(57)【要約】【課題】医薬、殊に疼痛治療に有用な医薬組成物の提供。【解決手段】本発明者らは、疼痛治療剤の提供を目的として、疼痛モデル動物を用いて、鋭意検討を行なった。その結果、11β−ヒドロキシデヒドロゲナーゼタイプ１（11β−ＨＳＤ１）阻害剤、特に、トリアゾール環の３位（又は５位）に環基を有することを特徴とするトリアゾール化合物が、良好な慢性疼痛改善効果を示すことを見出した。すなわち、本発明によれば、11β−ＨＳＤ１阻害剤、特に本発明のトリアゾール化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、疼痛（特に、神経障害性疼痛、線維筋痛症）の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ａ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。
【化２４】
2012033070.tif 000031
［式中の記号は、以下の意味を示す。
A環：それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基、又は、シクロアルキル。
R1a：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。
R2a：低級アルキル。
R3a：-H又は低級アルキル。
或いは、R2a及びR3aが一体となって、C2-6アルキレン。
R4：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-S-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。]
【請求項２】
請求項１の式（Ｉ−ａ）示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、式（Ｉ−ｂ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１記載の疼痛治療剤。
【化２５】
2012033070.tif 000032
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1b：置換されていてもよいアリール。
R2b：低級アルキル。
R3b：低級アルキル。
R4b：低級アルキル又はシクロアルキル。
Ab環：それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール。]
【請求項３】
請求項２の式（Ｉ−ｂ）示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、式（Ｉ−ｃ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２記載の疼痛治療剤。
【化２６】
2012033070.tif 000033
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1c：ハロゲンで置換されたフェニル。
R4c：メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル。
Ac環：ハロゲン又は-C(O)NH2で置換されたフェニル。]
【請求項４】
Ac環が、4位が-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項３記載の疼痛治療剤。
【請求項５】
Ac環が、ハロゲンで置換されたフェニルである、請求項３記載の疼痛治療剤。
【請求項６】
請求項１の式（Ｉ−ａ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、
3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{4-シクロプロピル-5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
3-フルオロ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-シクロプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、及び、
3-フルオロ-4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド
からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１記載の疼痛治療剤。
【請求項７】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１乃至６記載の疼痛治療剤。
【請求項８】
疼痛が線維筋痛症である、請求項１乃至６記載の疼痛治療剤。
【請求項９】
疼痛治療薬の製造のための、請求項1の式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
疼痛治療のための、請求項１の式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
疼痛治療のための、請求項１の式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１の式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、疼痛治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛、殊に神経障害性疼痛、線維筋痛症の治療剤として有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛には色々な分類があるが、期間や性質からは、生体警告系の役割を果たす急性疼痛と、疾患が通常治癒するのに必要な期間を超えているのにも関わらず訴え続けられる慢性疼痛とに分けられる。原因によっては、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛の大きく3つに分けられる。神経障害性疼痛とは、末梢または中枢神経系の機能異常の結果として生じる難治性慢性疼痛である。代表的な神経障害性疼痛としては、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後神経痛、腰下肢痛症、三叉神経痛、がん性疼痛、術後あるいは外傷後の遷延痛、脊髄損傷による痛み、視床痛、多発性硬化症による痛み、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、幻肢痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛などが挙げられる。発症のメカニズムは不明な点が多いが、知覚神経の異常な持続的発火等が原因と考えられている。神経障害性疼痛の代表的な症状には、アロディニア、痛覚過敏又は知覚過敏などがある。これらの症状は、“焼け付くような”、“針で刺されるような”又は“電気ショックのような”等と表現される特徴的な痛みを呈する。【０００３】
神経障害性疼痛には通常の侵害受容性疼痛に有効である非ステロイド性消炎鎮痛薬は無効であり、モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬も効きにくいことが知られている（非特許文献１）。神経障害性疼痛の治療法としては神経ブロックや脊髄硬膜外電気刺激等の神経外科的治療、抗うつ薬（非特許文献２）及び抗てんかん薬（非特許文献３）等が使用されてきたが、安全で有効な治療法は確立していない。近年、電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットのリガンドであるプレガバリンのような新規薬剤が上市されてきているが、有効率はそれほど高くはなく、かつ眠気、ふらつきなど、副作用面に問題がある。今なお神経障害性疼痛に対する安全で有効な治療法は確立しておらず、効果が十分で、かつ副作用の少ない、さらに優れた治療薬の開発が強く望まれている。【０００４】
