(57)【要約】本発明は、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合にはテガフール量として80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする抗腫瘍剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項３】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を投与された患者の5-FUの最大血中濃度が180〜450 ng/mlを示し、且つ投与から24時間以内に10 ng/ml以下となることを特徴とする、請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を投与された患者の5-FUの最大血中濃度が、投与から４時間以内に180〜450 ng/mlを示し、且つ投与から24時間以内に10 ng/ml以下となることを特徴とする、請求項１乃至３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤における各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：0.4：１である、請求項１乃至４に記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
前記配合剤が、毎週月曜、水曜、金曜、及び日曜に繰り返し投与されることを特徴とする、請求項１乃至５に記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与することを特徴とする、癌の治療方法。
【請求項８】
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与することを特徴とする、癌の治療方法。
【請求項９】
癌を治療するための医薬製造のためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の使用であって、前記配合剤はテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、使用。
【請求項１０】
癌を治療するための医薬製造のためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の使用であって、前記配合剤はテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、使用。
【請求項１１】
癌を治療するためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤であって、前記配合剤はテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤。
【請求項１２】
癌を治療するためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤であって、前記配合剤はテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2011年1月31日に出願された特願2011-018616の優先権を主張し、その全体は本明細書に援用される。【０００２】
本発明は、抗腫瘍剤に関し、詳しくはテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を１日１回、かつ、１週間に４日間隔日で繰り返し投与されることを特徴とする抗腫瘍剤、癌の治療方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤は、フルオロウラシル（5-FU）のプロドラッグであるテガフールに5-FUの分解阻害剤であるギメラシル及びリン酸化阻害剤であるオテラシルカリウムを配合することで、抗腫瘍効果を高めながら消化器毒性を軽減するという特徴を有する抗腫瘍剤であり、経口投与可能な癌化学療法剤として、臨床現場で広く用いられている（特許文献１）。【０００４】
現在、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウムのモル比が１：0.4：１の含有量にて「ティーエスワン配合カプセル」及び「ティーエスワン配合顆粒」（大鵬薬品工業株式会社）の名称で販売されており、日本においては、胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌、膵癌、胆道癌などの幅広い癌腫において効能を有している。その用法・用量は、通常、成人には初回投与量（１回量）を体表面積に合せた基準量が定められ、朝食後及び夕食後の１日２回、28日間連日経口投与し、その後14日間休薬され、これを1クールとして投与を繰り返す投与方法が添付文書に記載されている。1回量としては、体表面積に合わせて基準量が定められており、体表面積1.25m2未満ではテガフール量として40mg／回、1.25〜1.5 m2では50mg／回、1.5m2以上では60mg／回とされている。またこれら投与量については、患者の状態により適宜増減することが可能とされている。増量は、本剤の投与によると判断される臨床検査値異常（血液検査、肝・腎機能検査）及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がなく、増量できると判断される場合に初回基準量から一段階までとし、前記体表面積に応じてそれぞれ、50mg、60mg、75mg／回とされている。【０００５】
ティーエスワンは承認されてから約13年が経過し、副作用に関する詳細な内容が報告されてきた。１日２回、28日間連続投与14日間休薬という、ティーエスワン単独の上記の標準用法においては、多くの患者が主に非血液毒性の副作用に苦しんでおり、長期継続治療が困難な現状があるため、臨床においても様々な治療方法が模索されている。【０００６】
