(57)【要約】  苦味を有する薬効成分であるベポタスチン又はその薬理学的に許容し得る塩を含有する口腔内速崩壊性錠であって、苦味がマスキングされ、優れた口腔内崩壊性と充分な硬度を併せ持ち、かつ、通常の錠剤製造設備で製造が可能な製剤を提供する。  本発明は、ベポタスチン又はその薬理学的に許容し得る塩；メントール又はシクロデキストリン；水不溶性高分子；及び崩壊剤を含有する、口腔内速崩壊性錠；並びに口腔内速崩壊性錠の製造方法であって、１）ベポタスチン又はその薬理学的に許容し得る塩及び水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；２）当該造粒顆粒、メントール及び崩壊剤、そして場合により滑沢剤及び／又は甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；及び３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；を含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩；メントールまたはシクロデキストリン；水不溶性高分子；および崩壊剤を含有する、口腔内速崩壊性錠。
【請求項２】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩が、ベポタスチンベシル酸塩である、請求項１記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項３】
メントールを含有する、請求項１または２記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項４】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩とメントールの割合が、質量比で１：０．１〜０．３の範囲である、請求項３記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項５】
錠剤全体１００重量部に対して、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩３〜５重量部；ｌ−メントール０．１〜１重量部；水不溶性高分子５〜２５重量部；崩壊剤１〜５重量部；賦形剤６５〜９０重量部を含む、請求項３記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項６】
シクロデキストリンを含有する、請求項１または２記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項７】
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである、請求項５記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項８】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩とシクロデキストリンの割合が、質量比で１：３〜１０の範囲である、請求項６または７記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項９】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩とシクロデキストリンの割合が、質量比で１：４〜６である、請求項６または７記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１０】
錠剤全体１００重量部に対して、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩３〜５重量部；シクロデキストリン１５〜２５重量部；水不溶性高分子３〜１５重量部；崩壊剤２〜５重量部；賦形剤５５〜７５重量部を含む、請求項６記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１１】
水不溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシメチルエチルセルロース、およびエチルセルロースから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１２】
水不溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１３】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、およびクロスポビドンから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１４】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１５】
賦形剤を更に含有する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１６】
賦形剤が、糖アルコールまたは糖類である、請求項１５記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１７】
口腔内崩壊時間が、５０秒以内である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１８】
硬度が、２５〜６０Ｎである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１９】
口腔内速崩壊性錠の製造方法であって、
１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
２）当該造粒顆粒、メントールおよび崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法。
【請求項２０】
口腔内速崩壊性錠の製造方法であって、
１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、シクロデキストリン、および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
２）当該造粒顆粒および崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法。
【請求項２１】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して得た造粒顆粒を配合することを特徴とする口腔内速崩壊性錠。
【請求項２２】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子を湿式造粒法により造粒して得た造粒顆粒を配合することを特徴とする、口腔内速崩壊性錠。
【請求項２３】
ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子を湿式造粒法により造粒して得た造粒顆粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、苦味をマスキングすると共に十分な硬度を有する、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩を含有する口腔内速崩壊性錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢者や嚥下困難な患者に服用しやすい製剤を提供することは、Quality of Lifeの向上や服薬コンプライアンスの改善に繋がると考えられる。特に口腔内崩壊性錠では、服用しやすいだけでなく、既に承認された製剤との生物学的同等性を証明することにより、新製品を上市する可能性が高まることから、多くの製品で開発が進められている。また、口腔内崩壊性錠は、臨床現場で粉砕や懸濁などの調剤作業が軽減される利点も有するため、口腔内崩壊性錠のニーズに繋がっている。しかしながら、薬物の中には苦味、酸味など不快な味を呈するものが多く、そのような薬物を口腔内崩壊性錠とするためには不快な味を抑制する技術が重要である。【０００３】
ベポタスチンベシル酸塩は、アレルギー性鼻炎および蕁麻疹等に用いられる選択的ヒスタミン１受容体拮抗薬として用いられているが、強い苦味があるという問題点が知られている。そのため、経口投与するためには、苦味をマスキングする必要がある。【０００４】
薬物の苦味のマスキングについては、例えば、WO2009/054432号（特許文献１）には、強い苦味を有することが知られているセチリジンまたはその塩、およびシクロデキストリン類に加えて、トウモロコシデンプンおよびセルロース類を混合し、直接粉末圧縮法により圧縮成型することによって、苦味がマスキングされた口腔内速崩壊性錠が得られることが開示されている。しかし、トウモロコシデンプンおよびセルロース類は吸湿性が高いため、保存中に錠剤の硬度が低下し易い等の難点がある。【０００５】
