(57)【要約】  本発明は、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ]ピリジン（化合物Ａ）の皮膚透過性を顕著に向上させる経皮投与用の外用製剤に関する。本発明の貼付製剤は、支持体の片面に粘着剤層を形成してなり、該粘着剤層が、（i）化合物Ａ又はその生理学的に許容される酸付加塩、（ii）粘着剤、（iii）乳酸、及び（iv）特定の透過促進剤からなる添加剤を含有することを特徴とし、それにより顕著に優れた皮膚透過性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の片面に粘着剤層を有する貼付製剤において、該粘着剤層が、
（i）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン（以下、「化合物Ａ」という）又はその生理学的に許容される酸付加塩、
（ii）粘着剤、
（iii）乳酸、並びに
（iv）ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、酢酸、プロピレングリコール、ゴマ油、ラウロマクロゴール、クロタミトン、モノステアリン酸ソルビタン、乳酸セチル、ラウリルアルコール、セチルアルコール、セバシン酸ジエチル、セスキオレイン酸ソルビタン、卵黄レシチン、炭酸プロピレン、流動パラフィン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸プロピレングリコール、オクチルアルコール及びベンジルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の添加剤
を含有する貼付製剤。
【請求項２】
添加剤が、ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、酢酸、プロピレングリコール、ゴマ油、及びラウロマクロゴールからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載の貼付製剤。
【請求項３】
添加剤が、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、プロピレングリコール、ゴマ油、及びラウロマクロゴールからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１又は２に記載の貼付製剤。
【請求項４】
添加剤が、ゴマ油を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【請求項５】
粘着剤層中の乳酸の含有量が、０．０１〜２０重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【請求項６】
乳酸１重量部に対して、添加剤を０．５〜２０重量部の割合で含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【請求項７】
乳酸１重量部に対して、添加剤を０．８〜１２重量部の割合で含む請求項６に記載の貼付製剤。
【請求項８】
粘着剤層中の乳酸、及び添加剤の含有量の合計が、０．１〜６０重量％である請求項１〜７のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【請求項９】
粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコーン系粘着剤から選択される少なくとも１種である請求項１〜８のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【請求項１０】
粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む請求項９に記載の貼付製剤。
【請求項１１】
アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である請求項９又は１０に記載の貼付製剤。
【請求項１２】
粘着剤が、ゴム系粘着剤を含む請求項９又は１０に記載の貼付製剤。
【請求項１３】
ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、及びポリイソブチレンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項９又は１２に記載の貼付製剤。
【請求項１４】
粘着剤層が、化合物Ａに換算して０．５〜４０重量％の濃度で成分（i）を含有する請求項１〜１３のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【請求項１５】
統合失調症を対象疾患とする請求項１〜１４のいずれか一項に記載の貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収用貼付製剤に関する。具体的には、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン（以下、「ブロナンセリン」又は「化合物Ａ」と称することもある。）又はその生理学的に許容される酸付加塩を活性成分として含有し、皮膚面に貼付したときの該化合物の皮膚透過を向上し、高い血中薬物濃度を達成できる貼付製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ブロナンセリン(ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ)は、セロトニン・ドパミン・アンタゴニスト(ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ; ＳＤＡ)であり、特許文献１に開示されている。このブロナンセリンは、ハロペリドールに比してドパミンＤ２及びセロトニン５−ＨＴ２受容体に高い親和性を有し、抗精神病薬として有用である。【０００３】
