(57)【要約】  本発明は医薬組成物、殊にリゾホスファジン酸（ＬＰＡ）により引き起こされる疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な、下記構造式で表される化合物等の置換アミド化合物を提供する。本発明化合物は優れたＬＰＡ受容体拮抗作用を有する。2012039460.tif 000025
2012039460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-{[({1-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(2-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-2-{[({1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(5-メチル-2-フリル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(5-メチル-2-フリル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(4-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[([3-(5-クロロ-2-チエニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(5-メチル-2-チエニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-2-({[(1-{4-[(2H2)メチルオキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[{[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フルオロフェニル](ヒドロキシ)アセチル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(3-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[([3-(4,5-ジメチル-2-フリル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)スルファモイル]-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-[(2H1)メチルオキシ]フェニル}アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3-(3-フルオロフェニル)プロピル][(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-{[{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-スルファモイル-2-フラミド、
5-ブロモ-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2-シアノ-4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[([3-(3-ブロモフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-シアノ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-{[{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(3-チエニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3-(2-フルオロフェニル)プロピル][(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(エチルスルホニル)-2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(エチルスルホニル)-2-[([3-(2-フリル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-エチル-N-(エチルスルホニル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、及び、
2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスファモイル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
からなる群より選択される化合物又はその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有するLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項４】
LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項５】
LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項７】
LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に、リゾホスファチジン酸（以下、LPAと略す）により引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な置換アミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
LPAは、例えば以下の化学式で示されるようなリン脂質で、グリセロール骨格の1位又は2位に脂肪酸を持ち、3位にリン酸基が結合した単純な構造であり、1-アシルLPA、1-アルキルLPA、1-アルケニルLPA、2-アシルLPAなどが含まれる。また、脂肪酸の種類によって多様性があり、炭素鎖の長さと不飽和度により18：1-LPA、18：3-LPA、16：0-LPAなどがある。【０００３】
【化１】
2012039460.tif 000003
LPAは細胞内外を含めた生体内の随所において産生され、主として細胞表面に存在するGタンパク共役型受容体に結合して細胞内にシグナルを伝達し、様々な生理作用を示すことが知られている。LPA受容体としてはLPA1からLPA5までの5種類のサブタイプが知られている。中でもLPA1、LPA2及びLPA3の3種の受容体は、それぞれEDG (Endothelial differentiation gene) 2、EDG4及びEDG7とも呼ばれている。LPA受容体サブタイプは生体内の随所に分布するが，サブタイプによって局在組織が異なり、各種受容体サブタイプが組織によってそれぞれの生体機能に関与していると考えられている。
LPAは下部尿路組織においては精液に存在することが報告されており（非特許文献1）、in vitroにおいては摘出尿道標本及び前立腺標本を収縮させ、in vivoでは尿道内圧を上昇させることが示されている（特許文献１）。
またLPAは単離膀胱平滑筋細胞を収縮させることや、LPAが前立腺肥大症由来の前立腺細胞の増殖を促進することが報告されている（非特許文献２、３）。
神経細胞において、LPA1はミエリン形成期のオリゴデンドロサイト及びシュワン細胞に多く発現し、ミエリン形成の時期に一致して発現する（非特許文献４）。
脱髄モデルマウスでは、LPA1のmRNA量が約40％減少することも知られている（非特許文献５）。
LPAはシュワン細胞、オリゴデンドロサイトの細胞死を抑制し、ミエリン形成への関与が示唆されている（非特許文献６）。
また，LPA及びLPA1が神経因性疼痛の発現に関与することが報告されている（非特許文献７）。
LPAは各種の線維化疾患に関与することが示されている。肝線維化においてはLPAが肝線維化の過程で重要な役割を示す星細胞の収縮や増殖を促進することや、慢性C型肝炎患者や各種肝障害動物モデルでLPA濃度が上昇することが報告されている（非特許文献８、９、１０、１１）。また、腎線維化においては、動物モデルである片側尿管結紮モデルマウスにおいてLPAの産生やLPA1の発現が亢進しており、LPA1欠損マウス及びLPA受容体拮抗薬で線維化進行が抑制されることが報告されている（非特許文献１２）。肺線維化に関しては特発性肺線維症患者において肺胞洗浄液中のLPA濃度が上昇していること、またブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスにおいて肺胞洗浄液でLPA濃度が上昇していること、またLPA1欠損マウスでは線維症の進行と死亡が著しく抑制されていることが報告されている（非特許文献１３）。
その他、粥状動脈硬化病変においてLPAが集積し酸化LDLによる血小板及び内皮細胞の活性化を仲介することが報告されており、循環器疾患へのLPAの関与が示唆されている（非特許文献１４）。
また、増殖性疾患においては、LPAが癌細胞の遊走を促進することが知られている（非特許文献１５）。卵巣癌患者の腹水中においてLPA濃度が亢進しており、実際に卵巣癌細胞の増殖を促進することが報告されている（非特許文献１６、１７）。前立腺癌においても、実際の癌病変においてLPA1受容体の発現が亢進していることやLPA1を過剰発現させた前立腺癌細胞で増殖が亢進することが報告されている（非特許文献１８）。また乳癌骨転移モデルにおいてはLPA1の過剰発現による腫瘍増殖・転移能の亢進及びLPA受容体拮抗薬による転移抑制作用が報告されている（非特許文献１９）。また、近年癌組織内では癌細胞周辺の様々な細胞が癌細胞の生存、成長、遠隔転移を補助していることが急速に明らかになってきている。ヒト脂肪由来間葉系幹細胞が癌細胞との共移植により腫瘍組織内でLPA1の活性化を介して腫瘍関連線維芽細胞に分化し、腫瘍の生育・血管新生を促進することが明らかになっている（非特許文献２０）。
