(57)【要約】  深部で高感度、かつ、高分解能なイメージングを行う装置および薬剤を提供する。光照射により固相あるいは液相から気相への相変化を生じることにより音響信号を生じることを特徴とする光音響用試薬を投与した被検体の被検部に、照射するエネルギー量を大きくさせながら光照射を行い、光の照射により被検部に生じる音響信号を検出し、検出した音響信号に基づいて、被検部のイメージング画像を生成する画像構成する光音響測定装置光音響イメージング装置。
2012114663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の被検部に光を照射し、前記被検部のイメージング画像を生成する光音響測定装置において、
光の照射により相変化し音響信号を発生する試薬を投与した前記被検部へ光を照射する光照射部と、
前記光照射部から照射する光のエネルギー量が断続的に大きくなるように前記光照射部を制御する制御部と、
前記光の照射によって、前記被検部に生じる音響信号を検出する音響信号検出部と、
前記検出した音響信号に基づいて、前記被検部のイメージング画像を生成する画像構成部と、
を備えることを特徴とする光音響測定装置
【請求項２】
前記光のエネルギー量を、光のパルス長を長くすることにより大きくしていることを特徴とする請求項1に記載の光音響測定装置。
【請求項３】
前記光のエネルギー量を、パルス強度を大きくすることにより、大きくしていることを特徴とする請求項1に記載の光音響測定装置。
【請求項４】
前記制御部は、前記光のエネルギー量が、光の照射毎に大きくなるように前記光照射部を制御することを特徴とする請求項1に記載の光音響測定装置。
【請求項５】
前記光照射部は、半導体レーザーであることを特徴とする請求項1に記載の光音響測定装置。
【請求項６】
前記音響信号から、造影剤由来の信号を抽出する受波処理部を備えることを特徴とする請求項1に記載の光音響測定装置。
【請求項７】
前記受波処理部は、前記音響信号の信号強度に基づいて、前記造影剤由来の信号を抽出することを特徴とする請求項6に記載の光音響測定装置。
【請求項８】
前記受波処理部は、前記音響信号が連続している度合いを判断し、不連続な信号を前記造影剤由来の信号として抽出することを特徴とする請求項6に記載の光音響測定装置。
【請求項９】
前記受波処理部は、前記音響信号の周波数成分のうち、高周波成分を抽出し、前記造影剤由来の信号として抽出することを特徴とする請求項６に記載の光音響測定装置。
【請求項１０】
前記被検体に照射する超音波を発生する超音波発生部を有し、
前記音響信号検出部は、更に、前記超音波のエコー信号を受信し、
前記画像構成部は、更に、前記エコー信号に基づいて、前記被検体の超音波断層像を作成することを特徴とする請求項1に記載の光音響測定装置。
【請求項１１】
前記画像構成部は、前記超音波断層像と、前記イメージング画像を、重ね合わせた画像を構成することを特徴とする請求項10に記載の光音響測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光照射により特徴的な音響信号を発生する光音響試薬と、音響信号を峻別しうる光音響測定装置を用いることにより、光音響試薬を投与した被検体等の情報を描出する光音響想定方法および装置に用いる。特に、光音響試薬を用いて被検体の深部の情報を詳細に描出する。
【背景技術】
【０００２】
物質に光エネルギーを照射した際、物質が光エネルギーを吸収することによって発熱、熱膨張を起こし熱弾性波を生じる現象を光音響効果と呼び、分光分析や生体内断層撮影に広く応用されている。【０００３】
たとえば、生体内軟部組織に可視光―赤外光の波長をもつ数ナノセカンド程度のレーザーパルスを照射すると、組織内の限定された体積において光エネルギーが吸収され、熱膨張、及び緩和を起こし、熱弾性波を生じる。このようにして生じた音響信号を検出し、光照射から音響信号検出までの経過時間に応じて画像化することにより、生体内の構造を描出する手法が光音響イメージングである。【０００４】
一般に生体内画像診断法では、ある一つの物理特性（X線CTであればX線吸収量の差、エコーであれば音響インピーダンスの差）を検出しイメージングを行う。光音響イメージングの場合も、特定の波長の光の吸収係数の差が生成する音響信号の差に反映されるため、光吸収の差をイメージングするという点で、物理特性を検出しイメージングしている。光吸収の差を返ってきた光の量により画像化する光イメージングに比べて、受信を音響信号で行うために、光の散乱の影響を受けにくくなるという利点がある。また、送受を音響信号を用いて行う超音波断層イメージングに比較すると、光音響イメージングは、分子の光吸収特性を反映した性状をイメージングすることができる点で優れている。【０００５】
