(57)【要約】  ３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸のエステル体であって、血清中で容易に加水分解されるエステル体を提供する。本発明に係るアミン系化合物は、下記一般式（１）で示されるエステル化合物である。【化１】2012046653.tif 000012   （ただし、上記一般式（１）中、ｎは１〜４であり、Ｒ1およびＲ2は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
2012046653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2012046653.tif 000011
（ただし、上記一般式（１）中、ｎは１〜４であり、Ｒ1およびＲ2は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
【請求項２】
上記一般式（１）中のｎが２または３である、請求項１に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
上記一般式（１）中のｎが２であり、Ｒ1およびＲ2がメチル基またはエチル基である、請求項２に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
上記一般式（１）で示されるアミン系化合物が、３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルである、請求項１から３のいずれか１項に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルのクエン酸塩である、請求項４に記載のアミン系化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか１項に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩をプロドラッグとして含有する請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか１項に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＣＸＣＲ４拮抗剤。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか１項に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
【請求項１０】
ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づくリウマチ疾患改善剤であって、請求項１から５のいずれか１項に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するリウマチ疾患改善剤。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づく癌転移疾患改善剤であって、請求項１から５のいずれか１項に記載のアミン系化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する癌転移疾患改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に対する拮抗作用に基づく抗ウイルス活性を有するアミン系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ−１は、ＣＸＣＲ４をレセプターの一つとして細胞に次々と感染して行くことが知られている。従って、ＣＸＣＲ４の適切なアンタゴニストを作製すれば、このアンタゴニスト化合物はＨＩＶ−１の感染を防ぐことができるため、新しい作用機序を有する抗ＨＩＶ−１剤になり得ると考えられている。【０００３】
本出願人らにより、新規のＣＸＣＲ４アンタゴニストとして（「２−（［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］｛［４−（｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）酢酸・トリ−（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩」）（2-([4-(dipropylamino)butyl]{[4-({[(1H-imidazol-2-yl)methyl] [(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]methyl}amino)acetic acid tri-(2R,3R)-tartrate）（化学式（１）参照）が見出されている（特許文献１、２）。【０００４】
【化１】
2012046653.tif 000003
【０００５】
上記の化学式（１）で示す化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効であり、かつ、毒性および副作用が少ない薬剤としての利用が期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２４６９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０８５２０９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１および２に開示した化合物の中には、いくつかの課題を有する化合物が存在する。例えば、上記化学式（１）で示される化合物である３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸（以下、化合物Ａとも称する）は、優れたＣＸＣＲ４拮抗作用を有するものの経口吸収性が良好ではない。そのため、経口剤として利用するためには、化合物Ａの一部を化学修飾することにより、経口吸収性を向上させることが好ましい。【０００８】
