(57)【要約】  本発明は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する新規な環状ペプチド誘導体、その製造方法及びエイズ、白血病、腫瘍（増殖・転移）及び慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患に対する予防及び／又は治療、及び幹細胞移植等に用いられる血液幹細胞の採取のための前処置への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
2012118124.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はイミダゾール基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３−グアニジノプロピル、４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５及びＹ１〜Ｙ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１〜Ｘ５の１〜３個がＮＨを表し、その他が酸素原子を表し；
ｐは０又は１の整数であって、ただしｐ＝１の場合Ｒ５は、水素原子である。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
下式（Ｉａ）
【化２】
2012118124.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はイミダゾール基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３−グアニジノプロピル、４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１〜Ｘ５のいずれか１個がＮＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がｐ−ヒドロキシフェニル基、及びｐ−ヒドロキシフェニルメチル基から選択され；
Ｒ４がベンジル、３−インドリルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ベンゾチエニルメチル、及びメチルから選択される；
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ｐ−ヒドロキシベンジル、Ｒ２及びＲ３がいずれも３−グアニジノプロピル、Ｒ４が２−ナフチルメチル、Ｒ５が水素原子である請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１−４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
ＣＸＣＲ４の阻害がその予防及び／又は治療に有効な疾患に対して用いられる請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
ウイルス感染症、白血病、癌、炎症、又は慢性関節リウマチの予防及び／又は治療のための、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＨＩＶの予防及び／又は治療のための、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１０】
下式（ＩＩａ）
【化３】
2012118124.tif 000026
（式中、Ｒ１’及びＲ４’は独立して、フェニル基、Ｏ−保護ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はＯ−保護ヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２’及びＲ３’は独立して、Ｎ−保護３−グアニジノプロピル、Ｎ−保護４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、Ｎ−保護４−アミノブチル、Ｎ−保護３−アミノプロピル、２−アミノエチル、Ｎ−保護１−アミノエチル及びＮ−保護２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５’は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１’〜Ｘ５’のいずれか１個がＮＯＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
で示される化合物を金属触媒で還元した後に側鎖保護基の除去を行い、又は側鎖保護基の除去をした後に金属触媒で還元することを特徴とする化学式（Ｉａ）で表される化合物の製法。
【請求項１１】
側鎖保護基の除去試薬が、臭化トリメチルシリル、チオアニソール、トリフルオロ酢酸、ｍ−クレゾール、及びエタンジチオールである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
還元方法に用いる金属触媒がラネーニッケルである請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、請求項１０の製法：
ここで式（ＩＩａ）の化合物は下式（ＩＩＩａ）
【化４】
2012118124.tif 000027
［式中、Ｒ６〜Ｒ１０はそれぞれＲ１’〜Ｒ５’のいずれかであり、以下の通り選択される：
即ち、式（ＩＩａ）で表される環状ペプチド誘導体の部分構造−ＮＨＣＨ（Ｒｎ’）Ｃ（＝Ｘｎ’）−において、Ｘｎ’がＮＯＨとして選択された場合に下式
【化５】
2012118124.tif 000028
（式中、ｎ＝１〜５の整数である。ただし、Ｒ６’はＲ１’を意味する。）
で示されるＣ（＝Ｘｎ’）-ＮＨのＣＮ単結合を形式上切断し、その結果得られる直鎖状ペプチドの配列を下記の配列Ａとする：
【化６】
2012118124.tif 000029
Ｒ６〜Ｒ１０はそれぞれ対応するＲ１’〜Ｒ５’として定義される。］
の化合物をＮＣＳ又はＮＢＳでハロゲン化し、続いて塩基を加える工程により製造される。
【請求項１４】
塩基がトリエチルアミンである、請求項１３の製法。
【請求項１５】
式（ＩＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、請求項１３の製法：
ここで式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下の保護アミノ酸樹脂：
【化７】
2012118124.tif 000030
（式中、Ｐ１０はα-アミノ保護基）
から出発して、ペプチド固相合成法によりＰｍ-ＮＨＣＨ（Ｒｍ）ＣＯＯＨ（ｍは６〜９の整数）を順次縮合して下式（Ｖ）
【化８】
2012118124.tif 000031
（式中、Ｐ６はα-アミノ保護基）
で表される保護ペプチド樹脂を製造し、Ｐ６を除去した後、トリフルオロ酢酸とトリイソプロピルシランで樹脂を除去することにより製造される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に対する拮抗作用を有する新規な環状ペプチド誘導体、その製造方法及び医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４は、７回膜貫通型Ｇ蛋白共役型レセプターであり、ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ-１のシグナルを変換することが知られている。近年、このＣＸＣＲ４が種々の病態の発現に密接に関わっていることが明らかになっている。
例えばＨＩＶ感染の病態生理は、きわめて複雑であり、様々なウイルス因子、宿主因子、そして環境因子の影響に左右される。ＨＩＶが細胞に侵入する際に、ケモカイン受容体が様々なウイルス種の第二受容体として働くことが明らかになったが、ＣＸＣＲ４はその１つとして知られている（非特許文献１）。
また、ＣＸＣＲ４は乳癌等においてその発現が亢進し、さらに転移先の臓器（リンパ節、肺、肝臓及び骨）においてそのリガンドであるＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ-１αの発現が亢進していることが報告されている（非特許文献２）。
さらに、慢性関節リウマチは、ＣＤ４陽性Ｔ細胞の関節腔液への浸潤がその病状の進展に影響を与える。慢性関節リューマチ患者の関節腔液内のＣＤ４陽性記憶Ｔ細胞においてＣＸＣＲ４遺伝子発現が亢進し、関節滑膜組織においてＣＸＣＲ１２／ＳＤＦ-１αの発現が亢進していることが報告されている（非特許文献３）。
ＣＸＣＲ４受容体拮抗剤の医薬用途に関しては、ＡＭＤ３１００が非ホジキンリンパ種や多発性骨髄腫の治療における自己造血幹細胞移植の際に幹細胞採取を容易にする薬剤として２００８年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認されている。この薬剤は、注射剤として販売されており、通常、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）との併用により用いられ、Ｇ−ＣＳＦ単独処置と比較して有意に末梢血中の幹細胞数を増加させることが報告されている（非特許文献４）。 【０００３】
本発明者らは、これまでに抗菌性ポリフェムシン（ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓｉｎ ＩＩ）から誘導された１４残基のペプチドＴ１４０
【化１】
2012118124.tif 000002
に強力なＣＸＣＲ４アンタゴニスト活性があることを見出した。さらにＴ１４０の構造活性相関研究から同定された４つの必須ファーマコフォアＡｒｇ２、Ｎａｌ３、Ｔｙｒ５及びＡｒｇ１４にスペーサーとしてＧｌｙを加えた５つの構成アミノ酸からなる環状ペンタペプチドライブラリーを合成し、高活性化合物の探索を行った。その結果、Ｔ１４０と同等のＣＸＣＲ４アンタゴニスト活性と抗ＨＩＶ活性を示す低分子化合物ＦＣ１３１
【化２】
2012118124.tif 000003
を見出すことに成功した（特許文献１及び非特許文献５）。
これまでに各種文献において報告されているＣＸＣＲ４拮抗剤の化学構造を以下に示す（特許文献２−１５及び非特許文献６−１５）。
【化３】
2012118124.tif 000004
【０００４】
また、後述する、ペプチドのアミド結合をアミジンに変換した誘導体は、非特許文献１６に例がある（非特許文献１６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】藤井信孝、中島秀喜、ステファン・シー・パイパー、特開2004-196769A号公報
【特許文献２】国立大学法人京都大学、特開2008-063275A号公報
【特許文献３】国立大学法人京都大学、特開2007-176876A号公報
【特許文献４】オーファンリンク他、特開2004-196769A号公報
【特許文献５】武田薬品工業株式会社、特開2004-107333A号公報
【特許文献６】関西ティー・エル・オー株式会社、特開2003-176298A号公報
【特許文献７】生化学工業、特開平10-324700A号公報
【特許文献８】生化学工業、特開平05-163298A号公報
【特許文献９】国立大学法人京都大学、再表2008-050830号公報
【特許文献１０】生化学工業株式会社、再表平02-020561号公報
【特許文献１１】藤井信孝他、再表平01-064716号公報
【特許文献１２】イーライリリーアンドカンパニー、特表2010-529957号公報
【特許文献１３】トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティー、特表2003-521521号公報
【特許文献１４】ザ・ユニバーシティー・オブ・ブリティッシュ・コロンビア、特表2003-532683号公報
【特許文献１５】コンセンサス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド、国際公開第02/057313号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Nat. Med.、第4巻、72-77頁（1998年）
【非特許文献２】Nature、第410巻、50-56頁（2001年）
【非特許文献３】J. of Immunol.、第165巻、6590-98頁（2000年）
【非特許文献４】I. Pusic、J. F. DiPersio、Curr. Opin. Hematol.、第17巻、319-326頁（2010年）
【非特許文献５】N. Fujii、S. Oishiら、Angew. Chem., Int. Ed.、第42巻、3251-3253頁（2003年）
【非特許文献６】H. Tamamura、N. Fujiiら、J. Med. Chem.、第48巻、380-391頁（2005年）
【非特許文献７】H. Tamamura、S. Oishi, N. Fujiiら、J. Med. Chem.、第48巻、3280-3289頁（2005年）
【非特許文献８】H. Tamamura、N. Fujiiら、Org. Biomol. Chem.、第3巻、4392-4394頁（2005年）
【非特許文献９】S. Ueda、S. Oishi、N. Fujiiら、J. Med. Chem.、第50巻、192-198頁（2007年）
【非特許文献１０】J. Cluzeau、S. Oishi、N. Fujiiら、Org. Biomol. Chem.、第5巻、1915-1923頁（2007年）
【非特許文献１１】T. Tanaka、S. Oishi、N. Fujii、H. Tamamuraら、Org. Biomol. Chem.、第7巻、3805-3809頁（2009年）
【非特許文献１２】T. Tanaka、N. Fujii、H. Tamamuraら、Org. Biomol. Chem.、第6巻、4374-4377頁（2008年）
