(57)【要約】  本発明は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す新規化合物を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）2012147773.tif 000295（式中、各記号の意義は明細書中に定義したとおりである）で示される化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩、ならびにそれを含有する医薬組成物を提供する。
2012147773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ι）：
【化１】
2012147773.tif 000254
（式中、
Ｗは−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
ａ）Ｗが−ＣＨ2−のときは、Ｕは−ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり、または
ｂ）Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ2−であり、
Ｌは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−であり、
Ｒ1は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bについては、
ａ）Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、
Ｒ2Bが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン基、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ基を形成し、
Ｒ3は水素原子、−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ11はカルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターであり、
Ｅは置換若しくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、
Ｒ10は、Ｒ12または以下の式：
【化２】
2012147773.tif 000255
で示される基であって、
ここで、
環Ａはベンゼン環、または窒素原子を１〜３個有する６員の芳香族複素環であり、
ｋは２〜５の整数であり、
Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5または−ＯＲ5であり、
Ｒ5は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
Ｇは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
Ｂは単結合または少なくとも窒素原子を１〜３個含有する５員もしくは６員の複素環式基であり、
Ｄは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ6−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＲ6−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、
Ｒ6はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり、
Ｒ12は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である）
で示される化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ10が式：
【化３】
2012147773.tif 000256
で示される基である、請求項１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ10がＲ12（Ｒ12は請求項１と同意義である）で示される基である、請求項１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｇが単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（iＰｒ）−または−ＣＨ2−ＣＨ（Ｐｈ）−（式中、iＰｒはイソプロピル基、Ｐｈはフェニル基を表わす）
である、請求項１または２記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｂが単結合または式：
【化４】
2012147773.tif 000257
（ここで、左側の結合手はＧとの結合を示し、右側の結合手はＤとの結合を示す）
である請求項１、２または４記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｄが単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−（式中、Ｒ6は請求項１と同義である。）である請求項１、２、４または５記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項７】
式：
【化５】
2012147773.tif 000258
が、式：
【化６】
2012147773.tif 000259
（式中、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5または−ＯＲ5であり、Ｒ5は請求項１と同意義である）
である、請求項１、２、４または５記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項８】
式：
【化７】
2012147773.tif 000260
が、式：
【化８】
2012147773.tif 000261
である、請求項７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項９】
式：
【化９】
2012147773.tif 000262
が、式：
【化１０】
2012147773.tif 000263
である、請求項７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｅが式：
【化１１】
2012147773.tif 000264
（式中、破線は、環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す。ただし、Ｒ10がカチオン性窒素原子と結合している場合、破線は存在せず、Ｒ10がカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と隣接原子以外の環構成原子との間の低級アルキレン基を示す。）
で示される、少なくとも窒素原子を１個有する置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の４級アンモニウム基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｅが式：
【化１２】
2012147773.tif 000265
【化１３】
2012147773.tif 000266
【化１４】
2012147773.tif 000267
【化１５】
2012147773.tif 000268
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す。また、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、ＲXはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｅが式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｅが式（３）、（１０）〜（１２）、（２６）〜（２８）、（３１）、（４１）、（４２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｅが式：
【化１６】
2012147773.tif 000269
【化１７】
2012147773.tif 000270
【化１８】
2012147773.tif 000271
【化１９】
2012147773.tif 000272
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｅ−Ｒ10が
【化２０】
2012147773.tif 000273
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、Ｒ12は請求項１と同意義である）からなる群から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｅ−Ｒ10が
【化２１】
2012147773.tif 000274
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示す）
である、請求項１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１７】
カルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターが、
−ＳＯ3-、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ-−Ｒ13、−ＰＯ-−（ＯＲ13）、−ＰＯ2-−（ＯＲ13）、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−ＯＲ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、
【化２２】
2012147773.tif 000275
【化２３】
2012147773.tif 000276
【化２４】
2012147773.tif 000277
（ここで、Ｒ13は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしく非置換の低級アルキル基、置換もしく非置換の低級アルケニル基、置換もしく非置換の低級アルキニル基、置換もしく非置換の低級アルコキシ基、置換もしく非置換のアミノ基、低級アルケニルオキシ基、置換もしく非置換のアリールオキシ基、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換もしく非置換の炭素環式基、置換もしく非置換の複素環式基および−ＣＯ2Ｒ17からなる群から選択され、ここでＲ17は水素、低級アルキル基または低級アルケニル基であり、Ｒ14は電子吸引性を有する基である）から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１８】
カルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターが、式：
【化２５】
2012147773.tif 000278
で示される基である、請求項１７に記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｕが−Ｓ−である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｗが−ＣＨ2−である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ3が水素原子または−ＯＣＨ3である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ1が置換もしくは非置換のフェニル基である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ1が、式：
【化２６】
2012147773.tif 000279
（式中、ＸはＮ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である）
で示される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２４】
ＸがＮである、請求項２３記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２５】
ＸがＣ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、請求項２３記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、
Ｒ2Bが水素原子である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ2Aが以下に示す、置換アミノ基
【化２７】
2012147773.tif 000280
；
以下に示す、置換アミノスルホニル基
【化２８】
2012147773.tif 000281
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
以下に示す、置換カルバモイル基
【化２９】
2012147773.tif 000282
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
以下に示す、置換カルボニルオキシ基
【化３０】
2012147773.tif 000283
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換メチリデン基
【化３１】
2012147773.tif 000284
；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化３２】
2012147773.tif 000285
（式中、Ｒ9は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化３３】
2012147773.tif 000286
（式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であり、または
Ｒ7およびＲ8は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環、または置換基を有していてもよい複素環であり、
ｍは０〜３の整数を表す）
である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
抗菌作用を有する、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
式：
【化３４】
2012147773.tif 000287
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｕ、Ｒ3およびＬは請求項１と同意義であり、
式：
【化３５】
2012147773.tif 000288
で示される基が、
以下の式：
【化３６】
2012147773.tif 000289
で示される基、または、式：
【化３７】
2012147773.tif 000290
で示される基のいずれかであり、
Ｐ1は保護基である）
で示される化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｐ1がベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基である、請求項３２記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
式：
【化３８】
2012147773.tif 000291
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｕ、Ｒ3およびＬは請求項１と同意義であり、
式：
【化３９】
2012147773.tif 000292
で示される基が、
以下の式：
【化４０】
2012147773.tif 000293
で示される基、または、式：
【化４１】
2012147773.tif 000294
で示される基のいずれかであり、
Ｐ2は保護基である）
で示される化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｐ2がベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基である、請求項３４記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、様々なβ−ラクタム薬の開発がなされており、β−ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β−ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。【０００３】
アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β−ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。即ち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ−１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，Ｄ型はセリン−β−ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ−ラクタム薬を加水分解することが知られている。【０００４】
近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン−β−ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ−β−ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２〜４）。その作用は、カテコール基がＦｅ3+とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ3+輸送系（ｔｏｎＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｒｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体内に取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行なわれてきた。【０００５】
特許文献２〜８および非特許文献５には、７位側鎖の部分構造を有し、セフェム骨格に４級塩構造を有する化合物が記載されている。しかし、これらの文献では、ピリジニウム構造のみが記載されており、ほとんどが７位にホルムアミド基を有するものが開示されているのみである。また、例えば、特許文献２が開示するものは、ほとんどがペニシリン骨格のものである。【０００６】
非特許文献１および特許文献８〜１２、１５はセフェム骨格の３位側鎖部位にカテコールを有するカテコール型誘導体、特許文献１０、１１、１３、１４には、セフェム骨格の３位側鎖部位にヒドロキシピリドン基を有する擬似カテコール型誘導体が記載されている。特許文献１６および１７は、４級アンモニウム基を有するセフェム化合物を開示しているが、カテコール型誘導体は記載していない。【０００７】
さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。【０００８】
非特許文献７は、ペニシリン骨格の３位にテトラゾリル基を有するペニシリン系化合物がβ−ラクタマーゼに対して優れた安定性を有することを記載しているが、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物については記載してない。
特許文献１８、１９、２０および非特許文献６は、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物を記載しているが、３位側鎖部位に４級アンモニウム基を有する化合物は記載していない。【０００９】
なお、本出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物の出願が行われている（特許文献２１〜２４）。このうち、特許文献２２〜２４は、本願の優先日後に公開されている。但し、これらの出願には、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有する化合物は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１９５１１号パンフレット
【特許文献２】独国特許公報２５１９４００号
【特許文献３】日本国公開特許公報昭和５７−１１８５８８号
【特許文献４】欧州特許出願公開１１４７５２号
【特許文献５】欧州特許出願公開１６８１７７号
【特許文献６】欧州特許出願公開２１１６５６号
【特許文献７】欧州特許出願公開３０５１１１号
【特許文献８】日本国公開特許公報平４−３６４１８９号
【特許文献９】日本国公開特許公報平３−１７３８９３号
【特許文献１０】日本国公開特許公報平２−１５０９０号
【特許文献１１】日本国公開特許公報平２−２８１８７号
【特許文献１２】日本国公開特許公報平２−１１７６７８号
【特許文献１３】日本国公開特許公報平６−５１０５２３号
【特許文献１４】日本国公開特許公報平５−２１３９７１号
【特許文献１５】日本国公開特許公報平２−２８１８５号
【特許文献１６】国際公開第２００７／０９６７４０号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００３／０７８４４０号パンフレット
【特許文献１８】米国特許第４０３９５３２号
【特許文献１９】米国特許第３９６６７１９号
【特許文献２０】欧州特許出願公開２０７４４７号
【特許文献２１】国際公開第２０１０／０５０４６８号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１１／１２５９６６号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１１／１２５９６７号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２０１１／１３６２６８号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6), 892-7
【非特許文献２】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、６１巻、３６〜３９頁（２００８年）
【非特許文献３】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７〜１６２０頁（１９９０年）
【非特許文献４】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５〜８０６頁（１９８９年）
【非特許文献５】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４０巻、６４６〜６５１頁（１９８７年）
【非特許文献６】American Review of Respiratory Disease (1990), 141(3), 672-7
【非特許文献７】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３９巻、７６〜８９頁（１９８６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。
好ましくは、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに好ましくは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。また、４位にカルボキシル基を有するセフェム化合物に対して耐性を有する菌株に対して、抗菌作用を有するセフェム化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。【００１４】
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１】
2012147773.tif 000003
（式中、
Ｗは−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
ａ）Ｗが−ＣＨ2−のときは、Ｕは−ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり、または
ｂ）Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ2−であり、
Ｌは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−であり、
Ｒ1は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bについては、
ａ）Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、
Ｒ2Bが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン基、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ基を形成し、
Ｒ3は水素原子、−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ11はカルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターであり、
Ｅは置換若しくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、
Ｒ10は、Ｒ12または以下の式：
【化２】
2012147773.tif 000004
で示される基であって、
ここで、
環Ａはベンゼン環、または窒素原子を１〜３個有する６員の芳香族複素環であり、
ｋは２〜５の整数であり、
Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5または−ＯＲ5であり、
Ｒ5は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
Ｇは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
Ｂは単結合または少なくとも窒素原子を１〜３個含有する５員もしくは６員の複素環式基であり、
Ｄは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ6−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＲ6−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、
Ｒ6はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基であり、
Ｒ12は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。）
で示される化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１５】
（項目２）
Ｒ10が式：
【化３】
2012147773.tif 000005
で示される基である、（項目１）記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１６】
（項目３）
Ｒ10がＲ12（Ｒ12は項目１と同意義である）で示される基である、項目１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１７】
（項目４）
Ｇが単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（iＰｒ）−または−ＣＨ2−ＣＨ（Ｐｈ）−（式中、iＰｒはイソプロピル基、Ｐｈはフェニル基を表わす）
である、項目１または２記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１８】
（項目５）
Ｂが単結合または式：
【化４】
2012147773.tif 000006
（ここで、左側の結合手はＧとの結合を示し、右側の結合手はＤとの結合を示す）
である項目１、２または４記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００１９】
（項目６）
Ｄが単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−（式中、Ｒ6は項目１と同義である。）である項目１、２、４または５記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２０】
（項目７）
式：
【化５】
2012147773.tif 000007
が、式：
【化６】
2012147773.tif 000008
（式中、Ｒ4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5または−ＯＲ5であり、Ｒ5は項目１と同意義である）
である、項目１、２、４または５記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２１】
（項目８）
式：
【化７】
2012147773.tif 000009
が、式：
【化８】
2012147773.tif 000010
である、項目７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２２】
（項目９）
式：
【化９】
2012147773.tif 000011
が、式：
【化１０】
2012147773.tif 000012
である、項目７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２３】
（項目１０）
Ｅが式：
【化１１】
2012147773.tif 000013
（式中、破線は、環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す。ただし、Ｒ10がカチオン性窒素原子と結合している場合、破線は存在せず、Ｒ10がカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と隣接原子以外の環構成原子との間の低級アルキレン基を示す。）
で示される、少なくとも窒素原子を１個有する置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の４級アンモニウム基である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２４】
（項目１１）
Ｅが式：
【化１２】
2012147773.tif 000014
【化１３】
2012147773.tif 000015
【化１４】
2012147773.tif 000016
【化１５】
2012147773.tif 000017
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す。また、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、ＲXはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２５】
（項目１２）
Ｅが式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される、項目１１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２６】
（項目１３）
Ｅが式（３）、（１０）〜（１２）、（２６）〜（２８）、（３１）、（４１）、（４２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される、項目１１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２７】
（項目１４）
Ｅが式：
【化１６】
2012147773.tif 000018
【化１７】
2012147773.tif 000019
【化１８】
2012147773.tif 000020
【化１９】
2012147773.tif 000021
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２８】
（項目１５）
Ｅ−Ｒ10が
【化２０】
2012147773.tif 000022
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、Ｒ12は項目１と同意義である）からなる群から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、項目１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００２９】
（項目１６）
Ｅ−Ｒ10が
【化２１】
2012147773.tif 000023
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示す）
である、項目１記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３０】
（項目１７）
カルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターが、
−ＳＯ3-、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ-−Ｒ13、−ＰＯ-−（ＯＲ13）、−ＰＯ2-−（ＯＲ13）、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−ＯＲ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ-−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ13、−Ｎ-−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、
【化２２】
2012147773.tif 000024
【化２３】
2012147773.tif 000025
【化２４】
2012147773.tif 000026
（ここで、Ｒ13は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしく非置換の低級アルキル基、置換もしく非置換の低級アルケニル基、置換もしく非置換の低級アルキニル基、置換もしく非置換の低級アルコキシ基、置換もしく非置換のアミノ基、低級アルケニルオキシ基、置換もしく非置換のアリールオキシ基、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換もしく非置換の炭素環式基、置換もしく非置換の複素環式基および−ＣＯ2Ｒ17からなる群から選択され、ここでＲ17は水素、低級アルキル基または低級アルケニル基であり、Ｒ14は電子吸引性を有する基である）から選択される、項目１〜１６のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３１】
（項目１８）
カルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターが、式：
【化２５】
2012147773.tif 000027
で示される基である、項目１７に記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３２】
（項目１９）
Ｕが−Ｓ−である、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３３】
（項目２０）
Ｗが−ＣＨ2−である、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３４】
（項目２１）
Ｒ3が水素原子または−ＯＣＨ3である、項目１〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３５】
（項目２２）
Ｒ1が置換もしくは非置換のフェニル基である、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３６】
（項目２３）
Ｒ1が、式：
【化２６】
2012147773.tif 000028
（式中、ＸはＮ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である）
で示される、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３７】
（項目２４）
ＸがＮである、項目２３記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３８】
（項目２５）
ＸがＣ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、項目２３記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００３９】
（項目２６）
Ｒ2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、Ｒ2Bが水素原子である、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４０】
（項目２７）
Ｒ2Aが以下に示す、置換アミノ基
【化２７】
2012147773.tif 000029
以下に示す、置換アミノスルホニル基
【化２８】
2012147773.tif 000030
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
以下に示す、置換カルバモイル基
【化２９】
2012147773.tif 000031
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
以下に示す、置換カルボニルオキシ基
【化３０】
2012147773.tif 000032
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
である、項目１〜２６記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４１】
（項目２８）
Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換メチリデン基
【化３１】
2012147773.tif 000033
；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化３２】
2012147773.tif 000034
（式中、Ｒ9は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
である、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４２】
（項目２９）
Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
【化３３】
2012147773.tif 000035
（式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基であり、または
Ｒ7およびＲ8は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環、または置換基を有していてもよい複素環であり、
ｍは０〜３の整数を表す）
である、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。【００４３】
（項目３０）
項目１〜２９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。【００４４】
（項目３１）
抗菌作用を有する、項目３０記載の医薬組成物。【００４５】
（項目３２）
式：
【化３４】
2012147773.tif 000036
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｕ、Ｒ3およびＬは項目１と同意義であり、
式：
【化３５】
2012147773.tif 000037
で示される基が、
以下の式：
【化３６】
2012147773.tif 000038
で示される基、または、式：
【化３７】
2012147773.tif 000039
で示される基のいずれかであり、
Ｐ1はイミノ保護基である）
で示される化合物またはその塩。【００４６】
（項目３３）
Ｐ1がベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である、項目３２記載の化合物またはその塩。【００４７】
（項目３４）
式：
【化３８】
2012147773.tif 000040
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｕ、Ｒ3およびＬは項目１と同意義であり、
式：
【化３９】
2012147773.tif 000041
で示される基が、
以下の式：
【化４０】
2012147773.tif 000042
で示される基、または、式：
【化４１】
2012147773.tif 000043
で示される基のいずれかであり、
Ｐ2はイミノ保護基である）
で示される化合物またはその塩。【００４８】
（項目３５）
Ｐ2がベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である、項目３４記載の化合物またはその塩。【００４９】
（項目３６）
項目１〜２９のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。【００５０】
（項目３７）
感染症の治療のための、項目１〜２９のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００５１】
本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
１）グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
２）β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
３）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
４）基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
５）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
６）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明に関して、発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
【００５３】
本明細書における各用語は、単独または他の用語と組合わされて、以下の通り定義される。
【００５４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは塩素である。
【００５５】
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００５６】
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、最も好ましくは１または２の直鎖状アルキレン基を包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等が挙げられる。
【００５７】
「低級アルケニレン基」とは、任意の位置に１以上の２重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは２〜６、さらに好ましくは２〜４の直鎖状アルケニレン基を包含し、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン等が挙げられる。
【００５８】
「低級アルキニレン基」とは、任意の位置に１以上の３重結合を有する炭素数２〜８、好ましくは２〜６、さらに好ましくは２〜４の直鎖状のアルキニレン基を包含し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００５９】
「ハロ低級アルキル基」とは、上記「低級アルキル基」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
【００６０】
「置換もしくは非置換のアミノ基」または「置換もしくは非置換のカルバモイル基」の置換基としては、
置換もしくは非置換の低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、複素環低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル）；
低級アルコキシ低級アルキル（例：メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等））；
アシル（例：ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、アルコキシカルボニルアセチル（例：エトキシカルボニルメチルカルボニル））、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル（例：ベンゾイル、トルオイル））；
置換もしくは非置換のアリールアルキル（例：ベンジル、４−フルオロベンジル）；
ヒドロキシ；
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；
置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル）、
シクロアルキル（例：シクロプロピル）；
置換基として低級アルキルを有していてもよいアリール（例：フェニル、トリル）；
低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル）；
低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）；
低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）；
シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
置換もしくは非置換のスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；
低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）；
ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）；
置換もしくは非置換のアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
前記の「置換アミノ基」または「置換カルバモイル基」は、これらの置換基でモノ置換またはジ置換していてもよい。
【００６１】
「低級アルケニル基」は、上記「低級アルキル基」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個、より好ましくは炭素数２〜４個のアルケニルである。
【００６２】
「置換もしくは非置換のアミノ基」または「置換もしくは非置換のカルバモイル基」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子がある場合、該硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピペリジノ、２−オキソピロリジノ、４−ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
【００６３】
「置換もしくは非置換の低級アルキル基」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。
【００６４】
「置換もしくは非置換の低級アルキレン基」、「置換もしくは非置換の低級アルケニレン基」および「置換もしくは非置換の低級アルキニレン基」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６５】
「置換もしくは非置換のアミノスルホニル基」の置換基としては、置換された低級アルキル、ならびに置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００６６】
「置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００６７】
「置換基を有しているカルボニルオキシ基（「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基」を意味する。）」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換基として複素環式基を有するアミノ、ならびに置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「置換もしくは非置換のカルボキシル基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、ならびに置換もしくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基が挙げられる。
「置換もしくは非置換のアシル基」は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が置換したカルボニル基を意味する。
【００６８】
「置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の４級アンモニウム基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、ならびに置換基群αから選択される１以上の基、あるいは２つ以上の置換基が一緒になって炭素環式基または複素環式基を形成するものが挙げられる。
【００６９】
ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
【００７０】
「低級アルコキシ基」、「ヒドロキシ低級アルコキシ基」、「低級アルコキシ低級アルコキシ基」、「低級アルキルアミノ基」、「低級アルコキシイミノ基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルカルバモイル基」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基」、「低級アルキルスルファモイル基」、「低級アルキルスルフィニル基」、「低級アルキルオキシカルボニル基」、「低級アルキルスルホニル基」における低級アルキル部分も、上記「低級アルキル基」と同意義である。
「低級アルケニルオキシ基」における低級アルケニル部分も、上記「低級アルケニル基」と同意義である。
「アリールオキシ基」におけるアリール部分も、後述する「アリール」と同意義である。
【００７１】
「置換もしくは非置換の低級アルキル基」における置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００７２】
「置換もしくは非置換の低級アルキル基」の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、フェネチル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル等が挙げられる。
【００７３】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
【００７４】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【００７５】
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００７６】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
【００７７】
「芳香族炭素環」とは、上記アリールから導かれる環を意味する。
【００７８】
「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」が縮合したものも包含する。
【００７９】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される基を包含し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００８０】
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」に対して、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される１個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００８１】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは５〜６員のヘテロアリールである。
【００８２】
「非芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族性を示さない基を意味する。
【００８３】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、および置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００８４】
「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシル、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、テイキュウアルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００８５】
「窒素原子を１〜３個有する６員の芳香族複素環」としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン等が挙げられる。
【００８６】
