(57)【要約】  本発明は、（ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、（ｂ）キサンタンガム及び（ｃ）溶解補助剤を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である経口液剤である。さらに、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示す溶出制御液剤である。
2012086712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム及び
（ｃ）溶解補助剤
を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である経口液剤。
【請求項２】
該水溶液中の活性成分（ａ）の含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の経口液剤。
【請求項３】
該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである請求項１または２に記載の経口液剤。
【請求項４】
第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である請求項１〜３のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項５】
該水溶液のｐＨが２〜５である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項６】
溶解補助剤（ｃ）が、酸である請求項１〜５のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項７】
溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項６に記載の経口液剤。
【請求項８】
溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項６または７に記載の経口液剤。
【請求項９】
さらに（ｄ）糖もしくは糖アルコールを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１０】
糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である請求項９に記載の経口液剤。
【請求項１１】
糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である請求項９または１０に記載の経口液剤。
【請求項１２】
糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである請求項９〜１１のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１３】
（ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、及び
（ｃ）溶解補助剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。
【請求項１４】
（ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）溶解補助剤、及び
（ｄ）糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
【請求項１５】
（ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
【請求項１６】
（ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５〜４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
【請求項１７】
該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである請求項１３〜１６のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１８】
糖もしくは糖アルコール（ｄ）の含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである請求項１４〜１７のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１９】
活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である請求項１３〜１８のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項２０】
活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である請求項１３〜１９のいずれかに記載の経口液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症の治療薬として用いられている２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下、「ブロナンセリン」または「活性成分」という。）を有効成分として含有する、経口投与のための医療用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブロナンセリンは、ドパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２受容体に対して強い遮断作用を有し、錐体外路症状、眠気、低血圧、体重増加などの副作用発現が少ない化合物である（特許文献１）。【０００３】
統合失調症の治療薬としては、錠剤や散剤、注射剤が主流な剤形として、従来から使用されており、ブロナンセリンについても、統合失調症治療薬として、既に「ロナセン錠」及び「ロナセン散」という商品名で、大日本住友製薬株式会社より販売されている。特に、錠剤については、自宅でも服用しやすい剤形として広く使用されているが、近年の高齢化の進行に伴い、嚥下障害により固形状の製剤を経口で服用することが困難となる患者層が増加しつつあることから、医療現場からは、これらの患者層にとっても負担の少ない、服薬コンプライアンスの向上した薬剤の提供が期待されている。【０００４】
このような服薬コンプライアンスを向上した剤形に関する研究はこれまでにも数多くなされており、近年では、服薬アドヒアランス向上、治療選択肢の増加という観点から、統合失調症治療薬の剤形として、従来の経口固形製剤だけでなく、１回使い切りタイプの経口液剤のニーズが高まっており、既に経口液剤として販売されているものもある。【０００５】
一方で、高齢者においては、加齢による胃酸分泌低下等の要因により、胃内ｐＨが高い低胃酸症もしくは無酸症の比率が高いことが知られている（非特許文献１）。一般的に、ヒトの胃内のｐＨは空腹時には、ｐＨ１．２から１．８程度であるが、食後ではｐＨ３．０から５．０に上昇することが知られており、低酸症、無酸症の患者では胃内ｐＨが６〜７前後にまで高くなる場合がある（非特許文献２）。また、経口投与用の医薬品は、消化管内での溶解状態によって薬物の吸収性、生物学的利用性が変化し、有効性や安全性に大きな影響を与えると考えられる（非特許文献３）。【０００６】
よって、経口投与用の既存剤形が存在する治療薬において、経口投与用の異なる剤形を医療現場に新しく提供する場合には、吸収性や生物学的利用性の差異により、有効性や安全性が大きく変化することが生じないよう、既存剤形と新剤形の間の溶出性の差を小さく抑える必要がある。とりわけ、低胃酸症もしくは無胃酸症の比率が高い高齢者層の患者が使用する可能性が高い治療薬においては、酸性から中性までの幅広いｐＨにおいて、溶出性を合わせることが重要である。
したがって、ブロナンセリンを含有する経口液剤の製剤設計にあたっては、錠剤をはじめとする固形製剤が既に医療現場で使用されていることを考慮し、剤形を変更する際の安全性や有効性のリスクを最小限とするべく、これらの固形製剤との溶出性の類似性を指標として設計する必要がある。一般に、医薬品の溶出特性を評価する方法としては、日本薬局方に規定されている溶出試験法が知られており、経口製剤の製剤設計及び製法設計においても広く利用されている。【０００７】