【非特許文献１３】T. Narumi、S. Oishi、N. Fujiiら、Org. Biomol. Chem.、第3巻、616-621頁（2010年）
【非特許文献１４】T. Tanaka、H. Tamamuraら、J. Am. Chem. Soc.、第132巻、15899-1590頁（2010年）
【非特許文献１５】H. Tamamuraら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、第253巻、877頁（1998年）
【非特許文献１６】H. Moser、A. Fliriら、Helv. Chim. Acta.、第69巻、1224-1262頁（1986年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これまでに種々のＣＸＣＲ４受容体拮抗作用を有する化合物が報告されているが未だ満足できるものは得られていない。本発明の目的はよりアンタゴニスト活性の高い新規なＣＸＣＲ４受容体拮抗剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願発明者等はＦＣ１３１に着目し、その化学修飾による高活性誘導体の創製を検討した。
上記で示した従来のＣＸＣＲ４拮抗剤はいずれも分子内に３つ以上の塩基性官能基を有し、ＣＸＣＲ４受容体上のアスパラギン酸側鎖と相互作用することで高い生物活性を示すと考えられている。これに対しＦＣ１３１の塩基性官能基は２つのみであることから、発明者らは、ＦＣ１３１に新たな塩基性官能基を追加することでより強力なＣＸＣＲ４拮抗活性を示すことが期待できるものと考えた。
しかしながら、ＦＣ１３１の構造活性相関研究から、アミノ酸置換により塩基性官能基を付与することは困難であることが判明した。そこでペプチド結合（アミド結合）の酸素原子を窒素原子に置き換えたアミジン型ジペプチド等価体
【化４】
2012118124.tif 000005
（式中、Ｚａａ及びＹａａはアミノ酸側鎖を表す。）
を設計した。そして当該ジペプチド等価体をＦＣ１３１に組み込んだ誘導体を製造しそのアンタゴニスト活性を確認して本発明を完成した。【０００９】
即ち、本発明は以下の通りである。
（１）下式（Ｉ）：
【化５】
2012118124.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３−グアニジノプロピル、４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチル及び１−アミノエチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５及びＹ１〜Ｙ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１〜Ｘ５の１〜３個がＮＨを表し、その他が酸素原子を表し；
ｐは０又は１の整数であって、ただしｐ＝１の場合Ｒ５は、水素原子である。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、【００１０】
（２）下式（Ｉａ）
【化６】
2012118124.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３−グアニジノプロピル、４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチル及び１−アミノエチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１〜Ｘ５のいずれか１個がＮＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、【００１１】
（３）Ｒ１がｐ−ヒドロキシフェニル基及びｐ−ヒドロキシフェニルメチル基から選択され；
Ｒ４がベンジル、３−インドリルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ベンゾチエニルメチル、及びメチルから選択される、上記（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）Ｒ１が、ｐ−ヒドロキシベンジル、Ｒ２及びＲ３がいずれも３−グアニジノプロピル、Ｒ４が２−ナフチルメチル、Ｒ５が水素原子である、上記（２）又は（３）に記載の化合物、
（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（式中、ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］は、アミド結合が、アミジン型［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−］に置換されていることを表す。）、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−］、cyclo［−Ｔｙｒ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］、又はcyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］である、上記（２）〜（４）のいずれかに記載の化合物、
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（７）ＣＸＣＲ４の阻害がその予防及び／又は治療に有効な疾患に対して用いられる上記（６）記載の医薬組成物、
（８）自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための上記（６）記載の医薬組成物、
（９）ウイルス感染症、白血病、癌、炎症、又は慢性関節リウマチの予防及び／又は治療のための、上記（６）記載の医薬組成物、
（１０）ＨＩＶの予防及び／又は治療のための、上記（６）記載の医薬組成物、【００１２】
（１１）下式（ＩＩａ）
【化７】
2012118124.tif 000008
（式中、Ｒ１’及びＲ４’は独立して、フェニル基、Ｏ−保護ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はＯ−保護ヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２’及びＲ３’は独立して、Ｎ−保護３−グアニジノプロピル、Ｎ−保護４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、Ｎ−保護４−アミノブチル、Ｎ−保護３−アミノプロピル、２−アミノエチル、Ｎ−保護２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチル及びＮ−保護１−アミノエチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５’は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１’〜Ｘ５’のいずれか１個がＮＯＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
で示される化合物を金属触媒で還元した後に側鎖保護基の除去を行い、又は側鎖保護基の除去をした後に金属触媒で還元することを特徴とする化学式（Ｉａ）で表される化合物の製法、【００１３】
（１２）側鎖保護基の除去試薬が、臭化トリメチルシリル、チオアニソール、トリフルオロ酢酸、ｍ−クレゾール、及びエタンジチオールからなる混合溶液である上記（１１）に記載の方法、
（１３）還元方法に用いる金属触媒がラネーニッケルである上記（１１）又は（１２）に記載の方法、
（１４）式（ＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、上記（１１）の製法：
ここで式（ＩＩａ）の化合物は下式（ＩＩＩａ）
【化８】
2012118124.tif 000009
［式中、Ｒ６〜Ｒ１０はそれぞれＲ１’〜Ｒ５’のいずれかであり以下の通り選択される：
即ち、式（ＩＩａ）で表される環状ペプチド誘導体の部分構造−ＮＨＣＨ（Ｒｎ’）Ｃ（＝Ｘｎ’）−において、Ｘｎ’がＮＯＨとして選択された場合に下式
【化９】
2012118124.tif 000010
（式中、ｎ＝１〜５の整数である。ただし、Ｒ６’はＲ１’を意味する。）
で示されるＣ（＝Ｘｎ’）−ＮＨのＣＮ単結合を形式上切断し、その結果得られる直鎖状ペプチドの配列を下記の配列Ａとする：
【化１０】
2012118124.tif 000011
Ｒ６〜Ｒ１０はそれぞれ対応するＲ１’〜Ｒ５’として定義される。］
の化合物をＮＣＳ又はＮＢＳでハロゲン化し、続いて塩基を加える工程により行われ、
（１５）塩基がトリエチルアミンである、上記（１４）の製法、及び【００１４】
（１６）式（ＩＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、上記（１４）の製法：
ここで式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下の式（ＩＶａ）：
2012118124.tif 000012
（式中、Ｐ１０はα−アミノ保護基である。）
で表される保護アミノ酸樹脂から出発して、ペプチド固相合成法によりＰｍ−ＮＨＣＨ（Ｒｍ）ＣＯＯＨ（ｍは６〜９の整数である。）を順次縮合して下式（Ｖ）
2012118124.tif 000013
（式中、Ｐ６はα−アミノ保護基である。）
で表される保護ペプチド樹脂を製造し、Ｐ６を除去した後、トリフルオロ酢酸とトリイソプロピルシランを含む混合試薬で樹脂を除去することにより製造され、及び、
（１７）後述するスキーム２に示すアミジン含有環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製造方法、等を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書に記載されるペプチドは、ペプチド表記に従って、左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。
本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を以下に示す。またアミノ酸略号に関し光学異性体が存在する場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
Ｇｌｙ：グリシン
Ａｌａ：アラニン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｎａｌ：３−（２−ナフチル）アラニン
【００１６】
また、本明細書中で繁用される置換基、保護基及び試薬を下記の記号で表わす。
Ｂｏｃ：tert−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｍ：ベンジルオキシメチル
Ｂｒ−Ｚ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｃｌ２−Ｂｚｌ：２，６−ジクロロベンジル
Ｃｌ−Ｚ：２−クロロベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＮＰ：２，４−ジニトロフェニル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアゾール
ＨＯＮＢ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
tert−Ｂｕ：ターシャリーブチル
Ｔｏｓ：トルエンスルホニル
Ｔｒｔ：トリチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
Ｘ−Ｇａｌ：５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＭＳＢｒ：ブロモトリメチルシラン
ＥＤＴ：エタンジチオール
ＳＰＰＳ：ペプチド固相合成法
化学式における不斉炭素は特に明記する場合を除き、Ｄ−又はＬ−いずれの立体化学も包含するものとする。
【００１７】
本明細書において、Ｃ１−６アルキルは直鎖状又は分枝鎖を有する炭素数１〜６のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が例示される。
本明細書において、Ｃ１−４アルキルは直鎖状又は分枝鎖を有する炭素数１〜４のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が例示される。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１又はＲ４として好ましい置換基はベンジル、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チエニルメチル、３−インドリルメチル、２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチル、３−ベンゾチエニルメチル、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルが例示される。
Ｙ１〜Ｙ５としては水素原子又はメチルが好ましい。
【００１８】
本発明化合物（Ｉａ）の製造方法
本発明化合物（Ｉａ）は下記のスキーム１に従って製造される。
【化１１】
2012118124.tif 000014
【００１９】
［１］保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖ）の製造
保護アミノ酸アルドキシム−樹脂（ＩＶａ）は公知の方法に従い、α−アミノアルデヒドＰ１０-ＮＨＣＨ（Ｒ１０）−ＣＨＯとアミノオキシ−２−クロロトリチル樹脂を、有機溶媒中、オルトエステルを用いて反応させることにより、製造される（Inokuchi E. et al. Org. Biomol. Chem. 9(9) 3421-3427. (2011)参照）。
【００２０】
