(57)【要約】本発明は、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する、本発明の化合物（Ｉ）【化】
2012102254.tif 000070
〔式中、Ａはピリジン環、フラン環等であり、Ｙ１はＣ１−６アルキレン基であり、Ｙ２は単結合等であり、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、酸性５員ヘテロ環基等であり、Ｒ２は置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５員環の芳香族複素環等であり、Ｒ３はハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基等であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子等であり、Ｒ５は水素原子等、Ｒ６はＣ１−６アルキル基等を表す〕、およびその薬理学的に許容される塩を提供するものである。更に、本発明の化合物（Ｉ）は、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓの諸症状の治療薬または予防薬として利用できる。
2012102254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
【化１】
2012102254.tif 000066
〔式中、
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
【化２】
2012102254.tif 000067
からなる群から選択される基であり；
Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｗ４は、＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｙ２は、単結合またはオキシＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ１は、以下のｉ）〜ｎ）：
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、
ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、
ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、
ｌ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
ｍ）酸性５員ヘテロ環基、および
ｎ）フェノール性水酸基で置換された６員芳香環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、以下のｏ）〜ｔ）：
ｏ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｐ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｑ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、および
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ６は、以下のｕ）〜ｘ）：
ｕ）Ｃ１−６アルキル基、
ｖ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｗ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
ｘ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基
からなる群から選択される基
を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。〕。
【請求項２】
Ａが、以下のａ）、ｂ）、ｄ）及びｈ）：
【化３】
2012102254.tif 000068
からなる群から選択される基であり；
Ｙ２が、単結合であり；
Ｒ５が、水素原子である、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。
【請求項３】
Ａが、以下のａ）、ｂ）及びｄ）：
【化４】
2012102254.tif 000069
からなる群から選択される基である、請求項２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、以下のｏ），ｒ１），ｓ１）およびｔ１）：
ｏ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｒ１）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換されるフェニル基、
ｓ１）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、および
ｔ１）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、以下のｉ）およびｍ）：
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、および
ｍ）酸性５員ヘテロ環基
からなる群から選択される基である、請求項５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６である、請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
下記の群及びそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項１記載の化合物：
Ｎ−（メタンスルホニル）−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[６−フルオロ−５−メトキシ−２−(チオフェン−３−イル)インドール−１−イルメチル]−Ｎ−（メタンスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
５−メトキシ−２−フェニル−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−２−(チオフェン−３−イル)−１Ｈ−インドール、
６−[２−(ブタン−２−イル)−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(２，５−ジフルオロフェニル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(メタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−２−(フラン−３−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
３−[６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−イル]−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、および
Ｎ−シアノ−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
以下からなる群：抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、ＥＰ１受容体拮抗剤。
【請求項１２】
請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
【請求項１４】
下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なＥＰ1受容体拮抗作用を有するインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害（ＬＵＴＤ）の患者数が増加している。ＬＵＴＤとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、ＬＵＴＤから発症する症状が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）である。ＬＵＴＳの１つとして、過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）がある。ＯＡＢｓは一般に過活動膀胱（ＯＡＢ）と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須ではない。」と定義されている疾患である。ＯＡＢｓに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。現在、ＯＡＢｓの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしも全ての患者に対して有効とは限らない（例えば、非特許文献１参照）。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
近年、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。ＬＵＴＳにおいて尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の１つであるプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は尿路上皮における求心性神経（特にＣ線維）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ1受容体）に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、ＰＧＥ2は膀胱平滑筋に存在するＥＰ1受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、ＥＰ1受容体拮抗薬が、ＰＧＥ2による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。これらから、ＰＧＥ2がＥＰ1受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、ＥＰ1受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている（例えば、非特許文献４参照）。【０００４】
ＰＧＥ2の受容体としては、ＥＰ1のほか、ＥＰ2、ＥＰ3およびＥＰ4の４つのサブタイプが存在する。ＥＰ1受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する（例えば、非特許文献２参照）。然るに、ＰＧＥ2受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。【０００５】
１、２および５位が置換されたインドールとしては、Ｈ３受容体阻害剤である、化学構造式（Ａ）で表されるＮ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン等が開示されている（例えば、特許文献１参照）。【０００６】
【化１】
2012102254.tif 000003
また、アンジオテンシンＩＩ受容体阻害作用を有する一般式（Ｂ）で表される化合物が開示されている（例えば、非特許文献５参照）。【０００７】
【化２】
2012102254.tif 000004
【０００８】
〔式中、Ｒａは、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒｂは、水素原子または塩素原子を表す。〕
しかし、これら化合物は、本発明の化合物とは化学構造が異なっている。さらに、これらが、プロスタグランジンＥＰ1受容体拮抗作用を有することは記載も示唆も一切ない。【０００９】
ＥＰ１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体としては、化学構造式（Ｃ）で表される化合物等が開示されている（例えば、特許文献２参照）。【００１０】
【化３】
2012102254.tif 000005
しかし、これら化合物は、本発明の化合物とは、置換基の位置、種類等において化学構造式が異なっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開２００７／１０８９３６号
【特許文献２】国際公開２００８／００６７９０号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】関成人, 「日本薬理学雑誌」, 2007年, 129巻, p. 368-373
【非特許文献２】Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」, 2008年, 29巻, p. 105-111
【非特許文献３】Masahito Kawatani, 「PAIN RESEARCH」, 2004年, 19巻, p. 185-190
【非特許文献４】前川正信, 「日本排尿機能学会誌」, 2008年, 19巻, p. 169
【非特許文献５】Richard D. Cramer, et al., 「Journal of Medicinal Chemistry」, 1999年, 42巻, p.3919-3933
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ＥＰ1受容体拮抗作用を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、ＥＰ1受容体拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が強力なＥＰ1受容体拮抗作用があることを見出し、本発明をなすに至った。【００１５】
即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。【００１６】
〔１〕一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩【００１７】
【化４】
2012102254.tif 000006
〔式中、
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：【００１８】
【化５】
2012102254.tif 000007
からなる群から選択される基であり；
Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｗ４は、＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｙ２は、単結合またはオキシＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ１は、以下のｉ）〜ｎ）：
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、
ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、
ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、
ｌ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、
ｍ）酸性５員ヘテロ環基、および
ｎ）フェノール性水酸基で置換された６員芳香環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、以下のｏ）〜ｔ）：
ｏ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｐ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｑ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、および
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ６は、以下のｕ）〜ｘ）：
ｕ）Ｃ１−６アルキル基、
ｖ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｗ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
ｘ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基
からなる群から選択される基
を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。〕。【００１９】
〔２〕Ａが、以下のａ）、ｂ）、ｄ）及びｈ）：【００２０】
【化６】
2012102254.tif 000008
からなる群から選択される基であり；
Ｙ２が、単結合であり；
Ｒ５が、水素原子である、〔１〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。【００２１】
〔３〕Ａが、以下のａ）、ｂ）及びｄ）：【００２２】
【化７】
2012102254.tif 000009
からなる群から選択される基である、〔２〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕Ｒ２が、以下のｏ），ｒ１），ｓ１）およびｔ１）：
ｏ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｒ１）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換されるフェニル基、
ｓ１）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、および
ｔ１）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基である、〔３〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基である、〔４〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕  Ｒ１が、以下のｉ）およびｍ）：
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、および
ｍ）酸性５員ヘテロ環基
からなる群から選択される基である、〔５〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔７〕Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６である、〔６〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔８〕下記の群及びそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、〔１〕記載の化合物：
Ｎ−（メタンスルホニル）−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[６−フルオロ−５−メトキシ−２−(チオフェン−３−イル)インドール−１−イルメチル]−Ｎ−（メタンスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
５−メトキシ−２−フェニル−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−２−(チオフェン−３−イル)−１Ｈ−インドール、    
６−[２−(ブタン−２−イル)−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(２，５−ジフルオロフェニル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(メタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド、
２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−２−(フラン−３−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
３−[６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−イル]−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、および
Ｎ−シアノ−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド。
〔９〕〔１〕〜〔８〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
〔１０〕以下からなる群：抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、〔９〕記載の医薬組成物。
〔１１〕〔１〕〜〔８〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、ＥＰ１受容体拮抗剤。
〔１２〕〔１〕〜〔８〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
〔１３〕〔１〕〜〔８〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
〔１４〕下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、〔１〕〜〔８〕の何れか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ1受容体拮抗作用確認試験において、強力なＥＰ1受容体拮抗作用を示した。よって、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ1受容体拮抗作用に基づき、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬または予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書における用語について説明する。
【００２５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。Ｘにおいて、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。Ｒ３において、好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｒ４において、好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【００２６】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｒ３においては、メチル基またはエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００２７】
「分枝鎖のＣ３−６アルキル基」とは、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基または１−エチルプロピル基である。より好ましくは、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基または１−エチルプロピル基である。さらに好ましくはｓｅｃ−ブチル基である。
【００２８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｒ3においては、メトキシ基およびエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
【００２９】
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜５個または６個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルキル基を意味する。例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、１−フルオロブチル基、１−フルオロペンチル基、１−フルオロヘキシル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−１−エチル基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または２−フルオロエチル基である。
【００３０】
「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、１〜５個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
【００３１】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。Ｒ２においては、好ましくは、シクロプロピル基またはシクロペンチル基である。より好ましくは、シクロプロピル基である。
【００３４】
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、フェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【００３５】
