(57)【要約】アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物、例えば式（Ｉ）：2012147763.tif 000077（式中、−Ｘ＝は−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ６は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル等であり、ｐは０〜３の整数である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
2012147763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012147763.tif 000074
（式中、
−Ｘ＝は−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の炭素環式基、置換若しくは非置換の炭素環オキシ、置換若しくは非置換の炭素環チオ、置換若しくは非置換の炭素環アルキル、置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ、置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の複素環式基、置換若しくは非置換の複素環オキシ、置換若しくは非置換の複素環チオ、置換若しくは非置換の複素環アルキル、置換若しくは非置換の複素環アルコキシ、置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアシルであり、
Ｒ６は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０〜３の整数である。
ただし、以下の化合物を除く。
【化２】
2012147763.tif 000075
（式中、Dは重水素である））
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が水素、ハロゲン、または置換されたアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３がハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３がメチルであり、−Ｘ＝が−ＣＲ７＝であり、ｐが０であり、かつ以下のいずれかの条件を満たす、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１）Ｒ７がクロロである、
２）Ｒ７がフルオロであり、環Ｂが置換若しくは非置換の炭素環である、または
３）Ｒ７がフルオロであり、環Ｂが置換複素環であり、環Ｂの置換基として、少なくとも１個のジハロゲノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲノエトキシまたはモノハロゲノメトキシを有する。
【請求項５】
【化３】
2012147763.tif 000076
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がハロゲンで置換された炭素数１〜３のアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
環Ｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノおよび置換若しくは非置換のシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
【請求項１５】
ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。【０００３】
セクレターゼはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site  APP-cleaving  enzyme  1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療または予防剤になり得ると考えられる。【０００４】
特許文献１〜１９には本発明と構造が類似した化合物が記載されており、アルツハイマー症、アルツハイマー関連症状または糖尿病の治療剤となり得る旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献２】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献３】国際公開第２００８／１３３２７４号
【特許文献４】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０４７３７２号
【特許文献６】国際公開第２０１１／０５８７６３号
【特許文献７】国際公開第２０１０／１２８０５８号
【特許文献８】国際公開第２００９／１３４６１７号
【特許文献９】国際公開第２０１１／００９８９８号
【特許文献１０】国際公開第２０１１／００９９４３号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／０２０８０６号
【特許文献１２】国際公開第２０１１／０７００２９号
【特許文献１３】国際公開第２０１１／０６９９３４号
【特許文献１４】国際公開第２０１１／１３８２９３号
【特許文献１５】国際公開第２００７／５８５８３号
【特許文献１６】国際公開第２０１１／１５４４３１号
【特許文献１７】国際公開第２０１１／０７１１３５号
【特許文献１８】国際公開第２０１１／０７１０５７号
【特許文献１９】国際公開第２０１１／０７０７８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下に関する。【０００８】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2012147763.tif 000003
（式中、
−Ｘ＝は−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の炭素環式基、置換若しくは非置換の炭素環オキシ、置換若しくは非置換の炭素環チオ、置換若しくは非置換の炭素環アルキル、置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ、置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の複素環式基、置換若しくは非置換の複素環オキシ、置換若しくは非置換の複素環チオ、置換若しくは非置換の複素環アルキル、置換若しくは非置換の複素環アルコキシ、置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアシルであり、
Ｒ６は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０〜３の整数である。
ただし、以下の化合物を除く。
【化２】
2012147763.tif 000004
（式中、Dは重水素である））
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ３が水素、ハロゲン、または置換されたアルキルである、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ３がハロゲンで置換されたアルキルである、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ３がメチルであり、−Ｘ＝が−ＣＲ７＝であり、ｐが０であり、かつ以下のいずれかの条件を満たす、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１）Ｒ７がクロロである、
２）Ｒ７がフルオロであり、環Ｂが置換若しくは非置換の炭素環である、または
３）Ｒ７がフルオロであり、環Ｂが置換複素環であり、環Ｂの置換基として、少なくとも１個のジハロゲノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲノエトキシまたはモノハロゲノメトキシを有する。
（４’）−Ｘ＝が−Ｎ＝である、項目（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）
【化３】
2012147763.tif 000005
である、項目（１）〜（４）および（４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ１がハロゲンで置換された炭素数１〜３のアルキルである、項目（１）〜（４）、（４’）および（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）および（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールである、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジンまたは置換若しくは非置換のベンゼンである、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）環Ｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノおよび置換若しくは非置換のシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）および（８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）環Ｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオおよび置換若しくは非置換のアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよい、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）および、（８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ４が水素である、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）および（９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）および（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（１３）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。【０００９】
（１４）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（１５）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１７）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
（１８）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１９）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。
（２１）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２２）アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を製造する方法、システム、装置、キット等。
（２４）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
（２５）項目（１）〜（４）、（４’）、（５）〜（８）、（８’）（９）、（９’）、（１０）および（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を使用する方法、システム、装置、キット等。
（２６）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬である項目（１２）または（１３）記載の医薬組成物。
（２７）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である項目（１２）または（１３）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）等の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノアルキル」、「ジハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「ハロゲノエトキシ」および「モノハロゲノメトキシ」のハロゲンも同様である。
【００１２】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１５、例えば、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【００１３】
「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、および「複素環アルキルカルバモイル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００１４】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換されたアルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００１５】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
【００１６】
「置換若しくは非置換のアルコキシ」、「置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」および「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００１７】
「ハロゲノアルキル」の態様としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノクロロエチル、ジクロロエチルおよびトリクロロエチル等が挙げられる。
「ジハロゲノアルキル」の態様としては、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル等が挙げられる。
【００１８】
「ハロゲノアルコキシ」の態様としては、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、モノクロロエトキシ、ジクロロエトキシおよびトリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロゲノエトキシ」の態様としては、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、モノクロロエトキシ、ジクロロエトキシおよびトリクロロエトキシ等が挙げられる。
「モノハロゲノメトキシ」の態様としては、モノフルオロメトキシ、モノクロロメトキシ等が挙げられる。
【００１９】
「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンおよびヘキシリデン等である。
【００２０】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、例えば、炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニルおよびペンタデセニル等を包含する。
【００２１】
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルアミノ」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルスルフィニル」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
【００２２】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜８、例えば、炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００２３】
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
【００２４】
「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルチオ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」および「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００２５】
「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のチオカルバモイル」および「置換若しくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
【００２６】
「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニルおよびチオモルホリノ等が例示される。
【００２７】
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。
【００２８】
「置換若しくは非置換のアシル」および「置換若しくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【００２９】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
【００３０】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルカン」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルカン」と同様である。
【００３２】
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「シクロアルケン」とは、上記シクロアルカンの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテンおよびシクロヘキサジエン等が挙げられる。
【００３３】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびフェナントレンを包含する。
【００３４】
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルカン」、「シクロアルケン」および「芳香族炭素環」から選択される２個以上の環が縮合した非芳香族基であり、少なくとも１個の環が「シクロアルカン」または「シクロアルケン」である。具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００３５】
「非芳香族炭素環」の炭素環部分は上記「シクロアルカン」、「シクロアルケン」または「非芳香族縮合炭素環式基」の環部分と同様であり、より具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテン、インダン、インデン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等を包含する。
「炭素環」、「炭素環オキシ」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「炭素環オキシカルボニル」および「炭素環スルフィニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
【００３６】
「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
【００３７】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニルおよびチアジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、フロピリジル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニルおよびジヒドロチエノジオキシニル等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の３環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【００３８】
「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」および「複素環スルフィニル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環」の複素環部分は、上記「非芳香族複素環式基」の複素環部分と同様であり、より具体的にはジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピンおよびテトラヒドロピリダジン等を包含する。
【００３９】
上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
【００４０】
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
【００４１】
環Ｂにおける「置換若しくは非置換の炭素環」、「置換若しくは非置換の複素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピリミジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のチアゾール」、「置換若しくは非置換のピラゾール」、「置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール」または「置換若しくは非置換のベンゾチアゾール」の置換基としては、
置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび／またはアルキルチオ等）；
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルコキシカルボニル等）、若しくは非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル（ここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび／またはアルコキシ等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノアルコキシカルボニル等）、若しくは非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等）、若しくは非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシアルキルカルバモイル等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／またはアルキルアミノ等）、若しくは非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、若しくは非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、若しくは非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ、若しくは非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ、若しくは非置換アルキニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ；
