(57)【要約】【課題】脱酸素化した酸素運搬体を酸素化し、虚血部位へ効率よく投与可能な酸素運搬体投与システム、酸素運搬体酸素化装置および酸素運搬体用収容体を提供する。【解決手段】ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する収容体（２）と、脱酸素化した前記酸素運搬体を酸素化する酸素化部と、生体内に挿入可能であり、酸素化した前記酸素運搬体を内部に形成されるルーメン（５２）を経由して放出可能な長尺体（５）と、を有する酸素運搬体投与システム（１０）である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する収容体と、脱酸素化した前記酸素運搬体を酸素化する酸素化部と、生体内に挿入可能であり、酸素化した前記酸素運搬体を内部に形成されるルーメンを経由して放出可能な長尺体と、を有する酸素運搬体投与システム。
【請求項２】
前記酸素化部は、前記収容体と前記長尺体の間に位置する前記酸素運搬体の搬送経路に設けられる、請求項１に記載の酸素運搬体投与システム。
【請求項３】
前記酸素化部は、前記収容体の内部の前記酸素運搬体に酸素を混入させる、請求項１に記載の酸素運搬体投与システム。
【請求項４】
前記収容体は、収容される前記酸素運搬体を外部の酸素による酸素化から抑制する酸素不透過性の材料を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の酸素運搬体投与システム。
【請求項５】
脱酸素化した状態で保管されるヘモグロビンを含む酸素運搬体を酸素化するための酸素運搬体酸素化装置であって、酸素を含む気体を収容可能な酸素供給室と、脱酸素化した前記酸素運搬体が流入して前記酸素供給室内の酸素が接触する流路を備えた流通部と、を有する酸素運搬体酸素化装置。
【請求項６】
前記流路は、酸素透過膜によって前記酸素供給室と隔てて形成される、請求項５に記載の酸素運搬体酸素化装置。
【請求項７】
前記酸素供給室は、酸素が供給される供給口と、酸素が排出される排出口と、を有する、請求項５または６に記載の酸素運搬体酸素化装置。
【請求項８】
前記酸素供給室は、内部の酸素量の変化に応じて収容体積が変化可能である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の酸素運搬体酸素化装置。
【請求項９】
前記酸素供給室は、脱酸素化した前記酸素運搬体を保管する収容体に保管される酸素運搬体を全て酸素化するために必要な酸素を収容可能な収容体積を有する、請求項８に記載の酸素運搬体酸素化装置。
【請求項１０】
ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部と、前記運搬体収容部と連通して外部から酸素を注入可能な注入部と、を有する酸素運搬体用収容体。
【請求項１１】
前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の包材を有する、請求項１０に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項１２】
前記包材は、前記運搬体収容部を密封して覆う第１外包部と、当該第１外包部と隔絶して前記注入部を覆う第２外包部と、を有する、請求項１１に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項１３】
前記注入部は、無菌フィルタが接続される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体と、前記注入部へ注入する酸素量を調整可能な酸素供給量調整部と、を有する酸素運搬体酸素化システム。
【請求項１５】
ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部と、酸素を含む気体を収容可能な酸素収容部と、前記運搬体収容部と酸素収容部の間を連通可能に封止する封止部と、を有する酸素運搬体用収容体。
【請求項１６】
少なくとも前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の包材を有する、請求項１５に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項１７】
前記包材は、前記運搬体収容部を密封して覆う第１外包部と、前記酸素収容部を密封して覆う第２外包部と、前記第１外包部および第２外包部の内部空間を隔絶される密封部と、を有する、請求項１６に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項１８】
前記第１外包部の内部に収容される脱酸素剤を有する、請求項１７に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項１９】
少なくとも前記運搬体収容部は、酸素非透過性である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項２０】
前記酸素収容部は、前記運搬体収容部に収容される酸素運搬体を全て酸素化するために必要な酸素を収容可能な収容体積を有する、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
【請求項２１】
前記酸素収容部に酸素を注入する注入部を有する、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織内に酸素運搬体を投与するための酸素運搬体投与システム、酸素運搬体酸素化装置および酸素運搬体用収容体に関し、特に、酸素化した酸素運搬体を血栓塞栓により生じた虚血部位や、その他の低酸素状態の組織へ経動脈的に選択的かつ効率的に投与可能な酸素運搬体投与システム、当該酸素運搬体投与システムに用いられる酸素運搬体酸素化装置および酸素運搬体用収容体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳、心筋などの虚血性疾患における病巣、腫瘍組織や、糖尿病などにより循環不全状態となった末梢組織のような、低酸素状態の局所組織への酸素供給を必要とする病態における血液代替物もしくは治療薬として、安全でかつ効果的な酸素供給源であるヘモグロビンの利用が検討されている。これらの病態において、酸素を供給することが出来る酸素運搬の担い手として、動物あるいはヒトの赤血球より、赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施してヘモグロビン溶液として、あるいは脂質膜小胞体内に取り込んで人工酸素運搬体（人工赤血球）として利用することが検討されてきた。例えば、特許文献１には、ヘモグロビンをリポソームカプセル内に封入し、外表面に親水性修飾基を修飾して製剤（ヘモグロビン含有リポソーム）化することで、遊離ヘモグロビンに比べてヘモグロビンの生体内半減期を延長し、かつ末梢への酸素運搬能を向上させることが記載されている。【０００３】
ヘモグロビンの酸素運搬能は、ヘモグロビンと、酸素分子との可逆的結合（可逆的酸素化過程）によるものである。この可逆的酸素化過程では、ヘム鉄が２価に保たれているヘモグロビン（Ｆｅ２＋）は酸素結合能を有するが、ヘモグロビン自体は、酸素の存在下では、徐々に酸化（メト化）されて酸化型ヘモグロビン（メトヘモグロビン）となる。ヘム鉄が３価のメトヘモグロビン（Ｆｅ３＋）は酸素結合能を有さない。【０００４】
したがって、保管時には、酸素運搬能を維持するため、ヘモグロビンのメト化を抑制することが必要であるが、脱酸素型（各ヘムが酸素を結合していない状態）ヘモグロビンのリポソーム製剤ではヘム鉄の酸化反応は進行し難いことから、リポソーム製剤を脱酸素型として保存することが有用であることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−１３１６７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
虚血部位や低酸素状態の組織への酸素の運搬を目的として、ヘモグロビン含有リポソームなどの酸素運搬体を血管内に投与する場合、投与した酸素運搬体の全てが虚血部位へ到達できるわけではなく、かつ投与した酸素運搬体が虚血部位へ到達する前に酸素を乖離してしまう場合もあるため、虚血部位への酸素運搬効率の向上が望まれる。【０００７】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、酸素運搬体を用いて虚血部位へ酸素を効率よく投与可能な酸素運搬体投与システムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成する本発明の一態様である酸素運搬体投与システムは、ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する収容体と、脱酸素化した前記酸素運搬体を酸素化する酸素化部と、生体内に挿入可能であり、酸素化した前記酸素運搬体を内部に形成されるルーメンを経由して投与可能な長尺体と、を有する酸素運搬体投与システムである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一態様である酸素運搬体投与システムは、生体内に挿入可能であり、酸素化した前記酸素運搬体を内部に形成されるルーメンを経由して投与可能な長尺体を有するため、酸素運搬体を目的部位へ選択的かつ酸素の乖離を抑制しながら搬送でき、虚血部位や、低酸素状態の組織局所へ酸素運搬体を直接送り込むことにより、酸素を効率よく供給できる。【００１０】