アプリケーションは多彩であり、例えば非特許文献１に見られるように、ヘモグロビンの吸収を見ることで、新生血管の密集した乳がんを検出するマンモグラフィーに用いられている。さらに近年では、非特許文献2に示されるような、安価な半導体レーザーを用いた光音響イメージングも報告されており、今後裾野はますます広がると思われる。【０００６】
上述のように様々な可能性を持った光音響イメージングであるが、光イメージングの半分しか光の散乱の影響を受けないとはいえ、依然として深部での高感度なイメージングは困難という問題を持つ。解決策として、もっとも単純なアプローチは光照射量を増やすことと、パルスの時間幅を長くし光照射量を増やすことが考えられる。【０００７】
一方、非特許文献３や特許文献１で示されるように、造影剤を用いることにより、より深部を選択的に画像化するというアプローチも広く取られている。これは、ある特定の波長に対して高い吸収係数を持つ金属粒子や色素などを用いて、造影剤が存在する部位の熱上昇を局所的に上昇させ、結果として周囲の組織から生じる熱弾性波を大きくする手法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−１３７９５０
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Emirov, S., et al, Proc SPIE, 6086 (2006) 1-12
【非特許文献２】Allen, T., et al., Proc. SPIE, 5696 (2005) 233-242
【非特許文献３】Wang, X., et al., Optics Letters, 29 (2004) 730-732
【非特許文献４】Valluru, K., et al., Ultrasound Clin, 4 (2009) 403-429
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、上述のアプローチを用いた場合でも、以下の理由から深部での高感度イメージングの達成は困難である。
第一に、単純に対象部位に照射する光の強度を増やして感度を得ようとした場合、レーザーの機械的な制限から照射しうるレーザー強度に限界がある。さらに、被検体に対する安全性の観点から、単位体積あたりの照射レーザー強度の制限が設けられている。
第二に、光パルスの時間幅を長くすることで光照射量を増やして感度を稼ぐことを考えた場合、非特許文献４で指摘されるように、組織の熱拡散および熱弾性波の伝搬時間に影響されて、解像度が低くなるという問題がある。【００１１】
第三に造影剤を用いて、深部を選択的かつ局所的に熱吸収を高くした生体からの熱弾性波をイメージングするというアプローチをとった場合、音源は通常の光音響イメージングと同じく組織に依存するために、組織の熱拡散および熱弾性波の伝搬時間からの影響は上述と同じように受けるために、深部における高解像度のイメージングは困難な問題がある。【００１２】
本発明では、これらの課題を解決し、深部で高感度、かつ、高分解能なイメージングを行う装置および薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本願発明の代表的なものの１つは以下の通りである。光照射により固相あるいは液相から気相への不可逆的に相変化を生じることにより音響信号を生じることを特徴とする光音響用試薬を投与した被検体の被検部に、照射するエネルギー量を大きくさせながら光照射を行い、光の照射により被検部に生じる音響信号を検出し、検出した音響信号のうち試薬からの音響信号を対照となる物質あるいは生体組織からの音響信号から峻別し、それに基づいて被検部のイメージング画像を生成する光音響測定装置。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、深部においても感度と分解能を両立させた光音響イメージングが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】光音響試薬の実施形態の一例
【図２】光音響試薬の試験実験系
【図３】光音響試薬にレーザーパルスを照射したときの音響応答実験結果
【図４】光音響試薬の光照射に対する応答を表した模式図
【図５】光音響測定装置の実施形態の一例
【図６】光音響探触子の構成の一例
