(57)【要約】  ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶又は結晶性の粉末を、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、好ましくはパルベライザ型粉砕機を用いて粉砕し、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して製造するロキソプロフェンナトリウム二水和物の医薬品製剤用微粉末の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶又は結晶性の粉末を、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機を用いて粉砕し、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して製造することを特徴とするロキソプロフェンナトリウム二水和物の医薬品製剤用微粉末の製造方法。
【請求項２】
気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機が、パルベライザ型粉砕機である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末が、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にあり、該ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を一時間当たり４０Ｋｇ以上連続して作製する請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機による粉砕が、ピンハンマロータの回転速度６０００〜９０００ｒｐｍ、かつ分級ロータの回転速度２０００〜５０００ｒｐｍの条件下行われる請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の製剤用微粉末の製造方法に関するものであり、詳細には、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を高い生産性で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンナトリウム（一般名）（２−［４−（２−オキソシクロペンタン１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸ナトリウム（化学名））は、非ステロイド性の消炎、鎮痛、及び解熱剤であり、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛等の治療に広く用いられている。【０００３】
通常、薬品の製剤時に用いられる原薬の粉末は適当な粒子径にまで粉砕しておかなければならない。この理由としては、以下のi）〜iii）などが挙げられる。i）粒径を適当な大きさに揃えることで賦形剤等との均一な混合が容易になる。ii）錠剤等を成形する際に表面がきれいで滑らかに仕上がる。iii）有効成分の体内への吸収を一定に保つ。【０００４】
一般に、粉砕方式としては、乾式粉砕、湿式粉砕、凍結粉砕などがあるが、医薬品の粉砕においては乾式粉砕がコスト面等において最も適している。粉砕する際に利用する力としては、圧縮力（押しつぶし）、剪断力（カッター又はナイフによる切断）、衝撃力（高速回転するハンマ若しくはピン、又は粒子同士の衝突）、磨砕力（すりつぶし）などがあるが、医薬品の製剤に用いられる微粉末（通常、体積平均粒子径数μｍ〜数百μｍ）の製造には衝撃力を利用する粉砕機が適している。この種の粉砕機には以下に示す三種のものがありそれぞれに特徴がある。【０００５】
１）ピンミル粉砕機：高速回転する本体側ディスクピン又はプレートビータ（プレート状ハンマ）と固定ドアー側のディスクピン間で微粉砕が行われる。ピンの数や回転速度等により、粒子径や粒度分布の調整が行われる。
２）ジェットミル粉砕機：ジェット気流粉砕機とも呼ばれる。ノズルから噴射される高圧の空気又は窒素ガスを超高速ジェットとして粒子に衝突させ、粒子同士の衝撃によって微粒子を得る。
３）気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機：ピンハンマ式粉砕ロータの回転と粉砕室内壁のライナ間の衝撃で粉砕する。分級ロータが装着されているので、一定の粒径まで粉砕された粒子は分級チェンバーに送られ、過粉砕を防ぐことができる。この種の粉砕機には、アトマイザーとほぼ同じ構造原理であるが、ハンマの数が少なく、ライニングとのギャップを大きくして大きな塊を処理するのに適したパルベライザ型粉砕機が含まれる。この種の粉砕機では分解・洗浄が容易である。【０００６】
ロキソプロフェンナトリウムは、通常、二水和物の結晶性粉末であり、製剤時には体積平均粒子径が数十μｍ程度の微粉末が用いられることがある（特許文献１）。製剤に適した粒径は、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、通常、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にあることが好ましいとされている。【０００７】
しかしながら、特許文献１〜４に記載されているように、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の粉末には、この物質に特有の付着性及び固着性があり、薬物同士や機器、容器等に付着・固着して著しく加工を妨げる性質があることがよく知られている。したがって、製剤原料として要求される粒子径や粒度分布にまでロキソプロフェンナトリウムを粉砕するには、ロキソプロフェンナトリウムの付着・固着による粉砕機の閉塞や、それに伴う摩擦熱による溶融等による品質の劣化を防ぐための特段の配慮が必要であり、生産性を犠牲にしてでもロキソプロフェンナトリウムの微粉末を製造せざるを得ない状況にある。
