(57)【要約】  従来有効な治療手段のないリンパ浮腫に対して有効な新たな予防治療剤を提供する。  次式（１）（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。2012046772.tif 000011
2012046772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
2012046772.tif 000007
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。
【請求項２】
Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項１記載のリンパ浮腫予防治療剤。
【請求項３】
有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項１記載のリンパ浮腫予防治療剤。
【請求項４】
有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項１記載のリンパ浮腫予防治療剤。
【請求項５】
リンパ浮腫予防治療用の、次式（１）
【化２】
2012046772.tif 000008
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項５記載の化合物、そのラクトン体又はそれらの塩。
【請求項７】
ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項５記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項８】
プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項５記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項９】
リンパ浮腫予防治療剤製造のための、次式（１）
【化３】
2012046772.tif 000009
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項９記載の使用。
【請求項１２】
有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項９記載の使用。
【請求項１３】
次式（１）
【化４】
2012046772.tif 000010
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を投与することを特徴とするリンパ浮腫の予防治療方法。
【請求項１４】
Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、従来有効な治療法のないリンパ浮腫の予防治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リンパ浮腫は、リンパ管の機能不全とリンパ液貯留により、四肢の肥大と機能障害、繰り返す蜂窩織炎やリンパ漏などを生じ、患者のＱＯＬを著しく低下させる重篤な疾患である。多くの患者が日常生活にも支障を来しているにもかかわらず、有効な予防・治療法は存在せず、マッサージと弾性ストッキングによる圧迫療法などにより、一時的に浮腫を軽減することで対応されているのが現状である。このような重篤な疾患であるにもかかわらず、明確な診断基準がなく、さらに医療従事者においても患者ＱＯＬを著しく損なう疾患であるという認識が低いため、患者数の明確なデータもないのが現状である。【０００３】
日本国では外科・婦人科手術の際のリンパ節郭清後に発症する続発性が圧倒的に多いが、単に術後のリンパ管閉塞・除去によって急性に生じる疾患ではなく、多くが術後３−５年の経過を経て発症する。発症メカニズムは全く不明であり、有効な予防法もない。しかしながら、乳がん手術後の１０〜３０％、子宮がん手術後の１２〜４０％に発症すると報告されており、日本国内で上肢リンパ浮腫患者が３〜５万人、下肢リンパ浮腫患者が５〜７万人存在すると推定されている。【０００４】
リンパ浮腫に対する治療手段として、リンパ管のＮＯ（一酸化窒素）を増加させることが提案されている（特許文献１）。この文献には、ＮＯ産生を抑制することにより、リンパの流れが減少したことから、逆に、ＮＯを増強すればリンパの流れが増強すると考えられる旨の記載があり、ＮＯを増加させる薬剤の例としてスタチン類が記載されている。また特許文献２には、ＶＥＧＦ−Ｃを投与するとリンパ浮腫が改善することが記載され、リンパ浮腫が抗炎症剤で治療できる可能性のあることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１０７４６１
【特許文献２】ＵＳ２００８／００５１６４４  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、リンパ浮腫が通常の炎症によって生じる浮腫とは全く異なるものであり、非ステロイド性抗炎症薬等の抗炎症剤で治療できない疾患であることは周知である。
従って、本発明の課題は、従来有効な治療手段のないリンパ浮腫に対して有効な新たな予防治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、まず、外科、婦人科手術の際のリンパ節郭清後にリンパ浮腫の発症が多いことに鑑み、リンパ管結紮によるリンパ浮腫モデルを作製した。その結果、マウスの鼡径リンパ節及び腋窩リンパ節を結ぶリンパ管を数ヶ所結紮すれば、再現性良くヒトのリンパ浮腫と同様の浮腫及び組織内へのリンパ液の漏出が生じることを見出した。このモデルを用いて、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤であるスタチン類のリンパ浮腫に対する作用を検討したところ、スタチン類が優れたリンパ浮腫抑制効果を有することを見出した。さらに、リンパ浮腫とＮＯとの関係を確認するため、血管内皮型ＮＯ合成酵素遺伝子（ｅＮＯＳ）欠損マウスを用いてリンパ浮腫に対するスタチン類の作用を検討したところ、スタチン類のリンパ浮腫抑制作用は、ＮＯ産生とは無関係であることを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１６］に関する。
［１］次式（１）【０００９】
【化１】
2012046772.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。
［２］Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である［１］記載のリンパ浮腫予防治療剤。
［３］有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［１］記載のリンパ浮腫予防治療剤。
［４］有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［１］記載のリンパ浮腫予防治療剤。
［５］リンパ浮腫予防治療用の、次式（１）【００１１】
【化２】
2012046772.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩。
［６］Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である［５］記載の化合物、そのラクトン体又はそれらの塩。
［７］ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［５］記載の化合物又はそれらの塩。
［８］プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［５］記載の化合物又はそれらの塩。
［９］リンパ浮腫予防治療剤製造のための、次式（１）【００１３】
