(57)【要約】  少なくとも切削加工されたチタンまたはチタン合金基材表面に電子線を照射して、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させる医療用機器を製造する方法、また、特定の前処理方法や電子線の照射方法を用いて、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させ、かつ、電子線照射に起因して起こることがある表面の微小な窪み（いわゆるクレーター）の形成が抑制される医療用機器を製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも切削加工されたチタンまたはチタン合金基材表面に電子線を照射して、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させる医療用機器の製造方法。
【請求項２】
前記電子線照射が、前記表面の熱処理後に行われる請求項1に記載の医療用機器の製造方法。
【請求項３】
前記電子線照射が第一の電圧で行う第１の電子線照射と、前記第一の電圧より高い第二の電圧で行う第２の電子線照射を含む請求項1または２に記載の医療用機器の製造方法。
【請求項４】
前記電子線照射が、陽極に純Ｔｉ金属を使用して電子線による逆極性照射を行った後、正極性で電子線照射する請求項１〜３のいずれかに記載の医療用機器の製造方法。
【請求項５】
前記正極性で電子線照射する工程が、異なった条件で少なくとも２回行われる請求項４に記載の医療用機器の製造方法。
【請求項６】
前記電子線照射された表面に、さらに基材とは異なる物質の薄膜で被覆する請求項１〜５のいずれかに記載の医療用機器の製造方法。
【請求項７】
前記基材とは異なる物質が、ダイヤモンド・ライク・カーボンである請求項６に記載の医療用機器の製造方法。
【請求項８】
前記医療用機器が、血液ポンプ装置である請求項１〜７のいずれかに記載の医療用機器の製造方法。
【請求項９】
前記血液ポンプ装置が、動圧溝を有する遠心式血液ポンプ装置である請求項８に記載の医療用機器の製造方法。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の医療用機器の製造方法で得られる血液ポンプ装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用機器の製造方法に関し、特に、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させる医療用機器の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
チタンまたはチタン合金基材には、純チタン（ＪＩＳ１種、２種等）と、α−β合金、６‐４合金（ＪＩＳ６０種等）、β合金、１５‐３−３−３合金等の高強度チタン合金が知られている。医療用金属機器に用いられるチタンまたはチタン合金基材には、６‐４合金、６−４合金で酸素、窒素、水素および鉄の含有率を特に低く抑えている材料であるＥＬＩ（Extra Low Interstitial Elements）材が知られている。６‐４合金、ＥＬＩ材は、高強度であり、高温下でも安定した強度を保つが、難削であり摩耗に弱く、焼きつきやかじり等が発生することがある。【０００３】
チタンまたはチタン合金基材からなる医療用機器の製造方法は、圧延処理等で製造されたブロック材に切削加工などの機械加工をすることで所定の形状に製造される。
切削加工には主にエンドミルが使用されるが、医療用機器の表面は雑菌の付着しにくい表面とすることが必要であり、また、流状の血液に接触する場合は、血小板の付着を抑制し血栓形成を抑えることができる表面にすることが必要である。チタンまたはチタン合金基材表面をエンドミル加工などで切削加工すると、表面の結晶粒の微細化がおこり切削加工の痕跡が残り、医療用機器に必要な雑菌の付着しにくい表面を得ることが大きな問題となる。
これらの問題を回避するために、機械加工後、バフ研磨、化学品でのエッチング処理、ブラスト研磨などが実行されている。【０００４】
しかし、バフ研磨ではやや複雑な形状基材に対応できず、化学品でのエッチングでは基材の結晶粒が露出してくる、ブラスト研磨ではブラスト材が基材に突き刺ささって基材表面に残留するなどの問題がある。研磨では、長時間の人手が必要である。【０００５】
従来、電子線照射工程を用いて表面の血小板付着性を減少させる医療用機器の製造方法は知られていない。【０００６】