【図７】光音響試薬からの音響信号と、単位体積当たりの光照射エネルギーとの関係を示す模式図
【図８】光照射パルスシーケンスの一例と、それによって生じる音響応答を表した模式図
【図９】光音響測定装置を用いた生体内情報画像化方法の一例を示すフロー図
【図１０】光音響測定装置の他の実施形態の例
【発明を実施するための形態】
【００１６】
下記に、本発明の一実施形態を説明する。
【００１７】
まず、本発明の装置構成を説明する。図５に示す光音響測定装置は、光音響造影剤を投与した被検体に光パルスを照射し、得られた音響信号から被検体の断層像を得る。なお、図５に示されている被検体には、光音響試薬である造影剤が注入されているが、造影剤については、装置構成の説明の後に説明をする。
【００１８】
図５に示すように、光音響測定装置本体７に探触子８、入力部９、表示部１０が接続され、更に光音響測定装置本体７は、光パルススイッチ１１、受信ビームフォーマ１２、画像構成部１３、送受信シーケンス制御部１４、受波処理部１５を備える。
【００１９】
探触子８は被検体との間で光パルス送信及び音響信号受信を担うデバイスであり、本発明による光音響造影剤の気相化に必要な条件を満たす光パルスを送信する光照射部１６、および被検体へ光が照射されたことによって発生した音響信号を受信する帯域および感度を持つ音響信号検出部１７を備える。光照射部１６は光のエネルギー量（例えば、パルス長や、パルス強度）が可変となる機構を備えていれば如何なる光源でもよいが、好適には半導体レーザーがあげられる。音響信号検出部１７は、集束型の高帯域のハイドロフォンのような機構が好適であり、機械的もしくは電気的に集束点を走査する構造をもつ。もしくは、アレイ化された複数のトランスデューサで、電気的に集束・走査可能である構造でもよい。本音響信号検出部１７では、後述するように、生体からの信号と、造影剤からの信号を峻別することもできる。なお、生体からの信号と造影剤からの信号の峻別は、受波処理部で行っても構わない。
【００２０】
入力部9は各種指示を光音響測定装置７に与えるために必要なコンソールである。送受信シーケンス制御部は、図８の（ｂ）に示すように、光照射部から照射される光のエネルギーが、断続的に増大するように制御する。図8の説明については、後述する。
【００２１】
送受信シーケンス制御部から信号が送信され、光照射部で光を照射する制御について、３つの例が考えられる。１つめは、送受信シーケンス制御部から、光のエネルギーが増大する制御信号である電気信号が、光照射部16に送信され、その信号をうけて、光照射部１６は、電気信号を変換して、光を照射する。ここにおいて、制御信号とは、光の強度、パルス長、パルス強度などのパラメータを送る信号である。この例においては、光パルススイッチ１１は必ずしも必須ではない。
【００２２】
二つ目の例は、送受信シーケンス制御部から、上述の制御信号が送られ、光パルススイッチ１１において、制御信号を、光照射部１６を駆動する駆動信号に変換し、駆動信号を受けて光照射部１６で光照射を行う。ここにおいて、駆動信号とは、直接デバイス（ここでは光照射部１６）に入力され、所望の光出力を得るための信号をいう。
【００２３】
三つめの例は、送受信シーケンス制御部14から、光が照射され、光パルススイッチ１１で、光を照射するタイミングをON-OFFし、パルス長を変更したり、減衰器をいれて透過率を変更し、光の強度を変更したりする処理を行う。光照射部８は、スイッチ11を介した光を照射する。
【００２４】
なお、上記３つの例をあげたが、本発明は、送受信シーケンス制御部14から、「被検部への光の照射の繰り返しにより、被検部に照射する光のエネルギー量を増大させる入力信号を送信する制御部と、入力信号に基づいて、被検部へ光を繰り返し照射する光照射部」の機能を設けておればよく、上記実施例に限定されるものではない。
【００２５】
光照射部８から、被検体の被検部に光が照射され、被検部に存在する造影剤が音響信号を発生し、発生された音響信号（エコー信号）を、音響信号検出部１７が受信する。受信ビームフォーマ１２がエコー信号に受信指向性を与える。受波処理部１５では後述するように組織由来成分と、造影剤由来成分が峻別される。送受信シーケンス制御部では、受信ビームフォーマ１２で得られた受信エコー信号受信のタイミングと、光パルス照射のタイミングの間の経過時間に基づき、信号が発生した距離が換算される。最終的に、画像構成部１３において受信エコー信号が蓄積され、一つの撮像面の電気的、もしくは機械的な走査が終わった段階で、走査線に応じて断層像を合成し、表示部１０へと送られ、画像データとして提供されるものである。
