(57)【要約】  本発明は、優れた１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害作用を有する、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。  一般式（Ｉ）2012144478.tif 000121［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基；Ｒ２は、独立にハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基；ｎは、０乃至２の整数；置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等からなる群］
2012144478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2012144478.tif 000110
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、独立にハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｎは、０、１又は２を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基及びオキソ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）
2012144478.tif 000111
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、独立にハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｎは、０、１又は２を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基及びオキソ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２において、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、置換基群Ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、ｎが０である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
[3-(1-ビフェニル-4-イルシクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル] メタノール、
{8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
{(8S)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
{(8R)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド、
4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド、
{3-[1-(3-フルオロ-4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
(8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル)メタノール、
{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
6-(4-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、
6-(4-{1-[(8R)-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、又は、
{(8R)-3-{1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール。
【請求項８】
下記式
2012144478.tif 000112
で表される、{(8R)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール。
【請求項９】
下記式
2012144478.tif 000113
で表される、{3-[1-(3-フルオロ-4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール。
【請求項１０】
下記式
2012144478.tif 000114
で表される、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール。
【請求項１１】
下記式
2012144478.tif 000115
で表される、6-(4-{1-[(8R)-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド。
【請求項１２】
下記式
2012144478.tif 000116
で表される、{(8R)-3-{1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール。
【請求項１３】
下記式
2012144478.tif 000117
で表される、(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール。
【請求項１４】
下記式
2012144478.tif 000118
で表される、(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-{1-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン。
【請求項１５】
請求項７乃至１４に記載の化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤。
【請求項１７】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
2型糖尿病の治療若しくは予防又はインスリン抵抗性の改善のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
脂質異常症又は高脂血症の治療若しくは予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
高血圧症の治療又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
肥満、脂肪肝、動脈硬化症、骨粗鬆症又は緑内障の治療若しくは予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２３】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療又は予防方法。
【請求項２４】
下記式
2012144478.tif 000119
で表される、(7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオン。
【請求項２５】
下記式
2012144478.tif 000120
で表される、(7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-メチルチオ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1、以下、11β-HSD1ともいう）阻害作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩、それらの製法及び製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活、生活習慣および生活環境の変化に伴って、高血糖、肥満、高脂血、高血圧、およびこれらの複数の危険因子が重複したメタボリックシンドローム患者が世界的に増加しており、社会的な問題となっている（非特許文献１）。いずれの治療においてもまず食事療法や運動療法が用いられ、効果が少ないまたは重度の場合に薬物療法が併用される。【０００３】
糖尿病は、インスリン依存性(1型、IDDM)とインスリン非依存性(2型、NIDDM)とに分類され、糖尿病患者の90％以上は後者である。IDDMの治療にはインスリン注射が用いられ、NIDDMの治療には、インスリン分泌を促進するスルホニルウレア剤、インスリン抵抗性を改善するチアゾリジンジオン系薬剤、糖の消化吸収を抑制するグルコシダーゼ阻害剤、肝臓での糖新生を抑制するビグアナイド系薬剤などが用いられる（非特許文献２）。しかし、いずれの薬剤も必ずしも十分な効果は得られず、また長期間の使用により有効性が減弱することから、重篤な合併症に至る患者が増えている。【０００４】
肥満治療では重度の患者において中枢性摂食抑制剤が用いられるが、使用限度期間がありリバウンドがおこることから、十分な効果は得られていない。【０００５】
高血圧症の治療薬として、血管を拡張させるカルシウム拮抗薬、塩分の排泄を促す利尿薬、交感神経を抑えて心拍数を低下させるβ遮断薬、交感神経を抑えて末梢血管を拡張させるα遮断薬、アンジオテンシンによる血管収縮を抑えるためのアンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬などが挙げられる。しかし、脳卒中の最多発生時間帯である早朝の血圧コントロールが難しく降圧療法の現状はまだ十分とは言えない。【０００６】
高脂血症の治療薬としては、肝臓でのコレステロール合成を阻害するHMG-CoA還元酵素阻害剤、肝臓での中性脂肪の合成を阻害するフィブラート系薬剤、胆汁酸の排泄を促す陰イオン交換樹脂などが用いられる。高脂血症治療の最終的な目的は冠動脈疾患や脳梗塞をはじめとする動脈硬化性疾患の予防であるが、動脈硬化という病態は高脂血症のみならず、高血圧、糖尿病、肥満、加齢など、さまざまな危険因子が重なり合って発症するため、常にこうしたその他の危険因子にも目を配ることが重要であり、多面的な取り組みが求められる（非特許文献３）。【０００７】
糖質コルチコイド（ヒトにおけるコルチゾール、げっ歯類におけるコルチコステロン）は、血糖値、血圧などを調整する様々な生理活性を有する事が知られている。例えば、種々蛋白質の発現を介して筋肉からのアミノ酸を放出および脂肪組織からの脂肪酸とグリセロールの血中への放出を促進し、これらの基質を用いた肝臓での糖新生を促進させ、ひいては血糖の上昇を促すという生理活性が知られている。また、脂肪組織での未成熟な脂肪細胞を成熟させて肥満へと導き、腎臓では鉱質コルチコイド受容体に作用して、血圧を上昇させる活性を有することが知られている。糖質コルチコイドの活性制御機序としては、視床下部−脳下垂体−副腎皮質経路における糖質コルチコイドの産生・分泌制御の他に、肝臓、脂肪組織、肺などの標的臓器における11β-HSD1による糖質コルチコイドのリサイクリング（不活性型から活性型への変換）機構が存在する（非特許文献４）。11β-HSD1阻害剤はこれらの組織での糖質コルチコイドの作用を抑えることで、高血糖、肥満、高脂血症、及び／又は、高血圧を抑制すること、並びに、これらの病態を複合的に発症したメタボリックシンドロームに対して多面的な効果を発揮することが期待される。脂肪組織特異的11β-HSD1高発現マウスにおいて、内臓脂肪型肥満、耐糖能の悪化、インスリン抵抗性および血圧の上昇が報告され、これらの可能性を支持している（非特許文献５、非特許文献６）。なお、メタボリックシンドロームとは、生体における糖質及び脂質の代謝機能に異常をきたした症状である。その診断基準は、複数の国際組織団体で異なるものの、耐糖能異常（またはインスリン抵抗性）、肥満、高血圧、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症のうち複数の症状を有するという点で一致している。該症状の詳細は、非特許文献７に記載されている。その他期待される効果として、動脈硬化症（非特許文献８）、認知症（非特許文献９）、骨粗鬆症（非特許文献１０）、緑内障（非特許文献１１）が挙げられる。【０００８】
11β-HSD1阻害作用を有する化合物として、特許文献１には、ビアリール基が結合したトリアゾール環とテトラヒドロチアゼピン環が縮合した化合物が記載されている。また、特許文献２には、シクロアルキル基が結合したトリアゾール環とジアゼピン環が縮合した化合物が記載されている。また、特許文献３には、トリアゾール環とピリジン環の縮合環及びビアリール基が、それぞれシクロアルキル基の同一炭素原子に結合した化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許公開番号WO08/078725号パンフレット（対応する米国特許公開番号  US2010/0004221）
【特許文献２】国際特許公開番号WO06/030805号パンフレット（対応する米国特許公開番号  US2007/0259854）
【特許文献３】国際特許公開番号WO09/045753号パンフレット（対応する米国特許公開番号  US2011/0288051）
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】「ネイチャー（Nature）」、414巻、782頁(2001年)
【非特許文献２】「ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（The American Journal of Medicine）」、108巻、23S頁(2000年)
【非特許文献３】「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）」、89巻、2601頁(2004年)
【非特許文献４】「エンドクリノロジー（Endocrinology）」、142巻、1371頁(2001年）
【非特許文献５】「サイエンス（Science）」、294巻、2166頁(2001年)
【非特許文献６】「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation）」、112巻、83頁(2003年)
【非特許文献７】「ザ・ランセット（The Lancet）」、365巻、1415頁(2005年)
【非特許文献８】「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（The Journal of Experimental Medicine）」、202巻、517頁(2005年)
【非特許文献９】「プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the National Academy of Sciences）」、101巻、6734頁(2004年)
【非特許文献１０】「ボーン（Bone）」、27巻、375頁(2000年)
【非特許文献１１】「インベスティゲーティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Sciences）」、42巻、2037頁(2001年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明者らは、11β-HSD1阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するテトラヒドロチアゼピン誘導体が、優れた11β-HSD1阻害作用を有することを見出した。また、本発明は、テトラヒドロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬が、有用であることを見出した。テトラヒドロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、前述したような阻害作用を有するので、該医薬は、11β-HSD1阻害剤又は糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、認知症、骨粗しょう症、クッシング症候群、緑内障及び／若しくはメタボリックシンドロームの治療薬及び／又は予防薬として有用である。更に、本発明は、該医薬を投与することによる、生体内の11β-HSD1を阻害する方法又は糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、認知症、骨粗しょう症、クッシング症候群、緑内障及び／若しくはメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防方法（特に2型糖尿病の治療及び／又は予防方法）として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。【００１２】
また、本化合物が、安全性の高い点においても優れていることを見出した。【００１３】
さらに、本化合物の製造にあたり、優れた製法及び製造中間体を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
2012144478.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は、独立にハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｎは、０、１又は２を示し、置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基及びオキソ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）一般式（Ｉａ）
2012144478.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は、独立にハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｎは、０、１又は２を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基及びオキソ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）  上記（１）又は（２）において、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）  上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか一つにおいて、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で１個置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４−２）  上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか一つにおいて、Ｒ１が、（メチル基、エチル基又はジメチルアミノカルボニル基）で１個置換されていてもよいフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、2-ピリミジニル基又は4-ピラゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１７】
（５）  上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか一つにおいて、置換基群Ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）である化合物又はその薬理上許容される塩、
（５−２）  上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか一つにおいて、Ｒ１が、4-ジメチルアミノカルボニルフェニル基、3-ジメチルアミノカルボニルフェニル基、3-ピリジル基、4-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル基、2-ピリミジニル基、5-メチル-2-ピリミジニル基、2-オキサゾリル基、4-ピラゾリル基、1-メチル-4-ピラゾリル基又は1-エチル-4-ピラゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１８】
（５−３）  上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか一つにおいて、Ｒ１が、4-ジメチルアミノカルボニルフェニル基、3-ピリジル基、4-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル基、5-メチル-2-ピリミジニル基、2-オキサゾリル基、4-ピラゾリル基又は1-メチル-4-ピラゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）  上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか一つにおいて、ｎが０である化合物又はその薬理上許容される塩、
（６−２）  上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか一つにおいて、ｎが１であり、Ｒ２がフッ素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）  {8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、{(8R)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド、(8R)-4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド、4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド、{3-[1-(3-フルオロ-4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、(8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル)メタノール、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、{8-メチル-3-[1-(4-ピリミジン-2-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、(8-メチル-3-{1-[4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル)メタノール、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、6-(4-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、6-(4-{1-[(8R)-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、(3-{1-[4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル)メタノール、(3-{1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル)メタノール、{(8R)-3-{1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、(8-メチル-3-{1-[4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル)メタノール、又は、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
（７−２）  {(8R)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、(8R)-4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、6-(4-{1-[(8R)-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、{(8R)-3-{1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、又は、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
（７−３）  [3-(1-ビフェニル-4-イルシクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル] メタノール、{8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、{(8S)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、{(8R)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド、4’-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド、{3-[1-(3-フルオロ-4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール(8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル)メタノール、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、6-(4-{1-[8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、6-(4-{1-[(8R)-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、又は、{(8R)-3-{1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
（８）  下記式
2012144478.tif 000005
【００１９】
で表される、{(8R)-8-メチル-3-[1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
（９）  下記式
2012144478.tif 000006
【００２０】
で表される、{3-[1-(3-フルオロ-4-ピリジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
（１０）  下記式
2012144478.tif 000007
【００２１】
で表される、{(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
（１１）  下記式
2012144478.tif 000008
【００２２】
で表される、6-(4-{1-[(8R)-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル]シクロプロピル}フェニル)-N,N-ジメチルニコチンアミド、
（１２）  下記式
2012144478.tif 000009
【００２３】
で表される、{(8R)-3-{1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール、
（１３）  下記式
2012144478.tif 000010
【００２４】
で表される、(8R)-8-メチル-3-{1-[4-(2-メチルピリミジン-5-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール、
（１４）  下記式
2012144478.tif 000011
【００２５】
で表される、(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-{1-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン、
（１５）  上記（７）乃至（１４）から選択されるいずれか１つに記載の化合物の薬理上許容される塩、
（１６）  上記（１）乃至（１５）から選択されるいずれか１つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、
（１７）  上記（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１７−２）  医薬組成物が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害作用を有する医薬組成物、
（１７−３）  糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬化症、認知症、骨粗鬆症、クッシング症候群又は緑内障の治療若しくは予防のための医薬組成物、
（１７−４）  医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬組成物。【００２６】
（１７−５）  糖尿病合併症、認知症又はクッシング症候群の治療若しくは予防のための医薬組成物、
（１８）  2型糖尿病の治療若しくは予防又はインスリン抵抗性の改善のための上記（１７）に記載の医薬組成物、【００２７】
（１９）  脂質異常症又は高脂血症の治療若しくは予防のための上記（１７）に記載の医薬組成物、
（２０）  高血圧症の治療又は予防のための上記（１７）に記載の医薬組成物、
（２１）  肥満、脂肪肝、動脈硬化症、骨粗鬆症又は緑内障の治療若しくは予防のための上記（１７）に記載の医薬組成物、
（２２）  医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（２２−２）  医薬組成物が、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬化症、認知症、骨粗鬆症、クッシング症候群又は緑内障の治療又は予防のための医薬組成物である使用、
（２２−３）  医薬組成物が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１を阻害するための医薬組成物である使用、
（２２−４）  医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬組成物である使用、
（２３）  上記（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１に関連する疾病の治療又は予防方法、
（２３−２）  疾病が、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬化症、認知症、骨粗鬆症又は緑内障である上記（２３）に記載の方法、【００２８】
（２３−３）  疾病が、2型糖尿病である方法、【００２９】
（２３−４）  上記（１）乃至（１８）から選択されるいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害方法。【００３０】
（２３−５）  温血動物がヒトである方法、
（２４）下記式
2012144478.tif 000012
【００３１】
で表される、(7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオン、
（２５）下記式
2012144478.tif 000013
【００３２】
で表される、(7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-メチルチオ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン、
（２５−２）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオン及び (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-メチルチオ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピンを用いる下記工程
2012144478.tif 000014
【００３３】
［工程中、Ｒ１aは、Ｒ１の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基である他、Ｒ１の基の定義における基と同様の基を示し、Ｒ２は、独立にハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｎは、０、１又は２を示す。］
を特徴とする、一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製法、【００３４】
（２５−３）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-メチルチオ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピンを用いる下記工程
2012144478.tif 000015
【００３５】
［工程中、Ｒ１aは、Ｒ１の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基である他、Ｒ１の基の定義における基と同様の基を示し、Ｒ２は、独立にハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、ｎは、０、１又は２を示す。］
を特徴とする、一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製法、
（２５−４）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオンとアルキル化剤により製造した(7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-メチルチオ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピンを原料として用いる上記（２５−２）の製法、
（２５−５）  上記（２５−２）又は（２５−４）の製法の中間体である、(7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオン、
（２５−６）  上記（２５−２）、（２５−３）又は（２５−４）の製法の中間体である、(7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-メチルチオ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピンである。【００３６】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。【００３７】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル又は1,2-ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。【００３８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル又は2-フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。【００３９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、2-メチルブトキシ、3-エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は2,3-ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。【００４０】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基」は、１個のカルボキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピル基であり、好適には、１個のカルボキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ２カルボキシアルキル基」に結合した基（Ｃ２−Ｃ３カルボキシアルキル基）であり、より好適には、カルボキシメチル基である。【００４１】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。【００４２】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基デアリ、好適には、1個の前記「C１−Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。【００４３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル又はペンチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ４アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ２アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。【００４４】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。【００４５】
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）」は、「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す。）」又は「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）」である。
「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す。）」は、カルバモイル基、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基（１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」、「モノ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル基（１個の前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基（同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」、「ジ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基（同一又は異なる２個の前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」又は「Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基（前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」と前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」である。例えば、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-プロピルアミノカルボニル、ジシクロプロピルアミノカルボニル、ジシクロブチルアミノカルボニル、N-シクロブチル-N-シクロプロピルアミノカルボニル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノカルボニル又はN-シクロプロピル-N-エチルアミノカルボニル基である。好適には、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル基であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
「式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）」は、例えば、（１−アゼチジニル）カルボニル、（１−ピロリジニル）カルボニル、（１−ピペリジル）カルボニル又は（４−モルホリニル）カルボニル基である。好適には、（１−ピロリジニル）カルボニル基、（１−ピペリジル）カルボニル基又は（４−モルホリニル）カルボニル基である。【００４６】
本発明において、「モノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ又はブトキシカルボニルアミノ基であり、好適には、メトキシカルボニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。【００４７】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、1,3-ベンゾジオキソラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基である。好適には、5員又は6員の芳香族複素環基であり、より好適には、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル基であり、更により好適には、ピリジル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基又はピラゾリル基であり、特に好適には、2-ピリジル基、3-ピリジル基、2-ピリミジニル基又は4-ピラゾリル基である。【００４８】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、（メチル基、エチル基又はジメチルアミノカルボニル基）で１個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、4-ジメチルアミノカルボニルフェニル基又は3-ジメチルアミノカルボニルフェニル基であり、更により好適には、4-ジメチルアミノカルボニルフェニル基である。【００４９】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい複素環基」は、複素環基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されている複素環基である。好適には、（メチル基、エチル基又はジメチルアミノカルボニル基）で１個置換されていてもよい2-ピリジル基、3-ピリジル基、2-ピリミジニル基、2-オキサゾリル基又は4-ピラゾリル基であり、より好適には、3-ピリジル基、4-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル基、2-ピリミジニル基、5-メチル-2-ピリミジニル基、2-オキサゾリル基、4-ピラゾリル基、1-メチル-4-ピラゾリル基又は1-エチル-4-ピラゾリル基であり、更により好適には、3-ピリジル基、4-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル基、5-メチル-2-ピリミジニル基、2-オキサゾリル基、4-ピラゾリル基又は1-メチル-4-ピラゾリル基である。【００５０】
本発明において、一般式（Ｉ）は、好適には一般式（Ｉａ）である。【００５１】
本発明において、好適なＲ１は、（メチル基又はジメチルアミノカルボニル基）で１個置換されていてもよいフェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、2-ピリミジニル基又は4-ピラゾリル基であり、より好適なＲ１は、4-ジメチルアミノカルボニルフェニル基、3-ジメチルアミノカルボニルフェニル基、3-ピリジル基、4-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル基、2-ピリミジニル基、5-メチル-2-ピリミジニル基、4-ピラゾリル基、1-メチル-4-ピラゾリル基又は1-エチル-4-ピラゾリル基であり、更により好適なＲ１は、4-ジメチルアミノカルボニルフェニル基、3-ピリジル基、4-ジメチルアミノカルボニル-2-ピリジル基、5-メチル-2-ピリミジニル基、4-ピラゾリル基又は1-メチル-4-ピラゾリル基である。【００５２】
本発明において、好適なＲ２は、ハロゲン原子であり、より好適なＲ２は、フッ素原子である。【００５３】
本発明において、好適なｎは、０又は１である。【００５４】
本発明において、好適な置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基（Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と一緒となって、４乃至６員複素飽和環を形成する。４乃至６員複素飽和環は、更に１個の酸素原子を含んでもよい。）及びオキソ基からなる群である。【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。【００５７】
上記のような立体異性体は、合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。【００５８】
本発明の一般式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩より好適である。
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【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。【００６０】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。【００６１】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【００６２】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。【００６４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。【００６５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物である。【００６６】
本発明において、「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を基盤とし、複数の冠血管危険因子の集積により、冠動脈疾患のリスクが著しく増加した病態（生活習慣病である高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等）を意味する（Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258、Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001)、Diabet. Med., 15: 539-553(1998)）。
【発明の効果】
【００６７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規なテトラヒドロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた11β-HSD1阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬化症、認知症、骨粗鬆症、クッシング症候群及び緑内障からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。
