(57)【要約】【課題】１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物の新規な製造方法を提供する。【解決手段】2012161313.tif 000028  一般式（２）［式中、X1、X2及びX3は、各々独立してハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ等を表し、Yは、ハロゲン原子を表す。］で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させることによる、一般式（１）［式中、X1、X2、X3及びYは前記と同様の意味を表す。］で表される化合物の製造方法。【選択図】  なし
2012161313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化１】
2012161313.tif 000022
［式中、X1、X2及びX3は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す。］で表される化合物に、亜硝酸化合物を反応させることによる、式（１）：
【化２】
2012161313.tif 000023
［式中、X1、X2、X3及びYは前記と同様の意味を表す。］で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
X1は、水素原子を表し、
X2は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表す、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
X1は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表す、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
X1及びX2は、各々独立してハロゲン原子、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Yは、フッ素原子を表す、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
反応を、酸の存在下で行う、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
酸として、酢酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸及び硫酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる、請求項５に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
亜硝酸化合物として、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム及び亜硝酸C1〜C6アルキルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
式（２）：
【化３】
2012161313.tif 000024
［式中、X1は、塩素原子、ヨウ素原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその塩。
【請求項９】
X1は、塩素原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
X2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
Yは、フッ素原子を表す、請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
X2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
X3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す、請求項９記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
X1は、塩素原子を表し、
X2は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
X3は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表す、請求項１０記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
式（２）：
【化４】
2012161313.tif 000025
［式中、X1は、フッ素原子又は臭素原子を表し、
X2は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその塩。
【請求項１３】
X2は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
Yは、フッ素原子を表す、請求項１２記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
X2は、水素原子、フッ素原子、臭素原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
X3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す、請求項１３記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
式（２）：
【化５】
2012161313.tif 000026
［式中、X1は、C1〜C6アルコキシを表し、
X2は、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその塩。
【請求項１６】
式（２）：
【化６】
2012161313.tif 000027
［式中、X1は、水素原子を表し、
X2は、ヨウ素原子、ニトロ、-SF5、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す。］で表される化合物又はその塩。
【請求項１７】
X2は、ヨウ素原子、ニトロ又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
Yは、フッ素原子を表す、請求項１６記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬あるいは電子材料等の製造中間体として有用な１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物の製造方法、並びにその製造中間体として有用な１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、置換イソキサゾリン化合物は、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（５−置換−５−置換フェニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）ベンズアミド等が有害生物防除剤、特に殺虫・殺ダニ剤又は哺乳動物及び鳥類の内部もしくは外部寄生虫防除剤として用いられることが知られている（例えば、特許文献１及び２参照）。１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物に関しては、置換イソキサゾリン化合物の製造中間体として用いられることが知られており（例えば、特許文献３〜特許文献６参照）、１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物を製造する方法としては、置換臭化ベンゼン、置換芳香族アルデヒド又は置換安息香酸エステルを用いる方法が知られている（例えば、特許文献３及び特許文献５〜８参照）。【０００３】
また、１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物に関しては、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンがＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有するベンズオキサジノン化合物の合成中間体として（例えば、特許文献９参照）、炎症性疾患薬インドール化合物の合成中間体として（例えば、特許文献１０参照）又はＴ型カルシウムチャネル阻害活性を有するキナゾリノン化合物の合成中間体として知られている（例えば、特許文献１１参照）。非特許文献においては、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン及び１−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンが知られている（例えば、非特許文献１参照。）しかしながら、本発明に関わる１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物を用いて１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物を製造する方法は具体的には何ら開示されてない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８５２１６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０２６９６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０７４７８９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／００１９４２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／１２６６６８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／１２５１３０号パンフレット
【特許文献７】特開２００８−１３３２４２号公報
【特許文献８】国際公開第２００９／１１６５７７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第１９９８／０４５２７８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／０７７３６７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／０９８９６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】European Journal of Medicinal Chemistry、２０１０年、４５巻、２７２６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