保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖ）は、上記の保護アミノ酸アルドキシム−樹脂（ＩＶａ）に、保護アミノ酸Ｐｍ−ＮＨＣＨ（−Ｒｍ）−ＣＯＯＨ（ｍは６〜９の整数）を順次反応させ、ペプチド結合を形成することにより行われる。ペプチド結合の形成は、それ自体公知のペプチド固相合成法に従って実施される。公知の縮合方法や保護基の除去方法としては、例えば、以下の（ｉ）〜（ｖ）に記載された方法が挙げられる；
（ｉ）M. Bodanszky及びM. A. Ondetti、ペプチド・シンセシス（Peptide Synthesis）、Interscience Publishers， New York（1966年）
（ｉｉ）Schroeder及びLuebke、ザ・ペプチド（The Peptide）、Academic Press、New York（1965年）
（ｉｉｉ）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善（1975年）
（ｉｖ）矢島治明及び榊原俊平、生化学実験講座1、蛋白質の化学IV、205（1977年）
（ｖ）矢島治明監修、続医薬品の開発、第14巻、ペプチド合成、広川書店。
【００２１】
上記の保護アミノ酸の縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、カルボジイミド類がよい。カルボジイミド類としては、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロリル）カルボジイミド等が用いられる。これらによる活性化には、ラセミ化抑制添加剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＮＢ）とともに保護アミノ酸を直接樹脂に添加するか、又は対称酸無水物又はＨＯＢｔエステルあるいはＨＯＯＢｔあるいはＨＯＮＢエステルとしてあらかじめ保護アミノ酸の活性化を行った後に樹脂に添加することができる。
【００２２】
保護アミノ酸の活性化や樹脂との縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の酸アミド類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類あるいはこれらの適宜の混合物等が用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約−２０℃〜５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５〜５倍過剰で用いられる。ニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の除去を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸又はアセチルイミダゾールを用いて未反応樹脂Ｎ末端アミノ基をアセチル化することができる。
【００２３】
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護ならびに保護基、及びその保護基の除去、反応に関与する官能基の活性化等は公知の基又は公知の手段から適宜選択しうる。
【００２４】
原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えば、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｐｂｆ、tert−ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｃｌ−Ｚ、Ｂｒ−Ｚ、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル等が用いられる。アルギニンのグアニジノ基の保護基は、前述のアミノ酸のアミノ保護基の他、グアニジノ基に２分子のＢｏｃ基が結合したジ−Ｂｏｃ基等が用いられる。カルボキシル基は、例えば、アルキルエステル化（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−アダマンチル等の直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルエステル化）、アラルキルエステル化（例えば、ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−クロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル化）、フェナシルエステル化、ベンジルオキシカルボニルヒドラジド化、tert−ブトキシカルボニルヒドラジド化、トリチルヒドラジド化等によって保護することができる。セリンの水酸基は、例えば、エステル化又はエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては、例えば、アセチル基等の低級アルカノイル、ベンゾイル等のアロイル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭酸から誘導される基等が用いられる。また、エーテル化に適する基としては、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチル等である。チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル、Ｃｌ２−Ｂｚｌ、２−ニトロベンジル、Ｂｒ−Ｚ、tert−ブチル等が用いられる。ヒスチジンのイミダゾール基の保護基としては、例えば、Ｔｏｓ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル、ＤＮＰ、ベンジルオキシメチル、Ｂｏｍ、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃ等が用いられる。
本発明において好ましくは、α−アミノ保護基はＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、又はＰｂｆである。好ましくはＦｍｏｃ又はＢｏｃであり、最も好ましくはＦｍｏｃである。
本発明において好ましくは、アルギニンのグアニジノ基の保護基はＰｂｆ又はＢｏｃ（グアニジノ基に２分子のＢｏｃが結合したジ−Ｂｏｃを含む）である。
本発明において好ましくは、チロシンのフェノール性水酸基の保護基はtert−ブチルである。
【００２５】
原料アミノ酸のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５−トリメチルベンゼンスルホニルトリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ−ヒドロキシスクシミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＨＯＢｔ）とのエステル］等が用いられる。原料アミノ酸のアミノ基の活性化されたものとしては、例えば、対応するリン酸アミドが用いられる。
【００２６】
［２］保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の製造
保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の合成は、保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖ）のα−アミノ保護基及び樹脂の除去により行われる。
α−アミノ保護基、及び樹脂の除去の方法としては、例えば、パラジウム−黒あるいはパラジウム−炭素等の触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸あるいはこれらの混合液等による酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等による塩基処理がある。また、例えば、ＴＩＳ等のトリアルキルシランによる還元、及び液体アンモニア中ナトリウムによる還元等も用いられる。上記酸処理による除去は、一般に約−２０℃〜４０℃の温度で行われるが、酸処理においては、例えば、アニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾール、ジメチルスルフィド、１，４−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール等のようなカチオン捕捉剤の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる２，４−ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の１，２−エタンジチオール、１，４−ブタンジチオール等の存在下の酸処理による除去以外に、希水酸化ナトリウム溶液、希アンモニア等によるアルカリ処理によっても除去される。
本発明においては、α−アミノ保護基としてＦｍｏｃ基を使用し、樹脂の除去は、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸及びトリイソプロピルシランを用いて行うことが好ましい。この場合、Ｆｍｏｃ基の除去は塩基処理、例えば、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液により行われることが好ましい。
【００２７】
反応後は、通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶等を組み合わせて本発明化合物を精製単離することができる。上記方法で得られる化合物が遊離体である場合は、公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
【００２８】
［３］保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）の製造
保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）の製造は、保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の環化反応により行われる。環化反応は、有機溶媒中、アルドキシムをハロゲン化した後、塩基を加えることにより合成することができる。
ここでハロゲン化試薬は、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ等を使用できる。有機溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルイミダゾリジノン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン、又はこれらの混合溶媒等がある。塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン等がある。
本発明において好ましくは、ＤＭＦ中、ＮＣＳを用いて塩素化し、トリエチルアミンを塩基として用いることである。
【００２９】
［４］環状ペプチド誘導体（Ｉａ）の製造
保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）から環状ペプチド誘導体（Ｉａ）の製造は、金属触媒によるイミドキシムのアミジンへの還元、及びアミノ酸側鎖保護基の除去により行われる。側鎖保護基の除去は、還元の前後いずれに行ってもよいが、好ましくは還元の後に行うことである。金属触媒は、均一系触媒であっても不均一系触媒であってもよいが、好ましくは不均一系触媒である。
不均一系触媒としては、ラネーニッケル、パラジウム−炭素、アダムス触媒（ＰｔＯ２）、パールマン触媒（水酸化パラジウム）等がある。溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、tert−ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロメタン、四塩化炭素、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＩＢＫ（ジイソブチルケトン）、シクロヘキサノン、ＤＡＡ（ジアセトンアルコール）、アセトニトリル等がある。
本発明において好ましくは、還元剤は、ラネーニッケルであり、溶媒は、酢酸及びメタノールの混合溶媒である。
側鎖保護基の除去は、前述のα−アミノ保護基及び樹脂の除去の方法と同様の方法を用いて行われる。本発明において好ましくは、トリフルオロ酢酸、ＴＭＳＢｒ、チオアニソール、ｍ−クレゾール、及びエタンジチオールのカクテルを用いることである。
なお、保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖ）の樹脂を除去する際に、側鎖保護基を同時に除去することも可能であり、その場合、環状ペプチド誘導体（Ｉａ）の製造は、（ＩＩＩａ）から側鎖保護基を除去した側鎖無保護ペプチドアルドキシムを［３］と同様の方法により環化し、得られた側鎖無保護環状ペプチド誘導体を上述の金属触媒により還元することにより行われる。
【００３０】
アミジン含有環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の一般的製造方法
次に、ペプチド結合の１つがアミジンに置換された環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製法について述べる。式（Ｉｂ）の化合物は、一般に、以下のスキーム２に従って製造することができる。
【化１２】
2012118124.tif 000015
（式中、
Ｐ１１は、α−アミノ保護基であり、
Ｒ’１１は、必要に応じて側鎖が保護された任意のアミノ酸側鎖であり、
Ｐは、α−アミノ保護基であり、
Ａ’１・・・Ａ’ｒは、必要に応じて側鎖が保護された任意のアミノ酸が、ｒ個結合した保護ペプチド鎖であり、ｒは１ないし２０の整数であり、
Ｒ１１及びＡ１・・・Ａｒは、それぞれＲ’１１及びＡ’１・・・Ａ’ｒに対応する無保護のアミノ酸側鎖及び無保護のペプチド鎖を表す。）
