(57)【要約】  水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物を実現する。本発明の化合物は、水中においてミセルを形成し、当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物である。
2012063509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中においてミセルを形成する化合物であって、
当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物。
【請求項２】
両親媒性化合物であって、
１００℃以下で液晶相を示し、
分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内である化合物。
【請求項３】
水中においてミセルを形成し、当該ミセル内部において液晶相を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
上記ミセル内部が１００℃以下で液晶相を示し、
上記ミセル内部の液晶相における、液晶相から等方相への転移温度が２０〜６０℃の範囲内である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
親水基と、メソゲン基とを含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とを側鎖として含む、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
上記主鎖がポリシロキサンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
上記親水基がポリアルキレングリコール基である、請求項５〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物を含むミセル。
【請求項１０】
請求項９に記載のミセル内部に薬物を保持させ、外部刺激によって当該薬物の放出を制御する方法。
【請求項１１】
水性塗料、コーティング剤、接着剤又は吸着剤に用いられ、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、薬物放出キャリア、水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等として有用な化合物、及び当該化合物を含むミセル、並びにそれらの利用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
親水鎖と疎水鎖とからなる両親媒性分子は水中でミセルを形成することが知られており、様々な分野で利用されている。【０００３】
例えば、このようなミセルはその内部に疎水性薬物等を保持させることができ、様々な薬物を放出制御するための薬物キャリアとしてドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等への応用研究が精力的に行われている。最近では、ｐＨや温度変化によってミセルの安定性が変化して薬物放出を制御できるシステムも報告されており、自律応答型ＤＤＳや標的指向型ＤＤＳ等への応用が期待されている（例えば、非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Y. Bae, N. Nishiyama, S. Fukushima, H. Koyama, M. Yasuhiro, K. Kataoka, Bioconjugate Chem. 2005, 16, 122-130
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、これまでに、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物は全く報告されていない。【０００６】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物を実現することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記化合物を実現することによって、物質を内包することが可能で、特定の刺激に応答して当該物質を放出する際に、ある一定時間徐放することが可能なミセルを形成し得る化合物を実現できるのではないかと考えた。【０００８】
具体的には、温度等の特定の刺激に応答して薬物放出する際に、瞬時の放出よりもある一定時間徐放することが有効な場合もある。従来から、ｐＨや温度等の物理化学的な環境変化に応答するミセルは既に報告されているが、そのほとんどが外部刺激によってミセルが崩壊する等の劇的な構造変化を伴う。このため、このような従来のミセルを薬物放出等に利用する場合には瞬時に薬物の放出が完了される場合が多い。つまり、従来のミセルを利用した場合では、刺激に応答したミセル崩壊に基づいて放出を制御しているため、刺激応答後に薬物を一定時間徐放することは困難である。【０００９】
そこで、本発明者は、上記課題を解決するためには、薬物放出等に利用するためのミセルとして、コア部分の分子鎖が配向し、外部刺激によってその配向構造が変化するが、ミセルそのものの崩壊は誘起しないような新規なミセルが有効であると考えた。しかしながら、一般的なミセルは水中において疎水鎖が集合してコアを形成し、親水鎖はシェル層としてミセルの安定化に寄与しており、これらの分子鎖はランダム構造を有している。このため、コアにおいて分子鎖が分子配向性を有するミセルは皆無である。【００１０】
一方、一般に、液晶分子は温度変化等によって、分子が配向した液晶状態から等方相状態へと変化し、その液晶−等方相転移点で分子配向状態が大きく変化する。従って、ミセルのコア部分が液晶状態を示すミセルを形成させることができれば、温度変化によってミセル構造を崩壊させず、分子配向状態等の内部構造を変化させる温度応答性ミセルが得られると本発明者は考えた。【００１１】
更には、本発明者は、上記新規化合物はミセル内部において液晶相を形成するため、従来のフィルム型液晶や溶媒溶解型液晶とは異なり、水分散型液晶として水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等の幅広い分野での応用が可能になると考えた。【００１２】
そこで、本発明者は、表示素子等に既に幅広く利用されているが、医用材料に関する研究は報告されていない液晶性分子に注目し、鋭意検討を行った。その結果、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物を見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
