(57)【要約】  本発明は、２またはそれ以上の異なる化合物からなる複合体結晶の製造方法であって、２またはそれ以上の異なる化合物を、メントール溶融条件下において結晶化させる方法、および複合体結晶のスクリーニング方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２またはそれ以上の異なる化合物からなる複合体結晶の製造方法であって、該２またはそれ以上の異なる化合物を、メントールが加熱溶融する条件下において結晶化させる方法。
【請求項２】
以下の工程（ｉ）および（ｉｉ）を含む、複合体結晶の製造方法。
（ｉ）２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールからなる混合物を用意する工程
（ｉｉ）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程
【請求項３】
以下の工程（Ｉ）および（ＩＩ）を含む、複合体結晶のスクリーニング方法。
（Ｉ）それぞれ２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールからなる複数組の混合物を用意する工程
（ＩＩ）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程
【請求項４】
２またはそれ以上の異なる化合物および水からなる複合体結晶を製造する方法であって、２またはそれ以上の異なる化合物を、加湿条件下且つメントールが加熱溶融する条件下において結晶化させる方法。
【請求項５】
加熱溶融したメントールを、その後蒸発させる工程を含む、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物に含まれる２またはそれ以上の異なる化合物の該混合物におけるそれぞれの含有量が等モル量である、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
複合体結晶が共結晶である、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複合体結晶（塩の結晶または共結晶）の新規な結晶化方法に関する。特に、本発明は複合体結晶の製造方法及び複合体結晶のスクリーニング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最適な組成物、製剤、及び／又は固体状態相を同定することは薬学分野において重要である。例えば、活性な医薬成分化合物（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ、ＡＰＩ）は、単独で結晶化した際には、医薬組成物とした場合に、その安定性または溶解性等が適さない場合がある。その様な場合、ＡＰＩと他の化合物とで複合体を形成させ結晶化させて複合体結晶（塩の結晶または共結晶）とすることにより、安定性または溶解性等の改善が試みられる。【０００３】
対象の化合物と他の化合物との複合体を形成させ結晶化させて複合体結晶とする方法としては、対象の化合物と他の化合物との塩を形成させ結晶化するという手段が第１選択肢である。また、「解離基をもたない中性化合物などの塩を形成できない化合物」、「塩を形成しても十分な改善効果がみられない化合物」、または「塩を形成すると物性が不適になる化合物」も存在する。そのような場合、対象の化合物と他の化合物との共結晶を形成するという手段が第２選択肢として挙げられる。【０００４】
通常、どのような化合物の組合せで適切な複合体結晶が得られるかについて予測することは難しい。特に共結晶は塩の結晶と異なり、どのような組合せで複合体を形成するかさえ予測が困難である。このような状況で最適な複合体結晶を見出すためには膨大な数の化合物の組合せを試行することになる。よって、簡便且つ迅速な複合体結晶のスクリーニング方法が求められる。【０００５】
共結晶のスクリーニング方法としては、様々な溶媒を用いて懸濁混合物を作成する方法（スラリー法）が知られている（非特許文献１）。また、溶媒に完全に溶解させることにより共結晶をスクリーニングする方法が知られている（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】日本国特表２００６−５１８７１３号公報
【特許文献２】日本国特表２００９−５１６７０５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】N. Takata, K. Shiraki, R. Takano, Y. Hayashi, K. Terada,  Cocrystal screening of stanolone and mestanolone using slurry crystallization, Cryst. Growth Des., 8, 3032-3037 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来用いられていたスラリー法では、化合物の組合せ一組に対して、種々の溶媒を用いた検体を作成して共結晶をスクリーニングする必要があった。そのため、多数の化合物の組合せを同時に検証するには多大な労力が必要であった。また、特許文献１または２に記載の方法のように、完全に溶媒に溶解させる方法は、溶解性の高い溶媒を選択する必要があり、汎用性に乏しいものであった。【０００９】
