(57)【要約】  値が小さく分布の幅が広い電流の測定結果に基づき、ナノ分子路を通過する生体分子の構成を識別する装置を提供する。  本発明に係る生体分子情報解析装置は、第１電極と第２電極の間の空隙を通過する生体分子に電界を印加して電流値を取得し、その電流値を積分して参照値と比較することにより、生体分子の構造を識別する（図１参照）。
2012164679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分子を通過させる分子路を形成する第１および第２電極と、
前記分子路を前記生体分子が通過するとき前記第１電極と前記第２電極に電圧を印加する電圧印加回路と、
前記電圧印加回路が前記第１電極と前記第２電極に電圧を印加することによって流れる電流を積分する積分回路と、
前記積分回路の積分結果を所定の参照値と比較することにより前記生体分子の構成を識別する比較回路と、
を備えることを特徴とする生体分子情報解析装置。
【請求項２】
前記積分回路は、
積分を開始してから所定時間が経過した以降の時点において、前記生体分子を構成する分子の種類毎に異なる前記積分結果を出力し、
前記比較回路は、
前記積分回路が積分を開始してから前記所定時間が経過した以降の時点で前記積分回路の積分結果を取得し、
前記参照値を超えている前記積分結果の個数に基づき、前記生体分子を構成する分子の種類を識別する
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項３】
前記生体分子はＤＮＡ分子であり、
前記分子路は、
前記ＤＮＡ分子を形成する２本鎖のうち１本を通過させる第１分子路と、
前記ＤＮＡ分子の２本鎖のうち他方を通過させる第２分子路と、
を有し、
前記積分回路は、
前記第１分子路を通過する前記ＤＮＡ分子と前記第２分子路を通過する前記ＤＮＡ分子それぞれについて前記積分を実施し、
前記比較回路は、
前記第１分子路を通過する前記ＤＮＡ分子と前記第２分子路を通過する前記ＤＮＡ分子それぞれについて、前記積分回路の積分結果を前記参照値と比較することにより、前記第１分子路を通過する前記ＤＮＡ分子と前記第２分子路を通過する前記ＤＮＡ分子それぞれの塩基を個別に特定する
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項４】
前記比較回路は、
前記第１分子路または前記第２分子路を通過した前記ＤＮＡ分子の塩基を特定した後、その相補対となる塩基を特定することにより、他方の塩基を特定する
ことを特徴とする請求項３記載の生体分子情報解析装置。
【請求項５】
前記積分回路の積分結果の対数に比例する電圧値を出力する対数変換回路を備え、
前記比較回路は、前記対数変換回路の出力と前記参照値を比較する
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項６】
前記第１および第２電極と、前記積分回路とを容量結合によって接続するキャパシタを備えた
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項７】
前記積分回路の積分結果を蓄積するメモリと、
前記メモリに蓄積された前記積分結果を用いて前記参照値を調整する回路と、
を備えたことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項８】
前記第１および第２電極が出力する電流を較正する較正回路を備え、
前記積分回路は、
前記生体分子が前記分子路を通過していない状態で前記積分を実施してその積分結果をメモリに格納し、
前記較正回路は、
前記生体分子が前記分子路を通過している状態で前記積分回路が前記積分を実施した結果を、前記メモリに格納されている前記積分結果を用いて較正する
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項９】
前記第１および第２電極とともに前記分子路を形成する第３および第４電極と、
前記第３および第４電極を制御する制御回路と、
を備え、
前記制御回路は、
前記第３および第４電極に印加する電圧を調整することによって、前記分子路を通過する前記生体分子に印加する電界を調整し、その電界を用いて、前記分子路内における前記生体分子の運動を制御する
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項１０】
前記第１および第２電極は、前記分子路に沿って複数配置されており、
前記第１および第２電極からなる電極組のうち少なくとも１つは、他の前記電極組の厚さとは異なるように形成されている
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項１１】
前記第１および第２電極には、前記分子路を通過する前記生体分子に対して選択的に反応する物質が付加されている
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項１２】
前記第１および第２電極は、前記分子路に沿って複数配置されており、
前記第１および第２電極からなる電極組のうち少なくとも１つに付加されている前記物質は、他の前記電極組に付加されている前記物質とは異なる
ことを特徴とする請求項１１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項１３】
前記第１および第２電極を実装した分子路基板は、前記生体分子情報解析装置から着脱自在に構成されている
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【請求項１４】
前記第１および第２電極を実装した分子路基板を識別する識別子を記録する記録部を備えた
ことを特徴とする請求項１３記載の生体分子情報解析装置。
【請求項１５】
前記生体分子は、鎖状に接続されたＤＮＡ塩基のいずれかである
ことを特徴とする請求項１記載の生体分子情報解析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体分子の情報を取得して解析する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
半導体微細加工技術の進展にともない、ナノメール（ｎｍ）オーダの加工ができるようになってきている。これを利用して、例えば遺伝情報を担うＤＮＡ（ＤｅｏｘｙｒｉｂｏＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ：デオキシリボ核酸）分子などのナノスケール生体分子を解析する技術が開発されている。【０００３】
図５８は、ＤＮＡ分子の構成例を示す図である。ＤＮＡ分子は、ポリヌクレオチド鎖に４種類の塩基（アデニン（Ａ）・チミン（Ｔ）・グアニン（Ｇ）・シトシン（Ｃ））が結び付いて形成されている。【０００４】
図５９は、ＤＮＡ分子の螺旋構造を示す図である。図５９（ａ）に示すように、ＤＮＡ分子は２本の鎖からなる２重螺旋構造を持っていることが知られている。このとき各々の鎖の塩基は、ＡとＴ、ＧとＣがそれぞれ対を作って水素結合で結びついている。これら塩基の対は、２重螺旋構造が形成されている状態においては、ポリヌクレオチド鎖に対しておよそ０．３４ｎｍの間隔を隔てて並んでおり、２つの鎖が解かれた一本鎖の状態では、およそ０．７ｎｍで並んでいる。【０００５】
すなわち、半導体微細加工技術は、生体分子の例であるＤＮＡ分子の内部構造と同等の微細構造を加工するレベルに達していることになる。したがって、半導体の電気的または機械的な性質によって、生体分子の性質を調べることができる。【０００６】
図５９（ｂ）は、図５９（ａ）より一本鎖を抜き出した状態を示す図である。図５９（ｃ）は、螺旋を解いた状態を示す模式図である。本明細書では、一本鎖ＤＮＡを、図５９（ｄ）（ｅ）（ｆ）のように表現する場合がある。【０００７】
高齢化社会を迎えたことにともない、健康状態の管理または治療を、各人の遺伝情報に基づいたきめ細かなものにしたいという社会的なニーズがある。そこで、半導体微細加工技術および半導体技術によって各人の遺伝情報を安価かつ高速に解析するための開発が進められている。薬の利き方、健康状態の管理の仕方などが、各人の遺伝情報に左右されるため、これらを解析することによって個人の特性に応じた医療を促進する狙いがある。【０００８】
図６０と図６１は、ＤＮＡ解析装置の構成例を示す図である。本装置では、例えば一本鎖の状態のＤＮＡまたはＲＮＡ（Ｒｉｂｏ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ：リボ核酸）を、半導体微細加工技術によって作成した小さな空隙または貫通穴に導き、その空隙または貫通穴に取り付けられた電極に流れる電流を測定し、その情報を用いてＤＮＡまたはＲＮＡの構造や性質を解析する。ＤＮＡまたはＲＮＡを通過させる、半導体微細加工技術によって作成した小さな空隙または貫通穴を、以下ではナノ分子路と呼ぶことにする。ＤＮＡやＲＮＡ以外にも、酵素やある種の細菌など、生体高分子一般も対象となる。【０００９】
図６０は、半導体微細加工技術によって作成した貫通穴（ナノポア）にＤＮＡを通過させるＤＮＡ解析装置の構成例を示す図である。図６０（ａ）は平面図、図６０（ｂ）は図６０（ａ）のＡ−Ａ’断面図、図６０（ｃ）は図６０（ａ）のＢ−Ｂ’断面図である。【００１０】
図６０（ａ）において、ナノ分子路は、例えばＳｉ平面の一部を背面へ貫通させた穴として形成されている。ナノ分子路を円形とした場合、この穴の直径は１．５ｎｍ〜３ｎｍ程度である。図６０（ｂ）に示すように、このナノ分子路を挟むようにして、電極Ｔ１とＴ２が、絶縁体であるＳ１とＳ２に挟まれた状態で配置されている。図６０（ｃ）に示すように、電極Ｔ１とＴ２以外の部分は絶縁体Ｓ０で埋まっている。絶縁体Ｓ０、Ｓ１、Ｓ２は、ＳｉやＳｉＮなどで構成されている。電極Ｔ１とＴ２は、ＴｉＮやＡｕなどで構成されている。【００１１】
図６１は、電極Ｔ１とＴ２の間に半導体微細加工技術によって作成した小さな空隙（ナノギャップ）にＤＮＡを通過させるＤＮＡ解析装置の構成例を示す図である。図６１（ａ）は平面図、図６１（ｂ）は図６１（ａ）のＡ−Ａ’断面図である。図６１（ａ）に示すように、絶縁体Ｓ１とＳ２とに挟まれた電極Ｔ１とＴ２は、下面の絶縁体Ｓ０上に、小さな空隙としてのナノ分子路を形成している。【００１２】
下記特許文献１は、原理的には図６１と同様な構造を有する２つの電極間に微細な空隙を設け、その空隙にＤＮＡを通過させたときのトンネル電流を読む装置を開示している。同文献では、ＤＮＡの塩基が所望の速度で空隙を通過するように、相対する２つの電極に対して垂直な２つの方向にそれぞれ２つの電極置き、これに電圧を印加して電界を発生させている。これらの電界により、ＤＮＡの塩基が空隙を通過する速度を制御することができる。【００１３】
下記特許文献２は、原理的には図６０と同様な構造を有する微細な穴にＤＮＡを通過させる装置を開示している。同文献では微細穴自体には電極を設けず、微細穴の上下に電極を配置している。この電極に流れる電流が、ＤＮＡに含まれる４種類の塩基の種類によって異なるので、事前に準備したテーブルデータと比較することにより、微細穴を通過した塩基の種類を特定することができる。【００１４】