農園芸分野及び畜産・衛生分野等における有害な節足動物を対象とした害虫防除剤（農園芸用殺虫・殺ダニ剤、家畜や愛玩動物としての哺乳動物及び鳥類の内部もしくは外部寄生虫防除剤、家庭用及び業務用の衛生害虫や不快害虫駆除剤）として、幅広い種類の害虫種に卓効を示し、既存の殺虫剤・殺ダニ剤に対して抵抗性を獲得した害虫に対しても十分な防除効果を発揮する置換イソキサゾリン化合物は、極めて低薬量で防除効果を発揮することから低残留性で環境に対する負荷も軽く、且つ、哺乳動物、魚類及び益虫等の非標的生物に対して悪影響を及ぼすことの少ない優れた有害生物防除剤である。このような置換イソキサゾリン化合物を工業的に安定に生産し実用に供するためには、より効率的な製造方法の開拓、及びそれに用いられる有用な製造中間体の開発が常に求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題解決を目標に鋭意研究を重ねた結果、特定の置換イソキサゾリン化合物の製造中間体として用いることができる、下記一般式（２）で表される１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物及び一般式（１）で表される１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物の製造方法を見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、本発明は下記〔１〕〜〔１７〕に関するものである。【０００９】
〔１〕一般式（２）：
【化１】
2012161313.tif 000003
［式中、X1、X2及びX3は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す。］で表される１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物に、亜硝酸化合物を反応させることによる、一般式（１）：
【化２】
2012161313.tif 000004
［式中、X1、X2、X3及びYは前記と同様の意味を表す。］で表される１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物の製造方法。【００１０】
〔２〕
X1は、水素原子を表し、
X2は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表す、〔１〕記載の化合物の製造方法。【００１１】
〔３〕
X1は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表す、〔１〕記載の化合物の製造方法。【００１２】
〔４〕
X1及びX2は、各々独立してハロゲン原子、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Yは、フッ素原子を表す、〔１〕記載の化合物の製造方法。【００１３】
〔５〕
反応を、酸の存在下で行う、〔１〕乃至〔４〕のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。【００１４】
〔６〕
酸として、酢酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸及び硫酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる、〔５〕に記載の化合物の製造方法。【００１５】
〔７〕
亜硝酸化合物として、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム及び亜硝酸C1〜C6アルキルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる、〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。【００１６】
〔８〕
一般式（２）：
【化３】
2012161313.tif 000005
［式中、X1は、塩素原子、ヨウ素原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその塩。【００１７】
〔９〕
X1は、塩素原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
X2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
Yは、フッ素原子を表す、〔８〕記載の化合物又はその塩。【００１８】
〔１０〕
X2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
X3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す、〔９〕記載の化合物又はその塩。【００１９】
〔１１〕
X1は、塩素原子を表し、
X2は、水素原子、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
X3は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表す、〔１０〕記載の化合物又はその塩。【００２０】
〔１２〕
一般式（２）：
【化４】
2012161313.tif 000006
［式中、X1は、フッ素原子又は臭素原子を表し、
X2は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその塩。【００２１】
〔１３〕
X2は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
Yは、フッ素原子を表す、〔１２〕記載の化合物又はその塩。【００２２】
〔１４〕
X2は、水素原子、フッ素原子、臭素原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
X3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す、〔１３〕記載の化合物又はその塩。【００２３】
〔１５〕
一般式（２）：
【化５】
2012161313.tif 000007
［式中、X1は、C1〜C6アルコキシを表し、
X2は、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物又はその塩。【００２４】
〔１６〕
一般式（２）：
【化６】
2012161313.tif 000008
［式中、X1は、水素原子を表し、
X2は、ヨウ素原子、ニトロ、-SF5、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ハロシクロアルキルを表し、
Yは、ハロゲン原子を表す。］で表される化合物又はその塩。【００２５】
〔１７〕
X2は、ヨウ素原子、ニトロ又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
X3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
Yは、フッ素原子を表す、〔１６〕記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００２６】
本発明は多くの農業害虫、ハダニ類、哺乳動物又は鳥類の内部もしくは外部寄生虫に対して優れた殺虫・殺ダニ活性を有し、既存の殺虫・殺ダニ剤に対して抵抗性を獲得した害虫に対しても十分な防除効果を発揮する置換イソキサゾリン化合物の製造中間体である、１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物の新しい製造法及びその製造中間体として有用な、新規な１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物を提供する。
本発明の方法においては、触媒もしくは遷移金属に由来する有害な廃棄物は実質的に生成しない。更に、本発明の方法は、高価な試剤を必要とせず、原料や生成物の分解が少なく、工業的な利用価値の高い方法となる。
そして本発明に係る上記１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物は、優れた有害生物防除活性、特に殺虫・殺ダニ活性を示し、且つ、哺乳動物、魚類及び益虫等の非標的生物に対する悪影響の少ない置換イソキサゾリン化合物の新規な製造中間体として、極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここで、n-はノルマル、i-はイソ、s-はセカンダリー及びt-はターシャリーを各々意味し、Phはフェニルを意味する。
【００２８】
本明細書におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
【００２９】
本明細書におけるCa〜Cbアルキルの表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、ヘプチル基、5-メチルヘキシル基、2-エチルペンチル基、オクチル基、2-エチルヘキシル基、ノニル基、2-メチルオクチル基、デシル基、2-メチルノニル基、ウンデシル基、2-メチルデシル基、ドデシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００３０】
本明細書におけるCa〜Cbハロアルキルの表記は、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2-クロロ-2-フルオロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2-ブロモ-2-フルオロエチル基、2-ブロモ-2-クロロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル基、2-ブロモ-2-クロロ-2-フルオロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、2-フルオロプロピル基、2-クロロプロピル基、2-ブロモプロピル基、2,3-ジクロロプロピル基、2,3-ジブロモプロピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル基、2-クロロ-3,3,3-トリフルオロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基、2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチルエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-トリフルオロメチルエチル基、2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,4,4,4-ヘキサフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、5-クロロ-2,2,3,4,4,5,5-ヘプタフルオロペンチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００３１】
