(57)【要約】  トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠の最外層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための最外層コーティング用組成物を提供する。この最外層コーティング用組成物により、速崩壊性および硬度という相反する性質を両立させた口腔内崩壊錠の特徴を維持しつつ、コーティング皮膜が薄いにも係わらず、亀裂が入りにくくかつ表面がなめらかなコーティング錠剤を得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠の最外層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための最外層コーティング用組成物。
【請求項２】
トレハロース及び/又はエリスリトール：水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが１：３〜３：１（質量比）の範囲にある請求項１記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
水不溶性無機化合物が、ケイ酸化合物である、請求項１又は２記載のコーティング用組成物。
【請求項４】
ケイ酸化合物が、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１以上である、請求項３に記載のコーティング用組成物。
【請求項５】
水不溶性無機化合物が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛からなる群から選ばれる１以上である、請求項１又は２記載のコーティング用組成物。
【請求項６】
水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上である、請求項１又は２記載のコーティング用組成物。
【請求項７】
さらに、製剤学的に許容しうる着色剤及び／又は光安定化剤を含有する請求項１〜６のいずれか１項記載のコーティング用組成物。
【請求項８】
有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しない請求項１〜７のいずれか１項記載のコーティング用組成物。
【請求項９】
さらに、酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有する請求項１〜６のいずれか１項記載のコーティング用組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載のコーティング用組成物を水及び／又はアルコールに溶解・分散してなることを特徴とする錠剤の最外層として皮膜を形成するための最外層コーティング液。
【請求項１１】
トレハロース及び/又はエリスリトールを０.５〜２０質量％の濃度で含有する請求項１０記載の最外層コーティング液。
【請求項１２】
トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する皮膜が、口腔内崩壊錠剤の最外層として１００μｍ以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング錠剤。
【請求項１３】
被膜がさらに酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有する請求項１２記載のコーティング錠剤。
【請求項１４】
請求項１０又は１１記載のコーティング液を、口腔内崩壊錠剤の最外層として１００μｍ以下の厚みで形成することを特徴とするコーティング錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用、サプリメント用などの各種口腔内崩壊錠剤の最外層として薄い皮膜を形成するのに好適に用いられる最外層コーティング用組成物、最外層コーティング液、該最外層皮膜を有するコーティング錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖衣錠などの錠剤の外側に皮膜をコーティングしてなるコーティング錠剤は、これまでに種々開発されている。しかしながら、口腔内崩壊錠の特徴を維持しつつ、その取り扱い性などを改良するための皮膜組成物についてはいくつか提案はあるものの実用化されたものはない。例えば、特許文献１には、口腔内崩壊性を有する錠芯とフィルムコーティング層を含む口腔内崩壊性フィルムコーティング錠が開示されており、このようなフィルムコーティング層を設けることによって、口腔内崩壊錠としての特長を維持しつつ、薬剤の製造、運搬、保管、分包、調剤作業時等において、摩損や衝撃に対して安定な高い強度を有す錠剤を提供できるとしている。ここでは、錠剤の外側に形成する皮膜として、水溶性高分子、可塑剤（マクロゴール４００）及び酸化チタンからなる皮膜が使用されている。しかしながら、フィルムコーティング特有の服用時のぬめり感や崩壊遅延、さらには吸湿による錠剤のわずかな膨張において層剥離（ピーリング）が起きる等の課題が懸念される。【０００３】
一方、ショ糖、トレハロースあるいはエリスリトール等の糖類および結合剤を用いてコーティングを施した糖衣錠に関する提案がなされている。特許文献２は、素錠２５２ｍｇ当りα、α-トレハロースを５０ｍｇ、タルク１０ｍｇ、沈降炭酸カルシウム５ｍｇ、アラビアゴム１．５ｍｇ及びゼラチン０．５ｍｇを含有する中掛け糖衣層と、庶糖を主成分とする上掛け糖衣層をパンコーティング法にて形成して、糖衣錠を得ている。又、特許文献３は、トレハロース含水結晶４０重量部、プルラン（平均分子量２０万）２重量部、水３０重量部、タルク２５重量部及び酸化チタン３重量部からなる下掛け液、次いでトレハロース含水結晶６５重量部、プルラン１重量部、水３４重量部からなる上掛け液を素錠に用いるというコーティング方法を開示している。しかしながら、特許文献２及び３に開示のコーティング皮膜は、口腔内崩壊錠を対象としたものではなく、さらに結合剤を併用しており層厚は数１００μｍ以上あるものと考えられ、口腔内崩壊錠の特徴を維持した皮膜錠剤ができるかは全く不明である。
薄層糖衣錠については、特許文献４に、素錠重量の５〜６０％の、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣層を有する薄層糖衣錠が開示されており、この薄層糖衣錠によると、不快な臭いのマスキングおよびウイスカーの発生の防止に有用で、シュガーレス化が可能であり、かつ、製造時間も短く、錠剤の小型化が可能で、錠剤の低水分化による高水分で分解する薬物の安定化が可能な薄層糖衣錠となるとされている。実施例２では、素錠３００ｇに、エリスリトール５０ｇ、タルク２８ｇ、結晶セルロース１０ｇ、アラビアゴム末１２ｇを精製水１２０ｇに溶解、懸濁した糖衣液を用い、素錠に対して素錠重量の３５％量コーティングし、更にその上に、エリスリトール８９ｇ、アラビアゴム末１０ｇ、マクロゴール６０００ １ｇを精製水１６０ｇに溶解させた糖衣液を素錠に対して５％量コーティングし、薄層の糖衣錠を得、さらに、薄層の糖衣錠に、艶だし液を微量コーティングしている。この糖衣皮膜も口腔内崩壊錠を対象としたものではなく、さらに結合剤を併用して、３層からなる皮膜を素錠にコーティングしており、薄層糖衣錠といいながら、これもコーティング皮膜の厚みは数１００μｍ以上あるものと考えられ、口腔内崩壊錠の特徴を維持した皮膜錠剤ができるかは全く不明である。【０００４】
特許文献５は、糖またはデンプンまたは糖およびデンプンの混合物を含む被覆溶液または懸濁液を錠剤または錠剤コアに噴霧して被覆錠剤を得ることを含み、ただし被覆溶液または懸濁液中のフィルム形成物質は除かれている、錠剤コアの被覆方法を開示している。実施例１では、錠剤コアを、マンニトール（２１．４％）、可溶性デンプン（２１．４％）、二酸化ケイ素（２．０％）、滑石（３１．８％）、二酸化チタン（２１．４％）及びアスパルテーム（２．０％）からなる被覆混合物で被覆している。この糖衣皮膜も口腔内崩壊錠を対象としたものではなく、口腔内崩壊錠の特徴を維持した皮膜錠剤ができるかは全く不明である。むしろ、本被覆錠剤の利点として、唾液又は別の液体と接触したときに、被覆されていない錠剤で起こり得るような、患者にとって不快である、患者の口の中ですでに錠剤が崩壊して活性化合物を放出するのを制御できる、と口腔内での崩壊性を遅らせると解釈し得る記載がされている。
特許文献５では、マンニトールおよびデンプン使用が必須であり、糖に関してトレハロースやエリスリトールについては一切記載されていない。
さらに、従来の方法で素錠にコーティング皮膜を形成する場合、素錠にコーティング液を繰り返し施し、乾燥する必要があるため、コーティング皮膜の形成に時間がかかるとの問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−２４８１０６号公報
【特許文献２】特開平６−２２７９７５号公報
【特許文献３】特開平７−１４３８７６号公報
【特許文献４】特開２００２−１７９５５９号公報
【特許文献５】特表２００３−５１４８４８号公報
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、速崩壊性および硬度という相反する性質を両立させた口腔内崩壊錠の特徴を維持しつつ、コーティング皮膜が薄いにも係わらず、亀裂が入りにくくかつ表面がなめらかなコーティング錠剤を得ることができる最外層コーティング用組成物及び最外層コーティング液を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記最外層コーティング用組成物及び最外層コーティング液を用いて調製したコーティング錠剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、コーティング錠剤の工業的に優れた製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明は、特定の糖類と特定の平均粒径の水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを組み合わせて、錠剤の最外層皮膜を形成すると、特定の糖類がマトリックスとなって該水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを良好に取り込み、薄くてなめらか皮膜を形成し、これにより上記課題を解決できるとの知見に基づいてなされたものである。また、コーティング錠剤の外観性をさらに向上させるために、コーティング用組成物に酸化チタンを含有させたところ、紫外線によりコーティングの色調が変化するという課題を見出した。この課題は、錠剤のコーティングにおいては特に問題となる。本発明は、コーティング用組成物に、有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有させることにより、この色調変化の課題を解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明の第一の態様は以下のコーティング用組成物である。
（１−１）トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有することを特徴とする、錠剤の最外層として１００μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための最外層コーティング用組成物。
