(57)【要約】  ＰＰＡＲ活性化剤として有用なラクタム骨格を有する化合物又はその塩は、下記式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩である。2012081570.tif 000230［式中、環Ｚは縮合炭化水素環又は複素環を示し；Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；Ｒ２は直接結合又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ３はヒドロキシル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；リンカーＸは、主鎖が炭素原子及びヘテロ原子から選択された１〜１０個の原子を有し、前記主鎖は置換基を有していてもよく；Ｙは直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し；ｋは０〜５の整数である］
2012081570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2012081570.tif 000224
［式中、環Ｚは縮合炭化水素環又は複素環を示し；Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；Ｒ２は直接結合又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ３は下記式（１ａ）
【化２】
2012081570.tif 000225
（式中、Ｒ３ａは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
で表される基を示し；リンカーＸは、主鎖が炭素原子及びヘテロ原子から選択された１〜１０個の原子を有し、前記主鎖は置換基を有していてもよく；Ｙは直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し；ｋは０〜５の整数である］
で表されるラクタム化合物又はその塩。
【請求項２】
リンカーＸが、下記式（３）
【化３】
2012081570.tif 000226
（式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し、ｎ１は０又は１であり、ｎ２は０〜５の整数である。但し、Ｘ１及びＸ２の双方が直接結合であるとき、ｎ１及びｎ２の少なくとも一方は０ではない）
で表されるリンカーである請求項１記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項３】
リンカーＸが、下記式（３−１）〜（３−５）
【化４】
2012081570.tif 000227
（式中、ａは１〜１０の整数であり、ｂは０〜８の整数であり、ｃ及びｅは、それぞれ、０〜９の整数であり、ｄは１〜８の整数である）
のいずれかで表されるリンカーである請求項１又は２記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項４】
環Ｚが、Ｃ８−１６縮合炭化水素環、又は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜１５員の複素環である請求項１〜３のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項５】
環Ｚが、下記式（２）
【化５】
2012081570.tif 000228
（式中、環Ｚ１はベンゼン環を示し、環Ｚ２は非芳香族性又は芳香族性の炭素同素環又は複素環を示し、Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し、ｍは１〜５の整数である）
で表される縮合環である請求項１〜４のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項６】
環Ｚが、インダン環、テトラリン環、インドール環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環、ベンゾフラン環、クマラン環、クロマン環、ベンゾ（ｂ）チオフェン環、及び２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環から選択された一種の縮合環である請求項１〜５のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はハロアルコキシ基であり、Ｒ２がアルキレン基であり、Ｒ３ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｙが直接結合、酸素原子、又は硫黄原子である請求項１〜６のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、又は直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基であり、
Ｒ３ａが水素原子、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｙが直接結合である請求項１〜７のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項９】
式（１）で表されるラクタム化合物が、下記式（４）
【化６】
2012081570.tif 000229
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｇ、及びｍは前記に同じ）
で表される化合物である請求項１〜８のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項１０】
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキルオキシ｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキルオキシ｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）Ｃ２−４アルケニル］−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）Ｃ２−４アルケニル］−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
又はこれらの塩若しくはこれらの化合物を生成可能なプロドラッグ体である請求項１記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含むＰＰＡＲ活性化剤。
【請求項１２】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤である請求項１１記載のＰＰＡＲ活性化剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患、及び／又は（ｉｉｉ）筋障害疾患の予防又は治療剤であって、請求項１〜１０のいずれかに記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する予防又は治療剤。
【請求項１５】
疾患が、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満及び筋ジストロフィーからなる群より選択される疾患である請求項１４記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（活性化剤）として有用なラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）、ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物（医薬組成物など）、ＰＰＡＲ活性化剤、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満など）及び筋障害疾患（例えば、筋ジストロフィー）などの予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（peroxisome proliferators-activated receptor：ＰＰＡＲ）は、核内受容体スーパーファミリーに属し、リガンド依存的に転写を制御する核内転写因子である。哺乳動物においては、ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種類のサブタイプ（アイソフォーム）が知られており、これまで種々の研究が行われてきた。【０００３】
ＰＰＡＲαは、主に肝臓、心筋、小腸のクリプトなどの脂肪酸を代謝する組織に発現し、脂肪酸代謝を調節しており、ＰＰＡＲγは脂肪組織に高発現し、脂肪細胞の分化、リポタンパク質リパーゼやＣＤ３６などを誘導することにより脂肪酸の取り込みを促進し、中性脂肪として蓄える機能を有することが明らかとなっている。ＰＰＡＲδは、発現部位に組織特異性は見られず、ほぼ全ての臓器に普遍的に発現し、脂肪酸代謝に関与する転写受容体（調節因子）である。脂肪酸代謝に関して、ＰＰＡＲδは、骨格筋・心筋の脂肪酸取り込み、輸送、酸化、及び脱共役タンパクといった脂肪酸代謝を調節したり、また、単球からマクロファージへと分化する際に、顕著に誘導され、マクロファージの脂質代謝などに関与することが知られている。【０００４】
このように、ＰＰＡＲは脂質や糖質の代謝に関係する種々の因子を遺伝子レベルで制御している。また、ＰＰＡＲは、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）ヘテロ二量体型受容体に分類され、レチノイドの核内受容体であるＲＸＲとヘテロダイマーを形成して、ＤＮＡのペルオキシソーム増殖剤反応配列（ＰＰＲＥ）に結合し、機能を発揮する。【０００５】
従って、ＰＰＡＲにリガンドを結合させることにより、ＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）を活性化させてＰＰＲＥとの結合を促進させたり、又はＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）のＰＰＲＥとの結合を阻害することにより、ターゲット遺伝子の転写を調節することが可能となる。ＰＰＡＲと結合するリガンドには、内因性リガンド及び非内因性リガンド（外因性リガンド）があるが、内因性リガンドについては、長鎖脂肪酸がすべてのサブタイプのＰＰＡＲのリガンドとして作用し、ＰＰＡＲαのリガンドとしてエイコサノイド、ＰＰＡＲγのリガンドとして１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンなどが知られているが、詳細については未だ解明されていない部分が多い。外因性リガンドについては、ＰＰＡＲαのリガンド（活性化剤）としてフィブラート系高脂血症治療薬、フェノキシ酢酸類及びフェニルプロピオン酸類、ＰＰＡＲγのリガンド（活性化剤）としてチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系糖尿病治療薬（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）、非ＴＺＤ系ＰＰＡＲγ活性化剤（ＴＡＫ−５５９（武田薬品工業（株））、ＲＧ１２５２５（アベンティス社）など）などが知られている。【０００６】
特に、ＰＰＡＲのうち、ＰＰＡＲδについては、ＰＰＡＲα及びγに比べて、その生理的な機能の研究が遅れており、近年、ＰＰＡＲδ受容体（活性化作用を有する物質（又は活性化剤））の薬理活性及び医薬用途に関する知見が得られているところである。【０００７】
例えば、ＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）について、ＷＯ９７／２８１４９号（特許文献１）には、血漿中のＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）量を増加させ、アテローム性冠状動脈硬化症の治療・予防に効果があること、また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用することでアテローム性冠状動脈硬化症の治療又は予防に効果があること、ＷＯ９９／２８１１５号（特許文献２）には、糖尿病治療薬及び抗肥満薬として有用であること、ＷＯ９９／４８１５号（特許文献３）には、血清コレステロール低下作用及びＬＤＬ（低密度リポ蛋白）−コレステロール低下作用があること、ＷＯ０１／６０３号（特許文献４）には、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用、フィブリノーゲン低下作用、トリグリセリド低下作用及びインスリンレベル低下作用があること、また、異脂肪血症、Ｘ症候群（代謝症候群を含む）、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症等の予防又は治療に有効であること、及びＷＯ０３／８９６７号（特許文献５）には、熱産生亢進作用、ミトコンドリアの脱共役呼吸亢進作用及び脂肪酸β酸化亢進作用等を示し、抗糖尿病剤、抗肥満剤又は内臓蓄積脂肪低減化剤、及び内臓脂肪蓄積抑制剤として有用であること等が開示されている。さらに、特許文献４及びProc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003（非特許文献１）には、選択的なＰＰＡＲδアゴニストとして知られているＧＷ５０１５１６（化学名：２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）チオ］フェノキシ｝酢酸）について、高脂肪食誘起の肥満動物において肥満及びインスリン抵抗性の改善作用が認められること、遺伝的な肥満動物において血漿中のグルコース及び血中インスリンレベルの低下作用により糖尿病の改善が認められること、さらに、ＷＯ０６／１０９２号（特許文献６）には、ＧＷ５０１５１６が高血糖に反応したグルコース依存性のインスリン分泌促進剤として有用であることが開示されている。なお、ＧＷ５０１５１６の構造式は下記式で表される。【０００８】
【化１】
2012081570.tif 000003
【０００９】
上記の点などから、ＰＰＡＲδ活性化剤は、脂肪酸又は糖の代謝異常及び／又は脂肪酸又は糖の過剰摂取による代謝とのアンバランスなどに起因又は影響される各種疾患（例えば、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症、動脈硬化性疾患（アテローム性動脈硬化症性疾患など）、メタボリックシンドローム）及び筋ジストロフィーなどの予防及び／又は治療薬などとして期待されている。【００１０】
なお、ＷＯ９６／３００１４号（特許文献７）には、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害作用を有する化合物として、また、ＷＯ０４／８９８９７号（特許文献８）には、５−ＨＴ２Ｃ活性化作用を有する化合物として、さらに、ＷＯ０５／１１３５０１号（特許文献９）には、神経因性疼痛制御剤として有用な化合物として、それぞれ、イソインドール−１−オン誘導体が開示されている。【００１１】
ＷＯ０５／５４１７６号（特許文献１０）には、ＰＰＡＲアゴニストとしてジフェニルエーテル化合物が開示されており、実施例には、２−｛４−［３−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸及び２−｛４−［３−フルオロ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸の合成例が記載されている。【００１２】
さらに、ＷＯ２００９／０７２５８１号（特許文献１１）には、ＰＰＡＲ活性化剤として有用なラクタム化合物が開示されている。実施例には、４−（｛２−［４−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンなどの合成例が記載されている。【００１３】
しかし、これらの文献には、イソインドリン環の側鎖に縮合炭化水素環又は複素環を有する化合物については開示されていない。また、特許文献１１には、低用量で効果を有する化合物については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９７／２８１４９号
【特許文献２】国際公開ＷＯ９７／２８１１５号
【特許文献３】国際公開ＷＯ９９／４８１５号
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／６０３号
【特許文献５】国際公開ＷＯ０３／８９６７号
【特許文献６】国際公開ＷＯ０６／１０９２号
【特許文献７】国際公開ＷＯ９６／３００１４号
【特許文献８】国際公開ＷＯ０４／８９８９７号
【特許文献９】国際公開ＷＯ０５／１１３５０１号
【特許文献１０】国際公開ＷＯ０５／５４１７６号
【特許文献１１】国際公開ＷＯ２００９／０７２５８１号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Tanakaら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、本発明の目的は、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲδ活性化剤など）などとして有用な新規ラクタム化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）又はその塩及びその製造方法を提供することにある。【００１７】
本発明の他の目的は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）を有効に活性化することができるＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）及び医薬組成物を提供することにある。【００１８】
本発明のさらに他の目的は、低用量であっても、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）を有効に活性化できるＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）及び医薬組成物を提供することにある。【００１９】
本発明の別の目的は、体内での代謝が調整され、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）と選択的に結合可能なラクタム化合物又はその塩及びその製造方法、並びに前記ラクタム化合物又はその塩を含む医薬組成物及びＰＰＡＲ活性化剤を提供することにある。【００２０】
本発明のさらに別の目的は、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び／又は代謝に対する過剰摂取に起因又は影響される各種疾患及び筋障害疾患を効果的に予防又は治療可能な医薬組成物、予防及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ベンゾピロリドン骨格を有する化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）が、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ及び／又はＰＰＡＲδ）に選択的に結合して、ＰＰＡＲ活性を改善すること、特に、特定のリンカーを介して、ベンゾピロリドン骨格に特定の環を連結すると、ＰＰＡＲ活性が著しく向上することを見いだし、本発明を完成した。【００２２】
すなわち、本発明のラクタム化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）は、下記式（１）で表され、本発明のラクタム化合物にはその塩も含まれる。【００２３】
【化２】
2012081570.tif 000004
【００２４】
［式中、環Ｚは縮合炭化水素環又は複素環を示し；Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；Ｒ２は直接結合又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ３は下記式（１ａ）【００２５】
【化３】
2012081570.tif 000005
【００２６】
（式中、Ｒ３ａは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
で表される基を示し；リンカーＸは、主鎖が炭素原子（Ｃ）及びヘテロ原子［酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）］から選択された１〜１０個の原子を有し、前記主鎖は置換基を有していてもよく；Ｙは直接結合、酸素原子（Ｏ）、又は硫黄原子（Ｓ）を示し；ｋは０〜５の整数である］
前記リンカーＸは、下記式（３）で表されるリンカーであってもよい。【００２７】
【化４】
2012081570.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、直接結合、酸素原子（Ｏ）、又は硫黄原子（Ｓ）を示し、ｎ１は０又は１であり、ｎ２は０〜５の整数である。但し、Ｘ１及びＸ２の双方が直接結合であるとき、ｎ１及びｎ２の少なくとも一方は０ではない］
さらに、リンカーＸは、下記式（３−１）〜（３−５）のいずれかで表されるリンカーであってもよい。【００２９】
【化５】
2012081570.tif 000007
【００３０】
（式中、ａは１〜１０の整数であり、ｂは０〜８の整数であり、ｃ及びｅは、それぞれ、０〜９の整数であり、ｄは１〜８の整数である）
なお、式（３）及び式（３−１）〜（３−５）において、リンカーの左端の結合手が環Ｚであってもよいが、リンカーの右端の結合手が環Ｚであるのが好ましい。【００３１】
前記環Ｚは、Ｃ８−１６縮合炭化水素環、又は窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５〜１５員の複素環（単環式又は縮合環式複素環）であってもよい。さらに、環Ｚは、少なくともベンゼン環を含む縮合環、例えば、下記式（２）で表される縮合環であってもよい。【００３２】
【化６】
2012081570.tif 000008
【００３３】
［式中、環Ｚ１はベンゼン環を示し、環Ｚ２は非芳香族性又は芳香族性の炭素同素環又は複素環を示し、Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、窒素原子（Ｎ）、ＮＨ、酸素原子（Ｏ）、又は硫黄原子（Ｓ）を示し、ｍは１〜５の整数である］
なお、前記式（２）において、環Ｚ２中の破線は、環Ｚ２が非芳香族性又は芳香族性のいずれであってもよいことを意味する。【００３４】
代表的な環Ｚは、インダン環、テトラリン環、インドール環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環、ベンゾフラン環、クマラン環、クロマン環、ベンゾ（ｂ）チオフェン環、及び２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環から選択された一種の縮合環であってもよい。【００３５】
前記Ｒ１はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基など）、ハロアルキル基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基など）、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基など）、又はハロアルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基など）であってもよい。前記Ｒ２はアルキレン基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基など）であってもよい。前記Ｒ３ａは水素原子、又はアルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基など）であってもよい。【００３６】
前記Ｙは、直接結合、酸素原子、又は硫黄原子（特に、直接結合）であってもよい。【００３７】
代表的な式（１）で表されるラクタム化合物は、下記式（４）で表すことができる。【００３８】
【化７】
2012081570.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｇ、及びｍは前記に同じ）
代表的な式（４）で表される化合物又はその塩は、以下の化合物：
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキルオキシ｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキルオキシ｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）Ｃ２−４アルケニル］−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）Ｃ２−４アルケニル］−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
又はこれらの塩若しくはこれらの化合物を生成可能なプロドラッグ体（エステル、アミドなど）であってもよい。なお、前記プロドラッグ体とは、例えば、前記化合物において、カルボキシル基が、生体内で代謝されてカルボキシル基を形成可能な基（生物学的に等価な基）、例えば、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基（例えば、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ−アシルカルバモイル基など）などに置き換えられた化合物であってもよい。これらの化合物は、光学活性体であってもよく、例えば、基−Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３の置換位置を基準として、（Ｒ）体又は（Ｓ）体であってもよい。【００４０】
本発明には、前記式（１）で表されるラクタム化合物又はこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＰＰＡＲ活性化剤も含まれる。ＰＰＡＲ活性化剤は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤であってもよい。【００４１】
また、本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表されるラクタム化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）又はこれらの薬理学的に許容可能な塩及び担体を含有していてもよい。本発明の予防又は治療剤は、（ｉ）脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常に起因する疾患、（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患、及び／又は（ｉｉｉ）筋障害疾患の予防又は治療剤であって、前記式（１）で表されるラクタム化合物又は前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。前記疾患としては、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満及び筋ジストロフィーからなる群より選択される疾患が挙げられる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の新規ラクタム化合物又はその塩は、高いＰＰＡＲ活性を示す。また、ＰＰＡＲ活性化剤又は医薬組成物を、特定のラクタム化合物又はその塩で構成するため、ＰＰＡＲに選択的に結合して、ＰＰＡＲを有効に活性化することができる。特に、本発明のラクタム化合物又はその塩は、低用量であっても、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）を著しく活性化することができる。さらに、前記ラクタム化合物又はその塩は、体内での代謝を調節し、ＰＰＡＲと選択的に結合可能である。また、本発明の予防及び／又は治療剤では、特定のラクタム化合物又はその塩を用いるので、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び／又は代謝に対する過剰摂取などに起因又は影響される各種疾患を効果的に予防又は治療できる。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
（ラクタム化合物又はその塩）
前記式（１）で表される化合物は、ベンゾピロリドン骨格に特定のリンカーＸを介して環Ｚが連結した化合物である。ベンゾピロリドン骨格の窒素原子には、置換基Ｒ１を有していてもよいフェニル基が置換している。Ｒ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００４４】
Ｒ１で表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基が例示できる。好ましいアルキル基は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基）であってもよい。
【００４５】
Ｒ１で表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１６アルコキシ基が例示できる。好ましいアルコキシ基は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基）、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルコキシ基）であってもよい。
【００４６】
前記アルキル基及びアルコキシ基は置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基などのように、メチル、エチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（Ｒ１で表されるアルコキシ基に対して）；メトキシ、エトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基（Ｒ１で表されるアルキル基又はアルコキシ基に対して）などが例示できる。これらの置換基のうち、ハロゲン原子（特にフッ素原子）が好ましい。すなわち、置換基を有するアルキル基及びアルコキシ基としては、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が好ましい。
【００４７】
このようなハロアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基、例えば、フルオロメチル基（トリフルオロメチル基など）、フルオロエチル基（２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基など）、フルオロプロピル基（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１−６アルキル基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルキル基）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基などが例示できる。
【００４８】
ハロアルコキシ基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基、例えば、フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２−トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、フルオロプロポキシ基（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ基、パーフルオロプロポキシ基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１−６アルコキシ基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１−４アルコキシ基）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基などが例示できる。
【００４９】
Ｒ１はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基）、ハロアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルキル基、特に、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−４アルキル基）、アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基）、ハロアルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−４アルコキシ基）である場合が多い。
【００５０】
係数ｋは、０〜５の整数、好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１又は２（例えば、１）であってもよい。すなわち、好ましい化合物は、少なくとも１つの置換基Ｒ１を有している。係数ｋが２以上である場合、基Ｒ１の種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
【００５１】
置換基Ｒ１の置換位置は特に制限されず、係数ｋが１である場合、ベンゼン環の２−，３−，４−位のいずれであってもよいが、係数ｋが１である場合、置換基Ｒ１の置換位置は４−位である場合が多い。係数ｋが２以上である場合、複数の置換基Ｒ１の置換位置は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、３，４，５−位などであってもよい。
【００５２】
環Ｚで表される縮合炭化水素環は、非芳香族性又は芳香族性の縮合炭化水素環であってもよい。環Ｚで表される縮合炭化水素環としては、例えば、Ｃ８−２０縮合環式炭化水素環（例えば、Ｃ８−１６縮合環式炭化水素環）、好ましくはＣ９−１４縮合環式炭化水素環、さらに好ましくはＣ９−１２縮合環式炭化水素環などが例示できる。具体的には、インデン、ナフタレンなどのＣ９−１４アレーン環、又はこれらの水素添加環［例えば、インデンの水素添加環（インダンなど）、ナフタレンの水素添加環（１，４−ジヒドロナフタレン、テトラリンなど）など］などが例示できる。これらの縮合炭化水素環のうち、ベンゼン環を含む縮合炭化水素環が好ましい。
【００５３】
環Ｚで表される複素環は、非芳香族性複素環又は芳香族性複素環であってもよく、非縮合複素環（単環式複素環）又は縮合複素環であってもよい。環Ｚで表される複素環としては、特に限定されず、例えば、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環であってもよい。ヘテロ原子の数は、特に限定されず、例えば、１〜４、好ましくは１〜３、さらに好ましくは１〜２（特に１）程度であってもよい。このような環Ｚで表される複素環（単環式複素環又は縮合複素環）は、例えば、５〜１５員複素環、好ましくは６〜１４員複素環、さらに好ましくは８〜１３員複素環（例えば、９〜１２員複素環）であってもよい。
【００５４】