これらのLPA及びLPA受容体に関する様々な研究から得られている知見より、LPAの生理活性を抑制する薬剤、とりわけLPA1のアンタゴニストは前立腺肥大に伴う排尿障害などの泌尿器系疾患、中枢・末梢神経系の疾患及び泌尿器系疾神経疾患、肝炎や腎不全、特発性肺線維症等の線維化を伴う疾患、動脈硬化等の循環器疾患、また前立腺癌、乳癌、卵巣癌などの増殖性疾患等の予防薬ないしは治療薬として有用であると考えられる。【０００４】
一方、式(A)で示されるカルボン酸誘導体がLPA受容体拮抗作用を有し、種々の疾患、例えば泌尿器系疾患、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症免疫疾患、脳関連疾患、慢性疾患等に有用であることが知られている(特許文献２)。【０００５】
【化２】
2012039460.tif 000004
（式中、Zは酸性基を示す。他は当該公報を参照のこと。）【０００６】
また、式(B)で示される化合物がLPA受容体拮抗作用を有し、種々の疾患、例えば泌尿器系疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴う症状等）、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症免疫疾患、脳関連疾患、慢性疾患等に有用であることが知られている（特許文献３)。【０００７】
【化３】
2012039460.tif 000005
(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)【０００８】
いずれの文献においても、本発明化合物に関する具体的な開示はない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】EBS Lett. 2002, 523, 187.
【非特許文献２】J. Urol. 1999, 162, 1779.
【非特許文献３】J. Urol. 2000, 163, 1027.
【非特許文献４】Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045.
【非特許文献５】J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.
【非特許文献６】Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233.
【非特許文献７】Nat. Med. 2004, 10, 712.
【非特許文献８】Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.
【非特許文献９】Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248，436.
【非特許文献１０】J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616.
【非特許文献１１】Life Sci. 2007, 81, 1009.
【非特許文献１２】J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110.
【非特許文献１３】Nat. Med. 2007, 14, 45.
【非特許文献１４】Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 6931.
【非特許文献１５】Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497.
【非特許文献１６】JAMA 1998, 280, 719.
【非特許文献１７】J. Natl. Cancer. Inst. 2001, 93, 762.
【非特許文献１８】Endocrinology 2006, 147, 4883.
【非特許文献１９】Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 9643.
【非特許文献２０】Bio.chim. Biophys. Acta. 2010, 1801, 1205.
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第WO 02/062389号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/031118号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 2005/058790号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は医薬組成物、殊に、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療医薬組成物の有効成分として有用な置換アミド化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、LPA受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物である置換アミド化合物が優れたLPA受容体拮抗作用を有し、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。【００１３】
本発明は、以下の（Ｉ）の群から選択される化合物又はその塩に関する。
ここで、（Ｉ）の群とは、
2-{[({1-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-[(2-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-2-{[({1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(5-メチル-2-フリル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(5-メチル-2-フリル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(4-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[([3-(5-クロロ-2-チエニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(5-メチル-2-チエニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-2-({[(1-{4-[(2H2)メチルオキシ]フェニル}シクロプロピル)カルボニル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-{[{[4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フルオロフェニル](ヒドロキシ)アセチル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(3-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[([3-(4,5-ジメチル-2-フリル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)スルファモイル]-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-[(2H1)メチルオキシ]フェニル}アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3-(3-フルオロフェニル)プロピル][(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-{[{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-N-スルファモイル-2-フラミド、
5-ブロモ-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2-シアノ-4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[([3-(3-ブロモフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-シアノ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-{[{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[({[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}[3-(3-チエニル)プロピル]アミノ)メチル]-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[3-(2-フルオロフェニル)プロピル][(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(エチルスルホニル)-2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(エチルスルホニル)-2-[([3-(2-フリル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
5-エチル-N-(エチルスルホニル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、及び、
2-({[(2R)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシアセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-(メチルスファモイル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
である。【００１４】
本発明は、（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物、殊に、LPAにより引き起こされる疾患、あるいはLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。