本明細書におけるCa〜Cbシクロアルキルの表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる環状の炭化水素基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよい。例えばシクロプロピル基、1-メチルシクロプロピル基、2-メチルシクロプロピル基、2,2-ジメチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、2-メチルシクロペンチル基、3-メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、2-メチルシクロヘキシル基、3-メチルシクロヘキシル基、4-メチルシクロヘキシル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００３２】
本明細書におけるCa〜Cbハロシクロアルキルの表記は、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がa〜b個よりなる環状の炭化水素基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよく、ハロゲン原子による置換は環構造部分であっても、側鎖部分であっても、或いはそれらの両方であってもよく、さらに、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば2,2-ジクロロシクロプロピル基、2,2-ジブロモシクロプロピル基、2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル基、2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル基、2,2-ジブロモ-1-メチルシクロプロピル基、2,2-ジクロロ-3,3-ジメチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル基、2-トリフルオロメチルシクロヘキシル基、3-トリフルオロメチルシクロヘキシル基、4-トリフルオロメチルシクロヘキシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００３３】
本明細書におけるCa〜Cbアルコキシの表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる前記の意味であるアルキル-O-基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、s-ブチルオキシ基、i-ブチルオキシ基、t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００３４】
本明細書におけるCa〜Cbハロアルコキシの表記は、炭素原子数がa〜b個よりなる前記の意味であるハロアルキル-O-基を表し、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、2-フルオロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2,-テトラフルオロエトキシ基、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシ基、2-ブロモ-1,1,2-トリフルオロエトキシ基、2,2-ジクロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロ-1,1-ジフルオロエトキシ基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピルオキシ基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルオキシ基、2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチルエトキシ基、ヘプタフルオロプロピルオキシ基、2-ブロモ-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００３５】
次に、一般式（２）で表される化合物を亜硝酸化合物と反応させることによる、一般式（１）で表される化合物の製造方法について、詳細に説明する。
【化７】
2012161313.tif 000009
【００３６】
当製造方法は、一般式（２）［式中X1、X2、X3及びYは各々前記と同様の意味を表す。］で表される化合物を酸の存在下、亜硝酸化合物と反応させて一般式（３）［式中X1、X2、X3及びYは各々前記と同様の意味を表し、X-は塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン又は硫酸水素イオンを表す。］で表されるジアゾニウム塩を調製した後、還元剤と反応させて一般式（１）［式中X1、X2、X3及びYは各々前記と同様の意味を表す。］を製造する方法である。
【００３７】
一般式（３）で表されるジアゾニウム塩の調製で用いる酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸又は硫酸が挙げられ、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸又は硫酸が挙げられ、さらに好ましくは、塩酸又は硫酸が挙げられる。この酸は単独で、水溶液として、又は任意の混合割合の混合物として用いることができる。
【００３８】
酸の使用量は、反応が十分に進行する量であれば何れでもよいが、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して１．０〜１００当量、好ましくは１．５〜５０当量、より好ましくは１．５〜２０当量の範囲を例示できる。
【００３９】
用いる亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム、硝酸銀等の亜硝酸塩、亜硝酸C1〜C6アルキルが挙げられ、好ましくは、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムが挙げられる。
【００４０】
亜硝酸化合物の使用量は、反応が十分に進行する量であれば何れでもよいが、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量の範囲を例示できる。
【００４１】
一般式（３）で表されるジアゾニウム塩の調製に用いる溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、水；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。亜硝酸化合物の溶解性、反応性の観点から、好ましい溶媒としては水、アルコール類、アルコール類と水の混合溶媒、非プロトン性極性溶媒、非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類と水の混合溶媒、芳香族炭化水素類、芳香族炭化水素類と水の混合溶媒が挙げられる。更に好ましい溶媒としては、水、メタノール、エタノール、エタノールと水の混合溶媒、１−プロパノールと水の混合溶媒、２−プロパノールと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒、ジクロロメタンと水の混合溶媒、１，２−ジクロロエタンと水の混合溶媒、トルエン、トルエンと水の混合溶媒が挙げられる。
【００４２】
溶媒量としては、反応系の攪拌が十分にできる量であれば良いが、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１モルに対して通常０．０５〜１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．５〜２Ｌの範囲であれば良い。
【００４３】
一般式（３）で表されるジアゾニウム塩の調製における反応温度は、−２０〜８０℃で任意の温度を設定することができるが、好ましくは−１０〜６０℃と設定でき、特に−５〜５０℃と設定することが好ましい。
【００４４】
一般式（３）で表されるジアゾニウム塩の調製における反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常０．１〜４８時間の範囲で任意に設定することができ、好ましくは０．１〜２４時間と設定でき、さらに好ましくは０．５〜１０時間と設定することができる。
【００４５】
一般式（３）で表されるジアゾニウム塩の調製後の反応混合物は、反応混合物のまま、濃縮して、分液して、又は析出させて塩で取り出して、といった処理を行うことができるが、好ましくは、反応混合物のまま、又は分液して次の工程に用いる。
【００４６】
次に、一般式（３）で表されるジアゾニウム塩を、還元剤と反応させて一般式（１）を製造する。
ここで用いる還元剤としては、次亜リン酸、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カルシウム等の次亜リン酸塩、ヘキサメチルリン酸トリアミド、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類、ギ酸、ギ酸メチル、ギ酸エチル等のギ酸エステル類、フェノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、亜スズ酸ナトリウム、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、好ましくは次亜リン酸、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ギ酸、ギ酸メチル、ギ酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００４７】
還元剤の使用量は、反応が十分に進行する量であれば何れでもよく、必要ならば溶媒を兼ねて用いることができ、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して１．０〜１００当量、好ましくは１．５〜５０当量、より好ましくは１．５〜２０当量の範囲を例示できる。
【００４８】
また必要ならば、触媒を用いることができる。用いる触媒としては、例えば、無水硫酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、無水塩化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）二水和物、無水硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物等が挙げられる。
【００４９】
触媒の使用量は、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して０．００１〜１当量添加することができる。
【００５０】
