(57)【要約】  式（ＩＡ）【化１】2012081692.tif 000122で示される化合物又はその医薬上許容される塩は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用である。
2012081692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）
【化１】
2012081692.tif 000120
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ1及びＹ2は、いずれか一方が窒素原子、他方が式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４〜６員の環状エーテル基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジル基を示し、
該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す）
で表されるピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ5が、水素原子である請求項１のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化２】
2012081692.tif 000121
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ1及びＹ2は、いずれか一方が窒素原子、他方が式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４−６員の環状エーテル基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジル基を示し、
該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）
で表されるピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、上記置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４〜６員の環状エーテル基である請求項１〜３いずれか１項に記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2が、メチル基、又はエチル基である請求項１〜４いずれか１項に記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ3がトリアゾリル基、又はピリミジル基である請求項１〜５いずれか１項に記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−Ｎ−［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−６−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。【０００３】
ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。【０００４】
近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１にはピラゾール誘導体が開示されているが、本願記載のピラゾール−エチルアミド骨格を有する化合物についての開示はない。一方、特許文献２にはピラゾール−エチルアミド骨格を有する化合物が開示されている。しかしながら、特許文献２にはＯＸ受容体拮抗作用に関する開示や本願記載の化合物の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００３／００２５５９号公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／０６２８７８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
【非特許文献２】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
【非特許文献３】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
【非特許文献４】Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
【非特許文献５】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
【非特許文献６】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
【非特許文献７】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
【非特許文献８】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
【非特許文献９】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
【非特許文献１０】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のピラゾール誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（ＩＡ）【０００９】
【化１】
2012081692.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ1及びＹ2は、いずれか一方が窒素原子、他方が式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４〜６員の環状エーテル基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジル基を示し、
該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示す）
で表されるピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ5が、水素原子である（１）のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（３）式（Ｉ）【００１１】
【化２】
2012081692.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｘは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ1及びＹ2は、いずれか一方が窒素原子、他方が式ＣＨを示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４−６員の環状エーテル基を示し、
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ｒ3は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジル基を示し、
該トリアゾリル基、ピリジル基及びピリミジル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）
で表されるピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。【００１３】
（４）Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、上記置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４〜６員の環状エーテル基である（１）〜（３）いずれか１つに記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。【００１４】
（５）Ｒ2が、メチル基、又はエチル基である（１）〜（４）いずれか１項に記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｘが窒素原子であり、
Ｒ3がトリアゾリル基、又はピリミジル基である（１）〜（５）いずれか１つに記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（７）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−Ｎ−［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−６−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド。【００１５】
（８）上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（９）上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載のピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のピラゾール誘導体は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。
「４−６員の環状エーテル基」とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基である。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
【００１８】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００１９】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｘは窒素原子である化合物が好ましい。
ハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である化合物が好ましく、フッ素原子、又は塩素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４−６員の環状エーテル基である化合物が好ましく、メチル基、又はエチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ3がトリアゾリル基、又はピリミジル基である化合物が好ましい。
Ｒ5が水素原子、ハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Ｉに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームＡ
【００２２】
【化３】
2012081692.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記と同じである。Ａ1、Ａ2及びＡ3は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。Ｌは、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。Ｐｒ1は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的なアミノ基の保護基を示す。）
【００２４】
工程Ａ−１：式（３）で表される化合物は、式（１）で表されるボロン酸誘導体と、（２）で表される化合物を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下、反応させて得ることができる。鈴木−宮浦カップリング反応に関する包括的概観は、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.に見出され得る。
【００２５】
工程Ａ−２：式（５）で表される化合物は、式（３）で表される化合物と、式（４）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ａ−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
【００２６】
工程Ａ−３：式（５）で表される化合物のＰｒ1がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の酸で脱保護される基である場合、式（６）で表される化合物は、式（５）で表される化合物を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。式（５）で表される化合物のＰｒ1がベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される基である場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。工程Ａ−３における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。
【００２７】
工程Ａ−４：式（８）で表される化合物は、式（６）で表される化合物と、式（７）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ａ−４のアミド化反応には、式（７）で表される化合物のＬがヒドロキシ基である場合、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、プロピルホスホン酸無水物 (環状トリマー) 、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−８０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。更に、式（７）で表される化合物のＬがハロゲン原子である場合、工程Ａ−４における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
