(57)【要約】  本発明は、医療用接着剤の硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解による酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することを目的とする。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が上記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が前記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であり、
前記塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、下記化合物（１）〜（１４）、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物が有する塩素の含有量の合計値である医療用接着剤。
化合物（１）：下記一般式（Ｉ）で表される化合物。一般式（Ｉ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ      （Ｉ）
化合物（２）：下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ            （ＩＩ）
化合物（３）：下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩＩ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＣｌＯＣＯＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ  （ＩＩＩ）
化合物（４）：下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。一般式（ＩＶ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＣｌＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ              （ＩＶ）
化合物（５）：下記一般式（Ｖ）で表される化合物。
Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２                      （Ｖ）
化合物（６）：下記一般式（ＶＩ）で表される化合物。
ＣｌＯＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２）２ＯＣＨ３    （ＶＩ）
化合物（７）：下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ                  （ＶＩＩ）
化合物（８）：下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩＩ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＣｌ                        （ＶＩＩＩ）
化合物（９）：下記一般式（ＩＸ）で表される化合物。一般式（ＩＸ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＣｌＯＣＯ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ              （ＩＸ）
化合物（１０）：下記一般式（Ｘ）で表される化合物。一般式（Ｘ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
Ｃｌ（ＣＦ２）ｎＣｌ                          （Ｘ）
化合物（１１）：下記一般式（ＸＩ）で表される化合物。
Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ）２                （ＸＩ）
化合物（１２）：下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物。
ＣｌＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ  （ＸＩＩ）
化合物（１３）：下記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ        （ＸＩＩＩ）
化合物（１４）：下記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３          （ＸＩＶ）
【請求項２】
前記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）のイソシアネート基含有量が前記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて１〜１０重量％である請求項１に記載の医療用接着剤。
【請求項３】
前記ポリオール成分（Ｂ）が、ポリエーテルポリオールを含むポリオールである請求項１又は２に記載の医療用接着剤。
【請求項４】
前記親水性ポリオール（Ｂ１）が、オキシエチレン基の含有量が３０〜１００重量％のポリエーテルポリオールである請求項１〜３のいずれかに記載の医療用接着剤。
【請求項５】
前記ポリオール成分（Ｂ）が、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物である請求項１〜４のいずれかに記載の医療用接着剤。
【請求項６】
生体組織の接着に使用される請求項１〜５のいずれかに記載の医療用接着剤。
【請求項７】
前記生体組織が、血管、心臓、呼吸器及び消化器からなる群より選ばれる少なくとも１種の組織である請求項６に記載の医療用接着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用接着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管、心臓、呼吸器及び消化器等の生体組織を接着させる医療用接着剤として、従来、含フッ素ポリイソシアネートと親水性ポリエーテルポリオールとの反応によって得られるイソシアネート基末端親水性ウレタンプレポリマー等を用いることが知られている（特許文献１及び２）。【０００３】
しかしながら、含フッ素ポリイソシアネートを使用した従来の医療用接着剤を硬化させた硬化体（水と反応し高分子量化した硬化物）は、経時的に劣化分解し、接着強度が低下し易いという問題がある。そこで、含フッ素ポリイソシアネート中の加水分解性塩素の含有量を低減し、接着強度の低下を改善する方法が知られている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１−２２７７６２号公報
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０３／０５１９５２号パンフレット
【特許文献３】特開２００５−１２４８０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、加水分解性塩素の含有量を低減しても、医療用接着剤の硬化体が経時的に劣化分解してしまう場合があり、必ずしも劣化分解を防ぐことができないのが現状である。
本発明は、医療用接着剤の硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、親水性ウレタンプレポリマー中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量の合計値が、硬化体の安定性へ極めて大きく影響することを見いだし、本発明に至った。
すなわち、本発明の医療用接着剤は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするポリイソシアネート成分（Ａ）と、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｂ）とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が上記親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であり、
上記塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、下記化合物（１）〜（１４）、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物が有する塩素の含有量の合計量であることを要旨とする。
化合物（１）：下記一般式（Ｉ）で表される化合物。一般式（Ｉ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ      （Ｉ）
化合物（２）：下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ            （ＩＩ）
化合物（３）：下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩＩ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＣｌＯＣＯＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ  （ＩＩＩ）
化合物（４）：下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。一般式（ＩＶ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＣｌＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ              （ＩＶ）
化合物（５）：下記一般式（Ｖ）で表される化合物。
Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２                        （Ｖ）
化合物（６）：下記一般式（ＶＩ）で表される化合物。
ＣｌＯＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２）２ＯＣＨ３        （ＶＩ）
化合物（７）：下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ                （ＶＩＩ）
化合物（８）：下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩＩ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＣｌ                      （ＶＩＩＩ）
化合物（９）：下記一般式（ＩＸ）で表される化合物。一般式（ＩＸ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＣｌＯＣＯ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ            （ＩＸ）
化合物（１０）：下記一般式（Ｘ）で表される化合物。一般式（Ｘ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
Ｃｌ（ＣＦ２）ｎＣｌ                        （Ｘ）
化合物（１１）：下記一般式（ＸＩ）で表される化合物。
Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ）２                  （ＸＩ）
化合物（１２）：下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物。
ＣｌＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ  （ＸＩＩ）