即ち、本発明に係る化合物は、上記課題を解決するために、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成することを特徴としている。【００１４】
上記構成によれば、ミセル内部において、液晶相と等方相とを温度等の外部刺激によって制御することができるため、例えば、ミセル内部に、薬物等の物質を含有させれば、温度変化等の外部刺激によって、当該物質を少しずつ放出させることができると考えられる。よって、薬物等の物質を内包することが可能で、特定の刺激に応答して物質放出する際に、ある一定時間徐放することが可能なミセルを形成し得る化合物を提供することが期待できる。【００１５】
更には、従来の液晶が利用されている分野とは全く異なった、環境やエネルギー関係等の新分野、例えば、水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等への利用も期待できる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る化合物は、以上のように、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成することを特徴としている。【００１７】
このため、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】各温度におけるＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰフィルムの偏光顕微鏡写真を示す図である。
【図２】ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰ濃度とピレンの蛍光強度との関係を示すグラフである。
【図３】水中におけるＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰ高分子ミセルについての、（ａ）ＳＥＭ写真、（ｂ）ＴＥＭ写真、（ｃ）ＡＦＭ写真を示す図である。
【図４】ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰ高分子ミセルを模式的に示す図である。
【図５】光散乱によって決定された液晶高分子ミセルの粒径の温度依存性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明について詳しく説明する。尚、本明細書で挙げられている各種物性は、特に断りの無い限り後述する実施例に記載の方法により測定した値を意味する。
【００２０】
（Ｉ）化合物
本発明に係る化合物は、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成する。また、本発明に係る化合物は、両親媒性化合物であって、通常の使用温度（１００℃以下）で液晶相を示し、分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内である化合物とも言い換えることができる。
【００２１】
尚、本明細書において、「両親媒性化合物」とは、分子内に親水基と疎水基とを有する化合物であって、具体的には、水溶液とした際に、任意の濃度範囲においてミセルを形成する化合物を意味する。
【００２２】
また、本明細書において「ミセル」とは、水中において両親媒性化合物が形成する集合体を意味し、球状ミセル、ベシクル等の層状ミセル、棒状ミセル等の各種形状の集合体を含む。
【００２３】
これまで、親水鎖と疎水鎖とからなる様々な両親媒性高分子が合成されており、そのミセル形成を利用した薬物放出等が報告されている。しかしながら、その薬物保持部位となる疎水鎖が集合したコア部分は分子鎖がランダム状態にあり、液晶のような高い運動性と規則性とを兼ね備えた状態のミセルは全く報告されていない。
【００２４】
一方で、世界中で様々な液晶分子が合成されているが、室温付近で液晶性を示す両親媒性液晶高分子を合成し、水中におけるその自己集合による液晶高分子ミセルの形成は全く報告されていない。尚、溶媒との共存で形成されるリオトロピック液晶は、その溶液全体が液晶性を示しているため、本発明に係る上記化合物が形成するミセルの状態とは全く異なる状態である。
【００２５】
よって、コア部分が液晶状態となっているミセルを調製することができれば、これまでにない刺激応答性を示す可能性があり、ＤＤＳ等の医療分野や環境分野に利用できるミセルとして幅広い応用展開が期待される。一方で、水に分散できる液晶という点でも全く新しい液晶材料であり、液晶の新しい分野展開につながることが予想される。つまり、本発明に係る上記化合物は、従来のミセル及び液晶分子の両方の特徴を併せ持った新規材料として様々な応用展開が期待される材料である。
【００２６】
上記化合物における液晶相を示す温度範囲は、０〜１００℃の範囲内であることが好ましく、１５〜６０℃の範囲内であることがより好ましく、２５〜４５℃の範囲内であることが特に好ましい。
【００２７】
また同様に、上記ミセル内部における液晶相を示す温度範囲は、０〜１００℃の範囲内であることが好ましく、１５〜６０℃の範囲内であることがより好ましく、２５〜４５℃の範囲内であることが特に好ましい。
【００２８】
上記ミセル内部の液晶相における、液晶相から等方相への転移温度は２０〜６０℃の範囲内であることが好ましく、３０〜５０℃の範囲内であることがより好ましく、３５〜４５℃の範囲内であることが特に好ましい。このような、ミセル内部において、室温付近で液晶状態となり、適当な条件で等方相へと変化する液晶−等方相転移点を有する化合物であれば、ＤＤＳ等の医療分野に好適に用いることができる。
【００２９】
上記化合物の分子量は、５００〜５,０００,０００の範囲内であることが好ましく、１,０００〜３,０００,０００の範囲内であることがより好ましく、１０,０００〜１,０００,０００の範囲内であることが特に好ましい。
【００３０】
上記化合物は、親水基とメソゲン基とを含むことが好ましく、鎖状化合物に、側鎖として、親水基と、メソゲン基とを含む構造を有することが好ましい。
【００３１】
上記化合物の主鎖としては、メソゲン基が互いに配向して液晶相を形成し易くする観点から、柔軟な構造を有するものが好ましい。具体的には、主鎖中に、エーテル結合等の酸素原子を含む構造が挙げられ、例えば、ポリシロキサン、または下記式
ＨＯ−（ＯＲ１）ｎ−ＯＨ
（但し、Ｒ１は２価の炭化水素基、ｎは１以上の整数）
で表されるポリアルキレングリコール及びこれらの誘導体が挙げられる。
【００３２】
尚、上記ポリシロキサンとしては、シロキサン結合を繰り返し単位に含むポリマーであれば特には限定されないが、親水基及びメソゲン基を導入し易くする観点から、下記式