置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、若しくは非置換アミノオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、若しくは非置換アルキルスルホニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、若しくは非置換アルキルスルフィニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環式基；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルキル（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等）、若しくは非置換炭素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルキル、若しくは非置換複素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、若しくは非置換炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環オキシ、若しくは非置換複素環オキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、若しくは非置換炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換されが複素環アルコキシ、若しくは非置換複素環アルコキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、若しくは非置換炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、若しくは非置換複素環アルコキシカルボニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、若しくは非置換炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環チオ、若しくは非置換複素環チオ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、若しくは非置換炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アミノ、若しくは非置換複素環アミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、若しくは非置換炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、若しくは非置換複素環アルキルアミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、若しくは非置換炭素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環スルファモイル、若しくは非置換複素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、若しくは非置換炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環スルホニル、若しくは非置換複素環スルホニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、若しくは非置換炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環カルバモイル、若しくは非置換複素環カルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、若しくは非置換炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、若しくは非置換複素環アルキルカルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、若しくは非置換炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、若しくは非置換複素環オキシカルボニル；
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、若しくは非置換アルキレンジオキシ；
オキソ；および
アジド等が挙げられる。環Ｂにおける上述の環式基は、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４２】
環Ｂにおける「置換若しくは非置換の炭素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換の複素環」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピリミジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のチアゾール」、「置換若しくは非置換のピラゾール」、「置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール」または「置換若しくは非置換のベンゾチアゾール」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
ニトロ；
カルボキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル；
非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル；
非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル；
非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ；
非置換アルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ；
非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ；
非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ；
非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ；
非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ；
非置換アルキニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ；
非置換アミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
非置換アルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたシクロアルキルアミノ；
非置換シクロアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル；
非置換カルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルカルバモイル；
非置換アルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニル；
非置換アルコキシカルボニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された炭素環式基；
非置換炭素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された複素環式基；および
非置換複素環式基
から選択される１以上の基が挙げられる。
【００４３】
より具体的には、例えば
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキルから選択される１以上の基が挙げられる。
【００４４】
上記の環Ｂ以外において「置換若しくは非置換の炭素環式基」、「置換若しくは非置換の炭素環チオ」、「置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の複素環式基」、「置換若しくは非置換の炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の炭素環」、「置換若しくは非置換の炭素環アルキル」、「置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ」、「置換若しくは非置換の複素環式基」、「置換若しくは非置換の複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の複素環チオ」、「置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の複素環」、「置換若しくは非置換の複素環アルキル」および「置換若しくは非置換の複素環アルコキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００４５】
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレンジオキシおよびジメチレンジオキシ等である。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えばＲ２ａが水素である式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【００４７】
【化４】
2012147763.tif 000006
【００４８】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
【化５】
2012147763.tif 000007
好ましくは
【化６】
2012147763.tif 000008
である。
式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸若しくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００５１】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)（以下文献Aとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【００５２】
（一般合成法1）
【化７】
2012147763.tif 000009
（式中、P1はアミノ保護基であり、Alkylはアルキルであり、その他の各記号は前記と同義である。）
一般合成法１は、公知化合物または公知の方法で合成できる原料（Ａ）より、式（Ｉ）で示される化合物を合成する方法である。
第１工程：
本工程は原料（Ａ）と、アリルグリニヤー試薬誘導体を反応させることにより、式（Ｂ）で示される化合物を得る工程である。アミノ保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等、アセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルなど、文献Ａなどに記載されている公知のものを適宜使用できる。
反応溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどエーテル系のものが好ましい。反応は、通常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−８０℃〜約−４５℃で、約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約３時間で行なう。本反応は、スルフィニルイミンにグリニヤー試薬を付加させる通常の条件（例えばChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740.に記載の方法）を用いても同様に行なうことができる。
第2工程：
本工程は式（Ｂ）で示される化合物からオゾン分解反応により式（Ｃ）で示される化合物を得る工程である。反応溶媒として、通常メタノールなどのアルコール系溶媒、またはジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒を用いればよく、反応温度は約−８０℃〜０℃、好ましくは約−８０℃〜約−４５℃である。反応時間は、オゾンの吹き込み量や、用いる式（Ｂ）の化合物の量にも依存するが、通常約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約２時間程度である。
第３工程：
本工程は式（Ｃ）で示される化合物のスルフィニル基を除去し、同時にカルボニル基を保護することにより式（Ｄ）で示される化合物を得る工程である。本反応は、化合物（Ｃ）に市販の塩酸／アルコール（メタノールなど）溶液を加えることにより実施できる。反応温度は約−３０℃〜室温付近、好ましくは約０℃〜室温付近であり、反応時間は通常約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約２時間である。
第４工程：
本工程は式（Ｄ）で示される化合物をイソシアネートに変換した後に、式：ＮＨＲ２ａＲ２ｂで示されるアミンと反応させることにより、式（Ｅ）で示される化合物を得る工程である。炭酸カリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、またはそれらと水との混合溶媒中、式（Ｄ）で示される化合物にトリホスゲンを加えて反応させることによりイソシアネートを得ることができる。得られたイソシアネートに式：ＮＨＲ２ａＲ２ｂで示されるアミンを反応させることにより式（Ｅ）で示される化合物が得られる。反応温度は約−３０℃〜室温付近、好ましくは約０℃〜室温付近であり、反応時間は通常約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約１時間である。
【００５３】
第５工程：
本工程では、式（Ｅ）で示されるアセタール、またケタールを脱保護することにより式（Ｆ）で示される化合物を得る工程である。本反応は公知の方法であり、例えば文献Ａに記載の方法などを用いることで実施できる。
第６工程：
本工程は、式（Ｆ）で示される化合物の分子内環化反応により式（Ｇ）で示される化合物を得る工程である。本反応は、公知の脱水剤を用いることができるが、好ましくは、バージェス試薬、または五酸化二リンが挙げられる。反応溶媒は、用いる脱水剤が失活しないものであれば特に限定されないが、ＴＨＦなどのエーテル溶媒、酢酸エチル、またはアセトニトリルなどが好ましい。バージェス試薬を用いる場合は、反応促進のためにピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートなどの酸を添加してもよい。反応温度は、反応の進行により適宜調節してよいが、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは室温付近〜約１２０℃である。反応時間は通常約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約４時間〜約１２時間である
第７工程：
本工程は式（Ｇ）で示される化合物の保護基Ｐ１を脱保護し、式（Ｈ）で示される化合物を得る工程である。アミノ基の保護基の脱保護は、公知の方法、例えば文献Ａに記載の方法などを用いることで実施できる。
第８工程：
本工程は式（Ｈ）で示される化合物を、環Ｂ−ＣＯ２Ｈまたは環Ｂ−ＣＯＣｌで示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得る工程である。式（Ｈ）で示されるアミンと環Ｂ−ＣＯ２Ｈまたは環Ｂ−ＣＯＣｌで示されるカルボン酸、または酸クロライドの反応は公知の条件下で実施すればよい。環Ｂ−ＣＯ２Ｈで示されるカルボン酸との縮合反応の場合、縮合剤として好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、及びジフェニルホスホリルクロライドなどが挙げられる。また反応促進のためにＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を添加してもよい。反応は、通常約−３０℃〜室温付近、好ましくは約０℃〜室温付近で約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約３時間行なう。得られた式（Ｉ）のＲ２ａおよび／またはＲ２ｂがアミノ基の保護基である場合、例えば文献Ａに記載の方法などを用いて適宜除去することもできる。
【００５４】
（一般合成法２）
【化８】
2012147763.tif 000010
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般合成法２は、特にＲ２ａおよびＲ２ｂが水素の場合、上記に記載の式（Ｇ’）で示される化合物を出発原料として、式（Ｋ）で示される化合物を合成する方法である。
第１工程：
本工程は式（Ｇ’）で示される化合物のＲ２ａ、およびＲ２ｂを除去して、式（Ｊ）で示される化合物を合成する方法である。Ｒ２ａおよび／またはＲ２ｂがアミノ基の保護基である場合、例えば文献Ａに記載の方法などを用いて適宜除去することもできる。本反応に際し、酸を使用した場合、式（Ｊ）で示される化合物の対応する塩として得ることもできる。
第２工程：
本工程は、式（Ｊ）で示される化合物を、式（Ｋ）で示される化合物に変換する工程である。本工程は、一般合成法１の第８工程と同様に実施できる。
【００５５】
（一般合成法３）
【化９】
2012147763.tif 000011
（式中、Ｐ２はヒドロキシ保護基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
一般合成法３は、上記記載の式（Ａ）示される化合物を出発原料として、式（Ｔ）で示される中間体を合成する方法である。得られた中間体は、一般合成法１に記載の方法に従って式（Ｉ）で示される化合物に変換できる。
第１工程：
本工程は、式（Ａ）で示される化合物を、式（Ｌ）で示される化合物に変換する工程である。本工程は、一般合成法１で記載の方法と同様に実施できる。
第２工程：
本工程は、式（Ｌ）で示される化合物を、ジヒドロキシル化することにより式（Ｍ）で示される化合物を得る工程である。オレフィンのジヒドロキシル化反応は公知の方法であり、文献（例えばMarch’s Advanced Organic Chemistry,  Jerry  March (John  Wiley  &  Sons)（以下、文献Ｂとする等）に記載の方法に従って実施すれば良い。触媒量のカリウムオスメート２水和物にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの再酸化剤を共存させ、反応溶媒としてアセトン／水などの溶媒を用いて実施することもできる。反応は通常約−３０℃〜室温付近、好ましくは室温付近で約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間行なえばよい。
第３工程：
本工程は式（Ｍ）で示される化合物のヒドロキシを保護基Ｐ２で保護することにより、式（Ｎ）で示される化合物を得る工程である。本反応は公知の方法であり、例えば文献Ａに記載の条件に従って実施すれば良い。保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリフェニルメチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ベンジルオキシメチル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはアセチルなど公知のものを使用すればよい。
Ｐ２が例えばアセチルである場合、反応溶媒としてピリジン等を用いて、必要に応じて触媒量の４，４−ジメチルアミノピリジン存在下、約０℃〜室温付近、好ましくは室温付近にて無水酢酸を加えることにより保護することができる。反応時間は通常約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約２時間である。
第４工程：
本工程は、式（Ｎ）で示される化合物のヒドロキシを酸化して、式（Ｏ）で示される化合物を得る工程である。本反応は公知の方法であり、例えば文献Ｂに記載の方法に従って実施すれば良い。本反応は、例えば、デスマーチン試薬存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間で約１０℃〜約４０℃、好ましくは室温付近で行なえばよい。
第５工程：
本工程は、式（Ｏ）で示される化合物のｔ−ブチルスルフィニル基を脱保護して、式（Ｐ）で示される化合物を得る工程である。本反応は、一般合成法１の第３工程に記載の方法と同様にして実施できる。
第６工程：
本工程は、式（Ｐ）で示される化合物を、チオイソシアネートに変換した後に、式：ＮＨＲ２ａＲ２ｂで示されるアミンと反応させることにより、式（Ｑ）で示される化合物を得る工程である。炭酸カリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、通常、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、またはそれらと水との混合溶媒中、式（Ｐ）で示される化合物にチオホスゲンを加えて反応させることによりイソシアネートを得ることができる。得られたイソシアネートに式：ＮＨＲ２ａＲ２ｂで示されるアミンを反応させることにより式（Ｑ）で示される化合物が得られる。反応温度は約−３０℃〜室温付近、好ましくは約０℃〜室温付近であり、反応時間は通常約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約１時間である。反応溶媒は、チオイソシアネートが反応しない溶媒であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトニトリルなどが好ましい。
第７工程：
本工程は、式（Ｑ）で示される化合物のチオカルボニル基をメチル化することにより、式（Ｒ）で示される化合物を得る工程である。本反応は公知の方法であり、各種文献記載の方法で行なえばよい。通常Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど有機塩基、または炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、式（Ｑ）で示される化合物をヨウ化メチルと反応させることにより実施できる。反応溶媒は、基質と反応しなければ特に限定はされないが、アセトニトリル、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、または酢酸エチルなどが好ましい。反応温度は通常約０℃〜１００℃、好ましくは室温付近〜約５０℃であり、反応時間は約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約７時間〜約２４時間である。
第８工程：
本工程は、式（Ｒ）で示される化合物の分子内環化反応により式（Ｓ）で示される化合物を得る工程である。本反応は、式（Ｒ）で示される化合物に酢酸やトシル酸などの酸を添加し、ｔ−ブタノールなどの溶媒中、室温付近〜約１００℃、好ましくは約１００℃で加温することにより実施できる。反応時間は、約１０時間〜５０時間、好ましくは約２０時間〜約４０時間であるが、反応の進行により適宜変更すれば良い。
第９工程：
本反応は、式（Ｓ）で示される化合物の保護基Ｐ２を脱保護することにより、式（Ｔ）で示される化合物を得る工程である。本反応は公知の方法であり、例えば文献Ａに記載の条件に従って実施すれば良い。例えば、Ｐ２がアセチルである場合、通常、式（Ｓ）で示される化合物の水／メタノールの混合溶液に炭酸カリウムを添加することで実施できる。反応時間は約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約２時間〜約６時間であり、反応温度は約０℃〜約５０℃、好ましくは室温であるが、反応の進行により適宜変更すれば良い。
【００５６】
（一般合成法４）
【化１０】
2012147763.tif 000012
（式中、Ｒはアルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシ等であり、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義である。）