更に、本発明は、LPAにより引き起こされる疾患、あるいはLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩の使用、LPAにより引き起こされる疾患、あるいはLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩の使用、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩の使用、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療のための（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩、並びに、（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるLPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１５】
（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩は、LPA受容体拮抗作用を有し、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。尚、以下において「（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。【００１７】
本明細書において、「LPAにより引き起こされる疾患」とは、例えば泌尿器系疾患（前立腺肥大症（前立腺肥大症に伴う排尿障害など）、過活動膀胱、神経因性膀胱、膀胱頚部硬化症、低活動性膀胱など）、中枢・末梢神経疾患（神経因性疼痛、有痛性末梢糖尿病性神経障害、脳梗塞後の神経細胞変性・神経細胞死など）、癌関連疾患（前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌など）、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性膝関節症、C型肝炎、非アルコール性脂肪肝炎）、線維化を伴う疾患（慢性腎臓病、特発性肺線維症、、非臓器移植後の慢性拒絶反応）、動脈硬化等の循環器疾患をいう。別の態様としては、例えば泌尿器系疾患（前立腺肥大症（前立腺肥大症に伴う排尿障害など）、過活動膀胱、神経因性膀胱、膀胱頚部硬化症、低活動性膀胱など）をいう。【００１８】
（Ｉ）の群より選択される化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、（Ｉ）の群より選択される化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、（Ｉ）の群より選択される化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、（Ｉ）の群より選択される化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００１９】
さらに、本発明は、（Ｉ）の群より選択される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００２０】
また、（Ｉ）の群より選択される化合物の塩とは、（Ｉ）の群より選択される化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００２１】
さらに、本発明は、（Ｉ）の群より選択される化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００２２】
（製造法）
（Ｉ）の群より選択される化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、（Ｉ）の群より選択される化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた（Ｉ）の群より選択される化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。【００２３】
（Ｉ）の群より選択される化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。（Ｉ）の群より選択される化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００２４】
（Ｉ）の群より選択される化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１  （Ｉ）の群より選択される化合物のヒトLPA1に対するアンタゴニスト作用
ヒトLPA1に対するアンタゴニスト作用は、ヒトLPA1-CHO細胞［CHO（dhfr遺伝子欠損）細胞株にヒトLPA1受容体を安定発現させた細胞］を用いてLPA刺激による細胞内カルシウムイオン濃度上昇に対する抑制作用を指標に評価した。
ヒトLPA1-CHO細胞の作製は基本的な遺伝子工学的手法に基づき作製した。
作製した細胞は核酸不含有α-MEM培地（invitrogen社）に10％ FBS、1％ penicillin/streptomycin（Invitrogen社）および100 nM Methotrexateを添加した培地にて維持継代し、実験に際しては実験前日にFBS濃度を1%に低下させた上記培地に置換した後、1.5×10e5 cells/100μL/wellとなるよう96穴プレートに播種し、一晩培養した。
実験当日、細胞に0.5μM Fluo-4溶液 [Hanks Balanced Solt Solution (Invitrogen社)に20 mM HEPES (Sigma社)、250 mM probenecid（ナカライテスク）、0.05％ BSA、0.5μM Fluo-4 AM (同仁化学)および0.1％ pluronic F217（Molecular Probe社）を加えたもの］を添加し，室温にて2時間処置することにより細胞にFluo-4を負荷した。
Fluo-4負荷後、Fluo-4溶液を反応溶液[Hanks Balanced Solt Solution に20 mM HEPES、250 mM probenecidおよび0.05％ BSAを添加したもの］に置換し、以後、細胞内カルシウム濃度測定装置（FLIPR tetra、Molecular Devices社）を用いて測定を実施した。
（Ｉ）の群より選択される化合物（終濃度0.1 nM〜10μM）を溶解した反応溶液を各ウェルに添加し、4分間経時的にシグナルを測定したのち、LPA (終濃度100 nM)を溶解した反応溶液を添加し、シグナルを2分間経時的に測定した。LPA添加時から1分間の反応の最大値と最小値の差を計算し、LPAのみ添加（化合物を含まない）した時の応答を0％阻害、化合物ならびにLPAのいずれも含まない反応溶液を添加した時の応答を100％阻害として阻害活性を算出し、50％阻害する濃度をIC50値（nM）として算出した。結果を表１に示す。
尚、本試験におけるヒトLPA1-CHO細胞は、国際公開第WO99/19513号パンフレットのSequence NO.1に記載された配列と同一の配列、あるいは、Biochemical and Biophysical Research Communications 1997年231号619-622頁に記載の配列と同一の配列を有する細胞を用いた。尚、Exは、後記実施例番号を示す。【００２５】
【表１】
2012039460.tif 000006
試験例２  （Ｉ）の群より選択される化合物の麻酔ラットLPA誘発尿道内圧上昇に対する抑制作用（0.1 mg/kg静脈内投与時）
雄性Wistarラット（チャールズリバー社、使用時9-12週齡）をウレタン（1.2g/kg ip）により麻酔し、37℃に保温した手術台上に仰臥位に保定する。下腹部を正中切開し膀胱を露出、膀胱頂部に小切開を加えマイクロチップ圧トランスデューサ(Millar)を順行性に挿入し、尿道内に留置して、尿道内圧を連続的に記録する。また、大腿静脈には薬物投与用のカニューレを留置した。約1時間の安定化後、（Ｉ）の群より選択される化合物を静脈内投与(0.1 mg/kg)し、5分後にLPA (1-oleoyl) 3mg/kgを静脈内投与し尿道内圧の変化を記録する。（Ｉ）の群より選択される化合物の溶媒投与時のLPA刺激による尿道内圧上昇に対する化合物の抑制率(％)を記録する。
試験例３  ex vivoバイオアッセイ法を用いたラットにおける（Ｉ）の群より選択される化合物投与後の血漿中濃度の推定（経口投与２時間後）
ラットにおける（Ｉ）の群より選択される化合物投与後の血漿中濃度の推定はバイオアッセイ法によって行える。すなわち雄性Wistarラット(チャールズリバー社、6週齡、絶食下)に被試験化合物を経口投与し、一定時間経過後眼窩底静脈叢より採血し血漿を得る。血漿中より化合物を抽出し、抽出した化合物を一定量のDMSOに溶解する。また、検量線作成用として各種濃度の化合物を溶解した血漿を別途調製し同様の抽出操作を行う。
上記のDMSO抽出液のLPA1発現細胞におけるLPA刺激による細胞内カルシウムイオン濃度上昇に対する抑制作用を測定し、作成した検量線から化合物投与個体における投与後の血漿中濃度を推定する。【００２６】
試験例４  （１）の群より選択される化合物のラット体内動態（ＰＫ）試験
実験動物は、投与前日から投与後6時間まで絶食および投与直前から投与後6時間まで絶水させた、雄性SDラットを用いた。
被験物質はN,N-ジメチルホルムアミド, ポリエチレングリコール等を含有する可溶化溶液に溶解して投与した。投与は、経口投与の場合は経口ゾンデを用いて強制経口投与 (1mg/5mL/kg) し、静脈内投与の場合は尾静脈あるいは予めカニュレーションを施した総頚静脈あるいは大腿静脈に投与 (1mg/1mL/kg) した。投与後所定の時点において、抗凝固剤（ヘパリン等）存在下にて全血を各時点最大250μL採取した。採血は経口投与の場合投与後0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 24時間、静脈内投与の場合は投与後 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 24時間の時点で行った。採血は眼窩底静脈叢、予め施した大腿動脈カニューレあるいは尾静脈より行った。