還元剤との反応により一般式（１）で表される化合物を製造する方法は、必要に応じて溶媒の存在下で行っても良い。当製造方法に用いる溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及び酢酸エチル等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができるが、好ましくは水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの単独、又は任意の混合割合の混合溶媒で用いるのが良く、さらに好ましくは水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタンの単独、又は任意の混合割合の混合溶媒で行うのが好ましい。
【００５１】
溶媒量としては、反応系の攪拌が十分にできる量であれば良いが、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１モルに対して通常０．０５〜１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．５〜２Ｌの範囲であれば良い。
【００５２】
当製造方法の反応温度は、−２０℃〜反応混合物の還流温度範囲で任意の温度を設定することができるが、好ましくは０〜１００℃と設定でき、特に２０〜７０℃と設定することが好ましい。
【００５３】
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常０．１〜４８時間の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは０．１〜２４時間と設定でき、特に０．５〜１０時間と設定することが好ましい
【００５４】
当製造方法において、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解し、水洗後濃縮、又は氷水に投入、有機溶媒抽出後濃縮といった通常の後処理を行い、目的の本発明化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、蒸留、逆抽出、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００５５】
また、一般式（２）で表される化合物を溶媒、還元剤及び酸の存在下、亜硝酸化合物と反応させて、1工程で一般式（１）で表される化合物を製造する方法もある。
【化８】
2012161313.tif 000010
【００５６】
当製造方法は酸の存在下に行われる。用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸が挙げられる。この酸は単独で、又は任意の混合割合の混合物として用いることができる。
【００５７】
酸の使用量は、反応が十分に進行する量であれば何れでもよく、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して１．０〜１００当量、好ましくは１．５〜５０当量、より好ましくは１．５〜３０当量の範囲を例示できる。
【００５８】
用いる還元剤としては、次亜リン酸、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カルシウム等の次亜リン酸塩、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類、ギ酸、ギ酸メチル、ギ酸エチル等のギ酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、好ましくは次亜リン酸、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ギ酸、ギ酸メチル、ギ酸エチルが挙げられる。
【００５９】
還元剤の使用量は、反応が十分に進行する量であれば何れでもよく、必要ならば溶媒を兼ねて用いることができ、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して１．０〜２００当量、好ましくは１．５〜１００当量、より好ましくは１．５〜３０当量の範囲を例示できる。
【００６０】
また必要ならば、触媒を用いることができる。用いる触媒としては、例えば、無水硫酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、無水塩化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）二水和物、無水硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物等が挙げられる。
【００６１】
触媒の使用量は、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して０．００１〜１当量添加することができる。
【００６２】
用いる亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム、硝酸銀等の亜硝酸塩、亜硝酸C1〜C6アルキルが挙げられ、好ましくは、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムが挙げられる。
【００６３】
亜硝酸化合物の使用量は、反応が十分に進行する量であれば何れでもよいが、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１当量に対して１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量の範囲を例示できる。
【００６４】
当製造方法は、必要に応じて溶媒の存在下で行っても良い。当製造方法に用いる溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及び酢酸エチル等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。亜硝酸化合物の溶解性、反応性及び反応操作性の観点から、好ましくは水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンを単独、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いるのが良く、さらに好ましくは水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールを単独、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いるのが好ましい。
【００６５】
溶媒量としては、反応系の攪拌が十分にできる量であれば良いが、一般式（２）で表される化合物（原料化合物）１モルに対して通常０．０５〜１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．５〜２Ｌの範囲であれば良い。
【００６６】
当製造方法の反応温度は、−２０℃〜反応混合物の還流温度範囲で任意の温度を設定することができるが、好ましくは−１０〜１００℃と設定でき、特に−５〜８０℃と設定することが好ましい。
【００６７】
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常０．１〜４８時間の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは０．１〜２４時間と設定でき、特に０．５〜１０時間と設定することが好ましい。
【００６８】
当製造方法において、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解し、水洗後濃縮、又は氷水に投入、有機溶媒抽出後濃縮といった通常の後処理を行い、目的の本発明化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、蒸留、逆抽出、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００６９】
続いて、一般式（２）で表される化合物について説明する。一般式（２）で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製造法Ａ
【化９】
2012161313.tif 000011
【００７０】
すなわち、一般式（４）［式中、X1、X2、X3、及びYは前記と同様の意味を表し、R1はC3〜C6アルキル（例えばt-ブチル基）、C1〜C6アルコキシ（例えばメトキシ基、エトキシ基又はt-ブチルオキシ基）又はC1〜C6ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル基）を表す。］で表される化合物と、酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより、一般式（２）［式中X1、X2、X3及びYは各々前記と同様の意味を表す。］で表される化合物を得ることができる。
【００７１】
用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式（４）で表される化合物１当量に対して１〜１２０当量用いることができる。
【００７２】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば酢酸、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２-ジクロロエタン、トルエン及びクロロベンゼン等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
【００７３】
反応温度は−１０〜１５０℃までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常０．５〜４８時間の間の範囲で任意に設定できる。
【００７４】
一般的には、一般式（４）で表される化合物１当量に対して、１〜１０当量の塩酸又は硫酸等の酸を用い、水又は酢酸を溶媒として用い、０〜１００℃の温度範囲で、１〜１０時間反応を行うのが好ましい。
【００７５】
また一般式（２）で表される化合物の内、X1がハロゲン原子を表す一般式（２−１）で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製造法Ｂ
【化１０】
2012161313.tif 000012
【００７６】
すなわち、一般式（２−２）［式中、X2は水素原子を除いた前記と同様の意味を表し、X3及びYは前記と同様の意味を表す。］で表される化合物を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用い、必要ならば触媒の存在下、さらに必要ならば酸化剤の存在下、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式（２−１）［式中、X1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、X2、X3及びYは、一般式（２−２）で表される化合物と同様の意味を表す。］で表される化合物を得ることができる。
【００７７】
一般式（２−２）で表される化合物のあるものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry, ２０１０年、４５巻、２７２６頁等に記載の方法に準じて容易に合成することができる。
