(57)【要約】  式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表される化合物を併用する腫瘍治療剤は、各化合物を単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示す。2012144463.tif 000030［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
2012144463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化１】
2012144463.tif 000018
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表される化合物
【化２】
2012144463.tif 000019
を併用する腫瘍治療剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化３】
2012144463.tif 000020
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表される化合物
【化４】
2012144463.tif 000021
(II)
を同時にまたは別々に投与する腫瘍治療剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化５】
2012144463.tif 000022
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表される化合物
【化６】
2012144463.tif 000023
（II）
を含む腫瘍治療剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
2012144463.tif 000024
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化８】
2012144463.tif 000025
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化９】
2012144463.tif 000026
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化１０】
2012144463.tif 000027
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化１１】
2012144463.tif 000028
からなる群から選択される１種以上の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の腫瘍治療剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化１２】
2012144463.tif 000029
である、請求項１〜４いずれか一項に記載の腫瘍治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害作用を有する化合物およびＢＲＡＦ阻害作用を有する化合物の併用による腫瘍治療剤に関する。より詳細には、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物およびＮ−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，４−ジフロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ＰＬＸ４０３２）の併用による腫瘍治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2012144463.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物は、血管新生阻害作用（特許文献１）、腫瘍の悪性化に関与することが報告されているチロシンキナーゼ（非特許文献１〜非特許文献５）に対する阻害作用（特許文献２〜特許文献５）等を有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、神経膠腫、肝癌、卵巣癌等の種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。【０００４】
一方、Ｎ−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，４−ジフロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドは、式（ＩＩ）で表される化合物であり、強力なＢＲＡＦキナーゼ活性阻害薬であることが知られている（特許文献６）。この化合物は、ＰＬＸ４０３２と称され、現在、メラノーマ等の腫瘍治療剤として開発されている。【０００５】
一般に腫瘍治療剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の腫瘍治療剤を併用して、治療率を向上させる試みがなされている（特許文献７−９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４−０５３９０８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４−２５３２０５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０−１０５０３１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９−２０９５８０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９−２６４４６４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献７】国際公開第２００９／１４０５４９号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４−２５９８３４号明細書
【特許文献９】米国特許第６２１７８６６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Lasota et al., "Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors", American Journal of Pathology, vol.157, p.1091-1095, 2000.
【非特許文献２】Berdel et al., "Recombinant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogene1", Cancer Research, vol.52, p.3498-3502, 1992.
【非特許文献３】Lennartsson et al., "The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer", Current Cancer Drug Targets, vol.6, p.65-75, 2006.
【非特許文献４】Turner et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer, vol.10, p.116-129, 2010.
【非特許文献５】Wells et al, "Targeting the RET Pathway in Thyroid Cancer", Clinical Cancer Research, vol.15, p.7119-7123, 2009.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、これまでに報告されている腫瘍治療剤の併用による治療効果は十分ではなく、さらに新しい腫瘍治療剤の併用療法の開発が待たれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、式（Ｉ）およびＢＲＡＦキナーゼ活性阻害を有する化合物を組み合わせて腫瘍患者に投与することによって、意外にも期待以上の優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。【００１０】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［８］を提供する。
［１］  式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化２】
2012144463.tif 000004
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表される化合物
【化３】
2012144463.tif 000005
を併用する腫瘍治療剤。
［２］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表される化合物を同時にまたは別々に投与する腫瘍治療剤。
［３］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表される化合物を含む腫瘍治療剤。
［４］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用することによる腫瘍治療のための上記式（ＩＩ）で表される化合物。
［５］  上記式（ＩＩ）で表される化合物と併用することによる腫瘍治療のための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表される化合物を併用する腫瘍の治療方法。
［７］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、上記式（ＩＩ）で表される化合物および賦形剤を含む医薬組成物。
［８］  上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と上記式（ＩＩ）で表される化合物および賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。【００１１】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化４】
2012144463.tif 000006
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化５】
2012144463.tif 000007
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化６】
2012144463.tif 000008
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