ブロナンセリンのような薬物を経皮吸収用に貼付製剤化することは、経口投与に比較して、より持続的に血中薬物濃度を維持することができ、また、初回通過効果を回避するため、肝臓における代謝を低減することや薬物相互作用の低減ができることから、有用である。また、経皮吸収製剤による投与では、食事の影響を受けないことや、嚥下困難な患者への投与が可能であること、投薬の確認及び中断が容易であること等、多くの優れた点がある。【０００４】
このような状況下、代謝体の生成を抑制し、持続的に血中薬物濃度を維持できる、ブロナンセリンの経皮投与用の製剤は、特許文献２に記載されており、特に、特定の透過促進剤の含有によりブロナンセリンの皮膚透過性が向上することが示されている。【０００５】
しかし、実際の医療の観点、すなわち患者のクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を改善する意義において、経皮吸収用貼付製剤の皮膚面への貼付による異物感、不快感を低減することが非常に重要であり、このため、貼付面積、すなわち、経皮吸収用貼付製剤のサイズを可能な限り小さくすることが求められている。そのためにも、皮膚透過性をさらに向上させることが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特公平７−４７５７４号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／１４２２９５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ブロナンセリンの皮膚透過を顕著に向上できる製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ブロナンセリンの皮膚透過を促進する組成を鋭意検討した結果、乳酸と、乳酸に比較してブロナンセリンの透過促進効果が低いものの、当該効果を有する特定の添加剤とを組み合わせることによって、ブロナンセリンの皮膚透過量が、透過促進剤としてそれぞれ単独で含む各製剤（乳酸のみを含有する製剤及び上記特定の添加剤のみを含有する製剤）の合計透過量に比較して、顕著に高くなること、すなわち、乳酸と特定の添加剤の組み合わせによる透過促進に対する相乗効果を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。【０００９】
［１］支持体の片面に粘着剤層を有する貼付製剤において、該粘着剤層が、（i）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン又はその生理学的に許容される酸付加塩、（ii）粘着剤、（iii）乳酸、並びに（iv）ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、酢酸、プロピレングリコール、ゴマ油、ラウロマクロゴール、クロタミトン、モノステアリン酸ソルビタン、乳酸セチル、ラウリルアルコール、セチルアルコール、セバシン酸ジエチル、セスキオレイン酸ソルビタン、卵黄レシチン、炭酸プロピレン、流動パラフィン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸プロピレングリコール、オクチルアルコール及びベンジルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含有する貼付製剤。
［２］添加剤が、ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、酢酸、プロピレングリコール、ゴマ油、及びラウロマクロゴールからなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］に記載の貼付製剤。
［３］添加剤が、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、プロピレングリコール、ゴマ油、及びラウロマクロゴールからなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］又は［２］に記載の貼付製剤。
［４］添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルを含む上記［１］〜［３］のいずれかに記載の貼付製剤。
［５］添加剤が、ゴマ油を含む上記［１］〜［４］のいずれかに記載の貼付製剤。
［６］添加剤が、ラウロマクロゴールを含む上記［１］〜［５］のいずれかに記載の貼付製剤。
［７］添加剤が、アジピン酸ジイソプロピルを含む上記［１］〜［６］のいずれかに記載の貼付製剤。
［８］添加剤が、プロピレングリコールを含む上記［１］〜［７］のいずれかに記載の貼付製剤。
［９］添加剤が、オレイン酸を含む上記［１］〜［８］のいずれかに記載の貼付製剤。
［１０］添加剤が、ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテルを含む上記［１］又は［２］に記載の貼付製剤。
［１１］粘着剤層中の乳酸の含有量が、０．０１〜２０重量％である上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の貼付製剤。
［１２］乳酸１重量部に対して、添加剤を０．５〜２０重量部の割合で含む上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の貼付製剤。
［１３］乳酸１重量部に対して、添加剤を０．８〜１２重量部の割合で含む上記［１２］に記載の貼付製剤。
［１４］粘着剤層中の乳酸、及び添加剤の含有量の合計が、０．１〜６０重量％である上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の貼付製剤。
［１５］粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコーン系粘着剤から選択される少なくとも１種である上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の貼付製剤。
［１６］粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む上記［１５］に記載の貼付製剤。
