(57)【要約】課題は、免疫抑制剤として有用な、ピロール誘導体及びその製造方法を提供することであり、解決手段は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、減圧下、非極性溶媒中で加熱することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。2012073991.tif 000023
2012073991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物。
【化１】
2012073991.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【化２】
2012073991.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
【請求項４】
Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項３に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
【化３】
2012073991.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
【請求項６】
Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項５に記載の一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造し、さらに一般式（ＩＩ）を有する化合物をアルカリで処理することによって、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法。
【化４】
2012073991.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
【請求項８】
Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項７に記載の一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤として有用なピロール誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制剤として有用なピロール誘導体が知られており（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）、その製造方法として、例えば、下のスキームに示すような製造方法が開示されている。【０００３】
【化１】
2012073991.tif 000003
【０００４】
（Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基等；Ｒ３ａは、水素原子又は低級アルキル基等；Ｒ４ａは、低級アルキル基等；Ｒ５ａは、水素原子、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｒ６ａ及びＲ７ａは、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基等；ｍは、１〜６の整数；Ｄは、低級アルキル基等；Ｚは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基等；Ｑは、ハロゲン原子等を示す。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０５９８８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０７９７８８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、免疫抑制剤であるピロール誘導体の製造方法について鋭意検討を行った結果、下に示したような従来の製造方法の欠点を克服して、工業的に利用可能な優れた製造方法を見出して本発明を完成した。【０００７】
従来の製造方法の欠点を以下に示す。
（１）加熱が必要な長時間にわたる反応時間が必要であり、安全性及び経済性の問題があった。
（２）反応が完結せずに原料が残存してしまい低収率でしか目的とする化合物が製造できなかった。
（３）反応を進行させるために大過剰の試薬の使用が必要であり、試薬に由来する副生成物の混入も問題であった。
（４）目的とする化合物を精製するために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる必要があったたが、工業化のためにはより低コストの精製方法が必要とされていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物であり、【０００９】
【化２】
2012073991.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
好適には、
（２）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（１）に記載の化合物である。【００１１】
また、本発明は、
（３）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、【００１２】
【化３】
2012073991.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
好適には、
（４）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（３）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
（５）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法、【００１４】
【化４】
2012073991.tif 000006
【００１５】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
（６）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（５）に記載の一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法、
（７）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造し、さらに一般式（ＩＩ）を有する化合物をアルカリで処理することによって、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法及び【００１６】
【化５】
2012073991.tif 000007
【００１７】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ７−Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７−Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１〜６から選択される整数を示す。）
（８）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ−ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（７）に記載の一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法である。【００１８】
本発明の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基がある。【００１９】
本発明の「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアリール基が置換したメチレン基であり、例えば、ベンジル基、４−メチルフェニルメチル基、インデニルメチル基及びナフチルメチル基である。【００２０】
本発明の「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。【００２１】
本発明の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基がある。【００２２】