特許文献２には、化合物Ａのエチルエステル体が開示されているものの、本発明の発明者らは、化合物Ａのエチルエステル体が血清中でほとんど加水分解されないことを見出した。化合物Ａのエステル体が血清中で加水分解されない場合、例えば化合物Ａのエステル体が被投与者の体内に蓄積することで、思わぬ副作用あるいは毒性を発現するといった問題を引き起こす可能性がある。【０００９】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、その主たる目的は、３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸のエステル体であって、血清中で容易に加水分解されるエステル体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ジアルキルアミンを含むアルコール類を用いたエステル体であれば、血清中で容易に加水分解されることを見出し、本発明を完成するに至った。また、本発明の発明者らは、ジアルキルアミンを含むアルコール類を用いたエステル体が、加水分解後の化合物（化合物Ａ）と同等の抗ＨＩＶ活性を有することも見出した。本発明は係る新規知見に基づいてなされたものであり、以下の発明を包含する。【００１１】
本発明に係るアミン系化合物は、下記一般式（２）で示されることを特徴としている。【００１２】
【化２】
2012046653.tif 000004
（ただし、上記一般式（２）中、ｎは１〜４であり、Ｒ1およびＲ2は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）【００１３】
本発明に係るアミン系化合物では、上記一般式（２）中のｎが２または３であることが好ましい。【００１４】
本発明に係るアミン系化合物では、上記一般式（２）中のｎが２であり、Ｒ1およびＲ2がメチル基またはエチル基であることが好ましい。【００１５】
本発明に係るアミン系化合物は、３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−(４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルであることが好ましい。【００１６】
また、本発明に係るアミン系化合物を有効成分として含有する医薬組成物、および、本発明に係るアミン系化合物をプロドラッグとして含有する医薬組成物も本発明の範疇に含まれる。【００１７】
さらに、本発明に係るアミン系化合物を有効成分として含有するＣＸＣＲ４拮抗剤、抗ウイルス剤、リウマチ疾患改善剤および癌転移疾患改善剤についても本発明の範疇に含まれる。【００１８】
なお、上記一般式（２）で示されるアミン系化合物の薬理学的に許容される塩もまた本発明の範疇に含まれる。本発明に係るアミン系化合物は、薬理学的に許容される塩の中でも、クエン酸との塩であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明に係るアミン系化合物は、容易に加水分解される。すなわち、本発明に係るアミン系化合物は、被投与体の体内における代謝を受けてエステル体が分解されることにより、３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸へと容易に変換される。これによって、本発明に係るアミン系化合物は、優れた経口吸収性および高い安全性を実現することができる効果を奏する。【００２０】
また、本発明に係るアミン系化合物は、加水分解後の化合物と同等のＣＸＣＲ４拮抗作用に基づく抗ＨＩＶ活性を有する。これによって、本発明に係るアミン系化合物は、上記の効果と併せて、ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づく各種疾患（例えば、ＨＩＶなどのウイルス感染症、リウマチ、癌転移疾患等）に対して優れた治療効果または予防効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（プロドラッグ）
本発明に係るアミン系化合物の一実施形態について、以下に説明する。本実施形態では、アミン系化合物の詳細について説明するに先立って、プロドラッグについて説明すると共に本発明の位置づけについても以下に簡単に説明する。
【００２２】
本発明の発明者らのグループは、優れたＣＸＣＲ４拮抗剤を有する新規化合物を開発すべく研究を重ねた結果、一群のアミン系化合物を見出し、薬理活性を十分確認している（例えば、特許文献１、２）。しかし、これら一群のアミン系化合物の中には、経口吸収性が良好でないものもあり、それらの化合物については、経口吸収性を高めるためにカルボキシル基をエステル化し、いわゆるプロドラッグとしている。
【００２３】
ここで、本明細書等における「プロドラッグ」について説明する。高い薬理活性をもつ化合物であっても、投与した後消化管内や肝臓で分解され、最終的に生体内中の有効成分がわずかとなってしまう場合がある。プロドラッグとは、このような問題を解決するために考え出されたものであり、生体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性をもつ化合物に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するように化学修飾された化合物である。換言すれば、本明細書等における「プロドラッグ」とは、生体に投与された後、化学的あるいは生化学的な代謝を受けて有効な薬剤になる前駆体物質を意味している。
【００２４】
（アミン系化合物の構造）
本発明に係るアミン系化合物は一般式（２）で示すことができる。
【００２５】
【化３】
2012046653.tif 000005