患者の体感的不快軽減という必須の課題を解決する治療方法のひとつとして、最近ではティーエスワンの１日２回隔日投与方法が提唱され、副作用が軽減できることが報告されている（例えば非特許文献１〜３）。一方、１日１回で、１週間のうち３日間、隔日で繰り返し投与する方法についても報告されているが、有害事象の発現率が高く、奏効率は低い結果であったことが記載されている（非特許文献４）。【０００７】
以上のように、さらに副作用、特に非血液毒性の発現頻度が下がることにより、より多くの癌患者に貢献できる、長期継続治療が可能で新規な治療法及び再発予防法を確立することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許2614164号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Int J Clin Oncol(2008) 13:515-520
【非特許文献２】Int J Clin Oncol(2010) 15:166-171
【非特許文献３】日消外会誌、第39巻(4)、p.486(2006)
【非特許文献４】日本癌治療学会誌、第38巻、第2号、p.518(2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、血液毒性、及び非血液毒性等の副作用の発現頻度及び重篤性が低いことによる長期継続治療を可能とすることによって、より治療効果の高い、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤の新たな使用法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤の使用方法について研究を重ねた結果、癌患者に対して１日１回、患者の体表面積が1.25m2未満である場合にはテガフール量として80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与した場合に、副作用の発現頻度及び重篤性を著しく低下することによる長期継続が可能となり、その結果、高い抗腫瘍効果が得られ、これが患者の生存期間延長や、QOL（＝Quality of Life）に寄与する有効な方法であることを見出した。【００１２】
すなわち、本発明は、以下の１）〜１２）の発明に係るものである。【００１３】
１）  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする抗腫瘍剤。【００１４】
２）  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする抗腫瘍剤。【００１５】
３）  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を投与された患者の5-FUの最大血中濃度が180〜450 ng/mlを示し、且つ投与から24時間以内に10 ng/ml以下となることを特徴とする、１）又は２）に記載の抗腫瘍剤。【００１６】
４）  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含む抗腫瘍剤であって、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を投与された患者の5-FUの最大血中濃度が、投与から４時間以内に180〜450 ng/mlを示し、且つ投与から24時間以内に10 ng/ml以下となることを特徴とする、１）乃至３）に記載の抗腫瘍剤。【００１７】
５）  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤における各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：0.4：１である、１）乃至４）に記載の抗腫瘍剤。【００１８】
６）  前記配合剤が、毎週月曜、水曜、金曜、及び日曜に繰り返し投与されることを特徴とする、１）乃至５）に記載の抗腫瘍剤。【００１９】
７）  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与することを特徴とする、癌の治療方法。【００２０】
８）  テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与することを特徴とする、癌の治療方法。【００２１】
９）  癌を治療するための医薬製造のためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の使用であって、前記配合剤をテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、使用。【００２２】
１０）  癌を治療するための医薬製造のためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の使用であって、前記配合剤はテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、使用。【００２３】
１１）  癌を治療するためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤であって、前記配合剤はテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤。【００２４】
１２）  癌を治療するためのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤であって、前記配合剤はテガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与されることを特徴とする、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤。
【発明の効果】
【００２５】
