 - 2.87 (m, 4 H) 3.67 - 3.87 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 2 H) 5.41 - 5.54 (m, 2 H) 6.70 - 7.14 (m, 5 H) 7.24 - 7.41 (m, 2 H) 12.04 (s, 1 H)。【０２６０】
実施例３（３８）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=488(M + H)+。【０２６１】
実施例３（３９）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.14 (m, 6 H), 1.35 - 1.54 (m, 4 H), 2.30 - 2.50 (m, 2 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 3.68 - 3.84 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 5.60 - 5.70 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 1H), 12.05 (s, 1 H)。【０２６２】
実施例３（４０）：６−｛９−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos.)： m/z=455 (M + H)+。【０２６３】
実施例３（４１）：６−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos.)： m/z=477 (M + H)+。【０２６４】
実施例３（４２）：６−（９−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.50(酢酸エチル)；
MS (FAB, Pos.)： m/z=476 (M + H)+。【０２６５】
実施例３（４３）：６−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos.)： m/z=470 (M + H)+。【０２６６】
実施例３（４４）：６−｛９−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.55(酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=470 (M + H)+。【０２６７】
実施例３（４５）：６−［９−（４−イソプロピルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.70 (酢酸エチル)；
MS (FAB, Pos.): m/z=462 (M + H)+。【０２６８】
実施例３（４６）：６−［９−（４−イソプロポキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.39 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+。【０２６９】
実施例３（４７）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−［９−（３−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ヘキサン酸
TLC:Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+。【０２７０】
実施例３（４８）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ヘキサン酸
TLC:Rf 0.44 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+。【０２７１】
実施例３（４９）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=989 (2M + H)+, 495 (M + H)+。【０２７２】
実施例３（５０）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸【０２７３】
【化５２】
2012127885.tif 000056
【０２７４】
TLC:Rf 0.55 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=989 (2M + H)+, 495 (M + H)+。【０２７５】
実施例３（５１）：２，２−ジメチル−６−（９−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=492 (M + H)+。【０２７６】
実施例３（５２）：２，２−ジメチル−６−（９−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=492 (M + H)+。【０２７７】
実施例３（５３）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.39 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=495 (M + H)+。【０２７８】
実施例３（５４）：６−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.18 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=448 (M + H)+。【０２７９】
実施例３（５５）：２，２−ジメチル−６−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.39 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=517 (M + H)+。【０２８０】
実施例３（５６）：２，２−ジメチル−６−［９−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.50 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=585 (M + H)+。【０２８１】
実施例３（５７）：２，２−ジメチル−６−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.33 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos.20V.): m/z=509 (M + H)+。
実施例３（５８）：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.53 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(APCI, Pos.):m/z=494 (M + H)+。【０２８２】
参考例１：２，２−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.58(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.99 - 1.13 (m, 6 H), 1.34 - 1.54 (m, 4 H), 2.28 - 2.45 (m, 2 H), 2.64 - 2.86 (m, 2 H), 3.67 - 3.85 (m, 2 H), 4.60 - 4.74 (m, 2 H), 5.71 - 5.84 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=7.6, 4.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 12.05 (s, 1 H)。【０２８３】
参考製造例１３：エチル  ６−ジアゾ−３，３−ジメチル−５−オキソヘキサノアート【０２８４】
【化５３】
2012127885.tif 000057
【０２８５】
４，４−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（７．１１ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却したのち反応液を減圧濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層に５Ｎ塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製した。得られた化合物（１．５０ｇ）を酢酸エチル（１３．３ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．１６ｍＬ）を加えて、６０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却したのち、反応液を減圧濃縮した。ＴＨＦ：アセトニトリル（１：１）混合液（１５ｍＬ）に２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（８．８ｍＬ）を加え、０℃に冷却したのち、上記酸クロリドのＴＨＦ：アセトニトリル（１：１）混合液（６ｍＬ）を加えて、室温へ昇温し、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で処理し、下記物性値を有する標題化合物（１．２１ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.28 (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.12 (s, 6 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.34 - 2.47 (m, 4 H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H)。【０２８６】
参考製造例１４：６−エトキシ−４，４−ジメチル−６−オキソヘキサン酸【０２８７】
【化５４】
2012127885.tif 000058
【０２８８】
参考製造例１３で製造した化合物（１．０６ｇ）をベンジルアルコール（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）と酢酸銀（１７ｍｇ）を順次加えて、室温で１５分撹拌した。さらに、６０℃に昇温して１時間撹拌した後、室温まで冷却して、反応液を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）に投入し、ヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸（５ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた淡黄色液体をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８５：１５）で処理した。得られた化合物（７２８ｍＬ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０％含水品、７３ｍｇ）を加え、室温で撹拌しながら、１．５時間水素を液中に吹き込んだ。系内を窒素置換したのちセライトを用いて触媒を濾去し、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（４５９ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.39 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.02 (s, 6 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.63 - 1.76 (m, 2 H), 2.20 (s, 2 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H)。【０２８９】
参考製造例１５：６−（９−ベンジル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサン酸【０２９０】
【化５５】
2012127885.tif 000059
【０２９１】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドを用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例１４で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付すことによって、下記物性値を有する化合物を得た。
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.86 - 1.01 (m, 6 H) 1.43 - 1.62 (m, 2 H) 2.03 - 2.52 (m, 4 H) 2.64 - 2.85 (m, 2 H) 3.72 - 3.84 (m, 2 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 5.31 - 5.44 (m, 2 H) 6.96 - 7.12 (m, 4 H) 7.17 - 7.33 (m, 3 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 11.94 (s, 1 H)。【０２９２】
実施例４（１）〜実施例４（９）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体もしくは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例１４で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付すことによって、以下の化合物を得た。【０２９３】
実施例４（１）：６−｛９−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.84 - 1.04 (m, 6 H) 1.40 - 1.63 (m, 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.20 - 2.89 (m, 4 H) 3.68 - 3.86 (m, 2 H) 4.58 - 4.74 (m, 2 H) 5.38 - 5.56 (m, 2 H) 6.85 - 7.44 (m, 6 H) 7.85 - 7.98 (m, 1 H) 8.16 - 8.29 (m, 1 H) 11.97 (s, 1 H)。【０２９４】
実施例４（２）：３，３−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.53(酢酸エチル)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.82 - 1.04 (m, 6 H) 1.40 - 1.65 (m, 2 H) 2.02 - 2.19 (m, 2 H) 2.23 - 2.88 (m, 4 H) 3.70 - 3.87 (m, 2 H) 4.59 - 4.74 (m, 2 H) 5.45 - 5.59 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.17 - 7.40 (m, 4 H) 7.85 - 7.97 (m, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 1 H) 11.97 (s, 1 H)。【０２９５】
実施例４（３）：３，３−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.43(酢酸エチル:メタノール＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.82 - 1.02 (m, 6 H) 1.41 - 1.62 (m, 2 H) 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.19 - 2.47 (m, 2 H) 2.65 - 2.88 (m, 2 H) 3.71 - 3.86 (m, 2 H) 4.58 - 4.72 (m, 2 H) 5.51 - 5.65 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=7.68, 4.76 Hz, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.23 Hz, 2 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H) 8.15 - 8.25 (m, 1 H) 11.97 (s, 1 H)。【０２９６】
実施例４（４）：６−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=538 (M + H)+。【０２９７】
実施例４（５）；６−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−６−オキソヘキサン酸
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=522 (M + H)+。【０２９８】
実施例４（６）：３，３−ジメチル−６−オキソ−６−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ヘキサン酸
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=488 (M + H)+。【０２９９】
実施例４（７）：３，３−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1)；
MS (FAB, Pos.)：m/z=488 (M + H)+。【０３００】
実施例４（８）：３，３−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=494 (M + H)+。【０３０１】
実施例４（９）：３，３−ジメチル−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.90 - 1.03 (m, 6 H) 1.44 - 1.65 (m, 2 H) 2.09 - 2.18 (m, 2 H) 2.31 - 2.52 (m, 2 H) 2.61 - 2.85 (m, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 2 H) 4.72 - 4.85 (m, 2 H) 5.66 - 5.78 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 1 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 11.98 (s, 1 H)。【０３０２】
参考製造例１６：７−（クロロアセチル）−９−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン【０３０３】
【化５６】
2012127885.tif 000060
【０３０４】
参考製造例１に準じた操作によって製造した９−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ）およびクロロアセチルクロライド（０．１３５ｍＬ）を順次加え、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４５９ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.29 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.80 - 3.02 (m, 2 H) 3.76 - 4.23 (m, 4 H) 4.50 - 4.75 (m, 2 H) 5.42 - 5.52 (m, 2 H) 6.71 - 6.85 (m, 1 H) 6.86 - 7.03 (m, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 1 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H)。【０３０５】
参考製造例１７：メチル  ３−｛２−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパノアート
メチル  ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（０．０４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％油中、１２ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物に、参考製造例１６で製造した化合物（５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.04 - 1.33 (m, 6 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 3 H) 3.74 - 3.96 (m, 2 H) 4.01 - 4.27 (m, 2 H) 4.53 - 4.67 (m, 2 H) 5.43 - 5.51 (m, 2 H) 6.71 - 7.00 (m, 3 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 1 H)。【０３０６】
