(57)【要約】  多価アルコールと、生理活性物質と、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物と、を含む、マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物。
2012115207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価アルコールと、
生理活性物質と、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物と、
を含む、マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物。
【請求項２】
前記生理活性物質の濃度が、当該生理活性非水組成物の質量を基準として５〜６０質量％である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物。
【請求項３】
前記多価アルコールがグリセリン又はプロピレングリコールであり、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の前記化合物が、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である、
請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物。
【請求項４】
マイクロニードル上に付着している、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物及びマイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードルデバイスが知られている。マイクロニードルデバイスに設けられるマイクロニードルに関して、皮膚最外層である角質層を穿刺することを目的として、様々なサイズ及び形状が提案されている。マイクロニードルデバイスによる投与は、非侵襲的な投与方法として期待されている（例えば特許文献１）。【０００３】
マイクロニードルデバイスを利用した場合の薬剤の適用方法についても様々な方法が提案されている。例えば、薬剤をマイクロニードル表面にコーティングすること、マイクロニードルに薬剤又は生体成分を透過させるための溝又は中空部分を設けること、マイクロニードル自身に薬剤を混合すること等が知られている。このとき、薬剤をコーティングする際一緒に混ぜ合わせる物質は、好ましくは糖類を含有し、特に、ガラス（非晶質の固体物質）を形成するラクトース、ラフィノース、トレハロース若しくはスクロースのような安定化用糖類である旨の開示がある（特許文献２）。【０００４】
特許文献３には、微小突起部材を有する送達システムを含む、生物学的活性薬剤の経皮送達の装置及び方法が開示されている。その一態様において、微小突起部材に適用されている生体適合性コーティング処方物は少なくとも１種類の非水性溶剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びポリエチレングリコール４００を含有し、好ましくは、非水性溶剤はコーティング処方物に中に、コーティング処方物の約１〜５０重量％の範囲内で存在することが開示されている。また、当該コーティング処方物の粘度は３〜約５００センチポアズ（ｃｐｓ）であることが開示されている。【０００５】
さらに、マイクロニードルのコーティング方法についても様々な方法が開示されている。例えば、特許文献４には、浸漬によるコーティング方法（浸漬コーティング）が記載されている。ここで、浸漬コーティングを行うにあたっては適当な粘度が必要であり、増粘剤として、セルロース、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、キサンタンガム、アルギン酸、アルギン酸誘導体、ポリビニルピロリドン、アカシアゴム、グアーガム、又はスクロースやマルトースのような炭水化物等が用いられることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００１−５０６９０４号公報
【特許文献２】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献３】特表２００７−５３６９８８号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／０２１３４６１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、マイクロニードル上及び／又は基板上に、多価アルコールに対する溶解度が低い所望量の生理活性物質と多価アルコールとを含有する生理活性非水組成物をコーティングする場合、生理活性非水組成物の粘度が低いために、例えば浸漬コーティングにより所望量の生理活性物質をコーティングすることが困難な場合がしばしばあることがわかった。【０００８】
本発明の目的は、マイクロニードルのコーティング用（マイクロニードルデバイス用）の多価アルコールを有する生理活性非水組成物において、コーティング可能な高い粘度を有する生理活性非水組成物、及びマイクロニードル上及び／又は基板上に付着している上記生理活性非水組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、多価アルコールに対する飽和溶解度が低い生理活性物質と多価アルコールとを含有するマイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物において、特定の化合物を増粘剤として用いることにより、生理活性非水組成物の粘度を向上させられることを見出した。【００１０】