このように、粉砕時における粉砕機内部及び粉砕ユニットへのロキソプロフェンナトリウムの付着及び固着を回避して、ロキソプロフェンナトリウム微粉末を効率よく生産できる技術は、未だ確立されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６２−２４２６１６号公報
【特許文献２】特許第２７１１５２８号公報
【特許文献３】特開平９−２５５５６９号公報
【特許文献４】特開平１１−２１２３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
製剤に用いられるロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶性微粉末を得るための粉砕操作は、本化合物の特性である付着・固着性により著しく妨げられ、生産性の低下を招く。本発明は、このような付着・固着特性に配慮した粉砕方法を適用することにより、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の粉砕時における粉砕機内部及び粉砕ユニットへの該化合物の付着及び固着を回避して品質の劣化を防ぎ、所望の粒径及び粒度分布を有するロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を高い生産性のもとで得ことを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題に鑑み、鋭意研究し、種々の粉砕機を検討した結果、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機のみが上記目的に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。また、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機の中でも、気流分級機構を内蔵するものが好適であり、中でもパルベライザ型粉砕機が特に好適であることを見出した。パルベライザ型粉砕機は、ダルトン株式会社、東京アトマイザー製造株式会社、ホソカワミクロン株式会社などより発売されている。すなわち、本発明は、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、好ましくは気流分級機構を内蔵するパルベライザ型粉砕機を用いることにより、ロキソプロフェンナトリウム二水和物微粉末作製時における、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の付着・固着特性による生産性の低下を回避することを特徴とするものである。この方法により、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にある粒子を効率よく連続生産できる。このような粒子径を有するロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粒子は、各種医薬品製剤、中でも特に錠剤；クリーム剤や軟膏剤等の塗布剤；プラスター剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤等の貼付剤等の製造に適したものである。【００１１】
以下に、検討した結果をより詳細に示す。
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶をピンミル粉砕機で粉砕しようとすると、粉砕時に粉砕ユニットであるピンへ微粉末が付着・固着しそれが成長することでピン間隔がしだいに狭くなり、短時間で閉塞に至り、摩擦熱により結晶が融解して粉砕不能になった。
ピンディスクのピンを間引くことで、ピン間隔を広げても状況は改善されなかった。ロキソプロフェンナトリウム二水和物は、通常５８〜７７℃で結晶水の脱離が起きるのでピンミル粉砕時には粉砕機への付着・固着−閉塞に伴う発熱により結晶水が脱離し組成が変化する。したがって、粉砕機へのロキソプロフェンナトリウム二水和物の供給量を増加させると製品の均一性が確保できないピンミル粉砕の使用は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物微粉末の効率的な生産には不適当であると判断される。【００１２】
次に、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶をジェットミル粉砕機で粉砕することを試みた。この場合、粉砕圧を最低レベルまで落とすと粉砕は可能であったが、粒度が細かくなりすぎ比容積が大きくなって製剤原料としては適さないものしか得られなかった。また、この粉砕機はその構造上、粉砕する前に他の解砕機（カッターミル等）であらかじめ前処理粉砕をしないと供給ノズルが閉塞するので生産性が低下する。また処理量が大きくなると、設備投資（バグフィルタ等）が他の粉砕機に比較して大きくなり、コンプレッサーを使用するため電力ランニングコストも大きくなる。したがって、ジェットミル粉砕機はロキソプロフェンナトリウム二水和物を効率よく粉砕する方法としては好適ではないことが分かった。【００１３】
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末の製造は上記のピンミル粉砕機やジェットミル粉砕機では生産性に問題があった。一方、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、とりわけ気流分級機構を内蔵するパルベライザ型粉砕機の使用を試みたところ、驚くべき改善がみられた。すなわち：
１）実生産を想定したロキソプロフェンナトリウム二水和物の粉砕機への単位時間当たりの供給量のもとで粉砕を行っても、微粉末の付着・固着による粉砕機の閉塞はみられなかった。
