(57)【要約】  本発明は、多様な官能基を有するエーテル、エステルおよびチオエーテルを収率よく簡便に合成する方法を提供する。  具体的には、第３級アミンの存在下、水酸基またはチオール基を有する化合物とアルキル化剤とを反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012077456.tif 000045
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物と式：
【化２】
2012077456.tif 000046
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物とを、式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１当量以上の第３級アミンの存在下で反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法。
【請求項２】
式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
【化３】
2012077456.tif 000047
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
【化４】
2012077456.tif 000048
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
【化５】
2012077456.tif 000049
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
反応が無溶媒下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エーテル、エステルおよびチオエーテルの製造方法に関し、詳しくは、第３級アミンの存在下、アルコール、カルボン酸、チオール等における水酸基またはチオール基をアルキル化することによるエーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水酸基のアルキル化は、最も基本的な有機合成反応の一つである。アルコールの水酸基をアルキル化することによる古典的なエーテルの合成法としては、金属ナトリウムなどの強塩基を用いてアルコールを金属アルコラートとし、これをアルキルハロゲン化物と反応させることによる方法（Williamson合成法）が知られている。しかし、かかる反応は強塩基条件で行われるため、一般的に、共存可能な官能基の種類が限られている。例えば、第２級または第３級アルキルハロゲン化物を用いた反応では、脱離反応が優先して進行するために目的のエーテルを高収率で得ることが困難である（非特許文献１）。また、反応系中にカルボニル基、ニトリル基等が存在する場合には、酸性水素の脱プロトン化が生じ、多くの副反応が進行する。従って、強塩基条件に耐えることができない官能基は、あらかじめ保護し、反応後に脱保護する必要があった。
多様な官能基を有するエーテルを合成するため、これまでに多くの温和な条件下でのエーテル合成法が検討されてきた。例えば、温和なアルキル化剤を用いた方法（非特許文献２）、触媒的な方法（非特許文献３）などが報告されている。しかしながら、アルキル化剤の調製には手間がかかるばかりか、これらの方法では、多くの副生成物が生じるという問題点があった。また、遷移金属触媒を用いた方法では、不飽和炭素結合を有するエーテル合成への適用が困難であった。
弱塩基を用いるエーテルおよびエステルの製造方法としては、フッ化セシウムを用いる方法が報告されているものの、収率的には全く満足いくものではなかった（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００４年、第１２６巻、ｐ．７３５９−７３６７
【非特許文献２】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００６年、第７１巻、ｐ．３９２３−３９２７
【非特許文献３】Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００７年、第９巻、ｐ．４２９９−４３０２
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、ｐ．６６５２−６６５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
弱塩基性条件下での水酸基のアルキル化により、多様な官能基を有するエーテルを収率よく簡便に合成する方法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意研究した結果、第３級アミンを用いることにより、弱塩基性条件下でエーテルを製造する簡便な方法を見出した。また、本発明者らは、当該方法がエステルまたはチオエーテルの製造にも適用可能であることを発見し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］第３級アミンの存在下、水酸基またはチオール基を有する化合物とアルキル化剤とを反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法；
［２］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：【０００７】
【化１】
2012077456.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１］記載の製造方法；
［３］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：【０００９】
【化２】
2012077456.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［４］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：【００１１】
【化３】
2012077456.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［５］水酸基またはチオール基を有する化合物が、式：【００１３】
【化４】
2012077456.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［２］記載の製造方法；
［６］アルキル化剤が、式：【００１５】
【化５】
2012077456.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法；
［７］第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法；
［８］反応が無溶媒下で行われる、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法； 
［１’］式：【００１７】
【化６】
2012077456.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物と式：【００１９】
【化７】
2012077456.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物とを、式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１当量以上の第３級アミンの存在下で反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法；
［２’］式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：【００２１】
【化８】
2012077456.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１’］記載の製造方法；
［３’］式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：【００２３】
【化９】
2012077456.tif 000010
【００２４】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１’］記載の製造方法；
［４’］式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：【００２５】
【化１０】
2012077456.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、上記［１’］記載の製造方法；
［５’］第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、上記［１’］〜［４’］のいずれかに記載の製造方法；
［６’］反応が無溶媒下で行われる、上記［１’］〜［５’］のいずれかに記載の製造方法；
等に関する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、高収率でエーテル、エステルまたはチオエーテルを製造する方法を提供することができる。本発明の製造方法は、弱塩基性の反応条件であるため、多様な官能基を有する化合物に適用可能であり、汎用性が高い。また、一般的に過剰な反応試薬を用いる必要がないため、経済的に有利である。さらに、クロマトグラフ法などで分離する必要のある副生物がほとんど発生しないため、精製操作が容易であるという利点も有する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１（Ａ）は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−フェニルエタノールにベンジルブロミドを作用させた場合のベンジル化の反応プロフィールを示す。図１（Ｂ）は、３次速度則による該反応の速度論分析を示す。［Ａ］は消費されたベンジルブロミドの濃度（ｍｏｌ／Ｌ）を表す。
【図２】図２は、２−フェニルエタノールおよびパラメトキシベンジルクロリドを、２−フェニルエタノールに対して１．２当量（反応Ａ）、２．０当量（反応Ｂ）または３．０当量（反応Ｃ）のジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させた場合のそれぞれの反応プロフィールを表す。