また、WO2007/011018号（特許文献２）には、口腔内速崩壊性錠を製造するに際し、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒；並びに、水溶性糖類を含有する顆粒を用いることにより、口腔内で崩壊した際の薬物の苦味を効果的に抑制することができることが開示されている。しかし、特許文献２に開示されている口腔内速崩壊性錠の製造工程は、通常の製造工程と比較してより多くの製造工程を必要とするため、生産効率が悪い等の難点がある。また、顆粒の分級による含量均一性の低下が懸念される。【０００６】
WO2005/094812号（特許文献３）には、苦味を有する成分であるナテグリニドを有効成分とする医薬組成物において、有機酸または無機酸、甘味料、および香料の少なくとも一つを含有することにより苦味が低減することが開示され、香料としてＬ−メントールが挙げられている。しかし、メントールを配合した例では、後味が残るという問題があり、苦味マスキング効果は十分なものではない。【０００７】
特開2005-343800号（特許文献４）には、特定の物性のカフェイン粒子を、水難溶性高分子化合物および可塑剤を含むコーティング剤でコーティングした被覆カフェイン粒子を口腔内崩壊錠に用いることによりカフェイン粒子の苦味マスキング効果が得られることが開示されている。しかし、かかる苦味マスキング効果は、特定の物性（粒径、硬度など）を有するカフェイン粒子についてのみ記載されている。また、一次平均粒子径が２００〜６００μｍの粒子では、服用時の舌触りが悪い等（ザラツキ）の問題が残る。【０００８】
一方、シクロデキストリンなどの環状オリゴ糖を口腔内速崩壊性錠に配合する技術については、例えばWO2005/004923号（特許文献５）には、活性成分およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有する錠剤であって、該錠剤中の７０質量％以上の成分がシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体であることを特徴とする口腔内速崩壊性錠が開示されている。しかしながら、シクロデキストリン類を７０質量％以上配合した成分では、服用時の舌触りが悪い等（ザラツキ）の難点がある。また、シクロデキストリンは吸湿性が高いので、処方成分に多量に配合した場合、保存中に錠剤の硬度低下が懸念される。【０００９】
また、特開2005-298338号（特許文献６）には、医薬成分及び親水基の官能基で置換されていない環状オリゴ糖（シクロデキストリン）を含有してなる速崩壊性圧縮成形製剤が開示されている。しかし、苦味マスキングに関する記載はされていない。【００１０】
WO2010/061846号（特許文献７）には、通常の錠剤製造設備で製造が可能であり、実用上充分な硬度を有し、また、湿度等の要因による特性の変化を生じ難いという特長を有する、水への濡れ性が良好である賦形剤、水不溶性高分子および崩壊剤とを組み合わせた口腔内速崩壊性錠が開示されており、シクロデキストリンは溶解補助剤として配合されている。しかしながら、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩などの苦味を有する薬物の適用に関する記載はされていない。
また、メントールを口腔内速崩壊性錠に配合する技術については、前述の特許文献１，２，４，６、７にも開示されているが、清涼剤、香料、眠気防止剤などとして配合されているに過ぎない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2009/054432号公報
【特許文献２】WO2007/011018号公報
【特許文献３】WO2005/094812号公報
【特許文献４】特開2005-343800号
【特許文献５】WO2005/004923号公報
【特許文献６】特開2005-298338号公報
【特許文献７】WO2010/061846号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記のような状況のもと、苦味を有する薬効成分であるベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩を含有する口腔内速崩壊性錠であって、苦味がマスキングされ、優れた口腔内崩壊性と充分な硬度を併せ持ちかつ、通常の錠剤製造設備で製造が可能な製剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、１）苦味を有する薬効成分としてベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、２）苦味マスキング剤としてメントール類またはシクロデキストリン類に加えて、３）水不溶性高分子および崩壊剤を含有することにより、通常の錠剤製造設備で製造が可能で、製造および流通工程において耐え得る充分な硬度を有し、優れた口腔内崩壊性を有し、かつ苦味がマスキングされた口腔内速崩壊性錠が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１４】
本発明は、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩；メントールまたはシクロデキストリン；水不溶性高分子；および崩壊剤を含有する、口腔内速崩壊性錠に関する。【００１５】
本発明は、また当該口腔内速崩壊性錠の製造方法であって、
１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
２）当該造粒顆粒、メントールおよび崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法にも関する。【００１６】
本発明は、また当該口腔内速崩壊性錠の製造方法であって、
１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、シクロデキストリン、および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
２）当該造粒顆粒および崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法にも関する。【００１７】
本発明は、更にまた、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して得た造粒顆粒を配合することを特徴とする口腔内速崩壊性錠；ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子を湿式造粒法により造粒して得た造粒顆粒を配合することを特徴とする、口腔内速崩壊性錠；およびベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子を湿式造粒法により造粒して得た造粒顆粒；にも関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩の苦味がマスキングされ、優れた口腔内崩壊性と充分な硬度を併せ持ち、かつ通常の錠剤製造設備で製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
上述したように、本発明は、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩；メントールまたはシクロデキストリン；水不溶性高分子；および崩壊剤を含有する、口腔内速崩壊性錠である。
本発明の口腔内速崩壊性錠に含有されるベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩は、式：
【化１】
2012147660.tif 000002
で表される公知の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩であり、選択的ヒスタミン１受容体拮抗薬として、アレルギー性鼻炎および蕁麻疹等の処置に用いられる。【００２０】
ベポタスチンの薬理学的に許容しうる塩としては、薬理学的に許容しうる酸との付加塩、および薬理学的に許容しうる金属とのカルボン酸塩を使用することができる。このような塩としては、例えば、無機酸の付加塩（硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩など）；有機酸の付加塩（コハク酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩など）；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウムなど）およびアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム、バリウムなど）とのカルボン酸塩を好ましく用いることができる。なかでも、ベンゼンスルホン酸の付加塩、すなわちベポタスチンベシル酸塩、および安息香酸の付加塩を特に好ましく用いることができ、ベポタスチンベシル酸塩を最も好ましく用いることができる。【００２１】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩としてベポタスチンベシル酸塩を配合する場合、ベポタスチンベシル酸塩は、所望の量を配合することができるが、例えば１〜２０ｍｇ、好ましくは２．５〜１５mg、より好ましくは５または１０ｍｇ配合することができる。ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩は、口腔内速崩壊性錠全体１００重量部に対しては、１〜５重量部、好ましくは３〜５重量部、配合することができる。【００２２】
