(57)【要約】  本発明は、強力なドパミンＤ２受容体刺激作用を有する、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１はシアノ等であり、Ｒ２及びＲ３は水素等であり、Ｒ４はＣ１−６アルキル等であり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アラルキル等であり、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル等である。〕で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。2012124649.tif 000052
2012124649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2012124649.tif 000049
〔式中、
Ｒ１は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）シアノ基、
ｂ）カルバモイル基、
ｃ）Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、又は
ｄ）カルボキシ基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシル基、又はＣ２−７アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｊ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｊ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｋ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はヒドロキシＣ１−６アルキル基を表すか、或いはＲ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シアノ基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が、水素原子である、請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が、水素原子であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基である、請求項４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｇ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｈ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が、水素原子であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項６記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル基であり、
Ｒ５が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６が、水素原子であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項７記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項８記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式(II)：
【化２】
2012124649.tif 000050
〔式中、４ａ位、６位及び８ａ位の立体配置が相対配置で表される〕
で表される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式(III)：
【化３】
2012124649.tif 000051
〔式中、４ａ位、６位及び８ａ位の立体配置が絶対配置で表される〕
で表される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下からなる群：
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−エチル−１−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(２−フェニルエチル)尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(３−メチルブチル)尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ピペリジン−１−イル)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(２，２−ジメチルプロピル)尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロピル]−１−プロピル尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブチル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−(シクロプロピルメチル)−３−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[１−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブチル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素；及び
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−(シクロプロピルメチル)−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素
から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパ、ドパミンＤ２受容体アゴニスト、抗コリン剤、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス、ゾニサミド及び塩酸アマンタジンから選択される少なくとも１種の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有する新規なオクタヒドロチエノキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。【０００２】
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパ、ドパミンＤ２受容体アゴニストなどが使用されている。【０００３】
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。【０００４】
ドパミンＤ２受容体アゴニストは、線条体におけるドパミンＤ２受容体を直接刺激することにより抗パーキンソン作用を発揮する。またドパミンＤ２受容体アゴニストは、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療に有用であることが知られている（例えば、非特許文献１及び２参照）。【０００５】
ドパミンＤ２受容体アゴニストとして種々の麦角系及び非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストが知られている（例えば、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストについては特許文献１〜３、非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストについては特許文献４〜６を参照）。【０００６】
非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストに比べて短い血中半減期を有し、作用持続時間が短い欠点を有する（例えば、非特許文献３参照）。さらに非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、前兆のない突発性睡眠や傾眠等の副作用が認められ問題となっている。【０００７】
麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストに比べて持続的な有効性を示す。しかしながら最近、代表的な麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるペルゴリドを高用量、長期間服用すると心臓弁膜症の発現リスクが高まることが報告されたことから、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストの投与に際しては、定期的な心エコー検査等の監視下での投与が必要とされている。心臓弁膜症の発症原因として５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用による心臓弁膜細胞の増殖刺激によって心臓弁膜症が引き起こされるとの報告がされ、心臓弁膜症と５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用との関連性が強く示唆されている（例えば、非特許文献４参照）。
このようなことから強力かつ持続的なドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有し、５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の少ない新規なドパミンＤ２受容体アゴニストが望まれている。【０００８】
4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2g]キノリン誘導体として、式：
【化１】
2012124649.tif 000003
で表される化合物が知られている（非特許文献５参照）。しかしながら非特許文献５には当該化合物の薬理作用について何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４,１６６,１８２号明細書
【特許文献２】米国特許第３,７５２,８１４号明細書
【特許文献３】米国特許第４,５２６,８９２号明細書
【特許文献４】米国特許第４,４５２,８０８号明細書
【特許文献５】米国特許第３,８０４,８４９号明細書
【特許文献６】米国特許第４,８８６,８１２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】S. Happeら，「CNS Drugs」, 2004年, 18(1)巻, p.27-36
【非特許文献２】P. G. Crosignani, 「Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology」, 2006年, 125巻, p.152-164
【非特許文献３】A. Prikhojanら，「J. Neural Transm.」，2000年，107巻，p.1159-1164
【非特許文献４】V. Setolaら, 「Mol. Pharmacol.」， 2003年， 63巻，p.1223-1229
【非特許文献５】J. Boschら，「J. Heterocyclic Chem.」, 1980年，17巻，p.745-747
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、ドパミンＤ２受容体に対して強力な刺激作用を有し、好ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、驚くべきことに５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用に比べて極めて強力なドパミンＤ２受容体刺激作用を有することを見出し、当該知見に基づき本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2012124649.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）シアノ基、
ｂ）カルバモイル基、
ｃ）Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、又は
ｄ）カルボキシ基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシル基、又はＣ２−７アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｊ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｊ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｋ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はヒドロキシＣ１−６アルキル基を表すか、或いはＲ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。【００１４】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。【００１５】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有するパーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療又は予防剤に関する。【００１６】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有するドパミンＤ２受容体アゴニストに関する。【００１７】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパ、ドパミンＤ２受容体アゴニスト、抗コリン剤、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス、ゾニサミド及び塩酸アマンタジンから選択される少なくとも１種の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の化合物はドパミンＤ２受容体に対して強力な刺激作用を有する。また本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して軽微な刺激作用しか有さず、高い安全性を有する。従って本発明の化合物はパーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００２０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
【００２１】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ４においては、Ｃ１−３アルキル基が好適であり、メチル基がさらに好適である。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３においては、Ｃ１−３アルキル基が好適であり、メチル基又はエチル基がさらに好適である。
【００２２】
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基などが挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ１−７アシル基」とは、ホルミル基又は（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００２８】
「ベンゾ縮合シクロアルキル基」とは、ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基を意味し、例えば、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、テトラヒドロナフタリン−１−イル基などが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、アゼチジン−３−イル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよく、このような置換されたヘテロシクロアルキル基としては、例えば、１−メチルアゼチジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基などが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキルＣ１−６アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基などが挙げられ、好ましくは、シクロプロピルメチル基である。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１−メチルアゼチジン−３−イルメチル基、１−メチルピペリジン−４−イルメチル基などが挙げられる。
【００３２】
「アリール基」とは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００３３】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはチエニル、イミダゾリル、チアゾリル又はピリジルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
【００３４】
「アラルキル基」とは、アリールＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。Ｒ５、Ｒ６及びＲ７においては、フェニルＣ１−６アルキル基が好適であり、ベンジル基又はフェネチル基がさらに好適である。
【００３５】
「ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」としては、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基、２−チエニルメチル基、イミダゾール−１−イルメチル基、２−イミダゾール−３−イルメチル基、２−イミダゾール−１−イルエチル基、３−イミダゾール−１−イルプロピル基、２−チアゾリルメチル基などが挙げられる。
【００３６】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−などが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」としては、例えば、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシプロピル基などが挙げられる。      
【００３８】
「環状アミノ基」としては、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、［１，４］ジアゼパン−１−イル基などが挙げられる。
【００３９】
一般式（Ｉ）で表される化合物における環原子の位置番号は以下のように付される。
【化３】
2012124649.tif 000005
【００４０】
本明細書の化学名において、「＊」印は不斉炭素原子の相対配置を表す。例えば、１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素 (化合物１−２４)は、４ａ、６及び８ａ位の不斉炭素原子が相対配置であることを示す。
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、ラセミ固溶体、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１は、好ましくはシアノ基であり；
Ｒ２及びＲ３は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ４は、好ましくは水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基であり；
Ｒ５は、好ましくは以下のａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｇ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｈ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ５は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
なおさらに好ましくは、Ｒ５は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ７は、好ましくは以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ７は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
なおさらに好ましくは、Ｒ７は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
特に好ましくは、Ｒ７は、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、好ましくは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を表すか、またはＲ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；あるいは
Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を表すか、またはＲ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する。
【００４４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは一般式(II)：
【化４】
2012124649.tif 000006
〔式中、４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン環の４ａ位、６位及び８ａ位の立体配置が相対配置で表される〕で表される化合物であり、
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式(III)：
【化５】
2012124649.tif 000007
〔式中、４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン環の４ａ位、６位及び８ａ位の立体配置が絶対配置で表される〕で表される化合物である。
【００４５】
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基である。
【００４６】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子である。
【００４７】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である。
【００４８】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基である。
【００４９】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｇ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｈ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基である。
【００５０】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｇ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｈ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である。
【００５１】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である。
【００５２】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は、シアノ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、メチル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７は、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である。
【００５３】
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素(化合物１−１)；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]尿素(化合物１−３)；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−１−エチル尿素(化合物１−４)；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−エチル−１−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]尿素(化合物１−６)；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素(化合物１−２４)；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(２−フェニルエチル)尿素(化合物１−３０)；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(３−メチルブチル)尿素(化合物１−４３)；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ピペリジン−１−イル)エチル]尿素(化合物１−４６)；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(２，２−ジメチルプロピル)尿素(化合物１−５６)；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素(化合物１−５７)；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロピル]−１−プロピル尿素(化合物１−８２)；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブチル]−１−エチル尿素(化合物１−８４)；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−(シクロプロピルメチル)−３−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]尿素（化合物１−１０４）；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素（化合物１−１０５）；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[１−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イル]−１−エチル尿素（化合物１−１０６）；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブチル]−１−エチル尿素（化合物１−１０７）；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素（化合物１−１０８）；及び
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−(シクロプロピルメチル)−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素（化合物１−１０９）。
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜２に示す方法により製造することができる。
【００５５】
【化６】
2012124649.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３０はハロＣ１−６アルキルであり、Ｘはヨウ素、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｒ４０はＣ１−６アルキル又はベンジルであり、Ａｒはフェニル、２−クロロフェニル、４−ニトロフェニルなどのアリールを表す。）
【００５６】
工程１−１
エステル誘導体（X）を適切な溶媒中、アルカリ加水分解することにより、カルボン酸誘導体が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
カルボン酸誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下にアミン（XI）と縮合させることにより、アミド誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、アジ化ジフェニルホスホリル、４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウム塩酸塩などが挙げられる。その反応温度は通常、−２０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
また、アミド誘導体（XII）は、カルボン酸を常法に従ってその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XI）またはその塩と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常、−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
また、アミド誘導体（XII）は、エステル誘導体（X）とアミン（XI）とを、適切な溶媒中、マイクロ波を照射させることによっても得ることができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、２−プロパノール、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。その反応温度は通常、１００℃〜２５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００５７】
工程１−２
アミド誘導体（XII）とクロロギ酸アリール（XIII）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、アリールカルバメート誘導体（XIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。その反応温度は通常、−７８℃〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００５８】
工程１−３
アリールカルバメート誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XV）またはその塩と反応させることにより、アシルウレア誘導体（XVI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜１５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００５９】
工程１−４
アミド誘導体（XII）を、不活性溶媒中、金属触媒および配位子の存在下または非存在下にイソシアネート（XVII）と反応させることにより、アシルウレア誘導体（XVI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。金属触媒としては、例えば、塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリパラトリルホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜１２０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００６０】
工程１−５
Ｒ４０がベンジル基であるアシルウレア誘導体（XVI）のベンジル基を、適切な溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下に除去することにより、オクタヒドロ−１Ｈ−キノリン誘導体（XVIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、酸化白金などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
【００６１】
工程１−６
Ｒ４がＣ１−６アルキルである６−オキソデカキノリン誘導体（XIX）及びＲ４が水素である６−オキソデカキノリン誘導体（XIX）は、それぞれＲ４０がＣ１−６アルキルであるケタール誘導体（XVI）及び（XVIII）を適切な溶媒中、酸加水分解することにより得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。その反応温度は通常、−５０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
又、Ｒ４がハロＣ１−６アルキルである６−オキソデカキノリン誘導体（XIX）は、ケタール誘導体（XVIII）を不活性溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤（Ｒ３０-Ｘ）と反応させ、続いて上記と同様にケタール環を酸加水分解することにより得られる。アルキル化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６２】
工程１−７
６−オキソデカキノリン誘導体（XIX）と化合物（XX）と硫黄とを、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより、オクタヒドロチエノキノリン誘導体（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００６３】
工程１−８
オクタヒドロチエノキノリン誘導体（Ia）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアシル化剤と反応させることにより、アシルアミド誘導体（I）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。アシル化剤としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
又、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＲ２−７アルコキシカルボニルであるオクタヒドロチエノキノリン誘導体（I）は、オクタヒドロチエノキノリン誘導体（Ia）を、不活性溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾ−ルと反応させ、続いてＣ１−６アルコールと反応させることにより得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどが挙げられる。その反応温度は通常、−２０℃〜６０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜４８時間である。
【００６４】
【化７】
2012124649.tif 000009
（式中、Ｒ２０及びＲ４０は前記の通りである。）
【００６５】
工程２−１
１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（XXI）、アミン（XXII）、および２−（ブロモメチル）アクリル酸エステル（XXIII）を、不活性溶媒中で縮合させることにより化合物（XXIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。その反応温度は通常、−５０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６６】
工程２−２
化合物（XXIV）を、適切な溶媒中、酸の存在下にシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元させることにより、化合物（X）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、酢酸などが挙げられる。その反応温度は通常、−５０℃〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜１２時間である。
【００６７】
工程２−３
化合物（X）を、結晶化による光学分割法（例えば、優先晶出法、ジアステレオマー塩法、包接錯体法および優先富化など）、酵素反応法またはキラルカラムクロマトグラフィーを用いた直接光学分割法を実施することにより、光学活性化合物（Xa）および(Xb)が得られる。
キラルカラムクロマトグラフィーを用いた直接光学分割法に用いられるキラルカラムとしては、例えば、キラルパック（登録商標）ＡＹ−Ｈカラム、ＡＤ−Ｈカラム、ＩＡカラム（ダイセル化学工業）などが挙げられる。溶出溶媒としては、ヘキサン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルアミンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられ、その溶出速度は０．５ｍＬ／ｍｉｎ〜１０ｍＬ／ｍｉｎである。溶出温度は通常、１０℃〜６０℃であり、検出波長は２００ｎｍ〜２７０ｎｍである。
【００６８】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００７０】
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するのでドパミンＤ２受容体が介在する種々の疾患の治療または予防薬として有用である。例えば、本発明の化合物は、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療または予防薬として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防薬として有用である。