【００２８】
工程Ａ−５：式（１０）で表される化合物は、式（８）で表される化合物と、式（９）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ａ−５における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
スキームＢ
【００２９】
【化４】
2012081692.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＬは上記と同じである。Ａ4及びＡ5は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。Ｐｒ2は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的なヒドロキシ基の保護基を示す。）
【００３１】
工程Ｂ−１：式（１２）で表される化合物は、式（７）で表される化合物と、式（１１）で表されるアミン誘導体から工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
【００３２】
工程Ｂ−２：式（１４）で表される化合物は、式（１２）で表される化合物と、式（１３）で表される化合物から工程Ａ−５と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
【００３３】
工程Ｂ−３：式（１５）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物のヒドロキシ基の保護基を除去することにより得られる。工程Ｂ−３における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。式（１４）で表される化合物のＰｒ2がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の含ケイ素系の保護基である場合、式（１５）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物を、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素等のフッ化物と反応させることにより得ることができる。
【００３４】
工程Ｂ−４：式（１６）で表される化合物は、式（１５）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｂ−４における反応としては例えばクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等が挙げられる。クロル化反応の例としては、例えば塩化メタンスルホニル等を用いて脱離基とした後、塩素原子で置換する方法が挙げられる。更に四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法等が挙げられる。この際、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物を添加しても良い。ブロム化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化は、それぞれ例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を用いて行うことができる。これらの反応の際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
【００３５】
工程Ｂ−５：式（１０）で表される化合物は、式（１６）で表される化合物と、式（３）で表されるピラゾール誘導体から工程Ａ−２と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
スキームＣ
【００３６】
【化５】
2012081692.tif 000007
【００３７】
（式中、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ及びＰｒ2は上記と同じである。）
工程Ｃ−１：式（１８）で表される化合物は、式（１１）で表されるアミン誘導体と、式（１７）で表されるアルデヒド誘導体から還元的アミノ化反応の条件で反応させることにより得ることができる。工程Ｃ−１における還元的アミノ化反応の条件とは、アミン誘導体とアルデヒド誘導体とを、酸及び塩基の存在下又は非存在下、還元剤を加えて行う方法が挙げられる。また、還元方法として、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元の方法を利用することもできる。酸としては、酢酸、塩酸等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
【００３８】
工程Ｃ−２：式（１４）で表される化合物は、式（１８）で表されるアミン誘導体と、式（７）で表される化合物から工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
工程Ｃ−３：式（１０）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物から、工程Ｂ−３、工程Ｂ−４及び工程Ｂ−５と同様の反応条件に従って実施することにより得ることができる。
スキームＤ
【００３９】
【化６】
2012081692.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｌ及びＰｒ1は上記と同じである。）
工程Ｄ−１：式（２０）で表される化合物は、式（１９）で表されるボロン酸誘導体と、（２）で表される化合物から、工程Ａ−１と同様に鈴木−宮浦カップリング反応の条件下、反応させて得ることができる。
工程Ｄ−２：式（２１）で表される化合物は、式（２０）で表される化合物を、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応させることにより得ることができる。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、酢酸エチル、クロロホルム等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
【００４１】
工程Ｄ−３：式（２２）で表される化合物は、式（２１）で表される化合物と、式（４）で表される化合物から工程Ａ−２と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
工程Ｄ−４：式（２３）で表される化合物は、式（２２）で表される化合物から、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って反応させることことにより得ることができる。
工程Ｄ−５：式（２４）で表される化合物は、式（２３）で表されるアミン誘導体と、式（７）で表される化合物から、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
工程Ｄ−６：式（２５）で表される化合物は、式（２４）で表される化合物と、式（９）で表される化合物から、工程Ａ−５と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
スキームＥ
【００４２】
【化７】
2012081692.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＬは上記と同じである。Ｒa及びＲbは、同一又は異なって水素原子、又はアルキル基を示す。）
工程Ｅ−１：式（２７）で表される化合物は、式（２３）で表されるアミン誘導体と、式（２６）で表される化合物から、工程Ｃ−１と同様の還元的アミノ化反応の条件で反応させることにより得ることができる。
工程Ｅ−２：式（２５）で表される化合物は、式（２７）で表されるアミン誘導体と、式（７）で表される化合物から、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
スキームＦ
【００４４】
【化８】
2012081692.tif 000010
【００４５】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ2及びＬは上記と同じである。Ｒc及びＲdは、アルコキシ基を示す。）
工程Ｆ−１：式（２９）で表される化合物は、式（２１）で表されるピラゾール誘導体と、式（２８）で表される化合物から、工程Ａ−２と同様の反応条件で反応させることにより得ることができる。
工程Ｆ−２：式（３０）で表される化合物は、式（２９）で表される化合物を、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
【００４６】
工程Ｆ−３：式（２７）で表される化合物は、式（３０）で表される化合物と、式（１１）で表されるアミン誘導体から、工程Ｃ−１と同様の還元的アミノ化反応の条件で反応させることにより得ることができる。
工程Ｆ−４：式（２５）で表される化合物は、式（２７）で表されるアミン誘導体と、式（７）で表される化合物から、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させるにより得ることができる。
スキームＧ
【００４７】
【化９】
2012081692.tif 000011
【００４８】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ3、Ｐｒ1及びＬは上記と同じである。）
工程Ｇ−１：式（３１）で表される化合物は、式（２２）で表される化合物と、式（９）で表される化合物から、工程Ａ−５と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
工程Ｇ−２：式（３２）で表される化合物は、式（３１）で表される化合物から、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
工程Ｇ−３：式（２５）で表される化合物は、式（３２）で表されるアミン誘導体と、式（７）で表される化合物から、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
スキームＨ
【００４９】
【化１０】
2012081692.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＬは上記と同じである。Ａ6はハロゲン原子を示す。）
工程Ｈ−１：式（３５）で表される化合物は、式（３３）で表されるアミン誘導体と、式（３４）で表される化合物から、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
工程Ｈ−２：式（３６）で表される化合物は、式（３５）で表される化合物とボロン酸誘導体から工程Ａ−１と同様に鈴木−宮浦カップリング反応の条件下、反応させて得ることができる。また、有機スズ化合物を用いてＳｔｉｌｌｅカップリング反応の条件下、反応させて得ることもできる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004)などに見出し得る。
スキームＩ
【００５１】
【化１１】
2012081692.tif 000013
【００５２】
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ4及びＲ５は上記と同じである。）
工程Ｉ−１：式（３９）で表される化合物は、式（３７）で表される化合物と、式（３８）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｉ−１における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
工程Ｉ−２：式（４１）で表される化合物は、式（３９）で表されるアミン誘導体と、式（４０）で表される化合物から、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って反応させることにより得ることができる。
【実施例】
【００５３】
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および実施例において、使用したマイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。
以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨを使用した。【００５４】
以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂  Ｃａｐｃｅｌｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧII  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ【００５５】
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
条件１
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ  
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：  ＥＳＩ）
条件２
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００およびＡｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７ｕｍ，  ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２−１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：  ＥＳＩ）【００５６】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはMｉｃｒｏMａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。【００５７】
