(57)【要約】【課題】２型糖尿病の治療に有用な新規な組合せ医薬を提供する。【解決手段】本発明は、２型糖尿病の治療に有用な、インスリン分泌促進薬であるミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合せてなる医薬、及びそれを用いた治療方法等を提供する。本発明の組合せ医薬は、相互に副作用を増強することなく、顕著な血糖低下作用を発揮することができ、２型糖尿病の食後血糖推移改善剤として極めて有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合せてなる2型糖尿病治療用医薬。
【請求項２】
DPP-IV阻害薬が、シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される1つである請求項1記載の医薬。
【請求項３】
DPP-IV阻害薬が、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩である請求項2記載の医薬。
【請求項４】
ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が、5〜20mgである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
シタグリプチンの単回投与量が、25〜100mgである、請求項3又は4記載の医薬。
【請求項６】
ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が5〜10mgであり、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が50〜100mgである、請求項5記載の医薬。
【請求項７】
ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩がミチグリニドカルシウム水和物であり、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩がシタグリプチンリン酸塩水和物である、請求項3〜6のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
配合剤である請求項1〜7のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
組合せキットである請求項1〜7のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
1回5〜20mgを1日3回投与されるミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩と1日1回25〜100mgを投与されるシタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩とを組み合せてなる2型糖尿病治療用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2型糖尿病の治療に有用な、インスリン分泌促進薬とジペプチジルペプチダーゼＩＶ（DPP-IV）阻害薬とを組み合せてなる医薬に関するものである。より詳しくは、ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩とシタグリプチン、ビルダグリプチン及びアログリプチン、並びにその薬理学的に許容される塩等から選択されるDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる、2型糖尿病治療用の医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
2型糖尿病患者に対しては、通常、食事療法や運動療法等の生活習慣改善に向けた患者教育を行い、血糖コントロールが得られない場合、経口血糖降下薬、インスリン又はグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬等による薬物療法が行われる。経口血糖降下薬としては、スルホニルウレア薬（SU薬）、速効型インスリン分泌促進薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン薬、DPP-IV阻害薬等が患者の病態に応じて使われている。【０００３】
経口血糖降下薬の単剤投与で継続的な血糖コントロールが得られない場合に、経口血糖降下薬の増量又は併用療法、インスリンへの変更又は経口血糖降下薬とインスリンとの併用療法、GLP-1受容体作動薬への変更又は経口血糖降下薬とGLP-1受容体作動薬との併用療法などが試みられる。しかしながら、経口血糖降下薬の組合せは、有効性及び安全性が確立していない組合せがあり、血糖降下作用の増強による低血糖症状の発現等が問題となる場合など注意が必要である。例えば、DPP-IV阻害薬とSU薬との併用において、副作用として低血糖を引き起こす例が報告された（例えば、非特許文献1参照）。従って、そのような低血糖症状の発現や、各薬剤の副作用を相互に増強することもなく併用できる薬剤の組合せや投与方法（用量、用法等）等による、有効な併用療法の確立が望まれている。【０００４】
ミチグリニドカルシウム水和物（化学名：（＋）−ビス〔（2Ｓ，3ａ，7ａ−cis）−α−ベンジルヘキサヒドロ−γ−オキソ−2−イソインドリン酪酸）〕カルシウム塩・二水和物）は、下記式（Ｉ）で表される市販の速効型非SU系インスリン分泌促進薬であり、食後や空腹時の高血糖状態等を是正し、2型糖尿病患者の血糖コントロールに有効であることが知られている（例えば、特許文献１〜3）。また、血糖コントロールによる糖尿病性合併症の予防又は進展阻止に有用であることも報告されている（例えば、特許文献4）。更に、ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩と、α−グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボース、及びインスリン抵抗性改善薬であるピオグリタゾンとの併用効果がそれぞれ報告されている（例えば、特許文献5〜6）。【０００５】