すなわち本発明は、多価アルコールと、生理活性物質と、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物と、を含む、マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物を提供する。ここで、「非水組成物」とは実質的に水を含有しない組成物を指す。また、「実質的に水を含有しない」とは、生理活性非水組成物を塗布後の大気からの吸湿によって含有することになる水分含有量を超す水分を含有しないことを意味する。典型的には、水分含有量は、生理活性非水組成物の全量基準で２０質量％以下であり、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。【００１１】
上記マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物によれば、粘度が高く、液ダレを抑制し、マイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物を所望の厚さに制御することができる。【００１２】
生理活性物質の濃度は、当該生理活性非水組成物の質量を基準として５〜６０質量％であることが好ましい。【００１３】
上記多価アルコールは、グリセリン又はプロピレングリコールであってもよい。ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物は、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であってもよい。【００１４】
本発明はさらに、マイクロニードル上に付着している、上記マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る生理活性非水組成物は浸漬コーティング可能な高い粘度を有する。そのため、液ダレすることなく、所望の厚さでマイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。
【図３】（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードルデバイスの製造方法の一実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、図面を参照しながら、好適な実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
【００１８】
図１は、本発明に係る生理活性非水組成物を用いて得られたマイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。図１に示すマイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、マイクロニードル基板２上に二次元状に配置された、複数のマイクロニードル３とを備える。
【００１９】
図２は図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。図２に示すように、マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、当該マイクロニードル基板２上に設けられた、マイクロニードル３と、当該マイクロニードル３上及び／又は当該基板上に付着している生理活性非水組成物５と、を備える。付着している生理活性非水組成物５は、後述するように、（Ａ）生理活性物質と、（Ｂ）多価アルコールとを含む。
【００２０】
マイクロニードル基板２は、マイクロニードル３を支持するための土台である。マイクロニードル基板２の形態は特に限定されるものではなく、例えばマイクロニードル基板２には、複数の貫通孔４が二次元状に配置されるように形成されていてもよい。マイクロニードル３と貫通孔４とは、マイクロニードル基板２の対角線方向において交互に配置されている。貫通孔４により、マイクロニードル基板２の背面から生理活性物質を投与することが可能になる。もっとも、このような貫通孔のない基板を用いてもよい。マイクロニードル基板２の面積は、０．５〜１０ｃｍ２であり、好ましくは１〜５ｃｍ２、より好ましくは１〜３ｃｍ２である。このマイクロニードル基板２を数個つなげることで所望の大きさの基板を構成してもよい。
【００２１】
マイクロニードル３は微小構造であり、その高さ（長さ）は、好ましくは５０〜６００μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さを５０μｍ以上とするのは、生理活性物質の経皮投与を確実にするためであり、６００μｍ以下とするのは、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して痛みの可能性を確実に減少させるとともに、出血の可能性を確実に回避するためである。また、マイクロニードル３の長さが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の生理活性物質を効率良く投与することができ、場合によっては、皮膚を穿孔させずに投与することも可能である。マイクロニードル３の長さは、３００〜５００μｍであることが特に好ましい。
【００２２】
ここで、マイクロニードルとは、凸状構造物であって広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状のものも含む。マイクロニードル３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０〜２００μｍ程度である。本実施形態ではマイクロニードル３は円錐状であるが、四角錐などの多角錐状や、別の形状のマイクロニードルを用いてもよい。
【００２３】
マイクロニードル３は、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１〜１０本の密度が提供されるように間隔を空けて設けられている。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ２当たり１００〜１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、マイクロニードル３の強度を保つことが難しくなる。マイクロニードル３の密度は、好ましくは２００〜５０００本、さらに好ましくは３００〜２０００本、特に好ましくは４００〜８５０本である。