「窒素原子を１〜３個含有する５員もしくは６員の複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
【００８７】
以下に式（Ｉ）の各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。
【００８８】
Ｗは−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−である。好ましくは−ＣＨ2−である。
【００８９】
Ｗが−ＣＨ2−のときは、Ｕは−ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−であり、好ましくは、Ｕは−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）−である。さらに好ましくは、Ｕは−Ｓ−である。
【００９０】
Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ2−である。
【００９１】
「Ｌ」は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−である。好ましくは、Ｌは−ＣＨ2−である。ここで、Ｌにおける炭素原子間の二重結合の結合様式は、シス結合、トランス結合またはその混合のいずれであっても良い。
【００９２】
Ｒ1の「置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基」の例としては、例えば、フェニル、ヒドロキシフェニル、置換基としてハロゲンを有するフェニル、アミノチアゾール、置換基としてハロゲンを有するアミノチアゾール、アミノチアジアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アミノピリジンなどが挙げられる。
好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化４２】
2012147773.tif 000044
【００９３】
Ｒ2Bが水素原子である場合、Ｒ2Aの例としては、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基が挙げられる。例えば、
【化４３】
2012147773.tif 000045
の好ましい例としては、以下に示す、置換アミノ基
【化４４】
2012147773.tif 000046
以下に示す、置換アミノスルホニル基
【化４５】
2012147773.tif 000047
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
以下に示す、置換カルバモイル基
【化４６】
2012147773.tif 000048
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
以下に示す、置換カルボニルオキシ基
【化４７】
2012147773.tif 000049
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）
などが挙げられる。
【００９４】
あるいは、Ｒ2AおよびＲ2Bは、一緒になって置換または非置換のメチリデン基
【化４８】
2012147773.tif 000050
（Ｒ9は置換もしくは非置換の低級アルキルである）を形成してもよい。
好ましくは、
【化４９】
2012147773.tif 000051
である。
【００９５】
また、Ｒ2AおよびＲ2Bは一緒になって、以下に示す、置換または非置換の置換ヒドロキシイミノ基
【化５０】
2012147773.tif 000052
（式中、Ｒ9は前記と同意義）を形成してもよい。
好ましくは、
【化５１】
2012147773.tif 000053
（式中、各記号は前記と同意義）である。
【００９６】
「Ｒ7およびＲ8」の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
【００９７】
Ｒ7およびＲ8の好ましい組合せは、（Ｒ7、Ｒ8）が、（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素原子）、（水素原子、フェニル）、（ジヒドロキシフェニル、水素原子）、（水素原子、ジヒドロキシフェニル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシルエチル）、（カルバモイルメチル、水素原子）、（水素原子、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素原子）、（カルボキシ
、水素原子）、（カルバモイルエチル、水素原子）、（ベンジル、水素原子）、（ジヒドロキシベンジル、水素原子）等が挙げられる。
【００９８】
上記置換ヒドロキシイミノ基の好ましい例としては、例えば、以下の基が挙げられる。
【化５２】
2012147773.tif 000054
【００９９】
上記置換ヒドロキシイミノ基のより好ましい例として、以下の基が挙げられる。
【化５３】
2012147773.tif 000055
【０１００】
また、「Ｒ7およびＲ8が隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合は、
【化５４】
2012147773.tif 000056
（式中、各記号は前記と同意義である）
におけるＲ7およびＲ8が、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルカン、シクロアルケン、もしくは非芳香族複素環を形成していてもよい。例えば、
【化５５】
2012147773.tif 000057
は、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
【化５６】
2012147773.tif 000058
であってよい。
【０１０１】
「Ｑ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは単結合である。
【０１０２】
「ｍ」は、０または１の整数が好ましく、０の整数が特に好ましい。
【０１０３】
この態様における、好ましい例としては、例えば以下に示すものが挙げられる。
【化５７】
2012147773.tif 000059
【０１０４】
本明細書で用いる「バイオアイソスター」とは、類似する生物学的特性をもたらす化学的および物理的類似性を有する基を意味する。したがって、本発明の「カルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスター」は、カルボキシルイオンよってもたらされる生物学的特性と類似する生物学的特性をもたらす任意の基を意味する。具体的には、「カルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）」と化学構造が比較的近似し、かつ酸性度、水溶性、および／または体内動態等の物性面で「カルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）」とほぼ同等の傾向が期待され、かつ酸性プロトンを有する基を意味する。該酸性プロトン部分は、塩（例：アルカリ金属塩（例：Ｎａ塩））を形成していてもよい。それらは例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１７６−１１８３、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ３６，  ２４８５−２４９３、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ３５，  ３６９１−３６９８、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ３８，  ６１７−６２８、  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  １９８３，  ３，  ９１−１１８、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  １５６０−１５６３、  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．４，  Ｎｏ．１，  ４１−４４，  １９９４等に紹介されている。好ましくは、以下からなる群：−ＳＯ3-、−ＳＯ2−Ｎ-−Ｒ13、−ＰＯ-−（ＯＲ13）、−ＰＯ2-−（ＯＲ13）、−Ｎ-−ＣＯ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＯＲ13、−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）−Ｒ13、−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＣＯ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｎ-−ＳＯ2−Ｒ13、−Ｎ-−ＣＯ−Ｒ13
【化５８】
2012147773.tif 000060
【化５９】
2012147773.tif 000061
【化６０】
2012147773.tif 000062
（ここで、Ｒ13は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしく非置換の低級アルキル基、置換もしく非置換の低級アルケニル基、置換もしく非置換の低級アルキニル基、置換もしく非置換の低級アルコキシ基、置換もしく非置換のアミノ基、低級アルケニルオキシ基、置換もしく非置換のアリールオキシ基、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換もしく非置換の炭素環式基、置換もしく非置換の複素環式基および−ＣＯ2Ｒ17からなら群から選択され、ここでＲ17は水素、低級アルキル基または低級アルケニルであり、Ｒ14は電子吸引性を有する基である）から選択される。より好ましくは、
【化６１】
2012147773.tif 000063
である。
【０１０５】
Ｒ14は電子吸引性を有する基であれば、特に限定はないが、好ましい例として、フッ素、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ2ＣＨ3または−ＳＯ2ＮＨ2などが挙げられる。
【０１０６】
「Ｒ3」は水素原子、または−ＯＣＨ3が好ましく、より好ましくは水素原子である。
【０１０７】
Ｅは、置換若しくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、好ましくは、上記式（１）〜（７３）から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である。「式（１）〜（７３）から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基」とは、各環式基の炭素原子上の水素原子が、置換もしくは非置換の低級アルキルもしくは置換基群αから選択される同一又は異なる１以上の基で置き換わったものを包含する。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換またはヒドロキシル基でモノ置換またはジ置換された環である。ヒドロキシル基でモノ置換またはジ置換された環は、さらにその他の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
Ｅは「置換若しくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」であるが、Ｅのさらに好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
式：
【化６２】
2012147773.tif 000064
【化６３】
2012147773.tif 000065
【化６４】
2012147773.tif 000066
【化６５】
2012147773.tif 000067
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す。また、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、ＲXはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキル基である）から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基が好ましい。
上記式中、さらに、式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される基が好ましい。
特に、式（３）、（１０）〜（１２）、（２６）〜（２８）、（３１）、（４１）、（４２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される基が好ましい。
また、以下の例も好ましい。
【化６６】
2012147773.tif 000068
（式中、各記号が上記と同意義である）
【０１０９】
本発明においては、Ｅは置換若しくは非置換の１以上の４級アンモニウムイオンを含む２価の基であるが、
１）Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合と
２）Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含まない場合か、または芳香族炭素環もしくは芳香族複素環を含み且つその芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合していない場合に分けられる。
Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合の、Ｅの好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化６７】
2012147773.tif 000069
【化６８】
2012147773.tif 000070
【化６９】
2012147773.tif 000071
【化７０】
2012147773.tif 000072
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＲ10との結合を示す。）
【０１１０】
Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合の、Ｅ−Ｒ10の好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化７１】
2012147773.tif 000073
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、Ｒ12は項目１と同意義である）
【０１１１】
Ｅが芳香族炭素環または芳香族複素環を含み、その芳香族環上の隣接する２個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合の、Ｅ−Ｒ10のさらに好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化７２】
2012147773.tif 000074
（式中、４級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示す）
【０１１２】
Ｒ10が−Ｒ12である場合の例としては、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＳＯ3Ｈ、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。好ましくは、Ｒ12は水素原子または置換もしくは非置換のアルキル基である。
【０１１３】
Ｒ10が
【化７３】
2012147773.tif 000075
で示される場合の好ましい態様を以下に示す。
Ｇは、好ましくは、単結合、または置換もしくは非置換の低級アルキレン基である。より好ましくは、単結合、メチレンまたはエチレンである。
Ｂは、好ましくは、単結合または式：
【化７４】
2012147773.tif 000076
である。ここで、左側の結合手はＧとの結合を示し、右側の結合手はＤとの結合を示す。
Ｂは、より好ましくは単結合である。
Ｄは、好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−または−Ｓ（＝Ｏ）2−である。より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１４】
「−Ｅ−Ｇ−Ｂ−Ｄ−」の好ましい例としては、以下の式で示されるものが挙げられる。
【化７５】
2012147773.tif 000077
【化７６】
2012147773.tif 000078
【化７７】
2012147773.tif 000079
（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）  
【０１１５】
式：
【化７８】
2012147773.tif 000080
で示される基の好ましい例は、例えば、以下に示されるものが挙げられる。
【化７９】
2012147773.tif 000081
（式中、Ｒ4は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5または−ＯＲ5である）
【０１１６】
式：
【化８０】
2012147773.tif 000082
で示される基の好ましい態様として、以下に示されるものが挙げられる。
【化８１】
2012147773.tif 000083
【０１１７】
式：
【化８２】
2012147773.tif 000084
で示される基のより好ましい態様として、以下に示されるものが挙げられる。
【化８３】
2012147773.tif 000085
【０１１８】
「Ｒ4」の例としては、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチルまたは塩素原子である。Ｒ4のうち少なくとも２個のＲ4が環Ａ上の隣接する炭素原子にそれぞれ結合し、かつ、ヒドロキシル基である場合が特に好ましい。
【０１１９】
「ｋ」は、２〜５の整数である。環Ａはベンゼン環、または窒素原子を１〜３個有する６員の芳香族複素環であるので、例えばＡがベンゼン環の場合はｋ＝５となり、Ａが窒素原子を３個有する６員の芳香族複素環の場合はｋ＝２となる。
【０１２０】
式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における３位側鎖、４位側鎖および７位側鎖とは、下記セフェム骨格の３位、４位および７位に結合している基を示す。
【０１２１】
【化８４】
2012147773.tif 000086
【０１２２】
式（Ｉ）のエステル体とは、好ましくは７位側鎖上におけるエステル体を包含する。７位側鎖上のカルボキシル基におけるエステル体は、式：
【化８５】
2012147773.tif 000087
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示されるＲ1またはＲ2AもしくはＲ2Bの末端において、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換基を有しているカルボニルオキシ基等におけるカルボキシル基がエステル構造を有しているもの（例えば、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）の場合、カルボキシル保護基等のエステル残基を示すＲaとともに示される−ＣＯＯＲaという構造で示される。）などを挙げることができ、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
【０１２３】
上記のカルボキシル等の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（例：ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル）等が挙げられる。
【０１２４】
式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式：
【化８６】
2012147773.tif 000088
（式中、各記号は前記と同意義であり、Ｒ1および／またはＲ2Aがアミノ基を有している場合、その保護体は、−ＮＨＲcという式で表され、ここでＲcはアミノ保護基を表わす。）
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）等が挙げられる。
【０１２５】
本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１２６】
例えば、式（Ｉ）における
【化８７】
2012147773.tif 000089
は
【化８８】
2012147773.tif 000090
を包含する。
【０１２７】
本発明化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）におけるＥに含まれる４級アンモニウムイオンと、式（Ｉ）の４位の置換基（即ち、−ＣＯＯ-のバイオアイソスター）との間で双性イオンを形成する。例えば、４位の置換基がテトラゾイル基である場合、テトラゾイル基は負の電荷を帯びているが、式（Ｉ）中の他の構造部分からプロトンの供与を受けることにより、
式（Ｉ）における、
【化８９】
2012147773.tif 000091
が、
【化９０】
2012147773.tif 000092
で示される構造を示すことがあり、このような場合も本発明化合物（Ｉ）に包含される。他のカルボキシルイオン（−ＣＯＯ-）のバイオアイソスターの場合も同様である。
【０１２８】
さらに、式（Ｉ）における式：
【化９１】
2012147773.tif 000093
（式中、各記号は前記と同意義である）
は、例えば
【化９２】
2012147773.tif 000094
（式中、Ｒ4は前記と同意義である）
などの共鳴構造を包含する。
【０１２９】
また、式（Ｉ）におけるＥは、例えば、
【化９３】
2012147773.tif 000095
（式中、各記号は前記と同意義である）
などの共鳴構造を包含する。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物の塩とは、７位のカルボキシル基および／または７位側鎖アミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。
【０１３３】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０１３５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１３６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ−、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＳＯ3−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3−、ＣＦ3ＳＯ3−、ＣＨ2ＦＳＯ3−、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3−Ｏ−ＰｈＳＯ3−、ＰｈＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ3−が挙げられる。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物の合成において、次式：
【化９４】
2012147773.tif 000096
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｕ、Ｒ3およびＲ11は前記と同意義であり、Ｐは前記で定義した保護基である）
で示される化合物（またはその塩）は、中間体として好ましい。
脱離基としては、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が例示される。
【０１３８】
下記の一般的合成法および実施例に記載するように、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、上記中間体のセフェム骨格の３位、４位および７位にそれぞれ側鎖部位を結合することにより得られる。上記保護基Ｐとしては、以下の一般的合成において記載する保護基が挙げられるが、好ましい例としては、ベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基などが挙げられる。
【０１３９】
（一般合成法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
【化９５】
2012147773.tif 000097
式中、Ｗ、Ｕ、Ｒ1、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、ＬおよびＥは前記と同意義であり、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，  Ｂｒ，  Ｉ，  Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。
【０１４０】
１）７位側鎖形成：化合物（Ｘ）の合成
工程１
化合物（ＶＩＩＩ）を、化合物（ＩＸ）との縮合反応に付すことにより、化合物（Ｘ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜２０℃、より好ましくは約−６０〜−２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１４１】
２）３位側鎖形成：化合物（Ｉ）の合成
工程２
化合物（Ｘ）を、化合物（ＸＩ）と反応させた後、当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）との反応の溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−４０〜０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１４２】
式（Ｉ）で示される化合物が４位にテトラゾール環を有する場合は、上記スキーム１で用いる化合物（ＶＩＩＩ）をスキーム２の手順に従って調製することができる。
【化９６】
2012147773.tif 000098
式中、Ｗ、Ｕ、Ｒ3およびＬは前記と同意義であり、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。
【０１４３】
工程１
化合物（ＩＩ）の７位側鎖のアミノ基を当業者周知の方法により保護基で保護し、化合物（ＩＩＩ）を得る。使用できる保護基としては、下記に例示するアミノ保護基が挙げられる。
【０１４４】
工程２
化合物（ＩＩＩ）の４位のカルボキシル基を当業者周知の方法によりアミノ化し、化合物（ＩＶ）を得る。このアミノ化には、予め保護基で保護したアミン化合物を用いてもよいし、アミノ化した後に４位側鎖のアミノ基を保護してもよい。使用できる保護基としては、下記に例示するアミノ保護基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−８０〜−４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１４５】
工程３
化合物（ＩＶ）を、アジ化水素、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）、アジ化水素酸塩類（例：アジ化ナトリウム、テトラ  ｎ−ブチルアンモニウムアジド、テトラメチルグアニジニウムアジド）等と反応させてテトラゾール環を形成させ、化合物（Ｖ）を得る。
【０１４６】
トリメチルシリルアジドの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して通常、約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルである。反応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例：メタノール、エタノール等）、カルボン酸（例：酢酸等）が挙げられる。反応温度は通常、約０〜１００℃、好ましくは約１０〜９０℃、より好ましくは約１０〜５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１４７】
工程４
化合物（Ｖ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（ＶＩ）を得る。
【０１４８】
工程５
当業者周知の方法により化合物（ＶＩ）の３位側鎖の水酸基をハロゲン化し、化合物（ＶＩＩ）を得る。使用できるハロゲン化剤としては、例えば、ホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−２０〜３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１４９】
工程６
化合物（ＶＩＩ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより、７位のアミノ保護基を脱保護し、化合物（ＶＩＩＩａ）を得る。
【０１５０】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、下記に示す合成法によっても製造することができる。
【化９７】
2012147773.tif 000099
式中、Ｒ1、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、ＬおよびＥは前記と同意義であり、ＵはＳを示し、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。
【０１５１】
１）７位側鎖形成：化合物（ＸＩＸ）の合成
工程１
化合物（ＸＶＩＩＩ）を、化合物（ＩＸ）との縮合反応に付すことにより、化合物（ＸＩＸ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−６０〜０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５２】
工程２
化合物（ＸＩＸ）を当業者周知の酸化剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸など等）による酸化反応に付し、化合物（ＸＸ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−６０〜−３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５３】
２）３位側鎖形成：化合物（Ｉ）の合成
工程３
化合物（ＸＸ）を、化合物（ＸＩ）と当業者周知の方法により置換反応させた後、当業者周知の還元剤（例えば三臭化リンなど）により還元した後、脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を得る。化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＩ）との反応の溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−４０〜０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５４】
式（Ｉ）で示される化合物が４位にテトラゾール環を有する場合は、上記スキーム３で用いる化合物（ＸＶＩＩＩ）をスキーム４に示す手順に従って調製することができる。
【化９８】
2012147773.tif 000100
式中、Ｒ3およびＬは前記と同意義であり、ＵはＳを示し、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，  Ｂｒ，  Ｉ，  Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。なお、上記図中で化合物（ＸＩＩ）として、チオフェン環を有する化合物を用いているが、特にチオフェン環に限定されず、アルキル基でもベンゼン環でも、上記同様に式（Ｉ）で示される化合物の製造に使用できる。
【０１５５】
工程１
化合物（ＸＩＩ）を、当業者周知の方法により異性化、および４位のカルボキシル基をアミノ化し、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−５０〜５０℃、より好ましくは約１０〜４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５６】
工程２
化合物（ＸＩＩＩ）を、当業者周知の方法により脱水し化合物（ＸＩＶ）を得る（例えば無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を使った脱水反応）。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−８０〜５０℃、より好ましくは約−６０〜０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５７】
工程３
化合物（ＸＩＶ）を、アジ化水素、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）、あるいはアジ化水素酸塩類（例：アジ化ナトリウム、テトラ  ｎ−ブチルアンモニウムアジド、テトラメチルグアニジニウムアジド）等と反応させて４位にテトラゾール環を形成させ、化合物（ＸＶ）を得る。トリメチルシリルアジドを用いる場合、その使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して通常、約１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルである。反応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例：メタノール、エタノール等）、カルボン酸（例：酢酸等）が挙げられる。反応温度は通常、約２０〜１５０℃、好ましくは約４０〜１００℃、より好ましくは約６０〜９０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１５８】
工程４
化合物（ＸＶ）を当業者周知の方法により保護反応に付すことによりテトラゾール環の窒素を保護し化合物（ＸＶＩ）を得る。
【０１５９】
工程５
当業者周知の方法により化合物（ＸＶＩ）を加水分解反応に付し、７位側鎖のアミドをアミノ基とした後、塩酸等のハロゲン化水素酸により処理して化合物（ＸＶＩＩＩａ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約−１００〜１００℃、好ましくは約−５０〜５０℃、より好ましくは約−４０〜３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【０１６０】
上記反応に使用できる保護基（アミノ保護基、ヒドロキシル保護基など）としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照）などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など）によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１６１】
例えば、アミノ保護基としては、フタルイミド、低級アルコキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、低級アルケニルオキシカルボニル（アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）等）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、（置換）アラルカノイル（ｐ−ニトロベンゾイル等）、アシル（ホルミル、クロロアセチル等）、（置換）アラルキル（トリチル等）、ベンズヒドリル（ＢＨ）などが例示される。
【０１６２】
例えば、ヒドロキシル保護基としては、例えば、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（例えば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換分（群）を有することあるフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）などのアリール（低級）アルコキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）などのトリ（低級）アルキルシリル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシメチル（例えば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メチル、テトラヒドロピラニル、などが例示される。
【０１６３】
上記に記載した脱保護反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣＯＯＨ）等を用いて行えばよい。
【０１６４】
なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【０１６５】
化合物（ＸＸ）を当業者周知の還元剤（例えば三臭化リンなど）により還元した後、化合物（ＸＩ）と反応させ、その後脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を得ることもできる。
【０１６６】
本発明化合物は、スペクトルの広い抗菌活性を有し、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
【０１６７】
本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等
）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ−ラクタマーゼに安定であり、ＥＳＢＬ産生菌などの各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ−１型などを含むクラスＢに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有している。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は発熱を示さない、腎毒性を示さないなど副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
【０１６８】
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
【０１６９】
本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプ
ン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
【実施例】
【０１７０】
以下に、実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【０１７１】
各略語の意味は以下の通りである。
Ａｃ：アセチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｈ：ベンズヒドリル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣＤ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド【０１７２】
（実施例１）
化合物Ｉ−１の合成
【化９９】
2012147773.tif 000101
【化１００】
2012147773.tif 000102
【０１７３】
工程（１）：化合物１ａ→化合物１ｂ
化合物１ａ(54.5 g, 200 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(42.0 g, 500 mmol)を水(1000 ml)/アセトン(400 ml)の混合液に溶解させた後、氷冷下、クロロギ酸アリル(25.6 ml, 240 mmol)を加えた。氷冷下で30分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し化合物１ｂ(66.39 g, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J = 8.73 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.54 (1H, dd, J = 8.73, 4.84 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 17.23, 1.53 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 10.37, 1.53 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.84 Hz), 4.98 (1H, d, J = 12.73 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.73 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.19 Hz), 3.62 (1H, d, J = 18.07 Hz), 3.48 (1H, d, J = 18.07 Hz), 2.03 (3H, s).【０１７４】
工程（２）：化合物１ｂ→化合物１ｃ
化合物１ｂ(65.0 g, 182 mmol)を塩化メチレン(650 ml)に懸濁させた後、氷冷下１−クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(29.0 ml, 219 mmol)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液を-60℃に冷却した後、4-メトキシベンジルアミン(59.6 ml, 456 mmol)の塩化メチレン(60 ml)溶液を滴下した。反応液に塩化メチレン(200 ml)を加えた後、-60℃〜-50℃で10分間攪拌した。反応液を塩化メチレン/アセトニトリルで希釈し、有機層を塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、化合物１ｃ(73.94 g, 85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (1H, t, J = 5.68 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.24 Hz), 5.96-5.85 (1H, m), 5.40 (1H, dd, J = 8.85, 4.80 Hz), 5.30 (1H, d, J = 17.23 Hz), 5.20 (1H, d, J = 10.37 Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.58 Hz), 4.71 (1H, d, J = 12.58 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.68 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 14.83, 5.76 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 14.83, 5.76 Hz), 3.72 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 17.62 Hz), 3.43 (1H, d, J = 17.62 Hz), 2.02 (3H, s).【０１７５】
工程（３）：化合物１ｃ→化合物１ｄ
化合物１ｃ(39.0 g, 82 mmol)とピリジン(23.17 ml, 287 mmol)を塩化メチレン(400 ml)に懸濁させた後、氷冷下でトリホスゲン(12.17 g, 41 mmol)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下でトリメチルシリルアジド(12.17 g, 41 mmol)、メタノール(8.32 ml, 205 mmol)を加え、室温で一晩放置した。反応液を塩化メチレンで希釈し、有機層を塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含む画分を減圧下で濃縮し、化合物１ｄ(21.29 g, 52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.98-5.85 (1H, m), 5.61-5.56 (3H, m), 5.27-5.33 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 9.30 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.34 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.73 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.73 Hz), 3.74 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 18.00 Hz), 3.57 (1H, d, J = 18.00 Hz), 1.90 (3H, s).【０１７６】
工程（４）：化合物１ｄ→化合物１ｅ
化合物１ｄ(21.29 g, 42.5 mmol)をテトラヒドロフラン(300 ml)に溶解させた後、3mol/L 硫酸(284 ml, 851 mmol)を加え、45℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、化合物１ｅ(19.63 g, 101%)を得た。得られた化合物１ｅは精製せずそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (1H, d, J = 9.00 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.98-5.85 (1H, m), 5.52-5.48 (3H, m), 5.33-5.18 (3H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.34 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.19 Hz), 3.74 (3H, s), 3.55-3.60 (4H, m).【０１７７】
工程（５）：化合物１ｅ→化合物１ｆ
化合物１ｅ(19.63 g, 42.8 mmol)とピリジン(5.18 ml, 64.2 mmol)を塩化メチレン(200 ml)に懸濁させた後、氷冷下トリホスゲン(5.08 g, 17.13 mmol)を加え、氷冷下2時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、有機層を塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、化合物１ｆ(9.15 g, 45%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d, J = 9.00 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.65-5.52 (3H, m), 5.32-5.27 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.37 Hz), 4.53 (2H, d, J = 4.88 Hz), 4.02 (1H, d, J = 11.82 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.82 Hz), 3.73-3.59 (5H, m).【０１７８】
工程（６）：化合物１ｆ→化合物１ｇ
化合物１ｆ(9.15 g, 19.18 mmol)とジメドン(8.07 g, 57.6 mmol)を塩化メチレン(90 ml)に懸濁させた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.108 g, 0.959 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し化合物１ｇ(4.89 g, 65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.21 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.60 (1H, d, J = 14.79 Hz), 5.49 (1H, d, J = 14.79 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.19 Hz), 4.82-4.74 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 12.12 Hz), 4.03 (1H, d, J = 12.12 Hz), 3.72 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 17.92 Hz), 3.57 (1H, d, J = 17.92 Hz), 2.38 (2H, d, J = 9.46 Hz).【０１７９】
工程（７）：化合物１ｇ＋化合物１ｈ→化合物１ｉ
化合物１ｇ(2.00 g, 5.09 mmol)と化合物１ｈ(2.30 g, 5.35 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解させた後、-40℃に冷却した後ジクロロフェニルリン酸(1.14 ml, 7.64 mmol)を加えた。次いでN-メチルモルホリン(1.68 ml, 15.27 mmol)を-40℃で滴下し、-40℃〜-30℃で2時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、0.2mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、化合物１ｉ(3.54 g, 87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 8.66 Hz), 8.19 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 8.66, 4.99 Hz), 5.62 (1H, d, J = 15.10 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.10 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.99 Hz), 3.96 (1H, d, J = 12.20 Hz), 3.78 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 12.20 Hz), 3.64 (1H, d, J = 18.00 Hz), 3.39 (1H, d, J = 18.00 Hz), 1.63 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.39 (9H, s).【０１８０】
工程（８）：化合物１ｉ＋化合物１ｋ→化合物Ｉ−１
化合物１ｉ(1.61 g, 2.00 mmol)のジメチルホルムアミド(4 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(600 mg, 4.00 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。0℃まで冷却した後、化合物１ｋ(1.05 g, 2.00 mmol)を加えた後、0〜10℃で5時間攪拌した。反応混合物を予め氷冷したチオ硫酸ナトリウム(2 g) を含む5%食塩水(40 ml)にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１ｊを淡黄色固体として得た。得られた化合物１ｊは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１ｊ全量を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、-40℃まで冷却した後、アニソール(3.28 ml, 30.0  mmol)と2mol/L 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(15.00 ml, 30.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/L 塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィに付し、20 mmol/L 塩酸/アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションにHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた目的化合物の溶液に0.2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−１を白色粉末として得た。
収量 627.7 mg,(35%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.95 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.89 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (2H, t, J = 16.78 Hz), 3.77 (1H, d, J = 17.23 Hz), 3.58-3.34 (8H, m), 1.95-2.14 (3H, m), 1.51 (3H, s), 1.48 (3H, s).
