(57)【要約】ＧＬＰ−１アナログと、水、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒と、を含む、マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物。
2012115208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＬＰ−１アナログと、
水、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒と、
を含む、マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物。
【請求項２】
前記ＧＬＰ−１アナログがリキセナチドである、請求項１記載のマイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物。
【請求項３】
前記溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール又はポリエチレングリコールである、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物。
【請求項４】
前記溶媒が水であり、
高分子担体をさらに含む、
請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物。
【請求項５】
前記高分子担体がプルラン、デキストラン又はヒドロキシプロピルセルロースである、請求項４記載のマイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物。
【請求項６】
マイクロニードル上に付着している、請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、２型糖尿病治療薬として、インクレチン関連薬が注目されており、様々なＧＬＰ−１アナログ製剤が活発に開発され、その使用が承認されている。ＧＬＰとはグルカゴン様ペプチド（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ）のことで、もともとは人の消化管粘膜から分泌されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）のアナログ製剤は、ＧＬＰ−１受容体のアゴニストであり、生体内では小腸から分泌され、末梢では膵β細胞でのインスリン分泌を促進するとともに、膵α細胞でのグルカゴン分泌を抑制し、中枢では摂食抑制ホルモンとして作用する。これらの作用によりＧＬＰ−１はインスリン分泌刺激濃度に達した場合にのみ、すなわちグルコース濃度依存的にインスリン分泌を亢進させ、効果的に血糖を降下させる。これらの特徴により、ＧＬＰ−１は２型糖尿病の治療に適した薬物候補であると考えられている。【０００３】
しかしながら、生体内で分泌されるＧＬＰ−１は、ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４（ＤＰＰ−４）により速やかに分解されるため、消失半減期（ｔ１／２）が非常に短く（静脈内投与後で１．５分未満）、作用持続時間が短いため、糖尿病治療薬に適していないことから、各種のＧＬＰ−１アナログ等の薬剤が開発されている（非特許文献１、２）。【０００４】
リキセナチドは、２型糖尿病治療用のヒトＧＬＰ−１アナログ製剤である。リキセナチドは、ＧＬＰ−１のアラニンをグリシンに置換することにより、ＤＰＰ−４による分解を起きにくくしたものであり、ｅｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）をベースにＣ末端に６つのリジンを付加した誘導体として知られている。Ｃ末端にリジンを付加することでアルギニンとの親和性が高まることから、リキセナチドは血中濃度を持続されるように設計されている。さらに、膵臓のインスリン合成能を維持し、疾病の進行と合併症の発生を遅延させる他、長期血糖の正常化、食後低血糖の抑制、体重増加の抑制などの点で、既存の薬剤よりも優れているとされている。【０００５】
ＧＬＰ−１アナログ製剤は、ペプチド医薬品であり経口投与された場合は速やかに消化されるため、皮下注射製剤として開発されている。しかし、本剤は１回／日〜１回／週の頻回投与が必要な薬剤のため、注射による投与を行った場合、患者への負担（痛み）が大きくなる傾向がある。このように、より簡便で投与時の痛みを回避可能な投与方法の開発が強く望まれている。【０００６】
一方、薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードルデバイスが知られている。マイクロニードルデバイスに設けられるマイクロニードルに関して、皮膚最外層である角質層を穿刺することを目的として、様々なサイズや形状が提案されている。マイクロニードルデバイスによる投与は、投与時に痛みを伴わない非侵襲的な投与方法として期待されている（例えば特許文献１）。【０００７】
マイクロニードルデバイスを利用した場合の薬剤の適用方法についても様々な方法が提案されている。例えば、薬剤をマイクロニードル表面にコーティングすること、マイクロニードルに薬剤又は生体成分を透過させるための溝又は中空部分を設けること、マイクロニードル自身に薬剤を混合すること等が知られている。このとき、薬剤をコーティングする際一緒に混ぜ合わせる物質は、好ましくは糖類を含有し、特に、ガラス（非晶質の固体物質）を形成するラクトース、ラフィノース、トレハロース若しくはスクロースのような安定化用糖類である旨の開示がある（特許文献２）。【０００８】