本発明の「Ｒ１」として、好適には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基及びベンジル基であり、更に好適には、メチル基である。【００２３】
本発明の「Ｒ２」として、好適には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基及びベンジル基であり、更に好適には、ｔ−ブチル基である。【００２４】
本発明の「Ｒ３」として、好適には、メチル基又はエチル基であり、更に好適には、メチル基である。【００２５】
本発明の「Ｒ４」として、好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基及びシアノ基であり、更に好適には、メチル基である。
本発明の「Ｒ５」として、好適には、水素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基であり、更に好適には、水素原子である。【００２６】
本発明の「ｎ」として、好適には、３、４及び５であり、更に好適には、３である。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）を有する化合物は、一般式（Ｖ）を有する化合物である免疫抑制剤（国際公開第２００３／０５９８８０号パンフレット）の中間体として有用である。また、本発明は、これらの中間体を経由する従来の問題点を解決した工業的に利用可能な製造方法により、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造することができることからも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横軸は入射角、縦軸は回折強度である。1つのピークが1つの結晶面に対応する。
【００２９】
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に説明するように、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造することができる。
【００３１】
【化６】
2012073991.tif 000008
【００３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上述と同意義を示す。
【００３３】
本反応の「常圧又は減圧下」とは、反応の進行とともに生成する塩酸ガスを反応系から取り除くことができ、かつ、溶媒が必要以上に留去しない圧力であれば良いが、好適には、２０〜１２０ｋＰａであり、更に好適には、４０〜１００ｋＰａである。
【００３４】
本反応の「塩基を使用せずに」とは、通常のアシル化反応で使用される塩基などの、有機合成の分野で使用される塩基を使用しないことを意味する。本発明において、鋭意研究の結果、通常アシル化反応で必要と考えられている塩基を用いると目的の反応が妨げられて副反応が起きること、及び、塩基を使用しない場合のほうが目的の反応が収率良く進行することがわかった。
【００３５】
本反応の「非極性溶媒」とは、一般に誘電率または双極子モーメントが低い溶媒であり、塩酸ガスの溶解度が低いものが好ましい、例えば、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり、好適には、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類であり、更に好適には、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、トルエン及びキシレンである。
【００３６】
本反応の「還流する」とは、反応を進行させるために溶媒が常に沸騰と凝縮を繰り返している状態のことである。本反応では、溶媒を還流させて、塩酸ガスを反応液から取り除くことができることが好ましい。従って、使用する溶媒によって、加熱の温度は異なるが、好適には、５０〜１８０℃であり、更に好適には、７０〜１５０℃である。
【００３７】
本反応の反応時間は、通常、５分〜４８時間であり、好適には、１〜２４時間である。
また、本発明では、一般式（Ｉ）を有する化合物を（１）酸処理及び（２）アルカリ処理の順で処理することによって得られた一般式（ＩＩ）を有する化合物を、更に（３）アルカリ処理することによって一般式（Ｖ）を有する化合物を製造することができる。
【００３８】
【化７】
2012073991.tif 000009
【００３９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上述と同意義を示す。
【００４０】
（１）酸処理工程
反応に使用される酸は、通常のアセタール基の脱保護に用いられる酸であれば特に限定はないが、例えば、（濃）塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸（特に好適には、濃塩酸）である。
反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、ジエチレングリコールのようなアルコ−ル類；水であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール）、水、及び水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、メタノールと水との混合溶媒が特に好ましい。
反応温度は、通常、０〜１００℃（好適には、２０〜８０℃）である。
反応時間は、通常、３０分〜４８時間（好適には、１〜１０時間）である。
（２）アルカリ処理工程
反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウム（例えば、２５％水酸化ナトリウム水溶液）である。
反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、ジエチレングリコールのようなアルコ−ル類；水であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール）、水、及び水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、メタノールと水との混合溶媒が特に好ましい。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０〜１００℃（好適には、２０〜８０℃）である。
反応時間は、通常、５分〜１０時間（好適には、３０分〜５時間）である。
（３）アルカリ処理工程
反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウム（例えば、２５％水酸化ナトリウム水溶液）である。
反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、ジエチレングリコールのようなアルコ−ル類；水であり、好適には、アルコール類（特に好適には、プロパノール又はｎ−ブタノ−ル）、水及び水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、ｎ−プロパノ−ル又はｎ−ブタノ−ルと水との混合溶媒である。
反応温度は、通常、０〜１５０℃（好適には、６０〜１２０℃）である。
反応時間は、通常、３０分〜２０時間（好適には、１〜１０時間）である。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。【００４２】
なお、実施例記載中の化合物及び溶媒の表示は次の意味を表す。
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）：
１−｛５−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）：
メチル（２Ｒ、４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−４−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（又は、（２Ｒ、４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−４−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸メチル）
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）：
