(57)【要約】本発明は、分子内環化反応により、窒素原子又は酸素原子を含む環構造を有する芳香族化合物を効率よく製造する方法であり、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート等のアニリン誘導体等からなる芳香族化合物、又は、３−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸等のナフトール誘導体等からなる芳香族化合物、を、下記一般式（１）で表される４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて反応させる。【化１】2012111449.tif 000077
2012111449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゼン環を構成する隣り合う２つの炭素原子における、一方に−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基である）で表されるアミノ基が、他方に−Ｒ１３−ＣＨＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７（Ｒ１３は、水素原子の一部が置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ１５は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ１７は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基である。）が結合している芳香族化合物、又は、ナフタレン環を構成する１位及び２位の炭素原子のうち、一方にヒドロキシル基が結合しており、他方に鎖状の炭化水素基（水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい）を介して結合したカルボキシル基を有する芳香族化合物、を基質化合物として用い、該基質化合物を、下記一般式（１）で表される４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて反応させ、上記アミノ基に由来する窒素原子又は上記カルボキシル基に由来する酸素原子を含む環構造を有する化合物を製造する方法。
【化１】
2012111449.tif 000071
（式中、Ｘは、ヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、独立して、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜３０の炭化水素基であるか、Ｒ１及びＲ２が一体となって、窒素原子に結合する２価の有機基を形成していてよいし、Ｒ３及びＲ４が一体となって、窒素原子に結合する２価の有機基を形成していてもよい。）
【請求項２】
上記４級アンモニウム塩が下記一般式（２）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩である請求項１に記載の方法。
【化２】
2012111449.tif 000072
（式中、Ｒ５は、水素原子；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数２〜６のアルケニル基；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数２〜６のアルキニル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数の１〜３アルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアラルキル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアラルキル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアリール基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアリール基；（炭素原子数１〜３のアルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（炭素原子数１〜４のアルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（炭素原子数１〜４のアルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１〜４のアルキル）カルバモイル基（ここで、炭素原子数１〜４のアルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、独立して、炭素原子数２〜５のアルキル基、炭素原子数２〜４のアルコキシ基、炭素原子数３〜７のアルケニル基、炭素原子数３〜７のアルキニル基、水素原子の一部が、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアリール基、並びに、水素原子の一部が、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群より選択される２価の基であり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、独立して、水素原子；ハロゲン原子；炭素原子数１〜４のアルキル基；及び炭素原子数１〜３のアルコキシ基からなる群より選択される基であり、Ｚ１及びＺ２は、一体となって、単結合又は２価の炭化水素基を形成していてもよい。）
【請求項３】
上記アミノ基を有する芳香族化合物が、下記一般式（２１）で表される化合物であり、得られる化合物が下記一般式（２２）で表される請求項１又は２に記載の方法。
【化３】
2012111449.tif 000073
（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基であり、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２７は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２８は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ２１及びＲ２２、Ｒ２２及びＲ２３並びにＲ２３及びＲ２４のいずれか１つ又は２つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【化４】
2012111449.tif 000074
（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基であり、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２７は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２８は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ２１及びＲ２２、Ｒ２２及びＲ２３並びにＲ２３及びＲ２４のいずれか１つ又は２つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【請求項４】
上記カルボキシル基を有する芳香族化合物が、下記一般式（４１）又は（４２）で表される化合物であり、得られる化合物が下記一般式（４３）又は（４４）で表される請求項１又は２に記載の方法。
【化５】
2012111449.tif 000075
（式中、ｎは２又は３であり、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ４１及びＲ４２、Ｒ４２及びＲ４３、Ｒ４３及びＲ４４、Ｒ４４及びＲ４５並びにＲ４５及びＲ４６のいずれか１つ又は２つ又は３つ又は４つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【化６】
2012111449.tif 000076
（式中、ｎは２又は３であり、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ４１及びＲ４２、Ｒ４２及びＲ４３、Ｒ４３及びＲ４４、Ｒ４４及びＲ４５並びにＲ４５及びＲ４６のいずれか１つ又は２つ又は３つ又は４つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子内環化反応により、窒素原子又は酸素原子を含む環構造を有する芳香族化合物を効率よく製造する方法に関する。本発明は、生理活性物質、医薬品、農薬、化粧品等の製造方法に利用することができる。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質、医薬品、農薬、化粧品等を製造する際の中間体等として、２−アシルインドリン、スピロラクトン等が知られている。これら分野における最終製品の作用等の観点から、光学活性化合物を用いることがある。【０００３】
インドリン誘導体の製造方法は、非特許文献１〜５等に開示されている。
非特許文献１には、遷移金属触媒を用いて光学活性アミノ酸誘導体を分子内カップリング（アミノ化）反応させる方法が開示されている。
【化１】
2012111449.tif 000003
非特許文献２には、キラル相関移動触媒によるグリシンエステルの不斉アルキル化を行った後、分子内でフリーラジカル環化反応させる方法が開示されている。
【化２】
2012111449.tif 000004
非特許文献３には、キラルパラジウム錯体を触媒として、アルケニルＮ−トシルアニリドのａｚａ−Ｗａｃｋｅｒ型酸化的環化反応を行う方法が開示されている。
【化３】
2012111449.tif 000005
非特許文献４には、キラル水銀錯体を触媒として、Ｎ−スルホニルアニリドアリルアルコールの脱水型環化反応を行う方法が開示されている。
【化４】
2012111449.tif 000006
また、非特許文献５には、光学活性アミンを触媒として、アニリド不飽和アルデヒドのａｚａ−Ｍｉｃｈａｅｌ反応を行う方法が開示されている。
【化５】
2012111449.tif 000007
【０００４】
スピロラクトンの製造方法は、特許文献１、非特許文献６等に開示されている。
特許文献１及び非特許文献６には、クロロホルム等の溶媒中、酸化剤として、キラルスピロビインダン骨格を有する超原子価ヨウ素化合物を用いた、光学活性なスピロラクトン化合物を製造する方法が開示されている。また、超原子価ヨウ素化合物の前駆体と、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）とから調製された超原子価ヨウ素化合物の存在下、１−ナフトールに対して、触媒的エナンチオ選択的脱芳香化型酸化反応をさせて、光学活性なスピロラクトン化合物を製造する方法が開示されている。
【化６】
2012111449.tif 000008
また、非特許文献７には、２，６−ジヒドロキシヨードベンゼンから乳酸をキラル源に用いて得られた光学活性なヨウ素化合物と、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）とから調製された超原子価ヨウ素化合物の存在下、１−ナフトールに対して、触媒的エナンチオ選択的脱芳香化型酸化反応をさせて、光学活性なスピロラクトン化合物を製造する方法が開示されている。
【化７】
2012111449.tif 000009
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−１４９５６４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｑｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２０１０）  ４０３
【非特許文献２】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １２５（２００３）  １６３
【非特許文献３】Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ５１（２０１０）  ５１２４
【非特許文献４】Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．  １６（２０１０）  １１２７１
【非特許文献５】Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ７３（２００８）  ５１５５
【非特許文献６】Ｋｉｔａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．  ４７（２００８）  ３７８７
【非特許文献７】Ｕｙａｎｉｋ，Ｉｓｈｉｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．  ４９（２０１０）  ２１７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
２−アシルインドリンを製造する従来法においては、金属元素を含む触媒が使用されること、多段階の反応を必須とすること、化学収率が十分でないこと、基質一般性が十分でない等の問題がある。
また、スピロラクトンを製造する従来法においては、近年、人体への影響や環境負荷の観点から、使用の回避又は使用量の削減が求められている塩素系溶剤が反応溶媒として用いられていること、併用した酸化剤の分解物が反応系に残存し、反応終了後の分離が困難な場合がある等の問題がある。【０００８】
本発明の課題は、４級アンモニウム塩と、酸化剤とを供給した反応系において、分子内環化反応を進めて、窒素原子又は酸素原子を含む環構造を有する芳香族化合物を効率よく製造する方法を提供することである。
また、他の課題は、得られる芳香族化合物において、高いエナンチオ選択率を与える製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、窒素原子又は酸素原子を含む環構造を有する芳香族化合物を効率よく製造する方法について、鋭意、検討した結果、本発明を完成するに至った。【００１０】
本発明は、以下に示される。
１．ベンゼン環を構成する隣り合う２つの炭素原子における、一方に−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基である）で表されるアミノ基が、他方に−Ｒ１３−ＣＨＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７（Ｒ１３は、水素原子の一部が置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ１５は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ１７は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基である。）が結合している芳香族化合物、又は、ナフタレン環を構成する１位及び２位の炭素原子のうち、一方にヒドロキシル基が結合しており、他方に鎖状の炭化水素基（水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい）を介して結合したカルボキシル基を有する芳香族化合物、を基質化合物として用い、この基質化合物を、下記一般式（１）で表される４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて反応させ、上記アミノ基に由来する窒素原子又は上記カルボキシル基に由来する酸素原子を含む環構造を有する化合物を製造する方法。
【化８】
2012111449.tif 000010
（式中、Ｘは、ヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、独立して、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜３０の炭化水素基であるか、Ｒ１及びＲ２が一体となって、窒素原子に結合する２価の有機基を形成していてよいし、Ｒ３及びＲ４が一体となって、窒素原子に結合する２価の有機基を形成していてもよい。）
２．上記４級アンモニウム塩が下記一般式（２）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩である請求項１に記載の方法。
【化９】
2012111449.tif 000011
（式中、Ｒ５は、水素原子；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数２〜６のアルケニル基；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数２〜６のアルキニル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数の１〜３アルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアラルキル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアラルキル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアリール基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアリール基；（炭素原子数１〜３のアルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（炭素原子数１〜４のアルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（炭素原子数１〜４のアルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１〜４のアルキル）カルバモイル基（ここで、炭素原子数１〜４のアルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、独立して、炭素原子数２〜５のアルキル基、炭素原子数２〜４のアルコキシ基、炭素原子数３〜７のアルケニル基、炭素原子数３〜７のアルキニル基、水素原子の一部が、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアリール基、並びに、水素原子の一部が、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群より選択される２価の基であり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、独立して、水素原子；ハロゲン原子；炭素原子数１〜４のアルキル基；及び炭素原子数１〜３のアルコキシ基からなる群より選択される基であり、Ｚ１及びＺ２は、一体となって、単結合又は２価の炭化水素基を形成していてもよい。）
３．上記アミノ基を有する芳香族化合物が、下記一般式（２１）で表される化合物であり、得られる化合物が下記一般式（２２）で表される上記１又は２に記載の方法。
【化１０】
2012111449.tif 000012
（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基であり、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２７は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２８は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ２１及びＲ２２、Ｒ２２及びＲ２３並びにＲ２３及びＲ２４のいずれか１つ又は２つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【化１１】
2012111449.tif 000013
（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基であり、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２７は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２８は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ２１及びＲ２２、Ｒ２２及びＲ２３並びにＲ２３及びＲ２４のいずれか１つ又は２つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
４．上記カルボキシル基を有する芳香族化合物が、下記一般式（４１）又は（４２）で表される化合物であり、得られる化合物が下記一般式（４３）又は（４４）で表される上記１又は２に記載の方法。
【化１２】
2012111449.tif 000014