本発明のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤の新たな使用法によれば、血液毒性、及び非血液毒性等の副作用の発現頻度及び重篤性が低いことによる長期継続治療を可能とすることによって、より治療効果の高い治療方法を提供することができる。【００２６】
現在の添付文書の記載と同じ１日用量で６週間投与する場合、本発明の投与法による抗腫瘍剤は１週間に４回の隔日投与であるので、その６週間トータルの投与量は、標準用法の１日２回、４週間投与＋２週間休薬の場合よりも少なくなる。トータルの投与量が少ない場合、抗腫瘍効果と副作用はいずれも低下することが予測されるが、本発明の抗腫瘍剤では抗腫瘍効果は従来と同等以上であり、かつ、副作用の発現頻度及び重篤性は大きく低減することが明らかになった。１日の投与量（テガフール量）を80mg→100mg、100mg→120mg、120mg→150mg、150mg→180mgのように増量すると、６週間のトータルの投与量は、標準用法よりもやや多くなる。この場合、投与量が多いにもかかわらず副作用の発現頻度及び重篤性は大きく低下し、かつ、抗腫瘍効果は従来よりも優れていることが期待される。【００２７】
本発明の抗腫瘍剤は、１日２回で４週間投薬と２週間休薬とを組み合わせる添付文書に記載されたものと同じ１日投与量であれば、副作用の低下と薬効の向上を両立することができる。本発明の抗腫瘍剤は、副作用の発現頻度及び重篤性が大幅に軽減されているので、再発を抑制するためのアジュバント化学療法（adjuvant chemotherapy）では長期間の投与が可能であり、投与量を増大することで、さらに強力な薬効が期待できる。【００２８】
本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシルとオテラシルカリウムの配合剤を有効成分としている。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明では配合剤が有効成分であるので、単剤の場合と異なり、投与方法を変更することで、薬効の向上と副作用の発現頻度及び重篤性の低下の両立という予測できない効果が実現できたものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例１で得られたマウスの生存率と生存期間を表す図である。
【図２】図２は、実施例１で得られたマウスの体重変化を表す図である。
【図３】図３は、実施例２で得られた被験者１（テガフール量100mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【図４】図４は、実施例２で得られた被験者２（テガフール量80mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【図５】図５は、実施例２で得られた被験者２（テガフール量120mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【図６】図６は、実施例２で得られた被験者３（テガフール量100mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【図７】図７は、実施例２で得られた被験者４（テガフール量120mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【図８】図８は、実施例２で得られた被験者５（テガフール量120mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【図９】図９は、実施例２で得られた被験者５（テガフール量150mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【図１０】図１０は、実施例２で得られた被験者６（テガフール量120mg投与時）の5-FUの血中濃度推移を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
現在使用されているテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤は、朝食後及び夕食後の１日２回、28日間連日経口投与し、その後14日間休薬され、これを1クールとして投与を繰り返す投与方法が添付文書に記載され、標準用法とされている。1回投与量としては、体表面積に合わせて基準量が定められており、体表面積1.25m2未満ではテガフール量として40mg／回、1.25〜1.5 m2では50mg／回、1.5m2以上では60mg／回とされている。これら投与量については患者の状態により適宜増減することが可能とされており、増量の段階は、基準量40mg／回の場合は50mg／回、50mg／回の場合は60mg／回、60mgの場合は75mg／回とされており、１段階の増量に限ることと記載されているため、標準用法における１回投与量としては75mg／回が限度とされている。
【００３１】
一方、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤の副作用の少ない治療方法として、最近は１日２回の隔日投与方法が提唱されている。非特許文献１においては、基礎試験におけるティーエスワンの連日投与群と隔日投与群に関して記載されている。すなわちティーエスワンの隔日投与群は、連日投与群と比較して、癌増殖の相対阻害期間が同等で、低毒性であったことが報告されている。非特許文献２においては、１日２回の隔日投与方法での266名の胃癌患者における臨床成績が記載されており、治療効果を損なうことなく副作用を低減出来ることが報告されている。さらに非特許文献３においては、十二指腸乳頭部癌術後の多発肝転位巣に対して、ティーエスワンを１日２回、15時に50mg、22時に100mgを内服する隔日投与方法が記載されており、副作用がなく外来加療が可能であったことが報告されている。
【００３２】
１日１回隔日投与する方法については、非特許文献４において、進行再発胃癌患者に対して、標準投与量の倍の１回投与量であるティーエスワン80mgを１日１回、週３回、すなわち月曜、水曜、金曜にそれぞれ隔日投与する方法が記載されているが、有害事象の発現率が高く、さらに奏効率が低い結果であったことが報告されている。
