(57)【要約】下記一般式（１）又は一般式（５）2012147861.tif 000035で表される化合物を有効成分として含むエンドセリン−１産生抑制用組成物、美白用組成物、細胞増殖促進用組成物、又は、シワ、タルミの改善用組成物。
2012147861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2012147861.tif 000015
（式中、Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、下記一般式（２）
【化２】
2012147861.tif 000016
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるカルボキシエステル基、下記一般式（３）
【化３】
2012147861.tif 000017
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるアシル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数を示し、ｍは０又は１）を示す。
Ｒ２は、水素原子、水酸基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、下記一般式（４）
【化４】
2012147861.tif 000018
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基、アセトキシ基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を表す。）
で表される官能基、若しくは−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示すか、Ｒ３若しくはＲ４とＲ５若しくはＲ６とが一緒になって−Ｏ−を示すか、又はＲ５若しくはＲ６とＲ７若しくはＲ８とが一緒になって−Ｏ−を示すか、Ｒ５若しくはＲ６とＲ７とが一緒になって二重結合を示す。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）は、Ｒ１〜Ｒ１２のうち１つのみである。）
で表される化合物、又は
下記一般式（５）
【化５】
2012147861.tif 000019
（式中Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同じである。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、上記一般式（４）で表される官能基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される官能基は、Ｒ１〜Ｒ９のうち１つのみである。）
で表される化合物を有効成分として含むエンドセリン−１産生抑制用組成物。
【請求項２】
上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
下記一般式（１）
【化６】
2012147861.tif 000020
（式中、Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、下記一般式（２）
【化７】
2012147861.tif 000021
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるカルボキシエステル基、下記一般式（３）
【化８】
2012147861.tif 000022
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるアシル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数を示し、ｍは０又は１）を示す。
Ｒ２は、水素原子、水酸基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、下記一般式（４）
【化９】
2012147861.tif 000023
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基、アセトキシ基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を表す。）
で表される官能基、若しくは−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示すか、Ｒ３若しくはＲ４とＲ５若しくはＲ６とが一緒になって−Ｏ−を示すか、又はＲ５若しくはＲ６とＲ７若しくはＲ８とが一緒になって−Ｏ−を示すか、Ｒ５若しくはＲ６とＲ７とが一緒になって二重結合を示す。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）は、Ｒ１〜Ｒ１２のうち１つのみである。）
で表される化合物、又は
下記一般式（５）
【化１０】
2012147861.tif 000024
（式中Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同じである。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、上記一般式（４）で表される官能基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される官能基は、Ｒ１〜Ｒ９のうち１つのみである。）
で表される化合物を有効成分として含む美白用組成物。
【請求項４】
上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
下記一般式（１）
【化１１】
2012147861.tif 000025
（式中、Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、下記一般式（２）
【化１２】
2012147861.tif 000026
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるカルボキシエステル基、下記一般式（３）
【化１３】
2012147861.tif 000027
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるアシル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数を示し、ｍは０又は１）を示す。
Ｒ２は、水素原子、水酸基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、下記一般式（４）
【化１４】
2012147861.tif 000028
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基、アセトキシ基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を表す。）
で表される官能基、若しくは−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示すか、Ｒ３若しくはＲ４とＲ５若しくはＲ６とが一緒になって−Ｏ−を示すか、又はＲ５若しくはＲ６とＲ７若しくはＲ８とが一緒になって−Ｏ−を示すか、Ｒ５若しくはＲ６とＲ７とが一緒になって二重結合を示す。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）は、Ｒ１〜Ｒ１２のうち１つのみである。）
で表される化合物、又は
下記一般式（５）
【化１５】
2012147861.tif 000029
（式中Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同じである。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、上記一般式（４）で表される官能基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される官能基は、Ｒ１〜Ｒ９のうち１つのみである。）
で表される化合物を有効成分として含む細胞増殖促進用組成物。
【請求項６】
上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
下記一般式（１）
【化１６】
2012147861.tif 000030
（式中、Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、下記一般式（２）
【化１７】
2012147861.tif 000031
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるカルボキシエステル基、下記一般式（３）
【化１８】
2012147861.tif 000032
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるアシル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数を示し、ｍは０又は１）を示す。
Ｒ２は、水素原子、水酸基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、下記一般式（４）
【化１９】
2012147861.tif 000033
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基、アセトキシ基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を表す。）
で表される官能基、若しくは−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示すか、Ｒ３若しくはＲ４とＲ５若しくはＲ６とが一緒になって−Ｏ−を示すか、又はＲ５若しくはＲ６とＲ７若しくはＲ８とが一緒になって−Ｏ−を示すか、Ｒ５若しくはＲ６とＲ７とが一緒になって二重結合を示す。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）は、Ｒ１〜Ｒ１２のうち１つのみである。）
で表される化合物、又は
下記一般式（５）
【化２０】
2012147861.tif 000034
（式中Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同じである。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、上記一般式（４）で表される官能基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される官能基は、Ｒ１〜Ｒ９のうち１つのみである。）
で表される化合物を有効成分として含むシワ、タルミの改善用組成物。
【請求項８】
上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む請求項７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、化粧品、医薬部外品、又は医薬品として使用できるエンドセリン−１産生抑制用組成物、美白用組成物、細胞増殖促進用組成物、シワ、タルミ、皮膚血流、くすみ、又はくまの改善用組成物、及び肌透明感の向上用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハルパゴシドは、抗炎症作用を有することが知られている。
例えば、特許文献１は、主成分としてハルパゴシドを含むデビルスクロー粉末を添加した食品製剤を、変形性膝関節症の成人に８週間にわたり投与したところ、変形性膝関節症が改善されたことを教えている。
また、特許文献２は、デビルスクローから抽出したハルパゴシド含有画分が、リューマチ関節炎の患者から採取した滑膜細胞の増殖抑制と、滑膜細胞による血管新生促進のＣＡＭ誘導を抑制し、関節炎の治療に優れた効果を奏したことを教えている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００１−３４６５４５
【特許文献２】特開２００２−２０１１３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規なエンドセリン−１産生抑制用組成物、美白用組成物、細胞増殖促進用組成物、シワ、タルミ、皮膚血流、くすみ、又はくまの改善用組成物、及び肌透明感の向上用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、
下記一般式（１）
【化１】
2012147861.tif 000003
（式中、Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、下記一般式（２）
【化２】
2012147861.tif 000004
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるカルボキシエステル基、下記一般式（３）
【化３】
2012147861.tif 000005
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるアシル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数を示し、ｍは０又は１）を示す。
Ｒ２は、水素原子、水酸基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、下記一般式（４）
【化４】
2012147861.tif 000006
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基、アセトキシ基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を表す。）
で表される官能基、若しくは−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示すか、Ｒ３若しくはＲ４とＲ５若しくはＲ６とが一緒になって−Ｏ−を示すか、Ｒ５若しくはＲ６とＲ７若しくはＲ８とが一緒になって−Ｏ−を示すか、Ｒ５若しくはＲ６とＲ７とが一緒になって二重結合を示す。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）は、Ｒ１〜Ｒ１２のうち１つのみである。）
で表される化合物、又は
下記一般式（５）
【化５】
2012147861.tif 000007
（式中Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同じである。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、上記一般式（４）で表される官能基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される官能基は、Ｒ１〜Ｒ９のうち１つのみである。）