本発明の口腔内速崩壊性錠に配合されるメントールは、ｌ−メントールである。そして本発明の口腔内速崩壊性錠においては、メントールは、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩の苦味を抑制することができる任意の範囲の量で配合することができる。具体的には、メントールは、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩に対して、質量比で、例えば１：０．０１〜１の範囲、好ましくは１：０．０５〜０．５、より好ましくは１：０．１〜０．５の範囲、特に好ましくは１：０．１〜０．４の範囲、最も好ましくは１：０．１〜０．３の範囲で配合することができる。【００２３】
本発明の口腔内速崩壊性錠に配合されるシクロデキストリンとは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンであり、これらは、それぞれ６、７、および８個のグルコース単位を含む環状分子である。本発明の口腔内速崩壊性錠においては、シクロデキストリンを配合することで、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩の苦味が抑制されると共に、製剤の硬度が改善される。シクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンを、単独または混合して用いることができる。なかでもβ−シクロデキストリンを好ましく用いることができる。【００２４】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、シクロデキストリンは、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩の苦味を抑制することができる任意の範囲の量で配合することができる。具体的には、シクロデキストリンは、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩に対して、質量比で、例えば１：３〜３０の範囲、好ましくは１：３〜２０、より好ましくは１：３〜１０の範囲、特に好ましくは１：４〜６の範囲、最も好ましくは１：５の範囲で配合することができる。【００２５】
本発明の口腔内速崩壊性錠に配合される水不溶性高分子とは、錠剤の結合剤としての作用、および賦形剤の水ぬれ性を低下させない作用を有する任意の水不溶性高分子をいう。水不溶性高分子を口腔内速崩壊性錠に配合することで、水が錠剤へ速やかに浸透するため、錠剤が口腔内で速やかに崩壊する。【００２６】
このような水不溶性高分子としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、ＨＰＭＣ−ＡＳ／信越化学）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、オイドラギットＳ／レーム）、メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、オイドラギットＬ／レーム）、カルボキシメチルエチルセルロース（例えば、ＣＭＥＣ／三洋化成工業）、エチルセルロース（例えば、エトセル／ダウケミカル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰ−５０／信越化学）、アミノメタクリレートコポリマー（例えば、オイラギットＲＳまたはＲＬ／レーム）；好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシメチルエチルセルロース、およびエチルセルロース；より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを挙げることができる。【００２７】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記の水不溶性高分子をそれぞれ単独で配合してもよく、また２種以上の水不溶性高分子を組み合わせて配合することもできる。【００２８】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、水不溶性高分子は、錠剤全体１００重量部に対して、例えば１〜３０重量部の範囲、好ましくは１〜２５重量部、より好ましくは３〜２０重量部の範囲で配合することができる。なお、水不溶性高分子に関し、本発明の口腔内速崩壊性錠においては、その配合量を増量するに伴い口腔内崩壊時間が短くなる傾向を示すことを本発明者らは見出した。【００２９】
本発明の口腔内速崩壊性錠に配合される崩壊剤とは、医薬製剤に一般的に使用される任意の崩壊剤である。口腔内速崩壊性錠に水不溶性高分子に加えて崩壊剤を配合することで、錠剤が口腔内でより速やかに崩壊する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースなどのセルロース類；トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムなどのデンプン類；クロスポビドン；などを挙げることができる。なかでも、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、およびクロスポビドンを好ましく挙げることができ、クロスカルメロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースをより好ましく挙げることができる。【００３０】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記の崩壊剤をそれぞれ単独で配合してもよく、また２種以上の崩壊剤を組み合わせて配合することもできる。【００３１】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、崩壊剤は、錠剤全体１００重量部に対して、例えば１〜２０重量部の範囲、好ましくは１〜１０重量部、より好ましくは１〜５重量部の範囲で配合することができる。【００３２】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、メントールまたはシクロデキストリン、水不溶性高分子、および崩壊剤に加えて、更に賦形剤を配合することができる。【００３３】
賦形剤とは、医薬製剤に一般的に使用される任意の賦形剤である。このような賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、などの糖アルコールまたは糖類を挙げることができるが、マンニトール、エリスリトール、およびラクトースを好ましく挙げることができ、マンニトールを特に好ましく挙げることができる。また、賦形剤として、水への濡れ性が良好な賦形剤を好ましく用いることができる。ここで、次の定義に該当する賦形剤は水への濡れ性が良好な賦形剤に該当する。即ち、賦形剤を直径１０ｍｍの平面杵を用い、打錠圧１０００ｋｇで圧縮成型して得られる錠剤の水への濡れ時間を、WO2010/061846号公報記載の操作により測定したとき、その濡れ時間が３００秒以内である場合、当該賦形剤は、水への濡れ性が良好な賦形剤に該当する。上記水への濡れ性が良好な賦形剤としては、例えばマンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる１種以上の糖アルコールまたは糖類を挙げることができ、マンニトールを特に好ましく挙げることができる。【００３４】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記の賦形剤をそれぞれ単独で配合してもよく、また２種以上の賦形剤を組み合わせて配合することもできる。【００３５】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、賦形剤は、錠剤全体１００重量部に対して、例えば３０〜９５重量部の範囲、好ましくは４０〜９５重量部、より好ましくは５０〜９５重量部の範囲で配合することができる。【００３６】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記成分に加えて、口腔内速崩壊性錠に通常配合される各種添加剤を更に配合することができる。このような添加剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなど）、ショ糖高級脂肪酸エステル、グリセリン高級脂肪酸エステルなどの滑沢剤；アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア、ソマチンなどの甘味剤を挙げることができる。更にまた、食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、重曹などの矯味剤；クエン酸塩、炭酸塩などのｐＨ調整剤；ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ソルビタンなどの可溶化剤；アルギニン、リジンなどの溶解補助剤；ハッカ油、イチゴフレーバーなどの香料などを更に配合することができる。【００３７】