【００７１】
また、本発明の化合物は、必要に応じて、他の抗パーキンソン病薬と組み合わせて使用してもよい。このような他の抗パーキンソン病薬としては、例えば、Ｌ−ドパ；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチン、アポモルフィンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）；芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ、ベンセラジドなど）；ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。
【００７４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合、成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００７５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【００７６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬は、好ましくはパーキンソン病、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療または予防薬として、特にパーキンソン病の治療または予防薬として使用される。
【００７７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【００７８】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００７９】
参考例１−１
１'−メチル−２'，３'，４'，５'，７'，８'−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル(20.42g)およびトルエン(320mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて４０％メチルアミン−メタノール溶液（24.1mL）およびトルエン（80mL）の混合物を滴下して、３分間撹拌した。この混合物に、同条件下にて１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（14.00g）およびトルエン（100mL）の混合物を加え、ディーン・スターク装置で４．５時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−４０％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(22.92g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.20-1.35(4H, m), 1.70-1.85(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.35(4H, m), 2.60(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.85-4.05(4H, m), 4.15(2H, q, J=7.1Hz)【００８０】
メチルアミンの代わりに対応するアミンを用い参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２〜参考例１−３を合成した。これらを表１に示した。【００８１】
【表１】
2012124649.tif 000010
【００８２】
参考例１−２〜参考例１−３の物性値を以下に示した。【００８３】
参考例１−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.35(4H, m), 1.80-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.50(5H, m), 2.65-2.80(1H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.90-4.20(7H, m), 7.20-7.40(5H, m)【００８４】
参考例１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.60(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.10-2.40(5H, m), 2.65-2.90(3H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.90-4.05(4H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz)【００８５】
参考例２−１
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
１'−メチル−２'，３'，４'，５'，７'，８'−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例１−１）(22.92g)、テトラヒドロフラン（260mL）およびメタノール(65mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（21.4mL）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（6.14g）を加え、１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−２２％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(8.33g)を得た。構造式を表２に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.30(4H, m), 1.30-1.75(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.17(1H, t, J=11.6Hz), 2.30(3H, s), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)【００８６】
１'−メチル−２'，３'，４'，５'，７'，８'−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチルの代わりに対応するエナミンを用い参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜参考例２−３を合成した。これらの構造式を表２に示した。【００８７】
参考例２−２〜参考例２−３の物性値を以下に示した。【００８８】
参考例２−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30(4H, m), 1.35-1.95(8H, m), 2.05-2.25(2H, m), 2.50-2.65(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.25(1H, d, J=13.9Hz), 3.95(4H, s), 4.00-4.15(3H, m), 7.15-7.40(5H, m)【００８９】
参考例２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(1H, dd, J=24.9, 12.5Hz), 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.70(7H, m), 1.75-1.85(2H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.31(1H, t, J=11.4Hz), 2.40-2.55(1H, m), 2.55-2.70(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)【００９０】
参考例２−４
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−エチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−ベンジルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例２−２）(200mg)およびエタノール(4.0mL)の混合物に、１０％パラジウムカーボン粉末（86mg）を加え、水素雰囲気下室温にて１２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮して(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル(154mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-1.55(4H, m), 1.55-1.70(2H, m), 1.70-1.85(2H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.73(1H, t, J=12.0Hz), 3.25-3.35(1H, m), 3.94(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)【００９１】
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル(154mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.8mL)の混合物に、炭酸カリウム(184mg)次いでヨードエタン(0.053mL)を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(157mg)を得た。構造式を表２に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.17(1H, dd, J=24.9, 12.4Hz), 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.50(2H, m), 1.50-1.75(3H, m), 1.75-1.95(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.32(1H, t, J=11.6Hz), 2.55-2.75(2H, m), 2.75-2.90(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz)【００９２】
【表２】
2012124649.tif 000011
表２における参考例2-1〜2-4の構造式は相対配置を示す。【００９３】
参考例３
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例２−１）(14.4g) をキラルパック（登録商標）ＡＹ−Ｈ（ダイセル化学工業）カラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．）を用い、以下の条件：
溶媒系；ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．１（Ｖ／Ｖ）
検出波長；２２０ｎｍ
流速；５．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン温度；４０℃
にてクロマトを繰り返し、第２溶出成分のピークを集め、濃縮することによって表題化合物(6.9g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.10-1.30(4H, m), 1.30-1.75(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.17(1H, t, J=11.6Hz), 2.30(3H, s), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)
[α]Ｄ２９＝-11.50°(c=1.06, MeOH)【００９４】
参考例４−１
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例３）(1.995g)およびエタノール(35mL)の混合物に、室温撹拌下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.06mL)を加え、８０℃に昇温して１．５時間撹拌した。氷冷後、6mol/L塩酸(5.88mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸を得た。
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸、１−プロピルアミン(0.638mL)、トリエチルアミン (2.16mL)および塩化メチレン(54mL)の混合物に、室温撹拌下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.19g)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.49g)を加え、１１時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.812g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.25-1.70(9H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)
[α]Ｄ２８＝-8.00°(c=0.30, MeOH)【００９５】
参考例４−４
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例３）(100mg)およびエタノール(35mL)の混合物に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.42mL)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(0.42mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸を得た。
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸、(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン(64mg)および塩化メチレン(1mL)の混合物に、室温撹拌下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(60mg)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(85mg)を加え、１２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−７％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(105mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m)
[α]Ｄ２９＝-75.00°(c=0.21, MeOH)【００９６】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例４−４）(3mg)およびアセトニトリル(1.2mL)の混合物を、50℃に昇温して加熱溶解した後、室温にて6日間静置して単結晶を得た。得られた単結晶のＸ線結晶解析により、参考例４−４の絶対配置を決定した。【００９７】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例４−４）の絶対配置が確定したことから、その出発物質である(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例３）も同じ立体配置を有することが明らかになった。【００９８】
参考例４−５
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例２−１）(16.67g)およびエタノール(39mL)の混合物に水浴下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(58.8mL)を加え、同温度にて１時間撹拌した。氷塩浴で冷却後、6mol/L塩酸(49mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸を得た。
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸、１−プロピルアミン(5.32mL)、トリエチルアミン (9.01mL)および塩化メチレン(131mL)の混合物に、室温撹拌下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.9g)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(12.4g)を加え、１４時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(16.18g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(3H, t, J=7.6Hz), 1.25-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.35-5.50(1H, m)【００９９】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチルおよび１−プロピルアミンの代わりに対応するデカヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルおよびアミンを用い参考例４−１または参考例４−５と同様の方法により、参考例４−２〜参考例４−３、参考例４−６〜参考例４−３３を合成した。これらを表３に示した。【０１００】
【表３】
2012124649.tif 000012
2012124649.tif 000013
2012124649.tif 000014
表３における参考例4-1〜4-4及び4-33の構造式は絶対配置を示し、参考例4-5〜4-32の構造式は相対配置を示す。【０１０１】
参考例４−２〜参考例４−３、参考例４−６〜参考例４−３３の物性値を以下に示した。【０１０２】
参考例４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=8Hz), 1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.50(6H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)【０１０３】
参考例４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.13(3H, t, J=7.2Hz), 1.25-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.39(1H, brs)
[α]Ｄ２７＝-20.25°(c=0.32, MeOH)【０１０４】
参考例４−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.08-1.17(3H, m), 1.20-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.38-2.50(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.20-3.41(2H, m), 3.93(4H, s), 5.38(1H, brs)【０１０５】
参考例４−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=8Hz), 1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.50(6H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)【０１０６】
参考例４−８
MS(ESI, m/z):295(M+H)+【０１０７】
参考例４−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21-1.87(11H, m), 2.01-2.10(1H, m), 2.19-2.33(4H, m), 2.39-2.51(1H, m), 2.92-3.04(1H, m), 3.28-3.40(5H, m), 3.44-3.51(2H, m), 3.93(4H, s), 6.14(1H, brs)【０１０８】
参考例４−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.90(8H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.40-2.60(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.85-4.00(4H, m), 4.30-4.55(2H, m), 5.65-5.80(1H, m), 7.20-7.40(5H, m)【０１０９】
参考例４−１１
MS(ESI, m/z):359(M+H)+【０１１０】
参考例４−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.25-1.46(3H, m), 1.48-1.85(7H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.54(1H, m), 2.90-3.03(1H, m), 3.03-3.12(2H, m), 3.90-3.98(4H, m), 5.35-5.55(1H, m)【０１１１】
参考例４−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.10-0.25(2H, m), 0.40-0.60(2H, m), 0.85-1.00(1H, m), 1.20-1.90(9H, m), 1.95-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.05-3.20(2H, m), 3.80-4.00(4H, m), 5.40-5.60(1H, m)【０１１２】
参考例４−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25-1.45(3H, m), 1.45-1.70(4H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.50-4.70(2H, m), 5.75-5.90(1H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.20-7.25(1H, m)【０１１３】
参考例４−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.70(4H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.35(4H, m), 2.50-2.65(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.75(2H, ddd, J=18.4, 16.3, 5.6Hz), 6.25-6.35(1H, m), 7.30(1H, d, J=3.3Hz), 7.71(1H, d, J=3.3Hz)【０１１４】
参考例４−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 5.40-5.60 (1H, brs), 5.70-6.00 (1H, m)【０１１５】
参考例４−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.70(12H, m), 1.70-1.85(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.35-5.50(1H, m)【０１１６】
参考例４−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80(2H, m), 1.05-1.90(18H ,m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.35-5.55(1H, m)【０１１７】
参考例４−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (7H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.80-4.00 (4H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 5.40-5.60 (1H, m), 7.10-7.30 (4H, m)【０１１８】
参考例４−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.70(10H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.45(1H, m)【０１１９】
参考例４−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.35-3.55(6H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.75-5.95(1H, m)【０１２０】
参考例４−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.46(3H, m), 1.46-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.55(7H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.50(2H, q, J=6.4Hz), 3.85-4.00(4H, m), 5.65-5.80(1H, m)【０１２１】
参考例４−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.90(11H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.22(1H, t, J=11.2Hz), 2.28(3H, s), 2.33-2.46(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.00(1H, m), 3.28(2H, q, J=6.8Hz), 3.85-4.05(4H, m), 5.30-5.50(1H, m), 7.14-7.24(3H, m), 7.24-7.34(2H, m)【０１２２】
参考例４−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(9H, s), 1.25-1.85(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.05(2H, d, J=6.3Hz), 3.94(4H, s), 5.35-5.50(1H, m)【０１２３】
参考例４−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25-1.47(3H, m), 1.47-1.70(4H, m), 1.70-1.90(4H, m), 2.00-2.20(3H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.50-5.75(1H, m)【０１２４】
参考例４−２６
MS(ESI, m/z):313(M+H)+【０１２５】
参考例４−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25-1.70(7H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.80(3H, d, J=4.8Hz), 2.90-3.05(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.35-5.50(1H, m)【０１２６】
参考例４−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.19-1.77(11H, m), 1.78-1.93(2H, m), 2.13-2.24(2H, m), 2.27-2.39(1H, m), 2.87-2.97(1H, m), 3.06-3.25(3H, m), 3.88-4.01(4H, m), 4.04-4.13(1H, m), 5.20-5.36(1H, m), 7.17-7.36(5H, m)【０１２７】
参考例４−２９
MS(ESI, m/z):311(M+H)+【０１２８】
参考例４−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.05(3H, m), 1.05-1.20(3H, m), 1.25-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.30-2.50(2H, m), 2.60-2.90(2H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.41(1H, brs)【０１２９】
参考例４−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.95(11H, m), 2.10-2.25(2H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.05-3.25(3H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.10(1H, d, J=13.8Hz), 5.25-5.40(1H, m), 7.15-7.35(5H, m)【０１３０】
参考例４−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.07(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.78(7H, m), 1.79-1.93(2H, m), 2.13-2.25(2H, m), 2.27-2.39(1H, m), 2.88-2.99(1H, m), 3.10-3.31(3H, m), 3.87-4.00(4H, m), 4.05-4.15(1H, m), 5.17-5.39(1H, m), 7.16-7.36(5H, m)【０１３１】
参考例４−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.10-0.25(2H, m), 0.40-0.60(2H, m), 0.80-1.00(1H, m), 1.20-1.48(3H, m), 1.48-1.70(4H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.05-3.14(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.49(1H, brs)
[α]Ｄ２７＝-18.52°(c=0.30, MeOH)【０１３２】
参考例５−１
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例３）(100mg)および１−(２−アミノエチル)ピロリジン(0.22mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２１０℃で１２時間加熱した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(73mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24-1.46(3H, m), 1.48-1.70(4H, m), 1.70-1.86(6H, m), 2.01-2.11(1H, m), 2.23-2.33(1H, m), 2.29(3H, s), 2.43-2.53(5H, m), 2.53-2.60(2H, m), 2.94-3.01(1H, m), 3.28-3.37(2H, m), 3.90-3.97(4H, m), 6.05-6.18(1H, m)【０１３３】
参考例５−２
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例２−１）(2.053g)および(３−アミノプロピル)ジメチルアミン(4.44mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２１０℃で１０時間加熱した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.557g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.55(13H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 7.35-7.50(1H, m)【０１３４】
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（参考例２−１）および(３−アミノプロピル)ジメチルアミンの代わりに対応するデカヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルおよびアミンを用い参考例５−２と同様の方法により、参考例５−３〜参考例５−８を合成した。これらを表４に示した。【０１３５】
【表４】
2012124649.tif 000015
表４における参考例5-1の構造式は絶対配置を示し、参考例5-2〜5-8の構造式は相対配置を示す。【０１３６】
参考例５−３〜参考例５−８の物性値を以下に示した。【０１３７】
参考例５−３
MS(ESI, m/z):368(M+H)+【０１３８】
参考例５−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.90(8H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.35(11H, m), 2.38(2H, t, J=6.4Hz), 2.42-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 6.00-6.15(1H, m)【０１３９】
参考例５−５
MS(ESI, m/z):354(M+H)+【０１４０】
参考例５−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24-1.87(13H, m), 2.01-2.11(1H, m), 2.22-2.35(1H, m), 2.29(3H, s), 2.41-2.62(7H, m), 2.94-3.02(1H, m), 3.27-3.37(2H, m), 3.89-3.98(4H, m), 6.05-6.18(1H, m)【０１４１】
参考例５−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.70(9H, m), 1.70-1.90(3H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.20-2.25(7H, m), 2.30-2.55(5H, m), 2.55-2.70(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 7.35-7.45(1H, m)【０１４２】
参考例５−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.98(3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.70(4H, m), 1.70-1.90(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.50(4H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.75-2.90(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 7.30-7.45(1H, m)【０１４３】
参考例６−１
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例４−１）(1.816g)およびテトラヒドロフラン(31mL)の混合物に、−４２℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（7.97mL)を加えた。同温度にて２０分撹拌した後、混合物にクロロギ酸フェニル(0.999mL)を加えて１．５時間撹拌した。室温に昇温した後、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.402g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.15-1.50(3H, m), 1.50-1.85(7H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.3Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-3.95(6H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m)【０１４４】
参考例６−５