（式中、ｎは２又は３であり、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ４１及びＲ４２、Ｒ４２及びＲ４３、Ｒ４３及びＲ４４、Ｒ４４及びＲ４５並びにＲ４５及びＲ４６のいずれか１つ又は２つ又は３つ又は４つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【化１３】
2012111449.tif 000015
（式中、ｎは２又は３であり、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ４１及びＲ４２、Ｒ４２及びＲ４３、Ｒ４３及びＲ４４、Ｒ４４及びＲ４５並びにＲ４５及びＲ４６のいずれか１つ又は２つ又は３つ又は４つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、所望の原子を含む環構造を有する化合物（２−アシルインドリン、スピロラクトン等）を効率よく製造することができる。
使用する４級アンモニウム塩が一般式（２）で表される化合物である場合には、光学活性な化合物を高エナンチオ選択的に製造することができる。
基質化合物として、一般式（２１）で表される、アミノ基を有する芳香族化合物である場合、一般式（２２）で表される化合物を、効率よく製造することができる。この一般式（２１）においてｍが１であるとき、−ＮＨＲ１１に含まれる窒素原子を含む５員環構造を有する化合物が得られ、ｍが２であるとき、−ＮＨＲ１１に含まれる窒素原子を含む６員環構造を有する化合物が得られる。
また、基質化合物として、一般式（４１）又は（４２）で表される、カルボキシル基を有する芳香族化合物である場合、それぞれ、一般式（４３）又は（４４）で表される化合物を、効率よく製造することができる。これら一般式（４１）及び（４２）においてｎが２であるとき、カルボキシル基に含まれる酸素原子１つを含む５員環構造を有する化合物が得られ、ｎが３であるとき、カルボキシル基に含まれる酸素原子１つを含む６員環構造を有する化合物が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ベンゼン環を構成する隣り合う２つの炭素原子における、一方に−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基である）で表されるアミノ基が、他方に−Ｒ１３−ＣＨＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７（Ｒ１３は、水素原子の一部が置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ１５は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ１７は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基である。）が結合している芳香族化合物（以下、「アミノ基を有する芳香族化合物」という）、又は、ナフタレン環を構成する１位及び２位の炭素原子のうち、一方にヒドロキシル基が結合しており、他方に鎖状の炭化水素基（水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい）を介して結合したカルボキシル基を有する芳香族化合物（以下、「カルボキシル基を有する芳香族化合物」という）、を基質化合物として用い、この基質化合物を、上記一般式（１）で表される４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて反応させ、上記アミノ基に由来する窒素原子又は上記カルボキシル基に由来する酸素原子を含む環構造を有する化合物を製造する方法である。
【００１３】
初めに、一般式（１）で表される４級アンモニウム塩及び酸化剤について、説明する。
４級アンモニウム塩を表す一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、独立して、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数が１〜３０、好ましくは２〜８の、炭化水素基又はヘテロ原子含有炭化水素基（ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基等）である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つが、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されてなる基である場合、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
また、一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のすべてが同一の基であってよいし、３つが同一であってよいし、２つずつが同一であってよいし、２つのみ同一であり残りの２つが異なってよいし、全てが異なる基であってもよい。
【００１４】
一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、炭素原子数１〜３０の炭化水素基（非置換の炭化水素基：アルキル基、アラルキル基、アリール基等）である４級アンモニウム塩を用いた場合、本発明に係る基質化合物から、窒素原子又は酸素原子を含む環構造を有する化合物の製造において、高い収率を得ることができる。
【００１５】
また、一般式（１）においては、Ｒ１及びＲ２が一体となって、窒素原子に結合する２価の有機基（以下、「有機基（Ｇ１）」という）を形成していてよいし、Ｒ３及びＲ４が一体となって、窒素原子に結合する２価の有機基（以下、「有機基（Ｇ２）」という）を形成していてもよい。これらの有機基（Ｇ１）及び（Ｇ２）は、互いに同一であってよいし、異なってもよい。
【００１６】
上記有機基（Ｇ１）及び（Ｇ２）としては、−（ＣＨ２）ｙ−（ｙは２〜８の整数）や、
【化１４】
2012111449.tif 000016
【化１５】
2012111449.tif 000017
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に、独立して、水素原子；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数２〜６のアルケニル基；分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数２〜６のアルキニル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数の１〜３アルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアラルキル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアラルキル基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアリール基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基；水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアリール基；（炭素原子数１〜３のアルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（炭素原子数１〜４のアルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（炭素原子数１〜４のアルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１〜４のアルキル）カルバモイル基（ここで、炭素原子数１〜４のアルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基である。）
等が挙げられる。
【００１７】
尚、上記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０において、「分岐又は環を形成していてもよい炭素原子数１〜６のアルキル基」は、任意の炭素原子数１〜６を有する、直鎖、分岐鎖及び環状アルキル基を包含し、例えば、メチル基、エチル、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロへキシル基等が挙げられる。
また、「分岐又は環を形成していてもよい炭素原子数２〜６のアルケニル基」は、任意の炭素原子数２〜６を有する、直鎖、分岐鎖及び環状アルケニル基を包含し、例えば、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、シクロブテニル基、ペンテニル基、シクロペンテニル基、ヘキセニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
また、「分岐又は環構造を含んでいてもよい炭素原子数２〜６のアルキニル基」は、任意の炭素原子数２〜６を有する、直鎖、分岐鎖及び環状アルキニル基を包含し、例えば、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピルエチニル基、ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、ペンチニル基、シクロブチルエチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１８】
更に、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
ヘテロアラルキル基としては、ピリジルメチル基、インドリルメチル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基等が挙げられる。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１９】
また、「水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基」としては、３，５−ジフェニルフェニル基、３，５−ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル基、３，５−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル基等が挙げられる。
【００２０】
更に、ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フリル基、インドリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
【００２１】
上記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を示す炭化水素基、ヘテロ原子を含む基等において、水素原子の一部がハロゲン原子に置換された場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
【００２２】
上記一般式（ｇ）で表される基において、いずれも２つずつあるＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、互いに同一であってよいし、異なってもよい。
【００２３】
一般式（１）において、有機基（Ｇ１）及び（Ｇ２）を有する場合には、下記一般式（２）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩が好ましい。このＮ−スピロ４級アンモニウム塩を用いた場合、本発明に係る基質化合物から、窒素原子又は酸素原子を含む環構造を有する化合物の製造において、相間移動触媒として作用させることもでき、高いエナンチオ選択率を得ることができる。
【化１６】
2012111449.tif 000018
（式中、Ｒ５について、上記記載が適用され、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、独立して、炭素原子数２〜５のアルキル基、炭素原子数２〜４のアルコキシ基、炭素原子数３〜７のアルケニル基、炭素原子数３〜７のアルキニル基、水素原子の一部が、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリール基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいアリール基、並びに、水素原子の一部が、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜３のアルコキシ基、又は、ハロゲン原子、により、水素原子の一部が置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群より選択される２価の基であり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、独立して、水素原子；ハロゲン原子；炭素原子数１〜４のアルキル基；及び炭素原子数１〜３のアルコキシ基からなる群より選択される基であり、Ｚ１及びＺ２は、一体となって、単結合又は２価の炭化水素基を形成していてもよい。）
【００２４】
一般式（２）において、窒素原子に結合する、−Ａｒ１−Ｚ１及び−Ａｒ２−Ｚ２は、Ｚ１及びＺ２が一体となっている、上記一般式（ｇ）で表される２価の基であることが好ましい。
【００２５】
Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩としては、下記一般式（２ａ）及び（２ｂ）で表される化合物が好ましい。
【化１７】
2012111449.tif 000019
（式中、Ｒ５について、上記記載が適用される。）
【化１８】
2012111449.tif 000020
（式中、Ｒ５について、上記記載が適用される。）
【００２６】
一般式（２ａ）及び（２ｂ）におけるＲ５は、好ましくは、水素原子、フェニル基、４−メトキシフェニル基（４−ＭｅＯＣ６Ｈ５）、４−トリフルオロメチルフェニル基（４−（ＣＦ３）Ｃ６Ｈ５）、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、ベンゾチオフェニル−２−イル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３−メチルスルホニルフェニル基、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル基（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）、３，５−ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）フェニル基（３，５−［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］２Ｃ６Ｈ３）、３，４，５−トリフルオロフェニル基（３，４，５−Ｆ３Ｃ３Ｈ３）、４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）フェニル基（４−［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］Ｃ６Ｈ４）、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル基（４−（４−ＣＦ３Ｃ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４）等である。
【００２７】
本発明において用いられる４級アンモニウム塩の使用量は、基質化合物の種類により、適宜、選択されるが、基質化合物に対して、通常、０．０１〜０．５当量である。
【００２８】
上記４級アンモニウム塩と併用される酸化剤としては、過酸化水素、尿素−過酸化水素付加体（略称「ＵＨＰ」）、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−アミルハイドロパーオキサイド、ジ−ｔｅｒｔ−アミルパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ジクミルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルクミルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシピバレート、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、エチルベンゼンハイドロパーオキサイド、過酢酸、過安息香酸等が挙げられる。これらの化合物は、単独で用いてよいし、２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
本発明において用いられる酸化剤の使用量は、基質化合物の種類により、適宜、選択されるが、基質化合物に対して、通常、１００〜４００当量である。
【００３０】
次に、基質化合物として、アミノ基を有する芳香族化合物を用い、２−アシルインドリンを製造する方法、及び、基質化合物として、カルボキシル基を有する芳香族化合物を用い、スピロラクトンを製造する方法を、この順に説明する。
【００３１】
アミノ基を有する芳香族化合物は、ベンゼン環を構成する隣り合う２つの炭素原子における、一方に−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基である）で表されるアミノ基が、他方に−Ｒ１３−ＣＨＲ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７（Ｒ１３は、水素原子の一部が置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ１５は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ１７は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基である。）が結合している化合物であり、好ましくは、下記一般式（２１）で表される化合物（以下、「アニリン誘導体」ともいう）である。
【化１９】
2012111449.tif 000021
（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ１１は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又はメタンスルホニル基であり、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２７は、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２８は、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基若しくはその誘導体基、又は、分岐若しくは環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ２１及びＲ２２、Ｒ２２及びＲ２３並びにＲ２３及びＲ２４のいずれか１つ又は２つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【００３２】
一般式（２１）における、−（Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６））ｍ−は、Ｒ１３に対応し、Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ、Ｒ１５及びＲ１７に対応している。
また、一般式（２１）において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８の少なくとも１つが、炭素原子数１〜２０の炭化水素基を含む場合、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基及び芳香族炭化水素基のいずれでもよい。
【００３３】
一般式（２１）において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つが、ハロゲン原子である場合、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
一般式（２１）において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つが、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されてなる基である場合、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