【図３】図３（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ実施例５２−１および実施例５２−２で得られた化合物の、キラル固定相を備えたカラムを用いたＨＰＬＣ分析の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」としては、化合物中に少なくとも１個の水酸基またはチオール基を有する限り特に限定されず、例えば、アルコール、カルボン酸、チオールなどが挙げられる。該「水酸基またはチオール基を有する化合物」は、好ましくは、式：
【００３０】
【化１１】
2012077456.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である。
【００３２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等のＣ１−２０アルキル基などが挙げられる。
【００３３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」とは、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等のＣ２−２０アルケニル基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキニル基」とは、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ有する、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等のＣ２−２０アルキニル基が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」とは、環状の飽和または部分不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３．２．２］ノニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、ビシクロ［４．２．１］ノニル基、ビシクロ［４．３．１］デシル基、アダマンチル基等のＣ３−２０シクロアルキル基が挙げられる。
【００３６】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基、ビフェニリル基等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
【００３７】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００３８】
ここで、「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２−ホモピペリジニル、３−ホモピペリジニル、４−ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、１−ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３−チアゾリジニル、２−チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２−オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２−チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリニル、３−イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１−ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１−テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジニル（例、１，４−チアジン−２−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−チオキサジン−３−イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−７−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、ベンゾチアジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００３９】
該「複素環基」は、好ましくは非芳香族複素環基であり、より好ましくは単環式非芳香族複素環基であり、さらに好ましくはテトラヒドロピラニルである。
【００４０】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」および「置換されていてもよいアルキニル基」の「アルキル基」、「アルケニル基」および「アルキニル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、水酸基（該水酸基は、保護基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）で保護されていてもよい）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、置換されていてもよいアリール基（例、アルコキシ基（例、メトキシ基）で置換されていてもよいフェニル基）、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基（例、メトキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）、アルキルカルボニル基（例、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル基）、カルボキシル基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよい複素環基」の「シクロアルキル基」、「アリール基」および「複素環基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、水酸基（該水酸基は、保護基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）で保護されていてもよい）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、置換されていてもよいアリール基（例、アルコキシ基（例、メトキシ基）で置換されていてもよいフェニル基）、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基（例、メトキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）、アルキルカルボニル基（例、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル基）、カルボキシル基、アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
すなわち、本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」は、１分子内に２個以上の水酸基および／またはチオール基を有していてもよい。
【００４３】
式：
【００４４】
【化１２】
2012077456.tif 000013
【００４５】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００４６】
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環基であり、より好ましくは、（１）置換されていてもよいアリール基（好ましくは、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいフェニル基）、シアノ基、アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）、アルキルカルボニル基（例、アセチル基）、カルボキシル基、水酸基（該水酸基は、保護基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）で保護されていてもよい）、およびアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル基）から選択される１〜３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ドデシル基）、（２）アルケニル基（好ましくは、３−ブテニル基、４−ペンテニル基）、（３）アルキニル基（好ましくは、３−ブチニル基、４−ペンチニル基）、（４）１〜３個（好ましくは、１または２個）のアルキル基（好ましくは、メチル基、イソプロピル基）で置換されていてもよいシクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）、（５）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、アルキル基（好ましくは、メチル基）、ニトロ基およびアルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）ら選択される１〜３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいアリール基（好ましくは、フェニル基、ナフチル基）、（６）水酸基、アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）およびアリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは非芳香族複素環基、より好ましくは単環式非芳香族複素環基、さらに好ましくは、テトラヒドロピラニル）である。
【００４７】
式：
【００４８】
【化１３】
2012077456.tif 000014
【００４９】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００５０】