（１）保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖｂ）の製造
保護アミノ酸アルドキシム樹脂（ＩＶｂ）
【化１３】
2012118124.tif 000016
は、上記［１］と同様の方法を用いて、α−アミノアルデヒドＰ１０-ＮＨＣＨ（Ｒ１０）−ＣＨＯの代わりに、Ｐ１１-ＮＨＣＨ（Ｒ’１１）−ＣＨＯを用いて製造される。
保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖｂ）
【化１４】
2012118124.tif 000017
は、上述の保護アミノ酸アルドキシム−樹脂（ＩＶｂ）に、上記［１］と同様の方法を用いて、Ｐｍ−ＮＨＣＨ（−Ｒｍ）−ＣＯＯＨの代わりにＰ−Ａ’ｒ−ＯＨ（式中、Ａ’ｒは、必要に応じて側鎖が保護された任意のアミノ酸側鎖を表す。）を用いて製造される。
（２）保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩｂ）の製造
化合物（ＩＩＩｂ）
【化１５】
2012118124.tif 000018
の製造は、上記［２］と同様の方法を用いて、保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖ）の代わりに、式（Ｖｂ）の化合物を用いて行われる。
（３）保護環状ペプチド誘導体（ＩＩｂ）の製造
保護環状ペプチド誘導体（ＩＩｂ）
【化１６】
2012118124.tif 000019
の製造は、上記［３］と同様の方法を用いて、保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の代わりに、式（ＩＩＩｂ）の化合物を用いて行われる。
（４）環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製造
環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）
【化１７】
2012118124.tif 000020
の製造は、上記［４］と同様の方法を用いて、保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）の代わりに式（ＩＩｂ）の化合物を用いて行われる。
ｒとしては、好ましくは１ないし１０であり、より好ましくは１ないし５である。
なお、保護ペプチドアルドキシム−樹脂（Ｖｂ）の樹脂を除去する際に、側鎖保護基を同時に除去することも可能であり、その場合にも、環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製造は、（ＩＩＩｂ）から側鎖保護基を除去した側鎖無保護ペプチドアルドキシムを用いて、上述の［４］と同様の方法を用いて行われる。
【００３１】
本発明化合物の用途
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４とその生理的リガンドであるＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１との結合を拮抗的に阻害する作用を有している。また、後述するように、抗ＨＩＶ活性を有することが実験的に確認されている。したがって、ＣＸＣＲ４拮抗剤を治療に有効な疾患に対する治療又は予防のための医薬組成物の有効成分として使用することができる。前記疾患としては、例えば、エイズ等抗ＨＩＶ活性によって治療及び／又は予防される疾患、慢性リンパ性Ｂ細胞白血病、炎症、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、及びＣＸＣＲ４を発現している癌種、例えば、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、歯肉癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌を含む大腸癌、肝臓癌、胆のう癌、膵臓癌、鼻腔癌、肺癌、骨肉腫、軟部組織癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、及びそれらの転移が挙げられる。また、上記の他、幹細胞移植等に用いられる血液幹細胞の採取のための前処置、例えば非ホジキンリンパ腫や多発性骨髄腫の治療における自己造血幹細胞移植の際に幹細胞採取を容易にする薬剤として、及び科学実験用試薬としても使用することができる。
【００３２】
本発明化合物を医薬又は動物薬として使用する場合は、常套手段に従って医薬組成物の調製を実施すればよい。例えば、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等として経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤等の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、本発明化合物を生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、防腐剤、安定剤、結合剤等とともに一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
【００３３】
錠剤、カプセル剤等に混和することができる添加剤としては、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸等のような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等が用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、前記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は注射用水のような担体中の活性物質、胡麻油、椰子油等のような天然産出植物油等を溶解又は懸濁させる等の通常の製剤実施にしたがって処方することができる。
【００３４】
注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０（商標）、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。注射用の油性液としてはゴマ油、大豆油等があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール）、酸化防止剤等と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに無菌的に充填される。
【００３５】
このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えばヒトや哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、マントヒヒ、チンパンジー）等に対して投与することができる。本発明化合物の投与量は、適応症、症状等により差異はあるが、経口投与する場合、体重６０ｋｇに対して一回につき通常約０．１から１０００ｍｇ、好ましくは約１．０から５００ｍｇ、より好ましくは約１．０から２００ｍｇである。非経口的に投与する場合は、体重６０ｋｇに対してその一回の投与量は投与対象、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば注射剤の形では一回につき通常約０．０１から３００ｍｇ程度、好ましくは約０．１から２００ｍｇ程度、より好ましくは約０．１から１００ｍｇ程度を静脈注射により投与すればよい。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
【００３６】
本発明化合物は、他の薬物と併用して投与してもよい。併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【００３７】
本発明化合物と併用薬物との投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩と併用薬物とが、同時又は時間差をおいて組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【００３８】
適当な併用薬剤を用いた本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物及び／又は上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内及び腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【００３９】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
【実施例１】
【００４０】
実施例１
環状ペプチド誘導体（８ｄ）の製造方法
下記製造スキーム３
【化１８】
2012118124.tif 000021
に従って、cyclo[−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）（式中、ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］は、アミド結合が、アミジン型[−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−］に置換されていることを表す。）を製造した。【００４１】
（１）保護ペプチドアルドキシム-樹脂：Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）
アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂（１）（０．９００ｍｍｏｌ／ｇ、９１．６ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ)とＦｍｏｃ−３−（２−ナフチル）アラニナール(２ｄ）（０．５００ｍｍｏｌ)を、ジクロロエタン(７００μｌ)、ＨＣ（ＯＭｅ）3（５００μｌ）及びＡｃＯＨ（１μｌ）中、６０℃で２時間反応させた。溶液を濾過して除いた後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｎａｌ−アルドキシム−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂３ｄを得た。Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）は、Ｆｍｏｃ−Ｎａｌ−アルドキシム−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂（３ｄ）を用いてＦｍｏｃ固相合成法によって構築した。Ｆｍｏｃ保護基は、樹脂をＤＭＦ−ピペリジン溶液(８０：２０、ｖ／ｖ)で処理することで除去した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸(０．５００ｍｍｏｌ、６．１当量)は、ＨＯＢｔ(７７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、６．１当量)存在下、ＤＩＣ(７７μＬ、０．５００ｍｍｏｌ、６．１当量)を用いて結合し、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）を得た。アミノ酸側鎖の保護基として、Ｔｙｒにはtert−Ｂｕエーテル、及びＡｒｇには２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）をそれぞれ用いた。【００４２】
（２）Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）を、室温でＴＦＡ−ＴＩＳ−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、０．５：０．１：９９．４)により１．５時間処理した。濾過により樹脂を除去し、減圧下、濾液を濃縮しＨ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）を黄色の油状物質として得た。粗生成物はさらなる精製をせず、次のステップに用いた。【００４３】
（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液中、ＮＣＳ(１４．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ)を加えた。溶液は終夜、室温攪拌し、ＤＭＦ(４０ｍＬ)及びトリエチルアミン（４００μＬ）を加えた。混合物は終夜、室温で攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（９５：５）で精製し６ｄを黄色の油状物として得た（４１．７ｍｇ、アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率３３％）。