参考製造例１８：３−｛２−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
参考製造例１７で製造した化合物（２８ｍｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝５０：１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.51 (クロロホルム:メタノール:水= 50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.14 (m, 6 H) 2.66 - 2.88 (m, 2 H) 3.35 - 3.50 (m, 2 H) 3.62 - 3.85 (m, 2 H) 4.07 - 4.29 (m, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 6.84 - 7.01 (m, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=8.00, 4.50 Hz, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.00, 8.00, 6.00 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=4.50, 1.50 Hz, 1 H) 12.19 (s, 1 H)。【０３０７】
実施例５（１）〜５（１５）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体もしくは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、さらに参考製造例１６→参考製造例１７→参考製造例１８に準じた操作に付すことによって以下の化合物を得た。【０３０８】
実施例５（１）：２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos.)：m/z=490 (M + H)+。【０３０９】
実施例５（２）：２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos.)：m/z=490 (M + H)+。【０３１０】
実施例５（３）：３−（２−｛９−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos.)：m/z=508 (M + H)+。【０３１１】
実施例５（４）：２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos.)：m/z=506 (M + H)+。【０３１２】
実施例５（５）：３−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (FAB, Pos.)：m/z=540 (M + H)+。【０３１３】
実施例５（６）：３−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (FAB, Pos.)：m/z=524 (M + H)+。【０３１４】
実施例５（７）：２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］プロパン酸
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.00 - 1.18 (m, 6 H) 2.65 - 2.84 (m, 2 H) 3.32 - 3.51 (m, 2 H) 3.65 - 3.86 (m, 2 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 4.68 - 4.80 (m, 2 H) 5.63 - 5.75 (m, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H) 8.22 - 8.29 (m, 1 H) 12.20 (br s, 1 H)。【０３１５】
実施例５（８）：２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］プロパン酸
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.97 - 1.17 (m, 6 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.33 - 3.52 (m, 2 H) 3.66 - 3.86 (m, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.64 - 4.76 (m, 2 H) 5.40 - 5.53 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 1 H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) 7.86 - 7.95 (m, 1 H) 8.20 - 8.27 (m, 1 H) 12.20 (br s, 1 H)。【０３１６】
実施例５（９）：３−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=457 (M + H)+。【０３１７】
実施例５（１０）：３−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=475 (M + H)+。【０３１８】
実施例５（１１）：３−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエトキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=513 (M + H)+。【０３１９】
実施例５（１２）：２，２−ジメチル−３−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）プロパン酸
TLC:Rf 0.42 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=519(M + H)+。【０３２０】
実施例５（１３）：２，２−ジメチル−３−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エトキシ｝プロパン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=514(M + H)+。【０３２１】
実施例５（１４）：２，２−ジメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）プロパン酸
TLC:Rf 0.61 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=506(M + H)+。【０３２２】
実施例５（１５）：３−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
TLC:Rf 0.46 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=450 (M + H)+。【０３２３】
参考製造例１９：メチル  シス−４−（ジアゾアセチル）シクロヘキサンカルボキシラート【０３２４】
【化５７】
2012127885.tif 000061
【０３２５】
シス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．８９ｇ）の酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）に塩化チオニル（４．６ｍＬ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。室温へ冷却後濃縮し、トルエン共沸した。得られた油状物のＴＨＦ：アセトニトリル（１：１）溶液（２６ｍＬ）溶液を、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（３２ｍＬ）のＴＨＦ：アセトニトリル（１：１）溶液（１００ｍＬ）に加えて室温で一晩撹拌した。酢酸（５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えたのちＴＨＦとアセトニトリルを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６５：３５→５０：５０）で単離精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（５．１６ｇ）を得た。
TLC : 0.33 (酢酸エチル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.52 - 1.79 (m, 6 H) 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 2.56 (quin, J=4.94 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 5.30 (s, 1 H)。【０３２６】
参考製造例２０：［シス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］酢酸【０３２７】
【化５８】
2012127885.tif 000062
【０３２８】
参考製造例１９で製造された化合物（６．０６ｇ）のＴＨＦ：水（１０：１）溶液（４１ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸銀（３１８ｍｇ）とトリエチルアミン（１２．１ｍＬ）のＴＨＦ：水（１０：１）溶液（８０ｍＬ）に室温において１時間かけて滴下したのち、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを留去後、ｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）を加えてセライト濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、５Ｎ塩酸（６５ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（３．７５ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 1.50 - 1.74 (m, 4 H) 1.87 - 2.07 (m, 3 H) 2.30 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.57 (quin, J=5.03 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H)。【０３２９】
参考製造例２１：シス−４−｛２−［９−（４−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝シクロヘキサンカルボン酸【０３３０】
【化５９】
2012127885.tif 000063
【０３３１】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例２０で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付すことによって、下記物性値を有する標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:メタノール＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.04 - 1.29 (m, 2 H) 1.32 - 1.63 (m, 4 H) 1.65 - 1.96 (m, 3 H) 2.13 - 2.47 (m, 3 H) 2.62 - 2.85 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 5.39 - 5.54 (m, 2 H) 7.02 - 7.30 (m, 5 H) 7.81 - 7.94 (m, 1 H) 8.16 - 8.28 (m, 1 H) 12.04 (s, 1 H)。【０３３２】
実施例６（１）〜実施例６（１０３）ならびに参考例２
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体もしくは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例２０で製造した化合物もしくはその代りに相当するエステルを用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付すことによって以下の化合物を得た。【０３３３】
実施例６（１）：シス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.45(酢酸エチル:メタノール＝19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.02 - 1.30 (m, 2 H) 1.31 - 1.61 (m, 4 H) 1.63 - 1.95 (m, 3 H) 2.13 - 2.47 (m, 3 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.70 - 3.86 (m, 2 H) 4.57 - 4.70 (m, 2 H) 5.49 - 5.67 (m, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 8.15 - 8.25 (m, 1 H) 12.03 (br s, 1 H)。【０３３４】
実施例６（２）：シス−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=500 (M + H)+。【０３３５】
実施例６（３）：シス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=516 (M + H)+。【０３３６】
実施例６（４）：シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.06 - 1.31 (m, 2 H) 1.34 - 1.63 (m, 4 H) 1.68 - 1.95 (m, 3 H) 2.18 - 2.47 (m, 3 H) 2.65 - 2.87 (m, 2 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 2 H) 5.55 - 5.65 (m, 2 H) 6.97 - 7.14 (m, 3 H) 7.30 - 7.43 (m, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 8.59 - 8.67 (m, 1 H) 12.03 (s, 1 H)。【０３３７】
実施例６（５）：シス−４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1)；
MS (FAB, Pos.)：m/z=550 (M + H)+。【０３３８】
実施例６（６）：シス−４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1)；
MS (FAB, Pos.)：m/z=534 (M + H)+。【０３３９】
実施例６（７）：トランス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.68 - 1.09 (m, 2 H) 1.10 - 1.37 (m, 2 H) 1.44 - 1.93 (m, 5 H) 1.93 - 2.38 (m, 3 H) 2.62 - 2.87 (m, 2 H) 3.68 - 3.88 (m, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 2 H) 5.49 - 5.64 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=7.78, 4.67 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 2 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H) 8.16 - 8.26 (m, 1 H) 12.02 (br s, 1 H)。【０３４０】
実施例６（８）：トランス−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=500 (M + H)+。【０３４１】
実施例６（９）：トランス−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.57 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=516 (M + H)+。【０３４２】
実施例６（１０）：トランス−４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.74 - 1.11 (m, 2 H) 1.12 - 1.40 (m, 2 H) 1.50 - 1.93 (m, 5 H) 1.97 - 2.40 (m, 3 H) 2.61 - 2.87 (m, 2 H) 3.67 - 3.90 (m, 2 H) 4.60 - 4.74 (m, 2 H) 5.45 - 5.59 (m, 2 H) 7.03 - 7.19 (m, 2 H) 7.44 - 7.60 (m, 2 H) 7.81 - 7.97 (m, 1 H) 8.15 - 8.28 (m, 1 H) 11.97 (br s, 1 H)。【０３４３】
実施例６（１１）：シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.08 - 1.31 (m, 2 H) 1.36 - 1.63 (m, 4 H) 1.72 - 1.96 (m, 3 H) 2.21 - 2.47 (m, 3 H) 2.61 - 2.84 (m, 2 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 5.39 - 5.52 (m, 2 H) 7.11 (dd, J=7.68, 4.76 Hz, 1 H) 7.50 - 7.68 (m, 2 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 8.19 - 8.27 (m, 1 H) 12.04 (br s, 1 H)。【０３４４】
実施例６（１２）：トランス−４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=534 (M + H)+。【０３４５】
実施例６（１３）：トランス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸【０３４６】
【化６０】
2012127885.tif 000064
【０３４７】
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.76 - 1.37 (m, 4 H), 1.50 - 1.92 (m, 5 H), 1.94 - 2.40 (m, 3 H), 2.62 - 2.84 (m, 2 H), 3.68 - 3.90 (m, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 5.34 - 5.58 (m, 2 H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.48 - 7.67 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.26 (m, 1 H), 11.95 (s, 1 H)。【０３４８】
実施例６（１４）：シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.37 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.07 - 1.32 (m, 2 H) 1.34 - 1.64 (m, 4 H) 1.70 - 1.99 (m, 3 H) 2.18 - 2.51 (m, 3 H) 2.59 - 2.89 (m, 2 H) 3.65 - 3.91 (m, 2 H) 4.66 - 4.88 (m, 2 H) 5.58 - 5.84 (m, 2 H) 7.02 - 7.31 (m, 2 H) 7.46 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 8.04 (m, 1 H) 8.16 - 8.34 (m, 1 H) 12.04 (br s, 1 H)。【０３４９】
