(57)【要約】  本発明により、イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、拡張性うっ血性心不全治療用の医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、拡張性うっ血性心不全治療用医薬組成物。
【請求項２】
拡張性うっ血性心不全が、5mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
拡張性うっ血性心不全が、7mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および心房細動から選択される拡張性うっ血性心不全における何れかの１つ以上の異常の改善のために用いられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
拡張性うっ血性心不全における異常が、心室スティフネス増大または心拡張機能障害である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
拡張性うっ血性心不全の予後改善のために用いられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
レニン−アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、β遮断薬、およびCaチャネル阻害剤から選択される薬剤と併用する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルが、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
イコサペンタエン酸エチルエステルを有効成分として含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
イコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルの合計量として１．２ｇ／日以上の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、拡張性うっ血性心不全治療のための医薬組成物、および拡張性うっ血性心不全の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心不全とは、心臓のポンプ機能の障害により、体組織の代謝に見合う十分な血液を供給できない状態であり、うっ血性心不全は、さらに、心拍出量低下による循環血液量増加による、肺および/あるいは末梢のうっ血の症状を伴った状態である。【０００３】
うっ血性心不全には、左室収縮機能が低下した（左室駆出率（left ventricular ejection fraction）が40％以下である）収縮性うっ血性心不全と、明らかなうっ血性心不全の症状を呈しているものの、左室収縮機能が保持されている(左室駆出率が40％より大、例えば45%〜50％以上である)拡張性うっ血性心不全が存在する (非特許文献１)。このように、収縮性うっ血性心不全とは明らかに区別される疾患である、拡張性うっ血性心不全（または拡張性心不全；diastolic heart failure）の概念は、1996年に初めて提唱された(非特許文献２)。なお、本邦の慢性心不全治療ガイドライン（2010年改訂版;4頁）によると、慢性心不全の診断にあたり、左室収縮性が低下した心不全を「収縮不全」、左室収縮性が保持された心不全を「拡張不全」と分類するとしている。拡張性うっ血性心不全は、この「拡張不全」と同義である。うっ血は慢性心不全に伴う主たる症状であり、うっ血性心不全とはうっ血の症状を認める慢性心不全と同義である。【０００４】
拡張性うっ血性心不全の予後は、収縮性うっ血性心不全（または収縮性心不全; systolic heart failure）の予後に比し良好であるとする報告もあるが、一般的に、拡張性うっ血性心不全の予後は不良であり、その点において収縮性うっ血性心不全の予後と同様である(非特許文献３)。【０００５】
米国におけるうっ血性心不全の患者数は460万人であり、その30%〜50%が拡張性うっ血性心不全である(非特許文献４)。すなわち、米国における拡張性うっ血性心不全患者数は140万人〜230万人と推定され、しかも、拡張性うっ血性心不全患者は増加しつつある(非特許文献５)。【０００６】
日本におけるうっ血性心不全患者における拡張性うっ血性心不全患者の占める割合として、26% (非特許文献３)、34％(非特許文献６)および67.8％(非特許文献７)などが報告されている。日本において、うっ血性心不全有病者数は250万人程度、65歳以上が80％以上、死亡者は年間2万人程度と推定されており(非特許文献８)、拡張性うっ血性心不全患者数は、65万人〜170万人程度と推定される。拡張性うっ血性心不全患者の割合は、高齢者において高いことから、高齢化が進展する日本においては、拡張性うっ血性心不全患者数は増加していくものと考えられる。【０００７】
心不全治療に関する大規模臨床試験はほとんどが収縮不全症例を対象にしており、拡張不全の治療に対する評価は十分ではなく、拡張不全に対する治療戦略は未だ確立されていない(非特許文献９)。事実、1987年〜2001年にわたって通常治療下の心不全患者を観察したMayo Clinicの報告によれば、収縮性うっ血性心不全の生存率は1987年〜1991年の観察に比べ1997年〜2001年の観察では改善されたものの、拡張性うっ血性心不全では改善が認められていない(非特許文献５)。従って、拡張性うっ血性心不全の治療戦略の確立は急務であると考えられる。【０００８】
拡張不全の基礎病態は、（１）心室スティフネスの増大、（２）不完全弛緩、（３）心外膜肥厚による心室拡張障害、（４）右室負荷による左室拡張障害が考えられる。心室スティフネス増大の原因として、心筋虚血、心筋への機械的刺激が主な要因である心筋細胞肥大、サイトカインなどの液性因子による心筋線維化が挙げられる。また、加齢によっても、心室スティフネスが増大する。【０００９】
拡張機能障害および心室スティフネスと心外膜脂肪（epicardial fat）との関連が注目されている。【００１０】