２）粉砕中に顕著な発熱はなく、冷却操作も必要なかった。これは、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の付着・固着による粉砕機内部又は粉砕ロータ部への滞留がなかったためである。また、分級ロータを内蔵しているため、過粉砕が抑制されて、粉砕品の粒度分布がよりシャープになり、より製剤化しやすい微粉末を得ることができた。
３）分級ロータを内蔵しているので、前処理粉砕の必要はなく、粉砕品についてもさらに篩過する必要がなかった。したがって、生産性が大幅に改善された。
４）ランニングコストがピンミル粉砕機やジェットミル粉砕機に比べて最も安価であった。
５）以上より、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、とりわけ気流分級機構を内蔵するパルベライザ型粉砕機を用いるとロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末の商業的な連続生産が可能であることが判明した。【００１４】
以上の結果をまとめると下記表１のようになる。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、好ましくはパルベライザ型粉砕機により作製すると、他の粉砕機に比べて粉砕処理能力が飛躍的に向上し、粉砕の前処理及び後処理が必要なく生産性が大幅に向上することが明らかである。【００１５】
【表１】
2012137667.tif 000002
【００１６】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（４）に関する。
（１）ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶又は結晶性の粉末を、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機を用いて粉砕し、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して製造することを特徴とするロキソプロフェンナトリウム二水和物の医薬品製剤用微粉末の製造方法。
（２）気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機が、パルベライザ型粉砕機である前記（１）に記載の製造方法。
（３）ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末が、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの範囲にあり、該ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を一時間当たり４０Ｋｇ以上連続して作製する前記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機による粉砕が、ピンハンマロータの回転速度６０００〜９０００ｒｐｍ、かつ分級ロータの回転速度２０００〜５０００ｒｐｍの条件下行われる前記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の方法によれば、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を得るための粉砕時における該化合物の粉砕機内部及び粉砕ユニットへの付着及び固着を回避することができるため、該微粉末の生産性を飛躍的に向上させることができる。本発明の方法によれば、各種製剤、特に錠剤；クリーム剤、軟膏剤等の塗布剤；プラスター剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤等の貼付剤等の製造に好適なロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続的に、効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のロキソプロフェンナトリウム二水和物の医薬品製剤用微粉末の製造方法においては、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶又は結晶性の粉末を、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機を用いて粉砕し、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が約２０〜１２０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して製造する。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶又は結晶性の粉末を、前記の衝撃式粉砕機を用いて粉砕することにより、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が約２０〜１２０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して効率よく製造することができる。
【００１９】
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶及び結晶性の粉末は、例えば、J. Med. Chem., 1984, 27 (2), pp 212−216に記載の方法に従って製造することができる。
【００２０】
本発明においては、合成したロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶又は結晶性の粉末を、前処理粉砕することなくそのまま気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機に投入して粉砕に供することができる。