一般式（２１）において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つが、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基である場合、−ＯＲを構成するＲ（炭化水素基）は、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基及び芳香族炭化水素基のいずれでもよい。上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
また、一般式（２１）において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４のすべてが同一の基であってよいし、３つが同一であってよいし、２つずつが同一であってよいし、２つのみ同一であり残りの２つが異なってよいし、全てが異なる基であってもよい。
【００３４】
一般式（２１）において、Ｒ２５及びＲ２６は、互いに同一であってよいし、異なってもよい。
尚、一般式（２１）におけるｍが２である場合、いずれも２つずつあるＲ２５及びＲ２６は、それぞれ、互いに同一であってよいし、異なってもよい。
【００３５】
一般式（２１）において、Ｒ２８により表される、炭素原子数３〜２０のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、キノリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基等が挙げられる。
また、ヘテロアリール基の誘導体基は、ヘテロアリール基の環構造を構成する炭素原子又は窒素原子に、炭素原子数１〜１０のアルキル基、水素原子の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基か炭素原子数１〜６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基等が結合されてなる基（Ｎ−フェニルイミダゾリル基、Ｎ−メチルイミダゾリル基等）とすることができる。
【００３６】
アミノ基含有芳香族化合物（基質化合物）として、一般式（２１）で表される化合物（アニリン誘導体）を、上記一般式（１）で表される４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて反応（分子内酸化的環化反応）させることにより、下記一般式（２２）で表される化合物、即ち、２−アシルインドリンを製造することができる。
【化２０】
2012111449.tif 000022
（式中、ｍ、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８について、上記記載が適用される。）
【００３７】
以下、２−アシルインドリンの製造条件等について、説明する。
アニリン誘導体（基質化合物）の反応は、４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて行うものであり、予め、４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる反応器に、基質化合物を供給し、所定の温度で反応させる方法であってよいし、これら全ての成分を反応器に供給し、反応させる方法であってもよい。
【００３８】
本発明者らは、基質化合物の反応は、（ｉ）４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる反応系において、４級アンモニウム塩が酸化剤により酸化されて、「４級アンモニウム塩を含む触媒」（構造は不明であるが、Ｒ４Ｎ＋・−ＯＩ又はＲ４Ｎ＋・−ＯＩＯと推定している。以下、「触媒」ともいう）が形成され、この触媒の存在下に基質化合物を酸化させると同時にその分子内酸化的環化反応を進行させ、一般式（２２）で表される化合物が形成されること、及び、（ｉｉ）分子内酸化的環化反応が脱水を伴うため、触媒が分解し（還元されて）、４級アンモニウム塩が再生されること、を含むものと推測している。従って、反応系に供給される４級アンモニウム塩は、「触媒前駆体」として作用するものと推測している。４級アンモニウム塩の反応系への供給量を上記のようにしたことは、一般的な有機合成反応に用いられる触媒に相当する使用量を、上記「触媒前駆体」の使用量に適用したものである。また、反応系に供給された酸化剤は、４級アンモニウム塩の酸化のみに消費されるものではなく、過剰量であるので、上記「４級アンモニウム塩を含む触媒」とともに、「共酸化剤」として基質化合物に作用していると推測している。
【００３９】
２−アシルインドリンを製造する反応は、通常、脂肪族炭化水素系エステル、エーテル、脂肪族炭化水素系ニトリル、ニトロアルカン、芳香族炭化水素等の溶媒中にて進められる。これらは、単独で用いてよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
脂肪族炭化水素系エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
エーテルとしては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
脂肪族炭化水素系ニトリルとしては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等が挙げられる。
ニトロアルカンとしては、ニトロメタン、ニトロエタン等が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、トルエン、ベンゼン、メシチレン等が挙げられる。
【００４０】
溶媒の使用量は、基質化合物の濃度が、好ましくは０．００１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｏｌ／Ｌとなるように設定される。
【００４１】
反応温度は、溶媒の種類等により、適宜、選択されるが、反応効率の観点から、好ましくは−１０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜５０℃である。
また、反応系の雰囲気は、大気、不活性ガス等のいずれでもよく、特に限定されない。
【００４２】
上記反応の後、必要に応じて、溶媒等の除去、生成物の洗浄、クロマト分離等といった一般的な後処理に供することができる。
【００４３】
本発明により、アニリン誘導体（基質化合物）のモル量に基づき算出される２−アシルインドリンの収率を１５％以上とすることができる。そして、好ましい態様においては、収率を、５０％以上、特に好ましくは７０％以上とすることができる。
また、上記のように、４級アンモニウム塩として、一般式（２）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩を用いると、優れたエナンチオ選択性を得ることができ、好ましい態様においては、エナンチオ選択率を、４０％以上、より好ましくは６０％以上、特に好ましくは７０％以上とすることができる。
【００４４】
一方、カルボキシル基を有する芳香族化合物は、ナフタレン環を構成する１位及び２位の炭素原子のうち、一方にヒドロキシル基が結合しており、他方に鎖状の炭化水素基（水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい）を介して結合した化合物であり、好ましくは、下記一般式（４１）及び（４２）で表される化合物（以下、「ナフトール誘導体」ともいう）である。
【化２１】
2012111449.tif 000023
（式中、ｎは２又は３であり、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ、独立して、水素原子、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐又は環を形成していてもよく、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子数１〜２０の炭化水素基であり、隣り合うＲ４１及びＲ４２、Ｒ４２及びＲ４３、Ｒ４３及びＲ４４、Ｒ４４及びＲ４５並びにＲ４５及びＲ４６のいずれか１つ又は２つ又は３つ又は４つ又は全ての組み合わせにおいて、一体となって、２価の有機基を形成していてもよい。）
【００４５】
一般式（４１）及び（４２）において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６の少なくとも１つが、炭素原子数１〜２０の炭化水素基を含む場合、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基及び芳香族炭化水素基のいずれでもよい。
【００４６】
一般式（４１）及び（４２）において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６の少なくとも１つが、ハロゲン原子である場合、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００４７】
一般式（４１）及び（４２）において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６の少なくとも１つが、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されてなる基である場合、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
一般式（４１）及び（４２）において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６の少なくとも１つが、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基である場合、−ＯＲを構成するＲ（炭化水素基）は、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基及び芳香族炭化水素基のいずれでもよい。上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
また、一般式（４１）及び（４２）において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６のすべてが同一の基であってよいし、５つが同一であってよいし、４つが同一であってよいし、３つ（ずつ）が同一であってよいし、２つ（ずつ）が同一であってよいし、全てが異なる基であってもよい。
【００４８】
一般式（４１）及び（４２）において、Ｒ４７及びＲ４８は、互いに同一であってよいし、異なってもよい。
尚、一般式（４１）及び（４２）におけるｎが２である場合、いずれも２つずつあるＲ４７及びＲ４８は、それぞれ、互いに同一であってよいし、異なってもよい。
また、一般式（４１）及び（４２）におけるｎが３である場合、いずれも３つずつあるＲ４７及びＲ４８は、それぞれ、すべてが同一であってよいし、異なってもよく、２つが同一であってもよい。
【００４９】
カルボキシル基含有芳香族化合物（基質化合物）として、一般式（４１）及び（４２）で表される化合物（ナフトール誘導体）を、上記一般式（１）で表される４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて反応（分子内酸化的環化反応）させることにより、下記一般式（４３）及び（４４）で表される化合物、即ち、スピロラクトンを製造することができる。
【化２２】
2012111449.tif 000024
（式中、ｎ、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８について、上記記載が適用される。）
【００５０】
以下、スピロラクトンの製造条件等について、説明する。
カルボキシル基含有芳香族化合物（基質化合物）の反応は、４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる系にて行うものであり、予め、４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる反応器に、基質化合物を供給し、所定の温度で反応させる方法であってよいし、これら全ての成分を反応器に供給し、反応させる方法であってもよい。
【００５１】
本発明者らは、基質化合物の反応機構として、（ｉ）４級アンモニウム塩及び酸化剤が供給されてなる反応系において、４級アンモニウム塩が酸化剤により酸化されて、「４級アンモニウム塩を含む触媒」（構造は不明であるが、Ｒ４Ｎ＋・−ＯＩ又はＲ４Ｎ＋・−ＯＩＯと推定している。以下、「触媒」ともいう）が形成され、この触媒の存在下に基質化合物を酸化させると同時にその分子内酸化的環化反応を進行させ、一般式（４３）又は（４４）で表される化合物が形成されること、及び、（ｉｉ）分子内酸化的環化反応が脱水を伴うため、触媒が分解し（還元されて）、４級アンモニウム塩が再生されること、を含むものと推測している。従って、反応系に供給される４級アンモニウム塩は、「触媒前駆体」として作用するものと推測している。４級アンモニウム塩の反応系への供給量を上記のようにしたことは、一般的な有機合成反応に用いられる触媒に相当する使用量を、上記「触媒前駆体」の使用量に適用したものである。また、反応系に供給された酸化剤は、４級アンモニウム塩の酸化のみに消費されるものではなく、過剰量であるので、上記「４級アンモニウム塩を含む触媒」とともに、「共酸化剤」として基質化合物に作用していると推測している。
【００５２】
スピロラクトンを製造する反応は、通常、炭化水素、脂肪族炭化水素系エステル、脂肪族炭化水素系ニトリル等を主として用いた溶媒中にて進められる。これらは、単独で用いてよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、炭化水素が好ましい。
炭化水素としては、炭素原子数５以上の脂肪族炭化水素、炭素原子数５以上で構成される環を含む脂環族炭化水素、炭素原子数６以上の芳香族炭化水素等が挙げられる。
脂肪族炭化水素系エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
脂肪族炭化水素系ニトリルとしては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等が挙げられる。
【００５３】
上記溶媒が炭化水素を含む場合、水と不混和の炭化水素、及び、水又は無機塩の水溶液を組み合わせることが好ましい。これにより、４級アンモニウム塩を、相間移動触媒として作用させることができる。
無機塩の水溶液における無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化カルシウム等が挙げられる。無機塩の濃度は、好ましくは０．１〜２．０ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．５〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。
炭化水素の使用量、及び、水又は無機塩の水溶液の使用量の割合は、反応効率の観点から、両者の合計量を１００体積％とした場合に、それぞれ、好ましくは１０〜９０体積％及び９０〜１０体積％、より好ましくは４０〜８０体積％及び６０〜２０体積％である。
水と不混和の炭化水素、及び、水又は無機塩の水溶液を組み合わせてなる溶媒を用いた場合には、得られるスピロラクトンにおいて、優れたエナンチオ選択性を得ることができる。
【００５４】
溶媒の使用量は、基質化合物の濃度が、好ましくは０．０１〜１．０ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌとなるように設定される。
【００５５】
反応温度は、溶媒の種類等により、適宜、選択されるが、反応効率の観点から、好ましくは−１０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜５０℃である。
また、反応系の雰囲気は、大気、不活性ガス等のいずれでもよく、特に限定されない。
【００５６】
上記反応の後、必要に応じて、溶媒等の除去、生成物の洗浄、クロマト分離等といった一般的な後処理に供することができる。
【００５７】
本発明により、カルボキシル基含有芳香族化合物（基質化合物）のモル量に基づき算出されるスピロラクトンの収率を２０％以上とすることができる。そして、好ましい態様においては、収率を、４０％以上、特に好ましくは５０％以上とすることができる。
また、上記のように、４級アンモニウム塩として、一般式（２）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩を用いると、優れたエナンチオ選択性を得ることができ、好ましい態様においては、エナンチオ選択率を、５０％以上、より好ましくは７０％以上、特に好ましくは８０％以上とすることができる。
【００５８】
本発明によれば、多段階の反応を要さずに、上記の基質化合物を、分子内環化反応に供して、窒素原子又は酸素原子を含む環構造を有する芳香族化合物を効率よく製造することができる。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら制約されるものではない。【００６０】
１．化合物の分析法
（１）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
ＪＥＯＬ社製核磁気共鳴装置「ＥＣＳ−４００」を用いて、それぞれ、４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚで測定した。
（２）ＩＲ分析
ＪＡＳＣＯ社製フーリエ変換赤外分光光度計「ＦＴ／ＩＲ  ４６０  Ｐｌｕｓ」を用いて測定した。
（３）質量分析
日本電子社製高性能二重収束質量分析計「ＪＭＳ−７００」を用いて測定した。
（４）エナンチオ選択率（％ｅｅ）
島津製作所社製高速液体クロマトグラフ装置「ＬＣ−１０」、並びに、ダイセル化学社製キラルカラム「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ」、「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ」、「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３」、「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ」、又は、「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ」を用いて測定した。カラムのサイズは、いずれも、φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍである。尚、使用カラム及び移動相は、ＮＭＲ等の分析データとともに併記した。【００６１】
２．４級アンモニウム塩
以下で用いる４級アンモニウム塩のうち、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ−）を除く化合物は、Ｍ．Ｕｙａｎｉｋ、Ｈ．Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｔ．Ｙａｓｕｉ、Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２８（２０１０）１３７６に従って合成した。【００６２】
３．２−アシルインドリンの製造
２−アシルインドリンの製造原料のうち、基質化合物として、アニリン誘導体（ａｎ）を用いた。以下、これらのアニリン誘導体（ａｎ）及びその製造原料であるアシルインドリン化合物（ａｉ）の合成方法を以下に示す。尚、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、Ｍｅｒｃｋ社製「ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ＴＬＣプレート」（シリカゲル６０  ＧＦ２５４、０．２５ｍｍ）を用いてモニタリングした。【００６３】
３−１．アシルインドリル化合物の合成
合成例１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有するジヒドロキノリン化合物の合成）
下記方法により、原料（ａａ）である３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を有するジヒドロキノリン化合物（ａｉ１）、即ち、ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを製造した（スキーム（１−１）参照）。
【化２３】
2012111449.tif 000025
【００６４】
