(57)【要約】  β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基を有する不斉炭素であるβ−ラクタム化合物及びその製造方法、並びに前記β−ラクタム化合物の製造中間体及びその製造方法が提供される。式：2012157504.tif 000053（Ｒ1は鎖状アルキル基、環状アルキル鎖、アリール基又はアラルキル基、Ｒ2はアルキル基、アリール基又はアラルキル基、Ｒ3はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、メトキシメチル基又はｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基又はハロゲン原子、Ｅ1及びＥ2は水素原子、アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はニトリル基を示す）で表わされるβ−ラクタム化合物及びその製造方法並びに当該β−ラクタム化合物の製造中間体及びその製造方法。
2012157504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012157504.tif 000046
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるβ−ラクタム化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
2012157504.tif 000047
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物を式：Ｍ2ＣＯ3（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることを特徴とする式：
【化３】
2012157504.tif 000048
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされるβ−ラクタム化合物の製造方法。
【請求項３】
式：
【化４】
2012157504.tif 000049
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物。
【請求項４】
式：
【化５】
2012157504.tif 000050
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基を示す）
で表わされる化合物と、式：
【化６】
2012157504.tif 000051
（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、Ｘ2は水酸基またはハロゲン原子を示す）
を反応させることを特徴とする式：
【化７】
2012157504.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされる化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−ラクタム化合物およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、β−ラクタム環上の隣接する炭素原子がそれぞれ４個の異なる置換基で置換されているβ−ラクタム化合物およびその製造方法、ならびに当該β−ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法に関する。本発明のβ−ラクタム化合物は、種々の生理活性物質への誘導体化が期待されるものである。また、本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体は、前記β−ラクタム化合物に有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
β−ラクタム化合物は、抗菌剤の基本骨格として、また開環によるβ−アミノ酸の前駆体として用いられており、医薬品の出発物質として重要な化合物である。β−ラクタム化合物のなかでも特に、四置換炭素含有β−ラクタム化合物は、ペプチドミミックを合成する際にも用いられており、その特異な性質に興味が持たれている。【０００３】
β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がいずれも四置換されているβ−ラクタム化合物の製造方法としては、例えば、
（１）ケテンとイミンとをシュタウディンガー(Staudinger)−ケテン環化反応させることにより、前記β−ラクタム化合物を製造する方法、
（２）α−ケトアミドの固相状態における光環化反応によって前記β−ラクタム化合物を製造する方法
などが知られている。【０００４】
前記（１）の方法では、ケテンの生成に（ａ）酸塩化物と塩基による脱ハロゲン化水素反応、（ｂ）α−ハロ酸塩化物と亜鉛や銅を用いた脱ハロゲン化反応、（ｃ）シクロブタノンの熱または光による開環、（ｄ）α−ジアゾケトンのウルフ（Ｗｏｌｆｆ）転位などが用いられている。しかし、いずれの方法でも、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がいずれも異なる置換基で四置換されているβ−ラクタム化合物を製造することができない。【０００５】
前記（２）の方法では、アリール基にアミノ酸由来の不斉補助基が導入されたＮ,Ｎ−ジイソプロピル−２−アリール−２−オキソアセトアミドを用いることにより、４,４−ジメチル−３−アリール−３−ヒドロキシアゼチジンを収率９８％、光学純度９９％ｅｅで製造することができることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、この４,４−ジメチル−３−アリール−３−ヒドロキシアゼチジンは、不斉四置換炭素を１つしか有しないうえに窒素原子上にイソプロピル基を持つ基質の例しかないため、基質の一般性に乏しい。【０００６】
そこで、本発明者らは、前記方法とはまったく異なる方法で四置換炭素含有複素環を製造することについて研究を重ね、今日に至るまで、安価でかつ大量で入手可能な不斉源であるα−アミノ酸誘導体から生成するキラルエノラートを活用した不斉記憶型反応を多数報告している。それらのなかで、本発明者らは、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ四置換不斉炭素および三置換不斉炭素であるピペリジン誘導体を９７％ｅｅの光学純度で製造することができることを見出している（例えば、非特許文献２参照）。このピペリジン誘導体は、式：【０００７】
【化１】
2012157504.tif 000003
【０００８】
で表わされるように反応させることによって製造することができる。前記反応は、式：【０００９】
【化２】
2012157504.tif 000004
【００１０】
で表わされる軸性不斉エノラートＡを経由して進行すると考えられていることから、キラル触媒や不斉補助基などの外部不斉源を利用することなく不斉誘導が可能となる。この反応は、５員環および６員環含窒素複素環の構築に威力を発揮している。【００１１】
しかし、従来の不斉記憶型分子内共役付加反応では、キラルエノラートＡの生成にカリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基を使用するので、厳密な無水および低温条件を必要とするため、ピペリジン誘導体を大量で製造する際に支障をきたすことが懸念される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Natarajan, A.; Wang, K.; Ramamurthy, V.; Scheffer, J. R.; Patrick, B. Org. Lett. 2002, 4, 1443-1446
【非特許文献２】Kawabata, T. et al. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1609-1611
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、前記従来技術に鑑みて鋭意研究を重ねたところ、式：【００１４】
【化３】
2012157504.tif 000005
【００１５】
で表わされるように、弱塩基をβ−ラクタムの合成を行なう基質１に作用させた場合、低濃度で軸性不斉エノラートＢが生成し、さらに軸性不斉エノラートＢの共役付加環化反応により、β−ラクタムエノラートＣが生成することが見出された。【００１６】
しかし、生成するβ−ラクタムエノラートＣは、置換基の立体障害と環歪みのため、逆反応が進行する。この逆反応は、反応進行の遅延やキラルエノラートＢのラセミ化をもたらすため、目的化合物２の光学純度の低下を招くとともに、エノラートＢおよびβ−ラクタムエノラートＣは、いずも活性中間体であるため、分子間反応などの副反応が進行するおそれがある。【００１７】
そこで、本発明者らは、さらに鋭意研究を重ねた結果、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ−ラクタム化合物を安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる方法を見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。【００１８】
したがって、本発明が課題とするところは、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ−ラクタム化合物および安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる前記β−ラクタム化合物の製造方法、ならびに前記β−ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、
（１）式：【００２０】
【化４】
2012157504.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるβ−ラクタム化合物、
（２）式：【００２２】
【化５】
2012157504.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物を式：Ｍ2ＣＯ3（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることを特徴とする式：【００２４】
【化６】
2012157504.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＥ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされるβ−ラクタム化合物の製造方法、
（３）式：【００２６】
【化７】
2012157504.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物、および
（４）式：【００２８】
【化８】