したがって、本発明は、汎用性に富み、簡便に且つ効率的に複合体結晶（塩の結晶または共結晶）を調製する方法、また複合体結晶をスクリーニングするために適する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、汎用性に富み、簡便に且つ効率的に複合体結晶（塩の結晶または共結晶）を調製することができ、またスクリーニングするために適する方法について、鋭意研究を行った。その結果、ＡＰＩおよび他の化合物とメントールとを混合し、メントールを加熱溶融した後に蒸発させることにより、簡便に複合体結晶を形成する組合せを見つけられることを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
すなわち、本発明は以下の発明を含む。
１．２またはそれ以上の異なる化合物からなる複合体結晶の製造方法であって、該２またはそれ以上の異なる化合物を、メントールが加熱溶融する条件下において結晶化させる方法。
２．以下の工程（ｉ）および（ｉｉ）を含む、複合体結晶の製造方法。
（ｉ）２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールからなる混合物を用意する工程
（ｉｉ）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程
３．以下の工程（Ｉ）および（ＩＩ）を含む、複合体結晶のスクリーニング方法。
（Ｉ）それぞれ２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールからなる複数組の混合物を用意する工程
（ＩＩ）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程
４．２またはそれ以上の異なる化合物および水からなる複合体結晶を製造する方法であって、２またはそれ以上の異なる化合物を、加湿条件下且つメントールが加熱溶融する条件下において結晶化させる方法。
５．加熱溶融したメントールを、その後蒸発させる工程を含む、前項１から４の何れか一に記載の方法。
６．前記混合物に含まれる２またはそれ以上の異なる化合物の該混合物におけるそれぞれの含有量が等モル量である、前項１から５の何れか一に記載の方法。
７．複合体結晶が共結晶である、前項１から６の何れか一に記載の方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法によれば、スラリー法のように１組の組合せに多種の溶媒を検討する必要もなく、また特許文献１や２のように溶解性の高い溶媒を選択して完全に溶かすような煩雑な作業を必要とせず汎用性に富んでおり、少量のサンプルを用いて、かつ短期間で容易に、複合体結晶（塩の結晶または共結晶）を製造することができ、複合体結晶を形成する化合物の組み合わせを多く見出すことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書中、「複合体結晶」とは２種またはそれ以上の化合物が一定の化学両論比で複合体を形成しているものの結晶であり、そのうち、化合物間に働く力がイオン結合であるものを「塩の結晶」、化合物間に働く力がイオン結合ではないものを「共結晶」という。
【００１４】
本明細書中、「ホスト化合物」とは他の化合物と複合体結晶を形成させたい化合物をいう。医薬品開発において、ＡＰＩはホスト化合物にあたる。「ゲスト化合物」とは、ホスト化合物との複合体結晶を形成させるために添加する化合物をいう。ゲスト化合物としては、一般的に、例えば、カルボン酸類、アミド類およびアミノ酸類などが挙げられる。
【００１５】
ここで、前記「カルボン酸類」とは、１つ以上のカルボキシル基を構造の中にもつものを意味する。具体的には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、ソルビン酸、グリコール酸、リンゴ酸、乳酸、サリチル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸および酒石酸など並びにその誘導体を挙げることができる。
【００１６】
前記「アミド類」とは、アミド構造を構造の中にもつものを意味する。具体的には、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ニコチンアミドおよびベンズアミドなど並びにその誘導体を挙げることができる。
【００１７】
前記「アミノ酸類」とは、１つ以上のカルボキシル基と１つ以上のアミノ基を構造の中にもつものを意味する。具体的には、例えば、グリシン、ロイシン、リシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、メチオニン、フェニルアラニンおよびトリプトファンなど並びにそれらの光学異性体または誘導体が挙げられる。
【００１８】
本明細書中に示される「メントール」とは、ｌ−メントール、ｄ−メントール若しくはｄｌ−メントールの何れでも良く、またはｌ−メントールとｄ−メントールの任意の割合の混合物でもよい。入手の容易さという観点から、ｌ−メントールが好ましい。
【００１９】
（複合体結晶化方法）
本発明の２またはそれ以上の異なる化合物（以下、「ホスト化合物とゲスト化合物」ともいう）からなる複合体結晶（塩の結晶または共結晶）の製造方法においては、該２またはそれ以上の異なる化合物を、メントールが加熱溶融する条件下において結晶化させることを特徴とする。
【００２０】
ホスト化合物およびゲスト化合物を、メントールが加熱溶融する条件下において結晶化させるためには、ホスト化合物およびゲスト化合物が、メントールが加熱溶融する条件下において混合されていればよい。具体的には、例えば、以下の（ａ）および（ｂ）の方法が挙げられる。