【００３３】
【化１】
2012063509.tif 000003
【００３４】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、有機基であり、好ましくは炭化水素基、より好ましく炭素数１〜５の炭化水素基である。ｎは１〜１０，０００の整数である。）
に示すシロキサンのように、繰り返し単位中に活性水素を有するポリシロキサンが好ましい。
【００３５】
尚、上記ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールのようなホモポリマーであってもよいし、ポリエチレングリコール／プロピレングリコールのようなコポリマーであってもよい。また、コポリマーである場合には、その重合形態は、ブロックコポリマーであってもよいし、ランダムコポリマーであってもよい。
【００３６】
上記親水基としては、メソゲン基よりも親水性が高い置換基であれば特には限定されず、例えば、−ＯＨ、下記式
−（ＯＲ２）ｎ−ＯＨ
（式中、Ｒ２は２価の炭化水素基、ｎは１〜５０の整数である。）
で表されるポリアルキレングリコール基等の非イオン性基や、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、及びこれらのアルカリ金属塩等のアニオン性基や、
−ＮＲ３２
（式中、Ｒ３は、水素若しくは１価の炭化水素基である。）
及びその４級アンモニウム塩等のカチオン性基及びそれらを含む高分子鎖が挙げられる。
【００３７】
生体親和性の観点からは、−（ＯＲ２）ｎ−ＯＨで表されるポリアルキレングリコール基が好ましく、ポリエチレングリコール基が特に好ましい。
【００３８】
尚、上記ポリアルキレングリコール基は、ポリエチレングリコールのようなホモポリマーからなる基であってもよいし、ポリエチレングリコール／プロピレングリコールのようなコポリマーからなる基であってもよい。また、コポリマーからなる基である場合には、その重合形態は、ブロックコポリマーであってもよいし、ランダムコポリマーであってもよい。
【００３９】
上記メソゲン基としては、従来公知の液晶分子の基本骨格であるメソゲン構造を有する基を用いることができる。液晶分子は、通常、硬い部分構造と１以上の柔軟な部分構造とからなり、この硬い部分構造であって、一般的に、棒状又は板状の剛直な部分構造を「メソゲン」という。
【００４０】
このようなメソゲン基としては、例えば、下記一般式
−（Ａ１−Ｂ）ｍ−Ａ２−Ｃ
（式中、Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、１，４−フェニレン基、１，４−フェニレン基の１個若しくは２個以上のＣＨ基がＮにより置き換えられたヘテロ環基、１，４−シクロヘキシレン基、１，４−シクロヘキシレン基の１個のＣＨ２基若しくは隣接していない２個のＣＨ２基がＯ及び／又はＳにより置き換えられていてもよいへテロ環基、１，４−シクロヘキセニレン基、又はナフタレン−２，６−ジイル基であり、これらの基は置換基を有していてもよい。Ｂは、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、又は単結合である。Ｃは、一価の有機基であり、ｍは１〜１０の整数である。）
尚、鎖状化合物として、ポリアルキレングリコールのような親水基を用いる場合には、側鎖として、別途親水基を備えていてもよいし、備えていなくてもよい。
【００４１】
上述した化合物は、従来公知の方法によって合成することができる。例えば、（ｉ）鎖状化合物の主鎖に対して、当該主鎖と反応し得る基を有する親水基と、当該主鎖と反応し得る基を有するメソゲン基とを反応させる方法や、（ii）重合性基を有する親水基と、重合性基を有するメソゲン基と、高分子主鎖となり得る単量体とを重合させる方法等が挙げられる。
【００４２】
より具体的には、（ｉ）の方法としては、後述する実施例に示すように、活性水素を有するポリシロキサンに、ビニル基を有する親水基と、ビニル基を有するメソゲン基とを反応させる方法が挙げられる。
【００４３】
また、（ii）の方法としては、グリシジル基を有する親水基と、グリシジル基を有するメソゲン基との存在下、エチレンオキシド等のアルキレンオキシドを単量体として重合する方法が挙げられる。
【００４４】
（II）ミセル
本発明に係るミセルは、本発明に係る上記化合物を含む。
【００４５】
本発明に係る上記化合物は、上述したように、ミセル内部において、液晶相と等方相とを温度変化等の外部刺激によって制御することができるため、ミセル内部に、薬物等の物質を含有させれば、温度変化等の外部刺激によって、当該物質を少しずつ放出させることができる。
【００４６】
上記ミセルは、水系溶媒中において形成され、本発明に係る上記化合物のみから構成されていてもよいが、液晶相の形成を妨げない範囲内で、他の界面活性剤や、溶剤、溶質等を含有させてもよい。また、ミセルを形成する、本発明に係る上記化合物は、１種類のみを用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４７】
ミセルの形状及び大きさは、用途によって適宜変更すればよく、例えば、薬物放出キャリアとして用いる場合には、内包させる薬物の種類に応じて適宜変更すればよい。
【００４８】
ミセルの形成は、本発明に係る上記化合物を、単に水系溶媒中に分散させることによって行ってもよいし、透析によって行ってもよい。
【００４９】
（III）薬物の放出を制御する方法
本発明に係る薬物の放出を制御する方法は、上記薬物放出キャリアを水中でミセル形成させ、当該ミセル内部に薬物を保持させ、外部刺激によって当該薬物の放出を制御する方法である。
【００５０】
上記外部刺激としては、薬物放出キャリア内部の液晶相を等方相へ転移させることができれば特には限定されないが、例えば、温度変化、電流等が挙げられる。
【００５１】
薬物放出キャリアが保持及び放出し得る薬剤としては、例えば、可塑剤や抗ガン剤が挙げられる。
【００５２】
（IV）組成物
本発明に係る組成物は、水性塗料、コーティング剤、接着剤又は吸着剤に用いられ、本発明に係る上記化合物を含む。
【００５３】
上記組成物は、本発明に係る上記化合物を含むため、通常の使用温度（１００℃以下）で液晶相を示す。このため、上記組成物は、各種用途において、高い運動性と規則性を併せ持った液晶構造の特性を利用することができ、あるいは相転移によって物性を制御することが可能となる。
【００５４】
上記組成物には、本発明に係る上記両親媒性化合物以外に、その用途に合わせて、水性塗料、コーティング剤、接着剤又は吸着剤等に一般的に用いられている各種成分を含有させることができる。
