(57)【要約】【課題】  本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１】
2012121314.tif 000075
［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｘは、単結合等；Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｒ３は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基；置換基群Ａは、ハロゲン原子等からなる群；置換基群Ｂは、ハロゲン原子等からなる群］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
2012121314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2012121314.tif 000074
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子又は式−Ｎ（Ｒ４）−で表される基（Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示し、
ただし、Ｘが単結合を示し、かつＲ１が置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示す場合は除き、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基（Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）及び式−ＮＲ７Ｒ８で表わされる基（Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を示す。）からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基及び置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２において、置換基群Ｂが、ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリミジニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい２−ピリジル基、２−ピリミジニル基又は（ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基）からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、２−フルオロ−３−メトキシプロピル基又は４−メトキシブチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、シクロプロピル基又は２−シクロプロピルエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｘが、単結合又は硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基又は２−クロロ−４−フルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝ニコチン酸エチル、
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝ピリジン−３−イルメタノール、
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−［（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、又は、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、又は、
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項２２】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２３】
医薬組成物がグルコキナーゼを活性化するための組成物である請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
医薬組成物が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための組成物である請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するグルコキナーゼ活性化方法。
【請求項２６】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項２７】
疾病が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
温血動物がヒトである請求項２５乃至２７から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（glucokinase、本明細書中ではＧＫと略すことがある；EC2.7.1.1）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼのうちのひとつ（ヘキソキナーゼＩＶ)である。ヘキソキナーゼは、細胞内における解糖系の最初の段階にてグルコースからグルコース‐６‐リン酸への変換を触媒する酵素であるが、うちＧＫはその発現が主に肝臓と膵臓ベータ細胞に限局している。膵臓ベータ細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度の感知機構として機能し、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速段階となり、以下の解糖、グリコーゲン合成等の反応が調節される。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫはスプライシングの相違によってＮ末端側１５アミノ酸の配列が異なるが、酵素学的性質は同一である。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和するのに対し、ＧＫのグルコースに対する親和性は低く、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖値（５ｍＭ前後）から食後高血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形で、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。【０００３】
古くから、ＧＫが肝臓および膵臓ベータ細胞内でグルコースセンサーとして機能しているという仮説が提唱されてきた（非特許文献１乃至３）。
最近の研究結果から、ＧＫが実際に全身のグルコース恒常性の維持に重要な役割を担うことが証明され、仮説は実証された。例えば、グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後間もなく著明な高血糖症状を示し死亡し、またＧＫへテロ欠損マウスは耐糖能不良であり、糖刺激によるインスリン分泌が障害されていた（非特許文献４）。一方、ＧＫを過剰発現させた正常マウスでは血糖値の低下、肝中グリコーゲン含量の増大などが見られ、その現象は人為的に糖尿病を発症させたマウスにおいても同様であった（非特許文献５）。【０００４】
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして機能し、グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが近年の研究から明らかにされた。MODY2（Maturity  Onset  Diabetes  of  the  Young）と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系よりＧＫ遺伝子の異常が発見され、この症例とＧＫ活性との関連が明らかにされた（非特許文献６）。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を有する家系も見つかっており、このような家系では血漿中インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖症状が見られる（非特許文献７）。以上の報告から、ＧＫはヒトを含む哺乳類でグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。従って、ＩＩ型糖尿病をはじめとする糖代謝疾患において、ＧＫ活性化作用を有する物質は薬剤として有用であると考えられる。特にＧＫ活性化物質には肝臓に対する糖取り込み促進作用及び糖放出抑制作用、膵臓ベータ細胞に対するインスリン分泌促進作用が同時に期待できるため、既存の薬剤では達することの出来ない強力な治療効果をもたらしうると予想される。【０００５】
近年、膵臓ベータ細胞型ＧＫがラット脳の摂食中枢（Ventromedial  hypothalamus、VMH）に限局して発現していることが明らかとなった。VMHにはグルコース濃度に応答するニューロンが存在することが従来から知られている。ラット脳室内にグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対し、グルコース類縁体のグルコサミンを投与しグルコース代謝を阻害すると摂食が亢進する（非特許文献８）。電気生理学的実験からグルコース応答性ニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に応答して活性化されることが知られており、この際にグルコキナーゼが末梢組織と同様にグルコースセンサーとして機能していることが明らかにされた（非特許文献９）。従って肝臓、膵臓ベータ細胞のみならずＶＭＨのグルコキナーゼ活性化をもたらす物質は血糖低下作用のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者に付随した問題となっている肥満をも是正する作用が期待できる。【０００６】
上記の記載から、ＧＫ活性化作用を有する物質は、糖尿病の治療及び予防薬として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び予防薬として有用である。【０００７】
ＧＫ活性化能を有する２−アミノピリジン含有化合物として、特許文献１には、２−（ピリジン−２−イル）アミノピリジンを有する化合物等が記載されている。これらの化合物では、１つのピリジン環は、５位（と３位）に置換基を有しているが、他の１つのピリジン環は置換基を有していない。一方、本願に含まれる化合物では、１つのピリジン環は、３位と５位に置換基を有し、他の１つのピリジン環は５位に置換基を有している。また、特許文献２乃至７には、２−（チアゾール−２−イル）アミノピリジン、２−（［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）アミノピリジンを有する化合物等が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／０４６７８４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０５３３４５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０８９５１２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１１７３８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０９１７７０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００８／１１８７１８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／０４２４３５号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Am J Physiol. 1984Sep;247(3 Pt 2):R527-36.
【非特許文献２】Diabetes. 1986Jan;35(1):61-7.
【非特許文献３】Diabetes. 1986Oct;35(10):1163-73.
【非特許文献４】Cell. 1995 Oct6;83(1):69-78.
【非特許文献５】Proc Natl AcadSci U S A. 1996 Jul 9;93(14):7225-30.
【非特許文献６】Nature. 1992Apr 23;356(6371):721-2.
【非特許文献７】N Engl J Med.1998 Jan 22;338(4):226-30.
【非特許文献８】Life Sci. 1985Dec 30;37(26):2475-82.
【非特許文献９】Diabetes. 2006Feb;55(2):412-20. Erratum in: Diabetes. 2006 Mar;55(3):862.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、ジピリジルアミン誘導体や、これを用いたＧＫ活性化薬を提供し、特に糖尿病、耐糖能異常の治療および予防薬を提供することにある。発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する含窒素芳香環化合物が、優れたＧＫ活性化作用を有することを見出した。また、本発明化合物は優れたＧＫ選択性を有しており、毒性が低く、副作用も少ない。本発明者らは、この含窒素芳香環化合物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。【００１１】
また、本化合物が、安全性の高い点においても優れていることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）【００１３】
【化１】
2012121314.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子又は式−Ｎ（Ｒ４）−で表される基（Ｒ４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）を示し、
ただし、Ｘが単結合を示し、かつＲ１が置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示す場合は除き、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基（Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）及び式−ＮＲ７Ｒ８で表わされる基（Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を示す。）からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基及び置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。【００１５】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１６】
（３）  （１）又は（２）において、
置換基群Ｂが、ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１７】
（４）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリミジニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１８】
（５）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい２−ピリジル基、２−ピリミジニル基又は（ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基）からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１９】
（６）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、２−フルオロ−３−メトキシプロピル基又は４−メトキシブチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２０】
（７）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基又は２−フルオロ−３−メトキシプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２１】
（８）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ１が、シクロプロピル基又は２−シクロプロピルエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２２】
（９）  （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｘが、単結合又は硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２３】
（１０）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２４】
（１１）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２５】
（１２）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基又は２−クロロ−４−フルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２６】
（１３）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基又は３，４−ジフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２７】
（１４）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２８】
（１５）  （１）において、
Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリミジニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘが、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ２が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３が、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基であり、置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基からなる群であり、置換基群Ｂが、ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。【００２９】
（１６）  （１）において、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい２−ピリジル基、２−ピリミジニル基又は（ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基）からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ｒ２が、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニル基であり、Ｒ３が、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３０】
（１７）  （１）において、
Ｒ１が、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基又は２−フルオロ−３−メトキシプロピル基であり、Ｘが、単結合又は硫黄原子であり、Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基又は３，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｒ３が、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３１】
（１８）  （１）において、
Ｒ１が、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、２−フルオロ−３−メトキシプロピル基又は４−メトキシブチル基であり、Ｘが、単結合又は硫黄原子であり、Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、シクロプロピル基又は２−シクロプロピルエチル基であり、Ｒ３が、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３２】
（１９）  （１）において、
Ｒ１が、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、２−フルオロ−３−メトキシプロピル基又は４−メトキシブチル基であり、Ｘが、単結合又は硫黄原子であり、Ｒ２が、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基又は２−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、Ｒ３が、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３３】
（２０）  ［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝ニコチン酸エチル、
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝ピリジン−３−イルメタノール、
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−［（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［５−（２−フルオロ−３−メトキシプロピルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
３−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝プロパン−１−オール、
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１−メチルエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、又は、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３４】
（２１）  （２０）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。【００３５】
（２２）  ［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝ニコチン酸エチル、
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝ピリジン−３−イルメタノール、
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−［（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、又は、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３６】
（２３）  （２２）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。【００３７】
（２４）  ［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、
［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン、又は、
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
である化合物又はその薬理上許容される塩。【００３８】
（２５）  （２４）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。【００３９】
（２６）  （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。【００４０】
（２７）  医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用を有する（２６）に記載の医薬組成物。【００４１】
（２８）  医薬組成物が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。【００４２】
（２９）  医薬組成物が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。【００４３】
（３０）  医薬組成物が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。【００４４】
（３１）  医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。【００４５】
（３２）  医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。【００４６】
（３３）  医薬組成物が、耐糖能異常の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。【００４７】
（３４）  医薬組成物が、妊娠糖尿病の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。【００４８】
（３５）  （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。【００４９】
（３６）  医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。【００５０】
（３７）  医薬組成物がグルコキナーゼを活性化するための組成物である（３６）に記載の使用。【００５１】
（３８）  医薬組成物が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防のための組成物である（３６）に記載の使用。【００５２】
（３９）  医薬組成物が糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための組成物である（３６）に記載の使用。【００５３】
（４０）  （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するグルコキナーゼ活性化方法。【００５４】
（４１）  （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。【００５５】
（４２）  疾病が糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドロームである（４１）に記載の方法。【００５６】
（４３）  疾病が糖尿病又は耐糖能異常である（４１）に記載の方法。【００５７】
（４４）  疾病が糖尿病である（４１）に記載の方法。【００５８】
（４５）  疾病が耐糖能異常である（４１）に記載の方法。【００５９】
（４６）  疾病が妊娠糖尿病である（４１）に記載の方法。【００６０】
（４７）  温血動物がヒトである（４０）乃至（４６）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。【００６１】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。【００６２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基である。Ｒ１においては、好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ３アルキル基）であり、より好適には、メチル基、プロピル基又はイソプロピル基である。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び置換基群Ａにおいては、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。【００６３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基である。好適には、同一又は異なる１乃至５個の「ハロゲン原子」が「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の「ハロゲン原子」が「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。【００６４】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」は、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル基である。好適には、１個のヒドロキシ基が「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基であり、より好適には、ヒドロキシメチル基である。【００６５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。【００６６】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基である。好適には、１個の「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、プロピオニル基である。【００６７】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基である。好適には、１個の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、エトキシカルボニル基である。【００６８】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が、酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基である。好適には、１個の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、プロピオニルオキシ基である。【００６９】
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基である。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノ基である。好適には、１個の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基）であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基）であり、更により好適には、メチルアミノ基である。【００７０】
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基である。好適には、同一又は異なる２個の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基（ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基）であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基（ジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ基）であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。【００７１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基である。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル又はヘキシルスルファニル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルファニル基（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルファニル基）であり、より好適には、メチルスルファニル基又はエチルスルファニル基（Ｃ1−Ｃ２アルキルスルファニル基）であり、更により好適には、メチルスルファニル基である。【００７２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルフィニル基に結合した基である。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル又はヘキシルスルフィニル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基（Ｃ1−Ｃ４アルキルスルフィニル基）であり、より好適には、メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル基（Ｃ1−Ｃ２アルキルスルフィニル基）であり、更により好適には、メチルスルフィニル基である。【００７３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル又はヘキシルスルホニル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ４アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ２アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。【００７４】
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基（Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）」は、カルバモイル基、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」又は「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基（同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」である。例えば、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル又はＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基である。好適には、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。【００７５】
本発明において、「式−ＮＲ７Ｒ８で表わされる基（Ｒ７は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を示す。）」は、「モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が、アミノ基に結合した基）」、「モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルスルフィニルアミノ基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したスルフィニル基が、アミノ基に結合した基）」、
「モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルスルホニルアミノ基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したスルホニル基が、アミノ基に結合した基）」、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が、前記「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」に結合した基）」、「Ｃ２−Ｃ７アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したスルフィニル基が、前記「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」に結合した基）」又は「Ｃ２−Ｃ７アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したスルホニル基が、前記「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」に結合した基）」である。好適には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニル（メチル）アミノ、エチルカルボニル（メチル）アミノ、メチルカルボニル（エチル）アミノ、メチルスルフィニル（メチル）アミノ又はメチルスルホニル（メチル）アミノ基である。【００７６】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。Ｒ１においては、好適には、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。置換基群Ｂにおいては、好適には、シクロプロピル基である。【００７７】
本発明において、「１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」又は１個の前記「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」が結合した前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」である。例えば、シクロプロピル、２−ヒドロキシメチルシクロプロピル、２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル、シクロブチル、３−ヒドロキシメチルシクロブチル、３−ヒドロキシメチルシクロペンチル又は４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基又は２−ヒドロキシメチルシクロプロピル基であり、より好適には、シクロプロピル基である。【００７８】
本発明において、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個離脱して生ずる基である。例えば、フェニル又はナフチル基である。好適には、フェニル基である。【００７９】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基である。好適には、５員又は６員の芳香族複素環基であり、より好適には、トリアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、更により好適には、２−ピリジル基又は２−ピリミジニル基である。【００８０】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」は、前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されている前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニル基であり、更により好適には、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−ジメチルアミノカルボニルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基又は２−クロロ−４−フルオオロフェニル基であり、特に好適には、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基又は２−クロロ−４−フルオオロフェニル基であり、最も好適には、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基又は３，４−ジフルオロフェニル基である。【００８１】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリミジニル基であり、より好適には、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい２−ピリジル基又は２−ピリミジニル基であり、更により好適には、２−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基又は２−ピリミジニル基であり、特に好適には、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基又は５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基である。【００８２】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されている前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいシクロヘキシル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいシクロペンチル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいシクロプロピル基であり、より好適には、シクロプロピル基である。【００８３】
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されている前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」である。好適には、（ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基）からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適には、（ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基）からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり、更により好適には、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、２−フルオロ−３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基又は２−シクロプロピルエチル基であり、特に好適には、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基又は２−フルオロ−３−メトキシプロピル基である。
本発明において、「１Ｈ−テトラゾール−５−イル基」は、場合によっては２Ｈ−テトラゾール−５−イル基と表現されることもあるが、両者は同じ基を示す。【００８４】
本発明において、好適なＲ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリミジニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ１は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよい２−ピリジル基、２−ピリミジニル基又は（ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基）からなる群から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、更により好適なＲ１は、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基、２−フルオロ−３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、シクロプロピル基又は２−シクロプロピルエチル基であり、特に好適なＲ１は、２−ピリジル基、５−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、５−エトキシカルボニル−２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル基又は２−フルオロ−３−メトキシプロピル基である。【００８５】
本発明において、好適なＲ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適なＲ２は、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基）からなる群から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニル基であり、更により好適なＲ２は、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基又は２−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、特に好適なＲ２は、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基又は３，４−ジフルオロフェニル基である。【００８６】
本発明において、好適なＲ３は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である。【００８７】
本発明において、好適なＲ４は、水素原子又はメチル基である。【００８８】
本発明において、好適なＲ５は、水素原子又はメチル基である。【００８９】
本発明において、好適なＲ６は、水素原子又はメチル基である。【００９０】
本発明において、好適なＲ７は、水素原子又はメチル基である。【００９１】