【００７８】
用いるハロゲン化剤としては、例えば塩素ガス、塩化スルフリル、塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸t-ブチル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロログルタル酸イミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌール酸、塩化水素等の塩素化剤、臭素、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム等の臭素酸アルカリ金属塩類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、１，３−ブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ，Ｎ’−ジブロモイソシアヌール酸等の臭素化剤、ヨウ素、一塩化ヨウ素、ヨウ化カリウム、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等のヨウ素化剤が挙げられ、一般式（２−２）で表される化合物１当量に対して０．３〜５．０当量用いることができる。
【００７９】
触媒を用いる場合、用いる触媒としては、例えば塩化アルミニウム、塩化鉄（III）、塩化亜鉛等のルイス酸を、一般式（２−２）で表される化合物１当量に対して０．０００１〜１．０当量用いることができる。
【００８０】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２-ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール、２−プロパノール、酢酸、塩酸、硫酸及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
【００８１】
酸化剤を用いる場合、過酸化水素水、t-ブチルヒドロペルオキシド、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム等の臭素酸塩、ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等を、一般式（２−２）で表される化合物１当量に対して０．８〜２．５当量用いることができる。
【００８２】
反応温度は−１０〜１５０℃までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１〜４８時間の範囲で任意に設定できる。
【００８３】
一般的には、例えば一般式（２−２）で表される化合物１当量に対して１．０〜１．５当量のＮ−クロロコハク酸イミド、塩化スルフリル、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン又はトリクロロイソシアヌール酸等の塩素化剤を用い、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン又は酢酸を溶媒として用い、０〜１００℃の温度範囲で、１〜２４時間反応を行うのが好ましい。
【００８４】
また一般式（２）で表される化合物の内、X1及びX2がハロゲン原子を表す一般式（２−３）で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製造法Ｃ
【化１１】
2012161313.tif 000013
【００８５】
すなわち、一般式（２−４）［式中、X3及びYは前記と同様の意味を表す。］で表される化合物を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用い、必要ならば触媒の存在下、さらに必要ならば酸化剤の存在下、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、置換基X1及びX2が同じ意味を表す一般式（２−３）［式中、X1及びX2は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、X3及びYは前記と同様の意味を表す。］で表される化合物を得ることができる。
【００８６】
一般式（２−４）で表される化合物のあるものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の合成方法に準じて容易に合成することができる。
【００８７】
用いるハロゲン化剤としては、例えば塩素ガス、塩化スルフリル、塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸t-ブチル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロログルタル酸イミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン又はトリクロロイソシアヌール酸、塩化水素等の塩素化剤、臭素、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム等の臭素酸アルカリ金属塩類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、１，３−ブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ，Ｎ’−ジブロモイソシアヌール酸等の臭素化剤、ヨウ素、一塩化ヨウ素、ヨウ化カリウム、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等のヨウ素化剤が挙げられ、一般式（２−４）で表される化合物１当量に対して０．６〜５．０当量用いることができる。
【００８８】
触媒を用いる場合、用いる触媒としては、例えば塩化アルミニウム、塩化鉄（III）、塩化亜鉛等のルイス酸を、一般式（２−４）で表される化合物１当量に対して０．０００１〜１．０当量用いることができる。
【００８９】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２-ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール、２−プロパノール、酢酸、塩酸、硫酸及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
【００９０】
酸化剤を用いる場合、過酸化水素水、t-ブチルヒドロペルオキシド、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム等の臭素酸塩、ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等を、一般式（２−４）で表される化合物１当量に対して０．８〜２．５当量用いることができる。
【００９１】
反応温度は−１０〜１５０℃までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１〜４８時間の範囲で任意に設定できる。
【００９２】
一般的には、例えば一般式（２−４）で表される化合物１当量に対して２．０〜２．５当量のＮ−クロロコハク酸イミド、塩化スルフリル、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン又はトリクロロイソシアヌール酸等の塩素化剤を用い、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン又は酢酸を溶媒として用い、０〜１００℃の温度範囲で、１〜２４時間反応を行うのが好ましい。
【００９３】
製造法Ａ乃至製造法Ｃにおいて、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解し、水洗後濃縮、又は氷水に投入、有機溶媒抽出後濃縮といった通常の後処理を行い、一般式（２）で表される化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、再結晶、逆抽出、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００９４】
製造法Ａで用いられる一般式（４）で表される化合物は、例えば次のようにして合成することができる。
反応式１
【化１２】
2012161313.tif 000014
【００９５】
すなわち、公知の一般式（５）［式中、X1、X2及びX3は各々前記と同様の意味を表し、R1はC3〜C6アルキル（例えばt-ブチル基）、C1〜C6アルコキシ（例えばメトキシ基、エトキシ基又はt-ブチルオキシ基）又はC1〜C6ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル基）を表す。］で表される化合物を文献記載の一般的な方法、例えばリチオ化した後、公知の一般式（６）［式中、Yは前記と同様の意味を表し、J1は塩素原子又はC1〜C6アルコキシ（例えばエトキシ基）を表す。］で表される化合物又は公知の一般式（７）［式中、Yは前記と同様の意味を表す。］と反応させるEuropean Journal of Medicinal Chemistry, ２０１０年、４５巻、２７２６頁等に記載の方法に準じて反応させることにより、一般式（４）［式中、X1、X2、X3、Y及びR1は前記と同様の意味を表す。］で表される化合物を得ることができる。
【００９６】
本発明に包含される一般式（１）で表される化合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール又は水と反応させることにより、一般式（１Ａ）［式中、X1、X2、X3及びYは前記と同様の意味を表し、Rは、水素原子又はC1〜C4アルキルを表す。］で表されるアセタール化合物にすることができる。
【化１３】
2012161313.tif 000015
【００９７】
本発明において一般式（１Ａ）で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物とそれぞれ任意の割合で含まれる混合物で存在し得る。
【００９８】
本発明に包含される一般式（２）で表される化合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール又は水と反応させることにより、一般式（２Ａ）［式中、X1、X2、X3、Y及びRは前記と同様の意味を表す。］で表されるアセタール化合物にすることができる。
【化１４】
2012161313.tif 000016
【００９９】
本発明において一般式（２Ａ）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物とそれぞれ任意の割合で含まれる混合物で存在し得る。
【０１００】
本発明に包含される一般式（２−１）で表される化合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール又は水と反応させることにより、一般式（２−１Ａ）［式中、X1は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、X2は水素原子を除いた前記と同様の意味を表し、X3、Y及びRは前記と同様の意味を表す。］で表されるアセタール化合物にすることができる。