【００５５】
すなわち、本願には以下の発明が含まれる。
【００５６】
本発明に係る化合物は、上記課題を解決するために、水中においてミセルを形成する化合物であって、当該ミセル内部において、液晶相を形成することを特徴としている。
【００５７】
また、本発明に係る化合物は、上記課題を解決するために、両親媒性化合物であって、１００℃以下で液晶相を示し、分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内であることを特徴としている。
【００５８】
上記構成によれば、上記両親媒性化合物は、水中においてミセルを形成し、当該ミセル内部において液晶相を形成することができる。そして、ミセル内部において、液晶相と等方相とを温度等の外部刺激によって制御することができるため、例えば、ミセル内部に、薬物等の物質を含有させれば、温度変化等の外部刺激によって、当該物質を少しずつ放出させることができると考えられる。よって、薬物等の物質を内包することが可能で、特定の刺激に応答して物質放出する際に、ある一定時間徐放することが可能なミセルを形成し得る化合物を提供することが期待できる。
【００５９】
更には、従来の液晶が利用されている分野とは全く異なった、環境やエネルギー関係等の新分野、例えば、水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等への利用も期待できる。
【００６０】
本発明に係る化合物は、水中においてミセルを形成し、当該ミセル内部において液晶相を形成することが好ましい。
【００６１】
本発明に係る化合物は、上記ミセル内部が１００℃以下で液晶相を示し、液晶相から等方相への転移温度が２０〜６０℃の範囲内であることが好ましい。
【００６２】
上記構成によれば、体温に近い温度でミセルの粒子径を制御することができるため、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等の薬物キャリアとしてより有用な化合物を提供することができる。また、水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等に使用する温度範囲でミセル内部が液晶状態となり、その高い運動性と規則性とをより容易に利用することが可能になる。
【００６３】
本発明に係る化合物は、親水基と、メソゲン基とを含むことが好ましい。
【００６４】
本発明に係る化合物は、酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とを側鎖として含むことが好ましい。
【００６５】
本発明に係る化合物は、上記主鎖がポリシロキサンであることが好ましい。
【００６６】
本発明に係る化合物は、上記親水基がポリアルキレングリコール基であることが好ましい。
【００６７】
上記構成によれば、ポリアルキレングリコール基は生体親和性が高いため、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等の薬物キャリアとしてより有用な化合物を提供することができる。
【００６８】
本発明に係るミセルは、本発明に係る上記化合物を含むことを特徴としている。
【００６９】
上記構成によれば、ミセル内部において、液晶相と等方相とを温度変化等の外部刺激によって制御することができるため、例えば、ミセル内部に、薬物等の物質を含有させれば、温度変化等の外部刺激によって、当該物質を少しずつ放出させることができると考えられる。よって、薬物等の物質を内包することが可能で、特定の刺激に応答して物質放出する際に、ある一定時間徐放することが可能なミセルを形成し得る薬物放出キャリアを提供することができる。
【００７０】
本発明に係る、薬物の放出を制御する方法は、本発明に係る上記ミセル内部に薬物を保持させ、外部刺激によって当該薬物の放出を制御することを特徴としている。
【００７１】
上記方法によれば、本発明に係るミセルを用いるため、特定の刺激に応答して薬物放出する際に、ある一定時間徐放することができるという効果を奏する。
【００７２】
本発明に係る組成物は、水性塗料、コーティング剤、接着剤又は吸着剤に用いられ、本発明に係る上記化合物を含むことを特徴としている。
【００７３】
上記構成によれば、従来の比較的高温領域に相転移温度を有する液晶性高分子にはない特性を本化合物は有するため、通常の使用温度（１００℃以下）で液晶状態であり、その特性を生かすことができるシステム、例えば、室温付近で相転移に伴う物性変化を制御できるシステムを提供することができる。
【００７４】
尚、液晶は表示素子や高強度繊維等の分野において幅広く実用化されており、様々な構造の液晶分子が合成されている。これまでの液晶は、そのフィルムそのものが液晶状態を形成しているものやある種の溶媒に溶解して溶液として液晶を示すものがほとんどである。しかし、液晶を上記のようにＤＤＳ等に利用する場合、更には水性塗料、コーティング剤、吸着剤等に利用する場合には、従来のようなフィルム型液晶や溶媒溶解型液晶ではなく、ミセルのように水溶液中で微細な液晶の集合体が分散した液晶ミセルが有用である。
【００７５】
また、従来のフィルム型液晶や溶媒溶解型液晶の場合には、上記のようにＤＤＳ等に利用することは困難である。更には水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等に利用する場合にも、従来のようなフィルム型液晶ではフィルム状であるために成形性が低いといった欠点を有しており、溶媒溶解型液晶の場合には溶媒存在下でのみ液晶状態を示すので溶媒を使用する必要がある。加えて、低分子液晶とは異なり、高分子液晶は室温よりもかなり高い温度でのみ液晶状態になるものが多い。室温付近で液晶の規則性と運動性を利用できる液晶高分子は側鎖メソゲン基を導入した液晶性ポリシロキサンのみであるが、これまで報告されている液晶性ポリシロキサンは両親媒性でないためにミセルを形成することは困難であった。
【実施例】
【００７６】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００７７】
〔合成例１：メソゲン基含有単量体の合成〕
メソゲン基含有単量体を下記合成経路に従って合成した。【００７８】
【化２】
2012063509.tif 000004
【００７９】
具体的には、まず、２７．６ｇ（０．２０ｍｏｌ）のｐ−ヒドロキシ安息香酸をメタノール７０ｍｌに溶解させ、その溶液に対して３３．７ｇ（０．６０ｍｏｌ）の水酸化カリウムのメタノール溶液１３０ｍｌを１時間かけて滴下した。得られた溶液に対し、１８ｍｌ（０．２２ｍｏｌ）の塩化アリルを加え、還流条件（７０℃）で６時間反応させた。【００８０】