心外膜脂肪の厚さの増加は、左室重量(非特許文献１０)、拡張機能 (非特許文献１１) の変化と関係し、肥大した心房、障害された右室および左室拡張期充満とも相関していたことが報告されている(非特許文献１２)。さらに、7mm以上の厚さの心外膜脂肪を有する高血圧患者においては、7mm以下の患者に比して、有意な左室重量増加、拡張機能障害が観察されたが、同一患者集団を過剰な腹部内臓脂肪の有無によって分類した場合、これらの現象は認められなかったこと、および左室重量増加や拡張機能障害は心外膜脂肪と関連しているが、腹部内臓脂肪とは関連していないことを示していたことが報告されている(非特許文献１３)。また、虚血性心筋症および拡張型心筋症による収縮性心不全においては、心外膜脂肪量は減少するとの報告もある(非特許文献１４)。【００１１】
アンジオテンシンIIの心筋線維化への関与が報告されている(非特許文献１５)。アンジオテンシンIIの存在下、心筋細胞は、TGF-β産生を引き起こし、TGF-βは線維芽細胞においてIL-6を誘導し、コラーゲン合成を促進する(非特許文献１６)。一方、心外膜脂肪におけるアンジオテンシノーゲンmRNA発現は、胸骨下胸腔内脂肪のそれとは同程度であったものの、腹部皮下脂肪の5.5倍、大網脂肪組織の1.9倍であったとの報告もある(非特許文献１７)。【００１２】
心肥大は、機械的負荷の増加に対する心筋組織の補償反応であり、機械因子の一つであるストレッチの後に肥大反応が続く。ストレッチによって誘導された心筋細胞肥大のメディエーターとして、アンジオテンシンII、エンドセリン-1、TGF-βが作用することが知られている(非特許文献１８)。心外膜脂肪におけるエンドセリン-1mRNA発現は、アンジオテンシノーゲンmRNA発現と同様に、胸骨下胸腔内脂肪のそれとは同程度であったものの、腹部皮下脂肪の1.6倍であったと報告されている(非特許文献１７)。【００１３】
さらに、線維化へのIL-6などの関与も知られている。IL-6を注入されたラットでは、左室肥大、心室スティフネス増大、心筋細胞肥大、コラーゲン増加が観察された(非特許文献１９)。【００１４】
一方、収縮機能を保持した心不全患者において心室の硬化と血管の硬化が同時に生じる例が確認されている(非特許文献２０)。血管のスティフネスを反映する脈波伝播速度は、拡張性心不全患者(E/A比率＜0.75)で1804cm/sであり、拡張性心不全非罹患者(E/A比率＞0.75)の1573cm/sよりも早く(非特許文献２１)、心筋のスティフネスが上昇している拡張性心不全において、血管の硬さの指標である脈波伝播速度が上昇していた。【００１５】
心房細動患者および持続性心房細動患者の心外膜脂肪量は、対照に比し増加していること(非特許文献２２)、および心外膜脂肪除去により、心房細動誘導性が消失した例(非特許文献２３)が報告されている。【００１６】
心外膜脂肪細胞が産生する炎症性サイトカインおよびアディポサイトカインが、脂肪細胞に近接する心筋細胞へ直接的に作用し、そのために心房細動が生じると考えられている (非特許文献２４)。心外膜脂肪組織における炎症性サイトカインおよびアディポサイトカインのmRNAの発現のプロフィールは、腹部皮下脂肪組織、大網脂肪組織、大腿皮下脂肪組織におけるそれらと異なっていること(非特許文献１７、２５)、心房細動誘発性は、腹部内臓脂肪や皮下脂肪とは関連せず、心外膜脂肪組織は、内臓脂肪に比し、心房細動の発生と高度に関連していること(非特許文献２４)について報告されている。【００１７】
ω3多価不飽和脂肪酸の心疾患に対する有効性の検討も報告されているが、収縮機能の改善の範囲に留まっている。【００１８】
Duda MKらは、大動脈結紮により作成した収縮機能障害と左室リモデリングを特徴とする心不全ラットにおいて、これらの現象が凝縮魚油(Ocean Nutrition、EPA:21%、DHA:49%)投与によって減弱すると報告している(非特許文献２６)。同様に、飽和脂肪酸29.3%、ω6多価不飽和脂肪酸10.8%およびω3多価不飽和脂肪酸22.8%を含むマグロ魚油をサルに投与し、心室充満が強化されることによる左室駆出率増加および心室細動誘発電気的閾値上昇の確認が報告されている（非特許文献２７）。また、国際公開公報第WO2002/058793号(特許文献１)は収縮性の低下に起因する心機能不全および心不全の治療のためのイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルの混合物を含有する必須脂肪酸の使用について言及する。さらに、国際公開公報第WO2003/068216号(特許文献２)は心不全罹患患者における突然死のリスクの軽減におけるω3多価不飽和脂肪酸の効果について言及する。【００１９】
慢性心不全患者を対象とするGISSI-HF試験において、濃縮魚油(1g／日、1g中850〜880mgのEPAエチルエステルおよびDHAエチルエステルを1:1.2の比率で含む)を投与された慢性心不全患者の、死亡者数および心血管疾患による入院患者数は、3494例中1981例 (56.7%)であり、対照群の3481例中2053例(59.0%)に比し有意に少なかったとの報告がされている（非特許文献２８および特許文献３）。該報告では、特に、左室駆出率40%以下の患者に限った場合、濃縮魚油投与群の死亡者数および心血管疾患による入院患者数は、3161例中1788例(56.6%)であり、対照群の3161例中1871例(59.2%)に比し少なかったのに対し、左室駆出率40%より大の患者においては、濃縮魚油投与群のそれは333例中193例(58.0%)であり、対照群の320例中182例(56.9%)よりも多かったことが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開公報第WO2002/058793号
【特許文献２】国際公開公報第WO2003/068216号
【特許文献３】国際公開公報第WO2010/015335号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Vasan RSら、Circulation. 2000;Vol.101:pp.2118；
【非特許文献２】Vasan RSら、Arch Intern Med.1996;156:1789；
【非特許文献３】Tsutsui Hら、Cir J.2006:70:1617；
