(57)【要約】  本発明の目的は、ロキソプロフェン等の所定の環状ケトン構造を有する有効成分の安定性に優れた含水系貼付剤を提供することである。  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤において、粘着剤層は、所定の環状ケトン構造を有する化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、非イオン性界面活性剤と、水と、を含有する。非イオン性界面活性剤は、６．０以上９．５以下であるＨＬＢ値を有することが好ましく、酸化エチレン付加型であり、酸化エチレン付加モル数が５モル以下であることが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤であって、
前記粘着剤層は、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、非イオン性界面活性剤と、水と、を含有する含水系貼付剤。
【化１】
2012102242.tif 000013
・・・・・・一般式１
（式中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【請求項２】
前記化合物は、ロキソプロフェンである請求項１記載の含水系貼付剤。
【請求項３】
前記非イオン性界面活性剤は、６．０以上９．５以下のＨＬＢ値を有する請求項１又は２記載の含水系貼付剤。
【請求項４】
前記非イオン性界面活性剤は、酸化エチレン付加型であり、酸化エチレン付加モル数が５モル以下である請求項１から３いずれか記載の含水系貼付剤。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（酸化エチレン付加モル数が５モル）、及びポリオキシエチレンラウリルエーテル（酸化エチレン付加モル数が２モル）からなる群より選ばれる１種以上である請求項４記載の含水系貼付剤。
【請求項６】
支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに、非イオン性界面活性剤を配合することで、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制する方法。
【化２】
2012102242.tif 000014
・・・・・・一般式１
【化３】
2012102242.tif 000015
・・・・・・一般式２
【化４】
2012102242.tif 000016
・・・・・・一般式３
（一般式１〜３中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【請求項７】
支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに配合され、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制するために用いられ、
非イオン性界面活性剤からなる製剤。
【化５】
2012102242.tif 000017
・・・・・・一般式１
【化６】
2012102242.tif 000018
・・・・・・一般式２
【化７】
2012102242.tif 000019
・・・・・・一般式３
（一般式１〜３中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含水系貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物の経口投与、注射による静脈投与等に代わり、経皮投与のため、粘着剤に有効成分を配合した粘着剤層が支持体上に位置する貼付剤がさかんに開発されている。貼付剤は、皮膚に貼付してから剥がすまでの間、長時間に亘って略一定量の有効成分を経皮吸収させることができる点で有用である。【０００３】
一方、貼付剤の粘着剤層には、有効成分の他にも、粘着剤を始めとする種々の成分が含まれており、これにより、貼付剤中の有効成分は経時的に劣化しやすく、その安定性を向上することが重要である。【０００４】
貼付剤には、水を含有する含水系貼付剤（パップ剤）、及び非水系貼付剤（テープ剤、プラスター剤等）の二つのタイプがある。このうち、非水系貼付剤については、２−メルカプトベンズイミダゾール等の抗酸化剤を用いることで、有効成分の安定性を向上しうることが示唆されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−７９９８０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、含水系貼付剤では、粘着剤層に更に水が含まれていることから、非水系貼付剤とは異なる観点からの有効成分の安定性向上が必要と考えられる。また、有効成分の分解は、その有効成分によって異なるため、安定性向上に必要な対策も有効成分ごとに検討する必要がある。【０００７】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、ロキソプロフェン等の所定の環状ケトン構造を有する有効成分（薬物）の安定性に優れた含水系貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、所定の環状ケトン構造を有する有効成分の水系での反応性（分解性）が、非イオン性界面活性剤によって抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のものを提供する。【０００９】
（１）  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤であって、
前記粘着剤層は、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、非イオン性界面活性剤と、水と、を含有する含水系貼付剤。
【化１】
2012102242.tif 000002
・・・・・・一般式１
（式中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）【００１０】
（２）  前記化合物は、ロキソプロフェンである（１）記載の含水系貼付剤。【００１１】
（３）  前記非イオン性界面活性剤は、６．０以上９．５以下のＨＬＢ値を有する（１）又は（２）記載の含水系貼付剤。【００１２】
（４）  前記非イオン性界面活性剤は、酸化エチレン付加型であり、酸化エチレン付加モル数が５モル以下である（１）から（３）いずれか記載の含水系貼付剤。【００１３】
（５）  前記非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（酸化エチレン付加モル数が５モル）、及びポリオキシエチレンラウリルエーテル（酸化エチレン付加モル数が２モル）からなる群より選ばれる１種以上である（４）記載の含水系貼付剤。【００１４】
（６）  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに、非イオン性界面活性剤を配合することで、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制する方法。
【化２】
2012102242.tif 000003
・・・・・・一般式１
【化３】
2012102242.tif 000004
・・・・・・一般式２
【化４】
2012102242.tif 000005
・・・・・・一般式３
（一般式１〜３中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）【００１５】
（６）  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに配合され、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制するために用いられ、
非イオン性界面活性剤からなる製剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、所定の環状ケトン構造を有する有効成分の水系での反応性が、非イオン性界面活性剤によって抑制されるため、含水系貼付剤におけるロキソプロフェン等の所定の環状ケトン構造を有する有効成分の安定性を向上することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明を限定する趣旨ではない。
【００１８】
本発明に係る貼付剤は、支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層とを備え、この粘着剤層は、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、非イオン性界面活性剤と、水と、を少なくとも含有する。
【００１９】
［粘着剤層］
非イオン性界面活性剤は、従来、水系貼付剤における界面活性剤として使用されてきたが、薬物安定剤として有用であることは想定されなかった。本発明者は、驚くべきことに、非イオン性界面活性剤が水系貼付剤において所定の環状ケトン構造を有する有効成分の反応性（分解性）を抑制することを発見した。具体的に、ＨＬＢ値が６．０以上９．５以下であり、かつ／又は酸化エチレン付加型であり、酸化エチレン付加モル数が５モル以下である非イオン性界面活性剤は、水系貼付剤において、一般式１に示される化合物が、一般式２又は３で示される化合物へと変化することを抑制する。なお、当該反応は、有効成分のエステル化（特にメントール等とのエステル体の生成）とは全く異なる（詳細は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ、２００８年、１２０８、ｐ．１６４−１７４参照）。
【００２０】
一般式１から一般式２への変化は、ケトンの炭素と、そのα位の炭素との間の結合が開裂することで生じ、一般式１から一般式３への変化は、α位の炭素がヒドロキシル化されることで生じる。いずれの反応にも、環式構造の炭素数及びＲは寄与しないと考えられるため、ｎは０、１、又は２のいずれかであってよく、Ｒは任意の有機基であってよい。なお、本発明における有効成分の安定性は、一般式１の化合物から生成される一般式２及び３の化合物の総和が低減することを指し、好ましくは一般式２及び３の化合物の双方の生成量が低減することを指すが、少なくとも一方の生成量が低減すればよい。
【００２１】
従って、一般式１で示される化合物は、特に限定されず、ロキソプロフェン等であってよい。また、薬理学的に許容される塩は、上記化合物及び／又はその溶媒和物の塩であり、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の１種又は２種以上であってよい。また、溶媒和物は、上記化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩の溶媒和物であり、特に限定されないが、一般的には水和物である。なお、有効成分（薬物）は、塩、遊離体、溶媒和物（例えば水和物）、非溶媒和物（例えば非水和物）等の任意の形態で配合されてよい。
【００２２】
具体的に、ロキソプロフェンは、次の化学式１に示されるナトリウム塩・二水和物の形態で配合されることが一般的であるが、特に限定されず、他の塩、遊離体、非水和物のいずれの形態で配合されてもよい。
