(57)【要約】  塩味増強活性を有する化合物、および該化合物を含有する塩味増強剤等の提供。  下記式2012121273.tif 000093（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）で表される化合物またはその可食性の塩を含有する飲食品の塩味増強剤。
2012121273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2012121273.tif 000084
［式中、
Ｒ１’〜Ｒ５’は、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基、(vii) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、(viii) シアノ基、(ix) ニトロ基、(x) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(xi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、(xii) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、または(xiii) Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基を示し、あるいは
Ｒ１’〜Ｒ５’のいずれか２つが一緒になってＣ１−４アルキレンジオキシ基を形成してもよく、
Ｒ６’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基、または(viii) カルバモイル基を示し、あるいは、
Ｒ６’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよく、
ｍは０〜２の整数を示し、
Ｒａ’は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、あるいは、
Ｒａ’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよく、
Ｒｂ’は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、あるいは、
Ｒｂ’とＲ６’は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
ｐは、０または１を示し、
Ｕは、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）または、下記式：
【化２】
2012121273.tif 000085
（式中、
Ｒｃ’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基、または(viii) カルバモイル基を示し、
ｑは１〜３の整数を示す。）
で表される基を示し、
Ｅは、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、あるいは、
(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(e) Ｃ１−４アルコキシ基、(f) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、(g) シアノ基、(h) ニトロ基、(i) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(j) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、(k) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、および(l) Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、または芳香族複素環基を示す。
（ただし、部分構造：
【化３】
2012121273.tif 000086
（式中、＊はチオカルボニル基との結合位置を示す。）は、
【化４】
2012121273.tif 000087
（式中、＊は上記と同意義を示す。）ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩を含有する、飲食品の塩味増強剤。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１’〜Ｒ５’が、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基、(vii) アミノ基、または(viii) Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ６’が、(i) 水素原子、(ii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iii) カルボキシル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒａ’が、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒｂ’が、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基であり、
ｐが１であり、
Ｕが、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）または、下記式：
【化５】
2012121273.tif 000088
（式中、
Ｒｃ’’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) カルボキシル基、または(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
ｑ’は、１または２を示す。）
で表される基であり、かつ
Ｅが、(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(e) Ｃ１−４アルコキシ基、(f) アミノ基、および(g)Ｃ１−４アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または芳香族複素環基である、
請求項１に記載の飲食品の塩味増強剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−（２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオウレアである、請求項１に記載の飲食品の塩味増強剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物が、１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレアである、請求項１に記載の飲食品の塩味増強剤。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と、飲食品とを混合する工程を含む、飲食品の塩味を調節する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と、飲食品とを混合する工程を含む、飲食品の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩を有効量以上含有する、塩味が増強された飲食品。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と、塩化カリウムとを有効量含有する、塩味が増強された飲食品。
【請求項９】
下記式：
【化６】
2012121273.tif 000089
［式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子またはアミノ基を示し、
Ｒ６は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iii) カルボキシル基、または(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基またはメチル基を示し、
Ｒｃは、(i) 水素原子、(ii) カルボキシル基、(iii) 水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し；
Ｒｄは、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、または(iii) 水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を示し；
Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を示し；
ｎは、０または１を示す。
（ただし、
（１）ｎが０である場合、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも２つは水酸基であり、
（２）ｎが１であり、Ｒ６が無置換のＣ１−４アルキル基である場合、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１１の少なくとも１つは水酸基であり、
（３）ｎが１であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｒａが水素原子またはメチル基であり、Ｒｃが(i) 水素原子、(ii) カルボキシル基、(iii) Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒｄが(i) 水素原子、または(ii) 水酸基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である場合、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは水酸基であり、
（ｉｉ）Ｒ３が水酸基、かつ、Ｒ４が水素原子のとき、Ｒ２はメトキシ基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ９はハロゲン原子およびメトキシ基ではなく、かつ
（ｉｖ）Ｒｂがメチル基のとき、Ｒｄは水酸基ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
【請求項１０】
下記式：
【化７】
2012121273.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、カルボキシル基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基またはアミノ基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基を示し、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を示し、
ｎは、０または１を示す。
（ただし、
（１）ｎが０である場合、
（ｉ）Ｒ１が水酸基またはカルボキシル基であり、かつ、ＲｃがＣ１−４アルキル基であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも２つが水酸基であり、
（２）ｎが１である場合、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも２つが水酸基であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１がカルボキシル基もしくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基のとき、(a) ＲｂはＣ１-４アルキル基であり、かつ、(b) Ｒ２〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１１の少なくとも１つが水酸基である。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
【請求項１１】
下記式：
【化８】
2012121273.tif 000091
［式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基またはアミノ基を示し、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基を示し、
Ｔは、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ＝ＣＲ１２−（式中、Ｒ１２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）を示し、
Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示す。
（ただし、
（１）Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１つは水素原子ではなく、
（２）Ｔが−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｒ７が水酸基のとき、Ｒ１１は水素原子ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
【請求項１２】
下記式：
【化９】
2012121273.tif 000092
［式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒｃは、水素原子、カルボキシル基、１〜３個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒ１３〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を示す。
（ただし、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つが水酸基であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１がＣ１−４アルコキシ基のとき、Ｒ５は水素原子ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
【請求項１３】
１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシイソキノリニン−２（１Ｈ）−カルボチオアミド；
１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−メチル−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−フェニルチオウレア；
１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−イソブチル−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］チオウレア；
１−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−ベンジルチオウレア；
１−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−ベンジルチオウレア；
１−ベンジル−１−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（３−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−｛３−［（２−アミノアセチル）アミノ］ベンジル｝−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオウレア；
１−［３−(メシルアミノ)ベンジル］−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−（２−ヒドロキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジド；
１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオウレア；
２−｛（Ｅ）−［４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジド］メチリデン｝安息香酸；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオウレア；
（Ｓ）−２−［３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−２−｛３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−２−フェニル酢酸；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−フェニルプロパン酸；
（Ｓ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−フェニルプロパン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
１−［２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
２−［３−（４−クロロフェニル）チオウレイド］安息香酸；
２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝安息香酸；
５−ヒドロキシ−２−［３−メチル−３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］安息香酸；
メチル  ２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝ベンゾエート；
メチル  ２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−５−ヒドロキシベンゾエート；
２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝安息香酸；
２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−５−ヒドロキシ安息香酸；および
２−（２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝エチル）安息香酸；
からなる群から選択される化合物、またはその可食性の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品素材として有用な塩味増強剤、及び、塩味増強効果を有する新規化合物に関する。更に、本発明は、塩味増強剤もしくは該化合物を含有する飲食品の塩味増強剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
食塩の過剰摂取は血圧上昇の一因であり、脳卒中や心臓疾患の原因と考えられている。これを予防するために、食塩の摂取量を減らすことが推奨されている。しかしながら、食塩の添加量を減らした減塩食品は、味がぼけてしまい呈味性が著しく低下する。そこで、減塩による呈味性の低下を改善するために、グルタミン酸ナトリウムや香辛料を添加する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、グルタミン酸ナトリウムや香辛料では、呈味の幅は広がるが塩味そのものの増強効果は十分ではない。【０００３】
また、食塩の一部をカリウム塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸、又は塩味を示すペプチド等の食塩代替物で置き換える方法も報告されている。例えば、塩化カリウムにカラギナンを併用することにより塩化カリウムのもつ苦味を低減する方法（例えば、特許文献１）、塩化カリウム含有発酵食品の製造方法（例えば、特許文献２）などである。さらに、それ自身は食塩味を呈しないが食塩と共存させるとその塩味を増強する物質も知られている。例えば、食塩含有飲食品に炭素数３乃至８を有する飽和脂肪族モノカルボン酸を食塩重量に基づいて０．０１乃至１重量％の割合で添加する方法等である（例えば、特許文献３）。しかし、これらも塩味の強さや味質の点で満足いく方法ではない。
従って、呈味性に優れた減塩食品、味質に優れた或いは強力な塩味増強剤、更には塩味を増強し得る新規な化合物が依然として求められている。【０００４】
一方、塩味の受容機構については種々の研究が行われているが、未だに不明な点も多い。
ＥＮａＣ（上皮性ナトリウムチャネル）は、細胞膜に存在する電位非依存性でアミロライド感受性のナトリウムチャネルであり、３種のサブユニット（αまたはδサブユニット、βサブユニット、およびγサブユニット）が結合して機能するイオンチャネルである。ＥＮａＣは、多くの上皮組織において、ナトリウムイオンの流入経路として知られている（非特許文献２、３）。
ＥＮａＣは塩味との関係で特に研究されたタンパク質の一つであるが、それにも関わらず、依然としてヒトの塩味受容への関与が明確に示されていない。むしろ、げっ歯類の塩味受容への関与は認められつつも（非特許文献４）、ヒトの塩味受容への寄与には否定的な意見も見受けられる。実際、非特許文献５には、Ｓ３９６９［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）ペンタンアミド］がβサブユニットに作用するＥＮａＣの刺激剤（活性化剤）であることが記載されているが、塩味についてはげっ歯類において刺激作用を有する可能性が示唆されているのみであり、実際にヒトにおける喫食時にどのような呈味作用を有するかは可能性を含めまったく記載がない。【０００５】
カプサゼピン：【０００６】
【化１】
2012121273.tif 000003
【０００７】
は、ＴＲＰＶ１のアンタゴニストとして知られ、カプサゼピン誘導体として多数のチオウレア化合物が合成され、報告されている（例えば、非特許文献６および７）。しかしながら、これらの化合物について、呈味性、特に塩味増強効果については全く言及されていない。
チオウレア構造を有する化合物の呈味特性に関しては、フェニルチオカルバミド：【０００８】
【化２】
2012121273.tif 000004
【０００９】
が強い苦味を有すること、および下記の化合物：【００１０】
【化３】
2012121273.tif 000005
【００１１】
が甘味を有することが古くから知られている（非特許文献８）。最近では、下記の構造：【００１２】
【化４】
2012121273.tif 000006
【００１３】
が、味覚受容体であるＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３やＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３のアゴニスト活性を有することが報告されている（特許文献４）。また、特許文献５には、塩味を含む風味調節物質として下記式：【００１４】
【化５】
2012121273.tif 000007
【００１５】
（式中、各記号は特許文献５に記載の通りである。）
で表される化合物が開示され、具体的にＮ−バニリルチオウレア、Ｎ，Ｎ’−ジバニリルチオウレア、Ｎ−オクチル−Ｎ’−バニリルチオウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ’−バニリルチオウレア、Ｎ−デシル−Ｎ’−バニリルチオウレア、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−バニリルチオウレア等が挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】特開平４−２６２７５８号公報
【特許文献２】特開２００７−２８９１４５号公報
【特許文献３】特開平５−１８４３２６号公報
【特許文献４】国際公開第２００６／０８４１８４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０１３８１１号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】日本味と匂学会誌１４巻３号  ４４７−４５０頁  ２００７年
【非特許文献２】Palmer LG (1987). “Ion selectivity of epithelial Na channels”. J Membr Biol 96: 97-106
【非特許文献３】Lazdunski M, Waldmann R, Champigny G, Bassilana F, Voilley N (1995). “Molecular cloning and functional expression of a novel amiloride-sensitive Na+ channel”. J. Biol. Chem. 270 (46): 27411-27414
【非特許文献４】Chandrashekar, J. et al. The cells and peripheral representation of sodium taste in mice. Nature (2010), 464, 297-302
【非特許文献５】Lu, M., et al. Small Molecule Activator of the Human Epithelial Sodium Channel, Journal of Biological Chemistry (2008), 283(18), 11981-11994
【非特許文献６】Harshard K. Rami et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14, 3631-3634
【非特許文献７】Michele C. Jetter et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14, 3053-3056
【非特許文献８】Shallenberger R. S. “Taste Chemistry” Blackie Academic & Professional (1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の課題は、強力な塩味増強剤、及び、塩味増強効果を有する新規化合物、および該化合物を含有する塩味増強剤等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明者らは、鋭意検討した結果、下記構造を有する化合物が強力な塩味増強効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２０】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記式：【００２１】
【化６】
2012121273.tif 000008
【００２２】
［式中、
Ｒ１’〜Ｒ５’は、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基、(vii) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、(viii) シアノ基、(ix) ニトロ基、(x) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(xi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、(xii) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、または(xiii) Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基を示し、あるいは
Ｒ１’〜Ｒ５’のいずれか２つが一緒になってＣ１−４アルキレンジオキシ基を形成してもよく、
Ｒ６’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基、または(viii) カルバモイル基を示し、あるいは、
Ｒ６’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよく、
ｍは０〜２の整数を示し、
Ｒａ’は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、あるいは、
Ｒａ’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよく、
Ｒｂ’は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、あるいは、
Ｒｂ’とＲ６’は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
ｐは、０または１を示し、
Ｕは、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）または、下記式：【００２３】
【化７】
2012121273.tif 000009
【００２４】
（式中、
Ｒｃ’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基、または(viii) カルバモイル基を示し、
ｑは１〜３の整数を示す。）
で表される基を示し、
Ｅは、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、あるいは、
(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(e) Ｃ１−４アルコキシ基、(f) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、(g) シアノ基、(h) ニトロ基、(i) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(j) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、(k) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、および(l) Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、または芳香族複素環基を示す。
（ただし、部分構造：【００２５】
【化８】
2012121273.tif 000010
【００２６】
（式中、＊はチオカルボニル基との結合位置を示す。）は、【００２７】
【化９】
2012121273.tif 000011
【００２８】
（式中、＊は上記と同意義を示す。）ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩を含有する、飲食品の塩味増強剤。
［２］式（Ｉ）において、
Ｒ１’〜Ｒ５’が、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基、(vii) アミノ基、または(viii) Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ６’が、(i) 水素原子、(ii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iii) カルボキシル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒａ’が、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒｂ’が、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基であり、
ｐが１であり、
Ｕが、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）または、下記式：【００２９】
【化１０】
2012121273.tif 000012
【００３０】
（式中、
Ｒｃ’’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) カルボキシル基、または(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
ｑ’は、１または２を示す。）
で表される基であり、かつ
Ｅが、(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(e) Ｃ１−４アルコキシ基、(f) アミノ基、および(g)Ｃ１−４アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または芳香族複素環基である、
上記［１］に記載の飲食品の塩味増強剤。
［３］式（Ｉ）で表される化合物が、１−（２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオウレアである、上記［１］に記載の飲食品の塩味増強剤。
［４］式（Ｉ）で表される化合物が、１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレアである、上記［１］に記載の飲食品の塩味増強剤。
［５］上記［１］に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と、飲食品とを混合する工程を含む、飲食品の塩味を調節する方法。
［６］上記［１］に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と、飲食品とを混合する工程を含む、飲食品の製造方法。
［７］上記［１］に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩を有効量以上含有する、塩味が増強された飲食品。
［８］上記［１］に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と、塩化カリウムとを有効量含有する、塩味が増強された飲食品。
［９］下記式：【００３１】
【化１１】
2012121273.tif 000013
【００３２】
［式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子またはアミノ基を示し、
Ｒ６は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iii) カルボキシル基、または(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基またはメチル基を示し、
Ｒｃは、(i) 水素原子、(ii) カルボキシル基、(iii) 水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し；
Ｒｄは、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、または(iii) 水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を示し；
Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を示し；
ｎは、０または１を示す。
（ただし、
（１）ｎが０である場合、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも２つは水酸基であり、
（２）ｎが１であり、Ｒ６が無置換のＣ１−４アルキル基である場合、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１１の少なくとも１つは水酸基であり、