（１−２）トレハロース及び/又はエリスリトール：水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが１：３〜３：１（質量比）の範囲にある上記（１−１）に記載のコーティング用組成物。
（１−３）トレハロース及び/又はエリスリトール：水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが１：２〜２：１（質量比）の範囲にある上記（１−１）に記載のコーティング用組成物。
（１−４）水不溶性無機化合物が、ケイ酸化合物である上記（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−５）ケイ酸化合物が、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１以上である、上記（１−４）に記載のコーティング用組成物。
【０００８】
（１−６）水不溶性無機化合物が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛からなる群から選ばれる１以上である上記（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−７）水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上である上記（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−８）水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径が１〜２０μｍの範囲にある上記（１−１）〜（１−７）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−９）水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径が５〜１０μｍの範囲にある上記（１−８）に記載のコーティング用組成物。
（１−１０）錠剤の最外層として５０μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための上記（１−１）〜（１−９）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−１１）錠剤の最外層として２０μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための上記（１−１０）に記載のコーティング用組成物。
（１−１２）有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しない上記（１−１）〜（１−１１）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−１３）さらに、製剤学的に許容しうる着色剤及び／又は光安定化剤を含有する、上記（１−１）〜（１−１２）のいずれかに記載のコーティング用組成物。
（１−１４）前記着色剤が、酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄、酸化亜鉛、水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、リボフラビン、クロロフィル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子又は光安定化剤である、（１−１３）のコーティング用組成物。
【０００９】
本発明の第二の態様は、以下のコーティング液である。
（２−１）上記コーティング用組成物を水及び／又はアルコールに溶解・分散してなることを特徴とする錠剤の最外層として皮膜を形成するための最外層コーティング液。
（２−２）水：アルコールが１：１〜２０：１（容量比）の範囲にある上記（２−１）に記載のコーティング液。
（２−３）アルコールがメタノール及び／又はエタノールである上記（２−１）または（２−２）に記載のコーティング液。
【００１０】
本発明の第三の態様は、以下のコーティング錠剤である。
（３−１）トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する皮膜が、錠剤の最外層として１００μｍ以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング錠剤。
（３−２）トレハロース及び/又はエリスリトール：水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが１：３〜３：１（質量比）の範囲にある上記（３−１）に記載のコーティング錠剤。
（３−３）トレハロース及び/又はエリスリトール：水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが１：２〜２：１（質量比）の範囲にある上記（３−１）に記載のコーティング錠剤。
（３−４）水不溶性無機化合物が、ケイ酸化合物である上記（３−１）〜（３−３）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−５）ケイ酸化合物が、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１以上である、上記（３−４）に記載のコーティング錠剤。
（３−６）水不溶性無機化合物が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛からなる群から選ばれる１以上である上記（３−１）〜（３−３）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−７）水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上である上記（３−１）〜（３−３）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
【００１１】
（３−８）水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径が１〜２０μｍの範囲にある上記（３−１）〜（３−７）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−９）水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径が５〜１０μｍの範囲にある上記（３−８）に記載のコーティング錠剤。
（３−１０）錠剤の最外層として５０μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための上記（３−１）〜（３−９）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−１１）錠剤の最外層として２０μｍ以下の厚みの皮膜を形成するための上記（３−１０）に記載のコーティング錠剤。
（３−１２）有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しない上記（３−１）〜（３−１１）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−１３）さらに、酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有する上記（３−１）〜（３−１１）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−１４）後述の試験例１の方法で測定した崩壊時間が６０秒以下である上記（３−１）〜（３−１３）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−１５）崩壊時間が４０秒以下である上記（３−１４）に記載のコーティング錠剤。
（３−１６）崩壊時間が２０秒以下である上記（３−１４）に記載のコーティング錠剤。
（３−１７）崩壊時間が、後述の試験例１の方法で測定した素錠の崩壊時間の２倍以下である上記（３−１４）〜（３−１６）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
【００１２】
（３−１８）コーティング錠剤の崩壊時間が、素錠の崩壊時間に比べて２０秒以上遅延していない上記（３−１４）〜（３−１６）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−１９）コーティング錠剤の崩壊時間が、素錠の崩壊時間に比べて１０秒以上遅延していない上記（３−１８）に記載のコーティング錠剤。
（３−２０）後述の試験例２の方法で測定した硬度が３０ニュートン（Ｎ）以上である上記（３−１）〜（３−１９）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−２１）硬度が４０Ｎ以上である上記（３−２０）に記載のコーティング錠剤。
（３−２２）硬度が５０Ｎ以上である上記（３−２０）に記載のコーティング錠剤。
（３−２３）硬度が６０Ｎ以上である上記（３−２０）に記載のコーティング錠剤。
（３−２４）コーティング錠剤の硬度と後述の試験例２の方法で測定した素錠の硬度との差の絶対値が１０Ｎ以内である上記（３−１）〜（３−２３）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−２５）コーティング錠剤の硬度が素錠の硬度以上である上記（３−１）〜（３−２３）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−２６）後述の試験例３の方法で測定した滑り角度が１５度以下である上記（３−１）〜（３−２５）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−２７）滑り角度が１４度以下である上記（３−２６）に記載のコーティング錠剤。
（３−２８）コーティング錠剤の滑り角度と後述の試験例３の方法で測定した素錠の滑り角度との差の絶対値が１度以内である上記（３−１）〜（３−２７）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−２９）コーティング錠剤の滑り角度が素錠の滑り角度以下である上記（３−１）〜（３−２８）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−３０）後述の試験例４の落下試験での変化の程度が、変化なしまたはごく微小のつぶれ（目視では確認できないが実体顕微鏡で確認できる）である上記（３−１）〜（３−２９）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
（３−３１）後述の試験例５で確認した外観性の程度が、光沢感があり非常に滑らかまたは滑らかである上記（３−１）〜（３−３０）のいずれかに記載のコーティング錠剤。
【００１３】
本発明の第四の態様は、以下のコーティング錠剤の製造方法である。
（４−１）上記コーティング液を、錠剤の最外層として１００μｍ以下の厚みで形成することを特徴とするコーティング錠剤の製造方法。