2012157504.tif 000010
【００２９】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基を示す）
で表わされる化合物と、式：【００３０】
【化９】
2012157504.tif 000011
【００３１】
（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、Ｘ2は水酸基またはハロゲン原子を示す）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式：【００３２】
【化１０】
2012157504.tif 000012
【００３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされる化合物の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、β−ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ−ラクタム化合物および安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる前記β−ラクタム化合物の製造方法、ならびに前記β−ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法が提供される。【００３５】
また、従来、エノラートを用いる精密有機合成は、強塩基を用いる無水条件下での反応が一般的である。しかし、本発明によれば、従来の概念を打破し、「エノラート中間体を経由し、平衡状態が存在する反応系では必ずしも強塩基および無水条件を用いなくても精密有機合成が可能である」ことが示唆される。したがって、本発明は、エノラートを経由する平衡反応が数多く知られていることから、他の反応にもこの概念が適用可能であると考えられるため、エノラートを経由する反応の多様化が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】実施例１で得られたβ−ラクタム化合物の製造中間体の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】実施例１で得られたβ−ラクタム化合物の製造中間体の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】実施例１で得られたβ−ラクタム化合物の製造中間体の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図４】実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の主生成物の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の主生成物の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図６】実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の主生成物の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図７】実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の少量生成物の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８】実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の少量生成物の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】実施例２で得られたβ−ラクタム化合物の少量生成物の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１０】実施例５で得られたβ−ラクタム化合物２の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１１】実施例６で得られたβ−ラクタム化合物４ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１２】実施例６で得られたβ−ラクタム化合物４ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１３】実施例７で得られたβ−ラクタム化合物６ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１４】実施例７で得られたβ−ラクタム化合物６ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１５】実施例８で得られたβ−ラクタム化合物８ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１６】実施例８で得られたβ−ラクタム化合物８ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１７】実施例９で得られたβ−ラクタム化合物１０ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１８】実施例９で得られたβ−ラクタム化合物１０ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１９】実施例１０で得られたβ−ラクタム化合物１２ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２０】実施例１０で得られたβ−ラクタム化合物１２ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
〔β−ラクタム化合物の製造中間体の製造〕
本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体は、例えば、式：
【００３８】
【化１１】
2012157504.tif 000013
【００３９】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｘ1はハロゲン原子、Ｘ2は水酸基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるように、出発物質としてアミノ酸化合物１を用いることによって製造することができる。
式：
【００４０】
【化１２】
2012157504.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表わされるアミノ酸化合物１は、商業的に容易に入手することができる。アミノ酸化合物１において、Ｒ1としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基、メチルチオエチル基などの置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基などの置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖；アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエテニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｔｅｒｔ−ブテニル基、アルコキシエテニル基、メチルチオエテニル基などの炭素数２〜２０のアルケニル基；アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエチニル基、ｎ−プロピニル基、イソプロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｔｅｒｔ−ブチニル基、アルコキシエチニル基、メチルチオエチニル基などの炭素数２〜２０のアルキニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などの置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−エトキシベンジル基などの置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基（アルアルキル基）または式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記鎖状アルキル基、環状アルキル鎖、アルケニル基、アルキニル基、アリール基およびアラルキル基は、いずれも置換基を有していてもよい。当該置換基は、本発明の目的を阻害しないものであればよく、特に限定されるものではない。
【００４２】
式：−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ5で表される基において、Ｒ5は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基である。アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、ブトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシブチル基、プロポキシブチル基、ブトキシブチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいシリル基としては、例えば、シリル基をはじめ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリル基などの炭素数１〜４のアルキル基または炭素数６〜２０のアリール基を１〜３個有するシリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
式：
【００４３】
【化１３】
2012157504.tif 000015
【００４４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ）
で表わされる化合物２は、アミノ酸化合物１と塩化チオニルおよび式：Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2は前記と同じ）で表わされるアルコールとを反応させることによって容易に調製することができる。式：Ｒ2ＯＨにおいて、Ｒ2の具体例としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、ベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
式：
【００４５】
【化１４】
2012157504.tif 000016
【００４６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ）