【非特許文献４】Vasan RS, Benjamin EJ. N Engl J Med. 2001 ;344:56；
【非特許文献５】Owan TEら、N Engl J Med.2006;355:251；
【非特許文献６】Kawashiro Nら、Cir J.2008;72:2015；
【非特許文献７】仙波宏章他.第74回日本循環器学会総会・学術集会.2010；
【非特許文献８】和泉徹、第122回日本医学会シンポジウム記録2002年.心不全診療の最前線.日本医学会発行.p6；
【非特許文献９】慢性心不全治療ガイドライン2010年改訂版;pp26-28；
【非特許文献１０】Iacobellis G, Ribaudo MCら、Am J Cardiol. 2004;94:1084；
【非特許文献１１】Iacobellis G, Pond CMら、Obesity (Silver Spring). 2006;14:1679；
【非特許文献１２】Iacobellis G, Leonetti Fら、Int J Cardiol. 2007; 115: 272；
【非特許文献１３】Natale Fら、Eur J Echocardiology.2009;10:549；
【非特許文献１４】Doesch Cら、J Cardiovasc Magn Reson. 2010;12:40；
【非特許文献１５】Kuwahara Fら、Hypertension.2004;43:739；
【非特許文献１６】Sarkar Sら、Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 ;287:H107；
【非特許文献１７】Fain JNら、Metabolism. 2010 ;59:1379；
【非特許文献１８】van Wamel AJら、Mol Cell Biochem. 2001;218:113；
【非特許文献１９】Melendez GCら、Hypertension. 2010 ;56:225；
【非特許文献２０】Kass DA.Hypertension 2005;46:185；
【非特許文献２１】Yambe Mら、Hypertension Res.2004;27:625；
【非特許文献２２】M. Obadah Al Chekakieら、J Am Coll Cardiol. 2010;56:784；
【非特許文献２３】Chang D, Zhang Sら、Circ J. 2010;74:885
【非特許文献２４】Lin YK, Chen YJら、Med Hypotheses. 2010 ;74:1026；
【非特許文献２５】Baker ARら、Cardiovasc Diabetol. 2006; 5: 1；
【非特許文献２６】Duda MKら、Cardiovascular Research.2009;81:319；
【非特許文献２７】McLennan PLら、Cardiovascular Research.1992;26:871；
【非特許文献２８】Gissi-HF Investigators. Lancet.2008;372: 1223
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
拡張性うっ血性心不全の患者数は少なくなく、かつ、高齢化に伴って増加しつつあり、その予後は必ずしも良好ではない。さらに、拡張性うっ血性心不全と収縮性うっ血性心不全は異なった原因と心機能を有するので、収縮性うっ血性心不全の治療法を拡張性うっ血性心不全の治療に適用することはできない。現状では拡張性うっ血性心不全に対する処置として、レニン−アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、β遮断薬などが投与されているが、拡張性うっ血性心不全に対して本質的な治療効果を得るためには、心室スティフネス改善、拡張機能改善、心房細動の軽減などの多面的な取り組みが必要となる。特に、心室スティフネス改善に対する治療は現状では全く確立しておらず、現在の治療法が十分であるとは言い難い。一方、高齢化が進展する社会においては、拡張性うっ血性心不全罹患高齢者は増加していくものと考えられる。したがって、拡張性うっ血性心不全における浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および／または心房細動といった症状を改善・防止し、かつ副作用が少ない、拡張性うっ血性心不全の治療手段が求められている。
【問題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者は、拡張性うっ血性心不全、特に過剰な心外膜脂肪を有する拡張性うっ血性心不全患者に、ω3多価不飽和脂肪酸、特に、EPA、DHA、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩またはそれらのエステル（例えば、エチルエステル）、あるいはそれらの混合物を継続的に投与することにより、拡張性うっ血性心不全における浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および／または心房細動といった症状を改善・防止できることを見出し、本発明を完成させた。
【００２４】
すなわち、本発明の１つの側面によれば、以下の（１）〜（１２）に記載の医薬組成物が提供される。
（１）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、拡張性うっ血性心不全治療用医薬組成物。
（２）拡張性うっ血性心不全が、5mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、（１）に記載の医薬組成物。
（３）拡張性うっ血性心不全が、7mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、（１）に記載の医薬組成物。
（４）浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および心房細動から選択される拡張性うっ血性心不全における何れかの１つ以上の異常の改善のために用いられる、（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）拡張性うっ血性心不全における異常が、心室スティフネス増大または心拡張機能障害である、（４）に記載の医薬組成物。
