(57)【要約】  本発明は、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶多形のうち、嵩密度の高い結晶形を有する結晶多形であって、保存安定性に優れた結晶多形を提供することを目的とする。本発明により、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を４０℃以上沸点未満の温度に加熱したグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり０．５Ｌ以上の溶媒に溶解し、４０℃以上沸点未満の温度でグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり１．４Ｌ以上の貧溶媒を添加して、４０℃以上沸点未満の温度で結晶を析出させ、冷却することで嵩密度が０．４５ｇ／ｃｍ３以上のグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶多形を得ることができた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα線を線源とする粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ°）において、６．５°、１３．０°、１９．５°にピークを有する結晶多形（Ａ晶）を含み、嵩密度が０．４５ｇ／ｃｍ３以上であるグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸。
【請求項２】
Ａ晶を含むグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸が、ＣｕＫα線を線源とする粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ°）において、１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°、２７．７°にピークを有する優先配向の異なるＡ晶を含む請求項１に記載のグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸。
【請求項３】
グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を４０℃以上沸点未満の温度に加熱したグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり０．５Ｌ以上の溶媒に溶解し、４０℃以上沸点未満の温度でグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり１．４Ｌ以上の貧溶媒を添加して、４０℃以上沸点未満の温度で結晶を析出させ、冷却するグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶化方法。
【請求項４】
４０℃以上沸点未満の温度に加熱した溶媒が、酢酸エチルである請求項３に記載のグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶化方法。
【請求項５】
貧溶媒が、脂肪族炭化水素である請求項３または４に記載のグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶化方法。
【請求項６】
脂肪族炭化水素が、ヘプタン、ヘキサン、ペンタンまたは石油エーテルである請求項５に記載のグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶化方法。
【請求項７】
得られる結晶の嵩密度が０．４５ｇ／ｃｍ３以上である、請求項３〜６のいずれか１項に記載のグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な化合物であるグルタミン酸エステルN−無水カルボン酸の結晶化方法に関し、その方法を用いたことにより得ることができる結晶多形に関する。
本願は、２０１１年３月２５日に、日本に出願された特願２０１１−０６８８７８号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ酸から得られるN−無水カルボン酸は、その酸基の活性から極めて有用な化合物である。N−無水カルボン酸の製造方法はいくつか知られており、また、その再結晶による精製方法も知られている。【０００３】
例えば、前駆体となるグルタミン酸ベンジルエステルN−ベンジルオキシカルボニルを五塩化リンで脱ベンジルアルコール化、環化縮合して得られた粗無水カルボン酸を酢酸エチルに溶解し、四塩化炭素を加えて再結晶する方法が記載されている（非特許文献１を参照）。ここに記載された再結晶方法には、使用された溶媒のみが記載されており、晶析温度については特に記載はされていない。さらに、このようにして得られた結晶は、その嵩密度は０．２３ｇ／ｃｍ３とかなり低い値であった。【０００４】
また、γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートをトリホスゲンで環化し、粗グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を得、さらに粗結晶を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて結晶化する操作を6回繰り返す再結晶方法が記載されている（特許文献１を参照）。ここに記載された再結晶方法には、使用された溶媒のみが記載されており、晶析温度については特に記載はされていない。さらに、このようにして得られた結晶は、その嵩密度は、０．３８ｇ／ｃｍ３と低い値であった。【０００５】
また、γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートを酢酸エチルに懸濁させ、冷却下、ホスゲンガスを吹込み、６０℃に加温した後、減圧下で３時間反応させ、減圧下で蒸留した後、加熱条件下でほぼ同量のヘプタンを加え、さらにその混合物を０℃に冷却し、析出した結晶を濾過して目的とする無水カルボン酸が得られたことが記載されている（特許文献２を参照）。通常の再結晶操作と考えれば、加熱条件下に貧溶媒であるヘプタンを添加した状態においては結晶は析出しておらず、０℃に冷却することにより、結晶を析出させていると考えられる。さらに、得られた結晶がどのような結晶多形を有するか、また嵩密度がどの程度かは特許文献２には記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】公開特許公報2005-154768号公報
【特許文献２】公開特許公報2002-371070号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J.Chem. Soc., 1950, 3239
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸に関しては、嵩密度の高い結晶は知られていなかった。また、保存安定性に優れた、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶多形が望まれていた。
本発明は、嵩密度が高く、保存安定性に優れたグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ある一定量以上の良溶媒にある一定量以上の貧溶媒を添加して、ある一定温度以上で析出させた結晶が、嵩密度の高い結晶となることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
即ち本発明は、
ＣｕＫα線を線源とする粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ°）において、６．５°、１３．０°、１９．５°にピークを有する結晶多形（Ａ晶）を含み、嵩密度が０．４５ｇ／ｃｍ３以上であるグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸に関し、
