(57)【要約】  優れたモノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２阻害作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。【化１】 2012124744.tif 000161  （Ｉ）［式中、環Ａは、部分的に飽和されたヘテロアリール基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、ＲBは、Ｃ4-18アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式（II）を示し、【化２】 2012124744.tif 000162  （II）（式中、  Ｖは、式−ＣＲ11Ｒ12−、式−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−又は式−ＣＯ−ＮＨ−を示し、  Ｗは、単結合又はＣ1-3アルキレン基を示し、  環Ｂは、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基、部分的に飽和されたヘテロアリール基、飽和のヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）Ｙは、窒素原子又は式Ｎ+（ＲＦ）を示し、ＲＦは、Ｃ1-4アルキル基を示し、ｍ及びｎは、同一に又は異なって０〜１の整数を示す。］
2012124744.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2012124744.tif 000158
（Ｉ）
［上記一般式（Ｉ）において、
環Ａは、
部分的に飽和されたヘテロアリール基［ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
（ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、以下の（ｉ）−（vii）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシ基、
（iii）Ｃ1-8アルキル基［ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］、
（iv）Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、（iv−１）ハロゲン原子、（iv−２）オキソ基、（iv−３）Ｃ3-8シクロアルキル基、（iv−４）飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。）、（iv−５）アリール基、（iv−６）ヘテロアリール基、（iv−７）Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、（iv−８）Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、（iv−９）アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］、（iv−１０）Ｃ1-8アルキルスルホニル基及び（iv−１１）アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、
（ｖ）Ｃ2-8アルケニルオキシ基、
（vi）モノＣ1-8アルキルアミノ基（ここで該モノＣ1-8アルキルアミノ基は、１個のアリール基で置換されても良い。）及び
（vii）ジＣ1-8アルキルアミノ基）、
ＲBは、Ｃ4-18アルキル基（ここで該Ｃ4-18アルキル基は、ハロゲン原子及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式（II）を示し、
【化２】
2012124744.tif 000159
（II）
（ここで、上記式（II）において、
Ｖは、式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、又は、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになってＣ3-6シクロアルカンを形成しても良い。）、式−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−又は式−ＣＯ−ＮＨ−を示し、
Ｗは、単結合又はＣ1-3アルキレン基［ここで、該Ｃ1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基（ここで、該アミノ基は、１個のＣ1-4アルキル基で置換されても良い。）及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良く、又は、該Ｃ1-3アルキレン基を形成する１つの炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成しても良い。］を示し、
環Ｂは、
Ｃ3-8シクロアルキル基（ここで該Ｃ3-8シクロアルキル基は、１個のＣ1-8アルキル基で置換されても良い。）、
Ｃ3-8シクロアルケニル基（ここで該Ｃ3-8シクロアルケニル基は、Ｃ１−４アルカンジイル基で架橋されてもよく、１個のＣ1-8アルキル基で置換されても良い。）、
部分的に飽和されたヘテロアリール基（ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、１〜２個のハロゲン原子で置換されても良い。）、
飽和のヘテロシクリル基、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、
（ｄ）Ｃ3-8シクロアルキル基、
（ｅ）アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及び
（ｆ）Ｃ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝
ＲCは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基（ここで、該Ｃ1-4アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
ＲDは、水素原子又はＣ1-4アルキル基（ここで、該Ｃ1-4アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）を示し、
Ｙは、窒素原子又は式Ｎ+(ＲＦ）を示し、
ＲＦは、Ｃ1-4アルキル基を示し、
ｍ及びｎは、同一に又は異なって０〜１の整数を示す。
ただし、以下の化合物を除く。
２−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−イル）アセチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−イル）プロパノイル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド。］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）において、
環Ａが、部分的に飽和されたヘテロアリール基［ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。］、アリール基又はヘテロアリール基（ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個のＣ1-8アルコキシ基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、Ｃ2-8アルケニルオキシ基、モノＣ1-8アルキルアミノ基（ここで該モノＣ1-8アルキルアミノ基は、１個のアリール基で置換されても良い。）及びジＣ1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）
であり、
ＲBが、Ｃ4-18アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式（II）であり
【化３】
2012124744.tif 000160
（II）
｛ここで、上記式（II）において、
Ｖは、式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）、式−ＣＯ−又は式−ＣＯ−ＮＨ−を示し、
Ｗは、単結合又はＣ1-3アルキレン基［ここで、該Ｃ1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基（ここで、該アミノ基は、１個のＣ1-4アルキル基で置換されても良い。）及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良く、又は該Ｃ1-3アルキレン基を形成する１つの炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成しても良い。］を示し、
環Ｂは、Ｃ3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたヘテロアリール基、アリール基又はヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］を示す。｝、
Ｙが窒素原子
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
上記一般式（Ｉ）において、
ＲBが式（II）
である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
上記一般式（Ｉ）において、
ＲBが式（II）であり、
Ｖが、式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、又は、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになってＣ3-6シクロアルカンを形成しても良い。）であり、
ｍが１であり、ｎが０
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
上記一般式（Ｉ）において、
Ｖが式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）であり、
ｍが１であり、ｎが０
である、請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
上記一般式（Ｉ）において、
Ｖが式−ＣＯ−ＮＨ−であり、
Ｗが単結合であり、
ｍが１であり、ｎが０
である、請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
上記一般式（Ｉ）において、
Ｖが式−ＣＯ−ＮＨ−であり、
Ｗが単結合であり、
ｍが０であり、ｎが０
である、請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
上記一般式（Ｉ）において、
環Ａが、アリール基
（ここで該アリール基は、以下の（ｉ）−（vii）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシ基、
（iii）Ｃ1-8アルキル基［ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］、
（iv）Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、（iv−１）ハロゲン原子、（iv−２）オキソ基、（iv−３）Ｃ3-8シクロアルキル基、（iv−４）飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。）、（iv−５）アリール基、（iv−６）ヘテロアリール基、（iv−７）Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、（iv−８）Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、（iv−９）アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］、（iv−１０）Ｃ1-8アルキルスルホニル基及び（iv−１１）アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、
（ｖ）Ｃ2-8アルケニルオキシ基、
（vi）モノＣ1-8アルキルアミノ基（ここで該モノＣ1-8アルキルアミノ基は、１個のアリール基で置換されても良い。）及び
（vii）ジＣ1-8アルキルアミノ基）
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
上記一般式（Ｉ）において、
環Ａが、アリール基（ここで該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個のＣ1-8アルコキシ基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、Ｃ2-8アルケニルオキシ基及びジＣ1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
上記一般式（Ｉ）において、
ＲCは、水素原子又はＣ1-4アルキル基
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するモノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪吸収抑制剤。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肥満症の予防薬又は治療薬。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常の予防薬又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２（ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ２、以下、ＭＧＡＴ２と略すこともある）阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
中性脂肪（トリグリセロール又はｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌと記載することもある。以下、ＴＧ又はＴＡＧと略すこともある）の合成は、主に小腸、肝臓、脂肪組織を中心に行われている。食事由来の脂肪は、消化管内で分解されたのち、小腸上皮細胞に取り込まれる。さらに細胞内で中性脂肪に再合成され、カイロミクロンにパッキングされて、リンパ管に分泌される。分泌されたカイロミクロンは、リポプロテインリパーゼによって、主に遊離脂肪酸とカイロミクロンレムナントに分解される。遊離脂肪酸は、骨格筋などの末梢組織に取り込まれ、エネルギーとして利用されるか、余剰なら脂肪組織に取り込まれ、中性脂肪に再合成後、蓄積する。一方、カイロミクロンレムナントは、肝臓のカイロミクロンレムナントレセプターに取り込まれて、分解される。肝臓内では、分解された脂肪は、中性脂肪に再合成され、リポ蛋白にパッキングされて分泌される。このように、生体は、肝臓、小腸、脂肪組織を中心とした、一連の脂肪代謝を行って、血中中性脂肪の恒常性を維持している。【０００３】
しかし、近年の過栄養状態によって、食事由来の脂肪が体内に過剰に流入すると、この恒常性が崩れる。中性脂肪合成が過剰亢進となり、肥満症が引き起こされる。さらには、肥満症で特徴づけられる肥大化脂肪細胞が、ＴＮＦα等の悪性生理活性物質を分泌し、インスリン抵抗性や糖新生を惹起し、II型糖尿病を誘発する。【０００４】
優れた肥満症治療薬剤が望まれているものの、現在、薬効面、安全性面で満足な薬剤はない。脂肪吸収抑制薬のオルリスタットは脂肪便などの消化管症状、また摂食抑制薬のシブトラミンは心血管副作用を有する。そのため、薬効面、安全性面の両面で、より優れた薬剤の開発が望まれている。【０００５】
最近、小腸上皮細胞における中性脂肪合成及び脂肪吸収のメカニズムが解明されつつある。消化管内で膵リパーゼによって分解された２−モノアシルグリセロールと遊離脂肪酸は、それぞれ小腸上皮細胞に吸収される。次いで、モノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼによって、遊離脂肪酸のアシル基が２−モノアシルグリセロールへ転移される。生成されたジアシルグリセロールは、さらにジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、以下、ＤＧＡＴと略すこともある。）によって、中性脂肪まで変換される。【０００６】
２００３年に、マウス、ヒトＭＧＡＴ２のクローニングが相次いで報告された（非特許文献１、２参照）。本酵素は、小腸上皮細胞に発現し、２−モノアシルグリセロールにアシル基を転移するＭＧＡＴ活性を示したことから、小腸上皮細胞でのＭＧＡＴ活性を担っていると推測された。【０００７】
２００４年には、高脂肪食負荷によって、小腸のＭＧＡＴ２の発現が上昇することが報告された（非特許文献３参照）。さらにそれと比例して、小腸のＭＧＡＴ活性の亢進も認められた。【０００８】
さらに、２０１０年には、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスが報告された（非特許文献４参照）。本マウスに異常な一般所見は見出されていない。また本マウスの脂肪吸収が遅延していることから、ＭＧＡＴ２は小腸上皮細胞において脂肪吸収に主な役割を果たしているＭＧＡＴと確認された。本ノックアウトマウスは、普通食で飼食された場合は正常マウスと体重差はない。しかしながら、高脂肪食負荷された場合では、正常マウスで認められる体重増加が、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスでは強く抑制されていた。また、高脂肪食負荷による血中コレステロール上昇、脂肪肝が抑制されていた。さらに、耐糖能異常の誘発も抑制されていた。【０００９】
以上より、ＭＧＡＴ２を阻害する物質（以下ＭＧＡＴ２阻害物質又は阻害剤と記載する）は、小腸上皮細胞内で中性脂肪合成を抑制し、脂肪吸収を抑制あるいは遅延させることができると推測される。また、過栄養で運動不足という現代社会において、ＭＧＡＴ２阻害物質は強力な体重低下作用を有する、理想的な肥満症治療薬あるいは高脂血症治療薬となることが期待される。また、ＭＧＡＴ２阻害物質は、肥満で誘発されるII型糖尿病の進展も抑制することが期待される。さらには、長期投与によって、動脈硬化症、脂肪肝、高血圧を是正又は予防することも期待できる。【００１０】
ＭＧＡＴ２阻害剤としては、二環性ピリミジン骨格を有する化合物が報告されている（特許文献１〜２参照）。また、ＭＧＡＴ２阻害剤とは関連のないＮａチャンネルブロッカーとして、含窒素縮合複素環構造を有する化合物が報告されているが、下記に示される本発明の化合物の開示はない（特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０３８７６８
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０９５７６７
【特許文献３】ＷＯ２００６／１２２０１４
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８，１６，１３８６０
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８，２０，１８５３２
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，２７９，１８，１８８７８
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｅ，２００９，１５，４，４４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、優れたＭＧＡＴ２阻害作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＭＧＡＴ２阻害作用を有することを見出した。【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）【００１６】
【化１】
2012124744.tif 000003
（Ｉ）【００１７】
［上記一般式（Ｉ）において、
環Ａは、
部分的に飽和されたヘテロアリール基［ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
（ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、以下の（ｉ）−（vii）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシ基、
（iii）Ｃ1-8アルキル基［ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］、
（iv）Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、（iv−１）ハロゲン原子、（iv−２）オキソ基、（iv−３）Ｃ3-8シクロアルキル基、（iv−４）飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。）、（iv−５）アリール基、（iv−６）ヘテロアリール基、（iv−７）Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、（iv−８）Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、（iv−９）アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］、（iv−１０）Ｃ1-8アルキルスルホニル基及び（iv−１１）アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、
（ｖ）Ｃ2-8アルケニルオキシ基、
（vi）モノＣ1-8アルキルアミノ基（ここで該モノＣ1-8アルキルアミノ基は、１個のアリール基で置換されても良い。）及び
（vii）ジＣ1-8アルキルアミノ基）、
ＲBは、Ｃ4-18アルキル基（ここで該Ｃ4-18アルキル基は、ハロゲン原子及びＣ３−８シクロアルキル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式（II）を示し、【００１８】
【化２】
2012124744.tif 000004
（II）【００１９】
（ここで、上記式（II）において、
Ｖは、式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、又は、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになってＣ3-6シクロアルカンを形成しても良い。）、式−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−又は式−ＣＯ−ＮＨ−を示し、
Ｗは、単結合又はＣ1-3アルキレン基［ここで、該Ｃ1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基（ここで、該アミノ基は、１個のＣ1-4アルキル基で置換されても良い。）及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良く、又は、該Ｃ1-3アルキレン基を形成する１つの炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成しても良い。］を示し、
環Ｂは、
Ｃ3-8シクロアルキル基（ここで該Ｃ3-8シクロアルキル基は、１個のＣ1-8アルキル基で置換されても良い。）、
Ｃ3-8シクロアルケニル基（ここで該Ｃ3-8シクロアルケニル基は、Ｃ１−４アルカンジイル基で架橋されてもよく、１個のＣ1-8アルキル基で置換されても良い。）、
部分的に飽和されたヘテロアリール基（ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、１〜２個のハロゲン原子で置換されても良い。）、
飽和のヘテロシクリル基、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、
（ｄ）Ｃ3-8シクロアルキル基、
（ｅ）アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及び
（ｆ）Ｃ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝
ＲCは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基（ここで、該Ｃ1-4アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
ＲDは、水素原子又はＣ1-4アルキル基（ここで、該Ｃ1-4アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）を示し、
Ｙは、窒素原子又は式Ｎ+(ＲＦ）を示し、
ＲＦは、Ｃ1-4アルキル基を示し、
ｍ及びｎは、同一に又は異なって０〜１の整数を示す。【００２０】
ただし、以下の化合物を除く。
２−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−イル）アセチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−イル）プロパノイル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｓ）−２−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド、
２−（２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
２−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド。］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（２）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
環Ａが、部分的に飽和されたヘテロアリール基［ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。］、アリール基又はヘテロアリール基（ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個のＣ1-8アルコキシ基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、Ｃ2-8アルケニルオキシ基、モノＣ1-8アルキルアミノ基（ここで該モノＣ1-8アルキルアミノ基は、１個のアリール基で置換されても良い。）及びジＣ1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）
であり、
ＲBが、Ｃ4-18アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式（II）であり【００２１】
【化３】
2012124744.tif 000005
（II）【００２２】
｛ここで、上記式（II）において、
Ｖは、式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）、式−ＣＯ−又は式−ＣＯ−ＮＨ−を示し、
Ｗは、単結合又はＣ1-3アルキレン基［ここで、該Ｃ1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基（ここで、該アミノ基は、１個のＣ1-4アルキル基で置換されても良い。）及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良く、又は該Ｃ1-3アルキレン基を形成する１つの炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成しても良い。］を示し、
環Ｂは、Ｃ3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたヘテロアリール基、アリール基又はヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］を示す。｝、
Ｙが窒素原子
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（３）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
ＲBが式（II）
である、（１）〜（２）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（４）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
ＲBが式（II）であり、
Ｖが、式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、又は、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになってＣ3-6シクロアルカンを形成しても良い。）であり、
ｍが１であり、ｎが０
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（５）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
Ｖが式−ＣＲ11Ｒ12−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。）であり、
ｍが１であり、ｎが０
である、（３）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（６）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
Ｖが式−ＣＯ−ＮＨ−であり、
Ｗが単結合であり、
ｍが１であり、ｎが０
である、（３）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（７）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
Ｖが式−ＣＯ−ＮＨ−であり、
Ｗが単結合であり、
ｍが０であり、ｎが０
である、（３）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（８）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
環Ａが、アリール基
（ここで該アリール基は、以下の（ｉ）−（vii）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシ基、
（iii）Ｃ1-8アルキル基［ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］、
（iv）Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、（iv−１）ハロゲン原子、（iv−２）オキソ基、（iv−３）Ｃ3-8シクロアルキル基、（iv−４）飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。）、（iv−５）アリール基、（iv−６）ヘテロアリール基、（iv−７）Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、（iv−８）Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、（iv−９）アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］、（iv−１０）Ｃ1-8アルキルスルホニル基及び（iv−１１）アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、
（ｖ）Ｃ2-8アルケニルオキシ基、
（vi）モノＣ1-8アルキルアミノ基（ここで該モノＣ1-8アルキルアミノ基は、１個のアリール基で置換されても良い。）及び
（vii）ジＣ1-8アルキルアミノ基）
である、（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（９）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
環Ａが、アリール基（ここで該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個のＣ1-8アルコキシ基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、Ｃ2-8アルケニルオキシ基及びジＣ1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）
である、（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（１０）本発明の他の態様としては、
上記一般式（Ｉ）において、
ＲCは、水素原子又はＣ1-4アルキル基
である、（１）〜（９）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（１１）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（１２）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するモノアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ２阻害剤を提供することである。
（１３）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪吸収抑制剤を提供することである。
（１４）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肥満症の予防薬又は治療薬を提供することである。
（１５）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常の予防薬又は治療薬を提供することである。
【発明の効果】
【００２３】
本発明により、優れたＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、優れたＭＧＡＴ２阻害作用を有する一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００２６】
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
【００２７】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個である単環系炭化水素芳香環基又は縮合多環系芳香族炭化水素環基を示す。例えば、フェニル基及びナフチル基等を挙げることができる。
【００２８】
「部分的に飽和されたアリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個である、部分的に飽和された単環系炭化水素芳香環基又は部分的に飽和された縮合多環系芳香族炭化水素環基を示す。例えば、テトラヒドロナフチル基等を挙げることができる。
【００２９】
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる、５〜７員の単環系芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる、９〜１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示す。例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基及び１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル基等を挙げることができる。
【００３０】
「部分的に飽和されたヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基、又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環系芳香族複素環基を示す。例えばオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基及びテトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個である環状のアルキル基を示す。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基である。
【００３２】
「Ｃ3-8シクロアルケニル基」とは、炭素原子数が３〜８個である環状のアルケニル基を示す。シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基及びシクロオクテニル基である。また、Ｃ１−４アルカンジイル基によって架橋された「Ｃ3-8シクロアルケニル基」としては、例えば、ビシクロ［2.2.1］ペプテニル基が挙げられる。
【００３３】
「飽和のヘテロシクリル基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜７個の炭素原子からなる４〜８員の単環系飽和複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４の原子から構成される縮合多環系飽和複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基及びピペラジニル基等を挙げることができる。
【００３４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００３５】
「Ｃ1-4アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数が１〜４個であるアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３６】
「Ｃ1-8アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数が１〜８個であるアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ｎ−ヘプチル基及びｎ−オクチル基等を挙げることができる。
【００３７】
「Ｃ4-18アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数が４〜１８個であるアルキル基を意味し、例えばｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基及びｎ−オクタデシル基等を挙げることができる。
【００３８】
「Ｃ1-8アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数が１〜８個であるアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、２−エチルブトキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基及びｎ−オクチルオキシ基等を挙げることができる。
【００３９】
「Ｃ2-8アルケニルオキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数が２〜８個であるアルケニル基とオキシ基が接続した基を意味し、例えば、エテニルオキシ基、（Ｅ）−プロパ-1-エン-1-イルオキシ基、（Ｚ）−プロパ-1-エン-1-イルオキシ基、プロパ-2-エン-1-イルオキシ基、（Ｚ）−ブタ-2-エン-1-イルオキシ基、（Ｚ）−ペンタ-3-エン-1-イルオキシ基、（Ｚ）−ヘキサ-4-エン-1-イルオキシ基、（Ｚ）−ヘプタ-5-エン-1-イルオキシ基及び（Ｚ）−オクタ-6-エン-1-イルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基」とは、上記の「Ｃ3-8シクロアルキル基」とオキシ基が接続された基を示す。シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基が挙げられる。
【００４０】
「アリールオキシ基」とは、上記の「アリール基」とオキシ基が接続された基を示す。例えば、フェノキシ基等を挙げることができる。
【００４１】
「モノＣ1-8アルキルアミノ基」とは、上記の「Ｃ1-8アルキル基」を、置換基として１個有するアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、ｎ−ヘプチルアミノ基及びｎ−オクチルアミノ基等を挙げることができる。
【００４２】
「ジＣ1-8アルキルアミノ基」とは、上記の「Ｃ1-8アルキル基」を、置換基として同一に又は異なって２個有するアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（イソプロピル）アミノ基、エチルメチルアミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基等を挙げることができる。
【００４３】
「Ｃ1-8アルキルスルホニル基」とは、上記の「Ｃ1-8アルキル基」とスルホニル基が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基及びｎ−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
「アリールスルホニル基」とは、上記の「アリール基」とスルホニル基が結合した基を示す。例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４５】
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子といっしょとなってカルボニル基を形成し、１つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子といっしょとなってスルフィニル基を形成し、２つのオキソが硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子といっしょになってスルホニル基を形成する。本発明においてオキソ基が置換した飽和のヘテロシクリル基の具体的な例としては、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル基、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基、６−オキソ−１，１−ジヒドロピリダジニル基、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル基などが挙げられる。
【００４６】
「Ｃ1-3アルキレン基」とは炭素原子数が１〜３個であるアルキル基から水素原子１個を除去してなる二価基を意味し、例えば、メチレン基、エタン−１，１−ジイル基、エタン−１，２−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基等を挙げることができる。
【００４７】
「Ｃ１−４アルカンジイル基」とは炭素原子数が１〜４個であるアルキル基から水素原子１個を除去してなる二価基を意味し、例えば、メチレン基、エタン−１，１−ジイル基、エタン−１，２−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル等を挙げることができる。
【００４８】
「Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基」とは炭素原子数が３〜６個であるシクロアルキル基から水素原子１個を除去してなる二価基を意味し、シクロプロパン−１，１−ジイル基、シクロブタン−１，１−ジイル基、シクロペンタン−１，１−ジイル基、シクロヘキサン−１，１−ジイル基である。
【００４９】
「Ｃ3-6シクロアルカン」とは、炭素原子数が３〜６個である環状のアルカンを示す。シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環及びシクロヘキサン環である。
【００５０】
本発明化合物の好ましい態様は以下の通りである。
【００５１】
環Ａの好ましい態様は、以下の（１）〜（３）である。
（１）好ましい環Ａは、アリール基又はヘテロアリール基（ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基［ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］、Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］、Ｃ1-8アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝及びＣ2-8アルケニルオキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）である。
（２）より好ましい環Ａは、アリール基（ここで該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基［ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］、Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］、Ｃ1-8アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝及びＣ2-8アルケニルオキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）である。
（３）さらに好ましい環Ａは、フェニル基
（ここで該フェニル基は、以下の群：
無置換Ｃ４-8アルキル基、
置換Ｃ3-6アルキル基［ここで該Ｃ3-6アルキル基は、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている］、
無置換Ｃ１-8アルコキシ基、
置換Ｃ2-5アルコキシ基｛ここで該Ｃ2-5アルコキシ基は、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］及びアリールスルホニル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている。｝、及び
無置換Ｃ3-8アルケニルオキシ基
から選ばれる置換基でパラ位が置換されており、任意に、オルト位が、ハロゲン原子若しくはメトキシ基（より好ましくは、フッ素原子）で置換される。）である。
【００５２】
好ましいＲBは、下記式（II）で表される構造である。
【００５３】
【化４】
2012124744.tif 000006
（II）
【００５４】
式（II）の構造の好ましい態様は、下記の通りである。
（１）ひとつの好ましいＶは、式−ＣＲ11Ｒ12−であり、
このとき好ましいＲ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基であり、又は他の好ましいＲ11及びＲ12は、該Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-6シクロアルカンであり、
このとき好ましいＷは、単結合又はＣ1-3アルキレン基（ここで、該Ｃ1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良く、又は該Ｃ1-3アルキレン基を形成する１つの炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成しても良い。）であり、
このとき好ましい環Ｂは、アリール基又はヘテロアリール基｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及びＣ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、Ｃ3-8シクロアルキル基又は飽和のヘテロシクリル基である。
より好ましい環Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及びＣ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝又はＣ3-8シクロアルキル基である。
（２）他の好ましいＶは、式−ＣＯ−ＮＨ−であり、
このとき好ましいＷは、単結合であり、
このとき好ましい環Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及びＣ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、Ｃ3-8シクロアルキル基又は飽和のヘテロシクリル基である。
より好ましい環Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及びＣ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝又はＣ3-8シクロアルキル基である。
（３）他の好ましいＶは、式−ＣＯ−であり、
このとき好ましいＷは、単結合又は無置換Ｃ1-３アルキレン基であり、
このとき好ましい環Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及びＣ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝、Ｃ3-8シクロアルキル基又は飽和のヘテロシクリル基である。より好ましい環Ｂは、アリール基、ヘテロアリール基｛ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良い。］及びＣ1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝又はＣ3-8シクロアルキル基である。
【００５５】
好ましいＲCは、水素原子又はＣ1-4アルキル基である。
【００５６】
好ましいＲDは、水素原子である。
【００５７】
好ましいＹは、窒素原子である。
【００５８】
ひとつの好ましいｍは、１であり、このとき好ましいｎは、０である。
【００５９】
他の好ましいｍは、０であり、このとき好ましいｎは、０である。
【００６０】
本発明のひとつの好ましい態様は、下記式（III）において、以下に示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００６１】
【化５】
2012124744.tif 000007
（III）
【００６２】
ここで、環Ａの好ましい態様は、上記（１）〜（３）に記載した通りであり、環Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２及びＷの好ましい態様は、上述した式（II）の構造の好ましい態様（１）に記載した通りである。
【００６３】
本発明の他の好ましい態様は、下記式（IV）において、以下に示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００６４】
【化６】
2012124744.tif 000008
（IV）
【００６５】
ここで、環Ａの好ましい態様は、上記（１）〜（３）に記載した通りであり、環Ｂの好ましい態様は、上述した式（II）の構造の好ましい態様（２）に記載した通りである。
【００６６】
本発明の他の好ましい態様は、下記式（Ｖ）において、以下に示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００６７】
【化７】
2012124744.tif 000009
（Ｖ）
【００６８】
ここで、環Ａの好ましい態様は、上記（１）〜（３）に記載した通りであり、環Ｂの好ましい態様は、上述した式（II）の構造の好ましい態様（２）に記載した通りである。
【００６９】
本発明の他の好ましい態様は、下記式（VI）において、以下に示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００７０】
【化８】
2012124744.tif 000010
（ＶI）
【００７１】
ここで、環Ａの好ましい態様は、上記（１）〜（３）に記載した通りであり、環Ｂ及びＷの好ましい態様は、上述した式（II）の構造の好ましい態様（３）に記載した通りである。
【００７２】
本発明化合物の他の態様は下記の通りである（この態様は、上記式(III)、(IV)、(V)、(VI)にも適用される）。
環Ａは、アリール基又はヘテロアリール基（ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ1-8アルコキシ基｛ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、１個のＣ1-8アルコキシ基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。｝からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）であり、