特許文献３には、微小突起部材を有する送達システムを含む、生物学的活性薬剤の経皮送達の装置及び方法が開示されている。その一態様において、微小突起部材に適用されている生体適合性コーティング処方物は少なくとも１種類の非水性溶剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びポリエチレングリコール４００を含有し、好ましくは、非水性溶剤はコーティング処方物に中に、コーティング処方物の約１〜５０質量％の範囲内で存在することが開示されている。また、当該コーティング処方物の粘度は３〜約５００センチポアズ（ｃｐｓ）であることが開示されている。【０００９】
マイクロニードルのコーティング方法についても様々な方法が開示されている。例えば、特許文献４には、浸漬によるコーティング方法（浸漬コーティング）が記載されている。【００１０】
また、例えば、特許文献５には、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−２アナログをマイクロニードルにコーティングして投与することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特表２００１−５０６９０４号公報
【特許文献２】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献３】特表２００７−５３６９８８号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／０２１３４６１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９／０１３６５５４号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】羽田裕亮，他２名，「糖尿病治療薬〜インクレチン関連新薬概説〜」，医薬ジャーナル，医薬ジャーナル社，２０１０年，Ｖｏｌ．４６  Ｓ−１，ｐ．２２３−２２８
【非特許文献２】宮川潤一郎，他１名，「インクレチンミメティックス：ＧＬＰ−１受容体作動薬」，医学のあゆみ，医歯薬出版株式会社，２００９年，第２３１巻，第７号，ｐ．７６７−７７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、ＧＬＰ−１アナログをマイクロニードルにコーティングして投与する場合において、特許文献５に記載されるコーティング組成物では、コーティング組成物中に薬剤が十分に溶解しない、粘度が低いためにマイクロニードルへコーティングした後にしばしば液ダレが生じるといった問題が生じることがわかった。【００１４】
また、本発明者らは、ＧＬＰ−１アナログを投与する場合には、コーティング剤の溶媒として、薬剤の経時安定性及び針先の良好なコーティング性状（特に、針先から液ダレし難い）の観点からは水が有利であり、好適な液性が得られやすいという観点からは多価アルコールが有利であることを見出した。【００１５】
さらに、本発明者らは、水を選択する場合には、マイクロニードルへのコーティングに適したる粘度が得られ難いという問題が生じことがあり、それを解消するために高分子担体が有効であることも同時に見出した。また、多価アルコールを選択する場合にも、ある一定の状況（例えば、薬剤濃度を低く設定したとき）においてマイクロニードルへのコーティングに適した粘度が得られ難いことがあり、特に処方中の薬剤濃度が低い場合には高分子担体の添加による粘性の向上が有効であることも見出した。【００１６】
本発明の目的は、コーティング後の液ダレを抑制することが可能な高い粘度を有する、マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ＧＬＰ−１アナログと、水、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒とを含む、マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物を提供する。【００１８】
上記マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物は、粘度が高く、マイクロニードルに付着している上記ＧＬＰ−１アナログ組成物を所望の厚さに制御することができる。【００１９】
上記ＧＬＰ−１アナログはリキセナチドであることが好ましい。【００２０】
上記溶媒はグリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール又はポリエチレングリコールであってもよいし、水であってもよい。【００２１】
上記溶媒は上記溶媒がグリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール又はポリエチレングリコールである場合、ＧＬＰ−１アナログ組成物は実質的に水を含有しないことが好ましい。ここでいう「実質的に水を含有しない」とは、大気からの吸湿によって含有することになる水分含有量を超す水分を含有しないことを意味し、典型的には、水分含有量はＧＬＰ−１アナログ組成物の全量基準で２０質量％以下、好ましくは、１０質量％以下、さらには５質量％以下である。【００２２】