「５員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の芳香族基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基または３−チエニル基である。より好ましくは、３−フリル基または３−チエニル基である。
【００３６】
「６員環の芳香族複素環基」とは、１〜４個の窒素原子を環内に含む６員環の芳香族基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基であり、より好ましくは、３−ピリジル基である。
【００３７】
「酸性５員ヘテロ環基」とは、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む５員環、またはフェノール性水酸基を有する５員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、式：
【００３８】
【化８】
2012102254.tif 000010
等で表される基が挙げられる。好ましくは、式：
【００３９】
【化９】
2012102254.tif 000011
である。より好ましくは、式：
【００４０】
【化１０】
2012102254.tif 000012
である。さらに好ましくは、式：
【００４１】
【化１１】
2012102254.tif 000013
である。最も好ましくは、式：
【００４２】
【化１２】
2012102254.tif 000014
の基である。  ただし、（＊＊）を付された結合は、一般式（Ｉ）で表される化合物のＹ２と結合することを表す。
【００４３】
「フェノール性水酸基で置換された６員芳香環基」とは、フェノール性水酸基を有する６員環のヘテロ環基または芳香環基を意味する。例えば、式：
【００４４】
【化１３】
2012102254.tif 000015
等で表される基である。
ただし、（＊＊）を付された結合は、一般式（Ｉ）で表される化合物のＹ２と結合することを表す。
【００４５】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）６−、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−等が挙げられる。
なお、本明細書中、−ＣＨ２−をメチレン基と称する場合がある。
【００４６】
「オキシＣ１−６アルキレン基」とは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−（ＣＨ２）５−または−Ｏ−（ＣＨ２）６−を意味する。好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−である。より好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００４７】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００４８】
本発明の化合物（Ｉ）には、光学異性体、幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本発明の化合物（Ｉ）の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
【００４９】
本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。
【００５０】
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げることができる。
【００５１】
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００５２】
さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００５３】
本発明でいう「ＥＰ１受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）への結合を阻害する作用を意味する。
ＥＰ１受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウムの流入量を減少または抑制させ、細胞内カルシウム濃度を低下させる。この結果、ＥＰ１受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制等の作用を示す。特に、ＥＰ１受容体拮抗薬は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、ＬＵＴＳ、中でもＯＡＢｓ等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、ＥＰ１受容体拮抗作用は、ＰＧＥ２による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開２００８−２１４２２４号記載の「薬理試験例」に準ずるｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験によって、評価することができる。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
（Ｉ−１）Ａは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環またはフラン環であり、より好ましくはフラン環またはピリジン環であり、さらに好ましくは、ピリジン環である。
（Ｉ−２）Ｙ1は、好ましくはメチレン基、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−であり、より好ましくはメチレン基である。
（Ｉ−３）Ｙ2は、好ましくは単結合である。
（Ｉ−４）Ｒ1は、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６または酸性５員ヘテロ環基であり、より好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、以下の式：
【００５５】
【化１４】
2012102254.tif 000016
であり、さらに好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、以下の式：
【００５６】
【化１５】
2012102254.tif 000017
であり、最も好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、以下の式：
【００５７】
【化１６】
2012102254.tif 000018
である。
（Ｉ−５）Ｒ２は、好ましくは以下のｏ）、ｑ１）、ｒ２）およびｔ２）：
ｏ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｑ１）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環の１位が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｒ２）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜２個の基で環が置換されるフェニル基、または
ｔ２）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換される５員環の芳香族複素環基であり、より好ましくはイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環の１位が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、非置換もしくは１つのフッ素原子で置換されたフェニル基、非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で置換された３−フリル基、または非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で置換された３−チエニル基であり、さらに好ましくは1-メチルシクロプロピル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フリル基または３−チエニル基であり、さらにより好ましくは1-メチルシクロプロピル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フリル基または３−チエニル基である。
（Ｉ−６）Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基またはシクロプロピル基であり、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基であり、さらにより好ましくはメチル基またはメトキシ基であり、もっとも好ましくはメトキシ基である。
（Ｉ−７）Ｒ４は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基であり、さらに好ましくは、水素原子または塩素原子である。
（１−８）Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。
（１−９）Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換されるフェニル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、シクロプロピル基またはフェニル基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはフェニル基であり、さらにより好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。
【００５８】
本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩の好ましい実施態様としては、（Ｉ−１）〜（Ｉ−９）に記載の好ましい置換基の組み合わせからなる化合物である。
【００５９】
実施態様１
本発明の好ましい実施態様としては、
Ａがベンゼン環、ピリジン環またはフラン環であり；
Ｙ1が、メチレン基であり；
Ｙ2が、単結合であり；
Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６または酸性５員ヘテロ環基であり；
Ｒ２が、以下のｏ）、ｑ１）、ｒ２）およびｔ２）：
ｏ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｑ１）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環の１位が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｒ２）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜２個の基で環が置換されるフェニル基、または
ｔ２）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換される５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が水素原子であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換されるフェニル基である。
【００６０】
実施態様２
実施態様１のより好ましい実施態様としては、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である。
【００６１】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｎ−（メタンスルホニル）−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−１）、６−[６−フルオロ−５−メトキシ−２−(チオフェン−３−イル)インドール−１−イルメチル]−Ｎ−（メタンスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−５）、６−(６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−６）、Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−１２）、５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２−１）、５−メトキシ−２−フェニル−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２−２）、６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２−３）、６−フルオロ−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−２−(チオフェン−３−イル)−１Ｈ−インドール（実施例２−４）、６−[２−(ブタン−２−イル)−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−２）、６−[２−(２，５−ジフルオロフェニル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−５）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１０）、６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１２）、６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１３）、Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１４）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１６）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１７）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１８）、６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(メタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１９）、Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−２０）、６��(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−２２）、Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−２３）、２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−１）、６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−３）、６−クロロ−２−(フラン−３−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−４）、５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−５）、６−クロロ−５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−６）、５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−７）および３−[６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−イル]−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（実施例６−６）。
【００６２】
実施態様３
実施態様２のより好ましい実施態様としては、
Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６または酸性５員ヘテロ環基であり、より好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、以下の式：
【００６３】
【化１７】
2012102254.tif 000019
であり、より好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６であり；
Ｒ６が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。
【００６４】
実施態様４
実施態様３のより好ましい実施態様としては、
Ａが、ピリジン環である。
【００６５】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｎ−（メタンスルホニル）−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−１）、６−[６−フルオロ−５−メトキシ−２−(チオフェン−３−イル)インドール−１−イルメチル]−Ｎ−（メタンスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−５）、６−(６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−６）、Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１−１２）、５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２−１）、６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２−３）、６−フルオロ−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−２−(チオフェン−３−イル)−１Ｈ−インドール（実施例２−４）、６−[２−(ブタン−２−イル)−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−２）、６−[２−(２，５−ジフルオロフェニル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−５）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(エタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１０）、６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１２）、６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１３）、Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１４）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１６）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(プロパン−２−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１７）、６−[２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシインドール−１−イルメチル]−Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１８）、６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(メタンスルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−１９）、Ｎ−(エタンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−２０）、６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)−Ｎ−(プロパン−１−スルホニル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−��２）、Ｎ−(シクロプロパンスルホニル)−６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４−２３）、２−(ブタン−２−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−１）、６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニル−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−３）、６−クロロ−２−(フラン−３−イル)−５−メトキシ−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−４）、５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−５）、６−クロロ−５−メトキシ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−[６−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−６）および３−[６−(６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル)ピリジン−２−イル]−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（実施例６−６）。
【００６６】
実施態様５
実施態様３のより好ましい実施態様としては、
Ａが、フラン環である。
【００６７】
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
５−メトキシ−２−フェニル−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２−２）、５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１−[５−(１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル) フラン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−７）。
【００６８】
実施態様６
実施態様３のより好ましい実施態様としては、
Ａが、ベンゼン環である。
【００６９】
本発明の化合物（Ｉ）の製造方法
【００７０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００７１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、化合物（１）を利用して製造することができる。化合物（１）は、市販品を用いることができるほか、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００７２】
〔Ａ〕化合物（１）の合成
化合物（１）は、スキーム１に示す方法で、製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【００７３】
【化１８】
2012102254.tif 000020
【００７４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
【００７５】
工程１−１
化合物（１）は、溶媒中、パラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、化合物（２）と化合物（３）とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としてはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を挙げることができる。用いられる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸カリウム等を挙げることができる。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（２）および（３）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００７６】
工程１−２
化合物（６）は、溶媒中、アルキルリチウムを用いてリチオ化した化合物（４）と化合物（５）とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるアルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられ、ｓｅｃ−ブチルリチウムが好ましい。反応温度は通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
また、本工程で用いられる化合物（４）および（５）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
【００７７】
工程１−３
化合物（１）は、溶媒中、化合物（６）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等を挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００７８】