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、１または２個（好ましくは１個）の水酸基で置換されていてもよいアルキル基（好ましくは、メチル基）、アリール基（好ましくは、フェニル基）である。
【００５１】
式：
【００５２】
【化１４】
2012077456.tif 000015
【００５３】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
【００５４】
で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、アルキル基（好ましくは、ドデシル基）である。
【００５５】
本発明の方法で用いられる「アルキル化剤」は、上記「水酸基またはチオール基を有する化合物」における水酸基またはチオール基をアルキル化し得る限り特に限定されず、例えば、アルキルハロゲン化物、アルキルトシレートなどが挙げられる。該「アルキルハロゲン化物」は、強塩基条件では脱離が進行する第２級ハロゲン化物であってもよく、例えば、式：
【００５６】
【化１５】
2012077456.tif 000016
【００５７】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物である。
【００５８】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいベンジル基」および「置換されていてもよいアリル基」の「ベンジル基」および「アリル基」は、置換可能な任意の位置に任意の数（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、本発明の方法における弱塩基性条件下で悪影響を受けないものであれば特に制限はなく、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル基）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「置換されていてもよいベンジル基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）から選択される１〜３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいベンジル基であり、より好ましくは、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、１−フェニルエチル基である。
該「置換されていてもよいアリル基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）およびＣ６−１０アリール基（例、フェニル基）から選択される１〜３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいアリル基であり、より好ましくは、アリル基、１−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基である。
【００５９】
Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００６０】
該「アルキル化剤」は、好ましくは、ベンジルブロミド、パラメトキシベンジルクロリド、（１−ブロモエチル）ベンゼン、２−プロペニルブロミド、１−メチル−２−プロペニルブロミド、３−フェニル−２−プロペニルブロミド、２−フェニルエチルトシレート等である。
【００６１】
本発明の方法で用いられる「第３級アミン」としては、上記「アルキル化剤」と反応しない、あるいは相対的に反応が遅い第３級アミンであれば特に限定されず、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンなどが挙げられる。好ましくはジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンであり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。該「第３級アミン」は、上記「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、好ましくは１当量以上、より好ましくは１．０〜６．０当量、さらに好ましくは１．０５〜３．２当量、なおさらに好ましくは１．１〜２．０当量、特に好ましくは１．１〜１．２当量用いる。
本明細書において、当量とは、モル当量を意味する。
【００６２】
本発明の方法では、上記「水酸基またはチオール基を有する化合物」、「アルキル化剤」および「第３級アミン」を混合することにより、水酸基またはチオール基を有する化合物中の水酸基またはチオール基がアルキル化されたエーテル、エステルまたはチオエーテルを得ることができる。
例えば、水酸基またはチオール基を有する化合物として、式：
【００６３】
【化１６】
2012077456.tif 000017
【００６４】
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用い、アルキル化剤として、式：
【００６５】
【化１７】
2012077456.tif 000018
【００６６】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表される化合物を用いる場合、これらを第３級アミン（好ましくは、式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１当量以上（好ましくは１．０〜６．０当量、より好ましくは１．０５〜３．２当量、さらに好ましくは１．１〜２．０当量、なおさらに好ましくは１．１〜１．２当量）の第３級アミン）と共に混合することにより、式：
【００６７】
【化１８】
2012077456.tif 000019
【００６８】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表されるエーテル、エステルまたはチオエーテルを得ることができる。
【００６９】
本反応の反応温度は、通常８０℃以上、好ましくは８０〜１５０℃、より好ましくは１２０〜１５０℃である。
本反応は、通常、室温では進行せず、上記の温度に達することにより反応が進行する。従って、本発明の方法では、温度を制御することにより容易に反応制御が可能であるため、操作が容易である。
本反応の反応時間は、通常３０分〜６５時間、好ましくは１〜２．５時間である。
【００７０】
本反応は、無溶媒下または少量の溶媒下で行うことが好ましい。本反応に用いられ得る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、１，２−ジクロロベンゼン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等が挙げられる。
ここで、「少量の溶媒」とは、基質である「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、５０当量未満の溶媒を意味する。過剰な溶媒の使用は、本反応の反応速度を低下させる要因となる。
本反応は、無溶媒下で行うことにより、経済的に有利であるばかりか、反応の促進または高収率化が可能となる。従って、本反応は無溶媒下で行うことが好ましい。
【００７１】
本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」：「アルキル化剤」：「第３級アミン」の当量比は、例えば、１．０：１．０〜３．０：１．２〜３．２であり、好ましくは、１．０：１．１〜１．５：１．２〜２．０であり、さらに好ましくは１．０：１．１：１．２である。これらの化合物をこのような比率で混合することにより、定量的にカップリング反応を進行させることが可能である。なお、反応によっては、アルキル化剤をより過剰に加えたほうが有利な場合もある。
本発明の方法では、「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、化学量論比よりわずかに過剰（例えば、「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して１．１〜１．６当量、好ましくは、「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して１．１〜１．２当量）の「アルキル化剤」および「第３級アミン」を用いることにより反応を促進し、反応時間を短縮することが可能である。従って、通常、過剰な反応試薬を用いる必要がないため、経済的に有利である。
【００７２】
本発明の方法では、反応系中にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等を添加することにより、反応を促進することが可能である。このようなヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等の使用量は、基質である「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して、通常、０．０５〜１．５当量、好ましくは０．１〜０．２当量である。
特に、「水酸基またはチオール基を有する化合物」における「水酸基」または「チオール基」が立体的に込み合っている（例えば、第３級である）場合、該「水酸基」または「チオール基」が第１級である場合に比べて反応の進行が遅いが、反応系中に上記の量のヨウ化ナトリウム等を添加することにより、反応の進行が加速されて、結果として高い収率で生成物を得ることが可能となる。
【００７３】
本発明の方法で得られたエーテル、エステルまたはチオエーテルは、自体公知の精製手段により単離・精製することが可能である。例えば、弱酸水で処理することにより第３級アミンを除去し、例えば、過剰なアルキル化剤がパラメトキシベンジルクロリドである場合は、１０％硫酸水素ナトリウムで処理することにより単離が可能である。
【００７４】
本発明の方法で用いられる「水酸基またはチオール基を有する化合物」において、水酸基が複数存在する場合には、酸性度が高い水酸基が優先的に反応する傾向があり、例えば、カルボキシル基における水酸基＞フェノール性水酸基＞アルコール性水酸基の順である。従って、各水酸基を順次選択的に反応させることにより、目的のエーテル、エステルまたはチオエーテルを高収率で合成することが可能となる。
