(57)【要約】  優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、溶解性、吸湿性及び安定性が著しく改善され、優れた経口吸収性を発揮するフェニルピロール誘導体のモノメタンスルホン酸塩及びその結晶を提供すること。  本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩、その結晶及びそれらを含む医薬、糖尿病等の予防及び／又は治療剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  メタンスルホン酸塩。
【請求項２】
下記の式（Ｉ）
【化１】
2012147832.tif 000013
で表される、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩。
【請求項３】
請求項２に記載の、下記の式（Ｉ）
【化２】
2012147832.tif 000014
で表される、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩の結晶。
【請求項４】
請求項３に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、８．２、１７．１、１８．０、１９．５、１９．６、２０．０、２０．２、２２．０、２２．２、２３．５および２４．１（度）（それぞれ±０．２）に特徴的ピークを有する結晶。
【請求項５】
請求項３に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、下記の表
【表１】
2012147832.tif 000015
で示される特徴的ピークおよび相対強度を有する結晶（回折角はそれぞれ±０．２）。
【請求項６】
請求項３に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、下記の図のパターン
【化３】
2012147832.tif 000016
によって示される特徴的ピークを有する結晶。
【請求項７】
請求項３に記載の結晶であって、熱分析（ＤＴＡ）において１８５℃〜１９５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有する結晶。
【請求項８】
請求項３に記載の結晶であって、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロフィールとして、下記の図のパターン
【化４】
2012147832.tif 000017
によって示される特徴的ピークを有する結晶。
【請求項９】
請求項３に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、９．８、１５．９、１６．８、１８．２、１９．１、１９．７、２０．５、２２．３、２２．８、２３．４、２３．８、２４．６、２５．４、２５．６および２７．８（度）（それぞれ±０．２）に特徴的ピークを有する結晶。
【請求項１０】
請求項３に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、下記の表
【表２】
2012147832.tif 000018
で示される特徴的ピークおよび相対強度を有する結晶（回折角はそれぞれ±０．２）。
【請求項１１】
請求項３に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、下記の図のパターン
【化５】
2012147832.tif 000019
によって示される特徴的ピークを有する結晶。
【請求項１２】
請求項３に記載の結晶であって、熱分析（ＤＴＡ）において１７５℃〜１８５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有する結晶。
【請求項１３】
請求項３に記載の結晶であって、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロフィールとして、下記の図のパターン
【化６】
2012147832.tif 000020
によって示される特徴的ピークを有する結晶。
【請求項１４】
請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項３乃至１３から選択されるいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項４乃至８から選択されるいずれか一項に記載の結晶及び／又は請求項９乃至１３から選択されるいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項３乃至１３から選択されるいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する、糖尿病又は耐糖能異常の予防薬又は治療薬。
【請求項１８】
糖尿病又は耐糖能異常の予防薬又は治療薬のための、請求項１若しくは２に記載の化合物又は請求項３乃至１３から選択されるいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項１９】
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オールに、溶媒中、メタンスルホン酸を作用させることを特徴とする、請求項２に記載の化合物の製造方法。
【請求項２０】
溶媒が、含水アセトンである、請求項１９に記載された方法。
【請求項２１】
溶媒が、含水１−プロパノールである、請求項１９に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用な化合物の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（glucokinase、本明細書中ではＧＫと略すことがある）活性化作用を有する物質が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び予防薬として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び予防薬として有用であることが知られている。【０００３】
フェニルピロール部位を有する、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オールがＧＫ活性化作用を有する物質として報告されている（特許文献１）。
【特許文献１】国際公開第２００９／０９９０８０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、ＧＫ活性化薬の結晶を生成し、特に糖尿病、耐糖能異常の治療および予防薬を提供することにある。発明者は、ＧＫ活性化作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、公知のフェニルピロール化合物をメタンスルホン酸塩の結晶とすることにより優れた薬理活性が発揮されることを見出した。【０００５】