【化１５】
2012161313.tif 000017
【０１０１】
本発明において一般式（２−１Ａ）で表される化合物は、一般式（２−１）で表される化合物とそれぞれ任意の割合で含まれる混合物で存在し得る。
【０１０２】
本発明に包含される一般式（２−２）で表される化合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール又は水と反応させることにより、一般式（２−２Ａ）［式中、X2は水素原子を除いた前記と同様の意味を表し、X3、Y及びRは前記と同様の意味を表す。］で表されるアセタール化合物にすることができる。
【化１６】
2012161313.tif 000018
【０１０３】
本発明において一般式（２−２Ａ）で表される化合物は、一般式（２−２）で表される化合物とそれぞれ任意の割合で含まれる混合物で存在し得る。
【０１０４】
本発明に包含される一般式（２−３）で表される化合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール又は水と反応させることにより、置換基X1及びX2が同じ意味を表す一般式（２−３Ａ）［式中、X1及びX2は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、X3、Y及びRは前記と同様の意味を表す。］で表されるアセタール化合物にすることができる。
【化１７】
2012161313.tif 000019
【０１０５】
本発明において一般式（２−３Ａ）で表される化合物は、一般式（２−３）で表される化合物とそれぞれ任意の割合で含まれる混合物で存在し得る。
【０１０６】
本発明に包含される一般式（２−４）で表される化合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール又は水と反応させることにより、一般式（２−４Ａ）［式中、X3、Y及びRは前記と同様の意味を表す。］で表されるアセタール化合物にすることができる。
【化１８】
2012161313.tif 000020
【０１０７】
本発明において一般式（２−４Ａ）で表される化合物は、一般式（２−４）で表される化合物とそれぞれ任意の割合で含まれる混合物で存在し得る。
【０１０８】
本発明に包含される一般式（３）で表される化合物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール又は水と反応させることにより、一般式（３Ａ）［式中X1、X2、X3及びYは各々前記と同様の意味を表し、X-は塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン又は硫酸水素イオンを表す。］で表されるアセタール化合物にすることができる。
【化１９】
2012161313.tif 000021
【０１０９】
本発明において一般式（３Ａ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物とそれぞれ任意の割合で含まれる混合物で存在し得る。
【０１１０】
本発明に包含される一般式（１）で表される化合物、一般式（１Ａ）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、一般式（２Ａ）で表される化合物、一般式（２−１）で表される化合物、一般式（２−１Ａ）で表される化合物、一般式（２−２）で表される化合物、一般式（２−２Ａ）で表される化合物、一般式（２−３）で表される化合物、一般式（２−３Ａ）で表される化合物、一般式（２−４）で表される化合物、一般式（２−４Ａ）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物及び一般式（３Ａ）で表される化合物は、常法に従って酸付加塩にすることができる。ここで酸付加塩にする際に用いる酸としては例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸の塩、硝酸、硫酸、リン酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸又はグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸を用いることができる。
【０１１１】
或いは、本発明に包含される一般式（１）で表される化合物、一般式（１Ａ）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、一般式（２Ａ）で表される化合物、一般式（２−１）で表される化合物、一般式（２−１Ａ）で表される化合物、一般式（２−２）で表される化合物、一般式（２−２Ａ）で表される化合物、一般式（２−３）で表される化合物、一般式（２−３Ａ）で表される化合物、一般式（２−４）で表される化合物、一般式（２−４Ａ）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物及び一般式（３Ａ）で表される化合物は、常法に従って金属塩にすることができる。ここで金属塩にする際に用いる塩基としては例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属又はアルミニウムを用いることができる。
【０１１２】
本発明により製造できる一般式（１）で表される化合物は、医農薬の中間体、例えば、特に、国際公開第２００９／００１９４２号パンフレットに記載の、農業害虫、ハダニ類、哺乳動物又は鳥類の内部もしくは外部寄生虫に対して優れた殺虫・殺ダニ活性を有し、既存の殺虫・殺ダニ剤に対して抵抗性を獲得した害虫に対しても十分な防除効果を発揮する置換イソキサゾリン化合物の製造中間体として有用である。
【実施例】
【０１１３】
以下に一般式（１）で表される化合物及び一般式（２）で表される本発明化合物の合成例を実施例として具体的に述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【０１１４】
実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、基準物質としてＭｅ４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、３００ＭＨｚにて測定した。また測定に使用した溶媒を以下の合成例中に記載する。【０１１５】
［合成例］
合成例１
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０g、メタノール１．５ｍｌ及び濃硫酸０．２７ｇの混合溶液を、７０℃にて攪拌下、亜硝酸ナトリウム０．１３ｇを１０分間で添加し、同温度にてさらに１．５時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、水２ｍｌで希釈後、ヘプタンにて抽出（５ｍｌ×２）した。得られた有機層を常圧で溶媒を留去し、目的物を含むヘプタン溶液０．３７ｇを得た。このヘプタン溶液には、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた内部標準分析法により、目的物を９２ｍｇ含有することが判明した。【０１１６】
また以下に示す分析条件に従って、ＨＰＬＣを用いた内部標準分析を行った。
カラム：Inertsil Ph 250mm 4.6mmφ 5μm（ジーエルサイエンス社製）、
流速：1mL/min、
溶離液：アセトニトリル／水／酢酸＝２／１／０．００１（体積比）、
検出：UV 220nm、内部標準物質：フタル酸ジｎ−ヘキシル【０１１７】
合成例２
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．５２g、濃硫酸２．０及び水０．５ｇの混合物を、５０℃にて攪拌下溶解させた。５℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．２７ｇを５分間で添加し、同温度にて０．５時間攪拌した。そのスラリー溶液を、１５〜３０℃の温度範囲の３０〜３２質量％次亜リン酸水溶液１．５ｍｌ及びヘキサン２．５ｍｌの混合液に３０分間で添加し、５．５時間攪拌した。反応終了後、有機層を分取した。残った水層をヘキサンにて抽出（１０ｍｌ×３）し、得られた有機層をあわせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を常圧で溶媒を留去し、目的物を含むヘキサン溶液１．２ｇを得た。このヘキサン溶液には、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた内部標準分析法により、目的物を０．２８ｇ含有することが判明した。【０１１８】
また以下に示す分析条件に従って、ＨＰＬＣを用いた内部標準分析を行った。
カラム：Inertsil Ph 250mm 4.6mmφ 5μm（ジーエルサイエンス社製）、
流速：1mL/min、
溶離液：アセトニトリル／水／酢酸＝２／１／０．００１（体積比）、
検出：UV 220nm、内部標準物質：フタル酸ジｎ−ヘキシル【０１１９】
合成例３
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０ｇ及びアセトニトリル０．８０ｇの混合溶液に、５０質量％硫酸水溶液０．５４ｇを加え、５０℃にて１５分攪拌した。攪拌終了後、５℃以下に冷却した後、亜硝酸ナトリウム０．０６ｇの水溶液０．３０ｇを１０分かけて滴下し、同温度にて１時間攪拌を継続した。攪拌終了後、３０〜３２質量％次亜リン酸水溶液０．３３ｇを添加し、さらに室温で１８時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物をトルエンにて抽出（１ｍｌ×３）し、目的物を含むトルエン溶液２．９ｇを得た。このトルエン溶液には、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた内部標準分析法により、目的物を０．１６ｇ含有することが判明した。【０１２０】
また以下に示す分析条件に従って、ＨＰＬＣを用いた内部標準分析を行った。
カラム：Inertsil Ph 250mm 4.6mmφ 5μm（ジーエルサイエンス社製）、
流速：1mL/min、
溶離液：アセトニトリル／水／酢酸＝２／１／０．００１（体積比）、
検出：UV 220nm、内部標準物質：ｐ−ターフェニル 【０１２１】
合成例４
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０ｇ及びアセトニトリル０．８０ｇの混合溶液に、５０質量％硫酸水溶液０．５４ｇを添加し、５０℃にて２５分攪拌した。攪拌終了後、５℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．１２ｇの水溶液０．３５ｇを１５分かけて滴下し、同温度にて１時間攪拌を継続した。攪拌終了後、次亜リン酸ナトリウム一水和物０．１１ｇの水溶液０．２２ｇを添加し、さらに室温で９日間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物をトルエンにて抽出（１ｍｌ×３）し、目的物を含むトルエン溶液２．４ｇを得た。このトルエン溶液には、合成例３記載のＨＰＬＣを用いた内部標準分析法により、目的物を０．１３ｇ含有することが判明した。【０１２２】
