(57)【要約】  高い薬物放出性を示すと共に、皮膚刺激性が低く、高い薬物安定性を発揮することのできるフェルビナク含有外用貼付剤を提供することであり、Ｌ−メントールを含有せず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、軟化剤、およびセバシン酸ジエチルからなる粘着基剤に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナクを分散配合したことを特徴とするフェルビナク含有外用貼付剤であり、具体的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０〜３０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、軟化剤１０〜７５重量％、セバシン酸ジエチル０．１〜１０重量％からなる粘着基剤に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナク０．１〜１０重量％を分散配合したことを特徴とするフェルビナク含有外用貼付剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−メントールを含有せず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、軟化剤、およびセバシン酸ジエチルからなる粘着基剤に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナクを分散配合したことを特徴とするフェルビナク含有外用貼付剤。
【請求項２】
L−メントールを含有せず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０〜３０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、軟化剤１０〜７５重量％、セバシン酸ジエチル０．１〜１０重量％からなる粘着基剤に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナク０．１〜１０重量％を分散配合したことを特徴とするフェルビナク含有外用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収性外用消炎鎮痛製剤に関わり、より詳細には良好な薬物放出性を示し、皮膚刺激性が低く、高い薬物安定性を有するフェルビナク含有消炎鎮痛外用貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェルビナク（Felbinac：４−ビフェニル酢酸）は非ステロイド系消炎鎮痛薬フェンブフェンの活性代謝物であり、強い消炎鎮痛作用を示す薬物である。フェルビナクは経口投与すると、消化器系に副作用を起こし、胃腸障害を生じてしまうという問題があるため、経皮吸収型製剤としての検討が行われており、現在までに、ゲル剤、液剤等の外用製剤が市販されている。【０００３】
しかしながら、ゲル剤、液剤のような剤形は、定量的に投与することが困難であり、生物学的利用率が低く、また製剤が衣服へ付着してしまう等の問題点があった。
このようなゲル剤、液剤の問題点を改善するために、フェルビナクを初め、様々な消炎鎮痛薬を含有する水性貼付剤（パップ剤）や油性貼付剤（プラスター剤）が開発されている。とりわけ、油性貼付剤（プラスター剤）は、貼付時の冷感がない等の理由から、非ステロイド系消炎鎮痛貼付剤として主流となってきており、ゴム系基剤と粘着付与樹脂とを組み合わせた処方のものが汎用されている。【０００４】
非ステロイド系消炎鎮痛貼付剤においては、通常、薬物の経皮吸収性を向上させるために、各種添加剤が配合されている。特にＬ−メントールは、フェルビナクの溶解剤として有用であり、多くの市販のフェルビナク含有貼付剤に配合されている添加剤である。しかしながらその一方で、フェルビナクとＬ−メントールとが反応して、分解生成物であるＬ−メントールエステル体が生成することが良く知られており、Ｌ−メントールの配合が貼付剤中におけるフェルビナクの安定性の悪化原因の一つとされている。
また、Ｌ−メントールの昇華に伴う刺激臭を不快と感じる人も多く、市場においてもＬ−メントールを配合しない、或いはＬ−メントール臭を抑えた貼付製剤の需要が高いことも、また事実である。【０００５】
その他、フェルビナクの経皮吸収性を高めるために、従来からクロタミトン、脂肪酸、脂肪酸エステル、モノテルペン類、多価アルコール類、ピロリドン類等の経皮吸収促進剤の配合が検討されてきている。
例えば特許文献１には、フェルビナクに対する溶解能力に優れているクロタミトンを必須成分として含有させた粘着剤層を有するフェルビナク含有貼付剤が提案されている。しかしながら、クロタミトンは、粘着剤層の表面にブリードアウトしやすく、経時的に粘着力が低下する、という問題を有している。【０００６】