反応器に、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、溶媒であるアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５６ｍＬ）とを収容した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）（２．３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、滴下させつつ添加した。次いで、これらの混合液を、室温（約２０℃）で、１２時間攪拌しながら、反応を行った。得られた反応生成物を水洗し、その後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層に過剰の無水硫酸マグネシウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に供して、上記式（ａｉ１）で表される、Ｂｏｃ基（（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）−）からなる保護基を有するｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（黄色油状物）を得た（収率９９％）。得られた化合物（ａｉ１）の分析データを以下に示す。【００６５】
Tert-butyl 2-oxo-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=3:1) Rf=0.56 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.60 (s, 9H), 2.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.2 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25.2, 27.4, 32.0, 84.7, 116.6, 123.9, 125.6, 127.1, 127.8, 136.8, 151.5, 169.0.【００６６】
また、以下の合成例２〜４により、下記スキーム（１−２）に従って、原料（ａａ）である３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから、アシルクロライド由来の官能基が保護基として窒素原子に結合されるジヒドロキノリン化合物（ａｉ２）〜（ａｉ４）を製造した。
【化２４】
2012111449.tif 000026
【００６７】
合成例２（ベンジルオキシカルボニル基を有するジヒドロキノリン化合物の合成）
反応器に、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、溶媒であるテトラヒドロフラン（７７ｍＬ）とを収容し、０℃とした後、水素化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下させつつ添加した。この混合物を撹拌し、３０分経過した後、０℃に保持し、アシルクロライド（ＲＣｌ）であるクロロ蟻酸ベンジル（５．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）とを添加した。次いで、反応系を、室温（約２０℃）に調整し、約１２時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む混合物を０℃に冷却し、水を滴下させ、そして、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層に過剰量の無水硫酸マグネシウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供して、下記式（ａｉ２）で表される、Ｃｂｚ基（ＰｈＣＨ２ＯＣＯ−）からなる保護基を有するベンジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（黄色油状物）を得た（収率７６％）。得られた化合物（ａｉ２）の分析データを以下に示す。
【化２５】
2012111449.tif 000027
【００６８】
Benzyl 2-oxo-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.58 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25.3, 32.8, 69.8, 118.4, 124.6, 126.8, 127.2, 127.8, 128.5, 128.6, 128.7, 134.3, 136.7, 153.3, 169.7.【００６９】
合成例３（メタンスルホニル基を有するジヒドロキノリン化合物の合成）
上記アシルクロライド（ＲＣｌ）として、クロロ蟻酸ベンジルに代えてメタンスルホニルクロライド（２．２９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、合成例２と同様にして、下記式（ａｉ３）で表される、Ｍｓ基（ＣＨ３ＳＯ４−）からなる保護基を有する１−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−オン（白色固体物）を得た（収率２８％）。得られた化合物（ａｉ３）の分析データを以下に示す。
【化２６】
2012111449.tif 000028
【００７０】
1-(Methylsulfonyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.35 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.73 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25.3, 35.3, 44.0, 122.5, 126.1, 127.1, 127.6, 130.2, 135.2, 173.2.【００７１】
合成例４：保護基（Ｔｒｏｃ）を有するジヒドロキノリン化合物の合成
上記アシルクロライド（ＲＣｌ）として、クロロ蟻酸ベンジルに代えてメタンスルホニルクロライド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、合成例２と同様にして、下記式（ａｉ４）で表される、Ｔｒｏｃ基（Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＣＯ−）からなる保護基を有する２，２，２−トリクロロエチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（白色固体物）を得た（収率７８％）。得られた化合物（ａｉ４）の分析データを以下に示す。
【化２７】
2012111449.tif 000029
【００７２】
2,2,2-Trichloroethyl 2-oxo-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.61
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 25.2, 33.4, 76.1, 93.8, 76.1, 93.8, 120.2, 125.2, 127.1, 127.6, 127.8, 136.1, 151.6, 170.0.【００７３】
３−２．アニリン誘導体（ａｎ）の合成（１）
以下の合成例５〜８により、下記スキーム（１−３）に従って、上記合成例１〜４により得られたアシルインドリル化合物（ａｉ１）〜（ａｉ４）から、アニリン誘導体（ａｎ１）〜（ａｎ４）を製造した。
【化２８】
2012111449.tif 000030
【００７４】
合成例５（アニリン誘導体（ａｎ１）の合成）
反応器に、合成例１により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ１）（２ｍｍｏｌ）及び溶媒であるテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）を収容して溶液とした。その後、ドライアイスを用いてこの溶液を−７８℃とし、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）（２．０ｍＬ、１．１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下させつつ添加し、その混合液を−７８℃で保持させつつ、攪拌しながら７時間反応させた。次いで、反応生成物を含む混合物を塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）に投入して撹拌した。そして、酢酸エチルで２回抽出し、反応生成物を食塩水で洗浄した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸マグネシウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）に供して、下記式（ａｎ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率７８％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ１）の分析データを以下に示す。
【化２９】
2012111449.tif 000031
【００７５】
Tert-butyl 2-(3-oxo-3-phenylpropyl)phenylcarbamate:
TLC (hexane:EtOAc=6:1) Rf=0.33
IR (KBr) 3401, 2980, 2931, 1729, 1677, 1508, 1440, 1231, 1148 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.54 (s, 9H), 3.01 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6..9 Hz, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.4 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 24.4, 28.4, 39.6, 80.1, 123.3, 124.2, 127.0, 128.1, 128.6, 129.4, 132.0, 133.4, 136.1, 136.5, 153.8, 199.9
HRMS (FAB) m/z calcd for C20H24NO3 (M+H) 326.1756, found 326.1718.【００７６】
合成例６（アニリン誘導体（ａｎ２）の合成）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ１）に代えて、合成例２により得られたベンジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ２）（２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、合成例５と同様にして、下記式（ａｎ２）で表されるベンジル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率３７％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ２）の分析データを以下に示す。
【化３０】
2012111449.tif 000032
【００７７】
Benzyl 2-(3-oxo-3-phenylpropyl)phenylcarbamate: 
TLC (hexane:EtOAc=6:1) Rf=0.23
IR (KBr) 3328, 3066, 2947, 1701, 1532, 1455, 1298, 1233 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.60 (s, 9H), 2.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.2 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 24.1, 39.7, 66.6, 123.1, 124.5, 126.9, 127.9, 128.0, 128.1, 128.4, 128.5, 129.6, 132.2, 133.3, 135.6, 136.2, 136.4, 154.4, 199.9
HRMS (FAB) m/z calcd for C23H22NO3 (M+H) 360.1600, found 360.1610.【００７８】
合成例７（アニリン誘導体（ａｎ３）の合成）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ１）に代えて、合成例３により得られた１−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−オン（ａｉ３）（２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、合成例５と同様にして、下記式（ａｎ３）で表されるＮ−（２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（白色固体物）を得た（収率１３％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ３）の分析データを以下に示す。
【化３１】
2012111449.tif 000033
【００７９】
N-(2-(3-Oxo-3-phenylpropyl)phenyl)methanesulfonamide: 
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.42
IR (KBr) 3266, 1675, 1492, 1328, 1150 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 3.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.15 (dt, J=1.4, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (dq, J=1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.95 (dd, J=1.4, 8.2 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 24.1, 40.4, 40.3, 124.1, 126.1, 127.5, 128.2 , 128.6, 130.4, 133.7, 134.3, 135.0, 135.9, 200.3
HRMS (FAB) m/z calcd for C16H18NO3S (M+H) 304.1007, found 304.1014.【００８０】
合成例８（アニリン誘導体（ａｎ４）の合成）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ１）に代えて、上記合成例３により得られた２，２，２−トリクロロエチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ４）（２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、合成例５と同様にして、下記式（ａｎ４）で表される２，２，２−トリクロロエチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率１１％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ４）の分析データを以下に示す。
【化３２】
2012111449.tif 000034
【００８１】
2,2,2-trichloroethyl 2-(3-oxo-3-phenylpropyl)phenylcarbamate:
TLC (hexane:EtOAc=6:1) Rf=0.26
IR (KBr) 3301, 3028, 2956, 1738, 1682, 1524, 1450, 1223 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.10 (dt, J=1.1, 6.9 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.44 (dt, J=1.8, 6.9 Hz, 2H), 7.56 (tt, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 8.65 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 24.1, 40.0, 74.4, 95.6, 123.4, 125.2, 127.1, 128.1, 128.6, 129.8, 132.8, 133.6, 135.1, 136.2, 152.9, 200.2
HRMS (FAB) m/z calcd for C18H17NO3Cl (M+H) 400.0274, found 400.0231.【００８２】
３−３．アニリン誘導体（ａｎ）の合成（２）
以下の合成例９〜１２により、下記スキーム（１−４）に従って、上記合成例１〜２により得られたアシルインドリル化合物（ａｉ１）又は（ａｉ２）から、アニリン誘導体（ａｎ５）〜（ａｎ８）を製造した。
【化３３】
2012111449.tif 000035
【００８３】
合成例９（アニリン誘導体（ａｎ５）の合成）
反応器に、１−アリールイミダゾ−ル（２．０ｍｍｏｌ）及び溶媒であるテトラヒドロフラン（１１．１ｍＬ）を収容して溶液とした。その後、ドライアイスを用いてこの溶液を−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液（１．４ｍＬ、１．６Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。次いで、ドライアイスを取り除き、反応系の温度を−４０℃として、このまま３時間攪拌した。その後、この混合物を、再度−７８℃に冷却した。そして、混合物に、合成例１により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ１）（２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）とからなる溶液を、カニュラーにより添加し、攪拌しながら−７８℃で反応させた。６時間後、１Ｎの塩酸水溶液を加えることにより、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入し、減圧下における溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供して、下記式（ａｎ５）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率８８％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ５）の分析データを以下に示す。
【化３４】
2012111449.tif 000036
【００８４】
Tert-butyl 2-(3-oxo-3-(1-phenyl-1H-imidazol-2-yl)propyl)phenylcarbamate:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.50
IR (KBr) 3240, 3129, 2972, 1717, 1684, 1400, 1157 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.56 (s, 9H), 3.01 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (dt, J=1.4, 7.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.4, 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.38 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J=2.8 Hz, 3H), 7.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27.5, 28.5, 41.4, 80.0, 121.7, 123.3, 125.8, 126.9, 127.0, 128.8, 128.9, 129.4, 129.8, 130.2, 136.6, 138.0, 142.1, 153.8, 190.2
HRMS (FAB) m/z calcd for C23H26N3O3 (M+H) 392.1974, found 392.1949.【００８５】