（ただし、上記一般式（２）中、ｎは１〜４であり、Ｒ1およびＲ2は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
【００２６】
アミン系化合物のプロドラッグへの変換には様々な置換基による化学修飾によりなされるが、脂溶性を高めて経口吸収性を改善するためには、カルボキシル基をエステル化することが好ましい。カルボキシル基をエステル化したアミン系化合物は、肝臓などに存在するエステラーゼの作用により容易に加水分解され、薬理活性本体となる。
【００２７】
したがって、本発明に係るアミン系化合物は、経口投与された後、腸管壁から吸収される。そして、腸管壁内または血漿中において、肝臓などからのエステラーゼにより加水分解され代謝活性化される。
【００２８】
本発明に係るアミン系化合物では、ジアルキルアミン系のエステル体とすることが好ましい。すなわち、本発明に係るアミン系化合物は、３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸（下記の化学式（３）参照）におけるカルボキシル基と、下記一般式（４）で示すアルコール類におけるヒドロキシル基とがエステル結合したエステル体であることが好ましい。
【００２９】
【化４】
2012046653.tif 000006
【００３０】
【化５】
2012046653.tif 000007
【００３１】
ここで、一般式（４）中、ｎは１〜４であり、Ｒ1およびＲ2は炭素数１〜３のアルキル基を示す。一般式（４）中のｎは２または３であることが好ましく、ｎが２であることがより好ましい。また、一般式（４）中のＲ1はメチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。同様に、一般式（４）中のＲ2はメチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。なお、Ｒ1およびＲ2は、同一であってもよいし、異なっていてもよいが、Ｒ1およびＲ2がいずれもメチル基であることが最も好ましい。なお、炭素数１〜３のアルキル基は直鎖状であってもよいし、分岐鎖を有していてもよい。
【００３２】
すなわち、本発明に係るアミン系化合物は、３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸と、２−ジメチルアミノ−エタノールとのエステルであることが最も好ましい。
【００３３】
（アミン系化合物の詳細）
本発明のアミン系化合物の詳細について以下に例示する。
【００３４】
本発明に係るアミン系化合物の一例の構造式を表１に示す。以下、本明細書中では、表１中の化合物番号を踏まえて化合物を識別する。例えば、化合物Ｎｏ．ｎ（ｎ＝１〜９）は、単に化合物ｎ（ｎ＝１〜９）と表記する。なお、表１の化合物Ａおよび化合物Ｂは、本発明に係るアミン系化合物ではないが、本発明の内容理解を容易とするために、便宜上表１中に記載している。化合物１〜９、化合物Ａおよび化合物Ｂの名称は以下のとおりである。
【００３５】
化合物Ｎｏ．１：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
【００３６】
化合物Ｎｏ．２：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル
【００３７】
化合物Ｎｏ．３：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジプロピルアミノ−エチルエステル
【００３８】
化合物Ｎｏ４：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−プロピルエステル
【００３９】
化合物Ｎｏ．５：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジエチルアミノ−プロピルエステル
【００４０】
化合物Ｎｏ．６：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジプロピルアミノ−プロピルエステル
【００４１】
化合物Ｎｏ７：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−ブチルエステル
【００４２】
化合物Ｎｏ．８：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジエチルアミノ−ブチルエステル
【００４３】
化合物Ｎｏ．９：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジプロピルアミノ−ブチルエステル
【００４４】
化合物Ａ：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸
【００４５】
化合物Ｂ：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
【００４６】
【表１】
2012046653.tif 000008
【００４７】
（アミン系化合物の形態）
本発明に係るアミン系化合物は、塩の形態であってもよい。本発明に係るアミン系化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されるものではない。
【００４８】
薬理学的に許容される塩としては、例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルクロン酸、テレフタル酸、リン酸などを挙げることができる。これらの中でも、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩であることが好ましく、クエン酸塩であることがより好ましい。また、本発明に係るアミン系化合物は、水和物、又は溶媒和物を形成していてもよい。
【００４９】
（アミン系化合物の性質）