【００２６】
図６に探触子8内における音響信号検出部１７と光照射部１６の配置構成の一例を示す。図６内正面図（被検体との接触面）に示されるように、音響信号検出部１７を取り囲む形で光照射部１６が配置され、また断面図１と２（正面図と垂直な面、また断面図１と２は、同じ面であるが、光照射部の角度を変えている）に示されるように光照射部の角度（図6に示すように、被検体の表面から垂直な線に対する角度）は可変であることにより、光照射に指向性を与えることができる。また、音響信号検出部１７と、光照射部１６は単一の探触子である必要はなく、場合によっては光照射部を備えた一つの探触子を、音響信号検出部を備えたもう一つの探触子と組み合わせてもよい。
【００２７】
次に、本発明で用いる光音響試薬について説明をする。本発明で用いる、光音響試薬は、光の照射により相変化し音響信号を発生させる造影剤である。より好ましくは、固相あるいは液相に過熱状態の難水性化合物を少なくとも一種類含み、また、可視・近赤外の領域から選ばれた少なくとも一種類の波長において対照となる物質あるいは生体組織よりも吸収係数の高い吸収剤が、前述難水性化合物を安定化せしめる物質の表面に付加されている構成である。
【００２８】
この光音響試薬によって発生させられる音響信号は、照射光エネルギーに対し非線形であるという特徴を持ち、本発明による光音響測定装置を用いれば、生体由来の信号と区別しうる。具体的には上述した光音響測定装置における音響信号検出部もしくは受波処理部が、強度領域、周波数の帯域制限、または信号の不連続性等によって造影剤信号を峻別する。
【００２９】
また、本発明の光音響測定装置は照射のタイミング、および光のエネルギー量（パルス長の長さ又は/及びパルス強度）を制御する送受信シーケンス制御部を備えており、光照射はパルス長または/及びパルス強度を可変にすることで行うことが可能である。光音響試薬である造影剤は、光照射により固相、あるいは液相から気相への相変化を1回生じたのちには照射前の状態には戻らず、光照射に対して不活化する構成を持つことを特徴とすることから、本装置を用いて光のエネルギー量を大きくしていくことで、被検体内浅部に存在する造影剤から深部に存在する造影剤を順に励起しうる。
【００３０】
図１に本発明による光音響試薬の構成例の模式図を示す。いずれの例も、本発明による光音響試薬の主な構成要素である(1)固相あるいは液相に過熱状態の難水性化合物を少なくとも一種類と、(2)可視・近赤外の領域から選ばれた少なくとも一種類の波長において対照となる物質あるいは生体組織よりも吸収係数の高い吸収剤と(3)前述難水性化合物を安定化せしめる安定化剤との三つの構成要素を含む。なお、吸収材と安定化剤は接しているものとする。
【００３１】
本発明による光音響試薬の第一の構成要素である難水性化合物は、1種類か、２種類以上の相溶性を持つ化合物の混合体である。光照射による光吸収エネルギーによって安定化を解かれると、瞬時に気相化する特性を持つことを特徴とする。少なくとも１種類は沸点が３７℃以下の難水性化合物の種類は、生体適合性があれば特に制限はないが、好適には直鎖炭化水素、分岐炭化水素、直鎖フッ化炭化水素、分岐フッ化炭化水素などがあげられる。また、2種類以上の化合物の混合体である場合には、少なくとも1種類の沸点が３７℃以下の難水性化合物と他の化合物が、分子間相互作用が強く、前者の気化に伴い後者も気化する共沸現象を生じる物質であることが望ましい。
【００３２】
本発明による光音響試薬の第二の構成要素である光吸収剤の吸収波長は、可視・近赤外の領域の少なくとも一種類の波長において対照となる物質あるいは生体組織よりも吸収係数の高い吸収剤であることを特徴とする。この波長は、光照射の際に、照射される波長である。光吸収材は、具体的には、分子吸光係数（ε）が大きく、励起状態から励起エネルギーを他分子に伝えやすい構造を持つ光吸収剤が望ましく、さらに生体適合性があることが望ましい。具体的には金属錯体、金属微粒子、有機色素、合成粒子、などが好適である。
【００３３】
前述の通り、本発明の光音響試薬における信号発生源である難水性化合物は、水には溶けず、溶液および生体中で粒子として存在するためには、両親媒性を有する安定化剤が不可欠である。具体的に、本発明による光音響試薬の第三の構成要素である、難水性化合物を安定化せしめる安定化剤としては、界面活性剤、高分子化合物（ポリマー）、タンパク質、リン脂質など両親媒性を持つ物質で、かつ生体適合性があり、さらに粒子の急激な体積膨張に伴い、層構造が破壊される特性を持つ粒子であればよい。
【００３４】