即ち、フェニルピロール化合物である、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オールをメタンスルホン酸塩とすることにより得られた新規な（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩（本明細書中、「化合物Ｉ」と称する場合がある。）の結晶は、そのフリー体（塩を形成していない化合物）に比べて、溶解性及び体内動態が著しく改善されており、優れた経口吸収性を発揮する。この優れた経口吸収性により、より少量でも十分な血中濃度を確保することができ、優れた薬理活性を得る事ができる。また、生体利用率（ＢＡ）にも優れている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（１）  （２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  メタンスルホン酸塩に関する。【０００７】
更に、本発明は、
（２）  下記の式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2012147832.tif 000002
【０００９】
で表される、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩に関する。【００１０】
（３）  （２）に記載の、下記の式（Ｉ）【００１１】
【化２】
2012147832.tif 000003
【００１２】
で表される、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩の結晶。【００１３】
（４）  （３）に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、８．２、１７．１、１８．０、１９．５、１９．６、２０．０、２０．２、２２．０、２２．２、２３．５および２４．１（度）（それぞれ±０．２）に特徴的ピークを有する結晶。【００１４】
（５）  （３）に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、下記の表【００１５】
【表１】
2012147832.tif 000004
【００１６】
で示される特徴的ピークおよび相対強度を有する結晶（回折角はそれぞれ±０．２）。【００１７】
（６）  （３）に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、図１のパターンによって示される特徴的ピークを有する結晶。【００１８】
（７）  （３）に記載の結晶であって、熱分析（ＤＴＡ）において１８５℃〜１９５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有する結晶。【００１９】
（８）  （３）に記載の結晶であって、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロフィールとして、図３のパターンによって示される特徴的ピークを有する結晶。【００２０】
（９）  （３）に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、９．８、１５．９、１６．８、１８．２、１９．１、１９．７、２０．５、２２．３、２２．８、２３．４、２３．８、２４．６、２５．４、２５．６および２７．８（度）（それぞれ±０．２）に特徴的ピークを有する結晶。【００２１】
（１０）  （３）に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、下記の表【００２２】
【表２】
2012147832.tif 000005
【００２３】
で示される特徴的ピークおよび相対強度を有する結晶（回折角はそれぞれ±０．２）。【００２４】
（１１）  （３）に記載の結晶であって、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、図２のパターンによって示される特徴的ピークを有する結晶。【００２５】
（１２）  （３）に記載の結晶であって、熱分析（ＤＴＡ）において１７５℃〜１８５℃に少なくとも１つの吸熱ピークを有する結晶。【００２６】
（１３）  （３）に記載の結晶であって、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロフィールとして、図４のパターンによって示される特徴的ピークを有する結晶。【００２７】
（１４）  （１）若しくは（２）に記載の化合物又は（３）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。【００２８】
（１５）  （４）乃至（８）から選択されるいずれか一項に記載の結晶及び／又は（９）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。【００２９】
（１６）  医薬組成物が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための（１４）又は（１５）に記載の医薬組成物。【００３０】
（１７）  （１）若しくは（２）に記載の化合物又は（３）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する、糖尿病又は耐糖能異常の予防薬又は治療薬。【００３１】
（１８）  糖尿病又は耐糖能異常の予防薬又は治療薬のための、（１）若しくは（２）に記載の化合物又は（３）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の結晶の使用。【００３２】
（１９）  （２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オールに、溶媒中、メタンスルホン酸を作用させることを特徴とする、（２）に記載の化合物の製造方法。【００３３】
（２０）  溶媒が、含水アセトンである、（１９）に記載された方法。【００３４】
（２１）  溶媒が、含水１−プロパノールである、（１９）に記載された方法
に関する。【００３５】
本発明の（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  メタンスルホン酸塩とは、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オールとメタンスルホン酸が、イオン結合した化合物である。両者の割合は、両者を作用させる条件によって異なるが、任意の割合でイオン結合した化合物をすべて含むものである。好適には、１対１でイオン結合した化合物であり、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩である。【００３６】
