(57)【要約】【課題】  抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療に有効な医薬を提供すること。【解決手段】  天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を有効成分として含有する抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療剤が提供される。また、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を投与して抗癌剤に起因する異痛症を予防及び／又は治療する方法、並びに抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療剤を製造するための天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の使用も意図される。【選択図】なし
2012137645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬であって、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を有効成分として含有する該医薬。
【請求項２】
カルシトニン誘導体がエルカトニンである請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
天然型カルシトニンがサケカルシトニンである請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
異痛症が冷異痛症である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
異痛症が機械的異痛症である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
抗癌剤が、タキサン系薬剤及び白金製剤からなる群より選択される１種類以上である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
抗癌剤がパクリタキセルである請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
抗癌剤がオキサリプラチンである請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
抗癌剤がＦＯＬＦＯＸ療法又はＦＯＬＦＩＲＩ療法で投与される請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体が間歇投与される請求項１〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
卵巣癌、非小細胞癌、乳癌、胃癌、子宮体癌、頭頸部癌、食道癌、白血病、悪性リンパ腫、小児腫瘍、多発性骨髄腫、悪性星細胞腫、神経膠腫、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍、肺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂腫瘍、尿道腫瘍、前立腺癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、骨肉腫、悪性胸膜中皮腫、悪性骨腫瘍、及び大腸癌からなる群より選択される１種以上の癌を患った癌患者に投与されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬であって、抗癌剤と組み合わせて投与される、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を有効成分として含有する該医薬。
【請求項１３】
抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための方法であって、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む該方法。
【請求項１４】
抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤に起因する異痛症に対して予防及び／又は治療効果を有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌（悪性腫瘍）の治療においては、外科手術、放射線治療、化学療法がそれぞれ単独又は併用で適宜用いられている。このうち、癌化学療法で用いられる抗癌剤（抗悪性腫瘍剤）は、本来、細胞毒性、細胞障害性を有するものであり、癌（悪性腫瘍）細胞だけでなく正常細胞をも傷害することによる副作用が発生する。【０００３】
抗癌剤に起因する副作用としては、血液障害、消化器障害、神経障害が挙げられるが、近年、特に急性又は慢性の神経障害の問題が増大している。これは、著しい抗癌効果を示す新しい抗癌剤による主な副作用が神経障害である場合が多いことや、ＦＯＬＦＯＸ（フォルフォックス）療法などの多剤併用療法による影響、血液障害や消化器障害の副作用については改善傾向にあることが原因と考えられる。現状では、この抗癌剤に起因する神経障害に対処するため、抗癌剤の減量や癌化学療法の中断が余儀なくされている。【０００４】
抗癌剤に起因する神経障害は、中枢神経系、自律神経系、末梢神経系のほかに、味覚等の感覚器にも認められる。このうち、激痛や焼けるような痛み等の疼痛、四肢末端のしびれ、低温刺激に対する過敏等の知覚異常、感覚消失や感覚麻痺等の感覚異常、知覚性運動失調、筋力の低下等の末梢神経障害は高頻度で発現し、特に冷異痛症や機械的異痛症は代表的な症状として問題になっている。これらの末梢神経障害を起しやすい抗癌剤として、タキサン系薬剤（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド系薬剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、白金製剤（オキサリプラチン、シスプラチン）が挙げられる。【０００５】
現在、抗癌剤に起因する末梢神経障害、特に異痛症に対しては、有効な予防法及び治療法は確立されていない。オキサリプラチンの末梢神経障害に対しては、カルシウム／マグネシウム静脈内投与やグルタチオンの有用性が報告されているが、癌化学療法の煩雑化や大量投与が必要である等の理由でほとんど用いられていない。また、実際の臨床現場では、理学療法、マッサージや鍼などの補完療法、及びステロイド、抗うつ薬、抗てんかん薬、オピオイドなどの薬物療法の組み合わせにより、抗癌剤に起因する末梢神経障害の対処を余儀なくされているが、これらの治療法は有効性が立証されておらず、それ自体に副作用があることも少なくない（非特許文献１、非特許文献２）。【０００６】
一方、天然型カルシトニンは哺乳類において甲状腺細胞から分泌される３２個のアミノ酸からなるポリペプチドである。天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体は、破骨細胞に作用して骨吸収を抑制し、血中カルシウム濃度を低下させることから、高カルシウム血症や骨粗鬆症に対する治療薬及び／又は予防薬として知られており（非特許文献３）、臨床現場で用いられてきた。また、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体は骨粗鬆症に伴う腰背部痛、神経因性疼痛、骨転移癌の疼痛、炎症性疼痛など、ある種の疼痛に対して鎮痛作用を持つことが報告されている。例えば、エルカトニンの持続投与が神経因性疼痛に効果があることが知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／１３２２６１号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＮＣＩ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２０１０，Ｆｅｂ．２３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．４
【非特許文献２】日薬理誌，１３６，２７５−２７９，２０１０
【非特許文献３】カルシトニン−基礎と臨床−、ライフサイエンス出版、１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、抗癌剤に起因する異痛症に対して有効な、異痛症の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、抗癌剤に起因する神経障害に対処するために抗癌剤の減量や抗癌剤投与の中断を余儀なくされるという現状、及び抗癌剤に起因する神経障害に対して有効な予防法及び治療法が未だ確立されていないという現状を問題点として強く認識し、抗癌剤に起因する神経障害、その中でも抗癌剤に起因する異痛症を効果的に予防及び／又は治療するための医薬を提供することが重要な課題であると考えた。抗癌剤に起因する異痛症は日常生活を困難にし、癌治療中止の最大要因の一つであるため、抗癌剤に起因する異痛症の問題を解決することは、患者の生活の質を向上させるのみならず、癌治療の継続という意味から、癌治療において重要と考えたからである。【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことにカルシトニン類、特にその一種であるエルカトニン及びサケカルシトニンが、抗癌剤に起因する異痛症に対して優れた予防及び／又は治療効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。これまでにカルシトニン類が抗癌剤に起因する神経障害、さらには抗癌剤に起因する異痛症を予防及び／又は治療するということは報告も示唆もされていない。また、エルカトニンは冷感の改善に効果があることが報告されている（永井隆士ら，東日本整災会誌，１８巻，４９３−４９７，２００６）が、ここでいう冷感はいわゆる寒さを感じる症状（ｃｏｌｄ  ｓｅｎｓｅ）であり、異痛症とは明確に区別される。さらに、特許文献１には、エルカトニンの持続投与が神経因性疼痛に効果があることが開示されており、アロディニアも言及されている。しかしながら、実際にアロディニアに効果があったことは確認されていないし、ましてや抗癌剤に起因するアロディニアについてはなんら開示、示唆は無い。