特許文献１には、ブロナンセリンを有効成分として含む錠剤、散剤、注射剤が開示されているが、製剤安定性や種々のｐＨにおけるブロナンセリンの溶解性、溶出性については一切示されておらず、また、これまでにブロナンセリンの溶出性を制御した液剤についても示されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特公平７―４７５７４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Morihara, M. et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, vol. 24, No.3, p 313-315, 2001
【非特許文献２】薬学生のための生物薬剤学（p34-35、廣川書店、1985発行）
【非特許文献３】第１５改正日本薬局方解説書（B-603-606、廣川書店）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で固形製剤と類似した溶出特性を示す、ブロナンセリン溶出制御液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、服用時の嚥下改善を目的として添加した各種増粘成分のうち、キサンタンガムが特異的に液剤の溶出制御効果を発揮すること、さらに、キサンタンガムと共に、糖又は糖アルコールを添加することにより、より低濃度のキサンタンガムでも溶出を抑制することが可能となり、ブロナンセリンを含有する錠剤と液剤との溶出率の類似性を高めることが可能となることを見出し、本発明完成に至った。【００１２】
すなわち、本発明は下記の各種の様態の発明を提供するものである。
項１：  （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、（ｂ）キサンタンガム及び（ｃ）溶解補助剤を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である経口液剤。【００１３】
項２：  該水溶液中の活性成分（ａ）の含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである項１に記載の経口液剤。【００１４】
項３：  該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである項１または２に記載の経口液剤。【００１５】
項４：  第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である項１〜３のいずれかに記載の経口液剤。【００１６】
項５：  該水溶液のｐＨが２〜５である、項１〜４のいずれかに記載の経口液剤。
項６：  溶解補助剤（ｃ）が、酸である項１〜５のいずれかに記載の経口液剤。
項７：  溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６に記載の経口液剤。
項８：  溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６または７に記載の経口液剤。【００１７】
項９：  さらに（ｄ）糖もしくは糖アルコールを含むことを特徴とする項１〜８のいずれかに記載の経口液剤。
項１０：  糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である項９に記載の経口液剤。
項１１：  糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である項９または１０に記載の経口液剤。
項１２：  糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである項９〜１１のいずれかに記載の経口液剤。【００１８】
項１３：  （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、及び
（ｃ）溶解補助剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。
項１４：  （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）溶解補助剤、及び
（ｄ）糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
項１５：  （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。【００１９】
項１６：  （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５〜４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。【００２０】
項１７：  該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである項１３〜１６のいずれかに記載の経口液剤。【００２１】
項１８：  糖もしくは糖アルコール（ｄ）の含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである項１４〜１７のいずれかに記載の経口液剤。【００２２】
項１９：  活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である項１３〜項１８のいずれかに記載の経口液剤。【００２３】
項２０：  活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である項１３〜項１９のいずれかに記載の経口液剤。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲でブロナンセリン含有経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示すブロナンセリン溶出制御液剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は試験例１４における吸収性評価の結果を示した説明図である。
【図２】図２は試験例１５における吸収性評価の結果を示した説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の経口液剤で活性成分（ａ）として含有する、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンは、フリー塩基であっても、又はその薬理学的に許容される酸付加塩であっても良く、又はその薬理学的に許容される溶媒和物であっても良い。また、本発明の液剤において、液剤中に存在する酸とブロナンセリンとで塩を形成した形態も含まれる。
ブロナンセリンを溶解状態で含有する液剤では、その存在形態が固形製剤とは大きく異なることから、特に、ブロナンセリンの溶解度が極めて低い中性領域の環境下においては、固形製剤と溶出性が乖離する恐れがあったが、本発明の液剤とすることにより、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で固形製剤と類似の溶出性を示すことが明らかとなった。このことは、溶出試験における溶出率を求めることで特徴付けられることである。なお、本発明における液剤においては、ブロナンセリンが溶解状態にあるが、必ずしも厳密に溶解していることを要求するものでなく、例えば、ブロナンセリンが懸濁状の微粒子として存在するものも本発明に含まれる。
【００２７】
本明細書において、溶出試験とは、第１５改正日本薬局方の一般試験法として規定されている溶出試験法のパドル法であり、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）及び、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を試験液として、回転数を５０ｒｐｍ（５０回／分）として、３７℃における溶出率を経時的に求める方法を意味している。
【００２８】