本発明の化合物Ｉの結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線回折測定、示差走査熱量分析等）で調べることができる。例えば、ある固体について銅のＫα線の照射で得られるＸ線による粉末Ｘ線回折測定を行い、そのＸ線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶も本発明の結晶に包含される。【００３７】
同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶が生成することがある（結晶多形）が、本発明の結晶は、これらの結晶のいずれであってもよく、２以上の結晶の混合物であってもよい。従って、本発明の結晶は、これらの結晶およびこれらの結晶の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。【００３８】
本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらには、本発明の結晶は付着残留溶媒または溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。【００３９】
得られた結晶は、粉末Ｘ線回折装置をはじめとして、結晶解析に有用な種々の機器、例えば、赤外分光装置、熱分析装置（ＴＧ／ＴＤＡ）、水蒸気吸着測定装置を用いてその物理学的性質を調べることができる。【００４０】
本明細書において、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表すことがあるが、粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる手法により測定・解析を行えばよく、例えば、試験例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することもある。従って、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表した場合、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角およびＸ線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。【００４１】
銅のＫα線を使用した粉末回折測定においては、通常、銅のＫα線（Ｋα１線及びＫα２線が分離されていないもの）が試料に照射される。Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Ｋα線に由来する回折から取り出されたＫα１線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折ピークを解析して得られるＸ線回折図、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図を包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図である。【００４２】
本発明の化合物Ｉの結晶としては、たとえば、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、回折角度２θ（度）＝８．２、１７．１、１８．０、１９．５、１９．６、２０．０、２０．２、２２．０、２２．２、２３．５および２４．１に特徴的なピークを有する結晶又は回折角度２θ（度）＝９．８、１５．９、１６．８、１８．２、１９．１、１９．７、２０．５、２２．３、２２．８、２３．４、２３．８、２４．６、２５．４、２５．６および２７．８に特徴的なピークを有する結晶を挙げることができる。ここで、「特徴的ピーク」とは、粉末Ｘ線回折において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを意味する。【００４３】
図１及び図２の粉末Ｘ線回折図において、縦軸には回折強度［カウント／秒（ｃｐｓ）］を示し、横軸には回折角度２θ（度）を示す。２θは、測定条件等によりその位置及び相対強度が多少変化し得るものであるため、２θがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。その誤差は、通常±２の範囲であり、好ましくは±１の範囲であり、より好ましくは±０．５の範囲であり、更により好ましくは±０．２の範囲である。【００４４】
また、それぞれの回折ピークの強度についても、結晶学の分野において周知であるように、多数の因子（特定の結晶形態から生じる優先方位および粒子サイズの影響を含む）に起因して変化し得るものであり、本発明の結晶を特定するための上記主要ピークの相対強度も変化し得るものであるが、それらの結晶も本発明の結晶に包含される。
【発明の効果】
【００４５】
本発明によれば、溶解性、吸湿性及び安定性に優れたフェニルピロール誘導体の結晶を提供することが可能となる。本発明のフェニルピロール誘導体のスルホン酸塩の結晶は、ＧＫを活性化し、糖尿病又は耐糖能異常の予防及び／又は治療薬として有効である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は、回折角度２θを示す。
【図２】実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は、回折角度２θを示す。
【図３】実施例１で得られた結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）パターン図。図の縦軸は、熱量（μＶ）又は重量変化（％）を示し、横軸は、温度（℃）を示す。１９０℃付近に吸熱ピークを示す。
【図４】実施例２で得られた結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）パターン図。図の縦軸は、熱量（μＶ）又は重量変化（％）を示し、横軸は、温度（℃）を示す。１８２℃付近に吸熱ピークを示す。
【図５】実施例１で得られた結晶の吸脱湿挙動を示す図。図の縦軸は、重量変化（％）を示し、横軸は、相対湿度（％）を示す。
【図６】実施例２で得られた結晶の吸脱湿挙動を示す図。図の縦軸は、重量変化（％）を示し、横軸は、相対湿度（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
下記の式（ＩＩ）
【００４８】
【化３】
2012147832.tif 000006
【００４９】