採取した血液は氷冷下で保存した後、遠心分離操作により血漿を得た。得られた血漿中の被験物質濃度は、LC/MSにて測定し算出した。その結果、例えば、1 mg/kg経口投与時における、実施例１９の化合物のCmax（最高血漿中濃度）は、108 (ng/mL)であり、AUC（血漿中濃度-時間曲線下面積）は、782 (ng・h/mL)であり、BA（バイオアベイラビリティ）は、90 (%)であった。【００２７】
上記試験の結果、（Ｉ）の群より選択される化合物は優れたLPA受容体拮抗作用を有することが確認された。また、（Ｉ）の群より選択される化合物のうちいくつかは、優れた経口吸収性を有することも確認された。よって、LPAにより引き起こされる疾患の治療等に使用できる。【００２８】
（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００２９】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００３０】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００３１】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。【００３２】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００３３】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００３４】
（Ｉ）の群より選択される化合物は、前述の（Ｉ）の群より選択される化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例に基づき、（Ｉ）の群より選択される化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、（Ｉ）の群より選択される化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００３６】
尚、実施例、製造例及び後記表中において、以下の記号を用いる場合がある。
Rf：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
ESI-：ESI-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
APCI+：APCI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
FAB+：FAB-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
FAB-：FAB-MS（陰イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
EI+：EI-MS（陽イオン）におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M]+ピークを示す、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
NMR-CDCl3：CDCl3中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
Structure：構造式、
Syn：製造法（数字のみの場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にRがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、
HCl：塩酸塩、
brine：飽和食塩水、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOH：エタノール、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
MeOH：メタノール、
CHCl3：クロロホルム、
CDI：1,1’-カルボニルジイミダゾール、
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン、
NBS：N-ブロモスクシイミド、
AIBN：2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）、
Pd(PPh3)4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、
Zn(CN)2：ジシアノ亜鉛、
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、
DBAD：ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート、
MgSO4：無水硫酸マグネシウム、
Na2SO4：無水硫酸ナトリウム、
M：mol/L。【００３７】
製造例１
1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(100 mg)及び5 M水酸化カリウム水溶液(2 mL)をエチレングリコール(2 mL)に加え、120℃で終夜加熱した。反応混合物に適量の氷水を注ぎ、更に1 M塩酸を加え弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮することより、1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(55 mg)を製造した。【００３８】
製造例２
2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン(125 mg)をDMSO(5 mL)に加え、続いて、シアン化カリウム水溶液(シアン化カリウム(155 mg)、水(1 mL))を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に氷冷下で適量の精製水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を精製水及びbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去することより(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトニトリル(110 mg)を製造した。【００３９】
製造例３
(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトニトリル(0.11 mg)、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.2 mL)及びN-ベンジル-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロリド(20 mg)の混合物に、氷冷下で50％水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)をゆっくり滴下し、室温で約5時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）で精製し、白色固体の1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(100 mg)を製造した。【００４０】
製造例４
エチル 2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(10 g)をアセトニトリル(100 mL)に加え、続いて、NBS (11.4 g)を添加し、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物にNBS (5.0 g)を加え、加熱還流下で２時間攪拌後、さらにNBS （5.0 g）を加え、同条件下で約12時間攪拌した。反応混合物に冷却下で適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineにて洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）により精製し、エチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(8.86 g)を製造した。【００４１】
製造例５
エチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(6.84 g)を四塩化炭素(114 mL)に加え、続いて、NBS (5.35 g)及びAIBN (2.25 g)を加えて、約90℃で２時間攪拌後、NBS (5.0 g)及びAIBN (0.9 g)を追加し、更に１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）により精製し、エチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(5.55 g)を製造した。【００４２】
製造例６
エチル 2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(10 g)を氷冷下でDMF (100 mL)に加え、続いて、トリクロロイソシアヌル酸(13.6 g)を徐々に加えて、室温にて終夜攪拌した。その後、さらに当量のトリクロロイソシアヌル酸を数回に分けて添加しながら１日間室温攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトろ過によりろ去し、ろ液に適量の1 M水酸化ナトリウム水溶液を含む氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineにて洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3→1：1）により精製し、エチル 5-クロロ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(6.7 g)を製造した。【００４３】