化合物（１３）：下記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ        （ＸＩＩＩ）
化合物（１４）：下記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３            （ＸＩＶ）
【発明の効果】
【０００７】
本発明の医療用接着剤は、これを硬化してなる硬化体が経時的に劣化分解しにくいため、安定性に優れている。さらに、本発明の医療用接着剤は、カルボン酸及びアルデヒドが生じないために安全性が高い。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明において、ポリイソシアネート成分（Ａ）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を必須成分とするが、フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）等を併用してもよい。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）としては、炭素数３〜２４の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）、炭素数８〜２１の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）及び炭素数９〜７２の含フッ素ポリ（３〜６価）イソシアネート（Ａ１３）等が使用できる。
【０００９】
炭素数３〜２４の含フッ素脂肪族ジイソシアネート（Ａ１１）としては、ＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１〜２２のパーフルオロアルキレン基を表す。）及びＯＣＮ−ＣＨ２−Ｒｆ−ＣＨ２−ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１〜２０のパーフルオロアルキレン基を表す。）等が含まれる。
ＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表されるものとしては、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート及びパーフルオロエイコシレンジイソシアネート等が挙げられる。
【００１０】
ＯＣＮ−ＣＨ２−Ｒｆ−ＣＨ２−ＮＣＯで表されるものとしては、ビス（イソシアナトメチル）ジフルオロメタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエイコサン等が挙げられる。
【００１１】
炭素数８〜２１の含フッ素脂環式ジイソシアネート（Ａ１２）としては、ジイソシアナトパーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロジメチルシクロヘキサン、ビス（イソシアナトパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン及びビス（イソシアナトメチルパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン等が挙げられる。
【００１２】
炭素数９〜７２の含フッ素ポリ（３〜６価）イソシアネート（Ａ１３）としては、上記のジイソシアネートのヌレート体、上記ジイソシアネートのアダクト体及びトリス（イソシアナトテトラフルオロシクロヘキシル）メタン等が挙げられる。
【００１３】
なお、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）中のイソシアネート基の位置は、ポリオール成分（Ｂ）との反応性及び血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）のうち、架橋反応等の副反応が起こりにくい観点等から、イソシアネート基を２個持つものが好ましい。
【００１４】
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）のうち、変異原性等の安全性の観点等から、含フッ素脂肪族ポリイソシアネート（Ａ１１）が好ましく、さらに好ましくはＯＣＮ−ＣＨ２−Ｒｆ−ＣＨ２−ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネート及びＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネートであり、特に好ましくはジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート、パーフルオロエイコシレンジイソシアネート、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサンである。
【００１５】
フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）としては、炭素数１〜２４のフッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）、炭素数８〜２１のフッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）、炭素数８〜２１のフッ素原子を含まない芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）、炭素数８〜２１のフッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）及びこれらの変性体（Ａ２５）等が用いられる。
【００１６】
フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）としては、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート及びリジンジイソシアネート等が挙げられる。
【００１７】
フッ素原子を含まない脂環式ポリイソシアネート（Ａ２２）としては、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（水添ＭＤＩ）、シクロヘキシレンジイソシアネート及びメチルシクロヘキシレンジイソシアネート（水添ＴＤＩ）等が挙げられる。
【００１８】
フッ素原子を含まない芳香脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２３）としては、ｍ−又はｐ−キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）及びα，α，α’，α’−テトラメチルキシリレンジイソシアネート（ＴＭＸＤＩ）等が挙げられる。
【００１９】
フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）としては、１，３−又は１，４−フェニレンジイソシアネート（ＰＤＩ）、２，４−又は２，６−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、２，４’−又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）及び粗製ＭＤＩ等が挙げられる。
【００２０】
また、これらの変性体（Ａ２５）としては、ウレタン変性体、イソシアヌレート変性体、アロファネート変性体、ビウレット変性体、ウレトジオン変性体、ウレトンイミン変性体及びウレトジオン・イソシアヌレート変性体等が挙げられる。ＨＤＩの変性体としては、ウレタン変性ＨＤＩ、カルボジイミド変性ＨＤＩ及びトリヒドロカルビルホスフェート変性ＨＤＩ等、ＭＤＩの変性体として、ウレタン変性ＭＤＩ、カルボジイミド変性ＭＤＩ、ＴＤＩの変性体として、ウレタン変性ＴＤＩ及びカルボジイミド変性ＴＤＩ等が挙げられる。
【００２１】
なお、フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
これらのポリイソシアネート化合物（Ａ２）のうち、反応性の観点等から、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）が好ましく、さらに好ましくはＭＤＩ及びＴＤＩである。
また、安全性の観点から、フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート（Ａ２１）が好ましく、さらに好ましくはＨＤＩである。
【００２２】
フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物（Ａ２）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ２）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の重量に基づいて、０．１〜２０が好ましく、さらに好ましくは０．２〜１０、特に好ましくは０．３〜５である。
【００２３】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）としては、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート（Ａ２４）において、この芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート等が用いられる。
【００２４】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）は、芳香族環の全ての水素をフッ素で置換したものであり、具体的には、１，３−又は１，４−パーフルオロフェニレンジイソシアネート、３，５，６−又は３，４，５−トリフルオロ−２，４−又は２，６−トリレンジイソシアネート、テトラフルオロ−２，４’−又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。
【００２５】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３２）は、芳香族環の一部の水素をフッ素で置換したものであり、具体的には、トリフルオロメチル−モノフルオロ−フェニレン−１，３又は１，４−ジイソシアネート及び２，４’−又は４，４’−ジフェニルジフルオロメタンジイソシアネート等が挙げられる。
【００２６】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）は、全ての水素をフッ素で置換したものであり、具体的には、２，４−又は２，６−パーフルオロトリレンジイソシアネート及び２，４’−又は４，４’−パーフルオロジフェニルメタンジイソシアネート等が挙げられる。
【００２７】
なお、含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）は、１種でも、２種以上の混合物でもよい。
これらの含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）のうち、反応性の観点等から、少なくとも芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３１）及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）が好ましく、さらに好ましくは含フッ素芳香族ポリイソシアネート（Ａ３３）である。
【００２８】
含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ３）を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、（Ａ３）の含有量（重量％）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の重量に基づいて、０．１〜５が好ましく、さらに好ましくは０．２〜３、特に好ましくは０．３〜２である。
【００２９】
ポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素の含有量（重量％）は、（Ａ）の重量に基づいて、０．０５以下が好ましく、さらに好ましくは０．０４以下、次にさらに好ましくは０．０３以下である。加水分解性塩素の含有量がこの範囲内であると、医療用接着剤として不可欠な２５ｋＧｙ前後のγ線を滅菌のため照射しても、着色しにくく、湿潤接着強度が変化しにくい医療用接着剤を提供することができる。