実施例６（１５）：トランス−４−（２−｛９−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=518 (M + H)+。【０３５０】
実施例６（１６）：トランス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸【０３５１】
【化６１】
2012127885.tif 000065
【０３５２】
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.78 - 1.09 (m, 2 H) 1.12 - 1.38 (m, 2 H) 1.50 - 1.94 (m, 5 H) 1.97 - 2.18 (m, 1 H) 2.21 - 2.40 (m, 2 H) 2.60 - 2.83 (m, 2 H) 3.68 - 3.87 (m, 2 H) 4.72 - 4.85 (m, 2 H) 5.64 - 5.78 (m, 2 H) 7.06 - 7.26 (m, 2 H) 7.52 - 7.63 (m, 1 H) 7.85 - 7.95 (m, 1 H) 8.22 - 8.30 (m, 1 H) 11.98 (br s, 1 H)。【０３５３】
実施例６（１７）：トランス−４−［２−（９−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.39(酢酸エチル)；
MS (FAB, Pos.)： m/z=488 (M + H)+。【０３５４】
実施例６（１８）：シス−４−［２−（９−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.50(酢酸エチル)；
MS (FAB, Pos.)： m/z=488 (M + H)+。【０３５５】
実施例６（１９）：トランス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.56(酢酸エチル)；
MS (FAB, Pos.)： m/z=506 (M + H)+。【０３５６】
実施例６（２０）：シス−４−［２−オキソ−２−（９−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.61(酢酸エチル)；
MS (FAB, Pos.)： m/z=506 (M + H)+。【０３５７】
実施例６（２１）：シス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.17(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos.)： m/z=482 (M + H)+。【０３５８】
実施例６（２２）：トランス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos.)： m/z=482 (M + H)+。【０３５９】
実施例６（２３）：シス−４−（２−｛９−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=482 (M + H)+。【０３６０】
実施例６（２４）：トランス−４−（２−｛９−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.42(酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=482 (M + H)+。【０３６１】
実施例６（２５）：４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.19(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS (ESI, Pos.)： m/z=495 (M + H)+。【０３６２】
実施例６（２６）：４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)： m/z=987 (2M + H)+, 494 (M + H)+。【０３６３】
実施例６（２７）：［４−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール:２８％アンモニア水＝15:5:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=559 (M + H)+。【０３６４】
実施例６（２８）：２−エトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.60 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=544 (M + H)+。【０３６５】
実施例６（２９）：４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.11 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=532 (M + H)+。【０３６６】
実施例６（３０）：｛３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝酢酸
TLC:Rf 0.65 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=514 (M + H)+。【０３６７】
実施例６（３１）：４−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］安息香酸
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.60 - 2.98 (m, 6 H), 3.66 - 3.86 (m, 2 H), 4.70 - 4.82 (m, 2 H), 5.69 (s, 2 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.30 - 7.42 (m, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 12.7 (brs, 1 H)。【０３６８】
実施例６（３２）：３−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］安息香酸
TLC:Rf 0.38 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.58 - 2.98 (m, 6 H), 3.68 - 3.84 (m, 2 H), 4.68 - 4.82 (m, 2 H), 5.60 - 5.70 (m, 2 H), 7.05 - 7.18 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 2 H), 7.62 - 7.90 (m, 3 H), 8.23 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 12.8 (brs, 1 H)。【０３６９】
実施例６（３３）：シス−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロブタンカルボン酸
TLC:Rf 0.41 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+。【０３７０】
実施例６（３４）：トランス−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロブタンカルボン酸
TLC:Rf 0.21 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+。【０３７１】
実施例６（３５）：２−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］安息香酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=514 (M + H)+。【０３７２】
実施例６（３６）：４−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
TLC:Rf 0.33 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=479 (M + H)+。【０３７３】
実施例６（３７）：４−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］安息香酸
TLC:Rf 0.33 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=517 (M + H)+。【０３７４】
実施例６（３８）：４−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝カルボン酸
TLC:Rf 0.27 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=461 (M + H)+。【０３７５】
実施例６（３９）：５−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル］−２−チオフェンカルボン酸
TLC:Rf 0.12 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=520 (M + H)+。【０３７６】
実施例６（４０）：｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝酢酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=514 (M + H)+。【０３７７】
実施例６（４１）：｛２−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝酢酸
TLC:Rf 0.30 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=514 (M + H)+。【０３７８】
実施例６（４２）：４−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.57 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=511 (M + H)+。【０３７９】
実施例６（４３）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.34 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=534 (M + H)+。【０３８０】
実施例６（４４）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル)；
MS (FAB, Pos.): m/z=508 (M + H)+。【０３８１】
実施例６（４５）：４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.64 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=533 (M + H)+。【０３８２】
実施例６（４６）：４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.70 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=526 (M + H)+。【０３８３】
実施例６（４７）：４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.72 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=526 (M + H)+。【０３８４】
実施例６（４８）：４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.73 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=532 (M + H)+。【０３８５】
実施例６（４９）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸【０３８６】
【化６２】
2012127885.tif 000066
【０３８７】
TLC:Rf 0.48 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=534 (M + H)+。【０３８８】
実施例６（５０）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=507 (M + H)+。【０３８９】
実施例６（５１）：４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.39 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=532 (M + H)+。【０３９０】
実施例６（５２）：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V) m/z=509 (M + H)+。【０３９１】
実施例６（５３）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸【０３９２】
【化６３】
2012127885.tif 000067
【０３９３】
TLC:Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=528 (M + H)+。【０３９４】
実施例６（５４）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=544 (M + H)+。【０３９５】
実施例６（５５）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.38 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=544 (M + H)+。【０３９６】
実施例６（５６）：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=510 (M + H)+。【０３９７】
実施例６（５７）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=528 (M + H)+。【０３９８】
実施例６（５８）：４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=542 (M + H)+。【０３９９】
実施例６（５９）：４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=542 (M + H)+。【０４００】
実施例６（６０）：（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.15 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (FAB, Pos): m/z=535 (M + H)+。【０４０１】
実施例６（６１）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.70 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=534 (M + H)+。【０４０２】
実施例６（６２）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.65 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=535 (M + H)+。【０４０３】
実施例６（６３）：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸【０４０４】
【化６４】
2012127885.tif 000068
【０４０５】
TLC:Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=549 (M + H)+, 255。【０４０６】
実施例６（６４）：４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.34 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=547 (M + H)+。【０４０７】
実施例６（６５）：４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸【０４０８】
【化６５】
2012127885.tif 000069
【０４０９】
TLC:Rf 0.65 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=519 (M + H)+。【０４１０】
実施例６（６６）：４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=533 (M + H)+。【０４１１】
実施例６（６７）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.34 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=494 (M + H)+。【０４１２】
実施例６（６８）：４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸【０４１３】
【化６６】
2012127885.tif 000070
【０４１４】
TLC:Rf 0.61 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=512 (M + H)+。【０４１５】
実施例６（６９）：４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.55 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (APCI, Pos. 40 V): m/z=512 (M + H)+。【０４１６】
実施例６（７０）：４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.61 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (ES, Pos.): m/z=528 (M+H)+。【０４１７】
実施例６（７１）：４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.61 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=528 (M + H)+。【０４１８】
実施例６（７２）：４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸【０４１９】
【化６７】
2012127885.tif 000071
【０４２０】
TLC:Rf 0.42 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
MS(ESI, Pos.):m/z=472 (M + H)+。【０４２１】
実施例６（７３）：４−｛２−［９−（３−イソプロポキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.38 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝1:2)；
MS(ESI, Pos.):m/z=502 (M + H)+。【０４２２】
実施例６（７４）：４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.30 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=541 (M + H)+。【０４２３】
実施例６（７５）：４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=536 (M + H)+。【０４２４】
実施例６（７６）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.60 (酢酸エチル)；
MS(ESI, Pos.):m/z=510 (M + H)+。【０４２５】
実施例６（７７）：４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.38 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=536 (M + H)+。【０４２６】
実施例６（７８）：４−｛２−［９−（４−ビフェニルイルメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.38 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=520 (M + H)+。【０４２７】