図６２は、微細な空隙を有する２つの電極、または微細穴の口径方向に対向して置かれた２つの電極に対して流れる電流の例を示す図である。同図は、下記非特許文献１の図３を模式的に表したものである。横軸は２つの電極間に流れた電流量であり、縦軸は測定毎のこれらの電流の発生頻度である。【００１５】
図６２に示すように、２つの電極に流れる電流は測定に対して分布を持っており、しかも４塩基の分布は重なっている部分が多い。４塩基のそれぞれの分布をすべて含めると５桁以上の広がりに及ぶ。この分布の理由は、塩基分子と電極との間の位置関係、塩基分子の向きと電極との間の関係、ヌクレオチド鎖に対する塩基分子の動き、塩基分子自体の熱振動、電極の電界が引き起こすＤＮＡ分子の配向や振動などである。非特許文献１には、このような分布が得られる旨の説明はあるものの、重なる部分を有する分布に基づき具体的にどのようにして各塩基を識別するかに関する記述が開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第６９０５５８６号
【特許文献２】米国特許公開第２０１０／０３３１１９４号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Johan Lagerqvist, Michael Zwolak, and Massimiliano Di Ventra, ”Fast DNA Sequencing via Transverse Electronic Transport”、NANO LETTERS ２００6 Vol.6, No.4, pp.779-78２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上述のように、生体分子構造を解析する２つの電極に流れる電流は、分布のピークと形状が塩基毎に異なり、分布の範囲が数桁に及び、電流の絶対値自体がナノアンペアからピコアンペアのオーダである。上記特許文献１〜２および非特許文献１には、これらの条件を考慮した計測方法が開示されていない。【００１９】
本発明は、上記のような課題を解決するためになされたものであり、上述のように値が小さく分布の幅が広い電流の測定結果に基づき、ナノ分子路を通過する生体分子の構成を識別する装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明に係る生体分子情報解析装置は、第１電極と第２電極の間の空隙を通過する生体分子に電界を印加して電流値を取得し、その電流値を積分して参照値と比較することにより、生体分子の構造を識別する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明に係る生体分子情報解析装置によれば、生体分子の構造を精度よく識別することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施形態１に係る生体分子情報解析装置１００の構成図である。
【図２】生体分子情報解析装置１００が備えるナノ分子路周辺の詳細構成を示す図である。
【図３】積分回路ＩＴ１が蓄積する電荷と積分回数の関係を示す図である。
【図４】電流分布を引き起こしている事象の時定数が図３よりも小さい場合における、積分回路ＩＴ１が蓄積する電荷と積分回数の関係を示す図である。
【図５】実施形態２に係る生体分子情報解析装置１００の構成を示す図である。
【図６】実施形態２に係る生体分子情報解析装置１００の動作を説明する図である。
【図７】センスアンプＳＡの出力ＳＡＯ＜０＞〜ＳＡＯ＜２＞と論理回路ＬＯＧＩＣの出力ＲＯ＜０＞〜ＲＯ＜１＞がどのように塩基の種類を表すかを示す対応表である。
【図８】実施形態３に係る生体分子情報解析装置１００の構成図である。
【図９】図６２のような電流分布を作成して本実施形態３に係る生体分子情報解析装置１００の動作を回路シミュレーションによって模擬した結果を示す図である。
【図１０】出力ＳＡＯ０〜ＳＡＯ２の値と塩基の種類との対応表である。
【図１１】２本のＤＮＡ鎖を一本鎖に分ける様子を示す図である。
【図１２】４つの塩基の電流分布と上記ペアの関係を示す図である。
【図１３】実施形態４に係る生体分子情報解析装置１００のナノ分子路周辺を示す構成図である。
【図１４】図１２で説明した知見にしたがって塩基を特定する様子を示す図である。
【図１５】実施形態５に係る生体分子情報解析装置１００の構成を示す図である。
【図１６】実施形態５に係る生体分子情報解析装置１００の動作例を示す図である。
【図１７】実施形態５に係る生体分子情報取得装置１００の動作例を示す図である。
【図１８】実施形態６に係る生体分子情報解析装置１００のナノ分子路周辺の構成を示す図である。
【図１９】実施形態７に係る生体分子情報解析装置１００の回路構成を簡略化した図である。
【図２０】図１９の回路構成に積分回路を加えた回路図である。
【図２１】図２０のナノ分子路からログアンプＡＭＰまでの回路構成例を示す図である。
【図２２】図２１のＢｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部と１ｓｔ  ｓｔａｇｅ部の動作例を示す図である。
【図２３】フィードバック容量を備えない開ループ構成の雑音特性と、フィードバック容量を備える閉ループ構成の雑音特性とを比較する図である。
【図２４】フィードバック容量を備える閉ループ構成のアンプを例示する図である。
【図２５】２ｎｄ  ｓｔａｇｅ部の他の回路構成例を示す図である。
【図２６】２ｎｄ  ｓｔａｇｅ部においてリニアアンプを採用した場合と、ログアンプを採用したとのそれぞれにおいて、塩基の読み分けエラー率と積分回数との間の関係を示す図である。
【図２７】実施形態８における論理回路ＬＯＧＩＣが実施する、塩基種別判定ロジックの構成を説明する図である。
【図２８】アンプのゲインエラー（ゲインばらつき）によって電流分布が変化する様子を示す図である。
【図２９】実施形態９に係る生体分子情報取得装置１００の論理回路ＬＯＧＩＣが実施する処理を説明する処理ブロック図である。
【図３０】較正処理を実施するその他の構成例を示す図である。
【図３１】参照入力とする塩基の別構成例を示す図である。
【図３２】実施形態１０におけるナノ分子路の構成を示す図である。
【図３３】実施形態１１におけるナノ分子路の構成例を示す図である。
【図３４】貫通穴として形成されたナノ分子路の穴の深さ方向に電極を複数配置した構成例を示す図である。
【図３５】ＤＮＡ鎖を搬送するために用いる電極を深さ方向に複数設けた構成例を示す図である。
【図３６】図３５に示すナノ分子路内に形成される電圧を示す図である。
【図３７】塩基に流れる電流を検出する電極の他構成例を示す図である。
【図３８】実施形態１２におけるナノ分子路の構成例を示す図である。
【図３９】図３８に示した物質Ｄ１〜Ｄ５の例を示す図である。
【図４０】修飾層Ｄ１１とＤ１２が異なる物質で構成されている例を示す図である。
【図４１】ナノ分子路に対して複数個の電極および修飾層を設けた例を示す図である。
【図４２】対になる電極の片側を共通電極とした構成例を示す図である。
【図４３】バイアス電圧が０．１Ｖである場合と１Ｖである場合における塩基電流の分布を示す図である。
【図４４】塩基電流の分布が温度によって変化する様子を示す図である。
【図４５】塩基電流出力が最大となる電圧周波数を示す図である。
【図４６】塩基電流出力が最大となる電圧周波数が塩基種類毎に異なる様子を示す図である。
【図４７】ナノ分子路と電極の配置関係例を示す図である。
【図４８】図４７のナノ分子路部分を切り出した図である。
【図４９】図４７に示すナノ分子路と電極部分の断面図である。
【図５０】ナノ分子路の周辺装置の構成を示す図である。
【図５１】装置ＮＰＨの周辺装置の構成を示す図である。
【図５２】ヘッド部分である装置ＮＰＨを装置ＮＰＢから取り外し可能にした構成例を示す図である。
【図５３】生体分子情報解析装置１００が備える回路基板の構成例を示す図である。
【図５４】図５３に示す各レイヤを着脱可能に構成した例を示す図である。
【図５５】着脱可能な部分の他構成例を示す図である。
【図５６】図５３〜図５６で説明した各レイヤ間を電気的に接続するため、シリコン貫通ビア（ＴＳＶ）を用いた構成例を示す図である。
【図５７】シリコン貫通ビアの構成を示す図である。
【図５８】ＤＮＡ分子の構成例を示す図である。
【図５９】ＤＮＡ分子の螺旋構造を示す図である。
【図６０】半導体微細加工技術によって作成した貫通穴（ナノポア）にＤＮＡを通過させるＤＮＡ解析装置の構成例を示す図である。
【図６１】電極Ｔ１とＴ２の間に半導体微細加工技術によって作成した小さな空隙（ナノギャップ）にＤＮＡを通過させるＤＮＡ解析装置の構成例を示す図である。
【図６２】微細な空隙を有する２つの電極、または微細穴の口径方向に対向して置かれた２つの電極に対して流れる電流の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
＜実施の形態１＞
図１は、本発明の実施形態１に係る生体分子情報解析装置１００の構成図である。Ｔ１とＴ２は電極である。電極Ｔ１とＴ２の間の空隙は  ナノ分子路の一部（ナノポア）を形成している。このナノ分子路を一本鎖ＤＮＡが通過する。一本鎖ＤＮＡは４種類の塩基を有しており、その並びが遺伝情報を伝える。電極Ｔ１は接地されており、電極Ｔ２は積分回路ＩＴ１に接続されている。電極Ｔ１とＴ２の間の電流は、電極Ｔ１とＴ２の間にあるＤＮＡの塩基の種類によって異なる。
【００２４】
積分回路ＩＴ１は、原理的には抵抗Ｒ１と容量Ｔ１とオペアンプＯＰ１とからなる。積分回路ＩＴ１は、電極Ｔ１とＴ２の間の電流を積分し、その結果をアンプＡＭＰに出力する。アンプＡＭＰの出力はＯである。出力Ｏは比較器ＣＭに入力される。
【００２５】
比較器ＣＭは、センスアンプＳＡ０、ＳＡ１、ＳＡ２を備える。これらセンスアンプの出力は、それぞれＳＡＯ０、ＳＡＯ１、ＳＡＯ２である。各センスアンプは、それぞれの基準電圧Ｖｒｅｆ０、Ｖｒｅｆ１、Ｖｒｅｆ２と、ＡＭＰの出力Ｏとを比較する。これにより、４つの塩基ごとに異なった電圧を取得することができる。１つの塩基の種類を判定するのに必要な積分時間は、約１０μｓ程度である。
【００２６】
図２は、生体分子情報解析装置１００が備えるナノ分子路周辺の詳細構成を示す図である。電極Ｔ１とＴ２は電源に接続され、さらに電流を測定するために電流計に接続されている。一本鎖ＤＮＡに流れる電流をＩとする。この電流は、図６２で説明したように分布を持っている。
【００２７】
ここで、図６２で説明した分布について補足する。図６２の横軸は、２つの電極間に流れた電流量Ｉであり、対数軸で表している。縦軸は、測定毎のこれらの電流の発生頻度であり、リニア軸である。Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃはそれぞれ電極の間を通過した塩基の種類を示している。例えば１ｎｓの間、電圧１Ｖを電極Ｔ１とＴ２の間に与えて電流を流す測定を１回とし、これを複数回繰り返して得られた電流値を横軸、電流値の発生頻度を縦軸にとっている。
【００２８】