ＲBは、下記式（II）で表される構造であり、
【００７３】
【化９】
2012124744.tif 000011
（II）
【００７４】
ひとつの態様のＶは、式−ＣＲ11Ｒ12−であり、
このときＲ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-4アルキル基であり、
このときＷは、単結合又はＣ1-3アルキレン基
（ここで、該Ｃ1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良く、又は該Ｃ1-3アルキレン基を形成する１つの炭素原子が、Ｃ3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成しても良い。）であり、
このとき環Ｂは、アリール基又はヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］であり、
他の態様のＶは、式−ＣＯ−ＮＨ−であり、
このときＷは、単結合であり、
このとき環Ｂは、アリール基又はヘテロアリール基［ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。］であり、
ＲCは、水素原子又はＣ1-4アルキル基であり、
ＲDは、水素原子であり、
Ｙは、窒素原子であり、
ひとつの態様のｍは、１であり、このときｎは、０であり、
他の態様のｍは、０であり、このときｎは、０である。
【００７５】
本発明の化合物は、縮合複素環を有する化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明の化合物」という。）。
【００７６】
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
【００７７】
また、「製薬学的に許容される塩」には、本発明の化合物のＹが式Ｎ+(ＲＦ）を示すとき、１当量の陰イオンが窒素原子の正電荷と結びつき、第四級アンモニウム塩を形成する場合も包含される。このときの陰イオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオンのような鉱酸のイオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオンのようなスルホン酸イオン、酢酸イオン、グルタミン酸イオンのようなアミノ酸の陰イオン等が挙げられ、特にハロゲン化物イオン（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等）が好ましい。なお、陰イオンは、通常のイオン交換反応により、適宜、好ましい陰イオンに変換することもできる。
【００７８】
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含むものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
【００７９】
本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有するので、ＭＧＡＴ２が関与する脂質代謝異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有効である。例えば、本発明化合物は、小腸上皮細胞内で中性脂肪合成を抑制し、脂肪吸収を抑制あるいは遅延させることができるので、脂肪吸収抑制剤として用いることができる。また、本発明化合物は、上記脂肪吸収抑制作用により、強力な体重低下作用を有し、理想的な肥満症治療薬あるいは高脂血症治療薬となることが期待される。また、本発明化合物は、脂肪細胞の肥大化を抑制することで、ＴＮＦα等の悪性生理活性物質の分泌を抑制し、インスリン抵抗性を是正する糖尿病治療薬として期待される。さらには、長期投与によって、動脈硬化症、脂肪肝、高血圧を是正又は予防することも期待できる。
【００８０】
また、本発明化合物は、既存の肥満症治療薬、高脂血症治療薬等とは作用機序の異なる新たな薬物として利用できる。したがって、本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用以外の異なった作用機序の抗肥満薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高血圧症治療薬、動脈硬化症治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
【００８１】
併用可能な抗肥満薬、高脂血症治療薬としては、例えば、マジンドール、シブトラミン、フェンタミン、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セチリスタット）、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例、リモナバント、トラナバント）、ＭＴＰ阻害薬（例、ＪＴＴ−１３０、Ｕｓｉｓｔａｐｉｄｅ）、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト（例、ＡＭＧ−０７６）、スタチン系薬剤（例、アトルバスタチン）、スクアレン合成酵素阻害薬（例、ＴＡＫ−４７５）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチミド）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、アナセトラピブ、ダルセトラピブ）、コレステロール吸収阻害薬（例、エゼチミブ）、フィブラート系薬剤（例、ベザフィブラート）、ニコチン酸誘導体（例、ナイアシン）、ＰＹＹアゴニスト（例、ＡＣ−１６２３５２）、ＩＢＡＴ阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、ＬＸＲアゴニストなどが挙げられる。
【００８２】
また、併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高血圧症治療薬、動脈硬化症治療薬は、インスリン製剤、ＤＰＰIV阻害薬、ＳＧＬＴ阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、αグルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、アミリンアゴニスト、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト、ＧＫ活性化薬、ＡＣＣ阻害薬、１１βＨＳＤ１阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、ワーファリン、Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ阻害剤などが挙げられる。
【００８３】
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明化合物をＭＧＡＴ２阻害物質などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与又は舌下投与があげられる。
【００８４】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００８５】
本発明の化合物のＭＧＡＴ２阻害作用を評価するには、例えば、本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
【００８６】
本発明に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、製造方法は例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しない溶媒であればよく、特に下記の記載に限定されない。
【００８７】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法１〜７又はこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、化合物(１−ｇ)、(１−ｈ)、(１−ｉ)は例えば下記製造法１又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法１：
【００８９】
【化１０】
2012124744.tif 000012
【００９０】
［スキーム中、環Ａ、環Ｂ、ＲB、ＲD、Ｗ、ｍ及びｎは前記の定義と同じであり、Ｘは水素原子、フッ素原子又は塩素原子を、ＲEは水素原子又はＰｒｏ1を示す。］
ＲEで示されるＰｒｏ1はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジル基や4−メトキシベンジル基、2，4−ジメトキシベンジル基等を示す。
［工程１］
本工程は化合物（１−ａ）より化合物（１−ｂ）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，２３，８３７、ＵＳ４３１５９３５、ＷＯ１９９６／０３３９９３、ＷＯ２００６／１２２０１４などに記載の方法又はそれに準じた方法で行うことができる。
本工程に用いられる試薬としてはトリフルオロ酢酸無水物などの酸無水物やトリクロロアセチルクロリドなどの酸クロリド等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物（１−ａ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ａ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程２］
本工程は、化合物（１−ｂ）とクロロスルホン酸を反応させることにより、化合物（１−ｃ）を製造する方法である。
本反応で用いられるクロロスルホン酸の量は、化合物（１−ｂ）１当量に対して１〜２０当量であり、好ましくは１〜７当量である。
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常−７８℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程３］
本工程は、化合物（１−ｃ）と化合物（１−ｄ）を塩基存在下で反応させることにより、化合物（１−ｅ）を製造する方法である。
本反応に用いられる化合物（１−ｄ）の量は、化合物（１−ｃ）１当量に対して０．５〜３当量であり、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｃ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程４］
本工程は、化合物（１−ｅ）を塩基存在下反応させることにより、化合物（１−ｆ）を製造する方法である。
本反応では、通常例えば、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等の塩基が用いられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｅ）１当量に対して１〜１０当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程５］
本工程は化合物（１−ｆ）より化合物（１−ｇ）を製造する方法である。
【００９１】
本工程に用いられる試薬としては、ＲＢに対応した、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、酸クロリド、酸無水物、アルキルハライド、アルキルスルホネート、アリールハライド、アリールスルホネート等が挙げられる。
【００９２】
本工程で用いられる試薬がアルデヒド、ケトンである場合、本反応は還元的アミノ化反応を用いて行うことができる。
本工程の還元的アミノ化反応において用いられるアルデヒド等の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、２−ピコリンボラン等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して０．５〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本還元的アミノ化反応は酸を用いることもできる。酸としては、通常例えば酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
【００９３】
本工程で用いられる試薬がカルボン酸である場合、本反応は公知の方法、例えば塩基及び活性化剤の存在下又は非存在下、縮合剤を用いてアミド化合物に変換した後に、アミド結合の還元反応を用いて行うことができる。
本工程の縮合反応において用いられるカルボン酸の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。用いられる活性化剤の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第三級脂肪族アミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
アミド結合の還元反応において、還元剤として、ボラン−テトラヒドロフラン錯体やボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
【００９４】
本工程で用いられる試薬が酸クロリド、酸無水物である場合、本反応はアシル化反応を用いてアミド化合物に変換後、アミド結合の還元反応を用いて行うことができる。
本工程において用いられる酸クロリド等の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本工程のアシル化反応において用いられる塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
アミド結合の還元反応においては、上記「用いられる試薬がカルボン酸の場合」に記載した方法に準じて行うことができる。
【００９５】
本工程で用いられる試薬がアルキルハライド、アルキルスルホネートである場合、塩基の存在下で行うことができる。
本工程のアルキル化反応において用いられるアルキルハライド等の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本工程のアルキル化反応において用いられる塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ウンデカ−７−エン等の第三級脂肪族アミン、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
【００９６】
本工程で用いられる試薬がアリールハライド、アリールスルホネートである場合、公知の方法（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８，３７，２０４６）、例えばパラジウム触媒及び塩基の存在下、カップリング反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本工程のカップリング反応に用いられるアリールハライド等の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜３当量であり、好ましくは１〜２当量である。
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、通常０．０１〜１当量であり、好ましくは０．１〜０．５当量である。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜１０当量であり、好ましくは１〜５当量である。
反応溶媒としては、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜２００℃で、１〜２４時間で行うことができる。
本工程においてＲEがＰｒｏ1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
このようにして得られる化合物（１−ｇ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程６］
本工程は、化合物（１−ｆ）と、ＲＢに対応した、カルボン酸又は酸クロリド、酸無水物を反応させることにより、化合物（１−ｈ）を製造する方法である。
【００９７】
本工程で用いられる試薬がカルボン酸である場合、本反応は公知の方法、例えば塩基及び活性化剤の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行うことができる。
本工程において用いられるカルボン酸の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。用いられる活性化剤の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第三級脂肪族アミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
【００９８】
本工程で用いられる試薬が酸クロリド、酸無水物である場合、本反応はアシル化反応を用いて行うことができる。
本工程において用いられる酸クロリド等の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
本工程においてＲEがＰｒｏ1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
このようにして得られる化合物（１−ｈ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程７］
本工程は、化合物（１−ｆ）と、ＲＢに対応した、イソシアネート又はアミンを反応させることにより、化合物（１−ｉ）を製造する方法である。
【００９９】
本工程で用いられる試薬がイソシアネートである場合、塩基存在下又は非存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本工程において用いられるイソシアネートの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
【０１００】
本工程で用いられる試薬がアミンである場合、塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートを作用させ、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本工程において用いられるアミンの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
用いられる４−ニトロフェニルクロロホルメートの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
本工程においてＲEがＰｒｏ1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
このようにして得られる化合物（１−ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１０１】
上記製造法１で原料化合物として用いられる化合物（１−ａ）及び化合物（１−ｄ）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法２：
【０１０２】
【化１１】
2012124744.tif 000013
【０１０３】
［スキーム中、環Ａ、ＲD、Ｘ、ｍ、ｎ及びＲEは前記の定義と同じである。］
［工程１］
本工程は化合物（２−ａ）より化合物（２−ｂ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程２］
本工程は化合物（２−ｂ）より化合物（２−ｃ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程２に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程３］
本工程は、化合物（２−ｃ）と化合物（１−ｄ）を反応させることにより、化合物（２−ｄ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程３に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程４］
本工程は化合物（２−ｄ）より化合物（１−ｅ）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，４２５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３，７２４７などに記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、金属及び水素源の存在下、塩基存在下又は非存在下、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
金属としてはパラジウム等が挙げられる。用いられる金属の量は化合物（２−ｄ）１当量に対して０．１〜１当量であり、好ましくは０．１〜０．５当量である。
反応に用いられる水素圧は、常圧〜１０気圧であり、好ましくは常圧〜４気圧である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（２−ｄ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（１−ｅ）を用いて、製造法１の工程４以降の工程に準ずる方法により、上記製造法１に示す化合物(１−ｇ)、(１−ｈ)、(１−ｉ)を製造することができる。
【０１０４】
上記製造法２で原料化合物として用いられる化合物（２−ａ）及び化合物（１−ｄ）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法３：
【０１０５】
【化１２】
2012124744.tif 000014
【０１０６】
［スキーム中、環Ａ、ＲB、ＲD、ｍ、ｎ及びＰｒｏ1は前記の定義と同じであり、Ra1はＣ1-8アルキル基を、Ｕａは脱離基又はヒドロキシ基を示す。］
Ra1で示されるＣ1-8アルキル基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基（ここで該飽和のヘテロシクリル基は、Ｃ1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜２個の置換基で置換されても良い。）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基（ここで該Ｃ1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。）、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基［ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基（ここで該Ｃ1-8アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されても良い。）及びＣ1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されても良い。］、Ｃ1-8アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い。
Ｕａで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
［工程１］
本工程は化合物（３−ａ）と化合物（３−ｂ）を反応させることにより、化合物（３−ｃ）を製造する方法である。
【０１０７】
化合物（３−ｂ）のＵａが脱離基である場合、本反応は、塩基の存在下で行うことができる。
本工程において用いられる化合物（３−ｂ）の量は、化合物（３−ａ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ウンデカ−７−エン等の第三級脂肪族アミン、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（３−ａ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
【０１０８】
化合物（３−ｂ）のＵａがヒドロキシ基である場合、本反応は公知の方法、いわゆる光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）を用いて行うことができる。
本工程において用いられる化合物（３−ｂ）の量は、化合物（３−ａ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
アゾ化合物としては、通常例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。用いられるアゾ化合物の量は、化合物（３−ａ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
ホスフィン化合物としては、通常例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（３−ａ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
又は、本工程の光延反応は別の文献に記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，３６，２５３１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，２４６３）を用いて行うこともできる。上記文献に記載の光延反応において用いられる試薬としては、例えば、シアノメチレントリメチルホスホラン、又はシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物（３−ａ）１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、前記光延反応と同様なものが挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程２］
本工程は、化合物（３−ｃ）に、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、化合物（３−ｄ）を製造する方法である。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（３−ｃ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物（３−ｃ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
このようにして得られる化合物（３−ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１０９】
なお、上記製造法３で原料化合物として用いられる化合物（３−ａ）及び化合物（３−ｂ）は、前述の製造法１〜製造法２又はこれらに準ずる方法、或いは自体公知の方法により製造することができる。
製造法４：
【０１１０】
【化１３】
2012124744.tif 000015
【０１１１】
［スキーム中、Ｒ11、Ｒ12は、同一にＣ1-4アルキル基を示し、環Ａ、環Ｂ、ＲD、Ｗ、ｍ、ｎ及びＰｒｏ1は前記の定義と同じである。］
［工程１］
本工程は化合物（１−ｈ）より化合物（４−ａ）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９，５５等に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、ルイス酸存在下、Ｒ１１、Ｒ12に対応したＣ1-4アルキル基を有するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用い、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
用いられるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の量は、化合物（１−ｈ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
用いられるルイス酸としては例えば四塩化チタンや四塩化ジルコニウム、オルトチタン酸テトライソプロピル等が挙げられる。用いられるルイス酸の量は化合物（１−ｈ）１当量に対して０．５〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜５０℃で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程２］
本工程は化合物（４−ａ）より化合物（４−ｂ）を製造する方法である。
本反応は、製造法３の工程２に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１１２】
なお、上記製造法４で原料化合物として用いられる化合物（１−ｈ）は、前述の製造法１〜製造法３又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法５：
【０１１３】
【化１４】
2012124744.tif 000016
【０１１４】
［スキーム中、環Ａ、ＲB、ＲC、ＲD、ＲE、ｍ、ｎ及びＸは前記の定義と同じである。］
［工程１］
本工程は化合物（５−ａ）より化合物（５−ｂ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程２］
本工程は化合物（５−ｂ）より化合物（５−ｃ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程２に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程３］
本工程は化合物（５−ｃ）より化合物（５−ｄ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程３に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程４］
本工程は化合物（５−ｄ）より化合物（５−ｅ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程４に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程５］
本工程は化合物（５−ｅ）より化合物（５−ｆ）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程５、工程６又は工程７に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程６］
本工程は化合物（５−ｆ）より化合物（５−ｇ）を製造する方法である。
本反応は、いわゆる鈴木−宮浦カップリング反応であり、パラジウム触媒及び塩基の存在下、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７９，２０，３４３７、 Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，９５，２４５７）又はそれに準じた方法により行うことができる。
本工程において用いられるボロン酸又はボロン酸エステルの量は、化合物（５−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド  ジクロロメタン錯体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（５−ｆ）１当量に対して、通常０．０１〜０．５当量であり、好ましくは０．０５〜０．３当量である。
塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はその水溶液、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（５−ｆ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エタノール等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜１８０℃で、１〜２４時間で行うことができ、またマイクロウェーブ照射下でも行うことができる。
本工程においてＲEがＰｒｏ1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
【０１１５】
上記製造法５で原料化合物として用いられる化合物（５−ａ）及び化合物（１−ｄ）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法６：
【０１１６】
【化１５】
2012124744.tif 000017
【０１１７】
［スキーム中、Ｒ11はＣ1-4アルキル基を示し、環Ａ、環Ｂ、ＲD、Ｗ、ｍ、ｎ及びＰｒｏ1は前記の定義と同じである。］
［工程１］
本工程は化合物（１−ｆ）より化合物（６−ａ）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，１９９等に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、ベンゾトリアゾール一水和物存在下、構造式  ＯＨＣ−Ｗ−環Ｂ  で表されるアルデヒド及びＲ１１に対応したＣ1-4アルキル基を有するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用い、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
本工程において用いられるアルデヒドの量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。用いられるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の量は、化合物（１−ｆ）１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。用いられるベンゾトリアゾール一水和物の量は化合物（１−ｆ）１当量に対して０．５〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応に用いられる溶媒としてはクロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜５０℃で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程２］
本工程は化合物（６−ａ）より化合物（６−ｂ）を製造する方法である。
本反応は、製造法３の工程２に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１１８】
なお、上記製造法６で原料化合物として用いられる化合物（１−ｆ）は、前述の製造法１〜製造法５又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法７：
【０１１９】
【化１６】
2012124744.tif 000018
【０１２０】
［スキーム中、環Ａ、ＲB、ＲC、ＲD、ｍ、ｎ、及びＲFは前記の定義と同じである。］
［工程１］
本工程は化合物（５−ｇ）より化合物（７−ａ）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，１３，１２０１等に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、ＲＦに対応した、アルキルハライドやアルキルスルホネートを用い、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
本工程において用いられるアルキルハライド等の量は、化合物（５−ｇ）１当量に対して１〜２０当量であり、好ましくは１〜１０当量である。反応に用いられる溶媒としてはアセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
なお、上記製造法７で原料化合物として用いられる化合物（５−ｇ）は、前述の製造法１〜製造法６又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
【実施例】
【０１２１】
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例及び製剤例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１２２】
以下の参考例及び実施例において、使用したマイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。【０１２３】
以下の参考例及び実施例において、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、ＮＨ２タイプシリカゲル（クロマトレックスＮＨ２タイプ、富士シリシア化学株式会社）を用いたカラムクロマトグラフィー分離精製を示す。溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。【０１２４】
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ    ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ    ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ    ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ    ：  クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ  ：  ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ  ：  ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ    ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ    ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３  ：  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ  ：  重メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。
２００ＭＨｚ：  Ｇｅｍｉｎｉ２０００  （Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ：  Ｉｎｏｖａ３００  （Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
６００ＭＨｚ：  ＪＮＭ−ＥＣＡ６００  （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ  ｖｅｒ．１２．０１（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。【０１２５】
ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ  （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法又は、ＥＳＩとＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。【０１２６】
以下の参考例及び実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
条件１
カラム：資生堂  Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧII  ５μｍ  ２０ｘ１５０ｍｍ
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
条件２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤＴＭ  ５μｍ  （３０ｍｍｘ５０ｍｍ）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
以下の参考例及び実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は、以下の条件を用いた。
条件１−１
測定機械：Wａｔｅｒｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ及びＡｇｉｌｅｎｔ社
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件１−１−１
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件１−１−２
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、７．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件１−１−３
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、７．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件１−２
測定機械：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰ  及び島津製作所（株）ＬＣ−１０ＡＤシリーズ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４及び２１０ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件１−２−１
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件１−２−２
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、７．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件１−２−３
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、７．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件２
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件３
測定機械：島津製作所（株）ＬＣ−ＭＳ２０１０ＥＶ及び島津製作所（株）  ＬＣ−２０ＡＤシリーズ
カラム：島津製作所（株）  ＸＲ−ＯＤＳ  ２．２μｍ  ２．０ｘ３０ｍｍ
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）及び大気圧化学イオン化Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：  ＡＰＣＩ）法とのデュアルイオン化法
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、２．０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
条件４
測定機械：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社ＬＣＱ  
Ｄｅｃａ  ＸＰ  及び島津製作所（株）  ＬＣ−３０ＡＤシリーズ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件４−１
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．１（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１．３（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件４−２
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．１（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件５
測定機械：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社  ＬＣＱ  
Ｄｅｃａ  ＸＰ  及び島津製作所（株）  ＬＣ−３０ＡＤシリーズ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件５−１
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．１（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１．３（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
条件５−２
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．１（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
以下の参考例及び実施例において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件を用いた。
条件６
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ４．６ｘ２５０ｍｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ、温度：４０℃
溶媒：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝９０ ：１０：０．１
本文中で用いているフェーズセパレーターは、バイオタージ社のＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒを用いた。【０１２７】
以下の参考例及び実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
参考例１−１
７−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン【０１２８】
【化１７】
2012124744.tif 000019
【０１２９】
（１）文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，５４５３）の方法に準じて合成したＮ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．０ｇ、１３．５ｍｍoｌ）をクロロホルム（４０ ｍＬ）に溶解し、２−クロロピリジン及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、マイクロウェ−ブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＳｉｘｔｙＴＭ（商品名））を用いて、マイクロウェーブ照射下１４０℃にて５分間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加えて減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、ヘキサンで粉末化した後、濾取し、７−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリンを無色粉末（１．７ｇ）として得た。
（２）得られた７−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．９ｇ、６．８３ｍｍoｌ）をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２５８ｍｇ、６．８３ｍｍoｌ）を少しずつ加え室温で２時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、１３．７ｍｍoｌ）を加え２時間加熱還流した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム (２５８ｍｇ、６．８３ｍｍoｌ) を加え４時間加熱還流した後、水素化ホウ素ナトリウム (２５８ｍｇ、６．８３ｍｍoｌ) を追加し４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルで希釈し抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色粉末（０．８５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (br. s., 1 H), 2.72 - 2.88 (m, 2 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.24 - 3.36 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H).
参考例２−１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド【０１３０】
【化１８】
2012124744.tif 000020
【０１３１】
（１）イソインドリン（８．０８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（６．５６ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２４８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えて氷冷した。トリフルオロ酢酸無水物（６．７７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温まで昇温させて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて希釈した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを茶褐色粉末（８．６６ｇ）として得た。
（２）得られた１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液を外温で−７８℃に冷却し、クロロスルホン酸（１０．１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、有機層と水層に分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を合わせた後に水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥したところ、２−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホニルクロリドを茶色油状物質（５．１５ｇ）として得た。
（３）４−フルオロアニリン（１．８６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４６ｍＬ）溶液に、ピリジン（２．５７ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えて氷冷した。２−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホニルクロリド（５．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えて室温まで昇温し、１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて希釈した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取したところ、表題化合物を淡桃色粉末（５．８５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 4 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 10.31 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
参考例２−１（３）の方法に準じて参考例２−１（２）で得られた化合物や参考例１５、１６、１７、１８、２１、２４、２６、２７等で得られた対応するアニリンを用いて参考例２−２〜２−２６を得た。
参考例２−２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.81 - 4.93 (m, 2 H), 5.03 - 5.13 (m, 2 H), 6.98 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 10.20 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 405[M-H]-.