2012144463.tif 000009
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化８】
2012144463.tif 000010
からなる群から選択される１種以上の化合物であり、
より好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化９】
2012144463.tif 000011
である（以下、化合物Ａと表記することがある）。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物およびＢＲＡＦキナーゼ活性阻害を有する化合物の併用による腫瘍治療剤を提供する。かかる腫瘍治療剤は、単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示し、また様々な癌種に対して抗腫瘍効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ヒトメラノーマ細胞株（Ａ３７５）を移植したモデル動物における化合物ＡとＰＬＸ４０３２の併用効果を示すグラフである。
【図２】投与開始後２３日目の各群の比腫瘍体積を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、本発明に係る式（ＩＩ）で表される化合物（以下、単にＰＬＸ４０３２と称す）は、特許文献６に記載された方法により製造することができる。
【００１５】
また、ＰＬＸ４０３２に代えて、既知のＢＲＡＦ阻害作用を有する化合物を本発明の腫瘍治療剤に用いることができる。そのような化合物として、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド  ４−メチルベンゼンスルフォネート（ソラフェニブ）
【化１０】
2012144463.tif 000012
１−メチル−５−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ−２６５）
【化１１】
2012144463.tif 000013
５−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インダン−１−オン  オキシム（ＳＢ−５９０８８５）
【化１２】
2012144463.tif 000014
１−Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−Ｎ−[３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル]イソキノリン−１，５−ジアミン（以下、アミノイソキノリンと略す）
【化１３】
2012144463.tif 000015
および
［３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（ＰＦ−０４１９７８９）
【化１４】
2012144463.tif 000016
等が挙げられる。
ソラフェニブ、ＲＡＦ−２６５、ＳＢ−５９０８８５、アミノイソキノリンおよびＰＦ−０４１９７８９は、それぞれ国際公開第２０００／０４１６９８号、米国特許出願公開第２００７−００４９６２２号明細書、国際公開第２００２／０２４６８０号、国際公開第２００８／１５３９４７号および国際公開第２００７／１０５０５８号に記載された方法により製造することができる。
【００１６】
薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
【００１７】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
【００１８】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
【００１９】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
【００２０】
特に好ましい薬理学的に許容される塩は、有機酸との塩である。
【００２１】
本発明の腫瘍治療剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。
【００２２】
また、本発明の腫瘍治療剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜６００ｍｇ、好ましくは５〜４００ｍｇ、さらに好ましくは５〜２００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００２４】
ＰＬＸ４０３２の投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは２４０〜１２００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００２５】
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬すなわち式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩およびＰＬＸ４０３２に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
【００２６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素などがあげられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがあげられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどがあげられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビンなどがあげられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、アスコルビン酸、酒石酸、ハッカ油、ボルネオール、桂皮末などがあげられる。これらの錠剤、顆粒剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。
【００２７】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
【００２８】
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどがあげられる。
【００２９】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステルなどがあげられる。
【００３０】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどがあげられる。
【００３１】
本発明の腫瘍治療剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、ＰＬＸ４０３２を別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両化合物を含んでいてもよい。
【００３２】
本発明の腫瘍治療剤の治療の対象となる腫瘍の種類は、特に限定されず、例えば、線維腫、脂肪腫、粘液腫、軟骨腫、骨腫、血管腫、血管内皮腫、リンパ腫、骨髄腫、骨髄肉腫、細網腫、細網肉腫、黒色腫、筋腫、神経腫、神経膠腫、神経鞘腫、肉腫、骨肉種、筋種、線維肉腫、乳頭腫、腺腫、嚢腫、脳腫瘍、頚癌、舌癌、咽頭癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、十二指腸・空腸・回腸等の小腸癌、結腸・盲腸・直腸等の大腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、胆嚢癌、前立腺癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、等の癌腫、およびこれらの混合腫瘍や転移腫瘍等を挙げることができる。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。【００３４】
実施例１  ヒトメラノーマ細胞株（Ａ３７５）に対する化合物ＡとＰＬＸ４０３２の併用による腫瘍増殖阻害作用
各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、化合物Ａ、ＰＬＸ４０３２または両化合物を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来のメラノーマ細胞株Ａ３７５（ＡＴＣＣ）を、ＰＢＳ（和光純薬工業株式会社）に、５×１０６個／ｍｌの濃度となるように懸濁し、十分に混和した。その混和液を各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。移植から１４日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスを群分けした。なお、腫瘍の体積を、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２【００３５】
化合物Ａを１ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。また、ＰＬＸ４０３２を２００ｍｇ／ｍｌの濃度となるように、ＤＭＳＯに溶解した。さらに、この溶解液を１％メチルセルロース水溶液で、２０倍に希釈し、１０ｍｇ／ｍＬのＰＬＸ４０３２懸濁液を調製した。【００３６】
対照群、化合物Ａ群、ＰＬＸ４０３２群、および化合物ＡとＰＬＸ４０３２併用群（以下、併用群と表記する）を設定した。化合物Ａ群またはＰＬＸ４０３２群のマウスには、それぞれ化合物Ａ水溶液またはＰＬＸ４０３２懸濁液を、１０ｍＬ／ｋｇずつ、１日１回、経口投与した。併用群のマウスには、両薬物液を各１０ｍＬ／ｋｇずつ、１日１回、経口投与した。投与期間は２３日間とした。なお、対照群のマウスには投与を行わなかった。【００３７】
投与開始日ならびに投与開始後２、５、７、９、１２、１４、１６、１９、２１および２３日目に、腫瘍の体積を測定した。投与開始日の腫瘍体積に対する、各測定日の腫瘍体積の比率を比腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ、以下ＲＴＶと表記する）として算出した。さらに、各群のマウスにおけるＲＴＶの平均値を算出した。その経日的変化を表１および図１に示し、第２３日の各群の値を図２に示した。【００３８】
【表１】
2012144463.tif 000017
【図１】
2012144463.tif 000031
【図２】
2012144463.tif 000032
【国際調査報告】
2012144463.tif 000033
2012144463.tif 000034
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