(57)【要約】本発明は、患者の皮膚になめらかに突き刺さることにより、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与し得るマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供する。  本発明は、錐台部およびその上の先端部からなり、先端頂角が１５〜６０°の範囲にあり、先端部底面の直径が１〜２０μｍの範囲にあり、下記式（１）を満足するマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイである。  Ｈ／Ｄ≧５            （１）  （Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
錐台部およびその上の先端部からなり、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲にあり、先端直径（Ｂ）が１〜２０μｍの範囲にあり、下記式（１）を満足するマイクロニードル。
Ｈ／Ｄ≧５            （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
【請求項２】
下記式（２）で表される表面粗さを有する請求項１記載のマイクロニードル。
５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ              （２）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
【請求項３】
下記式（３）で表される表面粗さを有する請求項１記載のマイクロニードル。
５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍ              （３）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
【請求項４】
全体の高さ（Ｈ）が３００〜７００μｍ、錐台部底面の直径（Ｄ）が１０〜２００μｍである請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項５】
熱可塑性樹脂を主たる成分とする請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項６】
熱可塑性樹が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項５に記載のマイクロニードル。
【請求項７】
生体分解性樹脂を主たる成分とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項８】
生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項７に記載のマイクロニードル。
【請求項９】
基体上に請求項１に記載のマイクロニードルが複数設置されたマイクロニードルアレイ。
【請求項１０】
マイクロニードルが５０〜５００本／ｃｍ２設置された請求項９記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１１】
皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示す前項９記載のマイクロニードル。
【請求項１２】
薬剤を担持させた請求項９記載のマイクロニードルアレイおよび生体に投与する為のアプリケーターを含むマイクロニードルデバイス。
【請求項１３】
薬剤を担持させた請求項９記載のマイクロニードルアレイを、皮膚表面に穿刺すことからなる薬剤の投与方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚表層または皮膚角質層において、簡単に、安全にかつ効率的に薬品等を注入することが可能なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、患者の生体表面、即ち皮膚や粘膜の表面に、薬品等を投与する方法としては、主に液状物質または、粉状物質を塗布する方法が殆どであった。しかしながら、これらの薬剤の塗布できる領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触等によって、塗布された薬剤が剥がれ落ちることが日常的に経験され、適量な薬剤等を効果的に投与することは困難であった。
生体表面への薬剤塗布に替わる手段として、マイクロニードルによる生体内への薬剤投与が提案されている。また該マイクロニードルの穿刺性を改善するための提案もこれまでになされている。
例えば特許文献１および特許文献２の方法は、折れにくくしかも屈曲しにくいマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ、およびこれらの製造方法が提案されている。しかしその穿刺性は充分ではない。
特許文献３には、円錐面もしくは角錐面表面をマイクロニードル内側に湾曲させることにより、刺さりやすくする方法が提案されている。しかしながら、特許文献３に開示されている方法はポリマー溶液をスタンパーに塗布しゲル化乾燥させる際の体積収縮を利用する方法であり熱可塑性樹脂には適していない。
特許文献４には、水溶性又は水膨潤性樹脂により形成された錘状、錐台状又はコニーデ状で、表面に潤滑成分が被覆されているマイクロニードルが記載されている。
【特許文献１】特開２００７−１３００３０号公報
【特許文献２】特開２００７−１９０１１２号公報
【特許文献３】特表２００８−１４２１８３号公報
【特許文献４】特開２０１０−０２９６３４号公報
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性を有し、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与し得るマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。また本発明の目的は、薬剤のみならず安定剤や増粘剤を所定の量だけ担持することができ、かつ穿刺性が良好なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。さらに本発明の目的は、マイクロニードルアレイを含むマイクロニードルデバイスを提供することにある。
本発明によれば、以下の発明が提供される。
１．  錐台部およびその上の先端部からなり、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲にあり、先端直径（Ｂ）が１〜２０μｍの範囲にあり、下記式（１）を満足するマイクロニードル。
Ｈ／Ｄ≧５            （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
２．  下記式（２）で表される表面粗さを有する前項１記載のマイクロニードル。
５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ              （２）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
３．  下記式（３）で表される表面粗さを有する前項１記載のマイクロニードル。
５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍ              （３）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
４．  全体の高さ（Ｈ）が３００〜７００μｍ、錐台部底面の直径（Ｄ）が１０〜２００μｍである前項１記載のマイクロニードル。
５．  熱可塑性樹脂を主たる成分とする前項１記載のマイクロニードル。
６．  熱可塑性樹が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である前項５に記載のマイクロニードル。
７．  生体分解性樹脂を主たる成分とする前項１に記載のマイクロニードル。
８．  生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種である前項７に記載のマイクロニードル。
９．  基体上に前項１に記載のマイクロニードルが複数設置されたマイクロニードルアレイ。
１０．  マイクロニードルが５０〜５００本／ｃｍ２設置された前項９記載のマイクロニードルアレイ。
１１．  皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示す前項９記載のマイクロニードルアレイ。
１２．  薬剤を担持させた前項９記載のマイクロニードルアレイおよび生体に投与する為のアプリケーターを含むマイクロニードルデバイス。
１３．  薬剤を担持させた前項９記載のマイクロニードルアレイを、皮膚表面に突き刺すことからなる薬剤の投与方法。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、本発明のマイクロニードルの概略図である。
図２は、先端部の概略図である。
図３は、実施例１で得られたマイクロニードルの写真である。
図４は、実施例１で得られたマイクロニードルの先端部の写真である。
図５は、穿刺性の評価装置の概略図である。
図６は、穿刺性の評価装置の概略図である。
図７は、穿刺後のマイクロニードルアレイの写真である（３０倍）。
図８は、穿刺後のマイクロニードルアレイの写真である（８０倍）。
図９は、穿刺後のマイクロニードルアレイ写真である（１２００倍）。
図１０は、薬剤担時後のマイクロニードルイメージ図である。
【符号の説明】
【０００５】
Ｈ：全体の高さ
Ｄ：錐台部底面の直径
Ａ：先端頂角
ｈ：先端部の高さ
ｄ：先端部底面の直径
Ｂ：先端直径
ｒ：テーパーの半径
１  ロードセル
２  プランジャー（φ５ｍｍ）
３  テープによる固定
４  マイクロニードル（φ５ｍｍ）
５  マイクロニードル
６  ラット皮
７  発泡スチロール（φ３０ｍｍ）
８  ＳＨＩＭＡＺＵ  Ｅｚｔｅｓｔ
９  ロードセル
１０  プランジャー（φ５ｍｍ）
１１  台座（２０ｍｍ×１０ｍｍ）
１２  マイクロニードルアレイ（１２ｍｍφ  ９８本）
１３  皮膚モデル（上層：ラット皮、中層：ＳＩＳ  １５％  ６ｍｍ、下層：ＳＩＳ  ３０％  ９ｍｍ）
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明のマイクロニードルを図１および図２により説明する。図１はマイクロニードルの全体図である。図２は、先端部の拡大図である。本発明のマイクロニードルは、錐台部およびその上の先端部からなる。即ち、錐体の先端部に、より鋭角な錐体が接合した形状を有する。錐台部は、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。先端部は、三角錐、四角錐、六角錐などの多角錐であっても円錐であっても良い。
（錐台部）
錐台部底面の直径（Ｄ）は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１７〜２００μｍである。錐台部底面の直径（Ｄ）は、錐台部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。
錐台部の高さ（Ｈ−ｈ）は、全体の高さ（Ｈ）から先端部の高さ（ｈ）を差し引いたもので、好ましくは３５〜９９０μｍ、より好ましくは７５〜８００μｍである。錐台部は、底面の直径をＤとし、上面の直径をｄとする多角錐台もしくは円錐台である。
錐台部の底部は、アールやテーパーを有する台座状にしてもよい。アールやテーパーの大きさは針が折れ難いように適当な大きさを選定する。図１は、錐台部の底部にテーパーを有する台座状にしたものである。
本発明のマイクロニードルは、下記式（１）を満足する。
Ｈ／Ｄ≧５            （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
Ｈ／Ｄの上限は、本発明の目的や成形性の見地から２０以下とすることが好ましい。Ｈ／Ｄが５未満となると、皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには、マイクロニードルの先端が変形し易くなり、目的効果において不都合である。Ｈ／Ｄは好ましくは５〜１０、より好ましくは５〜６である。
（先端部）
先端部底面の直径（ｄ）は、好ましくは１〜１７０μｍ、より好ましくは１０〜８０μｍである。先端部底面の直径（ｄ）は、先端部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。
先端頂角（Ａ）は１５〜６０°、好ましくは３０〜６０°の範囲にある。先端頂角（Ａ）が３０〜４５°の範囲にあるときに、さらに優れた効果が見出される。一方、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲を外れると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端直径（Ｂ）は、１〜２０μｍである。患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さることの効果を高める見地からは、先端直径（Ｂ）は１〜１０μｍの範囲が好ましい。一方、先端直径（Ｂ）が２０μｍを超えると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難く、先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端部の高さ（ｈ）は、好ましくは１〜６４０μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍである。
（全体の高さ）
全体の高さＨは、薬剤の効果が効率良く発現する皮膚の厚さ（Ｘ）とマイクロニードルをゆっくりと痛みが伴わないよう皮膚に押込む場合、皮膚の撓みを考慮した余裕の長さ（α）の和である。具体的にＸは、好ましくは１５〜８００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。具体的にαは、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは５０〜３００μｍである。
（表面粗さ）
