(57)【要約】  本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。式［Ｉ］【化１】2012036278.tif 000083 で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
2012036278.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2012036278.tif 000080
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ3-6シクロアルキル基、又は式［ＩＩ］
【化２】
2012036278.tif 000081
で表される基を示し、
置換基群１は、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ａは、単結合、又はＣ1-3アルキレン基を示し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｇは、酸素原子、硫黄原子、又は式ＳＯ2を示し、
Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ａｒ1は、フェニレン基、又は二価の単環ヘテロアリール基を示し、
該フェニレン基、及び二価の単環ヘテロアリール基は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、
置換基群２は、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、及びハロＣ1-6アルキル基からなる群であり、
Ａｒ2は、フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、又は式［ＩＩＩ］
【化３】
2012036278.tif 000082
で表される基を示し、
Ｅは、Ｃ1-3アルキレン基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、及び式［ＩＩＩ］で表される基は置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよく、
置換基群３は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ハロＣ1-6アルキルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、式−ＳＦ5、及び式−ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、若しくはＣ1-6アルキル基を示すか、又は結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の環構造を示す）からなる群であり、
Ａｒ1が、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である場合、Ａｒ2は、置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基、置換基群３から選ばれる１〜４個の置換基で置換されてもよいピリドニル基、又は置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい式［ＩＩＩ］で表される基である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩（但し、１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、及び１−メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを除く）。
【請求項２】
Ｒ2が、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ3-6シクロアルキル基、又は式［ＩＩ］で表される基であり、
Ａが、単結合、又はＣ1-3アルキレンであり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、水素原子であり、
Ｇが、酸素原子であり、
Ａｒ1が、フェニレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、イソオキサゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、又はピラゾール−ジイル基であり、
該フェニレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、イソオキサゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、及びピラゾール−ジイル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ａｒ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、又は式［ＩＩＩ］で表される基であり、
該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、及び式［ＩＩＩ］で表される基は置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が、
ａ）Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びＣ3-6シクロアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基
である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｃ3-6分岐鎖状アルキル基、又はＣ4-6シクロアルキル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｙが、式ＣＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ1が、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ1が、ハロゲン原子で置換されてもよい１，３−フェニレン基、ピリジン−２，４−ジイル基（窒素原子の隣の炭素原子がＡｒ2と結合する）、ピリミジン−２，４−ジイル基、イソオキサゾール−３，５−ジイル基、オキサジアゾール−３，５−ジイル基、チアゾール−２，４−ジイル基、又はピラゾール−１，４−ジイル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ1が、ハロゲン原子で置換された１，３−フェニレン基、又はピリジン−２，４−ジイル基（窒素原子の隣の炭素原子がＡｒ2と結合する）である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａｒ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、又はキノリル基であり、該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、及びキノリル基は、置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ａｒ2が、置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基である請求項１〜５、及び７〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ2が、置換基群４から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群５から選ばれる１〜４個の置換基で置換されてもよいピリジル基、置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリミジル基、又は置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラジル基であり、
置換基群４は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、及びハロＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
置換基群５は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、及び式−ＮＲ9Ｒ10からなる群である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ａｒ2が、置換基群４から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群５から選ばれる１〜４個の置換基で置換されてもよいピリジル基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒ2が、１〜５個のハロＣ1-6アルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項１〜５、及び７〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4が、水素原子である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
下記化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
Ｎ−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛［２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛［２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−｛［２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。【０００４】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。【０００５】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、５員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１〜３、非特許文献５〜６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０３７２１６
【特許文献２】ＷＯ２００６／１０６４２５
【特許文献３】ＷＯ２００８／０６５５００
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976
【非特許文献６】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］【００１１】
【化１】
2012036278.tif 000003
【００１２】
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ3-6シクロアルキル基、又は式［ＩＩ］【００１３】
【化２】
2012036278.tif 000004
【００１４】
で表される基を示し、
置換基群１は、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
Ａは、単結合、又はＣ1-3アルキレン基を示し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｇは、酸素原子、硫黄原子、又は式ＳＯ2を示し、
Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ａｒ1は、フェニレン基、又は二価の単環ヘテロアリール基を示し、
該フェニレン基、及び二価の単環ヘテロアリール基は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、
置換基群２は、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、及びハロＣ1-6アルキル基からなる群であり、
Ａｒ2は、フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、又は式［ＩＩＩ］【００１５】
【化３】
2012036278.tif 000005
【００１６】
で表される基を示し、
Ｅは、Ｃ1-3アルキレン基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、ピリドニル基、及び式［ＩＩＩ］で表される基は置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよく、
置換基群３は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ハロＣ1-6アルキルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、式−ＳＦ5、及び式−ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、若しくはＣ1-6アルキル基を示すか、又は結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の環構造を示す）からなる群であり、
Ａｒ1が、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である場合、Ａｒ2は、置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基（置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換された、ピリジル基、ピラゾリル基又はイミダゾリル基を含む）、置換基群３から選ばれる１〜４個の置換基で置換されてもよいピリドニル基、又は置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい式［ＩＩＩ］で表される基である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩（但し、１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、及び１−メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを除く）。
（２）Ｒ2が、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ3-6シクロアルキル基、又は式［ＩＩ］で表される基であり、
Ａが、単結合、又はＣ1-3アルキレンであり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、水素原子であり、
Ｇが、酸素原子であり、
Ａｒ1が、フェニレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、イソオキサゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、又はピラゾール−ジイル基であり、
該フェニレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、イソオキサゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、及びピラゾール−ジイル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、
Ａｒ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、又は式［ＩＩＩ］で表される基であり、
該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリドニル基、イミダゾピリジル基、及び式［ＩＩＩ］で表される基は置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｒ2が、
ａ）Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びＣ3-6シクロアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基
である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ｒ2が、Ｃ3-6分岐鎖状アルキル基、又はＣ4-6シクロアルキル基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ｙが、式ＣＨである（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ａｒ1が、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニレン基である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）Ａｒ1が、ハロゲン原子で置換されてもよい１，３−フェニレン基、ピリジン−２，４−ジイル基（窒素原子の隣の炭素原子がＡｒ2と結合する）、ピリミジン−２，４−ジイル基、イソオキサゾール−３，５−ジイル基、オキサジアゾール−３，５−ジイル基、チアゾール−２，４−ジイル基、又はピラゾール−１，４−ジイル基である（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）Ａｒ1が、ハロゲン原子で置換された１，３−フェニレン基、又はピリジン−２，４−ジイル基（窒素原子の隣の炭素原子がＡｒ2と結合する）である（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（９）Ａｒ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、又はキノリル基であり、該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、及びキノリル基は、置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１０）Ａｒ2が、置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基である（１）〜（５），及び（７）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１１）Ａｒ2が、置換基群４から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群５から選ばれる１〜４個の置換基で置換されてもよいピリジル基、置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリミジル基、又は置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラジル基であり、