特許文献１、非特許文献1に記載されるように、歯科金属の純チタン金属基材に電子線を照射して、表面平坦性を向上させる、高輝度にする、耐食性を向上させることは知られている。
しかし、純チタン以外の主として６‐４チタン材等を純チタンと同様に電子線照射で表面平坦性を向上させる、高輝度にする、耐食性を向上させようとする場合、当該チタン材に含まれる不純物が電子線照射による極表面の沸騰、気化に伴い、微小な窪み（以下、クレーターという）を生じ、表面欠陥になる場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００３−１１１７７８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】徳永絢子  「電子ビームを用いた歯科金属の表面研磨法の開発」大阪大学大学院歯学研究科、博士学位論文、２００８年３月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、雑菌の付着しにくい表面、または血液と接触する表面の血小板付着性を減少させる表面を有する医療用機器を製造する方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題は以下の本発明により解決される。
（１）  少なくとも切削加工されたチタンまたはチタン合金基材表面に電子線を照射して、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させる医療用機器の製造方法。
（２）  前記電子線照射が、表面の熱処理後に行われる（１）に記載の医療用機器の製造方法。
（３）  前記電子線照射が第一の電圧で行う第１の電子線照射と、前記第一の電圧より高い第二の電圧で行う第２の電子線照射である（１）または（２）に記載の医療用機器の製造方法。
（４）  前記電子線照射が、陽極に純Ｔｉ金属を使用して電子線による逆極性照射を行った後、正極性で電子線照射する（１）〜（３）のいずれかに記載の医療用機器の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法で得られる医療用機器は、血液と接触する表面の血小板付着性が少ない。
また、別の本発明の製造方法で得られる医療用機器は、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させ、かつ電子線照射に起因して起こることがある表面の微小な窪み（いわゆるクレーター）の形成が抑制される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１で比較材として得られた金属表面を示す。図１（Ａ）は、実施例１で得られた比較材表面の金属顕微鏡写真（倍率２０倍）である。図１（Ｂ）は、実施例１で得られた比較材表面のレーザー顕微鏡写真である。図１（Ｃ）は、実施例１で得られた比較材表面の表面粗さの測定結果を示す図である。
【図２】図２（Ａ）は、実施例１で得られた比較材断面のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）像写真である。図２（Ｂ）は、ＳＯＬＯ照射後の基材断面のＴＥＭ像写真である。
【図３】図３は、大面積電子線照射装置を説明する模式図である。
【図４】図４（Ａ）は、フローチャンバーの分解斜視図である。図４（Ｂ)はフローチャンバーの平面図である。
【図５】図５（Ａ）は、試験片１Ａの血小板付着状況を示す、顕微鏡で撮影した写真である。図５（Ｂ）は、比較として同一条件で撮影した血流と接触していない金属表面の写真である。
【図６】図６（Ａ）は、試験片２１Ａの血小板付着状況を示す、顕微鏡で撮影した写真である。図６（Ｂ）は、比較として同一条件で撮影した血流と接触していない金属表面の写真である。
【図７】血小板の活性化に伴う形態変化を示す模式図である。
【図８】クレーターを原子間力顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図９】クレーターを表面から金属顕微鏡で観察した写真（倍率２０倍）を示す。
【図１０】ＳＯＬＯシステムを説明する模式図である。
【図１１】図１１（Ａ）は、実施例２のＳＯＬＯ照射後電子線照射した結果を示すレーザー顕微鏡写真である。図１１（Ｂ）は、図１１（Ａ）の表面の表面粗さの測定結果を示す図である。
【図１２】実施例２のＳＯＬＯ照射後電子線照射した結果を示す金属顕微鏡写真（倍率２０倍）である。
【図１３】実施例３の結果を示す、金属組織を示す表面顕微鏡写真である。