製造例７
エチル 2-(ジエトキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(12.1g)をアセトン(300 mL)に加え、続いて、1 M塩酸(150mL)を加えて、55℃にて約5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、エチル 2-ホルミル-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(8.25 g)を製造した。【００４４】
製造例８
2,2-ジエトキシエタンチオアミド(9.21 g)、炭酸カルシウム(3.39 g)及び適量の粉末モレキュラーシーブ（4Å、薬さじ２杯程度）をEtOH (220 mL)に加え、続いて、Plouvierらの方法（Heterocycles, 1991 32, 693.）により調製した3-ブロモ-2-オキソブタン酸エチル(13.1 g)を約5分かけて滴下し、室温で約30分間攪拌した。その後、55℃にて更に約6時間加温した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に適量の水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をbrine洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）により精製し、エチル 2-(ジエトキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(12.1 g)を製造した。【００４５】
製造例９
3-フェニルプロパン-1-アミン(1.3 g)を塩化メチレン(30 mL)に加え、続いて、エチル 2-ホルミル-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.2 g)及び酢酸(1.5 mL)を順次添加し、室温で約２０分間攪拌した。その後、氷冷下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.69 g)を添加し、約１時間室温攪拌した。反応混合物にCHCl3を加え、さらに適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した後、分液した。有機層をMgSO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝250：1）にて精製し、エチル 5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(1.56 g)を製造した。【００４６】
製造例１０
2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)、トリエチルアミン(0.2 mL)及びトリメチルシリルシアニド(0.9 mL)を塩化メチレン(10 mL)に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にEtOH (12 mL)及びクロロトリメチルシラン(12 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を放冷後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロエタン(20 mL)、EtOH (10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を注ぎ、室温で約3時間激しく攪拌した。この反応混合物を適量のCHCl3で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去して、(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸エチル(0.67 g)を製造した。
続いて、製造例２４の方法と同様にして、(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸エチル(0.67 g)から(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸(0.35 g)を製造した。【００４７】
製造例１１
1-（4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(1.07 g)をEtOH (20 mL)に加え、さらに濃硫酸(0.1 mL)を滴下し、70℃で2日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、適量の酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄し、Na2SO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、淡黄色固体の1-（4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル(1.15 g)を製造した。
続いて、1-（4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル(200 mg)、トリフェニルホスフィン(382 mg)及び2-フルオロエタノール(93 mg)をTHFに加え、続いて、氷冷下で、DBAD (335 mg)を加えて、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、無色油状物の1-[4-（2-フルオロエトキシ）フェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル(190 mg)を製造した。
更に、1-[4-（2-フルオロエトキシ）フェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル(190 mg)をEtOH/THF (1：1）溶液(10 mL)に加え、続いて、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、精製水及び1 M塩酸を加えて中性とした後、生じた不溶物をろ取し、白色固体の1-[4-（2-フルオロエトキシ）フェニル]シクロプロパンカルボン酸(152 mg)を製造した。【００４８】
製造例１２
Johnsonらの方法（Tetrahedron Lett., 2004 45, 8483-8487.）を一部改良して、以下、製造した。
N-ベンジルメタンスルホンアミド(2.0 g)をTHF (40 mL)に加え、続いて、-78℃の冷却下で、1.66 M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(13.1 mL)を滴下し、5分攪拌した後、0℃まで昇温した。反応混合物にアセトアルデヒド(2.4 mL)をTHF (20 mL)に加えて調整した混合物をゆっくり滴下し、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出し、フェーズセパレーターで水層を分離して、有機層の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝20：1）により精製し、白色固体としてN-ベンジル-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド(1.94 g)を製造した。
続いて、N-ベンジル-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド(1.94 g)、DMAP (0.52 g)、トリエチルアミン(1.77 mL)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(1.91 g)を塩化メチレン(50 mL)に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4を加えて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、N-ベンジル-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-スルホンアミド(1.84 g)を製造した。
更に、N-ベンジル-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-スルホンアミド(1.8 g)及び10％水酸化パラジウム(0.5 g)を酢酸エチル(30 mL)に加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝10：1）により精製し、白色固体として2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-スルホンアミド(1.04 g)を製造した。【００４９】
製造例１３
tert-ブチル [(4-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル](3-フェニルプロピル)カルバマート(4.12 g)をジオキサン(30 mL)に加え、続いて、4 M塩酸/ジオキサン溶液(30 mL)を注ぎ、アルゴンガス雰囲気密封下にて、室温で約12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、白色固体のN-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(3.4 g)を製造した。【００５０】
製造例１７