元素分析：C30H33ClN11O8S2Na(H2O)4.8
計算値：C,40.73; H,4.85; Cl,4.01; N,17.42; S,7.25; Na,2.60 (%)
実験値：C,40.72; H,4.75; Cl,3.79; N,17.53; S,6.99; Na,2.70 (%)【０１８１】
（実施例２）
化合物Ｉ−２の合成
【化１０１】
2012147773.tif 000103
【０１８２】
工程（１）化合物２ａ＋化合物２ｂ→化合物Ｉ−２
化合物２ａ(804 mg, 1.00 mmol)と化合物２ｂ(551 mg, 1.00 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１の合成の工程（８）と同様にして、化合物Ｉ−２を合成した。
収量 371.5 mg, (38%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, s), 6.85 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.44 Hz), 4.19-4.01 (4H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.65-3.63 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.79-2.55 (2H, m), 2.37-2.01 (5H, m), 1.52 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C32H35ClN11O8S2Na(H2O)5.1(NaHCO3)0.16
計算値：C,41.55; H,4.92; Cl,3.81; N,16.57; S,6.90; Na,2.87 (%)
実験値：C,41.49; H,5.00; Cl,3.80; N,16.74; S,6.86; Na,2.86 (%)【０１８３】
（実施例３）
化合物Ｉ−３の合成
【化１０２】
2012147773.tif 000104
【０１８４】
工程（１）：化合物１ｇ＋化合物３ａ→化合物３ｂ
化合物１ｇ(2.00 g, 5.09 mmol)と化合物３ａ(3.10 g, 5.35 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１の合成の工程（７）と同様にして、化合物３ｂを合成した。
収量 3.25 g,(67%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H, d, J = 8.08 Hz), 8.07 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.19-7.15 (4H, m), 6.88-6.80 (4H, m), 5.79 (1H, dd, J = 8.08, 5.03 Hz), 5.63 (1H, d, J = 15.02 Hz), 5.46 (1H, d, J = 15.02 Hz), 5.37-5.32 (1H, m), 5.09-4.98 (3H, m), 3.92 (1H, d, J = 12.20 Hz), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.70-3.60 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 17.84 Hz), 2.79-2.82 (2H, m), 1.54 (9H, s), 1.39 (9H, s).【０１８５】
工程（２）：化合物３ｂ＋化合物１ｋ→化合物Ｉ−３
化合物３ｂ(954 mg, 1.00 mmol)と化合物１ｋ(525 mg, 1.00 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１の合成の工程（８）と同様にして、化合物Ｉ−３を合成した。
収量 262.5 g,(26%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.62 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.62 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.55 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.99-4.88 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 14.03 Hz), 4.06 (1H, d, J = 16.93 Hz), 3.75 (1H, d, J = 16.93 Hz), 3.59-3.36 (8H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.17-1.95 (3H, m), 1.55-1.46 (1H, m).
元素分析：C30H30.2ClN11O10S2Na1.8(H2O)6.8
計算値：C,37.21; H,4.56; Cl,3.66; N,15.91; S,6.62; Na,4.27 (%)
実験値：C,37.26; H,4.42; Cl,3.66; N,15.86; S,6.49; Na,4.34 (%)【０１８６】
（実施例４）
化合物Ｉ−４の合成
【化１０３】
2012147773.tif 000105
【０１８７】
工程（１）：化合物３ｂ＋化合物４ａ→化合物Ｉ−４
化合物３ｂ(954 mg, 1.00 mmol)と化合物４ａ(537 mg, 1.00 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１の合成の工程（８）と同様にして、化合物Ｉ−４を合成した。
収量 381.7 g,(37%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.05 (1H, br s), 6.98 (1H, s), 6.88 (1H, br s), 5.85 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.54 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.99-4.90 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 14.34 Hz), 4.06-3.11 (11H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 2.23-1.82 (3H, m), 1.39-1.56 (1H, m).
元素分析：C31H30.2ClN11O10S2Na1.8(H2O)6.5
計算値：C,38.19; H,4.47; Cl,3.64; N,15.80; S,6.58; Na,4.24 (%)
実験値：C,38.18; H,4.34; Cl,3.71; N,15.84; S,6.43; Na,4.24 (%)【０１８８】
（実施例５）
化合物Ｉ−５の合成
【化１０４】
2012147773.tif 000106
【化１０５】
2012147773.tif 000107
【０１８９】
工程（１）：化合物５ａ→化合物５ｂ
既知化合物５ａ（100mg, 0.252mmol）を1,4-ジオキサン（1mL）に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.076mL, 0.328mmol）、炭酸アンモニウム（30.3mg, 0.315mmol）、次いでピリジン(0.010mL, 0.126mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチル-テトラヒドロフラン混液で抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して化合物５ｂを白色固体として得た。（収量75mg, 収率75%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 5.0, 1.1 Hz), 6.97-6.89 (2H, m), 6.72 (1H, s), 5.43 (1H, dd, J = 7.5, 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.90 (1H, s), 4.64 (2H, dd, J = 18.1, 12.7 Hz), 3.76 (2H, s), 2.02 (3H, s).【０１９０】
工程（２）：化合物５ｂ→化合物５ｃ
化合物５ｂ（13.2g, 33.4mmol）をテトラヒドロフラン（135mL）にけん濁させ、-20℃に冷却した。溶液にピリジン（8.11mL, 100mmol）及び無水トリフルオロ酢酸（7.06mL, 50.1mmol）を加え、-20℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物５ｃを橙色泡状物質として得た。（収量13.88g, 定量的）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.25 (1H, m), 7.02-6.97 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.73 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.87 (2H, s), 2.09 (3H, s).【０１９１】
工程（３）：化合物５ｃ→化合物５ｄ
化合物５ｃ（273mg, 0.723mmol）を1,4-ジオキサンに溶解させ、トリメチルシリルアジド（0.192mL, 1.447mmol）、次いでジブチルスズオキサイド（18.01mg, 0.072mmol）を加え90℃で1時間30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣に精製水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物５ｄを得た。（収量169.2mg, 収率56%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 6.97-6.85 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.77 (2H, s), 1.90 (3H, s).【０１９２】
工程（４）：化合物５ｄ→化合物５ｅ
化合物５ｄ（85mg, 0.243mmol）をテトラヒドロフラン（1mL）に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン（47.1mg, 0.243mmol）を加え3時間30分間撹拌した。さらに、ジフェニルジアゾメタン（11.8mg, 0.606mmol）を加え35分間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物５ｅ（収量72mg, 収率61%）と化合物５ｆを得た。ジフェニルメチル基の位置については1H NMRの核オーバーハウザー効果により決定した。
化合物５ｅ less polar one
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.12 (13H, m), 7.03-6.91 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, s), 5.64 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.86 (2H, s), 1.89 (3H, s).
化合物５ｆ more polar one
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.18 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.82 (2H, s), 1.80 (3H, s).【０１９３】
工程（５）：化合物５ｅ→化合物５ｈ
五塩化リン（1.249g, 6.00mmol）を塩化メチレン（15mL）にけん濁させ、０℃に冷却した。そのけん濁液にピリジン（0.53mL, 6.60mmol）、次いで化合物５ｅ（1.689g, 3.00mmol）を加え、0℃で40分間撹拌した後、室温に昇温し、数分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、メタノール（13.3mL, 328mmol）を一気に加え、室温に昇温した。反応液に精製水（130mL）を加え、水層から塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン層を重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、有機層に4mol/L 塩酸-酢酸エチル溶液（2.25ｍL., 9mmol）を加え、室温で３時間15分間撹拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、化合物５ｈをゼリー状物質として得た。（収量2.02g, 収率142%）化合物５ｈをアセトニトリルにけん濁させ、スパーテルで壁面をこすることで化合物５ｈの種結晶を得た。
別途、五塩化リン（9.12g, 43.8mmol）を塩化メチレン（130mL）にけん濁させ、０℃に冷却した。そのけん濁液にピリジン（3.90mL, 48.2mmol）、次いで化合物５ｅ（12.8g, 21.9mmol）を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を-40℃に冷却し、メタノール（13.3mL, 328mmol）を一気に加え、室温に昇温した。反応液に精製水（130mL）を加え、水層から塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン層を重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、有機層に4mol/L 塩酸-ジオキサン溶液（27.4mL, 109mmol）を加え、室温で３時間15分間撹拌した。反応液に1,4-ジオキサン（150mL）を加え、減圧下溶媒を留去し、全量を約30mLとした。得られた溶液にアセトニトリルを100mL加え、上記の化合物５ｈの種結晶を加え室温で撹拌した。析出した結晶をろ取し、化合物５ｈを得た。（収量7.92g, 収率73%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (2H, br s), 7.72 (1H, s), 7.45-7.26 (11H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.94 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.16 (1H, d, J = 11.8 Hz).【０１９４】
工程（６）：化合物５ｈ→化合物５ｉ
化合物５ｈを塩化エチレン（40mL）にけん濁させ、-40℃に冷却した。けん濁液に化合物１ｈ（3.54g, 8.24mmol）を加え、フェニルリン酸ジクロライド（1.85mL, 12.36mmol）を加え、N-メチルモルホリン（3.62mL, 33.0mmol）を滴下し、-40℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去し、化合物５ｉを得た。（収量7.8g,  定量的）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.15 (16H, m), 6.46 (1H, s), 5.99 (1H, s), 5.79 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29 (1H, s), 4.15-4.01 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.52 (9H, s), 1.42 (9H, s).【０１９５】
工程（７）：化合物５ｉ→化合物５ｊ
化合物５ｉ（2.30g, 2.7mmol）を塩化メチレン（25mL）に溶解させ、-40℃に冷却した。その溶液にm-クロロ過安息香酸（788mg, 2.97mmol）を加え、-40℃で1時間15分間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを減圧下留去した。濃縮液から酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物５ｊを得た。（収量1.41g, 収率60%）
化合物５ｊをエタノールにけん濁させ、スパーテルで壁面に刺激を与えることで結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.39-7.18 (20H, m), 6.29 (1H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 19.0 Hz), 1.59 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 1.38 (10H, s).【０１９６】
工程（８）：化合物５ｊ→化合物５ｌ→化合物Ｉ−５
化合物５ｊ（0.866g, 1.00mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3.0mL）に溶解し、10℃に冷却した後、ヨウ化ナトリウム（0.3g, 2.00mmol）および化合物５ｋ（521mg, 1.00mmol）を加え同じ温度で3時間35分間撹拌し、4℃で終夜静置した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミド（3.0mL）を加え、-40℃に冷却し、三臭化リンを加え、-40℃で30分間撹拌した。反応液を5%食塩水に注加し、析出した残渣をろ取し、減圧下乾燥し化合物５ｌを粉末として得た。
化合物５ｌをジクロロメタン（15mL）に溶解し-40℃に冷却し、アニソール（1.09mL, 10mol）、2mol/L塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（5mL, 10mmol）を加え、0℃で50分間撹拌した。反応液に精製水(30mL)、ジイソプロピルエーテル(50mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2mol/L 塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SSを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SS/ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に0.2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pHを5.3に調整した。減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ−５を粉末として得た。（収量378mg, 収率48%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, s), 6.90-6.74 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.97-4.90 (1H, m), 4.26 (1H, t, J = 12.7 Hz), 4.13-3.84 (2H, m), 3.82-3.42 (6H, m), 3.36-3.21 (1H, m), 2.25-1.79 (3H, br m), 1.52 (3H, s), 1.46 (3H, s). 元素分析：C31H33FN11O8S2Na(H2O)4.2
計算値: C, 42.66; H, 4.65; N, 17.96; S, 7.46; ;Na, 2.88; F, 2.09 (%)
実測値: C, 42.82; H, 4.80; N, 17.72; S, 7.38; Na, 2.64; F, 2.19 (%)【０１９７】
（実施例６）
化合物Ｉ−６の合成
【化１０６】
2012147773.tif 000108
【０１９８】
工程（１）：化合物５ｊ→化合物６ｂ→化合物Ｉ−６
化合物５ｊ（0.866mg, 1mmol）と化合物６ａ(535mg, 1mmol)より、化合物Ｉ−５の合成の工程（８）と同様の方法を用い、化合物Ｉ−６を得た。（収量237mg, 収率29%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.12-7.01 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 4.22-3.98 (5H, m), 3.74 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.63 (1H, br s), 2.94 (3H, s), 2.83-2.54 (3H, m), 2.38-2.33 (3H, m), 2.22-1.93 (3H, m), 1.52 (6H, s), 1.50 (6H, s).