（６）左室駆出率が40%より大であり、左室収縮機能が保持されたうっ血性心不全患者に用いられることを特徴とし、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、心拡張機能障害改善用医薬組成物。
（７）心拡張機能障害の指標として、拡張早期波形のピーク血流速と心房収縮期波形のピーク血流速の比（E／A比）、減速時間（DT）、拡張早期僧帽弁輪運動速度（E'）および拡張早期波形のピーク血流速と拡張早期僧帽弁輪運動速度の比（E／E'比）からなる群より選ばれる少なくとも一つを改善することを特徴とする、（６）に記載の医薬組成物。
（８）拡張性うっ血性心不全の予後改善のために用いられる、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）レニン−アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、β遮断薬、およびCaチャネル阻害剤から選択される薬剤と併用する、（１）〜（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルが、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）イコサペンタエン酸エチルエステルを有効成分として含有する、（１０）に記載の医薬組成物。
（１２）イコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルの合計量として１．２ｇ／日以上の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、（１０）に記載の医薬組成物。
【００２５】
本発明の別の側面によれば、以下の（１３）〜（２３）に記載の医薬組成物が提供される。
（１３）イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、拡張性うっ血性心不全治療用医薬組成物。
（１４）拡張性うっ血性心不全が、5mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）拡張性うっ血性心不全が、7mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、（１３）に記載の医薬組成物。
（１６）浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および心房細動から選択される拡張性うっ血性心不全における何れかの１つ以上の異常の改善のために用いられる、（１３）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）拡張性うっ血性心不全における異常が、心室スティフネス増大または心拡張機能障害である、（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）左室駆出率が40%より大であり、左室収縮機能が保持されたうっ血性心不全患者に用いられることを特徴とし、イコサペンタエン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、心拡張機能障害改善用医薬組成物。
（１９）心拡張機能障害の指標として、拡張早期波形のピーク血流速と心房収縮期波形のピーク血流速の比（E／A比）、減速時間（DT）、拡張早期僧帽弁輪運動速度（E'）および拡張早期波形のピーク血流速と拡張早期僧帽弁輪運動速度の比（E／E'比）からなる群より選ばれる少なくとも一つを改善することを特徴とする、（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）拡張性うっ血性心不全の予後改善のために用いられる、（１３）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）レニン−アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、β遮断薬、およびCaチャネル阻害剤から選択される薬剤と併用する、（１３）〜（２０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）イコサペンタエン酸エチルエステルを有効成分として含有することを特徴とする、（１３）〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３）イコサペンタエン酸エチルエステルとして１．２ｇ／日以上の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、（２２）に記載の医薬組成物。
【００２６】
本発明のさらに別の側面によれば、以下の（２４）〜（３５）に記載の方法が提供される。
（２４）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを患者に投与することを含む、拡張性うっ血性心不全の治療方法。
（２５）拡張性うっ血性心不全が、5mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、（２４）に記載の方法。
（２６）拡張性うっ血性心不全が、7mm以上の心外膜脂肪沈着を伴っていることを特徴とする、（２４）に記載の方法。
（２７）浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および心房細動から選択される拡張性うっ血性心不全における何れかの１つ以上の異常の改善のための、（２４）〜（２６）のいずれかに記載の方法。
（２８）拡張性うっ血性心不全における異常が、心室スティフネス増大または心拡張機能障害である、（２７）に記載の方法。
（２９）左室駆出率が40%より大であり、左室収縮機能が保持されたうっ血性心不全患者に用いられることを特徴とし、ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与することを含む、心拡張機能障害の改善方法。
（３０）心拡張機能障害の指標として、拡張早期波形のピーク血流速と心房収縮期波形のピーク血流速の比（E／A比）、減速時間（DT）、拡張早期僧帽弁輪運動速度（E'）および拡張早期波形のピーク血流速と拡張早期僧帽弁輪運動速度の比（E／E'比）からなる群より選ばれる少なくとも一つを改善することを特徴とする、（２９）に記載の方法。