図１の（１）の構成は、特に光吸収物質が複数の分子の重合体、結合体もしくは凝集体の形をとった微粒子状である場合であり、微粒子状の光吸収剤が、安定化剤の表面に結合した形をとる。本構造はコロイド状の金属粒子（特に金、銀など）、量子ドットなどの合成粒子などに特に有効である。（２）の構成においては、親水性の光吸収体が、安定化剤の親水基に結合した形をとり、最終的には層状に粒子全体を包み込む。本構造は、親水性の光吸収剤に対して特に好適である。（３）の構造においては、親油性の光吸収体が、安定化剤の疎水基に結合した形をとり、最終的には安定化剤の内側に層状に組み込まれる。本構造は、新油性の光吸収剤に対して特に好適である。
【００３５】
これらの粒子の粒度分布は生体適合性がある範囲内であれば特に規定されるものではない。好適には、静脈注射による血管、筋肉注射によるリンパ管検査などの脈管造影においては１−１０μｍまで、血管外の腫瘍イメージング等においては１００〜１０００ｎｍの粒度分布で有効である。
【００３６】
本発明による光音響試薬は、図中では示していないが、疾患特異的分子を認識する分子（マーカー）を結合させることにより、対象疾患部位特異的造影剤としても有用である。たとえば腫瘍周辺の新生血管や、動脈硬化による不安定プラークなども、疾患によって特異的に発現するタンパク質や糖鎖を認識するマーカーを用いることでイメージングしうる。マーカーの例としては抗体やペプチド鎖などがあげられる。これらのマーカーは、安定化剤に直接結合するか、もしくは高分子やアビジン-ビオチン結合などの分子間の親和力を介して、光音響試薬に付加される。
【００３７】
以下に本光音響試薬の具体的な調製例を述べる。本試験例における造影剤は以下の組成を含む。
Dipalmotoyl Phosphatydilcoine                   [1mM]            
Dipalmotoyl Phosphatidic Acid                      [0.2mM]
Distearoylphosphatidylethanolamine - 5000 PEG           [0.2mM]
Lissamine rhodamine B 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine      
[1mM]
パーフルオロペンタン（PFP）                       [4 % (v/v)]
パーフルオロヘキサン (PFH)                      [4 % (v/v)]
PBS pH 7.4                            [20 mL]
クロロフォルムに溶解した脂質を含む試験管を35°Ｃの水槽に入れ減圧下でクロロフォルムを除去し脂質の薄膜を得た。そこにPBS20mLを加え，超音波破砕処理により脂質リポソーム溶液を得た。このリポソーム溶液にさらにPFP及びPFHを加え常圧ホモジナイザでエマルション化した。得られたエマルションの粒度分布をレーザー回折光散乱粒度分布測定装置（LS13-320，ベックマンコールター社）を用いて行い、平均粒径が６μｍで単分散の分布を持つことを確認した。さらに分光蛍光光度計を用いて、色素がついていることを確認した。
【００３８】
また、サブミクロンサイズのエマルションを得るためには、上述の常圧ホモジナイズ工程の後に、高圧ホモジナイザによる150kpsiの圧力での高圧乳化処理を行った粒子は、最終的に粒度分布が１５０nmのものを得た。
【００３９】
双方の調整法において、脂質量とPFP・PFH量の比を変えることで、粒子の平均粒子径は可変であることを確認した。
【００４０】
次に、本発明における光音響試薬が光照射時に音響信号を発生することを示すための試験例を図２、及び図３を用いて説明する。
【００４１】
図２は、試験を行うための実験系を示す図である。この実験系は、パルスレーザー１、レーザードライバ２、３７℃に設定された脱気水で満たされた光透過性の水槽３、造影剤封入ファントムホルダー４、ハイドロフォン５、オシロスコープ６から構成される。調製した光音響試薬含むアクリルアミドゲルファントムを水槽中に静置し、パルスレーザー（Nd：YAG  SHG、λ＝５３２ｎｍ、時間平均パワー０〜２W）を照射した。レーザードライバとオシロスコープを同期し、収束ハイドロフォンからの音響信号を獲得した。なお、コントロールには光吸収剤を含まない以外は上述光音響試薬と全く同じ構成を持つ試薬を用いた。得られた結果の一例を図３に示す。なお、すべてのデータは、サンプルの異なる点で得られたものである。０．８Wを境に、光音響試薬においては強度の音響信号が観察されたが、光吸収剤を含まないコントロールにおいては最大パワーにおいても全く音響信号が観察されなかった。このことから、本発明による光音響試薬は、光照射時に、光吸収体の光吸収作用による機序を経て音響信号を発生することが確認された。