元素分析：C32H35FN11O8S2Na(H2O)5.1
計算値: C, 42.66; H, 4.65; N, 17.96; S, 7.46; ;Na, 2.88; F, 2.09 (%)
実測値: C, 42.82; H, 4.80; N, 17.72; S, 7.38; Na, 2.64; F, 2.19 (%)【０１９９】
（実施例７）
化合物Ｉ−７の合成
【化１０７】
2012147773.tif 000109
化合物５ｊ（0.866g, 1.00mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3.0mL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（0.3g, 2.00mmol）、化合物１ｋ（525mg, 1.00mmol）を加え１０℃で終夜撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去し、化合物７ａを得た。
化合物７ａをジクロロメタン（15mL）に溶解し-40℃に冷却し、アニソール（1.09mL, 10mol）、2mol/L塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（5mL, 10mmol）を加え、0℃で50分間撹拌した。反応液に精製水(30mL)、ジイソプロピルエーテル(50mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2mol/L 塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SSを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液を逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に0.2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を用いてNa塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ−７を粉末として得た。（収量177mg, 収率22%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.84 (3H, m), 6.19-6.16 (1H, m), 5.38-5.35 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.36 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.08-4.03 (2H, m), 3.54-3.34 (6H, m), 2.11 (4H, br s), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C30H33ClN11O9S2Na(H2O)5.9
計算値: C, 38.97; H, 4.75; N, 17.01; S, 7.05; ;Na, 2.70; Cl, 3.71 (%)
実測値: C, 39.14; H, 4.91; N, 16.74; S, 6.97; Na, 2.50; Cl, 3.85 (%)
MS(M+H)=792.33【０２００】
（実施例８）
化合物Ｉ−８の合成
【化１０８】
2012147773.tif 000110
化合物５ｊ（0.693mg, 0.8mmol）、化合物８ａ(413mg, 1mmol)と臭化ナトリウム（165mg, 1.6mmol）より、化合物Ｉ−５の合成の工程（８）と同様の方法を用い、化合物Ｉ−８を得た。（収量284mg, 収率45）
1H-NMR (D2O) δ: 7.27-7.26 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.63 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.42-3.22 (5H, br m), 3.18-2.99 (3H, br m), 1.79 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
MS  (m+1) = 768.36【０２０１】
（実施例９）
化合物Ｉ−９の合成
【化１０９】
2012147773.tif 000111
化合物５ｊ（0.693mg, 0.8mmol）、化合物９ａ(438mg, 1mmol)と臭化ナトリウム（165mg, 1.6mmol）より、化合物Ｉ−５の合成の工程（８）と同様の方法を用い、化合物Ｉ−９を得た。（収量249mg, 収率39%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.76 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.96 (1H, s), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.57 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.03 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.92 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.43-3.29 (5H, br m), 3.18-3.04 (3H, br m), 1.91-1.76 (6H, br m), 1.52 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C31H35N12O8S2Na(H2O)5.8
計算値: C, 41.59; H, 5.11; N, 18.75; S, 7.14; ;Na, 2.66(%)
実測値: C, 41.59; H, 5.25; N, 18.77; S, 7.16; Na, 2.57(%)
MS(M+H)=769.35【０２０２】
（実施例１０）
化合物Ｉ−１０の合成
【化１１０】
2012147773.tif 000112
化合物５ｊ（0.693mg, 0.8mmol）、化合物１０ａ(441mg, 1mmol)と臭化ナトリウム（165mg, 1.6mmol）より、化合物Ｉ−５の合成の工程（８）と同様の方法を用い、化合物Ｉ−１０を得た。（収量348mg, 収率53%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.95 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.92 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.43-3.30 (3H, br m), 3.28 (2H, s), 3.20-3.02 (3H, br m), 1.90-1.76 (6H, br m), 1.52 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C32H35ClN11O8S2Na(H2O)5.7
計算値: C, 41.42; H, 4.91; N, 16.56; S, 6.96; ;Na, 2.54; Cl, 4.19 (%)
実測値: C, 41.46; H, 5.05; N, 16.62; S, 6.92; Na, 2.48; Cl, 3.82 (%)【０２０３】
（実施例１１）
化合物Ｉ−１１の合成
【化１１１】
2012147773.tif 000113
【０２０４】
工程（１）：化合物１１ａ→化合物１１ｂ
化合物１１ａ(2.73 g, 5.00 mmol)を塩化メチレン(300 ml)に溶解させた後、氷冷下でN,N-エチレンジアミン(655 μＬ, 6.00 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取して化合物１１ｂ(2.25 g, 90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.36-7.33 (4H, m), 6.94-6.90 (3H, m), 6.86-6.81 (3H, m), 5.07 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.49-3.54 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 5.96 Hz), 2.25 (6H, s).【０２０５】
工程（２）：化合物１１ｃ＋化合物１１ｄ→化合物Ｉ−１１
化合物１１ｃ (693 mg, 0.80 mmol)のジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(240 mg, 1.60 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。0℃まで冷却した後、化合物１１ｄ(439 mg, 0.88 mmol)を加え0〜10℃で6時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(4.5 mL)を加えた後、-40℃に冷却し、三臭化リン(151μＬ, 1.60 mmol)を加え、-40℃で30分間攪拌した。反応混合物を予め氷冷したチオ硫酸ナトリウム(1 g) を含む5%食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１１ｅを白色固体として得た。得られた化合物１１ｅは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１１ｅ全量を塩化メチレン(10 ml)に溶かし、-40℃まで冷却した後、アニソール(1.97 ml, 18.0  mmol)と2mol/L 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/L 塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−１１を白色粉末として得た。
収量 440.2 mg,(61%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.95-6.90 (3H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.92 (1H, d, J = 14.49 Hz), 4.17 (1H, d, J = 13.42 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.08 Hz), 3.57-3.77 (3H, m), 3.50-3.42 (1H, m), 3.22-3.14 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.91 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C28H31.1ClN11O8S2Na0.9(H2O)5.2
計算値：C,38.94; H,4.84; Cl,4.10; N,17.84; S,7.43; Na,2.40 (%)
実験値：C,39.03; H,4.80; Cl,4.36; N,17.65; S,7.33; Na,2.35 (%)【０２０６】
（実施例１２）
化合物Ｉ−１２の合成
【化１１２】
2012147773.tif 000114
【化１１３】
2012147773.tif 000115
【０２０７】
工程（１）：化合物１２ａ→化合物１２ｂ＋化合物１ｇ→化合物１２ｃ
化合物１２ａ(2.24 g, 7.00 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に懸濁させた後、氷冷下、二塩化オキサリル(735μＬ, 8.40 mmol)とジメチルホルムアミド1滴を加え室温で3時間攪拌した。さらに、二塩化オキサリル(184μＬ, 2.10 mmol) を加え室温で2時間攪拌した。反応液にトルエンを加え減圧下で濃縮した。残渣に再度トルエンを加え濃縮し化合物１２ｂ (2.55 g, 108%)を得た。得られた化合物１２ｂは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１２ｂ全量を塩化メチレン(20 ml)に溶解させ、-40℃で化合物１ｇ(2.00 g, 5.09 mmol)とピリジン(616μＬ, 7.64 mmol)の塩化メチレン(20 ml)溶液に加えた。反応液を-40℃〜-30℃で1時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルを加え析出した固体をろ取して化合物１２ｃ(2.86 g, 81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.81 (1H, d, J = 5.95 Hz), 7.44-7.27 (3H, m), 7.19-7.17 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.85-5.80 (2H, m), 5.72 (1H, d, J = 15.86 Hz), 5.41 (1H, d, J = 6.25 Hz), 5.29 (1H, d, J = 15.25 Hz), 4.77 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.24-4.07 (3H, m), 3.94-3.80 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.71-3.43 (5H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.17 Hz).【０２０８】
工程（２）：化合物１２ｃ＋化合物１ｋ→化合物Ｉ−１２
化合物１２ｃ (694 mg, 1.00 mmol)と化合物１ｋ (578 mg, 1.10 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１の合成の工程（８）と同様にして、化合物Ｉ−１２を合成した。
収量 207.2 g, (18%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.85 (1H, d, J = 7.24 Hz), 9.47 (1H, d, J = 8.27 Hz), 8.29 (1H, s), 7.45-7.30 (5H, m), 6.74 (2H, s), 5.73 (1H, dd, J = 8.27, 5.07 Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.24 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.07 Hz), 5.13 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.04-3.84 (4H, m), 3.62-3.53 (4H, m), 1.95-1.67 (3H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.09 Hz).
元素分析：C36H40ClN11O8S(H2O)3.1
計算値：C,49.24; H,5.30; Cl,4.04; N,17.55; S,3.65 (%)
実験値：C,49.24; H,5.26; Cl,4.05; N,17.42; S,3.61 (%)【０２０９】
（実施例１３）
化合物Ｉ−１３の合成
【化１１４】
2012147773.tif 000116
【０２１０】
工程（１）：化合物５ｊ→化合物１３ｂ→化合物Ｉ−１３
化合物５ｊ（0.866mg, 1mmol）と化合物１３ａ (537mg, 1mmol)より、化合物Ｉ−５の合成の工程（８）と同様の方法を用い、化合物Ｉ−１３を得た。（収量398mg, 収率49%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.04 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.94 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.17-3.85 (2H, m), 3.84-3.40 (7H, m), 3.37-3.00 (3H, m), 2.25-1.75 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.37 (3H, dd, J = 41.8, 29.5 Hz).
元素分析：C31H33ClN11O8S2Na(H2O)5.4(NaHCO3)0.1
計算値: C, 40.61; H, 4.76; N, 16.99; S, 7.02; ;Na, 2.98; Cl, 4.27 (%)
実測値: C, 40.78; H, 4.83; N, 16.82; S, 7.00; Na, 2.76; Cl, 3.87 (%)
MS(M+H)=788.34【０２１１】
（実施例１４）
化合物Ｉ−１４の合成
【化１１５】
2012147773.tif 000117
【０２１２】
工程（１）：化合物３ｃ＋化合物２ｄ→化合物Ｉ−１４
化合物３ｃ (954 mg, 1.00 mmol)と化合物２ｄ (551 mg, 1.00 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１の合成の工程（８）と同様にして、化合物Ｉ−１４を合成した。
収量 324.6 g, (31%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.87 (2H, s), 5.85 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.19-4.02 (4H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.01 Hz), 3.66-3.62 (1H, m), 2.94 (3H, br s), 2.79-2.55 (5H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m).
元素分析：C32H32.1ClN11O10S2Na1.9(H2O)7.3
計算値：C,38.22; H,4.68; Cl,3.53; N,15.32; S,6.38; Na,4.34 (%)
実験値：C,38.21; H,4.60; Cl,3.55; N,15.26; S,6.25; Na,4.30 (%)【０２１３】
（実施例１５）
化合物Ｉ−１５の合成
【化１１６】
2012147773.tif 000118
【０２１４】
工程（１）：化合物１５ａ→化合物１５ｂ
化合物１５ａ(5.00 g, 11.66 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に懸濁させた後、氷冷下で1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(1.70 ml, 12.82 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下で4-アミノピリジン(1.32 g, 13.99 mmol)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え析出した固体をろ取することにより化合物１５ｂ (2.23 g, 38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (2H, dd, J = 4.87, 1.51 Hz), 8.23 (1H, br s), 7.58-7.55 (3H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.73 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.12 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).【０２１５】
工程（２）：化合物１５ｃ＋化合物１５ｂ→化合物Ｉ−１５
化合物１５ｃ(693 mg, 0.80 mmol)のジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(240 mg, 1.60 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。0℃まで冷却した後、化合物１５ｂ(444 mg, 0.88 mmol)を加えた後、室温で6時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(4.5 mL)を加えた後、-40℃に予め冷却し、三臭化リン(151μＬ, 1.60 mmol)を加え、-40℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷したチオ硫酸ナトリウム(1 g) を含む5%食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物１５ｄを淡黄色固体として得た。得られた化合物１５ｄは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物１５ｄ全量を塩化メチレン(10 ml)に溶解させ、-40℃まで冷却した後、アニソール(1.97 ml, 18.0  mmol)と2mol/L 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/L 塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−１５を黄色粉末として得た。
収量 445.3 mg,(47%)
1H-NMR (D2O) δ: 8.62 (2H, d, J = 7.02 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.02 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.16 Hz), 6.95 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.16 Hz), 5.93 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.51 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.35 (1H, d, J = 14.72 Hz), 5.25 (1H, d, J = 14.72 Hz), 3.75 (1H, d, J = 17.16 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.16 Hz), 1.50 (3H, s), 1.47 (3H, s).
元素分析：C29H25ClN11O8S2Na(H2O)5.1
計算値：C,40.03; H,4.08; Cl,4.07; N,17.71; S,7.37; Na,2.64 (%)
実験値：C,40.06; H,4.04; Cl,4.11; N,17.70; S,7.32; Na,2.50 (%)【０２１６】
（実施例１６）
化合物Ｉ−１６の合成
【化１１７】
2012147773.tif 000119
【０２１７】
工程（１）：化合物１１ｃ＋化合物１６ａ→化合物Ｉ−１６
化合物１１ｃ(693 mg, 0.80 mmol)と化合物１６ａ(482 mg, 0.88 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１５の合成の工程（２）と同様にして、化合物Ｉ−１６を合成した。
収量 239.7 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.54 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.96 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.77 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.19 Hz), 5.48 (1H, d, J = 4.19 Hz), 5.10 (1H, d, J = 15.40 Hz), 3.99 (2H, br s), 3.74 (1H, d, J = 18.23 Hz), 3.52 (1H, d, J = 18.23 Hz), 2.79-2.62 (2H, m), 1.91-2.06 (4H, m), 1.51 (3H, s), 1.48 (3H, s).
元素分析：C31H30.1ClN12O8S2Na0.9(H2O)5.6
計算値：C,40.47; H,4.53; Cl,3.85; N,18.27; S,6.97; Na,2.25 (%)
実験値：C,40.56; H,4.57; Cl,3.93; N,18.17; S,6.82; Na,2.16 (%)【０２１８】
（実施例１７）
化合物Ｉ−１７の合成
【化１１８】
2012147773.tif 000120
【０２１９】
工程（１）：化合物１１ｃ＋化合物１７ａ→化合物Ｉ−１７
化合物１１ｃ(693 mg, 0.80 mmol)と化合物１７ａ(503 mg, 0.88 mmol)を用いて、化合物Ｉ−１５の合成の工程（２）と同様にして、化合物Ｉ−１７を合成した。
収量 485.9 mg, (62%)
1H-NMR (D2O) δ: 9.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.22 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.22 Hz), 7.86 (1H, d, J = 3.36 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.36 Hz), 6.95 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.91 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.46 (1H, d, J = 14.94 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.28 (1H, d, J = 14.94 Hz), 4.61 (2H, t, J = 5.04 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.04 Hz), 3.39 (1H, d, J = 18.13 Hz), 3.30 (1H, d, J = 18.13 Hz), 1.45 (6H, s).
元素分析：C33H30.2ClN12O8S2Na0.8(H2O)4.6
計算値：C,42.91; H,4.30; Cl,3.84; N,18.20; S,6.94; Na,1.99 (%)
実験値：C,43.15; H,4.32; Cl,3.99; N,17.92; S,6.66; Na,2.08 (%)【０２２０】
（実施例１８および実施例１９）
化合物Ｉ−１８および化合物Ｉ−１９の合成
【化１１９】
2012147773.tif 000121
化合物５ｊ（0.866g, 1.00mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3.0mL）に溶解し、１０℃に冷却させた後、臭化ナトリウム（0.3g, 2.00mmol）および化合物１８ａ（525mg, 1.00mmol）を加え同じ温度で終夜撹拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミド（3.0mL）を加え、-30℃に冷却した。ヨウ化カリウム（930mg, 5.6mmol）、次いで塩化アセチル（0.228mL, 3.20mmol）を加え、0℃で7時間撹拌した。反応液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液（30mL）に注加し、析出した固体をろ取し、精製水で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粉末をジクロロメタン（15mL）に溶解し-40℃に冷却し、アニソール（1.09mL, 10mol）、2mol/L塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（5mL, 10mmol）を加え、0℃で50分間撹拌した。反応液に精製水(30mL)、ジイソプロピルエーテル(50mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2mol/L 塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SSを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液を逆相カラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離した化合物Ｉ−１８あるいは化合物Ｉ−１９を含む各分画を別々に集め、それぞれに0.2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を滴下しpHを5.3に調整した後に減圧濃縮した。各濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ−１８および化合物Ｉ−１９を粉末として得た。（化合物Ｉ−１８;収量172mg, 収率27%, 化合物Ｉ−１９;収量122mg, 収率19%）
化合物Ｉ−１８
1H-NMR (D2O) δ: 7.68 (1H, s), 7.39 (1H, s), 6.97 (1H, s), 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.04 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.92 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.44-3.31 (5H, m), 3.19-3.04 (3H, m), 1.90-1.76 (6H, m), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
MS  (m+1) = 785.38
化合物Ｉ−１９
1H-NMR (D2O) δ: 7.68 (1H, s), 7.39 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.15 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.96-3.80 (2H, m), 3.48-3.27 (5H, m), 3.21-3.05 (4H, m), 1.89-1.75 (3H, m), 1.83 (6H, s), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) = 801.14【０２２１】
（実施例２２）
化合物Ｉ−２２の合成
【化１２０】
2012147773.tif 000122
【０２２２】
化合物２２ｄ
化合物２２ａ（29.6 g）のトルエン(300 mL)溶液に2,2-ジメトキシエチルアミン(25.9 g)を加え、Dean-Starkトラップを取り付け2.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し水、食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して粗精製物２２ｂを得た。
上記で得た粗精製物２２ｂをエタノール(150 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(13.5 g, 92wt%)を加えた。室温で2時間攪拌した後、終夜で静置した。反応液に水を注意深く加えた後、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗精製物２２ｃを得た。
上記で得た粗精製物２２ｃをジクロロメタン(300 mL)に溶解し氷冷下、ピリジン(16.9 g)、p-トルエンスルホニルクロリド(37.5 g)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、水を加えた。有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物２２ｄ(53.6 g, 3工程77%収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 5.40 Hz), 3.18 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.21 (1H, t, J = 5.40 Hz), 4.33 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.40 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.40 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 1.80, 6.60 Hz), 7.71 (1H, dd, 1.80, 6.60 Hz).【０２２３】
化合物２２ｅ
化合物２２ｄ(52.6 g)の1,4-ジオキサン(500 mL)溶液に6mol/L 塩酸(93 mL) を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル及びヘキサンで希釈した。この溶液を水で3回抽出した。水層を5mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２２ｅ(20.8 g, 82% 収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.67 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 5.70 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.70 Hz), 9.25 (1H, s).【０２２４】
化合物２２ｆ
化合物２２ｅ(6.0 g)のジクロロメタン(60 mL)溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素(18.5 g)を滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、−50℃まで冷却した。メタノールを注意深く加えて過剰の三臭化ホウ素を分解後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加えて析出した固体を濾取し、減圧乾燥して化合物２２ｆ (6.6 g, 87% 収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.57 (3H, s), 7.36 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 6.30 Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.30 Hz), 9.37 (1H, s).【０２２５】
化合物２２ｇ
化合物２２ｆ(6.6 g)を水(150 mL)に加熱溶解させ、活性炭を加えた。セライト濾過して得られた濾液に氷冷下28%アンモニア水溶液を加えてpHを8に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して化合物２２ｇ(4.9g, 109%収率)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.49 (3H, s), 6.93 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 5.70 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.70 Hz), 9.01 (1H, s).【０２２６】
化合物２２ｈ
化合物２２ｇ(1.0 g)のジクロロメタン(10 mL)溶液にジ-t-ブチルジカーボネート(2.87 g)及びN,N-ジアミノピリジン(35 mg)を加えて室温で1時間攪拌した。さらにジ-t-ブチルジカーボネート(872 mg)を加えて1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して化合物２２ｈ(1.76 g, 82% 収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 1.58 (9H, s), 2.67 (3H, s), 7.59 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 5.70 Hz), 9.40 (1H, s).【０２２７】
【化１２１】
2012147773.tif 000123
【０２２８】
化合物５ｊ＋化合物２２ｈ→化合物Ｉ−２２
化合物５ｊ(693 mg, 0.80 mmol)のジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(240 mg, 1.60 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。0℃まで冷却した後、化合物２２ｈ(240 mg, 0.64 mmol)を加えた後、室温で6時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(4.5 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン(151 μＬ, 1.60 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷したチオ硫酸ナトリウム(1 g) を含む5%食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物２２ｉを黄色固体として得た。得られた化合物２２ｉは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物２２ｉ全量を塩化メチレン(10 ml)に溶かし、-40℃まで冷却した後、アニソール(1.97 ml, 18.0  mmol)と2mol/L 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/L 塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−２２を黄色粉末として得た。
収量 47 mg, (6%)
1H-NMR (D2O) δ: 8.68 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 6.29 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.29 Hz), 6.93 (1H, s), 6.83 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.70 Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.70 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.60 Hz), 5.15 (1H, d, J = 14.60 Hz), 3.70 (1H, d, J = 17.88 Hz), 3.48 (1H, d, J = 17.88 Hz), 2.39 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.46 (3H, s).
元素分析：C27H25N10O7S2Na(H2O)5(NaHCO3)0.6
計算値：C,39.98; H,4.33; N,18.89; S,7.73; Na,4.44 (%)
実験値：C,39.98; H,4.53; N,18.99; S,7.83; Na,4.41 (%)【０２２９】
（実施例２３）
化合物Ｉ−２３の合成
【化１２２】
2012147773.tif 000124
【０２３０】
工程（１）：化合物２３ｃの合成
化合物２３ａ（10.19 g、24.0 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に化合物２３ｂ（9.62 g、48.0 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２３ｃ（4.45 g、収率39%）を橙色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.54 (1H, t, J = 6.65 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.65 Hz), 5.00 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.28 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.28 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.53 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.53 Hz).【０２３１】
工程（２）：化合物２３ｄの合成
化合物２３ｃ（4.45 g、9.26 mmol）のジクロロメタン（45 ml）溶液を0 ℃まで冷却した後、Dess-Martin Periodinane（4.32 g、10.19 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（ヘキサン−酢酸エチル）、化合物２３ｄ（2.91 g、収率66%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.08 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.34 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.34 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.34 Hz), 9.88 (1H, s).【０２３２】
工程（３）：化合物２３ｅの合成
化合物２３ｄ（2.91 g、6.08 mmol）を1,4-ジオキサン（30 ml）、水（10 ml）の混合溶媒に溶解し、0 ℃まで冷却した後、アミド硫酸（1.18 g、12.16 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（1.38 g、12.16 mmol）を順に加え、0 ℃で30分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム（2.53 g、24.32 mmol）の水溶液をゆっくりと加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、化合物２３ｅ（2.79 g、収率93%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.45 (9H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.66 Hz).【０２３３】
工程（４）：化合物２３ｆの合成
化合物２３ｅ（989 mg, 2.0 mmol）のジメチルホルムアミド（3 mL）溶液を0 ℃まで冷却した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（324 mg, 2.4 mmol）、1-(2-アミノエチル)ピロリジン（301 μL, 2.4 mmol）、EDC・HCl（460 mg, 2.4 mmolを順に加え、室温で4時間半攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、25 ℃で減圧濃縮した後、減圧下乾燥することにより、化合物２３ｆ（1.16 g、収率98%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 1.79 (4H, br s), 2.58 (4H, br s), 2.70 (2H, t, J = 5.81 Hz), 3.52 (2H, q, J = 5.56 Hz), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.34 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.34 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.59 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.34 Hz), 7.33-7.36 (3H, m).【０２３４】
工程（５）：化合物Ｉ−２３の合成
化合物２３ｆ（473 mg、0.80 mmol）のDMA（1.5 mL）溶液を10 ℃まで冷却した後、化合物２３ｇ（693 mg、0.80 mmol）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（240 mg、1.6 mmol）を加え、15 ℃で6時間攪拌した。DMF（4.5 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (151 μL、1.6 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5%食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物２３ｈを褐色固体として得た。得られた化合物２３ｈは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物２３ｈ全量をジクロロメタン (10 ml)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.05 mL、9.6 mmol)と2 mol/L-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(4.80 mL、9.6 mmol)を順に加え、0 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィ（水−アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=6.0に調整した後、少量のドライアイスを加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ−２３（279 mg、収率42%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (1H, br s), 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.94-2.05 (2H, br m), 2.09-2.19 (1H, br m), 3.31-3.61 (9H, m), 3.79 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.12-4.16 (2H, m), 5.61 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.16 Hz), 6.97-6.99 (2H, m).
MS (m+1) = 786.07
元素分析：C31H33N11O10S2Na2・6.2H2O
計算値：C,39.55; H,4.86; N,16.37; Na,4.88; S,6.81 (%)
実験値：C,39.55; H,4.99; N,16.46; Na,4.92; S,6.61 (%)【０２３５】
（実施例２４）
化合物Ｉ−２４の合成
【化１２３】
2012147773.tif 000125
化合物２４ａ（694 mg、0.80 mmol）と化合物２３ｆ（473 mg、0.80 mmol）から実施例２３の工程（５）と同様にして、化合物Ｉ−２４（158 mg、収率24%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (1H, br s), 1.53 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.94-2.05 (2H, br m), 2.10-2.18 (1H, br m), 3.33-3.61 (9H, m), 3.79 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.14 (2H, d, J = 16.06 Hz), 5.61 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.96 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.16 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.16 Hz).