また、特許文献１の神経因性疼痛と本発明の抗癌剤に起因する異痛症とは明確に異なる疾患であることが知られている。例えば、特許文献１の拘扼性モノニューロパシーモデルで発生する異痛症は、脊髄のマイクログリアの活性化を介して発症することが示唆されているが、本発明において使用したモデルと同分類のモデルである、パクリタキセル、オキサリプラチンあるいはビンクリスチン投与に起因する末梢神経障害モデルでは、脊髄のマイクログリア活性化が全く起きることなく異痛症を発生することが示唆されており（F. Y. Zheng et al. Neuroscience 176 (2011) 447-454 ）、特許文献１の神経因性疼痛と本発明の抗癌剤に起因する異痛症は全く異なる発症メカニズムであると考えられている。すなわち、特許文献１の神経因性疼痛と本発明の抗癌剤に起因する異痛症は明確に異なる疾患である。
一方で、ヒトカルシトニンが絞扼性モノニューロパシーモデル及び関節炎モデルの冷異痛症に対して効果がないことが報告されている（Ｓ．Ｐｅｒｒｏｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐａｉｎ，５２，１９９３，ｐ４１−４７）。その中で、カルトニン類の一種であるエルカトニンが抗癌剤に起因する異痛症に対して予防及び／又は治療効果があることを本発明者らが見出したことは全く意外なことであった。【００１２】
すなわち。本発明としては、以下のものが挙げられる。【００１３】
〔１〕抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬であって、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を有効成分として含有する該医薬。【００１４】
〔２〕カルシトニン誘導体がエルカトニンである上記〔１〕に記載の医薬。【００１５】
〔３〕天然型カルシトニンがサケカルシトニンである上記〔１〕に記載の医薬。【００１６】
〔４〕異痛症が冷異痛症である上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬。【００１７】
〔５〕異痛症が機械的異痛症である上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬。【００１８】
〔６〕抗癌剤が、タキサン系薬剤及び白金製剤からなる群より選択される１種類以上である、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の医薬。【００１９】
〔６−２〕タキサン系薬剤がパクリタキセル及びドセタキセルからなる群より選択される１種類以上である上記〔６〕に記載の医薬。【００２０】
〔７〕抗癌剤がパクリタキセルである上記〔６〕に記載の医薬。【００２１】
〔７−２〕白金製剤がオキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、及びネダプラチンからなる群より選択される１種類以上である上記〔６〕に記載の医薬。【００２２】
〔８〕抗癌剤がオキサリプラチンである上記〔６〕に記載の医薬。【００２３】
〔９〕抗癌剤がＦＯＬＦＯＸ療法又はＦＯＬＦＩＲＩ療法で投与される上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の医薬。【００２４】
〔１０〕天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体が間歇投与される上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬。【００２５】
なお、上記〔１〕〜〔９〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔６−２〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔６−２〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。【００２６】
〔１０−２〕間歇投与が一週間に一回の投与である上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬。【００２７】
〔１０−３〕間歇投与が毎日投与である上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬。【００２８】
〔１０−４〕天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体が一週間に一回投与される上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬。【００２９】
〔１０−５〕天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体が毎日投与される上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬。【００３０】
〔１１〕卵巣癌、非小細胞癌、乳癌、胃癌、子宮体癌、頭頸部癌、食道癌、白血病、悪性リンパ腫、小児腫瘍、多発性骨髄腫、悪性星細胞腫、神経膠腫、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍、肺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂腫瘍、尿道腫瘍、前立腺癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、骨肉腫、悪性胸膜中皮腫、悪性骨腫瘍、及び大腸癌からなる群より選択される１種以上の癌を患った癌患者に投与されることを特徴とする上記〔１〕〜〔１０−５〕のいずれかに記載の医薬。【００３１】
〔１２〕抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬であって、抗癌剤と組み合わせて投与される、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を有効成分として含有する該医薬。【００３２】
〔１２−２〕抗癌剤がタキサン系薬剤又は白金製剤である上記〔１２〕に記載の医薬。【００３３】
〔１２−３〕抗癌剤がパクリタキセルである上記〔１２〕に記載の医薬。【００３４】
〔１２−４〕抗癌剤がオキサリプラチンである上記〔１２〕に記載の医薬。【００３５】
〔１３〕抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための方法であって、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む該方法。【００３６】
〔１３−２〕上記〔１〕〜〔１２−４〕に記載の特徴を有する上記〔１３〕に記載の方法。【００３７】
〔１４〕抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の使用。【００３８】
〔１４−２〕上記〔１〕〜〔１２−４〕に記載の特徴を有する上記〔１４〕に記載の使用。
【発明の効果】
【００３９】
本発明により抗癌剤に起因する異痛症を効果的に予防及び／又は治療することが可能となる。これまで抗癌剤に起因する異痛症に対処するため、抗癌剤の減量や癌化学療法の中断を余儀なくされていたが、本発明によって適切な癌化学療法を継続することが可能となり、患者の生活の質の向上に対して貢献することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、オキサリプラチン投与によって生じる機械的異痛症に対するエルカトニンの治療効果及び効果持続をフォン・フライ試験において調べた結果である。                                                          ＊：対照群とＯＸ投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５、  ＃：ＯＸ投与群とＯＸ及び被験薬投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５