［１７］アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１５］又は［１６］に記載の貼付製剤。
［１８］粘着剤が、ゴム系粘着剤を含む上記［１５］又は[１６]に記載の貼付製剤。
［１９］ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、及びポリイソブチレンからなる群から選択される少なくとも１種である上記［１５］又は［１８］に記載の貼付製剤。
［２０］粘着剤層が、化合物Ａに換算して０．５〜４０重量％の濃度で成分（i）を含有する上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の貼付製剤。
［２１］統合失調症を対象疾患とする上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の貼付製剤。
［２２］上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の貼付製剤を、患者の皮膚に適用することを特徴とする、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジンの経皮投与方法。
［２３］上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の貼付製剤を、統合失調症を患っている患者の皮膚に適用することを特徴とする、統合失調症の治療方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の経皮吸収用貼付製剤は、高い透過性を示すものであり、これにより、医療現場で必要とされる統合失調症等の精神疾患への貼付製剤の提供において、小さなサイズの製剤を提供することができ、また、製剤中のブロナンセリン含量をさらに少なくすることができることから、医療における使用性、及び経済性の向上に貢献することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
【００１２】
本発明において、貼付製剤とは、皮膚に貼り付けられる製剤全般を意味し、例えば、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、プラスター製剤等を含む。
【００１３】
本請求の範囲及び本明細書において、粘着剤層とは、支持体上に形成される薬物を含有する層のことであり、少なくとも、（i）化合物Ａ又はその生理学的に許容される酸付加塩、（ii）粘着剤、（iii）乳酸、及び（iv）添加剤を含有し、更にその他の製剤化成分を含んでいてもよい。
【００１４】
本請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、乾燥等によって溶媒等を実質的に含まない粘着剤層の総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。
【００１５】
（i）化合物Ａ又はその生理学的に許容される酸付加塩
本発明にかかわる化合物Ａ、即ち、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（一般名「ブロナンセリン」）は、下記式：
【００１６】
【化１】
2012105624.tif 000002
【００１７】
で表される化合物であって、上述のようにセロトニン・ドパミン・アンタゴニスト（あるいは、ドパミン・セロトニン・アンタゴニスト）であり、抗精神病薬として市販されている。
【００１８】
化合物Ａは遊離塩基であってもよいし、その生理学的に許容される酸付加塩であってもよい。これらに限らないが、例えば、有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。さらに、化合物Ａ又はその生理学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物及び非水和物であってもよい。
【００１９】
上記化合物Ａ又はその生理学的に許容される酸付加塩は、例えば、特公平７−４７５７４号公報（特許文献１）に記載の方法又はこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物Ａ又はその生理学的に許容される酸付加塩は、適宜通常用いられる方法にて粉砕化してもよい。
【００２０】
本発明の貼付製剤に配合される「化合物Ａ又はその生理学的に許容される酸付加塩」は、化合物Ａに換算して、粘着剤層１００重量％中、約０．５重量％以上、好ましくは、１重量％以上、４０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下であり、通常、約０．５〜約４０重量％程度であり、好ましくは、貼付製剤の面積にもよるが、約０．５〜約３０重量％程度、より好ましくは約０．５〜約２０重量％程度であり、また、好ましくは、約１〜約４０重量％程度、より好ましくは約１〜約３０重量％程度、特に好ましくは約１〜約２０重量％程度である。なお、ここで化合物Ａに換算してとは、化合物Ａが生理学的に許容される酸付加塩の形態をとっている場合、又は化合物Ａが結晶水を有する場合に、当該酸付加塩に付加した酸又は当該結晶水相当量は成分（i）の重量には含めないものとする意味である。言い換えれば、化合物Ａの生理学的に許容される酸付加塩又は化合物Ａの水和物について、それと等モルの化合物Ａ（遊離塩基非水和物）の重量に置き換えて計算することを意味する。
【００２１】
（ii）粘着剤
本発明の粘着剤としては、高分子粘着剤であるシリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤等が例示できる。
【００２２】
シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられ、またゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプロピレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が例示できる。
【００２３】