図６２から分かるように、４種類の塩基はそれぞれ異なる分布を持っており、その分布の広がりσ、最大の頻度を与える電流値μが異なる。また、分布の裾は分離しておらず、各塩基に対応する分布が互いに重なっている。したがって、例えば電極間にＣとＴのどちらがきても同じ電流値を示す場合があるので、塩基を正確に特定することができない可能性がある。
【００２９】
本実施形態１では、上記課題に対処するため、電極Ｔ２に流れる電流値を積分する積分回路ＩＴ１を設けた。積分回路ＩＴ１は、１回の測定で流れる電流とその測定時間の積に対応する電荷を蓄積していく回路である。積分回路ＩＴ１が蓄積した結果は、電圧変化として取り出すことができる。または、電流を連続して流し、電流値を測定時間で積分して蓄積した電荷を、電圧変化として取り出すことができる。
【００３０】
図３は、積分回路ＩＴ１が蓄積する電荷と積分回数の関係を示す図である。１回の測定において、電流値とその測定時間の積を求め、その測定回数すなわち積分回数を横軸に取り、各積分回数における蓄積電荷を縦軸に取る。連続して電流を流す場合は、横軸が積分時間を示す。
【００３１】
電極に流れる電流は分布を持つので、１回の測定における電流値は、その分布の中で確率的にばらつくことになる。よって、蓄積電荷は、塩基Ａを例にすると、積分回数が小さいときは、分布の最大電流と分布の最小電流の間の値を取ることになる。積分回数が増えると、蓄積電荷はほぼひとつの線に収束する。これは、分布の中で確率的に現れる電流値は回数が増えると均一に現れることになるからである。他の塩基も同様である。
【００３２】
本願発明者らは、この収束した値は塩基ごとに異なり、もはや収束した値であるので明確に区別できることを見出した。よって、この収束値を判定すれば、例え各塩基の測定電流が分布を持ち、かつその裾が重なっていても、塩基を読み分けることができる。すなわち、積分回路ＩＴ１は蓄積電荷に応じてＡＴＧＣの４塩基いずれかに対応する電圧値を示すので、比較器ＣＭは、３つの基準電圧を用いてその電圧値がいずれの塩基に対応するかを識別することができる。
【００３３】
なお、積分回数に対して蓄積電荷が収束する早さは、電流分布を引き起こしている事象の時定数による。これは、温度、溶媒、印可電圧によって、測定電流に寄与している現象が異なることによる。
【００３４】
図４は、電流分布を引き起こしている事象の時定数が図３よりも小さい場合における、積分回路ＩＴ１が蓄積する電荷と積分回数の関係を示す図である。図４から明らかなように、蓄積電荷が収束するために必要な積分回数を比較すると、Ａがもっと少なく、以下、Ｇ、Ｔ、Ｃの順番である。この場合、蓄積電荷を電圧に換算してその値を読むとすると、ある参照電圧（ＶＲＥＦ）に達する順番はＡＧＴＣの順であることになる。この性質を利用すれば、参照電圧ＶＲＥＦに達するまでの積分回数または積分時間によって塩基を読み分けることができる。
【００３５】
＜実施の形態１：まとめ＞
以上のように、本実施形態１に係る生体分子情報解析装置１００は、電極Ｔ２を流れる電流を積分し、積分回路ＩＴ１が蓄積している電荷を示す電圧が参照電圧ＶＲＥＦに達するまでの積分回数または積分時間に基づき、生体分子の構成を識別する。これにより、測定する電流の値が小さく、分布の幅が広く、さらには分布が重なり合っていても、ナノ分子路中の生体分子の構成を識別することができる。
【００３６】
また、本実施形態１に係る生体分子情報解析装置１００によれば、測定によって得られるデータが分布を持っている、ＤＮＡのような生体分子の情報の構成（ＤＮＡであれば塩基配列）を高速かつ精度よく実施することができる。これにより、健康状態の管理や治療を各人の生体情報や遺伝情報に基づいて実施する個人別医療を促進することができる。
【００３７】
＜実施の形態２＞
実施形態１の図４では、積分回路ＩＴ１の蓄積電荷に対応する電圧が参照電圧ＶＲＥＦに達するまでの積分回数または積分時間によって塩基を読み分けることができることを説明した。本発明の実施形態２では、これを積分時間について実現した構成例を説明する。
【００３８】
図５は、本実施形態２に係る生体分子情報解析装置１００の構成を示す図である。ドライバＤ１は、電極Ｔ１とＴ２を駆動する回路である。ドライバＤ１の入力はＲＥＮＢ、出力はＲＥＮである。出力ＲＥＮは電極Ｔ１に接続される。
【００３９】
電源回路ＶＧＥＮは、プリチャージ電圧ＶＰＲＥ、バイアス基準電圧ＶＲＥＡＤ、参照電圧ＶＲＥＦを出力する。電極Ｔ２は、出力ＶＯＵＴを出力する。電極Ｔ２の出力端には、容量Ｃ、プリチャージ回路ＣＰＲＥ、センスアンプＳＡが接続される。センスアンプＳＡは、塩基の種類を出力ＶＯＵＴの電圧値に基づき判定する回路である。プリチャージ回路ＣＰＲＥには、プリチャージ電圧ＶＰＲＥとその制御信号ＰＲＥＢが入力される。出力ＶＯＵＴはまた、バイアス電圧印加回路ＲＶＧＥＮにも入力される。バイアス電圧印加回路ＲＶＧＥＮは、出力ＶＯＵＴとバイアス基準電圧ＶＲＥＡＤに基づき、塩基に電流を流すときのバイアス電圧ＲＶをドライバ回路Ｄ１に出力する。
【００４０】
センスアンプＳＡは、参照電圧ＶＲＥＦと出力ＶＯＵＴを比較する。センスアンプＳＡは３つのアンプを備え、各アンプにはそれぞれ参照電圧ＶＲＥＦと出力ＶＯＵＴが入力される。各アンプの出力はそれぞれＳＡＯ＜０＞、ＳＡＯ＜１＞、ＳＡＯ＜２＞であり、各アンプに対する制御信号はＳＥ＜０：２＞である。制御信号ＳＥは、出力ＶＯＵＴの値を参照電圧ＶＲＥＦと比較するタイミングを定める。詳細は後述の図６で説明する。
【００４１】
３つのアンプの出力は、デジタル出力として論理回路ＬＯＧＩＣに出力される。論理回路ＬＯＧＩＣは、後述の図７で説明する論理演算を実施し、出力ＲＯ＜０＞、ＲＯ＜１＞を出力する。４つの塩基を判定するため２ビットの情報が必要となるので、出力ＲＯ＜０＞とＲＯ＜１＞を設けた。制御信号ＲＯＥＮは、論理回路ＬＯＧＩＣに対する制御信号である。
【００４２】
図６は、本実施形態２に係る生体分子情報解析装置１００の動作を説明する図である。出力ＶＯＵＴのプリチャージが完了し、プリチャージ制御信号ＰＲＥＢが低レベルとなると、ドライバＤ１が動作し、出力ＲＥＮを出力する。電極Ｔ２には、塩基の種類に対応する電流が流れ、出力ＶＯＵＴが変化する。この電流は分布を持っており、時間積分によって収束した蓄積電荷に対応する電圧値の変化が、塩基の種類毎に異なる。実施形態１の図４で説明したように、塩基の種類は、電圧値が参照電圧ＶＲＥＦに到達する時間の差によって識別することができる。
【００４３】
出力ＶＯＵＴの波形に示すように、参照電圧ＶＲＥＦに達するのはＡが最も早く、Ｔが最も遅い。この時間差を利用して、参照電圧ＶＲＥＦと比較するタイミングを制御信号ＳＥ＜０：２＞によって制御し、それぞれ時刻ｔ０、ｔ１、ｔ２で比較する。例えば時刻ｔ０では、電圧値が参照電圧ＶＲＥＦに達しているのはＡのみであり、時刻ｔ２ではＡ、Ｇ、Ｃとなる。この時間差により、各塩基を識別することができる。識別結果は、センスアンプＳＡの出力ＳＡＯ＜０＞、ＳＡＯ＜１＞、ＳＡＯ＜２＞に現れる。
【００４４】
センスアンプＳＡが出力ＳＡＯ＜０＞〜ＳＡＯ＜２＞を出力した後、制御信号ＲＥＯＮによって論理回路ＬＯＧＩＣを起動し、論理演算を実施すると、出力ＲＯ＜０＞とＲＯ＜１＞に識別結果が現れる。
【００４５】
図７は、センスアンプＳＡの出力ＳＡＯ＜０＞〜ＳＡＯ＜２＞と論理回路ＬＯＧＩＣの出力ＲＯ＜０＞〜ＲＯ＜１＞がどのように塩基の種類を表すかを示す対応表である。例えばＡであれば、論理回路ＬＯＧＩＣを起動した時点では、出力ＳＡＯ＜０＞〜ＳＡＯ＜２＞はすべて“１”であり、出力ＲＯ＜０＞は“１”、出力ＲＯ＜１＞は“０“である。出力ＲＯ＜０＞〜ＲＯ＜１＞が得られた時点で、塩基の種類はＡと判断する。積分に必要にとなる時間は、実施形態１と同様に１０μｓ程度である。
【００４６】
＜実施の形態２：まとめ＞
以上のように、本実施形態２に係る生体分子情報解析装置１００によれば、実施形態１と同様の効果を発揮することができる。また、実施形態１とは異なり参照電圧ＶＲＥＦは１種類のみでよい。
【００４７】
＜実施の形態３＞
図８は、本発明の実施形態３に係る生体分子情報解析装置１００の構成図である。本実施形態３に係る生体分子情報解析装置１００は、実施形態２で説明した構成に加えて、積分回路がアンプを含んでいる。
【００４８】
ドライバＲＤＲＶは、電極Ｔ１とＴ２を駆動する。ＰＲＥはプリチャージ回路である。アンプＡＭＰ０とＡＭＰ１は、アンプを含んだ積分回路として動作する。ＳＡ０とＳＡ１とＳＡ２は、積分回路の出力と参照電圧ＶＲＥＦに基づき塩基の種類を判定するセンスアンプである。実施形態２で示した論理回路ＬＯＧＩＣは、記載を省略した。
【００４９】
電極Ｔ１とＴ２は、微細な空隙や穴によって形成されたナノ分子路を有する。ドライバＲＤＲＶは、バイアス基準電圧ＶＲＥＡＤにしたがって電極Ｔ１とＴ２に電圧を印加する。制御信号ＲＥＮＢは、ドライバＲＤＲＶを制御する。バイアス基準電圧ＶＲＥＡＤの値は、例えば１．４Ｖである。
【００５０】
プリチャージ回路ＰＲＥは、プリチャージ電圧ＶＰＲＥ（例えば０．４Ｖ）を、電極Ｔ２に接続される端子ＳＮに与える。制御信号ＲＥＮＢとＲＥＮＴは、プリチャージ回路ＰＲＥを制御する。
【００５１】
アンプＡＭＰ０は、端子ＳＮの出力を受け取り、参照電圧ＶＲＥＦ０を用いて増幅する。アンプＡＭＰ０には２つの特徴がある。１つ目の特徴は、電源電圧ＶＤＤ（例えば１．５Ｖ）と、ナノ分子路を駆動またはプリチャージする電圧ＶＰＲＥを、独立させることができることである。これにより、生体分子情報解析装置１００の回路動作に最適な電圧と、ナノ分子路に最適な電圧とを独立に選び設計することができる。２つ目の特徴は、端子ＳＮの出力を受け取るＭＯＳトランジスタとして閾値電圧の低いものを選び、高感度化を図ることができることである。
【００５２】
アンプＡＭＰ０が備えるＭＯＳトランジスタの例として、ゲート酸化膜厚が厚いものを選ぶことも考えられる。これは、塩基に流れる微小電流を検出するため、リーク電流を小さくすることが望ましいことによる。最近の微細ＭＯＳトランジスタは、性能を向上させるために薄い酸化膜を使うが、そうするとゲートに大きなリーク電流が流れてしまう。高性能プロセッサ用のＭＯＳトランジスタでは、検出しようとしている電流値と同じオーダの電流が流れる場合もある。本実施形態３では、リーク電流を小さくするためゲート酸化膜厚が厚いＭＯＳトランジスタを採用することができるので、高性能なＭＯＳトランジスタを用いる必要がなくなり、コストなどの観点で有利である。
【００５３】
アンプＡＭＰ０の出力ＶＯＵＴは、次段のアンプＡＭＰ１のゲートに入力する。アンプＡＭＰ１のドレイン出力は、積分用の容量Ｃ、制御信号ＲＥＮＢで駆動され容量Ｃを電圧ＶＤＤにプリチャージするＭＯＳトランジスタに接続されている。積分された出力ＶＯＵＴ２は、センスアンプＳＡ０、ＳＡ１、ＳＡ２に入力する。
【００５４】
制御信号ＳＡ０ＥＮ、ＳＡ１ＥＮ、ＳＡ２ＥＮは、それぞれセンスアンプＳＡ０、ＳＡ１、ＳＡ２を起動する。各センスアンプはフリップフロップ型のセンスアンプであり、参照電圧発生回路ＶＲＥＦ１を用いて、実施形態２と同様に、制御信号ＳＡ０ＥＮ〜ＳＡ２ＥＮのタイミングを制御し、出力ＶＯＵＴ２と、参照電圧発生回路ＶＲＥＦ１の出力を比較して、その結果を出力ＳＡＯ０、ＳＡＯ１、ＳＡＯ２として出力する。