マイクロニードル表面粗さは、好ましくは５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ、より好ましくは５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍである。薬液を担持する際に、表面粗さが大きいと薬剤担持量が増加するため好ましい。また表面粗さが大きいと、薬剤を担持する際の薬剤液の表面張力による球状化の防止する効果を有する。表面粗さの限界は、成形時に離型抵抗となり変形、折損、歩留り悪化が発生する一歩手前である。凹凸は意図的に機械加工跡を利用しても良い。ＲｚはＪＩＳ  Ｂ０６０１−２００１で測定した値である。
（マイクロニードルアレイ）
本発明においては、上記マイクロニードルを複数本含むマイクロニードルアレイとして使用することができる。マイクロニードルアレイは、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤の投与し得る見地からマイクロニードルの密度が好ましくは５０〜５００本／ｃｍ２、より好ましくは１００〜５００本／ｃｍ２の範囲である。密度が高い方が薬剤担持量を上げることが出来るが、密度を高くする程マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを押込む際に大きな力が必要となる。痛みを伴わない押込力の範囲となる密度とすることが好ましい。
押込力はマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際に必要な力である。大きすぎると押込む際に痛みを感じるため、好ましくは１〜２００Ｎ、より好ましくは１〜５０Ｎ、特に好ましくは１〜２０Ｎである。押込力が制限されるため、少ない荷重でもなめらかに突き刺さるマイクロニードルが必要となる。
マイクロニードルアレイは、皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。また直径１０ｍｍの基板に４〜６ニュートン（Ｎ）の力を掛けて皮膚に押圧した場合、８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。
（熱可塑性樹脂）
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、熱可塑性樹脂を主たる成分とすることが好ましい。マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ中の熱可塑性樹脂の含有量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは１００重量％である。
熱可塑性樹脂として、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレートまたはこれらの混合物が好ましい。熱可塑性樹脂として生体分解性樹脂が好ましい。生体分解性樹脂として、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂またはこれらの混合物が好ましい。
植物由来ポリカーボネート樹脂とは、植物由来原料を主たる成分とした樹脂であり、好ましくは下記式（４）で表されるカーボネート構成単位を含むポリカーボネート樹脂である。
2012057345.tif 000003
本発明で使用するポリグリコール酸樹脂は、グリコール酸繰り返し単位のみからなるグリコール酸の単独重合体、すなわちグリコール酸ホモポリマー（ＰＧＡ、グリコール酸の２分子間環状エステルであるグリコリド（ＧＬ）の開環重合物を含む）であることが好ましいが、具体的には上記繰り返し単位を９０重量％以上の割合で維持する範囲で、他のコモノマーとの共重合体、すなわちグリコール酸共重合体であってもよい。ポリグリコール酸は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒を用いるＧＰＣ測定における分子量（ポリメチルメタクリレート換算のＭｗ（重量平均分子量））が１０万〜８０万、特に１３万〜７５万、の範囲であることが好ましい。分子量が小さ過ぎると、成形物としたときの強度が不足しがちである。逆に分子量が大き過ぎると、溶融押出、成形加工が困難となる場合がある。
本発明で用いる熱可塑性樹脂には、安定剤、強化剤、可塑剤などの添加物を含んでいてもよい。安定剤としては、酸化防止剤、熱安定剤、耐加水分解、電子線安定剤、紫外線安定剤などをあげることが出来る。強化剤としては、無機フィラー、有機フィラーなどを用いてもよい。また、添加物としては生体に対して害を及ぼさないものを用いることが好ましい。
〈マイクロニードルの製造方法〉
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは以下の工程により製造することができる。成形装置としては例えば特開２００８−４９６４６号公報に記載の装置を使用することが出来る。
（溶融工程）
樹脂を２００℃〜３００℃の温度範囲まで加熱し、溶融する工程である。
（塗布工程）
溶融樹脂を、１００℃〜２５０℃に保たれた金型の上に塗布する工程である。
金型の昇温は５℃／秒〜１０℃／秒で行うことが好ましい。本発明の方法では１００℃〜２５０℃に保たれた金型に樹脂を塗布し、成形後、金型温度を下げ、成形品を離型する。即ち、成形を連続して行な場合には、金型は昇温および降温を繰り返すことになる。そのため昇温および降温の速度が大きい程、サイクルタイムが短縮される利点がある。上記昇温時間を達成する為には電磁誘導加熱を用いることが好ましい。電磁誘導加熱は金型全体を昇温するのではなく、局所的な昇温とすることが出来る為、成形に必要なエネルギーを少なくすることが出来る。
（成形工程）
０．１ＭＰａ〜３０ＭＰａで加圧し、５秒〜２００秒間保持して成形する工程である。
（取出工程）
５０℃〜１００℃の温度範囲まで５℃／秒〜１０℃／秒で降温して金型より取り出す工程である。
上記方法はフィルムをインプリントする方法に比べると、溶融樹脂を用いることにより樹脂昇温時間が短縮され成形時間が短い。また樹脂内部まで所定の温度に均一となっており精度の高い転写が可能となる。
例えば成形する為の金型の製造は金属を切削加工してマスターを製作し、電鋳にて反転し金型を製作する方法が用いられる。但しこれに限定される訳ではない。
＜マイクロニードルデバイス＞
本発明は、薬剤を担持させた上記マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ、および生体に投与する為のアプリケーターとを含むマイクロニードルデバイスを包含する。アプリケーターは、マイクロニードルアレイを指で押したり、機械で押したりする方式の公知のアプリケーターを用いることができる。
薬剤としてホルモンなどの生理活性物質、ワクチンなどが挙げられる。薬剤として、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βが挙げられる。
また薬剤として、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原が挙げられる。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ  Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ  ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ  ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
また薬剤としてアドレナリン、ニコチン、ビスホスホネート、フェンタニルなどが挙げられる。
＜薬剤の投与方法＞
本発明によれば、薬剤を担持させた上記マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを、皮膚表面に突き刺すことからなる薬剤の投与方法が提供される。薬剤として生理活性物質、ワクチンなど前述のものが挙げられる。本発明の投与方法は、生体に適用が可能であり、牛、豚、ヒトなどの哺乳類に適用することができる。本発明の投与方法によれば、少ない力で痛みなく生体に突き刺すことができる。
【実施例】
【０００７】
本実施の形態における実施例を以下に示す。
実施例１
マイクロニードルは以下のように作製した。
（金型）
金型は金型のもととなるマスターを、金属を切削加工して製作し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作製した。マイクロニードルの形状は、先端直径７μｍ、全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、円錐台部底面の直径（Ｄ）が１００μｍ、先端頂角が４５°、針が９７本とした。
（成形）
マイクロニードルの成形には（株）日本製鋼所製、溶融微細転写（登録商標）装置を用いた。
樹脂にはポリグリコール酸を用いて、２６０℃で溶融させ、２００℃の金型の上に塗布した。次いで２０ＭＰａの圧力で約３０秒プレスした後、金型を８０℃まで冷却し金型からのマイクロニードルアレイを得た。
得られたマイクロニードルアレイについて走査型電子顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変形無く金型の形状が正確に転写されていることを確認した。次いで、得られたマイクロニードルアレイを用いて穿刺性を評価した。その結果を表１に示す。上記テスト後の先端の折れ易さを評価した。その結果を表１に示す。
実施例２
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
実施例３
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
比較例１
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
比較例２
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
比較例３
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【表１】
2012057345.tif 000004
評価
実施例１〜３、比較例１〜３で得られたマイクロニードルを以下の試験により評価した。
（評価１）形状による穿刺性の評価
ａ）機材：
評価サンプル：
実施例１〜３および比較例１〜３で得られたマイクロニードルの形状による穿刺性を評価するため、実施例１〜３、比較例１〜３で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本針のマイクロニードルを作製した。ステンレス製のマイクロニードルは、直径３ｍｍのＳＵＳ３０４の棒の端面に、微細成形加工機（碌々産業“ＭＥＧＡ−Ｓ４００”）を用いて所定の形状を切削加工して作製した。
皮膚モデル：
半球発泡スチロール（φ３０ｍｍ）の弧上にウィスターラット（５週令、雄性）の腹部皮膚を設置した。
使用機器：
卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ、島津製作所）
プランジャーφ５ｍｍ（島津製作所）
ロードセル１０Ｎ（測定分解能１／２００００、島津製作所）
デジタルマイクロスコープ（キーエンス  ＶＨＸ−１０００）
ｂ）評価方法：
図５に示されるように、プランジャーの先に針をテープで固定した。プランジャーに取り付けた針先に２％ゲンチアナバイオレットＥｔ−ＯＨ溶液を一滴垂らし、染色した。針を取り付けたプランジャーを卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）にセットし、針先がラット皮に接するように設定して、その位置をゼロ点とした。
設定した応力まで針を皮膚モデルに１ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。設定応力に到達後、針を皮膚モデルから１ｍｍ／ｍｉｎで後退させた。
その後、針を除去し、約１分間放置した。ラット皮の穿刺部位をＥｔ−ＯＨで洗浄し、皮膚上の染料（ゲンチアナバイオレット）を洗浄後、デジタルマイクロスコープで穿刺跡の有無を観察した。なお、１本の針につき３回穿刺試験を行い評価した。
図５中の各符号は以下を示す。
１  ロードセル
２  プランジャー（φ５ｍｍ）
３  テープによる固定
４  マイクロニードル（φ５ｍｍ）
５  マイクロニードル
６  ラット皮
７  発泡スチロール（φ３０ｍｍ）
ｃ）評価結果：
設定した応力に到達するまで針をラットの皮膚に押圧し、皮膚が穿刺されてゲンチアナバイオレットで染色されるか否かを評価した。３回穿刺して、穿刺されなかった場合に０／３と表記し、３回穿刺された場合には３／３と表記する。その結果を以下の表２に示す。
【表２】
2012057345.tif 000005
先端径が７μｍの場合、実施例１と３のマイクロニードルでは、先端角が４５°と６０°の相違があっても同等の穿刺性であった。しかし、比較例２では、先端径が７μｍであるが、先端角が９０°になると穿刺性は極端に悪くなった。実施例２の針は先端角が４５°であるが、先端径が２０μｍになっており、穿刺性は悪くなっていた。
（評価２）薬剤担持量
図１０は実施例１のマイクロニードルに薬剤を担持したイメージ図である。このような形状が維持されれば、先鋭性を保ったまま、薬剤搭載量を確保することが出来る。
薬剤担持性（針形状：高Ｈ／Ｄ）はＨ／Ｄの値で３段階評価した。
指数３：５以上、指数２：４以上５未満、指数１：４未満
更に、穿刺性の指標として、１００％穿刺出来る穿刺応力を以下の４段階で評価した。
指数３：０．０５Ｎ／本未満、指数２：０．１Ｎ／本未満、指数１：０．１Ｎ／本以上、指数０：刺さらない
総合評価は、薬剤担持性指数×穿刺性指数で評価した。
結果を表３に示す。表３の総合評価から明らかなようにマイクロニードルの針の形状としては、実施例１〜３の形状のものが好適であることが明らかとなった。
【表３】
2012057345.tif 000006
（評価３）形状の相違による穿刺深さの評価
実施例１および比較例１で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本のマイクロニードルを作成した。ステンレス製のマイクロニードルは、直径３ｍｍのＳＵＳ３０４の棒の端面に、微細成形加工機（碌々産業“ＭＥＧＡ−Ｓ４００”）をもちいて所定の形状を切削加工して作製した。
ａ）評価方法：
実施例１および比較例１で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本針を、色素液（ＰＶＰＫ−３０  ２０％＋ブリリアントブルー３％）の液滴中に侵入させ色素液を付着させた。付着液を風乾させ、再度同様に色素液を付着させた。この操作を３〜５回繰り返して色素液をコーティングした。