Ｎ−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例４−５）(539mg)およびテトラヒドロフラン(3.6mL)の混合物に、−２０℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（2.4mL）を加えた。同温度にて２０分撹拌した後、混合物にクロロギ酸フェニル(0.298mL)を加えて１時間撹拌した。室温に昇温した後、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−９％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(622mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.6Hz), 1.10-1.50(3H, m), 1.50-1.85(7H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.28(3H, s), 2.38(1H, t, J=10.8Hz), 2.90-3.10(1H, m), 3.65-4.00(7H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.20-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m)【０１４５】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミドおよびクロロギ酸フェニルの代わりに対応するアミドおよびクロロギ酸アリールを用い参考例６−１または参考例６−５と同様の方法により、参考例６−２〜参考例６−４、参考例６−６〜参考例６−４０を合成した。これらを表５に示した。【０１４６】
【表５】
2012124649.tif 000016
2012124649.tif 000017
2012124649.tif 000018
表５における参考例6-1〜6-4及び6-39〜6-40の構造式は絶対配置を示し、参考例6-5〜6-38の構造式は相対配置を示す。【０１４７】
参考例６−２〜参考例６−４、参考例６−６〜参考例６−４０の物性値を以下に示した。【０１４８】
参考例６−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-4.00(6H, m), 7.30-7.40(2H,m), 8.25-8.35(2H,m)【０１４９】
参考例６−３
MS(ESI, m/z):448(M+H)+【０１５０】
参考例６−４
MS(ESI, m/z):536(M+H)+【０１５１】
参考例６−６
MS(ESI, m/z):462(M+H)+【０１５２】
参考例６−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.50(6H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.90-3.05(1H, m), 3.65-3.85(1H, m), 3.85-4.00(6H, m), 7.12-7.20(2H, m), 7.25-7.32(1H, m), 7.38-7.46(2H, m)【０１５３】
参考例６−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.75(10H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.85-4.00(6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)【０１５４】
参考例６−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.50(6H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.3Hz), 2.85-3.10(1H, m), 3.70-3.85(1H, m), 3.85-3.95(4H, m), 3.97(2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7,45-7.50(1H, m)【０１５５】
参考例６−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.15-1.50(6H, m), 1.50-1.88(6H, m), 1.88-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-4.00(6H, m), 7.12-7.18(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.38-7.46(2H, m)【０１５６】
参考例６−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(6H, m), 1.50-1.75(5H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.10(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-3.95(6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)【０１５７】
参考例６−１２
MS(ESI, m/z):415(M+H)+【０１５８】
参考例６−１３
MS(ESI, m/z):447(M+H)+【０１５９】
参考例６−１４
MS(ESI, m/z):465(M+H)+【０１６０】
参考例６−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.50(4H, m), 1.50-1.70(2H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.80-3.20(6H, m), 3.75-4.00(6H, m), 6.95-7.05(2H, m), 7.15-7.35(6H, m), 7.35-7.45(2H, m)【０１６１】
参考例６−１６
MS(ESI, m/z):431(M+H)+【０１６２】
参考例６−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.40(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 1.15-1.50(4H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.10(1H, m), 3.70-3.85(3H, m), 3.85-3.95(4H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m)【０１６３】
参考例６−１８
MS(ESI, m/z):471(M+H)+【０１６４】
参考例６−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.42(1H, t, J=11.2Hz), 3.00-3.15(1H, m), 3.80-4.00(5H, m), 5.41(2H, dd, J=17.3, 16.0Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.20-7.30(1H, m), 7.31(1H, d, J=3.3Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.75(1H, d, J=3.3Hz)【０１６５】
参考例６−２０
MS(ESI, m/z):415(M+H)+【０１６６】
参考例６−２１
MS(ESI, m/z):445(M+H)+【０１６７】
参考例６−２２
MS(ESI, m/z):471(M+H)+【０１６８】
参考例６−２３
MS(ESI, m/z):479(M+H)+【０１６９】
参考例６−２４
MS(ESI, m/z):445(M+H)+【０１７０】
参考例６−２５
MS(ESI, m/z):447(M+H)+【０１７１】
参考例６−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.75(4H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.45-3.55(2H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.85-3.95(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)【０１７２】
参考例６−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.50(3H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.42-2.55(2H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.70-3.85(1H, m), 3.85-4.00(4H, m), 4.10-4.25(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.40-7.50(2H, m)【０１７３】
参考例６−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.50(3H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.85-2.10(4H, m), 2.28(3H, s), 2.37(1H, t, J=9.2Hz), 2.68(2H, t, J=6.4Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.85-3.95(6H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.14-7.22(3H, m), 7.24-7.32(3H, m), 7.38-7.46(2H, m)【０１７４】
参考例６−２９
MS(ESI, m/z):490(M+H)+【０１７５】
参考例６−３０
MS(ESI, m/z):485(M+H)+【０１７６】
参考例６−３１
MS(ESI, m/z):433(M+H)+【０１７７】
参考例６−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.75(4H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.3Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.35(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.60-3.75(1H, m), 3.85-3.95(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)【０１７８】
参考例６−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.75(7H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.10(1H, m), 3.37(3H, s), 3.70-3.85(1H, m), 3.85-3.95(4H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)【０１７９】
参考例６−３４
MS(ESI, m/z):389(M+H)+【０１８０】
参考例６−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-2.00(13H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.24(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.18(1H, d, J=13.8Hz), 3.55-3.70(1H, m), 3.70-3.85(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 4.05-4.20(1H, m), 7.15-7.35(7H, m), 8.25-8.35(2H, m)【０１８１】
参考例６−３６
MS(ESI, m/z):431(M+H)+【０１８２】
参考例６−３７
MS(ESI, m/z):417(M+H)+【０１８３】
参考例６−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.35(1H, m), 1.37(1H, t, J=12.8Hz), 1.40-1.85(7H, m), 1.85-2.00(2H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.28(1H, t, J=11.1Hz), 2.90-3.05(1H, m), 3.21(1H, d, J=13.9Hz), 3.65-3.80(3H, m), 3.85-3.95(4H, m), 4.08(1H, d, J=13.9Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.15-7.35(6H, m), 7.35-7.45(2H, m)【０１８４】
参考例６−３９
MS(ESI, m/z):474(M+H)+【０１８５】
参考例６−４０
MS(ESI, m/z):403(M+H)+【０１８６】
参考例７−１
１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−エチル−１−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]尿素
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例５−１）(73mg)および１，２−ジクロロエタン(1mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化第一銅(21mg)およびエチルイソシアネート(0.049mL)を加えて２．５時間撹拌した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(46mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.48(3H, m), 1.51-1.73(4H, m), 1.74-1.91(6H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.29(3H, s), 2.30-2.39(1H, m), 2.52-2.75(6H, m), 2.90-3.01(1H, m), 3.14-3.33(3H, m), 3.55-4.00(6H, m), 9.28-9.65(1H, m)【０１８７】
参考例７−２
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル尿素
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例５−２）(2.512g)および１，２−ジクロロエタン(25mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化第一銅(732mg)およびエチルイソシアネート(1.75mL)を加えて１時間撹拌した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２％メタノール／酢酸エチル）で精製して表題化合物(2.309g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.40(12H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.05-3.35(3H, m), 3.55-3.90(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.37(1H, br)【０１８８】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミドおよびエチルイソシアネートの代わりに対応するアミドおよびイソシアネートを用い参考例７−２と同様の方法により、参考例７−３〜参考例７−９を合成した。これらを表６に示した。【０１８９】
【表６】
2012124649.tif 000019
表６における参考例7-1の構造式は絶対配置を示し、参考例7-2〜7-9の構造式は相対配置を示す。【０１９０】
参考例７−３〜参考例７−９の物性値を以下に示した。【０１９１】
参考例７−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.01(6H, t, J=7.2Hz), 1.10-1.30(6H, m), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(5H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.29(3H, s), 2.34(1H, t, J=11.2Hz), 2.40-2.65(5H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.10-3.35(4H, m), 3.65-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.33(1H, brs)【０１９２】
参考例７−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.25(7H, m), 1.25-1.50(3H, m), 1.50-1.90(7H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.40(12H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.05-3.25(1H, m), 3.50-4.05(7H, m), 9.33(1H, brs)【０１９３】
参考例７−５
MS(ESI, m/z):397(M+H)+【０１９４】
参考例７−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.16(3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.49(3H, m), 1.50-1.74(4H, m), 1.75-1.95(2H, m), 1.99-2.09(1H, m), 2.29(3H, s), 2.31-2.41(1H, m), 2.44-2.65(6H, m), 2.88-3.00(1H, m), 3.16-3.39(3H, m), 3.42-3.66(1H, m), 3.68-3.84(1H, m), 3.87-4.00(4H, m), 9.47-9.96(1H, m)【０１９５】
参考例７−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.49(3H, m), 1.51-1.91(10H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.29(3H, s), 2.29-2.40(1H, m), 2.50-2.78(6H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.11-3.34(3H, m), 3.56-4.02(6H, m), 9.33-9.64(1H, m)【０１９６】
参考例７−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.84(3H, t, J=7.4Hz), 1.16(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.85(12H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.22(6H, s), 2.25-2.40(2H, m), 2.40-2.55(2H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.60-3.90(2H, m), 3.94(4H, s), 9.36(1H, brs)【０１９７】
参考例７−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.98(3H, t, J=7.1Hz), 1.16(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.50(3H, m), 1.50-1.70(3H, m), 1.70-1.85(4H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.22(6H, s), 2.25-2.40(2H, m), 2.49(1H, t, J=11.2Hz), 2.65-2.85(2H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.60-3.90(2H, m), 3.94(4H, s), 9.37(1H, brs)【０１９８】
参考例８−１
１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル（参考例６−１）(2.401g)および２−プロパノール(30mL)の混合物に、室温撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(1.26mL)を加え、５３℃に昇温して１３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.383g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.26(6H, s), 2.31(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.46(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-3.10(2H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.33(1H, br)
[α]Ｄ２８=-6.62°(c=0.31, MeOH)【０１９９】
参考例８−６
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素
Ｎ−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル（参考例６−５）(2.025g)および２−プロパノール(26mL)の混合物に、室温撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(1.06mL)を加え、５０℃に昇温して１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−７５％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.984g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.30-1.90(11H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.25(6H, s), 2.31(3H, s), 2.32-2.50(3H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.32(1H, brs)【０２００】
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに対応するフェニルカルバメートおよびアミンを用い参考例８−１または参考例８−６と同様の方法により、参考例８−２〜参考例８−５、参考例８−７〜参考例８−８３、参考例８−８５〜参考例８−８９、参考例８−９１〜参考例８−９６を合成した。これらを表７に示した。【０２０１】
参考例８−８４
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−(２−フルオロエチル)尿素
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例５−２）(300mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、−４０℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（1.2mL)を加えた。同温度にて３５分撹拌した後、混合物にクロロギ酸４−ニトロフェニル(232mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を加えて１．５時間撹拌した。室温に昇温して２０分間撹拌した後、反応混合物に、２−フルオロエチルアミン塩酸塩(176mg)およびトリエチルアミン(0.246mL)を加え、同温度にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(195mg)を得た。構造式を表７に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.90(11H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.16-2.39(3H, m), 2.22(6H, s), 2.30(3H, s), 2.88-2.99(1H, m), 3.12-3.32(1H, m), 3.44-3.86(4H, m), 3.88-3.97(4H, m), 4.46(1H, t, J=4.8Hz), 4.58(1H, t, J=4.8Hz), 9.88-10.09(1H, m)【０２０２】
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミドおよび２−フルオロエチルアミン塩酸塩の代わりに対応するニトロフェニルカルバメートおよびアミンを用い参考例８−８４と同様の方法により、参考例８−９０を合成した。これを表７に示した。【０２０３】
参考例８−９７
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−(２−フルオロエチル)オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（参考例９−４）(111mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合物に、炭酸カリウム(85mg)、次いで１−フルオロ−２−ヨードエタン(124mg)を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(23mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.90(10H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.25(6H, s), 2.45(2H, t, J=6.4Hz), 2.66(1H, t, J=10.8Hz), 2.75-3.15(4H, m), 3.3-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 4.40-4.53(1H, m), 4.53-4.65(1H, m), 9.28(1H, brs)【０２０４】
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素および１−フルオロ−２−ヨードエタンの代わりに対応するデカヒドロキノリンおよびアルキルハライド、またはアルキルトリフラートを用い参考例８−９７と同様の方法により、参考例８−９８〜参考例８−１００を合成した。これらを表７に示した。【０２０５】
【表７】
2012124649.tif 000020
2012124649.tif 000021
2012124649.tif 000022
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2012124649.tif 000027
表７における参考例8-1〜8-5、8-48及び8-91〜8-96の構造式は絶対配置を示し、参考例8-6〜8-47、8-49〜8-90及び8-97〜8-100の構造式は相対配置を示す。【０２０６】
参考例８−２〜参考例８−５、参考例８−７〜参考例８−８３、参考例８−８５〜参考例８−９６、参考例８−９８〜参考例８−１００の物性値を以下に示した。【０２０７】
参考例８−２
MS(ESI, m/z):497(M+H)+【０２０８】
参考例８−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.26-1.48(5H, m), 1.51-1.88(8H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.31(3H, s), 2.33-2.41(1H, m), 2.49-2.60(6H, m), 2.87-3.07(2H, m), 3.30-3.39(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 9.15-9.38(1H, m)【０２０９】
参考例８−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.20(3H, m), 2.25-2.45(10H, m), 2.90-3.15(2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.30-9.50(1H, m)【０２１０】
参考例８−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.75(7H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.00-2.10(7H, m), 2.10-2.25(3H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.45(1H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.00-3.20(5H, m), 3.90-3.95(4H, m), 6.05-6.20 (1H, m) 7.10-7.25 (4H, m)【０２１１】
参考例８−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17-1.27(3H, m), 1.34-1.49(3H, m), 1.51-1.87(8H, m), 2.03-2.13(1H, m), 2.21(6H, s), 2.27-2.41(6H, m), 2.89-3.10(2H, m), 3.27-3.36(2H, m), 3.76-3.90(2H, m), 3.91-4.00(4H, m), 9.28(1H, brs)【０２１２】
参考例８−８
MS(ESI, m/z):397(M+H)+【０２１３】
参考例８−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.3Hz), 2.50-2.65(6H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.70-4.00(6H, m), 9.29(1H, brs)【０２１４】
参考例８−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.30(4H, m), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(7H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.3Hz), 2.90-3.10(2H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.15-9.35(1H, m)【０２１５】
参考例８−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.32-1.49(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.27-2.40(1H, m), 2.32(3H, s), 2.79-3.09(4H, m), 3.46-3.58(2H, m), 3.75-3.90(2H, m), 3.92-3.98(4H, m), 7.16-7.35(5H, m), 9.24-9.39(1H, m)【０２１６】
参考例８−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25-2.45(4H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.40(5H, m), 3.44(2H, t, J=6.2Hz), 3.75-4.00(6H, m), 9.32(1H, brs)【０２１７】
参考例８−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.88(9H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.32(3H, s), 2.33-2.43(1H, m), 2.87-3.10(2H, m), 3.37(3H, s), 3.43-3.54(4H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.33-9.48(1H, m)【０２１８】
参考例８−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.88(9H, m), 2.03-2.14(1H, m), 2.28-2.41(1H, m), 2.32(3H, s), 2.85(3H, d, J=4.8Hz), 2.88-3.11(2H, m), 3.74-4.02(6H, m), 9.06-9.26(1H, m)【０２１９】
参考例８−１５
MS(ESI, m/z):425(M+H)+【０２２０】
参考例８−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.90(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.41(1H, t, J=11.4Hz), 2.90-3.00(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.80-4.00(6H, m), 4.63(2H, d, J=5.0Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 8.55-8.65(1H, m), 9.98(1H, brs)【０２２１】
参考例８−１７
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０２２２】
参考例８−１８
MS(ESI, m/z):441(M+H)+【０２２３】
参考例８−１９
MS(ESI, m/z):459(M+H)+【０２２４】
参考例８−２０
MS(ESI, m/z):398(M+H)+【０２２５】
参考例８−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.65(8H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(10H, m), 2.46(2H, t, J=6.5Hz), 2.75-2.85(1H, m), 2.85-3.00(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.85-4.05(6H, m), 7.20-7.40(5H, m), 9.31(1H, br)【０２２６】
参考例８−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.31-1.48(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.14(1H, m), 2.28-2.39(1H, m), 2.31(3H, s), 2.81-3.07(4H, m), 3.47-3.58(2H, m), 3.74-4.01(6H, m), 7.19-7.29(1H, m), 7.51-7.58(1H, m), 8.43-8.52(2H, m), 9.34-9.44(1H, m)【０２２７】
参考例８−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.48(5H, m), 1.50-1.87(10H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28-2.52(7H, m), 2.32(3H, s), 2.88-3.09(2H, m), 3.33-3.45(2H, m), 3.73-4.00(6H, m), 9.16-9.40(1H, m)【０２２８】
参考例８−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.49(3H, m), 1.50-1.91(6H, m), 2.00-2.14(1H, m), 2.29-2.42(1H, m), 2.32(3H, s), 2.90-3.13(2H, m), 3.78-4.05(6H, m), 4.48(2H, d, J=5.8Hz), 7.10-7.32(2H, m), 8.48-8.64(2H, m), 9.69-9.88(1H, m)【０２２９】
参考例８−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.89(13H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.20(6H, s), 2.23-2.29(2H, m), 2.29-2.39(1H, m), 2.32(3H, s), 2.88-3.08(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.75-4.01(6H, m), 9.19-9.35(1H, m)【０２３０】