線維筋痛症は、全身の耐えがたい慢性疼痛を中核症状として、不眠、全身の疲労感や鬱症状など種々の随伴症状を伴う慢性疼痛疾患である。線維筋痛症の症状は極めて多彩である。線維筋痛症の疼痛症状としては、筋組織などの深部組織の慢性の痛み、および指圧時の痛みを伴うことが特徴である。また、触アロディニアや冷アロディニアといった異痛症、熱性痛覚過敏を伴うことも多い。また、線維筋痛症患者は、他の疼痛疾患（神経障害性疼痛、リウマチ、変形性膝関節症、術後急性痛など）患者と比べても、鬱や不安などの感情障害、疲労感、睡眠障害、過敏性腸症候群などの随伴症状を伴う割合が高い。他の疼痛疾患では痛みの原因の器質的障害あるいは機能的障害がある程度明確であるのに対して、線維筋痛症患者では痛みを説明する原因が明確ではない。線維筋痛症の診断基準はアメリカリウマチ学会(the American College of Rheumatology)によって、身体の広範囲に及ぶ痛みが3ヶ月以上続いていること、及び、全身にある（骨に接する靭帯、腱、筋肉など）18箇所の圧痛点の内11箇所以上での圧痛がみられることと定められている（非特許文献４）。この診断基準は他の疼痛疾患の診断基準とは明確に異なる。すなわち線維筋痛症は、症状、痛みの原因、診断基準等の観点から、他の疼痛疾患とは明確に異なる、独立して存在する慢性疾患である。【０００５】
近年、プレガバリン（非特許文献５）、SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）であるデュロキセチン（非特許文献６）、ドパミン作動薬であるプラミペキソール（非特許文献７）などの薬剤が、線維筋痛症患者の疼痛症状スコアを、プラセボ群と比較して統計学的に有意に軽減することが報告されたが、これらの薬剤の効果は限定的である。今なお線維筋痛症に対する安全で有効な治療法は確立しておらず、効果が十分で、かつ副作用の少ない、さらに優れた治療薬の開発が強く求められている。【０００６】
グルココルチコイドは高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を惹起するホルモンであり、副腎から産生されるのみならず組織レベルで不活性型から活性型に変換され、その受容体を介して作用する。【０００７】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)はこの変換を触媒する酵素であり、2つのサブタイプが存在することが知られている。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１(11β-HSD1)は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓において発現が高く、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ２（11β-HSD2）は活性型を不活性型に変換する酵素で腎臓において発現が高い。11β-HSD1は幅広い基質特異性を持つが（非特許文献８）、グルココルチコイドとの関係が最も良く知られている。11β-HSD1ノックアウトマウスが耐糖能改善、血中トリグリセリドの低下、HDL-コレステロールの上昇を呈すこと（非特許文献９）、非選択的11β-HSD阻害薬カルベノキソロンが、マウス膵β-細胞で不活性型グルココルチコイド添加によるインスリン分泌低下を改善すること（非特許文献１０）などの報告があることから、11β-HSD1選択的阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで組織内グルココルチコイド作用を抑制し、結果としてグルココルチコイドにより惹起される高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を是正することが期待されている（特許文献１）。【０００８】
11β-HSD1は脳および脊髄といった中枢神経系においても発現している（非特許文献１１、非特許文献１２）。II型糖尿病患者への非選択的11β−HSD阻害薬投与による言語記憶改善作用（非特許文献１２）、老齢11β−HSD1ノックアウトマウスにおける認知障害改善作用（非特許文献１３）などの報告があることから、11β-HSD1選択的阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで脳内グルココルチコイド作用を抑制し、結果としてグルココルチコイドにより惹起される認知障害を是正することが期待されている（特許文献１）。認知症の他にもストレスと関連が深く、HPA axis 障害や血漿中コルチゾール増加などが認められる統合失調症、うつ病、不安、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、注意欠陥／多動性障害（AD/HD）、パニック障害、睡眠障害などの中枢性疾患に関しても、11β-HSD1阻害薬による改善効果が期待されている。【０００９】
他にも11β-HSD1が関与する疾患として、骨粗鬆症、緑内障が知られており、11β-HSD1阻害薬によるその改善効果が期待される。【００１０】
これら多数の疾患において11β-HSD1の関与が知られる一方で、疼痛における関与は明確には知られておらず、また11β-HSD1阻害剤の疼痛治療効果についてもこれまで未解明であった。【００１１】
11β-HSD1阻害剤としては、例えば、特許文献１乃至１１の報告がある。
特許文献１では、下記一般式（Ａ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知症、統合失調症、うつ等の疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、疼痛の治療に対する有用性についての記載はない。
【化１】
2012033070.tif 000002
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１２】
特許文献２では、下記一般式（Ｂ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖症、肥満症、インスリン抵抗性、異常脂質症、高脂質血症、高血圧、メタボリックシンドローム等の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、疼痛の治療に対する有用性について記載はない。
【化２】
2012033070.tif 000003
（式中の記号は、当該公報参照）【００１３】
特許文献３及び４では、下記一般式（Ｃ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖症、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、異常脂質症、高脂質血症、高血圧、Ｘ症候群等の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、疼痛の治療に対する有用性について記載はない。
【化３】
2012033070.tif 000004
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１４】
特許文献５では、下記一般式（Ｄ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが記載されている。しかしながら、疼痛の治療に対する有用性について記載はない。
【化４】
2012033070.tif 000005
（式中のZは、-(CH(R14))p-、-(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q-又は
【化５】
2012033070.tif 000006
を示す。他の記号は当該公報参照。）【００１５】
特許文献６では、下記一般式（Ｅ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知機能の低下等疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、疼痛の治療に対する有用性について記載はない。
【化６】
2012033070.tif 000007
（式中の記号は当該公報参照。）【００１６】
特許文献７では、下記一般式（Ｆ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知機能の低下等疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、疼痛の治療に対する有用性について記載はない。
【化７】
2012033070.tif 000008