プランジャーの先に色素液をコーティングした針をテープで固定した。針を取り付けたプランジャーを卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）にセットし、針先がラット皮に接するように設定して、その位置をゼロ点とした。次に、設定した応力０．０３Ｎまで針を皮膚モデルに１ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。設定応力の０．０３Ｎに到達した後、針をその状態で固定して１ｈｒ放置した。なお、平均するとゼロ点の位置から約２００μｍ進んだ位置で針が停止していた。その後、針を皮膚モデルから１ｍｍ／ｍｉｎで後退させ、皮膚から除去した。
除去した針をデジタルマイクロスコープで観察し、針の色素が先端部からどこまで脱落しているか（脱色深度）を評価した。なお、１本の針につき２回の穿刺試験を行い、脱色された針の長さを、針が皮膚へ刺さった深度として評価した。
ｂ）評価結果：
実施例１と比較例１のマイクロニードルの形状の相違による皮膚内への穿刺深さ（穿刺深度）の程度を評価し、以下の表４にまとめた。
【表４】
2012057345.tif 000007
上記表４で示されるように、実施例１では、Ｈ／Ｄが６と針の幅が狭くなっているが、比較例１では、Ｈ／Ｄが２と針の幅が太くなっている。そのため、比較例１の形状の針では、針が太くなっているために、皮膚に侵入し難くなっている。実施例１の形状の針と比較して、比較例１の形状の針では、皮膚への針の侵入深度は、実施例１の針の６４．２％（５４．９μｍ／８５．５μｍ）であった。
（評価４）薬剤投与評価
実施例７で得られたマイクロニードルアレイの針先を４０％の卵白アルブミン（ＯＶＡ）水溶液の薄膜に浸漬して、乾燥後のＯＶＡ量が１枚あたり５０μｇとなるよう塗布し、接種用のサンプルとした。
マウスＮｏ．１〜５の腹部の毛をそり、接種用サンプルの針のついた面をその部分に押付け、３０秒押した後にテープで固定し、３０分保持した。接種用サンプルを取り外し、２週間飼育後、再度同様の接種を行った。試験開始前と５週間後の血中の抗体価（ＩｇＧ）をエライザ法によりＵＶ吸光度値を測定した。
（対照）
５０μｇ／０．２ｍｌのＯＶＡ水溶液をマウスＮｏ．６〜１０マウスの皮下に注射接種し、２週間飼育した後再度同量のＯＶＡ水溶液を追加接種した。試験開始前と５週間後の血中の抗体価（ＩｇＧ）をエライザ法によりＵＶ吸光度値を測定した。結果を下記表８に示す。
【表８】
2012057345.tif 000008
2012057345.tif 000009
実施例４および５
実施例１と同じ方法で、下記表５に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した。針の太さ（Ｈ／Ｄ）の相違により、マイクロニードルアレイ（９７本の針）の穿刺効率がどのように変化するかを以下の方法で評価した。
前述の評価３では、針の太さ（Ｈ／Ｄ）の相違により、皮膚に対する針の侵入深度が異なることが明らかになった。そこで、針の先端部の太さ（ｈ／ｄ）の相違により、マイクロニードルアレイ（９７本の針）の穿刺効率がどのように変化するかを評価した。
ａ）機材：
評価サンプル：
下記表５に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）で評価した。
ヒト皮膚モデル：
ＳＩＳ３０％と流動パラフィン７０％を加熱溶解させて成形した６ｍｍ厚のシートを設置し、更にＳＩＳ１５％と流動パラフィン８５％を加熱溶解させて成形した９ｍｍ厚のシートを重ねて２層とする。この基盤の上に、ウィスターラット（雄性、５週）の腹部皮膚を設置して、ヒト皮膚モデルとした。
使用機器：
評価１と同じ機器を使用した。
ｂ）評価方法：
図６に示される小型卓上試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）を使用し、そのロードセルにプランジャー（φ５ｍｍ）を設置し、更にその先端にポリプロピレン（ＰＰ）の板（台座、１２ｍｍφ、０．８ｍｍ厚）を取り付けた。更に、そのＰＰ板にマイクロニードルアレイを設置した。なお、針の先端部分は２％ゲンチアナバイオレットＥｔ−ＯＨ液で染色した。
ヒト皮膚モデルの皮膚表面に上記マイクロニードルの針先端部を接触させ、設定した１０ｍｍの距離だけ針を皮膚モデルに押し込むように６０ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。
ヒト皮膚モデル表面のラット皮膚に関して、マイクロニードルアレイで穿刺され皮膚に穴があいた個所はゲンチアナバイオレットで着色され、紫色になる。そこで、目視で着色の個数を計算し、マイクロニードルアレイの穿刺率（着色した個数／針の数）を評価した。
図６中の各符号は以下を示す。
８  ＳＨＩＭＡＺＵ  Ｅｚｔｅｓｔ
９  ロードセル
１０  プランジャー（φ５ｍｍ）
１１  台座（１２ｍｍφ）
１２  マイクロニードルアレイ（１２ｍｍφ  ９７本）
１３  皮膚モデル（上層：ラット皮、中層：ＳＩＳ  １５％  ６ｍｍ、下層：ＳＩＳ  ３０％  ９ｍｍ）
ｃ）評価結果
マイクロニードルアレイの穿刺率を求め、その結果を表５に記載した。
【表５】
2012057345.tif 000010
表５から明らかなように、Ｈ／Ｄが大きいほど（針が細いほど）、穿刺効率が高いことが示された。なお、台座（基板）が１０ｍｍφの場合、上記皮膚モデルに１０ｍｍ押し込んだ場合の応力は４〜６Ｎの範囲であり、台座が１２ｍｍφの場合には６〜９Ｎであった。
実施例６
実施例１と同じ方法で、下記表６に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した。９７本針マイクロニードルアレイ（φ１３ｍｍ）を押圧した場合の穿刺深さを以下の方法で評価した。
ａ）機材：
ヒト皮膚モデル：
ＳＩＳ３０％と流動パラフィン７０％を加熱溶解させて成形した６ｍｍ厚のシートを設置し、更にＳＩＳ１５％と流動パラフィン８５％を加熱溶解させて成形した９ｍｍ厚のシートを重ねて２層とする。この基盤の上に、ウィスターラット（雄性、５週）の腹部皮膚が外を向くよう２つ折りにして設置した。
使用機器：
評価１と同じ機器を使用した。
ｂ）評価方法：
ＰＶＰ  Ｋ３Ｏ  ２０％水溶液に青色１号を３％溶解させた溶液を作製し、上記マイクロニードルアレイの先端を３回浸漬して、針表面を着色した。
上記ヒト皮膚モデルの上に、マイクロニードルアレイの針先が下を向くように設置した。その上をサージカルテープ（２５ｍｍ×２０ｍｍ）で皮膚の上に固定した。このサージカルテープの上から、小型卓上試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）を使用して、前述のようにマイクロニードルアレイをプランジャー（５ｍｍφ）で１０ｍｍの距離だけ押し込んだ。
押圧後、プランジャーを引き上げ、マイクロニードルアレイはテープで固定したまま、４時間室温で放置した。その後、マイクロニードルアレイを回収し、針の着色がどの位置まで脱落したかを、デジタルマイクロスコープで観察、評価した。
ｃ）評価結果
デジタルマイクロスコープでマイクロニードルアレイの着色残存状況を精査すると、マイクロニードルアレイの周辺部と中央部において、針の皮膚への侵入深度には差がなかった。マイクロニードルアレイの全体にわたって、同じような針の侵入深度が得られることが示された。
図７〜９に、穿刺後のマイクロニードルアレイの写真を示す。針の先端部から青い着色が残存する部分までが、針が皮膚を穿刺したことを表わすものであるので、これらの画像から、平均値として針の皮膚侵入深度が約３３５μｍであることが示された。
【表６】
2012057345.tif 000011
実施例７、８
マイクロニードルの表面粗度を大きくした金型を製作し実施例１と同じ方法で、下記表７に示す形状のマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した（実施例７）。また、マイクロニードルの表面粗度を小さくした金型を製作し、表面粗度の小さい平滑なマイクロニードルアレイを作製した（実施例８）。表面粗度（Ｒｚ）は、Ｔａｙｌｏｒ  Ｈｏｂｓｏｎ社製  Ｔａｌｙｓｕｒｆ  ＣＣＩ６０００  超精密非接触三次元表面性状測定器で測定した。
マイクロニードルの表面の粗さとマイクロニードル・薬液間の親和性の相関を評価するため、マイクロニードルの先端部を一定の深さに浸漬した場合に、針表面がどれだけ濡れるかを以下の方法で評価した。
ａ）評価サンプル：
実施例７および８で得られたマイクロニードルアレイを評価した。
ｂ）評価方法：
ＰＶＰ  Ｋ９０  １５％、青色一号２％の水溶液を調製し、深さ４００μｍの溝に調製した液を満たした。マイクロニードルアレイを垂直に溝に浸漬し、針の先端が１５０μｍだけ液中に浸漬したところで停止した。次にマイクロニードルアレイを引き上げ、薬液が乾燥した後、図８に示されるように、薬液が付着しているマイクロニードルアレイ先端からの距離をデジタルマイクロスコープで観察した。最外側の針（５〜６本）に付着した青色の染色部分（薬液の濡れの部分）の距離の平均値を表７に示す。
ｃ）試験結果：
上記マイクロアレイの表面の粗度の違いで、薬液の濡れの程度か以下の表７のように異なることが分った。
表７に示すように、針の表面が円滑であるよりも粗面の場合の方が、水濡れ（薬液に対する濡れ）が約１７％（１４１−１２１／１２１）向上していることが分った。即ち、ある程度の粗面（５０ｎｍ以上）を持つマイクロニードルアレイの方が、薬剤の担持量が多くなることが示された。
【表７】
2012057345.tif 000012
発明の効果
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは指で押圧するだけで、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与することができる。
【産業上の利用可能性】
【０００８】
本発明のマイクロニードルは、医療のみならず、微細な針状構造体を必要とするＭＥＭＳデバイス、創薬、化粧品などに用いることが可能である。
【図１】
2012057345.tif 000013
【図２】
2012057345.tif 000014
【図５】
2012057345.tif 000015
【図６】
2012057345.tif 000016
【図３】
2012057345.tif 000017
【図４】
2012057345.tif 000018
【図７】
2012057345.tif 000019
【図８】
2012057345.tif 000020
【図９】
2012057345.tif 000021
【図１０】
2012057345.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月16日(2012.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】マイクロニードル
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚表層または皮膚角質層において、簡単に、安全にかつ効率的に薬品等を注入することが可能なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、患者の生体表面、即ち皮膚や粘膜の表面に、薬品等を投与する方法としては、主に液状物質または、粉状物質を塗布する方法が殆どであった。しかしながら、これらの薬剤の塗布できる領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触等によって、塗布された薬剤が剥がれ落ちることが日常的に経験され、適量な薬剤等を効果的に投与することは困難であった。
生体表面への薬剤塗布に替わる手段として、マイクロニードルによる生体内への薬剤投与が提案されている。また該マイクロニードルの穿刺性を改善するための提案もこれまでになされている。
例えば特許文献１および特許文献２の方法は、折れにくくしかも屈曲しにくいマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ、およびこれらの製造方法が提案されている。しかしその穿刺性は充分ではない。
特許文献３には、円錐面もしくは角錐面表面をマイクロニードル内側に湾曲させることにより、刺さりやすくする方法が提案されている。しかしながら、特許文献３に開示されている方法はポリマー溶液をスタンパーに塗布しゲル化乾燥させる際の体積収縮を利用する方法であり熱可塑性樹脂には適していない。
特許文献４には、水溶性又は水膨潤性樹脂により形成された錘状、錐台状又はコニーデ状で、表面に潤滑成分が被覆されているマイクロニードルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】  特開２００７−１３００３０号公報
【特許文献２】  特開２００７−１９０１１２号公報
【特許文献３】  特表２００８−１４２１８３号公報
【特許文献４】  特開２０１０−０２９６３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性を有し、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与し得るマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。また本発明の目的は、薬剤のみならず安定剤や増粘剤を所定の量だけ担持することができ、かつ穿刺性が良好なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。さらに本発明の目的は、マイクロニードルアレイを含むマイクロニードルデバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、以下の発明が提供される。
１．  錐台部およびその上の先端部からなり、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲にあり、先端直径（Ｂ）が１〜２０μｍの範囲にあり、下記式（１）を満足するマイクロニードル。
Ｈ／Ｄ≧５          （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
２．  下記式（２）で表される表面粗さを有する前項１記載のマイクロニードル。
５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ          （２）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
３．  下記式（３）で表される表面粗さを有する前項１記載のマイクロニードル。
５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍ          （３）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