工程１−４
化合物（８）は、溶媒中、アルキルリチウムを用いてリチオ化した化合物（４）と化合物（７）とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるアルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられ、ｓｅｃ−ブチルリチウムが好ましい。反応温度は通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。
また、本工程で用いられる化合物（７）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００７９】
工程１−５
化合物（９）は、化合物（８）を、酸性条件下処理することにより製造することができる。このような反応は、当業者には周知であり、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年に記載の方法を用いて行うことができる。
【００８０】
工程１−６
化合物（１）は、溶媒中、パラジウム触媒、酸化剤および塩基の存在下、化合物（９）を酸化することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を挙げることができる。用いられる酸化剤としては、例えば、メシチルブロミドを挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム、水素化ナトリウムなどを挙げることができる。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００８１】
〔Ｂ〕化合物（Ｉａ）〜（Ｉｋ）の合成
本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム２〜９に示す方法で、化合物（Ｉａ）〜（Ｉｋ）として、製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【００８２】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６である化合物（Ｉａ）は、スキーム２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【００８３】
【化１９】
2012102254.tif 000021
【００８４】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２は前記と同義であり、ＲａはＣ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
【００８５】
工程２−１
化合物（１１）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（１０）とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程は、必要に応じてヨウ化ナトリウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等を添加して行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（１０）は市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従い、対応するアルコールを原料としてその水酸基を塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等に変換することにより製造することもできる。
【００８６】
工程２−２
化合物（１２）は、エステル基のカルボキシ基への変換方法に従い、化合物（１１）を処理することにより製造することができる。そのような方法は、当業者には周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年に記載の方法を用いて行うことができる。
【００８７】
工程２−３
本発明の化合物（Ｉａ）は、溶媒中、縮合剤の存在下、化合物（１２）と化合物（１３）とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等を挙げることができる。なお、本工程は、必要に応じて三級アミンを添加して行うことが好ましい。用いられる三級アミンとしては、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
また、本工程で用いられる化合物（１３）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００８８】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がテトラゾリル基である化合物（Ｉｂ）は、スキーム３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【００８９】
【化２０】
2012102254.tif 000022
【００９０】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２は前記と同義であり、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
【００９１】
工程３−１
化合物（１５）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（１４）とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程は、必要に応じてヨウ化ナトリウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等を添加して行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物（１４）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００９２】
工程３−２
本発明の化合物（Ｉｂ）は、溶媒中、化合物（１５）とアジド塩とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、イソプロピルアルコール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるアジド塩としては、ナトリウムアジド、カリウムアジド、セシウムアジド等を挙げることができる。なお、本工程は、必要に応じて塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、臭化亜鉛、塩化亜鉛等を添加して行うことが好ましい。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【００９３】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、
【００９４】
【化２１】
2012102254.tif 000023
【００９５】
である化合物（Ｉｃ）〜（Ｉｆ）は、スキーム４に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【００９６】
【化２２】
2012102254.tif 000024
【００９７】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２は前記と同義である。）
【００９８】
化合物（１５）は、スキーム３で示される方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００９９】
工程４−１
化合物（１６）は、溶媒中、化合物（１５）とヒドロキシルアミンとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、水、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
また、本工程で用いられるヒドロキシルアミンは、市販品を用いることができるほか、塩酸ヒドロキシルアミンまたは硫酸ヒドロキシルアミンと塩基とを反応させることにより得ることもできる。用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。
【０１００】
工程４−２
本発明の化合物（Ｉｃ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１６）と環化剤とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。用いられる環化剤としては、１，１´−カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸エチル、炭酸ジエチル等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
【０１０１】
工程４−３
本発明の化合物（Ｉｄ）は、溶媒中、化合物（１６）と１，１´−チオカルボニルジイミダゾールとを反応させ、その後、酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランを挙げることができる。用いられる酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス等のルイス酸類、シリカゲル等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５日間である。
【０１０２】
工程４−４
本発明の化合物（Ｉｅ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１６）と１，１´−チオカルボニルジイミダゾールとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１０３】
工程４−５
本発明の化合物（Ｉｆ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１６）と塩化チオニルとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
【０１０４】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨである化合物（Ｉｇ）は、スキーム５に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【０１０５】
【化２３】
2012102254.tif 000025
【０１０６】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａは、前記と同義である。）
【０１０７】
化合物（１１）は、スキーム２で示される方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１０８】
工程５
本発明の化合物（Ｉｇ）は、溶媒中、化合物（１１）とヒドロキシルアミンとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としてはメタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。なお、本工程は、必要に応じて塩基を添加して行うことが好ましい。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
また、本工程で用いられるヒドロキシルアミンは、市販品を用いることができるほか、塩酸ヒドロキシルアミンまたは硫酸ヒドロキシルアミンと塩基とを反応させることにより得ることもできる。用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。
【０１０９】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＮである化合物（Ｉｈ）は、スキーム６に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【０１１０】
【化２４】
2012102254.tif 000026
【０１１１】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２は前記と同義である。）
【０１１２】
化合物（１２）は、スキーム２で示される方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１１３】
工程６
本発明の化合物（Ｉｈ）は、溶媒中、縮合剤の存在下、化合物（１２）とシアナミドとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等を挙げることができる。なお、本工程は、必要に応じて三級アミンを添加して行うことが好ましい。用いられる三級アミンとしては、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１１４】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が、
【０１１５】
【化２５】
2012102254.tif 000027
【０１１６】
である化合物（Ｉｉ）は、スキーム７に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【０１１７】
【化２６】
2012102254.tif 000028
【０１１８】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａは、前記と同義である。）
【０１１９】
化合物（１１）は、スキーム２で示される方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２０】
工程７−１
化合物（１７）は、溶媒中、化合物（１１）とヒドラジン一水和物とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１２１】
工程７−２
本発明の化合物（Ｉｉ）は、溶媒中、化合物（１７）と環化剤とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる環化剤としては、１，１´−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジエチル等を挙げることができる。なお、本工程は、必要に応じて塩基の存在下で行うことができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
【０１２２】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が
【０１２３】
【化２７】
2012102254.tif 000029
である化合物（Ｉｊ）は、スキーム８に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【０１２４】
【化２８】
2012102254.tif 000030
【０１２５】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２は前記と同義であり、ＲｂはＣ１−６アルキル基を表す。）
【０１２６】
化合物（１２）は、スキーム２で示される方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１２７】
工程８−１
化合物（１８）は溶媒中、塩化マグネシウムおよび塩基で処理したマロン酸モノエステルカリウム塩と化合物（１２）の反応性誘導体とを反応させ、その後、酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。用いられる酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
なお、本工程で用いられる化合物（１２）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物（酸塩化物、酸臭化物等）、酸アミド（ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド等）等を挙げることができる。酸ハロゲン化物は化合物（１２）とオキサリルクロリド、塩化チオニル等のハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。酸アミドは化合物（１２）と、例えば、１，１´−カルボニルジイミダゾールとを反応させることにより製造することができる。また、化合物（１２）の反応性誘導体は、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１２８】
工程８−２
本発明の化合物（Ｉｊ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１８）とヒドロキシルアミンとを反応させ、その後、酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を挙げることができる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸等を挙げることができる。反応温度は通常−６０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
また、本工程で用いられるヒドロキシルアミンは、市販品を用いることができるほか、塩酸ヒドロキシルアミンまたは硫酸ヒドロキシルアミンと塩基とを反応させることにより得ることもできる。用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。
【０１２９】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が
【０１３０】
【化２９】
2012102254.tif 000031
である化合物（Ｉｋ）は、スキーム９に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【０１３１】
【化３０】
2012102254.tif 000032
【０１３２】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、ＲａおよびＲｂは、前記と同義であり、Ｌ３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
【０１３３】
化合物（１１）は、スキーム２で示される方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１３４】
工程９−１
化合物（１９）は、エステル基からアルデヒド基への変換方法に従い、化合物（１１）を処理することにより製造することができる。例えば、以下に詳述する方法、当業者にとって自明な方法、それらの変法を適用することによって製造することができる。
化合物（１９）は、溶媒中、還元剤の存在下、化合物（１１）を還元することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）等を挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
【０１３５】
工程９−２
化合物（２０）は、溶媒中、対応するシアノヒドリンまたは１−（トリメチルシリルオキシ）ニトリルを酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類を挙げることができる。用いられる酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、濃硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
なお、本工程では、用いた溶媒に対応するエステルを製造することができる。例えば、溶媒としてメタノールを用いた場合、Ｒｂがメチル基であるエステルを製造することができる。反応温度は通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
なお、本工程で用いられるシアノヒドリンは、溶媒中、酸の存在下、化合物（１９）とシアノ化剤とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等を挙げることができる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、塩化アンモニウム、ヨウ化亜鉛等のルイス酸類等を挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。また、１−（トリメチルシリルオキシ）ニトリルは、溶媒中、酸または塩基の存在下、化合物（１９）とトリメチルシリルシアニドとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸としては、ヨウ化亜鉛等のルイス酸類等を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等を挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１３６】
工程９−３
化合物（２１）は、水酸基から塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基への変換方法に従い、化合物（２０）を処理することにより製造することができる。例えば、以下に詳述する方法、当業者にとって自明な方法、それらの変法を適用することによって製造することができる。
Ｌ３が塩素原子である化合物（２１）は、溶媒中、化合物（２０）と塩化チオニルとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ピリジン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。なお、本工程は、必要に応じて塩基を添加して行うことができる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
【０１３７】
工程９−４
本発明の化合物（Ｉｋ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２１）とチオ尿素とを反応させ、その後、酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１３８】
化合物（１５）は、スキーム１０で示される方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法にしたがって製造することもできる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施することができる。
【０１３９】
【化３１】
2012102254.tif 000033
【０１４０】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａは前記と同義である。）
【０１４１】
工程１０−１
化合物（２２）は、カルボキシル基からカルバモイル基への変換方法に従い、化合物（１２）を処理することにより製造することができる。例えば、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤によりカルボキシル基を活性化し、アンモニアまたは塩化アンモニウムと反応させる方法を挙げることができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１´−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド等を挙げることができる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１４２】
工程１０−２
化合物（２２）は、溶媒中、化合物（１１）とアンモニアとを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１４３】
工程１０−３
化合物（１５）は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（２２）と脱水試薬とを反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる。用いられる脱水試薬としては、塩化ホスホリル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、五塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等を挙げることができる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１４４】
上記に示したスキームは、本発明の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【０１４５】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および除去の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、除去に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００６年の記載を例示することができる。
【０１４６】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、および当該化合物を製造する為に使用される製造中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
