(57)【要約】  薬物安定性及び薬物均一性に優れた軟膏剤を提供する。  本発明の軟膏剤は、１〜５重量％の１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン・３／２水和物、３〜７重量％の分離抑制剤、１５〜５０重量％のゲル化炭化水素、ｐＨ調節剤及び、０．０５〜０．４重量％の抗酸化剤を含有し、薬物の安定性・分散性に優れている。この際、分離抑制剤としては、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが、ｐＨ調節剤としては、ジイソプロパノールアミンが、抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜５重量％の、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン・３／２水和物、
３〜７重量％の、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セチル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールおよびポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールから成る群より選ばれる分離抑制剤、
１５〜５０重量％の、ゲル化炭化水素、
ジイソプロパノールアミン、クエン酸水和物、乳酸、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンおよびモノエタノールアミンから成る群より選ばれるｐＨ調節剤、及び、
０．０５〜０．４重量％の、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、トコフェロールおよびペンタエリスチル‐テトラキス［３‐（３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフェニル）プロピオネート］から成る群より選ばれる抗酸化剤
を含有することを特徴とする軟膏剤。
【請求項２】
前記分離抑制剤がポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールであり、前記ｐＨ調節剤がジイソプロパノールアミンであり、前記抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンであることを特徴とする請求項１に記載の軟膏剤。
【請求項３】
更に、少なくとも３重量％の１，３‐ブチレングリコールを含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の軟膏剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤安定性に優れた軟膏剤、特に、ＰＤＥ４阻害剤として有用なナフタレン誘導体を安定に保つことが可能で、製剤中の薬物の均一性に優れ、塗布しやすい適切な硬度及び物理的安定性を有した軟膏剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、ＰＤＥ４阻害作用を有する有効成分として、特定の化学構造を有するナフタレン誘導体が報告されてきており、その作用効果を利用した喘息の予防・治療用医薬組成物、皮膚炎治療剤や皮膚損傷治療剤なども知られている（例えば、下記の特許文献１〜４）。
しかしながら、このような有効成分は、製剤の安定性を確保することが困難な薬剤であった。又、軟膏剤中の薬物の均一性やブリーディングを確保するための解決方法として、製剤の硬度を硬くすることが容易に考えられるが、その場合には、塗布することが難しくなるという問題点があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平９−５９２５５号公報
【特許文献２】特開平１０−２２６６４７号公報
【特許文献３】ＷＯ２００７／０４３４２６
【特許文献４】特開２００６−１５１９６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、従来技術における上述の問題点を解消し、ＰＤＥ４阻害作用を有する薬物を安定に保つことが可能であり、且つ、製剤中の薬物均一性にも優れ、また、塗布しやすい適切な硬度、物理的安定性（ブリーディング等）を有した軟膏剤を提供することを課題とする。
本発明者等は、種々検討を行った結果、適切なｐＨ調節剤、抗酸化剤、基剤及び分離抑制剤を選択して配合することによって、ＰＤＥ４阻害作用を有する薬物の安定化及び薬物の均一化を達成でき、且つ、ブリーディングを抑制でき、塗布に適した製剤硬度が得られることを見出して、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の課題を解決可能な本発明の軟膏剤においては、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セチル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールおよびポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールから成る群より選ばれる分離抑制剤が配合され、かつ、基剤としてゲル化炭化水素が配合されることによって、優れた薬物安定性及び薬物均一性が達成されており、この軟膏剤は、
１〜５重量％の１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン・３／２水和物、