また、医療用接着剤中の加水分解性塩素の含有量（重量％）は、着色性及び湿潤接着性の観点から、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．０１５以下が好ましく、さらに好ましくは０．０１０以下である。
【００３０】
加水分解性塩素は、ポリイソシアネートを製造する際の原料（未反応物）、中間体や不純物である、塩化水素、ホスゲン、トリホスゲン、カルバミルクロライド、クロロホルメート、ベンジルクロライド、カルボジイミド及びカルバモイルクロライド等に起因していると考えられる。
なお、加水分解性塩素の含有量は、ＪＩＳＫ１６０３−３：２００７に準拠して測定される。
【００３１】
本発明において、ポリオール成分（Ｂ）は、親水性ポリオール（Ｂ１）を必須成分とするものであが、親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）を含んでもよい。
【００３２】
親水性ポリオール（Ｂ１）としては、オキシエチレン基を含有してなり、オキシエチレン基の含有量が（Ｂ１）の重量に基づいて３０〜１００重量％であるポリオールが含まれ、オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）及び（Ｂ１−１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ１−２）等が使用できる。
親水性ポリオール（Ｂ１）の溶解度パラメーター（ＳＰ値）は、反応性及び接着強度の観点から、７〜１７の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは８〜１６である。
また、親水性ポリオール（Ｂ１）のＨＬＢは、反応性及び接着強度の観点から、４〜２０が好ましく、さらに好ましくは４．５〜２０である。
ここで「ＨＬＢ」とは、親水性と親油性のバランスを示す指標であって、例えば「界面活性剤入門」〔２００７年三洋化成工業株式会社発行、藤本武彦著〕２１２頁に記載されている小田法によって、有機化合物の有機性の値と無機性の値との比率から計算することができる。
ＨＬＢ≒１０×無機性／有機性
ＨＬＢを導き出すための有機性の値及び無機性の値については前記「界面活性剤入門」２１３頁に記載の表の値を用いて算出できる。
【００３３】
オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物へのエチレンオキシド付加体あるいは、エチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシド（１，２−又は１，３−プロピレンオキシド、１，２−、１，３−、２，３−又は１，４−ブチレンオキシド及びスチレンオキシド等）との共付加体等が使用できる。共付加体の場合、その付加形式はランダム、ブロック及びこれらの組合せのいずれでもよいが、接着強度の観点から、好ましくはランダムである。
また、炭素数３〜８のアルキレンオキシドとしては、接着強度の観点から、１，２−プロピレンオキシドが好ましい。
【００３４】
少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、水、ジオール、３〜８価のポリオール、ジカルボン酸、３〜４価のポリカルボン酸、モノアミン、ポリアミン及びポリチオール等が使用できる。
なお、活性水素を２個有する化合物を用いた場合には２価の親水性ポリオールが得られ、活性水素を３個以上有する化合物を用いた場合には３価以上の親水性ポリオールが得られる。
【００３５】
ジオールとしては、炭素数２〜３０のアルキレングリコール（エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ドデカンジオール、テトラデカンジオール、ネオペンチルグリコール及び２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール等）；炭素数６〜２４の脂環式ジオール（１，４−シクロヘキサンジメタノール及び水素添加ビスフェノールＡ等）；炭素数１５〜３０のビスフェノール（ビスフェノールＡ、ビスフェノールＦ及びビスフェノールＳ等）；ジヒドロキシベンゼン（カテコール及びハイドロキノン等）等が用いられる。
【００３６】
３〜８価のポリオールとしては、炭素数３〜８の脂肪族多価アルコール（グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビタン、ジグリセリン及びソルビトール等）等が用いられる。
【００３７】
ジカルボン酸としては、炭素数４〜３２のアルカンジカルボン酸（コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカンジカルボン酸、オクタデカンジカルボン酸、ドデシルコハク酸及びオクタデシルコハク酸等）；炭素数４〜３２のアルケンジカルボン酸（マレイン酸、フマール酸、シトラコン酸、メサコン酸、ダイマー酸、ドデセニルコハク酸及びペンタデセニルコハク酸等）；炭素数８〜２０の芳香族ジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸及びナフタレンジカルボン酸等）等が用いられる。これらの他、ジカルボン酸の酸無水物（無水マレイン酸及び無水フタル酸等）及び低級アルキル（炭素数１〜４）エステル（メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル及びｔ−ブチルエステル等）等も使用できる。
【００３８】
３〜４価のポリカルボン酸としては、炭素数９〜２０の芳香族ポリカルボン酸（トリメリット酸及びピロメリット酸等）等が用いられる。これらの他、ポリカルボン酸の酸無水物（無水トリメリット酸及び無水ピロメリット酸等）及び低級アルキル（炭素数１〜４）エステル（メチルエステル、エチルエステル及びイソプロピルエステル等）等も使用できる。
【００３９】
モノアミンとしては、アンモニア及び炭素数１〜２０の脂肪族１級アミン｛炭素数１〜２０のアルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシルアミン、ドデシルアミン及びエイコシルアミン等）等｝、炭素数４〜１５の脂環式アミン（ピペリジン、アミノシクロヘキサン、イソホロンモノアミン及び４−メチレンジシクロヘキサンモノアミン等）；炭素数６〜１５の芳香環含有脂肪族アミン（ベンジルアミン等）等が用いられる。
【００４０】
ポリアミンとしては、炭素数２〜１８の脂肪族ポリアミン｛炭素数２〜１２のアルキレンジアミン（エチレンジアミン、プロピレンジアミン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン及びウンデシレンジアミン等）及びポリアルキレン（炭素数２〜６）ポリアミン（ジエチレントリアミン、ジプロピレントリアミン、トリエチレンテトラミン及びペンタエチレンヘキサミン等）等｝；炭素数４〜１５の脂環式ポリアミン（１，３−ジアミノシクロヘキサン、イソホロンジアミン及び４，４’−メチレンジシクロヘキサンジアミン等）；炭素数４〜１５の複素環式ポリアミン（ピペラジン、Ｎ−アミノエチルピペラジン、１，４−ジアミノエチルピペラジン及びＮ−アミノエチルピリジン等）等が用いられる。
【００４１】
ポリチオールとしては、炭素数２〜２４のジチオール（エタンジチオール、１，４−ブタンジチオール及び１，６−ヘキサンジチオール等）、３〜６価の炭素数５〜３０００のポリチオール［商品名：カプキュア３８００（ジャパンエポキシレジン社製）及びポリビニルチオール等］等が用いられる。
【００４２】
少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、上記以外に、アミノ酸、オキシカルボン酸及びアミノアルコール等も使用できる。
少なくとも２個の活性水素を有する化合物は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
少なくとも２個の活性水素を有する化合物としては、生体への安全性及び接着性強度の観点から、水及びジオールが好ましく、さらに好ましくは水及びアルキレングリコール、特に好ましくは水及び炭素数２〜４のアルキレングリコールである。
【００４３】
オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加体及びプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体等）、並びにジオールへのエチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体、及び、エチレングリコールへのエチレンオキシドとブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体等）等が挙げられる。
【００４４】
ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）としては、水との反応性が速くなり接着強度等がさらに良好となるという観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体、及びジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体が好ましく、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体である。
ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００４５】
ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）のヒドロキシル基当量（ヒドロキシル基１個あたりの数平均分子量）は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４０００、特に好ましくは２００〜３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
なお、ヒドロキシル基当量は、ＪＩＳ  Ｋ１５５７−１：２００７に準拠して測定される。
【００４６】
ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ１−２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）と、少なくとも２個の活性水素を有する化合物で上記したジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステル等が用いられる。これらのポリエステルの末端は、ヒドロキシル基である。
なお、ジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルの一部として、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸の酸無水物及びポリカルボン酸低級アルキルエーテル等も使用でき、これらを使用する場合、これらの使用量（モル％）は、全てのカルボン酸、カルボン酸の酸無水物及びカルボン酸低級アルキルエステルの合計モル数に基づいて、０．１〜１０が好ましく、さらに好ましくは０．１〜５、特に好ましくは０．１〜２である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００４７】