参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、Ｎａ2ＣＯ3（炭酸ナトリウム）、Ｃｓ2ＣＯ3（炭酸セシウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩］、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）、ＥｔＩ（ヨウ化エチル）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）｝、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）。【００５８】
参考例１  ５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン【００５９】
【化１２】
2012081692.tif 000014
【００６０】
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．８２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）混合溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（４ｍＬ）を加え、加熱還流して２時間攪拌した。室温で放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）で精製することにより表題化合物（０．８４ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+【００６１】
参考例２  ５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩【００６２】
【化１３】
2012081692.tif 000015
【００６３】
参考例１で得られた化合物（０．８４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１６時間、６０℃で３時間攪拌した。室温で放冷後、反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＥｔ2Ｏ中で１時間攪拌後、析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（０．６２ｇ）を得た（無色粉末）。
MS (ESI pos.) m/z : 164 [M+H]+, 186 [M+Na]+【００６４】
参考例３  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバマート【００６５】
【化１４】
2012081692.tif 000016
【００６６】
参考例２で得られた化合物（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。室温で放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  １１０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８０／２０）で精製することにより表題化合物（１．３ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 307 [M+H]+, 329 [M+Na]+【００６７】
参考例４  ２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  二塩酸塩【００６８】
【化１５】
2012081692.tif 000017
【００６９】
参考例３で得られた化合物（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をＥｔ2Ｏ中で１時間攪拌後、析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（０．８６ｇ）を得た（無色粉末）。
MS (ESI pos.) m/z : 207 [M+H]+【００７０】
参考例５  ５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン【００７１】
【化１６】
2012081692.tif 000018
【００７２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（８．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９０℃で４時間攪拌した。その後、室温にて２日間攪拌した。反応混合物にｂｒｉｎｅを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（０．６６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 164 [M+H]+【００７３】
参考例６  ｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【００７４】
【化１７】
2012081692.tif 000019
【００７５】
参考例５で得られた化合物（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）の混合物を油浴温度８０℃で１時間攪拌した後、（２−ブロモエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え同温度で２時間攪拌した。室温まで放冷した後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去し、表題化合物（０．３４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 307 [M+H]+, 329 [M+Na]+【００７６】
参考例７  ２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  二塩酸塩【００７７】
【化１８】
2012081692.tif 000020
【００７８】
参考例６で得られた化合物（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（５．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（２．５ｍＬ）を加え、同温度で２時間攪拌した。析出した固体を濾取、ＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物（０．２９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 207 [M+H]+【００７９】
参考例８  Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【００８０】
【化１９】
2012081692.tif 000021
【００８１】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液、８．９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４．０５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を室温で加え終夜攪拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５〜０／１００）で精製した。得られた固体をｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃの混合溶媒（９／１）で攪拌しながら洗浄した後、濾取し、表題化合物（２．５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 231 [M+H]+, 253 [M+Na]+【００８２】
参考例９  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【００８３】
【化２０】
2012081692.tif 000022
【００８４】
参考例８で得られた化合物（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８７ｍＬ）溶液に６０％  ＮａＨ（０．４７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合物に（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチシラン（２．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で１時間、油浴温度５０℃で４時間攪拌した。その後、室温にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５〜０／１００）で精製し、表題化合物（３．６ｇ）を得た（褐色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 389 [M+H]+
参考例１０  Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【００８５】
【化２１】
2012081692.tif 000023
【００８６】
参考例９で得られた化合物（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦ（ＴＨＦ溶液、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。再び氷水冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、減圧下ＴＨＦを留去した。残留物にＥｔＯＡｃを加え抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）にて精製し、表題化合物（０．５３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 275 [M+H]+, 297 [M+Na]+【００８７】
参考例１１  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロパンアミン【００８８】
【化２２】
2012081692.tif 000024
【００８９】
シクロプロピルアミン（０．０９０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）溶液に、室温で｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．３０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。同温度でＮａＢＨ4（０．０７１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下ＭｅＯＨを留去した後、ｂｒｉｎｅを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去し、表題化合物（０．３２ｇ）を得た（油状）。これ以上の精製はせずに次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z : 216 [M+H]+【００９０】
参考例１２  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【００９１】
【化２３】
2012081692.tif 000025
【００９２】
参考例１１で得られた化合物（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃ抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ  ＝８０／２０〜０／１００）、更に（ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ  ＝９５／５〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．３３ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 401 [M+H]+, 423 [M+Na]+【００９３】
参考例１３  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【００９４】
【化２４】
2012081692.tif 000026
【００９５】
参考例１２で得られた化合物（０．３３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１０と同手法により、表題化合物（０．２１ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 287 [M+H]+, 309 [M+Na]+【００９６】
参考例１４  ｔｅｒｔ−ブチル  エチル｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバマート【００９７】
【化２５】
2012081692.tif 000027
【００９８】
参考例３で得られた化合物（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に６０％  ＮａＨ（０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。そこにＥｔＩ（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．４０ｇ）を得た（淡黄色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 335 [M+H]+【００９９】