すなわち、本発明の液剤は、ブロナンセリンを活性成分として含有し、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液を用いた溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％を示し、かつ、溶出試験第１液を用いて溶出試験を行うとき、試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％を示す液剤である。「４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液」または「ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液」とは、当該液中にフリー体の活性成分（ａ）（ブロナンセリン）を４ｍｇ含有する液を意味する。
【００２９】
さらに、本発明の液剤は、ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液を用いて溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％を示すものが望ましく、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％を示すものがより望ましく、さらには、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５〜４０％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％を示すものが特に好ましい。
【００３０】
本発明における溶出試験での試験液のサンプリングは、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験の方法に準じて行い、また、ブロナンセリンの溶出率は、採取した試験液を通常求められる定量法、例えば吸光度測定法、液体クロマトグラフ法などにより、求めることができる。
【００３１】
本発明の溶出試験において用いられる溶出試験第２液とは、第１５改正日本薬局方の一般試験法、溶出試験法における第２液を意味しており、リン酸二水素ナトリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水で溶かし、１０００ｍＬにしたリン酸塩緩衝液（ｐＨは約６．８）１容量に水１容量を加えた液である。また、溶出試験第１液とは、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとした液である（ｐＨは約１．２）。
【００３２】
第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法とは、錠剤を被験試料とする場合、一般に１投与単位（１錠〜数錠）を９００ｍＬの試験液中に投入して試験を実施するが、本発明の液剤は液状製剤であるため、被験試料としては、一般的に経口投与される液剤量として、ブロナンセリン４ｍｇ相当量の液を９００ｍＬの試験液中に投入して試験を実施した結果に基づいて評価することとする。
【００３３】
本明細書に示す液剤とは、含有する活性成分の物理的及び化学的安定性のみならず、液剤としての物理的及び化学的安定性の点においても、医薬品として適切な品質を有するものであり、溶液としての状態が保存によって容易に変化しないものであることが望ましい。本発明の液剤は、４０℃で、少なくとも１箇月の保存状態においても安定である。具体的には、本発明の液剤は、４０℃での保存後も、溶出性が変化せず、溶出制御液剤として優れた物理的及び化学的安定性を有している。
【００３４】
本発明の液剤において、使用するキサンタンガム（ｂ）は、β−（１，４）−Ｄ−グルカンを主鎖骨格とし、主鎖中のグルコース１分子おきにα−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−グルクロン酸、β−Ｄ−マンノースからなる側鎖が結合した増粘多糖類、すなわち主鎖はβ−１，４結合したグルコースからなり、側鎖として、主鎖のグルコース残基１つおきにマンノース２分子とグルクロン酸１分子が結合した増粘多糖類である。本発明の液剤において、キサンタンガム（ｂ）の配合量は、溶出制御効果と液剤の流動性の観点から、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、４ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは、４ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ（最も好ましくは、５ｍｇ／ｍＬ〜９ｍｇ／ｍＬ）である。
【００３５】
本発明の液剤において使用する溶解補助剤（ｃ）としては、医薬的に許容される酸が好ましい。具体的には、塩酸、リン酸等の無機酸やクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸が例示でき、好ましくは、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸であって、より好ましくは、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸である。これらの各酸の中から１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの溶解補助剤は、含有量に特に制限は無いが、液剤をｐＨ２〜５、より好ましくはｐＨ２〜４の範囲に調整できる量であればよい。このとき、所望されるｐＨよりもさらに酸性の溶液となるよう、過剰の上記酸を配合し、その後、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ性の化合物もしくはその水溶液を添加することにより、溶液のｐＨを上記範囲に調整してもよい。その結果として、本発明の経口液剤中に上記の無機酸や有機酸のナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれてもよい。
【００３６】
本発明の液剤において、使用してもよい糖もしくは糖アルコール（ｄ）として、具体的には、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、乳糖、トレハロースなどが例示でき、好ましくは、スクロース、エリスリトール、ソルビトールであって、より好ましくは、スクロース、ソルビトールであり、特に好ましくは、ソルビトールである。これらの糖もしくは糖アルコールの中から１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの糖もしくは糖アルコールの配合量に特に制限は無いが、それ自身の溶解性およびキサンタンガムの溶出制御の補助効果の観点から、好ましくは５０〜４００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、５０〜３００ｍｇ／ｍＬである。
【００３７】
本発明において、液剤のｐＨは２〜５であることが望ましく、より好ましくはｐＨ２〜４の範囲である。液剤のｐＨが５を超えると、ブロナンセリンを含有する溶液としての物理学的安定性が低下し、結果として、保存条件によって析出が見られ、目的の溶出挙動を示すことができなくなる恐れがあり、逆に、液剤のｐＨが２未満になると、液剤としての安定性が低下するだけでなく、酸味が強くなり、服用感が低下してしまう。
【００３８】
本発明の液剤において、ブロナンセリンのフリー体の含有量は０．１ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．５ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの範囲である。ブロナンセリンの含有量が０．１ｍｇ／ｍＬ未満になると、臨床で使用される薬物投与量での液剤の液量が極めて多くなり、服用性、携帯性が低下する。また、含有量が６ｍｇ／ｍＬを超えると、ブロナンセリンの溶解性が低下し、結果として、保存条件によって析出が見られ、目的の溶出挙動を示すことができなくなる恐れがある。ここで活性成分（ａ）の重量は、活性成分のフリー体の重量を意味し、活性成分が塩の形態をとっている場合、または活性成分が結晶水を有する場合に、当該塩または結晶水相当量は活性成分の重量には含めないものとする意味である。
【００３９】
