(57)【要約】  本発明は、悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症、後天性免疫不全症候群等の慢性疾患において、著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群である悪液質の治療又は予防剤に有用な新規薬剤を提供することを目的とする。本発明は、下記構造の化合物に代表される特定のモルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、悪液質の治療又は予防剤を提供するものである。【化１】2012105475.tif 000011【選択図】なし
2012105475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2012105475.tif 000009
［式中、点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、Ｒ１は、炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを示し、Ｒ２は、炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。]
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する悪液質の治療又は予防剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル又はプロピルである、請求項１記載の悪液質の治療又は予防剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が、シクロプロピルメチルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｂが、トランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の悪液質の治療又は予防剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン
【化２】
2012105475.tif 000010
である、請求項１記載の悪液質の治療又は予防剤。
【請求項５】
悪液質が、がん悪液質である、請求項１から４のいずれか一項記載の悪液質の治療又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する悪液質の治療又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪液質は、カヘキシアとも呼ばれ、悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症、後天性免疫不全症候群等の慢性疾患において、著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群である（非特許文献１及び２）。【０００３】
これら悪液質のうち、特に悪性腫瘍による悪液質、すなわち、がん悪液質は、しばしば認められ、悪性腫瘍死因の約２０％を占めるといわれている（非特許文献３）。がん悪液質においては、悪液質が進行すると、患者の体力が著しく減弱するため、一般に毒性の強い抗腫瘍剤による治療を行うことができず、悪性腫瘍の治療に重大な支障をきたしている。また、悪液質の症状を改善するために栄養補給を行うと、かえって悪性腫瘍の増悪をきたし、患者の生活の質（ＱＯＬ）を低下させ、生存期間を損なう結果を招く場合がある。さらに、がん悪液質の場合、抗腫瘍剤を投与し抗腫瘍効果が得られたとしても、通常はむしろ骨髄毒性等の抗腫瘍剤による副作用が加わり、悪液質は改善しない（非特許文献４）。【０００４】
これまでに、悪液質の改善作用を有する物質として、１，２−ジフェニルピロール誘導体（特許文献１）、カルボン酸アミド誘導体（特許文献２）、副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体（特許文献３）、グレリン様低分子化合物（特許文献４）、アンドロゲン受容体モジュレーター（特許文献５）等が知られている。しかしながら、悪液質の病因はいまだ明確ではなく、悪液質の治療剤として臨床で十分有効な薬剤はないのが現状である。【０００５】
ところで、本発明の有効成分である、モルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩については、オピオイドκ受容体作動性を有すること並びに鎮痛薬及び利尿薬としての用途が開示されている（特許文献６）。また、鎮咳薬（特許文献７）、脳細胞保護薬（特許文献８）、止痒薬（特許文献９）、低ナトリウム血症治療薬（特許文献１０）、ＯＲＬ−１受容体拮抗薬（特許文献１１）、神経因性疼痛治療薬（特許文献１２）、角膜又は結膜用止痒薬（特許文献１３）、精神神経疾患治療薬（特許文献１４）、薬物依存治療薬（特許文献１５）、敗血症治療薬（特許文献１６）、多発性硬化症に伴う痒みの治療薬（特許文献１７）、統合失調症治療薬（特許文献１８）、皮膚性状改善治療薬（特許文献１９）及びジスキネジア治療薬（特許文献２０）としての用途、そして、本願の優先日より遅れて公開されているが、線維筋痛症治療薬（特許文献２１）及び胆道疾患治療薬（特許文献２２）としての用途も開示されている。しかしながら、悪液質の治療又は予防効果については、なんら開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−９５６８５号公報
【特許文献２】特開平５−４３４６６号公報
【特許文献３】国際公開第９８／０５１３２９号
【特許文献４】国際公開第０５／０９７２６１号
【特許文献５】国際公開第０２／０６６４７５号
【特許文献６】国際公開第９３／０１５０８１号
【特許文献７】国際公開第９５／００１１７８号
【特許文献８】国際公開第９５／００３３０７号
【特許文献９】国際公開第９８／０２３２９０号
【特許文献１０】国際公開第９９／００５１４６号
【特許文献１１】特開２０００−５３５７２号公報
【特許文献１２】国際公開第０１／０１４３８３号
【特許文献１３】特開２００１−１６３７８４号公報
【特許文献１４】国際公開第０２／０７８７４４号
【特許文献１５】国際公開第９９／０１１２８９号
【特許文献１６】国際公開第０２／０８９８４５号
【特許文献１７】国際公開第０６／０９５８３６号
【特許文献１８】国際公開第０９／００１７６４号
【特許文献１９】国際公開第０９／０４４８８３号
【特許文献２０】国際公開第０８／１３３２９７号
【特許文献２１】特開２０１１−０７４０１８号公報
【特許文献２２】国際公開第１１／０９３４４１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ.Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｔｅｒａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，１９８８年、第１２巻、ｐ．２８６−２９８
【非特許文献２】Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ.、１９８８年、第８５巻、ｐ．２８９−２９１
【非特許文献３】Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、１９９７年、第８９巻、ｐ．１７６３−１７７３