（ａ）ホスト化合物およびゲスト化合物とメントールとを混合した後に、メントールが加熱溶融する条件として、メントールを加熱溶融させてホスト化合物およびゲスト化合物からなる化合物を結晶化させる方法
（ｂ）ホスト化合物およびゲスト化合物と加熱溶融させたメントールとを混合することにより、ホスト化合物およびゲスト化合物からなる化合物を結晶化させる方法
【００２１】
本発明の２またはそれ以上の異なる化合物からなる複合体結晶（塩の結晶または共結晶）の製造方法、および複合体結晶のスクリーニング方法は、以下の工程１および工程２を含む。
（工程１）２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールからなる混合物を用意する工程
（工程２）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程
【００２２】
すなわち、本発明の複合体結晶の製造方法は、（ｉ）２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールからなる混合物を用意する工程、および（ｉｉ）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程を含む。
【００２３】
また、本発明の複合体結晶のスクリーニング方法は、（Ｉ）それぞれ２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールを含む複数組の混合物を用意する工程、および（ＩＩ）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程を含む。
【００２４】
なお、本発明の２またはそれ以上の異なる化合物からなる複合体結晶の製造方法、および複合体結晶のスクリーニング方法において、２またはそれ以上の異なる化合物とメントールとの混合順序は特に限定されず、２またはそれ以上の異なる化合物とメントールとを同時に混合してもよいし、あるいは、２またはそれ以上の異なる化合物からなる混合物を用意し、該混合物にメントールを添加してもよい。
以下、工程１および工程２について説明する。
【００２５】
（工程１）２またはそれ以上の異なる化合物、およびメントールからなる混合物を用意する工程
工程１は、複合体結晶化のための準備工程である。具体的には、例えば、まず、ホスト化合物とゲスト化合物とを混合する。ホスト化合物とゲスト化合物との量比は使用する化合物により適宜選択できる。ホスト化合物とゲスト化合物とがどのような化学量論比で複合体結晶を形成するか不明な場合、すなわち複合体結晶のスクリーニングを行う場合には、ホスト化合物およびゲスト化合物をそれぞれ等モル量用いることが好ましい。
【００２６】
工程１において、ホスト化合物とゲスト化合物とを混合する際には、ホスト化合物およびゲスト化合物からなる混合物の量が１０ｇ程度以下である場合には、乳鉢を用いることができる。特に結晶のスクリーニングに用いる際には、該混合物の量が１０ｍｇ以下でもよいため、その場合はめのう乳鉢を用いることが好ましい。
【００２７】
なお、ホスト化合物及びゲスト化合物の粒子径が非常に大きいと、両者の接触頻度が低くなる。そのような場合は、混合する際にホスト化合物及びゲスト化合物を粉砕し、両者の接触頻度を高めておくことが好ましい。
【００２８】
本発明の複合体結晶（塩の結晶または共結晶）のスクリーニング方法においてホスト化合物がＡＰＩである場合、できるだけ少量のＡＰＩを用いてゲスト化合物と複合体結晶を形成するか否かを検討することが好ましい。
【００２９】
具体的な方法としては、例えば、９６穴マイクロプレートのような器具を用いて実験すれば、少量のＡＰＩを同時に処理でき、且つ、そのまま粉末Ｘ線回折測定ができるため、サンプルのロスが少なく、前処理も簡便である。
【００３０】
次に、ホスト化合物とゲスト化合物からなる混合物とメントールとを混合する。通常、ホスト化合物とゲスト化合物を量り取って混合し、一定量量り取った当該混合物にメントールを加えて攪拌することにより混合することが好ましい。
【００３１】
工程１において、ホスト化合物およびゲスト化合物に加えるメントールの量は、適宜選択することが可能であるが、ホスト化合物およびゲスト化合物の質量の合計に対する質量比で２０％〜２００％であることが好ましく、更に５０〜１５０％とすることが好ましく、より好ましくは１００％である。
【００３２】
（工程２）前記混合物に含まれるメントールを加熱溶融する工程
工程２は、工程１においてホスト化合物とゲスト化合物、およびメントールからなる混合物に含まれるメントールを加熱溶融させて、ホスト化合物およびゲスト化合物からなる複合体結晶を得る工程である。
【００３３】
メントールを加熱溶融させる加熱温度は、ホスト化合物およびゲスト化合物の種類により適宜変更することが好ましいが、両化合物が加熱により物理的又は化学的変化を起こさない場合は、８０〜１００℃が好ましい。
【００３４】
ホスト化合物またはゲスト化合物が加熱により変化を起こす可能性がある場合は、事前に熱に対する安定性を確かめておくことが好ましい。
【００３５】
メントールを加熱溶融させる際に加湿条件下で加熱することにより、２またはそれ以上の異なる化合物および水からなる複合体（水和物）の結晶を製造することができる。例えば、８０℃／９０％ＲＨ雰囲気下で加熱することにより水和物の結晶を見出すことが可能である。
【００３６】
本明細書中に示される「加湿条件下」とは、恒温恒湿器のように調湿しながら加温できる装置を用いて作り出された、メントールを除去するために必要な加温条件において高い相対湿度の環境条件をいう。
【００３７】