［α］26D -28.1 (c 0.105, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.45-1.90 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.80-2.96 (m, 8H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 5.73-5.79 (m, 1H), 6.38 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 4H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.86-8.90 (m, 1H), 9.46 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C) 17.3 (2C), 17.6 (2C), 18.9 (2C), 24.0, 28.2 (2C), 28.3 (2C), 28.4 (2C), 29.5 (4C), 30.8 (3C), 35.8, 42.5, 45.7 (2C), 52.8, 56.6, 77.6, 86.2, 86.3, 116.0, 116.3, 118.5, 123.4, 124.3 (2C), 124.4 (2C), 125.3, 125.9, 127.2, 127.3, 127.4, 127.5, 127.5, 127.8, 129.7, 130.3, 131.4, 131.8, 132.9, 135.7, 136.6, 137.2, 153.7, 156.1, 157.5, 157.9, 158.4, 160.7, 161.5, 162.3, 170.9, 171.5, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。【００４４】
（４）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）
cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）（４１．７ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００μＬ）及びＡｃＯＨ（６μＬ）溶液に、ラネーニッケル（４４０μＬ、水スラリー）を加え、混合物は水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。混合物をセライト濾過した。減圧下濃縮し、クロマトレックス（登録商標：富士シリシア化学株式会社）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン−メタノール（９５：５）で精製し、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）を黄色の油状物として得た（１９．５ｍｇ、収率４６％）。
［α］26D -2.79 (c 0.274, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.21-1.24 (m, 4H), 1.32-1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.40 (s, 6H), 2.44 (s, 6H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 4H), 2.93 (s, 4H), 3.01-3.04 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 6.30-6.50 (br s, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-7.00 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.15-8.20 (br s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C), 17.6 (2C), 17.7 (2C), 18.9 (2C), 19.0 (2C), 25.6, 28.3 (5C), 28.5 (6C), 29.1, 29.5, 40.4, 42.5 (2C), 54.2, 77.5, 79.2, 86.3, 116.3, 123.3 (2C), 124.3, 124.4 (2C), 125.3, 125.9, 127.1, 127.2, 127.3 (2C), 127.5, 128.1, 129.6 (2C), 129.7, 131.4 (2C), 131.5, 131.9, 132.7, 133.0, 134.2, 134.6, 137.2, 137.3, 153.2, 156.0, 156.1, 156.2, 157.5 (2C), 170.1, 171.0; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6222。【００４５】
（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）
cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）（１９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ)を、ｍ−クレゾール(１０μＬ）及び１，２−エタンジチオール(５０μＬ)存在下、１Ｍ ＴＭＳＢｒ−チオアニソールのＴＦＡ(１ｍＬ)溶液で、４℃で１５分処理した。混合物を氷冷下、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に加えた。生じた粉末を遠心分離により集め、氷冷した無水Ｅｔ２Ｏで３回洗浄した。粗生成物はＨＰＬＣにより精製し、目的のペプチド８ｄを白色粉末として得た（３．６ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ、収率３３％）。
［α］26D -67.7 (c 0.132, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.08-1.27 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H), 2.98 (br s, 1H), 3.35-3.52 (m, 4H), 3.94-4.07 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80-7.40 (br s, 4H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ24.8 (2C), 27.9, 28.0, 34.9, 35.2, 44.4, 52.8, 52.9, 53.8 (2C), 56.3 (2C), 115.1 (2C), 125.9, 126.3, 127.0, 127.4, 127.5, 127.6, 128.1, 130.0 (2C), 130.1, 132.0, 132.9, 134.0, 156.0, 156.7, 156.8, 158.6, 167.1, 167.8, 170.8, 171.3; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3948。
実施例２【００４６】
（１）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ａ）
実施例１（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム５ｄの代わりにＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−アルドキシム５ａを用いて行った（アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率２７％）。
黄色油状物；［α］26D -150.9 (c 0.103, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (s, 9H), 1.25-1.30 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 2.40-2.43 (m, 6H), 2.45-2.47 (m, 6H), 2.89-2.95 (m, 8H), 2.50 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.25-6.50 (br s, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 4H), 8.23-8.27 (m, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 9.31 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2, 12.3, 12.3, 17.6 (2C), 18.9, 22.1 (2C), 24.0, 28.3, 28.5 (4C), 28.6, 29.0, 29.5 (4C), 30.8, 31.3, 35.8 (3C), 42.4, 45.7 (2C), 77.6, 86.2, 86.3, 116.3, 123.3 (2C), 123.4 (2C), 124.3, 125.9 (2C), 127.3 (2C), 127.4, 127.7 (2C), 129.5 (2C), 129.7 (2C), 131.4, 131.7, 132.9, 133.2, 134.2, 136.4, 137.3, 153.3, 157.1, 157.5, 158.2, 161.5 (2C), 162.3 (2C), 168.6, 170.4, 171.7, 179.3; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。【００４７】
（２）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ａ）
実施例１（４）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の代わりにcyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ａ）を用いて行った（収率５０％）。
黄色油状物； ［α］26D -18.1 (c 0.338, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.18 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.36-1.40 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.55-4.65 (br s, 1H), 6.40-6.60 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.76-6.88 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 4H), 8.50-8.56 (m, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.8 (2C), 18.1, 18.2, 19.5 (2C), 25.7, 25.8 (2C), 28.8 (3C), 28.9 (3C), 29.1 (5C), 29.2 (2C), 30.0, 30.1, 37.3, 43.0 (2C), 55.7, 78.0, 79.7, 86.8, 116.7, 116.8, 123.6 (2C), 124.9 (2C), 125.0, 125.9 (2C), 126.5, 127.8 (2C), 127.9, 128.1 (2C), 130.1, 131.9 (4C), 132.3 (4C), 133.4, 134.7, 135.5, 137.8, 153.8, 156.7 (2C), 158.0 (2C), 171.8, 173.2; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6215。【００４８】
（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（８ａ）
実施例１（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の代わりに、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ａ）を用いて行った（収率４０％）。
［α］26D -100.9 (c 0.114, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.68-0.79 (m, 1H), 0.81-0.93 (m, 1H), 1.24-1.41 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 3H), 2.98-3.13 (m, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 16.4, 6.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 16.4, 6.1 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50-7.50 (br s, 4H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.0 (2C), 29.1 (2C), 31.3 (2C), 52.9, 56.6, 58.9 (2C), 109.5 (2C), 112.4, 115.4, 125.1, 126.1, 127.3, 127.3, 127.5, 127.7, 127.7, 128.9, 130.1, 131.8, 132.9, 135.6, 156.5, 156.7, 156.9, 169.7, 171.5, 172.3, 174.3, 175.2, 176.4, 177.1; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3939。
実施例３【００４９】
（１）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ｂ）
実施例１（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−アルドキシム（５ｂ）を用いて行った(アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率４０％）。