４．  全体の高さ（Ｈ）が３００〜７００μｍ、錐台部底面の直径（Ｄ）が１０〜２００μｍである前項１記載のマイクロニードル。
５．  熱可塑性樹脂を主たる成分とする前項１記載のマイクロニードル。
６．  熱可塑性樹が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である前項５に記載のマイクロニードル。
７．  生体分解性樹脂を主たる成分とする前項１に記載のマイクロニードル。
８．  生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種である前項７に記載のマイクロニードル。
９．  基体上に前項１に記載のマイクロニードルが複数設置されたマイクロニードルアレイ。
１０．  マイクロニードルが５０〜５００本／ｃｍ２設置された前項９記載のマイクロニードルアレイ。
１１．  皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示す前項９記載のマイクロニードルアレイ。
１２．  薬剤を担持させた前項９記載のマイクロニードルアレイおよび生体に投与する為のアプリケーターを含むマイクロニードルデバイス。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは指で押圧するだけで、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】  本発明のマイクロニードルの概略図である。
【図２】  先端部の概略図である。
【図３】  実施例１で得られたマイクロニードルの写真である。
【図４】  実施例１で得られたマイクロニードルの先端部の写真である。
【図５】  穿刺性の評価装置の概略図である。
【図６】  穿刺性の評価装置の概略図である。
【図７】  穿刺後のマイクロニードルアレイの写真である（３０倍）。
【図８】  穿刺後のマイクロニードルアレイの写真である（８０倍）。
【図９】  穿刺後のマイクロニードルアレイ写真である（１２００倍）。
【図１０】  薬剤担時後のマイクロニードルイメージ図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明のマイクロニードルを図１および図２により説明する。図１はマイクロニードルの全体図である。図２は、先端部の拡大図である。本発明のマイクロニードルは、錐台部およびその上の先端部からなる。即ち、錐体の先端部に、より鋭角な錐体が接合した形状を有する。錐台部は、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。先端部は、三角錐、四角錐、六角錐などの多角錐であっても円錐であっても良い。
【０００９】
（錐台部）
錐台部底面の直径（Ｄ）は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１７〜２００μｍである。錐台部底面の直径（Ｄ）は、錐台部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。
錐台部の高さ（Ｈ−ｈ）は、全体の高さ（Ｈ）から先端部の高さ（ｈ）を差し引いたもので、好ましくは３５〜９９０μｍ、より好ましくは７５〜８００μｍである。錐台部は、底面の直径をＤとし、上面の直径をｄとする多角錐台もしくは円錐台である。
錐台部の底部は、アールやテーパーを有する台座状にしてもよい。アールやテーパーの大きさは針が折れ難いように適当な大きさを選定する。図１は、錐台部の底部にテーパーを有する台座状にしたものである。
本発明のマイクロニードルは、下記式（１）を満足する。
Ｈ／Ｄ≧５            （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
Ｈ／Ｄの上限は、本発明の目的や成形性の見地から２０以下とすることが好ましい。Ｈ／Ｄが５未満となると、皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには、マイクロニードルの先端が変形し易くなり、目的効果において不都合である。Ｈ／Ｄは好ましくは５〜１０、より好ましくは５〜６である。
【００１０】
（先端部）
先端部底面の直径（ｄ）は、好ましくは１〜１７０μｍ、より好ましくは１０〜８０μｍである。先端部底面の直径（ｄ）は、先端部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。
先端頂角（Ａ）は１５〜６０°、好ましくは３０〜６０°の範囲にある。先端頂角（Ａ）が３０〜４５°の範囲にあるときに、さらに優れた効果が見出される。一方、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲を外れると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端直径（Ｂ）は、１〜２０μｍである。患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さることの効果を高める見地からは、先端直径（Ｂ）は１〜１０μｍの範囲が好ましい。一方、先端直径（Ｂ）が２０μｍを超えると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難く、先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端部の高さ（ｈ）は、好ましくは１〜６４０μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍである。
【００１１】
（全体の高さ）
全体の高さＨは、薬剤の効果が効率良く発現する皮膚の厚さ（Ｘ）とマイクロニードルをゆっくりと痛みが伴わないよう皮膚に押込む場合、皮膚の撓みを考慮した余裕の長さ（α）の和である。具体的にＸは、好ましくは１５〜８００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。具体的にαは、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは５０〜３００μｍである。
【００１２】
（表面粗さ）
マイクロニードル表面粗さは、好ましくは５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ、より好ましくは５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍである。薬液を担持する際に、表面粗さが大きいと薬剤担持量が増加するため好ましい。また表面粗さが大きいと、薬剤を担持する際の薬剤液の表面張力による球状化の防止する効果を有する。表面粗さの限界は、成形時に離型抵抗となり変形、折損、歩留り悪化が発生する一歩手前である。凹凸は意図的に機械加工跡を利用しても良い。ＲｚはＪＩＳ  Ｂ０６０１−２００１で測定した値である。
【００１３】
（マイクロニードルアレイ）
本発明においては、上記マイクロニードルを複数本含むマイクロニードルアレイとして使用することができる。マイクロニードルアレイは、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤の投与し得る見地からマイクロニードルの密度が好ましくは５０〜５００本／ｃｍ２、より好ましくは１００〜５００本／ｃｍ２の範囲である。密度が高い方が薬剤担持量を上げることが出来るが、密度を高くする程マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを押込む際に大きな力が必要となる。痛みを伴わない押込力の範囲となる密度とすることが好ましい。
押込力はマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際に必要な力である。大きすぎると押込む際に痛みを感じるため、好ましくは１〜２００Ｎ、より好ましくは１〜５０Ｎ、特に好ましくは１〜２０Ｎである。押込力が制限されるため、少ない荷重でもなめらかに突き刺さるマイクロニードルが必要となる。
マイクロニードルアレイは、皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。また直径１０ｍｍの基板に４〜６ニュートン（Ｎ）の力を掛けて皮膚に押圧した場合、８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。
【００１４】
（熱可塑性樹脂）
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、熱可塑性樹脂を主たる成分とすることが好ましい。マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ中の熱可塑性樹脂の含有量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは１００重量％である。
熱可塑性樹脂として、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレートまたはこれらの混合物が好ましい。熱可塑性樹脂として生体分解性樹脂が好ましい。生体分解性樹脂として、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂またはこれらの混合物が好ましい。
植物由来ポリカーボネート樹脂とは、植物由来原料を主たる成分とした樹脂であり、好ましくは下記式（４）で表されるカーボネート構成単位を含むポリカーボネート樹脂である。
【００１５】
【化１】
2012057345.tif 000023
【００１６】
本発明で使用するポリグリコール酸樹脂は、グリコール酸繰り返し単位のみからなるグリコール酸の単独重合体、すなわちグリコール酸ホモポリマー（ＰＧＡ、グリコール酸の２分子間環状エステルであるグリコリド（ＧＬ）の開環重合物を含む）であることが好ましいが、具体的には上記繰り返し単位を９０重量％以上の割合で維持する範囲で、他のコモノマーとの共重合体、すなわちグリコール酸共重合体であってもよい。ポリグリコール酸は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒を用いるＧＰＣ測定における分子量（ポリメチルメタクリレート換算のＭｗ（重量平均分子量））が１０万〜８０万、特に１３万〜７５万、の範囲であることが好ましい。分子量が小さ過ぎると、成形物としたときの強度が不足しがちである。逆に分子量が大き過ぎると、溶融押出、成形加工が困難となる場合がある。
本発明で用いる熱可塑性樹脂には、安定剤、強化剤、可塑剤などの添加物を含んでいてもよい。安定剤としては、酸化防止剤、熱安定剤、耐加水分解、電子線安定剤、紫外線安定剤などをあげることが出来る。強化剤としては、無機フィラー、有機フィラーなどを用いてもよい。また、添加物としては生体に対して害を及ぼさないものを用いることが好ましい。
【００１７】
〈マイクロニードルの製造方法〉
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは以下の工程により製造することができる。成形装置としては例えば特開２００８−４９６４６号公報に記載の装置を使用することが出来る。
【００１８】
（溶融工程）
樹脂を２００℃〜３００℃の温度範囲まで加熱し、溶融する工程である。
【００１９】
（塗布工程）
溶融樹脂を、１００℃〜２５０℃に保たれた金型の上に塗布する工程である。
金型の昇温は５℃／秒〜１０℃／秒で行うことが好ましい。本発明の方法では１００℃〜２５０℃に保たれた金型に樹脂を塗布し、成形後、金型温度を下げ、成形品を離型する。即ち、成形を連続して行な場合には、金型は昇温および降温を繰り返すことになる。そのため昇温および降温の速度が大きい程、サイクルタイムが短縮される利点がある。上記昇温時間を達成する為には電磁誘導加熱を用いることが好ましい。電磁誘導加熱は金型全体を昇温するのではなく、局所的な昇温とすることが出来る為、成形に必要なエネルギーを少なくすることが出来る。
【００２０】
（成形工程）
０．１ＭＰａ〜３０ＭＰａで加圧し、５秒〜２００秒間保持して成形する工程である。
【００２１】
（取出工程）
５０℃〜１００℃の温度範囲まで５℃／秒〜１０℃／秒で降温して金型より取り出す工程である。
上記方法はフィルムをインプリントする方法に比べると、溶融樹脂を用いることにより樹脂昇温時間が短縮され成形時間が短い。また樹脂内部まで所定の温度に均一となっており精度の高い転写が可能となる。
例えば成形する為の金型の製造は金属を切削加工してマスターを製作し、電鋳にて反転し金型を製作する方法が用いられる。但しこれに限定される訳ではない。
【００２２】
＜マイクロニードルデバイス＞
本発明は、薬剤を担持させた上記マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ、および生体に投与する為のアプリケーターとを含むマイクロニードルデバイスを包含する。アプリケーターは、マイクロニードルアレイを指で押したり、機械で押したりする方式の公知のアプリケーターを用いることができる。
【００２３】
薬剤としてホルモンなどの生理活性物質、ワクチンなどが挙げられる。薬剤として、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βが挙げられる。
【００２４】
また薬剤として、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原が挙げられる。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
また薬剤としてアドレナリン、ニコチン、ビスホスホネート、フェンタニルなどが挙げられる。
【００２５】
＜薬剤の投与方法＞
本発明によれば、薬剤を担持させた上記マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを、皮膚表面に突き刺すことからなる薬剤の投与方法が提供される。薬剤として生理活性物質、ワクチンなど前述のものが挙げられる。本発明の投与方法は、生体に適用が可能であり、牛、豚、ヒトなどの哺乳類に適用することができる。本発明の投与方法によれば、少ない力で痛みなく生体に突き刺すことができる。
【実施例】
【００２６】
本実施の形態における実施例を以下に示す。
【００２７】
実施例１
マイクロニードルは以下のように作製した。
（金型）
