(57)【要約】  測定対象試料と試薬とを入れて反応させる反応容器２に光源１４から測定光を照射し、反応容器２を挟んで光源１４に対向するよう設けられた透過光受光器１５Ａにより反応容器２からの透過光１４ａを測定するとともに、反応容器２の透過光受光器１５Ａ側に配置された散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃにより反応容器２からの散乱光１４ｂ、１４ｃを測定し、透過光受光器１５Ｂ，１５Ｃの検出結果に基づいて、光源１４から照射される測定光の光量を補正する。これにより、散乱光を用いる分析においても入射光量の補正を可能とし、入射光量が起因となる分析結果の装置間差を抑制することができる。
2012077536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定対象試料と試薬とを入れて反応させる反応容器に測定光を照射する光源と、
前記反応容器を挟んで前記光源に対向するよう設けられ、前記反応容器からの透過光を測定する透過光受光器と、
前記反応容器の前記透過光受光器側に配置され、前記反応容器からの散乱光を測定する少なくとも１つの散乱光受光器と、
前記透過光受光器の検出結果に基づいて、前記光源から照射される測定光の光量を補正する光源光量補正手段と
を備えたことを特徴とする自動分析装置。
【請求項２】
請求項１記載の自動分析装置において、
前記散乱光受光器の検出結果に基づいて、前記散乱光受光器の検出感度を補正する散乱光受光器補正手段を備えたことを特徴とする自動分析装置。
【請求項３】
請求項１記載の自動分析装置において、
前記散乱光受光器は、前記光源から照射される測定光の光軸を囲むように円環状に配置されたことを特徴とする自動分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血清や尿等の生体試料の定性・定量分析を行う自動分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
生化学分析や免疫分析などにおいては、自動分析装置を用いた測定対象試料（例えば、血清や尿などの生体試料、或いは、それらと試薬との反応混合液）の分析が広く行われている。【０００３】
測定対象試料の分析には、生化学分析のように基質と酵素との呈色反応を測定するものや、免疫分析のように抗原と抗体との凝集反応を測定するものがある。そして自動分析装置には、光源から反応混合液を収容した反応容器に測定光を照射したときの透過光や散乱光を測定することにより、反応混合液における呈色反応や凝集反応の状態を測定するものがある。【０００４】
散乱光を測定する自動分析装置として、例えば、特許文献１には、反応容器に照射される測定光進路の反応容器前後に積分球を配置し、前方散乱光と公報散乱光のそれぞれの平均光量を測定してセル位置ずれによる濁度変化を補正する技術が開示されている。また、特許文献２，３には、ダイアフラムを用いて透過光と散乱光とを分離し、吸光度と散乱光を同時に測定する自動分析装置が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−３３２５８２号公報
【特許文献２】特開２００１−１４１６５４号公報
【特許文献３】特開２００８−８７９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来技術のように、測定対象物である反応混合液に光を入射し、その透過光を測定することで濃度換算する場合（吸光度法）、或いは、散乱光を測定することで濃度換算する場合、入射光量および透過光あるいは散乱光を測定する受光光量は予め一定の範囲内のバラつきに抑える必要がある。吸光度法を用いる場合には、反応容器に吸光度の無い水を分注した時の透過光量を光源の光量として考え、光源光量あるいは受光感度の補正を行なっている。つまり吸光度法では光源の光量のチェックとベースラインの確認を同時に行うことが可能である。【０００７】
一方で、散乱光を用いる場合には、反応容器に散乱体の無い状態では散乱光量は理想的には０（ゼロ）であるが、実際には反応容器からの散乱など微弱な散乱光が測定される。また散乱光量は入射光量と強い比例関係にあるため、入射光量が確定しないと散乱光のベースライン光量も確定できない。したがって、散乱光のベースラインを確認することが困難であり、別の分析装置の分析結果との間に差（装置間差）が生じてしまっていた。【０００８】
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、散乱光を用いる分析においても入射光量の補正を可能とし、入射光量が起因となる分析結果の装置間差を抑制することができる自動分析装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明は、測定対象試料と試薬とを入れて反応させる反応容器に測定光を照射する光源と、前記反応容器を挟んで前記光源に対向するよう設けられ、前記反応容器からの透過光を測定する透過光受光器と、前記反応容器の前記透過光受光器側に配置され、前記反応容器からの散乱光を測定する少なくとも１つの散乱光受光器と、前記透過光受光器の検出結果に基づいて、前記光源から照射される測定光の光量を補正する光源光量補正手段とを供えたものとする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、散乱光を用いる分析においても入射光量の補正を可能とし、入射光量が起因となる分析結果の装置間差を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。
