(57)【要約】  本発明の課題は、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の疾患等の筋細胞または脂肪細胞分化調節関連疾患の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物を提供することにある。  本発明は、式（I）2012036293.tif 000042［式中、各記号は明細書記載のとおり］で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤を提供する。
2012036293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012036293.tif 000034
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる、糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2012036293.tif 000035
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる、筋細胞または／および脂肪細胞分化調節剤。
【請求項３】
Ｒ２が
(1)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) ５または６員芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル基、
（b）(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（c）アミノ基、および
（d）オキシド基（−O-）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(4)(a）(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（b）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（c）(i)ハロゲン原子、
(ii)５ないし１０員芳香族複素環基、および
（iii）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（d）ハロゲン原子、
（e）(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)５または６員非芳香族複素環基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（f）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である、請求項１または２記載の剤。
【請求項４】
Ｒ３が
（1）水素原子、
（2）１ないし３個の５または６員芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（3）５または６員芳香族複素環基である、請求項１または２記載の剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子またはメチルであり；
Ｒ２が
(1)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) ５または６員芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
（b）(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（c）アミノ基、および
（d）オキシド基（−O-）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(4)(a）(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（b）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（c）(i)ハロゲン原子、
(ii)５ないし１０員芳香族複素環基、および
（iii）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（d）ハロゲン原子、
（e）(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)５または６員非芳香族複素環基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（f）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ３が
（1）水素原子、
（2）１ないし３個の５または６員芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（3）５または６員芳香族複素環基であり；
Ｒ４が水素原子であり；
Ｒ５が水素原子またはメチルであり；
Ｒ６が水素原子またはメチルであり；
Ｒ７が水素原子であり；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｌ１が結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；および
Ｌ２が結合手またはメチレンである、請求項１または２記載の剤。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化３】
2012036293.tif 000036
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療方法。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化４】
2012036293.tif 000037
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、およびＬ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における筋細胞または／および脂肪細胞分化調節方法。
【請求項８】
糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤を製造するための、
式（Ｉ）：
【化５】
2012036293.tif 000038
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩の使用。
【請求項９】
筋細胞または／および脂肪細胞分化調節剤を製造するための、
式（Ｉ）：
【化６】
2012036293.tif 000039
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩の使用。
【請求項１０】
糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療のための、式（Ｉ）：
【化７】
2012036293.tif 000040
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
筋細胞または／および脂肪細胞分化調節のための、式（Ｉ）：
【化８】
2012036293.tif 000041
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋細胞または/および脂肪細胞分化調節作用を有し、筋芽細胞の分化促進、脂肪細胞の分化抑制、または/およびNF-kBの活性化を阻害することに基づく種々の薬理作用を示す、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の筋細胞または脂肪細胞分化調節関連疾患の予防・治療剤に関する。
【発明の背景】
【０００２】
筋芽細胞分化、脂肪細胞分化、またはNF-kBの活性化は、各種疾患において重要な役割をはたしていると考えられている。例えば糖尿病、肥満症、脂質異常症等の疾患においては、筋芽細胞分化抑制、脂肪細胞分化促進、またはNF-kB活性が亢進し、疾患の発症、増悪に関わっていると考えられている。実際に、脂肪組織量が増加した状態である肥満症は糖尿病、高血圧、脂質異常症等のリスクファクターであり、また、糖尿病および肥満症では筋量が低下すると報告されている。Diabetes (2006)55, 1813-1818（非特許文献１）には、２型糖尿病患者では筋量が低下していることが記載されており、Mechanisms of Ageing and Development (2003)124, 495-502（非特許文献２）には、体幹の肥満と筋量の低下に関連があることが示されている。プロテアソーム阻害剤によってNF-kB経路が抑制されると筋量が増加するとの報告もある。
骨格筋は、ヒトでは600以上存在して体重に占める割合が最も大きい組織であり、インスリン刺激により糖を消費する。一方、肥満症は脂肪組織量が増加した状態であり、肥満時の脂肪細胞からはアディポネクチンの分泌低下およびTNF-α等の炎症性サイトカイン等の分泌亢進によりインスリン抵抗性等による代謝異常または臓器障害が生じると考えられている。これらのことから、筋量の増加および脂肪細胞の分化抑制は糖脂質代謝の改善に役立つと考えられている。
ステロイドホルモンは、筋量を増加することが知られている。しかしながら、ステロイドホルモンにはさまざまな副作用も知られている。ミオスタチンの抗体およびミオスタチンの受容体であるアクチビンの可溶化受容体により筋量を増加させることも検討されているが、未だ実用化されていない。また、ステロイドホルモン、ミオスタチンの抗体またはアクチビンの可溶化受容体による脂肪細胞分化抑制作用は報告されていない。
糖尿病、肥満症、脂質異常症等の予防・治療薬のニーズは依然として高く、強力かつ副作用の少ない治療薬の開発が切望されている。
一方、本明細書の参考例７から参考例４２の化合物は、細胞分化誘導因子増強作用を有し、骨疾患または神経性疾患の予防および治療に用いることができる化合物としてWO01/74823（特許文献１）に記載されている。
また、以下の化合物が報告されている。
（１）一般式：
【０００３】
【化１】
2012036293.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙは酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、Ｚは結合手または２価の炭化水素基を示し、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2はアミド化もしくはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、環Ａは置換されていてもよい芳香族５員複素環を示す。但し、ＸおよびＹがともにＳの場合、
【０００５】
【化２】
2012036293.tif 000004
【０００６】
（Ｒは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）を示さない。］で表される化合物またはその塩（WO98/09958：特許文献２）。
（２）式：
【０００７】
【化３】
2012036293.tif 000005
【０００８】
［式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2はカルバモイル基を示し、Ａは低級アルキル基もしくはフェニル基が置換していてもよい、同一または異なって窒素原子、酸素原子または硫黄原子の１〜３個を含む芳香族五員環を示し、Ｂは、式−Ｘ−ＣＨ2−（式中、Ｘは−ＣＲ3Ｒ4−（式中、Ｒ3およびＲ4は低級アルキル基またはフェニル基を示す。）で表される基、酸素原子または硫黄原子を示す。）］で表わされるジヒドロベンズ［ｃ］チオフェン化合物またはその薬学的に許容される塩（特開2000-309591：特許文献３）。
しかし、これらの化合物が筋細胞または/および脂肪細胞の細胞分化調節作用を有することは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO01/74823
【特許文献２】WO98/09958
【特許文献３】特開2000-309591
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Diabetes (2006)55, 1813-1818
【非特許文献２】Mechanisms of Ageing and Development (2003)124, 495-502
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の疾患等の筋細胞または脂肪細胞分化調節関連疾患の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬理作用、物理化学的性質等を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される複素環化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）が、筋細胞または/および脂肪細胞分化調節作用を有し、筋芽細胞の分化促進、脂肪細胞の分化抑制、または/およびNF-kBの活性化を阻害することに基づく種々の薬理作用を示し、糖尿病、肥満症、脂質異常症等の筋細胞または脂肪細胞分化調節関連疾患の予防・治療に有用であることを初めて見出した。本発明者らは、この知見に基づき、鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］式（I）【００１４】
【化４】
2012036293.tif 000006
【００１５】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤；
［２］式（I）【００１６】
【化５】
2012036293.tif 000007
【００１７】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、筋細胞または/および脂肪細胞分化調節剤；
［３］Ｒ２が
(1)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) ５または６員芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
（b）(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（c）アミノ基、および
（d）オキシド基（−O-）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(4)(a）(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（b）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（c）(i)ハロゲン原子、
(ii)５ないし１０員芳香族複素環基、および
（iii）カルボキシ基（-COOH）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（d）ハロゲン原子、
（e）(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)５または６員非芳香族複素環基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（f）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である、［１］または［２］記載の剤；
［４］Ｒ３が
（1）水素原子、
（2）１ないし３個の５または６員芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（3）５または６員芳香族複素環基である、［１］ないし［３］のいずれかに記載の剤；
［５］Ｒ１が水素原子またはメチルであり；
Ｒ２が
(1)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) ５または６員芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
（b）(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（c）アミノ基、および
（d）オキシド基（−O-）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(4)(a）(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（b）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（c）(i)ハロゲン原子、
(ii)５ないし１０員芳香族複素環基、および
（iii）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（d）ハロゲン原子、
（e）(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)５または６員非芳香族複素環基、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（f）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ３が
（1）水素原子、
（2）１ないし３個の５または６員芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（3）５または６員芳香族複素環基であり；
Ｒ４が水素原子であり；
Ｒ５が水素原子またはメチルであり；
Ｒ６が水素原子またはメチルであり；
Ｒ７が水素原子であり；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｌ１が結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；および
Ｌ２が結合手またはメチレンである、［１］ないし［４］のいずれかに記載の剤；
［６］式（I）【００１８】
【化６】
2012036293.tif 000008
【００１９】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療方法；
［７］式（I）【００２０】
【化７】
2012036293.tif 000009
【００２１】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における筋細胞または/および脂肪細胞分化調節方法；
［８］糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤を製造するための、
式（I）【００２２】
【化８】
2012036293.tif 000010
【００２３】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［９］筋細胞または/および脂肪細胞分化調節剤を製造するための、
式（I）【００２４】
【化９】
2012036293.tif 000011
【００２５】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［１０］糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療のための、式（Ｉ）：【００２６】
【化１０】
2012036293.tif 000012
【００２７】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグ；
［１１］筋細胞または／および脂肪細胞分化調節のための、式（Ｉ）：【００２８】
【化１１】
2012036293.tif 000013
【００２９】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示し、
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグ；等に関する。
【発明の効果】
【００３０】
後述の化合物（ＩＩ）は、筋細胞の分化を促進または/および脂肪細胞の分化を抑制し、糖脂質の代謝を改善させる作用を有しており、組織の糖脂質代謝機能に異常が生じた状態にある疾患、または筋量の減少または/および脂肪組織の増加に伴う疾患の予防・治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（発明の詳細な説明）
以下、式（I）中の各記号の定義について詳述する。