【図２】図２は、オキサリプラチン投与によって生じる機械的異痛症に対するエルカトニンの予防効果をフォン・フライ試験において調べた結果である。
【図３】図３は、Ｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔに用いる冷感閾値解析デバイスの模式図を示したものである。
【図４】図４は、オキサリプラチン投与によって生じる冷異痛症に対するエルカトニンの治療効果及び持続効果を低温刺激試験において調べた結果である。＊：対照群とＯＸ投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５、＃：ＯＸ投与群とＯＸ及び被験薬投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５
【図５】図５は、オキサリプラチン投与によって生じる冷異痛症に対するエルカトニンの予防効果をフォン・フライ試験において調べた結果である。
【図６】図６は、パクリタキセル投与によって生じる機械的異痛症に対するエルカトニンの治療効果及び持続効果をフォン・フライ試験において調べた結果である。                                                            ＊：対照群とＰＴＸ投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５、＃：ＰＴＸ投与群とＰＴＸ及び被験薬投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５
【図７】図７は、パクリタキセル投与によって生じる冷異痛症に対するエルカトニンの治療効果及び持続効果を低温刺激試験において調べた結果である。  ＊：対照群とＰＴＸ投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５、＃：ＰＴＸ投与群とＰＴＸ及び被験薬投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５
【図８】図８は、オキサリプラチン投与によって生じる機械的異痛症に対するサケカルシトニンの治療効果及び効果持続をフォン・フライ試験において調べた結果である。                                                      ＊：対照群とＯＸ投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５、  ＃：ＯＸ投与群とＯＸ及び被験薬投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５
【図９】図９は、オキサリプラチン投与によって生じる冷異痛症に対するサケカルシトニンの治療効果及び持続効果を低温刺激試験において調べた結果である。                                                                ＊：対照群とＯＸ投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５、＃：ＯＸ投与群とＯＸ及び被験薬投与群との測定値について対応の無いｔ−ｔｅｓｔによる比較  Ｐ＜０．０５
【図１０】図１０は、オキサリプラチン投与によって生じる冷異痛症に対するエルカトニンの治療効果の発現時間を低温刺激試験において調べた結果である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施の形態」と略すことがある）について具体的に説明する。
【００４２】
本実施の形態の抗癌剤に起因する異痛症の予防剤及び／又は治療剤の有効成分として有用なカルシトニン類としては、種々の天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体等が挙げられる。
【００４３】
天然型カルシトニンは、哺乳類においては甲状腺内Ｃ細胞中に、それ以外の動物においては鰓後腺中に存在するとされるポリペプチドで、カルシウム代謝調節ホルモンの１つと考えられている。天然型カルシトニンとしては、具体的には、ニワトリカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、又はブタカルシトニン等が挙げられ、ウナギカルシトニン又はサケカルシトニン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９６９），５２（７），１７８９−９５）が好ましく、ウナギカルシトニンがより好ましい。また、別の態様としては、サケカルシトニンがより好ましい場合もある。
【００４４】
カルシトニン誘導体としては、天然型カルシトニンのペプチド類似体が挙げられる。具体的には、前述の天然型カルシトニンの構造に基づいて、その１，７位のジスルフィド結合を化学的に修飾した化合物等が挙げられ、より具体的には、［ＡＳＵ１−７］ニワトリカルシトニン又は［ＡＳＵ１−７］ウナギカルシトニン（特公昭５３−４１６７７号公報に記載の化学名１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシトニン（以下、「エルカトニン」と略すことがある））等が好ましい例として挙げられ、［ＡＳＵ１−７］ウナギカルシトニン（エルカトニン）が特に好ましい例として挙げられる。本実施の形態における抗癌剤に起因する異痛症の予防剤及び／又は治療剤の有効成分として有用なカルシトニンとしては、エルカトニン又はサケカルシトニンが特に好ましく、エルカトニンが最も好ましい。また、別の態様としては、サケカルシトニンが最も好ましい場合もある。
【００４５】
これらの天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体は極めて低毒性であり、例えばエルカトニンをマウス及びラットに静脈内、筋肉内、皮下、経口の各経路で１３５００又は７４００単位／ｋｇ（体重）投与しても致死的毒性は全く観察されなかった。
【００４６】
本発明における「癌化学療法」とは、抗癌剤を用いて癌を治療する方法を意味する。
【００４７】
本実施の形態における「抗癌剤」としては、抗癌作用を持つ薬剤であり、投与することにより異痛症の症状を呈するものであれば特に限定されないが、例えば、核酸の代謝を阻害する抗癌剤（白金製剤等）、微小管重合を阻害する抗癌剤（ビンカアルカロイド系薬剤）、微小管脱重合を阻害する抗癌剤（タキサン系薬剤）、ホルモン拮抗作用を有する抗癌剤（抗エストロゲン剤等）、細胞内のシグナル伝達を阻害する抗癌剤（プロテオソーム阻害剤等）、悪性腫瘍に特異的な分子標的に作用する抗癌剤（チロシンキナーゼ阻害剤、抗体製剤等）、又は非特異的な免疫賦活作用を有する抗癌剤（溶連菌製剤等）が挙げられ、核酸の代謝を阻害する抗癌剤又は微小管重合もしくは脱重合を阻害する抗癌剤が好ましい。例えば、抗癌剤としてはタキサン系薬剤及び白金製剤からなる群より選択される１種類以上の抗癌剤が挙げられ、タキサン系薬剤又は白金製剤が好ましく、タキサン系薬剤がより好ましい。また、別の態様として白金製剤が好ましい場合がある。
【００４８】
タキサン系製剤としては、パクリタキセル、ドセタキセル、又はタモキシフェン等が挙げられ、パクリタキセル及びドセタキセルからなる群より選択される１種類以上であることが好ましく、パクリタキセルがより好ましい。
【００４９】
白金製剤としては、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、又はネダプラチン等が挙げられ、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、及びネダプラチンからなる群より選択される１種類以上であることが好ましく、オキサリプラチンが好ましい。
【００５０】
本実施の形態の医薬が予防及び／又は治療の対象とする抗癌剤に起因する異痛症は、一種類の抗癌剤を用いた単剤療法は勿論のこと、作用機序の異なる複数の薬剤を組み合わせて投与する多剤併用療法に起因する異痛症も包含するものである。多剤併用療法としてはＦＯＬＦＯＸ療法又はＦＯＬＦＩＲＩ（フォルフィリ）療法が挙げられ、ＦＯＬＦＯＸ療法が好ましい。また、別の態様としてＦＯＬＦＩＲＩ療法が好ましい場合もある。
【００５１】
ＦＯＬＦＯＸ療法は、オキサリプラチン、フルオロウラシルおよびレボホリナートを組み合わせて行う癌化学療法の一つである。ＦＯＬＦＯＸ療法は、投与方法によって、例えば、ＦＯＬＦＯＸ２、ＦＯＬＦＯＸ３、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｍＦＯＬＦＯＸ６、ＦＯＬＦＯＸ７、ｍＦＯＬＦＯＸ７等に分類される。
【００５２】
ＦＯＬＦＩＲＩ療法は、イリノテカン、フルオロウラシル、レボホリナートもしくはロイコボリンを組み合わせて行う癌化学療法の一つである。
【００５３】
核酸の代謝を阻害する抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド、ニムスチン）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、プレオマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、エトポシド）、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ピリミジン代謝阻害剤（例えば、メルカプトプリン、フルダラビン）、又は葉酸合成阻害剤（例えば、メトトレキサート）が挙げられる。中でも白金製剤が好ましく、最も異痛症を引き起こしやすい抗癌剤であり該異痛症を治療する方法が強く望まれているとの観点ではオキサリプラチンがより好ましい。
