(57)【要約】 医薬有効成分が比較的多量に含まれているにもかかわらず、良好な粒子特性等を発揮できる粒子状製剤を提供する。本発明は、薬学的に許容される無機材料及び医薬有効成分を含む粒子からなる粒子状製剤であって、（１）前記無機材料が水難溶性であり、（２）前記医薬有効成分の含有量が５０〜９５重量％である、ことを特徴とする粒子状製剤に係る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される無機材料及び医薬有効成分を含む粒子からなる粒子状製剤であって、
（１）前記無機材料が水難溶性であり、
（２）前記医薬有効成分の含有量が５０〜９５重量％である、
ことを特徴とする粒子状製剤。
【請求項２】
前記無機材料が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項３】
前記粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項４】
前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項５】
前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項６】
無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項７】
平均粒径が５０μｍ以上である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項８】
前記粒子が、前記無機材料及び医薬有効成分を含む組成物を造粒して得られる造粒物である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項９】
請求項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに薬学的に許容される成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無機材料と医薬有効成分（活性成分）を含む粒子からなる製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤の製造技術の一つとして、核粒子を流動状態とし、その状態において薬剤（有効成分）単独又はそれと賦形剤との混合物を投入し、核粒子表面にその薬剤又は混合物をコーティングする手法が知られている。この場合、核粒子には、１）一般に粒径が均一で球状であること、２）コーティング工程において、核粒子が割れない（所定の機械的強度を有する）ことが要求される。【０００３】
従来から知られている核粒子としては、主に有機材料が使用されている。例えば、結晶セルロース単独の核粒子（特許文献１）、糖単独の核粒子（特許文献２）、糖と結晶セルロースからなる核粒子（特許文献３）、糖と澱粉からなる核粒子（特許文献４）、糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種を用いる核粒子（特許文献５）等がある。【０００４】
しかしながら、これらの核粒子は、前記の通り、その表面に有効成分の被膜を形成するものであって、粒子内部に有効成分を含有させることを前提とするものではない。これらの核粒子の内部に有効成分を含有させることも考えられるが、１つの粒子中に多量の有効成分を含有させようとする場合、核を構成する成分の含有量が相対的に少なくなる結果、粒子として良好なハンドリング性、加工性等を確保することが困難である。すなわち、従来技術では、核粒子中に有効成分を多量に含有させると、例えば所定の粒子硬度が維持できなくなり、核粒子が容易に崩壊して粉体化する等の問題が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平７−１７３０５０号公報
【特許文献２】特開平６−２０５９５９号公報
【特許文献３】特許第３２１９７８７号
【特許文献４】特開平９−１７５９９９号公報
【特許文献５】特許第３４４７０４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の主な目的は、医薬有効成分が比較的多量に含まれているにもかかわらず、良好な粒子特性等を発揮できる粒子状製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、水難溶性の無機材料を粒子の構成成分として採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、下記の粒子状製剤に係る。
１．  薬学的に許容される無機材料及び医薬有効成分を含む粒子からなる粒子状製剤であって、
（１）前記無機材料が水難溶性であり、
（２）前記医薬有効成分の含有量が５０〜９５重量％である、
ことを特徴とする粒子状製剤。
２．  前記無機材料が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種である、前記項１に記載の粒子状製剤。
３．  前記粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、前記項１に記載の粒子状製剤。
