(57)【要約】【課題】  本発明は、医薬組成物、殊に、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】  本発明者らは、VAP-1阻害活性を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物又はその塩が、優れたVAP-1阻害活性を示し、VAP-1関連疾患、特に糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。また、本発明は、本発明化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物、殊に、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩。
【化１】
2012124696.tif 000220
（式中、
Aは、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
R1、R2、R3及びR4は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
Eは、単結合、又は、置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Gは、単結合、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Jは、単結合、又は、置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Lは、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Uは、単結合、O、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)、SO2、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Vは、単結合、O、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Wは、単結合、SO、SO2、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Xは、H、OH、NH2、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、NH(置換されていてよい低級アルキル)、N(置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(置換されていてよい低級アルキル)、N(置換されていてもよい低級アルキル)-SO2-(置換されていてよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)である。）
【請求項２】
Aが、
【化２】
2012124696.tif 000221
であり、Q1が、CRQ12、又は、Nであり、Q2が、CRQ22、又は、Nであり、Q4が、CRQ42、又は、Nであり、Q5が、CRQ52、又は、Nであり、RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、O-(低級アルキル)、又は、N(低級アルキル)2であり、あるいは、
Aが、
【化３】
2012124696.tif 000222
であり、Q1が、単結合、又は、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31、又は、Nであり、Q5が、単結合、又は、(CRQ51RQ52)aであり、Q6が、CRQ61、又は、N、ここで、Q3及びQ6のいずれか一方はNであり、
RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、OH、低級アルキル、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよく、aが、1、又は、2であり、
R1、R2、R3及びR4が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、低級アルキルであり、
Eが、単結合、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Gが、単結合、O、NH、又は、N(低級アルキル)であり、
Jが、単結合、又は、低級アルキレンであり、
Lが、O、又は、NH、N(低級アルキル)であり、
Uが、単結合、O、NH、N(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、SO2、又は、オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンであり、
Vが、単結合、O、NH、N(低級アルキル)、又は、OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンであり、
Wが、単結合、SO、SO2、又は、低級アルキレンであり、
Xが、
H、
OH、
NH2、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、
NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、
N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
NH-SO2-(低級アルキル)、
N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
O-(シクロアルキル)、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、又は、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXA1群は、
i) ハロゲン、
ii) OH、
iii) ハロゲン；OH；O-(OH、アリール、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；NH2；NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；NH(ヘテロ環基)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；O-(低級アルキル)、オキソ(=O)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)若しくは低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iv) O-(OH、O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
vi) N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
vii) NH-(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、
viii) OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ix) ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
x) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
xi) O-(ヘテロ環基)、
xii) SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
xiii) SO2-(シクロアルキル)、
xiv) SO2-(アリール)、
xv) NHSO2-(低級アルキル)、又は、
xvi) オキソ(=O)である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Eが、単結合であり、
Gが、単結合であり、
Jが、単結合であり、
Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXB1群は、
i) OH、
ii) OH；O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル) ；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
vii) O-(ヘテロ環基)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x)オキソ(=O)である請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Aが、
【化４】
2012124696.tif 000223
であり、Q1が、CRQ12、又は、Nであり、Q2が、CRQ22、又は、Nであり、Q4が、CRQ42、又は、Nであり、Q5が、CRQ52、又は、Nであり、
RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、O-(低級アルキル)、又は、N(低級アルキル)2であり、
Eが、単結合であり、
Gが、単結合であり、
Jが、単結合である請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Lは、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Uが、単結合、O、NH、又は、N(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Vは、単結合、又は、OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンであり、
Wは、単結合、SO、又は、SO2であり、
Xが、OH、NH2、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(低級アルキル)、N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、又は、O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、あるいは、
Xが、
【化５】
2012124696.tif 000224
であり、
T1が、単結合、CRT11RT12、O、又は、NRT13であり、T2が、CRT21RT22、O、又は、NRT23であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42、又は、Oであり、T5が、単結合、(CRT51RT52)m、又は、NRT53であり、T6が、CRT61RT62、O、S、SO2、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、
H、OH、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、NH2、NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）、O-(低級アルキル)、又は、含窒素単環式飽和ヘテロ環基であり、
RT13、RT23及びRT53が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）であり、
RT61が、H、OH、又は、ハロゲンであり、
RT62が、H、OH、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、ハロゲン、O-(OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH2、NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい含窒素単環式飽和ヘテロ環基若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい)、O-(OH、O-(低級アルキル)、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、SO2-(低級アルキル)、SO2-(アリール)、又は、ヘテロ環基（このヘテロ環基は、OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）であり、
RT63が、H、
OH；O-(低級アルキル)；アリール（このアリールは、O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(アリールで置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)；NH2；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；NH(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルキルで置換されていてもよい含窒素単環式不飽和ヘテロ環基、
OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)であり、あるいは、
RT21及びRT31が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT11及びRT12、RT21及びRT22、RT41及びRT42、RT51及びRT52、又は、RT61及びRT62が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、
mが、1、又は、2であり、あるいは、
Xが、
【化６】
2012124696.tif 000225
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、OH若しくはオキサゾリジニル（このオキサゾリジニル基は、オキソ(=O)で置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、O-(含窒素単環式飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(低級アルキル)、SO2-(低級アルキル)、又は、含窒素単環式飽和ヘテロ環基である請求項４記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Xが、低級アルキル、O-(低級アルキル)、又は、O-(シクロアルキル)、あるいは、
Xが、
【化７】
2012124696.tif 000226
であり、
T1が、単結合、又は、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22、O、又は、NRT23であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、単結合、又は、(CRT51RT52)m、であり、T6が、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、又は、OHであり、
RT23が、H、又は、CO-(C1-5アルキル)であり、
RT61が、Hであり、
RT62が、Hであり、
RT63が、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、CO-(OH、オキソ(=O)、O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式不飽和ヘテロ環で置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(OHで置換されていてもよいシクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CO-O-(C1-5アルキル)、CONH(低級アルキル)、CON(低級アルキル)2、CONH(シクロアルキル)、SO2-(低級アルキル)、又は、SO2-(シクロアルキル)であり、mが、1、又は、2であり、あるいは、
Xが、
【化８】
2012124696.tif 000227
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、又は、O-(低級アルキル)である請求項５記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、Hであり、
R1、R2、R3及びR4が、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲンであり、
Lは、O、又は、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Uが、単結合、又は、Oであり、
Vが、単結合、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Wが、単結合である請求項６記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Aが、
【化９】
2012124696.tif 000228
であり、Q1が、Nであり、Q2が、CRQ22であり、Q4が、CRQ42であり、Q5が、Nであり、
RQ22及びRQ42が、Hであり、
R1、R2及びR3が、Hであり、R4が、ハロゲンであり、
Lは、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Uが、Oであり、
Vが、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Wが、単結合であり、
Xが、
【化１０】
2012124696.tif 000229
であり、
T1が、単結合、又は、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、単結合、又は、(CRT51RT52)mであり、T6が、NRT63であり、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、Hであり、
RT63が、CO-(O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式不飽和ヘテロ環で置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(シクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CON(低級アルキル)2、又は、SO2-(低級アルキル)であり、mが、1である請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31であり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、NRT63であり、
mが、1である請求項８記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Lが、Oである請求項９記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、2-メトキシ-1-オキソエチル、3-メトキシ-1-オキソプロピル、3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、又は、エチルスルホニルである請求項１０記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、又は、メチルスルホニルである請求項１１記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Aが、
【化１１】
2012124696.tif 000230
であり、Q1が、単結合、又は、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31、又は、Nであり、Q5が、単結合、又は、(CRQ51RQ52)aであり、Q6が、CRQ61、又は、N、ここで、Q3及びQ6のいずれか一方はNであり、
RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、
H、OH、又は、低級アルキル、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよく、aが、1、又は、2であり、
Eが、単結合であり、
Gが、単結合であり、
Jが、単結合である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
R1、R2、R3及びR4が、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲンであり、
Lは、Oであり、
Uが、単結合、O、NH、N(低級アルキル)、SO2、又は、オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンであり、
Vは、単結合、O、N(低級アルキル)、又は、オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンであり、
Wが、単結合、又は、低級アルキレンであり、
Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXC1群は、
i) OH、
ii) OH；O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) シクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
vii) O-(ヘテロ環基)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Aが、
【化１２】
2012124696.tif 000231
であり、Q1が、単結合、又は、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31、又は、Nであり、Q5が、単結合、又は、CRQ51RQ52であり、Q6が、CRQ61、又は、N、ここで、Q3及びQ6のいずれか一方はNであり、RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよい請求項１４記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Xが、
H、低級アルキル、又は、O-(低級アルキル)、あるいは、
Xが、
【化１３】
2012124696.tif 000232
であり、
T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T5が、単結合、又は、CRT51RT52であり、T6が、単結合、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
Xが、
【化１４】
2012124696.tif 000233
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(O-(低級アルキル)若しくはヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
NH-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
シクロアルキル、
OH；ハロゲン；O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、
O-(ヘテロ環基)であり、あるいは、
Xが、モルホリニル若しくはNH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいチアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,2-a]ピリジルである請求項１５記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Xが、
【化１５】
2012124696.tif 000234
、又は、
Xが、
【化１６】
2012124696.tif 000235
である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Xが、
【化１７】
2012124696.tif 000236
である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Q1が、単結合であり、Q3が、Nであり、Q5が、単結合であり、Q6が、CRQ61であり、
Uが、単結合、O、又は、低級アルキレンであり、
Vが、単結合、O、又は、低級アルキレンであり、
Wが、単結合、又は、低級アルキレンであり、
T1が、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31であり、T5が、CRT51RT52であり、T6が、CRT61RT62、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、
RT63が、O-(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよい請求項１８記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
RT63が、O-(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよい含窒素単環式不飽和ヘテロ環基；単環式飽和ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
RT63が、O-(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロプロピル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい1,2-ジヒドロピリジル、又は、ピリジル、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロプロピル)である請求項２０記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
Xが、
【化１８】
2012124696.tif 000237
である請求項１７記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
1-カルバミミドイル-3-{3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}ウレア、
2-フルオロ-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
N-{4-[2-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセタミド、
2-フルオロ-3-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-(4-{4-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}フェニル)プロパン酸、
2-フルオロ-3-{4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(4-{2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-(2-{[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリミジン-5-イル)-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(2-{[1-(ピリジン-3-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリミジン-5-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[(trans-4-メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[4-(エチルスルフォニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
1-(3-{2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル}-2-フルオロベンジル)-3-カルバミミドイルウレア、
2-フルオロ-3-[4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[3-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(3-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}アゼチジン-1-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{3-[(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[5-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[3-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{3-[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[1-(メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又は、
2-フルオロ-3-{4-[2-(メトキシメチル)ピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマートである請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄班浮腫の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項２６】
糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄班浮腫の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２７】
糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄班浮腫の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄班浮腫の予防及び／又は治療方法。
【請求項２９】
糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄班浮腫の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、殊に血管接着タンパク質−１（以下でVAP-1と省略する）関連疾患の予防用及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用なグアニジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
VAP-1は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、SSAO）であり（非特許文献１）、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中で顕著に発現の増加を示す。VAP-1の生理的な役割は最近までには解明されていないが、VAP-1遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、VAP-1は、炎症性サイトカインによる発現の制御下で、接着分子としてリンパ球およびＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接着活性の重要な因子であることもまた知られている。【０００３】
最近の報告は、血漿中のVAP-1酵素活性がＩ型またはＩＩ型のいずれの糖尿病患者においても増加し、この増加は網膜症合併症に罹患している糖尿病患者において特に顕著であることを実証している(非特許文献２、３)。【０００４】
さらに、VAP-1は以下の疾患と関連することが報告されている：
（１）肝硬変、本態性固定性高血圧（essential stabilized hypertension）、糖尿病、関節症（特許文献１、２）、
（２）（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症（特許文献３）、
（３）（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）；消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］；中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）；肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）；（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）；微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）；脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）；血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］；慢性関節炎；炎症性腸疾患；皮膚病（特許文献４、５、６、非特許文献４、５）、
（４）糖尿病（特許文献７）、
（５）SSAO媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（IDDM）および非インスリン依存性糖尿病（NIDDM））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）（特許文献８、９）、
（６）肝炎、移植、など。【０００５】
よって、VAP-1酵素に作用する化合物は、上記疾患の予防及び／又は治療剤となる可能性がある。【０００６】
一方で、特許文献９では、式（Ａ）で示した化合物がVAP-1阻害活性を有することが開示されている。
【化１９】
2012124696.tif 000002
（式中、Zは、
【化２０】
2012124696.tif 000003
を示し、他は当該公報参照。）【０００７】
更に、特許文献１０では、式（Ｂ）で示した化合物がVAP-1阻害活性を有することが開示されている。
【化２１】
2012124696.tif 000004
（式中、記号は当該公報参照。）【０００８】
特許文献１１では、式（Ｃ）で示した化合物がVAP-1阻害活性を有し、VAP-1関連疾患、殊に、黄班浮腫の治療用途に有効であることが開示されている。
【化２２】
2012124696.tif 000005
（式中、Zは、
【化２３】
2012124696.tif 000006
を示し、他は当該公報参照。）【０００９】
更に、特許文献１２では、式（Ｄ）で示した化合物がVAP-1阻害活性を有することが開示されている。
【化２４】
2012124696.tif 000007
（式中、
Dは、-NR3を、Eは、置換されていてもよいアミノ（optionally substituted amino）を示し、他の記号は当該公報参照。）【００１０】
特許文献１３では、式（Ｅ）で示した化合物がVAP-1阻害活性を有することが開示されている。
【化２５】
2012124696.tif 000008
（式中、
Xは、置換されていてもよいチアゾール由来の二価の残基（divalent residue derived from optionally substituted thiazole）を、
Zは、A-B-D-Eを、Aは、置換されていてもよいベンゼン由来の二価の残基（divalent residue derived from optionally substituted benzene）若しくは置換されていてもよいチオフェン由来の二価の残基（divalent residue derived from optionally substituted thiophene）を、Bは、-(CH2)l-NR2-CO-を、Dは、-NR3を、Eは、置換されていてもよいアミノ（optionally substituted amino）を示し、他の記号は当該公報参照。）
特許文献１４では、式（Ｆ）で示した化合物がGPR119アゴニスト活性を有し、糖尿病等の治療等に有用であることが開示されている。
【化２６】
2012124696.tif 000009
（式中記号は当該公報参照。）
特許文献１５では、式（Ｇ）で示した化合物がGPR119アゴニスト活性を有し、糖尿病等の治療等に有用であることが開示されている。
【化２７】
2012124696.tif 000010
（式中記号は当該公報参照。）
特許文献１６は、本願の優先権の基礎として出願の出願後に公開された特許出願として、式（Ｈ）で示したVAP-1活性を有することが開示されている。
【化２８】
2012124696.tif 000011
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開昭６１−２３９８９１号公報
【特許文献２】米国特許第４，８８８，２８３号公報
【特許文献３】国際公開第WO ９３／２３０２３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO ０２／０２０９０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO ０２／０２５４１号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２／０１７３５２１号公報
【特許文献７】国際公開第WO ０２／３８１５２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO ０２／３８１５３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO ０４／０６７５２１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO ０６／０１１６３１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO ０４／０８７１３８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第WO ０９／１４５３６０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第WO ０９／０９６６０９号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第WO ０８／０２５８００号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第WO ０８／０７０６９２号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第WO １１／０３４０７８号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】J Neural Transm、114巻、747-749ページ、２００７年
【非特許文献２】Diabetologia、42巻、233-237ページ、１９９９年
【非特許文献３】Diabetic Medicine、16巻、514-521ページ、１９９９年
【非特許文献４】Diabetologia、40巻、1243-1250ページ、１９９７年
【非特許文献５】J Neural Transm、114巻、841-843ページ、２００７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、医薬組成物、殊に、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、VAP-1阻害活性を有する化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、優れたVAP-1阻害活性を示し、VAP-1関連疾患、特に糖尿病性腎症若しくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化２９】
2012124696.tif 000012
（式中、
Aは、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
R1、R2、R3及びR4は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
Eは、単結合、又は、置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Gは、単結合、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Jは、単結合、又は、置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Lは、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Uは、単結合、O、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)、SO2、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Vは、単結合、O、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Wは、単結合、SO、SO2、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Xは、H、OH、NH2、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、NH(置換されていてよい低級アルキル)、N(置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(置換されていてよい低級アルキル)、N(置換されていてもよい低級アルキル)-SO2-(置換されていてよい低級アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)である。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物、殊に、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。
更に、本発明は、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるVAP-1関連疾患の予防及び／又は治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、VAP-1阻害作用を有し、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
尚、VAP-1関連疾患とは、
（１）肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、関節症、
（２）（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、
（３）（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群および慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、
（４）糖尿病、
（５）SSAO媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（IDDM）および非インスリン依存性糖尿病（NIDDM））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、
（６）肝炎および移植、
からなる群から選択される疾患をいう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。
【００１９】