【００５５】
図９は、図６２のような電流分布を作成して本実施形態３に係る生体分子情報解析装置１００の動作を回路シミュレーションによって模擬した結果を示す図である。Ｔの電流波形は＜Ｉ（Ｔ）＞、Ｃの電流波形は＜Ｉ（Ｃ）＞、Ｇの電流波形は＜Ｉ（Ｇ）＞、Ａの電流波形は＜Ｉ（Ａ）＞で示す。ここではＡの場合について、電極Ｔ２に接続される端子ＳＮの電圧変化と、アンプＡＭＰ０の出力ＶＯＵＴの電圧変化を図示した。図示は省略したが、Ｔ、Ｇ、Ａの場合についても、それぞれに応じた波形で、端子ＳＮの電圧変化と出力ＶＯＵＴの電圧変化を得ることができる。
【００５６】
出力ＶＯＵＴ２については、４つの塩基の波形を重ねて表示した。時間軸で見ると、Ａに対応する波形が最初に変化し、以下、Ｇ、Ｃ、Ｔと続く。時刻ｔ０、ｔ１、ｔ２において、それぞれ出力ＳＡＯ０、ＳＡＯ１、ＳＡＯ２が出力されている。
【００５７】
図１０は、出力ＳＡＯ０〜ＳＡＯ２の値と塩基の種類との対応表である。図１０に示すように、塩基の種類に対応して一意に出力が定まる。
【００５８】
＜実施の形態３：まとめ＞
以上、本実施形態３では、実施形態２で説明した回路構成の具体例を説明した。本実施形態３によれば、実施形態１〜２と同様の効果を発揮することができる。また、アンプＡＭＰ０に関して上述の効果を発揮することもできる。
【００５９】
＜実施の形態４＞
本発明の実施形態４では、ＤＮＡ鎖を構成する塩基が２種類ずつペアになって結びつくことを利用し、より高速かつ精度良く塩基の種類を識別する構成例について説明する。
【００６０】
ＤＮＡが２本の鎖で２重螺旋を構成するとき、ＡとＴ、ＧとＣがそれぞれ対を作って水素結合で結びつくことが知られている。これを利用することにより、実施形態１〜３で説明した方法よりも高速に塩基を特定することができる。すなわち、ペアの片方の塩基が特定できれば他方の塩基も特定できるので、２重螺旋を解いて２本を解析する場合、解析しやすい２種の塩基のみを解析すればよい。解析しやすいとは、例えば電流の大きな方を２種類選ぶといったことである。この手法は、他の生体分子で対となって存在するものを特定する際にも応用することができる。また、分光のために用いたり、塩基を増殖させたりする場合にも応用することができる。
【００６１】
図１１は、２本のＤＮＡ鎖を一本鎖に分ける様子を示す図である。図１１（ａ）は、ＤＮＡが２本の鎖で２重螺旋を構成している様子を示す図である。図１１（ｂ）は、ＤＮＡを一本鎖に分けた様子を示す図である。
【００６２】
２本のＤＮＡ鎖は、熱、酵素、機械的な力などによって一本鎖に分けることができる。この時にできる２本の鎖の配列には関連がある。すなわち、４種類の塩基は、ＧとＣの対（ペア１）とＡとＴの対（ペア２）がそれぞれ対になって結びついているので、このルールの下で片方の一本鎖は他方の一本鎖と対応している。
【００６３】
図１２は、４つの塩基の電流分布と上記ペアの関係を示す図である。ＧとＣの対と、ＡとＴの対は、それぞれ図１２に示すような関係となる。図１２に示す関係によれば、少なくとも以下の４つの知見が得られる。
【００６４】
（図１２：知見その１）
対を構成しているＧとＣに関しては、Ｇの電流はＣの電流よりも大きい。同じく対を構成しているＡとＴに関しては、Ａの電流はＴの電流よりも大きい。よって、ペアになっている塩基の電流を測定した場合、大きいほうはＡまたはＧである。
【００６５】
（図１２：知見その２）
中心値が大きい電流の上位２つはＡとＧである。この２つは２重螺旋の対ではなく、ＡがＧよりも大きい。中心値が小さい電流の２つはＴとＣである。この２つは２重螺旋の対ではなく、ＴがＣよりも大きい。ＡはＴとペアを組み、ＧとＣはペアを組む。よって、それぞれのペアの電流は、ＡとＴのペアの方が、ＧとＣのペアよりも大きい。
【００６６】
（図１２：知見その３）
知見１と知見２を組み合わせると、以下の知見が得られる。まず、２つのナノ分子路を設けてそれぞれ一本鎖ＤＮＡを通過させ、ＡまたはＧが通過したことを特定する。次に、通過した塩基がＡまたはＧのいずれであるかを、一本鎖単独の電流またはペアの電流値の和にしたがって判断することができる。通過した塩基がＡまたはＧのいずれであるかを特定し、それがいずれのナノ分子路を通過したかを特定すれば、塩基の種類を一意に決定することができる。
【００６７】
（図１２：知見その４）
電流の中心値が最も大きいＡと最も小さいＣは、２重螺旋の対ではないので、読み出す２種類の塩基としてこれらを選択することにより、積分によって得られた電圧差が大きくなる。これにより、蓄積電荷を厳密に収束させる必要がなくなり、その分だけ処理の高速化を図ることができる。電圧や温度の条件、許されるエラー率の設定などによっては、分布の裾が重なっておらず、またはその重なりを無視でき、積分を実施せずに直接大小関係を判断することができる場合もある。さらには、印加電圧などの条件によっては、Ｔの電流値の中心値とＣの電流値の中心値の大小関係が入れ替わることもある。この場合においても、ＡとＣの電流分布の差は大きいので、同様な効果を発揮することができる。
【００６８】
図１３は、本実施形態４に係る生体分子情報解析装置１００のナノ分子路周辺を示す構成図である。本実施形態４に係る生体分子情報解析装置１００は、ＤＮＡ２本鎖解除部、ナノ分子路１、ナノ分子路２、塩基判定回路１、塩基判定回路２を備える。その他の積分回路などについては実施形態１〜３と同様であるため、説明を省略する。
【００６９】
ＤＮＡ２本鎖解除部は、２重螺旋を構成しているＤＮＡの２本鎖を解く機能部である。例えば、酵素（ＤＮＡヘリカーゼ）、熱、力などをＤＮＡ鎖に加えることによって２本鎖を解くことができる。ナノ分子路１は、２本に分けられたＤＮＡ鎖の片方を通過させる。ナノ分子路２は他方のＤＮＡ鎖を通過させる。塩基判定回路１は、ナノ分子路１が備える電極（図示していない）に流れる電流を用いて塩基を判定する。塩基判定回路２は、ナノ分子路２が備える電極（図示していない）に流れる電流を用いて塩基を判定する。
【００７０】
図１４は、図１２で説明した知見にしたがって塩基を特定する様子を示す図である。図１４（ａ）は、横軸に時間を取り、縦軸に２つのナノ分子路から得られた電流値またはこれを積分した値を取ったグラフを示す。図１４（ｂ）は、相補対を用いて塩基を特定する手順を示す図である。
【００７１】
図１４（ａ）では、２つのナノ分子路から得られた塩基の電流値をプロットしている。ひとつの丸がひとつの塩基に対応するデータである。これらの電流値または積分値は、分布を持つ。よって、塩基ＡＧＴＣの各々について、その判定に適した範囲が存在する。例えば、塩基Ａは電流値または積分値が最も大きく、塩基Ｇと塩基Ｔは重なりが大きいため同じ範囲にあり、塩基Ｃはこれらよりも小さい。したがって、ＡとＣを読み分けることは容易である。
【００７２】
本実施形態４に係る生体分子情報解析装置１００は、ナノ分子路１とナノ分子路２それぞれにおいて、塩基ＡまたはＣを特定することができる。この様子を図１４（ｂ）の左側に示した。ＡとＴ、ＣとＧはそれぞれ対であることが分かっているので、これら塩基を特定できれば、その他の塩基も特定できる。この結果、図１４（ｂ）の右側のように各塩基の配列を一意に決定することができる。
【００７３】
＜実施の形態４：まとめ＞
以上のように、本実施形態４に係る生体分子情報解析装置１００によれば、４種の塩基のうちペアを構成する塩基を１つずつ選び、この２種の塩基を特定することにより、ＤＮＡの塩基配列を一意に特定することができる。これにより、生体分子情報解析装置１００の処理を高速化することができる。
【００７４】
また、本実施形態４において、特定する塩基としてＡとＣを選ぶ場合は、積分回路の蓄積電荷に対応する電圧の差が大きいため、塩基の種類を特定しやすくなり、解析精度を高めることができるという利点がある。
【００７５】
＜実施の形態５＞
本発明の実施形態５では、ペアを構成する塩基に対応する積分電圧を合算した電圧値に基づき塩基を特定する構成について、具体的な回路例と動作を説明する。
【００７６】
図１５は、本実施形態５に係る生体分子情報解析装置１００の構成を示す図である。ナノ分子路０とナノ分子路１は、それぞれ電極を備えている。ナノ分子路０とナノ分子路１には、実施形態４と同様に、ＤＮＡ２本鎖を解くことによって得たＤＮＡ一本鎖が片方ずつ入力される。
【００７７】
ドライバＤ０とＤ１は、制御信号ＲＥＮＢによって制御されるナノ分子路０および１それぞれの電極を駆動する。バイアス電圧印加回路ＲＶＧＥＮ０とＲＶＧＥＮ１は、バイアス基準電圧ＶＲＥＡＤを電源として、バイアス電圧を与える回路である。
【００７８】
ナノ分子路０とナノ分子路１の電極は、それぞれ出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞を出力する。出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞には、電流を電荷として蓄積する容量Ｃ０とＣ１がそれぞれ接続されている。出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞は、センスアンプＳＡ０の入力となる。
【００７９】
出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞の間にはプリチャージ回路ＰＲＥＣが配置されている。プリチャージ回路ＰＲＥＣは、制御信号ＰＲＥによって制御され、プリチャージ電圧電源ＶＰＲＥ０の値を必要に応じて出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞に与える。出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞の間にはさらに、ショート回路ＥＱＣが配置されている。ショート回路ＥＱＣは制御信号ＥＱＥＮによって制御され、出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞をショートした結果を出力ＳＮとして、センスアンプＳＡ１に入力する。ショート回路ＥＱＣには、プリチャージ電圧ＶＰＲＥ０を入力することもできる。この場合ショート回路ＥＱＣは、プリチャージ電圧ＶＰＲＥ０の値を出力ＳＮに与えることができる。
【００８０】
センスアンプＳＡ０は、制御信号ＳＡ０ＥＮによって制御される。センスアンプＳＡ１の回路構成はセンスアンプＳＡ０と同じであり、一方の入力はＳＮ、他方の入力は参照電圧ＶＲＥＦである。電源ＳＡＰとＳＡＮは、センスアンプＳＡ０の電源である。制御信号ＳＡ１ＥＮは、センスアンプＳＡ１の制御信号である。センスアンプＳＡ１の回路構成はセンスアンプＳＡ０と同じであるが、プリチャージ信号のタイミングが異なるため、制御信号ＳＡ１ＰＲＥが入力されている。センスアンプＳＡ０の出力はＳＡ０Ｔ、ＳＡ０Ｂであり、センスアンプＳＡ１の出力はＳＡ１Ｔ、ＳＡ１Ｂである。
【００８１】