【０１４７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
【０１４８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【０１４９】
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とＥＰ1受容体拮抗薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
【０１５０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
【０１５１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ1受容体拮抗作用確認試験等において強力なＥＰ1受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物（Ｉ）は、細胞内カルシウム濃度を低下させることができる。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＧＥ2刺激作用によるＥＰ1受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
【０１５２】
また、ＰＧＥ2刺激作用によるＥＰ1受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＬＵＴＳ、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬、または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、ＬＵＴＳである。
【０１５３】
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎または前立腺炎等が挙げられる。
【０１５４】
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状または排尿後症状等を意味する。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
【０１５５】
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁（腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等）、および膀胱知覚（膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等）が含まれる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療、または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＯＡＢｓの治療または予防には特に好ましい。
【０１５６】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
【０１５７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ1受容体拮抗薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
【０１５８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、ＥＰ1受容体拮抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ1ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ1Aアンタゴニスト、α1アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ2Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。より好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。さらに好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニストまたは三環系抗うつ薬である。最も好ましくは、抗コリン薬である。
【０１５９】
また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
【０１６０】
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。好ましくは、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはイミダフェナシンである。より好ましくは、ソリフェナシンまたはイミダフェナシンである。
【０１６１】
「α1アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ＣＲ−２９９１、フェデュキソシン等を挙げることができる。好ましくは、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシンまたはフェデュキソシンである。より好ましくは、タムスロシン、シロドシンまたはプラゾシンである。さらに好ましくはタムスロシンまたはシロドシンである。最も好ましくは、シロドシンである。
【０１６２】
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、ＫＵＣ−７４８３、ＫＲＰ−２０４、ＳＭ−３５０３００、ＴＲＫ−３８０、アミベグロン、クレンブテロール、ＳＡＲ−１５０６４０、ソラベグロン等を挙げることができる。好ましくは、ミラベグロンまたはＫＵＣ−７４８３である。より好ましくは、ミラベグロンである。
【０１６３】
「５α−リダクターゼ阻害剤」としては、デュタステリド、ＴＦ−５０５、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。好ましくは、デュタステリドまたはイゾンステリドである。
【０１６４】
「ＰＤＥ阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ＵＫ−３６９００３、Ｔ−０１５６、ＡＫＰ−００２、エタゾラート等を挙げることができる。好ましくは、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィルまたはアバナフィルである。
【０１６５】
「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Ｚ−３３８、リバスチグミン、ガンスチグミン、ＢＧＣ−２０−１２５９、ガランタミン、イトプリド、ＮＰ−６１、ＳＰＨ−１２８６、トルセリン、ＺＴ−１等を挙げることができる。
【０１６６】
「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、ＢＭＳ−６４１９８８、ＣＢ−０３−０１、ＣＨ−４８９２７８９、フルタミド、ＭＤＶ−３１００、ニルタミド、ＴＡＫ−７００、ＹＭ−５８０等を挙げることができる。
【０１６７】
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
【０１６８】
「ＬＨ−ＲＨアナログ」とは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを意味する。また、性腺刺激ホルモン放出ホルモンは、黄体形成ホルモン放出ホルモンと称されることもある。例えば、ＡＥＺＳ−１０８、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、ＡＥＺＳ−０１９、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、ＰＴＤ−６３４、ＴＡＫ−３８５、テベレリクス、ＴＡＫ−４４８、ＴＡＫ−６８３等を挙げることができる。
【０１６９】
「ニューロキニン阻害薬」としては、ＫＲＰ−１０３、アプレピタント、ＡＶ−６０８、カソピタント、ＣＰ−１２２７２１、ＤＮＫ−３３３、フォスアプレピタント、ＬＹ−６８６０１７、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、ＴＡ−５５３８、Ｔ−２３２８、ヴェスチピタント、ＡＺＤ−２６２４、Ｚ−５０１、１１４４８１４、ＭＥＮ−１５５９６、ＭＥＮ−１１４２０、ＳＡＲ−１０２７７９、ＳＡＲ−１０２２７９、サレデュタント、ＳＳＲ−２４１５８６等を挙げることができる。
【０１７０】
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、ＶＡ−１０６４８３等を挙げることができる。
【０１７１】
「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プロピベリン、テミベリン、ＰＤ−２９９６８５、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、ＣＹＣ−３８１、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ＭＥＭ−１００３、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ＳＢ−７５１６８９、ベラパミル、ＹＭ−５８４８３、ジコノタイド等を挙げることができる。
【０１７２】
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
【０１７３】
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。好ましくは、イミプラミンである。
【０１７４】
「カリウムチャネル調節薬」としては、ニコランジル、ＮＩＰ−１４１、ＮＳ−４５９１、ＮＳ−１６４３、アンドラスト、ジアゾキシド、ＩＣＡ−１０５６６５、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、ＶＲＸ−６９８等を挙げることができる。
【０１７５】
「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、ＳＵＮ−Ｎ８０７５、ＳＭＰ−９８６、１０１４８０２、５５２−０２、Ａ−８０３４６７、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、Ｆ−１５８４５、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、Ｍ−５８３７３、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、ＮＷ−３５０９、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、ＮＷ−１０２９、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
【０１７６】
「Ｈ１ブロッカ−」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＧＳＫ−８３５７２６、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、ＮＢＩ−７５０４３、ＲｅＮ−１８６９、テルフェナジン、ＵＣＢ−３５４４０、バピタジン、ＹＭ−３４４４８４、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
【０１７７】
「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、ＵＣＢ−４６３３１、４２４８８７、ＡＤ−３３７、ＢＧＣ−２０−１２５９、ＢＭＳ−５０５１３０、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、エスシタロプラム、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４―ＴＡ、フルオキセチン、フルボキサミン、ＩＤＮ−５４９１、ミルナシプラン、ミナプリン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、パロキセチン、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、ＵＣＢ−４６３３１、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
【０１７８】
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、ＡＤ−３３７、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４―ＴＡ、ミルナシプラン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、ＤＤＰ−２２５、ＬＹ−２２１６６８４、ネボグラミン、ＮＲＩ−１９３、レボキセチン、タペンタドール、ＷＡＹ−２５６８０５、ＷＡＹ−２６００２２等を挙げることができる。
【０１７９】
「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、ＩＤＮ−５４９１、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、ＮＳ−２７１００、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
【０１８０】
「ＧＡＢＡアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴクロン、ＳＥＰ−２２５４４１、アカンプロセート、バクロフェン、ＡＺＤ−７３２５、ＢＬ−１０２０、ブロチゾラム、ＤＰ−ＶＰＡ、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、ＥＶＴ−２０１、ＡＺＤ−３０４３、ガナキソロン、ＮＳ−１１３９４、アルバクロフェン、ＡＺＤ−３３５５、ＧＳ−３９７８３、ＡＤＸ−７１４４１、ＡＤＸ−７１９４３等を挙げることができる。
【０１８１】
「ＴＲＰＶ１調節薬」としては、カプサイシン、レジニフェラトキシン、ＤＥ−０９６、ＧＲＣ−６２１１、ＡＭＧ−８５６２、ＪＴＳ−６５３、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、Ａ−７８４１６８、ＡＢＴ−１０２、ＡＭＧ−６２８、ＡＺＤ−１３８６、ＪＮＪ−１７２０３２１２、ＮＧＤ−８２４３、ＰＦ−３８６４０８６、ＳＡＲ−１１５７４０、ＳＢ−７８２４４３等を挙げることができる。
【０１８２】
「エンドセリン拮抗薬」としては、ＳＢ−２３４５５１、ＡＣＴ−０６４９９２、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、Ｓ−０１３９、ＴＡ―０２０１、ＴＢＣ−３７１１、ジボテンタン、ＢＭＳ−５０９７０１、ＰＳ−４３３５４０等を挙げることができる。
【０１８３】
「５−ＨＴ1Aアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、Ｅ−２１１０、ＲＥＣ−０２０６、ＳＢ−６４９９１５、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
【０１８４】
「α1アゴニスト」としては、ＣＭ−２２３６、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
【０１８５】
「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、ＴＲＫ−１３０、ＤＰＩ−１２５、ＤＰＩ−３２９０、フェンタニル、ＬＩＦ−３０１、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、ＷＹ−１６２２５、オキシコドン、ＰＴＩ−２０２、ＰＴＩ−７２１、ＡＤＬ−５７４７、ＡＤＬ−５８５９、ＤＰＩ−２２１、ＤＰＩ−３５３、ＩＰＰ−１０２１９９、ＳＮ−１１、ＡＤＬ−１０−０１０１、ＡＤＬ−１０−０１１６、アシマドリン、ブプレノルフィン、ＣＲ−６６５、ＣＲ−８４５、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、ＸＥＮ−０５４８、Ｗ−２１２３９３、ＺＰ−１２０、ナルメフェン等を挙げることができる。
【０１８６】
「Ｐ2Ｘアンタゴニスト」としては、Ａ−７４０００３、ＡＺ−１１６５７３１２、ＡＺＤ−９０５６、ＧＳＫ−１４８２１６０、ＧＳＫ−３１４８１Ａ等を挙げることができる。
【０１８７】
「ＣＯＸ阻害薬」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を意味し、アセクロフェナク、ＳＴ−６７９、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＹＯ−７５０、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ＬＴ−ＮＳ００１、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、６４４７８４、ＡＢＴ−９６３、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、ＲＯ−２６−２１９８、バルデコキシブ等を挙げることができる。
【０１８８】
「σアゴニスト」としては、ＡＮＡＶＥＸ−２７−１０４１、ＰＲＳ−０１３、ＳＡ−４５０３、ＡＮＡＶＥＸ−２−７３、シラメシン、ＡＮＡＶＥＸ−７−１０３７、ＡＮＡＶＥＸ−１−４１等を挙げることができる。
【０１８９】
「ムスカリンアゴニスト」としては、ＡＣ−２６０５８４、セビメリン、ＭＣＤ−３８６、ＮＧＸ−２６７、ＮＧＸ−２９２、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
【０１９０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明の医薬組成物は、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか１つの投与方法を含む。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
【０１９１】
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤とを適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
【０１９２】
本発明の化合物（Ｉ）の用法・用量
【０１９３】
本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
【０１９４】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね３〜１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、６〜５４０ｍｇが好ましく、１８〜１８０ｍｇがより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇが好ましく、６〜６０ｍｇがより好ましい。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【０１９５】
以下、本発明を実施例、参考例及び試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１９６】
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｄａｔａは物性値、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６を意味する。また、ＥＳＩ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。【０１９７】
参考例１
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル【０１９８】
アルゴン雰囲気下、５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（５８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、１７１ｍｇ）を加えた。その混合物を、氷冷下、５分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。その後、６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（４８３ｍｇ）を加え、その混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。その混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（９１ｍｇ）を得た。【０１９９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.87 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.60-6.75 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m).【０２００】
参考例２
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０２０１】
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（９０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．８ｍL）及びメタノール（０．９ｍＬ）の混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ）を室温で加えた。その混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７５ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（８４ｍｇ）を得た。【０２０２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 12.85-13.65 (1H, br).【０２０３】
参考例３
５−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチル【０２０４】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２０５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.37 (3H, t, J =7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.29 (2H, s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35-7.55 (5H, m).【０２０６】
参考例４
５−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸【０２０７】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２０８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.40-7.65 (6H, m), 13.04 (1H, br s).【０２０９】
参考例５
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド【０２１０】
２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシアニリン（８．９７ｇ）のピリジン（２５．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（２．８１ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温で３０時間攪拌した。反応混合物にメタノール（１．５ｍＬ）を加え、さらに４０分間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（３．４５ｇ）を得た。【０２１１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.92 (3H, s), 7.51 (1H, s), 7.61 (1H, s), 11.21 (1H, s).【０２１２】
参考例６
６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール【０２１３】