【化３】
2012046772.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩の使用。
［１０］Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である［９］記載の使用。
［１１］有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［９］記載の使用。
［１２］有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［９］記載の使用。
［１３］次式（１）【００１５】
【化４】
2012046772.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基示す。）
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を投与することを特徴とするリンパ浮腫の予防治療方法。
［１４］Ｒ１が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である［１３］記載の方法。
［１５］有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［１３］記載の方法。
［１６］有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である［１３］記載の方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、従来有効な治療手段のなかったリンパ浮腫が顕著に抑制できるため、外科、婦人科手術後の患者のＱＯＬが顕著に改善できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】野生型マウス及びｅＮＯＳ欠損マウスのリンパ浮腫（皮膚の厚さ）に対するピタバスタチンの作用を示す図である。
【図２】リンパ浮腫（皮膚の厚さ）に対するピタバスタチン、アトルバスタチン及びプラバスタチンの作用を示す図である。
【図３】リンパ浮腫におけるリンパ液の漏出に対するピタバスタチンの作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
式（１）で表わされる化合物のＲ１で示される有機基は、置換基を有していてもよい環構造を有する有機基が好ましい。
環構造を有する有機基としては、インドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基及びフェニルフリル基が挙げられ、特にヘキサヒドロナフチル基、インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基及びキノリル基が好ましい。
【００２０】
これらの環構造を有する有機基に置換していてもよい置換基としては、ヒドロキシ基、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキル置換アミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、置換フェニルスルホニルアミノ基、１個又は２個のアルキル又はフェニル等が置換していてもよいカルバモイル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、フェニル基及びオキソ基が挙げられる。
【００２１】
これらの環構造を有する有機基に置換してもよい置換基のうち、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル置換アミノ基、炭素数１〜４のアルキル置換炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキル置換フェニルスルホニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル基、フェニル置換カルバモイル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基及びフェニル基が好ましく、特にイソプロピル基、シクロプロピル基及びｐ−フルオロフェニル基が好ましい。
【００２２】
Ｒ２で表わされるアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
【００２３】
ラクトン誘導体は、対応する式（１）で表わされる化合物を、常法のラクトン化法、例えば酸性条件下に付すことにより得られる。
【００２４】
式（１）で表わされる化合物及びそのラクトン誘導体の塩は、生理学的に許容し得る塩であって、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、フェネチルアミン塩等の有機アミン塩及びアンモニウム塩等が挙げられるが、ナトリウム塩、カルシウム塩がより好ましい。
【００２５】
これらの化合物は、例えば米国特許第４，７３９，０７３号及びヨーロッパ特許願公開第１１４，０２７号；ヨーロッパ特許出願公開第３６７，８９５号；米国特許第５，００１，２５５号、第４，６１３，６１０号、第４，８５１，４２７号、第４，７５５，６０６号、第４，８０８，６０７号、第４，７５１，２３５号、第４，９３９，１５９号、第４，８２２，７９９号、第４，８０４，６７９号、第４，８７６，２８０号、第４，８２９，０８１号、第４，９２７，８５１号、第４，５８８，７１５号；及びＦ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，１２１−１４６（１９９１）、ヨーロッパ特許出願公開第３０４，０６３号；ヨーロッパ特許出願公開第３３０，０５７号、米国特許第５，０２６，７０８号、第４，８６８，１８５号；ヨーロッパ特許出願公開第３２４，３４７号；ヨーロッパ特許出願公開第３００，２７８号；米国特許第５，０１３，７４９号、第５，８７２，１３０号、第５，８５６，３３６号、米国特許第４，２３１，９３８号、米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，３４６，２２７号、米国特許第５，３５４，７７２号、米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第５，１７７，０８０号、米国特許第３，９８３，１４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号、米国特許第５，２６０，４４０号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５，４３７，（１９７７）、日本国特許第２，５６９，７４６号、ヨーロッパ特許第３０４，０６３号及び米国特許第５，８５６，３３６号に記載されている。
【００２６】