３〜７重量％の、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セチル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールおよびポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールから成る群より選ばれる１種以上の分離抑制剤、
１５〜５０重量％の、ゲル化炭化水素、
ジイソプロパノールアミン、クエン酸水和物、乳酸、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンおよびモノエタノールアミンから成る群より選ばれるｐＨ調節剤、及び、
０．０５〜０．４重量％の、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、トコフェロールおよびペンタエリスチル‐テトラキス［３‐（３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフェニル）プロピオネート］から成る群より選ばれる抗酸化剤
を含有することを特徴とする。【０００６】
又、本発明は、上記の特徴を有した軟膏剤において、前記分離抑制剤がポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールであり、前記ｐＨ調節剤がジイソプロパノールアミンであり、前記抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンであることを特徴とするものでもある。
又、本発明は、上記の特徴を有した軟膏剤において、更に少なくとも３重量％の１，３‐ブチレングリコールを含有することを特徴とするものでもある。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によって、これまで製剤安定性の確保が困難であったＰＤＥ４阻害作用薬物を含む薬剤（軟膏剤）が提供され、医薬品に求められる品質確保が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明の軟膏剤中に含まれる各成分について説明する。
本発明における有効成分は、ＰＤＥ４阻害作用を有することが知られているナフタレン誘導体の１種である
１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン・３／２水和物であり、この化合物（分子式：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５・３／２Ｈ２Ｏ）は、以下の構造式を有する。
【０００９】
【化１】
2012133492.tif 000002
【００１０】
本発明の軟膏剤における上記薬物の配合量は１〜５重量％、より好ましくは１．２５〜５重量％であり、１重量％未満の低濃度の場合には、薬物の安定性及び分散性を確保することが困難となり、逆に５重量％を超える濃度の場合には，薬物の析出が生じるため好ましくない。
【００１１】
本発明の軟膏剤において分離抑制剤として配合される、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セチル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールまたはポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールの配合量は３〜７重量％であり、３重量％未満の配合量の場合には、薬物均一性を確保することが困難となり、一方、７重量％を超えると、製剤の硬度が高くなって塗布しにくくなり、また付着性も低下するので好ましくない。本発明では、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールとして、市販品、例えば日油株式会社製のユニルーブ７０ＤＰ-９５０Ｂ（商品名）が利用できる。このポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールは、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）とも称される化合物である。また、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールとして、市販品、例えば株式会社ＡＤＥＫＡ製のアデカプルロニックＦ-６８（商品名）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールとして、市販品、例えば株式会社ＡＤＥＫＡ製のアデカプルロニックＰ-８５（商品名）が利用できる。
【００１２】
本発明におけるゲル化炭化水素は、外用軟膏基剤として用いられているものであり、例えばプラスチベース（登録商標）等が使用できる。このゲル化炭化水素の配合量は１５〜５０重量％であり、１５重量％未満の配合量の場合には、薬物均一性及びブリーディングの点で製剤品質を確保することが困難となり、一方、５０重量％を超えると、製剤の硬度が高くなって塗布しにくくなるので好ましくない。
【００１３】
本発明の軟膏剤においてｐＨ調節剤として配合される、ジイソプロパノールアミン（ＤＩＰＡ）、クエン酸水和物、乳酸、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンの配合量は、軟膏剤の主薬相ｐＨを８〜１０．５の範囲に調節できる量であれば良い。ここで、主薬相とは、水性基剤（例えば、１，３−ブチレングリコール）に薬物、ｐＨ調節剤及び抗酸化剤を溶解させた均一な一相系の溶液を指し、主薬相ｐＨとは、その主薬相のｐＨを測定したものである。ｐＨ調節剤としてＤＩＰＡを用いる場合、その配合量は０．０４〜５重量％であり、０．０４重量％未満の配合量の場合には、薬物の安定性が悪く、調製直後から分解物の生成が生じ、逆に５重量％（医薬品の一般外用剤おける使用前例の上限量）を超える濃度は、医薬品における一般外用剤の使用濃度を超え、これまで安全性の確保が確認されていないので好ましくない。