置換基群４は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、及びハロＣ1-6アルコキシ基からなる群であり、
置換基群５は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、及び式−ＮＲ9Ｒ10からなる群である（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１２）Ａｒ2が、置換基群４から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群５から選ばれる１〜４個の置換基で置換されてもよいピリジル基である（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１３）Ａｒ2が、１〜５個のハロＣ1-6アルコキシ基で置換されたフェニル基である（１）〜（５），及び（７）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１４）Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4が、水素原子である（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１５）
下記化合物群から選択される、（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
Ｎ−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛［２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛［２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛［２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（｛２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−｛［２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
（１６）
（１）〜（１５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
（１７）
（１）〜（１５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００１７】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。また、本発明化合物は、以下の試験例で示すように高い膜透過性を示すため、経口投与する医薬にとって重要である腸管吸収に優れることが期待される。さらに、本発明化合物は、以下の試験例で示すように、薬物の脳移行性を制御している排出トランスポーターであるＰ−糖タンパク質の基質として認識されないため、良好な脳移行性が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
【００１９】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルチオ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基を挙げることができる。
【００２１】
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００２２】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
【００２３】
本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２４】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
【００２５】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキルチオ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルチオ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、トリクロロメチルチオ基を挙げることができる。
【００２６】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
【００２７】
本明細書において用いる「ハロＣ3-6シクロアルキル基」とはハロゲン原子で置換された炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロシクロプロピル基、フルオロシクロブチル基、フルオロシクロペンチル基、フルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロブチル基を挙げることができる。
【００２８】
本明細書のＲ9、及びＲ10における「結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の環構造」としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が挙げられる。さらに、モルホリン環、チオモルホリン環のように環内にヘテロ原子を含む環構造も含まれる。
【００２９】
本明細書において用いる「Ｃ1-3アルキレン基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜３個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基を挙げることができる。
【００３０】
本明細書において用いる「単環若しくは二環のヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環若しくは二環のヘテロアリール基を意味する。
【００３１】
単環ヘテロアリール基は、好ましくは５，又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基を挙げることができる。なお、本明細書において用いる「二価の単環ヘテロアリール基」としては、例えば上記各基の任意の水素原子を除いた基を挙げることができる。
【００３２】
二環ヘテロアリール基は、好ましくは９，又は１０員のヘテロアリール基であり、例えばインドリル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基を挙げることができる。
【００３３】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００３４】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2が、ａ）Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びＣ3-6シクロアルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又はｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基である化合物が好ましく、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ4-8シクロアルキル基である化合物がより好ましい。
Ｒ3及びＲ4が、水素原子である化合物が好ましい。
Ｙが、式ＣＨである化合物が好ましい。
Ａｒ1が、ハロゲン原子で置換されてもよい１，３−フェニレン基、ピリジン−２，４−ジイル基（窒素原子の隣の炭素原子がＡｒ2と結合する）、ピリミジン−２，４−ジイル基、イソオキサゾール−３，５−ジイル基、オキサジアゾール−３，５−ジイル基、チアゾール−２，４−ジイル基又はピラゾール−１，４−ジイル基である化合物が好ましい。
Ａｒ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、又はキノリル基であり、該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、及びキノリル基は、置換基群３から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよい化合物が好ましく、置換基群４から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群５から選ばれる１〜４個の置換基で置換されてもよいピリジル基、置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリミジル基、又は置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラジル基である化合物がより好ましく、１〜５個のハロＣ1-6アルコキシ基で置換されたフェニル基がよりさらに好ましい。
【００３５】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００３７】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００３８】
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
【００３９】
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
【００４０】
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
【００４１】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００４２】
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００４３】
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００４４】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４５】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
【００４６】
式中、Ｘ1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基を示し、Ｘ2は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、Ｍはカップリング反応に一般的に用いられる置換基（例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素、マグネシウム等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル基、トリ−ｎ−ブチルスタニル基等が挙げられる）を示し、Ｚは、カルボン酸、エステル等のカルボニル基を有する基を示し、好ましくはエステルを示し、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基を示し、ＲbおよびＲcは、独立して、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-5アルキル基、水素原子、又はＣ3-6シクロアルキル基を示すか、或いはＲbとＲcは結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキル環、ハロＣ3-6シクロアルキル環または式［ＩＩ］を形成してもよい。Ａｒaは、置換基を有してもよいイミダゾリル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、又は置換基を有してもよいトリアゾリル基を示す。その他の記号は前記と同義である。
一般的製造法１
【００４７】
【化４】
2012036278.tif 000006
【００４８】
工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することにより化合物（１）に対して化合物（２）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００４９】
ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
一般的製造法２
【００５０】
【化５】
2012036278.tif 000007
【００５１】
工程２：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（３）と化合物（４）から本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
一般的製造法３
【００５２】
【化６】
2012036278.tif 000008
【００５３】
工程３：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（５）とＸ2がハロゲン原子である化合物（６）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。或いは化合物（５）とＸ2が水酸基である化合物（６）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  塩化物（ＤＭＴ−ＭＭ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
一般的製造法４
【００５４】
【化７】
2012036278.tif 000009
【００５５】
工程４：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、本発明の化合物（Ｉ-１）と化合物（７）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−２）を得ることができる。
一般的製造法５
【００５６】
【化８】
2012036278.tif 000010
【００５７】
工程５：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）に対して、置換基を有してもよいイミダゾール、置換基を有してもよいピラゾール、又は置換基を有してもよいトリアゾールを銅触媒およびアミン配位子存在下反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−３）を得ることができる。
【００５８】
ここで、銅触媒とは、例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）などを挙げることができ、アミン配位子とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、Ｌ−プロリンなどを挙げることができる。
一般的製造法６
【００５９】
【化９】
2012036278.tif 000011
【００６０】
工程６：一般的製造法５の工程５と同様の方法で化合物（３）から本発明化合物（Ｉ−３）を得ることができる。
一般的製造法７
【００６１】
【化１０】
2012036278.tif 000012
【００６２】
工程７：一般的製造法３の工程３と同様の方法で化合物（８）と化合物（６）から化合物（１）を合成することができる。
一般的製造法８
【００６３】
【化１１】
2012036278.tif 000013
【００６４】
工程８：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、塩基存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（９）と化合物（１０）を還元的アミノ化反応に供することにより化合物（１１）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
工程９：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（１１）と化合物（２）から化合物（１３）を合成することができる。
工程１０：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（９）と化合物（２）から化合物（１２）を合成することができる。
工程１１：一般的製造法８の工程８と同様の方法で化合物（１２）と化合物（１０）から化合物（１３）を合成することができる。
一般的製造法９
【００６５】
【化１２】
2012036278.tif 000014
【００６６】
工程１２：一般的製造法８の工程８と同様の方法で化合物（１４）と化合物（１５）から化合物（８−１）を合成することができる。化合物（８−１）は化合物（８）で示される化合物に含まれる化合物である。
工程１３：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（８）と化合物（２）から化合物（５−１）を合成することができる。化合物（５−１）は化合物（５）で示される化合物に含まれる化合物である。
工程１４：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（１４）と化合物（２）から化合物（１６）を合成することができる。
工程１５：一般的製造法８の工程８と同様の方法で化合物（１６）と化合物（１５）から化合物（５−１）を合成することができる。
一般的製造法１０
【００６７】
【化１３】
2012036278.tif 000015
【００６８】
工程１６：J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法で化合物（１）から化合物（３）を合成することができる。
一般的製造法１１
【００６９】
【化１４】
2012036278.tif 000016
【００７０】
工程１７：一般的製造法４の工程４と同様の方法で化合物（１７）と化合物（７）から化合物（１８）を合成することができる。
一般的製造法１２
【００７１】
【化１５】
2012036278.tif 000017
【００７２】
工程１８：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（１９）と化合物（２）から化合物（２０）を合成することができる。
工程１９：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（２０）をアルコールへの一般的な還元反応に供することにより化合物（２１）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライドなどである。
