(57)【要約】  長期間保管しても固結を生じないカルボジイミド塩を提供する。カルボジイミド塩は、当該塩の粉末から形成され、機械的に圧縮された表面部を有する凝集体（フレーク、顆粒など）である。この凝集体は、嵩密度が０．２３ｇ／ｃｍ3以上であり、湿式粒度測定によるメジアン粒径（体積基準）が１００μｍ以下であるのが好ましい。好ましいカルボジイミドは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボジイミド塩の粉末から形成され、機械的に圧縮された表面部を有することを特徴とする凝集体。
【請求項２】
嵩密度が０．２３ｇ／ｃｍ3以上あり、湿式粒度測定によるメジアン粒径（体積基準）が１００μｍ以下である請求項１に記載の凝集体。
【請求項３】
フレーク状または顆粒状に成形された請求項１又は２に記載の凝集体。
【請求項４】
フレーク状であって、厚みが０．５〜４．５ｍｍである請求項３に記載の凝集体。
【請求項５】
前記カルボジイミド塩が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである請求項１〜４のいずれかに記載の凝集体。
【請求項６】
前記カルボジイミド塩が塩酸塩である請求項１〜５のいずれかに記載の凝集体。
【請求項７】
粉体をロール加圧することによって得られる請求項１〜６のいずれかに記載の凝集体。
【請求項８】
湿式での累積１０％における粒子径（体積基準）が０．１〜４０μｍである請求項１〜７のいずれかに記載の凝集体。
【請求項９】
湿式での累積９０％における粒子径（体積基準）が２０〜２００μｍである請求項１〜８のいずれかに記載の凝集体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の凝集体と、この凝集体を収容する袋状梱包資材とから構成されるカルボジイミド塩製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品及び医薬中間体を製造する際の縮合剤として有用なカルボジイミド塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、カルボジイミド化合物は、エステル結合やアミド結合形成時に縮合剤として作用する。このような縮合反応は、医薬、農薬のみならず多種多様な有機化合物の合成反応に用いられることから、当該カルボジイミド化合物は汎用的に用いられてきた。特に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドは、ａ）縮合反応にて副生する尿素体が酸性条件で水溶性を示すため、反応系中から簡便に除去できる、ｂ）光学活性化合物の縮合反応ではラセミ化し難いといった特徴を有することが知られており、所望の縮合体を高品質、低コストで得るのに極めて有用である。【０００３】
この１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドは、対応するチオウレア誘導体を脱硫化反応することで得られるが（特許文献１、特許文献２）、一般的にそのままの形態では、水や熱に対する安定性が極端に乏しいことが知られている（特許文献３）。しかしながら、防湿、低温条件を保った状態では市場に流通させるのは難しい。そこで、通常、試薬や商業生産品目としては、粉体でより安定に取り扱うことができる様に、前記カルボジイミドを酸で塩にしている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０４−０７７４６４号公報
【特許文献２】特開平０８−１９８８３６号公報
【特許文献３】特開平０８−２７７２５４号公報
【特許文献４】特開平０９−１１０８１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
粉末状のカルボジイミド塩は保管中に固結しやすい。この性質は、梱包資材であるポリ袋やフレコンバッグ等に製品を保管した後の排出性を著しく低下させるため、作業を行うに際して問題となっている。【０００６】
また、当該カルボジイミド塩の粉体は、その反応性の高さに由来すると考えられる皮膚刺激性、感作性が作業員の安全衛生面において重大な支障をきたす場合がある。すなわち、粉末を取り扱う際に、粉末が浮遊し作業員の皮膚の露出部位に接触して、痛みやかぶれを引き起こす場合がある。【０００７】
本発明の課題は、長期間保管しても固結を生じないカルボジイミド塩を提供することにある。