参考例２−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 (s, 3 H), 4.87 - 5.08 (m, 4 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 417[M-H]-.
参考例２−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.30 (m, 3 H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.86 - 5.07 (m, 4 H), 6.42 - 6.49 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H).
参考例２−５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.86 - 5.06 (m, 4 H), 6.44 - 6.50 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.76 - 6.80 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H).
参考例２−６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.84 - 4.93 (m, 2 H), 5.05 - 5.14 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.66 - 7.81 (m, 2 H), 10.1 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]-.
参考例２−７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99 - 2.05 (m, 3 H), 4.86 - 5.12 (m, 4 H), 6.17 (s, 1 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 7.59 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
参考例２−８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.70 - 4.85 (m, 4 H), 4.87 - 5.03 (m, 2 H), 6.52 - 6.60 (m, 1 H), 6.64 - 6.76 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.51 - 7.66 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]-.
参考例２−９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.88 - 5.09 (m, 4 H), 6.79 (s, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
参考例２−１０
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.56 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.85 - 4.94 (m, 2 H), 4.98 - 5.06 (m, 2 H), 6.27 - 6.32 (m, 1 H), 6.41 - 6.48 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
参考例２−１１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 4.84 - 5.14 (m, 4 H), 6.37 (s, 1 H), 6.46 - 6.56 (m, 1 H), 6.65 - 6.76 (m, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 2 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 417[M-H]-.
参考例２−１２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 3 H), 1.31 - 1.48 (m, 4 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.86 - 5.09 (m, 4 H), 6.22 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 455[M-H]-.
参考例２−１３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 3 H), 1.33 - 1.44 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.87 - 5.09 (m, 4 H), 6.34 (s, 1 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 7.30 - 7.51 (m, 2 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]-.
参考例２−１４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (s, 6 H), 4.91 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 5.03 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 6.25 - 6.31 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.45 - 6.51 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 414[M+H]+.
参考例２−１５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.79 - 6.92 (m, 2 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
参考例２−１６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
参考例２−１７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 (s, 3 H), 4.92 - 5.18 (m, 4 H), 6.07 (s., 1 H), 6.32 - 6.58 (m, 2 H), 7.35 - 7.52 (m, 1 H), 7.71 - 7.91 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 435[M-H]-.
参考例２−１８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.82 (s, 6 H), 4.89 - 5.10 (m, 4 H), 6.27 - 6.32 (m, 1 H), 6.34 - 6.41 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
参考例２−１９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.89 - 5.10 (m, 4 H), 6.52 - 6.57 (m, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 3 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 524[M-H]-.
参考例２−２０
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.92 (s, 6 H), 4.86 - 5.08 (m, 4 H), 6.34 - 6.44 (m, 1 H), 6.58 - 6.63 (m, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
参考例２−２１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (s, 6 H), 3.52 - 3.57 (m, 3 H), 4.86 - 5.06 (m, 4 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 7.75 - 7.86 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 444[M+H]+.
参考例２−２２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.55 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.92 - 5.11 (m, 4 H), 5.96 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.22 - 6.31 (m, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 447[M-H]-.
参考例２−２３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.83 (s, 6 H), 4.90 - 5.09 (m, 4 H), 6.46 (s, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 450[M+H]+.
参考例２−２４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.90 - 7.00 (m, 3 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 1 H), 9.92 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 454[M-H]-.
参考例２−２５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 4.92 (d, J = 17 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.04 (d, J = 14 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.52 - 6.63 (m, 1 H), 6.72 - 6.80 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 6 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H). 
参考例２−２６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.56 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 4.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 12 Hz, 2 H), 6.32 - 6.56 (m, 4 H), 6.68 - 6.80 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.53 - 7.73 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H). 
参考例２−２〜２−２６の構造を表１−１〜１−２に示す。【０１３２】
【表１−１】
2012124744.tif 000021
【０１３３】
【表１−２】
2012124744.tif 000022
【０１３４】
参考例３−１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０１３５】
【化１９】
2012124744.tif 000023
【０１３６】
（１）７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３２．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２８０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１８．２ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（２１．９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、２０時間攪拌した。減圧下濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製し、１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを淡黄色油状物質（４２．４ｇ）として得た。
（２）得られた１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２５．４ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３５ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロスルホン酸（３５．６ｍＬ）を滴下し、室温にて1時間、６０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水に滴下しクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で粉末化した後、濾取し、７−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホニルクロリドを淡黄色粉末（２２．７ｇ）として得た。
（３）４−フルオロアニリン（３．７３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０７ｍＬ）溶液にピリジン（３．０９ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、７−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホニルクロリド（１３．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、１３時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で粉末化した後、濾取し、７−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを橙色粉末（１４．５ｇ）として得た。
（４）得られた７−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（１４．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム活性炭素（４．３６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。セライト（登録商標）を通し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールで粉末化した後、濾取し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色粉末（１０．６ｇ）として得た。
（５）得られたＮ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（８．０５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に水酸化カリウム（２．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、水で希釈し氷冷下３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下してｐH＝７〜８に調整した。析出した固体を濾取し、表題化合物を無色粉末（６．０４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 4 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+.
参考例３−１（３）、（４）の方法に準じて参考例１８で得られた化合物１８−５を用いて参考例３−２を得た。
参考例３−２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 - 3.10 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.83 - 4.93 (m, 2 H), 6.37 - 6.53 (m, 4 H), 6.75 - 6.80 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.43 - 7.63 (m, 3 H), 10.05 (br. s, 1 H).
LCMS retention time : 4.92 min.（条件１−１−３）
MS (ESI nega) m/z : 681 [M+CF3CO2]-.
参考例３−１の方法に準じて参考例１−１で得られた化合物や参考例１５、１８、１９、２０、２２、２３、２５、２８等で得られた対応するアニリンを用いて参考例３−３〜３−２９を得た。
参考例３−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97 - 2.16 (m, 2 H), 2.71 - 2.86 (m, 4 H), 3.11 - 3.20 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.26 - 6.28 (m, 1 H), 6.35 - 6.40 (m, 1 H), 6.43 - 6.51 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 7.06 - 7.34 (m, 7 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
参考例３−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 0.94 (m, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 4 H), 1.63 - 1.81 (m, 4 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.43 - 6.52 (m, 2 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 557[M+H]+.
参考例３−５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.92 (m, 3 H), 1.20 - 1.45 (m, 6 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.83 - 3.93 (m, 4 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.70 - 6.77 (m, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 407[M+H]+.
参考例３−６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.19 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.36 - 6.41 (m, 1 H), 6.83 - 6.98 (m, 4 H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
参考例３−７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 7.09 (t, J = 75.0 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+.
参考例３−８
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.09 (m, 2 H), 1.17 - 1.29 (m, 2 H), 1.40 - 1.60 (m, 6 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 6.87 - 6.99 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
参考例３−９
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 1.15 - 1.30 (m, 8 H), 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 2.64 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 6.86 - 6.99 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 405[M+H]+.
参考例３−１０
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 - 0.88 (m, 2 H), 1.01 - 1.26 (m, 5 H), 1.42 - 1.73 (m, 6 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.86 - 7.02 (m, 2 H), 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+.
参考例３−１１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.33 (m, 2 H), 1.46 - 1.64 (m, 4 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.85 - 7.00 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 5 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
参考例３−１２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.04 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 3.16 - 3.25 (m, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 6.67 - 6.83 (m, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.34 (m, 6 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 441[M+H]+.
参考例３−１３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 4 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 3.91 (m, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.43 - 6.46 (m, 1 H), 6.47 - 6.50 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.33 (m, 6 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 605[M+H]+.
参考例３−１４
1H NMR (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) δ ppm 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.77 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+H]+.
参考例３−１５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.02 (m, 2 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 6.93 - 7.01 (m, 2 H), 7.13 - 7.31 (m, 6 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.27 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 423[M+H]+.
参考例３−１６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.25 - 4.33 (m, 2 H), 4.34 - 4.41 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.41 (m, 4 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 511[M+H]+.
参考例３−１７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 4 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 3.86 - 3.98 (m, 4 H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 4 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 (dd, J= 8.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 424[M+H]+.
参考例３−１８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 2.68 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 3.17 - 3.30 (m, 2 H), 4.11 - 4.24 (m, 4 H), 6.64 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 424[M+H]+.
参考例３−１９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.64 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 7.09 - 7.23 (m, 5 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.91 - 7.94 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 424[M+H]+.
参考例３−２０
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 1.15 - 1.32 (m, 8 H), 1.55 - 1.67 (m, 2 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 8.17 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
参考例３−２１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 - 0.93 (m, 3 H), 1.14 - 1.32 (m, 8 H), 1.54 (s, 2 H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
参考例３−２２
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.91 (m, 3 H), 1.22 - 1.36 (m, 8 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.49 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1 H), 6.62 - 6.66 (m, 1 H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+.
参考例３−２３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 6.63 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 337[M+H]+.
参考例３−２４
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 2.74 - 2.94 (m, 2 H), 3.08 - 3.23 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 4.43 - 4.77 (m, 2 H), 6.17 - 6.42 (m, 4 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H), 7.51 - 7.69 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 505[M+H]+.
参考例３−２５
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.30 (m, 4 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.77 (m, 6H), 2.79 - 2.86 (m, 2 H), 3.15 - 3.17 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.25 - 6.29 (m, 1 H), 6.35 - 6.40 (m, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.66 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z :583[M+H]+.
参考例３−２６
LCMS retention time : 3.29 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 375[M+H]+.
参考例３−２７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.55 (m, 2 H), 1.60 - 1.86 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 6.48 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
参考例３−２８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.03 - 1.37 (m, 6 H), 1.58 - 1.82 (m, 7 H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.09 - 3.19 (m, 2 H), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 6.49 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 447[M+H]+.
参考例３−２９
LCMS retention time : 3.31 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 473[M+H]+.
参考例３−１（１）、（２）、（３）、（５）の方法に準じて、市販の対応するアミン及び参考例１５、１８で得られた対応するアニリン、市販の対応するアニリンを用いて参考例３−３０〜３−３５を得た。
参考例３−３０
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.86 - 2.92 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 7.47 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 385, 387[M+H]+.
参考例３−３１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.55 (br. s., 4 H), 7.06 - 7.14 (m, 4 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 293[M+H]+.
参考例３−３２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.58 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.26 - 6.29 (m, 1 H), 6.36 - 6.41 (m, 1 H), 6.83 - 6.98 (m, 4 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
参考例３−３３
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.73 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 4 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+.
参考例３−３４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 - 2.83 (m, 4 H), 2.84 - 2.93 (m, 4 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 321[M+H]+.
参考例３−３５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.66 - 2.80 (m, 6 H), 2.81 - 2.92 (m, 4 H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.62 - 6.70 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 6 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 455[M+H]+.
参考例３−１の方法に準じて市販の対応するアニリン及び参考例１５、１８、３１〜３５等で得られた対応するアニリンを用いて参考例３−３６〜３−４８を得た。
参考例３−３６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.83 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 3.54 - 3.60 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 6.27 (m, 1 H), 6.32 - 6.43 (m, 1 H), 6.88 - 7.15 (m, 4 H), 7.22 (m, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.79 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 487[M+H]+.
参考例３−３７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 293[M+H]+.
参考例３−３８
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
参考例３−３９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 5.25 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+.
参考例３−４０
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 9 H), 2.85 - 2.94 (m, 2 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 4.10 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.58 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 350[M-H]-.
参考例３−４１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J =10.7 Hz, 2 H), 1.52 - 1.69 (m, 4H), 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 5 H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 6.66 - 6.84 (m, 2 H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+.
参考例３−４２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 - 2.43 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.10 - 3.27 (m, 4 H), 3.97 - 4.10 (m, 4 H), 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 3 H).
LCMS retention time : 0.87 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
参考例３−４３
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 3.04 - 3.25 (m, 6 H), 3.97 - 4.14 (m, 4 H), 6.68 - 6.84 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
参考例３−４４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  -0.05 - 0.03 (m, 2 H), 0.32 - 0.39 (m, 2 H), 0.55 - 0.69 (m, 1 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 3.11 - 3.18 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 3.01 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 375[M+H]+.
参考例３−４５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.16 (m, 2 H), 1.37 - 1.79 (m, 9 H), 2.45 - 2.56 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.70 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
参考例３−４６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.95 (m, 2 H), 1.05 - 1.25 (m, 4 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 1.55 - 1.74 (m, 5 H), 2.47 - 2.56 (m, 2 H), 2.81 - 2.89 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.04 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 417[M+H]+.
参考例３−４７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 - -0.01 (m, 2 H), 0.33 - 0.40 (m, 2 H), 0.59 - 0.72 (m, 1 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.54 - 1.66 (m, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.81 - 2.89 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.61 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
参考例３−４８
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 1.58 (m, 9 H), 2.97 - 3.06 (m, 2 H), 3.17 - 3.42 (m, 6 H), 3.75 - 3.85 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 6.92 - 7.04 (m, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.46 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 433[M+H]+.
参考例３−２〜３−４８の構造を表２−１〜２−４に示す。【０１３７】
【表２−１】
2012124744.tif 000024
【０１３８】
【表２−２】
2012124744.tif 000025
【０１３９】
【表２−３】
2012124744.tif 000026
【０１４０】
【表２−４】
2012124744.tif 000027
【０１４１】
参考例４−１
２−（トリクロロアセチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド【０１４２】
【化２０】
2012124744.tif 000028
【０１４３】
（１）イソインドリン（４．９８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて氷冷した。トリクロロ酢酸クロリド（２．７９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２，２，２−トリクロロ−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）エタノンを紫色粉末（６．５９ｇ）として得た。
（２）クロロスルホン酸（５．２２ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、２，２，２−トリクロロ−１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）エタノン（１．３２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、３０分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンで粉末化して濾取したところ、２−（トリクロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホニルクロリドを淡緑色粉末（１．３８ｇ）として得た。
（３）４−トリフルオロメチルアニリン（２１３μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（２７０μL）溶液に、２−（トリクロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホニルクロリド（６１７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加えて希釈した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、表題化合物を無色粉末（５８６ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 5.29 - 5.38 (m, 2 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.74 - 7.86 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 485, 487[M-H]-.
参考例５−１
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（２，４−ジメトキシベンジル）（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）スルファモイル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド【０１４４】
【化２１】
2012124744.tif 000029
【０１４５】
参考例２で得られた化合物２−２６（１４．３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のエタノール／水＝９／１混合溶液（２００ｍＬ）に水酸化カリウム（３．１８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま３時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に水を加えた。1ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝８とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を無色粉末（７．１０ｇ）として得た。この残渣（６．３０ｇ）をクロロホルム／ＤＭＳＯ＝９／１混合溶液（８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．１ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネート（２６．９ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜酢酸エチルのみ）で精製することにより表題化合物を無色粉末（４．８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 3.56 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 4.84 (d, J = 12 Hz, 4 H), 6.32 - 6.56 (m, 4 H), 6.69 - 6.80 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.51 - 7.78 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H), 10.04 (br. s, 1 H).
参考例６−１
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０１４６】
【化２２】
2012124744.tif 000030
【０１４７】
（１）参考例３−１で得られた化合物３−２（２２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に室温中、２−ピリジンエタノール（８９μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（２５８μＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２晩、還流中９時間攪拌した。さらに２−ピリジンエタノール（８９μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（２５８μＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を追加し、還流中２時間攪拌し、さらに２−ピリジンエタノール（８９μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（２５８μＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を追加し、還流中１４時間、室温で５時間攪拌し、さらに２−ピリジンエタノール（８９μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（２５８μＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を追加し、還流中２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６５：３５）で精製し、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを黄色油状物質（３５０ｍｇ）として得た。
（２）得られたＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（３５０ｍｇ）のアニソール（５ｍＬ）、クロロホルム（５ｍＬ）混合溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色油状物質（１２ｍｇ）として得た。
（３）得られたＮ−｛２−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（１０ｍｇ）をエタノール−水（９：１）（２ｍＬ）混合溶液に粉末水酸化カリウム（２ｍｇ、３６．２μｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。これにより表題化合物を無色固体（１０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 3.22 (t, J= 6.7 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.29 (t, J= 6.7 Hz, 2 H), 6.45 - 6.54 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.62 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.52 - 8.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 428[M+H]+.
参考例７―１
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアルデヒド【０１４８】
【化２３】
2012124744.tif 000031
【０１４９】
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノール（５．３５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液を氷冷し、デスマーチンペルヨージナン（１６．５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、氷冷後飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて５分間攪拌した。クロロホルムで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、生じた析出物を再度濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を黄色油状物質（４．２４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, J = 0.6 Hz, 9 H), 3.66 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 9.69 - 9.81 (m, 1 H).
参考例８−１
４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアルデヒド【０１５０】
【化２４】
2012124744.tif 000032
【０１５１】
（１）特開２００８−１６３５に記載の方法にて反応を行い、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを無色油状物質（８．３２ｇ）として得た。
（２）得られた２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（８．３２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３ｍＬ）溶液にイミダゾール（２．９７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．５７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）で精製し、［２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色油状物質（１１．１ｇ）として得た。
（３）［２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６４ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、５．７０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。室温に昇温後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、４−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアルデヒドを無色油状物質（２．８８ｇ）として得た。
（４）４−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（５３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）を加えて室温で１５時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、表題化合物を無色油状物質（３０３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 6 H), 3.68 (s, 2 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 10.00 (s, 1 H).
参考例９−１
６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルバルデヒド【０１５２】
【化２５】
2012124744.tif 000033
【０１５３】
（１）ピバリン酸（１．９６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、3-シアノピリジン（２．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（６．５８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）懸濁液に硝酸銀（４．４３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌後、外温８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト（登録商標）濾過で除去した。濾液の水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボニトリルを黄色油状物（２．７１ｇ）として得た。
（２）得られた６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボニトリル（２．５７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌ  トルエン溶液、２３．５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷で１．５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで希釈し、室温で４５分間攪拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物を黄色油状物（１．７１ｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 8.95 - 9.04 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 164[M+H]+.
参考例９−１の方法に準じて市販の対応するシアノ化合物を用いて参考例９−２〜９−５を得た。
参考例９−２
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 8.79 - 8.82 (m, 1 H), 9.08 - 9.10 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例９−３
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 7.48 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例９−４
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 8.99 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例９−５
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 164[M+H]+.
参考例９−２〜９−５の構造を表３−１〜３−２に示す。【０１５４】
【表３−１】
2012124744.tif 000034
【０１５５】
【表３−２】
2012124744.tif 000035
【０１５６】
参考例１０−１
（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）アセトアルデヒド【０１５７】
【化２６】
2012124744.tif 000036
【０１５８】
（１）窒素雰囲気下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド（１０．１ｇ、２９．４ｍｍoｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁させ、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（テトラヒドロフラン溶液、１．０９ｍoｌ／L）（２７．０ｍＬ、２９．４ｍｍoｌ）を０℃で滴下後１０分間撹拌した。この懸濁液に、参考例９−１（４．０ｇ、２４．５ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、室温に戻し２．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、減圧下濃縮した。残渣を水及び酢酸エチルで希釈し分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせフェーズセパレーターでろ過後濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）にて精製し、2−ｔｅｒｔ−ブチル−5−［（Ｅ／Ｚ）−2−メトキシエテニル］ピリジンを無色油状物質（４．４６ｇ）として得た。
（２）得られた2−ｔｅｒｔ−ブチル−5−［（Ｅ／Ｚ）−2−メトキシエテニル］ピリジン（４．２３ｇ、２２．１２ｍｍoｌ）をテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）及び水（４３ｍＬ）混合溶液に溶解し、濃塩酸を加え室温で５時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（３９ｇ）を加え、水（３００ｍＬ）で希釈しｐＨ＝４とし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウム上乾燥、濾過後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１〜１：１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質（６３５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  1.37 (s, 9 H), 3.68 - 3.72 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 9.75 - 9.82 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.49 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 178[M+H]+.
参考例１０−１の方法に準じて市販の対応するアルデヒドや参考例８−１や９−５で得られたアルデヒドを用いて参考例１０−２〜１０−８を得た。
参考例１０−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 9.86 (t, J = 1.4 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 3.27 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 190[M+H]+.
参考例１０−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 3.72 - 3.75 (m, 2 H), 8.55 (s, 2 H), 9.82 - 9.86 (m, 1 H).
LCMS retention time : 2.77 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 179[M+H]+.
参考例１０−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.36 (m, 6 H), 3.57 - 3.70 (m, 4 H), 7.09 - 7.43 (m, 4 H), 9.73 - 9.77 (m, 1 H).
参考例１０−５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.67 (m, 9 H), 3.56 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 7.37 - 7.59 (m, 2 H), 9.71 (t, J = 2.2 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 0.60 min.（条件５−１）
MS (ESI posi) m/z : 167[M+H]+.
参考例１０−６
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 9.75 (t, J= 1.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 184[M+H]+.
参考例１０−７
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 3.70 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 9.75 - 9.78 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 178[M+H]+.
参考例１０−８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.71 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.76 (t, J = 2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 199[M-H]-.
参考例１０−２〜１０−８の構造を表４−１〜４−２に示す。【０１５９】
【表４−１】
2012124744.tif 000037
【０１６０】
【表４−２】
2012124744.tif 000038
【０１６１】
参考例１１−１
（Z）−2−（5−ｔｅｒｔ−ブチルピラジン−2−イル）エテノール【０１６２】
【化２７】
2012124744.tif 000039
【０１６３】
（１）２−（トリメチルシリル）エトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．０２ｇ、４．７０ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷でヘキサメチルジシラザンナトリウム（テトラヒドロフラン溶液、 1.０７ｍｍｏｌ／Ｌ）（４．４ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。反応液に参考例９で得られた化合物９−２（６４３ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、2−ｔｅｒｔ−ブチル−5−｛（Ｅ／Ｚ）−2−［2−（トリメチルシリル）エトキシ］エテニル｝ピラジンを黄色油状物質（０．９３ｇ）として得た。
（２）得られた2−ｔｅｒｔ−ブチル−5−｛（Ｅ／Ｚ）−2−［2−（トリメチルシリル）エトキシ］エテニル｝ピラジン（０．９３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、氷冷でボロントリフルオリド  エチルエーテル  錯体（０．８５ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２．５時間攪拌した。反応液にボロントリフルオリド  エチルエーテル  錯体（０．４１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物を褐色固体（３２２ｍｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 5.88 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.50 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例１１−１の方法に準じて市販のアルデヒドや参考例９で得られた化合物を用いて参考例１１−２〜１１−４を得た。
参考例１１−２
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 6.01 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 1 H), 8.45 - 8.55 (m, 1 H), 8.99 - 9.06 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例１１−３
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 5.97 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 2 H), 8.38 - 8.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例１１−４
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 5.90 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.53 (m, 2 H), 8.03 - 8.20 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 190[M+H]+.
参考例１１−２〜１１−４の構造を表５−１に示す。【０１６４】
【表５−１】
2012124744.tif 000040
【０１６５】
参考例１２−１
1−（4−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−2−オン【０１６６】
【化２８】
2012124744.tif 000041
【０１６７】
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル酢酸メチルエステル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）混合溶液に６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６．２ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。減圧下濃縮し、氷冷下６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝４〜５に調整した。析出した固体を濾取し、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）酢酸を無色粉末（９．３２ｇ）として得た。
（２）得られた（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）酢酸（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５．１８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．４８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）で精製し、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを無色油状物質（５．６２ｇ）として得た。
（３）得られた２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２００ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下氷冷し、臭化メチルマグネシウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）で精製し、表題化合物を無色油状物質（１５７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.16 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
参考例１２−１（３）の方法に準じて対応するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いて参考例１２−２〜１２−３を得た。
参考例１２−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H).
参考例１２−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 1.55 - 1.63 (m, 2 H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 219[M+H]+.
参考例１２−２〜１２−３の構造を表６−１に示す。【０１６８】
【表６−１】
2012124744.tif 000042
【０１６９】
参考例１３−１
1−（1−ブロモエチル）−4−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン【０１７０】
【化２９】
2012124744.tif 000043
【０１７１】
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、1−（4−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノールを無色固体（１．８４ｇ）として得た。
（２）得られた1−（4−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノール（９３４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下氷冷し、三臭化リン（８５２μＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物質（１．１９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 5.23 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.37 (s, 4 H).
参考例１３−１の方法に準じて、参考例９−１で合成した化合物又は対応するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いて参考例１３−２〜１３−４を得た。
参考例１３−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 5.21 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 8.57 - 8.60 (m, 1 H).
参考例１３−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 2.08 - 2.38 (m, 2 H), 4.85 - 4.94 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 4 H).
参考例１３−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 0.98 (m, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 1.34 - 1.60 (m, 2 H), 2.03 - 2.35 (m, 2 H), 4.95 - 5.02 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 4 H).