ポリエステルポリオール（Ｂ１−２）の好適な例としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加物、プロピレングリコールへのエチレンオキシド付加物等）とジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸及びフタル酸等）、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチル又はエチルエステル等）とのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及び炭素数３〜８のアルキレンオキシドの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドと１，２−若しくは１，３−プロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加物、プロピレングリコールへのエチレンオキシドと１，４−ブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加物等）とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール等が挙げられる。
これらのうち、接着強度の観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールである。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ１−２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００４８】
ポリエステルポリオール（Ｂ１−２）のヒドロキシル基当量は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４０００、特に好ましくは２００〜３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００４９】
親水性ポリオール（Ｂ１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
親水性ポリオール（Ｂ１）としては、水との反応が速くなり接着強度等がさらに良好となるという観点等から、ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）が好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体、及びジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体であり、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体である。
親水性ポリオール（Ｂ１）中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（Ｂ１）の重量に基づいて、３０〜１００が好ましく、さらに好ましくは４０〜９５、次にさらに好ましくは５０〜９０である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００５０】
親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物で上記したジオール及び３〜６価のポリオールが含まれる。これ以外にも、オキシアルキレン基を含有してなりオキシエチレン基の含有量がポリオール（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリオールが含まれ、ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）、このポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ２−２）及びオキシエチレン基及び炭素数３〜８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２−３）等が使用できる。
【００５１】
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物への炭素数３〜８のアルキレンオキシドの（共）付加体、及びエチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシドとの共付加体等が使用できる。ただし、オキシエチレン基の含有量はポリオール（Ｂ２−１）の重量に基づいて３０重量％未満である。
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールの１，２−又は１，３−プロピレンオキシド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が５〜３０重量％のもの等）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が１０〜２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４−ブチレングリコールの１，２−、１，３−、２，３−又は１，４−ブチレンオキシド付加物）、及び１，４−ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド１０〜２５重量と１，４−ブチレンオキシド７５〜９０重量％のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が１０〜２５重量％のもの等）等が挙げられる。
これらのうち、接着性の観点等から、ポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレンオキシドの含有量５〜３０重量％）が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレンオキシドの含有量１５〜３０重量％）である。
これらのポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００５２】
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）のヒドロキシル基当量の好ましい範囲は、ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）と同様である。
【００５３】
ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）を必須成分として得られるポリエステルポリオール（Ｂ２−２）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）と、上述したジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステルポリオール等が使用できる。
【００５４】
ポリエステルポリオール（Ｂ２−２）の好適な例としては、ポリプロピレングリコール（プロピレングリコールへの１，２−又は１，３−プロピレンオキシド付加物）、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が５〜３０重量％のもの等）、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体（エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が１０〜２５重量％のもの等）、ポリテトラメチレングリコール（１，４−ブチレングリコールの１，２−、１，３−、２，３−又は１，４−ブチレンオキシド付加物）、及び／又は１，４−ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体（エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド１０〜２５重量と１，４−ブチレンオキシド７５〜９０重量％のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が１０〜２５重量％のもの等）と、ジカルボン酸（アジピン酸、セバシン酸、マレイン酸及びフタル酸等）、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステル（ジカルボン酸のメチルエステル及びエチルエステル等）とから誘導され得るポリエステルポリオール等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ２−２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００５５】
オキシエチレン基及び炭素数３〜８のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール（Ｂ２−３）としては、上記のジオール及び／又は３〜６価のポリオールと、上記のジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び／又はジカルボン酸低級アルキルエステルとから誘導され得るポリエステル、カプロラクトンの開環重合により誘導されるポリエステル等が使用できる。
ポリエステルポリオール（Ｂ２−３）の好適な例としては、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；ヘキサメチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール；エチレングリコール及びセバシン酸から誘導されるポリエステルジオール；シクロヘキサンジオール及びフタル酸から誘導されるポリエステルジオール；並びにカプロラクトンの開環重合により誘導されるポリカプロラクトン等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール（Ｂ２−３）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
【００５６】
これらの親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）のうち、接着強度の観点等から、オキシエチレン基の含有量が３０重量％未満のポリエーテルポリオール（Ｂ２−１）が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコール及びポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド５〜１５重量％付加体、特に好ましくはポリプロピレングリコールである。
【００５７】
ポリオール成分（Ｂ）全体におけるオキシエチレン基の含有量（重量％）は、（Ｂ）の重量に基づいて、３０〜１００が好ましく、さらに好ましくは３５〜９８、特に好ましくは４０〜９５、最も好ましくは５０〜９０である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
また、ポリオール成分（Ｂ）全体の平均のヒドロキシル基当量は、５０〜５０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４０００、特に好ましくは２００〜３０００である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
【００５８】
親水性ポリオール（Ｂ１）と親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）とを併用する場合、親水性ポリオール（Ｂ１）としては、ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）が好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシド付加体及びプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体等）、及びジオールへのエチレンオキシドと炭素数３〜８のアルキレンオキシドとの共付加体（エチレングリコールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体、及び、エチレングリコールへのエチレンオキシドとブチレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体等）、次にさらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体である。
【００５９】