【００７５】
本発明の方法において、「水酸基またはチオール基を有する化合物」が、アルキル化を所望される「水酸基」（カルボキシ基を含む）または「チオール基」以外に官能基を有する場合、かかる官能基を適切な保護基で保護した後に「アルキル化剤」との反応に供してもよい。必要により、反応後に該保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
同様に、本発明の方法において、「アルキル化剤」が官能基を有する場合、かかる官能基を適切な保護基で保護した後に「水酸基またはチオール基を有する化合物」との反応に供してもよい。必要により、反応後に該保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【実施例】
【００７６】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、特に記載しない限り、「当量」は「モル当量」を意味し、「％」は「重量％」を意味する。「収率ａ）」は単離収率を示し、「収率ｂ）」は、ＨＰＬＣにより測定された収率を示し、「収率ｃ）」は１Ｈ  ＮＭＲの積分強度により測定された収率を示す。【００７７】
実施例１【００７８】
【化１９】
2012077456.tif 000020
【００７９】
窒素雰囲気下、２−フェニルエタノール（１ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）（２ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。混合物を１５０℃の浴槽で２．５時間還流した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製を行い、１−メトキシ−４−（フェネトキシメチル）ベンゼン（以下、化合物Ａと称する）を得た（収率ａ）：９７％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.79(3H, s), 4.45(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(7H, m).【００８０】
実施例２
ＤＩＰＡの代わりにトリエチルアミンを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：９２％）。【００８１】
実施例３
ＤＩＰＡの代わりに２，６−ルチジンを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：９２％）。【００８２】
実施例４
ＤＩＰＡの代わりにＮ−メチルモルホリンを用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：５３％）。【００８３】
実施例５
０．１当量のヨウ化ナトリウムを添加し、反応温度を８０℃、反応時間を１６時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：７９％）。【００８４】
実施例５’
０．１当量のヨウ化ナトリウムを添加し、反応温度を８０℃、反応時間を６５時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ａ）：９７％）。【００８５】
実施例６
反応温度を１２０℃とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：８７％）。【００８６】
実施例７
溶媒としてジメチルホルムアミド（２−フェニルエタノールに対して１０当量）を用いた以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ａを得た（収率ｂ）：８１％）。【００８７】
実施例１と同様の方法に従い、以下の表１〜６に示す実施例８〜３１、８’、１０’〜２２’、２５’〜２８’、１１’’、１８’’および２１’’を行い、それぞれ目的の化合物を得た。以下、ＢｎＢｒはベンジルブロミドを示し、ＰＭＢＣｌはパラメトキシベンジルクロリドを示す。【００８８】
【表１−１】
2012077456.tif 000021
【００８９】
【表１−２】
2012077456.tif 000022
【００９０】
【表１−３】
2012077456.tif 000023
【００９１】
【表２】
2012077456.tif 000024
【００９２】
【表３】
2012077456.tif 000025
【００９３】
【表４−１】
2012077456.tif 000026
【００９４】
【表４−２】
2012077456.tif 000027
【００９５】
【表４−３】
2012077456.tif 000028
【００９６】
【表５】
2012077456.tif 000029
【００９７】
【表６】
2012077456.tif 000030
【００９８】
実施例８の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.93(2H, t, J=7.2Hz), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 4.53(2H, s), 7.23(10H, m).【００９９】
実施例９の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.42(3H, d, J=6.6Hz), 2.82-2.92(4H, m), 3.51(2H, t, J=7.3Hz),3.86(2H, t, J=6.6Hz), 4.4(1H, q, 6.6Hz), 7.13-7.36(10H, m).【０１００】
実施例１０の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.48(10H, m), 3.32(1H, sep, J=3.9Hz), 3.77(3H, s), 4.46(2H, s), 6.84(H, d, J=9.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.7).【０１０１】
実施例１１および１１’の生成物：黄色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.48(10H, m), 3.35(1H, sep, J=3.8Hz), 4.55(3H, s), 7.34(5H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 23.92, 25.68, 32.04, 69.50, 76.77, 127.20, 127.39, 128.21, 139.24;
IR (KBr, cm-1): 697, 1096, 1452, 2856, 2932;
HRMS calcd for C13H18O m/z 190.1358, found HR-EI (+) m/z 190.1327.【０１０２】
実施例１３の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.61(2H, t, J=6.3Hz), 3.65(2H, t, J=6.3Hz), 3.80(3H, s), 4.51(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz). 7.25(2H, d, J=8.7Hz). 【０１０３】
実施例１４の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.62(2H, t, J=6.3Hz), 3.68(2H, t, J=6.3Hz), 4.58(2H, s), 7.34(5H, m).【０１０４】
実施例１５の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(3H, s), 4.49(2H, s), 4.53(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(7H, m). 【０１０５】
実施例１６の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(2H, t,  J=9.6Hz), 4.50(2H, t,  J=9.6Hz), 4.61(2H, s), 7.35(5H, m), 7.44(2H, m), 7.54(1H, m), 8.05(2H, d, J=6.9Hz).【０１０６】
実施例１７の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.15(3H, d, J=3.0Hz), 2.71(2H, t, J=6.6Hz), 3.7(2H, t, J=6.6Hz), 3.79(3H, d, J=0.6Hz), 4.44(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.1Hz).【０１０７】
実施例１８および１８’の生成物：黄色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 2.18(3H, s), 2.71(2H, t, J=6.6Hz), 3.73(2H, t, J=6.6Hz), 4.51(2H, s), 7.33(5H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 30.29, 43.64, 65.19, 73.13, 127.65, 128.38, 138.11, 207.20;
IR (KBr, cm-1): 699, 1105, 1364, 1454, 1715, 2867;
HRMS calcd for C11H14O2m/z 178.0983, found HR-EI (+) m/z 178.0994.【０１０８】
実施例１９の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.69(2H, Quintet, J=6.6Hz), 2.12(2H, m), 3.45(2H, t, J=6.6Hz), 3.78(3H, s), 4.42(2H, s), 4.98(2H, m), 5.79(1H, m), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, t, J=8.4Hz).【０１０９】
