(57)【要約】マイクロニードルの先端部に薬液を塗布する方法は、いずれも、開放系での薬液の塗布であるため、薬液からの溶媒の蒸発が不可避であり、従って薬液の濃度が変動し易い。しかも大量の薬液が必要である。しかし、ワクチンや蛋白質、抗原等の高価な薬剤を大量に使用することは困難であり、少量の溶液で、薬液濃度の変動なく、剣山型マイクロニードルに薬剤を塗布する方法が求められていた。複数の溝を持った部材を作製し、その一端を薬液槽に浸漬し、溝に薬液を充填させる。そして、剣山型マイクロニードルがこの溝の中の薬液中を通過するように設定することにより、マイクロニードルの先端部に薬剤を均一に塗布できることを見出した。このことにより、薬剤が均一に塗布できた剣山型マイクロニードルが提供できるようになった。
2012056702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
剣山型マイクロニードルの先端部の薬液塗布方法であって、
ａ）次の剣山型マイクロニードルを運搬具（キャリヤー）に設置する、
上記マイクロニードルの針の高さが１００〜１０００μｍであり、
上記マイクロニードルの針の基底部の幅が１００〜１０００μｍである、
ｂ）キャリヤーを移動させて、次の薬液で満たされた溝の中を剣山型マイクロニードルの針の先端部を通過させる、
上記の溝は、マイクロニードルの針の列に対応する本数と間隔を持ち、
上記の溝の深さは、０．１〜１０ｍｍである、
ｃ）上記キャリヤーの移動と上記溝を持つ部材の移動は同調して同じ方向に移動する、
ｄ）薬液で塗布された上記針の先端部を乾燥させ、薬剤を先端部に担持させる
ことからなる、剣山型マイクロニードルの薬液塗布方法。
【請求項２】
上記溝を持つ部材が、平板状、ベルト状、円柱状または欠失部分を持つ円柱状である、請求項１記載の薬剤塗布方法。
【請求項３】
上記欠失部分を持つ円柱状の断面が水車状、糸車状、鼓状、銀杏状又は扇子状である、請求項２に記載の薬剤塗布方法。
【請求項４】
上記の薬液で満たされた溝の表面を、ローラー又はへらを用いて擦り、溝の液体表面を均一化する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
【請求項５】
所望の薬剤量を担持させるために、薬液の塗布、乾燥を複数回実施する、請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
【請求項６】
上記マイクロニードルの針の高さが１００〜６００μｍであり、上記の溝の深さが１００〜６００μｍである、請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
【請求項７】
上記溝の両端が、溝の表面と同じ高さの遮蔽板で塞がれている、請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
【請求項８】
上記剣山型マイクロニードルの先端部を垂直方向の下向きに設置する、請求項１〜７のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
【請求項９】
上記剣山型マイクロニードルが熱可塑性樹脂製である、請求項１〜８のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
【請求項１０】
熱可塑性樹脂がポリクリコール酸樹脂である、請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルに対する均質な薬剤塗布方法である。特に剣山型マイクロニードルの先端部に均一に薬剤を塗布することのできる方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、新たな経皮投与方法として、マイクロニードルを用いて薬剤を経皮投与する試みが行なわれている。マイクロニードルの製造方法については多くの先行技術文献が出ているが、薬剤をどのようにして経皮吸収させるかについては、あまり報告がなされていない。
マイクロニードルに薬剤を担持させる方法としては、マイクロニードルの材質の中に事前に薬剤を混合して置く方法と、マイクロニードル作製後に薬剤を塗布する方法の２つがある。その中でも、マイクロニードルに薬剤を塗布する方法は汎用性に優れており、熱や酸化に弱い薬剤（抗原等の蛋白）にも応用可能である。
