(57)【要約】  イミダフェナシンを含有する経皮吸収型製剤において、薬物を結晶析出させないだけでなく、十分な皮膚透過性を有する皮膚吸収型製剤を製造すること。  イミダフェナシンを含有する経皮吸収型製剤において、結晶析出防止剤として機能するイソステアリン酸と脂肪酸エステルを含有させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシンおよび／またはその塩、イソステアリン酸および脂肪酸エステルを含有する経皮吸収型製剤。
【請求項２】
イソステアリン酸が結晶析出防止剤である、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
経皮吸収型製剤におけるイソステアリン酸の含有量が２〜２０質量％である、請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
脂肪酸エステルがモノラウリン酸ソルビタンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
経皮吸収促進剤としてトリアセチンをさらに含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
適用から１５時間後の皮膚透過速度が２．０μｇ／ｃｍ２／ｈｒよりも大きく、累積透過量が３０μｇ／ｃｍ２よりも大きい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】
粘着基剤を含有する粘着剤組成物を含む皮膚外用貼付剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
粘着基剤として（メタ）アクリル酸エステル共重合体を含む、請求項７に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項９】
粘着剤組成物を支持体に積層し、ライナーを被覆してなる構造を有する皮膚外用貼付剤である、請求項７または８に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１０】
イミダフェナシンおよび／またはその塩を含有する経皮吸収製剤において、結晶防止剤としてのイソステアリン酸と脂肪酸エステルをさらに含有させる、経皮吸収型製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシンおよび／またはその塩、ならびにイソステアリン酸を含有する経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を投与して薬効を得るためには、通常、経口的に投与する方法が用いられているが、経皮投与法は、経口投与法に比べて多くの利点を有している。例えば、経口投与法においては、腸より吸収された薬物はそれが望ましい位置において薬効を呈する前に先ず肝臓において代謝を受け、その多くの量が分解されてしまうのに対し、経皮投与法においては、吸収された薬物は、体内循環の際に最初に肝臓を通過することがないので、肝臓において代謝によりその薬効が重大なほどに減少することはないといった利点がある。また、経皮投与法には、薬物効果が持続的であり、一定の形態の薬物放出特性を有するといった利点もある。
また、経皮投与法の利点として、徐放化することにより一定の血中濃度を維持することで副作用を軽減することが期待される。なかでも、長期間（１日〜７日）にわたって投与できる経皮投与型製剤が患者のコンプライアンスの点から望まれる傾向にある。【０００３】
このような経皮吸収型製剤においては、薬物（薬効成分）の基剤からの放出、すなわち薬物の基剤から皮膚への移行をいかに効率的に行なうかが重要な課題となる。一般に、ある特定の薬物を用いて製剤設計を試みる場合、薬物の基剤中での溶解が不十分なため、結晶化等が生じ、薬物の放出低下により十分な治療効果が得られないことが少なくない。また結晶化は製剤の長期保存の観点からも好ましくない。したがって、経皮吸収型製剤において結晶析出防止剤の選択は重要である。さらに、薬物の吸収は皮膚を介して行われるため、薬物の皮膚透過性を増加させておく必要性が存在する。そこで、薬物の最適な溶解剤の選定は、製剤設計上重要な要素であり、溶解剤の選択によっては、薬物の溶解が不十分なため、基剤からの放出、ひいては患部への移行性が低下し、十分に治療効果を発揮することができない。【０００４】
イミダフェナシン（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド）は、膀胱に選択的なムスカリン受容体Ｍ３およびＭ１拮抗作用を有するムスカリン受容体拮抗薬であり、頻尿・尿失禁の治療薬である。
イミダフェナシンは現在臨床の場において経口投与剤として用いられているところ、肝障害などの副作用の軽減および長期間にわたる血中濃度の安定化および効果の持続性の観点から、経口投与よりも、むしろ貼付剤等による経皮投与型製剤の開発が望まれている。【０００５】
そのような現状を踏まえ、イミダフェナシンを含有する経皮吸収型製剤とすることが提示されている（特許文献１および２）。
特許文献１および２には、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド（イミダフェナシン）を含有する経皮吸収型製剤が記載されるが、イミダフェナシンは皮膚透過性が低く、皮膚を介して薬物を効率よく吸収させる皮膚吸収型製剤において用いるためには、皮膚透過性を増加させ、かつ結晶を生じさせないようにする必要があるが、特許文献１および２はともに、かかる課題を解決する手段を提供するものではない。
特許文献３には、遊離塩基性薬物と炭素数が８〜２２の脂肪族炭化水素基を有する脂肪酸と粘着剤を含有する膏体層と支持体とを備えた貼付剤が記載されているが、頻尿・尿失禁の治療薬であるイミダフェナシンを含有する経皮吸収型製剤において、結晶を生じさせないようにすると同時に皮膚透過性を低下させないという課題を解決する手段を提供するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１１６８３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０８２８８８号パンフレット