なお本発明は、その好ましい態様において、作業員の痛みやかぶれを防止しながら、化合物との高い反応性を維持できるカルボジイミド塩を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、カルボジイミド塩粉末を凝集させ、その表面に、機械的に圧縮された部分（以下、機械的固結部分と称することがある）を形成しておくと、さらなる固結の進行を防止することができ、長期間保存しても排出が困難になるほどの固結に至ることがなく、却って固結防止性が高まることを見出し、本発明を完成した。なお、カルボジイミド塩粉末を凝集させ、嵩密度が大きくなり、湿式測定時のメジアン粒径が小さくなる様に凝集状態をコントロールすると、カルボジイミド塩の粉立ちを防止できて、作業員の痛みやかぶれを防止できる一方で、化合物との高い反応性は維持できることも見出している。【０００９】
すなわち、本発明に係る凝集体（フレーク、顆粒など）は、カルボジイミド塩（特に塩酸塩）の粉末から形成され、機械的に圧縮された表面部を有する点にその要旨がある。この凝集体は、嵩密度が０．２３ｇ／ｃｍ3以上であり、湿式粒度測定によるメジアン粒径が１００μｍ以下であるのが好ましい。また湿式での累積１０％における粒子径（体積基準）が０．１〜４０μｍであり、湿式での累積９０％における粒子径（体積基準）が２０〜２００μｍであるのが好ましい。なお該凝集体がフレークの時、その厚みは、例えば、０．５〜４．５ｍｍである。前記凝集体は、粉体をロール加圧することによって得ることができる。好ましいカルボジイミドは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。
本発明に係る凝集体は、通常、袋状梱包資材に収容され、カルボジイミド塩製品として出荷・保存等される。
【発明の効果】
【００１０】
本願発明のカルボジイミド塩の凝集体は、その表面に、機械的に圧縮された部分（機械的固結部分）が形成されているため、長期間保管しても固結を生じることがなく、従来の粉末状のものと比べ、取り扱い性に優れている。
また本願発明の好ましい態様では、嵩密度が大きくなり、湿式測定時のメジアン粒径が小さくなる様に凝集状態がコントロールされているため、輸送や使用時のハンドリングに際して、空中を浮遊する粉末状のカルボジイミド塩を少なくでき、安全衛生上良好な環境を保つことができるだけでなく、化合物との高い反応性も維持されている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、カルボジイミド塩の粉末から形成される凝集体に関するものであり、この凝集体が機械的に圧縮（緻密化）された表面部を有する点に特徴がある。前記機械的に圧縮された部分（機械的固結部分）は、凝集体表面の少なくとも一部に形成されていればよく、また凝集体の表面全体が圧縮されていてもよく、さらには凝集体内部が圧縮されていてもよい。カルボジイミド塩粉末を凝集させかつその表面を圧縮しておくと、カルボジイミド塩を長期間保管しても、さらなる固結の進行を防止することができ、結果、排出が困難になるほどの固結に至ることがなく、却って固結防止性が高まる。なお発明者らの検討によれば、凝集体は、粉末と同等の吸湿防止性を示す。吸湿防止性が改善されていないにも拘わらず、凝集体の固結防止性が改善されるのは、機械的に圧縮された部分が固結現象のバリアー層として機能するためと思料される。
【００１２】
前記凝集体は、嵩密度が大きい一方で、湿式条件で測定した時の粒径が小さくなる様に凝集状態がコントロールされているのが好ましい。このように凝集状態をコントロールすると、凝集体のハンドリング時には粉立ちを防ぐことができ、作業員の痛みやかぶれを防止することができる一方で、凝集体を反応させる為に溶媒に投入したときには速やかに分散乃至溶解し、その高い反応性を維持できる。
【００１３】
前記凝集体の嵩密度は、０．２３ｇ／ｃｍ3以上、好ましくは０．２５ｇ／ｃｍ3以上、さらに好ましくは０．３０ｇ／ｃｍ3以上、特に好ましくは０．３５ｇ／ｃｍ3以上である。嵩密度が大きくなるほど、粉立ちをより高度に防止できる。嵩密度の上限は、湿式条件での粒径を所定範囲に制御できる限り特に制限されないが、０．７ｇ／ｃｍ3以下、好ましくは０．６ｇ／ｃｍ3以下、さらに好ましくは０．５ｇ／ｃｍ3以下である。
【００１４】
前記凝集体の湿式メジアン粒径（体積基準、５０％Ｄ）は、例えば、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下、さらに好ましくは３０μｍ以下、特に好ましくは２０μｍ以下である。湿式メジアン粒径が小さくなるほど、反応性の維持が容易となる。なお湿式メジアン粒径の下限は特に制限されないが、例えば、１μｍ以上、好ましくは５μｍ以上、さらに好ましくは８μｍ以上である。
【００１５】
なお前記凝集体の湿式での累積１０％における粒子径（体積基準、１０％Ｄ）は、例えば、０．１〜４０μｍであり、好ましくは１〜２０μｍである。また、凝集体の湿式での累積９０％における粒子径（体積基準、９０％Ｄ）は、例えば、２０〜２００μｍであり、好ましくは４０〜１００μｍである。