本発明に係るアミン系化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づいた抗ＨＩＶ活性を有する。すなわち、本発明に係るアミン系化合物は、化合物Ａを薬理活性体とするプロドラッグであると同時に、それ自体もＣＸＣＲ４拮抗作用に基づいた抗ＨＩＶ活性を有する化合物である。
【００５０】
また、本発明に係るアミン系化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗に基づいた疾患であれば、抗ＨＩＶ活性以外の疾患に対しても効果を有する。これらの疾患の一例として、リウマチおよび癌転移疾患などを挙げることができる。
【００５１】
（医薬製剤）
本発明に係るアミン系化合物は、上述したＣＸＣＲ４拮抗作用に基づいた各種疾患の治療または予防に用いられる医薬製剤の有効成分として利用することができる。医薬製剤に含まれる本発明に係るアミン系化合物は、その一部がさらに化学修飾されていてもよい。すなわち、医薬製剤は、本発明に係るアミン系化合物を薬理活性体とするプロドラッグを含む形態であってもよい。
【００５２】
このようなプロドラッグとしては、例えば、一般式（２）で示される本発明に係るアミン系化合物に含まれる複素環における窒素原子または鎖状中の窒素原子に生体内で代謝されて脱離する適当な官能基を少なくとも１つ結合されたものであればよい。官能基としては、例えば、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノスルホン基など挙げることができる。
【００５３】
なお、医薬製剤に有効成分として含まれるアミン系化合物は、上述した薬理学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００５４】
医薬製剤には、本発明に係るアミン系化合物以外にも、それ自体公知の薬理学上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤を添加してもよい。具体的には、水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコール、グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、ラノリン、ワセリン、マクロゴール、結晶セルロース、ヒロキシプロピルセルロース等を混合することができる。
【００５５】
医薬製剤の剤形は、特に限定されるものではない。剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、座剤、注射剤、点眼剤、液剤、トローチ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などを挙げることができる。
【００５６】
医薬製剤の投与量は、疾患の種類、程度、投与する化合物及び投与経路、患者の年齢、性別、体重により異なる。しかし、一般的に経口投与の場合には、成人一人当たり０．１〜５０００ｍｇの投与量とすることが好ましく、１〜３０００ｍｇの投与量とすることがより好ましい。本発明に係るアミン系化合物を薬理活性体とするプロドラッグの場合には、１〜５０００ｍｇの投与量とすることが好ましい。
【００５７】
なお、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、実施形態に開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００５９】
最初に、３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル（表１中の化合物Ｎｏ．１、以下単に化合物１とも称する）の製造例を実施例１として具体的に説明する。化合物１は一般に用いられている有機化学反応によって製造することができる。以下、特に標記のない場合の試薬類は当業者が容易に入手可能な市販品(例えば東京化成社（東京)製、関東化学社(東京)製等)を用いているものとする。【００６０】
［実施例１］  
［製造例１］３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル［化合物１］のクエン酸塩の合成【００６１】
［製造例１−１］：Ｎ−｛４−［（ベンジリデン−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル-ブタン−１，４−ジアミンの合成
Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン・３塩酸塩11.7g(29.2mmol)を蒸留水に溶解し、トルエンで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整し、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮、減圧乾燥を行うことにより8.07g(27.7mmol)をフリー体として得た。これをメタノール81mlに溶解して系内をアルゴン置換し、ベンズアルデヒド2.88ml(1.02eq)を加えた後、オルトギ酸トリメチル5.63ml(2.0eq)を加え、アルゴン雰囲気中で25時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し、減圧乾燥することにより標記の化合物10.45g(99.4%)を淡黄色油状物として得た。
MS(Fab.,Pos.):m/z=480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=
0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.34-1.51(8H,m),2.30-2.36(6H,m),2.36-2.43(2H,m),2.45(2H,t,J=7.3Hz),2.79(2H,t,J=7.3Hz),3.55(2H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.81(2H,s),7.16-7.32(4H,m),7.41-7.43(3H,m),7.77-7.80(2H,m),8.40(1H,s).【００６２】