実施例６（７９）：４−｛２−オキソ−２−［９−（３−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.38 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=536 (M + H)+。【０４２８】
実施例６（８０）：５−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=519 (M + H)+。【０４２９】
実施例６（８１）：５−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.41 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=511 (M + H)+。【０４３０】
実施例６（８２）：｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジニル｝酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=557 (M + H)+。【０４３１】
実施例６（８３）：５−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=524 (M + H)+。【０４３２】
実施例６（８４）：（４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−１−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=539 (M + H)+。【０４３３】
実施例６（８５）：［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.47 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=544 (M + H)+。【０４３４】
実施例６（８６）：｛４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジニル｝酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=539 (M + H)+。【０４３５】
実施例６（８７）：［４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−１−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=531 (M + H)+。【０４３６】
実施例６（８８）：４−（２−｛９−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.44 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=541 (M + H)+。【０４３７】
実施例６（８９）：４−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.47 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=553 (M + H)+。【０４３８】
実施例６（９０）：４−［２−（６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=536 (M + H)+。【０４３９】
実施例６（９１）：４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.63 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=554 (M + H)+。【０４４０】
実施例６（９２）：４−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.48 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=545(M + H)+。【０４４１】
実施例６（９３）：４−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=479 (M + H)+。【０４４２】
実施例６（９４）：３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−アダマンタンカルボン酸
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル)；
MS(ESI, Pos.):m/z=559 (M + H)+。【０４４３】
実施例６（９５）：５−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=493 (M + H)+。【０４４４】
実施例６（９６）：５−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=495 (M + H)+。【０４４５】
実施例６（９７）：５−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=511 (M + H)+。【０４４６】
実施例６（９８）：５−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=455 (M + H)+。【０４４７】
実施例６（９９）：５−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−２−ピリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.19 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=502 (M + H)+。【０４４８】
実施例６（１００）：４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチル安息香酸
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル＝1:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=468 (M + H)+。【０４４９】
実施例６（１０１）：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝安息香酸
TLC:Rf 0.18 (ヘキサン:酢酸エチル＝1:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=532 (M + H)+。【０４５０】
実施例６（１０２）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル安息香酸
TLC:Rf 0.51 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=506 (M + H)+。【０４５１】
実施例６（１０３）：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=537 (M + H)+。
参考例２：トランス−４−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝シクロヘキサンカルボン酸【０４５２】
【化６８】
2012127885.tif 000072
【０４５３】
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.75 - 1.37 (m, 4 H), 1.45 - 1.92 (m, 5 H), 1.92 - 2.38 (m, 3 H), 2.62 - 2.84 (m, 2 H), 3.68 - 3.84 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 5.38 - 5.56 (m, 2 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 7.10 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.21 - 7.36 (m, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 8.20 (dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1 H), 11.97 (s, 1 H)。【０４５４】
参考製造例２２：ｔｅｒｔ−ブチル  １−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−カルボキシラート【０４５５】
【化６９】
2012127885.tif 000073
【０４５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−カルボキシラート（２．６ｇ）のアセトニトリル懸濁液（３９ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ）を加え、続いて、ベンジルブロモアセテート（２．０ｍＬ）を室温で少量ずつ加え、４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３．４ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.66(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.44 (s, 9 H) 1.68 - 1.92 (m, 4 H) 2.10 - 2.35 (m, 3 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 3.26 (s, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 7.25 - 7.41 (m, 5 H)。【０４５７】
参考製造例２３：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］酢酸【０４５８】
【化７０】
2012127885.tif 000074
【０４５９】
参考製造例２２で製造した化合物（３．４ｇ）をエタノール（４１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品、３４０ｍｇ）を加え、室温で撹拌しながら２．５時間水素を液中に吹き込んだ。系内をアルゴン置換したのち、セライトを用いて触媒を濾去し、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（２．５ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.44 (s, 9 H) 1.97 - 2.25 (m, 4 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 2.95 - 3.45 (m, 4 H) 3.46 (s, 2 H) 7.43 - 7.96 (br.s, 1 H)。【０４６０】
参考製造例２４：ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−カルボキシラート
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例２３で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付すことによって下記物性値を有する標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.58(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.42 - 1.44 (m, 9 H) 1.48 - 1.95 (m, 4 H) 2.00 - 2.28 (m, 3 H) 2.68 - 2.96 (m, 4 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.84 - 3.98 (m, 2 H) 4.65 - 4.88 (m, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 6.70 - 7.16 (m, 3 H) 7.81 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.23 - 8.34 (m, 1 H)。【０４６１】
参考製造例２５：１−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩【０４６２】
【化７１】
2012127885.tif 000075
【０４６３】
参考製造例２４で製造した化合物（３０ｍｇ）に室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を順次加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ取および乾燥を行うことで、下記物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71 - 2.31 (m, 4 H) 2.64 - 4.53 (m, 12 H) 4.63 - 4.80 (m, 2 H) 5.51 - 5.63 (m, 2 H) 6.91 - 7.04 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H) 7.87 - 8.02 (m, 1 H) 8.23 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 9.47 - 9.77 (m, 1 H)。【０４６４】
実施例７（１）〜実施例７（７８）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体もしくは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例２３で製造した化合物もしくはその代りに相当するエステルを用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例２５に準じた操作に付して以下の化合物を得た。【０４６５】
実施例７（１）：１−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール:２８％アンモニア水＝15:5:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.20 - 1.74 (m, 11 H), 1.80 - 2.05 (m, 2 H), 2.50 - 2.80 (m, 2 H), 3.00 - 3.20 (m, 2 H), 3.45 - 3.68 (m, 2 H), 4.50 - 4.90 (m, 2 H), 5.35 - 5.55 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=7.5, 4.8 Hz ,1 H), 7.16 - 7.38 (m, 4 H), 8.02-8.12 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H)。【０４６６】
実施例７（２）：［１−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール:２８％アンモニア水＝15:5:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=559 (M + H)+。【０４６７】
実施例７（３）：１−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩【０４６８】
【化７２】
2012127885.tif 000076
【０４６９】
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=517 (M + H)+。【０４７０】
実施例７（４）：１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=551 (M + H)+。【０４７１】
実施例７（５）：１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=535 (M + H)+。【０４７２】
実施例７（６）：１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=579 (M + H)+。【０４７３】
実施例７（７）：［１−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=531 (M + H)+。【０４７４】
実施例７（８）：［１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=565 (M + H)+。【０４７５】
実施例７（９）：［１−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝エチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=530 (M + H)+。【０４７６】
実施例７（１０）：１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=563 (M + H)+。【０４７７】
実施例７（１１）：［１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=549 (M + H)+。【０４７８】
実施例７（１２）：［１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (FAB, Pos.)：m/z=548 (M + H)+。【０４７９】
実施例７（１３）：［１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=593 (M + H)+。【０４８０】
実施例７（１４）：［１−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=577 (M + H)+。【０４８１】
実施例７（１５）：（１−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=534 (M + H)+。【０４８２】
実施例７（１６）：［１−（２−｛８−フルオロ−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=548 (M + H)+。【０４８３】
実施例７（１７）：（１−｛２−［９−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=532 (M + H)+。【０４８４】
実施例７（１８）：［１−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=582 (M + H)+。【０４８５】
実施例７（１９）：［１−（２−｛８−フルオロ−９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=566 (M + H)+。【０４８６】
実施例７（２０）：１−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=520 (M + H)+。【０４８７】
実施例７（２１）：１−（２−｛８−フルオロ−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=534 (M + H)+。【０４８８】
実施例７（２２）：１−｛２−［９−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=518(M + H)+。【０４８９】
実施例７（２３）：１−（２−｛８−フルオロ−９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=552 (M + H)+。【０４９０】
実施例７（２４）：１−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=490 (M + H)+。【０４９１】
実施例７（２５）：１−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=524 (M + H)+。【０４９２】
実施例７（２６）：［１−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=504 (M + H)+。【０４９３】
実施例７（２７）：｛１−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=538 (M + H)+。【０４９４】