センスアンプＳＡ０は、ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞を入力としてその差分を増幅する。センスアンプＳＡ１は、ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞をショートした信号と参照電圧ＶＲＥＦを入力としてその差分を増幅する。この構成によって、ＶＯＵＴ＜０＞へ出力されたナノ分子路０の塩基信号と、ＶＯＵＴ＜１＞へ出力されたナノ分子路１の塩基信号との間の大小関係を識別することができる。さらに、この２つの塩基信号の合計が、あらかじめ定めた参照電圧ＶＲＥＦに対して大きいか小さいかを判別することができる。
【００８２】
塩基信号の大きさがＡ＞Ｇ＞Ｔ＞Ｃの順であるとすると、ＡとＴは対をなした塩基であってＡ＞Ｔの関係にあり、ＧとＣは対をなした塩基であってＧ＞Ｃの関係にある。センスアンプＳＡ０は、ペアＡＴとペアＧＣの各々について、ナノ分子路０とナノ分子路１のいずれを通過したかを判定する。センスアンプＳＡ１は、この対が、Ａ＞Ｇ＞Ｔ＞Ｃの関係の下で、大きな信号同士の組み合わせであるＡ＋Ｔであるのか、小さな信号同士の組み合わせであるＣ＋Ｇであるのかを判定する。
【００８３】
図１６は、本実施形態５に係る生体分子情報解析装置１００の動作例を示す図である。プリチャージが終了するとプリチャージ制御信号ＰＲＥが高レベルから低レベルとなり、プリチャージ回路ＰＲＥＣはプリチャージ電源から切り離される。次にナノ分子路の電極のドライバＤ０とＤ１を駆動する制御信号ＲＥＮＢが変化し、ナノ分子路の電極に電圧が印加される。ナノ分子路を通過する塩基に流れる電流に応じて出力ＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞に接続されている容量Ｃが充電され、その電位が上昇する。図１６では、ＶＯＵＴ＜０＞にＶＯＵＴ＜１＞よりも大きな電流が流れ込み、電位上昇が大きい場合を示している。
【００８４】
ＶＯＵＴ＜０＞にＶＯＵＴ＜１＞の変化は、センスアンプＳＡ０の出力ＳＡ０ＴとＳＡ０Ｂにも現れる。この段階でセンスアンプＳＡ０に起動信号ＳＡ０ＥＮが入力され、センスアンプＳＡ０が動作し、ＳＡ０ＴとＳＡ０Ｂの差分を増幅する。このときセンスアンプＳＡ１では、プリチャージがプリチャージ制御信号ＳＡ１ＰＲＥによって切られ、センスアンプＳＡ０の出力が十分に得られたところで制御信号ＳＡ１ＥＮが変化し、ＶＯＵＴ＜０＞にＶＯＵＴ＜１＞をショートした信号が信号ＳＮとなって、センスアンプＳＡ１に入力される。センスアンプＳＡ１は、信号ＳＮと参照電圧ＶＲＥＦを比較し、その結果を増幅して出力ＳＡ１ＴとＳＡ１Ｂとして出力する。
【００８５】
以上のような動作によって、センスアンプＳＡ０はＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞の間の差分を増幅し、センスアンプＳＡ１はＶＯＵＴ＜０＞とＶＯＵＴ＜１＞をショートした信号ＳＮと参照電圧ＶＲＥＦとの間の差分を増幅する。これにより、塩基を精度よく識別することができる。
【００８６】
図１７は、本実施形態５に係る生体分子情報取得装置１００の動作例を示す図である。ここでは、実際の塩基に流れる電流の分布を模擬した電流分布を作成して本実施形態３に係る生体分子情報解析装置１００の動作を回路シミュレーションによって模擬した結果を示す。Ｔの電流波形＜Ｉ（Ｔ）＞、Ｃの電流波形＜Ｉ（Ｃ）＞、Ｇの電流波形＜Ｉ（Ｇ）＞、Ａの電流波形＜Ｉ（Ａ）＞に対して、図１６で説明したような所望の結果を得られたことが分かる。
【００８７】
＜実施の形態５：まとめ＞
以上、本実施形態５では、実施形態４で説明した相補対を用いて塩基構成を特定する回路構成の具体例を説明した。本実施形態５によれば、実施形態４と同様の効果を発揮することができる。また、センスアンプＳＡ０とＳＡ１を用いて検出結果を増幅することにより、塩基を精度よく識別することができる。
【００８８】
＜実施の形態６＞
図１８は、本発明の実施形態６に係る生体分子情報解析装置１００のナノ分子路周辺の構成を示す図である。本実施形態６では、実施形態４〜５で説明した構成に加え、ＤＮＡの２本鎖を解いて生成した一本鎖を再結合させる機能部を備えている。本実施形態６によれば、１組の塩基ずつ順番に２つのナノ分子路に入れることができる。一本鎖を再結合させる機能部として、酵素をＤＮＡ一本鎖に与える機能部が例として考えられる。
【００８９】
＜実施の形態７＞
図１９は、本発明の実施形態７に係る生体分子情報解析装置１００の回路構成を簡略化した図である。図１９において、電源Ｐは、ナノ分子路の電極Ｔ１とＴ２にバイアス電圧を与える。アンプＡＭＰは、電極Ｔ２の出力を増幅するアンプであり、ベース接地トランジスタＱを介した帰還回路を備え、非線形なログアンプとして構成されている。電極Ｔ２の出力は、広い分布を有し、対数帯域にいったん圧縮されてアンプＡＭＰにより増幅される。対数帯域に圧縮してから増幅することにより、広い分布を有する信号であっても、高精度に増幅することができる。
【００９０】
図２０は、図１９の回路構成に積分回路を加えた回路図である。ここでは、ＡＤ変換器ＡＤＣと論理回路ＬＯＧＩＣも併記した。図２０に示す回路では、ナノ分子路の電極には容量Ｃとバイアス電流回路が接続されている。バイアス電流回路には信号Ｂ１が入力される。積分回路の出力は、ログアンプＡＭＰに入力される。ログアンプＡＭＰの出力は、ＡＤ変換器ＡＤＣによってアナログ信号からデジタル信号に変換される。論理回路ＬＯＧＩＣは、塩基の種類を判定する。
【００９１】
図２１は、図２０のナノ分子路からログアンプＡＭＰまでの回路構成例を示す図である。図２１に示す構成では、ＩＶ変換（電流電圧変換）回路部分に、後述の一般的な閉ループを含むアンプは用いず、開ループの構成としている。
【００９２】
図２１に示す回路構成は、ナノ分子路と増幅回路を、容量ＣＳ１とＣＳ２によって分離し、差動アンプによって増幅するチョッパタイプのアンプを採用している。これにより、閉ループのための小さな値のフィードバック容量を備える必要がないため、回路を作成することが容易となる利点がある。
【００９３】
図２１に示す回路は、ナノ分子路を含むＢｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部、微小信号を検出する１ｓｔ  ｓｔａｇｅ、ログアンプを構成する２ｎｄ  ｓｔａｇｅを有する。Ｂｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部と１ｓｔ  ｓｔａｇｅの間は、容量ＣＳ１とＣＳ２によって分離されている。
【００９４】
Ｂｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部は、バイアス電圧を与える電源Ｖｂｉａｓ、電源Ｖｂｉａｓとナノ分子路の電極Ｔ１とＴ２との間の接続を制御するＳＷ１を有する。端子Ｎ１とＮ２は、それぞれ容量ＣＳ１とＣＳ２に接続されている。電流Ｉは、電極Ｔ１とＴ２の間を流れる電流である。
【００９５】
図２１に示すＢｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部の構成の下では、ナノ分子路の電極Ｔ１とＴ２には１Ｖ程度のバイアス電圧をかける必要がある。この場合、後段の１ｓｔ  ｓｔａｇｅと２ｎｓ  ｓｔａｇｅからなる差動アンプ回路の差動対には、１Ｖのバイアス電圧差が入力されることになる。入力差動対のバイアス電圧に１Ｖの差があると、入力差動対をともに特性のよい飽和領域で用いることが難しくなる。そこで、容量ＣＳ１とＣＳ２によってＢｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部と後段を分離する回路構成とした。
【００９６】
容量Ｃ１とＣ２によって回路を分離することにより、ナノ分子路の電極Ｔ１とＴ２にバイアス電圧Ｖｂｉａｓをかけ、かつ後段の入力アンプのバイアス点を任意の電圧に設定することができるようになる。また、ナノ分子路の両電極を入力として差動アンプ構成としたことにより、微小電流信号の成分を倍にすることができる。さらには、後述のように、ナノ分子路はＳｉＮ等を用いて作成するため通常の回路プロセスと混載して作成することは難しく、ナノ分子路廻りと後段の回路は別チップとなる可能性があるが、この場合にも容量Ｃ１とＣ２によって回路を分離することにより、チップ間の影響を抑えることができるという利点がある。
【００９７】
１ｓｔ  ｓｔａｇｅ部では、信号Ｂ１１でバイアスされたＭＯＳトランジスタＭ１１が差動アンプの電流源となり、ＭＯＳトランジスタＭ１２とＭ１３が差動アンプの差動対となる。信号Ｂ１２でバイアスされたＭＯＳトランジスタＭ１４とＭ１５、ダイオード接続されたＭ１６とＭ１７は、差動対の負荷抵抗を構成する。１ｓｔ  ｓｔａｇｅ部の出力端子はＮ３とＮ４である。
【００９８】
微小な電流を検出するＩＶ変換回路においては、オフセットを抑制することが必要となる。特に、オフセット量がナノ分子路のトンネル電流の大きさに依存する場合、歪みが生じ読み出しエラー率の劣化につながる。本実施形態７では、スイッチＳＷ１とＳＷ２を用いて歪みを抑制する。まずスイッチＳＷ１をオンにし、次にスイッチＳＷ２をオンすることにより、バイアス電圧Ｖｂｉａｓに起因する歪みを抑制することができる。スイッチＳＷ２は、入力差動対Ｍ１２とＭ１３の閾値ばらつきに起因するオフセットをキャンセルする役割を有する。
【００９９】
２ｎｄ  ｓｔａｇｅ部は、ログアンプＡＭＰを構成する。信号Ｂ２でバイアスされたＭＯＳトランジスタＭ２１が差動アンプの電流源となり、ＭＯＳトランジスタＭ２２とＭ２３が差動アンプの差動対となる。ＭＯＳトランジスタＭ２４とＭ２５は、ＭＯＳのダイオード特性を利用するための差動対の負荷抵抗である。２ｎｄ  ｓｔａｇｅの出力端子はＯＵＴ１とＯＵＴ２であり、後段のＡＤ変換器ＡＤＣなどと接続される。
【０１００】
図２２は、図２１のＢｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部と１ｓｔ  ｓｔａｇｅ部の動作例を示す図である。各部の動作は、リセット動作の期間と増幅動作の期間とからなる。
【０１０１】
リセット動作期間では、まずスイッチＳＷ１をオンし、次にＳＷ２をオンする。Ｂｉａｓ／ｓａｍｐｌｉｎｇ部の端子Ｎ１とＮ２にはバイアス電圧Ｖｂｉａｓが現れ、１ｓｔ  ｓｔａｇｅ部のＮ３とＮ４における電位はほぼ等しくなる。
【０１０２】
増幅動作期間では、端子Ｎ１とＮ２の電位は塩基を流れる電流によって変化する。この電位変化は、容量Ｃ１とＣ２による容量結合を介して、１ｓｔ  ｓｔａｇｅ部の入力となる。リセット動作期間と同様に、まずスイッチＳＷ１をオフした後にスイッチＳＷ２をオフし、差動アンプＡＭＰを動作させる。アンプＡＭＰはＮ１とＮ２の差分を増幅し、出力Ｎ３とＮ４を出力する。以下、同様な動作を繰り返す。
【０１０３】
以上、本実施形態７に係る生体分子情報解析装置１００の構成と動作を説明した。以下では、本実施形態７の利点について、他の構成例と比較しながら説明する。
【０１０４】
図２３は、フィードバック容量を備えない開ループ構成の雑音特性と、フィードバック容量を備える閉ループ構成の雑音特性とを比較する図である。図２３に示す特性例によれば、帯域１００ｋＨｚにおける入力換算雑音は０．１１ｐＡとなる。別途計算した結果によれば、読み出しエラー率を０．１％以下とするためには入力換算雑音を０．１２ｐＡ  以下とする必要があり、開ループ構成によればこれを達成できていることが分かる。