【００６９】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ジ(t-ブチル）-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【００７０】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)のような有機塩基類;リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類;又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【００７１】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-プロパンホスホン酸  環状無水物(T3P)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC、WSCI・HCl、EDCI)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド n水和物(DMT-MM)、クロロぎ酸イソブチル(IBCF)、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール(CDI)、シアノホスホン酸ジエチル(DEPC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、N-ヒドロキシサクシンイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(HOBt・H2O)を共存させることもできる。
【００７２】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム-活性炭素、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、パラジウム黒、臭化パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、沃化パラジウム(II)、シアン化パラジウム(II)、硝酸パラジウム(II)、酸化パラジウム(II)、硫酸パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエン)パラジウム(II)、アセチルアセトンパラジウム(II)、硫化パラジウム(II)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(アセトニトリル)パラジウム(II)テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒である。
【００７３】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される酸は、例えば、塩化水素ガス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類；硫酸、臭化水素酸、塩酸のような鉱酸類；メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；塩化アルミ、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；硫酸メチル；又は、酸性イオン交換樹脂である。
【００７４】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【００７５】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗精製物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【００７６】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、前述したものと同意義を示す。Ｒ１ａは、Ｒ１の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基である他、Ｒ１の基の定義における基と同様の基を示す。Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好適には、臭素原子である。）を示す。Ｙは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好適には、塩素原子又はヨウ素原子である。）を示す。ＴＢＳは、ターシャリーブチルジメチルシリル基を示し、Ｂｏｃは、ターシャリーブトキシカルボニル基を示す。
【００７７】
Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ａ法）
2012144478.tif 000017
【００７８】
Ａ−Ｉ工程
本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【００７９】
（ｉ）本工程は、溶媒中、塩基及び相関移動触媒の存在下、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより行なわれる。
【００８０】
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【００８１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、水である。
【００８２】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００８３】
本工程において使用される相関移動触媒は、好適には、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩又はベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩であり、より好適には、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドである。
【００８４】
本工程における反応温度は、通常、１０℃乃至１００℃であり、好適には２５℃乃至８０℃である。
【００８５】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至４８時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【００８６】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、前記（ｉ）で得られた反応混合物を加熱させることにより行なわれる。
【００８７】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
【００８８】
本工程における反応温度は、通常、１０℃乃至８０℃であり、好適には、５０℃乃至８０℃である。
【００８９】
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には、５時間乃至２４時間である。
【００９０】
Ａ−ＩＩ工程
本工程は、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【００９１】
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、化合物（Ｖ）と反応させることにより行われる。
【００９２】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００９３】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＷＳＣである。必要に応じてＨＯＢｔ又はＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏを共存させることもできる。好適には、ＨＯＢｔを共存させる。
【００９４】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【００９５】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
【００９６】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【００９７】
Ａ−ＩＩＩ工程
本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【００９８】
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
【００９９】
本工程において使用される一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１００】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジメトキシエタンである。
【０１０１】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１０２】
本工程において使用される無機塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
【０１０３】
本工程における反応温度は、通常、２５℃乃至１３０℃であり、好適には６０℃乃至１００℃である。
【０１０４】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
【０１０５】
Ａ−ＩＶ工程
本工程は、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１０６】
本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより行われる。
【０１０７】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
【０１０８】
本工程において使用される酸は、好適には、鉱酸類であり、より好適には、塩酸であり、更により好適には、塩酸のジオキサン溶液である。
【０１０９】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０１１０】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至４８時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
【０１１１】
Ａ−Ｖ工程
本工程は、一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１１２】
本工程は、溶媒中、化合物（Ｘ）（ＷＯ２００８／０７８７２５）を、一般式（ＩＸ）で表される化合物と反応させることにより行われる。
【０１１３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、n-ブタノールないしt-ブタノールである。
【０１１４】
本工程における反応温度は、通常、２０℃乃至２００℃であり、好適には１００℃乃至１２０℃である。
【０１１５】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
【０１１６】
Ａ−ＶＩ工程
本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１１７】
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）で表される化合物を、酸と反応させた後、所望によりＲ１ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０１１８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
【０１１９】
本工程において使用される酸は、好適には、鉱酸類であり、より好適には、塩酸であり、更により好適には、塩酸のジオキサン溶液である。
【０１２０】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃であり、好適には０℃乃至４０℃である。
【０１２１】
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。
【０１２２】
Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｂ法）
【０１２３】
【化５】
2012144478.tif 000018
【０１２４】
Ｂ−Ｉ工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２５】
本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＩＶ工程と同様に行われる。
【０１２６】
Ｂ−ＩＩ工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２７】
本工程は、溶媒中、化合物（Ｘ）を、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−Ｖ工程と同様に行われる。
【０１２８】
Ｂ−ＩＩＩ工程
本工程は、一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２９】
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程と同様に行われる。
【０１３０】
Ｂ−ＩＶ工程
本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３１】
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＶＩ工程と同様に行った後、所望によりＲ１ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０１３２】
Ｃ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｃ法）
2012144478.tif 000019
【０１３３】
Ｃ−Ｉ工程
本工程は、一般式（ＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３４】
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、化合物（ＸＩＶ）と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程と同様に行われる。
【０１３５】
Ｃ−ＩＩ工程
本工程は、一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３６】
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下、一般式（ＸＶ）を有する化合物を、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程と同様に行われる。
【０１３７】
本工程において使用される一般式（ＸＶＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１３８】
Ｃ−ＩＩＩ工程
本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３９】
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、前記Ａ法のＡ−ＶＩ工程と同様に行った後、所望によりＲ１ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０１４０】
上記において、Ｒ１ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０１４１】
上記において、Ｒ１ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルのようなＣ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、(E)-2-メチル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α-ナフトイル、β-ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、4-アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、2-（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4-フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン-2-イル、3-ブロモテトラヒドロピラン-2-イル、4-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-2-イル、4-メトキシテトラヒドロチオピラン-4-イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロチオフラン-2-イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t-ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、1,1-ジメチル-1-メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、2-メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；1-エトキシエチル、1-(イソプロポキシ)エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、2,2,2-トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α-ナフチルメチル、β-ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α-ナフ��ルジフェニルメチル、9-アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０１４２】
上記において、Ｒ１ａの定義における「保護されてもよいカルボキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；ビニル、アリルのようなＣ２−Ｃ６アルケニル基；エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ブチニルのようなＣ２−Ｃ６アルキニル基；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０１４３】
上記において、Ｒ１ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、4-メトキシベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、サリシリデン、5-クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０１４４】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０１４５】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の11β-HSD1阻害作用、血糖低下作用、インスリン抵抗性改善作用、血中脂質低下作用等については、既知の方法（たとえば、実施例に記載の方法）を用いて確認することができる。
【０１４６】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１４７】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１４８】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【０１４９】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０１５０】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【０１５１】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【０１５２】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中0.5乃至70重量％、好ましくは1乃至30重量％含む。
【０１５３】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として2000mg(好ましくは100mg)であり、下限として0.1mg(好ましくは1mg、さらに好ましくは10mg）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１５４】
以下に、実施例等を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。【０１５５】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、シリカゲルSK-34(70〜230メッシュ)もしくは富士シリシア化学  Chromatorex NH (200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)、山善社の自動クロマトグラフィー装置（Parallel Frac FR-260）、テレダインイスコ社の自動クロマトグラフィー装置（CombiFlash Rf）を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｍＬ：ミリリットル，ＭＨｚ：メガヘルツ。【０１５６】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をｍで示した。【０１５７】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。【０１５８】
（実施例１）
［３−（１−ビフェニル−４−イルシクロプロピル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000020
【０１５９】
実施例１−１）  １−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（９．８３ｇ，５０ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（７．９３ｇ，６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０．５４ｇ，５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７．４３ｇ，５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．６５ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮した。粗精製物に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（６２．５ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物にヘキサンを加え、固体をろ取することにより標記化合物（９．０６ｇ，８６％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(2H,q,J=3.5Hz),1.63(2H,q,J=3.5Hz),3.79(2H,d,J=4.3Hz),6.42(1H,m),7.31-7.36(4H,m)。【０１６０】
実施例１−２）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１−１）で得た化合物（２．０３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−メチル−５−（メチルチオ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン（ＷＯ２００８０７８７２５）（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）溶液を１４０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（２．２７ｇ，４９％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.06(3H,s),0.91(9H,s),1.17(3H,s),1.34-1.44(2H,m),1.52-1.64(2H,m),2.51(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.67(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),3.51(2H,dd,J=16.2,10.0Hz),3.65(2H,q,J=6.1Hz),4.04(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.1Hz),4.27(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),6.99-7.05(2H,m),7.23-7.27(2H,m)。【０１６１】
実施例１−３）  ３−（１−ビフェニル−４−イルシクロプロピル）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（１９７ｍｇ，７８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.41-1.69(4H,m),2.49-2.58(1H,m),2.63-2.73(1H,m),3.41(2H,s),3.53(2H,dd,J=10.0,16.2Hz),4.05-4.13(1H,m),4.35(1H,ddd,J=14.6,7.9,2.2Hz),7.12-7.17(2H,m),7.31-7.37(1H,m),7.40-7.46(2H,m),7.50-7.57(4H,m)。【０１６２】
実施例１−４）  ［３−（１−ビフェニル−４−イルシクロプロピル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
実施例１−３）で得た化合物（１９７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０，gradient）により精製し、標記化合物（１３８ｍｇ，９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.41-1.45(1H,m),1.49-1.58(2H,m),1.62-1.66(1H,m),2.40(1H,dd,J=15.4,6.6Hz),2.60(1H,dd,J=14.9,9.5Hz),3.32(1H,d,J=15.6Hz),3.39(2H,dd,J=16.1,11.7Hz),3.62(1H,d,J=15.6Hz),4.08-4.15(1H,m),4.44(1H,dd,J=14.4,6.6Hz),7.14-7.18(2H,m),7.33-7.36(1H,m),7.41-7.45(2H,m),7.52-7.56(4H,m).
MS(ESI)m/z:392[M+H]+。【０１６３】
（実施例２）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000021
【０１６４】
実施例２−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（２０７ｍｇ，８２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.45-1.54(2H,m),1.57-1.62(1H,m),1.65-1.70(1H,m),2.56(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.71(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=17.2,10.2Hz),4.10(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.2Hz),4.34(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),7.16-7.21(2H,m),7.35-7.38(1H,m),7.48-7.53(2H,m),7.83-7.86(1H,m),8.56-8.60(1H,m),8.80-8.82(1H,m)。【０１６５】
実施例２−２）  ｛８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２−１）で得た化合物（２０７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０，gradient）により精製し、標記化合物（１２６ｍｇ，７９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.44-1.48(1H,m),1.50-1.54(1H,m),1.57-1.68(2H,m),2.44(1H,dd,J=14.9,5.6Hz),2.63(1H,dd,J=15.6,8.3Hz),3.32(1H,d,J=15.1Hz),3.39(2H,dd,J=18.1,11.7Hz),3.62(1H,d,J=15.1Hz),4.08-4.15(1H,m),4.44(1H,dd,J=14.6,5.4Hz),7.19-7.22(2H,m),7.35-7.39(1H,m),7.51-7.54(2H,m),7.84-7.88(1H,m),8.58-8.61(1H,m),8.80-8.83(1H,m).
MS(ESI)m/z:393[M+H]+。【０１６６】
（実施例３）
｛（８Ｓ）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000022
【０１６７】
実施例３−０）
（７Ｓ）−７−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−１，４−チアゼパン−５−チオン
７−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−１，４−チアゼパン−５−チオン（WO2008/078725）をキラルカラム(CHIRALPAK AS-H、移動相：ヘキサン/エタノール = 70/30 (v/v)、）で2番目に溶出するピークを分取、濃縮することで、表記化合物を無色固体として得た。絶対立体配置は表記化合物を原料に実施例３に従い合成した化合物の単結晶をＸ線構造解析することで、その絶対立体配置をＳ配置と決定した。
Retention time: 6.0 min [カラム：CHRALPAK AS-H (0.46 cmI.D. x 25 mm)、移動相：ヘキサン/エタノール = 70/30 (v/v)、流速：1.0 ml/min、温度：40℃、波長：236 nm]。【０１６８】
実施例３−１）  （７Ｓ）−７−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−メチル−５−（メチルチオ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン
実施例３−０）で得た化合物（２．００ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化カリウム（２．１６ｇ，３９．７２ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、ヨウ化メチル（２．４４ｍＬ，３９．２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色油状の標記化合物（２．１７ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.92(9H,s),1.30(3H,s),2.26(3H,s),2.63-2.78(2H,m),2.87(1H,d,J=14.5Hz),3.06(1H,d,J=14.5Hz),3.46(1H,d,J=9.4Hz),3.59(1H,d,J=9.4Hz),3.99(1H,ddd,J=13.3,7.8,2.3Hz),4.09-4.16(1H,m)。【０１６９】
実施例３−２）  （８Ｓ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例３−１）で得た化合物（２．０７ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）と実施例１−１）で得た化合物（１．３８ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１４０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜８０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（１．２７ｇ，４２％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.36-1.45(2H,m),1.53-1.58(1H,m),1.60-1.65(1H,m),2.51(1H,ddd,J=15.6,8.1,2.2Hz),2.67(1H,ddd,J=15.6,8.1,2.2Hz),3.38(2H,s),3.52(2H,q,J=9.8Hz),4.05(1H,ddd,J=14.4,8.1,2.0Hz),4.27(1H,ddd,J=14.5,7.9,2.3Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz)。【０１７０】
実施例３−３）  （８Ｓ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン 
実施例３−２）で得た化合物（１０５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、りん酸三カリウム（８４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、マイクロウエーブで１４０℃、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜３０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の標記化合物の粗精製物（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.43-1.54(2H,m),1.56-1.62(1H,m),1.65-1.71(1H,m),2.56(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.5Hz),2.71(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=18.0,9.8Hz),4.09(1H,ddd,J=14.1,7.8,2.3Hz),4.33(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.4Hz),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,ddd,J=7.8,4.7,0.8Hz),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,ddd,J=7.8,2.3,1.6Hz),8.59(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),8.82(1H,d,J=2.3Hz)。【０１７１】
実施例３−４）  ｛（８Ｓ）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例３−３）で得た化合物（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（０．５４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレン（２０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（８９ｍｇ，４３％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.42-1.48(1H,m),1.49-1.56(1H,m),1.56-1.66(2H,m),2.43(1H,dd,J=15.4,5.3Hz),2.44-2.49(1H,brm),2.63(1H,dd,J=15.2,10.2Hz),3.29-3.42(3H,m),3.62(1H,d,J=15.6Hz),4.10-4.16(1H,m),4.44(1H,ddd,J=14.9,6.6,1.6Hz),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),8.59(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z:393.17483(M+H)+。【０１７２】
（実施例４）
｛（８Ｒ）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000023
【０１７３】
実施例４−０）
（７Ｒ）−７−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−１，４−チアゼパン−５−チオン
実施例３−０）の分離条件で最初に溶出するピークを分取、濃縮することで、表記化合物を無色固体として得た。
Retention time: 4.4 min [カラム：CHRALPAK AS-H (0.46 cmI.D. x 25 mm)、移動相：ヘキサン/エタノール = 70/30 (v/v)、流速：1.0 ml/min、温度：40℃、波長：236 nm]。【０１７４】
実施例４−１）  （７Ｒ）−７−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−メチル−５−（メチルチオ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン
実施例４−０）で得た化合物（２．００ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化カリウム（２．１６ｇ，３９．７２ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、ヨウ化メチル（２．４４ｍＬ，３９．２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色油状の標記化合物（２．０９ｇ，quant.）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.92(9H,s),1.30(3H,s),2.26(3H,s),2.64-2.77(2H,m),2.87(1H,d,J=14.6Hz),3.06(1H,d,J=14.6Hz),3.46(1H,d,J=9.8Hz),3.59(1H,d,J=9.8Hz),3.99(1H,ddd,J=13.3,7.9,1.8Hz),4.13(1H,ddd,J=13.2,7.8,1.5Hz)。【０１７５】
実施例４−２）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例４−１）で得た化合物（２．０９ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）と実施例１−１）で得た化合物（１．３８ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１４０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜９０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（２．６３ｇ，８７％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.35-1.45(2H,m),1.52-1.58(1H,m),1.59-1.65(1H,m),2.51(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.67(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.2Hz),3.38(2H,s),3.52(2H,dd,J=16.2,10.0Hz),4.05(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),4.27(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.5Hz),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz)。【０１７６】
実施例４−３）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例４−２）で得た化合物（４６０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（１３５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、りん酸三カリウム（３７０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、マイクロウエーブで１４０℃、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜３０％）を用いて精製することにより、黄色固体の標記化合物（４５５ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.42-1.54(2H,m),1.56-1.71(2H,m),2.56(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.71(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=17.8,10.0Hz),4.09(1H,ddd,J=14.1,7.4,2.0Hz),4.33(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3H),7.19(2H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,ddd,J=7.8,2.3,1.6Hz),8.59(1H,dd,J=4.7,1.6Hz),8.82(1H,d,J=2.0Hz)。【０１７７】
実施例４−４）  ｛（８Ｒ）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例４−３）で得た化合物（４５５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（２．２４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレン（６０ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜５０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（２３１ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.43-1.48(1H,m),1.49-1.55(1H,m),1.57-1.68(2H,m),2.29-2.38(1H,brm),2.43(1H,ddd,J=15.6,6.6,1.2Hz),2.63(1H,ddd,J=15.6,10.2,1.2Hz),3.33(1H,d,J=15.6Hz),3.38(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.12(1H,dd,J=14.9,9.4Hz),4.44(1H,dd,J=14.5,5.5Hz),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),8.59(1H,d,J=3.5Hz),8.82(1H,d,J=2.0Hz).
HRMS(ESI)m/z:393.1742(M+H)+。【０１７８】
（実施例５）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000024
【０１７９】
実施例５−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０，gradient）により精製し、標記化合物（１７４ｍｇ，６９％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.44-1.54(2H,m),1.59-1.63(1H,m),1.66-1.71(1H,m),2.56(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.4Hz),2.71(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=17.2,9.8Hz),4.08(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.1Hz),4.32(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.4Hz),７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．６４−８．６７（２Ｈ，ｍ）。【０１８０】
実施例５−２）  ｛８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例５−１）で得た化合物（１７４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．４３ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０，gradient）により精製し、標記化合物（１１５ｍｇ，８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.48(1H,m),1.51-1.56(1H,m),1.58-1.69(2H,m),2.39-2.48(1H,m),2.59-2.68(1H,m),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.41(2H,dd,J=14.7,11.9Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.08-4.16(1H,m),4.42(1H,dd,J=14.3,6.1Hz),7.18-7.22(2H,m),7.45-7.49(2H,m),7.56-7.61(2H,m),8.63-8.68(2H,m).