で表される化合物が、ヒト表皮角化細胞（ケラチノサイト）からのエンドセリン−１の産生を抑制し、また、実際に、紫外線照射による皮膚中のメラニン増加を抑制することを見出した。
また、上記の化合物が、ヒト表皮角化細胞の生細胞数を増加させることを見出した。さらに、皮膚細胞に対する毒性を有さないことを見出した。【０００６】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の各組成物を提供する。
項１．  下記一般式（１）
【化６】
2012147861.tif 000008
（式中、Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、下記一般式（２）
【化７】
2012147861.tif 000009
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるカルボキシエステル基、下記一般式（３）
【化８】
2012147861.tif 000010
（式中、Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基、又は置換基（炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、アミノ基からなる群より選ばれる少なくとも１の置換基）を有していてよいフェニル基を示す。）で表されるアシル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数を示し、ｍは０又は１）を示す。
Ｒ２は、水素原子、水酸基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、下記一般式（４）
【化９】
2012147861.tif 000011
(式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基、アセトキシ基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を表す。）
で表される官能基、若しくは−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示すか、Ｒ３若しくはＲ４とＲ５若しくはＲ６とが一緒になって−Ｏ−を示すか、又はＲ５若しくはＲ６とＲ７若しくはＲ８とが一緒になって−Ｏ−を示すか、Ｒ５若しくはＲ６とＲ７とが一緒になって二重結合を示す。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）ｎ（ｎは１〜１０の整数）又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）は、Ｒ１〜Ｒ１２のうち１つのみである。）
で表される化合物、又は
下記一般式（５）
【化１０】
2012147861.tif 000012
（式中Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同じである。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のヒドロキシアルキル基、−ＯＲ（Ｒは、炭素数１〜４０のアルキル基を示す）、上記一般式（２）で表されるカルボキシエステル基、上記一般式（３）で表されるアシル基、上記一般式（４）で表される官能基、又は−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）を示す。
但し、−（Ｃ６Ｈ１１Ｏ６）ｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される官能基は、Ｒ１〜Ｒ９のうち１つのみである。）
で表される化合物を有効成分として含むエンドセリン−１産生抑制用組成物。
項２．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項１に記載の組成物。
項３．  上記一般式（１）又は上記一般式（５）で表される化合物を有効成分として含む美白用組成物。
項４．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項３に記載の組成物。
項５．  上記一般式（１）又は上記一般式（５）で表される化合物を有効成分として含む細胞増殖促進用組成物。
項６．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項５に記載の組成物。
項７．  上記一般式（１）又は上記一般式（５）で表される化合物を有効成分として含むシワ、又はタルミの改善用組成物。
項８．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、組成物の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項７に記載の組成物。【０００７】
項９．  エンドセリン−１産生抑制のために使用される上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物。
項１０．  肌を白くするため、又は皮膚の白さを保つために使用される上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物。
項１１．  細胞増殖促進のために使用される上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物。
項１２．  シワ、又はタルミの改善のために使用される上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物。【０００８】
項１３．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物のエンドセリン−１産生抑制剤の製造のための使用。
項１４．  エンドセリン−１産生抑制剤が、上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、製剤の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項１３に記載の使用。
項１５．  上記一般式（１）又は上記一般式（５）で表される化合物の美白剤の製造のための使用。
項１６．  美白剤が、上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、製剤の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項１５に記載の使用。
項１７．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物の細胞増殖促進剤の製造のための使用。
項１８．  細胞増殖促進剤が、上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、製剤の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項１７に記載の使用。
項１９．  上記一般式（１）又は上記一般式（５）で表される化合物のシワ、又はタルミの改善剤の製造のための使用。
項２０．  シワ、又はタルミの改善剤が、上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、製剤の全量に対して、０．０００００１〜５０重量％含む項１９に記載の使用。【０００９】
項２１．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、表皮角化細胞からのエンドセリン−１の産生を抑制する工程を含む、エンドセリン−１の産生抑制方法。
項２２．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、肌を白くする、又は皮膚の白さを保つ工程を含む、肌を白くする、又は皮膚の白さを保つ方法。
項２３．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、細胞増殖を促進する工程を含む細胞増殖促進方法。
項２４．  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、シワ、又はタルミを改善する工程を含むシワ、又はタルミの改善方法。
【発明の効果】
【００１０】
上記一般式（１）又は上記一般式（５）で表される化合物を有効成分とする本発明組成物は、ケラチノサイト（表皮角化細胞）からのエンドセリン−１の産生を抑制する。エンドセリン−１は、紫外線刺激によりケラチノサイトから分泌されてメラノサイトに作用してメラニン産生を促進するので、本発明組成物は、紫外線による皮膚でのメラニンの蓄積を抑制し、肌を白く保つことができる。即ち、本発明組成物は、皮膚へのメラニンの沈着を抑制し、ひいてはメラニンの沈着により肌の色が黒くなるのを抑制できる。また、本発明組成物を使用しない場合に比べて、肌を白くすることができる。
実際に、本発明組成物は、皮膚モデルに塗布した場合に、極めて低濃度で、紫外線照射による肌へのメラニンの蓄積を抑制した。その効果は、美白効果を有することが知られているコウジ酸に比べて低濃度の有効成分で得られた。
また、エンドセリン−１は血管の収縮作用、及び血圧の上昇作用を有することが知られているので、本発明組成物は、エンドセリン−１の産生を抑制することにより、血管の過剰収縮や高血圧を改善できることが期待される。また、血管の過剰収縮を改善すれば、皮膚の血流が改善されるので、くすみ、及びくまを改善し、肌透明感を向上させることも期待できる。【００１１】
また、本発明組成物は、細胞（特に、表皮細胞、中でも、表皮角化細胞）を増殖させる。表皮を構成する細胞の殆どはケラチノサイト（表皮角化細胞）であるため、本発明組成物は、表皮のターンオーバーを促進することにより、シワ、及びタルミを効果的に、抑制、又は改善する。
また、エンドセリン−１は炎症のマーカーであるため、エンドセリン−１の産生を抑制する本発明組成物は、抗炎症作用を有することが期待される。
また、本発明組成物は、皮膚モデルに塗布した場合に、皮膚細胞に毒性を与えない。従って、非常に安全で、食品、化粧品、医薬部外品、及び医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ハルパゴシド、及びアウクビンがヒト表皮角化細胞からのエンドセリン−１の産生を抑制したことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のエンドセリン−１産生抑制用組成物、美白用組成物、細胞増殖促進用組成物、シワ、タルミ、皮膚血流、くすみ、又はくまの改善用組成物、及び肌透明感の向上用組成物は、上記一般式（１）又は上記一般式（５）の化合物を有効成分として含む組成物である。
【００１４】
一般式（１）の化合物
一般式（１）の化合物は、イリドイド配糖体の一種であり、ハルパゴシド類と称される化合物群である。
【００１５】
一般式（１）で表される化合物の具体例を以下に説明する。
＜化合物１＞
一般式（１）において、Ｒ１がカルボキシル基、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ８が水素原子、Ｒ６がp-メトキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が全て水素原子である官能基）、Ｒ７がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はＳｃｒｏｐｈｕｌｏｓｉｄｅＡ1（スクロフロシドＡ１）と称される。
この化合物は、Scrophalaria nodosaから抽出することができ、具体的には、Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ（1999）62（8）1079-1084に記載の方法により製造できる。
【００１６】
＜化合物２＞
一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素原子であり、Ｒ４が3,4−ジメトキシ−シンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、R16及びＲ１７が水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１5がメトキシ基である官能基）であり、Ｒ７が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。
この化合物は、Ａｓｉａｓａｒｕｍ  ｓｉｅｂｏｌｄｉｉから抽出することができ、具体的には、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（1999）54（3）218-223に記載の方法で製造できる。
【００１７】
＜化合物３＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ７が水酸基であり、Ｒ３〜Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がｐ−ヒドロキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ１５がヒドロキシル基である官能基）であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。
この化合物は、ＤｕｒａｎｔｅｒｅｃｔｏｓｉｄｅＣと称される化合物である。
この化合物は、Ｂｏｕｃｈｅａ  ｆｌｕｍｉｎｅｎｓｉｓ（Ｖｅｌｌ．）Ｍｏｌｄ．から抽出することができ、具体的には、Ｌａｔｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（2008）27（2）280-285に記載の方法で製造できる。
【００１８】
＜化合物４＞
Ｒ１、Ｒ3、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ２が水酸基であり、Ｒ４がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ６とＲ７とでエポキシ基（−Ｏ−）を形成し、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。
この化合物はＬｉｎａｒｉａから抽出することができ、具体的には、Ｂｕｌｇａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（1992）25（3）400-406に記載の方法で製造できる。
【００１９】
＜化合物５＞
Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ７が水素原子であり、Ｒ６がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、7-ｃｉｎｎａｍｏｙｌ-8-ｅｐｉｌｏｇａｎｉｃ  ａｃｉｄと称される化合物である。
この化合物は、Ａ．ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓから抽出することができ、具体的には、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1987）26（2）423-427に記載の方法で製造できる。
【００２０】
＜化合物６＞
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はａｖｉｃｅｎｎｉｏｓｉｄｅと称される化合物である。
この化合物は、Ａ．ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓから抽出することができ、具体的には、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1987）26（2）423-427に記載の方法で製造できる。
【００２１】
＜化合物７＞
Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５が水素原子であり、Ｒ４が4‐メトキシ‐3‐ヒドロキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１６及びＲ１７が水素原子であり、Ｒ１４がメトキシ基であり、Ｒ１５がヒドロキシル基である官能基）であり、Ｒ６とＲ７とでエポキシ基を形成し、Ｒ８がヒドロキシメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。
この化合物は、Ｖｅｒｏｍｉｃａ  ｐｅｒｅｇｒｉｎａから抽出することができ、具体的には、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（2009）32（2）207-213に記載の方法で製造できる。
【００２２】
＜化合物８＞
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７が水酸基であり、Ｒ８がメトキシ基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。
この化合物は、Ｔｅｕｃｒｉｕｍ  ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ  Ｌ．  ｖａｒ．から抽出することができ、具体的には、Ｔｕｒｋｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（2006）30（4）483-494に記載の方法で製造できる。
【００２３】
＜化合物９＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ８が水素原子であり、Ｒ６がｐ−ヒドロキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ１５がヒドロキシル基である官能基）であり、Ｒ７がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。
この化合物は、Ｄｅｓｆｏｎｔａｉｎｉａ  ｓｐｉｎｏｓａから抽出することができ、具体的には、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1986）25（8）1907-1912に記載の方法で製造できる。
【００２４】
＜化合物１０＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が水酸基であり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はｐｕｌｃｈｅｌｌｏｓｉｄｅと称される化合物である。
この化合物はＶｅｒｂｅｎａ  ｃｉｔｈａｒｅｘｙｌｕｍから抽出することができ、具体的には、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（1979）34Ｃ（5-6）319-329に記載の方法で製造できる。
【００２５】
＜化合物１１＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ７が水酸基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はｄｕｒａｎｔｏｓｉｄｅIと称される化合物である。
この化合物はＣｉｔｈａｒｅｘｙｌｅｍ  ｓｕｂｓｅｒｒａｔｕｍから抽出することができ、具体的には、Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ（1983）54（1）13-15に記載の方法で製造できる。
【００２６】
＜化合物１２＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ７が水酸基であり、Ｒ３〜Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がｐ−メトキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１4、Ｒ１6及びＲ１７が水素原子で、Ｒ１5がメトキシ基である官能基）であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はｄｕｒａｎｔｏｓｉｄｅIIと称される化合物である。
この化合物は、Ｃｉｔｈａｒｅｘｙｌｅｍ  ｓｕｂｓｅｒｒａｔｕｍから抽出することができ、具体的には、Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ（1983）54（1）13-15に記載の方法で製造できる。
【００２７】
＜化合物１３＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ３が水酸基であり、Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、Ｒ６とＲ７とでエポキシ基を形成し、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はｓｅｓａｍｏｓｉｄｅと称されている。
この化合物はＳ．ａｎｇｏｌｅｎｓｅから抽出することができ、具体的には、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（1988）27（8）2677-2679に記載の方法で製造できる。
【００２８】
＜化合物１４＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ５及びＲ７が水素原子であり、Ｒ４及びＲ６が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、５−ｄｅｏｘｙｐｕｌｃｈｅｌｌｏｓｉｄｅIと称される化合物である。
この化合物はＣ．ｆｒａｔｉｃｏｓｕｍから抽出することができ、具体的には、Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（1988）54（1）42-43に記載の方法で製造できる。
【００２９】
＜化合物１５＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が水酸基であり、Ｒ７がメチル基であり、Ｒ８がシンナモイルオキシ基であり（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はハルパゴシドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクロー等の植物に含まれており、デビルスクローの塊茎などから水や、水−エタノール混液などを用いて抽出することができる。また、ハルパゴシドは和光純薬工業株式会社などから市販されているので、これらの市販品を購入できる。
【００３０】
＜化合物１６＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ３〜Ｒ５が水素原子であり、Ｒ２及びＲ７が水酸基であり、Ｒ６がｐ-ヒドロキシ-シンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ１５が水酸基である官能基）であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、ラミイドシドと称される化合物である。
この化合物は、クマツヅラ科のBouchea  fluminensis（Vell.）Mold.から抽出することができる（Latin  American  Journal  of  Pharmacy（2008）、27（2）、280-285）。また、クマツヅラ科のcitharexylum  spinosum  L.から抽出することもできる（Natural  Product  Reseach（2006）、20（2）、201-205）。また、クマツヅラ科ハリマツリ属のDuranta  erecta（タイワンレンギョウ）から抽出することもできる（Phytochemistry（1995）、39（4）、829-33）。
また、この化合物は、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄなどから市販されているので、市販品を購入できる。
【００３１】
＜化合物１７＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がｐ-ヒドロキシ-シンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７が水素原子であり、Ｒ１５が水酸基である官能基）であり、Ｒ２及びＲ３が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、８−ｐ−クロマイルハルパギドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる（Phytochemistry（2006）67、1372-1377）。
【００３２】
＜化合物１８＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７が3-メトキシ−4−ヒドロキシ-シンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１６、及びＲ１７が水素原子であり、Ｒ１４がメトキシ基であり、Ｒ１５が水酸基である官能基）であり、Ｒ２及びＲ３が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、８−ｏ−フェルロイルハルパギドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる（Phytochemistry（2006）67、1372-1377）。
【００３３】
＜化合物１９＞
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がp-メトキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７が水素原子であり、R15がメトキシ基である官能基）であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、8-O-p-メトキシ-cis-シンナモイルハルパギドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる。
【００３４】
＜化合物２０＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２がグルコピラノシル基であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ７がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、ハルプロクムビドＡと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる（Phytochemistry（2006）67、1372-1377）。
【００３５】
＜化合物２１＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２が水酸基であり、Ｒ３がグルコピラノシルオキシ基であり、Ｒ７がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、６−Ｏ-α―Ｄ-ガラクトピラノシルハルパゴシドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる（Phytochemistry（2006）67、1372-1377）。
【００３６】
＜化合物２２＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、ハルパギドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる（Phytochemistry（2006）67、1372-1377）。
【００３７】
＜化合物２３＞
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９〜Ｒ１２が水素原子であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ８がヒドロキシメチル基であり、Ｒ６とＲ７とが一緒になって二重結合を形成している化合物。この化合物は、アウクビンと称される化合物である。
この化合物はChromaDex.Inc.などから市販されており、市販品を購入できる。
【００３８】
＜化合物２4＞
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ６とＲ７がエポキシ基を形成し、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物は、プロクムビドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる。
【００３９】
＜化合物２５＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子である化合物。この化合物はラミイドと称される化合物である。
この化合物は、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄなどから市販されており、市販品を購入できる。
【００４０】