一般合成法４は、上記記載の式（Ｔ）で示される化合物を出発原料として、式（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）または（Ｘ）で示される中間体を合成する方法である。これらの中間体は、一般合成法１に記載の方法に従って式（Ｉ）に示される化合物に変換できる。
第１−１工程：
本工程は式（Ｔ）で示される化合物のヒドロキシにＲ基を導入し、式（Ｕ）で示される化合物を得る工程である。ヒドロキシと各種求電子剤との反応は公知の方法であり、特定の求電子剤に限定されるものではないが、例えばアルキルハライド、酸クロリド、及びアリールハライドなどが挙げられる。反応条件は、反応時間は約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間であり、反応温度は約０℃〜約８０℃、好ましくは０℃〜室温付近であるが、各種文献、例えば文献Ｂに記載の方法に従って適宜実施すればよい。
また、化合物（Ｔ）のヒドロキシに、例えば、メタンスルホニル基などの脱離基を導入した後、各種求核剤と反応させることもできる。求核剤としては金属アルコキシドなどが挙げられ、対応するアルコール溶媒中で、約０℃〜約１００℃、好ましくは室温付近〜約５０℃で反応させることにより実施できる。反応時間は、反応時間は約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間であるが、反応の進行により適宜選択できる。
第１−２工程：
本工程は、式（Ｔ）で示される化合物のヒドロキシを酸化することによりアルデヒドに変換し、式（Ｖ）で示される化合物を得る工程である。本反応は公知の方法であり、例えば文献Ｂに記載の方法に従って実施すれば良い。本反応は、例えば、デスマーチン試薬存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、約１０℃〜約４０℃、好ましくは室温付近で実施できる。反応時間は約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約４時間である。
第１−３工程：
本工程は、式（Ｔ）で示される化合物のヒドロキシをハロゲン化することにより、式（Ｗ）で示される化合物を得る工程である。ハロゲンがフッ素である場合、、例えば三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）やビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドなどを用いて、文献（例えばSynthesis 2002, 2561）等に記載の公知の方法で実施できる。
第２工程：
本工程は、式（Ｖ）で示される化合物のホルミル基をハロゲン化することにより、式（Ｘ）で示される化合物を得る工程である。本反応は、上記第１−３工程と同様の方法で実施できる。
【００５７】
上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物の光学活性体は、光学活性な出発原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、またはラセミ体である中間体若しくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
【００５９】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【００６０】
【化１１】
2012147763.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【００６１】
以下に、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ７の具体的例を示す。式（ＩＡ）および式（ＩＢ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
環Ｂとしては、置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環が挙げられる。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換の複素環である。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである。
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
ニトロ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル；
非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル；
非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル；
非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ；
非置換アルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ；
非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ；
非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ；
非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ；
非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ；
非置換アルキニルチオ；
非置換アミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
非置換アルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたシクロアルキルアミノ；
非置換シクロアルキルアミノ；
非置換カルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルカルバモイル；
非置換アルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニル；
非置換アルコキシカルボニル；
置換基群α、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環式基；
非置換炭素環式基；
置換基群α、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環式基；および
非置換複素環式基。
【００６２】
環Ｂとしては、例えば、それぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキル。
【００６３】
環Ｂとしては、例えば、それぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキル。
【００６４】
環Ｂとしては、例えば、それぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンまたはピラジンである。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキル。
【００６５】
環Ｂとしては、例えば、以下の式で示される基である。
【化１２】
2012147763.tif 000014
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２は(i)ヒドロキシ、(ii)置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、(iii)アルコキシ、(iv)アルキニル、(v)アルキルアミノ、(vi)シクロアルキルアミノまたは(vii)シクロアルキルである）
環Ｂとしては、例えば、以下の式で示される基である。
【化１３】
2012147763.tif 000015
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２はヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルキニル、アルキルアミノまたはシクロアルキルである）
環Ｂとしては、例えば、以下の式で示される基である。
【化１４】
2012147763.tif 000016
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシであり、ＲＢ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノである）
環Ｂとしては、例えば、以下の式で示される基である。
【化１５】
2012147763.tif 000017
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシであり、ＲＢ４はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノである）
【００６６】
Ｒ３としては、例えば、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ３としては、例えば、水素、ハロゲンまたは置換されたアルキルである。
Ｒ３としては、例えば、水素、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルである。
Ｒ３としては、例えば、水素、ハロゲン、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルである。
Ｒ３としては、例えば、ハロゲン、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルである。
Ｒ３としては、例えば、ハロゲノアルキルである。
【００６７】
Ｒ１としては、例えば、メチルである。
Ｒ１としては、例えば、エチルである。
Ｒ１としては、例えば、ハロゲノメチルである。
【００６８】
ｐとしては、例えば、０である。
ｐとしては、例えば、１であり、Ｒ６としては例えばハロゲン、アルキルまたはシアノである。
【００６９】
Ｒ７としては、例えば、水素である。
Ｒ７としては、例えば、ハロゲンである。
Ｒ７としては、例えば、クロロである。
Ｒ７としては、例えば、フルオロである。
Ｒ７としては、例えば、シアノである。
Ｒ７としては、例えば、ハロゲノメチルである。
Ｒ７としては、例えば、メトキシメチルである。
【００７０】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）で示される化合物の置換基の好ましい組合せとして、以下の化合物が挙げられる。
１）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが１であり、Ｒ６がハロゲン、アルキルまたはシアノであり、かつ
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
２）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールであり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが１であり、Ｒ６がハロゲン、アルキルまたはシアノであり、かつ
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
【００７１】
３）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが０であり、かつ
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
４）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールであり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
５）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールであり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ただし、Ｒ３およびＲ１は同時にメチルではなく、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
６）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジンまたは置換若しくは非置換のピラジンであり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ただし、Ｒ３およびＲ１は同時にメチルではなく、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
７）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジンまたは置換若しくは非置換のピラジンであり、
ここで置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキルから選択される１以上の基であり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ただし、Ｒ３およびＲ１は同時にメチルではなく、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
８）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールであり、
Ｒ３がハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
９）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジンまたは置換若しくは非置換のピラジンであり、
Ｒ３がハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１０）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジンまたは置換若しくは非置換のピラジンであり、
ここで置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキルから選択される１以上の基であり、
Ｒ３がハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１１）環Ｂが
【化１６】
2012147763.tif 000018
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２は(i)ヒドロキシ、(ii)置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、(iii)アルコキシ、(iv)アルキニル、(v)アルキルアミノ、(vi)シクロアルキルアミノまたは(vii)シクロアルキルである）
であり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１２）環Ｂが
【化１７】
2012147763.tif 000019
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２はヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルキニル、アルキルアミノまたはシクロアルキルである）
であり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１３）環Ｂが
【化１８】
2012147763.tif 000020
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２はアルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニルまたはシクロアルキルである）
であり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１４）環Ｂが
【化１９】
2012147763.tif 000021
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２は(i)ヒドロキシ、(ii)置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、(iii)アルコキシ、(iv)アルキニル、(v)アルキルアミノ、(vi)シクロアルキルアミノまたは(vii)シクロアルキルである）
であり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ただし、Ｒ３およびＲ１は同時にメチルではなく、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１５）環Ｂが
【化２０】
2012147763.tif 000022
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシであり、ＲＢ４はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノである）
であり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１６）環Ｂが
【化２１】
2012147763.tif 000023
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシであり、ＲＢ４はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノである）
であり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲノアルコキシアルキルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１７）環Ｂが
【化２２】
2012147763.tif 000024
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシであり、ＲＢ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノである）
であり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ただし、Ｒ３およびＲ１は同時にメチルではなく、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
１８）環Ｂが
【化２３】
2012147763.tif 000025
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロゲノアルキルまたはハロゲノアルコキシであり、ＲＢ４はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノである）
であり、
Ｒ３がメチルまたはハロゲノメチルであり、
Ｒ１がメチルまたはハロゲノメチルであり、
ただし、Ｒ３およびＲ１は同時にメチルではなく、
ｐが０であり、
存在する場合には、Ｒ７が水素またはハロゲンである化合物。
【００７２】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、混合型認知症(たとえばアルツハイマー症と血管性認知症の併発など)、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療剤、予防剤および／または症状改善剤として有用である。
「アルツハイマー症の治療」という場合、MCIの重症化の予防、および家族性アルツハイマー症の発症予防等を包含する。「アルツハイマー症治療用医薬組成物」という場合、MCIの重症化を予防するための医薬組成物、および家族性アルツハイマー症の発症を予防するための医薬組成物等を包含する。
【００７３】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験が陰性である。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。
【００７４】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に常法に従って調製して投与すればよい。非経口投与製剤は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００７５】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【００７６】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の他のアルツハイマー症治療剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。
【実施例】
【００７７】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００７８】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ  メチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｓ  メタンスルホニル
Ａｃ  アセチル
ＴＦＡ  トリフルオロアセチル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  4-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＷＳＣＤ・ＨＣｌ  1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＡＳＴ  （ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＨＯＢｔ  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール【００７９】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。あるいは、重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）中で測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。【００８０】
表中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
条件Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
条件Ｂ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【００８１】
実施例１  化合物（Ｉ−４）の合成
【化２４】
2012147763.tif 000026
【００８２】
第一工程
アリルマグネシウムブロミド(100 ml、1.0 M エーテル溶液)をテトラヒドロフラン(100 ml)で希釈し、‐78度にて化合物(1)(11.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(50 ml)を加え、45分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(2)(6.1 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (9H, s), 1.69 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 13.6, 7.1 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 4.12 (1H, s), 5.13-5.20 (2H, m), 5.59-5.70 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 11.6, 9.1 Hz), 7.55-7.63 (2H, m), 9.20 (1H, s).