参考例１３−２〜１３−４の構造を表７−１に示す。【０１７２】
【表７−１】
2012124744.tif 000044
【０１７３】
参考例１４−１
２−ブロモ−1−（4−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン【０１７４】
【化３０】
2012124744.tif 000045
【０１７５】
（１）参考例１３−１（１）で得られた化合物（３．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６７ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１７．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、外温６５℃に昇温して１時間攪拌した。放冷後、セライト（登録商標）を通して濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノンを淡黄色油状物質（３．３１ｇ）として得た。
（２）得られた１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン（１．６１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ））のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にピロリドン三臭化水素酸塩（３．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、外温を６０℃に昇温し３０分間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を無色油状物質（４７２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 4.44 (s, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.91 - 7.96 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 255, 257[M+H]+.
参考例１５−１
２−フルオロ−４−（３−フェニルプロポキシ）アニリン【０１７６】
【化３１】
2012124744.tif 000046
【０１７７】
（１）３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルブロミド（１８．２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃にて６時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥したところ、２−フルオロ−１−ニトロ−４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼンを茶色油状物質（３３．２ｇ）として得た。
（２）得られた２−フルオロ−１−ニトロ−４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼン（３３．２ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム活性炭素（２．７５ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を茶色油状物質（９．６４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 - 2.14 (m, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.48 - 6.77 (m, 3 H), 7.12 - 7.34 (m, 5 H).
参考例１５−１の方法に準じて、対応するフェノール並びにアルキルハライド若しくはアルキルトシレートを用いて参考例１５−２〜１５−２０を得た。
なお、上記の対応するフェノール並びにアルキルハライド及びアルキルトシレートは本明細書の参考例若しくは刊行物に記載の方法又は市販により入手することができる。
参考例１５−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 0.96 (m, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 6 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.86 (dt, J = 1.2, 6.6 Hz, 2 H), 6.48 - 6.76 (m, 3 H).
参考例１５−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 - 1.82 (m, 4 H), , 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 3.82 - 3.92 (m, 2 H), 6.48 - 6.55 (m, 1 H), 6.56 - 6.74 (m, 2 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 260[M+H]+.
参考例１５−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 - 2.13 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H), 3.89 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 6.60 - 6.77 (m, 4 H), 7.15 - 7.32 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
参考例１５−５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.23 - 4.35 (m, 4 H), 6.54 - 6.63 (m, 1 H), 6.64 - 6.79 (m, 2 H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+.
参考例１５−６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 3.92 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
参考例１５−７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77 - 0.98 (m, 3 H), 1.19 - 1.50 (m, 10 H), 1.65 - 1.84 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.50 - 6.56 (m, 1 H), 6.62 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
参考例１５−８
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 3.61 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.40 - 6.70 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 142[M+H]+.
参考例１５−９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.55 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.32 - 6.52 (m, 2 H).
参考例１５−１０
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.05 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 3 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.57 - 1.81 (m, 7 H), 3.41 (br. s., 2 H), 3.90 (t, J= 6.7 Hz, 2 H), 6.48 - 6.76 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+H]+.
参考例１５−１１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.44 - 6.66 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 156[M+H]+.
参考例１５−１２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.43 - 6.66 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 170[M+H]+.
参考例１５−１３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 4.49 (m, 1 H), 6.38 - 6.70 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 170[M+H]+.
参考例１５−１４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40 (br. s., 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.44 - 6.80 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 142[M+H]+.
参考例１５−１５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 - 1.85 (m, 6 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 3.86 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 6.49 - 6.54 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 10.1, 8.6Hz, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 274[M+H]+.
参考例１５−１６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.39 (m, 6 H), 1.59 - 1.82 (m, 7 H), 3.84 (t, J = 6.7Hz, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 10.1, 8.6Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 252[M+H]+.
参考例１５−１７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.00 (m, 3 H), 1.29 - 1.49 (m, 4 H), 1.67 - 1.81 (m, 2 H), 3.41 (br. s., 2 H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.48 - 6.76 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]+.
参考例１５−１８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.45 (m, 2 H), 1.48 - 1.90 (m, 5 H), 3.40 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 3 H), 3.85 - 4.04 (m, 3 H), 6.50 - 6.56 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
参考例１５−１９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 3 H), 2.23 - 2.38 (m, 2 H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.49 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1 H).
参考例１５−２０
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.38 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+.
参考例１５−２〜１５−２０の構造を表８−１〜８−３に示す。【０１７８】
【表８−１】
2012124744.tif 000047
【０１７９】
【表８−２】
2012124744.tif 000048
【０１８０】
【表８−３】
2012124744.tif 000049
【０１８１】
参考例１６−１
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロアニリン【０１８２】
【化３２】
2012124744.tif 000050
【０１８３】
（１）５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１．４３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥したところ、２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを淡黄色油状物質（２．７６ｇ）として得た。
（２）得られた２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンのエタノール（２５ｍＬ）−水（２５ｍＬ）混合溶液に、鉄（２．７９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５３５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、セライト（登録商標）濾過し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を茶褐色油状物質（１．２６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.05 (s, 2 H), 6.47 - 6.57 (m, 1 H), 6.58 - 6.72 (m, 2 H), 7.29 - 7.48 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
参考例１７−１
４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロアニリン【０１８４】
【化３３】
2012124744.tif 000051
【０１８５】
（１）３−フルオロ−４−ニトロフェノールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（６．５３ｇ、３８．２ｍｍoｌ）及び炭酸カリウム（６．５９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥、濾過し減圧下溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを黄色固体（７．４７ｇ）として得た。
（２）得られた４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６．００ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、白金炭素（０．６００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質（４．４３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37 (br. s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 6.46 - 6.84 (m, 3 H), 7.16 - 7.51 (m, 5 H).
参考例１８−１
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロアニリン【０１８６】
【化３４】
2012124744.tif 000052
【０１８７】
４−フルオロアニリン（３．８５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６．３４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．９ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５時間攪拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（７．３７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 6.40 - 6.48 (m, 2 H), 6.55 - 6.60 (m, 2 H), 6.83 - 6.90 (m, 2 H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1 H).
参考例１８−１の方法に準じて参考例１５で得られた又は市販の対応する化合物、及び対応するアルデヒドを用いて参考例１８−２〜１８−９を得た。
参考例１８−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.81 - 3.89 (m, 5 H), 4.03 (br. s., 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.38 - 6.73 (m, 5 H), 7.14 - 7.22 (m, 4 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H).
参考例１８−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.96 (m, 3 H), 1.26 - 1.48 (m, 6 H), 1.64 - 1.81 (m, 2 H), 3.74 - 3.94 (m, 8 H), 4.01 (br. s., 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.32 - 6.78 (m, 5 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
参考例１８−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.84 (m, 4 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 - 3.89 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 6.42 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 6.50 - 6.71 (m, 3 H), 7.13 - 7.32 (m, 6 H).
参考例１８−５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.42 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.45 - 6.67 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M-H]-.
参考例１８−６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 4.27 (s, 1 H), 6.28 - 6.45 (m, 4 H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
参考例１８−７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.06 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 3 H), 1.36 - 1.87 (m, 8 H), 3.69 - 3.96 (m, 8 H), 4.01 (br. s., 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.34 - 6.76 (m, 5 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
参考例１８−８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 - 3.81 (m, 3 H), 3.82 - 3.87 (m, 3 H), 4.29 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 6.36 - 6.50 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 6.89 - 7.04 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 1.33 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 292[M+H]+.
参考例１８−９
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 6.44 - 6.51 (m, 1 H), 6.53 - 6.63 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H).
参考例１８−２〜１８−９の構造を表９−１〜９−２に示す。【０１８８】
【表９−１】
2012124744.tif 000053
【０１８９】
【表９−２】
2012124744.tif 000054
【０１９０】
参考例１９−１
２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロアニリン【０１９１】
【化３５】
2012124744.tif 000055
【０１９２】
（１）５−フルオロ−２−ニトロフェノール（７８５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液にクロロジフルオロ酢酸メチルエステル（１．３３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌後、外温９０℃下３時間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製し、２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを淡黄色油状物質（７４５ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（７４５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム活性炭素（７５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。セライト（登録商標）を通し濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡橙色油状物質（５６１ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.60 - 3.83 (m, 2 H), 6.47 (t, J = 73.5 Hz, 1 H), 6.68 - 6.86 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 178[M+H]+.
参考例２０−１
４−［（１Ｅ）−３−シクロペンチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−フルオロアニリン【０１９３】
【化３６】
2012124744.tif 000056
【０１９４】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−（シクロペンチル）プロペニルボロン酸ピナコールエステル（４２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（２１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下、外温を１００℃に昇温し６時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物質（３０２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 2 H), 3.68 (br. s., 2 H), 5.96 - 6.09 (m, 1 H), 6.17 - 6.28 (m, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 220[M+H]+.
参考例２０−１の方法に準じて、市販の対応する化合物を用いて参考例２０−２〜２０−４を得た。
参考例２０−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.94 (m, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 6 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 5.97 - 6.08 (m, 1 H), 6.18 - 6.27 (m, 1 H), 6.65 - 6.73 (m, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
参考例２０−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 2 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 3.69 (br. s., 2 H), 5.97 - 6.09 (m, 1 H), 6.20 - 6.30 (m, 1 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 256[M+H]+.
参考例２０−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.95 (m, 3 H), 1.28 - 1.38 (m, 4 H), 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 6.31 - 6.39 (m, 1 H), 6.48 - 6.62 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.81 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 192[M+H]+.
参考例２０−２〜２０−４の構造を表１０−１に示す。【０１９５】
【表１０−１】
2012124744.tif 000057
【０１９６】
参考例２１−１
２−エチル−４−フルオロアニリン【０１９７】
【化３７】
2012124744.tif 000058
【０１９８】
（１）アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（９５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン錯体（７２２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を順次加え、外温１０５℃に昇温して７時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製し、２−エテニル−４−フルオロアニリンを赤褐色油状物質（４５８ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−エテニル−４−フルオロアニリン（４５８ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（４６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。セライト（登録商標）濾過後、減圧下濃縮し、表題化合物を赤褐色油状物質（５１６ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.48 (br. s., 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 140[M+H]+.
参考例２１−１の方法に準じて、対応するボロン酸を用いて参考例２１−２を得た。
参考例２１−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.62 - 1.75 (m, 2 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 6.76 - 7.00 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 154[M+H]+.
参考例２１−２の構造を表１１−１に示す。【０１９９】
【表１１−１】
2012124744.tif 000059
【０２００】
参考例２２−１
４−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシルプロプ−１−エン−１−イル］−２−フルオロアニリン【０２０１】
【化３８】
2012124744.tif 000060
【０２０２】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、アリルシクロヘキサン（１．１５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリス(２−メチルフェニル)ホスフィン（４５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌し、１０時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルを加え、セライト（登録商標）を通し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物質（８０５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 1.02 (m, 2 H), 1.03 - 1.44 (m, 5 H), 1.58 - 1.80 (m, 4 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 5.96 - 6.07 (m, 1 H), 6.16 - 6.24 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
参考例２３−１
２−［（１Ｅ）−ヘプト−１−エン−１−イル］ピリミジン−５−アミン【０２０３】
【化３９】
2012124744.tif 000061
【０２０４】
（１）２−クロロ−５−ニトロピリミジン（３００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液にヨウ化ナトリウム（８４６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化水素（４０μＬ）を順次加え、室温で５時間攪拌した。室温下、鉄粉（５２５ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００μＬ）を加え、還流条件下、１．５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、２−ヨードピリミジン−５−アミンを褐色固体（１８０ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−ヨードピリミジン−５−アミン（１４６ｍｇ、６６１μｍｏｌ）を用いて参考例２０−１と同様の方法を行い、表題化合物を黄色固体（１８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 3 H), 1.27 - 1.40 (m, 6 H), 2.20 - 2.31 (m, 2 H), 6.41 - 6.53 (m, 1H), 6.82 - 6.94 (m, 1H), 8.16 (s, 2 H).
LCMS retention time : 1.61 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 192[M+H]+.
参考例２４−１
２−フルオロ−４，６−ジメトキシアニリン【０２０５】
【化４０】
2012124744.tif 000062
【０２０６】
（１）参考例１５−１（１）の方法に準じて得られた化合物（１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン）（１８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％ｗｔメタノール溶液）（２５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、１−フルオロ−３，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゼンを淡黄色粉末（４６．５ｍｇ）として得た。
（２）得られた１−フルオロ−３，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゼン（５１．４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を用いて参考例１５−１（２）と同様の方法を行い、表題化合物を無色油状物質（２７．６ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.43 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.21 - 6.32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 172[M+H]+.
参考例２５−１
６−（３−フェニルプロポキシ）ピリジン−３−アミン【０２０７】
【化４１】
2012124744.tif 000063
【０２０８】
（１）３−フェニル−１−プロパノール（５６４μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（９９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間攪拌し、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。室温に昇温し、１９時間攪拌した。続いて水素化ナトリウム（９９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間攪拌後、８５℃に昇温して１．５時間攪拌し、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロポキシ）ピリジンを褐色固体（４４０ｍｇ）として得た。
（２）得られた５−ニトロ−２−（３−フェニルプロポキシ）ピリジン（４４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて参考例１５−１（２）と同様の方法を行い、表題化合物を橙色油状物質（３１０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.74 - 2.82 (m, 2 H), 4.22 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 6.60 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J= 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 5 H), 7.64 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
参考例２６−１
８−アミノ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン【０２０９】
【化４２】
2012124744.tif 000064
【０２１０】
（１）２，６−ジニトロフェノール（６．３１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１０％パラジウム活性炭素（２５０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、５時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、無水硫酸ナトリウムを加えて１５分攪拌した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンで粉末化して濾取したところ、２−アミノ−６−ニトロフェノールを茶色アモルファス（２．４１ｇ）として得た。
（２）得られた２−アミノ−６−ニトロフェノール（５．７７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（６．３０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）及び水（７５ｍＬ）を加え、クロロ酢酸クロリド（３．５８ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌後反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミドを淡黄色粉末（５．７０ｇ）として得た。
（３）得られた２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（５．７０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（４．１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで粉末化して濾取したところ、８−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡橙色粉末（４．３２ｇ）として得た。
（４）８−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（９７１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分攪拌後ヨウ化メチル（３７４μＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌し、反応液に水を加えた。生じた析出物を濾取し、酢酸エチル及び水で洗浄後６０℃にて減圧下乾燥したところ、４−メチル−８−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを淡黄色アモルファス（４５３ｍｇ）として得た。
（５）４−メチル−８−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４１５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム活性炭素（４１５ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、エタノールで洗浄後濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥したところ、表題化合物を灰色粉末（３１４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.34 (s, 3 H), 3.84 (br. s., 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.39 - 6.52 (m, 2 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例２７−１
４−フルオロ−Ｎ3，Ｎ3−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミン【０２１１】
【化４３】
2012124744.tif 000065
【０２１２】
（１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．４９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃にて６時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロアニリンを淡黄色油状物質（２９０ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロアニリン（２７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いて参考例１５−１（２）と同様の方法を行い、表題化合物を淡黄色油状物質（１５４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81 (s, 6 H), 3.49 (br. s., 2 H), 6.12 - 6.26 (m, 2 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 155[M+H]+.
参考例２７−１の方法に準じて、参考例２６−１（１）で得られた化合物又は市販の対応する化合物を用いて参考例２７−２〜２７−４を得た。
参考例２７−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.86 (s, 6 H), 3.64 (br. s., 2 H), 6.04 - 6.11 (m, 1 H), 6.14 - 6.20 (m, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 155[M+H]+.
参考例２７−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80 (s, 6 H), 3.76 - 3.84 (m, 5 H), 6.29 - 6.41 (m, 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 167[M+H]+.
参考例２７−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75 (s, 6 H), 3.51 (br. s., 2 H), 6.28 - 6.42 (m, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 173[M+H]+.
参考例２７−２〜２７−４の構造を表１２−１に示す。【０２１３】
【表１２−１】
2012124744.tif 000066
【０２１４】
参考例２８−１
Ｎ2−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−２，５−ジアミン【０２１５】
【化４４】
2012124744.tif 000067
【０２１６】
（１）３−フェニルプロピルアミン（９８μＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に２−クロロ−５−ニトロピリミジン（１００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６μＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水及び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、５−ニトロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−２−アミンを無色固体（１０８ｍｇ）として得た。
（２）得られた５−ニトロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−２−アミン（１０８ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）混合液に１０％パラジウム活性炭素（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精製し、表題化合物（７９ｍｇ）を茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 - 1.99 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 7.13 - 7.33 (m, 5 H), 7.94 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
参考例２９−１
Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２１７】
【化４５】
2012124744.tif 000068
【０２１８】
（１）参考例３−１（１）〜（４）の方法に準じて参考例２０−１のアニリンを用いて得られた化合物（Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド）（３．３６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルクロリド（０．９８ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色油状物質（４．０７ｇ）として得た。
（２）得られたＮ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（４．０７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にエタノール（２０ｍＬ）及び水酸化カリウム（７３０ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣にヘキサン：酢酸エチル＝６：１の混合溶媒を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物を無色粉末（３．１１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.12 (m, 2 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.64 (m, 6 H), 1.66 - 1.79 (m, 3 H), 2.46 - 2.55 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.69 - 6.82 (m, 4 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 3 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.35 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 537[M+H]+.
参考例２９−１の方法に準じて、参考例１５で得られた対応するアニリンを用いて参考例２９−２を得た。
参考例２９−２
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 - 1.49 (m, 2 H), 1.64 - 1.70 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 2.61 - 2.65 (m, 2 H), 2.80 - 2.84 (m, 2 H), 3.13 - 3.18 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.50 (m, 2 H), 6.72 - 6.76 (m, 2 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 3 H), 7.15 - 7.20 (m, 3 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]+.
参考例２９−２の構造を表１３−１に示す。【０２１９】
【表１３−１】
2012124744.tif 000069
【０２２０】
参考例３０−１
Ｎ−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２２１】
【化４６】
2012124744.tif 000070
【０２２２】
（１）参考例３−１（１）（２）（３）（４）の方法に準じて参考例１８で得られた化合物１８−９を用いて得られた化合物（Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，３０６５）の方法に準じて合成した２−シクロペンチルエチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、Ｎ−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色アモルファス（１００ｍｇ）として得た。
（２）得られたＮ−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（１６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物質（１４５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 2 H), 1.48 - 1.98 (m, 9 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.52 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 3 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.90 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 539[M+H]+.
参考例３０−１の方法に準じて、対応するアルキルハライド又はアルキルトシレートを用いて参考例３０−２〜３０−１１を得た。
なお、上記の対応するアルキルハライド及びアルキルトシレートは本明細書の参考例若しくは刊行物に記載の方法又は市販により入手することができる。
参考例３０−２
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 1.42 - 1.72 (m, 4 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 - 4.13 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 6.45 - 6.55 (m, 2 H), 6.70 - 6.78 (m, 2 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 3 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.70 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 585[M+H]+.
参考例３０−３
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 - 1.66 (m, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 3 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 2 H), 3.72 - 3.91 (m, 7 H), 4.00 - 4.12 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 6.46 - 6.55 (m, 2 H), 6.71 - 6.77 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.65 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 571[M+H]+.
参考例３０−４
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 4 H), 3.84 - 3.97 (m, 4 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.52 (m, 2 H), 6.70 - 6.79 (m, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 3 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.66 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 541[M+H]+.
参考例３０−５
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 2.01 (m, 4 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.36 - 3.56 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.89 - 4.04 (m, 3 H), 4.05 - 4.18 (m, 3 H), 4.44 - 4.65 (m, 3 H), 6.42 - 6.54 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 3 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.68 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
参考例３０−６
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.98 (m, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 3.16 - 3.43 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 4.01 (m, 4 H), 4.03 - 4.16 (m, 3 H), 4.19 - 4.34 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 6.44 - 6.53 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.70 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
参考例３０−７
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.80 - 2.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 5 H), 3.77 - 3.85 (m, 2 H), 3.97 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.42 - 6.54 (m, 2 H), 6.71 - 6.79 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 3 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.76 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 583[M+H]+.
参考例３０−８
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.34 (m, 6 H), 1.49 - 1.58 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 5 H), 3.97 - 4.03 (m, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.47 - 6.55 (m, 2 H), 6.70 - 6.77 (m, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.83 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
参考例３０−９
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.75 (m, 6 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 3.50 (t, J= 6.2 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.54 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 3 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.82 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
参考例３０−１０
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H), 3.02 - 3.11 (m, 2 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 6.75 - 6.91 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.60 - 7.79 (m, 3 H), 7.86 - 7.94 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.95 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 625[M+H]+.
参考例３０−１１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.26 (m, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 3 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 3 H), 2.86 - 2.94 (m, 2 H), 3.12 - 3.42 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.91 - 4.03 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.72 - 6.90 (m, 4 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.72 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 555[M+H]+.
参考例３０−２〜３０−１１の構造を表１４−１に示す。【０２２３】
【表１４−１】
2012124744.tif 000071
【０２２４】
参考例３１−１
４−（２−シクロプロピルエチル）−２−フルオロアニリン【０２２５】
【化４７】
2012124744.tif 000072
【０２２６】
（１）参考例２０−１の方法に準じて市販の対応する化合物を用いて４−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−２−フルオロアニリンを渇色油状物質（１２．５ｇ）として得た。
（２）得られた４−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−２−フルオロアニリン（１２．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム活性炭素（１．２５ｇ）を加え、水素気流下、室温で１５時間攪拌した。セライト（登録商標）を通し濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を淡橙色油状物質（３．７４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm -0.06 - 0.09 (m, 2 H), 0.32 - 0.48 (m, 2 H), 0.60 - 0.74 (m, 1 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 6.64 - 6.87 (m, 3 H).
参考例３２−１
４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−フルオロアニリン【０２２７】
【化４８】
2012124744.tif 000073
【０２２８】
（１）アルゴン気流下、ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｒ  ｃａｔａｌｙｓｔ（１６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（６０ｍＬ）を加えて室温で１５分攪拌した。反応液にｔｒａｎｓ−（２−シクロヘキシルビニル）ボロン酸（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．２４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］−２−フルオロアニリンを赤褐色油状物質（２．５８ｇ）として得た。
（２）参考例３１−１（２）の方法に準じて、得られた４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］−２−フルオロアニリン（２．５８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を褐色油状物質（２．４７ｇ）として得た。
（３）表題化合物（２．４７ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（２．３２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.97 (m, 2 H), 1.06 - 1.26 (m, 4 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 - 1.76 (m, 5 H), 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 6.95 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.25 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.24 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 222[M+H]+.
参考例３３−１
４−（２−シクロペンチルエチル）−２−フルオロアニリン【０２２９】
【化４９】
2012124744.tif 000074
【０２３０】
（１）窒素気流下、ビニルシクロペンタン（１．５９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に０℃で９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）（テトラヒドロフラン溶液、０．５ｍｏｌ／Ｌ、３３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。徐々に室温まで昇温し、１５時間攪拌した。反応液にジクロロ［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．８５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルを加え、セライト（登録商標）を通し濾液を減圧下濃縮した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物質（３．０１ｇ）として得た。
（２）表題化合物（３．０１ｇ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（２．３４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 2 H), 1.40 - 1.79 (m, 9 H), 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.44 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
参考例３４−１
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルバルデヒド【０２３１】
【化５０】
2012124744.tif 000075
【０２３２】
（１）参考例１２−１（２）の方法に準じて、市販の対応するカルボン酸を用いてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミドを無色油状物質（４３２ｍｇ）として得た。
（２）窒素気流下、得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（４３２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン溶液、１．０１ｍｏｌ／Ｌ、１．９５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を滴下し、室温に昇温し、５０％ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）を加えて１．５時間攪拌した。クロロホルムを加えて抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）にて精製し、表題化合物を無色固体（２８７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H), 10.00 (d, J= 0.6 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 1.86 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 206[M+H]+.
参考例３４−１の方法に準じて、市販の対応するカルボン酸を用いて参考例３４−２を得た。
参考例３４−２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 8.07 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 10.09 (d, J = 1.6 Hz, 1 H).
参考例３４−２の構造を表１５−１に示す。【０２３３】
【表１５−１】
2012124744.tif 000076
【０２３４】
参考例３５−１
４−（３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロアニリン【０２３５】
【化５１】
2012124744.tif 000077
【０２３６】
（１）窒素気流下、トリフェニルホスフィン（６．２９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に０℃でヨウ素（３．０５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及び、イミダゾール（１．６３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分攪拌した。反応液に２−シクロプロピルエタノール（１．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）で精製し、（２−ヨードエチル）シクロプロパンを淡黄色油状物質（２．１４ｇ）として得た。
（２）得られた（２−ヨードエチル）シクロプロパン（２．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．８６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、（２−シクロプロピルエチル）（トリフェニル）ホスホニウム  ヨージドを無色粉末（３．８７ｇ）として得た。
（３）窒素気流下、得られた（２−シクロプロピルエチル）（トリフェニル）ホスホニウム  ヨージド（３．８３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に懸濁させ、ヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン溶液、０．５ｍoｌ／L）（１６．７ｍＬ、８．３６ｍｍoｌ）を０℃で滴下後、室温で１時間撹拌した。再度０℃に冷却し、反応液に参考例３４で得られた化合物３４−２（１．２３ｇ、７．２７ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温に戻し１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、４−［３−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル］−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを褐色油状物質（１．４２ｇ）として得た。
（４）参考例３１−１（２）の方法に準じて、得られた４−［３−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル］−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．４２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を褐色油状物質（７０９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 - 0.02 (m, 2 H), 0.36 - 0.43 (m, 2 H), 0.60 - 0.73 (m, 1 H), 1.16 - 1.25 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 2.48 - 2.55 (m, 2 H), 6.65 - 6.77 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.14 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 194[M+H]+.