上記溶媒が水である場合、ＧＬＰ−１アナログ組成物は、高分子担体をさらに含むことが好ましい。また、上記高分子担体はプルラン、デキストラン又はヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。【００２３】
本発明はさらに、マイクロニードルに付着している、上記マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明のマイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物は、粘度が高い。このため、上記ＧＬＰ−１アナログ組成物をマイクロニードルにコーティングした際にマイクロニードル上での液ダレを抑制し、ＧＬＰ−１アナログ含量を一定とし、付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物を所望の厚さに制御することができる。さらに、本発明のマイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物を備えるマイクロニードルデバイスは、投与する際のＧＬＰ−１アナログの放出性が良好である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。
【図３】（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードルデバイスの製造方法の一実施形態を示す図である。
【図４】ＧＬＰ−アナログ組成物が付着したマイクロニードルの写真である。
【図５】ＧＬＰ−アナログ組成物が付着したマイクロニードルの写真である。
【図６】ＧＬＰ−アナログ組成物が付着したマイクロニードルの写真である。
【図７】マイクロニードルデバイスによる投与と皮下投与により、リキセナチドを投与したときの血中リキセナチド濃度の経時変化を示すグラフである。
【図８】放置後のマイクロニードルデバイスにおけるリキセナチド含有量を、初期の値に対する相対値で示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、図面を参照しながら、好適な実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
【００２７】
図１は、本発明に係るＧＬＰ−１アナログ組成物を用いて得られたマイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。図１に示すマイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、マイクロニードル基板２上に二次元状に配置された、複数のマイクロニードル３とを備える。
【００２８】
図２は図１のＩＩ−ＩＩ線断面図である。図２に示すように、マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、当該マイクロニードル基板２上に設けられた、マイクロニードル３と、当該マイクロニードル３上及び／又は当該基板上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物５と、を備える。マイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物５は、後述するように、（Ａ）「ＧＬＰ−１アナログ」と、（Ｂ）「水、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒」とを含む。
【００２９】
マイクロニードル基板２は、マイクロニードル３を支持するための土台である。マイクロニードル基板２の形態は特に限定されるものではなく、例えばマイクロニードル基板２には、複数の貫通孔４が二次元状に配置されるように形成されていてもよい。マイクロニードル３と貫通孔４とは、マイクロニードル基板２の対角線方向において交互に配置されている。貫通孔４により、マイクロニードル基板２の背面からＧＬＰ−１アナログを投与することが可能になる。もっとも、このような貫通孔のない基板を用いてもよい。マイクロニードル基板２の面積は、０．５〜１０ｃｍ２であり、好ましくは１〜５ｃｍ２、より好ましくは１〜３ｃｍ２である。このマイクロニードル基板２を数個つなげることで所望の大きさの基板を構成してもよい。
【００３０】
マイクロニードル３は微小構造であり、その高さ（長さ）は、好ましくは５０〜６００μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さを５０μｍ以上とするのは、ＧＬＰ−１アナログの経皮投与を確実にするためであり、６００μｍ以下とするのは、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して痛みの可能性を確実に減少させるとともに、出血の可能性を確実に回避するためである。また、マイクロニードル３の長さが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量のＧＬＰ−１アナログを効率良く投与することができ、場合によっては、皮膚を穿孔させずに投与することも可能である。マイクロニードル３の長さは、３００〜５００μｍであることが特に好ましい。
【００３１】