環Ｚで表される非縮合複素環としては、５〜８員複素環、好ましくは５〜７員複素環、さらに好ましくは５又は６員複素環が例示できる。代表的な非縮合複素環としては、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、好ましくは１又は２つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む非縮合複素環、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；フランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チオフェンなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジンなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チアゾール、イソチアゾール、チアジンなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；これらの水素添加環などが例示できる。
【００５５】
環Ｚで表される縮合複素環は、複素環と複素環との縮合環、又は炭化水素環と複素環との縮合環であってもよい。縮合複素環としては、少なくとも５〜８員単環式複素環（例えば、５〜７員単環式複素環、好ましくは５又は６員単環式複素環）を含む縮合複素環（例えば、６〜１５員縮合複素環、好ましくは８〜１３員縮合複素環、さらに好ましくは９〜１２員縮合複素環）が例示できる。代表的な縮合複素環としては、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つ（例えば、１又は２つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む縮合複素環が挙げられる。このような環としては、５又は６員単環式複素環を含む縮合複素環［例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼン（メチレンジオキシベンゼンなどのＣ１−４アルキレンジオキシベンゼン）などの酸素原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾチオフェン（又はチアナフテン）、アルキレンジチオベンゼン（メチレンジチオベンゼンなどのＣ１−４アルキレンジチオベンゼン）などの硫黄原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾオキサゾールなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾチアゾリン、ベンゾチアゾールなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；これらの水素添加環など］が例示できる。これらの縮合複素環のうち、ベンゼン環を含む縮合複素環、例えば、ベンゼン環と、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環（例えば、５〜８員単環式複素環、好ましくは５〜７員単環式複素環、さらに好ましくは５又は６員単環式複素環）との縮合環である場合が多い。
【００５６】
好ましい環Ｚは、ベンゼン環を含む縮合環［ベンゼン環と５〜１０員の単環式炭化水素環又は単環式複素環（例えば、５又は６員の単環式炭化水素環又は単環式複素環）との縮合環など］であり、例えば、下記式（２）で表される縮合環である場合が多い。
【００５７】
【化８】
2012081570.tif 000010
【００５８】
（式中、環Ｚ１はベンゼン環を示し、環Ｚ２は非芳香族性又は芳香族性の炭化水素環又は複素環を示し、Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し、ｍは１〜５（特に１〜３）の整数である。なお、式（２）において、符号は、リンカーＸ又は基［−Ｙ−Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］の置換位置を説明するために便宜的に付した数字であり、具体的な化合物での置換基の位置を示すものではない）
なお、前記式（２）において、環Ｚ２中の破線は、環Ｚ２が非芳香族性又は芳香族性のいずれであってもよいことを意味する。
【００５９】
環Ｚ２で表される非芳香族性又は芳香族性の炭化水素環（炭素同素環）としては、シクロアルケン環（例えば、シクロペンテン環、シクロヘキセン環などのＣ５−８シクロヘキセン環）、アレーン環（例えば、ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環）などが挙げられる。
【００６０】
環Ｚ２で表される非芳香族性又は芳香族性の複素環としては、前記環Ｚで例示した単環式複素環、例えば、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む単環式複素環｛例えば、フラン、チオフェン、ピラン、ピロール、ピリジン、これらの水素添加環［例えば、２，３−ジヒドロフラン、２，３−ジヒドロチオフェン、２，３−ジヒドロピラン、ピロリン（２−ピロリンなど）、１，２，３，４−テトラヒドロピリジンなど］などの５又は６員単環式複素環など｝などであってもよい。
【００６１】
Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓが例示できる。これらのＧのうち、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓである場合が多い。
【００６２】
係数ｍ（メチレン鎖の繰り返し単位の数）は、環Ｚ２の構成原子の数に応じて適宜選択でき、例えば、１〜５、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３（特に、１又は２）程度であってもよい。
【００６３】
前記式（２）で表される環Ｚのうち、インダン環、テトラリン環、インドール環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環、ベンゾフラン環、クマラン環、クロマン環、ベンゾ（ｂ）チオフェン環、及び２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環から選択された一種の縮合環が好ましい。
【００６４】
リンカーＸは、前記式（２）において、環Ｚ２に置換してもよいが、通常、環Ｚ１に置換している。リンカーＸの置換位置は、例えば、１−，２−，３−，４−位のいずれであってもよく、好ましくは２−，３−位、さらに好ましくは２−位であってもよい。
【００６５】
基［−Ｙ−Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］は、環Ｚ１に置換していてもよいが、通常、環Ｚ２に置換している。基［−Ｙ−Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］の置換位置は、例えば、１’−（ＧがＣＨ又はＮに対して），２’−，３’−位のいずれであってもよく、好ましくは１’−，３’−位、さらに好ましくは３’−位であってもよい。
【００６６】
前記式（２）で表される環Ｚは、例えば、下記式（２ａ）又は（２ｂ）で表される縮合環であってもよい。
【００６７】
【化９】
2012081570.tif 000011
【００６８】
［式中、Ｇ１は、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し；Ｇ２はＣＨ又はＮを示し；ｍは１〜５（特に１〜３）の整数であり；環Ｚ１及び環Ｚ２は前記に同じ］
前記式（２ａ）において、Ｇ１としては、前記Ｇと同様であり、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓが好ましい。前記式（２ｂ）において、Ｇ２としては、ＣＨ又はＮが好ましい。
【００６９】
これらの環Ｚのうち、前記式（２ａ）で表される縮合環が好ましい。前記式（２ａ）で表される縮合環（又は２価の縮合環基）としては、１，５−インダン−ジイル基、２，６−テトラリン−ジイル基、１，５−インドール−ジイル基、１，６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）−ジイル、３，６−ベンゾフラン−ジイル基、３，６−クマラン−ジイル基、２，６−クロマン−ジイル基、３，６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ジイル基、及び３，６−（２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン）−ジイル基などが好ましい。
【００７０】
環Ｚに置換する置換基［−Ｙ−Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］において、Ｒ２で表されるアルキレン基（アルキリデン基を含む）としては、メチレン、エチレン、プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン（イソプロピリデン）、１，４−ブチレン、ヘキサメチレン、１，８−オクチレン、１，１０−デシレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキレン基が例示できる。好ましいアルキレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキレン基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基（例えば、Ｃ１−４アルキレン基）であってもよい。
【００７１】
Ｒ２で表されるアルキレン基は置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基などが例示できる。
【００７２】
Ｒ２は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基（メチレン、エチレン、プロピレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキレン基）である場合が多い。
【００７３】
Ｒ３は、通常、下記式（１ａ）で表される基（ヒドロキシル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基）である。
【００７４】
【化１０】
2012081570.tif 000012
【００７５】
（式中、Ｒ３ａは、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
前記式（１ａ）において、Ｒ３ａで表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、前記Ｒ１と同様の置換基を有していてもよいアルキル基［例えば、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基）など］などが例示できる。Ｒ３ａは、水素原子、アルキル基［例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基）］である場合が多い。
【００７６】
Ｙは、直接結合、酸素原子、硫黄原子（特に、直接結合）である場合が多い。
【００７７】
環Ｚは、必要であれば、基［−Ｙ−Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］以外の他の置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、スルファモイル基、又はアミノ基などが例示できる。これらの置換基のうち、アルキル基及びアルコキシ基には、必要により、さらに置換基（例えば、ハロゲン原子など）が置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを形成してもよい。
【００７８】
環Ｚの置換基としてのハロゲン原子は、前記Ｒ１と同様のハロゲン原子、例えば、フッ素原子、塩素原子などが挙げられる。また、環Ｚの置換基としてのアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、及びハロアルコキシ基は、それぞれ、前記Ｒ１と同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基（好ましくはハロＣ１−４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−４アルコキシ基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基（好ましくはハロＣ１−４アルコキシ基）などが挙げられる。
【００７９】
前記アシル基としては、例えば、ホルミル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）；シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（好ましくはＣ５−６シクロアルキル−カルボニル基）；ベンゾイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基；ベンジルカルボニル基などのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基などが例示できる。
【００８０】
前記アシルオキシ基としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−６アシルオキシ基などが例示できる。
【００８１】
前記アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などが例示できる。
【００８２】
環Ｚは、これらの置換基を１つ又は複数有していてもよい。環Ｚが複数の置換基を有する場合、その種類は、同種及び異種のいずれであってもよい。
【００８３】
ベンゾピロリドン骨格と環Ｚとを連結するリンカーＸの主鎖は、炭素原子（Ｃ）及びヘテロ原子［酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）］から選択された１〜１０（例えば、１〜８、好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３）の原子を有する。また、主鎖は、５以下（例えば、０〜４、好ましくは０〜２、さらに好ましくは０又は１）のヘテロ原子を有していてもよい。さらに、リンカーＸにおいて、主鎖の炭素原子が置換基（又は側鎖）を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基などが例示できる。
【００８４】
このようなリンカーＸとしては、置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、オキソ基（−Ｏ−）、チオ基（−Ｓ−）、又はこれらの組合せの基などが挙げられる。
【００８５】
二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基としては、アルキレン基（アルキリデン基を含む）、アルケニレン基、アルキニレン基［エチニレン、プロピニレン基などの直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいアルキニレン基（好ましくはＣ２−６アルキニレン基など）など］、ジエニレン基［ブタジエンジイル基などの直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいアルカジエンジイル基（好ましくはＣ３−６アルカジエニレン基など）など］などが挙げられる。これらの脂肪族炭化水素基のうち、アルキレン基、アルケニレン基などが好ましい。
【００８６】
前記アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン（イソプロピリデン）、１，２−ブチレン、１，４−ブチレンなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基が例示できる。好ましいアルキレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基（例えば、Ｃ１−２アルキレン基）である。
【００８７】
前記アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン（２−ブテニレンなど）、２−ペンテニレン、４−プロピル−２−ペンテニレンなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−６アルケニレン基が例示できる。好ましいアルケニレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−４アルケニレン基（例えば、Ｃ２−３アルケニレン基）である。
【００８８】
二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、オキソ基、及びチオ基から選択された組合せの基としては、例えば、二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基とオキソ基との組合せの基［例えば、メチレンオキシ基（−ＣＨ２Ｏ−）、エチレンオキシ基（−Ｃ２Ｈ４Ｏ−）などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレンオキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキレンオキシ基、好ましくはＣ１−４アルキレンオキシ基）；メチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ基（−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−）、１，３−プロピレンジオキシ基（−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−）、１，４−ブチレンジオキシ基（−Ｏ−Ｃ４Ｈ８−Ｏ−）などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレンジオキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、好ましくはＣ１−４アルキレンジオキシ基）など］、二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基とチオ基との組合せの基［例えば、メチレンチオ基（−ＣＨ２Ｓ−）、エチレンチオ基（−Ｃ２Ｈ４Ｓ−）などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレンチオ基（例えば、Ｃ１−６アルキレンチオ基、好ましくはＣ１−４アルキレンチオ基）など］などが例示できる。
【００８９】
二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基は置換基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基などが例示できる。
【００９０】
リンカーＸは、例えば、下記式（３）で表されるリンカーであってもよい。
【００９１】
【化１１】
2012081570.tif 000013
【００９２】
（式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し、ｎ１は０又は１であり、ｎ２は０〜５の整数であり、炭素原子は必要により置換基を有していてもよい。但し、Ｘ１及びＸ２の双方が直接結合であるとき、ｎ１及びｎ２の少なくとも一方は０ではない）
前記式（３）において、係数ｎ１は、ビニレン鎖の繰り返し単位の数を示し、０又は１である。係数ｎ２は、メチレン鎖の繰り返し単位の数を示し、例えば、０〜５、好ましくは０〜４、さらに好ましくは０〜３（例えば、０〜２、特に０又は１）程度であってもよい。なお、係数ｎ１及びｎ２の双方が０であるとき、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方は直接結合である場合が多い。
【００９３】
リンカーＸは、通常、下記式（３−１）〜（３−５）のいずれかで表されるリンカーである。
【００９４】
【化１２】
2012081570.tif 000014
【００９５】
（式中、ａは１〜１０の整数であり、ｂは０〜８の整数であり、ｃ及びｅは、それぞれ、０〜９の整数であり、ｄは１〜８の整数である）
好ましい係数ａは１〜６（例えば、１〜４、好ましくは１〜３）程度であり、好ましい係数ｂは０〜６（例えば、０〜４、好ましくは０〜２、特に０又は１）程度であり、好ましい係数ｃは０〜６（例えば、０〜４、好ましくは０〜２）程度であり、好ましい係数ｄは１〜６（例えば、１〜４）程度であり、好ましい係数ｅは０〜６（例えば、０〜４、好ましくは０〜２）程度である。
【００９６】
なお、式（３）及び式（３−１）〜（３−５）において、リンカーの左端が環Ｚに連結してもよいが、リンカーの右端が環Ｚに連結するのが好ましい。
【００９７】
これらのリンカーＸのうち、式（３−２）〜（３−５）で表されるリンカー［例えば、式（３−２）〜（３−４）で表されるリンカー、特に、式（３−２）又は（３−３）で表されるリンカー］が好ましい。
【００９８】
なお、リンカーＸは、イソインドリン−１−オン骨格の３−，４−，５−，６−，７−位のいずれに結合してもよいが、好ましくは４−，５−，６−，７−位、さらに好ましくは４−位に結合していてもよい。
【００９９】
好ましいラクタム化合物は、下記式（４）で表すことができる。
【０１００】
【化１３】
2012081570.tif 000015
【０１０１】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｇ、及びｍは前記に同じ）
前記式（４）で表される化合物のうち、下記化合物（４−１）〜（４−６）が好ましい。
【０１０２】
（４−１）Ｘが式（３−２）で表されるリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがベンゾフラン環（Ｇ＝Ｏ、ｍ＝１）であり、
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−４アルコキシ基など）であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基である化合物：
４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）Ｃ２−４アルケニル］−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）Ｃ２−４アルケニル］−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オンなど。
【０１０３】
（４−２）Ｘが式（３−３）で表されるリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがインダン環（Ｇ＝ＣＨ２、ｍ＝１）であり、
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−４アルコキシ基など）［特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基］であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基である化合物：
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オンなど。
【０１０４】
（４−３）Ｘが式（３−３）で表されるリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがベンゾフラン環又は２，３−ジヒドロベンゾフラン環（Ｇ＝Ｏ、ｍ＝１）であり、
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−４アルコキシ基など）であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基である化合物：
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキルベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オンなど。
【０１０５】
（４−４）Ｘが式（３−３）で表されるリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚが５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン環（Ｇ＝ＣＨ２、ｍ＝２）であり、
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−４アルコキシ基など）［特に、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−４アルコキシ基など）］であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基である化合物：
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（５−カルボキシＣ１−４アルキル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オンなど。
【０１０６】
（４−５）Ｘが式（３−３）で表されるリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２で表される縮合環Ｚが２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環（Ｇ＝Ｓ、ｍ＝１）であり、
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−４アルコキシ基など）であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基である化合物：
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−Ｃ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（３−カルボキシＣ１−４アルキル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキル｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オンなど。
【０１０７】
（４−６）Ｘが式（３−４）で表されるリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがインダン環（Ｇ＝ＣＨ２、ｍ＝１）であり、
Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルキル基（フルオロＣ１−４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基（フルオロＣ１−４アルコキシ基など）であり、
Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基である化合物：
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキルオキシ｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルキルフェニル）イソインドリン−１−オン、
４−｛［（１−カルボキシＣ１−４アルキルインダン−５−イル）オキシ］Ｃ１−４アルキルオキシ｝−２−（４−フルオロＣ１−４アルコキシフェニル）イソインドリン−１−オンなど。
【０１０８】
前記ラクタム化合物は、酸と塩を形成してもよい。ラクタム化合物と塩を形成可能な酸としては、有機酸［有機カルボン酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのアルカンカルボン酸；（メタ）アクリル酸などのアルケンカルボン酸；酒石酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、フェノールフタリン、タンニン酸などのヒドロキシカルボン酸；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロアルカンカルボン酸；シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などの多価カルボン酸；有機スルホン酸（メタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ジフェニルジスルホン酸などのアレーンスルホン酸；アスパラギン酸などのアミノ酸など）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸、硝酸、リン酸など）などが例示でき、ラクタム化合物と酸との塩は、混酸塩（例えば、塩酸−硫酸塩など）であってもよい。
【０１０９】
前記ラクタム化合物は、通常、塩基と塩を形成する。ラクタム化合物と塩を形成可能な塩基としては、有機塩基（アミン類、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのモノ乃至トリアルキルアミン；エタノールアミンなどのアルカノールアミン；エチレンジアミン、ジエチレントリアミンなどのアルキレンポリアミンなど）、無機塩基［水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化鉄、水酸化アルミニウムなどの金属水酸化物（アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など）；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；アンモニアなど］などが挙げられる。ラクタム化合物は、これらの塩基のうち１種の塩基と塩を形成してもよく、２種以上の塩基と塩を形成してもよい。
【０１１０】
なお、本発明のラクタム化合物又はその塩は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、本発明の化合物又はその塩には、水和物又は溶媒和物などの他、単離された結晶（結晶多形の物質など）なども含まれる。また、本発明のラクタム化合物又はその塩には、互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。例えば、前記式（４）の化合物は、不斉炭素原子（例えば、基［−Ｙ−Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］が置換する炭素原子）を有するため、光学活性体であってもよい。光学活性体の光学純度は、例えば、８０％以上（好ましくは９０％以上）のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）であってもよい。光学活性体とすることにより、ＰＰＡＲδ活性化作用が増強したり、他の好ましくない作用、例えばチトクロムＰ−４５０阻害作用などが軽減される。さらに、前記ラクタム化合物又はその塩は、この化合物又は塩の官能基が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体（又は活性代謝物）であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により活性が発現する化合物（例えば、式（１）の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体など）などが挙げられる。本発明のラクタム化合物又はその塩は、安全性が高い。
【０１１１】
（ラクタム化合物の製造方法）
式（１）で表される化合物又はその塩は、慣用の方法、例えば、下記式（５）で表される化合物又はその塩と、下記式（６）で表される化合物又はその塩とを反応させる反応工程（Ａ）により得ることができる。
【０１１２】
【化１４】
2012081570.tif 000016
【０１１３】
（式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ脱離基又は脱離原子を示し、Ｘ３及びＸ４は互いに連結してリンカーＸを形成可能な基又は原子を示し、環Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、及びｋは前記に同じ）
前記式（５）及び（６）において、Ｘ３及びＸ４は、互いに連結してリンカーＸを形成可能な基（又はリンカーＸの前駆基）又は原子である。なお、リンカーＸの前駆基としては、不飽和脂肪族炭化水素基（アルケニレン基など）などが例示できる。リンカーＸの前駆基（例えば、不飽和脂肪族炭化水素）は、例えば、公知の水素付加反応により、リンカーＸとしての飽和脂肪族炭化水素基に変換可能である。水素付加反応は、例えば、触媒（活性炭素−パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で行ってもよい。また、反応は、溶媒［例えば、アルコール類（エタノールなどのＣ１−４アルカノールなど）、エーテル類（１，４−ジオキサンなどの環状エーテルなど）など］の存在下で行ってもよい。
【０１１４】
前記脱離基としては、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基などが例示でき、脱離原子としては、水素原子、ハロゲン原子などが例示できる。置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ３ＳＯ３−）、フルオロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられ、特にＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基又はハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基などが好ましい。ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が含まれ、ハロゲン原子のうち、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。
【０１１５】
Ｌ１とＬ２との組み合わせとしては、例えば、（i）ハロゲン原子とヒドロキシル基（又はメルカプト基）との組み合わせ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がハロゲン原子であり、他方がヒドロキシル基（又はメルカプト基）の水素原子である組み合わせ］、（ii）ヒドロキシル基とヒドロキシル基との組み合わせ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がヒドロキシル基であり、他方がヒドロキシル基の水素原子である組み合わせ］、（iii）ハロゲン原子とアルケニル基との組合せ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がハロゲン原子であり、他方がアルケニル基の水素原子である組合せ］、（iv）アルキルスルホニルオキシ基とアルケニル基との組合せ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がアルキルスルホニルオキシ基であり、他方がアルケニル基の水素原子である組合せ］、（v）アルキルスルホニルオキシ基とメルカプト基との組合せ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がアルキルスルホニルオキシ基であり、他方がメルカプト基の水素原子である組合せ］などが例示できる。
【０１１６】
式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物との反応は、前記脱離基及び脱離原子の組み合わせに応じて選択できる。
【０１１７】
前記態様（i）は、式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物とを、塩基の存在下で、反応させることにより式（１）の化合物を得ることができる。
【０１１８】