本発明の口腔内速崩壊性錠に配合される各成分の配合割合の好ましい一態様は、錠剤全体１００重量部に対して、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩３〜５重量部；ｌ−メントール０．１〜１重量部；水不溶性高分子５〜２５重量部；崩壊剤１〜５重量部；賦形剤６５〜９０重量部である。
本発明の口腔内速崩壊性錠に配合される各成分の配合割合の好ましい別の一態様は、錠剤全体１００重量部に対して、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩３〜５重量部；シクロデキストリン１５〜２５重量部；水不溶性高分子３〜１５重量部；崩壊剤２〜５重量部；賦形剤５５〜７５重量部である。【００３８】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、メントールまたはシクロデキストリン、水不溶性高分子、および崩壊剤を配合して、口腔内速崩壊性錠を製造するための通常の方法により、特別の錠剤製造設備を用いることなく、通常の錠剤製造設備で製造することができる。【００３９】
本発明の口腔内速崩壊性錠であってメントールを含有する口腔内速崩壊性錠は、例えば、下記の工程：
Ａ−１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
Ａ−２）当該造粒顆粒、メントールおよび崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
Ａ−３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法によって製造することができる。【００４０】
１）上記Ａ−１）の造粒顆粒を得る工程においては、まずベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を順次混合する。混合する方法としては任意の方法を用いることができるが、例えば二重円錐混合機、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いた慣用の方法を用いることができる。混合後、更に必要に応じて、例えば日本薬局方２２メッシュ篩を用いて、混合物を篩過することができる。【００４１】
次の造粒工程においては、例えば乾式造粒法、湿式造粒法を用いることができる。乾式造粒法の場合、上記成分の粉体混合物をローラーコンパクター、ロールグラニュレーターなどを用いて造粒することにより所望の顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いて、流動下、上記成分の粉体混合物に水を、例えば噴霧などの手段により添加しつつ造粒し、得られた造粒物を乾燥することにより所望の造粒顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合の別法としては、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いて、流動下、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、そして場合により賦形剤の粉体混合物に、水不溶性高分子の溶液（例えばエタノール溶液、エタノール／水溶液）を、例えば噴霧などの手段により添加しつつ造粒し、得られた造粒物を乾燥することにより所望の造粒顆粒を得ることができる。【００４２】
２）このようにして得られる造粒顆粒にメントール、崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤、更に必要に応じて着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、溶解補助剤、香料などの添加剤を混合して、打錠用顆粒を得ることができる。【００４３】
３）このようにして得られる打錠用顆粒の圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機などの慣用の打錠機を用いて行うことができる。打錠圧は、目的とする錠剤の硬度などの特性に応じて適宜選択することができるが、約１０〜５０００ｋｇ／杵、好ましくは約２０〜４０００ｋｇ／杵、特に好ましくは約１００〜２０００ｋｇ／杵とすることができる。打錠機として、例えば菊水製作所製コンパクションアナライザーを用いる場合、例えば直径９．５mmの杵を用いる場合には、４００〜１０００ｋｇ／杵の打錠圧で打錠するのが好ましい。【００４４】
なおメントールを配合する場合は、メントールを含有せしめた矯味剤予製を別途調製のうえ、該予製を造粒顆粒および崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合し、以降の工程に付すことができる。このようなメントール含有矯味剤予製を調製する方法としては、例えば、ｌ−メントールに、含水二酸化ケイ素等の滑沢剤、マンニトール等の賦形剤を加え、場合によりさらにハッカ油等の香料を添加する方法を挙げることができる。メントール含有矯味剤予製を調製するための別の方法としては、ｌ−メントール、マンニトール等の賦形剤、場合によりハッカ油等の香料を、混合・造粒し、更に含水二酸化ケイ素等の滑沢剤を添加して造粒することにより調製する方法を挙げることができる。【００４５】
よって、本発明は、上記の工程を含む口腔内速崩壊性錠の製造方法、ならびに上記の工程を含む方法によって製造される口腔内速崩壊性錠、すなわち、
Ａ−１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
Ａ−２）当該造粒顆粒、メントールおよび崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
Ａ−３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法によって製造される口腔内速崩壊性錠にも関する。【００４６】
具体的な例としては、本発明は、
Ａ−１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を、湿式造粒法により混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
Ａ−２−１）ｌ−メントールに、滑沢剤、賦形剤を加え、場合によりさらに香料を添加してメントール含有矯味剤予製を得る工程；
Ａ−２−２）当該造粒顆粒、当該メントール含有矯味剤予製および崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
Ａ−３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法によって製造される口腔内速崩壊性錠にも関する。【００４７】
別の具体的な例としては、本発明は、
Ａ−１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を、湿式造粒法により混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
Ａ−２−１）ｌ−メントール、賦形剤、場合により香料を、混合・造粒し、更に滑沢剤を添加して造粒することによりメントール含有矯味剤予製を得る工程；
Ａ−２−２）当該造粒顆粒、当該メントール含有矯味剤予製および崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
Ａ−３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法によって製造される口腔内速崩壊性錠にも関する。【００４８】
また、本発明の口腔内速崩壊性錠であってシクロデキストリンを含有する口腔内速崩壊性錠は、例えば、下記の工程：
Ｂ-１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、シクロデキストリン、および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
Ｂ-２）当該造粒顆粒および崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