参考例１５-１  Ｎ−エチル−２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  二塩酸塩【０１００】
【化２６】
2012081692.tif 000028
【０１０１】
参考例１４で得られた化合物（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をＥｔ2Ｏ中で１時間攪拌後、析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（０．２３ｇ）を得た（無色粉末）。
MS (ESI pos.) m/z : 234 [M+H]+
参考例１５-２  Ｎ−エチル−２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  二塩酸塩
また、表題化合物は、以下の様にして得ることもできる。
参考例２で得られた化合物（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）混合物に、６７〜７１℃で３−エチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（２．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した。氷冷し、１８℃で２５％Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱し、６８℃で４時間攪拌した。氷冷し、１０ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液（８．５ｍＬ）を加えた後、分液し、有機層を減圧下溶媒留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中撹拌し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（５．３ｍＬ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧加熱乾燥することにより表題化合物（２．４９ｇ）を得た（淡黄色結晶）。
参考例１６  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝プロパン−２−アミン【０１０２】
【化２７】
2012081692.tif 000029
【０１０３】
参考例４で得られた化合物（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を水に溶解させた後、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にアセトン（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分攪拌した。室温で放冷後、ＮａＢＨ4（０．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温で放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．１１ｇ）を得た（淡黄色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 249 [M+H]+【０１０４】
参考例１７  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝シクロプロパンアミン【０１０５】
【化２８】
2012081692.tif 000030
【０１０６】
参考例２で得られた化合物（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。室温で放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８０／２０）で精製することで２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン（１．３ｇ）を無色油状物として得た。得られた２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温に昇温して２０時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアルデヒド（０．６ｇ）を得た（淡黄色油状物）。得られた［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアルデヒド（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（０．０９２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。そこに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）で精製することにより表題化合物（０．２０ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+【０１０７】
参考例１８  ｔｅｒｔ−ブチル  エチル｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバマート【０１０８】
【化２９】
2012081692.tif 000031
【０１０９】
参考例６で得られた化合物（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の方法で表題化合物（１．４ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 335 [M+H]+【０１１０】
参考例１９  Ｎ−エチル−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン【０１１１】
【化３０】
2012081692.tif 000032
【０１１２】
参考例１８で得られた化合物（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（２０．３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、同温度で４時間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液を加え塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にＥｔ2Ｏを加え、析出してきた固体を濾取し、表題化合物（０．８１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+【０１１３】
参考例２０  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−ヨード−５−メチルベンズアミド【０１１４】
【化３１】
2012081692.tif 000033
【０１１５】
参考例４で得られた化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−５−メチル安息香酸（０．９７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同手法により、表題化合物（１．５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 451 [M+H]+【０１１６】
参考例２１  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−ヨード−５−メチルベンズアミド【０１１７】
【化３２】
2012081692.tif 000034
【０１１８】
参考例２０で得られた化合物（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１４と同手法により、表題化合物（０．６７ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 479 [M+H]+【０１１９】
参考例２２  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバマート【０１２０】
【化３３】
2012081692.tif 000035
【０１２１】
４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同手法により、表題化合物（０．２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 306 [M+H]+, 328 [M+Na]+【０１２２】
参考例２３  ２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  塩酸塩【０１２３】
【化３４】
2012081692.tif 000036
【０１２４】
参考例２２で得られた化合物（０．２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例７と同手法により、表題化合物（０．１７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 206 [M+H]+【０１２５】
参考例２４  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１２６】
【化３５】
2012081692.tif 000037
【０１２７】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）プロパン−２−アミン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１２と同手法により、表題化合物（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 403 [M+H]+【０１２８】
参考例２５  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１２９】
【化３６】
2012081692.tif 000038
【０１３０】
参考例２４（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１３と同手法により、表題化合物（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+【０１３１】
参考例２６  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン【０１３２】
【化３７】
2012081692.tif 000039
【０１３３】
２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  塩酸塩（０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（０．１７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１６と同手法により、表題化合物（０．４１ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 260 [M+H]+【０１３４】
参考例２７  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン【０１３５】
【化３８】
2012081692.tif 000040
【０１３６】
２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１６と同手法により、表題化合物（０．３１ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+【０１３７】
参考例２８  Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン【０１３８】
【化３９】
2012081692.tif 000041
【０１３９】
参考例１７で得られた［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアルデヒド（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０ｍL）溶液にオキセタン−３−アミン  塩酸塩（０．０９２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。そこに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3を用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）で精製することで表題化合物（０．２０ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 263 [M+H]+
参考例２９  ２−｛［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン【０１４０】
【化４０】
2012081692.tif 000042
２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（０．４６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（０．７２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を原料にして参考例６と同手法により表題化合物（０．１３ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 333 [M+H]+