（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、親水性の低い他のポリオール（Ｂ２）としては、ジオール及び３〜６価のポリオールの他に、オキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、さらに好ましくはオキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、特に好ましくはポリプロピレングリコールである。
（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール成分（Ｂ）としては、接着性の観点から、ポリエーテルポリオール（Ｂ１−１）と、オキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であることが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体と、オキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量が（Ｂ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であり、次にさらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物である。
【００６０】
（Ｂ１）と（Ｂ２）とを併用する場合、ポリオール成分（Ｂ）中の（Ｂ１）の含有量（重量％）は、接着性の観点から、（Ｂ）の重量に基づいて、２０〜９９が好ましく、さらに好ましくは３０〜９５である。
ポリオール成分（Ｂ）中の（Ｂ２）の含有量（重量％）は、接着性の観点から、（Ｂ）の重量に基づいて、１〜８０が好ましく、さらに好ましくは５〜７０である。
【００６１】
医療用接着剤中のオキシエチレン基の含有量（重量％）は、反応性の観点から、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて、３０〜９０が好ましく、さらに好ましくは４０〜８０である。
【００６２】
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを反応させることにより得られる。
ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との使用量比としては、（Ａ）のイソシアネート基と（Ｂ）のヒドロキシル基との当量比（ＮＣＯ基／ＯＨ基）として、１．５〜３が好ましく、さらに好ましくは１．８〜２．３、特に好ましくは１．９〜２．１である。この範囲であると、粘度が比較的低く、接着剤としてさらに取り扱いやすくなり、また湿潤接着強度もさらに良好となる。
【００６３】
この親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を製造する方法としては、従来公知の方法（国際公開ＷＯ０３／０５１９５２パンフレット等）でよく、例えば、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）とを５０〜１００℃で、１〜１０時間反応させる方法等が挙げられる。この場合、ポリイソシアネート成分（Ａ）とポリオール成分（Ｂ）との投入方法としては、最初から加えておく方法でも徐々に適下する方法でもよい。
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、分子内に、少なくとも２個（好ましくは２個）のイソシアネート基を持ち、活性水素を持たない構造を有する。
なお、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のイソシアネート基の位置は、血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
【００６４】
また、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）中のイソシアネート基含有量（重量％）｛（ＵＰ）全体の重量に占めるイソシアネート基の重量比率｝は、１〜１０が好ましく、さらに好ましくは１．２〜８、特に好ましくは１．５〜６である。この範囲であると、湿潤接着強度がさらに良好となる。
【００６５】
なお、イソシアネート基含有量は、試料に過剰のジ−ｎ−ブチルアミン溶液を加えて反応させ、未反応のジ−ｎ−ブチルアミンを塩酸標準溶液で逆滴定する方法で測定することができ、例えばＪＩＳＫ７３０１−１９９５、６．３イソシアネート基含有率に準拠して測定される。
【００６６】
親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の数平均分子量（Ｍｎ）は、５００〜３０，０００が好ましく、さらに好ましくは８００〜２０，０００、特に好ましくは１，０００〜１０，０００、最も好ましくは１，２００〜８，０００である。この範囲であると、湿潤接着強度がさらに良好となる。
【００６７】
なお、数平均分子量（Ｍｎ）は、ポリオキシエチレングリコールを標準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される。
装置  ：  ゲルパーミエイションクロマトグラフィー
溶媒  ：  ＴＨＦ
基準物質  ：  ポリスチレン
サンプル濃度  ：  ０．２５ｗｔ％
カラム固定相  ：  ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨ４０００
カラム温度  ：  ４０℃
【００６８】
本発明の医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であり、好ましくは０．００４重量％以下、さらに好ましく０．００３重量％以下である。医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量の下限値は特に限定されないが、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．０００１重量％であってもよく、また、医療用接着剤中に塩素含有有機化合物が有する塩素が含まれていなくてもよい。
塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量がこの範囲内であると、硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することができる。
【００６９】
塩素含有有機化合物とは、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を製造する際の中間体及び副生成物のうち、有機塩素を分子内に有するもの並びにこれらとポリオール成分（Ｂ）との反応生成物であり、下記化合物（１）〜（１４）、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物である。ただし、塩素含有有機化合物の混入時期はイソシアネート製造時に限ったものではなく、最終生成物に混入すれば硬化体の安定性を損なうことになる。
【００７０】
化合物（１）：下記一般式（Ｉ）で表される化合物。一般式（Ｉ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ      （Ｉ）
【００７１】
化合物（２）：下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＯＣＮＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ            （ＩＩ）
【００７２】
化合物（３）：下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＩＩＩ）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
ＣｌＯＣＯＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２ＯＣＯＣｌ  （ＩＩＩ）
【００７３】
化合物（４）：下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。一般式（ＩＶ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＣｌＣＨ２（ＣＦ２）ｎＣＨ２Ｃｌ              （ＩＶ）
【００７４】
化合物（５）：下記一般式（Ｖ）で表される化合物。
Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２                        （Ｖ）
【００７５】
化合物（６）：下記一般式（ＶＩ）で表される化合物。
ＣｌＯＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２）２ＯＣＨ３    （ＶＩ）
【００７６】
化合物（７）：下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ                （ＶＩＩ）
【００７７】
化合物（８）：下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。一般式（ＶＩＩＩ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＯＣＮ（ＣＦ２）ｎＣｌ                      （ＶＩＩＩ）
【００７８】
化合物（９）：下記一般式（ＩＸ）で表される化合物。一般式（ＩＸ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
ＣｌＯＣＯ（ＣＦ２）ｎＯＣＯＣｌ            （ＩＸ）
【００７９】
化合物（１０）：下記一般式（Ｘ）で表される化合物。一般式（Ｘ）中、ｎは１〜２２の整数を表す。
Ｃｌ（ＣＦ２）ｎＣｌ                        （Ｘ）
【００８０】
化合物（１１）：下記一般式（ＸＩ）で表される化合物。
Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ）２                  （ＸＩ）
【００８１】
化合物（１２）：下記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物。
ＣｌＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ  （ＸＩＩ）
【００８２】
化合物（１３）：下記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ        （ＸＩＩＩ）
【００８３】
化合物（１４）：下記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物。
ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３            （ＸＩＶ）
【００８４】
上記化合物（１）〜（１４）のうち、上記化合物（１）〜（４）及び（７）〜（１０）は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を製造する際の中間体及び副生成物（Ｃ１）である。また、上記化合物（５）、（６）及び化合物（１１）〜（１４）は含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）合成時に使用する溶媒が塩素化された副生成物（Ｃ２）である。また、化合物（１）と（Ｂ）との反応生成物、化合物（２）と（Ｂ）の反応生成物、化合物（７）と（Ｂ）との反応生成物及び化合物（８）と（Ｂ）との反応生成物は、ポリオール成分（Ｂ）との反応生成物（Ｃ３）である。
【００８５】
上記化合物（１）〜（４）及び（７）〜（１０）において、ｎは主生成物である含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）のパーフルオロアルキレン基数と基本的に同じである。