反応終了後、エバポレーターでメタノール溶媒及び未反応の塩化アリルを除去し、 水／ジエチルエーテルで数回抽出した。未反応のｐ−ヒドロキシ安息香酸はエーテル相に、また目的生成物であるｐ−アリロキシ安息香酸はカリウム塩として水相に存在しているため、水相を塩酸で中和し、ｐ−アリロキシ安息香酸を析出させ、当該沈殿物を吸引濾過により濾別させた。得られた沈殿物をイソプロパノールで数回再結晶させることで白色結晶のｐ−アリロキシ安息香酸を得た。【００８１】
得られたｐ−アリロキシ安息香酸１１．２ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）に対して約３３０ｍｌの塩化チオニルを加え、室温で２時間撹拌させた後、エバポレーターで未反応の塩化チオニルを除去した。得られた酸塩化物（淡黄色液体）をジクロロメタンで希釈させ、氷浴中で７．８ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）のｐ−メトキシフェノールのジクロロメタン溶液に１時間かけて滴下し、室温で６時間反応させた。反応終了後、エバポレーターでジクロロメタンを除去し、白色固体を得た。これを酢酸エチル／水酸化ナトリウム水溶液で数回抽出させた。【００８２】
未反応のｐ−アリロキシ安息香酸及びｐ−メトキシフェノールはＮａ塩となり水相中に存在しているため、酢酸エチル相を分離し、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水させた後、エバポレーターで溶媒を除去した。最後にエタノールで数回再結晶させることで、白色結晶のメソゲン基含有単量体を得た。【００８３】
〔実施例１〕
下記合成経路に従って、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰを合成した。【００８４】
【化３】
2012063509.tif 000005
【００８５】
まず、１．３ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）の、合成例１で得られたメソゲン基含有単量体と、０．２５３ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のポリエチレングリコールメタクリレート（ＰＥＧＭＡ）（商品名：ポリエチレングリコールメタクリレート、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）と、０．３３９ｇ（９７．８μｍｏｌ）のポリメチルシロキサン（ＰＭＳ）（商品名：ＳＨ１１０７、東レ・ダウコーニング社製）とをトルエン２０ｍｌに溶解させ、Ｓｐｅｉｅｒ触媒（Ｈ２ＰｔＣｌ６）３ｍｇを用いて窒素雰囲気下で１１０℃、２４時間反応させ、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰを合成した。用いたＰＭＳは、１Ｈ−ＮＭＲより平均重合度ｎが５５であると算出した。【００８６】
反応終了後、得られた黄色溶液を遠心分離にかけ、さらにガラスフィルターを用いて濾過することにより、Ｓｐｅｉｅｒ触媒を除去した。【００８７】
Ｓｐｅｉｅｒ触媒を除去した溶液を、約１００ｍｌのメタノールに対して滴下することで、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰを沈殿させた。これは、ポリマーのトルエン、メタノールに対する溶解度の差を利用したもので、これを数回繰り返すことでＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰを精製し、十分に減圧乾燥させた。【００８８】
得られたＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰの組成を１Ｈ−ＮＭＲによって決定し、さらに熱的性質を示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって調べた。【００８９】
尚、用いたＰＭＳは、ＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトルより分子量分布がおよそ５００〜５,５００であることがわかった。平均重合度ｎが５５であるとき、ＰＭＳの数平均分子量は３,５００である。このＰＭＳに対して分子量２８４であるメソゲン基が８２ｍｏｌ％、さらに数平均分子量３６０であるＰＥＧＭＡが１０ｍｏｌ％付加しているため、得られたＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰの分子量の合計はおよそ１８,３００と算出された。【００９０】
表１に、合成したＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰのＰＥＧ鎖及びメソゲン基の導入量、そのガラス転移温度（Ｔｇ）、並びに液晶（ネマチック）−等方性相転移温度（ＴＮＩ）を示す。尚、参考として、原料として用いたポリメチルシロキサンの値も表１に示す。【００９１】
〔比較例１〕
ＰＥＧＭＡを用いないで、メソゲン基含有単量体の添加量を０．９２ｇに変更したこと以外は実施例と同様の操作を行い、重合体を得た。表１に、実施例１と同様にして求めた、合成した重合体のＰＥＧ鎖及びメソゲン基の導入量、そのガラス転移温度（Ｔｇ）並びに液晶（ネマチック）−等方性相転移温度（ＴＮＩ）を示す。【００９２】
〔比較例２〕
ＰＥＧＭＡを用いないで、メソゲン基含有単量体の添加量を１．２５ｇに変更したこと以外は実施例と同様の操作を行い、重合体を得た。表１に、実施例１と同様にして求めた、合成した重合体のＰＥＧ鎖及びメソゲン基の導入量、そのガラス転移温度（Ｔｇ）並びに液晶（ネマチック）−等方性相転移温度（ＴＮＩ）を示す。【００９３】
〔比較例３〕
ＰＥＧＭＡを用いないで、メソゲン基含有単量体の添加量を１．５３ｇに変更したこと以外は実施例と同様の操作を行い、重合体を得た。表１に、実施例１と同様にして求めた、合成した重合体のＰＥＧ鎖及びメソゲン基の導入量、そのガラス転移温度（Ｔｇ）並びに液晶（ネマチック）−等方性相転移温度（ＴＮＩ）を示す。【００９４】
【表１】
2012063509.tif 000006
【００９５】
尚、表１中の「メソゲン基含有量」は、ＰＭＳにおける活性水素の合計数に対するメソゲン基が導入された割合を意味し、「ＰＥＧ基含有量」は、ＰＭＳにおける活性水素の合計数に対するＰＥＧ基が導入された割合を意味する。【００９６】
表１に示すように、実施例１の方法でＰＭＳにメソゲン基及びＰＥＧ鎖を導入できることがわかった。また、ＤＳＣ測定により、実施例１で得られたＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰは、ＴｇとＴＮＩに起因するピークが観測された。【００９７】