で表わされる化合物３は、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下で、式：Ｒ3Ｘ1（式中、Ｒ3およびＸ1は前記と同じ）で表わされる化合物と反応させることによって容易に調製することができる。Ｒ3は、前記したように、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基である。Ｒ3としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１〜４のアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などの炭素数６〜２０のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基などの炭素数７〜２０のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。Ｘ1は前記したように、ハロゲン原子である。好適なハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
式：
【００４７】
【化１５】
2012157504.tif 000017
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされる化合物４は、本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体である。化合物４は、例えば、化合物３と式：
【００４９】
【化１６】
2012157504.tif 000018
【００５０】
（式中、Ｒ4、Ｘ2、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされるカルボニル基含有化合物を反応させることによって容易に調製することができる。
【００５１】
前記カルボニル基含有化合物において、Ｒ4は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子である。
【００５２】
置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエテニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｔｅｒｔ−ブテニル基、アルコキシエテニル基、メチルチオエテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエチニル基、ｎ−プロピニル基、イソプロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｔｅｒｔ−ブチニル基、アルコキシエチニル基、メチルチオエチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−エトキシベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基およびアラルキル基は、いずれも置換基を有していてもよい。当該置換基は、本発明の目的を阻害しないものであればよい。前記ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが好ましい。
【００５３】
前記カルボニル基含有化合物において、Ｘ2は、水酸基またはハロゲン原子である。ハロゲン原子のなかでは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
【００５４】
前記カルボニル基含有化合物において、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基である。好適なＥ1とＥ2との組合せとしては、Ｅ1およびＥ2のいずれもが炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基である組合せ、Ｅ1およびＥ2のいずれもがニトリル基である組合せ、Ｅ1が炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基でありＥ2が水素原子である組合せ、Ｅ1がニトロ基でありＥ2が水素原子である組合せ、およびＥ1が水素原子でありＥ2がニトロ基である組合せが挙げられる。
【００５５】
なお、前記カルボニル基含有化合物において、Ｘ2が塩素原子などのハロゲン原子である場合には、反応の際に塩基として三級アミンを用いることが好ましい。また、Ｘ2が水酸基である場合には、反応の際に一般にペプチド縮合の際に用いられている脱水反応の試薬を用いることが好ましい。
【００５６】
〔β−ラクタム化合物の製造〕
本発明のβ−ラクタム化合物は、式：
【００５７】
【化１７】
2012157504.tif 000019
【００５８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じであり、Ｍはアルカリ金属原子を示す）
で表わされるように、本発明のβ−ラクタム化合物の製造中間体化合物４を、式：Ｍ2ＣＯ3（式中、Ｍは前記と同じ）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることにより、式：
【００５９】
【化１８】
2012157504.tif 000020
【００６０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされる化合物１０として調製することができる。
【００６１】
なお、化合物１０には、２種類の立体異性体が確認されている。したがって、前記反応式は、より具体的には、式：
【００６２】
【化１９】
2012157504.tif 000021
【００６３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1、Ｅ2およびＭは前記と同じ）
で表わされ、本発明のβ−ラクタム化合物には、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が存在する。
【００６４】
前記反応式において、Ｍ2ＣＯ3はアルカリ金属炭酸塩であるが、アルカリ金属炭酸塩を構成するアルカリ金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子などが挙げられる。これらのアルカリ金属原子のなかでは、反応時間を短縮させて本発明のβ−ラクタム化合物を高収率で製造する観点から、セシウム原子が好ましい。したがって、好適なアルカリ金属炭酸塩としては、反応時間を短縮させて本発明のβ−ラクタム化合物を高収率で製造する観点から、炭酸セシウムが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩の量は、製造中間体である化合物４に対して、１〜３当量であることが好ましく、１．５〜２．５当量であることがより好ましい。
【００６５】
化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際には、反応溶媒を用いてもよい。反応溶媒は、本発明の目的を阻害しないものを適宜選択して用いることが好ましい。好適な反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの反応溶媒のなかでは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましく、アセトニトリルがより好ましい。
【００６６】
なお、化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際には、添加剤としてトリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールを用いることが好ましい。トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールの存在下で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させた場合には、収率の向上と反応時間の短縮を図ることができるという利点がある。トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロプロパノールの量は、副生成物の抑制と反応時間の短縮の観点から、化合物４の１モルあたり、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。
【００６７】
化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の反応温度は、特に限定されないが、通常、室温であることが好ましい。本発明においては、このように高温に加熱したり低温に冷却したりしなくても、室温で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることができる点にも１つの大きな特徴がある。また、化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の雰囲気は、大気であってもよく、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気であってもよい。本発明においては、このように不活性ガスを使用しなくても、空気中で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることができる点にも１つの大きな特徴がある。
【００６８】
化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の反応時間は、本発明のβ−ラクタム化合物の収率を高める観点から、好ましくは２時間以上、より好ましくは３時間以上、さらに好ましくは４時間以上であり、本発明のβ−ラクタム化合物の光学純度を高めるとともに製造効率を高める観点から、好ましくは１００時間以下、より好ましくは７０時間以下、さらに好ましくは５０時間以下、さらに一層好ましくは２０時間以下、特に好ましくは１０時間以下である。
【００６９】
以上のようにして化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることにより、本発明のβ−ラクタム化合物が得られる。このようにして得られた本発明のβ−ラクタム化合物には、通常、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が含まれている。本発明のβ−ラクタム化合物は、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が含まれている状態で使用することができるが、必要により、化合物１０ａと化合物１０ｂとを分離して用いることができる。化合物１０ａと化合物１０ｂの分離は、例えば、高速液体クロマトグラフィーなどによって容易に行なうことができる。
【００７０】
本発明のβ−ラクタム化合物は、生理活性天然物や医薬品製造などのキラルビルディングブロックとして重要な役割を果たすものと考えられる。また、本発明のβ−ラクタム化合物は、開環とエステルの加水分解により、隣接する炭素原子がいずれも置換されたアミノ酸化合物に変換させることができる。このアミノ酸化合物は、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとしての効果が期待される。したがって、本発明のβ−ラクタム化合物は、前記アミノ酸化合物の製造中間体としても有用である。