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、C2-3アルケニルである。
【００２０】
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキレンである。
【００２１】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルである。
【００２２】
「シクロアルケニル」とは、C3-10の不飽和炭化水素環基であり、芳香族炭化水素環基は含まない環基である。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルケニルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルケニルである。
【００２３】
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。また、別の態様としては、フェニルである。
【００２４】
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００２５】
「ヘテロ環」基として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゼパニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００２６】
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００２７】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
【００２８】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ジヒドロイミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9,10-ジヒドロアクリジン等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-2-イル、10H-フェノチアジン等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
【００２９】
尚、上記（１）〜（４）の「ヘテロ環」基は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
【００３０】
「ヘテロ環」基には、スピロ結合を有する2環式のヘテロ環基や橋かけ構造を有するヘテロ環基が含まれ、例えば、以下の環基であってもよい。
【化３０】
2012124696.tif 000013
【００３１】
「単環式へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）及び（２）のように、他の環が縮環していない１つの環構造を有するヘテロ環基をいう。
【００３２】
「単環式飽和へテロ環」基とは、上記の「単環式へテロ環」基のうち、（１）のように飽和のヘテロ環基であるものをいう。
【００３３】
「含窒素へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００３４】
「含窒素単環式ヘテロ環」基とは、上記の「単環式へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。
【００３５】
「含窒素単環式不飽和ヘテロ環」基とは、上記の「含窒素単環式ヘテロ環」基のうち、（２）（ａ）、（２）（ｂ）等のように不飽和のヘテロ環基であるものをいう。
【００３６】
「含窒素単環式飽和ヘテロ環」基とは、上記の「含窒素単環式ヘテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）等のように飽和のヘテロ環基であるものをいう。
【００３７】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
【００３８】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３９】
本明細書中で用いられる許容される置換基としては、以下の（a）〜（n）に示される基が挙げられ、化学的に許容される基であればよい。また、別の態様としては、以下の（a）〜（m）に示される基であればよい。
（a）ハロゲン。
（b）OH、O-(低級アルキル)（この低級アルキルは、OH、COOH、COO-(低級アルキル)、O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基（このヘテロ環基は、OH、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい）若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）、O-(ヘテロ環基)、又は、O-(アリール)（このアリールは、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい）。別の態様としては、OH、O-(低級アルキル)（この低級アルキルは、COOH、COO-(低級アルキル)、O-(低級アルキル)、アリールで置換されていてもよい）、又は、O-(アリール)（このアリールは、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい）。更に別の態様としては、OH、O-(低級アルキル)、又は、O-(アリール)。更に別の態様としては、OH、又は、O-(低級アルキル)。
（c）１個又は２個の低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上のオキソ(=O)、OH、O-(低級アルキル)、又は、アリールで置換されていてもよい）、SO2-低級アルキル、シクロアルキル、アリール（このアリールは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）若しくはヘテロ環基で置換されていてもよいアミノ、又は、ニトロ。別の態様としては、１個又は２個の低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上のオキソ(=O)、OH、O-(低級アルキル)、又は、アリールで置換されていてもよい）、SO2-低級アルキル、アリール（このアリールは、COOHで置換されていてもよい）若しくはヘテロ環基で置換されていてもよいアミノ、又は、ニトロ。別の態様としては、１個又は２個の低級アルキル、SO2-低級アルキル、アリール若しくはヘテロ環基で置換されていてもよいアミノ、又は、ニトロ。
（d）CHO、CO-(低級アルキル)（この低級アルキルは、OH、O-(低級アルキル)、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい）、CO-(シクロアルキル)（このシクロアルキルは、OHで置換されていてもよい）、CO-(アリール)、CO-(ヘテロ環基)（このヘテロ環基は、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい）、又は、シアノ。別の態様としては、CHO、CO-(低級アルキル)、CO-(シクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(ヘテロ環基)、又は、シアノ。
（e）アリール、又は、シクロアルキル。なお、これらの基は、ハロゲン、OH、COOH、COO-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル（この低級アルキルは、オキソ(=O)で置換されていてもよいヘテロ環基、OH、O-(低級アルキル)、COOH、COO-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）、O-(低級アルキル)（この低級アルキルは、ヘテロ環基で置換されていてもよい）、１個又は２個の低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上のオキソ(=O)で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、NHSO2-(低級アルキル)、又は、SO2-(低級アルキル)で置換されていてもよい。また、別の態様としては、COOH、低級アルキル（この低級アルキルは、オキソ(=O)で置換されていてもよいヘテロ環基、OH若しくはCOOHで置換されていてもよい）、O-(低級アルキル)（この低級アルキルは、ヘテロ環基で置換されていてもよい）、１個又は２個の低級アルキル（この低級アルキルは、１個以上のオキソ(=O)で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、NHSO2-(低級アルキル)、又は、SO2-(低級アルキル)で置換されていてもよい。
（f）ヘテロ環基。別の態様としては、単環式ヘテロ環基。なお、これらのヘテロ環基及び単環式ヘテロ環基は、ハロゲン、OH、オキソ(=O)、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、O-(低級アルキル)、オキソ(=O)で置換されていてもよい）、O-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、アリール（このアリールは、ハロゲン、COOHで置換されていてもよい）、NHCO-(低級アルキル)若しくはヘテロ環基（このヘテロ環基は、COOH、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。また、別の態様としては、ハロゲン、OH、オキソ(=O)、低級アルキル（この低級アルキルは、O-(低級アルキル)、オキソ(=O)で置換されていてもよい）、O-(低級アルキル)、アリール（このアリールは、ハロゲン、COOHで置換されていてもよい）、NHCO-(低級アルキル)若しくはヘテロ環基（このヘテロ環基は、COOH、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（g）COOH、又は、COO-(低級アルキル)。尚、COO-(低級アルキル)の低級アルキルは、アリールで置換されていてもよい。
（h）CONH2、又は、CONH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、CON(低級アルキル)2。また、別の態様としては、CONH2、又は、CONH(低級アルキル)、CON(低級アルキル)2。
（i）O-CO-(低級アルキル)、又は、O-COO-(低級アルキル)。
（j）オキソ(=O)。
（k）SO-(低級アルキル)（この低級アルキルは、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい）、SO-(シクロアルキル)、SO-(ヘテロ環基)、SO-(アリール)、SO2-(低級アルキル)（この低級アルキルは、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい）、SO2-(シクロアルキル)、SO2-(ヘテロ環基)、SO2-(アリール)、又は、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。別の態様としては、SO-(低級アルキル)、SO-(シクロアルキル)、SO-(ヘテロ環)、SO-(アリール)、SO2-(低級アルキル)、SO2-(シクロアルキル)、SO2-(ヘテロ環基)、SO2-(アリール)、又は、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。
（l）SO2-NH2、SO2-NH(低級アルキル)、又は、SO2-N(低級アルキル)2。
（m）上記（a）から（k）に示される置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、又は、上記（a）から（k）に示される置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルケニル。別の態様としては、上記（a）から（k）に示される置換基より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
（n）上記（a）から（l）に示される置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、又は、上記（a）から（l）に示される置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルケニル。別の態様としては、上記（a）から（l）に示される置換基より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
【００４０】
Aにおける「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロ環基」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（b）、（c）及び（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（b）及び（c）に示される基が挙げられる。
【００４１】
R1、R2、R3及びR4における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）及び（m）に示される基が挙げられる。
【００４２】
E及びJにおける「置換されていてもよい低級アルキレン」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、（j）に示される基が挙げられる。
【００４３】
Gにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。
【００４４】
Lにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。
【００４５】
U、V及びWにおける「置換されていてもよい低級アルキレン」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、（j）に示される基が挙げられる。
【００４６】
U及びVにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、（b）及び（c）に示される基が挙げられる。
【００４７】
Xにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）に示される基が挙げられる。
【００４８】
Xにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（b）に示される基が挙げられる。
Xにおける「置換されていてもよいシクロアルケニル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（b）に示される基が挙げられる。
【００４９】
Xにおける「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（b）、（f）及び（l）に示される基が挙げられる。
【００５０】
Xにおける「置換されていてもよいヘテロ環基」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。
【００５１】
RQ11、RQ12、RQ13、RQ21、RQ22、RQ23、RQ31、RQ41、RQ42、RQ43、RQ51、RQ52、RQ53及びRQ61における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。
【００５２】
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及びRT63における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（b）、（c）、（e）、（f）、（g）及び（j）に示される基が挙げられる。
【００５３】
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及びRT63における「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（m）に示される基が挙げられる。
【００５４】
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及びRT63における「置換されていてもアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、（g）及び（m）に示される基が挙げられる。
【００５５】
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及びRT63における「置換されていてもよいヘテロ環基」において許容される置換基としては、上記の（a）〜（n）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の（a）〜（m）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の（a）、（b）、（d）、（g）及び（m）に示される基が挙げられる。
【００５６】
本発明の別の態様としては、式（Ｉ’）で示される化合物又はその塩。
【化３１】
2012124696.tif 000014
（式中、
Aは、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
R1、R2、R3及びR4は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
Eは、単結合、又は、置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Gは、単結合、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Jは、単結合、又は、置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Lは、O、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)であり、
Uは、単結合、O、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)、SO2、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Vは、単結合、O、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Wは、単結合、SO2、又は、置換されていてよい低級アルキレンであり、
Xは、H、OH、NH2、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、NH(置換されていてよい低級アルキル)、N(置換されていてもよい低級アルキル)2、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)である。）
【００５７】
本発明の基の態様を以下に記載する。
（１）Aが、
【化３２】
2012124696.tif 000015
であり、Q1が、単結合、CRQ11RQ12、又は、NRQ13であり、Q2が、CRQ21RQ22、又は、NRQ23であり、Q3が、CRQ31、又は、Nであり、Q4が、CRQ41RQ42、又は、NRQ43であり、Q5が、単結合、CRQ51RQ52、又は、NRQ53であり、Q6が、CRQ61、又は、Nであり、RQ11、RQ12、RQ13、RQ21、RQ22、RQ23、RQ31、RQ41、RQ42、RQ43、RQ51、RQ52、RQ53及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、又は、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、あるいは、RQ11及びRQ21、RQ11及びRQ23、RQ13及びRQ21、RQ13及びRQ23、RQ13及びRQ23、RQ31及びRQ41、RQ31及びRQ43、RQ51及びRQ61、又は、RQ53及びRQ61が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ61、RQ13及びRQ61、RQ21及びRQ31、RQ41及びRQ51、RQ43及びRQ51、RQ41及びRQ53、又は、RQ43及びRQ53が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12、RQ21及びRQ22、RQ41及びRQ42、RQ51及びRQ52が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成していてもよい。
（２）Aが、
【化３３】
2012124696.tif 000016
であり、Q1が、CRQ12、又は、Nであり、Q2が、CRQ22、又は、Nであり、Q4が、CRQ42、又は、Nであり、Q5が、CRQ52、又は、Nであり、RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、又は、O-(置換されていてもよい低級アルキル)である。
（３）Aが、
【化３４】
2012124696.tif 000017
であり、Q1が、単結合、又は、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31、又は、Nであり、Q5が、単結合、又は、CRQ51RQ52であり、Q6が、CRQ61、又は、N、ここで、Q3及びQ6のいずれか一方はNであり、RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、又は、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12、RQ21及びRQ22、RQ41及びRQ42、RQ51及びRQ52が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよい。
（４）RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、Hである。
（５）RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよい。別の態様としては、RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、Hである。
（６）Q1が、Nであり、Q2が、CRQ22であり、Q4が、CRQ42であり、Q5が、Nである。
（７）Q1が、CRQ12であり、Q2が、CRQ22であり、Q4が、CRQ42であり、Q5が、Nである。
（８）Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、Nであり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、CRQ61、又は、Nである。
（９）Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、Nであり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、Nである。
（１０）Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、Nであり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、CRQ61である。
（１１）Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31であり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、Nである。
（１２）Q1が、単結合であり、Q3が、Nであり、Q5が、単結合であり、Q6が、CRQ61である。
（１３）R1、R2、R3及びR4が、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲンである。別の態様としては、R1、R2及びR3が、Hであり、R4が、ハロゲンである。更に別の態様としては、R1、R2及びR3が、Hであり、R4が、Fである。
（１４）Eが、単結合である。
（１５）Eが、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンである。
（１６）Gが、単結合である。
（１７）Gが、Oである。
（１８）Gが、NHである。
（１９）Jが、単結合である。
（２０）Jが、置換されていてもよい低級アルキレンである。
（２１）Lが、Oである。
（２２）Lが、NHである。
（２３）Uが、単結合である。
（２４）Uが、Oである。
（２５）Uが、NH、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)である。
（２６）Vが、単結合である。
（２７）Vが、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンである。
（２８）Wが、単結合である。
（２９）Wが、置換されていてもよい低級アルキレンである。
（３０）Xが、H、OH、又は、NH2である。
（３１）Xが、
【化３５】
2012124696.tif 000018
であり、T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T2が、CRT21RT22、又は、NRT23であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42、又は、NRT43であり、T5が、単結合、(CRT51RT52)m、又は、NRT53であり、T6が、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、NH(置換されていてもよい低級アルキル)、N(置換されていてもよい低級アルキル)2、NH(置換されていてもよいアリール)、N(置換されていてもよいアリール)2、SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、SO2-(置換されていてもよいシクロアルキル)、あるいは、RT11及びRT61、RT11及びRT63、RT13及びRT61、RT13及びRT63、RT21及びRT31、RT23及びRT31、RT41及びRT51、RT43及びRT51、RT41及びRT53、又は、RT43及びRT53が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RT11及びRT12、RT21及びRT22、RT41及びRT42、RT51及びRT52、又は、RT61及びRT62が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、mが、1、又は、2である。
（３２）Xが、
【化３６】
2012124696.tif 000019
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環基、-O-(置換されていてもよい低級アルキル)、NH-(置換されていてもよい低級アルキル)、N(置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-(置換されていてもよいアリール)、N(置換されていてもよいアリール)2、SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、SO2-(置換されていてもよいシクロアルキル)である。
（３３）RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルである。別の態様としては、RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、Hである。更に別の態様としては、RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、又は、OHである。
（３４）RT13、RT23、RT43、RT53が、Hである。
（３５）RT12、RT22、RT42及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、又は、O-(置換されていてもよい低級アルキル)である。別の態様としては、RT12、RT22、RT42及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル、又は、O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)である。更に別の態様としては、RT12、RT22、RT42及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、メチル、メトキシメチル、又は、2-メトキシエトキシである。更に別の態様としては、RT12、RT22、RT42及びRT52が、Hである。
（３６）RT62が、Hである。
（３７）RT62が、ハロゲン、OH、置換されていてもよい低級アルキル、又は、O-(置換されていてもよい低級アルキル)である。
（３８）RT62が、OH、低級アルキル（この低級アルキルは、O-(低級アルキル)若しくはCOOHで置換されていてもよい）、又は、O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)である。
（３９）RT63が、CO-(置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(置換されていてもよいシクロアルキル)、CO-(置換されていてもよいアリール)、CO-(置換されていてもよい含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CON(置換されていてもよい低級アルキル)2、又は、SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)である。別の態様としては、RT63が、CO-(O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式不飽和ヘテロ環で置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(シクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CON(低級アルキル)2、又は、SO2-(低級アルキル)である。更に別の態様としては、RT63が、CO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(シクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CON(低級アルキル)2、又は、SO2-(低級アルキル)である。更に別の態様としては、RT63が、CO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいC1-5低級アルキル)、CO-(シクロアルキル)、又は、SO2-(低級アルキル)である。更に別の態様としては、RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、2-メトキシ-1-オキソエチル、3-メトキシ-1-オキソプロピル、3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、又は、エチルスルホニルである。更に別の態様としては、RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、2-メトキシ-1-オキソエチル、3-メトキシ-1-オキソプロピル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、又は、エチルスルホニルである。更に別の態様としては、RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、又は、メチルスルホニルである。
（４０）T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、単結合、(CRT51RT52)m、又は、NRT53であり、T6が、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、RT21及びRT31が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RT11及びRT12が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよい。
（４１）T1が、単結合、又は、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、単結合、又は、(CRT51RT52)mであり、T6が、NRT63である。
（４２）T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31であり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、NRT63である。
（４３）T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31であり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、Oである。
（４４）T1が、単結合であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31であり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、Oである。
（４５）T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、Oである。
（４６）T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、CRT61RT62である。
（４７）T1が、単結合であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、単結合であり、T6が、CRT61RT62である。
（４８）T1が、単結合であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、CRT61RT62である。
（４９）T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、NRT63である。
（５０）T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31であり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、CRT61RT62である。
（５１）T1が、Nであり、T2が、CRT22であり、T4が、CRT42であり、T5が、Nであり、T6が、CRT62である。
（５２）T1が、CRT12であり、T2が、CRT22であり、T4が、Nであり、T5が、CRT52であり、T6が、CRT62である。
（５３）T1が、CRT12であり、T2が、CRT22であり、T4が、CRT42であり、T5が、Nであり、T6が、CRT62である。
（５４）T1が、CRT12であり、T2が、CRT22であり、T4が、CRT42であり、T5が、CRT52であり、T6が、Nである。
（５５）mが、1である。
（５６）mが、2である。
本発明の基の別の態様を以下に記載する。
（５７）
Aが、
【化３７】
2012124696.tif 000020
であり、Q1が、CRQ12、又は、Nであり、Q2が、CRQ22、又は、Nであり、Q4が、CRQ42、又は、Nであり、Q5が、CRQ52、又は、Nであり、RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、O-(低級アルキル)、又は、N(低級アルキル)2であり、あるいは、
Aが、
【化３８】
2012124696.tif 000021
であり、Q1が、単結合、又は、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31、又は、Nであり、Q5が、単結合、又は、(CRQ51RQ52)aであり、Q6が、CRQ61、又は、N、ここで、Q3及びQ6のいずれか一方はNであり、
RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、OH、低級アルキル、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよく、aが、1、又は、2である。
（５８）
（５８−１）Aが、
【化３９】
2012124696.tif 000022
であり、Q1が、CRQ12、又は、Nであり、Q2が、CRQ22、又は、Nであり、Q4が、CRQ42、又は、Nであり、Q5が、CRQ52、又は、Nであり、RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、O-(低級アルキル)、又は、N(低級アルキル)2である。
（５８−２）前記（５７）及び（５８−１）において、RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、Hである。
（５８−３）前記（５７）及び（５８−１）〜（５８−２）において、Q1が、Nであり、Q2が、CRQ22であり、Q4が、CRQ42であり、Q5が、Nである。
（５８−４）前記（５７）及び（５８−１）〜（５８−２）において、Q1が、CRQ12であり、Q2が、CRQ22であり、Q4が、CRQ42であり、Q5が、Nである。
（５９）
（５９−１）Aが、
【化４０】
2012124696.tif 000023
であり、Q1が、単結合、又は、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31、又は、Nであり、Q5が、単結合、又は、(CRQ51RQ52)aであり、Q6が、CRQ61、又は、N、ここで、Q3及びQ6のいずれか一方はNであり、
RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、OH、又は、低級アルキル、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよく、aが、1、又は、2である。
（５９−２）前記（５７）及び（５９−１）において、aが、1である。
（５９−３）前記（５７）及び（５９−１）〜（５９−２）において、RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及びRQ61が、互いに同一又は異なって、H、あるいは、RQ51及びRQ61が、一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RQ11及びRQ12が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成してもよい。
（５９−４）前記（５７）及び（５９−１）〜（５９−３）において、Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、Nであり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、CRQ61、又は、Nである。
（５９−５）前記（５７）及び（５９−１）〜（５９−３）において、Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、Nであり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、Nである。
（５９−６）前記（５７）及び（５９−１）〜（５９−３）において、Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、Nであり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、CRQ61である。
（５９−７）前記（５７）及び（５９−１）〜（５９−３）において、Q1が、CRQ11RQ12であり、Q3が、CRQ31であり、Q5が、CRQ51RQ52であり、Q6が、Nである。
（５９−８）前記（５７）及び（５９−１）〜（５９−３）において、Q1が、単結合であり、Q3が、Nであり、Q5が、単結合であり、Q6が、CRQ61である。
（６０）
（６０−１）Xが、
H、
OH、
NH2、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、
NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、
N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
NH-SO2-(低級アルキル)、
N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
O-(シクロアルキル)、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、又は、
以下のGXA1群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXA1群は、
i) ハロゲン、
ii) OH、
iii) ハロゲン；OH；O-(OH、アリール、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；NH2；NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；NH(ヘテロ環基)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；O-(低級アルキル)、オキソ(=O)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)若しくは低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iv) O-(OH、O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
vi) N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
vii) NH-(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、
viii) OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ix) ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
x) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
xi) O-(ヘテロ環基)、
xii) SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
xiii) SO2-(シクロアルキル)、
xiv) SO2-(アリール)、
xv) NHSO2-(低級アルキル)、又は、
xvi) オキソ(=O)である。
（６０−２）Xが、
H、
OH、
NH2、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、
NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、
N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
NH-SO2-(低級アルキル)、
N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、
以下のGXA2群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
O-(シクロアルキル)、
以下のGXA2群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXA2群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、又は、