（４−２）最外層の厚みが５０μｍ以下である（４−１）に記載のコーティング錠剤の製造方法。
（４−３）最外層の厚みが２０μｍ以下である（４−１）に記載のコーティング錠剤の製造方法。
【００１４】
本発明の第五の態様は、光、特に紫外線による着色を効果的に低下させた以下のコーティング用組成物である。
（５−１）酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有することを特徴とする、前記水不溶性無機粒子の紫外線による変色が低減される、錠剤のコーティング用組成物。
（５−２）酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠の最外層を形成するための最外層コーティング用組成物。
（５−３）さらに、多糖類、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する（５−１）又は（５−２）に記載の組成物。
【００１５】
本発明の第六の態様は、次に示す酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子を含有する組成物の、光、特に紫外線による変色を低減する方法である。
（６−１）酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子を含有する組成物に、有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を添加する、前記水不溶性無機粒子を含有する組成物の紫外線による変色を低減する方法。
【００１６】
本発明によれば、特定の糖類と特定の平均粒径の水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルのみを組み合わせて、１００μｍ以下の厚みの皮膜を錠剤の最外層として施すことができる。したがって、通常使用される有機結合剤及び/又は水溶性高分子を使用しなくてもよいという利点があり、有機結合剤及び/又は水溶性高分子の使用で懸念される、ぬめり感や崩壊遅延、層剥離の問題が少ない。本発明によれば、速崩壊性と硬度という口腔内崩壊錠に必要とされる特性を満たしつつ、遮光や防湿など主薬の保存安定性の向上、患者以外の者の有効成分への接触防止などの効果を達成することができる。また、本発明のコーティング組成物により被覆された錠剤の外観は凹凸が少なく滑り性がよいため、製造効率や取扱い性に優れ、服用性や美観に優れる。
本発明のコーティング用組成物に、着色剤及び／又は光安定化剤を入れる場合には、さらに外観性が向上し、また、遮光効果により主薬の保存安定性が向上する。着色剤及び／又は光安定化剤として、酸化チタン等の水不溶性無機粒子を使用する場合でも、有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有させることにより、コーティング錠剤の紫外線による色調変化が低減されている。本発明のコーティング組成物は、上記好ましい性質を少なくとも１つ以上を、好ましくはすべてを有する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のコーティング組成物は、トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍ、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが、コーティング組成物全体の３０％以上、好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは６０質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上の量で用いられるのが望ましい。
【００１８】
本発明のコーティング組成物に用いるトレハロース及び/又はエリスリトールを必須成分として含有する。トレハロースは、グルコースが1,1-グリコシド結合してできた二糖の一種であり、常温常圧で白色の粉末状の結晶である。トレハロースとしては、α、α-トレハロース、α、β-トレハロース及びβ、β-トレハロースのいずれを用いてもよいが、天然に存在するα、α-トレハロースを用いるのが好ましい。また、含水結晶化物をもちいてもよい。一方、エリスリトールは果実などに含まれている天然の糖アルコールである。トレハロースもエリスリトールも市場から容易に入手することができる。例えば、トレハロースとしては、トレハ（高純度含水結晶α、α-トレハロース、林原生物化学研究所）、トレハロース（α、α-トレハロース、旭化成株式会社）等が挙げられる。エリスリトールとしては、エリスリトール(三菱商事フードテック)が挙げられる。トレハロース、エリスリコールは、糖の中でも吸湿性が低く、口腔内崩壊錠のためのコーティング用組成物に好ましく用いることができる。ここで、本発明のコーティング用組成物は、トレハロース及び／又はエリスリトールが、コーティング組成物全体の１０質量％以上、好ましくは１５質量％以上、より好ましくは２０質量％以上である。また、好ましくは１０〜９０質量％、さらに好ましくは１５〜８０質量％、とりわけ好ましくは２０〜７０質量％である。
【００１９】
本発明のコーティング組成物で用いる水不溶性無機化合物としては、ケイ酸化合物が好ましい。ケイ酸化合物としては、例えば、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸などが挙げられ、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムがとりわけ望ましい。
ケイ酸化合物以外の無機化合物としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛が挙げられる。また、水不溶性無機塩類としては、例えば、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
本発明のコーティング組成物で用いる水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルとしては、例えば、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。上記の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルは市場から容易に入手することができる。例えば、タルクとしては、ハイフィラー＃７（松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径５μｍ）、ハイフィラー＃１２（松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径３μｍ）、ハイフィラー＃１７（松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径７．４μｍ）、ＵＭタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径３．６μｍ）、Ｍタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径４．７μｍ）等が挙げられる。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリンタイプＦＨ１（富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径１０．７μｍ）、ノイシリンタイプＦＬ１（富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径５．４μｍ）、ノイシリンタイプＵＦＬ２（富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径４．３μｍ）等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムとしては、プルーブ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径２２μｍ）、プルーブＣＧ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ、レーザー回折法による平均粒径３５μｍ）等が挙げられる。
【００２０】
ここで水不溶性とは、日本薬局方における定義で、１００号（１５０μｍ）ふるいを通過する細末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で、５分ごとに強く ３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いであり、極めて溶けにくい（溶質１ｇを溶解するのに必要な溶媒量が１０００ｍｌ以上かつ１００００ｍｌ未満）及び殆ど溶けない（１００００ｍｌ以上）を意味する。
本発明で用いる水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径は０．１〜５０μｍであり、好ましくは１〜２０μｍ、より好ましくは５〜１０μｍである。また、平均粒径は最外層コーティング皮膜の厚さの８０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは４０％以下、さらに好ましくは２０％以下であることが望ましい。平均粒径は、例えば、レーザー回折・散乱式  粒子径・粒度分布測定装置（例えば、マイクロトラックＭＴ３１００ II（日機装株式会社））を用いたレーザー回折の方法により容易に測定することができる。
【００２１】
本発明によれば、トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルからなる最外層コーティング用組成物を用いて、口腔内崩壊錠の最外層として１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは２０μｍ以下の厚みの皮膜を形成することができる。特に、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは１〜３０μｍ、さらに好ましくは２〜２０μｍである。また、好ましくは厚みが５μｍ以上であり、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは５〜５０μｍ、さらに好ましくは１０〜５０μｍ、とりわけ好ましくは１０〜３０μｍである。
ここで、最外層の層厚は科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して測定することができる。以下の方法が例示されるが、これらの方法に限定されるものではない。
コーティング錠剤をカッターで切断した断面をデジタルマイクロスコープや走査型電子顕微鏡で観察してコーティング層の厚みを複数箇所で測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。測定箇所は任意の２ヶ所以上が好ましく、任意の３ヶ所以上がさらに好ましく、通常は任意の３ヶ所の測定値の平均値で十分である。
【００２２】