【図１４】図１４（Ａ）は、実施例４の第１段階で得られた表面の表面金属顕微鏡写真（倍率２０倍）を示す。図１４（Ｂ）は、実施例４の第２段階で得られた表面の表面金属顕微鏡写真（倍率２０倍）を示す。
【図１５】逆極性での電子線照射装置の概要を示す模式図である。
【図１６】実施例５の二段階電子線照射後に得られた基材の表面金属顕微鏡写真（倍率２０倍）である。
【図１７】実施例３で得られた表面にＤＬＣ被覆した表面の耐摩耗性試験の結果を示す図である。図１７（Ａ）は、ロックウェル圧痕を示し、図１７（Ｂ）は、摩耗痕跡を示す。
【図１８】実施例４で得られた表面にＤＬＣ被覆した表面の耐摩耗性試験の結果を示す図である。図１８（Ａ）は、ロックウェル圧痕を示し、図１８（Ｂ）は、摩耗痕跡を示す。
【図１９】実施例５で得られた表面にＤＬＣ被覆した表面の耐摩耗性試験の結果を示す図である。図１９（Ａ）は、ロックウェル圧痕を示し、図１９（Ｂ）は、摩耗痕跡を示す。
【図２０】特開２００５−２７０３４５号公報に記載の遠心式血液ポンプ装置の縦断面図である。
【図２１】特開２００５−２７０３４５号公報に記載の遠心式血液ポンプ装置の横断面図である。
【図２２】図２１の遠心式血液ポンプ装置の横断面図よりインペラを取り外した状態を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の医療機器の製造方法をより詳細に説明する。
【００１４】
１．＜チタンまたはチタン合金基材＞
医療用機器に用いられるチタンまたはチタン合金基材は、純チタンであるＪＩＳ１種、ＪＩＳ２種があり、Ｔｉ-６Ａl‐４Ｖ（以下６‐４合金という）、６‐４合金系のＥＬＩ材（ＪＩＳ６１）、Ｔｉ-６Ａl‐２Ｎｂ‐１Ｔａ、Ｔｉ-１５Ｚｒ‐４Ｎｂ‐４Ｔａ、Ｔｉ-６Ａl‐７Ｎｂ、Ｔｉ-３Ａl‐２．５Ｖ、Ｔｉ-１３Ｎｂ‐１３Ｚｒ、Ｔｉ-１５Ｍｏ‐５Ｚｒ‐３Ａｌ、Ｔｉ-１２Ｍｏ‐６Ｚｒ‐２Ｆｅ、Ｔｉ-１５Ｍｏ等がある。
【００１５】
２．＜機械加工＞
チタンまたはチタン合金基材は、圧延処理等でブロック材とし、これを機械加工することで医療用機器の形状に加工する。機械加工は医療用機器のそれぞれに必要な加工方法が使用でき、限定されない。本発明の製造方法では、機械加工として、少なくとも切削加工が行われ、おもにエンドミルが使用される。
切削加工では、後に実施例１の比較材であるエンドミル加工後の表面観察の結果を、図１（Ａ）、図１（Ｂ）、図１（Ｃ）で示す。図１で示すように純チタン以外のチタンまたはチタン合金基材では切削加工による痕跡が観察される。また、エンドミル加工後の基材断面の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）像を図２（Ａ）に示す。結晶粒の微細化も観察される。
【００１６】
３．＜電子線照射＞
図３に本発明で用いる電子線照射装置の模式的な組み立て図を示す。図３では、Explosive Electron Emission (EEE)法の電子線照射装置を示している。
真空ポンプ２、補助真空ポンプ３で、真空にされた真空室１内に、試料９が設置され、カソード７から放出された電子は、アノード６によるアノードプラズマ８と衝突し、さらに電子の創成（ぺニング効果）がおこる。５はソレノイド、４はアルゴンガス容器を示す。
カソード印加電圧Ｖｃ＝１０〜３０ｋＶ、ソレノイド電圧Ｖｓ＝０．１〜１ｋＶ、電子銃内の真空度Ｐ＝０．１Ｐａ以下、好ましくは、０．０１〜０．１Ｐａ、電子線を照射する（約０．２Ｈｚで）回数Ｎ＝１〜２０、電子銃下端から基材までの距離Ｌ＝５〜５０ｍｍの条件で電子線照射するのが好ましい。また、基材底部にマグネットを設置してもよい。マグネットが設置される場合は、電子線を集束させることができる。
【００１７】
４．＜電子線照射後の血液と接触する表面の血小板付着性の減少＞
上記３での電子線照射後のチタンまたはチタン合金をフローチャンバー中に保持し、ヘマトクリット値４０％、血小板数１．５×１０５／μＬとなるように調整した血液を、流量６ｍｌ／ｈの条件で、１０分間還流した。フローチャンバーから取り出したチタンまたはチタン合金基材を、洗浄、固定、脱水、凍結乾燥し、表面に付着した血小板の状況および活性化に伴う形態変化を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて観察した。用いたフローチャンバーの構造を図４に分解斜視図で示す。