【００２１】
本発明において使用される気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機は、好ましくは、パルベライザ型粉砕機である。このような粉砕機を使用すると、粉砕した粒子をさらに篩過する必要がない。このため、生産性がより大幅に向上する。気流分級機構を内蔵するパルベライザ型粉砕機は複数のメーカーから販売されており特に限定されないが、例えば、一時間あたりの処理能力（粉砕可能な原料量）が約４０ｋｇ以上の装置が好ましい。
【００２２】
本発明の製造方法においては、前述したロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、好ましくは、パルベライザ型粉砕機により一時間当たり約３０Ｋｇ以上連続して製造することが好ましく、一時間当たり約４０Ｋｇ以上連続して製造することがより好ましい。
【００２３】
気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機による粉砕の条件は、例えば、衝撃式粉砕機においてピンハンマロータの回転数、及び分級ロータの回転速度を調整することにより調整することができる。
【００２４】
本発明においては、気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、例えばパルベライザ型粉砕機による粉砕は、ピンハンマロータの回転速度が約１２０００ｒｐｍ以下で行われることが好ましい。すなわち、使用する衝撃式粉砕機、好ましくはパルベライザ型粉砕機のピンハンマロータの回転数をこのように設定することが好ましい。気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機による粉砕は、分級ロータの回転速度が約６０００ｒｐｍ以下の条件で行われることが好ましい。ピンハンマロータの回転速度及び分級ロータの回転速度をこのような範囲とすることにより、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の粉砕機内部及び粉砕ユニットへの付着及び固着をより効果的に抑制でき、体積平均粒子径が２０〜１２０μｍの微粉末をより効率よく生産することができる。前記体積平均粒子径が２０〜１２０μｍのロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を、一時間当たり４０Ｋｇ以上連続して作製する場合には、ピンハンマロータの回転最大速度及び分級ロータの最大回転速度を上記範囲とすることが好ましい。
気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機による粉砕においては、ピンハンマロータの回転は、下限が約４０００ｒｐｍ以上であることが好ましい。より好ましくは、ピンハンマロータの回転速度を約６０００〜９０００ｒｐｍとする。さらに、分級ロータの回転速度の下限は、約２０００ｒｐｍ以上であることが好ましい。分級ロータの回転速度は、より好ましくは約２０００〜５０００ｒｐｍである。
【００２５】
気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機による粉砕を行う際の温度は、例えば、０〜５０℃程度で粉砕を行うことが好ましく、１０〜４０℃程度で粉砕を行うことがより好ましい。
【００２６】
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶及び結晶性の粉末の気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、例えばパルベライザ型粉砕機への投入量もしくは時間当たりの供給速度は、供給機の回転数を調節することで適宜設定すればよい。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して作製する場合には、原料であるロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶又は結晶性の粉末を連続して気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機、例えばパルベライザ型粉砕機に供給することが好ましい。
【００２７】
本発明によれば、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が約２０〜１２０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して製造することができる。
【００２８】
本発明の製造方法は、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が約２０〜１２０μｍの範囲の粒子であるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末の製造に好適に使用される。