【００３２】
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００３３】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
【００３４】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
【００３５】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００３６】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
【００３７】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
【００３９】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子またはメチルである。
【００４０】
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示す。
【００４１】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」におけるＣ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００４２】
該置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)４ないし７員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし７員複素環基（好ましくは４ないし７員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし７員複素環基（好ましくは４ないし７員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル））、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４３】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、
（1）Ｃ１−６アルコキシ基；および
（2）５または６員芳香族複素環基（例、ピリジル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」における「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
【００４５】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等の５ないし１０員芳香族複素環基等が挙げられる。
【００４６】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換されていてもよいフェニル基」におけるＣ３−８シクロアルキル基、芳香族複素環基およびフェニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００４７】
該置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)４ないし７員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし７員複素環基（好ましくは４ないし７員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) １ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい５ないし１０員複素環基（例、キノリル、ピリジル、ジヒドロキノリル、ジヒドロピリジル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
（32）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)４ないし７員複素環基（好ましくは５または６員非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、および
(ｈ)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（33）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（34）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（35）オキソ基；
（36）オキシド基（−O-）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」は、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキル基等である。
【００４９】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」は、好ましくは、
（1）Ｃ１−６アルキル基；
（2）(a)Ｃ１−６アルコキシ基、
(b)Ｃ１−６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(c)オキソ基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（3）アミノ基；
（4）オキシド基（−O-）;
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基等である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５０】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいフェニル基」は、好ましくは、
（1）(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（2）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（3）(a)ハロゲン原子、および
(b)５ないし１０員芳香族複素環基（例、キノリル、ピリジル）、
(c)カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（4）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（5）(a)カルボキシ基、
(b)オキソ基、
(c)５または６員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、および
(d)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(6) Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基等である。
【００５１】
Ｒ２は、好ましくは、
(1)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) ５または６員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基;
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル）；
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
（b）(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（c）アミノ基、および
（d）オキシド基（−O-）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、キノリル）；
(4)(a）(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（b）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
（c）(i)ハロゲン原子、および
(ii)５ないし１０員芳香族複素環基（例、キノリル、ピリジル）
（iii）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（d）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（e）(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)５または６員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(f) Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
等である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５２】
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。
【００５３】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有する置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、１ないし３個の５または６員芳香族複素環（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等である。
【００５４】
Ｒ３で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００５５】
Ｒ３は、好ましくは、
（1）水素原子、
（2）１ないし３個の５または６員芳香族複素環（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（3）５または６員芳香族複素環基（例、イソキサゾリル）
等である。
【００５６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
【００５７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５８】
Ｒ４は、好ましくは、水素原子等である。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子またはメチル等である。
Ｒ６は、好ましくは、水素原子またはメチル等である。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子等である。
Ｒ８は、好ましくは、水素原子等である。
【００５９】
Ｌ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ９を示す。
【００６０】
Ｒ９は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
【００６１】
Ｒ９で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６２】
Ｒ９は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基等である。
【００６３】
Ｌ２は結合手またはＣ１−６アルキレン基を示す。
【００６４】
Ｌ２は、好ましくは、結合手またはメチレン等である。
【００６５】
化合物（I）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、水素原子またはメチルであり；
Ｒ２が、
(1)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) ５または６員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(3)(a)Ｃ１−６アルキル基、
（b）(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（c）アミノ基、および
（d）オキシド基（−O-）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、キノリル）、または
(4)(a）(i)Ｃ１−６アルキル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（b）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
（c）(i)ハロゲン原子、および
(ii)５ないし１０員芳香族複素環基（例、キノリル、ピリジル）、
（iii）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（d）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（e）(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)５または６員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、および
(iv)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（f）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ３が、
（1）水素原子、
（2）１ないし３個の５または６員芳香族複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（3）５または６員芳香族複素環基（例、イソキサゾリル）であり；
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ６が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ７が、水素原子であり、
Ｒ８が、水素原子であり、
Ｌ１が、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ９であり；
Ｒ９が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｌ２が、結合手またはメチレンである、化合物（I）。
【００６６】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００６７】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造することができる。このような方法としては、例えば、WO2004/039365に記載された方法またはこれに準ずる方法等が挙げられる。
【００６８】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。ここで、化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素または胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００６９】
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【００７０】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【００７１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、および融解熱など）を持つ、室温で２種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法を適用して製造することができる。
化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【００７２】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて単に化合物（ＩＩ）と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【００７３】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、その具体例としては、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。製剤化の際には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いてもよい。
【００７４】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【００７５】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【００７６】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００７７】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００７８】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【００７９】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００８０】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【００８１】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【００８２】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【００８３】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【００８４】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【００８５】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【００８６】
化合物（ＩＩ）を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（ＩＩ）を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【００８７】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００８８】
なお、医薬組成物中の化合物（ＩＩ）の含量は、剤形、化合物（ＩＩ）の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【００８９】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【００９０】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【００９１】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００９２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【００９３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【００９４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【００９５】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００９６】
化合物（ＩＩ）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
【００９７】
化合物（ＩＩ）は、筋細胞の分化促進活性を有することから、筋分化抑制により、または筋分化抑制により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患の予防または治療薬として有用である。
【００９８】