ここで、マイクロニードルとは、凸状構造物であって広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状のものも含む。マイクロニードル３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０〜２００μｍ程度である。本実施形態ではマイクロニードル３は円錐状であるが、四角錐などの多角錐状や、別の形状のマイクロニードルを用いてもよい。
【００３２】
マイクロニードル３は、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１〜１０本の密度が提供されるように間隔を空けて設けられている。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ２当たり１００〜１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、マイクロニードル３の強度を保つことが難しくなる。マイクロニードル３の密度は、好ましくは２００〜５０００本、さらに好ましくは３００〜２０００本、特に好ましくは４００〜８５０本である。
【００３３】
マイクロニードル基板２又はマイクロニードル３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成又は天然の樹脂素材等が挙げられる。マイクロニードルの抗原性及び材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマー、並びに、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成又は天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン及びコンドロイチン硫酸も好適である。
【００３４】
マイクロニードル基板２又はマイクロニードル３の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、針部と支持部とが一体に成型される。針部を中空にする方法としては、針部を作製後にレーザー加工等で二次加工する方法が挙げられる。
【００３５】
上記ＧＬＰ−１アナログ組成物をマイクロニードル上及び／又は基板上に塗布する方法としては、噴霧コーティング及び浸漬コーティング等が挙げられ、塗布方法は浸漬コーティングであることが好ましい。
【００３６】
図３の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードルデバイス１の製造方法の一実施形態を示す図である。この方法では、まず、図３（ａ）に示すように、ＧＬＰ−１アナログ組成物１０をマスク版１１上でヘラ１２により矢印Ａ方向に掃引する。これにより、開口部１３にＧＬＰ−１アナログ組成物が充填される。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版１１の開口部１３にマイクロニードル３を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版１１の開口部１３からマイクロニードル３を引き出す。これにより、マイクロニードル３上（マイクロニードル上及び／又は基板上）にはＧＬＰ−１アナログ組成物１０を付着させる。その後、風乾、真空乾燥、凍結乾燥又はそれらの組み合わせの既知の方法により、マイクロニードル上のＧＬＰ−１アナログ組成物を乾燥する。これにより、固形のＧＬＰ−１アナログ組成物１０が、マイクロニードル３上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物５として、マイクロニードル３により強固に付着する。すなわち、固形のＧＬＰ−１アナログ組成物１０が、マイクロニードル３に固着する。このようにして、マイクロニードルデバイスが製造される。なお、ＧＬＰ−１アナログ組成物を乾燥してマイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物の水分含有量は通常、組成物の全量基準で７質量％以下であり、好ましくは、５質量％以下又は３質量％以下である。
【００３７】
マイクロニードル３上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物の高さＨは、図３（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調整される。このクリアランスＣは、マイクロニードルの基底からマスク表面までの距離（基板厚みは関与しない）で定義され、マスク版１１のテンションとマイクロニードル３の長さとに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは、０〜５００μｍである。クリアランスＣの距離が０の場合には、ＧＬＰ−１アナログ組成物がマイクロニードル３の全体に対して塗布されることを意味する。マイクロニードル３上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物の高さＨはマイクロニードル３の高さｈによって変動するが、０〜５００μｍとすることができ、通常１０〜５００μｍであり、好ましくは３０〜３００μｍ程度である。
【００３８】