コーティング錠剤を近赤外／中赤外／遠赤外イメージングシステムやテラヘルツイメージングシステムを用い、各システムの測定方法に準じて非侵襲的に層厚分布を測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。例えば、近赤外イメージングシステムとしてMatrixNIRTMシステム（スペクトラルディメンションズ社（Spectraldimentions））、Spotlight 400N（パーキンエルマー社（PerkinElmer））、近赤外／中赤外／遠赤外イメージングシステムとしてFrontier FT IR/NIR/MIR/FIRシステム（パーキンエルマー社）等が、テラヘルツイメージングシステムとしてTAS7500テラヘルツイメージングシステム（株式会社アドバンテスト）、TPI Image 2000（テラビュー社（TeraView））等が挙げられる。
本発明では、トレハロース及び/又はエリスリトール：水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを１：４〜４：１（質量比）の範囲で用いるのが好ましく、１：３〜３：１（質量比）の範囲で用いるのがより好ましく、さらに好ましくは、１：２〜２：１（質量比）の範囲である。
本発明のコーティング組成物におけるトレハロース及び/又はエリスリトールと水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルとの組合せは特に限定される物ではないが、次の組み合わせを例示することができる。
【００２３】
(1)トレハロースとタルクとの組合せ；
(2)トレハロースとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ；
(3)トレハロースと二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(4)トレハロースと乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウムからなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(5)トレハロースとステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(6)エリスリトールとタルクとの組合せ；
(7)エリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ；
(8)エリスリトールと二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(9)エリスリトールと乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウムからなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(10)エリスリトールとステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(11)トレハロースおよびエリスリトールとタルクとの組合せ；
(12)トレハロースおよびエリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ；
(13)トレハロースおよびエリスリトールと二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(14)トレハロースおよびエリスリトールと乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウムからなる群から選ばれる１以上との組合せ；
(15)トレハロースおよびエリスリトールとステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上との組合せ。
【００２４】
本発明の好ましい組合せとして、次の組合せを例示することができる。
（１）トレハロースとタルクとの組合せ；
（２）トレハロースとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ
（３）エリスリトールとタルクとの組合せ；
（４）エリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ；
（５）トレハロースおよびエリスリトールとタルクの組合せ；
（６）トレハロースおよびエリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ。
【００２５】
上記成分に加えて、本発明のコーティング組成物には、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、種々の成分を含有させることができる。このような成分としては、酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄、酸化亜鉛などの無機化合物以外の水不溶性無機粒子があげられる。これらの化合物は、着色剤及び／又は光安定化剤として用いることができ、コーティング錠剤の外観性を向上させたり、遮光による主薬の保存安定性を向上させることができる。又、このような補助無機粒子として、平均粒径は０．１〜５０μｍであり、好ましくは１〜２０μｍである。平均粒径は、水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び／又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径を測る方法と同じ方法で測定することができる。本発明では、補助無機粒子を５０質量％以下の量で用いるのが好ましく、より好ましくは１〜２０質量％である。
本発明のコーティング組成物が、酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子を含有する場合には、これらの無機粒子に起因する光、特に紫外線によるコーティング組成物の色調の劣化を、後述の有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有させることによって、低下させるのが好ましい。この際、上記無機粒子１００質量部に対して、上記有機化合物１０〜１０００質量部の割合で用いるのが好ましく、より好ましくは３０〜１０００質量部、さらに好ましくは５０〜８００質量部、とりわけ好ましくは６０〜６００質量部である。
【００２６】
又、上記有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤のうち、プルランなどの水溶性の粘性の低い有機結合剤、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒプロメロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンなどの懸濁性かつ膨潤性の有機結合剤、マクロゴール６０００などの水溶性高分子及びクロスポビドンなどの崩壊剤が好ましい。今回、有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤の代表的な化合物である、結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、マクロゴール６０００において、光により酸化チタンが微青白色に変色するのを抑制する効果を確認しており、これらの化合物がより好ましい。
本発明のコーティング組成物は、上記成分のみから調製し、有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しないのが好ましいが、製剤分野において通常使用される添加剤を含有させることもできる。本発明のコーティング組成物の添加剤の粒子径は５０μｍ以下程度、さらには２０μｍ以下程度であることが望ましい。使用する添加剤としては、例えば、有機結合剤及び／又は水溶性高分子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、流動化剤、ｐH調整剤、着色剤、安定化剤、光安定化剤、防湿剤等が挙げられる。本発明のコーティング組成物は、コーティング錠剤のさらなる外観性向上のため、あるいは、遮光による主薬の保存安定性向上等のために、必要に応じて、製剤分野において使用される、すなわち、製剤学的に許容しうる着色剤及び／又は光安定化剤を含有する態様も好ましい。製剤学的に許容しうる着色剤及び／又は光安定化剤とは、特に限定されないが、例えば、前述の酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄、酸化亜鉛などの無機化合物以外の水不溶性無機粒子、あるいは、後述の光安定化剤として列挙した化合物が挙げられる。
【００２７】
有機結合剤及び／又は水溶性高分子としては、例えば、アラビアゴム末、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＨＰＭＣ２２０８）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（ＨＰＭＣ２９０６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、トラガント、トラガント末、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコールなどが挙げられる。本発明のコーティング組成物は、有機結合剤及び／又は水溶性高分子を添加することなく製造することができる。本発明のコーティング組成物は、有機結合剤及び／又は水溶性高分子の添加によりぬめり感や崩壊遅延が起こる可能性もあるため、有機結合剤及び／又は水溶性高分子を添加しないことが望ましい。しかし、例えば、酸化チタン等の水不溶性無機粒子を含有するコーティング用組成物の色調変化の低減ために有機結合剤及び／又は水溶性高分子を添加する場合のように、コーティング用組成物に有機結合剤及び／又は水溶性高分子を添加することも可能である。有機結合剤及び／又は水溶性高分子を添加する場合には、本発明の効果に影響がない含量であることが望ましい。
【００２８】
ここで、本発明の効果に影響がない含量とは、有機結合剤及び／又は水溶性高分子質量が、コーティング組成物全体の３０質量％以下であり、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下、とりわけ好ましくは５％質量以下である。
有機結合剤及び／又は水溶性高分子の中でも、本発明のコーティング用組成物により好ましく用いられるのは、水溶性の粘性の低い有機結合剤であり、例えば、プルランが挙げられる。また、有機結合剤及び／又は水溶性高分子の中で、懸濁性かつ膨潤性の有機結合剤もより好ましく、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストリンが挙げられる。これらの物質は、ぬめり感や崩壊遅延の問題が少ない。本発明のひとつの態様として、本発明のコーティング用組成物には、デンプン類を除く有機結合剤及び／又は水溶性高分子を使用することも好ましい。
【００２９】
賦形剤としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサイト、乾燥水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシスターチナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
【００３０】