金型は金型のもととなるマスターを、金属を切削加工して製作し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作製した。マイクロニードルの形状は、先端直径７μｍ、全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、円錐台部底面の直径（Ｄ）が１００μｍ、先端頂角が４５°、針が９７本とした。
（成形）
マイクロニードルの成形には（株）日本製鋼所製、溶融微細転写（登録商標）装置を用いた。
樹脂にはポリグリコール酸を用いて、２６０℃で溶融させ、２００℃の金型の上に塗布した。次いで２０ＭＰａの圧力で約３０秒プレスした後、金型を８０℃まで冷却し金型からのマイクロニードルアレイを得た。
得られたマイクロニードルアレイについて走査型電子顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変形無く金型の形状が正確に転写されていることを確認した。次いで、得られたマイクロニードルアレイを用いて穿刺性を評価した。その結果を表１に示す。上記テスト後の先端の折れ易さを評価した。その結果を表１に示す。
【００２８】
実施例２
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００２９】
実施例３
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３０】
比較例１
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３１】
比較例２
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３２】
比較例３
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
2012057345.tif 000024
【００３４】
評価
実施例１〜３、比較例１〜３で得られたマイクロニードルを以下の試験により評価した。
【００３８５】
（評価１）形状による穿刺性の評価
ａ）機材：
評価サンプル：
実施例１〜３および比較例１〜３で得られたマイクロニードルの形状による穿刺性を評価するため、実施例１〜３、比較例１〜３で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本針のマイクロニードルを作製した。ステンレス製のマイクロニードルは、直径３ｍｍのＳＵＳ３０４の棒の端面に、微細成形加工機（碌々産業“ＭＥＧＡ−Ｓ４００”）を用いて所定の形状を切削加工して作製した。
皮膚モデル：
半球発泡スチロール（φ３０ｍｍ）の弧上にウィスターラット（５週令、雄性）の腹部皮膚を設置した。
使用機器：
卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ、島津製作所）
プランジャーφ５ｍｍ（島津製作所）
ロードセル１０Ｎ（測定分解能１／２００００、島津製作所）
デジタルマイクロスコープ（キーエンス  ＶＨＸ−１０００）
【００３６】
ｂ）評価方法：
図５に示されるように、プランジャーの先に針をテープで固定した。プランジャーに取り付けた針先に２％ゲンチアナバイオレットＥｔ−ＯＨ溶液を一滴垂らし、染色した。針を取り付けたプランジャーを卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）にセットし、針先がラット皮に接するように設定して、その位置をゼロ点とした。
設定した応力まで針を皮膚モデルに１ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。設定応力に到達後、針を皮膚モデルから１ｍｍ／ｍｉｎで後退させた。
その後、針を除去し、約１分間放置した。ラット皮の穿刺部位をＥｔ−ＯＨで洗浄し、皮膚上の染料（ゲンチアナバイオレット）を洗浄後、デジタルマイクロスコープで穿刺跡の有無を観察した。なお、１本の針につき３回穿刺試験を行い評価した。
図５中の各符号は以下を示す。
１  ロードセル
２  プランジャー（φ５ｍｍ）
３  テープによる固定
４  マイクロニードル（φ５ｍｍ）
５  マイクロニードル
６  ラット皮
７  発泡スチロール（φ３０ｍｍ）
【００３７】
ｃ）評価結果：
設定した応力に到達するまで針をラットの皮膚に押圧し、皮膚が穿刺されてゲンチアナバイオレットで染色されるか否かを評価した。３回穿刺して、穿刺されなかった場合に０／３と表記し、３回穿刺された場合には３／３と表記する。その結果を以下の表２に示す。
【００３８】
【表２】
2012057345.tif 000025
【００３９】
先端径が７μｍの場合、実施例１と３のマイクロニードルでは、先端角が４５°と６０°の相違があっても同等の穿刺性であった。しかし、比較例２では、先端径が７μｍであるが、先端角が９０°になると穿刺性は極端に悪くなった。実施例２の針は先端角が４５°であるが、先端径が２０μｍになっており、穿刺性は悪くなっていた。
【００４０】
（評価２）薬剤担持量
図１０は実施例１のマイクロニードルに薬剤を担持したイメージ図である。このような形状が維持されれば、先鋭性を保ったまま、薬剤搭載量を確保することが出来る。
薬剤担持性（針形状：高Ｈ／Ｄ）はＨ／Ｄの値で３段階評価した。
指数３：５以上、指数２：４以上５未満、指数１：４未満
更に、穿刺性の指標として、１００％穿刺出来る穿刺応力を以下の４段階で評価した。
指数３：０．０５Ｎ／本未満、指数２：０．１Ｎ／本未満、指数１：０．１Ｎ／本以上、指数０：刺さらない
総合評価は、薬剤担持性指数×穿刺性指数で評価した。
結果を表３に示す。表３の総合評価から明らかなようにマイクロニードルの針の形状としては、実施例１〜３の形状のものが好適であることが明らかとなった。
【００４１】
【表３】
2012057345.tif 000026
【００４２】
（評価３）形状の相違による穿刺深さの評価
実施例１および比較例１で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本のマイクロニードルを作成した。ステンレス製のマイクロニードルは、直径３ｍｍのＳＵＳ３０４の棒の端面に、微細成形加工機（碌々産業“ＭＥＧＡ−Ｓ４００”）をもちいて所定の形状を切削加工して作製した。
【００４３】
ａ）評価方法：
実施例１および比較例１で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本針を、色素液（ＰＶＰＫ−３０  ２０％＋ブリリアントブルー３％）の液滴中に侵入させ色素液を付着させた。付着液を風乾させ、再度同様に色素液を付着させた。この操作を３〜５回繰り返して色素液をコーティングした。
プランジャーの先に色素液をコーティングした針をテープで固定した。針を取り付けたプランジャーを卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）にセットし、針先がラット皮に接するように設定して、その位置をゼロ点とした。次に、設定した応力０．０３Ｎまで針を皮膚モデルに１ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。設定応力の０．０３Ｎに到達した後、針をその状態で固定して１ｈｒ放置した。なお、平均するとゼロ点の位置から約２００μｍ進んだ位置で針が停止していた。その後、針を皮膚モデルから１ｍｍ／ｍｉｎで後退させ、皮膚から除去した。
除去した針をデジタルマイクロスコープで観察し、針の色素が先端部からどこまで脱落しているか（脱色深度）を評価した。なお、１本の針につき２回の穿刺試験を行い、脱色された針の長さを、針が皮膚へ刺さった深度として評価した。
【００４４】
ｂ）評価結果：
実施例１と比較例１のマイクロニードルの形状の相違による皮膚内への穿刺深さ（穿刺深度）の程度を評価し、以下の表４にまとめた。
【００４５】
【表４】
2012057345.tif 000027
【００４６】
上記表４で示されるように、実施例１では、Ｈ／Ｄが６と針の幅が狭くなっているが、比較例１では、Ｈ／Ｄが２と針の幅が太くなっている。そのため、比較例１の形状の針では、針が太くなっているために、皮膚に侵入し難くなっている。実施例１の形状の針と比較して、比較例１の形状の針では、皮膚への針の侵入深度は、実施例１の針の６４．２％（５４．９μｍ／８５．５μｍ）であった。
【００４７】
（評価４）薬剤投与評価
実施例７で得られたマイクロニードルアレイの針先を４０％の卵白アルブミン（ＯＶＡ）水溶液の薄膜に浸漬して、乾燥後のＯＶＡ量が１枚あたり５０μｇとなるよう塗布し、接種用のサンプルとした。
マウスＮｏ．１〜５の腹部の毛をそり、接種用サンプルの針のついた面をその部分に押付け、３０秒押した後にテープで固定し、３０分保持した。接種用サンプルを取り外し、２週間飼育後、再度同様の接種を行った。試験開始前と５週間後の血中の抗体価（ＩｇＧ）をエライザ法によりＵＶ吸光度値を測定した。
【００４８】
（対照）
５０μｇ／０．２ｍｌのＯＶＡ水溶液をマウスＮｏ．６〜１０マウスの皮下に注射接種し、２週間飼育した後再度同量のＯＶＡ水溶液を追加接種した。試験開始前と５週間後の血中の抗体価（ＩｇＧ）をエライザ法によりＵＶ吸光度値を測定した。結果を下記表８に示す。
【００４９】
【表５】
2012057345.tif 000028
【００５０】
実施例４および５
実施例１と同じ方法で、下記表５に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した。針の太さ（Ｈ／Ｄ）の相違により、マイクロニードルアレイ（９７本の針）の穿刺効率がどのように変化するかを以下の方法で評価した。
前述の評価３では、針の太さ（Ｈ／Ｄ）の相違により、皮膚に対する針の侵入深度が異なることが明らかになった。そこで、針の先端部の太さ（ｈ／ｄ）の相違により、マイクロニードルアレイ（９７本の針）の穿刺効率がどのように変化するかを評価した。
【００５１】
ａ）機材：
評価サンプル：
下記表５に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）で評価した。
ヒト皮膚モデル：
ＳＩＳ３０％と流動パラフィン７０％を加熱溶解させて成形した６ｍｍ厚のシートを設置し、更にＳＩＳ１５％と流動パラフィン８５％を加熱溶解させて成形した９ｍｍ厚のシートを重ねて２層とする。この基盤の上に、ウィスターラット（雄性、５週）の腹部皮膚を設置して、ヒト皮膚モデルとした。
使用機器：
評価１と同じ機器を使用した。
【００５２】
ｂ）評価方法：
図６に示される小型卓上試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）を使用し、そのロードセルにプランジャー（φ５ｍｍ）を設置し、更にその先端にポリプロピレン（ＰＰ）の板（台座、１２ｍｍφ、０．８ｍｍ厚）を取り付けた。更に、そのＰＰ板にマイクロニードルアレイを設置した。なお、針の先端部分は２％ゲンチアナバイオレットＥｔ−ＯＨ液で染色した。
ヒト皮膚モデルの皮膚表面に上記マイクロニードルの針先端部を接触させ、設定した１０ｍｍの距離だけ針を皮膚モデルに押し込むように６０ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。
ヒト皮膚モデル表面のラット皮膚に関して、マイクロニードルアレイで穿刺され皮膚に穴があいた個所はゲンチアナバイオレットで着色され、紫色になる。そこで、目視で着色の個数を計算し、マイクロニードルアレイの穿刺率（着色した個数／針の数）を評価した。
図６中の各符号は以下を示す。
８  ＳＨＩＭＡＺＵ  Ｅｚｔｅｓｔ
９  ロードセル
１０  プランジャー（φ５ｍｍ）
１１  台座（１２ｍｍφ）
１２  マイクロニードルアレイ（１２ｍｍφ  ９７本）
１３  皮膚モデル(上層:ラット皮、中層:SIS 15% 6mm、下層:SIS 30% 9mm)
【００５３】
ｃ）評価結果
マイクロニードルアレイの穿刺率を求め、その結果を表５に記載した。
【００５４】
【表６】
2012057345.tif 000029
【００５５】
表５から明らかなように、Ｈ／Ｄが大きいほど（針が細いほど）、穿刺効率が高いことが示された。なお、台座（基板）が１０ｍｍφの場合、上記皮膚モデルに１０ｍｍ押し込んだ場合の応力は４〜６Ｎの範囲であり、台座が１２ｍｍφの場合には６〜９Ｎであった。
【００５６】
実施例６
実施例１と同じ方法で、下記表６に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した。９７本針マイクロニードルアレイ（φ１３ｍｍ）を押圧した場合の穿刺深さを以下の方法で評価した。
ａ）機材：
ヒト皮膚モデル：
ＳＩＳ３０％と流動パラフィン７０％を加熱溶解させて成形した６ｍｍ厚のシートを設置し、更にＳＩＳ１５％と流動パラフィン８５％を加熱溶解させて成形した９ｍｍ厚のシートを重ねて２層とする。この基盤の上に、ウィスターラット（雄性、５週）の腹部皮膚が外を向くよう２つ折りにして設置した。
使用機器：
評価１と同じ機器を使用した。
【００５７】
ｂ）評価方法：
ＰＶＰ  Ｋ３Ｏ  ２０%水溶液に青色１号を３％溶解させた溶液を作製し、上記マイクロニードルアレイの先端を３回浸漬して、針表面を着色した。
上記ヒト皮膚モデルの上に、マイクロニードルアレイの針先が下を向くように設置した。その上をサージカルテープ（２５ｍｍ×２０ｍｍ）で皮膚の上に固定した。このサージカルテープの上から、小型卓上試験機(Ez-test)を使用して、前述のようにマイクロニードルアレイをプランジャー（５ｍｍφ）で１０ｍｍの距離だけ押し込んだ。
押圧後、プランジャーを引き上げ、マイクロニードルアレイはテープで固定したまま、４時間室温で放置した。その後、マイクロニードルアレイを回収し、針の着色がどの位置まで脱落したかを、デジタルマイクロスコープで観察、評価した。
【００５８】
ｃ）評価結果
デジタルマイクロスコープでマイクロニードルアレイの着色残存状況を精査すると、マイクロニードルアレイの周辺部と中央部において、針の皮膚への侵入深度には差がなかった。マイクロニードルアレイの全体にわたって、同じような針の侵入深度が得られることが示された。
図７〜９に、穿刺後のマイクロニードルアレイの写真を示す。針の先端部から青い着色が残存する部分までが、針が皮膚を穿刺したことを表わすものであるので、これらの画像から、平均値として針の皮膚侵入深度が約３３５μｍであることが示された。
【００５９】
【表７】
2012057345.tif 000030
【００６０】
実施例７、８
マイクロニードルの表面粗度を大きくした金型を製作し実施例１と同じ方法で、下記表７に示す形状のマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した（実施例７）。また、マイクロニードルの表面粗度を小さくした金型を製作し、表面粗度の小さい平滑なマイクロニードルアレイを作製した（実施例８）。表面粗度（Ｒｚ）は、Ｔａｙｌｏｒ  Ｈｏｂｓｏｎ社製  Ｔａｌｙｓｕｒｆ  ＣＣＩ６０００  超精密非接触三次元表面性状測定器で測定した。