また、特許文献２には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を粘着剤とし、Ｌ−メントールと各種吸収促進剤を組み合わせて配合したフェルビナク配合の消炎鎮痛テープ剤が開示されている。しかしながら、本テープ剤に配合されるＬ−メントールは、前述の通り、フェルビナクと反応して分解生成物を生成する可能性があり、加えてＬ−メントールと吸収促進剤を組み合わせて配合することによる基剤物性の悪化、および皮膚刺激性が懸念されるものである。【０００７】
同様に、特許文献３にはテルペン、セバシン酸エステル、アルキルグリセリルエーテルを配合したフェルビナク含有貼付剤が開示されているが、特許文献２と同様に、薬物の安定性、基剤物性、および皮膚刺激性については改善の余地があるものである。
その他、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールを組み合わせて配合したフェルビナク貼付剤（特許文献４）、硬化油を配合するもの（特許文献５）等、様々な経皮吸収促進剤を配合した貼付剤が検討されてきているが、高い薬物の経皮吸収性と安全性、および優れた薬物の安定性を兼ね備えた経皮吸収製剤は見当たらない。【０００８】
一方、経皮吸収促進剤を配合する方法以外の手段により、薬物の経皮吸収性を高めようという試みもなされている。
例えば、特許文献６は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体をベースとした粘着剤基剤中にラノリンを配合し、ラノリンに水分を保持させる含水型のプラスター剤が開示されている。
これは製剤中に含有される水分によってフェルビナクの溶解性を高め、その結果、経皮吸収性を向上させようという試みであるが、油性貼付剤中に水分を含有させることは製造工程を複雑なものとし、また保存中の製剤の物性低下の可能性を否定しきれないものである。
加えて経皮吸収性の面では、経皮吸収促進剤を使用したプラスター剤と比較するとやや劣るという問題がある。【０００９】
特許文献７には、クロタミトンを用いることなく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を主基剤とし、ロジン系樹脂等を配合した粘着基剤中でフェルビナクを均一に分散させた貼付剤が提案されている。
しかしながら、本貼付剤に配合されるロジン系樹脂は、皮膚感作成分として作用し、その配合は望ましくないことが知られている。皮膚感作とは、遅延性過敏反応の一種で、化学物質により過剰な免疫反応が起こり、皮膚にかぶれ等が起こる現象のことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開平４−３２１６２４号公報
【特許文献２】特開平１０−２１８７９３号公報
【特許文献３】特開２００８−１３４９４号公報
【特許文献４】特開２００１−３４２１３０号公報
【特許文献５】特開２００７−８９２７号公報
【特許文献６】特開２００１−９７８５７号公報
【特許文献７】国際公開  ＷＯ９８／２４４２３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記問題点を解決するものであって、フェルビナクに対する優れた溶解剤であるＬ−メントールを配合しなくとも高い薬物放出性を示すと共に、皮膚刺激性が低く、高い薬物安定性を発揮することのできるフェルビナク含有外用貼付剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、前述の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、軟化剤、及びセバシン酸ジエチルを含有し、Ｌ−メントールを含有しない粘着基剤中に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナクを分散配合することにより、皮膚刺激性が低く、フェルビナクの優れた薬物放出性と薬物安定性を兼ね備えた外用貼付剤となることを見出し、本発明を完成させた。【００１３】
したがって本発明の基本的態様は、Ｌ−メントールを含有せず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、軟化剤、およびセバシン酸ジエチルからなる粘着基剤に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナクを分散配合したことを特徴とするフェルビナク含有外用貼付剤である。【００１４】