実施例７（２８）：［４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.05(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.65 - 2.96 (m, 2 H) 3.34 - 5.69 (m, 21 H) 7.10 - 7.39 (m, 5 H) 7.93 - 8.04 (m, 1 H) 8.25 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H)。【０４９５】
実施例７（２９）：［４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.06(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.65 - 3.01 (m, 2 H) 3.25 - 5.92 (m, 21 H) 7.05 - 7.36 (m, 2 H) 7.45 - 7.68 (m, 2 H) 7.91 - 8.03 (m, 1 H) 8.20 - 8.40 (m, 1 H)。【０４９６】
実施例７（３０）：［４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.05(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.66 - 2.96 (m, 2 H) 3.34 - 5.80 (m, 21 H) 6.93 - 7.60 (m, 4 H) 7.93 - 8.03 (m, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H)
実施例７（３１）：［４−（２−｛５，５−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=560 (M + H)+。【０４９７】
実施例７（３２）：［４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=594 (M + H)+。【０４９８】
実施例７（３３）：［４−（２−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，５−ジメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=578 (M + H)+。【０４９９】
実施例７（３４）：（４−｛２−［９−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピペラジニル）酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=535 (M + H)+。【０５００】
実施例７（３５）：［４−（２−｛８−フルオロ−９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=549 (M + H)+。【０５０１】
実施例７（３６）：（４−｛２−［９−（３，５−ジクロロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピペラジニル）酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=533 (M + H)+。【０５０２】
実施例７（３７）：［４−（２−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=583 (M + H)+。【０５０３】
実施例７（３８）：［４−（２−｛８−フルオロ−９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V)：m/z=567 (M + H)+。【０５０４】
実施例７（３９）：４−メチル−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸【０５０５】
【化７３】
2012127885.tif 000077
【０５０６】
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール=4:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=521 (M + H)+。【０５０７】
実施例７（４０）：４−ヒドロキシ−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=523 (M + H)+。【０５０８】
実施例７（４１）：ｒｅｌ−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸  二塩酸塩【０５０９】
【化７４】
2012127885.tif 000078
【０５１０】
TLC:Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=550 (M + H)+。【０５１１】
実施例７（４２）：４−メトキシ−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:水=80:20:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=537 (M + H)+。【０５１２】
実施例７（４３）：ｒｅｌ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸
TLC:Rf 0.06 (クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=550 (M + H)+。【０５１３】
実施例７（４４）：｛１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=520 (M + H)+。【０５１４】
実施例７（４５）：１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボン酸【０５１５】
【化７５】
2012127885.tif 000079
【０５１６】
TLC:Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=505 (M + H)+。【０５１７】
実施例７（４６）：１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.16 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=506 (M + H)+。【０５１８】
実施例７（４７）：｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.07 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=521 (M + H)+。【０５１９】
実施例７（４８）：２−アミノ−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ヘキサン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.11 (クロロホルム:メタノール:水=80:20:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=481 (M + H)+。【０５２０】
実施例７（４９）：ｒｅｌ−｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル｝酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=567 (M + H)+。【０５２１】
実施例７（５０）：ｒｅｌ−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=549 (M + H)+。【０５２２】
実施例７（５１）：ｒｅｌ−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.56 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=533 (M + H)+。【０５２３】
実施例７（５２）：１−（２−｛９−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.31 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=504 (M + H)+。【０５２４】
実施例７（５３）：４−メチル−１−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.37 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=520 (M + H)+。【０５２５】
実施例７（５４）：１−［２−（８−フルオロ−９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸
TLC:Rf 0.37 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=538 (M + H)+。【０５２６】
実施例７（５５）：（１−｛２−［９−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.47 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=500 (M + H)+。【０５２７】
実施例７（５６）：１−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.51 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=525 (M + H)+。【０５２８】
実施例７（５７）：１−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=517 (M + H)+。【０５２９】
実施例７（５８）：（１−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=539 (M + H)+。【０５３０】
実施例７（５９）：［４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=532 (M + H)+。【０５３１】
実施例７（６０）：［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=545 (M + H)+。【０５３２】
実施例７（６１）：［１−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=531 (M + H)+。【０５３３】
実施例７（６２）：［１−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.44 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=544 (M + H)+。【０５３４】
実施例７（６３）：［４−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=549 (M + H)+。【０５３５】
実施例７（６４）：１−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=534 (M + H)+。【０５３６】
実施例７（６５）：［１−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=548 (M + H)+。【０５３７】
実施例７（６６）：（１−｛２−［８−フルオロ−９−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.44 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=482 (M + H)+。【０５３８】
実施例７（６７）：（１−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.44 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=482 (M + H)+。【０５３９】
実施例７（６８）：｛４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペラジニル｝酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=558 (M + H)+。【０５４０】
実施例７（６９）：１−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=543 (M + H)+。【０５４１】
実施例７（７０）：｛１−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=557 (M + H)+。【０５４２】
実施例７（７１）：｛４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−１−ピペラジニル｝酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=540 (M + H)+。【０５４３】
実施例７（７２）：（４−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１−ピペラジニル）酢酸  二塩酸塩
TLC:Rf 0.38 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=557 (M + H)+。【０５４４】
実施例７（７３）：（１−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−４−ピペリジニル）酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.47 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=556 (M + H)+。【０５４５】
実施例７（７４）：｛１−［２−（６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル｝酢酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.21 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=539 (M + H)+。【０５４６】
実施例７（７５）：［４−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］酢酸
TLC:Rf 0.10 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=549 (M + H)+。【０５４７】
実施例７（７６）：［１−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジニル］酢酸
TLC:Rf 0.24 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=548 (M + H)+。【０５４８】
実施例７（７７）：［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］酢酸
TLC:Rf 0.47 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(FAB, Pos.):m/z=544 (M + H)+。
実施例７（７８）：１−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=530 (M + H)+。 【０５４９】
参考製造例２６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］プロパノアート【０５５０】
【化７６】
2012127885.tif 000080
【０５５１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアート（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２２ｍＬ）に、氷浴下で水素化ナトリウム（２５０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、氷浴下で、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８８ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷浴下で水および１Ｎ塩酸を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートとの混合物（４００ｍｇ）として得た。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.37 (s, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.31 - 1.93 (m, 8 H) 3.42 - 3.56 (m, 4 H) 3.77 - 3.91 (m, 2 H) 4.55 - 4.60 (m, 1 H)。【０５５２】
参考製造例２７：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルプロパノアート【０５５３】
【化７７】
2012127885.tif 000081
【０５５４】
参考製造例２６で製造した化合物（４００ｍｇ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアートとの混合物）のメタノール溶液（４．３ｍＬ）に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１８Ｌ）を加え、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１→２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル＝4:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.37 (s, 6 H) 1.46 (s, 9 H) 1.64 - 1.84 (m, 2 H) 3.31 (br.s, 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.73 - 3.84 (m, 2 H)。【０５５５】
参考製造例２８：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）プロパン酸【０５５６】
【化７８】
2012127885.tif 000082
【０５５７】
参考製造例２７で製造した化合物（１１６ｍｇ）のアセトニトリル溶液に、リン酸二水素ナトリウムの緩衝溶液（２．７ｍＬ，ｐＨ：６．５８）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（９ｍｇ）および亜塩素酸ナトリウム（９７ｍｇ）の水溶液（１．２ｍＬ）ならびに次亜塩素酸ナトリウム溶液（５０μＬ）を室温で順次加え、５０℃に昇温し、２．５時間撹拌した。反応混合物に氷浴下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、無色透明になることを確認後、濃縮した。得られた残渣に５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル＝2:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.41 (s, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.0 Hz, 2 H)。【０５５８】
参考製造例２９：２−｛３−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３−オキソプロポキシ｝−２−メチルプロパン酸  塩酸塩【０５５９】
【化７９】
2012127885.tif 000083
【０５６０】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例２８で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例２５に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物（５９ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.09(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.20 - 1.34 (m, 6 H) 2.23 - 2.87 (m, 4 H) 3.50 - 3.84 (m, 4 H) 4.21 - 5.05 (m, 4 H) 5.47 - 5.57 (m, 2 H) 6.87 - 7.17 (m, 4 H) 7.28 - 7.39 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H)。【０５６１】