【００３３】
以上より、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤を１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与する方法は全く記載がなく、非特許文献４に示されるような副作用の発現等の懸念を考慮すると、１日２回投与する標準用法の１回投与量の倍量又はそれ以上のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与する方法は、従来技術からは想起し得ない投与方法であった。
【００３４】
ところが本発明者らは、テガフール換算量で体表面積当りの基準量として添付文書において定められている１回投与量の２倍量（即ち、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合にはテガフール量として80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回）、又はそれ以上を、１日1回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与される方法が、非特許文献４よりも１週間に１日多く投与されるにもかかわらず、予想に反して副作用の発現頻度及び重篤性が低く、より治療効果の高い投与方法であることを見出した。
【００３５】
本発明によれば、１日１回で高用量を投与することにより、速やかに5-FUの血中濃度が上昇するため１日２回の投与に比較して抗腫瘍効果をより高めることが出来る一方、投与後24時間以内に血中から5-FUがほぼ消失し、且つ隔日での投与方法であることから、従来のティーエスワン投与方法による副作用を回避することが可能となった。すなわち本発明の抗腫瘍剤によって、高い抗腫瘍効果と副作用軽減とを両立させることが可能となった。
【００３６】
また１日１回のみテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤を服用すればよいため、1日２回の隔日投与に比べて患者自身の利便性も向上した。
【００３７】
「１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与される」とは、１週間のうち、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤が投与されない日が連続しないように４日間を選択し、その選択された曜日毎に、毎週繰り返し投与されることを意味する。具体的には、１週間のうち４日間とは、月曜、水曜、金曜、及び日曜の４日間、月曜、火曜、木曜、及び土曜の４日間、又は月曜、水曜、金曜、及び土曜の４日間等を意味するが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において、「抗腫瘍剤」は癌又は腫瘍の治療および／または再発予防に有用である。従って、本発明は癌又は腫瘍の治療剤、再発予防剤を提供する。ここで、再発予防とは、外科手術、放射線療法、化学療法などで癌又は腫瘍組織がいったん消失又は認識できなくなった後で癌又は腫瘍の再発を予防することを意味する。癌又は腫瘍の再発予防には、テガフール量として、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には100mg／回、1.5m2以上である場合には120mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、あるいは、投与される患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回、1.25〜1.5 m2である場合には120mg／回、1.5m2以上である場合には150mg／回、又はそれ以上を、１日１回、１週間のうち４日間隔日で、繰り返し投与する。再発予防のための投与期間は、通常１ヶ月から１年程度、特に３ヶ月から６ヶ月程度である。この期間抗腫瘍剤の服用を続けることで、癌又は腫瘍の再発を予防することができる。
【００３９】
本発明の抗腫瘍剤は、１日１回投与であるので、１日２回投与と比較して１回の投与量は多くなり、有効成分である5-FUの血中濃度も高くなる。添付文書に記載の体表面積基準の投与量の１日１回投与の場合、個体差があるので一概には言えないが5-FUの最大血中濃度は約180〜約450 ng/ml程度の範囲内になると考えられる。この血中濃度は、1日の投与量を増大するとそれに比例して増大し得る。
【００４０】
本発明の抗腫瘍剤の１日１回の投与量は、テガフール換算量として、患者の体表面積に応じて、以下の量が例示される(表1)。
【００４１】
【表１】
2012105486.tif 000002
【００４２】
本発明において、「患者の体表面積が1.25m2未満である場合には80mg／回又はそれ以上」または「患者の体表面積が1.25m2未満である場合には100mg／回又はそれ以上」とは、上記から選択される日用量が例示される。患者の体表面積が1.25〜1.5 m2、1.5m2以上の場合も同様である。
【００４３】
5-FUの血中濃度は、投与から4時間以内、例えば3時間前後で最大値に到達する。その後、24時間以内に血中濃度は速やかに低下し、投与から24時間後には殆ど消失する。
【００４４】
「5-FUの血中濃度が投与から24時間以内に10 ng/ml以下となる」とは、血中の5-FU濃度が投与から24時間以内に殆ど消失することから、5-FUに由来する副作用が殆ど発現しないことを意味している。
【００４５】
本発明の抗腫瘍剤は、医薬組成物として投与することができる。以下、医薬組成物を「組成物」と記載することがある。
【００４６】