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９４年、第１２巻、ｐ．２１３−２２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、モルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、悪液質の症状の進行を抑制、改善することができる悪液質の治療又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、モルヒナン骨格を有する特定の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、悪液質に対する優れた治療又は予防効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち本発明は、次の［１］から［５］に関する。
［１］
下記一般式（Ｉ）【００１１】
【化１】
2012105475.tif 000003
【００１２】
［式中、点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、Ｒ１は、炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを示し、Ｒ２は、炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。]
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する悪液質の治療又は予防剤。
［２］
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル又はプロピルである、［１］記載の悪液質の治療又は予防剤。
［３］
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が、シクロプロピルメチルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｂが、トランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−である、［１］記載の悪液質の治療又は予防剤。
［４］
一般式（Ｉ）で表される化合物が、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン【００１３】
【化２】
2012105475.tif 000004
【００１４】
である、［１］記載の悪液質の治療又は予防剤。
［５］
悪液質が、がん悪液質である、［１］から［４］のいずれか一項記載の悪液質の治療又は予防剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、モルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、悪液質の治療又は予防剤を提供する。本発明の治療又は予防剤により、慢性疾患における著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群が改善される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】化合物１の悪液質に対する治療効果（延命効果）を示す図である。
【図２】化合物１の悪液質に対する治療効果（体重減少抑制効果）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の悪液質の治療又は予防剤は、下記一般式（ＩＩ）
【００１８】
【化３】
2012105475.tif 000005
【００１９】
［式中、点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、Ｒ１は、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、フラン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）又はチオフェン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を示し、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル又はＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素又は炭素数１から５のアルキルを示し、Ｒ１０は、水素、炭素数１から５のアルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、水素、フェニル又は炭素数１から５のアルキルを示す）を示す）を示し、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ又は炭素数１から５のアルコキシを示し、Ａは、−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−又は−ＸＳＯ２−（ここで、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素、炭素数１から５の直鎖若しくは分岐アルキル又は炭素数６から１２のアリールを示し、式中、Ｒ４が二つ以上存在する場合は、互いに同一又は異なっていてもよい）、Ｓ又はＯを示す）を示し、Ｂは、原子価結合、炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）、二重結合及び／若しくは三重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）を示し、Ｒ５は、水素又は下記の基本骨格
【００２０】
【化４】
2012105475.tif 000006
【００２１】
のいずれかを持つ有機基（ただし、これらの式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ又はＳを示し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯを示し、ｌは、０から５の整数を示し、ｍ及びｎは、それぞれ独立して０から５の整数を示し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を示し、Ｒ６は、水素を、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ又は炭素数１から５のアルカノイルオキシをそれぞれ示すか、Ｒ６とＲ７は、一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ2−又は−Ｓ−を示し、Ｒ８は、水素、炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から５のアルカノイルを示し、Ｒ１２及びＲ１３は、共に水素を示すか、いずれか一方が水素で他方がヒドロキシを示すか、一緒になってオキソを示し、一般式（ＩＩ）は、（＋）体、（−）体、（±）体を包含する。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。
【００２２】
本発明の悪液質の治療又は予防剤は、一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の中でも、既に示した一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することが好ましい。