マイクロニードルに対する薬剤の塗布方法としては、例えば特許文献１、２や非特許文献１に示されるように、薬剤を含有する薄膜が塗布されているローラーにマイクロニードルを送り込み、薬液をマイクロニードルの先端部に塗布する方法（ローラーコーテイング法）が知られている。また、特許文献３に示されるようにディスペンサーを使用した塗布方法、特許文献４に示されるインクジェット技術を用いる塗布方法が知られている。【０００３】
上記ローラーコーテイング法では、薬液をローラー上で薄膜にすることから、溶媒が飛散しやすく、薬液濃度が変動しやすいという欠点がある。また、薬液の粘度が低ければ、薬液がローラー付着し難くなり、ローラーの回転数を上げなければ、薬液がローラーの頭頂部に保持され難く、回転数を上げればマイクロニードルに均一に塗布することが困難になる。更にローラー上の薬液の層の厚さを厚くするのは難しく，微小針へ薬液を塗布できる長さが短くなり，塗布量が制限される。また、インクジェット方式では、制御が難しく、装置自体のコストが高くなるとの欠点があり、ディスペンサー方式では、マイクロニードルの先端部に塗布するための制御が困難であるとの欠点が指摘されている。
そこで、マイクロニードルの塗布方法として、簡単な方式で、装置のコストも安価であるものが求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６８５５３７２号
【特許文献２】特表２００８−５４６４８３号公報
【特許文献３】米国特許第５９１６５２４号
【特許文献４】特開２０１０−１３１１２３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，３０３−３１３（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
剣山型マイクロニードルの先端部に薬液を均一にしかも濃度を一定にして塗布できる方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前述するように、マイクロニードルに薬液を塗布する方法にはいくつか知られているが、マイクロニードルを連続して塗布する方法として、特許文献１には、ローラーを用いて薬液を塗布する方法が開示されている。この方法を具体化する場合、次のことが問題になってきた。即ち、薬液の粘度が低ければ、ローラーに付着する薬液は、すぐに流れ落ちて、マイクロニードルを塗布することができない。また、粘度が高くなると、表面張力の関係でマイクロニードルの先端部に薬液の溜りが出来やすく、その結果、マイクロニードルの先端部が付着した薬剤で鈍化し、皮膚の穿刺性が低下することになる。更に、特許文献１の方法は、開放系での薬液の塗布であるため、薬液からの溶媒の蒸発が不可避であり、従って薬液の濃度が変動し易く、薬液の粘度のコントロールが困難である。
そこで、特許文献1には、溝の付いたローラーを使用することが開示されており、薬液をローラーに担持し易くさせるための試みであろうと考えられる。しかし、特許文献１の薬液の粘度は、２０〜５０ｃＰ（センチポアズ）が好ましいものとされている。この粘度は牛乳やジュースの低い粘度であるため、ローラーの溝の中から薬液が流出しやすく、ローラー頭頂部の溝の中においても薬液面は低下して適切な薬液塗布が困難になっていると考えられる。これらにより，長い針への広く塗布（高さ方向）することは困難であった。また、特許文献１の示唆は、依然として実現可能性の低いものであった。また、粘度を上げるためには、薬剤の濃度を高めるだけでなく、余分な増粘剤等の添加物を大量に付加しなければならず、経皮投与に際して、余分な試剤が皮内に取り込まれ、皮膚障害等の副作用の原因にもなり易い。【０００８】
そこで、本発明者らは、薬液の粘度の如何に係わらず、薬液の粘度が低い場合であっても適切な塗布が可能な方法を検討した結果、次の2つの方法で克服できることを見出した。
ａ）ローラー（円柱状の部材）の溝に切れ目が入ったものを使用する。即ち、ローラーの溝に切れ目を入れることにより（図６のようなローラーの円周部の一部が部分的に欠落している場合、または図４のような水車型の場合など）、溝の切れ目の部分で、薬液が表面張力で滞留し、薬液が溝に沿って流れ落ち難くなっている。そのため、溝への薬液の滞留が起こりやすくなっている。そのため、単に溝付きローラー法よりも、より長い針のマイクロニードルを使用して、より塗布位置を高く（高さ方向に多く）、均一に薬液の塗布ができるようになる。