（３）ｎが１であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｒａが水素原子またはメチル基であり、Ｒｃが(i) 水素原子、(ii) カルボキシル基、(iii) Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基であり、
Ｒｄが(i) 水素原子、または(ii) 水酸基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である場合、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは水酸基であり、
（ｉｉ）Ｒ３が水酸基、かつ、Ｒ４が水素原子のとき、Ｒ２はメトキシ基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ９はハロゲン原子およびメトキシ基ではなく、かつ
（ｉｖ）Ｒｂがメチル基のとき、Ｒｄは水酸基ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
［１０］下記式：【００３３】
【化１２】
2012121273.tif 000014
【００３４】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、カルボキシル基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基またはアミノ基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基を示し、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を示し、
ｎは、０または１を示す。
（ただし、
（１）ｎが０である場合、
（ｉ）Ｒ１が水酸基またはカルボキシル基であり、かつ、ＲｃがＣ１−４アルキル基であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも２つが水酸基であり、
（２）ｎが１である場合、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも２つが水酸基であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１がカルボキシル基もしくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基のとき、(a) ＲｂはＣ１-４アルキル基であり、かつ、(b) Ｒ２〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１１の少なくとも１つが水酸基である。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
［１１］下記式：【００３５】
【化１３】
2012121273.tif 000015
【００３６】
［式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基またはアミノ基を示し、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基を示し、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基を示し、
Ｔは、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ＝ＣＲ１２−（式中、Ｒ１２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）を示し、
Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示す。
（ただし、
（１）Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１つは水素原子ではなく、
（２）Ｔが−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｒ７が水酸基のとき、Ｒ１１は水素原子ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
［１２］下記式：【００３７】
【化１４】
2012121273.tif 000016
【００３８】
［式中、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒｃは、水素原子、カルボキシル基、１〜３個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
Ｒ１３〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を示す。
（ただし、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つが水酸基であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１がＣ１−４アルコキシ基のとき、Ｒ５は水素原子ではない。）］
で表される化合物またはその可食性の塩。
［１３］１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボチオアミド；
１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−メチル−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−フェニルチオウレア；
１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−イソブチル−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］チオウレア；
１−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−ベンジルチオウレア；
１−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−ベンジルチオウレア；
１−ベンジル−１−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−ベンジル−３−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）チオウレア；
１−（３−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−｛３−［（２−アミノアセチル）アミノ］ベンジル｝−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオウレア；
１−［３−(メシルアミノ)ベンジル］−３−（２−フェニルエチル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−（２−ヒドロキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジド；
１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオウレア；
２−｛（Ｅ）−［４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジド］メチリデン｝安息香酸；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］チオウレア；
（Ｓ）−２−［３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］−２−フェニル酢酸；
（Ｓ）−２−｛３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−２−フェニル酢酸；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−フェニルプロパン酸；
（Ｓ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−フェニルプロパン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
１−［２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
１−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレア；
２−［３−（４−クロロフェニル）チオウレイド］安息香酸；
２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝安息香酸；
５−ヒドロキシ−２−［３−メチル−３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］安息香酸；
メチル  ２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝ベンゾエート；
メチル  ２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−５−ヒドロキシベンゾエート；
２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝安息香酸；
２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−５−ヒドロキシ安息香酸；および
２−（２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝エチル）安息香酸；
からなる群から選択される化合物、またはその可食性の塩。
［１４］式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と飲食品とを混合する工程を含む、飲食品の塩味増強方法。
［１５］式（Ｉ）で表される化合物またはその可食性の塩と飲食品とを混合する工程を含む、塩味の増強された飲食品の製造方法。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の塩味増強剤、及び塩味増強効果を有する新規化合物は、強力な塩味増強効果を発揮することが期待され、飲食品の塩味増強剤等として利用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基（例、１−ナフチル基、２−ナフチル基）等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」としては、フェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基（例、（ナフチル−１−イル）スルホニルアミノ基、（ナフチル−２−イル）スルホニルアミノ基）等が挙げられる。
「Ｃ７−１４アラルキル基」としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、ナフチルメチル基（１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基）、ビフェニリルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基（１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基）、ビフェニリルメチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｏ−等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００４１】
上記式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。
【００４２】
Ｒ１’〜Ｒ５’は、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基、(vii) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、(viii) シアノ基、(ix) ニトロ基、(x) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(xi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、(xii) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、または(xiii) Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基を示し、あるいは
Ｒ１’〜Ｒ５’のいずれか２つが一緒になってＣ１−４アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【００４３】
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「ハロゲン原子」は、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」は、好ましくは、メトキシカルボニル基である。
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ基である。
【００４４】
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよい。該「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」が２個存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である。
【００４５】
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基である。該「Ｃ１−４アルキル基」は、置換可能な任意の位置に１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）を有していてもよい。該ハロゲン原子が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」は、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル基であり、より好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基である。
【００４６】
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」の「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、上記のＲ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
該「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」の「Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」は、好ましくは、アセチルアミノ基である。該「Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」は、置換可能な任意の位置に１〜３個（好ましくは、１個）の上記「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」を有していてもよい。該「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」は、好ましくは、アミノ基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ基）であり、より好ましくは、２−アミノアセチルアミノ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ基である。
【００４７】
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」は、好ましくは、メチルスルホニルアミノ基である。
Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基」の「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」は、好ましくは、フェニルスルホニルアミノ基である。該「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」は、置換可能な任意の位置に１〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）を有していてもよい。該「Ｃ１−４アルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基」は、好ましくは、１〜３個（好ましくは、１個）のメチル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ基）であり、より好ましくは、４−メチルフェニルスルホニルアミノ基である。
【００４８】
Ｒ１’〜Ｒ５’のいずれか２つが一緒になって形成する「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」は、好ましくは、メチレンジオキシ基である。
【００４９】