【特許文献３】特開２００９−２４２３０３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明者は、イミダフェナシンを含有する経皮吸収型製剤において、薬物を結晶析出させないだけでなく、十分な皮膚透過性を有する皮膚吸収型製剤が製造されるべきとの認識を得るに至った。すなわち、本発明の課題は、イミダフェナシンの皮膚を介した安定した吸収性を有し、かつ保存安定性を有する経皮吸収型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、イミダフェナシンを含有する経皮吸収型製剤において、結晶析出防止剤として機能するイソステアリン酸ならびに脂肪酸エステルを含有させることにより、薬物を結晶析出させないだけでなく、薬物の皮膚を介した安定した吸収を実現することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は以下に関する。
（ａ）  イミダフェナシンおよび／またはその塩、イソステアリン酸および脂肪酸エステルを含有する経皮吸収型製剤。
（ｂ）  イソステアリン酸が結晶析出防止剤である、（ａ）に記載の経皮吸収型製剤。
（ｃ）  経皮吸収型製剤におけるイソステアリン酸の含有量が２〜２０質量％である、（ａ）または（ｂ）に記載の経皮吸収型製剤。
（ｄ）  脂肪酸エステルがモノラウリン酸ソルビタンである、（ａ）〜（ｃ）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（ｅ）  経皮吸収促進剤としてトリアセチンをさらに含有する、（ａ）〜（ｄ）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（ｆ）  適用から１５時間後の皮膚透過速度が２．０μｇ／ｃｍ２／ｈｒよりも大きく、累積透過量が３０μｇ／ｃｍ２よりも大きい、（ａ）〜（ｅ）のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
（ｇ）  粘着基剤を含有する粘着剤組成物を含む皮膚外用貼付剤である、（ａ）〜（ｆ）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
（ｈ）  粘着基剤として（メタ）アクリル酸エステル共重合体を含む、（ｇ）に記載の経皮吸収型製剤。
（ｉ）  粘着剤組成物を支持体に積層し、ライナーを被覆してなる構造を有する皮膚外用貼付剤である、（ｇ）または（ｈ）に記載の経皮吸収型製剤。
（ｊ）  イミダフェナシンおよび／またはその塩を含有する経皮吸収製剤において、結晶防止剤としてのイソステアリン酸と脂肪酸エステルをさらに含有させる、経皮吸収型製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の経皮吸収型製剤は、イミダフェナシンの結晶析出がなく、さらに良好な皮膚浸透性を有し、保存安定性を有するだけでなくイミダフェナシンを安定して吸収されることができるため、頻尿・尿失禁などの治療において極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の経皮吸収型製剤は、イミダフェナシンおよび／またはその塩と、結晶析出防止剤として機能するイソステアリン酸とともに、脂肪酸エステルを含有する、経皮吸収型製剤である。
【００１２】
本発明の経皮吸収型製剤におけるイミダフェナシンおよび／またはその塩の含有量は、とくに制限はされないが、好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％、最も好ましくは１〜３質量％である。
本発明の経皮吸収型製剤におけるイソステアリン酸の含有量は、とくに制限はされないが、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜７質量％である。
本発明の経皮吸収型製剤におけるモノラウリン酸ソルビタンの含有量は、とくに制限はされないが、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００１３】
本発明の経皮吸収型製剤において使用され得る経皮吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
【００１４】
具体的にはトリアセチン、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルおよびピロチオデカンが好ましい。
【００１５】
さらに好ましくは、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイルアルコール、オクチルドデカノールおよびステアリルアルコールであり、最も好ましくはトリアセチンである。経皮吸収促進剤は、使用目的（用法・用量）に応じて、適宜選択することができる。
【００１６】
経皮吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良く、経皮吸収型製剤としての充分な透過性および発赤・浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、経皮吸収型製剤の組成全体の重量に基づいて、０．０１〜４０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、０．０５〜３０質量％、とくに好ましくは、０．１〜２０質量％の量で配合されることができる。
【００１７】
本発明の経皮吸収型製剤におけるトリアセチンの含有量は、とくに制限はされないが、好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは３〜８質量％である。
本発明の経皮吸収型製剤におけるミリスチン酸イソプロピルの含有量は、とくに制限はされないが、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは３〜１０質量％である。
本発明の経皮吸収型製剤におけるオレイルアルコール、オクチルドデカノールまたはステアリルアルコールの含有量は、とくに制限はされないが、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは３〜１０質量％である。