図４に示したフローチャンバーは、ａ  アクリル基板の中に、ｂ  シリコーン板、チタンまたはチタン合金基材、ｃ  テフロンＴＭスペーサー、ｄ  コーティングスライドガラス、ｅ  シリコーン板、ｆ  金属板、の順番に嵌めこみ、これらの材料を、ｇ  ねじを用いて一定のトルクで締めたものである。テフロンＴＭスペーサーの中央部は、正方形（例えば、１０ｍｍ×１０ｍｍ）に抜き取られている。シリンジポンプ等の血液送液装置を用いて、アクリル基板の流入部から送液される血液は、コーティングスライドガラスとチタンまたはチタン合金基材との間の隙間すなわち、テフロンＴＭスペーサーの抜き取られた部分を通過し、アクリル基板の流出部から廃液される。
電子線照射していない試験片１Ａにおける血小板付着状況を図５に示す。電子線照射した後の試験片２１Ａにおける血小板付着状況を図６に示す。電子線照射によりチタンまたはチタン合金基材表面の血小板付着性は非常に減少していることがわかる。また、後に実施例で示すように、電子線照射後の表面は、付着する血小板の数が減少しているだけでなく、血小板の活性化も抑制される表面であることがわかる。
【００１８】
（クレーターの観察）
チタンまたはチタン合金基材にエンドミル加工後、電子線を照射する方法は血液と接触する表面の血小板付着性を減少させたチタンまたはチタン合金基材表面が得られることがわかった。しかし条件によってはクレーターと呼ばれるチタンまたはチタン合金基材表面の欠陥が観測されることがわかった。クレーターを原子間力顕微鏡（以降、ＡＦＭという）で観察した図を図８に示す。また、クレーターのある表面を金属顕微鏡で観察した写真（倍率２０倍）を図９に示す。
クレーターは深さ２．１ミクロン程度で基材内部の不純物、電子線照射による基材上部からの落下物に起因すると考えられる。また、機械加工の速度、手段、負荷によってもその後の電子線照射でクレーター発生頻度が変化することが観察された。  チタンまたはチタン合金基材表面に電子線照射に起因して起こることがある表面の微小な窪み（いわゆるクレーター）が存在すると医療用機器とした場合、血液と接触する表面に血液が溜まったり血栓ができやすくなり、生体適合性に劣る。
【００１９】
５．＜クレーターの低減＞
クレーターを低減できる電子線照射方法として、電子線照射の前工程で、表面を熱処理した後に電子線照射すると電子線照射時のクレーターが低減できることがわかった。この理由は切削加工により微小化した結晶粒が熱的に拡張されるためと考えられる。
（１）切削加工後のチタンまたはチタン合金基材表面を真空焼鈍する方法、
真空焼鈍の条件は、例えば、真空度  Ｐ＝８×１０−３Ｐａ 、好ましくは０．００１〜０．１Ｐａ、保持温度×時間＝８００℃×１時間、好ましくは５００℃〜９００℃、時間３０分〜３時間、の条件で真空焼鈍し、その後室温まで徐冷する。真空焼鈍後、電子線照射を行う。
（２）プラズマカソード電子ビーム照射する方法、
のいずれを行ってもよい。
【００２０】
プラズマカソード電子ビーム照射装置は、例えばＳＯＬＯ（永田精機（株）製、電子ビーム発生装置）があり、その概要を図１０に示す。ＳＯＬＯは、電子線を、ホローカソード２１とホローアノード２５とで発生させたプラズマを陰極として、それに直流バイアスを掛けたグリッド２９を通過させる事により加速し、ドリフト管３１を経由してホルダー４９上の試料３３を照射する。試料であるチタンまたはチタン合金基材の近傍で照射面１ｍｍ〜１０ｍｍ径の電子線をスキャニングして走査する。
エンドミル加工した６‐４合金表面を、好ましくは図１０に示すＳＯＬＯ装置を用いて、以下の条件でプラズマカソード電子ビームを走査する。
陰極電流値、Ｉ＝５０〜２００Ａ、  加速電圧値、  Ｖａｃｃ＝１０〜３０ｋＶ 、電子銃内の真空度Ｐ、Ａｒガス圧、Ｐ＝１〜１０×１０−２Ｐａ、 Ｎ： おおよそ、０.５〜２０ Ｈｚで電子線を照射する回数、Ｎ＝１０００〜５０００、周波数、ｆ＝０.５〜２０Ｈｚ、基材直上はチタン箔でカバーする。照射後、試料は、装置内で徐冷する。ＳＯＬＯ照射後の実施例２の基材断面のＴＥＭ像を図２（Ｂ）に示す。図２（Ａ）で切削加工後の結晶粒の微細化がおこっているが、図２（Ｂ）のＳＯＬＯ照射後は結晶粒の拡大化が観察される。この結晶粒の拡大化によって結晶粒界が減少し、基材自体からの不純物が浮揚し、次の工程での電子線照射時のクレーターの発現を抑えたと発明者は推測している。
【００２１】
６．＜クレータ低減工程後の電子線照射＞
電子線照射は、上記３の電子線照射と同様である。上記５、６の工程を行うと、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させ、かつ、クレーターの形成が抑制されたチタンまたはチタン合金基材の表面が得られる。