塩基としては、有機塩基（第３級アミン類など）であってもよいが、通常、無機塩基である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩（アルカリ金属炭酸水素塩を含む）などが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を用いる場合が多い。塩基の使用量は、ハロゲン原子（Ｌ１又はＬ２）を有する化合物１モルに対して、０．９〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、１〜５モル（例えば、１．０５〜５モル）、さらに好ましくは１〜３モル（例えば、１．１〜２モル）程度であってもよい。
【０１１９】
反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、反応に不活性な種々の有機溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素など）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エーテル）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）など）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は混合して使用できる。溶媒は非プロトン性溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）である場合が多い。
【０１２０】
反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０〜１００℃程度）又は室温（例えば、１５〜２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
【０１２１】
前記態様（ii）は、式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物とを、光延反応条件下で反応させることにより、式（１）で表される目的化合物を得ることができる。光延反応については、文献：SYNTHESIS，1981,1(1981年)などを参照できる。
【０１２２】
光延反応（Mitsunobu reaction）は、ヒドロキシル基を活性化するための活性化成分、例えば、アゾジカルボン酸エステル類及びトリフェニルホスフィン類の存在下、又は（シアノメチレン）ホスホラン試薬の存在下で行うことができる。アゾジカルボン酸エステル類としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸アルキルエステルなどが例示でき、トリアリールホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）などが例示できる。また、（シアノメチレン）ホスホラン試薬としては、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリエチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランなどが例示できる。これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの活性化成分の使用量は、例えば、式（５）で表される化合物（又は式（６）で表される化合物）１モルに対して、０．７〜５モル程度の範囲から選択でき、通常、１〜２．５モル（例えば、１〜１．５モル）程度であってもよい。
【０１２３】
反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、反応に不活性な種々の有機溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素など）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどの環状エーテル）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（ＤＭＦ、ＤＭＡＡ、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど）、スルホキシド類（ＤＭＳＯなど）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンなどの第三級アミン類、リン酸トリメチルなどのリン酸エステル類などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は混合して使用できる。溶媒は、炭化水素類（トルエンなど）、非プロトン性溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）である場合が多い。
【０１２４】
反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０〜１００℃程度）又は室温（例えば、１５〜２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
【０１２５】
前記態様（iii）は、例えば、式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物とを、塩基及び触媒の存在下で、反応させることにより式（１）で表される目的化合物を得ることができる。
【０１２６】
塩基としては、無機塩基（アルカリ金属塩など）であってもよいが、通常、有機塩基である。有機塩基としては、例えば、脂肪族アミン［例えば、トリＣ１−４アルキルアミン（トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリブチルアミンなど）などの脂肪族第３級アミン］、芳香族アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族第３級アミン）、複素環式アミンなどが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基としては、トリエチルアミンなどのトリＣ１−４アルキルアミンを用いる場合が多い。塩基の使用量は、ハロゲン原子（Ｌ１又はＬ２）を有する化合物１モルに対して、０．９〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、１〜５モル（例えば、１．０５〜５モル）、さらに好ましくは１〜３モル（例えば、１．１〜３モル）程度であってもよい。
【０１２７】
触媒としては、ヘック反応触媒、例えば、パラジウム錯体［Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２−ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など］などが汎用される。これらの触媒は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、これらの触媒は、必要により、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなど）を併用してもよい。触媒の使用量は、ハロゲン原子（Ｌ１又はＬ２）を有する化合物１モルに対して、０．００１〜０．５モル、好ましくは０．００５〜０．３モル、さらに好ましくは０．０１〜０．１モル程度であってもよい。
【０１２８】
反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、前記態様（i）の反応と同様の溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）、エーテル類（１，４−ジオキサンなどの環状エーテルなど）である場合が多い。
【０１２９】
反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０〜１５０℃程度）又は室温（例えば、１５〜２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
【０１３０】
なお、ハロゲン原子とアルケニル基との組合せの反応はヘック反応と称される場合がある。ヘック反応の詳細は、例えば、文献（第４版  実験化学講座１９  有機合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化合物  日本化学会編  ｐ１２３〜１３２、平成４年６月５日発行）などを参照できる。
【０１３１】
得られたラクタム化合物とその塩は、相互に変換可能である。例えば、ラクタム化合物を、有機酸、無機酸による酸処理、有機塩基、無機塩基による塩基処理することによりラクタム化合物の塩を生成でき、ラクタム化合物の塩を、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの強塩基）又は酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸などの強酸）で処理することにより塩を遊離化してラクタム化合物を生成させることができる。
【０１３２】
得られた式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩は、必要により、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
【０１３３】
なお、中間体としての化合物（５）、化合物（６）は公知の慣用の方法又は類似の方法で調製できるとともに、市販品として購入できる。また、これらの中間体の調製には、下記の合成例も参照できる。
【０１３４】
例えば、基−Ｘ３−Ｌ１がアルコキシカルボニル基である化合物（５）は、２−メチルイソフタル酸ジアルキルエステルを、ハロゲン源（ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミドなど）と、反応開始剤（アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）や過酸化ベンゾイルなどのラジカル発生源）とでハロゲン化して、２−ハロメチルイソフタル酸ジアルキルエステルを調製し、この２−ハロメチルイソフタル酸ジアルキルエステルとアニリン誘導体とを反応させて環化させることにより調製できる。前記ハロゲン化反応の溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（四塩化炭素など）、芳香族炭化水素（ベンゼンなど）などが使用でき、反応温度は、加熱条件、好ましくは還流条件下で行われることが多い。環化反応は、溶媒（ＤＭＦなど）中で行うことができ、適当な温度、例えば、室温〜２００℃［好ましくは１００〜１５０℃程度（例えば、１２０℃前後）］で加熱撹拌することにより行うことができる。
【０１３５】
なお、２−メチルイソフタル酸ジアルキルエステルは、２，６−ジシアノトルエンを酸又はアルカリにより加水分解して、ジカルボン酸を生成させ［例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版，実験化学講座５版などのニトリルからの加水分解によるカルボン酸の合成を参照］、生成したジカルボン酸をエステル化することにより得ることができる［例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版（平成４年１１月３０日），実験化学講座５版（平成１７年３月３１日）等のカルボン酸からのエステル類の合成の項、「protective group in organic synthesis」（第３版，JOHN WILEY & SONS, INC.，New York，1991）などを参照］。
【０１３６】
また、化合物（５）において、基−Ｘ３−Ｌ１がカルボキシル基である化合物は、基−Ｘ３−Ｌ１がアルコキシカルボニル基である化合物を、アルカリの存在下、加水分解することにより調製できる。加水分解は、溶媒中、室温〜加熱下で行うことができ、溶媒としては、水、水と水溶性有機溶媒［アルコール（メタノール，エタノールなど）、ジオキサンなど］との混合溶媒が使用できる。
【０１３７】
基−Ｘ３−Ｌ１がカルボキシル基である化合物を、慣用の方法により、還元剤を用いて還元することにより、基−Ｘ３−Ｌ１がヒドロキシメチル基である化合物に誘導できる。還元剤の詳細は、例えば、「MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY」（第４版，JOHN WILEY & SONS, INC.，New York，1992）を参照できる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、トリメトキシ水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが例示できる。好ましい還元剤には、ボラン−ＴＨＦ錯体などが含まれる。反応は、例えば、溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ｎ−ヘキサン又はこれらの混合溶媒など）中で行うことができ、反応温度は、例えば、−１００℃〜加熱下（好ましくは０℃〜室温）程度で行うことができる。
【０１３８】
基−Ｘ３−Ｌ１がヒドロキシメチル基である化合物を、ハロゲン化することにより、基−Ｘ３−Ｌ１がハロメチル基である化合物を誘導できる。ハロゲン化の条件には、慣用の方法、一般的な方法が採用でき、例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版，実験化学講座５版などのハロゲン化物の項を参照できる。ハロゲン化剤としては、例えば、「トリフェニルホスフィンとＮ−ブロモコハク酸イミド又はＮ−クロロコハク酸イミド」、「トリフェニルホスフィンと四塩化炭素又は四臭化炭素」、「塩化チオニルとＤＭＦ又はピリジン」、「光延条件下において塩化リチウム、臭化リチウム、塩化亜鉛又は臭化亜鉛」などが挙げられる。反応は溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四臭化炭素、ＴＨＦなど）中で行うことができ、反応温度は、例えば、−１００℃〜１００℃（例えば、０℃〜室温）で行うことができる。
【０１３９】
例えば、基−Ｘ４−Ｌ２がヒドロキシル基である化合物（６）は、環Ｚの種類に応じて、公知の方法により、調製できる。例えば、環Ｚがインダン環である化合物［例えば、（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチルなど］は、文献：J.Med.Chem.,50,984-1000(2007)に記載の方法などに従って調製でき、環Ｚがインドール環である化合物［例えば、（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸エチルなど］は、文献：Bioorganic.Med.Chem.Lett.,17,3630-3635(2007)に記載の方法などに従って調製できる。なお、環Ｚが複素環である化合物の調製方法は、文献（第４版  実験化学講座２４  有機合成ＶＩ  ヘテロ元素・典型金属元素化合物  日本化学会編  ｐ４６３〜５４９、平成４年９月２５日発行）などを参照してもよい。
【０１４０】
基−Ｘ４−Ｌ２がハロアルキルオキシ基である化合物（６）は、基−Ｘ４−Ｌ２がヒドロキシル基である化合物とジハロアルカン（１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ−３−クロロプロパンなどのブロモ−クロロアルカン）とを反応させることにより調製できる。なお、この反応は、前記態様（i）の反応と同様の条件で行ってもよい。
【０１４１】
基−Ｘ４−Ｌ２がアルケニル基である化合物は、基−Ｘ４−Ｌ２がヒドロキシル基である化合物とハロアルカンスルホン酸類（トリフルオロメタンスルホン酸無水物など）とを、溶媒（ピリジンなど）の存在下で反応させることにより、基−Ｘ４−Ｌ２がハロアルカンスルホニルオキシ基である化合物を調製し、この化合物とアルケニル化剤（ビニルボロン酸ジアルキル、トリアルキル（ビニル）錫など）とを、溶媒（水、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウムなどの炭酸塩、塩化リチウムなどの塩酸塩など）、及び触媒（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム錯体など）の存在下で反応させることにより得ることができる。また、基−Ｘ４−Ｌ２がハロアルカンスルホニルオキシ基である化合物の代わりに、ハロゲン原子である化合物でも同様の操作により基−Ｘ４−Ｌ２がアルケニル基である化合物を得ることができる。
【０１４２】
基−Ｘ４−Ｌ２がメルカプト基である化合物は、基−Ｘ４−Ｌ２がハロゲン原子である化合物とチオシアン酸塩（チオシアン酸ナトリウムなど）とを反応させて、基−Ｘ４−Ｌ２がチオシアナト基である化合物を調製し、この化合物と還元剤（ジチオトレイトールなど）とを、溶媒（メタノールなど）及びリン酸塩（リン酸二水素カリウムなど）の存在下で反応させることにより得ることができる。
【０１４３】
環Ｚが下記式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される縮合環である化合物は、環Ｚが下記式（２ｅ）で表される縮合環（環Ｚ２の不飽和結合）にエナンチオ選択的に水素を付加させること（不斉水素化反応）により得ることができる。なお、反応の詳細は、例えば、特表２００９−５４２５８０号公報などを参照してもよい。
【０１４４】
【化１５】
2012081570.tif 000017
【０１４５】
（式中、環Ｚ１、環Ｚ２、Ｇ１及びｍは前記に同じ）
例えば、環Ｚが式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される縮合環である化合物［（Ｓ）体又は（Ｒ）体］は、環Ｚが式（２ｅ）で表される縮合環である化合物と塩基と触媒とを含む混合物を、水素雰囲気下に供することにより得ることができる。
【０１４６】
塩基としては、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシド）、アルカリ金属チオアルコキシド（例えば、ナトリウムチオメトキシドなどのアルカリ金属チオＣ１−４アルコキシド）、これらの組み合わせなどが例示できる。これらの塩基のうち、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシドが好ましい。塩基の割合は、式（２ｅ）で表される化合物１モルに対して、例えば、０．０１〜１００モル、好ましくは０．１〜１０モル程度であってもよい。
【０１４７】
触媒としては、特定の光学活性体の生成反応を促進できる限り特に制限されず、通常、遷移金属と配位子とを含む触媒（例えば、錯体又は配位化合物など）である場合が多い。なお、反応系中又は反応に供する前に遷移金属錯体を形成してもよい。
【０１４８】
遷移金属としては、周期表８族元素（鉄、ルテニウムなど）、周期表９族元素（コバルト、ロジウムなど）などが挙げられる。
【０１４９】
配位子としては、少なくとも光学活性を有する配位子（不斉配位子）を用いるのが好ましい。不斉配位子としては、例えば、アミン配位子（１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミンなどのジフェニルＣ２−６アルカンジアミンなど）などであってもよいが、通常、ホスフィン配位子を用いる場合が多い。ホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロアルキルホスフィノ基を有する配位子［例えば、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビＣ６−１０アリールなど］、ジアリールホスフィノ基を有する配位子［例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）Ｃ２−６アルカン；ビス（ジフェニルホスフィノ）ビＣ５−１０シクロアルカン；ビス（ジフェニルホスフィノ）ビＣ６−１０アリール（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）；ビス（ジフェニルホスフィノ）パラシクロファン；ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン；ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなど］、ホスホラノ基を有する配位子［例えば、ビスホスホラノＣ２−６アルカン（例えば、１，２−ビスホスホラノエタンなど）；ビスホスホラノＣ６−１０アレーンなど］、アルキルホスホナト基を有する配位子［例えば、ビス（ジＣ１−４アルキルホスホナト）フェロセン（例えば、１，１’−ビス（ジエチルホスホナト）フェロセンなど）］などが挙げられる。このように、光学活性を有する配位子を用いることで、対応する光学活性体を選択的に得ることができ、（Ｒ）体及び（Ｓ）体のうち、いずれか一方の光学活性体が過剰な又は富んだ化合物を得てもよい。
【０１５０】
代表的な触媒としては、ロジウムと不斉ホスフィン配位子とを含む触媒などが挙げられ、例えば、ロジウム錯体［例えば、（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレートなどの非不斉配位子（シクロアルカジエンなど）が配位したロジウム錯体など］と不斉ホスフィン配位子［例えば、ビスホスホラノＣ２−６アルカン、ビス（ジＣ１−４アルキルホスホナト）フェロセンなど］とを組み合わせて用いる場合が多い。
【０１５１】
触媒の割合は、特に制限されず、式（２ｅ）で表される化合物１モルに対して、例えば、０．００００１〜０．１モル、好ましくは０．０００１〜０．０５モル部程度であってもよい。
【０１５２】
不斉水素化反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、エーテル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、これらの混合溶媒などが例示できる。溶媒の割合は、式（２ｅ）で表される化合物１重量部に対して、０．１〜２００重量部、好ましくは１〜１５０重量部程度であってもよい。
【０１５３】
不斉水素化反応において、反応温度は、−３０℃〜加熱下、好ましくは室温〜１００℃（例えば、２０〜５０℃程度）であってもよい。反応系の水素圧（分圧）は、例えば、０．１〜１０ＭＰａ、好ましくは０．２〜１ＭＰａ程度であってもよい。
【０１５４】
なお、環Ｚが式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される化合物の光学純度を、光学分割により向上させてもよい。光学分割法としては、特に制限されず、例えば、環Ｚが式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される化合物（又はラセミ体）と光学活性を有する塩基［例えば、ｐ−（１−アミノエチル）トルエンなどの（α−アミノＣ２−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）Ｃ６−１０アレーン類など］とを反応させて塩を形成し、その塩を晶析、再結晶などにより精製する方法などが挙げられる。
【０１５５】
（ＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物）
前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその塩は、ＰＰＡＲに対して高い結合特性又は選択的結合特性を有しており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化可能であり、好ましくはＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδ（特に、ＰＰＡＲδ）に対して高い活性を有している。前記ラクタム化合物又はその塩は、ＰＰＡＲ活性化剤として有用である。
【０１５６】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、少なくとも前記式（１）で表されるラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含有すればよく、前記ラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩単独で構成してもよい。ＰＰＡＲ活性化剤は、通常、前記ラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。また、本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、所望により担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）などとを組み合わせた医薬組成物（又は製剤）で構成してもよい。
【０１５７】
また、本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、必要により担体とで構成できる。
【０１５８】
担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
【０１５９】
前記担体は、例えば、局方の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）に収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤及び崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。
【０１６０】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、クロスコポビドンなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１６１】
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
【０１６２】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。さらに、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
【０１６３】
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール［ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など］、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【０１６４】
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１６５】
例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
【０１６６】
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
【０１６７】
前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩とともに、必要により、作用の増強、投与量の低下及び副作用の低減等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない１種以上の他の薬剤を併用してもよい。併用可能な薬剤としては、低分子（例えば、低分子の薬剤）、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよく、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」、「抗うつ剤」、「抗狭心症薬」、「抗不整脈薬」、「血管拡張薬」、「抗炎症剤」、「抗腫瘍剤」などが挙げられる。
【０１６８】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、それぞれ、前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【０１６９】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、安全性が高く、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）、特にヒトに対し、安全に用いられる。
【０１７０】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができる。また、投与方法も同様にこれらの要件を考慮して選択できる。
【０１７１】
（予防及び／又は治療剤）
前記式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲに対して特異的な結合特性を示し、ＰＰＡＲを効果的に活性化できるため、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）及び／又は糖などの代謝を促進することができる。そのため、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（若しくは前記ＰＰＡＲ活性化剤又は前記医薬組成物）は、（ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患、及び／又は（ｉｉｉ）筋障害疾患の予防又は治療剤として有効である。なお、このような予防又は治療剤は、通常、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。
【０１７２】
また、前記疾患（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）としては、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満及び筋ジストロフィーからなる群より選択される疾患などが例示できる。
【０１７３】
前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤において、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩のヒトに対する投与量は、１日当たり、通常、０．０１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７５０ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜５００ｍｇ（例えば、０．１〜３００ｍｇ）程度の範囲から選択できる。特に、本発明のラクタム化合物又はその塩は、ＰＰＡＲ活性化能が著しく高いため、低用量であっても有効である。前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤は、１日当たり、１回又は複数回（２〜６回程度）投与できる。
【実施例】
【０１７４】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【０１７５】
合成例１  ４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチルの合成【０１７６】
【化１６】
2012081570.tif 000018
【０１７７】
３−アセトキシ−２−メチル安息香酸（９．９２ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７．７７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３．８２ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応後、水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。この抽出液から溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（収量８．６５ｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０１７８】
【化１７】
2012081570.tif 000019
【０１７９】
３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（５．３８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（４．６０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，３１３ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を除去することにより３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。この化合物（５４０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３０３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を６０℃で２時間、次いで１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、炭酸カリウム（２６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して、４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４０９ｍｇ，収率７４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４−８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）。【０１８０】
合成例２  ４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０１８１】
【化１８】
2012081570.tif 000020
【０１８２】
合成例１と同様にして３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（８３３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）から合成した３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチル及び４−トリフルオロメトキシアニリン（７２６ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１５０℃で３時間撹拌し、放冷後、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、一夜撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６２７ｍｇ，収率５１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９１（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ）。【０１８３】
合成例３  ４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０１８４】
【化１９】
2012081570.tif 000021
【０１８５】
合成例１の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−メチルアニリン（４２９ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例１と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した（収量５６０ｍｇ，収率５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）。【０１８６】