Ｒ１’〜Ｒ５’は、好ましくは、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(vii) ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、(viii) シアノ基、(ix) ニトロ基、(x) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）（好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基）、(xi) アミノ基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ基）（好ましくは、２−アミノアセチルアミノ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ基）、(xii) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ基）、または(xiii) １〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ基）（好ましくは、４−メチルフェニルスルホニルアミノ基）であるか、あるいはＲ１’〜Ｒ５’のいずれか２つが一緒になってＣ１−４アルキレンジオキシ基（好ましくは、メチレンジオキシ基）を形成してもよい。
【００５０】
Ｒ１’〜Ｒ５’は、より好ましくは、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iv) カルボキシル基、(v)Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(vii) アミノ基、または(viii) Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）である。
【００５１】
Ｒ６’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基、または(viii) カルバモイル基を示し、あるいは、
Ｒ６’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよい。
【００５２】
Ｒ６’で示される「水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」の「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基である。該「Ｃ１−４アルキル基」は、置換可能な任意の位置に、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）およびＣ７−１４アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基を有していてもよい。該置換基が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」は、好ましくは、水酸基、メトキシ基およびベンジルオキシ基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）であり、より好ましくは、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、エチル基、プロピル基である。
【００５３】
Ｒ６’で示される「Ｃ１−４アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ６’で示される「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」は、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
Ｒ６’で示される「Ｃ６−１０アリール基」は、好ましくは、フェニル基である。
【００５４】
Ｒ６’とＲ５’が一緒になって形成する「Ｃ１−４アルキレン基」は、好ましくは、エチレン基である。
【００５５】
Ｒ６’は、好ましくは、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、メトキシ基およびベンジルオキシ基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）（好ましくは、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、エチル基、プロピル基）、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(v)カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または(viii) カルバモイル基であるか、あるいは、
Ｒ６’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基（好ましくは、エチレン基）を形成してもよい。
【００５６】
別の態様において、Ｒ６’は、好ましくは、(i) 水素原子、(ii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、(iii) カルボキシル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基である。
【００５７】
ｍは０〜２の整数を示す。
ｍが２の場合、２つのＲ６’は互いに同一でも異なっていてもよい。
【００５８】
Ｒａ’は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、あるいは、Ｒａ’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基を形成してもよい。
【００５９】
Ｒａ’で示される「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、イソブチル基である。
Ｒａ’で示される「Ｃ７−１４アラルキル基」は、好ましくは、ベンジル基である。
【００６０】
Ｒａ’とＲ５’が一緒になって形成する「Ｃ１−４アルキレン基」は、好ましくは、メチレン基、エチレン基である。
【００６１】
Ｒａ’は、好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）またはベンジル基であるか、あるいは、Ｒａ’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基（好ましくは、メチレン基、エチレン基）を形成してもよい。
【００６２】
Ｒａ’は、より好ましくは、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）である。
【００６３】
Ｒｂ’は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基を示し、あるいは、Ｒｂ’とＲ６’は、一緒になってカルボニル基を形成してもよい。
【００６４】
Ｒｂ’で示される「Ｃ１−４アルキル基」は、好ましくは、メチル基、イソブチル基である。
Ｒｂ’で示される「Ｃ７−１４アラルキル基」は、好ましくは、ベンジル基である。
【００６５】
Ｒｂ’は、好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）またはベンジル基であるか、あるいは、Ｒｂ’とＲ６’は、一緒になってカルボニル基を形成してもよい。
【００６６】
Ｒｂ’は、より好ましくは、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）である。
【００６７】
ｐは、０または１を示す。
ｐは、好ましくは、１である。
【００６８】
Ｕは、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）または、下記式：
【００６９】
【化１５】
2012121273.tif 000017
【００７０】
（式中、
Ｒｃ’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基、または(viii) カルバモイル基を示し、
ｑは１〜３の整数を示す。）
で表される基を示す。
【００７１】
Ｒ１２’は、好ましくは、水素原子、メチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
Ｕで示される「−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）」は、好ましくは、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝ＣＨ−であり、より好ましくは、−Ｎ＝ＣＨ−である。
【００７２】
Ｒｃ’で示される「水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」、「Ｃ１−４アルコキシ基」、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」および「Ｃ６−１０アリール基」としては、それぞれ、上記Ｒ６’で示される「水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ７−１４アラルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」、「Ｃ１−４アルコキシ基」、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」および「Ｃ６−１０アリール基」と同様のものが挙げられる。
ｑが２または３の場合、複数のＲｃ’は互いに同一でも異なっていてもよい。
ｑは、好ましくは、１または２である。
【００７３】
下記式：
【００７４】
【化１６】
2012121273.tif 000018
【００７５】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表される基は、好ましくは、下記式：
【００７６】
【化１７】
2012121273.tif 000019
【００７７】
（式中、
Ｒｃ’’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、(iv) カルボキシル基、または(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
ｑ’は、１または２を示す。）
で表される基である。
【００７８】
Ｕは、好ましくは、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）（好ましくは、−Ｎ＝ＣＨ−）または、下記式：
【００７９】
【化１８】
2012121273.tif 000020
【００８０】
（式中、
Ｒｃ’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、メトキシ基およびベンジルオキシ基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）（好ましくは、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、エチル基、プロピル基）、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または(viii) カルバモイル基を示し、
ｑは１〜３の整数を示す。）
で表される基である。
【００８１】
別の態様において、Ｕは、好ましくは、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は上記と同意義を示す）（好ましくは、−Ｎ＝ＣＨ−）または、下記式：
【００８２】
【化１９】
2012121273.tif 000021
【００８３】
（式中、
Ｒｃ’’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、(iv) カルボキシル基、または(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
ｑ’は、１または２を示す。）
で表される基である。
【００８４】
Ｅは、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、あるいは、
(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(e) Ｃ１−４アルコキシ基、(f) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、(g) シアノ基、(h) ニトロ基、(i) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(j) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、(k) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、および(l) Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、または芳香族複素環基を示す。
【００８５】
Ｅで示される「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、好ましくは、シクロヘキシル基、アダマンチル基である。
【００８６】
Ｅで示される「Ｃ６−１４アリール基」は、好ましくは、フェニル基、ナフチル基（好ましくは、１−ナフチル基）である。
【００８７】
Ｅで示される「芳香族複素環基」は、好ましくは、ピリジル（好ましくは、３−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）、インドリル（好ましくは、インドール−３−イル）、ベンズイミダゾリル（好ましくは、ベンズイミダゾール−２−イル）である。
【００８８】
該「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」および「芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に、(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(e) Ｃ１−４アルコキシ基、(f) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、(g) シアノ基、(h) ニトロ基、(i) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、(j) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基、(k) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、および(l) Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００８９】
かかる置換基としての「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」、「Ｃ１−４アルコキシ基」、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」、「１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」および「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基」としては、それぞれ、上記Ｒ１’〜Ｒ５’で示される「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」、「Ｃ１−４アルコキシ基」、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基」、「１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」および「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基」と同様のものが挙げられる。
【００９０】
Ｅは、好ましくは、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、あるいは、
(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(e) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(f) ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、(g) シアノ基、(h) ニトロ基、(i) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）（好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基）、(j) アミノ基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ基）（好ましくは、２−アミノアセチルアミノ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ基）、(k) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ基）、および(l) １〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ基）（好ましくは、４−メチルフェニルスルホニルアミノ基）から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基、アダマンチル基）、Ｃ６−１４アリール基［好ましくは、フェニル基、ナフチル基（好ましくは、１−ナフチル基）］、または芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、３−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）、インドリル（好ましくは、インドール−３−イル）、ベンズイミダゾリル（好ましくは、ベンズイミダゾール−２−イル）］である。
【００９１】