2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノメチル]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(4.0 g)を無水THF (120 mL)に加え、続いて、CDI (2.49 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、約60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、N,N-ジメチルスルファミド(2.54 g)及びDBU (2.34 g)を順次加え、室温で約13時間攪拌した。反応混合物に適量の1 M塩酸及び氷水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で精製し、無色シロップのtert-ブチル [(4-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]カルバモイル}-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル](3-フェニルプロピル)カルバマート(4.12 g)を製造した。【００５１】
製造例１９
エチル 5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(6.7 g)をTHF (67 mL)に加え、続いて、氷冷下でジ-tert-ブチル-ジカルボナート(4.59 g)を徐々に添加し、約14時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）にて精製して、エチル 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(3-フェニルプロピル)アミノメチル]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(8.34 g)を製造した。【００５２】
製造例２４
エチル 2-[([3-(4-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(0.25 g)をTHF/EtOH (2：1)溶液(3 mL)に加え、更に1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を滴下し、室温で約４時間攪拌した。反応混合物中に１ Ｍ塩酸(2.5 mL)を含む適量の飽和塩化アンモニウム水溶液及び氷水を注ぎ、酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去して、白色残渣(0.21 g)を得た。これを少量のジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテル（１：1）で固化させ、同溶媒で希釈・洗浄しながら濾取することにより、白色固体の2-[([3-(4-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を製造した。【００５３】
製造例４９
tert-ブチル {[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(1.1 g)及びトリフルオロ酢酸(2.3 mL)を塩化メチレン(10 mL)に加え、室温で約15時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物のN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルスルファミド(0.66 g)を製造した。【００５４】
製造例５１
エチル 5-ブロモ-2-{[{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(415 mg)をDMF (5.2 mL)に加え、続いて、Pd(PPh3)4 (430 mg)及びZn(CN)2 (110 mg)を順次添加し、120℃で終夜攪拌した。反応混合物を放冷後、適量の氷水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄しNa2SO4で乾燥後、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製、これを再度繰り返し精製して、無色油状物のエチル 5-シアノ-2-{[{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(65 mg)を製造した。【００５５】
製造例５３
3-フェニルプロパン-1-アミン(1.46 g)及び炭酸カリウム(1.64 g)をアセトニトリル(55 mL)に加え、MeOH氷浴中で、エチル 2-(ブロモメチル)-5-クロロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(2.79 g)のアセトニトリル(30 mL)溶液を徐々に滴下し、室温で約4.5時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝100：0〜95：5）にて精製し、エチル 5-クロロ-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(3.04 g)を製造した。【００５６】
製造例７２
アルゴン雰囲気下、クロロスルホニルイソシアナート(0.52 mL)を塩化メチレン(10 mL)に加えて、MeOH/氷浴で約-10℃まで冷却した。続いて、tert-ブタノール(0.44 g)を滴下し、冷却下で約30分間攪拌した。別途、トリエチルアミン(1.4 mL)および2-(メチルアミノ)エタノール(0.4 mL)を含む適量の塩化メチレン溶液を調製して氷浴中で冷却させ、前記の冷却塩化メチレン溶液を徐々に滴下した後、約30分間室温攪拌した。反応混合物に適量の冷却0.5M塩酸を注ぎ、適量のCHCl3で抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去することにより、無色シロップのtert-ブチル {[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバマート(1.15 g)を製造した。【００５７】
製造例７５
エチル 2-({[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(200 mg)、1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (130 mg)、トリエチルアミン(0.17 mL)及びHATU (280 mg)をDMF (3 mL)に加え、室温で約１５時間攪拌した。反応混合物に冷却した塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、適量の酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水およびbrineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、黄色油状物のエチル 2-[([3-(4-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(260 mg)を製造した。【００５８】
製造例９３
[4-(メチルスルファニル)フェニル]アセトニトリル(2.5 g)およびN-ベンジル-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロリド(0.38 g)をブロモクロロエタン(2.8 mL)に加え、氷冷下で50%水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)をゆっくり加えた。反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、トルエンで抽出し、有機層をbrineで洗浄、Na2SO4で乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)により精製し、無色油状物質として1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(2.82 g)を製造した。
次に、1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(2.82 g)および水酸化カリウム(2.4 g)を精製水(15 mL)およびエチレングリコール(15 mL)の混合溶液に加え、140℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水(100 mL)と6M塩酸(50 mL)の混合溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥して白色固体の1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸(1.09 g)を製造した。【００５９】
製造例９５
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.25 g)、トリフェニルホスフィン(3.51 g)および2,2-ジフルオロエタノール(1.1 g)をTHF (25 mL)に加え、氷冷下にてジイソプロピル  (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(2.7 g)を添加した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、無色油状物の4-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド(0.5 g)を製造した。【００６０】
製造例９６
4-エトキシ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.6 g)、トリエチルアミン(0.2 mL)およびトリメチルシランカルボニトリル(1.5 mL)を塩化メチレン(17 mL)に順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にEtOH (16 mL)、クロロトリメチルシラン(3.6 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に適量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残渣を適量の酢酸エチルで抽出し、brine洗浄後、Na2SO4で乾燥した。、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体のエチル [4-エトキシ-2-フルオロフェニル](ヒドロキシ)アセテート(1.55 g)を製造した。【００６１】