Ａ晶を含むグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸が、ＣｕＫα線を線源とする粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ°）において、１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°、２７．７°にピークを有する優先配向の異なるＡ晶を含むグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸が好ましい。【００１１】
また本発明は、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を４０℃以上沸点未満の温度に加熱したグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり０．５Ｌ以上の溶媒に溶解し、４０℃以上沸点未満の温度でグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり１．４Ｌ以上の貧溶媒を添加して、４０℃以上沸点未満の温度で結晶を析出させ、冷却するグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶化方法に関し、
４０℃以上沸点未満の温度に加熱した溶媒が、酢酸エチルであるのが好ましく、貧溶媒が、脂肪族炭化水素であるのが好ましく、脂肪族炭化水素が、ヘプタン、ヘキサン、ペンタンまたは石油エーテルであるのが好ましい。
また上記のグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶化方法において、得られる結晶の嵩密度が０．４５ｇ／ｃｍ３以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の結晶多形を用いることにより、従来の結晶よりも保存安定性において優れている。また、本発明の結晶化方法を用いれば、保存安定性に優れる結晶多形を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は実施例１で得られたグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の粉末Ｘ線結晶解析を行った結果である。
【図２】図２は実施例２で得られたグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の粉末Ｘ線結晶解析を行った結果である。
【図３】図３は実施例３で得られたグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の粉末Ｘ線結晶解析を行った結果である。
【図４】図４は比較例１で得られたグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の粉末Ｘ線結晶解析を行った結果である。
【図５】図５は比較例２で得られたグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の粉末Ｘ線結晶解析を行った結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の結晶化方法は、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を４０℃以上沸点未満の温度に加熱したグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり０．５Ｌ以上の溶媒に溶解し、同温度でグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸1モルあたり１．４Ｌ以上の貧溶媒を添加して同温度で結晶を析出させ、冷却することを特徴とする。加熱後冷却する温度は特に制限されないが、０℃〜室温が好ましく、さらに３℃〜１０℃の範囲が好ましい。
【００１５】
用いる溶媒は、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を溶解させるものであれば特に制限されず、特に極性溶媒が好ましく、具体的には、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン等を例示することができ、中でもエステル類が好ましく、酢酸エチルが特に好ましい。アルコール類等、活性水素原子を有する化合物は、基質と反応するので、好ましくない。
【００１６】
用いる貧溶媒としては、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の溶解度が低い溶媒であれば特に制限されないが、脂肪族炭化水素が好ましく、具体的には、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル等を例示することができ、これらを2種以上混合して用いてもよい。
【００１７】
４０℃以上沸点未満の温度の溶媒に溶解するとは、加熱した溶媒中にグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を添加してもよいし、加熱前の溶媒にグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を添加した後に加熱してもよい。グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を完全に溶解させた後、４０℃以上沸点未満の温度に維持して貧溶媒を添加して４０℃以上沸点未満の温度で結晶を析出させる。グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸を溶解させる溶媒の量はグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸１ｍｏｌに対して０．５Ｌ以上が好ましい。用いる貧溶媒の量は、結晶を析出させるに十分な量であれば特に制限されず、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸１ｍｏｌに対して１．４Ｌ以上が好ましい。
【００１８】
貧溶媒を添加する方法は、溶液の温度を上記範囲に保持できる方法であれば特に制限されず、具体的には少量ずつ滴下しても、ある一定量ずつ添加する方法でもよい。
また、他の結晶化方法として、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸を溶媒としてクロロホルムを用いて加熱溶解後、冷却することにより結晶化させる方法でも、目的とする嵩密度の高い結晶多形を得ることができる。
用いるクロロホルムの量は特に制限されないが、通常の再結晶が行える範囲であれば、特に制限されず、グルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸１ｍｏｌに対して１．５L〜３．０Lの範囲が好ましく、１．８〜２．２Lの範囲がさらに好ましい。
【００１９】
本発明の結晶化方法を用いることにより、粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ°）において、６．５°、１３．０°、１９．５°にピークを有し、嵩密度が、０．４５ｇ／ｃｍ３以上の結晶多形（Ａ晶）を得ることができる。また、Ａ晶は、粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ°）において、１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°、２７．７°にピークを有する優先配向の異なるＡ晶を含んでいてもよい。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例で本発明をさらに詳細に説明するが。本発明は、実施例に限定されるものではない。