本発明のリンパ浮腫予防治療剤の有効成分としては、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（Ｓ）−２−メチルブチレート）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル  ２，２−ジメチルブタノエート）、プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号：（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸）、フルバスタチン（米国特許第５，３５４，７７２号：（３ＲＳ，５ＳＲ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）、アトルバスタチン（米国特許第５，２７３，９９５号：（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸）、セリバスタチン（米国特許第５，１７７，０８０号：（３Ｒ，５Ｓ）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号：（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（Ｓ）−２−メチルブチレート）、ロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号：７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノピリミジン）−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸）、ピタバスタチン（米国特許第５，８５６，３３６号、日本国特許第２，５６９，７４６号：（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸又はそれらの塩が好ましく、特にプラバスタチン又はその塩、ピタバスタチン又はその塩、アトルバスタチン又はその塩が好ましい。
【００２７】
式（１）で表される化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩（以下、スタチン類ともいう）は、リンパ浮腫を顕著に抑制し、組織中へのリンパ液の漏出を抑制するため、リンパ浮腫の予防及び治療剤として有用である。また、本発明のスタチン類のリンパ浮腫抑制作用は、ｅＮＯＳを発現しないモデルでも得られたことから、スタチン類のＮＯ産生作用とは無関係に生じるものである。なお、スタチン類のリンパ浮腫抑制作用は、リンパ浮腫発症の原因と考えられる手術前、又は手術後発症前の投与により、より顕著となる。さらに、スタチン類は、既に高コレステロール血症治療薬として広く使用されていることから、安全性においても問題がない。
【００２８】
本発明におけるスタチン類の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与及び静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。
またこのような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の１種以上の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２９】
これらの投与形態のうち、経口投与が好ましい。経口投与用製剤の調製にあたっては、有効成分の安定性を考慮してｐＨを調整（特開平２−６４０６号、日本国特許第２，７７４，０３７号、ＷＯ９７／２３２００号等）するのが好ましい。
【００３０】
これらの医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別及び症状によって異なるが、通常成人の場合、式（１）で表される化合物として、一日０．０１〜１０００ｍｇ、さらに０．１〜１００ｍｇ、特に１〜５０ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与するのが好ましい。
【００３１】
スタチン類の投与時期は、多くのリンパ浮腫の発症時期が手術後数年経過した後であることを考慮すれば、手術後発症前に予防的に投与する手段、発症後にその症状を改善するために投与する手段のいずれかが望ましい。このうち、手術後発症前に予防的に投与するのがより好ましく、その投与量は前記のようにするのが好ましい。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３３】
実施例
（実験方法）
（１）マウス腹壁リンパ浮腫モデル作成
手術時８週齢雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス又はＣ５７ＢＬ／６Ｊ遺伝的背景のｅＮＯＳ欠損マウスにネンブタール６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、リンパ節、リンパ管を同定するための１％エバンスブルーを右足背部、手背部、臀部に０．０５ｍＬずつ皮下注射する。腹部の除毛を行い、腹部扉状皮膚切開にて右の腹壁の鼡径リンパ節、腋窩リンパ節、それらを結ぶリンパ管を同定し、リンパ管を腋窩リンパ節近くで２〜３箇所結紮し、腋窩リンパ節を切除した後、皮膚縫合して終了する。術後７日目に再び腹部扉状皮膚切開をして腹壁組織を採取する。【００３４】
（２）スタチン類の投与方法
１日１回術前３日から術後７日に蒸留水で溶解したスタチン類を２５０μｌずつ経口投与した。コントロール群のマウスには蒸留水を同様の方法で投与した。
実験１）ピタバスタチン１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝４）とＣ５７ＢＬ／６Ｊ遺伝的背景のｅＮＯＳ欠損マウス（ｎ＝４）に投与した。
実験２）ピタバスタチン１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、アトルバスタチン２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（各スタチンｎ＝４）に投与した。
実験３）ピタバスタチン１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、アトルバスタチン１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、プラバスタチン１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙをＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（各スタチンｎ＝３，４，３）に投与した。【００３５】
（薬効評価）
１）肉眼的検討
術後７日目、１４日目に鼡径リンパ節に１％エバンスブルー０．０５μｌを局所注射してリンパ管造影を行い、リンパ液の漏出、走行を評価した。
２）皮下組織の厚さによる浮腫評価
組織はメタノール固定パラフィン切片をヘマトキシリン染色し、解剖学的に組織間液が貯留しやすいマウスの最下部位である鼡径上部切片の皮膚の厚さを計測した。【００３６】
正常群、溶媒（水）投与群及びピタバスタチン投与群の７日後の鼡径上部切片の皮膚の厚さを図１に示す（実験１）の結果）。図１中灰色四角は野生型マウスの結果である。黒四角は、ｅＮＯＳ欠損マウスの結果である。野生型マウスにおいてもｅＮＯＳ欠損マウスにおいても同様に、ピタバスタチン投与により、顕著にリンパ浮腫が抑制された。この結果、スタチン類は、リンパ浮腫を顕著に抑制し、その作用はｅＮＯＳ発現の有無とは無関係であることがわかる。すなわち、スタチン類のリンパ浮腫抑制作用はＮＯ産生とは関連していないことが明らかである。【００３７】
また、ピタバスタチン、アトルバスタチン及びプラバスタチン投与による皮膚の厚さ（７日後）を図２に示す（実験２）と実験３）の結果をあわせて示す）。ピタバスタチン同様にアトルバスタチン及びプラバスタチンも、リンパ浮腫を顕著に抑制することがわかる。【００３８】
実験３）の投与方法で各スタチンを投与し、リンパ節組織の造影によるリンパ液の漏出、走行を評価した結果、溶媒投与群では、（７日後、１４日後）ともに顕著なリンパ液の漏出が認められた。これに対し、ピタバスタチン投与群では、リンパ液の漏出が顕著に抑制されていた（図３）。また、アトルバスタチン投与群及びプラバスタチン投与群も同様であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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