【００４２】
なお、上述試験は、パーフルオロペンタンの代わりに、ペンタン,2H,3H-パーフルオロペンタン、パーフルオロヘキサンの代わりにヘキサン、ヘプタン、オクタン、ペンタン、パーフルオロペンタン、パーフルオロオクタン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロオクタンブロマイド、パーフルオロデカンを使用しても、本試験検討とほぼ同等の結果を得ることができた。さらに、光吸収体として上述に記載したローダミン付リン脂質の代わりに金粒子や量子ドット等微粒子、ポルフェリン、フトロシアニン類縁体等金属錯体、チオニンやローズベンガル等色素を付加した光音響試薬においても、本試験検討とほぼ同等の結果を得ることができた。
【００４３】
図４に本発明による光音響試薬の光照射に対する応答（造影剤の非可逆性）を表した模式図を示す。
まず、光照射により、光吸収材が光を吸収し、励起エネルギーを安定化剤へ伝えることにより、安定化剤が安定をしている表面張力の安定状態を壊す。そして、難水性化合物の液・固相は気相に変化し、音響応答を発生する。その際、体積膨張に伴い表面積が増大し、安定化剤は粒子を覆うことが出来なくなり、結果的に図中光吸収後にあらわされるように気泡化したのちの造影剤本体は安定して存在することはできない。即ち、再度光照射を行っても音響信号は生成されない。
【００４４】
図７を使用して、本発明である光音響試薬からの音響信号と生体からの音響信号と、光エネルギーとの関係を説明する。組織や、従来の光吸収系造影剤由来の光音響信号は、組織のエネルギー吸収による温度上昇によって起こる熱膨張に由来する。したがって音響信号強度は式１であらわされるように、単位体積当たりの光エネルギー対して線形の関係にある。
【００４５】
【数１】
2012114663.tif 000003
【００４６】
（pは音圧、F は単位面積当たりの光エネルギー、Bは体積弾性率、β は熱膨張率、Cは比熱、ρ は密度）
これは図７中の点線によって模式的に図示される通りである。
【００４７】
対して、本発明による光音響試薬の場合、気相に変化するまでのエネルギー閾値を超えたときに、瞬時的に相変化が起きる。このときの体積変化による音響信号強度は式２であらわされる。
【００４８】
【数２】
2012114663.tif 000004
【００４９】
(Xは液・固相から気相へ変化したときの体積変動率、FTHは相変化に必要な光エネルギー閾値)
これは図７中実線によって模式的に図示されるとおりであり、FTH以上であればほぼ一定の高強度の信号が得られる。
【００５０】
本発明による光音響試薬から発せられる光音響信号強度と、生体組織等から発せられる光音響信号強度の差について述べる。光音響試薬に含まれる難水性化合物として、パーフルオロペンタンを用いた場合、過熱状態のパーフルオロペンタン見かけ上の沸点は４２℃であるから、体温の３７℃から見て温度が５℃上昇する光エネルギーを照射すれば気相化し、信号を発生する。大気圧下で４２℃の場合、１ｍLのパーフルオロペンタンが液体から気体へ変化すると、理想気体の状態方程式によれば体積は１４７ｍLになると計算される。このときの信号強度はp=147Bであらわされる。対して、生体組織が水と同等の物性を持つと仮定した場合、生体由来の音圧はp=0.001Bであることから、造影剤由来の信号は生体由来の信号の約１５５倍程度の強度を持つ。このように、光音響信号強度は、生体由来の信号と比べ、はるかに高い信号強度をもつ。
【００５１】
したがって、ある任意の信号強度の閾値を設定し、生体由来の信号域を排除することにより、本発明による光音響試薬由来の信号のみを峻別することが可能である。信号閾値は、装置設計時に予め数種類設定され、術者が選択、及び微調節できることが望ましい。本峻別方法は、一例には音響信号検出部１７を、低感度化することによって実現しうる。あるいは、受波処理部１６において、一定強度以下の信号を切り捨てることで実現しうる。
【００５２】
この方法は、単純なフィルターを用いることで処理ができ、信号処理が少なく、計算が少ないメリットがある。また、リアルタイム性に優れている。
【００５３】