参考例３０  ２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン【０１４１】
【化４１】
2012081692.tif 000043
参考例２９で得られた化合物（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．０３８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流して５時間攪拌した。室温で放冷後、析出した固体を濾別、濾液を減圧下溶媒留去し、表題化合物（０．０８０ｇ）を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 203 [M+H]+
参考例３１  ５−トリフルオロメチル−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン【０１４２】
【化４２】
2012081692.tif 000044
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．５０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１と同手法により表題化合物（０．６６ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 320 [M+Na]+
参考例３２  ５−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン  塩酸塩【０１４３】
【化４３】
2012081692.tif 000045
参考例３１で得られた化合物（０．６６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を原料にして参考例２と同手法により表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 214 [M+H]+
参考例３３  Ｎ−エチル−２−［３−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン
【化４４】
2012081692.tif 000046
参考例３２で得られた化合物（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１５−２と同手法により表題化合物（０．０３０ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+
参考例３４  ６−トリフルオロメチル−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン
【化４５】
2012081692.tif 000047
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（０．４７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１と同手法により表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 320 [M+Na]+
参考例３５  ６−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩
【化４６】
2012081692.tif 000048
参考例３４で得られた化合物（０．６２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を原料にして参考例２と同手法により表題化合物（０．５０ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 214 [M+H]+
参考例３６  Ｎ−エチル−２−［３−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  塩酸塩
【化４７】
2012081692.tif 000049
参考例３５で得られた化合物（０．５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１５−２と同手法により表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+
参考例３７  Ｎ−エチル−２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  塩酸塩
【化４８】
2012081692.tif 000050
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１５−２と同手法により表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 252 [M+H]+
参考例３８  Ｎ−エチル−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  塩酸塩【０１４４】
【化４９】
2012081692.tif 000051
５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１５−２と同手法により表題化合物（０．１３ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 234 [M+H]+
参考例３９  ４−トリフルオロメチル−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン【０１４５】
【化５０】
2012081692.tif 000052
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−トリフルオロメチルピリジン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１と同手法により表題化合物（１．３１ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 320 [M+Na]+
参考例４０  ４−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩【０１４６】
【化５１】
2012081692.tif 000053
参考例３９で得られた化合物（１．３１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を原料にして参考例２と同手法により表題化合物（０．８０ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 214 [M+H]+
参考例４１  Ｎ−エチル−２−［３−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  ２塩酸塩【０１４７】
【化５２】
2012081692.tif 000054
参考例４０で得られた化合物（０．６０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を原料にして参考例１５−２と同手法により表題化合物（０．７３ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+【０１４８】
実施例１  Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１４９】
【化５３】
2012081692.tif 000055
【０１５０】
参考例７で得られた化合物（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液に、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５時間攪拌した。反応溶液に、水とｂｒｉｎｅを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ及びＥｔ2Ｏの混合溶媒を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（０．１７ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.84 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 392 [M+H]+【０１５１】
実施例２  Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１５２】
【化５４】
2012081692.tif 000056
【０１５３】
実施例１で得られた化合物（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液に、６０％  ＮａＨ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、５分間攪拌した。同温度でＭｅＩ（０．０１６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  １１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０  〜０／１００）にて精製し、得られた固体をＥｔ2Ｏで攪拌洗浄後、濾過し、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.24 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+【０１５４】
実施例３−１  Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１５５】
【化５５】
2012081692.tif 000057
【０１５６】
参考例２３で得られた化合物及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 391 [M+H]+, 413 [M+Na]+【０１５７】
実施例３−２  Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１５８】
【化５６】
2012081692.tif 000058
【０１５９】
実施例３−１で得られた化合物を原料にして、実施例２と同手法により、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.19 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 405 [M+H]+【０１６０】
実施例４  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１６１】
【化５７】
2012081692.tif 000059
【０１６２】
参考例１０で得られた化合物（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（６ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、ＭｓＣｌ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、４５分間攪拌した。氷水冷却下、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣及び、参考例５で得られた化合物（０．０４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５６ｍＬ）懸濁液にＣｓ2ＣＯ3（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度８０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−ＮＨ  １１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５〜０／１００）で精製した。得られた固体をＥｔ2Ｏ中で攪拌洗浄後、濾取し、表題化合物（０．０６５ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.59 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+【０１６３】
実施例４と同様の手法を用いて、実施例５〜１４の化合物を得た。【０１６４】
実施例５  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１６５】
【化５８】
2012081692.tif 000060
【０１６６】
参考例５で得られた化合物及び参考例１０と同様の手法を用いて得られるＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミドを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.24 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 446 [M+H]+【０１６７】
実施例６  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１６８】
【化５９】
2012081692.tif 000061
【０１６９】
４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及びＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミドを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.83 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 445 [M+H]+【０１７０】