MS(ESI)m/z:393[M+H]+。【０１８１】
（実施例６）
４’−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
2012144478.tif 000025
【０１８２】
実施例６−１）  ４’−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０，gradient）により精製し、標記化合物（３１８ｍｇ，quant.）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.42-1.52(1H,m),1.56-1.61(1H,m),1.63-1.69(2H,m),2.55(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.69(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),2.99-3.17(6H,m),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=17.4,10.0Hz),4.05-4.13(1H,m),4.34(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),7.15-7.17(2H,m),7.45-7.53(4H,m),7.56-7.61(2H,m)。【０１８３】
実施例６−２）  ４’−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
実施例６−１）で得た化合物（３１８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．６９ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０，gradient）により精製し、標記化合物（１４０ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.42-1.47(1H,m),1.50-1.60(2H,m),1.62-1.67(1H,m),2.39-2.46(1H,m),2.58-2.66(1H,m),3.03(3H,s),3.13(3H,s),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.39(2H,dd,J=14.9,11.7Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.09-4.15(1H,m),4.44(1H,dd,J=14.5,5.9Hz),7.15-7.20(2H,m),7.47-7.51(2H,m),7.51-7.55(2H,m),7.57-7.59(2H,m).
MS(ESI)m/z:463[M+H]+。【０１８４】
（実施例７）
（８Ｒ）−４’−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
2012144478.tif 000026
【０１８５】
実施例５２−１）で得た化合物（１００ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（５７ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４５ｍｇ，３９μｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．００ｍＬ）、水（０．５０ｍＬ）混合溶液を１００℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、水で希釈した。２−プロパノールとジクロロメタン（１：４）の混合溶媒を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製し、標記化合物の粗精製物（１５７ｍｇ）を白色固体として得た。得られた粗精製物（理論量１１３ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１０ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，２８６μｌ，０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンと２−プロパノール（４：１）混合溶媒を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製して標記化合物（７５ｍｇ，８５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:ppm:1.16(3H,s),1.53-1.62(4H,m),2.62(1H,ddd,J=15.7,7.1,2.6Hz),2.83(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.5Hz),3.03(3H,s),3.12(3H,s),3.35-3.49(4H,m),4.30-4.43(2H,m),7.19-7.22(2H,m),7.37-7.40(1H,m),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.61-7.65(3H,m),7.70-7.73(1H,m).
MS(FAB)m/z:463[M+H]+。【０１８６】
（実施例８）
５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
2012144478.tif 000027
【０１８７】
実施例８−１）  ５−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、［６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（９７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：４０，gradient）により精製し、標記化合物（１２０ｍｇ，４２％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.43-1.55(2H,m),1.58-1.71(2H,m),2.58(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.68-2.77(1H,m),3.15(3H,s),3.16(3H,s),3.41(2H,s),3.54(2H,dd,J=17.2,10.2Hz),4.09(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.4Hz),4.33(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.4Hz),7.18-7.22(2H,m),7.51-7.55(2H,m),7.70-7.74(1H,m),7.92-7.96(1H,m),8.76-8.78(1H,m)。【０１８８】
実施例８−２）  ５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
実施例８−１）で得た化合物（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．２６ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（６３ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.45-1.49(1H,m),1.51-1.56(1H,m),1.59-1.68(2H,m),2.42-2.49(1H,m),2.62-2.70(1H,m),3.14(3H,s),3.16(3H,s),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.40(2H,dd,J=15.6,11.7Hz),3.64(1H,d,J=15.2Hz),4.09-4.16(1H,m),4.40-4.48(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.52-7.56(2H,m),7.71-7.73(1H,m),7.92-7.97(1H,m),8.76-8.79(1H,m).
MS(ESI)m/z:464[M+H]+。【０１８９】
（実施例９）
４’−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
2012144478.tif 000028
【０１９０】
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（９７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により粗精製した。得られた粗精製物（２３８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．２６ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１４９ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.41-1.47(1H,m),1.50-1.60(2H,m),1.62-1.70(1H,m),2.42(1H,dd,J=15.6,5.9Hz),2.57-2.64(1H,m),3.01(3H,s),3.14(3H,s),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.39(2H,dd,J=16.4,11.7Hz),3.64(1H,d,J=16.4Hz),4.07-4.14(1H,m),4.45(1H,dd,J=14.7,6.1Hz),7.15-7.18(2H,m),7.36-7.39(1H,m),7.43-7.48(1H,m),7.51-7.54(2H,m),7.57-7.61(2H,m).
MS(ESI)m/z:463[M+H]+。【０１９１】
（実施例１０）
｛８−メチル−３−［１−（３’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000029
【０１９２】
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−メチルフェニルボロン酸（１０５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０，gradient）により粗製精した。得られた粗精製物（６０２ｍｇ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．６９ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３３１ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.40-1.73(4H,m),2.42(3H,s),2.36-2.43(1H,m),2.54-2.63(1H,m),3.28-3.42(3H,m),3.59-3.66(1H,m),4.05-4.14(1H,m),4.35-4.48(1H,m),7.02-7.06(1H,m),7.14-7.18(3H,m),7.27-7.37(2H,m),7.50-7.54(2H,m).
MS(ESI)m/z:406[M+H]+。【０１９３】
（実施例１１）
｛８−メチル−３−［１−（２’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000030
【０１９４】
実施例１−２）で得た化合物（２３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（１０５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜１００：０，gradient）により粗精製した。得られた粗精製物の４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１．７ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２５１ｍｇ，８８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.43-1.49(1H,m),1.52-1.59(2H,m),1.61-1.68(1H,m),2.23(3H,s),2.36-2.44(1H,m),2.56-2.62(1H,m),3.30-3.42(3H,m),3.64(1H,d,J=15.2Hz),4.08-4.17(1H,m),4.43-4.52(1H,m),7.12-7.27(8H,m).
MS(ESI)m/z:406[M+H]+。【０１９５】
（実施例１２）
｛８−メチル−３−［１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000031
【０１９６】
実施例１２−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１−２）で得た化合物（３２４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（１０５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（１５５ｍｇ，４３％）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.42-1.51(2H,m),1.54-1.59(1H,m),1.62-1.66(1H,m),2.40(3H,s),2.52(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.2Hz),2.67(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),3.40(2H,s),3.52(2H,dd,J=17.0,10.0Hz),4.09(1H,ddd,J=14.5,8.2,2.0Hz),4.34(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.24(2H,d,J=8.0Hz),7.45(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz)。【０１９７】
実施例１２−２）  ｛８−メチル−３−［１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例１２−１）で得た化合物（１５５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．７５ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１１９ｍｇ，９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.40-1.46(1H,m),1.49-1.59(2H,m),1.61-1.67(1H,m),2.37-2.45(1H,m),2.39(3H,s)2.60(1H,dd,J=15.4,8.0Hz),3.31(1H,d,J=15.2Hz),3.38(2H,dd,J=17.0,11.9Hz),3.65(1H,d,J=15.2Hz),4.07-4.14(1H,m),4.43-4.48(1H,m),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.24(2H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),7.52(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:406[M+H]+。【０１９８】
（実施例１３）
（８−メチル−３−｛１−［４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000032
【０１９９】
実施例１３−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１−２）で得た化合物（３２４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−1−ニルカルボニル）フェニルボロン酸（３２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２６０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１４０℃で２時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３８５ｍｇ，９１％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR(500Hz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.42-1.53(2H,m),1.56-1.61(1H,m),1.63-1.68(1H,m),1.84-2.00(4H,m),2.55(1H,dd,J=15.5,7.9Hz),2.69(1H,dd,J=15.5,7.9Hz),3.40(2H,s),3.46-3.57(3H,m),3.64-3.73(2H,m),4.06-4.15(2H,m),4.30-4.37(1H,m),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.56(2H,d,J=8.0Hz),7.59-7.65(4H,m)。【０２００】
実施例１３−２）  （８−メチル−３−｛１−［４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例１３−１）で得た化合物（３８５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２４１ｍｇ，７７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.42-1.47(1H,m),1.50-1.67(3H,m),1.86-1.92(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.35(1H,t,J=6.7Hz),2.38-2.44(1H,m),2.56-2.64(1H,m),3.30-3.39(2H,m),3.48(2H,t,J=6.5Hz),3.59-3.68(4H,m),4.07-4.15(1H,m),4.41-4.48(1H,m),7.15-7.18(2H,m),7.51-7.54(2H,m),7.56-7.61(4H,m).
MS(ESI)m/z:489[M+H]+。【０２０１】
（実施例１４）
｛３−［１−（３−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000033
【０２０２】
実施例１４−１）  （４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（２６．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアニド（５．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）溶液を１００℃で８．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物（２２．６ｇ，quant.）を黒色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ,ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３８（３Ｈ，ｍ）。【０２０３】
実施例１４−２）  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル
実施例１４−１）で得た化合物（２２．６ｇ，２３．３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１８．９ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．４８ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４１．５ｇ，７３９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を４０℃で９時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（２４．６ｇ，９７％）を黒色油状物質として得た。
1H-NMR(500Hz,CDCl3)δ:1.38(2H,m),1.70(2H,m),7.20-7.32(3H,m)。【０２０４】
実施例１４−３）  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１４−２）で得た化合物（２４．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４６ｇ，８２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）溶液を７時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、反応液が酸性になるまで５Ｎ塩酸を加えた。析出した固体をろ取し、固体を水で洗浄後乾燥することにより、標記化合物（２８．７ｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:1.23(2H,m),1.72(2H,m),7.10-7.15(1H,m),7.22-7.25(2H,m)。【０２０５】
実施例１４−４）  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド
実施例１４−３）で得た化合物（２６．５５ｇ，１０２．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．６ｇ，１１２．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１７．２６ｇ，１１２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２．９ｍＬ，３０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド（１６．３ｇ，１２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮した。得られた粗精製物に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（６０ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物にヘキサンを加え、固体をろ取することにより標記化合物（１１．６ｇ，４２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:1.06(2H,m),1.68(2H,m),3.60-3.68(2H,m),6.53(1H,m),7.21-7.33(3H,m)。【０２０６】
実施例１４−５）  ３−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１４−４）で得た化合物（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−メチル−５−（メチルチオ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）溶液を１４０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（２．０９ｇ，４０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500Hz,CDCl3)δ:0.01(3H,s),0.04(3H,s),0.89(9H,s),1.14(3H,s),1.42-1.51(2H,m),1.55-1.60(1H,m),1.63-1.70(1H,m),2.53-2.60(1H,m),2.72-2.78(1H,m),3.32-3.39(2H,m),3.46-3.52(2H,m),4.17-4.23(1H,m),4.43-4.49(1H,m),7.19-7.33(3H,m)。【０２０７】
実施例１４−６）  ３−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１４−５）で得た化合物（４２１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１９５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３．２ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）溶液を１００℃で７．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（１９１ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500Hz,CDCl3)δ:0.01(3H,s),0.04(3H,s),0.89(9H,s),1.15(3H,s),1.47-1.57(2H,m),1.57-1.63(1H,m),1.66-1.72(1H,m),2.53-2.60(1H,m),2.69-2.76(1H,m),3.36(2H,m),3.46-3.52(2H,m),4.21-4.27(1H,m),4.49-4.55(1H,m),7.23-7.25(1H,m),7.31-7.39(2H,m),7.41-7.48(3H,m),7.51-7.56(2H,m)。【０２０８】
実施例１４−７）  ｛３−［１−（３−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例１４−６）で得た化合物（１９１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１６１ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:1.31(3H,s),1.45-1.50(1H,m),1.54-1.60(2H,m),1.68-1.74(1H,m),2.23(1H,brs),2.44-2.50(1H,m),2.55-2.62(1H,m),3.25-3.34(3H,m),3.58(1H,d,J=15.3Hz),4.17-4.24(1H,m),4.66-4.73(1H,m),7.24-7.28(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.43-7.50(3H,m),7.52-7.56(2H,m).
MS(ESI)m/z:410[M+H]+。【０２０９】
（実施例１５）
｛３−［１−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000034
【０２１０】
実施例１５−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［１−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１４−５）で得た化合物（４２１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（１９７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３．２ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）溶液を１００℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製することにより、標記化合物（３４４ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:0.02(3H,s),0.04(3H,s),0.89(9H,s),1.16(3H,s),1.48-1.63(2H,m),1.67-1.74(2H,m),2.55-2.63(1H,m),2.72-2.80(1H,m),3.36(2H,s),3.50(2H,dd,J=16.8,10.2Hz),4.20-4.28(1H,m),4.50-4.57(1H,m),7.23-7.28(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.36-7.40(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.81-7.85(1H,m),8.60-8.64(1H,m),8.79-8.82(1H,m)。【０２１１】
実施例１５−２）  ｛３−［１−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例１５−１）で得た化合物（５１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製することにより、標記化合物（２２６ｍｇ，８４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ:1.31(3H,s),1.46-1.54(1H,m),1.56-1.64(2H,m),1.69-1.75(1H,m),2.38-2.44(1H,m),2.48-2.55(1H,m),2.59-2.67(1H,m),3.26-3.36(3H,m),3.58(1H,d,J=15.3Hz),4.19-4.26(1H,m),4.65-4.72(1H,m),7.24-7.28(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.54-7.56(1H,m),7.82-7.85(1H,m),8.61-8.63(1H,m),8.79-8.82(1H,m).
MS(ESI)m/z:411[M+H]+。【０２１２】
（実施例１６）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000035
【０２１３】
実施例１６−１）  １−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
４−ブロモフェニルアセトニトリル（５０．０ｇ，２５５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（２６．５ｍＬ，３１９ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．１６ｇ，５．１０ｍｏｌ）、水酸化カリウム（１００ｇ，１．７９ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を５０℃で３時間攪拌した。反応溶液にエタノール（４００ｍＬ）を加え、１００℃で３日間攪拌した。氷冷下にて５Ｎ塩酸（３６０ｍＬ）中へ注いで中和した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿を濾取し、減圧乾燥して標記化合物（５０．４ｇ，８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.23(2H,q,J=3.7Hz),1.67(2H,q,J=3.7Hz),7.22(2H,dt,J=8.6,2.2Hz),7.43(2H,dt,J=8.6,2.2Hz)。【０２１４】
実施例１６−２）  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート
実施例１６−１）で得た化合物（２５．８ｇ，１０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．９ｇ，１１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７．４ｍＬ，２６８ｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２．６ｇ，１１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド（１７．０ｇ，１２９ｍｍｏｌ）、のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥して標記化合物（３６．２ｇ，９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.10(2H,q,J=3.7Hz),1.45(9H,s),1.67(2H,q,J=3.7Hz),6.31(1H,brs),6.82(1H,brs),7.33-7.37(2H,brm),7.52(2H,dt,J=8.7,2.2Hz)。【０２１５】
実施例１６−３）  １−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド
実施例１６−２）で得た化合物(８５５g, ２．４１mol)、４M塩酸1,4-ジオキサン溶液(１．２５L)のメタノール（６．０L）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、０℃で５M水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、白色沈殿を濾取し、減圧乾燥して標記化合物(４５１ｇ,７３％)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(2H,dd,J=6.8,3.7Hz),1.62(2H,dd,J=6.8,3.7Hz),3.80(2H,brs),6.41(1H,brs),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz)。【０２１６】
実施例１６−４）  ３−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−メチル−５−（メチルチオ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン（３４．４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）、実施例１６−３）で得た化合物（２７．５ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（８００ｍＬ）溶液を１４０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜１：０）で精製して標記化合物（３６．３ｇ，６６％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.09(3H,s),0.11(3H,s),0.95(9H,s),1.20(3H,s),1.50-1.60(4H,m),2.67(1H,dd,J=15.6,7.3Hz),2.85(1H,dd,J=15.6,7.8Hz),3.41(2H,dd,J=34.7,15.1Hz),3.57(2H,q,J=9.8Hz),4.29(1H,dd,J=14.6,7.3Hz),4.38(1H,dd,J=14.6,7.8Hz),7.07(2H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.49(2H,dd,J=8.8,2.0Hz)。【０２１７】
実施例１６−５）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（１４．１８ｇ，２７．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．４５ｇ，５５．７８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（２．２８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．２１ｇ，８３．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（１５．３１ｇ，９９％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.17(3H,s),1.24(6H,s),1.27(6H,s),1.43-1.47(2H,m),1.58-1.63(2H,m),2.46(1H,ddd,J=15.6,7.9,2.2Hz),2.59(1H,ddd,J=15.6,7.7,1.8Hz),3.39(2H,s),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.53(1H,d,J=10.2Hz),4.03(1H,ddd,J=14.4,7.9,1.8Hz),4.26(1H,ddd,J=14.4,7.7,2.2Hz),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz)。【０２１８】
実施例１６−６）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（２４３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３４６ｍｇ，６８％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.46-1.52(2H,m),1.57-1.68(2H,m),2.47-2.56(1H,m),2.62-2.69(1H,m),3.36-3.41(2H,m),3.52(2H,dd,J=15.8,10.0Hz),4.03-4.10(1H,m),4.27-4.35(1H,m),7.15-7.20(2H,m),7.22-7.27(1H,m),7.68-7.71(1H,m),7.74-7.77(1H,m),7.90-7.94(2H,m),8.67-8.69(1H,m)。【０２１９】
実施例１６−７）  ｛８−メチル−３−［１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例１６−６）で得た化合物（３４６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２５４ｍｇ，９５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,s),1.40-1.70(4H,m),2.33-2.41(1H,m),2.53-2.62(1H,m),3.27-3.40(3H,m),3.62(1H,d,J=14.9Hz),4.03-4.11(1H,m),4.37-4.44(1H,m),7.16-7.26(3H,m),7.68-7.72(1H,m),7.74-7.80(1H,m),7.91-7.95(2H,m),8.66-8.70(1H,m).