前記酸素化部が、前記収容体と前記長尺体の間に位置する前記酸素運搬体の搬送経路に設けられれば、生体への投与の直前に酸素運搬体を酸素化することができるため、酸素運搬能を可能な限り有効に発揮することができる。【００１１】
前記酸素化部が、前記収容体の内部の前記酸素運搬体に酸素を混入することにより達成させるようにすれば、収容体の内部で酸素運搬体を容易に酸素化できる。【００１２】
前記収容体が、収容される前記酸素運搬体を外部の酸素による酸素化から遮断する酸素不透過性の材料を含むようにすれば、酸素運搬体のメト化を抑えつつ長期の保管が可能となる。また、使用時に、収容体の内部での酸素運搬体のメト化を抑制することもできる。【００１３】
本発明の他の一態様である酸素運搬体酸素化装置は、脱酸素化した状態で保管されるヘモグロビンを含む酸素運搬体を酸素化するための酸素運搬体酸素化装置であって、酸素を含む気体を収容可能な酸素供給室と、脱酸素化した前記酸素運搬体が流入して前記酸素供給室内の酸素が接触する流路と、を有する。当該酸素運搬体酸素化装置は、脱酸素化した状態で保管される酸素運搬体が流路で酸素と接触するため、流入する酸素運搬体を連続的に必要な量ずつ酸素化できる。したがって、保管される酸素運搬体のメト化を極力抑えつつ酸素化することが可能となる。【００１４】
前記流路が、酸素透過膜によって前記酸素供給室と隔てて形成されれば、酸素運搬体を、酸素透過膜を介して連続的に必要な量ずつ酸素化できる。【００１５】
前記酸素供給室が、酸素が供給される供給口と、酸素が排出される排出口と、を有するようにすれば、酸素を連続的に供給でき、かつ酸素分圧の調整が容易となり、酸素運搬体の酸素飽和度を調整できる。【００１６】
前記酸素供給室が、内部の酸素量の変化に応じて収容体積が変化可能であれば、酸素運搬体の酸素化に伴う酸素供給室内の酸素量の減少に応じて酸素供給室が変形して酸素分圧を自動的に調整でき、酸素運搬体の酸素飽和度を調整できる。【００１７】
前記酸素供給室が、脱酸素化した前記酸素運搬体を保管する収容体に保管される酸素運搬体を全て酸素化するために必要な酸素を収容可能な収容体積を有するようにすれば、収容体に含まれる全ての酸素運搬体を酸素化することができる。【００１８】
本発明のさらに他の一態様である酸素運搬体用収容体は、ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部と、前記運搬体収容部と連通して外部から酸素を注入可能な注入部と、を有する。当該酸素運搬体用収容体は、注入部から運搬体収容部へ酸素を無菌的に注入可能であるため、脱酸素化した状態で保管される酸素運搬体を容易かつ迅速に無菌的に酸素化できる。したがって、使用直前まで酸素運搬体を脱酸素化した状態で保管できるため、保管される酸素運搬体のメト化を極力抑えつつ酸素化することが可能となる。【００１９】
前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の包材を有するようにすれば、酸素運搬体のメト化を抑えて長期の保管が可能である。【００２０】
前記包材が、前記運搬体収容部を密封して覆う第１外包部と、当該第１外包部と隔絶して前記注入部を覆う第２外包部と、を有するようにすれば、注入部を取り出すために第２外包部を開封しても、運搬体収容部を第１外包部で密封した状態を維持できる。【００２１】
前記注入部に、無菌フィルタが接続されていれば、酸素を無菌状態で運搬体収容部に注入することができる。【００２２】
前述の酸素運搬体用収容体と、前記注入部へ注入する酸素量を調整可能な酸素供給量調整部と、を有する酸素運搬体酸素化システムであれば、必要な量の酸素を適切に注入でき、運搬体収容部に収容される全ての酸素運搬体を高酸素飽和度に酸素化できる。【００２３】
本発明のさらに他の一態様である酸素運搬体用収容体は、ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部と、酸素を含む気体を収容可能な酸素収容部と、前記運搬体収容部と酸素収容部の間を連通可能に封止する封止部と、を有する酸素運搬体用収容体である。当該酸素運搬体用収容体は、封止部によって運搬体収容部と酸素収容部の間を連通できるため、脱酸素化した状態で保管される酸素運搬体を容易かつ迅速に酸素化できる。したがって、使用直前まで酸素運搬体を脱酸素化した状態で保管できるため、保管される酸素運搬体のメト化を極力抑えつつ酸素化することが可能となる。【００２４】
少なくとも前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の包材を有するようにすれば、酸素運搬体のメト化を抑えて長期の保管が可能である。【００２５】
前記包材は、前記運搬体収容部を密封して覆う第１外包部と、前記酸素収容部を密封して覆う第２外包部と、前記第１外包部および第２外包部の内部空間を隔絶される密封部と、を有するようにすれば、運搬体収容部と酸素収容部が個別に密封され、運搬体収容部内の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。【００２６】
前記第１外包部の内部に収容される脱酸素剤を有するようにすれば、第１外包部の内部の酸素が吸収されて、運搬体収容部内の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。【００２７】
少なくとも前記運搬体収容部が、酸素非透過性であれば、酸素運搬体の脱酸素化状態を維持するために、運搬体収容部を他の酸素非透過性の部材で覆う必要がなくなる。【００２８】
前記酸素収容部は、前記運搬体収容部に収容される酸素運搬体を全て酸素化するために必要な酸素を収容可能な収容体積を有するようにすれば、運搬体収容部に収容される全ての酸素運搬体を高酸素飽和度に酸素化できる。【００２９】
前記酸素収容部に酸素を注入する注入部を有するようにすれば、保管時に酸素収容部に酸素を収容する必要がなくなり、保管時の酸素の運搬体収容部への混入を確実に抑えることができる。【００３０】
本発明のさらに他の一態様は、内部にルーメンが形成される長尺体を、低酸素状態の組織まで導入するステップと、脱酸素状態のヘモグロビンを含む酸素運搬体を酸素化するステップと、酸素化した前記酸素運搬体を前記長尺体を介して前記低酸素状態の組織に供給するステップと、を有する組織の低酸素状態を改善する治療方法である。当該治療方法によれば、酸素化した酸素運搬体を、長尺体を用いて目的部位へ酸素の乖離を抑制しながら搬送できるため、低酸素状態の組織へ酸素運搬体を直接送り込むことができ、酸素を効率よく供給できる。【００３１】
前記長尺体を低酸素状態の組織まで導入するステップにおいて、前記長尺体を、低酸素状態の組織において当該低酸素状態を招来する原因部位を越えた虚血部位若しくは原因部位の手前まで導入するようにできる。このようにすれば、長尺体によって原因部位を回避して、若しくは原因部位の手前から虚血部位へ酸素化した前記酸素運搬体を効率よく供給できる。【００３２】
前記酸素運搬体を酸素化するステップにおいて、前記脱酸素状態の酸素運搬体を保管している収容体から前記長尺体へ向けて前記酸素運搬体を搬出した後に当該酸素運搬体を酸素化するようにできる。このようにすれば、生体への投与の直前に酸素運搬体を酸素化できるため、酸素運搬能を可能な限り有効に発揮させることができる。【００３３】
前記酸素運搬体を酸素化するステップにおいて、前記脱酸素状態の酸素運搬体を保管している収容体の内部で、前記酸素運搬体を酸素化するようにできる。このようにすれば、収容体の内部で酸素運搬体を容易に酸素化できる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】第１実施形態に係る酸素運搬体投与システムを示す平面図である。
【図２】適用疾患としての、脳梗塞の際の血栓形成部位および虚血部位を説明するための概略図である。
【図３】収容体の例を示す平面図である。
【図４】収容パックの例を示す平面図である。
【図５】図３の５−５線に沿う断面図である。
【図６】クリップを示す平面図である。
【図７】マイクロカテーテルを示す断面図である。
【図８】血栓除去用のデバイスの例としての、リトリーバーを示す平面図である。
【図９】局所投与の事例としての、酸素運搬体投与システムによる虚血部位への酸素運搬体の供給を示す説明図である。
【図１０】適用疾患の事例としての虚血性疾患における、酸素運搬体投与システムによる血栓形成部位へのリトリーバーの挿入を示す説明図である。
【図１１】虚血性疾患において、酸素運搬体投与システムによる血栓を取り除く際を示す説明図である。
【図１２】第１実施形態における収容体の他の例を示す平面図である。
【図１３】第２実施形態に係る酸素運搬体投与システムを示す平面図である。
【図１４】第２実施形態における収容体の例を示す平面図である。
【図１５】第２実施形態における酸素運搬体酸素化装置の例を示す平面図である。
【図１６】第２実施形態における酸素運搬体酸素化装置の他の例を示す平面図である。
【図１７】第２実施形態における酸素運搬体酸素化装置の更に他の例を示す平面図である。
【図１８】第２実施形態における酸素運搬体酸素化装置の更に他の例を示す平面図である。