＜化合物２６＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ１０〜Ｒ１２が水素原子であり、Ｒ２が水酸基であり、Ｒ７がメチル基であり、Ｒ８がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ３がアセトキシ基、Ｒ９〜Ｒ１２がアセチル基である化合物。
この化合物は、無水酢酸及びピリジンを用いて、ハルパゴシドにアセチル基を導入することにより製造できる。
【００４１】
＜化合物２７＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ７がメチル基であり、Ｒ８がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ９がベンゾイル基であり、Ｒ１０〜Ｒ１２が水素原子である化合物。
この化合物は、塩化ベンゾイル及びピリジンを用いて、ハルパゴシドのヒドロキシル基にベンゾイル基を導入することにより製造できる。
【００４２】
＜化合物２８＞
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１２が水素原子、Ｒ４が水酸基、Ｒ７がメチル基、Ｒ８がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）である化合物。この化合物は８−シンナモイルミオポロシドと称される化合物である。
この化合物はデビルスクローから抽出することができる。具体的には、デビルズクローの茎を熱アルコール水懸濁液から酢酸エチル、n-ブタノールに溶媒分画し、nーブタノール画分を回収することにより製造できる（Phytochemistry（2006）67、1372-1377）。
【００４３】
＜化合物２９＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ７が水素原子であり、Ｒ６がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７が水素原子であり、Ｒ１５がアセトキシ基である官能基）であり、Ｒ９〜Ｒ１２がアセチル基である化合物。
【００４４】
一般式（５）の化合物
次に、一般式（５）で表される化合物の具体例を以下に説明する。
【００４５】
＜化合物３０＞
一般式（５）において、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９が水酸基であり、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ８がメチル基である化合物。この化合物は、Ｌａｍｉｏｌｇｅｎｉｎ（I）と称される。
【００４６】
＜化合物３1＞
Ｒ１がメトキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７が水素原子であり、Ｒ４が水酸基であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９がグルコピラノシル−グルコピラノシルオキシ基である化合物。
この化合物は、Ｅｒｅｍｏｓｔａｃｈｙｓ  ｌａｃｉｎｉａｔａから抽出することができ、具体的には、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｃｈ（2009）23（1）99-103に記載の方法で製造できる
【００４７】
＜化合物３２＞
Ｒ１がグルコピラノシルオキシメチル基であり、Ｒ２〜Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がｐ‐ヒドロキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７が水素原子であり、Ｒ１５がヒドロキシル基である官能基）であり、Ｒ７が水酸基であり、Ｒ８がヒドロキシメチル基であり、Ｒ９にブチル酢酸がエステル結合した化合物である。この化合物は、Ｌｕｚoｎｏsｉｄe  Ａと称される。
この化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ   Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（2004）67（11）1833-1838に記載の方法で製造できる。
【００４８】
＜化合物３３＞
Ｒ１およびＲ８がヒドロキシメチル基であり、Ｒ２〜Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がｐ-ヒドロキシシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７が水素原子であり、Ｒ１５がヒドロキシル基である官能基）であり、Ｒ7が水酸基であり、Ｒ９にブチル酢酸がエステル結合した化合物である。この化合物は、ＬｕｚｏｎｏｉｄＡと称される。
この化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（2004）69（11）1833-1838に記載の方法で製造できる。
【００４９】
＜化合物３４＞
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９が水酸基であり、Ｒ７がシンナモイルオキシ基（一般式（４）においてＲ１３〜Ｒ１７が水素原子である官能基）であり、Ｒ８がメチル基である化合物。
この化合物は、ハルパゴシドのアグリコンであり、ハルパゴシドを酸又はグルコシダーゼを用いて加水分解することにより製造できる。
【００５０】
一般式（１）又は一般式（５）に包含されるその他の化合物の製造方法
一般式（１）、又は一般式（５）に包含されるその他の化合物は、上記例示した化合物から、下記方法を組み合わせて合成できる。
＜Ｏ−アシル化＞
水酸基を、例えばアセチル基、又はベンゾイル基にするなど、Ｏ-アシル化する場合は、ピリジン存在下に、酸無水物又は酸塩化物を水酸基と反応させればよい。具体的には、ピリジンの存在下に、無水酢酸を用いて、水酸基にアセチル基を導入することができる。また、ピリジンの存在下に、塩化ベンゾイルを用いて水酸基にベンゾイル基を導入することができる。
＜Ｏ−ベンジル化＞
また、水酸基をＯ−ベンジル化する場合は、ハロゲン化ベンジルを用いて水酸基をＯ−ベンジル基にすることができる。同様に、塩化トリチルのようなハロゲン化トリチルを用いて水酸基をＯ-トリチル基にすることができ、ハロゲン化メトキシベンジルを用いて水酸基をＯ−ｐ−メトキシベンジル基にすることができる。
【００５１】
＜シンナモイル基の合成＞
ケイヒ酸の合成方法は周知である。例えば、ベンズアルデヒドと無水酢酸を酢酸カリウムの存在下で加熱することによりケイヒ酸を合成できる。
さらに、脱水縮合するにより、シンナモイルオキシ基を導入することができる。
＜シンナモイル基の修飾＞
ケイヒ酸のベンゼン環に各種置換基が導入されたものは、下記のようにして合成できる。さらに、脱水縮合するにより、この修飾されたシンナモイルオキシ基を導入することができる。
【００５２】
(a)カフェ酸
3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドとマロン酸とを用いて、ピリジン存在下で反応させることによりカフェ酸を合成することができる。
(b)フェルラ酸
バニリンと無水酢酸とを用いて、酢酸カリウム存在下で反応させることにより合成することができる。
(c)4-メトキシケイヒ酸
4‐ヨードアニソールとアクリル酸を用いて、Ｐｂ触媒を用いて合成することができる。
(d)4-メチルケイヒ酸
4‐ヨードトルエンとアクリル酸を用いて、Ｐｂ触媒を用いて合成することができる。
(e)trans-p-クマル酸
4-ヒドロキシベンズアルデヒドと無水酢酸との反応により合成することができる。
(f)4-アミノケイヒ酸
4-アミノベンズアルデヒドとマロン酸ジエチルとの反応により合成することができる。
【００５３】
＜アルコキシ基＞
水酸基をメトキシ基やエトキシ基のようなアルコキシ基にする場合は、反応溶媒としてジメチルホルムアミドを用い、炭酸カリウム及びアルキル化試薬を用いて水酸基にアルキル鎖を導入することができる。
【００５４】
有効成分の含有量
本発明の組成物中の一般式（１）又は一般式（５）の化合物の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００００１重量％以上が好ましく、０．００００１重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらにより好ましい。また、組成物の全量に対して、５０重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、エンドセリン−１産生抑制作用、美白作用、細胞増殖促進作用、シワ、タルミ、皮膚血流、くすみ、又はくまの改善作用、及び肌透明感の向上作用が十分に得られる。また、余りに多くしても、それ以上の効果は得られないので、低コストに製造するために上記範囲とすればよい。
【００５５】
製剤形態
本発明の組成物は、一般式（１）又は一般式（５）の有効成分化合物を、化粧品、医薬部外品、又は医薬外用剤に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて添加剤と共に混合して、化粧品用、医薬部外品用、又は医薬用の外用組成物とすることができる。
【００５６】
組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、スティック剤、及び不織布に薬液を含浸させたシート剤などが挙げられる。これらの製剤は、例えば、医薬品に関する第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法に準じて製造することができる。中でも、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、エアゾール剤、スティック剤、及びシート剤などが好ましく、液剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、及びシート剤などがより好ましい。
クリーム剤、又は乳剤のように、油性基剤と水性基剤とを含む場合は、Ｗ／Ｏ型でもよく、Ｏ／Ｗ型でもよいが、Ｏ／Ｗ型が好ましい。
水を含まない基剤の場合は、軟膏剤、並びに低級アルコール及び／又は多価アルコール等を基剤とする液剤が好ましい。
組成物の用途としては具体的には、化粧水、乳液、ジェル、クリーム、美容液、日焼け止め剤、パック、マスク、ハンドクリーム、ボディローション、及びボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ひげそり剤、ボディーシャンプー、シャンプー、リンス、及びトリートメントのような洗浄用化粧料；リップクリーム、及び口紅などの口唇用化粧料；除毛剤；並びに浴用剤などが挙げられる。
【００５７】
基剤又は担体
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、及び軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、及びシリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、及びベヘニルアルコールのような高級アルコール；コレステロール、フィトステロール、及びヒドロキシステアリン酸フィトステリルのようなステロール類；ホホバ油、メドフォーム油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、椿油、スクワラン、シアバター、及びコメ胚芽油のような植物油；ラノリン、オレンジラフィー油、スクワラン、及び馬油のような動物油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン化グアガム、及びアセチル化ヒアルロン酸のような天然高分子誘導体；ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びアクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体のような合成高分子；カラギーナン、アルギン酸、セルロース、グアーガム、クインスシード、デキストラン、ジェランガム、及びヒアルロン酸のような天然高分子；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、ホホバ油、及びトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルのようなエステル類；デキストリン、及びマルトデキストリンのような多糖類；エタノール、及びイソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール、ジグリセリン、及びジプロピレングリコールなどの多価アルコール；コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、及びクエン酸などの有機酸；並びに水などの水系基剤などが挙げられる。
中でも、多価アルコール、高級アルコール、炭化水素、エステル類、シリコーン油、及び有機酸が好ましく、多価アルコールがより好ましい。多価アルコールの中では、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、及びジプロピレングリコールが好ましく、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びジグリセリンがさらに好ましい。本発明の組成物の好ましい例として、基剤として低級アルコール及び／又は多価アルコールを含む液剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、乳剤、及び軟膏が挙げられる。
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５８】
添加剤
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、及び／又はパール光沢付与剤等を添加することができる。
【００５９】
酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール、トコフェロール誘導体、エリソルビン酸、及びＬ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
【００６０】