より具体的な本発明は、Ｌ−メントールを含有せず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０〜３０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１０〜５０重量％、軟化剤１０〜７５重量％、セバシン酸ジエチル０．１〜１０重量％からなる粘着基剤に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナク０．１〜１０重量％を分散配合したことを特徴とするフェルビナク含有外用貼付剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、フェルビナクを含有する経皮吸収製剤において、優れた薬物放出性を示し、皮膚刺激性が低く、かつ高い薬物安定性を示すフェルビナク含有外用貼付剤を提供することが可能となる。
本発明が提供するフェルビナク含有外用貼付剤は、フェルビナクの優れた消炎鎮痛効果により、例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腰痛症、肩関節周囲炎、腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛などの予防、治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、上記したように、その基本的態様は、Ｌ−メントールを含有せず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、軟化剤、およびセバシン酸ジエチルからなる粘着基剤に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナクを分散配合したことを特徴とする、フェルビナク含有外用貼付剤である。
すなわち、本発明にあっては、有効成分としてのフェルビナクについて、特に、平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナクを用い、粘着基剤層に分散させることを特徴とする。
【００１７】
本発明において、有効成分であるフェルビナクの製剤中の配合量は、製剤化が可能である限り特に限定されないが、好ましくは粘着剤重量に対して０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜６重量％の範囲で配合するのがよい。
粘着剤中のフェルビナク配合量が０．１重量％未満であると、経皮吸収性が不十分であり、効果が認められず、また、１０重量％を超えて配合しても、それ以上の効果が認められず、経済的に不利であり好ましくない。
【００１８】
また、本製剤中に配合するフェルビナクにあっては、粘着剤中での分散性、あるいは製造工程の作業性を考慮すると、その平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満、より好ましくは１０μｍ以上であり、かつ７０μｍ未満、特に好ましくは、１５μｍ以上であり、かつ４０μｍ未満の範囲のものを使用するのが好ましい。
その平均粒子径が５μｍ未満であると製造工程においてフェルビナク原薬が二次凝集を起こし、均一に分散しない虞があり、薬物の経皮吸収性の低下を招く。反対に平均粒子径が１００μｍ以上であると、粘着剤中で薬物が均一に分散しない可能性がある。特に粒子径が大きい場合は、薬物の経皮吸収性の低下はもとより、製造工程、特に粘着剤の剥離フィルムへの塗工工程において好ましくない影響がみられる。すなわちフェルビナク原薬が製造中に凝集し、それが原因による、粘着剤表面の凹凸が見られる場合がある。
【００１９】
本発明に配合されるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する場合もある。）は、粘着剤の基本骨格となる合成ゴムであり、その配合量は１０〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％の範囲内で配合される。ＳＩＳの配合量が１０重量％未満の場合は、粘着剤の凝集力が低下し、他方、上記の配合量が３０重量％を越えて配合すると粘着力の低下、および製造時における作業性の低下を招く。
【００２０】
本発明において、粘着付与樹脂は皮膚に対する安全性を考慮して、脂環族飽和炭化水素樹脂が好ましく用いられる。そのような脂環族飽和炭化水素樹脂としては、例えば、アルコンＰ９０、Ｐ１００、Ｐ１１５（荒川化学工業社製）等を挙げることができる。
その配合量は、製剤化が可能である限り特に限定はないが、好ましくは粘着剤重量に対して、１０〜５０重量％の範囲内で配合するのがよい。
粘着剤中の脂環族飽和炭化水素樹脂の含量が１０重量％未満であると粘着力が弱く、５０重量％を超えて配合すると、製剤の粘着力が強くなり、剥離時に痛みを伴うといった問題がある。
【００２１】
本発明で使用されるセバシン酸ジエチルは、フェルビナクの皮膚吸収促進剤として機能する。当該セバシン酸ジエチルの配合量は、製剤化が可能である限り特に限定はないが、好ましくは粘着剤重量に対して０．１〜１０重量％、より好ましくは１〜７重量％の範囲内で配合するのがよい。