MS (m+1) = 787.08
元素分析：C30H32N12O10S2Na2・6.5H2O
計算値：C,38.01; H,4.79; N,17.73; Na,4.85; S,6.77 (%)
実験値：C,37.93; H,4.79; N,17.90; Na,4.96; S,6.69 (%)【０２３６】
以下の実施例に示される化合物は、上記と同様の方法で合成した。
（実施例２５）
化合物Ｉ−２５
【化１２４】
2012147773.tif 000126
1H-NMR (D2O) δ: 7.79 (1H, br s), 7.38 (1H, br s), 6.97 (1H, d, J = 3.64 Hz), 5.94 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 4.15-4.12 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 16.81 Hz), 3.58-3.37 (8H, m), 2.12-1.98 (3H, m), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.35 (1H, br s).
元素分析：C31H33N11O10S2Na2(H2O)6.6
計算値：C,39.25; H,4.91; N,16.24; S,6.76; Na,4.85 (%)
実験値：C,39.18; H,4.81; N,16.48; S,6.48; Na,4.60 (%)【０２３７】
（実施例２６）
化合物Ｉ−２６
【化１２５】
2012147773.tif 000127
1H-NMR (D2O) δ: 7.45 (1H, s), 6.96 (1H, s), 5.93 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.60 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.18 (1H, d, J = 14.81 Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.32 Hz), 3.79 (1H, d, J = 17.32 Hz), 3.64-3.36 (8H, m), 2.17-1.93 (3H, m), 1.51 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.32 (1H, s).
元素分析：C31H32ClN11O10S2Na2(H2O)4.1
計算値：C,39.69; H,4.32; Cl,3.78; N,16.42; S,6.84; Na,4.90 (%)
実験値：C,39.43; H,4.30; Cl,3.86; N,16.72; S,6.89; Na,4.79 (%)【０２３８】
（実施例２７）
化合物Ｉ−２７
【化１２６】
2012147773.tif 000128
1H-NMR (D2O) δ: 6.95-6.90 (1H, m), 6.83-6.65 (1H, m), 5.89-5.77 (1H, m), 5.59-5.56 (1H, m), 5.09-4.90 (1H, m), 4.71-4.47 (1H, m), 4.09-4.00 (2H, m), 3.73-3.44 (3H, m), 3.08-2.80 (5H, m), 2.69-2.58 (3H, m), 2.27-1.82 (1H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.53-1.27 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.51 (3H, s).
MS  (m+1) =  824.02【０２３９】
（実施例２８）
化合物Ｉ−２８
【化１２７】
2012147773.tif 000129
1H-NMR (D2O) δ: 8.65-8.60 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.01-6.95 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.61 (1H, t, J = 16.0 Hz), 5.48 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.06 (1H, s), 3.62-3.46 (3H, m), 3.04-2.99 (1H, m), 2.89-2.77 (1H, m), 2.12-2.03 (2H, m), 1.52-1.26 (7H, m).
MS  (m+1) =  830.06【０２４０】
（実施例２９）
化合物Ｉ−２９
【化１２８】
2012147773.tif 000130
1H-NMR (D2O) δ: 6.96-6.93 (1H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 5.91-5.88 (1H, m), 5.59-5.56 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.74 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.57-3.55 (2H, m), 3.38-3.29 (5H, m), 3.09-3.03 (2H, m), 1.78-1.35 (11H, m).
MS  (m+1) =  822.18【０２４１】
（実施例３０）
化合物Ｉ−３０
【化１２９】
2012147773.tif 000131
1H-NMR (D2O) δ: 7.28 (1H, s), 7.15 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.09 (2H, t, J = 17.3 Hz), 3.73 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.55-3.27 (9H, m), 2.07-1.93 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.35-1.34 (1H, m).
MS  (m+1) =  810.08【０２４２】
（実施例３１）
化合物Ｉ−３１
【化１３０】
2012147773.tif 000132
1H-NMR (D2O) δ: 8.82 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.99 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.48-5.37 (2H, m), 5.47 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.82-4.78 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.41 (1H, d, J = 18.1 Hz), 1.48 (3H, s), 1.47 (3H, s).
MS  (m+1) =  803.86【０２４３】
（実施例３２）
化合物Ｉ−３２
【化１３１】
2012147773.tif 000133
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.57 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.08 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.74 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.58-3.53 (2H, m), 3.42-3.25 (4H, m), 3.11-3.02 (2H, m), 1.86-1.35 (6H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) =  824.02【０２４４】
（実施例３３）
化合物Ｉ−３３
【化１３２】
2012147773.tif 000134
1H-NMR (D2O) δ: 7.10-7.03 (2H, m), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.17-3.63 (5H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.93 (3H, s), 2.80-2.02 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.51 (3H, s).
MS  (m+1) =  820.13【０２４５】
（実施例３４）
化合物Ｉ−３４
【化１３３】
2012147773.tif 000135
1H-NMR (D2O) δ: 6.87-6.75 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.56 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.06-3.08 (11H, m), 2.21-1.78 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) =  806.38【０２４６】
（実施例３５）
化合物Ｉ−３５
【化１３４】
2012147773.tif 000136
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.91 (1H, m), 6.81-6.71 (1H, m), 5.94-5.91 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.04-4.91 (2H, m), 4.26-2.82 (13H, m), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) =  796.04【０２４７】
（実施例３６）
化合物Ｉ−３６
【化１３５】
2012147773.tif 000137
1H-NMR (D2O) δ: 8.59-8.56 (2H, m), 8.00-7.98 (2H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 6.77-6.75 (1H, m), 5.89-5.86 (1H, m), 5.42-5.23 (3H, m), 3.67-3.64 (1H, m), 3.40-3.37 (1H, m), 1.44-1.42 (6H, m).
MS  (m+1) =  789.96【０２４８】
（実施例３７）
化合物Ｉ−３７
【化１３６】
2012147773.tif 000138
1H-NMR (D2O) δ: 8.71 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.22 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.62 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.48 (3H, s), 1.46 (3H, s).
MS  (m+1) =  686.96【０２４９】
（実施例３８）
化合物Ｉ−３８
【化１３７】
2012147773.tif 000139
1H-NMR (D2O) δ: 8.73 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.87 (1H, s), 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.45-5.41 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.45 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.47 (3H, s).
MS  (m+1) =  701.00【０２５０】
（実施例４１）
化合物Ｉ−４１
【化１３８】
2012147773.tif 000140
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.27-1.52 (m, 6H), 3.38-3.68 (m, 4H), 4.98-6.39 (m, 4H), 6.72-6.83 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 9.61 (d, J = 6.6Hz, 2H), 11.50 (br s, 1H).
MS (m+1) 756.42【０２５１】
（実施例４２）
化合物Ｉ−４２
【化１３９】
2012147773.tif 000141
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.37 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.97 (d, J = 17.1Hz, 1H), 3.61 (d, J = 17.1Hz, 1H), 4.94 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.41 (d, J = 13.5Hz, 1H), 6.02 (t, J = 6.0Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.8Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 9.05 (br s, 4H), 10.31 (br s, 1H), 11.22 (br s, 1H), 12.37 (br s, 1H).
MS (m+1) 771.38【０２５２】
（実施例４３）
化合物Ｉ−４３
【化１４０】
2012147773.tif 000142
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.15-2.04 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.27-3.36 (m, 9H), 3.61 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.4Hz), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.23-5.38 (m, 1H), 5.39 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.82-5.87 (m, 1H), 6.49-6.67 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 11.40 (br s, 2H).
MS (m+1) 790.52【０２５３】
（実施例４４）
化合物Ｉ−４４
【化１４１】
2012147773.tif 000143
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.33 (s, 1H), 1.48 (s, 1H), 2.70-3.90 (m, 11H), 4.0-4.30 (m, 2H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 6.52-6.80 (m, 4H), 7.19 (s, 2H), 11.30 (br s, 2H).
MS (m+1) 762.47【０２５４】
（実施例４５）
化合物Ｉ−４５
【化１４２】
2012147773.tif 000144
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.82 (br s, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 3.38-4.20 (m, 6H), 4.92 (d, J = 15.0Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.0Hz, 1H), 5.30 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.1Hz), 10.88 (br s, 1H).
MS (m+1) 787.49【０２５５】
（実施例４６）
化合物Ｉ−４６
【化１４３】
2012147773.tif 000145
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.90 (br s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 3.39-4.04 (m, 5H), 4.30 (d, J = 14.1Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.3Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.1Hz, 1H), 5.33-5.40 (m, 2H), 5.87 (t, J = 6.3Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7Hz), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.7Hz, 1H), 11.0 (br s, 1H).
MS (m+1) 787.44【０２５６】
（実施例４７）
化合物Ｉ−４７
【化１４４】
2012147773.tif 000146
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.38 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.81 (br s, 2H), 1.94 (br s, 2H), 2.69-4.22 (m, 11H), 5.11-5.34 (m, 1H), 5.41 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 6.61-6.97 (m, 3H), 7.23 (br s, 2H), 8.05-8.21 (m, 1H), 11.43 (br s, 1H).
MS (m+1) 776.46【０２５７】
（実施例４８）
化合物Ｉ−４８
【化１４５】
2012147773.tif 000147
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.45 (d, J = 17.7Hz, 1H), 3.71 (d, J = 17.7Hz, 1H), 5.41-5.49 (m, 2H), 5.55 (d, J = 13.8Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 9.51 (d, 8.4Hz, 2H), 10.19 (br s, 1H).
MS (m+1) 741.35【０２５８】
（実施例４９）
化合物Ｉ−４９
【化１４６】
2012147773.tif 000148
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.33 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.06 (d, J = 17.7Hz, 3.56 (d, J = 17.7Hz), 4.44 (s, 2H), 4.74 (d, J = 13.8Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.8Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 6.65-6.74 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.99 (d, 7.2Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 8.45 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.3 (d, J = 7.2Hz, 1H), 9.02 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H).
MS (m+1) 742.44【０２５９】
（実施例５０）
化合物Ｉ−５０
【化１４７】
2012147773.tif 000149
1H-NMR(D2O) δ:1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.80-2.35 (4H, m), 3.20-3.80 (10H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=4.8Hz), 5.89 (1H, d, J=4.8Hz), 6.80-7.10 (3H, m).
MS (m+1) 776.54【０２６０】
（実施例５１）
化合物Ｉ−５１
【化１４８】
2012147773.tif 000150
1H-NMR(D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.20-3.80 (8H, m), 4.00-4.20 ( 2H, m), 5.56 (1H, d, J=5.1Hz), 5.90 (1H, d, J=5.1Hz), 6.83 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=1.5Hz), 7.21 (1H, d, J=1.5Hz).
MS (m+1) 742.57【０２６１】
（実施例５２）
化合物Ｉ−５２
【化１４９】
2012147773.tif 000151
1H-NMR(D2O) δ:1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.20-3.80 (10H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=4.8Hz), 5.88 (1H, d, J=4.8Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.29 (1H, s).
MS (m+1) = 776.56【０２６２】
（実施例５３）
化合物Ｉ−５３
【化１５０】
2012147773.tif 000152
1H-NMR(D2O) δ:1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.20-3.82 (10H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 5.90 (1H, d, J=5.1Hz), 5.90 (1H, d, J=5.1Hz), 6.95 (1H, s), 7.03 (1H, s).
元素分析：C30H32Cl2N11O8S2Na(H2O)5.8(NaHCO3)0.3
計算値：C,37.82; H,4.60; N,16.01; S,6.66; Na, 3.11 (%)
実験値：C,37.69; H,4.59; N,16.25; S,6.62; Na, 3.34 (%)【０２６３】
（実施例５４）
化合物Ｉ−５４
【化１５１】
2012147773.tif 000153
1H-NMR(D2O) δ: 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.10-3.85 (10H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.58 (1H, d, J=4.8Hz), 5.90 (1H, d, J=4.8Hz), 6.84 (1H, d, J=8.7Hz), 6.94 (1H, s), 7.00-7.20 (1H, m).
MS (m+1) = 760.60【０２６４】
（実施例５５）
化合物Ｉ−５５
【化１５２】
2012147773.tif 000154
1H-NMR(D2O) δ:1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.80-2.20 (4H, m), 3.15-3.80 (10H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.57 (1H, d, J=5.1Hz), 5.90 (1H,d, J=5.1Hz), 6.83 (1H, d, J=12.3Hz), 6.93 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=7.2Hz).
MS (m+1) = 760.63【０２６５】
（実施例５６）
化合物Ｉ−５６
【化１５３】
2012147773.tif 000155
1H-NMR(D2O) δ: 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.80-2.20 (4H, m), 3.20-3.80 (10H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=5.1Hz), 5.89 (1H, d, J=5.1Hz), 6.92 (1H, s), 7.00-7.20 (2H, m).
元素分析：C30H33FN11O8S2Na(H2O)5.3
計算値：C,41.10; H,4.93; F, 2.23; N,17.62; S,7.24; Na, 2.70 (%)
実験値：C, 41.07; H,5.01; F, 2.17; N,17.56; S,7.31; Na, 2.62 (%)【０２６６】
（実施例５７）
化合物Ｉ−５７
【化１５４】
2012147773.tif 000156
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.90 (2H, m), 6.84-6.76 (1H, m), 5.88-5.83 (1H, m), 5.57-5.50 (1H, m), 5.01-4.88 (1H, m), 4.19-3.95 (4H, m), 3.83-3.08 (9H, m), 2.72-2.70 (2H, m), 2.23-1.96 (3H, m).
MS  (m+1) =  818.33【０２６７】
（実施例５８）
化合物Ｉ−５８
【化１５５】
2012147773.tif 000157
1H-NMR (D2O) δ: 9.42 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.21-7.18 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.47 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.20 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.51 (2H, s), 3.75 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.44 (1H, d, J = 18.1 Hz), 1.51-1.47 (6H, m).
MS  (m+1) =  809.36【０２６８】
（実施例５９）
化合物Ｉ−５９
【化１５６】
2012147773.tif 000158
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.89 (2H, m), 6.85-6.71 (1H, m), 5.90-5.82 (1H, m), 5.60-5.51 (1H, m), 4.56-4.52 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.49 (2H, s), 3.12-2.93 (5H, m), 2.77-2.72 (6H, m), 2.28-2.04 (1H, m), 1.86-1.19 (3H, m).
MS  (m+1) =  820.02【０２６９】
（実施例６０）
化合物Ｉ−６０
【化１５７】
2012147773.tif 000159
1H-NMR (D2O) δ: 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.98 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.98 (2H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.75 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.54-3.35 (9H, m), 2.79-2.69 (2H, m), 2.19-1.88 (3H, m), 1.57-1.39 (1H, m).
MS  (m+1) =  806.02【０２７０】
（実施例６１）
化合物Ｉ−６１
【化１５８】
2012147773.tif 000160
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.90 (2H, m), 6.83-6.73 (1H, m), 5.91-5.82 (1H, m), 5.58-5.52 (1H, m), 4.98 (1H, dd, J = 5.9, 9.4 Hz), 4.25-4.22 (2H, m), 4.05-4.01 (1H, m), 3.86 (1H, br s), 3.70-3.52 (5H, m), 3.36-3.18 (2H, m), 3.12-2.89 (4H, m), 2.77-2.64 (2H, m).
MS  (m+1) =  791.98【０２７１】
（実施例６２）
化合物Ｉ−６２
【化１５９】
2012147773.tif 000161
1H-NMR (D2O) δ: 7.11-6.99 (3H, m), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16-3.96 (4H, m), 3.80-3.60 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.81-2.64 (4H, m), 2.62-2.49 (1H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 2.26-2.03 (3H, m), 1.41 (1H, s).
MS  (m+1) =  816.16【０２７２】
（実施例６３）
化合物Ｉ−６３
【化１６０】
2012147773.tif 000162
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.92-6.71 (2H, br m), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.60-5.51 (1H, m), 4.99-4.95 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.16-3.04 (12H, m), 2.76-2.67 (2H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.46-1.43 (1H, m).
MS  (m+1) =  802.02【０２７３】
（実施例６４）
化合物Ｉ−６４
【化１６１】
2012147773.tif 000163
1H-NMR (D2O) δ: 8.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.31 (2H, dd, J = 34.6, 14.9 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.48 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.74-2.65 (2H, m).
MS  (m+1) =  802.02【０２７４】
（実施例６５）
化合物Ｉ−６５
【化１６２】
2012147773.tif 000164
1H-NMR (D2O) δ: 8.96 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.31 (2H, dd, J = 28.0, 14.9 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 9.9, 3.5 Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.2 Hz), 2.81-2.64 (2H, m).
MS  (m+1) =  682.97【０２７５】
（実施例６６）
化合物Ｉ−６６
【化１６３】
2012147773.tif 000165
1H-NMR (D2O) δ: 8.66-8.63 (1H, m), 7.66 (1H, br s), 7.06-6.95 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.70-5.53 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 4.06 (1H, s), 3.71-3.45 (3H, m), 3.14-2.67 (4H, m), 2.29-1.95 (2H, br m).
MS  (m+1) =  825.96【０２７６】
（実施例６７）
化合物Ｉ−６７
【化１６４】
2012147773.tif 000166
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.93 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.05 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.73 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.56-3.29 (7H, m), 3.17-3.05 (2H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 1.96-1.52 (6H, m).
MS  (m+1) =  820.02【０２７７】
（実施例６８）
化合物Ｉ−６８
【化１６５】
2012147773.tif 000167
1H-NMR (D2O) δ: 8.80 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.91 (2H, s), 5.84 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.16 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 9.9, 3.6 Hz), 3.46 (2H, s), 2.82-2.66 (2H, m), 2.37 (3H, s).
MS  (m+1) =  697.01【０２７８】
（実施例６９）
化合物Ｉ−６９
【化１６６】
2012147773.tif 000168
1H-NMR (D2O) δ: 6.98-6.86 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.92 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.21 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.09 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.75 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.57-3.07 (9H, m), 1.75 (5H, t, J = 41.0 Hz), 1.48-1.36 (9H, m).
MS  (m+1) =  790.03【０２７９】
（実施例７０）
化合物Ｉ−７０
【化１６７】
2012147773.tif 000169
1H-NMR (D2O) δ: 9.01 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.70 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 7.0, 4.9 Hz), 4.85 (2H, s), 3.83 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.43 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.10-3.03 (2H, m).
MS  (m+1) =  799.93【０２８０】
（実施例７１）
化合物Ｉ−７１
【化１６８】
2012147773.tif 000170
1H-NMR (D2O) δ: 8.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.44 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.75 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.44 (1H, d, J = 18.1 Hz), 1.49 (3H, s), 1.47 (3H, s).
MS  (m+1) = 769.91【０２８１】
（実施例７２）
化合物Ｉ−７２
【化１６９】
2012147773.tif 000171
1H-NMR (D2O) δ: 8.89-8.83 (2H, m), 8.64-8.56 (1H, m), 8.14-8.06 (2H, m), 7.01-6.97 (2H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 6.80-6.76 (1H, m), 5.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.44-5.38 (3H, m), 5.37-5.29 (1H, m), 4.89-4.86 (1H, m), 3.61-3.53 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m).
MS  (m+1) = 650.93【０２８２】
（実施例７３）
化合物Ｉ−７３
【化１７０】
2012147773.tif 000172
1H-NMR (D2O) δ: 9.46 (1H, s), 8.65-8.62 (1H, m), 8.47-8.42 (1H, m), 8.00-7.93 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-6.81 (2H, m), 5.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.43 (2H, s), 3.76 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.43 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.43 (6H, s).
MS  (m+1) = 755.90【０２８３】
（実施例７４）
化合物Ｉ−７４
【化１７１】
2012147773.tif 000173
1H-NMR (D2O) δ: 8.97 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.56 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.12-4.89 (2H, m), 4.47-4.44 (2H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.32 (1H, d, J = 18.4 Hz), 1.46 (6H, br s).
MS  (m+1) = 772.90【０２８４】
（実施例７５）
化合物Ｉ−７５
【化１７２】
2012147773.tif 000174
1H-NMR (D2O) δ: 8.54 (1H, br s), 8.12 (1H, br s), 7.55 (1H, br s), 6.94-6.84 (3H, m), 5.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.51 (1H, br s), 5.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.96 (1H, br s), 3.55-3.35 (3H, m), 2.97-2.90 (1H, m), 2.76 (1H, br s), 2.04 (2H, br s), 1.42 (3H, s), 1.39 (3H, s).
元素分析：C32H29ClN11O8S2Na(H2O)8.2(NaCl)0.1
計算値：C,39.55; H,4.71; Cl,4.01; N,15.85; S,6.60; Na, 2.60 (%)
実験値：C,39.80; H,4.64; Cl,4.17; N,15.20; S,6.43; Na, 2.30 (%)【０２８５】
（実施例７６）
化合物Ｉ−７６
【化１７３】
2012147773.tif 000175
1H-NMR (D2O) δ: 9.39-9.24 (2H, m), 8.24-8.08 (3H, m), 7.91 (1H, br s), 7.28 (1H, br s), 6.97 (2H, br s), 6.10-5.76 (5H, m), 3.55 (1H, br s), 1.51 (3H, s), 1.46 (3H, s).
元素分析：C33H27ClN11O8S2Na(H2O)8.7
計算値：C,40.24; H,4.54; Cl,3.60; N,15.64; S,6.51; Na, 2.33 (%)
実験値：C,40.28; H,4.30; Cl,3.83; N,15.37; S,6.57; Na, 2.30 (%)【０２８６】
（実施例７７）
化合物Ｉ−７７
【化１７４】
2012147773.tif 000176
1H-NMR (D2O) δ: 8.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.83 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.42 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.23 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.12 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.38 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.47 (3H, s), 1.45 (3H, s).