【００１８】
本発明の経皮吸収型製剤の剤型は特に制限はなく、従来より外用剤として使用されている剤型、例えば皮膚外用貼付剤、パップ剤、硬膏剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ロ−ション剤、リザ−バ−型パッチ剤、リニメント剤、エアーゾール剤等の任意の剤型の経皮吸収型製剤として使用することができる。
皮膚外用貼付剤は、好ましくは、粘着剤組成物を支持体に積層し、ライナーを被覆してなる構造を有する。
【００１９】
皮膚外用貼付剤の支持体は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、綿、レイヨン（セルロース誘導体）、アルミニウム等のフィルム、シートまたは箔、あるいはこれらの多孔体、発泡体そして紙、織布、編布、不織布等の伸縮性または非伸縮性のものが選ばれ、これらの積層体を用いることもできる。 
【００２０】
皮膚外用貼付剤のライナーは、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリエチレンナフタレートなどのポリエステル、ナイロン、アルミニウム等のフィルム、シート、箔、または紙等が選ばれ、これらの積層体を用いることもできる。また、粘着剤の剥離を容易にするために、前記ライナーの表面をシリコン、テフロン（登録商標）、界面活性剤等で表面処理することができる。
【００２１】
次に、パップ剤と硬膏剤について説明する。例えばパップ剤としては、その基剤として、経時安定性、放出性、経皮吸収性、皮膚安全性を考慮して水溶性高分子、多価アルコールと水を配合してなる親水性基剤とする。
この親水性基剤に用いられる水溶性高分子として、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドとアクリル酸および／またはアクリル酸塩共重合体等から１種または２種以上のものが適宜選ばれる。この場合、水溶性高分子の配合量は製剤全体の１〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは１〜１５質量％である。配合量が少ななすぎると粘度が低くなって保型性低下し、多すぎると逆に粘度が高くなって練合時や塗工時の作業性が低下する。
【００２２】
多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、イソブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール等から１種または必要に応じて２種以上のものが適宜に選ばれ、その配合量は１０〜９０質量％、好ましくは１０〜７０質量％、より好ましくは２０〜６０質量％である。配合量が少なすぎると保湿効果が低下し、多すぎると水溶性高分子の溶解性に影響を及ぼす。水の配合量は１０〜９０質量％、好ましくは２０〜８０質量％であり、水溶性高分子を溶解させ、増粘性、凝集性、保型性を引き出すために必要である。
【００２３】
さらに、前記必須成分に加えて必要に応じ、架橋剤として多価金属化合物、具体的には水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が挙げられ、また、他の架橋剤としては分子中に少なくとも２個以上のエポキシ基を有する化合物、具体的にはエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ソルビタンポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオ−ルジグリシジルエ−テル等が挙げられ、これらの架橋剤を１種または２種以上を好適に適宜配合され得る。
【００２４】
また、その他にカオリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、タルク、ベントナイト、合成ケイ酸アルミニウム等の充填剤、チモール、メチルパラベン、エチルパラベン等の防腐剤、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステル、エデト酸二ナトリウム等の抗酸化剤、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル等の紫外線吸収剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の乳化剤からなる成分を１種または２種以上適宜配合してもさしつかえない。
【００２５】
このパップ剤の支持体としては、薬効成分の放出に影響がない素材を選定することが重要である。つまり、薬効成分との相互作用、吸着がない支持体が必須である。例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシート、あるいはこれらの多孔体、発泡体、布、不織布さらにはフィルムまたはシートと多孔体、発泡体、布、不織布とのラミネート品等より選択される。また、剥離被覆物はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理したものや剥離紙等を用いることができる。
【００２６】
次に、このパップ剤の製造方法について説明するが、既に公知の製造方法によって容易に製造できるものである。例えば、水溶性高分子を多価アルコ−ル、水に混合、分散、溶解し、均一な練合物とし、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、乳化剤、防腐剤、抗菌剤等を加える。次いで薬効成分を加え、均一に分散させて支持体に直接展延するか、もしくは一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、その後使用する支持体に圧着転写して製造することもできる。なお、前記製造法における各基剤、薬効成分またはその他の成分を配合する順序は、その一例を述べたに過ぎず、この配合順序に限定されるものではない。
【００２７】
次に、硬膏剤としては、その粘着性基剤として、皮膚安全性、薬効成分放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択できる。好ましい粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコ−ン系粘着剤等が例示される。