すなわち本発明の製造方法によれば、このようなロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を高い生産性で連続して製造することができる。より好ましい態様においては、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が約４０〜９０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を連続して製造することができる。すなわち本発明の製造方法は、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が約４０〜９０μｍの範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末の製造方法として特に好適である。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様の１例として、レーザー回折式粒度分布計で測定するとき、体積平均粒子径が約２０〜１２０μｍ（好ましくは体積平均粒子径が約４０〜９０μｍ）の範囲にあるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を、一時間当たり約４０Ｋｇ以上連続して作製することが挙げられる。本発明によれば、このようなロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を、一時間当たり約４０Ｋｇ以上の生産性で、通常、１回につき約５時間程度は連続して製造することができる。好ましくは、１回につき１〜３時間程度連続して製造する。
【００３０】
本明細書中、特に断らない場合、「体積平均粒子径」は、レーザー回折式粒度分布計で測定するときの体積平均粒子径である。
【００３１】
本発明において体積平均粒子径の測定に用いられるレーザー回折式粒度分布計として、Sysmex社製の型番MASTERSIZER2000等が好適である。
【００３２】
本発明の製造方法により得られるロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末は、体積平均粒子径が約２０〜１２０μｍの範囲であり、そのまま医薬品製剤用微粉末として各種内服剤又は外用剤の製剤の製造に好適に用いることができるものである。本発明により製造される微粉末が好適に用いられる医薬品製剤として、例えば、錠剤等の内服剤；クリーム剤、軟膏剤等の塗布剤；プラスター剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤等の貼付剤等が挙げられる。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を用いる医薬品製剤の製造方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができる。製剤の製造に用いられる賦形剤等も特に限定されず、公知のものを適宜選択して使用することができる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。【００３４】
実施例１
気流分級機構を内蔵し、ピンハンマを用いる衝撃式粉砕機であるパルベライザ型粉砕機による粉砕。
ホソカワミクロン株式会社製ＡＣＭパルベライザ２ＥＣ（商品名）により、ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶（米沢浜理薬品工業株式会社製）を粉砕した。【００３５】
テスト機：ＡＣＭパルベライザ２ＥＣ（商品名、ホソカワミクロン社製）
ピンハンマ粉砕ロータ：最大回転速度１２，０００ｒｐｍ
分級ロータ：最大回転速度６，０００ｒｐｍ
ライナ：スムースライナ
分級ロータ：ショートタイプ
粉砕機中には冷風の通風をしなかった（室温約２７℃）。【００３６】
ＡＣＭパルベライザ２ＥＣ粉砕機による粉砕に使用したロキソプロフェンナトリウム二水和物の量（使用粉体量）は、試験１回目（Run. No. 001）は、０．７ｋｇ、試験２回目（Run. No. 002）は、５０ｋｇであった。【００３７】
粉砕条件は、試験１回目（Run. No. 001）では、粉砕ロータ回転数を７５００ｒｐｍに設定し、分級ロータ回転数を３０００ｒｐｍに設定した。また、この条件で、０．７ｋｇのロキソプロフェンナトリウム二水和物を使用して、１時間あたりの粉体供給量を４６．７ｋｇに設定してロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を製造した。【００３８】
試験２回目（Run. No. 002）では、粉砕ロータ回転数を８５００ｒｐｍに設定し、分級ローター回転数を３０００ｒｐｍに設定した。また、この条件で、５０ｋｇのロキソプロフェンナトリウム二水和物を使用して、供給機による１時間あたりの粉体供給量を４６．７ｋｇに設定してロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を製造した。【００３９】
粉砕前のロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶の体積基準メジアン径及び体積平均粒子径、並びにＡＣＭパルベライザ２ＥＣ粉砕機による粉砕により得られた微粉末の体積基準メジアン径及び体積平均粒子径を、Sysmex社製レーザー回折式粒度分布計MASTERSIZER2000（型番）により測定した。また、得られたロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶の微粉末の粗比容及び充比容を、日本薬局方に記載の方法に従って測定した。【００４０】
結果を表２に示す。表２中、「１００μｍ  ｐａｓｓ」とは、１００μｍの目の粗さの篩いにかけたとき、全体の何％が通過するかを示している。
表２から、粉砕ロータ回転数及び分級ロータ回転数をほぼ一定に設定すると、体積平均粒子径、粒度分布、処理量、及び比容につき再現性が得られた。また、試験１回目（Run. No. 001）及び試験２回目（Run. No. 002）のいずれにおいても、テスト期間中微粉末の付着・固着による粉砕機の閉塞はみられなかった。室温は約２７℃であったが、粉砕中に顕著な発熱はなく特段の冷却操作は必要なかった。これは微粉末の粉砕機内部への付着・固着による滞留がなかったためであると考えられる。使用したテスト機は分級ユニットを内蔵しているので、粒子は過粉砕されず粉砕品の粒度分布が他機粉砕品に比べてシャープになった。分級ユニットを内蔵しているため前処理粉砕の必要はなく、粉砕品についてもさらに篩過する必要がなかった。したがって、生産性が大幅に改善された。ランニングコストがピンミル粉砕機やジェットミル粉砕機に比べて最も安価であると考えられた。以上より、ＡＣＭパルベライザ２ＥＣを用いるとロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末の連続生産が可能であることが判明した。【００４１】