更には、比較例１〜３の結果から、ＰＭＳへのメソゲン基の導入率が増加すると、ＬＣＰのＴｇとＴＮＩは次第に増加することが確認された。一方、実施例１と比較例２との結果から、メソゲン基を有するＰＭＳに親水鎖としてＰＥＧを導入してもＴｇ及びＴＮＩはほとんど変化しなかった。【００９８】
また、比較例１、２、３で得られた重合体を用いて後述する高分子ミセル水溶液の作製に従い高分子ミセル水溶液を作製したところいずれの重合体においても沈殿が見られた。この高分子ミセル水溶液の上澄みを、動的光散乱法によって測定したが、上澄みにミセルは存在しなかった。このことから、比較例１、２、３で得られた重合体では、ミセルが形成されないことが判った。【００９９】
＜フィルム状態の偏光顕微鏡での観察＞
様々な温度でのＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰの液晶構造を偏光顕微鏡で観察した結果を図１に示す。【０１００】
図１から明らかなように、ＤＳＣ測定によって決定された、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰのＴｇとＴＮＩとの間の温度範囲において偏光顕微鏡における複屈折パターンが観察され、ネマチック相を形成していることが確認された。この結果からも、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰは４３℃で液晶転移（ネマチック液晶−等方相転移）を示す両親媒性液晶高分子であることが明らかとなった。【０１０１】
＜臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）＞
一般的に、高分子ミセルが形成されると、疎水鎖が集合したコア部分にピレン等の疎水性分子が取り込まれる。ピレンのような蛍光発光する疎水性分子の場合には、ピレン分子の周りの環境によって蛍光強度が大きく変化するため、その蛍光強度を測定することによって高分子ミセル形成の有無を調べることができる。このような原理を利用して臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）測定を行なった。【０１０２】
図２に、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰ濃度を変化させたときのピレンの３８５ｎｍに対する３７４ｎｍの蛍光強度比（Ｉ３７４／Ｉ３８５）の変化を示す。図２より、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰ濃度の増加に伴って蛍光強度比も次第に低下し、その変化からＣＭＣが５．０×１０−４ｍｇ／ｍｌであることがわかった。尚、蛍光強度比Ｉ３７４／Ｉ３８５は溶媒の双極子モーメントとピレンの励起一重項との相互作用に依存するため、臨界ミセル濃度付近で蛍光強度比に鋭い変化が見られたと考えられる。【０１０３】
尚、ＣＭＣの具体的な測定方法は以下の通りである。【０１０４】
〔高分子ミセル水溶液の作製〕
１ｍｇのＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰを４ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、さらに超純水を０．２ｍｌ加え、透析チューブ内に封入させた。ＤＭＳＯと超純水の溶媒交換速度は非常に速く、急激な親疎水性変化によって自己集合体の形成に異常をきたすのを防ぐため、予めＤＭＳＯに対して数％程度水に置換した状態で透析を開始した。超純水中で４８時間透析させることにより、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰの自己集合体が形成された、高分子ミセル水溶液を作製した。【０１０５】
尚、本実施例で作製した両親媒性化合物は、疎水性基であるメソゲン基の導入比率から考えて非常に疎水性の強い化合物で、単に超純水中に入れるだけでは殆ど溶解せずに沈殿や凝集を引き起こしてしまう。このため、本化合物を分子レベルでミセルを形成させるためには、本化合物に対して良溶媒であるＤＭＳＯを用いて一旦溶解させ、貧溶媒である超純水を系内に均一に拡散させることができる透析法を用いた。【０１０６】
〔臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）測定〕
３．６ｍｇ／１００ｍｌのピレンのアセトン溶液を調製し、このピレン溶液を、作製した上記高分子ミセル水溶液を種々の濃度に調製した各溶液に対して、それぞれ４μｌ滴下し、常温及び暗所にて一晩静置させた。その後、各溶液について蛍光強度を測定し、蛍光強度の変化によってＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を決定した。【０１０７】
＜ミセルの粒径＞
上述した〔高分子ミセル水溶液の作製〕に従って作製した高分子ミセル水溶液を凍結乾燥し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）及び原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）によってその高分子ミセルの構造観察を行った。その結果、図３に示すように、１００ｎｍ〜２００ｎｍ程度の球状の高分子ミセルが観察された。尚、図３中のスケールバーは２００ｎｍである。【０１０８】
また、動的光散乱法（ＤＬＳ）によって水中における高分子ミセルの粒径を測定した結果、直径２７０ｎｍ程度の粒子の存在が確認された。【０１０９】
光散乱で測定した粒径がＳＥＭやＴＥＭ、ＡＦＭで観測した高分子ミセルの粒径よりも大きな値を示したのは、水中において親水性のＰＥＧ鎖が大きく広がっている構造を形成しているためと考えられる。【０１１０】
したがって、図４に示すような、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰは水中で疎水性のメソゲン基をコア部分に親水性のＰＥＧ鎖をシェル部分に有する、直径が２７０ｎｍ程度の高分子ミセルを形成していることがわかった。さらに、コア部分はメソゲン基が集合しており、室温付近で液晶性を示していると考えられる。 【０１１１】
さらに、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰ高分子ミセルの粒径と温度との関係をＤＬＳによって調べ、その結果を図５に示した。【０１１２】