本発明において、好適なＲ８は、アセチル基、メチルスルフィニル基又はメチルスルホニル基である。【００９２】
本発明において、好適なＸは、単結合又は硫黄原子である。【００９３】
本発明において、好適な置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表わされる基からなる群である。【００９４】
本発明において、好適な置換基群Ｂは、ハロゲン原子、１個のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群である。【００９５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。【００９６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。【００９７】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。【００９８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。【００９９】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。【０１００】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【０１０１】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【０１０２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。【０１０３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。【０１０４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物である。【０１０５】
本発明において、「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を基盤とし、複数の冠血管危険因子の集積により、冠動脈疾患のリスクが著しく増加した病態（生活習慣病である高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等）を意味する（Diabetes, Obesity and Metabolism,9, 2007, 246-258、Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001)、Diabet. Med., 15: 539-553(1998)）。
【発明の効果】
【０１０６】
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）及びメタボリックシンドロームからなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）で表される新規な化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好ましい疾患としては、糖尿病又は耐糖能異常である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｆ法に従って製造することができる。
【０１０８】
下記Ａ法乃至Ｆ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１０９】
下記Ａ法乃至Ｆ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１１０】
下記Ａ法乃至Ｆ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１１１】
下記Ａ法乃至Ｆ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法；イオン交換クロマトを使用する方法；シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出する）等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１１２】
下記Ａ法乃至Ｆ法の各工程の反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは、前述したものと同意義を示す。Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、Ｒ１、Ｒ２の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基である他、Ｒ１、Ｒ２の基の定義における基と同様の基を示す。Ｒ９ａＣＨ２ＣＨ２は、Ｒ１ａを示す。Ｚは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、より好適には、臭素原子である。）を示す。Ｚ１は、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、より好適には、塩素原子である。）を示す。Ｙは、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（好適には、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、より好適には、塩素原子である。）を示す。Ｐｒｏｔは、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基の保護基（好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又は２−エチルヘキシル基である。）を示す。Ｐｒｏｔ１は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基（好適には、２，３−ジメチル−２，３−ブチリデン基又はベンジリデン基であり、より好適には、２，３−ジメチル−２，３−ブチリデン基である。）を示す。
【０１１３】
Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｒ３が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ａ法）
【０１１４】
【化２】
2012121314.tif 000004
【０１１５】
Ａ−Ｉ工程、Ａ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させるＡ−Ｉ工程と、次いで、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）で表される化合物と反応させるＡ−ＩＩ工程を経て、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。Ａ−Ｉ工程とＡ−ＩＩ工程は、ステップごとに、あるいは、ワンポットで行なうことが可能である。
【０１１６】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１１７】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンである。
【０１１８】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。
【０１１９】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、−２０℃乃至２０℃である。
【０１２０】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１２１】
Ａ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（Ｖ）で表される化合物を、酸又は塩基と反応させることにより、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２２】
本工程において使用される溶媒は、好適には、水である。
【０１２３】
本工程において使用される酸は、好適には、プロトン酸類であり、より好適には、硫酸、塩酸又は硝酸である。
【０１２４】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【０１２５】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
【０１２６】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１２７】
Ａ−ＩＶ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、臭素及びアルカリ金属水酸化物類の混合試薬と反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンである。
【０１２９】
本工程において使用されるアルカリ金属水酸化物類は、好適には、水酸化ナトリウムである。
【０１３０】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
【０１３１】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１３２】
Ａ−Ｖ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒と塩基の存在下、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３３】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１３４】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである。
【０１３５】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド  ジクロロメタン付加物又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
【０１３６】
本工程において、必要に応じて、パラジウムのリガント゛としてホスフィン誘導体を添加しても良い。使用されるリガンドとしては、好適には、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。
【０１３７】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属アルコキシド類又はアルカリ金属水素化物類であり、より好適には、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。
【０１３８】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好適には、８０℃乃至１２０℃である。
【０１３９】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１４０】
Ａ−ＶＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＩＸ）で表される化合物を、アジド化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及び／又はＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである。
【０１４２】
本工程において使用されるアジド化合物は、好適には、アジドトリブチルスズ、トリメチルシリルアジド又はナトリウムアジドである。
【０１４３】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好適には、９０℃乃至１３０℃である。
【０１４４】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である
Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｒ３が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基である一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｂ法）
【０１４５】
【化３】
2012121314.tif 000005
【０１４６】
Ｂ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＩＸ）で表される化合物を、ヒドロキシアミンと反応させることにより、一般式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４７】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである。
【０１４８】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好適には、６０℃乃至１００℃である。
【０１４９】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１５０】
Ｂ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（Ｘ）で表される化合物を、カルボニル基等価体と反応させた後、所望によりＲ１ａ及び／又はＲ２ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである。
【０１５２】
本工程において使用されるカルボニル基等価体は、好適には、１，１−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン又はクロロギ酸エチルであり、更に好適には、１，１−カルボニルジイミダゾールである。
【０１５３】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好適には、８０℃乃至１００℃である。
【０１５４】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１５５】
Ｃ法は、前記Ａ法のＡ−ＶＩ工程及びＢ法のＢ−Ｉ工程で用いる一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｃ法）
【０１５６】
【化４】
2012121314.tif 000006
【０１５７】
Ｃ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５８】
Ｃ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）で表される化合物を、酸又は塩基と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５９】
Ｃ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、臭素及びアルカリ金属水酸化物類の混合試薬と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＩＶ工程と同様に行われ、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１６０】
Ｃ−ＩＶ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒と塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１６１】
本工程において使用される一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１６２】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである。
【０１６３】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド  ジクロロメタン付加物又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
【０１６４】
本工程において、必要に応じて、パラジウムのリガンドとしてホスフィン誘導体を添加しても良い。使用されるリガンドとしては、好適には、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。
【０１６５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属アルコキシド類又はアルカリ金属水素化物類であり、より好適には、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。
【０１６６】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には、８０℃乃至１２０℃である。
【０１６７】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１６８】
Ｃ−Ｖ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＶ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−Ｖ工程と同様に行われ、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１６９】
Ｃ−ＶＩ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１７０】
一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１７１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである。
【０１７２】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類又はアルカリ金属水素化物類であり、より好適には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。
【０１７３】
本工程における反応温度は、冷却温度乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
【０１７４】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１７５】
Ｄ法は、前記Ａ法のＡ−Ｖ工程で用いる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の中で、Ｘが、単結合である一般式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｄ法）
【０１７６】
【化５】
2012121314.tif 000007
【０１７７】
Ｄ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を製造する工程である（鈴木−宮浦カップリング）。
【０１７８】
一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１７９】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒であり、更により好適には、トルエンと水の混合溶媒である。
【０１８０】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【０１８１】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類又はアルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は水酸化ナトリウムであり、更により好適には、炭酸ナトリウムである。
【０１８２】
本工程における反応温度は、０℃乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、１０℃乃至１２０℃である。
【０１８３】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１８４】
本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物のヒドロキシ基を保護しないまま、反応させることもできる。
【０１８５】
Ｄ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ｄ法のＤ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を製造する工程である（鈴木−宮浦カップリング）。
【０１８６】
一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１８７】
Ｄ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を製造する工程である（根岸カップリング）。
【０１８８】
一般式（ＸＩＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１８９】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合溶媒であり、更により好適には、テトラヒドロフランである。
【０１９０】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
【０１９１】
本工程において、必要に応じて、パラジウムのリガンドとしてホスフィン誘導体を添加しても良い。使用されるリガンドとしては、好適には、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。
【０１９２】
本工程における反応温度は、０℃乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、１０℃乃至１２０℃である。
【０１９３】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１９４】
Ｄ−ＩＶ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ｄ法のＤ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を製造する工程である（根岸カップリング）。
【０１９５】
一般式（ＸＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１９６】
Ｅ法は、前記Ａ法のＡ−Ｖ工程で用いる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の中で、Ｘが、単結合であり、Ｒ１ａが、Ｒ９ａＣＨ２ＣＨ２である一般式（ＶＩＩｄ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｅ法）
【０１９７】
【化６】
2012121314.tif 000008
【０１９８】
Ｅ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び／又は銅触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である（園頭カップリング）。
【０１９９】
一般式（ＸＸＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２００】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水又はこれらの混合溶媒であり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の混合溶媒である。
【０２０１】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、パラジウム−炭素である。
【０２０２】
本工程において使用される銅触媒は、好適には、ヨウ化銅である。
【０２０３】
本工程において、必要に応じて、パラジウムのリガンドとしてホスフィン誘導体を添加しても良い。
【０２０４】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。
【０２０５】
本工程における反応温度は、０℃乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、１０℃乃至１００℃である。
【０２０６】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０２０７】
Ｅ−ＩＩ工程
本工程は、水素気流下、溶媒中、触媒の存在下、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、接触還元させることにより、一般式（ＶＩＩｄ）で表される化合物を製造する工程である。
【０２０８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類又はエーテル類であり、より好適には、エタノール、メタノール又はテトラヒドロフランであり、更により好適には、エタノール又はメタノールである。
【０２０９】
本工程において、必要に応じて、酸を添加しても良い。好適には、酢酸又はトリフルオロ酢酸である。
【０２１０】
本工程において使用される触媒は、パラジウム−炭素、酸化白金、炭酸ストロンチウム、ロジウム／アルミナ又はロジウム／炭素であり、好適には、パラジウム−炭素である。
【０２１１】
本工程において使用される触媒の使用量は、通常、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物に対して１％乃至５０％（Ｗ／Ｗ）であり、好適には、３％乃至２０％（Ｗ／Ｗ）である。
【０２１２】
本工程における反応温度は、０℃乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至６０℃である。
【０２１３】
本工程における反応時間は、通常、３時間乃至２４時間であり、好適には、５時間乃至８時間である。
【０２１４】
本工程における水素圧は、通常、常圧乃至１０Ｍｐａであり、好適には、常圧乃至１．５Ｍｐａである。
【０２１５】
Ｆ法は、前記Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程で用いる一般式（Ｖ）で表される化合物の中で、Ｘが、単結合である一般式（Ｖｃ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｆ法）
【０２１６】
【化７】
2012121314.tif 000009
【０２１７】
Ｆ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩＩｃ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（Ｖｃ）で表される化合物を製造する工程である。
【０２１８】
一般式（ＸＸＩＩＩｃ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２１９】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in OrganicSynthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０２２０】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルのようなＣ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，��，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０２２１】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいカルボキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；ビニル、アリルのようなＣ２−Ｃ６アルケニル基；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルのようなＣ２−Ｃ６アルキニル基；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０２２２】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ９ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０２２３】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０２２４】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【０２２５】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２２６】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【０２２７】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０２２８】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【０２２９】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【０２３０】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【０２３１】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２３２】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【０２３３】
実施例中、カラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ−α２）とディスポーザブルカラム（Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ）、および山善社の自動分取装置を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、Ｈｚ：ヘルツ
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。測定溶媒は、ＣＤＣｌ3:重クロロホルム、あるいは、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシドを用いた。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、五重線をquint、六重線をsext、七重線をhept、多重線をm、ブロードをbrで示した。【０２３４】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（ElectronSpray Ionization)法で行った。【０２３５】
ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤを用いて行った。分析条件は、
カラム：Ｉｎｔａｋｔ  Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（３μｍ）
溶媒Ａ：０．１％酢酸アンモニウム水溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル
プログラム：0 - 1.5 min (A:B = 70:30 - 0:100, linear gradient), 0.8 mL/min;
1.5-3.8 min (A:B = 0:100), 0.8 mL/min; 3.8 - 4.5 min (A:B = 70:30), 1.2 mL/min
検出：  ＵＶ  ２５４ｎｍ
である。【０２３６】
（実施例１）
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２３７】
【化８】
2012121314.tif 000010
【０２３８】
（１ａ）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル
窒素気流下、３，４−ジフルオロフェノール(1.6 g, 12.3 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(12 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（６３％含有）(0.49 g, 12.9 mmol)を加えて、１０分間撹拌した後、反応液に５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル(2.8 g, 12.3 mmol)を加えて、３０分間撹拌した。反応液に、２−メルカプトピリジン(1.37 g, 12.3 mmol)を添加した後、再度、水素化ナトリウム（６３％含有）(0.47g, 12.3 mmol)を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(3.07 g, 74 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.43-8.42(1H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.62 (1H, dt, J = 7.4, 1.9 Hz), 7.45(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.04-6.99 (1H, m),6.91-6.87 (1H, m)。
（１ｂ）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
窒素気流下、実施例（１ａ）で得た化合物(3.0g, 8.8 mmol)を硫酸(6 ml)に溶解し、５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮し、標記目的化合物の粗生成物(3.0 g)を得た。更なる精製は行わず、次の工程に用いた。
（１ｃ）２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(16.6 ml)に、０℃にて臭素(0.51 ml, 10 mmol)を加えて、室温で１５分間撹拌した。実施例（１ｂ）で得た化合物(3.0g, 8.3 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(25 ml)に、調整した試薬を室温にて滴下し、１時間撹拌した。反応液を氷冷後、濃塩酸(4.5 mL)を加え５分間撹拌し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(2.2 g, 80 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.38-8.37(1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 9.4, 7.4, 2.0 Hz), 7.21(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 18.4, 8.6 Hz), 7.00 (1H, m), 6.93-6.91(2H, m), 6.80-6.78 (1H, m), 4.97 (2H, brs)。【０２３９】
（１ｄ）６−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、室温にて、実施例（１ｃ）で得た化合物(1.0g, 3.0 mmol)と６−クロロニコチノニトリル(0.42 g, 3.0 mmol)、炭酸セシウム(2.1 g, 6.0 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(0.14g, 0.15 mmol)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(0.43 g,0.75 mmol)を１，４−ジオキサン(10 ml)に溶解し、１００℃にて１０分間撹拌した後、水(0.11 ml, 6.0 mmol)を添加し、更に３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン−メタノール溶液(9:1, v/v)に溶解し、シリカゲル(5 g)を加えて溶媒を留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(1.2 g, 93 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.68 (1H, s),8.68 (1H, dd, J = 1.4, 1.2 Hz), 8.38 (1H, ddd, J = 4.7, 2.0, 0.8 Hz), 8.29 (1H,d, J = 2.0 Hz), 8.22-8.15 (2H, m), 7.70-7.65 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.55(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49-7.47 (1H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 11.7, 7.0, 3.1 Hz),7.18-7.14 (2H, m), 7.05-7.00 (1H, m)。
（１ｅ）［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
窒素気流下、実施例（１ｄ）で得た化合物(0.87g, 2.0 mmol)とアジドトリブチルスズ(1.1 mL, 4.0 mmol)のトルエン溶液(1 ml)を、１１０℃にて９時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール）にて精製し、更に得られた化合物を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合液中で懸濁させ、ろ過することにより標記目的化合物(0.52 g, 55 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.38 (1H, s),8.91 (1H, s), 8.41-8.35 (3H, m), 8.30 (1H, s), 7.69-7.66 (1H, m), 7.53-7.47(2H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 7.07-7.05 (1H, m);
LCMS(ESI, m/z): 477 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０２４０】
（実施例２）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２４１】
【化９】
2012121314.tif 000011
【０２４２】
（２ａ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例（１ａ）と同様にして、４−フルオロフェノール(4.5 g, 40 mmol)から、標記目的化合物(11.2 g, 87 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.41-8.39 (1H,m), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.35 (1H, d, J =2.0 Hz), 7.32-7.30 (1H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 7.8, 5.1, 1.2 Hz), 7.13-7.10(4H, m)。
（２ｂ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例（２ａ）で得た化合物(11.2g, 34.6 mmol)をエタノール(140 ml)に溶解し、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（140 mL）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。反応後、室温まで冷却し、酢酸（10 mL）を加えて、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水により洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール）にて精製し、標記目的化合物(6.9 g, 58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.41-8.39(1H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.61-7.57 (1H, dt, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 7.8,5.1, 1.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.05 (2H, s), 5.64 (2H, brs)。
（２ｃ）２−アミノ−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン
実施例（１ｃ）と同様にして、実施例（２ｂ）で得た化合物(1.0g, 3.2 mmol)から、標記目的化合物(0.74 g, 79 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.38-8.36(1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.08-6.96 (5H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 5.02 (2H, brs)。【０２４３】
（２ｄ）６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（２ｃ）で得た化合物(0.43g, 1.37 mmol)から、標記目的化合物(0.37 g, 65 %)を得た。
LCMS(ESI, m/z): 416 (M+H)+, retention time: 2.9 min。
（２ｅ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（２ｄ）で得た化合物(0.36g, 0.87 mmol)から、標記目的化合物(0.23 g, 58 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.28 (1H,brs), 8.92-8.90 (1H, m), 8.44-8.42 (1H, m), 8.37-8.35 (2H, m), 8.26 (1H, d, J =2.0 Hz) 7.67 (1H, ddd, J = 9.4, 7.4, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28(2H, d, J = 2.7 Hz), 7.26 (2H, s), 7.16 (1H, ddd, J = 7.4, 5.1, 1.2 Hz), 7.11(1H, dt, J = 8.2, 0.8 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 459 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０２４４】
（実施例３）
［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２４５】
【化１０】
2012121314.tif 000012
【０２４６】
（３ａ）３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例（１ａ）と同様にして、２−クロロ−４−フルオロフェノール(1.05 g, 10 mmol)から、標記目的化合物(3.1 g, 86 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.41-8.39(2H, m), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 7.23-7.16 (3H, m),7.07 (1H, ddd, J = 10.2, 7.4, 2.7 Hz)。
（３ｂ）３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例（１ｂ）と同様にして、実施例（３ａ）で得た化合物(3.1 g, 8.7 mmol)から、標記目的化合物の祖精製物(3.0 g)を得た。更なる精製は行わず、次の工程に用いた。
（３ｃ）２−アミノ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン
実施例（１ｃ）と同様にして、実施例（３ｂ）で得た化合物(3.0 g, 8.0 mmol)から、標記目的化合物(2.3 g, 82 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.37 (1H,ddd, J = 5.1, 2.0, 0.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 9.4,7.4, 2.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 2.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz),7.03-6.96 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 8.2, 1.2 Hz),5.09 (2H, brs)。【０２４７】
（３ｄ）６−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（３ｃ）で得た化合物(1.04 g, 3.0 mmol)から、標記目的化合物(1.15 g, 85 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.67-9.65(1H, m), 8.72 (1H, s), 8.37-8.36 (1H, m), 8.27-8.24 (2H, m), 8.21-8.19 (1H, m),8.69-8.64 (2H, m), 7.44-7.41 (1H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz)。