黄色油状物；［α］25D +7.60 (c 0.401, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.21-1.25 (m, 4H), 1.34-1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 4H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.9, 8.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 4H), 8.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.1, 17.6, 18.9 (2C), 25.2, 27.6 (4C), 28.0 (4C), 28.3 (3C), 28.5 (5C), 29.5 (5C), 42.5, 78.0, 79.2, 82.9 (2C), 86.2, 116.3, 123.3 (2C), 124.3, 125.6, 126.1, 127.3, 127.3, 127.4, 127.5, 127.5, 127.7, 129.6 (2C), 131.4, 131.9, 132.6, 133.0, 134.7, 152.2, 153.3, 155.2, 156.1, 157.5, 162.3, 163.1, 168.2, 169.2, 171.8, 174.7, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O13S (MH+) 1253.6393; found 1253.6398。【００５０】
（２）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ｂ）
実施例１（４）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の代わりにcyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ｂ）を用いて行った（収率２６％）。
黄色油状物；［α］2７D -4.21 (c 0.103, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.23 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.72-2.90 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.12-8.27 (m, 3H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2 (2C), 17.6, 18.9 (2C), 25.1 (2C), 27.6 (2C), 27.7, 28.0 (2C), 28.2 (3C), 28.5 (3C), 30.7 (5C), 35.7, 42.5 (2C), 78.1, 79.1, 82.9, 86.2 (2C), 114.4, 123.3 (2C), 124.2 (2C), 125.8 (2C), 127.4 (3C), 127.5 (3C), 127.8 (2C), 129.4 (3C), 129.6, 131.4 (2C), 131.7 (2C), 132.9, 153.2, 157.4 (2C), 157.5, 162.3 (2C), 163.1 (2C); HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O12S (MH+) 1237.6444; found 1237.6445。【００５１】
（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（８ｂ）
実施例１（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の代わりに、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ｂ）を用いて行った（収率５３％）。
［α］26D -41.5 (c 0.133, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (s, 1H), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 15.7, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91-7.30 (br s, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.61-7.74 (m, 3H), 7.81-7.90 (m, 3H), 8.27-8.34 (m, 1H), 8.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ24.8 (2C), 28.1 (2C), 28.5 (2C), 52.2, 53.2, 54.4 (2C), 115.0 (2C), 126.1, 126.2, 126.9, 127.3, 127.4, 127.5 (2C), 127.8, 130.0 (2C), 131.8 (2C), 131.9, 132.9, 155.9 (2C), 156.7 (2C), 167.4, 168.0, 168.1, 168.9, 170.1, 171.4; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3944。
実施例４【００５２】
（１）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ｃ）
実施例１（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２-アルドキシム（５ｃ）を用いて行った（アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率３４％）。
黄色油状物；［α］26D -7.04 (c 0.412, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (s, 9H), 1.28-1.49 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 6H), 3.38 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.39-4.60 (m, 3H), 6.76-6.83 (m, 4H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.75-7.86 (m, 4H), 8.17-8.25 (m, 4H), 9.58 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2, 15.7, 18.9, 27.6 (2C), 27.6 (2C), 27.6 (2C), 28.0 (2C), 28.0 (2C), 28.3 (2C), 28.5, 28.5 (3C), 29.5 (6C), 40.1, 42.5, 77.6, 78.1, 82.9, 86.3 (2C), 116.2, 123.3, 123.4, 124.3, 125.3 (2C), 125.9 (2C), 126.0, 127.3, 127.4, 127.6, 127.8, 129.6, 129.7, 131.4, 131.9, 133.0, 134.1, 134.2, 136.3, 137.3, 149.4, 152.1, 153.5, 155.2, 156.0, 157.4, 163.1, 179.4 (2C); HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O13S (MH+) 1253.6393; found 1253.6390。【００５３】
（２）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ｃ）
実施例１（４）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の代わりにcyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ｃ）を用いて行った（収率５６％）。
黄色油状物；［α］26D +3.50 (c 0.114, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.13-1.22 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 3.00-3.18 (m, 4H) 3.24-3.31 (m, 2H), 3.46-3.63 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.72-7.86 (m, 3H), 8.10-8.28 (m, 2H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.1 (2C), 17.6, 19.0 (2C), 25.1 (2C), 27.5, 27.6, 27.7, 28.0 (2C), 28.2 (3C), 28.5 (3C), 30.7 (4C), 35.7, 42.5 (3C), 78.1, 79.0, 82.9 (2C), 86.2, 114.4, 123.3 (2C), 124.2 (2C), 125.8 (3C), 127.4 (4C), 127.5 (2C), 127.8, 129.4 (3C), 129.6, 131.4 (2C), 131.7 (2C), 132.9, 153.2, 157.0 (2C), 157.2 (2C), 162.1 (2C), 163.1, 164.0; HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O12S (MH+) 1237.6444; found 1237.6438。【００５４】
（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（８ｃ）
実施例１（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の代わりに、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ｃ）を用いて行った（収率１８％）。
［α］26D -60.0 (c 0.101, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.15-1.26 (m, 1H), 1.28-1.49 (m, 4H), 1.52-1.74 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 3H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-7.40 (br s, 4H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79-7.89 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.0 (2C), 26.1, 27.5, 29.6, 35.9, 37.2, 43.7, 50.2, 54.7, 54.9, 56.5 (2C), 115.0 (2C), 125.8, 126.2, 126.9, 127.4, 127.5, 127.6, 127.9, 128.1, 130.1 (2C), 132.0, 132.8, 133.0, 155.9, 156.8, 156.8, 158.3, 165.8, 168.7, 171.1, 171.5; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3948。
実施例５【００５５】
（１）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−］（６ｅ）
実施例１（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−アルドキシム（５ｅ）を用いて行った(アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率３２％）。
黄色油状物；［α］27D +4.02 (c 0.141, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (s, 9H), 1.32-1.40 (m, 4H), 1.39 (s, 12H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.93 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.85-3.00 (m, 6H), 3.82-4.00 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 1H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.25-6.45 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 5H), 8.43-8.49 (m, 1H), 9.51 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C), 17.0, 17.2, 17.2 (2C), 17.7, 21.7, 22.3, 22.6, 22.7, 22.8 (3C), 22.9, 23.0, 24.1, 33.3 (3C), 33.4, 33.6, 33.7, 34.7, 35.9, 40.9 (2C), 47.4, 47.6, 82.9, 91.2, 91.4, 121.3 (2C), 121.4 (2C), 128.7 (3C), 128.7, 129.4 (2C), 129.5 (2C), 132.6, 132.6, 132.9, 134.1 (2C), 134.7, 135.2, 136.6 (2C), 136.9, 138.0, 138.3, 139.3, 139.3, 142.4, 160.2 (2C), 162.6, 167.4 (2C), 167.5, 176.1; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。【００５６】