工程２０：不活性溶媒中、酸化剤を用いて、化合物（２１）をアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応に供することにより化合物（２２）を得ることができる。ここで酸化剤とは例えば、二酸化マンガン、2-ヨードキシ安息香酸、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン等が挙げられる。
【００７３】
また、本化合物（２２）は、化合物（２０）から１段階の反応によって製造することもできる。
工程２１：一般的製造法８の工程８と同様の方法で化合物（２２）と化合物（１０）から化合物（２３）を合成することができる。
一般的製造法１３
【００７４】
【化１６】
2012036278.tif 000018
【００７５】
工程２２：一般的製造法３の工程３と同様の方法で化合物（２４）と化合物（１０）から化合物（２５）を合成することができる。
工程２３：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（２５）と化合物（２）から化合物（２６）を合成することができる。
工程２４：不活性溶媒中、還元剤を用いて、化合物（２６）のアミドを還元しアミンに変換することで、化合物（２３）を合成することができる。ここで、還元剤とは、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム（ルイス酸共存下または非共存下）などである。
【実施例】
【００７６】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００７７】
後処理の際の「ＮＨ２カートリッジ」にはＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ａｍｉｎｏ  Ｐｒｏｐｙｌ（ＮＨ２）を使用した。【００７８】
以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。【００７９】
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＳｉｌもしくはＨＰ−Ｓｉｌ、「逆相シリカゲルカートリッジ」にはＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳを使用した。【００８０】
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光純薬社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー  ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク社シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。【００８１】
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂  Ｃａｐｃｅｌｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧII  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲ測定機器：日本電子社ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子社ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
以下の製造例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ  
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎＭ
イオン化法：電子衝撃イオン化法Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：  ＥＳＩ）
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。【００８２】
以下の製造例および実施例において塩基性官能基を有する化合物の場合、当業者に公知である種々の反応条件により各種酸を用いて塩とする場合がある。
製造例１  ６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド【００８３】
【化１７】
2012036278.tif 000019
【００８４】
（１）２−ブロモ−３−フルオロ−６−ピコリン（５００ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（９４０ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（１０２ｍｇ）を加え、８０℃で５時間加熱攪拌した。室温で１６．５時間攪拌後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ）を追加し、８０℃で５時間加熱攪拌した。室温で１８時間攪拌後、不溶物を濾別し、クロロホルムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）および（シリカゲルカートリッジとＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）で精製し、2-ブロモ-6-(ジブロモメチル)-3-フルオロピリジン（６６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 6.59 (s, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 345（［Ｍ+Ｈ］+）、347（［Ｍ+３］+）、349（［Ｍ+５］+）、351（［Ｍ+７］+）
（２）２−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン（６１５ｍｇ）および炭酸カルシウム（３９１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６．５ｍＬ）溶液を１５０℃で４．５時間加熱攪拌後室温に戻し、１５．５時間攪拌した。水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）で精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.48 - 7.77 (m, 1 H), 7.79 - 8.18 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 204（［Ｍ+Ｈ］+）、206（［Ｍ+３］+）
製造例２  ６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド【００８５】
【化１８】
2012036278.tif 000020
【００８６】
（１）２−ブロモ−３−フルオロ−６−ピコリン（１．００ｇ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を氷冷したところに、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．７７ｇ）を加え、室温に昇温しながら２２時間攪拌した。再度氷冷後、３−クロロペルオキシ安息香酸（５９０ｍｇ）を追加し、室温に昇温しながら２１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜０：１００）で精製し、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン  １−オキシド（６０４ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.55 (s, 3 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 206（［Ｍ+Ｈ］+）、208（［Ｍ+３］+）
（２）２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン  １−オキシド（５８５ｍｇ）の無水酢酸（４．９８ｍＬ）溶液を１２０℃で４時間加熱攪拌した。室温に戻した後に、メタノール（２５ｍＬ）を少しずつ滴下した。減圧下溶媒を留去した後に、メタノールで無水酢酸を共沸させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）で精製し、（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル  アセタート（２６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.16 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 7.33 (dd, J=8.3, 3.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 248（［Ｍ+Ｈ］+）、250（［Ｍ+３］+）
（３）（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル  アセタート（２４０ｍｇ）のメタノール（２．５０ｍＬ）溶液に１Ｍ  炭酸カリウム水溶液（１．６４ｍＬ）を加え、室温で２０．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去し、残渣として（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.75 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 206（［Ｍ+Ｈ］+）、208（［Ｍ+３］+）
（４）（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ）のクロロホルム（３．００ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（６９５ｍｇ）を加え、７０℃で１２時間加熱攪拌した。室温で１３時間攪拌後、反応液をセライトろ過した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）で精製し、標題化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.96 - 8.00 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H)
製造例３  ４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン【００８７】
【化１９】
2012036278.tif 000021
【００８８】
４−ヨード−２−ピリドン（５００ｍｇ）、水素化ナトリウム（１０９ｍｇ）およびヨウ化メチル（４８２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。水素化ナトリウム（１０９ｍｇ）およびヨウ化メチル（４８２ｍｇ）を追加し、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９６：４）で精製し、標題化合物（３４１ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.48 (s, 3 H), 6.45 - 6.49 (m, 1 H), 6.96 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 236（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例４  ２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン【００８９】
【化２０】
2012036278.tif 000022
【００９０】
２−フルオロ−５−ブロモ−トリフルオロメトキシ  ベンゼン（５００ｍｇ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（６００ｍｇ）、［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１５８ｍｇ）および酢酸カリウム（５８６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液に水を加えた後にセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 (br. s, 12 H), 7.18 (dd, J=10.3, 8.5 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H)
同様にして、以下の化合物を合成した。
４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
製造例５  Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］プロパン−２−アミン【００９１】
【化２１】
2012036278.tif 000023
【００９２】
イソプロピルアミン（２．８ｍＬ）、２−ブロモピリジン−４−カルボキサルデヒド（３．００ｇ）およびクロロホルム（６０ｍＬ）の混合物を室温で攪拌したところに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０．００ｇ）を加え、２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した後に、クロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）および（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製し、標題化合物（２．６４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 2.79 - 2.86 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 7.23 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 229（［Ｍ+Ｈ］+）、231（［Ｍ+３］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］プロパン−２−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 229（［Ｍ+Ｈ］+）、231（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］プロパン−２−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 247（［Ｍ+Ｈ］+）、249（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 2.60 - 2.64 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 229（［Ｍ+Ｈ］+）、231（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.81 - 2.85 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 245（［Ｍ+Ｈ］+）、247（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］プロパン−１−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.47 - 1.57 (m, 2 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 7.23 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 229（［Ｍ+Ｈ］+）、231（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.93 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 2.39 - 2.42 (m, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 7.22 - 7.24 (m, 1 H), 7.50 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 243（［Ｍ+Ｈ］+）、245（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］ペンタン−３−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.87 - 0.92 (m, 6 H), 1.38 - 1.50 (m, 4 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 257（［Ｍ+Ｈ］+）、259（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.77 - 2.80 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.50 - 3.53 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 245（［Ｍ+Ｈ］+）、247（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.28 - 1.31 (m, 3 H), 3.07 - 3.26 (m, 1 H), 3.91 - 3.96 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 283（［Ｍ+Ｈ］+）、285（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 7.23 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 283（［Ｍ+Ｈ］+）、285（［Ｍ+３］+）