MS(ESI)m/z:393[M+H]+。【０２２０】
（実施例１７）
｛８−メチル−３−｛１−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000036
【０２２１】
実施例１７−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルピリジン（３４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３８８ｍｇ，７２％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.44-1.54(2H,m),1.57-1.62(1H,m),1.65-1.69(1H,m),2.47(3H,s),2.52-2.58(1H,m),2.65-2.73(1H,m),3.41(2H,s),3.53(2H,dd,J=17.8,10.0Hz),4.09-4.15(1H,m),4.32-4.40(1H,m),7.12-7.61(6H,m),8.48-8.51(1H,m)。【０２２２】
実施例１７−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例１７−１）で得た化合物（３８８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２０４ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.44-1.68(4H,m),2.40-2.50(4H,m),2.57-2.65(1H,m),3.31-3.39(3H,m),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.10-4.18(1H,m),4.43-4.50(1H,m),7.15-7.20(3H,m),7.24-7.27(2H,m),7.47-7.50(1H,m),8.49-8.52(1H,m).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２２３】
（実施例１８）
｛８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000037
【０２２４】
実施例１８−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−メチルピリジン（３４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３４２ｍｇ，６６％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.42-1.52(2H,m),1.55-1.60(1H,m),1.62-1.70(1H,m),2.52-2.62(4H,m),2.66-2.74(1H,m),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=18.2,10.0Hz),4.05-4.12(1H,m),4.29-4.36(1H,m),7.15-7.19(2H,m),7.20-7.23(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.71-7.76(1H,m),8.67-8.70(1H,m)。【０２２５】
実施例１８−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例１８−１）で得た化合物（３４２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２１５ｍｇ，８１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,s),1.41-1.45(1H,m),1.47-1.52(1H,m),1.54-1.65(2H,m),2.37-2.44(1H,m),2.56-2.64(4H,m),3.27-3.38(3H,m),3.57-3.62(1H,m),4.05-4.13(1H,m),4.38-4.45(1H,m,7.16-7.18(2H,m),7.21-7.25(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.73-7.78(1H,m),8.66-8.69(1H,m).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２２６】
（実施例１９）
｛８−メチル−３−｛１−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000038
【０２２７】
実施例１９−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチルピリジン（３４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３８０ｍｇ，７１％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.44-1.55(2H,m),1.57-1.62(1H,m),1.66-1.70(1H,m),2.26(3H,s),2.52-2.60(1H,m),2.67-2.75(1H,m),3.41(2H,s),3.53(2H,dd,J=18.0,10.2Hz),4.07-4.15(1H,m),4.32-4.40(1H,m),7.13-7.19(3H,m),7.22-7.27(2H,m),8.37-8.41(1H,m),8.42-8.46(1H,m)。【０２２８】
実施例１９−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例１９−１）で得た化合物（３８０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２３０ｍｇ，７８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.50(1H,m),1.51-1.56(1H,m),1.58-1.67(2H,m),2.27(3H,s),2.41-2.48(1H,m),2.58-2.67(1H,m),3.30-3.43(4H,m),3.62(1H,d,J=15.2Hz,4.10-4.18(1H,m),4.42-4.49(1H,m),7.15-7.21(3H,m),7.24-7.27(2H,m),8.39(1H,s),8.45(1H,d,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２２９】
（実施例２０）
｛８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000039
【０２３０】
実施例２０−１）  ３−｛１−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（９４７ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（５３４ｍｇ，９１％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.43-1.55(2H,m),1.58-1.63(1H,m),1.65-1.72(1H,m),2.52-2.60(1H,m),2.67-2.76(1H,m),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=17.2,9.8Hz),4.03-4.13(1H,m),4.28-4.36(1H,m),7.16-7.20(2H,m),7.46-7.50(2H,m),7.97-7.99(1H,m),8.63-8.66(1H,m),8.70-8.73(1H,m)。【０２３１】
実施例２０−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２０−１）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、５０％トリメチルボロキシンテトラヒドロフラン溶液（０．５１ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（７４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により粗精製した。得られた粗精製物を４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１０８ｍｇ，２９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.44-1.70(4H,m),2.39-2.47(1H,m),2.45(3H,s),2.59-2.67(1H,m),3.30-3.42(3H,m),3.60-3.68(1H,m),4.12(1H,dd,J=14.9,8.5Hz),4.44(1H,dd,J=14.9,7.0Hz),7.19-7.23(2H,m),7.50-7.54(2H,m),7.75-7.81(1H,m),8.44(1H,brs),8.65(1H,brs).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２３２】
(実施例２１)
｛８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000040
【０２３３】
実施例２１−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ピコリン（３４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（４２５ｍｇ，８２％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(2H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.42-1.52(2H,m),1.56-1.68(2H,m),2.49-2.56(1H,m),2.62(3H,s),2.62-2.70(1H,m),3.39(2H,s),3.52(2H,dd,J=16.8,10.6Hz),4.03-4.09(1H,m),4.25-4.35(1H,m),7.07-7.11(1H,m),7.14-7.18(2H,m),7.46-7.50(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.88-7.92(2H,m)。【０２３４】
実施例２１−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２１−１）で得た化合物（４２５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２８６ｍｇ，８６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.40-1.46(1H,m),1.51-1.69(3H,m),2.34-2.42(1H,m),2.55-2.65(4H,m),3.29-3.40(3H,m),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.03-4.12(1H,m),4.38-4.46(1H,m),7.09-7.13(1H,m),7.16-7.20(2H,m),7.47-7.51(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.90-7.95(2H,m).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２３５】
（実施例２２）
｛８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000041
【０２３６】
実施例２２−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−ピコリン（３４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（１０７ｍｇ，２１％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.43-1.68(4H,m),2.38(3H,s),2.48-2.56(1H,m),2.61-2.70(1H,m),3.39(2H,s),3.48-3.56(2H,m),4.02-4.10(1H,m),4.28-4.34(1H,m),7.15-7.19(2H,m),7.56-7.63(2H,m),7.87-7.92(2H,m),8.50-8.53(1H,m)。【０２３７】
実施例２２−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２２−１）で得た化合物（１０７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（６９ｍｇ，８３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.41-1.69(4H,m),2.35-2.43(4H,m),2.54-2.62(1H,m),3.27-3.38(3H,m),3.59-3.65(1H,m),4.04-4.13(1H,m),4.38-4.46(1H,m),7.17-7.22(2H,m),7.61-7.67(2H,m),7.90-7.96(2H,m),8.52-8.55(1H,m).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２３８】
（実施例２３）
｛８−メチル−３−｛１−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000042
【０２３９】
実施例２３−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ピコリン（３４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（１０４ｍｇ，２０％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.41-1.69(4H,m),2.41(3H,s),2.45-2.56(1H,m),2.58-2.67(1H,m),3.35-3.40(2H,m),3.47-3.55(2H,m),3.99-4.10(1H,m),4.22-4.34(1H,m),7.03-7.08(1H,m),7.13-7.19(2H,m),7.50-7.52(1H,m),7.88-7.92(2H,m),8.51-8.54(1H,m)。【０２４０】
実施例２３−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２３−１）で得た化合物（１０４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（４７ｍｇ，５８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.40-1.47(1H,m),1.53-1.71(3H,m),2.33-2.40(1H,m),2.43(3H,s),2.52-2.60(1H,m),3.28-3.40(3H,m),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.04-4.12(1H,m),4.38-4.45(1H,m),7.07-7.10(1H,m),7.17-7.21(2H,m),7.51-7.54(1H,m),7.91-7.94(2H,m),8.52-8.55(1H,m).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２４１】
（実施例２４）
｛８−メチル−３−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000043
【０２４２】
実施例２４−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−ピコリン（３４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（４３０ｍｇ，８３％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.44-1.53(2H,m),1.56-1.61(1H,m),1.64-1.69(1H,m),2.33(3H,s),2.51-2.60(1H,m),2.66-2.74(1H,m),3.39(2H,s),3.53(2H,dd,J=16.4,9.8Hz),4.02-4.11(2H,m),4.27-4.36(1H,m),7.13-7.19(3H,m),7.42-7.48(2H,m),7.54-7.59(1H,m),8.48-8.52(1H,m)。【０２４３】
実施例２４−２）  ｛８−メチル−３−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２４−１）で得た化合物（４３０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２８４ｍｇ，８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.41-1.49(1H,m),1.51-1.67(3H,m),2.34(3H,s),2.38-2.46(1H,m),2.57-2.65(1H,m),3.28-3.40(3H,m),3.60(1H,d,J=15.2Hz),4.05-4.13(1H,m),4.39-4.46(1H,m),7.15-7.19(2H,m),7.24-7.26(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.59-7.66(1H,m),8.51-8.54(1H,m).
MS(ESI)m/z:407[M+H]+。【０２４４】
（実施例２５）
｛３−［１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000044
【０２４５】
実施例２５−１）  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（１１．３４ｇ，６０ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．９９ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．７５ｇ，６６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（６０ｍｌ）溶液を３．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（１２．８ｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.41(2H,s),7.04-7.08(1H,m),7.15-7.19(1H,m),7.49-7.54(1H,m)。【０２４６】
実施例２５−２）  １−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド
実施例２５−１）で得た化合物（１２．８ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアニド（２．５８ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後反応液を減圧濃縮した後酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮した。そこに１−ブロモ−２−クロロエタン（１８．９ｇ，１３２ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．４８ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４１．５ｇ，７３９ｍｍｏｌ）、水（４０ｍＬ）を加え、５０℃で７．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水酸化カリウム（２１．４ｇ，３８２ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍｌ）、水（２５ｍｌ）を加え、９時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、反応液が酸性になるまで５Ｎ塩酸を加えた後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．３６ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５．８８ｇ，１１２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド（５．５３ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮した。得られた粗精製物に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，酢酸エチル：ジクロロメタン＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（４．１７ｇ，４４％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(2H,q,J=3.6Hz),1.64(2H,q,J=3.6Hz),7.06-7.10(1H,m),7.14-7.18(1H,m),7.53-7.57(1H,m)。【０２４７】
実施例２５−３）  ３−［１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例２５−２）で得た化合物（４．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）、７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−メチル−５−（メチルチオ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン（４．７９ｇ，１５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液を１４０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，酢酸エチル：ジクロロメタン＝０：１００〜１００：０，gradient）により精製し、標記化合物（３．４７ｇ，４４％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.36-1.48(2H,m),1.55-1.70(2H,m),2.53-2.60(1H,m),2.72-2.79(1H,m),3.39(2H,s),3.53(2H,dd,J=14.7,10.0Hz),4.02-4.10(1H,m),4.22-4.29(1H,m),6.74(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),6.83(1H,dd,J=9.8,2.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.2,7.0Hz)。【０２４８】
実施例２５−４）  ｛３−［１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２５−３）で得た化合物（５２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により粗精製した。この粗精製物を４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１３８ｍｇ，３４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.39-1.52(2H,m),1.60-1.65(2H,m),2.47-2.53(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.34(1H,d,J=29.8Hz),3.38-3.45(2H,m),3.66(1H,d,J=15.1Hz),4.11-4.18(1H,m),4.41-4.47(1H,m),6.85-6.88(1H,m),6.90-6.93(1H,m),7.36-7.39(2H,m),7.41-7.46(2H,m),7.49-7.52(2H,m).
MS(ESI)m/z:410[M+H]+。【０２４９】
（実施例２６）
｛３−［１−（３−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000045
【０２５０】
実施例２６−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［１−（３−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例２５−３）で得た化合物（５２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（２４４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製することにより、標記化合物（５１７ｍｇ，９９％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.21(3H,s),1.43-1.75(4H,m),2.60-2.66(1H,m),2.76-2.83(1H,m),3.41(2H,s),3.52-3.58(2H,m),4.09-4.14(1H,m),4.29-4.36(1H,m),6.87-6.97(2H,m),7.34-7.40(2H,m),7.84-7.88(1H,m),8.60-8.62(1H,m),8.75-8.77(1H,m)。【０２５１】
実施例２６−２）  ｛３−［１−（３−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例２６−１）で得た化合物（５１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製することにより、標記化合物（３５３ｍｇ，８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.46-1.53(2H,m),1.61-1.69(2H,m),2.50-2.54(1H,m),2.71-2.76(1H,m),3.35(1H,d,J=15.1Hz),3.42(2H,dd,J=18.1,11.7Hz),3.63(1H,d,J=15.6Hz),4.12-4.18(1H,m),4.39-4.44(1H,m),6.88-6.97(2H,m),7.36-7.39(2H,m),7.83-7.86(1H,m),8.59-8.62(1H,m),8.75-8.77(1H,m).
MS(ESI)m/z:411[M+H]+。【０２５２】
（実施例２７）
（３−｛１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000046
【０２５３】
実施例２７−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−クロロピリジン（２９４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（１９３ｍｇ，３６％）を黒色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.45-1.55(2H,m),1.57-1.62(1H,m),1.64-1.71(1H,m),2.51-2.59(1H,m),2.65-2.74(1H,m),3.39(2H,s),3.53(2H,dd,J=16.6,10.0Hz),4.03-4.11(1H,m),4.27-4.35(1H,m),7.14-7.19(2H,m),7.20-7.25(1H,m),7.66-7.69(2H,m),7.77-7.81(1H,m),8.56-8.59(1H,m)。【０２５４】
実施例２７−２）  （３−｛１−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例２７−１）で得た化合物（１９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１２０ｍｇ，７９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.46-1.51(1H,m),1.52-1.57(1H,m),1.58-1.63(1H,m),1.64-1.68(1H,m),2.40-2.46(1H,m),2.60-2.67(1H,m),3.32(1H,d,J=15.1Hz),3.39(2H,dd,J=18.6,11.7Hz),3.65(1H,d,J=15.1Hz),4.07-4.14(1H,m),4.40-4.47(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.21-7.24(1H,m),7.68-7.71(2H,m),7.78-7.81(1H,m),8.57-8.59(1H,m)。【０２５５】
（実施例２８）
（３−｛１−［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000047
【０２５６】
実施例２８−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロピリジン（２０１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３５９ｍｇ，６８％）を黒色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.45-1.54(2H,m),1.58-1.63(1H,m),1.65-1.70(1H,m),2.50-2.58(1H,m),2.63-2.72(1H,m),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=16.4,10.2Hz),4.03-4.11(1H,m),4.27-4.35(1H,m),7.16-7.20(2H,m),7.24-7.29(1H,m),7.45-7.51(1H,m),7.90-7.93(2H,m),8.48-8.52(1H,m)。【０２５７】
実施例２８−２）  （３−｛１−［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例２８−１）で得た化合物（３５９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２６０ｍｇ，９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.46-1.50(1H,m),1.52-1.57(1H,m),1.59-1.63(1H,m),1.64-1.68(1H,m),2.40-2.45(1H,m),2.60-2.68(1H,m),3.32(1H,d,J=15.6Hz),3.35-3.43(2H,m),3.65(1H,d,J=15.1Hz),4.07-4.14(1H,m),4.40-4.46(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.21-7.25(1H,m),7.68-7.70(2H,m),7.78-7.81(1H,m),8.57-8.59(1H,m).
MS(ESI)m/z:411[M+H]+。【０２５８】
（実施例２９）
［８−メチル−３−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000048
【０２５９】
実施例２９−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（３３８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（５３５ｍｇ，９３％）を黒色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.46-1.54(2H,m),1.59-1.63(1H,m),1.64-1.70(1H,m),2.46-2.54(1H,m),2.60-2.68(1H,m),3.38-3.40(2H,m),3.39(2H,s),4.03-4.12(1H,m),4.27-4.34(1H,m),7.14-7.19(2H,m),7.40-7.47(3H,m),8.05-8.09(1H,m),8.81-8.85(1H,m)。【０２６０】
実施例２９−２）  ［８−メチル−３−（１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
実施例２９−１）で得た化合物（５３５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２８０ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.43-1.48(1H,m),1.53-1.61(2H,m),1.67-1.73(1H,m),2.35-2.41(1H,m),2.54-2.61(1H,m),3.29-3.42(3H,m),3.65(1H,d,J=14.6Hz),4.06-4.14(1H,m),4.39-4.46(1H,m),7.17-7.21(2H,m),7.41-7.47(3H,m),8.06-8.10(1H,m),8.81-8.84(1H,m).
MS(ESI)m/z:461[M+H]+。【０２６１】
（実施例３０）
（３−｛１−［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000049
【０２６２】
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、粗精製物（５８９ｍｇ，quant.）を褐色油状物質として得た。この粗精製物を、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に溶かし、室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２８０ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(3H,s),1.45-1.52(1H,m),1.54-1.63(2H,m),1.64-1.70(1H,m),2.40-2.48(1H,m),2.51(1H,t,J=6.7Hz),2.60-2.68(1H,m),3.35(1H,d,J=15.3Hz),3.38-3.43(2H,m),3.64(1H,d,J=15.3Hz),3.90(3H,s),4.09-4.17(1H,m),4.43-4.49(1H,m),7.18-7.21(2H,m),7.26-7.34(2H,m),7.91-7.93(2H,m),8.32-8.35(1H,m).
MS(ESI)m/z:423[M+H]+。【０２６３】
（実施例３１）
２−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
2012144478.tif 000050
【０２６４】
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチノニトリル（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により粗精製した。、この粗精製物（４４４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２８６ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.52(1H,m),1.55-1.64(2H,m),1.67-1.73(1H,m),2.37(1H,brs),2.41(1H,ddd,J=15.5,6.5,1.4Hz),2.57(1H,ddd,J=15.4,9.8,1.4Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.37(2H,s),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.10(1H,ddd,J=14.8,9.8,1.4Hz),4.42(1H,ddd,J=14.8,6.5,1.4Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.87(2H,d,J=8.6Hz),8.08(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),8.87(1H,dd,J=4.7,2.0Hz).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+。【０２６５】
（実施例３２）
（８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000051
【０２６６】
実施例３２−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３７３ｍｇ，７３％）を無色泡状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.38-1.47(2H,m),1.53-1.63(2H,m),2.46-2.54(1H,m),2.60-2.68(1H,m),3.38(2H,s),3.48-3.55(2H,m),3.94(3H,s),4.03-4.11(1H,m),4.28-4.35(1H,m),7.05-7.09(2H,m),7.34-7.40(2H,m),7.58(1H,s),7.71(1H,s)。【０２６７】
実施例３２−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例３２−１）で得た化合物（３７３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２９７ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.35-1.41(1H,m),1.45-1.54(2H,m),1.60-1.66(9H,m),1.69(1H,brs),2.34-2.40(1H,m),2.55(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.6Hz),3.29-3.49(3H,m),3.60(1H,d,J=15.2Hz),3.94(3H,s),4.06-4.12(1H,m),4.41-4.46(1H,m),7.08-7.11(2H,m),7.37-7.40(2H,m),7.59(1H,s),7.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:396[M+H]+。【０２６８】
（実施例３３）
｛（８Ｓ）−８−メチル−３−｛１−[４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000052
【０２６９】
実施例３３−１）  （８Ｓ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−[４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例３−２）で得た化合物（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、りん酸三カリウム（１６０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、マイクロウエーブで１４０℃、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の標記化合物（１４０ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.37-1.47(2H,m),1.52-1.64(2H,m),2.51(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.64(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.38(2H,s),3.51(2H,dd,J=17.6,10.2Hz),3.94(3H,s),4.07(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.0Hz),4.32(1H,ddd,J=14.6,7.9,2.2Hz),7.08(2H,d,J=8.2Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,s),7.72(1H,s)。【０２７０】
実施例３３−２）  ｛（８Ｓ）−８−メチル−３−｛１−[４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例３３−１）で得た化合物（２８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（１．３７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレン（５０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色固体の標記化合物（１７５ｍｇ，８１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.35-1.41(1H,m),1.45-1.55(2H,m),1.59-1.67(1H,m),2.37(1H,ddd,J=15.6,6.3,1.6Hz),2.55(1H,ddd,J=16.4,10.2,1.6Hz),3.31(1H,d,J=15.2Hz),3.36(2H,d,J=3.9Hz),3.60(1H,d,J=15.2Hz),3.94(3H,s),4.09(1H,ddd,J=14.9,9.8,1.6Hz),4.44(1H,ddd,J=14.9,6.3,1.6Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,s),7.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:396.18596(M+H)+。【０２７１】
（実施例３４）
｛（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−[４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000053
【０２７２】
実施例３４−１）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−[４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例４−２）で得た化合物（２５５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、りん酸三カリウム（２０５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、マイクロウエーブで１４０℃、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、無色固体の標記化合物（２８３ｍｇ，quant.）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.38-1.47(2H,m),1.52-1.63(2H,m),2.51(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.64(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),3.38(2H,s),3.52(2H,dd,J=17.2,9.8Hz),3.94(3H,s),4.07(1H,ddd,J=14.5,8.2,2.0Hz),4.32(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.1Hz),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,s),7.72(1H,s)。【０２７３】
実施例３４−２）  ｛（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−[４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例３４−１）で得た化合物（４０３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（１．９８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレン（５０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜５０％）を用いて精製することにより、無色固体の標記化合物（２２８ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.35-1.41(1H,m),1.45-1.55(2H,m),1.59-1.68(1H,m),2.37(1H,ddd,J=15.2,6.3,1.2Hz),2.55(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.2Hz),3.31(1H,d,J=15.2Hz),3.37(2H,d,J=3.9Hz),3.60(1H,d,J=15.2Hz),3.94(3H,s),4.09(2H,ddd,J=14.5,9.8,1.2Hz),4.44(1H,ddd,J=14.9,6.3,1.2Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,s),7.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:396.18512(M+H)+。【０２７４】
（実施例３５）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000054
【０２７５】
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（２４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０，gradient）により粗精製し、無色固体（３１３ｍｇ）を得た。得られた粗精製物を４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２４１ｍｇ、６１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.49(1H,m),1.51-1.55(1H,m),1.60-1.69(2H,m),2.42-2.50(1H,m),2.64-2.70(1H,m),3.34(1H,d,J=15.6Hz),3.41(2H,dd,J=15.2,12.1Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.09-4.16(1H,m),4.38-4.45(1H,m),7.22-7.25(2H,m),7.50-7.54(2H,m),8.92(2H,s),9.20(1H,s).