（２）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−］（７ｅ）
実施例１（４）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の代わりにcyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−］（６ｅ）を用いて行った（収率３７％）。
黄色油状物；［α］27D -4.12 (c 0.100, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.96 (s, 9H), 0.98 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 8H), 1.92-2.00 (m, 6H), 2.37-2.44 (br s, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.85-2.97 (m, 8H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.03-4.25 (m, 2H), 4.40-4.58 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.29-6.46 (br s, 2H), 6.75-6.89 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.68-8.85 (m, 6H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.1, 12.3, 17.6 (2C), 17.8 (4C), 18.9 (2C), 28.1 (2C), 28.3 (2C), 28.5, 28.5, 29.0 (4C), 29.5 (4C), 42.2 (2C), 42.5 (2C), 86.1, 86.3, 86.3, 116.3, 123.6 (2C), 123.7, 124.4 (2C), 125.8, 125.9, 127.4, 127.7 (2C), 127.8 (2C), 130.1 (2C), 131.4, 131.5 (2C), 131.8, 133.2, (2C) 134.2 (2C), 137.3 (2C), 155.0, 156.1, 157.5, 157.6, 162.3 (2C), 163.2, 170.1, 171.1, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6216。【００５７】
（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−］（８ｅ）
実施例１（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の代わりに、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−］（７ｅ）を用いて行った（収率１８％）。
［α］26D -40.0 (c 0.140, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.18-1.40 (m, 4H), 1.42-1.62 (m, 4H), 2.79 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 2.95-3.07 (m, 5H), 3.17 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73-7.50 (br s, 4H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.78-7.89 (m, 4H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.0 (2C), 29.1 (2C), 31.3 (2C), 52.9, 56.6, 58.9 (2C), 109.5 (2C), 112.4, 115.4, 125.1, 126.1, 127.3, 127.3, 127.5, 127.7, 127.7, 128.9, 130.1, 131.8, 132.9, 135.6, 156.5, 156.7, 156.9, 169.7, 171.5, 172.3, 174.3, 175.2, 176.4, 177.1; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3947。
実施例６【００５８】
（１）cyclo［−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ｆ）
実施例１（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−アルドキシム（５ｆ）を用いて行った(アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率５０％）。
黄色油状物；［α］27D -64.9 (c 0.436, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.26 (s, 9H), 1.26-1.40 (m, 4H), 1.40 (s, 12H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 6H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 3H), 4.63-4.68 (m, 1H), 6.22 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.23-6.30 (br s, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H), 10.06 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2, 12.3, 17.6, 17.7, 18.9, 19.0, 28.2, 28.3, 28.4 (2C), 28.5 (3C), 29.0, 29.5 (4C), 29.6, 30.1, 30.8, 35.8 (2C), 42.4 (2C), 49.1 (2C), 54.5, 77.6, 86.3, 86.4, 116.3, 123.2, 123.4, 124.3, 124.4, 125.2, 125.9, 127.1, 127.3, 127.4, 127.6, 127.7, 129.7, 129.8, 131.4, 131.7, 132.9, 133.5, 136.6, 137.3, 137.4, 148.9, 153.1, 156.0, 157.5, 157.5, 161.6, 162.4 (2C), 168.5, 169.7, 172.8, 176.2, 179.4, 179.6; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。【００５９】
（２）cyclo［−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ｆ）
実施例１（４）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の代わりにcyclo［−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（６ｆ）を用いて行った（収率３６％）。
黄色油状物；［α］27D -11.2 (c 0.108, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.26-1.38 (m, 8H), 1.39 (s, 6H), 1.45-1.62 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.16-3.40 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.14 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 2H), 6.29-6.52 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83-6.84 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12-7.19 (br s, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.58-7.82 (m, 5H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3, 12.4, 17.6, 17.7, 18.9, 19.1, 28.3, 28.3 (3C), 28.3 (4C), 28.6 (4C), 28.7, 29.6 (4C), 30.9, 35.9, 42.5 (2C), 49.2, 77.6, 86.4, 86.4, 116.4, 123.3, 123.5, 124.4 (2C), 124.4, 125.3, 125.9, 127.2, 127.4, 127.5, 127.6, 127.7, 129.8, 129.9, 131.5, 131.8, 132.9, 133.6, 136.7, 137.4, 149.1, 153.1, 156.1, 157.5, 157.6, 161.7 (2C), 162.4, 168.6, 169.8, 172.9, 176.3, 179.5, 179.6; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6223。【００６０】
（３）cyclo［−Ｔｙｒ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（８ｆ）
実施例１（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の代わりに、cyclo［−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（７ｆ）を用いて行った(収率３２％）。
［α］26D +61.6 (c 0.160, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.12-1.22 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 10.2 Hz, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 15.0, 5.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.3, 9.2 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80-7.40 (br s, 4H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74-7.88 (m, 3H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.1 (2C), 27.8 (2C), 36.1, 36.3, 53.7, 54.4, 56.4, 57.7, 115.3 (2C), 125.5, 126.0, 127.4, 127.7 (2C), 130.1 (3C), 131.8 (2C), 132.9 (3C), 135.9, 156.4, 156.7, 156.9 (2C), 159.0, 167.4, 168.3, 169.5, 170.8, 171.0; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3939。
実施例７【００６１】
（１）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｄ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｇ）
実施例１（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｄ−Ｎａｌ−アルドキシム（５ｇ）を用いて行った(アミノオキシ−（２−Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率５８％）。
