(57)【要約】  経皮吸収促進剤は、リポペプチド化合物またはその塩を含有する。この経皮吸収促進剤は、ｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０の生理活性成分の静置型フランツセルを用いた試験での皮膚透過率を、リポペプチド化合物またはその塩１重量％あたり、リポペプチド化合物またはその塩未添加の場合に比べて、例えば、２倍以上に促進できる。前記リポペプチド化合物は、例えば、下記式（１）：2012096276.tif 000007で表されるサーファクチンである。
2012096276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポペプチド化合物またはその塩を含有することを特徴とする経皮吸収促進剤。
【請求項２】
ｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０の生理活性成分の静置型フランツセルを用いた試験での皮膚透過率を、リポペプチド化合物またはその塩１重量％あたり、リポペプチド化合物またはその塩未添加の場合に比べて２倍以上に促進する請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】
リポペプチド化合物が、下記式（１）：
【化１】
2012096276.tif 000006
（式中、＊は光学活性点を表す。Ｘは、ロイシン、イソロイシン、バリン、から選ばれるアミノ酸を表し、Ｒは、炭素数９〜１３の直鎖アルキル基、及び分岐アルキル基を表す。Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、置換されていても良いアミンを表す。）で表されるサーファクチンであることを特徴とする請求項１または２に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収促進剤とｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０の生理活性成分とを含有し、前記経皮吸収促進剤中のリポペプチド化合物またはその塩が、前記生理活性成分１重量部に対して、０．１〜１００重量部であることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項５】
ｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０の生理活性成分にリポペプチド化合物またはその塩を混ぜる生理活性物質の経皮吸収促進方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポペプチド化合物を含有する経皮吸収促進剤、及び生理活性成分の経皮吸収性を向上させた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物に対して有用な効果を示す生理活性成分の投与方法としては、経口、注射、経皮などの方法が一般的に知られており、目的等に応じて最適な方法が選択される。例えば、経皮投与は、皮膚に接触させるだけでよく、簡便であること、皮膚が生理活性成分の目的作用部位である場合に直接投与できることなどから、広く利用されている。しかし、皮膚は本来の役割として異物の進入を防ぐバリヤ機能を持つため、生理活性成分の透過性（経皮吸収性）が不十分な場合がある。そこで、様々な経皮吸収促進法の検討がなされている。【０００３】
経皮吸収を促進させる方法として、例えば生理活性成分の浸透性を向上させる経皮吸収促進剤を使用する方法があり、経皮吸収促進剤としては、例えば、糖変性直鎖状シリコーンが挙げられる（特許文献１）。また、乳化剤により経皮吸収が促進されることが報告されており、例えばショ糖脂肪酸エステルを経皮吸収促進剤として用いた例がある（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−１８９３５２号公報
【特許文献２】特開２００３−２３８４４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、これらの従来の経皮吸収促進剤を用いても、生理活性成分の経皮吸収を十分に促進できるとは言い難い。また、経皮吸収促進剤は皮膚に直接触れるものであるため、経皮吸収促進剤の基本性能として、低皮膚刺激性が求められる。
本発明の課題は、低皮膚刺激性であって、生理活性成分の経皮吸収を十分に促進できる経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記課題に基づき鋭意検討を行った結果、リポペプチド系化合物が、所定の生理活性成分の経皮吸収を著しく促進する効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。【０００７】
即ち、本発明は、リポペプチド化合物またはその塩を含有することを特徴とする経皮吸収促進剤に関する。この経皮吸収促進剤は、リポペプチド化合物またはその塩１重量％あたりの生理活性成分（ｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０）の皮膚透過率が、静置型フランツセルを用いた試験において、リポペプチド化合物またはその塩未添加区の場合に比べて２倍以上に促進する。前記リポペプチド化合物は、好ましくは下記式（１）：