【図１９】第３実施形態に係る酸素運搬体投与システムを示す平面図である。
【図２０】第３実施形態における酸素運搬体用収容体を示す平面図である。
【図２１】第３実施形態における収容パックを示す平面図である。
【図２２】図２０の２２−２２線に沿う断面図である。
【図２３】注入管から運搬体用収容部へ酸素を注入する際を示す平面図である。
【図２４】第３実施形態における酸素供給量調整部の変形例を示す平面図である。
【図２５】第３実施形態における酸素供給量調整部の他の変形例を示す平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００３６】
＜第１実施形態＞
本発明の第１の実施形態に係る酸素運搬体投与システム１０は、予め脱酸素化したヘモグロビンを含有する酸素搬送体を無菌状態で酸素化した後、酸素化した酸素運搬体を、血管を経由して血栓形成部位Ｙを越えて虚血部位Ｘ（図２参照）へ選択的に投与するシステムである。
【００３７】
酸素運搬体投与システム１０は、図１に示すように、酸素運搬体を収容して保存する収容体２（酸素運搬体用収容体）と、収容体２から酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３と、搬送チューブ３によって搬送された酸素運搬体を加圧するポンプ４と、加圧された酸素運搬体を生体内へ導くマイクロカテーテル５（長尺体）と、を備えている。
【００３８】
酸素運搬体は、ヘモグロビンベースのものであって、ヒトまたは動物由来の赤血球から、赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施したヘモグロビン溶液型や、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームに封入したヘモグロビン含有リポソーム型がある。より具体的には、例えば、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報などに記載のものを使用することができるが、これらに限定されるものではない。なお、これら酸素運搬体は、一般的に、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報に記載されているように、懸濁液として調製されている。
【００３９】
具体的には、酸素運搬体は、以下のように調製されてもよい。例えば、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームに封入し、このリポソームの外表面をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような親水性修飾基によって修飾する工程を含むことによって調製されてもよい。このようにして、ヘモグロビン含有リポソーム型の人工酸素運搬体を作製することができるが、このような方法に限定されず、当業者であれば、従来公知の知見を参照し、あるいは組み合わせることによって調製することができる。
【００４０】
なお、酸素運搬体はかような方法によって調製されたものに限定されず、酸素運搬能を備えれば他の酸素運搬体や、血液製剤を用いてもよい。
【００４１】
本実施形態では、特開２００６−１０４０６９号公報に記載のヘモグロビン含有リポソーム型を使用している。
【００４２】
収容体２は、図３〜５に示すように、酸素運搬体を、長期保存の目的で脱酸素化した状態を維持しつつ収容するものである。収容体２は、実際に酸素運搬体を収容する収容パック２１と、収容パック２１を覆う包材６とを備えている。
【００４３】
収容パック２１は、酸素運搬体等を収容する運搬体収容部２３と、酸素を収容する酸素収容部２４と、運搬体収容部２３と連通して酸素運搬体を搬出するための筒体２５とを備える。運搬体収容部２３および酸素収容部２４は、酸素透過性を備えるフィルム状の材料によって内部に空間を有するように形成される。収容パック２１の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部には、使用時にフックＪに吊り下げるための吊り下げ孔２６が形成される。
【００４４】
運搬体収容部２３および酸素収容部２４は、例えばポリエチレン（ＰＥ）製であるが、酸素透過性を備えればこれに限定されない。また、酸素透過性の材料は、運搬体収容部２３および酸素収容部２４の一部のみに備えられてもよい。
【００４５】
筒体２５は、運搬体収容部２３と連通するようにフィルム状の材料と熱融着または接着されている。筒体２５は、運搬体収容部２３および酸素収容部２４と同様にポリエチレン（ＰＥ）製であるが、これに限定されない。筒体２５は、運搬体収容部２３から一端が突出するように配置され、突出側の内部に、運搬体収容部２３の内部空間を密封するゴム体２７が設けられている。
【００４６】
運搬体収容部２３と酸素収容部２４との間は、運搬体収容部２３と酸素収容部２４の間の隔絶状態を維持しつつ、かつ外部からの作用力によって運搬体収容部２３と酸素収容部２４の間を連通させる封止部２８が設けられている。封止部２８は、例えば温度および圧力を調整しつつ収容パック２１を構成するフィルム状の樹脂材料を熱融着することで、容易に形成できる。封止部２８の熱融着された部位が外部からの作用力によって剥がれることで、運搬体収容部２３と酸素収容部２４の間が連通されて酸素運搬体と酸素が混合され、酸素運搬体が酸素化される。すなわち、運搬体収容部２３、酸素収容部２４および封止部２８を備える収容パック２１は、酸素運搬体を酸素化させるための酸素化手段としても機能する。
【００４７】
酸素収容部２４には、運搬体収容部２３に収容される酸素運搬体内のヘモグロビンを全て酸素化するのに十分な量の酸素が含まれる。したがって、例えば運搬体収容部２３に１００ｍｌの酸素運搬体懸濁液が収容され、当該懸濁液の中に１００ｍｌあたり、６ｇのヘモグロビンが含まれる場合、１ｇあたりのヘモグロビンに必要な酸素が約１．３５ｍｌであるため、約８ｍｌの酸素が必要となり、これ以上の酸素を酸素収容部２４に収容する。酸素収容部２４に収容される酸素は、酸素運搬体の酸素飽和度を高めるために、大気酸素分圧（約１５０ｍｍＨｇ）よりも高い酸素分圧であることが好ましく、純酸素（酸素濃度１００％）を用いることが好ましいが、これに限定されない。
【００４８】
包材６は、収容パック２１の全体を包み、酸素非透過性を備えるフィルム状の材料により形成される。また、包材６の材料は、内部を視認可能なように透明であることが望ましい。酸素非透過性および光透過性を備える材料としては、例えばＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（ニ軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等のバリア性樹脂層や、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等のフィルム上に酸化ケイ素やアルミナなどの無機酸化物の薄膜を蒸着などによるコーティングしたバリア層を有するフィルムなどが適用されるが、酸素非透過性を備えるのであればこれに限定されない。
【００４９】
包材６は、図３，５に示すように、収容パック２１の全体を覆って密封され、外部から、収容パック２１の封止部２８に沿ってクリップ７が嵌められることによって、互いに隔絶された２室に分割される。すなわち、包材６には、収容パック２１の運搬体収容部２３を覆う第１外包部６１と、収容パック２１の酸素収容部２４を覆う第２外包部６２とが形成される。また、第１外包部６１の内部には、脱酸素剤６８（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレス（登録商標））と、酸素を色調で検知する酸素検知剤６９（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレスアイ（登録商標））とが運搬体収容部２３と一緒に封入される。したがって、運搬体収容部２３内の酸素運搬体に含まれるヘモグロビンは、酸素透過性を備える運搬体収容部２３のフィルムを介して脱酸素剤６８によって脱酸素化される、あるいは、予め脱酸素化された酸素運搬体の脱酸素状態が維持される。そして、包材６が酸素非透過性であるために酸素運搬体が脱酸素化した状態で維持され、酸素検知剤６９によって脱酸素化した状態を目視で確認できる。
【００５０】
クリップ７は、図６に示すように、開閉可能な一対の長尺な挟持部７１，７２と、一対の挟持部７１，７２を閉じた状態で保持するフック状の係合部７３とを有している。一対の挟持部７１，７２は、対向する面の一方に凸部７１Ａが形成され、他方に凹部７２Ａが形成されることで、挟まれる包材６を封止することができる。このため、第２外包部６２の内部に酸素が含まれていても、第１外包部６１の内部を脱酸素状態で保持することが可能である。なお、クリップ７の形態は、これに限定されない。また、クリップ７の代わりに、包材６を熱融着することで、第１外包部６１と第２外包部６２の間を封止してもよい。
【００５１】
また、包材６は、縁部に切欠部６３が形成されており（図３参照）、使用時に切欠部６３から引き裂いて容易に開封することが可能となっている。
【００５２】
酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３は、一端に中空針３１が連結されており（図１参照）、この中空針３１を収容パック２１のゴム体２７に突き刺すことによって、収容パック２１の内部に連通される。そして、搬送チューブ３の他端はポンプ４に接続されており、収容パック２１の内部の酸素運搬体を搬送チューブ３を経由してポンプ４に搬送することができる。
【００５３】
なお、搬送チューブ３もガスバリア性を有していれば、より好ましい。
【００５４】
ポンプ４は、例えばチューブポンプであり、モータなどの駆動源によって回転可能な回転ロータ４１と、回転ロータ４１の周上に回転可能に固定されたローラ４２と、回転ロータ４１の外周に位置する弾性のある弾性チューブ４３とを備えている。回転ロータ４１を回転させると、弾性チューブ４３の一点をローラ４２が押し潰しつつ移動することで弾性チューブ４３の内部の流体が押し出される。そして、弾性チューブ４３の押し潰された箇所が弾性チューブ４３の復元力によって元の形状に戻ることで、内部に発生する真空によって搬送チューブ３から弾性チューブ４３内に酸素運搬体懸濁液が吸引される。さらに、ローラ４２の回転により、酸素運搬体懸濁液が加圧、送液される。
【００５５】
なお、搬送チューブ３自体を、チューブポンプであるポンプ４のロータ４１に取り付け、ローラ４２にて加圧、送液する方法でもよい。
【００５６】
ポンプ４では、投与される酸素運搬体の輸注速度および輸注量を調整可能である。
【００５７】
ポンプ４によって加圧、送液された酸素運搬体は、図７に示すマイクロカテーテル５（長尺体）によって生体内に導入される。マイクロカテーテル５は、内部にルーメン５２が形成され、先端部に開口部５３が形成されたカテーテル本体５１と、カテーテル本体５１の基端部に連結されるハブ部５４と、ルーメン５２内を摺動して移動可能な血栓除去用の構造体とを備えている。構造体としては、例えば、リトリーバー５８（図８参照）のような構造体が例示される。
【００５８】
ハブ部５４は、カテーテル本体５１のルーメン５２内へ弁５７を介して血栓除去用構造体５８を挿入可能な挿入孔５５と、ポンプ４に接続される搬送チューブが接続し、ポンプ４からの酸素運搬体をルーメン５２内に導入するポート５６とを備える。
【００５９】
また、マイクロカテーテルは、酸素運搬体と構造体５８とを、夫々、個別に通過させるＷルーメン構造としてもよい。
【００６０】
構造体５８は、先端に螺旋状の構造部５９が形成されるワイヤー状の部材であり、血栓Ｚを取り除くために用いられる。構造体５８は、超弾性材料により形成されており、マイクロカテーテル５のルーメン５２内では構造部５９が直線状に弾性変形して収まり、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出することで構造部５９が元の形状に戻る構造となっている。超弾性材料には、例えばニッケル−チタン系、銅−アルミ−マンガン系合金等が適用され、さらに、マイクロカテーテル内での通過性や、血管壁に対する傷害性を低減するため、例えば、ジメチルアクリルアミドとグリシジルメタクリレートのブロック共重合体のような親水性物質の被覆が行われてもよいが、これに限定されない。
【００６１】
カテーテル本体５１の外径は、挿入対象によって適宜設定可能であるが、脳梗塞の治療であれば、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍが好ましく、より好ましくは０．５ｍｍ〜１．５ｍｍである。
【００６２】
構造体５８を構成するワイヤーの外径は、構造体５８がルーメン５２に挿入されてもルーメン５２内に酸素運搬体の流路が確保される程度に、ルーメン５２の内径よりも小さいことが好ましい。
【００６３】
あるいは、Ｗルーメン構造とする場合には、構造体通過用のルーメン内径に合わせ、良好な通過性を確保可能な外径とすることが好ましい。
【００６４】
本実施形態に係る酸素運搬体投与システム１０を用いると、脳梗塞などの虚血性疾患における血管の閉塞、狭窄よって血流が非常に低下した低酸素部位や、癌のように、血管の発達状態の不良から低酸素状態になっている組織などに、効率的に酸素を供給することができる。
【００６５】
例えば、適用疾患の一つである脳梗塞では、通常、血栓塞栓に起因する大脳動脈の閉塞（虚血性脳梗塞）によって起こりうる。脳梗塞は、剥離した凝血塊（血栓塞栓）が血液の流れに乗って脳の血管に入り込んで、または脳動脈に血栓Ｚができて、脳の血管が詰まったり狭まったりして血液が流れにくくなるなど、脳の血流障害が原因となって、その血管の流域にある脳の組織（脳実質）が崩壊、壊死に陥る状態である。特に急性期脳梗塞の場合には、脳梗塞の発症から数時間以内に詰まった脳の血管内の血栓Ｚを溶かして血流を再開する、あるいは詰まった脳の血管より末梢側の血管に血液（特に酸素）を十分供給することにより、その症状を回復する可能性をおおいに期待することができる。本実施形態に係る酸素運搬体投与システム１０を用いると、血流が低下した脳の組織（脳実質）（虚血部位）に選択的に、酸素運搬能の高い酸素運搬体を供給することができる。また、本実施形態に係る酸素運搬体投与システム１０によると、酸素化された後、送液された酸素運搬体は、虚血部位Ｘに到達した後に、組織の酸素分圧に応じて、酸素を解離できる。このため、酸素が不足している虚血部位Ｘに効率よく酸素を供給することができる。
【００６６】
すなわち、本発明の一態様は、カテーテルを低酸素状態の組織において、例えば、その低酸素状態を招来する原因となっている血栓形成部位Ｙを越えた虚血部位Ｘ若しくは血栓形成部位Ｙの手前まで導入し；本実施形態に係る酸素運搬体投与システム１０を用いて、酸素化部により脱酸素状態の酸素運搬体を酸素化し；さらに前記の通り酸素化した酸素運搬体を、前記カテーテルを介して虚血部位Ｘに供給する、ことを有し、組織の低酸素状態を改善する治療方法を提供する。
【００６７】
腫瘍組織や、末梢の血流不全により低酸素状態となっている組織の治療においては、腫瘍近傍の細動脈や、末梢の細動脈まで、前記カテーテルを挿入し、前記の通り酸素化した酸素運搬体を、当該カテーテルを介して供給し、組織の低酸素状態を改善する治療方法を提供する。
【００６８】
なお、本発明の一態様は、脳梗塞などの虚血性疾患や、糖尿病などによる末梢循環不全を原因とする疾患への利用において、これら患者の病気または症状を治療、治癒、軽減、緩和、変化、改善、改良、回復、向上または作用させることを含む。
【００６９】
さらに、癌の治療において、低酸素状態にある腫瘍組織を高酸素状態とすることにより、当該部位への放射線治療や、抗癌剤治療への感受性を高め、癌患者の病気または症状を治療、治癒、軽減、緩和、変化、改善、改良、回復、向上または作用させることを含む。
【００７０】
本発明の方法の一態様は、前記の各種疾患の病態組織への酸素供給による治療方法に関するものである。
【００７１】
ここで、脳梗塞には、上述したように、通常、（ｉ）動脈硬化症などで脳の血管壁が病的に変化し、血栓Ｚができて、血管を塞ぐ脳血栓症、（ｉｉ）動脈硬化症や心臓の病気などによってからだのいずれかの場所でできた血栓Ｚがはがれて流れてきて、脳の血管につまる脳塞栓症、および（ｉｉｉ）いずれかの病気により、脳に流れる血液の量や血液中の酸素の量が減ることにより起こる脳梗塞に分類されるが、発明の方法は、すべての脳梗塞に対する治療方法を包含する。特に、本発明の方法は、急性期脳梗塞に好適に適用できる。
【００７２】
心疾患においては、冠動脈が動脈硬化により狭窄することにより起こる狭心症や、動脈硬化が原因となり、血栓Ｚで冠動脈が閉塞する心筋梗塞の何れにも、好適に適用できる。
【００７３】
さらに、癌においては、放射線治療や、抗癌剤治療などに反応性の悪い種類の固形癌の治療において、予め癌組織の酸素量を増やした状態としておいて前記治療を施す場合に好適に適用できる。
【００７４】
また、糖尿病などの末梢循環不全が発症する疾患においては、末梢血管の動脈硬化や、血管収縮によってもたらされる血流の低下の結果としての低酸素状態による組織障害の治療において、好適に適用できる。
【００７５】
以下、本実施形態に係る酸素運搬体投与システム１０を用いて、適用疾患の事例として、脳梗塞（特に、急性期脳梗塞）を挙げ、低酸素状態によりもたらされる病態を治療する方法の好ましい形態を、図を参照しながら例示、説明する。ただし、本発明は、下記好ましい形態によって限定されない。
【００７６】
まず、収容体２の包材６に取り付けられたクリップ７を取り外した後、包材６の切欠部６３を利用して包材６を開封し、包材６の内部の収容パック２１を取り出す。次に、収容パック２１を押圧して封止部２８を剥離させ、運搬体収容部２３と酸素収容部２４の間を連通させて、脱酸素化した酸素運搬体を酸素と混合して酸素化する。このとき、酸素運搬体は、大気酸素分圧（約１５０ｍｍＨｇ）よりも高い酸素分圧で酸素化されるため、酸素飽和度が高く酸素化される。この後、収容パック２１を吊り下げ孔２６を利用してフックＪに吊り下げる（図１参照）。
【００７７】
次に、搬送チューブ３の中空針３１を収容パック２１のゴム体２７に突き刺し、搬送チューブ３を介してポンプ４へ酸素運搬体を搬送する。これにより、酸素化した酸素運搬体をポンプ４により加圧してマイクロカテーテル５へ供給可能となる。
【００７８】