［製造例１−２］：３−［｛４−［（ベンジリデン−アミノ）−メチル］−ベンジル｝−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの合成
製造例１−１で合成した化合物10.45g(27.5mmol)をアセトニトリル200mlに溶解し、系内をアルゴン置換した後にイッテルビウムトリフレート859mg(5mol%)、及びアクリル酸エチル6.02ml(2.0eq)を加え、室温で92時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し、トルエン200mlを加え、炭酸カリウム水溶液(pH10)で洗浄した。水層にトルエン100mlを加えて再抽出を行った。得られた有機層は、先の有機層と合わせて蒸留水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮しトルエン共沸の後、減圧乾燥することにより標記の化合物13.13g(99.5%)を淡橙色油状物として得た。【００６３】
［製造例１−３］：３−［（４−アミノメチル−ベンジル）−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの合成
製造例１−２で合成した化合物13.13g(27.4mmol)をエタノール39mlに溶解し、氷冷下で1mol/l塩酸水溶液328ml(12eq)を30分間かけて滴下し、室温で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮し、トルエン及び酢酸エチルで洗浄した。炭酸カリウムでpH9として水層にクロロホルムを加え、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して減圧乾燥することにより、標記の化合物9.84g(91.8％)を無色油状物として得た。【００６４】
［製造例１−４］：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの合成
製造例１−３で合成した化合物9.14g(23.3 mmol)をエタノール90mlに溶解し、２−イミダゾールカルボアルデヒド2.35g(1.05eq)及びオルトギ酸トリメチル7.10mlを加え、室温で19時間撹拌した。反応系を氷浴で冷却し、ここに水素化ホウ素ナトリウム1.32(1.5eq)を加え、室温で２時間撹拌した。【００６５】
反応終了後、氷冷下で濃塩酸20mlと蒸留水130mlを加えて撹拌することにより水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。ここに炭酸カリウム34gを入れて中和し、pH10−11としてトルエンを加えた。得られた有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥した。これをエタノール200mlに溶解し、１メチル−２−イミダゾールカルボアルデヒド3.03g(1.2eq)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム11.65g(2.4eq)を加え、室温で３日間撹拌した。【００６６】
反応終了後、溶媒を約半量まで濃縮し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mlにゆっくりと加えた。これにトルエンを加え、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH：250g、クロロホルム/アセトニトリル=2/1）で精製し、標記の化合物10.05g(77.6%)を無色油状物として得た。【００６７】
［製造例１−５］：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸の合成
製造例１−４で合成した化合物4.71g(8.32mmol)をメタノール47mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液16.6ml(2eq)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、メタノール分を濃縮し、1mol/l塩酸16.6mlを加えた。ここに食塩を飽和するまで加えたのちクロロホルムを加え、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を真空乾燥することにより標記の化合物3.44g(76.9%)を無色粘稠液体として得た。【００６８】
［製造例１−６］：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル［化合物１］の合成
製造例１−５で合成した化合物114.4mg(0.213mmol)にジメチルアミノエタノール0.250ml(2倍量)を加えて全体に馴染ませ、ここに4mol/l塩化水素/ジオキサン溶液1.1mlを注意深く加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、溶液を濃縮し、水を加えた。これを酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整した。この水層に酢酸エチルを加えて、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、クロロホルム/アセトニトリル=1/1）で精製し、標記の化合物81.2mg(62.6%)を無色粘稠液体として得た。
MS(Fab.,Pos.):m/z=609[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=