【化１】
2012096276.tif 000003
（式中、＊は光学活性点を表す。Ｘは、ロイシン、イソロイシン、バリン、から選ばれるアミノ酸を表し、Ｒは、炭素数９〜１３の直鎖アルキル基、及び分岐アルキル基を表す。Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、置換されていても良いアミンを表す。）で表されるサーファクチンである。【０００８】
本発明には、この経皮吸収促進剤と、ｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０の生理活性成分とを含有する皮膚外用剤についても含まれる。前記経皮吸収促進剤中のリポペプチド化合物またはその塩は、前記生理活性成分１重量部に対して、０．１〜１００重量部である。
また本発明には、ｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０の生理活性成分にリポペプチド化合物またはその塩を混ぜる生理活性物質の経皮吸収促進方法も含まれる。
【発明の効果】
【０００９】
リポペプチド化合物またはその塩は、特定の生理活性物質に対して、選択的に皮膚への浸透性向上効果を示す。そのため、前記リポペプチド化合物またはその塩を含有する経皮吸収促進剤は、特に、生理活性物質の皮膚への選択的吸収に有効に利用することが可能である。本発明の経皮吸収促進剤は、生理活性物質を皮膚内に透過・吸収させる目的で使用され、医薬品、化粧品、医薬部外品等の皮膚外用剤に好適に利用される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明について、以下に詳述する。
【００１１】
本発明にかかる経皮吸収促進剤は、リポペプチド化合物またはその塩を含有する。
【００１２】
リポペプチド化合物としては、例えば、微生物により生産される天然のリポペプチド化合物が挙げられ、これらはバイオサーファクタントと呼ばれる化合物群の一種である。なお、リポペプチド化合物は、天然生産物に限られず、化学構造が同じである限り、化学合成法によって得られるものなどの他の由来物も同様に使用できる。
【００１３】
リポペプチド化合物またはその塩は、ラット皮膚または培養ヒト皮膚モデルを用いた、静置型フランツセルによる皮膚透過性試験において、ｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０（好ましくは−４．０〜１．０であり、より好ましくは−３．０〜１．０であり、さらに好ましくは−３．０〜０、特に好ましくは、−２．０〜０）の生理活性成分の皮膚透過率を促進し得るものが好ましい。前記試験は、リポペプチド化合物またはその塩：０〜２重量％、生理活性成分：１重量％、グリセリン：１０重量％、水：残余からなる試料を用いて行うことができ、リポペプチド化合物またはその塩を１〜２重量％用いた時の生理活性成分の皮膚透過率は、リポペプチド化合物またはその塩１重量％あたり、リポペプチド化合物またはその塩未添加の場合に比べて１．０５倍以上、好ましくは１．５倍以上、より好ましくは２倍以上に促進される。ここで、ｌｏｇＰ値とは、物質の親水性又は疎水性を表す指標であって、Chemical Review vol71(6), 525(1971)などで定義されているように、オクタノール相および水相間の物質（生理活性成分）の分配係数の常用対数値である。尚、ｌｏｇＰ値は、計算用ソフトウェア（例えば、Cambridgesoft社製の「ＣＳ  Ｃｈｅｍ３Ｄ  ｖｅｒ．９．０」（商品名））を用いることにより、算出することができる。
【００１４】
このようなリポペプチド化合物としては、具体的には、バチラス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）等のバチルス属細菌により生産されるバイオサーファクタントが挙げられ、好ましい例としてサーファクチンまたはその塩及びその類縁化合物の塩が挙げられる。
【００１５】
ここで、サーファクチンまたはその塩は、下記式（１）：
【００１６】
【化２】
2012096276.tif 000004
【００１７】
で表される。
【００１８】
式（１）中、＊は光学活性点を表す。またＬ−ＬｅｕはＬ−ロイシンを、Ｄ−ＬｅｕはＤ−ロイシンを、Ｌ−ＶａｌはＬ−バリンを表す。
【００１９】
Ｘは、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、およびＬ−バリンから選ばれる、いずれか１種のアミノ酸を表す。
【００２０】
Ｒは、炭素数９〜１３の直鎖アルキル基または分岐アルキル基を表す。
【００２１】
ここで、炭素数９〜１３の直鎖アルキル基としては、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基が挙げられる。また、炭素数９〜１３の分岐アルキル基としては、例えば、７−メチルオクチル基、８−メチルノニル基、９−メチルデシル基、１０−メチルウンデシル基、１１−メチルドデシル基、６−メチルオクチル基、７−メチルノニル基、８−メチルデシル基、９−メチルウンデシル基、１０−メチルドデシル基などが挙げられる。