合成例５
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０ｇ及びアセトニトリル０．８０ｇの混合溶液に、５０質量％硫酸水溶液０．５４ｇを添加し、５０℃にて２５分攪拌した。攪拌終了後、５℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．１２ｇの水溶液０．３５ｇを１５分かけて滴下し、同温度にて１時間攪拌を継続した。攪拌終了後、この反応液を、硫酸鉄七水和物０．２２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４０ｇのスラリーに添加し、室温にて１日攪拌した。攪拌終了後、硫酸鉄七水和物０．２２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６０ｇのスラリーを追加で添加し、さらに室温で８日間攪拌を継続した。反応終了後、水６ｍｌ及びトルエン３ｍｌを添加し、反応混合物中に析出した不溶物をセライトろ過により除去した後、トルエンにて抽出（３ｍｌ×２）し、目的物を含むトルエン溶液９．８ｇを得た。このトルエン溶液には、合成例３記載のＨＰＬＣを用いた内部標準分析法により、目的物を０．１４ｇ含有することが判明した。【０１２３】
合成例６
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０ｇ及びジクロロメタン０．８０ｇの混合溶液に、５０質量％硫酸水溶液０．５４ｇを添加した。５℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．０６ｇの水溶液０．３０ｇを５分かけて滴下し、同温度にて２時間攪拌した。攪拌終了後、さらに亜硝酸ナトリウム０．０３ｇの水溶液０．０８ｇを５分かけて滴下し、同温度にて０．５時間攪拌を継続した。攪拌終了後、３０〜３２質量％次亜リン酸水溶液０．３３ｇを添加し、さらに室温で１日攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物をトルエンにて抽出（１ｍｌ×３）し、目的物を含むトルエン溶液２．６ｇを得た。このトルエン溶液を、合成例３記載のＨＰＬＣを用いた内部標準分析法により、目的物が０．１４ｇ含有することが判明した。【０１２４】
合成例７
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．５０ｇ及びトルエン１．５ｇの混合溶液を５０℃に加熱し、同温度で５０質量％硫酸水溶液１．３２ｇを添加し、同温度で３０分攪拌した。攪拌終了後、５℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．４０ｇの水溶液１．２ｇを１５分かけて滴下し、同温度にて１時間攪拌した後、３０℃に加熱しさらに４時間攪拌を継続した。攪拌終了後、反応液の水層を分取し、別容器で調製した５０質量％次亜リン酸水溶液０．７６ｇ及びヘプタン１．５ｇの混合溶液中に５０℃にて添加し、同温度にてさらに２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物からヘプタン層を分離し、水層をヘプタン１．５ｇにて抽出し、目的物を含むヘプタン溶液をあわせて３．３ｇ得た。このヘプタン溶液には、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内部標準分析法により、目的物を０．４２ｇ含有することが判明した。【０１２５】
また以下に示す分析条件に従って、ＧＣを用いた内部標準分析を行った。
カラム：ＤＢ−１（アジレント・テクノロジー社製）、長さ３０ｍ、カラム内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ、
インジェクター温度；１５０℃、カラム温度；５０℃１分間保持、５０℃から１７０℃まで４℃／分で昇温後１０℃／分で２４０℃まで昇温、
検出器温度；２５０℃、検出器；ＦＩＤ、キャリアーガス；ヘリウム（１００ｋＰａ）、スプリット比１／３０、
内部標準物質：アニソール。【０１２６】
合成例８
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０g、エタノール１．００ｇ、濃硫酸０．２７ｇ及び硫酸銅（II）五水和物１９ｍｇの混合溶液を、５０℃にて攪拌下、１９質量％亜硝酸ナトリウム水溶液０．６２ｇを５分かけて滴下し、同温度にてさらに１３時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、水５ｍｌで希釈した後、酢酸エチルにて抽出（５ｍｌ×２）し、目的物を含む酢酸エチル溶液１３．５０ｇを得た。この酢酸エチル溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、目的物を１０７ｍｇ含有することが判明した。【０１２７】
合成例９
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０g、５０質量％エタノール水溶液１．００ｇ及び濃硫酸０．２７ｇの混合溶液を、５０℃にて攪拌下、３３質量％亜硝酸ナトリウム水溶液０．３６ｇを２０分かけて滴下し、同温度にてさらに７時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、ヘプタンにて抽出（１ｍｌ×２）し、目的物を含むヘプタン溶液１．４３ｇを得た。このヘプタン溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、目的物を１３３ｍｇ含有することが判明した。【０１２８】
合成例１０
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０g、５０質量％１−プロパノール水溶液１．００ｇ及び濃硫酸０．２７ｇの混合溶液を、５０℃にて攪拌下、３３質量％亜硝酸ナトリウム水溶液０．３６ｇを２０分かけて滴下し、同温度にてさらに７時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、ヘプタンにて抽出（１ｍｌ×２）し、目的物を含むヘプタン溶液１．７４ｇを得た。このヘプタン溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、目的物を５９ｍｇ含有することが判明した。【０１２９】
合成例１１
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０g、５０質量％２−プロパノール水溶液１．００ｇ及び濃硫酸０．２７ｇの混合溶液を、３０℃にて攪拌下、１９質量％亜硝酸ナトリウム水溶液０．６２ｇを２０分かけて滴下し、同温度にてさらに１９時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、水５ｍｌで希釈後、酢酸エチルにて抽出（５ｍｌ×２）し、目的物を含む酢酸エチル溶液１３．２３ｇを得た。この酢酸エチル溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、目的物を１８３ｍｇ含有することが判明した。【０１３０】
合成例１２
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．２０g、５０質量％２−プロパノール水溶液１．００ｇ及び濃塩酸０．２８ｇの混合溶液を、５０℃にて攪拌下、１９質量％亜硝酸ナトリウム水溶液０．６２ｇを１５分かけて滴下し、同温度にてさらに２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、水５ｍｌで希釈後、酢酸エチルにて抽出（５ｍｌ×３）し、目的物を含む酢酸エチル溶液１７．８７ｇを得た。この酢酸エチル溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、目的物を１５０ｍｇ含有することが判明した。【０１３１】
合成例１３
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．５０g、５０質量％ギ酸水溶液２．５０ｇ及び濃硫酸０．６７ｇの混合溶液を、３０℃にて攪拌下、３３質量％亜硝酸ナトリウム水溶液０．８７ｇを３０分かけて滴下し、同温度にてさらに２時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、ヘプタンにて抽出（２．２ｍｌ×２）し、目的物を含むヘプタン溶液３．２３ｇを得た。このヘプタン溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、目的物を３９０ｍｇ含有することが判明した。【０１３２】
合成例１４
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．５０g、ギ酸エチル１．２５ｇ、水１．２５ｇ及び濃硫酸０．６７ｇの混合溶液を、５０℃にて攪拌下、３３質量％亜硝酸ナトリウム水溶液０．８７ｇを３０分かけて滴下し、同温度にてさらに３時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、ヘプタンにて抽出（２．２ｍｌ×２）し、目的物を含むヘプタン溶液３．８０ｇを得た。このヘプタン溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、目的物を４５１ｍｇ含有することが判明した。【０１３３】
合成例１５
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール塩酸塩１３．０ｇ及びトルエン３９．０ｇの懸濁液を４０℃に加熱し、炭酸ナトリウム２．７３ｇの水１９．５ｇ溶液を５分かけて滴下した。滴下終了後、４０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、該反応混合物を分液操作により有機層を分取し、残った水層をトルエン３１．２ｇで抽出した。得られた有機層を合わせ、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンのトルエン溶液７９．１ｇを得た。この溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを１０．１ｇ含有することが判明した。【０１３４】
得られた１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを含む上記トルエン溶液全量を７０℃に加熱し、２４〜２５ｋＰａでトルエンの一部及び水分を留去した。留去終了後、該トルエン溶液を室温まで冷却した後、内圧を大気圧に戻し、全量が５０．７ｇとなるようにトルエンを添加した。得られたトルエン溶液を６０℃に加熱し、塩化スルフリル７．３５ｇを１時間３０分かけて滴下した。滴下終了後、６０℃にて５時間攪拌した。攪拌終了後、該反応液を室温まで冷却した後、室温にて一晩攪拌した。攪拌終了後、該反応液を４０℃に加熱し、同温度にて水２０．３ｇを添加し、同温度にて１時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物から分液操作により水層を分離し、１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンのトルエン溶液５７．６ｇを得た。該トルエン溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを１１．０ｇ含有することが判明した。【０１３５】