マイクロニードルの表面の粗さとマイクロニードル・薬液間の親和性の相関を評価するため、マイクロニードルの先端部を一定の深さに浸漬した場合に、針表面がどれだけ濡れるかを以下の方法で評価した。
【００６１】
ａ）評価サンプル：
実施例７および８で得られたマイクロニードルアレイを評価した。
ｂ）評価方法：
ＰＶＰ  Ｋ９０  １５％、青色一号２％の水溶液を調製し、深さ４００μｍの溝に調製した液を満たした。マイクロニードルアレイを垂直に溝に浸漬し、針の先端が１５０μｍだけ液中に浸漬したところで停止した。次にマイクロニードルアレイを引き上げ、薬液が乾燥した後、図８に示されるように、薬液が付着しているマイクロニードルアレイ先端からの距離をデジタルマイクロスコープで観察した。最外側の針（５〜６本）に付着した青色の染色部分（薬液の濡れの部分）の距離の平均値を表７に示す。
ｃ）試験結果：
上記マイクロアレイの表面の粗度の違いで、薬液の濡れの程度か以下の表７のように異なることが分った。
表７に示すように、針の表面が円滑であるよりも粗面の場合の方が、水濡れ（薬液に対する濡れ）が約１７％（１４１−１２１／１２１）向上していることが分った。即ち、ある程度の粗面（５０nm以上）を持つマイクロニードルアレイの方が、薬剤の担持量が多くなることが示された。
【００６２】
【表８】
2012057345.tif 000031
【００６３】
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明のマイクロニードルは、医療のみならず、微細な針状構造体を必要とするＭＥＭＳデバイス、創薬、化粧品などに用いることが可能である。
【符号の説明】
【００６５】
Ｈ：全体の高さ
Ｄ：錐台部底面の直径
Ａ：先端頂角
ｈ：先端部の高さ
ｄ：先端部底面の直径
Ｂ：先端直径
ｒ：テーパーの半径
１  ロードセル
２  プランジャー（φ５ｍｍ）
３  テープによる固定
４  マイクロニードル（φ５ｍｍ）
５  マイクロニードル
６  ラット皮
７  発泡スチロール（φ３０ｍｍ）
８  ＳＨＩＭＡＺＵ  Ｅｚｔｅｓｔ
９  ロードセル
１０  プランジャー（φ５ｍｍ）
１１  台座（２０ｍｍ×１０ｍｍ）
１２  マイクロニードルアレイ（１２ｍｍφ  ９８本）
１３  皮膚モデル(上層:ラット皮、中層:SIS 15% 6mm、下層:SIS 30% 9mm)
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錐台部およびその上の先端部からなり、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲にあり、先端直径（Ｂ）が１〜２０μｍの範囲にあり、下記式（１）を満足するマイクロニードル。
Ｈ／Ｄ≧５          （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
【請求項２】
下記式（２）で表される表面粗さを有する請求項１記載のマイクロニードル。
５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ          （２）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
【請求項３】
下記式（３）で表される表面粗さを有する請求項１記載のマイクロニードル。
５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍ          （３）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
【請求項４】
全体の高さ（Ｈ）が３００〜７００μｍ、錐台部底面の直径（Ｄ）が１０〜２００μｍである請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項５】
熱可塑性樹脂を主たる成分とする請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項６】
熱可塑性樹が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項５に記載のマイクロニードル。
【請求項７】
生体分解性樹脂を主たる成分とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項８】
生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項７に記載のマイクロニードル。
【請求項９】
基体上に請求項１に記載のマイクロニードルが複数設置されたマイクロニードルアレイ。
【請求項１０】
マイクロニードルが５０〜５００本／ｃｍ２設置された請求項９記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１１】
皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示す請求項９記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１２】
薬剤を担持させた請求項９記載のマイクロニードルアレイおよび生体に投与する為のアプリケーターを含むマイクロニードルデバイス。
【手続補正書】
【提出日】平成24年6月14日(2012.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚表層または皮膚角質層において、簡単に、安全にかつ効率的に薬品等を注入することが可能なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、患者の生体表面、即ち皮膚や粘膜の表面に、薬品等を投与する方法としては、主に液状物質または、粉状物質を塗布する方法が殆どであった。しかしながら、これらの薬剤の塗布できる領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触等によって、塗布された薬剤が剥がれ落ちることが日常的に経験され、適量な薬剤等を効果的に投与することは困難であった。
生体表面への薬剤塗布に替わる手段として、マイクロニードルによる生体内への薬剤投与が提案されている。また該マイクロニードルの穿刺性を改善するための提案もこれまでになされている。
例えば特許文献１および特許文献２の方法は、折れにくくしかも屈曲しにくいマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ、およびこれらの製造方法が提案されている。しかしその穿刺性は充分ではない。
特許文献３には、円錐面もしくは角錐面表面をマイクロニードル内側に湾曲させることにより、刺さりやすくする方法が提案されている。しかしながら、特許文献３に開示されている方法はポリマー溶液をスタンパーに塗布しゲル化乾燥させる際の体積収縮を利用する方法であり熱可塑性樹脂には適していない。
特許文献４には、水溶性又は水膨潤性樹脂により形成された錘状、錐台状又はコニーデ状で、表面に潤滑成分が被覆されているマイクロニードルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−１３００３０号公報
【特許文献２】特開２００７−１９０１１２号公報
【特許文献３】特表２００８−１４２１８３号公報
【特許文献４】特開２０１０−０２９６３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性を有し、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与し得るマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。また本発明の目的は、薬剤のみならず安定剤や増粘剤を所定の量だけ担持することができ、かつ穿刺性が良好なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。さらに本発明の目的は、マイクロニードルアレイを含むマイクロニードルデバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、以下の発明が提供される。
１．  錐台部およびその上の先端部からなり、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲にあり、先端直径（Ｂ）が１〜１０μｍの範囲にあり、錐台部底面の直径（Ｄ）が１０〜２００μｍの範囲にあり、下記式（１）を満足するマイクロニードル。
Ｈ／Ｄ≧５          （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
２．  下記式（２）で表される表面粗さを有する前項１記載のマイクロニードル。
５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ          （２）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
３．  下記式（３）で表される表面粗さを有する前項１記載のマイクロニードル。
５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍ          （３）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
４．  全体の高さ（Ｈ）が３００〜７００μｍである前項１記載のマイクロニードル。
５．  熱可塑性樹脂を主たる成分とする前項１記載のマイクロニードル。
６．  熱可塑性樹脂が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である前項５に記載のマイクロニードル。
７．  生体分解性樹脂を主たる成分とする前項１に記載のマイクロニードル。
８．  生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種である前項７に記載のマイクロニードル。
９．  基体上に前項１に記載のマイクロニードルが複数設置されたマイクロニードルアレイ。
１０．  マイクロニードルが５０〜５００本／ｃｍ２設置された前項９記載のマイクロニードルアレイ。
１１．  皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示す前項９記載のマイクロニードルアレイ。
１２．  薬剤を担持させた前項９記載のマイクロニードルアレイおよび生体に投与する為のアプリケーターを含むマイクロニードルデバイス。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは指で押圧するだけで、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明のマイクロニードルの概略図である。
【図２】先端部の概略図である。
【図３】実施例１で得られたマイクロニードルの写真である。
【図４】実施例１で得られたマイクロニードルの先端部の写真である。
【図５】穿刺性の評価装置の概略図である。
【図６】穿刺性の評価装置の概略図である。
【図７】穿刺後のマイクロニードルアレイの写真である（３０倍）。
【図８】穿刺後のマイクロニードルアレイの写真である（８０倍）。
【図９】穿刺後のマイクロニードルアレイ写真である（１２００倍）。
【図１０】薬剤担時後のマイクロニードルイメージ図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明のマイクロニードルを図１および図２により説明する。図１はマイクロニードルの全体図である。図２は、先端部の拡大図である。本発明のマイクロニードルは、錐台部およびその上の先端部からなる。即ち、錐体の先端部に、より鋭角な錐体が接合した形状を有する。錐台部は、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。先端部は、三角錐、四角錐、六角錐などの多角錐であっても円錐であっても良い。
【０００９】
（錐台部）
錐台部底面の直径（Ｄ）は、１０〜２００μｍ、好ましくは１７〜２００μｍである。錐台部底面の直径（Ｄ）は、錐台部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。
錐台部の高さ（Ｈ−ｈ）は、全体の高さ（Ｈ）から先端部の高さ（ｈ）を差し引いたもので、好ましくは３５〜９９０μｍ、より好ましくは７５〜８００μｍである。錐台部は、底面の直径をＤとし、上面の直径をｄとする多角錐台もしくは円錐台である。
錐台部の底部は、アールやテーパーを有する台座状にしてもよい。アールやテーパーの大きさは針が折れ難いように適当な大きさを選定する。図１は、錐台部の底部にテーパーを有する台座状にしたものである。
本発明のマイクロニードルは、下記式（１）を満足する。
Ｈ／Ｄ≧５            （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
Ｈ／Ｄの上限は、本発明の目的や成形性の見地から２０以下とすることが好ましい。Ｈ／Ｄが５未満となると、皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには、マイクロニードルの先端が変形し易くなり、目的効果において不都合である。Ｈ／Ｄは好ましくは５〜１０、より好ましくは５〜６である。
【００１０】
（先端部）
先端部底面の直径（ｄ）は、好ましくは１〜１７０μｍ、より好ましくは１０〜８０μｍである。先端部底面の直径（ｄ）は、先端部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。
先端頂角（Ａ）は１５〜６０°、好ましくは３０〜６０°の範囲にある。先端頂角（Ａ）が３０〜４５°の範囲にあるときに、さらに優れた効果が見出される。一方、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲を外れると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端直径（Ｂ）は、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さることの効果を高める見地から１〜１０μｍの範囲である。一方、先端直径（Ｂ）が２０μｍを超えると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難く、先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端部の高さ（ｈ）は、好ましくは１〜６４０μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍである。