マイクロニードル３上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物５の厚さは５０μｍ未満であり、好ましくは４０μｍ未満、さらに好ましくは１〜３０μｍである。一般に、マイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物の厚さは、乾燥後にマイクロニードル３の表面にわたって測定される平均の厚さである。マイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物の厚さは、一般に、ＧＬＰ−１アナログ組成物の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、ＧＬＰ−１アナログ組成物を付着させた後のマイクロニードル３上に付着工程を繰り返すことで増大させることができる。
【００３９】
ＧＬＰ−１アナログ組成物をマイクロニードル３に付着させる際には、装置の設置環境の温湿度は、一定に制御されることが好ましい。また、必要によってはＧＬＰ−１アナログ組成物に使用する、後述する（Ｂ）成分である、溶媒を充満させることもできる。これにより、ＧＬＰ−１アナログ組成物中の溶媒の蒸散を極力防ぐことができる。
【００４０】
マイクロニードルデバイス用ＧＬＰ−１アナログ組成物は、（Ａ）「ＧＬＰ−１アナログ」と、（Ｂ）「水、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒」と、を含有する。「ＧＬＰ−１アナログ」とは、ＧＬＰ−１受容体のアゴニスト作用を有するグルカゴン用ペプチドの誘導体を指す。ＧＬＰ−１アナログとしては、エキセナチド、リラグルチド、リキセナチド、アルビグルチド、及びタスポグルチドなどが挙げられる。これらの中でもリキセナチドが好ましい。
【００４１】
これらの薬物は単独で用いられても２種類以上併用されてもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩又は有機塩のいずれの形態の薬物も含まれる。組成物中の（Ａ）「ＧＬＰ−１アナログ」の含有量は、好ましくは０．１〜８０質量％であり、より好ましくは１〜７０質量％であり、さらに好ましくは５〜６０質量％である。
【００４２】
（Ｂ）「水、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒」は、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒（多価アルコール）であってもよいし、水（精製水）であってもよい。ポリエチレングリコールの分子量は２００以上６００以下であることが好ましい。これらの溶媒は、ＧＬＰ−１アナログ組成物を付着させる際に揮発して、付着が困難になる場合がある。よって、上記溶媒の沸点は１００℃以上であることが好ましく、１５０℃以上であることがより好ましい。
【００４３】
多価アルコールの中でも、好適な液性を得られやすい点で、グリセリンが好ましい。また、コーティング後のＧＬＰ−１アナログの経時安定性の高さの点からは、プロピレングリコールが好ましい。
【００４４】
ＧＬＰ−１アナログの溶解性が低く、コーティング担体が必要であるとき、溶媒が水であることが好ましい。水とこれらＧＬＰ−１アナログとの組み合わせは、コーティング性状、血中濃度プロファイル、保存安定性の点で優れている。ＧＬＰ−１アナログの多価アルコールに対する溶解性が高く、高粘度溶液が得られるとき、溶媒が多価アルコールであることが好ましい。多価アルコールとこれらＧＬＰアナログとの組み合わせは、溶解性、コーティング適正の点で優れている。なお、コーティング適性とは、マイクロニードルへの連続的なコーティングにおいて、バラツキの少ないコーティングができることを意味する。
【００４５】
（Ｂ）「水、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒」は、ＧＬＰ−１アナログに対する高い溶解性又は分散性を有するため、付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物の含量が均一なマイクロニードルデバイスを得ることができる。組成物中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率（Ａ：Ｂ）は、好ましくは質量基準で２０：８０〜８０：２０、より好ましくは４０：６０〜８０：２０、特に好ましくは４０：６０〜７０：３０である。
【００４６】
（Ｂ）成分がグリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒である場合、ＧＬＰ−１アナログ組成物は実質的に水を含有しないことが好ましい。ここでいう「実質的に水を含有しない」とは、大気からの吸湿によって含有することになる水分含有量を超す水分を含有しないことを意味する。典型的には、水分含有量はＧＬＰ−１アナログ組成物の全量基準で好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。（Ｂ）成分がグリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒である場合、実質的に水を含有しない組成物を非水組成物と呼ぶこともできる。
【００４７】
（Ｂ）成分が実質的に水を含まない場合、ＧＬＰ−１アナログ組成物及びマイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物も、水を含まないが、製造したＧＬＰ−１アナログ組成物を保管している間に、取り巻く雰囲気に由来する水分等の溶媒が組成物中に保持されることもある。この場合の組成物の水分含量は上記のとおりである。