また、本発明の液剤においては、本発明の構成を満たし、溶出制御液剤としての効果を達成する限り、上記成分の他に、一般的に医療用経口液剤に用いられる各種の添加成分を含んでいてもよく、具体的には、矯味剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、甘味剤、抗酸化剤、香料、清涼化剤、着香剤、着色剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、保存剤、溶剤などを使用することができる。
【００４０】
例えば、本発明の液剤においては、一般の経口液剤と同様に、微生物の発育を阻止する程度の量の保存剤を含有することができる。使用する保存剤（ｅ）としては、特に限定されないが、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウム等が例示でき、これら１種または２種以上を混合して用いることができる。
【００４１】
本発明の液剤で使用する水としては、医薬用途として使用が許容される水であれば特に限定されない。例えば、精製水、滅菌精製水、注射用水等が使用できる。本発明においては、経口液剤としての服用性を考慮すると、基剤となる溶媒には水を使用することが望ましいが、本発明の構成を満たし、効果を達成する限り、水以外の溶媒を含有してもよい。
【００４２】
本発明の液剤の粘度測定の方法は通常もちいるものであれば特に制限されないが、本発明の液剤の粘度としては、例えば振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）を用いて室温環境下（２５℃±３℃）で測定を行うとき、１０〜２００ｃＰであるものが望ましく、より好ましくは、１５〜１５０ｃＰであり、さらに好ましくは、２０〜１２０ｃＰ、さらに一層好ましくは２０〜９０ｃＰである。上記の測定方法によって得られた粘度が１０ｃＰ未満の液剤では、目的とするより効果的な溶出制御効果が得られない可能性があり、２００ｃＰを超えると、液の流動性が悪く、薬液の調製や服用が困難となる恐れがある。
【００４３】
本発明の液剤は、ブロナンセリンまたはその薬理学的に許容される塩或いはその薬理学的に許容される溶媒和物、キサンタンガム、溶解補助剤、及び必要に応じて添加する糖もしくは糖アルコールや任意の成分を通常選択されうる慣用の方法によって各成分を水に添加し、最終的に溶解することにより製造することができる。
また、本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方を含む固形状の製剤として調製してもよく、例えば本発明の処方を内包するカプセル剤等の固形製剤が挙げられる。
更に本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方にて本来含まれるべき量より少ない水を含んだ懸濁液等の液剤や半固形製剤として調製してもよく、服用時に水で希釈してから服用するような用時調製型の製剤であってもよい。
【００４４】
また、本発明の液剤は、医薬品としての安定性に優れているため、一般に広く使用されているガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトルの他、ポリエチレンやアルミ多層フィルムによる分包容器などから適宜選択して使用することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４６】
なお、以下の実施例、比較例及び参考例において、ブロナンセリンは大日本住友製薬（株）のものを、参考例２として用いたブロナンセリン錠剤はロナセン（登録商標）錠４ｍｇ（大日本住友製薬(株)製）を、クエン酸（無水）、スクラロースは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを、クエン酸水和物は小松屋株式会社製のものをそれぞれ使用した。また、キサンタンガムはＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製のエコーガムＴ／ケトロールＴ（実施例１、２、５〜１３、１６〜２１）、もしくは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のサンエースＮＳＧ−Ｃ（実施例３、４、１４〜１５）を、ペクチンは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを、アルギン酸ナトリウムはナカライテスク株式会社製のものを、ジェランガムはＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製のものを、スクロースはナカライテスク株式会社製のものを、エリスリトールは日研化成株式会社製のものを、Ｄ−ソルビトールは純正化学株式会社製のものを、安息香酸ナトリウムは株式会社伏見製薬所製のものを、それぞれ使用した。【００４７】
実施例１〜４
精製水に、表１に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
【表１】
2012086712.tif 000003
【００４８】
実施例５及び６
精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを４００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、４ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。【００４９】
実施例７及び８
実施例５〜６において調製した２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを６００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、６ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
【表２】
2012086712.tif 000004
【００５０】
実施例９〜１３
精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液２５ｍＬを採取し、表３に記載の分量でエリスリトールまたはソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、表３に記載の分量でキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を５０ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
【表３】
2012086712.tif 000005
【００５１】
実施例１４〜１５
精製水に、表４に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、表４に記載の分量でソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
【表４】
2012086712.tif 000006
【００５２】
実施例１６
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、４００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、１００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。【００５３】
実施例１７
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、８００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。【００５４】
実施例１８
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、１２００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、３００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。【００５５】
実施例１９
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１６に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。【００５６】