（３ｅ）［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（３ｄ）で得た化合物(0.90g, 2.0 mmol)から、標記目的化合物(0.75 g, 76 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.32 (1H, s),8.92 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 8.40-8.36 (2H,m), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz) 7.69-7.64 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz),7.32 (1H, ddd, J = 11.0, 7.8, 3.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, ddd,J = 7.4, 4.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 8.2, 0.8 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 493, 495 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０２４８】
（実施例４）
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２４９】
【化１１】
2012121314.tif 000013
【０２５０】
（４ａ）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル
窒素気流下、２，４−ジフルオロフェノール(0.98 g, 7.5 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（５５％含有）(360 mg, 8.25 mmol)を加えて、１０分間撹拌した後、反応液に５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル (1.71 g, 7.5 mmol)を加えて、３０分間撹拌した。反応液に、２−メルカプトピリジン(0.83 g, 7.5 mmol)を添加した後、再度、水素化ナトリウム（５５％含有）(360mg, 8.25 mmol)を加えて、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記目的化合物(2.06 g, 81 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.42-8.40(1H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.32-7.30 (1H,m), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20-7.01 (2H, m), 7.03-6.94 (2H, m)。
（４ｂ）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
窒素気流下、実施例（４ａ）で得た化合物(2.06 g, 6.04 mmol)を硫酸(6 ml)に溶解して、室温にて一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(726 mg, 78 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.40-8.38(1H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.60 (1H, brs), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36(1H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 6.97-6.87 (2H, m), 5.71(1H, brs)。
（４ｃ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(10.6 ml)に、０℃にて臭素(0.30 ml, 5.82 mmol)を加えて、１５分間撹拌した。実施例（４ｂ）で得た化合物(1.90 g, 5.29 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(40 ml)に、室温にて、調整した試薬を滴下し、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記目的化合物(0.43 g, 25 %)を褐色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.38 (1H, d,J = 5.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.15 (1H,dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.00-6.86 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.87-6.83(1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.12 (2H, brs)。【０２５１】
（４ｄ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、室温にて、実施例（４ｃ）で得た化合物(428 mg, 1.29 mmol)と６−クロロニコチノニトリル(197 mg,1.42 mmol)、炭酸セシウム(842 mg, 2.58 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(59 mg, 0.06 mmol)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(112 mg, 0.15 mmol)を１，４−ジオキサン(10 ml)に溶解し、１０分間撹拌した後、水(47 μl, 2.58 mmol)を添加し、１００℃にて３時間加熱撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記目的化合物(330 mg, 59 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.79 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.38 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.23 (1H,s), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 7.12-7.10(1H, m), 7.04-6.92 (4H, m)。
（４ｅ）［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
窒素気流下、実施例（４ｄ）で得た化合物(287 mg, 0.66 mmol)とアジドトリブチルスズ(440 mg, 1.32mmol)のトルエン溶液(0.3 ml)を、１１０℃にて９時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(157 mg, 49 %)を無色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.46 (1H, s),8.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.45-8.36 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68(1H, dt, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.55-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.20-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz);
MS(FAB, m/z): 499 (M+Na)+, 477 (M+H)+。【０２５２】
（実施例５）
｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２５３】
【化１２】
2012121314.tif 000014
【０２５４】
（５ａ）５−ブロモ−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
窒素気流下、４−（メチルスルホニル）フェノール(2.0 g, 12 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(20 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％含有）(511 mg, 13 mmol)を加えて、１０分間撹拌した後、反応液に５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル(2.8 g, 12 mmol)を加えて、２時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標記目的化合物(3.4 g, 83 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.59 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (2H, d, J =9.0 Hz), 3.10 (3H, s)。
（５ｂ）３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−カルボニトリル
窒素気流下、実施例（５ａ）で得た化合物(1.6 g, 4.5 mmol)と２−メルカプトピリジン(504 mg, 4.5mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％含有）(199 mg, 5.0 mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記目的化合物(1.4 g, 84 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.51 (1H, s),8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.58(1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.19(1H, m), 3.10 (3H, s)。
（５ｃ）３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−カルボキサミド
窒素気流下、実施例（５ｂ）で得た化合物(1.8 g, 5.0 mmol)を硫酸(3.0 ml)に溶解して、５０℃にて２時間撹拌した。氷冷下反応液を氷水に注ぎ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和した後、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣を塩化メチレンで洗浄し、標記目的化合物(1.4 g, 91 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 8.60 (1H, s),8.44 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.95-7.89 (3H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.63 (1H, s),7.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.20(3H, s)。【０２５５】
（５ｄ）２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(9.0 ml)に、０℃にて臭素(0.35 ml, 6.9 mmol)を加えて、３０分間撹拌した。実施例（５ｃ）で得た化合物(1.4 g, 3.4 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(10 ml)に、室温にて、調整した試薬を滴下し、１時間撹拌した。氷冷下反応液に濃塩酸を加え、室温にて２０分間撹拌した。５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和した後、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合液にて洗浄し、標記目的化合物(800 mg, 63 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.39 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.18 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.39 (1H,s), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-7.01 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.93(2H, brs), 3.07 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 374 (M+H)+。
（５ｅ）６−{３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ}ニコチノニトリル
窒素気流下、室温にて、実施例（５ｄ）で得た化合物(355 mg, 0.95 mmol)と６−ブロモニコチノニトリル(261 mg,1.4 mmol)、炭酸セシウム(619 mg, 1.9 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(87 mg, 0.10 mmol)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(110 mg, 0.20 mmol)を１，４−ジオキサン(3 ml)に溶解し、１００℃にて３時間加熱撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をメタノール−塩化メチレン混合液で洗浄し、標記目的化合物(226 mg, 51 %)を淡灰色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.89 (1H, s),8.65 (1H, s), 8.43-8.41 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, s), 8.15(1H, s), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72-7.67 (1H, m),7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.16 (2H, m), 3.20 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 476 (M+H)+。
（５ｆ）｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
窒素気流下、実施例（５ｅ）で得た化合物(226 mg, 0.48 mmol)とアジドトリブチルスズ(0.26 ml, 0.95mmol)のトルエン溶液(5 ml)を、１１０℃にて１５時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、標記目的化合物(88 mg, 35 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.55 (1H, s),8.87 (1H, dd, J = 2.0, 1.2 Hz), 8.42-8.41 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz),8.36-8.34 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.72-7.67 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19-7.16 (2H, m), 3.20 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 519 (M+H)+。【０２５６】
（実施例６）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルオキシ｝ベンズアミド【０２５７】
【化１３】
2012121314.tif 000015
【０２５８】
（６ａ）４−[２−シアノ−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−３−イルオキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例（１ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアミド(1.8 g, 11 mmol)、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル(2.5 g, 11 mmol)、２−メルカプトピリジン(1.2 g, 11 mmol)から、標記目的化合物(2.5 g, 62 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.43 (1H, s),8.42 (1H, s), 7.66-7.61 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 0.8Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.15 (3H, m), 3.13 (3H, brs), 3.02 (3H,brs);
LCMS(ESI, m/z): 377 (M+H)+。
（６ｂ）３−[４−(ジメチルカルバモイル）フェノキシ]−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−カルボキサミド
実施例（５ｃ）と同様にして、実施例（６ａ）で得た化合物(2.5 g, 6.7 mmol)から、標記目的化合物(2.6 g, 100 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.44 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.42-8.41 (1H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.48-7.42 (2H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 7.16-7.12 (1H, m), 7.09-7.05 (2H, m),5.62 (1H, brs), 3.10 (3H, brs), 3.00 (3H, brs);
LCMS(ESI, m/z): 395 (M+H)+。
（６ｃ）４−[２−アミノ−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−３−イルオキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例（５ｄ）と同様にして、実施例（６ｂ）で得た化合物(2.6 g, 6.7 mmol)から、標記目的化合物(1.4 g, 57 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.38 (1H, dd,J = 2.4, 0.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.50-7.43 (4H, m), 7.09-7.05 (2H,m), 7.02-6.98 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.01 (2H, brs), 3.12 (3H,brs), 3.02 (3H, brs)。【０２５９】
（６ｄ）４−［２− (５−シアノピリジン−２−イルアミノ)−５−（ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
窒素気流下、室温にて、実施例（６ｃ）で得た化合物(360 mg, 0.98 mmol)と６−クロロニコチノニトリル(204 mg,1.5 mmol)、炭酸セシウム(640 mg, 2.0 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(90 mg, 0.10 mmol)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(114 mg, 0.20 mmol)を１，４−ジオキサン(3 ml)に溶解し、１時間撹拌した後、水(35 μl, 2.0 mmol)を添加し、１００℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、標記目的化合物(343 mg, 75 %)を黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.79 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.40-8.36 (1H, m), 8.29 (1H,s), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.51-7.47 (3H, m),7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.15 (2H, m), 7.05-7.02 (2H, m), 3.11 (3H, brs),3.02 (3H, brs);
LCMS(ESI, m/z): 469 (M+H)+。
（６ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−２−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルオキシ｝ベンズアミド
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（６ｄ）で得た化合物(343 mg, 0.73 mmol)から、標記目的化合物(150 mg, 40 %)を白色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.32 (1H, s),8.89 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.41-8.39 (2H, m), 8.36 (1H, dd, J = 9.0, 2.4Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71-7.66 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.49-7.45 (2H, m), 7.22-7.14 (4H, m), 2.94 (6H, brs);
MS(FAB, m/z): 512 (M+H)+。【０２６０】
（実施例７）
［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２６１】
【化１４】
2012121314.tif 000016
【０２６２】
（７ａ）５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例（４ａ）と同様にして、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル (1.14 g, 5.0 mmol)から、標記目的化合物(1.37 g, 73 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.45 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.42-8.40 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 7.6,2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.20-7.18 (1H, m)。
（７ｂ）５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例（４ｂ）と同様にして、実施例（７ａ）で得た化合物(1.37 g, 3.67 mmol)から、標記目的化合物(1.11 g, 77 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.49 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.64-7.58 (5H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.17-7.14 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.53 (1H, brs)。
（７ｃ）２−アミノ−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン
実施例（４ｃ）と同様にして、実施例（７ｂ）で得た化合物(1.11 g, 2.84 mmol)から、標記目的化合物(286 mg, 28 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.39 (1H, d,J = 5.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, dt,J = 11.1, 3.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz),7.02-7.00 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.00 (2H, brs)。【０２６３】
（７ｄ）６−［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（４ｄ）と同様にして、実施例（７ｃ）で得た化合物(285 mg, 0.78 mmol)から、標記目的化合物(147 mg, 40 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.32 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.26 (1H, brs), 7.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.53 (1H, dt, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (2H, d, J =9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.0 Hz)。
（７ｅ）［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（４ｅ）と同様にして、実施例（７ｄ）で得た化合物(147 mg, 0.32 mmol)から、標記目的化合物(107 mg, 66 %)を無色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.38 (1H,brs), 8.87 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.38-8.32 (3H, m), 7.79 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.33 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.15 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 509 (M+H)+。【０２６４】
（実施例８）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２６５】
【化１５】
2012121314.tif 000017
【０２６６】
（８ａ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル
窒素気流下、４−フルオロフェノール(0.56 g, 5.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（５５％含有）(240 mg, 5.5 mmol)を加えて、１０分間撹拌した後、反応液に５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル (1.14 g, 5.0 mmol)を加えて、３０分間撹拌した。反応液に、２−メルカプトピリミジン(0.56 g, 5.0 mmol)を添加した後、再度、水素化ナトリウム（５５％含有）(240mg, 5.5 mmol)を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記目的化合物(0.77 g, 48 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.54 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.50 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, t, J = 5.2 Hz)。
（８ｂ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
窒素気流下、実施例（８ａ）で得た化合物(0.77 g, 2.37 mmol)を硫酸(4 ml)に溶解して、室温にて一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(726 mg, 78 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.51 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, t, J = 5.2 Hz),5.78 (1H, brs)。
（８ｃ）２−アミノ−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(4.26 ml)に、０℃にて臭素(0.12 ml, 2.35 mmol)を加えて、１５分間撹拌した。実施例（８ｂ）で得た化合物(0.73 g, 2.13 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(14 ml)に、室温にて、調整した試薬を滴下し、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）にて精製し、標記目的化合物(0.44 g, 65 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.46 (2H, d,J = 5.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.06 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.05 (2H, brs)。【０２６７】
（８ｄ）６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、室温にて、実施例（８ｃ）で得た化合物(435 mg, 1.38 mmol)と６−クロロニコチノニトリル(211 mg,1.52 mmol)、炭酸セシウム(902 mg, 2.77 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(63 mg, 0.07 mmol)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(120 mg, 0.21 mmol)を１，４−ジオキサン(10 ml)に溶解し、１０分間撹拌した後、水(50 μl, 2.77 mmol)を添加し、１００℃にて３時間加熱撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、標記目的化合物(407 mg, 71 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.81 (1H, dd,J = 8.8, 0.8 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.47 (2H, d, J = 5.2 Hz),8.37 (1H, brs), 8.23 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.24(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz),7.01 (1H, t, J = 5.2 Hz)。
（８ｅ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
窒素気流下、実施例（８ｄ）で得た化合物(186 mg, 0.45 mmol)とアジドトリブチルスズ(297 mg, 0.89mmol)のトルエン溶液(1 ml)を、１１０℃にて５時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）にて精製し、標記目的化合物(122 mg, 60 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.27 (1H, s),8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.62 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz),8.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.27 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.32-7.24 (4H, m);
MS(FAB, m/z): 482 (M+Na)+。【０２６８】
（実施例９）
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２６９】
【化１６】
2012121314.tif 000018
【０２７０】
（９ａ）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例（８ａ）と同様にして、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル (1.71 g, 7.5 mmol)から、標記目的化合物(1.31 g, 51 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.58 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.52 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.24 (1H,m), 7.12 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.07-7.05 (1H, m), 6.97-6.95 (1H, m)。
（９ｂ）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例（８ｂ）と同様にして、実施例（９ａ）で得た化合物(1.31 g, 3.83 mmol)から、標記目的化合物(1.38 g, 86 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.55 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.51 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.64 (1H,brs), 7.17-7.15 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.96-6.94 (1H, m), 6.84-6.82(1H, m), 5.67 (1H, brs)。
（９ｃ）２−アミノ−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン
実施例（８ｃ）と同様にして、実施例（９ｂ）で得た化合物(0.22 g, 0.61 mmol)から、標記目的化合物(116 mg, 57 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.48 (2H, d,J = 5.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd,J = 18.4, 9.2 Hz), 6.97-6.95 (1H, m), 6.85-6.83 (1H, m), 4.98 (2H, brs)。【０２７１】
（９ｄ）６−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（８ｄ）と同様にして、実施例（９ｃ）で得た化合物(115 mg, 0.35 mmol)から、標記目的化合物(118 mg, 79 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (1H, dd,J = 8.0, 0.8 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.49 (2H, d, J = 5.2 Hz),8.27 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.36(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 18.8, 8.8 Hz), 7.07-7.06 (1H, m), 7.02(1H, t, J = 5.2 Hz), 6.93-6.92 (1H, m)。
（９ｅ）［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ピリミジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（８ｅ）と同様にして、実施例（９ｄ）で得た化合物(118 mg, 0.27 mmol)から、標記目的化合物(113 mg, 87 %)を無色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.30 (1H, s),8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz),8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.52 (1H, dd, J = 18.8, 8.8 Hz), 7.41-7.40 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 5.2 Hz),7.06-7.05 (1H, m);
MS(FAB, m/z): 478 (M+H)+。【０２７２】
（実施例１０）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２７３】
【化１７】
2012121314.tif 000019
【０２７４】
（１０ａ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例（１ａ）と同様にして、４−フルオロフェノール(2.5 g, 23 mmol)、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル(5.5g, 23 mmol)、３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール(2.3 g, 23 mmol)から、標記目的化合物(5.5 g, 77 %)を黄色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.75 (1H, s),8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36-7.28 (6H, m);
LCMS(ESI, m/z): 314 (M+H)+。
（１０ｂ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例（５ｃ）と同様にして、実施例（１０ａ）で得た化合物(5.5 g, 18 mmol)から、標記目的化合物(5.1 g, 89 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 8.69 (1H, s),8.33 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.25-7.20 (2H, m),7.08-7.05 (2H, m);
LCMS(ESI, m/z): 332 (M+H)+。
（１０ｃ）２−アミノ−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン
実施例（５ｄ）と同様にして、実施例（１０ｂ）で得た化合物(5.1 g, 16 mmol)から、標記目的化合物(2.2 g, 47 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.03 (1H, s),8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07-6.97 (5H, m), 5.26(2H, brs);
LCMS(ESI, m/z): 304 (M+H)+。【０２７５】
（１０ｄ）６−[３−(４−フルオロフェノキシ）−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ]ニコチノニトリル
実施例（６ｄ）と同様にして、実施例（１０ｃ）で得た化合物(491 mg, 1.6 mmol)から、標記目的化合物(360 mg, 56 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.53 (1H, s),8.66 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, d,J = 8.8 Hz), 7.33-7.17 (6H, m);
LCMS(APCI, m/z): 406 (M+H)+。
（１０ｅ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（１０ｄ）で得た化合物(100 mg, 0.25 mmol)から、標記目的化合物(50 mg, 47 %)を白色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.20 (1H, s),8.88 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.60 (1H, brs), 8.34 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.21 (1H,d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.21 (6H, m);
MS(FAB, m/z): 449 (M+H)+。【０２７６】
（実施例１１）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２７７】
【化１８】
2012121314.tif 000020
【０２７８】
及び
（実施例１２）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２７９】
【化１９】
2012121314.tif 000021
【０２８０】
（１１ａ−１２ａ）
実施例（１０ｃ）で得た化合物(500 mg, 1.6 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)に、０℃にて炭酸カリウム (456 mg, 3.3 mmol)、沃化メチル(0.1 ml, 1.6 mmol)を順次加えて、室温にて１時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、低極性アミン体(166 mg, 33%)を淡黄色油状物質として、高極性アミン体(213 mg,42%)を淡黄色油状物質として得た。
低極性アミン体:1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (1H, s),8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.09-7.00 (4H, m), 3.84 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 318 (M+H)+.