（３１）拡張性うっ血性心不全の予後改善のために用いられる、（２４）〜（３０）のいずれかに記載の方法。
（３２）レニン−アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、β遮断薬、およびCaチャネル阻害剤から選択される薬剤を投与することをさらに含む、（２４）〜（３１）のいずれかに記載の方法。
（３３）ω３多価不飽和脂肪酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルが、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、（２４）〜（３２）のいずれかに記載の方法。
（３４）イコサペンタエン酸エチルエステルを有効成分として含有することを特徴とする、（３３）に記載の方法。
（３５）イコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルの合計量として１．２ｇ／日以上の用量で投与することを特徴とする、（３３）に記載の方法。
【発明の効果】
【００２７】
本発明は、拡張性うっ血性心不全の治療手段を提供する。本発明の医薬組成物および治療方法は、拡張性うっ血性心不全における浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および／または心房細動といった症状を改善する。特に過剰な心外膜脂肪を有する拡張性うっ血性心不全に対して優れた治療効果を発揮する。本発明は、過剰な心外膜脂肪を縮小・除去するという新たな作用機序に基づく拡張性うっ血性心不全治療剤を提供する。本発明の医薬組成物または方法は安全性が高く、副作用が少ないため、高齢者における拡張性うっ血性心不全の処置のための使用に適している。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００２９】
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡｓ）は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω３、ω６などに分類される。ω３ＰＵＦＡｓとしては、α−リノレン酸、イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが例示される。本発明では、多価不飽和脂肪酸の等価体として、その製薬上許容されるその塩、エステル、アミド、リン脂質、またはグリセリドなどを包含する多価不飽和脂肪酸誘導体を有効成分として使用することができる。
【００３０】
本発明で用いられるω３多価不飽和脂肪酸は、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ω３多価不飽和脂肪酸またはその誘導体を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生された多価不飽和脂肪酸を含み、また該多価不飽和脂肪酸あるいは天然の多価不飽和脂肪酸にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ω３ＰＵＦＡｓとして、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３１】
本発明では、有効成分として、ω３多価不飽和脂肪酸、具体的には、ＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸、およびこれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルが例示される。製薬学上許容しうる塩およびエステルは、ナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびメチルエステル、エチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド等のグリセリドエステルが例示される。好ましくはエチルエステルであり、特にＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）および／またはＤＨＡエチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）が好ましい。
【００３２】
ω３多価不飽和脂肪酸およびその製薬学上許容しうる塩およびエステルの純度は特に限定されないが、医薬組成物の全脂肪酸中のω３ＰＵＦＡｓの含量は、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上であり、さらに好ましくは９８質量％以上であり、とりわけ好ましくは医薬組成物がω３多価不飽和脂肪酸以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まない態様である。例えば、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、５５質量％以上のものがさらに好ましく、８４質量％以上のものがさらに好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましい。
【００３３】
本発明に用いられるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅは、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エチルエステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。
【００３４】
このＥＰＡ−Ｅは、日本において、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）および高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、例えば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
【００３５】