Ｂ-３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法によって製造することができる。【００４９】
１）上記Ｂ-１）の造粒顆粒を得る工程においては、まずベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、シクロデキストリン、および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を順次混合する。混合する方法としては任意の方法を用いることができるが、例えば二重円錐混合機、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いた慣用の方法を用いることができる。混合後、更に必要に応じて、例えば日本薬局方２２メッシュ篩を用いて、混合物を篩過することができる。【００５０】
次の造粒工程においては、例えば乾式造粒法、湿式造粒法を用いることができる。乾式造粒法の場合、上記成分の粉体混合物をローラーコンパクター、ロールグラニュレーターなどを用いて造粒することにより所望の顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いて、流動下、上記成分の粉体混合物に水を、例えば噴霧などの手段により添加しつつ造粒し、得られた造粒物を乾燥することにより所望の造粒顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合の別法としては、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いて、流動下、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、シクロデキストリン、そして場合により賦形剤の粉体混合物に、水不溶性高分子の溶液（例えばエタノール溶液、エタノール／水溶液）を、例えば噴霧などの手段により添加しつつ造粒し、得られた造粒物を乾燥することにより所望の造粒顆粒を得ることができる。【００５１】
２）このようにして得られる造粒顆粒に崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤、更に必要に応じて着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、溶解補助剤、香料、矯味剤などの添加剤を混合して、打錠用顆粒を得ることができる。【００５２】
３）このようにして得られる打錠用顆粒の圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機などの慣用の打錠機を用いて行うことができる。打錠圧は、目的とする錠剤の硬度などの特性に応じて適宜選択することができるが、約１０〜５０００ｋｇ／杵、好ましくは約２０〜４０００ｋｇ／杵、特に好ましくは約１００〜２０００ｋｇ／杵とすることができる。打錠機として、例えば菊水製作所製コンパクションアナライザーを用いる場合、例えば直径１０mmの杵を用いる場合には、２００〜６００ｋｇ／杵の打錠圧で打錠するのが好ましい。【００５３】
なお、上記Ｂ‐１）の工程において、造粒顆粒の調製にシクロデキストリンを配合せず、２）の工程における打錠用顆粒の調製の際に、造粒顆粒にシクロデキストリン、崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤、更に必要に応じて各種添加剤を混合して、打錠用顆粒を得ることもできる。
よって、本発明は、上記の工程を含む口腔内速崩壊性錠の製造方法、ならびに上記の工程を含む方法によって製造される口腔内速崩壊性錠、すなわち、
Ｂ-１）ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩、シクロデキストリン、および水不溶性高分子、そして場合により賦形剤を混合・造粒して造粒顆粒を得る工程；
Ｂ-２）当該造粒顆粒および崩壊剤、そして場合により滑沢剤および／または甘味剤を混合して打錠用顆粒を得る工程；および
Ｂ-３）当該打錠用顆粒を圧縮成形する工程；
を含む方法によって製造される口腔内速崩壊性錠にも関する。【００５４】
上記のような方法で製造することができる本発明の口腔内速崩壊性錠は、ベポタスチンまたはその薬理学的に許容しうる塩の苦味がマスキングされ、優れた口腔内崩壊性と充分な硬度を併せ持ち、かつ通常の錠剤製造設備で製造することが可能である。【００５５】
上記のような方法で製造することができる本発明の口腔内速崩壊性錠の錠剤硬度は、その形状、大きさ、配合成分の種類・配合量、重量などに応じて異なるが、例えば直径５〜１０ｍｍの円形錠（重量１００〜３００ｍｇ）の場合、通常１５〜９０Ｎ、好ましくは２０〜８０Ｎ、より好ましくは２５〜６０Ｎ、特に好ましくは４０〜６０Ｎである。【００５６】
また、上記のような方法で製造することができる本発明の口腔内速崩壊性錠の口腔内崩壊時間は、その形状、大きさ、配合成分の種類・配合量、重量などに応じて異なるが、通常５０秒以内（５〜５０秒）、好ましくは４５秒以内(５〜４５秒)、より好ましくは５〜４０秒、特に好ましくは５〜３５秒である。
【実施例】
【００５７】
以下に、本発明の実施態様を実施例により詳細に説明する。なお、錠剤の硬度、口腔内崩壊時間および苦味マスキングは、下記のように測定した。【００５８】
硬度試験方法
本発明の口腔内速崩壊性錠の硬度は、シュロイニガー社製錠剤硬度計（型式：８Ｍ）を用いて測定した。測定は、３回行い、その平均値をもってその錠剤の硬度とした。【００５９】
口腔内崩壊時間の測定方法
本発明の口腔内速崩壊性錠の口腔内崩壊時間は、健康な成人男子（３人）が、服用のための水なしで、それぞれ錠剤１錠を口に含み、口中に静置させた状態（噛む、舌を激しく動かすなどの行為をしない）で、唾液により錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を算出した。【００６０】
苦味マスキング評価方法
本発明の口腔内速崩壊性錠１錠を口に含み、苦味マスキングを以下の４段階で評価した（被験者，３人）。
◎：苦味なし、〇：苦味抑制、△：苦味若干抑制、×：苦い【００６１】
実施例１
（１）ベポタスチンベシル酸塩１３ｇ、β-シクロデキストリン６５ｇ、Ｄ-マンニトール２８８．６ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）１１．７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ-０１/０３）に仕込み、給気温度５０℃で２００ｇの精製水を約５０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスポビドン０．１２ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０３ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５６Ｎ、口腔内での崩壊時間：２８秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６２】
実施例２
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、β-シクロデキストリン３ｇ、Ｄ-マンニトール５．１６ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．５ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスポビドン０．１２ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０３ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：３００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：４９Ｎ、口腔内での崩壊時間：３４秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６３】
実施例３
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、β-シクロデキストリン６ｇ、Ｄ-マンニトール２．１６ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を１ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスポビドン０．１２ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０３ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：２５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：４７Ｎ、口腔内での崩壊時間：４５秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６４】