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５１２ｍｇ）、フェニルアセチレン（０．２５４ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５４９ｍＬ）及びアセトニトリル（１２．３ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２．５ｍｇ）を加えた。その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に炭酸カリウム（５３２ｍｇ）を加えた。その混合物をマイクロ波照射下、１２０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。【０２１４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.00-8.40 (1H, br).【０２１５】
参考例７
６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル【０２１６】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２１７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95-8.05 (1H, m).【０２１８】
参考例８
６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０２１９】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２２０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.87 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.60-6.80 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 12.80-13.70 (1H, br).【０２２１】
参考例９
Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド【０２２２】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２２３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.90 (3H, s), 7.47 (1H, d, J=11.8Hz), 7.54 (1H, d, J=8.8Hz), 11.21 (1H, s).【０２２４】
参考例１０
６−フルオロ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール【０２２５】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２２６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.93 (3H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 8.16 (1H, br s).【０２２７】
参考例１１
６−［６−フルオロ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０２２８】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２２９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 0.5 Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.3, 5.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 1.3, 3.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 3.0, 5.0 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00-8.05 (1H, m).【０２３０】
参考例１２
６−［６−フルオロ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０２３１】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２３２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.85 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.3, 5.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.9, 5.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.3, 2.9 Hz), 7.80-7.95 (2H, m), 13.05-13.40 (1H, br).【０２３３】
参考例１３
（４−シクロプロピル−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２３４】
（４−ヨード−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（４２２ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ)（３５．１ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８７．５ｍｇ）、りん酸三カリウム一水和物（２．５２ｇ）、トルエン（８．７ｍＬ）及び水（０．８７ｍＬ）の混合物を、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６６８ｍｇ）を得た。【０２３５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.55-0.70 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.21 (3H, s), 5.85-6.45 (1H, br), 6.75-7.00 (2H, m), 7.45-7.75 (1H, m).【０２３６】
参考例１４
[４−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２３７】
アルゴン雰囲気下、（４−シクロプロピル−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０８ｍｏｌ／Ｌヘキサン−シクロヘキサン溶液、５．５ｍＬ）を−４５℃で滴下し、その混合物を３０分間攪拌した。続いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を−４５℃で３５分間、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液／水（２／１、３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（５６３ｍｇ）を得た。【０２３８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.55-0.70 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 4.25 (2H, s), 6.85-7.00 (2H, m), 7.20-7.75 (5H, m), 8.00-8.15 (2H, m).【０２３９】
参考例１５
５−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール【０２４０】
[４−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６１ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温まで昇温し、２３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（３１７ｍｇ）を得た。【０２４１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.65-0.75 (2H, m), 0.85-1.00 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.24 (1H, br s).【０２４２】
参考例１６
６−（５−シクロプロピル−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル【０２４３】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２４４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.65-0.75 (2H, m), 0.85-1.00 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 4.02 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.45 (6H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.90-8.05 (1H, m).【０２４５】
参考例１７
６−（５−シクロプロピル−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０２４６】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２４７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.55-0.70 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.65 (6H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 12.00-14.50 (1H, br).【０２４８】
参考例１８
６−（５−クロロ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル【０２４９】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２５０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.03 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.60-6.70 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m).【０２５１】
参考例１９
６−（５−クロロ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０２５２】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２５３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
5.52 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.85-7.25 (3H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.55-7.90 (2H, m), 8.00-8.15 (1H, m).【０２５４】
参考例２０
５−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチル【０２５５】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２５６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.95 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.30-7.55 (6H, m).【０２５７】
参考例２１
５−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸【０２５８】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２５９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.86 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.55-6.65 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.28 (1H, s), 7.40-7.65 (5H, m), 7.72 (1H, s), 12.50-13.50 (1H, br).【０２６０】
参考例２２
３−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）安息香酸メチル【０２６１】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２６２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.25-7.50 (6H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m).【０２６３】
参考例２３
３−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）安息香酸【０２６４】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２６５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.55 (7H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 12.95 (1H, s).【０２６６】
参考例２４
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２６７】
５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５０％以上、４５ｍｇ）を加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、６−クロロメチルピリジン−２−カルボニトリル（２１６ｍｇ）を加え、その混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（２２８ｍｇ）を得た。【０２６８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.55 (5H, m), 7.85-7.95 (2H, m).【０２６９】
参考例２５
５−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボニトリル【０２７０】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２７１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.87 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.00-6.05 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.12 (1H, d, J =2.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.55 (5H, m).【０２７２】
参考例２６
６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０２７３】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０２７４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.96 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.75 (2H, m).【０２７５】
参考例２７
６−［６−フルオロ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド【０２７６】
６−［６−フルオロ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１６８ｍｇ）およびアンモニア（約７ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、４．２ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）で希釈し、さらに６６時間攪拌を続けた。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。【０２７７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 5.45 (2H, s), 5.51 (1H, br s), 6.61 (1H, d, J = 0.4 Hz), 6.90-7.00 (2H, m). 7.15 (1H, dd, J = 1.3, 5.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H,  dd, J = 1.3, 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.9, 5.0 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.75 (1H,  t. J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz).【０２７８】
参考例２８
６−［６−フルオロ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０２７９】
６−［６−フルオロ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化ホスホリル（０．０５８ｍＬ）を加え、その混合物を５０分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物に酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（６７ｍｇ）を得た。【０２８０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.65-7.75 (1H, m).【０２８１】
参考例２９
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム【０２８２】
塩酸ヒドロキシルアミン（２３３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ）懸濁液に炭酸水素ナトリウム（３３８ｍｇ）を加え、その混合物を５０℃で１時間攪拌した。その後、６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１１４ｍｇ）を加え、その混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（１２４ｍｇ）を得た。【０２８３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.76 (3H, s), 5.51 (2H, s), 5.65 (2H, br s), 6.59 (1H, s), 6.70-6.85 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35-7.70 (7H, m), 9.92 (1H, s).【０２８４】
実施例１−１
Ｎ−（メタンスルホニル）−６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２８５】
【化３２】
2012102254.tif 000034
【０２８６】
アルゴン雰囲気下、６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（８４ｍｇ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液にメタンスルホンアミド（２２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）を加え、その混合物を室温で６６時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、激しく攪拌した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン−メタノール）にて精製した。溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。【０２８７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 0.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00-8.10 (1H, m), 10.01
(1H, br s).【０２８８】
実施例１−２〜１−１４
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例１−１と同様の方法に従い、表１〜３に示した化合物群を合成した。【０２８９】
実施例２−１
５−メトキシ−２−フェニル−１−［６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール【０２９０】
【化３３】
2012102254.tif 000035
【０２９１】
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（９５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物にアジ化ナトリウム（３６ｍｇ）、臭化亜鉛（３２ｍｇ）を加えた。その混合物を、加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、酢酸エチルで希釈した。その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍL）を加え、室温で３０分間攪拌した。その有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン−メタノール）にて精製し、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。【０２９２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.78 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 0.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35-7.55 (5H, m), 7.90 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z) : 383 (M+H)+【０２９３】
実施例２−２〜２−４
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例２−１と同様の方法に従い、表４に示した化合物群を合成した。【０２９４】
実施例３
３−［６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン【０２９５】
【化３４】
2012102254.tif 000036
【０２９６】
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム（１２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）溶液に１，１´−カルボニルジイミダゾール（５７ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５３μＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に１，１´−カルボニルジイミダゾール（２７ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５μＬ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールから再結晶して表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。【０２９７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.78 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.55-6.70 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35-7.55 (5H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 13.07 (1H, br s).