実施例２０の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.71(2H, Quintet, J=6.6Hz), 2.13(2H, m), 3.48(2H, t, J=6.6Hz ), 4.50(2H, s), 4.97(2H, m),  5.81(1H, m), 7.33(5H, m).【０１１０】
実施例２１および２１’の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.81(2H, quintet, J=6.9Hz), 1.94(1H, t, J=2.7Hz), 2.30(2H, m), 3.55(2H, t, J=6.0Hz), 3.81(3H, s), 4.44(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(2H, d, J=8.7Hz);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 15.23, 28.61, 55.25, 68.38, 72.65, 84.01, 113.83, 128.28, 130.65, 159.28;
IR (KBr, cm-1): 1035, 1102, 1248, 1513, 2859, 3293;
HRMS calcd for C13H16O2 m/z 204.1150, found HR-EI (+) m/z 204.1161.【０１１１】
実施例２２の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.83(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.935(1H, t, J=2.7Hz), 2.32(2H, m), 3.57(3H, t, J=6.0Hz), 4.52(2H, s), 7.34(5H, m).【０１１２】
実施例２３の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(3H, s), 4.46(2H, s), 4.49(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(7H, m).【０１１３】
実施例２４の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.23(6H, s), 2.87(2H, s), 3.79(3H, s), 4.57(2H, s), 6.85(2H, m), 7.27(7H, m). 【０１１４】
実施例２５の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.81(3H, s), 4.49(2H, s), 4.53(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (7H, m).【０１１５】
実施例２６の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 5.16(2H, s), 7.03(2H, d, J=9.3Hz), 7.42(5H, m), 8.20(2H, d, J=9.0Hz)【０１１６】
実施例２７の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 5.21(2H, s), 6.82-6.90(1H, m), 7.10-7.57(9H,m), 7.74-7.87(1H,m), 8.31-8.44(1H,m).【０１１７】
実施例２８の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.77(3H, s), 5.02(2H, s), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(5H, m).【０１１８】
実施例２９の生成物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 3.82(3H, s), 5.30(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(4H, m), 7.44(1H, t, J=3.7Hz), 8.05(2H, d, J=6.9Hz).【０１１９】
実施例３０の生成物
1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 0.88(3H, t, J=6.5Hz), 1.25(18H,bs), 1.45-1.52(2H, m), 2.39(2H, t, J=7.4Hz), 3.66(2H, s), 3.80(3H, s), 6.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz).【０１２０】
実施例３１の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 5.3(2H, s), 7.32(8H, m), 8.05(2H, d, J=8.0Hz); 
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 68.67, 128.27, 128.34, 128.48, 128.71, 129.81, 130.31, 133.11, 136.26, 166.49;
IR(KBr, cm-1): 1026, 1070, 1110, 1272, 1314, 1452, 1720, 3034, 3065;
HRMS calcd for C14H12O2m/z 212.0806, found HR-EI(+) m/z 212.080.【０１２１】
実施例３２【０１２２】
【化２０】
2012077456.tif 000031
【０１２３】
同量の安息香酸および２−フェニルエタノールに対して、ＤＩＰＡ（３当量）の存在下、ＰＭＢＣｌ（１当量）を作用させると、安息香酸が優先的に反応し、主生成物として安息香酸エステルが得られた（収率８３％）。【０１２４】
実施例３３【０１２５】
【化２１】
2012077456.tif 000032
【０１２６】
１分子内にカルボキシル基およびアルコール性水酸基を有する基質に、ＢｎＢｒ（１当量）およびＤＩＰＡ（３当量）を混合し、１５０℃で２．５時間反応させた（工程１）。続いて、系中にＰＭＢＣｌ（１．１当量）を添加し、１２０℃で２．５時間反応させる（工程２）ことにより目的化合物を得た（収率ｃ）：８５％）。工程１でカルボキシル基を優先的に反応させ、続いて、工程２でアルコール性水酸基を反応させることにより、所望の化合物を高収率で得ることが可能であった。【０１２７】
実施例３４【０１２８】
【化２２】
2012077456.tif 000033
【０１２９】
同量のパラクロロフェノールおよび２−フェニルエタノールの混合物に対して、ＤＩＰＡ（１．５当量）の存在下、ＢｎＢｒ（１当量）を作用させると、パラクロロフェノールのベンジル化が優先的に進行した（収率７８％）。【０１３０】
実施例３５【０１３１】
【化２３】
2012077456.tif 000034
【０１３２】
２−フェニルエタノールに、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）の存在下、ベンジルブロミド（１．０当量）を作用させ、ベンジル化生成物への変換率を経時的に測定した。結果を図１（Ａ）に示す。かかる反応は、３次反応速度論に従って進行することが観察された（図１（Ｂ））。この結果は、２−フェニルエタノールとジイソプロピルエチルアミンが水素結合を形成した複合体が、活性化された求核種としてベンジルブロミドと反応するという反応機構を示唆している。これは、溶媒量を低減した環境下において、水酸基を有する化合物と第３級アミンとの水素結合を形成させることにより、アルキル化剤に対する求核置換反応の反応性を促進させるという概念を支持するものである。【０１３３】
実施例１と同様の方法に従い、以下の表７〜１０に示す実施例３６〜４７を行い、それぞれ目的の化合物を得た。【０１３４】
【表７】
2012077456.tif 000035
【０１３５】
実施例３６の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.42(3H, m), 2.88(2H, m), 3.51(2H, t, J=7.4Hz), 4.4(1H, q, J=6.3Hz), 7.25(10H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 23.98, 36.45, 69.51, 78.03, 126.08, 126.10, 127.32, 128.22, 128.36, 128.93, 139.06, 143.96;
IR(KBr, cm-1): 1103, 1453, 1495, 2864, 2975, 3028;
HRMS calcd for C16H18O m/z 226.1358, found HR-EI(+) m/z 226.1354.【０１３６】
実施例３７の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.48(13H, m), 3.15(1H, m), 4.59(3H, q, J=6.6Hz), 7.27(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 24.03, 24.24, 24.72, 25.70, 31.68, 33.32, 74.16, 74.69, 126.03, 127.04, 128.24, 145.11;
IR(KBr, cm-1): 1096, 1208, 1367, 1450, 1493, 2856, 2932;
IR(cm-1): 700, 1095, 1450, 2857, 2931;
HRMS calcd for C14H20O m/z 204.1514, found HR-EI(+) m/z 204.1522.【０１３７】