しかし、パーフルオロアルキレン基数が異なる原料、中間体が混入する場合は、それに由来する塩素含有有機化合物も生成する可能性がある。この場合は、医療用接着剤中に、主生成物である（Ａ１）のパーフルオロアルキレン基数と同じｎである塩素含有有機化合物と、（Ａ１）のパーフルオロアルキレン基数とは異なるｎである塩素含有有機化合物とを含んでいる可能性がある。
【００８６】
本発明の医療用接着剤において、接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて０．００５重量％以下であればよいが、硬化体の劣化分解の低減並びに劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生の低減の観点から、好ましくは０．００４重量％以下とすることであり、次にさらに好ましくは０．００３重量％以下とすることである。
【００８７】
医療用接着剤において、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、塩素含有有機化合物の含有量を低減することで、上記範囲に調整できる。低減方法としては、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）の蒸留精製や、ホスゲン、ジホスゲン及びトリホスゲンを使用しない合成方法で含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物（Ａ１）を合成する方法等が挙げられる。
【００８８】
塩素含有有機化合物含有量の測定は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により定量する。ＧＣの条件を以下に示す。
＜ＧＣ条件＞
装置：島津製作所社製ガスクロマトグラフＧＣ−２０１４
カラム：ＤＢ−５（長さ：３０ｍ、内径：０．３２ｍｍ、膜厚：０．２５μｍ）アジレントテクノロジー社製
気化室温度：２００℃
ディテクタ温度：２００℃
カラム初期温度：５０℃
カラム昇温速度：１０℃／分
カラム最終温度：２５０℃
試料濃度：原液を測定試料とする。
【００８９】
なお、各塩素含有有機化合物のピーク位置（リテンションタイム）はあらかじめガスクロマトグラフィー質量分析計（ＧＣＭＳ）を用いて確認する。
＜ＧＣＭＳ条件＞
装置：島津製作所社製四重極型質量分析計（ＧＣＭＳＱＰ−５０００）
＜ＧＣ条件＞：上記ＧＣ条件と同じ
＜ＭＳ条件＞
測定開始質量範囲：ＥＩ３５〜６００
走査間隔（Ｉ）：１．０ｓｅｃ
しきい値（Ｔ）：５００
溶媒溶出時間：０．０５ｍｉｎ
測定開始時間：０．１ｍｉｎ
測定終了時間：３０ｍｉｎ
スキャンゲイン：０．８ＫＶ
【００９０】
＜医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量の算出＞
下記式１の通り、各塩素含有有機化合物の定量値（ｇ）に、各塩素含有有機化合物の塩素含有率を乗じて、それらの合計を測定試料の重量（ｇ）で除することにより、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）として算出する。
測定試料の重量は、医療用接着剤中の親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量を意味する。測定試料として医療用接着剤１００ｇを用いた場合、医療用接着剤１００ｇ中に親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を９０ｇ含む場合は、測定試料の重量は９０ｇとする。
（式１）医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）＝［｛Σ（各塩素含有有機化合物の定量値（ｇ）×各塩素含有有機化合物の塩素含有率）｝÷測定試料の重量（ｇ）］×１００
なお、各塩素含有有機化合物の塩素含有率は、以下の式から計算する。
（式２）塩素含有有機化合物の塩素含有率＝塩素含有有機化合物内の塩素数×塩素の原子量（３５．５［ｇ／ｍｏｌ］）／塩素含有有機化合物の分子量［ｇ／ｍｏｌ］
【００９１】
本発明の医療用接着剤には、さらに、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を含んでもよい。（ＰＲＳ）が含まれていると、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）と水分とが反応して生成するシート状又はスポンジ状の硬化体の経時劣化分解を抑制し、接着強度の低下を防止することができる。
【００９２】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）としては、モノフェノール系、ビスフェノール系又は高分子型フェノール系のラジカル捕捉剤等が含まれる。
【００９３】
モノフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール｛例えば川口化学工業社製アンテージＢＨＴ｝、ブチル化ヒドロキシアニソール｛例えばオリヱント化学工業社製オリエントＢＨＴ｝、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール｛例えば大内新興化学社製ノクライザーＭ−１７｝及びステアリル−β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ−５０｝等が挙げられる。
【００９４】
ビスフェノール系ラジカル捕捉剤としては、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテージＷ−４００｝、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテージＷ−５００｝、４，４’−ブチリデンビス（３−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテージクリスタル｝、４，４’−チオビス（３−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）｛例えば川口化学工業社製アンテーＷ−３００｝、１，６−ヘキサンジオール−ビス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］｛例えばチバスペシャリティケミカルズ社製イルガノックスｓ２５９｝及び３，９−ビス［１，１−ジメチル−２−［β−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオニル］エチル］２，４，８，１０−テトラオキサスピロ〔５．５〕ウンデカン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ−８０｝等が挙げられる。
【００９５】
高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤としては、テトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン｛例えばチバスペシャリティケミカルズ社製イルガノックス１０１０｝、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ−３３０｝、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ−３０｝、ビス［３，３’−ビス−（４’−ヒドロキシ−３’−ｔ−ブチルフェニル）ブチリックアシッド］グリコールエステル｛例えばヘキスト製アンチオキシダントＴＭＯＺ｝及び１，３，５−トリス（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−ｓｅｃ−トリアジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン｛例えば旭電化社製アデカスタブＡＯ−２０｝等が挙げられる。
【００９６】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、５００〜１２００の分子量を有することが好ましく、さらに好ましくは６００〜１１００、特に好ましくは７００〜１０００である。この範囲であると、硬化体が経時的にさらに劣化分解されにくくなる。
【００９７】
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、少なくとも２個の水酸基を有することが好ましく、さらに好ましくは２〜５個、特に好ましくは３〜４個である。この範囲であると、硬化体が経時的にさらに劣化分解されにくくなる。
【００９８】
これらのフェノール系ラジカル捕捉剤のうち、硬化体の経時劣化分解の抑制の観点等から、ビスフェノール系ラジカル捕捉剤及び高分子型フェノール系ラジカル捕捉剤が好ましく、さらに好ましくはテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、１，３，５−トリス（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−ｓｅｃ−トリアジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン及び１，６−ヘキサンジオール−ビス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］である。
【００９９】
なお、同じラジカル捕捉剤でも、フェノール系以外のラジカル捕捉剤［例えば、芳香族アミン系ラジカル捕捉剤｛オクチル化ジフェニルアミン、Ｎ−ｎ−ブチル−ｐ−アミノフェノール及びフェノチアジン等｝、硫黄系ラジカル捕捉剤｛ジラウリル−３，３’−チオジプロピオネート、ジステアリル−３，３’−チオジプロピオネート及びペンタエリスリトールテトラキス（３−ラウリルチオプロピオネート）等｝、及びリン系ラジカル捕捉剤｛トリスノニルフェニルホスファイト、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト及びジステアリルペンタエリスリトールジホスファイト等｝］よりもフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）が好ましい。フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を使用すると、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の硬化体の経時的な劣化分解を抑制し、優れた接着持続性を発揮することができる。
なお、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）と、（ＰＲＳ）以外のラジカル捕捉剤とを併用していてもよい。
【０１００】
これらのフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）の含有量（重量％）は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）の重量に基づいて、０．０１〜３が好ましく、さらに好ましくは０．０２〜１、特に好ましくは０．０５〜０．５である。この範囲であると、硬化体の経時劣化を抑制することができ、人体に悪影響を及ばさない。
フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）は、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）に添加してもよいし、予め、ポリイソシアネート成分（Ａ）及び／又はポリオール成分（Ｂ）に添加してから親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）を得てもよい。
【０１０１】
本発明の医療用接着剤には、親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）及びフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）以外に、必要により、その他の成分を含むことができる。