【００２２】
７．＜電子線の多段照射＞
エンドミル加工し、その後比較的低いカソード電圧で第１の電子線照射を行い、次に第２の電子線照射を第１の電子線照射より高いカソード電圧で行う。
照射条件は、第１のカソード印加電圧でＶｃ＝５〜２０ｋＶ、で行うのが好ましい。カソード電圧以外の条件は限定されないが、好ましくは、ソレノイド電圧Ｖｓ＝０．１〜１ｋＶ、電子銃内の真空度Ｐ＝０．１Ｐａ以下、下限は特にないが高真空にするのは経済的ではないので、０．０１〜０．１Ｐａ、電子線を照射する（約０．２Ｈｚで）回数Ｎ＝１〜２０、電子銃下端から基材までの距離Ｌ＝５〜５０ｍｍの条件で電子線照射するのが好ましい。
第２の電子線照射は、第１の電子線照射より５〜１０ｋＶ高いカソード電圧で照射する。
カソード電圧以外の条件は限定されないが、第１の電子線照射と同様の条件とすることができる。
【００２３】
８．＜逆極性において陽極に純チタンを使用して電子線照射を行う。＞
逆極性において陽極に純チタンを使用して電子線照射を行う。装置の配置の概要を図１５に示す。装置は基本的に図３に示す電子線照射装置と同様である。
図１５において、基材（試料）を上部カソード７０に配し、純チタンを下部アノード７２に配置する。上部陰極が基材、下部ターゲットが純チタンで構成され、照射条件は限定されないが、カソード電圧は比較的高く、  Ｖｃ＝２０〜３０ｋＶ、０．１〜１Ｈｚで、照射回数 Ｎ=１０〜６０回で行うのが好ましい。
この工程では、下部陽極からのチタンが陰極基材表面にスパッタリングされることのみならず、上部陰極基材の表面近傍からは不純物が爆発的に飛び出し、カソード（陰極）スポットが出来ている事が発明者等によって観察された。
その後、上記７の電子線の多段照射を行うのが好ましい。上記２の１段の電子線照射であってもよい。
【００２４】
９．＜表面被覆する方法＞
上記の３〜８のいずれかに記載の工程で得られた、チタンまたはチタン合金基材の表面に、さらに、チタンまたはチタン合金基材とは異なる物質の薄膜で表面被覆をしてもよい。表面被覆する物質としては、化学蒸着法（ＣＶＤ）によるダイヤモンド・ライク・カーボン（ＤＬＣ)、物理蒸着法（ＰＶＤ）によるＤＬＣ, ＰＴＦＥ等の有機物等が、例示できる。
表面処理されたチタンまたはチタン合金基材を当該基材とは異なる物質の薄膜で被覆すれば、さらに表面の静止摩擦係数を下げたり、傷防止、抗血栓性を高めたりする効果がある。基材表面を基材とは異なる物質の薄膜で被覆する場合、上記の電子線照射処理工程が薄膜被覆処理に問題を起こさないかを評価した。ＰＶＤダイヤモンド・ライク・カーボン（ＤＬＣ）コートを例にとり、後に実施例６で詳細に述べるように、上層に被覆される膜と電子線照射後のチタンまたはチタン合金基材との密着性を調べた。実施例６の結果が示すように、本発明の電子線照射処理工程はその上層の薄膜被覆に問題を起こさないことがわかった。
【００２５】
１０．＜医療用機器＞
本発明の製造方法で得られる医療用機器の種類や構造は限定されない。機械加工された金属表面を有する医療用機器で、血液、体液、または組織と接触する表面を有する医療用機器である。人工心肺システム用ポンプ；血液ポンプ；心臓ペースメーカー；歯、人工骨、ボルト等のインプラント；ガイドワイヤ；ステント等が挙げられる。例えばチタンまたはチタン合金を使用したステント、血液ポンプ等が例示できる。
例えば、図２０〜２２に示すように、「血液流入ポート１２２と血液流出ポート１２３とを有するハウジング１２０と、磁性体１２５を備え、前記ハウジング１２０内で回転し血液を送液するインペラ１２１を有するポンプ部２００と、前記ポンプ部２００の前記インペラ１２１を吸引しかつ回転させるためのインペラ回転トルク発生部３００とを有し、さらに、前記ポンプ部２００は、前記インペラ回転トルク発生部３００側のハウジング内面もしくは前記インペラの前記インペラ回転トルク発生部３００側の面に設けられた動圧溝１３８を備え、前記ハウジング１２０に対して前記インペラ１２１が非接触状態にて回転する血液ポンプ装置１００。」が挙げられる。これらの血液ポンプ装置の詳細は特開２００５−２７０３４５号公報、特開２００５―２８７５９８号公報に記載されている。
【００２６】
本発明の血液ポンプは限定されないが、図２０〜２２に示す遠心式血液ポンプ装置１００を例として説明すれば、インペラ１２１は、磁性体が埋設されていて、インペラ回転トルク発生部３００の磁石１３３を備えるロータ１３１の回転により回転し、図２０〜２２に示すように、回転時に動圧溝１３８により発生する圧力により、ハウジング１２０内面に接触することなく回転する。