MS  (m+1) = 652.94【０２８７】
（実施例７８）
化合物Ｉ−７８
【化１７５】
2012147773.tif 000177
1H-NMR (D2O) δ: 8.90 (1H, br s), 8.41 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 7.87 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 6.90 (1H, br s), 6.72 (1H, br s), 6.56 (1H, br s), 5.76-5.72 (2H, br m), 5.46-5.38 (1H, m), 5.21 (1H, br s), 3.35 (2H, br s), 1.37 (3H, s), 1.34 (3H, s).
元素分析：C33H27ClN11O8S2Na(H2O)9.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.59; H,4.59; Cl,3.53; N,15.34; S,6.39; Na, 2.52 (%)
実験値：C,39.72; H,4.49; Cl,3.71; N,15.46; S,6.40; Na, 2.59 (%)【０２８８】
（実施例７９）
化合物Ｉ−７９
【化１７６】
2012147773.tif 000178
1H-NMR (D2O) δ: 8.76 (2H, br s), 8.07 (2H, br s), 6.95-6.92 (3H, m), 5.93 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.51-5.40 (2H, m), 3.77 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.49 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.47 (3H, s).
元素分析：C28H24.2ClN10O7S2Na0.8(H2O)6.2
計算値：C,39.92; H,4.38; Cl,4.21; N,16.63; S,7.61; Na, 2.18 (%)
実験値：C,40.14; H,4.25; Cl,4.99; N,15.40; S,6.80; Na, 2.28 (%)【０２８９】
（実施例８０）
化合物Ｉ−８０
【化１７７】
2012147773.tif 000179
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.89 (3H, m), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.04 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.95 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.84-3.80 (1H, m), 3.72-3.64 (3H, m), 3.40-3.32 (1H, m), 3.26-3.17 (1H, m), 2.38-2.03 (6H, m), 1.93-1.78 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.49 (3H, s).
MS  (m+1) = 801.95【０２９０】
（実施例８１）
化合物Ｉ−８１
【化１７８】
2012147773.tif 000180
1H-NMR (D2O) δ: 6.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.78 (1H, s), 6.36 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.49 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.59 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.14 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.05 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.25 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
MS  (m+1) = 656.98【０２９１】
（実施例８２）  
化合物Ｉ−８２
【化１７９】
2012147773.tif 000181
1H-NMR (D2O) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.13 (2H, t, J = 15.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.59-3.33 (9H, m), 2.11-1.92 (3H, m), 1.55 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.49-1.35 (1H, m).
MS  (m+1) = 777.31【０２９２】
（実施例８３）  
化合物Ｉ−８３
【化１８０】
2012147773.tif 000182
1H-NMR (D2O) δ: 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.78-3.56 (3H, m), 3.52-3.38 (1H, m), 3.23-3.14 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.89 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS  (m+1) = 751.12【０２９３】
（実施例８４）  
化合物Ｉ−８４
【化１８１】
2012147773.tif 000183
1H-NMR (D2O) δ: 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.72-4.64 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.32-2.91 (8H, m), 1.88-1.82 (6H, m).
MS  (m+1) = 774.24【０２９４】
（実施例８５）
化合物Ｉ−８５
【化１８２】
2012147773.tif 000184
1H-NMR (D2O) δ: 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.73-3.37 (4H, m), 3.23-3.14 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.88 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) = 784.11【０２９５】
（実施例８６）
化合物Ｉ−８６
【化１８３】
2012147773.tif 000185
1H-NMR (D2O) δ: 6.87 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.57 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.72-4.62 (1H, m), 4.17-3.98 (4H, m), 3.73 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.62 (1H, br s), 2.92 (3H, s), 2.78-1.93 (8H, m), 1.53 (3H, s), 1.51 (3H, s).
MS  (m+1) = 836.15【０２９６】
（実施例８７）
化合物Ｉ−８７
【化１８４】
2012147773.tif 000186
1H-NMR (D2O) δ: 6.85 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.19-3.90 (4H, m), 3.77-3.61 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.79-1.99 (8H, m), 1.56 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS  (m+1) = 803.20【０２９７】
（実施例８８）
化合物Ｉ−８８
【化１８５】
2012147773.tif 000187
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.57-3.34 (9H, m), 2.16-1.96 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.46-1.38 (1H, m).
MS  (m+1) = 810.15【０２９８】
（実施例８９）
化合物Ｉ−８９
【化１８６】
2012147773.tif 000188
1H-NMR (D2O) δ: 6.89 (2H, br s), 5.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.57 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.04 (1H, d, J = 17.5 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.5 Hz), 3.41-3.27 (5H, m), 3.17-3.06 (3H, m), 1.87-1.80 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) = 836.19【０２９９】
（実施例９０）
化合物Ｉ−９０
【化１８７】
2012147773.tif 000189
1H-NMR (D2O) δ: 6.89 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.57 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.03 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.91 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.64 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.40-3.31 (3H, m), 3.29-3.26 (2H, m), 3.17-3.05 (3H, m), 1.87-1.79 (6H, m), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS  (m+1) = 803.24【０３００】
（実施例９１）
化合物Ｉ−９１
【化１８８】
2012147773.tif 000190
1H-NMR (D2O) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.98 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.04 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.73 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.57-3.30 (8H, m), 2.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.14-1.96 (3H, m), 1.49-1.44 (1H, m).
MS  (m+1) = 839.86【０３０１】
（実施例９２）
化合物Ｉ−９２
【化１８９】
2012147773.tif 000191
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.99-4.89 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.04 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.73-3.61 (2H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.73-2.70 (2H, m).
元素分析：C28H28ClN11O10S2Na2(H2O)6
計算値：C,36.07; H,4.32; Cl,3.80; N,16.53; S,6.88; Na, 4.93 (%)
実験値：C,36.04; H,4.32; Cl,3.87; N,16.70; S,6.92; Na, 4.64 (%)【０３０２】
（実施例９３）
化合物Ｉ−９３
【化１９０】
2012147773.tif 000192
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.96 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 15.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.39-3.30 (5H, m), 3.15-3.10 (3H, m), 2.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.90-1.81 (6H, m).
MS  (m+1) = 832.19【０３０３】
（実施例９４）
化合物Ｉ−９４
【化１９１】
2012147773.tif 000193
1H-NMR (D2O) δ: 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 15.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.41-3.29 (5H, m), 3.17-3.10 (3H, m), 2.73 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.90-1.81 (6H, m).
MS  (m+1) = 866.15【０３０４】
（実施例９５）
化合物Ｉ−９５
【化１９２】
2012147773.tif 000194
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, s), 6.89 (2H, dd, J = 12.2, 8.5 Hz), 5.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.11 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 11.3, 2.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.11 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.62 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.45-3.33 (3H, m), 3.30 (2H, s), 3.20-3.07 (3H, m), 2.76 (1H, dd, J = 15.6, 3.1 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 15.6, 11.2 Hz), 1.91-1.81 (6H, m).
MS  (m+1) = 832.19【０３０５】
（実施例９６）
化合物Ｉ−９６
【化１９３】
2012147773.tif 000195
1H-NMR (D2O) δ: 6.89 (2H, s), 5.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.00 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.14-4.05 (4H, m), 3.73 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.63 (1H, br s), 2.93 (3H, s), 2.74-2.72 (4H, m), 2.62-2.58 (1H, m), 2.32-2.30 (2H, m), 2.11-2.04 (3H, m).
MS  (m+1) = 865.99【０３０６】
（実施例９７）
化合物Ｉ−９７
【化１９４】
2012147773.tif 000196
1H-NMR (D2O) δ: 6.96-6.93 (1H, m), 6.82-6.78 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56-5.50 (1H, m), 5.00-4.98 (1H, m), 4.26-4.05 (3H, m), 3.78-2.96 (9H, m), 2.75-2.75 (2H, m), 2.24-1.60 (5H, m).
MS  (m+1) = 851.99【０３０７】
（実施例９８）
化合物Ｉ−９８
【化１９５】
2012147773.tif 000197
1H-NMR (D2O) δ: 6.93-6.90 (2H, m), 6.78-6.68 (1H, m), 5.90-5.90 (1H, m), 5.60-5.54 (1H, m), 4.32-3.95 (3H, m), 3.57-3.15 (10H, m), 2.36-1.61 (4H, m), 1.51 (6H, d, J = 11.0 Hz).
MS  (m+1) = 788.02【０３０８】
（実施例９９）
化合物Ｉ−９９
【化１９６】
2012147773.tif 000198
1H-NMR (D2O) δ: 7.19-7.09 (2.1H, m), 6.99 (0.9H, s), 5.86 (1.1H, d, J = 5.0 Hz), 5.56 (1.0H, d, J = 5.0 Hz), 4.98 (1.0H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 4.86 (2.2H, d, J = 14.4 Hz), 4.16 (1.0H, d, J = 14.4 Hz), 4.06 (1.0H, d, J = 17.0 Hz), 3.76 (1.2H, d, J = 17.0 Hz), 3.62-3.26 (8.6H, m), 2.74-2.69 (2.0H, m), 2.05-1.98 (3.4H, m), 1.51-1.49 (0.9H, m).
MS  (m+1) = 790.03【０３０９】
（実施例１００）
化合物Ｉ−１００
【化１９７】
2012147773.tif 000199
1H-NMR (D2O) δ: 7.16-7.13 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.00 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.87 (2H, d, J = 14.4 Hz), 4.16 (1H, t, J = 14.4 Hz), 4.06 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.62-3.26 (9H, m), 2.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.18-1.93 (3H, m), 1.51-1.49 (1H, m).
MS  (m+1) = 824.02【０３１０】
（実施例１０１）
化合物Ｉ−１０１
【化１９８】
2012147773.tif 000200
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.19 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.05 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.76-3.59 (3H, m), 3.55-3.42 (1H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 6.6 Hz).
MS  (m+1) = 813.90【０３１１】
（実施例１０２）
化合物Ｉ−１０２
【化１９９】
2012147773.tif 000201
1H-NMR (D2O) δ: 7.14 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.9, 4.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.07 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.62-3.23 (8H, m), 2.71 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.09-2.03 (3H, m), 1.53-1.51 (1H, m).
MS  (m+1) = 790.00【０３１２】
（実施例１０３）
化合物Ｉ−１０３
【化２００】
2012147773.tif 000202
1H-NMR (D2O) δ: 7.15 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.86 (2H, d, J = 14.3 Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.75 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.62-3.20 (8H, m), 2.75 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.15-1.92 (3H, m), 1.51-1.49 (1H, m).
MS  (m+1) = 823.98【０３１３】
（実施例１０４）
化合物Ｉ−１０４
【化２０１】
2012147773.tif 000203
1H-NMR (D2O) δ: 7.13-7.11 (2H, m), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 15.2 Hz), 3.75 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.56-3.24 (8H, m), 2.13-1.93 (3H, m), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.42-1.25 (1H, m).
MS  (m+1) = 794.03【０３１４】
（実施例１０５）
化合物Ｉ−１０５
【化２０２】
2012147773.tif 000204
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.87 (1H, m), 6.94-6.92 (1H, m), 6.85-6.72 (1H, m), 5.59-5.52 (1H, m), 5.04-4.97 (1H, m), 4.30-4.22 (1H, m), 4.17-3.92 (2H, m), 3.76-2.98 (9H, m), 2.44-1.57 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.43-1.21 (1H, m).
MS  (m+1) = 821.93【０３１５】
（実施例１０６）
化合物Ｉ−１０６
【化２０３】
2012147773.tif 000205
1H-NMR (D2O) δ: 7.15 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.76 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.59-3.25 (8H, m), 2.18-1.90 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.47-1.39 (1H, m).
MS  (m+1) = 793.92【０３１６】
（実施例１０７）
化合物Ｉ−１０７
【化２０４】
2012147773.tif 000206
1H-NMR (D2O) δ: 7.15-7.10 (1H, br m), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.15-4.08 (2H, m), 3.75 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.59-3.24 (8H, m), 2.11-1.92 (3H, m), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.46-1.36 (1H, m).
MS  (m+1) = 761.05【０３１７】
（実施例１０８）
化合物Ｉ−１０８
【化２０５】
2012147773.tif 000207
1H-NMR (D2O) δ: 7.15-7.08 (2H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16-4.07 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.56-3.30 (8H, m), 2.16-1.89 (3H, m), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.45-1.36 (1H, m).
MS  (m+1) = 760.98【０３１８】
（実施例１０９）
化合物Ｉ−１０９
【化２０６】
2012147773.tif 000208
1H-NMR (D2O) δ: 8.63 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.93 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41 (1H, d, J = 16.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 18.2 Hz), 3.42 (2H, d, J = 18.2 Hz), 2.29 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) = 668.03【０３１９】
（実施例１１０）
化合物Ｉ−１１０
【化２０７】
2012147773.tif 000209
1H-NMR (D2O) δ: 6.96-6.89 (1H, m), 6.77-6.68 (1H, m), 5.96-5.93 (1H, m), 5.60-5.56 (1H, m), 5.08-4.88 (1H, m), 4.28-4.14 (1H, m), 4.07 (1H, t, J = 16.1 Hz), 3.92-3.78 (1H, m), 3.76-3.39 (5H, m), 3.31-2.81 (7H, m), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS  (m+1) = 763.00【０３２０】
（実施例１１１）
化合物Ｉ−１１１
【化２０８】
2012147773.tif 000210
1H-NMR (D2O) δ: 6.87-6.73 (2H, m), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.26 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.08-3.07 (11H, m), 1.96 (3H, dd, J = 70.3, 49.0 Hz), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.38 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS  (m+1) = 773.08【０３２１】
（実施例１１２）
化合物Ｉ−１１２
【化２０９】
2012147773.tif 000211
1H-NMR (D2O) δ: 6.98-6.88 (1H, m), 6.83-6.72 (1H, m), 5.98-5.90 (1H, m), 5.61-5.53 (1H, m), 4.35-2.93 (13H, m), 2.44-1.78 (3H, m), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.43-1.28 (1H, m).
MS  (m+1) = 789.02【０３２２】
（実施例１１３）
化合物Ｉ−１１３
【化２１０】
2012147773.tif 000212
1H-NMR (D2O) δ: 8.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.21 (1H, s), 6.89 (1H, s), 5.94 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.12 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.42 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
MS  (m+1) = 653.99【０３２３】
（実施例１１４）
化合物Ｉ−１１４
【化２１１】
2012147773.tif 000213
1H-NMR (D2O) δ: 8.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.46 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.73 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.43 (1H, d, J = 18.1 Hz), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS  (m+1) = 770.99【０３２４】
（実施例１１５）
化合物Ｉ−１１５
【化２１２】
2012147773.tif 000214
1H-NMR (D2O) δ: 8.63 (1H, br s), 8.19 (1H, br s), 7.63 (1H, br s), 6.99-6.91 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.66-5.54 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.04 (1H, br s), 3.66-3.43 (3H, m), 3.09-2.95 (1H, m), 2.89-2.74 (1H, br m), 2.22-1.95 (2H, br m), 1.54 (3H, s), 1.52 (3H, s).
MS  (m+1) = 797.02【０３２５】
（実施例１１６）
化合物Ｉ−１１６
【化２１３】
2012147773.tif 000215
1H-NMR (D2O) δ: 8.59 (2H, br s), 8.02 (2H, br s), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.48 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.25 (2H, s), 3.70 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.41 (1H, d, J = 17.7 Hz), 1.48 (3H, s), 1.47 (3H, s).
MS  (m+1) = 756.98【０３２６】
（実施例１１７）
化合物Ｉ−１１７
【化２１４】
2012147773.tif 000216
1H-NMR (D2O) δ: 7.07-7.00 (2H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.16-3.93 (4H, m), 3.75 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.64 (1H, br s), 2.93 (3H, s), 2.82-2.00 (8H, m), 1.56 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS  (m+1) = 787.04【０３２７】
（実施例１１８）
化合物Ｉ−１１８
【化２１５】
2012147773.tif 000217
1H-NMR (D2O) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.93 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.61-3.51 (2H, m), 3.46-3.24 (4H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 1.94-1.43 (12H, m).
MS  (m+1) = 791.29【０３２８】
（実施例１１９）
化合物Ｉ−１１９
【化２１６】
2012147773.tif 000218
1H-NMR (D2O) δ: 7.29 (1H, br s), 7.14 (1H, br s), 5.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.16-4.02 (2H, m), 3.82-3.16 (10H, m), 2.14-1.87 (3H, m), 1.54 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.41-1.34 (1H, m).
MS  (m+1) = 777.04【０３２９】
（実施例１２０）
化合物Ｉ−１２０
【化２１７】
2012147773.tif 000219
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.89 (1H, m), 6.82-6.71 (1H, m), 5.95-5.90 (1H, m), 5.61-5.57 (1H, m), 5.01-4.86 (1H, m), 4.75-4.47 (1H, m), 4.12-3.98 (2H, m), 3.74-3.60 (2H, m), 3.52-3.43 (3H, m), 3.24-2.58 (9H, m), 2.32-1.65 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.46-1.21 (1H, m).
MS  (m+1) = 791.04【０３３０】
（実施例１２１）
化合物Ｉ−１２１
【化２１８】
2012147773.tif 000220
1H-NMR (D2O) δ: 8.56 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.39-5.33 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.2 Hz), 3.36 (1H, d, J = 18.2 Hz), 2.26 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.45 (3H, s).
MS  (m+1) = 667.02【０３３１】
（実施例１２２）
化合物Ｉ−１２２
【化２１９】
2012147773.tif 000221
1H-NMR (D2O) δ: 6.87-6.77 (2H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.11 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.79-3.72 (1H, m), 3.65-3.50 (2H, m), 3.41-3.28 (4H, m), 3.14-3.05 (2H, m), 1.89-1.61 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.37 (1H, d, J = 14.9 Hz).