以下のGXA2群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXA2群は、
i) ハロゲン、
ii) OH、
iii) ハロゲン；OH；O-(OH、フェニル、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；NH2；NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；NH(含窒素単環式ヘテロ環基)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル；O-(低級アルキル)、オキソ(=O)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)若しくは低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iv) O-(OH、O-(低級アルキル)、フェニル、含窒素単環式ヘテロ環基(この含窒素単環式ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
vi) N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
vii) NH-(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、
viii) OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ix) ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
x) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
xi) O-(単環式飽和ヘテロ環基)、
xii) SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
xiii) SO2-(シクロアルキル)、
xiv) SO2-(フェニル)、
xv) NHSO2-(低級アルキル)、又は、
xvi) オキソ(=O)である。
（６０−３）Xが、
H、
OH、
NH2、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、
NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、
N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
NH-SO2-(低級アルキル)、
N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、
以下のGXA3群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
O-(シクロアルキル)、
以下のGXA3群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXA3群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、
O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル)、又は、
以下のGXA3群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXA3群は、
i) ハロゲン、
ii) OH、
iii) ハロゲン；OH；O-(OH、フェニル、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；NH2；NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；NH(チアゾリル）；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル；O-(低級アルキル)、オキソ(=O)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)若しくは低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、フラニル、チアゾリル、モルホニル、アゼチジニル、オキサゾリジニル若しくはピリジル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iv) O-(OH、O-(低級アルキル)、フェニル、ピペリジニル若しくはモルホニル(このピペリジニル若しくはモルホニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
vi) N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
vii) NH-(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル)、
viii) OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ix) ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、
x) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
xi) O-(テトラヒドロピラニル)
xii) SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
xiii) SO2-(シクロアルキル)、
xv) SO2-(フェニル)、
xv) NHSO2-(低級アルキル)、又は、
xvi) オキソ(=O)である。
（６０−４）Xが、
H、
OH、
NH2、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、
NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、
N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
NH-SO2-(低級アルキル)、
N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、
OH若しくはO-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)、ヘテロ環基（このヘテロ環基は、オキソ(=O)で置換されていてもよい）若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(ヘテロ環基で置換されていてもよい低級アルキル)；ヘテロ環基；NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2；NHSO2-(低級アルキル)；及びSO2-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、又は、
以下のGXA4群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXA4群は、
i) ハロゲン、
ii) OH、
iii) ハロゲン；OH；O-(OH、アリール、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；NH2；NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；NH(ヘテロ環基)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいアリール；O-(低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)若しくは低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iv) O-(OH、O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
vi) NH-(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、
vii) OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
viii) ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
ix) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
x) O-(ヘテロ環基)、
xi) SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
xii) SO2-(シクロアルキル)、
xiii) SO2-(アリール)、又は、
xiv) オキソ(=O)である。
（６０−５）Xが、
H、
OH、
NH2、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、
NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、
N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
NH-SO2-(低級アルキル)、
N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)、含窒素単環式ヘテロ環基（この含窒素単環式ヘテロ環基は、オキソ(=O)で置換されていてもよい）若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(含窒素単環式ヘテロ環基で置換されていてもよい低級アルキル)；含窒素単環式ヘテロ環基；NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2；NHSO2-(低級アルキル)；及びSO2-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、又は、
以下のGXA5群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXA5群は、
i) ハロゲン、
ii) OH、
iii) ハロゲン；OH；O-(OH、フェニル、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；NH2；NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；NH(含窒素単環式ヘテロ環基)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル；O-(低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)若しくは低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iv) O-(OH、O-(低級アルキル)、フェニル、含窒素単環式ヘテロ環基(この含窒素単環式ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
vi) NH-(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、
vii) OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
viii) ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
ix) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
x) O-(単環式飽和ヘテロ環基)、
xi) SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
xii) SO2-(シクロアルキル)、
xiii) SO2-(フェニル)、又は、
xiv) オキソ(=O)である。
（６０−６）Xが、
H、
OH、
NH2、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、
NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、
N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、
NH-SO2-(低級アルキル)、
N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)、オキサゾリジニル（このオキサゾリジニル基は、オキソ(=O)で置換されていてもよい）若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(モルホニルで置換されていてもよい低級アルキル)；ピリジル：モルホニル；NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2；NHSO2-(低級アルキル)；及びSO2-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、
O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル)、又は、
以下のGXA6群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXA6群は、
i) ハロゲン、
ii) OH、
iii) ハロゲン；OH；O-(OH、フェニル、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)；NH2；NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；NH(チアゾリル）；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル；O-(低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)若しくは低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、フラニル、チアゾリル、モルホニル、アゼチジニル若しくはピリジル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iv) O-(OH、O-(低級アルキル)、フェニル、ピペリジニル若しくはモルホニル(このピペリジニル若しくはモルホニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
vi) NH-(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル)、
vii) OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
viii) ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、
ix) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
x) O-(テトラヒドロピラニル)
xi) SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
xii) SO2-(シクロアルキル)、
xiii) SO2-(フェニル)、又は、
xiv) オキソ(=O)である。
（６１）
（６１−１）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXB1群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXB1群は、
i) OH、
ii) OH；O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル) ；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
vii) O-(ヘテロ環基)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x)オキソ(=O)である。
（６１−２）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
以下のGXB2群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXB2群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXB2群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXB2群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXB2群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；フェニル；低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、フェニル、含窒素単環式飽和ヘテロ環基(この含窒素単環式飽和ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
vii) O-(単環式飽和ヘテロ環基)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６１−３）前記（６１−２）において、vi)が、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基である。
（６１−４）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
以下のGXB3群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXB3群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXB3群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXB3群より選択される基でぞれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、又は、ベンゾチアゾリルであり、
GXB3群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；フェニル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、フェニル、ピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、又は、テトラヒドロピラニル、
vii) O-(テトラヒドロピラニル)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６１−５）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
以下のGXB4群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXB4群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXB4群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXB4群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は、モルホリニルであり、
GXB4群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；フェニル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、フェニル、ピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は、オキサゼパニル、
vii) O-(テトラヒドロピラニル)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６１−６）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
前記GXB4群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
前記GXB4群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
前記GXB4群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
前記GXB4群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、チアゾリル、アゼチジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、又は、ベンゾチアゾリルである。
（６１−７）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及びヘテロ環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXB5群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXB5群は、
i) OH、
ii) OH；O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル) ；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル) ；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；アリール；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)若しくはヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
vii) O-(ヘテロ環基)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x)オキソ(=O)である。
（６１−８）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及び含窒素単環式不飽和ヘテロ環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXB6群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXB6群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；フェニル；低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式飽和ヘテロ環基(この含窒素単環式飽和ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
vii) O-(単環式飽和ヘテロ環基)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６１−９）前記（６１−８）において、vi)が、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基である。
（６１−１０）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及びピリジルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXB7群より選択される基でぞれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、又は、ベンゾチアゾリルであり、
GXB7群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；フェニル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)若しくはピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、又は、テトラヒドロピラニル、
vii) O-(テトラヒドロピラニル)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６１−１１）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及びピリジルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXB8群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は、モルホリニルであり、
GXB8群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；フェニル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)若しくはピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は、オキサゼパニル、
vii) O-(テトラヒドロピラニル)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６１−１２）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及びピリジルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
前記GXB8群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、チアゾリル、アゼチジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、又は、ベンゾチアゾリルである。
（６２）
（６２−１）Xが、OH、NH2、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(低級アルキル)、N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、又は、O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、あるいは、
Xが、
【化４１】
2012124696.tif 000024
であり、
T1が、単結合、CRT11RT12、O、又は、NRT13であり、T2が、CRT21RT22、O、又は、NRT23であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42、又は、Oであり、T5が、単結合、(CRT51RT52)m、又は、NRT53であり、T6が、CRT61RT62、O、S、SO2、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、
H、OH、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、NH2、NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）、O-(低級アルキル)、又は、含窒素単環式飽和ヘテロ環基であり、
RT13、RT23及びRT53が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）であり、
RT61が、H、OH、又は、ハロゲンであり、
RT62が、H、OH、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、ハロゲン、O-(OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH2、NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、O-(低級アルキル)で置換されていてもよい含窒素単環式飽和ヘテロ環基若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい)、O-(OH、O-(低級アルキル)、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいアリール)、SO2-(低級アルキル)、SO2-(アリール)、又は、ヘテロ環基（このヘテロ環基は、OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）であり、
RT63が、H、
OH；O-(低級アルキル)；アリール（このアリールは、O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(アリールで置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)；NH2；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；NH(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルキルで置換されていてもよい含窒素単環式不飽和ヘテロ環基、
OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、
SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)であり、あるいは、
RT21及びRT31が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT11及びRT12、RT21及びRT22、RT41及びRT42、RT51及びRT52、又は、RT61及びRT62が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、
mが、1、又は、2であり、あるいは、
Xが、
【化４２】
2012124696.tif 000025
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、OH若しくはオキサゾリジニル（このオキサゾリジニル基は、オキソ(=O)で置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、O-(含窒素単環式飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(低級アルキル)、SO2-(低級アルキル)、又は、含窒素単環式飽和ヘテロ環基である。
（６２−２）Xが、OH、NH2、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、O-(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキル)、N(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(低級アルキル)、N(低級アルキル)-SO2-(低級アルキル)、O-(シクロアルキル)、又は、O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル)、あるいは、
Xが、
【化４３】
2012124696.tif 000026
であり、
T1が、単結合、CRT11RT12、O、又は、NRT13であり、T2が、CRT21RT22、O、又は、NRT23であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42、又は、Oであり、T5が、単結合、(CRT51RT52)m、又は、NRT53であり、T6が、CRT61RT62、O、S、SO2、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、
H、OH、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、NH2、NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）、O-(低級アルキル)、又は、モルホリニルであり、
RT13、RT23及びRT53が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）であり、
RT61が、H、OH、又は、ハロゲンであり、
RT62が、H、OH、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、ハロゲン、O-(OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH2、NH(OHで置換されていてもよい低級アルキル)、O-(低級アルキル)で置換されていてもよいアゼチジニル、モルホリニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい)、O-(OH、O-(低級アルキル)、フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、NH(COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいフェニル)、SO2-(低級アルキル)、SO2-(フェニル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい）若しくはオキソ(=O)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ジヒドロベンゾイミダゾリニル、又は、ジヒドロイミダゾピリジルであり、
RT63が、H、
OH；O-(低級アルキル)；フェニル（このフェニルは、O-(低級アルキル)、COOH若しくはCOO-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)；NH2；NH(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；NH(シクロアルキル)；OHで置換されていてもよいシクロアルキル；NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、又は、フラニル；NH(チアゾリル）；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルキルで置換されていてもよいピリジル、
OHで置換されていてもよい低級アルキル；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ハロゲン；低級アルキル（この低級アルキルは、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよい）；O-(低級アルキル)；COOH；及びCOO-(低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、
SO2-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)であり、あるいは、
RT21及びRT31が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT11及びRT12、RT21及びRT22、RT41及びRT42、RT51及びRT52、又は、RT61及びRT62が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、
mが、1、又は、2であり、あるいは、
Xが、
【化４４】
2012124696.tif 000027
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、OH若しくはオキサゾリジニル（このオキサゾリジニル基は、オキソ(=O)で置換されていてもよい）で置換されていてもよい低級アルキル、O-(モルホリニルで置換されていてもよい低級アルキル)、NH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、N(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)2、NH-SO2-(低級アルキル)、SO2-(低級アルキル)、又は、モルホリニルである。
（６３）
（６３−１）Xが、低級アルキル、O-(低級アルキル)、又は、O-(シクロアルキル)、あるいは、
Xが、
【化４５】
2012124696.tif 000028
であり、
T1が、単結合、又は、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22、O、又は、NRT23であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、単結合、又は、(CRT51RT52)m、であり、T6が、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、又は、OHであり、
RT23が、H、又は、CO-(C1-5アルキル)であり、
RT61が、Hであり、
RT62が、Hであり、
RT63が、COOH若しくはCOO-(低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、CO-(OH、オキソ(=O)、O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式不飽和ヘテロ環で置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(OHで置換されていてもよいシクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CO-O-(C1-5アルキル)、CONH(低級アルキル)、CON(低級アルキル)2、CONH(シクロアルキル)、SO2-(低級アルキル)、又は、SO2-(シクロアルキル)であり、mが、1、又は、2であり、あるいは、
Xが、
【化４６】
2012124696.tif 000029
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、又は、O-(低級アルキル)である。
（６３−２）
（６３−２−１）前記（６３−１）において、
RT63が、CO-(O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式不飽和ヘテロ環で置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(シクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CON(低級アルキル)2、又は、SO2-(低級アルキル)である。
（６３−２−２）前記（６３−１）において、RT63が、CO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいC1-5アルキル)、CO-(シクロアルキル)、CO-(アリール)、CO-(含窒素単環式不飽和ヘテロ環基)、CON(低級アルキル)2、又は、SO2-(低級アルキル)である。
（６３−２−３）前記（６３−１）において、RT63が、CO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよいC1-5低級アルキル)、CO-(シクロアルキル)、又は、SO2-(低級アルキル)である。
（６３−２−４）前記（６３−１）において、RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、2-メトキシ-1-オキソエチル、3-メトキシ-1-オキソプロピル、3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、又は、エチルスルホニルである。
（６３−２−５）前記（６３−１）において、RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、2-メトキシ-1-オキソエチル、3-メトキシ-1-オキソプロピル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、又は、エチルスルホニルである。
（６３−２−６）前記（６３−１）において、RT63が、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、2-エトキシ-1-オキソエチル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、ピリジン-3-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、又は、メチルスルホニルである。
（６３−３）
（６３−３−１）前記（６３−１）〜（６３−２）において、RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、又は、OHである。
（６３−３−２）前記（６３−１）〜（６３−２）において、RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、Hである。
（６３−４）前記（６３−１）〜（６３−３）において、RT23が、Hである。
（６３−５）前記（６３−１）〜（６３−４）におけるXの
【化４７】
2012124696.tif 000030
が、T1が、CRT12であり、T2が、CHであり、T4が、CHであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CHであり、
RT12及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、又は、O-(低級アルキル)である。
（６３−６）
（６３−６−１）前記（６３−１）〜（６３−５）において、T1が、単結合、又は、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、単結合、又は、(CRT51RT52)mであり、T6が、NRT63である。
（６３−６−２）前記（６３−１）〜（６３−５）において、T1が、CRT11RT12であり、T2が、CRT21RT22であり、T3が、CRT31であり、T4が、CRT41RT42であり、T5が、(CRT51RT52)mであり、T6が、NRT63である。
（６３−７）前記（６３−１）〜（６３−６）において、mが、1である。
（６４）
（６４−１）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXC1群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXC1群は、
i) OH、
ii) OH；O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、アリール、ヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) シクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
vii) O-(ヘテロ環基)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６４−２）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
以下のGXC2群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXC2群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXC2群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXC2群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXC2群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、フェニル、含窒素単環式飽和ヘテロ環基 (この含窒素単環式飽和ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) シクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