実施例１【００２１】
Ｌ−グルタミン酸ベンジルエステル２３７．０ｇ（１．０ｍｏｌ）を酢酸エチル１３１５ｍｌ（１．３Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、反応系内をわずかに大気圧よりも減圧下に、1時間かけて室温から６０℃に昇温しながらホスゲンガス１３７．０ｇ（１．４当量）を吹き込み、さらに６０℃で３時間４５分ホスゲンガス５１８．０ｇ（５．２当量）を吹き込み反応を行った。反応終了後、窒素を導入してホスゲンを除去した後、０．５Ｌ／ｍｏｌの濃度になるまで減圧下酢酸エチルとホスゲンを留去して濃度調整を行い、６０℃に加熱後、６０℃に温度を維持しながらヘプタン１３４０ｍｌ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）を1時間２０分かけて滴下して結晶を析出させた。得られた結晶を５℃以下まで冷却した後濾過し、減圧乾燥後に目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸を２３３．９９ｇ（収率８９％）得た。【００２２】
得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸２６．５ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させ、６０℃に昇温して溶解後、同温度を維持しながらヘプタン１４０ｍｌ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）を添加して結晶を析出させた。得られた結晶を５℃以下まで冷却した後濾過し、減圧乾燥後に目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸２４．９ｇ（回収率９４％）を得た。【００２３】
得られた結晶を内径１．４５ｃｍの円筒形容器にタップ充填した際、結晶の嵩密度は、０．５０ｇ／ｃｍ３であった。
＜粉末Ｘ線結晶解析の方法＞【００２４】
結晶をガラス試験板の試料充填部に充填し、粉末Ｘ線回折装置（スペクトリス製：Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ）を用いて測定した。Ｘ線源：ＣｕＫα、出力 ：１．８ｋＷ（４５ｋＶ−４０ｍＡ）、測定範囲 ：２θ＝４°〜６０°）【００２５】
図1より、得られた結晶は、回折角（２θ°）６．５°、１３．０°、１９．５°にピークを有する結晶多形（Ａ晶）と１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°、２７．７°にピークを有する優先配向の異なるＡ晶を含むグルタミン酸ベンジルエステルN−無水カルボン酸の結晶多形であることがわかった。
実施例２【００２６】
実施例１と同様の晶析方法で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸１０．０ｇ（０．０４ｍｏｌ）を酢酸エチル３８ｍｌ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させ、４０℃に昇温して溶解後、同温度を維持しながらヘプタン１０６ｍｌ（２．８Ｌ／ｍｏｌ）を添加して結晶を析出させた。得られた結晶を室温まで冷却した後濾過し、減圧乾燥後に目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸９．３ｇ（回収率９３％）を得た。【００２７】
得られた結晶について、実施例１と同様の条件下で粉末Ｘ線結晶解析を行った結果を図２に示す。また、結晶の嵩密度は、０．４７ｇ／ｃｍ３であった。
実施例３【００２８】
実施例１と同様の晶析方法で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸５．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）をクロロホルム３８ｍｌ（２．０Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させ、６０℃に昇温して溶解後、冷却して結晶を析出させた。得られた結晶を５℃以下まで冷却した後濾過し、減圧乾燥後に目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸３．３ｇ（回収率６５％）を得た。
得られた結晶について、実施例１と同様の条件下で粉末Ｘ線結晶解析を行った結果を図３に示す。また、結晶の嵩密度は、０．５０ｇ／ｃｍ３であった。
比較例１【００２９】
実施例１と同様の晶析方法で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸１０．０ｇ（０．０４ｍｏｌ）を酢酸エチル２７ｍｌ（０．７Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させ、７０℃に昇温して溶解後、同温度を維持しながらヘプタン５３ｍｌ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）を添加し、冷却して結晶を析出させた。得られた結晶を５℃以下まで冷却した後濾過し、減圧乾燥後に目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸９．４ｇ（回収率９４％）を得た。【００３０】
得られた結晶について、実施例１と同様の条件下で粉末Ｘ線結晶解析を行った結果を図４に示す。また、結晶の嵩密度は、０．４３ｇ／ｃｍ３であった。
比較例２【００３１】
実施例１と同様の晶析方法で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸１４．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル３８９ｍｌ（７．４Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させ、５５℃に昇温して溶解後、冷却して結晶を析出させた。得られた結晶を５℃以下まで冷却した後濾過し、減圧乾燥後に目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸９．４ｇ（回収率６７％）を得た。【００３２】
得られた結晶について、実施例１と同様の条件下で粉末Ｘ線結晶解析を行った結果を図５に示す。また、結晶の嵩密度は、０．２９ｇ／ｃｍ３であった。
[保存安定性試験]【００３３】
円筒形容器に実施例１、実施例２、比較例１、及び比較例２で得られた結晶を約０．４ｇずつ入れ、デシケーター内で6時間減圧乾燥後、温度２３℃、湿度４１%の空気で常圧に戻し、空気雰囲気のデシケーターを２０℃の恒温槽内に入れ、結晶の保存安定性を比較した。Ｌ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の７日後の残存率を表１に示す。【００３４】
【表１】
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【００３５】
以上のことより、嵩密度の０．４５ｇ/cm３以上の結晶多形において、保存安定性が高いことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の結晶多形を用いることにより、従来の結晶よりも保存安定性において優れている。また、本発明の結晶化方法を用いれば、保存安定性に優れる結晶多形を得ることができる。以上のことから、本願は産業上極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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