４．  前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の粒子状製剤。
５．  前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の粒子状製剤。
６．  無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、前記項１に記載の粒子状製剤。
７．  平均粒径が５０μｍ以上である、前記項１に記載の粒子状製剤。
８．  前記粒子が、前記無機材料及び医薬有効成分を含む組成物を造粒して得られる造粒物である、前記項１に記載の粒子状製剤。
９．  前記項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに薬学的に許容される成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
１０．  前記項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の粒子状製剤は、医薬有効成分が特定の無機材料とともに含まれることから、医薬有効成分が５０重量％以上という高い含有量で含まれているにもかかわらず、粒子として優れた特性を発揮することができる。【００１０】
より具体的には、比較的高い粒子硬度、良好な流動性等を有することから、例えばハンドリング性（取り扱い性）、加工性等の点で優れた効果を発揮することができる。従って、例えば本発明の粒子状製剤を原料としてさらに別の剤形の製剤を調製するような場合も、所望の製剤をより確実に容易に製造することが可能となる。
また、医薬有効成分が高い含有量で含まれることから、製剤の小型化に寄与することができる。これにより、製剤の服用感を改善ないしは向上させることができるほか、製剤の軽量化を図ることもできるので、コスト的にも有利となる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例で用いた原料粉末（炭酸マグネシウム粉末）を走査型電子顕微鏡（４００倍）で観察した結果を示す図である。
【図２】実施例で用いた原料粉末（無水リン酸水素カルシウム粉末）を走査型電子顕微鏡（２０００倍）で観察した結果を示す図である。
【図３】実施例で用いた原料粉末（メトフォルミン塩酸塩粉末）を走査型電子顕微鏡（１００倍）で観察した結果を示す図である。
【図４】実施例で用いた原料粉末（イブプロフェン粉末）を走査型電子顕微鏡（３５０倍）で観察した結果を示す図である。
【図５】実施例１で得られた粒子状製剤を走査型電子顕微鏡（５０倍及び３５０倍）で観察した結果を示す図である。
【図６】実施例２で得られた粒子状製剤を走査型電子顕微鏡（５０倍及び４００倍）で観察した結果を示す図である。
【図７】実施例３で得られた粒子状製剤を走査型電子顕微鏡（１００倍及び１０００倍）で観察した結果を示す図である。
【図８】実施例４で得られた粒子状製剤を走査型電子顕微鏡（１５０倍及び４５０倍）で観察した結果を示す図である。
【図９】実施例５で得られた粒子状製剤を走査型電子顕微鏡（６０倍及び３００倍）で観察した結果を示す図である。
【図１０】実施例６で得られたコーティング処理を行った粒子状製剤を走査型電子顕微鏡（７０倍及び３５０倍）
【図１１】実施例６で得られたコーティング処理を行った粒子状製剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の粒子状製剤は、薬学的に許容される無機材料及び医薬有効成分を含む粒子（本発明粒子）からなる粒子状製剤であって、
（１）前記無機材料が水難溶性であり、
（２）前記医薬有効成分の含有量が５０〜９５重量％である、
ことを特徴とする。
【００１３】
１．粒子状製剤
本発明の粒子状製剤（本発明製剤）に含まれる無機材料としては、薬学的（薬理的）に許容されるものであって、水に対して難溶性のものを用いる。特に、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下、特に１ｇ／１００ｍＬ以下である無機材料を好ましく用いることができる。水に溶解し得る材料では水の浸透によって保形性が低下することがあるのに対し、本発明では水に難溶性の無機材料を用いることによって、安定した保形性等を達成することができる。
【００１４】
無機材料の種類としては、水に難溶性である限りは特に限定されず、製剤用として使用されている公知又は市販の無機材料も使用することができる。例えば、リン酸塩、ケイ酸塩、酸化物及び水酸化物の無水物あるいは水和物の少なくとも１種の水難溶性無機材料を例示することができる。この中でも、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種を好適に用いることができる。これらの無機材料によれば、その使用量が比較的少量であっても、所定の保形性、粒子硬度等を有する粒子を形成することができる。すなわち、有効成分の含有量が５０重量％以上という高含有量であっても、優れた特性の粒子を形成することができる。
【００１５】
本発明製剤（本発明粒子）中における無機材料の処方は特に制限されないが、通常５０重量％以下、特に３０重量％以下、さらに２０〜５重量％とすることが望ましい。前記の範囲に設定することによって、有効成分の高含有量を維持しながら優れた保形性等を発揮することができる。