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−４−メチル−４−（２−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（又は、（２Ｒ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−４−メチル−４−（２−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸メチル）
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（４）：
メチル  Ｎ−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロピル）カルバメート
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）：
（４Ｒ）−４−メチル−４−（２−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＭＣＨ：メチルシクロヘキサン
ＥＣＨ：エチルシクロヘキサン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（実施例１）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する方法
（１−１）４−（４−メチルフェニル）ブタン酸クロリドの調製【００４３】
【化８】
2012073991.tif 000010
【００４４】
４−（４−メチルフェニル）ブタン酸（２０．８ｇ）をＭＣＨ（９５ｍＬ）に溶解し、室温、窒素雰囲気下でＤＭＦ（９０μＬ）、オキサリルクロリド（１５．９ｇ）を加えた。同温度で２時間攪拌した後、減圧度２．７〜７．５ｋＰａ、外温６０℃にてＭＣＨを留去した（内温約５０〜６０℃）。再度ＭＣＨ（３６ｍＬ）を加え、減圧度２．７〜７．５ｋＰａ、外温６０℃にてＭＣＨを留去した（内温約５０〜６０℃）。調製した４−（４−メチルフェニル）ブタン酸クロリド溶液は窒素雰囲気下で一夜静置した後、特に精製することなくアシル化反応（１−２）に使用した。
（１−２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）を製造する工程【００４５】
【化９】
2012073991.tif 000011
【００４６】
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）（１８．０ｇ）にＭＣＨ（４５ｍＬ）を加えて加温、還流し、調製した４−（４−メチルフェニル）ブタン酸クロリド溶液は還流状態を維持するように滴下した後、還流下４時間攪拌を行った。反応液を５０℃まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２３．３ｇ）および水道水（５４ｍＬ）、ＭＣＨ（５４ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後分液し、有機層を得た。続いて２８％ナトリウムメトキシド（１．７ｇ）を加えて３０分攪拌した後、水道水（５４ｍＬ）を加えて分液し、有機層を得た。有機層を約５４ｍＬまで留去した後（内温約５０〜６０℃）、ｎ−プロパノール（９０ｍＬ）を加えて再度５４ｍＬまで留去した。得られた溶液にｎ−プロパノール（１２６ｍＬ）、水道水（１５３ｍＬ）を加え、内温約４０℃でＣｏｍｐｏｕｎｄ（３）の種晶（２０ｍｇ）を接種し１時間攪拌した。その後内温約０℃まで冷却し１時間攪拌後、結晶をろ過、洗浄、乾燥しＣｏｍｐｏｕｎｄ（３）の結晶（２４．４ｇ、収率８９．４％）を得た。
（分析データ）
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−４−メチル−４−（２−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸エステル（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３））【００４７】
【化１０】
2012073991.tif 000012
【００４８】
1H NMR (CDCl3, 400MHz)： 0.95 (s,9H), 1.41 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H),2.50-2.70 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J=7.4Hz), 3.68 (s, 3H), 3.68 (d, 1H, J=8.8Hz),3.85 (s, 3H), 3.97 (d, 1H, J=8.8Hz), 5.13 (s, 1H), 5.92 (d, 1H, J=4.4Hz), 6.85(d, 1H, J=4.4Hz), 7.00-7.10 (m, 4H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz)：20.9,22.2, 22.3, 26.5, 27.0, 32.9, 34.9, 36.4, 38.4, 38.4, 52.0, 63.7, 77.5, 97.2,106.6, 118.9, 128.3, 128.9, 130.7, 135.2, 138.8, 141.9, 156.4, 190.7 
MS (FAB)：m/z=469 [M+H]+
（１−３）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する工程【００４９】
【化１１】
2012073991.tif 000013
【００５０】
（１−３−１）脱Ｎ，Ｏ−アセタール化工程
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）（３０ｇ）にメタノール（３６０ｍＬ）を加え、４５℃に加温して溶解させた後、濃塩酸（２．６ｍＬ）を加えた。同温度にて３時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（４６．７ｍＬ）を加えて反応を停止した。室温まで冷却した後、５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、ｎ−プロパノール（３００ｍＬ）を加えて再度５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（４）とＣｏｍｐｏｕｎｄ（５）との混合物のｎ−プロパノール溶液を得た。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（４）とＣｏｍｐｏｕｎｄ（５）との混合物のｎ−プロパノール溶液は精製することなく次工程に使用した。
（１−３−２）脱カルボニル化工程
前工程で得たＣｏｍｐｏｕｎｄ（４）とＣｏｍｐｏｕｎｄ（５）との混合物のｎ−プロパノール溶液に、７倍量（２１０ｍＬ）になるまでｎ−プロパノールを加え、さらに水道水（３０ｍＬ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（５１．２ｍＬ）を加え、還流するまで加熱した。還流下で７時間攪拌した後、室温まで冷却し、トルエン（３００ｍＬ）と水道水（３００ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、トルエン（３００ｍＬ）を加えて再度５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮した。濃縮液に１０倍量（３００ｍＬ）になるまでトルエンを加え、さらにＭＣＨ（３００ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、５℃以下に冷却した。同温度で３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、冷トルエンとＭＣＨの混合溶媒（混合比：１／２）で洗浄した。結晶を４０℃にて１０時間以上真空乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の粗結晶（２０．４ｇ，収率９３．２％）を得た。
（１−３−３）精製工程