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、及びテトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、及びイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、及びオレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、及びＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；リン脂質、サーファクチン、及びサポニンなどの天然界面活性剤；ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、及びステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミドなどの脂肪酸アミドアミン；トリラウリルアミン、ジメチルステアリルアミン、及びジ-2-エチルヘキシルアミンなどのアルキルアミン；並びにステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、及びラウリルヒドロキシスルホベタインなどのベタイン系両性界面活性剤などが挙げられる。
【００６１】
増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、並びにセルロース系増粘剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースなど）などが挙げられる。
【００６２】
防腐剤、保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸及びその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、アルカンジオール、並びにグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００６３】
ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、及び硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、及びコハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムなど）、並びに有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、及びトリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００６４】
安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、及びビチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
刺激低減剤としては、甘草エキス、及びアルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６５】
添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００６６】
その他の有効成分
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌又は殺菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分、角質軟化成分、美白成分、収斂成分、及び紫外線防御成分などが挙げられる。
【００６７】
保湿成分としては、例えば、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、及びジグリセリンのような多価アルコール；グルコース、マルトース、及びトレハロースのような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、及びキトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、及びアルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、及びピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、及びリン脂質のような脂質；並びにカミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、及びシソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。
【００６８】
抗炎症成分としては、例えば、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、及びε-アミノカプロン酸などが挙げられる。
【００６９】
抗菌又は殺菌成分としては、例えば、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、イオウ、レゾルシン、エタノール、塩化ベンゼトニウム、アダパレン、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、アルカンジオール、グリセリン脂肪酸エステル、塩酸アルキルジアミノグリシン、グルコン酸クロルヘキシジン、パラフェノールスルホン酸亜鉛、及びアゼライン酸等が挙げられる。
【００７０】
ビタミン類としては、例えば、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、及びβ−トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、及びコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、及びニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、及びジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、及びファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、及び塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、及びプテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、及びビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体のようなビタミンＣ類；並びにカルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００７１】
ペプチド又はその誘導体としては、例えば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、並びにアシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、及びパルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００７２】
アミノ酸又はその誘導体としては、例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、及びクレアチン等が挙げられる。
【００７３】
細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、及びε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、及びパントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、及び乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、並びに感光素301号などが挙げられる。
老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、及びメバロノラクトン等が挙げられる。
【００７４】
血行促進作用成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、及びトウモロコシ）に由来する成分；並びにグルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
【００７５】
角質軟化成分としては、例えば、尿素、サリチル酸、グリコール酸、フルーツ酸、フィチン酸、及びイオウなどが挙げられる。
美白成分としては、例えば、アスコルビン酸とその誘導体、アルブチン、トコフェロール、及びトラネキサム酸などが挙げられる。
収斂成分としては、例えば、パラフェノールスルホン酸亜鉛、酸化亜鉛、メントール、及びエタノールなどが挙げられる。
紫外線防御成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸2-エチルヘキシル、2-[4-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、2,4,6-トリス〔4-(2-エチルヘキシルオキシカルボニル)アニリノ〕-1,3,5-トリアジン、ｔ-ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ジベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピロン酸エチルヘキシル、エトルヘキシルトリアゾリン、パラアミノ安息香酸およびその誘導体、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル、サチリル酸エチレングリコール、ジヒドロキシベンゾフェノン、酸化チタン、及び酸化亜鉛などが挙げられる。
【００７６】
その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００７７】
食品組成物
上記説明した本発明の組成物は、食品組成物とすることができる。
この食品組成物は、健康食品、又は栄養補助食品（バランス栄養食、及びサプリメントなどを含む）として好適に用いることができる。また、保健機能食品（特定保健用食品（疾病リスク低減表示、及び規格基準型を含む）、条件付き特定保健用食品、並びに栄養機能食品を含む）に好適である。
【００７８】
この食品組成物は、食品に通常用いられる賦形剤及び／又は添加剤を配合して、例えば、液剤、錠剤、タブレット剤、丸剤、顆粒剤、散剤、粉剤、カプセル剤、水和剤、乳剤、又はエキス剤等の剤型に調製することができる。中でも、服用しやすく味が良い点で、錠剤、又は液剤が好ましい。
食品に通常用いられる賦形剤としては、例えば、シロップ、アラビアゴム、ショ糖、乳糖、粉末還元麦芽糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、ゼラチン、ソルビット、トラガント、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、及びポリエチレングリコールのような潤沢剤；ジャガイモ澱粉のような崩壊剤；並びにラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、及び防腐剤などが挙げられる。
賦形剤及び／又は添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００７９】
上記のような製剤化した食品組成物とする場合、食品組成物中の一般式（１）又は一般式（５）の化合物の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、組成物の全量に対して、５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、無理なく摂取できる量の食品中に、生理活性が得られるだけの有効成分が含まれることになる。
【００８０】
また、この食品組成物は、例えば、牛乳、乳飲料、乳酸菌飲料、果汁入り清涼飲料、炭酸飲料、菜汁飲料、茶飲料、果汁飲料、イオン飲料、スポーツ飲料、機能性飲料、ビタミン補給飲料、栄養補給バランス飲料、ゼリー飲料、アルコール飲料、及びスープ類のような飲料；カスタードプリン、ミルクプリン、果汁入りプリン等のプリン類、ゼリー類、ドレッシング類、クリーム類のようなゲル状菓子、チューインガム、風船ガムのようなガム類（板ガム、及び糖衣状粒ガム等）、チョコレート類（無垢チョコレート、コーティングチョコレート、イチゴチョコレート、ブルーベリーチョコレート、及びメロンチョコレート等の風味を付加したチョコレート等）、ソフトキャンディ（キャラメル、ヌガー、グミキャンディ、及びマシュマロ等を含む）、タフィ等のキャラメル類、ビスケット類（ハードビスケット、ソフトビスケット、ソフトクッキー、クラッカー、及び半生ビスケット等）、並びにケーキ類等の菓子類；アイスクリーム、アイスミルク、ラクトアイス、シャーベット、及び氷菓等の冷菓類；パン類；麺類；並びにペットフードなどの一般食品を含むものであってもよい。
【００８１】
一般式（１）又は一般式（５）の化合物に食品素材を加えて菓子類などの一般食品を含む食品組成物とする場合の、食品組成物中のこの有効成分の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、組成物の全量に対して、５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、無理なく摂取できる量の食品中に、生理活性が得られるだけの有効成分が含まれることになる。
【００８２】
医薬組成物
また、上記説明した本発明の組成物は、医薬に通常用いられる賦形剤などと共に医薬組成物、特に、経口投与製剤とすることができる。経口投与製剤としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、タブレット剤、丸剤、カプセル剤、及びチュアブル剤などが挙げられる。中でも、服用しやすく味がよい点で、錠剤、及び液剤が好ましい。
経口投与製剤は、有効成分に薬学的に許容される担体及び／又は添加剤を配合して調製できる。例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、及びマンニットのような賦形剤；アラビアゴム、ゼラチン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチルセルロースのような結合剤；カルメロース、及びデンプンのような崩壊剤；無水クエン酸、ラウリン酸ナトリウム、及びグリセロールのような安定剤などが配合される。さらに、ゼラチン、白糖、アラビアゴム、又はカルナバロウなどでコーティングしたり、カプセル化したりしてもよい。これらの製剤には、例えば、甘味料、防腐剤、粘滑剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、着香剤、及び／又は着色剤のような添加剤が添加されていてもよい。
担体及び／又は添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００８３】