第二工程
化合物(2)(6.52 g)をアセトン(99 ml)と水(33 ml)に溶解し、室温にてN-メチルモルホリン-N-オキシド(4.65 g)とカリウムオスメート二水和物 (244 mg)を加え、6.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、ジアステレオ混合物(3)(8.30 g)を得た。
第三工程
ジアステレオ混合物(3)(8.30 g)をジクロロメタン(105 ml)に溶解し、室温にて4-ジメチルアミノピリジン(202 mg)とピリジン(1.73 ml)を加え、10分間撹拌した。室温にて反応液に無水酢酸(1.72 ml)のジクロロメタン(7.0 ml)溶液を加え、40分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニア水、酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、ジアステレオ混合物(4)(6.20 g)を得た。
第四工程
デスマーチン試薬(5.71 g)をジクロロメタン(50 ml)に懸濁し、室温下、ジアステレオ混合物(4)(5.28 g)のジクロロメタン(25 ml)溶液を加え、40分間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物(5)(5.13 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 1.79 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 18.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 18.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.15 (1H, s), 7.01-7.06 (1H, m), 7.54-7.55 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 8.49 (1H, s).
第五工程
粗生成物(5)(4.98 g)をメタノール(30 ml)に溶解し、室温にて4.0M 塩酸水溶液(3.99 ml)を加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して酢酸エチルを加え、水で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物(6)(2.62 g)を得た。【００８３】
第六工程
粗生成物(6)(2.62 g)を酢酸エチル(40 ml)に溶解し、0度にて炭酸カリウム(1.99 g)の水(7.0 ml)溶液とチオホスゲン(827 μl)の酢酸エチル(11 ml)溶液を加え、30分間撹拌した。反応液に水、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、粗生成物(7)(2.96 g)を得た。
第七工程
粗生成物(7)(2.96 g)をジクロロメタン(40 ml)に溶解し、室温下、ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミン(2.62 g)を加え、一晩撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(8)(2.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.79-3.80 (14H, m), 4.50 (1H, d, J = 16.7 Hz), 4.66-4.78 (4H, m), 6.46-6.50 (4H, m), 6.74 (1H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, s).
第八工程
化合物(8)(2.39 g)をアセトニトリル(17 ml)に溶解し、室温にてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.15 ml)とヨウ化メチル(413 μl)を加え、20時間撹拌した。さらにヨウ化メチル(413 μl)を加え、7時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、1.0 M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物(9)(2.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.75-3.81 (14H, m), 4.48-4.59 (5H, m), 4.90 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.45-6.48 (4H, m), 6.99-7.10 (4H, m), 7.74-7.75 (1H, m), 8.20 (1H, br s).
第九工程
粗生成物(9)(4.50 g)をt-ブタノール(90 ml)に溶解し、室温にて酢酸 (6.98 ml)を加え、90度で2時間半撹拌した。その後、溶媒を減圧留去して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(10)(2.34 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, s), 1.92 (3H, s), 3.76-3.79 (12H, m), 4.31 (2H, d, J = 15.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.77 (2H, d, J = 15.2 Hz), 5.68 (1H, s), 6.44-6.46 (4H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.14-7.18 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.82-7.84 (1H, m).
第十工程
化合物(10)(60.5 mg)をテトラヒドロフラン(0.6 ml)、メタノール(0.6 ml)と水(0.6 ml)に溶解し、室温下、炭酸カリウム(48.5 mg)を加え、50度にて3時間半撹拌した。次いで水、酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(11)(38.2 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H, s), 3.22 (2H, br s), 3.77 (6H, s), 3.80 (6H, s), 3.97 (2H, s), 4.32 (2H, d, J = 16.2 Hz), 4.81 (2H, d, J = 16.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 8.4, 3.5 Hz), 6.45-6.49 (4H, m), 6.58 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 11.4, 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz).【００８４】
第十一工程
5-シアノピコリン酸一水和物(37.0 mg)をメタノール(0.35 ml)に溶解し、室温にてDMT-MM (24.8 mg)を加え、15分間撹拌した。化合物(11)(35.0 mg)のメタノール(0.7 ml)溶液を加え、8時間撹拌した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(12)(20.9 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.78 (6H, s), 3.99 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.37 (2H, d, J = 16.0 Hz), 4.78 (2H, d, J = 16.0 Hz), 5.63 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.42-6.45 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.1, 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 6.7, 2.7 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.51 (1H, s).
第十二工程
化合物(12)(37.6 mg)をトリフルオロ酢酸(1.1 ml)に溶解し、室温にてアニソール (42 μl)を加え、80度で19時間半撹拌した。その後、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(8.5 ml)、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル、n-ヘキサンで固体を析出させろ取し、化合物(Ｉ−４)(13.8 mg)を得た。【００８５】
実施例２  化合物（Ｉ−１７）の合成
【化２５】
2012147763.tif 000027
第一工程
化合物(10)(1.27 g)をメタノール(12.7 ml)に溶解し、室温下、ナトリウムメトキシド(1.8 ml、1.0 M メタノール溶液)を加え、1時間半撹拌した。次いで飽和塩化アンモニア水、酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(13)(1.05 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, s), 3.77-3.79 (13H, m), 3.99 (2H, s), 4.33 (2H, d, J = 16.2 Hz), 4.80 (2H, d, J = 15.7 Hz), 5.60 (1H, s), 6.44-6.47 (4H, m), 6.98 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.16-7.17 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.81-7.82 (1H, m).
第二工程
化合物(13)(278 mg)をジクロロメタン(4.2 ml)に溶解し、0度にてDAST(85 μl)を加え、35分間撹拌した。さらにDAST(57 μl)を加え、室温にて2時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(14)(113 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.79 (6H, s), 4.34 (2H, d, J = 16.2 Hz), 4.64-4.81 (4H, m), 5.77 (1H, s), 6.44-6.46 (4H, m), 6.99 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.14-7.16 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.84 (1H, br s).
第三工程
化合物(14)(93.5 mg)をテトラヒドロフラン(0.9 ml)、メタノール(0.9 ml)と水(0.9 ml)に溶解し、室温下、炭酸カリウム(39.8 mg)を加え、50度にて5時間撹拌した。次いで水、酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(15)(72.2 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.76 (6H, s), 3.80 (6H, s), 4.33 (2H, d, J = 16.0 Hz), 4.67 (2H, d, J = 47.9 Hz), 4.79 (2H, d, J = 16.0 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 4.7, 3.2 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 8.5, 3.2 Hz), 6.45-6.48 (4H, m), 6.56 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 11.6, 8.5 Hz), 7.17 (1H, s), 7.19 (1H, s).
第四工程
化合物(15)(60.5 mg)のジメチルホルムアミド(1.0 ml)溶液に5-シアノピコリン酸一水和物(21.8 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(20.1 mg)、4-ジメチルアミノピリジン(1.3 mg)とWSCD・HCl(25.1 mg)を加え、50分間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(16)(72.9 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.77 (6H, s), 4.39 (2H, d, J = 16.0 Hz), 4.70 (4H, d, J = 48.1 Hz), 4.77 (4H, d, J = 16.0 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 4.7, 3.1 Hz), 6.41-6.44 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.18 (2H, s), 7.21 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 8.06-8.11 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.50 (1H, s).
第五工程
化合物(16)(60.1 mg)をトリフルオロ酢酸(1.8 ml)に溶解し、室温にてアニソール (67 μl)を加え、80度で14時間撹拌した。その後、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(13.5 ml)、次いで酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル、n-ヘキサンで固体を析出させろ取し、化合物(Ｉ−１７)(21.7 mg)を得た。【００８６】
実施例３  化合物（Ｉ−２）の合成
【化２６】
2012147763.tif 000028
【００８７】
第一工程
化合物(13)(296 mg)をジクロロメタン(4.5 ml)に溶解し、室温にてデスマーチン試薬(252 mg)を加え、1時間半撹拌した。さらにデスマーチン試薬(97 mg)を加え、2時間撹拌した。再度、デスマーチン試薬(97 mg)を加え、30分間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(17)(289 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J = 16.2 Hz), 4.82 (2H, d, J = 16.2 Hz), 6.41-6.46 (4H, m), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.20 (1H, s).
第二工程
化合物(17)(269 mg)をジクロロメタン(4.0 ml)に溶解し、0度にてDAST(137 μl)を加え、室温下、2時間半撹拌した。さらにDAST(55 μl)を加え、室温にて2時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(18)(82 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.79 (6H, s), 4.35 (2H, d, J = 16.7 Hz), 4.76 (2H, d, J = 16.7 Hz), 5.79-6.06 (2H, m), 6.43-6.46 (4H, m), 7.01 (1H, t, J = 10.4 Hz), 7.13 (3H, s), 7.15 (3H, s), 7.45 (1H, s), 7.84 (1H, s).