筋分化抑制により、または筋分化抑制により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患としては、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満症および肥満合併症、睡眠時無呼吸症候群、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質等）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋原性筋萎縮（筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ミオパチー等）、神経原性筋萎縮（筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、遺伝性ニューロパチー等）、廃用性筋萎縮症、サルコペニア症、心筋梗塞、狭心症、心不全、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中等）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（TG）血症、低HDLコレステロール（HDL-C）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、高尿酸血症、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、内臓肥満症候群、黄班浮腫、脂質異常症、性機能障害、筋萎縮症、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症等）、低血糖症、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、癌（例、乳癌等）、免疫系疾患（例、免疫不全等）、多発性硬化症、急性腎不全等が挙げられる。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病および肥満型糖尿病が含まれる。また、脂質異常症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等が含まれる。
【００９９】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
【０１００】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１０１】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
【０１０２】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１０３】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
【０１０４】
化合物（ＩＩ）は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、化合物（ＩＩ）は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１０５】
さらに、化合物（ＩＩ）は、脂肪細胞の分化抑制活性を有することから、脂肪細胞分化亢進により、または脂肪細胞分化亢進により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患の予防または治療薬として有用である。
脂肪細胞分化亢進により、または脂肪細胞分化亢進により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患としては、例えば、肥満合併症、睡眠時無呼吸症候群、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質等）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中等）、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（TG）血症、低HDLコレステロール（HDL-C）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、腫脹、神経痛、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、心疾患（例、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全移行、高血圧症、肺性心、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）および心移植後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨変形・変形脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、骨形成不全、側弯症等の非代謝性骨疾患、骨欠損、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）、炎症性疾患（例、網膜症、腎症、神経障害、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、アトピー性皮膚炎、クローン病・潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、髄膜炎、炎症性眼疾患、肺炎・珪肺・肺サルコイドーシス・肺結核等の炎症性肺疾患等）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等）、薬物依存、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫等）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等）、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、１．５型糖尿病（ＬＡＤＡ（Latent Autoimmune Diabetes in Adultｓ））、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全（ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance））、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）等）、糖尿病性合併症（例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消��器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等）、尿失禁、代謝・栄養障害（例、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インスリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満  （infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）等）、高脂血症、高コレステロール血症、耐糖能異常等）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、内臓肥満症候群、男性または女性の性機能障害、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、糖尿病性ネフロパシー、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等）、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症等）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（例、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変等）、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道または胃の静脈瘤破裂等）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸等）癌等）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症等）、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等）、感染症（例、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬等）等が挙げられる。化合物（ＩＩ）は、特に糖尿病、肥満症、脂質異常症等の予防又は治療に使用することが望ましい。
【０１０６】
さらに、化合物（ＩＩ）は、NF-kB活性化を抑制する作用を有することから、NF-kB活性化により、またはNF-kB活性化により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患の予防または治療薬として有用である。
【０１０７】
NF-kB活性化により、またはNF-kB活性化により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患としては、各種炎症性疾患が挙げられる。このような炎症性疾患としては、例えば、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、喘息、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、アレルギー疾患、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）、炎症性腸疾患等の消化器疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害等）、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、内臓炎症性疾患（例、腎炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎等）、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等等）、髄膜炎、心筋炎、心筋症、虚血性心疾患、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（例、間欠性跛行、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等）、子宮内膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群等）、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質等）、癌、アジソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染等）、汎発性血管内凝固症候群等が挙げられる。
【０１０８】
化合物（ＩＩ）は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
【０１０９】
化合物（ＩＩ）は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
【０１１０】
化合物（ＩＩ）の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によって適宜選択することができる。例えば、化合物（ＩＩ）を糖尿病、肥満症、脂質異常症、脂肪肝炎、悪液質、または筋萎縮症の成人患者に経口投与する場合の投与量は、活性成分である「化合物（Ｉ）」の１回量として、通常約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜４５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜２ｍｇ／ｋｇである。この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１１１】
さらに、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩ）以外の薬物と併用して使用することができる。
【０１１２】
化合物（ＩＩ）と併用し得る薬物（以下、併用薬剤と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤等が挙げられる。
【０１１３】
化合物（ＩＩ）の併用薬剤としては、具体的には、以下のものが挙げられる。
【０１１４】
他の糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1等）、経口インスリン製剤等）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等）等）、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩等）、β３アゴニスト（例、N-5984等）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物等）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬等）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941等）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物等）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597等）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
【０１１５】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール等）、WO2004/039365記載の化合物等）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate）等）、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン等）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン等）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190等）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０１１６】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸等）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan）等）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol）等）、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア等）、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib）等）、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid  ethyl esters 90等）等が挙げられる。
【０１１７】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１１８】
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン等）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン等）、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト等）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット等）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン等）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498等）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat）等）、β3アゴニスト（例、N-5984等）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918等）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン等）、NFκ阻害（例、HE-3286等）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin）等）、GPR119作動薬（例、PSN-821等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656等）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン等）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド等）等）、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307等）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335等）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体等）、摂食抑制薬（例、P-57等）等が挙げられる。
【０１１９】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１２０】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンまたはネオフルツロン等が好ましい。
【０１２１】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（IL）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等が挙げられ、なかでもIL-1、IL-2、IL-12等のインターロイキン類が好ましい。
【０１２２】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン等の非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
【０１２３】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)等）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム等）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)等）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物等）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)等）等が挙げられる。
【０１２４】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)等が挙げられる。
【０１２５】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
【０１２６】
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
【０１２７】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
【０１２８】
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等が挙げられる。
【０１２９】
さらに、動物モデルまたは臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート等）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、IGF-1、または悪液質を誘導する因子であるTNF-α、LIF、IL-6、オンコスタチンＭに対する抗体等も化合物（ＩＩ）と併用することができる。
【０１３０】