【００５４】
微小管重合もしくは脱重合を阻害する抗癌剤としては、ビンカアルカロイド系薬剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、タキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン）、又は抗アンドロゲン剤（例えば、フルクミド）が挙げられる。中でもタキサン系薬剤が好ましく、パクリタキセルがより好ましい。
【００５５】
ホルモン拮抗作用を有する抗癌剤としては、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、又は抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）が挙げられる。
【００５６】
細胞内のシグナル伝達を阻害する抗癌剤としては、例えば、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）が挙げられる。
【００５７】
悪性腫瘍に特異的な分子標的に作用する抗癌剤としては、例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ＥＧＦＲチロシンキザーゼ阻害剤（例えば、ゲフィニチブ）、抗体製剤（例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ、トシリツマブ）、又は砒素製剤が挙げられる。
【００５８】
非特異的な免疫賦活作用を有する抗癌剤としては、例えば、溶連菌製剤又はかわらたけ多糖体製剤が挙げられる。
【００５９】
本実施の形態における「抗癌剤に起因する異痛症」とは、上記で例示したような抗癌剤を投与することに起因して生じる異痛症（アロディニアと呼ばれることもある）を意味する。異痛症とは、通常では痛みを引き起こさない刺激（例えば、軽い接触や圧迫、軽度の低温刺激）を痛みとして感じる症状を意味する。抗癌剤に起因する異痛症には、抗癌剤投与直後から出現する急性異痛症と抗癌剤治療の継続に伴って遅発性に現れる慢性異痛症があり、これらの異痛症も本実施の形態における抗癌剤に起因する異痛症に含まれる。急性異痛症はオキサリプラチンに特徴的である。抗癌剤に起因する異痛症の評価方法には、痛みの程度の評価方法として一般に知られている方法であればどのような方法でもよいが、例えば、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃａｌｅ）、ＮＲＳ（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ）、ＥＮＳ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｓｃａｌｅ）、ＷＨＯ  ｃｌａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓなどが挙げられる。また、抗癌剤に起因する異痛症は、抗癌剤に起因する末梢神経障害の症状の一つとして評価されることがある。末梢神経障の評価基準としては、ＤＥＢ−ＮＴＣ（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ社：神経症状−感覚性毒性基準）やＣＴＣＡＥ（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）等が用いられる。
例えば、ＤＥＢ−ＮＴＣでは、以下の４段階Ｇｒａｄｅによって末梢神経障害を評価することができる。
Ｇｒａｄｅ０：異常なし
Ｇｒａｄｅ１：末梢神経症状の発現；ただし、７日未満で消失
Ｇｒａｄｅ２：７日以上持続する末梢神経症状。ただし、運動機能障害はない。
Ｇｒａｄｅ３：痛みを伴う異常錯感覚・末梢神経症状、または日常生活に支障を来たす運動機能障害。
また、ＣＴＣＡＥ ｖ３．０（神経障害：感覚性）では、以下の４段階Ｇｒａｄｅによって末梢神経障害を評価することもできる。
Ｇｒａｄｅ１：症状がない；深部腱反射消失または知覚異常（疼きを含む）があるが運動機能障害はない。
Ｇｒａｄｅ２：知覚変化または知覚異常（疼きを含む）による運動機能障害はあるが、日常生活には支障がない。
Ｇｒａｄｅ３：日常生活に支障がある知覚変化または知覚異常。
Ｇｒａｄｅ４：活動不能
本実施の形態における「抗癌剤に起因する異痛症」は、「癌化学療法による異痛症」と呼ばれる場合がある。
【００６０】
異痛症は、国際疼痛学会において、「通常では痛みを引き起こさない刺激によって生じる痛み」として定義されている。本実施の形態において、異痛症としては、通常では痛みを引き起こさない刺激を痛みとして感じる症状であれば特に限定されないが、例えば機械的異痛症又は冷異痛症が挙げられ、冷異痛症が好ましい。また、別の態様としては、機械的異痛症が好ましい場合もある。
【００６１】
機械的異痛症としては、通常では痛みを引き起こさない触覚刺激を痛みとして感じる症状が挙げられる。例えば、シャツのボタンを留める、財布の中の硬貨を取り出す、歩行する等の日常的動作が困難になる等の症状が挙げられる。
【００６２】
冷異痛症としては、通常では痛みを引き起こさない低温刺激を痛みとして感じる症状が挙げられる。例えば、水を使った炊事や洗濯、水の入ったコップを持つ、冬場の外出等の日常的動作が困難になる等の症状が挙げられる。
【００６３】
本実施の形態において、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体は、抗癌剤を投与する前に投与することができ（予防的投与）、また、抗癌剤を投与した後に投与することもできる（治療的投与）。抗癌剤を投与した後に投与することが好ましい。また、別の態様として、抗癌剤を投与する前に投与することが好ましい場合もある。さらに、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体と抗癌剤を同時に投与することもできる。
【００６４】
抗癌剤を投与する前に天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を投与する場合、抗癌剤投与前何時間で天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を投与するかについては、異痛症を予防する効果を発揮できれば特に限定されないが、抗癌剤投与前９日以後が好ましく、７日以後がより好ましく、５日以後がさらに好ましく、３日以後が特に好ましく、１日以後が最も好ましい。別の態様として、１２時間以後がこの上なく好ましい。
【００６５】
抗癌剤を投与した後に天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を投与する場合、抗癌剤投与後何時間で天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を投与するかについては、異痛症を治療する効果を発揮できれば特に限定されないが、抗癌剤投与後８日以前が好ましく、６日以前がより好ましく、４日以前がさらに好ましく、２日以前が特に好ましく、６時間以前が最も好ましい。別の態様として、１時間以前がこの上なく好ましい。
【００６６】
本実施の形態における医薬を製造するにあたっては、活性成分である天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体に、必要により薬学上許容される担体を添加して医薬組成物となすことが好ましい。
【００６７】
天然型カルシトニンは公知の構造情報（折茂肇、須田立雄、山本逸雄、高橋直之、カルシトニン−基礎と臨床−、ライフサイエンス出版、１９９８）を基に通常の方法で合成することができ、特にサケカルシトニンは大洋薬品（株）からサケカルシトニン筋注１０国際単位「タイヨー」として購入することもできる。また、カルシトニン誘導体は公知の構造情報（折茂肇、須田立雄、山本逸雄、高橋直之、カルシトニン−基礎と臨床−、ライフサイエンス出版、１９９８）を基に合成することができ、特にエルカトニンは旭化成ファーマ（株）からエルシトニン注４０単位として購入することもできる。
【００６８】
医薬組成物となすに際しては、通常の使用状況下で天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の薬学的効力を実質上低下させるような相互作用がないように、薬学上許容される担体を選択することが好ましい。また薬学上許容される担体は、患者への投与に際して何ら安全上の問題が無い程度に、充分に高い純度と充分に低い毒性とを兼ね備えていることが好ましい。薬学上許容される担体としては、一般的に医薬品に使用可能なものとして認められている又は将来的に認められ得る担体であれば特に限定されないが、例えばラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類、コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン、セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、粉末トラガカント、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、テオブロマ油などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類、寒天、アルギン酸、等張液、リン酸緩衝液などの緩衝剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤及び滑沢剤、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、抗微生物剤などが挙げられる。