【００１１】
（全体の高さ）
全体の高さＨは、薬剤の効果が効率良く発現する皮膚の厚さ（Ｘ）とマイクロニードルをゆっくりと痛みが伴わないよう皮膚に押込む場合の皮膚の撓みを考慮した余裕の長さ（α）の和である。具体的にＸは、好ましくは１５〜８００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。具体的にαは、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは５０〜３００μｍである。
【００１２】
（表面粗さ）
マイクロニードル表面粗さは、好ましくは５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ、より好ましくは５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍである。薬液を担持する際に、表面粗さが大きいと薬剤担持量が増加するため好ましい。また表面粗さが大きいと、薬剤を担持する際の薬剤液の表面張力による球状化を防止する効果を有する。表面粗さの限界は、成形時に離型抵抗となり変形、折損、歩留り悪化が発生する一歩手前である。凹凸は意図的に機械加工跡を利用しても良い。ＲｚはＪＩＳ  Ｂ０６０１−２００１で測定した値である。
【００１３】
（マイクロニードルアレイ）
本発明においては、上記マイクロニードルを複数本含むマイクロニードルアレイとして使用することができる。マイクロニードルアレイは、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤の投与し得る見地からマイクロニードルの密度が好ましくは５０〜５００本／ｃｍ２、より好ましくは１００〜５００本／ｃｍ２の範囲である。密度が高い方が薬剤担持量を上げることが出来るが、密度を高くする程マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを押込む際に大きな力が必要となる。痛みを伴わない押込力の範囲となる密度とすることが好ましい。
押込力はマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際に必要な力である。大きすぎると押込む際に痛みを感じるため、好ましくは１〜２００Ｎ、より好ましくは１〜５０Ｎ、特に好ましくは１〜２０Ｎである。押込力が制限されるため、少ない荷重でもなめらかに突き刺さるマイクロニードルが必要となる。
マイクロニードルアレイは、皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。また直径１０ｍｍの基板に４〜６ニュートン（Ｎ）の力を掛けて皮膚に押圧した場合、８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。
【００１４】
（熱可塑性樹脂）
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、熱可塑性樹脂を主たる成分とすることが好ましい。マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ中の熱可塑性樹脂の含有量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは１００重量％である。
熱可塑性樹脂として、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレートまたはこれらの混合物が好ましい。熱可塑性樹脂として生体分解性樹脂が好ましい。生体分解性樹脂として、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂またはこれらの混合物が好ましい。
植物由来ポリカーボネート樹脂とは、植物由来原料を主たる成分とした樹脂であり、好ましくは下記式（４）で表されるカーボネート構成単位を含むポリカーボネート樹脂である。
【００１５】
【化１】
2012057345.tif 000032
【００１６】
本発明で使用するポリグリコール酸樹脂は、グリコール酸繰り返し単位のみからなるグリコール酸の単独重合体、すなわちグリコール酸ホモポリマー（ＰＧＡ、グリコール酸の２分子間環状エステルであるグリコリド（ＧＬ）の開環重合物を含む）であることが好ましいが、具体的には上記繰り返し単位を９０重量％以上の割合で維持する範囲で、他のコモノマーとの共重合体、すなわちグリコール酸共重合体であってもよい。ポリグリコール酸は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒を用いるＧＰＣ測定における分子量（ポリメチルメタクリレート換算のＭｗ（重量平均分子量））が１０万〜８０万、特に１３万〜７５万、の範囲であることが好ましい。分子量が小さ過ぎると、成形物としたときの強度が不足しがちである。逆に分子量が大き過ぎると、溶融押出、成形加工が困難となる場合がある。
本発明で用いる熱可塑性樹脂には、安定剤、強化剤、可塑剤などの添加物を含んでいてもよい。安定剤としては、酸化防止剤、熱安定剤、耐加水分解、電子線安定剤、紫外線安定剤などをあげることが出来る。強化剤としては、無機フィラー、有機フィラーなどを用いてもよい。また、添加物としては生体に対して害を及ぼさないものを用いることが好ましい。
【００１７】
〈マイクロニードルの製造方法〉
本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは以下の工程により製造することができる。成形装置としては例えば特開２００８−４９６４６号公報に記載の装置を使用することが出来る。
【００１８】
（溶融工程）
樹脂を２００℃〜３００℃の温度範囲まで加熱し、溶融する工程である。
【００１９】
（塗布工程）
溶融樹脂を、１００℃〜２５０℃に保たれた金型の上に塗布する工程である。
金型の昇温は５℃／秒〜１０℃／秒で行うことが好ましい。本発明の方法では１００℃〜２５０℃に保たれた金型に樹脂を塗布し、成形後、金型温度を下げ、成形品を離型する。即ち、成形を連続して行な場合には、金型は昇温および降温を繰り返すことになる。そのため昇温および降温の速度が大きい程、サイクルタイムが短縮される利点がある。上記昇温時間を達成する為には電磁誘導加熱を用いることが好ましい。電磁誘導加熱は金型全体を昇温するのではなく、局所的な昇温とすることが出来る為、成形に必要なエネルギーを少なくすることが出来る。
【００２０】
（成形工程）
０．１ＭＰａ〜３０ＭＰａで加圧し、５秒〜２００秒間保持して成形する工程である。
【００２１】
（取出工程）
５０℃〜１００℃の温度範囲まで５℃／秒〜１０℃／秒で降温して金型より取り出す工程である。
上記方法はフィルムをインプリントする方法に比べると、溶融樹脂を用いることにより樹脂昇温時間が短縮され成形時間が短い。また樹脂内部まで所定の温度に均一となっており精度の高い転写が可能となる。
例えば成形する為の金型の製造は金属を切削加工してマスターを製作し、電鋳にて反転し金型を製作する方法が用いられる。但しこれに限定される訳ではない。
【００２２】
＜マイクロニードルデバイス＞
本発明は、薬剤を担持させた上記マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ、および生体に投与する為のアプリケーターとを含むマイクロニードルデバイスを包含する。アプリケーターは、マイクロニードルアレイを指で押したり、機械で押したりする方式の公知のアプリケーターを用いることができる。
【００２３】
薬剤としてホルモンなどの生理活性物質、ワクチンなどが挙げられる。薬剤として、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βが挙げられる。
【００２４】
また薬剤として、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原が挙げられる。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
また薬剤としてアドレナリン、ニコチン、ビスホスホネート、フェンタニルなどが挙げられる。
【００２５】
＜薬剤の投与方法＞
本発明によれば、薬剤を担持させた上記マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを、皮膚表面に突き刺すことからなる薬剤の投与方法が提供される。薬剤として生理活性物質、ワクチンなど前述のものが挙げられる。本発明の投与方法は、生体に適用が可能であり、牛、豚、ヒトなどの哺乳類に適用することができる。本発明の投与方法によれば、少ない力で痛みなく生体に突き刺すことができる。
【実施例】
【００２６】
本実施の形態における実施例を以下に示す。
【００２７】
実施例１
マイクロニードルは以下のように作製した。
（金型）
金型は金型のもととなるマスターを、金属を切削加工して製作し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作製した。マイクロニードルの形状は、先端直径７μｍ、全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、円錐台部底面の直径（Ｄ）が１００μｍ、先端頂角が４５°、針が９７本とした。
（成形）
マイクロニードルの成形には（株）日本製鋼所製、溶融微細転写（登録商標）装置を用いた。
樹脂にはポリグリコール酸を用いて、２６０℃で溶融させ、２００℃の金型の上に塗布した。次いで２０ＭＰａの圧力で約３０秒プレスした後、金型を８０℃まで冷却し金型からのマイクロニードルアレイを得た。
得られたマイクロニードルアレイについて走査型電子顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変形無く金型の形状が正確に転写されていることを確認した。次いで、得られたマイクロニードルアレイを用いて穿刺性を評価した。その結果を表１に示す。上記テスト後の先端の折れ易さを評価した。その結果を表１に示す。
【００２８】
参考例２
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００２９】
実施例３
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３０】
比較例１
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３１】
比較例２
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３２】
比較例３
表１に示す形状にした以外は実施例１と同じ方法で、マイクロニードルアレイを製造した。評価結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
2012057345.tif 000033
【００３４】
評価
実施例１、３、参考例２、比較例１〜３で得られたマイクロニードルを以下の試験により評価した。
【００３５】
（評価１）形状による穿刺性の評価
ａ）機材：
評価サンプル：
実施例１、３、参考例２および比較例１〜３で得られたマイクロニードルの形状による穿刺性を評価するため、実施例１、３、参考例２、比較例１〜３で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本針のマイクロニードルを作製した。ステンレス製のマイクロニードルは、直径３ｍｍのＳＵＳ３０４の棒の端面に、微細成形加工機（碌々産業“ＭＥＧＡ−Ｓ４００”）を用いて所定の形状を切削加工して作製した。
皮膚モデル：
半球発泡スチロール（φ３０ｍｍ）の弧上にウィスターラット（５週令、雄性）の腹部皮膚を設置した。
使用機器：
卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ、島津製作所）
プランジャーφ５ｍｍ（島津製作所）
ロードセル１０Ｎ（測定分解能１／２００００、島津製作所）
デジタルマイクロスコープ（キーエンス  ＶＨＸ−１０００）
【００３６】
ｂ）評価方法：
図５に示されるように、プランジャーの先に針をテープで固定した。プランジャーに取り付けた針先に２％ゲンチアナバイオレットＥｔ−ＯＨ溶液を一滴垂らし、染色した。針を取り付けたプランジャーを卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）にセットし、針先がラット皮に接するように設定して、その位置をゼロ点とした。
設定した応力まで針を皮膚モデルに１ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。設定応力に到達後、針を皮膚モデルから１ｍｍ／ｍｉｎで後退させた。
その後、針を除去し、約１分間放置した。ラット皮の穿刺部位をＥｔ−ＯＨで洗浄し、皮膚上の染料（ゲンチアナバイオレット）を洗浄後、デジタルマイクロスコープで穿刺跡の有無を観察した。なお、１本の針につき３回穿刺試験を行い評価した。
図５中の各符号は以下を示す。
１  ロードセル
２  プランジャー（φ５ｍｍ）
３  テープによる固定
４  マイクロニードル（φ５ｍｍ）
５  マイクロニードル
６  ラット皮
７  発泡スチロール（φ３０ｍｍ）
【００３７】
ｃ）評価結果：
設定した応力に到達するまで針をラットの皮膚に押圧し、皮膚が穿刺されてゲンチアナバイオレットで染色されるか否かを評価した。３回穿刺して、穿刺されなかった場合に０／３と表記し、３回穿刺された場合には３／３と表記する。その結果を以下の表２に示す。
【００３８】
【表２】
2012057345.tif 000034
【００３９】
先端径が７μｍの場合、実施例１と３のマイクロニードルでは、先端角が４５°と６０°の相違があっても同等の穿刺性であった。しかし、比較例２では、先端径が７μｍであるが、先端角が９０°になると穿刺性は極端に悪くなった。参考例２の針は先端角が４５°であるが、先端径が２０μｍになっており、穿刺性は悪くなっていた。
【００４０】
（評価２）薬剤担持量
図１０は実施例１のマイクロニードルに薬剤を担持したイメージ図である。このような形状が維持されれば、先鋭性を保ったまま、薬剤搭載量を確保することが出来る。
薬剤担持性（針形状：高Ｈ／Ｄ）はＨ／Ｄの値で３段階評価した。
指数３：５以上、指数２：４以上５未満、指数１：４未満
更に、穿刺性の指標として、１００％穿刺出来る穿刺応力を以下の４段階で評価した。
指数３：０．０５Ｎ／本未満、指数２：０．１Ｎ／本未満、指数１：０．１Ｎ／本以上、指数０：刺さらない