別の態様において、Ｅは、好ましくは、(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(e) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(f) アミノ基、および(g)Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）から選択される１〜３個（好ましくは、１または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、３−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）、インドリル（好ましくは、インドール−３−イル）］である。
【００９２】
ただし、部分構造：
【００９３】
【化２０】
2012121273.tif 000022
【００９４】
（式中、＊はチオカルボニル基との結合位置を示す。）は、
【００９５】
【化２１】
2012121273.tif 000023
【００９６】
（式中、＊は上記と同意義を示す。）ではない。
【００９７】
式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある）としては、
Ｒ１’〜Ｒ５’が、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(vii) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、(viii) シアノ基、(ix) ニトロ基、(x) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）（好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基）、(xi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ基）（好ましくは、２−アミノアセチルアミノ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ基）、(xii) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ基）、または(xiii) １〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ基）（好ましくは、４−メチルフェニルスルホニルアミノ基）であるか、あるいは
Ｒ１’〜Ｒ５’のいずれか２つが一緒になってＣ１−４アルキレンジオキシ基（好ましくは、メチレンジオキシ基）を形成してもよく；
Ｒ６’が、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）およびＣ７−１４アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）（好ましくは、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、エチル基、プロピル基）、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または(viii) カルバモイル基であるか、あるいは、
Ｒ６’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基（好ましくは、エチレン基）を形成してもよく；
ｍが０〜２の整数であり；
Ｒａ’が、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）またはＣ７−１４アラルキル基（好ましくは、ベンジル基）であるか、あるいは、
Ｒａ’とＲ５’は、一緒になってＣ１−４アルキレン基（好ましくは、メチレン基、エチレン基）を形成してもよく；
Ｒｂ’が、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）またはＣ７−１４アラルキル基（好ましくは、ベンジル基）であるか、あるいは、
Ｒｂ’とＲ６’は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
ｐが、０または１であり；
Ｕが、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す）（好ましくは、−Ｎ＝ＣＨ−）または、下記式：
【００９８】
【化２２】
2012121273.tif 000024
【００９９】
（式中、
Ｒｃ’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）およびＣ７−１４アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）（好ましくは、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、エチル基、プロピル基）、(iv) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(v) カルボキシル基、(vi) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、(vii) Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または(viii) カルバモイル基を示し、
ｑは１〜３の整数を示す。）
で表される基であり；かつ
Ｅが、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、あるいは、
(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(e) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(f) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、(g) シアノ基、(h) ニトロ基、(i) １〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）（好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基）、(j) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）でモノまたはジ置換（好ましくは、モノ置換）されていてもよいアミノ基（好ましくは、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、アセチルアミノ基）（好ましくは、２−アミノアセチルアミノ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ基）、(k) Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ基）、および(l) １〜３個（好ましくは、１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ基）（好ましくは、４−メチルフェニルスルホニルアミノ基）から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基、アダマンチル基）、フェニル基、ナフチル基（好ましくは、１−ナフチル基）、ピリジル（好ましくは、３−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）、インドリル（好ましくは、インドール−３−イル）、またはベンズイミダゾリル（好ましくは、ベンズイミダゾール−２−イル）
である化合物が好ましい。
【０１００】
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、
Ｒ１’〜Ｒ５’が、それぞれ独立して、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iv) カルボキシル基、(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(vi) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(vii) アミノ基、または(viii) Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ６’が、(i) 水素原子、(ii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、(iii) カルボキシル基、または(iv) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基であり；
ｍが０〜２の整数であり；
Ｒａ’が、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）であり；
Ｒｂ’が、水素原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、イソブチル基）であり；
ｐが１であり；
Ｕが、単結合、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＲ１２’−（式中、Ｒ１２’は上記と同意義を示す）（好ましくは、−Ｎ＝ＣＨ−）または、下記式：
【０１０１】
【化２３】
2012121273.tif 000025
【０１０２】
（式中、
Ｒｃ’’は、(i) 水素原子、(ii) 水酸基、(iii) 水酸基およびＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、(iv) カルボキシル基、または(v) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基を示し、
ｑ’は、１または２を示す。）
で表される基であり；かつ
Ｅが、(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(c) カルボキシル基、(d) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）、(e) Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、(f) アミノ基、および(g)Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）から選択される１〜３個（好ましくは、１または２個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基または芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、３−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）、インドリル（好ましくは、インドール−３−イル）］
である化合物が好ましい。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物としては、特に下記の実施例で挙げた化合物が好ましい。
【０１０４】
さらに別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、上記式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）または（ＩＩ−４）で表される化合物が好ましい。該式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）または（ＩＩ−４）で表される化合物は、新規化合物である。
【０１０５】
式（ＩＩ−１）で表される化合物としては、
Ｒ１〜Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、またはＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり；
Ｒ６が、(i) 水素原子、(ii) 水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）、または(iii) カルボキシル基であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素原子、水酸基またはメチル基であり；
Ｒｃが、(i) 水素原子、(ii) カルボキシル基、または(iii) 水酸基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒｄが、(i) 水素原子、または(ii) 水酸基であり；
Ｒ７〜Ｒ１１が、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；かつ
ｎが、０または１
である化合物が好ましい。
【０１０６】
式（ＩＩ−２）で表される化合物としては、
Ｒ１が、水素原子、水酸基、カルボキシル基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）であり；
Ｒ２〜Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子または水酸基であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ７〜Ｒ１１が、それぞれ独立して、水素原子または水酸基であり；かつ
ｎが、０または１
である化合物が好ましい。
【０１０７】
式（ＩＩ−３）で表される化合物としては、
Ｒ１〜Ｒ５が、それぞれ、水素原子であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ、水素原子であり；
Ｔが、−ＮＨ−ＣＨ２−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；かつ
Ｒ７〜Ｒ１１が、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基）
である化合物が好ましい。
【０１０８】
式（ＩＩ−４）で表される化合物としては、
Ｒ１〜Ｒ５が、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、またはＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり；
Ｒｃが、水素原子であり；かつ
Ｒ１３〜Ｒ１７が、それぞれ独立して、水素原子または水酸基
である化合物が好ましい。
【０１０９】
化合物（Ｉ）（式（Ｉ）で表される化合物；（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）で表される化合物を含む）の可食性の塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
有機酸との塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
酸性または塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
【０１１０】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１１１】
本発明の１つの態様として、本発明の化合物を飲食品（各種食用の固形組成物、液体組成物、調味料等を含む、以下同じ）に配合することができる。かかる飲食品は特に限定されないが、例えば、味噌、醤油、たれ、出汁、ドレッシング、マヨネーズ、トマトケチャップ等の調味料、味噌汁、お吸い物、コンソメスープ、卵スープ、ワカメスープ、ポタージュ等のスープ類、そば、うどん、ラーメン、パスタ等のつゆ、ソース類、おかゆ、雑炊、お茶漬け等の米飯調理食品、ハム、ソーセージ、チーズ等の畜産加工品、ポテトチップス、煎餅、クッキー等の菓子スナック類、煮物、揚げ物、焼き物、カレー等の調理食品、更には飲料等が挙げられる。
本発明の化合物を飲食品に配合する場合の量は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、飲食品は多くの物質との混合物であるため、塩味増強効果が得られる本発明の化合物の配合量は、単純な食塩水などを用いて塩味増強効果が得られる配合量とは異なる場合もある。したがって、本発明の化合物を飲食品に配合する場合の量は、それぞれの飲食品について最適な配合量を適宜検討することによって決定すればよいが、例えば、0.000001〜0.1重量％が好ましい。
【０１１２】
本発明の化合物は、既知の塩味代替物と組合せて用いてもよい。このような塩味代替物としては、塩化カリウム、有機酸、アルギニン、アルギニン塩、塩化アンモニウム等が挙げられる。これらは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物を飲食品に配合する場合、かかる飲食品は、塩味増強効果を妨げない範囲内で、適当な添加物を配合し、製造することができる。例えば、かかる飲食品には、本発明の化合物に加え、タンパク質（乳タンパク質、大豆タンパク質等）、無機塩、酸、アミノ酸類、核酸系呈味成分、糖類、脂肪、天然調味料、香辛料、賦形剤、色素成分等の通常の飲食品の製造に使用可能な各種添加物を含有していてもよい。
無機塩としては、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
酸としては、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等のカルボン酸及びそれらの塩等が挙げられる。
アミノ酸類としては、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、グルタミン酸カルシウム、グルタミン酸アンモニウム、グルタミン酸マグネシウム等のグルタミン酸塩やグルタミン酸などが挙げられる。これらは食品の風味増強剤としてすでに使用されており、いずれもグルタミン酸に由来する旨味やそれぞれのカチオンに特徴的な呈味特性（例えば、アンモニウム塩における酸味等）を有する。また、アミノ酸類としてリジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸やそれらの塩も使用することができる。