経口投与用の医薬組成物中の一般式（１）又は一般式（５）の化合物の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、組成物の全量に対して、５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、無理なく摂取できる量の医薬中に、生理活性が得られるだけの有効成分が含まれることになる。
【００８４】
使用方法
本発明の組成物の使用方法は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。
即ち、化粧品、医薬部外品、又は医薬外用剤である場合、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは１〜３回）、１回当たり適量（例えば、約０．０５〜５ｇ）を皮膚に塗布すればよい。また、一般式（１）又は一般式（５）の化合物の１日使用量が、例えば約０．０２ｎｇ〜２５ｍｇ、好ましくは約０．５ｎｇ〜１５ｍｇ、より好ましくは約５ｎｇ〜５ｍｇとなるように組成物を塗布すればよい。塗布期間は、例えば約３〜９０日間、好ましくは約７〜６０日間とすればよい。
【００８５】
また、食品組成物又は経口投与用医薬組成物である場合、１日数回（例えば、１〜３回）、一般式（１）又は一般式（５）の化合物の１日投与量ないしは摂取量が、例えば約０．０２ｎｇ〜２５ｍｇ、好ましくは約０．５ｎｇ〜１５ｍｇ、より好ましくは約５ｎｇ〜５ｍｇとなるように組成物を投与ないしは摂取すればよい。投与又は摂取期間は、例えば約１〜１８０日間、好ましくは約７〜９０日間とすればよい。
本発明の組成物の使用対象は特に限定されず、健常人の他、シミ、クスミ、又はくまを有する人、シワ、又はタルミを有する人が好適な使用対象となる。
【００８６】
その他
本発明は、以下の各方法を提供する。
(i)  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、表皮角化細胞からのエンドセリン−１の産生を抑制する工程を含む、エンドセリン−１の産生抑制方法。
(ii)  上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、肌を白くする、又は皮膚の白さを保つ工程を含む、肌を白くする、又は皮膚の白さを保つ方法。
(iii)    上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、細胞増殖を促進する工程を含む細胞増殖促進方法。
(iv)    上記一般式（１）又は一般式（５）で表される化合物を、ヒトの皮膚に塗布するか、又はヒトに経口投与することにより、シワ、又はタルミを改善する工程を含むシワ、又はタルミの改善方法。
これらの方法の対象となるヒトは、本発明の組成物について説明した通りである。また、一般式（１）又は一般式（５）の化合物の使用量（投与量、又は摂取量）、及び使用期間（投与期間、又は摂取期間）は、本発明の組成物について説明した通りである。
【００８７】
他成分との組み合わせによる効果
上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、アルブチン、トラネキサム酸、ビタミンＣ若しくはその誘導体（例えば、アスコルビン酸リン酸塩、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド、及びテトラ２-ヘキシルデカン酸アスコルビルなど）、ビタミンＥ（例えば、酢酸トコフェロール、及びδ-トコフェロールなど）、パラメトキシ桂皮酸オクチル、４-ｔ-ブチル-４’-メトキシジベンゾイルメタン、２-[４-(ジエチルアミノ)-２-ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、オクトクレリン、2,4,6-トリス[4-（2-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]-1,3,5-トリアジン、ニコチン酸アミド、ルシノール、コウジ酸、メントール、ニコチン酸アミド、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、アラントイン、甘草エキス、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ＥＤＴＡ若しくはその塩、アゼライン酸、又はハイドロキノンと組み合わせることができ、それにより、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物の美白効果の増強が期待される。
これらの組み合わせは、食品、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の有効成分として使用することができ、中でも、本発明の美白用組成物の成分として好適に使用できる。
【００８８】
また、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、ε-アミノカプロン酸、ニコチン酸アミド、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、アラントイン、甘草エキス、トラネキサム酸、ビタミンＢ６（例えば、塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＢ５（例えば、パントテン酸カルシウム、及びパンテノールなど）、ビオチン、ビタミンＡ（例えば、レチノール、及びレチノイン酸など）、パラメトキシ桂皮酸オクチル、４-ｔ-ブチル-４’-メトキシジベンゾイルメタン、２-[４-(ジエチルアミノ)-２-ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、オクトクレリン、2,4,6-トリス[4-（2-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]-1,3,5-トリアジン、メントール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、又はＥＤＴＡ若しくはその塩と組み合わせることができる。
上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、細胞増殖促進作用、特に表皮角化細胞増殖促進作用を有するため、抗炎症作用を有するこれらの成分と組み合わせることにより、肌荒れ改善効果が期待される。また、エンドセリン−１は炎症のマーカーであるため、エンドセリン−１産生を抑制する上記一般式（１）又は（５）で表される化合物と、抗炎症作用を有するこれらの成分とを組み合わせることにより、抗炎症作用が増強される。
これらの組み合わせは、食品、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の成分として使用することができる。
【００８９】
また、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、ビタミンＡ（例えば、レチノール、及びレチノイン酸など）、コラーゲン、各種加水分解ペプチド、エラスチン、大豆タンパク質のサーモリシン分解物、パラメトキシ桂皮酸オクチル、４-ｔ-ブチル-４’-メトキシジベンゾイルメタン、２-[４-(ジエチルアミノ)-２-ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、オクトクレリン、2,4,6-トリス[4-（2-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]-1,3,5-トリアジン、メントール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、又はＥＤＴＡ若しくはその塩などと組み合わせることで、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物によるシワ、タルミ改善効果の増強が期待される。
これらの組み合わせは、食品、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の有効成分として使用することができ、中でも、本発明のシワ、タルミ改善用組成物の成分として好適に使用できる。
【００９０】
また、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、グリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、ヒアルロン酸塩、コラーゲン、エラスチン、ワセリン、脂肪酸グリセリド、セラミド及びセラミド類似体、グルコン酸、グリコール酸、サリチル酸、乳酸、クエン酸、トリメチルグリシン、アルギニン、メントール、ＢＨＴ、ＢＨＡ、又はＥＤＴＡ若しくはその塩などと組み合わせることができる。
これらの成分は、保湿作用、表皮角化細胞増殖促進による皮膚のバリア機能改善作用、及び表皮角化細胞増殖促進による皮膚ターンオーバー促進作用を有する。一方、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、細胞増殖促進作用、特に表皮角化細胞増殖促進作用を有するため、これらの成分と上記一般式（１）又は（５）で表される化合物とを組み合わせることにより、皮膚のバリア機能改善効果、又は皮膚ターンオーバー促進効果が期待される。
これらの組み合わせは、食品、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の成分として使用することができる。
【００９１】
また、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、グリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、ヒアルロン酸塩、コラーゲン、エラスチン、ワセリン、脂肪酸グリセリド、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、セラミド及びセラミド類似体、グルコン酸、グリコール酸、サリチル酸、乳酸、クエン酸、トリメチルグリシン、アルギニン、又はメントールなどと組み合わせることができる。
これらの成分は、それを含む組成物の着色若しくは変臭、又は組成物中の他成分の分解を抑制する作用を有するため、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物とこれらの成分とを組み合わせることにより、組成物を安定化させることができる。
これらの組み合わせは、食品、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の成分として使用することができる。
【００９２】
また、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、グリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、ヒアルロン酸塩、コラーゲン、エラスチン、ワセリン、脂肪酸グリセリド、セラミド及びセラミド類似体、グルコン酸、グリコール酸、サリチル酸、乳酸、クエン酸、トリメチルグリシン、アルギニン、又はメントールなどと組み合わせることで、血流改善作用の増強、ひいては、くま、又はくすみの改善の増強、及び肌の透明感向上作用の増強が期待される。
これらの組み合わせは、食品、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の成分として使用することができる。
【００９３】
また、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物は、グリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、ヒアルロン酸塩、コラーゲン、エラスチン、ワセリン、脂肪酸グリセリド、セラミド及びセラミド類似体、グルコン酸、グリコール酸、サリチル酸、乳酸、クエン酸、トリメチルグリシン、アルギニン、メントール、塩化ベンザルコニウム、イソプロピルメチルフェノール、アゼライン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、アラントイン、トリクロサン、ビタミンＣ類、ビタミンＡ類、ビタミンＥ類、又はビタミンＢ類などと組み合わせることができる。
これらの成分は、ニキビの改善作用を有するため、上記一般式（１）又は（５）で表される化合物を含む組成物に配合することにより、組成物にニキビ改善作用を付与することができる。
これらの組み合わせは、食品、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の成分として使用することができる。
【実施例】
【００９４】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（１）エンドセリン−１産生抑制効果
ヒト表皮角化細胞（ケラチノサイト）を、6wellプレートに、DMEM培地を用いて、100,000 cells/wellの密度で播種した後、コンフルエントになるまで3日間培養した。
コンフルエントになったことを確認した後、ウェル内の培地をPBS（-）に置換し、紫外線照射装置（デルマレイ-200、東芝医療用品株式会社製）を用いて、UVBを、各プレートに80mJ/cm2の照射強度で照射した。
UVB照射後、各ウェルに、各種薬剤を溶解させたDMEM培地を添加し、37℃で、48時間培養した。薬剤は、ハルパゴシド（化合物１５）、アウクビン（化合物２３）、及びトラネキサム酸を用い、ウェル内最終濃度が、ハルパゴシドでは0.0001w/v%、アウクビンでは0.001w/v%、トラネキサム酸では0.01w/v%になるように添加した。コントロールには、薬剤を溶解させていないDMEM培地を用いた。
次いで、培養上清を回収し、その上清を15000rpmで5分間遠心して上清を回収してELISA用のサンプルとした。
エンドセリン−１（ET-1）量の測定にはEndthelin-1 Human EIA kit（assay designs社製）を用いた。
WST-8（細胞生存率）は、450nmの吸光度を測定することにより評価した。【００９５】
結果を図1に示す。
図1の棒グラフの縦軸は、コントロールのWST-8(細胞生存率)当たりのET-1産生量を100としたときの相対値を示す（ｎ＝３）。図１から明らかなように、ハルパゴシド、及びアウクビンは、生細胞当たりのET-1の産生を有意に抑制した。ハルパゴシドは、美白剤として知られているトラネキサム酸の１００分の１の濃度で、生細胞当たりのET-1産生を有意に抑制した。また、アウクビンは、トラネキサム酸の１０分の１の濃度で、生細胞当たりのET-1産生を有意に抑制した。