合成例４  ４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）２−メチルイソフタル酸の合成【０１８７】
【化２０】
2012081570.tif 000022
【０１８８】
２，６−ジシアノトルエン（２．８４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２０ｍＬ）懸濁液に１４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を加え、１５０℃で一夜撹拌した。濃塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２−メチルイソフタル酸（３．６１ｇ，ｑｕａｎｔ）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ）,７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）,７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）,１３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉ）２−メチルイソフタル酸ジメチルの合成【０１８９】
【化２１】
2012081570.tif 000023
【０１９０】
上記（ｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸（３．５９ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）の塩酸−メタノール（４０ｍＬ）懸濁液を一夜加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２−メチルイソフタル酸ジメチル（３．６１ｇ，８７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９１（６Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０１９１】
【化２２】
2012081570.tif 000024
【０１９２】
上記（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（１．６７ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．４２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，１４３ｍｇ)を加え、８時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。【０１９３】
上記で得られた２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２９ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間、１２０℃で１時間半撹拌した。放冷後、得られた結晶をろ取し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．８４ｇ，６９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０１９４】
【化２３】
2012081570.tif 000025
【０１９５】
上記（ｉｉｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、７０分間加熱還流した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６０４ｍｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．３２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｖ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０１９６】
【化２４】
2012081570.tif 000026
【０１９７】
上記（ｉｖ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５７４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（２．１６ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間、室温で一夜撹拌した。さらに、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．９０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５２０ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｖｉ）４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０１９８】
【化２５】
2012081570.tif 000027
【０１９９】
上記（ｖ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７４ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応終了後、メタノール（２ｍＬ）を加え、室温にて２０分撹拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，８３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。【０２００】
合成例５  ４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２０１】
【化２６】
2012081570.tif 000028
【０２０２】
合成例４（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（５．００ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（４．２７ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，４００ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。【０２０３】
上記で得られた２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び１−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．２５ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間半、１２０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応液をメタノール、次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（７．１７ｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２０４】
【化２７】
2012081570.tif 000029
【０２０５】
上記（ｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（７．１１ｇ，２０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．２ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０．４ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（６．６３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２０６】
【化２８】
2012081570.tif 000030
【０２０７】
上記（ｉｉ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（４．００ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（３８．８ｍＬ，４１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で１７．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３．３２ｇ，８７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．１Ｈｚ），７．８８−７．９６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２０８】
【化２９】
2012081570.tif 000031
【０２０９】
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．２９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で５０分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．４８ｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９１−７．９７（２Ｈ，ｍ）。【０２１０】
合成例６  ４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２１１】
【化３０】
2012081570.tif 000032
【０２１２】
合成例４（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（２．００ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．７１ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，１５０ｍｇ）を加え、３時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。【０２１３】
上記で得られた２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び１−アミノ−４−メチルベンゼン（１．０３ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間、１２０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノール、次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．１４ｇ，７９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２１４】
【化３１】
2012081570.tif 000033
【０２１５】
上記（ｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１７時間半室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（５．３ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．８４ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２１６】
【化３２】
2012081570.tif 000034
【０２１７】
上記（ｉｉ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．３０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（６．９ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で２５．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．０１ｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２１８】
【化３３】
2012081570.tif 000035
【０２１９】
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９６３ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６５０ｍｇ，５４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。【０２２０】
合成例７  ４−ブロモメチル−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシカルボニルイソインドリン−１−オンの合成【０２２１】
【化３４】
2012081570.tif 000036
【０２２２】
合成例４（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（２．２９０ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．９５８ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，３００ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。【０２２３】
上記で得られた２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び４−ブロモアニリン（１．８９２ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間、１２０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノール、次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシカルボニルイソインドリン−１−オン（２．６５９ｇ，７０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（４−ブロモフェニル）−４−カルボキシイソインドリン−１−オンの合成【０２２４】
【化３５】
2012081570.tif 000037
【０２２５】
上記（ｉ）で得られた２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシカルボニルイソインドリン−１−オン（２．６０３ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．６４ｍＬ，１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１１．２８ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して２−（４−ブロモフェニル）−４−カルボキシイソインドリン−１−オン（２．５７０ｇ，１０３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２５（２Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシメチルイソインドリン−１−オンの合成【０２２６】
【化３６】
2012081570.tif 000038
【０２２７】
上記（ｉｉ）で得られた２−（４−ブロモフェニル）−４−カルボキシイソインドリン−１−オン（２．４３２ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１３．４３ｍＬ，１４．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液に氷冷下でメタノールを徐々に加えた後、減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシメチルイソインドリン−１−オン（２．２７７ｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−ブロモメチル−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２２８】
【化３７】
2012081570.tif 000039
【０２２９】
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシメチルイソインドリン−１−オン（２．２５７ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．７９１ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８９４ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。更に、氷冷下トリフェニルホスフィン（０．９３１ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６３１ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間半撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、４−ブロモメチル−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オン（２．０７０ｇ，７７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．４Ｈｚ）。【０２３０】
合成例８  ４−ブロモメチル−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）２−（４−クロロフェニル）−４−メトキシカルボニルイソインドリン−１−オンの合成【０２３１】
【化３８】
2012081570.tif 000040
【０２３２】
合成例４（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（３．１２３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（２．６７０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，４００ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。【０２３３】
上記で得られた２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び４−クロロアニリン（１．９１４ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を６０℃で１．５時間、１２０℃で１．５時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノールにて希釈した。得られた結晶をろ取、メタノールにて洗浄し、乾燥して２−（４−クロロフェニル）−４−メトキシカルボニルイソインドリン−１−オン（３．１５０ｇ，７０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−カルボキシ−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２３４】
【化３９】
2012081570.tif 000041
【０２３５】
上記（ｉ）で得られた２−（４−クロロフェニル）−４−メトキシカルボニルイソインドリン−１−オン（３．１３２ｇ，１０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１４ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．７９ｍＬ，１５．５７ｍｍｏｌ）を加え、７時間室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１５．５７ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン（２．７９６ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルイソインドリン−１−オンの合成【０２３６】
【化４０】
2012081570.tif 000042
【０２３７】
上記（ｉｉ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン（２．７８８ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（２４．２３ｍＬ，２４．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液に氷冷下でメタノールを徐々に加えた後、減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルイソインドリン−１−オン（２．５４８ｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−ブロモメチル−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２３８】
【化４１】
2012081570.tif 000043
【０２３９】
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルイソインドリン−１−オン（２．５２２ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３．６２５ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４６０ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン（２．４８０ｇ，８０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（３Ｈ，ｍ）。【０２４０】
合成例９  ４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２４１】
【化４２】
2012081570.tif 000044
【０２４２】
３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（８２４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６４１ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，５０ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより３−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。【０２４３】
この化合物全量及び４−トリフルオロメチルアニリン（６４４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌し、さらに１５０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水及びメタノールを加え、析出物をろ取後、乾燥することにより、４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．１５ｇ，収率９０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８１（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０２４４】
合成例１０  ４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２４５】
【化４３】
2012081570.tif 000045
【０２４６】
４−トリフルオロメトキシアニリンを用い、合成例９と同様に操作し、４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８９−７．９５（２Ｈ，ｍ）。【０２４７】
合成例１１  ４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０２４８】
【化４４】
2012081570.tif 000046
【０２４９】
４−メチルアニリンを用い、合成例９と同様に操作し、４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。【０２５０】
合成例１２  ［５−（２−クロロエトキシ）インダン−１−イル］酢酸エチルの合成【０２５１】
【化４５】
2012081570.tif 000047
【０２５２】
J. Med. Chem., 50, 984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（２．２５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（１４．３４ｇ，１００．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。さらに、炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．７１ｇ，９４％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ）。【０２５３】
合成例１３  ［５−（３−クロロプロポキシ）インダン−１−イル］酢酸エチルの合成【０２５４】
【化４６】
2012081570.tif 000048
【０２５５】
J. Med. Chem., 50, 984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（２．２１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１５．７４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．６７ｇ，９０％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ）。【０２５６】
合成例１４  （５−ビニルインダン−１−イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン−１−イル）酢酸エチルの合成【０２５７】
【化４７】
2012081570.tif 000049
【０２５８】
（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（１．１７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０３ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン−１−イル）酢酸エチル（１．７６ｇ，９４％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）（５−ビニルインダン−１−イル）酢酸エチルの合成【０２５９】
【化４８】
2012081570.tif 000050
【０２６０】
上記（ｉ）で得られた（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン−１−イル）酢酸エチル（１．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ジブチル（１．２５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．３５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）懸濁液を８０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．９４ｇ，８８％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）。【０２６１】
合成例１５  ［５−（２−クロロエトキシ）インドール−１−イル］酢酸エチルの合成【０２６２】
【化４９】
2012081570.tif 000051
【０２６３】
Bioorganic. Med. Chem. Lett., 17, 3630-3635 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸エチル（２．１９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（７．１６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。さらに、１−ブロモ−２−クロロエタン（７．１６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。さらに、アセトニトリル（１０ｍＬ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、二夜加熱還流した。さらに、１−ブロモ−２−クロロエタン（７．１６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、三夜加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．７０ｇ，６０％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），７．１５（１Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ）。【０２６４】
合成例１６  ［５−（３−クロロプロポキシ）インドール−１−イル］酢酸エチルの合成【０２６５】
【化５０】
2012081570.tif 000052
【０２６６】
Bioorganic. Med. Chem. Lett., 17, 3630-3635 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸エチル（２．１９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（７．８６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。さらに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７．８６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．６２ｇ，８９％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ）。【０２６７】
合成例１７  （５−ビニルインドール−１−イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）（５−ブロモインドール−１−イル）酢酸エチルの合成【０２６８】
【化５１】
2012081570.tif 000053
【０２６９】
５−ブロモインドール（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（９．２９ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（４．６８ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７．０１ｇ，９７％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）（５−ビニルインドール−１−イル）酢酸エチルの合成【０２７０】
【化５２】
2012081570.tif 000054
【０２７１】
上記（ｉ）で得られた（５−ブロモインドール−１−イル）酢酸エチル（１．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ジブチル（１．２５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．３５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）懸濁液を８０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．９４ｇ，８８％）の油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６３−７．６４（１Ｈ，ｍ）。【０２７２】
合成例１８  （６−ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチルの合成
（ｉ）４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）−３−オキソ酪酸メチルの合成【０２７３】
【化５３】
2012081570.tif 000055
【０２７４】
３−メルカプトフェノール（４．２０ｍＬ，４１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６．９０ｇ，８２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に４−クロロアセト酢酸メチル（６．２１ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間半撹拌した後、セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５．１１ｇ，５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）（６−ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチルの合成【０２７５】
【化５４】
2012081570.tif 000056
【０２７６】
メタンスルホン酸（２５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に上記（ｉ）で得られた４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）−３−オキソ酪酸メチル（２．４０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１５分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２６ｇ，５７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０２７７】
合成例１９  （６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチルの合成【０２７８】
【化５５】
2012081570.tif 000057
【０２７９】
合成例１８で得られた（６−ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．４８ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（２０５ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ）。【０２８０】
合成例２０  （４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチルの合成
（ｉ）４−チオシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールの合成【０２８１】
【化５６】
2012081570.tif 000058