前工程で得られた粗結晶（１９．０ｇ）にメタノール（２８５ｍＬ）を加え溶解させた後、５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮した。濃縮液に１０倍量（１９０ｍＬ）になるまでメタノールを加え、さらに水道水（１９０ｍＬ）を２５℃〜４０℃を保つように加えた。外温を２０℃に設定し、結晶が析出するまでゆっくり冷却させた後、晶出した温度にて３０分間攪拌した。水道水（１９０ｍＬ）を追加し、さらに５℃以下に冷却して３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、冷３３％メタノール水で洗浄した。結晶を４０℃にて１０時間以上真空乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶（１８．４ｇ、収率９７．０％）を得た。
（実施例２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する方法
（２−１）４−（４−メチルフェニル）ブタン酸クロリドの調製
４−（４−メチルフェニル）ブタン酸（８．６６ｇ）をＥＣＨ（７０ｍＬ）に溶解し、室温、窒素雰囲気下でＤＭＦ（１０μＬ）、オキサリルクロリド（４．５ｍＬ）を加えた。その溶液を同温度で３時間攪拌した後、減圧度６．５ｋＰａ、外温７５℃に設定し、ＥＣＨ（１０ｍＬ）を留去した（内温約５４℃）。この調製した溶液（４−（４−メチルフェニル）ブタン酸クロリドのＥＣＨ溶液）は窒素雰囲気下で一夜静置した後、特に精製することなくアシル化反応（２−２）に使用した。
（２−２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）を製造する工程【００５１】
【化１２】
2012073991.tif 000014
【００５２】
４−（４−メチルフェニル）ブタン酸クロリドのＥＣＨ溶液に、室温、窒素雰囲気下でＣｏｍｐｏｕｎｄ（２）（１０ｇ）を添加した後、減圧度４５ｋＰａ、外温１３５℃に設定し、ＥＣＨ（１０ｍＬ）を留去した（内温約１０６℃）。外温を保持したまま減圧度を５５ｋＰａに変更し、還流下で８時間攪拌を行った。反応液を５０℃まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍＬ）および水道水（３０ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌し一夜静置した。得られた溶液にＥＣＨ（５０ｍＬ）を加え、５０℃に加温した。同温度にて分液し水層を除去した後、得られたＥＣＨ層に水道水（３０ｍＬ）を加え再度分液し、有機層を得た。有機層を５倍量（５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）および塩酸（２．７ｍＬ）を加えて５０℃に加温した。同温度で２．５時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）および水道水（２０ｍＬ）を加え、５０℃に加温した。同温度で１．０時間攪拌した後分液し、ＥＣＨ層を除去した。得られたメタノール水層を３０℃まで冷却し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の種晶を接種した。晶出を確認後、水道水（３０ｍＬ）を加え、同温度で１．０時間攪拌した後、５℃以下まで冷却した。同温度で３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、冷７０％メタノール水で洗浄した。結晶を５０℃にて１０時間以上真空乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の結晶（１０．６ｇ，収率８８．６％）を得た。
（分析データ）
（４Ｒ）−４−メチル−４−（２−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５））【００５３】
【化１３】
2012073991.tif 000015
【００５４】
1H NMR (CDCl3, 400MHz)： 1.42 (s, 3H),1.85-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.09 (d, 1H,J=8.0Hz), 4.17 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.92 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.60 (brs, 1H), 6.85 (d, 1H, J=4.0Hz), 7.00-7.20 (m, 4H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz)： 21.0, 21.1, 25.8,27.0, 33.0, 34.9, 38.4, 38.7, 57.5, 75.6, 106.7, 118.9, 128.4, 129.0, 130.9,135.2, 138.8, 140.7, 159.5, 190.9
MS (FAB)：m/z=369 [M+H]+
なお、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）を原料として用いた場合には、以下のように製造した。【００５５】
【化１４】
2012073991.tif 000016
【００５６】
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）（２２．０ｇ）にメタノール（１３２ｍＬ）、濃塩酸（２．３ｍＬ）を加えて４５〜５０℃に加温し２．５時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｇ）を加え、同温度で２時間攪拌した後内温２０〜２５℃に冷却した。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の種晶を接種した後水道水（１０３ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、結晶をろ過、洗浄、乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の結晶（１６．３ｇ、収率９４．５％）を得た。
（２−３）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する工程【００５７】
【化１５】
2012073991.tif 000017
【００５８】
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の結晶（１５．０ｇ）にｎ−ブタノール（９０ｍＬ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（３２．５ｇ）を加え、加温、還流した。還流下５時間攪拌した後、約６０℃付近まで冷却し、水道水（４５ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を４５ｍＬまで減圧濃縮し、ヘプタン（６０ｍＬ）を加えて再度４５ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液を内温４０〜４５℃に調整し、ヘプタン（１９５ｍＬ）を加えて結晶を析出させた後３０分攪拌し、内温５℃以下に冷却した。同温度で１時間攪拌した後、結晶をろ過、洗浄、乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶（１２．０ｇ，収率８６．２％）を得た。
（分析データ）
１−｛５−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−４−（４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１））【００５９】
【化１６】
2012073991.tif 000018
【００６０】
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶は、図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを示した。鋭い回折ピークが観測されていることから、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）が結晶であることが確認された。
【図１】
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【国際調査報告】
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