【００７１】
本発明のβ−ラクタム化合物の開環反応は、例えば、以下の方法によって行なうことが考えられる。
【００７２】
〔β−ラクタム化合物の開環反応〕
（１）アミノトリカルボン酸１６ａの調製
本発明のβ−ラクタム化合物として化合物１０ａを例にとれば、例えば、式：
【００７３】
【化２０】
2012157504.tif 000022
【００７４】
（式中、Ｒ1およびＲ4は前記と同じであり、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基、ＣｂｚＣｌは塩化ベンジルオキシカルボニル、Ｂｎはベンジル基を示す）
で表わされる反応によって開環させることにより、アミノトリカルボン酸１６ａを得ることができると考えられる。
【００７５】
より具体的には、化合物１０ａのｐ−メトキシベンジル基を酸化的に脱保護した後、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）で保護することによって化合物１５ａを調製する。化合物１５ａを強酸（例えば、塩酸、硫酸など）の存在下で加水分解を行なうことにより、アミノトリカルボン酸１６ａが得られる。また、化合物１５ａを水酸化カリウムなどの強塩基条件下で加水分解を行なってもアミノトリカルボン酸１６ａを得ることができると考えられる。
【００７６】
以上のようにして得られたアミノトリカルボン酸１６ａは、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとして非常に有用であると考えられる。
【００７７】
〔窒素原子がｐ−メトキシベンジル基で保護されたトリエステル１７ａの調製〕
本発明のβ−ラクタム化合物として化合物１０ａを例にとれば、例えば、式：
【００７８】
【化２１】
2012157504.tif 000023
【００７９】
（式中、Ｒ1、Ｒ4、ＥｔおよびＰＭＢは前記と同じ）
で表わされる反応によって化合物１０ａを開環させることにより、窒素原子がｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａを得ることができると考えられる。
【００８０】
より具体的には、化合物１０ａを強酸（塩酸、硫酸など）の存在下で加水分解させることにより、窒素原子がｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａが得られると考えられる。
【００８１】
この窒素原子がｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａは、前記アミノトリカルボン酸１６ａと同様に、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸に由来する構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとして非常に有用であると考えられる。
【実施例】
【００８２】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。【００８３】
実施例１〔化合物５（アミノ酸）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）の調製〕
以下に示す化合物５（アミノ酸）を出発物質として用い、式：【００８４】
【化２２】
2012157504.tif 000024
【００８５】
（式中、Ｐｈはフェニル基、ＥｔＯＨはエタノール、Ｍｅはメチル基、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基、Ｅｔ3Ｎはトリエチルアミン、ＡｃＯＥｔは酢酸エチルを示す）
に従って化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物５（アミノ酸）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を調製した。【００８６】
（１）化合物５（アミノ酸）から化合物６（エステル）の調製
エタノール（４０ｍＬ）に塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）（２．８６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度にて２０分間撹拌した。得られた反応液にＬ−フェニルアラニン（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃に加熱し、１．５時間反応を行なった。反応液を留去することによって得られた残渣にエタノールを加え、減圧下でエタノールを留去した。得られた固体をエタノール／エーテルの混合液で再結晶させることにより、エステル６（２．５２ｇ、収率：９１％）を得た。【００８７】
（２）化合物６（エステル）から化合物７（アミン）の調製
化合物６（０．７２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホムルアミド（５ｍＬ）溶液にｐ−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（０．４７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ）（１．６５ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を順次、室温にて加えた。反応液を５０℃にて１８時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２５：７５〕に供することにより、化合物７（アミン）（０．６３ｇ、収率：６４％）を得た。【００８８】
（３）イタコン酸モノエチル塩化物８の調製
イタコン酸モノエチル塩化物８は、化合物７（アミン）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を調製する際に用いられるものである。イタコン酸モノエチル塩化物８の調製は、以下のようにして行なった。【００８９】
イタコン酸モノエチルエステル（３７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２４ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えた。反応液を５０℃で４時間攪拌した後、溶媒を留去することにより、イタコン酸モノエチル塩化物８が得られた。【００９０】
（４）化合物７（アミン）から化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）の調製
化合物７（アミン）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（１．１１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）と前記で得られたイタコン酸モノエチル塩化物８（２．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を順次室温にて加えた。反応液を一晩撹拌した後、水を加え、溶媒を留去した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過した後、濾液を濃縮することによって得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２０：８０〕に供することにより、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（０．２７ｍｇ、３７％）が得られた。【００９１】
得られた化合物が化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）であることは、以下の物性に基づいて確認された。【００９２】
なお、得られた化合物の物性を測定する際に使用した機器は、以下のとおりである。
・1Ｈ-ＮＭＲおよび13Ｃ-ＮＭＲ：日本電子（株）製、核磁気共鳴装置（ＪＭＮ−ＥＣＸ  ４００Ｐ型）
・赤外吸収（ＩＲ）：日本分光（株）製、赤外吸収装置（品番：ＦＴ／ＩＲ−４２００）
・質量分析（ＭＳ）：日本電子（株）製、高性能二重収束質量分析計(品番：ＪＭＳ−７００)【００９３】
〔1Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS,0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ1.24-1.30 (8H, m), 2.02  (1H, br s), 2.29 (3H, s), 3.05 (1/4H, dd, J=9.6, 14.2 Hz), 3.22 (1/4H,  dd, J= 5.0, 14.2 Hz), 3.33-3.45 (3H, m), 3.59-3.66 (1/4H, m), 3.79 (4H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 4.34 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.46 (1/4H, d, J=15.1 Hz), 4.60-4.63 (1/4H, m), 4.85  (1/4H, d, J=15.1 Hz), 5.40 (1/4H, br s), 5.79 (3.4H, s), 6.79 (3/2H, d, J= 8.7 Hz), 6.84 (1/2H, d, J=8.2 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.14 (3/2H, d, J=6.9 Hz), 7.24-7.34 (7/2H, m).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１に示す。【００９４】
〔13Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl3, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ13.67, 14.10, 14.19, 16.10, 16.51, 34.75, 34.91, 44.87, 53.37, 55.24, 59.47, 60.15, 60.30, 61.26, 61.67, 62.73, 113.63, 113.89, 118.86, 119.06, 126.68, 126.84, 127.11, 128.39, 128.60, 129.34, 129.76, 136.47, 138.03, 150.02, 150.55, 159.31, 165.60, 169.64, 171.27, 172.75.