実施例４
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、β-シクロデキストリン８．１６ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を１ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスポビドン０．１２ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０３ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：３００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５５Ｎ、口腔内での崩壊時間：４２秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６５】
実施例５
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、Ｄ-マンニトール６．６６ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．５ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒４．８２ｇ、β-シクロデキストリン１ｇ、クロスポビドン０．１２ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０３ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：６００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：３８秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６６】
実施例６
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、β-シクロデキストリン１．５ｇ、Ｄ-マンニトール６．５７ｇ及びメタクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．５ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒２．３０４ｇ、クロスポビドン０．０４８ｇ、アスパルテーム０．０２４ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０２４ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：３２秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６７】
実施例７
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、β-シクロデキストリン１．５ｇ、Ｄ-マンニトール６．５７ｇ及びカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．５ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒２．３０４ｇ、クロスポビドン０．０４８ｇ、アスパルテーム０．０２４ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０２４ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５４Ｎ、口腔内での崩壊時間：３４秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６８】
実施例８
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３０ｇ、β-シクロデキストリン１．５ｇ、Ｄ-マンニトール６．５７ｇ及びエチルセルロース（ＥＣ＃１０）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．５ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒２．３０４ｇ、クロスポビドン０．０４８ｇ、アスパルテーム０．０２４ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０２４ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５５Ｎ、口腔内での崩壊時間：３５秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００６９】
実施例９
（１）ベポタスチンベシル酸塩１３ｇ、β-シクロデキストリン６５ｇ、Ｄ-マンニトール２８８．６ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ-０１/０３）に仕込み、給気温度５０℃で、８％ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）の８０％エタノール水溶液１４６．３ｇを約３０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．１２ｇ、アスパルテーム０．０３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０３ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：３５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５２Ｎ、口腔内での崩壊時間：２８秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７０】
実施例１０
実施例１の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．１２ｇ、アスパルテーム０．０３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０３ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５５Ｎ、口腔内での崩壊時間：２９秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７１】
実施例１１
実施例１の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．１２ｇ、アスパルテーム０．０３ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０１．５ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５８Ｎ、口腔内での崩壊時間：３１秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７２】
実施例１２
実施例１の造粒顆粒５．８２ｇ、カルボキシメチルセルロース ０．３ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３１２ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：４８Ｎ、口腔内での崩壊時間：３０秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７３】
実施例１３
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、β-シクロデキストリン１．５ｇ、エリスリトール６．５７ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．５ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒２．３０４ｇ、クロスポビドン０．０４８ｇ、アスパルテーム０．０２４ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０２４ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：５５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：３１秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７４】
実施例１４