【化５】
2012102242.tif 000006
・・・・化学式１
【００２３】
そして、非イオン性界面活性剤は、水系中において、以下の化学式２又は３に示される化合物の生成を抑制する。
【化６】
2012102242.tif 000007
・・・・化学式２
【化７】
2012102242.tif 000008
・・・・化学式３
【００２４】
ＨＬＢ値が６．０以上９．５以下である非イオン性界面活性剤は、特に限定されず、ステアリン酸グリセリル（モノグリセリド２０％含有。ＨＬＢ値７．０）、モノステアリン酸ポリグリセリル（ＨＬＢ値９．０）、トリステアリン酸ポリグリセリル（ＨＬＢ値９．５）、トリステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ値７．５）、トリオレイン酸ポリグリセリル（ＨＬＢ値７．０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル（酸化エチレン付加モル数５。ＨＬＢ値９．５）、ヤシ油脂肪酸ソルビタン（ＨＬＢ値８．６）、モノパルミチン酸ソルビタン（ＨＬＢ値６．７）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（酸化エチレン付加モル数６。ＨＬＢ値９．５）、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット（酸化エチレン付加モル数６。ＨＬＢ値８．５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（酸化エチレン付加モル数５。ＨＬＢ値６．０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（酸化エチレン付加モル数１０。ＨＬＢ値６．５）、ポリオキシエチレンフィトステロール（酸化エチレン付加モル数５。ＨＬＢ値９．５）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（酸化エチレン付加モル数２。ＨＬＢ値９．５）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（酸化エチレン付加モル数２。ＨＬＢ値８．０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（酸化エチレン付加モル数４。ＨＬＢ値９．０）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（酸化エチレン付加モル数２。ＨＬＢ値７．５）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（酸化エチレン付加モル数５。ＨＬＢ値７．０）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（酸化エチレン付加モル数１。酸化プロピレン付加モル数４。ＨＬＢ値９．５）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（酸化エチレン付加モル数１。酸化プロピレン付加モル数８。ＨＬＢ値９．５）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（酸化エチレン付加モル数６。ＨＬＢ値８．５）等の１種又は２種以上であってよい。また、酸化エチレン付加型であり、酸化エチレン付加モル数が５モル以下であるものが好ましく、具体的には、リオキシエチレン硬化ヒマシ油（酸化エチレン付加モル数が５モル）、及びポリオキシエチレンラウリルエーテル（酸化エチレン付加モル数が２モル）の１種又は２種が好ましい。
【００２５】
非イオン性界面活性剤の配合量は、特に限定されないが、有効成分の配合量に対し、１０〜５００質量％であることが好ましい。非イオン性界面活性剤の配合量は、一般的には、粘着剤層に対し３．０質量％以下の範囲から選ばれてよい。
【００２６】
非イオン性界面活性剤によって、有効成分の安定性が相当に向上するため、安定性を目的とした他成分の配合量は小さくてよく、又は配合しなくてもよい。具体的に、粘着剤層には、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、及びピロ亜硫酸塩からなる群より選ばれる１種以上を配合してもよいが、その配合量は有効成分の配合量に対し、１質量％以下であってよい。
【００２７】
亜硫酸塩は、亜硫酸水素のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等であってよく、亜硫酸水素塩は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等であってよく、ピロ亜硫酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等、具体的には亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムであってよい。
【００２８】
本発明に係る含水系貼付剤における粘着剤層は、水を含有する。水の配合量は、特に限定されないが、粘着剤層に対し、３０〜７０質量％程度であってよい。
【００２９】
粘着剤層は、上記成分の他に、必要に応じてポリアクリル酸及び／又はその塩等の賦形剤、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、保湿剤、薬物の溶解助剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、無機粉体、酸化防止剤、防腐剤、色素等の任意成分を含んでよい。