ｂ）ローラーの溝に遮蔽板（邪魔板）で仕切りが作られたものを使用する。即ち、ローラーの溝に邪魔板を設置した図1の部材を使用することにより、薬液の移動・流出を抑制できることを見出した。また、図１１に示されるような上記ａ）の部材（ローラーの一部が欠落している部材、例えば鼓状または水車状などの形状の部材）の溝の両端に邪魔板を設置することにより、薬液が溝に沿って流れ落ち難くなることも見出した。即ち、邪魔板を設置した結果、溝の中への薬液の滞留が起こりやすくなることが見出された。
以上の２つの方法により、溝の深さが大きくても、薬液面の変動は少なくなっている。このことから、マイクロニードルの針の長さがより長い針（針の高さがより高いもの）であっても、均一に薬液が塗布できるようになった。【０００９】
また、一回の薬液の塗布では、薬剤の担持が充分でない場合がある。そのために複数回の塗布を重ねる必要がある。その際、上記のようなローラー（円柱状部材）を用いる場合であると、多回塗布するためには、マイクロニードルの運搬具（キャリヤー）を循環させる必要がある。しかし、キャリヤーを循環させる方式では、マイクロニードルが常に溝の中を通過できるようにキャリヤーに固定することが難しい問題であった。一方、キャリヤーがレーンの上を水平運動する場合には、マイクロニードルの位置決めと固定が容易であり、マイクロニードルの先端部が常に溝の中を通るように設定できることが明らかとなった。しかし、キャリヤーを水平運動させる場合には、２回目の薬液塗布は、マイクロニードルをローラーの回転方向に逆走させる方向で行なうことになる。逆走して塗布する場合の問題点は、マイクロニードルの先端部への薬液塗布が均一に行なわれなくなることである。【００１０】
その理由として、マイクロニードルの進行とローラーの回転が同期していれば、溝の中の薬液の動きと針の動きが同じであるため、見掛け上では、静止した薬液にマイクロニードルが挿入されて引き上げられるように見える。一方、マイクロニードルが逆走する場合には、マイクロニードルが薬液を掻き分けて進むことになり、マイクロニードルの先端部への均一な塗布は困難になる。
そこで、円周部に欠落したもの（鼓状または水車状などの形状の部材）を用いると、円周部の欠落した部分が来た時にマイクロニードルを逆走させると、マイクロニードルの先端部は溝を通過しないので、マイクロニードルは薬液に触れることはない。次に再び順方向（マイクロニードルの進行とローラーの回転が同期した方向）で、マイクロニードルを進ませることができる。このように、円周部に欠落したものを用いることにより、水平運動のキャリヤーを用いて均一な多回塗布が可能となった。【００１１】
また、溝のある部材の表面を刷毛又はへら等で均一にならし、溝の中の薬液面を一定に揃えることを行い、剣山型マイクロニードルの各先端部に均等に薬液が塗布できるようにした。
更に、溝のある平板状の部材を使用する場合には、図２に示されるように、剣山型マイクロニードルを運搬具（キャリヤー)に設置し、薬液の満たされた溝の中をマイクロニードルの先端部が通過するように移動できるようにした。なお、マイクロニードルの先端部が溝の中を移動する速度は、各先端部が均一に薬液で塗布できるように、ゆっくり移動する。剣山型マイクロニードルの移動速度を上げるためには、溝のある部材をマイクロニードルの移動速度に合わせて移動させればよい。そのために溝のある部材として移動可能なものを使用すれば良い。例えば、図３のような溝のあるベルトや図４、６の回転する水車状部材（円筒の部分断片部材）を使用することにより、マイクロニードルの移動速度を上げることができた。【００１２】
更に本発明者らは、溝のある部材の移動が剣山型マイクロニードルの動きと同調することにより、剣山型マイクロニードルのそれぞれの針の先端部に薬液を均一に定量性よく塗布できることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づき、本発明を完成させた。【００１３】
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）剣山型マイクロニードルの先端部の薬液塗布方法であって、
ａ）次の剣山型マイクロニードルを運搬具（キャリヤー）に設置する、
上記マイクロニードルの針の高さが１００〜１０００μｍであり、
上記マイクロニードルの針の基底部の幅が１００〜１０００μｍである、
ｂ）キャリヤーを移動させて、次の薬液で満たされた溝の中を剣山型マイクロニードルの針の先端部を通過させる、