0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.35-1.48(8H,m),2.26(6H,s),2.26-2.39(6H,m),2.42(2H,t,J=7.6Hz),,2.47-2.54(4H,m),2.79(2H,t,J=7.6Hz),3.46(2H,s),3.55(5H,s),3.62(2H,s),3.67(2H,s),4.14(2H,t,J=5.6Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),7.08(1H,brs),7.12(1H,brs),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.32(2H,d,J=8.1Hz),12.35(1H,brs).【００６９】
［製造例１−７］：３−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル［化合物１］のクエン酸塩の合成
クエン酸１水和物88.2 mg (0.420 mmol )にアセトン0.5 ml を加え、ここに撹拌下、製造例１−６で合成した化合物101.2 mg (0.166 mmol )のアセトン0.5 ml 溶液を滴下した。アセトン1.5 ml を加え、室温で40分間撹拌した。これをデカンテーションして固体をアセトン4 ml で３回洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、化合物１のクエン酸塩を白色固体として得た（181.3 mg (100%)）。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=
0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.40-1.47(2H,m),1.35-1.48(8H,m),2.35-2.42(2H,m),2.38(6H,s),2.54(5H,d,J=15.2Hz),2.62(5H,d,J=15.2Hz),2.67-2.70(2H,m),2.76-2.78(2H,m),2.88-2.91(6H,m),3.51-3.55(9H,m),3.59(2H,s),4.15(2H,t,J=5.6Hz).6.84(1H,d,J=1.2Hz),7.03(2H,s),7.11(1H,d,J=1.2Hz),7.23(2H,d,J=8.1Hz),7.32(2H,d,J=8.1Hz).【００７０】
次に、本発明に係るアミン系化合物の抗ＨＩＶ活性試験および加水分解試験の結果を実施例２として表す。【００７１】
［実施例２］ 
［試験例１］
まず、本発明に係るアミン系化合物の抗ＨＩＶ活性試験の結果を試験例１として以下に示す。ここでは、表１における化合物１、化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた場合を示す。【００７２】
96穴マイクロタイタープレートに種々の濃度の試験化合物（化合物１、化合物Ａおよび化合物Ｂ）とともにHIV-1IIIB感染MT-4細胞(3.0×104/well、MOI(Multiplicity  of  infection):0.01)を感染直後に加えた。炭酸ガスインキュベーターで37℃、5日間培養した後、MTT(テトラゾリウム)法(Pawels、et  al、ジャーナル オブ ヴィロロジーメソッド(J.of  Virol.  Method.)、20、309-321(1988))で生存する細胞数を測定した結果を表２に示す。【００７３】
【表２】
2012046653.tif 000009
【００７４】
［試験例２］
次に、化合物１の加水分解試験を試験例２として以下に示す。エステル体である化合物１は、加水分解されることにより化合物Ａとなる。【００７５】
チューブに、ヒト血清プール(コスモバイオ社製)またはCrj:CD(SD)IGS雄性ラット(日本チャールスリバー社製)より全採血し、遠心分離(3500r.p.m.×10分)することによって得たプール血清を147μｌ分注した。そこへ生理食塩水(光製薬社製)を147μl分注した。次いで３分間プレインキュベートした。そこへ化合物１の25mmol/lDMSO溶液を生理食塩水で希釈し、500μmol/lに調整した溶液を、3μl加え混和した。サーモミキサーにて反応を開始し、30分後、0.1%ギ酸/メタノール溶液600μlを加えて、混和した。これを遠心分離(15000r.p.m.×5分)し、上清についてLCMS(液体クロマトグラフ質量分析)測定を行い、化合物１が化合物Ａに変化していることを確認した。化合物Ａへの変化率(％)を表３に示す。【００７６】
【表３】
2012046653.tif 000010
【００７７】
試験例１に示すとおり、化合物１のＥＣ５０は０．００３μMであり化合物Ａおよび化合物Ｂと同等の抗ＨＩＶ活性を示していることが示された。なお、ＥＣ５０は、HIV感染による細胞障害を50%阻害する濃度(50%Effective Concentration)を意味している。【００７８】
また、試験例２に示すとおり、ヒトおよびラット血清のいずれにおいても化合物１は、ほぼ１００％の割合で化合物Ａに変化していることが示された。すなわち、ヒト血清中において化合物１は、加水分解されやすく、ヒトへの投与の際の安全性が高いことが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明に係るアミン系化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づいた各種疾患を治療または予防する医薬製剤の有効成分として好適に利用することができる。
【国際調査報告】
2012046653.tif 000013
2012046653.tif 000014