（式中、R1はヘテロ環基又は-N(R0)-R4を、A及びBは低級アルキル、又はこれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環を示す。他の記号は、当該公報参照。）【００１７】
特許文献８では、下記一般式（Ｇ）で示される化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、緑内障、高血糖、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、認知症、うつ、ウイルス疾患、炎症性疾患、肝臓が標的の疾患の治療に有用であることが記載されている。また、炎症性疾患として、多数例示されている疾患の中に疼痛の記載があるが、神経障害性疼痛、線維筋痛症の記載はない。
【化８】
2012033070.tif 000009
（式中の記号は当該公報参照。）【００１８】
特許文献９では、下記一般式（Ｈ）で示される化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、緑内障、高血糖、高インスリン血症、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、認知症、うつ、ウイルス疾患、炎症性疾患、肝臓が標的の疾患の治療に有用であること記載されている。また、炎症性疾患として、多数例示されている疾患の中に疼痛の記載があるが、神経障害性疼痛、線維筋痛症の記載はない。
【化９】
2012033070.tif 000010
（式中の記号は当該公報参照。）【００１９】
特許文献１０では、下記一般式（Ｊ）で示される化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、緑内障、高血糖、高インスリン血症、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、認知症、うつ、ウイルス疾患、炎症性疾患、肝臓が標的の疾患の治療に有用であることが記載されている。また、炎症性疾患として、多数例示されている疾患の中に疼痛の記載があるが、神経障害性疼痛、線維筋痛症の記載はない。
【化１０】
2012033070.tif 000011
（式中の記号は当該公報参照。）【００２０】
本願の優先日後に公開された特許文献１１では、下記式（Ｋ）で示される化合物等の11β-HSD1阻害剤が、炎症、慢性炎症、疼痛、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）の治療に有用であること記載されており、疼痛の具体例として神経障害性疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛等が記載されている。しかしながら、特許文献１１では、神経障害性疼痛の試験方法は記載されているものの神経障害性疼痛の試験結果については全く開示がなく、線維筋痛症に伴う疼痛については一行記載されているのみである。
【化１１】
2012033070.tif 000012
（式中の記号は当該公報参照。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第WO2010/001946号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第2004/0133011号明細書
【特許文献３】国際公開第WO03/104207号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO03/104208号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO2005/044192号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO2006/030805号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO2007/105751号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO2005/060963号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO2006/134467号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO2006/134481号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO2011/068927号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Lancet, 1999年, 353巻, p1959-1966
【非特許文献２】Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2005年, 96巻, p399-409
【非特許文献３】Clinical Therapeutics, 2003年, 25巻, p2506-2538
【非特許文献４】Arthritis & Rheumatism, 1990年, 33巻, p160-172
【非特許文献５】Journal of Rheumatology, 2008年, 35巻, p502-514
【非特許文献６】Pain, 2008年, 136巻, p432-444
【非特許文献７】Arthritis & Rheumatism, 2005年, 52巻, p2495-2505
【非特許文献８】Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2010年, 119巻, p1-13
【非特許文献９】Journal of Biological Chemistry, 2001年、276巻, p41293-41300
【非特許文献１０】Journal of Biological Chemistry, 2000年, 275巻, p34841-34844
【非特許文献１１】Endocrinology, 1990年, 127巻, p1450-1455
【非特許文献１２】Proceeding of the National Academy of Science, 2004年, 101巻, p6734-6739
【非特許文献１３】Proceeding of the National Academy of Science, 2001年, 98巻, p4716-4721
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の課題は、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）の治療に有用な医薬の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは、疼痛治療剤の提供を目的として、疼痛モデル動物を用いて、鋭意検討を行なった。その結果、11β-HSD１阻害活性を有する化合物、特に、トリアゾール環の3位（又は5位）に環基を有することを特徴とするトリアゾール化合物が、良好な慢性疼痛改善効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ−ａ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤
【化１２】
2012033070.tif 000013
［式中の記号は、以下の意味を示す。
A環：それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基、又は、シクロアルキル。
R1a：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。
R2a：低級アルキル。
R3a：-H又は低級アルキル。
或いは、R2a及びR3aが一体となって、C2-6アルキレン。
R4：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-S-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。（以下同様。）]
（２）疼痛が神経障害性疼痛である、（１）記載の疼痛治療剤。
（３）疼痛が線維筋痛症である、（１）記載の疼痛治療剤。
に関する。【００２５】