元素分析：C30H32ClN12O8S2Na1.5(H2O)6.6
計算値：C,38.27; H,4.84; Cl,3.77; N,17.85; S,6.81; Na, 3.66 (%)
実験値：C,38.36; H,4.96; Cl,3.94; N,17.75; S,6.75; Na, 3.60 (%)【０３３２】
（実施例１２３）
化合物ＩＩ−１の合成
【化２２０】
2012147773.tif 000222
【０３３３】
化合物１Kの調製
【化２２１】
2012147773.tif 000223
【化２２２】
2012147773.tif 000224
【０３３４】
工程（１）：化合物１A→化合物１B
既知化合物１A（100mg, 0.252mmol）を1,4-ジオキサン（1mL）に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.076mL, 0.328mmol）、炭酸アンモニウム（30.3mg, 0.315mmol）、次いでピリジン(0.010mL, 0.126mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチル-テトラヒドロフラン混液で抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して化合物１Bを白色固体として得た。（収量75mg, 収率75%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 5.0, 1.1 Hz), 6.97-6.89 (2H, m), 6.72 (1H, s), 5.43 (1H, dd, J = 7.5, 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.90 (1H, s), 4.64 (2H, dd, J = 18.1, 12.7 Hz), 3.76 (2H, s), 2.02 (3H, s).【０３３５】
工程（２）：化合物１B→化合物１C
化合物１B（13.2g, 33.4mmol）をテトラヒドロフラン（135mL）にけん濁させ、−20℃に冷却した。溶液にピリジン（8.11mL, 100mmol）及び無水トリフルオロ酢酸（7.06mL, 50.1mmol）を加え、−20℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物１Cを橙色泡状物質として得た。（収量13.88g, 定量的）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.25 (1H, m), 7.02-6.97 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.73 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.87 (2H, s), 2.09 (3H, s).【０３３６】
工程（３）：化合物１C→化合物１D
化合物１C（273mg, 0.723mmol）を1,4-ジオキサンに溶解させ、トリメチルシリルアジド（0.192mL, 1.447mmol）、次いでジブチルスズオキサイド（18.01mg, 0.072mmol）を加え90℃で1時間30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣に精製水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物１Dを得た。（収量169.2mg, 収率56%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 6.97-6.85 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.77 (2H, s), 1.90 (3H, s).【０３３７】
工程（４）：化合物１D→化合物１E、化合物１F
化合物１D（85mg, 0.243mmol）をテトラヒドロフラン（1mL）に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン（47.1mg, 0.243mmol）を加え3時間30分間撹拌した。さらに、ジフェニルジアゾメタン（11.8mg, 0.606mmol）を加え35分間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物１E（収量72mg, 収率61%）と化合物１Fを得た。ジフェニルメチル基の位置については1H NMRの核オーバーハウザー効果により決定した。
化合物１E 低極性側；
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.12 (13H, m), 7.03-6.91 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, s), 5.64 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.86 (2H, s), 1.89 (3H, s)
化合物１F 高極性側；
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.18 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.82 (2H, s), 1.80 (3H, s).【０３３８】
工程（５）：化合物１E→化合物１H
五塩化リン（1.249g, 6.00mmol）を塩化メチレン（15mL）にけん濁させ、０℃に冷却した。そのけん濁液にピリジン（0.53mL, 6.60mmol）、次いで化合物１E（1.689g, 3.00mmol）を加え、0℃で40分間撹拌した後、室温に昇温し、数分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、メタノール（13.3mL, 328mmol）を一気に加え、室温に昇温した。反応液に精製水（130mL）を加え、水層から塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン層を重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、有機層に4mol/L 塩酸-酢酸エチル溶液（2.25ｍL, 9mmol）を加え、室温で３時間15分間撹拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、化合物１Hをゼリー状物質として得た。（収量2.02g, 収率142%）化合物１Hをアセトニトリルにけん濁させ、スパーテルで壁面をこすることで化合物１Hの種結晶を得た。
別途、五塩化リン（9.12g, 43.8mmol）を塩化メチレン（130mL）にけん濁させ、０℃に冷却した。そのけん濁液にピリジン（3.90mL, 48.2mmol）、次いで化合物１E（12.8g, 21.9mmol）を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を−40℃に冷却し、メタノール（13.3mL, 328mmol）を一気に加え、室温に昇温した。反応液に精製水（130mL）を加え、水層から塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン層を重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、有機層に4mol/L 塩酸-ジオキサン溶液（27.4mL, 109mmol）を加え、室温で３時間15分間撹拌した。反応液に1,4-ジオキサン（150mL）を加え、減圧下溶媒を留去し、全量を約30mLとした。得られた溶液にアセトニトリルを100mL加え、上記の化合物１Hの種結晶を加え室温で撹拌した。析出した結晶をろ取し、化合物１Hを得た。（収量7.92g, 収率73%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (2H, br s), 7.72 (1H, s), 7.45-7.26 (11H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.94 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.16 (1H, d, J = 11.8 Hz).【０３３９】
工程（６）：化合物１Ｈ→化合物１Ｊ
化合物１Ｈを塩化エチレン（40mL）にけん濁させ、−40℃に冷却した。けん濁液に化合物１Ｉ（3.54g, 8.24mmol）を加え、フェニルリン酸ジクロライド（1.85mL, 12.36mmol）を加え、N-メチルモルホリン（3.62mL, 33.0mmol）を滴下し、−40℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去し、化合物１Ｊを得た。（収量7.8g,  定量的）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.15 (16H, m), 6.46 (1H, s), 5.99 (1H, s), 5.79 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29 (1H, s), 4.15-4.01 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.52 (9H, s), 1.42 (9H, s).【０３４０】
工程（７）：化合物１Ｊ→化合物１Ｋ
化合物１Ｊ（2.30g, 2.7mmol）を塩化メチレン（25mL）に溶解させ、−40℃に冷却した。その溶液にm-クロロ過安息香酸（788mg, 2.97mmol）を加え、−40℃で1時間15分間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを減圧下留去した。濃縮液から酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物１Ｋを得た。（収量1.41g, 収率60%）
化合物１Ｋをエタノールにけん濁させ、スパーテルで壁面に刺激を与えることで結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.39-7.18 (20H, m), 6.29 (1H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 19.0 Hz), 1.59 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 1.38 (10H, s).【０３４１】
化合物１Ｍの調製
化合物１Ｌの五酢酸和物(14.4 g, 33.7 mmol)に４mol/L塩酸酢酸エチル溶液を加え、室温で30分撹拌し、濃縮、トルエン共沸した。ついで、ここにテトラヒドロフラン(45mL)、エタノール(90mL)を加えた溶液を調製し、氷冷下二炭酸ジ-tert-ブチル(24.2 mL, 104 mmol)を加え、室温で2時間半撹拌した。溶液に、5.3mol/Lナトリウムメトキシド溶液(45.9 mL, 243 mmol)を加え、室温で30分撹拌後シリカゲルを加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物１Ｍ(3.16g, 収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.54-3.53 (3H, m), 3.25-3.22 (2H, m), 2.83-2.80 (2H, m), 2.66-2.62 (2H, m), 2.38-2.35 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.45 (9H, s).【０３４２】
化合物１Ｋ＋化合物１Ｍ→化合物１Ｎ
化合物１Ｋ(0.560g, 0.646mmol)のジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(0.194 g, 1.29 mmol)を加え、15℃で10分間攪拌した後、化合物１Ｍ(0.146 g, 0.646 mmol)を加え15℃で2時間撹拌した。反応液に0.2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、減圧濃縮することで化合物１Ｎ(0.739g)を得た。得られた化合物１Ｎは精製せずそのまま次の反応に用いた。【０３４３】
化合物１Ｎ→化合物ＩＩ−１
得られた化合物１Ｎ（全量）を塩化メチレン(7.5 ml)に溶解し、−40℃まで冷却した後、三臭化リン (0.177 mL, 1.87 mmol)を加え、−40℃で1時間攪拌した。反応液にアニソール (0.682 mL, 6.24 mmol)、2mol/L 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液 (3.12 mL, 6.24 mmol)を加え−20℃〜0℃で1.5時間攪拌した。反応液に0.2mol/L塩酸水溶液、アセトニトリルを加え不溶物を溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にHP-20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物ＩＩ−１(0.140 g, 0.227 mmol)を白色粉末として得た。
MS : 618.34 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.07-10.03 (1H, m), 7.27 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 5.87 (1H, dd, J = 8.5, 5.1 Hz), 5.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.13-5.09 (1H, m), 4.15-2.70 (18H, m), 1.47 (3H, s), 1.40 (3H, s).【０３４４】
（実施例１２４）
化合物ＩＩ−２の合成
【化２２３】
2012147773.tif 000225
【０３４５】
化合物２Ｂの調製
化合物２Ｂ(0.300 g, 2.38 mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、氷冷下二炭酸ジ-tert-ブチル(0.828mL, 3.57 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。この懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄し、シリカゲルを加え、濃縮した。その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物２Ｂ(0.262g, 収率49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.07-4.01 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.89-2.77 (6H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.39 (9H, s).【０３４６】
化合物１Ｋ＋化合物２Ｂ→化合物２Ｃ→化合物ＩＩ−２
化合物１Ｋ(0.560g, 0.646mmol)を化合物ＩＩ−１の合成と同様に処理することで、化合物２Ｃ (0.141g, 収率35%)を得た。
MS : 618.31 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.96 (1H, br s), 7.27 (2H, br s), 6.75 (1H, s), 5.86 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.12-1.96 (18H, m), 1.46 (3H, s), 1.41 (3H, s).【０３４７】
（実施例１２５）
ＩＩ−３の合成
【化２２４】
2012147773.tif 000226
【０３４８】
化合物３Ｂの調製
化合物３Ａ(1.00 g, 10.0 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、氷冷下二炭酸ジ-tert-ブチル(3.48 mL, 15.0 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。この溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物３Ｂ(2.15g, 収率 定量的)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.44 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.34 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.46 (9H, s).【０３４９】
化合物１Ｋ＋化合物３Ｂ→化合物３Ｃ→化合物ＩＩ−３
化合物１Ｋ(0.693g, 0.800mmol)と化合物３Ｃを化合物ＩＩ−１の合成と同様に処理することで、化合物ＩＩ−３(0.172g, 収率36%)を得た。
MS : 592.27 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29-7.19 (3H, m), 6.73 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.25-5.21 (1H, m), 4.07-3.04 (12H, m), 2.22 (3H, s), 1.46-1.43 (6H, m).【０３５０】
（実施例１２６）
化合物ＩＩ−４の合成
【化２２５】
2012147773.tif 000227
【０３５１】
化合物４Ｉの調製
【化２２６】
2012147773.tif 000228
工程（１）：化合物４Ａ→化合物４Ｂ
化合物４Ａ(54.5 g, 200 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(42.0 g, 500 mmol)を水(1000 mL)/アセトン(400 mL)の混合液に溶解させた後、氷冷下、クロロギ酸アリル(25.6 mL, 240 mmol)を加えた。氷冷下で30分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し化合物４Ｂ(66.39 g, 93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J = 8.73 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.54 (1H, dd, J = 8.73, 4.84 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 17.23, 1.53 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 10.37, 1.53 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.84 Hz), 4.98 (1H, d, J = 12.73 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.73 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.19 Hz), 3.62 (1H, d, J = 18.07 Hz), 3.48 (1H, d, J = 18.07 Hz), 2.03 (3H, s).【０３５２】
工程（２）：化合物４Ｂ→化合物４Ｃ
化合物４Ｂ(65.0 g, 182 mmol)を塩化メチレン(650 mL)に懸濁させた後、氷冷下１−クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(29.0 mL, 219 mmol)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応液を−60℃に冷却した後、4-メトキシベンジルアミン(59.6 mL, 456 mmol)の塩化メチレン(60 mL)溶液を滴下した。反応液に塩化メチレン(200 mL)を加えた後、−60℃〜−50℃で10分間攪拌した。反応液を塩化メチレン/アセトニトリルで希釈し、有機層を塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、塩化メチレン/ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、化合物４Ｃ(73.94 g, 85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (1H, t, J = 5.68 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.24 Hz), 5.96-5.85 (1H, m), 5.40 (1H, dd, J = 8.85, 4.80 Hz), 5.30 (1H, d, J = 17.23 Hz), 5.20 (1H, d, J = 10.37 Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.58 Hz), 4.71 (1H, d, J = 12.58 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.68 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 14.83, 5.76 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 14.83, 5.76 Hz), 3.72 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 17.62 Hz), 3.43 (1H, d, J = 17.62 Hz), 2.02 (3H, s).【０３５３】
工程（３）：化合物４Ｃ→化合物４Ｄ
化合物４Ｃ(39.0 g, 82 mmol)とピリジン(23.17 mL, 287 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に懸濁させた後、氷冷下でトリホスゲン(12.17 g, 41 mmol)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下でトリメチルシリルアジド(12.17 g, 41 mmol)、メタノール(8.32 mL, 205 mmol)を加え、室温で一晩放置した。反応液を塩化メチレンで希釈し、有機層を塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含む画分を減圧下で濃縮し、化合物４Ｄ(21.29 g, 52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.98-5.85 (1H, m), 5.61-5.56 (3H, m), 5.27-5.33 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 9.30 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.34 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.73 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.73 Hz), 3.74 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 18.00 Hz), 3.57 (1H, d, J = 18.00 Hz), 1.90 (3H, s).【０３５４】
工程（４）：化合物４Ｄ→化合物４Ｅ
化合物４Ｄ(21.29 g, 42.5 mmol)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解させた後、3mol/L 硫酸(284 mL, 851 mmol)を加え、45℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、化合物４Ｅ(19.63 g, 101%)を得た。得られた化合物４Ｅは精製せずそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (1H, d, J = 9.00 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.98-5.85 (1H, m), 5.52-5.48 (3H, m), 5.33-5.18 (3H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.34 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.19 Hz), 3.74 (3H, s), 3.55-3.60 (4H, m).【０３５５】
工程（５）：化合物４Ｅ→化合物４Ｆ
化合物４Ｅ(19.63 g, 42.8 mmol)とピリジン(5.18 mL, 64.2 mmol)を塩化メチレン(200 mL)に懸濁させた後、氷冷下トリホスゲン(5.08 g, 17.13 mmol)を加え、氷冷下2時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、有機層を塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、化合物４Ｆ(9.15 g, 45%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d, J = 9.00 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.65-5.52 (3H, m), 5.32-5.27 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.37 Hz), 4.53 (2H, d, J = 4.88 Hz), 4.02 (1H, d, J = 11.82 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.82 Hz), 3.73-3.59 (5H, m).【０３５６】
工程（６）：化合物４Ｆ→化合物４Ｇ
化合物４Ｆ(9.15 g, 19.18 mmol)とジメドン(8.07 g, 57.6 mmol)を塩化メチレン(90 mL)に懸濁させた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.108 g, 0.959 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し化合物４Ｇ(4.89 g, 65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.21 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.60 (1H, d, J = 14.79 Hz), 5.49 (1H, d, J = 14.79 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.19 Hz), 4.82-4.74 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 12.12 Hz), 4.03 (1H, d, J = 12.12 Hz), 3.72 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 17.92 Hz), 3.57 (1H, d, J = 17.92 Hz), 2.38 (2H, d, J = 9.46 Hz).【０３５７】
工程（７）：化合物４Ｇ＋化合物４Ｈ→化合物４Ｉ
化合物４Ｇ(2.00 g, 5.09 mmol)と化合物４Ｈ(2.30 g, 5.35 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解させた後、−40℃に冷却した後ジクロロフェニルリン酸(1.14 mL, 7.64 mmol)を加えた。次いでN-メチルモルホリン(1.68 mL, 15.27 mmol)を−40℃で滴下し、−40℃〜−30℃で2時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、0.2mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、化合物４Ｉ(3.54 g, 87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 8.66 Hz), 8.19 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 8.66, 4.99 Hz), 5.62 (1H, d, J = 15.10 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.10 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.99 Hz), 3.96 (1H, d, J = 12.20 Hz), 3.78 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 12.20 Hz), 3.64 (1H, d, J = 18.00 Hz), 3.39 (1H, d, J = 18.00 Hz), 1.63 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.39 (9H, s).【０３５８】
化合物４Ｉ＋化合物４Ｊ→化合物ＩＩ−４
化合物４Ｉ(804 mg, 1.00 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(300 mg, 2.00 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。0℃まで冷却した後、化合物４Ｊ(382 mg, 1.00 mmol)を加えた後、0〜10℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷したチオ硫酸ナトリウム(1 g) を含む5%食塩水(20 mL)にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物４Ｋを淡黄色固体として得た。得られた化合物４Ｋは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物４Ｋ（全量）を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、−40℃まで冷却した後、アニソール(2.49 mL, 22.5  mmol)と2mol/L塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(7.50 mL, 15.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、２mol/L塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−４を白色粉末として得た。
収量 183.0 mg, (22%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.95 (1H, s), 5.90 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.57 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.95 Hz), 4.12-3.99 (3H, m), 3.87-3.82 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.64-3.61 (1H, m), 2.89 (3H, br s), 2.78-2.51 (2H, m), 2.31-2.21 (2H, m), 2.10-1.94 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C26H35N13O5S2(H2O)5.2
計算値：C,40.69; H,5.96; N,23.73; S,8.36 (%)
実験値：C,40.53; H,5.71; N,23.78; S,8.60 (%)【０３５９】
（実施例１２７）
化合物ＩＩ−５の合成
【化２２７】
2012147773.tif 000229
【０３６０】
化合物４Ｉ＋化合物５Ａ→化合物ＩＩ−５
化合物４Ｉ(693 mg, 0.80 mmol)と化合物５Ａ(268 mg, 0.88 mmol)のジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液を0℃まで冷却した後、ヨウ化ナトリウム(240 mg, 1.60 mmol)を加え、0〜10℃で6時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(4.5 mL)を加えた後、−40℃に冷却し、三臭化リン(151 μL, 1.60 mmol)を加え、−40℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷したチオ硫酸ナトリウム(1 g) を含む5%食塩水(20 mL)にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物５Ｂを淡黄色固体として得た。得られた５Ｂは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物５Ｂ（全量）を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、−40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.57 mL, 14.4  mmol)と2mol/L 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(4.80 mL, 9.6 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を水、2mol/L塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−５を淡黄色粉末として得た。
収量 259.6 mg, (43%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.95 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.66 (1H, d, J = 14.64 Hz), 4.12-4.04 (3H, m), 3.81-3.66 (3H, m), 2.91 (3H, br s), 2.80-2.65 (2H, m), 2.43-1.88 (5H, m), 1.52 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C25H33N11O5S2(H2O)5.6
計算値：C,40.99; H,6.08; N,21.03; S,8.75 (%)
実験値：C,40.99; H,5.87; N,21.01; S,8.91 (%)【０３６１】
（実施例１２８および実施例１２９）
化合物ＩＩ−６、化合物ＩＩ−７の合成
【化２２８】
2012147773.tif 000230
【０３６２】
工程（１）：化合物６Ａ→化合物６Ｂ
化合物６Ａ(26.5g)，ジメトキシベンジルアミン(14.85g)の塩化メチレン(120mL)溶液に氷冷下でWSCD (18.4g)を加えた。室温で3時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄後、濃縮残渣を塩化メチレン／エーテルから結晶化し、化合物６Ｂ(26.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 3.41, 3.55 (2H, AB-q), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.48-4.52 (2H, m), 4.70, 4.91 (2H, AB-q, J=12.6 Hz), 5.00 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.14-5.33 (2H, m), 5.39 (1H, dd, J=4.8, 9.0 Hz), 5.86-5.93 (1H, m), 6.4-6.52 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.50-8.53 (1H, m)
MS(ESI): 506.5+(M+H)+【０３６３】
工程（２）：化合物６Ｂ→化合物６Ｃ
化合物６Ｂ(6.5g)を塩化メチレン(100mL)に溶かし、氷冷下、ピリジン(2.06mL)、次いでPCl5(3.48mL)を加え80分間攪拌した。次いでMeSiN3(8.53mL)、ピリジン(6.68mL)、メタノール(2.6mL) を順次加えた。室温で1.5時間、40℃で4時間攪拌した。希塩酸、次いで食塩水で洗浄濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトで精製し化合物６Ｃ(4.02g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 3.36, 3.50 (2H, AB-q), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.33, 4.41 (2H, AB-q, J=12.9Hz), 4.56-4.63 (2H, m), 4.90 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.23-5.58 (3H, m), 5.57 (1H, dd, J=4.8, 12.0 Hz), 5.86-5.59 (1H, m), 6.43-6.50 (3H, m), 7.07 (1H, d, J=8.1Hz) 
MS(ESI): 531.4+(M+H)+【０３６４】
工程（３）：化合物６Ｃ→化合物６Ｄ
化合物６Ｃ(4.00g)とジメドン(3.17g)の塩化メチレン(40mL) 溶液に、室温にてPh3P (250mg)、次いで(Ph3P)4Pd (250mg)を加え2.5時間攪拌した。20mLまで濃縮しNaHCO3水溶液、水で洗浄し濃縮し化合物６Ｄ(3.31g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.25, 4.33 (2H, AB-q, J=10.5 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.41-6.48 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m)
MS(ESI): 448+ (M+H)+【０３６５】
工程（４）：化合物６Ｄ→化合物６Ｅ
化合物６Ｄ(3.31g)と化合物１Ｈ(3.24g)の塩化メチレン(50mL)溶液にWSCD(1.88g)を加え氷冷下30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトで精製し、化合物６Ｅ(3.10g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.63 (3H, s), 3.13, 3.47 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.23, 4.37 (2H, AB-q, J=10 Hz), 4.98 (1H, m), 7.70-3.31 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 
MS(ESI): 859.8+ (M+H)+【０３６６】
工程（５）：化合物６Ｅ→化合物ＩＩ−６
化合物６Ｅ(257mg)を塩化メチレン(2mL)に溶かし−60℃に冷却し、Me3Si-I(0.71mL)を加えた。室温で20分間攪拌し減圧濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶かしピリジン(0.15mL)を加え、室温で1時間攪拌した。イソプロピルエーテル20mLを加え、析出したガム状物質を集めた。これを塩化メチレン(0.5mL)に溶かし、アニソール(0.20mL)を加え、次いでTFA(4mL)を加え40分間攪拌した。溶媒を濃縮し、イソプロピルエーテル(20mL)を加え、析出した沈殿物を濾取し、HP-20カラムクロマトで精製し、溶出液を凍結乾燥して化合物ＩＩ−６(49mg)を得た。
1H-NMR (d-DMSO) δ: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.28, 3.66 (2H, AB-q, J=17.7 Hz), 5.35, 5.43 (2H, AB-q, J=13.8 Hz ), 5.33 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.83 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 7.12 (2H, s), 7.59 (1H, s), 8.20-8.24 (2H, m), 8.61-8.66 (2H, m), 9.32-9.44 (3H, m), 
MS(ESI): 571.3+ (M+H)+【０３６７】
工程（６）：化合物６Ｅ→化合物ＩＩ−７
化合物６Ｅ(215mg)を塩化メチレン(2mL)に溶かし−60℃に冷却し、Me3Si-I(0.21mL)を加えた。室温で20分間攪拌し減圧濃縮した。残渣をDMF(2mL)に溶かしメチルピロリジン(0.07mL)を加えた。室温で1.5時間攪拌、−20℃で2日間放置後、イソプロピルエーテル20mLを加え析出したガム状物質を集めた。これを塩化メチレン(0.5mL)に溶かし、アニソール(0.20mL)を加え、次いでTFA(4mL)を加え40分間攪拌した。溶媒を濃縮しイソプロピルエーテル(20mL)を加え、析出した沈殿物を濾取し、HP-20カラムクロマトで精製し、溶出液を凍結乾燥して化合物ＩＩ−７(31mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.80-2.16 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.05-3.75 (4H, m), 3.70, 3.91 (2H, AB-q, J=17.0 Hz), 4.10, 4.89 (2H, AB-q, J=13.8 Hz), 5.43 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.85 (1H, bb, J=4.8, 7.2 Hz), 6.72 (1H, s), 7.20 (2H, bs), 7.30 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 9.43 (1H, d, J = 8.7 Hz)
MS(ESI): 577.3+(M+H)+【０３６８】
（実施例１３０）
化合物ＩＩ−８の合成
【化２２９】
2012147773.tif 000231
【０３６９】
工程(1):化合物８Ｂの合成
化合物８Ａ (5.87 g、 10 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、4mol/L 塩酸/酢酸エチル溶液 (10 mL、40 mmol)を加えた。反応液を室温で2時間30分間攪拌し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取する事により化合物８Ｂ (5.5 g、収率98%)を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.86 (s, 2H), 4.03, 4.07 (ABq, J = 12.3Hz, 2H), 3.76 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 4.2, 8.7Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 12H).【０３７０】
工程（２）：化合物８Ｃの合成
化合物８Ｂを塩化メチレン (50 mL)に溶解し、-50℃に冷却した後、ｍＣＰＢＡ(3.43 g、12.9 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液を10分間かけて滴下した。反応液は‐50℃でさらに30分間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム(1.36 g、8.61 mmol）の水(50 mL)溶液を加えた。混合液に酢酸エチルを加え減圧濃縮し、析出した固体を濾取する事により化合物８Ｃ(2.5 g、収率50%)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.81, 3.90 (ABq, J = 15.5Hz, 2H), 3.76, 4.02 (ABq, J = 17.9Hz, 2H), 4.50, 4.68 (ABq, J = 11.6Hz, 2H), 5.10 (d, J = 4.5Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 4.8, 8.4Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 11H), 7.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8Hz, 1H).【０３７１】
工程（３）：化合物８Ｄの合成
化合物８Ｃ(4.92g、8.5mmol)をＤＭＦ(20mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(2.55g、17mmol)ついでトリフェニルホスフィン(2.67g、10.2mmol)を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を攪拌下のジイソプロピルエーテル(70mL)と水(100mL)に注加し、析出した固体を濾取した。固体を風乾する事により化合物８Ｄ(8.19g、収率100%)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.54-3.92 (m, 4H), 5.01-5.36 (m, 2H),5.18 (d, J = 4.5Hz, 2H), 5.84-5.88 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.18-7.79 (m, 27H), 8.58 (d, J = 7.8Hz, 1H).【０３７２】
工程（４）：化合物８Ｅの合成
化合物８Ｄ(25.54g、26.6mmol)、及び２−（ｔｅｒｔ―ブチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを塩化メチレン(250mL)に溶解し、8.4%重曹水(260mL)を加えた後、室温で20時間攪拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンー酢酸エチル）により精製し、化合物８Ｅ(2.85g、収率26%)を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：-0.07 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 3.59-3.61 (m, 1H), 3.62 (ABq, J = 18.0Hz, 2H), 4.00-4.02 (m, 1H), 4.60 (d, J = 3.3Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 4.5, 9.9Hz, 1H), 6.18 (d, J = 11.7Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 12H).【０３７３】
工程（５）：化合物８Ｆの合成
化合物８Ｅ(4.65g、6.63mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、酢酸(0.95mL、16.58mmol)次いで1mol/L フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン(9.95mL、9.95mmol)を加えた。反応液を室温にて4時間攪拌した後、水、酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を希重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取する事により、化合物８Ｆ(3.14g、収率81%)を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.58 (ABq, J = 19.2Hz, 2H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.69-5.77 (m, 1H), 6.06-6.12 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.23-7.40 (m, 12H).【０３７４】
工程（６）：化合物８Ｇの合成
化合物８Ｆ(3.07g、5.23g)をＤＭＦ(30mL)に溶解し、-50℃に冷却した後、３塩化リン(1.37mL、15.7mL)を加えた。反応液は温度を0℃まで徐々に上昇させながら30分間攪拌した。得られた反応液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。有機層は水、ついで飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去する事により化合物８Ｇ(2.25g、収率73%、Z:E=4:6)を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.36-4.06 (m, 6H), 5.11-5.16 (m, 1H), 5.53-5.62 (m, 0.4H), 5.84-5.98 (m, 1.6H), 6.15 (d, J = 11.1Hz, 0.4H), 6.36-6.41 (m, 1H), 6.79 (d, J = 15.9Hz, 0.6H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.21-7.41 (m, 12H).【０３７５】
工程（７）：化合物８Ｈの合成
５塩化リン(0.75g、3.50mmol)を塩化メチレン(10mL)に懸濁し、氷冷下ピリジン(0.32mL、3.96mmol)を加えた、懸濁液を氷冷下10分間攪拌した後、化合物8G(1.06g、1.8mmol)を加えた。反応液を氷冷下30分間攪拌した後、-50℃に冷却し、メタノール(2.5mL)を加えた。反応液を氷冷下で20分間攪拌した後、水を加え、有機層を分取した。有機層は水、希重曹水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた溶液に4mol/L塩酸／酢酸エチル(1mL)を加え、濃縮した。この濃縮液を７位アミノ体塩酸塩溶液とした。
一方で（Ｚ）−２−（５−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，４−チアジアゾールー３−イル）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸(288mg、0.9mmol)をＤＭＡ(3mL)に溶解し、トリエチルアミン（0.162mL、1.17mmol)を加えた後、−２０℃に冷却した。この溶液にメタンスルフォニルクロリド(0.084mL、1.08mmol)を加え同温にて20分間攪拌した。この溶液を混合酸無水物溶液とした。
次いで７位アミノ体塩酸塩溶液を氷冷し、２，６−ルチジン(0.314mL、2.7mmol)を加えた後、混合酸無水物溶液を加えた。反応液は氷冷下20分間攪拌した後、酢酸エチル、希塩酸を加え有機層を分取した。有機層は水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンー酢酸エチル）により精製し、化合物８Ｈ(220mg、収率32%、Z:E=15:85)を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.49 (s, 9H), 3.44-3.76 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 2H), 5.31-5.35 (m, 1H), 5.59-6.25 (m, 4.15H), 6.88 (d, J = 15.6Hz, 0.85H), 7.23-7.43 (m, 10H), 7.95 (br, 1H).【０３７６】
工程（８）：化合物ＩＩ−８
化合物８Ｈ(220mg、0.29mmol)をＤＭＦ(1mL)に溶解し、臭化ナトリウム(89mg、0.86mmol)、ついで２−（エチル（メチル）アミノ）アセトアミド(33mg、0.287mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと希塩酸を加え有機層を分取した。有機層は水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、アニソール(0.34mL、3.12mmol)を加えた後-30℃に冷却した。次いで溶液に４塩化チタン(0.344mL、3.12mmol)を加え氷冷下2時間30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、水、アセトニトリルを加え水層を分取した。得られた水溶液にHP20SS樹脂を加え減圧濃縮した後、HP20SSカラムクロマトグラフィー（水―アセトニトリル）にて精製した。目的物を含む画分を減圧下濃縮し、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−８(39mg、収率23%)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.25 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.48-3.63 (m, 3H), 3.89-3.94 (m, 3H), 4.10 (br, 2H), 5.32 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.70-5.89 (m, 4H), 7.01 (d, J =15.3Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 9.74 (d, J = 8.4Hz, 1H).