で表される、（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール（(2S)-2-(3-{5-[(5S)-5-Methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]-1H-pyrrol-2-yl}-5-{[5-(methylsulfonyl)pyrazin-2-yl]oxy}phenoxy)propan-1-ol）（本明細書中、「化合物ＩＩ」と称する場合がある。）は、化合物Ｉのフリー体である。
【００５０】
化合物ＩＩを製造する方法は特に限定されないが、例えば、特許文献１に記載の方法またはこれに準ずる方法で製造することができる。
【００５１】
化合物Ｉを製造する方法は特に限定されないが、例えば、溶媒中、化合物ＩＩを、メタンスルホン酸と作用させて結晶を析出させることによって、結晶性の化合物として得ることができる。
【００５２】
使用される溶媒は、好適には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラハイドロフラン、ジオキサン又はこれらの含水溶媒であり、より好適には、含水アセトンであり、含水１−プロパノールである。
【００５３】
含水溶媒における水の含有割合は、通常、３％乃至１２．５％である。含水アセトンにおける水の含有割合は、好適には、４％乃至１０％であり、より好適には５％である。含水１−プロパノールにおける水の含有割合は、好適には、５％乃至１２％であり、より好適には１０％である。
【００５４】
温度は、通常、１５℃乃至４０℃であり、好適には２０℃乃至２５℃である。
【００５５】
本発明の化合物又はその結晶は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【００５６】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００５７】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【００５８】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【００５９】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【００６０】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【００６１】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【００６２】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００６３】
以下に、実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。【００６４】
（実施例１）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール[国際公開番号  ＷＯ２００９／０９９０８０に実施例１００として記載の化合物] 1.51 g (3.2 mmol)を５％含水アセトン2.0mLに懸濁させ、メタンスルホン酸 0.308 g (3.2 mmol)を加え、水浴中50-55度に加熱しながら、５％含水アセトン1.6 mLを滴加し、溶解後、室温に戻し１日撹拌した。析出晶を減圧ろ取後、１日風乾して、標記の化合物1.76 g (収率：96.9％)を淡黄白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)
δ:1.38(3H, d, J=6.3Hz), 1.68(3H, d, J=6.3Hz), 3.24(3H, s), 3.63(1H, dd, J=5.5, 11.7Hz), 3.78(1H, dd, J=7.8, 11.3Hz), 3.87(1H, dd, J=6.3, 11.7Hz), 4.32(1H, dd, J=9.4, 11.3Hz), 4.79(1H, dt, J=6.3, 12.1Hz), 5.32-5.41(1H, m), 6.64(1H, dd, J=2.3, 4.3Hz), 6.76(1H, t, J=2.3Hz), 7.13(1H, dd, J=1.6, 2.3Hz), 7.25(1H, dd, J=2.3, 4.3Hz), 7.60(1H, t, J=2.0Hz), 8.50(1H, d, J=1.6Hz), 8.80(1H, d, J=1.6Hz), 12.10(1H, s), 12.61(1H, s).
元素分析
C22H24N4O6S・CH3SO3H
理論値C; 48.58, H; 4.96, N; 9.85, O; 25.32, S; 11.28
実測値C; 48.59, H; 4.96, N; 9.77, O; 25.38, S; 11.35
測定機器   CHN：ヤナコ・テクニカルサイエンス社CHN CORDER MT-6型
O：elementar社vario MICRO cube
S：DIONEX社ICS-1500 Ion Chromatography。【００６５】
実施例１で得た化合物の結晶を、本明細書中、「ＦｏｒｍＩ結晶（Ｉ形結晶）」と称する場合がある。【００６６】
（実施例２）
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール  モノメタンスルホン酸塩
（２Ｓ）−２−（３−｛５−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール[国際公開番号  ＷＯ２００９／０９９０８０に実施例１００として記載の化合物] 1.00 g (2.1 mmol)を１０％含水１−プロパノール1.5mLに懸濁させ、メタンスルホン酸 0.208 g (2.1 mmol)を加え、水浴中50-55度に加熱しながら、１０％含水１−プロパノール0.9 mLを滴加し、溶解後、室温に戻し１日撹拌した。析出晶を減圧ろ取後、１日風乾して、標記の化合物1.19 g (収率：99.1％)を淡黄白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)
δ:1.37(3H, d, J=5.9Hz), 1.68(3H, d, J=6.3Hz), 3.24(3H, s), 3.64(1H, dd, J=5.1, 11.7Hz), 3.78(1H, dd, J=8.2, 11.3Hz), 3.86(1H, dd, J=6.3, 11.7Hz), 4.32(1H, t, J=9.8Hz), 4.79(1H, dt, J=6.3, 12.1Hz), 5.33-5.42(1H, m), 6.64(1H, dd, J=2.0, 4.3Hz), 6.76(1H, t, J=2.0Hz), 7.13(1H, t, J=2.0Hz), 7.25(1H, dd, J=2.3, 4.3Hz), 7.59(1H, t, J=2.0Hz), 8.50(1H, d, J=1.6Hz), 8.80(1H, d, J=1.2Hz), 12.06(1H, s), 12.58(1H, s).