そして、図２に示すように、バルーン８１付きのガイディングカテーテル８（例えば、直径２ｍｍ）を大腿動脈あるいは橈骨動脈や前腕動脈から挿入し、Ｘ線透視下で、内径動脈内あるいは、血栓形成部位Ｙの近傍まで誘導する。次に、このガイディングカテーテル８を介して、より小径（例えば、直径０．５ｍｍ）のマイクロカテーテル５のカテーテル本体５１を血栓形成部位Ｙを越えた虚血部位Ｘまで到達させる（図９参照）。この後、ポンプ４を作動させて、酸素化した酸素運搬体をマイクロカテーテル５を介して虚血部位Ｘに供給する。この虚血部位Ｘの酸素分圧は低い（例えば、２〜４０ｍｍＨｇ程度）ため、酸素運搬体から当該虚血部位Ｘに効率よく酸素が供給される。当該方法によると、脳梗塞が発症してから短時間で、血流が低下した（酸素が欠乏した）脳の組織（脳実質）に酸素を十分かつ選択的に供給できるため、症状の回復が大いに期待できる。
【００７９】
この後、図１０に示すように、カテーテル本体５１のルーメン５２内に構造体５８を挿入し、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出させて、虚血部位Ｘで螺旋状の構造部５９が元の形状に回復させる。なお、構造体５８による手技の間も、酸素運搬体の供給が継続されることが好ましいが、状況に応じてポンプ４を停止させ、供給を停止してもよい。
【００８０】
そして、図１１に示すように、構造体５８をカテーテル本体５１とともに引き戻すと、構造体５８の構造部５９に血栓Ｚが絡まる。この状態で、血流を調整するためにガイディングカテーテル８に取り付けられたバルーン８１を膨らまし、そのまま構造体５８をカテーテル本体５１とともに更に引き戻すことで、ガイディングカテーテル８内に血栓Ｚを回収する。この後、バルーン８１を収縮させてガイディングカテーテル８を挿入した動脈から引き抜き、手技が終了する。
【００８１】
なお、構造体５８は、必ずしも設けられなくてもよい。例えば、血栓Ｚが血管を完全に塞いでいるのでなければ、マイクロカテーテル５の開口部５３を、血栓形成部位Ｙを越えた位置まで到達させずに、血栓形成部位Ｙの手前に配置させてもよい。この場合、血栓形成部位Ｙの隙間から、目的部位である虚血部位Ｘへ酸素運搬体を送り込むことが可能である。特に、ヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体は、外径が約２００ｎｍで赤血球の６０分の１程度であり、ヘモグロビン溶液型の酸素運搬体であればヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体よりも更に小さいため、狭い隙間を通過して目的部位である虚血部位Ｘへ効率よく酸素運搬体を送り込むことが可能である。
【００８２】
上述の治療方法において、酸素運搬体の酸素化工程は、非常に容易に行えるため、マイクロカテーテル５を虚血部位Ｘに到達させた後、特に到達直後に行ってもよい。これにより、酸素運搬体は、酸素運搬能を可能な限り有効に発揮することができ、虚血部位Ｘに酸素をより多量に供給することができる。なお、マイクロカテーテル５を虚血部位Ｘに到達させてから酸素運搬体の供給を開始するまでの時間は、短時間であるほど好ましいが、通常、６０分以下がより好ましく、酸素運搬能および操作性を考慮すると、１０〜３０分であることが特に好ましい。
【００８３】
第１実施形態に係る酸素運搬体投与システム１０によれば、マイクロカテーテル（長尺体）により目的部位へ選択的かつ直接的に酸素運搬体を投与でき、搬送の際の酸素運搬体の酸素の解離も最低限に抑えられるため、酸素運搬能を可能な限り有効に発揮することができる。
【００８４】
また、酸素収容部２４が収容パック２１に設けられているため、収容パック２１に形成される封止部２８を剥離させるという酸素収容部２４と運搬体収容部２３とを連通させる操作のみで酸素運搬体を容易に酸素化できることから、生体への投与の直前に、酸素運搬体の無菌状態を保ちつつ、酸素運搬体を高酸素飽和度へ積極的に酸素化できる。
【００８５】
また、収容パック２１が、酸素不透過性の材料からなる包材６によって覆われて保存されるため、酸素運搬体のメト化を抑えつつ長期の保管が可能である。
【００８６】
また、第１実施形態における収容体２（酸素運搬体用収容体）によれば、封止部２８を剥離させるのみで運搬体収容部２３と酸素収容部２４の間を連通させることができるため、脱酸素化した状態で保管される酸素運搬体を容易かつ迅速に酸素化できる。このため、生体への投与の直前に、酸素運搬体の無菌状態を保ちつつ高酸素飽和度へ積極的に酸素化できる。したがって、投与の直前まで酸素運搬体を脱酸素化した状態で保管できるため、保管される酸素運搬体のメト化を極力抑えつつ酸素化することが可能となる。
【００８７】
また、包材６が、運搬体収容部２３を密封して覆う第１外包部６１と、酸素収容部２４を密封して覆う第２外包部６２と、第１外包部６１および第２外包部６２の内部空間を隔絶されるクリップ７（密封部）とを備えるため、運搬体収容部２３と酸素収容部２４が個別に密封され、運搬体収容部２３内の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。すなわち、酸素収容部２４を密封する第２外包部６２の内部には酸素が含まれるが、第１外包部６１と第２外包部６２の間が隔絶されているため、第２外包部６２の酸素が第１外包部６１へ移動せず、第１外包部６１の内部で、運搬体収容部２３内の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。
【００８８】
また、第１外包部６１の内部に脱酸素剤６８が収容されているため、第１外包部６１の内部の酸素が吸収されて、運搬体収容部２３内の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。
【００８９】
また、酸素収容部２４が、運搬体収容部２３に収容される酸素運搬体を全て酸素化するために必要な酸素を収容可能な収容体積を有するため、運搬体収容部２３に収容される全ての酸素運搬体を高酸素飽和度に酸素化できる。
【００９０】
なお、収容パック２１（収容体２）内で酸素運搬体に酸素を供給するための構成は、収容パック２１内に酸素収容部２４を備えた形態に限定されない。図１２は、本実施形態の変形例である酸素運搬体用収容体９を示すが、酸素運搬体用収容体９の酸素収容部２４に、外部から酸素を注入可能となっている。なお、前述の実施形態と同様の機能を有する部位には、同一の符号を付して説明を省略する。
【００９１】
酸素運搬体用収容体９の酸素収容部２４には、酸素を注入するための注入管９１（注入部）が連通し、包材６の密封状態を保持しつつ包材６を貫通して外部に露出している。注入管９１の露出側の端部にはキャップ９２が取り付けられる。注入管９１の途中には、公知の無菌フィルタ９３と、一端が閉止された連通管からなりその管の一部を破壊することによって開放する公知の易破壊連通部９４とが設けられる。
【００９２】
易破壊連通部９４は、流路を封止するように設けられ、外部からの応力により破壊されて流路の封止状態が解除され、流体連通させる封止部を有する連通部であればよく、テルモ株式会社製の商標名：クリックチップを用いることができる。前記クリックチップの封止部は、チューブ等の流路内を封止するように設けられた一端が閉塞された筒体で構成され、その外周に薄肉の脆弱な破断部が形成されていて、チューブごと外部から手指等により折り曲げて破断部を破断することにより、流路の開封が可能となるものである。
【００９３】
無菌フィルタ９３としては、バクテリアを透過させない孔径０．６マイクロメータ以下、好ましくは０．４５マイクロメータ以下、より好ましくは０．２マイクロメータ以下の、疎水性フィルタを用いることができる。疎水性フィルタとしては、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンなどの疎水性樹脂からなるものを用いることができる。酸素を運搬体収容部へ注入する際、バクテリアを捕捉できるものであれば、これに限定されるものではない。
【００９４】
無菌フィルタ９３および易破壊連通部９４は、包材６に第１外包部６１および第２外包部６２と隔絶するように熱溶着等によって形成される第３外包部６４の内部に密封される。そして、酸素運搬体用収容体９の保管時には、酸素収容部２４に酸素は収容されない。このような酸素運搬体用収容体９を使用する際には、まず第３外包部６４を開封し、易破壊連通部９４を破壊して注入管９１を開通させる。次に、キャップ９２を取り外し、注入管９１からシリンジ等によって、運搬体収容部２３に収容される酸素運搬体内のヘモグロビンを全て酸素化するのに十分な量の酸素を注入する。酸素は、無菌フィルタ９３を通って無菌状態で酸素収容部２４へ収容される。この後、鉗子で注入管２４を挟んで、あるいは、注入管２４を折り曲げて閉塞させて、キャップ９２を取り付けて注入管９１を塞ぎ、第１実施形態と同様にクリップ７を取り外し、封止部２８を剥離させて運搬体収容部２３と酸素収容部２４を連通させ、酸素運搬体を酸素化する。
【００９５】
このような変形例に係る酸素運搬体用収容体９であれば、保管時に酸素収容部２４に酸素が収容されていないため、保管時の酸素の運搬体収容部２３への混入をより確実に抑えることができる。なお、注入管９１には、逆止弁などの他の構造が更に付加されてもよい。
【００９６】