【００２８】
アクリル系粘着剤としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルエキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ヘンケル社製）を用いることが可能である。また、その中でも水酸基を有するアクリル粘着剤が、薬物放出性の面から好ましく使用することができる。
【００２９】
ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が例示される。シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン、ポリジメチルシロキサンを主成分とするものが使用される。
【００３０】
ここに用いられる粘着付与剤としては、ロジン系のものとしてロジンおよび水添、不均化、重合、エステル化されたロジン誘導体、α−ピネン、β−ピネン等のテルペン樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂肪族系、芳香族系、脂環族系、共重合系の石油樹脂、さらにアルキル−フェニル樹脂、キシレン樹脂等が例示される。
【００３１】
軟化剤はベースポリマーを可塑化、軟化させ、皮膚への適度な付着性を維持させるものである。この軟化剤としては、ポリブテン、ポリイソブチレン、流動パラフィン、イソプロピルミリスチレート等の高級脂肪酸エステル類、シリコンオイルやアーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等の植物油が例示される。
【００３２】
硬膏剤の支持体としては、薬効成分の放出に影響を与えないものが望ましく、伸縮性および非伸縮性のものが用いられる。例えば、合成樹脂製としてポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、紙、布および不織布等より選択される。
この硬膏剤は、従来公知の製造法によって容易に製造できるものであり、例えば、合成ゴム系のテープの場合、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い、１２０〜１６０℃で粘着性基剤と軟化剤および粘着付与剤を加熱混合し、次いで薬効成分を添加混合し、直接ポリプロピレンまたはポリエステル等のフィルムに展延するか、あるいは一旦、離型処理の施された紙、もしくはフィルムに展延した後所望の支持体を覆い、圧着転写させてもよい。
【００３３】
アクリル系粘着剤を用いた硬膏剤の場合、粘着基剤、薬効成分および吸収促進剤、さらに必要に応じて添加剤を適度な溶媒に溶解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布、乾燥し、典型的には厚み３０〜２００μｍの貼付層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させてもよい。この製造法に用いられる溶剤は、粘着基剤、薬効成分等の配合成分の全てに相溶性のある有機溶媒であれば特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類並びに四塩化炭素、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【００３４】
この硬膏剤のベースポリマーとしては、皮膚安全性、薬効成分放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択できるが特に極性の低いスチレンーイソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましい。また、上述のようにベースポリマーとしてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましく例示されているが、他のポリマー、例えばポリイソブチレン等と併用して用いてもよい。
【００３５】
軟化剤はベースポリマーであるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を可塑化、軟化させ、皮膚への適度な付着性を維持させるものである。この軟化剤としては、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油、流動パラフィン等が使用される。その配合比は、十分な粘着量を確保できるという観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１００重量部に対して１５０〜３５０重量部が好ましい。
次に、その他の経皮吸収型製剤である軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、リザーバー型パッチ剤、リニメント剤、エアゾール剤の配合処方について簡単に説明する。
【００３６】
軟膏剤は、薬効成分に加えて、ミリスチン酸等の高級脂肪酸またはそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリオキシエチレン等の界面活性剤、親水ワセリン等の炭化水素類を少なくとも配合するものである。
この軟膏剤の製剤処方は、例えば高級脂肪酸またはそのエステル５〜１５質量％、界面活性剤１〜１０質量％、薬効成分０．５〜１０質量％を室温または加温下で混合し、ロウ類４〜１０質量％、炭化水素５０〜９０質量％を加え加温または加熱融解し、５０〜１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることによって軟膏剤とするものである。
【００３７】
ゲル剤は、薬効成分に加えて、エタノール等の低級アルコール、水、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤を少なくとも配合してなるものである。
このゲル剤の製剤処方は、例えば水５５質量％以下にゲル化剤０．５〜５質量％を加えて膨張させる。一方、薬効成分０．５〜１０質量％をグリコール類４０質量％以下と低級アルコール６０質量％以下の混合物に溶解する。これら両者を混合し、さらに中和剤を加えてｐＨ４〜７となるように調整し、ゲル剤が得られる。