【化１】
2012133693.tif 000002
【０００６】
DPP-IV阻害薬は、DPP-IVによるGLP-1の分解・不活性化を抑制し、内因性GLP-1の作用時間を延長させることにより、2型糖尿病や耐糖能異常における血糖値を調節することが知られており、最近、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンが日本において上市された。DPP-IV阻害薬と他の経口血糖降下薬との併用に関しては、例えば、糖尿病治療ガイドに、シタグリプチンリン酸塩水和物は、SU薬、チアゾリジン薬あるいはビグアナイド薬と、ビルダグリプチンはSU薬と、アログリプチン安息香酸塩はα−グルコシダーゼ阻害薬と、それぞれ併用できることが記載されている（非特許文献1）。また、アログリプチン安息香酸塩は、更にチアゾリジン薬、SU薬又はビグアナイド薬との併用効能が追加された（添付文書）。しかしながら、いずれのDPP-IV阻害薬についても、ミチグリニドのような速効型非SU系インスリン分泌促進薬との併用については、全く記載されておらず、併用療法として確立されていない。【０００７】
非特許文献2には、DPP-IV阻害薬であるE3024（化学名：3−ブチ−2−ニル−5−メチル−2−ピペラジン−1−イル−3，5−ジヒドロ−4H-イミダゾ〔4，5−ｄ〕ピリダジン−4−オントシレート）とナテグリニドとを組み合わせてなる医薬等が記載され、マウス経口糖負荷試験において、グルコース値低下及びインスリン値増加において、相加的な併用効果を示すことが報告されている。
特許文献7には、ビルダグリプチンとナテグリニドとの併用により、ラット糖負荷試験において、単剤より強い血糖上昇抑制作用を示すことが報告されている。
非特許文献3及び4には、シタグリプチンとナテグリニドとの併用により、ラット糖負荷試験において相加的な血糖上昇抑制効果を示すことが報告されている。
非特許文献5には、シタグリプチンとミチグリニドとの併用により、ラット糖負荷試験において相加的な血糖上昇抑制効果を示すことが報告されている。
しかしながら、上記のいずれの文献にも、2型糖尿病患者における、DPP-IV阻害薬とミチグリニドの併用効果については記載されておらず、また、相乗的な血糖低下作用が得られるような組合せについて、記載も示唆もされていない。【０００８】
以上のように、ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬（以下、「組合せ医薬」ともいう。）が、2型糖尿病患者の食後血糖推移の改善に極めて有用であることは知られていない。【０００９】
【非特許文献１】糖尿病治療ガイド、2010年8月26日、社団法人日本糖尿病学会編、文光堂発行、51〜52頁
【非特許文献２】Kazuto Yamazaki、外9名、JPET，2007年、320巻、2号、738〜746頁
【非特許文献３】森豊、日本医師会雑誌、2010年、139巻、特別号(2)、S178-S181頁
【非特許文献４】Yutaka Mori、外6名、Diabetes、2009年、58巻（S1)、A127-A128頁、478-P
【非特許文献５】赤羽研二、外7名、Journal of the Japan Diabetes Society、2010年、53巻(S1)、S127頁、I-P-86
【特許文献１】特開平4−356459号公報
【特許文献２】国際公開第00/71117号
【特許文献３】国際公開第2004/2473号
【特許文献４】国際公開第2004/2474号
【特許文献５】国際公開第2006/115115号
【特許文献６】国際公開2009/38107号
【特許文献７】特開2010−43002号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、2型糖尿病の治療に有用な新規な組合せ医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、2型糖尿病患者にミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合せて用いることにより、低血糖のリスクを上昇させることなく、極めて優れた治療効果が得られることを見出し、本発明を成すに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、
〔１〕ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩とDPP-IV阻害薬とを組み合せてなる2型糖尿病治療薬であって、相乗的な食後血糖低下作用を示すことを特徴とする医薬；
〔２〕DPP-IV阻害薬が、シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される1つである前記〔１〕記載の医薬；
〔３〕DPP-IV阻害薬が、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩である前記〔２〕記載の医薬；
〔４〕ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が、5〜20mgである、前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬；
〔５〕シタグリプチンの単回投与量が、25〜100mgである、前記〔３〕又は〔４〕記載の医薬；