【００３０】
ポリアクリル酸及び／又はその塩としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物「ＮＰ−８００（商品名）」及び「ＮＰ−７００（商品名）」（昭和電工社製）等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよい。
【００３１】
非イオン性界面活性剤に加え、一般の界面活性剤を配合してもよい。かかる界面活性剤としては、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルサルフェート塩、２−エチルヘキシルアルキル硫酸エステルナトリウム塩、ノルマルドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ポリオキシエチレンドデシルモノメチルアンモニウムクロライド等の陽イオン界面活性剤が添加されてもよい。
【００３２】
架橋剤としては、多価金属塩が挙げられ、その中でもアルミニウム化合物が好ましい。アルミニウム化合物としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウムのような水酸化物、あるいは塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウムのような無機酸又は有機酸の塩、アルミニウム明ばんのような複塩、アルミン酸ナトリウムのようなアルミン酸塩、無機性アルミニウム錯塩及び有機性アルミニウムキレート化合物等が挙げられる。これらのアルミニウム化合物は水溶性であっても、難溶性であってもよい。
【００３３】
また、架橋剤として水酸化アルミニウムゲルを用いてもよいが、この場合にはｐＨが４．５以上６．０以下であることが好ましい。ｐＨが６．０を超えると、水酸化アルミニウムゲルのアルミニウムが溶出しにくく、粘着剤の架橋反応が不充分で保型性が悪化しやすい。これに対し、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを用いる場合、粘着剤層のｐＨは６．０超であってよい。
【００３４】
なお、ｐＨはｐＨ調整剤を用いて設定することができ、かかるｐＨ調整剤としては、酒石酸、リン酸、リンゴ酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよいが、酒石酸が好ましい。
【００３５】
粘着増強剤としては、メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体、ポリブテン、エステルガム、テルペン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。その配合量は、粘着剤層に対し１質量％以上３０質量％以下であってよく、好ましくは２質量％以上１０質量％以下である。
【００３６】
架橋コントロール剤としては、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、クエン酸等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよいが、エデト酸ナトリウムが好ましい。
【００３７】
保湿剤としては、濃グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、流動パラフィン、１，３−プロパンジオール、１，３−ブチレングリコール、マルチトール、キシリトール等の多価アルコール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよいが、中でも、濃グリセリンが好ましい。なお、グリセリンの配合量は、製造コストやブリーディングの生じやすさ等を考慮して適宜設定されてよい。
【００３８】
薬物の溶解助剤としては、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体、ハッカ油、１，３−ブチレングリコール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３９】
清涼化剤としては、カンフル、チモールの他、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、５−メチル−２−（ｌ−メチルエチル）−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオネート等のメントール誘導体等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４０】
水溶性高分子化合物としては、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレンカーボネート、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体、カラギーナン等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４１】
無機粉体としては、例えばカオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４２】
酸化防止剤としては、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸及び／又はその誘導体、亜硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４３】
防腐剤としては、メチルパラベン、ブチルバラベン、プロピルパラベン、チモール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４４】