【００２３】
一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、単結合であることが好ましい。
【００２４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを示す。中でも、Ｒ１としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
【００２５】
Ｒ２は、炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを示す。中でも、Ｒ２としては、メチル，エチル、プロピルが好ましく、特にメチルが好ましい。
【００２６】
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｂとしては、トランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
【００２７】
一般式（Ｉ）で表される化合物としては、点線と実線の二重線が、単結合であり、Ｒ１が、シクロプロピルメチルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｂが、トランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、（−）体である化合物、すなわち、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン
【００２８】
【化５】
2012105475.tif 000007
【００２９】
が特に好ましい。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、国際公開第９３／０１５０８１号に記載の方法に従って製造することができる。
【００３１】
一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１２及びＲ１３が共に水素を示す化合物は、国際公開第９３／０１５０８１号に記載の方法に従って製造することができる。また、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってオキソを示す化合物は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００４年、第６３巻、ｐ．８６５−８７０及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５年、第５巻、ｐ．１５０５−１５０８に記載の方法に従って製造できる化合物を原料として、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２００４年、第５２巻、ｐ．６６４−６６９及び国際公開第９３／０１５０８１号に記載の方法に従って製造することができる。さらに、Ｒ１２がヒドロキシでＲ１３が水素を示す化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２００４年、第５２巻、ｐ．６６４−６６９に記載の方法に従って製造することができる。
【００３２】
本発明における「薬理学的に許容される酸付加塩」としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられる。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられる。
【００３３】
本発明における「悪液質」は、悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症、後天性免疫不全症候群等の慢性疾患において、著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群を包含する。例えば、がん悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質が挙げられる。本発明の悪液質の治療又は予防剤は、悪液質の中でも、悪性腫瘍によるがん悪液質に好ましく用いられる。
【００３４】
本発明における「悪性腫瘍」（がん、悪性新生物とも呼ばれる）は、上皮組織由来の「癌（癌腫とも呼ぶ）」、非上皮性組織由来の「肉腫」及び造血器由来のものを包含する。例えば、悪性黒色腫、悪性骨腫瘍、胃がん、肝細胞がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、子宮頸がん、子宮体がん、食道がん、膵がん、前立腺がん、大腸がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、卵巣がんが挙げられる。
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、悪液質の改善作用、すなわち悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症、後天性免疫不全症候群等の慢性疾患において発現する著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群を改善する作用を有する。
【００３６】
本発明の悪液質の治療又は予防剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）における悪液質の治療又は予防剤として用いられる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、又は公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤等と混合した医薬組成物として、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤、顆粒剤等、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、テープ剤、パッチ剤等を選択できる。
【００３８】
医薬組成物中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は、特に限定されないが、一服用あたり通常０．１μｇから１００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、性別、体重や、投与方法等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人一日当り、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．１μｇから２０ｍｇ、好ましくは１μｇから１０ｍｇ、さらに好ましくは１μｇから４０μｇ程度であり、それぞれ一回又は数回に分けて投与することができる。
【００３９】
本発明の悪液質の治療又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を単独で、又は疾患の治療若しくは予防、症状の減少若しくは抑制に対して用いられる一種類若しくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせる薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、又はワクチン等であってもよい。この際、組み合わせる薬剤と同時又は時間差をおいて投与することもできる。なお、組み合わせる方法はそれぞれの薬剤を併用しても良いし、合剤とすることも可能である。組み合わせる薬剤の投与量は、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の悪液質の治療又は予防剤と、組み合わせる薬剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢、体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