ハウジング１２０は、チタンまたはチタン合金基材等の非磁性材料により形成され、血液室１２４が形成されている。このハウジング１２０内には、インペラ１２１が収納されている。また、血液流出ポート１２３は、図２１に示すように、ほぼ円筒状に形成されたハウジング１２０の側面より接線方向に突出するように設けられている。
図２０に示すように、ハウジング１２０内に形成された血液室１２４内には、中央に貫通口を有する円板状のインペラ１２１が収納されている。インペラ１２１は、下面を形成するドーナツ板状部材（下部シュラウド）１２７と、上面を形成する中央が開口したドーナツ板状部材（上部シュラウド）１２８と、両者間に形成された複数のベーン１１８を有する。そして、下部シュラウドと上部シュラウドの間には、隣り合うベーン１１８で仕切られた複数の血液通路１２６が形成されている。血液通路１２６は、図２１に示すように、インペラ１２１の中央開口と連通し、インペラ１２１の中央開口を始端とし、外周縁まで徐々に幅が広がるように延びている。
【００２７】
この例の血液ポンプ１００のインペラ回転トルク発生部３００は血液と接触することはない。一方、血液流入ポート側ハウジングとトルク発生部側ハウジングのそれぞれの内面、およびそれぞれまたは一方に設けられる動圧溝、必要な場合はインペラ、またさらに必要な場合は必要な個所にチタンまたはチタン合金基材でカバー等が設けられ、これらは血液と接触する表面であり、少なくとも切削加工されたチタンまたはチタン合金基材表面を有する場合は、本発明の製造方法を用いて製造すれば、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させることができ、有用性が高い。
また、別の本発明の製造方法を用いて製造すれば、血液と接触する表面の血小板付着性を減少させ、かつクレーターの形成が抑制され、血液と接触する表面に血液が溜まったり血栓ができやすい欠陥が抑制され、生体適合性に優れる血液ポンプ装置が製造できる。
【実施例】
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
１．エンドミル加工
ＥＬＩ基材（Allegheny Ludlum NJ USA社製、Grade 23）の表面をエンドミル加工した（試験片番号１Ａ）後の表面粗さを観測すると図１（Ａ）の金属顕微鏡写真（倍率２０倍）と図１（Ｂ）のレーザー顕微鏡写真が得られた。いずれも機械加工時の痕跡が残っているようすが顕著に観察された。
エンドミル加工は、ヤマザキ・マザック  社製、ＭＴＶ５１５/４０Ｎ型番の高速マシニングセンター  装置を用い、回転速度７５０ＲＰＭ、 送り速度３０ｍｍ/ｍｉｎの条件で、３０分間行った。
また、ＳＩＩ セイコーインスツル株式会社製Nanopikos1000を使用して、表面粗さを測定し、図１Ｃに示した。測定条件は、スパン１４９μｍ  であった。
さらに、エンドミル加工後の基材断面のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）像写真を図２Ａに示す。加工前の結晶粒が切削加工により微細化しているようすが観測できた。
２．電子線照射
別に６−４合金を上記１と同様の条件でエンドミル加工して試験片番号２１Ａを得て、カソード印加電圧Ｖｃ＝１７ｋＶ、ソレノイド電圧Ｖｓ＝０．５ｋＶ、電子銃内の真空度Ｐ＝０．０５Ｐａ、電子線照射（約０．２Ｈｚで）回数Ｎ＝７、電子銃下端から基材までの距離Ｌ＝２０ｍｍの条件で、図３に示した大面積電子線照射装置で電子線を照射した。ＥＬＩ材をエンドミル加工し、電子線照射をしていない試験片番号１Ａの表面粗さと、６−４合金をエンドミル加工し、図３に示す大面積電子線照射装置で電子線を照射した。得られた表面の表面粗さを表１で比較した。
試験片番号１Ａ（以下試験片１Ａとする）にＥＬＩ材を用い、試験片番号２１Ａ（以下試験片２１Ａとする）に６−４合金を用いた理由は、試験片１Ａは、エンドミル加工の圧痕が残ることを示す比較材であり、本発明の電子線照射される実施例では、より純度の低い６−４合金を用いてもＥＬＩ材を用いても同様の結果が得られることを示すためである。【００２９】
得られた表面粗さの測定結果は、以下である。測定条件は上記１の加工後の測定と同様とした。
【表１】
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【００３０】