製造例９９
エチル [4-エトキシ-2-フルオロフェニル](ヒドロキシ)アセテート(1.55 g)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(2.3 mL)、ヒューニッヒ塩基(2.2 mL)及びテトラ−n−ブチルアンモニウム ヨージド(4.73 g)を塩化メチレン（15.5 mL）に順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、適量の精製水を加え、酢酸エチルで抽出後、brineで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物のエチル (4-エトキシ-2-フルオロフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(1.55 g)を製造した。【００６２】
製造例１０３
エチル 5-メチル-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(0.8 g)、ヒューニッヒ塩基(0.15 mL)、(4-エトキシ-2-フルオロフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}酢酸(0.95 g)およびHATU (1.1 g)をアセトニトリル(53 mL)に順次加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に適量の精製水および１M塩酸を加え、CHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥及び減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、無色油状物のエチル 2-[4-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(1.45 g)を製造した。
次に、エチル 2-[4-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(1.45 g)および1M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)をTHF/EtOH(1：1)溶液（20 mL）に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に適量の精製水および１M塩酸を加えて中性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧留去して、2-[4-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(1.35 g)を製造した。【００６３】
製造例１０４
1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(4.5 g)および濃硫酸(0.2 mL)をEtOH (60 mL)に加え、70℃で2日間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に適量の飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄およびNa2SO4で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、淡黄色固体のエチル1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(5.0 g)を製造した。【００６４】
製造例１０５
エチル 1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(0.7 g)、炭酸カリウム(0.7 g)およびヨードメタン−d2をDMF (7 mL)に順次加え、終夜室温攪拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物のエチル 1-{4-[(2H2)メチルオキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキシラート(0.705 g)を製造した。【００６５】
製造例１０６
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルスルフリック ジアミド(780 mg)、DMAP(309 mg)、トリエチルアミン(0.85 mL)およびtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(915 mg)をDMF (8 mL)に順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出、有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)により精製し、白色固体のN-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-メチルスルフリック ジアミド(801 mg)を製造した。【００６６】
製造例１０７
エチル (2R)-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(2.65 g)、シクロヘキセン(20 mL)および10%パラジウム炭素(530 mg)をEtOH(40 mL)に順次加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、無色油状物のエチル (2R)-(4-ヒドロキシフェニル){[ 2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(2.0 g)を製造した。【００６７】
製造例１０８
エチル 2-[(4R)-4-(4-メトキシフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-ビニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート (319 mg)および10％パラジウム炭素(60 mg)をEtOH(40 mL)に順次加え、水素ガス雰囲気下、常温常圧下で約2時間攪拌した。触媒をセライト濾過し、得られたろ液を減圧留去して生じた残渣に再度適量のEtOHを注ぎ、10％パラジウム炭素(100 mg)添加後、同様に水素ガス雰囲気下にて２時間室温攪拌した。これを再度繰り返して（触媒量：200 mg）、同様の後処理で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状物のエチル 5-エチル-2-[(4R)-4-(4-メトキシフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(150 mg)を製造した。【００６８】
製造例１０９
(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸(1.25 g)および(1R)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(1.07 g)をイソプロピルアルコール(15 mL)に順次加え、室温で5時間攪拌した。析出した固体をろ取し、これを予熱させたイソプロピルアルコール（20 mL）に添加し溶解させた後、放冷して再結晶化させた。ろ取して得られた析出物（0.55 g）を適量の精製水中に加え、1M塩酸で弱酸性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrine洗浄、続いてNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去して白色固体の(2R)- (2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸(0.28 g)を製造した。【００６９】
製造例１１０
(2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)酢酸(1.1 g)、炭酸カリウム(0.9 g)およびヨウ化エチル(0.6 mL)をDMF (30 mL)に順次加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に適量の精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧留去して、エチル (2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)アセテート(1.2 g)を製造した。
次に、エチル (2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)アセテート(270 mg)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.42 mL)、ヒューニッヒ塩基(0.42 mL)、及び、テトラ-n-ブチルアンモニウム ヨージド(440 mg)を塩化メチレン(10 mL)に順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、無色油状物のエチル(2R)-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}アセテート(325 mg)を製造した。【００７０】
製造例１１１