色素としては、その種類は特に限定されず、法定色素ハンドブック記載の色素が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００４５】
［支持体］
支持体は、従来から知られている貼付剤に用いられる織布、不織布、編布等の布帛、樹脂フィルム、紙及び、それらの積層体で構成されてよい。支持体の材質は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、レイヨン、綿、ポリウレタンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であってよく、特に限定されないが、ポリエチレンテレフタレートであることが好ましい。コストの面からは、ポリエチレンテレフタレートからなる不織布で構成された支持体が好ましく用いられる。また、樹脂フィルムを用いる場合には、白色、肌色等の塗料を印刷し又は練り込んで着色を施したり、文字等を記入したりした支持体を用いてもよく、粘着剤の投錨性を向上するために、ポリウレタン処理や、艶消し処理等を施した支持体を使用することもできる。
【００４６】
［剥離ライナ］
本発明に係る貼付剤は、粘着剤層を被覆する剥離ライナを更に備えてもよい。かかる剥離ライナとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロリピレン等の樹脂フィルムが好ましく、シリコン等の剥離処理をしたもの、エンボス加工を施したものを用いてもよい。また、白色等の塗料を印刷し又は練り込んだものを剥離ライナとして用いることもできる。
【００４７】
（調製方法）
本発明の貼付剤は、従来の方法で調製することができ、上記必須成分及び必要に応じて上記任意成分を適宜配合して公知の方法で均一になるまで練合し、貼付剤単位面積当りにおける粘着剤質量が０．０３〜０．１５ｇ／ｃｍ２になるように剥離ライナに展延した後、その粘着剤層の表面に更に支持体を積層し、次いで１００ｍｍ×１４０ｍｍの矩形状に裁断して調製することができる。また、支持体上に先に粘着剤を展延した後、剥離ライナをその上に積層することによって調製することもできる。
【００４８】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明が実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４９】
［試験例１］
表１に示す各成分を一定時間に亘って撹拌し混合した後、剥離ライナ上に、貼付剤１枚当り（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）の粘着剤質量が約１０ｇになるように均一に展延した。その後、粘着剤層の表面にポリエチレンテレフタレート製不織布を貼り合わせることで、貼付剤を調製した。【００５０】
【表１】
2012102242.tif 000009
【００５１】
表１における界面活性剤を表２に示すものとし、貼付剤を調製した。各貼付剤を４０℃又は６０℃で放置した後、表面積１０ｃｍ２の断片を切り取り、、その質量を精密に量った。その後、剥離ライナフィルムを剥がし、５０ｍＬの遠沈管に入れ、そこにメタノールを添加し、３０分間振盪して薬物を抽出した。抽出液を高速遠心分離し、ろ過処理した液を試料溶液として、ＨＰＬＣにて、化学式１〜３、ロキソプロフェンのグリセロールエステル（「ＧＥ」という）、メントールエステル（「ＭＥ」という）の質量を測定した。この結果を表３に示す。【００５２】
【表２】
2012102242.tif 000010
【００５３】
【表３】
2012102242.tif 000011
【００５４】
表２及び３に示されるように、全実施例で特に化学式３の生成が抑制され、中でも実施例８〜１３では、化学式２及び３の双方の生成が更に抑制された。これにより、非イオン性界面活性剤が水系における化学式３の生成を抑制し、６．０以上９．５以下のＨＬＢ値を有する酸化エチレン付加型であり、酸化エチレン付加モル数が５モル以下である非界面活性剤は、化学式２及び３の双方の生成を更に抑制することが分かった。一方、ロキソプロフェンのエステル体の生成量は各貼付剤間で有意な差は確認できなかった。これにより、非イオン性界面活性剤は、水系での化学式１から化学式２及び３への変化を特異的に抑制することが分かった。【００５５】
実施例８及び市販品（ロキソニン（登録商標）パップ１００ｍｇ：界面活性剤としてポリソルベート８０を配合）の貼付剤を４０℃及び６０℃で１〜６ヶ月間に亘り放置し、粘着剤層（薬剤面）が貼付剤の作製直後からどの程度着色したのかを色差（ΔＥ）で評価した。その結果を表４に示す。色差（ΔＥ）は、粘着剤層表面の色度を色彩色差計（Ｘ−Ｒｉｔｅ  Ｉｎｃ．製、Ｍｏｄｅｌ  ＳＰ６４）により測定し、貼付剤作製直後と、４０℃及び６０℃にて１〜６ヶ月間放置後との間での色度の差を、下記の式で算出することにより得た。つまり、白−黒の程度をＬ−スケール、赤−緑の程度をａ−スケール、青−黄の程度ｂ−スケールでそれぞれ表す場合、色差は、各スケールの差の二乗和の平方根、ΔＥ（＝（（Δａ）２＋（Δｂ）２＋（ΔＬ）２）１／２）で表される。【００５６】
【表４】
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【００５７】
表４に示されるように、時間の経過に伴う粘着剤層の着色が、市販品よりも実施例８において抑制されることが確認された。
【国際調査報告】
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