MS(ESI)m/z:394[M+H]+。【０２７６】
（実施例３６）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000055
【０２７７】
実施例３６−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１７１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３９７ｍｇ，７８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.50-1.53(2H,m),1.60-1.68(2H,m),2.51(1H,ddd,J=15.5,7.8,2.1Hz),2.64(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.40(2H,s),3.50(1H,d,J=10.0Hz),3.54(1H,d,J=10.0Hz),4.07(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.1Hz),4.31(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.1Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,t,J=5.1Hz),8.36(2H,d,J=8.6Hz),8.79(2H,d,J=5.1Hz)。【０２７８】
実施例３６−２）  ｛８−メチル−３−［１−（４−ピリミジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例３６−１）で得た化合物（３９７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１９１ｍｇ，６２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.44-1.49(1H,m),1.54-1.62(2H,m),1.67-1.73(1H,m),2.37(1H,ddd,J=15.6,6.5,1.4Hz),2.58(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.6Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.36(1H,d,J=11.7Hz),3.40(1H,d,J=11.7Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.10(1H,ddd,J=14.7,9.8,1.6Hz),4.41(1H,ddd,J=14.7,6.5,1.4Hz),7.20(1H,t,J=4.8Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),8.37(2H,d,J=8.6Hz),8.80(2H,d,J=4.8Hz).
MS(ESI)m/z:394[M+H]+。【０２７９】
（実施例３７）
（３−｛１−［４−（６−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000056
【０２８０】
実施例３７−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（１．３９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１．４９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（６４７ｍｇ，４８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(2H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.49-1.56(2H,m),1.61-1.72(2H,m),2.51-2.58(1H,m),2.67-2.73(1H,m),3.41(2H,s),3.50-3.57(2H,m),4.03-4.10(1H,m),4.25-4.32(1H,m),7.18-7.22(2H,m),7.70-7.71(1H,m),7.98-8.02(2H,m),9.00-9.02(1H,m)。【０２８１】
実施例３７−２）  （３−｛１−［４−（６−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例３７−１）で得た化合物（１．３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（４９８ｍｇ，４７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.43-1.49(1H,m),1.52-1.57(1H,m),1.58-1.63(1H,m),1.65-1.70(1H,m),2.40(1H,ddd,J=15.5,6.5,1.1Hz),2.53(1H,brs),2.61(1H,ddd,J=15.5,9.7,1.6Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.38(1H,d,J=11.7Hz),3.41(1H,d,J=11.7Hz),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.03(3H,s),4.10(1H,ddd,J=14.7,9.7,1.1Hz),4.39(1H,ddd,J=14.7,6.5,1.6Hz),7.07(1H,d,J=0.8Hz),7.19(2H,d,J=8.6Hz),7.96(2H,d,J=8.6Hz),8.83(1H,d,J=0.8Hz).
MS(ESI)m/z:424[M+H]+。【０２８２】
（実施例３８）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピラジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000057
【０２８３】
実施例３８−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピラジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、クロロピラジン（２３１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（２１７ｍｇ，４３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.55(2H,m),1.61-1.70(2H,m),2.50-2.58(1H,m),2.65-2.72(1H,m),3.40(2H,s),3.49-3.57(2H,m),4.04-4.13(1H,m),4.27-4.35(1H,m),7.19-7.23(2H,m),7.93-7.97(2H,m),8.50-8.51(1H,m),8.61-8.63(1H,m),8.99-9.01(1H,m)。【０２８４】
実施例３８−２）  ｛８−メチル−３−［１−（４−ピラジン−２−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例３８−１）で得た化合物（２１７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１７６ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.50(1H,m),1.53-1.58(1H,m),1.59-1.64(1H,m),1.66-1.71(1H,m),2.31(1H,brs),2.41(1H,ddd,J=15.6,6.5,1.4Hz),2.62(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.4Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.36(1H,d,J=11.7Hz),3.41(1H,d,J=11.7Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.11(1H,ddd,J=14.7,9.8,1.4Hz),4.42(1H,ddd,J=14.7,6.5,1.4Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.97(2H,d,J=8.6Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz),8.62(1H,dd,J=2.3,1.4Hz),9.01(1H,d,J=1.4Hz).
MS(ESI)m/z:394[M+H]+。【０２８５】
（実施例３９）
（８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000058
【０２８６】
実施例３９−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（２４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（２３７ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.44-1.53(2H,m),1.59-1.69(2H,m),2.49-2.56(1H,m),2.63-2.71(1H,m),3.40(2H,s),3.48-3.56(2H,m),4.03-4.11(1H,m),4.25-4.34(1H,m),7.12-7.16(2H,m),7.32-7.34(1H,m),7.85-7.89(3H,m)。【０２８７】
実施例３９−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例３９−１）で得た化合物（２３７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１８４ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.42-1.48(1H,m),1.51-1.61(2H,m),1.65-1.71(1H,m),2.40(1H,ddd,J=15.6,6.5,1.2Hz),2.61(1H,ddd,J=15.6,9.7,1.2Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.38(1H,d,J=11.7Hz),3.42(1H,d,J=11.7Hz),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.11(1H,ddd,J=14.8,9.7,1.2Hz),4.39(1H,ddd,J=14.8,6.5,1.2Hz),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,d,J=3.5Hz),7.86(1H,d,J=3.5Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:399[M+H]+。【０２８８】
（実施例４０）
（３−｛１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000059
【０２８９】
実施例４０−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（４２６ｍｇ，７９％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.92(9H,s),1.20(3H,s),1.45-1.53(2H,m),1.58-1.62(1H,m),1.65-1.69(1H,m),2.51-2.57(1H,m),2.64-2.71(1H,m),3.40(2H,s),3.50-3.57(2H,m),4.03(3H,s),4.06-4.12(1H,m),4.29-4.36(1H,m),6.67-6.70(1H,m),7.14-7.18(2H,m),7.30-7.32(1H,m),7.60-7.64(1H,m),7.96-7.99(2H,m)。【０２９０】
実施例４０−２）  （３−｛１−［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例４０−１）で得た化合物（４２６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３２０ｍｇ，９５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.40-1.47(1H,m),1.49-1.61(2H,m),1.63-1.70(1H,m),2.40(1H,ddd,J=15.5,6.5,1.3Hz),2.46(1H,brs),2.60(1H,ddd,J=15.5,9.9,1.3Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.37(1H,d,J=11.7Hz),3.40(1H,d,J=11.7Hz),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.02(3H,s),4.10(1H,ddd,J=14.7,9.9,1.3Hz),4.43(1H,ddd,J=14.7,6.5,1.3Hz),6.69(1H,d,J=7.8Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz).
MS(ESI)m/z:423[M+H]+。【０２９１】
（実施例４１）
６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
2012144478.tif 000060
【０２９２】
実施例４１−１）  ６−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−シアノピリジン（２８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（４６６ｍｇ，８８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.54(2H,m),1.61-1.70(2H,m),2.54(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.4Hz),2.69(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),3.40(2H,s),3.51(1H,d,J=9.8Hz),3.55(1H,d,J=9.8Hz),4.07(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.0Hz),4.31(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.4Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.86-7.92(2H,m),7.96(2H,d,J=8.5Hz)。【０２９３】
実施例４１−２）  ６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例４１−１）で得た化合物（４６６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３３４ｍｇ，９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.44-1.49(1H,m),1.54-1.63(2H,m),1.66-1.70(1H,m),2.22(1H,brs),2.42(1H,ddd,J=15.5,6.3,1.8Hz),2.62(1H,ddd,J=15.5,9.9,1.7Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.38(2H,s),3.63(1H,d,J=15.2Hz),4.12(1H,ddd,J=14.5,9.9,1.7Hz),4.44(1H,ddd,J=14.5,6.3,1.8Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.85-7.98(5H,m).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+。【０２９４】
（実施例４２）
［８−メチル−３−（１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000061
【０２９５】
実施例４２−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−（１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（５７４ｍｇ，quant.）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.54(2H,m),1.60-1.70(2H,m),2.51-2.58(1H,m),2.65-2.71(1H,m),3.40(2H,s),3.49-3.56(2H,m),4.04-4.10(2H,m),4.28-4.34(1H,m),7.18-7.22(2H,m),7.79-7.82(1H,m),7.95-7.99(3H,m),8.91-8.93(1H,m)。【０２９６】
実施例４２−２）  ［８−メチル−３−（１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
実施例４２−１）で得た化合物（５７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３１１ｍｇ，６８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.44-1.50(1H,m),1.53-1.58(1H,m),1.58-1.63(1H,m),1.67-1.71(1H,m),2.30(1H,brs),2.41(1H,ddd,J=15.6,6.5,1.5Hz),2.61(1H,ddd,J=15.6,9.9,1.5Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.36(1H,d,J=12.1Hz),3.40(1H,d,J=12.1Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.11(1H,ddd,J=14.8,9.9,1.5Hz),4.42(1H,ddd,J=14.8,6.5,1.5Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,d,J=8.2Hz),7.98(1H,d,J=8.2Hz),7.98(2H,d,J=8.6Hz),8.93(1H,t,J=1.2Hz).
MS(ESI)m/z:461[M+H]+。【０２９７】
（実施例４３）
（３−｛１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000062
【０２９８】
実施例４３−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メトキシピリジン（２９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３１５ｍｇ，５９％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.63(4H,m),2.54-2.63(1H,m),2.74-2.81(1H,m),3.24-3.60(4H,m),3.96(3H,s),4.08-4.17(1H,m),4.34-4.41(1H,m),6.97-7.01(1H,m),7.09-7.13(2H,m),7.47-7.51(2H,m),7.58-7.62(1H,m),8.12-8.15(1H,m)。【０２９９】
実施例４３−２）  （３−｛１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例４３−１）で得た化合物（３１５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２７９ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.51(2H,m),1.56-1.63(2H,m),2.27(1H,brs),2.43(1H,dd,J=15.3,5.7Hz),2.62(1H,dd,J=15.3,9.8Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.35(1H,d,J=11.3Hz),3.39(1H,d,J=11.3Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),3.96(3H,s),4.12(1H,dd,J=14.6,9.8Hz),4.46(1H,dd,J=14.6,5.7Hz),6.97(1H,dd,J=7.4,5.1Hz),7.14(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,dt,J=7.4,1.0Hz),8.15(1H,dt,J=5.1,1.0Hz).
MS(ESI)m/z:423[M+H]+。【０３００】
（実施例４４）
３−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
2012144478.tif 000063
【０３０１】
実施例４４−１）  ３−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（２８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（４２１ｍｇ，７９％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.57(2H,m),1.61-1.66(1H,m),1.68-1.73(1H,m),2.53-2.62(1H,m),2.69-2.77(1H,m),3.40(2H,s),3.49-3.57(2H,m),4.06-4.13(1H,m),4.29-4.37(1H,m),7.20-7.24(2H,m),7.47-7.52(2H,m),7.56-7.60(1H,m),7.82-7.85(1H,m),8.69-8.71(1H,m)。【０３０２】
実施例４４−２）  ３−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例４４−１）で得た化合物（４２１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３１９ｍｇ，９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.50(1H,m),1.56-1.63(2H,m),1.70-1.76(1H,m),2.29(1H,brs),2.42(1H,ddd,J=15.4,6.4,1.5Hz),2.56(1H,ddd,J=15.4,9.8,1.5Hz),3.34(1H,d,J=15.2Hz),3.36(2H,s),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.12(1H,ddd,J=14.8,9.8,1.5Hz),4.43(1H,ddd,J=14.8,6.4,1.5Hz),7.26(2H,d,J=8.2Hz),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,dd,J=8.2,4.7Hz),7.84(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.71(1H,dd,J=4.7,1.6Hz).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+。【０３０３】
（実施例４５）
５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
2012144478.tif 000064
【０３０４】
実施例４５−１）  ５−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（２８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３７２ｍｇ，７０％）を淡黄色油状物質として得た
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.45-1.55(2H,m),1.60-1.65(1H,m),1.68-1.73(1H,m),2.54-2.62(1H,m),2.70-2.78(1H,m),3.40(2H,s),3.51-3.59(2H,m),4.05-4.13(1H,m),4.28-4.35(1H,m),7.19-7.23(2H,m),7.51-7.55(2H,m),7.74-7.78(1H,m),7.95-7.99(1H,m),8.90-8.92(1H,m)。【０３０５】
実施例４５−２）  ５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例４５−１）で得た化合物（３７２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２４８ｍｇ，８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.45-1.50(1H,m),1.52-1.59(2H,m),1.62-1.67(1H,m),2.20(1H,brs),2.45(1H,ddd,J=15.6,6.1,1.3Hz),2.64(1H,ddd,J=15.6,9.9,1.3Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.39(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.13(1H,ddd,J=14.7,9.9,1.3Hz),4.44(1H,ddd,J=14.7,6.1,1.3Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),8.26(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),8.76(1H,dd,J=2.3,0.8Hz).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+。【０３０６】
（実施例４６）
（３−｛１−［４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000065
【０３０７】
実施例１６−５）で得た化合物（１．３９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１．４９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（５５１ｍｇ，５２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.44-1.49(1H,m),1.52-1.57(1H,m),1.57-1.63(1H,m),1.65-1.70(1H,m),2.40(1H,ddd,J=15.4,6.5,1.4Hz),2.61(1H,ddd,J=15.4,9.6,1.6Hz),2.69(1H,brs),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.40(2H,s),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.03(3H,s),4.10(1H,ddd,J=14.7,9.6,1.6Hz),4.38(1H,ddd,J=14.7,6.5,1.4Hz),7.07(1H,d,J=0.8Hz),7.19(2H,d,J=8.6Hz),7.96(2H,d,J=8.6Hz),8.83(1H,d,J=0.8Hz).
MS(ESI)m/z:424[M+H]+。【０３０８】
（実施例４７）
３−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）イソニコチノニトリル
2012144478.tif 000066
【０３０９】
実施例１６−４）で得た化合物（５０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−シアノピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（３６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により粗精製した。この粗精製物を４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に溶かし、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１０９ｍｇ，２６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.46-1.51(1H,m),1.55-1.59(1H,m),1.60-1.64(1H,m),1.69-1.74(1H,m),2.28(1H,brs),2.42(1H,dd,J=15.4,5.5Hz),2.57(1H,dd,J=15.4,9.2Hz),3.34(1H,d,J=15.1Hz),3.37(2H,s),3.62(1H,d,J=15.1Hz),4.12(1H,dd,J=14.6,9.2Hz),4.43(1H,dd,J=14.6,5.4Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=4.9Hz),8.76(1H,d,J=4.9Hz),8.83(1H,s).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+。【０３１０】
（実施例４８）
（３−｛１−［４−（４−クロロピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000067
【０３１１】
実施例１６−４）で得た化合物（５０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（３６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により粗精製した。この粗精製物を４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に溶かし、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１３５ｍｇ，３２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.46-1.51(1H,m),1.53-1.61(2H,m),1.62-1.69(1H,m),2.23(1H,brs),2.43(1H,ddd,J=15.9,6.6,1.2Hz),2.61(1H,ddd,J=15.9,10.0,1.2Hz),3.33(1H,d,J=15.1Hz),3.35(1H,d,J=11.7Hz),3.39(1H,d,J=11.7Hz),3.62(1H,d,J=15.1Hz),4.13(1H,ddd,J=14.6,10.0,1.2Hz),4.45(1H,ddd,J=14.6,6.6,1.2Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.40(2H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=5.4Hz),8.47(1H,d,J=5.4Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:427[M+H]+。【０３１２】
（実施例４９）
［８−メチル−３−（１−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000068
【０３１３】
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（３３９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により粗精製した。この粗精製物を４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に溶かし、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１３５ｍｇ，３２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.42-1.47(1H,m),1.61-1.66(2H,m),1.71-1.75(1H,m),2.23(1H,brs),2.36(1H,dd,J=15.6,6.1Hz),2.52(1H,dd,J=15.6,10.0Hz),3.33(1H,d,J=15.1Hz),3.34(1H,d,J=11.7Hz),3.38(1H,d,J=11.7Hz),3.62(1H,d,J=15.1Hz),4.12(1H,dd,J=14.4,10.0Hz),4.43(1H,dd,J=14.4,6.1Hz),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.27(2H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),8.72(1H,d,J=4.4Hz).
MS(ESI)m/z:461[M+H]+。【０３１４】
（実施例５０）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピリダジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000069
【０３１５】
実施例５０−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−［１−（４−ピリダジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロピリダジン（１７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（２９２ｍｇ，５８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.71(4H,m),2.51-2.58(1H,m),2.65-2.73(1H,m),3.40(2H,s),3.49-3.57(2H,m),4.04-4.11(1H,m),4.28-4.35(1H,m),7.20-7.25(2H,m),7.51-7.56(1H,m),7.81-7.85(1H,m),8.00-8.04(2H,m),9.14-9.17(1H,m)。【０３１６】
実施例５０−２）  ｛８−メチル−３−［１−（４−ピリダジン−３−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例５０−１）で得た化合物（２９２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１３０ｍｇ，５７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.46-1.51(1H,m),1.54-1.59(1H,m),1.60-1.64(1H,m),1.67-1.71(1H,m),2.42(1H,dd,J=15.3,6.3Hz),2.62(1H,dd,J=15.3,9.0Hz),3.33(1H,d,J=15.1Hz),3.38(1H,d,J=12.2Hz),3.41(1H,d,J=12.2Hz),3.62(1H,d,J=15.1Hz),4.12(1H,dd,J=14.6,9.0Hz),4.42(1H,dd,J=14.6,6.3Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.3,4.6Hz),7.84(1H,dd,J=8.8,1.3Hz),8.03(2H,d,J=8.3Hz),9.16(1H,dd,J=4.6,1.3Hz).
MS(ESI)m/z:394[M+H]+。【０３１７】
（実施例５１）
（８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000070
【０３１８】
実施例５１−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（１９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（２９８ｍｇ，５７％）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.49-1.52(2H,m),1.58-1.67(2H,m),2.34(3H,s),2.50(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.2Hz),2.63(1H,ddd,J=15.6,7.7,2.2Hz),3.40(2H,s),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.54(1H,d,J=10.2Hz),4.06(1H,ddd,J=14.6,8.0,2.2Hz),4.31(1H,ddd,J=14.6,7.7,2.2Hz),7.17(2H,dt,J=8.7,2.0Hz),8.32(2H,dt,J=8.7,2.0Hz),8.62(2H,s)。【０３１９】
実施例５１−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例５１−１）で得た化合物（２９８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１１４ｍｇ，４９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.43-1.47(1H,m),1.54-1.60(2H,m),1.67-1.71(1H,m),2.34-2.38(4H,m),2.56(1H,dd,J=15.6,9.6Hz),3.32(1H,d,J=15.1Hz),3.35(1H,d,J=12.2Hz),3.39(1H,d,J=12.2Hz),3.61(1H,d,J=15.1Hz),4.09(1H,dd,J=14.5,9.6Hz),4.41(1H,dd,J=14.5,6.3Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),8.33(2H,d,J=8.5Hz),8.62(2H,s).