得られた１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを含む上記トルエン溶液５５．１ｇを１０℃に冷却し、同温度で５０質量％硫酸水溶液３２．１ｇを添加し、同温度にて２時間攪拌した。その後、亜硝酸ナトリウム６．４５ｇの水溶液１９．４ｇを３０分かけて滴下し、同温度にて２時間攪拌を継続した。攪拌終了後、該反応混合物から分液操作により水層を分取し、得られた水層を別容器で調製した５０質量％次亜リン酸水溶液１８．５ｇ及びトルエン３６．２ｇの混合溶液中に５０℃にて３０分かけて滴下し、同温度にてさらに２時間攪拌を継続した。反応終了後、該反応混合物から分液操作によりトルエン層を分離した。得られたトルエン層を水１１．０ｇ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１１．０ｇにて洗浄し、目的物を含むトルエン溶液を４５．４ｇ得た。該トルエン溶液には、合成例７記載のＧＣを用いた内部標準分析法により、１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを９．７１ｇ含有することが判明した。【０１３６】
[参考例]
参考例１
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸アミドの製造
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド１．０ｇ及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．４７ｇのｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌ溶液に、−１０℃にて攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（１.６７Ｍヘキサン溶液）５．５ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温度にて４５分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸エチル０．８６ｇを滴下した。滴下終了後、同温度にてさらに２時間攪拌を継続した。その後、３Ｎ塩酸４ｍｌを添加後、反応混合物を室温まで昇温し、有機層を分取した。得られた有機層を水５ｍｌで洗浄後、飽和食塩水、無水硫酸マグネシウムの順で脱水・乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル＝１／０から１／３のグラジエントにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物０．７８ｇを褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl３)：δ8.06 (br, 1H), 7.63 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.45 (br, 1H), 1.31 (s, 9H)。【０１３７】
参考例２
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド０．６７ｇ、酢酸０．４７ｇ及び濃塩酸０．５１ｇの混合液を、７０℃にて５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル１０ｍｌを添加した。得られた有機層を飽和重曹水、無水硫酸マグネシウムの順で洗浄・乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。残留物をヘキサン／酢酸エチル＝１／０から３／１のグラジエントにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物０．２３ｇを黄色固体として得た。
融点：７６−７７℃
1H NMR(CDCl３)：δ7.69 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.99 (br, 2H)【０１３８】
参考例３
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン１．０ｇのアセトニトリル３ｍｌ溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド０．６６ｇを添加し、６０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、トルエン４０ｍｌを添加した。亜硫酸ナトリウム０．１２ｇの１０ｍｌ水溶液、水１０ｍｌ、１Ｎ塩酸５ｍｌ、水１０ｍｌ、重曹水２０ｍｌ、水１０ｍｌの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去し、目的物１．１ｇを黄色固体として得た。【０１３９】
参考例４
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン１０．０ｇ、ジクロロメタン１００ｇの混合溶液を３０℃に加温し、塩化スルフリル７．２４５ｇを３０分かけて滴下して、３０℃にて６時間攪拌した。攪拌終了後、反応液を室温まで放冷し、室温にて一晩攪拌を継続した。反応液をろ過して不溶物を除去し、ろ液に水２０ｍｌを添加し、室温で３０分攪拌した。攪拌終了後、分液により有機層を分取し、得られた有機層に水５０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム５ｇを添加し、室温で３０分攪拌した。攪拌終了後、分液により有機層を分取し、獲られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で留去し、目的物１１．４８ｇを黄色固体として得た。【０１４０】
参考例５
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール  塩酸塩５．０ｇに、水５０ｍｌ及び濃塩酸１２．５ｍｌを添加した。添加終了後、反応液に、氷冷下にて、次亜塩素酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを、反応液中の温度が５℃を超えないように、１時間４０分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下でさらに１時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物中に析出した不溶分を減圧ろ過にて濾別し、得られた固体を水３０ｍｌで洗浄した。洗浄後に得られた固体を減圧下で乾燥することにより、目的物４．１５ｇを濃緑色固体として得た。【０１４１】
参考例６
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール  塩酸塩３．０ｇに、水３６ｍｌ及び濃塩酸７．５ｍｌを添加した。添加終了後、反応液に、氷冷下にて、塩素ガス０．８１ｇを、ガス導入管を通じて３０分かけて導入した。塩素ガス導入後、氷冷下で２時間攪拌した。攪拌終了後、さらに塩素ガス０．０９ｇを反応液に導入して、氷冷下で３０分攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物に１，２−ジクロロエタン１５ｇを添加し、１，２−ジクロロエタンにて抽出（１５ｇ×３）した。獲られた有機層を水９ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去し、目的物２．２３ｇを黒色固体として得た。【０１４２】
参考例７
１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの精製
純度９９．０％の１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン４．０２ｇ及びトルエン２０．１ｇの混合溶液を０℃に冷却し、１規定水酸化ナトリウム水溶液３２．４ｇを２２分かけて滴下し、同温度にて１時間攪拌した。攪拌終了後、攪拌を停止し静置した後、０℃を維持しながら分液操作によりトルエン層（以下、トルエン層Ａと略す）と水層に分離した。得られた水層に氷冷した濃塩酸２．８６ｍｌを添加し酸性とした後、トルエン２０．１ｇで３回抽出した。抽出操作により得られたトルエン溶液を減圧下で濃縮して、純度９９．９％の１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン３．０３２ｇを黄色固体として得た。【０１４３】
さらに、分離した後０℃に保っていたトルエン層Ａに、同温度にて１規定水酸化ナトリウム水溶液２４．３ｇを２１分かけて滴下し、１時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物から分液操作により水層を分取し、得られた水層に氷冷した濃塩酸２．１４ｍｌを添加し酸性とした後、トルエン２０．１ｇで３回抽出した。抽出操作で得られたトルエン溶液を減圧下で濃縮して、純度１００％の１−（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．７０６ｇを黄色固体として得た。【０１４４】
なお、本参考例における純度は、以下に示すＧＣ測定条件により分析し、溶媒ピークを除く相対面積百分率値を算出して求めた。
カラム：ＤＢ−１（アジレント・テクノロジー社製）、長さ３０ｍ、カラム内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ、
インジェクター温度；１５０℃、カラム温度；５０℃１分間保持、５０℃から１７０℃まで４℃／分で昇温後１０℃／分で２４０℃まで昇温、
検出器温度；２５０℃、検出器；ＦＩＤ、キャリアーガス；ヘリウム（１００ｋＰａ）、スプリット比１／３０。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明に係る１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物の製造方法及び１−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物は、優れた有害生物防除活性、特に殺虫・殺ダニ活性を示し、且つ、哺乳動物、魚類及び益虫等の非標的生物に対する悪影響の少ない置換イソキサゾリン化合物の新規な製造中間体として、極めて有用である。
【国際調査報告】
2012161313.tif 000029
2012161313.tif 000030
2012161313.tif 000031
2012161313.tif 000032