【００４０】
本発明の悪液質の治療又は予防剤は、化学療法剤、免疫療法剤、利尿剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００４１】
化学療法剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド等のアルキル化剤、メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、アンシタビン、エノシタビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン等の核酸代謝拮抗薬、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン等の抗腫瘍性抗生物質、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル等の微小管阻害剤、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン等の白金製剤、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド等のトポイソメラーゼ阻害薬、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマニチブ等の分子標的治療薬等が挙げられる。
【００４２】
免疫療法剤としては、ムラミルジペプチド誘導体、レンチナン、シゾフィラン、ウベニメクス、ピシバニール、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等が挙げられる。
【００４３】
利尿剤としては、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等のキサンチン誘導体製剤、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等のチアジド系製剤、スピロノラクトン、トリアムテレン等の抗アルドステロン製剤、アセタゾラミド等の炭酸脱水素酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等のクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００４４】
本発明の悪液質の治療又は予防剤の有効成分である、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、悪液質の治療や予防に有効であることは、実施例に記載の、坦がん動物における生存日数の延長作用、体重減少抑制作用等により評価することができる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４６】
（実施例１）悪液質モデルにおける（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物１）の延命効果及び体重減少抑制効果【００４７】
【化６】
2012105475.tif 000008
【００４８】
Ｂ１６／Ｆ１０  ｍｅｌａｎｏｍａ細胞−Ｃ５７ＢＬ／６マウス移植系の悪液質モデル動物を用いて、化合物１の悪液質に対する治療効果を検討した。比較対照として、モルヒネ及びＣＩ−９７７を用いた。なお、モルヒネは癌性疼痛治療を目的として広く用いられている鎮痛薬であり、本発明の化合物と類似のモルヒナン骨格を有する化合物である。一方、ＣＩ−９７７は、本発明の化合物と同様、オピオイドκ受容体作動性の化合物である（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０年、第１０１巻、ｐ．１８３−１８９）。【００４９】
Ｂ１６／Ｆ１０  ｍｅｌａｎｏｍａ細胞を移植されたＣ５７ＢＬ／６マウスは、腫瘍の増加に伴い、体重減少や運動量の低下等の悪液質症状を発症する。Ｂ１６／Ｆ１０  ｍｅｌａｎｏｍａ細胞によって引き起こされる悪液質症状に対する各種化合物の作用を、生存率及び体重変化率を指標に評価した。【００５０】
１．実験方法
Ｂ１６／Ｆ１０  ｍｅｌａｎｏｍａ細胞の継代は、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて行った。薬効評価には、４週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本エスエルシー）を購入し、３週間の馴化の後に使用した。悪液質モデル動物の作製は、以下のようにして行った。すなわち、Ｂ１６／Ｆ１０  ｍｅｌａｎｏｍａ細胞をマウスの足蹠に１匹あたり４×１０５個ずつ移植した。細胞移植から３週間後、腫瘍体積がある程度大きくなったことを確認し、悪液質モデル動物とした。また、腫瘍体積を測定して各群腫瘍体積の平均が均等になるよう群分けを行った。悪液質に対する治療効果の検討は、以下のようにして行った。【００５１】
各種化合物の延命効果及び体重減少抑制の検討では、群分け後（細胞移植から３週間後）から毎日（投与開始日をｄａｙ１とし、ｄａｙ１６のみ休薬）、モデル動物に各種化合物を皮下投与して、生存期間及び体重変化の観察を行った。各種化合物の用量は、化合物１が３０及び１００μｇ／ｋｇ（それぞれ１９例、図中の括弧内の数値は用量を示す）、モルヒネが５ｍｇ／ｋｇ（１１例）、ＣＩ−９７７が１００μｇ／ｋｇ（１１例）とした。対照として、モデル動物に生理食塩水を同様に投与した（１９例）。延命効果の検討は全例死亡するまで（ｄａｙ５７）の観察結果を用いて行った。生存率（％）は、投与開始時全例に対する各時点の生存例の割合（％）である。また、体重減少抑制効果の検討はｄａｙ１５までの観察結果を用いて行った。体重変化率（％）は、ｄａｙ１の体重を１００％としたときの各時点の体重を％表示したものである。観察結果を図１及び２に示す。【００５２】
２．結果
生理食塩水投与群の生存期間に対し、化合物１の投与は統計学的に有意な延長作用（ｐ＝０．０３３５：カプランマイヤー法ログランク検定）を示した。これに対し、ＣＩ−９７７及びモルヒネの投与は、生存期間の短縮傾向を示した。また、生理食塩水投与群の体重減少に対し、化合物１及びＣＩ−９７７の投与は、統計学的に有意な抑制作用（化合物１  ３０μｇ／ｋｇ  ｐ＝０．０３６５、化合物１  １００μｇ／ｋｇ  ｐ＝０．０００７、ＣＩ−９７７  ｐ＝０．０００９：経時型多重比較（Ｄｕｎｎｅｔｔ型比較））を示したが、モルヒネの投与はさらなる体重減少傾向を示した。【００５３】
したがって、化合物１に代表される、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、延命及び体重減少抑制のいずれにも効果を示し、悪液質の治療又は予防剤としての有用性が示された。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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