核酸系呈味成分としては、イノシン酸ナトリウム、グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。
糖類としては、ショ糖、ブドウ糖、乳糖等が挙げられる。
本発明の化合物は、中でも、塩味増強効果の知られている、有機酸、アルギニン、アルギニン塩、塩化アンモニウム、塩化カリウムから選択される１又は２種以上の添加物を含有することが好ましい。
【０１１４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。
下記製法において、「当量」とはモル当量を意味する。
【０１１５】
合成法の概略を以下に示す。式（Ｉ）で表される化合物の中で、ｐが１であり、Ｒｂ’が水素原子である化合物（以下、化合物（Ｉ−ａ）と称する）およびｐが１であり、Ｒａ’が水素原子である化合物（以下、化合物（Ｉ−ａ’）と称する）は、以下の製法１により製造することができる。
【０１１６】
製法１
【０１１７】
【化２４】
2012121273.tif 000026
【０１１８】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−ａ）は、アミン化合物（ｉ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉ）とを反応させることにより製造することができ、化合物（Ｉ−ａ’）は、アミン化合物（ｉｖ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）とを反応させることにより製造することができる。
アミン化合物（ｉ）または（ｉｖ）は塩酸塩、臭化水素酸塩などの塩でもよい。アミン化合物（ｉ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉ）、またはアミン化合物（ｉｖ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）との反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行えばよい。使用するアミン化合物（ｉ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉ）、またはアミン化合物（ｉｖ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、アミン化合物（ｉ）または（ｉｖ）に対してイソチオシアネート化合物（ｉｉ）または（ｉｉｉ）をそれぞれ０．７〜２．０当量、好ましくは０．８〜１．２当量用いればよい。塩基の使用量はアミン化合物（ｉ）または（ｉｖ）に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。
【０１１９】
使用する溶媒としては、アミン化合物（ｉ）または（ｉｖ）、およびイソチオシアネート化合物（ｉｉ）または（ｉｉｉ）と反応するものでなければ特に限定はなく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒を用いることができる。中でもジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランと水との混合溶媒が好ましい。溶媒量はアミン化合物（ｉ）または（ｉｖ）に対して１〜１００倍重量、好ましくは１０〜３０倍重量である。
反応時間は１〜５０時間、好ましくは３〜２４時間であり、これは反応温度に依存し、温度範囲は０〜５０℃、好ましくは５〜３５℃である。
【０１２０】
式（Ｉ）で表される化合物の中で、ｐが１であり、Ｕが−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｒａ’およびＲｂ’が共に水素原子である化合物（以下、化合物（Ｉ−ｂ）と称する）は、以下の製法２により製造することができる。
【０１２１】
製法２
【０１２２】
【化２５】
2012121273.tif 000027
【０１２３】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
【０１２４】
工程１
ヒドラゾン化合物（ｖｉ）は、アルデヒド化合物（ｖ）とヒドラジンとの反応により得ることができる。アルデヒド化合物（ｖ）とヒドラジンとの比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、アルデヒド化合物（ｖ）に対してヒドラジンの使用量は０．８〜１０．０当量、好ましくは３．０〜５．０当量である。
使用する溶媒としては、アルデヒド化合物（ｖ）およびヒドラジンと反応するものでなければ特に限定はなく、例えばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもメタノール、エタノールが好ましい。溶媒量はアルデヒド化合物（ｖ）に対して１〜１００倍重量、好ましくは５〜２０倍重量である。
反応時間は１〜５０時間、好ましくは３〜２４時間であり、これは反応温度に依存し、温度範囲は０〜５０℃、好ましくは５〜３５℃である。
【０１２５】
工程２
化合物（Ｉ−ｂ）は、ヒドラゾン化合物（ｖｉ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）とを反応させることにより得ることができる。
ヒドラゾン化合物（ｖｉ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）との反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行えばよい。ヒドラゾン化合物（ｖｉ）とイソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、ヒドラゾン化合物（ｖｉ）に対して、イソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）を０．８〜１．２当量用いればよい。塩基の使用量はヒドラゾン化合物（ｖｉ）に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。使用する溶媒としては、前記製法１で使用する溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。
反応時間は１〜５０時間、好ましくは３〜２４時間であり、これは反応温度に依存し、温度範囲は０〜５０℃、好ましくは５〜３５℃である。
【０１２６】
また、化合物（Ｉ−ｂ）は、以下の製法３により製造することもできる。
【０１２７】
製法３
【０１２８】
【化２６】
2012121273.tif 000028
【０１２９】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
【０１３０】
工程１
チオセミカルバジド化合物（ｖｉｉ）は、イソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）とヒドラジンとの反応により得ることができる。イソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）とヒドラジンとの比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、イソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）に対してヒドラジンの使用量は０．８〜５．０当量、好ましくは１．１〜３．０当量である。
使用する溶媒としては、イソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）およびヒドラジンと反応するものでなければ特に限定はなく、例えばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもメタノール、エタノールが好ましい。溶媒量はイソチオシアネート化合物（ｉｉｉ）に対して１〜１００倍重量、好ましくは３〜２０倍重量である。
反応時間は１〜５０時間、好ましくは３〜２４時間であり、これは反応温度に依存し、温度範囲は３０〜１２０℃、好ましくは６０〜９０℃である。
【０１３１】
工程２
化合物（Ｉ−ｂ）は、チオセミカルバジド化合物（ｖｉｉ）とアルデヒド化合物（ｖ）との反応により得ることができる。チオセミカルバジド化合物（ｖｉｉ）とアルデヒド化合物（ｖ）との比率に制限はないが、収率良く反応させるためには、チオセミカルバジド化合物（ｖｉｉ）に対してアルデヒド化合物（ｖ）の使用量は０．８〜５．０当量、好ましくは１．１〜３．０当量である。
使用する溶媒としては、チオセミカルバジド化合物（ｖｉｉ）およびアルデヒド化合物（ｖ）と反応するものでなければ特に限定はなく、例えばエタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもエタノール、イソプロパノールが好ましい。溶媒量はチオセミカルバジド化合物（ｖｉｉ）に対して１〜１００倍重量、好ましくは３〜２０倍重量である。
反応時間は１〜５０時間、好ましくは３〜２４時間であり、これは反応温度に依存し、温度範囲は０〜５０℃、好ましくは５〜３５℃である。
【０１３２】
また、必要により、上記製法１〜３および下記製法４および５の反応の前後で、自体公知の方法により各置換基の導入または変換反応を行うことで、所望の化合物を得ることができる。
例えば、必要により、上記製法２または３で得られた化合物（Ｉ−ｂ）に、自体公知の方法によりＲａ’および／またはＲｂ’を導入することにより、ｐが１であり、Ｕが−Ｎ＝ＣＨ−である化合物（以下、化合物（Ｉ−ｂ’）と称する）を製造することができる。
【０１３３】
式（Ｉ）で表される化合物の中で、ｐが１であり、Ｕが−ＮＨ−ＣＨ２−である化合物（以下、化合物（Ｉ−ｃ）と称する）は、以下の製法４により製造することができる。
【０１３４】
製法４
【０１３５】
【化２７】
2012121273.tif 000029
【０１３６】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−ｃ）は化合物（Ｉ−ｂ）を還元することにより製造することができる。
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素−パラジウム炭素などを用いることができ、中でも水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用量に制限はないが、収率良く反応させるためには、化合物（Ｉ−ｂ）に対して還元剤の使用量は５〜５０当量、好ましくは２０〜３０当量である。
使用する溶媒としては、特に限定はなく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。中でもメタノールが好ましい。溶媒量は化合物（Ｉ−ｂ）に対して１〜１００倍重量、好ましくは３〜２０倍重量である。
反応時間は１〜５０時間、好ましくは３〜２４時間であり、これは反応温度に依存し、温度範囲は０〜５０℃、好ましくは５〜３５℃である。
【０１３７】
式（Ｉ）で表される化合物の中で、ｐが０である化合物（以下、化合物（Ｉ−ｄ）と称する）は、以下の製法５により製造することができる。
【０１３８】
製法５
【０１３９】
【化２８】
2012121273.tif 000030
【０１４０】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−ｄ）は、アミド化合物（ｖｉｉｉ）をローソン試薬と反応させることにより製造することができる。ローソン試薬の使用量は、アミド化合物（ｖｉｉｉ）に対して１．１〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。
使用する溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は１〜５０時間、好ましくは３〜２４時間であり、これは反応温度に依存し、温度範囲は０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。
【０１４１】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０１４２】
得られる式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、常法により単離精製することができる。例えば、結晶化によって精製する場合は、溶媒として、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ｎ−ヘキサンあるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。クロマトグラフによる精製法として、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることができる。その際の展開溶媒としては、先に結晶化の溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。
【実施例】
【０１４３】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。後述の代表的な実施例に記載の方法に準じて、表１−１〜１−２４に記載の実施例１〜９および１１〜１２７の化合物を製造した。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００）、並びにＥＳＩ−ＭＳスペクトルによって同定した。【０１４４】
【表１−１】
2012121273.tif 000031
【０１４５】
【表１−２】
2012121273.tif 000032
【０１４６】
【表１−３】
2012121273.tif 000033
【０１４７】
【表１−４】
2012121273.tif 000034
【０１４８】
【表１−５】
2012121273.tif 000035
【０１４９】
【表１−６】
2012121273.tif 000036
【０１５０】
【表１−７】
2012121273.tif 000037
【０１５１】
【表１−８】
2012121273.tif 000038
【０１５２】
【表１−９】
2012121273.tif 000039
【０１５３】
【表１−１０】
2012121273.tif 000040
【０１５４】
【表１−１１】
2012121273.tif 000041
【０１５５】
【表１−１２】
2012121273.tif 000042
【０１５６】
【表１−１３】
2012121273.tif 000043
【０１５７】
【表１−１４】
2012121273.tif 000044
【０１５８】
【表１−１５】
2012121273.tif 000045
【０１５９】
【表１−１６】
2012121273.tif 000046
【０１６０】
【表１−１７】
2012121273.tif 000047
【０１６１】
【表１−１８】
2012121273.tif 000048
【０１６２】
【表１−１９】
2012121273.tif 000049
【０１６３】
【表１−２０】
2012121273.tif 000050
【０１６４】
【表１−２１】
2012121273.tif 000051
【０１６５】
【表１−２２】
2012121273.tif 000052
【０１６６】
【表１−２３】
2012121273.tif 000053
【０１６７】
【表１−２４】
2012121273.tif 000054
【０１６８】
上記の表１−１〜１−２４に記載の化合物の代表的な製造方法を以下に記載する。本発明の化合物は、以下のいずれかの方法に準じて合成することができる。【０１６９】
実施例４０【０１７０】
【化２９】
2012121273.tif 000055
【０１７１】
３，４−ジヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩（２２０．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４１６μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。その後、フェネチルイソチオシアネート（１９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレア（２４５．７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を得た。【０１７２】
実施例４１【０１７３】
【化３０】
2012121273.tif 000056
【０１７４】
工程１
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２．２９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に４８％臭化水素酸水溶液（６．８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、還流した。反応終了後、濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄した後、ろ過した。得られた固体を乾燥することで、６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（２．３２６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を得た。【０１７５】
工程２
実施例４０と同様の条件下、６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩とフェネチルイソチオシアネートとを反応させることで、Ｎ−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボチオアミドを得た。【０１７６】