【００２２】
これら直鎖又は分岐アルキル基は、１または２以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、アミノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、アリール基、アルカノイル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２３】
Ｍは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、置換されていてもよいアミン（置換されていてもよいアンモニウムを含む）などを表し、サーファクチンと塩を形成するものであれば特に限定されるものではない。
【００２４】
ここで、アルカリ金属とは、特に限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウムなどを表す。
【００２５】
アルカリ土類金属とは、特に限定されないが、ベリリウム、マグネシウム、カルシウムなどを表す。
【００２６】
アミンは、サーファクチンのカルボン酸と反応することで前記Ｍになるものであれば特に限定されず、置換されていても良い。このようなアミンとしては、アンモニア（Ｍとしてはアンモニウムになる）の他、一置換アミン（ＭとしてはＲＮ(+)Ｈ3などの一置換アンモニウムになる）、二置換アミン（Ｍとしては二置換アンモニウムになる）、および三置換アミン（Ｍとしては三置換アンモニウムになる）が挙げられ、前記Ｍには四置換アンモニウムなども含まれる。アミンの置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、メチルベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基、フェニル基、トルイル基、キシリル基等のアリール基、等の有機基が挙げられる。アミンとしては、より具体的には、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−エチルアニリン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。これらの有機基は、更に１または２以上の置換基で置換されていても良い。
好ましいＭは、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、特にナトリウムである。
【００２７】
本発明の経皮吸収促進剤は、生理活性物質を皮膚内に透過・吸収させる目的で使用される医薬品や、化粧品、医薬部外品等の皮膚外用剤に好適に利用される。本願において、生理活性成分とは、生物に対して生理作用ないしは薬理作用を発現し、消炎効果や、代謝活性効果、皮膚状態改善効果などを示す物質を意味する。
【００２８】
本発明の経皮吸収促進剤のリポペプチド化合物またはその塩以外の成分としては、特に限定されるものではなく、医薬品や、化粧品、医薬部外品等に一般的に使用される成分を含有していてもよい。
【００２９】
本発明にかかる皮膚外用剤は、前記経皮吸収促進剤とｌｏｇＰ値が−５．５〜１．０の生理活性物質を含有する。本発明にかかる経皮吸収促進剤は、このような生理活性物質に対して、選択的に皮膚への浸透性向上効果を示す。生理活性物質としては、好ましくは、ｌｏｇＰ値が−４．０〜１．０であり、より好ましくは−３．０〜１．０であり、さらに好ましくは−３．０〜０であり、特に好ましくは、−２．０〜０である。
【００３０】
生理活性成分としては、例えば、美白剤、抗老化剤、抗酸化剤、保湿剤、育毛剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸類などが挙げられる。
【００３１】
これらの生理活性成分としては、具体的には、アルブチン及びその誘導体、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体（アスコルビン酸リン酸塩など）、ハイドロキノン及びその誘導体、グルタチオン及びその誘導体、胎盤抽出物、パントテン酸及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、システイン及びその誘導体、エラグ酸及びその誘導体、ルシノールなどのレゾルシン誘導体、カミツレエキス、カンゾウ抽出物などの植物抽出物等、スーパーオキサイドディスムターゼ及びその誘導体、マンニトール及びその誘導体、ベータカロチン等のカロテノイド類、アスタキサンチン及びその誘導体、ルチン及びその誘導体、ビリルビン及びその誘導体、コレステロール及びその誘導体、トリプトファン及びその誘導体、ヒスチジン及びその誘導体、クエルセチンやクエルシトリンなどのフラボノイド類、カテキン及びその誘導体、没食子酸及びその誘導体、レチノイン酸、レチノール、トレチノインなどのビタミンＡ及びその誘導体、トコフェロール、トコトリエノールなどのビタミンＥおよびその誘導体、カイネチン及びその誘導体、セサミン及びその誘導体、α−リポ酸及びその誘導体、コエンザイムＱ１０及びその誘導体（還元型コエンザイムＱ１０など）、エリソルビン酸及びその誘導体、BHT（ジ-n-ブチルヒドロキシトルエン）及びその誘導体、BHA（ブチルヒドロキシアニソール）及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウムなどのグリチルリチン酸塩など）、チオタウリン及びその誘導体、尿素及びその誘導体、グリセリン及びその誘導体、キシリトール及びその誘導体、エリスリトール及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体（例えば、サリチル酸塩及び４−メトキシサリチル酸等）、ニコチン及びその誘導体、ニコチン酸及びその誘導体（例えば、ニコチン酸塩及びニコチン酸アミド等）、ヒドロキシプロリン及びその誘導体、セリン及びその誘導体、グルタミン酸及びその誘導体（例えば、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸、ピログルタミン酸塩、L-テアニン等）、トリメチルグリシン及びその誘導体、アルギニン及びその誘導体、アラニン及びその誘導体、アデノシン及びその誘導体、ｔ−ＡＭＣＨＡ及びその誘導体、リノール酸Ｓ及びその誘導体、イソフラボン等の植物性女性ホルモン様成分、グラブリジン及びその誘導体、マグノリグナン及びその誘導体、ミノキシジル及びその誘導体、フィナステリド及びその誘導体、フラバノン類、塩化カルプロニウム及びその誘導体、サイトプリン・ペンタデカン及びその誘導体、ケトコナゾール及びその誘導体、セファランチン及びその誘導体、抗菌性ゼオライト、タンニン酸及びその誘導体、白金ナノコロイド、フェルラ酸及びその誘導体、フラーレン及びその誘導体、ベンゾフェノン及びその誘導体、1-メチロール-5,5-ジメチルヒダントイン及びその誘導体、ラクトフェリン、D-アミノ酸及びその誘導体、オリゴ糖及びその誘導体、核酸及びその誘導体、D-グルコサミン及びその誘導体（例えば、キチン・キトサンなど）、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びその誘導体；ジプロピレングリコール及びその誘導体、セラミド及びその誘導体、ソルビトール及びその誘導体、トレハロース及びその誘導体、ヒアルロン酸及びその誘導体、1,3-ブチレングリコール及びその誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル及びその誘導体、マルチトール及びその誘導体、ラフィノース及びその誘導体、アルギン酸及びその誘導体、カフェイン及びその誘導体、カルボキシビニルポリマー及びその誘導体、キサンタンガム及びその誘導体、ヒドロキシエチルセルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン及びその誘導体、ケラチン蛋白分解物及びその誘導体、シルク蛋白分解物及びその誘導体、アゼライン酸及びその誘導体、γ-アミノ酪酸及びその誘導体、アラントイン及びその誘導体、γ-オリザノール及びその誘導体、L-カルニチン及びその誘導体、β-1,3-グルカン及びその誘導体、ビオチン及びその誘導体、ピリドキシン塩酸塩及びその誘導体、フコイダン、プロポリス、ローヤルゼリーなどが挙げられる。
【００３２】
皮膚外用剤における生理活性成分の配合量は、治療等に有効な生理活性濃度であれば、特に制限なく使用することができる。
【００３３】
皮膚外用剤に含まれるリポペプチド化合物またはその塩の量は、生理活性成分の種類によって適宜調整する。生理活性成分を効率よく皮膚に浸透させる観点からは、リポペプチド化合物またはその塩が、生理活性成分１重量部に対して０．１〜１００重量部含まれるようにするのが好ましい。より好ましくは、０．１〜１０重量部である。
【００３４】
皮膚外用剤には、経皮吸収促進剤および生理活性成分以外に、通常、皮膚外用剤に用いられているものを特に制限なく使用することができる。ここで、皮膚外用剤とは、例えば、美白皮膚外用剤、老化防止型皮膚外用剤、しわとり用皮膚外用剤、脱毛剤、パップ剤、消炎剤、抗炎症薬、育毛剤などが挙げられる。皮膚外用剤の剤型は特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、ローション、エッセンス、ムース、スプレー、ジェル、粉末、油性皮膚外用剤等が挙げられる。
【００３５】
皮膚外用剤に用いられるその他成分としては、例えば、多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、植物油、高級脂肪酸、高級アルコール、等の油分、クエン酸、乳酸等の有機酸類、界面活性剤類、顔料、染料、防腐剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料、等が挙げられる。
【００３６】
本発明の皮膚外用剤は、対象となる適用部位に、症状などに応じて、適量を接触（塗布など）させればよい。また、接触（塗布）回数も特に制限されず、例えば、一日に１回以上接触（塗布）すればよい。
【実施例】
【００３７】
以下に本発明の具体的な実施例を示す。しかし、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。【００３８】
（実施例１〜１３及び比較例１：サーファクチンナトリウム添加区）