【００１６】
本発明製剤（本発明粒子）では、医薬有効成分が５０〜９５重量％、好ましくは６０〜９５重量％含まれる。このような高含有量を有することにより、本発明製剤（本発明粒子）を用いて他の剤形に製剤化するに際して製剤の小型化等に貢献することができる。すなわち、医薬有効成分の含有量が低い場合、所定の医薬有効成分含有量（用量）を確保するためには多量の粒子を使用する必要があり、その体積が増大してしまう。これに対し、本発明製剤のように医薬有効成分が５０重量％以上であれば、少量の粒子で所定の用量を確保することができる結果、より投与しやすい製剤等をつくることができる。
【００１７】
医薬有効成分としては限定的でなく、公知又は市販のものをいずれも使用することができる。例えば、高脂血症薬、抗潰瘍薬、降圧剤、抗うつ薬、抗喘息薬、抗てんかん薬、抗アレルギー薬、抗菌薬、抗ガン剤、鎮痛薬、抗炎症薬、糖尿病薬、代謝拮抗薬、骨粗しょう症薬、抗血小板薬等、制吐剤、ホルモン剤、麻酔剤等のいずれも採用することができる。
【００１８】
また、医薬有効成分の性状は、無機材料に混合（又は担持）できる限り、固体（粉末状）、液体等のいずれであっても良い。さらに、医薬有効成分の水に対する溶解性についても限定的でなく、水溶性、水難溶性、疎水性等のいずれでも良い。
【００１９】
本発明製剤（本発明粒子）では、前記の無機材料及び医薬有効成分のほかにも、必要に応じて公知又は市販の医薬用添加剤が含まれていても良い。医薬用添加剤としては、例えば賦形剤（乳糖等）、崩壊剤（クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等）、結合剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（クエン酸、酢酸、硫酸、塩酸、乳酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等を用いることができる。医薬用添加剤の含有量は、本発明の効果を妨げない範囲内であれば特に制限されないが、通常は２０重量％以下の範囲内とすることが望ましい。
【００２０】
本発明製剤の形状（粒子形状）は特に限定されず、例えば球状、筒状、板状、不定形状等のいずれであっても良いが、一般的には流動性等の見地より球状であることが望ましい。
【００２１】
本発明製剤の硬度（粒子硬度）は、制限されないが、通常は２００ｇ／ｍｍ２以上であることが望ましい。粒子硬度を上記範囲に設定することによって、本発明製剤を用いて別の剤形の製剤を調製するような場合において、粒子が割れたり、粉化することをより効果的に防止することができる。この場合、硬度の上限値は限定的ではないが、一般的には３０００ｇ／ｍｍ２程度とすれば良い。
【００２２】
本発明製剤の平均粒径は、一般的には５０μｍ以上の範囲で適宜設定できるが、特に５０〜５００μｍ、さらには５０〜３５０μｍであることが好ましい。
【００２３】
また、粒度分布としては、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下であることが望ましい。
【００２４】
従って、本発明では、例えば、以下のＡ）〜Ｃ）ような粒度分布をもつ粒子を好適に採用することができる。
Ａ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上３５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径３５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である粒子
Ｂ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である粒子
Ｃ）粒径３５０μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径３５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である粒子
【００２５】
前記Ａ）又はＢ）の粒子は、粒径が比較的小さく、例えば錠剤、散剤等として用いる場合は舌のザラツキ等がなく飲用しやすい薬剤を提供することができる。このような微細な粒子は、有機系核粒子で実現することが困難ないし不可能であることから、無機材料の使用を前提とする本発明の大きな特徴である。また、前記Ｃ）の粒子は、粒径が比較的大きく、例えばカプセル剤に充填するための薬剤に用いる粒子として好適に用いることができる。
【００２６】
本発明製剤（本発明粒子）の嵩密度は、一般的には０．２〜１．２ｇ／ｍＬ程度、特に０．４〜１．０ｇ／ｍＬとすることが、コーティング加工のし易さ等の見地より望ましい。
【００２７】
本発明製剤（本発明粒子）における安息角は、通常は４０度以下、特に３７度以下、さらには３５度以下とすることが、装置への均一な投入／排出という点、均一なコーティング層の形成の点等で好ましい。
【００２８】
本発明製剤は、前記無機材料及び医薬有効成分を含む組成物（原料粉末）を造粒して得られる粒子（造粒物）であることが好ましい。前記原料粉末中には前記無機材料及び医薬有効成分のほか、必要に応じて前記で述べた医薬用添加剤が含まれていても良い。造粒方法は、例えば後記２．で説明する方法を好適に採用することができる。