本発明の有効成分として、遊離の脂肪酸またはグリセリドの構成脂肪酸などとしてω３多価不飽和脂肪酸を含有する精製魚油も使用できる。また、ω３多価不飽和脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ  インターナショナル  ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England)）、および ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ (プロノバ  バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway） ）などの種々のω３多価不飽和脂肪酸、その塩およびエステルを含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００３６】
心不全の診断は、（１）心疾患に基づく症状・所見の存在を診断，原因疾患の検索、（２）心機能評価（収縮機能，拡張機能）を経て行われる。収縮機能の評価は、一般的に左室駆出率（LV ejection fraction；LVEF）が用いられ， 40 % 以下が左室収縮機能が低下しているとされている。収縮機能は、経胸壁心エコー・ドプラ法、経食道心エコー・ドプラ法、コンピューター断層像（CT）、磁気共鳴イメージング（MRI）、心臓カテーテル法などを用いて評価される。
【００３７】
一方、拡張機能の評価には複数の指標が提唱されており、例えば、心エコー・ドプラ法、ＲＩ 心プールシンチグラム法、心臓カテーテル法を用いることができる。
【００３８】
心エコー・ドプラ法を用いた左室流入血流速波形において、拡張早期波形のピーク血流速（E）と心房収縮期波形のピーク血流速（A）の比（E／A比）と、そのパターン変化より拡張不全の進行過程を観察することができる。また、II音開始から拡張早期波形開始までの時間（isovolumetric relaxation time：IRT）は，能動的弛緩能を表し，拡張早期波形のピークから血流速がゼロになるまでの時間（減速時間、deceleration time：DT）は，左室スティフネスと相関する。左室拡張機能障害においては、IRT ＞100 msec 、E/A比 ＜1.0、DT ＞250 msecである。拡張早期僧帽弁輪運動速度（E': early diastolic mitral annulus velocity、e'と表記されることもある）は、左室の長軸方向の拡張・収縮の動きの指標となる。心拡張機能障害においては左室の動きが鈍くなるため、E'＜8cm/sである。E／E'比は収縮機能障害の程度に関係なく、肺動脈楔入圧を反映するので、心拡張機能障害の有効な指標であるとともに心不全の状態の指標ともなる。E／E'比＞15となると、左室拡張期平均圧の増加が認められ、患者の生存率も悪化する。
【００３９】
ＲＩ 心プールシンチグラム法では、拡張能の指標である左室急速流入期の最大流入速度を示す最大充満速度（peak filling rate：PFR）、弛緩持続時間を表す最大充満速度到達時間（time to peak filling rate：TPFR）を求める。心臓カテーテル法においては、左室拡張末期圧（Left venticular end-diastolic pressure：LVEDP）、あるいは肺動脈楔入圧（左房圧の代用として）が求められる。さらには、拡張機能障害が起こると心拍出量を維持するために、二次的に左室充満圧が上昇することから、間接的に拡張機能障害の存在を示す、左室拡張末期圧や肺動脈楔入圧の上昇は，間接的に拡張機能障害の存在を示し、弛緩能の指標として，左室圧下降脚の一次微分の最大値（peak negative dP／dt），左室圧の下降脚の時定数（time constant：Tau, t）が用いられる。また、左室スティフネスは拡張期圧・容積関係の一次微分（dP／dV）として求められる。正常参考値としては、最大充満速度（peak filling rate：PFR）3.13±0.85／sec、左室圧下降脚の一次微分の最大値（peak negative dP／dt）1864±390 mmHg／sec、左室圧下降脚の時定数（time constant：Tau, t）33±8 msecである。また、現在、拡張機能評価法として広く用いられている非侵襲的指標は、拡張機能障害のために二次的に生じている左房圧の上昇や形態変化であり、左房圧は高いほど、拡張機能障害が進行していると判断される(慢性心不全治療ガイドライン（2010年改訂版）、5〜9頁)。
【００４０】
本発明は、拡張性うっ血性心不全の患者に適用される。拡張性うっ血性心不全の患者は一般に、左室駆出率が40%より大であり、左室収縮性が保持された慢性心不全患者である。左室駆出率が大きいほど左室収縮性が正常に近く、好ましくは左室駆出率が45%以上、更に好ましくは50%以上である。左室駆出率は、心エコー検査において、計測された左室拡張末期短軸径（Ｄｄ）および収縮末期短軸径（Ｄｓ）から、各々拡張末期容積（ＥＤＶ）および収縮末期容積（ＥＤＶ）を算出し、（ＥＤＶ−ＥＤＶ）／ＥＤＶとして求められる（心臓超音波テキスト、日本超音波検査学会監修、医歯薬出版株式会社発行、2001年）。また、上記の拡張機能の評価法を用いて、拡張機能障害の有無を確認してもよい。なお、本明細書中で使用する拡張機能とは心拡張機能のことであり、詳しくは左室拡張機能のことである。拡張能および拡張性は拡張機能と同義である。収縮機能は心収縮機能のことであり、詳しくは左室収縮機能のことである。収縮能および収縮性は収縮機能と同義である。
【００４１】
本発明は、拡張性うっ血性心不全の患者のうち、特に過剰な心外膜脂肪を有する拡張性うっ血性心不全患者に好ましく適用される。過剰な心外膜脂肪の存在が、拡張性うっ血性心不全の病状および予後と密接に関連していると考えられるが、過剰な心外膜脂肪を縮小・除去することにより、拡張性うっ血性心不全患者における浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、心房細動などの症状およびその予後を治療・改善しようとする試みは非常に少ない。本発明者は、ω３多価不飽和脂肪酸およびその製薬学上許容しうる塩およびエステルを有効量投与することにより、過剰な心外膜脂肪を縮小し、もしくは心外膜脂肪から遊離される生理活性物質の抑制を介し、拡張性うっ血性心不全を治療し得ることを見出した。