実施例７  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１７１】
【化６０】
2012081692.tif 000062
【０１７２】
参考例１０で得られた化合物及び４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.47 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 419 [M+H]+【０１７３】
実施例８  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１７４】
【化６１】
2012081692.tif 000063
【０１７５】
参考例１０で得られた化合物及び３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.65 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 419 [M+H]+【０１７６】
実施例９  Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１７７】
【化６２】
2012081692.tif 000064
【０１７８】
参考例１０で得られた化合物及び２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.37 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 402 [M+H]+【０１７９】
実施例１０  Ｎ−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１８０】
【化６３】
2012081692.tif 000065
【０１８１】
参考例１０で得られた化合物及び５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.03 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 436 [M+H]+【０１８２】
実施例１１  Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１８３】
【化６４】
2012081692.tif 000066
【０１８４】
参考例１０で得られた化合物及び２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.30 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 402 [M+H]+【０１８５】
実施例１２  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１８６】
【化６５】
2012081692.tif 000067
【０１８７】
参考例１０で得られた化合物及び２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.35 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 416 [M+H]+【０１８８】
実施例１３  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１８９】
【化６６】
2012081692.tif 000068
【０１９０】
参考例１３及び参考例５で得られた化合物を原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.71 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 432 [M+H]+【０１９１】
実施例１４  Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１９２】
【化６７】
2012081692.tif 000069
【０１９３】
参考例２５及び参考例５で得られた化合物を原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.98 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 434 [M+H]+【０１９４】
実施例１５  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド【０１９５】
【化６８】
2012081692.tif 000070
【０１９６】
参考例２で得られた化合物（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液に、氷水冷却下、５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．１８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物 (環状トリマー) (５０％ＥｔＯＡｃ溶液（約１．７ｍｏｌ／Ｌ）、１．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、更に油浴温度５０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷した後、水を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）更にＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（０．０６９ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time  4.37 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+【０１９７】
実施例１６  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０１９８】
【化６９】
2012081692.tif 000071
【０１９９】
参考例４で得られた化合物及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.07 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 392 [M+H]+【０２００】
実施例１７  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２０１】
【化７０】
2012081692.tif 000072
【０２０２】
実施例１６で得られた化合物及びＭｅＩを原料にして、実施例２と同手法により、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.50 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+【０２０３】
実施例１７と同様の手法を用いて、実施例１８〜１９、２０−２、２１〜２２、２３−２及び２４の化合物を得た。【０２０４】
実施例１８  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２０５】
【化７１】
2012081692.tif 000073
【０２０６】
実施例１６で得られた化合物及びシクロプロピルメチルブロミドを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.23 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 446 [M+H]+, 468 [M+Na]+【０２０７】
実施例１９  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２０８】
【化７２】
2012081692.tif 000074
【０２０９】
実施例１６で得られた化合物及びＥｔＩを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.78 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 420 [M+H]+【０２１０】
実施例２０−１  Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２１１】
【化７３】
2012081692.tif 000075
【０２１２】
２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン  ２塩酸塩及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物を得た（無色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 391 [M+H]+【０２１３】
実施例２０−２  Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２１４】
【化７４】
2012081692.tif 000076
【０２１５】
実施例２０−１で得られた化合物及びＭｅＩを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.37 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 405 [M+H]+【０２１６】
実施例２１  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２１７】
【化７５】
2012081692.tif 000077
【０２１８】
実施例１６で得られた化合物及び１−フルオロ−２−ヨードエタンを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.71 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+【０２１９】
実施例２２  Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２２０】
【化７６】
2012081692.tif 000078
【０２２１】
実施例１６で得られた化合物及び２，２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナートを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.08 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 456 [M+H]+【０２２２】
実施例２３−１  ５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２２３】
【化７７】
2012081692.tif 000079
【０２２４】
参考例４で得られた化合物及び５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物を得た（褐色粉末）。
MS (ESI pos.) m/z : 396[M+H]+【０２２５】
実施例２３−２  Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２２６】
【化７８】
2012081692.tif 000080
【０２２７】
実施例２３−１で得られた化合物及びＭｅＩを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.37 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 410 [M+H]+【０２２８】
実施例２４  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２２９】
【化７９】
2012081692.tif 000081
【０２３０】
実施例２３−１で得られた化合物及びＥｔＩを原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.64 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 424 [M+H]+【０２３１】
実施例２５  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド【０２３２】
【化８０】
2012081692.tif 000082
【０２３３】
参考例７で得られた化合物（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例１５と同様にして表題化合物（０．０９３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 403 [M+H]+【０２３４】
実施例２６  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド【０２３５】
【化８１】
2012081692.tif 000083
【０２３６】
実施例２５で得られた化合物（０．０９３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例２と同手法により、表題化合物（０．０５５ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.63 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+【０２３７】
実施例１と同様の手法を用いて、実施例２７〜３３の化合物を得た。【０２３８】