【００３８】
クリーム剤は、薬効成分に加えて、ミリスチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィン等の炭化水素類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤を少なくとも配合してなる。
このクリーム剤の配合処方は、上記した薬効成分、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適量加え混合、撹拌することにより得られる。
【００３９】
ゲル状クリーム剤は、ゲル剤とクリーム剤の中間の性質を有するものであり、上記したクリーム剤の各成分に加えて、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤とジイソプロパノールアミン等の中和剤を配合し、ｐＨ４〜８、好ましくは５〜６．５に調整することにより得られる。
このゲル状クリーム剤の配合処方は、例えば薬効成分０．５〜１０質量％を高級脂肪酸エステル２５質量％以下と低級アルコール４０質量％以下の混合物に溶解し、さらに乳化剤５質量％以下を加える。一方、水にゲル化剤０．５〜５質量％を加えて膨張させる。次に、両者を混合しホモミキサーで均一に乳化させ、乳化後、中和剤を添加し、ｐＨを４〜８に調整する。
【００４０】
ローション剤は、薬効成分に加えて、エタノール等の低級アルコール、水および／またはグリコール類を少なくとも配合する。
このローション剤の配合処方は、上記した薬効成分、低級アルコール、水および／またはグリコール類を適量加えて混合、撹拌することにより得られる。
【００４１】
リザーバー型パッチ剤は、（１）裏打ち材層、（２）薬物貯蔵層、（３）薬物放出層、（４）感圧接着剤層から少なくともなり、その（２）薬物貯蔵層が薬効成分に加えて、（ａ）少なくともグリコール類、低級アルコール、水、水溶性高分子、（ｂ）少なくとも脂肪族アルコールおよび多価アルコール（ｃ）少なくともパラフィン類、シリコン類、のいずれかを配合してなる基剤からなる。
【００４２】
リニメント剤は、薬効成分に加えて、エタノール、ポリエチレングリコール等のアルコール、水、アジピン酸、セバシン酸等の脂肪酸エステルを少なくとも配合してなる。
リニメント剤の配合処方は、薬効成分０．５〜１０質量％をアルコール１０〜７０質量％、水５５質量％以下、脂肪酸エステル６０質量％以下と混合、撹拌することにより得られる。
【００４３】
エアゾール剤は、薬効成分に加えて、低級アルコール、水、ジメチルエーテルおよび／または液化石油ガスを少なくとも配合してなり、所望によりカンフル、α−トコフェロール、メントール等の薬効補助剤を配合する。
エアゾール剤の具体的な処方は、薬効成分０．５〜１０質量％を低級アルコール、水に配合し、エアゾール容器に充填し、さらに噴射剤としてジメチルエーテルおよび／または液化石油ガスを圧入することにより得られる。
【００４４】
これらの本発明の経皮吸収型製剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、紫外線吸収剤、防腐剤、抗菌剤、あるいは他の経皮吸収促進剤等を添加することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明の詳細を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、特に別記しない限り、「％」は「質量％」を表す。【００４６】
［経皮吸収型製剤の皮膚透過性および結晶析出の評価］
【表１】
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【００４７】
表１に示す配合比となるように、イミダフェナシン、イソステアリン酸、モノラウリン酸ソルビタンおよびトリアセチンをＯＨ基含有アクリル粘着剤基材中に含有させ、経皮吸収型製剤を調製した。それぞれ経皮吸収型製剤のヘアレスマウス皮膚透過性を、以下のとおり測定した。
ヘアレスマウスより摘出した皮膚（体側部）の角質層側に上記経皮吸収型製剤を貼付し、即ち上記経皮吸収型製剤を適用し、真皮側をレセプター層側にしてフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター層はｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を皮膚表面温度が３２±１℃となるように循環させ、一定時間毎にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、さらに皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ））を算出した。【００４８】
かかる検証の結果、イソステアリン酸を含有する経皮吸収型製剤においては結晶が析出されず、よって、製剤安定性を有する経皮吸収型製剤であることが実証された。
さらに、イソステアリン酸に加え、モノラウリン酸ソルビタンおよび／またはトリアセチンを含有する経皮吸収型製剤においては、結晶が析出されないだけでなく、適用から１５時間後の時点で２．０μｇ／ｃｍ２／ｈｒより大きな皮膚透過速度を測定し、さらに高いＪｍａｘ値が短い時間（Ｔｍａｘ）で得られ、３０μｇ／ｃｍ２を超える大きな累積透過量を有する、良好なヘアレスマウス皮膚透過性を呈し、よって、製剤安定性に加え、十分な皮膚浸透性を有する経皮吸収型製剤であることが実証された。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
以上のように、本発明の経皮吸収型製剤は、イミダフェナシンおよび／またはその塩と、結晶析出防止剤として機能するイソステアリン酸とともに、脂肪酸エステルを含有させることにより、イミダフェナシンの結晶を析出させないだけでなく、十分な皮膚透過性を有する皮膚吸収型製剤として用いることができるため、頻尿・尿失禁の治療において極めて有用である。
【国際調査報告】
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