アクリル系粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、具体的には、アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、アクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、アクリル酸アルキルエステルとメタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体が挙げられる。この（共）重合体は、上述のような２種類以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。
なお、ここで「（メタ）アクリル酸」とは、「アクリル酸又はメタアクリル酸」、あるいは「アクリル酸及び／又はメタアクリル酸」を意味しており、また、「（共）重合体」とは、「重合体又は共重合体」、あるいは「重合体及び／又は共重合体」を意味する。
【００２４】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、直鎖又は分枝鎖の炭素数が１〜１８のアルキルでエステル化された（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的には（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル等が挙げられる。官能性モノマーとしては、例えば、水酸基を有するモノマー（（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル等）、カルボキシル基を有するモノマー（マレイン酸ブチル、クロトン酸等）、アミド基を有するモノマー（（メタ）アクリルアミド等）、アミノ基を有するモノマー（ジメチルアミノアクリル酸エステル等）、ピロリドン環を有するモノマー（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。
【００２５】
本発明のアクリル系粘着剤は、単独、又は２種以上組み合わせて用いてもよい。また、他の粘着剤との混合物であってもよい。他の粘着剤としては、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられる。
【００２６】
具体的な好ましいアクリル系粘着剤としては、これらに限らないが、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸シルクフィブロイン共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体等であり、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製「ポリシック４１０−ＳＡ」、東洋インキ製造株式会社製「オリバインＢＰＳ−４８４９−４０」、ナショナルスターチ＆ケミカル社製「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９４（登録商標）」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６（登録商標）」、コスメディ製薬株式会社製「ＭＡＳ８１１」、「ＭＡＳ６８３」、「ＭＡＳ９５５」等が挙げられる。
【００２７】
また、皮膚に対して適度な粘着性を持たせるために、必要に応じて硬化剤を添加してもよい。硬化剤としては、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製の「ポリシックＳＣ−７５」、東洋インキ製造株式会社製の「ＢＨＳ８５１５」等が例示できる。その配合量としては、粘着剤の特性に合わせて適宜選択すればよく、例えば、粘着剤１重量部に対して０．００１〜０．０５重量部程度である。
【００２８】
粘着剤の配合量としては、粘着剤層中、（i）化合物Ａ又は生理学的に許容される酸付加塩、（iii）乳酸、（iv）下記特定の添加剤、及び必要に応じて添加する各種製剤化成分そのものを除いた残余であり、その量は粘着剤層を完成させるに必要な量である。したがって、例えば、粘着剤層が化合物Ａを約１０重量％、乳酸と下記特定の添加剤を合計で約２０重量％含むものである場合、粘着剤は、約７０重量％となる。
【００２９】
ここで用いる粘着剤の粘着性は、医療用の貼付製剤として用いる程度のものであり、皮膚に貼付しやすく、また剥がすことにも特に問題のない程度の粘着性を意図する。
【００３０】
（iii）乳酸
乳酸は、ラセミ体であるＤＬ−乳酸であってもよく、光学活性体であるＬ−乳酸あるいはＤ−乳酸であってもよい。本明細書でいう乳酸は、これらのいずれであってもよい。
【００３１】
本発明の貼付製剤に配合される乳酸の配合量は、粘着剤層１００重量％中、約０．０１重量％以上、好ましくは約０．１重量％以上、約２０重量％以下、好ましくは約１５重量％以下、より好ましくは約１０重量％以下であり、通常、約０．０１〜約２０重量％程度、好ましくは、約０．１〜約１５重量％、より好ましくは、約０．１〜約１０重量％である。
【００３２】
（iv）添加剤
化合物Ａを含有する経皮吸収用貼付製剤において、乳酸と、乳酸に比較して化合物Ａの透過促進効果が低い特定の添加剤を組み合わせて含有させることにより、化合物Ａの透過量は、乳酸のみを含有する製剤、及び上記の特定の添加剤のみを含有する製剤の合計透過量に比較して、顕著に高くなること、すなわち、乳酸と特定の添加剤の組み合わせにより透過促進に対する相乗効果を奏せしめることを見出した。
【００３３】