参考例８−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(6H, d, J=6.4Hz), 1.30-1.95(10nH, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.40(10H, m), 2.40-2.55(2H, m), 2.85-2.95(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.55-3.75(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.32(1H, brs)【０２３１】
参考例８−２７
MS(ESI, m/z):423(M+H)+【０２３２】
参考例８−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.65(5H, m), 1.75-1.90(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25(6H, s), 2.27(3H, s), 2.35(1H, t, J=11.3Hz), 2.45(2H, t, J=6.3Hz), 2.80-2.95(1H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.19(2H, dd, J=34.2, 16.4Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.15-7.25(1H, m), 9.24(1H, br)【０２３３】
参考例８−２９
MS(ESI, m/z):466(M+H)+【０２３４】
参考例８−３０
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０２３５】
参考例８−３１
MS(ESI, m/z):439(M+H)+【０２３６】
参考例８−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.30(5H, m), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(12H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25(6H, s), 2.25-2.40(4H, m), 2.44(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.95(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.30-.3.45(2H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.90-4.05(4H, m), 9.30(1H, br)【０２３７】
参考例８−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.70(6H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.75-2.95(2H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.80-4.00(4H, m), 5.01(2H, s), 6.85-6.95(1H, m), 7.10-7.25(3H, m)【０２３８】
参考例８−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(6H, d, J=6.6Hz), 1.30-1.90(12H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.26(6H, s), 2.31(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.3Hz), 2.47(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.95(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.75(1H, m), 3.75-3.85(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.33(1H, brs)【０２３９】
参考例８−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.49(3H, m), 1.52-1.88(6H, m), 2.01-2.14(1H, m), 2.25-2.39(1H, m), 2.32(6H, s), 2.32(3H, s), 2.43-2.52(2H, m), 2.77-3.09(6H, m), 3.43-3.54(2H, m), 3.77-3.99(6H, m), 7.10-7.22(4H, m), 9.28-9.42(1H, m)【０２４０】
参考例８−３６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.26-1.48(5H, m), 1.51-1.88(8H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.31(3H, s), 2.33-2.41(1H, m), 2.49-2.60(6H, m), 2.87-3.07(2H, m), 3.30-3.39(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 9.15-9.38(1H, m)【０２４１】
参考例８−３７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.48(7H, m), 1.50-1.88(12H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28-2.51(7H, m), 2.31(3H, s), 2.87-3.09(2H, m), 3.32-3.45(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.89-4.02(4H, m), 9.13-9.37(1H, m)【０２４２】
参考例８−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.48(5H, m), 1.50-1.88(12H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.31(3H, s), 2.31-2.42(1H, m), 2.47-2.58(4H, m), 2.58-2.67(2H, m), 2.88-3.08(2H, m), 3.36-3.47(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.17-9.42(1H, m)【０２４３】
参考例８−３９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.31(3H, s), 2.33-2.41(1H, m), 2.45-2.65(6H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.55-3.85(2H, m), 3.88-4.02(4H, m), 9.27(1H, brs)【０２４４】
参考例８−４０
MS(ESI, m/z):451(M+H)+【０２４５】
参考例８−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.40(10H, m), 2.45(2H, t, J=6.5Hz), 2.90-3.00(1H, m), 3.30-3.60(7H, m), 3.80-4.05(6H, m), 9.14(1H, br)【０２４６】
参考例８−４２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.48(3H, m), 1.51-1.87(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.28-2.42(1H, m), 2.31(3H, s), 2.75-2.83(2H, m), 2.89-3.07(2H, m), 3.51-3.59(2H, m), 3.63(3H, s), 3.75-3.99(6H, m), 6.65-6.70(1H, m), 7.30-7.35(1H, m), 9.17-9.41(1H, m)【０２４７】
参考例８−４３
MS(ESI, m/z):465(M+H)+【０２４８】
参考例８−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.48(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.27-2.39(1H, m), 2.31(3H, s), 2.88-3.07(2H, m), 3.55-3.64(2H, m), 3.74-4.01(6H, m), 4.08-4.17(2H, m), 6.91-6.96(1H, m), 7.04-7.11(1H, m), 7.40-7.50(1H, m), 9.38-9.50(1H, m)【０２４９】
参考例８−４５
MS(ESI, m/z):487(M+H)+【０２５０】
参考例８−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.33-1.90(9H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.25(6H, s), 2.26-2.43(1H, m), 2.31(3H, s), 2.62-2.75(1H, m), 2.87-3.08(2H, m), 3.14-3.24(1H, m), 3.27-3.39(1H, m), 3.74-4.02(6H, m), 9.18-9.43(1H, m)  【０２５１】
参考例８−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(9H, s), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(10H, m), 2.44(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.95(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.78(2H, brs), 3.90-4.00(4H, m), 8.89(1H, br)【０２５２】
参考例８−４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.49(3H, m), 1.51-1.94(6H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.13-2.20(1H, m), 2.24(6H, s), 2.29-2.43(2H, m), 2.31(3H, s), 2.89-3.08(2H, m), 3.67-4.03(7H, m), 9.13-9.27(1H, m)【０２５３】
参考例８−４９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.49(5H, m), 1.49-1.88(10H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.21(6H, s), 2.25-2.41(3H, m), 2.31(3H, s), 2.87-3.09(2H, m), 3.25-3.36(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.89-4.01(4H, m), 9.20-9.38(1H, m)【０２５４】
参考例８−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.90(17H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.20(6H, s), 2.22-2.39(3H, m), 2.31(3H, s), 2.87-3.07(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 9.21-9.36(1H, m)【０２５５】
参考例８−５１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.00(12H, d, J=6.5Hz), 1.24-1.88(13H, m), 2.02-2.14(1H, m), 2.30-2.42(1H, m), 2.31(3H, s), 2.50-2.61(2H, m), 2.86-3.08(4H, m), 3.21-3.31(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.88-4.00(4H, m), 9.11-9.37(1H, m)【０２５６】
参考例８−５２
MS(ESI, m/z):479(M+H)+【０２５７】
参考例８−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(10H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.21(6H, s), 2.25-2.40(6H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.30(1H, s)【０２５８】
参考例８−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.90(15H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.40(12H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.20-9.35(1H, m)【０２５９】
参考例８−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.88(13H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.30(6H, s), 2.34-2.47(5H, m), 2.88-3.08(2H, m), 3.35-3.47(2H, m), 3.59-3.86(4H, m), 3.89-4.00(4H, m), 4.07-4.15(2H, m), 9.73-10.02(1H, m)  【０２６０】
参考例８−５６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, s), 1.24(3H, t, J=6.9Hz), 1.35-1.89(9H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.22(6H, s), 2.31(3H, s), 2.35-2.46(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.26(2H, d, J=4.8Hz), 3.75-4.01(6H, m), 9.16-9.46(1H, m)【０２６１】
参考例８−５７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.89(14H, m), 2.00-2.12(1H, m), 2.22-2.74(10H, m), 2.29(3H, s), 2.31(3H, s), 2.85-3.10(2H, m), 3.33-3.46(2H, m), 3.60-3.87(2H, m), 3.88-4.02(4H, m), 9.13-9.42(1H, m)【０２６２】
参考例８−５８
MS(ESI, m/z):455(M+H)+【０２６３】
参考例８−５９
MS(ESI, m/z):467(M+H)+【０２６４】
参考例８−６０
MS(ESI, m/z):441(M+H)+【０２６５】
参考例８−６１
MS(ESI, m/z):455(M+H)+【０２６６】
参考例８−６２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.29-1.48(3H, m), 1.51-1.87(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.26-2.38(1H, m), 2.31(3H, s), 2.49-2.63(6H, m), 2.89-2.98(1H, m), 3.03-3.16(1H, m), 3.31-3.40(2H, m), 3.34(3H, s), 3.86-4.02(4H, m), 9.16-9.36(1H, m)【０２６７】
参考例８−６３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.35-1.49(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30-2.41(1H, m), 2.31(3H, s), 2.48-2.55(2H, m), 2.88-3.08(2H, m), 3.44-3.51(2H, m), 3.52-3.61(4H, m), 3.75-4.02(6H, m), 9.30-9.45(1H, m)【０２６８】
参考例８−６４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.33-1.49(3H, m), 1.49-1.88(6H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28(3H, s), 2.29-2.40(1H, m), 2.31(3H, s), 2.56-2.68(1H, m), 2.84-3.09(4H, m), 3.30-3.38(2H, m), 3.41-3.49(2H, m), 3.75-4.01(6H, m), 9.27-9.38(1H, m)【０２６９】
参考例８−６５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.87(15H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.28-2.52(7H, m), 2.31(3H, s), 2.89-2.99(1H, m), 3.04-3.16(1H, m), 3.34(3H, s), 3.36-3.45(2H, m), 3.88-4.00(4H, m), 9.18-9.33(1H, m)【０２７０】
参考例８−６６
MS(ESI, m/z):482(M+H)+【０２７１】
参考例８−６７
MS(ESI, m/z):453(M+H)+【０２７２】
参考例８−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.29-1.89(8H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.15(2H, s), 2.24-2.40(2H, m), 2.28(6H, s), 2.32(3H, s), 2.91-3.01(1H, m), 3.07-3.20(1H, m), 3.19(2H, d, J=5.5Hz), 3.33(3H, s), 3.88-4.00(4H, m), 9.39-9.51(1H, m)【０２７３】
参考例８−６９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.23-1.88(11H, m), 1.99-2.11(1H, m), 2.22(6H, s), 2.25-2.36(3H, m), 2.29(3H, s), 2.91-3.01(1H, m), 3.23-3.62(7H, m), 3.77-4.06(6H, m), 8.28-9.94(1H, m)【０２７４】
参考例８−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.88(13H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.21(6H, s), 2.23-2.38(3H, m), 2.29(3H, s), 2.89-3.00(1H, m), 3.20-3.62(7H, m), 3.75-4.10(6H, m), 8.55-9.77(1H, m)【０２７５】
参考例８−７１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.55(4H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.35-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.24(6H, s), 2.30-2.45(6H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.75(2H, d, J=6.7Hz), 3.90-4.00(4H, m), 9.32(1H, brs)【０２７６】
参考例８−７２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, s), 1.29-1.49(3H, m), 1.50-1.88(6H, m), 1.98-2.10(1H, m), 2.22(6H, s), 2.28-2.40(1H, m), 2.30(3H, s), 2.91-3.02(1H, m), 3.16-3.39(3H, m), 3.33(3H, s), 3.46-3.58(2H, m), 3.76-4.07(6H, m), 8.26-9.55(1H, m)【０２７７】
参考例８−７３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.02(6H, s), 1.33-1.87(11H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.23(6H, s), 2.31(3H, s), 2.35-2.45(1H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25(2H, d, J=4.8Hz), 3.60-3.84(2H, m), 3.88-4.01(4H, m), 9.09-9.47(1H, m)【０２７８】
参考例８−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86-0.97(3H, m), 0.91(6H, s), 1.34-1.50(3H, m), 1.51-1.88(8H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.14(2H, s), 2.28(6H, s), 2.31(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.88-3.11(2H, m), 3.19(2H, d, J=5.5Hz), 3.59-3.83(2H, m), 3.88-4.02(4H, m), 9.29-9.52(1H, m)【０２７９】
参考例８−７５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(6H, t, J=7.4Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.34-1.88(13H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.31(3H, s), 2.32(6H, s), 2.35-2.43(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30(2H, d, J=5.0Hz), 3.75-4.01(6H, m), 9.10-9.45(1H, m)【０２８０】
参考例８−７６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.50(3H, m), 1.51-1.89(6H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.14(2H, s), 2.28(6H, s), 2.32(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.90-3.12(2H, m), 3.19(2H, d, J=5.8Hz), 3.75-4.00(6H, m), 9.33-9.47(1H, m)【０２８１】
参考例８−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.47(3H, m), 1.51-1.75(5H, m), 1.79-1.88(1H, m), 2.00-2.12(1H, m), 2.24-2.37(1H, m), 2.31(3H, s), 2.85-2.93(1H, m), 2.94-3.05(1H, m), 2.96(3H, s), 3.41-3.56(4H, m), 3.73-4.00(6H, m), 6.63-6.78(3H, m), 7.17-7.25(2H, m), 9.30-9.41(1H, m)【０２８２】
参考例８−７８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.89(13H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.27(3H, s), 2.31(3H, s), 2.33-2.43(1H, m), 2.52-2.63(4H, m), 2.86-3.08(2H, m), 3.34-3.45(2H, m), 3.55-3.87(4H, m), 3.89-4.01(4H, m), 9.45-9.69(1H, m)【０２８３】
参考例８−７９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.3Hz), 0.99(6H, t, J=7.2Hz), 1.22-1.36(2H, m), 1.38-2.02(11H, m), 2.12-2.26(2H, m), 2.46-2.59(6H, m), 2.82-2.95(2H, m), 3.14-3.22(1H, m), 3.25-3.34(2H, m), 3.48-3.66(2H, m), 3.91-4.03(4H, m), 4.07-4.19(1H, m), 7.17-7.35(5H, m), 9.10-9.34(1H, m)【０２８４】
参考例８−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.22-2.01(19H, m), 2.12-2.26(2H, m), 2.28-2.49(6H, m), 2.81-2.94(2H, m), 3.14-3.22(1H, m), 3.28-3.40(2H, m), 3.47-3.65(2H, m), 3.90-4.03(4H, m), 4.08-4.19(1H, m), 7.16-7.34(5H, m), 9.07-9.34(1H, m)【０２８５】
参考例８−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.21-1.36(2H, m), 1.39-2.01(11H, m), 2.12-2.26(2H, m), 2.22(6H, s), 2.36-2.44(2H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.13-3.22(1H, m), 3.29-3.38(2H, m), 3.48-3.66(2H, m), 3.90-4.03(4H, m), 4.08-4.19(1H, m), 7.17-7.35(5H, m), 9.18-9.36(1H, m)【０２８６】
参考例８−８２
MS(ESI, m/z):425(M+H)+【０２８７】
参考例８−８３
MS(ESI, m/z):411(M+H)+【０２８８】
参考例８−８５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.87(11H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.03-2.20(3H, m), 2.27(3H, s), 2.31-2.41(1H, m), 2.32(3H, s), 2.60-2.82(2H, m), 2.91-3.10(2H, m), 3.59-4.02(7H, m), 9.16-9.40(1H, m)【０２８９】
参考例８−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.28-1.49(8H, m), 1.45(9H, s), 1.51-1.96(9H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.27-2.40(1H, m), 2.31(3H, s), 2.86-3.08(4H, m), 3.61-4.05(9H, m), 9.30-9.45(1H, m)【０２９０】
参考例８−８７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30(3H, m), 1.33-1.50(3H, m), 1.50-1.95(6H, m), 2.00-2.13(1H, m), 2.25-2.40(7H, m), 2.80-2.91(2H, m), 2.91-2.98(1H, m), 2.98-3.08(1H, m), 3.65-3.75(2H, m), 3.75-3.90(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.35-4.50(1H, m), 9.59(1H, d, J=6.4Hz)【０２９１】
参考例８−８８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.95(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25-2.45(7H, m), 2.80-2.96(3H, m), 2.97-3.10(1H, m), 3.50-3.80(4H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.30-4.50(1H, m), 9.59(1H, d, J=6.4Hz)【０２９２】
参考例８−８９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.90(10H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.10-2.30(8H, m), 2.44(2H, t, J=6.5Hz), 2.80-2.95(2H, m), 3.21(1H, d, J=13.5Hz), 3.30-3.40(2H, m), 3.45-3.60(2H, m), 3.90-4.05(4H, m), 4.13(1H, d, J=13.5Hz), 7.15-7.35(5H, m), 9.30(1H, br)【０２９３】
参考例８−９０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-0.90(6H, m), 1.12(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-2.05(10H, m), 2.11(2H, s), 2.15-2.35(7H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.05-3.20(2H, m), 3.21(1H, d, J=13.7Hz), 3.60-3.75(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.14(1H, d, J=13.7Hz), 7.15-7.35(5H, m), 9.34(1H, br)【０２９４】
参考例８−９１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.42(2H, m), 0.44-0.52(2H, m), 0.91(6H, s), 0.93-1.05(1H, m), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.73(4H, m), 1.74-1.88(2H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.15(2H, s), 2.20-2.44(10H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.10-3.30(3H, m), 3.76(2H, d, J=6.4Hz), 3.90-4.00(4H, m), 9.42(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-10.39°(c=0.28, MeOH)【０２９５】
参考例８−９２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20(6H, t, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.34-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25-2.45(4H, m), 2.45-2.65(7H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.70-3.91(2H, m), 3.91-4.00(4H, m), 9.27(1H, brs)【０２９６】
参考例８−９３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(6H, s), 1.35-1.90(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.45(10H, m), 2.49(2H, s), 2.90-3.10(2H, m), 3.70-3.88(2H, m), 3.88-4.00(4H, m), 9.35(1H, brs)【０２９７】
参考例８−９４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(6H, t, J=7.6Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.30-1.90(13H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.45(10H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30(2H, d), 3.75-4.00(6H, m), 9.15-9.45(1H, m)【０２９８】
参考例８−９５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24(3H, t), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.50(12H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.20-9.40(1H, m)
[α]Ｄ２７=-12.97°(c=0.33, MeOH)【０２９９】
参考例８−９６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.30-1.90(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25(6H, s), 2.31(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.44(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.00(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.33-3.45(2H, m), 3.76(2H, d, J=6.8Hz), 3.90-4.00(4H, m), 9.29(1H, brs)【０３００】
参考例８−９８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.90(8H, m), 1.90-2.02(1H, m), 2.10-2.22(1H, m), 2.25(6H, s), 2.44(2H, t, J=7.2Hz), 2.70-3.32(6H, m), 3.33-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 3.90-4.00(5H, m), 9.23(1H, brs)【０３０１】
参考例８−９９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.15(2H, s), 2,28(6H, s), 2.60-2.70(1H, m), 2.75-3.15(3H, m), 3.19(2H, d, J=5.6Hz), 3.70-4.00(6H, m), 4.40-4.65(2H, m), 9.38(1H, brs)【０３０２】
参考例８−１００
MS(ESI, m/z):507(M+H)+【０３０３】
参考例９−１
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)オクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]尿素
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−ベンジルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]尿素（参考例８−７９）(177mg)およびエタノール(6.0mL)の混合物に、１０％パラジウムカーボン粉末（70mg）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(142mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.29-1.86(13H, m), 2.18-2.30(1H, m), 2.48-2.62(6H, m), 2.76-2.95(2H, m), 3.13-3.22(1H, m), 3.28-3.38(2H, m), 3.62-3.83(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 9.05-9.40(1H, m)【０３０４】