また、運搬体収容部２３および酸素収容部２４の少なくとも一方を、酸素非透過性の材料で形成することもできる。このようにすれば、収容パック２１の酸素非透過性の材料で形成される部位を、酸素非透過性の他の部材で覆う必要がなくなる。また、運搬体収容部２３および酸素収容部２４を連通可能に封止する封止部として、易破壊連通部を用いることもできる。また、酸素収容部として、運搬体収容部２３の内部に、酸素を収容するとともに外部からの押圧によって破壊されて酸素を運搬体収容部２３内に放出するカプセル状の部材を用いてもよい。なお、易破壊連通部やカプセル状の部材を用いる際には、破壊された部材が搬送チューブ３へ流出しないように構成する。また、包材６に、切欠部６３からの開封方向を誘導するために、厚みや剛性を変化させた部位を直線状に設けるなどの構造が設けられてもよい。
【００９７】
＜第２実施形態＞
本発明の第２の実施形態に係る酸素運搬体投与システム１００は、脱酸素化した酸素運搬体を酸素化する手段が、第１実施形態と異なる。なお、第１実施形態と同様の機能を有する部位には、同一の符号を付して説明を省略する。
【００９８】
酸素運搬体投与システム１００は、図１３に示すように、脱酸素化した酸素運搬体を収容して保存する収容体１０１と、収容パック１１０から酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３と、搬送される脱酸素化した酸素運搬体を無菌状態で酸素化する酸素運搬体酸素化装置１２０と、酸素運搬体を加圧、送液するポンプ４と、加圧された酸素運搬体を生体内へ導くマイクロカテーテル５（長尺体）と、を備えている。すなわち、第２実施形態では、第１実施形態のように収容パック１１０内で酸素運搬体を酸素化するのではなく、収容パック１１０から脱酸素化した酸素運搬体を搬出した後、マイクロカテーテル５へ供給する前に、酸素運搬体酸素化装置１２０によって酸素運搬体の酸素化を実施する。
【００９９】
収容体１０１は、脱酸素化した酸素運搬体を、長期保存の目的で脱酸素化した状態を維持しつつ収容するものである。収容体１０１は、実際に酸素運搬体を収容する収容パック１１０と、収容パック１１０を覆う包材６とを備えている。収容パック１１０は、酸素透過性のフィルム状の材料で形成されて、酸素非透過性の包材６によって密封されて保存されるが、収容パック１１０自体が酸素非透過性の材料により形成されてもよい。
【０１００】
収容パック１１０は、図１４に示すように、酸素運搬体等を収容する運搬体収容部１１１と、運搬体収容部１１１と連通して酸素運搬体を搬出するための筒体２５とを備える。運搬体収容部１１１は、酸素透過性を備えるフィルム状の材料によって内部に空間を有するように形成される。収容パック１１０の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部には、使用時にフックＪに吊り下げるための吊り下げ孔２６が形成される。
【０１０１】
運搬体収容部１１１は、例えばポリエチレン（ＰＥ）製であるが、酸素透過性を備えればこれに限定されない。また、酸素透過性の材料は、運搬体収容部１１１の一部のみに備えられてもよい。
【０１０２】
筒体２５は、運搬体収容部１１１と連通するようにフィルム状の材料と熱溶着または接着されている。筒体２５は、運搬体収容部１１１から一端が突出するように配置され、突出側の内部に、運搬体収容部１１１の内部空間を密封するゴム体２７が設けられている。
【０１０３】
包材６の内部には、脱酸素剤６８と、酸素を色調で検知する酸素検知剤６９とが運搬体収容部１１１と一緒に封入される。したがって、運搬体収容部１１１内の酸素運搬体に含まれるヘモグロビンは、包材６によって包装された後、酸素透過性を備える運搬体収容部１１１のフィルムを介して脱酸素剤６８によって脱酸素化される。そして、包材６が酸素非透過性であるために酸素運搬体が脱酸素化した状態で維持され、酸素検知剤６９によって脱酸素化した状態を目視で確認できる。
【０１０４】
酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３は、一端に連結された中空針３１を収容パック１１０のゴム体２７に突き刺すことによって、収容パック１１０の内部に連通される（図１３参照）。そして、搬送チューブ３の他端は酸素運搬体酸素化装置１２０に接続されており、収容パック１１０の内部の酸素運搬体を搬送チューブ３を経由して酸素運搬体酸素化装置１２０に搬送することができる。
【０１０５】
酸素運搬体酸素化装置１２０（酸素化部）は、図１５に示すように、搬送チューブ３に連通するように連結される酸素透過性チューブ１２１（酸素透過膜）と、酸素透過性チューブ１２１を覆うように設けられる酸素供給室１２２とを備えている。酸素供給室１２２は、酸素供給口１２３から酸素が供給され、酸素排出口１２４から余分な酸素が排出される。酸素透過性チューブ１２１は、内部に形成される流路１２１Ａに酸素運搬体を流通させる流通部であり、酸素供給室１２２内の酸素を内側へ透過させ、流路１２１Ａを流れる酸素運搬体の酸素化を可能とする。
【０１０６】
酸素供給室１２２に供給される酸素の全体量は、運搬体収容部１１１に収容される酸素運搬体内のヘモグロビンを全て酸素化するのに十分な量であることが好ましい。したがって、例えば運搬体収容部１１１に１００ｍｌの酸素運搬体懸濁液が収容され、当該懸濁液の中に６ｇのヘモグロビンが含まれる場合、１ｇあたりのヘモグロビンに必要な酸素が約１．３５ｍｌであるため、約８ｍｌの酸素が必要となり、これ以上の酸素を酸素供給室１２２に供給する。酸素供給室１２２に供給される酸素は、酸素運搬体の酸素飽和度を高めるために大気酸素分圧（約１５０ｍｍＨｇ）よりも高い酸素分圧であることが好ましく、純酸素（酸素濃度１００％）を用いることが好ましいが、これに限定されない。
【０１０７】
酸素透過性チューブ１２１は、例えばポリプロピレン（ＰＰ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレン（ＰＥ）、塩化ビニル、酢酸ビニル、ポリウレタンなどに微小な貫通孔を形成した疎水性多孔質膜を用いることができ、またはシリコーンゴムなどの酸素透過性の高い材料の薄膜など人工心肺などで一般的に使用されるガス交換膜を適用できる。
【０１０８】
酸素運搬体酸素化装置１２０は、酸素ガス交換能力としては、０．０４〜１０．０ｃｃ／ｍｉｎ、好ましくは、０．１〜８．０ｃｃ／ｍｉｎ、さらに好ましくは０．２〜８．０ｃｃ／ｍｉｎである。また、酸素ガス交換を行う酸素透過チューブの面積は、用いる材料の酸素ガス交換能力により異なるが、０．４〜８００ｃｍ２、好ましくは、２〜４００ｃｍ２、より好ましくは５〜２００ｃｍ２である。この範囲であれば、通常の輸液セットと同様の操作性を得ることができる。
【０１０９】
第２実施形態に係る酸素運搬体投与システム１００を使用する際には、まず、包材６の切欠部６３を利用して包材６を開封し、包材６の内部の収容パック１１０を取り出す。この後、脱酸素化した状態のままの酸素運搬体を収容する収容パック１１０を吊り下げ孔２６を利用してフックＪに吊り下げ、搬送チューブ３の中空針３１を収容パック１１０のゴム体２７に突き刺し、搬送チューブ３を介して、酸素運搬体を酸素運搬体酸素化装置１２０へ搬送する。酸素運搬体酸素化装置１２０では、酸素供給室１２２内の酸素分圧が大気酸素分圧よりも高いため、酸素供給室１２２内の酸素によって、酸素透過性チューブ１２１内の酸素運搬体が酸素透過性チューブ１２１を介して高い酸素飽和度で酸素化される。酸素化した酸素運搬体は、ポンプ４へ搬送され、ポンプ４により加圧してマイクロカテーテル５へ供給可能となる。なお、この後の手技については、第１実施形態と同様であるため、説明を省略する。
【０１１０】
第２実施形態に係る酸素運搬体投与システム１００によれば、生体への投与の直前に酸素運搬体を酸素化するため、酸素運搬能を可能な限り有効に発揮することができる。また、収容パック１１０の酸素非透過性を、使用時にも維持できる構成とすれば、酸素運搬体のメト化が収容パック１１０から搬出するまで生じないため、長時間にわたって収容パック１１０を使用できる。すなわち、収容パック１１０は、酸素透過性の材料で形成されている場合、包材６から取り出した後にメト化の進行が始まるため、数時間以内に使用する必要があるが、収容パック１１０の酸素非透過性を使用時にも維持できれば、酸素運搬体の収容パック１１０内でのメト化を考慮する必要がなくなり、包材６から取り出した後も長時間にわたって使用できる。なお、収容パック１１０の酸素非透過性を使用時にも維持できる構成としては、収容パック１１０自体を酸素非透過性の材料により形成するか、収容パック１１０を酸素非透過性の材料により包んだ状態のまま使用可能な構成とすることで実現できる。
【０１１１】
第２実施形態における酸素運搬体酸素化装置１２０によれば、脱酸素化した酸素運搬体が流入される流路１２１Ａが、酸素透過性チューブ１２１の内部に酸素供給室１２２と隔てて形成されるため、流入される酸素運搬体を、酸素透過性チューブ１２１を介して連続的に短時間で効率よく酸素化することができる。そして、虚血部位Ｘ（低酸素状態の組織）への投与の直前に酸素運搬体を酸素化できるため、酸素運搬能を可能な限り有効に発揮することができ、虚血部位Ｘに酸素を多量に供給することができる。また、収容パック１１０内で酸素運搬体を積極的に酸素化する必要がないため、収容パック１１０内ではメト化が進行し難くなり、１つの収容パック１１０を長時間使用することができる。
【０１１２】
また、酸素供給室１２２が、酸素供給口１２３と酸素排出口１２４とを備えるため、酸素の連続供給を容易に実現でき、酸素供給室１２２内の酸素分圧の調整が容易となり、酸素運搬体の酸素飽和度を調整できる。