【図２】測定部の構成及び測定処理の様子を概略的に示す図である。
【図３】測定部で測定される透過光量および散乱光量と反応容器に収容された収容物中の散乱体濃度の関係の一例を示す図である。
【図４】本実施の形態の補正処理を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の一実施の形態を図面を参照しつつ説明する。
【００１３】
（１）自動分析装置の構成
図１は、本実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。
【００１４】
図１において、自動分析装置は、間欠回転可能に設けられたサンプルディスク５、第１，第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂ、及び、反応ディスク１と、分注処理を行う試料分注機構７、及び、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂと、混合反応液の測定処理を行う測定部４０と、自動分析装置全体の動作を制御するコンピュータ１８を含むその他の機能部とから概略構成されている。
【００１５】
サンプルディスク５には、測定対象試料（例えば、血清や尿などの生体試料）が収容された複数の試料容器６が周方向並べて配置され固定されている。サンプルディスク１は図示しない回転駆動機構により周方向に回転され、所定の位置に停止される。
【００１６】
第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂは、それぞれ、試薬保冷庫９Ａ，９Ｂ内に配置されており、自動分析装置における分析処理の処理項目に対応した複数の試薬ボトル１０Ａ，１０Ｂが周方向に並べて配置され固定されている。第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂは図示しない回転駆動機構により周方向に回転され、所定の位置に停止される。また、第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂには、試薬ボトル１０Ａ，１０Ｂに設けられた試薬識別情報を読み取る読取装置３４Ａ，３４Ｂが設けられており、読み取った試薬識別情報は、第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂ上のポジション情報とともにインタフェース１９を介してコンピュータ１８に送られ、メモリ１１に記憶される。例えば、試薬識別情報はバーコードであり、読取装置３４Ａ，３４Ｂはバーコード読取装置である。なお、第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂには、後述する測定部４０の補正処理で用いる第１及び第２基準試薬も載置されている。
【００１７】
反応ディスク１は、恒温維持装置４によって所定の温度（例えば、３７℃）に制御された恒温槽３内に配置されており、測定対象試料と試薬とを混合するための複数の反応容器２が周方向に並べて配置され固定されている。反応ディスク１は図示しない回転駆動機構により周方向に回転され、所定の位置に停止される。そして、反応容器２は反応ディスク１の回転により測定対象試料の分注位置および試薬の分注位置に移動される。反応容器２には、測定対象試料の分注位置においてサンプル分注機構７により測定対象試料が分注され、第１及び第２試薬ディスク１３Ａ，１３Ｂの試薬の分注位置において試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂにより分析項目に対応する試薬が分注され、攪拌機構３３Ａ，３３Ｂにより攪拌処理が行われる。サンプル分注機構７の動作はサンプル分注制御部２０によって制御され、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂの動作は試薬分注制御部２１によって制御される。
【００１８】
反応ディスク１には、反応容器２に収容された測定対象試料と試薬との混合反応液に対して測定処理を行う測定部４０が設けられている。測定部４０は、反応容器２に対して測定光を照射する光源１４（例えば、ＬＥＤ：Light Emitting Diode）と、反応容器２からの透過光および散乱光を検出する測光部１５とを有しており（後に詳述）、反応ディスク１の回転動作によって光源１４と測光部１５の間を反応容器２が横切るときに測定を行う。測光部１５での測定結果（アナログ信号）はＡ／Ｄ変換器１６によりディジタル変換され、インタフェース１９を介してコンピュータ１８に送られる。
【００１９】