総合評価は、薬剤担持性指数×穿刺性指数で評価した。
結果を表３に示す。表３の総合評価から明らかなようにマイクロニードルの針の形状としては、実施例１、３の形状のものが好適であることが明らかとなった。
【００４１】
【表３】
2012057345.tif 000035
【００４２】
（評価３）形状の相違による穿刺深さの評価
実施例１および比較例１で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本のマイクロニードルを作成した。ステンレス製のマイクロニードルは、直径３ｍｍのＳＵＳ３０４の棒の端面に、微細成形加工機（碌々産業“ＭＥＧＡ−Ｓ４００”）をもちいて所定の形状を切削加工して作製した。
【００４３】
ａ）評価方法：
実施例１および比較例１で得られたマイクロニードルと同一形状のステンレス製の１本針を、色素液（ＰＶＰＫ−３０  ２０％＋ブリリアントブルー３％）の液滴中に侵入させ色素液を付着させた。付着液を風乾させ、再度同様に色素液を付着させた。この操作を３〜５回繰り返して色素液をコーティングした。
プランジャーの先に色素液をコーティングした針をテープで固定した。針を取り付けたプランジャーを卓上引張・圧縮試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）にセットし、針先がラット皮に接するように設定して、その位置をゼロ点とした。次に、設定した応力０．０３Ｎまで針を皮膚モデルに１ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。設定応力の０．０３Ｎに到達した後、針をその状態で固定して１ｈｒ放置した。なお、平均するとゼロ点の位置から約２００μｍ進んだ位置で針が停止していた。その後、針を皮膚モデルから１ｍｍ／ｍｉｎで後退させ、皮膚から除去した。
除去した針をデジタルマイクロスコープで観察し、針の色素が先端部からどこまで脱落しているか（脱色深度）を評価した。なお、１本の針につき２回の穿刺試験を行い、脱色された針の長さを、針が皮膚へ刺さった深度として評価した。
【００４４】
ｂ）評価結果：
実施例１と比較例１のマイクロニードルの形状の相違による皮膚内への穿刺深さ（穿刺深度）の程度を評価し、以下の表４にまとめた。
【００４５】
【表４】
2012057345.tif 000036
【００４６】
上記表４で示されるように、実施例１では、Ｈ／Ｄが６と針の幅が狭くなっているが、比較例１では、Ｈ／Ｄが２と針の幅が太くなっている。そのため、比較例１の形状の針では、針が太くなっているために、皮膚に侵入し難くなっている。実施例１の形状の針と比較して、比較例１の形状の針では、皮膚への針の侵入深度は、実施例１の針の６４．２％（５４．９μｍ／８５．５μｍ）であった。
【００４７】
（評価４）薬剤投与評価
実施例７で得られたマイクロニードルアレイの針先を４０％の卵白アルブミン（ＯＶＡ）水溶液の薄膜に浸漬して、乾燥後のＯＶＡ量が１枚あたり５０μｇとなるよう塗布し、接種用のサンプルとした。
マウスＮｏ．１〜５の腹部の毛をそり、接種用サンプルの針のついた面をその部分に押付け、３０秒押した後にテープで固定し、３０分保持した。接種用サンプルを取り外し、２週間飼育後、再度同様の接種を行った。試験開始前と５週間後の血中の抗体価（ＩｇＧ）をエライザ法によりＵＶ吸光度値を測定した。
【００４８】
（対照）
５０μｇ／０．２ｍｌのＯＶＡ水溶液をマウスＮｏ．６〜１０マウスの皮下に注射接種し、２週間飼育した後再度同量のＯＶＡ水溶液を追加接種した。試験開始前と５週間後の血中の抗体価（ＩｇＧ）をエライザ法によりＵＶ吸光度値を測定した。結果を下記表８に示す。
【００４９】
【表５】
2012057345.tif 000037
【００５０】
実施例４および５
実施例１と同じ方法で、下記表５に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した。針の太さ（Ｈ／Ｄ）の相違により、マイクロニードルアレイ（９７本の針）の穿刺効率がどのように変化するかを以下の方法で評価した。
前述の評価３では、針の太さ（Ｈ／Ｄ）の相違により、皮膚に対する針の侵入深度が異なることが明らかになった。そこで、針の先端部の太さ（ｈ／ｄ）の相違により、マイクロニードルアレイ（９７本の針）の穿刺効率がどのように変化するかを評価した。
【００５１】
ａ）機材：
評価サンプル：
下記表５に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）で評価した。
ヒト皮膚モデル：
ＳＩＳ３０％と流動パラフィン７０％を加熱溶解させて成形した６ｍｍ厚のシートを設置し、更にＳＩＳ１５％と流動パラフィン８５％を加熱溶解させて成形した９ｍｍ厚のシートを重ねて２層とする。この基盤の上に、ウィスターラット（雄性、５週）の腹部皮膚を設置して、ヒト皮膚モデルとした。
使用機器：
評価１と同じ機器を使用した。
【００５２】
ｂ）評価方法：
図６に示される小型卓上試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ）を使用し、そのロードセルにプランジャー（φ５ｍｍ）を設置し、更にその先端にポリプロピレン（ＰＰ）の板（台座、１２ｍｍφ、０．８ｍｍ厚）を取り付けた。更に、そのＰＰ板にマイクロニードルアレイを設置した。なお、針の先端部分は２％ゲンチアナバイオレットＥｔ−ＯＨ液で染色した。
ヒト皮膚モデルの皮膚表面に上記マイクロニードルの針先端部を接触させ、設定した１０ｍｍの距離だけ針を皮膚モデルに押し込むように６０ｍｍ／ｍｉｎで進行させた。
ヒト皮膚モデル表面のラット皮膚に関して、マイクロニードルアレイで穿刺され皮膚に穴があいた個所はゲンチアナバイオレットで着色され、紫色になる。そこで、目視で着色の個数を計算し、マイクロニードルアレイの穿刺率（着色した個数／針の数）を評価した。
図６中の各符号は以下を示す。
８  ＳＨＩＭＡＺＵ  Ｅｚｔｅｓｔ
９  ロードセル
１０  プランジャー（φ５ｍｍ）
１１  台座（１２ｍｍφ）
１２  マイクロニードルアレイ（１２ｍｍφ  ９７本）
１３  皮膚モデル(上層:ラット皮、中層:SIS 15% 6mm、下層:SIS 30% 9mm)
【００５３】
ｃ）評価結果
マイクロニードルアレイの穿刺率を求め、その結果を表５に記載した。
【００５４】
【表６】
2012057345.tif 000038
【００５５】
表５から明らかなように、Ｈ／Ｄが大きいほど（針が細いほど）、穿刺効率が高いことが示された。なお、台座（基板）が１０ｍｍφの場合、上記皮膚モデルに１０ｍｍ押し込んだ場合の応力は４〜６Ｎの範囲であり、台座が１２ｍｍφの場合には６〜９Ｎであった。
【００５６】
実施例６
実施例１と同じ方法で、下記表６に示すマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した。９７本針マイクロニードルアレイ（φ１３ｍｍ）を押圧した場合の穿刺深さを以下の方法で評価した。
ａ）機材：
ヒト皮膚モデル：
ＳＩＳ３０％と流動パラフィン７０％を加熱溶解させて成形した６ｍｍ厚のシートを設置し、更にＳＩＳ１５％と流動パラフィン８５％を加熱溶解させて成形した９ｍｍ厚のシートを重ねて２層とする。この基盤の上に、ウィスターラット（雄性、５週）の腹部皮膚が外を向くよう２つ折りにして設置した。
使用機器：
評価１と同じ機器を使用した。
【００５７】
ｂ）評価方法：
ＰＶＰ  Ｋ３Ｏ  ２０%水溶液に青色１号を３％溶解させた溶液を作製し、上記マイクロニードルアレイの先端を３回浸漬して、針表面を着色した。
上記ヒト皮膚モデルの上に、マイクロニードルアレイの針先が下を向くように設置した。その上をサージカルテープ（２５ｍｍ×２０ｍｍ）で皮膚の上に固定した。このサージカルテープの上から、小型卓上試験機(Ez-test)を使用して、前述のようにマイクロニードルアレイをプランジャー（５ｍｍφ）で１０ｍｍの距離だけ押し込んだ。
押圧後、プランジャーを引き上げ、マイクロニードルアレイはテープで固定したまま、４時間室温で放置した。その後、マイクロニードルアレイを回収し、針の着色がどの位置まで脱落したかを、デジタルマイクロスコープで観察、評価した。
【００５８】
ｃ）評価結果
デジタルマイクロスコープでマイクロニードルアレイの着色残存状況を精査すると、マイクロニードルアレイの周辺部と中央部において、針の皮膚への侵入深度には差がなかった。マイクロニードルアレイの全体にわたって、同じような針の侵入深度が得られることが示された。
図７〜９に、穿刺後のマイクロニードルアレイの写真を示す。針の先端部から青い着色が残存する部分までが、針が皮膚を穿刺したことを表わすものであるので、これらの画像から、平均値として針の皮膚侵入深度が約３３５μｍであることが示された。
【００５９】
【表７】
2012057345.tif 000039
【００６０】
実施例７、８
マイクロニードルの表面粗度を大きくした金型を製作し実施例１と同じ方法で、下記表７に示す形状のマイクロニードルアレイ（９７本の針）をポリグリコール酸樹脂で作製した（実施例７）。また、マイクロニードルの表面粗度を小さくした金型を製作し、表面粗度の小さい平滑なマイクロニードルアレイを作製した（実施例８）。表面粗度（Ｒｚ）は、Ｔａｙｌｏｒ  Ｈｏｂｓｏｎ社製  Ｔａｌｙｓｕｒｆ  ＣＣＩ６０００  超精密非接触三次元表面性状測定器で測定した。
マイクロニードルの表面の粗さとマイクロニードル・薬液間の親和性の相関を評価するため、マイクロニードルの先端部を一定の深さに浸漬した場合に、針表面がどれだけ濡れるかを以下の方法で評価した。
【００６１】
ａ）評価サンプル：
実施例７および８で得られたマイクロニードルアレイを評価した。
ｂ）評価方法：
ＰＶＰ  Ｋ９０  １５％、青色一号２％の水溶液を調製し、深さ４００μｍの溝に調製した液を満たした。マイクロニードルアレイを垂直に溝に浸漬し、針の先端が１５０μｍだけ液中に浸漬したところで停止した。次にマイクロニードルアレイを引き上げ、薬液が乾燥した後、図８に示されるように、薬液が付着しているマイクロニードルアレイ先端からの距離をデジタルマイクロスコープで観察した。最外側の針（５〜６本）に付着した青色の染色部分（薬液の濡れの部分）の距離の平均値を表７に示す。
ｃ）試験結果：
上記マイクロアレイの表面の粗度の違いで、薬液の濡れの程度か以下の表７のように異なることが分った。
表７に示すように、針の表面が円滑であるよりも粗面の場合の方が、水濡れ（薬液に対する濡れ）が約１７％（１４１−１２１／１２１）向上していることが分った。即ち、ある程度の粗面（５０nm以上）を持つマイクロニードルアレイの方が、薬剤の担持量が多くなることが示された。
【００６２】
【表８】
2012057345.tif 000040
【００６３】
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明のマイクロニードルは、医療のみならず、微細な針状構造体を必要とするＭＥＭＳデバイス、創薬、化粧品などに用いることが可能である。
【符号の説明】
【００６５】
Ｈ：全体の高さ
Ｄ：錐台部底面の直径
Ａ：先端頂角
ｈ：先端部の高さ
ｄ：先端部底面の直径
Ｂ：先端直径
ｒ：テーパーの半径
１  ロードセル
２  プランジャー（φ５ｍｍ）
３  テープによる固定
４  マイクロニードル（φ５ｍｍ）
５  マイクロニードル
６  ラット皮
７  発泡スチロール（φ３０ｍｍ）
８  ＳＨＩＭＡＺＵ  Ｅｚｔｅｓｔ
９  ロードセル
１０  プランジャー（φ５ｍｍ）
１１  台座（２０ｍｍ×１０ｍｍ）
１２  マイクロニードルアレイ（１２ｍｍφ  ９８本）
１３  皮膚モデル(上層:ラット皮、中層:SIS 15% 6mm、下層:SIS 30% 9mm)
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錐台部およびその上の先端部からなり、先端頂角（Ａ）が１５〜６０°の範囲にあり、先端直径（Ｂ）が１〜１０μｍの範囲にあり、錐台部底面の直径（Ｄ）が１０〜２００μｍの範囲にあり、下記式（１）を満足するマイクロニードル。
Ｈ／Ｄ≧５          （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ：錐台部底面の直径）
【請求項２】
下記式（２）で表される表面粗さを有する請求項１記載のマイクロニードル。
５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ          （２）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
【請求項３】
下記式（３）で表される表面粗さを有する請求項１記載のマイクロニードル。
５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍ          （３）
（Ｒｚ：表面粗さの最大高さ）
【請求項４】
全体の高さ（Ｈ）が３００〜７００μｍである請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項５】
熱可塑性樹脂を主たる成分とする請求項１記載のマイクロニードル。
【請求項６】
熱可塑性樹が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項５に記載のマイクロニードル。
【請求項７】
生体分解性樹脂を主たる成分とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項８】
生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項７に記載のマイクロニードル。
【請求項９】
基体上に請求項１に記載のマイクロニードルが複数設置されたマイクロニードルアレイ。
【請求項１０】
マイクロニードルが５０〜５００本／ｃｍ２設置された請求項９記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１１】
皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示す請求項９記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１２】
薬剤を担持させた請求項９記載のマイクロニードルアレイおよび生体に投与する為のアプリケーターを含むマイクロニードルデバイス。
【国際調査報告】
2012057345.tif 000041
2012057345.tif 000042
2012057345.tif 000043
2012057345.tif 000044
2012057345.tif 000045
2012057345.tif 000046