【００２９】
本発明製剤は、そのまま医薬品として使用することができるほか、別の剤形からなる製剤の原料としても使用することができる。例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤等の原料として本発明製剤を好適に用いることができる。
【００３０】
また、本発明製剤は、本発明製剤（本発明粒子）の表面に薬学的に許容される成分を含む被膜（薬学的に許容される成分からなる被膜）を形成することによって、用いることもできる。これにより、例えば医薬有効成分の複合化・合剤化、溶出速度の調整、保存安定性の強化等を行うことができる。前記成分としては、医薬有効成分のほか、賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤等の医薬添加剤を例示することができる。従って、例えば本発明製剤（本発明粒子）の表面に医薬有効成分を含む被膜を形成することによって用いることもできる。すなわち、医薬有効成分を含む組成物を本発明製剤（本発明粒子）表面にコーティングすることによって所定の製剤（医薬品）を製造することができる。この場合に使用できる医薬有効成分としては、前記で例示したものを使用することができる。また、前記組成物中には、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤等の医薬品添加物が含まれていても良い。医薬品添加物の含有量は、その添加剤の種類、医薬有効成分の含有量等に応じて適宜設定することができる。このようにして得られたコーティング品は、さらに別の剤形からなる製剤の製造にも使用することができる。
【００３１】
前記コーティング品を製造する場合、医薬有効成分を含む組成物を本発明製剤（本発明粒子）表面にコーティングする方法は、限定的でなく、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等の公知の造粒方法を採用することができる。この場合、公知又は市販の造粒装置を用いて造粒を実施すれば良い。この場合、医薬有効成分を含む被膜の厚みは、通常１〜１００μｍ程度の範囲内で調節することができる。
【００３２】
２．粒子状製剤の製造方法
本発明製剤は、例えば目的とする粒子を構成し得る無機材料及び医薬有効成分を含む組成物を造粒することによって得ることができる。
【００３３】
前記組成物としては限定的ではないが、通常は粉末状の形態で使用することができる。この場合の粉末の平均粒径は、本発明製剤の所望の粒径等に応じて適宜決定でき、必要に応じて粒径を調整すれば良い。医薬有効成分が液体である場合は、無機材料の粉末に担持又は含浸させれば良い。
【００３４】
造粒方法は特に制限されず、例えば転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、圧縮成型法（圧縮造粒法）、成膜処理法、磁気特性処理法、表面改質法、焼結成型法、振動成型法、圧力スイング法、真空成型法、スプレードライ法等のほか、凍結乾燥法、共沈法等を利用する方法等のいずれであっても良い。造粒に際しては、公知又は市販の造粒装置を用いて実施することができる。これらの造粒方法の中でも、本発明では、攪拌造粒法により好適に造粒することができる。
【００３５】
また、造粒は、湿式法又は乾式法のいずれであっても良いが、本発明では特に湿式法により好適に造粒することができる。湿式法により造粒する場合、溶媒の種類は限定的ではなく、水又は水系溶媒を好適に用いることができる。水系溶媒としては、例えばエタノール−水の混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：０〜５程度）を好適に用いることができる。溶媒の使用量は、原料粉末１００重量部に対して通常３０〜３００重量部程度とすれば良い。
【００３６】
好適な造粒方法の一例としては、例えば高速攪拌型混合造粒機を用い、原料粉末を前記造粒機に投入し、溶媒を噴射しながら攪拌機で攪拌して流動化することにより造粒することができる。前記の高速攪拌型混合造粒機において、攪拌機としてアジテーター及びチョッパーを用いる場合は、他の条件にもよるが、例えばアジテーター回転数：５００〜１０００ｒｐｍ程度、チョッパー回転数：１０００〜１５００ｒｐｍ程度に設定することにより好適に造粒することができる。形成された湿式造粒物は、造粒機（ホッパー）内で乾燥しても良いし、あるいは造粒機（ホッパー）から湿式造粒物を取り出して乾燥すれば良い。その後、目的とする粒度分布となるように分級することにより本発明粒子を得ることができる。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。【００３８】
実施例１〜５
出発原料として、表１に示す無機材料及び医薬有効成分を用い、表２に示す組成となるように高速攪拌型混合造粒機（深江パウテック製「ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ」）に投入し、水を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥することにより、粒子状製剤を調製した。各実施例における造粒条件は表２に示す通りである。【００３９】