（１）ベポタスチンベシル酸塩１７．５ｇ、β-シクロデキストリン８７．５ｇ、Ｄ-マンニトール２７９．３ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）２１ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ-０１/０３）に仕込み、給気温度５０℃で２００ｇの精製水を約５０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒３４７．４ｇ、クロスカルメロースナトリウム７．２ｇ、アスパルテーム３．６ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり２４０ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、VELA、杵：直径９．５ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：４８Ｎ、口腔内での崩壊時間：２７秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７５】
実施例１５
（１）ベポタスチンベシル酸塩１７．５ｇ、β-シクロデキストリン８７．５ｇ、Ｄ-マンニトール２５８．３ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）４２ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ-０１/０３）に仕込み、給気温度５０℃で２００ｇの精製水を約５０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒３４７．４ｇ、クロスカルメロースナトリウム７．２ｇ、アスパルテーム３．６ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり２４０ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、VELA、杵：直径９．５ｍｍ、打錠圧：３００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：２５秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７６】
実施例１６
（１）ベポタスチンベシル酸塩１７．５ｇ、β-シクロデキストリン８７．５ｇ、Ｄ-マンニトール２３０．７ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）４２ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ-０１/０３）に仕込み、給気温度７０℃で２００ｇの精製水を約５０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒４８．６２５ｇ、クロスカルメロースナトリウム１ｇ、アスパルテーム０．２５０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．１２５ｇを混合することにより混合顆粒を得た。これら混合顆粒７ｇ及び、イチゴフレーバー０．００７ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり２４０ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵:直径９．５mm、打錠圧：３００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５４Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７７】
実施例１７
（１）ベポタスチンベシル酸塩１７．５ｇ、Ｄ-マンニトール３４５．８ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）４２ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ-０１/０３）に仕込み、給気温度７０℃で２００ｇの精製水を約５０分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）ｌ−メントール２．１６ｇを加熱溶解（約６０℃）した後に、含水二酸化ケイ素（カープレックス＃８０、DSLジャパン社製）１．２６ｇに加え、Ｄ‐マンニトール８．８２ｇを添加し、ハッカ油０．３６ｇを加えて矯味剤予製を得た。
（３）上記（１）の造粒顆粒６．９４８ｇ、上記（２）の矯味剤予製０．２５２ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．１４４ｇ、アスパルテーム０．０３６ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０３６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり２４０ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径９．５ｍｍ、打錠圧：１２５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：１８秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７８】
実施例１８
（１）ベポタスチンベシル酸塩８０ｇ、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過したＤ−マンニトール１６１６g及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）４８０ｇを高速撹拌造粒機（パウレック製、FM-VG-10）に仕込み、造粒しながら４３５．２ｇの精製水を約２分間かけて投入し、１分間造粒した。その後、手入れを行い、さらに２分間造粒し造粒物を得た。その造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製、FLO-5/2SJ）に仕込み、給気温度７０℃にて製品温度が４５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）ｌ−メントール５４ｇを高速撹拌造粒機（深江パウテック製、LFS-GS-2J）に仕込み、約８０℃にて加熱溶解した後に、ハッカ油９ｇおよびＤ‐マンニトール２７０ｇを添加し１分間造粒した（造粒物（ｉ））。その後、手入れを行い、造粒物（ｉ）に含水二酸化ケイ素（カープレックス＃８０、DSLジャパン社製）６６ｇを加えて１分間造粒した（造粒物（ｉｉ））。日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）を用いて造粒物（ｉｉ）を全通篩過し、矯味剤予製を得た。
（３）上記（１）の造粒顆粒１９０４ｇ、上記（２）の矯味剤予製９３．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム４２ｇ、アスパルテーム２１ｇを混合機（コトブキ技研工業製、LM20）に仕込み１０分間混合した（混合顆粒（ｉ））。
（４）上記（３）の混合顆粒（ｉ）の一部と日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μm）で篩過したフマル酸ステアリルナトリウム４２ｇをポリ袋で混合した（混合顆粒（ｉｉ））。混合顆粒（ｉ）の残りに混合顆粒（ｉｉ）を混合機（コトブキ技研工業製、LM20）に仕込み２分間混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり約３００ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、VIRG、杵：直径９．５ｍｍ、打錠圧：９００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５５Ｎ、口腔内での崩壊時間：２６秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００７９】
実施例１９
（１）ベポタスチンベシル酸塩８０ｇ、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過したＤ-マンニトール１５９２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）４８０ｇを高速撹拌造粒機（パウレック製、FM-VG-10）に仕込み、造粒しながら４３０．４ｇの精製水を約２分間かけて投入し、１分間造粒した。その後、手入れを行い、さらに２分間造粒し造粒物を得た。その造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製、FLO-5/2SJ）に仕込み、給気温度７０℃にて製品温度が４５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒１８８３ｇ、実施例１８（２）の矯味剤予製９３．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム４２ｇ、アスパルテーム４２ｇを混合機（コトブキ技研工業製、LM20）に仕込み１０分間混合した（混合顆粒（ｉ））。