実施例４７【０１７７】
【化３１】
2012121273.tif 000057
【０１７８】
工程１
実施例４０と同様の条件下、３，４−ジメトキシアニリンとフェネチルイソチオシアネートとを反応させることで、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレアを得た。【０１７９】
工程２
実施例４１の工程１と同様の条件下、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレアを４８％臭化水素酸水溶液中で反応させることで、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレアを得た。【０１８０】
実施例４２【０１８１】
【化３２】
2012121273.tif 000058
【０１８２】
工程１
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．３２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に９．８Ｍメチルアミン−メタノール溶液（２０．５ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で５時間撹拌した。その後、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（３．７８３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて反応させた。反応終了後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを約２とし、濃縮後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１１とした。ジクロロメタンを加え抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（３．８０６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を得た。【０１８３】
工程２
実施例４１の工程１と同様の条件下、３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを４８％臭化水素酸水溶液中で反応させることで、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン臭化水素酸塩を得た。【０１８４】
工程３
実施例４０と同様の条件下、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン臭化水素酸塩とフェネチルイソチオシアネートとを反応させることで、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−メチル−３−（２−フェニルエチル）チオウレアを得た。【０１８５】
実施例７８【０１８６】
【化３３】
2012121273.tif 000059
【０１８７】
工程１
３−アミノベンジルアミン（１．４０５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を１０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２．６１９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解して加え、室温で撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、水層に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１４とした。その後、水層をジエチルエーテルで３回抽出し、水で２回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液で晶析し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）カーバメート（０．９６９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を得た。【０１８８】
工程２
実施例４０と同様の条件下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）カーバメートとフェネチルイソチオシアネートとを反応させることで、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］メチル｝フェニルカーバメートを得た。【０１８９】
実施例７９【０１９０】
【化３４】
2012121273.tif 000060
【０１９１】
実施例７８で得たｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］メチル｝フェニルカーバメート（０．３８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液を加え、室温で撹拌した。反応終了後、１Ｍ水酸化ナトリウムを加えｐＨを約１４とし、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレアを定量的に得た。【０１９２】
実施例８０【０１９３】
【化３５】
2012121273.tif 000061
【０１９４】
工程１
４−フェニルブタン酸（１．６４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．８３８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ベンジルアミン（１．３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。５％クエン酸水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄した後、１０％飽和重曹水で２回洗浄し、最後に飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ベンジル−４−フェニルブタンアミド（２．３９０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を得た。【０１９５】
工程２
Ｎ−ベンジル−４−フェニルブタンアミド（０．７６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（２．４２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、還流した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ベンジル−４−フェニルブタンチオアミド（０．５３３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を得た。【０１９６】
実施例８２【０１９７】
【化３６】
2012121273.tif 000062
【０１９８】
実施例８０の工程１と同様の条件下、実施例７９で得た１−（３−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）チオウレアとＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ）とを反応させることで、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］メチル｝フェニルカルバモイル）メチルカーバメートを得た。【０１９９】
実施例８３【０２００】
【化３７】
2012121273.tif 000063
【０２０１】
実施例７９と同様の条件下、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［３−（２−フェニルエチル）チオウレイド］メチル｝フェニルカルバモイル）メチルカーバメートを４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液で脱保護することで、１−｛３−［（２−アミノアセチル）アミノ］ベンジル｝−３−（２−フェニルエチル）チオウレアを得た。【０２０２】
実施例８６【０２０３】
【化３８】
2012121273.tif 000064
【０２０４】
工程１
３−アミノベンジルアミン（１．２２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で撹拌した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２．１８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解してゆっくり加え、さらに撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノベンジルカーバメートの粗生成物を定量的に得た。【０２０５】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノベンジルカーバメート（１．２２７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２．８ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸で有機層を洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去することで、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（メタンスルホンアミド）ベンジル］カーバメートの粗生成物を定量的に得た。【０２０６】
工程３
実施例７９と同様の条件下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（メタンスルホンアミド）ベンジル］カーバメートを４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液で脱保護することで、Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩を得た。【０２０７】
工程４
実施例４０と同様の条件下、Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩とフェネチルイソチオシアネートとを反応させることで、１−［３−(メシルアミノ)ベンジル］−３−（２−フェニルエチル）チオウレアを得た。【０２０８】
実施例８９【０２０９】
【化３９】
2012121273.tif 000065
【０２１０】
工程１
実施例４１の工程１と同様の条件下、２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンを４８％臭化水素酸水溶液中で反応させることで、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを得た。【０２１１】
工程２
１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１．２８３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃で撹拌した。この溶液に、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（０．８２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍL、７．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルイソチオシアネート（０．５９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を得た。【０２１２】
工程３
実施例４１の工程１と同様の条件下、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンを４８％臭化水素酸水溶液中で反応させることで、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを得た。【０２１３】
工程４
実施例４０と同様の条件下、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミンと２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルイソチオシアネートとを反応させることで、１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレアを得た。【０２１４】
実施例９２【０２１５】
【化４０】
2012121273.tif 000066
【０２１６】
工程１
ヒドラジン一水和物（３．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（２．４９３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で晶析することで２，６−ジメトキシベンズアルデヒド  ヒドラゾン（１．０４５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を得た。【０２１７】
工程２
実施例４０と同様の条件下、２，６−ジメトキシベンズアルデヒド  ヒドラゾンと(Ｒ)−１−フェニルエチルイソチオシアネートとを反応させることで、（Ｅ）−１−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジドを得た。【０２１８】
実施例９３【０２１９】
【化４１】
2012121273.tif 000067
【０２２０】
実施例９２で得た（Ｅ）−１−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジド（１．５９６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶解し、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（５．２７５ｇ、１３９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて反応させた。反応終了後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを約２とし、濃縮後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１１とした。酢酸エチルを加え抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２，６−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジド（０．９９９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得た。【０２２１】
実施例９６【０２２２】
【化４２】
2012121273.tif 000068
【０２２３】
工程１
ヒドラゾン一水和物（１．１０１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）にメタノール（３０ｍＬ）を加え、さらに（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イソチオシアネート（３．２６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温にて反応させた。反応終了後、溶媒を留去することで４−((Ｒ)−１−フェニルエチル)チオセミカルバジドの粗生成物を定量的に得た。【０２２４】
工程２
メチル  ２−ホルミルベンゾエート（０．９０３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４−((Ｒ)−１−フェニルエチル)チオセミカルバジド（０．９７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液を加え還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル  ２−｛（Ｅ）−［４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバゾノ］メチル｝ベンゾエート（１．５３９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を得た。【０２２５】
実施例９７【０２２６】
【化４３】
2012121273.tif 000069
【０２２７】
メチル  ２−｛（Ｅ）−［４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバジド］メチル｝ベンゾエート（０．４１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．４ｍＬ）を加え、０℃から室温に自然昇温し、２時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えｐＨを約２に調整し、酢酸エチルを加え、抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−｛（Ｅ）−［４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）チオセミカルバゾノ］メチル｝安息香酸（０．２８０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を得た。【０２２８】
実施例１０２【０２２９】