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.10 - 0.14 (m, 2 H), 0.47 - 0.53 (m, 2 H), 0.92 - 1.00 (m, 1 H), 2.46 - 2.50 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 241（［Ｍ+Ｈ］+）、243（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］シクロブタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.57 - 1.77 (m, 4 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 241（［Ｍ+Ｈ］+）、243（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］シクロペンタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 - 1.89 (m, 8 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 7.22 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 255（［Ｍ+Ｈ］+）、257（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］シクロヘキサンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.03 - 1.95 (m, 10 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 269（［Ｍ+Ｈ］+）、271（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.29 (d, J=4.6 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 271（［Ｍ+Ｈ］+）、273（［Ｍ+３］+）
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）メタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 1.83 (m, 5 H), 2.42 - 2.57 (m, 2 H), 3.29 - 3.50 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.86 - 4.07 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 8.29 (d, J=4.4 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 285（［Ｍ+Ｈ］+）、287（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］シクロブタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 2.43 (m, 6 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 6.98 - 7.14 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 247（［Ｍ+Ｈ］+）、249（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.81 - 2.84 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 3 H), 3.49 - 3.53 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 251（［Ｍ+Ｈ］+）、253（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.66 (m, 2 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.89 (m, 1 H), 3.39 (td, J=11.8, 2.0 Hz, 2 H), 3.86 - 4.10 (m, 4 H), 7.09 - 7.22 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 277（［Ｍ+Ｈ］+）、279（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.32 - 1.54 (m, 2 H), 1.76 - 1.94 (m, 2 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 3.38 (td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.91 - 4.05 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 277（［Ｍ+Ｈ］+）、279（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロブタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.54 - 1.83 (m, 4 H), 2.09 - 2.30 (m, 2 H), 3.14 - 3.37 (m, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 6.98 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 258（［Ｍ+Ｈ］+）、260（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.56 (m, 2 H), 1.72 - 1.94 (m, 2 H), 2.59 - 2.79 (m, 1 H), 3.39 (td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 7.00 - 7.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 7.55 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+Ｈ］+）、290（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.07 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 2.70 - 2.94 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 246（［Ｍ+Ｈ］+）、248（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］シクロブタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.51 - 2.44 (m, 6 H), 3.27 - 3.68 (m, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 247（［Ｍ+Ｈ］+）、249（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジフルオロシクロブタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.50 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 277（［Ｍ+Ｈ］+）、279（［Ｍ+３］+）
製造例６  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン【００９３】
【化２２】
2012036278.tif 000024
【００９４】
３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン  塩酸塩（２．７９ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）懸濁溶液にトリエチルアミン（２．５２ｇ）を加え、室温で１０分攪拌した。そこへテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．２９ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．８５ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した後に、クロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標題化合物（２．７０ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.20 - 1.54 (m, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 3.39 (td, J=11.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 7.55 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H)
製造例７  Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【００９５】
【化２３】
2012036278.tif 000025
【００９６】
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．４５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）（２．０８ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（２．６０ｇ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を室温で１０分攪拌したところに、Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］プロパン−２−アミン（２．５９ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加え、室温で２３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後にクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８２：１８）および（同カラム、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８５：１５）で精製し、標題化合物（３．７２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.24 (m, 6 H), 3.57 - 3.80 (m, 3 H), 4.45 - 5.91 (m, 3 H), 7.12 - 7.62 (m, 4 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 337（［Ｍ+Ｈ］+）、339（［Ｍ+３］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.33 (m, 6 H), 3.60 - 3.80 (m, 3 H), 4.61 - 5.80 (m, 3 H), 7.19 - 7.60 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 337（［Ｍ+Ｈ］+）、339（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.24 (m, 6 H), 3.59 - 3.81 (m, 3 H), 4.58 - 5.84 (m, 3 H), 7.27 (s, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 355（［Ｍ+Ｈ］+）、357（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.83 - 0.93 (m, 3 H), 1.61 - 1.71 (m, 2 H), 3.34 - 4.05 (m, 5 H), 4.72 - 5.51 (m, 2 H), 7.29 - 8.11 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 337（［Ｍ+Ｈ］+）、339（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.24 - 3.32 (m, 3 H), 3.59 - 3.74 (m, 6 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 4.83 - 4.94 (m, 1 H), 5.46 - 5.61 (m, 1 H), 7.19 - 7.64 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 353（［Ｍ+Ｈ］+）、355（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 0.97 (m, 3 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 3.29 - 4.04 (m, 5 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 5.30 - 5.50 (m, 1 H), 7.12 - 7.64 (m, 4 H), 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 337（［Ｍ+Ｈ］+）、339（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.30 (m, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 4.44 - 5.90 (m, 3 H), 6.93 - 7.63 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 354（［Ｍ+Ｈ］+）、356（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.89 (m, 4 H), 3.35 - 3.55 (m, 2 H), 3.72 (br. s., 3 H), 3.89 - 4.07 (m, 2 H), 4.53 - 5.70 (m, 3 H), 6.95 - 7.69 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 396（［Ｍ+Ｈ］+）、398（［Ｍ+３］+）
製造例８  Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【００９７】
【化２４】
2012036278.tif 000026
【００９８】
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（１．２７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液を室温で１５分攪拌したところに、Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］シクロブタンアミン（５７４ｍｇ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）で精製し、標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 2.26 (m, 6 H), 3.60 - 3.81 (m, 3 H), 4.56 - 6.50 (m, 3 H), 7.04 - 8.29 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 349（［Ｍ+Ｈ］+）、351（［Ｍ+３］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.28 (m, 6 H), 3.62 - 3.79 (m, 3 H), 4.49 - 5.88 (m, 3 H), 7.12 - 7.61 (m, 4 H), 8.20 - 8.28 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 337（［Ｍ+Ｈ］+）、339（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 - 1.43 (m, 6 H), 4.43 - 5.94 (m, 3 H), 7.09 - 8.38 (m, 5 H), 9.41 - 10.50 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 323（［Ｍ+Ｈ］+）、325（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 1.00 (m, 6 H), 1.92 - 2.15 (m, 1 H), 3.13 - 5.57 (m, 7 H), 7.04 - 8.32 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 351（［Ｍ+Ｈ］+）、353（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.21 - 3.36 (m, 3 H), 3.54 - 3.83 (m, 6 H), 4.21 (br. s., 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 5.54 (br. s., 1 H), 7.12 - 7.65 (m, 4 H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 353（［Ｍ+Ｈ］+）、355（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.43 - 2.75 (m, 2 H), 3.51 - 3.83 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 1 H), 4.60 - 4.74 (m, 1 H), 5.37 - 5.53 (m, 1 H), 7.11 - 8.08 (m, 4 H), 8.