高極性アミン体:1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.07 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.92 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07-6.99 (4H, m), 3.84 (3H,s):
MS(FAB, m/z): 318 (M+H)+。
（１１ｂ−１２ｂ）
実施例（６ｄ）と同様にして、実施例（１１ａ−１２ａ）で得た低極性アミン体(166 mg, 0.52 mmol)から、対応する低極性ニトリル体(93 mg, 43 %)を橙色固体物質として、また、高極性アミン体(213 mg, 0.67 mmol)から、対応する高極性ニトリル体(119 mg, 42 %)を淡黄色固体物質としてそれぞれ得た。
低極性ニトリル体:1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.74 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.15-7.06 (4H, m), 3.87 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 420 (M+H)+.
高極性ニトリル体:1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.75 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.95 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.11-7.07 (4H, m), 3.86 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 420 (M+H)+。
（１１ｃ−１２ｃ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン及び［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（１１ｂ−１２ｂ）で得た低極性ニトリル体(93 mg, 0.22mmol)から、対応する標記目的化合物Ａ(72 mg, 71 %)を白色固体物質として、また、高極性ニトリル体(119 mg,0.28 mmol)から、対応する標記目的化合物Ｂ(79 mg, 61 %)をそれぞれ得た。
標記目的化合物Ａ:1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.25 (1H, s),8.89 (1H, dd, J = 2.0, 1.2 Hz), 8.35 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.96 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.20 (4H, m), 3.84 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 463 (M+H)+。
標記目的化合物Ｂ:1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.20 (1H, s),8.88 (1H, dd, J = 2.0, 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H,d, J = 1.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.32-7.21 (4H,m), 3.81 (3H, s);
MS(FAB, m/z): 463 (M+H)+。【０２８１】
（実施例１３）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２８２】
【化２０】
2012121314.tif 000022
【０２８３】
（１３ａ）５−ブロモ−３−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル
窒素気流下、４−フルオロフェノール(2.4 g, 22 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(50 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％含有）(954 mg, 24 mmol)を加えて、１０分間撹拌した後、反応液に５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル (5.2 g, 22 mmol)を加えて、３０分間撹拌した。反応液を水に注いでジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標記目的化合物(5.7 g, 89 %)を淡灰色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.45 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21-7.10 (4H, m)。
（１３ｂ）５−ブロモ−３−(４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
窒素気流下、実施例（１３ａ）で得た化合物(2.0 g, 6.8 mmol)を硫酸(4.4 ml)に溶解して、５０℃にて３０分間撹拌した。氷冷下反応液を氷水に注ぎ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和した後、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣を水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、標記目的化合物(2.1 g, 100 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.40 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14-7.04 (4H, m), 5.67(1H, brs)。
（１３ｃ）２−アミノ−５−ブロモ−３−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(17 ml)に、０℃にて臭素(0.70 ml, 14 mmol)を加えて、２０分間撹拌した。実施例（１３ｂ）で得た化合物(2.1 g, 6.8 mmol)の１，４−ジオキサン溶液(20 ml)に、室温にて、調整した試薬を滴下し、４０分間撹拌した。氷冷下、反応液に濃塩酸を加えて、室温にて２０分間撹拌した。５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和した後、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合液にて洗浄し、標記目的化合物(1.0 g, 54 %)を淡灰色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.87 (1H, s),7.11-7.08 (2H, m), 7.03-6.98 (3H, m), 4.77 (2H, brs)。【０２８４】
（１３ｄ）３−［６−アミノ−５−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸メチル
窒素気流下、室温にて、実施例（１３ｃ）で得た化合物(1.0 g, 3.6 mmol)と３−メルカプトプロピオン酸メチル(437 mg,3.6 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.6 ml, 9.1 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(333 mg, 0.36 mmol)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(421 mg, 0.73 mmol)を１，４−ジオキサン(11 ml)に溶解し、９０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記目的化合物(754 mg, 64 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.93 (1H, s),7.10-7.07 (2H, m), 7.02-6.99 (3H, m), 4.87 (2H, brs), 3.65 (3H, s), 2.92 (2H, t,J = 7.3 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz)。
（１３ｅ）３−［６−(５−シアノピリジン−２−イルアミノ)−５−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−３−イルスルファニル]プロピオン酸メチル
窒素気流下、室温にて、実施例（１３ｄ）で得た化合物(754 mg, 2.3 mmol)と６−クロロニコチノニトリル(486 mg, 3.5mmol)、炭酸セシウム(1.5 g, 4.7 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体(214 mg, 0.23 mmol)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(271 mg, 0.47 mmol)を１，４−ジオキサン(7 ml)に溶解し、１時間撹拌した後、水(84 μl, 4.6 mmol)を添加し、１００℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記目的化合物(520 mg, 53 %)を黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, dd,J = 8.8, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.10 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.16-7.06 (5H, m), 3.66 (3H, s),3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.2 Hz)。【０２８５】
（１３ｆ）６−［３−(４−フルオロフェノキシ）−５−(３−メチルピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（１３ｅ）で得た化合物(137 mg, 0.32 mmol)と２−ブロモ−３−ピコリン(54 μl, 0.48 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1 ml)に溶解し、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(72 mg, 0.65 mmol)を加え、９０℃にて４時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記目的化合物(34 mg, 25 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.79 (1H, dd,J = 8.8, 0.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.17 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.14-8.12 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.37-7.35 (1H,m), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14-7.06 (4H, m), 6.96 (1H, dd, J = 7.4, 4.7 Hz),2.33 (3H, s)。
（１３ｇ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（１３ｆ）で得た化合物(34 mg, 79 μmol)から、標記目的化合物(6 mg, 16 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.23 (1H, s),8.90 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20-8.19(2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31-7.24 (5H, m), 7.12-7.09 (1H, m),2.31-2.29 (3H, m);
MS(FAB, m/z): 473 (M+H)+。【０２８６】
（実施例１４）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２８７】
【化２１】
2012121314.tif 000023
【０２８８】
（１４ａ）６−［３−(４−フルオロフェノキシ）−５− (３−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１３ｆ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(144 mg, 0.34 mmol)、２−ブロモ−３−(トリフルオロメチル）ピリジン(100 mg, 0.44 mmol)から、標記目的化合物(81 mg, 49 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.81 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.0 Hz),8.36 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.86 (1H,d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15-7.07 (5H, m);
LCMS(ESI, m/z): 484 (M+H)+。
（１４ｂ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（１４ａ）で得た化合物(81 mg, 0.17 mmol)から、標記目的化合物(43 mg, 48 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.91 (1H, s),8.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11(1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.03 (6H, m);
MS(FAB, m/z): 527 (M+H)+。【０２８９】
（実施例１５）
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝ニコチン酸エチル【０２９０】
【化２２】
2012121314.tif 000024
【０２９１】
（１５ａ）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド
窒素気流下、３，４−ジフルオロフェノール(5.2 g, 40 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(40 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（６３％含有）(1.6 g, 42 mmol)を加えて、室温まで昇温し１０分間撹拌した。再度、０℃に冷却後、反応液に５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル (9.1 g, 40 mmol)を加えて１０分間撹拌後、室温に昇温し２時間撹拌した。反応液に水を加え後、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して固体を得た。得られた固体を硫酸(25 ml)に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物に水(200mL)を加え、析出している固体をろ過し、水により洗浄した。得られた固体を乾燥することにより、標記目的化合物(11.6g, 88 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.56 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, brs),7.50-7.43 (1H, m), 7.26 (1H, ddd, J = 11.7，6.7，3.1Hz), 6.92-6.88 (1H, m)。
（１５ｂ）３−［６−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸  ２−エチルヘキシル
実施例（１３ｃ）と同様にして、実施例（１５ａ）で得た化合物(11.6 g, 35 mmol)から、２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ブロモピリジン(7.1 g)を得た。更に、実施例（１３ｄ）と同様にして、得られた化合物(6.5 g)及び３−メルカプトプロピオン酸  ２−エチルヘキシル(4.9 mL, 21.5mmol)から、標記目的化合物(8.9 g, 通算収率 64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.99 (1H, s),7.20-7.13 (2H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 6.77-6.75 (1H, m), 4.82 (2H, brs),4.02-3.96 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (2H,t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.53 (1H, m), 1.37-1.27 (8H, m), 0.90-0.86 (6H, m)。
（１５ｃ）３−［６−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸  ２−エチルヘキシル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（１５ｂ）で得た化合物(6.5 g, 15 mmol)から、標記目的化合物(7.4 g, 93 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.71 (1H, d,J = 9.3 Hz), 8.53 (1H, s), 8.16-8.14 (2H, m), 7.92-7.90 (1H, m), 7.24-7.21 (1H,m), 7.16 (1H, s), 6.98-6.94 (1H, m), 6.86-6.84 (1H, m), 4.02-3.95 (2H, m), 3.04(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.52 (1H, m), 1.36-1.25(8H, m), 0.89-0.86 (6H, m)。【０２９２】
（１５ｄ）６−[５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルスルファニル]ニコチン酸エチル
窒素気流下、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.27 g, 0.5 mmol)及び６−クロロニコチン酸メチル(0.10 g,0.6 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.43 mL)を０℃で加えて、室温で１５時間撹拌した。反応後、５％酢酸水溶液を加えて、析出した固体をろ取し、水洗することにより、標記目的化合物(0.12 g, 46 %)を得た。
LCMS(ESI, m/z): 506 (M+H)+, retention time: 3.1 min。
（１５ｅ）６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝ニコチン酸エチル
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（１５ｄ）で得た化合物(0.11 g, 0.22 mmol)から、標記目的化合物(98 mg, 82 %)を得た。
LCMS(ESI, m/z): 549 (M+H)+, retention time: 2.2 min。【０２９３】
（実施例１６）
６−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝ピリジン−３−イルメタノール【０２９４】
【化２３】
2012121314.tif 000025
【０２９５】
窒素気流下、実施例（１５ｅ）で得た化合物(92 mg, 0.167 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 ml)に、０℃にて１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液 (1.0 mL, 1.0 mmol)を滴下し、３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いでジクロロメタンで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記目的化合物(15 mg, 18 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.19 (1H,brs), 8.88 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34-8.33 (2H, m), 8.28-8.27 (1H,m), 7.62-7.61 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.45-7.41 (1H, m), 7.10 (1H, d, J =10.2 Hz), 7.07-7.06 (1H, m);
LCMS(ESI, m/z): 507 (M+H)+。【０２９６】
（実施例１７）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−［（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０２９７】
【化２４】
2012121314.tif 000026
【０２９８】
（１７ａ）６−［３−(４−フルオロフェノキシ）−５−(３−メトキシプロピルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ]ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（１３ｅ）で得た化合物(900 mg, 2.1 mmol)と１−ブロモ−３−メトキシプロパン(422 mg,2.8 mmol) をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(523 mg, 4.7 mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記目的化合物(600 mg, 70 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.05 (5H, m), 3.43 (2H, t, J =6.1 Hz), 3.30 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.85-1.78 (2H, m);
LCMS(ESI, m/z): 411 (M+H)+。
（１７ｂ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−［（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（１７ａ）で得た化合物(600 mg, 1.5 mmol)から、標記目的化合物(578 mg, 85 %)を黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.98 (1H, s),8.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.05-6.96 (5H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.26 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.2 Hz), 1.81-1.75 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 454 (M+H)+。【０２９９】
（実施例１８）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３００】
【化２５】
2012121314.tif 000027
【０３０１】
（１８ａ）６−［３−(４−フルオロフェノキシ）−５−(２−メトキシエチルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(116 mg, 0.27 mmol)と２−ブロモエチルメチルエーテル(39 μl,0.41 mmol)から、標記目的化合物(72 mg, 67 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.05 (5H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.31 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.4 Hz)。
（１８ｂ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（１８ａ）で得た化合物(72 mg, 0.18 mmol)から、標記目的化合物(30 mg, 38 %)を黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.96 (1H, s),8.40 (1H, brs), 7.97 (1H, s), 7.06-6.98 (5H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.26(3H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.3 Hz);
MS(FAB, m/z): 440 (M+H)+。【０３０２】
（実施例１９）
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−［（４−メトキシブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３０３】
【化２６】
2012121314.tif 000028
【０３０４】
（１９ａ）６−［３−(４−フルオロフェノキシ）−５−(４−メトキシブチルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(316 mg, 0.74 mmol)と４−ブロモブチルメチルエーテル(170 mg,0.97 mmol)から、標記目的化合物(283 mg, 90 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 8.8, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.04 (5H, m), 3.36-3.34 (2H,m), 3.30 (3H, s), 2.82-2.78 (2H, m), 1.66-1.61 (4H, m);
MS(FAB, m/z): 425 (M+H)+。
（１９ｂ）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−［（４−メトキシブチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（１９ａ）で得た化合物(283 mg, 0.67 mmol)から、標記目的化合物(234 mg, 75 %)を黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.01 (1H, s),8.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.08-6.98 (5H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.29 (3H, s), 2.76 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.64-1.59 (4H, m);
MS(FAB, m/z): 468 (M+H)+。【０３０５】
（実施例２０）
３−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝プロパン−１−オール【０３０６】
【化２７】
2012121314.tif 000029
【０３０７】
（２０ａ）６−{５−[ ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピルスルファニル]−３−(４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ}ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(700 mg, 1.6 mmol)と（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(0.5 ml, 2.1 mmol)から、標記目的化合物(660 mg, 78 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.03 (5H, m), 3.67 (2H, t, J =6.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79-1.72 (2H, m), 0.87 (9H, s), 0.03 (6H,s);
MS(FAB, m/z): 511 (M+H)+。
（２０ｂ）６−［３−(４−フルオロフェノキシ）−５−(３−ヒドロキシプロピルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ]ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（２０ａ）で得た化合物(660 mg, 1.3 mmol)をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液(3.0 ml, 3.0 mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合液にて洗浄し、標記目的化合物(447 mg, 87 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 8.6, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15-7.05 (5H, m), 3.74 (2H, dt, J =5.9, 5.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-1.78 (2H, m), 1.39 (1H, t, J = 5.5Hz);
MS(FAB, m/z): 397 (M+H)+。
（２０ｃ）３−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝プロパン−１−オール
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（２０ｂ）で得た化合物(447 mg, 1.1 mmol) から、標記目的化合物(185 mg, 38 %)を黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.07 (1H, s),8.85 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, s),7.30-7.19 (5H, m), 4.53 (1H, brs), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.92 (2H, t, J =7.3 Hz), 1.68-1.62 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 440 (M+H)+。【０３０８】
（実施例２１）
［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３０９】
【化２８】
2012121314.tif 000030
【０３１０】
（２１ａ）６−［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−(４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(320 mg, 0.75 mmol)と（ブロモメチル）シクロプロパン(95 μl,0.98 mmol)から、標記目的化合物(200 mg, 68 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 8.6, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15-7.04 (5H, m), 2.71 (2H, d, J =7.0 Hz), 1.00-0.90 (1H, m), 0.56-0.51 (1H, m), 0.18-0.14 (2H, m)。
（２１ｂ）［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（２１ａ）で得た化合物(200 mg, 0.51 mmol)から、標記目的化合物(151 mg, 68 %)を黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.97 (1H, s),8.43-8.42 (2H, m), 7.97 (1H, s), 7.06-6.99 (5H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.0 Hz),0.94-0.86 (1H, m), 0.51-0.46 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 436 (M+H)+。【０３１１】
（実施例２２）
１−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝−３−メトキシプロパン−２−オール【０３１２】
【化２９】
2012121314.tif 000031
【０３１３】
（２２ａ）６−［３−(４−フルオロフェノキシ）−５−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ]ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(252 mg, 0.59 mmol)とグリシジルメチルエーテル(80 μl, 0.89mmol)から、標記目的化合物(176 mg, 70 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 8.7, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.15-7.05 (5H, m), 3.83-3.78 (1H,m), 3.45 (1H, dd, J = 9.6, 3.9 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 9.6, 5.9 Hz), 3.35 (3H,s), 2.95 (1H, dd, J = 13.7, 5.5 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 2.52 (1H,d, J = 4.3 Hz);
MS(FAB, m/z): 427 (M+H)+。
（２２ｂ）１−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝−３−メトキシプロパン−２−オール
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（２２ａ）で得た化合物(176 mg, 0.41 mmol)から、標記目的化合物(150 mg, 78 %)を黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.07 (1H, s),8.85 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H,d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.18 (5H, m), 5.13 (1H, brs), 3.69 (1H, brs), 3.31 (2H, d,J = 5.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J =13.7, 6.8 Hz);
MS(FAB, m/z): 470 (M+H)+。【０３１４】
（実施例２３）
［５−（２−フルオロ−３−メトキシプロピルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３１５】
【化３０】
2012121314.tif 000032
【０３１６】
（２３ａ）６−［５−(２−フルオロ−３−メトキシプロピルスルファニル)−３−(４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（２２ａ）で得た化合物(170 mg, 0.40 mmol)を塩化メチレン(2 ml)に溶解し、氷冷下、ビス（２−メトキシエチル）アミノスルファー  トリフルオリド(73 μl, 0.40 mmol)を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記目的化合物(97 mg, 57 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.16-7.05 (5H, m), 4.73-4.56 (1H,m), 3.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 3.9, 2.2 Hz), 3.35 (3H, s),3.08 (1H, dd, J = 6.3, 2.2 Hz), 3.03 (1H, d, J = 6.3 Hz);
MS(FAB, m/z): 429 (M+H)+。
（２３ｂ）［５−（２−フルオロ−３−メトキシプロピルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（２３ａ）で得た化合物(97 mg, 0.23 mmol)から、標記目的化合物(50 mg, 46 %)を黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.98 (1H, s),8.48-8.42 (2H, m), 8.03 (1H, s), 7.09-7.00 (5H, m), 4.70-4.56 (1H, m), 3.57 (2H,d, J = 20.0 Hz), 3.33 (3H, s), 3.02 (2H, dd, J = 20.0, 5.9 Hz);
MS(FAB, m/z): 472 (M+H)+。【０３１７】
（実施例２４）
２−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニルメチル｝シクロプロピルメタノール【０３１８】
【化３１】
2012121314.tif 000033
【０３１９】
（２４ａ）６−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)シクロプロピルメチルスルファニル]−３−(４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ}ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(503 mg, 1.2 mmol)と[２−(ブロモメチル)シクロプロピル]メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(430 mg, 1.5 mmol)から、標記目的化合物(325 mg, 50 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.04 (5H, m), 3.46 (2H, d, J =5.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13.0, 6.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.0, 6.8 Hz),0.90-0.84 (2H, m), 0.87 (9H, s), 0.53-0.49 (1H, m), 0.40-0.35 (1H, m), 0.02(6H, s);
MS(FAB, m/z): 537 (M+H)+。
（２４ｂ）６−{３−(４−フルオロフェノキシ）−５−［２−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルメチルスルファニル]ピリジン−２−イルアミノ}ニコチノニトリル