【００４８】
（Ｂ）成分が水である場合、ＧＬＰ−１アナログ組成物はさらに、高分子担体（粘度付与剤）を含むことが好ましい。水と高分子担体との組み合わせにより、コーティングに適した組成物の粘度が特に得られ易い。（Ｂ）成分が多価アルコールである場合も、組成物が高分子担体を含んでいてもよい。高分子担体としては、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、及びアラビアゴム等が挙げられる。高分子担体として用いられるポリエチレングリコールの重量平均分子量は６００を超え、５０００００以下であることが好ましい。
【００４９】
高分子担体としては、ＧＬＰ−１アナログと相溶性(均一に交わる性質)の高い担体が好ましい。この点で、高分子担体は、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン等が好ましく、さらにプルラン、デキストラン、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが特に好ましい。
【００５０】
ＧＬＰ−１アナログ組成物中の高分子担体の含有量は、好ましくは１〜７０質量％であり、より好ましくは１〜４０質量％であり、さらに好ましくは３〜２５質量％である。高分子担体は、液ダレを生じない程度の粘性を得るために、室温（２５℃）で１００〜１０００００ｃｐｓ程度の粘度を有することが好ましい。高分子担体のより好ましい粘度は、５００〜６００００ｃｐｓである。粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードルの材質に依存することなく、所望量のコーティング液を一度に塗布することが可能となる。また、一般的に粘度が高くなればなるほどＧＬＰ−１アナログ組成物の量が増える傾向になる。
【００５１】
この他、ＧＬＰ−１アナログ組成物には、必要に応じて溶解補助剤又は吸収促進剤として、炭酸プロピレン、クロタミトン、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン及びジイソプロピルアジペート等が添加されていてもよいし、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド及びトウガラシエキス等が添加されていてもよい。
【００５２】
ＧＬＰ−１アナログ組成物には、必要に応じて、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、塩類等の化合物が添加されていてもよい。本発明において界面活性剤は、非イオン界面活性剤、及びイオン界面活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれでもよいが、安全性の面から通常医薬品基剤に用いられる非イオン界面活性剤が望ましい。これらの化合物としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【００５３】
他の既知の製剤補助物質は、それらがＧＬＰ−１アナログ組成物の溶解性及び粘度向上の効果、並びに乾燥されたマイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物の性状及び物性を著しく損ねない限り、ＧＬＰ−１アナログ組成物に添加されてもよい。
【００５４】
ＧＬＰ−１アナログ組成物は、塗布後のマイクロニードル上で液ダレすることのないよう、ある程度の粘性を有することが必要である。具体的には、ＧＬＰ−１アナログ組成物は、１００〜１０００００ｃｐｓ程度の粘度を有することが望ましい。ＧＬＰ−１アナログ組成物のより好ましい粘度は、１００〜６００００ｃｐｓである。粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードル３の材質に依存することなく、所望量のＧＬＰ−１アナログ組成物を一度に付着させることが可能となる。一般的に粘度が高くなればなるほどマイクロニードルに付着できるＧＬＰ−１アナログ組成物の量が増える傾向にあり、粘度が１００ｃｐｓ未満であるとき、最低限のＧＬＰ−１アナログをマイクロニードル３に付着させることが困難となる可能性がある。しかし、意外なことに粘度が４５０００ｃｐｓ以上であると逆に得られるマイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物５中のＧＬＰ−１アナログ含量が減少に転じる。このような特徴から、ＧＬＰ−１アナログ組成物の粘度が４５０００ｃｐｓ以上であると、使用するＧＬＰ−１アナログの量を多くしても、マイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物５中のＧＬＰ−１アナログの含量を十分に大きくすることが困難になる傾向がある。したがって、ＧＬＰ−１アナログ組成物の粘度は、６００〜４５０００ｃｐｓであることが特に好ましい。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。【００５６】
＜ＧＬＰ−１アナログの溶解性試験及び粘度測定＞
（実施例１〜６）