さらに、糖化阻害剤(例、ALT-711等）、神経再生促進薬(例、Y-128、VX853、prosaptide等）、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン等）、抗不整脈薬（例、メキシレチン等）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ABT-594等）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627等）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル等）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤等）、α2受容体作動薬（例、クロニジン等）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン等）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル等）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン等）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も化合物（ＩＩ）と併用することができる。
【０１３１】
化合物（ＩＩ）および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、特に限定されず、化合物（ＩＩ）と併用薬剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物（ＩＩ）と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）化合物（ＩＩ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物（ＩＩ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物（ＩＩ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（ＩＩ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（ＩＩ）および併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与）
等が挙げられる。
【０１３２】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、化合物（ＩＩ）と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、化合物（ＩＩ）１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１３３】
化合物（ＩＩ）と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）化合物（ＩＩ）または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）化合物（ＩＩ）と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）化合物（ＩＩ）と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）化合物（ＩＩ）と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０１３４】
以下に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３５】
以下の参考例および実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。
クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
SDは標準偏差（Standard Deviation）を示す。
【０１３６】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
t: トリプレット(triplet)
q: クァルテット(quartet)
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
【０１３７】
以下の参考例において、融点、核磁気共鳴スペクトル(NMR)およびマススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。
【０１３８】
融点測定機器: 柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 融点測定器 B-545型。
【０１３９】
NMR測定機器: バリアン社 Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
【０１４０】
MS測定機器: ウオーターズ社 ZQ2000、カラム: SHISEIDO CAPCELLPAK C18 UG120 1.5 mm I.D.×35 mm S-3μm、溶媒: A液0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10)、0.01分(A液/B液 = 90/10)、2.00分(A液/B液 = 5/95）、2.75分(A液/B液 = 5/95）、2.76分(A液/B液 = 90/10）、3.45分(A液/B液 = 90/10)、流速: 0.5 mL/min、検出法: UV 220 nm、イオン化法: ESI positive。または、MS測定機器: アジレント社 G6100、カラム: ZORBAX Extend-C18 Rapid Resolution HT 3.0×30 mm 1.8 micron 600 bar、溶媒: A液0.01 M酢酸アンモニウム含有水、B液 0.01 M酢酸アンモニウム含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10)、0.20分(A液/B液 = 90/10)、1.50分(A液/B液 = 0/100）、2.00分(A液/B液 = 90/10）、流速: 1.2 mL/min、検出法: UV 220 nm、イオン化法: ESIpositiveまたはESI negative。データは実測値を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基またはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークまたはフラグメントイオンピークが観測される。
【０１４１】
参考例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: SunFire Prep C18 OBD5 μm 30×50 mm Column、溶媒: A液0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液 = 90/10)、1.20分(A液/B液 = 90/10)、5.20分(A液/B液 = 0/100)、7.00分(A液/B液 = 0/100)、7.01分(A液/B液 = 90/10)、8.50分(A液/B液 = 90/10)、流速: 70 mL/min、検出法: UV 220 nm。
または、機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: YMC CombiPrep ODS-A(50×20 mm.I.D S-5 μm, 12 nm)、溶媒: A液0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10）、0.20分(A液/B液 = 90/10）、4.20分(A液/B液 = 0/100）、6.30分(A液/B液 = 0/100)、6.31分(A液/B液 = 90/10)、流速: 25 mL/min、検出法: UV 220 nm。
【０１４２】
参考例７から参考例４２の化合物はWO01/74823に開示されている。
【実施例】
【０１４３】
参考例１
１−メチル−８−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド【０１４４】
a) １−メチル−８−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸
３−ヒロドキシ−２−メチルピリジン（5.64g）をN−メチルピロリドン（160ml）に溶かした溶液にtert−ブトキシカリウム（6.3g）を加え室温で1時間攪拌した。この混合液に４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−メチルスルホニル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルエステル(16g)を加え80℃で2時間攪拌した。反応液を冷却した後、水（480ml）で希釈した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、10％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、１−メチル−８−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルを得た。得られた１−メチル−８−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルをエタノール(60ml)とTHF(60ml)の混合液に溶解させた。１N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を塩酸で酸性にして析出した析出物を減圧濾取後、水で洗浄しさらに乾燥させ標題化合物(11.64g)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.50(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.0 Hz), 3.17(2H, t, J=7.0 Hz), 4.00(3H, s), 7.36(1H, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 7.38(1H, s), 7.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.42(1H, d, J=4.4 Hz).
b) １−メチル−８−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド
１−メチル−８−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸(3.4g)をDMF(30ml)に懸濁させた。この液にWSC(2.3g)とアンモニア−HOBｔ錯体(1.8g)を加え、室温で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（15ml）と1時間攪拌した後に結晶を濾取し標題化合物（1.44ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.51(3H, s), 2.63(2H, t, J=6.8 Hz), 3.08 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.98(3H, s), 7.35(1H, dd, J=8.2, 4.8 Hz), 7.36(1H, s), 7.44(2H, brs), 7.70(1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 8.38(1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz).【０１４５】
参考例２
８−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド【０１４６】
a) ８−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸
４−フルオロフェノール（4.53g）をN−メチルピロリドン（120ml）に溶かした溶液にtert−ブトキシカリウム（4.8g）を加え室温で1時間攪拌した。この混合液に４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−メチルスルホニル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルエステル(12.3g)を加え80℃で2時間攪拌した。反応液を冷却した後、水（360ml）で希釈した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、10％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、８−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルを得た。得られた８−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルをエタノール(50ml)とTHF(50ml)の混合液に溶解させた。１N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を塩酸で酸性にして析出した析出物を減圧濾取後、水で洗浄し、さらに乾燥させ、標題化合物(10.17g)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.63(2H, t, J=7.2 Hz), 3.16(2H, t, J=7.2 Hz), 3.98(3H, s), 7.28-7.54(5H, m).
b) ８−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド
８−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸(3.4g)をDMF(30ml)に懸濁させた。この液にWSC(2.3g)とアンモニア−HOBｔ錯体(1.8g)を加え、室温で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（10ml）と80℃で1時間攪拌した後に結晶を濾取し、標題化合物（2.28ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.61(2H, t, J=7.4 Hz), 3.07(2H, t, J=7.4 Hz), 3.95(3H, s), 7.24-7.42(4H, m), 7.35(1H, s), 7.44(2H, brs).【０１４７】
参考例３
１−メチル−８−プロポキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド【０１４８】
a) １−メチル−８−プロポキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸
４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−メチルスルホニル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルエステル(1.0g)および１−プロパノール(0.4g)のTHF(20mL)溶液に60 %水素化ナトリウム(0.15g)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で1時間さらに室温で40分撹拌した。２N塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して１−メチル−８−プロポキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルおよび１−メチル−８−プロポキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸プロピルの混合物(0.55g) を得た。この混合物をメタノール（5ml）およびTHF（15ml）の混合液に溶解した溶液に水酸化カリウム(0.25g)を水（10ml）に溶かした溶液を加え、室温で12時間攪拌した。２N塩酸を加え酢酸エチル−THFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF−酢酸エチルから結晶化し標題化合物（0.22ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01(3H, t, J=7.2 Hz), 1.86(2H, sext, J=7.2 Hz), 2.55(2H, t, J=6.6 Hz), 3.12(2H, t, J=6.6 Hz), 4.00(3H, s), 4.22(2H, t, J=7.0 Hz), 7.30(1H, s). 
b) １−メチル−８−プロポキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド
１−メチル−８−プロポキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸（0.198g）およびアンモニア−HOBt錯体（0.127g）をDMF（6ml）に溶かした溶液にWSC（0.16g）を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチル−THFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF−IPEから結晶化させ標題化合物（0.14ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00(3H, t, J=7.0 Hz), 1.84(2H, sext, J=7.0 Hz), 2.53(2H, t, J=6.6 Hz), 3.00(2H, t, J=6.6 Hz), 3.99(3H, s), 4.17(2H, t, J=7.0 Hz), 7.29(1H, s), 7.33(2H, s).【０１４９】
参考例４
８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド【０１５０】
a) ８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチル
４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−メチルスルホニル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルエステル(2.02g)および２−メトキシエタノール(0.7ml)のTHF(30mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.30g)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で2時間間撹拌後、水を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.82g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37(3H, t, J=7.4 Hz), 2.64(2H, t, J=6.6 Hz), 3.21(2H, t, J=6.6 Hz), 3.41(3H, s), 3.76-3.80(2H, m), 4.11(3H, s), 4.32(2H, q, J=7. 4Hz), 4.31-4.36(2H, m), 7.33(1H, s).
b) ８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸
８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチル（0.70g）、水酸化カリウム(0.40g)を水(20ｍｌ)に溶かした水溶液およびエタノール(20ml)の混合溶液を室温で14時間攪拌した。２N塩酸を加え酢酸エチル−THFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（0.39ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.56(2H, t, J=7.0 Hz), 3.11(2H, t, J=7.0 Hz), 3.32(3H, s), 3.74(2H, t, J=4.8 Hz), 3.99(3H, s), 4.37(2H, t, J=4.8 Hz), 7.30(1H, s).