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−ベンジルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]尿素の代わりに対応するベンジルアミンを用い参考例９−１と同様の方法により、参考例９−２〜参考例９−５を合成した。これらを表８に示した。【０３０５】
【表８】
2012124649.tif 000028
表８における参考例9-1〜9-5の構造式は相対配置を示す。【０３０６】
参考例９−２〜参考例９−５の物性値を以下に示した。【０３０７】
参考例９−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.87(19H, m), 2.17-2.53(7H, m), 2.74-2.95(2H, m), 3.12-3.22(1H, m), 3.33-3.44(2H, m), 3.62-3.83(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 8.98-9.47(1H, m)【０３０８】
参考例９−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.27-1.87(13H, m), 2.17-2.29(1H, m), 2.25(6H, s), 2.39-2.48(2H, m), 2.73-2.97(2H, m), 3.12-3.23(1H, m), 3.31-3.42(2H, m), 3.63-3.84(2H, m), 3.91-4.02(4H, m), 9.14-9.46(1H, m)  【０３０９】
参考例９−４
MS(ESI, m/z):397(M+H)+【０３１０】
参考例９−５
MS(ESI, m/z):425(M+H)+【０３１１】
参考例１０−１
１−{[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素
１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（参考例８−１）(2.366g)に2mol/L塩酸(30mL)を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。混合物を塩化メチレン／メタノール混合溶媒(塩化メチレン：メタノール＝９：１)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.605g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.90(6H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.10-2.55(17H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.22(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-37.56°(c=0.38, MeOH)【０３１２】
参考例１０−７
１−{[(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル尿素
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル尿素（参考例７−２）(2.305g)に2mol/L塩酸(103mL)を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。混合物を塩化メチレン／メタノール混合溶媒(塩化メチレン：メタノール＝９：１)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(2.084g)を得た。
MS(ESI, m/z):367(M+H)+【０３１３】
１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素の代わりに対応するケタールを用い参考例１０−１または参考例１０−７と同様の方法により、参考例１０−２〜参考例１０−６、参考例１０−８〜参考例１０−１０８を合成した。これらを表９に示した。【０３１４】
【表９】
2012124649.tif 000029
2012124649.tif 000030
2012124649.tif 000031
2012124649.tif 000032
2012124649.tif 000033
2012124649.tif 000034
2012124649.tif 000035
2012124649.tif 000036
表９における参考例10-1〜10-6、10-57及び10-102〜10-107の構造式は絶対配置を示し、参考例10-7〜10-56、10-58〜10-101及び10-108の構造式は相対配置を示す。【０３１５】
参考例１０−２〜参考例１０−６、参考例１０−８〜参考例１０−１０８の物性値を以下に示した。【０３１６】
参考例１０−２
MS(ESI, m/z):353(M+H)+【０３１７】
参考例１０−３
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０３１８】
参考例１０−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.65(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.60(17H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.20(2H, d, J=5.6Hz), 3.75-3.90(2H, m), 9.35(1H, brs)【０３１９】
参考例１０−５
MS(ESI, m/z):441(M+H)+【０３２０】
参考例１０−６
MS(ESI, m/z):379(M+H)+  【０３２１】
参考例１０−８
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３２２】
参考例１０−９
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３２３】
参考例１０−１０
MS(ESI, m/z):353(M+H)+【０３２４】
参考例１０−１１
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３２５】
参考例１０−１２
MS(ESI, m/z):379(M+H)+【０３２６】
参考例１０−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.16(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.65(4H, m), 1.65-1.95(4H, m), 2.10-2.25(7H, m), 2.25-2.60(9H, m), 2.60-2.75(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.10-3.35(3H, m), 3.60-3.85(2H, m), 9.40(1H, brs)【０３２７】
参考例１０−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(3H, t, J=7.1Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.65(2H, m), 1.65-1.95(4H, m), 2.10-2.25(7H, m), 2.25-2.50(7H, m), 2.55(1H, t, J=11.1Hz), 2.70-2.90(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.35(3H, m), 3.60-3.85(2H, m), 9.41(1H, brs)【０３２８】
参考例１０−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.40-1.70(4H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.10-2.60(17H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.22(1H, brs)【０３２９】
参考例１０−１６
MS(ESI, m/z):367(M+H)+【０３３０】
参考例１０−１７
MS(ESI, m/z):353(M+H)+【０３３１】
参考例１０−１８
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３３２】
参考例１０−１９
MS(ESI, m/z):324(M+H)+【０３３３】
参考例１０−２０
MS(ESI, m/z):386(M+H)+【０３３４】
参考例１０−２１
MS(ESI, m/z):354(M+H)+【０３３５】
参考例１０−２２
MS(ESI, m/z):340(M+H)+【０３３６】
参考例１０−２３
MS(ESI, m/z):296(M+H)+【０３３７】
参考例１０−２４
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３３８】
参考例１０−２５
MS(ESI, m/z):373(M+H)+【０３３９】
参考例１０−２６
MS(ESI, m/z):365(M+H)+【０３４０】
参考例１０−２７
MS(ESI, m/z):397(M+H)+【０３４１】
参考例１０−２８
MS(ESI, m/z):415(M+H)+【０３４２】
参考例１０−２９
MS(ESI, m/z):354(M+H)+【０３４３】
参考例１０−３０
MS(ESI, m/z):429(M+H)+【０３４４】
参考例１０−３１
MS(ESI, m/z):387(M+H)+【０３４５】
参考例１０−３２
MS(ESI, m/z):393(M+H)+【０３４６】
参考例１０−３３
MS(ESI, m/z):373(M+H)+【０３４７】
参考例１０−３４
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３４８】
参考例１０−３５
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３４９】
参考例１０−３６
MS(ESI, m/z):379(M+H)+【０３５０】
参考例１０−３７
MS(ESI, m/z):421(M+H)+【０３５１】
参考例１０−３８
MS(ESI, m/z):422(M+H)+【０３５２】
参考例１０−３９
MS(ESI, m/z):365(M+H)+【０３５３】
参考例１０−４０
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３５４】
参考例１０−４１
MS(ESI, m/z):421(M+H)+【０３５５】
参考例１０−４２
MS(ESI, m/z):429(M+H)+【０３５６】
参考例１０−４３
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３５７】
参考例１０−４４
MS(ESI, m/z):457(M+H)+【０３５８】
参考例１０−４５
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０３５９】
参考例１０−４６
MS(ESI, m/z):421(M+H)+【０３６０】
参考例１０−４７
MS(ESI, m/z):407(M+H)+【０３６１】
参考例１０−４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=6.0Hz), 1.02(6H, t, J=5.6Hz), 1.45-1.90(6H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.30-2.65(14H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.17(1H, brs)【０３６２】
参考例１０−４９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=6.0Hz), 1.29-1.90(12H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.25-2.55(14H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.14(1H, brs)【０３６３】
参考例１０−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.65(2H, m), 1.65-2.05(4H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.30-3.65(7H, m), 3.85-4.10(2H, m), 9.09(1H, br)【０３６４】
参考例１０−５１
MS(ESI, m/z):390(M+H)+【０３６５】
参考例１０−５２
MS(ESI, m/z):421(M+H)+【０３６６】
参考例１０−５３
MS(ESI, m/z):376(M+H)+【０３６７】
参考例１０−５４
MS(ESI, m/z):443(M+H)+【０３６８】
参考例１０−５５
MS(ESI, m/z):367(M+H)+【０３６９】
参考例１０−５６
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３７０】
参考例１０−５７
MS(ESI, m/z):367(M+H)+
[α]Ｄ２８=-8.96°(c=0.43, MeOH)【０３７１】
参考例１０−５８
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３７２】
参考例１０−５９
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０３７３】
参考例１０−６０
MS(ESI, m/z):437(M+H)+【０３７４】
参考例１０−６１
MS(ESI, m/z):435(M+H)+【０３７５】
参考例１０−６２
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３７６】
参考例１０−６３
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３７７】
参考例１０−６４
MS(ESI, m/z):450(M+H)+【０３７８】
参考例１０−６５
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０３７９】
参考例１０−６６
MS(ESI, m/z):436(M+H)+【０３８０】
参考例１０−６７
MS(ESI, m/z):411(M+H)+【０３８１】
参考例１０−６８
MS(ESI, m/z):423(M+H)+【０３８２】
参考例１０−６９
MS(ESI, m/z):397(M+H)+【０３８３】
参考例１０−７０
MS(ESI, m/z):411(M+H)+【０３８４】
参考例１０−７１
MS(ESI, m/z):367(M+H)+【０３８５】
参考例１０−７２
MS(ESI, m/z):397(M+H)+【０３８６】
参考例１０−７３
MS(ESI, m/z):365(M+H)+【０３８７】
参考例１０−７４
MS(ESI, m/z):379(M+H)+【０３８８】
参考例１０−７５
MS(ESI, m/z):438(M+H)+【０３８９】
参考例１０−７６
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０３９０】
参考例１０−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 0.92(6H, s), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.95(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.55(17H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.10-3.25(3H, m), 3.34(3H, s), 9.30-9.50(1H, m)【０３９１】
参考例１０−７８
MS(ESI, m/z):411(M+H)+【０３９２】
参考例１０−７９
MS(ESI, m/z):425(M+H)+【０３９３】
参考例１０−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.45-1.65(2H, m), 1.65-1.90(4H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(10H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.15-3.40(3H, m), 3.65-3.85(2H, m), 9.25(1H, brs)【０３９４】
参考例１０−８１
MS(ESI, m/z):411(M+H)+【０３９５】
参考例１０−８２
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３９６】
参考例１０−８３
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０３９７】
参考例１０−８４
MS(ESI, m/z):409(M+H)+【０３９８】
参考例１０−８５
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０３９９】
参考例１０−８６
MS(ESI, m/z):415(M+H)+【０４００】
参考例１０−８７
MS(ESI, m/z):411(M+H)+【０４０１】
参考例１０−８８
MS(ESI, m/z):395(M+H)+【０４０２】
参考例１０−８９
MS(ESI, m/z):407(M+H)+【０４０３】
参考例１０−９０
MS(ESI, m/z):367(M+H)+【０４０４】
参考例１０−９１
MS(ESI, m/z):381(M+H)+【０４０５】
参考例１０−９２
MS(ESI, m/z):367(M+H)+【０４０６】
参考例１０−９３
MS(ESI, m/z):385(M+H)+【０４０７】
参考例１０−９４
MS(ESI, m/z):379(M+H)+【０４０８】
参考例１０−９５
MS(ESI, m/z):393(M+H)+【０４０９】
参考例１０−９６
MS(ESI, m/z):351(M+H)+【０４１０】
参考例１０−９７
MS(ESI, m/z):365(M+H)+【０４１１】
参考例１０−９８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.6Hz), 1.40-1.90(6H, m), 2.10-2.60(14H, m), 2.60-2.80(1H, m), 2.80-3.15(4H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 4.40-4.80(2H, m), 9.19(1H, brs)【０４１２】
参考例１０−９９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.90(4H, m), 2.10-2.27(7H, m), 2.27-2.70(8H, m), 2.80-3.05(2H, m), 3.05-3.34(4H, m), 3.34-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.14(1H, brs)【０４１３】
参考例１０−１００
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.70(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.10-2.55(14H, m), 2.65-2.80(1H, m), 2.85-3.15(4H, m), 3.20(2H, d, J=5.5Hz), 3.75-3.90(2H, m), 4.40-4.75(2H, m), 9.31(1H, brs)【０４１４】
参考例１０−１０１
MS(ESI, m/z):463(M+H)+【０４１５】
参考例１０−１０２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.70-1.10(7H, m), 1.45-1.65(3H, m), 1.70-1.95(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.10-3.30(3H, m), 3.60-3.85(2H, m), 9.35(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-21.70°(c=0.39, MeOH)【０４１６】
参考例１０−１０３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.28-2.65(14H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.80-3.90(2H, m), 9.18(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-31.40°(c=0.28, MeOH)【０４１７】
参考例１０−１０４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(6H, s), 1.45-1.70(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.26(1H, m), 2.27-2.55(16H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.70-3.90(2H, m), 9.27(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-20.69°(c=0.29, MeOH)【０４１８】
参考例１０−１０５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(6H, t, J=7.5Hz), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-2.55(24H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.29(2H, d, J=4.8Hz), 3.75-3.90(2H, m), 9.00-9.50(1H, m)
[α]Ｄ２８=-21.47°(c=0.44, MeOH)【０４１９】
参考例１０−１０６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.40-2.55(22H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.80-3.90(2H, m), 9.00-9.45(1H, m)
[α]Ｄ２７=-35.33°(c=0.42, MeOH)【０４２０】
参考例１０−１０７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.90(3H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.65-3.85(2H, m), 9.19(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-20.70°(c=0.28, MeOH)【０４２１】
参考例１０−１０８
MS(ESI, m/z):353(M+H)+【０４２２】
実施例１−１
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（化合物１−１）
１−{[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（参考例１０−１）(1.602g)およびエタノール(44mL)の混合物に、室温撹拌下、マロノニトリル(435mg)、モルホリン(0.572mL)、次いで単体硫黄(282mg)を加え、５５℃に昇温して１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.479g)を固体として得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.85(4H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.65(2H, s), 9.27(1H, br)
[α]Ｄ２９＝-105.54°(c=0.30, MeOH)【０４２３】
実施例１−７
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル尿素（化合物１−７）
１−{[(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル尿素（参考例１０−７）(216mg)およびエタノール(6mL)の混合物に、室温撹拌下、マロノニトリル(71mg)、モルホリン(0.077mL)、次いで単体硫黄(39mg)を加え、５５℃に昇温して２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(201mg)を固体として得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.90(3H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.25(7H, m), 2.25-2.45(7H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.20-3.40(3H, m), 3.65-3.85(2H, m), 4.64(2H, s), 9.44(1H, brs)【０４２４】
１−{[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素およびマロノニトリルの代わりに対応するオクタヒドロキノリノンおよび２−シアノ酢酸メチル、または２−シアノアセトアミドを用い実施例１−１または実施例１−７と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−６、化合物１−８〜化合物１−１１０を合成した。これらを表１０に示した。【０４２５】
【表１０】
2012124649.tif 000037
2012124649.tif 000038
2012124649.tif 000039
2012124649.tif 000040
2012124649.tif 000041
2012124649.tif 000042
2012124649.tif 000043
2012124649.tif 000044
表１０における化合物1-1〜1-6、1-57及び1-104〜1-109の構造式は絶対配置を示し、化合物1-7〜1-56、1-58〜1-103及び1-110の構造式は相対配置を示す。【０４２６】
化合物１−２〜化合物１−６、化合物１−８〜化合物１−１１０の物性値を以下に示した。【０４２７】
化合物１−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.40-1.90(4H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.55(8H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.77(2H, t, J=6.1Hz), 2.90-3.15(3H, m), 3.41(2H, q, J=5.8Hz), 3.60-3.85(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.37(1H, brs)
[α]Ｄ２６=-103.02°(c=0.24, MeOH)【０４２８】
化合物１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.43(2H, m), 1.46-1.64(3H, m), 1.68-1.86(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.31-2.72(9H, m), 2.34(3H, s), 2.87-3.12(3H, m), 3.28-3.41(2H, m), 3.63-3.89(2H, m), 4.64(2H, s), 9.01-9.42(1H, m)【０４２９】
化合物１−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.55(16H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.17(3H, m), 3.21(2H, d, J=5.2Hz), 3.75-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 9.38(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-88.997°(c=0.33, MeOH)【０４３０】
化合物１−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.65-1.85(4H, m), 1.95-2.25(11H, m), 2.25-2.40(4H, m),2.40-2.45(1H,m), 2.50-2.65(2H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.00-3.25(5H, m), 4.60-4.75(2H, m),6.15-6.35 (1H,m) 7.10-7.30(4H, m)
[α]Ｄ２８=-123.09°(c=0.45, MeOH)【０４３１】
化合物１−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.37-1.51(1H, m), 1.65-1.89(5H, m), 1.93-2.23(3H, m), 2.25-2.47(2H, m), 2.31(3H, s), 2.54-2.78(7H, m), 2.84-2.97(1H, m), 2.97-3.08(1H, m), 3.16-3.43(3H, m), 3.53-3.96(2H, m), 4.90(2H, s), 9.36-9.79(1H, m)
[α]Ｄ２９=-112.38°(c=0.25, MeOH)【０４３２】
化合物１−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.90(3H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.30-2.50(7H, m), 2.54(4H, q, J=7.2Hz), 2.60-2.70(1H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.39(1H, br)【０４３３】
化合物１−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18(6H, d, J=6.6Hz), 1.35-1.55(1H, m), 1.70-1.90(3H, m), 1.95-2.25(9H, m), 2.25-2.45(7H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.15-3.45(1H, m), 3.55-3.85(2H, m), 3.85-4.00(1H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.38(1H, brs)【０４３４】
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.20-1.90(8H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.35(11H, m), 2.38(2H, t, J=6.4Hz), 2.42-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 6.00-6.15(1H, m)【０４３５】
化合物１−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, t, J=7.2Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.34-1.50(1H, m), 1.69-1.87(1H, m), 1.92-2.25(3H, m), 2.27-2.45(2H, m), 2.31(3H, s), 2.46-2.72(7H, m), 2.86-3.08(2H, m), 3.16-3.88(5H, m), 4.63(2H, s), 9.59-10.00(1H, m)【０４３６】
化合物１−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.51(1H, m), 1.51-1.90(5H, m), 1.93-2.13(2H, m), 2.13-2.25(1H, m), 2.25-2.48(2H, m), 2.31(3H, s), 2.49-2.81(7H, m), 2.83-3.11(2H, m), 3.18-3.45(3H, m), 3.57-3.93(2H, m), 4.65(2H, s), 9.31-9.79(1H, m)【０４３７】
化合物１−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.55(3H, m), 1.65-1.90(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.55(13H, m), 2.55-2.70(2H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.10-3.35(3H, m), 3.65-3.85(2H, m), 4.68(2H, brs), 9.42(1H, br)【０４３８】
化合物１−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.01(3H, t, J=7.1Hz), 1.17(3H, t, J=7.3Hz), 1.35-1.55(1H, m), 1.65-1.90(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.45(11H, m), 2.53(1H, t, J=11.1Hz), 2.60-2.75(2H, m), 2.75-3.10(3H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.65-3.85(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.42(1H, brs)【０４３９】
化合物１−１５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.75-0.90(3H, m), 1.20-1.40(1H, m), 1.40-1.70(3H, m), 1.80-2.25(14H, m), 2.25-2.50(3H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.45-3.65(2H, m), 7.01(2H, s), 8.67(1H, brs)【０４４０】
化合物１−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18-1.35(5H, m), 1.45-1.88(3H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.14-2.29(7H, m), 2.29-2.50(6H, m), 2.60-2.72(1H, m), 2.90-3.16(3H, m), 3.27-3.38(2H, m), 3.77-3.92(2H, m), 4.67(2H, s), 9.25(1H, brs)【０４４１】
化合物１−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.65(1H, m), 1.65-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.28(1H, brs)【０４４２】
化合物１−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.56(1H, q, J=12.3Hz), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.45(4H, m), 2.46(1H, t, J=11.2Hz), 2.50-2.75(7H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.75-3.95(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.24(1H, brs)【０４４３】
化合物１−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.65(3H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.50(5H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.80-4.00(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.25(1H, brs)【０４４４】