本発明に用いられる好適な特定の添加剤としては、これらに限らないが、ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、酢酸、プロピレングリコール、ゴマ油、ラウロマクロゴール、クロタミトン、モノステアリン酸ソルビタン、乳酸セチル、ラウリルアルコール、セチルアルコール、セバシン酸ジエチル、セスキオレイン酸ソルビタン、卵黄レシチン、炭酸プロピレン、流動パラフィン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸プロピレングリコール、オクチルアルコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。好ましくは、ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、酢酸、プロピレングリコール、ゴマ油、ラウロマクロゴール、クロタミトン、モノステアリン酸ソルビタン、乳酸セチル、ラウリルアルコール、又はセチルアルコールであり、より好ましくは、ポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、酢酸、プロピレングリコール、ゴマ油、又はラウロマクロゴールであり、中でもアジピン酸ジイソプロピル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、オレイン酸、プロピレングリコール、ゴマ油、又はラウロマクロゴールがより一層好ましい。
本発明で使用してもよいゴマ油は、ゴマの種子を圧搾して得られる油であり、生ゴマの種子由来の油でも、炒りゴマの種子由来の油でも、両者の混合物であってもよい。また、「ゴマ油」として食品用や医薬用等に市販されている市販品を用いることが出来る。
【００３４】
上記特定の添加剤は、単独、又は２種以上組み合わせて用いてもよく、特に、例えば、ゴマ油単独、又はゴマ油とα−モノイソステアリルグリセリルエーテルとの組み合わせが好ましい。
【００３５】
該特定の添加剤の配合量は、乳酸１重量部に対し、０．５〜２０重量部が通常であるが、好ましくは、０．８〜１２重量部である。本発明の貼付製剤に配合される該特定の添加剤の配合量としては、乳酸との合計として、粘着剤層１００重量％中、通常、約０．１〜約６０重量％程度、好ましくは、約０．１〜約４０重量％、より好ましくは、約０．３〜約４０重量％である。
【００３６】
製剤化成分
本発明の貼付製剤における粘着剤層中に、特に支障のない限り、貼付製剤の製造に用いられる薬学的に許容される製剤化成分を配合してもよい。このような成分としては、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよく、例えば、安定化剤、粘着付与剤、可塑剤、香料、充填剤、増粘剤、硬化剤等が例示できる。
【００３７】
安定化剤としては、これらに限らないが、例えば、アスコルビン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。
【００３８】
粘着付与剤としては、これらに限らないが、例えば、エステルガム、グリセリン、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、ポリブテン等が挙げられる。可塑剤としては、これらに限らないが、例えば、ポリブテン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、これらに限らないが、例えば、ｄｌ−メントール、オレンジ油、ハッカ油、レモン油、ローズ油等が挙げられる。充填剤としては、これらに限らないが、例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１００等が挙げられる。
【００３９】
増粘剤としては、これらに限らないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）、Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体等が挙げられる。
【００４０】
また、粘着剤層中の医薬有効成分においても、化合物Ａ以外の他の医薬有効成分を含んでいてもよく、例えば、他のハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、アミスルプリド、イロペリドン、カリプラジン、セルチンドール、ゾテピン、パリペリドン、ビフェプロノックス等の抗精神病薬等を含んでいてもよい。
【００４１】
本発明の貼付製剤
本発明における貼付製剤とは、支持体の片面（一面）に上述の粘着剤層が形成され、粘着剤層の支持体と接触しない他方面には、適宜剥離ライナーが施されたものである。使用時にはこの剥離ライナーを剥がし、該貼付製剤の粘着剤層を皮膚に貼付することで経皮投与がされることとなる。
【００４２】
本発明の貼付製剤は、経皮吸収された有効成分を全身血流に到達させて薬効を期待する全身作用型外用剤である。
【００４３】
本発明の貼付製剤としては、前述の通りテープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、プラスター製剤等が含まれ、好ましくは、テープ製剤、又はパッチ製剤である。
【００４４】
支持体としては、薬物を透過しない、若しくは透過しにくい素材のもの、又は薬物の放出に影響を及ぼさないもの、若しくは及ぼしにくいものであれば特に限定されず、伸縮性のものであっても、非伸縮性のものであってもよい。例えば、これらに限らないが、エチルセルロース、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル、ポリプロピレン等の樹脂フィルム、及びこれらの組合せが例示できる。また、粘着剤層が形成されない支持体の一面にＰＥＴ製等の不織布が形成されていてもよい。また、単層構造の支持体であっても、複数の素材が積層された構造の支持体であってもよい。支持体は、無色透明であっても、白色又は肌色等に着色したものであってもよく、白色又は肌色等に着色したものは、支持体の表面を色素でコーティングしたものであっても、支持体中に色素又は顔料等を均一に練り込んだものであってもよい。
【００４５】
粘着剤層が形成される支持体面は、例えば、コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理、ヘアライン加工、サンドマット加工等の表面処理をおこなっているものが好ましい。
【００４６】
本発明の貼付製剤は通常の方法で製造することができる。例えば、「経皮適用製剤開発マニュアル」松本光男監修(１９８５)に記載のプラスター剤の製造に関する項に従って製造することができる。また、例えば、「経皮治療システム用貼付剤製造装置の開発（膜, 32(2), 116-119 (2007)）」に記載の装置、方法等により製造することができる。