当該組成物としては、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する経口投与用組成物であれば、その形態は特に制限されない。その組成物としては、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、乳剤、懸濁剤、液剤等が挙げられる。
【００４７】
錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠等とすることができる。
【００４８】
丸剤の形態に成形するに際しては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤等を使用できる。
【００４９】
カプセル剤はテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、硬質カプセル等に充填して調製される。
【００５０】
更に上記各製剤には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。
【００５１】
当該テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３種を有効成分とする医薬組成物にあっては、通常テガフール１モルに対してギメラシルが0.1〜５モル程度、好ましくは0.1〜1.5モル程度、オテラシルカリウムが0.1〜５モル程度、好ましくは0.2〜２モル程度となる範囲に配合するのが適当であり、特に好ましくはテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムをそれぞれ１：0.4：１のモル比で含有した医薬組成物である。また、これら３種の成分を一つの製剤に含有する製剤であっても、これら３種の成分が互いに相違する剤形の組み合せ（例えば、錠剤とカプセル剤）であってもよいが、一つの製剤に３種の成分を含有する製剤が好ましい。
【００５２】
本発明の抗腫瘍剤が適用される疾患としては、特に制限はなく、例えば頭頸部癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、咽頭癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝細胞癌、胆のう・胆管癌、膵癌（膵頭部癌、膵体部癌）、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、腎癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられ、特に頭頸部癌、肺癌、胃癌、結腸・直腸癌、膵癌、乳癌、胆道癌が好ましい。
【００５３】
また、本発明の抗腫瘍剤の投与対象である癌患者は、癌治療を受けたことのない患者であっても、現在治療を受けている患者であっても、治療を受けたことのある患者であっても良い。
【００５４】
本発明の抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤等や放射線療法と併用してもよく、併用できる抗腫瘍剤等としては、例えばドキソルビシン、エピルビシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クレスチン、レンチナン、ピシバニール、ホリナート、レボホリナートが挙げられる。
【００５５】
他の抗腫瘍剤と併用する場合には、本発明の抗腫瘍剤を含む一剤型の製剤形態でもよいし、別個の製剤形態であってもよい。別個の製剤である場合には、各製剤は同時に、又は一の成分の投与前、或いは後の任意の時期に他の成分を投与することが出来る。好ましくは同時に投与するのがよい。
【００５６】
また本発明の抗腫瘍剤を含む組成物の投与手段と、併用される抗腫瘍剤を含む組成物の投与手段は同一であってもよいし、相違していてもよい（例えば、経口投与と注射）。
【００５７】
本発明の抗腫瘍剤は、通常は食後に投与されるが、１日１回投与であれば、投与する時期（朝食後、昼食後、夕食後）は問わない。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５９】
実施例１
大量培養したヒト胃癌株NUGC-4をトリプシン処理及び遠心洗浄した後、１×107 cells/mLの密度の細胞浮遊液として調製した。注射筒を用いて、１匹当たり0.5 mLの細胞浮遊液を生後５〜６週齢の雄性BALB/cA Jcl-nuマウスの腹腔内に移植した。マウスの体重を測定後、MiSTAT ver.1.72の群分けプログラムを用いて、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け（ｎ＝10）を実施した日をday 0とした。【００６０】
ティーエスワン（TS-1、大鵬薬品工業株式会社）の被検液は、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてテガフール量として、0.83 mg/mLと1.44 mg/mLの溶液を調製した。【００６１】
連日投与群はday 1から140まで、最大耐量（Maximum Tolerated Dose; MTD）である8.3 mg/kg/dayで毎日経口投与した。隔日投与群はday 1から140まで、MTDである14.4 mg/kg/dayを１日おきに経口投与した。【００６２】
抗腫瘍効果の指標として、生存率、及び延命率［increase in life span; ILS(％)］を下記の式により算出した。各群の生存率と生存期間を図１に示す。なお、day 140においても生存していたマウスの生存期間は140日とした。【００６３】
生存率(％)＝（生存数／評価に用いた匹数）×100
ILS(％)＝［（薬剤投与群の平均生存期間）／（Control群の平均生存期間）−１］×100
TS-1連日投与群と隔日投与群のILSは、それぞれ26.5%と99.3%であり、Control群に比較して、TS-1投与によりそれぞれ生存期間を有意に延長した（p＜0.01）。さらに隔日投与群は、連日投与群に対しても有意に生存期間を延長した（p＜0.05）。すなわち、図１にも示されるように、TS-1隔日投与が優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。【００６４】