【０１０５】
図２４は、フィードバック容量を備える閉ループ構成のアンプを例示する図である。図２４に示す閉ループ構成のアンプでは、ＩＶ変換回路を構成するためにオペアンプＯＰを用い、入力電流Ｉｉｎを容量Ｃｆに充電し、フィードバックを用いて出力電圧Ｖｏｕｔに変換する。この構成では、帯域幅を１００ｋＨｚとした場合、入力換算雑音を０．１２ｐＡ以下に抑えるためにはフィードバック容量Ｃｆを０．２ｆＦ以下にする必要がある。
【０１０６】
しかし、例えば標準的な０．１８ｕｍのＣＭＯＳプロセスで作成することができる最小のＭＩＭ容量は２０ｆＦであり、０．２ｆＦ以下の容量を作成することは現実的でない。微細プロセスを用いて小容量を作成することも考えられるが、ＣＭＯＳ部分においてゲートリーク電流が大きくなり、微小電流を検出することができなくなる。
【０１０７】
図２５は、２ｎｄ  ｓｔａｇｅ部の他の回路構成例を示す図である。図２５に示す回路構成は、ダイオード接続した２段のｐＭＯＳを負荷とし、ＭＯＳのダイオード特性を利用して非線形に増幅を実施する。これにより、入力電圧対し非線形な特性を持つ出力電圧が得られる。
【０１０８】
図２６は、２ｎｄ  ｓｔａｇｅ部においてリニアアンプを採用した場合と、ログアンプを採用したとのそれぞれにおいて、塩基の読み分けエラー率と積分回数との間の関係を示す図である。ログアンプを用いることにより、読み分けエラー率を低く抑えるために必要な積分回数を大幅に減らすことができることが分かる。
【０１０９】
＜実施の形態７：まとめ＞
以上のように、本実施形態７に係る生体分子情報解析装置１００は、２ｎｄ  ｓｔａｇｅ部においてログアンプを用いている。これにより、リニアアンプを用いる場合と比較して、積分回数を大幅に削減することができる。これに対して、リニアアンプを用いた場合、塩基毎のトンネル電流値が桁違いに異なるため、電流値が微小である塩基ＣやＴの信号値が相対的に小さくなり、読み分けエラー率が劣化する傾向がある。そのため、リニアアンプを用いる場合は、微小電流を精度よく検出するために積分回数を増やす必要がある。本実施形態７では、非線形な特性を有するログアンプを用いて微小電流を検出することにより、積分回数を減らして装置の動作を高速化することができる。
【０１１０】
＜実施の形態８＞
ＤＮＡを流れる微小なトンネル電流を計測するためには、直径２ｎｍ程度の微小なナノ分子路を用いる必要がある。このような微小な分子路を製造することは容易ではなく、その製造ばらつきは大きい。トンネル電流の絶対値はナノ分子路のポア径に大きく依存するため、得られる電流値はデバイス毎に異なる。また、プロセス、温度、電源電圧によってアンプのゲインはばらつく。したがって、ナノ分子路の製造ばらつき、アンプのゲインばらつきにより、得られるトンネル電流の値にはばらつきが生じる。
【０１１１】
トンネル電流の値がばらつくと、期待される電流分布と実際に得られる電流分布との間にずれが生じ、読み分けエラー率が劣化する。したがって、塩基種類を正確に判定するためには、ナノ分子路の製造ばらつき、アンプのゲインばらつきに起因するトンネル電流値のばらつきの影響を除外する必要がある。
【０１１２】
本発明の実施形態８では、得られるトンネル電流の絶対値やアンプのゲインが未知であっても、塩基の種類を精度よく判定することができる構成例を説明する。
【０１１３】
図２７は、本実施形態８における論理回路ＬＯＧＩＣが実施する、塩基種別判定ロジックの構成を説明する図である。生体分子情報解析装置１００のその他の構成については記載を省略した。図２７（ａ）はロジックを実施するための機能ブロック図、図２７（ｂ）はロジックのフローチャートである。
【０１１４】
図２７（ａ）に示すように、論理回路ＬＯＧＩＣは、検出したトンネル電流に対応する電流データを一旦メモリに蓄える。論理回路ＬＯＧＩＣは、このデータを図２７（ｂ）のフローチャートに示すように電流値にしたがってソートし、ヒストグラムを作成しフィルタリングする。論理回路ＬＯＧＩＣは、フィルタリングしたヒストグラムの形状が収束した後、その形状の極小値に基づき、４種の塩基を判別する閾値を設定する。閾値については後述の図２８で説明する。論理回路ＬＯＧＩＣは、この閾値にしたがって、メモリに蓄えられた電流値を用いて塩基の種類を判定する。
【０１１５】
図２８は、アンプのゲインエラー（ゲインばらつき）によって電流分布が変化する様子を示す図である。図２８（ａ）はゲインエラーがない場合の電流分布、図２８（ｂ）はゲインエラーがある場合の電流分布を示す。
【０１１６】
ナノ分子路の電極が検出した電流の頻度分布を作成すると、図６２で説明したように分布が重なる部分が生じる。そこで、塩基種類を区別するため、各分布ピークを中心として分布を４種類に切り分ける必要がある。その切り分けのための電流閾値は、ゲインエラーがない前提で初期設定されている。この電流閾値が、図２８（ａ）に示す閾値Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０であったと仮定する。
【０１１７】
しかし、アンプにゲインエラーが生じている場合、計測結果として得られる電流分布にずれが生じ、図２８（ｂ）に示すように４種類の分布の境界部分が初期の想定とは異なる位置に生じる。この状態で初期閾値Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０をそのまま用いると、塩基種類を適切に読み分けることができない。
【０１１８】
そこで本実施形態８において、論理回路ＬＯＧＩＣは、ゲインエラーが生じているか否かを見極めるため、ナノ分子路の電極から受け取った電流値をいったんメモリに蓄積し、電流分布ヒストグラムを作成する。ゲインエラーが生じている状態で電流分布を作成すると、初期閾値に対応する頻度値が想定とは異なるので、ゲインエラーが生じていることが分かる。論理回路ＬＯＧＩＣは、例えば頻度値が十分に小さくなる位置に電流閾値を再設定することにより、ゲインエラーを加味した電流閾値を改めて設定することができる。
【０１１９】
なお、図２８に示す電流分布のずれは、これを積分した結果にも表れる。そこで、積分結果に基づき塩基種類を判定するための参照電圧ＶＲＥＦも、図２８と同様に調整することができる。
【０１２０】
＜実施の形態８：まとめ＞
以上のように、本実施形態８に係る生体分子情報解析装置１００は、ナノ分子路の電極が検出する電流値を記憶装置に蓄積し、電流分布を４種類に切り分けることができる電流閾値を、蓄積されている電流値にしたがって調整する。すなわち、アンプのゲインエラーやナノ分子路の製造ばらつきが生じている可能性に鑑み、電流値が得られた時点で即座に塩基種類を読み分けるのではなく、ある程度測定結果が蓄積された時点で読み分けを実施する。これにより、ゲインエラーなどが生じている場合でも、電流分布から塩基種類を読み分けるための電流閾値を、実際の検出結果に応じて自動調整することができる。
【０１２１】
＜実施の形態９＞
実施形態８で説明したように、ナノ分子路から得られるデータは、プロセス、温度、電圧などの影響により、アンプゲインなどの性能が変動する。これにより、実際の塩基電流の分布とあらかじめ準備した閾値との間の対応関係がずれ、塩基種類を誤判定する可能性がある。また、ナノ分子路は極小であるため、製造ばらつきが大きい場合がある。さらには、ＤＮＡ鎖がナノ分子路を通過することにより、ナノ分子路が劣化し特性が変化することが知られている。
【０１２２】
実施形態８では、測定結果自体はそのまま受け入れ、後段の塩基種類を読み分ける処理において電流閾値を調整することにより、塩基種類を適切に読み分けることを図った。本発明の実施形態９では、測定結果を較正することにより、塩基種類を適切に読み分ける構成例を説明する。
【０１２３】
図２９は、本実施形態９に係る生体分子情報取得装置１００の論理回路ＬＯＧＩＣが実施する処理を説明する処理ブロック図である。較正処理に係る部分以外の構成については記載を省略した。
【０１２４】
論理回路ＬＯＧＩＣは、図２９（ａ）に示すように、まずナノ分子路に対する入力がない状態でナノ分子路の電極信号を読み出し、これをＡＤ変換器でデジタル信号に変換し、その結果をレジスタに格納しておく。この時点でレジスタに格納されるデータには、測定に用いるナノ分子路の特性、媒質、温度などの情報が含まれることになる。
【０１２５】
論理回路ＬＯＧＩＣは、ナノ分子路に対して塩基が入力されると、図２９（ｂ）に示すように、実際の塩基からの信号を測定した後、レジスタに格納されている情報を用いて、ナノ分子路に対する入力がない状態におけるばらつき成分を補正する。これにより、ナノ分子路の特性、媒質、温度などによって生じるばらつき成分を実際の測定結果から除去することができる。以上の処理により、プロセス、温度、電圧などに起因するばらつきが生じても、塩基種類を精度よく判定することができる。
【０１２６】
図２９（ａ）（ｂ）に示す処理は時系列で実施してもよいし、同時に実施してもよい。同時に実施する場合は、各処理においてレジスタを共用するか、またはレジスタ内の領域を各処理用に分割しておいて処理が済んだ順にデータを転送するとよい。
【０１２７】
図３０は、較正処理を実施するその他の構成例を示す図である。論理回路ＬＯＧＩＣが実施する処理は図２９と概ね同様であるが、実際の塩基を測定する前に参照入力をナノ分子路へ入力する点が異なる。
【０１２８】
論理回路ＬＯＧＩＣは、図３０（ａ）に示すように、配列が分かっている塩基を参照入力としてナノ分子路に入力して電流を測定する。図３０（ａ）に示す例では、塩基Ａが４つ続き、その後塩基Ｇが４つ続いている。参照入力とする塩基は、４種の塩基がそれぞれある個数連続するもの、ＡＴＧＣのような決まった順番が周期的に繰り返すものなどが適している。ここで得られた測定データには、測定に用いるナノ分子路の特性、媒質、温度などの情報も含まれることになる。
【０１２９】
論理回路ＬＯＧＩＣは、ナノ分子路に対して塩基が入力されると、図２９（ｂ）と同様の処理を実施する。これにより、図２９と同様にばらつきを除去することができる。
【０１３０】
図３１は、参照入力とする塩基の別構成例を示す図である。図３１（ａ）に示すように配列が分かっている塩基を参照部分として、検査対象である塩基の前に付加しておくこともできる。図３１（ｂ）は較正処理に係る処理部の構成である。
【０１３１】
＜実施の形態９：まとめ＞
以上のように、本実施形態９に係る生体分子情報解析装置１００は、ナノ分子路の電極が出力する塩基電流を較正し、その結果を用いて塩基種類を判定する。これにより、ナノ分子路の特性などによって生じるばらつきの影響を除去し、塩基種類を精度よく判定することができる。
【０１３２】
＜実施の形態１０＞
本発明の実施形態１０では、ナノ分子路の構成を工夫することによって、塩基判定を高速化、高精度化する構成例について説明する。
【０１３３】
図３２は、本実施形態１０におけるナノ分子路の構成を示す図である。本実施形態１０では、ナノ分子路に複数組の電極を配置し、さらに２種類の電極を備えている。電極Ｔ１１とＴ１２、Ｔ２１とＴ２２、Ｔ３１とＴ３２は、塩基に流れる電流を検出する電極組である。電極Ｓ１１とＳ１２、Ｓ２１とＳ２２、Ｓ３１とＳ３２は、ＤＮＡ鎖をナノ分子路内部で搬送するために用いる電極である。