実施例３８の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.47(3H, d, J=6.6Hz), 2.55(2H, t, J=6.5Hz), 3.51(2H, d, J=6.5Hz), 4.46(1H, q, J=6.6Hz), 7.31(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 18.79, 23.72, 62.87, 78.57, 117.90, 126.04, 128.54, 142.72;
IR(KBr, cm-1): 702, 1106, 1452, 2251, 2876, 2977;
HRMS calcd for C11H13NO m/z 175.0997, found HR-EI(+) m/z 175.0966.【０１３８】
実施例３９の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.46(3H, d, J=6.3Hz), 3.63(2H, m), 4.44(3H, m), 7.33(8H, m), 8.06(2H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 24.00, 64.08, 66.26, 78.17, 126.10, 129.61, 132.87, 143.45, 166.47;
IR(KBr, cm-1): 1109, 1271, 1452, 1493, 1602, 1717, 2866, 2976, 3031;
HRMS calcd for C17H18O3m/z 270.1256, found HR-EI(+) m/z 270.1259.【０１３９】
実施例４０の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 2.16(3H, s), 2.66(2H, m), 3.56(2H, m), 4.4(1H, q, J=6.3Hz), 7.32(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 23.76, 30.15, 43.72, 63.51, 78.23, 126.01, 128.34, 143.52, 207.33;
IR(KBr, cm-1): 702, 762, 1105, 1170, 1369, 1462, 1717, 2870, 2977;
HRMS calcd for C12H16O2m/z 192.1150, found HR-EI(+) m/z 192.1143.【０１４０】
実施例４１の生成物：無色油状物
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.41(3H, m), 1.66(2H, m), 2.09(2H, m), 3.29(2H, t, J=6.5Hz), 4.35(1H, q, J=6.4Hz), 4.94(2H, m), 5.78(1H, m), 7.26(5H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 24.00, 29.02, 30.22, 67.85, 77.86, 114.54, 126.04, 127.23, 128.31, 138.29, 144.22;
IR(KBr, cm-1): 700, 1105, 1451, 2863, 2976;
HRMS calcd for C13H18O m/z 190.1358, found HR-EI(+) m/z 190.1373.【０１４１】
【表８】
2012077456.tif 000036
【０１４２】
実施例４２の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 0.7(3H, d, J=6.8Hz), 0.91(9H, m), 1.3(2H, m), 1.63 (2H, m), 2.25(2H, m), 3.15(1H, td, J=10.4Hz), 3.79(3H, m), 4.31(1H, d, J=10.5Hz), 4.57(1H, d, J=10.5Hz), 6.83(2H, m), 7.29(2H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 15.90, 20.86, 22.22, 23.14, 25.35, 31.42, 34.47, 40.21, 48.19, 55.08, 69.93, 78.30, 113.66, 129.31, 159.07;
IR(KBr, cm-1): 1084, 1171, 1248, 1456, 1513, 1613, 2963;
HRMS calcd for C18H28O2m/z 276.2089, found HR-EI(+) m/z 276.2078.【０１４３】
実施例４３の生成物：茶色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 0.71(3H, d, J=6.9Hz), 0.88(9H, m), 1.33(2H, m), 1.63(3H, m), 2.3(1H, m), 3.17(1H, m), 4.4(1H, d, J=11.3Hz), 4.66(1H, d, J=11.5Hz), 7.32(5ZH, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 15.96, 20.91, 22.26, 23.19, 25.42, 31.48, 34.51, 40.24, 48.26, 70.35, 78.68, 127.37, 127.83, 128.27, 139.19;
IR(KBr, cm-1): 1069, 1110, 1344, 1369, 1454, 2869, 2955;
HRMS calcd for C17H26O m/z 246.3877, found HR-EI(+) m/z 246.1975.【０１４４】
実施例４４の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.23(6H, s), 2.87(2H, s), 3.79(3H, s), 4.46(2H, s), 6.87(2H, m), 7.25(7H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 25.16, 39.01, 49.65, 55.16, 63.41, 71.37, 75.63, 113.70, 126.05, 126.44, 127.77, 128.67, 130.44, 130.63, 131.91, 138.47, 158.85;
IR(KBr, cm-1): 1035, 1174, 1247, 1513, 1612, 1699, 2970;
HRMS calcd for C18H22O2m/z 270.1620, found HR-EI(+) m/z 270.1621.【０１４５】
実施例４５の生成物：無色油状物
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 1.26(6H, s), 2.92(2H, s), 4.57(2H, s), 7.31(10H, m);
13C-NMR(400MHz, CDCl3, TMS,r.t.) δ: 25.10, 47.26, 63.72, 75.68, 126.07, 127.00, 127.15, 127.78, 128.21, 130.63, 138.39, 139.84;
IR(KBr, cm-1): 697, 1061, 1454, 2972;
HRMS calcd for C17H20O m/z 240.1514, found HR-EI(+) m/z 240.1512.【０１４６】
【表９】
2012077456.tif 000037
【０１４７】
【表１０】
2012077456.tif 000038
【０１４８】
実施例４６の生成物：無色油状物
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.46(3H, d, J=6.3Hz), 3.79(3H, s), 4.22(1H, d, J=6.2Hz), 4.38(1H, d, J=6.2Hz), 4.48(1H, q, J=6.3Hz), 6.87(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(7H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 25.19, 47.26, 55.20, 63.45, 75.66, 113.73, 126.09, 127.81, 128.70, 130.66, 131.94, 138.51, 158.89;
IR (KBr, cm-1): 1036, 1250, 1450, 1609, 1612, 2973;
HRMS calcd for C16H18O2m/z 242.1307,found HR-EI (+) m/z 242.1301.【０１４９】
実施例４７の生成物：無色油状物
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 5.3(2H, s), 7.32(8H, m), 8.05(2H, d, J=8Hz);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 68.67, 128.27, 128.34, 128.48, 128.71, 129.81, 130.31, 133.11, 136.26, 166.49;
IR (KBr, cm-1): 1026, 1070, 1110, 1272, 1314, 1452, 1720, 3034, 3065;
HRMS calcd for C14H12O2 m/z 212.0806, found HR-EI (+) m/z 212.0806.【０１５０】
実施例４８【０１５１】
【化２４】
2012077456.tif 000039
【０１５２】