【００１６】
湿式条件での粒径は、界面活性剤（ジオクチルスルホコハク酸（エーロゾルＯＴ））を含有（濃度０．２％）するｎ−ヘキサン溶液に凝集体を分散させ、株式会社島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２１００）を用いて測定する。
【００１７】
前記凝集体の形状は、該凝集体の表面が機械的に圧縮されている限り、特に制限されない。例えば前記凝集体は、フレーク状（薄片状）、顆粒状（ペレット状、ブリケット状）のいずれであってもよい。ブリケットには、例えば、略円柱状（円柱型、ピロー型など）、略球形状（球型、レンズ型、アーモンド型など）のものが含まれる。
【００１８】
フレーク状の凝集体の場合、凝集体（フレーク）の厚みは、例えば、０．５〜４．５ｍｍが好ましく、より好ましくは０．７〜４．２ｍｍである。フレークが薄すぎると、上記湿式粒径が小さくなりやすくなるため好ましくない。また、フレークが厚すぎると、単位体積当たりの輸送量（輸送性）が低下する。
【００１９】
本発明のカルボジイミド塩は、カルボジイミド化合物から形成される。該カルボジイミド化合物としては、公知の種々の化合物を使用することができ、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−シクロへキシル−３−（２−モノホリノエチル）カルボジイミド等のアミノ基含有カルボジイミド化合物が含まれる。
【００２０】
前記カルボジイミド化合物（特に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）は、プロトン酸と共に塩を形成する。該プロトン酸としては、ハロゲン酸（塩酸、臭酸など）などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等が例示できる。好ましくはハロゲン酸である。
【００２１】
本発明の凝集体は、例えば、ロールを用いた粉末の加圧（ロール加圧）によって製造できる。ロール加圧によれば、凝集体の表面に機械的固結部分を形成することができ、さらには上記湿式粒径のコントロールも可能となる。
なお上記ロール加圧では、機械的圧力のみによって凝集体を形成することが重要であり、この凝集化では、溶媒や添加剤（結合剤）は使用しない。
【００２２】
ロール加圧中では、典型的には、実質的に平行な一対の逆回転ロール（ローラー）を使用する。このロール間の間隔（ロールギャップ）に粉体を供給することで、粉体が加圧される。一対のロールを用いて圧力を印加する場合、可動ロール（流動ロール）と固定ロールが適宜組み合わされる。例えば可動ロールと固定ロールを組み合わせても良く、可動ロール同士を組み合わせても良い。
【００２３】
ロールは平滑な外周面を有していてもよく、テクスチャーが施されていてもよい。すなわち、ロール加圧法ではコンパクティング方式、ブリケッティング方式の両方の使用が可能であり、本願発明ではコンパクティング方式がより好ましい。
【００２４】
理想的な凝集状態を得るため、ロール線荷重は、例えば０．１〜３ｔ／ｃｍであり、より好ましくは０．３〜２．５ｔ／ｃｍであり、さらに好ましくは０．４〜２．２ｔ／ｃｍである。線荷重が０．１ｔ／ｃｍ未満では、凝集体に十分な機械的固結部分を形成することが困難である。また、線荷重が３ｔ／ｃｍより大きくなると、湿式条件での粒径が大きくなって、反応性が低下する。
【００２５】
ロールへの理想的な物質フィードを提供し、ロール内の滞留時間を増加させるために、ロール回転数は、例えば、１〜２０ｒｐｍが好ましく、より好ましくは８〜１７ｒｐｍに設定する。このような回転数であれば、ロールへの粉末フィードが理想的に行われ、ロール内の粉末滞留時間が確保できる。
【００２６】
前記ロールへの粉末の供給手段は特に制限されないが、適当な粉末供給装置（フィーダー）、例えば、スクリューフィーダーによって粉末をロールに送ることが好ましい。スクリューフィーダーとしては、らせんスクリューフィーダーの他、任意のスクリューフィーダーが使用可能である。またスクリューフィーダーを含むロール圧縮器として、例えば、ローラーコンパクター圧縮機（ターボ工業株式会社製）を用いてもよい。
【００２７】
粉末を適切に圧縮するには、ロールへの粉末供給速度をコントロールすることが重要である。スクリューフィーダーの回転数は、例えば１０〜２００ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３０〜１８０ｒｐｍ、さらに好ましくは４０〜１６０ｒｐｍである。１０ｒｐｍ未満になると、粉末のロールへの供給が均一に行われず、供給が途切れる虞があるため好ましくなく、２００ｒｐｍより大きくなると、多量の粉末がロールへ供給され、ロールに過剰な負荷がかかるため好ましくない。