c) ８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド
８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸（0.31g）およびアンモニア−HOBt錯体（0.17g）をDMF（10ml）に溶かした溶液にWSC（0.22g）を加え、室温で15時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ標題化合物（0.22ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54(2H, t, J=6.6 Hz), 3.00(2H, t, J=6.6 Hz), 3.73(2H, t, J=4.4 Hz), 3.98(3H, s), 4.31(2H, t, J=4.4 Hz), 7.29(1H, s), 7.34(2H, s).【０１５１】
参考例５
１−メチル−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド【０１５２】
４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−メチルスルホニル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチルエステル(1.50g)および４−ピリジンメタノール(0.65g)のTHF(40mL)溶液に60 %水素化ナトリウム(0.24g)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。水を加え酢酸エチル−ＴＨＦの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化し１−メチル−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチル(0.70 g)を得た。得られた１−メチル−８−（ピリジン−４−イルメトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸エチル(0.56g)、 水酸化カリウム(0.20g)を水(15ｍｌ)に溶かした水溶液およびエタノール(10ml)の混合溶液を3時間加熱環流した。２N塩酸を加え酢酸エチル−THFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。これをTHF（15ml）に溶解させた溶液に塩化オギザリル（0.25ml）を氷冷下に加え、室温で2時間攪拌した。これにアンモニア水溶液（2ml）を加え30分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.56(2H, t, J=7.2 Hz), 3.12(2H, t, J=7.4 Hz), 3.95(3H, s), 5.44(2H, s), 7.32(1H, s), 7.52(2H, d, J=5.8 Hz), 7.70(1H, brs), 7.97(1H,brs), 8.64(2H, d, J=6.0 Hz)【０１５３】
参考例６
Ｎ，１−ジメチル−８−フェノキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボキサミド【０１５４】
１−メチル−８−フェノキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール−６−カルボン酸（1.29g）のＴＨＦ溶液（6ml）に氷冷下でオギザリルクロリド（0.7ml）とＤＭＦ（２滴）を加え、室温で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ（30ml）に懸濁させ、氷冷下で４０％メチルアミン溶液（6ml）を加え、室温で１時間攪拌し濃縮後酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.24g)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ  2.62 (2 H, t, J=6.7 Hz), 2.70 (3 H, d, J=4.4 Hz), 3.05 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (3 H, s), 7.23 - 7.31 (3 H, m), 7.35 (1 H, s), 7.43 - 7.51 (2 H, m), 7.93-7.96 (1 H, m).【０１５５】
参考例７
1-メチル-8-(ピリジン-3-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１５６】
参考例８
1-メチル-8-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１５７】
参考例９
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１５８】
参考例１０
1-メチル-8-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１５９】
参考例１１
1-メチル-8-(プロピルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６０】
参考例１２
1-メチル-8-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６１】
参考例１３
1-メチル-8-(プロピルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６２】
参考例１４
8-ブチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６３】
参考例１５
1-メチル-8-(プロピルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６４】
参考例１６
8-ベンジル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６５】
参考例１７
8-(シクロペンチルオキシ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６６】
参考例１８
1-メチル-8-(キノリン-6-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６７】
参考例１９
1-メチル-8-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６８】
参考例２０
8-フェノキシ-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１６９】
参考例２１
8-(3-メトキシフェノキシ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７０】
参考例２２
8-[4-(アセチルアミノ)フェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７１】
参考例２３
1-メチル-8-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７２】
参考例２４
{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェニル}酢酸【０１７３】
参考例２５
8-{4-[(2S)-2-アミノ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７４】
参考例２６
8-[3-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７５】
参考例２７
1-メチル-8-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７６】
参考例２８
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-1-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７７】
参考例２９
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７８】
参考例３０
1-メチル-8-(キノリン-3-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１７９】
参考例３１
1-メチル-8-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８０】
参考例３２
8-[(2-アミノピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８１】
参考例３３
1-メチル-8-[(1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８２】
参考例３４
8-[(2-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８３】
参考例３５
8-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８４】
参考例３６
8-(ジメチルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８５】
参考例３７
1-メチル-8-(ピリミジン-2-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８６】
参考例３８
1-メチル-8-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８７】
参考例３９
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルスルホニル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８８】
参考例４０
1-メチル-8-({2-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１８９】
参考例４１
1-メチル-8-[(2-{2-[メチル(フェニル)アミノ]エトキシ}ピリジン-3-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１９０】
参考例４２
8-{[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド【０１９１】
参考例４３
6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン酸【０１９２】
a) 6-(4-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン酸 エチル
6-[４-(ベンジルオキシ)フェノキシ]ヘキサン酸エチル(8.1g)と10%パラジウム炭素 (2.8g)をTHF(80ml)およびエタノール(80ml)に加えた懸濁液を、水素雰囲気下にて室温で4時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(7.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 - 1.83(6H, m), 2.33(2H, t, J=7.2 Hz), 3.89(2H, t, J=6.4 Hz), 4.13(2H, q, J=7.0 Hz), 4.48(1H, s), 6.76(4H, s).
b) 8-{4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸 tert-ブチル
6-(4-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン酸 エチル（3.1g）をN−メチルピロリドン（50ml）に溶かした溶液にtert−ブトキシカリウム（1.4g）を加え室温で30分間攪拌した。この混合液に4，5-ジヒドロ-1-メチル-8-メチルスルホニル-１H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸  tert-ブチル(3.65 g)を加え80℃で5時間攪拌した。反応液を冷却した後、しゅう酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.0g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 1.53(9H, s), 1.45 - 1.90(6H, m), 2.35(2H, t, J=7.4 Hz), 2.68(2H, t, J=7.0 Hz), 3.22(2H, t, J=7.0 Hz), 3.96(2H, t, J=6.4 Hz), 4.08(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.2 Hz), 6.90(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=9.0 Hz), 7.35(1H, s).
c) 6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン 酸エチル
8-{4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸 tert-ブチル（3.1g）および6N塩酸(30ml)をTHF (50ml) およびエタノール (10ml)の混合溶液に加え、50 - 60 ℃で6時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶液で洗浄することにより8-{4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸および8-{4-[(5-カルボキシペンチル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸の混合物（1.95g）を得た。この混合物とアンモニア−HOBt錯体（1.43g）をDMF（40ml）に溶かした溶液に氷冷下にWSC（1.81g）を加え、室温で20時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾別後、濾液から有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF-酢酸エチルより再結晶を行い標題化合物(0.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 1.44 - 1.92(6H, m), 2.35(2H, t, J=7.2 Hz), 2.71(2H, t, J=7.0 Hz), 3.18(2H, t, J=7.0 Hz), 3.95(2H, t, J=6.2 Hz), 4.09(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.2 Hz), 5.48(2H, s), 6.89(2H, d, J=9.2 Hz), 7.13(2H, d, J=9.2 Hz), 7.36(1H, s).