MS (ESI) : 581 [M+H]+【０３７７】
（実施例１３１）
化合物ＩＩ−９の合成
【化２３０】
2012147773.tif 000232
【０３７８】
工程（１）：化合物９Ｂの合成
（Ｚ）−２−（５−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，４−チアジアゾールー３−イル）−２−（エトキシイミノ）酢酸(696mg、2.2mmol)をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン(0.36mL、2.6mmol)を加えた後、-20℃に冷却した。この溶液にメタンスルフォニルクロリド(0.187mL、2.4mmol)を加え同温にて20分間攪拌した。この溶液に２，６−ルチジン(0.699mL、6.0mmol)、化合物９Ａ(0.951g、2mmol)の順に加えた。反応液は氷冷下15分間攪拌した後、酢酸エチル、希塩酸を加え有機層を分取した。有機層は水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去する事により残渣を得た。この残渣を塩化メチレン(20mL)に溶解し、-40℃に冷却した後、ｍＣＰＢＡ(0.637g、2.398mmol)を加えた。反応液は氷冷下15分間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム(0,316g、2mmol)の水(30mL)溶液を加えた。この混合溶液に酢酸エチルを加え、減圧濃縮し塩化メチレンを除去した。次いで有機層を分取し、希重曹水で２回、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンー酢酸エチル）にて精製することにより化合物９Ｂ(1.3g、収率86%)を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.36 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 3.52, 3.85 (Abq, J = 18.6Hz, 2H), 4.29-4.41 (m, 2H), 4,36, 4.96 (ABq, J = 12.5Hz, 2H), 4.84 (d, J = 3.9Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 4.5, 8.4Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 10H), 8.00 (d, J = 8.4Hz, 1H).【０３７９】
工程（２）：化合物９Ｃの合成
化合物９Ｂ(1.29g、1.71mmol)をＤＭＦ(10mL)に溶解し、-40℃に冷却した。この溶液に３塩化りん(0.449mL、5.14mmol)を加え同温にて15分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、希塩酸を加え有機層を分取した。有機層は水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去する事により、化合物９Ｃ(1.71g、収率100%)を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.56, 3.78 (Abq, J = 18.2Hz, 2H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4,39, 4.61 (ABq, J = 12.0Hz, 2H), 5.27 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 5.1, 9.0Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 10H), 7.87 (d, J = 8.7Hz, 1H), 9.63 (br s, 1H).【０３８０】
工程（３）：化合物ＩＩ−９の合成
化合物９Ｃ(621mg、0.8mmol)をＤＭＦ(2mL)に溶解し、臭化ナトリウム(165mg、1.6mmol)、ついで３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンー１−イル）プロピル（メチル）カルバミン酸―ｔｅｒｔ−ブチル(232mg、0.8mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分取した。有機層は水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、アニソール(0.78mL、7.14mmol)を加えた後、-30℃に冷却した。次いで溶液に2mol/L 塩化アルミニウムのニトロエタン溶液(3.57mL、7.14mmol)を加え氷冷下1.5時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、希塩酸、アセトニトリルを加え水層を分取した。得られた水溶液にHP20SS樹脂を加え減圧濃縮した後、HP20SSカラムクロマトグラフィー（水―アセトニトリル）にて精製した。目的物を含む画分を減圧下濃縮し、凍結乾燥することにより化合物ＩＩ−９(210mg、収率45%)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.21 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.25-2.30 (m, 3H), 2.92 (brt, J = 5.7Hz, 2H), 3.53, 3.60 (Abq, J = 18.2Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.69 (t, J = 7.2Hz, 2H), 5.30 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.62, 6.06 (ABq, J = 14.6Hz, 2H), 5.86 (dd, J = 5.1, 8.4Hz, 1H),8.01-8.06 (m, 1H), 8.18 (ds, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.18 (d, J = 6.9Hz, 1H), 9.24 (d, J = 6.3Hz, 1H), 9.39 (br, 2H), 9.62 (d, J = 8.4Hz, 1H).【０３８１】
（実施例１３２）
化合物ＩＩ−１０の合成
【化２３１】
2012147773.tif 000233
【０３８２】
工程（１）：化合物６Ｅ→化合物１０Ｂ
化合物６Ｅ (300 mg)を塩化メチレン (3.5 mL)に溶かし−60℃に冷却し、Ｍｅ3Ｓｉ−Ｉ (0.25 mL)を加えた。室温で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣をDMF (2 mL)に溶かし、ピリジン誘導体１０Ａ (245 mg)を加え室温で2時間攪拌した。イソプロピルエーテル25 mLを加え冷却し析出した油状物質を集めた。これを塩化メチレン(1 mL)に溶かし、アニソール (0.25 mL)を加え、次いでTFA (6 mL)を加え40分間攪拌した。濃縮しイソプロピルエーテル (20 mL)を加え、生成した沈殿物を濾取した。HP-20カラムクロマトで精製し、溶出液を凍結乾燥し化合物ＩＩ−１０ (60 mg)を得た。
1H-NMR (d-DMSO) δ: 1.39 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.20, 3.66 (2H, AB-q, J=18.9 Hz), 4.69, 4.97 (2H, AB-q, J=14.1 Hz ), 5.36 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.83 (1H, dd, J=5.4, 7.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.75-6.79 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.27 (2H, bs), 8.41 (1H, d, J=6.9Hz), 8.86 (1H, bs).
MS(ESI): 643.4+-(M+H)+【０３８３】
（実施例１３３）
化合物ＩＩ−１１
【化２３２】
2012147773.tif 000234
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, br s), 6.73 (1H, s), 5.84 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.96-3.90 (2H, br m), 2.31-1.17 (18H, m), 0.40-0.34 (1H, m).
元素分析：C25H33N11O5S2(H2O)6.1(HCl)0.6
計算値：C,39.33; H,6.05; Cl,2.79; N,20.18; S,8.40 (%)
実験値：C,39.61; H,5.88; Cl,2.68; N,19.73; S,8.25 (%)【０３８４】
（実施例１３４）
化合物ＩＩ−１２
【化２３３】
2012147773.tif 000235
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, br s), 7.52 (4H, br s), 7.29 (2H, br s), 6.73 (1H, s), 5.86 (1H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.11-3.94 (2H, m), 2.17-1.90 (8H, m), 1.78-1.65 (2H, m), 1.52-1.28 (9H, m), 0.54-0.46 (1H, m).
元素分析：C26H35N13O5S2(H2O)6(HCl)1.2
計算値：C,37.82; H,5.88; Cl,5.15; N,22.05; S,7.77 (%)
実験値：C,37.74; H,5.68; Cl,5.24; N,22.02; S,7.86(%)【０３８５】
（実施例１３５）
化合物ＩＩ−１３
【化２３４】
2012147773.tif 000236
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.06-10.03 (1H, m), 8.21-8.17 (2H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 5.60-5.42 (1H, m), 5.12-5.08 (1H, m), 3.79-2.98 (18H, m), 1.48 (3H, s), 1.42 (3H, s).
MS  (m+1) =  619.32【０３８６】
（参考例１）
中間体（iii）の合成
【化２３５】
2012147773.tif 000237
【０３８７】
化合物 (iii)の合成
化合物 (ii) (0.86 g、5 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロピル−１−エン−１−アミン (0.728 ml、5.5 mmol)を0 ℃で加え、室温で 35 分間攪拌した。反応液に化合物 (i) (0.86 g、6 mmol) を0 ℃で加え、室温で終夜静置させた。反応液に飽和重曹水を加えて、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濃縮して固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して濾過して化合物 (iii) (2.24 g, 80% 収率) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.50 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.09-8.01 (2H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.49-7.34 (6H, m), 7.07-7.02 (1H, m), 6.97-6.92 (2H, br m), 6.86-6.83 (2H, br m), 5.14 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s).【０３８８】
（参考例２）
中間体（vi）の合成
【化２３６】
2012147773.tif 000238
【０３８９】
化合物 (vi) の合成
化合物 (v) ( 1.34 g、3.15 mmol) の1,4-ジオキサン (45 ml) 溶液に炭酸セシウム (2.44 g, 7.50 mmol)、(R)- 2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル  (112 mg, 0.18 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム (82 mg, 0.09 mmol) を加え 10 分間超音波処理を行い、化合物 (iv) を加えて終夜加熱還流した。反応液を室温に昇温させ濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンー酢酸エチル）で精製して化合物 (vi) (453 mg, 27% 収率) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, br s), 8.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.63-7.57 (1H, m), 7.40-7.34 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.88-6.84 (2H, m), 5.16 (3H, s), 5.03 (3H, s), 3.84 (4H, s), 3.81 (4H, s).【０３９０】
（実施例１３６）
化合物ＩＩＩ−１の合成
【化２３７】
2012147773.tif 000239
【０３９１】
工程（１）：化合物ＩＩＩａ→化合物ＩＩＩｂ
窒素雰囲気下化合物ＩＩＩａ（１．０２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１‐クロロ‐Ｎ,N,２‐トリメチル‐１‐プロペニルアミン（０．２００ｇ、１．５ｍｍｏｌ)を加え４０分間撹拌した。
この溶液を−３０℃に冷却し、１,２,４‐チアジアゾール‐５‐アミン（０．３０３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、2時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え抽出した。得られた有機層を精製水、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物ＩＩＩｂ（０．５２５ｇ、収率４５．６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.88-5.83 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 2H), 5.07 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 15H), 1.38 (s, 9H).【０３９２】
工程（２）：化合物ＩＩＩｂ→化合物ＩＩＩ−１
窒素雰囲気下、化合物ＩＩＩｂ（５２５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却し、アニソール（０．７４８ｍＬ、６．８５ｍｍｏ０ｌ）と２．００ｍｏｌ／Ｌ  塩化アルミニウム‐ニトロメタン溶液（３．４２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え−２０℃で１時間撹拌した。反応液に０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸とジイソプロピルエーテルを加えた。混合液にアセトニトリルと０．２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水を加え残渣を溶解させた。有機層から水層を抽出しＨＰ２０ＳＳを加え溶液を減圧濃縮した。得られた懸濁液をＯＤＳクロマトグラフィーに付した。目的物を含む分画を濃縮し、凍結乾燥し、化合物ＩＩＩ−１（１１７ｍｇ、収率２７．０％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.43 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.80 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).【０３９３】
（実施例１３７）
化合物ＩＩＩ−２の合成
【化２３８】
2012147773.tif 000240
【０３９４】
工程（１）：化合物ＩＩＩｃ→化合物ＩＩＩｄ
窒素雰囲気下化合物ＩＩＩｃ（１．０３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１‐クロロ‐Ｎ,N,２‐トリメチル‐１‐プロペニルアミン（０．２３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ)を加え４０分間撹拌した。
この溶液を−４０℃に冷却し、１,３,４‐チアジアゾール‐２‐アミン（０．２１９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、2時間撹拌、０℃で2時間撹拌した後、４℃で終夜静置した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え抽出した。得られた有機層を精製水、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付しＩＩＩｄ（０．５０５ｇ、収率４３．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).【０３９５】
工程（２）：ＩＩＩｄ→化合物ＩＩＩ−２
窒素雰囲気下、ＩＩＩｄ（４７４ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、−２０℃に冷却し、アニソール（０．６７５ｍＬ、６．１８ｍｍｏ０ｌ）と２．００ｍｏｌ／Ｌ  塩化アルミニウム‐ニトロメタン溶液（３．０９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え−２０℃で１時間撹拌した。反応液に０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸とジイソプロピルエーテルを加えた。混合液にアセトニトリルと０．２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水を加え残渣を溶解させた。有機層から水層を抽出しＨＰ２０ＳＳを加え溶液を減圧濃縮した。得られた懸濁液をＯＤＳクロマトグラフィーに付した。目的物を含む分画を濃縮し、凍結乾燥し、化合物ＩＩＩ−２（２９６ｍｇ、収率７８．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).【０３９６】
（実施例１３８）
化合物ＩＩＩ−３の合成
【化２３９】
2012147773.tif 000241
【０３９７】
工程（１）：化合物ＩＩＩｅ→化合物ＩＩＩｆ
窒素雰囲気下化合物ＩＩＩｅ（３．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１‐クロロ‐Ｎ,N,２‐トリメチル‐１‐プロペニルアミン（０．７０２ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ)を加え４０分間撹拌した。
別途、ヒドラジン水和物（０．３７５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５．０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．４１５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え−４０℃に冷却した。この溶液に上記反応液を滴下し、−４０℃で撹拌した。反応終了後、反応液に精製水を加え水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物ＩＩＩｆ（０．６３０ｇ、収率１８．１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.82 (br s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 3H), 5.70 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 15H), 1.38 (s, 9H).【０３９８】
工程（２）：化合物ＩＩＩｆ→化合物ＩＩＩｇ
窒素雰囲気下、化合物ＩＩＩｆ（０．６００ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）を溶解させ、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール)(０．１５３ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで目的物を抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物ＩＩＩｇ（０．４００ｇ、収率６４．３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.84 (br s, 1H), 11.84 (s, 1H), 9.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.95 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 15H), 1.39 (s, 9H).【０３９９】
工程（３）：化合物ＩＩＩｇ→化合物ＩＩＩ−３
窒素雰囲気下、化合物ＩＩＩｇ（３６１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解させ、−３０℃に冷却し、アニソール（０．３２７ｍＬ、２．９９ｍｍｏ０ｌ）と２．００ｍｏｌ／Ｌ  塩化アルミニウム‐ニトロメタン溶液（１．５０ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え−３０℃で２０分間撹拌した。反応液に生成水とジイソプロピルエーテルを加えた。混合液にアセトニトリルと２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水を加え残渣を溶解させた。有機層から水層を抽出しＨＰ２０ＳＳを加え溶液を減圧濃縮した。得られたけん濁液をＯＤＳクロマトグラフィーに付した。目的物を含む分画を濃縮し、凍結乾燥し、化合物ＩＩＩ−３（１７４ｍｇ、収率６１．５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.87 (s, 1H), 9.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (br s, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.96 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.51-1.40 (m, 6H).【０４００】
（実施例１３９）
化合物Ｉ−１３９の合成
化合物１５ｆの調製
【化２４０】
2012147773.tif 000242
化合物１５ａ(4.29 g, 10 mmol)をジクロロメタン(40 ml)に懸濁させ、氷冷下、化合物１５ｅ (1.69 ml, 12 mmol), HOBt (1.62 g, 12 mmol), EDC (2.30 g, 12 mmol)を順に加え、室温で一晩攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧下濃縮し、析出した固体を濾取することにより、化合物１５ｆ(4.55 g, 86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35-7.34 (4H, m), 7.03 (1H, br s), 6.94-6.92 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.50 (2H, q, J = 5.8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.55 (4H, q, J = 7.1 Hz), 1.01 (6H, t, J = 7.1 Hz).【０４０１】
化合物Ｉ−１３９
【化２４１】
2012147773.tif 000243
化合物１５ｆを用い、上記と同様の方法で化合物Ｉ−１３９を合成した。
1H-NMR (D2O) δ: 6.96-6.88 (3H, m), 5.92-5.91 (1H, m), 5.58-5.57 (1H, m), 4.15-4.06 (2H, m), 3.79-3.75 (1H, m), 3.60-3.54 (2H, m), 3.33-3.10 (6H, m), 1.50-1.48 (6H, m), 1.11-1.07 (6H, m).
元素分析：C30H35ClN11O8S2Na(H2O)5.5
計算値：C,40.07; H,5.16; N,17.13; Cl,3.94; S,7.13; Na,2.56 (%)
実験値：C,40.03; H,5.07; N,17.26; Cl,4.06; S,7.03; Na,2.44  (%)【０４０２】
（試験例１）
本発明化合物（Ｉ）のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定はＣＬＳＩ（Clinical and Laboratory Standards Institute）法に準じ、試験菌量は５×１０5ｃｆｕ／ｍＬ、試験培地はヒトＡｐｏ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎを添加したカチオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。使用した菌株は以下の表のとおりである。
【表１】
2012147773.tif 000244
比較化合物として、次式で示される比較化合物１（特許文献２１：国際公開第２０１０／０５０４６８号に記載の化合物Ｉ−３７のナトリウム塩）を用いた。
【化２４２】
2012147773.tif 000245
【０４０３】
（結果）
試験結果を表２〜４に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍｌである。
【表２】
2012147773.tif 000246
【表３】
2012147773.tif 000247
【表４】
2012147773.tif 000248
【０４０４】
（試験例２）
本発明化合物（Ｉ）のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）法に準じ、試験菌量は５×１０5ｃｆｕ／ｍＬ、試験培地はヒトＡｐｏ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎを添加したカチオン調整アイソ−センシテスト液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。
【表５】
2012147773.tif 000249
比較化合物として、次式で示される比較化合物２（特許文献２３：国際公開第２０１１／１２５９６７号に記載の化合物ＩＩ−５８）を用いた。
【化２４３】
2012147773.tif 000250
【０４０５】
（結果）
試験結果を表６〜８に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍｌである。
【表６】
2012147773.tif 000251
【表７】
2012147773.tif 000252
【表８】
2012147773.tif 000253
【０４０６】
以上の結果から、本発明化合物（Ｉ）が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示される。【０４０７】
（製剤例１）
本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０４０８】
本発明に係る化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。
【国際調査報告】
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2012147773.tif 000299
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