実施例（２０ｂ）と同様にして、実施例（２４ａ）で得た化合物(325mg, 0.61 mmol)から、標記目的化合物(242 mg, 94 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.16-7.05 (5H, m), 3.51-3.45 (1H,m), 3.38-3.32 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 13.1, 6.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 13.1,6.8 Hz), 1.27 (1H, brs), 1.01-0.86 (2H, m), 0.55-0.45 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 423 (M+H)+。
（２４ｃ）２−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニルメチル｝シクロプロピルメタノール
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（２４ｂ）で得た化合物(242 mg, 0.57 mmol) から、標記目的化合物(145 mg, 55 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.07 (1H, s),8.85 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J= 9.0, 0.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.18 (5H, m), 4.43 (1H, brs),3.23-3.15 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J = 13.1, 6.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 13.1, 6.8Hz), 0.85-0.77 (2H, m), 0.42-0.38 (1H, m), 0.35-0.31 (1H, m);
MS(FAB, m/z): 466 (M+H)+。【０３２０】
（実施例２５）
２，２−ジフルオロ−２−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝エタノール【０３２１】
【化３２】
2012121314.tif 000034
【０３２２】
（２５ａ）［６−(５−シアノピリジン−２−イルアミノ)−５−(４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルスルファニル］ジフルオロ酢酸エチル
実施例（１３ｆ）と同様にして、実施例（１３ｅ）で得た化合物(250 mg, 0.59 mmol)、ブロモジフルオロ酢酸エチル(0.10 ml,0.77 mmol)から、標記目的化合物(100 mg, 36 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.77 (1H, d,J = 9.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz),7.94 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.17-7.04 (5H, m), 2.80 (2H, q, J = 7.4 Hz),1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 460 (M+)。
（２５ｂ）６−｛５−［（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）スルファニル］−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ｝ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（２５ａ）で得た化合物(100 mg, 0.21 mmol)をエタノール−テトラヒドロフラン混合液(8 ml,3:1 v/v)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(8 mg, 0.21 mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水及びアセトンを注いでジエチルエーテル−酢酸エチル混合液で抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記目的化合物(24 mg, 27 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.78 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.5 Hz),7.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.20-7.07 (5H, m), 3.91 (2H, td, J = 11.5, 7.1Hz), 2.06 (1H, t, J = 7.1 Hz);
MS(FAB, m/z): 419 (M+H)+。
（２５ｃ）２，２−ジフルオロ−２−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝エタノール
実施例（５ｆ）と同様にして、実施例（２５ｂ）で得た化合物(24 mg, 57 μmol)から、標記目的化合物(8 mg, 30 %)を白色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.28 (1H, s),8.91 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, s),7.33-7.25 (5H, m), 5.99 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.80-3.74 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 462 (M+H)+。【０３２３】
（実施例２６）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシ−１−メチルエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３２４】
【化３３】
2012121314.tif 000035
【０３２５】
（２６ａ）３−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸  ２−エチルヘキシル
実施例（１３ｄ）と同様にして、２−アミノ−５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン(3.00 g, 10.6 mmol)から、標記目的化合物(4.07 g, 91 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.95 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.11-6.99 (4H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.85 (2H, brs),4.14-3.94 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.4 Hz),1.62-1.25 (9H, m), 0.90-0.86 (6H, m)。
（２６ｂ）３−［６−（５−シアノピリジル−２−イルアミノ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸  ２−エチルヘキシル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（２６ａ）で得た化合物(0.87 g, 2.07 mmol)から、標記目的化合物(0.47 g, 43 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.72 (1H, d,J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz),7.15-7.12 (2H, m), 7.09-7.06 (3H, m), 4.01-3.95 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.3 Hz),2.56 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.56-1.53 (1H, m), 1.36-1.25 (8H, m), 0.89-0.86 (6H,m)。【０３２６】
（２６ｃ）６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシ−１−メチルエチルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（２６ｂ）で得た化合物(0.42 g, 0.80 mmol)から、標記目的化合物(119 mg, 36 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.75 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.27 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.16-7.06 (5H, m), 3.34 (2H, dd, J = 6.5, 1.8 Hz),3.30 (3H, s), 3.14 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
（２６ｄ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシ−１−メチルエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（２６ｃ）で得た化合物(118 mg, 0.29 mmol)から、標記目的化合物(98 mg, 75 %)を淡黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.09 (1H,brs), 8.88 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.34 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.33-7.22 (5H, m), 3.35-3.28 (3H, m), 3.19 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz);
MS(FAB, m/z): 454 (M+H)+。【０３２７】
（実施例２７）
３−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル］ブタン−1−オール【０３２８】
【化３４】
2012121314.tif 000036
【０３２９】
（２７ａ）６−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−メチルプロピルスルファニル］−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ｝ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（２６ｂ）で得た化合物(1.33 g, 2.46 mmol)から、標記目的化合物(1.24 g, 96 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.75 (1H, d,J = 9.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.11 (2H, m), 7.08-7.05 (2H, m), 7.07 (1H,d, J = 2.0 Hz), 3.75-3.72 (1H, m), 3.70-3.67 (1H, m), 3.21-3.15 (1H, m),1.73-1.65 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (9H, s), 0.02 (3H, s), 0.02 (3H,s)。
（２７ｂ）６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、室温にて、実施例（２７ａ）で得た化合物(246 mg, 0.47 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)をフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液(1.41 ml, 1.41 mmol)と酢酸(113 mg, 1.88 mmol)の混合液に加えて、一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒に懸濁して、固形物を濾取し、標記目的化合物(108 mg, 56 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.45 (1H, s),8.64 (1H, s), 8.12-8.06 (3H, m), 7.28-7.16 (5H, m), 4.50 (1H, t, J = 4.9 Hz),3.50-3.45 (2H, m), 3.31-3.27 (1H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
（２７ｃ）３−｛５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル］ブタン−1−オール
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（２７ｂ）で得た化合物(107 mg, 0.26 mmol)から、標記目的化合物(78 mg, 66 %)を淡黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.11 (1H, s),8.88 (1H, s), 8.34 (2H, s), 8.14 (1H, s), 7.34-7.28 (2H, m), 7.24-7.21 (3H, m),4.52 (1H, brs), 3.50-3.48 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.67-1.52 (2H, m),1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz);
MS(FAB, m/z): 454 (M+H)+。【０３３０】
（実施例２８）
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３３１】
【化３５】
2012121314.tif 000037
【０３３２】
（２８ａ）６−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.43 g, 0.8 mmol)及び１−ブロモ−３−メトキシプロパン(0.18mL)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.23 g, 2.0 mmol)を加えて、室温で１時間撹拌した。反応後、５％酢酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(0.32 g, 94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.69 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.12-8.11 (2H, m), 7.90 (1H,dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.26-7.19 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H,ddd, J = 10.6, 6.3, 2.7 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.30(3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.80 (2H, m)。
（２８ｂ）［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（２８ａ）で得た化合物(0.31 g, 0.72 mmol)から、標記目的化合物(0.17 g, 50 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.17 (1H, s),8.84 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, s),7.52-7.46 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.36-7.32 (1H, m), 6.99-6.97 (1H, m), 3.37(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.19 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.76-1.71 (2H, m);
LCMS(ESI, m/z): 472 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０３３３】
（実施例２９）
３−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝プロパン−１−オール【０３３４】
【化３６】
2012121314.tif 000038
【０３３５】
（２９ａ）６−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.43 g, 0.8 mmol)及び（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(0.28 mL, 1.2 mmol)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.23 g, 2.0 mmol)を加えて、室温で１時間撹拌した。反応後、５％酢酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製しニトリル体を得た。更に得られたニトリル体をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液(2.4mL, 2.4 mmol)を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応後、５％酢酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(0.14 g, 42 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.50 (1H, s),8.60 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J =8.6, 2.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 20.0, 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29(1H, ddd, J = 11.7, 6.7, 3.1 Hz), 6.95-6.91 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 5.1 Hz),3.45 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.66 (2H, m)。
（２９ｂ）３−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝プロパン−１−オール
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（２９ａ）で得た化合物(0.14 g, 0.34 mmol)から、標記目的化合物(62 mg, 40 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.16 (1H, s),8.84 (1H, s), 8.31-8.29 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, s),7.52-7.46 (1H, m), 7.41-7.40 (1H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m),4.53 (1H, brs), 3.46 (2H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.69-1.64 (2H, m)。【０３３６】
（実施例３０）
２−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝プロピオン酸エチル【０３３７】
【化３７】
2012121314.tif 000039
【０３３８】
（３０ａ）２−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸エチル
窒素気流下、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.54 g, 1.0 mmol)及び２−ブロモプロピオン酸エチル(0.20 mL,1.5 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.86 mL)を０℃で加えて、室温にて１時間撹拌した。反応後、５％酢酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(0.40 g, 87 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.73 (1H, d,J = 8.8 Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 8.20 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92(1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.00-6.96 (1H, m), 6.88-6.85 (1H, m), 4.13-4.05 (2H, m), 3.57 (1H, q, J = 7.3Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
（３０ｂ）２−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝プロピオン酸エチル
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（３０ａ）で得た化合物(0.40 g, 0.87 mmol)から、標記目的化合物(0.31 g, 72 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.31 (1H, s),8.89-8.88 (1H, m), 8.36-8.30 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.53 (1H, q, J= 9.4 Hz), 7.40-7.35 (2H, m), 7.03-7.01 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89(1H, q, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 500 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０３３９】
（実施例３１）
２−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸エチル【０３４０】
【化３８】
2012121314.tif 000040
【０３４１】
（３１ａ）２−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−シアノピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例（３０ａ）と同様にして、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.27 g,0.5 mmol)及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル(0.18mL, 1.3 mmol)から、標記目的化合物(0.15 g, 65 %)を得た。
LCMS(ESI, m/z): 471 (M+H)+, retention time: 3.1 min。
（３１ｂ）２−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−[５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ]ピリジン−３−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（３１ａ）で得た化合物(0.15 g, 0.32 mmol)から、標記目的化合物(70 mg, 44 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.34 (1H, s),8.91-8.90 (1H, m), 8.39-8.34 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58-7.50 (1H,m), 7.39 (1H, ddd, J = 11.7, 7.0, 3.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06-7.01(1H, m), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.40 (6H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 514 (M+H)+, retention time: 2.2 min。【０３４２】
（実施例３２）
２−｛５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル｝プロパン−１−オール【０３４３】
【化３９】
2012121314.tif 000041
【０３４４】
実施例１６と同様にして、実施例（３０ｂ）で得た化合物(0.30 g, 0.60 mmol)から、標記目的化合物(0.23 g, 85 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.21 (1H, s),8.86 (1H, s), 8.34-8.31 (1H, m), 8.28-8.26 (1H, m), 8.19-8.18 (1H, m),7.53-7.47 (1H, m), 7.45-7.44 (1H,m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 4.92(1H, brs), 3.46-3.43 (1H, m), 3.34-3.31 (1H, m), 3.19-3.15 (1H, m), 1.17 (3H,d, J = 6.8 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 458 (M+H)+。【０３４５】
（実施例３３）
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１−メチルエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３４６】
【化４０】
2012121314.tif 000042
【０３４７】
実施例（３０ａ）と同様にして、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.43 g, 0.8 mmol)及び２−ヨードプロパン(0.16 mL, 1.6mmol)から、６−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１−メチルエチルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル(0.30 g)を、不純物を含む混合物として得た。更に、実施例（１ｅ）と同様にして、本混合物とアジドトリブチルスズ(0.41 mL, 1.5 mmol)を反応させて、標記目的化合物(0.22 g, 67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.19 (1H, s),8.85 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.34-8.31 (1H, m), 8.29-8.27 (1H, m), 8.16 (1H,d, J = 2.4 Hz), 7.54-7.46 (1H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.01-6.97 (1H, m),3.37-3.31 (1H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.7 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 442 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０３４８】
（実施例３４）
{３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−[３−（ジメチルアミノ）プロピルスルファニル]ピリジン−２−イル｝−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３４９】
【化４１】
2012121314.tif 000043
【０３５０】
（３４ａ）６−{３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−[３−（ジメチルアミノ）プロピルスルファニル]ピリジン−２−イルアミノ}ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.43 g, 0.8 mmol)及び（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩(0.19g, 1.2 mmol)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.23 g, 2.0 mmol)を加えて、室温にて、１時間撹拌した。反応後、酢酸(1mL)、セライト(2 g)を加えて、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(0.16 g, 46%)を得た。
LCMS(ESI, m/z): 442 (M+H)+。
（３４ｂ）{３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−[３−（ジメチルアミノ）プロピルスルファニル]ピリジン−２−イル｝−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（３４ａ）で得た化合物(0.16 g, 0.36 mmol)から、標記目的化合物(66 mg, 38 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.79 (1H, t,J = 1.6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.25-8.24 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.54-7.47 (1H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.44 (6H, s), 1.77-1.70 (2H, m);
LCMS(ESI, m/z): 485 (M+H)+。【０３５１】
（実施例３５）
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３５２】
【化４２】
2012121314.tif 000044
【０３５３】
（３５ａ）６−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシエチルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（１５ｃ）で得た化合物(0.43 g, 0.8 mmol)及び２−エトキシエチルブロミド(0.13 mL, 1.2 mmol)から、標記目的化合物(0.27 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.70 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz),8.13 (1H, brs), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 7.19 (1H, d,J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 10.6, 6.3, 2.7 Hz), 6.85-6.82 (1H, m), 3.57(2H, t, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.15(3H, t, J = 7.0 Hz)。
（３５ｂ）［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エトキシエチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（３５ａ）で得た化合物(0.26 g, 0.61 mmol)から、標記目的化合物(0.13 g, 44 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.18 (1H,brs), 8.84 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.21 (1H,dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.45 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 11.7, 6.7, 3.1 Hz), 7.01-6.97 (1H, m), 3.51(2H, t, J = 6.3 Hz), 3.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.04(3H, t, J = 7.0 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 472 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０３５４】
（実施例３６）
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３５５】
【化４３】
2012121314.tif 000045
【０３５６】
（３６ａ）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例（４ａ）と同様にして、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル (1.14 g, 5.0 mmol)から、標記目的化合物(0.27 g, 17 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11 (1H, d,J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 9.2, 4.4 Hz), 7.03-6.96 (2H, m), 6.53-6.52 (1H,m), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.03 (2H,t, J = 6.1 Hz)。
（３６ｂ）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例（４ｂ）と同様にして、実施例（３６ａ）で得た化合物(0.58 g, 1.81 mmol)から、標記目的化合物(0.41 g, 68 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.05 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.14-7.09 (1H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 6.91-6.86 (1H,m), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.51 (1H, brs), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.33 (3H, s), 2.03 (2H, quint, J = 6.4 Hz)。
（３６ｃ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン
実施例（４ｃ）と同様にして、実施例（３６ｂ）で得た化合物(0.41 g, 1.22 mmol)から、標記目的化合物(229 mg, 60 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.55 (1H, d,J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.02-6.96 (1H, m), 6.92-6.87 (1H,m), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.50 (2H, brs), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.50 (2H,t, J = 6.0 Hz), 3.33 (3H, s), 2.01-1.94 (2H, quint, J = 6.3 Hz)。【０３５７】
（３６ｄ）６−［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（４ｄ）と同様にして、実施例（３６ｃ）で得た化合物(228 mg, 0.73 mmol)から、標記目的化合物(177 mg, 58 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.58 (1H, d,J = 8.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, brs), 7.85 (1H, dd, J = 9.0,2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 13.5, 4.4 Hz), 7.04-7.02(1H, m), 7.00-6.93 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz),3.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.33 (3H, s), 2.00 (2H, quint, J = 5.9 Hz)。
（３６ｅ）［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（４ｅ）と同様にして、実施例（３６ｄ）で得た化合物(177 mg, 0.43 mmol)から、標記目的化合物(157 mg, 80 %)を無色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.01 (1H,brs), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54-7.48 (1H, m), 7.39-7.33 (1H, m),7.18-7.13 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.44 (2H,t, J = 6.4 Hz), 3.23 (3H, s), 1.90 (2H, quint, J = 6.3 Hz);
MS(FAB, m/z): 456 (M+H)+。【０３５８】
（実施例３７）
３−｛５−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル］ブタン−1−オール【０３５９】
【化４４】
2012121314.tif 000046
【０３６０】
（３７ａ）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド
実施例（１５ａ）と同様にして、２，４−ジフルオロフェノール(6.5 g, 50 mmol)と５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル(11.4g, 50 mmol)から、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル(14.5 g, 93 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.49 (1H, d, J =1.6 Hz), 7.30-7.24 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.10-7.04 (1H, m),7.03-6.99 (1H, m).