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 391（［Ｍ+Ｈ］+）、393（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 - 2.34 (m, 6 H), 4.78 - 6.10 (m, 3 H), 7.06 - 8.24 (m, 3 H), 8.30 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 336（［Ｍ+Ｈ］+）、338（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.95 (m, 4 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 3 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 4.55 - 6.35 (m, 3 H), 7.12 - 8.27 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 379（［Ｍ+Ｈ］+）、381（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 2.15 (m, 5 H), 3.11 - 6.22 (m, 11 H), 7.02 - 8.35 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 393（［Ｍ+Ｈ］+）、395（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.51 - 2.27 (m, 6 H), 3.57 - 3.84 (m, 3 H), 4.55 - 5.88 (m, 3 H), 6.91 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 355（［Ｍ+Ｈ］+）、357（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.24 - 3.82 (m, 9 H), 4.30 (br. s., 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 5.52 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.56 - 7.58 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 359（［Ｍ+Ｈ］+）、361（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.98 (m, 4 H), 3.37 - 3.56 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 2 H), 4.48 - 5.71 (m, 3 H), 7.05 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 385（［Ｍ+Ｈ］+）、387（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.55 - 2.09 (m, 4 H), 3.34 - 3.56 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=11.4, 4.4 Hz, 2 H), 4.76 - 6.20 (m, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 385（［Ｍ+Ｈ］+）、387（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 - 1.33 (m, 6 H), 3.71 (br. s., 3 H), 4.46 - 5.84 (m, 3 H), 6.94 - 7.61 (m, 5 H)
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.04 - 1.35 (m, 6 H), 4.51 - 5.20 (m, 3 H), 6.98 - 7.71 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 340（［Ｍ+Ｈ］+）、342（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.74 (m, 2 H), 1.99 - 2.22 (m, 4 H), 3.57 - 3.80 (m, 3 H), 4.43 - 5.80 (m, 3 H), 6.98 - 8.04 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 366（［Ｍ+Ｈ］+）、368（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.98 (m, 4 H), 3.36 - 3.52 (m, 2 H), 3.64 - 3.80 (m, 3 H), 3.90 - 4.03 (m, 2 H), 4.54 - 5.66 (m, 3 H), 6.94 - 7.64 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 396（［Ｍ+Ｈ］+）、398（［Ｍ+３］+）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.89 (m, 4 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 4.61 - 5.71 (m, 3 H), 7.04 - 8.18 (m, 4 H) 
Ｎ−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 1.76 (m, 2 H), 1.97 - 2.38 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 4.58 - 5.95 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 7.57 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 355（［Ｍ+Ｈ］+）、357（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.36 - 3.09 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 4.61 - 5.72 (m, 3 H), 7.00 - 8.37 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z :  385（［Ｍ+Ｈ］+）、387（［Ｍ+３］+）
製造例９  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【００９９】
【化２５】
2012036278.tif 000027
【０１００】
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．１７ｇ）、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロブタンアミン（２．４０ｇ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  塩化物（ＤＭＴ−ＭＭ）（３．０９ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９２：８）で精製し、標題化合物（４６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.76 (m, 2 H), 1.98 - 2.26 (m, 4 H), 3.65 - 3.80 (m, 3 H), 4.47 - 5.94 (m, 3 H), 6.93 - 7.56 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 366（［Ｍ+Ｈ］+）、368（［Ｍ+３］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.51 (m, 6 H), 4.46 - 5.92 (m, 3 H), 7.08 - 8.43 (m, 5 H), 9.66 - 10.46 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 323（［Ｍ+Ｈ］+）、235（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.71 - 0.99 (m, 6 H), 1.30 - 1.71 (m, 4 H), 3.65 - 3.81 (m, 3 H), 4.37 - 5.67 (m, 3 H), 7.07 - 8.34 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 365（［Ｍ+Ｈ］+）、367（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.29 - 2.05 (m, 8 H), 3.60 - 3.84 (m, 3 H), 4.43 - 5.93 (m, 3 H), 7.11 - 7.62 (m, 4 H), 8.16 - 8.34 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 363（［Ｍ+Ｈ］+）、365（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.98 (m, 10 H), 3.64 - 3.77 (m, 3 H), 4.43 - 5.44 (m, 3 H), 7.06 - 8.36 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 377（［Ｍ+Ｈ］+）、379（［Ｍ+３］+）
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.13 - 0.28 (m, 2 H), 0.42 - 0.57 (m, 2 H), 0.93 - 1.13 (m, 1 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 5.53 (br. s., 1 H), 7.11 - 7.68 (m, 4 H), 8.21 - 8.36 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 349（［Ｍ+Ｈ］+）、351（［Ｍ+３］+）
製造例１０  Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１０１】
【化２６】
2012036278.tif 000028
【０１０２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５．０ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（４．３ｇ）、［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１．１５ｇ）および酢酸カリウム（４．１６ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液をセライトろ過した後に水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８０：２０）で精製し、標題化合物（３．０ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 402（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 - 1.24 (m, 12 H), 1.49 - 2.22 (m, 6 H), 3.61 - 3.77 (m, 3 H), 4.44 - 5.87 (m, 3 H), 6.87 - 7.63 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 414（［Ｍ+Ｈ］+）
Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 - 1.26 (m, 12 H), 1.47 - 2.15 (m, 4 H), 3.33 - 3.50 (m, 2 H), 3.62 - 3.80 (m, 3 H), 3.94 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 2 H), 4.60 - 5.63 (m, 3 H), 6.87 - 7.66 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 444（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例１１  Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド【０１０３】
【化２７】
2012036278.tif 000029
【０１０４】
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１．３ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１８６ｍｇ）を加えて室温で１５分攪拌した。そこへヨウ化メチル（０．２５ｍＬ）を加え、室温で１７．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００）で精製し、標題化合物（７４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.80 (m, 2 H), 1.94 - 2.29 (m, 4 H), 3.81 - 4.08 (m, 3 H), 4.73 - 5.12 (m, 3 H), 7.06 - 8.35 (m, 4 H) 
(ESI pos.) m/z : 350（［Ｍ+Ｈ］+）、352（［Ｍ+３］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.59 - 1.86 (m, 4 H), 3.21 - 4.91 (m, 10 H), 7.01 - 8.13 (m, 4 H) 
(ESI pos.) m/z : 397（［Ｍ+Ｈ］+）、399（［Ｍ+３］+）
製造例１２  Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパン−２−アミン【０１０５】
【化２８】
2012036278.tif 000030
【０１０６】
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］プロパン−２−アミン（２．００ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．３４ｇ）、炭酸セシウム（４．２６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０１ｇ）、トルエン（４．５ｍＬ）、エタノール（４．５ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、セライトろ過後、酢酸エチルで抽出した。全ての有機相を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９６：４〜９２：８）および（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０）で精製し、標題化合物（１．１３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.19 (m, 6 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.93 - 8.03 (m, 2 H), 8.59 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 245（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例１３  １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝プロパン−２−アミン【０１０７】
【化２９】
2012036278.tif 000031
【０１０８】
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１５０ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１１１ｍｇ）、炭酸セシウム（３４５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１ｍｇ）、トルエン（０．６ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液の上澄みをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、標題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.29 - 1.32 (m, 3 H), 1.51 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 2 H), 7.11 - 7.24 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 2 H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 299（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例１４  ｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール【０１０９】
【化３０】
2012036278.tif 000032
【０１１０】