【０２８２】
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール（１．０４ｇ，７．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液にチオシアン酸ナトリウム（１．８２ｇ，２２．４０ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（７２０ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）、臭素（１．２３ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和食塩水を加え、有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（９７１ｍｇ，６８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）（４−チオシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチルの合成【０２８３】
【化５７】
2012081570.tif 000059
【０２８４】
上記（ｉ）で得られた４−チオシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール（９５３ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．６６ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（８５３ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出して、目的化合物（１．２９ｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチルの合成【０２８５】
【化５８】
2012081570.tif 000060
【０２８６】
上記（ｉｉ）で得られた（４−チオシアナト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチル（４０８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及びジチオトレイトール（２８１ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に０．０２Ｍ  リン酸二水素カリウム（１．４ｍＬ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２２７ｍｇ，６１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０２８７】
合成例２１  （６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）酢酸エチルの合成【０２８８】
【化５９】
2012081570.tif 000061
【０２８９】
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０４ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．２８ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．１７ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．２０ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３４−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）酢酸エチルの合成【０２９０】
【化６０】
2012081570.tif 000062
【０２９１】
氷冷下、上記（ｉｉ）で得られた１−エトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７４８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に三臭化ほう素−ジクロロメタン溶液（３．６０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（１９４ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２９−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．５２−６．５４（２Ｈ，ｍ）。【０２９２】
合成例２２  （６−メルカプトクロマン−２−イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）２−ヒドロキシクロマンの合成【０２９３】
【化６１】
2012081570.tif 000063
【０２９４】
３，４−ジヒドロクマリン（１．４８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（１１．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で２時間撹拌した。水を加え、室温へとゆっくり昇温した後、室温で一夜撹拌した。酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．３１ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０５（２Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８０−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ）
（ｉｉ）（２Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ペンテン酸エチルの合成【０２９５】
【化６２】
2012081570.tif 000064
【０２９６】
上記（ｉ）で得られた２−ヒドロキシクロマン（６９６ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（１．９４ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１８ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（８１６ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ），５．８３−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．８４−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１２（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）（２Ｅ）−５−（２−ヒドロキシ−５−チオシアナトフェニル）−２−ペンテン酸エチルの合成【０２９７】
【化６３】
2012081570.tif 000065
【０２９８】
上記（ｉｉ）で得られた（２Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ペンテン酸エチル（８１０ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液にチオシアン酸ナトリウム（８９４ｍｇ，１１．０３ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（３７８ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、臭素（０．１９ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５５４ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８１（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．８２−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）（６−チオシアナトクロマン−２−イル）酢酸エチルの合成【０２９９】
【化６４】
2012081570.tif 000066
【０３００】
上記（ｉｉｉ）で得られた（２Ｅ）−５−（２−ヒドロキシ−５−チオシアナトフェニル）−２−ペンテン酸エチル（５４５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６４０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（２１９ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．９１（３Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ）。
（ｖ）（６−メルカプトクロマン−２−イル）酢酸エチルの合成【０３０１】
【化６５】
2012081570.tif 000067
【０３０２】
上記（ｉｖ）で得られた（６−チオシアナトクロマン−２−イル）酢酸エチル（２１６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びジチオトレイトール（１５６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０．０２Ｍ  リン酸二水素カリウム（０．７８ｍＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（１９７ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３９−４．４９（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７０（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ）。【０３０３】
合成例２３  （６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成【０３０４】
【化６６】
2012081570.tif 000068
【０３０５】
６−ヒドロキシ−３−クマラノン（１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（４．８７ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ）のキシレン（３０ｍＬ）懸濁液を一夜加熱還流した。水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（２１９ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。【０３０６】
合成例２４  （６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成【０３０７】
【化６７】
2012081570.tif 000069
【０３０８】
合成例２３で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１．１０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（１０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２日間撹拌した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（９０３ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７９（２Ｈ，ｍ），６．３０−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ）。【０３０９】
合成例２５  （６−ビニルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾフラン−３−イル］酢酸エチルの合成【０３１０】
【化６８】
2012081570.tif 000070
【０３１１】
氷冷下、合成例２３で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１．５３ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液にピリジン（２．８１ｍＬ，３４．６９ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６８ｍＬ，１５．９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．９９ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）（６−ビニルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成【０３１２】
【化６９】
2012081570.tif 000071
【０３１３】
上記（ｉ）で得られた［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾフラン−３−イル］酢酸エチル（１．６０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にトリブチル（ビニル）すず（１．９８ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．９２ｇ，４５．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５０７ｍｇ，４９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。【０３１４】
合成例２６  （６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−テトラロンの合成【０３１５】
【化７０】
2012081570.tif 000072
【０３１６】
６−ヒドロキシ−１−テトラロン（１．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３．５８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルブロミド（２．２１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して目的化合物（２．５６ｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）１−エトキシカルボニルエチリデン−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成【０３１７】
【化７１】
2012081570.tif 000073
【０３１８】
２−（トリメチルシリル）酢酸エチル（２．１４ｇ，１３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラザン（１１．５６ｍＬ，１１．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で３０分間撹拌した。上記（ｉ）で得られた６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−テトラロン（２．５１ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。０℃へと昇温した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．８７ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７９−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８−４．９９（２Ｈ，ｍ），５．７０−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチルの合成【０３１９】
【化７２】
2012081570.tif 000074
【０３２０】
上記（ｉｉ）で得られた１−エトキシカルボニルエチリデン−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．８４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（９０４ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０３２１】
合成例２７  （７−メルカプトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチルの合成
（ｉ）４−ヒドロキシインダンの合成【０３２２】
【化７３】
2012081570.tif 000075
【０３２３】
４−ヒドロキシ−１−インダノン（７４１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）懸濁液に水酸化パラジウム（１１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。セライトでろ過し、油状の目的化合物（５１４ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）７−チオシアナト−４−インダノールの合成【０３２４】
【化７４】
2012081570.tif 000076
【０３２５】
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシインダン（１．６２ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（２．９４ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１．２４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に臭素（０．６２ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（１．９６ｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）（７−チオシアナトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチルの合成【０３２６】
【化７５】
2012081570.tif 000077
【０３２７】
上記（ｉｉ）で得られた７−チオシアナト−４−インダノール（１．９２ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．９３ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（２．０２ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．９６ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｖ）（７−メルカプトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチルの合成【０３２８】
【化７６】
2012081570.tif 000078
【０３２９】
上記（ｉｉｉ）で得られた（７−チオシアナトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチル（１．１１ｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びジチオトレイトール（８０２ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｍＬ）懸濁液に０．０２Ｍ  リン酸二水素カリウム（４．０ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、１時間半加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８６９ｍｇ，８６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０３３０】
合成例２８  ４−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸メチルの合成
（ｉ）１，２−ビス（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼンの合成【０３３１】
【化７７】
2012081570.tif 000079
【０３３２】
１，２−ジメチル−３−ニトロベンゼン（１５．１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３９．１６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、次いで過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，６００ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物の結晶（９．２７ｇ，３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−ニトロインダン−２，２−ジカルボン酸ジメチルの合成【０３３３】
【化７８】
2012081570.tif 000080
【０３３４】
２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１０．９９ｇ，５６．９７ｍｍｏｌ）にメタノール（１３ｍＬ）及びジエチルエーテル（３９ｍＬ）、次いでマロン酸ジメチル（３．７６ｇ，２８．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。氷冷下、上記（ｉ）で得られた１，２−ビス（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（８．００ｇ，２５．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて４時間撹拌した。反応溶液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物の結晶（５．２７ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−ニトロインダン−２−カルボン酸メチルの合成【０３３５】
【化７９】
2012081570.tif 000081
【０３３６】
上記（ｉｉ）で得られた４−ニトロインダン−２，２−ジカルボン酸ジメチル（６．２５ｇ，２２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１．１４ｇ）と水（１．５ｍＬ）を加え、１６０℃にて４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物の結晶（４．１５ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−アミノインダン−２−カルボン酸メチルの合成【０３３７】
【化８０】
2012081570.tif 000082
【０３３８】
上記（ｉｉｉ）で得られた４−ニトロインダン−２−カルボン酸メチル（４．５５ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（０．３ｇ）及び水（３ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温、常圧にて一夜撹拌した。反応溶液は不溶物をセライトろ過した後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的化合物の結晶（３．２８ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｓ），３．２８−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（ｖ）４−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸メチルの合成【０３３９】
【化８１】
2012081570.tif 000083
【０３４０】
上記（ｉｖ）で得られた４−アミノインダン−２−カルボン酸メチル（０．２９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１．６ｍＬ）懸濁液に、−５℃にて亜硝酸ナトリウム（０．１２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１１．４ｍＬ）を加え、−５℃にて２時間、室温にて６時間半撹拌した。反応溶液は不溶物をろ過後、水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、目的化合物の固体（０．１５ｇ，５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２−３．４６（５Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。【０３４１】
合成例２９  （６−ブロモメチルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）酢酸３−メトキシベンジルの合成【０３４２】
【化８２】
2012081570.tif 000084
【０３４３】
氷冷下、３−メトキシベンジルアルコール（４．１４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に無水酢酸（３．２２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５．２５ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）酢酸４−（２−クロロアセチル）−３−ヒドロキシベンジルの合成【０３４４】
【化８３】
2012081570.tif 000085
【０３４５】
上記（ｉ）で得られた酢酸３−メトキシベンジル（５．１５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に水温で塩化クロロアセチル（６．８３ｍＬ，８５．８ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１２．５９ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．４３ｇ，２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）６−アセトキシメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンの合成【０３４６】
【化８４】
2012081570.tif 000086
【０３４７】
上記（ｉｉ）で得られた酢酸４−（２−クロロアセチル）−３−ヒドロキシベンジル（１．４３ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（９６７ｍｇ，１１．７９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物  （５３６ｍｇ，４４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）（６−アセトキシメチルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成【０３４８】
【化８５】
2012081570.tif 000087
【０３４９】
上記（ｉｉｉ）で得られた６−アセトキシメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（５２５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（４．４４ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を２日間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５３９ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
（ｖ）（６−ヒドロキシメチルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成【０３５０】
【化８６】
2012081570.tif 000088
【０３５１】
上記（ｉｖ）で得られた（６−アセトキシメチルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（５３０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（６５３ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（２６３ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
（ｖｉ）（６−ブロモメチルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチルの合成【０３５２】
【化８７】
2012081570.tif 000089
【０３５３】
氷冷下、上記（ｖ）で得られた（６−ヒドロキシメチルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（２６０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４３７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間、室温で２時間半撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（２８８ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。【０３５４】
合成例３０  ［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
（ｉ）４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンの合成【０３５５】
【化８８】
2012081570.tif 000090
【０３５６】
氷冷下、４−クロロアセト酢酸エチル（１１．５６ｍＬ，８５．０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液にレゾルシノール（８．８１ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して、標題化合物（１４．４２ｇ，８６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸の合成【０３５７】
【化８９】
2012081570.tif 000091
【０３５８】
上記（ｉ）で得られた４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１４．４２ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を３時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃硫酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄、減圧濃縮して、標題化合物（１１．６７ｇ，８９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成【０３５９】
【化９０】
2012081570.tif 000092
【０３６０】
上記（ｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸（５７７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、（−）−１，１’−ビス［（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジエチルホスホナト］フェロセン（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．２９ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、圧力０．４ＭＰａ、室温で３日間撹拌した。この溶液から溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（収量５２３ｍｇ，収率９０％，エナンチオマー過剰率８９．７％ｅｅ）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｖ）［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成【０３６１】
【化９１】
2012081570.tif 000093
【０３６２】
上記（ｉｉｉ）で得られた［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸（５２３ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．３０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（収量４２５ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３１−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ）。【０３６３】
合成例３１  ［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
（ｉ）［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成【０３６４】
【化９２】
2012081570.tif 000094
【０３６５】
合成例３０（ｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸（５７７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、（＋）−１，１’−ビス［（２Ｒ，４Ｒ）−２，４−ジエチルホスホナト］フェロセン（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．２９ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、圧力０．４ＭＰａ、室温で２日間撹拌した。この溶液から溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（収量５１８ｍｇ，収率８９％，エナンチオマー過剰率８６．５％ｅｅ）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０３６６】
【化９３】
2012081570.tif 000095
【０３６７】