〔６〕ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が5〜10mgであり、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が50〜100mgである、前記〔５〕記載の医薬；
〔７〕ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩がミチグリニドカルシウム水和物であり、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩がシタグリプチンリン酸塩水和物である、前記〔３〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬；
〔８〕配合剤である前記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の医薬；
〔９〕組合せキットである前記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の医薬；
〔１０〕１回5〜20mgを１日３回投与されるミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩と１日１回25〜100mgを投与されるシタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩とを組み合せてなる2型糖尿病治療用医薬；
〔１１〕ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が5〜10mgであり、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩の単回投与量が50〜100mgである、前記〔１０〕記載の医薬；
〔１２〕ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩がミチグリニドカルシウム水和物であり、シタグリプチン又はその薬理学的に許容される塩がシタグリプチンリン酸塩水和物である、前記〔１０〕又は〔１１〕記載の医薬；
〔１３〕配合剤である前記〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の医薬；
〔１４〕組合せキットである前記〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の医薬；等に関するものである。【００１３】
本発明者らは、2型糖尿病患者を対象に、ミチグリニド単独投与、シタグリプチン単独投与及び両剤併用投与の3群3期クロスオーバー法により、食事負荷試験にて薬力学的検討を行った。その結果、本発明の組合せ医薬は、極めて優れた血糖推移改善効果を示した。それゆえ、本発明の医薬は、2型糖尿病患者の食後血糖推移の改善剤として、また、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の治療剤として、極めて有用である。更に、本発明の医薬は、インスリン分泌促進作用が遷延するリスクが少なく、単剤投与に比して相乗的な血糖低下作用を示したことから、ミチグリニド又はDPP-IV阻害薬の単独投与により十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者に対して、極めて有用な治療法を提供することができる。【００１４】
本発明の組合せ医薬の1つの有効成分である、ミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法により製造することができる（例えば、特開平4-356459号公報参照）。ミチグリニドの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、モルホリン、ピペリジン、フェニルアラニノール等の有機アミンあるいはアミノ酸等との塩が挙げられ、カルシウム塩が特に好ましい。なお、当該塩にはその水和物又は薬理学的に許容される溶媒（エタノール等）との溶媒和物も含まれる。本発明の第一の有効成分としては、前記式（Ｉ）で表されるミチグリニドカルシウム水和物が好ましい。【００１５】
本発明の組合せ医薬の他方の有効成分であるDPP-IV阻害薬としては、シタグリプチン（Sitagliptin）、ビルダグリプチン（Vildagliptin）、アログリプチン（Alogliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、テネリグリプチン（Teneligliptin）、デュトグリプチン（Dutogliptin）、メログリプチン（Melogliptin）、カルメグリプチン（Carmegliptin）、リナグリプチン（Linagliptin）、アナグリプチン（Anagliptin）、トレラグリプチン（Trelagliptin）、ジェミグリプチン（Gemigliptin）もしくはDA-1229、又はその薬理学的に許容される塩等が挙げられる。これらのDPP-IV阻害薬は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法により容易に製造することができる（例えば、国際公開パンフレットWO2004/085378、WO2004/085661、WO2006/033848、WO2003/004498；WO00/34241；WO2007/035629；WO2004/052850；WO2006/088129；WO2005/047297；WO2006/040625；WO2006/125728；WO2004/018468；WO2004/067509；WO2006/104356；WO2010/114292等参照）。【００１６】
薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩基性化合物であれば種々の酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられ、酸性化合物であれば種々の塩基との塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。当該塩にはその水和物又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。本発明の第二の有効成分としては、シタグリプチン、ビルダグリプチンもしくはアログリプチン、又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、シタグリプチンリン酸塩水和物、ビルダグリプチン又はアログリプチン安息香酸塩がより好ましい。【００１７】
本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤形の製剤が使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤等を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。各製剤は、それぞれの有効成分を同時に又は別個に製剤化することにより製造することができる。別個の製剤として投与する場合は、両者の剤形は同じでも異なっていてもよく、また、それぞれ入手可能な単独製剤を使用することもできる。【００１８】
本発明の医薬は、その剤形に応じ製剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合又は希釈・溶解し、常法に従い製剤化することにより製造することができる。【００１９】
例えば、錠剤は、文献記載の方法又はそれに準じた方法により容易に製造することができる。錠剤は必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることもできる。カプセル剤は、有効成分に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とすればよい。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。【００２０】
本発明の組合せ医薬は、2つの有効成分を含む単一製剤（配合剤）、別個の製剤を組み合わせて用いるもの（組合せキット等）も含み、別個の製剤は、同時に又は間隔をあけて、同一投与形態又は別の投与形態で併用するものを含む。2つの有効成分の1日投与回数が異なる場合には、同時投与と単剤投与が1日のうちに混在するものも含む。【００２１】
本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、1つの有効成分であるミチグリニド又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の体重、年齢、性別、合併症の有無、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合、成人単回投与量でミチグリニドとして概ね5〜45mgの範囲で投与することができ、5〜20mgが好ましく、5〜10mgが更に好ましい。投与方法については、1日1〜3回経口又は非経口投与することができ、1日3回経口投与するのが好ましい。【００２２】
本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、もう1つの有効成分であるDPP-IV阻害薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、合併症の有無、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.01〜3000mgを1日1回又は数回に分けて投与することができ、例えば、シタグリプチンは、1〜400mg/日（好ましくは25〜100mg/日、より好ましくは50〜100mg/日）、ビルダグリプチンは1〜100mg/日（好ましくは50〜100mg/日）、アログリプチンは1〜400mg/日（好ましくは25mg/日）、サクサグリプチンは1〜400mg/日、リナグリプチンは1〜600mg/日（好ましくは5mg/日）、アナグリプチンは1〜400mg/日、テネリグリプチンは1〜40mg/日、デュトグリプチン1〜400mg/日を、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。【００２３】
本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、（A）ミチグリニドカルシウム水和物の1回5〜10mg（ミチグリニドの量として）を1日3回と、（B）シタグリプチンリン酸塩水和物の50〜100mg（シタグリプチンの量として）を1日1回、ビルダグリプチンの50〜100mgを1日1回もしくは2回に分けて、及びアログリプチン安息香酸塩の25mg（アログリプチンの量として）を1日1回のいずれかとを、組み合せて投与するのが好ましい。【００２４】
本発明の医薬は、2型糖尿病の食後血糖推移の改善剤として極めて有用であり、更に、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の他の高血糖症に起因する疾患の治療剤としても用いることができる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の組合せ医薬は、優れた血糖推移改善効果を示し、2型糖尿病の治療剤として、極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００２７】
（試験例1）
HbA1c値が6.5〜9.0％の2型糖尿病患者を対象として、オープンラベルクロスオーバー試験を実施した。