更に、得られた化合物(14.5 g, 46.7 mmol)を硫酸中で加水分解し、標記目的化合物(13.3g, 87 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.41 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.41 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.19-7.16 (1H, m),7.04-6.92 (2H, m), 5.59 (1H, brs)。
（３７ｂ）３−［６−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸  ２−エチルヘキシル
実施例（１３ｃ）と同様にして、実施例（３７ａ）で得た化合物(3.62 g, 11 mmol)から、２−アミノ−５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン(2.9 g, 88 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.86 (1H, d, J =1.9 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.86 (1H, d,J = 1.9 Hz), 4.83 (2H, brs).
更に、実施例（１３ｄ）と同様にして、得られた化合物(1.4 g, 4.65 mmol)及び３−メルカプトプロピオン酸  ２−エチルヘキシル(1.12g, 5.11 mmol)から、標記目的化合物(2.16 g, 100 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.94 (1H, d, J =1.9 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.03-6.97 (1H, m), 6.94-6.90 (1H, m),6.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.92 (2H, brs), 4.02-3.94 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.53 (1H, m), 1.37-1.25 (8H, m), 0.90-0.86 (6H,m)。
（３７ｃ）３−［６−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルスルファニル］プロピオン酸  ２−エチルヘキシル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（３７ｂ）で得た化合物(2.04 g, 4.65 mmol)から、標記目的化合物(1.84 g, 73 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.73 (1H, d, J =9.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.93(1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 13.6, 4.5 Hz), 7.07-6.96 (2H, m),6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.00-3.95 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (2H,t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.53 (1H, m), 1.37-1.25 (8H, m), 0.90-0.86 (6H, m)。
（３７ｄ）６−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−メチルプロピルスルファニル］−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ｝ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（３７ｃ）で得た化合物(0.54 g, 1.0 mmol)から、標記目的化合物(0.34 g, 63 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.75 (1H, d,J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.28 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H,dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 17.5, 7.7 Hz), 7.06-7.04 (1H, m),7.03-6.94 (2H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.21-3.15 (1H, m),1.76-1.61 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H,s)。
（３７ｅ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（２７ｂ）と同様にして、実施例（３７ｄ）で得た化合物(0.34 g, 0.63 mmol)から、標記目的化合物(236 mg, 87 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.61 (1H, s),8.67 (1H, s), 8.15-8.08 (3H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.40 (1H,s), 7.16-7.14 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.52-3.44 (2H, m), 3.30-3.26 (1H,m), 1.66-1.52 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
（３７ｆ）３−｛５−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−６−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イルスルファニル］ブタン−1−オール
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（３７ｅ）で得た化合物(236 mg, 0.55 mmol)から、標記目的化合物(206 mg, 79 %)を淡黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.30 (1H,brs), 8.90 (1H, s), 8.37-8.32 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58-7.52 (1H,m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 4.51 (1H, brs), 3.53-3.43 (2H, m),3.28-3.22 (1H, m), 1.66-1.51 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz);
MS(FAB, m/z): 472 (M+H)+。【０３６１】
（実施例３８）
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３６２】
【化４５】
2012121314.tif 000047
【０３６３】
（３８ａ）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボニトリル
窒素気流下、２，４−ジフルオロフェノール(0.57 mL, 6.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(6 ml)に、０℃にて水素化ナトリウム（６３％含有）(0.23 g, 6.0 mmol)を加えて、１０分間撹拌した後、反応液に３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボニトリル(2.8 g, 12.3 mmol)を加えて、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(1.3 g, 71 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.68-8.67(1H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 7.11-7.02 (2H, m)。
（３８ｂ）［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキサミド
窒素気流下、実施例（３８ａ）で得た化合物(1.3 g, 4.3 mmol)を硫酸(2.5 ml)に溶解し、５０℃で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６に中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮し、標記目的化合物の粗生成物(1.26 g)を白色固体物質として得た。更なる精製は行わず、次の工程に用いた。
（３８ｃ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
実施例（１ｃ）と同様にして、実施例（３８ｂ）で得た化合物(1.2 g, 3.8 mmol)から、標記目的化合物(0.55 g, 46 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09-8.08(1H, m), 7.18-7.12 (1H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 7.97-6.92 (1H, m), 6.87 (1H, s),5.12 (2H, brs)。【０３６４】
（３８ｄ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（３８ｃ）で得た化合物(0.49g, 1.7 mmol)から、標記目的化合物(0.47 g, 71 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.80 (1H, d,J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 8.8,1.5 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 7.09-6.99 (3H, m)。
（３８ｅ）［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（３８ｄ）で得た化合物(0.20 g, 0.5 mmol)から、標記目的化合物(0.14 g, 64 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.65 (1H, s),8.95 (1H, s), 8.46-8.39 (3H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.42(1H, s), 7.22-7.18 (1H, m);
LCMS(ESI, m/z): 436 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０３６５】
（実施例３９）
３−{６−[３−(４−フルオロフェノキシ) −５−(ピリジン-２-イルスルファニル) −ピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン【０３６６】
【化４６】
2012121314.tif 000048
【０３６７】
（３９ａ）６−[３−(４−フルオロフェノキシ) −５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ] −Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン
実施例（２ｄ）で得た化合物(0.10 g, 0.25 mmol)をエタノール（2.5 mL）に溶解し、５０％ヒドロキシアミン水溶液 (0.25 ml)を加えて、２時間加熱還流した。反応後、溶媒留去し、残渣に水を加えて懸濁させ、析出した固体をろ取することにより、標記目的化合物の粗生成物(105 mg)を得た。
（３９ｂ）３−{６−[３−(４−フルオロフェノキシ) −５−(ピリジン-２-イルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ａ）で得た化合物(0.10 g, 0.23 mmol)の１，４−ジオキサン（10 mL）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール(45 mg, 0.28 mmol)、１，８−ジアザビジクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン(39 μl, 0.26 mmol)を加えて、１１０℃にて、２時間加熱還流した。反応後、１０％クエン酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）にて精製し、標記目的化合物(48 mg, 43 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 13.0 (1H,brs), 9.37 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.39-8.38 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz),8.26 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, s),7.30-7.24 (4H, m), 7.16 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 475 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０３６８】
（実施例４０）
３−{６−[３−(３，４−ジフルオロフェノキシ) −５−(ピリジン-２-イルスルファニル) ピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン【０３６９】
【化４７】
2012121314.tif 000049
【０３７０】
（４０ａ）６−[３−(３，４−ジフルオロフェノキシ) −５−(ピリジン−２−イルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ] −Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン
実施例（３９ａ）と同様にして、実施例（１ｄ）で得た化合物(0.13 g, 0.3 mmol)から、標記目的化合物の粗生成物(0.13 g)を得た。
（４０ｂ）３−{６−[３−(３，４−ジフルオロフェノキシ)−５−(ピリジン-２-イルスルファニル)ピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ｂ）と同様にして、実施例（４０ａ）で得た化合物(0.10 g, 0.23 mmol)から、標記目的化合物(84 mg, 61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 13.0 (1H,brs), 9.47 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.32 (1H, d, J =8.8 Hz), 8.30-8.29 (1H, m), 8.16-8.13 (1H, m), 7.70-7.66 (1H, m), 7.54-7.42(2H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 7.06-7.04 (1H, m);
LCMS(ESI, m/z): 493 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０３７１】
（実施例４１）
３−{６−[３−(２，４−ジフルオロフェノキシ) −５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン【０３７２】
【化４８】
2012121314.tif 000050
【０３７３】
（４１ａ）６−[３−(２，４−ジフルオロフェノキシ) −５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ] −Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン
実施例（３９ａ）と同様にして、実施例（３８ｄ）で得た化合物(0.20 g, 0.5 mmol)から、標記目的化合物の粗生成物(0.20 g)を得た。
（４１ｂ）３−{６−[３−(２，４−ジフルオロフェノキシ) −５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ｂ）と同様にして、実施例（４１ａ）で得た化合物(0.20 g, 0.47 mmol)から、標記目的化合物(0.15 g, 71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 13.0 (1H,brs), 9.74 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58-8.54 (1H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 7.21-7.17 (1H, m);
LCMS(ESI, m/z): 452 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０３７４】
（実施例４２）
３−｛６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン【０３７５】
【化４９】
2012121314.tif 000051
【０３７６】
（４２ａ）３−｛６−［５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−メチルプロピルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ａ）と同様にして、実施例（２７ａ）で得た化合物(0.38 g, 0.72 mmol)から、６−｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−メチルプロピルスルファニル］−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ｝−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジンを得た。精製せずに、次の反応に用いて、実施例（３９ｂ）と同様にして、標記目的化合物(117 mg, 30 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 1.9 Hz),8.08 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.15-7.06 (5H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 3.21-3.15(1H, m), 1.75-1.64 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (9H, s), 0.03 (3H,s), 0.02 (3H, s)。
（４２ｂ）３−｛６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例（２７ｂ）と同様にして、実施例（４２ａ）で得た化合物(117 mg, 0.20 mmol)から、標記目的化合物(41 mg, 44 %)を無色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.0 (1H,brs), 9.23 (1H, brs), 8.63 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H,d, J = 1.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.35-7.19 (5H, m), 4.52 (1H,t, J = 5.1 Hz), 3.54-3.45 (2H, m), 3.30-3.24 (1H, m), 1.74-1.50 (2H, m), 1.18 (3H,d, J = 6.6 Hz);
MS(FAB, m/z): 470 (M+H)+。【０３７７】
（実施例４３）
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３７８】
【化５０】
2012121314.tif 000052
【０３７９】
（４３ａ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（３７ｃ）で得た化合物(0.54 g, 1.00 mmol)から、標記目的化合物(276 mg, 65 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, d,J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 13.7, 4.4 Hz), 7.07-7.03 (1H,m), 7.02-6.96 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30(3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (2H, quint, J = 7.4 Hz)。
（４３ｂ）［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（４３ａ）で得た化合物(275 mg, 0.64 mmol)から、標記目的化合物(226 mg, 75 %)を淡黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.22 (1H,brs), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J =9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.41 (1H, dt, J = 14.2,4.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz),3.18 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 (2H, quint, J = 7.1 Hz);
MS(FAB, m/z): 472 (M+H)+。【０３８０】
（実施例４４）
［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３８１】
【化５１】
2012121314.tif 000053
【０３８２】
（４４ａ）６−［５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（３７ｃ）で得た化合物(1.62 g, 3.0 mmol)から、標記目的化合物(418 mg, 32 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.74 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 13.7, 4.4 Hz), 7.06-6.95 (2H,m), 6.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.53-3.41 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.16-3.11 (1H,m), 1.81-1.67 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz)。
（４４ｂ）［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（４４ａ）で得た化合物(163 mg, 0.38 mmol)から、標記目的化合物(128 mg, 69 %)を淡黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.12 (1H,brs), 8.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.33 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.59-7.53 (1H, m), 7.44 (1H, dt, J = 14.1, 4.6 Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 7.15 (1H,d, J = 1.6 Hz), 3.45-3.34 (2H, m), 3.21-3.13 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.70-1.59 (2H,m), 1.17 (3H, d, J = 6.7 Hz);
MS(FAB, m/z): 486 (M+H)+。【０３８３】
（実施例４５）
３−｛６−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン【０３８４】
【化５２】
2012121314.tif 000054
【０３８５】
（４５ａ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン
実施例（３９ａ）と同様にして、実施例（４３ａ）で得た化合物(497 mg, 1.16 mmol)から、標記目的化合物の粗生成物(540 mg,100 %)を無色油状物質として得た。
（４５ｂ）３−｛６−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ｂ）と同様にして、実施例（４５ａ）で得た化合物(540 mg, 1.16 mmol)から、標記目的化合物(293 mg, 51 %)を無色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.0 (1H,brs), 9.34 (1H, brs), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H,dd, J = 8.1, 3.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.39 (1H,dt, J = 14.2, 4.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 3.35 (2H,t, J = 6.1 Hz), 3.18 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.68 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 488 (M+H)+。【０３８６】
（実施例４６）
３−｛６−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン【０３８７】
【化５３】
2012121314.tif 000055
【０３８８】
（４６ａ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン
実施例（３９ａ）と同様にして、実施例（４４ａ）で得た化合物(254 mg, 0.59 mmol)から、標記目的化合物の粗生成物(279 mg,99 %)を無色油状物質として得た。
（４６ｂ）３−｛６−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ｂ）と同様にして、実施例（４６ａ）で得た化合物(279 mg, 0.61 mmol)から、標記目的化合物(185 mg, 60 %)を無色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.0 (1H,brs), 9.40 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.13 (1H,dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58-7.52 (1H, m), 7.41 (1H,dt, J = 14.1, 4.6 Hz), 7.21-7.18 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.43-3.35 (2H,m), 3.23-3.18 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.69-1.62 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz);
MS(FAB, m/z): 502 (M+H)+。【０３８９】
（実施例４７）
［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３９０】
【化５４】
2012121314.tif 000056
【０３９１】
（４７ａ）６−［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（３７ｃ）で得た化合物(463 mg, 0.86 mmol)から、標記目的化合物(213 mg, 61 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 9.0, 0.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.12 (1H, d, J =2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 9.0, 5.5 Hz),7.06-6.94 (3H, m), 2.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 0.99-0.86 (1H, m), 0.55-0.50 (2H,m), 0.17-0.13 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 411 (M+H)+。
（４７ｂ）［５−（シクロプロピルメチルスルファニル）−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（４７ａ）で得た化合物(213 mg, 0.52 mmol)から、標記目的化合物(141 mg, 60 %)を淡黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.23 (1H, s),8.88 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.33 (2H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.27 (1H, dd, J= 9.0, 0.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.40 (1H, dt, J =9.0, 5.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20-7.14 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7.0Hz), 0.96-0.88 (1H, m), 0.49-0.44 (2H, m), 0.17-0.13 (2H, m);
MS(FAB, m/z): 454 (M+H)+。【０３９２】
（実施例４８）
［５−エチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０３９３】
【化５５】
2012121314.tif 000057
【０３９４】
（４８ａ）６−［５−ブロモ−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（３７ｂ）で合成された２−アミノ−５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン(1.5 g, 5.0mmol)から、標記目的化合物(0.62 g, 31 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.69 (1H, s),8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.24-8.23 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),8.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.19-7.14 (1H,m)。
（４８ｂ）６−［５−エチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