また、他の峻別方法として、不連続性による信号峻別方法がある。図７から明らかなように、光音響試薬由来の信号は、ある一定の光エネルギーを照射すると急に信号強度が上昇するという、不連続な特性を持つ。したがって、複数のパルスを、エネルギー量を増加させながら連続的に照射し、不連続な信号強度の変化のみを画像化することにより、光音響試薬由来の信号のみを峻別可能である。すなわち、不連続性を判別するフィルターを、音響信号検出部もしくは送受信シーケンス制御部に搭載し、不連続であると判別された場合に、光音響試薬由来の信号であるとして、抽出する。
【００５４】
本方法は、上述の強度の差の方法では、予め閾値を設けることが難しい場合があるが、不連続性は必ず起こるので、閾値を設けないで良いメリットがある。特に、生体の深いところを計測する場合は、生体由来の信号強度が低くなり、強度の差の場合は、雑音か生体由来の信号化を見分けるのが困難になるが、不連続性を判断する場合には、深いところであっても、必ず不連続性が起こるので、優れていると考えられる。本峻別方法は、音響信号検出部１７もしくは、受波処理部１６において、不連続性を判断するフィルターを搭載することにより、実現しうる。
【００５５】
また、他の峻別方法として、周波数の差による峻別方法がある。光パルスの時間幅が長くなると、生体由来の信号は、数ナノ秒のパルス幅であれば無視できる組織の熱拡散や、発生した音響信号の伝搬速度に影響され、広幅化し、低周波成分が主となる。対照的に、照射光パルスの時間幅が長くなっても、気相化が生じたときに発せられる光音響試薬由来信号の周波数特性は変わらない。即ち、高周波成分のみを画像化することで、光音響試薬由来の信号を峻別しうる。上述の強度の差による峻別では、生体中に光を強く反射するものがある場合には、峻別が難しい場合があるが、周波数の差による峻別方法はこのような制限がない点ですぐれており、またリアルタイム性にも優れている。本峻別方法は、音響信号検出部１７もしくは、受波処理部１６において、周波数の差を判断するフィルターを搭載することにより、実現しうる。
【００５６】
上述の３通りの特性を持つ造影剤信号の峻別は、本発明による光音響検出装置においては音響信号検出部１７もしくは受波処理部１６のいずれかで行われることを特徴とし、また任意に組み合わせて使用することが可能である。例えば、信号の不連続性による信号峻別方法をまず適用し、信号強度に不連続な変化が起きた時の光音響信号強度を音響試薬由来信号の閾値として自動に設定し、強度の差による信号峻別法に切り替えることができる。このような切り替えは、術者が入力部９を介して送受信シーケンス制御部１４によって行うことが可能である。
【００５７】
本発明による光音響試薬と光音響測定装置を用いて、深部を高感度及び高解像度で描出するための光照射法の一例について図８を用いて説明する。光音響試薬を投与した被検体に体表から光を照射し、音響信号を検出する（図中（a））。本光音響測定装置はエネルギー量（パルス長、パルス強度など）が可変の光照射部を持つことを特徴としている。図８の（ｂ）に示す例は、光のエネルギー量の中でも特に、パルス長が短→長のように、変化して照射する例を示している。下記から、エネルギー量の増大として、パルス長が長くなる例について、記載するが、実施形態としては、光のエネルギー量が増大するように照射すればよく、パルス長が長くなるものだけに限定されるものではない。
【００５８】
本発明は、図中（ｂ）に示すように、パルス長が短いパルスから長いパルスへ順に照射することができる。初期の短いパルスは、組織浅部で吸収され（図中（ｃ）左）一番手前に存在する光音響試薬のみが気泡化し（図中（ｄ）左）、気相化による光音響試薬由来信号が生じる（図中（e）左）。次にパルス長が長い光を照射した場合、エネルギーは手前で吸収されながらも深部まで到達する。手前の光音響試薬はすでに不活化しているため、深部に存在している光音響試薬のみが気相化し（図中（ｄ）中央）音響信号が生じる（図中(e)中央）。光パルスを照射してから音響信号が検出されるまでの経過時間から、下記のように信号発生元までの深さ方向の距離ｚが求められる。
z = c (tp -t0 )                        式３
（ｃは音速、t0は光パルス照射のタイミング、tpは音響信号を検出したタイミング）
以上のようにパルスの長さを長くしながら繰り返し照射部へパルスを照射し、検出された音響信号に、計算された距離ｚの情報を足すことで、深部に高感度で高解像度な光音響像を得ることができる。
【００５９】