【００６９】
本実施の形態における医薬の薬剤形態としては、現実的に投与可能でありかつ薬剤としての効果が認められる形態であれば特に限定されないが、例えば注射剤、直腸吸収剤、膣吸収剤、経鼻吸収剤、経皮吸収剤、経肺吸収剤、口腔内吸収剤、経口投与剤などが挙げられ、注射剤、経鼻吸収剤、経肺吸収剤、又は経口投与剤が好ましく、注射剤が特に好ましい。また、別の態様として、経皮吸収剤が好ましく、経鼻吸収剤が好ましく、経肺吸収剤が好ましく、経口投与剤が好ましい場合がある。
【００７０】
本実施の形態における医薬としての注射剤は、好ましくは筋肉内投与又は静脈内投与のために使用される。本実施の形態における医薬を直腸吸収剤・膣吸収剤として投与する場合には一般に坐薬の形態で使用される。本実施の形態における医薬を経鼻吸収剤・経皮吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加した製剤の形態で使用される。さらに本実施の形態における医薬を経肺吸収剤として投与する場合には適当な分散剤もしくは水、及び噴射剤を含有するエアゾール組成物の形態で使用される。本実施の形態における医薬を口腔内吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加して例えば舌下錠などの形態で使用される。また本実施の形態における医薬を経口投与剤として投与する場合にはリボゾーム製剤、マイクロカプセル製剤などの経口用としての形態で使用される。
【００７１】
本実施の形態における医薬を注射剤として処方する場合には、例えばエルカトニンを緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤を適量溶解した注射用蒸留水に溶解し、除菌フィルターを通して滅菌したものをアンプルに分注することによって調製され得る。直腸吸収剤、膣吸収剤は、例えばエルカトニンをベクチン酸ナトリウムやアルギン酸ナトリウムなどのキレート能を有する吸収促進剤、塩化ナトリウムやグルコースなどの高張化剤を適宜選択使用して、蒸留水又は油性溶媒に溶解或いは分散して直腸・膣注入坐剤又は坐剤として調製される（英国特許第２０９２００２号明細書、同第２０９５９９４号明細書参照）。
【００７２】
本実施の形態における医薬としての経鼻吸収剤は、例えばエルカトニンに、水溶性有機酸であるグルクロン酸、コハク酸、酒石酸などの吸収促進剤を添加した液剤あるいは粉末剤として調製される（特開昭６３−２４３０３３号公報、特開昭６３−３１６７３７号公報、特開平１−２３０５３０号公報、特開平２−０００１１１号公報、特開平２−１０４５３１号公報）。更に、例えばエルカトニンに適宜乳剤を加えて経鼻吸収剤を得ることもできる（特開平４−９９７２９号公報）。
【００７３】
本実施の形態における医薬を経皮吸収剤として処方する場合には、例えばサケカルシトニンに、エーゾン（Ａｚｏｎｅ）などの吸収促進剤を添加して皮膚からの吸収を促進させる方法が報告されている（日本薬剤学会第２年会、講演要旨集ｐ５７−５８）し、またイオントフォレーシスによる方法（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，５０７，３２，１９８８）で天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の経皮吸収剤を得てもよい。
【００７４】
本実施の形態における医薬を経肺吸収剤として処方する場合には、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を例えばアルラセル、スパン８０などの分散剤と共に粉砕研和して均質なペーストとし、次いでこのペーストを冷却したフレオン１１、フレオン１２などの噴射剤中に分散させた後、弁を備えた容器に充填して経肺吸収剤を得る方法を用いてよい（特開昭６０−１６１９２４号公報）。
【００７５】
また本実施の形態における医薬を口腔内吸収剤として処方する場合には、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体に例えばアスコルビン酸類、酸性アミノ酸類、クエン酸類、不飽和脂肪酸類、サリチル酸類などを単独、あるいは２種類以上を組み合わせ、グルコースなどの賦形剤、メントールなどの矯味矯臭剤などを添加してトローチ剤、舌下錠、粉末剤などとすることにより口腔内吸収剤を得ることができる（特開昭５６−１４０９２４号公報）。さらに経口投与剤は例えばW／Ｏ／Wエマルジョンを用いた方法 (Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊｐｎ．，２３，４９３，１９７６) で天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を調剤してもよいし、またリボゾーム製剤の方法 (Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓ．，１６，２４９，１９８２)で天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を調剤してもよい。
【００７６】
本実施の形態における医薬は安全性が高いことが好ましい。医薬の安全性はがん原性試験、遺伝毒性試験、トキシコキネティクスと薬物動態、毒性試験、生殖発生毒性試験、安全性薬理試験、免疫毒性試験等（ＩＣＨガイドライン）により確認することができる。
【００７７】
本実施の形態における医薬は、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の投与後、抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療の効果が確認されるものであれば特に限定されないが、その効果は、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の投与後２４時間以内に確認されることが例示され、１２時間以内に効果が確認されることが好ましく、６時間以内に効果が確認されることがより好ましく、３時間以内に効果が確認されることがさらに好ましく、１時間以内に効果が確認される場合が特に好ましく、３０分以内に効果が確認される場合が最も好ましい。このように、本実施の形態における医薬は、抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療の効果が早期に確認されることを特徴とする場合がある。
【００７８】
また本実施の形態における医薬は、間歇投与製剤又は持続投与製剤として処方することが可能であるが、間歇投与製剤として処方することが好ましい。
【００７９】
間歇投与とは、１回以上、好ましくは複数回、連続的でなく、ある時間をおいて体内へ薬剤を投与又は放出することをいう。例えば、間歇投与としては１日１〜２回の投与でもよく、１日１回の投与が好ましい。また、間歇投与としては毎日、一週間に１〜３日、又は一週間に１〜５日の投与であってもよいが、一週間に１日が好ましい。また別の態様として、一週間に５日が好ましい場合がある。さらに別の態様として、毎日が好ましい場合がある。
【００８０】
また、間歇投与としては、一日一回、一週間に一回、一週間に三回、一週間に五回、又は二週間に一回の投与であってもよいが、一週間に一回が好ましい。また、別の態様として一週間に五回が好ましい場合がある。さらに別の態様として毎日が好ましい場合がある。また、場合によっては二週間に一回の投与も好ましい。
【００８１】
持続投与とは、薬剤を一定時間以上、連続的に体内へ放出する投与方法を意味し、全身性投与あるいは末梢組織への局所投与であれば投与経路は問わないが、例えば、インフュージョンポンプや輸液ポンプなどの機器を使った投与又は手動での投与、生体内で分解される高分子を担体として用いる徐放製剤などが挙げられる。
【００８２】