MS(ESI)m/z:408[M+H]+。【０３２０】
（実施例５２）
｛（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−[４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000071
【０３２１】
実施例５２−１）  （８Ｒ）−３−[１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル]−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｄ] ［１，４］チアゼピン
実施例４−１）で得た化合物（１．０２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）と実施例１６−３）で得た化合物（０．８１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１４０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（１．４１ｇ，８５％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.36-1.45(2H,m),1.53-1.65(2H,m),2.52(1H,ddd,J=15.5,8.0,2.5Hz),2.68(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.3Hz),3.38(2H,s),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.54(1H,d,J=10.2Hz),4.04(1H,ddd,J=14.5,7.9,2.3Hz),4.27(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.5Hz),6.96(2H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.6Hz)。【０３２２】
実施例５２−２）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例５２−１）で得た化合物（７００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７５ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０５ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝２％〜３０％）を用いて精製することにより、茶色固体の標記化合物（６０８ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.33(12H,s),1.43-1.46(2H,m),1.58-1.61(2H,m),2.46(1H,ddd,J=15.5,8.1,2.2Hz),2.59(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),3.38(2H,s),3.49(1H,d,J=9.8Hz),3.53(1H,d,J=10.2Hz),4.02(1H,ddd,J=14.6,8.1,2.1Hz),4.26(1H,ddd,J=14.6,7.7,2.1Hz),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.71(2H,d,J=8.2Hz)。【０３２３】
実施例５２−３）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−[４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例５２−２）で得た化合物（６００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（１５５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、りん酸三カリウム（４００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、マイクロウエーブで１４０℃、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、淡黄色固体の標記化合物（３４８ｍｇ，６２％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.46-1.53(2H,m),1.61-1.68(2H,m),2.34(3H,s),2.50(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.63(1H,ddd,J=15.7,7.7,2.2Hz),3.40(2H,s),3.52(2H,dd,J=15.8,10.0Hz),4.06(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),4.31(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),8.32(2H,d,J=8.6Hz),8.62(2H,d,J=0.8Hz)。【０３２４】
実施例５２−４）  ｛（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−[４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例５２−３）で得た化合物（３４８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（１．６７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレン（５０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１０％〜６０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（２１６ｍｇ，７９％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.42-1.49(1H,m),1.54-1.60(2H,m),1.66-1.72(1H,m),2.23(1H,t,J=7.0Hz),2.34(3H,s),2.36(1H,ddd,J=16.0,6.3,1.2Hz),2.56(1H,ddd,J=16.0,9.8,1.6Hz),3.30-3.41(2H,m),3.31(1H,d,J=15.2Hz),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.09(1H,ddd,J=14.9,9.8,1.2Hz),4.42(1H,ddd,J=14.5,6.6,1.2Hz),7.19(2H,d,J=8.6Hz),8.33(2H,d,J=8.6Hz),8.62(2H,d,J=0.8Hz).
MS(ESI)m/z:408.18589(M+H)+。【０３２５】
（実施例５３）
（３−｛１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000072
【０３２６】
実施例５３−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（２８９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３６７ｍｇ，６８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.45-1.52(2H,m),1.59-1.68(2H,m),2.53(1H,ddd,J=15.7,8.0,2.2Hz),2.67(1H,ddd,J=15.7,7.8,2.0Hz),3.39(2H,s),3.51(1H,d,J=10.1Hz),3.54(1H,d,J=10.1Hz),4.06(1H,ddd,J=14.4,8.1,2.0Hz),4.31(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.2Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),8.61(1H,d,J=2.4Hz)。【０３２７】
実施例５３−２）  （３−｛１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例５３−１）で得た化合物（３６７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３１８ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.42-1.48(1H,m),1.53-1.61(2H,m),1.64-1.70(1H,m),2.27(1H,brs),2.39(1H,ddd,J=15.6,6.5,1.4Hz),2.59(1H,ddd,J=15.6,10.0,1.4Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.35(1H,d,J=11.7Hz),3.39(1H,d,J=11.7Hz),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.09(1H,ddd,J=14.7,10.0,1.4Hz),4.42(1H,ddd,J=14.7,6.5,1.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),7.90(2H,d,J=8.4Hz),8.62(1H,d,J=2.5Hz).
MS(ESI)m/z:427[M+H]+。【０３２８】
（実施例５４）
（３−｛１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000073
【０３２９】
実施例５４−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２６３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３８２ｍｇ，７３％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.46-1.51(2H,m),1.58-1.63(1H,m),1.64-1.67(1H,m),2.53(1H,ddd,J=15.7,8.2,2.3Hz),2.66(1H,ddd,J=15.7,7.8,2.0Hz),3.39(2H,s),3.51(1H,d,J=10.3Hz),3.54(1H,d,J=10.3Hz),4.07(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.0Hz),4.31(1H,ddd,J=14.4,8.2,2.3Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,td,J=8.3,2.9Hz),7.69(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),8.52(1H,d,J=2.9Hz)。【０３３０】
実施例５４−２）  （３−｛１−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例５４−１）で得た化合物（３６７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３０４ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.41-1.47(1H,m),1.51-1.60(2H,m),1.65-1.70(1H,m),2.33(1H,brs),2.39(1H,ddd,J=15.6,6.4,1.3Hz),2.58(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.3Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.35(1H,d,J=11.7Hz),3.39(1H,d,J=11.7Hz),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.10(1H,ddd,J=14.6,9.9,1.3Hz),4.42(1H,ddd,J=14.6,6.4,1.3Hz),7.19(2H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,td,J=8.6,2.7Hz),7.69(1H,dd,J=8.6,4.3Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:411[M+H]+。【０３３１】
（実施例５５）
５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012144478.tif 000074
【０３３２】
実施例５５−１）  ５−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（４０２ｍｇ，７５％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.42-1.48(2H,m),1.56-1.67(2H,m),2.54(1H,ddd,J=15.5,8.0,2.3Hz),2.69(1H,ddd,J=15.5,7.8,2.2Hz),3.39(2H,s),3.51(1H,d,J=10.2Hz),3.55(1H,d,J=10.2Hz),3.62(3H,s),4.07(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.2Hz),4.32(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),6.66(1H,d,J=9.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,d,J=2.5Hz),7.59(1H,dd,J=9.4,2.5Hz)。【０３３３】
実施例５５−２）  ５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５５−１）で得た化合物（４０２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３０８ｍｇ，９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.39-1.44(1H,m),1.48-1.54(1H,m),1.56-1.65(2H,m),2.22(1H,brs),2.41(1H,ddd,J=15.4,6.5,1.5Hz),2.60(1H,ddd,J=15.4,9.9,1.5Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.35(1H,d,J=12.1Hz),3.39(1H,d,J=12.1Hz),3.62(3H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.10(1H,ddd,J=14.8,9.9,1.5Hz),4.43(1H,ddd,J=14.8,6.5,1.5Hz),6.66(1H,d,J=9.4Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.59(1H,dd,J=9.4,2.7Hz).
MS(ESI)m/z:423[M+H]+。【０３３４】
（実施例５６）
（８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000075
【０３３５】
実施例５６−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３２１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（１５９ｍｇ，３１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.43-1.54(2H,m),1.57-1.62(1H,m),1.66-1.71(1H,m),2.57(1H,ddd,J=15.5,7.8,2.3Hz),2.73(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.40(2H,s),3.52(1H,d,J=9.8Hz),3.56(1H,d,J=9.8Hz),3.87(3H,s),4.10(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.1Hz),4.33(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.3Hz),6.28(1H,d,J=2.0Hz),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.50(1H,d,J=2.0Hz)。【０３３６】
実施例５６−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例５６−１）で得た化合物（１５９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１２８ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.46-1.52(2H,m),1.61-1.66(2H,m),2.28(1H,brs),2.45(1H,dd,J=15.1,5.9Hz),2.65(1H,dd,J=15.1,9.6Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.37(1H,d,J=12.5Hz),3.41(1H,d,J=12.5Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),3.87(3H,s),4.13(1H,dd,J=14.4,9.6Hz),4.44(1H,dd,J=14.4,5.9Hz),6.28(1H,s),7.16(2H,d,J=8.2Hz),7.36(2H,d,J=8.2Hz),7.50(1H,s).
MS(ESI)m/z:396[M+H]+。【０３３７】
（実施例５７）
（３−｛１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000076
【０３３８】
実施例５７−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（５０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（３２１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（３３７ｍｇ，６３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.44-1.60(2H,m),1.62-1.69(2H,m),2.57(1H,ddd,J=15.5,8.1,2.2Hz),2.71(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),3.40(2H,s),3.51(1H,d,J=10.2Hz),3.55(1H,d,J=10.2Hz),3.87(3H,s),4.10(1H,ddd,J=14.5,7.9,2.1Hz),4.35(1H,ddd,J=14.5,8.1,2.2Hz),6.90(1H,dd,J=11.5,5.9Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.52(1H,d,J=3.1Hz),8.48(1H,dd,J=11.5,5.9Hz)。【０３３９】
実施例５７−２）  （３−｛１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例５７−１）で得た化合物（３３７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（２０１ｍｇ，７６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.54(2H,m),1.57-1.64(2H,m),2.31(1H,brs),2.44(1H,ddd,J=15.6,6.5,1.4Hz),2.62(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.6Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.37(2H,s),3.61(1H,d,J=15.2Hz),3.87(3H,s),4.12(1H,ddd,J=14.8,9.8,1.6Hz),4.45(1H,ddd,J=14.8,6.5,1.4Hz),6.89(1H,d,J=5.9Hz),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),8.40(1H,s),8.47(1H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI)m/z:423[M+H]+。【０３４０】
（実施例５８）
（８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000077
【０３４１】
実施例５８−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３７２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（１４８ｍｇ，２９％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.17(3H,s),1.41-1.46(2H,m),1.54-1.61(2H,m),2.46(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.2Hz),2.59(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),3.38(2H,s),3.48(1H,d,J=10.0Hz),3.52(1H,d,J=10.0Hz),3.72(3H,s),4.06(1H,ddd,J=14.4,8.0,2.0Hz),4.32(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.2Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,d,J=1.0Hz),7.46(1H,d,J=1.0Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz)。【０３４２】
実施例５８−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例５８−１）で得た化合物（１４８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（９０ｍｇ，６１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,s),1.35-1.40(1H,m),1.47-1.53(2H,m),1.62-1.66(1H,m),2.32(1H,dd,J=15.1,5.7Hz),2.50(1H,dd,J=15.1,8.4Hz),3.30(1H,d,J=15.2Hz),3.32(1H,d,J=11.3Hz),3.36(1H,d,J=11.3Hz),3.59(1H,d,J=15.2Hz),3.72(3H,s),4.08(1H,dd,J=14.5,8.4Hz),4.43(1H,dd,J=14.5,5.7Hz),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,s),7.46(1H,s),7.68(2H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI)m/z:396[M+H]+。【０３４３】
（実施例５９）
（３−｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000078
【０３４４】
実施例５９−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（５０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３５２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ，３７％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.42-1.46(1H,m),1.47-1.51(1H,m),1.55-1.59(1H,m),1.64-1.68(1H,m),2.55(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.4Hz),2.70(1H,ddd,J=15.6,8.1,1.7Hz),3.40(2H,s),3.51(1H,d,J=9.8Hz),3.55(1H,d,J=9.8Hz),3.97(3H,s),4.09(1H,ddd,J=14.4,8.1,1.7Hz),4.33(1H,ddd,J=14.4,7.8,2.4Hz),6.81(1H,d,J=8.3Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.75(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.35(1H,d,J=2.4Hz)。【０３４５】
実施例５９−２）  （３−｛１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例５９−１）で得た化合物（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１６９ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.42-1.46(1H,m),1.48-1.53(1H,m),1.56-1.64(2H,m),2.29(1H,brs),2.42(1H,dd,J=15.2,5.5Hz),2.61(1H,dd,J=15.2,9.4Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.37(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),3.97(3H,s),4.11(1H,dd,J=14.5,9.4Hz),4.45(1H,dd,J=14.5,5.5Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.35(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:423[M+H]+。【０３４６】
（実施例６０）
６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
2012144478.tif 000079
【０３４７】
実施例６０−１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート
実施例１６−２）で得た化合物（６５４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３５ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４２ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン錯体（１５０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．５４ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残査に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して標記化合物（７４１ｍｇ，quant.）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(2H,q,J=3.6Hz),1.24(6H,s),1.27(6H,s),1.35(9H,s),1.66(2H,q,J=3.6Hz),6.32(1H,brs),6.82(1H,s),7.47(2H,d,J=7.8Hz),7.82(2H,d,J=7.8Hz)。【０３４８】
実施例６０−２）  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛１−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート
実施例６０−１）で得た化合物（１００ｇ，２４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−シアノピリジン（４４．８ｇ，３２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８．７ｇ，４９７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４．４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）混合溶液を１００℃で８時間、８０℃で１４時間、さらに１００℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して不溶物を濾別し、ろ液にジクロロメタンを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン、ヘキサンで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製し、標記化合物（２４．１ｇ，２６％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(2H,q,J=3.7Hz),1.45(9H,s),1.72(2H,q,J=3.7Hz),7.62(2H,d,J=8.2Hz),7.85(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),8.04(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),8.06(2H,d,J=8.2Hz),8.95(1H,dd,J=2.1,0.9Hz)。【０３４９】
実施例６０−３）  １−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボヒドラジド
実施例６０−２）で得た化合物（７２．７ｇ，１９２ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸ジオキサン溶液（７２８ｍＬ）を室温で３０分間、さらに５０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルとヘキサン（１：５）の混合溶媒（６００ｍＬ）で固体化させ盧取した。得られた固体を減圧乾燥して標記化合物（５１．７ｇ，９７％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(2H,q,J=3.5Hz),1.68(2H,q,J=3.5Hz),6.61(1H,brs),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.85(1H,d,J=8.2Hz),8.01-8.06(3H,m),8.95(1H,d,J=1.6Hz)。【０３５０】
実施例６０−４）  ６−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−７−メチル−５−（メチルチオ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン（３９．７ｇ，１２４ｍｍｏｌ）、実施例６０−３）で得た化合物（１９．５ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（７５０ｍＬ）溶液を１４０℃で１３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して標記化合物（３３．１ｇ，８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.48-1.53(1H,m),1.62-1.70(3H,m),2.55(1H,ddd,J=15.5,7.7,2.2Hz),2.70(1H,ddd,J=15.5,8.0,2.2Hz),3.40(2H,s),3.51(1H,d,J=10.2Hz),3.55(1H,d,J=10.2Hz),4.07(1H,ddd,J=14.4,8.0,2.2Hz),4.31(1H,ddd,J=14.4,7.7,2.2Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,dd,J=8.6,0.9Hz),7.98(2H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.92(1H,dd,J=2.2,0.9Hz)。【０３５１】
実施例６０−５）  ６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
実施例６０−４）で得た化合物（３３．１ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（７４．４ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製して標記化合物（２２．５ｇ，８７％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.44-1.49(1H,m),1.53-1.58(1H,m),1.59-1.63(1H,m),1.67-1.71(1H,m),2.43(1H,dd,J=15.4,6.1Hz),2.64(1H,dd,J=15.4,9.5Hz),2.82(1H,brs),3.33(1H,d,J=15.6Hz),3.42(2H,s),3.61(1H,d,J=15.6Hz),4.12(1H,dd,J=14.4,9.5Hz),4.39(1H,dd,J=14.4,6.1Hz),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,d,J=8.3Hz),7.98-8.02(3H,m),8.91-8.93(1H,m).
MS(FAB)m/z:418[M+H]+。【０３５２】
（実施例６１）
６−(４−{１−[（８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル]シクロプロピル}フェニル)ニコチノニトリル
2012144478.tif 000080
【０３５３】
実施例６１−１）  ６−(４−{１−[（８Ｒ）−８−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル]シクロプロピル}フェニル)ニコチノニトリル
実施例４−１）で得た化合物（４１８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）と実施例６０−３）で得た化合物（３６４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下１４０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜２０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（３７５ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.56(2H,m),1.62-1.71(2H,m),2.55(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.4Hz),2.70(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.2Hz),3.40(2H,s),3.51(1H,d,J=10.2Hz),3.55(1H,d,J=10.2Hz),4.07(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.0Hz),4.30(1H,ddd,J=14.3,8.0,2.5Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.98(2H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.92(1H,dd,J=2.0,0.8Hz)。【０３５４】
実施例６１−２）  ６−(４−{１−[（８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル]シクロプロピル}フェニル)ニコチノニトリル
実施例６１−１）で得た化合物（３７５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液，０．８４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１０％〜４０％）を用いて精製することにより、白色固体の標記化合物（２０８ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.44-1.51(1H,m),1.53-1.65(2H,m),1.66-1.73(1H,m),2.42(1H,ddd,J=15.6,6.6,1.2Hz),2.63(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.6Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.40(2H,dd,J=15.2,11.7Hz),3.63(1H,d,J=15.2Hz),4.11(1H,ddd,J=14.9,9.8,1.2Hz),4.41(1H,ddd,J=14.9,6.3,1.2Hz),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.82(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.99(2H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),8.93(1H,dd,J=2.0,0.8Hz).
MS(ESI)m/z:418.16926(M+H)+。【０３５５】
（実施例６２）
５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
2012144478.tif 000081
【０３５６】
実施例６２−１）  ５−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
実施例１６−５）で得た化合物（５０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−シアノピリジン（２７４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（２３８ｍｇ，４５％）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.45-1.55(2H,m),1.58-1.73(2H,m),2.58(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.4Hz),2.75(1H,ddd,J=15.5,8.0,2.2Hz),3.41(2H,s),3.52(1H,d,J=10.2Hz),3.56(1H,d,J=10.2Hz),4.09(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.2Hz),4.32(1H,ddd,J=14.5,7.9,2.4Hz),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,t,J=2.0Hz),8.85(1H,d,J=2.0Hz),9.00(1H,d,J=2.0Hz)。【０３５７】
実施例６２−２）  ５−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
実施例６２−１）で得た化合物（２３８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１６４ｍｇ，３９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.45-1.50(1H,m),1.51-1.55(1H,m),1.60-1.68(2H,m),2.45(1H,dd,J=15.1,6.8Hz),2.65(1H,dd,J=15.1,9.8Hz),3.33(1H,d,J=15.1Hz),3.40(2H,s),3.62(1H,d,J=15.1Hz),4.13(1H,dd,J=14.6,9.8Hz),4.43(1H,dd,J=14.6,6.8Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,t,J=2.0Hz),8.97(1H,d,J=2.0Hz),9.18(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:418[M+H]+。【０３５８】
（実施例６３）
｛８−メチル−３−［１−（４−ピリミジン−４−イルフェニル）シクロプロピル］−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000082
【０３５９】
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリミジン塩酸塩（２３４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）の反応混合液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により粗精製した。この粗精製物を４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶かし、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（６７ｍｇ，１７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.46-1.50(1H,m),1.55-1.64(2H,m),1.67-1.72(1H,m),2.21(1H,brs),2.41(1H,dd,J=15.4,6.1Hz),2.61(1H,dd,J=15.4,9.0Hz),3.33(1H,d,J=15.1Hz),3.38(2H,s),3.62(1H,d,J=15.1Hz),4.10(1H,dd,J=14.6,9.0Hz),4.40(1H,dd,J=14.6,6.1Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,d,J=5.4Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.77(1H,d,J=5.4Hz),9.26(1H,s).