（１）４−ピラゾールカルボン酸エチル（５００ｍｇ）、４−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（１．００ｇ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（１００ｍｇ）、ヨウ化銅（７０ｍｇ）および炭酸セシウム（１．７ｇ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液を１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）で精製し、エチル  １−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１００ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 301（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
エチル  １−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 1.43 (m, 3 H), 4.35 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.13 - 7.73 (m, 4 H), 8.11 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 301（［Ｍ+Ｈ］+）
（２）エチル  １−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を氷冷したところへ、ジイソブチルアルミニウム  水素化物（０．９９Ｍ  ヘキサン溶液）（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジイソブチルアルミニウム  水素化物（０．９９Ｍ  ヘキサン溶液）（０．７ｍＬ）を追加後、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温にて１０時間攪拌後クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル，酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 259（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.58 - 4.79 (m, 2 H), 7.09 - 7.64 (m, 4 H), 7.73 (s, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 259（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例１５  ｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール【０１１１】
【化３１】
2012036278.tif 000033
【０１１２】
（１）製造例１３と同様の方法にて、２−メチルプロピル  ２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（９３５ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（９６０ｍｇ）から２−メチルプロピル  ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（８８１ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 2.01 - 2.23 (m, 1 H), 4.10 - 4.24 (m, 2 H), 7.21 - 7.38 (m, 2 H), 7.98 - 8.20 (m, 3 H) 
(ESI pos.) m/z : 346（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
エチル  ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.98 - 8.08 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 318（［Ｍ+Ｈ］+）
（２）２−メチルプロピル  ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（８８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（２．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）（２．８１ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。硫酸ナトリウム・１０水和物を少しずつ加え、テトラヒドロフランを追加して１時間半攪拌した。反応液をセライトろ過した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜２５：７５）で精製し、標題化合物（３６１ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.83 (s, 2 H), 7.09 - 7.40 (m, 3 H), 7.89 - 8.06 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 276（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メタノール
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.88 - 2.02 (m, 1 H), 4.92 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 7.16 - 7.39 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.89 - 8.04 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 276（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例１６  ｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メタノール【０１１３】
【化３２】
2012036278.tif 000034
【０１１４】
（１）製造例１３と同様の方法にて２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１３１ｍｇ）からエチル  ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキシラート（２９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.52 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.55 - 8.60 (m, 2 H), 9.02 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 313（［Ｍ+Ｈ］+）
（２）エチル  ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキシラート（２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を氷冷したところへ、水素化ホウ素リチウム（３．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）（０．０５ｍＬ）およびメタノール（０．００６ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌後、室温に戻して３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解させた。２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄後、有機相を分けた。減圧下溶媒を留去し、残渣として標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 4.83 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 7.18 - 7.37 (m, 3 H), 8.47 - 8.54 (m, 2 H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 271（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例１７  ｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝メタノール【０１１５】
【化３３】
2012036278.tif 000035
【０１１６】
（１）４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．００ｇ）、５０％ヒドロキシルアミン（４．０ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣としてＮ−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンイミン（２．５ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.13 - 7.33 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H)
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−ヒドロキシ−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メタンイミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.58 - 7.74 (m, 4 H), 8.15 (s, 1 H)
（２）Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンイミン（２．５ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。そこへプロパルギルアルコール（０．８ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（１．８ｍＬ）をゆっくり加え、室温にて一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜５０：５０）で精製し、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.81 - 4.88 (m, 2 H), 6.54 - 6.58 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H)
同様にして、以下の化合物を合成した。
（３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.86 (s, 2 H), 6.60 (t, J=0.9 Hz, 1 H), 7.70 - 7.90 (m, 4 H) 
(ESI pos.) m/z : 276（［Ｍ+Ｈ］+）
（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.82 (s, 2 H), 6.51 - 6.62 (m, 1 H), 7.29 - 7.98 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 176（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例１８  ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド【０１１７】
【化３４】
2012036278.tif 000036
【０１１８】
｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メタノール（３６１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（４４１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を加え、室温にて一晩攪拌した。水を加えてセライトろ過した後に酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣として標題化合物（３５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 8.00 - 8.21 (m, 3 H), 10.10 (s, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.29 - 7.43 (m, 2 H), 8.01 - 8.14 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+Ｈ］+）
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−５−カルバルデヒド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.28 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.84 - 7.96 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H)
３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−５−カルバルデヒド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.31 (s, 1 H), 7.71 - 7.96 (m, 4 H), 10.05 (s, 1 H)
３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルバルデヒド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.29 (s, 1 H), 7.38 - 7.60 (m, 3 H), 7.76 - 7.95 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H)
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.36 - 8.23 (m, 4 H), 10.20 (s, 1 H)
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルバルデヒド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.57 - 8.63 (m, 2 H), 9.07 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 10.13 (s, 1 H)
製造例１９  Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）シクロブタンアミン【０１１９】
【化３５】
2012036278.tif 000037
【０１２０】
製造例５と同様の方法にて２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド（３５８ｍｇ）から標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.58 - 2.30 (m, 6 H), 3.28 - 3.43 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.95 - 8.01 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 329（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）シクロブタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.57 - 2.33 (m, 6 H), 3.31 - 3.49 (m, 1 H), 3.86 - 4.08 (m, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.87 - 8.01 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 329（［Ｍ+Ｈ］+）
Ｎ−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝メチル）シクロブタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.53 - 1.92 (m, 4 H), 2.12 - 2.43 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 1 H), 3.85 - 3.93 (m, 2 H), 6.42 - 6.49 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 313（［Ｍ+Ｈ］+）
Ｎ−［（３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］シクロブタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.54 - 1.78 (m, 4 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 329（［Ｍ+Ｈ］+）
Ｎ−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.00 - 1.99 (m, 10 H), 2.44 - 2.61 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.75 - 7.85 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 257（［Ｍ+Ｈ］+）
Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）シクロブタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 - 1.79 (m, 4 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.64 - 7.72 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 312（［Ｍ+Ｈ］+）