また、本発明は、疼痛（特に、神経障害性疼痛、線維筋痛症）の予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ−ａ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、疼痛（特に、神経障害性疼痛、線維筋痛症）治療に使用するための式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる疼痛治療方法にも関する。
即ち、本発明は、
（４）疼痛治療薬の製造のための、式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（５）疼痛治療のための、式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（６）疼痛治療のための、式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（７）式（Ｉ−ａ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、疼痛治療方法。
にも関する。【００２６】
さらに、本発明は、
（８）11β-HSD１阻害剤を有効成分として含有する線維筋痛症治療剤
にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
「低級アルキル」として好ましくは直鎖又は分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、特に好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
【００２８】
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖又は分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC1-4アルキレンであり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。
【００２９】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、低級アルキルである。好ましくは１〜７個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらにより好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
「ハロゲノ低級アルキレン」とは、１個以上のハロゲンで置換された、低級アルキレンである。好ましくは１〜７個のハロゲンで置換された低級アルキレンであり、より好ましくは、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、トリフルオロメチルメチレン、ビストリフルオロメチルメチレンである。
【００３０】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００３１】
「シクロアルケニル」はC3-15シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。具体的には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1-テトラヒドロナフチル、1-インデニル、9-フルオレニル基等である。より好ましくは、C5-10シクロアルケニルであり、特に好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。
【００３２】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくは、フェニル又はナフチルであり、より好ましくは、フェニルである。
【００３３】
「ヘテロ環」基とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員（好ましくは５〜７員）ヘテロ環、ii）当該単環ヘテロ環と、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜１４員（好ましくは９〜１１員）ヘテロ環及び三環式１１〜２０員（好ましくは１２〜１５員）ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。「ヘテロ環」基として好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリル、カルバゾリル、キヌクリジニルであり、より好ましくは、単環のヘテロ環基であり、より好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルである。
【００３４】
「ヘテロアリール」とは、前記「ヘテロ環」基のうち、芳香族性を有するものを意味する。具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリルである。好ましくは、単環のヘテロアリールであり、より好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルである。
【００３５】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。「置換された」とは、「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
【００３６】
R1aにおけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、下記G1群から選択される基（ただし、R0は-H又は低級アルキルを意味する。以下同様。）であり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)NH2又はヘテロアリールであり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又は-C(O)NH2である。
G1群：ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-N(R0)C(O)R0、低級アルキレン-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-へテロ環基、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NH2、-C(O)N(R0)-(-OR0又は-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキル)、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-OR0、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-C(O)N(R0)-シクロアルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-ヘテロ環基、-C(O)N(R0)-シクロアルキル、-C(O)N(R0)-へテロ環基、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)N(R0)C(O)R0、-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、-C(O)-へテロ環基、-C(=NOR0)-N(R0)2、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、オキソ、及び、ヘテロ環基。
ただし、G1群におけるアリール及びヘテロ環基は下記G2群より選択される基で置換されていてもよい。
G2群：ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)S(O)2N(R0)2、シクロアルキル、及び、ヘテロ環基。
【００３７】
A環におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」、「ヘテロ環基」及び「シクロアルキル」における置換基として、好ましくは、下記G3群から選択される基であり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-C(O)NH2であり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又は-C(O)NH2である。