【００４２】
心外膜脂肪の厚さは、断層心エコー法や核磁気共鳴映像法によって視覚化され測定可能である。Fluchter Sらが核磁気共鳴映像法を用いて測定した、健常人の平均心外膜脂肪厚は、3.8mm〜4.3mmである(Fluchter Sら. Obesity (Silver Spring). 2007 ;15:870)。過剰な心外膜脂肪とは、5mm以上の心外膜脂肪のことであり、より好ましくは7mm以上である。
【００４３】
本発明による拡張性うっ血性心不全の治療効果とは、特には限定されないが、例えば浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、および心房細動などの拡張性うっ血性心不全における症状の改善、心外膜脂肪量の低下、心外膜脂肪の厚みの減少などにより確認することができる。これらの指標のうち少なくとも１つの指標の改善が確認できればよい。例えば、拡張性うっ血性心不全の患者において、心拡張機能障害の指標である、E／A比、DT、E'、およびE／E'比のうち少なくとも１つの指標の改善が認められれば、拡張性うっ血性心不全への治療効果があったと言える。なかでもE／E'比は心不全の予後と相関が認められるので指標として好ましい。効果の確認としては、少なくとも１つの指標の質的な改善が確認できればよいが、数値で表示可能な指標については、治療前の値より少なくとも２％以上、好ましくは５％以上、より好ましくは１０％以上、更に好ましくは２０％以上の改善が確認できることが望ましい。または心不全の治療効果の指標として使用されるバイオマーカー（例えば、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ））のレベルの測定により本発明の効果を確認することができる。あるいは、本発明による一定期間の治療により、ＮＹＨＡ分類の少なくとも１段階の低下により本発明の効果は確認することができる。
【００４４】
１つの態様において、本発明は生活習慣病に罹患している患者に適用される。生活習慣病としては、高脂血症、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧、および肥満症などが例示される。本発明は生活習慣病に罹患し、拡張性うっ血性心不全を有している患者に好ましく適用される。
【００４５】
本発明に用いられるω３多価不飽和脂肪酸の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００４６】
経口投与する場合は、例えばω３多価不飽和脂肪酸として０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．６〜６ｇ／日、より好ましくは１．０〜４ｇ／日、さらに好ましくは１．２〜２．７ｇ／日を１〜３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。特に、過剰な膜脂肪を縮小・除去することにより、拡張性うっ血性心不全を治療するためには、ω３多価不飽和脂肪酸として１．２ｇ／日以上、好ましくは１．８ｇ／日以上、更に好ましくは２．７ｇ／日以上投与する。特に、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅの合計量として１．２ｇ／日以上、またはＥＰＡ−Ｅとして１．２ｇ／日以上の用量で投与されることが、拡張性うっ血性心不全の治療には有用である。投薬期間としては、少なくとも２週間以上、好ましくは１ヶ月以上、更に好ましくは３ヶ月以上である。また、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与することもできる。
【００４７】
また、薬理学的、臨床的観点からみた場合の一つの指標としてＥＰＡ／ＡＡ比がよく用いられる。血漿中ＥＰＡ／ＡＡは投与１週間で１．０を超え、投与前の２倍程度となる。継続投与の指標としては、投与後１週間目のω３多価不飽和脂肪酸の血中濃度を維持できるように、および／または、血漿中ＥＰＡ／ＡＡ比が１．０以上となるように、投与量、投与間隔を調整すればよい。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、有効成分をそのまま投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、例えば乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウなどを含有しうる。
【００４９】
特に、ω３多価不飽和脂肪酸は高度に不飽和であるため、抗酸化剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールから選ばれる少なくとも１種を抗酸化剤として有効量含有させることが望ましい。
【００５０】
製剤の剤形は、本発明の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、経口製剤が好ましく、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、吸入剤の形で用い得る。とりわけカプセル、例えば軟質カプセルやマイクロカプセルに封入して、あるいは錠剤、フィルムコーティング錠での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤や徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼリー剤として経口投与することも好ましい。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、ω３多価不飽和脂肪酸以外の第二の薬剤と併用することができる。第二の薬剤は本発明の医薬組成物に含有させることも可能であり、また別々の製剤として、同時にまたは時間差をおいて別途投与することも可能である。第二の薬剤は特に限定されないが、降圧薬（レニン−アンジオテンシン系抑制薬、交感神経β受容体遮断薬（β遮断薬）、Caチャネル阻害剤、α／β遮断薬、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬、および血管拡張薬など）、硝酸薬、利尿薬、抗不整脈薬、高脂血症薬、抗血栓薬、糖尿病／糖尿病合併症治療薬、および抗肥満薬などが、好ましくは、レニン−アンジオテンシン系抑制薬、利尿薬、交感神経β受容体遮断薬（β遮断薬）、およびCaチャネル阻害剤などが例示される。レニン−アンジオテンシン系抑制薬としては、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）が挙げられる。