実施例８（１）〜実施例８（５）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例２８で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例２５に準じた操作に付して以下の化合物を得た。【０５６２】
実施例８（１）：２−メチル−２−（３−オキソ−３−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝プロポキシ）プロパン酸
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
MS (ESI, Pos.)：m/z=506 (M + H)+。【０５６３】
実施例８（２）：２−（３−｛９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３−オキソプロポキシ）−２−メチルプロパン酸
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
MS (ESI, Pos.)：m/z=540 (M + H)+。【０５６４】
実施例８（３）：２−（３−｛９−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−３−オキソプロポキシ）−２−メチルプロパン酸
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2)；
MS (ESI, Pos.)：m/z=524 (M + H)+。【０５６５】
実施例８（４）：２−メチル−２−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロポキシ］プロパン酸
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2);
MS (ESI, Pos.)：m/z=496 (M + H)+。【０５６６】
実施例８（５）：２−メチル−２−［３−オキソ−３−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロポキシ］プロパン酸
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水＝85:13:2);
MS (ESI, Pos.)：m/z=496 (M + H)+。【０５６７】
参考製造例３０：ｔｅｒｔ−ブチル  １−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブチル］シクロプロパンカルボキシラート【０５６８】
【化８０】
2012127885.tif 000084
【０５６９】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  シクロプロピルカルボキシラート（３．７６ｇ）および２‐（４‐ブロモブトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（７．５２ｇ、を無水／ＴＨＦ（１０６ｍＬ）に溶解させ、内温‐６５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍ、ＴＨＦ：ヘプタン：エチルベンゼン溶液）（１９．８ｍＬ）を１５分かけて滴下した。滴下終了後、室温で８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、水、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を加えて抽出した。有機層を希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９８：２→９０：１０）にて精製し、下記物性値を有する標題化合物（３．８６ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3): δ 0.60 （2 H）, 1.10 （2 H）, 1.42 （9 H）, 1.45 ‐ 1.90 （12 H）, 3.34 ‐ 3.43 （1 H）, 3.45 ‐ 3.54 （1 H）, 3.68 ‐ 3.78 （1 H）, 3.82 ‐ 3.91 （1 H）, 4.54 ‐ 4.60 （1 H）。【０５７０】
参考製造例３１：４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］ブタン酸【０５７１】
【化８１】
2012127885.tif 000085
【０５７２】
参考製造例３０で製造した化合物を（４．３２ｇ）のメタノール（２９ｍＬ）溶液に、ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（２８ｍｇ）を加えて室温で２４時間撹拌した。水、飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてからメタノールを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮することによりｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ヒドロキシブチル）シクロプロパンカルボキシラート（３．２０ｇ）を得た。これをアセトニトリル（１１８ｍＬ）に溶解させ、リン酸緩衝液（ｐＨ６．６、７９ｍＬ）を加えて４０℃にて撹拌した。２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン１‐オキシル  フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、２２７ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム水溶液（亜塩素酸ナトリウム２．６２ｇ、水１６ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．５％、１６ｍＬ）を加えて１５時間撹拌した。放冷後、亜硫酸ナトリウム水溶液および２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出し、２規定塩酸を加えて酸性にしてから酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濃縮して下記物性値を有する標題化合物（３．０８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）；
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.64 （2 H）, 0.97 （2 H）, 1.36 （s, 9 H）, 1.36 ‐ 1.46 （2 H）, 1.54 ‐ 1.70 （2 H）, 2.16 （2 H）, 12.0 （1 H）。【０５７３】
参考製造例３２：１−｛４−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−４−オキソブチル｝シクロプロパンカルボン酸【０５７４】
【化８２】
2012127885.tif 000086
【０５７５】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例３１で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例２５に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.46 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.56 - 0.72 (m, 2 H), 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.32 - 1.72 (m, 4 H), 2.22 - 2.45 (m, 2 H), 2.63 - 2.84 (m, 2 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 5.42 - 5.54 (m, 2 H), 6.85 - 7.05 (m, 4 H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.20 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1 H), 11.97 (brs, 1 H)。【０５７６】
実施例９（１）〜実施例９（４）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例３１で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例２５に準じた操作に付して以下の化合物を得た。【０５７７】
実施例９（１）：１−［４−オキソ−４−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸【０５７８】
【化８３】
2012127885.tif 000087
【０５７９】
TLC:Rf 0.47 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.55 - 0.78 (m, 2 H), 0.90 - 1.10 (m, 2 H), 1.36 - 1.76 (m, 4 H), 2.30 - 2.58 (m, 2 H), 2.62 - 2.90 (m, 2 H), 3.63 - 3.88 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 5.58 - 5.78 (m, 2 H), 7.02 - 7.24 (m, 2 H), 7.48 - 7.58 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4. 5Hz, 1 H), 12.02 (brs, 1 H)。【０５８０】
実施例９（２）：１−［４−オキソ−４−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=492 (M + H)+。【０５８１】
実施例９（３）：１−［４−オキソ−４−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸
TLC:Rf 0.33 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=493 (M + H)+。【０５８２】
実施例９（４）：１−［４−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−オキソブチル］シクロプロパンカルボン酸
TLC:Rf 0.38 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=507 (M + H)+。【０５８３】
参考製造例３３：エチル  ８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート【０５８４】
【化８４】
2012127885.tif 000088
【０５８５】
エチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２５．１ｇ）、エチレングリコール（３２．３ｇ）をトルエン８０ｍＬに溶解させ、室温で撹拌している中にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６３ｍｇ）を加え、その温度で終夜撹拌した。反応終了後、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶液（１５０ｍＬ）を加えて希釈した後、水１００ｍＬを加え抽出操作を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去し粗生成物を得た。これをトルエン共沸してケタール中間体（３２．１ｇ）を得た。【０５８６】
リチウムジイソプロピルアミド（３７．５ｍＬ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解させ、内温−３０℃で撹拌している中に、上記ケタール中間体（１０．７ｇ）のＴＨＦ１２ｍＬ溶液を５分かけて滴下した。この溶液を内温−３０℃で２０分撹拌した後、その温度でヨウ化メチル（１４．２ｇ）のＴＨＦ１２ｍＬ溶液を５分かけて滴下した。このときの内温は−５℃まで上昇した。この溶液を内温２３℃になるまで１時間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、抽出操作（ＴＨＦ、１回）を行った後、水層を２規定塩酸水溶液で中和し、再抽出操作（酢酸エチル、２回）を行った。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（１２．８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR(CDCl3): δ 1.19 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.43-1.71 (m, 6 H), 2.09-2.17 (m, 2 H), 3.93 (s, 4 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。【０５８７】
参考製造例３４：エチル  １−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート【０５８８】
【化８５】
2012127885.tif 000089
【０５８９】
参考製造例３３で製造した化合物（１２．８ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解させ、室温で撹拌している中に２規定塩酸水溶液５０ｍＬを加え、その温度で終夜撹拌した。反応終了後、減圧下、溶媒を留去して、テトラブチルメチルエーテル１００ｍＬを加え抽出操作を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去して粗生成物９．７ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３％→２５％）により精製して下記物性値を有する標題化合物（８．３４ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR(CDCl3): δ 1.25-1.32 (m, 6 H), 1.58-1.73 (m, 2 H), 2.27-2.51 (m, 6 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。【０５９０】
参考製造例３５：エチル  トランス−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシラート
参考製造例３４で製造した化合物（３．６８ｇ）、メルドラム酸（３．１７ｇ）をジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解させ、室温で撹拌している中にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５．０９ｇ）を加え、その温度で４時間撹拌した。反応終了後、水３００ｍＬを加え、抽出操作（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去し粗生成物６．８ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１８％→２９％）により精製してトランス：シス＝１０：１１の異性体混合物（３．３６ｇ）を得た。これを酢酸エチル４ｍＬに溶解させ、室温で一晩静置した。析出してきた結晶をろ過して、減圧乾燥することで以下の物性値を有する標題化合物（４３７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR(CDCl3): δ 1.12-1.29 (m, 8 H), 1.48-1.60 (m, 2 H), 1.67-1.87 (m, 8 H), 2.24-2.46 (m, 3 H), 3.33 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。【０５９１】
参考製造例３６：［トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル］酢酸【０５９２】
【化８６】
2012127885.tif 000090
【０５９３】
参考製造例３５で製造した化合物（３７０ｍｇ）をジメチルホルムアミド２．５ｍＬ、水０．２５ｍＬに溶解させ、１１５℃で２時間撹拌した。反応終了後、水３０ｍＬを加え、抽出操作（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行った。得られた有機層を飽和食塩水を用いて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去して以下の物性値を有する標題化合物（２７４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）；
1H-NMR(CDCl3): δ 0.98-1.29 (m, 10 H), 1.63-1.80 (m, 3 H), 2.15-2.27 (m, 4 H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。【０５９４】
参考製造例３７：シス−４−｛２−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸【０５９５】
【化８７】
2012127885.tif 000091
【０５９６】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例３６で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.26 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=464 (M + H)+。【０５９７】
実施例１０（１）〜実施例１０（２０）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例３６で製造した化合物もしくはその代わりに相当するエステルを用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０５９８】
実施例１０（１）：シス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.25 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=520 (M + H)+。【０５９９】
実施例１０（２）：トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸【０６００】
【化８８】
2012127885.tif 000092
【０６０１】
TLC:Rf 0.62 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=520 (M + H)+。【０６０２】
実施例１０（３）：トランス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=496 (M + H)+。【０６０３】
実施例１０（４）：トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=514 (M + H)+。【０６０４】
実施例１０（５）：トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸【０６０５】
【化８９】
2012127885.tif 000093
【０６０６】
TLC:Rf 0.25 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (FAB, Pos.): m/z=521 (M + H)+。【０６０７】
実施例１０（６）：シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.35 (酢酸エチル:ｎ−ヘキサン=2:1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=514 (M + H)+。【０６０８】
実施例１０（７）：シス−４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.27 (酢酸エチル:ｎ−ヘキサン=2:1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=496 (M + H)+。【０６０９】
実施例１０（８）：トランス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=520 (M + H)+。【０６１０】
実施例１０（９）：シス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=521 (M + H)+。【０６１１】