上記（ｉ）で得られた［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸（５０３ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．３０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（収量４２１ｍｇ，収率７８％，）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．３１−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ）。【０３６８】
実施例１  ４−｛［３−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３６９】
【化９４】
2012081570.tif 000096
【０３７０】
合成例１で得られた４−ヒドロキシイソインドリン−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オン（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１３で得られた［５−（３−クロロプロポキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２９３ｍｇ，５３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［３−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３７１】
【化９５】
2012081570.tif 000097
【０３７２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。水を加え、１Ｎ塩酸を加えた。反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１５４ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０３７３】
実施例２  ４−｛［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３７４】
【化９６】
2012081570.tif 000098
【０３７５】
合成例１で得られた４−ヒドロキシイソインドリン−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オン（５８６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び合成例１２で得られた［５−（２−クロロエトキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（５６６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７８２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（７８２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（３８６ｍｇ，３６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３７６】
【化９７】
2012081570.tif 000099
【０３７７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１０１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。水を加え、１Ｎ塩酸を加えた。反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（９１ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０３７８】
実施例３  ４−｛［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３７９】
【化９８】
2012081570.tif 000100
【０３８０】
合成例２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（４６４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１２で得られた［５−（２−クロロエトキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（４２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２８９ｍｇ，３５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３４−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３８１】
【化９９】
2012081570.tif 000101
【０３８２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２６４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２４７ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．５１（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．３６−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０１−８．０７（２Ｈ，ｍ），１２．１９（１Ｈ，ｂｒ）。【０３８３】
実施例４  ４−｛［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３８４】
【化１００】
2012081570.tif 000102
【０３８５】
合成例３で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１２で得られた［５−（２−クロロエトキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（４２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（６６ｍｇ，９．０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３４−４．４６（４Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３８６】
【化１０１】
2012081570.tif 000103
【０３８７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（４８ｍｇ，９４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．８９（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒ）。【０３８８】
実施例５  ４−｛［３−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３８９】
【化１０２】
2012081570.tif 000104
【０３９０】
合成例２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（４６４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１３で得られた［５−（３−クロロプロポキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（４４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で二夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（４６８ｍｇ，５５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［３−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３９１】
【化１０３】
2012081570.tif 000105
【０３９２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（４４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３８４ｍｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ）。【０３９３】
実施例６  ４−｛［３−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３９４】
【化１０４】
2012081570.tif 000106
【０３９５】
合成例３で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１３で得られた［５−（３−クロロプロポキシ）インダン−１−イル］酢酸エチル（４４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で二夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１６９ｍｇ，２３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１３−７．７７（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［３−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３９６】
【化１０５】
2012081570.tif 000107
【０３９７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１４６ｍｇ，９７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８６（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。【０３９８】
実施例７  ４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０３９９】
【化１０６】
2012081570.tif 000108
【０４００】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（１６８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２５９ｍｇ，６８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）。
（ｉｉ）４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４０１】
【化１０７】
2012081570.tif 000109
【０４０２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２０５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１９０ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。【０４０３】
実施例８  ４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４０４】
【化１０８】
2012081570.tif 000110
【０４０５】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した［（１Ｓ）−５−ヒドロキシインダン−１−イル］酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７（ｉ）と同様に操作し、４−（｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニルメチル）インダン−５−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４４５ｍｇ，８７％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）。
（ｉｉ）４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４０６】
【化１０９】
2012081570.tif 000111
【０４０７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４２５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を実施例７（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（３９５ｍｇ，９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒ）。【０４０８】
実施例９  ４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４０９】
【化１１０】
2012081570.tif 000112
【０４１０】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９４９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（６６１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（８４１ｍｇ，５９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４１１】
【化１１１】
2012081570.tif 000113
【０４１２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間加熱撹拌した。さらに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７４９ｍｇ，１００％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。【０４１３】
実施例１０  ４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４１４】
【化１１２】
2012081570.tif 000114
【０４１５】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50,984-1000 (2007)の方法に従い合成した［（１Ｓ）−５−ヒドロキシインダン−１−イル］酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｉ）と同様に操作し、４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３２１ｍｇ，７１％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４１６】
【化１１３】
2012081570.tif 000115
【０４１７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３０３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を実施例９（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（２６５ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。【０４１８】
実施例１１  ４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４１９】
【化１１４】
2012081570.tif 000116
【０４２０】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．１６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（６６１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し乾燥して、目的化合物（１．５８ｇ，定量的）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４２１】
【化１１５】
2012081570.tif 000117
【０４２２】
上記（ｉ）で合成した４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．４８ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１．３４ｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒ）。【０４２３】
実施例１２  ４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４２４】
【化１１６】
2012081570.tif 000118
【０４２５】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した［（１Ｓ）−５−ヒドロキシインダン−１−イル］酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１（ｉ）と同様に操作し、４−｛［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（５２１ｍｇ，９９％）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（（１Ｓ）−１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４２６】
【化１１７】
2012081570.tif 000119
【０４２７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（４９５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を実施１１（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（４４８ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）。【０４２８】
実施例１３  ４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４２９】
【化１１８】
2012081570.tif 000120
【０４３０】
合成例７で得られた４−ブロモメチル−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オン（３８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（４６８ｍｇ，９０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４３１】
【化１１９】
2012081570.tif 000121
【０４３２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オン（４４２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（４１４ｍｇ，定量的）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．９５（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。【０４３３】
実施例１４  ４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）２−（４−クロロフェニル）−４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝イソインドリン−１−オンの合成【０４３４】
【化１２０】
2012081570.tif 000122
【０４３５】
合成例８で得られた４−ブロモメチル−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン（２５２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインダン−１−イル）酢酸エチル（１６９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガム状の目的化合物（２７５ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８１−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４３６】
【化１２１】
2012081570.tif 000123
【０４３７】
上記（ｉ）で得られた２−（４−クロロフェニル）−４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）オキシ］メチル｝イソインドリン−１−オン（２４５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２２６ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。【０４３８】
実施例１５  ４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４３９】
【化１２２】
2012081570.tif 000124
【０４４０】
合成例１０で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３３５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、合成例１４（ｉｉ）で得られた（５−ビニルインダン−１−イル）酢酸エチル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３６２ｍｇ，７７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，３．３Ｈｚ），７．９３−７．９９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４４１】
【化１２３】
2012081570.tif 000125
【０４４２】
上記（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３３２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２６３ｍｇ，８４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７２−３．００（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５１（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒ）。【０４４３】
実施例１６  ４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４４４】
【化１２４】
2012081570.tif 000126
【０４４５】
合成例９で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３２１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、合成例１４（ｉｉ）で得られた（５−ビニルインダン−１−イル）酢酸エチル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３７８ｍｇ，８３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４４６】
【化１２５】
2012081570.tif 000127
【０４４７】
上記（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３６２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３０７ｍｇ，９０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７３−３．０１（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．５２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒ）。【０４４８】
実施例１７  ４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４４９】
【化１２６】
2012081570.tif 000128
【０４５０】
合成例１１で得られた４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、合成例１４（ｉｉ）で得られた（５−ビニルインダン−１−イル）酢酸エチル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３００ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８３（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４５１】
【化１２７】
2012081570.tif 000129
【０４５２】
上記（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、濃縮し、生じた結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶を１，４−ジオキサンで再結晶し、乾燥して標題化合物（１３８ｍｇ，５３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．００（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒ）。【０４５３】
実施例１８  ４−［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４５４】
【化１２８】
2012081570.tif 000130
【０４５５】
実施例１６（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２５８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（２７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、乾燥し、目的化合物（２４４ｍｇ，９４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５９−３．０３（７Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４５６】
【化１２９】
2012081570.tif 000131
【０４５７】
上記（ｉ）で得られた４−［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、水洗し、乾燥して標題化合物（１４９ｍｇ，７１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．０２（７Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）。【０４５８】
実施例１９  ４−［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４５９】
【化１３０】
2012081570.tif 000132
【０４６０】
実施例１５（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３６７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（３５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、乾燥し、目的化合物（３５１ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．００（７Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４６１】
【化１３１】
2012081570.tif 000133
【０４６２】
上記（ｉ）で得られた４−［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶を、１，４−ジオキサンで再結晶し、乾燥して標題化合物（１４２ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．０１（７Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０１−８．０７（２Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。【０４６３】
実施例２０  ４−［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４６４】
【化１３２】
2012081570.tif 000134
【０４６５】
実施例１７（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７時間撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、乾燥し、目的化合物（２７３ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５８−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６３−３．０２（７Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−［２−（１−カルボキシメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４６６】
【化１３３】
2012081570.tif 000135
【０４６７】
上記（ｉ）で得られた４−［２−（１−エトキシカルボニルメチルインダン−５−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２５４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、水洗し、乾燥して標題化合物（２３３ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６１−３．０１（７Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。【０４６８】
実施例２１  ４−｛［２−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４６９】
【化１３４】
2012081570.tif 000136
【０４７０】
合成例１で得られた４−ヒドロキシイソインドリン−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オン（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１５で得られた［５−（２−クロロエトキシ）インドール−１−イル］酢酸エチル（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１２３ｍｇ，２３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４３−４．７１（４Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），７．４８（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［２−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４７１】
【化１３５】
2012081570.tif 000137
【０４７２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（８０ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４３−４．５４（４Ｈ，ｍ），４．９５（４Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０４７３】
実施例２２  ４−｛［３−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４７４】
【化１３６】
2012081570.tif 000138
【０４７５】
合成例１で得られた４−ヒドロキシイソインドリン−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オン（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１６で得られた［５−（３−クロロプロポキシ）インドール−１−イル］酢酸エチル（２９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１６６ｍｇ，３０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１１−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［３−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４７６】
【化１３７】
2012081570.tif 000139
【０４７７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１２０ｍｇ，９７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０４７８】
実施例２３  ４−｛［（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４７９】
【化１３８】
2012081570.tif 000140
【０４８０】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びBioorganic. Med. Chem. Lett.，17，3630-3635 (2007)の方法に従い合成した（５−ヒドロキシインドール−１−イル）酢酸エチル（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１１１ｍｇ，２９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．６５−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
（ｉｉ）４−｛［（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４８１】
【化１３９】
2012081570.tif 000141