参考例３６−１
２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］アニリン【０２３７】
【化５２】
2012124744.tif 000078
【０２３８】
（１）アルゴン気流下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．１８ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させ、ヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン溶液、０．５ｍoｌ／L）（１１．０ｍＬ、５．４９ｍｍoｌ）を室温で滴下後、１時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアルデヒド（３９１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温に戻し１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、４−（プロパ−２−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを淡黄色油状物質（２４５ｍｇ）として得た。
（２）参考例３３−１（１）の方法に準じて、得られた４−（プロパ−２−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７１９ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を無色固体（４１９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 5 H), 1.40 - 1.64 (m, 4 H), 2.48 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 2 H), 3.59 (br. s., 2 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 6.66 - 6.76 (m, 2 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.96 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+H]+.
参考例３７−１及び３７−２
（±）−ｃｉｓ エチル (３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アセテート及び（±）−ｔｒａｎｓ エチル (３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アセテート【０２３９】
【化５３】
2012124744.tif 000079
【０２４０】
（１）水素化ナトリウム（２０３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に窒素雰囲気下、氷冷でトリエチル ホスホノアセテート（１．０４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン（０．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、４０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、無色油状物として(±)−エチル (２Ｅ／Ｚ)−(３−フルオロテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン)エタノアート（０．７６ｇ、Ｅ／Ｚ体の混合物）を得た。
（２）得られた(±)−エチル (２Ｅ／Ｚ)−(３−フルオロテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン)エタノアート（０．７６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム活性炭素（７６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。セライト（登録商標）を通し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、無色油状物として参考例３７−１（ｃｉｓ体）（０．２６ｇ）及び参考例３７−２（ｔｒａｎｓ体）（４５ｍｇ）を得た。
参考例３７−１（ｃｉｓ体）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.47 - 1.55 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.33 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 4.00 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 3 H), 4.49 - 4.64 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
参考例３７−２（ｔｒａｎｓ体）
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.70 - 2.77 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 4.19 - 4.33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
参考例３８−１
（±）−ｃｉｓ−２−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート【０２４１】
【化５４】
2012124744.tif 000080
【０２４２】
（１）参考例３７−１（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（１０４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応液に氷冷下、水、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチル、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去し、黄色油状物として（±）−ｃｉｓ−２−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（１９８ｍｇ）を得た。
（２）得られた（±）−ｃｉｓ−２−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（１９８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリメチルアミン塩酸塩（１２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて氷冷下、p-トルエンスルホニル クロリド（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状物として表題化合物（３５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.34 - 3.50 (m, 2 H), 3.96 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.19 (m, 3 H), 4.32 - 4.45 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325 [M+Na]+.
参考例３８−１の方法に準じて、参考例３７−２を用いて参考例３８−２を得た。
参考例３８−２
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.85 (m, 2 H), 1.95 - 2.18 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 3.08 - 3.41 (m, 2 H), 3.76 - 4.34 (m, 5 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325 [M+Na]+.
参考例３８−２の構造を表１６−１に示す。【０２４３】
【表１６−１】
2012124744.tif 000081
【０２４４】
実施例１−１
２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２４５】
【化５５】
2012124744.tif 000082
【０２４６】
参考例３−１で得られた化合物（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）懸濁液に、参考例１２−１（１）で得られた化合物（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：３）で精製し、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、ヘキサンを加えて粉末化後に濾取したところ、表題化合物を無色粉末（１４２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 4 H), 4.62 - 4.78 (m, 2 H), 7.04 - 7.19 (m, 6 H), 7.24 - 7.39 (m, 3 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 10.20 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例１−１の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例１２−１（１）で得られた又は市販のカルボン酸を用いて実施例１−２〜１−８を得た。
実施例１−２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.29 (m, 9 H), 3.67 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例１−３
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 4 H), 4.62 - 4.78 (m, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 4 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 10.21 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例１−４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.04 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.40 - 1.56 (m, 6 H), 1.64 - 1.75 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 2 H), 3.28 - 3.35 (m, 2 H), 3.48 - 3.66 (m, 1 H), 4.61 - 4.87 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.59 (m, 7 H), 9.99 (s, 1 H).
LCMS retention time : 6.04 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例１−５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.09 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 6 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.49 - 3.93 (m, 2 H), 4.62 - 4.91 (m, 2 H), 6.89 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.41 - 7.61 (m, 3 H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.14 - 8.25 (m, 1 H), 8.82 - 8.91 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.61 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例１−６
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 9 H), 0.99 - 1.10 (m, 5 H), 1.24 - 1.32 (m, 2 H), 1.46 - 1.62 (m, 8 H), 1.68 - 1.91 (m, 7 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H), 3.68 - 3.84 (m, 2 H), 4.65 - 4.78 (m, 2 H), 6.52 (br. s., 1 H), 6.78 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H).
LCMS retention time : 6.09 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例１−７
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (s, 9 H), 0.95 - 1.07 (m, 3 H), 1.24 - 1.33 (m, 2 H), 1.45 - 1.62 (m, 12 H), 1.66 - 1.77 (m, 3 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 3 H), 3.61 - 3.83 (m, 2 H), 4.58 - 4.77 (m, 2 H), 6.50 - 6.54 (m, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H).
LCMS retention time : 6.25 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例１−８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.13 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 6 H), 1.61 (s, 9 H), 1.73 (br. s., 3 H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 6.50 - 6.57 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.03 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例１−２〜１−８の構造を表１７−１〜１７−２に示す。【０２４７】
【表１７−１】
2012124744.tif 000083
【０２４８】
【表１７−２】
2012124744.tif 000084
【０２４９】
実施例２−１
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２５０】
【化５６】
2012124744.tif 000085
【０２５１】
（１）実施例１−１で得られた化合物（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．５５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し、５時間加熱還流した。放冷後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６ｍＬ）を加えて１００℃に昇温し、３時間攪拌した。放冷後氷冷し、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、表題化合物を無色アモルファス（１１５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.72 - 2.99 (m, 8 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 6.37 (br. s., 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 4 H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
（２）表題化合物の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、室温で１晩攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（１１５ｍｇ）として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例２−１の方法に準じて実施例１で得られた化合物１−２、１−３及び１−８を用いて実施例２−２〜２−４を得た。
実施例２−２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.95 - 3.02 (m, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 2 H), 4.51 - 4.70 (m, 2 H), 4.78 - 4.98 (m, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 4 H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 11.32 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例２−３
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例２−４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.39 - 1.58 (m, 15 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.10 - 3.28 (m, 5 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 4.25 - 4.41 (m, 3 H), 4.45 - 4.48 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.89 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 553[M+H]+.
実施例１−１及び２−１の方法に準じて、参考例３で得られた対応する化合物及び対応するカルボン酸を用いて実施例２−５〜２−１１を得た。
なお、上記の対応するカルボン酸は本明細書の参考例若しくは刊行物に記載の方法又は市販により入手することができる。
実施例２−５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 2 H), 1.18 - 1.28 (m, 2 H), 1.36 - 1.59 (m, 12 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 3.06 - 3.28 (m, 5 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 4.24 - 4.59 (m, 5 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.89 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 539[M+H]+.
実施例２−６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 2.10 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.06 - 3.27 (m, 3 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.80 - 4.10 (m, 4 H), 4.27 - 4.36 (m, 3 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.93 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 553[M+H]+.
実施例２−７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.34 - 0.41 (m, 2 H), 0.50 - 0.58 (m, 2 H), 0.94 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 3 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.06 - 3.29 (m, 5 H), 3.64 - 3.68 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.27 - 4.53 (m, 4 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.91 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 551[M+H]+.
実施例２−８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.88 (m, 3 H), 0.94 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.39 - 1.59 (m, 6 H), 1.63 - 1.86 (m, 5 H), 3.04 - 3.28 (m, 5 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 4.26 - 4.38 (m, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.55 - 7.69 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.89 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 539[M+H]+.
実施例２−９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.86 (m, 3 H), 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.83 (m, 5 H), 3.07 - 3.28 (m, 5 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 2 H), 4.29 - 4.37 (m, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 - 7.70 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.90 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 551[M+H]+.
実施例２−１０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.54 - 1.72 (m, 3 H), 3.06 - 3.30 (m, 7 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.26 - 4.40 (m, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 6.67 - 6.82 (m, 2 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.55 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 571[M+H]+.
実施例２−１１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 3.09 - 3.30 (m, 4 H), 3.33 - 3.99  (m, 6 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.98 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例２−２〜２−１１の構造を表１８−１〜１８−２に示す。【０２５２】
【表１８−１】
2012124744.tif 000086
【０２５３】
【表１８−２】
2012124744.tif 000087
【０２５４】
実施例３−１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２５５】
【化５７】
2012124744.tif 000088
【０２５６】
参考例３−１で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８０ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２５７ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えて９５℃で３時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、メタノール（１ｍＬ）及び６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加え、９５℃で６時間加熱した。反応液に炭酸カリウムを加えてｐＨ＝８とし、ジメチルスルホキシドで希釈後濾過し、濾液をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色粉末（２６ｍｇ）として得た。
LCMS retention time : 3.82 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 479[M+H]+.
実施例３−１の方法に準じて、参考例３で得られた対応する化合物及び市販の対応するカルボン酸を用いて実施例３−２〜３−３９を得た。
実施例３−２
LCMS retention time : 4.32 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例３−３
LCMS retention time : 3.93 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 493[M+H]+.
実施例３−４
LCMS retention time : 3.72 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 465[M+H]+.
実施例３−５
LCMS retention time : 3.83 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 479[M+H]+.
実施例３−６
LCMS retention time : 3.75 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 479[M+H]+.
実施例３−７
LCMS retention time : 3.91 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例３−８
LCMS retention time : 3.51 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 441[M+H]+.
実施例３−９
LCMS retention time : 3.50 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 453[M+H]+.
実施例３−１０
LCMS retention time : 3.97 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 453[M+H]+.
実施例３−１１
LCMS retention time : 2.85 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 488[M+H]+.
実施例３−１２
LCMS retention time : 3.63 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 425[M+H]+.
実施例３−１３
LCMS retention time : 3.67 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 445[M+H]+.
実施例３−１４
LCMS retention time : 3.98 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 487[M+H]+.
実施例３−１５
LCMS retention time : 4.57 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 503[M+H]+.
実施例３−１６
LCMS retention time : 3.80 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 459[M+H]+.
実施例３−１７
LCMS retention time : 3.28 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 474[M+H]+.
実施例３−１８
LCMS retention time : 3.63 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 516[M+H]+.
実施例３−１９
LCMS retention time : 3.65 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 546[M+H]+.
実施例３−２０
LCMS retention time : 3.88 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 560[M+H]+.
実施例３−２１
LCMS retention time : 3.51 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 403[M+H]+.
実施例３−２２
LCMS retention time : 3.72 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 417[M+H]+.
実施例３−２３
LCMS retention time : 3.95 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 431[M+H]+.
実施例３−２４
LCMS retention time : 3.57 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 480[M+H]+.
実施例３−２５
LCMS retention time : 3.42 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例３−２６
LCMS retention time : 4.19 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例３−２７
LCMS retention time : 4.15 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 493[M+H]+.
実施例３−２８
LCMS retention time : 4.26 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 507[M+H]+.
実施例３−２９
LCMS retention time : 4.36 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 521[M+H]+.
実施例３−３０
LCMS retention time : 4.49 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例３−３１
LCMS retention time : 3.58 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 463[M+H]+.
実施例３−３２
LCMS retention time : 3.77 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 513[M+H]+.
実施例３−３３
LCMS retention time : 3.67 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 496[M+H]+.
実施例３−３４
LCMS retention time : 3.67 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 474[M+H]+.
実施例３−３５
LCMS retention time : 4.62 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例３−３６
LCMS retention time : 4.65 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 597[M+H]+.
実施例３−３７
LCMS retention time : 4.80 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 647[M+H]+.
実施例３−３８
LCMS retention time : 4.66 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 597[M+H]+.
実施例３−３９
LCMS retention time : 5.90 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例３−２〜３−３９の構造を表１９−１〜１９−３に示す。【０２５７】
【表１９−１】
2012124744.tif 000089
【０２５８】
【表１９−２】
2012124744.tif 000090
【０２５９】
【表１９−３】
2012124744.tif 000091
【０２６０】
実施例４−１
２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２６１】
【化５８】
2012124744.tif 000092
【０２６２】
（１）参考例３で得られた化合物３−２５（４６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び参考例１２−１（１）で得られた化合物（１３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水を加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製し、２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色粉末（５３０ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を無色粉末（２７０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.03 - 1.31 (m, 12 H), 1.32 - 1.48 (m, 1 H), 1.49 - 1.80 (m, 7 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 3.60 - 4.01 (m, 6 H), 4.65 - 4.83 (m, 2 H), 6.63 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 - 7.09 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.22 - 7.52 (m, 5 H), 9.69 - 9.85 (m, 1 H).
LCMS retention time : 6.13 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 607[M+H]+.
実施例５−１
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２６３】
【化５９】
2012124744.tif 000093
【０２６４】
（１）実施例４−１で得られた化合物（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．７４２ｍＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、９５℃で３時間加熱還流した。さらに、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．７４２ｍＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で３時間加熱還流した。反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２ｍＬ）を加え、９５℃で６時間加熱還流した。反応液に６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ〜クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより表題化合物を無色アモルファス（１２０ｍｇ）として得た。
（２）表題化合物の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（０．２０ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁させて濾取し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（１０８ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.98 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 4 H), 1.27 (s, 9 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.52 - 1.74 (m, 7 H), 3.04 - 3.17 (m, 3 H), 3.18 - 3.50 (m, 3H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H), 4.38 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.66 - 6.74 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.90 (br. s, 1 H), 10.79 (br. s, 1 H). 
LCMS retention time : 5.01 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 593[M+H]+.
実施例４−１及び５−１の方法に準じて、参考例３で得られた３−２４を用いて実施例５−２を得た。
実施例５−２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9 H), 3.03 - 3.51 (m, 10 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 4.39 - 4.53 (m, 1 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 9.48 (s, 1 H), 10.89 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 515[M+H]+.
実施例５−２の構造を表２０−１に示す。【０２６５】
【表２０−１】
2012124744.tif 000094
【０２６６】
実施例６−１
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２６７】
【化６０】
2012124744.tif 000095
【０２６８】
（１）参考例３で得られた化合物３−２３（５．０５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と参考例７−１で得られた化合物（２．９１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン懸濁液（５０ｍＬ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．７７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより表題化合物を無色粉末（６．８７ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.74 - 2.81 (m, 4 H), 2.83 - 2.92 (m, 4 H), 3.60 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.44 - 6.50 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.06 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 497[M+H]+.
（２）表題化合物の酢酸エチル（２１ｍＬ）懸濁液を７７℃で溶解させた。この溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。生じた析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（５．７１ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 3.05 - 3.17 (m, 3 H), 3.20 - 3.54 (m, 7 H), 3.71 - 3.85 (m, 1 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 1 H), 7.14 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.42 (m, 3 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 9.54 (s, 1 H), 11.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 497[M+H]+.
実施例６−１（１）の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例７−１、８−１、９−１、１２−１によって得られたアルデヒドやケトン、さらにはＷＯ２０１０／０１１３７５によって得られたアルデヒドを用いて実施例６−２〜６−８を得た。
実施例６−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 3.87 (s, 2 H), 3.92 (br. s., 4 H), 6.40 (s, 1 H), 6.88 - 7.03 (m, 4 H), 7.17 - 7.40 (m, 5 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 439[M+H]+.
実施例６−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.42 - 2.55 (m, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 4.02 - 4.16 (m, 4 H), 6.50 (br. s., 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 4 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 3 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例６−４
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.72 (m, 2 H), 2.76 - 2.97 (m, 6 H), 3.38 - 3.44 (m, 3 H), 3.76 (br. s., 2 H), 5.21 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 6 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.94 (s, 2 H).
LCMS retention time : 4.83 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例６−５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 4 H), 3.60 (s, 2 H), 3.88 - 3.95 (m, 2 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.72 - 6.79 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.35 - 7.41 (m, 3 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 8.40 - 8.43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 602[M+H]+.
実施例６−６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 4 H), 2.82 - 2.89 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.87 (t, J= 6.2 Hz, 2 H), 6.44 - 6.53 (m, 2 H), 6.59 - 6.65 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.24 - 7.36 (m, 4 H), 7.37 - 7.50 (m, 5 H).
実施例６−７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.23 - 1.45 (m, 12 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.34 - 7.46 (m, 4 H).
実施例６−８
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.17 - 1.42 (m, 12 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 2.62 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 3.85 - 3.94 (m, 2 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 9.74 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
実施例６−１（１）（２）の方法に準じて参考例３や参考例６−１で得られた対応する化合物及び参考例７−１、参考例９や１０によって得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例６−９〜６−９０を得た。
実施例６−９
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 3.01 - 3.46 (m, 8 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 7.89 - 7.93 (m, 1 H), 10.69 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.87 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 468[M+H]+.
実施例６−１０
MS ESI/APCI Dual nega: 586[M-H]-.
実施例６−１１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.89 - 2.02 (m, 3 H), 2.25 - 2.29 (m, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 3 H), 2.98 - 3.21 (m, 5 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.83 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 2 H), 7.14 - 7.31 (m, 8 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 10.00 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.39 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例６−１２
MS ESI/APCI Dual posi: 533[M+H]+.
実施例６−１３
MS ESI/APCI Dual posi: 599[M+H]+.
実施例６−１４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.99 - 3.24 (m, 5 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.72 - 3.86 (m, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 4 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.45 (m, 8 H), 7.49 - 7.64 (m, 3 H), 9.96 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.42 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 671[M+H]+.
実施例６−１５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.90 - 2.03 (m, 3 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 3 H), 3.00 - 3.12 (m, 3 H), 3.13 - 3.25 (m, 3 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 7 H), 7.34 - 7.42 (m, 4 H), 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H).
LCMS retention time : 5.11 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例６−１６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 2.63 - 2.75 (m, 3 H), 3.02 - 3.13 (m, 3 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 1 H), 4.13 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.9, 0.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 7 H), 7.32 - 7.45 (m, 4 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.78 (dd, J = 2.8, 0.3 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.26 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例６−１７
1H NMR 600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.08 (m, 2 H), 1.24 - 1.33 (m, 11 H), 1.44 - 1.62 (m, 6 H), 1.68 - 1.77 (m, 3 H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 3.16 - 3.39 (m, 5 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.12 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 577[M+H]+.
実施例６−１８
LCMS retention time : 5.42 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例６−１９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 2 H), 1.05 - 1.23 (m, 6 H), 1.27 (s, 9 H), 1.48 - 1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 5 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 3.04 - 3.17 (m, 3 H), 3.19 - 3.48 (m, 4 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.40 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例６−２０
LCMS retention time : 5.21 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例６−２１
LCMS retention time : 5.03 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 566[M+H]+.
実施例６−２２
MS ESI/APCI Dual posi: 600[M+H]+.
実施例６−２３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.93 (m, 3 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 3.11 - 3.44 (m, 5 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.38 - 4.54 (m, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 6.64 - 6.83 (m, 2 H), 6.99 - 7.11 (m, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.87 - 7.98 (m, 1 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.91 (br. s., 1 H), 10.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 580[M+H]+.
実施例６−２４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.18 - 1.33 (m, 8 H), 1.27 (s, 17 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 2 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 3.30 - 3.45 (m, 3 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 8.43 (s, 2 H).
LCMS retention time : 5.31 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例６−２５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.87 (m, 3 H), 1.20 - 1.32 (m, 16 H), 1.27 (s, 9 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 2 H), 3.01 - 3.48 (m, 8 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 4.44 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.40 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例６−２６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 1.94 - 2.00 (m, 2 H), 2.68 - 2.72 (m, 2 H), 3.03 - 3.27 (m, 4 H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.35 - 4.58 (m, 4 H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 8.06 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1 H), 9.88 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.43 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 588[M+H]+.
実施例６−２７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.88 (m, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 5 H), 1.36 (s, 9 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 3.04 - 3.37 (m, 5 H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.36 - 4.57 (m, 4 H), 6.66 - 6.71 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 8.13 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1 H), 9.87 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.59 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例６−２８
LCMS retention time : 5.34 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 613[M+H]+.
実施例６−２９
LCMS retention time : 5.28 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例６−３０
LCMS retention time : 1.61 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 583[M+H]+.
実施例６−３１
LCMS retention time : 4.55 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 564[M+H]+.
実施例６−３２
LCMS retention time : 4.53 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 552[M+H]+.
実施例６−３３
LCMS retention time : 1.81 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 582[M+H]+.
実施例６−３４
LCMS retention time : 1.73 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 616[M+H]+.
実施例６−３５
LCMS retention time : 1.82 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 594[M+H]+.
実施例６−３６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.92 (m, 6 H), 1.21 - 1.42 (m, 17 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 3.06 - 3.24 (m, 4 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.59 - 4.67 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 9.90 (s, 1H).
LCMS retention time : 1.72 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 519[M+H]+.
実施例６−３７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.92 (m, 6 H), 1.19 - 1.41 (m, 27 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 3.03 - 3.24 (m, 4 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 9.89 (s, 1H).
LCMS retention time : 1.95 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]+.
実施例６−３８
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例６−３９
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
実施例６−４０
MS ESI/APCI Dual posi: 615[M+H]+.
実施例６−４１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 3.04 - 3.30 (m, 2 H), 3.35 - 3.85 (m, 2 H), 4.45 - 4.67 (m, 4 H), 7.03 - 7.15 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.80 - 8.88 (m, 2 H), 10.33 (s, 1 H), 11.28 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 455[M+H]+.
実施例６−４２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 3.02 - 3.39 (m, 4 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 4.47 - 4.57 (m, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 4 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.82 (br. s., 1 H), 10.31 (s, 1 H), 11.43 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 454[M+H]+.
実施例６−４３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 3.61 - 3.96 (m, 2 H), 4.56 - 4.79 (m, 4 H), 7.06 - 7.17 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.97 (s, 2 H), 10.36 (s, 1 H), 10.98 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 455[M+H]+.
実施例６−４４
LCMS retention time : 3.67 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例６−４５
LCMS retention time : 3.58 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 602[M+H]+.
実施例６−４６
LCMS retention time : 4.19 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 614[M+H]+.
実施例６−４７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.25 - 3.38 (m, 1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 4 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 6 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.81 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例６−４８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.42 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.45 - 2.53 (m, 2 H), 3.09 - 3.24 (m, 2 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 4.36 - 4.49 (m, 2 H), 4.69 - 4.76 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.52 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 570[M+H]+.
実施例６−４９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.31 - 1.39 (m, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.77 (m, 5 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.24 (m, 4 H), 3.25 - 3.38 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.37 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 473[M+H]+.
実施例６−５０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.91 (m, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.36 (m, 8 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.78 (m, 5 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.23 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.63 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 501[M+H]+.
実施例６−５１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.89 (m, 3 H), 0.98 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.35 (m, 12 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.79 (m, 5 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.05 - 3.22 (m, 4 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.01 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.65 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 529[M+H]+.
実施例６−５２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 - 0.88 (m, 3 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 16 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.78 (m, 5 H), 2.45 - 2.53 (m, 2 H), 3.05 - 3.23 (m, 4 H), 3.27 - 3.35 (m, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.17 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 557[M+H]+.
実施例６−５３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 3.08 - 3.25 (m, 2 H), 3.28 - 3.41 (m, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.80 - 7.93 (m, 4 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.58 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 575[M+H]+.
実施例６−５４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.44 (m, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 4.37 - 4.50 (m, 2 H), 4.54 - 4.73 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 2 H), 8.01 - 8.12 (m, 1 H), 8.30 - 8.42 (m, 1 H), 8.92 - 9.02 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.47 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 576[M+H]+.
実施例６−５５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.88 (m, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 20 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.78 (m, 5 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 3 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.25 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 585[M+H]+.
実施例６−５６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.89 (m, 3 H), 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 10 H), 1.37 - 1.57 (m, 8 H), 1.65 - 1.75 (m, 5 H), 2.44 - 2.54 (m, 2 H), 3.06 - 3.38 (m, 3 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 2 H), 4.31 - 4.42 (m, 4 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 3 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 4 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.31 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 635[M+H]+.
実施例６−５７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.90 (m, 3 H), 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.28 - 1.34 (m, 4 H), 1.38 - 1.57 (m, 8 H), 1.65 - 1.75 (m, 5 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.24 - 3.37 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 2 H), 4.32 - 4.43 (m, 4 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 3 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.17 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 607[M+H]+.
実施例６−５８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.89 (m, 3 H), 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.36 (m, 8 H), 1.38 - 1.57 (m, 8 H), 1.64 - 1.75 (m, 5 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.22 (m, 2 H), 3.24 - 3.39 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 4.30 - 4.45 (m, 4 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 3 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.45 - 7.63 (m, 4 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.24 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 621[M+H]+.