本実施の形態における医薬に活性成分として含まれる天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体は、患者の年齢、体格、性別、症状の程度、投与されるカルシトニン誘導体の比活性、薬剤形態などによって異なるが、例えば筋肉内注射として用いられるエルカトニンの有効投与量は０．５〜５０００単位／ヒト／日（週）であり、好ましくは０．７〜１０００単位／ヒト／日（週）であり、さらに好ましくは１〜４００単位／ヒト／日（週）である。これらを参考に患者の状態や本実施の形態の医薬の形態に合わせて適宜調整すればよい。天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の投与回数は１日１〜２回でもよく、また毎日または週１〜３回であってもよい。薬剤中における天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の量は適宜決められるが、要は１回投与あたりのカルシトニン活性において、エルカトニン注射剤の０．５〜５０００単位の相当量に定めれば充分である。例えば、「Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．，４６，５−８，１９９０」に開示されているようにサケカルシトニンの経鼻吸収剤２００単位をヒトに投与した場合の投与後の血中濃度は３７ｐｇ／ｍＬであり、エルカトニン２０単位を筋肉内投与した際の最高血中濃度(Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８（６），９００，１９９５)とほぼ同濃度であること、サケカルシトニンの比活性（Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１７，１４７８−１４８５，２００２）とエルカトニンの比活性（現代の診療、２０（１２）、２２１７，１９７８）は同等であることから経鼻吸収剤の投与量は注射剤の投与量の約１０倍と見積もることも可能である。また、例えば「Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１７，１４７８−１４８５，２００２」に開示されているようにサケカルシトニンの経口投与剤の投与量は点滴静脈内投与との血中濃度比から点滴静脈内投与の約６０倍であることと、エルカトニン筋肉内投与で点滴静脈内投与と同等の最高血中濃度を得るためには約１．５倍の投与量が必要であること（社内資料）から経口吸収剤の投与量は注射剤の投与量の約４０倍と見積もることも可能である。このように各種投与形態における天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の投与量を血中濃度から設定することができる。更に、ソリタＴ−３などの適当な輸液に天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を適量溶解して、例えば１〜数時間以上かけて静脈内に点滴投与してもよい。この場合、天然型カルシトニンまたはカルシトニン誘導体の投与量は血中カルシウム濃度を変動させない投与量であることが望ましく、例えばラットでは０．７５ミリ単位／ｋｇ／週から７５単位／ｋｇ／週の間が好ましく、また７５単位／ｋｇ／週から４００単位／ｋｇ／週が好ましい態様もあり、ヒトを含めた他の動物種の場合もこの値を参考にして設定することができる。
【００８３】
本実施の形態における医薬を投与される患者は抗癌剤を投与される患者であれば特に限定されないが、具体的には癌患者が例示される。癌患者としては、例えば、卵巣癌、非小細胞癌、乳癌、胃癌、子宮体癌、頭頸部癌、食道癌、白血病、悪性リンパ腫、小児腫瘍、多発性骨髄腫、悪性星細胞腫、神経膠腫、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍、肺癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂腫瘍、尿道腫瘍、前立腺癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、骨肉腫、悪性胸膜中皮腫、悪性骨腫瘍、及び大腸癌からなる群より選択される１種以上の癌を患った癌患者が例示される。
【００８４】
本実施の形態における医薬は、抗癌剤に起因する末梢神経障害の対処法として使用されている他剤、例えば、ステロイド、抗うつ薬、抗てんかん薬、オピオイドなどの中から一つ、もしくは複数の薬剤を選択して、併用もしくは合剤として調剤し投与することができる。また、理学療法、マッサージや鍼などの補完療法などと組み合わせて天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を投与することも可能である。
【００８５】
また、本発明により、抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬であって、抗癌剤と組み合わせて投与される、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を有効成分として含有する該医薬が提供される。本実施の形態における天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体としては、上記の天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体としての好ましい例が挙げられる。また、本実施の形態における抗癌剤としては、上記の抗癌剤としての好ましい例が挙げられる。さらに、本実施の形態における異痛症としては、上記の異痛症としての好ましい例が挙げられる。
【００８６】
本実施の形態において、「抗癌剤と組み合わせて投与される」こととしては、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体が抗癌剤と同時に投与されるか、或いは天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体が抗癌剤投与前又は抗癌剤投与後に投与されることが挙げられる。抗癌剤投与前又は抗癌剤投与後何時間で天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を投与するかについては、上記の通りである。
【００８７】
また、本発明により、抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬であって、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体、及び抗癌剤を有効成分として含有する該医薬が提供される。
【００８８】
さらに、抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための方法であって、天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む該方法も本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
さらに、抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体の使用も本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【００９０】
以下に本発明の実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。【００９１】
［実施例１］オキサリプラチンによるラット異痛症に対する作用
抗癌剤に起因する異痛症に対するエルカトニン（以下、ＥＣＴと略すことがある）の効果を確認するため、抗癌剤のオキサリプラチンをラットに投与した場合に生じる機械的刺激による異痛症及び低温刺激による異痛症に対するＥＣＴの作用を調べた。ＥＣＴを被験薬としてラットに皮下投与し、以下の試験（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔ及びｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）を行った。【００９２】
エルカトニンは、エルシトニン注（４０単位：旭化成ファーマ（株））を使用した。【００９３】
（１）オキサリプラチン投与誘発異痛症モデルラットの作製
実験動物として５週齢のＳＤ系雄性ラット（１５０〜２００ｇ）を用い、ラットにオキサリプラチン（以下、ＯＸと略すことがある）を６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に単回投与した後に、ＥＣＴの治療効果と持続効果を確認した。対照群にはＯＸの溶媒として用いられる５％グルコース液（５％ＴＺ）を同様に投与した。また、ＥＣＴの予防効果を確認する目的で、ＯＸの初回投与１６日後でかつ被験薬休薬９日後に再度ＯＸを投与した。【００９４】
オキサリプラチンは、エルプラット注射用（１００ｍｇ：ヤクルト（株））を使用した。【００９５】
（２）被験薬の投与
実験動物を、対照群、ＯＸ投与群、ＯＸ及び被験薬投与群（ＯＸ＋被験薬投与群）の３群に群構成した。ＯＸ＋被験薬投与群については、ＯＸ投与３日後から被験薬であるＥＣＴを、１日１回、５日間皮下投与（２０Ｕ／ｋｇ）した。対照群及びＯＸ投与群にはＥＣＴの溶媒（０．０２％ＢＳＡ含有０．１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ５．５））を０．１ｍｌ／Ｂ．Ｗ．１００ｇ同様に投与した。【００９６】
（３）統計処理
成績の統計学的処理は、対応の無いｔ−ｔｅｓｔ（ＳＡＳシステム、ｖｅｒｓｉｏｎ８．２）で行い、危険率５％以下を有意差有りとした（図中の＊：対照群とＯＸ投与群との測定値の比較、Ｐ＜０．０５；図中の＃：ＯＸ投与群とＯＸ及び被験薬投与群との測定値の比較、Ｐ＜０．０５）。【００９７】
（４）フォン・フライ試験（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔ）