加湿条件下は、加温する温度における相対湿度が６０〜１００％の範囲であることが好ましく、より好ましくは７０〜９５％の範囲であるが、対象とする化合物（ホスト化合物およびゲスト化合物）により水和物を形成する相対湿度が異なると考えられるため、適宜調整することが好ましい。具体的には、例えば、８０℃／９０％ＲＨ雰囲気のような環境条件をいう。
【００３８】
ホスト化合物とゲスト化合物とが複合体結晶（塩の結晶または共結晶）を形成したか否かについては、粉末Ｘ線回折測定または熱分析を実施することにより判断することができる。
【００３９】
ホスト化合物とゲスト化合物とが複合体結晶を形成したか否かを粉末Ｘ線回折測定により判断する場合は、ホスト化合物又はゲスト化合物の回折ピークと、複合体結晶（塩の結晶または共結晶）を形成した場合の回折ピークを比較する。
【００４０】
ホスト化合物又はゲスト化合物の回折ピークがない位置に回折ピークが認められた場合は新たな結晶構造を形成していることを示すため、ホスト化合物およびゲスト化合物からなる複合体結晶（塩の結晶または共結晶）が形成されている可能性がある。
【００４１】
ホスト化合物とゲスト化合物とが複合体結晶を形成したか否かを熱分析を実施することにより判断する場合は、ホスト化合物又はゲスト化合物の融点以外の新たな融点が確認された場合、ホスト化合物およびゲスト化合物からなる複合体結晶（塩の結晶または共結晶）が形成されている可能性がある。
【００４２】
ただし、粉末Ｘ線回折測定または熱分析を実施することによりホスト化合物とゲスト化合物とが複合体結晶を形成したか否かを判断する場合は、ホスト化合物及びゲスト化合物の結晶多形又は擬似結晶多形も考慮に入れることが好ましい。
【００４３】
なお、複合体結晶（塩の結晶または共結晶）の形成は、必ずしもホスト化合物：ゲスト化合物が化学量論比で１：１となるわけではなく、２：１または３：１など様々な比率で結晶を形成する可能性がある。
【００４４】
このとき、仮にホスト化合物：ゲスト化合物＝２：１の結晶を形成する組み合わせであったとしても、複合体結晶を形成して余分なゲスト化合物が混合物として残存するだけであるため、ホスト化合物又はゲスト化合物由来の回折ピークを差し引くことで、複合体結晶（塩の結晶または共結晶）由来のピークを確認することができる。
【００４５】
また、ホスト化合物とゲスト化合物とが複合体結晶が形成したか否かの確認に併せて、複合体結晶の純度を確認することにより、使用した化合物が分解していないことを確認しておくことが好ましい。
【００４６】
本発明の複合体結晶の製造方法および複合体結晶のスクリーニング方法において、加熱溶融させたメントールは、さらに加熱して蒸発させることができる。メントールを蒸発させる場合の加熱温度は、ホスト化合物及びゲスト化合物の種類により適宜変更することが好ましいが、加熱溶融する際の温度と同一の温度で行うことができる。
【実施例】
【００４７】
以下、本発明を具体的な実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４８】
（実施例１）
テオフィリン及びテオフィリンと等モル量の表１に示すゲスト化合物を量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいものについては、めのう乳鉢上で粉砕した。この混合末１０ｍｇを試験管に量り取り、めのう乳鉢で粉砕したｌ−メントールを１０ｍｇ添加し、１分間ボルテックスミキサーを用いて激しく攪拌した。その後、得られたテオフィリン、ゲスト化合物およびｌ−メントールの混合末を８０℃のオーブンで４時間加熱し、得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表２に示す。【００４９】
（比較例１−１）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、水を６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表２に、詳細な結果を表３に示す。【００５０】
（比較例１−２）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、エタノールを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表２に、詳細な結果を表３に示す。【００５１】
（比較例１−３）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、テトラヒドロフランを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表２に、詳細な結果を表３に示す。【００５２】
（比較例１−４）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、トルエンを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表２に、詳細な結果を表３に示す。【００５３】
（比較例１−５）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、酢酸エチルを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表２に、詳細な結果を表３に示す。【００５４】
（比較例１−６）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、アセトンを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表２に、詳細な結果を表３に示す。【００５５】