実施例６−５９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.46 - 2.55 (m, 2 H), 3.07 - 3.25 (m, 2 H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.47 - 7.62 (m, 4 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.65 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例６−６０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.66 - 1.75 (m, 3 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 3.06 - 3.36 (m, 3 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 4 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.51 - 7.62 (m, 2 H), 9.83 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.17 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 523[M+H]+.
実施例６−６１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 - 0.48 (m, 2 H), 0.63 - 0.73 (m, 2 H), 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.13 - 1.28 (m, 3 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 4 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.17 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 471[M+H]+.
実施例６−６２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.74 (m, 3 H), 2.46 - 2.54 (m, 2 H), 3.08 - 3.26 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 4.38 - 4.44 (m, 2 H), 4.46 - 4.58 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.04 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 646[M+H]+.
実施例６−６３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.59 (m, 7 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.08 - 3.29 (m, 8 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.52 - 4.79 (m, 1 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.82 - 8.15 (m, 2 H), 8.60 (br. s., 1 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.71 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 578[M+H]+.
実施例６−６４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.39 - 1.59 (m, 6 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 3 H), 3.40 - 3.59 (m, 5 H), 3.65 - 3.75 (m, 4 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 8.83 (s, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.37 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例６−６５
LCMS retention time : 4.88 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 672[M+H]+.
実施例６−６６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.92 (m, 2 H), 1.11 - 1.37 (m, 12 H), 1.51 - 1.73 (m, 5 H), 3.07 - 3.29 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.42 (br. s., 4 H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.62 (m, 6 H), 9.89 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.73 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例６−６７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H), 1.53 - 1.70 (m, 6 H), 3.08 - 3.30 (m, 5 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.50 - 4.58 (m, 2 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 6.68 - 6.82 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.40 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例６−６８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.54 - 1.73 (m, 5 H), 3.05 - 3.38 (m, 6 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.37 - 4.59 (m, 4 H), 6.66 - 6.83 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 8.75 (s., 1 H), 9.89 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.00 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例６−６９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s., 9 H), 1.53 - 1.72 (m, 5 H), 3.10 - 3.40 (m, 9 H), 3.75 - 3.84 (m, 3 H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 - 6.85 (m, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.73 - 8.16 (m, 2 H), 8.53 - 8.59 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.84 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 596[M+H]+.
実施例６−７０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.53 - 1.72 (m, 5 H), 3.07 - 3.35 (m, 5 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.32 - 4.54 (m, 2 H), 4.69 - 4.77 (m, 2 H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.89 (s., 1 H), 9.90 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.39 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 588[M+H]+.
実施例６−７１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.03 - 0.01 (m, 2 H), 0.33 - 0.38 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.38 - 1.44 (m, 2 H), 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 3.03 - 3.26 (m, 4 H), 3.27 - 3.48 (m, 3 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.79 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例６−７２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.21 (m, 4 H), 1.27 (s, 9 H), 1.36 - 1.43 (m, 2 H), 1.57 - 1.72 (m, 5 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 3.03 - 3.48 (m, 7 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.23 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例６−７３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.41 - 1.60 (m, 6 H), 1.63 - 1.74 (m, 3 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 3 H), 3.20 - 3.46 (m, 4 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 3 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.11 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例６−７４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.03 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 6 H), 1.63 - 1.77 (m, 3 H), 3.05 - 3.25 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 4.29 - 4.59 (m, 4 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.33 - 7.74 (m, 6 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.30 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例６−７５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 1.14 - 1.20 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.49 - 1.56 (m, 4 H), 3.02 - 3.26 (m, 6 H), 3.28 - 3.48 (m, 5 H), 3.75 - 3.84 (m, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.69 - 4.76 (m, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.55 - 7.68 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.86 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 593[M+H]+.
実施例６−７６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.03 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.11 - 3.48 (m, 9 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.66 - 4.72 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 10.11 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.51 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例６−７７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.03 - 3.25 (m, 7 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.70 - 4.76 (m, 1 H), 6.73 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 9.95 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.37 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 603[M+H]+.
実施例６−７８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.46 - 2.57 (m, 2 H), 3.02 - 3.27 (m, 3 H), 3.70 - 3.89 (m, 1 H), 4.30 - 4.82 (m, 4 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 2 H), 9.17 - 9.37 (m, 2 H), 10.06 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.30 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例６−７９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.46 - 2.54 (m, 2 H), 3.08 - 3.62 (m, 3 H), 3.71 - 4.00 (m, 1 H), 4.41 - 5.09 (m, 4 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 2 H), 9.42 (s, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.28 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例６−８０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.27 (s, 9 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 2.99 - 3.25 (m, 8 H), 3.35 - 3.50 (m, 3 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 4.71 - 4.75 (m, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 9.94 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.02 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 617[M+H]+.
実施例６−８１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.05 - -0.02 (m, 2 H), 0.33 - 0.40 (m, 2 H), 0.62 - 0.70 (m, 1 H), 1.11 - 1.18 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 2.44 - 2.57 (m, 2 H), 3.02 - 3.49 (m, 7 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.11 min.（条件４−２）
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例６−８２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 3.06 - 3.27 (m, 5 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 3 H), 7.94 (s., 1 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.01 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 525[M+H]+.
実施例６−８３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.54 - 1.70 (m, 5 H), 3.04 - 3.86 (m, 9 H), 3.93 - 3.99 (m, 2 H), 4.35 - 4.79 (m, 3 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.26 - 7.63 (m, 3 H), 9.17 - 9.36 (m, 2 H), 9.87 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.90 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 595[M+H]+.
実施例６−８４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.34 - 4.53 (m, 4 H), 5.00 - 5.08 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 8.40 - 8.42 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.12 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 606[M+H]+.
実施例６−８５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.39 - 1.58 (m, 7 H), 1.64 - 1.75 (m, 3 H), 3.01 - 4.61 (m, 9 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.86 (m, 5 H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.08 min.（条件５−１）
MS (ESI posi) m/z : 564[M+H]+.
実施例６−８６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.40 - 1.58 (m, 7 H), 1.64 - 1.77 (m, 4 H), 3.15 - 3.23 (m, 3 H), 4.51 - 4.80 (m, 4 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 3 H), 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.17 min.（条件５−１）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例６−８７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 3 H), 3.08 - 3.25 (m, 2 H), 3.34 - 3.87 (m, 2 H), 4.45 - 4.64 (m, 2 H), 4.72 - 5.47 (m, 4 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.39 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 570[M+H]+.
実施例６−８８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.42 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.08 - 3.28 (m, 2 H), 3.32 - 3.55 (m, 5 H), 3.74 - 4.25 (m, 3 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.98 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例６−８９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.10 - 3.90 (m, 6 H), 4.45 - 4.88 (m, 4 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 8.98 (s, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.98 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例６−９０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 15 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 2.82 - 3.94 (m, 10 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.54 - 7.96 (m, 4 H), 8.60 - 8.74 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.80 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例６−２〜６−９０の構造を表２１−１〜２１−８に示す。【０２６９】
【表２１−１】
2012124744.tif 000096
【０２７０】
【表２１−２】
2012124744.tif 000097
【０２７１】
【表２１−３】
2012124744.tif 000098
【０２７２】
【表２１−４】
2012124744.tif 000099
【０２７３】
【表２１−５】
2012124744.tif 000100
【０２７４】
【表２１−６】
2012124744.tif 000101
【０２７５】
【表２１−７】
2012124744.tif 000102
【０２７６】
【表２１−８】
2012124744.tif 000103
【０２７７】
実施例７−１
２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２７８】
【化６１】
2012124744.tif 000104
【０２７９】
（１）参考例３で得られた化合物３−５（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と参考例１０で得られた化合物１０−３（９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液（２．０ｍＬ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、ＨＰＬＣで精製することにより表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色アモルファスとして得た。
（２）表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（９１ｍｇ）として得た。
LCMS retention time : 4.41 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 569[M+H]+.
実施例７−１（１）の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例１０で得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例７−２〜７−２４を得た。
実施例７−２
LCMS retention time : 3.41 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 427[M+H]+.
実施例７−３
LCMS retention time : 3.78 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例７−４
LCMS retention time : 3.29 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 449[M+H]+.
実施例７−５
LCMS retention time : 3.56 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 441[M+H]+.
実施例７−６
LCMS retention time : 4.05 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 453[M+H]+.
実施例７−７
LCMS retention time : 3.48 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 466[M+H]+.
実施例７−８
LCMS retention time : 3.73 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 454[M+H]+.
実施例７−９
LCMS retention time : 2.81 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 468[M+H]+.
実施例７−１０
LCMS retention time : 3.46 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 480[M+H]+.
実施例７−１１
LCMS retention time : 3.47 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 455[M+H]+.
実施例７−１２
LCMS retention time : 3.42 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 469[M+H]+.
実施例７−１３
LCMS retention time : 3.46 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 466[M+H]+.
実施例７−１４
LCMS retention time : 4.66 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例７−１５
LCMS retention time : 4.70 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 533[M+H]+.
実施例７−１６
LCMS retention time : 4.72 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 533[M+H]+.
実施例７−１７
LCMS retention time : 4.65 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 533[M+H]+.
実施例７−１８
LCMS retention time : 4.64 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 515[M+H]+.
実施例７−１９
LCMS retention time : 4.46 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 560[M+H]+.
実施例７−２０
LCMS retention time : 4.54 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例７−２１
LCMS retention time : 4.56 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例７−２２
LCMS retention time : 4.60 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例７−２３
LCMS retention time : 4.66 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例７−２４
LCMS retention time : 4.62 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例７−１（１）、（２）の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例１０によって得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例７−２５〜７−２６を得た。
実施例７−２５
LCMS retention time : 4.25 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 603[M+H]+.
実施例７−２６
LCMS retention time : 3.04 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 460[M+H]+.
実施例７−１（１）の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例１０で得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例７−２７〜７−９１を得た。
実施例７−２７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.18 - 1.27 (m, 13 H), 1.32 (s, 9 H), 1.49 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 3 H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.37 - 7.63 (m, 7 H).
LCMS retention time : 4.83 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 551[M+H]+.
実施例７−２８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 8 H), 1.45 - 1.53 (m, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 3.55 - 3.76 (m, 1 H), 4.32 - 4.70 (m, 7 H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 - 7.99 (m, 7 H), 10.07 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.67 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例７−２９
LCMS retention time : 4.51 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 564[M+H]+.
実施例７−３０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.93 (m, 6 H), 1.16 - 1.28 (m, 12 H), 1.29 - 1.35 (m, 4 H), 1.37 - 1.54 (m, 4 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 2 H), 4.35 - 4.42 (m, 3 H), 6.89 - 7.07 (m, 4 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.65 (m, 5 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.14 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 595[M+H]+.
実施例７−３１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 7 H), 1.14 - 1.35 (m, 20 H), 1.36 - 1.44 (m, 3 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.92 - 7.07 (m, 2 H), 7.10 - 7.12 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 17.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.63 (m, 5 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.38 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 623[M+H]+.
実施例７−３２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.18 - 1.29 (m, 8 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.53 (m, 2 H), 2.99 - 3.18 (m, 4 H), 3.59 - 3.98 (m, 2 H), 4.15 - 5.08 (m, 4 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 4 H), 10.05 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.57 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 558[M+H]+.
実施例７−３３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.93 (m, 6 H), 1.15 - 1.36 (m, 18 H), 1.37 - 1.45 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 2 H), 1.68 - 1.75 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.32 - 4.45 (m, 3 H), 6.90 - 7.07 (m, 4 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.64 (m, 5 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.17 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例７−３４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.17 - 1.30 (m, 8 H), 1.31 - 1.40 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 3.06 - 3.25 (m, 7 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.27 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 461[M+H]+.
実施例７−３５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.94 (m, 6 H), 1.14 - 1.40 (m, 14 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 3.04 - 3.25 (m, 7 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.57 - 4.70 (m, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.52 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 489[M+H]+.
実施例７−３６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.94 (m, 6 H), 1.13 - 1.39 (m, 18 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 3.03 - 3.24 (m, 7 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.77 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 517[M+H]+.
実施例７−３７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.92 (m, 6 H), 1.10 - 1.38 (m, 22 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.01 - 3.25 (m, 7 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.04 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 545[M+H]+.
実施例７−３８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.89 (m, 6 H), 1.16 - 1.36 (m, 26 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.06 - 3.25 (m, 7 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.61 - 4.65 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.33 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
実施例７−３９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.89 (m, 3 H), 1.11 - 1.32 (m, 8 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 3.09 - 3.16 (m, 5 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 4.35 - 4.66 (m, 3 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.76 (m, 7 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.61 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例７−４０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.14 - 1.28 (m, 8 H), 1.34 (s, 9 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 5 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 4.39 - 4.43 (m, 4 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.03 - 7.17 (m, 3 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.63 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例７−４１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.91 (m, 9 H), 1.17 - 1.29 (m, 8 H), 1.31 - 1.40 (m, 3 H), 1.41 - 1.54 (m, 3 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 3.04 - 3.23 (m, 7 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 4.62 - 4.69 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.40 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 489[M+H]+.
実施例７−４２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 10 H), 1.31 - 1.39 (m, 2 H), 1.46 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.62 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 2 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 3.96 - 4.01 (m, 2 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 9.95 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.87 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 557[M+H]+.
実施例７−４３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.92 (m, 6 H), 1.13 - 1.36 (m, 16 H), 1.44 - 1.55 (m, 2 H), 1.56 - 1.66 (m, 2 H), 2.17 - 2.28 (m, 2 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 3.21 - 3.62 (m, 2 H), 3.95 - 4.01 (m, 2 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 9.95 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.89 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 585[M+H]+.
実施例７−４４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 10 H), 1.46 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 2 H), 2.18 - 2.24 (m, 2 H), 2.82 - 3.30 (m, 6 H), 3.82 - 4.01 (m, 2 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 9.95 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.81 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 543[M+H]+.
実施例７−４５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 5.8 Hz, 6 H), 1.36 - 1.60 (m, 6 H), 1.62 - 1.79 (m, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 3.25 - 3.70 (m, 5 H), 4.30 - 4.45 (m, 3 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 4 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.53 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例７−４６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.08 (m, 8 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 - 1.62 (m, 6 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 3.00 - 3.23 (m, 7 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.21 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 473[M+H]+.
実施例７−４７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.16 - 1.28 (m, 8 H), 1.39 - 1.57 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 3 H), 2.92 - 3.45 (m, 7 H), 3.65 - 3.80 (m, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 3 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.31 - 7.63 (m, 7 H), 9.99 - 10.13 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.65 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例７−４８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.94 - 1.06 (m, 5 H), 1.12 - 1.58 (m, 12 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 3.00 - 3.22 (m, 7 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.45 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 501[M+H]+.
実施例７−４９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.94 - 1.08 (m, 5 H), 1.10 - 1.59 (m, 12 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 3.00 - 3.22 (m, 3 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.04 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 501[M+H]+.
実施例７−５０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.18 - 1.27 (m, 2 H), 1.38 - 1.58 (m, 6 H), 1.63 - 1.76 (m, 3 H), 3.05 - 3.20 (m, 7 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 4.29 - 4.65 (m, 3 H), 6.71 - 7.01 (m, 3 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.32 - 7.74 (m, 6 H), 9.99 - 10.22 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.55 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 623[M+H]+.
実施例７−５１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.19 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.63 - 1.75 (m, 3 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 3.08 - 3.15 (m, 7 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 3 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.98 - 10.16 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.80 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例７−５２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 4 H), 3.40 - 3.75 (m, 3 H), 4.29 - 4.64 (m, 3 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.28 - 7.89 (m, 6 H).
LCMS retention time : 4.65 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例７−５３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.15 - 1.29 (m, 4 H), 1.39 - 1.78 (m, 14 H), 3.10 - 3.16 (m, 3 H), 3.25 - 3.40 (m, 6 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.65 - 4.70 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.12 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 529[M+H]+.
実施例７−５４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.05 (m, 3 H), 1.20 - 1.30 (m, 3 H), 1.39 - 1.60 (m, 8 H), 1.64 - 1.77 (m, 4 H), 1.95 - 2.03 (m, 3 H), 3.10 - 3.18 (m, 3 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 4.38 - 4.45 (m, 1 H), 4.65 - 4.72 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 10.05 - 10.15 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.32 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 527[M+H]+.
実施例７−５５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.07 (m, 4 H), 1.09 - 1.36 (m, 7 H), 1.39 - 1.77 (m, 17 H), 3.09 - 3.38 (m, 5 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.60 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 527[M+H]+.
実施例７−５６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.18 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.59 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 3 H), 2.85 - 3.10 (m, 5 H), 4.15 - 4.50 (m, 5 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.22 - 7.54 (m, 3 H), 8.81 - 8.92 (m, 2 H), 10.03 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.47 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例７−５７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 4 H), 1.40 - 1.77 (m, 12 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H), 2.29 - 2.39 (m, 2 H), 3.08 - 3.26 (m, 7H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.33 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 499[M+H]+.
実施例７−５８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 2 H), 1.39 - 1.59 (m, 6 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 3.05 - 3.72 (m, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 4.24 - 4.55 (m, 4 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.00 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 511[M+H]+.
実施例７−５９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 1 H), 0.96 - 1.08 (m, 2 H), 1.20 - 1.59 (m, 11 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.80 - 3.21 (m, 9 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 1 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 5.99 - 6.05 (m, 1 H), 6.23 - 6.29 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.43 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 523[M+H]+.
実施例７−６０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 5 H), 1.63 - 1.76 (m, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 6 H), 4.31 - 4.78 (m, 5 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 8.83 (s., 1 H), 10.06 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.48 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例７−６１
LCMS retention time : 1.37 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例７−６２
LCMS retention time : 1.36 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例７−６３
LCMS retention time : 1.35 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
実施例７−６４
LCMS retention time : 1.31 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例７−６５
LCMS retention time : 1.35 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 604[M+H]+.
実施例７−６６
LCMS retention time : 1.39 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例７−６７
LCMS retention time : 1.34 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例７−６８
LCMS retention time : 1.36 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例７−６９
LCMS retention time : 1.35 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例７−７０
LCMS retention time : 1.29 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例７−７１
LCMS retention time : 1.30 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例７−７２
LCMS retention time : 1.27 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例７−７３
LCMS retention time : 1.32 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例７−７４
LCMS retention time : 1.37 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 624[M+H]+.
実施例７−７５
LCMS retention time : 1.39 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 608[M+H]+.
実施例７−７６
LCMS retention time : 1.33 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例７−７７
LCMS retention time : 1.34 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例７−７８
LCMS retention time : 1.25 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 512[M+H]+.
実施例７−７９
LCMS retention time : 1.26 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 528[M+H]+.
実施例７−８０
LCMS retention time : 1.36 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 615[M+H]+.
実施例７−８１
LCMS retention time : 1.43 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 668[M+H]+.
実施例７−８２
LCMS retention time : 1.20 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 539[M+H]+.
実施例７−８３
LCMS retention time : 1.36 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 661[M+H]+.
実施例７−８４
LCMS retention time : 1.37 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 661[M+H]+.
実施例７−８５
LCMS retention time : 1.32 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 610[M+H]+.
実施例７−８６
LCMS retention time : 1.26 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例７−８７
LCMS retention time : 1.34 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 635[M+H]+.
実施例７−８８
LCMS retention time : 1.12 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例７−８９
LCMS retention time : 1.21 min.（条件５−１）
MS (ESI posi) m/z : 633[M+H]+.
実施例７−９０
LCMS retention time : 1.29 min.（条件５−１）
MS (ESI posi) m/z : 569[M+H]+.
実施例７−９１
LCMS retention time : 1.18 min.（条件５−１）
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例７−２〜７−９１の構造を表２２−１〜２２−７に示す。【０２８０】
【表２２−１】
2012124744.tif 000105
【０２８１】
【表２２−２】
2012124744.tif 000106
【０２８２】
【表２２−３】
2012124744.tif 000107
【０２８３】
【表２２−４】
2012124744.tif 000108
【０２８４】
【表２２−５】
2012124744.tif 000109
【０２８５】
【表２２−６】
2012124744.tif 000110
【０２８６】
【表２２−７】
2012124744.tif 000111
【０２８７】
実施例８−１
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２８８】
【化６２】
2012124744.tif 000112
【０２８９】
（１）参考例３で得られた化合物３−１３（４０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）に、参考例７−１で得られた化合物（１３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色アモルファス（４４０ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（４４０ｍｇ）のアニソール（５ｍＬ）、クロロホルム（５ｍＬ）混濁液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、氷冷下２１時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物を無色アモルファス（２４０ｍｇ）として得た。
（３）表題化合物（２４０ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル（８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後に、生じた析出物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（２１４ｍｇ）として得た
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.68 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 4 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 3.01 - 3.51 (m, 7 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.91 - 3.98 (m, 2 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.72 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 6.66 - 6.81 (m, 2 H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 5 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 3 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 9.89 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.59 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 615[M+H]+.
実施例８−１の方法に準じて、参考例３又は参考例３０で得られた対応する化合物及び参考例７−１、９、１０によって得られた対応するアルデヒドを用いて実施例８−２〜８−１７を得た。
実施例８−２
LCMS retention time : 5.43 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例８−３
LCMS retention time : 5.60 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例８−４
LCMS retention time : 3.61 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 483[M+H]+.
実施例８−５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.16 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.43 - 1.63 (m, 4 H), 1.66 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 3.03 - 3.49 (m, 7 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 9.91 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.05 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例８−６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.88 - 2.00 (m, 3 H), 2.97 - 3.23 (m, 4 H), 3.37 - 3.48 (m, 4 H), 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 2 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 6.63 - 6.77 (m, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 9.95 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.08 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 665[M+H]+.
実施例８−７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.39 - 1.49 (m, 3 H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 3.04 - 3.44 (m, 5 H), 3.61 - 4.25 (m, 4 H), 4.33 - 4.62 (m, 3 H), 6.66 - 6.81 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 3 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 8.66 - 8.70 (m, 1 H), 9.90 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 0.86 min.（条件５−１）
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例８−８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.32 - 1.55 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 3.01 - 3.50 (m, 11 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.75 - 3.87 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.67 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.82 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 625[M+H]+.
実施例８−９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.70 - 1.91 (m, 3 H), 3.02 - 3.27 (m, 4 H), 3.29 - 3.50 (m, 5 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.84 (m, 4 H), 3.86 - 3.95 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.76 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.77 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 611[M+H]+.
実施例８−１０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 3.04 - 3.49 (m, 8 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 3 H), 3.89 - 4.01 (m, 2 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.78 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例８−１１
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.43 - 1.59 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 2 H), 3.02 - 3.26 (m, 4 H), 3.29 - 3.52 (m, 5 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 3.89 - 4.07 (m, 3 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.81 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 613[M+H]+.
実施例８−１２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 3.03 - 3.49 (m, 7 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 2 H), 3.93 - 4.10 (m, 4 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.92 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 623[M+H]+.
実施例８−１３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.25 (m, 5 H), 1.27 (s, 9 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 3.02 - 3.49 (m, 8 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.69 - 6.85 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.96 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 609[M+H]+.
実施例８−１４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.40 - 1.69 (m, 8 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 3.02 - 3.26 (m, 4 H), 3.27 - 3.50 (m, 5 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 - 6.83 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.00 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 609[M+H]+.
実施例８−１５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.55 - 1.72 (m, 2 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 3 H), 3.18 - 3.49 (m, 6 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.89 - 4.10 (m, 3 H), 4.25 - 4.39 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.85 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.82 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 613[M+H]+.
実施例８−１６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.27 (m, 1 H), 1.31 - 1.49 (m, 11 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 3.08 - 3.45 (m, 6 H), 3.49 - 3.90 (m, 6 H), 3.91 - 4.03 (m, 2 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.65 - 6.83 (m, 2 H), 7.00 - 7.12 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.53 - 7.88 (m, 4 H), 8.54 - 8.72 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.39 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 596[M+H]+.
実施例８−１７
LCMS retention time : 0.98 min.（条件４−１）
MS (ESI posi) m/z : 497[M+H]+.
実施例８−２〜８−１７の構造を表２３−１〜２３−２に示す。【０２９０】
【表２３−１】
2012124744.tif 000113
【０２９１】
【表２３−２】
2012124744.tif 000114
【０２９２】
実施例９−１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２９３】
【化６３】
2012124744.tif 000115
【０２９４】
（１）参考例３−１で得られた化合物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に酢酸（０．７５ｍＬ）、アセトフェノン（７６μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−ピコリンボラン（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に加熱し８時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、表題化合物を無色アモルファス（４９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 2.74 - 2.92 (m, 3 H), 3.53 - 3.65 (m, 2 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 6.56 (br. s., 1 H), 6.89 - 7.06 (m, 5 H), 7.25 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
（２）表題化合物を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（３９ｍｇ）として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
実施例９−１（１）の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例１４−１（１）で得られたケトン又は市販の対応するアルデヒド、ケトンを用いて実施例９−２〜９−４を得た。
実施例９−２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 7.04 - 7.10 (m, 4 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例９−３
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 2.10 (m, 4 H), 2.64 - 2.88 (m, 2 H), 3.71 - 4.08 (m, 5 H), 6.99 - 7.20 (m, 7 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 10.19 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+.