【００２４】
マイクロニードル基板２又はマイクロニードル３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成又は天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性及び材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマー、並びに、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成又は天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン及びコンドロイチン硫酸も好適である。
【００２５】
マイクロニードル基板２又はマイクロニードル３の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、針部と支持部とが一体に成型される。針部を中空にする方法としては、針部を作製後にレーザー加工等で二次加工する方法が挙げられる。
【００２６】
生理活性非水組成物をマイクロニードル上（マイクロニードル上及び／又は基板上）に塗布する方法としては、噴霧コーティング、及び浸漬コーティング等が挙げられ、塗布方法は浸漬コーティングであることが好ましい。
【００２７】
図３（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードルデバイス１の製造方法の一実施形態を示す図である。この方法では、まず、図３（ａ）に示すように、生理活性非水組成物１０をマスク版１１上でヘラ１２により矢印Ａ方向に掃引する。これにより、開口部１３に生理活性非水組成物が充填される。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版１１の開口部１３にマイクロニードル３を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版１１の開口部１３からマイクロニードル３を引き出す。これにより、マイクロニードル３には生理活性非水組成物１０が付着（この場合は、塗布）される。その後、風乾、真空乾燥、凍結乾燥又はそれらの組み合わせの既知の方法により、マイクロニードル上の生理活性非水組成物を乾燥する。これにより、固形の生理活性非水組成物１０は、マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物５として、マイクロニードル３により強固に付着する。すなわち、固形の生理活性非水組成物がマイクロニードル３上に固着化する。このようにして、マイクロニードルデバイスが製造される。このとき、マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物の水分含有量は通常、付着している生理活性非水組成物の全量基準で７質量％以下であり、好ましくは、５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。
【００２８】
マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物の高さＨは、図３（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調整される。このクリアランスＣは、マイクロニードルの基底からマスク表面までの距離（基板厚みは関与しない）で定義され、マスク版１１のテンションとマイクロニードル３の長さとに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは、０〜５００μｍである。クリアランスＣの距離が０の場合には、生理活性非水組成物がマイクロニードル３の全体に対して付着されることを意味する。マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物５の高さＨはマイクロニードル３の高さｈによって変動するが、０〜５００μｍとすることができ、通常１０〜５００μｍであり、好ましくは３０〜３００μｍ程度である。
【００２９】
マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物５の厚さは５０μｍ未満であり、好ましくは４０μｍ未満、さらに好ましくは１〜３０μｍである。一般に、マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物の厚さは、乾燥後にマイクロニードル３の表面にわたって測定される平均の厚さである。マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物の厚さは、一般に、マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、生理活性非水組成物をマイクロニードル３上に付着させる工程を繰り返すことで増大させることができる。
【００３０】
生理活性非水組成物をマイクロニードル３及び／又は基板２へ付着させる際には、装置の設置環境の温湿度は、一定に制御されることが好ましい。また、必要によっては生理活性非水組成物に使用する、後述する（Ｂ）成分である、多価アルコールを充満させることもできる。これにより、生理活性非水組成物中の溶媒の蒸散を極力防ぐことができる。
【００３１】
生理活性非水組成物は、（Ａ）生理活性物質と、（Ｂ）多価アルコールと、を含有する。「生理活性物質」とは、生体に何らかの作用を及ぼすものであり、低分子化合物、ペプチド、タンパク質及びそれら誘導体等を含むものである。（Ａ）生理活性物質（薬物）としては、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の高分子化合物が考えられるが特に限定されず、分子量が１０００程度であれば、ワクチン、低分子ペプチド、糖、核酸等であってもよい。生理活性物質としては、例えば、ナルトレキソン、酢酸セトロレリクス、タルチレリン、ナファレリン酢酸塩、プロスタグランジンＡ１、アルプロスタジル、α−インターフェロン、多発性硬化症のためのβ−インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ  アンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１誘導体等が挙げられる。また、ワクチンの例としては、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。