３．血小板付着試験
（１）血小板付着状況の観察
図４に示すフローチャンバーを用いて、得られた試験片１Ａおよび２１Ａを、それぞれフローチャンバー内のテフロンＴＭスペーサー下に保持し、へマトクリット値 ４０％、血小板数  １．５ ｘ  １０５／μL  となるように調整した血液を、流量  ６．０ｍｌ／ｈの条件で１０分間還流した。試験片をフローチャンバーから取り出し、洗浄、固定、脱水、凍結乾燥した。試験片表面の血小板の付着状況を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて観察した写真を図５，６に示す。
図５（Ａ）は、試験片１Ａにおける血小板付着状況を示す。図５（Ｂ）は、比較として撮影した血流と接触していない金属表面である。
図６（Ａ）は、試験片２１Ａにおける血小板付着状況を示す。図６（Ｂ）は、比較として撮影した血流と接触していない金属表面である。
電子線照射した試験片２１Ａは、エンドミル加工後の試験片１Ａに比べて、表面への血小板の付着数が少ないことがわかる。【００３１】
（２）血小板の活性化に伴う形態変化の評価
図５、６で得られた結果から、血小板の活性化に伴う形態変化を観察した。血小板の活性化に伴う形態変化を図７で模式的に示す、Ｒ: Round（球形）  Ｄ:Dendritic （針状） ＳＤ: Spread Dendritic （針状拡張） Ｓ: Spreading  （拡張）ＦＳ: Fully Spread  （全拡張）の５形態に分けて定義した。この定義は、Steven L. Goodman, J Biomed Mater Res, 45, 240-250 (1999)の図１１に記載されている分類区分にしたがった。ただし同文献ではＲはＡと表記されている。【００３２】
【表２】
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表２の数字は視野１．２５×１０４μｍ２における、血小板の活性化に伴う形態変化別の個数を示す。
表２の結果から、切削加工後電子線照射されたチタンまたはチタン合金基材の表面は血小板の付着個数が減少しているのみならず血小板の形態変化も少なく、血小板の活性化も抑制されていることがわかる。【００３３】
（実施例２）
実施例１と同様にエンドミル加工した６‐４合金表面を、図１０に示すＳＯＬＯ装置を用いて、以下の条件でプラズマカソード電子ビームを走査した。
I: 陰極電流値、Ｉ＝１００Ａ、  Ｖａｃｃ: 加速電圧値、  Ｖａｃｃ＝１５ｋＶ 、Ｐ: 電子銃内の真空度、Ａｒガス圧、Ｐ＝３．５×１０−２Ｐａ、 Ｎ：周波数おおよそ２０Ｈzで、電子線（基材の近傍で約５ｍｍ径の照射面となる）を照射する回数、Ｎ＝５，０００ 、基材直上はチタン箔でカバーした。ＳＯＬＯ  照射後、試料は、装置内で徐冷した。
ＳＯＬＯ照射後の基材断面のＴＥＭ像を図２（Ｂ）に示す。実施例１でエンドミル加工した６‐４合金表面（比較材）は図２（Ａ）で切削加工後の結晶粒の微細化がおこっているが、図２（Ｂ）のＳＯＬＯ照射後は結晶粒の拡大化が観察される。プラズマカソード電子ビーム照射後、図３に示す装置を用いて、以下の条件で電子線照射した。
Ｖｃ＝２０ｋＶ、 Ｖｓ＝０．５ｋＶ、 Ｐ＝０．０５Ｐａ 、Ｎ＝１５、 ｌ＝２０ｍｍ その他、基材底部にマグネットを設置した。
この結果、基材を表面レーザー顕微鏡観察した結果を図１１（Ａ）に示す。また広範囲に基材表面を金属顕微鏡で観察した像（倍率２０倍）を図１２に示す。
図１１（Ｂ）に表面粗さの測定結果を示す。測定された表面粗さは、
距離：１４９．００μｍ、Ｒａ：０．０５５μｍ、Ｒｙ：０．２９０μｍ、Ｒｚ：０．２６２μｍ、であった。【００３４】
（実施例３）
上記実施例２と同様に、ただし、チタンまたはチタン合金基材としてＥＬＩ材を用いて、エンドミル加工後、ＳＯＬＯで、プラズマカソード電子ビーム照射し、実施例２と同様の電子線照射をした。結果の表面顕微鏡写真を図１３に示す。【００３５】
（実施例４）
４‐６合金を実施例１の条件でエンドミル加工し、その後１７ｋＶの比較的低電圧で第１の電子線照射を行った。照射条件は、カソード印加電圧Ｖｃ＝１７ｋＶ、ソレノイド電圧Ｖｓ＝０．５ｋＶ、電子銃内の真空度Ｐ＝０．０５Ｐａ、電子線を照射する（約０．２Ｈｚで）回数Ｎ＝１０、電子銃下端から基材までの距離Ｌ＝２０ｍｍの条件で電子線照射した。
次に第２の電子線照射を第１の電子線照射より高い電圧の２５ｋＶで照射した。照射条件は、カソード印加電圧Ｖｃ＝２５ｋＶ、ソレノイド電圧Ｖｓ＝０．５ｋＶ、電子銃内の真空度Ｐ＝０．０５Ｐａ、電子線を照射する（約０．２Ｈｚで）回数Ｎ＝１０、電子銃下端から基材までの距離Ｌ＝２０ｍｍの条件で電子線照射した。