実施例９−４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 7.04 - 7.09 (m, 4 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例９−１（１）、（２）の方法に準じて、参考例３で得られた対応する化合物及び参考例７−１、１１、１２で得られた化合物又は市販の対応するアルデヒド、ケトンを用いて実施例９−５〜９−２４を得た。
実施例９−５
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例９−６
MS ESI/APCI Dual posi: 613[M+H]+.
実施例９−７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 - 0.81 (m, 3 H), 1.25 - 1.28 (m, 9 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 1 H), 2.75 - 2.94 (m, 2 H), 3.09 - 3.50 (m, 3 H), 3.58 - 3.81 (m, 2 H), 4.49 - 4.69 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 4 H), 7.26 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 2 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
LCMS retention time : 4.80 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例９−８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.79 (m, 3 H), 0.99 - 1.21 (m, 2 H), 1.23 - 1.29 (m, 9 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.62 - 3.80 (m, 2 H), 4.51 - 4.67 (m, 2 H), 7.04 - 7.16 (m, 4 H), 7.25 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 2 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.03 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 509[M+H]+.
実施例９−９
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例９−１０
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+.
実施例９−１１
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
実施例９−１２
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例９−１３
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+.
実施例９−１４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 - 3.33 (m, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.63 - 3.76 (m, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.47 - 4.65 (m, 2 H), 6.64 - 6.77 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 2 H), 7.80 - 7.94 (m, 4 H), 9.54 (br. s., 1 H), 11.25 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 495[M+H]+.
実施例９−１５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04 - 3.51 (m, 6 H), 3.65 - 3.86 (m, 1 H), 4.29 - 4.75 (m, 4 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 2 H), 7.97 - 8.15 (m, 1 H), 8.33 - 8.49 (m, 1 H), 8.94 - 9.06 (m, 1 H), 9.52 (br. s., 1 H), 11.51 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 496[M+H]+.
実施例９−１６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 3.05 - 3.46 (m, 4 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.95 - 4.50 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 4 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 10.97 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
実施例９−１７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.39 - 3.74 (m, 6 H), 4.37 - 4.83 (m, 2 H), 7.03 - 7.16 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.70 (m, 2 H), 8.82 (s, 2 H), 10.32 (s, 1 H), 10.51 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
実施例９−１８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 3.48 (t, J= 7.8 Hz, 2 H), 3.58 - 3.90 (m, 4 H), 4.37 - 4.80 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 4 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 10.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
実施例９−１９
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.08 - 3.31 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 3 H), 3.56 - 3.86 (m, 3 H), 3.92 (t, J = 6.42 Hz, 2 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 3 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 8.56 - 8.60 (m, 1 H), 8.67 - 8.70 (m, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 10.90 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 603[M+H]+.
実施例９−２０
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.90 (m, 3 H), 1.24 - 1.41 (m, 15 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 3.09 - 3.30 (m, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.79 - 4.03 (m, 3 H), 4.42 - 4.52 (m, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.75 - 6.80 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 8.56 - 8.60 (m, 1 H), 8.67 - 8.70 (m, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 10.96 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
実施例９−２１
LCMS retention time : 5.04 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 569[M+H]+.
実施例９−２２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.06 - 3.25 (m, 4 H), 3.33 - 3.49 (m, 3 H), 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 4.61 - 4.79 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.93 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 454[M+H]+.
実施例９−２３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.35 - 2.36 (m, 1 H), 3.09 - 3.28 (m, 2 H), 3.31 - 3.46 (m, 4 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.80 - 3.85 (m, 1 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 4.70 - 4.77 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 8.57 - 8.59 (m, 1 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.96 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例９−２４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 2 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 3.36 - 3.89 (m, 8 H), 4.42 - 4.80 (m, 2 H), 6.92 - 7.04 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 3 H), 8.19 - 8.27 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.94 min.（条件２）
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例９−１（１）の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例７−１で得られたアルデヒドを用いて実施例９−２５〜９−２７を得た。
実施例９−２５
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 2.75 - 2.81 (m, 4 H), 2.85 - 2.89 (m, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 3 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.92 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 496[M+H]+.
実施例９−２６
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.64 - 2.70 (m, 2 H), 2.71 - 2.80 (m, 4 H), 2.82 - 2.88 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.90 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例９−２７
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.66 - 2.71 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 4 H), 2.85 - 2.89 (m, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 12.61 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.38 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 512[M+H]+.
実施例９−２〜９−２７の構造を表２４−１〜２４−３に示す。【０２９５】
【表２４−１】
2012124744.tif 000116
【０２９６】
【表２４−２】
2012124744.tif 000117
【０２９７】
【表２４−３】
2012124744.tif 000118
【０２９８】
実施例１０−１及び１０−２
（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド及び（Ｓ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０２９９】
【化６４】
2012124744.tif 000119
【０３００】
（１）実施例９で得られた化合物９−５（２１５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２０ｘ２５０ｍｍ、４０℃、流速１４ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝９０：１０：０．１）で分離し、保持時間１８分で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１を茶褐色アモルファス（７７．８ｍｇ）として得た。また、保持時間２２分で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−２を淡黄色油状物質（８２．８ｍｇ）として得た。
（２）実施例１０−１及び実施例１０−２を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−１の一塩酸塩を無色粉末（４２．９ｍｇ）及び実施例１０−２の一塩酸塩を茶褐色粉末（６８．９ｍｇ）として得た。
実施例１０−１の一塩酸塩
LCMS retention time : 4.70 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例１０−２の一塩酸塩
LCMS retention time : 4.71 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例１０−３及び１０−４
（１）参考例３で得られた化合物３−５及び参考例１２−１で得られたケトンを用いて実施例９−１（１）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例１０−１及び１０−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、保持時間１３分で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−３を淡黄色アモルファス（１９．４ｍｇ）として得た。また、保持時間１６分で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−４を淡黄色アモルファス（１８．８ｍｇ）として得た。
（２）実施例１０−３及び実施例１０−４を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−３の一塩酸塩を淡黄色粉末（１３．７ｍｇ）及び実施例１０−４の一塩酸塩を淡黄色粉末（１０．３ｍｇ）として得た。
実施例１０−３の一塩酸塩
LCMS retention time : 5.63 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例１０−４の一塩酸塩
LCMS retention time : 5.64 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例１０−５及び１０−６
（１）参考例３で得られた化合物３−８及び参考例１２−１で得られたケトンを用いて実施例９−１（１）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例１０−１及び１０−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−５を無色油状物質（２０ｍｇ）として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−６を無色油状物質（２２ｍｇ）として得た。
実施例１０−５
HPLC retention time : 8.19 min.（条件６）
実施例１０−６
HPLC retention time : 10.05 min.（条件６）
（２）実施例１０−５及び実施例１０−６を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−５の一塩酸塩を無色粉末（１６ｍｇ）及び実施例１０−６の一塩酸塩を無色粉末（１８ｍｇ）として得た。
実施例１０−５の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.21 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例１０−６の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.21 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例１０−７及び１０−８
（１）参考例３で得られた化合物３−９及び参考例１２−１で得られたケトンを用いて実施例９−１（１）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例１０−１及び１０−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−７を無色油状物質（２３ｍｇ）として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−８を無色油状物質（２３ｍｇ）として得た。
実施例１０−７
HPLC retention time : 7.13 min.（条件６）
実施例１０−８
HPLC retention time : 8.33 min.（条件６）
（２）実施例１０−７及び実施例１０−８を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−７の一塩酸塩を無色粉末（１９ｍｇ）及び実施例１０−８の一塩酸塩を無色粉末（２４ｍｇ）として得た。
実施例１０−７の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.19 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例１０−８の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.18 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例１０−９及び１０−１０
（１）参考例３で得られた化合物３−２２及び参考例１２−１で得られたケトンを用いて実施例９−１（１）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例１０−１及び１０−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−９を淡黄色油状物質（１３７ｍｇ）として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１０を淡黄色油状物質（１３６ｍｇ）として得た。
実施例１０−９
HPLC retention time : 7.92 min.（条件６）
実施例１０−１０
HPLC retention time : 9.48 min.（条件６）
（２）実施例１０−９及び実施例１０−１０を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−９の一塩酸塩を無色粉末（１２４ｍｇ）及び実施例１０−１０の一塩酸塩を無色粉末（１２４ｍｇ）として得た。
実施例１０−９の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.31 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例１０−１０の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.31 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例１０−１１及び１０−１２
（１）参考例３で得られた化合物３−２７及び参考例１２−１で得られたケトンを用いて実施例９−１（１）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例１０−１及び１０−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１１を淡黄色アモルファス（１７９ｍｇ）として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１２を淡黄色アモルファス（１７１ｍｇ）として得た。
実施例１０−１１
HPLC retention time : 14.56 min.（条件６）
実施例１０−１２
HPLC retention time : 18.30 min.（条件６）
（２）実施例１０−１１及び実施例１０−１２を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−１１の一塩酸塩を無色粉末（１７１ｍｇ）及び実施例１０−１２の一塩酸塩を無色粉末（１６９ｍｇ）として得た。
実施例１０−１１の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.03 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 643[M+H]+.
実施例１０−１２の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.03 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 643[M+H]+.
実施例１０−１３及び１０−１４
（１）参考例３で得られた化合物３−２８及び参考例１２−１で得られたケトンを用いて実施例９−１（１）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例１０−１及び１０−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１３を黄色油状物質（１７８ｍｇ）として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１４を淡黄色アモルファス（１６６ｍｇ）として得た。
実施例１０−１３
HPLC retention time : 10.44 min.（条件６）
実施例１０−１４
HPLC retention time : 12.14 min.（条件６）
（２）実施例１０−１３及び実施例１０−１４を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−１３の一塩酸塩を無色粉末（１６０ｍｇ）及び実施例１０−１４の一塩酸塩を無色粉末（１６４ｍｇ）として得た。
実施例１０−１３の一塩酸塩
LCMS retention time : 1.86 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 621[M+H]+.
実施例１０−１４の一塩酸塩
LCMS retention time : 1.87 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 621[M+H]+.
実施例１０−１５及び１０−１６
（１）参考例３で得られた化合物３−４１及び参考例１２−１で得られたケトンを用いて実施例９−１（１）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例１０−１及び１０−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１５を淡黄色油状物質（４７ｍｇ）として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例１０−１６を淡黄色油状物質（２３ｍｇ）として得た。
実施例１０−１５
HPLC retention time : 24.42 min.（条件６）
実施例１０−１６
HPLC retention time : 30.39 min.（条件６）
（２）実施例１０−１５及び実施例１０−１６を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例１０−１５の一塩酸塩を無色粉末（７ｍｇ）及び実施例１０−１６の一塩酸塩を無色粉末（２３ｍｇ）として得た。
実施例１０−１５の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 5 H), 1.28 (s, 9 H), 1.55 - 1.69 (m, 5 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 4 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 4 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 9.92 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.11 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例１０−１６の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 5 H), 1.28 (s, 9 H), 1.55 - 1.69 (m, 5 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 4 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 4 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 9.92 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.11 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例１０−３〜１０−１６の構造を表２５−１〜２５−２に示す。【０３０１】
【表２５−１】
2012124744.tif 000120
【０３０２】
【表２５−２】
2012124744.tif 000121
【０３０３】
実施例１１−１
２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３０４】
【化６５】
2012124744.tif 000122
【０３０５】
（１）アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、参考例３−１で得られた化合物（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、参考例１３−１で得られた化合物（１４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜３：２）で精製し、表題化合物を無色アモルファス（１６５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.60 - 2.80 (m, 3 H), 3.45 - 3.63 (m, 3 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 4 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 10.13 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
（２）表題化合物を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（１１２ｍｇ）として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例１１−１の方法に準じて参考例３で得られた対応する化合物及び参考例１３で得られた対応するアルキルハライドを用いて実施例１１−２〜１１−６を得た。
実施例１１−２
LCMS retention time : 4.35 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 602[M+H]+.
実施例１１−３
LCMS retention time : 4.99 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例１１−４
LCMS retention time : 5.49 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 615[M+H]+.
実施例１１−５.
LCMS retention time : 5.63 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 629[M+H]+.
実施例１１−６
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例１１−２〜１１−６の構造を表２６−１に示す。【０３０６】
【表２６−１】
2012124744.tif 000123
【０３０７】
実施例１２−１
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３０８】
【化６６】
2012124744.tif 000124
【０３０９】
（１）参考例３で得られた化合物３−６（３１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５５μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、参考例１４−１で得られた化合物（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（２５８ｍｇ）を淡黄色アモルファス（２５８ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（２５８ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にアニソール（３ｍＬ）を加え氷冷し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、同温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜３：２）で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファス（１５３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.87 - 2.98 (m, 4 H), 3.84 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.90 - 7.09 (m, 5 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.92 - 7.99 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
（３）表題化合物を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を淡黄色粉末（１２５ｍｇ）として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例１３−１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド【０３１０】
【化６７】
2012124744.tif 000125
【０３１１】
（１）参考例３で得られた化合物３−３２（２２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液に、ブロモベンゼン（５３μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて９時間攪拌した。放冷後、セライト（登録商標）濾過を行い減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド（１３５ｍｇ）を桃色粉末（１３５ｍｇ）として得た。
（２）得られたＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド（１３５ｍｇ）のクロロホルム（４．５ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。得られた粗生成化合物に酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて粉末化後、濾取し、表題化合物を薄灰色粉末（７４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (s, 4 H), 6.62 - 6.73 (m, 3 H), 7.06 - 7.12 (m, 4 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 10.26 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+.
実施例１４−１
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド【０３１２】
【化６８】
2012124744.tif 000126
【０３１３】
参考例３−１（４）で得られた化合物（３４１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のエタノール／水＝４／１混合溶液（５ｍＬ）に水酸化カリウム（９５．１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま一晩攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に水を加えた。1ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を無色アモルファス（２９９ｍｇ）として得た。この残渣をクロロホルム／ＤＭＳＯ＝９／１混合溶液（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１８μＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネート（１５１μＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応液に1ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ヘキサンで粉末化した後、濾取することにより表題化合物を無色粉末（２６２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.83 - 2.93 (m, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 4 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 8.50 - 8.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 482[M+H]+.
実施例１４−１の方法に準じて参考例２や３−１（３）、（４）で得られた対応する化合物及び市販の対応するイソシアネートを用いて実施例１４−２〜１４−３６を得た。
実施例１４−２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.81 - 2.88 (m, 2 H), 3.65 - 3.71 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.05 - 7.12 (m, 4 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 560, 562[M+H]+.
実施例１４−３
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.93 (m, 6 H), 1.21 - 1.43 (m, 8 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.33 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 582[M+H]+.
実施例１４−４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.23 - 1.43 (m, 15 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.32 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 582[M+H]+.
実施例１４−５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.77 (s, 4 H), 7.07 - 7.12 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
実施例１４−６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.78 (s, 4 H), 7.21 - 7.34 (m, 4 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.51 - 7.64 (m, 3 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 518[M+H]+.
実施例１４−７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.80 (s, 6 H), 4.77 (s, 4 H), 6.33 - 6.42 (m, 2 H), 6.44 - 6.47 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.75 - 7.78 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 493[M+H]+.
実施例１４−８
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.73 - 4.85 (m, 4 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 4 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 486[M+H]+.
実施例１４−９
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.46 (s, 3 H), 4.74 - 4.82 (m, 4 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 498[M+H]+.
実施例１４−１０
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.67 - 4.84 (m, 4 H), 6.65 - 6.84 (m, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 512[M+H]+.
実施例１４−１１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.37 - 1.53 (m, 2 H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.71 - 4.82 (m, 4 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 526[M+H]+.
実施例１４−１２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.74 - 4.87 (m, 4 H), 7.18 - 7.31 (m, 4 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 10.0 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.81 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 504[M+H]+.
実施例１４−１３
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.02 (s, 3 H), 4.74 - 4.85 (m, 4 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.49 - 7.62 (m, 3 H), 8.31 (s, 1 H), 9.57 - 9.62 (m, 1 H).
LCMS retention time : 5.98 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 482[M+H]+.
実施例１４−１４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.75 - 4.84 (m, 4 H), 7.14 - 7.31 (m, 4 H), 7.40 - 7.48 (m, 3 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 10.1 (s, 1 H).
LCMS retention time : 6.04 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 502[M+H]+.
実施例１４−１５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.40 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.74 - 4.82 (m, 4 H), 6.42 - 6.49 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.28 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.85 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 510[M+H]+.
実施例１４−１６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.71 (s, 3 H), 4.75 - 4.83 (m, 4 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.85 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.79 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 498[M+H]+.
実施例１４−１７
LCMS retention time : 6.62 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 536[M+H]+.
実施例１４−１８
LCMS retention time : 6.64 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例１４−１９
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 4.75 - 4.84 (m, 4 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 496[M+H]+.
実施例１４−２０
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.30 - 1.40 (m, 2 H), 4.76 - 4.83 (m, 4 H), 6.82 - 6.96 (m, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 510[M+H]+.
実施例１４−２１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 3.37 (s, 3 H), 4.76 - 4.86 (m, 4 H), 6.71 - 6.91 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 516[M+H]+.
実施例１４−２２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.69 (s, 6 H), 4.77 (s, 4 H), 6.48 - 6.58 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 1 H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.12 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 511[M+H]+.
実施例１４−２３
LCMS retention time : 6.37 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例１４−２４
LCMS retention time : 4.65 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 511[M+H]+.
実施例１４−２５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.65 (s, 6 H), 3.41 (s, 3 H), 4.76 (s, 4 H), 6.60 - 6.68 (m, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 9.51 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 523[M+H]+.
実施例１４−２６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.77 - 2.90 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 4.77 - 4.85 (m, 4 H), 6.72 - 6.79 (m, 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.44 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 502[M+H]+.
実施例１４−２７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.45 - 1.59 (m, 2 H), 2.54 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 4.78 - 4.85 (m, 4 H), 6.72 - 6.79 (m, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 1 H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.44 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 516[M+H]+.
実施例１４−２８
LCMS retention time : 5.71 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 528[M+H]+.
実施例１４−２９
LCMS retention time : 5.51 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 529[M+H]+.
実施例１４−３０
LCMS retention time : 5.55 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例１４−３１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 4 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 482[M+H]+.
実施例１４−３２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 11.38 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.17 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 511[M+H]+.
実施例１４−３３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.20 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 510[M+H]+.
実施例１４−３４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.35 (br. s., 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 12.66 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.77 min.（条件１−２−１）
MS (ESI posi) m/z : 527[M+H]+.
実施例１４−３５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (s, 9H), 1.59 - 1.79 (m, 7 H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.39 (dt, J = 11.8, 2.3 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.87 - 4.02 (m, 4 H), 4.70 (s, 2 H), 6.36 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 6.50 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.40 - 7.59 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 610[M+H]+.
実施例１４−３６
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.20 (m, 5 H), 1.24 - 1.42 (m, 5 H), 1.47 - 1.65 (m, 6 H), 1.68 - 1.77 (m, 5 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.49 - 2.54 (m, 2 H), 2.83 - 2.87 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 6.52 - 6.55 (m, 1 H), 6.76 - 6.80 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H).
LCMS retention time : 5.39 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 542[M+H]+.
実施例１４−２〜１４−３６の構造を表２７−１〜２７−４に示す。【０３１４】
【表２７−１】
2012124744.tif 000127
【０３１５】
【表２７−２】
2012124744.tif 000128
【０３１６】
【表２７−３】
2012124744.tif 000129
【０３１７】
【表２７−４】
2012124744.tif 000130
【０３１８】
実施例１５−１
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）スルファモイル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド【０３１９】
【化６９】
2012124744.tif 000131
【０３２０】
（１）参考例２で得られた化合物２−８（８９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４−１と同様の方法を行い、５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］スルファモイル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミドを無色粉末（２９８ｍｇ）として得た。
（２）５−｛［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］スルファモイル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム活性炭素（１５０ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、ヘキサンで粉末化した後、濾取することにより表題化合物を茶褐色粉末（９８．４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.73 - 4.81 (m, 4 H), 6.47 - 6.59 (m, 2 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.60 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 484[M+H]+.
実施例１５−１（２）の方法に準じて実施例１４−２３を用いて実施例１５−２を得た。
実施例１５−２
LCMS retention time : 5.31 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 483[M+H]+.
実施例１５−２の構造を表２８−１に示す。【０３２１】
【表２８−１】
2012124744.tif 000132
【０３２２】
実施例１７−１
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（へプチルオキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３２３】
【化７０】
2012124744.tif 000133
【０３２４】
（１）参考例３で得られた化合物３−２（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、１−ヨードヘプタン（２０７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらに、８５℃で２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてフェーズセパレーターで濾過した。濾液を減圧下で溶媒留去した。得られた残渣をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（７８ｍｇ／０．５ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルで希釈し分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてフェーズセパレーターで濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、参考例７−１で得られたアルデヒド（６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液にクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出、有機層を合わせてフェーズセパレーターで濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、アニソール（４．１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、フェーズセパレーターで濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製することにより表題化合物を無色アモルファス（７８ｍｇ）として得た。
（２）表題化合物の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（０．３４ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（４５ｍｇ）としてを得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.88 (m, 3 H), 1.22 - 1.32 (m, 17 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 3.04 - 3.49 (m, 7 H), 3.73 - 3.85 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 4.36 - 4.52 (m, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.80 (m, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.90 (br. s, 1 H), 10.69 (br. s, 1 H).
LCMS retention time : 5.01 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例１７−１の方法に準じて市販の対応するアルキルハライドを用いて実施例１７−２〜１７−７を得た。
実施例１７−２
LCMS retention time : 5.14 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 595[M+H]+.
実施例１７−３
LCMS retention time : 4.08 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 599[M+H]+.
実施例１７−４
LCMS retention time : 4.66 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 553[M+H]+.
実施例１７−５
LCMS retention time : 4.92 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 629[M+H]+.
実施例１７−６
LCMS retention time : 5.17 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 607[M+H]+.
実施例１７−７
LCMS retention time : 4.24 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 595[M+H]+.
実施例１７−２〜１７−７の構造を表２９−１に示す。【０３２５】
【表２９−１】
2012124744.tif 000134
【０３２６】
実施例１８−１
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［（２−フルオロ−４−プロポキシフェニル）スルファモイル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド【０３２７】
【化７１】
2012124744.tif 000135
【０３２８】
参考例５−１で得られた化合物（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）に溶解し、１−ヨードプロパン（２０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてフェーズセパレーターで濾過し、濾液を減圧下で溶媒留去した。得られた残渣をクロロホルム（２．７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドで希釈後濾過し、濾液をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物を無色粉末（２３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 0.96 (m, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.57 - 1.77 (m, 2 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 4.69 - 4.87 (m, 4 H), 6.64 - 6.84 (m, 2 H), 6.97 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 8.24 - 8.39 (m, 1 H), 9.83 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.43 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 526[M+H]+.
実施例１８−１の方法に準じて市販の対応するアルキルハライドを用いて実施例１８−２〜１８−３５を得た。
実施例１８−２
LCMS retention time : 5.38 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 538[M+H]+.
実施例１８−３
LCMS retention time : 5.16 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 556[M+H]+.
実施例１８−４
LCMS retention time : 5.20 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 512[M+H]+.
実施例１８−５
LCMS retention time : 5.56 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 540[M+H]+.
実施例１８−６
LCMS retention time : 5.82 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例１８−７
LCMS retention time : 6.05 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 596[M+H]+.
実施例１８−８
LCMS retention time : 4.97 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 542[M+H]+.
実施例１８−９
LCMS retention time : 4.93 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 586[M+H]+.
実施例１８−１０
LCMS retention time : 5.85 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 580[M+H]+.
実施例１８−１１
LCMS retention time : 5.95 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例１８−１２
LCMS retention time : 6.09 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 608[M+H]+.
実施例１８−１３
LCMS retention time : 5.08 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 600[M+H]+.
実施例１８−１４
LCMS retention time : 5.53 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 588[M+H]+.
実施例１８−１５
LCMS retention time : 5.62 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 602[M+H]+.
実施例１８−１６
LCMS retention time : 5.80 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 630[M+H]+.
実施例１８−１７
LCMS retention time : 5.91 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 644[M+H]+.
実施例１８−１８
LCMS retention time : 5.43 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 604[M+H]+.
実施例１８−１９
LCMS retention time : 5.43 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 622[M+H]+.
実施例１８−２０
LCMS retention time : 5.58 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 638[M+H]+.
実施例１８−２１
LCMS retention time : 5.60 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 672[M+H]+.
実施例１８−２２
LCMS retention time : 5.36 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 634[M+H]+.
実施例１８−２３
LCMS retention time : 5.57 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 618[M+H]+.
実施例１８−２４
LCMS retention time : 5.73 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 652[M+H]+.
実施例１８−２５
LCMS retention time : 5.65 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 632[M+H]+.
実施例１８−２６
LCMS retention time : 5.42 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例１８−２７
LCMS retention time : 5.11 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 598[M+H]+.
実施例１８−２８
LCMS retention time : 4.87 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例１８−２９
LCMS retention time : 5.49 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 596[M+H]+.
実施例１８−３０
LCMS retention time : 5.62 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例１８−３１
LCMS retention time : 5.52 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 552[M+H]+.
実施例１８−３２
LCMS retention time : 5.82 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 580[M+H]+.