【００３２】
その他、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム、等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール、等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）が挙げられる。
【００３３】
これらの生理活性物質は単独で用いられても２種類以上併用されてもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩又は有機塩のいずれの形態の生理活性物質も含まれる。生理活性非水組成物中の（Ａ）生理活性物質の濃度（含有量）は、生理活性非水組成物の質量を基準として、通常０．１〜８０質量％であり、好ましくは１〜７０質量％であり、特に好ましくは５〜６０質量％である。
【００３４】
生理活性物質の分子量は、１８０〜４０００であってもよい。生理活性物質の多価アルコールに対する飽和溶解度は、０〜６０質量％であってもよく、さらには、５〜６０質量％であってもよい。このような特性を有する生理活性物質は、多価アルコールと混合したとしても、コーティング剤として十分な粘度を得られないことがある。そのため、本実施形態に係る組成物は、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を更に含む。
【００３５】
（Ｂ）多価アルコールは、沸点が高いことが好ましい。このような沸点の高い（Ｂ）多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコール等が挙げられる。さらに、生理活性非水組成物では、溶媒として、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールのみが用いられることが好ましい。「溶媒」とは、上記生理活性物質を分散又は溶解可能な化合物である。
【００３６】
このような（Ｂ）多価アルコールは、充填及び塗布工程における揮発が少ないため、マイクロニードルデバイスを連続して製造した場合であっても、生理活性非水組成物の粘度変化が小さく、また生理活性物質に対する高い溶解性又は分散性を有するため、マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物の含量が均一なマイクロニードルデバイスを得ることができる。生理活性非水組成物中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率（Ａ：Ｂ）は、好ましくは質量基準で２０：８０〜８０：２０、より好ましくは４０：６０〜８０：２０、特に好ましくは５０：５０〜７０：３０である。
【００３７】
生理活性非水組成物は、（Ａ）生理活性物質、及び（Ｂ）多価アルコールの他、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び金属塩化物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。生理活性非水組成物は、通常、調製された直後は実質的に水を含まない。ただし、生理活性非水組成物、又は、マイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物を保管している間に、取り巻く雰囲気に由来する水分が組成物中に保持されることもある。吸湿後の組成物の水分含有量は、典型的には、生理活性非水組成物の全量基準で２０質量％以下であり、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。
【００３８】
生理活性非水組成物が上記（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる高分子化合物又は金属塩化物等の化合物を含むことにより、生理活性非水組成物の粘度を十分に向上させることができる。上記高分子化合物の濃度は、生理活性非水組成物の質量を基準として０．１〜６０質量％であってもよい。ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、生理活性非水組成物の質量を基準として０．１〜３０質量％であってもよく、さらにデキストランの濃度は、生理活性非水組成物の質量を基準として３〜６０質量％であってもよい。金属塩化物の濃度は、生理活性非水組成物の質量を基準として１〜３０質量％であってもよい。生理活性物質の分子量が大きく溶媒に対する溶解性が高い場合には、生理活性物質自身が増粘剤として機能する場合がある。しかし、生理活性物質の溶媒に対する溶解性が低い場合、又は生理活性物質の分子量が小さい場合には、生理活性非水組成物の粘度を向上させるために生理活性非水組成物にさらに上記化合物を含むことが必要になる場合がある。
【００３９】
多価アルコールを含有する生理活性非水組成物に、特許文献４で増粘剤として用いられている化合物を加えたところ、粘度が向上しないだけでなく、生理活性非水組成物が懸濁する可能性があることが確認された。
【００４０】
特に、生理活性非水組成物の溶媒としてプロピレングリコールを使用する場合には、高分子化合物はヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸であることが好ましく、溶媒としてグリセリンを使用する場合には、高分子化合物はデキストラン、クロスカルメロースナトリウム又はコンドロイチン硫酸であることが好ましい。