d) 6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン酸
6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン酸 エチル(0.40g)をTHF(10ml)とメタノール(10ml)の混合液に溶解させ、水酸化カリウム(0.18g)を水(5ml)に溶かした水溶液を加えた。この反応液を室温で18時間攪拌後、酢酸エチルとしゅう酸水溶液に注ぎ、有機層を分取し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで標題化合物(0.38 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.82(6H, m), 2.24(2H, t, J=7.2 Hz), 2.61(2H, t, J=7.0 Hz), 3.06(2H, t, J=7.0 Hz), 3.96(2H, t, J=6.2 Hz), 3.98(3H, s), 6.99(2H, d, J=9.2 Hz), 7.25(2H, d, J=9.2 Hz), 7.33(1H, s), 7.37(2H, brs).【０１９３】
実施例1：筋芽細胞における細胞分化促進活性の評価
（１）マウス由来筋芽細胞株C2C12細胞（大日本製薬）を10%仔牛胎児血清（GIBCO）、100ユニット/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン添加高グルコースイーグル改変ダルベッコ培地（GIBCO）（以下、増殖培地という）で継代し、5000cells/cm2で播種して37℃、5%CO2濃度下で培養した。
（２）細胞が90%以上のコンフルエントに達したときに、(i)2%馬血清（GIBCO）および(ii)ペニシリン、ストレプトマイシンおよび被験化合物を添加した高グルコースイーグル改変ダルベッコ培地（GIBCO）（以下、分化培地という）に培地を交換して2日間培養した。このとき対照群には被験化合物に代わりDMSO溶液を添加した。
（３）細胞をPBSで洗浄後、0.5% NP-40溶液を添加して細胞を凍結融解にて溶解し、細胞抽出液を遠心分離してその上清中のクレアチンキナーゼ活性を筋分化の指標として測定した。クレアチンキナーゼ活性は、CPKIIテストワコー（和光純薬）を用いてキットのマニュアルに従って測定した。
表1に化合物を添加したC2C12細胞におけるクレアチンキナーゼ活性を示す。表1の数値は化合物無添加の場合のクレアチンキナーゼ活性を100%として化合物添加群のクレアチンキナーゼ活性を表した数値を示し、＊の場合は化合物を10μM、＊＊の場合は0.01μM、その他の場合は1μM添加して測定した。【０１９４】
【表１】
2012036293.tif 000014
【０１９５】
表1に示すように、被験化合物はC2C12筋芽細胞において筋細胞に特異的に発現しているクレアチンキナーゼの活性を増強させ、すなわち、筋細胞分化を促進した。【０１９６】
実施例2：筋細胞における糖代謝促進活性の評価
（１）実施例１と同様にしてC2C12細胞を増殖培地で培養した。90%以上のコンフルエントに達した後、分化培地に培地を交換して2、3日ごとに培地を交換しながら細胞が分化して筋管形成をするまで7日間ほど培養した。
（２）顕微鏡下で筋管形成を確認した後、被験化合物(1μM)を分化培地に添加して2日間培養した。細胞をクレブス-リンゲル  HEPESリン酸バッファー（10mM HEPES, pH7.4, 131mM NaCl, 4.7mM KCl, 2.5mM CaCl2-2H2O, 1.2mM MgSO4-7H2O, 1.2mM KH2PO4）で洗浄後、5mMグルコース、0.2%脂肪酸不含牛血清アルブミンを添加したクレブス-リンゲル  HEPESリン酸バッファーに培地を置き換え、37℃で4時間培養した。
（３）培養上清の乳酸濃度をDetarminer LA キット（協和メディックス）を用いて測定した。
表2に化合物を添加したC2C12細胞の培養上清中の乳酸濃度を示す。表2の数値は乳酸濃度を薬剤無添加の場合を100%として表した化合物添加群での濃度を示す。【０１９７】
【表２】
2012036293.tif 000015
【０１９８】
表2に示すように、被験化合物は分化したC2C12筋細胞で乳酸産生すなわち解糖を促進した。筋細胞での解糖の亢進は、糖消費の増強につながり、糖尿病治療薬に求められる血糖低下作用発揮に役立つと考えられる。【０１９９】
実施例3：筋芽細胞における筋肉関連遺伝子発現促進活性の評価
（１）実施例1と同様にC2C12細胞を培養し、参考例1の化合物（10nM）を添加した。対照群には被験化合物に代わりDMSO溶液を添加した。
（２）被験化合物またはDMSO溶液を添加した1日後に細胞からトータルRNAをRneasy  96キット（Qiagen）を用いてキットのマニュアルに従って抽出し、TaqMan  reverse  transcription  reagent(Applied  Biosystems)にてｃDNAを調製した。
（３）定量PCRによりMyoD（Mm00440387_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems）、miogenin（Mm00446194_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems）、クレアチンキナーゼ(CKM)（Mm00432556_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems）、EGLN3（Mm00472200_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems）の発現量をABI PRISM 7900（Applied Biosystems）によって測定した。なお、表3、表4、表5および表6に示した各遺伝子の発現量は36B4（武田薬品工業株式会社）の発現量により補正し、増殖培地で培養した対照群の値を1とした相対値で表した。
表3、表4、表5および表6のデータはn=6の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。GMは増殖培地、DMは分化培地で培養した細胞を示す。
以下に補正に使用した遺伝子の配列を記載する。
36B4-F: 5’-TGC CAC ACT CCA TCA TCA ATG-3’(配列番号1)
36B4-R: 5’-CGC AAA TGC AGA TGG ATC AG-3’（配列番号2）
5’-VIC- ACC TTC CCA CTT ACT GAA AAG GTC AAG GCC-TAMRA-3’（配列番号3）【０２００】
MyoD/36B4【０２０１】
【表３】
2012036293.tif 000016
【０２０２】
Myogenin/36B4【０２０３】
【表４】
2012036293.tif 000017
【０２０４】
CKM/36B4【０２０５】
【表５】
2012036293.tif 000018
【０２０６】
EGLN3／36B4【０２０７】
【表６】
2012036293.tif 000019
【０２０８】
参考例1の化合物は分化培地で培養したC2C12細胞において筋細胞分化の調節因子であるMyoDの発現を増加させ、NF-kBを阻害して筋分化を促進するといわれているEGLN3の発現を増加させ、筋細胞特異的に発現しているmyogeninとクレアチンキナーゼの発現を亢進し、筋細胞分化を促進していることが遺伝子の発現から確認できた。【０２０９】
実施例4：筋細胞におけるNF-kB活性化抑制作用の評価
（１）NF-kBレポータープラスミドを導入したC2C12細胞（C2C12/NF-kB-luc、Panomics）を20000cells/cm2で播種して100μg/mlハイグロマイシンを添加した増殖培地で実施例1と同様に培養した。
（２）参考例1および参考例7の化合物を添加した分化培地で1時間培養後、TNF-αを10ng/mLになるよう添加し4時間培養した。
（３）培地中のルシフェラーゼ活性をStedy-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega）を用いて測定した。ルシフェラーゼ活性を測定することにより、NF-kB活性を評価した。
表7及び表8にTNF-α無添加時のルシフェラーゼ活性を１としたときの活性を示す。表7及び表8のデータはn=8の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２１０】
【表７】
2012036293.tif 000020
【０２１１】
【表８】
2012036293.tif 000021
【０２１２】
表7および表8に示すように、参考例1および参考例7の化合物を添加することにより、TNF-αにより誘導したNF-kB活性を濃度依存的に抑制した。【０２１３】
実施例5：TNF-αにより抑制された筋細胞分化に対する作用の評価