チューブに、リキセナチドと溶媒を、表１に示す含有比で混合した。作製した混合液をスターラーにより撹拌（１５００ｒｐｍ、１２時間、２５℃）し、高分子化合物の溶解性を目視にて以下の基準にしたがって評価した。評価結果を表１に示す。
Ａ：完全に溶解している
Ｂ：一部溶解している
Ｃ：溶解していない【００５７】
作製した混合液の粘度を、混合したときの所感として、以下の基準にて評価した。
ａ：コーティングに好適である
ｂ：コーティングに好適でない【００５８】
【表１】
2012115208.tif 000003
【００５９】
表中のマクロゴール２００及びマクロゴール４００はそれぞれ分子量が２００及び４００のポリエチレングリコールである。【００６０】
（実施例７）
溶媒を水とし、さらに高分子担体を加え、表２に示す含有比で混合した。混合物の相溶性と粘度を実施例１〜６と同様に評価した。評価結果を表２に示す。【００６１】
【表２】
2012115208.tif 000004
【００６２】
表中のＰＥＧ４００及びＰＥＧ４０００はそれぞれ、重量平均分子量が４００及び４，０００のポリエチレングリコールであり、Ｄｘ４０及びＤｘ７０はそれぞれ、重量平均分子量が４０，０００及び７０，０００のデキストランであり、ＨＰＣ−Ｍは重量平均分子量が１１０，０００〜１５０，０００のヒドロキシプロピルセルロースであり、ＣＭＣ（２５００００）は重量平均分子量が２５０，０００のカルボキシメチルセルロースナトリウムである。【００６３】
実施例１〜６では、優れた溶解性と粘度が示された。実施例７でも、優れた溶解性と粘度を有する例が示された。実施例７では、添加した高分子担体による増粘効果が発生しなかった例も見られたが、これらの例でもリキセナチド又は高分子担体の添加量を増やすことにより、増粘効果を得ることが可能と考えられる。【００６４】
＜リキセナチドのマイクロニードルへのコーティング＞
（実施例８〜１０）
チューブに、リキセナチドと溶媒（及び高分子担体）を、表３に示す質量比で混合して、ＧＬＰ−１アナログ組成物を得た。実施例８は水を溶媒として用いた水処方の組成物であり、実施例９はプロピレングリコール（ＰＧ）を溶媒として用いたＰＧ処方の組成物であり、実施例１０はグリセリン（Ｇ）を溶媒として用いたＧ処方の組成物である。【００６５】
【表３】
2012115208.tif 000005
【００６６】
上記ＧＬＰ−１アナログ組成物を、針先端部から１００μｍの高さまでマイクロニードルにコーティングし、コーティングされたマイクロニードルアレイを得た。【００６７】
ＰＧ処方の実施例９及びＧ処方の実施例１０においては、溶媒自体が高い粘度を有する上に、リキセナチド由来の粘度が加わって、１００００ｃｐｓ前後の良好な粘度のＧＬＰ−１アナログ組成物を調製することができた。一方、実施例８においても、粘度付与剤として加えたプルランの効果により、良好な粘度のＧＬＰ−１アナログ組成物を調製することができた。【００６８】
実施例８〜１０で得られたＧＬＰ−１アナログ組成物をマイクロニードルにコーティングした結果、目標のリキセナチド含量である２０μｇ／ｐａｔｃｈを達成することができた。図４、図５及び図６は、それぞれＧＬＰ−アナログ組成物が付着したマイクロニードルの写真である。図４は水処方の組成物（実施例８）で、図５はＰＧ処方の組成物（実施例９）で、図６はＧ処方の組成物（実施例１０）である。リキセナチド含量は、水処方（図４）で４８．７μｇ、ＰＧ処方（図５）で８５．１６μｇ、Ｇ処方（図６）で６５．４８μｇであった。いずれもコーティング性状は良好であったものの、ＰＧ処方のマイクロニードルアレイにおいては、一部の針で液ダレが生じていた。【００６９】
＜リキセナチドのへアレスラット生体内吸収試験＞
（実施例１１〜１３）
実施例８〜１０で得られたＧＬＰ−１アナログ組成物をマイクロニードルにコーティングし、マイクロニードルアレイを得た。マイクロニードル上にコーティングされたリキセナチドの含量は、水処方で７．９６μｇ／ｐａｔｃｈ／ｈｅａｄであり、ＰＧ処方で１２．２μｇ／ｐａｔｃｈ／ｈｅａｄであり、Ｇ処方で９．６４μｇ／ｐａｔｃｈ／ｈｅａｄであった。上記マイクロニードルアレイを有する衝撃アプリケータを用いて、リキセナチドをヘアレスラットに投与した（繰り返し試験数３回）。【００７０】
投与後１０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分、７２０分が経過したときに、頸静脈より３００μＬの採血を行った。Ｅｘｅｎｄｉｎ−４  ＥＩＡ  Ｋｉｔを用いて、血中のリキセナチド濃度を測定した。測定結果を図７に示す。図７において、「ＭＮ−ｗ」は水処方のマイクロニードル（実施例１１）を示し、「ＭＮ−ＰＧ」はＰＧ処方のマイクロニードルを示し、「ＭＮ−Ｇ」はＧ処方のマイクロニードルを示す。図７のグラフから得られたＡＵＣ値（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｔｉｍｅ  ｃｕｒｖｅ）及びＢＡ値（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を表４に示す。ＡＵＣ値とは、図４のグラフにおいて、投与してから０分後から７２０分後の範囲の血中濃度−時間曲線下面積である。ＢＡ値とは、皮下投与に対する相対的なバイオアベイラビリティー値を指す。【００７１】
（比較例１）