第三工程
化合物(18)(77.7 mg)をテトラヒドロフラン(0.8 ml)、メタノール(0.8 ml)と水(0.8 ml)に溶解し、室温下、炭酸カリウム(32.2 mg)を加え、50度にて5時間撹拌した。次いで水、酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(19)(63.3 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, s), 3.22 (2H, br s), 3.76 (6H, s), 3.80 (6H, s), 4.34 (2H, d, J = 16.0 Hz), 4.77 (2H, d, J = 16.0 Hz), 5.89 (1H, t, J = 54.0 Hz), 5.95-5.97 (1H, m), 6.38 (1H, dt, J = 8.4, 3.4 Hz), 6.44-6.47 (4H, m), 6.52 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, s).
第四工程
化合物(19)(54.8 mg)のジメチルホルムアミド(0.82 ml)溶液に5-シアノピコリン酸一水和物(19.1 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(17.6 mg)、4-ジメチルアミノピリジン(1.2 mg)とWSCD・HCl(22.1 mg)を加え、40分間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(20)(59.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.77 (6H, s), 4.40 (2H, d, J = 15.9 Hz), 4.74 (2H, d, J = 15.9 Hz), 5.92 (1H, t, J = 54.0 Hz), 6.01-6.02 (1H, m), 6.41-6.44 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J = 11.1, 8.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 8.06-8.12 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.51 (1H, s).
第五工程
化合物(20)(50.8 mg)をトリフルオロ酢酸(1.5 ml)に溶解し、室温にてアニソール (55 μl)を加え、80度で15時間撹拌した。その後、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(11.3 ml)、次いで酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル、n-ヘキサンで固体を析出させろ取し、化合物(Ｉ−２)(17.6 mg)を得た。【００８８】
実施例４  化合物（Ｉ−１８）の合成
【化２７】
2012147763.tif 000029
【００８９】
第一工程
化合物(13)(246 mg)をジクロロメタン(3.7 ml)に溶解し、室温にてトリエチルアミン(79 μl)とメタンスルホニルクロライド(44 μl)を加え、30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物(21)(284 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.77 (6H, s), 3.79 (6H, s), 4.35 (2H, d, J = 16.2 Hz), 4.57 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 16.2 Hz), 5.83 (1H, s), 6.44-6.46 (4H, m), 7.01 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.14-7.19 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.1 Hz).
第二工程
化合物(21)(263 mg)をメタノール(2.6 ml)に溶解し、室温下、ナトリウムメトキシド(710 μl、1.0 M メタノール溶液)を加え、40度にて3時間撹拌した。さらにナトリウムメトキシド(1.1 ml、1.0 M メタノール溶液)を加え、40度にて1時間半撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(2.6 ml)、水(2.6 ml)と炭酸カリウム(100 mg)を加え、50度にて6時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(22)(172 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H, s), 3.21 (2H, br s), 3.26 (3H, s), 3.75-3.81 (14H, m), 4.33 (2H, d, J = 16.2 Hz), 4.79 (2H, d, J = 16.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.36 (1H, dt, J = 8.5, 3.2 Hz), 6.43-6.47 (4H, m), 6.58 (1H, dd, J = 6.9, 3.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz), 7.18 (1H, s), 7.21 (1H, s).
第三工程
化合物(22)(142 mg)のジメチルホルムアミド(2.1 ml)溶液に5-シアノピコリン酸一水和物(50.1 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(46.2 mg)、4-ジメチルアミノピリジン(3.1 mg)とWSCD・HCl(57.8 mg)を加え、1時間半撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(23)(162 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.71 (6H, s), 3.76 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.38 (2H, d, J = 16.0 Hz), 4.77 (2H, d, J = 16.0 Hz), 5.64 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.40-6.43 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J = 11.2, 8.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 6.7, 2.7 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.89-8.90 (1H, m), 9.49 (1H, s).
第四工程
化合物(23)(129 mg)をトリフルオロ酢酸(3.8 ml)に溶解し、室温にてアニソール (142 μl)を加え、80度で14時間撹拌した。その後、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(29 ml)、次いで酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル、n-ヘキサンで固体を析出させろ取し、化合物(Ｉ−１８)(49.9 mg)を得た。【００９０】
実施例５  化合物（Ｉ−１６）の合成
【化２８】
2012147763.tif 000030
第一工程
特許文献２または４に記載の方法に準じて調製される化合物 (24) (441 mg) を酢酸エチル (8 ml)に溶解し、炭酸カリウム (672 mg)、水 (4 ml)を加え、氷浴で冷却した。トリホスゲン (481 mg) の酢酸エチル (2 ml) 溶液を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物 (25) (481 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.38 (dd, J = 6.1, 4.5Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.1, 9.1 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H).
第二工程
化合物(25) (480 mg) のテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液にジアリルアミン (188 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 (26) (602 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.29 (s, 6H), 3.82-3.94 (m, 4H), 4.19 (dd, J = 6.1, 4.6Hz, 1H), 5.21-5.28 (m, 4H), 5.78-5.88 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H).
第三工程
化合物 (26) (400 mg) のアセトン (8 ml) 溶液に1mol/L硫酸 (3.03 ml) を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し化合物 (27) (351 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (s, 3H), 3.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.83-3.94 (m, 4H), 5.22-5.30 (m, 5H), 5.79-5.89 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 9.74 (s, 1H).【００９１】
第四工程
化合物 (27) (263 mg) のアセトニトリル (5 ml) 溶液に五酸化二リン (1.60 g)を加え、2時間還流した。反応液に氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で反応液をアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 (28) (51.8 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 2H), 5.17-5.22 (m, 4H), 5.54 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 5.84-5.95 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H).
第五工程
化合物 (28) (55 mg) のトルエン (5 ml) 溶液に鉄粉 (93 mg)、塩化アンモニウム (53.3 mg)、水 (1 ml)を加え、100℃で18時間撹拌した。反応液に水、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、セライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、化合物 (29) (50.9 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.86 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 2H), 5.13-5.21 (m, 4H), 5.55 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 5.81-5.92 (m, 2H), 6.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H).
第六工程
化合物 (29) (50.9 mg) 、5-シアノピコリン酸水和物 (33.7 mg)、ＨＯＢｔ水和物  (31.0 mg)、ＤＭＡＰ(2.1 mg)をＤＭＦ (1 ml)に溶解した。ＥＤＣ塩酸塩 (38.9 mg) をＤＭＦ (0.5 ml)と共に加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物 (30) (66.9 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 2H), 5.20-5.26 (m, 4H), 5.58 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 5.88-5.99 (m, 2H), 6.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H) , 7.92-7.97 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.79 (brs, 1H).
第七工程
化合物 (30) (66.9 mg)、1,3-ジメチルバルビツール酸 (145 mg)のジクロロメタン(1 ml) 溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (17.9 mg)を加え、系内を脱気、窒素置換した。窒素雰囲気下、4時間還流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (17.9 mg)を加え、さらに2時間還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（Ｉ−１６）(31.8 mg) を得た。【００９２】
実施例６  化合物（Ｉ−３１）の合成
【化２９】
2012147763.tif 000031
第一工程
窒素雰囲気下、化合物３１（WO 2005077050参照）を（１．１５g、３．９９ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（２０ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（０．６７mＬ、４．７９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．６３mＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、３０分撹拌した。析出した塩をろ取し、濾液を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３１７ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍL）を-10℃で5分間かけて滴下した。同温度で1時間撹拌した後に、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル ＝１：１にて溶出する部分を集め、化合物３２（７６３mg、収率７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.33 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 0.3, 2.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 0.3, 2.1 Hz, 1H).
第二工程
化合物３２（７６３ｍg、２．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍL）に溶解し、二酸化マンガン（２．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル ＝３：１にて溶出する部分を集め、化合物３３（６３８mg、収率８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 5.93 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 0.3, 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.58 (t, J = 0.3 Hz, 1H).
第三工程
化合物３３（６３８ｍg、２．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍL）に溶解し、氷冷下ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド（１．７３mＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル ＝５：１にて溶出する部分を集め、化合物３４（５９６mg、収率８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 5.34 (q, 6.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (t, J = 0.9 Hz, 1H).
第四工程
化合物３４（５９６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（９mＬ、１０：１）に溶解し、２ｍｏｌ／Lの水酸化ナトリウム水溶液（４．０５mＬ、８．１０ｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を２ｍｏｌ／Lの塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、化合物３５（４８９ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.49 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
第五工程
化合物３５（９３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）と化合物３６（１５２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル ＝３：１にて溶出する部分を集め、化合物３７（２３６mg、収率９９％）を得た。
MS: m/z = 688.9 [(M+H)+].
第六工程
化合物３７（２３６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３mＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１mＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル ＝３：１にて溶出する部分を集め、化合物３８（２５９mg、収率９６％）を得た。
MS: m/z = 788.4 [(M+H)+].
第七工程
窒素雰囲気下、化合物３８（２５９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（５８ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（４ｍL）に溶解し、亜鉛（１２．９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５０．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル ＝３：１にて溶出する部分を集め、化合物３９（１７７mg、収率７３％）を得た。
MS: m/z = 734.1 [(M+H)+].
第八工程
化合物３９（１７７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をギ酸（０．９２ｍL）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応液を氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン−酢酸エチルを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物Ｉ−３１（９０．５ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 2.1, 5.1 Hz), 5.94 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.0, 11.7 Hz), 7.70 (1H, t, J = 54.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 3.3, 5.7 Hz), 7.89 (1H, 2.7, 6.6 Hz), 8.85 (1H, s), 9.31 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.95 (1H, s).