化合物１−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.63(1H, m), 1.68-1.86(1H, m), 1.92-2.12(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.31-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.74(1H, m), 2.80-3.13(5H, m), 3.48-3.60(2H, m), 3.78-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 7.16-7.36(5H, m), 9.18-9.41(1H, m)【０４４５】
化合物１−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.65(1H, m), 1.70-1.87(3H, m), 1.96-2.13(2H, m), 2.17-2.29(1H, m), 2.32-2.50(2H, m), 2.35(3H, s), 2.62-2.73(1H, m), 2.91-3.15(3H, m), 3.31-3.48(4H, m), 3.35(3H, s), 3.80-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 9.17-9.36(1H, m)【０４４６】
化合物１−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.48-1.64(1H, m), 1.70-1.87(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.30-2.52(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.38(3H, s), 3.44-3.56(4H, m), 3.79-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 9.30-9.45(1H, m)【０４４７】
化合物１−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.48-1.64(1H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.95-2.13(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.30-2.49(2H, m), 2.35(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.87(3H, d, J=4.8Hz), 2.91-3.17(3H, m), 3.81-3.97(2H, m), 4.65(2H, s), 9.02-9.26(1H, m)【０４４８】
化合物１−２４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.80-0.95(3H, m), 1.20-1.37(3H, m), 1.38-1.54(2H, m), 1.54-1.70(1H, m), 1.80-2.25(14H, m), 2.26-2.37(2H, m), 2.37-2.47(1H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.45-3.70(2H, m), 7.02(2H, s), 8.20-9.00(1H, m)【０４４９】
化合物１−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.50-1.70(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.45(4H, m), 2.49(1H, t, J=11.3Hz), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.80-4.00(2H, m), 4.60-4.70(4H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 8.55-8.65(1H, m), 9.97(1H, brs)【０４５０】
化合物１−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.64-0.77(2H, m), 1.08-1.34(4H, m), 1.41-1.56(1H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.98-2.11(2H, m), 2.16-2.49(12H, m), 2.60-2.73(1H, m), 2.76-2.85(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.30-3.43(2H, m), 3.61-3.78(1H, m), 4.64(2H, brs), 8.48(1H, brs)【０４５１】
化合物１−２７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.21-1.40(1H, m), 1.50-1.78(3H, m), 1.83-2.25(14H, m), 2.29-2.48(3H, m), 2.80-2.94(2H, m), 3.00-3.13(1H, m), 3.17-3.48(7H, m), 3.53-3.75(2H, m), 7.02(2H, s), 8.71(1H, brs)【０４５２】
化合物１−２８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.16-1.34(1H, m), 1.39-1.57(1H, m), 1.70-1.92(2H, m), 1.95-2.23(11H, m), 2.26-2.42(3H, m), 2.70-2.88(2H, m), 2.93-3.11(1H, m), 3.15-3.53(3H, m), 4.77-5.09(2H, m), 7.02(2H, s), 7.17-7.30(3H, m), 7.31-7.39(2H, m), 8.88(1H, brs)【０４５３】
化合物１−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.22(3H, m), 1.40-1.60(1H, m), 1.70-2.10(5H, m), 2.15-2.50(6H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.10-3.50(8H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.67(2H, brs), 9.08(1H, brs)【０４５４】
化合物１−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.45(1H, m), 1.50-1.65(2H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.20-2.45(11H, m), 2.47(2H, t, J=6.2Hz), 2.50-2.60(1H, m), 2.75-3.05(5H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.90-4.20(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 7.15-7.40(5H, m), 9.29(1H, brs)【０４５５】
化合物１−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=6.9Hz), 1.44-1.62(1H, m), 1.69-1.87(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.31-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.74(1H, m), 2.81-3.12(5H, m), 3.48-3.58(2H, m), 3.76-3.96(2H, m), 4.66(2H, s), 7.19-7.30(1H, m), 7.51-7.60(1H, m), 8.44-8.52(2H, m), 9.25-9.45(1H, m)  【０４５６】
化合物１−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.48(2H, m), 1.51-1.64(5H, m), 1.72-1.85(1H, m), 1.96-2.11(2H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.34(3H, s), 2.36-2.52(8H, m), 2.62-2.71(1H, m), 2.90-3.12(3H, m), 3.37-3.45(2H, m), 3.79-3.93(2H, m), 4.65(2H, s), 9.09-9.32(1H, m)【０４５７】
化合物１−３３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.10(3H, t, J=7.1Hz), 2.19(3H, s), 3.58-3.78(2H, m), 4.39(2H, d, J=5.7Hz), 7.02(2H, s), 7.22-7.33(2H, m), 8.45-8.54(2H, m), 9.04-9.21(1H, m)【０４５８】
化合物１−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.44-1.66(5H, m), 1.68-1.87(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.17-2.30(3H, m), 2.21(6H, s), 2.32-2.49(2H, m), 2.35(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.90-3.13(3H, m), 3.24-3.35(2H, m), 3.79-3.93(2H, m), 4.65(2H, s), 9.19-9.32(1H, m)  【０４５９】
化合物１−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00(6H, m), 1.40-1.65(1H, m), 1.65-2.10(4H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.22(1H, brs)【０４６０】
化合物１−３６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.80-1.10(1H, m), 1.50-1.65(1H, m), 1.65-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, brs)【０４６１】
化合物１−３７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.55(1H, m), 1.60-1.80(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.20-2.50(13H, m), 2.50-2.60(1H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.20-3.35(1H, m), 3.35-3.50(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 5.10(1H, d, J=16.5Hz), 5.35(1H, d, J=16.5Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.20-7.30(1H, m), 9.20(1H, br)【０４６２】
化合物１−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.46(1H, q, J=12.3Hz), 1.65-1.80(1H, m), 1.80-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30(3H, s), 2.30-2.65(5H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.35-3.50(3H, m), 4.60-4.70(2H, m), 5.15-5.50(2H, m), 7,32(1H, d, J=3.3Hz), 7.72(1H, d, J=3.3Hz), 9.24(1H, br)【０４６３】
化合物１−３９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.80(1H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.15-2.50(13H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.85-3.15(3H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.65-3.80(2H, m), 4.35-4.60(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 5.05-5.30(2H, m), 5.80-6.05(1H, m), 9.28(1H, m)【０４６４】
化合物１−４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.45(4H, m), 1.45-1.85(4H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.65-3.90(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.28(1H, br)【０４６５】
化合物１−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.10(2H, m), 1.10-1.30(3H, m), 1.45-1.85(8H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.50(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.55-3.80(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, br)【０４６６】
化合物１−４２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.65(2H, m), 1.75-1.90(1H, m), 1.90-2.20(1H, m), 2.20-2.35(14H, m), 2.40-2.60(4H, m), 2.80-2.95(3H, m), 3.35-3.50(2H, m), 4.55-4.70(2H, m), 4.90-5.15(2H, m), 6.85-7.00(1H, m), 7.10-7.25(3H, m), 9.36(1H, brs)【０４６７】
化合物１−４３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(6H, d, J=6.6Hz), 1.45-1.85(5H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.65-3.90(2H, m), 4.60-4.80(2H, m), 9.27(1H, brs)【０４６８】
化合物１−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.63(1H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.16-2.54(5H, m), 2.32(6H, s), 2.35(3H, s), 2.62-2.72(1H, m), 2.77-3.16(7H, m), 3.43-3.55(2H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.65(2H, s), 7.10-7.23(4H, m), 9.23-9.42(1H, m)【０４６９】
化合物１−４５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.43(2H, m), 1.46-1.64(3H, m), 1.68-1.86(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.31-2.72(9H, m), 2.34(3H, s), 2.87-3.12(3H, m), 3.28-3.41(2H, m), 3.63-3.89(2H, m), 4.64(2H, s), 9.01-9.42(1H, m)【０４７０】
化合物１−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.29-1.85(12H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.30-2.54(8H, m), 2.34(3H, s), 2.60-2.74(1H, m), 2.88-3.14(3H, m), 3.34-3.47(2H, m), 3.62-3.89(2H, m), 4.66(2H, s), 8.96-9.43(1H, m)【０４７１】
化合物１−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.28-1.43(2H, m), 1.46-1.66(3H, m), 1.69-1.87(5H, m), 1.95-2.13(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.30-2.74(9H, m), 2.34(3H, s), 2.87-3.13(3H, m), 3.37-3.48(2H, m), 3.63-3.89(2H, m), 4.64(2H, s), 9.10-9.39(1H, m)【０４７２】
化合物１−４８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.84(3H, t, J=7.2Hz), 0.94(6H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.40(1H, m), 1.40-1.70(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.00-2.30(6H, m), 2.35-2.55(7H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.25(2H, m), 3.45-3.70(2H, m), 7.02(2H, brs), 8.65(1H, brs)【０４７３】
化合物１−４９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.75-0.90(3H, m), 1.25-1.70(10H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.00-2.25(6H, m), 2.25-2.50(7H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.45-3.65(2H, m), 7.01(2H, brs), 8.57(1H, brs)【０４７４】
化合物１−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.60(1H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.30-3.65(7H, m), 3.80-4.15(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.24(1H, br)【０４７５】
化合物１−５１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.48-1.60(1H, m), 1.70-1.84(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.16-2.27(1H, m), 2.30-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.71(1H, m), 2.76-2.84(2H, m), 2.89-3.13(3H, m), 3.53-3.61(2H, m), 3.64(3H, s), 3.80-3.93(2H, m), 4.69(2H, s), 6.66-6.71(1H, m), 7.32-7.37(1H, m), 9.13-9.37(1H, m)【０４７６】
化合物１−５２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.20-1.40(1H, m), 1.50-1.70(1H, m), 1.80-2.25(15H, m), 2.30-2.70(4H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.70-3.90(2H, m), 7.02(2H, brs), 8.61(1H, brs)【０４７７】
化合物１−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.59(1H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.93-2.12(2H, m), 2.15-2.28(1H, m), 2.31-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.72(1H, m), 2.87-3.12(3H, m), 3.51-3.71(2H, m), 3.76-3.97(2H, m), 4.06-4.21(2H, m), 4.71(2H, s), 6.89-6.98(1H, m), 7.06-7.10(1H, m), 7.45-7.50(1H, m), 9.36-9.49(1H, m)【０４７８】
化合物１−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.70(2H, m), 1.80-2.10(4H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.50-2.80(3H, m), 2.85-3.00(3H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.65-3.95(2H, m), 4.68(2H, brs), 7.10-7.24(3H, m), 7.24-7.32(2H, m), 9.24(1H, brs)【０４７９】
化合物１−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.97(3H, d, J=6.5Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.66(1H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30-2.53(2H, m), 2.34(3H, s), 2.60-2.77(2H, m), 2.90-3.25(4H, m), 3.30-3.41(1H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.66(2H, s), 9.10-9.37(1H, m)【０４８０】
化合物１−５６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(9H, s), 1.45-1.60(1H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.65-3.95(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 8.77(1H, br)【０４８１】
化合物１−５７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21(3H, d, J=6.5Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.65(1H, m), 1.68-1.87(1H, m), 1.94-2.11(2H, m), 2.13-2.28(2H, m), 2.25(6H, s), 2.29-2.50(3H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.74(1H, m), 2.90-3.13(3H, m), 3.77-4.03(3H, m), 4.65(2H, s), 9.04-9.31(1H, m)
[α]Ｄ２８=-78.58°(c=0.31, MeOH)【０４８２】
化合物１−５８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.42(2H, m), 1.45-1.86(6H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.15-2.51(5H, m), 2.22(6H, s), 2.34(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.90-3.18(3H, m), 3.27-3.38(2H, m), 3.62-3.88(2H, m), 4.66(2H, s), 9.07-9.43(1H, m)【０４８３】
化合物１−５９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.29-1.42(2H, m), 1.44-1.85(8H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.14-2.49(5H, m), 2.21(6H, s), 2.34(3H, s), 2.62-2.74(1H, m), 2.88-3.18(3H, m), 3.24-3.35(2H, m), 3.62-3.89(2H, m), 4.67(2H, s), 9.14-9.37(1H, m)【０４８４】
化合物１−６０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.00(12H, d, J=6.5Hz), 1.28-1.42(2H, m), 1.45-1.64(3H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.30-2.51(2H, m), 2.34(3H, s), 2.53-2.61(2H, m), 2.62-2.73(1H, m), 2.88-3.16(5H, m), 3.21-3.34(2H, m), 3.64-3.88(2H, m), 4.64(2H, s), 9.00-9.36(1H, m)【０４８５】
化合物１−６１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.50-2.50(23H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.15(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.50-3.75(2H, m), 7.02(2H, brs), 8.65(1H, brs)【０４８６】
化合物１−６２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.90(6H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, brs)【０４８７】
化合物１−６３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.85(8H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(9H, m), 2.30-2.50(5H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, brs)【０４８８】
化合物１−６４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.43(2H, m), 1.48-1.84(4H, m), 1.92-2.11(2H, m), 2.15-2.27(1H, m), 2.28-2.44(5H, m), 2.31(3H, s), 2.34(3H, s), 2.46-2.55(1H, m), 2.61-2.72(1H, m), 2.90-3.14(3H, m), 3.38-3.47(2H, m), 3.57-3.91(4H, m), 4.05-4.21(2H, m), 4.70(2H, s), 9.61-10.05(1H, m)【０４８９】
化合物１−６５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, s), 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.48-1.69(1H, m), 1.71-1.86(1H, m), 1.94-2.13(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.23(6H, s), 2.30-2.43(1H, m), 2.34(3H, s), 2.45-2.54(1H, m), 2.62-2.72(1H, m), 2.89-3.14(3H, m), 3.27(2H, d, J=5.0Hz), 3.78-3.97(2H, m), 4.66(2H, s), 9.05-9.42(1H, m)【０４９０】
化合物１−６６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.43(2H, m), 1.47-1.66(3H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.96-2.14(2H, m), 2.16-2.73(14H, m), 2.29(3H, s), 2.34(3H, s), 2.89-3.14(3H, m), 3.36-3.46(2H, m), 3.65-3.88(2H, m), 4.64(2H, s), 9.07-9.38(1H, m)【０４９１】
化合物１−６７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.10-2.45(6H, m), 2.50-2.75(7H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.25-3.47(6H, m), 3.47-3.60(2H, m), 3.85-4.05(2H, m), 4.63(2H, brs)【０４９２】
化合物１−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.90(8H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.10-2.55(12H, m), 2.55-2.75(1H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.30-3.45(6H, m), 3.45-3.60(2H, m), 3.80-4.05(2H, m), 4.62(2H, brs)【０４９３】
化合物１−６９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-2.10(8H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.55-2.75(1H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.20-3.60(8H, m), 3.90-4.05(2H, m), 4.78(2H, brs)【０４９４】
化合物１−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.65(3H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.10-2.50(16H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.20-3.45(6H, m), 3.50-3.60(2H, m), 3.85-4.05(2H, m), 4.90(2H, brs)【０４９５】
化合物１−７１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.57(1H, m), 1.68-1.85(1H, m), 1.94-2.11(2H, m), 2.17-2.29(1H, m), 2.30-2.46(2H, m), 2.34(3H, s), 2.51-2.62(6H, m), 2.62-2.72(1H, m), 2.90-3.03(2H, m), 3.09-3.21(1H, m), 3.30-3.42(2H, m), 3.37(3H, s), 4.66(2H, s), 9.12-9.36(1H, m)【０４９６】
化合物１−７２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.48-1.62(1H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.94-2.13(2H, m), 2.17-2.30(1H, m), 2.27(6H, s), 2.32-2.56(4H, m), 2.34(3H, s), 2.62-2.73(1H, m), 2.90-3.13(3H, m), 3.41-3.64(6H, m), 3.76-3.96(2H, m), 4.67(2H, s), 9.12-9.55(1H, m)【０４９７】
化合物１−７３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.62(1H, m), 1.70-1.87(1H, m), 1.96-2.13(2H, m), 2.16-2.49(3H, m), 2.30(3H, s), 2.35(3H, s), 2.57-2.73(2H, m), 2.85-3.13(5H, m), 3.34-3.40(2H, m), 3.42-3.50(2H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.66(2H, s), 9.23-9.43(1H, m)【０４９８】
化合物１−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.67(7H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.17-2.29(1H, m), 2.30-2.53(8H, m), 2.35(3H, s), 2.61-2.72(1H, m), 2.90-3.03(2H, m), 3.08-3.20(1H, m), 3.34-3.46(2H, m), 3.37(3H, s), 4.65(2H, s), 9.09-9.38(1H, m)【０４９９】
化合物１−７５
MS(ESI, m/z):518(M+H)+【０５００】
化合物１−７６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.90(4H, m), 1.90-2.12(3H, m), 2.13-2.26(1H, m), 2.26-2.46(5H, m), 2.47-2.74(7H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25-3.47(6H, m), 3.47-3.61(2H, m), 3.81-4.07(2H, m), 4.79(2H, brs)【０５０１】
化合物１−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.43-1.57(1H, m), 1.68-1.88(1H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.14-2.47(3H, m), 2.16(2H, s), 2.29(6H, s), 2.35(3H, s), 2.59-2.72(1H, m), 2.88-3.27(3H, m), 3.21(2H, d, J=5.5Hz), 3.36(3H, s), 4.64(2H, s), 9.35-9.51(1H, m)【０５０２】
化合物１−７８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18(3H, t, J=6.9Hz), 1.39-1.55(1H, m), 1.55-1.83(3H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.14-2.27(1H, m), 2.23(6H, s), 2.28-2.44(4H, m), 2.32(3H, s), 2.54-2.74(1H, m), 2.83-3.09(2H, m), 3.23-3.37(2H, m), 3.40-3.65(5H, m), 3.77-4.14(2H, m), 4.66(2H, s), 8.42-9.79(1H, m)【０５０３】
化合物１−７９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18(3H, t, J=6.9Hz), 1.38-1.85(6H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.13-2.45(5H, m), 2.22(6H, s), 2.32(3H, s), 2.58-2.70(1H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.20-3.34(2H, m), 3.39-3.63(5H, m), 3.78-4.11(2H, m), 4.63(2H, s), 8.30-9.74(1H, m)【０５０４】