上記の３群のラットについて、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの１、２、４ｇの強度のものを用いて、左右後肢の裏に対して交互に５回ずつ機械的刺激を与えた。回避行動（後肢をあげる、後肢をかむ）の回数を計測し、機械的刺激による異痛症を観察した。ＯＸ投与３０分前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与６時間後、ＯＸ投与５及び７日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与１０日後でかつ被験薬休薬３日後、ＯＸ再投与前（ＯＸ初回投与１６日後）でかつ被験薬休薬９日後、ＯＸ再投与６日後（ＯＸ初回投与２２日後）でかつ被験薬休薬１５日後に測定試験を実施した。【００９８】
ＥＣＴの治療効果及び持続効果確認試験の結果の一例（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの強度：４ｇ）を図１に示す。ＯＸ投与群では、対照群に比べて回避回数が有意に増加した。ＯＸ＋被験薬投与群では、被験薬投与６時間後から対照群と同程度の回避回数を示し、ＯＸ投与群と比較して有意に回避回数の増加を改善した。また、ＯＸ＋被験薬投与群においては、被験薬の投与を終了した後も、回避回数増加の改善を維持し続けることが認められた。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの強度：１、２ｇで実施した試験結果も、図１と同様の傾向を示した。【００９９】
ＥＣＴの予防効果確認試験の結果の一例（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの強度：４ｇ）を図２に示す。初回ＯＸ投与後に、ＯＸ投与群では対照群に比べて回避回数が増加し、ＯＸ＋被験薬投与群ではＯＸ投与群と比較して回避回数の増加を抑制した。しかし、ＯＸ投与１６日後には、ＯＸ投与群と対照群でその差は見られなくなり、ＯＸ＋被験薬投与群による回避回数の増加抑制も見られなくなった。この時点でＯＸを再投与すると、初回ＯＸ投与２２日後（ＯＸ再投与６日後）に、ＯＸ投与群では対照群と比べて回避回数が増加し、ＯＸ＋被験薬投与群では被験薬休薬１５日後でもＯＸ投与群より回避回数の増加を予防した。【０１００】
以上の結果から、エルカトニンは、ＯＸによる機械的異痛症に対して、優れた予防効果及び即効性と持続性に優れた治療効果を有することが確認された。【０１０１】
（５）低温刺激試験（ｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）
Ｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔに用いる冷感閾値解析デバイス（図３）は，ペルチェ素子、冷刺激部とサーミスタからなる。比例・積分制御（ＰＩ）温度コントローラにより冷刺激部の表面温度を管理した。上記の３群のラットについて、８℃に制御した冷刺激部の先端を用いて、左右後肢の裏に交互に５回ずつ刺激を与えた時の回避行動（後肢をあげる、後肢をかむ）の潜時を計測し、低温刺激による異痛症を観察した。Ｃｕｔ  ｏｆｆ  ｔｉｍｅは１５秒とした。ＯＸ投与３０分前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与６時間後、ＯＸ投与５及び７日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与１０日後でかつ被験薬休薬３日後、ＯＸ再投与前（ＯＸ初回投与１６日後）でかつ被験薬休薬９日後、ＯＸ再投与６日後（ＯＸ初回投与２２日後）でかつ被験薬休薬１５日後に測定試験を実施した。【０１０２】
ＥＣＴの治療効果及び持続効果確認試験の結果の一例を図４に示す。ＯＸ投与群では、対照群に比べて著しく回避潜時が低下した。ＯＸ＋被験薬投与群では、被験薬投与６時間後から対照群と同程度の回避潜時を示し、ＯＸ投与群と比較して有意に回避潜時の低下を改善した。また、ＯＸ＋被験薬投与群においては、被験薬の投与を終了した後も、回避潜時低下の改善を維持し続けることが認められた。【０１０３】
ＥＣＴの予防効果確認試験の結果の一例を図５に示す。初回ＯＸ投与１６日後に、対照群、ＯＸ投与群、及びＯＸ＋被験薬投与群との間に回避回数の差はほとんど見られなくなった。この時点でＯＸを再投与すると、初回ＯＸ投与２２日後（ＯＸ再投与６日後）に、ＯＸ投与群では対照群と比べて回避潜時が低下し、ＯＸ＋被験薬投与群では被験薬休薬１５日後でもＯＸ投与群より回避潜時の低下を予防した。【０１０４】
以上の結果から、エルカトニンは、ＯＸによる冷異痛症に対して、優れた予防効果及び即効性と持続性に優れた治療効果を有することが確認された。【０１０５】
［実施例２］パクリタキセルによるラット異痛症に対する作用
実施例１と同様に、抗癌剤に起因する異痛症に対するエルカトニンの効果を確認するため、抗癌剤のパクリタキセルをラットに投与した場合に生じる機械的刺激による異痛症及び低温刺激による異痛症に対するＥＣＴの作用を調べた。ＥＣＴを被験薬としてラットに皮下投与し、以下の試験を行った。【０１０６】
エルカトニンは、エルシトニン注（４０Ｓ：旭化成ファーマ（株））を使用した。【０１０７】
（１）パクリタキセル投与誘発異痛症モデルラットの作製
実施例１と同様に、実験動物として５週齢のＳＤ系雄性ラット（１５０〜２００ｇ）を用い、ラットにパクリタキセル（以下、ＰＴＸと略すことがある）を２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に投与した。投与は１日おきに計４回実施した（ｄａｙ１、３、５、７）。対照群にはＰＴＸの溶媒すなわち、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬとエタノールを１対１で混合した溶液０．５ｍＬを生理食塩水で１．５ｍＬに希釈したものを同様に投与した。【０１０８】
パクリタキセルは、パクリタキセル（１００ｍｇ：ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）を使用した。【０１０９】
（２）被験薬の投与
実施例１と同様に、実験動物を、対照群、ＰＴＸ投与群、ＰＴＸ及び被験薬投与群（ＰＴＸ＋被験薬投与群）の３群に群構成した。ＰＴＸ＋被験薬投与群については、ＰＴＸ投与１５日後から被験薬であるＥＣＴを１日１回、５日間皮下投与（２０Ｕ／ｋｇ）した。対照群及びＰＴＸ投与群にはＥＣＴの溶媒を同様に投与した。【０１１０】
（３）統計処理
成績の統計学的処理は、対応の無いｔ−ｔｅｓｔ（ＳＡＳシステム、ｖｅｒｓｉｏｎ８．２）で行い、危険率５％以下を有意差有りとした（図中の＊：対照群とＰＴＸ投与群との測定値の比較、Ｐ＜０．０５；図中の＃：ＰＴＸ投与群とＰＴＸ及び被験薬投与群との測定値の比較、Ｐ＜０．０５）。
（４）フォン・フライ試験（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔ）
実施例１と同様に、上記の３群のラットについて、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの４ｇの強度のものを用いて、左右後肢の裏に対して交互に５回ずつ機械的刺激を与えた。回避行動の回数を計測し、機械的刺激による異痛症を観察した。ＰＴＸ投与５時間前、ＰＴＸ投与１時間後、ＰＴＸ投与２、３、５、６、７、９、１１、１３日後、ＰＴＸ投与１５日後でかつ被験薬投与前、ＰＴＸ投与１５日後でかつ被験薬投与６時間後、ＰＴＸ投与１７及び１９日後でかつ被験薬投与前、ＰＴＸ投与２２日後でかつ休薬３日後、ＰＴＸ投与２６日後でかつ休薬７日後、ＰＴＸ投与２９日後でかつ休薬１０日後に測定試験を実施した。【０１１１】
上記試験結果（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの強度：４ｇ）を図６に示す。ＰＴＸ投与群では、対照群に比べて回避回数が有意に増加した。ＰＴＸ＋被験薬投与群では、被験薬投与６時間後から対照群と同程度の回避回数を示し、ＰＴＸ投与群と比較して有意に回避回数の増加を改善した。また、ＰＴＸ＋被験薬投与群においては、被験薬の投与を終了した後も、回避回数増加の改善を維持し続けることが認められた。【０１１２】
以上の結果から、エルカトニンは、ＰＴＸによる機械的異痛症に対して、即効性と持続性に優れた治療効果を有することが確認された。【０１１３】
（５）低温刺激試験（ｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）
実施例１と同様に、上記の３群のラットについて、冷感閾値解析デバイスの８℃に制御した冷刺激部の先端を用いて、左右後肢の裏に交互に５回ずつ刺激を与えた時の回避行動の潜時を計測し、低温刺激による異痛症を観察した。Ｃｕｔ  ｏｆｆ  ｔｉｍｅは１５秒とした。ＰＴＸ投与５時間前、ＰＴＸ投与１時間後、ＰＴＸ投与２、３、５、７、９、１１日後、ＰＴＸ投与１５日後でかつ被験薬投与前、ＰＴＸ投与１５日後でかつ被験薬投与６時間後、ＰＴＸ投与１７及び１９日後でかつ被験薬投与前、ＰＴＸ投与２２日後でかつ休薬３日後、ＰＴＸ投与２６日後でかつ休薬７日後、ＰＴＸ投与２９日後でかつ休薬１０日後に測定試験を実施した。【０１１４】