実施例２０
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１７に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。【００５７】
実施例２１
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１８に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
さらに、実施例１６〜２１で調整したブロナンセリン含有液剤のｐＨを、第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、測定した。実施例１６〜２１で得られた液剤のｐＨを表５に示した。
【表５】
2012086712.tif 000007
【００５８】
比較例１〜４
精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液５０ｍＬを採取し、表６に記載の分量でアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、もしくはペクチンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
【表６】
2012086712.tif 000008
【００５９】
比較例５〜６
精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、ペクチンを２ｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、２０ｍｇ／ｍＬ ペクチン−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液に表７に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
【表７】
2012086712.tif 000009
【００６０】
参考例１
精製水に、０．４８ｇのクエン酸（無水）、０．０５ｇの安息香酸ナトリウム、０.１６ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に０．２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を１００ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。【００６１】
上記実施例１〜２１、比較例１〜６及び参考例１の処方の一覧を表８−１〜表８−４に示す。
【表８−１】
2012086712.tif 000010
【表８−２】
2012086712.tif 000011
【表８−３】
2012086712.tif 000012
【表８−４】
2012086712.tif 000013
【００６２】
試験例１
実施例１〜１５及び比較例１〜６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表９に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
【表９】
2012086712.tif 000014
【００６３】
試験例２
実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１０に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
【表１０】
2012086712.tif 000015
【００６４】
試験例３
実施例１、３、４、６及び８〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１１に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
【表１１】
2012086712.tif 000016
【００６５】
試験例４
実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１２に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
【表１２】
2012086712.tif 000017
【００６６】
試験例５
実施例１〜９、１１〜１５、比較例５及び６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）により粘度を測定した。表１３に各試料の評価結果を示す。
【表１３】
2012086712.tif 000018
【００６７】
試験例６
実施例１６〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）により粘度を測定した。表１４に各試料の評価結果を示す。
【表１４】
2012086712.tif 000019
【００６８】
試験例１（表９）及び試験例２（表１０）より、溶出試験第２液において、比較例１〜７で調製したブロナンセリン含有液剤は、同じ４ｍｇ相当量の錠剤の２倍以上の高い溶出率を示したのに対し、キサンタンガムを添加した実施例１〜１５、２０および２１で調製されたブロナンセリン含有液剤は、いずれも錠剤と類似した溶出率を示し、かつ、溶出試験第１液においても、錠剤と同様に高い溶出率を示した。また、実施例５〜１５、２０および２１で調製したブロナンセリン含有液剤の溶出試験結果から、スクロース、エリスリトール、ソルビトールを添加することで、より低いキサンタンガム添加量においても溶出試験第２液における溶出率をコントロールすることが可能であることがわかった。【００６９】
これらの結果は、試験例５（表１３）および試験例６（表１４）に示したように、単に液剤の粘度を高めたことによるものではなく、特定の成分を用いることで、溶液の溶出挙動を制御することを可能にしたものであることを示している。【００７０】
試験例７
実施例３、４、６、９及び１１〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤について、ｐＨを測定した。なお、ｐＨ測定は第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、実施した。表１５に各試料の評価結果を示す。
【表１５】
2012086712.tif 000020
【００７１】
試験例８  （保存安定性試験１）
実施例３及び１２〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月及び６０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１６に溶出試験第２液における評価結果を、表１７に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例１または試験例３と同様の方法で行った。
【表１６】
2012086712.tif 000021
【表１７】
2012086712.tif 000022
【００７２】
試験例９  （保存安定性試験２）
実施例２０及び２１で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１８に溶出試験第２液における評価結果を、表１９に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例２または試験例４と同様の方法で行った。
【表１８】
2012086712.tif 000023
【表１９】
2012086712.tif 000024
【００７３】
試験例１０ （保存安定性試験３）
実施例３、４及び１１〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（ｐＨ）を評価した。表２０に各試料の評価結果を示す。なお、ｐＨは試験例７と同様の方法で測定した。
【表２０】
2012086712.tif 000025
【００７４】
試験例１１ （保存安定性試験４）
実施例３、４及び１１〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（粘度）を評価した。表２１に各試料の評価結果を示す。なお、粘度は振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）によって測定した。