【００４７】
具体的には、本発明の貼付製剤の調製において、粘着剤層を形成するには、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等が用いられる。
【００４８】
粘着剤層を溶剤塗工法で形成するには、例えば、化合物Ａ又はその酸付加塩、粘着剤を含む混合液、並びに乳酸及び添加剤、また必要に応じて硬化剤等の製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製し、該混合液を支持体又は剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることによって製造することができる。得られる粘着剤層の厚さは約１０〜約４００μｍ程度、好ましくは約２０〜約２００μｍ程度の範囲である。但し、該粘着層の厚さはこれらの範囲に制限されず、これらより厚くても薄くても本発明の範囲である。
【００４９】
粘着剤層の表面を被覆する剥離ライナーとしては、適宜選択されるが、その表面に剥離性能を有する剥離層を形成したもの、これらに限らないが、例えば、シリコン樹脂処理等をした紙バイナーやプラスチックフィルム等が挙げられる。
【００５０】
かくして得られた本発明の貼付製剤は、投与量等の要因に合わせて適当な大きさで製造されるか、又はカットしてそのような形態とされる。なお、その大きさの貼付製剤は実際に貼付する大きさよりも大きなテープとしていてもよく、また逆に小さなテープとしていてもよく、使用に際しては適宜切り取って使用したり、適当な枚数を並べて貼付してもよい。貼付される身体の部位は特に制限はないが、例えば、腕、肩、頸部、背中、腰、腹部、胸部、臀部、足等が挙げられる。本発明の貼付製剤は、貼付製剤に関する情報を記載した記載物とともに包装され、流通する。記載物はパッケージ上であってもよいし、パッケージ内に指示書として含めてもよい。ここにおいて、「貼付製剤に関する情報」としては、例えば、統合失調症の治療に使用することができる、又は使用すべきであるといった情報が挙げられる。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例、参考例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、以下の実施例等において「％」とあるのは「重量％」を意味する。【００５２】
支持体は、藤森工業株式会社製の２５μｍポリエチレンテレフタレートフィルムを使用した。剥離ライナーは、藤森工業株式会社製のバイナシート６４Ｓ−０１８Ｂを使用した。また、乳酸は、ＤＬ−乳酸を使用した。【００５３】
実施例１
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８％）４．２５ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、及び粘着剤層中の含有率が各々５％となるような量の乳酸とポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００５４】
実施例２〜２２
実施例１のポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテルの代わりに表１に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。【００５５】
参考例１
アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）４．２５ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）９．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、及び粘着剤層中の含有率が１０％となるようにポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００５６】
参考例２〜２５
参考例１のポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテルの代わりに表１に示す種々の添加剤を用いて同様にテープ製剤を製造した。【００５７】
比較例１及び２
実施例１のポリエチレングリコールモノ−ｐ−イソオクチルフェニルエーテルの代わりにグリセリンあるいはセタノール・モノステアリン酸ポリエチレングリコール混合ワックスを用いてテープ製剤を製造した（各々比較例１、比較例２）。【００５８】
試験例１
ヘアレスラット皮膚透過実験
In vitro拡散セルを用いて、５から６週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例１〜２２、参考例１〜２５、及び比較例１、２で得られたテープ製剤についての化合物Ａの皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積１．１３ｃｍ2のIn vitro拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール２００（マクロゴール２００）とリン酸緩衝液の２：１混合液０．７５ｍＬを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した(ｎ＝４)。２４時間にわたり３７℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中の化合物Ａ濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ  ＡＭ３１２  ＯＤＳ  ５μｍ（６ｍｍφ×１５０ｍｍ；ＹＭＣ）、移動相：０．０１ｍｏｌ／ｌ  ドデシル硫酸Ｎａ含有水溶液（ｐＨ２．４にリン酸で調整）：アセトニトリル：メタノール（２：５：３）、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍｌ／分）により測定し、各製剤における化合物Ａの透過量を求めた。結果を表１に示した。【００５９】