チューブに、リキセナチドと生理食塩水を、５０：５０の質量比となるように加え、ミキサーで混合した。得られた混合物を１５．１μｇ／３００μＬ／ｈｅａｄの条件で、ヘアレスラットに皮下投与した（繰り返し試験数３回）。その後、実施例１１〜１３と同様に血中のリキセナチド濃度を測定した。測定結果を図４に示す。図４において、「ｓ．ｃ」は皮下投与を示す。ＡＵＣ値及びＢＡ値を表４に示す。【００７２】
【表４】
2012115208.tif 000006
【００７３】
全ての処方のマイクロニードルにおいて、皮下投与より高いＢＡ値が示され、有効成分の優れた血中プロファイルが得られることが確認された。【００７４】
＜リキセナチド含有量の経時安定性＞
実施例１１（水処方、ＭＮ−ｗ）、実施例１２（ＰＧ処方、ＭＮ−ＰＧ）、実施例１３（Ｇ処方、ＭＮ−Ｇ）それぞれのマイクロニードルアレイを６０℃の環境下で１か月放置した。放置は、脱酸素剤による脱酸素処理しながら（ＰＫ（＋））、又は脱酸素処理無し（ＰＫ（−））で行った。図８は、放置後のリキセナチド含有量を、初期の値に対する相対値で示すグラフである。水処方及びＰＧ処方では放置後も安定したリキセナチド含有量が維持されていた。Ｇ処方の場合、リキセナチドのマイクロニードルへの吸着が進行して、抽出されるリキセナチドの量が減少した。ただし、脱酸素処理を行うことにより、安定性が改善する傾向にあることが確認された。【００７５】
＜考察＞
水処方
水処方の組成物は、溶解性、コーティング性状、血中プロファイル及び安定性の全てに関して問題なく優れている。ただし、マイクロニードルへのコーティングに適した粘度を得るために、高分子担体を組成物に添加することが望ましい。高分子担体は、リキセナチド濃度の減少を防ぐためにも、低濃度で粘度を高められる高分子担体（例えば、プルラン）が望ましい。【００７６】
多価アルコール処方
薬物を溶解又は分散させる溶媒としては、水だけでなく、多価アルコールも選択される場合がある。特に、グリセリン及びプロピレングリコールは、水よりも粘度が高いため、これらを溶媒として用いると、高分子担体を用いなくとも、コーティングに適した粘度を有する組成物を形成し易い。特に、多価アルコールに対する溶解度が高い（例えば、飽和濃度３０質量％以上）薬剤の場合、多価アルコールが好適である。実施例において使用したプロピレングリコール及びグリセリンによれば、溶解性及び血中プロファイルが共に良好である。マイクロニードルへのコーティング性状に関しては、グリセリン処方は良好であるのに対し、プロピレングリコール処方は液ダレを起こす傾向があった。もっとも、ＰＧ処方は、Ｉｎ  ｖｉｖｏ投与試験の結果では良好な血中濃度プロファイルを示しており、バイオアベイラビリティーも高い値を示したため、特に問題とならないと考えられる。ＰＧ処方のコーティング性状は、薬物濃度をさらに高める、ＰＧと相溶性の高い粘度向上剤を添加するなどの方法により十分改善できると考えられる。
【符号の説明】
【００７７】
１…マイクロニードルデバイス、２…マイクロニードル基板、３…マイクロニードル、５…マイクロニードル上に付着しているＧＬＰ−１アナログ組成物、１０…ＧＬＰ−１アナログ組成物。
【図１】
2012115208.tif 000007
【図２】
2012115208.tif 000008
【図３】
2012115208.tif 000009
【図７】
2012115208.tif 000010
【図８】
2012115208.tif 000011
【図４】
2012115208.tif 000012
【図５】
2012115208.tif 000013
【図６】
2012115208.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月30日(2013.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
投与後１０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分、７２０分が経過したときに、頸静脈より３００μＬの採血を行った。Ｅｘｅｎｄｉｎ−４  ＥＩＡ  Ｋｉｔを用いて、血中のリキセナチド濃度を測定した。測定結果を図７に示す。図７において、「ＭＮ−ｗ」は水処方のマイクロニードル（実施例１１）を示し、「ＭＮ−ＰＧ」はＰＧ処方のマイクロニードルを示し、「ＭＮ−Ｇ」はＧ処方のマイクロニードルを示す。図７のグラフから得られたＡＵＣ値（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｔｉｍｅ  ｃｕｒｖｅ）及びＢＡ値（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を表４に示す。ＡＵＣ値とは、図７のグラフにおいて、投与してから０分後から７２０分後の範囲の血中濃度−時間曲線下面積である。ＢＡ値とは、皮下投与に対する相対的なバイオアベイラビリティー値を指す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
（比較例１）
チューブに、リキセナチドと生理食塩水を、５０：５０の質量比となるように加え、ミキサーで混合した。得られた混合物を１５．１μｇ／３００μＬ／ｈｅａｄの条件で、ヘアレスラットに皮下投与した（繰り返し試験数３回）。その後、実施例１１〜１３と同様に血中のリキセナチド濃度を測定した。測定結果を図７に示す。図７において、「ｓ．ｃ」は皮下投与を示す。ＡＵＣ値及びＢＡ値を表４に示す。
【国際調査報告】
2012115208.tif 000015
2012115208.tif 000016