合成例１０（アニリン誘導体（ａｎ６）の合成）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ１）に代えて、合成例２により得られたベンジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ａｉ２）（２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、合成例９と同様にして、下記式（ａｎ６）で表されるベンジル−２−（３−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率２７％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ６）の分析データを以下に示す。
【化３５】
2012111449.tif 000037
【００８６】
Benzyl 2-(3-oxo-3-(1-phenyl-1H-imidazol-2-yl)propyl)phenylcarbamate:
TLC (hexane:EtOAc=2:1) Rf=0.36
IR (KBr) 3232, 3107, 3033, 1725, 1686, 1594, 1549, 1453, 1402, 1227, 1211 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.27 (2, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.16(dd, J=1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.34-7.48 (m, 8H), 8.07 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.3, 41.9, 66.8, 121.2, 123.4, 125.6, 125.7, 126.8,127.2, 128.1, 128.4, 128.5, 129.5, 129.7, 154.4, 189.9
HRMS (FAB) m/z calcd for C26H24N3O3 (M+H) 426.1818, found 426.1839.【００８７】
合成例１１（アニリン誘導体（ａｎ７）の合成）
１−アリールイミダゾ−ルに代えて、１−（４−メトキシフェニル）−イミダゾールを用いた以外は、合成例９と同様にして、下記式（ａｎ７）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロピルフェニル）カルバメート（白色固体物）を得た（収率５９％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ７）の分析データを以下に示す。
【化３６】
2012111449.tif 000038
【００８８】
Tert-butyl 2-(3-(1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropyl)phenylcarbamate:
TLC (hexane:EtOAc=2:1) Rf=0.29
IR (KBr) 3366, 2975, 1719, 1686, 1516, 1249,1156 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.56 (s, 9H), 3.00 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27.5, 28.5, 41.4, 55.4, 79.9, 114.0, 123.2, 126.9, 127.0, 127.2, 129.4, 129.6, 130.8, 136.5, 142.1, 153.8, 159.6, 190.2
HRMS (FAB) m/z calcd for C24H28N3O4 (M+H) 422.2080, found 422.2061.【００８９】
合成例１２（アニリン誘導体（ａｎ８）の合成）
１−アリールイミダゾ−ルに代えて、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾールを用いた以外は、合成例９と同様にして、下記式（ａｎ８）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率３８％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ８）の分析データを以下に示す。
【化３７】
2012111449.tif 000039
【００９０】
Tert-butyl 2-(3-oxo-3-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazol-2-yl)propyl)phenylcarbamate:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.411
IR (KBr) 3238, 2982, 1718, 1691, 1449, 1325, 1159, 1127 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.55 (s, 9H), 3.01 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.31 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.00 (dt, J=1.4, 7.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.4, 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27.1, 28.4, 41.1, 79.9, 121.7, 122.1 (d, JC-F=4.8 Hz), 123.3, 126.1 (d, JC-F=2.9 Hz), 126.4, 126.7, 127.0, 129.4, 130.1, 130.3, 130.9 (d, JC-F=33 Hz), 136.4, 140.9, 141.9, 153.7, 190.4
HRMS (FAB) m/z calcd for C24H25N3O3F3 (M+H) 460.1848, found 460.1888.【００９１】
合成例１３（アニリン誘導体（ａｎ９）の合成）
１−アリールイミダゾ−ルに代えて、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−イミダゾールを用いた以外は、合成例９と同様にして、下記式（ａｎ９）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（３，５−ジメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率６７％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ９）の分析データを以下に示す。
【化３８】
2012111449.tif 000040
【００９２】
Tert-butyl (2-(3-(1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropyl)phenyl)carbamate：
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.38
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.56 (s, 9H), 3.02 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 6.41 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H), 8.34 (s, 1H)【００９３】
合成例１４（アニリン誘導体（ａｎ１０）の合成）
１−アリールイミダゾ−ルに代えて、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−イミダゾールを用いた以外は、合成例９と同様にして、下記式（ａｎ１０）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（黄色固体物）を得た（収率６２％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ１０）の分析データを以下に示す。
【化３９】
2012111449.tif 000041
【００９４】
Tert-butyl (2-(3-(1-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropyl)phenyl)carbamate：
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.33
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.56 (s, 9H), 2.90-3.06 (m, 2H)，3.02 (s, 6H), 3.24 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.72 (dt, J=2.8, 9.2 Hz, 2H), 6.99 (dt, J=0.9, 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.43 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27.6, 28.5, 40.4, 41.5, 79.9, 111.6, 121.5, 123.1, 126.3, 126.7, 127.0, 127.4, 129.3, 129.4, 130.2, 136.6, 142.1, 150.3, 153.9, 190.1【００９５】
合成例１５（アニリン誘導体（ａｎ１１）の合成）
１−アリールイミダゾ−ルに代えて、１−（ナフタレン−１−イル）−イミダゾールを用いた以外は、合成例９と同様にして、下記式（ａｎ１１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率７２％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ１１）の分析データを以下に示す。
【化４０】
2012111449.tif 000042
【００９６】
Tert-butyl (2-(3-(1-(naphthalen-1-yl)-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropyl)phenyl)carbamate：
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.50
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.54 (s, 9H), 2.97 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.21 (t J=7.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.36 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27.2, 28.4, 41.0, 79.9, 121.5, 123.2, 123.7, 124.9, 126.7, 127.0, 127.4, 127.5, 128.3, 129.3, 129.4, 129.7, 130.0, 133.8, 134.9, 136.4, 143.3, 153.7, 189.7【００９７】
合成例１６（アニリン誘導体（ａｎ１２）の合成）
１−アリールイミダゾ−ルに代えて、１−（ナフタレン−２−イル）−イミダゾールを用いた以外は、合成例９と同様にして、下記式（ａｎ１２）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（白色固体物）を得た（収率６２％）。得られたアニリン誘導体（ａｎ１２）の分析データを以下に示す。
【化４１】
2012111449.tif 000043
【００９８】
Tert-butyl (2-(3-(1-(naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-3-oxopropyl)phenyl)carbamate：
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.45
IR (KBr) 3277, 2975, 1721, 1686, 1447, 1402, 1238, 1157 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.52 (s, 9H), 3.01 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.82-8.00 (m, 4H), 8.36 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27.4, 28.4, 41.3, 79.8, 121.6, 123.2, 123.8, 124.1, 126.9, 127.2, 127.8, 128.0, 128.7, 129.4, 129.8, 130.1, 132.7, 132.8, 135.4, 136.5, 142.1, 153.8, 190.2
HRMS (FAB) m/z calcd for C27H28N3O3 (M+H) 442.2131, found 442.2137.【００９９】
３−４．２−アシルインドリンの製造及び評価（１）
以下の実施例１−１〜１−７において、基質化合物として、合成例５により得られたアニリン誘導体（ａｎ１）を、４級アンモニウム塩として、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ−）を、それぞれ、用い、酸化剤、溶媒等の種類、反応条件を変更しながら、下記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレートを製造し、収率を測定した。
【化４２】
2012111449.tif 000044
【０１００】
実施例１−１
反応器に、合成例５により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（ａｎ１）（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ−）（３６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び、溶媒である酢酸エチル（５０ｍＬ）を収容して溶液を得た。その後、酸化剤であるｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）を、アニリン誘導体（ａｎ１）に対して２当量に相当する量（５．５Ｍ−デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を５０℃に調整し、１０時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液を室温にまで冷却し、これを水（２０ｍＬ）に入れ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、ＮａＣｌ水溶液及び水により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）に供して、上記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレート（２４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、白色固体物）を得た。収率は７６％であった（表１−１参照）。得られた化合物（ａｓ１）の分析データを以下に示す。【０１０１】
Tert-butyl 2-benzoylindoline-1-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=6:1) Rf=0.39
IR (CHCl3) 3012, 2981, 1707, 1485, 1391, 1222, 1160 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 1.33 (s, 5H), 1.60* (s, 4H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 5.69 (dd, J=5.3, 11.7 Hz, 0.6H), 5.82-5.89* (m, 0.4H), 6.95 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.50 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.97 (t, J=8.9 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, mixture of two rotamers) δ 28.0, 28.4, 32.6, 32.7, 62.4, 63.1, 81.2, 82.2, 114.6, 122.3, 122.5, 124.5, 124.8, 127.6, 127.9, 128.1, 128.3, 128.7, 128.7, 128.8, 133.5, 134.2, 142.1, 143.0, 151.6, 152.6, 195.5, 196.2
HRMS (FAB) m/z calcd for C20H22NO3 (M+H) 324.1600, found 324.1569.【０１０２】
実施例１−２
酸化剤として、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）に代えて、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を用い、溶媒として、酢酸エチルに代えて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用い、反応時間を１９時間とし、反応温度を室温（約２０℃）とした以外は、実施例１−１と同様にして、上記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレートを得た。収率は３４％であった（表１−１参照）。【０１０３】
実施例１−３
酸化剤として、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）に代えて、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を、アニリン誘導体（ａｎ１）に対して４当量に相当する量で用い、溶媒として、酢酸エチルに代えて、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を用い、反応時間を２２時間とし、また、反応温度を室温（約２０℃）とした以外は、実施例１−１と同様にして、上記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレートを得た。収率は１９％であった（表１−１参照）。【０１０４】
実施例１−４
酸化剤として、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）に代えて、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を用い、溶媒として、酢酸エチルに代えて、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｔＢｕＯＭｅ）を用い、反応時間を２８時間とし、反応温度を室温（約２０℃）とした以外は、実施例１−１と同様にして、上記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレートを得た。収率は２０％であった（表１−１参照）。【０１０５】
実施例１−５
酸化剤として、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）に代えて、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を用い、反応時間を２７時間とし、反応温度を室温（約２０℃）とした以外は、実施例１−１と同様にして、上記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレートを得た。収率は２１％であった（表１−１参照）。【０１０６】
実施例１−６