また、13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２に示す。【００９５】
〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 1739, 1717, 1636, 1514, 1442, 1248, 1200, 1136, 1035.
また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図３に示す。【００９６】
〔低分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M+), 121 (ベースピーク). 【００９７】
〔高分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C26H31NO6 (M+): 453.2151  実測値 435.2154.【００９８】
実施例２〔β−ラクタム化合物の調製〕
実施例１で得られた化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）を用いて式：【００９９】
【化２３】
2012157504.tif 000025
【０１００】
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基、Ｍｅはメチル基を示す）
に従ってβ−ラクタム化合物１１ａ、１１ｂを調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）からβ−ラクタム化合物１１ａ、１１ｂを調製した。【０１０１】
化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液にトリフルオロエタノール（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、２０分間撹拌した。炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝４０：６０〕に供することにより、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（４０．３ｍｇ、５０％）と、１０．２／１のジアステレオマー混合物であるβ−ラクタム１１ａおよびβ−ラクタム１１ｂと、化合物１２の混合物(３９．７ｍｇ)が得られた。【０１０２】
（１）化合物１１（β−ラクタム化合物）の主生成物
得られた化合物の主生成物が、式：【０１０３】
【化２４】
2012157504.tif 000026
【０１０４】
（式中、Ｍｅはメチル基を示す）
で表わされる化合物であることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔1Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.28 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.31 (3H, t, J=7.4 Hz, a or h), 1.40 (3H, s, d), 2.83 (1H, d, J=16.9 Hz, c or e), 2.91-2.95 (2H, m, c and e), 3.79 (3H, s, l), 3.80 (1H, d, J=15.6 Hz, c or e), 3.81 (1H, d, J=9.6 Hz, i), 4.18-4.28 (5H, m, b, g and i), 6.78-6.80 (2H, m, k), 6.97-7.03 (4H, m, j and f), 7.12-7.22 (3H, m, f).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図４に示す。【０１０５】
〔13Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl3, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ14.16, 17.65, 36.34, 39.50, 46.25, 55.18, 58.64, 60.90, 61.42, 73.01, 113.53, 127.20, 128.48, 128.75, 129.48, 129.75, 135.23, 158.46, 169.92, 171.02, 171.30.
また、13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図５に示す。【０１０６】
〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 1761, 1736, 1514, 1455, 1393, 1370, 1346, 1247, 1192, 1033.
また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図６に示す。【０１０７】
〔低分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M+), 121 (base peak). 【０１０８】
〔高分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C26H31NO6 (M+): 453.2151  実測値 435.2150.【０１０９】
（２）化合物１１（β−ラクタム化合物）の少量生成物
得られた化合物の少量生成物が、式：【０１１０】
【化２５】
2012157504.tif 000027
【０１１１】
（式中、Ｍｅはメチル基を示す）
で表わされる化合物であることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔1Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.18 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.67 (3H, s, d), 2.62 (1H, d, J=17.0 Hz, c or e), 2.74 (1H, d, J=17.0 Hz, c or e), 2.99 (1H, d, J= 14.2 Hz, c or e), 3.56 (1H, d, J=14.2 Hz, c or e), 3.80 (3H, s, l), 3.86 (1H, d, J=16.0 Hz, i), 4.04-4.16 (4H, m, b and g), 4.39 (1H, d, J=16.0 Hz, i), 6.80-6.84 (2H, m, k), 6.97-6.99 (2H, m, f), 7.04 (2H, d, J=8.2 Hz, j), 7.13-7.22 (3H, m, f).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図７に示す。【０１１２】
〔13Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl3, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ13.83, 14.07, 17.53, 37.49, 39.34, 45.70, 55.21, 58.78, 60.64, 61.53, 72.15, 113.65, 127.14, 128.34, 128.34, 128.72, 129.59, 129.94, 135.20, 158.53, 169.88, 171.18, 171.94. 