MS(ESI)m/z:394[M+H]+。【０３６０】
（実施例６４）
（８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000083
【０３６１】
実施例６４−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−メチルピリダジン（１９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１３０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（１５３ｍｇ，２９％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.47-1.53(1H,m),1.59-1.64(2H,m),1.66-1.70(1H,m),2.55(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.2Hz),2.69(1H,ddd,J=15.5,7.9,2.1Hz),2.76(3H,s),3.40(2H,s),3.51(1H,d,J=9.8Hz),3.55(1H,d,J=9.8Hz),4.08(1H,ddd,J=14.3,7.9,2.1Hz),4.32(1H,ddd,J=14.3,7.9,2.2Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),8.00(2H,d,J=8.6Hz)。【０３６２】
実施例６４−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例６４−１）で得た化合物（１５３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（１０３ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.44-1.49(1H,m),1.53-1.63(2H,m),1.65-1.70(1H,m),2.41(1H,ddd,J=15.6,6.3,1.6Hz),2.61(1H,ddd,J=15.6,9.9,1.7Hz),2.76(3H,s),3.33(1H,d,J=15.3Hz),3.36(1H,d,J=11.7Hz),3.40(1H,d,J=11.7Hz),3.61(1H,d,J=15.3Hz),4.11(1H,ddd,J=14.7,9.9,1.7Hz),4.42(1H,ddd,J=14.7,6.3,1.6Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.01(2H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:408[M+H]+。【０３６３】
（実施例６５）
６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチンアミド
2012144478.tif 000084
【０３６４】
実施例６０−５）で得た化合物（９．１４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２００ｍＬ）溶液を５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、メタノール（４０ｍＬ）を加えて超音波により不溶物を溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：２）にて精製し、標記化合物（２．７４ｇ，３８％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.60-1.62(4H,m),2.61(1H,dq,J=15.7,3.3Hz),2.83(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.7Hz),3.35-3.50(4H,m),4.29-4.43(2H,m),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,d,J=8.2Hz),8.03(2H,dt,J=8.7,2.1Hz),8.30(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),9.07(1H,dd,J=2.8,0.8Hz).
MS(FAB)m/z:436[M+H]+。【０３６５】
（実施例６６）
６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチン酸
2012144478.tif 000085
【０３６６】
実施例６５で得た化合物（２００ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１２９ｍｇ）のエタノール（５．００ｍＬ）、水（１．５０ｍＬ）混合溶液を１００℃で９時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、氷冷下にて０．０５Ｎ塩酸（５０．０ｍＬ）中へ注ぎ、ジクロロメタン／２−プロパノール（４／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、白色沈殿を濾取し、減圧乾燥して標記化合物（１６６ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21(3H,s),1.62(4H,dt,J=10.9,4.3Hz),2.62(1H,dq,J=15.8,3.3Hz),2.84(1H,ddd,J=15.8,8.0,2.7Hz),3.36-3.50(4H,m),4.29-4.43(2H,m),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.05(2H,d,J=8.2Hz),8.40(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),9.17(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:437[M+H]+。【０３６７】
（実施例６７）
６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
2012144478.tif 000086
【０３６８】
実施例６６で得た化合物（１５０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ，３４μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿を濾取し、減圧乾燥して標記化合物（１５３ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.56-1.64(4H,m),2.61(1H,ddd,J=15.6,7.3,2.4Hz),2.82(1H,ddd,J=15.7,7.9,2.6Hz),3.07(3H,s),3.13(3H,s),3.35-3.49(4H,m),4.29-4.42(2H,m),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.93(2H,d,J=1.5Hz),8.01(2H,d,J=8.8Hz),8.68(1H,t,J=1.5Hz).
MS(FAB)m/z:464[M+H]+。【０３６９】
（実施例６８）
６−（４−｛１−［（８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
2012144478.tif 000087
【０３７０】
実施例６８−１）  ６−（４−｛１−［（８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチン酸
実施例６１で得た化合物（５００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３３６ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．５ｍＬ）、水（３．７５ｍＬ）混合溶液を１００℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、氷冷下にて０．０５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）中へ注ぎ、ジクロロメタン／２−プロパノール（４／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加え、沈殿を濾取した。得られた沈殿にジクロロメタン／２−プロパノール（４／１）を加え、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾燥して標記化合物（１２４ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.19(3H,s),1.60(4H,dt,J=10.9,4.3Hz),2.60(1H,dq,J=15.8,3.3Hz),2.82(1H,ddd,J=15.8,8.0,2.7Hz),3.34-3.48(4H,m),4.27-4.41(2H,m),7.23(2H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,d,J=8.6Hz),8.03(2H,d,J=8.2Hz),8.38(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),9.15(1H,d,J=2.0Hz)。【０３７１】
実施例６８−２）  ６−（４−｛１−［（８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
実施例６８−１）で得た化合物（１２４ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，２８μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６３ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４８ｍＬ）溶液を室温で５．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン／２−プロパノール（４／１）で抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２：１）により精製し、標記化合物（８５ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.56-1.64(4H,m),2.61(1H,ddd,J=15.6,7.3,2.4Hz),2.82(1H,ddd,J=15.7,7.9,2.6Hz),3.07(3H,s),3.13(3H,s),3.35-3.49(4H,m),4.29-4.42(2H,m),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.93(2H,d,J=1.5Hz),8.01(2H,d,J=8.8Hz),8.68(1H,t,J=1.5Hz).
MS(FAB)m/z:464[M+H]+。【０３７２】
（実施例６９）
Ｎ−エチル−６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチンアミド
2012144478.tif 000088
【０３７３】
実施例６６で得た化合物（１５０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ，３４μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿を濾取し、減圧乾燥して標記化合物（７６ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.25(3H,t,J=6.5Hz),1.57-1.64(4H,m),2.61(1H,ddd,J=15.6,7.3,2.4Hz),2.82(1H,ddd,J=15.6,8.1,2.7Hz),3.35-3.49(6H,m),4.30-4.41(2H,m),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz),8.25(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),9.02(1H,d,J=1.9Hz).
MS(FAB)m/z:464[M+H]+。【０３７４】
（実施例７０）
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチンアミド
2012144478.tif 000089
【０３７５】
実施例６６で得た化合物（１５０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１１９μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ，３４μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をにジイソプロピルエーテルを加えて沈殿を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：４）にて精製し、標記化合物（２９ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.66(2H,dt,J=7.8,3.7Hz),0.81-0.85(2H,m),1.20(3H,s),1.57-1.63(4H,m),2.60(1H,ddd,J=15.6,7.3,2.4Hz),2.82(1H,ddd,J=15.9,8.1,2.4Hz),2.86-2.90(1H,m),3.35-3.49(4H,m),4.29-4.41(2H,m),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz),8.01(2H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.99(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:476[M+H]+。【０３７６】
（実施例７１）
５−フルオロ−６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
2012144478.tif 000090
【０３７７】
実施例７１−１）  ６−（４−｛１−［８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−５−フルオロニコチノニトリル
実施例１６−５）で得た化合物（５５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（１８７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，４０ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０，gradient）により精製し、標記化合物（４５１ｍｇ，８２％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.48-1.56(2H,m),1.61-1.72(2H,m),2.57(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),2.72(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.0Hz),3.40(2H,s),3.52(1H,d,J=9.8Hz),3.55(1H,d,J=9.8Hz),4.07(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.0Hz),4.31(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.0Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,dd,J=7.3,2.4Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.73(1H,d,J=2.4Hz)。【０３７８】
実施例７１−２）  ５−フルオロ−６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）ニコチノニトリル
実施例７１−１）で得た化合物（４５１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（０．９８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash，１２ｇ，メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜４０：６０，gradient）により精製し、標記化合物（３２１ｍｇ，９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.47-1.51(1H,m),1.54-1.58(1H,m),1.59-1.65(1H,m),1.68-1.73(1H,m),1.91(1H,brs),2.42(1H,ddd,J=15.4,6.5,1.4Hz),2.60(1H,ddd,J=15.4,9.8,1.4Hz),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.39(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.11(1H,ddd,J=14.7,9.8,1.4Hz),4.41(1H,ddd,J=14.7,6.5,1.4Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=7.4,2.7Hz),7.82(2H,d,J=8.6Hz),8.74(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:436[M+H]+。【０３７９】
（実施例７２）
｛（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−[４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル]シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000091
【０３８０】
実施例５２−１）で得た化合物（５００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７２ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：６０）により粗精製した。残渣と４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，４０：６０）により粗精製した。残渣を酢酸エチル／メタノール＝３：１の溶液（８ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながらジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を徐々に加え、懸濁液とした。懸濁液を６０℃で１時間攪拌し、室温に戻しながら１時間攪拌した。無色沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。固体を減圧乾燥し、標記化合物（４６ｍｇ，１２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.39-1.42(1H,m),1.47-1.53(2H,m),1.60-1.65(1H,m),2.38(1H,ddd,J=15.7,6.5,1.5Hz),2.56(1H,ddd,J=15.7,9.8,1.5Hz),3.31(1H,d,J=15.3Hz),3.35(2H,s),3.61(1H,d,J=15.3Hz),4.09(1H,ddd,J=14.7,9.8,1.5Hz),4.45(1H,ddd,J=14.8,6.5,1.5Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.84(2H,s).
MS(ESI)m/z:382[M+H]+。【０３８１】
（実施例７３）
（３−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000092
【０３８２】
実施例７３−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１４４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（２９７ｍｇ，９７％）を橙色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.37-1.46(2H,m),1.52(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.61(2H,m),2.50(1H,ddd,J=15.7,7.9,2.2Hz),2.64(1H,dd,J=15.7,7.0Hz),3.39(2H,s),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.54(1H,d,J=10.2Hz),4.07(1H,ddd,J=14.4,8.0,1.9Hz),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.32(1H,ddd,J=14.4,7.9,2.3Hz),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.47(1H,d,J=8.2Hz),7.61(1H,s),7.73(1H,s)。【０３８３】
実施例７３−２）  （３−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例７３−１）で得た化合物（２９７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（２２４ｍｇ，９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,s),1.35-1.40(1H,m),1.46-1.52(2H,m),1.52(3H,t,J=7.4Hz),1.58-1.66(1H,m),2.38(1H,ddd,J=15.7,6.7,1.3Hz),2.57(1H,dd,J=15.7,9.5Hz),3.31(1H,d,J=15.3Hz),3.39(2H,s),3.59(1H,d,J=15.3Hz),4.10(1H,ddd,J=14.6,9.5,1.4Hz),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.42(1H,dd,J=14.6,6.7Hz),7.08(2H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=0.8Hz),7.74(1H,d,J=0.8Hz).
MS(ESI)m/z:410[M+H]+。【０３８４】
（実施例７３Ｂ）
[（８Ｒ）−（３−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）]メタノール
2012144478.tif 000093
【０３８５】
実施例７３Ｂ−１）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例５２−１）で得た化合物（６００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３１４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（９３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８９ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、９０℃、５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０〜１００：０）により精製し、標記化合物（５５１ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.39-1.45(2H,m),1.52(3H,t,J=7.2Hz),1.54-1.63(2H,m),2.50(1H,ddd,J=15.6,8.2,2.0Hz),2.63(1H,ddd,J=15.2,7.8,2.0Hz),3.38(2H,s),3.51(1H,dd,J=17.2,10.2Hz),4.07(1H,dd,J=14.9,7.8Hz),4.20(3H,q,J=7.3Hz),4.32(1H,ddd,J=14.5,7.4,1.6Hz),7.08(2H,d,J=7.8Hz),7.39(2H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,s),7.74(1H,s)。【０３８６】
実施例（７３Ｂ−２）
（８Ｒ）−３−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
実施例７３Ｂ−１）で得た化合物（５５１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン（２．６０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜３０：７０）により精製し、標記化合物（３１５ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.35-1.41(2H,m),1.46-1.53(2H,m),1.52(3H,t,J=7.0Hz),2.33-2.42(1H,m),2.54(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.6Hz),3.30(1H,d,J=15.2Hz),3.33-3.37(2H,m),3.60(1H,d,J=15.2Hz),4.09(1H,ddd,J=14.9,10.2,1.2Hz),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.44(1H,ddd,J=14.9,6.3,1.2Hz),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.40(2H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,s),7.74(1H,s).
MS(ESI)m/z:410[M+H]+。【０３８７】
（実施例７４）
｛３−［１−（４−イソキサゾール−４−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000094
【０３８８】
実施例７４−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［１−（４−イソキサゾール−４−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−４−ボロン酸（７３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（１２７ｍｇ，４４％）を橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.06(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.38-1.47(2H,m),1.49-1.61(2H,m),2.52(1H,ddd,J=15.7,8.0,1.8Hz),2.69(1H,ddd,J=15.7,7.8,2.3Hz),3.38(2H,s),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.54(1H,d,J=10.2Hz),4.01-4.13(1H,m),4.22-4.35(1H,m),6.96(2H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.46(1H,s),7.57(1H,s)。【０３８９】
実施例７４−２）  ｛３−［１−（４−イソキサゾール−４−イルフェニル）シクロプロピル］−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例７４−１）で得た化合物（１２７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（２０ｍｇ，２０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(3H,s),1.36-1.57(2H,m),1.59-1.72(2H,m),2.43(1H,ddd,J=17.1,8.7,5.4Hz),2.59(1H,ddd,J=15.7,9.3,3.6Hz),3.30(1H,d,J=15.3Hz),3.37(2H,s),3.59(1H,d,J=15.3Hz),4.03-4.13(1H,m),4.37(1H,ddd,J=15.4,6.4,1.5Hz),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,s),7.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:383[M+H]+。【０３９０】
（実施例７５）
（３−｛１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000095
【０３９１】
実施例７５−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−イソプロピルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１５３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（２１７ｍｇ，６８％）を橙色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.24(3H,s),1.39-1.46(2H,m),1.54(6H,d,J=6.7Hz),1.56-1.61(2H,m),2.49(1H,ddd,J=15.7,7.9,2.3Hz),2.63(1H,ddd,J=15.7,7.6,2.0Hz),3.38(2H,s),3.49(1H,d,J=10.0Hz),3.53(1H,d,J=10.0Hz),4.07(1H,ddd,J=14.3,7.6,1.8Hz),4.32(1H,ddd,J=14.3,7.9,2.1Hz),4.47-4.57(1H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,s),7.74(1H,s)。【０３９２】
実施例７５−２）  （３−｛１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例７５−１）で得た化合物（２１７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（２０３ｍｇ，quant.）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.35-1.42(1H,m),1.48-1.52(2H,m),1.54(6H,d,J=6.7Hz),1.60-1.68(1H,m),2.36(1H,ddd,J=15.6,6.4,1.3Hz),2.54(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.3Hz),3.30(1H,d,J=15.3Hz),3.36(2H,s),3.60(1H,d,J=15.3Hz),4.09(1H,ddd,J=14.5,9.8,1.3Hz),4.43(1H,dd,J=14.5,6.4Hz),4.48-4.57(2H,m),7.09(1H,d,J=8.2Hz),7.41(1H,d,J=8.2Hz),7.65(2H,s),7.75(2H,s).
MS(ESI)m/z:424[M+H]+。【０３９３】
（実施例７６）
（８−メチル−３−｛１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000096
【０３９４】
実施例７６−１）
８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：７０）により精製し、標記化合物（２１３ｍｇ，７１％）を橙色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.41-1.50(2H,m),1.56-1.63(2H,m),2.43(3H,s),2.54(1H,dd,J=14.5,7.0Hz),2.69(1H,dd,J=16.4,7.4Hz),3.39(2H,s),3.51(1H,d,J=10.0Hz),3.55(1H,d,J=10.0Hz),4.06-4.15(1H,m),4.34(1H,dd,J=14.5,7.4Hz),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.65(1H,s)。【０３９５】
実施例７６−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例７６−１）で得た化合物（２１３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（１１３ｍｇ，６８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.36-1.46(1H,m),1.46-1.58(2H,m),1.61-1.66(1H,m),2.39-2.46(4H,m),2.63(1H,dd,J=15.7,9.6Hz),2.77(1H,brs),3.31(1H,d,J=15.3Hz),3.49(2H,s),3.65(1H,d,J=15.3Hz),4.11(1H,dd,J=14.7,9.6Hz),4.47(1H,dd,J=14.7,6.1Hz),7.11(2H,d,J=7.4Hz),7.33(2H,d,J=7.4Hz),7.66(1H,s).
MS(ESI)m/z:396[M+H]+。【０３９６】
（実施例７７）
Ｎ−エチル−６−（４−｛１−［８−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−３−イル］シクロプロピル｝フェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
2012144478.tif 000097
【０３９７】
実施例６６で得た化合物（２００ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、エチルメチルアミン（１９７μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ，４６μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）にて精製し、標記化合物（１８ｍｇ，８％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.29(3H,t,J=9.2Hz),1.56-1.64(4H,m),2.61(1H,ddd,J=15.7,7.0,2.7Hz),2.79-2.85(1H,m),3.04(3/2H,s),3.10(3/2H,s),3.35-3.49(6H,m),4.27-4.44(2H,m),7.23(2H,d,J=8.7Hz),7.93(1H,d,J=1.2Hz),8.01(3H,d,J=8.7Hz),8.66(1H,d,J=8.6Hz).
MS(ESI)m/z:478[M+H]+。【０３９８】
（実施例７８）
８−メチル−３−（１−｛４−［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000098
【０３９９】
実施例６６）で得た化合物（２００ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１８８μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ，４６μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）にて精製し、標記化合物（２４ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.57-1.64(4H,m),1.91-2.05(4H,m),2.61(1H,ddd,J=15.7,7.0,2.7Hz),2.82(1H,ddd,J=15.7,8.0,2.5Hz),3.35-3.50(4H,m),3.55(2H,t,J=6.5Hz),3.63(2H,t,J=6.8Hz),4.27-4.43(2H,m),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.99-8.04(3H,m),8.78(1H,dd,J=2.3,0.8Hz).
MS(ESI)m/z:490[M+H]+。【０４００】
（実施例７９）
［８−メチル−３−（１−｛４−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000099
【０４０１】
実施例６６で得た化合物（２００ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、モルホリン（２００μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ，４６μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）にて精製し、標記化合物（６９ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.60(4H,ddd,J=14.2,7.1,3.8Hz),2.60(1H,ddd,J=15.8,7.2,2.7Hz),2.82(1H,ddd,J=15.8,7.9,2.6Hz),3.35-3.77(13H,m),4.32(1H,ddd,J=14.8,7.2,2.6Hz),4.39(1H,ddd,J=14.8,7.9,2.7Hz),7.23(2H,dt,J=8.7,2.1Hz),7.94(1H,t,J=1.9Hz),8.02(2H,dt,J=8.9,2.1Hz),8.68(1H,dd,J=1.9,1.2Hz).