測定の終了した試料（混合反応液）が収容された反応容器２は洗浄位置で洗浄機構１７により洗浄処理される。
【００２０】
また、自動分析装置には、入力装置としてのキーボード２４、表示装置としてのＣＲＴディスプレイ２５、印刷出力装置としてのプリンタ２２、ＦＤなどの外部出力メディアに記録する記録媒体ドライブ２３、記憶装置としてのメモリ１１がインタフェース１９を介してコンピュータ１８を含む各機能部と接続されている。メモリ１１は、ハードディスクなどの記憶装置であり、には、分析結果のほか、オペレータ毎に設定されたパスワードや、画面の表示レベル、分析パラメータ、分析依頼項目内容、キャリブレーション結果などの情報が記憶されている。
【００２１】
ここで、本実施の形態における測定処理について説明する。
【００２２】
図２は、図１における測定部４０の構成及び測定処理の様子を概略的に示す図である。図２では、反応容器２に収容物１０２が収容されている場合を例示している。
【００２３】
図２に示すように、測定部４０は、光源１４と測光部１５とを備えており、さらに測光部１５は、反応容器２を挟んで光源１４に対向するように配置され反応容器２（収容物１０２を含む）からの透過光量を測定する透過光受光器１５Ａと、反応容器２の透過光受光器１５Ａ側に配置され反応容器２からの散乱光を測定する少なくとも１つ（本実施の形態では２つ）の散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃとを備えている。透過光受光器１５Ａおよび散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃは、例えば、フォトダイオードやＰＭＴ（Photomultiplier Tube）などである。
【００２４】
透過光受光器１５Ａは、光源１４から反応容器２に照射される測定光の光軸上に配置されており、この光軸に沿って進む反応容器２からの透過光１４ａを検出する。散乱光受光器１５Ｂは、光源１４から反応容器２に照射される測定光の光軸から反応容器２を中心として予め定めた角度θ１となる位置に配置されており、反応容器２で生じた散乱光のうち散乱光１４ｂを検出する。
【００２５】
なお、光源１４としては、単波長光源であるＬＥＤを例示したが、例えば、発生する光の波長を可変に構成された多波長光源を用い、透過光受光器１５Ａとして多波長光度計を用いても良い。
【００２６】
また、図２においては、測定光の光軸から上方向に角度θ１の位置に散乱光受光器１５Ｂを配置した場合を例示したが、これに限られず、透過光の進行方向に向いて左右、或いは、斜めの上下左右方向の何れかの方向に設けても良い。散乱光受光器１５Ｃについても散乱光受光器１５Ｂと同様である。すなわち、散乱光受光器１５Ｃは、光源１４から反応容器２に照射される測定光の光軸から反応容器２を中心として予め定めた角度θ２となる位置に配置されており、反応容器２で生じた散乱光のうち散乱光１４ｃを検出する。
【００２７】
本実施の形態の自動分析装置では、このような測定部４０によって透過光量および散乱光量を測定することにより、反応容器２に収容された収容物１０２（混合反応液）における散乱体濃度を測定している。
【００２８】
（２）散乱体濃度の算出原理
測定部４０で検出される透過光量や散乱光量から収容物１０２中の散乱体濃度を算出する原理の概要を説明する。本実施の形態では、検査項目毎に指定された分析法により予め測定しておいた検量線に基づき、濃度データに変換される。
【００２９】
図３は、測定部４０で測定される透過光量および散乱光量と反応容器２に収容された収容物１０２中の散乱体濃度の関係の一例を示す図である。図３では、第１縦軸（左側）には透過光量、第２縦軸（右側）には散乱光量、横軸（下側）には散乱体濃度がそれぞれ示されている。また、図３には、透過光量と散乱体濃度の関係を実線５１、散乱光量と散乱体濃度の関係を実線５２でそれぞれ示している。
【００３０】
なお、図３において透過光量（第１縦軸）は、反応容器２に照射された測定光の光量に対する透過光量の割合を表しており、一例として、光源１４から照射された測定光の光量に対する透過光受光器１５Ａでの検出光量の割合を百分率で示している。また、散乱光量（第２縦軸）は、散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃでの検出結果を予め定めた規則に従って正規化した値を示している。また、散乱体濃度（横軸）も同様に、検出結果より得られた散乱体濃度を予め定められた規則に従って正規化した値を示している。
【００３１】
例えば、反応容器２に収容された物質の散乱体濃度が“０”の場合（例えば、散乱体が含まれていない水などが収容された場合：領域５０Ａ参照）、透過光量と散乱体濃度の関係を示す実線５１の点５１ａのように透過光量は“１００”となり、散乱光量と散乱体濃度の関係を示す実線５２の点５２ａのように散乱光量は“０”となる。この状態から、反応容器２中の散乱体濃度が徐々に増えていくと散乱光量は増加し、透過光量は減少する。なお、透過光量の減少分の全てが散乱光量として検出される訳ではなく、反応混合液１０２中で吸光されて減少している分もある。そして、例えば、反応容器２に収容された物質の散乱体濃度が“６”の場合（つまり、散乱体濃度が“６”の反応混合液が収容された場合：領域５０Ｂ参照）、透過光量と散乱体濃度の関係を示す実線５１の点５１ｂのように透過光量は“４０”となり、散乱光量と散乱体濃度の関係を示す実線５２の点５２ｂのように散乱光量は“６”となる。