実施例１０（１０）：シス−１−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=520 (M + H)+。【０６１２】
実施例１０（１１）：シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.61 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=514 (M + H)+。【０６１３】
実施例１０（１２）：シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.63 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=530 (M + H)+。【０６１４】
実施例１０（１３）：シス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=530 (M + H)+。【０６１５】
実施例１０（１４）：シス−１−メチル−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.51 (酢酸エチル)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=535 (M + H)+。【０６１６】
実施例１０（１５）：トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=530 (M + H)+。【０６１７】
実施例１０（１６）：トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=530 (M + H)+。【０６１８】
実施例１０（１７）：トランス−１−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=514 (M + H)+。【０６１９】
実施例１０（１８）：トランス−１−メチル−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=535 (M + H)+。【０６２０】
実施例１０（１９）：シス−１−ヒドロキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.23 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos. 20 V):m/z=523 (M + H)+。【０６２１】
実施例１０（２０）：トランス−１−ヒドロキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
TLC:Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=523 (M + H)+。【０６２２】
参考製造例３８：メチル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−クロロベンゾアート【０６２３】
【化９０】
2012127885.tif 000094
【０６２４】
活性亜鉛（５３０ｍｇ）を含む無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル  ブロモ酢酸（８００μＬ）、１，２−ジブロモエタン（１５μＬ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブ合成装置イニシエーターを用い、９０℃で３分間反応した。遠心分離を行い、上澄み液を得ることで２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛ブロミドのＴＨＦ溶液を調製した。【０６２５】
メチル  ２−クロロ−４−ヨードベンゾアート（２９６ｍｇ）に２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛ブロミドのＴＨＦ溶液（４．５ｍＬ）を加え、次いでビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５１ｍｇ）を加え、ＣＥＭ社製マイクロウェーブ合成装置を用い、５０Ｗ、８０℃で１０分間反応した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライトでろ去後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（カラム：メインカラムＭ，インジェクトカラムＳ；自動条件設定：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，Ｒｆ＝０．６０）にて精製して、下記物性値を有する標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.58 (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.80 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。【０６２６】
参考製造例３９：メチル  ４−（カルボキシメチル）−２−クロロベンゾアート【０６２７】
【化９１】
2012127885.tif 000095
【０６２８】
参考製造例３８で製造された化合物（８７ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮乾固させ下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.28 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
1H-NMR(CDCl3): δ 7.82 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)。【０６２９】
参考製造例４０：２−クロロ−４−｛２−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸【０６３０】
【化９２】
2012127885.tif 000096
【０６３１】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例３９で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール=9:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=478 (M + H)+。【０６３２】
実施例１１（１）〜実施例１１（３９）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体もしくは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例３９で製造した化合物もしくはその代わりに相当するエステルを用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０６３３】
実施例１１（１）：２−クロロ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］カルボン酸
TLC:Rf 0.24 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=534 (M + H)+。【０６３４】
実施例１１（２）：２−フルオロ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.23 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z=518 (M + H)+。【０６３５】
実施例１１（３）：２−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.47 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z=514 (M + H)+。【０６３６】
実施例１１（４）：２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z=530 (M + H)+。【０６３７】
実施例１１（５）：３−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z=530 (M + H)+。【０６３８】
実施例１１（６）：２−メチル−２−｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸
TLC:Rf 0.48 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z=542 (M + H)+。【０６３９】
実施例１１（７）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.50 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z=506 (M + H)+。【０６４０】
実施例１１（８）：２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸【０６４１】
【化９３】
2012127885.tif 000097
【０６４２】
TLC:Rf 0.45 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=524 (M + H)+。【０６４３】
実施例１１（９）：２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=524 (M + H)+。【０６４４】
実施例１１（１０）：２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.46 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=530 (M + H)+。【０６４５】
実施例１１（１１）：２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.44 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=531 (M + H)+。【０６４６】
実施例１１（１２）：２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸【０６４７】
【化９４】
2012127885.tif 000098
【０６４８】
TLC:Rf 0.50 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=540 (M + H)+。【０６４９】
実施例１１（１３）：２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.50 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (AB, Pos.): m/z=540 (M + H)+。【０６５０】
実施例１１（１４）：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.39 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=508 (M + H)+。【０６５１】
実施例１１（１５）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル安息香酸
TLC:Rf 0.39 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=490 (M + H)+。【０６５２】
実施例１１（１６）：２−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.45 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=514 (M + H)+。【０６５３】
実施例１１（１７）：２−メチル−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.44 (塩化メチレン:メタノール:水)；
MS (FAB, Pos.): m/z=515 (M + H)+。【０６５４】
実施例１１（１８）：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.35 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=524 (M + H)+。【０６５５】
実施例１１（１９）：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.35 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=524 (M + H)+。【０６５６】
実施例１１（２０）：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.47 (クロロホルム:メタノール=9:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=508 (M + H)+。【０６５７】
実施例１１（２１）：２−メトキシ−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］安息香酸
TLC:Rf 0.55 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=545 (M + H)+。【０６５８】
実施例１１（２２）：２−メチル−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］安息香酸
TLC:Rf 0.57 (塩化メチレン:メタノール=9:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=529 (M + H)+。【０６５９】
実施例１１（２３）：２，６−ジメトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:水=50:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=560 (M + H)+。【０６６０】
実施例１１（２４）：２，６−ジメトキシ−４−［２−（９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソエチル］安息香酸【０６６１】
【化９５】
2012127885.tif 000099
【０６６２】
TLC:Rf 0.10 (酢酸エチル:メタノール= 9:1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=575 (M + H)+。【０６６３】
実施例１１（２５）：２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=554 (M + H)+。【０６６４】
実施例１１（２６）：２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=554 (M + H)+。【０６６５】
実施例１１（２７）：２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=570 (M + H)+。【０６６６】
実施例１１（２８）：２，６−ジメトキシ−４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）安息香酸
TLC:Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1)；
MS (ESI, Pos. 20V): m/z=570 (M + H)+。【０６６７】
実施例１１（２９）：４−（２−｛９−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジメトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.42 (塩化メチレン:メタノール:水=90:10:1)；
MS (FAB, Pos.): m/z=536 (M + H)+。【０６６８】
実施例１１（３０）：２，６−ジメトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.91 (酢酸エチル:酢酸:水= 3:1:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=560 (M + H)+。【０６６９】
実施例１１（３１）：２，６−ジメトキシ−４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］安息香酸
TLC:Rf 0.85 (酢酸エチル:酢酸:水= 3:1:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=561 (M + H)+, 255。【０６７０】
実施例１１（３２）：４−［２−（８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.30 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=548 (M + H)+, 530。【０６７１】
実施例１１（３３）：２−メトキシ−４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸
TLC:Rf 0.52 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(APCI, Pos.):m/z=553 (M + H)+。【０６７２】
実施例１１（３４）：２−メトキシ−４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝安息香酸
TLC:Rf 0.56 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(APCI, Pos.):m/z=548 (M + H)+。【０６７３】
実施例１１（３５）：４−（２−｛８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.80 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=557 (M + H)+。【０６７４】
実施例１１（３６）：４−［２−（６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.45 (塩化メチレン:メタノール＝20:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=548 (M + H)+。【０６７５】
実施例１１（３７）：４−｛２−［８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］−２−オキソエチル｝−２−メトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=565 (M + H)+。【０６７６】
実施例１１（３８）：４−（２−｛６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝−２−オキソエチル）−２−メトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.42 (塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール＝8:4:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=557(M + H)+。【０６７７】
実施例１１（３９）：４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メトキシ安息香酸
TLC:Rf 0.76 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=484 (M + H)+。【０６７８】
参考製造例４０：（４Ｅ）−６−メトキシ−６−オキソ−４−ヘキセン酸【０６７９】
【化９６】
2012127885.tif 000100
【０６８０】
４−オキソブタン酸（５．０ｍＬ、約１５％水溶液）、トリメチルホスホアセテート（７．８ｇ）を水１０ｍＬに溶解させ、０℃で撹拌している中に炭酸カリウム（４．０６ｇ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。この溶液に飽和重曹水１００ｍＬを加え逆抽出操作（酢酸エチル、３回）した後、水層を１規定塩酸水溶液で酸性（ｐＨ４）にしてから抽出操作（酢酸エチル、３回）を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（１．０１ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.45 (ヘキサン：酢酸エチル=1:3)；