【００１４】
本発明の軟膏剤において抗酸化剤（安定化剤）として配合される、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、トコフェロール、ペンタエリスチル‐テトラキス［３‐（３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフェニル）プロピオネート］の配合量は０．０５〜０．４重量％であり、０．０５重量％未満では薬物の安定性が悪く、分解物が生成する。抗酸化剤としてＢＨＴを添加する場合、医薬品として不必要にＢＨＴを添加することは適切ではなく、最適範囲は上記の範囲である。
【００１５】
尚、本発明では、上記の構成成分の他に、溶解剤として１，３−ブチレングリコールが少なくとも３重量％、好ましくは３〜２０重量％配合されても良い。又、本発明の軟膏剤には、上記のゲル化炭化水素以外の基剤として、サラシミツロウやステアリルアルコールが配合されても良く、全量が１００重量％となる量のワセリン（好ましくは白色ワセリン）が配合されても良い。
【００１６】
本発明の軟膏製剤は、一般的な軟膏の製造法に従って製造することができる。例えば、（１）基剤成分（ゲル化炭化水素、白色ワセリン、サラシミツロウ、ステアリルアルコール）及び分離抑制剤（ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール等）を加温及び撹拌下で均一に混合することにより、油相を調製し、ついで（２）当該油相に、薬物、溶解剤（１，３−ブチレングリコール等）、ｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン、クエン酸水和物等）および抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン等）を加温及び撹拌下で添加し、混合することにより、所望の軟膏製剤を得ることができる。
以下に、本発明の軟膏剤の実施例を示す。
なお、比較例６または７の軟膏製剤は、ゲル化炭化水素に代えてマイクロクリスタリンワックスまたはセレシンを用い、比較例１２、１３、１４、１５または１６の軟膏製剤は、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールに代えてモノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸またはショ糖脂肪酸エステルを用いて製造した。
【実施例】
【００１７】
１．薬物の安定性に関する比較試験
以下の表１に示される組成を有した軟膏剤（実施例１〜６及び比較例１，２）を調製し、調製時（Initial）と、４０℃／７５％ＲＨ・１ヶ月保存後、及び４０℃／７５％ＲＨ・３ヶ月保存後、及び、６０℃・４週間保存後の分解物生成量を測定することによって薬物の安定性を評価した。安定性の判断基準（品質確保の指標）としては、４０℃／７５％ＲＨ・３ヶ月保存後の分解生成物が０．１％を超えない場合、又は、６０℃・２週間保存後の分解生成物が０．１％を超えない場合、又は、６０℃・４週間保存後の分解生成物が０．２％を超えない場合を「薬物の安定性が良好」と判断した。
尚、この比較試験では、「ゲル化炭化水素」として、市販の「プラスチベース」（ブリストル・マイヤーズ社製）を使用し、「ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（分離抑制剤）」として、市販の「ユニルーブ７０ＤＰ-９５０Ｂ」（日油株式会社製）を使用した。クエン酸水和物の配合量は０．０２重量％、サラシミツロウの配合量は５重量％、ステアリルアルコールの配合量は５重量％、白色ワセリンの配合量は、全量が１００重量％となる量とした。【００１８】
【表１】
2012133492.tif 000003
【００１９】
上記表１の試験結果に示されるように、ＢＨＴを含まない比較例１の軟膏剤は、４０℃／７５％ＲＨ・１ヶ月保存後において分解物生成量が０．１５％で、４０℃／７５％ＲＨ・３ヶ月保存後において分解物生成量が０．１９％であり、薬物の安定性が確保できない処方であった。これに対し、ＢＨＴを０．０５重量％、０．２重量％、０．４重量％を含む実施例１〜６の軟膏剤はいずれも、薬物の安定性が良好であった。
同様に、ＤＩＰＡを含まない比較例２では、Initial（調製直後）からすでに分解物が生成しており、薬物の安定性が確保できない処方であることがわかった。一方、ＤＩＰＡを０．０４重量％、０．８重量％及び５重量％含有する実施例１〜６の軟膏剤の場合には、薬物の安定性は良好であった。上記実施例１〜６の軟膏剤の主薬相ｐＨは、８〜１０．５の範囲であった。【００２０】
２．薬物の均一性、製剤の硬度及びブリーディングに関する比較試験
以下の表２に示される組成を有した軟膏剤（実施例１、７、８及び比較例３〜５）を調製し、ゲル化炭化水素の配合量の違いによる薬物均一性、製剤硬度、ブリーディングを比較した。上記の３つの評価項目は、それぞれが製剤の品質を評価したものである。そのうち、硬度とブリーディングについては、使用感につながる評価である。