【００２８】
なお粉末をロールに供給する際には、あらかじめ粉末を仮圧縮したり、粉末を真空脱気などの脱気（前凝縮）処理してからロールに供給してもよい。
【００２９】
上記ロール加圧によって形成された凝集体は、取り扱いに適した大きさに製粉することが好ましい。この製粉では、解砕、粗砕、分級、整粒などを適宜行えばよく、公知の粉砕製粉器等が使用できる。例えば凝集体を適当な孔径（例えば、０．１１０インチ（２．８０ｍｍ）から０．０３２インチ（０．８１ｍｍ）程度）のシーブ又はスクリーンに通して製粉することも可能である。製粉することにより、凝集体の粒径が揃うため、ハンドリング性がさらに向上する。
【００３０】
以上の様にして得られるカルボジイミド塩凝集体は、長期間保管しても固結を生じることがなく、従来の粉末状のものと比べ、取り扱い性に優れている。従来のカルボジイミド塩粉末は、袋状梱包資材（ポリエチレン袋、フレコンなど）の中で保管され、かつ保管中に固結して払い出し性が低下していたが、本発明のカルボジイミド塩凝集体によれば、同様の保管条件でも凝集体が固結することなく取り扱い性が改善される。
【００３１】
なお本願は、２０１１年５月１３日に出願された日本国特許出願第２０１１−１０８４８０号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１１年５月１３日に出願された日本国特許出願第２０１１−１０８４８０号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。本発明は以下の実施例によって制限を受けるものではなく、前記、後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。【００３３】
（１）カルボジイミド塩酸塩の凝集体の製造
実施例１〜２４、比較例１〜３、参考例１
粉末状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ローラーコンパクター圧縮機（ＷＰ１６０×６０型；ターボ工業株式会社製）内蔵の真空ポンプにて真空脱気し、その後、スクリューフィーダーを使用して前記塩酸塩を表１〜２に示すフィード速度にてローラーコンパクター圧縮機により供給し、フレーク化した。ロール線荷重、及びロール回転数は表１〜２に示す通りである。顆粒状固体は得られたフレークを解砕することにより得た。フレーク状凝集体あるいは顆粒状凝集体の湿式粒度分布、嵩密度および厚みを下記のようにして測定した。測定結果を表１〜２に示す。なお表１〜２には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を粉末のまま用いた例（比較例１〜３）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の粉体を下記手法で打錠した例（参考例１）も併せて示す。
（ｉ）打錠方法
錠剤作成機（島津製作所製）を使用し、ステンレス製の専用容器に粉末状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩約０．２ｇを入れ、６００ｋｇ／ｃｍ2の圧力をかけて、面積約０．７５ｃｍ2、厚さ約０．３ｃｍの錠剤を作成した。
（ｉｉ）湿式粒度分布の測定方法
約０．２ｇの試料を２００ｍｌのビーカーに秤取し、０．２質量％エーロゾルＯＴヘキサン溶液を約５０ｍｌ加え、超音波をかけて５分間攪拌して試料を充分に分散させた。株式会社島津製作所のレーザー回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２１００）を用いて、試料の粒度分布を測定した。
（ｉｉｉ）嵩密度の測定方法
試料を２０ｇ計量し、１００ｍｌのメスシリンダーに入れ、体積の減少がなくなるまでタッピングした。タッピング後の体積から、嵩密度を求めた。
（ｉｖ）厚み
フレーク状の凝集体の厚みをノギスにて測定した。尚、本評価において「×」とは、フレーク状凝集体が破砕されて顆粒状になった為、厚みが測定できなかった場合をいう。
上記実施例、比較例及び参考例の結果を整理すると、下記表１及び表２の通りである。【００３４】
【表１】
2012157509.tif 000002
【００３５】
【表２】
2012157509.tif 000003
【００３６】
上記のようにして得られた実施例の凝集体（フレーク）の長期保存性（固結防止性）、吸湿性、反応性を以下のようにして評価した。また粉末及び打錠物の対比実験も行った。【００３７】
（２）長期保存性
試験例１