（３）上記（２）の混合顆粒（ｉ）の一部と日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μm）で篩過したフマル酸ステアリルナトリウム４２ｇをポリ袋で混合した（混合顆粒（ｉｉ））。混合顆粒（ｉ）の残りに混合顆粒（ｉｉ）を混合機（コトブキ技研工業製、LM20）に仕込み２分間混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり約３００ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、VIRG、杵：直径９．５ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５６Ｎ、口腔内での崩壊時間：３０秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００８０】
実施例２０
（１）ベポタスチンベシル酸塩８０ｇ、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過したＤ-マンニトール１６４０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）４８０ｇを高速撹拌造粒機（パウレック製、FM-VG-10）に仕込み、造粒しながら４４０ｇの精製水を約２分間かけて投入し、１分間造粒した。その後、手入れを行い、さらに２分間造粒し造粒物を得た。その造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製、FLO-5/2SJ）に仕込み、給気温度７０℃にて製品温度が４５℃以上になるまで乾燥し、その乾燥物を日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒１９２５ｇ、実施例１８（２）の矯味剤予製９３．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム４２ｇ、アスパルテーム２１ｇを混合機（コトブキ技研工業製、LM20）に仕込み１０分間混合した（混合顆粒（ｉ））。
（３）上記（２）の混合顆粒（ｉ）の一部と日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μm）で篩過したステアリン酸マグネシウム２１ｇをポリ袋で混合した（混合顆粒（ｉｉ））。混合顆粒（ｉ）の残りに混合顆粒（ｉｉ）を混合機（コトブキ技研工業製、LM20）に仕込み２分間混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり約３００ｍｇとなるよう、ロータリー打錠機（菊水製作所製、VIRG、杵：直径９．５ｍｍ、打錠圧：８００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：４７Ｎ、口腔内での崩壊時間：３１秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００８１】
比較例１
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、Ｄ-マンニトール８．１６ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード；ＨＦ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に８０％ＥｔＯＨを１ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．１２ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：５００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：１９秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じた（苦味マスキング評価：×）。【００８２】
比較例２
比較例１の打錠用顆粒３．０ｇにアスパルテーム０．０１５ｇを加えて混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０１．５ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：６００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２０秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じた（苦味マスキング評価：×）。【００８３】
比較例３
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、Ｄ-マンニトール８．１６ｇ及びエチルセルロース（ＥＣ＃１０）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に８０％ＥｔＯＨを１ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．１２ｇ、スクラロース０．０３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０１．５ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：５５０ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５０Ｎ、口腔内での崩壊時間：２８秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じた（苦味マスキング評価：×）。【００８４】
比較例４
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、Ｄ-マンニトール６．６６ｇ、β-シクロデキストリン１．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．５ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．８２ｇ、クロスポビドン０．１２ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．０６ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３０３ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径１０ｍｍ、打錠圧：４００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５１Ｎ、口腔内での崩壊時間：５７秒）を得た。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。【００８５】
比較例５
（１）ベポタスチンベシル酸塩０．３ｇ、Ｄ-マンニトール７．５９ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）０．２７ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で篩過した。得られた篩過物に精製水を０．８ｇ添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中５０℃で１時間乾燥し、その乾燥物を日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μm）で全通篩過することにより、造粒顆粒を得た。
（２）上記（１）の造粒顆粒５．４４ｇ、実施例１８（２）の矯味剤予製０．２６６ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．１２ｇ、アスパルテーム０．０６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム０．１２ｇを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を用い、１錠当たり３００ｍｇとなるよう、コンパクションアナライザー（菊水製作所製、杵：直径９．５ｍｍ、打錠圧：１０００ｋｇ／杵）で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠（硬度：５５Ｎ、口腔内での崩壊時間：１０５秒）を得たが、その口腔内崩壊性は十分ではなかった。また、味について服用性調査を実施した結果、被験者３名全員が苦味を感じなかった（苦味マスキング評価：◎）。
【国際調査報告】
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