vii) O-(テトラヒドロピラニル)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)
である。
（６４−３）前記（６４−２）で、GXC2群のvi)が、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基である。
（６４−４）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
以下のGXC3群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXC3群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXC3群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXC3群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、チアゾリル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、又は、ベンゾチアゾリルであり、
GXC3群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、フェニル、ピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) シクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、又は、テトラヒドロピラニル、
vii) O-(テトラヒドロピラニル)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６４−５）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
以下のGXC4群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、
以下のGXC4群より選択される基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
以下のGXC4群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXC4群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、ピぺリジニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、イミダゾ[1,2-a]ピリジルであり、
GXC4群は、
i) OH、
ii) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
iii) O-(O-(低級アルキル)、フェニル、ピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
v) シクロアルキル、
vi) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は、オキサゼパニル、
vii) O-(テトラヒドロピラニル)、
viii) SO2-(低級アルキル)、
ix) SO2-(シクロアルキル)、又は、
x) オキソ(=O)である。
（６４−６）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
OH若しくはO-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及びヘテロ環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXC5群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXC5群は、
i) OH；O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
ii) O-(O-(低級アルキル)若しくはヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iii) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) シクロアルキル、
v) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
vi) O-(ヘテロ環基)、
vii) SO2-(低級アルキル)、
viii) SO2-(シクロアルキル)、又は、
ix) オキソ(=O)である。
（６４−７）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及び含窒素単環式不飽和ヘテロ環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール、又は、
以下のGXC6群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
GXC6群は、
i) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
ii) O-(O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式飽和ヘテロ環基 (この含窒素単環式飽和ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iii) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) シクロアルキル、
v) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
vi) O-(テトラヒドロピラニル)、
vii) SO2-(低級アルキル)、
viii) SO2-(シクロアルキル)、又は、
ix) オキソ(=O)
である。
（６４−８）前記（６４−７）で、GXC6群のv)が、
v) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基である。
（６４−９）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及びピリジルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXC7群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、チアゾリル、アゼチジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、又は、ベンゾチアゾリルであり、
GXC7群は、
i) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
ii) O-(O-(低級アルキル)若しくはピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iii) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) シクロアルキル、
v) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、又は、テトラヒドロピラニル、
vi) O-(テトラヒドロピラニル)、
vii) SO2-(低級アルキル)、
viii) SO2-(シクロアルキル)、又は、
ix) オキソ(=O)である。
（６４−１０）Xが、H、
低級アルキル、O-(低級アルキル)、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルキル、
OH若しくはO-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいシクロアルケニル、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(低級アルキル)；及びピリジルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、
以下のGXC8群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2-ジヒドロピリジル、アゼチジニル、ピぺリジニル、ピリジル、ピリミジニル、又は、イミダゾ[1,2-a]ピリジルであり、
GXC8群は、
i) OH；O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
ii) O-(O-(低級アルキル)若しくはピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iii) NH-(O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
iv) シクロアルキル、
v) OH；ハロゲン；OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；O-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は、オキサゼパニル、
vi) O-(テトラヒドロピラニル)、
vii) SO2-(低級アルキル)、
viii) SO2-(シクロアルキル)、又は、
ix) オキソ(=O)である。
（６５）
（６５−１）Xが、
H、低級アルキル、又は、O-(低級アルキル)、あるいは、
Xが、
【化４８】
2012124696.tif 000031
であり、
T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T5が、単結合、又は、CRT51RT52であり、T6が、単結合、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(アリールで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
Xが、
【化４９】
2012124696.tif 000032
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(O-(低級アルキル)若しくはヘテロ環基(このヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
NH-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
シクロアルキル、
OH；ハロゲン；O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、
O-(ヘテロ環基)であり、あるいは、
Xが、モルホリニル若しくはNH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいチアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,2-a]ピリジルである。
（６５−２）Xが、
H、低級アルキル、又は、O-(低級アルキル)、あるいは、
Xが、
【化５０】
2012124696.tif 000033
であり、T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T5が、単結合、又は、CRT51RT52であり、T6が、単結合、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、
あるいは、RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
Xが、
【化５１】
2012124696.tif 000034
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式飽和ヘテロ環基(この含窒素単環式飽和ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
NH-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
シクロアルキル、
OH；ハロゲン；O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、又は、
O-(単環式ヘテロ環基)であり、あるいは、
Xが、モルホリニル若しくはNH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいチアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,2-a]ピリジルである。
（６５−３）Xが、
H、低級アルキル、又は、O-(低級アルキル)、あるいは、
Xが、
【化５２】
2012124696.tif 000035
であり、T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T5が、単結合、又は、CRT51RT52であり、T6が、単結合、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、
あるいは、RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
Xが、
【化５３】
2012124696.tif 000036
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(O-(低級アルキル)若しくは含窒素単環式飽和ヘテロ環基(この含窒素単環式飽和ヘテロ環基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
NH-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
シクロアルキル、
OH；ハロゲン；O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基、又は、
O-(単環式飽和ヘテロ環基)、
であり、あるいは、
Xが、モルホリニル若しくはNH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいチアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,2-a]ピリジルである。
（６５−４）Xが、
H、
低級アルキル、又は、
O-(低級アルキル)、あるいは、
Xが、
【化５４】
2012124696.tif 000037
であり、T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T5が、単結合、又は、CRT51RT52であり、T6が、単結合、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、ピリジル、又は、テトラヒドロピラニル、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、
あるいは、RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、
あるいは、
Xが、
【化５５】
2012124696.tif 000038
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(O-(低級アルキル)若しくはピペリジニル(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
NH-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
シクロアルキル、
OH；ハロゲン；O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は、オキサゼパニル、又は、
O-(テトラヒドロピラニル)
であり、あるいは、
Xが、モルホリニル若しくはNH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいチアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,2-a]ピリジルである。
（６５−５）Xが、
H、
低級アルキル、又は、
O-(低級アルキル)、あるいは、
Xが、
【化５６】
2012124696.tif 000039
であり、T1が、単結合、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31、又は、Nであり、T5が、単結合、又は、CRT51RT52であり、T6が、単結合、CRT61RT62、O、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、1,2-ジヒドロピリジル、又は、ピリジル、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、
あるいは、RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
Xが、
【化５７】
2012124696.tif 000040
であり、T1が、CRT12、又は、Nであり、T2が、CRT22、又は、Nであり、T4が、CRT42、又は、Nであり、T5が、CRT52、又は、Nであり、T6が、CRT62、又は、Nであり、
RT12、RT22、RT42、RT52及びRT62が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(O-(低級アルキル)若しくはピペリジニル)(このピペリジニル基は、シクロアルキル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルキル)、
NH-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、
シクロアルキル、
OH；ハロゲン；O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びO-(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は、オキサゼパニル、又は、
O-(テトラヒドロピラニル)
であり、あるいは、
Xが、モルホリニル若しくはNH(オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよいチアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,2-a]ピリジルである。
（６６）
（６６−１）前記（６５−１）〜（６５−５）において、Xが、
【化５８】
2012124696.tif 000041
、又は、
Xが、
【化５９】
2012124696.tif 000042
である。
（６６−２）前記（６５−１）〜（６５−５）において、Xが、
【化６０】
2012124696.tif 000043
である。
（６６−３）前記（６６−１）〜（６６−２）において、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、
あるいは、RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよい。
（６６−４）前記（６６−１）〜（６６−２）において、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及びRT63が、互いに同一又は異なって、
H、
OH、
O-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい1,2-ジヒドロピリジル、又は、ピリジル、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、
あるいは、RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよい。
（６６−５）
前記（６５−１）〜（６５−５）において、Xが、
【化６１】
2012124696.tif 000044
である。
（６７）
（６７−１）前記（６６−１）〜（６６−４）において、
T1が、CRT11RT12、又は、NRT13であり、T3が、CRT31であり、T5が、CRT51RT52であり、T6が、CRT61RT62、又は、NRT63であり、
RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61及びRT62が、互いに同一又は異なって、
H、又は、低級アルキルであり、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、
RT63が、O-(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい単環式ヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよい。
（６７−２）前記（６７−１）において、
RT63が、O-(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよい含窒素単環式不飽和ヘテロ環基；単環式飽和ヘテロ環基；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい含窒素単環式ヘテロ環基、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロアルキル)である。
（６７−３）前記（６７−１）〜（６７−２）において、
RT63が、O-(低級アルキル)；N(低級アルキル)2；シクロプロピル；低級アルキルで置換されていてもよいピリジル；テトラヒドロピラニル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
OH若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ(=O)からなる群より選択される基でそれぞれ置換されていてもよい1,2-ジヒドロピリジル、又は、ピリジル、
SO2-(低級アルキル)、又は、
SO2-(シクロプロピル)である。
（６７−４）
（６７−４−１）前記（６６−１）〜（６６−４）、及び、（６７−１）〜（６７−３）において、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41及びRT42が、Hであり、
RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、又は、O-(低級アルキル)であり、
RT61及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、OH、O-(アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、又は、単環式ヘテロ環基であり、
RT13が、H、又は、低級アルキルであり、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよい。
（６７−４−２）前記（６６−１）〜（６６−４）、及び、（６７−１）〜（６７−３）において、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41及びRT42が、Hであり、
RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、又は、O-(低級アルキル)であり、
RT61及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、OH、O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、又は、単環式飽和ヘテロ環基であり、
RT13が、H、又は、低級アルキルであり、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよい。
（６７−４−３）前記（６６−１）〜（６６−４）、及び、（６７−１）〜（６７−３）において、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41及びRT42が、Hであり、
RT51及びRT52が、互いに同一又は異なって、H、低級アルキル、又は、O-(低級アルキル)であり、
RT61及びRT62が、互いに同一又は異なって、H、OH、O-(フェニル若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキル)、又は、テトラヒドロピラニルであり、
RT13が、H、又は、低級アルキルであり、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよい。
（６７−５）前記（６７−１）〜（６７−３）において、
RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61及びRT62が、Hであり、
RT13が、H、又は、低級アルキルであり、あるいは、
RT61及びRT62が、一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、あるいは、
RT21及びRT31、又は、RT41及びRT51が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよい。
（６７−６）前記（６７−１）〜（６７−５）において、
T1が、CRT11RT12であり、T3が、CRT31であり、T5が、CRT51RT52であり、T6が、NRT63である。
（６７−７）前記（６７−１）〜（６７−５）において、
T1が、NRT13であり、T3が、CRT31であり、T5が、CRT51RT52であり、T6が、CRT61RT62である。
（６８）Eが、単結合、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンである。
（６９）
（６９−１）Gが、単結合、O、NH、又は、N(低級アルキル)である。
（６９−２）Gが、単結合、O、又は、NHである。
（７０）Jが、単結合、又は、低級アルキレンである。
（７１）
（７１−１）Lが、O、NH、又は、N(低級アルキル)である。
（７１−２）Lが、O、又は、NHである。
（７２）
（７２−１）Uが、単結合、O、NH、N(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)、SO2、又は、オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンである。
（７２−２）Uが、単結合、O、NH、N(低級アルキル)、SO2、又は、オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンである。
（７２−３）Uが、単結合、O、又は、低級アルキレンである。
（７２−４）Uが、単結合、O、NH、又は、N(O-(低級アルキル)で置換されていてもよい低級アルキル)である。
（７２−５）Uが、単結合、又は、Oである。
（７３）
（７３−１）Vが、単結合、O、NH、N(低級アルキル)、又は、OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンである。
（７３−２）Vが、単結合、O、N(低級アルキル)、又は、オキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンである。
（７３−３）Vが、単結合、O、又は、低級アルキレンである。
（７３−４）Vが、単結合、又は、OH、O-(低級アルキル)若しくはオキソ(=O)で置換されていてよい低級アルキレンである。
（７３−５）Vが、単結合、O、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンである。
（７３−６）Vが、単結合、又は、オキソ(=O)で置換されていてもよい低級アルキレンである。
（７４）
（７４−１）Wが、単結合、SO、SO2、又は、低級アルキレンである。
（７４−２）Wが、単結合、SO、又は、SO2である。
（７４−３）Wが、単結合、又は、低級アルキレンである。
（７４−４）Wが、単結合である。
（７５）
R1、R2、R3及びR4が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、低級アルキルである。
（７６）RT61が、Hである。
【００５８】
また、本発明化合物（Ｉ）の別の態様としては、上記（１）〜（５６）に記載の基のうち、矛盾しない二又はそれ以上の組み合わせからなる化合物又はその塩があげられ、具体的には、以下の化合物又はその塩があげられる。
（７７）Aが、（１）である式（Ｉ）の化合物。
（７８）Aが、（２）である式（Ｉ）の化合物。
（７９）RQ12、RQ22、RQ42及びRQ52が、（４）である（７７）〜（７８）記載の化合物。
（８０）Q1、Q2、Q4及びQ5が、（６）である（７７）〜（７９）記載の化合物。
（８１）R1、R2、R3及びR4が、（１３）である（７７）〜（８０）記載の化合物。
（８２）Eが、（１４）である（７７）〜（８１）記載の化合物。
（８３）Gが、（１６）である（７７）〜（８２）記載の化合物。
（８４）Jが、（１９）である（７７）〜（８３）記載の化合物。
（８５）Lが、（２１）である（７７）〜（８４）記載の化合物。
（８６）Uが、（２４）である（７７）〜（８５）記載の化合物。
（８７）Vが、（２７）である（７７）〜（８６）記載の化合物。
（８８）Wが、（２８）である（７７）〜（８７）記載の化合物。
（８９）Xが、（３１）である（７７）〜（８８）記載の化合物。
（９０）RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、（３３）である（８９）記載の化合物。
（９１）RT63が、（３９）である（８９）〜（９０）記載の化合物。
（９２）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４０）である（８９）〜（９１）記載の化合物。
（９３）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４１）である（８９）〜（９１）記載の化合物。
（９４）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４２）である（８９）〜（９１）記載の化合物。
（９５）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４３）である（８９）〜（９１）記載の化合物。
（９６）mが、（５５）である（８９）〜（９５）記載の化合物。
（９７）mが、（５６）である（８９）〜（９５）記載の化合物。
（９８）Aが、（３）である式（Ｉ）の化合物。
（９９）RQ11、RQ12、RQ13、RQ31、RQ51、RQ52、RQ53及びRQ61が、（５）である（７７）、又は、（９８）記載の化合物。
（１００）Q1、Q3、Q5及びQ6が、（９）である（７７）、又は、（９８）〜（９９）記載の化合物。
（１０１）Q1、Q3、Q5及びQ6が、（１２）である（７７）、又は、（９８）〜（９９）記載の化合物。
（１０２）R1、R2、R3及びR4が、（１３）である（９８）〜（１０１）記載の化合物。
（１０３）Eが、（１４）である（９８）〜（１０２）記載の化合物。
（１０４）Gが、（１６）である（９８）〜（１０３）記載の化合物。
（１０５）Jが、（１９）である（９８）〜（１０４）記載の化合物。
（１０６）Lが、（２１）である（９８）〜（１０５）記載の化合物。
（１０７）Uが、（２３）である（９８）〜（１０６）記載の化合物。
（１０８）Vが、（２６）である（９８）〜（１０７）記載の化合物。
（１０９）Wが、（２８）である（９８）〜（１０８）記載の化合物。
（１１０）Xが、（３１）である（９８）〜（１０９）記載の化合物。
（１１１）RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、（３３）である（１１０）記載の化合物。
（１１２）RT63が、（３９）である（１１０）〜（１１１）記載の化合物。
（１１３）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４０）である（１１０）〜（１１２）記載の化合物。
（１１４）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４１）である（１１０）〜（１１２）記載の化合物。
（１１５）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４２）である（１１０）〜（１１２）記載の化合物。
（１１６）mが、（５５）である（１１０）〜（１１５）記載の化合物。
（１１７）mが、（５６）である（１１０）〜（１１５）記載の化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）の更に別の態様としては、上記（１）〜（５６）及び（７６）に記載の基のうち、矛盾しない二又はそれ以上の組み合わせからなる化合物又はその塩があげられ、具体的には、以下の化合物又はその塩があげられる。
（１１８）RT61が、（７６）である（７７）〜（１１７）記載の化合物。
（１１９）RT62が、（３６）〜（３８）である（７７）〜（１１７）、又は、（１１８）記載の化合物。
【００５９】
また、本発明化合物（Ｉ）の更に別の態様としては、上記（１）〜（７６）に記載の基のうち、矛盾しない二又はそれ以上の組み合わせからなる化合物又はその塩があげられ、具体的には、以下の化合物又はその塩があげられる。
（１２０）Aが、（１）、又は、（５７）である式（Ｉ）の化合物。
（１２１）Aが、（２）、又は、（５８）である式（Ｉ）の化合物。
（１２２）R1、R2、R3及びR4が、（１３）、又は、（７５）である（１２０）〜（１２１）記載の化合物。
（１２３）Eが、（１４）、（１５）、又は、（６８）である（１２０）〜（１２２）記載の化合物。
（１２４）Gが、（１６）、（１７）、（１８）、又は、（６９）である（１２０）〜（１２３）記載の化合物。
（１２５）Jが、（１９）、（２０）、又は、（７０）である（１２０）〜（１２４）記載の化合物。
（１２６）Lが、（２１）、（２２）、又は、（７１）である（１２０）〜（１２５）記載の化合物。
（１２７）Uが、（２３）、（２４）、（２５）、又は、（７２）である（１２０）〜（１２６）記載の化合物。
（１２８）Vが、（２６）、（２７）、又は、（７３）である（１２０）〜（１２７）記載の化合物。
（１２９）Wが、（２８）、（２９）、又は、（７４）である（１２０）〜（１２８）記載の化合物。
（１３０）Xが、（６０）、又は、（６１）である（１２０）〜（１２９）記載の化合物。
（１３１）Xが、（３１）、又は、（６２）〜（６３）である（１２０）〜（１２９）記載の化合物。
（１３２）RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、（３３）である（１３１）記載の化合物。
（１３３）RT61が、（７６）である（１３１）〜（１３２）記載の化合物。
（１３４）RT62が、（３６）〜（３８）である（１３１）〜（１３３）記載の化合物。
（１３５）RT63が、（３９）である（１３１）〜（１３４）記載の化合物。
（１３６）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４０）である（１３１）〜（１３５）記載の化合物。
（１３７）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４１）である（１３１）〜（１３５）記載の化合物。
（１３８）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４２）である（１３１）〜（１３５）記載の化合物。
（１３９）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４３）である（１３１）〜（１３５）記載の化合物。
（１４０）mが、（５５）である（１３１）〜（１３９）記載の化合物。
（１４１）mが、（５６）である（１３１）〜（１３９）記載の化合物。
（１４２）Aが、（３）、又は、（５９）である式（Ｉ）の化合物。
（１４３）R1、R2、R3及びR4が、（１３）、又は、（７５）である（１２０）、又は、（１４２）記載の化合物。
（１４４）Eが、（１４）、（１５）、又は、（６８）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１４３）記載の化合物。
（１４５）Gが、（１６）、（１７）、（１８）、又は、（６９）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１４４）記載の化合物。
（１４６）Jが、（１９）、（２０）、又は、（７０）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１４５）記載の化合物。
（１４７）Lが、（２１）、（２２）、又は、（７１）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１４６）記載の化合物。
（１４８）Uが、（２３）、（２４）、（２５）、又は、（７２）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１４７）記載の化合物。
（１４９）Vが、（２６）、（２７）、又は、（７３）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１４８）記載の化合物。
（１５０）Wが、（２８）、（２９）、又は、（７４）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１４９）記載の化合物。
（１５１）Xが、（６０）、（６１）、又は、（６４）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１５０）記載の化合物。
（１５２）Xが、（３１）、（６５）〜（６７）である（１２０）、又は、（１４２）〜（１５０）記載の化合物。
（１５３）RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及びRT52が、（３３）である（１５２）記載の化合物。
（１５４）RT61が、（７６）である（１５２）〜（１５３）記載の化合物。
（１５５）RT62が、（３６）〜（３８）である（１５２）〜（１５４）記載の化合物。
（１５６）RT63が、（３９）である（１５２）〜（１５５）記載の化合物。
（１５７）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４０）である（１５２）〜（１５６）記載の化合物。
（１５８）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４１）である（１５２）〜（１５６）記載の化合物。
（１５９）T1、T2、T3、T4、T5及びT6が、（４２）である（１５２）〜（１５６）記載の化合物。
（１６０）mが、（５５）である（１５２）〜（１５９）記載の化合物。
（１６１）mが、（５６）である（１５２）〜（１５９）記載の化合物。
【００６０】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
1-カルバミミドイル-3-{3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}ウレア、
2-フルオロ-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
N-{4-[2-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセタミド、
2-フルオロ-3-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-(4-{4-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}フェニル)プロパン酸、
2-フルオロ-3-{4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(4-{2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-(2-{[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリミジン-5-イル)-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(2-{[1-(ピリジン-3-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリミジン-5-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[(trans-4-メトキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[4-(エチルスルフォニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
1-(3-{2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル}-2-フルオロベンジル)-3-カルバミミドイルウレア、
2-フルオロ-3-[4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(6-メチルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[3-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-(3-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}アゼチジン-1-イル)ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{3-[(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)メトキシ]アゼチジン-1-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[6-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペラジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[5-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{4-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-[3-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
3-{3-[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[1-(メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、
2-フルオロ-3-{3-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート、又は、
2-フルオロ-3-{4-[2-(メトキシメチル)ピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００６２】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００６３】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００６４】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００６５】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。また、化合物によっては、以下の各製法の順番を変更して実施してもよい。