【０１１３】
なお、酸素運搬体酸素化装置は、図１５に示す構成に限定されない。図１６は、酸素運搬体酸素化装置の変形例を示すが、酸素が透過する面積を増加させるために、酸素透過性チューブ１２５が折り返して形成される。または、酸素透過性チューブを螺旋状としてもよい。また、図１７に示す酸素運搬体酸素化装置の更に他の例のように、より酸素が透過する面積を増加させるために、複数の酸素透過性チューブ１２６（例えば、中空糸を含む）で構成してもよい。また、酸素供給室と酸素運搬体が流通する流通部の流路とが酸素透過膜で隔てられさえすれば、酸素透過膜は、必ずしもチューブ構造でなくてもよい（不図示）。
【０１１４】
また、酸素運搬体酸素化装置の更に他の例として、図１８に示すように、酸素運搬体酸素化装置１３０が酸素透過性チューブ１３１および酸素供給室１３２を備え、酸素供給室１３２に酸素が常に流れているのではなく、一定量の酸素が封入されていてもよい。酸素供給室１３２には、収容パック１１０内の酸素運搬体を酸素化するのに必要な量以上の酸素が封入されることが好ましいが、これに限定されない。この場合、酸素供給室１３２内の酸素が酸素運搬体へ溶け込むにしたがって酸素供給室１３２内の酸素量が減少するため、酸素供給室１３２の収容体積が、内部の酸素量の変化に応じて変化可能とすることが好ましい。すなわち、酸素供給室１３２を、剛性の低い材料によって蛇腹状に形成することで、内部の酸素量が減少すると酸素供給室１３２が縮小し、増加すると拡大するようにすることができる。このような構成とすることで、酸素運搬体の酸素化に伴って酸素供給室１３２内の酸素量が減少しても、酸素供給室１３２が変形して酸素分圧が自動的に一定に保たれ、酸素運搬体の酸素飽和度を自動的に調整できる。このような酸素供給室１３２に酸素を封入する構造とすれば、酸素供給源の無い場所においても使用することが可能となる。酸素供給室１３２の材料としては、例えばＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（ニ軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等の酸素バリアー性樹脂フィルムや、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等のフィルム上に酸化ケイ素やアルミナなどの無機酸化物の薄膜を蒸着などによりコーティングしたバリアフィルムなどを適用できる。なお、酸素供給室１３２の体積が必要酸素量よりも十分に大きければ、酸素供給室１３２が変形可能でなくてもよい。また、酸素供給室１３２内の体積を変化させる構造は、上記の蛇腹状の構造に限定されない。
【０１１５】
＜第３実施形態＞
本発明の第３の実施形態に係る酸素運搬体投与システム２００は、脱酸素化した酸素運搬体を酸素化する手段が、第１実施形態と異なる。なお、第１実施形態と同様の機能を有する部位には、同一の符号を付して説明を省略する。
【０１１６】
酸素運搬体投与システム２００は、図１９に示すように、酸素運搬体を収容して保存する酸素運搬体用収容体２０１と、酸素運搬体用収容体２０１から酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３と、搬送チューブ３によって搬送された酸素運搬体を加圧するポンプ４と、加圧された酸素運搬体を生体内へ導くマイクロカテーテル５（長尺体）と、を備えている。
【０１１７】
酸素運搬体用収容体２０１は、図２０〜２２に示すように、酸素運搬体を、長期保存の目的で脱酸素化した状態を維持しつつ収容するものである。酸素運搬体用収容体２０１は、実際に酸素運搬体を収容する収容パック２１０と、収容パック２１０を覆う包材２３０とを備えている。
【０１１８】
収容パック２１０は、酸素運搬体等を収容する運搬体収容部２１１と、酸素を注入するための注入管２１２（注入部）と、運搬体収容部２１１と連通して酸素運搬体を搬出するための筒体２５とを備える。注入管２１２の端部にはキャップ２１３が取り付けられ、注入管２１２の途中には、公知の無菌フィルタ２１４と、一端が閉止された連通管からなりその管の一部を破壊することによって開放する公知の易破壊連通部２１５とが設けられる。易破壊連通部２１５は、流路を封止するように設けられ、外部からの応力により破壊されて流路の封止状態が解除され、流体連通させる封止部を有する連通部であればよく、例えばテルモ株式会社製の商標名：クリックチップを用いることができる。前記クリックチップの封止部は、チューブ等の流路内を封止するように設けられた一端が閉塞された筒体で構成され、その外周に薄肉の脆弱な破断部が形成されていて、チューブごと外部から手指等により折り曲げて破断部を破断することにより、流路の開封が可能となるものである。また、注入管２１２には、逆止弁などの他の構造が更に付加されてもよい。
【０１１９】
無菌フィルタ２１４としては、バクテリアを透過させない孔径０．６マイクロメータ以下、好ましくは０．４５マイクロメータ以下、より好ましくは０．２マイクロメータ以下の、疎水性フィルタを用いることができる。疎水性フィルタとしては、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンなどの疎水性樹脂からなるものを用いることができる。酸素を運搬体収容部へ注入する際、バクテリアを捕捉できるものであれば、これに限定されるものではない。
【０１２０】
運搬体収容部２１１は、酸素透過性を備えるフィルム状の材料によって内部に空間を有するように形成される。収容パック２１０の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部には、使用時にフックＪに吊り下げるための吊り下げ孔２６が形成される。
【０１２１】
運搬体収容部２１１は、例えばポリエチレン（ＰＥ）製であるが、酸素透過性を備えればこれに限定されない。また、酸素透過性の材料は、運搬体収容部２１１の一部のみに備えられてもよい。
【０１２２】
筒体２５は、運搬体収容部２１１と連通するようにフィルム状の材料と熱溶着または接着されている。筒体２５は、運搬体収容部２１１から一端が突出するように配置され、突出側の内部に、運搬体収容部２１１の内部空間を密封するゴム体２７が設けられている。
【０１２３】
包材２３０は、収容パック２１０の全体を包み、酸素非透過性を備えるフィルム状の材料により形成される。また、包材２３０の材料は、内部を視認可能なように透明であることが望ましい。包材２３０の材料は、酸素非透過性および光透過性を備える材料としては、例えばＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（二軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等の酸素バリア性樹脂層や、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等のフィルム上に酸化ケイ素やアルミナ等の無機酸化物の薄膜を蒸着などによりコーティングしたバリア層を有するフィルムなどが適用されるが、酸素非透過性を備えるのであればこれに限定されない。
【０１２４】
包材２３０は、図２０，２２に示すように、収容パック２１０の運搬体収容部２１１を覆う第１外包部２３１と、注入管２１２（注入部）を無菌フィルタ２１４および易破壊連通部２１５とともに覆う第２外包部２３２と、第１外包部２３１と第２外包部２３２の間を封止する封止部２３３とを備えている。
【０１２５】
封止部２３３は、例えば温度および圧力を調整しつつ包材２３０を構成するフィルム状の樹脂材料を熱溶着することで、注入管２１２の外表面にも密着して形成される。
【０１２６】
第１外包部２３１および、第２外包部２３２の各々の内部には、脱酸素剤６８と、酸素を色調で検知する酸素検知剤６９とが封入される。したがって、運搬体収容部２１１内の酸素運搬体に含まれるヘモグロビンは、酸素透過性を備える運搬体収容部２１１のフィルムを介して第１外包部２３１内の脱酸素剤６８によって脱酸素化される。また、第２外包部２３２の内部も脱酸素化されて、注入管２１２を介して運搬体収容部２１１へ酸素が進入することが抑制される。そして、包材２３０が酸素非透過性であるために酸素運搬体が脱酸素化した状態で維持され、酸素検知剤６９によって脱酸素化した状態を目視で確認できる。
【０１２７】
包材２３０は、第１外包部２３１の縁部に第１切欠部２３４が形成されており、第１切欠部２３４から引き裂いて第１外包部２３１を容易に開封可能となっている。また、包材２３０は、第２外包部２３２の縁部に第２切欠部２３５が形成されており、第２切欠部２３５から引き裂いて第２外包部２３２を容易に開封可能となっている。
【０１２８】
酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３は、一端に連結された中空針３１を収容パック２１０のゴム体２７に突き刺すことによって、収容パック２１０の内部に連通される（図１９参照）。そして、搬送チューブ３の他端はポンプ４に接続されており、収容パック２１０の内部の酸素運搬体を搬送チューブ３を経由してポンプ４に搬送することができる。
【０１２９】