滑沢剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴールなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（105）ポリオキシプロピレン（5）グリコール（PEP101)、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アマチャ、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸またはその塩、サッカリン、スクラロース、ステビアエキス、白糖、D-ソルビトール、ブドウ糖、マルチトール、D-マンニトールなどが挙げられる。
嬌味剤としては、例えばアスコルビン酸またはその塩、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸またはその塩、グリシン、グルコノ-δ-ラクトン、L-グルタミン酸またはその塩、コハク酸またはその塩、β-シクロデキストリン、酒石酸またはその塩、脱脂粉乳、炭酸水素ナトリウム、乳酸またはその塩、フマル酸またはその塩、メントール、DL-リンゴ酸またはその塩などが挙げられる。
【００３１】
流動化剤としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム造粒物、およびグリセリルモノステアレート等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
光安定化剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（食用黄色５号、食用青色２号等）、水不溶性レーキ色素（水溶性タール色素の塩類）、リボフラビン、クロロフィル、タルク、酸化亜鉛、硫酸バリウムなどが挙げられる。本発明のコーティング用組成物は、光安定化剤を含有する態様も好ましい。
防湿剤としては、エチルセルロース、酢酸ビニル樹脂、精製セラック、セラフェート、白色セラックなどが挙げられる。
【００３２】
本発明のコーティング用組成物は、上記成分を水及び／又はアルコールに溶解・分散してなる最外層コーティング液として用いるのが好ましい。この際、トレハロース及び/又はエリスリトールを、０.５〜２０質量％の濃度、好ましくは１〜１０質量％の濃度、より好ましくは１〜５質量％の濃度で含有するように調製するのが好ましい。この際、アルコールとしては低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどを使用することができ、エタノール、特に無水エタノールが好ましい。ここで、エタノールとはエタノール９５容量％以上を含有するもの、無水エタノールとはエタノール９９．５容量％以上を含有するものを意味する。水：アルコールは１：１〜２０：１、好ましくは２：１〜１０：１、より好ましくは３：１〜５：１の範囲である。さらにコーティング液の界面張力を低下させる界面張力調製剤、例えば非イオン性界面活性剤を添加することもできる。アルコール溶液を使用した場合は、コーティング後の乾燥が短時間で行うことができ、製造上有利である。
本発明では、上記コーティング液を、常法、例えばスプレーコーティング法により、口腔内崩壊錠剤（素錠）に、最外層として１００μｍ以下の厚み、好ましくは２〜５０μｍ、より好ましくは５〜２０μｍの厚みとなるように形成することによりコーティング錠剤を製造するのが好ましい。好ましいコーティング皮膜の厚みは前述のとおりである。市販のパンコーティング装置、流動層コーティング装置、通期式回転ドラムコーティング装置等を使用することができ、特に通期式回転ドラムコーティング装置が適している。
本発明では、上記コーティング液を、口腔内崩壊錠剤（素錠）に単一層として付与するのが好ましいが、口腔内崩壊錠剤（素錠）と上記コーティング液で形成された層（最外層）との間に、１層又は複数の追加の中間層を設けることができる。この場合、口腔内崩壊錠剤（素錠）の設ける被覆層の合計の厚みが１００μｍ以下、さらには５０μｍ以下であるのが好ましい。
【００３３】
本発明において設けることができる中間層としては、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、トレハロース及び/又はエリスリトールを含有するものが好ましく、さらに、上記種々の成分を含有してもよい。特に好ましいものは、本発明の最外層コーティング液の態様に準じて設定することができる。
中間層コーティングは、中間層コーティング成分を水及び／又はアルコールに溶解・分散してなる中間層コーティング液として用いるのが好ましい。この際、好ましいトレハロース及び/又はエリスリトールの質量％、アルコールの種類、水：アルコールの比、界面張力調製剤添加については、最外層コーティング液に準じて設定することができる。
中間層コーティング液を、常法、例えばスプレーコーティング法により、口腔内崩壊錠剤（素錠）に、５０μｍ以下の厚み、好ましくは１〜３０μｍ、より好ましくは２〜２０μｍの厚みとなるように形成することが好ましい。
【００３４】
本発明では、コーティング錠剤のさらなる外観性向上の目的で、あるいは、遮光による主薬の保存安定性向上等の目的のため、必要に応じて、コーティング用組成物に、酸化チタンなどの無機化合物以外の水不溶性無機粒子を含有させることが可能である。この場合には、光、特に紫外線によるコーティング錠剤の色調の変化を効果的に低減させた最外層コーティング用組成物を用いるのが好ましい。すなわち、酸化チタン、酸化鉄（黒色酸化鉄）、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を含有する、口腔内崩壊錠の最外層を形成するための最外層コーティング用組成物である。ここで、有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物としては、上述したものが好ましい。さらに、上記無機粒子と、上記有機化合物の好ましい割合は上述のとおりである。上記無機粒子を、最外層コーティング用組成物を基準として１〜６７質量％含有するのが好ましく、より好ましくは１〜５０質量％、さらに好ましくは５〜４５質量％、とりわけ好ましくは１０〜４０質量％含有するのが好ましい。
【００３５】
この最外層コーティング用組成物には、さらに、トレハロースやエリスリトールはもとより、これ以外の多糖類を含有させることができる。このような多糖類の含有量は、最外層コーティング用組成物を基準として０．１〜５０質量％であるのが好ましい。又、平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを、最外層コーティング用組成物を基準として１〜７０質量％含有させるのが好ましく、より好ましくは５〜６０質量％さらに好ましくは１０〜５０質量％含有させるのが好ましい。尚、この水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルは上述した通りである。
【００３６】
本発明のコーティング用組成物を適用する口腔内崩壊錠剤（素錠）としては、通常、当業界で口腔内崩壊錠剤（素錠）として使用されている範囲内のものであれば特に限定されないが、好ましくは、第十六改正日本薬局方製剤総則記載１．１．１に定義される口腔内崩壊錠であり、口腔内の唾液又は少量の水により速やかに口腔内で溶解または崩壊させて服用できる口腔内崩壊錠剤を用いることができる。また、後述の試験例１の方法で測定した崩壊時間が６０秒以下、好ましくは４０秒以下、より好ましくは２０秒以下のものがあげられる。
例えば、特開平５−２７１０５４号公報に記載の薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠して製造される口腔内溶解型錠剤、ＷＯ９５／２０３８０号公報に記載の成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなり、口腔内において速やかな崩壊性と溶解性を有する口腔内溶解型圧縮成型物、ＷＯ９９／４７１２４号公報に記載の薬物、糖類（Ａ）および非晶質になりうる糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液から溶媒を除去し乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）からなる混合物を、成形後加湿乾燥して製造される口腔内速崩壊錠、ＷＯ２００２／０９２０５７号公報に記載の薬物、稀釈剤、および前記薬物と前記稀釈剤より相対的に融点の低い糖類を含有してなり、該融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、前記薬物および／または前記稀釈剤粒子を、該融点の低い糖類の溶融固化物により架橋を形成して製造される口腔内速崩壊性錠剤、特開２００１−３２８９４８号公報に記載のゆるめ嵩密度が０．４０ｇ/ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０g/ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有する固形製剤を用いることができ、これらの口腔内崩壊錠剤（素錠）は、上記特許文献に記載の方法により容易に製造することができる。また、特表平５−５００９５６号公報に記載の発泡性崩壊剤を含有させることもできる。
【００３７】
これらのうち、口腔内崩壊錠剤（素錠）としては、活性成分である薬剤に加えて、マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等からなる群から１種類以上を含有するものが好ましい。
本発明のコーティング用組成物を施してなるコーティング錠剤の形および大きさは特に限定されないが、服用し易さの観点から直径５〜１５ｍｍ程度、厚さ２〜５ｍｍ程度の円形錠、楕円形錠、花形錠等であるのが好ましい。また、必要に応じて錠剤を２ないし４分割できるような１ないし２本の割線を設けることもできる。
本発明のコーティング錠剤に含有される有効成分は特に限定されないが、口腔内崩壊錠として市販されている有効成分（ドロキシドパ、シロスタゾール、セレギリン塩酸塩、アカルボース、ボグリボース、グリメピリド、ピオグリダゾン、アムロジピン、ミドドリン塩酸塩、エバスチン、オロパタジン塩酸塩、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、イミダフェナシン、コハク酸ソリフェナシン、タムスロシン塩酸塩、ナフトピジル、ファモチジン、ランソプラゾール、イルソグラジンマレイン酸塩、沈降炭酸カルシウム、ポラプレジンク、レバミピド、タルチレリン水和物、ラモセトロン塩酸塩、リスペリドン、ブロチゾラム、ガランタミン臭化水素酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、等）、薬理活性が高く、医療従事者や介護者等の患者以外が直接手を触れてさらされることが好ましくない有効成分（ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メチルテストステロン、ジドロゲステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、プレグナンジオール、唾液腺ホルモン、ジエナゲスト、等のホルモン様物質、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のコルチコイド、プロスタノイド類、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩、等）あるいは光り安定性が低く遮光が必要な有効成分（ニフェジピン、ベニジピン、シルニジピン等のジヒドロピリジン降圧薬、ノルフロキサシン、オフロキサシン、等のニューキノロン系抗菌薬、カルマバゼピン、ビタミン類、等）があげられる。