MS: m/z = 434.3 [(M+H)+].【００９３】
実施例７    化合物（Ｉ−７８）の合成
【化３０】
2012147763.tif 000032
第一工程
窒素雰囲気下、２−メチルアリルマグネシウムクロライド（２００ｍｌ、１００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をドライアイス−アセトンで−５０℃に冷却した。そこへ、化合物４０（９．４１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に溶解して滴下し、−５０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４１（５．５６ｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 9H), 1.25 (s, 3H) 1.82 (s, 3H), 2.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
第二工程
化合物４１（１４．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１４ｍＬ）と水（１４３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し０℃に冷却した。そこへ、過ヨウ素酸ナトリウム（１８．７ｇ、８７ｍｍｏｌ）、及びオスミウム(VI)酸カリウム二水和物（７３２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を順に加え０℃で３時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２．５５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を追加し、更に０℃で３０分間撹拌した後、析出した固体をろ過除去し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物４２（１１．７ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (s, 9H), 1.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.22 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
第三工程
化合物４２（１１．７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液（６４．７ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより化合物４３（８．３７ｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
第四工程
化合物４３（８．２４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８２ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１３．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を加えて０℃で激しく撹拌し、クロロチオノぎ酸フェニル（５．１９ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。そこへ、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（１２．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で４５分間撹拌した後、室温に昇温し１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物４４（１４．９ｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 4.91 (s, 4H), 6.44-6.56 (m, 4H), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
第五工程
化合物４４（１４．９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．３４ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（９．７５ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で7時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物４５（１３．７ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.48-2.69 (m, 1H), 3.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.49 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 6.45-6.49 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 8.27-8.31 (m, 1H).
第六工程
化合物４５（１３．７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（４８０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２４．４ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１時間撹拌した。反応液を２倍に減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物４６（５．５６ｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.83 (s, 6H), 4.46 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 6.45-6.53 (m, 4H), 7.17-7.29 (m, 3H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
第七工程
４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、脱気した後に室温で１５分撹拌し、炭酸セシウム（２７１ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を加え、化合物４６（４２９ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）と、５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁して加え、８０℃で３時間、９０℃で７時間撹拌した。不溶の固体をセライトろ過により除去し、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物４７（３６１ｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.44 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
第八工程
化合物４７（３４７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１１．９ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）に溶解し、アニソール（０．３９５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で７時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物Ｉ−７８（１３２ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.16 (d, J = 51.0 Hz, 2H),, 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).【００９４】
実施例８  化合物（Ｉ−９１）の合成
【化３１】
2012147763.tif 000033
第一工程
窒素雰囲気下、ピリジニウムブロミドペルブロミド（２５．７ｇ）にトルエン（６０ｍＬ）を加え、氷温下で１０分間撹拌した後、化合物４８（１０ｇ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、炭酸ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（１６．８２ｇ）、１８−クラウン−エーテル（１．９１ｇ）を加えて９０℃で１２時間撹拌した。さらに１００℃で２３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４９（３．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.36 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.1, 8.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.56-7.63 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m).
第二工程
窒素雰囲気下、化合物４９（１．５２ｇ）をトルエン（７．６ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフォンアミド（１．３０ｇ）、オルトチタン酸テトラエチル（１３．７５ｍＬ）を加えた。８０℃で７０分間撹拌した後、アセトニトリルで希釈した。水（１．１２ｍＬ）を加え、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５０（１．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (9H, s), 5.60 (2H, dd, J = 129.8, 46.2 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m).
第三工程
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１５．０２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１０分間撹拌した後、同温にてｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６５ｍｏｌ／Ｌ、６３．９ｍＬ）を滴下した。氷温にて３０分間撹拌した後、再び−７８℃で１０分間撹拌した。同温にてアセト酢酸ｔ−ブチル（８．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）溶液を滴下し、１０分間撹拌した。同温にてクロロチタニウムトリイソプロポキシド（３４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）溶液を滴下し、５分間撹拌した。同温にて化合物５０（６．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで粗精製した。得られた粗精製物（８．７５ｇ）を塩酸１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、８７ｍＬ）に溶解し、６０℃で５０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩酸水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、８７ｍＬ）に溶解した。８５℃で１０５分間撹拌した後、氷温下で水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。酢酸エチルにて抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、抽出液を濾過した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５１（３．８９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 2.29 (2H, s), 3.17 (2H, dd, J = 136.4, 17.2 Hz), 4.55 (2H, ddd, J = 47.5, 41.5, 9.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 12.8, 8.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m).
第四工程
化合物５１（３．６９ｇ）を酢酸エチル（６４ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（５．０８ｇ）を水（３１ｍＬ）に溶解した水溶液を加えた。氷温にてクロロギ酸４−ニトロフェニル（３．８３ｇ）を加え、同温で２０分間撹拌した。同温にてビス（２，４−ジメチルベンジル）アミン（６．５８ｇ）を加え、２０分間撹拌した。さらに室温で５０分間撹拌した後、水を加えた。分液した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出液を濾過した。濾液を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物５２（９．７５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 3.17-3.66 (2H, m), 3.74 (6H, s), 3.80 (6H, s), 4.41 (4H, dd, J = 43.2, 16.2 Hz), 5.11 (2H, ddd, J = 47.2, 12.8, 9.1 Hz), 6.31 (1H, s), 6.44-6.47 (4H, m), 6.97-7.15 (4H, m), 7.20-7.33 (2H, m).
第五工程
化合物５２（９．６２ｇ）をテトラヒドロフラン（１９２ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（８．２４ｇ）を加えた。２５分間還流撹拌した後、室温で冷水を加えた。酢酸エチルにて抽出し、食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出液を濾過した。濾液を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物５３（６．７１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (3H, s), 3.74 (6H, d, J = 0.6 Hz), 3.80 (6H, d, J = 0.8 Hz), 4.40 (2H, ddd, J = 122.1, 48.0, 8.1 Hz), 4.55 (4H, dd, J = 54.9, 15.9 Hz), 5.26-5.27 (1H, m), 6.42-6.45 (4H, m), 6.92-7.02 (2H, m), 7.17 (3H, d, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz).
第六工程
化合物５３（６．７１ｇ）をトリフルオロ酢酸（６７ｍＬ）に溶解し、アニソール（９．５２ｍＬ）を加えた。８０℃で１７時間撹拌した後、炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。酢酸エチルにて抽出し、食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出液を濾過した。濾液を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物５４（２．８９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.22-4.72 (4H, m), 5.21-5.22 (1H, m), 7.00 (1H, ddd, J = 12.1, 8.1, 1.3 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.63 (1H, td, J = 7.8, 1.9 Hz).
第七工程
氷温下、化合物５４（３０５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）に溶解し、−１８℃で３分間撹拌した。同温にて濃硫酸（０．４５ｍＬ）、硝酸（７４μＬ）をそれぞれ滴下した。−１３℃にて２０分間撹拌した後、炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した。酢酸エチルにて抽出し、食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出液を濾過した。濾液を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物５５（３１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86 (3H, s), 4.27-4.66 (4H, m), 5.17-5.18 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 10.2, 9.0 Hz), 8.15 (1H, ddd, J = 9.0, 4.0, 2.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 6.5, 2.8 Hz).
第八工程
化合物５５（１．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、室温にてＢｏｃ２Ｏ（２．６２ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ）を加えた。同温で２０．５時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５６（２．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (18H, s), 1.91 (3H, s), 4.35-4.73 (2H, m), 5.13-5.14 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 9.8, 8.9 Hz), 8.19 (1H, ddd, J = 8.9, 3.6, 2.9 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 6.6, 2.9 Hz).
第九工程
化合物５６（２．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）に溶解し、エタノール（２１ｍＬ）、還元鉄（１．９９ｇ）を加えた。塩化アンモニウム（２．８５ｇ）を水（１０．５ｍＬ）に溶解した水溶液をこれに加え、６０℃にて９５分間撹拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルにて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物５７（１．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (18H, s), 1.88 (3H, s), 3.54 (2H, br s), 4.49 (2H, ddd, J = 80.2, 47.7, 8.8 Hz), 5.16-5.17 (1H, m), 6.52 (1H, dt, J = 8.5, 3.3 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 6.3, 3.3 Hz).
第十工程
化合物５７（１１０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、室温にて５−メトキシピラジン−２−カルボン酸アミド（４４．９ｍｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（４４．６ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２．９６ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（５５．８ｇ）を加えた。同温で４０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を用いてクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物５８（１３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (18H, s), 1.90 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.55 (2H, ddd, J = 80.7, 47.4, 8.9 Hz), 5.19-5.21 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 11.1, 9.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.5, 2.7 Hz), 8.08-8.09 (1H, m), 8.23 (1H, ddd, J = 9.0, 4.2, 2.7 Hz), 8.99 (1H, s), 9.58 (1H, s).
第十一工程
化合物５８（１３０ｍｇ）をギ酸（８４７μＬ）に溶解し、室温下で３．５時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物をヘキサン-酢酸エチル溶液を用いて固化させ濾取した。得られた白色固体をヘキサン-酢酸エチル溶液で洗浄し、風乾後、真空乾燥することにより化合物Ｉ−９１（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.32 (2H, br s), 4.47 (2H, ddd, J = 89.7, 47.4, 8.2 Hz), 5.22-5.23 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 11.2, 8.8 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.97 (1H, ddd, J = 8.8, 4.2, 3.0 Hz), 8.12-8.15 (1H, m), 8.99-9.00 (1H, m), 9.50 (1H, s).【００９５】
参考例１  化合物（ＩＩ−１）の合成
【化３２】
2012147763.tif 000034
第一工程
化合物(31)(465 mg)をトリフルオロ酢酸(10 ml)に溶解し、室温にてアニソール(557 mg)を加え、80℃で14時間撹拌した。反応液を室温に戻して、炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルを加えて水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物(32)(187 mg)を得た。
MS ; m/z 332 [M++H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.79 (3H, d, J = 1.1 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 2.7, 1.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.7, 3.9, 2.9 Hz).