【００３２】
本実施の形態の測定処理では、透過光受光器１５Ａの検出結果から透過光量を算出するとともに、散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃの検出結果から散乱光量を算出し、これら透過光量、散乱光量を用いて図３の関係から反応混合液２の散乱体濃度を算出する。
【００３３】
（３）補正処理（光源光量補正、受光器感度補正）
本実施の形態の自動分析における補正処理について説明する。補正処理は、測定処理の開始前に、測定部４０の光源１４の照射光量、及び、透過光受光器１５Ａや散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃの検出感度を調整する処理のことである。
【００３４】
図４は、本実施の形態の補正処理を示すフローチャートである。
【００３５】
自動分析装置は、全体の動作を制御するコンピュータ１８からの指示に従って、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂなどにより、反応容器２に第１基準試薬を分注する（ステップＳ４１０）。第１基準試薬は、予め測定光に対する透過や散乱の性質が分かっているものであり、例えば、水のように測定光対して影響しにくい（つまり、透過しやすく散乱しにくい）ものである。続いて、測定部４０により第１基準試薬の透過光量を確認する（ステップＳ４２０）。このときの試薬測定した結果は図３の５０Ａであり、透過光量は同図５１ａのようになる。この透過光量が予め定めた透過光量の基準範囲内であるかどうかを判定する（ステップＳ４３０）。ステップＳ４３０での判定結果がＮＯの場合は、基準範囲（例えば、基準範囲の中央値）と測定結果との差を解消する方向に光源１４の光量を補正し（ステップＳ４３１）、透過光量が基準範囲内になるまでステップＳ４２０とステップＳ４３１の処理を繰り返す。
【００３６】
ステップＳ４３０での判定結果がＹＥＳの場合は、続いて、第１基準試薬の散乱光量を確認し（ステップＳ４４０）。このときの試薬測定した結果は図３の５０Ａであり、散乱光量は同図５２ａのようになる。その散乱光量が予め定めた散乱光量の基準範囲内であるかどうかを判定する（ステップＳ４５０）。ステップＳ４５０での判定結果がＮＯの場合は、基準範囲（例えば、基準範囲の中央値）と測定結果との差を解消する方向に散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃの感度のベース値を補正し（ステップＳ４３１）、散乱光量が基準範囲内になるまでステップＳ４４０とステップＳ４５１の処理を繰り返す。
【００３７】
ステップＳ４５０での判定結果がＹＥＳの場合は、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂなどにより、空の反応容器２に第２基準試薬を分注する（ステップＳ４６０）。第２基準試薬は、予め測定光に対する透過や散乱の性質が分かっているものであり、例えば、ラテックスなどの基準散乱体の溶液である。続いて、測定部４０により、第２基準試薬の散乱光量を確認する（ステップＳ４７０）。このときの試薬測定した結果は図３の５０Ｂであり、散乱光量は同図５２ｂのようになる。その散乱光量が予め定めた散乱光量の基準範囲内であるかどうかを判定する（ステップＳ４８０）。ステップＳ４８０での判定結果がＮＯの場合は、基準範囲（例えば、基準範囲の中央値）と測定結果との差を解消する方向に散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃの感度の傾きを補正し（ステップＳ４８１）、散乱光量が基準範囲内になるまでステップＳ４７０とステップＳ４８１の処理を繰り返す。ステップＳ４８０での判定結果がＹＥＳの場合は、補正処理を終了する。
【００３８】
なお、第１および第２基準試薬として用いるものは、予め測定光に対する透過や散乱の性質が分かっているものであれば固体であっても良く、例えば、反応容器２に充填して固化させたものや、反応容器２と同様の外形に加工したものを反応ディスク１に載置するようにしても良い。
【００３９】
（４）動作
以上のように構成した本実施の形態における動作を説明する。
【００４０】
自動分析装置においては、予めキーボード２４等の情報入力装置により、分析項目に関する分析パラメータが入力されており、メモリ１１に記憶されている。オペレータは、操作機能画面を操作して、各サンプルに対応する患者ＩＤや依頼されている検査項目を選択する。
【００４１】
オペレータにより分析処理の実行が指示されると、必要に応じて補正処理が実行され、続いて測定処理が実行される。
【００４２】