一方、毒性の指標として、経時的な体重変化を測定した。day 0に対するday nの平均体重変化率［body weight change; BWC(％)］を下記式により算出し（body weight ; BW）、図２に示す。なお癌細胞の影響が少ないday 1から22までの結果を示した。【００６５】
BWC（％）＝［（BW on day n）−（BW on day 0）］／（BW on day 0）×100
隔日投与群におけるTS-1の1回投与量は14.4 mg/kg/dayであり、連日投与群の8.3 mg/kg/dayに比較して高用量であったにも関わらず、連日投与群は下痢を伴う激しい体重減少が観察された一方、隔日投与群では、体重減少が殆ど見られなかった。【００６６】
以上より、本発明の抗腫瘍剤による治療方法は、１日投与量として連日投与法の約1.7倍量の投与が可能となり、優れた抗腫瘍効果を示し且つ毒性の低い治療方法であることが明らかとなった。すなわち臨床においても、QOLに優れ、さらに患者の生存期間延長にも大きく寄与することが示唆された。【００６７】
実施例２
ティーエスワンカプセル（TS-1、大鵬薬品工業株式会社）を１日１回、１週間のうち４日間隔日の月曜、水曜、金曜、及び日曜に、繰り返し6週間投与を行い、この6週を1コースとして治療を繰り返す。初回投与は月曜、水曜、金曜、日曜いずれかの曜日（規定曜日）で開始し、TS-1を投与開始した日をもって、Day1とする。【００６８】
１コース目は、表２に示す初回投与量（テガフール量）を、1日１回、朝食後に内服する。１コース終了後、問題となる有害事象が認められず、安全性に問題がないと医師が判断した場合は、２コース以降は、表1に示す増量用量レベルに従い、初回投与量からTS-1を増量する。増量した場合も、１日１回、朝食後の服用とし、月曜、水曜、金曜、及び日曜の投与スケジュールは不変とする。【００６９】
表３に患者情報や投与量及び投与継続状況等を示す（表中の年齢、体表面積は初回投与時のものを示す）。【００７０】
【表２】
2012105486.tif 000003
【００７１】
表４に示されるように、被験者番号１〜６のいずれにおいても、TS-1を増量した第２コース以降においても、血液毒性（白血球数、好中球数、ヘモグロビン数、又は血小板数の減少）、非血液毒性（悪心・嘔吐、食欲不振、下痢、又は全身倦怠感の発現）を殆ど認めず、継続してTS-1を服用可能であった。【００７２】
また被験者番号１、２、４，６の被験者において消化器癌のマーカー、特に膵癌マーカーとして広く用いられているCA19-9の低下が認められ、特に被験者番号２の被験者においては、著しい低下が認められたことから、本発明の抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。さらに被験者番号２の被験者においては非血液毒性を殆ど認めなかった結果、安定した食事摂取が可能であったため、体重が36.5kgから42.8kgまで増加し、体表面積は1.24m2から1.33m2まで増加した。したがってテガフール量120mgの服用も可能となったが、120mgの服用時においても血液毒性、非血液毒性を殆ど認めなかった。【００７３】
被験者番号３、５の被験者においては、抗腫瘍効果はデータでは確認されていないが、患者の全身の健康状態は非常に良好であり、抗腫瘍効果も優れていることが期待される。【００７４】
また、悪心・嘔吐、食欲不振、下痢、全身倦怠感などの副作用がないため、QOLの点でも優れている。【００７５】
【表３】
2012105486.tif 000004
【００７６】
【表４】
2012105486.tif 000005
【００７７】
実施例３
実施例２のそれぞれの被験者について、5-フルオロウラシル（5-FU）の血中濃度推移予測を行った。予測方法は、Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, (2003) 30, 257-283に記載の方法に準じて、ベイジアン推定法による数時点のサンプルデータ(スパースサンプリングデータ)からの濃度推移予測を用いた。【００７８】
TS-1内服後３時間、７時間、24時間（一部の症例のみ）に測定されたテガフール、5-FU、及びギメラシルの血中濃度、及び被験者の性別、年齢、体表面積、サイクル開始時の血清クレアチニン濃度を使用し、TS-1内服後24時間までの5-FUの血中濃度推移をNONMEM version VI level 2.0 (GloboMax, ICON Develop. Solutions, Ellicott City, MD, USA)を用いて算出した。【００７９】
図３〜１０は、被験者１〜６の第一コース時における5-FUの血中濃度推移を示す。図３〜１０から明らかなように、投与から３時間付近で5-FUの最大血中濃度を示し、その値は180〜450 ng/mlであった。その後、血中の5-FUは速やかに減少し、投与から24時間時には殆ど消失した。
【図１】
2012105486.tif 000006
【図２】
2012105486.tif 000007
【図３】
2012105486.tif 000008
【図４】
2012105486.tif 000009
【図５】
2012105486.tif 000010
【図６】
2012105486.tif 000011
【図７】
2012105486.tif 000012
【図８】
2012105486.tif 000013
【図９】
2012105486.tif 000014
【図１０】
2012105486.tif 000015
【国際調査報告】
2012105486.tif 000016
2012105486.tif 000017
2012105486.tif 000018
2012105486.tif 000019
2012105486.tif 000020
2012105486.tif 000021