G3群：ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、ハロゲノ低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-アリール、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-O-低級アルキレン-アリール、-O-アリール、-C(O)R0、-CO2R0、-CON(R0)2、-CON(R0)-低級アルキレン-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-アリール、オキソ、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基。
ただし、G3群におけるアリール、及び、ヘテロ環基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0又は-CON(R0)2で置換されていてもよい。
【００３８】
R1bにおける置換されていてもよい「アリール」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキルであり、より好ましくは、ハロゲンである。
【００３９】
Ab環における、それぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロアリール」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル又は-C(O)NH2であり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又は-C(O)NH2である。
【００４０】
「11β-HSD１阻害剤」とは、11β-HSD１の酵素活性を阻害する化合物であり、疼痛に有効であれば特に限定されない。好ましくは、後述の実施例１に記載の試験方法による、ラット11β-HSD1阻害活性測定試験において、IC50値が１０μM以下の化合物であり、より好ましくは、３μM以下の化合物であり、さらに好ましくは１μM以下の化合物である。
「疼痛」として、好ましくは、神経障害性疼痛である。また、別の態様として好ましくは、線維筋痛症である。
【００４１】
本発明医薬の有効成分である、式（Ｉ−ａ）で示される化合物の好ましい態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ−ｂ）で示される化合物。
【化１３】
2012033070.tif 000014
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1b：置換されていてもよいアリール。
R2b：低級アルキル。
R3b：低級アルキル。
R4b：低級アルキル又はシクロアルキル。
Ab環：それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール。
以下同様。]
（２）式（Ｉ−ｃ）で示される化合物。
【化１４】
2012033070.tif 000015
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1c：ハロゲンで置換されたフェニル。
R4c：メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル。
Ac環：ハロゲン又は-C(O)NH2で置換されたフェニル。]
（３）Ac環が、4位が-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、（２）記載の化合物。
（４）Ac環が、ハロゲンで置換されたフェニルである、（２）記載の化合物。
（５）3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{4-シクロプロピル-5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
3-フルオロ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-シクロプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、及び、
3-フルオロ-4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド
からなる群より選択される化合物。
【００４２】
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
（ａ）R1aとして、好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、ハロゲンで置換されたフェニルであり、さらにより好ましくは、2位及び4位がハロゲンで置換されたフェニル、または、２位、4位及び6位がハロゲンで置換されたフェニルである。
（ｂ）R2aとして、好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
（ｃ）R3aとして、好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
（ｄ）R4として、好ましくは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、又は、シクロプロピルである。
（ｅ）A環として、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、さらに好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、ハロゲン又は-C(O)NH2で置換されたフェニルであり、よりさらに好ましくはハロゲンで置換されたフェニルであり、特に好ましくは、2位がハロゲンで置換されたフェニル、又は、2位及び4位がハロゲンで置換されたフェニルである。別の態様として好ましくは、-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくは、4位が-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。また、別の態様として好ましくは、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び-C(O)NH2から選択される基でそれぞれ置換されたフェニル又はピロールである。
（ｆ）上記（ａ）〜（ｅ）に記載の基の二以上の組み合わせである化合物。
【００４３】
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ−ａ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明医薬の有効成分には、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明医薬の有効成分には、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００４４】
さらに、本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物には、製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００４５】
また、本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００４６】
さらに、本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物には、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物には、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００４７】
（製造法）
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ−ａ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ−ａ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ−ａ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００４８】