表２における薬物均一性については、含量相対標準偏差が、調製時（Initial）では３％を超えないこと、経時的評価（４０℃・１ヶ月又は２ヶ月）では６％を超えないことを、均一性良好の判断基準とした。なお、含量相対標準偏差は、保存容器の上部、中部、下部からそれぞれ試料を採取し、その含量の相対標準偏差を示したものである。又、製剤硬度は、ペネトロメーターを用いて２５℃における針入度を測定し、市販されている一般外用剤のものと比較して劣らないことを品質の基準とし、６．０ｍｍ以上を良好と判断した。尚、ブリーディングについては、５％以下の場合を「良好」と判断した。【００２１】
【表２】
2012133492.tif 000004
【００２２】
上記表２の試験結果に示されるように、ゲル化炭化水素を添加しない場合（比較例３）、及び５重量％を添加した製剤（比較例４）では、薬物均一性及びブリーディング基準値から外れ、外用製剤としての品質を確保することができなかった。これに対して、ゲル化炭化水素を１５〜５０重量％を添加した場合（実施例１、７、８）は、薬物均一性、硬度及びブリーディングにおいて優れた値が得られ、外用製剤としての品質を確保できる製剤であることが確認された。しかし、ゲル化炭化水素を、添加できる最大量程度である６４重量％添加した軟膏剤（比較例５）は、硬度が基準値未満（針入度６．０ｍｍ未満）となり、使用感において塗布し難く、製剤として適さないものであることがわかった。【００２３】
次に、以下の表３及び表４に示される組成を有した軟膏剤を調製し、ゲル化炭化水素以外の飽和炭化水素系の基剤であるマイクロクリスタリンワックス、セレシンを用いた場合の製剤の物性評価を行い（表３参照）、分離抑制剤として添加されるポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールの最適配合量についても検討した（表４参照）。製剤の付着性については、２５℃の条件下にてレオメーターを用いて測定を行い、市販されている一般外用剤のものと比較して劣らないことを品質の基準とし、測定値が１０．０ｍＪ以下であるものを「良好」と判断した。【００２４】
【表３】
2012133492.tif 000005
【００２５】
【表４】
2012133492.tif 000006
【００２６】
その結果、マイクロクリスタリンワックスやセレシンを用いた場合（比較例６及び７）には、硬度の判定基準値を外れ、非常に硬い製剤となることがわかった。この結果より、これらの基剤を使用すると、使用感の良い製剤は得られないと判断した。
又、分離抑制剤として添加されるポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールの配合量については、２重量％の配合で、製剤の硬度及び付着性は問題なく適切な値を示したが、薬物均一性を確保することはできなかった（比較例８）。また、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールの配合量が８重量％以上の場合（比較例９〜１１）には、製剤の硬度及び付着性が判定基準を外れ、使用感が悪くなる傾向があった。これに対して、本発明の軟膏剤（実施例２、９、１０）は、薬物均一性、硬度、ブリーディング及び付着性において優れた値が得られ、外用製剤としての品質を確保できる製剤であることが確認された。このような結果から、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールの最適配合量は３〜７重量％であると判断した。【００２７】
３．薬物の安定性、均一性についての比較試験
軟膏剤に配合される分離抑制剤を、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールから他の化合物に変更した製剤についての検討を実施した。分離抑制剤として検討した化合物は、以下の表５に記載されるモノステアリン酸エステル系の界面活性剤、高級脂肪酸化合物及びショ糖脂肪酸エステルである。【００２８】
【表５】
2012133492.tif 000007
【００２９】
上記表５に示されるように、モノステアリン酸エステル系の界面活性剤、高級脂肪酸化合物及びショ糖脂肪酸エステルを配合した場合（比較例１２〜１６）には、薬物の均一性を確保できる可能性は認められたものの、薬物の安定性を確保することができなかった。具体的には、安定性に関して分解物生成量を評価したところ、比較例１２〜１６では６０℃・２週間にて０．１％を超えたことから、薬剤の安定性を確保することができない製剤であることがわかった。【００３０】
４．市販の軟膏剤との硬度比較
市販されている一般外用剤と、前記実施例１及び２の組成を有した本発明の軟膏剤との硬度比較を行った。測定結果を以下の表６に示す。尚、測定方法は前記と同様である。【００３１】
【表６】
2012133492.tif 000008
【００３２】
上記表６の測定結果より、実施例１及び２の組成を有した本発明の軟膏剤は、市販されている一般外用剤と同様、塗布に適した硬度を有するものであることがわかった。【００３３】
５．市販の軟膏剤との付着性比較
市販されている一般外用剤と、前記実施例２の組成を有した本発明の軟膏剤との付着性比較を行った。測定結果を以下の表７に示す。測定方法は前記と同様である。【００３４】
【表７】
2012133492.tif 000009
【００３５】
上記表７の測定結果より、実施例２の組成を有した本発明の軟膏剤は、製剤のべとつきを評価する指標である付着性の点においても、市販されている一般外用剤と同様に問題のないものであることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の軟膏剤は、製剤中の薬物の安定性、均一性に優れ、塗布に適した硬度及び物理的安定性を有しており、本発明によって、医薬品に求められる品質確保が可能である。
【国際調査報告】
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