窒素気流下、実施例（４８ａ）で得た化合物(0.30 g, 0.74 mmol)及び[１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物(30 mg, 0.037mmol)を１，４−ジオキサン(5 mL)に溶解し、１．０９Ｍのジエチル亜鉛ヘキサン溶液(1.4 mL)を滴下し、室温にて１時間撹拌した。更に２時間加熱還流を行った。飽和食塩水により反応停止後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）にて精製し、標記目的化合物(0.24 g, 92 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.40 (1H, s),8.60 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.52-7.46 (1H, m), 7.31-7.28 (1H,m), 7.16-7.11 (2H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.8 Hz)。
（４８ｃ）［５−エチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（４８ｂ）で得た化合物(0.12 g, 0.34 mmol)から、標記目的化合物(91 mg, 68 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.03 (1H,brs), 8.84 (1H, s), 8.31-8.28 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s),7.54-7.49 (1H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 7.10 (1H, s),2.58-2.53 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.8 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 396 (M+H)+, retention time: 1.9 min。【０３９５】
（実施例４９）
３−｛６−［５−エチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン【０３９６】
【化５６】
2012121314.tif 000058
【０３９７】
（４９ａ）６−［５−エチル−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン
実施例（３９ａ）と同様にして、実施例（４８ｂ）で得た化合物(0.12 g, 0.34 mmol)から、標記目的化合物の粗生成物(0.10 g,78 %)を得た。
（４９ｂ）３−｛６−［５−エチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ｂ）と同様にして、実施例（４９ａ）で得た化合物(0.10 g, 0.26 mmol)から、標記目的化合物(76 mg, 72 %)を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.9 (1H,brs), 9.15 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07-8.05 (1H, m), 7.99(1H, s), 7.53-7.48 (1H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.16-7.13 (1H, m), 7.10 (1H, s),2.57-2.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz);
LCMS(ESI, m/z): 412 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０３９８】
（実施例５０）
３−{６−[３−(３，４−ジフルオロフェノキシ) −５−(３−メトキシプロピルスルファニル) ピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン【０３９９】
【化５７】
2012121314.tif 000059
【０４００】
（５０ａ）６−[３−(３，４−ジフルオロフェノキシ) −５−(３−メトキシプロピルスルファニル) ピリジン−２−イルアミノ]−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミジン
実施例（３９ａ）と同様にして、実施例（２８ａ）で得た化合物(0.19 g, 0.44 mmol)から、標記目的化合物の粗生成物(0.17 g,85 %)を得た。
（５０ｂ）３−{６−[３−(３，４−ジフルオロフェノキシ) −５−(３−メトキシプロピルスルファニル) ピリジン−２−イルアミノ] ピリジン−３−イル}−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン
実施例（３９ｂ）と同様にして、実施例（５０ａ）で得た化合物(0.17 g, 0.37 mmol)から、標記目的化合物(0.14 g, 79 %)を得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.9 (1H,brs), 9.27 (1H, s), 8.59 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52-7.45 (1H, m), 7.40 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 11.7, 6.7, 2.7 Hz), 6.98-6.94 (1H, m), 3.37(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.19 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.77-1.70 (2H, m);
LCMS(ESI, m/z): 488 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０４０１】
（実施例５１）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４０２】
【化５８】
2012121314.tif 000060
【０４０３】
（５１ａ）６−［５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１７ａ）と同様にして、実施例（２６ｂ）で得た化合物(1.20 g, 2.30 mmol)から、標記目的化合物(165 mg, 17 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.74 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.16-7.04 (5H, m), 3.53-3.41 (2H, m), 3.29 (3H,s), 3.17-3.11 (1H, m), 1.81-1.67 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz)。
（５１ｂ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（５１ａ）で得た化合物(165 mg, 0.39 mmol)から、標記目的化合物(125 mg, 67 %)を淡黄色固体物質として得た。 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.88 (1H,brs), 8.86 (1H, brs), 8.35-8.31 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.20 (5H,m), 3.44-3.37 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.70-1.62 (2H, m), 1.18(3H, d, J = 6.6 Hz);
MS(FAB, m/z): 468 (M+H)+。【０４０４】
（実施例５２）
［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４０５】
【化５９】
2012121314.tif 000061
【０４０６】
（５２ａ）２−アミノ−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチ−１−イニル）ピリジン
窒素気流下、実施例（３７ｂ）で得た２−アミノ−５−ブロモ−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン(602 mg, 2.0 mmol)、３−ブチニルメチルエーテル(235 mg, 2.8 mmol)、１０％パラジウム炭素触媒（水分５２％含有）(205mg)、ヨウ化銅(38 mg, 0.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(53 mg, 0.2 mmol)及びジイソプロピルアミン(0.34 ml, 2.4mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水（１０：１）の混合溶媒(12 ml)に溶解して、８０℃にて８時間撹拌した。反応液をセライトで濾過した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記目的化合物 (407 mg, 67 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.91(1H, s),7.12-7.07 (1H, m), 7.01-6.97 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 6.79 (1H, s), 4.88 (2H,brs), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz)。
（５２ｂ）２−アミノ−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン
水素気流下、実施例（５２ａ）で得た化合物(406 mg, 1.33 mmol)のメタノール溶液（8 ml）に、１０％パラジウム炭素触媒(40 mg)を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライトで濾過して、標記目的化合物(387 mg, 100 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.60 (1H, s),7.09 (1H, dt, J = 13.6, 4.5 Hz), 7.03-6.98 (1H, m), 6.94-6.89 (1H, m), 6.73 (1H,s), 5.22 (2H, brs), 3.37-3.34 (2H, m), 3.31 (3H, s), 2.47-2.44 (2H, m),1.57-1.53 (4H, m)。
（５２ｃ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（４ｄ）と同様にして、実施例（５２ｂ）で得た化合物(386 mg, 1.25 mmol)から、標記目的化合物(368 mg, 72 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.18 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89 (1H,dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 13.6, 4.5 Hz), 7.06-7.00 (1H, m),6.97-6.95 (1H, m), 6.76 (1H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.31 (3H, s), 2.53 (2H,t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.57 (4H, m)。
（５２ｄ）［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（５２ｃ）で得た化合物(368 mg, 0.90 mmol)から、標記目的化合物(316 mg, 78 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.00 (1H,brs), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, dt, J = 11.2, 4.3 Hz), 7.39-7.33 (1H,m), 7.19-7.15 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.19(3H, s), 2.53 (2H, t, J = 5.7 Hz), 1.55-1.46 (4H, m);
MS(ESI, m/z): 454 (M+H)+。【０４０７】
（実施例５３）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４０８】
【化６０】
2012121314.tif 000062
【０４０９】
（５３ａ）２−アミノ−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチ−１−イニル）ピリジン
実施例（５２ａ）と同様にして、実施例（１３ｃ）で得た２−アミノ−５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン(566 mg, 2.0mmol)から、標記目的化合物(312 mg, 55 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.92 (1H, s),7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 6.91 (1H, s), 4.82 (2H,brs), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.6 Hz)。
（５３ｂ）２−アミノ−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン
実施例（５２ｂ）と同様にして、実施例（５３ａ）で得た化合物(312 mg, 1.09 mmol)から、標記目的化合物(307 mg, 97 %)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.69 (1H, d,J = 1.9 Hz), 7.08-7.04 (2H, m), 6.98-6.95 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 1.9 Hz),4.61 (2H, brs), 3.38-3.35 (2H, m), 3.31 (3H, s), 2.48-2.45 (2H, m), 1.59-1.55 (4H,m)。
（５３ｃ）６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（４ｄ）と同様にして、実施例（５３ｂ）で得た化合物(307 mg, 1.06 mmol)から、標記目的化合物(273 mg, 66 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, d,J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.15 (1H, brs), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz),7.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.89 (1H,d, J = 1.9 Hz), 3.37 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.31 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.0 Hz),1.60-1.58 (4H, m)。
（５３ｄ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メトキシブチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（５３ｃ）で得た化合物(272 mg, 0.69 mmol)から、標記目的化合物(301 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.84 (1H,brs), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J =9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.29-7.25 (2H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 7.15 (1H,d, J = 1.9 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.20 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.8 Hz),1.55-1.49 (4H, m);
MS(ESI, m/z): 436 (M+H)+。【０４１０】
（実施例５４）
［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４１１】
【化６１】
2012121314.tif 000063
【０４１２】
（５４ａ）２−アミノ−５−（シクロプロピルエチニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン
実施例（５２ａ）と同様にして、実施例（１３ｃ）で得た２−アミノ−５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン(770 mg, 2.72mmol)とシクロプロピルエチン(252 mg, 3.81 mmol)から、標記目的化合物(475 mg, 65 %)を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.90 (1H, d,J = 1.5 Hz), 7.09-7.04 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.5 Hz),4.81 (2H, brs), 1.42-1.36 (1H, m), 0.85-0.81 (2H, m), 0.78-0.72 (2H, m)。
（５４ｂ）２−アミノ−５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン
実施例（５２ｂ）と同様にして、実施例（５４ａ）で得た化合物(474 mg, 1.77 mmol)から、標記目的化合物(464 mg, 97 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.72 (1H, s),7.07-7.04 (2H, m), 6.98-6.95 (2H, m), 6.85 (1H, s), 4.58 (2H, brs), 2.55 (2H,t, J = 7.5 Hz), 1.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 0.66-0.63 (1H, m), 0.42-0.39 (2H, m),0.03-0.00 (2H, m)。
（５４ｃ）６−［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（４ｄ）と同様にして、実施例（５４ｂ）で得た化合物(464 mg, 1.70 mmol)から、標記目的化合物(357 mg, 56 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.73 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.14 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.90 (1H,d, J = 1.9 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 0.66-0.60 (1H,m), 0.43-0.39 (2H, m), 0.03-0.00 (2H, m)。
（５４ｄ）［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（５４ｃ）で得た化合物(356 mg, 0.95 mmol)から、標記目的化合物(396 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.85 (1H,brs), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.29-7.25 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.18-7.14 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.43 (2H, q, J = 7.1 Hz),0.68-0.64 (1H, m), 0.39-0.34 (2H, m), 0.04-0.00 (2H, m);
MS(ESI, m/z): 418 (M+H)+。【０４１３】
（実施例５５）
［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４１４】
【化６２】
2012121314.tif 000064
【０４１５】
（５５ａ）２−アミノ−５−（シクロプロピルエチニル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン
実施例（５２ａ）と同様にして、実施例（３７ｂ）で得た２−アミノ−５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン(602 mg, 2.0mmol)とシクロプロピルエチン(185 mg, 2.0 mmol)から、標記目的化合物(537 mg, 94 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.88 (1H, d,J = 1.9 Hz), 7.09 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.01-6.96 (1H, m), 6.92-6.87 (1H,m), 6.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.88 (2H, brs), 1.42-1.35 (1H, m), 0.85-0.79 (2H,m), 0.78-0.72 (2H, m)。
（５５ｂ）２−アミノ−５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン
実施例（５２ｂ）と同様にして、実施例（５５ａ）で得た化合物(536 mg, 1.87 mmol)から、標記目的化合物(491 mg, 90 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.71 (1H, s),7.06 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 7.04-6.98 (1H, m), 6.93-6.90 (1H, m), 6.74 (1H,s), 4.71 (2H, brs), 2.55 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 (2H, q, J = 7.0 Hz),0.65-0.63 (1H, m), 0.43-0.38 (2H, m), 0.03-0.00 (2H, m)。
（５５ｃ）６−［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（４ｄ）と同様にして、実施例（５５ｂ）で得た化合物(490 mg, 1.69 mmol)から、標記目的化合物(302 mg, 46 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, d,J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.88 (1H, dd, J = 6.2, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.05-7.00 (1H,m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.42(2H, q, J = 7.1 Hz), 0.62-0.60 (1H, m), 0.42-0.37 (2H, m), 0.01-0.02 (2H, m)。
（５５ｄ）［５−（２−シクロプロピルエチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（５５ｃ）で得た化合物(302 mg, 0.77 mmol)から、標記目的化合物(314 mg, 94 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.00 (1H,brs), 8.86 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J =9.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.37 (1H, dt, J = 14.2,4.5 Hz), 7.21-7.15 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz),1.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 0.67-0.63 (1H, m), 0.39-0.34 (2H, m), 0.04-0.00 (2H,m);
MS(ESI, m/z): 436 (M+H)+。【０４１６】
（実施例５６）
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ペンチルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４１７】
【化６３】
2012121314.tif 000065
【０４１８】
（５６ａ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ペンタ−１−イニル）ピリジン
実施例（５２ａ）と同様にして、実施例（３７ｂ）で得た２−アミノ−５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン(602 mg, 2.0mmol)と１−ペンチン(191 mg, 2.8 mmol)から、標記目的化合物(570 mg, 99 %)を淡黄色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.90 (1H, s),7.13-7.07 (1H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 6.92-6.86 (1H, m), 6.78 (1H, s), 4.87 (2H,brs), 2.32 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.54 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
（５６ｂ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ペンチルピリジン
実施例（５２ｂ）と同様にして、実施例（５６ａ）で得た化合物(569 mg, 1.97 mmol)から、標記目的化合物(300 mg, 52 %)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.60 (1H, d,J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 7.03-6.98 (1H, m), 6.93-6.89 (1H,m), 6.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.14 (2H, brs), 2.42 (2H, t, J = 7.8 Hz),1.52-1.44 (2H, m), 1.32-1.22 (4H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
（５６ｃ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ペンチルピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（４ｄ）と同様にして、実施例（５６ｂ）で得た化合物(299 mg, 1.02 mmol)から、標記目的化合物(224 mg, 55 %)を無色固体物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.71 (1H, d,J = 8.8 Hz), 8.51 (1H, s), 8.17 (1H, brs), 7.88-7.87 (2H, m), 7.15 (1H, dt, J =12.6, 4.5 Hz), 7.04-7.00 (1H, m), 6.96-6.93 (1H, m), 6.74 (1H, s), 2.49 (2H, t,J = 7.8 Hz), 1.53-1.49 (2H, m), 1.32-1.26 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
（５６ｄ）［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ペンチルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（５６ｃ）で得た化合物(223 mg, 0.57 mmol)から、標記目的化合物(213 mg, 86 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.00 (1H,brs), 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.36 (1H, dt, J = 14.1,4.5 Hz), 7.19-7.15 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.0 Hz),1.54-1.48 (2H, m), 1.31-1.18 (4H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.1 Hz);
MS(ESI, m/z): 438 (M+H)+。【０４１９】
（実施例５７）
［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４２０】
【化６４】
2012121314.tif 000066
【０４２１】
（５７ａ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロフェノール(0.67 g, 6.0 mmol)から実施例（３８ａ）と同様にして、標記目的化合物(1.6g, 93 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66-8.64(1H, m), 7.34 (1H, s), 7.23-7.19 (2H, m), 7.16-7.12 (2H, m). 
（５７ｂ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド
実施例（５７ａ）で得た化合物(1.55 g, 5.5 mmol)から実施例（３８ｂ）と同様にして、標記目的化合物を定量的に得た。更なる精製は行わず、次の工程に用いた。
（５７ｃ）２−アミノ−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
実施例（５７ｂ）で得た化合物(1.7 g, 5.5 mmol)から実施例（１ｃ）と同様にして、標記目的化合物(1.3g, 85 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.08 (1H, dd,J = 0.8, 2.0 Hz), 7.13-7.08 (2H, m), 7.04-6.99 (3H, m), 5.14 (2H, brs).
（５７ｄ）６−［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（５７ｃ）で得た化合物(1.2 g, 4.3 mmol)から実施例（１ｄ）と同様にして、標記目的化合物(0.90g, 56 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.76 (1H, s),8.73 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 5.48-5.47 (1H, m), 8.28 (1H, dd, J = 0.8, 9.0Hz), 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.24 (4H,m).
（５７ｅ）［３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５７ｄ）で得た化合物(0.70 g, 1.9 mmol)から実施例（１ｅ）と同様にして、標記目的化合物(0.41 g, 52 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.47 (1H,brs), 8.93 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.47-8.44 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 2.4,9.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34-7.27 (4H, m).