図５から明らかなように、ＴＮＩである４３℃付近までは温度上昇に伴ってＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰ高分子ミセルの粒径は次第に減少し、４３℃以上でほぼ一定の値になった。したがって、ＴＮＩ以下ではコア部分を形成しているメソゲン基が配向した液晶構造を形成しているが、ＴＮＩ以上で等方相に変化し、それらの構造変化に伴って高分子ミセルの粒径も変化していると考えられた。【０１１３】
これらの結果より、両親媒性液晶高分子であるＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰは、５．０×１０−４ｍｇ／ｍｌ付近にＣＭＣを示し、水中で高分子ミセルを形成することがわかった。さらに、そのミセルサイズは、温度変化によって次第に減少し、液晶相転移温度以上で一定になった。従って、ＰＥＧ−ｇ−ＬＣＰからなる高分子ミセルは、従来の温度応答性高分子ミセルとは異なって、転移点でミセルが崩壊することなく、ミセル内部構造の規則性が大きく変化する新規な液晶高分子ミセルであると考えられる。【０１１４】
以上のように、実施例１で得られた両親媒性液晶高分子は室温付近で液晶性を示し、所定温度で液晶−等方相転移することによって規則構造が大きく変化する。また、疎水性のメソゲン基と親水性のポリエチレングリンコール（ＰＥＧ）鎖とを有するため、水中で安定な高分子ミセルを形成することができる。【０１１５】
このような高分子ミセルは温度変化等によって液晶構造の配向制御が可能であり、それによる内包薬物の放出を制御できる新しい薬物放出キャリアとして用いることができる。また、これまでの液晶高分子と異なって、本発明の内容は内部が液晶状態の高分子ミセルが水に分散した水分散型液晶に関するものであり、従来の液晶が利用されている分野とは全く異なった新分野への利用も期待できる。【０１１６】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明の化合物は、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）における薬物放出キャリアのような医療分野だけでなく、従来の液晶が利用されている分野とは全く異なった、環境やエネルギー関係等の新分野、例えば、水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等への利用も期待できる。
【図２】
2012063509.tif 000007
【図４】
2012063509.tif 000008
【図５】
2012063509.tif 000009
【図１】
2012063509.tif 000010
【図３】
2012063509.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成24年1月31日(2012.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中においてミセルを形成する化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、ポリアルキレングリコール基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
上記主鎖がポリシロキサンであり、
当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物。
【請求項２】
両親媒性化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、ポリアルキレングリコール基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
上記主鎖がポリシロキサンであり、
１００℃以下で液晶相を示し、
分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内である化合物。
【請求項３】
水中においてミセルを形成し、当該ミセル内部において液晶相を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
上記ミセル内部が１００℃以下で液晶相を示し、
上記ミセル内部の液晶相における、液晶相から等方相への転移温度が２０〜６０℃の範囲内である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物により形成されるミセル。
【請求項６】
請求項５に記載のミセル内部に薬物を保持させ、外部刺激によって当該薬物の放出を制御する方法。
【請求項７】
水性塗料、コーティング剤、接着剤又は吸着剤に用いられ、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月23日(2012.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中においてミセルを形成する化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
上記親水基がポリアルキレングリコール基であり、
上記主鎖がポリシロキサンであり、
当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物。
【請求項２】
両親媒性化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
上記親水基がポリアルキレングリコール基であり、
上記主鎖がポリシロキサンであり、
１００℃以下で液晶相を示し、
分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内である化合物。
【請求項３】
水中においてミセルを形成し、当該ミセル内部において液晶相を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
上記ミセル内部が１００℃以下で液晶相を示し、
上記ミセル内部の液晶相における、液晶相から等方相への転移温度が２０〜６０℃の範囲内である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物により形成されるミセル。
【請求項６】
請求項５に記載のミセル内部に薬物を保持させ、外部刺激によって当該薬物の放出を制御する方法。
【請求項７】
水性塗料、コーティング剤、接着剤又は吸着剤に用いられ、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月11日(2012.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中においてミセルを形成する化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