実施例２７  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２３９】
【化８２】
2012081692.tif 000084
【０２４０】
参考例１６で得られた化合物及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、表題化合物を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time  5.24 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 434 [M+H]+【０２４１】
実施例２８  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２４２】
【化８３】
2012081692.tif 000085
【０２４３】
参考例２６で得られた化合物及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  6.04 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 445 [M+H]+【０２４４】
実施例２９  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−Ｎ−［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２４５】
【化８４】
2012081692.tif 000086
【０２４６】
参考例２７で得られた化合物及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、表題化合物を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time  5.95 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+【０２４７】
実施例３０  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２４８】
【化８５】
2012081692.tif 000087
【０２４９】
参考例１７で得られた化合物及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、表題化合物を得た（無色粉末）。
LCMS retention time  4.95 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 432 [M+H]+【０２５０】
実施例３１  Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２５１】
【化８６】
2012081692.tif 000088
【０２５２】
参考例２８で得られた化合物及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、表題化合物を得た（無色粉末）。
LCMS retention time  4.43 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+【０２５３】
実施例３２  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２５４】
【化８７】
2012081692.tif 000089
【０２５５】
参考例１５-１で得られた化合物及び２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.56 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 406 [M+H]+【０２５６】
実施例３３  ５−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド【０２５７】
【化８８】
2012081692.tif 000090
【０２５８】
参考例１５-１で得られた化合物及び５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を原料にして、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  5.03 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+【０２５９】
実施例３４  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド【０２６０】
【化８９】
2012081692.tif 000091
【０２６１】
参考例１５−１で得られた化合物及び２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物を得た（無色固体）。
LCMS retention time  4.32 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 417 [M+H]+【０２６２】
実施例３５  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド【０２６３】
【化９０】
2012081692.tif 000092
【０２６４】
参考例２１で得られた化合物（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンナニル）ピリジン（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．０１１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度１１０℃で１５時間攪拌した。反応混合物にｂｒｉｎｅを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）更にＨＰＬＣにて精製した。得られた残渣にＥｔ2Ｏを加え、析出してきた固体を濾取し、表題化合物（０．０４８ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.44 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+【０２６５】
実施例３６  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド【０２６６】
【化９１】
2012081692.tif 000093
【０２６７】
参考例２１で得られた化合物（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イルボロン酸（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度１１０℃で１５時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応混合物にｂｒｉｎｅを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）更にＨＰＬＣにて精製した。得られた残渣にＥｔ2Ｏを加え、析出してきた固体を濾取し、表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  3.24 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+【０２６８】
実施例３７  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド【０２６９】
【化９２】
2012081692.tif 000094
【０２７０】
参考例１９で得られた化合物及び２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time 4.14 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 417 [M+H]+
実施例３８  ５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化９３】
2012081692.tif 000095
参考例３０で得られた化合物（０．０７９ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．１３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０９０ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 388 [M+H]+
実施例３９  Ｎ−エチル−５−メチル−Ｎ−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化９４】
2012081692.tif 000096
実施例３８で得られた化合物（０．０７９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．０２２ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例２と同手法により、表題化合物（０．０９０ｇ）を得た。
LCMS retention time 3.49 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 416 [M+H]+
実施例４０  ５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化９５】
2012081692.tif 000097
参考例４で得られた化合物（０．２０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．２０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 407 [M+H]+
実施例４１  Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化９６】
2012081692.tif 000098
実施例４０で得られた化合物（０．０４０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．００８ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例２と同手法により、表題化合物（０．０３４ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.89 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 435 [M+H]+
実施例４２  ５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化９７】
2012081692.tif 000099
参考例４で得られた化合物（０．２０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．２２ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．０３７ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 423 [M+H]+
実施例４３  Ｎ−エチル−５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化９８】
2012081692.tif 000100
実施例４２で得られた化合物（０．０３７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．００７ｍｌ，０．０９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例２と同手法により、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.96 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 451 [M+H]+
実施例４４  Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化９９】
2012081692.tif 000101
参考例１５−２で得られた化合物（０．０２０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０２１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.91 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 424[M+H]+
実施例４５  Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１００】
2012081692.tif 000102
参考例１５−２で得られた化合物（０．０５９ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０４０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０２１ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.84, 0.92 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 424[M+H]+
実施例４６  Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−６−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化１０１】