【表２１】
2012086712.tif 000026
【００７５】
試験例１２ （保存安定性試験５）
実施例１２〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月保存し、安定性（純度）を評価した。表２２に各試料の評価結果を示す。なお、純度は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、検出された全てのピークの総面積値を１００％としたときのブロナンセリン由来ピークの面積百分率で示した。
【表２２】
2012086712.tif 000027
【００７６】
試験例１３ （保存安定性試験６）
実施例１６〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（含量）を評価した。表２３に各試料の評価結果を示す。なお、含量は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、ブロナンセリン表示量を１００％としたときの相対値で示した。
【表２３】
2012086712.tif 000028
【００７７】
保存安定性試験の結果、表１６〜２３に示すように、本発明の経口液剤は製剤的に優れた安定性を示すことがわかった。【００７８】
試験例１４ （動物における吸収性評価１）
実施例３及び４で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）ビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０−２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図１及び表２４に示す。
【表２４】
2012086712.tif 000029
【００７９】
試験例１５（動物における吸収性評価２）
実施例２１で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）、及び参考例２として用いた錠剤をビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０−２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図２及び表２５に示す。
【表２５】
2012086712.tif 000030
【００８０】
吸収性試験の結果から、キサンタンガムを添加した増粘液剤は、ブロナンセリンの溶出量が制御され、体内において固形製剤と類似した吸収性を示すことがわかった。【００８１】
以上の結果から、キサンタンガムを添加することで、溶液の溶出挙動を制御する本発明の特徴が示された。さらに、本発明により、溶液からのブロナンセリンの溶出性の制御が可能であり、ひいてはブロナンセリンのｉｎ ｖｉｖｏにおける吸収性の制御が可能となることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明によれば、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲でブロナンセリン含有経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示すブロナンセリン溶出制御液剤を提供することができる。
【図１】
2012086712.tif 000031
【図２】
2012086712.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月14日(2012.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム及び
（ｃ）酸である溶解補助剤
を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である経口液剤。
【請求項２】
該水溶液中の活性成分（ａ）の含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の経口液剤。
【請求項３】
該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである請求項１または２に記載の経口液剤。
【請求項４】
第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である請求項１〜３のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項５】
該水溶液のｐＨが２〜５である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項６】
酸である溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜５のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項７】
酸である溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項６に記載の経口液剤。
【請求項８】
さらに（ｄ）糖もしくは糖アルコールを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項９】
糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である請求項８に記載の経口液剤。
【請求項１０】
糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である請求項８または９に記載の経口液剤。
【請求項１１】
糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである請求項８〜１０のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１２】
（ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、及び
（ｃ）酸である溶解補助剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。
【請求項１３】
（ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）酸である溶解補助剤、及び
（ｄ）糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
【請求項１４】
（ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
【請求項１５】
（ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５〜４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
【請求項１６】
該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである請求項１２〜１５のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１７】
糖もしくは糖アルコール（ｄ）の含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである請求項１３〜１６のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１８】
活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である請求項１２〜１７のいずれかに記載の経口液剤。
【請求項１９】
活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である請求項１２〜１８に記載の経口液剤。
【国際調査報告】
2012086712.tif 000033
2012086712.tif 000034
2012086712.tif 000035
2012086712.tif 000036