上記の溝は、マイクロニードルの針の列に対応する本数と間隔を持ち、
上記の溝の深さは、０．１〜１０ｍｍである、
ｃ）上記キャリヤーの移動と上記溝を持つ部材の移動は同調して同じ方向に移動する、
ｄ）薬液で塗布された上記針の先端部を乾燥させ、薬剤を先端部に担持させる
ことからなる、剣山型マイクロニードルの薬液塗布方法。
（２）上記溝を持つ部材が、平板状、ベルト状、円柱状または欠失部分を持つ円柱状である、上記（１）の薬剤塗布方法。
（３）上記欠失部分を持つ円柱状の断面が水車状、糸車状、鼓状、銀杏状又は扇子状である、上記（２）の薬剤塗布方法。
（４）上記の薬液で満たされた溝の表面を、ローラー又はへらを用いて擦り、溝の液体表面を均一化する、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
（５）所望の薬剤量を担持させるために、薬液の塗布、乾燥を複数回実施する、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
（６）上記マイクロニードルの針の高さが１００〜６００μｍであり、上記の溝の深さが１００〜６００μｍである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
（７）上記溝の両端が、溝の表面と同じ高さの遮蔽板で塞がれている、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
（８）上記剣山型マイクロニードルの先端部を垂直方向の下向きに設置する、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
（９）上記剣山型マイクロニードルが熱可塑性樹脂製である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の薬剤塗布方法。
（１０）熱可塑性樹脂がポリクリコール酸樹脂である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の薬剤塗布方法。【００１４】
（１１）剣山型マイクロニードルに薬液を塗布するための溝を持つ部材であって、
ａ）上記溝の幅が、３００〜５００μｍであり、
ｂ）上記溝の深さが、３００〜５００μｍであり、
ｃ）上記溝の本数が、１ｃｍ当たり５〜２０本である、
ｃ）溝を持つ部材の形状が、円柱状または欠失部分を持つ円柱状であり、
ｄ）上記円柱状または欠失部分を持つ円柱状の直径が２．５〜４ｃｍであり、厚さが１〜３ｃｍである、溝を持つ部材。
（１２）上記の欠失部分を持つ円柱状の断面が、水車状、糸車状、鼓状、銀杏状又は扇子状である、上記（１１）の部材。
（１３）上記の欠失部分を持つ円柱状の断面が鼓状である、上記(１１)又は(１２)に記載の部材。
（１４）上記溝を持つ部材がステンレス製である、上記（１１）〜（１３）のいずれかに記載の部材。
（１５）上記溝の両端が、溝の表面と同じ高さの遮蔽板で塞がれている、上記（１３）又は（１４）のいずれかに記載の部材。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の薬液塗布方法は、剣山型マイクロニードル先端部が薬液を満たした溝の中を通過することによって、薬液を塗布できる方法である。溝の中を通過して、各針の先端部を均一に塗れるように、運搬具（キャリヤー）をゆっくり、あるいは溝を持つ部材と同調して運搬具を移動させることができるので、各針の先端部に効率的に定量的に薬剤を塗布できる。また、溝を持つ部材と薬液を閉鎖系に設置し、マイクロニードルと出会う部分だけを開放系とすることができるので、薬液として、外気に触れる部分が少なくなっている。従って、薬液の濃度変化が少なく、均一で定量的なマイクロニードルへの塗布が可能となっている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の塗布方法で用いられる邪魔板を設置した溝のあるローラー（円柱状部材）の一例を表わした図である。
【図２】本発明の塗布方法の一つを表わした図である。まず、剣山型マイクロニードルを運搬具(キャリヤー)に設置し、キャリヤーが溝のある部材の方向に移動して行く様子を表わしている。
【図３】本発明の塗布方法を用いた一つの塗布装置の概略図である。薬液槽とベルトの回りを閉鎖系にして、薬液の蒸発を防いでいる。薬液で満たされたベルトの溝の中を剣山型マイクロニードルの先端部が通過していくため、マイクロニードルの先端部が均一に塗布されることになる。