（第一製法）
【化１５】
2012033070.tif 000016
（式中、L1は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）との環化反応により、本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。ここで、L1の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルファニル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフラン（THF）、１,４−ジオキサン、ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリジン-2-オン（NMP）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下、もしくはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応を行うことが有利な場合がある。化合物によっては、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒存在下反応を行うことが有利な場合がある。
【００４９】
（第二製法）
【化１６】
2012033070.tif 000017
本製法は、化合物（３）と化合物（４）を反応させ、本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ−ａ）を得る方法である。
反応は、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、室温下乃至加熱下、好ましくは加熱下で行うことができる。化合物によっては酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、マイクロ波を用いて反応を行うことが有利な場合がある。
【００５０】
（第三製法）
【化１７】
2012033070.tif 000018
（式中、R1zはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、L2は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（５）をO-アリール化して、本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ-a−1）を得る方法である。ここで、L2の脱離基としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲンが挙げられる。
アリール化反応は、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、塩基存在下、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、エーテル類等、反応に不活性な溶媒中、冷却化から加熱還流下行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００５１】
（第四製法）
【化１８】
2012033070.tif 000019
本製法は、化合物（７）と化合物（８）との環化反応により、本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。
環化反応は、第一製法と同様にして行なうことができる。
【００５２】
（第五製法）
【化１９】
2012033070.tif 000020
本製法は、化合物（９）を環化して、本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ−ａ）を得る方法である。
環化反応は、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが、反応の進行に有利な場合がある。
【００５３】
さらに、式（Ｉ−ａ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ−ａ）から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
【００５４】
本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ−ａ）の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
【００５５】
（原料合成１）
【化２０】
2012033070.tif 000021
（式中、L3は脱離基を示す。以下同様。）
化合物（３）は、化合物（１）と化合物（１０）とのアミド化反応により得られた化合物（１１）を環化させることにより製造することができる。ここで、L3の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ等が挙げられる。
アミド化反応はハロゲン化炭化水素類、非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物（１）と化合物（１０）を等量又は一方を過剰量用い室温下乃至加熱条件下で行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
L3の脱離基がヒドロキシの場合、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（WSC）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。また、さらに添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（HOAt）等）を用いることが好ましい場合がある。
環化反応は、ハロゲン化炭化水素類などの非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物（１１）をオキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素より調整される試薬などの脱水剤と反応させることにより行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００５６】
（原料合成２）
【化２１】
2012033070.tif 000022
化合物（５）は、化合物（１２）と化合物（２）より、第一製法と同様にして製造することができる。
【００５７】
（原料合成３）
【化２２】
2012033070.tif 000023
（式中、Rは低級アルキルを、L4は脱離基を意味する。以下、同様。）
また、化合物（３）は、化合物（１）と化合物（１３）との環化によっても製造することができる。ここで、L4の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ等が挙げられる。
反応は、第一製法と同様にして行なうことができる。
【００５８】
（原料合成４）
【化２３】
2012033070.tif 000024
化合物（９）は、化合物（１４）と化合物（１５）とのアミド化反応により製造することができる。
アミド化反応は、原料合成１の第一工程のアミド化と同様の条件により行なうことができる。
【００５９】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ−ａ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００６０】
式（Ｉ−ａ）の化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する本発明の疼痛治療用の医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００６１】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００６２】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００６３】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００６４】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６５】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６６】