元素分析（0.5H2Oの付着水を含む）
C22H24N4O6S・CH3SO3H・0.5H2O
理論値C; 47.82, H; 5.06, N; 9.70, O; 26.31, S; 11.10
実測値C; 47.73, H; 5.10, N; 9.63, O; 26.37, S; 11.29
実施例２で得た化合物の結晶を、本明細書中、「ＦｏｒｍＩＩ結晶（ＩＩ形結晶）」と称する場合がある。【００６７】
（試験例１）粉末Ｘ線回折の測定
フィリップス社製Ｘ‘Ｐｅｒｔ−ＭＰＤ ＰＷ ３０５０ (比例計数管, Ｋβ線除去用スリット付)を用い、試料を試料ガラスホルダー上に均し、下記条件にて測定した。
（分析条件）
X線種: Cu K.（波長: 1.54Å）、管電圧: 40kV、管電流: 35mA、走査速度: 0.02°/sec、ステッフ゜: 0.01°、走査範囲(2θ):5~40°
＜測定結果＞
ＦｏｒｍＩ結晶を上記方法で測定した粉末Ｘ線回折図を図１に示す。図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表３に示す。【００６８】
【表３】
2012147832.tif 000007
【００６９】
ＦｏｒｍＩＩ結晶を上記方法で測定した粉末Ｘ線回折図を図２に示す。図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表４に示す。【００７０】
【表４】
2012147832.tif 000008
【００７１】
（試験例２）熱分析測定
試料をアルミニウムパンに秤量し、以下に示す条件で示差熱と熱重量の同時測定を実施した。
（測定条件）
測定機器:エスアイアイ・ナノテクノロジー社TG/DTA6200
試料量: 約5mg
昇温温度: 10°C/min
測定範囲: 室温〜300℃
雰囲気: 窒素気流下200ml/min
（測定結果）
ＦｏｒｍＩ結晶を上記方法で測定した結果を図３に示す。【００７２】
ＦｏｒｍＩ結晶は、１９０℃付近に吸熱ピークを示し、室温〜１５０℃付近まで重量減少は観測されなかった。【００７３】
ＦｏｒｍＩＩ結晶を上記方法で測定した結果を図４に示す。【００７４】
ＦｏｒｍＩＩ結晶は、１８２℃付近に吸熱ピークを示し、室温〜１５０℃付近までにわずかな重量減少を示した。【００７５】
（試験例３）吸湿性試験
試料をガラス製サンプルカップに秤量し、以下に示す条件にて重量を測定した。
（測定条件）
測定機器:VTI社SGA-100
測定湿度: 40, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10％RH
測定温度: 25°C、最小曝露時間: 15min
最大曝露時間: 120min、Step移行条件: 0.03wt.%以内
測定終了時の外観を確認した。
（測定結果）
ＦｏｒｍＩ結晶を上記方法で測定した結果を図５に示す。【００７６】
ＦｏｒｍＩ結晶は吸湿性を示さなかった。【００７７】
ＦｏｒｍＩＩ結晶を上記方法で測定した結果を図６に示す。【００７８】
ＦｏｒｍＩＩ結晶は吸湿性を示さなかった。【００７９】
（試験例４）溶解性試験
（試験方法）
ＦｏｒｍＩ結晶（４ｍｇ）、ＦｏｒｍＩＩ結晶（４ｍｇ）及び化合物ＩＩ（４ｍｇ）をそれぞれ、水、日本薬局方溶出試験液第１液(JP1)、日本薬局方溶出試験液第２液(JP2)、空腹時人工腸液(FaSSIF)、飽食時人工腸液(FeSSIF)２ｍＬに溶解した。37℃の恒温水槽中、５分毎３０秒間激しく攪拌し、３０分後上澄みの一部を採取し、シリンジフィルターにてろ過した。ろ液を適宜希釈し、試料溶液とした。
以下の条件にてＨＰＬＣを用いて測定した。
（分析法条件）
HPLCシステム:Waters Alliance
Column:Waters, XBridge C18 3.5 μm,       Column Size: 3.0x50mm
Column Temp:40 ℃,   Flow Rate: 1.0 mL/min
Solvent A:5mM 炭酸水素アンモニウム水溶液、Solvent B:アセトニトリル
Gradient Programは、以下の通りである。【００８０】
【表５】
2012147832.tif 000009
【００８１】
（測定結果）
表６に示すように、化合物ＩＩに比べ、ＦｏｒｍＩ結晶及びＦｏｒｍＩＩ結晶は、いずれの試験液においても高い溶解性を示した。【００８２】