【図４】本発明の塗布方法の一つを表した図である。円筒形の４箇所の表面部分を持つ水車状の部材により、これを回転させて溝の中に薬液を充填させて、剣山型マイクロニードルを塗布ずることを表わした図である。
【図５】本発明の塗布方法で、図２に続く工程を表わした図である。キャリヤーの進行方向の前面に設置されている、直方体状の部材は、治具の表面を擦過して行くため、溝から盛り上がった薬液を、溝と同じ高さに平らにならして行く役割を果たしている。このことを図５で示している。
【図６】本発明の塗布方法の一つを表した図である。溝を持つ鼓状の部材を使用して、この回転させて薬液を溝に満たし、その溝の中にマイクロニードルを通過させて、剣山型マイクロニードルの先端部を塗布ずることを表わした図である。
【図７】本発明のベルト部材を用いる塗布方法の一つを表した概略図である。薬液を複数回塗布する場合のベルトと剣山型マイクロニードルの位置関係を明瞭にした図である。
【図８】本発明に使用する平板状の部材の様子を表わした図である。
【図９】本発明の塗布方法で、図５に続く工程を表わした図である。キャリヤーに設置された剣山型マイクロニードルが溝の中を通過して行く様子を表わしている。
【図１０】本発明の塗布方法で、図９に続く工程を表わした図である。キャリヤーが溝を通り抜けて、剣山型マイクロニードルの先端部に薬液が塗布された状態になっていることを表わしている。
【図１１】本発明の塗布方法で用いられる溝の両端に邪魔板を設置した鼓状の部材の一例を表わした図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本件発明の第一の態様は、溝を持つ部材が円柱状または欠失部分を持つ円柱状のものを用いて、剣山型マイクロニードルの先端部を塗布する方法に関するものである。
なお、欠失部分を持つ円柱状の部材とは、溝の存在する表面が円柱の一部の表面を形成している部材のことである。部材の断面形状としては、水車状、糸車状、鼓状、銀杏状又は扇子状のものを挙げることができる。
本発明の第一の態様の塗布方法について、図面を参照して詳細に説明する。まず、本発明に使用する部材として、例えば水車状の部材とは図４に示されるものであり、鼓状の部材とは図６に示されるものである。図示した水車の軸（溝のプレート）の数は図の４本に固定されるものではなく、状況に合わせ適切なものを選択することができる。また、鼓状部材の溝を持つプレートの数も、２個でなく、３個でも特に問題はなく、状況に合わせて選択することができる。
【００１８】
本発明の溝の数は、塗布対象の剣山型マイクロニードルの微小針の列の数と対応する。例えば、５〜２０本の数が望ましいものとして挙げられる。溝の深さと幅は、塗布対象の剣山型マイクロニードルによって適宜選択することが出来るが、溝の深さとしては０．１〜１０ｍｍを挙げることができる。好ましくは、１００〜６００μｍを挙げることができる。溝の幅としては１００〜１０００μｍ、好ましくは、３００〜５００μｍを挙げることができる。ピッチ幅は剣山型マイクロニードルのピッチ幅に合わせて作製され、３００〜１０００μｍを挙げることができる。溝の長さは、適宜選択が可能であり、剣山型マイクロニードルが塗布できる長さがあれば良い。マイクロニードルの移動に同調して溝を持つ部材が移動する場合には、マイクロニードルの列の長さがあればよい。
各溝に対する薬液を供給するため、薬液槽に溝を持つ部材を浸漬する。各溝に薬液を充填した後、部材を回転させ、溝のあるプレートを薬液槽から引き上げる。表面張力で薬液は溝に保持されるが、余分な薬液はプレートの表面に付着したままになる。そこで、表面に付着した薬液をこそぎ落とすため、ローラーまたはへらを使用して、溝表面の薬液を除去し、溝に充填された薬液面を均一にならすことを行う。
【００１９】
なお、薬液の粘度が低い場合には、溝の中に薬液を保持して置くことが難しく、溝のあるプレートを薬液槽から引き上げる際に、溝の両端から薬液が流出することが生じる。そこで、これを阻止・軽減させるため、溝に遮蔽板（邪魔板）を設置することが望ましい。例えばローラーのような円柱状の部材の場合には、図１に示されるような邪魔板を溝に直行する形で設置することができる。また、欠失のある円柱状の部材（鼓状の部材）の場合には、図１１に示されるように、溝の両端部分に邪魔板を設置して、薬液の流出を阻止軽減させることができる。