【表２】
2012137667.tif 000003
【００４２】
比較例１
ピンミル粉砕
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶（米沢浜理薬品工業株式会社製）を、以下のテスト機（ピンミル粉砕機）を用いて粉砕した。
テスト機：ファインインパクトミルＵＰＺ１６０（商品名、ホソカワミクロン株式会社製）【００４３】
試験は、試験３〜５（Run. No. 003〜Run. No. 005）の３回行った。
各試験において粉砕に用いたロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶の使用量（使用粉体量）、ピンディスクの使用状況、回転数、及び得られた微粒子の体積平均粒子径を、表３に示す。体積平均粒子径及び体積基準におけるメジアン径（Ｄ５０）の測定に用いた機器は、実施例１と同じレーザー回折式粒度分布計（Sysmex社製、型番MASTERSIZER2000）である。【００４４】
【表３】
2012137667.tif 000004
【００４５】
ピンミルによる粉砕では、ピンに粉砕物が付着・固着しそれが成長することでピン間隔が序々に狭くなり、短時間で閉塞に至り、発熱により結晶が融解し粉砕不能になった。本化合物（ロキソプロフェンナトリウム二水和物）は結晶水を有する二水和物であり、示差熱分析の結果から約５８〜７７℃で脱水が起きることが分かっている。本粉砕機では付着又は固着による閉塞・発熱により結晶水が外れることが考えられる。【００４６】
ピンディスクのピンを間引くことで、ピン間隔を広げても同じ現象がみられた。ピン数を減らしすぎると求める粒度まで粉砕することができなかった。生産能力、製品の均一性において問題があると判断した。【００４７】
ハンマをプレートビータ（プレート状ハンマ）に換えて検討したが、満足な結果は得られなかった（Run. No. RUN-1、Run. No.RUN-4及びRun. No.RUN-6）。この結果を表４に示す。【００４８】
【表４】
2012137667.tif 000005
【００４９】
比較例２
ジェットミル粉砕
ロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶（米沢浜理薬品工業株式会社製）を、以下のテスト機（ピンミル粉砕機）を用いて粉砕した。
2012137667.tif 000006
【００５０】
試験は、試験７〜１１（Run. No. 006〜Run. No. 0010）の５回行った。
各試験において粉砕に用いたロキソプロフェンナトリウム二水和物の結晶の使用量（使用粉体量）、粉砕条件、及び得られた微粒子の体積平均粒子径を、表５に示す。体積平均粒子径の測定に用いた機器は、実施例１と同じレーザー回折式粒度分布計（Sysmex社製、型番MASTERSIZER2000）である。【００５１】
【表５】
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【００５２】
ジェットミルを用いる粉砕では、粉砕圧を最低レベルまで落とすことで粉砕は可能であったが、平均粒径が細かくなりすぎ比容積が大きくなり製剤に適さない微粉末が得られた。本機の構造上 粉砕する前にカッターミル等の解砕機で前処理粉砕をしないと供給ノズルが閉塞した。また処理量が大きくなると、バグフィルタ等の設備投資が大きくなると考えられた。本機はコンプレッサーを使用するため電力コストも相対的に大きく商業生産には不利であると考えられた。【００５３】
製剤例１（錠剤の製造）
（１）実施例１で製造したロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末  １１２ｇ
（２）ヒドロキシプロピルセルロース                                  １００ｇ
（３）結晶セルロース                              ２４００ｇ
（４）カルメロースカルシウム                        ４００ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                        ４０ｇ
（１）〜（４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に（５）を混合し、打錠機により打錠する。この方法により、１錠あたり２５０ｍｇでロキソプロフェンナトリウム二水和物７０ｍｇを含有する錠剤１６００錠を得る。【００５４】
製剤例２（貼付製剤用粘着剤の製造）
（１）実施例１で製造したロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末  １８ｇ
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      １００ｇ
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂            １２０ｇ
（４）流動パラフィン                    ２４０ｇ
（２）〜（４）を混合した後、（１）の実施例１で製造したロキソプロフェンナトリウム二水和物の微粉末を添加混合し均一な粘着剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明は、医薬等の分野において有用である。
【国際調査報告】
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