Ｎ−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）シクロブタンアミン
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 2.82 - 2.97 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 8.04 - 8.12 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 252（［Ｍ+Ｈ］+）
Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メチル）シクロブタンアミン
製造例２０  Ｎ−［（４−フェニルピリジン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン【０１２１】
【化３６】
2012036278.tif 000038
【０１２２】
（１）製造例７と同様の手法にて４−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）とｎ−プロピルアミン（０．２５ｍＬ）から４−ブロモ−Ｎ−プロピルピリジン−２−カルボキサミド（５０９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 - 1.02 (m, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 3.41 - 3.46 (m, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 243（［Ｍ+Ｈ］+）、245（［Ｍ+３］+）
（２）４−ブロモ−Ｎ−プロピルピリジン−２−カルボキサミド（４５０ｍｇ）、フェニルボロン酸（３３０ｍｇ）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）およびエタノール（３．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜５０：５０）で精製し、４−フェニル−Ｎ−プロピルピリジン−２−カルボキサミド（３９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 7.28 - 8.60 (m, 9 H) 
(ESI pos.) m/z : 241（［Ｍ+Ｈ］+）
（３）４−フェニル−Ｎ−プロピルピリジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウムを加え、室温で１時間、７０℃で２時間加熱攪拌した。氷冷の後１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、標題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.93 - 0.97 (m, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 2.67 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 7.37 - 7.56 (m, 6 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 8.60 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 227（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例２１  Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］エチル｝シクロブタンアミン【０１２３】
【化３７】
2012036278.tif 000039
【０１２４】
（１）２−クロロイソニコチノニトリル（１．９ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．９ｇ）、炭酸ナトリウム（４．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８０ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜５０：５０）で精製し、２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルボニトリル（２．０ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.87 - 8.07 (m, 3 H), 8.81 - 8.88 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 199（［Ｍ+Ｈ］+）
（２）２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルボニトリル（１．０ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）の懸濁溶液にメチルマグネシウムブロミド（１．８５ｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。氷および２Ｍ  塩酸を加えて攪拌した後に２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を取り出して溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）で精製し、１−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］エタノン（３５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.68 (s, 3 H), 7.12 - 7.28 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.99 - 8.16 (m, 3 H), 8.82 - 8.89 (m, 1 H)
（３）シクロブチルアミン（９３０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にチタン（ＩＶ）  イソプロポキシド（１．８５ｇ）を加え、室温で１０分攪拌した。１−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］エタノン（３５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。クロロホルムで抽出後有機相を取り出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）で精製し、標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.39 (m, 3 H), 1.42 - 1.79 (m, 4 H), 2.00 - 2.33 (m, 2 H), 3.05 - 3.22 (m, 1 H), 3.82 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 7.06 - 8.09 (m, 6 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H)
製造例２２  Ｎ−｛２−［（｛アミノ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１２５】
【化３８】
2012036278.tif 000040
【０１２６】
（１）氷冷したブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）および炭酸カリウム（７００ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁溶液にシクロブチルアミン（３７０ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を取り出し減圧下溶媒を留去することで、残渣としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−シクロブチルグリシナート（９４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 1.48 (m, 9 H), 1.49 - 2.25 (m, 6 H), 3.23 (s, 1 H), 3.38 (s, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 186（［Ｍ+Ｈ］+）
（２）製造例８と同様の手法にてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−シクロブチルグリシナート（９４９ｍｇ）とメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６５０ｍｇ）からｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］グリシナート（４９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.26 - 2.35 (m, 15 H), 3.53 - 3.78 (m, 3 H), 3.95 - 5.74 (m, 3 H), 7.28 - 7.57 (m, 2 H) 
(ESI pos.) m/z : 294（［Ｍ+Ｈ］+）
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］グリシナート（２００ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に４Ｎ  塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣としてＮ−シクロブチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］グリシン  塩酸塩（１５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 - 1.87 (m, 2 H), 1.95 - 2.34 (m, 4 H), 3.44 - 4.98 (m, 6 H), 7.68 - 9.85 (m, 3 H) 
(ESI pos.) m/z : 238（［Ｍ+Ｈ］+）
（４）製造例８と同様の手法にてＮ−シクロブチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］グリシン  塩酸塩（１５０ｍｇ）と４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドキシム（１３０ｍｇ）からＮ−シクロブチル−Ｎ−［２−（｛（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.54 - 1.80 (m, 2 H), 2.08 - 2.36 (m, 4 H), 3.71 (br. s., 3 H), 4.36 - 5.68 (m, 3 H), 7.19 - 7.56 (m, 4 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H)
製造例２３  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１２７】
【化３９】
2012036278.tif 000041
【０１２８】
製造例１３と同様の手法にて、Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１４０ｍｇ）から標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.56 - 1.71 (m, 2 H), 2.02 - 2.28 (m, 4 H), 3.58 - 3.84 (m, 3 H), 4.71 - 5.93 (m, 3 H), 7.03 - 7.62 (m, 8 H), 8.49 - 8.54 (m, 1 H) 
(ESI pos.) m/z : 381（［Ｍ+Ｈ］+）
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.39 - 2.40 (m, 6 H), 3.70 (br. s., 3 H), 4.66 - 5.97 (m, 3 H), 6.89 - 7.93 (m, 8 H), 8.52 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 381（［Ｍ+Ｈ］+）
製造例２４  ２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルバルデヒド【０１２９】
【化４０】
2012036278.tif 000042
【０１３０】
製造例１３と同様の手法にて、２−ブロモピリジン−４−カルボキサルデヒド（３００ｍｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（３２８ｍｇ）から標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 6.64 - 9.00 (m, 7 H), 10.14 (s, 1 H) (ESI pos.) m/z : 202（［Ｍ+Ｈ］+）
実施例１
１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１３１】
【化４１】
2012036278.tif 000043
【０１３２】
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１２２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４ｍｇ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱攪拌した。クロロホルムで希釈後、水で洗浄し、さらにクロロホルムで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈しＮＨシリカゲルを少量加えて攪拌した。これを濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、２Ｎ塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
実施例２
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１３３】
【化４２】
2012036278.tif 000044
【０１３４】
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１３０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６ｍｇ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ）、トルエン（１．９ｍＬ）、エタノール（１．９ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱攪拌した。酢酸エチルを加えて抽出後、全ての有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１０：１）およびＨＰＬＣで精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、２Ｎ塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
実施例３
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−｛［２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１３５】
【化４３】
2012036278.tif 000045
【０１３６】
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）、２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（７６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ）、炭酸セシウム（１８７ｍｇ）、トルエン（０．６ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液の上澄みをＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）およびＨＰＬＣで精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加えて濃縮し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
実施例４
Ｎ−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１３７】
【化４４】
2012036278.tif 000046
【０１３８】
Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）、２−ブロモピリジン（４７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で５０分加熱攪拌した。酢酸エチルにて希釈した後不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００）および（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：２）で精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例５
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩【０１３９】
【化４５】
2012036278.tif 000047
【０１４０】
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１４１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４ｍｇ）、炭酸セシウム（２３７ｍｇ）、トルエン（２．７ｍＬ）、エタノール（２．７ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００）およびＨＰＬＣで精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．７ｍＬ）を加えて濃縮し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