さらに、これらの有効成分に限定されるものではなく、漢方薬、ＯＴＣ薬、特定保健用食品あるいは健康食品にも本発明のコーティング組成物を適用することができる。
【実施例】
【００３８】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜素錠の製造＞
（１）素錠Ａ
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径６．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠Ａ約１００ｍｇ／錠を約９ｋｇ（約９万錠）得た。
Ｄ―マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物（エフメルトタイプＭ：富士化学工業） ７．２００ｋｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１：旭化成ケミカルズ） ２．１００ｋｇ
クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ：ＢＡＳＦ） ０．５００ｋｇ
タルク（ハイフィラー＃１７ 松村産業） ０．２００ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性：大平化学産業） ０．０２５ｋｇ
（２）素錠Ｂ
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径６．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠Ｂ約１００ｍｇ／錠を約９ｋｇ（約９万錠）得た。
Ｄ―マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物（エフメルトタイプＭ：富士化学工業） ７．２００ｋｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１：旭化成ケミカルズ） ２．１００ｋｇ
クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ：ＢＡＳＦ） ０．５００ｋｇ
タルク（ハイフィラー＃１７ 松村産業） ０．２００ｋｇ
フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ：木村産業） ０．１００ｋｇ【００３９】
（３）素錠Ｃ（ジエノゲスト錠）
素錠Ｂの成分にジエノゲスト０．１００ｋｇを追加し、素錠Ｂと同様に製造し、直径６．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠Ｃ約１００ｍｇ／錠を約９ｋｇ（約９万錠）得た。
（４）素錠Ｄ
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径６．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠Ｄ約１００ｍｇ／錠を約９ｋｇ（約９万錠）得た。
Ｄ―マンニトール（Ｐｅｒｔｅｃｋ  Ｍ２００：メルク） ７．１２０ ｋｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ） ２．０００ｋｇ
クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ：ＢＡＳＦ） ０．５００ｋｇ
タルク（ハイフィラー＃１７ 松村産業） ０．２００ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム（：） ０．０８０ｋｇ 【００４０】
＜コーティング＞
実施例１
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．５ｇを秤量し、精製水１９１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．５ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．３質量％、タルク２．３質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて以下の条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。
給気温度：５６℃
風量：４０ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：４．９１ｍＬ／ｍｉｎ
噴霧圧：０．１２ＭＰａ
ドラム回転数：１０ｒｐｍ【００４１】
実施例２
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）９．０ｇを秤量し、精製水１８６．５ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．５ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）４．５ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース４.４質量％、タルク２.２質量％及び酸化チタン２．２質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。【００４２】
実施例３
エリスリトール（製品名エリスリトール：三菱商事フードテック）６．０ｇを秤量し、精製水１９１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）６．０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）３．０ｇをそれぞれ秤量し、上記エリスリトール溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［エリスリトール２．９質量％、タルク２．９質量％及び酸化チタン１．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。【００４３】
実施例４
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）１０．０ｇを秤量し、精製水１２５．０ｇ及び９９．５％エタノール（試薬特級：和光純薬工業）４０．０ｇを混合した液にプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）２０．０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）５．０ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース５．０質量％、タルク１０．０質量％及び酸化チタン２．５質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。【００４４】
比較例１
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．５ｇを秤量し、精製水１９１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ、平均粒径１７μｍ：ＢＡＳＦ）４．５ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．３質量％、クロスポビドン２.３質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。【００４５】
比較例２
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．５ｇを秤量し、精製水１９１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）４．５ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．３質量％、酸化チタン２．３質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。【００４６】
素錠及びコーティング錠剤の特性を以下の方法で評価した。
試験例１＜崩壊時間＞
素錠あるいはコーティング錠剤につき口腔内崩壊錠試験器（ＯＤＴ−１０１：富山産業）を用いて下記条件で測定を行った。３錠の測定値の平均値を崩壊時間とした。
試験液：水３７℃
錘：φ２０ｍｍ １０ｇ ４５ｒｐｍ
試験例２＜硬度＞
素錠あるいはコーティング錠剤につき、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて常法にて測定を行った。１０錠の測定値の平均値を硬度（ニュートン：N）とした。
試験例３＜滑り角度＞
１７ｃｍ×２８．５ｃｍである長方形のステンレス製板の短辺を水平な机の上につけ、向かい合う短辺をジャッキで持ち上げ、傾斜をつけた。ステンレス板上の最も高い所に素錠あるいはコーティング錠剤３錠をのせ、３錠全てが滑りきったときのステンレス板と机面の角度を算出し、これを滑り角度とした。【００４７】
試験例４＜落下試験＞
素錠あるいはコーティング錠剤１０錠につき、高さ１ｍからステンレス板の上に落下させ、割れ欠けの有無について目視およびデジタルマイクロスコープ（ＶＨＸ−６００：キーエンス）を用いて確認した。変化の程度を以下の記号で示す。
◎：変化なし、○：目視では確認できない水準のごく微小のつぶれ、△：目視で確認できるつぶれ、欠けあり、×：割れあり
試験例５＜外観性＞
目視および指先での触診を用いて外観性を確認した。外観性の程度を以下の記号で示す。
◎：光沢感があり非常に滑らか、○：滑らか、△：多少ざらつく、または多少の凹凸がある、×：ざらつく、または凹凸が多い
試験例６＜層厚＞
カッターで切断したコーティング錠剤の断面を電子顕微鏡(Ｓ−３４００Ｎ)で観察して、コーティング層の厚みを測定した。３か所の測定値の平均値を層厚とした。
表１、２に評価の結果を示す。【００４８】
表１
2012147873.tif 000002
2012147873.tif 000003
【００４９】
表２
2012147873.tif 000004
【００５０】
表中、「噴霧液量」とは、コーティング装置で噴霧に使用したコーティング液の実液量である。
「コーティング率（％）」とは、噴霧液量中の固形成分の質量に対する、コーティングにより増加した固形成分の質量の比率である。
すなわち、コーティング率（％）＝（コーティングにより増加した固形成分の質量）／（噴霧液量中の固形成分の質量）×１００（％）【００５１】
実施例１〜４では素錠の崩壊時間や硬度を害することなくコーティングが施された。外観性は滑らかであり、特に実施例４は光沢感があり、優れた結果が得られた。