【０２９８】
【表１】
2012102254.tif 000037
【０２９９】
【表２】
2012102254.tif 000038
【０３００】
【表３】
2012102254.tif 000039
【０３０１】
【表４】
2012102254.tif 000040
【０３０２】
参考例３０
（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０３０３】
５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルアニリン（２．１９ｇ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（２５．５ｍＬ）溶液を１４時間還流した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（３．４３ｇ）を得た。【０３０４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.51 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.65-6.40 (1H, br), 6.72 (1H, s), 7.40-8.10 (1H, br).【０３０５】
参考例３１
［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−４−メトキシフェニル］カルバミンｔｅｒｔ−酸ブチル【０３０６】
アルゴン雰囲気下、（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１８．４ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０８ｍｏｌ／Ｌヘキサン−シクロヘキサン溶液、７．５ｍＬ）を−４５℃にて滴下し、その混合物を３０分間攪拌した。続いて、２−メチルブチルアルデヒド（０．４３０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．８４ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を−４５℃にて３５分間、室温にてさらに９０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液／水（３／１、４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（８７６ｍｇ）を得た。【０３０７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.50-2.30 (19H, m), 2.45-2.95 (2H, m), 3.55-4.05 (4H, m), 6.60-6.80 (1H, m), 7.20-8.00 (2H, m).【０３０８】
参考例３２
１−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルペンタン−２−オール【０３０９】
［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−４−メトキシフェニル］カルバミンｔｅｒｔ−酸ブチル（８７３ｍｇ）のジクロロメタン（１２．２ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（３．７６ｍＬ）を滴下し、その混合物を９時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（６０３ｍｇ）を得た。【０３１０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.75-1.75 (9H, m), 2.45-2.85 (2H, m), 3.30-4.10 (6H, m), 6.60-6.80 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 258, 260 (M+H)+【０３１１】
参考例３３
２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール【０３１２】
１−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルペンタン−２−オール（６０２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（６４６ｍｇ）、２−ブロモメシチレン（０．４２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（５１４ｍｇ）を得た。【０３１３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.80 (2H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.10-6.20 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-8.00 (1H, br).【０３１４】
参考例３４
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３１５】
２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（２８９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、７３ｍｇ）を加えた。その混合物を、氷冷下、１時間攪拌した。その後、６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（２７１ｍｇ）を加え、その混合物を８０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、飽和塩化アンモニウム水溶液／水（２／１、３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（３２８ｍｇ）を得た。【０３１６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.45-1.80 (2H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95-8.05 (1H, m).【０３１７】
参考例３５
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０３１８】
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０８ｍＬ）、メタノール（１．３２ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７５ｍＬ）を室温で加え、その混合物を２．５時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５５ｍＬ）を加えた。その混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。その有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。【０３１９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.70 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.83 (3H, s), 5.45-5.65 (2H, m), 6.30 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.80-7.95 (2H, m), 13.00-13.50 (1H, br).【０３２０】
参考例３６
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３２１】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３２２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.55-6.70 (2H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.20 (5H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz).【０３２３】
参考例３７
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０３２４】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３２５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.75-6.90 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.70 (4H, m), 7.75-7.95 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 395 (M+H)+【０３２６】
参考例３８
｛５−クロロ−４−メトキシ−２−［２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０３２７】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３２８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.50-7.20 (2H, m), 7.40-7.90 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.25-9.35 (1H, m).【０３２９】
参考例３９
６−クロロ−５−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール【０３３０】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３３１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.45 (1H, s), 7.85-8.00 (1H, m), 8.36 (1H, br s), 8.50-8.65 (1H, m), 8.90-9.00 (1H, m).【０３３２】
参考例４０
６−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３３３】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３３４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.60-6.80 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.25-7.40 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.55-8.65 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m).【０３３５】
参考例４１
６−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０３３６】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３３７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.87 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.85-7.00 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.35-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.80-7.95 (2H, m), 8.00-8.15 (1H, m), 8.50-8.65 (1H, m), 8.70-8.85 (1H, m), 12.80-13.60 (1H, br).【０３３８】
参考例４２
［２−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−４−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０３３９】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３４０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.05 (6H, m), 1.15-1.35 (1H, m), 1.40-1.70 (11H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.50-2.85 (2H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 7.25-7.65 (2H, m).【０３４１】
参考例４３
２−（ブタン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール【０３４２】
［２−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−４−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。その有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモメシチレン（１．５０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７２ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．２５ｇ）を加え、その混合物を１５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（１．４６ｇ）を得た。【０３４３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.55-1.80 (2H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.15-6.20 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, br s).【０３４４】
参考例４４
６−［２−（ブタン−２−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３４５】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３４６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85 (3H, t, J = 7.4 H), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45-1.80 (2H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95-8.05 (1H, m).【０３４７】
参考例４５
６−［２−（ブタン−２−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０３４８】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３４９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.79 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.40-1.75 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.73 (3H, s), 5.45-5.60 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75-7.95 (2H, m), 12.50-14.00 (1H, br).【０３５０】
参考例４６
６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール【０３５１】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３５２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.50 (3H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.23 (1H, br s).【０３５３】
参考例４７
６−（６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３５４】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３５５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95-8.05 (1H, m).【０３５６】
参考例４８
６−（６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸【０３５７】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３５８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.85 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.60-6.80 (2H, m), 7.25-7.65 (7H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 11.90-14.50 (1H, br).【０３５９】
参考例４９
｛５−クロロ−２−［２−（フラン−３−イル）−２−オキソエチル］−４−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０３６０】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３６１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.50 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.00-8.00 (3H, m), 8.15-8.25 (1H, m).【０３６２】
参考例５０
６−クロロ−２−（フラン−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール【０３６３】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３６４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.60-6.75 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-8.20 (1H, br).【０３６５】
参考例５１
６−［６−クロロ−２−（フラン−３−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３６６】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３６７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.55-6.75 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00-8.10 (1H, m).【０３６８】
参考例５２
６−［６−クロロ−２−（フラン−３−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０３６９】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３７０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.86 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.65-6.90 (3H, m), 7.27 (1H, s), 7.60-8.10 (5H, m).