1H-NMR(CDCl3): δ 2.52-2.57 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 5.83-5.91 (m, 1 H), 6.89-7.02 (m, 1 H)。【０６８１】
参考製造例４１：（２Ｅ）−６−［９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−６−オキソ−２−ヘキセン酸【０６８２】
【化９７】
2012127885.tif 000101
【０６８３】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例４０で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.29 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:3)；
MS (FAB, Pos.): m/z=408 (M + H)+。【０６８４】
実施例１２（１）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例４０で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して以下の化合物を得た。【０６８５】
実施例１２（１）：（２Ｅ）−６−オキソ−６−（９−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ヘキセン酸
TLC:Rf 0.26 (ｎ−ヘキサン:酢酸エチル=1:3)；
MS (FAB, Pos.): m/z=464 (M + H)+。【０６８６】
参考製造例４２：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］フェノキシ｝アセテート【０６８７】
【化９８】
2012127885.tif 000102
【０６８８】
ベンジル  （４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．２１ｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液に、室温下で、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ブロモアセテート（１．０７ｇ）を加え、１時間撹拌した。その後、氷浴下で反応混合物に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．７５ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.64 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
1H NMR (CDCl3) : δ 1.49 (s, 9 H) 3.61 (s, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 7.16 - 7.40 (m, 7 H)。【０６８９】
参考製造例４３：［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］酢酸【０６９０】
【化９９】
2012127885.tif 000103
【０６９１】
参考製造例４２で製造された化合物（０．８９ｇ）をエタノール（８．３ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で５％パラジウム炭素（５０％含水品、８９ｍｇ）を加え、室温で撹拌しながら４０分間水素を液中に吹き込んだ。系内をアルゴン置換した後、セライトを用いて触媒を濾去し、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（０．６４ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.12 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
1H NMR (CDCl3) : δ 1.49 (s, 9 H) 3.59 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。【０６９２】
実施例１３：［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸【０６９３】
【化１００】
2012127885.tif 000104
【０６９４】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例４３で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.11 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=553 (M + H)+。【０６９５】
実施例１３（１）〜実施例１３（４）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドならびに参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体もしくは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例４３で製造した化合物もしくはその代わりに相当するエステルを用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して以下の化合物を得た。【０６９６】
実施例１３（１）：［３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エチル）フェノキシ］酢酸
TLC:Rf 0.15 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=540(M + H)+。【０６９７】
実施例１３（２）：［３−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエチル）フェノキシ］酢酸
TLC:Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=553(M + H)+。【０６９８】
実施例１３（３）：｛４−［２−（６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソエチル］フェノキシ｝酢酸
TLC:Rf 0.48 (塩化メチレン:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=548 (M + H)+。【０６９９】
実施例１３（４）：｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸
TLC:Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=531 (M + H)+。【０７００】
参考製造例４４：｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］フェノキシ｝酢酸【０７０１】
【化１０１】
2012127885.tif 000105
【０７０２】
参考製造例４２で製造された化合物（０．７６ｇ）に室温で４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、塩化メチレン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル＝２：１で洗浄後、ろ取することで、下記物性値を有する標題化合物（０．５０ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.11 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
1H NMR (CDCl3) : δ 3.62 (s, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.83 - 6.95 (m, 2 H) 7.20 - 7.42 (m, 7 H)。【０７０３】
実施例１４：（４−｛２−オキソ−２−［９−（４−フェノキシベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］エトキシ｝フェニル）酢酸【０７０４】
【化１０２】
2012127885.tif 000106
【０７０５】
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例４４で製造した化合物を用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.54 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=548 (M + H)+。【０７０６】
実施例１４（１）〜実施例１４（５）
（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに相当するアルキルハライドおよび参考製造例４→参考製造例５→参考製造例６→参考製造例７→参考製造例８に準じた操作によって製造されたテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて参考製造例１に準じた操作に付し、得られた化合物および参考製造例４４で製造した化合物もしくはその代わりに相当するエステルを用いて参考製造例１１に準じた操作に付し、さらに参考製造例３に準じた操作に付して以下の化合物を得た。【０７０７】
実施例１４（１）：［４−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸
TLC:Rf 0.46 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=540 (M + H)+。【０７０８】
実施例１４（２）：［４−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］酢酸
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=553 (M + H)+。【０７０９】
実施例１４（３）：［３−（２−オキソ−２−｛９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸
TLC:Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=540 (M + H)+。【０７１０】
実施例１４（４）：［３−（２−｛９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−オキソエトキシ）フェニル］酢酸
TLC:Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール＝9:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=553 (M + H)+。【０７１１】
実施例１４（５）：｛４−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］フェニル｝酢酸
TLC:Rf 0.50 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=531 (M + H)+。【０７１２】
実施例１４（５）：｛３−［２−オキソ−２−（９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）エトキシ］フェニル｝酢酸
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール:水＝50:10:1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=531 (M + H)+。【０７１３】
実施例１５：９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考製造例１に準じた操作によって製造した９−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（２６３μＬ）を塩化メチレン３ｍＬに溶解させ、室温撹拌している中にトリメチルシリルイソシアネート（３１１ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。この溶液に飽和重曹水を加え抽出操作（塩化メチレン、１回）を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去し粗生成物を得た。これを酢酸エチルで発汗洗浄後、減圧下、乾燥して下記物性値を有する標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール=10:1);
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.67-2.73 (m, 2 H), 3.58-3.67 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.17 (s, 2 H), 6.90-7.37 (m, 5 H), 7.84-7.91 (m, 1 H), 8.17-8.21 (m, 1 H)。【０７１４】
実施例１５（１）〜実施例１５（２）
９−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに相当するテトラヒドロピリドピロロピリジン誘導体を用いて、実施例１５に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０７１５】
実施例１５（１）：９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
TLC:Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=382 (M + H)+。【０７１６】
実施例１５（２）：９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
TLC:Rf 0.37 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=396 (M + H)+。【０７１７】
実施例１６：ヒトＥＮＰＰ２阻害活性測定
各濃度の被験化合物溶液（１０％ジメチルスルホキシド）１０μＬと５μｇ／ｍＬのヒトＥＮＰＰ２溶液（緩衝液Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ９．０），５００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ，５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２，０．０５％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）４０μＬを混合し、さらに２ｍｍｏｌ／Ｌの１６：０−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）溶液（緩衝液Ａ）５０μＬを添加し、３７℃下で２４時間反応させた。続いて、その反応溶液１０μＬに測定緩衝液（０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  アミノアンチピリン，０．３ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３−メチルアニリン，１Ｕ／ｍＬ  ペルオキシダーゼ，３Ｕ／ｍＬ  コリンオキシダーゼ，１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５），５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２）９０μＬを添加し、３７℃下で２０分間反応させ、５５５ｎｍで分光光度測定を行った。【０７１８】
標準曲線を用いて、各被験化合物におけるコリン産生量（酵素活性）を算出し、被験化合物を添加しない陽性対照における酵素活性を０％阻害率、被験化合物およびヒトＥＮＰＰ２を添加しない陰性対照における酵素活性を１００％阻害として、各被験化合物の阻害活性百分率を計算した（表２）。さらに、表３に示される本発明化合物に付いては、各濃度の阻害活性百分率からＩＣ５０値を算出した。
［結果］
表２および表３に示すように、本発明化合物は１μＭにおいても有意なＥＮＰＰ２阻害活性を有する。【０７１９】
【表２】
2012127885.tif 000107
【０７２０】
【表３】
2012127885.tif 000108
【０７２１】
実施例１７：麻酔下ラットでの尿道内圧測定
実験の前日夕方より絶食したＳＤ系雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー、７〜１０週齢）を１．５ｇ／ｋｇウレタンの頸背部皮下投与にて麻酔した。腹部を正中切開し、十二指腸管腔内に生理食塩液を満たした十二指腸カテーテルを挿入後、糸で固定した。次に、先端に襟をつけ生理食塩液を満たした尿道内圧測定用の尿道カテ−テルを切開した膀胱頂部から尿道内へ挿入し、膀胱頸部で結紮固定した。尿道カテ−テルを圧トランスデュ−サ−（日本光電製）に接続して、尿道内圧を測定した。尿道内圧については、はじめに尿道内に生理食塩液を注入して約２０ｍｍＨｇに合わせた後、尿道内圧が低下して安定するのを確認（１０分間の圧低下が０．７５ｍｍＨｇ以内）し、安定時の内圧が１０ｍｍＨｇ以上の個体を実験に使用した。実施例６（７２）の化合物（投与量：１．０ｍｇ／ｋｇ）を各々十二指腸内投与し、約３０分後にソムノペンチル１ｍＬを十二指腸内投与した。尿道内圧低下率（％）は、化合物投与前（０分）の尿道内圧高から死後基線値（ソムノペンチル投与後１０分間での尿道内圧の最低値）を引いた値を１００％とし、化合物投与後の尿道内圧をもとに算出した。
［結果］
実施例６（７２）の化合物は、１．０ｍｇ／ｋｇにおいて、尿道内圧を２５％低下させた。【０７２２】
実施例１８：覚醒下ラットでの血圧・心拍数測定
Ｃｒｌ：ＣＤ（Sparague-Dawley）系雄性ラット（日本チャールス・リバー、８週齢）をイソフルラン吸入麻酔した。大腿動脈内にカテーテル（INTRAMEDIC POLYETHYLENE Tubing PE50, CLAY ADAMS）を挿入留置し、他端を背部皮下より露出した。血圧測定用飼育ケージ内に入れ、カテーテル埋め込み後２時間以上経過した後、参考例２の化合物および実施例６（７２）の化合物（投与量：１００，３００ｍｇ／ｋｇ）を各々強制経口投与し、無麻酔・無拘束下に血圧を測定した。血圧は、大腿動脈に挿入したカテーテルと血圧トランスデューサ（DX-360, 日本光電工業）を接続し、血圧測定用アンプ（カプラ・アンプPP-101H・AP-101H, 日本光電工業）を介して測定した。血圧信号をポリグラフシステム（PEG-1000, 日本光電工業）を介してデータ取得解析システム（HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEM S.A.）に取り込んで、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧）及び心拍数（血圧脈波から計測）の測定を行った。測定時点は投与前、投与後１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０、１３５、１５０、１６５、１８０分とした。数値データは、全て平均値±標準誤差（整数値）で表した。各測定時点における実測値及び投与前値を１００とした％変化値として集計した。
［結果］
参考例２の化合物は試験した投与量において循環器への影響が認められたが、本発明化合物である実施例６（７２）の化合物は循環器への影響は認められなかった。【０７２３】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸・・・５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）・・・２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）・・・１０ｇ
・微結晶セルロース・・・９２０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・４−｛２−［９−（３−エチルベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−オキソエチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸・・・２００ｇ
・マンニトール・・・２０ｇ
・蒸留水・・・５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０７２４】
本発明化合物はＥＮＰＰ２阻害活性を有し、尿排出障害の予防、治療および／または症状改善剤として有用である。
【国際調査報告】
2012127885.tif 000116
2012127885.tif 000117
2012127885.tif 000118
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