第３実施形態に係る酸素運搬体投与システム２００を使用する際には、まず、図２３に示すように、酸素運搬体用収容体２０１を第２切欠部２３５から引き裂いて第２外包部２３２を開封し、注入管２１２を露出させる。なお、第２外包部２３２を開封しても、運搬体収容部２１１は第１外包部２３１によって密封状態が確保されているため、酸素運搬体の脱酸素化した状態は維持される。したがって、この状態で、酸素運搬体用収容体２０１を一定期間保管することも可能である。
【０１３０】
次に、易破壊連通部２１５を破壊して注入管２１２を開通させる。そして、キャップ２１３を取り外し、注入管２１２からシリンジ２４０（酸素供給量調整部）によって、運搬体収容部２１１へ酸素を注入する。酸素は、無菌フィルタ２１４を通って無菌状態で酸素収容部２１２へ収容され、酸素運搬体が酸素化される。
【０１３１】
シリンジ２４０には、運搬体収容部２１１に収容される酸素運搬体内のヘモグロビンを全て酸素化するのに十分な量の酸素が含まれる。したがって、例えば運搬体収容部２１１に１００ｍｌの酸素運搬体懸濁液が収容され、当該懸濁液の中に６ｇのヘモグロビンが含まれる場合、１ｇあたりのヘモグロビンに必要な酸素が約１．３５ｍｌであるため、約８ｍｌの酸素が必要となり、これ以上の酸素をシリンジ２４０に収容する。酸素収容部２１２に収容される酸素は、酸素運搬体の酸素飽和度を高めるために、大気酸素分圧（約１５０ｍｍＨｇ）よりも高い酸素分圧であることが好ましく、純酸素（酸素濃度１００％）を用いることが好ましいが、これに限定されない。そして、酸素運搬体用収容体２０１は、シリンジ２４０（酸素供給量調整部）とともに酸素運搬体酸素化システムを構成する。
【０１３２】
シリンジ２４０によって運搬体収容部２１１へ酸素を注入した後、鉗子で注入管２１２を挟んで、あるいは、注入管２１２を折り曲げて閉塞させて、キャップ２１３を取り付けて注入管２１２を塞ぎ、その後鉗子を外しあるいは折り曲げ状態を解除する。
【０１３３】
次に、第１切欠部２３４を利用して第１外包部２３１を開封し、注入管２１２に接合されている封止部２３３も剥離させて取り外し、包材２３０を収容パック２１０から取り除く。この後、収容パック２１０を吊り下げ孔２６を利用してフックＪに吊り下げる（図１９参照）。
【０１３４】
次に、搬送チューブ３の中空針３１を収容パック２１０のゴム体２７に突き刺し、搬送チューブ３を介してポンプ４へ酸素運搬体を搬送する。これにより、酸素化した酸素運搬体をポンプ４により加圧してマイクロカテーテル５へ供給可能となる。
【０１３５】
第３実施形態における酸素運搬体用収容体２０１によれば、注入管２１２から運搬体収容部２１１へ酸素を注入可能であるため、脱酸素化した状態で保管される酸素運搬体を容易かつ迅速に酸素化できる。このため、生体への投与の直前に、酸素運搬体の無菌状態を保ちつつ高酸素飽和度へ積極的に酸素化できる。したがって、投与の直前まで酸素運搬体を脱酸素化した状態で保管できるため、保管される酸素運搬体のメト化を極力抑えつつ酸素化することが可能となる。
【０１３６】
また、収容パック２１０が、酸素非透過性の材料からなる包材２３０によって密封して覆われて保存されるため、酸素運搬体のメト化を抑えつつ長期の保管が可能である。
【０１３７】
また、包材２３０が、運搬体収容部２１１を密封して覆う第１外包部２３１と、第１外包部２３１と隔絶して注入管２１２を覆う第２外包部２３２とを備えるため、注入管２１２を取り出すために第２外包部２３２を開封しても、運搬体収容部２１１は第１外包部２３１で密封した状態が保たれ、運搬体収容部２１１内の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。
【０１３８】
また、注入管２１２に無菌フィルタ２１４が備えられるため、酸素を無菌状態で運搬体収容部２１１に注入することができる。
【０１３９】
また、酸素運搬体用収容体２０１に、注入管２１２を介して酸素量を調整可能なシリンジ２４０（酸素供給量調整部）が接続されて酸素運搬体酸素化システムが構成されるため、酸素運搬体用収容体２０１の内部に望ましい量の酸素を適切に注入でき、運搬体収容部２１１に収容される全ての酸素運搬体を高酸素飽和度に酸素化できる。
【０１４０】
また、変形例として、包材２３０に、第１切欠部２３４および第２切欠部２３５からの開封方向を誘導するために、厚みや剛性を変化させた部位を直線状に設けるなどの構造が設けられてもよい。
【０１４１】
また、酸素運搬体用収容体２０１とともに酸素運搬体酸素化システムを構成する酸素供給量調整部として、シリンジ２４０以外の構成を用いてもよい。図２４は、酸素供給量調整部の変形例である酸素供給量調整装置３００を示す。酸素供給量調整装置３００は、酸素供給源に連結される酸素供給管３０１と、酸素供給管３０１から開閉自在な第１弁３０２を介して酸素を供給される膨張収縮可能な膨張部３０３と、膨張部３０３内の酸素を開閉自在な第２弁３０４を介して収容パック２１０の注入管２１２へ注入する吐出口３０５とを備えている。膨張部３０３は、例えばゴム等の弾性体で形成され、一定量まで酸素を収容できる。酸素供給量調整装置１００によって注入管２１２へ酸素を注入する際には、まず第２弁３０４を閉じた状態で第１弁３０２を開き、酸素供給管３０１から膨張部３０３へ酸素を供給する。膨張部３０３は、酸素供給源の圧力によって膨張し、一定量まで酸素を収容すると、膨張が停止する。次に、第１弁３０２を閉じ、吐出口３０５を注入管２１２へ連結して第２弁３０４を開き、膨張部３０３の収縮力によって膨張部３０３内の酸素が注入管２１２を介して運搬体収容部２１１に注入される。このような構成とすることで、膨張部３０３の大きさに応じた一定量の酸素を運搬体収容部２３に供給できる。
【０１４２】
また、図２５は、酸素供給量調整部の他の変形例である酸素供給量調整装置４００を示す。酸素供給量調整装置４００は、酸素供給源に連結される酸素供給管４０１と、酸素供給管４０１から酸素を供給されるポンプ４０２と、ポンプ４０２からの酸素を収容パック２１０の注入管２１２へ注入する吐出口４０３とを備えている。ポンプ４０２は、供給する酸素の流量を調整可能となっている。酸素供給量調整装置４００によって注入管２１２へ酸素を注入する際には、吐出口４０３を注入管２１２へ連結してポンプ４０２を作動させ、一定量の酸素を供給すると停止するようにポンプ４０２を設定し、注入管２１２を介して一定量の酸素を運搬体収容部２１１に注入できる。
【０１４３】
本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、酸素運搬体投与システムを用いた治療方法は、生体内の種々の虚血部位あるいは、低酸素状態の組織の治療に適用可能である。また、第１〜第３実施形態において収容パックとマイクロカテーテルの間のいずれかに、血液フィルタ、気泡除去装置および温度調節器などを設けてもよい。また、人工心肺などと比較して酸素運搬体の流速が遅いため、酸素透過膜を用いずに、気泡除去装置等を設けて酸素運搬体が酸素と触れるように構成することで、酸素運搬体を酸素化してもよい。
【０１４４】
また、酸素運搬体の脱酸素化は、保管時の酸素運搬体のメト化を抑制するために行うものであるが、保管時のメト化を抑制できるのであれば、必ずしも酸素運搬体が完全に脱酸素化している必要はなく、例えば酸素運搬体の脱酸素化が不完全な状態も、当然に、酸素運搬体を脱酸素化した状態に含まれる。
【０１４５】
さらに、本出願は、２０１１年３月９日に出願された日本特許出願番号２０１１−０５１９４３号、２０１１年３月９日に出願された日本特許出願番号２０１１−０５１９５０号、２０１１年３月１１日に出願された日本特許出願番号２０１１−０４８４２号、および２０１１年３月１１日に出願された日本特許出願番号２０１１−０４８４３号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
【符号の説明】
【０１４６】
２，９，１０１，２０１    収容体、
５    マイクロカテーテル（長尺体）、
６，２３０    包材、
７    クリップ（密封部）、
１０，１００，２００    酸素運搬体投与システム、
２１，１１０    収容パック（酸素化部）、
２３    運搬体収容部、
２４    酸素収容部、
２８，２３３    封止部、
２４０    シリンジ（酸素供給量調整部）、
５１    カテーテル本体、
５２    ルーメン、
５３    開口部、
６１    第１外包部、
６２    第２外包部、
６８    脱酸素剤、
９１，２１２    注入管（注入部）、
９３，２１４    無菌フィルタ、
３００，４００    酸素供給量調整装置（酸素供給量調整部）、
１２０，１３０    酸素運搬体酸素化装置（酸素化部）、
１２１，１３１    酸素透過性チューブ（酸素透過膜）、
１２１Ａ    流路、
１２２，１３２    酸素供給室、
１２３  酸素供給口、
１２４  酸素排出口、
Ｘ    虚血部位、
Ｙ    血栓形成部位、
Ｚ    血栓。
【図１】
2012120927.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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2012120927.tif 000029
2012120927.tif 000030
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