【０４８２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で０．５時間加熱撹拌した。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、７０℃で４５分間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７７ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．７７−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ）。【０４８３】
実施例２４  ４−｛［２−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４８４】
【化１４０】
2012081570.tif 000142
【０４８５】
合成例２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１５で得られた［５−（２−クロロエトキシ）インドール−１−イル］酢酸エチル（２８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１４２ｍｇ，２６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２−４．５１（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０９−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［２−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４８６】
【化１４１】
2012081570.tif 000143
【０４８７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［２−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシエチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１０８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１０２ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３７−４．５４（４Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８−８．０５（２Ｈ，ｍ）。【０４８８】
実施例２５  ４−｛［３−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４８９】
【化１４２】
2012081570.tif 000144
【０４９０】
合成例２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１６で得られた［５−（３−クロロプロポキシ）インドール−１−イル］酢酸エチル（３０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２４１ｍｇ，４２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１０−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［３−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４９１】
【化１４３】
2012081570.tif 000145
【０４９２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［３−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）オキシプロピル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１５７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１３７ｍｇ，９２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９−８．０７（２Ｈ，ｍ）。【０４９３】
実施例２６  ４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４９４】
【化１４４】
2012081570.tif 000146
【０４９５】
合成例１０で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３１１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、合成例１７（ｉｉ）で得られた（５−ビニルインドール−１−イル）酢酸エチル（２１１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５０．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３３５ｍｇ，７７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２５−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９３−７．９９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−［（１Ｅ）−２−（１−カルボキシメチルインドール−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４９６】
【化１４５】
2012081570.tif 000147
【０４９７】
上記（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３１５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、１，４−ジオキサンで再結晶し、乾燥して標題化合物（１９０ｍｇ，６４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２８−７．６０（８Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１４−８．２０（２Ｈ，ｍ）。【０４９８】
実施例２７  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０４９９】
【化１４６】
2012081570.tif 000148
【０５００】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例１８（ｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（４２０ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５０１】
【化１４７】
2012081570.tif 000149
【０５０２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加えた。生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２４６ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７９−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）。【０５０３】
実施例２８  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５０４】
【化１４８】
2012081570.tif 000150
【０５０５】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例１８（ｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３２７ｍｇ，６２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５０６】
【化１４９】
2012081570.tif 000151
【０５０７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６５ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。水を加え、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加えた。生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２４１ｍｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）。【０５０８】
実施例２９  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５０９】
【化１５０】
2012081570.tif 000152
【０５１０】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例１８（ｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２０４ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５１１】
【化１５１】
2012081570.tif 000153
【０５１２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、１時間半加熱還流した。溶媒を留去し、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１５１ｍｇ，８８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２−７．８３（５Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）。【０５１３】
実施例３０  ４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５１４】
【化１５２】
2012081570.tif 000154
【０５１５】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３６７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び合成例１９で得られた（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチル（２０２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去した。得られた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（１６３ｍｇ，３５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５１６】
【化１５３】
2012081570.tif 000155
【０５１７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１４０ｍｇ，定量的）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４７−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．５１−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。【０５１８】
実施例３１  ４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５１９】
【化１５４】
2012081570.tif 000156
【０５２０】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２３２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び合成例１９で得られた（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチル（１４８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して目的化合物（２１５ｍｇ，６８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５２１】
【化１５５】
2012081570.tif 000157
【０５２２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１９１ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４４−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３−８．０９（２Ｈ，ｍ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）。【０５２３】
実施例３２  ４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５２４】
【化１５６】
2012081570.tif 000158
【０５２５】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び合成例１９で得られた（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）酢酸メチル（１０５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１５３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１０１ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５２６】
【化１５７】
2012081570.tif 000159
【０５２７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（９０ｍｇ，９２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。【０５２８】
実施例３３  ４−｛［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５２９】
【化１５８】
2012081570.tif 000160
【０５３０】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３１３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及び合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチル（２２５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３０３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３５３ｍｇ，７６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５３１】
【化１５９】
2012081570.tif 000161
【０５３２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加えた。生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２５３ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（４Ｈ，ｓ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０５３３】
実施例３４  ４−｛［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５３４】
【化１６０】
2012081570.tif 000162
【０５３５】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３０７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチル（２１２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２８５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２３３ｍｇ，５１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８３−７．８９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５３６】
【化１６１】
2012081570.tif 000163
【０５３７】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１９５ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（４Ｈ，ｓ），２．５５−２．６０（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０５３８】
実施例３５  ４−｛［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５３９】
【化１６２】
2012081570.tif 000164
【０５４０】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチル（２６６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３４７ｍｇ，６９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５４１】
【化１６３】
2012081570.tif 000165
【０５４２】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３３３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。さらに水（８ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３０２ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．５８（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０５４３】
実施例３６
４−［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５４４】
【化１６４】
2012081570.tif 000166
【０５４５】
合成例９で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９９ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）酢酸エチル（２０５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（１０７ｍｇ，２６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５−７．７３（３Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−［（４−カルボキシメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５４６】
【化１６５】
2012081570.tif 000167
【０５４７】
上記（ｉ）で得られた４−［（４−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７３ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（４Ｈ，ｓ），２．６７−２．７０（４Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒ）。【０５４８】
実施例３７  ４−｛［（１−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５４９】
【化１６６】
2012081570.tif 000168
【０５５０】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３０５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及び合成例２１（ｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）酢酸エチル（１９４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して標題化合物（１３７ｍｇ，３２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．３６−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。【０５５１】
実施例３８  ４−｛［（２−カルボキシメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（２−エトキシカルボニルメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５５２】
【化１６７】
2012081570.tif 000169
【０５５３】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及び合成例２２（ｖ）で得られた（６−メルカプトクロマン−２−イル）酢酸エチル（１９７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２８５ｍｇ，６７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．７８（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（２−カルボキシメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５５４】
【化１６８】
2012081570.tif 000170
【０５５５】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（２−エトキシカルボニルメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１１３ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４６−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．７８（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。【０５５６】
実施例３９  ４−｛［（２−カルボキシメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（２−エトキシカルボニルメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５５７】
【化１６９】
2012081570.tif 000171
【０５５８】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２２（ｖ）で得られた（６−メルカプトクロマン−２−イル）酢酸エチル（１７７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して目的化合物（３８６ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（２−カルボキシメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５５９】
【化１７０】
2012081570.tif 000172
【０５６０】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（２−エトキシカルボニルメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３５８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９３ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６７ｍｇ，２０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４７−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．７９（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．３１（３Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４３−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９７−８．０３（２Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。【０５６１】
実施例４０  ４−｛［（２−カルボキシメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（２−エトキシカルボニルメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５６２】
【化１７１】
2012081570.tif 000173
【０５６３】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２２（ｖ）で得られた（６−メルカプトクロマン−２−イル）酢酸エチル（１７７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（３１５ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．５７（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２２−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（２−カルボキシメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５６４】
【化１７２】
2012081570.tif 000174
【０５６５】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（２−エトキシカルボニルメチルクロマン−６−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３０４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８７ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１１７ｍｇ，４１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．７８（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。【０５６６】
実施例４１  ４−［（２−エトキシカルボニルメチルクロマン−６−イル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５６７】
【化１７３】
2012081570.tif 000175
【０５６８】
合成例９で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２５３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、合成例２２（ｖ）で得られた（６−メルカプトクロマン−２−イル）酢酸エチル（１７９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３９ｍｇ，１０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４６−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０５６９】
実施例４２  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５７０】
【化１７４】
2012081570.tif 000176
【０５７１】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３６８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（２１９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３５５ｍｇ，７０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５７２】
【化１７５】
2012081570.tif 000177
【０５７３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２３４ｍｇ，９７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９−７．８４（５Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０５７４】
実施例４３  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５７５】
【化１７６】
2012081570.tif 000178
【０５７６】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２３２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１５９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２１０ｍｇ，６６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８９−７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５７７】
【化１７７】
2012081570.tif 000179
【０５７８】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１０５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（８２ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．０９（２Ｈ，ｍ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０５７９】
実施例４４  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５８０】
【化１７８】
2012081570.tif 000180
【０５８１】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１９０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１５９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（１７６ｍｇ，６４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５８２】
【化１７９】
2012081570.tif 000181
【０５８３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７９ｍｇ，９２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３−７．８４（５Ｈ，ｍ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）。【０５８４】
実施例４５  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）２−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝イソインドリン−１−オンの合成【０５８５】
【化１８０】
2012081570.tif 000182
【０５８６】
合成例８で得られた４−ブロモメチル−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン（１６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（８５ｍｇ，３６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５８７】
【化１８１】
2012081570.tif 000183
【０５８８】
上記（ｉ）で得られた２−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝イソインドリン−１−オン（８４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７６ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）。【０５８９】
実施例４６  ４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５９０】
【化１８２】
2012081570.tif 000184
【０５９１】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３２０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び合成例２４で得られた（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１９２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２８１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３２７ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．５３（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５９２】
【化１８３】
2012081570.tif 000185
【０５９３】
上記（ｉ）で合成した４−｛［（３−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２９６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２６５ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０５９４】