(１)実施例１と同様にしてC2C12細胞を90%以上のコンフルエントになるまで増殖培地で培養した。
（２）分化培地に培地を交換し、参考例1の化合物と共にTNF-αを添加し、3日間培養した。
（３）細胞をPBSで洗浄後、0.5% NP-40溶液を添加して細胞を凍結融解にて溶解し、細胞抽出液を遠心分離してその上清中のクレアチンキナーゼ活性を筋分化の指標として測定した。クレアチンキナーゼ活性は、CPKIIテストワコー（和光純薬）を用いてキットのマニュアルに従って測定した。
表9のデータはn=3の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２１４】
【表９】
2012036293.tif 000022
【０２１５】
表9に示すように、TNF-αの添加により濃度依存的にクレアチンキナーゼ活性は低下し、参考例1の化合物はTNF-αにより低下したクレアチンキナーゼ活性を濃度依存的に回復させた。【０２１６】
実施例6：筋細胞における糖取り込み促進活性の評価
（１）実施例１と同様にしてC2C12細胞を90%以上のコンフルエントになるまで増殖培地で培養した。
（２）分化培地に培地を交換し、顕微鏡下で筋管形成が認められるまで培養した。
（３）参考例1および参考例7の化合物を培地に添加して1晩培養した。
（４）細胞を1%牛血清アルブミンを添加したクレブス-リンゲル  HEPESリン酸バッファーで洗浄し、このバッファーで30分間培養した後、2-デオキシグルコース（2DG）（0.1mM、0.8μCi/250μL）を添加して37℃で75分間培養した。
（５）細胞をPBSで4回洗浄し、MicroScint-20（125μL/well、PerkinElmer）を加えて放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。対照群はDMSO（ジメチルスルホキシド）のみ添加した。表10の2DG取り込みの数値は対照群を100%としたときの相対値を示す。
表10のデータはn=6の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２１７】
【表１０】
2012036293.tif 000023
【０２１８】
表10に示すように、参考例1および参考例7の化合物は用量依存的に筋細胞に分化させたC2C12細胞の糖取り込みを促進した。筋細胞での糖取り込みの亢進は、糖消費の増強につながり、糖尿病治療薬に求められる血糖低下作用発揮に役立つと考えられる。【０２１９】
実施例7：高脂肪食負荷ラットにおける抗肥満作用及び脂質異常症改善作用の評価
雄性FisherF344ラット（日本クレア）に5週令から高脂肪食（45kcal%fat、D12451、リサーチダイエット）を38週間与えたラットを用いた。4週間粉末の高脂肪食（D12451M）で馴化飼育した後、体重、体組成、摂食量、血漿成分を測定し、群間で差がないように1群6匹で3群に分けた。血漿成分である総コレステロール、トリグリセリド、グルコース濃度は日立自動分析装置7070を用いて測定した。体組成は、X線CT装置（LCT-100A、LaTheta）で総体脂肪量、体脂肪率、下肢の除脂肪量、内臓脂肪量を測定した。3群に分けたラットのうち2群には参考例1の化合物をメチルセルロース水溶液に懸濁して0.03mg/kgまたは0.1mg/kg1日1回14日間反復経口投与した。残りの１群には0.5%メチルセルロース水溶液を同様に経口投与し、これを対照群とした。投与終了日に再度尾静脈から採血し、血漿総コレステロール、トリグリセリド、グルコース濃度、インスリン、レプチン、体重および体組成（総体脂肪量、体脂肪率、下肢の除脂肪量、内臓脂肪量）を測定した。また、摂食量は給餌量と残餌量から算出し、試験期間中の総和を計算した。結果を表11および表12に示す。表11および表12の数値はn=5〜6の平均値±標準偏差を示す（nはラット数を示す）。【０２２０】
【表１１】
2012036293.tif 000024
【０２２１】
【表１２】
2012036293.tif 000025
【０２２２】
表11に示したように、参考例1の化合物は0.1mg/kg投与で摂食量、体脂肪率、総体脂肪量および内臓脂肪量の減少を伴って、明確な体重減少作用を示した。このとき筋肉量と考えられる下肢の除脂肪量を増加させた。このことから、高脂肪食を与えた肥満モデルラットで抗肥満効果を示すことが明らかとなった。また、このときの血漿指標（表12）を見ると、グルコース濃度には変化がなかったが、総コレステロール、トリグリセリド濃度が低下して、脂質代謝が改善していることが示され、加えてインスリンおよびレプチンが低下したことから、筋細胞分化促進または/および脂肪細胞分化抑制作用を有する化合物が優れた抗肥満作用、脂質異常症の改善作用を有することが確認された。【０２２３】
実施例8：KKAyマウスにおける抗糖尿病作用及び脂質異常症改善作用の評価
雌性KKAyマウス（12週齡、日本クレア）を、餌、水ともに自由摂取下で飼育した。化合物投与の2週間前から粉末CE-2（日本クレア）で馴化飼育した。体重、血漿指標を測定し、14週齡時にそれらの測定値が対照群と均一になるように分けた。参考例1、2、7、8、9または22の化合物を2週間混餌投与した（0.01-0.0001％）。最終日に血漿中のグルコース、インスリン、総コレステロールおよび中性脂肪濃度を測定した。表13の数値は対照群の各測定値を100としたときの相対値で、n=5または6の平均値±標準偏差を示し、NTは未実施を示し、nはサンプル数を示す。【０２２４】
【表１３】
2012036293.tif 000026
【０２２５】
表13に示すように、これらの化合物はKKAyマウスの血漿グルコース濃度、血漿中性脂肪濃度、血漿総コレステロール濃度及び血漿インスリン濃度を低下させた。
以上の結果から、筋細胞分化促進または/および脂肪細胞分化抑制作用を有する化合物が優れた抗糖尿病作用および脂質異常症の改善作用を有することが確認された。【０２２６】
実施例9：KKAyマウスにおけるインスリン抵抗性改善作用の評価
雌性KKAyマウス（12週齡、日本クレア）を、餌、水ともに自由摂取下で飼育した。化合物投与の2週間前から粉末CE-2（日本クレア）で馴化飼育した。体重、血漿指標を測定し、14週齡時にそれらの測定値が均一になるように4群（6匹／群）に分けた。参考例1の化合物を4週間混餌投与した（0.01-0.09mg/kg/day）。一晩絶食後、インスリンを0.5U/kg腹腔内投与して30、60および120分後に採血して血漿グルコース濃度を測定し、血漿グルコース濃度の曲線下面積(AUC)を計算した。nはサンプル数を示す。【０２２７】
【表１４】
2012036293.tif 000027
【０２２８】
表14に示すように、インスリン投与後の血漿グルコース濃度曲線下面積は投与群で低下しており、インスリン抵抗性が改善していることが示された。【０２２９】
実施例10：脂肪細胞の分化抑制作用の評価
C3H10T1/2細胞（大日本製薬）を増殖培地中でコンフルエントになるまで培養した。培地に1μM  dexamethasone、0.5mM 3-isobutyl-1-methylxanthineと5μg/mLインスリンを添加し、3日間培養し、増殖培地に4μg/mLインスリンを添加した培地に交換してさらに3日間培養し、増殖培地で3日間培養した。化合物を添加する場合は、コンフルエントに達した後の9日間添加して培養した。細胞を3.7%ホルマリンで固定した後、100nM BODIPY 493/503（Molecular Probes）で脂肪滴を、2μM Hoechst33258（Acros Organics）で核を染色し、IN Cellアナライザー（GE Healthcare）で解析した。表15のデータはn=4の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。GMは増殖培地、DMは分化培地で培養した細胞を示す。【０２３０】
【表１５】
2012036293.tif 000028
【０２３１】
表15に示すように、参考例1の化合物は細胞数には影響を与えずに濃度依存的に脂肪分化における細胞への脂質蓄積量を低下させ、脂肪細胞分化抑制作用を持つことが示された。【０２３２】
実施例11：脂肪細胞の関連遺伝子発現量に及ぼす影響
実施例10と同様にして細胞を培養し、参考例1の化合物を10μM添加直前及び6日後にRneasy96 キット（Qiagen）を用いて細胞からトータルRNAを抽出した。このトータルRNAからTaqMan reverse trascription reagent(Applied  Biosystems)を用いてｃDNAを調製し、TaqMan  Universal PCR  master  mix (Applied  Biosystems）と市販のプライマーを用いてABI PRISM7000または7000によって定量的PCRを行い、各遺伝子の発現量を求めた。市販のプライマーは以下を用いた。
C/EBPα（Mm00514283_s1, TaqMan  Gene  Expression  Assays,  Applied Biosystems)