【表１】
2012091039.tif 000002
【００４０】
【表２】
2012091039.tif 000003
【００４１】
試験例１
各実施例で得られた粒子状製剤について、粒子の外観形状、粒子硬度、嵩密度、安息角及び粒度分布を測定した。その結果を表２に示す。なお、各物性の測定方法は以下のとおりである。【００４２】
（１）粒子の外観形状
走査型電子顕微鏡により観察した。
（２）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工（株）製「グラノ」）を用い、１個の粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
（３）嵩密度
試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器（筒井理化学器械製「ＴＭＰ−７−Ｐ」）にセットし、測定条件としてタッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。
（４）安息角
直径５０ｍｍの皿の上方の高さ１００ｍｍの位置にホッパーを配置し、このホッパーから試料を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定した時の高さ（ｈ）を測定し、皿と山の斜面がなす角度〔安息角α＝ｔａｎ−１（ｈ／２５ｍｍ）〕を算出した。
（５）粒度分布
試料を超音波攪拌（周波数４００Ｈｚ）した後にアセトン中に分散させてレーザー回折法によりアセトン溶媒中にて測定を行った。測定装置として「ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ  ＨＲＡ  Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．９３２０−Ｘ１００」Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ社製を用いた。【００４３】
試験例２
各実施例で使用した原料粉末について、走査型電子顕微鏡で観察した。その結果をそれぞれ図１〜図４に示す。また、これらの原料粉末を用いて実施例１〜５で得られた粒子状製剤について、走査型電子顕微鏡で観察した。その結果をそれぞれ図５〜図９に示す。これらの結果からも明らかなように、不定形状の粒子からなる原料を用いて、略球状の粒子からなる製剤を調製できることがわかる。【００４４】
実施例６
実施例３で得られた粒子状製剤を用い、その粒子表面にコーティング処理を行った。前記粒子状製剤２００ｇに対し、メチルセルロース２０ｇ、タルク２０ｇ及び超純水４００ｇの混合物をコーティング組成物として使用した。コーティング処理の条件は、表３に示す。【００４５】
【表３】
2012091039.tif 000004
【００４６】
試験例２
実施例６でコーティング処理された粒子状製剤について、試験例１と同様の方法で粒子の外観形状、粒子硬度、安息角及び粒度分布を測定した。その結果を表４に示す。粒子の外観形状の観察結果は図１０に示す。【００４７】
【表４】
2012091039.tif 000005
【００４８】
試験例３
実施例６でコーティング処理された粒子状製剤について、表５及び表６ならびに下記に示す条件にて溶出試験を行った。その結果を表７及び図１１に示す。【００４９】
（１）イブプロフェンの含量の測定
医薬有効成分であるイブプロフェンの含量の測定方法は、次に示す通りである。まず、前記粒子状製剤１７ｍｇを精密に量りとり、日局第２液が約８０ｍＬ入ったメスフラスコに入れ、日局第２液にて１００ｍＬとする。これを２０ｍＬ以上とり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液１０ｍＬを除き、残りのろ液を試料溶液とする。別途に、イブプロフェン標準品２５ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に２５ｍＬとし、標準溶液とする（約１００ｐｐｍ）。次いで、試料溶液及び標準溶液５０μＬずつを正確にとり、日局一般試験法の液体クロマトグラフィー＜２．０１＞に従い、それぞれの液のイブプロフェンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定し、下式によりイブプロフェン（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２）の含量を算出する。
イブプロフェン（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２）の含量（重量％）＝WS×5/50×1/25×(AT/AS)×10/C
（WS：イブプロフェン標準品の秤取量(mg)    C ：イブプロフェンの秤取量(g)）
なお、上記の液体クロマトグラフィーにおける試験条件は、表５に示す通りである。【００５０】
【表５】
2012091039.tif 000006
【００５１】
（２）溶出試験
溶出試験でサンプリングした液をそのまま試料溶液とする。この試料溶液について、液体クロマトグラフィー＜２．０１＞による分析を行う。試料溶液におけるイブプロフェンの含量の測定条件は、前記（１）に従って行う。