（比較例２）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物を量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいものについては、めのう乳鉢上で粉砕した。得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表２に示す。【００５６】
（比較例３）
テオフィリン３ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）及びテオフィリンと等モル量（０．０１６７ｍｍｏｌ）の表１に示すゲスト化合物を量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいものについては、めのう乳鉢上で粉砕した。この混合末１０ｍｇを試験管に計り取り、８０℃のオーブンで４時間加熱し、得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表２に示す。【００５７】
【表１】
2012144613.tif 000002
【００５８】
【表２】
2012144613.tif 000003
【００５９】
○：完全に共結晶を形成した
△：共結晶とホスト化合物又はゲスト化合物との混合物であった。
×：共結晶を形成しなかった（ホスト化合物とゲスト化合物の混合物であった）。
＊：比較例１−１〜１−６のうちいずれかで共結晶を形成したものについては○とした【００６０】
【表３】
2012144613.tif 000004
【００６１】
○：完全に共結晶を形成した。
△：共結晶とホスト化合物又はゲスト化合物の混合物であった。
×：共結晶を形成しなかった（ホスト化合物とゲスト化合物の混合物であった）。【００６２】
表２に示すように、実施例１は、従来の共結晶化方法である、スラリー法（比較例１−１〜１−６）、混合粉砕法（比較例２）、加熱法（比較例３）と比較して、最も高い確率で共結晶が形成された。なお、テオフィリンとＬ（＋）−アルギニンの共結晶については、比較例１−１では見出すことができたが、実施例１では見出すことができなかった。【００６３】
（実施例２）
カルバマゼピン及びカルバマゼピンと等モル量の表４に示すゲスト化合物を量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいものについては、めのう乳鉢上で粉砕した。この混合末１０ｍｇを試験管に量り取り、めのう乳鉢で粉砕したｌ−メントールを１０ｍｇを添加し、１分間ボルテックスミキサーを用いて激しく攪拌した。その後、得られたカルバマゼピン、ゲスト化合物およびｌ−メントールの混合末を８０℃のオーブンで１０時間加熱し、得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表５に示す。【００６４】
（比較例４−１）
カルバマゼピン３ｍｇ（０．０１２７ｍｍｏｌ）及びカルバマゼピンと等モル量（０．０１２７ｍｍｏｌ）の表４に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、水を６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表５に、詳細な結果を表６に示す。【００６５】
（比較例４−２）
カルバマゼピン３ｍｇ（０．０１２７ｍｍｏｌ）及びカルバマゼピンと等モル量（０．０１２７ｍｍｏｌ）の表４に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、エタノールを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表５に、詳細な結果を表６に示す。【００６６】
（比較例４−３）
カルバマゼピン３ｍｇ（０．０１２７ｍｍｏｌ）及びカルバマゼピンと等モル量（０．０１２７ｍｍｏｌ）の表４に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、テトラヒドロフランを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表５に、詳細な結果を表６に示す。【００６７】
（比較例４−４）
カルバマゼピン３ｍｇ（０．０１２７ｍｍｏｌ）及びカルバマゼピンと等モル量（０．０１２７ｍｍｏｌ）の表４に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、トルエンを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表５に、詳細な結果を表６に示す。【００６８】
（比較例４−５）
カルバマゼピン３ｍｇ（０．０１２７ｍｍｏｌ）及びカルバマゼピンと等モル量（０．０１２７ｍｍｏｌ）の表４に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、酢酸エチルを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表５に、詳細な結果を表６に示す。【００６９】
（比較例４−６）
カルバマゼピン３ｍｇ（０．０１２７ｍｍｏｌ）及びカルバマゼピンと等モル量（０．０１２７ｍｍｏｌ）の表４に示すゲスト化合物をガラス容器に量り取り、アセトンを６０μＬ加えた。これを室温で７日間振とうし、得られた残渣について粉末Ｘ線回折測定した。結果のまとめを表５に、詳細な結果を表６に示す。【００７０】
（比較例５）