その他の成分としては、生理活性を有する薬物（中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等）、充填剤（カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等）、及び可塑剤（ＤＢＰ、ＤＯＰ、ＴＣＰ、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等）等が含まれる。その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。また、その他の成分は、予めポリイソシアネート成分（Ａ）、ポリオール成分（Ｂ）及び／又はフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）に混合してプレポリマー反応を行ってもよく、また、反応後の親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）及び／又はフェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）に混合してもよい。
【０１０２】
本発明の接着剤に含まれる親水性ウレタンプレポリマー（ＵＰ）は、イソシアネート基と水分（血液やリンパ液等の体液中の水等）とが反応して、アミノ基と二酸化炭素とが生成し、このアミノ基がさらにイソシアネート基と反応して高分子量化（重合）が進行する。このとき発生する二酸化炭素により発泡状（スポンジ状）となり、湿潤接着強度及び柔軟性のある発泡体を含む被膜が生成する。
従って、本発明の接着剤は、手術などの医療行為において、血液などの体液と接触すると、その水分により急速に重合が進行し、接着強度が発現する。また、必要に応じて、例えば生理食塩水などを噴霧して水分を補給することにより、初期接着強度を高めることができる。
【０１０３】
手術において、生体組織を本発明の接着剤で接合する際の接合方法としては、切開部に直接本発明の接着剤を塗布する直接接着法；シリコーンフィルム及びフッ素フィルム等の剥離性の高いフィルムに接着剤を塗布してから切開部をフィルムと一緒に覆い、反応後フィルムを除く転写接着法等が挙げられる。
【０１０４】
本発明の医療用接着剤は、生体への安全性及び生体への接着強度の観点から、生体組織の接着に使用されることが好ましく、生体組織としてさらに好ましくは肺、動脈、心臓、静脈、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓及び神経であり、次にさらに好ましくは肺、動脈及び心臓であり、特に好ましくは動脈である。
【実施例】
【０１０５】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお、部は重量部を、％は重量％を示す。【０１０６】
＜製造例１＞
参考文献１（特開昭５７−１０８０５５号公報）の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン［ＯＣＮ−ＣＨ２−（ＣＦ２）４−ＣＨ２−ＮＣＯ］｝（ａ１−１）を合成したところ、（ａ１−１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０２７％であり、加水分解性塩素含有量は０．１２０％であった。【０１０７】
＜製造例２＞
製造例１で得た（ａ１−１）を、減圧蒸留（７５〜８０℃／３〜５ｍｍＨｇ）し、蒸留物をさらに同じ条件で減圧蒸留することを３回繰り返し、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１−２）を得た。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１−２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、０．０１２％であり、加水分解性塩素含有量は０．０２５％であった。【０１０８】
＜製造例３＞
製造例１の（ａ１−１）を、（ａ１−１）／塩化メチレン／イオン交換水＝１０部／１０部／１０部の比率で混合し、分液ロートを使って３０秒×５回振盪して水洗抽出操作を行い、（ａ１−１）を含む塩化メチレン（有機）層と水層とに分液した。さらに、この（ａ１−１）を含む有機層を、１０部のイオン交換水で水洗抽出操作を５回繰り返すことにより水洗した。
この有機層に０．２部の無水硫酸マグネシウムを加えて静置し、濾過して脱水（乾燥）した。
この有機層から３０〜５０℃で塩化メチレンを減圧留去した後、さらに減圧蒸留（７２〜８３℃／３〜５ｍｍＨｇ）して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１−３）を得た。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ１−３）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０２０％、加水分解性塩素含有量は０．０２５％であった。【０１０９】
＜製造例４＞
参考文献１の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン［ＯＣＮ−ＣＨ２−（ＣＦ２）６−ＣＨ２−ＮＣＯ］｝（ａ２−１）を合成したところ、（ａ２−１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０１８％、加水分解性塩素含有量は０．０８％であった。【０１１０】
＜製造例５＞
製造例２と同様の条件で、（ａ２−１）を減圧蒸留を３度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ２−２）を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ２−２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ０．０１１％、加水分解性塩素含有量は０．０４２％であった。【０１１１】
＜製造例６＞
参考文献２（Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｐｈｙｓ．Ｂ１，８３１  １９６７）の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛パーフルオロトリメチレンジイソシアネート［ＯＣＮ−（ＣＦ２）３−ＮＣＯ］｝（ａ３−１）を合成したところ、（ａ３−１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０５２％、加水分解性塩素含有量は０．１４０％であった。【０１１２】
＜製造例７＞
製造例６で得た（ａ３−１）を、減圧蒸留（５５〜６０℃／３００〜３６０ｍｍＨｇ）し、さらに減圧蒸留を３度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ３−２）を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ３−２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ０．００２％、加水分解性塩素含有量は０．０３０％であった。【０１１３】
＜製造例８＞
参考文献２の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート｛｛パーフルオロオクチルジイソシアネート［ＯＣＮ−（ＣＦ２）８−ＮＣＯ］｝（ａ４−１）を合成したところ、（ａ４−１）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０１９％、加水分解性塩素含有量は０．０７２％であった。【０１１４】
＜製造例９＞
製造例８で得た（ａ４−１）を、減圧蒸留（１１０〜１１５℃／２２０〜２６０ｍｍＨｇ）し、さらに減圧蒸留を３度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ４−２）を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート（ａ４−２）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ０．０１１％、加水分解性塩素含有量は０．０３１％であった。【０１１５】
＜製造例１０＞
オートクレーブにエチレングリコール１５．５部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００〜１３０℃でエチレンオキシド７８４．５部とプロピレンオキシド２００部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が８０％である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテル１０００部をオートクレーブに入れ、窒素置換（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）を行い、３０部のイオン交換水を加え、その後、合成ケイ酸マグネシウム（ナトリウム含有量０．２％）を１０部加え、再度窒素置換した後、９０℃にて４５分間、攪拌速度３００ｒｐｍで攪拌した。次いで、ガラスフィルタ−（ＧＦ−７５：東洋濾紙製）を用い、窒素下で濾過を行い、エチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）を得た。この（ｂ１）の数平均分子量は４０００、オキシエチレン基の含有量は８０％であった。官能基数は２であった。【０１１６】
＜製造例１１＞
オートクレーブにエチレングリコール１５．５部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００〜１３０℃でエチレンオキシド４８４．５部とプロピレンオキシド５００部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が５０％である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ２）を得た。この（ｂ２）の数平均分子量は４０００、オキシエチレン基の含有量は５０％であった。官能基数は２であった。【０１１７】
＜製造例１２＞
オートクレーブにエチレングリコール６０．０部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００〜１３０℃でエチレンオキシド９４０．０部を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が１００％である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ３）を得た。この（ｂ３）の数平均分子量は１０００、オキシエチレン基の含有量は１００％であった。官能基数は２であった。【０１１８】
＜製造例１３＞
オートクレーブにエチレングリコール３０．８部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００〜１３０℃でエチレンオキシド７５４．６部とプロピレンオキシド２１８．８部との混合物を約１０時間で圧入した後、１３０℃で３時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が１００％である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ４）を得た。この（ｂ４）の数平均分子量は３０００、オキシエチレン基の含有量は７５％、官能基数は３であった。【０１１９】
＜製造例１４＞
オートクレーブにプロピレングリコール３６２部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。ついで、１００〜１３０℃でプロピレンオキシド６３２部を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１０と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体（ｂ５）を得た。この（ｂ５）の数平均分子量は２１０、オキシエチレン基の含有量は０％であった。官能基数は２であった。【０１２０】
＜実施例１＞