黄色油状物；［α］27D +44.5 (c 0.213, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.21-1.40 (m, 8H), 1.38 (s, 12H), 2.00 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 6H), 2.94 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 14.8, 8.5 Hz, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 6.27-6.49 (br s, 4H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.68-7.85 (m, 3H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.00-8.09 (m, 1H), 8.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C), 17.6 (2C), 19.0 (2C), 25.0, 27.7, 28.3 (2C), 28.5 (2C), 28.6 (2C), 28.7, 29.0, 29.5 (4C), 30.8 (2C), 35.8, 42.5, 48.6 (2C), 54.6, 55.2, 77.7, 79.2, 86.3, 116.3 (2C), 123.6, 124.3 (2C), 124.4 (2C), 125.2, 125.8, 127.3, 127.4, 127.5, 127.5, 127.6, 128.0, 129.5, 131.3, 131.4, 131.5, 131.7, 132.9, 134.2, 136.3, 137.3, 151.1, 153.7, 155.9, 157.5 (2C), 162.3, 169.9, 171.5, 171.9, 172.5, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6150。【００６２】
（２）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｄ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｇ）
実施例１（４）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｄ）の代わりにcyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｄ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（６ｇ）を用いて行った(収率３５％)。
黄色油状物；［α］27D -9.02 (c 0.106, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.30 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.84-3.00 (m, 6H), 2.94 (s, 4H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 2H), 6.29-6.51 (br s, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H) 7.65-7.74 (m, 2H), 7.56-7.83 (m, 3H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3, 12.4, 17.6 (2C), 18.8 (2C), 25.0, 27.7, 28.2, 28.3 (2C), 28.5, 28.6, 28.7 (2C), 29.0, 29.3, 29.5 (2C), 30.8, 35.8, 37.0, 42.5, 45.9, 48.6 (2C), 54.6, 55.2, 77.7, 79.2, 86.3, 116.3 (2C), 123.6, 124.3 (2C), 124.4, 125.2, 125.8, 127.3, 127.4, 127.4, 127.5, 127.5, 128.0, 129.5, 131.4, 131.4, 131.5, 131.7, 132.9, 134.2, 136.3, 137.3, 151.1, 153.7, 155.9 (2C), 157.5 (2C), 162.4, 169.9, 171.5, 171.9, 172.5, 177.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6223。【００６３】
（３）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｇ）
実施例１（５）cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｄ）の代わりに、cyclo［−Ｄ−Ｔｙｒ（tert−Ｂｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｄ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（７ｇ）を用いて行った（収率３３％）。
［α］26D +18.4 (c 0.126, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.12-1.21 (m, 1H), 1.21-1.28 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70-7.50 (br s, 4H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ24.9, 25.0 (2C), 28.4 (2C), 28.5, 53.1 (2C), 53.5 (2C), 53.5, 54.1, 56.2, 115.0 (2C), 126.3, 127.1, 127.2, 127.5, 127.5 (2C), 128.0, 130.0 (2C), 132.9 (2C), 133.2 (2C), 156.0, 156.7, 156.8, 166.6, 168.6, 170.0, 171.3, 171.8; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3948。
【実施例２】
【００６４】
１．ＣＸＣＲ４拮抗活性の評価
[125Ｉ］−ＳＤＦ−１結合阻害能の測定
ＣＸＣＲ４を発現するＨＥＫ２９３細胞株から受容体膜画分を作製した。リガンド結合は、アッセイ緩衝液(２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ ショ糖、０．５％ＢＳＡ)中、阻害剤 ５０μＬ、[125Ｉ］−ＳＤＦ−１α(０．２nｍｏｌ／Ｌ、パーキンエルマーライフサイエンス社) ２５μＬ及び膜／ビーズ混合物[５μg／ウェルの膜、０．５ｍｇ／ウェルのＰＶＴ ＷＧＡビーズ(アマシャム社)] ２５μＬを加え、オプティプレート(登録商標：パーキンエルマーライフサイエンス社)のウェル中、室温で１時間インキュべートした。結合放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）により、１分間／ウェルで計測した。試験化合物の阻害活性(ＩＣ５０)は、[125I］−ＳＤＦ−１の受容体への結合の阻害能に基づいて決定した（表１）。
【表１】
2012118124.tif 000022
【００６５】
２．抗ＨＩＶ活性の測定
３つのＨＩＶ−１株のペプチド感受性は、ＭＡＧＩアッセイによって測定した。標的細胞(ＨｅＬａ−ＣＤ４／ＣＣＲ５−ＬＴＲ−β-ｇａｌ；１０４細胞／ウェル)を９６ウェル平底マイクロタイター培養プレートに播種した。次の日、新鮮な培地において、細胞にＨＩＶ−１(６０ ＭＡＧＩ Ｕｎｉｔ／ウェル、４８時間培養後、６０の青色細胞を生じる)を接種し、様々な濃度の薬物の存在下培養した。ウイルスに曝露して４８時間後、Ｘ−Ｇａｌ(５-ブロモ-４-クロロ-３-インドリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）で染色された全ての青色細胞をウェルごとに計測した。試験化合物の活性は、ＨＩＶ−１複製を５０％阻害する濃度(５０％効果濃度[ＥＣ５０]）で決定した（表２）。
感染の第二受容体としてＣＸＣＲ４を用いるＮＬ４−３及びＩＩＩＢでは抗ウイルス活性が認められた一方で、ＣＣＲ５を用いるＢａＬでは活性が認められず、本発明化合物がＣＸＣＲ４特異的に作用していることが確認された。
【表２】
2012118124.tif 000023
【産業上の利用可能性】
【００６６】
今回見出した低分子化合物ＦＣ１３１の誘導体である本発明化合物は、ペプチド結合等価体を含む特徴的な化学構造を有し、ＦＣ１３１とほぼ同等の分子サイズでありながら極めて強力なＣＸＣＲ４拮抗活性を示すことから、実用化レベルに達しているものと思われる。従って、本発明化合物は、エイズ、白血病、腫瘍（増殖・転移）、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患に対する予防及び／又は治療剤、及び幹細胞移植等に用いられる血液幹細胞の採取のための前処置への使用に関する薬剤及び科学実験用試薬等として有用である。
【配列表】
2012118124000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月25日(2012.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
2012118124.tif 000032
（式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はイミダゾール基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３−グアニジノプロピル、４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５及びＹ１〜Ｙ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１〜Ｘ５の１〜３個がＮＨを表し、その他が酸素原子を表し；
ｐは０又は１の整数であって、ただしｐ＝１の場合Ｒ５は、水素原子である。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
下式（Ｉａ）
【化２】
2012118124.tif 000033
（式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はイミダゾール基が置換してもよいＣ１−６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３−グアニジノプロピル、４−グアニジノブチル、３−カルバモイルアミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び２−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｘ１〜Ｘ５のいずれか１個がＮＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がｐ−ヒドロキシフェニル基、及びｐ−ヒドロキシフェニルメチル基から選択され；
Ｒ４がベンジル、３−インドリルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ベンゾチエニルメチル、及びメチルから選択される；
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ｐ−ヒドロキシベンジル、Ｒ２及びＲ３がいずれも３−グアニジノプロピル、Ｒ４が２−ナフチルメチル、Ｒ５が水素原子である請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
ｃｙｃｌｏ［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（化合物番号８ｂ）、ｃｙｃｌｏ［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−］（化合物番号８ｃ）、ｃｙｃｌｏ［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（化合物番号８ｄ）、ｃｙｃｌｏ［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−］（化合物番号８ｅ）又はｃｙｃｌｏ［−Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｎａｌ−ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］−Ｇｌｙ−］（化合物番号８ｇ）
［（式中、ψ［Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ］は、アミド結合が、アミジン型［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−］に置換されていることを表す。］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１−５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
ＣＸＣＲ４の阻害がその予防及び／又は治療に有効な疾患に対して用いられる請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
ウイルス感染症、白血病、癌、炎症、又は慢性関節リウマチの予防及び／又は治療のための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＨＩＶの予防及び／又は治療のための、請求項６記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2012118124.tif 000034
2012118124.tif 000035
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