また滑り角度についても素錠より小さく、緩やかな角度で滑りきった。一方、比較例においては比較例１の外観に多少のざらつき、凹凸が認められた。また比較例１及び２の滑り角度は素錠と比較して２°以上大きい結果となった。実施例１では、着色剤及び／又は光安定化剤である酸化チタンを含有しておらず、外観性の面でやや劣るものとなったが、コーティング表面の滑らかさ等については問題なかった。【００５２】
実施例５
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）１８０ｇを秤量し、精製水３７８０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）１８０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）６０ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース４.３質量％、タルク４.３質量％及び酸化チタン１．４質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（パウレックコーターＰＲＣ−７：パウレック）を用いて下記条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで３０００ｇの素錠Ｂ（約３万錠）をコーティングした。
給気温度：６５℃
風量：３．５ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：３０ｇ／ｍｉｎ
ドラム回転数：１２ｒｐｍ【００５３】
実施例６
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）１２０ｇを秤量し、精製水２６００ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）１２０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）６０ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース４.１質量％、タルク４.１質量％及び酸化チタン２．１質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（パウレックコーターＰＲＣ−７：パウレック）を用いて実施例５と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで３０００ｇの素錠Ｂ（約３万錠）をコーティングした。【００５４】
実施例７
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）６０ｇを秤量し、精製水４０２０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）６０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）６０ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース１．４質量％、タルク１．４質量％及び酸化チタン１．４質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（パウレックコーターＰＲＣ−７：パウレック）を用いて実施例５と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで３０００ｇの素錠Ｂ（約３万錠）をコーティングした。【００５５】
実施例８
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）９０ｇを秤量し、精製水６０３０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）９０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）９０ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース１．４質量％、タルク１．４質量％及び酸化チタン１．４質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｃにコーティング装置（パウレックコーターＰＲＣ−７：パウレック）を用いて実施例５と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで３０００ｇの素錠Ｃ（約３万錠）をコーティングした。
実施例５〜８のコーティング錠剤の性能評価結果をまとめて表３に示す。【００５６】
表３
2012147873.tif 000005
【００５７】
実施例５〜８において、３万錠スケールでコーティングを行った。その結果、２０００錠スケール同様、素錠の崩壊時間、硬度を害することなくコーティングを施すことができ、滑り角度は素錠より小さく、外観性については光沢感が増した。また実施例８では素錠に有効成分（ジエノゲスト）を１％含有した素錠Ｃを用いたが、有効成分を含まない素錠Ｂを用いた場合と同様の結果が得られた。【００５８】
実施例９
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）３．０ｇを秤量し、精製水１９４．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）３．０ｇを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした［トレハロース１．５質量％及び酸化チタン１．５質量％］。この第一層用コーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。次にトレハロース４．５ｇを秤量し、精製水１９１．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．５ｇを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第二層用コーティング液とした［トレハロース２．３質量％ 及びタルク２．３質量％］。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。【００５９】
実施例１０
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４．５ｇ及びマクロゴール６０００（製品名マクロゴール６０００：三洋化成）０．９ｇをそれぞれ秤量し、精製水１９０．４ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）１．２ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）３．０ｇをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした［トレハロース２．３質量％、マクロゴール６０００ ０.５％ タルク０．６質量％及び酸化チタン１．５質量％］。この第一層用コーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。次にトレハロース４．５ｇ及びマクロゴール６０００ ０．９ｇをそれぞれ秤量し、精製水１９３．４ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（製品名ノイシリンＵＦＬ２、平均粒径４．３μｍ：富士化学工業）１．２ｇを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第二層用コーティング液とした［トレハロース２．３質量％、マクロゴール６０００ ０.５％ 及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．６質量％］。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。【００６０】
比較例３
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）２．７ｇを秤量し、精製水１８９．２ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に結晶セルロース（セオラスＰＨ―Ｆ２０ＪＰ：旭化成ケミカルズ）２．７ｇ、タルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）１．２ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）３．０ｇ及びクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬＳＦ、平均粒径１７μｍ：ＢＡＳＦ）１．２ｇをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした［トレハロース１．４質量％、結晶セルロース１．４％ タルク０．６質量％、酸化チタン１．５質量％及びクロスポビドン０．６質量％］。この第一層用コーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。次にトレハロース２．５ｇ及びマクロゴール６０００２．５ｇをそれぞれ秤量し、精製水９５．０ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解し第二層用コーティング液とした［トレハロース２．５質量％及びマクロゴール６０００ ２.５質量％］。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで２００ｇの素錠Ａ（約２０００錠）をコーティングした。
実施例９と１０及び比較例３のコーティング錠剤の性能評価結果をまとめて表４に示す。【００６１】
表４
2012147873.tif 000006
※第一層、第二層トータルで７５．７％【００６２】
実施例９、１０では第二層（最外層）にそれぞれタルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含んでおり、崩壊時間、硬度、外観性、滑り角度のいずれも良好な結果が得られた。一方で、比較例３では第一層に実施例１で良好な結果が得られたトレハロース及びタルクを含んでいるが、第二層にはタルクを含んでいないため、外観性において表面の凹凸が認められ、滑り角度も素錠よりやや大きい結果となった。【００６３】
実施例１１
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）４０．０ｇを秤量し、精製水９７．５ｇ及び９９．５％エタノール（試薬特級：和光純薬工業）３２．５ｇを混合した液にプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）２０．０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）１０．０ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２０．０質量％、タルク１０．０質量％及び酸化チタン５．０質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。【００６４】
比較例４
実施例１１の噴霧液量を約２．４倍とした他は、実施例１１の方法に従いコーティングを行った。【００６５】