患者を3群に無作為に割り付け、順に投与期1、投与期2及び投与期3において、それぞれ以下の通り試験薬を投与した。各投与期の間に、ウォッシュアウト期間を3日間以上設けた。各投与期の1日目は薬剤を投与せず、コントロールとした。
A群：投与期1（ミチグリニド）、投与期2（シタグリプチン）、投与期3（ミチグリニド及びシタグリプチン併用）
B群：投与期1（シタグリプチン）、投与期2（ミチグリニド及びシタグリプチン併用）、投与期3（ミチグリニド）
C群：投与期1（ミチグリニド及びシタグリプチン併用）、投与期2（ミチグリニド）、投与期3（シタグリプチン）
なお、上記において、ミチグリニドはミチグリニドカルシウム水和物を1回10mg、1日3回毎食前（5分前）に1日間経口投与、シタグリプチンはシタグリプチンリン酸塩水和物を100mg、1回朝食前（2時間）に経口投与した。【００２８】
投与期間中又は投与終了後に、以下の項目等を評価した。
（1）  血糖値
（2）  インスリン値
（3）  C-ペプチド
（4）  グルカゴン
（5）  Intact GLP-1
（6）  DPP-IV活性
（7）  CGMS（連続式血糖モニタリングシステム）による24時間血糖値
（8）  副作用【００２９】
朝食負荷試験における血糖値、インスリン値、C-ペプチド、グルカゴン、Intact GLP-1及びDPP-IV活性の推移を、図1〜図6にそれぞれ示す。各値の測定は、食事開始2時間前、食事開始時、食事開始0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3及び4時間後に行った。【００３０】
血糖値の推移において、血糖値が最も高かった食事開始1.25時間後のコントロール、ミチグリニド単独、シタグリプチン単独及び両剤併用の血糖値は、それぞれ252.47、227.42、224.67及び183.42mg/dLであった。ミチグリニド単独及びシタグリプチン単独はコントロールに比べて、それぞれ−25.05及び−27.8mg/dLであったのに対して、両剤併用はその和を上回る−69.05mg/dLであった。このように、本発明の組合せ医薬は、各単剤に比べ、相乗的に食後血糖上昇抑制作用を示した。【００３１】
インスリン値の推移において、シタグリプチン単独は、インスリン初期分泌に変化を及ぼさず、ミチグリニド単独及び両剤併用は、いずれも同様にインスリン初期分泌を改善した。すなわち、本発明の組合せ医薬は、インスリン分泌促進作用が遷延するリスクが少なく、インスリン値を過度に増加することなく、効果的、効率的に血糖低下作用を発揮することが示された。
副作用として、ミチグリニド単独で消化不良、眠気が各1例、シタグリプチン単独で消化不良が1例、併用で眠気、心窩部不快感が各1例にみられたが、いずれも軽度であった。【００３２】
以上のとおり、2型糖尿病患者において、ミチグリニドとシタグリプチンとを併用することにより、相乗的な血糖低下作用が認められ、しかも併用による有害事象の発現増大はなかったことが示された。【００３３】
以上のように、本発明の医薬は、2型糖尿病患者において、副作用を増強することなく、優れた治療効果を発揮することができ、2型糖尿病等の高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の医薬は、2型糖尿病等の高血糖症に起因する疾患の治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】朝食負荷試験における血糖値の推移を示す。横軸は食事開始後の経過時間（時間）を、縦軸は血糖値（mg/dL）をそれぞれ表す。白丸はコントロール（のべ36例の平均値）、白四角はミチグリニド単独、黒四角はシタグリプチン単独、黒丸は両剤併用（各12例の平均値）をそれぞれ示す。
【図２】朝食負荷試験におけるインスリン値の推移を示す。横軸は食事開始後の経過時間（時間）を、縦軸は血中インスリン値（μＩＵ（国際単位）/mL）をそれぞれ表す。白丸はコントロール（のべ36例の平均値）、白四角はミチグリニド単独、黒四角はシタグリプチン単独、黒丸は両剤併用（各12例の平均値）をそれぞれ示す。
【図３】朝食負荷試験におけるC-ペプチド値の推移を示す。横軸は食事開始後の経過時間（時間）を、縦軸は血中C-ペプチド値（ng/mL）をそれぞれ表す。白丸はコントロール（のべ36例の平均値）、白四角はミチグリニド単独、黒四角はシタグリプチン単独、黒丸は両剤併用（各12例の平均値）をそれぞれ示す。
【図４】朝食負荷試験におけるグルカゴン値の推移を示す。横軸は食事開始後の経過時間（時間）を、縦軸は血中グルカゴン値（pg/mL）をそれぞれ表す。白丸はコントロール（のべ36例の平均値）、白四角はミチグリニド単独、黒四角はシタグリプチン単独、黒丸は両剤併用（各12例の平均値）をそれぞれ示す。
【図５】朝食負荷試験におけるIntact GLP-1の推移を示す。横軸は食事開始後の経過時間（時間）を、縦軸は血中Intact GLP-1（pmol/L）をそれぞれ表す。白丸はコントロール（のべ33例の平均値）、白四角はミチグリニド単独、黒四角はシタグリプチン単独、黒丸は両剤併用（各11例の平均値）をそれぞれ示す。
【図６】朝食負荷試験におけるDPP-IV活性の推移を示す。横軸は食事開始後の経過時間（時間）を、縦軸は血中DPP-IV活性（pmol/min）をそれぞれ表す。白丸はコントロール（のべ12例の平均値）、白四角はミチグリニド単独、黒四角はシタグリプチン単独、黒丸は両剤併用（各4例の平均値）をそれぞれ示す。
【図１】
2012133693.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2012133693.tif 000009
2012133693.tif 000010
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