補正処理では、コンピュータ１８からの指示に従って、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂにより第１基準試薬が分注された反応容器２に対し、測定部４０により透過光量の確認を行い、その透過光量が基準範囲内になるように光源１４の光量の補正処理（光源光量補正）を行う（図４のステップＳ４１０〜Ｓ４３１）。その後、測定部４０により散乱光量の確認を行い、その散乱光量が基準範囲内になるように散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃの感度ベース値の補正処理を行う（図４のステップＳ４４０〜Ｓ４５１）。続いて、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂにより第２試薬が分注された反応容器２に対し、測定部４０により散乱光量の確認を行い、その散乱光量が基準範囲内になるように散乱光受光器１５Ｂ，１５Ｃの感度の傾きの補正処理を行い（図４のステップＳ４６０〜Ｓ４８１）、補正処理を終了する。
【００４３】
測定処理では、依頼されている検査項目に応じて、各試料容器６からサンプル分注機構７により反応容器２に測定対象試料が分注され、試薬分注機構１２Ａ，１２Ｂにより対応する試薬が分注され、攪拌機構３３Ａ，３３Ｂにより反応容器２内の反応混合液が攪拌される。そして、反応ディスク１の回転により測定対象の反応容器２が測定部４０の位置（測定位置）を通過するときに、測定部４０により透過光量および散乱光量が測定され、Ａ／Ｄ変換器１６によりディジタル変換され、インタフェース１９を介してコンピュータ１８に送られる。コンピュータ１８では、検査項目毎に指定された分析法により予め測定しておいた検量線に基づき、濃度データに変換される。各検査項目の分析結果としての成分濃度データは、プリンタ２２やＣＲＴ２５の画面に出力される。
【００４４】
（５）効果
以上のように構成した本実施の形態における効果を説明する。
【００４５】
従来技術のように、測定対象物である反応混合液に光を入射し、その透過光を測定することで濃度換算する場合（吸光度法）、或いは、散乱光を測定することで濃度換算する場合、入射光量および透過光あるいは散乱光を測定する受光光量は予め一定の範囲内のバラつきに抑える必要がある。吸光度法を用いる場合には、反応容器に吸光度の無い水を分注した時の透過光量を光源の光量として考え、光源光量あるいは受光感度の補正を行なっている。つまり吸光度法では光源の光量のチェックとベースラインの確認を同時に行うことが可能である。一方、散乱光を用いる場合には、反応容器に散乱体の無い状態では散乱光量は理想的には０（ゼロ）であるが、実際には反応容器からの散乱など微弱な散乱光が測定される。また散乱光量は入射光量と強い比例関係にあるため、入射光量が確定しないと散乱光のベースライン光量も確定できない。したがって、散乱光のベースラインを確認することが困難であり、別の分析装置の分析結果との間に差（装置間差）が生じてしまっていた。
【００４６】
これに対し本実施の形態においては、測定対象試料と試薬とを入れて反応させる反応容器に測定光を照射する光源と、反応容器を挟んで光源に対向するよう設けられ、反応容器からの透過光を測定する透過光受光器と、反応容器の透過光受光器側に配置され、反応容器からの散乱光を測定する少なくとも１つの散乱光受光器と、透過光受光器の検出結果に基づいて、光源から照射される測定光の光量を補正する光源光量補正手段とを供えたので、散乱光を用いる分析においても入射光量の補正を可能とし、入射光量が起因となる分析結果の装置間差を抑制することができる。
【００４７】
なお、本実施の形態のように、複数の散乱光検出器を設けた場合において、例えば、照射光の光軸に対する角度（θ１，θ２等）を複数の散乱光検出器の少なくとも２つについて同角度とし、同角度の散乱光受光器では理想的には同じの散乱光量を検出するという知見から、光軸から同角度に設置された散乱光受光器の受光量の差が基準範囲外であれば散乱光受光器の位置ずれと判定し、散乱光受光器の位置補正を行う構成としても良い。
【符号の説明】
【００４８】
１  反応ディスク
２  反応容器
３  恒温槽
４  高温維持装置
５  サンプルディスク
６  試料容器
７  サンプル分注機構
８  ピペットノズル
９Ａ，９Ｂ  試薬保冷庫
１０Ａ，１０Ｂ  試薬ボトル
１１  メモリ
１２Ａ，１２Ｂ  試薬分注機構
１３Ａ，１３Ｂ  試薬ディスク
１４  光源
１５  測光部
１６  Ａ／Ｄ変換器
１８  コンピュータ
１９  インタフェース
２０  サンプル分注制御部
２１  試薬分注制御部
２２  プリンタ
２３  ＦＤ
２４  キーボード
２５  ＣＲＴ
３３Ａ，３３Ｂ  攪拌機構
３４Ａ，３４Ｂ  読取装置
４０  測定部
【図１】
2012077536.tif 000003
【図２】
2012077536.tif 000004
【図３】
2012077536.tif 000005
【図４】
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【国際調査報告】
2012077536.tif 000007
2012077536.tif 000008
2012077536.tif 000009
2012077536.tif 000010