溶媒として、酢酸エチルに代えて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用い、反応時間を５時間とし、反応温度を室温（約２０℃）とした以外は、実施例１−１と同様にして、上記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレートを得た。収率は６９％であった（表１−１参照）。【０１０７】
実施例１−７
反応時間１０２時間とし、反応温度を室温（約２０℃）とした以外は、実施例１−１と同様にして、上記式（ａｓ１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレートを得た。収率は３９％であった（表１−１参照）。【０１０８】
2012111449.tif 000045
【０１０９】
３−５．２−アシルインドリンの製造及び評価（２）
以下の実施例１−８〜１−１０において、基質化合物として、合成例６〜８により得られたアニリン誘導体（ａｎ２）〜（ａｎ４）を用いて、２−アシルインドリンの製造を行い、収率を測定した。【０１１０】
実施例１−８
反応器に、合成例６により得られたベンジル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（ａｎ２）（３５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ−）（３６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び、溶媒である酢酸エチル（５０ｍＬ）を収容して溶液を得た。その後、酸化剤であるｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）を、アニリン誘導体（ａｎ２）に対して２当量に相当する量（５．５Ｍ−デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を室温（約２０℃）に調整し、５時間攪拌、更に、５０℃で４２時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液を室温にまで冷却し、これを水（２０ｍＬ）に入れ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、ＮａＣｌ水溶液及び水により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）に供して、下記式（ａｓ２）で表されるベンジル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は１０％であった（表１−２参照）。得られた化合物（ａｓ２）の分析データを以下に示す。
【化４３】
2012111449.tif 000046
【０１１１】
Benzyl 2-benzoylindoline-1-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=6:1) Rf=0.28
IR (CHCl3) 3030, 3015, 1711, 1487, 1409, 1210 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 3.04-3.12 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 5.06-5.40 (m, 2H), 5.80 (dd, J=4.6, 11.9 Hz, 0.7H), 5.89* (dd, J=3.7, 12.7 Hz, 0.3H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16-7.39 (m, 7H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, mixture of two rotamers) δ 32.1, 32.9, 62.7, 62.8, 67.2, 68.1, 114.8, 114.9, 122.8, 122.9, 124.5, 124.9, 127.6, 127.7, 127.9, 128.6, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8, 133.6, 133.9, 134.0, 135.7, 135.8, 141.6, 142.8, 195.2, 195.5
HRMS (FAB) m/z calcd for C23H20NO3 (M+H) 358.1443, found 358.1443.【０１１２】
実施例１−９
反応器に、合成例７により得られたＮ−（２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（ａｎ３）（３０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ−）（３６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び、溶媒である酢酸エチル（５０ｍＬ）を収容して溶液を得た。その後、酸化剤であるｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）を、アニリン誘導体（ａｎ３）に対して２当量に相当する量（５．５Ｍ−デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を室温（約２０℃）に調整し、１４時間攪拌、更に、５０℃で４時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液を室温にまで冷却し、これを水（２０ｍＬ）に入れ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、ＮａＣｌ水溶液及び水により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）に供して、下記式（ａｓ３）で表される（１−（メチルスルホニル）インドリン−２−イル）（フェニル）メタノン（白色固体物）を得た。収率は８５％であった（表１−２参照）。得られた化合物（ａｓ３）の分析データを以下に示す。
【化４４】
2012111449.tif 000047
【０１１３】
(1-(Methylsulfonyl)indolin-2-yl)(phenyl)methanone:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.55
IR (CHCl3) 3030, 1699, 1482, 1348, 1155 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.13 (dd, J=4.6, 16.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.75 (dd, J=11.9, 16.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=4.6, 11.9 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=0.9, 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.3 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 33.4, 39.8, 65.5, 112.2, 122.9, 125.3, 128.3, 128.8, 129.0, 133.6, 134.0, 141.2, 195.5
HRMS (FAB) m/z calcd for C16H16NO3S (M+H) 302.0851, found 302.0842.【０１１４】
実施例１−１０
反応器に、合成例８により得られた２，２，２−トリクロロエチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（ａｎ４）（４０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ−）（３６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び、溶媒である酢酸エチル（５０ｍＬ）を収容して溶液を得た。その後、酸化剤であるｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）を、アニリン誘導体（ａｎ４）に対して２当量に相当する量（５．５Ｍ−デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を室温（約２０℃）に調整し、５時間攪拌、更に、５０℃で１４時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液を室温にまで冷却し、これを水（２０ｍＬ）に入れ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、ＮａＣｌ水溶液及び水により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）に供して、下記式（ａｓ４）で表される２，２，２−トリクロロエチル−２−ベンゾイルインドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は４８％であった（表１−２参照）。得られた化合物（ａｓ４）の分析データを以下に示す。
【化４５】
2012111449.tif 000048
【０１１５】
2,2,2-Trichloroethyl 2-benzoylindoline-1-carboxylate:
TLC  (hexane:EtOAc=6:1), Rf=0.34
IR (CHCl3) 3010, 2982, 1486, 1407, 1390 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 3.12 (dd, J=4.1, 16.5 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 4.62 (d, J=11.9 Hz, 0.7H), 4.86 (d, J=11.9 Hz, 0.7H), 4.91* (d, J=11.9 Hz, 0.3H), 5.02* (d, J=11.9 Hz, 0.3H), 5.92* (dd, J=4.1, 11.9 Hz, 0.3H), 5.96 (dd, J=4.1, 11.9 Hz, 0.7H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.82* (d, J=8.2 Hz, 0.3H), 7.98-8.01 (m, 2.7H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, mixture of two rotamers) δ 32.1, 32.8, 62.6, 63.0, 74.6, 75.7, 94.8, 114.9, 115.3, 123.4, 123.5, 124.6, 125.0, 127.8, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 128.8, 133.6, 133.7, 150.2, 151.8, 194.5, 194.6
HRMS (FAB) m/z calcd for C18H15NO3Cl3 (M+H) 398.0118, found 398.0080.【０１１６】
2012111449.tif 000049
【０１１７】
３−６．２−アシルインドリンの製造及び評価（３）
以下の実施例１−１１〜１−１４において、基質化合物として、合成例９及び１０により得られたアニリン誘導体（ａｎ５）又は（ａｎ６）を、４級アンモニウム塩として、下記一般式（２５）におけるＲ５が３，５−（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）２Ｃ６Ｈ３若しくは４−（４−ＣＦ３Ｃ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４である場合の化合物、又は、下記一般式（２６）におけるＲ５が３，５−（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）２Ｃ６Ｈ３若しくは４−（４−ＣＦ３Ｃ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４である場合の化合物を、それぞれ、用いて、２−アシルインドリンの製造を行い、収率を測定した。
【化４６】
2012111449.tif 000050
【化４７】
2012111449.tif 000051
【０１１８】
実施例１−１１
反応器に、合成例９により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（ａｎ５）（３９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）で表され、Ｒ５が３，５−（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）２Ｃ６Ｈ３である化合物（１７．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び、溶媒であるジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（５．０ｍＬ）を収容して溶液を得た。その後、酸化剤であるｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）を、アニリン誘導体（ａｎ５）に対して２当量に相当する量（５．５Ｍ−デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を室温（約２０℃）に調整し、１０時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液を水（５ｍＬ）に入れ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、ＮａＣｌ水溶液及び水により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に供して、下記式（ａｓ５）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は８９％であった（表１−３参照）。得られた化合物（ａｓ５）の分析データを以下に示す。
【化４８】
2012111449.tif 000052
【０１１９】
Tert-butyl 2-(1-phenyl-1H-imidazole-2carbonyl)indoline-1-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=1:1), Rf=0.50
IR (CHCl3) 3010, 2982, 1706, 1486, 1407, 1390 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 1.36 (s, 5H), 1.58* (s, 4H), 3.12 (dd, J=4.3, 16.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=12.2, 16.7 Hz, 1H), 6.11-6.16 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.22-7.47 (m, 7.4H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 0.6H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, mixture of two rotamers) δ 28.3, 28.4, 32.2, 32.9, 62.6, 80.6, 81.9, 114.4 (2C), 122.2, 124.2, 124.7, 125.7, 125.8, 127.1, 127.3, 127.5, 127.7, 128.0, 128.5, 128.6, 128.9 (2C), 129.1, 129.5, 130.0 (2C), 137.7, 140.7, 140.9, 142.3, 143.2, 151.5, 152.5, 186.8, 186.9
HRMS (FAB) m/z calcd for C23H24N3O3 (M+H) 390.1818, found 390.1791【０１２０】
実施例１−１２
４級アンモニウム塩として、上記一般式（２６）で表され、Ｒ５が３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３である化合物（９．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を２４時間とした以外は、実施例１−１１と同様にして、上記式（ａｓ５）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は、４３％であった（表１−３参照）。【０１２１】
実施例１−１３
基質化合物として、合成例１０により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（ａｎ６）（４２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を７時間とした以外は、実施例１−１１と同様にして、下記式（ａｓ６）で表されるベンジル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は９２％であった（表１−３参照）。得られた化合物（ａｓ６）の分析データを以下に示す。
【化４９】
2012111449.tif 000053
【０１２２】
Benzyl 2-(1-phenyl-1H-imidazole-2-carbonyl)indoline-1-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=2:1), Rf=0.31
IR (KBr) 3031, 3012, 1708, 1487, 1409 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 3.18 (dd, J=4.1, 16.5Hz, 1H), 3.78 (dd, J=11.4, 16.5 Hz, 1H), 5.10-5.37 (m, 2H), 6.22 (dd, J=4.1, 11.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16-7.46 (m, 12.4 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 0.6H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, mixture of two rotamers) δ 32.7, 33.5, 62.8, 63.3, 67.0, 68.2, 114.5, 114.9, 122.7, 122.9, 125.8, 125.9, 127.5, 127.8, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.7, 128.9, 129.0, 129.0, 129.2, 130.3, 136.0, 136.2, 137.7, 137.9, 140.6, 140.8, 143.0, 152.2, 153.6, 186.3, 186.5
HRMS (FAB) m/z calcd for C26H23N3O3(M+H) 424.1661, found 424.1673【０１２３】
実施例１−１４
基質化合物として、合成例１０により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（ａｎ６）（４２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２６）で表され、Ｒ５が３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３である化合物（９．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、それぞれ、用い、反応時間を２４時間とした以外は、実施例１−１１と同様にして、上記式（ａｓ６）で表されるベンジル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は１５％であった（表１−３参照）。【０１２４】
2012111449.tif 000054
【０１２５】
３−７．２−アシルインドリンの製造及び評価（４）