重合性基を有する上記親水基および重合性基を有する上記メソゲン基が、当該重合性基を介してポリシロキサン主鎖中のケイ素原子に結合しており、
上記親水基がポリアルキレングリコール基であり、
上記主鎖が下記式
【化１】
2012063509.tif 000012
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、炭化水素基である。ｎは１〜１０，０００の整数である。）
で示されるポリシロキサンであり、
分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内であり、
当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物により形成されるミセル。
【請求項２】
両親媒性化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
重合性基を有する上記親水基および重合性基を有する上記メソゲン基が、当該重合性基を介してポリシロキサン主鎖中のケイ素原子に結合しており、
上記親水基がポリアルキレングリコール基であり、
上記主鎖が下記式
【化２】
2012063509.tif 000013
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、炭化水素基である。ｎは１〜１０，０００の整数である。）
で示されるポリシロキサンであり、
１００℃以下で液晶相を示し、
分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内である化合物により水中において形成されるミセル。
【請求項３】
上記ミセル内部において液晶相を形成する、請求項２に記載のミセル。
【請求項４】
上記ミセル内部が１００℃以下で液晶相を示し、
上記ミセル内部の液晶相における、液晶相から等方相への転移温度が２０〜６０℃の範囲内である、請求項１または３に記載のミセル。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル内部に薬物を保持させ、外部刺激によって当該薬物の放出を制御する方法。
【請求項６】
水性塗料、又はコーティング剤に用いられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル。
【請求項７】
接着剤に用いられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル。
【請求項８】
吸着剤に用いられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、例えば、薬物放出キャリア、水性塗料、コーティング剤、接着剤、吸着剤等として有用な化合物を含むミセル、およびその利用に関するものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
上記化合物の主鎖としては、メソゲン基が互いに配向して液晶相を形成し易くする観点から、柔軟な構造を有するものが好ましい。具体的には、主鎖中に、エーテル結合等の酸素原子を含む構造が挙げられ、例えば、ポリシロキサン及びこの誘導体が挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月10日(2013.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中においてミセルを形成する化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
ビニル基、アリル基またはメタクリロイル基を有する上記親水基およびビニル基、アリル基またはメタクリロイル基を有する上記メソゲン基が、当該ビニル基、アリル基またはメタクリロイル基を介してポリシロキサン主鎖中のケイ素原子に結合しており、
上記親水基がポリアルキレングリコール基であり、
上記主鎖が下記式
【化１】
2012063509.tif 000014
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、炭化水素基である。ｎは１〜１０，０００の整数である。）
で示されるポリシロキサンであり、
分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内であり、
当該ミセル内部において、液晶相を形成する化合物により形成されるミセル。
【請求項２】
両親媒性化合物であって、
酸素原子を含む主鎖に、親水基とメソゲン基とが、側鎖として結合されてなり、
ビニル基、アリル基またはメタクリロイル基を有する上記親水基およびビニル基、アリル基またはメタクリロイル基を有する上記メソゲン基が、当該ビニル基、アリル基またはメタクリロイル基を介してポリシロキサン主鎖中のケイ素原子に結合しており、
上記親水基がポリアルキレングリコール基であり、
上記主鎖が下記式
【化２】
2012063509.tif 000015
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、炭化水素基である。ｎは１〜１０，０００の整数である。）
で示されるポリシロキサンであり、
１００℃以下で液晶相を示し、
分子量が５００〜５,０００,０００の範囲内である化合物により水中において形成されるミセル。
【請求項３】
上記ミセル内部において液晶相を形成する、請求項２に記載のミセル。
【請求項４】
上記ミセル内部が１００℃以下で液晶相を示し、
上記ミセル内部の液晶相における、液晶相から等方相への転移温度が２０〜６０℃の範囲内である、請求項１または３に記載のミセル。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル内部に薬物を保持させ、外部刺激によって当該薬物の放出を制御する方法。
【請求項６】
水性塗料、又はコーティング剤に用いられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル。
【請求項７】
接着剤に用いられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル。
【請求項８】
吸着剤に用いられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のミセル。
【国際調査報告】
2012063509.tif 000016
2012063509.tif 000017
2012063509.tif 000018
2012063509.tif 000019
2012063509.tif 000020
2012063509.tif 000021