【００６６】
（第１製法）
【化６２】
2012124696.tif 000045
本発明化合物（Ｉ）は、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）存在下での化合物（２９）とグアニジンとの縮合反応により得られる。
この反応では、化合物（２９）と等量若しくは過剰量のグアニジンを用い、これらの混合物を、CDIの存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン、DBU等の有機塩基、又は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
Synthesis 2006, 4, 629-632
【００６７】
（原料合成１）
【化６３】
2012124696.tif 000046
化合物（２）は、化合物（１）のブロモ化反応により得ることができる。
ブロモ化反応は、化合物（１）と等量若しくは過剰量のブロモ化試薬を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは-20℃から200℃、更に好ましくは-10℃から150℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。塩化アルミニウム(AlCl3)や三フッ化ホウ素(BF3)等のルイス酸の存在下、若しくはα,α'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）等のラジカル開始剤の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ブロモ化試薬の例としては、臭素(Br2)の他、N-ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
【００６８】
（原料合成２）
【化６４】
2012124696.tif 000047
化合物（４）は、化合物（３）の還元反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（３）を等量若しくは過剰量の還元剤で、または触媒量若しくは過剰量の金属触媒を用いて通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、亜鉛、鉄、スズ等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。またはパラジウム、白金等の金属触媒を用いた反応では、水素源として水素ガス雰囲気下若しくはギ酸アンモニウムが用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
化合物（４２）は、化合物（４）をザンドマイヤー反応に付することにより得ることができる。
この反応は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（４）を等量若しくは過剰量のハロゲン化水素及び亜硝酸ナトリウム存在下で、通常0.1時間〜3日間処理し、化合物（４）をジアゾニウム塩に変換する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。次に、得られた化合物（４）のジアゾニウム塩を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃、当量若しくは過剰量のハロゲン化銅(I)存在下で通常0.1時間〜3日間処理することで、化合物（４２）を得ることができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。また、ここで用いられるハロゲン化銅(I)の例としては、塩化銅(I)、臭化銅(I)が挙げられる。
【００６９】
（原料合成３）
【化６５】
2012124696.tif 000048
（式中、E1は、E中の置換されていてもよい低級アルキレンのうち炭素原子数が一つ少ない置換されていてもよい低級アルキレンを示す。）
化合物（６）は、化合物（５）の還元反応により得ることができる。
この還元反応では、化合物（５）をエステルに変換若しくはCDIと処理した後に、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-78℃から120℃で、等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が好適に用いられる。
化合物（７）は、化合物（６）の加水分解反応により得ることができる。
この加水分解反応では、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱下、好ましくは25℃から120℃で、化合物（６）を等量若しくは過剰量の酸または塩基で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水或いはこれらの混合物が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が好適に用いられる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が好適に用いられ、過酸化水素の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
B. M. Trost著、「Comprehensive Organic Synthesis」、第7巻、1991年
M. Hudlicky著、「Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph :186)」、ACS、1990年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」17巻(2005年)(丸善)
【００７０】
（原料合成４）
【化６６】
2012124696.tif 000049
（式中、Lvは、脱離基を、Kは、CH2、又は、C(=O)を示し、KがC(=O)のとき、LはOを示す。）
化合物（１０）は、化合物（８）をウィッティヒ反応に付することにより合成できる。ここで、脱離基Lvの例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から150℃で、化合物（８）を等量若しくは過剰量のリン化合物の存在下で、通常0.1時間〜3日間処理し、化合物（８）をホスホニウム塩に変換する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。リン化合物としては、例えば、アルキルトリフェニルホスホニウム塩が好適に用いられ、より具体的には、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム  クロリド、(メチルチオメチル)トリフェニルホスホニウム  クロリド等があげられる。その後、化合物（８）のホスホニウム塩と化合物（９）を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間〜3日間処理し、化合物（１０）に変換する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（１１）は、化合物（１０）の水素添加反応により得ることができる。
この反応では、水素雰囲気下、好ましくは常圧から3気圧で、反応に不活性な溶媒中、化合物（１０）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温から50℃で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（１０）に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００７１】
（原料合成５）
【化６７】
2012124696.tif 000050
（式中、G1は、O、NH、N(置換されていてもよい低級アルキル)を示す。）
化合物（１４）は、化合物（１２）と化合物（１３）の置換反応により得ることができる。
この反応では、化合物（１２）と等量若しくは化合物（１３）を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは0℃から200℃、更に好ましくは60℃から150℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。マイクロウェーブの照射下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又はナトリウム  tert-ブトキシド、炭酸カリウム、ビス(メチルシリル)ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン反応やブッフバルト・ハートウィグ反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
Synthesis 2006, 4, 629-632
【００７２】
（原料合成６）
【化６８】
2012124696.tif 000051
化合物（１６）は、化合物（１５）と化合物（１３）の置換反応により得ることができる。この反応は、原料合成５の置換反応と同様の条件を用いて実施できる。
【００７３】
（原料合成７）
【化６９】
2012124696.tif 000052
化合物（１８）は、化合物（１７）の還元反応により得ることができる。本反応は、原料合成３と同様の反応条件を用いて実施できる。本反応における還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を用いることができる。
【００７４】
（原料合成８）
【化７０】
2012124696.tif 000053
（RB1及びRB2は、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキル、あるいは、RB1及びRB2が一体となって低級アルキレンを示す。）
化合物（２０）は、化合物（１９）のボロン酸エステル化反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃で、化合物（１９）及び等量若しくは過剰量のとボロン酸エステル化試薬との混合物を有機金属化合物の存在下で通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。ボロン酸エステル化試薬の例としては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル等が挙げられる。本反応に用いられる有機金属化合物の例としては、n-ブチルリチウム等の有機リチウム化合物が挙げられる。
更に、化合物（２２）は、化合物（２０）と化合物（２１）とのカップリング反応により得ることができる。
この反応では、化合物（２０）と等量若しくは過剰量の化合物（２１）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定されないが、例えば鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム(ＩＩ)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(ＩＩ)等を用いることができる。また、金属パラジウム（0）を用いてカップリング反応を行うこともできる。
【００７５】
（原料合成９）
【化７１】
2012124696.tif 000054
化合物（２４）は、化合物（２３）のボロン酸エステル化反応により得ることができる。この反応は、前述の原料合成８と同様の反応条件を用いて実施できる。
化合物（２５）は、化合物（２４）と化合物（２１）とのカップリング反応により得ることができる。この反応は、前述の原料合成８と同様の反応条件を用いて実施できる。
更に、化合物（２６）は、化合物（２５）の還元反応により得ることができる。この還元反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-78℃から120℃で、等量若しくは過剰量の還元剤で、化合物（２５）を通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が好適に用いられる。
【００７６】
（原料合成１０）
【化７２】
2012124696.tif 000055
化合物（２９）は、化合物（２７）と化合物（２８）の置換反応により得ることができる。この反応では、原料合成５と同様の反応条件を用いて実施できる。
【００７７】
（原料合成１１）
【化７３】
2012124696.tif 000056
化合物（３０）は、化合物（２９）のボロン酸エステル化反応により得ることができる。この反応は、前述の原料合成８と同様の反応条件を用いて実施できる。
化合物（３１）は、化合物（３０）の加水分解反応により得ることができる。
この反応では、化合物（３０）と等量若しくは過剰量の水の混合物を、酸化剤の存在下で、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。酸化剤としては、過ホウ酸ナトリウム・６水和物、過酸化水素水等が挙げられる。
【００７８】
（原料合成１２）
【化７４】
2012124696.tif 000057
（式中、
【化７５】
2012124696.tif 000058
は、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基を、当該置換基としては、Aにおける置換されていてもよいヘテロ環基において許容される置換基を示す。）
化合物（３５）は、化合物（３３）と化合物（３４）の置換反応により得ることができる。この反応は、原料合成５の置換反応と同様の条件を用いて実施できる。
【００７９】
（原料合成１３）
【化７６】
2012124696.tif 000059
化合物（３８）は、化合物（３６）と化合物（３７）の置換反応により得ることができる。この反応は、原料合成５の置換反応と同様の条件を用いて実施できる。
【００８０】
（原料合成１４）
【化７７】
2012124696.tif 000060
（ここで、
【化７８】
2012124696.tif 000061
は、M1が、単結合、又は、CRM11RM12であり、M3が、CRM31、又は、Nであり、M5が、単結合、又は、(CRM51RM52)nであり、M6が、CRM61RM62、O、又は、NRM63であり、ここで、M3及びM6のいずれか一方はNであり、RM11、RM12、RM21、RM22、RM31、RM41、RM42、RM51、RM52、RM61、RM62及びRM63が、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、あるいは、RM21及びRM31が、それぞれ一体となって新たな結合を形成してもよく、あるいは、RM11及びRM12、RM21及びRM22、RM41及びRM42、RM51及びRM52、RM61及びRM62が、それぞれ一体となってオキソ(=O)を形成していてもよく、nが、1、又は、2である）
化合物（３７）のうち化合物（４１）は、化合物（３９）と化合物（４０）の置換反応により得ることができる。この反応は、原料合成５の置換反応と同様の条件を用いて実施できる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００８３】
試験例１：ヒトVAP-1酵素（SSAO）活性に対する阻害効果
ヒトVAP-1酵素（SSAO）（参考文献：J Exp Med. 1998 Jul 6;188(1):17-27.）活性を、人工基質として14C-ベンジルアミンを用いて放射化学−酵素アッセイによって測定した。ヒトVAP-1酵素（SSAO）安定発現CHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を1 %NP-40を含有する50mMリン酸バッファーにてホモジネート後、遠心上清を取得し酵素懸濁液とした。酵素懸濁液を、96ウェルマイクロプレート中で、本発明化合物とともに、室温で30分プレインキュベートした。次いで、酵素懸濁液を、最終体積50 mLで、14C-ベンジルアミン（最終濃度1ｘ10-5 mol/L）とともに、37℃で1時間インキュベートした。酵素反応を、2 mol/L（50μL）クエン酸を加えて終了させた。酸化産物を、200μLトルエンシンチレーター中に直接抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。
試験例２：ラットVAP-1酵素（SSAO）活性に対する阻害効果
ラットVAP-1酵素（SSAO）（参考文献：Biol Pharm Bull. 2005 Mar;28(3):413-8.）活性を、人工基質として14C-ベンジルアミンを用いて放射化学−酵素アッセイによって測定した。ラットVAP-1酵素（SSAO）安定発現CHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を1 %NP-40を含有する50mMリン酸バッファーにてホモジネート後、遠心上清を取得し酵素懸濁液とした。酵素懸濁液を、96ウェルマイクロプレート中で、本発明化合物とともに、室温で30分プレインキュベートした。次いで、酵素懸濁液を、最終体積50 mLで、14C-ベンジルアミン（最終濃度1ｘ10-5 mol/L）とともに、37℃で1時間インキュベートした。酵素反応を、2 mol/L（50μL）クエン酸を加えて終了させた。酸化産物を、200μLトルエンシンチレーター中に直接抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。
これらの結果を表１に示す。尚、阻害活性はIC50（nmol/L）値で表した。また、表中のExは、実施例番号を示す。
【００８４】
【表１】
2012124696.tif 000062
【００８５】
これらの試験より、本発明化合物のヒト及びラットのVAP-1に対する阻害活性は非常に高いことが確認された。
試験例３：ラット血漿中VAP-1酵素（SSAO）活性に対する阻害効果
8週から12週令のWistar雄性ラットを用い，20時間絶食後，被検薬を経口投与（0.3mg/kg）した。投与直前および投与後1 h、3 h、6 hおよび12 h若しくは24 h後に尾静脈よりヘパリン採血を実施した。得られた血液は、14000 rpmで5分間遠心処理して血漿を分離し、得られた血漿中のVAP-1酵素活性をラジオエンザイムアッセイ法により測定した。
ラジオエンザイムアッセイ法は、合成基質である14C-ベンジルアミン（10 μＭ）を用い，得られた血漿と37℃で反応させ，生成する代謝産物をトルエン/酢酸エチル混合物により抽出した。その放射活性を測定し血漿中VAP-1酵素活性とした。被検薬の効果は、投与直前の血漿中VAP-1活性に対し，被検薬投与後のVAP-1活性より抑制率（％）を算出した。尚、表中のExは、実施例番号を示す。
参考文献：Diabetologia (1997) 40 1243-1250
【００８６】
【表２】
2012124696.tif 000063
試験例４：糖尿病ラットのアルブミン尿に対する効果
7〜8週齢(絶食時の体重200〜250g以内）のSDラットを用い、20時間絶食の後、2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)にて調製したstreptozotocin (STZ)60 mg/ml/kgを腹腔内投与した。同時に，コントロールラットには同量の2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)注入した。血糖値は比色定量法を用いて測定し，STZ処理の3日目に血糖値が350 mg/dlの値を示したラットを糖尿病発症と診断した。
被検物質はSTZ処理後毎日４週間与えた。４週間の被検物質処理後，代謝ケージを用いて24時間採尿を実施した。
4週間後の尿中アルブミン排泄量は，コントロール群は、67 (mg/gCr)、STZ群は、236 (mg/gCr)であり，尿中アルブミン排泄量はコントロール群に対しSTZ群では3.5倍に増加した。これに対し、実施例11の化合物を0.3mg/kg、1日1回経口投与した結果は、103(mg/gCr)であり、コントロール群に対し1.5倍まで減少した。
また、実施例557の化合物における試験では、4週間後の尿中アルブミン排泄量は，コントロール群が、45 (mg/gCr)、STZ群が、234 (mg/gCr)であり、尿中アルブミン排泄量はコントロール群に対しSTZ群では5.2倍に増加した。これに対し実施例557の化合物を0.3mg/kg、1日1回経口投与した結果は、105 (mg/gCr)であり、コントロール群に対し2.3倍まで減少した。
試験例５：糖尿病ラットの眼透過性に対する効果
7週齢(絶食時の体重200〜250g以内）のLongEvansラットを用い、20時間絶食の後，2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)にて調製したstreptozotocin (STZ)60 mg/ml/kgを腹腔内投与する。同時に，コントロールラットには同量の2 mmol/l クエン酸緩衝液(pH 4.5)注入する。血糖値は比色定量法を用いて測定し，STZ処理の3日目に血糖値が350 mg/dlの値を示したラットを糖尿病発症と診断する。
被検物質はSTZ処理後毎日2週間与える。2週間の被検物質処理後，最終投与日から24時間後に網膜血管の透過性を調べる。網膜透過性は40 mg/ml/kg  EvansBlueDye溶液を尾静脈内投与した2h後における網膜内への色素の漏出を基に調べる。評価指標となる透過性はEvansBlueDye網膜濃度/血漿濃度比で表す。EvansBlueDye濃度の測定はプレートリーダーを用いて吸光度を測定して実施する。
【００８７】
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物のうちいくつかは、ラットに対する経口投与試験においても持続的に血中VAP-1活性を阻害することが確認された。従って、VAP-1関連疾患等の治療等に使用できる。
【００８８】
本明細書において、熱分析測定は以下の手順で行った。
（示差走査熱量計分析（DSC分析））
DSC分析は、TA Instrument製 Q1000を用いて行った。試料およそ2mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（50mL/分）において、測定範囲を室温〜300℃とし、昇温速度10℃/分で試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
【００８９】
また、DSCにおける吸熱オンセット温度の値に用いられる「付近」の語は、おおよそその吸熱オンセット（補外開始）の温度の値であることを意味し、好ましくはその値の前後2℃の範囲にあればよいことを意味し、さらに好ましくはその値の前後1℃の範囲にあればよいことを意味する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００９１】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００９２】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００９３】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００９４】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００９５】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００９７】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００９８】
尚、実施例、製造例及び後記表中において、以下の記号を用いる場合がある。
Rf：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
APCI/ESI+：APCI-MS（陽イオン）及びESI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
FAB+：FAB-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
EI：EI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M]ピークを示す、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
NMR-CDCl3：CDCl3中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
本明細書中で、
【化７９】
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は、その二重結合がE体とZ体の異性体の混合物であることを意味する、
Structure：構造式（構造式中にHCl、PAやL-TAと記載されている場合は、当該酸と塩を形成していることを意味する。また、酸の前に数字が記載されている場合は、その数字の価数の塩を形成することを意味し、例えば、2HClは、2塩酸塩を形成することを意味する）、
cis：構造式中の立体構造がcisの関係にあることを意味する、
trans：構造式中の立体構造がtransの関係にあることを意味する、
Syn：製造法（数字のみの場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にRがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、
L-TA：L-酒石酸、
HCl：塩酸、
PA：リン酸、
Boc：tert-ブトキシカルボニル基、
CDI：1,1'-カルボニルジイミダゾール
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOAc：酢酸エチル、
MgSO4：無水硫酸マグネシウム、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
Na2SO4：無水硫酸ナトリウム、
MeOH：メタノール、
EtOH：エタノール
CHCl3：クロロホルム、
NMP：N-メチル-2-ピロリドン、
WSC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
TEA：トリエチルアミン、
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、
MeCN：アセトニトリル、
TFA：トリフルオロ酢酸、
DME：1,2-ジメトキシエタン、
DBU：ジアザビシクロウンデセン、
TBAF：テトラブチルアンモニウム  フルオリド
BINAP：1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
NaBH4：水素化ホウ素ナトリウム
DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DCE：1,2-ジクロロエタン
MsCl：メタンスルホニル  クロリド
TBSCl：tert-ブチルジメチルクロロシラン
Boc2O：ジ‐tert‐ブチルジカルボナート
DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン
iPrNH2：イソプロピルアミン、
NaH：水素化ナトリウム（55%オイル懸濁）、
NaOH：水酸化ナトリウム、
IPA：イソプロピルアルコール、
NaHCO3：炭酸水素ナトリウム、
CH2Cl2：ジクロロメタン、
NH3：アンモニア、
M：mol/L。【００９９】
製造例12
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボラン-2-イル)フェニル]モルホリン（300 mg）、(3-ブロモフェニル) メタノール（233 mg）、DME（6 ml）及び水（3 ml）の混合物に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（36 mg）及び炭酸ナトリウム（330 mg）を加え、80℃にて終夜攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水とCHCl3を加え、有機層をMgSO4で乾燥した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン/CHCl3）にて精製し、[4'-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-3-イル]メタノール（242 mg）を得た。【０１００】
製造例32
アルゴン雰囲気下、(2-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ボラン酸（700 mg）、tert-ブチル 4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（100 mg）、トルエン（15 ml）及びEtOH（5 ml）の混合物に炭酸ナトリウム（1000 mg）とテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（170 mg）を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をEtOHに混合し、NaBH4（120 mg）を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、tert-ブチル 4-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（637 mg）を得た。【０１０１】
製造例33
(3-ブロモフェニル)メタノール（10 g）をジオキサン（100 ml）と混合し、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（15 g）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（1.2 g）及び酢酸カリウム（15.8 g）を加え、８０℃で１日攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製し、[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタノール（12.5 g）を得た。【０１０２】
製造例38
4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)モルホリン（2 g）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（2.5 g）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（180 mg）、酢酸カリウム（2.5 g）及びジオキサン（20 ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をMgSO4にて乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（10 ml）と水（10 ml）に混合し、過ホウ酸ナトリウム・三水和物（3.5 g）を加え、室温にて終夜攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をEtOAcにて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）にて精製して、2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-オール（610 mg）を得た。【０１０３】
製造例39
エチル  [3-(ブロモメチル)フェニル]アセタート（4.56 g）、ジオキサン（70 ml）及び水（10 ml）の混合物に、炭酸カルシウム（11 g）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をEtOH（50 ml）に混合し、1M NaOH水溶液（35 ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸（35 ml）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にMeOHとNa2SO4を加え、不溶物をろ過によって除去した。ろ液を減圧下濃縮して、[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]酢酸（1.9 g）を得た。【０１０４】
製造例41
[(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（6.5 g）を原料に用い、製造例228と同様の反応条件で、塩基に炭酸セシウムを使用して1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル ベンゾアート（4.5 g）を製造した。【０１０５】
製造例42
アルゴン雰囲気下、[(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（2 g）とエチル  ピペリジン-4-カルボキシラート（16 g）をトルエン（30 ml）に混合し、Pd2(dba)3（150 mg）、BINAP（300 mg）及び炭酸セシウム（3.2 g）を加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを加え、セライトをろ過補充剤に用いてろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をTHF（30 ml）に混合し、1M TBAF/THF溶液（12 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、エチル 1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボキシラート（1.02 g）を得た。【０１０６】
製造例44
tert-ブチル  [(3-エチニル-2-フルオロベンジル)オキシ]ジメチルシラン（1 g）をTHF（20 ml）に混合し、-78℃で1.65 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（2.5 ml）を滴下し、-78℃で30分間撹拌した。同温でクロロギ酸ベンジル（774 mg）を滴下し、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、ベンジル 3-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]プロプ-2-イオナート（1.41 g）を得た。【０１０７】
製造例45
tert-ブチル {2-[(クロロアセチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]エチル}カルバマート（6.86 g）をTHF（70 ml）に混合し、0℃で水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）（1.4 g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン/MeOH）で精製し、tert-ブチル 3-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（5.25 g）を得た。【０１０８】
製造例48
({1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}メチル)(トリフェニル)ホスホニウム ヨージド（6.0 g）を原料に用い、製造例581と同様条件で、塩基にリチウム  ビス(トリメチルシリル)アミドを使用して、ベンジル tert-ブチル 4,4'-(Z)-エテン-1,2-ジイルジピペリジン-1-カルボキシラート（2.5 g）を製造した。【０１０９】
製造例50
1-ベンジル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジニウム ブロミド（1.9 g）をMeOH（35 ml）に混合し、NaBH4（850 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にアセトン（6 ml）を加え、室温で30分間攪拌後、活性炭を（1g ）加え、室温で30分間攪拌した。セライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOH（35 ml）に混合し、ギ酸アンモニウム（3 g）及び10%パラジウム炭素（400 mg）を加え、50℃で4時間攪拌した。セライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピペリジン（1.01 g）を得た。【０１１０】
製造例54
4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジン（1.1 g）をTHF（12 ml）に混合し、臭化ベンジル（1.4 g）を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、1-ベンジル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)ピリジニウム ブロミド（1.9 g）を得た。【０１１１】
製造例57
2-フルオロ-3-メチル安息香酸（4 g）、THF（55 ml）及びtert-ブタノール（55 ml）を混合し、室温でBoc2O（7.5 g）およびDMAP（1.0 g）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を濃縮し、EtOAcおよび水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、tert-ブチル 2-フルオロ-3-メチルベンゾアート（5.46 g）を得た。【０１１２】
製造例58
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（4.0 g）とピリジン-4-オール（1.8 g）をTHF（50 ml）に混合し、トリフェニルホスフィン（6.23 g）を加えた。1.9 MのDIAD/トルエン溶液（12.5 ml）を滴下し、55℃で終夜攪拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（5 g）、1.9 MのDIAD/トルエン溶液（10 ml）を加え、55℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAcと0.5M塩酸を加え、分液操作を行った。水層に4M NaOH水溶液を加えてpH 10付近にした後、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、tert-ブチル 3-(ピリジン-4-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート（4.2 g）を得た。【０１１３】
製造例60
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-オール（200 mg）とピリジン-4-オール（65 mg）をTHF（3 ml）に混合し、トリフェニルホスフィン（250 mg）を加えた。反応混合物に1.9MのDIAD/トルエン溶液（0.5ml）を滴下し、55℃で終夜攪拌した。続いて反応混合物に1M TBAF/THF溶液（1 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルと1M塩酸を加えた。分液操作で有機層を分離し、さらにジエチルエーテルで2回水層を洗浄した。水層に4M NaOH水溶液を加えてpHを10付近にした後、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製し、{2-フルオロ-3-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]フェニル}メタノール（84 mg）を得た。【０１１４】
製造例62
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（3.0 g）をTHF（30 ml）に混合し、水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）（600 mg）を加え、室温で10分間攪拌した。臭化ベンジル（2.5 ml）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をDCE（30 ml）に混合し、TFA（15 g）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、3-(ベンジルオキシ)アゼチジン（2.2 g）を得た。【０１１５】
製造例63
tert-ブチル 4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート（1.1g）と2-メチルピリジン-3-オール（500 mg）と炭酸カリウム（1.7 g）及びDMF（10 ml）を混合し、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物をDCE（10 ml）に混合し、TFA（4.5 g）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と1M NaOH水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、2-メチル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン（355 mg）を得た。【０１１６】
製造例67
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン（500 mg）をジオキサン（15 ml）に混合し、メチル  5-ブロモピリジン-2-カルボキシラート（399 mg）、酢酸パラジウム（35 mg）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソプロピル-1,1'-ビフェニル（147 mg）及びリン酸カリウム（981 mg）を加えて、100℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、CHCl3及びセライトを加えてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、メチル 5-{4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-2-カルボキシラート（310 mg）を得た。【０１１７】
製造例69
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-4-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール（908 mg）をジクロロメタン（15ml）に混合し、0℃でTEA（1.1 g）、DMAP（799 mg）及びMsCl（749 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及びEtAOcを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し1'-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-1',2',3',6'-テトラヒドロ-3,4'-ビピリジン（477 mg）を得た。【０１１８】
製造例70
5-ヨード-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン（1.14 g）、tert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート（941 mg）、rel-(1R,2R)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（223 mg）、ヨウ化銅（149 mg）、リン酸カリウム（2.5 g）の混合物にジオキサン（12 ml）を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、CHCl3及びセライトを加えてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル 4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート（867 mg）を得た。【０１１９】
製造例81
2-フルオロ-4'-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-3-カルボアルデヒド（288 mg）をTHF（3 ml）に混合し、NaBH4（40 mg）を加えた。反応混合物にMeOH（3 ml）を滴下し、室温で30分間攪拌した。反応混合物にEtOAcと1M塩酸を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、[2-フルオロ-4'-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-3-イル]メタノール（290 mg）を得た。【０１２０】
製造例135
[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)フェニル]メタノール（200 mg）をDMF（4 ml）に混合し、4-メトキシピペリジン塩酸塩（180 mg）と炭酸カリウム（500 mg）を加え、70℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製し、{3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}メタノール（249 mg）を得た。【０１２１】
製造例159
5-{4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-2-イル トリフルオロメタンスルホナート（200 mg）をDMF（4 ml）と混合し、1-アセチルピペラジン（72 mg）及び炭酸カリウム（300 mg）を加え60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水とEtOAcを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHFと混合し、1M TBAF/THF溶液を加え室温で3時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/MeOH/CHCl3)にて精製し、1-[4-(5-{4-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタノン（133 mg)を得た。【０１２２】
製造例162
エチル 3-(2-エトキシ2-オキソエチル)ベンゾアート（1.41 g）をTHF（20 ml）に混合し、0℃で水素化ホウ素リチウム（260 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニウム溶液とEtOAcを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、エチル 3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート（824 mg）を得た。【０１２３】
製造例163
2,5-ジブロモ-1,3-チアゾール（500 mg）をモルホリン（2 ml）と混合し、60℃にて5時間攪拌した。反応混合物に水を加えて1時間攪拌し、生じた不溶物をろ取した。水にて洗浄し、4-(5-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)モルホリン（475 mg）を得た。【０１２４】
製造例174
[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]メタノール二塩酸塩（240 mg）にCHCl3及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層をMgSO4にて乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（5 ml）に混合し、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（100 mg）及び酢酸（168 mg）を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に0℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（576 mg）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水とCHCl3を加え、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8〜9に調整した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH）で精製し、{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノール（45 mg）を得た。【０１２５】
製造例177
エチル 1-{5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシラート（1.4 g）をTHF（10 ml）とEtOH（15 ml）に混合し、1M NaOH水溶液（5.8 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に0℃で水、1M塩酸（5.8 ml）を加え、0℃で30分間撹拌した。固体をろ取し、水で洗浄後、50℃で減圧乾燥し、1-{5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸（1.29 g）を得た。【０１２６】
製造例182
(3-ブロモフェニル)メタノール（500 mg）をDMF（10 ml）に混合物し、0℃で水素化ナトリウム（55%オイル懸濁）を加え、氷冷下10分間攪拌した。反応混合物に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン（520 mg）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をMgSO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/ヘキサン）で精製し、1-ブロモ-3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンゼン（801 mg）を得た。【０１２７】
製造例228
[(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（300 mg）をトルエン（6 ml）に混合し、1-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン（200 mg）、Pd2(dba)3（43 mg）、BINAP（88 mg）及びtert-ブトキシナトリウム（135 mg）を加えて、80℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、CHCl3、セライトを加えてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/28%アンモニア水/MeOH/)で精製し、1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-4-(2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン（259 mg）を得た。【０１２８】
製造例285
アルゴン雰囲気下、[(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（800 mg）と4-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン（268 mg）をトルエン（6 ml）に混合し、Pd2(dba)3（80 mg）、BINAP（160 mg）及びtert-ブトキシカリウム（300 mg）を加え、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを加え、セライトをろ過補助剤に用いてろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をTHF（6 ml）に混合し、1M TBAF/THF溶液（3 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、{2-フルオロ-3-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)アゼチジン-1-イル]フェニル}メタノール（335 mg）を得た。【０１２９】
製造例290
アルゴン雰囲気下、4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)モルホリン（700 mg）とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート（800 mg）をトルエン（10 ml）に混合し、Pd2(dba)3（130 mg）、BINAP（260 mg）及びtert-ブトキシカリウム（500 mg）を加え、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温冷却し、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をEtOH（10 ml）に混合し、4M塩化水素/ジオキサン（7 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、4-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]モルホリン（239 mg）を得た。【０１３０】
製造例294
1-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン（308 mg）をジクロロメタン（2 ml）に混合し、TFA（1 ml）を加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をMgSO4にて乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、{3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノール（167mg）を得た。【０１３１】
製造例297
(3-ブロモフェニル)メタノール（5.0 g）をTHF（60 ml）に混合しTBSCl（5.0 g）とイミダゾール（3 g）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し[(3-ブロモベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（8.0 g）を得た。【０１３２】
製造例301
[(3-ブロモベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（860 mg）をTHF（10 ml）に混合し、アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した。1.60Mのn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（1.8 ml）を滴下し、-78℃で10分間攪拌した後、2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-カルボアルデヒド（500 mg）を加えた。1時間かけて0℃まで昇温した後、0℃でさらに1時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル][2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]メタノール（914 mg）を得た。【０１３３】
製造例302
[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル][2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]メタノール（400 mg）、トリメチルシラン（364 mg）とTFA（4 ml）を混合し、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にEtOAcと水を加え、有機層をMgSO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(3-{[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]メチル}フェニル)メタノール（39 mg）を得た。【０１３４】
製造例304
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン（355 mg）をIPA（4.5 ml）に混合し、4-クロロ-ピリミジン塩酸塩（150 mg）及びTEA（302 mg）を加えて、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3)で精製し、4-{4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン（391 mg）を得た。【０１３５】
製造例305
エチル 2-フルオロ-3-({[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]オキシ}メチル)ベンゾアート（375 mg）をトルエン（5 ml）に混合し、0℃に冷却し、1.01M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液（3 ml）を滴下して、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に1M NaOH水溶液及びトルエンを加え分液した。有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、[2-フルオロ-3-({[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メタノール（282 mg）を得た。【０１３６】
製造例306
1-(6-クロロピリダジン-3-イル)アゼチジン-3-オール（599 mg）をDMF（6 ml）に混合し、0℃で水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）（211 mg）を加え、0℃で10分間撹拌後、0℃でヨウ化メチル（916 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水、EtOAcとCHCl3を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水Na2CO3で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAC/ヘキサン）で精製し、3-クロロ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリダジン（323 mg）を得た。【０１３７】
製造例307
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（1.0 g）をDMF（15 ml）に混合し、水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）（300 mg）を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に1-ブロモ-3-メトキシプロパン（1.0g）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をEtOH（10ml）に混合し、4M塩化水素/ジオキサン（10 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して4-(3-メトキシプロポキシ)ピペリジン塩酸塩（302 mg）を得た。【０１３８】
製造例309
2-フルオロ-3-メチル安息香酸（8.0 g）をEtOH（100 ml）に混合し、濃硫酸を加え、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮してエチル 2-フルオロ-3-メチルベンゾアート（7.84 g）を得た。【０１３９】
製造例336
1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸（100 mg）とモルホリン（50 mg）をDCE（3 ml）に混合し、WSC塩酸塩（140 mg）とHOBt（95 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、{1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}(モルホリン-4-イル)メタノン（126 mg）を得た。【０１４０】
製造例341
(2-フルオロ-3-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]ピペリジン-1-イル}フェニル) メタノール（200 mg）と酢酸（63 mg）をDCE（3 ml）に混合し、WSC塩酸塩（220 mg）とHOBt（155 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層を分液し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOH（3 ml）に混合し、1M NaOH水溶液（1 ml）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、1-[4-(2-{1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}エチル)ピペリジン-1-イル]エタノン（211 mg）を得た。【０１４１】
製造例343
5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン（150 mg）とシクロヘキサンカルボン酸（82 mg）をDCE（3.6 ml）に混合し、WSC塩酸塩（125 mg）とHOBt（85 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。
反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（3.6ml）に混合し、1M TBAF/THF溶液（0.85ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、シクロヘキシル[4-({5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]メタノン（148 mg）を得た。【０１４２】
製造例347
1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン（10 g）をTHF（100 ml）に混合し、Boc2O（12.9 g）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル (3-ブロモベンジル)カルバマート（15.0 g）を得た。【０１４３】
製造例376
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-3-メトキシアゼチジン（121 mg）をTHF（4 ml）に混合し、1M TBAF/THF溶液（0.8 ml）を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し[2-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル] メタノール(72 mg)を得た。【０１４４】
製造例478
tert-ブチル 4-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート（1.42 g）をMeOH（20 ml）とTHF（20 ml）に混合し、4M塩化水素/EtOAc（10 ml）を加えた。室温にて終夜攪拌した後、氷冷下、30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、EtOAcにて洗浄し、4-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]モルホリン二塩酸塩（1.15 g）を得た。【０１４５】
製造例508
tert-ブチル 4-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート（352 mg）をEtOH（5 ml）に混合し、4M塩化水素/ジオキサン（3 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOH及び炭酸カリウムを加え、60℃で5時間攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。反応混合物をTHF（5 ml）に混合し、TBSCl（450 mg）とイミダゾール（210 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペリジン（271 mg）を得た。【０１４６】
製造例514
tert-ブチル 4-{5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート（170 mg）をMeOH（1.7 ml）に混合し、4 M塩化水素/EtOAc（0.17 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をを減圧下濃縮し、残渣に10%MeOH/ CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に10%MeOH/ CHCl3を加えて30分攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、{2-フルオロ-3-[2-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}メタノール（96 mg）を得た。【０１４７】
製造例516
メチル 3-(ブロモメチル)ベンゾアート（4.0 g）をトルエン（40 ml）に混合し、トリフェニルホスフィン（5.0 g）を加え、90℃で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して[3-(メトキシカルボニル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウム ブロミド（8.2 g）を得た。【０１４８】
製造例518
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン（240 mg）をTHF（2 ml）に混合し、1M塩酸（2 ml）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をMgSO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）にて精製し、{3-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノール（166 mg）を得た。【０１４９】
製造例548
ベンジル 3-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（345 mg）をEtOH（7 ml）に混合し、アルゴン雰囲気下で10%パラジウム炭素（70 mg）を加え、水素雰囲気にかえて室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-2-オン（190 mg）を得た。【０１５０】
製造例563
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（2.0 g）をTHF（20 ml）に混合し、TEA（3 ml）及び塩化ベンゾイル（1.2 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、tert-ブチル 4-(ベンゾイルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（2.45 g）を得た。【０１５１】
製造例564
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（3.0 g）をDCE（30 ml）に混合し、TEA（3.0 ml）と塩化ベンゾイル（2.4 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をDCE（30 ml）に混合し、TFA（10 ml）を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、ピペリジン-4-イル ベンゾアート（3.1 g）を得た。【０１５２】
製造例568
アルゴン雰囲気下、エチニル（トリメチル）シラン（9.0 ml）をトリエチルアミン（50 ml）に混合し、(3-ブロモ-2-フルオロフェニル) メタノールと塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（1.54 g）とヨウ化銅（420 mg）を加え、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを加え、セライトをろ過補助剤に用いてろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、{2-フルオロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}メタノール（4.88 g）を得た。【０１５３】
製造例572
tert-ブチル({2-フルオロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンジル}オキシ)ジメチルシラン（4.13 g）をEtOH（61 ml）に混合し、炭酸カリウム（847 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で水とCHCl3を加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、tert-ブチル[(3-エチニル-2-フルオロベンジル)オキシ]ジメチルシラン（3.19 g）を得た。【０１５４】
製造例573
0℃でH2SO4（44 g）を水（18 ml）に加え、0℃で(3-シアノフェニル)酢酸（1.5 g）を加え、100℃で終夜撹拌した後、130℃に昇温し5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、EtOH（190 ml）を加え、90℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にEtOAc及び水を加えた後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮し、エチル 3-(2-エトキシ2-オキソエチル)ベンゾアート（1.41 g）を得た。【０１５５】
製造例574
エチル 3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート（824 mg）をジクロロメタン（10 ml）に混合し、DIPEA（1.5 ml）を加え、0℃で塩化メタンスルホニル（972 mg）を滴下し、徐々に室温にあげながら1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、エチル 3-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ベンゾアート（1.12 g）を得た。【０１５６】
製造例581
[3-(メトキシカルボニル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウム ブロミド（930 mg）をDMF（6 ml）に混合し、0℃でtert-ブトキシカリウム（300 mg）を加え、30分間攪拌した。反応混合物に2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-カルボアルデヒド（300 mg）を加え、0℃で1時間撹拌し、更に室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、メチル 3-{2-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ビニル}ベンゾアート（377 mg）を得た。【０１５７】
製造例582
エチル 3-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ベンゾアート（170 mg）をMeCN（3.4 ml）に混合し、1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[4,4']ビピリジニル（122 mg）、炭酸カリウム（173 mg）を加え、60℃で終夜撹拌した。室温まで冷却し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3）で精製し、エチル 3-{2-[4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}ベンゾアート（121 mg）を得た。【０１５８】
製造例584
エチル 3-{2-[4-モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}ベンゾアート（337 mg）をTHF（7 ml）に混合し、0℃で水素化リチウムアルミニウム（74 mg）を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で硫酸ナトリウム・10水和物を加えて室温で終夜撹拌し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、(3-{2-[4-(モルホリン-4-イル) ピペリジン-1-イル]エチル}フェニル) メタノール（281 mg）を得た。【０１５９】
製造例589
エチル (3-メチルフェニル)アセタート（5.36 g）を四塩化炭素（80 ml）に混合し、９０℃に加熱した。N-ブロモスクシンイミド（5.62 g）とα,α'‐アゾビスイソブチロニトリル（250 mg）を加え、９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過して固体を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製してエチル [3-(ブロモメチル)フェニル]アセタート（4.56 g）を得た。【０１６０】
製造例592
2-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ボロン酸（5.14 g）をTHF（51 ml）と水（51 ml）に混合し、過ホウ酸ナトリウム・三水和物（17 g）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にEtOAcと1M塩酸を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOH（50 ml）に混合し、NaBH4（1.4 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと1M塩酸を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェノール（2.2 g）を得た。【０１６１】
製造例593
2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-オール（300 mg）とエチル  3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート（850 mg）をMeCN（5 ml）、THF（2 ml）及びDMF（1 ml）に混合し、炭酸カリウムを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製し、エチル 2-フルオロ-3-({[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]オキシ}メチル)ベンゾアート（378 mg）を得た。【０１６２】
製造例594
5-ブロモ-2-クロロピリジン (5.0 g)をN,N-ジメチルアセトアミド（25 ml）に混合し、モルホリン（23 ml）を加え130℃で二日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えEtOAcにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/
EtOAc）にて精製し、4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリン(6.07 g)を得た。【０１６３】
製造例596
5-ブロモ-2-フルオロピリジン（1.7 g）をN,N-ジメチルアセトアミド（5 ml）に混合し、3-メトキシアゼチジン塩酸塩（335 mg）と炭酸カリウム（1.5 g）を加え、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、5-ブロモ-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン（581 mg）を得た。【０１６４】
製造例603
1'-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-1',2',3',6'-テトラヒドロ-3,4'-ビピリジン（257 mg）をEtOH（5 ml）に混合し、アルゴン雰囲気下で10%パラジウム炭素（55 mg）を加えて、水素雰囲気下にし、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮し3-{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル}ピリジン（239 mg）を得た。【０１６５】
製造例613
tert-ブチル 4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（483 mg）をEtOH（5 ml）に混合し、10%パラジウム炭素（100 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応混合物をセライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をEtOH（5 ml）に混合し、4M塩化水素/ジオキサン（3.5 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOH（5 ml）に混合し、炭酸カリウム（2.0 g）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧下濃縮して2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン（143 mg）を得た。【０１６６】
製造例614
4-(4-メチルピリミジン-2-イル)モルホリン（300 mg）をジクロロメタン（4 ml）に混合し、0℃でN-ブロモスクシンイミド（357 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、4-(5-ブロモ-4-メチルピリミジン-2-イル)モルホリン（372 mg）を得た。【０１６７】
製造例617
{2-フルオロ-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}メタノール（337 mg）と1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（257 mg）及びトリフェニルホスフィン（458 mg）をTHFに混合し、0℃でアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)（0.68 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、ろ過し、氷冷したTHFで洗浄し、50℃で減圧下乾燥して、2-{2-フルオロ-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（452 mg）を得た。【０１６８】
製造例631
4-(5-ブロモ-4-メチルピリミジン-2-イル)モルホリン（372 mg）、(2-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ボロン酸（315 mg）及びリン酸カリウム（918 mg）をトルエン（10 ml）と水（10ml）に混合し、酢酸パラジウム（16 mg）及びジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（59 mg）を加えて、100℃で4時間撹拌した。反応混合物に(2-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ボロン酸（315 mg）、リン酸カリウム（918 mg）、酢酸パラジウム（16 mg）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（59 mg）及び水（1 ml）を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、CHCl3、水を加え、不溶物をろ去し、ろ液の有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/ CHCl3)で精製し、2-フルオロ-3-[4-メチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンズアルデヒド（282 mg）を得た。【０１６９】
製造例638
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（200 mg）をTHF（5 ml）と混合し水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）（120 mg）を加え室温にて5分間攪拌した。反応混合物に5-ブロモ-2-クロロピリミジン（460 mg）を加え、室温で攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)にて精製し、5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピリミジン(361 mg)を得た。【０１７０】
製造例651
1-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン（200 mg）とTHF（4 ml）を混合し、NaH（70 mg）を加え室温で10分間攪拌した。反応混合物に5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-クロロピリミジン（200 mg）を加え室温で一時間攪拌し、次に1M  TBAF/THF（1.2 ml）を加え室温で攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc/CHCl3/MeOH）で精製し、1-{4-[({5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オン（167 mg）を得た。【０１７１】
製造例653
5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-クロロピリミジン（200 mg）をTHF（4 ml）と混合し、ナトリウムエトキシド（132 mg）を加え、室温で3時間攪拌した後、1M TBAF/THF溶液（1.2 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、[3-(2-エトキシピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]メタノール（129 mg）を得た。【０１７２】
製造例663
メチル 3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾアート（4.6 g）をトルエン（50 ml）に混合し、0℃に冷却した。水素化ビス(2‐メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（65%トルエン溶液）（20 g）を30分かけて滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に1M NaOH水溶液30mlを滴下した後、CHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、tert-ブチル [3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]カルバマート（4.1 g）を得た。【０１７３】
製造例671
4,4'-ビピペリジン二塩酸塩（2.95 g）をMeOH（25 ml）に混合し、クロロギ酸ベンジル（2.2 g）及びトルエン(5 ml)の混合物を1時間かけて滴下しながら、同時に6M NaOH水溶液を加え、中性を保った。反応混合物を室温で30分攪拌した後、減圧下濃縮した。反応混合物にCHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、ベンジル 4,4'-ビピペリジン-1-カルボキシラート（1.5 g）を得た。【０１７４】
製造例674
tert-ブチル 3-(ピペリジン-4-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート（2.78 g）をTHF（40 ml）に混合し、TEA（3.5 ml）とクロロギ酸ベンジル（2.7 g）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製した。
得られた精製物をEtOH（40 ml）に混合し、4M塩化水素/ジオキサン溶液（30 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と1M NaOH水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥した後、減圧下濃縮し、ベンジル 4-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（1.97 g）を得た。【０１７５】
製造例677
2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン（500 mg）をジクロロメタン（5 ml）に混合し、0℃でTEA（0.9 ml）及び塩化アセチル（407 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に8M 水酸化カリウムを加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物に水とCHCl3/MeOH（4:1）を加えて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3）で精製し、1-[2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]エタノン（442 mg）を得た。【０１７６】