カルバマゼピン及びカルバマゼピンと等モル量の表４に示すゲスト化合物を量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいものについては、めのう乳鉢上で粉砕した。得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表５に示す。【００７１】
（比較例６）
カルバマゼピン及びカルバマゼピンと等モル量の表４に示すゲスト化合物を量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいものについては、めのう乳鉢上で粉砕した。この混合末１０ｍｇを試験管に計り取り、８０℃のオーブンで４時間加熱し、得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表５に示す。【００７２】
【表４】
2012144613.tif 000005
【００７３】
【表５】
2012144613.tif 000006
【００７４】
○：完全に共結晶を形成した。
△：共結晶とホスト化合物又はゲスト化合物の混合物であった。
×：共結晶を形成しなかった（ホスト化合物とゲスト化合物の混合物であった）
＊：比較例４−１〜４−６のうちいずれかで共結晶を形成したものについては○とした。【００７５】
【表６】
2012144613.tif 000007
【００７６】
○：完全に共結晶を形成した。
△：共結晶とホスト化合物又はゲスト化合物の混合物であった。
×：共結晶を形成しなかった（ホスト化合物とゲスト化合物の混合物であった）。
−：残渣が得られなかった。【００７７】
表５に示すように、実施例２は、従来の共結晶化方法である、スラリー法（比較例４）、混合粉砕法（比較例５）、加熱法（比較例６）と比較して、最も高い確率で共結晶を見出すことが可能であった。実施例１および実施例２の結果を併せて考えると、ホスト化合物およびゲスト化合物にｌ−メントールを加えて加熱する手法は共結晶のスクリーニング法として有用な１つの手法であると考えられる。【００７８】
（実施例３）
テオフィリン約３０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）及びＬ（＋）−アルギニン約２９ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）を量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいため、めのう乳鉢上で粉砕した。この混合末１５ｍｇを試験管に量り取り、めのう乳鉢で粉砕したｌ−メントールを１５ｍｇ添加し、１分間ボルテックスミキサーを用いて激しく攪拌した。その後、得られたテオフィリン、Ｌ（＋）−アルギニンおよびｌ−メントールの混合物を８０℃／９０％ＲＨの恒温恒湿器で６及び２１時間加熱し、得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表７に示す。【００７９】
（比較例７）
テオフィリン約３０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）及びＬ（＋）−アルギニン約２９（０．１６７ｍｍｏｌ）を試験管に量り取り、めのう乳鉢で混合した。このとき、粒子が目視で判別できる程大きいため、めのう乳鉢上で粉砕した。この混合末１５ｍｇを試験管に量り取り、８０℃／９０％ＲＨの恒温恒湿器で６及び２１時間加熱し、得られた固体について粉末Ｘ線回折測定及び熱分析を実施した。結果を表７に示す。【００８０】
【表７】
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【００８１】
○：完全に共結晶を形成した。
△：共結晶とホスト化合物又はゲスト化合物の混合物であった。
×：共結晶を形成しなかった（ホスト化合物とゲスト化合物の混合物であった）。【００８２】
実施例３において、６時間加熱した検体は、粉末Ｘ線回折測定及び熱分析の結果からメントールが残存していることが判明したが、２１時間加熱した検体についてはメントールの残存がないことが確認できた。【００８３】
実施例３および比較例７において、得られた粉末Ｘ線回折パターンは、比較例１−１で得られたものと一致した。また、熱分析の結果から１６０℃までに約９％の減量を認め、この減量は結晶水に由来するものであると考えられた。よってテオフィリンとＬ（＋）−アルギニンの共結晶は水和物だと考えられる。計算すると、テオフィリン：Ｌ（＋）−アルギニン：水の化学量論比は１：１：１であった。【００８４】
以上より、本発明の方法において、加湿条件下で加温することによりメントールを除くことができ、さらに共結晶の水和物を見出すことが可能であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明の複合体結晶の製造方法によれば、医薬品原料として使用できる複合体結晶（塩の結晶または共結晶）を、迅速に、簡便に且つ効率的に製造することができる。また、本発明の複合体結晶のスクリーニング方法によれば、安定な複合体結晶（塩の結晶または共結晶）を探索することができるため、産業上有用である。【００８６】
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお本出願は、２０１１年４月２２日付で出願された日本特許出願（特願２０１１−０９６４７２）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【国際調査報告】
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