【０１３４】
検出電極を複数設けることにより、複数の異なるバイアス電圧を用いた電流を同時に得ることができる。塩基からの電流は、ＡＴＧＣの塩基毎に異なった電圧依存性を持つ。複数の異なるバイアス電圧を用いた電流を同時に取得することにより、塩基を読み分ける精度を向上させることができる。
【０１３５】
また、パルスを用いて測定を実施する場合、そのパルス幅も検出結果に影響を与え、ＡＴＧＣの塩基毎に異なった依存性を持っている。すなわち、電流応答の周波数特性が塩基毎に異なっているのである。複数の電極を用いることにより、異なるパルス幅を用いて計測を同時に実施し、その検出結果を同時に取得することができる。これにより、塩基を読み分ける精度を向上させることができる。
【０１３６】
例えば電極Ｓ２１とＳ２２には、電極Ｓ１１とＳ１２の組および電極Ｓ３１とＳ３２の組とは逆の電圧を与えることができる。これにより、電極Ｓ２１とＳ２２に電気的なポテンシャルの井戸を作ることができる。各塩基は電気的な性質を持っているので、この電気的なポテンシャルの井戸に特定の塩基を挟み込み、塩基の流れを制御することができる。
【０１３７】
その他、図示していない他の電極を用いて大域的な電界をかけることによって、塩基の進行を制御することもできる。上述の電気的なポテンシャルを用いた挟み込みと併用することによって、ＤＮＡ鎖の塩基を、例えば１つずつ搬送することもできる。
【０１３８】
なお、ここでは説明のために、２種類の電極を分けて配置したが、いくつかの電極はこの２種類の機能を兼ねたものとすることもできる。
【０１３９】
＜実施の形態１０：まとめ＞
以上のように、本実施形態１０に係る生体分子情報取得装置１００は、複数の電極を用いてＤＮＡの流れを詳細に制御することにより、ＤＮＡ鎖の塩基を読み分ける精度や速度を向上させ、また、ＤＮＡ鎖の搬送を所望通りに制御することができる。
【０１４０】
＜実施の形態１１＞
図３３は、本発明の実施形態１１におけるナノ分子路の構成例を示す図である。ここでは、貫通穴として形成されたナノ分子路の周辺に、複数方向を向いた電極を配置した例を示した。
【０１４１】
図３３（ａ）では、ナノ分子路に対して、電極Ｔ１１とＴ１２の組に対して垂直な方向に、電極Ｔ２１とＴ２２の組を設けている。これにより、２つの方向の電流信号を同時に得ることができる。図３３（ｂ）では、電流信号を得る電極Ｔ１１とＴ１２の組に対して垂直な方向に、ＤＮＡ鎖の塩基を搬送するための電極Ｓ１１とＳ１２とを配置している。これにより、電極Ｓ１１とＳ１２を用いて、塩基より大きな信号が得られる電界を与え、そのときの電流信号を得ることができる。
【０１４２】
図３４は、貫通穴として形成されたナノ分子路の穴の深さ方向に電極を複数配置した構成例を示す図である。図３４のナノ分子路中の矢印の向きにＤＮＡを進ませると、電極Ｓ１１とＳ１２、電極Ｓ２１とＳ２１はそれぞれ対となって、またはこの４つが１組となって電圧を印加し、ナノ分子路中のＤＮＡ鎖、およびＤＮＡ鎖に繋がる塩基に電界を与え、ＤＮＡ鎖の方向、向き、ナノ分子路の中心に対する位置や傾き、または運動を制御することができる。ＤＮＡの進行方向の下流側に、塩基に流れる電流を検知する電極Ｔ１１とＴ１２が配置されている。
【０１４３】
図３５は、ＤＮＡ鎖を搬送するために用いる電極を深さ方向に複数設けた構成例を示す図である。図３５において、深さ方向に、ＤＮＡ鎖を搬送するために用いる電極Ｓ１１とＳ１２、Ｓ２１とＳ２２、Ｓ３１とＳ３２を配置している。さらに、その上流側または下流側に、塩基に流れる電流を検出する電極Ｔ１１とＴ１２が配置されている。
【０１４４】
図３６は、図３５に示すナノ分子路内に形成される電圧を示す図である。例えば、電極Ｓ２１とＳ２２には、電極Ｓ１１とＳ１２の組および電極Ｓ３１とＳ３２の組とは逆の電圧を与えることにより、電極Ｓ２１とＳ２２に電気的なポテンシャルの井戸を作ることができる。これにより、実施形態１０で説明したＤＮＡ鎖を搬送する効果と同様の効果を発揮することができる。
【０１４５】
図３７は、塩基に流れる電流を検出する電極の他構成例を示す図である。このナノ分子路は、基板に開けられた穴として形成してもよいし、基板上の空隙や通路として形成してもよい。
【０１４６】
図３７に示す例では、塩基に流れる電流を検出する電極Ｔ１１とＴ１２、Ｔ２１とＴ２２、Ｔ３１とＴ３２の厚みがそれぞれ異なる。ここでは、各電極の厚さをそれぞれ、５ｎｍ、７ｎｍ、９ｎｍとしている。
【０１４７】
図３７に示す構成例によれば、製造技術上または電気的な特性上もしくは信頼性の特性上、例えば厚み２ｎｍの電極を単独で作成するのが難しい場合でも、各電極の厚み差によって、２ｎｍの電極と等価なデータを得ることができる。すなわち、厚さ５ｎｍの電極Ｔ１１とＴ１２のデータを得て、その所望の時間後、厚さ７ｎｍの電極Ｔ２１とＴ２２のデータを得ると、その差分が、厚さ２ｎｍ分の電極を用いて得たデータと等価となる。電極の種類数は任意でよい。電極の前後または間に、ＤＮＡ鎖の搬送を制御するための電極を設けることもできるし、電極Ｔ１１〜Ｔ３２が搬送制御を実施してもよい。
【０１４８】
＜実施の形態１１：まとめ＞
以上のように、本実施形態１１に係る生体分子情報解析装置１００は、ナノ分子路の周囲に電極を複数配置し、各電極にそれぞれ異なる役割を持たせることができる。これにより、ナノ分子路内におけるＤＮＡ鎖の動きを詳細に制御したり、塩基電流を精度よく検出したりすることができる。
【０１４９】
＜実施の形態１２＞
図３８は、本発明の実施形態１２におけるナノ分子路の構成例を示す図である。本実施形態１２では、塩基に流れる電流を検出する電極Ｔ１１〜Ｔ５２に、各塩基と反応する特定の金属または高分子Ｄ１〜Ｄ５を付加している。Ｄ１〜Ｄ５は、特定の塩基または複数の塩基と特に反応し、または流れる電流を増加させる物質である。図３８に示す構成例によれば、特定の塩基に対して良好に反応する電極を設けることができるので、塩基種別をより精度よく判定することができる。
【０１５０】
図３９は、図３８に示した物質Ｄ１〜Ｄ５の例を示す図である。ここでは、ナノ分子路中の一対の電極の断面を示している。実際には、電極は紙面に対して垂直方向に延びている。ナノ分子路は、基板に開けた穴として形成されている場合もあるし、２つの電極を基板上に狭い隙間を空けて配置することによって形成した場合もある。
【０１５１】
図３９に示す例では、塩基と反応する特定の金属または高分子を、電極Ｔ１１とＴ１２に対する修飾層Ｄ１１、Ｄ１２と呼んでいる。電極Ｔ１１とＴ１２は、例としてＡｕで形成されているものとした。物質Ｄ１１とＤ１２は特定の塩基と水素結合しやすい高分子の例である。ＣＮはこの高分子と金属電極とが結合しやすいように挿入された原子または分子である。
【０１５２】
物質Ｄ１１またはＤ１２と結合しやすい塩基がナノ分子路を通ると、この塩基と物質Ｄ１１またはＤ１２が一時的に結びつくため大きな電流が流れる。これにより、電極の傍にある塩基の種類を特定することができる。修飾層Ｄ１１とＤ１２が同じ物質であれば、ナノ分子路中の塩基の向きや場所に強く依拠することなく、大きな塩基電流を得ることができる。
【０１５３】
図４０は、修飾層Ｄ１１とＤ１２が異なる物質で構成されている例を示す図である。この場合は、特定の順番で塩基が連続した場合に大きな電流を得ることができる。また、いずれか片方のみの塩基を特定すればよい場合にも、図４０に示す構成は有効である。さらには、電極Ｔ１１とＴ１２の両方に複数の塩基種と反応し易い修飾層を設けることもできる。この場合は、例えば連続した塩基の配列パターンが修飾層の配列と一致したときに、大きな塩基電流を得ることができる。
【０１５４】
図４１は、ナノ分子路に対して複数個の電極および修飾層を設けた例を示す図である。電極の前後または間に、ＤＮＡ鎖の搬送を制御するための電極を設けることもできる。図４１では、電極Ｔ１１とＴ１２の組に設けられた物質Ｄ１と、電極Ｔ２１とＴ２２の組に設けられた物質Ｄ２が異なっている。物質Ｄ１とＤ２は、検出しやすい塩基がそれぞれ異なる。例えば４種の塩基ＡＴＧＣのそれぞれに対応させた４組の電極を設けてもよい。
【０１５５】
図４１では、片側の電極Ｔ１２とＴ２２にのみ物質Ｄ１とＤ２をそれぞれ設けたが、電極Ｔ１１とＴ２１の側にも設けてよい。さらには、図４０に示すように対をなす電極がそれぞれ異なる修飾層を備えるようにしてもよい。
【０１５６】
図４２は、対になる電極の片側を共通電極とした構成例を示す図である。ここでは、電極Ｔ１とＴ２それぞれの対になる電極は、共通電極Ｔ０である。ナノ分子路の構造によっては、共通電極を用いるほうがナノ分子路を構成しやすい場合もあるので、そのような場合には図４２に示す構成が有効である。
【０１５７】
＜実施の形態１２：まとめ＞
以上のように、本実施形態１２に係る生体分子情報解析装置１００は、特定の塩基と反応しやすい物質を電極に配置している。これにより、塩基種類を精度よく判定することができる。
【０１５８】
＜実施の形態１３＞
図４３（ａ）（ｂ）は、バイアス電圧が０．１Ｖである場合と１Ｖである場合における塩基電流の分布を示す図である。塩基ＡＴＧＣの種類によって、その中心電流値（μ）、分布の半値幅（σ）がそれぞれ異なる。
【０１５９】
図４４は、塩基電流の分布が温度によって変化する様子を示す図である。図４４（ａ）は中心電流値（μ）の変化例、図４４（ｂ）は分布の半値幅（σ）の変化例を示す。さらには、測定に用いるパルス幅や交流周波数によっても塩基電流の分布は異なる。
【０１６０】
図４５は、塩基電流出力が最大となる電圧周波数を示す図である。図４６は、塩基電流出力が最大となる電圧周波数が塩基種類毎に異なる様子を示す図である。図４６に示すように、中心電流値（μ）、分布の半値幅（σ）のパルス幅、交流周波数への応答は、塩基毎に異なった値となる。
【０１６１】
図４３〜図４６によれば、塩基種類の違いによって、検出結果に様々な形態の差異が生じることが分かる。生体分子情報解析装置１００は、図４３〜図４６で説明した塩基毎の差異を積極的に利用し、電極の配置や印加電圧を決め、電流を積分し、高感度なアンプを設けるようにすることができる。
【０１６２】
＜実施の形態１４＞
本発明の実施形態１４では、生体分子情報解析装置１００の具体的な構成例について説明する。これまでの実施形態で説明した構成については適宜説明を省略する。
【０１６３】
図４７は、ナノ分子路と電極の配置関係例を示す図である。ナノ分子路の両側には塩基に流れる電流を検出する電極Ｔ１とＴ２が配置されている。電極Ｔ１とＴ２には、測定のためにバイアス電圧を印加するバイアス電源が接続されている。電極Ｍ１とＭ２は、ナノ分子路にＤＮＡ鎖を通し運動させるための電界を印加する。図４７では示していないが、ＤＮＡ鎖の移動を詳細に制御するために、実施形態１１で説明した電極Ｓ１１、Ｓ１２などを設けることもできる。
【０１６４】
図４８は、図４７のナノ分子路部分を切り出した図である。図４８（ａ）に示すナノ分子路は、図４８（ｂ）に示すように複数個配置することができる。ナノ分子路を複数設けることにより、並列で複数のＤＮＡ鎖の塩基列を判別することができるので、処理が高速となるという利点がある。図４８（ｂ）に示す構成において、図４７における電極Ｍ１とＭ２は各ナノ分子路に対して共通としてもよいし、ナノ分子路毎に設けてもよいし、複数のナノ分子路毎に設けてもよい。