【００４１】
金属塩化物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等が挙げられる。特に生理活性非水組成物の溶媒としてグリセリン及び／又はプロピレングリコールを使用する場合には、金属塩化物は塩化マグネシウムであることが好ましい。
【００４２】
生理活性非水組成物が上記金属塩化物を含むことにより、マイクロニードルデバイスを長時間保存する場合の、マイクロニードル及び／又は基板上の薬物の含量の低下を抑制することができる。特に、生理活性非水組成物の溶媒としてプロピレングリコールを使用する場合には、金属塩化物は塩化マグネシウムであることが好ましい。したがって、生理活性非水組成物の溶媒として、プロピレングリコールが用いられる場合には、生理活性非水組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸及び塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも１種の化合物を含むことが好ましい。また、生理活性非水組成物の溶媒として、グリセリンが用いられる場合には、マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物は、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸及び塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも１種の化合物を含むことが好ましい。
【００４３】
この他、生理活性非水組成物には、必要に応じて溶解補助剤又は吸収促進剤として、炭酸プロピレン、クロタミトン、ｌ−メントール、ハッカ油及びリモネン、ジイソプロピルアジペート等が添加されていてもよいし、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド及びトウガラシエキス等が添加されていてもよい。
【００４４】
生理活性非水組成物には、必要に応じて、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、塩類等の化合物が添加されていてもよい。本発明において界面活性剤とは、非イオン界面活性剤、及びイオン界面活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれでもよいが、安全性の面から通常医薬品基剤に用いられる非イオン界面活性剤が望ましい。これらの化合物としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００４５】
他の既知の製剤補助物質は、それらが生理活性非水組成物の溶解性及び粘度向上の効果、並びに乾燥された生理活性非水組成物の性状及び物性に有害な影響を及ぼさない限り、生理活性非水組成物に添加されてもよい。
【００４６】
本実施形態に係る生理活性非水組成物は、塗布後のマイクロニードル上で液だれすることのないよう、ある程度の粘性を有する。具体的には、生理活性非水組成物は、例えば室温（２５℃）で１００〜１０００００ｃｐｓ程度の粘度を有する。生理活性非水組成物のより好ましい粘度は、１００〜６００００ｃｐｓである。粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードル３の材質に依存することなく、所望量の生理活性非水組成物を一度に付着させることが可能となる。一般的に粘度が高くなればなるほど塗布される生理活性非水組成物の量が増える傾向にあり、粘度が６００ｃｐｓ未満であるとき、最低限の生理活性物質をマイクロニードル３に付着させることが困難となる可能性がある。しかし、意外なことに粘度が４５０００ｃｐｓ以上であると逆に、マイクロニードル３上に付着している生理活性非水組成物５中の生理活性物質含量が減少に転じる。このような特徴から、生理活性非水組成物の粘度が４５０００ｃｐｓ以上の粘度であると、使用する生理活性物質の量を多くしても、マイクロニードルに付着している生理活性非水組成物５中の生理活性物質の含量を十分に大きくすることが困難になる傾向がある。したがって、生理活性非水組成物の粘度は、６００〜４５０００ｃｐｓであることが特に好ましい。
【実施例】
【００４７】
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。【００４８】
＜生理活性非水組成物の粘度向上試験（Ｉ）＞
（実施例１）
プロピレングリコール及びグリセリンの溶媒に対し、それぞれ表１及び表２に示す高分子化合物を加え、混合液を作製した。高分子化合物の濃度は分子量等を考慮して設定されたものである。作製した混合液をスターラーにより撹拌（１５００ｒｐｍ、１２時間、２５℃）し、高分子化合物の溶解性を目視にて以下の基準にしたがって評価した。
ａ：完全に溶解している
ｂ：一部溶解している
ｃ：溶解していない【００４９】
撹拌後の混合液又は溶液の粘度を、微量サンプル粘度計（ＲＨＥＯＳＥＮＳＥ  ＩＮＣ．  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓａｍｐｌｅ−Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ／Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ  ＶＲＯＣＴＭ）を用いて２５℃にて３回測定し、平均値を算出して求めた。粘度及び溶解性の評価結果を表１及び２に示す。【００５０】
グリセリンを溶媒としてＤｘ４０又はＤｘ７０を加えた例における粘度及び溶解性の測定結果は、撹拌時の温度を８０℃として得られたものである。【００５１】
【表１】
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【００５２】
【表２】
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【００５３】