第１の電子線照射後の基材の表面金属顕微鏡写真（倍率２０倍）を図１４（Ａ）に示し、第１の電子線照射して、第２の電子線照射後の基材の表面金属顕微鏡写真（倍率２０倍）を図１４（Ｂ）に示す。図１４（Ａ）では多数のクレーターがみられ、機械加工跡も検出された。図１４（Ｂ）では機械加工跡も見られず、クレーターの数も低減した。【００３６】
（実施例５）
図１５に記載した装置を用いて、ＥＬＩ材をエンドミル加工後の実施例１で得られた試験片１Ａの試料を、上部カソード７０に配し、純チタンを下部アノード７２に配置した。カソード電圧は、  Ｖｃ＝２８ｋＶ、回数 Ｎ=４０回で電子線照射した。
逆極性照射は、クレーターの直下にはＭｎＳ、あるいはＭＣ系のカーバイド等が一次の電子線照射時の溶融冷却の過程で生成されているが、逆極性にした電子線照射で、これらの生成物を電子線放射時に吹き飛ばす効果があると考えられている。
この工程では、下部陽極からのチタンが陰極製品にスパッタリングされることのみならず、上部陰極製品の表面近傍からは不純物が爆発的に飛び出し、カソード（陰極）スポットが出来ている事が発明者等によって観察された。
その後、実施例４と同様の条件で電子線の二段照射を行った。得られた基材の表面金属顕微鏡写真（倍率２０倍）を図１６に示す。図１６の結果から、クレーターは観察されなかった。全体の照射は、［逆極性照射（２８ｋＶ）―正極性照射（１７ｋＶ）―正極性照射（２５ｋＶ）］であった。【００３７】
（実施例６）
実施例３〜５で得られたチタンまたはチタン合金基材の表面にダイヤモンド・ライク・カーボン（ＤＬＣ）を被覆した。
被覆条件は、ＧＰＡＳ (Graphite Pulse Arc Sputtering)法(US  Patent 6,753,042）で行った。等価試験片でのＤＬＣ膜厚は１．０〜１．２μｍの範囲であった。
得られた表面被覆材のＤＬＣ膜の密着度合いを調べるため、ロックウェル圧子を圧入、耐摩耗性を調べるためにインデンターに荷重を掛けた状態で高速往復運動させ摩耗状況を評価した。条件は、ロックウェル圧入は１５０ｋＧ、 摩耗状況は新東科学（株）社製トライボ試験機HEIDON Type １４DRを使用し、荷重１００ｇｒ、１，２００ｍｍ/ｍｉｎ、ストローク６ｍｍ で往復回数２，０００回であった。
それらの結果を図１７〜１９に示す。（Ａ）は、ロックウェル圧痕の結果であり、（Ｂ）は、耐摩耗性の評価結果である。
実施例３にＤＬＣ被覆した図１７の場合は、ロックウェル圧痕周辺に多少の剥離がみられたが、実用上密着性に問題はなかった。
実施例４にＤＬＣ被覆した図１８の場合は、実用上問題ない程度に密着されていた。
実施例５にＤＬＣ被覆した図１９の場合は、密着性に優れていた。【００３８】
（比較例１）
実施例１で得られた試験片１Ａの表面に、マグネトロンで純チタンのスパッタリングを行った。この場合は、次工程の電子線照射の段階でスパッタ膜が剥離し実用に耐えなかった。
【符号の説明】
【００３９】
１  真空室、２  真空ポンプ、３  補助真空ポンプ、４  アルゴンガス容器、５  ソレノイド、６  アノード、７  カソード、８  アノードプラズマ、９  カソード試料
ａ  アクリル基板、ｂ  シリコーン板、ｃ  テフロンＴＭスペーサ、ｄ  ＨＥＭＡ／Ｓｔブロック共重合体コーティングスライドガラス、ｅ  シリコーン板、ｆ  金属板、ｇ  ねじ
２０  ＳＯＬＯシステム、２１  ホローカソード、２５  ホローアノード、２９  グリッド、３１  ドリフト管（drift tube)、３３  試料、４９  ホルダー
７０  上部カソード（試料）、７２  下部アノード（純チタン）
１００  遠心式血液ポンプ装置、    ２００  遠心式血液ポンプ部
３００  インペラ回転トルク発生部、  １１８  ベーン
１２０  ハウジング、１２１  インペラ
１２２  血液流入ポート、１２３  血液流出ポート
１２４  血液室、１２５  埋設された磁性体（永久磁石）
１２６  血液通路、１２７ドーナツ板状部材（下部シュラウド）
１２８  ドーナツ板状部材（上部シュラウド）、１３１  ロータ
１３３  永久磁石、１３４  モータ、１３８  動圧溝
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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