実施例１と同様の方法に従い、ＤＩＰＡの量を１．２当量（反応Ａ）、２．０当量（反応Ｂ）および３．０当量（反応Ｃ）とした場合の化合物Ａの収率をそれぞれ経時的に測定した。結果を図２に示す。収率は、１Ｈ  ＮＭＲの積分強度から見積もった。この結果から、２−フェニルエタノールに対するＤＩＰＡの当量比が化学量論量から過剰になるに従い、反応速度が遅くなることが分かった。これは、本発明の方法が、無溶媒下において行われることが好ましいのみならず、「第３級アミン」でさえも「水酸基またはチオール基を有する化合物」に対して過剰に加えることは反応速度を低下させる要因となることを示す。【０１５３】
実施例４９
α−Ｄ−グルコシドの選択的誘導化における本発明の方法の利用【０１５４】
【化２５】
2012077456.tif 000040
【０１５５】
（式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、ＰＭＢはパラメトキシベンジル基を示す。）【０１５６】
工程１
メチル−α−Ｄ−グルコシド（１ｍｍｏｌ）、二塩化ジメチルスズ（Ｍｅ２ＳｎＣｌ２，０．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）（３ｍｍｏｌ）を磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。塩化ベンゾイル（２．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製を行い、化合物Ｂを白色固体として得た（収率ａ）：８６％）。
融点：139-140℃.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.35(3H, s), 3.61(1H, t, J=8.9Hz), 3.95(1H, d, J=7.1Hz), 4.19(1H, t, J=8.9Hz), 4.53(1H, d, J=12.1Hz), 4.78(1H, dd, J=11.9, 3.2Hz), 4.95(1H, dd, J=9.6, 3.0Hz), 5.05(1H, d, J=3.3Hz), 7.4(4H, m), 7.54(2H, q, J=6.8Hz), 8.08(4H, d, J=7.4Hz);
13C-NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 55.37, 63.60, 69.55, 70.66, 71.54, 73.69, 97.34, 128.49, 128.53, 129.53, 129.59, 129.90, 129.99, 133.43, 133.45, 166.52, 167.40;
IR (KBr, cm-1): 1291, 1453, 1694, 2948, 3468;
HRMS calcd for C21H22O8 m/z 402.1315, found HR-EI (+) m/z 402.1302.【０１５７】
工程２
化合物Ｂに対して、ＰＭＢＣｌを３当量、ＤＩＰＡを３．２当量、反応時間を４時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ｃを無色油状物として得た（収率ａ）：８７％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.38(3H, s), 3.74(6H, m), 4.0(1H, m), 4.22(1H, t, J=9.4Hz), 4.54(3H, m), 4.8(4H, m), 5.01(1H, d, J=3.7Hz), 5.14(1H, dd, J=10.0, 3.7Hz), 6.78(4H, m), 7.17(4H, m), 7.45(4H, q, J=8.0Hz), 7.58(2H, m), 8.05(4H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 55.17, 55.22, 63.16, 68.86, 73.96, 74.77, 75.35, 77.08, 80.01, 97.23, 113.78, 113.90, 128.39, 128.45, 129.63, 129.76, 129.82, 130.19, 133.08, 133.27, 159.23, 159.36, 165.89, 166.20;
IR (KBr, cm-1): 711, 1067, 1271, 1513, 1721, 2837, 2936;
HRMS calcd for C37H38O10Na1 m/z 665.2465, found HR-ESI (+Na) m/z 665.2363.【０１５８】
工程３
化合物Ｃ（１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。１Ｍ  ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣に１０％硫酸水素ナトリウム水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製を行い、化合物Ｄを白色固体として得た（収率ａ）：９８％）。
融点：83-84℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.64(17H, m), 4.59(1H, d, J=10.7Hz), 4.77(4H, m), 6.87(4H, d, J=8.2Hz), 7.27(4H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 55.09, 55.18, 61.75, 71.00, 72.90, 74.52, 82.67, 99.36, 113.87, 113.90, 129.57, 129.66, 130.27, 130.80, 159.31, 159.41;
IR (KBr, cm-1): 1038, 1251, 1514, 1614, 2932, 3402;
HRMS calcd for C23H30O8Na1 m/z 457.1838, found HR-ESI (+Na) m/z 457.1843.【０１５９】
実施例５０
α−Ｄ−グルコシドの選択的誘導化における本発明の方法の利用【０１６０】
【化２６】
2012077456.tif 000041
【０１６１】
（式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、ＰＭＢはパラメトキシベンジル基を示す。）【０１６２】
工程１
窒素雰囲気下、メチル−α−Ｄ−グルコシド（１ｍｍｏｌ）、二塩化ジメチルスズ（Ｍｅ２ＳｎＣｌ２，０．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）（２ｍｍｏｌ）を磁気攪拌子を備えた反応容器に入れた。塩化ベンゾイル（１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）および１０％硫酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製を行い、化合物Ｅを得た（収率ａ）：８２％）。【０１６３】
工程２
化合物Ｅに対して、ＰＭＢＣｌを５．０当量、ＤＩＰＡを５．５当量、反応時間を６時間とした以外は、実施例１と同様の条件により、化合物Ｆを無色油状物として得た（収率ａ）：８０％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 3.35(3H, s), 3.75(15H, m), 4.14(1H, t, J=9.4Hz), 4.44(2H, dd, J=15.9, 11.2Hz), 4.61(1H, d, J=11.7Hz), 4.74(1H, m), 5.05(1H, d, J=3.7Hz), 5.11(1H, dd, J=10.0, 3.7Hz), 6.71(2H, d, J=8.5Hz), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.42(2H, t, J=7.7Hz), 7.55(1H, m), 8.05(2H, d, J=7.3Hz);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 18.3, 18.3, 18.4, 31.2, 33. 5, 36.3, 37.3, 37.9, 38.3, 40.0, 40.3, 40.7, 40.9, 43.06, 60.5, 91.7, 92.8, 92.9, 93.1, 93.3, 93.6, 93.8, 96.5, 122.4, 122.6, 129.2;
IR (KBr, cm-1): 714, 1108, 1301, 1315, 1332, 1360, 1452, 1463, 1585, 1612, 1721, 2836, 2934, 2999.【０１６４】
本発明の方法の反応系は弱塩基性条件であるため、ベンゾイルオキシ基のような官能基とも共存可能である。従って、ベンゾイルオキシ基を有する化合物Ｂまたは化合物Ｅを本発明の方法によってＰＭＢＣｌと反応させることにより、それぞれベンゾイルオキシ基が保持された化合物Ｃまたは化合物Ｆを得ることができる。また、例えば、化合物Ｃを実施例４９、工程３の反応に付すことにより、化合物Ｃにおける２個のベンゾイルオキシ基が加水分解され、化合物Ｄが得られる。
このように、複数の水酸基を有する糖などにおいて、選択的アシル化と本発明の方法とを組み合わせることにより、選択的なエーテル結合形成が可能となる。【０１６５】
実施例５１【０１６６】
【化２７】
2012077456.tif 000042
【０１６７】
１，２−プロパンジオールにおいて、２個のヒドロキシ基のうち一方にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基を有する化合物を本発明の方法における反応に付したところ、ＴＢＤＭＳ基が転位することなく、化合物Ｇが無色油状物として得られた（収率ａ）：９２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 0.05(6H, s), 0.90(9H, s), 1.15(3H, d, J=6.04Hz), 3.57(3H, m), 3.80(3H, s), 4.54(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.79 Hz), 7.28(2H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 16.98, 18.23, 25.84, 55.22, 67.17, 70.86, 75.39, 113.74, 129.20, 131.22, 159.12;