【化４４】
2012121273.tif 000070
【０２３０】
（Ｌ）−フェニルグリシン（０．１５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルイソチオシアネート（０．１７９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温にて２時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えｐＨを約２に調整し、酢酸エチルを加え、抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−｛３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−２−フェニル酢酸（０．１２３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得た。【０２３１】
実施例１０５【０２３２】
【化４５】
2012121273.tif 000071
【０２３３】
工程１
サリチルアルデヒド（４．８８５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でニトロメタン（１１．２ｍＬ、２０８．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド−ＴＨＦ溶液（４４ｍＬ）を加え、一時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去し、原料が６％残存（１Ｈ−ＮＭＲで確認）した粗生成物１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ニトロエタノールを得た。【０２３４】
工程２
１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ニトロエタノールをメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム／炭素（４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応終了後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール（３．４２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を得た。【０２３５】
工程３
実施例４０と同様の条件下、２−アミノ−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノールと(Ｒ)−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルイソチオシアネートを反応させることで、１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレアを得た。【０２３６】
実施例１０６【０２３７】
【化４６】
2012121273.tif 000072
【０２３８】
(Ｒ)−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルイソチオシアネート（０．１２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシフェニルアラニン（０．１２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温にて２時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えｐＨを約２に調整し、酢酸エチルを加え、抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．１８０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。【０２３９】
実施例１２１【０２４０】
【化４７】
2012121273.tif 000073
【０２４１】
工程１
（２−メトキシフェニル）酢酸メチル（５．４０６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。１．０Ｍ  水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（３６ｍＬ）を加え、０℃で一時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸を加え、さらに一時間撹拌した。その後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（２．９３５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を得た。【０２４２】
工程２
（２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（１．５０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、９．８Ｍ  メチルアミン−メタノール溶液（１．５３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。その後、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて反応させた。一時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−メチル−（２−メトキシフェニル）エチルアミン（０．９２９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を得た。【０２４３】
工程３
実施例４１の工程１と同様の条件下、Ｎ−メチル−（２−メトキシフェニル）エチルアミンを４８％臭化水素酸水溶液中で反応させることで、Ｎ−メチル−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩を得た。【０２４４】
工程４
実施例４０と同様の条件下、メチル  ２−イソチオシアナトベンゾエートとＮ−メチル−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩とを反応させることで、メチル  ２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝ベンゾエートを得た。【０２４５】
実施例１２３【０２４６】
【化４８】
2012121273.tif 000074
【０２４７】
実施例９７と同様の条件下、実施例１２１で得たメチル  ２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝ベンゾエートを水酸化リチウムで加水分解することで、２−｛３−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝安息香酸を得た。【０２４８】
実施例１２５【０２４９】
【化４９】
2012121273.tif 000075
【０２５０】
工程１
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、７．６ｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解し、ヨードソベンゼン（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（０．９０２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た。【０２５１】
工程２
３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．７１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、二日間還流した。その後、濃縮、乾燥し、２−（２−アミノエチル）安息香酸  塩酸塩（０．６８８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を得た。【０２５２】
工程３
実施例１０６と同様の条件下、２−（２−アミノエチル）安息香酸  塩酸塩と(Ｒ)−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルイソチオシアネートとを反応させることで、２−（２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］チオウレイド｝エチル）安息香酸を得た。【０２５３】
試験例１  本発明の化合物のＥＮａＣ活性化能（刺激活性）の測定
ＥＮａＣ活性化電流値、すなわちＥＮａＣ発現卵母細胞における内向き電流の測定を以下のように実施した。
中村元直、清水孝雄著：アフリカツメガエル卵母細胞の実験、実験医学  Vol.11, No.3、224-232 (1993)に記載の方法に従い、アフリカツメガエルの卵母細胞を採取し、卵母細胞へのｃＲＮＡのマイクロインジェクションを行い、二電極膜電位固定法による電流値測定を行った。ただし、本発明では、上記文献中のＭＢＳ緩衝液の代わりに、ＮＤ９６（96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM Hepes, 1.8 mM CaCl2、pH7.6）を用いた。また、マイクロインジェクションはWorld Precision Instruments社製のインジェクターNANOLITER 2000を用い、二電極膜電位固定法による電流値測定は、Molecular Devices社製OpusXpress 6000Aを用い、データ解析は、Molecular Devices社製Clampfit 10.2ソフトウエアを用いた。【０２５４】
配列表の配列番号１、２および３にそれぞれ示したヒトのＥＮａＣ  δ、βおよびγサブユニットの遺伝子を、ぞれぞれプラスミドベクターにクローニングして、ｃＲＮＡ合成のための鋳型ＤＮＡとして用いた。ｃＲＮＡの合成は、Ambion社製MEGAscriptキットを使い、方法はメーカーのマニュアルに従った。
アフリカツメガエルの卵母細胞に、ＥＮａＣ  δサブユニットのｃＲＮＡ（0.4〜0.8μg/μL）、βおよびγサブユニットのｃＲＮＡ（0.4μg/μL）を同体積ずつ混合したものを、卵母細胞一個あたり27.6 nLインジェクションし、１６時間から７２時間培養した。その後、測定装置OpusXpress 6000Aに卵母細胞をセットし、電極を卵母細胞に挿入して、二電極膜電位固定法にて静止膜電位よりも−30 mV低い値に電圧をクランプし、電流値を測定した。
ＥＮａＣ活性化能を測定するために、各試験化合物で卵母細胞を刺激し、電流が増加し始めたときの化合物の最小有効濃度（minimum effective dose；以下、ＭＥＤと略す。）を測定した。この際、化合物添加前の無刺激状態の電流値に比べて、10％以上電流値が増加した刺激化合物の最小有効濃度と、5μM  カプサゼピン（ＣＡＳ番号：138977-28-3）刺激により生じる電流増加値に対して、その２５％以上の電流増加を生じさせる最小有効濃度との、数値の小さい方の有効濃度を、ＭＥＤとした。ＭＥＤが小さいほど、ＥＮａＣ活性化能が高いことを示している。【０２５５】
各試験化合物は、直接ＮＤ９６に溶解するか、あるいは、まず100 mMになるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ついでＮＤ９６で、評価に使用する濃度になるように希釈し調製した。ＮＤ９６中の試験化合物の濃度は、0.1 nM〜300μMの範囲で、さまざまな濃度に調製した。なお、調製液中に含まれる濃度のＤＭＳＯは、ＥＮａＣの電流値に影響を及ぼさない。
ＥＮａＣ発現卵母細胞をセットした測定装置OpusXpress 6000Aには、灌流液としてＮＤ９６を0.5 mL/分の速度で流し、3分ごとに灌流液を一時停止して、ＮＤ９６に溶解した試験化合物溶液（0.25 mL）を0.5 mL/分の速度で添加した。こうして、試験化合物がＥＮａＣ発現卵母細胞に触れるようにし、該化合物によってＥＮａＣが活性化されるかどうかを、電流値を測定することによって調べた。試験化合物の添加終了後、灌流液の送液を再開し該化合物を洗い流し、次の化合物添加に備えた。【０２５６】
化合物は、低濃度から高濃度で、順番に添加して、ＥＮａＣ発現卵母細胞を刺激した。実際に添加した濃度は、例えば、一つの試験化合物について、1 nM、3 nM、10 nM、30 nM、100 nM、300 nM；1μM、3μM、10μM、30μM、100μM、300μM；1.2μM、6μM、30μM、150μMといった具合にした。低濃度から高濃度まで、それぞれ3分間隔で添加した。また、第一の化合物について、低濃度から高濃度までの濃度で添加した後、第二、第三の化合物についても同様に同一の卵母細胞に続けて添加し、電流値の変化を測定した。電流値は、実験開始から終了まで、連続測定した。
ＭＥＤの測定結果を、以下の表２−１〜２−５に示す。【０２５７】
【表２−１】
2012121273.tif 000076
【０２５８】
【表２−２】
2012121273.tif 000077
【０２５９】
【表２−３】
2012121273.tif 000078
【０２６０】
【表２−４】
2012121273.tif 000079
【０２６１】
【表２−５】
2012121273.tif 000080
【０２６２】
このように、本発明の化合物は、ＥＮａＣ活性化作用を有することが確認された。【０２６３】
試験例２  カプサゼピンのヒトの塩味増強活性の官能評価
ＥＮａＣ活性化作用を有するカプサゼピンについて定量的な官能評価試験によりヒトの塩味増強活性の有無を調べた。
定量的官能評価試験は以下のように実施した。塩化ナトリウム（０．８ｇ／ｄｌ）を含有する蒸留水に、試料としてカプサゼピンを０．０００１〜０．００１ｇ／ｄｌにて混合した場合の、塩味増強活性の強度を測定した。０．８ｇ／ｄｌの塩化ナトリウムを含有する蒸留水をコントロールとし、０．９ｇ／ｄｌまたは１．０ｇ／ｄｌの塩化ナトリウムを含有する蒸留水を比較対象とした。直線尺度法を用い、塩化ナトリウム濃度が１．０倍（０．８g／ｄｌ）、１．１３倍（０．９ｇ／ｄｌ）、１．２５倍（１．０ｇ／ｄｌ）の位置を示した直線に対し、該当する塩味の強さを位置として記入する方法を用いた。官能評点については、パネルが記入した位置の平均を測定し、コントロールの塩味の強さに対する塩味の強まりを塩味増強率（倍）として表記した。食品の調味開発を累積で１年以上経験し、濃度が異なる０．８ｇ／ｄｌ、０．９ｇ／ｄｌおよび１．０ｇ／ｄｌの塩化ナトリウム溶液の識別ができる者（定期的に確認）をパネラーとした。尚、「先味」とは口に含んで２秒までの塩味の強さを、「中後味」とは、中味と後味を合わせたものであり口に含んで２秒以降の塩味の強さを意味する。結果を下記の表３に示す。
表３から、ＥＮａＣ活性化作用を有するカプサゼピンがヒトの塩味増強活性を有することが見出された。【０２６４】
【表３】
2012121273.tif 000081
【０２６５】
試験例３  本発明の化合物のヒトの塩味増強活性の官能評価
本発明の化合物（実施例１１および５１の化合物）について定量的な官能評価試験により塩味増強活性の強度および苦味の強さを調べた。
定量的官能評価試験は以下のように実施した。塩化ナトリウム（０．８ｇ／ｄｌ）を含有する蒸留水に、試料としてカプサゼピンを０．００１ｇ／ｄｌ、または実施例１１の化合物もしくは実施例５１の化合物を０．０００１〜０．００１ｇ／ｄｌにて混合した場合の、塩味増強活性の強度を測定した。０．８ｇ／ｄｌの塩化ナトリウムを含有する蒸留水をコントロールとし、０．９ｇ／ｄｌまたは１．０ｇ／ｄｌの塩化ナトリウムを含有する蒸留水を比較対象とした。直線尺度法を用い、塩化ナトリウム濃度が１．０倍（０．８g／ｄｌ）、１．１３倍（０．９ｇ／ｄｌ）、１．２５倍（１．０ｇ／ｄｌ）の位置を示した直線に対し、該当する塩味の強さを位置として記入する方法を用いた。また苦味の強さに関しては、塩化ナトリウム（０．８ｇ／ｄｌ）を含有する蒸留水にカプサゼピンを０．０００１〜０．００１ｇ／ｄｌにて混合した場合の溶液の苦味を基準とし、実施例１１の化合物または実施例５１の化合物を０．０００１〜０．００１ｇ／ｄｌとなるように混合した溶液の苦味の強さを相対的に比較評価した。苦味なしを０点、カプサゼピンを０．００１ｇ／ｄｌ添加した溶液の苦味の強さを５．０点として評点付けを行った。ｎ＝５で実施した。食品の調味開発を累積で１年以上経験し、濃度が異なる０．８ｇ／ｄｌ、０．９ｇ／ｄｌおよび１．０ｇ／ｄｌの塩化ナトリウム溶液の識別ができる者（定期的に確認）をパネラーとした。尚、「先味」とは口に含んで２秒までの塩味の強さを、「中後味」とは、中味と後味を合わせたものであり口に含んで２秒以降の塩味の強さを意味する。
結果を下記の表４に、苦味評価の結果を下記の表５に示す。【０２６６】
【表４】
2012121273.tif 000082
【０２６７】
【表５】
2012121273.tif 000083
【０２６８】
以上の結果から、本発明の化合物は、カプサゼピンと比較して同等またはより強力な塩味増強効果を有し、かつ、カプサゼピンよりも苦味が低減されていることが明らかとなった。従って、本発明の化合物は、塩味増強剤として極めて優れた特性を有すると言える。
【産業上の利用可能性】
【０２６９】
本発明によれば、強力な塩味増強効果を有し、かつ苦味が少ない化合物が提供され得る。本発明の塩味増強剤は、減塩の目的で使用し得るため、各種飲食品（特に、食塩摂取量を制限したい対象者のための飲食品または調味料）に有用である。【０２７０】
本出願は、日本で出願された特願２０１１−０４９４６９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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