また、13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図８に示す。【０１１３】
〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 1762, 1740, 1514, 1394, 1372, 1247, 1033.
また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図９に示す。【０１１４】
低分解能質量分析
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M+), 121 (base peak). 【０１１５】
高分解能質量分析
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C26H31NO6 (M+): 453.2151  実測値 435.2156.【０１１６】
また、β−ラクタム１１ａおよびβ−ラクタム１１ｂの収率は、1Ｈ−ＮＭＲから１８％であることが確認された。【０１１７】
β−ラクタム１１ａとβ−ラクタム１１ｂの絶対配置および相対配置を決定していないが、主生成物として得られたジアステレオマーＡ（β−ラクタム１１ａおよびβ−ラクタム１１ｂのうちのいずれかである）の光学純度は、化合物１３に変換し、ジアステレオマーの分離を行なった後に求めたところ、９９％ｅｅ 以上であることが確認された。【０１１８】
実施例３〔β−ラクタム化合物の調製〕
化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．４ｍＬ）溶液にトリフルオロエタノール（３２．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２０分間撹拌した。炭酸セシウム（１４３．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で５０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝４０：６０〕に供することにより、β−ラクタム１１aとβ−ラクタム１１ｂとの２．４／１のジアステレオマー混合物（９０ｍｇ、収率：９０％）が得られた。β−ラクタム１１aおよびβ−ラクタム１１ｂは、リサイクル高速液体クロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０〕で分離した。【０１１９】
実施例４〔β−ラクタム化合物の調製〕
化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）（５１０．７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とトリフルオロエタノール（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）溶液を２０分間室温で撹拌した後、炭酸セシウム（７３４．４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。反応液３ｍＬを取り出し、飽和塩化アンモニウム溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ヘキサン（容量比）＝２／３〕に供することにより、β−ラクタム１１（２３ｍｇ、収率：３４％、光学純度：９９％ｅｅ）が淡黄色油状物として得られた。【０１２０】
次に、得られた反応液から反応開始から３時間経過後、４時間経過後、１４時間経過後、４１時間経過後、６５時間経過後、８９時間経過後または１６１時間経過後に、それぞれ一定量の溶液を取り出し、前述のようにして後処理を施した後、β−ラクタム１１の収率および光学純度、ジアステレオマー比（β−ラクタム１１ａ／β−ラクタム１１ｂ）の経時変化を調べた。その結果を表１に示す。【０１２１】
【表１】
2012157504.tif 000028
【０１２２】
表１に示された結果から、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、β−ラクタム１１の収率が向上するが、光学純度およびジアステレオマー比が低下することがわかる。このことは、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、反応が平衡に達し、ジアステレオマー比が一定になったことを示している。また、化合物９（β−ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、β−ラクタム１１の光学純度が低下するのは、平衡過程で生じるキラルエノラートが環化反応よりも速くラセミ化を起こすことに起因するものと考えられる。【０１２３】
実施例５
以下の化合物１（４９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロイソプロパノール [(CF3)2CHOH] （１６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル（１．０ｍＬ)溶液に−３℃にて炭酸セシウム(Cs2CO3)（６５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えることにより、反応混合物を得た。【０１２４】
【化２６】
2012157504.tif 000029
【０１２５】
なお、前記式において、ＭＯＭはメトキシメチル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基を示す。【０１２６】
次に、前記で得られた反応混合物を−３℃にて３時間攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液をこの反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３５：６５］に付することにより、式：【０１２７】
【化２７】
2012157504.tif 000030
【０１２８】
で表される２／１のジアステレオマー混合物２(４９．５ｍｇ)が得られた。得られた化合物がジアステレオマー混合物２であることは、以下の物性に基づいて確認された。【０１２９】
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0ppm)
測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.16-1.27 (6H, m, a or m or o), 1.31 (2H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.32 (1H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.25 (2/3H, s, e), 3.26 (1/3H, s, e), 3.73-3.81 (2H, m), 3.78 (3H, s, f), 3.89 (1/3H, d, J=10.6 Hz), 3.93-4.44 (11H, m), 4.55 (2/3H, d, J=15.1 Hz), 6.81-6.83 (2H, m, g), 7.19-7.23 (2H, m, h).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１０に示す。【０１３０】
実施例６
以下の化合物３（６２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロイソプロパノール (１５．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ) の無水アセトニトリル (０．９ｍＬ) 溶液に０℃にて炭酸セシウム (５９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ) を加えることにより、反応混合物を得た。【０１３１】
【化２８】
2012157504.tif 000031
【０１３２】
なお、前記式において、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を示す。【０１３３】
次に、前記で得られた反応混合物を０℃にて１．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を当該反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０］に付すことにより、式：【０１３４】
【化２９】
2012157504.tif 000032
【０１３５】
で表されるジアステレオマー４ａと式：【０１３６】
【化３０】
2012157504.tif 000033
【０１３７】
で表されるジアステレオマー４ｂとの混合物(５８．２ｍｇ、９３％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーにより行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物４ａ,４ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。【０１３８】
〔ジアステレオマー４ａ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン(TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.06 (9H, s, a), 1.10 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.12 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.29 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 3.75 (3H, s, o), 3.80 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.85-4.15 (7H, m), 4.20-4.32 (2H, m, e or f or h), 4.22 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.49 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7 Hz, n), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz, m), 7.34-7.48 (6H, m, b), 7.53-7.60 (4H, m, b). 
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１１に示す。【０１３９】
〔ジアステレオマー４ｂ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.99 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.13 (9H, s, a), 1.20 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.32 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 3.45 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.58 (1H, dq, J=7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 3.73 (3H, s, o), 3.83 (1H, dq, J=7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 4.04-4.20 (5H, m), 4.25 (1H, dq, J=7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.33 (1H, dq, J=7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.44 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.61 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.2 Hz, n), 6.77 (1H, d, J=8.2 Hz, m), 7.37-7.56 (8H, m, b), 7.69-7.71 (2H, m, b).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１２に示す。【０１４０】
実施例７
以下の化合物５(５０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ)とヘキサフルオロイソプロパノール (１５．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(０．９２ｍＬ)溶液に０℃にて炭酸セシウム（６０．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)を加えた。【０１４１】
【化３１】
2012157504.tif 000034
【０１４２】
なお、前記式において、Ｂｎはベンジル基を示す。【０１４３】
次に、前記で得られた反応混合物を０℃にて１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液をこの反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０］に付すことにより、式：【０１４４】
【化３２】
2012157504.tif 000035
【０１４５】
で表されるジアステレオマー６ａと式：【０１４６】
【化３３】
2012157504.tif 000036
【０１４７】
で表されるジアステレオマー６ｂとの混合物(４８．８ｍｇ、９８％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物６ａ,６ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。【０１４８】
〔ジアステレオマー６ａ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.166 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.174 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.31 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.65 (2H, s), 3.76 (3H, s, f), 3.91-4.15 (6H, m), 4.20-4.36 (6H, m), 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz, h), 7.22-7.25 (2H, m, e), 7.28-7.37 (3H, m, e). 
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１３に示す。【０１４９】
〔ジアステレオマー６ｂ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.64 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.70 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.77 (3H, s, f), 3.86 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.97-4.36 (10H, m), 4.53 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.7 Hz, g), 7.15-7.20 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１４に示す。【０１５０】
実施例８
炭酸セシウム(１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)を２０℃にて無水ｔｅｒｔ−アミルアルコール(１ｍＬ)に加え、１時間攪拌することにより、反応混合物を得た。得られた反応混合物に以下の化合物７(１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)の無水ｔｅｒｔ−アミルアルコール(１ｍＬ)溶液を２０℃で加え、２．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。【０１５１】
【化３４】
2012157504.tif 000037
【０１５２】
前記で得られた反応混合液を酢酸エチルで抽出した後、得られた抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２０：８０］に付すことにより、式：【０１５３】
【化３５】
2012157504.tif 000038
【０１５４】
で表されるジアステレオマー８ａと式：【０１５５】
【化３６】
2012157504.tif 000039
【０１５６】
で表されるジアステレオマー８ｂとの混合物(９２ｍｇ、９２％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物８ａ,８ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。【０１５７】
〔ジアステレオマー８ａ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重ベンゼン (C6D6)
(b) 内部標準：ベンゼン (C6H6, 7.15 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=7.3 Hz, a), 1.29 (9H, s, l), 2.68 (2H, d, J=8.2 Hz, k), 3.25 (3H, s, f), 3.58 (1H, d, J=10.1 Hz, c), 3.72-3.88 (2H, m, b), 3.80 (1H, d, J=10.1 Hz, c), 3.97 (1H, t, J=8.2 Hz, j), 3.99 (1H, d, J=12.0 Hz, d or i), 4.09 (1H, d, J=12.0 Hz, d or i), 4.36 (1H, d, J=15.1 Hz, i or d), 4.50 (1H, d, J=15.1 Hz, i or d), 6.66 (1H, d, J=8.7 Hz, g), 7.03-7.21 (7H, m, h and e)
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１５に示す。【０１５８】
〔ジアステレオマー８ｂ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (3H, t, J=7.4 Hz, a), 1.40 (9H, s, l), 2.46 (1H, dd, J=11.0, 17.9 Hz, k), 2.71 (1H, dd, J=4.6, 17.9 Hz, k), 3.57 (1H, d, J=10.0 Hz, c), 3.61 (1H, dd, J=4.6, 11.0 Hz, j), 3.77 (3H, s, f), 3.87 (1H, d, J=10.0 Hz, c), 4.07 (1H, dq, J=7.4, 10.6 Hz, b), 4.20-4.32 (4H, m), 4.62 (1H, d, J=14.9 Hz, i or d), 6.78 (2H, d, J=8.2 Hz, g), 7.16-7.22 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１６に示す。【０１５９】
実施例９
以下の化合物９(１４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(５．７ｍＬ)溶液に２０℃でトリフルオロエタノール(CF3CH2OH) (３０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ)を加え、３０分間攪拌することにより、反応混合物を得た。【０１６０】
【化３７】
2012157504.tif 000040
【０１６１】
前記で得られた反応混合物に炭酸セシウム(１８５．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ)を加え、４１ 時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウム乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝７０：３０］に付すことにより、式：【０１６２】
【化３８】
2012157504.tif 000041
【０１６３】
で表されるジアステレオマー１０ａと式：【０１６４】
【化３９】
2012157504.tif 000042
【０１６５】
で表されるジアステレオマー１０ｂとの混合物(１４２．８ｍｇ、９７％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物１０ａ,１０ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。【０１６６】
〔ジアステレオマー１０ａ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (3H, t, J=6.9 Hz, l), 1.32 (3H, s, i), 2.80 (1H, d, J=16.5 Hz, j or b), 2.916 (1H, d, J=16.5 Hz, j or b), 2.924 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.778 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 3.782 (3H, s, h), 3.82 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 4.11-4.20 (2H, m, k), 4.20 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 5.21 (2H, s, d), 6.77 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J=7.4 Hz, c or a), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.07 (2H, t, J=7.5 Hz, c or a), 7.15-7.19 (1H, m, c or a), 7.34-7.38 (5H, m, c or a). 