【０１６５】
図４９は、図４７に示すナノ分子路と電極部分の断面図である。１０１と１０８は測定するＤＮＡ鎖と溶媒を収めた容器であり、Ｍ１とＭ２とに電界をかけて、１０１から１０８へ、または１０８から１０１へ、ナノ分子路を通してＤＮＡ鎖を移動させる。電極Ｔ１とＴ２を形成するために、例えばＳｉで形成されたベース部分１０４の上下にＳｉＮ膜１０３と１０５を形成し、ＳｉＮ膜１０５の上部にＴ１とＴ２の一部となる金属層を取り付ける。金属層をコート層１０６でコートし、さらにその上部を装置に合わせた材料層１０７で覆っている。コート層１０６と材料層１０７の一部を掘り出して、電極Ｔ１とＴ２の金属層部分を取り出す。ＳｉＮ膜１０３の下部は、コート層１０２で覆われている。
【０１６６】
図５０は、ナノ分子路の周辺装置の構成を示す図である。図４９に示す電極Ｔ１およびＴ２と電極Ｍ１およびＭ２は、必要最小限の回路Ｃ１とインタフェース回路ＩＯ１を備えた装置ＮＰＨに接続されている。回路Ｃ１は、電極Ｔ１とＴ２に与えるバイアス電圧の最終段とその印加回路、電極Ｍ１とＭ２に電圧を印加および制御する回路、電極Ｔ１とＴ２の間に流れる電流を検知するための初段回路などを含む。
【０１６７】
図５１は、装置ＮＰＨの周辺装置の構成を示す図である。装置ＮＰＨは、生体分子情報解析装置１００の主要部を構成する装置ＮＰＢにインタフェースを介して接続される。装置ＮＰＨを生体分子情報解析装置１００のヘッド部分と呼ぶ。
【０１６８】
装置ＮＰＢは、塩基の種類を判定する回路ＬＣ１がインタフェースＩＯ２を介して配置されている。メモリＭＥＭ１は、必要なデータを蓄積する。装置ＮＰＢは、インタフェースＩＯ３を介して、操作端末ＰＣに接続される。操作端末ＰＣは、インタフェースＩＯ３を介して、装置ＮＰＢや装置ＮＰＨの動作を制御する。
【０１６９】
図５２は、ヘッド部分である装置ＮＰＨを装置ＮＰＢから取り外し可能にした構成例を示す図である。図５２に示す例において、装置ＮＰＢは複数のヘッド部分ＮＰＨ１、ＮＰＨ２、ＮＰＨ３などと接続することができる。各ヘッド部分ＮＰＨ１、ＮＰＨ２、ＮＰＨ３は同じ機能を有するが、各々を識別することができるＩＤを格納するメモリを備えている。装置ＮＰＢまたは操作端末ＰＣは、ヘッド部分のＩＤを読み取り、管理することができる。ヘッド部分はＩＤを有するため、ＤＮＡ鎖の塩基の特定を実施した後、装置ＮＰＢから分離して清掃、回収し、装置ＮＰＢとは異なる場所で清掃・再生、または破棄することもできる。ＤＮＡ鎖の塩基情報は遺伝情報であり、その人に固有の情報であるため、ヘッド部分を取り外す機能は、情報保護の観点から極めて重要である。
【０１７０】
図５３は、生体分子情報解析装置１００が備える回路基板の構成例を示す図である。図５３に示す構成例では、生体分子情報解析装置１００はレイヤ１〜レイヤ３の３層からなる。レイヤ１は、ＤＮＡ鎖の電流を読みＤＮＡ鎖の搬送を制御するセンサ、駆動電極、これらの制御回路などを含む。レイヤ２は、塩基電流を積分して増幅する回路などのアナログ回路を含むフロントエンド部分である。レイヤ３は、フロントエンド部分からの信号を蓄え、判定のための閾値を制御し、実際の塩基列のデータへと変換する信号処理プロセッサ部分である。これら各層はある程度独立した機能を持っているため、例えば異なるチップまたは異なる回路基板上に構成することができる。各層の間は電気的に接続される。
【０１７１】
図５４は、図５３に示す各レイヤを着脱可能に構成した例を示す図である。図５４に示す例では、レイヤ１を着脱可能とした例を示した。これにより、ＤＮＡ鎖解析を所定回数実施する毎に、または特定の対象者の解析が終るたびに、レイヤ１を交換することができる。レイヤ毎に交換することにより、回路基板全体を交換するよりも安価となる。さらには、ＤＮＡ鎖の塩基配列の情報はそのＤＮＡを所有する個人の情報であるので、その情報が他の人の情報と混載することを阻止できる。また、特定の設備を有する機関でレイヤ１を回収し、再使用できるように再生することもできる。
【０１７２】
図５５は、着脱可能な部分の他構成例を示す図である。着脱可能な部分には多くのバリエーションが考えられる。例えば図５５に示すように、３つのレイヤの寸法がそれぞれ異なり、各レイヤを着脱するための箇所を設けるように構成することができる。
【０１７３】
図５６は、ナノ分子路として貫通穴を用いる場合の構成例を示す図である。この場合、図５６に示すように、レイヤ２とレイヤ３を貫通させた着脱箇所を設けることができる。
【０１７４】
図５６は、図５３〜図５６で説明した各レイヤ間を電気的に接続するため、シリコン貫通ビア（ＴＳＶ）を用いた構成例を示す図である。シリコン貫通ビアを用いると、寄生素子の影響を小さくすることができる。
【０１７５】
図５７は、シリコン貫通ビアの構成を示す図である。図５７（ａ−１）は、シリコン貫通ビアの断面図、図５７（ａ−２）は鳥瞰図である。図５７（ａ−２）のＡ１−Ａ２断面図が図５７（ａ−１）である。これらの図に示すように、シリコン貫通ビアは、シリコン基板Ｓｉを貫通させた金属の接続部分によって構成されている。
【０１７６】
図５６（ｂ）に示すように、端子Ｔ１１、Ｔ２１、Ｔ１２、Ｔ２２との信号電流のやり取りを、信号用のＴＳＶを用いて実施する。
【０１７７】
図５６（ｃ）は、信号用ＴＳＶを囲むようにしてシールド用ＴＳＶを配置した構成例を示す図である。これにより、他からの雑音の影響を小さくし、微小電流に対するノイズの影響を抑えることができる。シールド用ＴＳＶは、接地電源などに接続される。この構成であれば、シールド用ＴＳＶによって、外部の雑音電磁界が信号用ＴＳＶへ与える影響を小さくすることができる。
【０１７８】
＜実施の形態１４：まとめ＞
以上のように、本実施形態１４に係る生体分子情報解析装置１００は、ナノ分子路、ナノ分子路を駆動する回路、および容器部分をヘッド部分として構成し、ヘッド部分と信号解析部分を分離できるようにしている。ヘッド部分にＩＤを記憶させることにより、ヘッド部分を使用した後にヘッド部分を分離して清掃、回収し、装置部分とは異なる場所で清掃・再生、または破棄することもできる。
【符号の説明】
【０１７９】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ１１〜Ｔ３２：電流測定用電極、ＩＴ１：積分回路、ＣＭ：判定回路、ＳＡ、ＳＡ０〜ＳＡ２：センスアンプ、ＶＲＥＦ：参照電圧、ＯＰ１：オペアンプ、ＶＰＲＥ：プリチャージ電圧、ＣＰＲＥ：プリチャージ回路、ＶＯＵＴ：出力、ＰＲＥＢ：プリチャージ制御信号、ＲＶＧＥＮ：バイアス電圧印加回路、ＶＲＥＡＤ：バイアス用電圧、ＲＶ：バイアス電圧、Ｄ１：ドライバ回路、ＳＡＯ＜０＞〜ＳＡＯ＜２＞：センスアンプ出力、ＳＥ＜０：２＞：センスアンプ制御信号、ＬＯＧＩＣ：論理回路、ＲＯ＜０＞〜 ＲＯ＜１＞：論理回路出力、Ｓ１１〜Ｓ３２：塩基制御用電極、Ａ：アデニン、Ｔ：チミン、Ｇ：グアニン、Ｃ：シトシン。
【図１】
2012164679.tif 000003
【図２】
2012164679.tif 000004
【図３】
2012164679.tif 000005
【図４】
2012164679.tif 000006
【図５】
2012164679.tif 000007
【図６】
2012164679.tif 000008
【図７】
2012164679.tif 000009
【図８】
2012164679.tif 000010
【図９】
2012164679.tif 000011
【図１０】
2012164679.tif 000012
【図１１】
2012164679.tif 000013
【図１２】
2012164679.tif 000014
【図１３】
2012164679.tif 000015
【図１４】
2012164679.tif 000016
【図１５】
2012164679.tif 000017
【図１６】
2012164679.tif 000018
【図１７】
2012164679.tif 000019
【図１８】
2012164679.tif 000020
【図１９】
2012164679.tif 000021
【図２０】
2012164679.tif 000022
【図２１】
2012164679.tif 000023
【図２２】
2012164679.tif 000024
【図２３】
2012164679.tif 000025
【図２４】
2012164679.tif 000026
【図２５】
2012164679.tif 000027
【図２６】
2012164679.tif 000028
【図２７】
2012164679.tif 000029
【図２８】
2012164679.tif 000030
【図２９】
2012164679.tif 000031
【図３０】
2012164679.tif 000032
【図３１】
2012164679.tif 000033
【図３２】
2012164679.tif 000034
【図３３】
2012164679.tif 000035
【図３４】
2012164679.tif 000036
【図３５】
2012164679.tif 000037
【図３６】
2012164679.tif 000038
【図３７】
2012164679.tif 000039
【図３８】
2012164679.tif 000040
【図３９】
2012164679.tif 000041
【図４０】
2012164679.tif 000042
【図４１】
2012164679.tif 000043
【図４２】
2012164679.tif 000044
【図４３】
2012164679.tif 000045
【図４４】
2012164679.tif 000046
【図４５】
2012164679.tif 000047
【図４６】
2012164679.tif 000048
【図４７】
2012164679.tif 000049
【図４８】
2012164679.tif 000050
【図４９】
2012164679.tif 000051
【図５０】
2012164679.tif 000052
【図５１】
2012164679.tif 000053
【図５２】
2012164679.tif 000054
【図５３】
2012164679.tif 000055
【図５４】
2012164679.tif 000056
【図５５】
2012164679.tif 000057
【図５６】
2012164679.tif 000058
【図５７】
2012164679.tif 000059
【図５８】
2012164679.tif 000060
【図５９】
2012164679.tif 000061
【図６０】
2012164679.tif 000062
【図６１】
2012164679.tif 000063
【図６２】
2012164679.tif 000064
【国際調査報告】
2012164679.tif 000065
2012164679.tif 000066
2012164679.tif 000067
2012164679.tif 000068