実施例４７  ４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５９５】
【化１８４】
2012081570.tif 000186
【０５９６】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２４で得られた（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１８７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２４０ｍｇ，６５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．４７−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０５９７】
【化１８５】
2012081570.tif 000187
【０５９８】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３１ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２１６ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．５９（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。【０５９９】
実施例４８  ４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６００】
【化１８６】
2012081570.tif 000188
【０６０１】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２４で得られた（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１８７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（１９５ｍｇ，６１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４７−６．５１（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６０２】
【化１８７】
2012081570.tif 000189
【０６０３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１８６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２２ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１６７ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．５４−６．５８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。【０６０４】
実施例４９  ４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（１Ｅ）−２−（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６０５】
【化１８８】
2012081570.tif 000190
【０６０６】
合成例９で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２４９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、合成例２５で得られた（６−ビニルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１６１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（７９ｍｇ，２２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．５４−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６０７】
【化１８９】
2012081570.tif 000191
【０６０８】
上記（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（７９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（６８ｍｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７３（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．７４（６Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．５４（１Ｈ，ｓ）。【０６０９】
実施例５０  ４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（１Ｅ）−２−（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６１０】
【化１９０】
2012081570.tif 000192
【０６１１】
合成例１０で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、合成例２５で得られた（６−ビニルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１６１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、ろ液より得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、目的化合物（９０ｍｇ，２５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．５３−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６１２】
【化１９１】
2012081570.tif 000193
【０６１３】
上記（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して標題化合物（４１ｍｇ，５４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．４４−７．７２（８Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒ）。【０６１４】
実施例５１  ４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（１Ｅ）−２−（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６１５】
【化１９２】
2012081570.tif 000194
【０６１６】
合成例１１で得られた４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２１２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、合成例２５で得られた（６−ビニルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（１６１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、ろ液より得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（５９ｍｇ，１９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−［（１Ｅ）−２−（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６１７】
【化１９３】
2012081570.tif 000195
【０６１８】
上記（ｉ）で得られた４−［（１Ｅ）−２−（３−エトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３７ｍｇ，６７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．９１−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０６１９】
実施例５２  ４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）メチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）メチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６２０】
【化１９４】
2012081570.tif 000196
【０６２１】
合成例１で得られた４−ヒドロキシイソインドリン−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−オン（２８２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及び合成例２９（ｖｉ）で得られた（６−ブロモメチルベンゾフラン−３−イル）酢酸エチル（２８６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３１４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して目的化合物（４６０ｍｇ，９４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−カルボキシメチルベンゾフラン−６−イル）メチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６２２】
【化１９５】
2012081570.tif 000197
【０６２３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（３−メトキシカルボニルメチルベンゾフラン−６−イル）メチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４４４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６１ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３４４ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。【０６２４】
実施例５３  ４−｛［（５−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（５−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６２５】
【化１９６】
2012081570.tif 000198
【０６２６】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２６（ｉｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（４６７ｍｇ，８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（５−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６２７】
【化１９７】
2012081570.tif 000199
【０６２８】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（５−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４５９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６３ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２５４ｍｇ，５８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．１６（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）。【０６２９】
実施例５４  ４−｛［（５−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（５−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６３０】
【化１９８】
2012081570.tif 000200
【０６３１】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２６（ｉｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２４４ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（５−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６３２】
【化１９９】
2012081570.tif 000201
【０６３３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（５−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２０ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２００ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．７６（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）。【０６３４】
実施例５５  ４−｛［（５−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（５−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６３５】
【化２００】
2012081570.tif 000202
【０６３６】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２６（ｉｉｉ）で得られた（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（３６８ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（５−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６３７】
【化２０１】
2012081570.tif 000203
【０６３８】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（５−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３６６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３４ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３１９ｍｇ，９３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７６（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．１７（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）。【０６３９】
実施例５６  ４−｛［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６４０】
【化２０２】
2012081570.tif 000204
【０６４１】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２９６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び合成例２７（ｉｖ）で得られた（７−メルカプトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチル（２０２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２６１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３２４ｍｇ，７５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６４２】
【化２０３】
2012081570.tif 000205
【０６４３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３０１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６７ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２８１ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０６４４】
実施例５７  ４−｛［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６４５】
【化２０４】
2012081570.tif 000206
【０６４６】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１９３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び合成例２７（ｉｖ）で得られた（７−メルカプトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチル（１２６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２０７ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６４７】
【化２０５】
2012081570.tif 000207
【０６４８】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１９２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０３ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１８０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．９６−８．０２（２Ｈ，ｍ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）。【０６４９】
実施例５８  ４−｛［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６５０】
【化２０６】
2012081570.tif 000208
【０６５１】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２７（ｉｖ）で得られた（７−メルカプトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチル（１７７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２５２ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６５２】
【化２０７】
2012081570.tif 000209
【０６５３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］メチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３８ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。加熱した状態で水と１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１５７ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０６５４】
実施例５９  ４−［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６５５】
【化２０８】
2012081570.tif 000210
【０６５６】
合成例９で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、合成例２７（ｉｖ）で得られた（７−メルカプトインダン−４−イルオキシ）酢酸エチル（２０２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、目的化合物（１３８ｍｇ，３３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−［（４−カルボキシメトキシインダン−７−イル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６５７】
【化２０９】
2012081570.tif 000211
【０６５８】
上記（ｉ）で得られた４−［（４−エトキシカルボニルメトキシインダン−７−イル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１１４ｍｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。【０６５９】
実施例６０  ４−｛［（２−カルボキシインダン−４−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−｛［（２−メトキシカルボニルインダン−４−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６６０】
【化２１０】
2012081570.tif 000212
【０６６１】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（０．１８６ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び合成例２８（ｖ）で得られた４−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸メチル（０．１４５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．３２７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を室温にて６時間撹拌した。反応溶液は減圧下に溶媒留去した後、水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的化合物の結晶（０．１８８ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２３−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（２−カルボキシインダン−４−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６６２】
【化２１１】
2012081570.tif 000213
【０６６３】
上記（ｉ）で得られた４−｛［（２−メトキシカルボニルインダン−４−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて一夜撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた後、水で希釈した。析出した結晶をろ取し、水洗後、減圧下にて乾燥し、標題化合物の結晶（０．１４５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１０−３．３０（５Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５−７．９０（４Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０６６４】
実施例６１  ４−（｛［（３Ｓ）−３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−（｛［（３Ｓ）−３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６６５】
【化２１２】
2012081570.tif 000214
【０６６６】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（７３８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）及び合成例３０で得られた［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸メチル（４１５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６（ｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量８１２ｍｇ、収率８２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．４８−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛［（３Ｓ）−３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６６７】
【化２１３】
2012081570.tif 000215
【０６６８】
上記（ｉ）で合成した４−｛［（（３Ｓ）−３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２６４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を実施例４６（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量２４８ｍｇ，収率９７％、エナンチオマー過剰率９１．９％ｅｅ）の結晶を得た。
［高速液体クロマトグラフィー条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ，４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
移動層：ｎ−ヘキサン／エタノール＝２０／８０（０．１％ＴＦＡ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
温度：室温
保持時間：１２．９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）。【０６６９】
実施例６２  ４−（｛［（３Ｒ）−３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−（｛［（３Ｒ）−３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６７０】
【化２１４】
2012081570.tif 000216
【０６７１】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（７２２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及び合成例３１で得られた［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル］酢酸メチル（４０６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６（ｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量７５０ｍｇ、収率７７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．４８−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛［（３Ｒ）−３−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成【０６７２】
【化２１５】
2012081570.tif 000217
【０６７３】
上記（ｉ）で合成した４−（｛［（３Ｒ）−３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を実施例４６（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量４７４ｍｇ，収率９８％、エナンチオマー過剰率８３．７％ｅｅ）の結晶を得た。
［高速液体クロマトグラフィー条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ，４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
移動層：ｎ−ヘキサン／エタノール  ＝  ２０／８０（０．１％ＴＦＡ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
温度：室温
保持時間：１７．２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ９．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）。【０６７４】
試験例１（ＰＰＡＲδアゴニスト活性の測定）
トランスフェクションの２４時間前に０．６×１０６ｃｅｌｌのＣＨＯ細胞を１００ｍｍプレートに播種した。ＲＰＭＩ１６４０（培地、ＩＷＡＫＩ社製）に、TransIT LT-1（トランスフェクション試薬，Ｍｉｒｕｓ社製）を添加、ｖｏｒｔｅｘミキサーを用いて混合し、静置した。この溶液に酵母の転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメインとＰＰＡＲδリガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現させる受容体プラスミドｐＢＩＮＤ−ｈＰＰＡＲδ及びレポータープラスミドｐＧ５−Ｌｕｃを混和し、静置した後、全量を１００ｍｍプレートに添加した。２４時間後、細胞を回収して９６ウェルプレートに播種した。次いで、被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した溶液（被験物質濃度１重量％）を添加し、薬物添加２４時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。【０６７５】
被験物質の誘導倍率は次のようにして求めた。すなわち、被験物質非投与群のルシフェラーゼ活性をａ１、対照薬の被験物質のルシフェラーゼ活性をａ２、表１〜６に示す濃度（１、０．３、０．１、０．０３、０．０１及び０．００３μｇ／ｍＬ）の被験物質のルシフェラーゼ活性をａ３としたとき、被験物質非投与群のルシフェラーゼ活性ａ１に対して、対照薬のルシフェラーゼ活性ａ２の倍率Ａ２（Ａ２＝ａ２／ａ１）と、表１〜６に示す濃度（１、０．３、０．１、０．０３、０．０１及び０．００３μｇ／ｍＬ）の被験物質のルシフェラーゼ活性ａ３の倍率Ａ３（Ａ３＝ａ３／ａ１）とをそれぞれ算出し、対照薬の倍率Ａ２に対する各濃度での被験物質の倍率Ａ３の比率Ｒ［Ｒ＝（Ａ３／Ａ２）×１００］を被験物質の誘導倍率Ｒとして算出した。【０６７６】
ＰＰＡＲδ活性は、対照薬としてＧＷ５０１５１６（基準添加濃度１００ｎＭ）を用い、被験物質のＰＰＡＲδ活性を、対照薬に対する誘導倍率の相対値（百分率）で評価した。結果を表１〜６に示す。なお、被検物質が各々の測定濃度において、対照薬ＧＷ５０１５１６（基準添加濃度１００ｎＭ）添加よりも強いＰＰＡＲδ活性を示した場合には、表１〜６において１００％以上の数値で示される。なお、活性が５０％未満もしくは未測定の場合は、−で表記した。【０６７７】
【表１】
2012081570.tif 000218
【０６７８】
【表２】
2012081570.tif 000219
【０６７９】
【表３】
2012081570.tif 000220
【０６８０】
【表４】
2012081570.tif 000221
【０６８１】
【表５】
2012081570.tif 000222
【０６８２】
【表６】
2012081570.tif 000223
【０６８３】
製剤例１（錠剤）
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得る。【０６８４】
錠剤１錠中の処方例：
実施例３１の化合物                            ５０ｍｇ
結晶セルロース                              １００ｍｇ
乳糖                                          ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
全量                                        ２００ｍｇ
製剤例２（カプセル剤）
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得る。【０６８５】
カプセル剤１カプセル中の処方例：
実施例４７の化合物                            ５０ｍｇ
乳糖                                        １００ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ４８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
全量                                        ２００ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０６８６】
本発明の新規ラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδ）に対して高い結合特性を有しており、ＰＰＡＲを活性化することができるため、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲα活性化剤、ＰＰＡＲγ活性化剤及び／又はＰＰＡＲδ活性化剤など）として有用である。そのため、前記化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性であってもよい糖尿病、肥満など）及び筋障害疾患（例えば、筋ジストロフィーなど）などの予防及び／又は治療剤として有用である。すなわち、前記化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、医薬組成物の薬効成分として有用である。
【国際調査報告】
2012081570.tif 000231
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2012081570.tif 000233
2012081570.tif 000234
2012081570.tif 000235
2012081570.tif 000236