実施例１８−３３
LCMS retention time : 5.37 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例１８−３４
LCMS retention time : 5.68 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例１８−３５
LCMS retention time : 4.35 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 572[M+H]+.
実施例１８−２〜１８−３５の構造を表３０−１〜３０−３に示す。【０３２９】
【表３０−１】
2012124744.tif 000136
【０３３０】
【表３０−２】
2012124744.tif 000137
【０３３１】
【表３０−３】
2012124744.tif 000138
【０３３２】
実施例１９−１
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（｛２−フルオロ−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝スルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド【０３３３】
【化７２】
2012124744.tif 000139
【０３３４】
参考例５−１で得られた化合物（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１−ピペリジンプロパノール（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（５２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した後、６５℃で２時間加熱攪拌した。さらに１−ピペリジンプロパノール（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（５２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え６５℃で２時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム（１．８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドで希釈後濾過し、濾液をＨＰＬＣで精製することにより表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色粉末（２２ｍｇ）として得た。
LCMS retention time : 3.97 min.（条件１−１−２）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例１９−１の方法に準じて市販の対応するアルコールを用いて実施例１９−２〜１９−１４を得た。
実施例１９−２
LCMS retention time : 5.71 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 616[M+H]+.
実施例１９−３
LCMS retention time : 5.92 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例１９−４
LCMS retention time : 5.82 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例１９−５
LCMS retention time : 5.25 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 614[M+H]+.
実施例１９−６
LCMS retention time : 5.56 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 642[M+H]+.
実施例１９−７
LCMS retention time : 5.74 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例１９−８
LCMS retention time : 5.89 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例１９−９
LCMS retention time : 4.74 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例１９−１０
LCMS retention time : 6.22 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 622[M+H]+.
実施例１９−１１
LCMS retention time : 5.62 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 566[M+H]+.
実施例１９−１２
LCMS retention time : 3.87 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例１９−１３
LCMS retention time : 3.87 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例１９−１４
LCMS retention time : 3.87 min.（条件１−１−３）
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例１９−２〜１９−１４の構造を表３１−１に示す。【０３３５】
【表３１−１】
2012124744.tif 000140
【０３３６】
実施例２０−１
２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３３７】
【化７３】
2012124744.tif 000141
【０３３８】
（１）参考例３で得られた化合物３−６（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様の方法を行い、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色アモルファス（４４８ｍｇ）として得た。
（２）得られた２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−１０℃で、四塩化チタン（１７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で３０分間攪拌後、臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、３１８μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加えてゆるやかに室温まで昇温し、１５時間攪拌した。さらに臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、３１８μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間、４０℃で２．５時間攪拌した。さらに臭化メチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、３１８μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１７時間攪拌した。室温に戻し、反応液に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム及び酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを黄色油状物質（２２ｍｇ）として得た。
（３）得られた２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（２２ｍｇ）のアニソール（１ｍＬ）、クロロホルム（１ｍＬ）混合溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、氷冷下２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精製し、表題化合物を無色油状物質（８ｍｇ）として得た。
（４）得られた表題化合物（６ｍｇ）を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（８ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.36 (m, 15 H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 3.16 - 3.38 (m, 3H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 4.59 - 4.68 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 10.33 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.07 min.（条件１−１−１）
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例２０−１の方法に準じて参考例２９、３０で得られた化合物及び参考例１２−１（１）で得られた化合物又は市販の対応するカルボン酸を用いて実施例２０−２〜２０−４を得た。
実施例２０−２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 17 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.76 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 2 H), 3.24 - 3.39 (m, 2 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 2 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.16 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 605[M+H]+.
実施例２０−３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.35 (m, 15 H), 1.38 - 1.47 (m, 3 H), 1.56 - 1.61 (m, 1 H), 1.72 - 1.80 (m, 3 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.24 - 3.40 (m, 5 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H), 3.94 - 4.02 (m, 3 H), 4.63 - 4.69 (m, 2 H), 6.69 - 6.73 (m, 1 H), 6.77 - 6.81 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.00 min.（条件５−２）
MS (ESI posi) m/z : 623[M+H]+.
実施例２０−４
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 - 1.57 (m, 15 H), 1.63 - 1.75 (m, 3 H), 1.85 - 1.95 (m, 6 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.59 - 4.08 (m, 3 H), 4.32 - 4.45 (m, 2 H), 6.89 - 7.03 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.50 - 7.68 (m, 3 H), 8.17 - 8.30 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.99 min.（条件５−２）
MS (ESI posi) m/z : 592[M+H]+.
実施例２０−２〜２０−４の構造を表３２−１に示す。【０３３９】
【表３２−１】
2012124744.tif 000142
【０３４０】
実施例２１−１
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファモイル］−７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド【０３４１】
【化７４】
2012124744.tif 000143
【０３４２】
実施例１４−２（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え、外温７０℃で１２時間攪拌した。セライト（登録商標）濾過後、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、ヘキサンを加えて粉末化後、濾取し表題化合物を無色粉末（２３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.04 - 7.08 (m, 4 H), 7.16 (s, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 10.30 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 494[M-H]-.
実施例２１−１の方法に準じて対応するボロン酸を用いて実施例２１−２を得た。
実施例２１−２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 6.99 - 7.10 (m, 3 H), 7.18 - 7.27 (m, 4 H), 7.32 - 7.40 (m, 5 H), 7.83 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.86 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 558[M+H]+.
実施例２１−２の構造を表３３−１に示す。【０３４３】
【表３３−１】
2012124744.tif 000144
【０３４４】
実施例２２−１
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘプチルフェニル）−２−｛２−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３４５】
【化７５】
2012124744.tif 000145
【０３４６】
２−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]エタノール（１７μｌ、１１１μｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、デスマーチンペルヨージナン（２３６ｍｇ、５５６μｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、３０分攪拌し水層を取り除いた。有機層に１０ｗｔ％炭酸カリウム水溶液を加え、３０分間攪拌後、有機層をフェーズセパレーターでろ過し、ろ液に参考例３で得られた化合物３−９（３０ｍｇ、７４μｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｍｇ、１４８μｍｏｌ）を順次加えた。室温で一晩攪拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をＨＰＬＣにて精製し、表題化合物を無色粉末（１３ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 1.18 - 1.29 (m, 8 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 3.10 - 3.30 (m, 5 H), 3.41 - 3.50 (m, 4 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 4.45 - 4.53 (m, 1 H), 4.75 - 4.82 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 3 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.52 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例２１−１の方法に準じて参考例３で得られた化合物３−８及び市販の対応するアルコールを用いて実施例２２−２を得た。
実施例２２−２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.06 - 3.18 (m, 3 H), 3.35 - 3.54 (m, 6 H), 3.70 - 3.83 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.70 - 4.74 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 5 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.76 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 605[M+H]+.
実施例２２−２の構造を表３４−１に示す。【０３４７】
【表３４−１】
2012124744.tif 000146
【０３４８】
実施例２３−１
２−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３４９】
【化７６】
2012124744.tif 000147
【０３５０】
（１）窒素気流下、参考例２９―１で得られた化合物（５３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール（１３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（１８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分攪拌した。反応液に参考例９−１で得られた化合物（１８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。セライト（登録商標）ろ過後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素気流下、０℃で臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル溶液、３ｍｏｌ／Ｌ、０．６７ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温し、１５時間攪拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、２−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを淡黄色アモルファス（６２１ｍｇ）として得た。
（２）実施例８−１（２）の方法に準じて、得られた２−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を無色アモルファス（６０ｍｇ）として得た。
（３）実施例２−１（２）の方法に準じて、表題化合物の二塩酸塩を無色粉末（４９ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.82 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.09 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例２３−１の方法に準じて参考例２９で得られた対応する化合物及び参考例９，３４で得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例２３−２〜２３−６を得た。
実施例２３−２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.43 (m, 11 H), 1.57 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 1.82 (m, 3 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.99 - 3.38 (m, 3 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 4.15 - 4.26 (m, 1 H), 4.30 - 4.43 (m, 1 H), 4.65 - 4.82 (m, 2 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 6.73 - 6.77 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 3 H), 7.23 - 7.35 (m, 3 H), 7.41 - 7.58 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 8.10 - 8.18 (m, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H), 9.84 - 9.88 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.82 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 630[M+H]+.
実施例２３−３
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.40 - 1.61 (m, 9 H), 1.66 - 1.80 (m, 3 H), 2.47 - 2.62 (m, 3 H), 2.69 - 2.90 (m, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 6.51 - 6.54 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 2.13 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例２３−４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.44 - 1.63 (m, 9 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 2.46 - 2.56 (m, 2 H), 2.66 - 2.89 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.81 - 3.94 (m, 2 H), 6.48 - 6.52 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 8.53 - 8.62 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.14 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例２３−５
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.44 - 1.65 (m, 9 H), 1.66 - 1.79 (m, 3 H), 2.46 - 2.55 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 4 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.48 - 6.51 (m, 1 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 8.97 - 9.00 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.11 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
実施例２３−６
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.21 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 9 H), 1.66 - 1.80 (m, 3 H), 2.47 - 2.86 (m, 6 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 4.75 (q, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.49 - 6.54 (m, 1 H), 6.74 - 6.93 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H).
LCMS retention time : 2.13 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 620[M+H]+.
実施例２３−２〜２３−６の構造を表３５−１に示す。【０３５１】
【表３５−１】
2012124744.tif 000148
【０３５２】
実施例２４−１及び実施例２４−２
２−［（１Ｒ）−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド及び２−［（１Ｓ）−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３５３】
【化７７】
2012124744.tif 000149
【０３５４】
（１）実施例２３−１（１）、（２）で得られた化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２０ｘ２５０ｍｍ、２０℃、流速５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．１）で分離した。保持時間２０分で溶出した画分を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、実施例２４−１を茶褐色油状物質（４４ｍｇ）として得た。また、保持時間２８分で溶出した画分を濃縮し、同様にして抽出することで、実施例２４−２を淡黄色油状物質（４８ｍｇ）として得た。
（２）実施例２４−１及び実施例２４−２を実施例２−１−（２）の方法に準じて、実施例２４−１の二塩酸塩を無色粉末（３９ｍｇ）及び実施例２４−２の二塩酸塩を無色粉末（３７ｍｇ）として得た。
実施例２４−１の二塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.82 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.09 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例２４−２の二塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.82 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.09 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例２４−３及び２４−４
（１）参考例２９−１で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例２３−１（１）、（２）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例２４−１及び２４−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、保持時間２５分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−３を淡黄色油状物質（４８ｍｇ）として得た。また、保持時間３９分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−４を淡黄色油状物質（５０ｍｇ）として得た。
（２）実施例２４−３及び実施例２４−４を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例２４−３の一塩酸塩を淡黄色粉末（３９ｍｇ）及び実施例２４−４の一塩酸塩を淡黄色粉末（３９ｍｇ）として得た。
実施例２４−３の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.88 (m, 6 H), 2.99 - 3.66 (m, 4 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 4.19 - 4.48 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 4.85 - 4.96 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.28 - 7.65 (m, 3 H), 8.01 - 8.13 (m, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.91 - 9.05 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.34 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 590[M+H]+.
実施例２４−４の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.88 (m, 6 H), 2.99 - 3.66 (m, 4 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 4.19 - 4.48 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 4.85 - 4.96 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.28 - 7.65 (m, 3 H), 8.01 - 8.13 (m, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.91 - 9.05 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.34 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 590[M+H]+.
実施例２４−５及び２４−６
（１）参考例２９−１で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例２３−１（１）、（２）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例２４−１及び２４−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、保持時間２６分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−５を淡黄色油状物質（２２ｍｇ）として得た。また、保持時間３１分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−６を淡黄色油状物質（１７ｍｇ）として得た。
（２）実施例２４−５及び実施例２４−６を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例２４−５の一塩酸塩を淡黄色粉末（１２ｍｇ）及び実施例２４−６の一塩酸塩を淡黄色粉末（１０ｍｇ）として得た。
実施例２４−５の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 - 1.58 (m, 15 H), 1.63 - 1.84 (m, 6 H), 3.02 - 3.89 (m, 4 H), 4.18 - 4.65 (m, 4 H), 5.11 - 5.22 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H), 7.84 - 8.00 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.28 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 584[M+H]+.
実施例２４−６の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 - 1.58 (m, 15 H), 1.63 - 1.84 (m, 6 H), 3.02 - 3.89 (m, 4 H), 4.18 - 4.65 (m, 4 H), 5.11 - 5.22 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H), 7.84 - 8.00 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.28 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 584[M+H]+.
実施例２４−７及び２４−８
（１）参考例２９−１で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例２３−１（１）、（２）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例２４−１及び２４−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、保持時間２５分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−７を淡黄色油状物質（１８ｍｇ）として得た。また、保持時間２９分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−８を淡黄色油状物質（１９ｍｇ）として得た。
（２）実施例２４−７及び実施例２４−８を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例２４−７の一塩酸塩を淡黄色粉末（１４ｍｇ）及び実施例２４−８の一塩酸塩を淡黄色粉末（１５ｍｇ）として得た。
実施例２４−７の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.63 - 1.85 (m, 6 H), 2.98 - 3.35 (m, 3 H), 3.41 - 3.94 (m, 2 H), 4.20 - 4.49 (m, 2 H), 4.58 - 4.84 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 8.97 - 9.04 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.29 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例２４−８の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.63 - 1.85 (m, 6 H), 2.98 - 3.35 (m, 3 H), 3.41 - 3.94 (m, 2 H), 4.20 - 4.49 (m, 2 H), 4.58 - 4.84 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 8.97 - 9.04 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.29 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例２４−９及び２４−１０
（１）参考例２９−１で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例２３−１（１）、（２）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例２４−１及び２４−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、保持時間２６分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−９を淡黄色油状物質（５１ｍｇ）として得た。また、保持時間３５分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−１０を淡黄色油状物質（４５ｍｇ）として得た。
（２）実施例２４−９及び実施例２４−１０を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例２４−９の一塩酸塩を淡黄色粉末（３７ｍｇ）及び実施例２４−１０の一塩酸塩を淡黄色粉末（３７ｍｇ）として得た。
実施例２４−９の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.06 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 7 H), 1.63 - 1.94 (m, 5 H), 2.40 - 2.54 (m, 2 H), 2.96 - 4.06 (m, 4 H), 4.20 - 4.74 (m, 2 H), 4.85 - 5.05 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.19 - 7.65 (m, 4 H), 9.18 - 9.40 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.57 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
実施例２４−１０の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.06 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 7 H), 1.63 - 1.94 (m, 5 H), 2.40 - 2.54 (m, 2 H), 2.96 - 4.06 (m, 4 H), 4.20 - 4.74 (m, 2 H), 4.85 - 5.05 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.19 - 7.65 (m, 4 H), 9.18 - 9.40 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.57 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
実施例２４−１１及び２４−１２
（１）参考例２９−１で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例２３−１（１）、（２）と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例２４−１及び２４−２（１）の方法に準じて分取ＨＰＬＣで分離し、保持時間３１分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−１１を淡黄色油状物質（１６ｍｇ）として得た。また、保持時間３５分で溶出した画分を濃縮することで、実施例２４−１２を淡黄色油状物質（１８ｍｇ）として得た。
（２）実施例２４−１１及び実施例２４−１２を実施例２−１（２）と同様の方法を行い、実施例２４−１１の一塩酸塩を淡黄色粉末（１３ｍｇ）及び実施例２４−１２の一塩酸塩を淡黄色粉末（１２ｍｇ）として得た。
実施例２４−１１の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 6 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.93 - 3.26 (m, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.84 - 3.85 (m, 3 H), 4.09 - 4.29 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.85 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 525[M+H]+.
実施例２４−１２の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 6 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.93 - 3.26 (m, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.84 - 3.85 (m, 3 H), 4.09 - 4.29 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.85 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 525[M+H]+.
実施例２４−３〜２４−１２の構造を表３６−１に示す。【０３５５】
【表３６−１】
2012124744.tif 000150
【０３５６】
実施例２５−１
２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）シクロプロピル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド【０３５７】
【化７８】
2012124744.tif 000151
【０３５８】
（１）実施例１−１の方法に準じて、参考例２９−１で得られた化合物（１．６１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用いて２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを無色アモルファス（２．３２ｇ）として得た。
（２）窒素気流下、得られた２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（２１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にオルトチタン酸テトライソプロピル（９７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び、エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液、３ｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した後、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、１ｍｏｌ／ｍＬ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）シクロプロピル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミドを淡黄色アモルファス（１４２ｍｇ）として得た。
（３）実施例８−（２）の方法に準じて、得られた２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）シクロプロピル］−Ｎ−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を淡黄色油状物質（１０９ｍｇ）として得た。
（４）実施例２−１−（２）の方法に準じて、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末（９３ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.62 (m, 2 H), 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 13 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.08 - 3.53 (m, 4 H), 3.63 - 3.82 (m, 2 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.80 - 4.92 (m, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.22 (m, 3 H), 7.29 - 7.47 (m, 3 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.87 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 603[M+H]+.
実施例２５−１の方法に準じて、市販の対応するカルボン酸を用いて実施例２５−２を得た。
実施例２５−２
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.15 - 1.28 (m, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.62 - 1.74 (m, 3 H), 2.46 - 2.52 (m, 2 H), 2.79 - 3.33 (m, 3 H), 3.69 - 4.99 (m, 3 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.62 - 7.78 (m, 1 H), 8.09 - 8.31 (m, 1 H), 8.69 - 8.85 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.05 min.（条件５−２）
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例２５−２の構造を表３７−１に示す。【０３５９】
【表３７−１】
2012124744.tif 000152
【０３６０】
実施例２６−１
シクロヘキシル  ６−｛［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］スルファモイル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【０３６１】
【化７９】
2012124744.tif 000153
【０３６２】
（１）窒素気流下、シクロヘキサノール（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリホスゲン（３７．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分攪拌した。反応液に参考例２９−１で得られた化合物（１６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し１５時間攪拌した。水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、シクロヘキシル  ６−｛［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］（４−メトキシベンジル）スルファモイル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを無色油状物質（１７８ｍｇ）として得た。
（２）実施例８−（２）の方法に準じて、得られたシクロヘキシル  ６−｛［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］（４−メトキシベンジル）スルファモイル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を無色油状物質（１０３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.62 (m, 14 H), 1.65 - 1.79 (m, 5 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.41 - 7.57 (m, 3 H).
LCMS retention time : 5.88 min.（条件１−２−３）
MS (ESI posi) m/z : 543 [M+H]+.
実施例２７−１
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−６−｛［４−（３−シクロペンチルプロピル）−２−フルオロフェニル］スルファモイル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム  ヨウ化物【０３６３】
【化８０】
2012124744.tif 000154
【０３６４】
実施例６で得られた化合物６−１７（２３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（２４８μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を遮光し、室温で２時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加えて一晩攪拌した。析出した粉末をろ取し、表題化合物を無色粉末（２４５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.23 - 1.34 (m, 11 H), 1.44 - 1.62 (m, 6 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 3.07 - 3.28 (m, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.77 - 4.29 (m, 4 H), 4.94 - 5.18 (m, 2 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H).
LCMS retention time : 2.06 min.（条件３）
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M]+.
試験例
本発明化合物のＭＧＡＴ２阻害作用を評価するには、例えば、試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。【０３６５】
本発明化合物のＭＧＡＴ２阻害作用を、以下の試験例に記載した方法を用いて測定した。ＭＧＡＴ酵素活性は、スルフヒドリル反応性色素（７−ジエチルアミノ−３−（４−マレイミドフェニル）−４−メチルクマリン、以下、ＣＰＭと略すこともある。）を利用し、以下の反応により生成される遊離コエンザイムＡ（ＣｏＡ）量を指標に測定する。【０３６６】
２−モノアシルグリセロール＋脂肪酸ＣｏＡ→ジアシルグリセロール＋遊離ＣｏＡ
（試験例１.）  −ＭＧＡＴ２阻害作用試験−
試験化合物のＭＧＡＴ２阻害試験は、Ｊｏｈｎ  Ｆ．  Ｌｏｃｋｗｏｏｄらの方法（Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，２００３，２８５，Ｅ９２７）を一部改変して実施した。【０３６７】
ヒトＭＧＡＴ２を Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ (ライフテクノロジーズジャパン社)を用いて昆虫細胞（Ｓｆ９）(ライフテクノロジーズジャパン社)に発現させた。この細胞を超音波破砕し、１００，０００ｇ×１時間遠心することで沈殿を得た。この沈殿を本アッセイで使用するヒトＭＧＡＴ２酵素画分とした。【０３６８】
試験は黒平底の９６ウェルプレート（コーニング社）を用いて行った。終濃度５ｍＭ  塩化マグネシウム、１００ｍＭ  スクロース、１００ｍＭ  トリス塩酸（ｐＨ＝７．５）を含む緩衝液を作製し、これにジメチルスルホキシドで種々濃度に調製した被験化合物を終濃度ジメチルスルホキシド１％となるように添加し、ＭＧＡＴ２酵素画分を終濃度０．５μｇ／ｍｌ、フォスファチジルコリン、２−モノオレオイルグリセロール、オレオイルＣｏＡを各終濃度７．５μＭ、０．７８μＭ、５．３μＭとなるように添加して反応を開始した。反応は室温で２０分間行った。【０３６９】
２０分後、終濃度５μＭとなるようＣＰＭ含有液を添加し、ＭＧＡＴ反応を停止した。１時間後に、蛍光検出器（インフィニット２００：テカンジャパン）を用いて各ウェルのＣＰＭ蛍光値を測定した（励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）。
被検化合物無添加時ウェルの蛍光値を１００％として、被検化合物存在下に遊離ＣｏＡ産生量が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ50値）を非線形フィットにより算出した。【０３７０】
上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は３００００ｎＭ以下であった。本発明化合物のうちＩＣ50値が３００ｎＭ以下のものについて表３８−１〜３８−２に例示する。【０３７１】
【表３８−１】
2012124744.tif 000155
【０３７２】
【表３８−２】
2012124744.tif 000156
【０３７３】
（試験例２.）  −ＭＧＡＴ２阻害作用試験−
試験化合物のＭＧＡＴ２阻害試験は、Ｊｏｈｎ  Ｆ．  Ｌｏｃｋｗｏｏｄらの方法（Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，２００３，２８５，Ｅ９２７）を一部改変して実施した。【０３７４】
１０ｍｇ／ｍＬヒト小腸ミクロソーム画分(十二指腸及び空腸由来、日本ベクトンディッキンソン社より購入)を酵素源として用いた。【０３７５】
試験は平底の９６ウェルプレート（コーニング社）を用いて行った。
終濃度５ｍＭ  塩化マグネシウム、１．２５ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、１００ｍＭ  トリス塩酸（ｐＨ＝７．５）を含む緩衝液を作製し、ヒト小腸ミクロソーム画分を終濃度５μｇ／ｍｌとなるように添加した。ここにジメチルスルホキシドで種々濃度に調製した被験化合物を終濃度ジメチルスルホキシド１％となるように添加し、室温で５分間反応させた。その後、終濃度５ｍＭ  塩化マグネシウム、１．２５ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、１００ｍＭ  トリス塩酸（ｐＨ＝７．５）、４μＭ  オレオイル−ＣｏＡ、１．２５μＭ  ２−モノオレオイルグリセロール、０．１２５μＭ  ３Ｈ標識２−モノオレオイルグリセロール（室町薬品）を添加し、総量１００μｌとした。これを室温で３０分間反応させた。【０３７６】
等量のイソプロパノールを反応液に添加することによって反応を停止させた。反応液中に含まれる基質（３Ｈ標識  ２−モノオレオイルグリセロール）と反応生成物（３Ｈ標識ジオレオイルグリセロール及びトリオレオイルグリセロール）をオクタデシルシラン樹脂（ワコーゲル５０Ｃ１８）（和光純薬）に吸着させ、基質を８０％イソプロパノールで除去した後、反応生成物を１００％イソプロパノールで溶出することによって分離した。反応生成物の量をマイクロベータ（パーキンエルマージャパン）によって測定して、被検化合物無添加時の３Ｈ標識ジオレオイルグリセロール及びトリオレオイルグリセロール産生量を１００％として被検化合物存在下に５０％産生量が阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）を非線形フィットにより算出した。【０３７７】
上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は３００００ｎＭ以下であった。本発明化合物のうちＩＣ50値が３００ｎＭ以下のものについて表３９−１に例示する。【０３７８】
【表３９−１】
2012124744.tif 000157
【０３７９】
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          10mg
乳糖                              700mg
コーンスターチ                    274mg
ＨＰＣ−Ｌ                         16mg
1000mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          10mg
乳糖                              79mg
コーンスターチ                    10mg
ステアリン酸マグネシウム           1mg
100mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          15mg
乳糖                              90mg
コーンスターチ                    42mg
ＨＰＣ−Ｌ                         3mg
150mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          10mg
乳糖                              90mg
微結晶セルロース                  30mg
ステアリン酸マグネシウム          5mg
ＣＭＣ−Ｎａ                      15mg
150mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３８０】
本発明化合物は優れたＭＧＡＴ２阻害活性を有するので、脂質代謝異常に起因する疾患、特に、肥満症、高脂血症及びこれらに由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供することが可能である。
【国際調査報告】
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