化合物１−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.45-1.65(1H, m), 1.65-1.90(3H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.40(3H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.28(1H, brs)【０５０５】
化合物１−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, s), 1.38-1.55(1H, m), 1.69-1.84(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.12-2.28(1H, m), 2.23(6H, s), 2.29-2.47(2H, m), 2.32(3H, s), 2.56-2.72(1H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 3.30-3.47(1H, m), 3.34(3H, s), 3.48-3.61(2H, m), 3.77-4.04(2H, m), 4.61(2H, s)【０５０６】
化合物１−８２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.03(6H, s), 1.47-1.87(4H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.23(6H, s), 2.29-2.43(1H, m), 2.34(3H, s), 2.44-2.54(1H, m), 2.61-2.72(1H, m), 2.87-3.18(3H, m), 3.27(2H, d, J=5.0Hz), 3.59-3.88(2H, m), 4.69(2H, s), 8.85-9.59(1H, m)【０５０７】
化合物１−８３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88-0.98(3H, m), 0.92(6H, s), 1.47-1.86(4H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.12-2.52(3H, m), 2.16(2H, s), 2.29(6H, s), 2.34(3H, s), 2.58-2.75(1H, m), 2.89-3.16(3H, m), 3.20(2H, d, J=5.5Hz), 3.62-3.85(2H, m), 4.66(2H, s), 9.22-9.48(1H, m)【０５０８】
化合物１−８４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(6H, t, J=7.5Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.37-1.66(5H, m), 1.70-1.87(1H, m), 1.94-2.13(2H, m), 2.15-2.54(12H, m),  2.59-2.73(1H, m), 2.89-3.18(3H, m), 3.31(2H, d, J=4.8Hz), 3.75-3.97(2H, m), 4.65(2H, s), 8.96-9.55(1H, m)【０５０９】
化合物１−８５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.46-1.66(1H, m), 1.71-1.87(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.12-2.53(3H, m), 2.16(2H, s), 2.29(6H, s), 2.34(3H, s), 2.60-2.74(1H, m), 2.89-3.17(3H, m), 3.21(2H, d, J=5.5Hz), 3.77-3.94(2H, m), 4.65(2H, s), 9.23-9.50(1H, m)【０５１０】
化合物１−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.43-1.61(1H, m), 1.69-1.85(1H, m), 1.91-2.12(2H, m), 2.15-2.28(1H, m), 2.30-2.46(2H, m), 2.34(3H, s), 2.60-2.73(1H, m), 2.86-3.15(3H, m), 2.97(3H, s), 3.41-3.57(4H, m), 3.76-3.93(2H, m), 4.65(2H, s), 6.64-6.79(3H, m), 7.17-7.26(2H, m), 9.25-9.41(1H, m)【０５１１】
化合物１−８７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.42(2H, m), 1.45-1.66(2H, m), 1.68-1.84(1H, m), 1.93-2.11(2H, m), 2.14-2.52(3H, m), 2.28(3H, s), 2.33(3H, s), 2.53-2.72(5H, m), 2.87-3.13(4H, m), 3.34-3.46(2H, m), 3.53-3.92(4H, m), 4.64(2H, s), 9.40-9.72(1H, m) 【０５１２】
化合物１−８８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.02(6H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.44(2H, m), 1.47-1.73(4H, m), 1.99-2.46(3H, m), 2.49-2.80(9H, m), 2.84-3.03(2H, m), 3.09-3.41(3H, m), 3.63-3.89(2H, m), 4.64(2H, s), 8.81-9.57(1H, m)【０５１３】
化合物１−８９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.48(4H, m), 1.49-1.71(8H, m), 1.98-2.54(9H, m), 2.57-2.79(3H, m), 2.83-3.04(2H, m), 3.14-3.28(1H, m), 3.33-3.47(2H, m), 3.64-3.87(2H, m), 4.66(2H, s), 8.82-9.51(1H, m)【０５１４】
化合物１−９０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.44(2H, m), 1.48-1.69(4H, m), 1.99-2.29(2H, m), 2.26(6H, s), 2.32-2.49(3H, m), 2.55-2.79(3H, m), 2.83-3.04(2H, m), 3.15-3.29(1H, m), 3.34-3.45(2H, m), 3.64-3.88(2H, m), 4.66(2H, s), 8.93-9.47(1H, m)  【０５１５】
化合物１−９１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.20-1.40(3H, m), 1.40-1.90(4H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.10-2.30(7H, m), 2.30-2.80(8H, m), 2.80-3.10(3H, m), 3.25-3.50(2H, m), 3.80-3.95(2H, m), 4.50-4.70(2H, m), 9.31(1H, brs)【０５１６】
化合物１−９２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95-1.10(3H, m), 1.50-1.65(1H, m), 1.95-2.10(2nH, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.35-2.50(4H, m), 2.50-3.10(7H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.80-3.95(2H, m), 4.66(2H, s), 9.31(1H, brs)【０５１７】
化合物１−９３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.54(1H, m), 1.69-1.88(3H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.15-2.47(5H, m), 2.22(6H, s), 2.32(3H, s), 2.58-2.73(1H, m), 2.87-3.07(2H, m), 3.23-3.87(5H, m), 4.47(1H, t, J=4.8Hz), 4.58(1H, t, J=4.8Hz), 4.65(2H, s), 9.87-10.42(1H, m)【０５１８】
化合物１−９４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.40-1.90(4H, m), 1.90-2.15(4H, m), 2.20-2.55(13H, m), 2.80-3.20(4H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.90(4H, m), 5.99(2H, s), 9.30(1H, brs)【０５１９】
化合物１−９５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.84(3H, t, J=7.2Hz), 1.10-1.70(4H, m), 1.70-2.05(2H, m), 2.05-2.28(10H, m), 2.28-2.41(3H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.15(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.45-3.75(3H, m), 6.51(2H, brs), 6.92(2H, s), 8.64(1H, brs)【０５２０】
化合物１−９６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19-1.31(3H, m), 1.46-1.64(3H, m), 1.71-1.86(1H, m), 1.90-2.30(7H, m), 2.27(3H, s), 2.30-2.50(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.80(3H, m), 2.90-3.22(3H, m), 3.64-3.97(3H, m), 4.64(2H, s), 9.13-9.39(1H, m)【０５２１】
化合物１−９７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.67(7H, m), 1.71-1.86(1H, m), 1.90-2.12(4H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.30-2.51(2H, m), 2.35(3H, s), 2.63-2.75(3H, m), 2.90-3.12(5H, m), 3.62-3.92(3H, m), 4.65(2H, s), 9.18-9.40(1H, m)  【０５２２】
化合物１−９８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.34(3H, m), 1.46-1.62(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.50(8H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.80-3.15(5H, m), 3.60-3.75(2H, m), 3.76-3.95(2H, m), 4.35-4.50(1H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.50-9.65(1H, m)【０５２３】
化合物１−９９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.40-1.90(4H, m), 1.90-2.15(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.29-2.50(8H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.80-3.15(5H, m), 3.55-3.85(4H, m), 4.35-4.50(1H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.50-9.65(1H, m)【０５２４】
化合物１−１００
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00(3H, m), 1.50-2.10(5H, m), 2.15-2.31(7H, m), 2.31-2.55(4H, m), 2.55-2.77(2H, m), 2.77-2.94(1H, m), 2.94-3.17(4H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.51-3.86(2H, m), 4.40-4.80(4H, m), 9.24(1H, brs)【０５２５】
化合物１−１０１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.85(2H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.15-2.35(7H, m), 2.35-2.55(3H, m), 2.55-2.75(2H, m), 2.80-2.95(3H, m), 2.95-3.35(5H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.65(2H, brs), 9.19(1H, brs)【０５２６】
化合物１−１０２
MS(ESI, m/z):507(M+H)+【０５２７】
化合物１−１０３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(6H, s), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.65(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.35(10H, m), 2.35-2.55(1H, m), 2.55-2.75(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.00-3.40(6H, m), 3.70-3.95(2H, m), 4.70(2H, s), 9.32(1H, brs)【０５２８】
化合物１−１０４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.92(6H, s), 0.95-1.05(1H, m), 1.50-1.70(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 2.00-2.13(2H, m), 2.13-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.70-3.90(2H, m), 4.64(2H, brs), 9.39(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-99.54°(c=0.31, MeOH)【０５２９】
化合物１−１０５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=6.8Hz), 1.49-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.90-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.75(12H, m), 2.80-3.15(3H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.66(2H, brs), 9.23(1H, brs)
[α]Ｄ２７=-100.82°(c=0.34, MeOH)【０５３０】
化合物１−１０６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.32(3H, m), 1.35(6H, s), 1.70-1.85(1H, m), 1.90-2.14(2H, m), 2.14-2.55(15H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.74-3.92(2H, m), 4.63(2H, brs), 9.31(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-85.40°(c=0.30, MeOH)【０５３１】
化合物１−１０７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(6H, t, J=7.6Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.65(5H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.45(11H, m), 2.49(1H, t, J=11.2Hz), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.31(2H, d, J=4.7Hz), 3.80-3.95(2H, m), 4.64(2H, s), 9.24(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-86.48°(c=0.29, MeOH)【０５３２】
化合物１−１０８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.50-1.60(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30-2.45(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.75-3.95(2H, m), 4.66(2H, s), 9.27(1H, brs)
[α]Ｄ２７=-118.60°(c=0.31, MeOH)【０５３３】
化合物１−１０９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.90-1.10(1H, m), 1.50-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.70(2H, s), 9.25(1H, brs)
[α]Ｄ２７=-89.37°(c=0.35, MeOH)【０５３４】
化合物１−１１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.40-1.80(4H, m), 2.00-2.50(11H, m), 2.55-2.80(3H, m), 2.80-3.05(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.66(2H, s), 9.00-9.50(1H, m)【０５３５】
実施例２−１
Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−６−[({[２−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}(プロピル)アミノ)カルボニル]−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]アセトアミド（化合物２−１）
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（実施例１−１５）(100mg)に酢酸(2mL)を加え、その混合物を１３５℃に昇温して１２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(26mg)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.90(4H, m), 1.90-2.20(2H, m), 2.20-2.40(12H, m), 2.40-2.60(4H, m), 2.70-2.90(1H, m), 2.90-3.20(3H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.90(2H, m), 8.54(1H, s), 9.26(1H, brs)【０５３６】
実施例２−２
Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−６−[({[２−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}(プロピル)アミノ)カルボニル]−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]カルバミン酸メチル（化合物２−２）
１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル(13mg) および塩化メチレン(1mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて４−ジメチルアミノピリジン(8mg)、次いで１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（実施例１−１５）(30mg)を加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル(13mg) 、次いで４−ジメチルアミノピリジン(8mg)を加え、室温に昇温して１時間撹拌した。反応混合物に、室温撹拌下、更に１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル(50mg) 、次いで４−ジメチルアミノピリジン(32mg)を加え、同温度にて１２時間撹拌した。反応混合物に、室温撹拌下、メタノール(0.003mL)を加え、同温度にて１時間撹拌した。混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１０％メタノール／塩化メチレン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(18mg)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.90(4H, m), 1.90-2.20(2H, m), 2.20-2.34(1H, m), 2.26(6H, s), 2.36(3H, s), 2.38-2.54(4H, m), 2.70-2.85(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.67(3H, s), 7.12(1H, brs), 9.26(1H, brs)【０５３７】
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（実施例１−１５）の代わりに１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−１−エチル尿素（実施例１−８５）を用い実施例２−２と同様の方法により、化合物２−３を合成した。これを表１１に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.50-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.17(2H, s), 2.20-2.55(12H, m), 2.65-2.80(1H, m), 2.95-3.25(5H, m), 3.75-3.95(5H, m), 7.70(1H, br), 9.37(1H, brs)【０５３８】
実施例３−１
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−２−(メチルアミノ)−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素二塩酸塩（化合物３−１）
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（参考例４−５）(2.137g)に2mol/L塩酸(100mL)を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。混合物を塩化メチレン／メタノール混合溶媒(塩化メチレン：メタノール＝９：１)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−プロピルデカヒドロキノリン−３−カルボキサミド(1.840g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00(4H, m), 1.40-1.90(5H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.25-2.55(9H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 5.43(1H, brs)【０５３９】
(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−プロピルデカヒドロキノリン−３−カルボキサミド(1.819g)およびエタノール(72mL)の混合物に、室温撹拌下、マロノニトリル(622mg)、モルホリン(0.943mL)、次いで単体硫黄(303mg)を加え、５４℃に昇温して１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−Ｎ−プロピル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−カルボキサミド(1.991g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.45(3H, m), 1.45-1.65(1H, m), 1.75-1.95(2H, m), 2.00-2.25(6H, m), 2.35-2.60(2H, m), 2.75-3.05(4H, m), 7.00(2H, s), 7.81(1H, t, J=5.6Hz)【０５４０】
(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−Ｎ−プロピル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−カルボキサミド(1.99g)および(ジエトキシメトキシ)エタン(20mL)の混合物を１５５℃に昇温して３時間撹拌した。室温に冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、固形物を濾取し、Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊Ｓ，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−６−(プロピルカルバモイル)−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]カルボキシミド酸エチル (1.70g)を得た。
MS(ESI, m/z):389(M+H)+【０５４１】
Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−６−(プロピルカルバモイル)−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]カルボキシミド酸エチル (499mg) およびエタノール(13mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて水素化ホウ素ナトリウム（59mg）を加え、同温度にて２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−プロピル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−カルボキサミド(446mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.40-1.60(3H, m), 1.65-1.80(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.55(6H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.90-3.10(5H, m), 3.15-3.30(2H, m), 4.75-4.85(1H, m), 5.40-5.50(1H, m)【０５４２】
(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−プロピル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−カルボキサミド(446mg) およびアセトニトリル(12mL)の混合物に、室温撹拌下、４−ジメチルアミノピリジン(79mg)、次いで二炭酸ジtert−ブチル(561mg)を加え、同温度にて１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製してＮ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−６−(プロピルカルバモイル)−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチル(517mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.60(12H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.20-2.55(7H, m), 2.70-2.85(1H, m), 2.95-3.15(5H, m), 3.15-3.30(2H, m), 5.40-5.50(1H, m)【０５４３】
Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−６−(プロピルカルバモイル)−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチル(412mg) およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に、−４０℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（1.2mL)を加えた。同温度にて２０分撹拌した後、混合物にクロロギ酸４−ニトロフェニル(242mg)を加えて１時間撹拌した。室温に昇温して１．５時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：８０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製してＮ−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸４−ニトロフェニル(405mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.98(3H, t, J=7.5Hz), 1.35-1.52(1H, m), 1.50(9H, s), 1.64-1.76(2H, m), 1.76-1.86(1H, m), 2.01-2.11(1H, m), 2.14-2.34(2H, m), 2.35(3H, s), 2.37-2.53(2H, m), 2.71-2.82(1H, m), 3.02-3.12(2H, m), 3.38(3H, s), 3.71-3.92(3H, m), 7.32-7.40(2H, m), 8.28-8.36(2H, m)【０５４４】
Ｎ−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸４−ニトロフェニル(200mg) およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に、室温撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(0.071mL)を加え、同温度にて２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製してＮ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−６−[({[２−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}(プロピル)アミノ)カルボニル]−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチル(160mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.51(9H, s), 1.51-1.72(3H, m), 1.73-1.90(1H, m), 1.99-2.15(2H, m), 2.24-2.39(1H, m), 2.26(6H, s), 2.36(3H, s), 2.40-2.54(4H, m), 2.74-2.86(1H, m), 2.93-3.18(3H, m), 3.32-3.47(5H, m), 3.63-3.86(2H, m), 9.12-9.42(1H, m)【０５４５】
Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−６−[({[２−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}(プロピル)アミノ)カルボニル]−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチル(160mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に、室温撹拌下、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を滴下し、同温度にて１１時間撹拌した。反応混合物に、室温撹拌下、更に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を滴下し、同温度にて１３時間撹拌した。固形物をろ取し、表題化合物（化合物３−１）(116mg)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.87(3H, t, J=7.4Hz), 1.42-1.61(3H, m), 2.09-2.30(3H, m), 2.57-2.72(1H, m), 3.08-3.42(5H, m), 3.42-3.87(19H, m), 7.59-7.75(1H, m), 8.64-8.83(1H, m), 10.02-10.29(1H, m), 11.37-11.55(1H, m)【０５４６】
実施例３−２
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−８−メチル−２−(メチルアミノ)−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−プロピル尿素二塩酸塩（化合物３−２）
Ｎ−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸４−ニトロフェニル(200mg) およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に、室温撹拌下、(３−アミノプロピル)ジメチルアミン(0.082mL)を加え、同温度にて２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−６−[({[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル}(プロピル)アミノ)カルボニル]−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチル(118mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.76(5H, m), 1.51(9H, s), 1.76-1.88(1H, m), 2.00-2.16(2H, m), 2.20-2.40(3H, m), 2.23(6H, s), 2.37(3H, s), 2.40-2.56(2H, m), 2.75-2.85(1H, m), 2.94-3.03(1H, m), 3.03-3.17(2H, m), 3.27-3.38(2H, m), 3.40(3H, s), 3.63-3.84(2H, m), 9.15-9.35(1H, m)【０５４７】
Ｎ−[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−３−シアノ−６−[({[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル}(プロピル)アミノ)カルボニル]−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−２−イル]−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチル(118mg) および酢酸エチル(10mL)の混合物に、室温撹拌下、4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を滴下し、同温度にて１１時間撹拌した。反応混合物に、室温撹拌下、更に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)を滴下し、同温度にて１４時間撹拌した。固形物をろ取し、表題化合物（化合物３−２）(45mg)を得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.40-1.61(3H, m), 1.82-1.96(2H, m), 2.06-2.29(3H, m), 2.50-4.00(25H, m), 7.58-7.74(1H, m), 8.44-8.76(1H, m), 9.91-10.15(1H, m), 11.33-11.55(1H, m)【０５４８】