ESI-MS (m/z) : 383, 385(M+H)+【０３７１】
参考例５３
｛４−メトキシ−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０３７２】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３７３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.75-0.95 (2H, m), 1.25-1.45 (5H, m), 1.50 (9H, s), 3.62 (2H, s), 3.77 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 3.0, 8.8 Hz), 7.20-7.75 (2H, m).【０３７４】
参考例５４
５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール【０３７５】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３７６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-1.05 (4H, m), 1.49 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.10-6.20 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55-7.90 (1H, br).【０３７７】
参考例５５
６−［５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３７８】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３７９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.60-0.95 (4H, m), 1.26 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.74 (2H, s), 6.30-6.35 (1H, m), 6.40-6.50 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95-8.05 (1H, m).【０３８０】
参考例５６
６−［５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０３８１】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３８２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.60-0.90 (4H, m), 1.25 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.25-6.30 (1H, m), 6.45-6.60 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 6.95-7.10 (2H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 12.70-13.90 (1H, br).【０３８３】
参考例５７
｛５−クロロ−４−メトキシ−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０３８４】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３８５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.80-0.95 (2H, m), 1.30-1.45 (5H, m), 1.50 (9H, s), 3.64 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.85 (2H, m).【０３８６】
参考例５８
６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール【０３８７】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３８８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-1.05 (4H, m), 1.48 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.05-6.15 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.55-7.90 (1H, br).【０３８９】
参考例５９
６−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル【０３９０】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３９１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.60-0.95 (4H, m), 1.25 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.25-6.35 (1H, m), 6.40-6.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95-8.10 (1H, m).【０３９２】
参考例６０
６−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸【０３９３】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０３９４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.60-0.90 (4H, m), 1.23 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.25-6.35 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.75-7.95 (2H, m), 13.00-13.60 (1H, br).【０３９５】
参考例６１
５−［５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸エチル【０３９６】
５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５０％以上、７０ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で４０分間攪拌した。その後、５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸エチル（０．２５４ｍＬ）を加え、その混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（９２ｍｇ）を得た。【０３９７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.65-1.00 (4H, m), 1.30-1.45 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.49 (2H, s), 5.80-5.90 (1H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 6.95-7.10 (3H, m).【０３９８】
参考例６２
５−［５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸【０３９９】
５−［５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸エチル（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）、メタノール（１．３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍＬ）を室温で加え、その混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３８ｍＬ）を加えた。その混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（７６ｍｇ）を得た。【０４００】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.70-1.00 (4H, m), 1.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.80-13.30 (1H, br).【０４０１】
参考例６３
５−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸エチル【０４０２】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４０３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.65-1.00 (4H, m), 1.25-1.45 (6H, m), 3.90 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.46 (2H, s), 5.80-5.95 (1H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m).【０４０４】
参考例６４
５−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］フラン−２−カルボン酸【０４０５】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６２と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４０６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.70-1.00 (4H, m), 1.35 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.20-6.30 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.00-7.20 (2H, m), 7.51 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 360 (M+H)+【０４０７】
参考例６５
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド【０４０８】
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２５ｍｇ）のアンモニア（Ｃａ．７ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、２０．１ｍＬ）懸濁液に、テトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）を室温で加え、その混合物を２７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。【０４０９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.45-1.80 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.39 (2H, s), 5.45-5.65 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.60-7.80 (2H, m), 8.00-8.15 (1H, m).【０４１０】
参考例６６
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０４１１】
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．２２５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１２ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で２２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（９８ｍｇ）を得た。【０４１２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45-1.80 (2H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.50-6.65 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.50-7.70 (2H, m).【０４１３】
参考例６７
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド【０４１４】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４１５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 5.37 (2H, s), 5.40-5.60 (1H, br), 6.64 (1H, s), 6.75-6.90 (2H, m), 7.00-7.20 (5H, m), 7.50-7.75 (2H, m), 7.95-8.10 (1H, m).【０４１６】
参考例６８
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０４１７】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６６と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４１８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.05-7.20 (4H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０４１９】
参考例６９
６−［２−（ブタン−２−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０４２０】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４２１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.50-1.80 (2H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.30-6.35 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.50-7.70 (2H, m).【０４２２】
参考例７０
５−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボキサミド【０４２３】
５−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチル（２５８ｍｇ）のアンモニア（Ｃａ．７ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、１２．４ｍＬ）懸濁液を室温で４４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。【０４２４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.50-6.55 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.35-7.55 (6H, m).【０４２５】
参考例７１
５−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボニトリル【０４２６】
５−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボキサミド（１９４ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．３５５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１７７ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（１４３ｍｇ）を得た。【０４２７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.00-6.10 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40-7.55 (5H, m).【０４２８】
参考例７２
６−（６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０４２９】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４３０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 5.35-5.55 (3H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.85-7.00 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.70 (1H, br), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00-8.10 (1H, m).【０４３１】
参考例７３
６−（６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル【０４３２】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６６と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４３３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.70-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.75 (7H, m).【０４３４】
参考例７４
６−［６−クロロ−２−（フラン−３−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０４３５】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４３６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.45-6.50 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.70-6.85 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.45-7.65 (3H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０４３７】
参考例７５
６−［５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０４３８】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４３９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.65-0.90 (4H, m), 1.27 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.25-6.35 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.70 (2H, m).【０４４０】
参考例７６
６−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル【０４４１】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４４２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.65-0.90 (4H, m), 1.26 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.25-6.35 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.55-7.70 (2H, m).【０４４３】
参考例７７
５−［５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］フラン−２−カルボニトリル【０４４４】
５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール（１５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５０％以上、３９ｍｇ）を加え、その混合物を室温で５０分間攪拌した。その後、５−クロロメチルフラン−２−カルボニトリル（１３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を室温で加え、その混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。【０４４５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-1.00 (4H, m), 1.35 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.45 (2H, s), 5.95-6.00 (1H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.10 (3H, m).【０４４６】
参考例７８
５−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）インドール−１−イルメチル］フラン−２−カルボニトリル【０４４７】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４４８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-1.00 (4H, m), 1.34 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.43 (2H, s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, s).【０４４９】
参考例７９
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム【０４５０】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２９と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４５１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.75 (2H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.51 (2H, s), 5.70 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.70-6.85 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 9.92 (1H, s).【０４５２】
参考例８０
６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム【０４５３】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２９と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４５４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.85 (3H, s), 5.54 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.60-6.65 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 1.5, 7.1 Hz), 7.29 (1H, s), 7.35-7.75 (8H, m), 9.90 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 407 (M+H)+【０４５５】
参考例８１
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム【０４５６】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２９と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４５７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.49 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.60-6.70 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.00-7.20 (5H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65-7.80 (1H, m).【０４５８】
参考例８２
５−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）フラン−２−カルボキサミドキシム【０４５９】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２９と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４６０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.76 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.50-5.60 (2H, br ), 6.13 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.45-6.55 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.40-7.65 (6H, m), 9.61 (1H, s).【０４６１】
参考例８３
６−［２−（ブタン−２−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム【０４６２】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２９と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４６３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.40-1.75 (2H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.73 (3H, s), 5.48 (2H, s), 5.74 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.60-6.80 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60-7.75 (2H, m), 9.91 (1H, s).【０４６４】
参考例８４
６−（６−フルオロ−５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム【０４６５】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２９と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４６６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 5.30-5.60 (4H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70-7.85 (1H, m).【０４６７】
参考例８５
６−［６−クロロ−２−（フラン−３−イル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム【０４６８】
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２９と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。【０４６９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.85 (3H, s), 5.63 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.65-6.85 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.60-7.80 (4H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 9.92 (1H, s).
【０４７０】
実施例４−１
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド【０４７１】
【化３５】
2012102254.tif 000041
【０４７２】
６−［２−（ブタン−２−イル）−６−クロロ−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸（６８ｍｇ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（１９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）を順次加え、その混合物を室温で６２時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。【０４７３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.79 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.45-1.75 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.65-6.80 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m), 11.41 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 450, 452 (M+H)+【０４７４】
実施例４−２〜４−３９  対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例４−１と同様の方法に従い、表５〜１３に示した化合物群を合成した。【０４７５】
実施例５−１〜５−８  対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例２−１と同様の方法に従い、表１４〜１５に示した化合物群を合成した。【０４７６】
実施例６−１〜６−７  対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例３と同様の方法に従い、表１６〜１７に示した化合物群を合成した。【０４７７】
実施例７−１
３−｛６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン【０４７８】
【化３６】
2012102254.tif 000042
【０４７９】
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム（６３ｍｇ）のアセトニトリル（１．５４ｍＬ）懸濁液に、１，１´−チオカルボニルジイミダゾール（４１ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（０．０９２ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。【０４８０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.67 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25-7.45 (3H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 451 (M+H)+【０４８１】
実施例７−２〜７−３  対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例７−１と同様の方法に従い、表１８に示した化合物群を合成した。【０４８２】
実施例８−１
Ｎ−シアノ−６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド【０４８３】
【化３７】
2012102254.tif 000043
【０４８４】
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシインドール−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液に、シアナミド（８．２ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ）を順次加え、その混合物を室温で３５時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。【０４８５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.10-7.45 (4H, m), 7.50-7.85 (3H, m).