製造例680
{2-フルオロ-3-[2-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}メタノール（80 mg）をジクロロメタン（1.6 ml）に混合し、0℃でTEA（85 mg）と塩化アセチル（48 mg）を加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をMeOHに混合し、1M NaOH水溶液（0.8ml）を加え、3時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、反応液にCHCl3水を加えた。水層をCHCl3で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH)で精製し、1-(4-{5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン（90 mg）を得た。【０１７７】
製造例686
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-4,4'-ビピペリジン（125 mg）とTEA（0.15ml）をDCE（3 ml）に混合し、塩化アセチル（39 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（3 ml）に混合し、1M TBAF/THF溶液（0.6 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、1-{1'-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4'-ビピペリジン-1-イル}エタノン（84 mg）を得た。【０１７８】
製造例707
[3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル] メタノール（600 mg）をDMF（12 ml）に混合し、ピペラジン（2.2 g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、0℃で1時間撹拌し、生じた固体をろ取し、水で洗浄後、50℃で減圧乾燥し、{2-フルオロ-3-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}メタノール（697 mg）を得た。【０１７９】
製造例709
5-{4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-2-イル トリフルオロメタンスルホナート（200 mg）をTHF（4 ml）と混合し、2-メトキシエタンアミン（864 mg）を加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（5 ml）と混合し、1M TBAF/THF溶液（1.6 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し[2-フルオロ-3-(4-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)フェニル] メタノール(105 mg)を得た。【０１８０】
製造例712
tert-ブチル 3-(ピリジン-4-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート（494 mg）をDCE（5 ml）に混合し、TFA（2 ml）を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、4-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン（268 mg）を得た。【０１８１】
製造例749
原料に2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン（451 mg）を用い、製造例614と同様の反応条件で、ハロゲン化剤にN-クロロスクシンイミドを使用して、2-クロロ-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン（303 mg）を製造した。【０１８２】
製造例752
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン（400 mg）をトルエン（8 ml）に懸濁し、3-クロロピリダジン塩酸塩（242 mg）、Pd2(dba)3（56 mg）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（51mg）及びtert-ブトキシナトリウム（308 mg）を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、CHCl3及びセライトを加えてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=70:30〜100:0)で精製した後、更に塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、3-{4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}ピリダジン（325 mg）を得た。【０１８３】
製造例754
3-メトキシアゼチジン塩酸塩（100 mg）をTHF（3 ml）に混合し、クロロ酢酸無水物（166 mg）及び炭酸水素ナトリウム（272 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水と塩化ナトリウムを加え30分間撹拌後、EtOAcで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮して、2-クロロ-1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタノン（130 mg）を得た。【０１８４】
製造例758
2-クロロ-1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタノン（130 mg）及び炭酸カリウム（219 mg）に1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジンとMeCNの混合物を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物にCHCl3を加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3）で精製し、2-{4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル}-1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)エタノン（354 mg）を得た。【０１８５】
製造例760
5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-[4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン（360 mg）をTHF（3 ml）とMeOH（4 ml）に混合し、1M NaOH水溶液（1.46 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にCHCl3を加え、水と飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮し、5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-{4-[(2-メトキシエチル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン（353 mg）を得た。【０１８６】
製造例761
1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸（161 mg）をジクロロメタン（5 ml）に混合し、塩化オキザリル（124 mg）及びDMF（3 mg）を加えて、室温で1時間撹拌した。0℃でTEA、3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロベンズアルデヒド（170 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、予め混合して1時間撹拌した1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸（161 mg）、塩化オキザリル（0.084 ml）及びDMFのジクロロメタン（3 ml）混合物を0℃で追加し、室温で3時間撹拌した。更に当該反応混合物に、予め混合して1時間撹拌した1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸（161 mg）、塩化オキザリル（0.084 ml）及びDMFのジクロロメタン（3 ml）混合物を0℃で追加し、室温で終夜撹拌した。更に当該反応混合物に予め混合して1時間撹拌した1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸（322 mg）、塩化オキザリル（0.168 ml）及びDMFのジクロロメタン（6 ml）混合物を0℃で追加し、室温で3時間撹拌した。更に当該反応混合物に予め混合して1時間撹拌した1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸（322 mg）、塩化オキザリル（0.168 ml）及びDMFのジクロロメタン（6 ml）混合物を0℃で追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物にCHCl3及び水を加え、不溶物をろ去し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOHに混合し、NaHCO3を加えて、室温で終夜撹拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3)で精製し、1-アセチル-N-[5-(2-フルオロ-3-ホルミルフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシアミド（363 mg）を得た。【０１８７】
製造例766
tert-ブチル 4-(2-ヨードエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（6.75 g）をジクロロメタン（90ml）に混合し、ベンジル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（4.0 g）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（10.3 g）及び2,6-ジ-tert-ブチルピリジン（12 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、tert-ブチル 4-[2-({1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート（3.4 g）を得た。【０１８８】
製造例767
5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン（200 mg）をTHF（4 ml）に混合し、エチルイソシアナート（91 mg）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物に1M TBAF/THF溶液（1 ml）を加え、さらに室温で3時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥させ減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/ CHCl3)にて精製し、N-エチル-4-[({5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシアミド(159.3 mg)を得た。【０１８９】
製造例772
5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン（500 mg）をジクロロメタン（10 ml）に混合し、0℃でDIPEA（482 mg）及び2-クロロエタンスルホニルクロリド（304 mg）を加え、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にCHCl3と水を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-2-[4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン（360 mg）を得た。【０１９０】
製造例776
1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン（140 mg）をDCE（4 ml）に混合し、エタンスルホニルクロリド（122 mg）とTEA（145 mg）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物にCHCl3と水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（4 ml）に混合し1M TBAF/THF溶液（0.9 ml）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にて精製し、{3-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール(123.9 mg)を得た。【０１９１】
製造例791
4-ニトロフェニル 4-[({5-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート（200 mg）をNMP（5 ml）に混合し、イソプロピルアミン(0.3 ml)を加え、70℃で6時間攪拌した。反応混合物にiPrNH2 (0.3 ml)を加え、70℃にて終夜攪拌した。反応混合物にiPrNH2 (0.4 ml)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した後、1M NaOH水溶液とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（4 ml）に混合し1M TBAF/THF溶液（0.7 ml）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/MeOH/CHCl3)にて精製し、4-[({5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキシアミド（107.4 mg)を得た。【０１９２】
製造例793
tert-ブチル 3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート（4.8 g）を酢酸（25 ml）とEtOAc（25 ml）に混合し、アルゴン雰囲気下で10%白金/炭素を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、tert-ブチル 3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート（4.8 g）を得た。【０１９３】
製造例796
ベンジル  3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート（400 mg）及び3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素塩（647 mg）をDMF（8 ml）に混合し、0℃で水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）（194 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で水とCHCl3を加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリガゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、ベンジル 3-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（345 mg）を得た。【０１９４】
製造例801
2-(2-フルオロ-3-{4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（135 mg）をEtOH（3 ml）に懸濁し、ヒドラジン水和物（67 mg）を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（28%アンモニア水/MeOH/CHCl3）で精製し、1-(2-フルオロ-3-{4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}フェニル)メタンアミン（100 mg）を得た。【０１９５】
製造例803
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（1.0 g）及び6-メチルピリジン-3-オール（570 mg）をTHF（10 ml）と混合し、トリフェニルホスフィン（2.3 g）を加えた。1.9M DIAD/トルエン溶液（4.5 ml）を滴下し、55℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAcと1M 塩酸を加え、水層に4M NaOH水溶液を加えてpH 10付近にした後、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物をDCE（6 ml）と混合し、TFA（3 ml）を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と1M NaOH水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮し、5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-メチルピリジン（858 mg）を得た。【０１９６】
製造例805
4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(2 g)をTHF (30 ml)と混合し、アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した。1.65M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(8.5ml)を滴下し、-78℃で10分間攪拌した後、DMF (1.3 ml)を加えた。反応混合物を1時間かけて0℃まで昇温した後、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOH (30 ml)と混合し、NaBH4（610 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にCHCl3及び水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)メタノール(1.5 g)を得た。【０１９７】
製造例806
(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)メタノール(457 mg)をDCE (8 ml)と混合し、塩化チオニル(0.6ml)とDMF (19 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、4-(クロロメチル)-2,6-ジメチルピリジン 塩酸塩(640 mg)を得た。【０１９８】
製造例807
1-(2-tert-ブトキシピリジン-4-イル)-4-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン(3.14 g)をCH2Cl2 (50 ml)と混合し、TFA (5.1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をMeOH（2 ml）と混合し、0℃で8M NH3/MeOH溶液（10ml）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物中の固体をろ取し、MeOHで洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、4-{4-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-2(1H)-オン（1.76 g）を得た。【０１９９】
製造例809
tert-ブチル 4-[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.9 g)をMeOH (50 ml)と混合し、1M 塩酸(5.1 ml)及び20％水酸化パラジウム炭素(600 mg)を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。アルゴン雰囲気下で常圧に戻した後、1M NaOH水溶液（1 ml）を加えた。反応混合物をセライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にCHCl3と1M NaOH水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製し、tert-ブチル 4-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.1 g)を得た。【０２００】
製造例810
tert-ブチル 4-{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート(2 g)をCH2Cl2 (20 ml)と混合し、TFA (5 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2 (30 ml)と混合し、TEA (6 ml)及びTBSCl (2.5 g)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOH (20 ml)と混合し、1M NaOH水溶液(5 ml)を加え、1時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にCHCl3と水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、4-{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン(1.6 g)を得た。【０２０１】
製造例821
tert-ブチル 3-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}アゼチジン-1-カルボキシラート（198 mg）をTHF（3 ml）と混合し、0℃で水素化ナトリウム（55%オイル懸濁）（50 mg）を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（0.4 ml）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物をDCE（2.8 ml）と混合し、TFA（902 mg）を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物にCHCl3と1M NaOH水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(メトキシメチル)ピリジンを得た。【０２０２】
製造例830
(3-{3-[(6-tert-ブトキシピリジン-3-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-2-フルオロフェニル)メタノール（760 mg）をジクロロメタン（5 ml）と混合し、TFA（2 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、1M NaOH水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、5-({1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)ピリジン-2(1H)-オン（428mg）を得た。【０２０３】
製造例834
4-{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン（120mg）とトリエチルアミン（145 mg）をジクロロメタン（3 ml）と混合し、塩化プロパノイル（48 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1M NaOH水溶液およびCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（3 ml）と混合し、1M TBAF/THF（0.5 ml）溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及びEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、1-(4-{1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン（101 mg）を得た。【０２０４】
製造例836
4-{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン（120 mg）とメトキシ酢酸（47mg）をジクロロメタン（3 ml）と混合し、WSC塩酸塩（100 mg）とHOBt（70 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に1M NaOH水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（3 ml）と混合し、1M TBAF/THF溶液（0.66 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にEtOAcと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、1-(4-{1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタノン（106 mg）を得た。【０２０５】
製造例840
4-{4-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-2(1H)-オン（300 mg）をDMF（7.5 ml）に懸濁し、炭酸カリウム（273 mg）、2-ブロモエチルメチルエーテル（275 mg）及びテトラブチルアンモニウム  ヨージド（37 mg）を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水、CHCl3を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/ CHCl3)で精製し、 (2-フルオロ-3-{4-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}フェニル)メタノール（104 mg）を得た。【０２０６】
製造例841
ベンジル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（2.3 g）及び6-tert-ブトキシピリジン-3-オール（1.5 g）をTHF（25 ml）と混合し、トリフェニルホスフィン（4 g）を加えた。1.9M DIAD/トルエン溶液（8 ml）を滴下し、55℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（25 ml）と混合し、10% パラジウム炭素（800 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-tert-ブトキシピリジン（595mg）を得た。【０２０７】
製造例842
5-({1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)ピリジン-2(1H)-オン（160 mg）をDMF（3 ml）に混合し、ヨウ化メチル（114 mg）と炭酸カリウム（200 mg）を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にCHCl3と水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、5-({1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（106mg）を得た。【０２０８】
製造例845
4-({1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)ピペリジン（250 mg）とジオキサン（7 ml）を混合し、メチル 5-ブロモピリジン-2-カルボキシラート（170 mg）、酢酸パラジウム(II)（15 mg）、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン（60 mg）、リン酸三カリウム（400 mg）を加え、100℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、CHCl3、セライトを加えて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）にて精製した。得られた精製物をTHF（5 ml）に混合し、1.0MのTBAF/THF溶液（0.63 ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製し、メチル 5-[4-({1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-カルボキシラート（263 mg）を得た。【０２０９】
製造例847
tert-ブチル 4-{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート（2.9 g）とジクロロメタン（29 ml）を混合し、TFA（7.3 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を減圧下濃縮し、残渣にCHCl3を加えて撹拌、ろ過した。ろ液をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH)で精製し、{2-フルオロ-3-[3-(ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}メタノール（1.6 g）を得た。【０２１０】
製造例853
5-{4-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-2(1H)-オン（352 mg）とDMF（10 ml）を混合し、炭酸カリウム（240 mg）とヨウ化メチル（200 mg）を加え、60℃で終夜撹拌した。ヨウ化メチル（49 mg）と炭酸カリウム（48.1 mg）を加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、0℃で水とCHCl3を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH)で精製し、5-{4-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（256 mg）を得た。【０２１１】
製造例855
6-ヨウ化イミダゾ[1,2-a]ピリジン（400 mg）、tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（500 mg）とトルエン（2 ml）を混合し、ヨウ化銅(I)（40 mg）、1,10-フェナントリン（60 mg）と炭酸セシウム（1 g）を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物にCHCl3と水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物をジクロロメタン（5 ml）に混合し、TFA（1.5 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製して、6-(アゼチジン-3-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン（310 mg）を得た。【０２１２】
製造例857
0℃に冷却したtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート（1 g）とTHF（20 ml）を混合し、1.12Mのメチルマグネシウムブロミド/THF溶液（10 ml）を加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキシラート（1.0 g）を得た。【０２１３】
製造例859
5-(クロロメチル)-2-メチルピリジン 塩酸塩（1.13 g）とDMF（9 ml）を混合し、トリフェニルホスフィン（1.67 g）、ヨウ化ナトリウム（5 mg）を加え、90 ℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体をろ取し、トルエンで洗浄して塩化  [(6-メチルピリジン-3-イル)メチル](トリフェニル)ホスホニウム  塩酸塩(2.79 g)を得た。【０２１４】
製造例860
アルゴン雰囲気下、(2-ブロモピリジン-4-イル)メタノール（2.53 g）、シクロプロピルボロン酸(3.6 g)、リン酸三カリウム（10 g）、 トリシクロヘキシルホスフィン（750 mg）、トルエン（60 ml）と水（3 ml）を混合し、酢酸パラジウム(II)（300 mg）を加え、100℃で5時間攪拌した。シクロプロピルボロン酸（1.8 g）を加え、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、CHCl3と水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製し、(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)メタノール（2.0 g）を得た。【０２１５】
製造例893
アルゴン雰囲気下、[(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（5.5 g）、3-[(ベンジルオキシ)メチル]アゼチジン（2.5 g）とトルエン（50 ml）を混合し、 (1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン パラジウム(3:2)（900 mg）、BINAP（1.8 g）、ナトリウム  tert-ブトキシド（2.5 g）を加え、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを加え、セライトをろ過補助剤に用いてろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をEtOH（40 ml）に混合し、10% パラジウム炭素（1 g）を加え、１気圧の水素雰囲気下にし、室温で終夜撹拌した。セライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製し、{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}メタノール（4.59 g）を得た。【０２１６】
製造例894
アルゴン雰囲気下、4-({1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)ピペリジン（500 mg）、5-ブロモ-2-tert-ブトキシピリジン（500 mg）とトルエン（10 ml）を混合し、 (1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン パラジウム  (3:2)（80 mg）、BINAP（160 mg）、ナトリウム  tert-ブトキシド（200 mg）を加え、90℃で3時間攪拌した。
反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを加え、セライトをろ過補助剤に用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製した。得られた精製物をジクロロメタン（5 ml）に混合し、TFA（2 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にMeOH (3ml)と1M NaOH水溶液(2.5 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。1M塩酸（2.5 ml）を加え、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にCHCl3と水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/ MeOH）で精製し、5-[4-({1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2(1H)-オン（473 mg）を得た。【０２１７】
製造例922
tert-ブチル 3-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}アゼチジン-1-カルボキシラート（242 mg）とTHF（3 ml）を混合し、トリエチルアミン（182 mg）とメタンスルホニルクロリド（147 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。別のフラスコにTHF（3 ml）、EtOH（237 mg）を混合し、NaHを加え、室温で10分間撹拌した。ここに先程調製した反応混合物を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水とEtOAcを加え、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣にDCE（4 ml）とTFA（1 ml）を加え、室温で5時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣にCHCl3と1M NaOH水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/ MeOH）で精製し、5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(エトキシメチル)ピリジン（180mg）を得た。【０２１８】
製造例926
{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}メチル メタンスルフォナート（150 mg）、6-メチルピリジン-3-オール（70 mg）とDMF（2 ml）を混合し、炭酸カリウム（120 mg）を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、CHCl3と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF（2 ml）を加え1MのTBAF/THF溶液（0.6 ml））を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にCHCl3と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/EtOAc）で精製し、[2-フルオロ-3-(3-{[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]メチル}アゼチジン-1-イル)フェニル]メタノール（112 mg）を得た。【０２１９】
製造例938
[3-(3-{[(6-tert-ブトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチル}アゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]メタノール（146 mg）とジクロロメタン（1 ml）の混合物にTFA（0.5 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/メタノール）で精製した。得られた精製物をDMF（2 ml）に混合し、炭酸カリウム（100 mg）とヨウ化メチル（68 mg）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にCHCl3と水を加えた。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/メタノール）で精製し、5-({1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}メトキシ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（129 mg）を得た。【０２２０】
上記製造例の方法と同様にして、下記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【０２２１】
【表３】
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【０２２２】
【表４】
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【０２２３】
【表５】
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【０２２４】
【表６】
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【０２２５】
【表７】
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【０２２６】
【表８】
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【０２２７】
【表９】
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【０２２８】
【表１０】
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【０２２９】
【表１１】
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【０２３０】
【表１２】
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【０２３１】
【表１３】
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【０２３２】
【表１４】
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【０２３３】
【表１５】
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【０２３４】
【表１６】
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【０２３５】
【表１７】
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【０２３６】
【表１８】
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【０２３７】