表中のＰＥＧ４０００は重量平均分子量が４，０００のポリエチレングリコールであり、Ｄｘ４０及びＤｘ７０はそれぞれ重量平均分子量が約４０，０００及び約７０，０００のデキストランであり、ＰＶＡ１１７、ＰＶＡ２２０及びＰＶＡ６１７はいずれも重量平均分子量が約７５，０００のポリビニルアルコールであり、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−Ｍ及びＨＰＣ−Ｌはそれぞれ重量平均分子量が２５０，０００〜４００，０００、１１０，０００〜１５０，０００、及び５５，０００〜７０，０００のヒドロキシプロピルセルロースであり、ＨＡはヒアルロン酸である。【００５４】
少量の高分子化合物で溶液の粘度を向上させると、付着及び乾燥後の生理活性非水組成物を薄く制御することが可能となる。よって、このような高分子化合物はマイクロニードルに塗布される生理活性非水組成物の成分として特に好適である。表１に示すように、ヒドロキシプロピルセルロースはプロピレングリコールに対する溶解性が高く、ヒドロキシプロピルセルロース添加前と比べて溶液の粘度が大きく向上した。また、ヒドロキシプロピルセルロースの分子量を高くすることにより、溶液の粘度が向上する傾向があった。これらの結果から、ＨＰＣ−Ｈは少ない添加量（低濃度）であっても粘度向上効果が期待される。ＨＰＣ−Ｈの添加量を少なくすることにより、上記溶液にさらに生理活性物質を添加して生理活性非水組成物とし、マイクロニードル上の生理活性物質の含量をより高めることができる。したがって、表１中でＨＰＣ−Ｈがプロピレングリコールに対する最も適当な増粘剤であると考えられる。【００５５】
ＰＥＧ４０００、コンドロイチン硫酸及びＨＡは、プロピレングリコールに対して完全には溶解しなかったものの、溶液又は混合液の粘度向上効果が認められた。【００５６】
表２に示すように、デキストランはグリセリンに対する溶解性が高く、デキストラン添加前と比べて溶液の粘度が大きく向上した。また、デキストランの分子量を大きくする、又はデキストランの濃度を高くすることにより、溶液の粘度が向上する傾向があった。クロスカルメロースナトリウム（Ｎａ）及びコンドロイチン硫酸は、グリセリンに対して完全には溶解しなかったものの、溶液又は混合液の粘度向上効果が認められた。【００５７】
表１及び表２で示される結果より、プロピレングリコール及びグリセリンのそれぞれに対して粘度向上のために好適な高分子化合物が見出された。【００５８】
＜生理活性非水組成物の粘度向上試験ＩＩ＞
プロピレングリコール（ＰＧ）又は日局グリセリン（Ｇ）を溶媒として用いた。比較例１においては、生理活性物質としてのアセチルサリチル酸、塩酸リドカイン又はリキセナチドを、１０質量％刻みで量を増やしながらプロピレングリコール又は日局グリセリンに混合し、スターラー（１５００ｒｐｍ）にて２５℃で１２時間攪拌した後、生理活性物質の溶解状態を観察する方法により、生理活性物質が完全に溶解したと判断できる濃度の上限値を求めた。この上限値を表３に示す各生理活性物質の飽和溶解度とみなして、飽和溶解度の濃度の組成物を調製した。ただし、アセチルサリチル酸は、１０質量％の濃度でもプロプレングリコールに完全に溶解せず、溶け残りが観察されたため、溶け残りを含む１０質量％の溶液を飽和溶解度の溶液とみなして、組成物の評価に用いた。実施例２においては、生理活性物質としてのアセチルサリチル酸又は塩酸リドカインと、表４に示す高分子化合物とを溶媒に加えて、混合液を調製した。高分子化合物の濃度は、分子量等を考慮して設定した。得られた各混合液をスターラーにより撹拌した（１５００ｒｐｍ、１２時間、２５℃）。撹拌後の混合液又は溶液の粘度を、微量サンプル粘度計（ＲＨＥＯＳＥＮＳＥ  ＩＮＣ．  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓａｍｐｌｅ−Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ／Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ−ｏｎ−ａｃｈｉｐ  ＶＲＯＣＴＭ）を用いて２５℃にて３回測定し、平均値を算出して求めた。粘度及び溶解性の評価結果を表３に示す。実施例２において、溶媒がグリセリンであり、高分子化合物がＤｘ４０である混合液の粘度及び溶解性の測定結果は、撹拌時の温度を８０℃として得られたものである。【００５９】
【表３】
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【００６０】
【表４】
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【００６１】
表３及び表４に示すように、溶媒がプロピレングリコールである場合、生理活性物質がアセチルサリチル酸又は塩酸リドカインであるときに、ヒドロキシプロピルセルロース添加前と比べて溶液の粘度が特に大きく向上した。また、溶媒がグリセリンである場合、生理活性物質がアセチルサリチル酸又は塩酸リドカインであるときに、デキストラン添加前と比べて溶液の粘度が特に大きく向上した。【００６２】
＜生理活性非水組成物の粘度向上試験（ＩＩＩ）＞
（実施例３）
プロピレングリコール７．３質量部、水酸化ナトリウム０．７質量部及び塩化マグネシウム２．０質量部をスターラーにより撹拌混合した。さらに得られた混合液と酢酸オクトレオチドを１：１の質量比で混合し、生理活性非水組成物（５０．０質量％酢酸オクトレオチド／３．５質量％水酸化ナトリウム／１０．０質量％塩化マグネシウム／３６．５質量％プロピレングリコール）を得た。水酸化ナトリウムは酢酸オクトレオチドの酢酸部分と同じモル数分、添加された。【００６３】
上記生理活性非水組成物を、マイクロニードルの先端部に、室温２５℃にて付着させ、乾燥し、顕微鏡観察によりマイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物の高さＨを測定した。評価結果を表３に示す。マイクロニードルデバイス作製に用いられたマイクロニードル及びメタルマスク版には以下のものを用いた。