ESI-MS (m/z) : 419 (M+H)+【０４８６】
実施例８−２〜８−８
対応する出発物質及び反応剤を用い、実施例８−１と同様の方法に従い、表１９〜２０に示した化合物群を合成した。【０４８７】
実施例９
５−［６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン【０４８８】
【化３８】
2012102254.tif 000044
【０４８９】
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（７０ｍｇ）のメタノール（１．２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０９１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、室温で１，１´−カルボニルジイミダゾール（４６ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。【０４９０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.9 Hz), 12.78 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 399 (M+H)+【０４９１】
実施例１０
３−［６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オン【０４９２】
【化３９】
2012102254.tif 000045
【０４９３】
６−（５−メトキシ−２−フェニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム（１２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、１，１´−チオカルボニルジイミダゾール（７１ｍｇ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、その後、氷冷下、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（０．２１ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。その有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン−メタノール）にて精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。【０４９４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.77 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35-7.60 (5H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 13.35 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 415 (M+H)+【０４９５】
【表５】
2012102254.tif 000046
【０４９６】
【表６】
2012102254.tif 000047
【０４９７】
【表７】
2012102254.tif 000048
【０４９８】
【表８】
2012102254.tif 000049
【０４９９】
【表９】
2012102254.tif 000050
【０５００】
【表１０】
2012102254.tif 000051
【０５０１】
【表１１】
2012102254.tif 000052
【０５０２】
【表１２】
2012102254.tif 000053
【０５０３】
【表１３】
2012102254.tif 000054
【０５０４】
【表１４】
2012102254.tif 000055
【０５０５】
【表１５】
2012102254.tif 000056
【０５０６】
【表１６】
2012102254.tif 000057
【０５０７】
【表１７】
2012102254.tif 000058
【０５０８】
【表１８】
2012102254.tif 000059
【０５０９】
【表１９】
2012102254.tif 000060
【０５１０】
【表２０】
2012102254.tif 000061
【０５１１】
試験例１
ＥＰ1受容体拮抗作用確認試験【０５１２】
（１）ラットＥＰ1発現ベクターの調製
Ｒａｔ  Ｋｉｄｎｅｙ  ＢＤ  Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマーおよび配列番号２に示したリバースプライマーを使用し、ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ２．０（東洋紡績株式会社）を用いて1回目のＰＣＲを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号３に示したフォワードプライマーおよび配列番号４に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に２回目のＰＣＲを行った。２回目のＰＣＲで得られた増幅産物をベクター（ｐｃＤＮＡ３．１  Ｄ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（登録商標）、インビトロジェン株式会社）に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン株式会社）に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ液体培地にて培養した。培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列（配列番号５）を公知のデータベース（ＮＣＢＩ）のアクセッション番号ＮＭ＿０１３１００で登録されているラットＥＰ1の塩基配列（Ｐｔｇｅｒ１）と比較したところ、１塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、ＮＣＢＩのアクセッション番号ＮＰ＿０３７２３２で登録されているラットＥＰ1受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットＥＰ1受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットＥＰ1受容体であることが確認された。配列番号５に示した核酸が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１  Ｄ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（登録商標）をラットＥＰ1発現ベクターとした。【０５１３】
（２）ラットＥＰ1受容体発現細胞の調製【０５１４】
（２−１）ＣＯＳ−１細胞培養
ＣＯＳ−１細胞（大日本住友製薬）は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン株式会社、最終濃度：ベンジルペニシリンとして１００Ｕ／ｍＬ；ストレプトマイシンとして１００μｇ／ｍＬ）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（インビトロジェン株式会社、最終濃度：０．１ｍＭ）および胎児牛血清（三光純薬株式会社、最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ液体培地（高グルコースおよびＬ−グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）を用いて、５％ＣＯ2ガス条件のインキュベーター内で３７℃にてコンフルエントに達するまで培養した。【０５１５】
（２−２）ＣＯＳ−１細胞の継代
コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ・４Ｎａ（インビトロジェン株式会社）にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが１：４から１：８になるように希釈し、培養した。【０５１６】
（２−３）ラットＥＰ1発現ベクター導入用細胞の準備
コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ・４Ｎａにて剥がし、ＭＥＭ非必須アミノ酸（最終濃度：０．１ｍＭ）及び胎児牛血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ液体培地（高グルコース及びＬ−グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）の各ウェルに細胞数５×１０4個／液体培地１００μＬ／ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を１００μＬずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を５％ＣＯ2ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて培養した。このラットＥＰ1発現ベクターの導入用細胞が接着した時点（播種後約２時間後）に下記に示す手順でラットＥＰ1発現ベクターの導入を行った。【０５１７】
（２−４）ラットＥＰ1発現ベクター導入
ラットＥＰ1発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を使用した。ラットＥＰ1発現ベクターを２００ｎｇ／２５μＬ／ウェルになるようにＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈した。同時に、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を０．５μＬ／２５μＬ／ウェルになるように、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈し、室温にて５分間インキュベートした。５分間のインキュベート後、ラットＥＰ1発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体形成のために、希釈したラットＥＰ1発現ベクターと希釈したリポフェクタミン２０００とを混合し、室温にて３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベート後、ラットＥＰ1発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体を上記ラットＥＰ1発現ベクター導入用細胞に５０μＬ／ウェルずつ分注した。このラットＥＰ1発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体が分注された細胞を５％ＣＯ2ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて２０時間培養した。２０時間の培養後、この細胞をラットＥＰ1受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。【０５１８】
（３）細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討【０５１９】
ラットＥＰ１受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンＥ２誘発細胞内カルシウム
濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法で検討した。【０５２０】
各試験化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．２）にて希釈した。
ラットＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ  ｋｉｔ  ＩＩ，Ｆｌｕｏ４（株式会社  同仁化学研究所）：同製品プロトコールで調製、インビトロジェン株式会社、２．５ｍＭプロベネシドを含む）１００μＬを各ウェルに添加し、３７℃にて６０分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、ＦＤＳＳ（登録商標）７０００（浜松ホトニクス社製）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から２０秒後に各試験化合物５０μＬ（最終濃度：１ｎＭ〜１０μＭ）を各ウェルに添加し、６０秒間蛍光シグナルを測定した。その後、５０μＬプロスタグランジンＥ２バッファー溶液を各ウェルに添加し（最終濃度１０ｎＭ）、６０秒間蛍光シグナルを測定した。【０５２１】
前記方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンＥ２添加時に得られた蛍光シグナルを１００％、試験化合物およびプロスタグランジンＥ２のいずれも添加しない時に得られたシグナルを０％とし、試験化合物の濃度−反応曲線から５０％の阻害を示す濃度をＩＣ５０値とした。ＥＰ１受容体拮抗作用の値として、得られた各試験化合物のＩＣ５０値を以下の表２１に示した。【０５２２】
【表２１】
2012102254.tif 000062
【０５２３】
表２１に示したように、本発明の化合物は、強力なＥＰ1受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。【０５２４】
試験例２
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果【０５２５】
雌性ＳＤラットを用いた。ウレタン麻酔下（１．２５ｇ／ｋｇ、皮下投与）に気管カニューレ（Ｓｉｚｅ８、ＨＩＢＩＫＩ）、投薬用大腿静脈カニューレ（２３Ｇ針付きＰＥ５０）を挿入した。膀胱頂部から膀胱カニューレ（ＰＥ５０）を挿入した。膀胱カニューレを三方活栓に接続し、一方を圧トランスデューサーに接続し、他方を生理食塩水にて満たしたシリンジに接続した。生理食塩水を膀胱に注入速度３．６ｍＬ／時で注入し、注入時の膀胱収縮圧を記録計（RECTI−HORITZ−８K、日本電気株式会社）にて記録した。排尿時の膀胱収縮圧が安定してから１０分後に、サルプロストンを皮下投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）した。その後、膀胱収縮圧が一定になった時点で被験薬（１．０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。サルプロストン投与前１０分間の平均膀胱収縮圧を基準値（０％）とした。また、被験薬投与直前１０分間の平均膀胱収縮圧を最高膀胱収縮圧（１００％）とした。被験薬投与後１５分および６０分における前後５分間の平均膀胱収縮圧を測定した。最高膀胱収縮圧に対してのこの測定値の比を次式により算出し、被験薬投与後の平均膀胱収縮率とした。【０５２６】
【数１】
2012102254.tif 000063
【０５２７】
さらに、最高膀胱収縮率（１００％）と被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％）との差分を次式により算出し、被験薬の膀胱収縮抑制率とした。【０５２８】
【数２】
2012102254.tif 000064
【０５２９】
この結果を表２２に示した。【０５３０】
【表２２】
2012102254.tif 000065
【０５３１】
以上の結果、本発明の化合物は、生体内に投与された場合においても膀胱収縮抑制が強力かつ持続的であることを示した。
【産業上の利用可能性】
【０５３２】
本発明の化合物は、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有するので、ＰＧＥ２の刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）の治療薬または予防薬として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０５３３】
＜配列表１＞
配列番号１は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列表２＞
配列番号２は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列表３＞
配列番号３は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列番号４＞
配列番号４は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列番号５＞
配列番号５は、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４のプライマーを用いて増幅された、ラットＥＰ1受容体を発現するためのＤＮＡ配列である。
【配列表】
2012102254000001.app
【国際調査報告】
2012102254.tif 000071
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