MS(FAB)m/z:506[M+H]+。【０４０２】
（実施例８０）
（３−｛１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000100
【０４０３】
実施例８０−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１４−５）で得た化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（３６８ｍｇ，quant.）を橙色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.04(3H,s),0.88(9H,s),1.15(3H,s),1.50-1.72(4H,m),2.56(1H,dd,J=14.1,6.8Hz),2.76(1H,dd,J=14.1,5.1Hz),3.39-3.41(1H,m),3.50-3.52(3H,m),3.95(3H,s),4.25(1H,dd,J=14.5,6.5Hz),4.53(1H,dd,J=14.5,7.6Hz),7.11(1H,d,J=12.5Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,t,J=7.8Hz),7.60(1H,s),7.72(1H,s)。【０４０４】
実施例８０−２）  （３−｛１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例８０−１）で得た化合物（３６８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ，６９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.30(3H,s),1.40-1.44(1H,m),1.50-1.55(2H,m),1.65-1.72(1H,m),2.46(1H,dd,J=15.6,6.3Hz),2.57(1H,dd,J=15.6,9.8Hz),3.23-3.36(3H,m),3.58(1H,d,J=15.6Hz),3.94(3H,s),4.20(1H,dd,J=14.0,9.8Hz),4.67(1H,dd,J=14.0,4.9Hz),7.11(1H,d,J=12.2Hz),7.20(1H,d,J=8.2Hz),7.39(1H,t,J=8.2Hz),7.60(1H,s),7.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:414[M+H]+。【０４０５】
（実施例８１）
｛（８Ｒ）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000101
【０４０６】
実施例８１−１）  （８Ｒ）−３−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１４−４）で得た化合物（２．００ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）、実施例４−１）で得た化合物（２．５７ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４０ｍＬ）溶液を１４０℃で８時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．８６ｇ，quant.）を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.01(3H,s),0.04(3H,s),0.89(9H,s),1.14(3H,s),1.36-1.51(2H,m),1.53-1.70(2H,m),2.56(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.2Hz),2.74(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.0Hz),3.34(2H,s),3.46(1H,d,J=10.2Hz),3.50(1H,d,J=10.2Hz),4.19(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.0Hz),4.47(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.2Hz),7.21-7.33(3H,m)。【０４０７】
実施例８１−２）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例８１−１）で得た化合物（３．８６ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．６８ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０２ｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら一晩加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜７０：３０）により精製し、標記化合物（３．８７ｇ，quant.）を黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.01(3H,s),0.04(3H,s),0.89(9H,s),1.14(3H,s),1.45-1.52(2H,m),1.57-1.60(1H,m),1.63-1.66(1H,m),2.54(1H,dd,J=15.6,7.8Hz),2.70(1H,dd,J=15.6,7.8Hz),3.35(2H,s),3.46(1H,d,J=10.3Hz),3.50(1H,d,J=10.3Hz),3.94(3H,s),4.21(1H,dd,J=14.0,7.8Hz),4.52(1H,dd,J=14.0,7.8Hz),7.10(1H,d,J=12.2Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,t,J=8.3Hz),7.59(1H,s),7.72(1H,s)。【０４０８】
実施例８１−３）  ｛（８Ｒ）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例８１−２）で得た化合物（３．８７ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：７０）により精製し、標記化合物（２．７２ｇ，９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(3H,s),1.40-1.45(2H,m),1.66-1.71(2H,m),2.46(1H,dd,J=15.4,6.3Hz),2.57(1H,dd,J=15.4,9.4Hz),2.66(1H,brs),3.27(1H,d,J=15.2Hz),3.31(2H,s),3.56(1H,d,J=15.2Hz),3.94(3H,s),4.20(1H,dd,J=14.6,9.4Hz),4.66(1H,dd,J=14.6,6.3Hz),7.11(1H,dd,J=12.3,1.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.39(1H,t,J=8.1Hz),7.60(1H,s),7.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:414[M+H]+。【０４０９】
（実施例８２）
（３−｛１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000102
【０４１０】
実施例８２−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例２５−３）で得た化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（３７７ｍｇ，quant.）を橙色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.24(3H,s),1.40-1.48(2H,m),1.55-1.64(2H,m),2.57(1H,ddd,J=15.5,7.8,2.2Hz),2.74(1H,dd,J=15.5,7.6,1.7Hz),3.41(2H,s),3.52(1H,d,J=10.2Hz),3.56(1H,d,J=10.2Hz),3.95(3H,s),4.09(1H,ddd,J=14.3,7.6,1.7Hz),4.31(1H,dd,J=14.3,7.8,2.2Hz),6.81-6.86(2H,m),7.46(1H,t,J=8.0Hz),7.74(1H,s),7.81(1H,s)。【０４１１】
実施例８２−２）  （３−｛１−［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例８２−１）で得た化合物（３７７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（２１９ｍｇ，７５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.39-1.50(2H,m),1.55-1.62(2H,m),2.45(1H,dd,J=15.6,6.4Hz),2.63(1H,dd,J=15.6,9.8Hz),3.27-3.42(3H,m),3.62(1H,d,J=15.2Hz),3.95(3H,s),4.11(1H,dd,J=14.6,9.8Hz),4.42(1H,dd,J=14.6,6.4Hz),6.82-6.87(2H,m),7.46(1H,t,J=8.2Hz),7.74(1H,s),7.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:414[M+H]+。【０４１２】
（実施例８３）
（８−メチル−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000103
【０４１３】
実施例８３−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸ピナコールエステル（１２６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波加熱により１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（２９５ｍｇ，quant.）を橙色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.18(3H,s),1.36-1.50(2H,m),1.52-1.67(2H,m),2.44-2.57(1H,m),2.61-2.72(1H,m),3.38(2H,s),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.54(1H,d,J=10.2Hz),4.00-4.10(1H,m),4.23-4.35(1H,m),6.60(1H,d,J=2.3Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.3Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz)。【０４１４】
実施例８３−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例８３−１）で得た化合物（２９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（１５２ｍｇ，６６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.37-1.48(1H,m),1.50-1.57(2H,m),1.59-1.69(1H,m),2.35-2.46(1H,m),2.56-2.64(1H,m),3.30(1H,dd,J=15.2,1.2Hz),3.40(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.04-4.14(1H,m),4.35-4.47(1H,m),6.60(1H,s),6.97(1H,d,J=7.0Hz),7.13(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,s),7.71(1H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI)m/z:382[M+H]+。【０４１５】
（実施例８４）
（８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
2012144478.tif 000104
【０４１６】
実施例８４−１）  ８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例１６−４）で得た化合物（２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、オキサゾール（６８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を加熱還流下、２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（２６０ｍｇ，quant.）を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.45-1.54(2H,m),1.58(3H,s),1.62-1.69(2H,m),2.51(1H,ddd,J=15.7,8.0,2.3Hz),2.65(1H,ddd,J=15.7,8.1,2.3Hz),3.40(2H,s),3.50(1H,d,J=10.2Hz),3.54(1H,d,J=10.2Hz),4.06(1H,ddd,J=14.5,8.1,2.3Hz),4.29(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.3Hz),7.15(1H,t,J=2.0Hz),7.17(1H,t,J=2.0Hz),7.23(1H,d,J=0.8Hz),7.70(1H,d,J=0.8Hz),7.95(1H,t,J=2.0Hz),7.98(1H,t,J=2.0Hz)。【０４１７】
実施例８４−２）  （８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メタノール
実施例８４−１）で得た化合物（２６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（１７２ｍｇ，８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.43-1.49(2H,m),1.66-1.70(2H,m),2.38(1H,ddd,J=15.5,6.4,1.8Hz),2.56(1H,ddd,J=15.5,9.8,1.5Hz),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.50(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.09(1H,ddd,J=14.7,9.8,1.4Hz),4.40(1H,ddd,J=14.7,6.4,1.6Hz),7.17(1H,t,J=2.0Hz),7.19(1H,t,J=2.0Hz),7.23(1H,d,J=0.8Hz),7.71(1H,d,J=0.8Hz),7.97(1H,t,J=2.0Hz),7.99(1H,t,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:383[M+H]+。【０４１８】
（実施例８５）
｛（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
2012144478.tif 000105
【０４１９】
実施例８５−１）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例５２−１）で得た化合物（８００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、オキサゾール（２１７ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液を加熱還流下、２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製し、標記化合物（６７４ｍｇ，８６％）を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.45-1.54(2H,m),1.61-1.70(2H,m),2.51(1H,ddd,J=15.7,7.8,2.3Hz),2.66(1H,ddd,J=15.7,8.0,2.2Hz),3.40(2H,s),3.50(1H,d,J=10.0Hz),3.54(1H,d,J=10.0Hz),4.06(1H,ddd,J=14.5,8.0,2.2Hz),4.29(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),7.15(1H,t,J=2.0Hz),7.17(1H,t,J=2.0Hz),7.23(1H,d,J=0.8Hz),7.70(1H,d,J=0.8Hz),7.95(1H,t,J=2.0Hz),7.98(1H,t,J=2.0Hz)。【０４２０】
実施例８５−２）  ｛（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル｝メタノール
実施例８５−１）で得た化合物（６７４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：８０）により精製し、標記化合物（４６０ｍｇ，８８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.42-1.48(1H,m),1.51-1.62(2H,m),1.66-1.72(1H,m),2.39(1H,ddd,J=15.6,6.5,1.4Hz),2.60(1H,ddd,J=15.6,9.8,1.2Hz),2.92(1H,brs),3.33(1H,d,J=15.2Hz),3.49(2H,s),3.61(1H,d,J=15.2Hz),4.11(1H,dd,J=14.8,9.8Hz),4.38(1H,dd,J=14.8,6.5Hz),7.16(1H,d,J=1.6Hz),7.18(1H,d,J=1.6Hz),7.23(1H,s),7.71(1H,s),7.96(1H,d,J=1.6Hz),7.98(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)m/z:383[M+H]+。【０４２１】
（実施例８６）
［８−メチル−３−（１−｛４−［５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000106
【０４２２】
実施例６６で得た化合物（２００ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２１０μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ，４６μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）溶液を室温で６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン／２−プロパノール（４／１）で抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１〜４：１）にて精製し、標記化合物（２６ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.20(3H,s),1.59-1.74(10H,m),2.61(1H,ddd,J=15.6,7.3,2.5Hz),2.82(1H,ddd,J=15.6,8.2,2.3Hz),3.35-3.49(6H,m),3.74(2H,brs),4.32(1H,ddd,J=14.7,7.3,2.3Hz),4.39(1H,ddd,J=14.7,8.2,2.5Hz),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.90(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.94(1H,d,J=8.0Hz),8.01(2H,d,J=8.3Hz),8.64(1H,d,J=1.8Hz).
MS(FAB)m/z:504[M+H]+。【０４２３】
（実施例８７）
（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000107
【０４２４】
実施例８７−１）（８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例５２−２）で合成した化合物（３００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピラジン（２３４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピラジ１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０〜１００：０）にて精製し、標記化合物（１３９ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,s),1.45-1.54(2H,m),1.61-1.71(2H,m),2.54(1H,ddd,J=15.7,8.2,2.0Hz),2.60(3H,s),2.68(1H,ddd,J=15.7,7.8,2.0Hz),3.40(2H,s),3.53(2H,dd,J=16.2,10.0Hz),4.07(3H,ddd,J=14.5,7.4,2.3Hz),4.31(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),7.19(2H,d,J=7.8Hz),7.91(2H,d,J=7.8Hz),8.49(1H,s),8.86(1H,d,J=1.6Hz)。【０４２５】
実施例８７−２）
（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−［４−（５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
実施例８７−１）で得た化合物（１３９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン（０．６７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレン（６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜５０：５０）にて精製し、さらにジエチルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で結晶化を行うことにより、標記化合物（９３ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.43-1.49(1H,m),1.51-1.63(3H,m),2.41(1H,dd,J=14.9,5.9Hz),2.56-2.65(1H,m),2.61(3H,s),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.39(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.10(1H,dd,J=14.5,9.4Hz),4.42(1H,dd,J=14.5,5.1Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.93(2H,d,J=8.6Hz),8.49(1H,s),8.87(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)m/z:408[M+H]+。【０４２６】
（実施例８８）
（８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−［４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
2012144478.tif 000108
【０４２７】
実施例８８−１）  １−［４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル］シクロプロパンカルボヒドラジド
実施例１６−２）で得た化合物（２．３４ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリミジン−５−イル）ボロン酸（１．００ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（０．５４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７３ｇ，１９．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、９０℃、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）を用いて精製した。得られた粗精製物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン（２．３９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（５９１ｍｇ，収率８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(2H,dd,J=7.4,3.5Hz),1.67(2H,dd,J=7.8,3.5Hz),2.80(3H,s),7.48-7.61(4H,m),8.84(2H,s)。【０４２８】
実施例８８−２）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−８−メチル−３−｛１−［４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例８８−１）で得た化合物（５９１ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、実施例４−１）で得た化合物（７５０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を還流条件下７時間攪拌した。得られた反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１０：９０〜１００：０）にて精製し、淡黄色固体の標記化合物（８６１ｍｇ，７０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,s),1.43-1.55(2H,m),1.55-1.66(2H,m),2.58(1H,ddd,J=15.6,7.8,2.3Hz),2.73(1H,ddd,J=16.0,8.2,2.3Hz),2.79(3H,s),3.40(2H,s),3.54(2H,dd,J=18.8,9.8Hz),4.09(1H,ddd,J=13.7,7.8,2.3Hz),4.32(1H,ddd,J=14.5,7.8,2.3Hz),7.20(2H,d,J=7.8Hz),7.49(2H,d,J=7.8Hz),8.81(2H,s)。【０４２９】
実施例８８−３）  （８Ｒ）−８−メチル−３−｛１−［４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
実施例８８−２）で得た化合物（８６１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン（４．１２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０％〜３０％）を用いて粗精製した。得られた粗精製物を、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で結晶化を行うことにより、白色固体の標記化合物（５８４ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.43-1.55(2H,m),1.57-1.69(2H,m),2.46(1H,ddd,J=15.6,6.3,1.2Hz),2.66(1H,ddd,J=15.6,10.2,1.6Hz),2.79(3H,s),3.32(1H,d,J=15.2Hz),3.41(2H,s),3.62(1H,d,J=15.2Hz),4.12(1H,dd,J=14.5,10.6Hz),4.43(1H,dd,J=14.5,6.3Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.50(2H,d,J=8.6Hz),8.82(2H,s).
MS(ESI)m/z:408[M+H]+。
（実施例８９）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン
2012144478.tif 000109
【０４３０】
実施例８９−１）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例８１−１）で合成した化合物（１．３４ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６１ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロロメタン錯体（０．４１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７５ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０）をにて精製し、標記化合物（１．４６ｇ，ｑｕａｎｔ．）を茶色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.01(3H,s),0.04(3H,s),0.89(9H,s),1.13(3H,s),1.27(3H,s),1.47-1.52(2H,m),1.60-1.67(2H,m),2.47(1H,dd,J=16.0,7.0Hz),2.62(1H,dd,J=15.6,7.0Hz),3.34(2H,s),3.47(2H,dd,J=16.6,10.0Hz),4.16(1H,dd,J=14.5,7.0Hz),4.45(1H,dd,J=14.9,7.0Hz),7.37(1H,t,J=7.2Hz),7.43(1H,d,J=11.3Hz),7.51(1H,d,J=7.0Hz)。【０４３１】
実施例８９−２）  （８Ｒ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン
実施例８９−１）で得た化合物（６００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−メチルピリダジン（１６１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、りん酸三カリウム（４５８ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、マイクロウエーブで１４０℃、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０）にて精製し、標記化合物（３６６ｍｇ，６５％）を茶色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.02(3H,s),0.04(3H,s),0.89(9H,s),1.15(3H,s),1.49-1.75(4H,m),2.58(1H,ddd,J=15.6,8.0,2.2Hz),2.71-2.80(1H,m),2.77(3H,s),3.36(2H,s),3.49(3H,dd,J=15.1,10.0Hz),4.22(1H,ddd,J=14.5,8.2,1.6Hz),4.52(1H,ddd,J=14.5,7.8,1.6Hz),7.41(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,t,J=8.2Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.82(1H,dd,J=12.5,1.6Hz)。【０４３２】
実施例８９−３）  ［（８Ｒ）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝−８−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ｄ］［１，４］チアゼピン−８−イル］メタノール
実施例８９−２）で得た化合物（３６６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン（１．６９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレン（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜２０：８０）にて精製し、標記化合物（２１０ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,s),1.48-1.54(1H,m),1.56-1.64(2H,m),1.69-1.76(1H,m),2.50(1H,ddd,J=15.6,6.6,1.2Hz),2.61(1H,ddd,J=16.0,9.4,1.2Hz),2.77(3H,s),3.28(1H,d,J=15.2Hz),3.33(2H,t,J=5.9Hz),3.58(1H,d,J=15.2Hz),4.23(1H,dd,J=15.2,9.0Hz),4.67(1H,dd,J=14.9,6.3Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.83(1H,dd,J=12.3,1.8Hz).
MS(ESI)m/z:426[M+H]+。【０４３３】
（試験例１）11β-HSD1酵素阻害実験
（１）酵素源
ヒト11β-HSD1の全長をコードするcDNAを哺乳類細胞発現ベクターpCIneo(Promega社)に組み込んだプラスミドをLipofectamineプラス試薬（Invitrogen社）を用いて添付文書に従ってHEK293細胞に導入し、48時間後の細胞を回収して-80℃で凍結した。コントロールとしてpCIneoベクターを導入した細胞を同様に準備した。細胞を融解し、終濃度20 mMのヘペス、1 mMのエチレンジアミン四酢酸、2mMの塩化マグネシウム、およびプロテアーゼインヒビターカクテル（ロシュ社）を含む緩衝液で懸濁し、ポリトロン（KINEMATICA AG）を用いて細胞を破砕した。細胞破砕液を4℃で10分間、1,000×gにて遠心分離し、その上清を回収した。得られた上清を更に4℃で30分間、10,5000×g超遠心し、得られた沈殿をミクロソーム画分としてアッセイバッファー（50 mM トリス緩衝液、10 ％ グリセロール）に懸濁し、酵素源とした。【０４３４】
（２）酵素阻害実験
反応は384ウェルプレート（グライナー社）上、反応容量24 μLで行ない、いずれの試料もアッセイバッファー（50 mM トリス緩衝液，pH 7.4，10％ グリセロール）に希釈して用いた。終濃度0.8 mMとなるNADPH、6 mMとなるグルコース6リン酸、0.35ユニット/mLとなるグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ社）、3 mMとなる塩化マグネシウムおよび酵素源としてミクロソーム画分をプレートに添加し、ジメチルスルフォキシド／メタノール溶液に溶解した被検化合物を含む溶液を終濃度0.1％となるよう加えた。被検化合物添加後、終濃度160 nMとなるコルチゾンを添加して反応を開始し、室温で3時間反応を行った。25μLの100 mMカルベノキソロン（シグマ社）を添加して反応を止め、生成したコルチゾール量をコルチゾールプロトタイプキット（CISバイオインターナショナル社）を用い、添付文書に従ってRUBYstar(BMG Labtecｈ社)にて測定した。実施例化合物のIC50値を以下に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−
実施例Ｎｏ．  ＩＣ５０  ｎＭ
−−−−−−−−−−−−−−−
１          ３．３
２          ２．６
３          ６．３
４          １．３
６          ２．６
９          １．８
２６          ０．３
３２          ２．０
３４          １．０
６７          ５．４
６８          ６．７
８１          ２．２
８８          １．７
８９          １．３
−−−−−−−−−−−−−−−。【０４３５】
（製剤例１）カプセル剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン      ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【０４３６】
（製剤例２）錠剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０４３７】
本発明の一般式（I）及び（Ia）で表される新規なテトラヒドロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた１１β−ＨＳＤ１阻害作用を有し、医薬として有用である。
【国際調査報告】
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