第二工程
化合物(32)(21 mg)をテトラヒドロフラン(0.50 ml)に溶解し、室温にて二炭酸ジ-tert-ブチル(69 mg)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(4 mg)を加えた。同温で3時間撹拌した後、炭酸カリウム(26 mg)、水(0.25 ml)を加え、さらに2時間撹拌し、一晩静置した。反応液に酢酸エチルを加えて水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(0.50 ml)に溶解し、室温にて二炭酸ジ-tert-ブチル(69 mg)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(4 mg)を加えた。同温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(33)(37 mg)を得た。
MS ; m/z 636.6 [M++H]
第三工程
窒素雰囲気下、化合物(33)(80 mg)を酢酸エチル(3 ml)に溶解し、室温にてトルエンスルホン酸-1水和物(238 mg)を加え、同温で2日間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル(3 ml)を加え、上澄みを除去した。残渣を酢酸エチル/イソプロピルエーテル(1/1)溶液(2 ml)にて2度洗浄した後、ジクロロメタン(1 ml)にこれを溶解した。イソプロピルエーテル(3 ml)を加えて、上澄みを除去し、残渣を真空下乾燥させることにより、化合物(ＩＩ−１)(52 mg)を得た。【００９６】
参考例２  化合物（ＩＩ−２）の合成
【化３３】
2012147763.tif 000035
第一工程
化合物(34)(430mg)をテトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(2.5ml)および水(2.5ml)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(359mg)を加え、60度で4時間加熱撹拌した。反応終了後、水(10ml)を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、油状物質(319mg)を得た。得られた油状物質は精製することなく次の反応にそのまま用いた。
得られた油状物質(319mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、室温にてトリエチルアミン(0.225ml)および炭酸ジt-ブチル(0.301ml)を加え、24時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、化合物(35)(342mg)を得た。
MS ; m/z 402 [M++H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 1.57 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 18.0, 6.0 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.55 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 5.91 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
第二工程
化合物(35)(334mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、室温で1,3ジメチルバルビツール酸(779mg)を加えた。さらに脱気操作を行いPd(PPh3)4(96mg)を加え、4時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィーおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(36)(180mg)を得た。
MS ; m/z 322 [M++H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 9H), 1.62 (s, 3H), 5.52 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44(br, 1H).
第三工程
化合物(36)(128mg)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、室温でトシル酸一水和物(379mg)を加え、20時間撹拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物(ＩＩ−２)(137mg)を得た。
MS; m/z 222 [M++H]【００９７】
上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、ＲＴは保持時間（分）を表す。【００９８】
【表１−１】
2012147763.tif 000036
【００９９】
【表１−２】
2012147763.tif 000037
【０１００】
【表１−３】
2012147763.tif 000038
【０１０１】
【表１−４】
2012147763.tif 000039
【０１０２】
【表１−５】
2012147763.tif 000040
【０１０３】
【表１−６】
2012147763.tif 000041
【０１０４】
【表１−７】
2012147763.tif 000042
【０１０５】
【表１−８】
2012147763.tif 000043
【０１０６】
【表１−９】
2012147763.tif 000044
【０１０７】
【表１−１０】
2012147763.tif 000045
【０１０８】
【表１−１１】
2012147763.tif 000046
【０１０９】
【表１−１２】
2012147763.tif 000047
【０１１０】
【表１−１３】
2012147763.tif 000048
【０１１１】
【表１−１４】
2012147763.tif 000049
【０１１２】
【表１−１５】
2012147763.tif 000050
【０１１３】
【表１−１６】
2012147763.tif 000051
【０１１４】
【表１−１７】
2012147763.tif 000052
【０１１５】
【表１−１８】
2012147763.tif 000053
【０１１６】
【表１−１９】
2012147763.tif 000054
【０１１７】
【表１−２０】
2012147763.tif 000055
【０１１８】
【表１−２１】
2012147763.tif 000056
【０１１９】
【表１−２２】
2012147763.tif 000057
【０１２０】
【表１−２３】
2012147763.tif 000058
【０１２１】
【表１−２４】
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【０１２２】
【表１−２５】
2012147763.tif 000060
【０１２３】
【表１−２６】
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【０１２４】
【表１−２７】
2012147763.tif 000062
【０１２５】
【表１−２８】
2012147763.tif 000063
【０１２６】
【表１−２９】
2012147763.tif 000064
【０１２７】
【表１−３０】
2012147763.tif 000065
【０１２８】
【表１−３１】
2012147763.tif 000066
【０１２９】
【表１−３２】
2012147763.tif 000067
【０１３０】
【化３４】
2012147763.tif 000068
【０１３１】
以下の化合物も同様に合成できる。
【化３５】
2012147763.tif 000069
の組み合わせ（ａ，ｂ）が以下のいずれかである化合物。ただし、ａ１〜ａ７およびｂ1〜ｂ１０５は以下の基である。
【化３６】
2012147763.tif 000070
【０１３２】
【化３７】
2012147763.tif 000071
【０１３３】
【化３８】
2012147763.tif 000072
【０１３４】
【化３９】
2012147763.tif 000073
【０１３５】
(a,b)=(a1,b1),(a1,b2),(a1,b3),(a1,b4),(a1,b5),(a1,b6),(a1,b7),(a1,b8),(a1,b9),(a1,b10),(a1,b11),(a1,b12),(a1,b13),(a1,b14),(a1,b15),(a1,b16),(a1,b17),(a1,b18),(a1,b19),(a1,b20),(a1,b21),(a1,b22),(a1,b23),(a1,b24),(a1,b25),(a1,b26),(a1,b27),(a1,b28),(a1,b29),(a1,b30),(a1,b31),(a1,b32),(a1,b33),(a1,b34),(a1,b35),(a1,b36),(a1,b37),(a1,b38),(a1,b39),(a1,b40),(a1,b41),(a1,b42),(a1,b43),(a1,b44),(a1,b45),(a1,b46),(a1,b47),(a1,b48),(a1,b49),(a1,b50),(a1,b51),(a1,b52),(a1,b53),(a1,b54),(a1,b55),(a1,b56),(a1,b57),(a1,b58),(a1,b59),(a1,b60),(a1,b61),(a1,b62),(a1,b63),(a1,b64),(a1,b65),(a1,b66),(a1,b67),(a1,b68),(a1,b69),(a1,b70),(a1,b71),(a1,b72),(a1,b73),(a1,b74),(a1,b75),(a1,b76),(a1,b77),(a1,b78),(a1,b79),(a1,b80),(a1,b81),(a1,b82),(a1,b83),(a1,b84),(a1,b85),(a1,b86),(a1,b87),(a1,b88),(a1,b89),(a1,b90),(a1,b91),(a1,b92),(a1,b93),(a1,b94),(a1,b95),(a1,b96),(a1,b97),(a1,b98),(a1,b99),(a1,b100),(a1,b101),(a1,b102),(a1,b103),(a1,b104),(a1,b105),(a2,b1),(a2,b2),(a2,b3),(a2,b4),(a2,b5),(a2,b6),(a2,b7),(a2,b8),(a2,b9),(a2,b10),(a2,b11),(a2,b12),(a2,b13),(a2,b14),(a2,b15),(a2,b16),(a2,b17),(a2,b18),(a2,b19),(a2,b20),(a2,b21),(a2,b22),(a2,b23),(a2,b24),(a2,b25),(a2,b26),(a2,b27),(a2,b28),(a2,b29),(a2,b30),(a2,b31),(a2,b32),(a2,b33),(a2,b34),(a2,b35),(a2,b36),(a2,b37),(a2,b38),(a2,b39),(a2,b40),(a2,b41),(a2,b42),(a2,b43),(a2,b44),(a2,b45),(a2,b46),(a2,b47),(a2,b48),(a2,b49),(a2,b50),(a2,b51),(a2,b52),(a2,b53),(a2,b54),(a2,b55),(a2,b56),(a2,b57),(a2,b58),(a2,b59),(a2,b60),(a2,b61),(a2,b62),(a2,b63),(a2,b64),(a2,b65),(a2,b66),(a2,b67),(a2,b68),(a2,b69),(a2,b70),(a2,b71),(a2,b72),(a2,b73),(a2,b74),(a2,b75),(a2,b76),(a2,b77),(a2,b78),(a2,b79),(a2,b80),(a2,b81),(a2,b82),(a2,b83),(a2,b84),(a2,b85),(a2,b86),(a2,b87),(a2,b88),(a2,b89),(a2,b90),(a2,b91),(a2,b92),(a2,b93),(a2,b94),(a2,b95),(a2,b96),(a2,b97),(a2,b98),(a2,b99),(a2,b100),(a2,b101),(a2,b102),(a2,b103),(a2,b104),(a2,b105),(a3,b1),(a3,b2),(a3,b3),(a3,b4),(a3,b5),(a3,b6),(a3,b7),(a3,b8),(a3,b9),(a3,b10),(a3,b11),(a3,b12),(a3,b13),(a3,b14),(a3,b15),(a3,b16),(a3,b17),(a3,b18),(a3,b19),(a3,b20),(a3,b21),(a3,b22),(a3,b23),(a3,b24),(a3,b25),(a3,b26),(a3,b27),(a3,b28),(a3,b29),(a3,b30),(a3,b31),(a3,b32),(a3,b33),(a3,b34),(a3,b35),(a3,b36),(a3,b37),(a3,b38),(a3,b39),(a3,b40),(a3,b41),(a3,b42),(a3,b43),(a3,b44),(a3,b45),(a3,b46),(a3,b47),(a3,b48),(a3,b49),(a3,b50),(a3,b51),(a3,b52),(a3,b53),(a3,b54),(a3,b55),(a3,b56),(a3,b57),(a3,b58),(a3,b59),(a3,b60),(a3,b61),(a3,b62),(a3,b63),(a3,b64),(a3,b65),(a3,b66),(a3,b67),(a3,b68),(a3,b69),(a3,b70),(a3,b71),(a3,b72),(a3,b73),(a3,b74),(a3,b75),(a3,b76),(a3,b77),(a3,b78),(a3,b79),(a3,b80),(a3,b81),(a3,b82),(a3,b83),(a3,b84),(a3,b85),(a3,b86),(a3,b87),(a3,b88),(a3,b89),(a3,b90),(a3,b91),(a3,b92),(a3,b93),(a3,b94),(a3,b95),(a3,b96),(a3,b97),(a3,b98),(a3,b99),(a3,b100),(a3,b101),(a3,b102),(a3,b103),(a3,b104),(a3,b105),(a4,b1),(a4,b2),(a4,b3),(a4,b4),(a4,b5),(a4,b6),(a4,b7),(a4,b8),(a4,b9),(a4,b10),(a4,b11),(a4,b12),(a4,b13),(a4,b14),(a4,b15),(a4,b16),(a4,b17),(a4,b18),(a4,b19),(a4,b20),(a4,b21),(a4,b22),(a4,b23),(a4,b24),(a4,b25),(a4,b26),(a4,b27),(a4,b28),(a4,b29),(a4,b30),(a4,b31),(a4,b32),(a4,b33),(a4,b34),(a4,b35),(a4,b36),(a4,b37),(a4,b38),(a4,b39),(a4,b40),(a4,b41),(a4,b42),(a4,b43),(a4,b44),(a4,b45),(a4,b46),(a4,b47),(a4,b48),(a4,b49),(a4,b50),(a4,b51),(a4,b52),(a4,b53),(a4,b54),(a4,b55),(a4,b56),(a4,b57),(a4,b58),(a4,b59),(a4,b60),(a4,b61),(a4,b62),(a4,b63),(a4,b64),(a4,b65),(a4,b66),(a4,b67),(a4,b68),(a4,b69),(a4,b70),(a4,b71),(a4,b72),(a4,b73),(a4,b74),(a4,b75),(a4,b76),(a4,b77),(a4,b78),(a4,b79),(a4,b80),(a4,b81),(a4,b82),(a4,b83),(a4,b84),(a4,b85),(a4,b86),(a4,b87),(a4,b88),(a4,b89),(a4,b90),(a4,b91),(a4,b92),(a4,b93),(a4,b94),(a4,b95),(a4,b96),(a4,b97),(a4,b98),(a4,b99),(a4,b100),(a4,b101),(a4,b102),(a4,b103),(a4,b104),(a4,b105),(a5,b1),(a5,b2),(a5,b3),(a5,b4),(a5,b5),(a5,b6),(a5,b7),(a5,b8),(a5,b9),(a5,b10),(a5,b11),(a5,b12),(a5,b13),(a5,b14),(a5,b15),