また、図１の折れ線グラフは、WST-8(細胞生存率)を示す。トラネキサム酸は生細胞数を変化させなかったのに対して、ハルパゴシド、及びアウクビンは細胞を増殖させた。【００９６】
（２）皮膚モデルにおけるメラニン蓄積の抑制効果
皮膚モデル（RHPE photo typeIV（SkinEthic））を、6wellプレートのウェル内に入れ、RHPE Growth Medium（SkinEthic）を用い、CO2インキュベーターで、37℃、5%CO2の条件で、予備培養した。
次いで、皮膚モデルを、RHPE Growth Mediumを入れた24wellプレートに移した。皮膚モデルは、表皮側に紫外線を照射するために、表皮がウェル開口に向くようにしてウェル内に置いた。
次いで、各ウェルに、被験薬剤を16μl添加した。被験薬剤はPBS(+)に溶解したハルパゴシド、及び同PBS(+)に溶解したコウジ酸とした。薬剤濃度は、ハルパゴシドはウェル内最終濃度が0.02w/v%、又は0.10w/v%になるようにし、コウジ酸はウェル内最終濃度が0.5W/V%になるようにした。コントロールには、上記PBS(+)を、被験薬剤の場合と同量用いた。
次いで、培養７日間のうち、最初の4日間は同条件で培養を継続し、1日1回、紫外線照射装置（Single output 16S-150 watts、Solar Light社製）を用いて、合計1.25MEDの紫外線を照射した。残りの３日間は、紫外線を照射せずに同条件で培養を継続した。【００９７】
7日間の継続培養後、皮膚モデルのメラニン含有量をアルカリ可溶化法にて定量した。詳述すれば、皮膚モデルをエッペンドルフ型チューブに移し、PBS（-）で洗浄した。次いで、5%トリクロロ酢酸、エタノール/ジエチルエーテル溶液、ジエチルエーテルで、順次洗浄した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を添加して、100℃で、10分間加熱して、皮膚モデルを溶解させた。
メラニン含有量は、マイクロプレートリーダーを用いて405nmの吸光度を測定し、合成メラニンを用いて作成した検量線より算出した。
結果を以下の表１に示す。表中のメラニン定量値は、３回の平均値±標準偏差であり、Student-t検定を用いて有意差検定を行った。【００９８】
【表１】
2012147861.tif 000013
表１から明らかなように、紫外線照射前に比べて、紫外線照射後のコントロールは、有意にメラニン量が増えた。また、ハルパゴシドは、美白作用を有することが知られているコウジ酸と同様に、コントロールに比べて、メラニン量を有意に低減させた。また、ハルパゴシドは、コウジ酸に比べて、５分の１〜２５分の１の濃度でメラニン量を有意に低減させた。【００９９】
（３）細胞毒性の評価
上記「（２）皮膚モデルにおけるメラニン蓄積の抑制効果」の項目で説明したようにして紫外線照射皮膚モデルを作製した。即ち、皮膚モデル（RHPE photo typeIV（SkinEthic））を、6wellプレートのウェル内に入れ、RHPE Growth Medium（SkinEthic）を用い、CO2インキュベーターで、37℃、5%CO2の条件で、予備培養した。
次いで、皮膚モデルを、RHPE Growth Mediumを入れた24wellプレートに移した。皮膚モデルは、表皮側に紫外線を照射するために、表皮がウェル開口に向くようにしてウェル内に置いた。
次いで、各ウェルに、被験薬剤を16μl添加した。被験薬剤はPBS(+)に溶解したハルパゴシド、及び同PBS(+)に溶解したコウジ酸とした。薬剤濃度は、ハルパゴシドはウェル内最終濃度が0.02w/v%、又は0.10w/v%になるようにし、コウジ酸はウェル内最終濃度が0.5w/v%になるようにした。コントロールには、上記PBS(+)を、被験薬剤の場合と同量用いた。
次いで、培養７日間のうち、最初の4日間は同条件で培養を継続し、1日1回、紫外線照射装置（Single output 16S-150 watts、Solar Light社製）を用いて、合計1.25MEDの紫外線を照射した。残りの３日間は、紫外線を照射せずに同条件で培養を継続した。【０１００】
このようにして得た紫外線照射皮膚モデルを用い、以下のようにして、アラマーブルー法で、被験薬剤の細胞毒性を評価した。
即ち、24wellプレートの各ウェルに、アラマーブルー試薬（コスモバイオ株式会社製）をRHPE Growth Mediumで10倍希釈したものを添加し、その中に皮膚モデルを入れ、CO2インキュベーターで、37℃、5%CO2の条件で、2時間培養した。次いで、皮膚モデルを取り除き、培地中に放出された蛍光（Ex./Em.=544nm/590nm）を、蛍光マイクロプレートリーダーを用いて測定し、細胞生存率の指標とした。測定値は、Student-t検定を用いて有意差検定を行った。
結果を以下の表２に示す。表２中のメラニン定量値は、コントロールの皮膚モデルを100とした場合の百分率である。また、３回の平均値±標準偏差であり、Student-t検定を用いて有意差検定を行った。【０１０１】
【表２】
2012147861.tif 000014
表２から明らかなように、紫外線照射前に比べて、紫外線照射後のコントロールは有意に細胞数が低減した。また、ハルパゴシド、及びコウジ酸は、コントロールに比べた、細胞数の有意な増減は認められなかった。【０１０２】
なお、細胞を培養する場合、細胞が培養液に接触して栄養源が補給されて初めて細胞が増殖する。「（１）エンドセリン−１産生抑制効果」の項目では、ヒト表皮角化細胞が培養液に浸漬した状態で、細胞生存率WST-8を測定しているが、これは、細胞の増殖状態を観察するのに適した系である。
一方、「（３）細胞毒性の評価」の項目では、皮膚モデルの皮膚の下層の一部が培養液に浸漬している状態で細胞生存率を測定している。この系は、皮膚全体の反応系を観察するに適したもので、細胞の増殖観察には適しておらず、培養液に添加した薬剤によって細胞が死滅しないか否か観察するのに適している。【０１０３】
以上の結果、ハルパゴシドは紫外線照射によるメラニン増加を抑制し、細胞毒性を有さない安全な美白剤として有用であることが分かる。【０１０４】
処方例
以下、本発明の組成物の処方例を示す。各成分の含有量の単位は、重量％（ｗ／ｗ％）である。
処方例１：化粧水
ハルパゴシド                                              0.05％
ブチレングリコール                                        4％
ヒアルロン酸                                              0.1％
キサンタンガム                                            0.05％
ＰＥＧ／ＰＰＧ−１７／４−ジメチルエーテル                3％
グリセリン                                                2％
コハク酸                                                  適量
コハク酸ナトリウム                                        適量
香料                                                      適量
精製水                                                    適量
合計                                                      100％【０１０５】
処方例２：ジェル
ハルパゴシド                                              0.2％
１，３−ブチレングリコール                                10％
エタノール                                                10％
カルボキシビニルポリマー                                  0.3％
水酸化カリウム                                            0.05％
コハク酸                                                  適量
コハク酸ナトリウム                                        適量
精製水                                                    適量
合計                                                      100％【０１０６】
処方例３：クリーム
ハルパギド          0.1％
ＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（７）ランダム共重合ジメチルエーテル  1.5％
ＰＯＥ（３０）フィトステロールエステル                    0.5％
ホホバ油                                                  5％
濃グリセリン                                              3％
１，３−ブチレングリコール                                5％
アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体                    0.5％
トリエタノールアミン                                      0.3％
ＥＤＴＡ２Ｎａ                                            0.05％
パラベン                                                  0.1％
精製水                                                    適量
合計                                                      100％【０１０７】
処方例４：化粧水
ハルパゴシド                                              0.1％
ブチレングリコール                                        2％
グリセリン                                                2％
ジグリセリン                                              1％
ジプロピレングリコール                                    1％
プロピレングリコール                                      1％
キシリトール                                              １％
エリスリトール                                            1％
マルチトール                                              1％
ヒアルロン酸                                              0.1％
カルボキシビニルポリマー                                  0.1％
アルキル変性カルボキシビニルポリマー                      0.1％
アルブチン                                                3％
トラネキサム酸                                            0.5％
アスコルビン酸                                            3％
アスコルビン酸リン酸ナトリウム                            3％
アスコルビン酸エチル                                      1％
サリチル酸                                                0.5％
グリコール酸                                              0.5％
グルコン酸                                                0.5％
乳酸                                                      0.5％
クエン酸                                                  0.5％
トリエタノールアミン                                      0.5％
ＮａＯＨ水溶液（10％）                                    1％
アルギニン                                                0.5％
ＥＤＴＡ２Ｎａ                                            0.5％
ＢＨＴ                                                    0.05％
ＢＨＡ                                                    0.05％
α-リポ酸                                                 0.03％
アラントイン                                              0.1％
グリチルリチン酸ジカリウム                                0.05％
グリチルリチン酸                                          0.05％
ε-アミノカプロン酸                                       0.1％
エタノール                                                5％
イソプロピルメチルフェノール                              0.1％
塩化ベンザルコニウム                                      0.05％
酢酸トコフェロール                                        0.05％