【表６】
2012147832.tif 000010
【００８３】
（試験例５）化学的安定性評価
（試験方法）
ＦｏｒｍＩ結晶及びＦｏｒｍＩＩ結晶をアルミニウムパンに精密に秤量し、乾熱（６０℃、０％ＲＨ）、湿熱（４０℃、７５％ＲＨ）条件にて１４日間保存した。試験例４の溶解性試験と同じＨＰＬＣ条件で、類縁物増加量を測定した。
（測定結果）
表７に示すように、乾熱、湿熱条件下、ＦｏｒｍＩ結晶は、０．４％、０．３％の類縁物増加、ＦｏｒｍＩＩ結晶は、０．９％、０．３％の類縁物増加がそれぞれ認められた。類縁物増加が微量であり安定であった。【００８４】
【表７】
2012147832.tif 000011
【００８５】
（試験例６）
自然発症糖尿病ラット（ZDF-Leprfa/CrlCrlj)の9週齢の雄を使用した。【００８６】
本発明の化合物の結晶であるＦｏｒｍＩ結晶を10 mg/kg、又は、そのフリー体であるところの化合物ＩＩを8.3 mg/kg(フリー体換算で、ＦｏｒｍＩ結晶の10 mg/kgと等量に相当)を、それぞれ２０％ HP-β-シクロデキストリン水溶液(以下、溶媒)に懸濁し、絶食下にて経口投与した。【００８７】
化合物投与前(０時間)、及び、投与０．５、１、２、４、６時間後の血糖値測定を常法に従って行った。即ち、ラット尾先端部（約１ｍｍ）を切断し、ヘパリンによって抗凝固処理したヘマトクリット管にて採血した血液を遠心分離し、得られた血漿をグルコローダーＦ（Ａ＆Ｔ）にて測定した。得られた血糖値を用いて、投与０から６時間後の血糖値曲線下面積を算出した。【００８８】
ＦｏｒｍＩ結晶、化合物ＩＩ、又は、溶媒のみを投与した各群の血糖低下作用試験の結果は表８に示す通りであった。【００８９】
なお、表８中の値は、すべて5匹の自然発症糖尿病ラット（ZDF-Leprfa/CrlCrlj)を用いた試験結果値の平均値である。【００９０】
【表８】
2012147832.tif 000012
【００９１】
表８の結果から、本発明の化合物の結晶であるＦｏｒｍＩ結晶は、そのフリー体であるところの化合物ＩＩよりも優れた血糖低下作用を示した。【００９２】
ＦｏｒｍＩ結晶、ＦｏｒｍＩＩ結晶は溶解性に優れ、非常に安定な結晶であり、in vivo 吸収性評価においても化合物ＩＩに比べ、高い血中濃度を示し医薬品結晶として優位な性質を有している。安定晶であるＦｏｒｍＩ結晶と準安定晶であるＦｏｒｍＩＩ結晶が存在するが、両結晶形は、晶析溶媒を選択することにより、選択的に取得可能である。【００９３】
製剤例１：カプセル剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン      ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
―――――――――――――――――
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【００９４】
製剤例２：錠剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
―――――――――――――――――
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明によれば、溶解性、吸湿性及び安定性に優れたフェニルピロール誘導体の結晶を提供することが可能となる。本発明のフェニルピロール誘導体のスルホン酸塩の結晶は、医薬として有用である。
【図１】
2012147832.tif 000021
【図２】
2012147832.tif 000022
【図３】
2012147832.tif 000023
【図４】
2012147832.tif 000024
【図５】
2012147832.tif 000025
【図６】
2012147832.tif 000026
【国際調査報告】
2012147832.tif 000027
2012147832.tif 000028
2012147832.tif 000029
2012147832.tif 000030
2012147832.tif 000031
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