以下の実施例１−１５〜１−２７において、基質化合物として、合成例９及び１０により得られたアニリン誘導体（ａｎ５）又は（ａｎ６）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が、−Ｐｈ（以下、「官能基Ａ」又は「Ａ」と表記する）、３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３（以下、「官能基Ｂ」又は「Ｂ」と表記する）、３，４，５−Ｆ３Ｃ３Ｈ３（以下、「官能基Ｃ」又は「Ｃ」と表記する）、４−ＭｅＯＣ６Ｈ５（以下、「官能基Ｄ」又は「Ｄ」と表記する）、４−（ＣＦ３）Ｃ６Ｈ５（以下、「官能基Ｅ」又は「Ｅ」と表記する）、４−［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］Ｃ６Ｈ４（以下、「官能基Ｆ」又は「Ｆ」と表記する）又は４−（４−ＣＦ３Ｃ６Ｈ４）Ｃ６Ｈ４（以下、「官能基Ｇ」又は「Ｇ」と表記する）である場合の化合物を、それぞれ、用いて、上記式（ａｓ５）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）及び上記式（ａｓ６）で表されるベンジル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）の製造を行い、収率を測定した。
式（ａｓ５）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレートのエナンチオ選択率を得るためのＨＰＬＣ測定において、キラルカラム「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ」を用い、ヘキサン／エタノール（１０／１）を溶離液として、流速１ｍＬ／分の条件とした（ｔ１＝１８分、ｔ２＝２３分）。
また、式（ａｓ６）で表されるベンジル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレートのエナンチオ選択率を得るためのＨＰＬＣ測定において、キラルカラム「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ」を用い、ヘキサン／エタノール（１０／１）を溶離液として、流速１ｍＬ／分の条件とした（ｔ１＝１５分、ｔ２＝１９分）。【０１２６】
実施例１−１５
反応器に、合成例９により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）フェニルカルバメート（ａｎ５）（３９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）で表され、Ｒ５が「官能基Ａ」である化合物（０．０１ｍｍｏｌ）、及び、溶媒であるジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（５．０ｍＬ）を収容して溶液を得た。その後、酸化剤であるｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）を、アニリン誘導体（ａｎ５）に対して２当量に相当する量（５．５Ｍ−デカン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、３６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を室温（約２０℃）に調整し、１０時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液を水（５ｍＬ）に入れ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、ＮａＣｌ水溶液及び水により、順次、洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に供して、上記式（ａｓ５）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は１７％、エナンチオ選択率は６０％ｅｅであった（表１−４参照）。【０１２７】
実施例１−１６〜１−２７
基質化合物であるアニリン誘導体、４級アンモニウム塩及び反応時間を、表１−４に記載のように変更した以外は、実施例１−１５と同様にして、上記式（ａｓ５）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート及び上記式（ａｓ６）で表されるベンジル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレートを製造し、収率及びエナンチオ選択率を表１−４に併記した。【０１２８】
2012111449.tif 000055
【０１２９】
３−８．２−アシルインドリンの製造及び評価（５）
以下の実施例１−２８〜１−３３において、基質化合物として、合成例１１〜１６により得られた化合物（ａｎ７）〜（ａｎ１２）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が「官能基Ｆ」である化合物を、それぞれ、用い、反応条件を変更させながら、２−アシルインドリンを製造した。【０１３０】
実施例１−２８
基質化合物として、合成例１１により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロピルフェニル）カルバメート（ａｎ７）（４２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が「官能基Ｆ」である化合物（１２．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、それぞれ、用い、反応時間を１１時間とした以外は、実施例１−１５と同様にして、下記式（ａｓ７）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は９４％であり、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−３」、溶離液：ヘキサン／エタノール（１０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ１＝２４分、ｔ２＝２９分）によるエナンチオ選択率は７８％ｅｅであった（表１−５参照）。得られた化合物（ａｓ７）の分析データを以下に示す。
【化５０】
2012111449.tif 000056
【０１３１】
Tert-butyl 2-(1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazole-2-carbonyl)indoline-1-carboxylate:
TLC  (hexane:EtOAc=2:1) Rf=0.24
IR (CHCl3) 3011, 2981, 1706, 1517, 1485, 1390, 1252 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 1.36 (s, 8.1H), 3.11 (dd, J=4.6, 16.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.4, 16.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2.7H), 3.88* (s, 0.3H), 6.09-6.16 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 3H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.13-7.35 (m, 5H), 7.76-8.08 (m, 1H), 6.47 (dd, J=7.8, 11.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.52 (dt, J=1.4, 6.2 Hz, 1H), 7.88 (dt, J=1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=0.9, 7.8 Hz, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, mixture of two rotamers) δ 28.4, 28.6, 32.2, 32.9, 55.4, 62.6, 80.6. 81.9, 114.0, 114.4, 122.0, 122.1, 123.9, 124.2, 124.4, 124.7, 126.8, 127.0, 127.5, 127.6, 127.8, 128.0, 129.8, 129.9, 137.1, 137.2, 140.8, 140.9, 143.2, 143.8, 152.5, 152.7, 159.4, 159.7, 186.8
HRMS (FAB) m/z calcd for C24H26N3O4 (M+H) 420.1923, found 420.1926
[α]23D=-46.2 (c 1.87, CHCl3) for 78% ee.【０１３２】
実施例１−２９
基質化合物として、合成例１２により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（ａｎ８）（４６．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が「官能基Ｆ」である化合物（１２．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、それぞれ、用い、反応時間を１０時間とした以外は、実施例１−１５と同様にして、下記式（ａｓ８）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は９１％であり、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ」、溶離液：ヘキサン／エタノール（１０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ１＝９分、ｔ２＝１６分）によるエナンチオ選択率は５０％ｅｅであった（表１−５参照）。得られた化合物（ａｓ８）の分析データを以下に示す。
【化５１】
2012111449.tif 000057
【０１３３】
Tert-butyl 2-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole-2-carbonyl)indoline-1-carboxylate:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.34 
IR (CHCl3) 3009, 2983, 1707, 1485, 1389, 1326 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 1.36 (s, 6.3H), 1.50* (s, 2.7H), 3.12 (dd, J=4.6, 16.9 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 6.09-6.15 (m, 1H), 6.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02-7.18 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.68 (dd, J=8.2, 16.8 Hz, 2H), 7.76-8.07 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz, mixture of two rotamers) δ 28.0, 28.3, 32.2, 32.9, 62.6, 80.7, 82.2, 114.3, 122.3 (d, JC-F =4Hz), 123.9, 124.1, 124.3, 124.8, 126.2, 126.3, 126.5, 126.7, 127.1, 127.2, 127.7, 127.8, 130.6, 130.8, 137.3, 138.0, 140.6, 140.9, 141.4, 142.1, 143.1, 143.7, 152.6, 152.7, 187.2, 187.4
19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -62.6
HRMS (FAB) m/z calcd for C24H23O3N3F3 (M+H) 458.1692, found 458.1689
[α]24D=-29.4 (c 1.88, CHCl3) for 50% ee.【０１３４】
実施例１−３０
基質化合物として、合成例１３により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（３，５−ジメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（ａｎ９）（２２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が「官能基Ｆ」である化合物（６．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、用い、反応時間を１１時間とした以外は、実施例１−１５と同様にして、下記式（ａｓ９）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（３，５−ジメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は８１％であり、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ」、溶離液：ヘキサン／エタノール（１０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ１＝１５分、ｔ２＝１９分）によるエナンチオ選択率は５９％ｅｅであった（表１−５参照）。得られた化合物（ａｓ９）の分析データを以下に示す。
【化５２】
2012111449.tif 000058
【０１３５】
Tert-butyl 2-(1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-imidazole-2-carbonyl)indoline-1-carboxylate
TLC (hexane:EtOAc=2:1) Rf=0.27 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 1.37 (s, 5.4H), 1.58* (s, 3.6H), 3.12 (dd, J=4.1, 17.0 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.76 (s, 6H, 6.09-6.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, H), 7.47* (d, J=8.2 Hz, 0.4H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 0.6H)【０１３６】
実施例１−３１
基質化合物として、合成例１４により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（ａｎ１０）（２１．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が「官能基Ｆ」である化合物（６．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、用い、反応時間を５時間とした以外は、実施例１−１５と同様にして、下記式（ａｓ１０）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（４−ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は８８％であり、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ」、溶離液：ヘキサン／エタノール（１０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ１＝１６分、ｔ２＝２４分）によるエナンチオ選択率は７８％ｅｅであった（表１−５参照）。得られた化合物（ａｓ１０）の分析データを以下に示す。
【化５３】
2012111449.tif 000059
【０１３７】
Tert-butyl 2-(1-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-imidazole-2-carbonyl)indoline-1-carboxylate 
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.32 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 1.35 (s, 5.4H), 1.54* (s, 4.6H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 3.64-3.72 (m, 1H), 6.10-6.19 (m, 1H), 6.68-6.78 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 6H), 7.45* (d, J=8.2 Hz, 0.4H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 0.6H)【０１３８】
実施例１−３２
基質化合物として、合成例１５により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（ａｎ１１）（２２．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が「官能基Ｆ」である化合物（６．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、用い、反応時間を８時間とした以外は、実施例１−１５と同様にして、下記式（ａｓ１１）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は９０％であり、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ」（２本）、溶離液：ヘキサン／エタノール（４０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ１＝６５分、ｔ２＝７５分）によるエナンチオ選択率は６８％ｅｅであった（表１−５参照）。得られた化合物（ａｓ１１）の分析データを以下に示す。
【化５４】
2012111449.tif 000060
【０１３９】
Tert-butyl 2-(1-(naphthalen-1-yl)-1H-imidazole-2-carbonyl)indoline-1-carboxylate
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.48 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of four rotamers) δ 1.28, 1.36, 1.47, 1.53 (s, 9H for rotamers), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 3H), 7.26-7.56 (m, 8H), 7.70-7.96 (m, 2H)【０１４０】
実施例１−３３
基質化合物として、合成例１６により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソ−３−（１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニルカルバメート（ａｎ１２）（２２．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、４級アンモニウム塩として、上記一般式（２５）におけるＲ５が「官能基Ｆ」である化合物（６．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、それぞれ、用い、反応時間を２２時間とした以外は、実施例１−１５と同様にして、下記式（ａｓ１２）で表されるｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（白色固体物）を得た。収率は７４％であり、ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ」、溶離液：ヘキサン／エタノール（１０／１）、流速：１ｍＬ／分、ｔ１＝１３分、ｔ２＝４２分）によるエナンチオ選択率は６６％ｅｅであった（表１−５参照）。得られた化合物（ａｓ１２）の分析データを以下に示す。
【化５５】
2012111449.tif 000061
【０１４１】