【表１９】
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【０２３８】
【表２０】
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【０２３９】
【表２１】
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【０２４０】
【表２２】
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【０２４１】
【表２３】
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【０２４２】
【表２４】
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【０２４３】
【表２５】
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【０２４４】
【表２６】
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【０２４５】
【表２７】
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【０２４６】
【表２８】
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【０２４７】
【表２９】
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【０２４８】
【表３０】
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【０２４９】
【表３１】
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【０２５０】
【表３２】
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【０２５１】
【表３３】
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【０２５２】
【表３４】
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【０２５３】
【表３５】
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【０２５４】
【表３６】
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【０２５５】
【表３７】
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【０２５６】
【表３８】
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【０２５７】
【表３９】
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【０２５８】
【表４０】
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【０２５９】
【表４１】
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【０２６０】
【表４２】
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【０２６１】
【表４３】
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【０２６２】
【表４４】
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【０２６３】
【表４５】
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【０２６４】
【表４６】
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【０２６５】
【表４７】
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【０２６６】
【表４８】
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【０２６７】
【表４９】
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【０２６８】
【表５０】
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【０２６９】
【表５１】
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【０２７０】
【表５２】
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【０２７１】
【表５３】
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【０２７２】
【表５４】
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【０２７３】
【表５５】
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【０２７４】
【表５６】
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【０２７５】
【表５７】
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【０２７６】
【表５８】
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【０２７７】
【表５９】
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【０２７８】
【表６０】
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【０２７９】
【表６１】
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【０２８０】
【表６２】
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【０２８１】
【表６３】
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【０２８２】
【表６４】
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【０２８３】
【表６５】
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【０２８４】
【表６６】
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【０２８５】
【表６７】
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【０２８６】
【表６８】
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【０２８７】
【表６９】
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【０２８８】
【表７０】
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【０２８９】
【表７１】
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【０２９０】
【表７２】
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【０２９１】
【表７３】
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【０２９２】
【表７４】
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【０２９３】
【表７５】
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【０２９４】
【表７６】
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【０２９５】
【表７７】
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【０２９６】
【表７８】
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【０２９７】
【表７９】
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【０２９８】
【表８０】
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【０２９９】
【表８１】
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【０３００】
【表８２】
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【０３０１】
実施例1
1-(3-{2-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]エチル}フェニル)メタンアミン（97 mg）とDMF（2 ml）の混合物に、CDI（106 mg）を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮して反応混合物を得た。グアニジン塩酸塩（40 mg）とtert-ブトキシカリウム（45 mg）をDMF（2 ml）に懸濁させ、先程得た反応混合物のDMF溶液(1 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、当該精製物（87 mg）とMeCN及び水の9:1の混合溶媒（3 ml）の混合物に、L-酒石酸（34 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。不溶物をろ取して1-カルバミミドイル-3-(3-{2-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]エチル}ベンジル)ウレア  L-酒石酸塩（173 mg）を得た。【０３０２】
実施例2
{3-[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール（241 mg）とDMF（7 ml）の混合物にCDI（248 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。この混合物に室温でグアニジン炭酸塩（344 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。有機層を減圧下留去し、残渣に水を加え、生じた固体を濾取した。
得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)で精製しした。得られた精製物（265 mg）とEtOH（10 ml）の混合物に、L-酒石酸（99.3 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。固体を濾取し、EtOHで洗浄後、50℃で減圧乾燥し、3-[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート（181 mg）を得た。【０３０３】
実施例3
1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール（187 mg）、DMF（5.5 ml）とCDI（201 mg）を混合し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸グアニジン（279 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、氷冷して30分間撹拌し、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下50℃で乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、2-フルオロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル]ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（160 mg）を得た。【０３０４】
実施例23
1-{4-[({5-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}プロパン-1-オン（124 mg）とDMF（3 ml）の混合物にCDI（110 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にグアニジン炭酸塩（220 mg）を加え、室温で終夜攪拌した。有機層を減圧下留去し、残渣に水を加え、生じた固体を濾取した。
得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物(135.1 mg)とEtOH（2 ml）の混合物に、４M塩化水素/ジオキサン溶液（0.1 ml）を加え室温で一時間攪拌し減圧濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄後濾収し、2-フルオロ-3-{2-[(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート 二塩酸塩(140 mg)を無色固体として得た。【０３０５】
実施例112
1-(4-{5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン（216 mg）とDMF（6 ml）の混合物にCDI（225 mg）を加え室温にて2時間攪拌した。更にこの混合物にグアニジン炭酸塩（220 mg）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、CHCl3にて抽出した。有機層をNa2SO4にて乾燥し、有機層を減圧留去した。得られた残渣(166.9 mg)とMeCN及び水の９：１の混合溶媒（4 ml）の混合物に、L-酒石酸（59 mg）をMeCN及び水の９：１の混合溶媒（1 ml）に溶解させた混合物を加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾収し、3-{2-[4-(メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート L-酒石酸塩(177 mg)を無色固体として得た。【０３０６】
実施例316
2-フルオロ-3-{4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート（285 mg）とEtOH（5 ml）の混合物に４M塩化水素/EtOH溶液(1.5 ml)加え、室温で攪拌した。析出した黄色固体を濾取し、EtOHにて洗浄した。得られた固体を40℃にて減圧乾燥し、2-フルオロ-3-{4-[2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ピペラジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート 三塩酸塩（330 mg）を得た。【０３０７】
実施例317
エチル ({1-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)アセタート（45 mg）をエタノールに混合し、L-酒石酸（15 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して、エチル ({1-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)アセタート  L-酒石酸塩（28 mg）を得た。【０３０８】
実施例318
4-{4-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-3-クロロ安息香酸メチル（208 mg）、THF（2 ml）及びEtOH（2 ml）の混合物に１M NaOH水溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を１M塩酸で中和し、析出した固体をろ取した。得られた固体とジオキサン（3 ml）の混合物に4M塩化水素/ジオキサン溶液（1 ml）を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ取し、4-{4-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-3-クロロ安息香酸二塩酸塩（112 mg）を得た。【０３０９】
実施例319
{3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}メタノール（230 mg）とDMF（6 ｍｌ）の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（50%ミネラルオイル懸濁品、45 mg）を加えた。同温度にて30分間攪拌した後、CDI（275 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、炭酸グアニジン（460 mg）、DBU（388 mg）を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、生じた不溶物をろ取した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）にて精製した。得られた精製物（54 mg）、MeCN及び水の混合物にL-酒石酸（23 mg）を加え、室温にて30分間攪拌した。生じた不溶物をろ取し、MeCNにて洗浄後、3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート L-酒石酸塩（66 mg）を得た。【０３１０】
実施例328
5-[4-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-カルボン酸  メチルエステル（326 mg）とTHF（9 ml）、MeOH（3ｍｌ）の混合物に1M NaOH水溶液（1.14 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1M塩酸（1.14 ml）を加え、室温で1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄後、50℃で減圧乾燥して、5-[4-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル) ピペラジン-1-イル] ピリジン-2-カルボン酸（293 mg）を得た。【０３１１】
実施例344
4-{1-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}ブタン酸エチル(256 mg)、THF（3.3 ml）及びEtOH（3.3 ml）の混合物に1M NaOH水溶液を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去後、残渣に0℃で水及び1M塩酸（1.052 ml）を加え、0℃で30分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄後、50℃で減圧乾燥した。反応混合物にMeCN（8 ml）を加え、L-酒石酸（76.6 mg）、MeCN（4ml）及び水（0.2ml）の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。固体を濾取し、MeCNで洗浄後、50℃で減圧乾燥して、4-{1-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}ブタン酸 L-酒石酸塩（276 mg）を得た。【０３１２】
実施例345
1-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル 安息香酸（252mg）とMeOHの混合物に1M NaOH水溶液（1ml）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に1M HCl水溶液（1ml）を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製した。
得られた精製物にEtOHを加え、4M塩化水素/ジオキサン（1ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、ジエチルエーテルを加え、析出してきた固体をろ取して2-フルオロ-3-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート 二塩酸塩（110mg）を得た。【０３１３】
実施例347
1-(3-{2-[3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}フェニル)メタンアミン（158 mg）とDMF（3 ml）の混合物にCDI（110 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮して反応混合物を得た。グアニジン塩酸塩と水素化ナトリウムをDMF（2 ml）に懸濁させ、先程得た反応混合物のDMF(1 ml)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物（73 mg）にMeCN及び水の9:1の混合溶媒（3.3 ml）を加え、更にL-酒石酸（29 mg）を加えて、室温で1時間攪拌した。不溶物をろ取して1-カルバミミドイル-3-(3-{2-[3-(メトキシメチル) ピロリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}ベンジル)ウレア L-酒石酸塩（65 mg）を得た。【０３１４】
実施例397
メチル 4-(4-{5-[3-(アミノメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)-3-クロロベンゾアート（207 mg）をDMF（5 ml）に混合し、0℃でCDI（154 mg）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をDMF（5 ml）に混合し、グアニジン塩酸塩（50 mg）とDBU（204 mg）を加え、70℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、メチル 4-{4-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}-3-クロロベンゾアート（208 mg）を得た。【０３１５】
実施例398
エチル 1-{5-[3-(アミノメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシラート（303 mg）をDMF（5 ml）に混合し、CDI（188 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。グアニジン塩酸塩（170mg）と水素化ナトリウム（55%オイル懸濁）（77mg）をDMF（2ml）に懸濁させ、先程得た反応混合物のDMF溶液(1ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製し、エチル 1-[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシラート（74 mg）を得た。【０３１６】
実施例546
tert-ブチル  [3-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル]カルバマート（16 mg）と1-メチル-2-ピロリジノン（0.2 ml）を混合し、エチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート
（8 mg）及び炭酸ナトリウム（20mg）を加え90℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、ろ過し、ろ液を分取液体クロマトグラフィー（MeOH/0.1％蟻酸水溶液）にて精製した。得られた精製物にMeOH（0.5 ml）及び4M塩化水素/EtOAc溶液 （0.5 ml）を加え、2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にDMF（0.2 ml）及びCDI（4 mg）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に炭酸グアニジン（9 mg）を加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、不溶物をろ過し、ろ液を分取液体クロマトグラフィー（MeOH/0.1％ギ酸水溶液）にて精製し、エチル 4-{[5-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)アミノ]メチル}フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート(1.9 mg)を得た。【０３１７】
実施例567
4-{1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]アゼチジン-3-イル}ピペリジン（70 mg）とTEA（73 mg）をジクロロメタン（2 ml）と混合し、塩化アセチル（22 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にCHCl3と1M NaOH水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（2 ml）と混合し、1M TBAF/THF溶液（0.3 ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にCHCl3と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物をDMFと混合し、CDI（65 mg）を加えて室温で3時間攪拌した。反応混合物に炭酸グアニジン（140 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、不溶物をろ取した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物をEtOH(1 ml)に混合し、L-酒石酸（16 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体をろ取して3-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-2-フルオロベンジルカルバミミドイルカルバマート L-酒石酸塩（49 mg）を得た。【０３１８】
実施例568
3-[4-(6-tert-ブトキシピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-2-フルオロベンジル カルバミミドイルカルバマート（132 mg）をジクロロメタン（3.4 ml）に溶解し、TFA（508 mg）を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をCHCl3/MeOHに混合し、塩基性シリカゲルを加え、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/ MeOH)で精製した。得られた精製物をEtOH（5 ml）に混合し、L-酒石酸（41.0 mg）を加え、80℃で1時間撹拌後、室温で1時間撹拌した。固体を濾取し、EtOHで洗浄後、減圧下50℃で乾燥し、2-フルオロ-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル) ピペラジン-1-イル] ベンジル カルバミミドイルカルバマート L-酒石酸塩（125 mg）を得た。【０３１９】
実施例588
メチル 5-{4-[({1-[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン-3-イル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}ピリジン-2-カルボキシラート（69 mg）、DMF（2 ml）とCDI（60 mg）を混合し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸グアニジン（120 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製した。
得られた精製物を、メタノール（1 ml）とTHF（2 ml）に混合し、1M NaOH水溶液（0.2 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1M 塩酸（0.2 ml）を加え、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に少量のメタノールを加え、ジエチルエーテルを加えた。析出した固体をろ取して5-[4-({[1-(3-{[(カルバミミドイルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-カルボン酸（23 mg）を得た。【０３２０】
実施例615
(3-{3-[(6-tert-ブトキシピリジン-3-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-2-フルオロフェニル)メタノール（120 mg）とDMF（2 ml）の混合物に、CDI（130 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に炭酸グアニジン（260 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水とCHCl3を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CHCl3/MeOH）で精製した。得られた精製物をジクロロメタン（2 ml）に混合し、TFA（0.5 ml）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3を加え、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をMeCNとH2Oの95：5の混合溶液に混合し、L-酒石酸（41 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。固体をろ取して2-フルオロ-3-{3-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル) オキシ] アゼチジン-1-イル}ベンジル カルバミミドイルカルバマート L-酒石酸塩（118 mg）を得た。【０３２１】
実施例619
2-フルオロ-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート 塩酸塩（54 mg）、CHCl3（8 ml）とMeOH（3 ml）を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分撹拌した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。固体残渣をEtOAcで洗浄、ろ過し、無色固体を得た。
得られた固体をEtOH（0.54 ml）と水（0.54 ml）の混合溶媒に混合し、1Mリン酸水溶液を加え、1時間撹拌した。固体をろ取し、EtOHと水の混合物（1:1）で洗浄した。得られた固体を減圧下50℃で乾燥し、2-フルオロ-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル カルバミミドイルカルバマート リン酸塩（45 mg）を無色固体として得た。【０３２２】
上記実施例の方法と同様にして、下記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。
【０３２３】
【表８３】
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【０３２４】
【表８４】
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【０３２５】
【表８５】
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【０３２６】
【表８６】
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【０３２７】
【表８７】
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【０３２８】
【表８８】
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【０３２９】
【表８９】
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【０３３０】
【表９０】
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【０３３１】
【表９１】
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【０３３２】
【表９２】
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【０３３３】
【表９３】
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【０３３４】
【表９４】
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【０３３５】
【表９５】
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【０３３６】
【表９６】
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【０３３７】
【表９７】
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【０３３８】
【表９８】
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【０３３９】
【表９９】
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【０３４０】
【表１００】
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【０３４１】
【表１０１】
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【０３４２】
【表１０２】
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【０３４３】
【表１０３】
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【０３４４】
【表１０４】
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【０３４５】
【表１０５】
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【０３４６】
【表１０６】
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【０３４７】
【表１０７】
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【０３４８】
【表１０８】
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【０３４９】
【表１０９】
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【０３５０】
【表１１０】
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【０３５１】
【表１１１】
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【０３５２】
【表１１２】
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【０３５３】
【表１１３】
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【０３５４】
【表１１４】
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【０３５５】
【表１１５】
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【０３５６】
【表１１６】
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【０３５７】
【表１１７】
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【０３５８】
【表１１８】
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【０３５９】
【表１１９】
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【０３６０】
【表１２０】
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【０３６１】
【表１２１】
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【０３６２】
【表１２２】
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【０３６３】
【表１２３】
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【０３６４】
【表１２４】
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【０３６５】
【表１２５】
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【０３６６】
【表１２６】
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【０３６７】
【表１２７】
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【０３６８】
【表１２８】
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【０３６９】
【表１２９】
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【０３７０】
【表１３０】
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【０３７１】
【表１３１】
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【０３７２】
【表１３２】
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【０３７３】
【表１３３】
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【０３７４】
【表１３４】
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【０３７５】
【表１３５】
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【０３７６】
【表１３６】
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【０３７７】
【表１３７】
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【０３７８】
【表１３８】
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【０３７９】
【表１３９】
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【０３８０】
【表１４０】
2012124696.tif 000202
【０３８１】
【表１４１】
2012124696.tif 000203
【０３８２】
上記製造例の方法と同様にして、下記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【０３８３】
【表１４２】
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【０３８４】
【表１４３】
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【０３８５】
【表１４４】
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【０３８６】
【表１４５】
2012124696.tif 000207
【０３８７】
【表１４６】
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【０３８８】
【表１４７】
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【０３８９】
【表１４８】
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【０３９０】
【表１４９】
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【０３９１】
【表１５０】
2012124696.tif 000212
【０３９２】
【表１５１】
2012124696.tif 000213
【０３９３】
上記実施例の方法と同様にして、下記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【０３９４】
【表１５２】
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【０３９５】
【表１５３】
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【０３９６】
【表１５４】
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【０３９７】
【表１５５】
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【０３９８】
【表１５６】
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【０３９９】
【表１５７】
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【産業上の利用可能性】
【０４００】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、VAP-1阻害作用を有し、VAP-1関連疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【国際調査報告】
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