粘着剤中のセバシン酸ジエチルの配合量が０．１重量％未満であるとフェルビナクの皮膚透過性が不十分であり、１０重量％を超えて配合すると、皮膚刺激等の問題が生じ、好ましいものではない。
【００２２】
本発明においては、フェルビナクとセバシン酸ジエチルの配合比も、経皮吸収性に重要な要因であることが判明した。すなわち、重量％において、フェルビナク：セバシン酸ジエチル＝１：０．１〜１：１５の範囲であり、より好ましくは、フェルビナク：セバシン酸ジエチル＝１：０．５〜１：１０の範囲であるのがよいことが判明した。
配合比率が１：０．１未満であるとセバシン酸ジエチルによる吸収促進効果が得られず、十分な薬物吸収性が得られない。また、配合比率が１：１５を超える場合には、フェルビナクが過剰なセバシン酸ジエチルに溶解し、薬物安定性が低い製剤となる。
【００２３】
本発明に配合される軟化剤は、粘着剤に柔軟性を与えるものであり、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、液状ポリイソブチレン等の液状ゴム；流動パラフィン等のパラフィン油；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類；オクチルドデカノール等の高級アルコール；シリコーンオイル；ラノリン；スクワラン；スクワレン；ヒマシ油等が挙げることができるが、好ましくは液状ポリブテン及び流動パラフィンである。
軟化剤の配合量は、粘着剤重量に対して１０〜７５重量％、好ましくは１５〜６０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％の範囲内で配合するのがよい。
【００２４】
その他、本発明の外用貼付剤には、他に影響を与えなければ、通常の外用製剤に用いられる各種の基剤成分を使用することができる。かかる基剤成分としては特に限定されないが、例えばスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、天然ゴム、イソプレンゴム等のゴム系エラストマー、ポリアクリル酸系ポリマー、シリコーンゴム等の疎水性高分子；ジブチルヒドロキシトルエン、ペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、酢酸トコフェロール等の酸化防止剤、水酸化アルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、酸化亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム等の無機充填剤等が挙げられる。更に必要に応じて吸収促進剤、防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、着色剤等を添加することができる。
【００２５】
本発明の貼付剤の支持体は、他に影響を与えなければ、通常の外用製剤に用いられる各種の支持体を使用することができる。かかる支持体としては特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、レーヨン等の多孔体、発泡体、織布、不織布とのラミネート品等が使用される。
【００２６】
本発明の貼付剤に使用される剥離ライナーは、他に影響を与えなければ、通常の外用製剤に用いられる各種のライナーを使用することができる。かかる剥離ライナーとしては特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリプロピレンフィルム、紙等を用いることができ、特にポリエチレンテレフタレートフィルムが好ましい。剥離ライナーは、粘着剤層からの剥離力を至適にするために、必要に応じてシリコーン処理を施したものであってもよい。
【００２７】
本発明が提供する外用貼付剤は、例えば、以下のようにして製造することができる。
すなわち、粘着剤層を構成するＳＩＳ、軟化剤、および脂環族飽和炭化水素樹脂、酸化防止剤を加熱溶解する。次いで、有効成分であるフェルビナクとセバシン酸ジエチルを前記粘着基剤に加え、撹拌・混合し、貼付剤における粘着剤を調製する。
次いで、調製された粘着剤（膏体）を、シリコーン処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗工し、厚み５０〜３００μｍの粘着剤層を形成する。得られた粘着剤層に支持体のポリエステル製織布または不織布をラミネートした後、適当な大きさと形状に切断して、本発明の外用貼付剤を得ることができる。
【実施例】
【００２８】
以下に、具体的実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例における各表中の配合成分の配合量は、特に断らない限り重量％で表示している。【００２９】
実施例１：