次に部材を回転させ、溝に薬液を充たしたプレートを水平に設置し、その位置で、剣山型マイクロニードルの先端部が溝の中を通過できるように設置する。その場合、マイクロニードルの移動速度を上げるために、マイクロニードルの移動と同調して、溝のある表面プレートが移動する。更に、薬液の飛散、蒸発を防ぐために薬液槽と部材を図６のように閉鎖系にして、溝のあるプレート部分だけ露出することが望ましい。
【００２０】
本発明の溝を持つ部材あるいは溝のあるプレートの材質としては、市販の汎用のものを利用することができる。例えば、シリコン、例えばニッケル、チタン、ステンレス等の金属を用いて作製される。本発明のプレートの溝は、例えば公知の半導体プロセスを使用して製造することができる。半導体プロセスでは、例えばＸ線リソグラフィー、フォトリソグラフィー等のリソグラフィー、例えばイオンエッチング、プラズマエッチィング等のエッチングを使用することができる。好ましくは、イオンで深くエッチングできる誘導結合型プラズマ反応型イオンエッチィング（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｉｏｎ  Ｅｔｃｈｉｎｇ：ＩＣＰ−ＲＩＥと略称する）リソグラフィー、スパッタリング、電気めっき等を用いることができる。これらの技術は一般的な成書に記載されており、例えば、谷口淳著、「はじめてのナノプリント技術」（工業調査会、２００５年）、Ｍ．エルベンスポーク著、「シリコンマイクロ加工の基礎」（シュプリンガー・フェアラーク東京、２００１年）等に記載されているものを参照、準用して行われる。
【００２１】
本発明の溝のあるプレートの形状としては、平板状であってもよく、円柱の表面部分の形状であっても良い。平板状のプレートを使用する場合、一度、部材の動きを停止させ、平板状のプレートの溝の中を、剣山型マイクロニードルが通過し易いようにする必要がある。そのため、部材全体の動きを一時停止し、平板状プレートをマイクロニードルが通過した後、次のマイクロニードルを塗布するために、新たな平板状プレートを所定の位置に設置するように部材を動かすことが必要になる。一方、本発明のプレートが円柱の表面部分の形状である場合(例えば図４に示されるようなかまぼこ型である場合、図６に示されるような鼓状である場合)、プレート表面と溝は直線状ではなく円弧の一部分であるように曲線的に成形されている。それ故、マイクロニードルの通過に合わせて、例えば、かまぼこ型のプレートが所定の位置に動いて来ればよいので、部材全体を一度停止させる必要はない。本発明のプレートが上記の円柱の表面部分の形状である場合には、マイクロニードルも、プレート(部材)も同時に動かしながら、マイクロニードルの先端部に薬剤を塗布することができる。
【００２２】
本発明の第二の態様は、溝を持つ部材がベルト状のものを用いて、剣山型マイクロニードルの先端部を塗布する方法に関するものである。
本発明の第二の態様の塗布方法について、図面を参照して詳細に説明する。まず、本発明に使用する部材として、ベルト状の部材とは図４の下部に示される断面を持つものである。本発明に使用するベルトの溝の数は、塗布対象の剣山型マイクロニードルの微小針の列の数と対応する。溝の深さと幅は、塗布対象の剣山型マイクロニードルによって適宜選択することが出来るが、溝の深さとしては０．１〜１０ｍｍを挙げることができる。好ましくは、１００〜６００μｍを挙げることができる。溝の幅としては１００〜１０００μｍ、好ましくは、３００〜５００μｍを挙げることができる。ピッチ幅は剣山型マイクロニードルのピッチ幅に合わせて作製され、３００〜１０００μｍを挙げることができる。
各溝に対する薬液を供給するため、薬液槽にベルトの一端を浸漬する。各溝に薬液を充填した後、ベルト上で薬液は自然に、表面張力と平衡して、自らの力で最適な表面張力状態となる．また必要に応じて，ベルトの表面に付着した薬液をこそぎ落とすため、へら又はローラーを薬液槽に設置する。更に、薬液の飛散、蒸発を防ぐために図２に示されるように薬液槽を閉鎖系にすることが望ましい。
本発明のベルトの材質として、市販の汎用のものを利用することができる。例えば、ゴム、ポリウレタン、ナイロン等の材質を挙げることができる。また、ベルトの表面には、溝の加工を容易にするため、微細加工が可能なエンジニアリングプラスチックをベルトの上に設置し、溝を形成させることも出来る。エンジニアリングプラスチックとしては、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアミドイミド、テフロン（登録商標）、ポリアクリル酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリエーテルスルホン、エポキシ樹脂等を挙げることができ、適宜目的に応じたものを使用することができる。