上記試験結果の一例を図７に示す。ＰＴＸ投与群では、対照群に比べて著しく回避潜時が低下した。ＰＴＸ＋被験薬投与群では、被験薬投与６時間後から対照群と同程度の回避潜時を示し、ＰＴＸ投与群と比較して有意に回避潜時の低下を改善した。また、ＰＴＸ＋被験薬投与群においては、被験薬の投与を終了した後も、回避潜時低下の改善を維持し続けることが認められた。以上の結果から、エルカトニンは、ＰＴＸによる冷異痛症に対して、即効性と持続性に優れた治療効果を有することが確認された。【０１１５】
［実施例３］オキサリプラチンによるラット異痛症に対するサケカルシトニンの作用
実施例１と同様に、抗癌剤に起因する異痛症に対するサケカルシトニン（以下、sＣＴと略すことがある）の効果を確認するため、抗癌剤のオキサリプラチンをラットに投与した場合に生じる機械的刺激による異痛症及び低温刺激による異痛症に対するsＣＴの作用を調べた。ｓＣＴを被験薬としてラットに皮下投与し、以下の試験（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔ及びｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）を行った。【０１１６】
サケカルシトニンは、ＴＨＹＲＯＣＡＬＣＩＴＯＮＩＮ  ＳＡＬＭＯＮ，ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ（ＳＩＧＭＡ  Ｔ３６６０）を使用した。【０１１７】
（１）オキサリプラチン投与誘発異痛症モデルラットの作製
実験動物として５週齢のＳＤ系雄性ラット（１５０〜２００ｇ）を用い、ラットにオキサリプラチン（ＯＸ）を６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に単回投与した後に、ｓＣＴの治療効果と持続効果を確認した。対照群にはＯＸの溶媒として用いられる５％グルコース液（５％ＴＺ）を同様に投与した。【０１１８】
オキサリプラチンは、エルプラット注射用（１００ｍｇ：ヤクルト（株））を使用した。【０１１９】
（２）被験薬の投与
実験動物を、対照群、ＯＸ投与群、ＯＸ及び被験薬投与群（ＯＸ＋被験薬投与群）の３群に群構成した。ＯＸ＋被験薬投与群については、ＯＸ投与３日後から被験薬であるｓＣＴを、１日１回、５日間皮下投与（２０Ｕ／ｋｇ）した。対照群及びＯＸ投与群にはｓＣＴの溶媒（０．９％ｂｅｎｚｙｌ  ａｌｃｈｏｌ，１％ｇｅｌａｔｉｎ含有、０．９％生理食塩液（ｐＨ４．０））を０．１ｍｌ／Ｂ．Ｗ．１００ｇ同様に投与した。【０１２０】
（３）統計処理
成績の統計学的処理は、対応の無いｔ−ｔｅｓｔ（ＳＡＳシステム、ｖｅｒｓｉｏｎ８．２）で行い、危険率５％以下を有意差有りとした（図中の＊：対照群とＯＸ投与群との測定値の比較、Ｐ＜０．０５；図中の＃：ＯＸ投与群とＯＸ及び被験薬投与群との測定値の比較、Ｐ＜０．０５）。【０１２１】
（４）フォン・フライ試験（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔ）
上記の３群のラットについて、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの４ｇの強度のものを用いて、左右後肢の裏に対して交互に５回ずつ機械的刺激を与えた。回避行動（後肢をあげる、後肢をかむ）の回数を計測し、機械的刺激による異痛症を観察した。ＯＸ投与３０分前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与６時間後、ＯＸ投与５及び７日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与１０日後でかつ被験薬休薬３日後に測定試験を実施した。【０１２２】
ｓＣＴの治療効果及び持続効果確認試験の結果の一例（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔの強度：４ｇ）を図８に示す。ＯＸ投与群では、対照群に比べて回避回数が増加した。ＯＸ＋被験薬投与群では、被験薬投与６時間後から対照群と同程度の回避回数を示し、ＯＸ投与5日後では、ＯＸ投与群と比較して有意に回避回数の増加を改善した。また、ＯＸ＋被験薬投与群においては、被験薬の投与を終了した後も、回避回数増加の改善を維持し続けることが認められた。【０１２３】
以上の結果から、サケカルシトニンは、ＯＸによる機械的異痛症に対して、エルカトニンと同様に即効性と持続性に優れた治療効果を有することが確認され、その効果の強度もエルカトニンと同程度であった。【０１２４】
（５）低温刺激試験（ｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）
実施例１と同様に、上記の３群のラットについて、冷感閾値解析デバイスの８℃に制御した冷刺激部の先端を用いて、左右後肢の裏に交互に５回ずつ刺激を与えた時の回避行動の潜時を計測し、低温刺激による異痛症を観察した。Ｃｕｔ  ｏｆｆ  ｔｉｍｅは１５秒とした。ＯＸ投与３０分前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与６時間後、ＯＸ投与５及び７日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与１０日後でかつ被験薬休薬３日後に測定試験を実施した。【０１２５】
ｓＣＴの治療効果及び持続効果確認試験の結果の一例を図９に示す。ＯＸ投与群では、対照群に比べて著しく回避潜時が低下した。ＯＸ＋被験薬投与群では、被験薬投与６時間後から回避潜時低下の改善を示し、ＯＸ投与5日後以降ではＯＸ投与群と比較して有意に回避潜時の低下を改善した。また、ＯＸ＋被験薬投与群においては、被験薬の投与を終了した後も、回避潜時低下の改善を維持し続けることが認められた。【０１２６】
以上の結果から、サケカルシトニンは、ＯＸによる冷異痛症に対して、エルカトニンと同様に即効性と持続性に優れた治療効果を有することが確認され、その効果の強度もエルカトニンと同程度であった。【０１２７】
［実施例４］抗癌剤に起因する異痛症に対するカルシトニンの薬効発現時間の検討
抗癌剤に起因する異痛症に対するカルシトニンの効果発現時間を検討するため、抗癌剤のオキサリプラチンをラットに投与した場合に生じる低温刺激による異痛症に対するＥＣＴの作用を調べた。ＥＣＴを被験薬としてラットに単回皮下投与し、以下の試験（ｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）を行った。【０１２８】
エルカトニンは、エルシトニン注（４０Ｓ：旭化成ファーマ（株））を使用した。【０１２９】
（１）オキサリプラチン投与誘発異痛症モデルラットの作製
実験動物として５週齢のＳＤ系雄性ラット（１５０〜２００ｇ）を用い、ラットにオキサリプラチン（ＯＸ）を６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に単回投与した後に、ＥＣＴの治療効果発現時間を検討した。対照群にはＯＸの溶媒として用いられる５％グルコース液（５％ＴＺ）を同様に投与した。【０１３０】
オキサリプラチンは、エルプラット注射用（１００ｍｇ：ヤクルト（株））を使用した。【０１３１】
（２）被験薬の投与
実施例１と同様に、実験動物を、対照群、ＯＸ投与群、ＯＸ及び被験薬投与群（ＯＸ＋被験薬投与群）の３群に群構成した。ＯＸ＋被験薬投与群については、ＯＸ投与３日後から被験薬であるＥＣＴを、単回皮下投与（２０Ｕ／ｋｇ）した。対照群及びＯＸ投与群にはＥＣＴの溶媒を皮下投与した。【０１３２】
（３）低温刺激試験（ｃｏｌｄ  ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）
実施例１と同様に、上記の３群のラットについて、冷感閾値解析デバイスの８℃に制御した冷刺激部の先端を用いて、左右後肢の裏に交互に５回ずつ刺激を与えた時の回避行動の潜時を計測し、低温刺激による異痛症を観察した。Ｃｕｔ  ｏｆｆ  ｔｉｍｅは１５秒とした。ＯＸ投与３０分前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与前、ＯＸ投与３日後でかつ被験薬投与３０、６０、１２０、２４０、３６０分後に測定試験を実施した。【０１３３】
ＥＣＴの治療効果の発現時間確認試験の結果の一例を図１０に示す。ＯＸ投与群では、対照群に比べて著しく回避潜時が低下した。ＯＸ＋被験薬投与群では、被験薬投与３０分後から回避潜時の低下を改善し、被験薬投与２４０分後には対照群と同程度の回避潜時を示した。【０１３４】
以上の結果から、カルシトニンは、ＯＸによる異痛症に対して、即効性に優れた治療効果を有することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明の天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体は、抗癌剤に起因する異痛症の予防及び／又は治療に極めて有効であることが示された。市販のカルシトニン誘導体であるエルカトニンは長年に亘って使用され、非常に安全性の高い薬剤として認められている。このように、本発明の天然型カルシトニン又はカルシトニン誘導体は、当該用途の医薬品を提供するものとして医薬産業分野において利用することができる。
【図１】
2012137645.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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