実施例６
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１４１】
【化４６】
2012036278.tif 000048
【０１４２】
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）、４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン（１３９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ）、炭酸セシウム（３１５ｍｇ）、トルエン（０．７ｍＬ）、エタノール（０．７ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間加熱攪拌した。反応液の上澄みをＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）およびＨＰＬＣで精製した。得られた残渣をイソプロピルエーテル中で攪拌後濾取し、標題化合物（７６ｍｇ）を得た。
実施例７
１−メチル−Ｎ−［（４−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１４３】
【化４７】
2012036278.tif 000049
【０１４４】
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）（６４ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（８１ｍｇ）を加え室温で１０分攪拌したところに、Ｎ−［（４−フェニルピリジン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン（８０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８２：１８）および（同カラム、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例８
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１４５】
【化４８】
2012036278.tif 000050
【０１４６】
Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）シクロブタンアミン（４３０ｍｇ）、メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４５１ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（５９８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００）およびＰＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで再結晶化し、標題化合物（２１６ｍｇ）を得た。
実施例９
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］エチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１４７】
【化４９】
2012036278.tif 000051
【０１４８】
Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］エチル｝シクロブタンアミン（１００ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル  クロリド（１１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００）で精製し、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
実施例１０
１−エチル−Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１４９】
【化５０】
2012036278.tif 000052
【０１５０】
Ｎ−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）および水素化ナトリウム（２２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にヨウ化エチル（１０４ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：アセトン＝１：１）で精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、２Ｎ塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例１１
Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩【０１５１】
【化５１】
2012036278.tif 000053
【０１５２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）、４−メチルピラゾール（４６ｍｇ）、Ｌ−プロリン（６５ｍｇ）、ヨウ化銅（５４ｍｇ）および炭酸カリウム（７８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を室温にて１０分攪拌した後に、１３０℃で１４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル，酢酸エチル）、ＨＰＬＣ、およびＰＴＬＣ（シリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０４ｍＬ）を加えて濃縮し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例１２
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１５３】
【化５２】
2012036278.tif 000054
【０１５４】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）、１−メチルイミダゾール（２００ｍｇ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（５ｍｇ）、ヨウ化銅（３ｍｇ）および炭酸セシウム（１４０ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分加熱攪拌した。ＮＨ２カートリッジにて処理した後、ＨＰＬＣにて精製した。得られた残渣をアセトニトリルと水に溶解し、２Ｎ塩酸を加えて凍結乾燥することにより、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例１３
Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１５５】
【化５３】
2012036278.tif 000055
【０１５６】
Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６００ｍｇ）、４−メチルイミダゾール（２０５ｍｇ）およびジ−μ−ヒドロキソビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］二塩化物（２３１ｍｇ）のクロロホルム（６．０ｍＬ）溶液を酸素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００）、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル，酢酸エチル）およびＰＴＬＣ（シリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０８ｍＬ）を加えて濃縮し、標題化合物（５９ｍｇ）を得た。
実施例１４
Ｎ−シクロブチル−１−メチル−Ｎ−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０１５７】
【化５４】
2012036278.tif 000056
【０１５８】
Ｎ−｛２−［（｛アミノ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７ｍｇ）を得た。
実施例１５
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１５９】
【化５５】
2012036278.tif 000057
【０１６０】
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２０．５ｍｇ）、ピロリジン（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で２．５時間、１００℃で５時間加熱攪拌後、室温に戻した。反応液をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル，酢酸エチル）およびＰＴＬＣ（シリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．０３ｍＬ）を加えて濃縮し、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例１６
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］ピリジン−４−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【０１６１】
【化５６】
2012036278.tif 000058
【０１６２】
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１９０ｍｇ）、炭酸セシウム（２４１ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を氷冷後、濃塩酸（０．２ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分け、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＨＰＬＣにて精製した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加えて濃縮し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。【０１６３】
実施例１から１６で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１−１から１−２１に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から１６の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。【０１６４】
【表１−１】
2012036278.tif 000059
【０１６５】
【表１−２】
2012036278.tif 000060
【０１６６】
【表１−３】
2012036278.tif 000061
【０１６７】
【表１−４】
2012036278.tif 000062
【０１６８】
【表１−５】
2012036278.tif 000063
【０１６９】
【表１−６】
2012036278.tif 000064
【０１７０】
【表１−７】
2012036278.tif 000065
【０１７１】
【表１−８】
2012036278.tif 000066
【０１７２】
【表１−９】
2012036278.tif 000067
【０１７３】
【表１−１０】
2012036278.tif 000068
【０１７４】
【表１−１１】
2012036278.tif 000069
【０１７５】
【表１−１２】
2012036278.tif 000070
【０１７６】
【表１−１３】
2012036278.tif 000071
【０１７７】
【表１−１４】
2012036278.tif 000072
【０１７８】
【表１−１５】
2012036278.tif 000073
【０１７９】
【表１−１６】
2012036278.tif 000074
【０１８０】
【表１−１７】
2012036278.tif 000075
【０１８１】
【表１−１８】
2012036278.tif 000076
【０１８２】
【表１−１９】
2012036278.tif 000077
【０１８３】
【表１−２０】
2012036278.tif 000078
【０１８４】
【表１−２１】
2012036278.tif 000079
【０１８５】
試験例１  [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度  ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。【０１８６】
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。【０１８７】
本発明化合物のＩＣ50値は１０μM以下であった。化合物５、２４、２５、２９、４２、５２、６３、１１１、１３２、１３７、１３８、１４１、１４６、１６８のＩＣ５０値は１μM以上であり、その他の化合物のＩＣ50値は１μM未満であった。例えば、化合物５、１４、３０、７４、１０７、１２０、１２１、１４３、１５３、１５５、１６０、１６１、１９１、２０８、２１３のＩＣ50値は、それぞれ１．４μM、０．０１８μM、０．００７３μM、０．０１５μM、０．００３５μM、０．００８０μM、０．１６μM、０．０６４μM、０．０３０μM、０．００５８μM、０．３３μM、０．０１２μM、０．０１６μM、０．０１４μM、０．００３７μMであった。
なお、化合物５６は、上記表１−６において２塩酸塩として記載しているが、グリシン取り込み阻害実験においてはフリー体で測定を行った。
試験例２  [膜透過性実験]
医薬品開発に当たって膜透過性は、経口投与する医薬の体内吸収率との観点から重要な要素の１つであり、膜透過性が高い化合物は医薬品として腸管からの良好な吸収が期待される（Pharmaceutical Research (2002) Vol.19, No.7, 921-925参照）。
膜透過性試験は、PAMPA EvolutionＴＭ（pION社）を用いてpION社の推奨プロトコールに準じて行った。すなわち，評価化合物溶液（評価化合物のDMSO溶液を各pH（4.0, 5.0, 6.2, 7.4）に調整したsystem solutionに添加し、希釈したもの）を調製し、人工脂質（GIT-0）で脂質二重膜を形成させたsandwichプレートの下段（Donor）に添加した。上段（Acceptor）にはacceptor sink bufferを添加し、一定時間経過後、Donor及びAcceptor溶液のUV測定から得られた化合物の累積透過量より膜透過係数Pe（×10−６cm/sec）を算出し、化合物の膜透過性を評価した。その結果、試験を実施した本願化合物Ｎｏ．１、４、９〜１１、１３〜１５、２１〜２３、３０、３１、３４、３６、３７、３９、４０、５０、５３〜５６、６１、６２、６４、６５、６７〜７０、７３、７４、７７〜８４、８８、８９、９２、９４、９５、９９〜１０２、１０４〜１１０、１１２〜１１７、１１９、１２０、１２２〜１２４、１２６、１２７、１２９、１３３〜１３５、１４３〜１４５、１４７、１４９、１５０、１５２、１５４〜１５８、１６１〜１６４、１６６、１６７、１６９、１７０、１７６〜１８１、１８７〜１８９、１９１、１９５、１９７、１９８、２０４、２０６〜２０９、２１１、２１３、２１４、２１６、２２１、２２３の全てで、pH5以上で、pION社のプロトコール記載の判定基準によって「high」と判定され、良好な膜透過性を示すことがわかった。
試験例３  [Ｐ−ｇｐの基質認識性試験]
中枢神経系に作用を及ぼす薬物は、一般に血中から脳内に移行することが、薬効の発現に重要である。血液脳関門には、薬物の移行性を制御している排出 (efflux) transporter として代表的なものにP-糖タンパク質 (P-glycoprotein, Ｐ−ｇｐ)が存在しており、Ｐ−ｇｐ はその基質となる薬物の脳移行を阻害している。したがって、医薬品開発においてＰ−ｇｐ の基質として認識されないことが、脳移行性の指標となる。
Ｐ−ｇｐの基質認識性試験は、J Pharmacol. Exp. Ther. (1992) Vol. 263, No. 2, 840-845及びJ Biol. Chem. (1992) Vol. 267, No. 34, 24248-24252に記載の方法に準じて行った。すなわち、トランスウェル上に4日間培養したLLC-GA5-COL300細胞(ブタ腎由来培養腎上皮細胞株LLC-PK1由来Human MDR1 発現系)を用い、試験直前にウェル内をHank's balanced salt solution（HBSS）にて置換して試験に供した。評価化合物溶液(評価化合物のDMSO溶液をHBSSにて希釈し，最終濃度10μMに調整したもの)を，LLC-GA5-COL300細胞のDonor側に添加後、Acceptor側から一定量のHBSSを経時的に採取し、LC-MS/MSにて採取サンプル中の評価化合物濃度を測定した。
Acceptor側への化合物の累積透過量より，Apical→Basal及びBasal→Apicalそれぞれの膜透過係数（×10-6cm/sec）を算出し、その比（Efflux Ratio）からＰ−ｇｐの基質認識性を評価した。
その結果、試験を実施した本願化合物の内、No.９、１４、１５、３０、３１、３６、５４、５６、６２、６９、７３、１２４、１５８、１９８については、Nature Reviews Drug Discovery (2010), Vol. 9, 215-236に記載された判定基準において、Ｐ−ｇｐの基質として認識されないと判定され、良好な脳移行性が示唆された（Pharmaceutical Research (2001), Vol. 18, No. 12, 1660-1668参照）。なお、化合物１４、１５、１５８は、上記表１においてフリー体として記載しているが、Ｐ−ｇｐの基質認識性試験]においては塩酸塩で測定を行った。この結果から、本願化合物は、中枢神経系に作用を及ぼす薬物として有効に用いられることが期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１８８】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。
【国際調査報告】
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