(a5,b16),(a5,b17),(a5,b18),(a5,b19),(a5,b20),(a5,b21),(a5,b22),(a5,b23),(a5,b24),(a5,b25),(a5,b26),(a5,b27),(a5,b28),(a5,b29),(a5,b30),(a5,b31),(a5,b32),(a5,b33),(a5,b34),(a5,b35),(a5,b36),(a5,b37),(a5,b38),(a5,b39),(a5,b40),(a5,b41),(a5,b42),(a5,b43),(a5,b44),(a5,b45),(a5,b46),(a5,b47),(a5,b48),(a5,b49),(a5,b50),(a5,b51),(a5,b52),(a5,b53),(a5,b54),(a5,b55),(a5,b56),(a5,b57),(a5,b58),(a5,b59),(a5,b60),(a5,b61),(a5,b62),(a5,b63),(a5,b64),(a5,b65),(a5,b66),(a5,b67),(a5,b68),(a5,b69),(a5,b70),(a5,b71),(a5,b72),(a5,b73),(a5,b74),(a5,b75),(a5,b76),(a5,b77),(a5,b78),(a5,b79),(a5,b80),(a5,b81),(a5,b82),(a5,b83),(a5,b84),(a5,b85),(a5,b86),(a5,b87),(a5,b88),(a5,b89),(a5,b90),(a5,b91),(a5,b92),(a5,b93),(a5,b94),(a5,b95),(a5,b96),(a5,b97),(a5,b98),(a5,b99),(a5,b100),(a5,b101),(a5,b102),(a5,b103),(a5,b104),(a5,b105),(a6,b1),(a6,b2),(a6,b3),(a6,b4),(a6,b5),(a6,b6),(a6,b7),(a6,b8),(a6,b9),(a6,b10),(a6,b11),(a6,b12),(a6,b13),(a6,b14),(a6,b15),(a6,b16),(a6,b17),(a6,b18),(a6,b19),(a6,b20),(a6,b21),(a6,b22),(a6,b23),(a6,b24),(a6,b25),(a6,b26),(a6,b27),(a6,b28),(a6,b29),(a6,b30),(a6,b31),(a6,b32),(a6,b33),(a6,b34),(a6,b35),(a6,b36),(a6,b37),(a6,b38),(a6,b39),(a6,b40),(a6,b41),(a6,b42),(a6,b43),(a6,b44),(a6,b45),(a6,b46),(a6,b47),(a6,b48),(a6,b49),(a6,b50),(a6,b51),(a6,b52),(a6,b53),(a6,b54),(a6,b55),(a6,b56),(a6,b57),(a6,b58),(a6,b59),(a6,b60),(a6,b61),(a6,b62),(a6,b63),(a6,b64),(a6,b65),(a6,b66),(a6,b67),(a6,b68),(a6,b69),(a6,b70),(a6,b71),(a6,b72),(a6,b73),(a6,b74),(a6,b75),(a6,b76),(a6,b77),(a6,b78),(a6,b79),(a6,b80),(a6,b81),(a6,b82),(a6,b83),(a6,b84),(a6,b85),(a6,b86),(a6,b87),(a6,b88),(a6,b89),(a6,b90),(a6,b91),(a6,b92),(a6,b93),(a6,b94),(a6,b95),(a6,b96),(a6,b97),(a6,b98),(a6,b99),(a6,b100),(a6,b101),(a6,b102),(a6,b103),(a6,b104),(a6,b105),(a7,b1),(a7,b2),(a7,b3),(a7,b4),(a7,b5),(a7,b6),(a7,b7),(a7,b8),(a7,b9),(a7,b10),(a7,b11),(a7,b12),(a7,b13),(a7,b14),(a7,b15),(a7,b16),(a7,b17),(a7,b18),(a7,b19),(a7,b20),(a7,b21),(a7,b22),(a7,b23),(a7,b24),(a7,b25),(a7,b26),(a7,b27),(a7,b28),(a7,b29),(a7,b30),(a7,b31),(a7,b32),(a7,b33),(a7,b34),(a7,b35),(a7,b36),(a7,b37),(a7,b38),(a7,b39),(a7,b40),(a7,b41),(a7,b42),(a7,b43),(a7,b44),(a7,b45),(a7,b46),(a7,b47),(a7,b48),(a7,b49),(a7,b50),(a7,b51),(a7,b52),(a7,b53),(a7,b54),(a7,b55),(a7,b56),(a7,b57),(a7,b58),(a7,b59),(a7,b60),(a7,b61),(a7,b62),(a7,b63),(a7,b64),(a7,b65),(a7,b66),(a7,b67),(a7,b68),(a7,b69),(a7,b70),(a7,b71),(a7,b72),(a7,b73),(a7,b74),(a7,b75),(a7,b76),(a7,b77),(a7,b78),(a7,b79),(a7,b80),(a7,b81),(a7,b82),(a7,b83),(a7,b84),(a7,b85),(a7,b86),(a7,b87),(a7,b88),(a7,b89),(a7,b90),(a7,b91),(a7,b92),(a7,b93),(a7,b94),(a7,b95),(a7,b96),(a7,b97),(a7,b98),(a7,b99),(a7,b100),(a7,b101),(a7,b102),(a7,b103),(a7,b104),(a7,b105)。【０１３６】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの本発明化合物((DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D  systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3.5時間反応させた。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート  TBPCOOH  mono  SMP（CIS  bio  international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50mmol/L酢酸ナトリウムpH5.0、0.008%  Triton  X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150mmol/L  K2HPO4-KH2PO4  pH7.0、0.008  %  Triton  X-100、0.8mol/L  KF)に溶解した8.0μg/mlのストレプトアビジン-XL665(CIS  bio  international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて４５分間静置した。その後、蛍光強度（励起波長320nm、測定波長620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin  Elmer  life  sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000xカウント665/カウント620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。
化合物Ｉ−２：IC50値０．００５３μmol/L
化合物Ｉ−４：IC50値０．０１０６μmol/L
化合物Ｉ−８：IC50値０．０１０３μmol/L
化合物Ｉ−１１：IC50値０．０６４μmol/L
化合物Ｉ−１、３、５、９〜１０、１２〜１９、２１〜２４、２７〜４３、４５、４６、４８〜５２、５４〜６８、７０〜８０、８３〜１０１、１０３、１０６〜１０９、１１３、１１６、１２８、１３０〜１３６、１４２、１４３、１４４および１４６〜１７０もIC50値が１μmol/L以下であった。【０１３７】
（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105  セル/mLに調整し、1ウェルあたり150μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養する。その後、本発明化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2μl/50μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加する。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200μlとなる。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定する。
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；CIS bio international社）を10μlと、培養上清10μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置する。その後、蛍光強度（励起波長  337nm、測定波長620nmおよび665nm）を蛍光マイクロプレートリーダー（Artemis K-101；古野電気社）を用いて測定する。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000xカウント  665/カウント  620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出する。
以下の化合物はIC50値が１μmol/L以下であった。
Ｉ−６、７、２６、４４、８１、８２、１２５および１２９。【０１３８】
（試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｌ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の４倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０mmol/L  ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。【０１３９】
（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。【０１４０】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０１４１】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。【０１４２】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
化合物Ｉ−１：（−）【０１４３】
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。【０１４４】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０１４５】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光プレートリーダーで、ヒドロキシトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、４’−ヒドロキシメフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール代謝物（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０１４６】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
化合物Ｉ−９：５種＞２０μＭ【０１４７】
（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ）
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０  ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加し、ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド  ＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０１４８】
（試験例７−１：溶解性試験）
本発明化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２  ｐｏｉｎｔｓ）を媒体（ＪＰ−Ｉ、ＪＰ−ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３〜４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
化合物Ｉ−５：Ｈｉｇｈ（ＪＰ−ＩＩ）
（試験例７−２：溶解性試験）
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。【０１４９】
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。【０１５０】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ  タンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
化合物Ｉ−８：９９％【０１５１】
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長のリスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。【０１５２】
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ，Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。【０１５３】
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器に溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとする）、溶出試験第2液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／溶出試験第2液（ＴＣＡ１．０８ｇに溶出試験第2液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０１５４】
（試験例１１：ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスまたはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
化合物Ｉ−１６：９８．３％【０１５５】
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。【０１５６】
（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。【０１５７】
（試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験）
ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェルの片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出した後、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥＲ値を比較し、本発明化合物がＰ−ｇｐ基質であるか否かを判断する。【０１５８】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１５９】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１６０】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１６１】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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2012147763.tif 000079
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