LCMS(ESI, m/z): 418 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０４２２】
（実施例５８）
［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４２３】
【化６５】
2012121314.tif 000067
【０４２４】
（５８ａ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−シクロプロピルピリジン
実施例（３７ｂ）で得た２−アミノ−５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン(0.30 g, 1.0mmol)をトルエン−水（10:1, v/v, 6.6 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、シクロプロピルホウ酸(0.17g, 2 mmol)、炭酸ナトリウム(0.32 g, 3 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(0.12 g, 0.1 mmol)を加え、７．５時間加熱還留した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(0.18 g, 70 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.68 (1H, d,J = 1.6 Hz), 7.04-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (1H, m), 6.59-6.57 (1H, m), 4.60 (2H,brs), 1.77-1.70 (1H, m), 0.87-0.82 (2H, m), 0.52-0.48 (2H, m).
（５８ｂ）６−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−シクロプロピルピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（５８ａ）で得た化合物(0.17 g, 0.65 mmol)から実施例（１ｄ）と同様にして、標記目的化合物(0.12g, 49 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.41 (1H, s),8.58 (1H, s), 8.06-8.04 (1H, m), 7.95  (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz),7.50-7.46 (1H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.13-7.09 (1H, m), 6.96 (1H, s),1.95-1.89 (1H, m), 0.95-0.91 (2H, m), 0.67-0.64 (2H, m).
（５８ｃ）［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５８ｂ）で得た化合物(0.11 g, 0.30 mmol)から実施例（１ｅ）と同様にして、標記目的化合物(43 mg, 35 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.92 (1H,brs), 8.81 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.16 (1H,dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53-7.47 (1H, m), 7.33-7.27 (1H,m), 7.16-7.11 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 1.94-1.88 (1H, m), 0.94-0.89 (2H,m), 0.66-0.62 (2H, m).
MS(ESI, m/z): 408 (M+H)+。【０４２５】
（実施例５９）
［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４２６】
【化６６】
2012121314.tif 000068
【０４２７】
（５９ａ）［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−４−フルオロフェノール(0.73 g, 5.0 mmol)から実施例（３８ａ）と同様にして、標記目的化合物(1.5g, 93 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.67 (1H, s),7.35-7.33 (1H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 7.16-7.14 (2H, m).
（５９ｂ）［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド
実施例（５９ａ）で得た化合物(1.5 g, 4.6 mmol)から実施例（３８ｂ）と同様にして、標記目的化合物を定量的に得た。更なる精製は行わず、次の工程に用いた。
（５９ｃ）２−アミノ−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
実施例（５９ｂ）で得た化合物(1.5 g, 4.3 mmol)から実施例（１ｃ）と同様にして、標記目的化合物(0.69g, 52 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.09 (1H, s),7.29-7.27 (1H, m), 7.12-7.04 (2H, m), 6.82 (1H, s), 5.20 (2H, brs).
（５９ｄ）６−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（５９ｃ）で得た化合物(0.69 g, 2.25 mmol)から実施例（１ｄ）と同様にして合成し、更にエーテル−ヘキサン混合溶媒を加え、懸濁させ、固体をろ取することにより精製し、標記目的化合物(0.71 g, 77 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (1H, d,J = 9.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, brs), 8.32 (1H, s), 7.97 (1H,dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.7, 7.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 4.7,9.0 Hz), 7.15-7.10 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（５９ｅ）［３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（５９ｄ）で得た化合物(0.71 g, 1.7 mmol)から実施例（１ｅ）と同様にして、標記目的化合物(0.32 g, 42 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.54 (1H,brs), 8.95 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.48-8.39 (2H, m), 8.41 (1H, dd, J = 2.4,9.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 3.1, 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 7.37(1H, ddd, J = 3.1, 8.2, 11.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0 Hz).
LCMS(ESI, m/z): 452 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０４２８】
（実施例６０）
［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４２９】
【化６７】
2012121314.tif 000069
【０４３０】
（６０ａ）［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
３，４−ジフルオロフェノール(0.65g, 5.0 mmol)から実施例（３８ａ）と同様にして、標記目的化合物(1.4 g, 92 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.70 (1H, s),7.40 (1H, s), 7.35-7.29 (1H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 7.92-7.90 (1H, m). 
（６０ｂ）［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド
実施例（６０ａ）で得た化合物(1.5 g, 4.6 mmol)から実施例（３８ｂ）と同様にして、標記目的化合物を定量的に得た。更なる精製は行わず、次の工程に用いた。
（６０ｃ）２−アミノ−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
実施例（６０ｂ）で得た化合物(1.4 g, 4.2 mmol)から実施例（１ｃ）と同様にして、標記目的化合物(0.67g)を不純物との混合物として得た。更なる精製は行わず、次の工程に用いた。
（６０ｄ）６−［３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（６０ｃ）で得た化合物(0.67 g)から実施例（１ｄ）と同様にして合成し、更にエーテル−ヘキサン混合溶媒を加え、懸濁させ、固体をろ取することにより精製し、標記目的化合物(0.59 g, 66 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.79 (1H, dd,J = 0.8, 9.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.36-8.35 (2H, m), 7.98-7.95(1H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 2.4,6.3, 10.2 Hz), 6.90-6.86 (1H, m).
（６０ｅ）［３−（３，４−ジフルオロフェノキ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（６０ｄ）で得た化合物(0.59 g, 1.5 mmol)から実施例（１ｅ）と同様にして、標記目的化合物(0.23 g, 35 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.55 (1H, s),8.92 (1H, dd, J = 0.8, 3.1 Hz), 8.50-8.49 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J = 1.2, 9.0Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.57-7.49 (1H,m), 7.48-7.42 (1H, m), 7.09-7.05 (1H, m).
LCMS(ESI, m/z): 436 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０４３１】
（実施例６１）
［５−ｎ−プロピル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４３２】
【化６８】
2012121314.tif 000070
【０４３３】
（６１ａ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ｎ−プロピルピリジン
窒素雰囲気下、実施例（３７ｂ）で得た２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ブロモピリジン(0.90 g, 3.0mmol)、酢酸パラジウム（ＩＩ）(67 mg, 0.3 mmol)、及び ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル(0.25 g, 0.6 mmol)をテトラヒドロフラン(12 mL)に溶解し、ｎ−プロピル亜鉛ブロミド(12 mL, 0.5 Mテトラヒドロフラン溶液、アルドリッチ)を滴下し、室温１８時間撹拌した。反応後、塩化アンモニウム水溶液により反応停止後、酢酸エチルにより抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記目的化合物(0.45 g, 57 %)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.67 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.06-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.6 Hz),4.61 (2H, brs), 2.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.56-1.46 (2H, m), 0.88 (3H, t, J =7.0 Hz).
（６１ｂ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ｎ−プロピルピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（６１ａ）で得た化合物(0.44 g, 1.7 mmol)から、実施例（１ｄ）と同様にして合成し、標記目的化合物(0.44 g, 73 %)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, dd,J = 0.8, 9.0 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.17 (1H, s), 7.88 (2H, dt, J= 2.7, 5.1 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 5.1, 8.6 Hz), 7.05-6.99 (1H, m), 6.97-6.92(1H, m), 6.74 (1H, s), 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.57-1.50 (2H, m), 0.90 (3H,t, J = 7.4 Hz).
（６１ｃ）［５−ｎ−プロピル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（６１ｂ）で得た化合物(0.44 g, 1.2 mmol)から、標記目的化合物(0.26 g, 53 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.04 (1H,brs), 8.84 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.23 (1H,dd, J = 0.8, 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.35 (1H,dt, J = 5.5, 9.0 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 2.50-2.47(2H, m), 1.52 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz).
LCMS(ESI, m/z): 410 (M+H)+, retention time: 2.0 min。【０４３４】
（実施例６２）
［５−（２−メチルプロピル）−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４３５】
【化６９】
2012121314.tif 000071
【０４３６】
（６２ａ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メチルプロピル）ピリジン
実施例（３７ｂ）で得た２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ブロモピリジン(0.90 g, 3.0mmol)、及び２−メチルプロピル亜鉛ブロミド(12 mL, 0.5 Mテトラヒドロフラン溶液、アルドリッチ)から、実施例（６１ａ）と同様の方法で、標記目的化合物(0.56 g, 67 %)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.64 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.05-6.95 (2H, m), 6.89-6.84 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 1.2 Hz),4.61 (2H, brs), 2.29 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.74-1.64 (1H, m), 0.85 (6H, d, J =6.7 Hz).
（６２ｂ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（６２ａ）で得た化合物(0.55 g, 2.0 mmol)から、実施例（１ｄ）と同様にして合成し、標記目的化合物(0.54 g, 71 %)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.72 (1H, dd,J = 0.8, 8.6 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.18 (1H, s), 7.88 (1H, ddd,J = 0.8, 2.4, 9.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 5.1, 9.0Hz), 7.04-6.99 (1H, m), 6.97-6.91 (1H, m), 6.71 (1H, s), 2.36 (2H, d, J = 7.0Hz), 1.78-1.68 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.7 Hz).
（６２ｃ）［５−（２−メチルプロピル）−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（６２ｂ）で得た化合物(0.53 g, 1.4 mmol)から、標記目的化合物(0.29 g, 48 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.05 (1H,brs), 8.84 (1H, dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.25 (1H,dd, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 7.35 (1H,dt, J = 5.5, 9.0 Hz), 7.19-7.13 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 2.39 (2H, d,J = 7.0 Hz), 1.79-1.69 (1H, m), 0.83 (6H, d, J = 6.6 Hz).
LCMS(ESI, m/z): 424 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０４３７】
（実施例６３）
［５−（１−メチルエチル）−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４３８】
【化７０】
2012121314.tif 000072
【０４３９】
（６３ａ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１−メチルエチル）ピリジン
実施例（３７ｂ）で得た２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ブロモピリジン(0.90 g, 3.0mmol)、及び２−プロピル亜鉛ブロミド(12 mL, 0.5 Mテトラヒドロフラン溶液、アルドリッチ)から、実施例（６１ａ）と同様の方法で、標記目的化合物を実施例（６１ａ）の化合物との混合物(0.59 g, 75 %, 純度６０％)として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.72 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.05-6.95 (2H, m), 6.89-6.85 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.6 Hz),4.69 (2H, brs), 2.82-2.72 (1H, m), 1.15 (6H, d, J = 7.0 Hz).
（６３ｂ）６−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（６３ａ）で得た化合物(0.59 g, 2.2 mmol)から、実施例（１ｄ）と同様に合成し、標記目的化合物を実施例（６１ｂ）の化合物との混合物(0.60 g, 73 %, 純度６０％)として得た。
LCMS(ESI, m/z): 367 (M+H)+, retention time: 2.9 min。
（６３ｃ）［５−（１−メチルエチル）−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（６３ｂ）で得た化合物(0.60g, 1.6 mmol)から、標記目的化合物を実施例（６１ｃ）の化合物との混合物(0.41 g, 60 %, 純度６０％)として得た。
LCMS(ESI, m/z): 410 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０４４０】
（実施例６４）
［５−ブチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン【０４４１】
【化７１】
2012121314.tif 000073
【０４４２】
（６４ａ）２−アミノ−５−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン
窒素気流下、実施例（３７ｂ）で合成した２−アミノ−５−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン (0.50 g, 1.66mmol)及び炭酸ナトリウム(351 mg, 3.32 mmol)を水(1.6 mL)とトルエン(7 mL)に溶解し、１Ｍのトリブチルホウ素  ジエチルエーテル溶液 (3.3 mL,3.3 mmol)を滴下した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (30 mg, 0.037mmol)を加え加熱還流下、8時間攪拌した。飽和食塩水により反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下、濃縮して残渣を得た。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記目的化合物(269 mg, 58 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.69 (1H, d,J = 1.6Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 6.65-6.91 (1H, m), 6.69 (1H, s), 4.95 (2H, brs),2.42 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.42-1.49 (2H, m), 1.24-1.36 (2H, m), 0.88 (3H, t, J= 7.4 Hz)。
（６４ｂ）６−［５−ブチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］ニコチノニトリル
実施例（１ｄ）と同様にして、実施例（６４a）で得た化合物(269 mg, 0.967 mmol)から、標記目的化合物(174.4 mg, 31 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, d,J = 9.0Hz), 8.51-8.52 (1H, m), 8.17 (1H, s), 7.87-7.89 (2H, m), 7.12-7.18 (1H,m), 6.92-7.05 (2H, m), 6.74 (1H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.46-1.55 (2H,m), 1.27-1.36 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
（６４ｃ）［５−ブチル−３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン
実施例（１ｅ）と同様にして、実施例（６４ｂ）で得た化合物 (50 mg, 0.15 mmol)から、標記目的化合物(37 mg, 60 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.04 (1H, s),8.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.22 (1H, d, J =9.0Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.49-7.55 (1H, m) , 7.32-7.37 (1H, m),7.14-7.19 (1H, m), 7.08 (1H, s), 2.51-2.59 (2H, m), 1.48 (2H, quint, J =7.4Hz), 1.27 (2H, hept, J = 7.4Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)；
LCMS(ESI, m/z): 435 (M+H)+, retention time: 2.1 min。【０４４３】
（実施例６５）
［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−１−メチルプロピルスルファニル）ピリジン−２−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミン  トリフルオロ酢酸塩
実施例（４４ｂ）で得た化合物(101.0 mg)を島津製作所製 高圧液体クロマトグラフィーシステム(SCL-10A/CTO-10AC/LC-10AD)にて、ダイセル化学工業製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム (n-ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン：トリフルオロ酢酸＝80:20:0.1:0.1、1 mL/min、カラムサイズ0.46 cm I.D.×15 cm、４０℃)で分割した。ピーク１（保持時間11.8 min）の溶媒を減圧留去した後、残渣に水と酢酸を加えて室温で攪拌した。生じた固体を濾取し水洗後、乾燥し、標記目的化合物(43.4 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.91 (1H, d,J=2.4Hz), 8.38 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.30 (1H, d, J=9.0Hz), 8.12 (1H, d,J=2.0Hz), 7.54-7.58 (1H, m) , 7.41-7.46 (1H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.19 (1H,d, J=4.0Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.49-1.72 (2H,m), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz)。【０４４４】
ピーク２（保持時間14.4 min）から標記目的化合物(45.3 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.91 (1H, d,J=2.4Hz), 8.38 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.30 (1H, d, J=9.0Hz), 8.12 (1H, d,J=2.0Hz), 7.54-7.58 (1H, m) , 7.41-7.46 (1H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.19 (1H,d, J=4.0Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.16 (3H, s), 1.49-1.72 (2H,m), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz)。【０４４５】
（試験例１）
（１）ＧＫの調製
ヒト膵臓型ＧＫポリペプチドをコードするcDNA（GenBank Accssion No. NM_000162 humanglucokinase, variant1）をヒトcDNAライブラリーよりポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chainreaction：以下、「PCR」という）によりクローニングして、グルタチオンSトランスフェラーゼ（以下ＧＳＴという）融合タンパク質発現ベクター（ＧＥＸ４Ｔ、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）に導入した。大腸菌（ＢＬ２１、Invitrogen）にベクターを導入し、形質転換された大腸菌を３７℃で一晩培養し菌体を回収した。回収した菌体を凍結―融解した後、リン酸緩衝液にトライトン―Ｘを終濃度１％で添加したものに懸濁し、超音波破砕機にて破砕した。ホモジェネートを低速遠心処理(10,000×g、30分間)した上清をさらに高速遠心処理(100,000×g、１０分)して上清を回収し、GST融合タンパク質精製システム（Bulk ＧＳＴ purification module, ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）を用いて融合タンパク質を精製した。GK融合タンパク質は小容量に分けて、-80℃にて保存した。
（２）ＧＫ活性試験
（１）で精製したＧＫを用いてＧＫ活性を測定した。具体的には、グルコース測定キット（D-グルコースUVメソッド、ロシュ・ダイアグノスティクス）の溶液１に対し（１）で精製したＧＫ、及びグルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ）を添加し酵素液とした。ELISA用96ウェルプレート上にて酵素液、試験化合物希釈液、グルコース（終濃度5mM）を混合し、室温で30分間反応させた。反応終了後、スペクトラマックスプラス（モレキュラープローブ）を用いて波長340ナノメートルの吸光度を測定した。なお、未反応（グルコース未添加時）の吸光度をバックグラウンドとした。【０４４６】
ＧＫ活性化の比率は、（試験化合物添加時、30分間反応後の吸光度）／（試験化合物未添加、30分間反応後の吸光度）の数式で計算した。実施例１乃至６５の化合物は、試験化合物濃度１０μＭにおいて、１．４倍以上のＧＫ活性化比率を示した。【０４４７】
製剤例１：カプセル剤
実施例１の化合物          ５０ｍｇ
乳糖                    １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン      ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
―――――――――――――――――
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【０４４８】
製剤例２：錠剤
実施例１の化合物          ５０ｍｇ
乳糖                    １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
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２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０４４９】
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＧＫ活性化作用を有し、温血動物（特に、ヒト）用の、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）又はメタボリックシンドローム（特に、糖尿病又は耐糖能異常）の治療剤もしくは予防剤（特に、治療剤）として有用である。
【国際調査報告】
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