2012081692.tif 000103
参考例１５−２で得られた化合物（０．０４０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０３４ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．００８ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.82, 0.91 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 435[M+H]+
実施例４７  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１０２】
2012081692.tif 000104
参考例１５−２で得られた化合物（０．０５０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０４０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同手法により、表題化合物（０．０３６ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.94 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 420[M+H]+
実施例４８  Ｎ−エチル−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１０３】
2012081692.tif 000105
参考例１５−２で得られた化合物（０．０３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０２４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同手法により、表題化合物（０．０２９ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.84 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 424[M+H]+
実施例４９  Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化１０４】
2012081692.tif 000106
参考例１５−２で得られた化合物（０．０５０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０４６ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.89 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 435[M+H]+
実施例５０  Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１０５】
2012081692.tif 000107
参考例１５−２で得られた化合物（０．０６０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０７０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０１３ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.76 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 436[M+H]+
実施例５１  Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド
【化１０６】
2012081692.tif 000108
参考例３３で得られた化合物（０．０３０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０２６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例８と同手法により、表題化合物（０．０２６ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.07 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 470[M+H]+
実施例５２  Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド
【化１０７】
2012081692.tif 000109
参考例３６で得られた化合物（０．０５０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０５０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０１０ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.09 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 492[M+Na]+
実施例５３  Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化１０８】
2012081692.tif 000110
参考例３７で得られた化合物（０．０５０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０４５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．００９ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.06 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 452[M+H]+
実施例５４  Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化１０９】
2012081692.tif 000111
参考例３８で得られた化合物（０．０５０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０５５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.03 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 434[M+H]+
実施例５５  ５−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１１０】
2012081692.tif 000112
参考例１９で得られた化合物（０．１０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．１４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０９３ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.95 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 440[M+H]+
実施例５６  Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１１１】
2012081692.tif 000113
参考例１９で得られた化合物（０．１０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０９９ｇ）を得た。
LCMS retention time 0.86 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 424[M+H]+
実施例５７  Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド
【化１１２】
2012081692.tif 000114
参考例３６で得られた化合物（０．０３５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０３６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．００８ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.06 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 485[M+H]+
実施例５８  Ｎ−エチル−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド
【化１１３】
2012081692.tif 000115
参考例３６で得られた化合物（０．０３５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０３５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．０３９ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.03 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 467[M+H]+
実施例５９  Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−エチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
【化１１４】
2012081692.tif 000116
参考例３７で得られた化合物（０．０５０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０５０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．０６０ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.04 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 434[M+H]+
実施例６０  Ｎ−エチル−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド
【化１１５】
2012081692.tif 000117
参考例４１で得られた化合物（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．０６８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（０．０８２ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.06 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 470[M+H]+
実施例６１  Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンズアミド
【化１１６】
2012081692.tif 000118
参考例４１で得られた化合物（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（０．０７３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５と同手法により、表題化合物（０．１３ｇ）を得た。
LCMS retention time 1.02 min.（条件２）
MS (ESI pos.) m/z : 485[M+H]+【０２７１】
試験例  （オレキシン受容体拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン1型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(Ｎｕｎｃ)の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ  エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％  牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ２の条件下でインキュベートした。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ  エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン-Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ａｌａ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ａｌａ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。【０２７２】
本発明化合物のＩＣ50値を表１に示す。
なお、実施例３−１、２０−１、２３−１及び２５はオレキシン受容体拮抗活性試験を実施していない。【０２７３】
【表１】
2012081692.tif 000119
【産業上の利用可能性】
【０２７４】
本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。
【国際調査報告】
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