ＳＩＳ、ポリブテン、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエンを１７０℃加温条件下にて練合、溶融させた後、さらに脂環族飽和炭化水素樹脂を添加し、１３０℃加温条件下にて練合、混和し粘着基剤を作製した。
別にセバシン酸ジエチルと適量の流動パラフィンを混和した液中に平均粒子径が５μｍ以上であり、かつ１００μｍ未満のフェルビナクを攪拌しながら均一に分散し、フェルビナク分散液を調製した。このフェルビナク分散液を上述の粘着基剤に添加し、均一に分散するまで練合し、粘着剤を調製した。粘着剤をシリコーン処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム上に１００μｍ厚で塗工後、ポリエステル織布とラミネートし、試験製剤を得た。【００３０】
実施例２〜１６：
実施例１と同様の手順で、表１〜表３に示す成分組成により、目的とする本発明の貼付剤を作製した。【００３１】
【表１】
2012060376.tif 000002
【００３２】
【表２】
2012060376.tif 000003
【００３３】
【表３】
2012060376.tif 000004
【００３４】
比較例１〜７：
下記表４に示す成分組成に変更する他は、実施例１と同様の手順で各比較例の外用貼付剤を作製した。
なお比較例７の製剤は、製造時（粘着剤調製時）にフェルビナク原薬が凝集し、それが原因で製剤表面の凹凸が見られ、以下の製剤評価試験を行うことができなかった。【００３５】
【表４】
2012060376.tif 000005
【００３６】
試験例１：ヒト皮膚一次刺激性試験（ヒトパッチテスト）
実施例１〜２と比較例１〜２の製剤を、各々φ２５ｍｍに打ち抜き、健常男子１５名の上腕内側に２４時間貼付し、剥離後１時間、及び２４時間目の皮膚刺激性を判定した。
その結果を、下記表５に示した。【００３７】
【表５】
2012060376.tif 000006
【００３８】
表５に示した結果から、本発明の外用貼付剤である実施例１〜２の製剤は、比較例１〜２に比べ、皮膚刺激性が低いことが明らかとなった。【００３９】
試験例２：ヒト貼付残存試験
実施例１と比較例３〜４の製剤を各々５ｃｍ×７ｃｍに打ち抜き、健常男子６名の背部に１２時間貼付し、回収した製剤中に残存する薬物を抽出し、薬物量をＨＰＬＣで測定した。
０時間貼付の薬物量から残存薬物量を差し引いて、薬物消失量を計算した。その結果を下記表６に示した。【００４０】
【表６】
2012060376.tif 000007
【００４１】
表６に示した結果から、本発明の貼付剤である実施例１の製剤は、比較例３〜４に比べ薬物消失量が高く、経皮吸収性の高い製剤であることが明らかとなった。【００４２】
試験例３：安定性試験
実施例１、比較例２及び比較例５のサンプル（７ｃｍ×１０ｃｍ）を４０℃で３ヶ月間保存した後、試験製剤中の薬物を抽出しフェルビナク含量を測定した。
試験前の各サンプルのフェルビナク含量（初期値）と比較し、対初期値（％）として算出した。その結果を表７に示した。【００４３】
【表７】
2012060376.tif 000008
【００４４】
表７に示した結果から、本発明の外用貼付剤である実施例１は、比較例２あるいは比較例５に比べて、薬物の安定性が優れていることが明らかとなった。【００４５】
試験例４：主薬の放出試験
実施例１、実施例１６及び比較例６の各製剤を、各々φ２０ｍｍに打ち抜き、１００ｍＬ容ビーカーの内側側面に、両面テープを使用して粘着剤面がビーカーの内側に面するように貼付した。
製剤の貼付位置は製剤の最も下端の部分がビーカーの底から約３０ｍｍの位置となるように調整した。その後、ビーカーの内側に１００ｍＬの放出溶液（ＰＢＳ緩衝溶液）を注ぎ入れ、マグネチックスターラーで放出溶液を攪拌した。そして試験開始９０分後の放出溶液中のフェルビナク含量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、主薬の放出率を算出した。その結果を表８に示した。【００４６】
【表８】
2012060376.tif 000009
【００４７】
表８に示した結果から、本発明の外用貼付剤である実施例１及び実施例１６は、比較例６の製剤に比べ主薬の放出性が格段に優れていることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明により、良好な薬物放出性を示し、皮膚刺激性が低く、高い薬物安定性を有するフェルビナク含有消炎鎮痛外用貼付剤が提供される。
本発明の外用貼付剤は例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腰痛症、肩関節周囲炎、腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛などの予防、治療に有用であり、その利用性は多大なものである。
【国際調査報告】
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