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１７に示す。【０１６７】
〔ジアステレオマー１０ｂ〕
[1H-NMR]
測定条件
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (3H, t, J=7.4 Hz, l), 1.66 (3H, s, i), 2.58 (1H, d, J=17.0 Hz, j or b), 2.71 (1H, d, J=17.0 Hz, j or b), 2.98 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.56 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.79 (3H, s, h), 3.81 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 3.99-4.08 (2H, m, k), 4.37 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 5.00 (1H, d, J=11.9 Hz, d), 5.12 (1H, d, J=11.9 Hz, d), 6.78 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J=7.3 Hz, c or a), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.07 (2H, t, J=7.3 Hz, c or a), 7.17 (1H, br t, J=7.3 Hz, c or a), 7.24-7.37 (5H, m, c or a). 
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１８に示す。【０１６８】
実施例９
以下の化合物１１(２６．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(１．１ｍＬ)溶液にトリフルオロエタノール(５．９μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ)を２０℃で加えることにより、反応混合物を得た。【０１６９】
【化４０】
2012157504.tif 000043
【０１７０】
前記で得られた反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した後、炭酸セシウム(３５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)を加え、２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した後、得られた反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝７０：３０］に付すことにより、式：【０１７１】
【化４１】
2012157504.tif 000044
【０１７２】
で表されるジアステレオマー１２ａと式：【０１７３】
【化４１】
2012157504.tif 000045
【０１７４】
で表されるジアステレオマー１２ｂ(８．９ｍｇ、３４％)との混合物が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物１２ａ,１２ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。【０１７５】
〔ジアステレオマー１２ａ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, k), 1.46 (9H, s, c), 1.47 (3H, s, h), 2.81 (1H, d, J=16.5 Hz), 2.90 (1H, d, J=13.8 Hz), 2.92 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.72 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.75 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.60 (3H, s, g), 4.21 (2H, q, J=7.3 Hz, j), 4.38 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.02-7.21 (7H, m, e and a).
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１９に示す。【０１７６】
〔ジアステレオマー１２ｂ〕
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz, k), 1.38 (9H, s, c), 1.69 (3H, s, h), 2.65 (1H, d, J=17.4 Hz, i or b), 2.76 (1H, d, J=17.4 Hz, i or b), 2.96 (1H, d, J=13.8 Hz, i or b), 3.58 (1H, d, J=13.8 Hz, i or b), 3.68 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 3.80 (3H, s, g), 4.11-4.21 (2H, m, j), 4.51 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.01-7.20 (7H, m, e and a). 
また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２０に示す。
【産業上の利用可能性】
【０１７７】
本発明のβ−ラクタム化合物は、生理活性天然物や医薬品製造等のキラルビルディングブロックとして有用であると考えられる。また、本発明のβ−ラクタム化合物は、開環とエステルの加水分解により、隣接する炭素原子がいずれも異なる置換基で置換されたアミノ酸化合物に変換させることができる。このアミノ酸化合物は、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとしての効果が期待される。【０１７８】
また、本発明の化合物は、ラクタム構造を有していることから、抗菌活性が期待される。本発明の化合物を加水分解することによって得られるβ＿アミノ酸誘導体は、生理活性天然物などに見受けられることから，有用化合物の合成の際のキラルビルディングブロックとしての活用が期待される。特に、本発明の化合物から得られるアミノ酸は、神経伝達物質して記憶や学習に関与するグルタミン酸およびアスパラギン酸の誘導体であることから、アルツハイマー病などの神経変性疾患によって引き起こされる病態への新規治療薬となる可能性を秘めている。また、本発明の化合物は、それら疾患の新規治療薬開発のリード化合物としての使用が期待されるものである。【０１７９】
さらに近年、β−ラクタム類に抗ガン活性が認められたことから(例えば、Banik, B. K. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 12-15.参照)、本発明の化合物は、新規抗がん剤の開発への展開に期待されるものである。
【図１】
2012157504.tif 000054
【図２】
2012157504.tif 000055
【図３】
2012157504.tif 000056
【図４】
2012157504.tif 000057
【図５】
2012157504.tif 000058
【図６】
2012157504.tif 000059
【図７】
2012157504.tif 000060
【図８】
2012157504.tif 000061
【図９】
2012157504.tif 000062
【図１０】
2012157504.tif 000063
【図１１】
2012157504.tif 000064
【図１２】
2012157504.tif 000065
【図１３】
2012157504.tif 000066
【図１４】
2012157504.tif 000067
【図１５】
2012157504.tif 000068
【図１６】
2012157504.tif 000069
【図１７】
2012157504.tif 000070
【図１８】
2012157504.tif 000071
【図１９】
2012157504.tif 000072
【図２０】
2012157504.tif 000073
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月19日(2013.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012157504.tif 000074
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５（Ｒ５は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１〜４でありアルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ２は炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ４が水素原子のとき、Ｒ１は式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５（Ｒ５は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるキラルビルディングブロック用β−ラクタム化合物。
【国際調査報告】
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2012157504.tif 000077
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