実施例１で得られたフレーク状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ポリエチレン製内袋（三菱樹脂製、ダイアミロン（登録商標））に入れ、さらにこの内袋をアルミニウムラミネート型外袋（大倉工業製、ナイロン・アルミニウム・ポリエチレンの３層構造）に入れてヒートシールし、さらにファイバードラム（東洋容器工業製、アルミ内張りファイバードラム、容量７７Ｌ）に入れて蓋をロックした後、プラスチック封印し梱包した。２ヶ月保管後に製品の状態を目視と触診にて調べたところ固結は認められず、ポリエチレン袋をファイバードラムから取り出すことが容易であり、ポリエチレン袋内の製品の取り出しも容易であった。【００３８】
比較試験例１
粉末の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、試験例１と同様に梱包した。２ヶ月保管後に製品の状態を目視と触診にて調べたところ、激しく固結しているためポリエチレン袋をファイバードラムから取り出すことが困難であった。【００３９】
（３）吸湿特性
凝集体（実施例３、１０、１２、１８、２１）、粉末（比較例１、２）、及び打錠物（参考例１）をそれぞれシャーレに４ｇ量り取り、温度２５．０℃、相対湿度６０％の恒温恒湿槽内に静置し、質量の経時変化を記録した。下記式に基づき、各時間における質量増加率を算出した。
時間ｈの時の質量増加率（％）＝（時間ｈの時の質量−試験開始時の質量）／試験開始時の質量×１００
結果を表３に示す。【００４０】
【表３】
2012157509.tif 000004
【００４１】
（４）反応性
試験例２
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン４．４９ｇおよび１−ヒドロキシベンジトリアゾール２．４１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０．１ｍｌに溶解した。この溶液に、実施例１で得られたフレーク状固体の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．８３ｇを加えて氷冷し、トリエチルアミン２．０２ｇのＤＭＦ（７．１ｍｌ）溶液を加えた後に、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エタノール（アシクロビル）３．００ｇを添加し氷冷下で２５時間反応させた。試料をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）で分析した結果、反応の変換率は９９．６％であった。【００４２】
比較試験例２
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン４．４９ｇおよび１−ヒドロキシベンジトリアゾール２．４１ｇをＤＭＦ２０．１ｍｌに溶解した。この溶液に、粉末状の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．８３ｇを加えて氷冷し、トリエチルアミン２．０２ｇのＤＭＦ（７．１ｍｌ）溶液を加えた後に、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エタノール（アシクロビル）３．００ｇを添加し氷冷下で２５時間反応させた。試料をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）で分析した結果、反応の変換率は９８．２％であった。【００４３】
上記試験例より明らかなように、実施例の凝集体（フレーク状物）は、粉末に比べて同等の吸湿防止性を示すにも拘わらず、固結防止性が改善されている。従ってこの固結防止性の改善は、吸湿防止性とは無関係であることが解り、機械的に圧縮された部分が固結現象のバリアー層として機能するためであると思料される。
しかも実施例の凝集体（フレーク状物）は、嵩密度が高められて粉体よりも取扱性が改善されているにも拘わらず、湿式粒度測定におけるメジアン粒径は粉体と同等であり、粉体と同等の反応性を示す。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
上記カルボジイミド塩凝集体は、合成用縮合剤として好適に用いることができる。特に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩は、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（Ｚ−バラシクロビル）を含む種々の化合物の合成用縮合剤として好適に用いることができる。なお前記Ｚ−バラシクロビルは抗ウィルス化学療法剤の中間体として有用である。
【国際調査報告】
2012157509.tif 000005
2012157509.tif 000006
2012157509.tif 000007