【００２３】
本発明の塗布方法の特徴として、薬液が溝の中に充填され、溝の側壁と薬液との間の表面張力が強いことから、薬液が溝の側壁に密着している。そのため、ベルトの溝の中の薬液表面は均一になっている。図３に示されるように、均一に薬液が充填された溝の中にマイクロニードルを浸漬させることで、剣山型マイクロニードルの先端部に均一な薬液塗布を行なうことができる。
更に、本発明のベルト部材を用いたマイクロニードル塗布方法の例として、図７が挙げられる。この例では、薬液で３回、マイクロニードルの先端部を塗布することができる。これらの複数回塗布操作により、マイクロニードルの先端部に必要量の薬剤を担持させることができる。
【００２４】
本発明の第三の態様は、溝を持つ部材が平板状のものを用いて、剣山型マイクロニードルの先端部を塗布する方法に関するものである。
本発明の第三の態様の塗布方法について、図面を参照して詳細に説明する。まず、本発明に使用する平板状の部材として、図８に記載の複数の溝と薬液供給装置を持つ部材を作製する。本発明方法の溝の数は、前述のごとく塗布対象の剣山型マイクロニードルの微小針の列の数に対応する。また、前述と同様に、溝の深さと幅についても、塗布対象の剣山型マイクロニードルによって適宜選択することが出来る。溝の長さは、適宜選択が可能であり、５〜１５ｍｍの範囲であればよい。
また、各溝に対する薬液供給量を等しくするため、各溝に連通する流路が設置されている。しかし、各溝が独立する場合には、各溝ごとに独立して、薬液供給装置が設置される。その際、薬液の流量は同じになるように制御される。
薬液供給装置は、薬液を貯蔵するホッパーと薬液を流すための定量装置から構成される。定量装置は、剣山型マイクロニードルが治具を通過して、薬液が塗布されて減少していくことに対応して、薬液供給量を増減するよう制御されている。
【００２５】
図２は、本発明の塗布方法の準備工程を表わしたものである。剣山型マイクロニードルを運搬具（キャリヤー）に固定する。その際、マイクロニードルの微小針の列が治具の溝と平行になり、微小針の先端部が治具の溝の中央部を通過するように設置する。
キャリヤーには、図２に示されるように、キャリヤーの進行方向の前方部分に直方体状の部材が設置されている。直方体状の部材の役割は、図２と５や図９〜１０に示されるように、治具からはみ出している薬液を均すために治具表面を擦るヘラの役割を果たすものである。従って、その役割を果たすものであれば、どのような形状のものであっても使用可能である。また、この部材の高さを調節することにより、マイクロニードル先端部の塗布部分の長さを決定することができる。更に、図２と５や図９〜１０に示されるように、キャリヤーの後部にも同じような直方体状の部材を設置することができる。しかし、前方に設置された部材とは異なり、治具の表面を擦るヘラの役割は求められていないので、後部の部材の高さは、前方の部材と同じかそれ以下であることが望ましい。
【００２６】
図５では、図２の工程に続き、キャリヤーの進行方向の前方部分に設置された直方体状の部材が治具表面を擦って行くことで、治具の溝から盛り上がった薬液部分を押し出して、溝に均一に薬液を満たすことができるようになっている。治具のＢの位置の断面図で、溝の中の薬液面が盛り上がらず、平坦になっていることを示している。このようにセットされた治具の溝の中をマイクロニードルの先端部が通過して行き、薬液が塗布されて行く。
図９では、図５の工程に続き、マイクロニードルが治具の溝の中を通過していく状態を表わしている。治具のＢの位置での断面図では、溝の中にマイクロニードルの先端部が浸漬されている状況を表わしている。図８では、マイクロニードルの全体が治具の溝の中に浸漬される形になっているが、溝の長さが短くて（櫛状治具の幅が短くて）、マイクロニードルの一部が浸漬するだけでもよい。その場合には、溝の中の薬液がマイクロニードルの先端部に塗布されて急速に減少していくから、薬液供給装置の薬液供給量を増やすよう制御する必要がある。