別途に、イブプロフェン標準品２５ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に２５ｍＬとし、標準溶液とする（約１００ｐｐｍ）。別に、この液５ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に５０ｍＬとしたものを５０ｐｐｍ標準溶液とし、この液１０ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に２５ｍＬとしたものを２００ｐｐｍ標準溶液とする。これらの標準溶液について液体クロマトグラフを行い、イブプロフェン標準品のピーク面積と濃度をプロットしたときに得られる直線の傾き（ａ）と切片（ｔ）を求める。その上で、試料溶液における含量Ｂを下式に当てはめることによって溶出率を求める。
溶出率(%)＝{（Qt−t）/a×900/1000}/（C×B/100）×100
（Qt ：試料溶液のピーク面積
、C ：イブプロフェンの秤取量(mg)、B ：コーティング品のイブプロフェン含量（%））
【００５２】
【表６】
2012091039.tif 000007
【００５３】
【表７】
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【００５４】
表７及び図１１の結果からも明らかなように、医薬有効成分の単品よりも、実施例６のコーティング済み粒子状製剤の方が医薬有効成分であるイブプロフェンの溶出速度が速くなっていることがわかる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年1月28日(2014.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される無機材料及び医薬有効成分を含む粒子からなる粒子状製剤であって、
（１）前記無機材料が水難溶性であり、
（２）前記医薬有効成分の含有量が５０〜９５重量％であり、
（３）前記無機材料及び医薬有効成分を含む組成物を湿式造粒して得られる造粒物であり、
（４）前記粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、
ことを特徴とする粒子状製剤。
【請求項２】
前記無機材料が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項３】
前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項４】
前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項５】
無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項６】
平均粒径が５０μｍ以上である、請求項１に記載の粒子状製剤。
【請求項７】
請求項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに薬学的に許容される成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
【請求項８】
請求項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
すなわち、本発明は、下記の粒子状製剤に係る。
１．  薬学的に許容される無機材料及び医薬有効成分を含む粒子からなる粒子状製剤であって、
（１）前記無機材料が水難溶性であり、
（２）前記医薬有効成分の含有量が５０〜９５重量％であり、
（３）前記無機材料及び医薬有効成分を含む組成物を湿式造粒して得られる造粒物であり、
（４）前記粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ２以上である、
ことを特徴とする粒子状製剤。
２．  前記無機材料が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種である、前記項１に記載の粒子状製剤。
３．  前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の粒子状製剤。
４．  前記粒子が、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の粒子状製剤。
５．  無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、前記項１に記載の粒子状製剤。
６．  平均粒径が５０μｍ以上である、前記項１に記載の粒子状製剤。
７．  前記項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに薬学的に許容される成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
８．  前記項１に記載の粒子状製剤の粒子表面にさらに医薬有効成分を含む被膜が形成されてなる製剤。
【国際調査報告】
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