Tert-butyl 2-(1-(naphthalen-2-yl)-1H-imidazole-2-carbonyl)indoline-1-carboxylate
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.42 
IR (CHCl3) 3025, 2982, 1706, 1485, 1390, 1221, 1326 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, mixture of two rotamers, *minor rotamer) δ 1.38 (s, 4.9H), 1.58* (s, 4.1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 6.89 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.29-7.59 (m, 5H), 7.74-7.91 (m, 5H)
HRMS (FAB) m/z calcd for C27H26O3N3 (M+H) 440.1974, found 440.2014.【０１４２】
2012111449.tif 000062
【０１４３】
４．スピロラクトンの製造
スピロラクトンの製造原料のうち、基質化合物として、以下に示すナフトール誘導体（ｎａ１）〜（ｎａ４）を用いた。尚、以下に示す反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、Ｍｅｒｃｋ社製「ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ＴＬＣプレート」（シリカゲル６０  ＧＦ２５４、０．２５ｍｍ）を用いてモニタリングした。
【化５６】
2012111449.tif 000063
【０１４４】
実施例２−１
反応器に、３−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ｎａ２）（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ−）（３６．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酸化剤である３０％過酸化水素水（０．２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及び、溶媒である酢酸エチル（５ｍＬ）を収容して溶液を得た。過酸化水素は、基質化合物に対して２当量に相当する量であり、酢酸エチルは、基質化合物が０．２ｍｏｌ／Ｌとなる量である。
次いで、反応系を室温（約２０℃）として、２８時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液に、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液（５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）を用いて２回抽出を行った。得られた有機層に、過剰量の無水硫酸マグネシウムを投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）に供して、下記式（ｓｂ１）で表される（Ｒ）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオン（白色固体物）を得た。収率は２８％であった。得られた化合物（ｓｂ１）の分析データを以下に示す。
【化５７】
2012111449.tif 000064
【０１４５】
(R)-1'H,3H-Spiro[furan-2,2'-naphthalene]-1',5(4H)-dione:
TLC (hexane:EtOAc:CHCl3=1:2:1) Rf=0.46 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.18 (ddd, J=9.6, 11.0, 13.5 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J=1.8, 9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J=1.8, 9.6, 17.6 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J=9.6, 11.0, 17.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 26.5, 31.2, 83.4, 127.3, 127.8, 127.9, 127.9, 129.0, 132.3, 135.7, 136.8, 176.5, 196.5【０１４６】
実施例２−２〜２−１９
基質化合物として、３−（４−ブロモ−１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ｎａ１）、３−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ｎａ２）、３−（４−クロロ−１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ｎａ３）、又は、３−（４−フェニル−１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ｎａ４）を、４級アンモニウム塩として、下記一般式（２５）におけるＲ５が３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３、又は、３，５−（３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３）２Ｃ６Ｈ３である場合の化合物を用い、溶媒、反応条件を変更させながら、スピロラクトンを製造し、収率及びエナンチオ選択率を表２−１に併記した。
【化５８】
2012111449.tif 000065
【０１４７】
実施例２−２〜２−１６により得られる化合物は、下記式（ｓｂ２）で表される（Ｒ）−４’−ブロモ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオン（白色固体物）であり、この化合物のエナンチオ選択率を得るためのＨＰＬＣ測定において、キラルカラム「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ」を用い、ヘキサン／イソプロパノール（８５／１５）を溶離液として、流速１ｍＬ／分の条件とした（ｔＲ＝１８．８分、ｔＳ＝２２．３分）。また、分析データは以下の通りである。
【化５９】
2012111449.tif 000066
【０１４８】
(R)-4'-Bromo-1'H,3H-spiro[furan-2,2'-naphthalene]-1',5(4H)-dione:
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.43 
IR (film) 3029, 1791, 1699, 1592, 1453, 1187 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.24 (ddd, J=9.6, 11.0, 13.5 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=2.3, 9.6, 13.5 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=2.3, 9.6, 17.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J=9.6, 11.0, 17.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 26.5, 31.2, 84.2, 122.5, 127.0, 128.0, 128.8, 130.1, 133.4, 135.1, 135.9, 175.7, 194.7
HRMS (FAB+) m/z calcd for C13H10BrO3 (M+H) 292.9813, found 292.9814【０１４９】
実施例２−１７により得られる化合物は、上記式（ｓｂ１）で表される（Ｒ）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオンである。【０１５０】
実施例２−１８により得られる化合物は、下記式（ｓｂ３）で表される（Ｒ）−４’−クロロスピロ（テトラヒドロフラン−２，２’−（１’Ｈ−ナフタレン）−１’，５−ジオン（白色固体物）であり、この化合物のエナンチオ選択率を得るためのＨＰＬＣ測定において、キラルカラム「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ」を用い、ヘキサン／イソプロパノール（８５／１５）を溶離液として、流速１ｍＬ／分の条件とした（ｔＲ＝１８．４分、ｔＳ＝２２．２分）。また、分析データは以下の通りである。
【化６０】
2012111449.tif 000067
【０１５１】
(R)-4'-Chlorospiro[tetrahydrofuran-2,2'-(1'H-naphthaline)]-1',5-dione
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.43 
IR (film) 3018, 1788, 1700, 1595, 1454, 1293 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.23 (ddd, J=9.6, 11.0, 13.4 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J=2.3, 9.6, 13.4 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=2.3, 9.6, 17.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J=9.6, 11.0, 17.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.52 (dt, J=1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.06 (d, J=7.4 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 26.5, 31.5, 83.4, 126.1, 127.3, 128.1, 129.1, 130.1, 131.8, 134.5, 135.8, 175.7, 194.7
HRMS (FAB+) m/z calcd for C13H10ClO3 (M+H) 249.0318, found 249.0316【０１５２】
実施例２−１９により得られる化合物は、下記式（ｓｂ４）で表される（Ｒ）−４’−フェニル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオン（無色結晶）であり、この化合物のエナンチオ選択率を得るためのＨＰＬＣ測定において、キラルカラム「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ」を用い、ヘキサン／イソプロパノール（８５／１５）を溶離液として、流速１ｍＬ／分の条件とした（ｔＲ＝２０．０分、ｔＳ＝３１．２分）。また、分析データは以下の通りである。
【化６１】
2012111449.tif 000068
【０１５３】
(R)-4'-Phenyl-1'H,3H-spiro[furan-2,2'-naphthalene]-1',5(4H)-dione
TLC (hexane:EtOAc=1:1) Rf=0.47 
IR (film) 3027, 1783, 1687, 1593, 1280, 1176 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27 (ddd, J=9.6, 11.0, 13.3 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J=2.3, 9.6, 13.3 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J=2.3, 9.6, 17.6 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=9.6, 11.0, 17.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.56 (dt, J=1.4, 7.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=1.4, 7.3 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 26.7, 31.5, 83.7, 127.4, 127.6, 128.2, 128.4, 128.6 (2C), 128.7 (2C), 128.9, 130.6, 135.3, 137.4, 137.6, 139.8, 176.3, 196.4
HRMS (FAB+) m/z calcd for C19H15O3 (M+H) 291.1021, found 291.1021【０１５４】
2012111449.tif 000069
【０１５５】
５．その他（１）
本発明者らは、本発明に含まれないが、４級アンモニウム塩を用いず、特定の酸化剤を反応系に存在させて、上記ナフトール誘導体から、スピロラクトンが、高い収率をもって得られる知見を得た。
酸化剤は、好ましくは過酸化水素、尿素−過酸化水素付加体（ＵＨＰ）、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等であり、特に好ましくは過酸化水素である。また、酸化剤の使用量は、基質化合物の種類により、適宜、選択されるが、基質化合物に対して、通常、１〜４当量である。
溶媒としては、本発明のスピロラクトンの製造条件において例示した成分を用いることができる。使用量も上記説明を適用することができる。【０１５６】
反応温度は、溶媒の種類等により、適宜、選択されるが、反応効率の観点から、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜５０℃である。
また、反応系の雰囲気は、大気、不活性ガス等のいずれでもよく、特に限定されない。【０１５７】
反応後、必要に応じて、溶媒等の除去、生成物の洗浄、クロマト分離等といった一般的な後処理に供することができる。【０１５８】
上記方法により、基質化合物のモル量に基づき算出されるスピロラクトンの収率を４０％以上とすることができる。そして、好ましい態様においては、収率を、７０％以上、特に好ましくは８０％以上とすることができる。【０１５９】
以下、上記［実施例］で用いた３−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ｎａ２）を基質化合物とした、（Ｒ）−４’−ブロモ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオン（ｓｂ２）の製造例を示す。【０１６０】
参考例１
反応器に、３−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ｎａ２）（２１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酸化剤である３０％過酸化水素水（０．２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及び、溶媒である酢酸エチル（５ｍＬ）を収容して溶液を得た。過酸化水素は、基質化合物に対して２当量に相当する量であり、酢酸エチルは、基質化合物が０．２ｍｏｌ／Ｌとなる量である。
次いで、反応系を室温（約２０℃）として、３８時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液に、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液（２０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）を用いて２回抽出を行った。得られた有機層に、過剰量の無水硫酸マグネシウムを投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供して、（Ｒ）−４’−ブロモ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオン（ｓｂ２）を得た。収率は９０％であった。【０１６１】
参考例２
溶媒として、酢酸エチルに代えて、アセトニトリルを用い、反応時間を１９時間とした以外は、参考例１と同様にして、（Ｒ）−４’−ブロモ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオン（ｓｂ２）を得た。収率は８０％であった。【０１６２】
参考例３
溶媒として、酢酸エチルに代えて、トルエンを用い、反応時間を１９時間とした以外は、参考例１と同様にして、（Ｒ）−４’−ブロモ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ（フラン−２，２’−ナフタレン）−１’，５（４Ｈ）−ジオン（ｓｂ２）を得た。収率は５０％であった。【０１６３】
６．その他（２）
また、本発明者らは、実施例１−２０で製造したｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（ａｓ５）において、補助基であるイミダゾール基の不斉収率を保持したまま、既知化合物であるエステルへと変換することに成功した。その際に、文献値を参考に生成物の絶対立体配置を、以下のように、「Ｓ」と決定した。
【化６２】
2012111449.tif 000070
【０１６４】
反応器に、実施例１−２０により得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（ａｓ５）（６９％ｅｅ、２４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å（５０ｍｇ）及び溶媒であるジクロロメタン（１．２ｍＬ）を収容し、攪拌下、メチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ、３５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下しながら、室温で３０分反応させた。原料がなくなったことをＴＬＣで確認し、減圧下において溶媒及び過剰反応剤の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物に、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、１２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間撹拌した。その後、反応容器に水を加え、反応を終了した。得られた反応液に含まれる反応生成物をクロロホルムで抽出し、回収した有機層に過剰量の無水硫酸ナトリウムを投入した。そして、減圧下、溶媒の留去を行い、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供して、上記式（ｉｅ）で表される１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルインドリン−１，２−ジカルボキシレート（無色固体）を得た（収率７８％）。ＨＰＬＣ測定（キラルカラム：「ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ」、溶離液：ヘキサン／ｉ−プロパノール（１００／１）、流速：０．５ｍＬ／分、ｔ１＝２７分、ｔ２＝３７分）によるエナンチオ選択率は６９％ｅｅであった。得られたアニリン誘導体（ｉｅ）の分析データは文献値と一致した。
[α]22D=-38.8 (c 0.94, CHCl3) for 69% ee.
文献値：[α]20D=-57.7 (c 0.99, CHCl3) for 78% ee（Ｓ体）.
文献：Kuwano et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7614.
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
本発明の製造方法により得られる化合物は、生理活性物質、医薬品、農薬、化粧品等に好適である。
【国際調査報告】
2012111449.tif 000078
2012111449.tif 000079
2012111449.tif 000080
2012111449.tif 000081