式（Ｉ−ａ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする疼痛治療剤は、他の疼痛治療剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例に基づき、本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００６８】
実施例１：ラット11β-HSD1阻害活性測定試験
11β-HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。酵素は、Journal of Biological Chemistry, 2001年, 276巻, p21343-21350 に従って調製した。反応は5 mM リン酸緩衝液（pH6.6）、200 nM コルチゾン、40 μM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ラット組換え体11β-HSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った（10 μL/ウェル）。被験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、反応液中DMSO濃度が1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法（Homogeneous time-resolved fluorescence（HTRF））を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400 μM カルベノキソロンを含むd2標識コルチゾルおよびクリプテート（Cryptate）標識コルチゾル抗体（シー・アイ・エス・バイオ・インターナショナル（CIS bio international）社）をそれぞれ5 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計（商品名：アルボ エイチティーエス 1420 (ARVO HTS 1420)、パーキンエルマー（PerkinElmer）/ワラック(Wallac)社）を用いて蛍光強度を測定し、２波長の蛍光強度比(665 nm/620 nm)から酵素阻害活性を算出した。
測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物の代わりにDMSOを添加した時の比を0%とし、11β-HSD1を添加しない場合の比を100%とし、被験化合物が50%抑制する濃度を化合物阻害活性のIC50として算出した。
本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物のIC50値を下記表１に示す。尚、Cpdは化合物番号を示す（以下同様）。【００６９】
【表１】
2012033070.tif 000025
【００７０】
実施例２：脊髄神経結紮モデル試験
Pain, 1992年, 50巻, p355-363 に従い実施した。ペントバルビタール麻酔下にラット（SD、雄性、5-6週齡）の腰部皮膚および筋肉を切開、腰椎L6の横突起を除去して腰神経を露出させた。L5およびL6脊髄神経を絹糸で結紮した後に傷口を縫合した。処置は左側に施した。なお偽手術の場合、神経結紮は実施せずに傷口を縫合した。
薬効評価は手術7-20日後にvon Frey hair試験によって実施した。回避反応閾値は、Journal of Neuroscience Methods, 1994年, 53巻, p55-63 に従い算出した。8種類のvon Frey フィラメント（0.41-15.14 g）を用いて後肢裏を刺激し、上げ下げ法によって50%回避反応閾値を決定した。試験は2.04 gのフィラメントから開始し、肢の回避反応が認められた場合を反応ありとした。
薬効評価前日にvon Frey hair試験により閾値が低下している個体をあらかじめ選別し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるように群分けを行った。
被験物質は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、薬効評価の2時間前に経口投与した。被験物質の評価は、偽手術動物群の処置側肢の閾値を100%、溶媒を投与した手術動物群の処置側肢の閾値を0%とした際の、被験物質投与群の改善率を求めることにより行った。
本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物の改善率を下記表２に示す。【００７１】
【表２】
2012033070.tif 000026
【００７２】
実施例３：レセルピン反復投与による線維筋痛症モデル試験
Pain, 2009年, 146巻, p26-33 に従い実施した。ラット（SD、雄性、7週齡）を用いた。
筋圧痛閾値測定はSchafersらの方法(Pain, 2003年, 104巻, p579-588)に従って実施した。ラットの右後ろ足の腓腹筋に対して最大250 gまで徐々に増加する圧刺激を加えた。ラットが右後ろ足の圧刺激からの回避反応を示す最小の圧刺激の大きさを筋圧痛閾値(g)として測定した。各時点において測定を3回ずつ行い、その平均を測定値とした。
溶媒（0.5 %酢酸水）もしくはレセルピン1 mg/kgを1日1回、3日間、背部皮下に皮下投与した。溶媒あるいはレセルピンの投与容量は全て動物体重1 kgあたり1 mLとした。溶媒あるいはレセルピン投与開始6日後に各ラットの筋圧痛閾値を測定し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるよう群分けを行った。
薬効評価はその翌日に実施した。被験物質は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与30、60、120分後に筋圧痛閾値を測定した。健常ラットには薬物投与を行わず筋圧痛閾値測定のみ実施した。薬物効果の測定は動物への薬物処置内容を知らない実験者が行った。被験物質の評価は、投与30、60、120分後のいずれかの時点における健常ラットの筋圧痛閾値を100%、溶媒を投与したレセルピン処置ラットの筋圧痛閾値を0%とした際の、被験物質投与群の最大改善率を求めることにより行った。
本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物の改善率を下記表３に示す。【００７３】
【表３】
2012033070.tif 000027
【００７４】
上記試験の結果、式（Ｉ−ａ）で示される化合物が、各種疼痛モデルにおいて有効であることが確認された。従って、本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）で示される化合物を、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症等）の治療に使用することができることは、明白である。【００７５】
以下、本発明医薬の有効成分に係る化合物の製造方法を示す。
後記表４〜６に記載した化合物１〜１５は、いずれも公知物であり、以下のようにして製造することができる。
化合物１〜１５は、いずれも国際公開WO2010/001946号パンフレットに実施例化合物として記載されている化合物であり、当該公報記載の方法により製造することができる。例えば、化合物２は、当該公報の実施例６５として記載されている。【００７６】
後記表中、以下の略号を用いる。
Cpd：化合物番号、Structure：構造式（構造式中に、HClが記載されている場合、その化合物が塩酸塩であることを示す。）
【００７７】
【表４】
2012033070.tif 000028
【００７８】
【表５】
2012033070.tif 000029
【００７９】
【表６】
2012033070.tif 000030
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明医薬の有効成分である11β-HSD1阻害剤、特に式（I−ａ）の化合物は、疼痛（特に神経障害性疼痛、線維筋痛症）の治療に有用である。
【国際調査報告】
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