ポリオール成分（Ｂ）として製造例１０で得たエチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム共付加体（ｂ１）９０部と製造例１４で得たプロピレンオキシド付加体（ｂ５）１０部の混合物を使用し、これを窒素雰囲気下、１００℃にて２時間減圧下脱水した後、４０℃に冷却した後、ポリイソシアネート成分（Ａ）として製造例２で得られた（ａ１−２）を４５．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）加え、均一に撹拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で６時間反応させて、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、本発明の医療用接着剤（Ｐ１）とした。ポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素含有量（％）、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量（％）、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（％）及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量（％）を表１−２に示す。
また、（Ｐ１）１００部に、フェノール系ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）としてテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン（イルガノックス１０１０、チバスペシャリティケミカルズ社製）を０．２部添加して、（Ｐ１−１）を得た。
また、（Ｐ１）１００部に、テトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタンを０．５部添加して（Ｐ１−２）を得た。【０１２１】
＜実施例２〜１３＞
実施例１において、ポリイソシアネート成分（Ａ）及びポリオール成分（Ｂ）として表１−１に記載のものをそれぞれ使用して、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、医療用接着剤（Ｐ２）〜（Ｐ１３）とした。それぞれのポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素含有量（％）、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量（％）、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（％）及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量（％）を表１−２に示す。
また、実施例１において、（Ｐ１）に変えて（Ｐ２）〜（Ｐ１３）をそれぞれ用いる以外は同様にして、（Ｐ２−１）〜（Ｐ１３−１）及び（Ｐ２−２）〜（Ｐ１３−２）を得た。【０１２２】
＜比較例１〜１４＞
実施例１において、ポリイソシアネート成分（Ａ）及びポリオール成分（Ｂ）として表２−１に記載のものをそれぞれ使用して、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、医療用接着剤（Ｐ’１）〜（Ｐ’１４）とした。それぞれのポリイソシアネート成分（Ａ）中の加水分解性塩素含有量（％）、ポリオール成分（Ｂ）中のオキシエチレン基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量（％）、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量（％）、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（％）及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量（％）を表２−２に示す。
また、実施例１において、（Ｐ１）に変えて（Ｐ’１）〜（Ｐ’１４）を用いる以外は同様にして、（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１４−１）及び（Ｐ’１−２）〜（Ｐ’１４−２）を得た。【０１２３】
【表１−１】
2012128086.tif 000002
【０１２４】
【表１−２】
2012128086.tif 000003
【０１２５】
【表２−１】
2012128086.tif 000004
【０１２６】
【表２−２】
2012128086.tif 000005
【０１２７】
表１−１及び表２−１中、各成分は、下記のものを使用した。
○ポリイソシアネート成分
ａ５：ヘキサメチレンジイソシアネート［ＯＣＮ−（ＣＨ２）６−ＮＣＯ］、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０００％、加水分解性塩素含有量は０．００５％、旭化成ケミカル株式会社製、品名「デュラネート  ５０Ｍ−ＨＤＩ」
ａ６：２，４−トリレンジイソシアネート、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０００％、加水分解性塩素含有量は０．００４％、日本ポリウレタン工業株式会社製、品名「コロネートＴ−１００」
ａ７：イソシアヌレート型ヘキサメチレンジイソシアネート、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は０．０００％、加水分解性塩素含有量は０．００４％、旭化成（株）製、品名「デュラネート  ＴＰＡ−１００」
○ポリオール成分
ｂ６：ポリテトラメチレンエーテルグリコール６５０、数平均分子量は６５０、オキシエチレン基の含有量は０％、三菱化学株式会社製、品名「ＰＴＭＧ６５０」【０１２８】
＜ポリイソシアネート（ａ１−１）〜（ａ７）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量＞
それぞれのポリイソシアネート（ａ１−１）〜（ａ７）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）は、測定試料としてそれぞれのポリイソシアネート（ａ１−１）〜（ａ７）を用いて、それぞれ（ａ１−１）〜（ａ７）中の塩素含有有機化合物含有量をＧＣ（条件は前述と同様）により測定し、下記式３により算出した。
（式３）ポリイソシアネート成分（Ａ）中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量（重量％）＝［｛Σ（各塩素含有有機化合物の定量値（ｇ）×各塩素含有有機化合物の塩素含有率）｝÷測定試料の重量（ｇ）］×１００
なお、各塩素含有有機化合物の塩素含有率は、上記式２から計算した。【０１２９】
＜評価１：硬化被膜の安定性＞
スライドガラスに医療用接着剤（Ｐ１）〜（Ｐ１３）及び（Ｐ’１）〜（Ｐ’１４）をそれぞれ０．２〜０．３ｇ塗布し、超純水を入れた１００ｍＬのビーカーに塗付部分が完全につかるように入れ、各医療用接着剤を硬化させ硬化被膜を作製した。約２時間後に硬化被膜を取り出した。
硬化被膜を離型紙にのせ、１２〜３６時間凍結乾燥を行った。凍結乾燥後の重量（ｗ１）を測定し、容器に入れ、超純水３０ｍＬに浸漬させ密閉した。
これを６０℃の乾燥機にいれ、４週間後に取り出した。デカンテーションにより、不溶解物と上澄み液とに分離し、不溶解物を離型紙にのせ、２４〜４８時間凍結乾燥を行った。上澄み液についてもシャーレ上で、２４〜４８時間凍結乾燥を行った。
不溶解物の凍結乾燥物の重量（ｗ２）を測定し、下記式により分解率を算出した。
分解率＝（ｗ１−ｗ２）／ｗ１×１００
医療用接着剤（Ｐ１）〜（Ｐ１３）及び（Ｐ’１）〜（Ｐ’１４）の分解率（％）の測定結果を表１−２及び表２−２に示す。【０１３０】
＜評価２：アルデヒド、カルボン酸の生成＞
評価１の上澄み液について、ＪＩＳ  Ｚ  ８８０２に従ってｐＨを測定した。さらに、上澄み液を凍結乾燥したもの１０ｍｇを、重ＤＭＳＯ  ０．５ｍＬに溶解したサンプルを用いて、１Ｈ  ＮＭＲ測定を行い、アルデヒド（９．６ｐｐｍ付近のピーク）、カルボン酸（１２．４ｐｐｍ付近のピーク）のそれぞれのピーク強度と、メチル・メチン基等（１．４〜０．６ｐｐｍのピーク）ピーク強度との比（％）を求めた。その比をもとに、アルデヒド、カルボン酸が生成しているかどうかを評価した。測定結果を表１−２及び表２−２に示す。【０１３１】
＜γ線照射＞
医療用接着剤（Ｐ１−１）〜（Ｐ１３−１）、（Ｐ１−２）〜（Ｐ１３−２）、（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１４−１）及び（Ｐ’１−２）〜（Ｐ’１４−２）をそれぞれポリプロピレン製の２ｍｌシリンジに、窒素雰囲気下で充填し、２５ｋＧｙのγ線を照射して、照射後の医療用接着剤（Ｐ１−１）〜（Ｐ１３−１）、（Ｐ１−２）〜（Ｐ１３−２）、（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１４−１）及び（Ｐ’１−２）〜（Ｐ’１４−２）を得た。
評価１及び２において、「医療用接着剤（Ｐ１）〜（Ｐ１３）及び（Ｐ’１）〜（Ｐ’１４）」に変えて、この「照射後の医療用接着剤（Ｐ１−１）〜（Ｐ１３−１）、（Ｐ１−２）〜（Ｐ１３−２）、（Ｐ’１−１）〜（Ｐ’１４−１）及び（Ｐ’１−２）〜（Ｐ’１４−２）」を用いる以外は同様にして、＜評価１＞及び＜評価２＞と同じ方法で、分解率測定を行った。結果を表１−２及び表２−２に示す。【０１３２】
表２−２の結果から明らかなように、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が０．００５％よりも多い（０．００５７〜０．０１２３％）比較例１〜１４の接着剤は、硬化被膜の分解が促進され、アルデヒドやカルボン酸が生成していることがわかる。硬化被膜が分解すると、接着強度が低下し、さらに、血液等の体液、肺等からの気体及び消化器等の内容物等をシールすることができなくなる。
さらに、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が多い比較例１〜１４の医療用接着剤においては、酸化防止剤を添加しても、γ線照射による滅菌処理による劣化分解を防ぐことができなかった。また、酸化防止剤の添加量を増やしても、劣化分解をおさえることができなかった。
一方、表１−２の結果から、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が０．００５％以下（０．０００５〜０．００４８％）である実施例１〜１３の接着剤は、分解しにくいことが分かる。したがって、長期にわたって組織をシールすることができる。また、有毒であるアルデヒドやカルボン酸が生成しにくいため、安全であることも分かる。
さらに、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が少ない本発明の実施例１〜１３の医療用接着剤と、酸化防止剤とを組み合わせることで、医療用接着剤として必要なγ線照射による滅菌処理後でも、硬化体が劣化分解しにくく、安定性の高い医療用接着剤を提供することができることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１３３】
本発明の医療用接着剤は、γ線照射による滅菌処理後でも極めて湿潤接着強度に優れるため、動きのある生体組織の接着に特に有効に使用でき、例えば、肺、動脈、心臓、静脈、気管、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、直腸、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓及び神経等の接着、出血阻止、消化器官からの酵素の漏れ防止、縫合に先立つ仮固定、及び患部の補強等に用いる医療用接着剤として極めて有効であるばかりでなく、創傷面及び切創部等の接合、歯科における接着治療に対しても高信頼性と高性能を発揮する。特に肺、動脈及び心臓等の動きを伴う組織の接着に極めて高い信頼性と高性能を発揮する。
【国際調査報告】
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