【表１】
2012105624.tif 000003
【００６０】
表１のとおり、得られた透過性のデータから、「乳酸と添加剤の組み合わせによる透過性に対する相乗効果」の値、すなわち、（ｃ）÷Ａｖｅ[（ａ）、（ｂ）]は、１より明らかに大きいことが示され、このことは、乳酸と添加剤を組み合わせることによって化合物Ａの皮膚透過性を相乗的に促進するという本願の優れた特徴を示すものである。このことから、貼付製剤における化合物Ａの皮膚透過性は、添加剤として、乳酸、及び特定の添加剤の併用からなる実施例１〜２２等のものを使用した場合に、格別顕著に向上することが分かった。【００６１】
実施例２３〜２９
実施例１と同様の方法で、表２に記載の各原料を用いてテープ製剤を製造した。
すなわち、例えば、表２の実施例２３では、アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８％）３．７２ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）７．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、及び粘着剤層中の含有率が各々４％と１６％となるような量の乳酸とゴマ油を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６２】
参考例２６〜３３
参考例１と同様の方法で、表２に記載の各原料を用いてテープ製剤を製造した。
すなわち、例えば、表２の参考例２７では、アクリル系粘着剤（ポリシック４１０−ＳＡ、三洋化成工業株式会社製、固形分３８重量％）３．９３ｇ、硬化剤（ポリシックＳＣ−７５、三洋化成工業株式会社製、固形分７５重量％）８．０ｍｇ、酢酸エチル１．２ｍｌ、及び粘着剤層中の含有率が１６％となるようにゴマ油を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６３】
【表２】
2012105624.tif 000004
【００６４】
試験例２
試験例１と同様に、In vitro拡散セルを用いて、ヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例２３〜２９及び参考例２６〜３３で得られたテープ製剤における化合物Ａの皮膚透過性を調べた。結果を表３に示した。【００６５】
【表３】
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【００６６】
表３のとおり、乳酸と特定の添加剤の一例であるゴマ油を含有する本願製剤における化合物Ａの透過量は、少なくともゴマ油が乳酸の１２倍までの範囲において、乳酸がそれと同じ含量を単独に含有する参考例の製剤、及びゴマ油がそれと同じ含量を単独に含有する参考例の製剤における各化合物Ａの透過量の合計より明らかに高くなった。このことは、少なくとも上記配合比において、乳酸と該特定の添加剤を組み合わせることによって化合物Ａの皮膚透過性を相乗的に促進するという本願の優れた特徴を示すものである。【００６７】
実施例３０
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ３８７−２５１６（登録商標）、ナショナルスターチ＆ケミカル社製、固形分４１．５％）３．９０ｇ、酢酸エチル１．２ｍＬ、粘着剤層中の含有率がそれぞれ５％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルと乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で３日間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。【００６８】
実施例３１
実施例３０のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルにかえて、アジピン酸ジイソプロピルを使用してテープ製剤を製造した。【００６９】
試験例３
試験例１と同様に、In vitro拡散セルを用いて、ヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例３０及び３１で得られたテープ製剤における化合物Ａの皮膚透過性を調べた。結果を表４に示した。【００７０】
【表４】
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【００７１】
実施例３２
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（クインタック３４２１、日本ゼオン株式会社製）０．４g、流動パラフィン０．４g、ポリブテン（ＨＶ−３００、日本石油化学株式会社製）０．３ｇ、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学工業株式会社製）０．５ｇ、トルエン３．０ｍＬ、粘着剤層中の含有率がそれぞれ５％となるようにゴマ油と乳酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１０％となるように化合物Ａを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で７日間乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の貼付製剤によれば、乳酸、及び特定の皮膚透過促進剤からなる添加剤の配合により皮膚透過性を顕著に向上させることができる。これにより貼付製剤の小型化が可能となることから、使用性、及び経済性に優れた実用上好適な貼付製剤を提供することができる。【００７３】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【００７４】
本出願は、特願２０１１−０２１１９７を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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