IR (KBr, cm-1): 1103, 1249, 1513, 1612, 2857, 2955;
HRMS calcd for C17H30NaO3Si m/z 333.1964, found HR-ESI (+Na) m/z 333.1862.【０１６８】
本発明の方法の反応系は弱塩基性条件であるため、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなケイ素保護基とも共存可能である。従って、本発明の方法は、ケイ素保護基を用いる既存の合成法と組み合わせて用いることも可能である。【０１６９】
実施例５２−１【０１７０】
【化２８】
2012077456.tif 000043
【０１７１】
Ｌ−乳酸エチルをＰＭＢＣｌとの反応に付したところ、化合物Ｈが無色油状物として得られた（収率ａ）：９３％）。
[α]20D-82.1 (c 2.50, CHCl3);
1H NMR (300MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 1.30(3H, t, J=7.14Hz), 1.41 (3H, d, J=6.87 Hz), 3.80(3H, s), 4.03(1H, q, J=6.87 Hz), 4.22(2H, q, J=7.14 Hz), 4.39(1H, d, J=11.26 Hz), 4.62(1H, d, J=11.26 Hz), 6.88(2H, d, J=8.52 Hz), 7.29(2H, m);
13C NMR (400MHz, CDCl3, TMS, r.t.) δ: 13.96, 18.43, 54.99, 60.54, 71.41, 73.51, 113.65, 129.50, 159.29, 173.25;
IR (KBr, cm-1): 1143, 1243, 1612, 1754, 2984;
HRMS calcd for C13H18NaO4 m/z 261.1205, found HR-ESI (+Na) m/z 261.1103.【０１７２】
実施例５２−２【０１７３】
【化２９】
2012077456.tif 000044
【０１７４】
Ｌ−乳酸エチルの代わりにＤ，Ｌ−乳酸エチルを用いた以外は実施例５２−１と同様の条件により、ラセミ体である化合物Ｉを得た。【０１７５】
実施例５２−１および５２−２で得られた化合物について、以下の同一条件下で、キラル固定相を備えたカラムを用いたＨＰＬＣ分析をそれぞれ行った。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：DAICEL Chiral PAK ID (0.46 cm I.D. x 25 cm L)（ダイセル化学工業株式会社製）
流速：0.5 mL/分
溶離液：ヘキサン／エタノール＝96/4
検出：250 nm (UV)【０１７６】
実施例５２−１で得られた化合物の分析結果を図３の（Ａ）に、実施例５２−２で得られた化合物の分析結果を図３の（Ｂ）にそれぞれ示す。図３の（Ｂ）には、ラセミ体を構成する２つの鏡像異性体に相当すると推定される２つのピークが観察される一方、図３の（Ａ）には、１つのピークのみが観察された。これらの結果から、実施例５２−１では、ラセミ化が進行せず、光学的に高純度な化合物Ｈが得られていることが分かる。【０１７７】
化合物Ｈは、医薬品候補として合成研究が報告されているSuperstolide A（Org. Lett., 2001, 3, 1447）、抗生物質の候補であるUK-2A（Tetrahedron, 1998, 54, 12745）、抗癌剤候補であるChlorotonil A（Angew. Chem. In. Ed., 2008, 47, 597）、Epothilone B（Angew. Chem. In. Ed., 2000, 39, 581）など、様々な分子の出発物質となる不斉源として使用されている。これまで化合物Ｈの合成法としては、Ｌ−乳酸エチルに１．５〜２当量の4-メトキシベンジル  2,2,2-トリクロロアセトアミドを酸触媒存在下、室温で反応させる方法が用いられてきたが、該試薬は高価であるばかりか、該反応は反応速度が遅く、過剰の試薬を用いて１０時間以上の反応時間を要するものであった。本発明の方法では、相対的に安価なＰＭＢＣｌを用いて、１〜２時間で反応を完結させることが可能である。【０１７８】
なお、従来の方法で得られた化合物Ｈの比旋光度は、以下のようにいくつかのグループにより報告されている：(a) Rahn, N. and Kalesse, M. Angewandte Chemie International Edition. 2008, 47, 597 [α]20D-43.9 (c 1.00, CHCl3)；(b) Shimano, M.; Kamei, N.; Shibata, T.; Inoguchi, K.; Itoh, N.; Ikari T.; Senda H. Tetrahedron 1998, 54, 12745 [α]20D -69.4 (c 1.00, CHCl3)；(c) Yu, W.; Zhang, Y.; Jin, Z. Org. Lett., 2001, 3, 1447 [α]20D-9.36 (c 1.00, CHCl3)；(d) Convertino, V.; Manini, P.; Schweizer, W. B.; Diederich, F. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1206 [α]25D -78.7 (c 1.08, CHCl3)。しかし、これまでに報告されてきた化合物Ｈの比旋光度は、上記のように様々であり、またＨＰＬＣによる検証データは報告されていなかった。
ＨＰＬＣ分析により光学的に高純度であることが示された化合物Ｈの比旋光度が[α]20D -82.1 (c 2.50, CHCl3)であるという今回の報告は、これまでに光学的に高純度な化合物Ｈであると報告されてきた物質（相対的に小さな比旋光度を示す）に、不純物の混入、あるいは部分的ラセミ化が生じていた可能性を示唆するものである。
従って、ラセミ化を起こすことなく、光学的に高純度な生成物を得ることが可能な本発明の方法は、化合物Ｈのような不斉物質の製造に有用である。
【産業上の利用可能性】
【０１７９】
本発明の製造方法によれば、極めて簡便かつ安全な操作により、医薬、農薬およびそれらの中間体などの製造に利用可能な多様な官能基を有するエーテル、エステルまたはチオエーテルを高収率で製造することができる。【０１８０】
本出願は、日本で出願された特願２０１０−２７３９２３および特願２０１１−１５３３２４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2012077456.tif 000050
【図２】
2012077456.tif 000051
【図３】
2012077456.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成24年6月13日(2012.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012077456.tif 000053
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物と式：
【化２】
2012077456.tif 000054
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物とを、式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１当量以上の第３級アミンの存在下で、無溶媒下あるいは式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１０当量以下の溶媒下で反応させることを特徴とする、エーテル、エステルまたはチオエーテルの製造方法。
【請求項２】
式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
【化３】
2012077456.tif 000055
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
【化４】
2012077456.tif 000056
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
式（１）、（２）または（３）で表される化合物が、式：
【化５】
2012077456.tif 000057
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
反応が無溶媒下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
反応が式（１）、（２）または（３）で表される化合物に対して１０当量以下の溶媒下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法、
【請求項８】
式：
【化６】
2012077456.tif 000058
（式中、Ｒ１はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基を示す。）
で表される化合物と式：
【化７】
2012077456.tif 000059
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物とを、式（３）で表される化合物に対して１当量以上の第３級アミンの存在下で反応させることを特徴とする、チオエーテルの製造方法。
【請求項９】
第３級アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項８記載の製造方法。
【国際調査報告】
2012077456.tif 000060
2012077456.tif 000061
2012077456.tif 000062
2012077456.tif 000063
2012077456.tif 000064
2012077456.tif 000065