比較例５
実施例１１の噴霧液量を約３．８倍とした他は、実施例１１の方法に従いコーティングを行った。
実施例１１及び比較例４と５のコーティング錠剤の性能評価結果をまとめて表５に示す。【００６６】
表５
2012147873.tif 000007
【００６７】
実施例１１は崩壊時間、硬度、滑り角度、落下試験、外観性のいずれも優れた結果となった。一方、実施例１１よりもコーティング層が厚い比較例４、５は、層厚が厚くなるに従い崩壊時間が遅延し、外観性においても表面の凹凸が目立つ傾向にあった。【００６８】
比較例６
ヒプロメロース（製品名ＴＣ−５Ｒ：信越化学）７．２ｇ及びマクロゴール６０００（製品名マクロゴール６０００：三洋化成）４．２ｇをそれぞれ秤量し、精製水１２７．５ｇ及び９９．５％エタノール４２.５ｇを混合した液にプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）１３．８ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）４．８ｇをそれぞれ秤量し、上記溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［ヒプロメロース３．６質量％、マクロゴール６０００ ２．１質量％、タルク６．９質量％及び酸化チタン２．４質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（パウレックコーターＰＲＣ−７：パウレック）を用いて下記条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。
比較例６のコーティング錠剤の性能評価結果を実施例４の結果とともに表６に示す。【００６９】
表６
2012147873.tif 000008
【００７０】
比較例６はフィルムコーティングの一例であるが、先に示した実施例４と比較して崩壊時間が遅延傾向にあった。これは水溶性高分子であるヒプロメロースが一定水準配合されることにより少量の水分で粘性（ぬめり）のある層を形成し、錠剤内部への水分浸透を妨げたものと考えられる。また、滑り角度は素錠に比べ１°以上大きくなっており滑り性の悪化が認められた。【００７１】
実施例１２
トレハロース（製品名トレハロースＧ：林原生物化学研究所）８１ｇを秤量し、精製水５９２２ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に結晶セルロース（セオラスＰＨ―Ｆ２０ＪＰ：旭化成ケミカルズ）８１ｇ、タルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）９０ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）９０ｇ及びクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｍ、平均粒径５．４μｍ：ＢＡＳＦ）３６ｇをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース１．３質量％、結晶セルロース１．３％ タルク１．４質量％、酸化チタン１．４質量％及びクロスポビドン０．６質量％］。このコーティング液を上記素錠Ａにコーティング装置（パウレックコーターＰＲＣ−７：パウレック）を用いて下記条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで３ｋｇの素錠Ａ（約３万錠）をコーティングした。
給気温度：６５℃
風量：３．５ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：２０ｍL／ｍｉｎ
ドラム回転数：１２ｒｐｍ
実施例１３及び１４
実施例１２に準じて、表７に記載した組成を有するコーティング錠剤を製造した。
実施例１２〜１４のコーティング錠剤の性能評価結果も表７に示す。【００７２】
表７
2012147873.tif 000009
【００７３】
実施例１２〜１４では素錠の崩壊時間や硬度を害することなくコーティングが施された。結晶セルロースは、用量を増加させるとコーティング表面にざらつきが生じやすく、クロスポビドンも用量を増加させるとコーティング表面に凹凸感が生じやすい。しかし、外観性は実施例１２〜１４とも滑らかであり、光沢感があり、優れた結果が得られた。
有機結合剤である結晶セルロースをコーティング組成物の２１．４％添加した実施例１２においても外観性は良好であり、崩壊遅延は認められなかったことから、少なくとも有機結合剤を２１％程度添加しても、外観性及び崩壊性を損なうことがないと考えられた。
また、コーティング層厚を１７．３μｍとした実施例１、コーティング層厚を１４．４μｍとした実施例９などにおいても、錠剤の各特性は良好であったことから、層厚が１０μｍ以上あれば本発明の効果を発揮できるものと考えられた。【００７４】
実施例１５
トレハロース（製品名トレハロースG：林原生物化学研究所）４．２ｇを評量し、精製水１９１．６ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．２ｇを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．１質量％、タルク２．１質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて以下の条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。実施例１で得たものとほぼ同等のコーティング錠剤を得た。
給気温度：65℃
風量：40m3
スプレー速度：2.95mL/min
ドラム回転数：10rpm【００７５】
実施例１６
トレハロース（製品名トレハロースG：林原生物化学研究所）４．２ｇを秤量し、精製水１８７．４ｇにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）４．２ｇ、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）４．２ｇをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした［トレハロース２．１質量％、タルク２．１質量％及び酸化チタン２．１質量％］。このコーティング液を上記素錠Ｂにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１４と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。１回のコーティングで２００ｇの素錠Ｂ（約２０００錠）をコーティングした。【００７６】
実施例１７
実施例１５のトレハロースを、エリスリトール（製品名：エリスリトール微粉：三菱フードケミカル）４．２ｇに置き換えて、同様に、素錠Ｂをコーティングした。
試験例７＜光安定性試験＞
実施例１５〜１７及び実施例１２で得られたコーティング錠剤について、環境試験器No.20 （光安定性試験装置：LT-120D3CJ：株式会社ナガノ科学機械製作所）を用いて、下記条件で測定を行った。コーティング錠剤は、ガラスシャーレ内で重ならないように並べ、環境試験器に保管した。
＜照射条件＞
使用ランプ：D65ランプ(照度5000Lux)
設置領域：中央
温度：成り行き
保存期間：最長10日間(120万Lux・h)
実施例１５〜１７及び実施例１２の光安定性試験の結果を表８に示す。【００７７】
表８
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【００７８】
トレハロースとタルクを含有するコーティングを施した錠剤（実施例１５）は、試験開始時には白色であり、１２０万Lux・ｈの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。トレハロース、タルク、酸化チタンを含有するコーティングを施した錠剤（実施例１６）は、光照射により、錠剤の色が、開始時の白色から微青白色に変色した。トレハロースをエリスリトールに置き換えた錠剤（実施例１７）でも、実施例１６と同様の変色がみられた。
ところが、トレハロース、タルク、酸化チタン、結晶セルロース、及び、クロスポビドンを含有するコーティングを施した錠剤（実施例１２）では、１２０万Lux・ｈの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。
なお、変色したのはコーティング層のみで、素錠部は変色しなかった。
今回、結晶セルロース及び／又はクロスポビドンは、光により酸化チタンが微青白色に変色するのを抑制する効果があることがわかった。
なお、別途、トレハロース、酸化チタン、ヒプロメロース、マクロゴール６０００を含有するコーティングを施した錠剤で同検討を行ったところ、１２０万Lux・ｈの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。
以上より、有機結合剤及び／又は水溶性高分子（結晶セルロース、ヒプロメロース、マクロゴール６０００などを含む）、崩壊剤（クロスポビドンを含む）は、酸化チタンの光による変色を抑制する効果があることがわかった。【００７９】
実施例１８
トレハロース（製品名トレハロースG：林原生物化学研究所）４．５ｇ及びプルラン（製品名プルラン：林原生物化学研究所）０．９ｇをそれぞれ秤量し、精製水１９０．４ｇにプロペラ撹拌機にて撹拌しながら加え、溶解した。次にタルク（ハイフィラー＃１７、平均粒径７．４μｍ：松村産業）１．２ｇ、酸化チタン平均粒径０．６μｍ、製品名ＮＡ６５：東邦チタニウム）３．０ｇをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした［トレハロース２．３質量％、プルラン０．５質量％、タルク０．６質量％及び酸化チタン１．５質量％］。この第一層用コーティング液を上記素錠Aにコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。
次にトレハロース４．５ｇ及びプルラン０．９ｇをそれぞれ秤量し、精製水１９２．２ｇにプロペラ撹拌機にて撹拌しながら加え、溶解した。次にタルク２．４ｇを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第二層用コーティング液とした［トレハロース２．３質量％、プルラン０．５質量％、及びタルク１．２質量％］。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置（ドリアコーター２００：パウレック）を用いて実施例１と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで２００ｇの素錠A（約２０００錠）をコーティングした。
実施例１８の試験結果をまとめて表９に示す。【００８０】
表９
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【００８１】
この結果から、有機結合剤及び／又は水溶性高分子としてプルランを用いた実施例１８は崩壊時間、硬度、滑り角度、落下試験、外観性のいずれも優れていることがわかる。
【国際調査報告】
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