図２〜４と図５の塗布方法で、薬液がマイクロニードルの先端部に塗布された後、塗布された薬液の溶媒の種類に応じて、温風等の風を吹きつけることを行ない、溶媒を蒸発させ、マイクロニードルの先端部に薬剤を固着させる。その際、薬剤の安定性等を考慮し、薬剤の酸化を回避するため、空気に代えて窒素ガスを使用することができる。
【００２７】
本発明で用いられる薬剤としては、低分子化合物から蛋白質やワクチン、抗原、核酸等の多種のものが使用可能であり、好ましいものとしては、低投与量で効果を発現できる蛋白質やワクチン、抗原、核酸が望ましい。例えば蛋白質としては、ヒト成長ホルモン、インシュリン、カルシトニン、ソマトスタチン、エリスロポイエチン等を挙げることができる。ワクチンとしては、例えばインフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふく風邪ワクチン、水疱瘡ワクチン、肺炎ワクチン、百日咳ワクチン等を挙げることができる。抗原としては、例えば百日咳菌、肺炎連鎖球菌、風疹ウイルス、緑膿菌等の抗原を挙げることができる。核酸としては、ＤＮＡワクチンとして使用できるものは適用することができる。例えば、インフルエンザウイルスをはじめとして、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、HIVなどのウイルスに対するDNAワクチン等を挙げることができる。
【００２８】
本発明で用いられる薬液の溶媒としては、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、クロロホルム等の沸点が水と同等以下である有機溶媒を挙げることができる。水の場合には、表面張力が大きいため、治具の溝に薬液を充填し難いことが起きる。そのため、表面張力を下げるために、更に界面活性剤等を添加することができる。
薬液には、薬剤の安定性を向上させるため、更にｐＨ調節剤、酸化防止剤等を添加することができる。界面活性剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤等については、公知の汎用の試剤を使用することができる。
【００２９】
本発明で用いられる剣山型マイクロニードルは、公知の方法で適宜製造することができる。例えば、ＷＯ２００８／０９３６７９等の方法に準じて製造することができる。マイクロニードルの材質としては、金属または樹脂を使用することができる。好ましくは、樹脂を挙げることができる。ここで使用される樹脂とは、特に限定されるものではない。本発明に使用可能な樹脂としては、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体等の脂肪族ポリエステル樹脂、例えばコラーゲン、ゼラチン等のポリペプチド類、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、マルトース、アルギネイト、アミロース、アガロース、デキストラン等の多糖類、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー等の熱可塑性合成樹脂、シリコン樹脂などを挙げることができる。好ましい樹脂としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体等の脂肪族ポリエステル樹脂に代表される生体内分解性樹脂を挙げることができる。なかでも、ポリグリコール酸樹脂は、強度が強く、衝撃にも強く折れ難いため、好ましいものの一つである。
【００３０】
以上、図面に基づいて本発明をより具体的に説明したが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。当業者が本発明に基いて様々な変更、修正を加えて、本発明を実施することができる。このような変更、修正は、本発明の等価物であり、本発明の特許請求の範囲内である。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の剣山型マイクロニードルの塗布方法は、装置が簡便であり、しかも薬液として水以外の有機溶媒も使用可能になる等の特徴を有しており、マイクロニードルの先端部のみに薬剤を塗布する方法としては、実用性が最も高いものと考えられる。この塗布用法により、先端部に薬剤が塗布された剣山型マイクロニードルの大量製造が可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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