ニコチン酸アミド                                          0.1％
塩化セチルピリジニウム                                    0.05％
イソプレングリコール                                      2％
メンタンジオール                                          0.1％
香料                                                      0.1％
フェノキシエタノール                                      0.1％
ＰＯＥ（60）硬化ヒマシ油                                  0.5％
ＰＯＥ（80）硬化ヒマシ油                                  0.5％
水                                                        適量
合計                                                      100％【０１０８】
処方例５:ジェル
ハルパゴシド                                              0.1％
ブチレングリコール                                        2％
グリセリン                                                2％
ジグリセリン                                              1％
ジプロピレングリコール                                    1％
プロピレングリコール                                      1％
キシリトール                                              １％
エリスリトール                                            1％
マルチトール                                              1％
ヒアルロン酸                                              0.1％
カルボキシビニルポリマー                                  0.3％
アルキル変性カルボキシビニルポリマー                      0.3％
アルブチン                                                3％
トラネキサム酸                                            0.5％
アスコルビン酸                                            3％
アスコルビン酸リン酸ナトリウム                            3％
アスコルビン酸エチル                                      1％
サリチル酸                                                0.5％
グリコール酸                                              0.5％
グルコン酸                                                0.5％
乳酸                                                      0.5％
クエン酸                                                  0.5％
トリエタノールアミン                                      0.5％
ＮａＯＨ水溶液（10％）                                    1％
アルギニン                                                0.5％
ＥＤＴＡ２Ｎａ                                            0.5％
ＢＨＴ                                                    0.05％
ＢＨＡ                                                    0.05％
α-リポ酸                                                 0.03％
アラントイン                                              0.1％
グリチルリチン酸ジカリウム                                0.05％
グリチルリチン酸                                          0.05％
ε-アミノカプロン酸                                       0.1％
エタノール                                                5％
イソプロピルメチルフェノール                              0.1％
塩化ベンザルコニウム                                      0.05％
酢酸トコフェロール                                        0.05％
ニコチン酸アミド                                          0.1％
塩化セチルピリジニウム                                    0.05％
イソプレングリコール                                      2％
メンタンジオール                                          0.1％
香料                                                      0.1％
フェノキシエタノール                                      0.1％
ＰＯＥ（60）硬化ヒマシ油                                  0.5％
ＰＯＥ（80）硬化ヒマシ油                                  0.5％
水                                                        適量
合計                                                      100％【０１０９】
処方例６：クリーム
ハルパゴシド                                              0.1％
ブチレングリコール                                        2％
グリセリン                                                2％
ジグリセリン                                              1％
ジプロピレングリコール                                    1％
プロピレングリコール                                      1％
キシリトール                                              １％
エリスリトール                                            1％
マルチトール                                              1％
ヒアルロン酸                                              0.1％
カルボキシビニルポリマー                                  0.1％
アルキル変性カルボキシビニルポリマー                      0.1％
アルブチン                                                3％
トラネキサム酸                                            0.5％
アスコルビン酸                                            3％
アスコルビン酸リン酸ナトリウム                            3％
アスコルビン酸エチル                                      1％
サリチル酸                                                0.5％
グリコール酸                                              0.5％
グルコン酸                                                0.5％
乳酸                                                      0.5％
クエン酸                                                  0.5％
トリエタノールアミン                                      0.5％
ＮａＯＨ水溶液（10％）                                    1％
アルギニン                                                0.5％
ＥＤＴＡ２Ｎａ                                            0.5％
ＢＨＴ                                                    0.05％
ＢＨＡ                                                    0.05％
α-リポ酸                                                 0.03％
アラントイン                                              0.1％
グリチルリチン酸ジカリウム                                0.05％
グリチルリチン酸                                          0.05％
ε-アミノカプロン酸                                       0.1％
エタノール                                                5％
イソプロピルメチルフェノール                              0.1％
塩化ベンザルコニウム                                      0.05％
酢酸トコフェロール                                        0.05％
ニコチン酸アミド                                          0.1％
塩化セチルピリジニウム                                    0.05％
イソプレングリコール                                      2％
メンタンジオール                                          0.1％
香料                                                      0.1％
フェノキシエタノール                                      0.1％
トリ２-エチルヘキサン酸グリセリル                         1％
スクワラン                                                1％
ワセリン                                                  1％
パルミチン酸イソプロピル                                  1％
ホホバ油                                                  1％
ステアリルアルコール                                      0.5％
セタノール                                                0.5％
ステアリン酸ソルビタン                                    0.1％
ステアリン酸グリセリル                                    0.1％
ＰＯＥ（60）硬化ヒマシ油                                  0.5％
ＰＯＥ（80）硬化ヒマシ油                                  0.5％
水                                                        適量
合計                                                      100％
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
本発明の組成物は、ケラチノサイトからのエンドセリン−１の産生を抑制することにより、メラノサイトからのメラニンの産生を抑制し、優れた美白作用を奏する。また、ケラチノサイトの増殖促進作用により、シワ、タルミ、皮膚血流、くすみ、及びくまを改善し、肌透明感を向上させる。さらに、皮膚の細胞への毒性を有しないので、化粧品、医薬部外品、医薬外用剤として有用なものである。また、食品や経口投与用医薬品としても有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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