エチル 5-ブロモ-2-[(4R)-4-(4-メトキシフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(420 mg)、トリブチル(ビニル)スズ(0.27 mL)、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン・パラジウム(3:2) (60 mg)、及び、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(75 mg)をトルエン(10 mL)に順次加え、80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、無色油状物のエチル 2-[(4R)-4-(4-メトキシフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-ビニル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(319 mg)を製造した。【００７１】
上記製造例の方法と同様にして、下記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【００７２】
【表２】
2012039460.tif 000007
【００７３】
【表３】
2012039460.tif 000008
【００７４】
【表４】
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【００７５】
【表５】
2012039460.tif 000010
【００７６】
【表６】
2012039460.tif 000011
【００７７】
【表７】
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【００７８】
【表８】
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【００７９】
【表９】
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【００８０】
【表１０】
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【００８１】
【表１１】
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【００８２】
【表１２】
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【００８３】
【表１３】
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【００８４】
実施例５
2-[([3-(4-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(100 mg)及びCDI(50 mg)を無水THF(4 mL)に加え、60℃で約1時間加熱した。反応混合物に氷冷下で、N,N-ジメチルスルファミド(51 mg)及びDBU (38 mg)をそれぞれ添加し、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に適量の精製水および1M塩酸を加えて中性とした後、酢酸エチルで数回抽出した。得られた有機層をbrineで洗浄しMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH＝250：1）で精製し、得られた無色シロップを少量の酢酸エチル/ヘキサン（１：１）およびジエチルエーテルで固化させて白色固体のN-(ジメチルスルファモイル)-2-[([3-(4-フルオロフェニル)プロピル]{[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド (67 mg)を製造した。【００８５】
実施例１３
2-[(4R)-4-(4-メトキシフェニル)-10,10-ジメチル-3-オキソ-2-(3-フェニルプロピル)-5,7-ジオキサ-2-アザ-10-シラウンデク-1-イル]-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸(200 mg)及びCDI (83 mg)をTHF(6 mL)に加え、70℃で約1時間加熱した。反応混合物にスルファミド(66 mg)及びDBU (104 mg)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に4 M塩酸/ジオキサン溶液(2 mL)を加えて２時間室温攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に精製水を加え、適量のCHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3〜CHCl3：MeOH＝20：1）により精製し、この精製物を少量の酢酸エチル/ヘキサン（１：１）で固化させて、白色固体の2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-5-メチル-N-スルファモイル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(138 mg)を製造した。【００８６】
実施例１６
5-クロロ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(1: 1) (150 mg)、ヒューニッヒ塩基(0.19 mL)、(2R)-(4-メトキシフェニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}酢酸(114 mg)およびHATU（151 mg）をアセトニトリル(6 mL)に順次加え、終夜室温攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣をTHF（6 mL）に溶解させ、4M塩酸/ジオキサン溶液（3 mL）を加えて2時間室温攪拌した。反応混合物を減圧留去して、得られた残渣に精製水を加え、適量のCHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧留去して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム/メタノール＝20：1）により精製し、濃縮物を適量のジイソプロピルエーテルで固化させて白色固体の5-クロロ-N-(ジメチルスルファモイル)-2-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド（73 mg）を製造した。【００８７】
実施例１９
N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩(150 mg)、(2-シアノ-4-メトキシフェニル)酢酸(80 mg)、ヒューニッヒ塩基(0.2 mL)及びHATU(150 mg)をTHF(10 mL)に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル）により精製し、適量のヘキサン/酢酸エチル（２：１）溶液で固化させて、白色固体の2-({[(2-シアノ-4-メトキシフェニル)アセチル](3-フェニルプロピル)アミノ}メチル)-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(73 mg)を製造した。【００８８】
実施例２０
2-[([3-(3-ブロモフェニルプロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(156 mg)およびCDI (67 mg)を無水THF(4 mL)に加え、60℃にて1時間加熱した。反応混合物を放冷後、N,N-ジメチルスルファミド(68 mg)およびDBU (50 mg)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に1M塩酸1.5 mLを含む氷水約15 gを注ぎ、適量の酢酸エチルで数回抽出、得られた有機層をbrineで洗浄後をMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝１：１）で精製し、無色シロップ(120 mg)を得た。これを少量のEtOHに溶解させ、アルゴンガス雰囲気下、適量の４M塩酸−酢酸エチル溶液を滴下し、しばらく攪拌させた後、生じた沈殿物をジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテル（１：１）で希釈・洗浄しながらろ取することにより、白色固体の2-[([3-(3-ブロモフェニル)プロピル]{[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)メチル]-N-(ジメチルスルファモイル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(65 mg)を製造した。【００８９】
上記実施例の方法と同様にして、下記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【００９０】
【表１４】
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【００９１】
【表１５】
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【００９２】
【表１６】
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【００９３】
【表１７】
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【００９４】
【表１８】
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【００９５】
【表１９】
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（Ｉ）の群より選択される化合物又はその塩は、優れたLPA受容体拮抗作用を有し、LPAにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【国際調査報告】
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