C/EBPβ（Mm00843434_s1, TaqMan  Gene  Expression  Assays,  Applied Biosystems)
KLF15（Mm00517792_m1, TaqMan  Gene  Expression  Assays,  Applied Biosystems)
PPARγ（Mm00440945_m1, TaqMan  Gene  Expression  Assays,  Applied Biosystems）
発現量は実施例3と同様に36B4（武田薬品工業株式会社）の量で補正し、各遺伝子化合物添加直前の値を１とした相対値で表した結果を表16に示す。表16のデータはn=3-4の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２３３】
【表１６】
2012036293.tif 000029
【０２３４】
表16に示すように、参考例1の化合物は脂肪細胞分化に重要といわれているC/EBPα、C/EBPβ、KLF15およびPPARγの発現量をC3H10T1/2細胞において低下させ、脂肪細胞分化を抑制していることが示された。【０２３５】
実施例12：筋細胞におけるATP含量及びコハク酸脱水素酵素活性に及ぼす影響
（１）実施例１と同様にしてC2C12細胞を90%以上のコンフルエントになるまで増殖培地で培養した。
（２）分化培地に培地を交換し、顕微鏡下で筋管形成が認められるまで培養した。
（３）参考例1および参考例7の化合物を培地に添加して2日培養した。
（４）ATP含量はCell Titer-GloTM Luminescense cell viable assay (Promega)を用いて、ミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナーゼ活性はCell Counting Kit-8 (Dojin)をもちいて測定した。表17のデータはn=3-4の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２３６】
【表１７】
2012036293.tif 000030
【０２３７】
表17に示すように、参考例１および参考例7の化合物は筋細胞のATP含量を低下させず、ミトコンドリアのマーカーであるコハク酸デヒドロゲナーゼ活性を増加させた。【０２３８】
実施例13：高脂肪食負荷マウスにおける抗肥満作用、脂質異常症改善作用、及び糖尿病改善作用の評価
雄性C57BL/6Jマウス（日本クレア）を5週齢から高脂肪食（D12451、リサーチダイエット）と水ともに自由摂取下で飼育し、肥満マウスを作成した。21週齢から馴化飼育を2週間行った。23週齢時に体重および血漿指標を測定し、それらの値が均一になるように6群（6匹／群）に分け、参考例1(0.01-0.1mg/kg)または参考例7(1-3mg/kg)を5週間経口投与した。14日および28日後に血漿中の総コレステロール、中性脂肪、グルコース、インスリン、レプチンアディポネクチン濃度および糖化ヘモグロビン値を測定した。最終日に解剖して、腸間膜脂肪、副睾丸周囲脂肪、肝臓およびひふく筋重量を測定した。結果を表18に示す。表18のデータはn=5-6の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２３９】
【表１８】
2012036293.tif 000031
【０２４０】
表18に示したように、参考例１および7の化合物は高脂肪食を負荷した肥満マウスモデルにおいて摂食量、内臓脂肪、副睾丸周囲脂肪および肝組織重量の減少を伴って、明確な体重減少作用を示した。このとき骨格筋量（体重100g当たりのひふく筋重量）を増加させた。このことから、高脂肪食を与えた肥満モデルラットで抗肥満効果を示すことが明らかとなった。また、このときの血漿指標を見ると、グルコース濃度には変化がなかったが、糖化ヘモグロビン値、総コレステロール、トリグリセリド濃度が低下して、糖脂質代謝が改善していることが示され、血漿インスリン濃度が低下していることからインスリン抵抗性が改善している可能性が考えられた。筋細胞分化促進または/および脂肪細胞分化抑制作用を有する化合物がマウスにおいても優れた抗肥満作用、脂質異常症、糖尿病の改善作用を有することが確認された。【０２４１】
実施例14：正常マウスのデータ
正常動物である雄性C57BL/6Jマウス（日本クレア）を、餌、水ともに自由摂取下で飼育した。16週齢から馴化飼育を1週間行った。体重を測定して均一になるように2群（5匹／群）に分け、一群には参考例1の化合物を2週間経口投与した（0.03mg/kg）。最終日に体重、血漿中の総コレステロール、グルコース、乳酸、GOT、GPTおよび中性脂肪濃度を測定した。結果を表19に示す。表19のデータはn=5の平均値±標準偏差を示す（nはサンプル数を示す）。【０２４２】
【表１９】
2012036293.tif 000032
【０２４３】
表19に示すように、参考例１の化合物は正常動物であるC57BL/6Jマウスに投与した場合、実施例8または13に示したような糖尿病または肥満マウスで見られたような体重、摂食量、血漿総コレステロール濃度、血漿中性脂肪濃度、血漿グルコース濃度を低下させず、血漿乳酸値、GOT、GPT値も変動させなかった。すなわち、参考例１の化合物は糖尿病、肥満症、脂質異常症といった病態においてのみ作用を発揮して正常な体重および血漿指標に変化を与えないことから、治療薬として有望であると考えられる。【０２４４】
実施例15：筋細胞におけるリン酸化Acetyl-CoA carboxylase（ACC）量の評価
（１）実施例１と同様にしてC2C12細胞を増殖培地で培養した。90%以上のコンフルエントに達した後、分化培地に培地を交換して2日ごとに培地を交換しながら細胞が分化して筋管形成をするまで4日間ほど培養した。
（２）顕微鏡下で筋管形成を確認した後、被験化合物(0.1-10 nM)を分化培地に添加して3日間培養した。その後、細胞を4%ホルムアルデヒドリン酸緩衝液で10分間固定し、0.1% TritonX-100を含むPBSで4回洗浄した。
（３）Odyssey Blocking Buffer（LI-COR Biosciences）を加え、室温で１時間インキュベートした。その後、1次抗体（ACCα (T-18) (Santacruz）およびPhospho-ACC (Ser79) (Upstate)）を添加し、4℃で一晩インキュベートした。
（４）0.1% Tween20を含むPBSで4回洗浄後、2次抗体（Donkey anti-goat IRDye 800CW (LI-COR Biosciences）およびDonkey anti-mouse IRDye 680 (LI-COR Biosciences)）を添加し、遮光下、室温で1時間インキュベートした。
（５）0.1% Tween20を含むPBSで4回洗浄後、PBSを添加し、リン酸化ACC量および総ACC量をOdyssey2.1（LI-COR Biosciences）を用いて測定した。
表20に化合物添加を行ったC2C12細胞のリン酸化ACC量を示す。表20の数値はリン酸化ACC量を総ACC量で補正し、化合物無添加の場合を100%として表した。nはサンプル数を示す。【０２４５】
【表２０】
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【０２４６】
表20に示すように、参考例1の化合物は分化したC2C12筋細胞のリン酸化ACC量を増加させた。リン酸化ACC量が増加することでACC活性は減弱し、骨格筋における脂肪合成の抑制および脂肪燃焼の促進が期待できる。このことから、参考例1の化合物は抗肥満治療薬に求められる脂肪減少作用を有すると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０２４７】
化合物（ＩＩ）は、筋細胞分化または/および脂肪細胞分化の異常に起因する糖尿病、肥満症または脂質異常症を予防・治療する薬剤として有用である。また、化合物（ＩＩ）は、筋細胞分化の促進または/および脂肪細胞分化の抑制剤として、糖尿病、肥満症または脂質異常症のみならず、その他の、筋量の低下または/および脂肪量の増加に伴う疾患（例えば、悪液質）、ならびに筋量の低下または/および脂肪量の増加した状態にある臓器の障害（例えば、脂肪肝炎）の予防・治療剤としても有用である。【０２４８】
本発明は、日本で出願された特願2010-208852を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【配列表】
2012036293000001.app
【国際調査報告】
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2012036293.tif 000045
2012036293.tif 000046
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