（ａ）マイクロニードル
・材質：ポリ乳酸、高さ：５００μｍ、密度：６２５本／ｃｍ２、マイクロニードル基板の製剤面積：１ｃｍ２／ｐａｔｃｈ
（ｂ）メタルマスク版
・ピッチ：４００μｍ、マスク厚：１００μｍ、開口部：四角形状（一辺２５０μｍ）【００６４】
（比較例２）
塩化マグネシウムを加えず、代わりに同じ質量分のプロピレングリコールを加えたこと以外は実施例３と同様にして、生理活性非水組成物（５０．０質量％酢酸オクトレオチド／３．５質量％水酸化ナトリウム／４６．５質量％プロピレングリコール）を得た。上記生理活性非水組成物を実施例２と同様にマイクロニードル上に付着させ、付着している生理活性非水組成物の高さＨを測定した。評価結果を表５に示す。【００６５】
（実施例４）
グリセリン８．４３４質量部、水酸化ナトリウム０．２３３質量部及び塩化マグネシウム１．３３３質量部をスターラーにて撹拌混合した。さらに得られた混合液とＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン酢酸塩）を３：１の質量比で混合し、生理活性非水組成物（２５．０質量％ＬＨＲＨ／１．７５質量％水酸化ナトリウム／１０．０質量％塩化マグネシウム／６３．２５質量％グリセリン）を得た。水酸化ナトリウムはＬＨＲＨの酢酸部分と同じモル数分、添加された。上記生理活性非水組成物を実施例２と同様にマイクロニードル上に付着させ、付着している生理活性非水組成物の高さＨを測定した。評価結果を表５に示す。【００６６】
（比較例３）
塩化マグネシウムを加えず、代わりに同じ質量分のグリセリンを加えたこと以外は実施例３と同様にして、生理活性非水組成物（２５．０質量％ＬＨＲＨ／１．７５質量％水酸化ナトリウム／７３．２５質量％グリセリン）を得た。上記生理活性非水組成物を実施例３と同様にマイクロニードル上に付着させ、付着している生理活性非水組成物の高さＨを測定した。評価結果を表５に示す。【００６７】
【表５】
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【００６８】
表５に示すとおり、実施例３及び実施例４では、生理活性非水組成物に塩化マグネシウムを添加することにより、マイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物を薄く（高さＨを小さく）制御することができた。生理活性非水組成物の粘度が向上し、液だれを改善することができたためである。【００６９】
＜マイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物の生理活性物質含量の安定性試験＞
（実施例５）
プロピレングリコール９．４４４質量部、塩化マグネシウム０．５５６質量部をスターラーにて撹拌混合した。さらに得られた混合液と酢酸オクトレオチドを９：１の質量比で混合し、生理活性非水組成物（１０質量％酢酸オクトレオチド／５．０質量％塩化マグネシウム／８５質量％プロピレングリコール）を得た。【００７０】
上記生理活性非水組成物を実施例２と同様のマイクロニードルの全面に１０ｍｇ塗布し、５０℃３０分乾燥してマイクロニードルデバイスを得た。その後、得られたマイクロニードルデバイスを保存剤(ファーマキープＫＤ；三菱ガス化学製)とともに梱包材中に封入し、封入されたマイクロニードルデバイスを６０℃１週間の条件下で保存した。さらに、封入された別のマイクロニードルデバイスを、５℃１週間の条件下で保存した。【００７１】
保存後のマイクロニードルデバイス上の生理活性物質の含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。そして、５℃で保存したマイクロニードル上の生理活性物質の含量に対する、６０℃で保存したマイクロニードル上の生理活性物質の残存率を百分率として算出した。算出結果を表６に示す。【００７２】
（比較例４）
塩化マグネシウムを加えず、代わりに同じ質量分のプロピレングリコールを加えたこと以外は実施例５と同様にして、生理活性非水組成物（１０質量％酢酸オクトレオチド／９０質量％プロピレングリコール）を得た。上記生理活性非水組成物を用いて実施例４と同様に、マイクロニードルデバイスを得た。得られたマイクロニードルデバイスを実施例５と同様に保存し、生理活性物質の残存率を算出した。算出結果を表６に示す。【００７３】
（実施例６）
生理活性物質の種類をＬＨＲＨとした以外は実施例５と同様にして、マイクロニードルデバイスを得、生理活性物質の残存率を算出した。算出結果を表６に示す。【００７４】
（比較例５）
生理活性物質の種類をＬＨＲＨとした以外は比較例４と同様にして、マイクロニードルデバイスを得、生理活性物質の残存率を算出した。算出結果を表６に示す。【００７５】
【表６】
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【００７６】
表６に示すとおり、実施例５及び実施例６では、生理活性非水組成物に塩化マグネシウムを添加することにより、生理活性物質の残存率を高く維持することができた。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によれば、生理活性非水組成物は浸漬コーティング可能な粘度を有し、さらに生理活性非水組成物を良好に溶解することができるものであり、所望の厚さに制御されるようにマイクロニードル３上に付着された生理活性非水組成物を得ることができるものであり、産業上の利用可能性は大きい。
【符号の説明】
【００７８】
１…マイクロニードルデバイス、２…マイクロニードル基板、３…マイクロニードル、５…マイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物、１０…生理活性非水組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2012115207.tif 000013
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