【００５２】
一つの側面において、本発明は、拡張性うっ血性心不全の予後の改善のために使用される。予後には、生存期間、生存率、心血管事由による入院を含む。例えば、拡張性うっ血性心不全の発症し根治療法が困難な患者に対して本発明は特に適している。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、有効成分に加え、薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。適宜、公知の抗酸化剤、コーティング剤、ゲル化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、着色剤などを含有させてもよい。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、常法に従って製剤化することが可能である。ω３多価不飽和脂肪酸の粉末は、例えば、（Ａ）ＥＰＡ−Ｅ、（Ｂ）食物繊維、（Ｃ）デンプン加水分解物及び／又は低糖化還元デンプン分解物、及び（Ｄ）水溶性抗酸化剤を含有する水中油型乳化液を、高真空下で乾燥させ、粉砕処理する（特開平１０−９９０４６）など公知の方法により得られる。得られたＥＰＡ−Ｅの粉体を用いて、常法に従い、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放錠、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などを得ることができる。チュアブル錠であれば、例えば、ＥＰＡ−Ｅをヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子溶液中に乳化し、得られた乳化液を乳糖などの添加剤に噴霧して粉粒体を得（特開平８−１５７３６２）、打錠することなど公知の方法により得ることができる。口腔内崩壊錠であれば、例えば特開平８−３３３２４３など、口腔用フィルム製剤であれば、例えば特開２００５−２１１２４など、公知の方法に準じて製造することができる。  
【００５５】
本発明の医薬組成物は、有効成分の薬理作用を発現できるように、放出、吸収されることが望ましい。本発明の配合剤は、有効成分の放出性に優れる、有効成分の吸収性に優れる、有効成分の分散性に優れる、配合剤の保存安定性に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【実施例】
【００５６】
次に本発明の実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００５７】
（実施例１）EPA-E投与による、過剰な心外膜脂肪を有する拡張性うっ血性心不全の治療効果
（１）拡張性うっ血性心不全の治療
左室駆出率が40%より大であり、左室収縮性機能が保持された慢性心不全患者に、EPA-Eを1日1200〜2700mg、少なくとも3ケ月間投与する。投与期間中、心不全に伴う種々の症候の変化を確認する。投与期間終了後、心不全に伴う浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、心房細動といった指標の少なくとも１つが軽減・抑制される。
（２）過剰な心外膜脂肪を有する拡張性うっ血性心不全の治療
予め、心エコー検査によって、5mm以上の過剰な心外膜脂肪を有することを確認した拡張性うっ血性心不全患者にEPA-Eを1日1800mg、3ケ月間投与する。投与期間中、心不全に伴う種々の症候の変化を確認するとともに、3ケ月後、再び、心外膜脂肪の状態を確認する。心外膜脂肪量あるいはその厚さが減少するとともに、心不全に伴う浮腫、呼吸困難・息切れ、心室スティフネス増大、心拡張機能障害、心房細動、心外膜脂肪量あるいはその厚さといった指標の少なくとも１つが軽減・抑制される。【００５８】
（実施例２）EPA-E投与による、拡張性うっ血性心不全の治療効果
拡張性うっ血性心不全患者を対象とし、EPA-E投与群とEPA-E非投与群を設定した。EPA-E投与群には、EPA-E（商品名エパデール：持田製薬株式会社製）を1日1800mg、6ヶ月間経口投与した。EPA-E非投与群にはEPAまたはその誘導体のいずれも、試験期間中投与しなかった。また両群について試験期間中は新たな降圧剤や抗高脂血症剤の投薬を行わなかった。試験開始前および試験終了時（6ヶ月後）に拡張機能の評価を心エコー法を用いて行った。評価項目として、１）拡張早期波形のピーク血流速（E: peak filling velocity of mitral inflow during early diastole）と心房収縮期波形のピーク血流速（A: peak filling velocity of mitral inflow during atrial contraction）の比（E／A比）、２）拡張早期波形のピークから血流速がゼロになるまでの時間（DT: deceleration time)、３）拡張早期僧帽弁輪運動速度（E': early diastolic mitral annulus velocity）、４）E／E'比を用いた。心拡張機能障害の指標として、１）E／A比＜1.0、２）DT＞250msec、３）E'＜8cm/s、４）E／E'比＞15、のそれぞれに該当する症例について、指標の改善の程度を確認した。結果を表１に示す。変化率は、各症例について開始前の値を100とし6ヶ月後の値が何％変化したかを求め、それを平均したものである。【００５９】
【表１】
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【００６０】
以上の結果より、EPA-E投与群においては、心拡張機能障害の改善が認められた。
【国際調査報告】
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