静置型フランツセル（拡散有効膜面積約１．７７cm2）を用いて、各生理活性成分の皮膚透過性試験を行った。マグネチックスターラーの回転子を入れたフランツセルのレセプター槽（容量約１０ｍＬ）に、レセプター液（生理食塩水／エタノール＝１０／１）を満たした。ラット皮膚（適用実施例には表１中の皮膚欄に「ａ」と記載）または培養ヒト皮膚モデル（東洋紡績社製「ＴＥＳＴＳＫＩＮ」（商標）。適用実施例には表１中の皮膚欄に「ｂ」と記載）を、フランツセルのジョイント部にセットし、フランツセルのジャケット内を３７℃に保った。ドナー槽（容量約１０ｍＬ）に生理活性成分を含む試料０．７ｍＬを入れ、試験を開始した。前記試料の組成は、サーファクチンＮａ：２重量％（ラット皮膚「ａ」の場合）又は１ｗｔ％（培養ヒト皮膚モデル「ｂ」の場合）、生理活性成分：１重量％、グリセリン：１０重量％、水：残余である。レセプター液をサンプリングし、皮膚を透過した生理活性成分の量（Ｗ１）を表１に記載の分析条件にて定量した。【００３９】
（上記実施例１〜１３及び比較例１のコントロール：サーファクチンナトリウム未添加区）
サーファクチンナトリウムを未添加にする以外は実施例１〜１３及び比較例１と同様の試験（コントロール）を実施し、皮膚を透過した生理活性成分の量（Ｗ２）を定量した。
なお下記表中、分析条件Ｉ〜ＩＩＩは、それぞれ、以下の内容を指す。
分析条件Ｉ：ＨＰＬＣ（装置：島津製作所社製２０Ａシリーズ、カラム：ナカライテスク社製  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）ＡＲ２（４.６ｍｍ ｉ.ｄ.×２５０ｍｍ）、カラム温度：３０℃、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、移動相：０．１重量％リン酸水溶液／アセトニトリル＝９８／２（体積比）から４０／６０（体積比）へのグラジエント、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）
分析条件ＩＩ：ＨＰＬＣ（装置：島津製作所社製２０Ａシリーズ、カラム：ナカライテスク社製  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）ＨＩＬＩＣ（４.６ｍｍｉ.ｄ.×２５０ｍｍ）、カラム温度：３０℃、検出：ＲＩ、移動相：１００ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝３０／７０（体積比）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）
分析条件ＩＩＩ：ＨＰＬＣ（装置：島津製作所社製２０Ａシリーズ、カラム：資生堂社製  Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ（商品名）ＳＣＸ（４.６ｍｍｉ.ｄ.×２５０ｍｍ）、カラム温度：３０℃、検出：荷電子化粒子検出器、移動相：２重量％トリフルオロ酢酸水溶液、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）
表１に、試験開始２４時間後における各生理活性成分の添加効果を示す。なお、表１中の「添加効果」とは、（サーファクチンＮａ添加区における生理活性成分の透過量（Ｗ１））／（サーファクチンＮａ未添加区における生理活性成分の透過量（Ｗ２））である。促進倍率とは、前記添加効果／サーファクチンＮａ添加区におけるサーファクチンＮａ濃度（重量％）である。また、表中のｌｏｇＰ値はＣＳ  Ｃｈｅｍ３Ｄ（商品名）ｖｅｒ．９．０を用いて求められた、各生理活性成分の計算値である。具体的には、上記関連ソフトウェアであるＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ（商品名）で各生理活性成分の化学構造式を描き、上記Ｃｈｅｍ３Ｄ（商品名）に読み込ませることで、ｌｏｇＰ値を求めた。【００４０】
【表１】
2012096276.tif 000005
【００４１】
表からわかるように、ｌｏｇＰ値が２以下の生理活性成分については、サーファクチンＮａを添加することにより、未添加の場合の１．０５倍以上（サーファクチンＮａ１重量％当たり）の促進倍率が確認され、５倍以上（特に１０倍以上）の効果が認められた成分もあった。一方で、ｌｏｇＰ値が２を超える生理活性成分については、生理活性成分は透過しなかった。【００４２】
以上のように、サーファクチンＮａを用いた場合、経皮吸収促進剤を用いない場合と比べて、大幅な経皮吸収促進効果が認められた。サーファクチンＮａを用いた場合、ほとんどの生理活性成分について、概ね１／３以下の成分使用量で、サーファクチンＮａを用いない場合と同程度の生理活性成分を皮膚に浸透させることが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の経皮吸収促進剤は、種々の生理活性成分と組み合わせることにより、皮膚外用剤（美白皮膚外用剤、老化防止型皮膚外用剤、しわとり用皮膚外用剤、脱毛剤、パップ剤、消炎剤、抗炎症薬、育毛剤など）に利用できる。
【国際調査報告】
2012096276.tif 000008
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2012096276.tif 000013