実施例４−１
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素二塩酸塩（化合物４−１）
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（化合物１−１）(10.0g)およびエタノール(200mL)の混合物に、氷冷撹拌下、12mol/L塩酸(3.91mL)およびエタノール(30mL)の混合物を滴下し、同温度にて３時間撹拌した。生じた固体をろ取、エタノール（20mL）で２回洗浄し、１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素二塩酸塩(11.5g)を得た。
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素二塩酸塩(8.0g)、エタノール(80mL)および水(6.5mL)の混合物を60℃に昇温して加熱撹拌し、溶解した。この溶液にエタノール(80mL)を滴下し、同温度にて１時間加熱撹拌した。同温度にて撹拌下、更にエタノール(160mL)を滴下し、室温に冷却して１時間、氷冷に冷却して１時間撹拌した。生じた固体をろ取、エタノール（10mL）で２回洗浄した。得られた固体を終夜風乾し７５℃にて５時間減圧乾燥後、さらに終夜風乾することにより表題化合物(7.3g)を結晶として得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（MeOH-d4）δ ppm：0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.55-1.75(3H, m), 2.15-2.40(3H, m), 2.65-2.85(2H, m), 2.97(9H, s), 3.15-3.45(5H, m), 3.55-3.90(6H, m)【０５４９】
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素の代わりに対応するオクタヒドロチエノキノリンを用い、実施例４−１と同様の方法により造塩反応を行い、化合物４−４の粗結晶を調製した。その粗結晶をエタノールおよび水から再結晶し、化合物４−４を結晶として得た。構造式を表１１に示した。【０５５０】
実施例４−２
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素二塩酸塩（化合物４−２）
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素（化合物１−５７）(0.88g)および２−プロパノール(17.6mL)の混合物に、水冷撹拌下、12mol/L塩酸(0.36mL)を滴下した。この溶液にジイソプロピルエーテル(17.6mL)を滴下し、室温にて１時間、氷冷に冷却して1時間撹拌した。生じた固体をろ取、氷冷した２−プロパノール／ジイソプロピルエーテル混合溶媒(２−プロパノール：ジイソプロピルエーテル＝１：１)(4.4mL)で２回洗浄し、１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素二塩酸塩(0.92g)を得た。
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素二塩酸塩(1.0g)、アセトニトリル(4.0mL)および水(2.0mL)の混合物を60℃に昇温して加熱撹拌し、溶解した。この溶液に同温度にてアセトニトリル(20mL)を滴下し、室温に冷却した。同温度にて撹拌下、更にアセトニトリル(15mL)を滴下し、氷冷に冷却して３５分間撹拌した。生じた固体をろ取、氷冷した水／アセトニトリル混合溶媒(水：アセトニトリル＝１：５０)(5.0mL)で３回洗浄した。得られた固体を５０℃にて１３時間減圧乾燥することにより表題化合物(0.80g)を結晶として得た。構造式を表１１に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.11(3H, t, J=7.0Hz), 1.22(3H, d, J=6.8Hz), 1.40-1.60(1H, m), 2.10-2.30(3H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.70-2.90(10H, m), 3.05-3.30(3H, m), 3.45-3.60(1H, m), 3.60-3.80(3H, m), 4.10-4.30(1H, m), 7.18(2H, s), 8.45-8.70(1H, m), 9.75-9.95(1H, m), 11.25-11.60(1H, m)【０５５１】
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素の代わりに対応するオクタヒドロチエノキノリンを用い、実施例４−２と同様の方法により造塩反応を行い、化合物４−３の粗結晶を調製した。その粗結晶をアセトニトリルおよび水から再結晶し、化合物４−３を結晶として得た。構造式を表１１に示した。【０５５２】
【表１１】
2012124649.tif 000045
表１１における化合物2-1〜2-3及び3-1〜3-2の構造式は相対配置を示し、化合物4-1〜4-4の構造式は絶対配置を示す。【０５５３】
化合物４−３〜化合物４−４の物性値を以下に示した。【０５５４】
化合物４−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.94(6H, t, J=7.6Hz), 1.14(3H, t, J=6.9Hz), 1.45-1.65(1H, m), 1.65-1.85(4H, m), 2.05-2.35(3H, m), 2.55-2.85(11H, m), 3.05-3.30(2H, m), 3.50-3.90(6H, m), 7.18(2H, s), 8.75-9.10(1H, m), 9.55-9.80(1H, m), 11.40-11.70(1H, m)【０５５５】
化合物４−４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.12(3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.60(1H, m), 2.05-2.30(3H, m), 2.55-2.90(11H, m), 3.05-3.25(2H, m), 3.45-3.85(6H, m), 7.18(2H, s), 8.55-8.85(1H, m), 10.00-10.25(1H, m), 11.25-11.60(1H, m)【０５５６】
試験例１
ヒトドパミンＤ２受容体刺激作用確認試験
１）ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドの作製
Ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマー、配列番号２に示したリバースプライマーおよびＨｅｒｃｕｌａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ  ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標），インビトロジェン）に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれたプラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号３）は、公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトドパミンＤ２受容体の塩基配列（NM_000795）と、１塩基以外一致した。また、そのプラスミドの塩基配列（配列番号３）によって翻訳されるアミノ酸配列は、ＮＣＢＩにて登録されているヒトドパミンＤ２受容体のアミノ酸配列 (NM_000795) と完全に一致した。したがって、このプラスミドから得られるタンパク質はヒトドパミンＤ２受容体であることが確認された。配列番号３に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ  ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドとした。【０５５７】
２）ヒトドパミンＤ２受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
ペニシリン-ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン、最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清（最終濃度：10％）を添加したＤ−ＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medium）液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有、インビトロジェン）中で、ＨＥＫ２９３細胞（大日本住友製薬）を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。【０５５８】
（２）細胞の継代
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳ（Phosphate Buffered Saline、インビトロジェン）にて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ (インビトロジェン)にて剥がし、上記液体培地にて懸濁した。遠心後、上清を取り除き、その細胞を培地にて希釈し、細胞数を計測した。その後、細胞を適切な濃度で播種した。【０５５９】
（３）ヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の樹立
ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドを、ＳｃａＩで消化し直鎖状プラスミドにした。その直鎖状プラスミドを、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（インビトロジェン））にて導入した。1 mg/mLのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（インビトロジェン）を用い、ネオマイシン耐性細胞を得た後、３）で後述する方法により細胞株を選択した。【０５６０】
３）ヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の確認と選択
（１）細胞の継代
ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）(最終濃度：0.1mg/mL)およびウシ胎児血清(最終濃度：10%)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。【０５６１】
（２）細胞の準備
ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清(最終濃度：10%)および ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ(インビトロジェン、 最終濃度：2mM)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有、インビトロジェン)にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート(ＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン）に細胞数5×104個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。Ｇｉ／ｏ蛋白質に共役するヒトドパミンＤ２受容体のｃＡＭＰ反応をカルシウム反応へ変換するために、その細胞に下記に示す手順でｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を導入させた。【０５６２】
（３）ｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡの導入
ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン）を用いて、ｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡ希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養し、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。【０５６３】
（４）細胞内カルシウム濃度測定による確認
上記の強制発現細胞を用いて、各試験化合物の細胞内カルシウム濃度の測定を行った。各試験化合物の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー (Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ、インビトロジェン）、20mMＨＥＰＥＳ（インビトロジェン）、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４）にて至適濃度に希釈した。
その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 （Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＰｒｏｂｅｓＴＭ））100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。反応が良好であったヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ｈＤ２Ｒ＃７細胞とした。【０５６４】
４）ｈＤ２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
（１）ｈＤ２Ｒ＃７細胞の継代
ほぼコンフルエントなｈＤ２Ｒ＃７細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（最終濃度：0.1mg/mL)および胎児牛血清（最終濃度：10%)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。【０５６５】
（２）ｈＤ２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
150mmディッシュ（イワキ）にてコンフルエンスに成長した細胞を、等張溶液（50mMトリス（シグマ）、2mMエチレンジアミン四酢酸（インビトロジェン）、125mM塩化ナトリウム（和光純薬工業）、ｐＨ７．４）にて回収し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。1回の凍結融解をした後、細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液と破砕溶液（10mM炭酸水素ナトリウム（ナカライ）、5mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．５）に懸濁した。等張溶液と破砕溶液の体積比率を２とした。細胞を超音波破砕し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、上清を４℃、８００００×ｇで３０分間超遠心分離した。最終細胞沈渣をプロテアーゼインヒビターカクテル（ナカライ）を含む破砕溶液に懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。タンパク濃度をメーカーの説明書に従い、ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ピアス）を用いて決定した。【０５６６】
５）ヒトドパミンＤ２受容体刺激作用の決定
ヒトドパミンＤ２受容体の刺激作用を、Newman-Tancredi A.らの方法（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, l999年, 359巻, P.447-453）を一部改変して、［３５Ｓ］‐グアノシン５’‐［ガンマ‐チオ］三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、パーキンエルマー）の結合能を測定することによって決定した。試験化合物または陽性対象としてドパミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）を、30mMとなるようジメチルスルホキシド（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ）に溶解した。両化合物を、最終濃度が100pM（試験化合物のみ）、1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、100μM（ドパミン塩酸塩のみ）となるように、測定溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム（ナカライ）、1mMエチレンジアミン四酢酸、1mMジチオスレイトール（和光純薬工業）、10μMグアノシンニリン酸（和光純薬工業）、０．５％ウシ血清アルブミン（シグマ）、ｐＨ７．４）にて希釈した。上述の膜破砕物や［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、それぞれ最終濃度が0.06mg/mLまたは0.6nMとなるように測定溶液にて希釈した。段階希釈した化合物（50μL）、希釈した膜破砕物（50μL）及び希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（50μL）を、マルチスクリーン９６穴プレート（ミリポア）上で混ぜ、６０分間、室温で軽く震盪した。反応を、氷冷した洗浄溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム、1mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．４）による３回の洗浄と共に吸引濾過によって終了させた。プレート底部を６０℃で乾燥させた後、マイクロシンチ‐４０（パーキンエルマー）（30μL）をプレートに添加した。プレート上部をトップシール‐Ａ（パーキンエルマー）にて密封し、５〜１０分間軽く震盪した後、トップカウントＮＸＴ（登録商標）（パーキンエルマー）にて放射活性を決定した。データをグラフパッドプリズム４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロール及び麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるペルゴリドを同様に試験した。これらの結果を表１２に示した。【０５６７】
【表１２】
2012124649.tif 000046
【０５６８】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、強力なヒトドパミンＤ２受容体刺激作用を示すことが明らかとなった。【０５６９】
試験例２
ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用確認試験
１）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドの作製
Ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ｃＤＮＡ （クロンテック）を鋳型として、配列番号４に示したフォワードプライマー、配列番号５に示したリバースプライマーおよびＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２（トウヨウボウ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標））に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれた上記プラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号６）は公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体の塩基配列 (NM_000867) と、完全一致した。したがって、このベクターから得られるタンパク質はヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体であることが確認された。配列番号６に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドとした。【０５７０】
２）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
抗生物質としてペニシリン-ストレプトマイシン溶液（最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清(最終濃度：10％)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を用いて、ＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。【０５７１】
（２）細胞の継代
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、上記液体培地を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を培地にて希釈した。その希釈した細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。【０５７２】
（３）細胞の準備
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清（最終濃度：10%）及びＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ（最終濃度：2mM）を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地（フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有）にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標））に細胞数5×104個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。その細胞を下記に示す手順でヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドを導入させた。【０５７３】
（４）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体プラスミド導入
ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍを用いて、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（インビトロジェン）を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミド希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を、上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養した。培養後、その細胞をヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体強制発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。【０５７４】
３）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の決定
ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体の刺激作用を、細胞内カルシウム濃度を測定することによって決定した。各試験化合物または陽性対象としてセロトニン塩酸塩(シグマ)の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー( (ＨＢＳＳ)、 20mMＨＥＰＥＳ、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４)にて至適濃度に希釈した。
その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 (Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ)100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。データをグラフパッドプリズム４．０を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロール及び麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるペルゴリドを同様に試験した。これらの結果を表１３に示した。【０５７５】
【表１３】
2012124649.tif 000047
【０５７６】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロール及びペルゴリドに比べて極めて軽微なヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用しか示さないことが明らかとなった。【０５７７】
試験例３
片側性６−ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおける薬効評価試験
１）材料
以下の材料を使用した：
６‐ヒドロキシドパミン塩酸塩（６‐ＯＨＤＡ、シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラミン、シグマ）；Ｌ−アスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル注、共立製薬）；Ｒ‐（−）‐アポモルヒネ塩酸塩１／２水和物（アポモルヒネ、シグマ）；ロピニロール塩酸塩（ロピニロール、Ｓｅｑｕｏｉａ）；０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬工業）；Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、和光純薬工業）；塩酸（和光純薬工業）；蒸留水（大塚製薬工場）；生理食塩液（大塚製薬工場）。
６‐ＯＨＤＡを、０．２％のＬ‐アスコルビン酸を含んだ生理食塩液溶液中に、２ ｍｇ/ｍＬで溶解した。デシプラミンを、温水浴中で生理食塩液溶液中に１０ ｍｇ/ｍＬで溶解した。アポモルヒネを、生理食塩液溶液中に０．１ ｍｇ/ｍＬで溶解した。ロピニロールを、蒸留水中に溶解した。試験化合物を、２％のジメチルアセトアミド、１００モル％または２００モル％の塩酸、および９８％の０．５％メチルセルロース溶液を含んだ溶液中に溶解した。【０５７８】
２）６−ＯＨＤＡ損傷モデルの準備
６−ＯＨＤＡ損傷モデルの準備を、Koga K.らの方法（Eur J Pharmacol, 2000年, 408巻, P.249-255）を一部改変して実施した。雄性のＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ系ラット（６週齢、日本チャールスリバー）を、腹腔内ソムノペンチル投与（４５  ｍｇ/ｋｇ）で麻酔し、定位フレーム（ナリシゲ）に固定した。ノルアドレナリンニューロンの６‐ＯＨＤＡによる損傷を防ぐために、６−ＯＨＤＡ投与の３０分前にデシプラミン（２５  ｍｇ/ｋｇ）を投与した。中央頭頂部切開によるブレグマ識別の後、６−ＯＨＤＡ投与部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。マイクロシリンジ（ハミルトン）に接続した注入用カニューレ（３０ゲージの針）を用いて６−ＯＨＤＡ（１分間あたり１μLの速度で４μL中の８μｇ）を左側の内側前脳束に注入することによって、損傷を行った（損傷部位の座標；ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後−２．５ｍｍ、左右−１．８ｍｍ、深さ−８．０ｍｍ）。カニューレを損傷部位に５分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨を歯科用セメントによってその穴を補充し、消毒し、そして頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物を、実験日まで通常通り飼育した。【０５７９】
３）対側性の回転行動の決定
損傷の３週間後、ラットを、皮下内に投与した０．１ｍｇ/ｋｇのアポモルヒネに反応した対側性の回転行動（１回転は３６０度の回転と定義）に基づいて試験した。行動観察のために、ラットを３０ｃｍの直径のプラスチック製円筒内に入れ、それらの回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置Ｒ‐ＲＡＣＳ（キッセイウェルコム）にて定量した。実験日において、動物を１晩絶食し、試験化合物を、１０ｍｇ/ｋｇの用量で経口投与した。薬効の強さを対側性の回転数として投与後最大２４時間まで測定した。反応の持続時間を、５分間あたりの回転数が１０カウント以下の時間が６０分間以上持続した時間を除いた合計時間とした。実験期間中の総回転数および反応の持続時間を平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロールを同様に試験した。これらの結果を表１４に示した。【０５８０】
【表１４】
2012124649.tif 000048
【０５８１】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロールに比べて顕著な持続薬効が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０５８２】
本発明の化合物は、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するので、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療または予防剤として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０５８３】
<配列番号１>
配列番号１は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、ヒトドパミンＤ２受容体を発現するように配列番号１および２のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号５>
配列番号５は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号６>
配列番号６は、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体を発現するように配列番号４および５のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。
【配列表】
2012124649000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2012124649.tif 000053
〔式中、
Ｒ１は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）シアノ基、
ｂ）カルバモイル基、
ｃ）Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、又は
ｄ）カルボキシ基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシル基、又はＣ２−７アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｊ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）ヘテロシクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｊ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｋ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はヒドロキシＣ１−６アルキル基を表すか、或いはＲ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成し；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シアノ基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が、水素原子である、請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、水素原子又はＣ１−６アルキル基である、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が、水素原子であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基である、請求項４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｇ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｈ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が、水素原子であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項６記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル基であり、
Ｒ５が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６が、水素原子であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項７記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ７が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項８記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式(II)：
【化２】
2012124649.tif 000054
〔式中、４ａ位、６位及び８ａ位の立体配置が相対配置で表される〕
で表される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式(III)：
【化３】
2012124649.tif 000055
〔式中、４ａ位、６位及び８ａ位の立体配置が絶対配置で表される〕
で表される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下からなる群：
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−エチル−１−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(２−フェニルエチル)尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(３−メチルブチル)尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ピペリジン−１−イル)エチル]尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(２，２−ジメチルプロピル)尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロピル]−１−プロピル尿素；
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブチル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−(シクロプロピルメチル)−３−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[１−(ジメチルアミノ)−２−メチルプロパン−２−イル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブチル]−１−エチル尿素；
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素；及び
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ−チエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−(シクロプロピルメチル)−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素
から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2012124649.tif 000056
2012124649.tif 000057
2012124649.tif 000058
2012124649.tif 000059