以上のシーケンスの具体的な照射例を図９のフロー図を参照して説明する。光音響試薬を投与した被検体に対して短いパルスから光照射を始める。初期パルス長tinit、パルス長増幅ピッチtpitch 最大パルス長tmaxは光音響測定装置設計時に設定されるか、または術者によって微調整しながら最適値に設定されてもよい。なお、初期パルスは、機械の照射できる最小のパルス長であってもいい。また、短いパルス長を照射して、造影剤由来の信号が返ってきた時点での照射したパルス長を、初期パルスと設定をして、パルスの照射毎に、パルス長を長くしていってもよい。最大パルス長は、機械の照射できる最大のパルス長であってもよいし、術者が設定してもよい。
【００６０】
パルス照射毎に音響信号を取得しながら、パルス長増幅ピッチごとに長いパルス長を設定し、順に照射していく。なお、パルス照射毎に、長いパルスを設定せず、いくつか同じパルスを照射したのちに、パルス長を増幅する構成であってもよい。ある程度の深さの幅であれば、同じパルス長でも、造影剤まで光が届くと考えられるからである。すなわち、図８の（ｄ）に示すように、一番左の造影剤が破壊されることにより、同じパルス長の光を照射しても、次の造影剤まで光が届くことが考えられる。ただし、造影剤の光吸収材が、破壊により飛び散り、生体内存在し、光が届かなくなるので、ある程度パルスを照射したら、パルス長を長くする必要がある。
【００６１】
図９の説明に戻ると、最大パルス長に達した段階で、画像構成部に蓄積されていたすべての音響信号の情報は統合され、光が照射された照射部の分の走査線の情報を演算し、画像再構成をする。照射された部分の音響信号を得ることができるので、最大に処理できる走査線は、照射部の分であるが、それより少ない走査線の情報を統合し、画像再構成を経て、断層像を得る構成であってもよい。また、複数の照射部を設定し、複数の照射部から得られた情報に基づいて、画像再構成を経て、断層像を得る構成でも良い。
【００６２】
なお、本発明は上記実施形態そのままに限定されるものではなく、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記実施形態に開示されている複数の構成要素の適宜な組み合わせにより、数々の発明を形成できる。
【００６３】
図１０に本発明の他の実施形態例を示す。この実施形態は、超音波発生部を有する。制御部が、超音波発生部に超音波を発生するよう指示し、発生した超音波は、音響信号送信/検出部を介して被検体へ照射される。なお、超音波発生部は、単に超音波を送るタイミングや波形を送信/検出部へ指示をし、送信/検出部において超音波を発生し、照射する構成であっても構わない。なお、図10の形態では、光照射部と、音響信号送信/検出部が同一のプローブの中にあるが、別々のプローブであっても、また別々の装置であっても構わない。更に、図１０では、送受信シーケンス制御部が、超音波発生部を制御する構成となっているが、図に表していない別の制御部が超音波発生部を制御する構成であっても構わない。また、図５に示す光音響測定装置とは別に、超音波装置を有する形態であっても構わない。ここでいう超音波装置とは、少なくとも超音波発生部と超音波を被検体に送受信する超音波プローブと、受信したエコー信号を処理する処理部を設けているものとする。
【００６４】
別の実施形態では、前述の光を照射し、音響信号を受信するフローの前か後に、超音波を被検体へ照射し、被検体からのエコー信号を音響信号送信/検出部で受信し、画像構成部は、受信した信号で被検体の超音波断層像を作成する。また、画像構成部は、作成された超音波断層像と、図９のフローで得た音響信号に基づいて作成された画像とを重ね合わせた画像を構成し、表示部で表示する。この構成により、光音響測定装置で作成された腫瘍の画像が、Bモード像であらわされる超音波断層像のどの位置なのかが明確になる効果を奏する。
【符号の説明】
【００６５】
１．    パルスレーザー
２．    レーザードライバ
３．    ３ ７℃ に設定された脱気水で満たされた光透過性の水槽 
４．    ファントムホルダー
５．    ハイドロフォン
６．    オシロスコープ
７．    光音響測定装置本体
８．    探触子
９．    入力部
１０．  表示部
１１．  レーザーパルススイッチ
１２．  受信ビームフォーマ
１３．  画像再構成部
１４．  送受信シーケンス制御部
１５．  受波処理部
１６．  光照射部
１７．  音響信号検出部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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