(57)【要約】アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物、例えば式（Ｉ）：2012147762.tif 000083（式中、環Ｂはそれぞれ置換もしくは非置換の炭素環または複素環であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル等であり、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル等であり、ｐは０〜３の整数である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
2012147762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012147762.tif 000075
（式中、
環Ｂは置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり、
【化２】
2012147762.tif 000076
（式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の炭素環式基、置換若しくは非置換の炭素環オキシ、置換若しくは非置換の炭素環チオ、置換若しくは非置換の炭素環アルキル、置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ、置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の複素環式基、置換若しくは非置換の複素環オキシ、置換若しくは非置換の複素環チオ、置換若しくは非置換の複素環アルキル、置換若しくは非置換の複素環アルコキシ、置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成してもよく、
ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、
水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換の炭素環式基、置換若しくは非置換の炭素環オキシ、置換若しくは非置換の炭素環チオ、置換若しくは非置換の炭素環アルキル、置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ、置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の複素環式基、置換若しくは非置換の複素環オキシ、置換若しくは非置換の複素環チオ、置換若しくは非置換の複素環アルキル、置換若しくは非置換の複素環アルコキシまたは置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
であり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアシルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０〜３の整数である。
ただし、以下の化合物を除く。
【化３】
2012147762.tif 000077
（式中、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は共に水素であるか、または共にメチルであり、
環Ｂ’が
【化４】
2012147762.tif 000078
であり、Ｍｅはメチルである）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が炭素数１〜３のハロゲノアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
【化５】
2012147762.tif 000079
（式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がハロゲノアルキルである、請求項４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素であるか、共にアルキルであり、環Ｂが以下のいずれかである、請求項４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１）ジハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノ、アミノおよびシクロアルキルから選択される少なくとも１の置換基を有し、さらに他の置換基で置換されていてもよいピリジン、
２）ハロゲン、ハロゲノアルキル、モノハロゲノメトキシ、モノハロゲノプロピルオキシ、ジハロゲノアルコキシ、トリハロゲノアルコキシ、エトキシエトキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノおよびアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよいピラジン、または
３）置換若しくは非置換のベンゼン。
【請求項８】
【化６】
2012147762.tif 000080
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一方が水素であり、他方がハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルコキシであるか、または共にハロゲンである）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
【化７】
2012147762.tif 000081
（式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
【化８】
2012147762.tif 000082
（式中、Ｒ３ａは水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール、置換若しくは非置換のベンゾチアゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジンまたは置換若しくは非置換のフロピリジンである、請求項１〜６および８〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
環Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノおよび置換若しくは非置換の炭素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜６および８〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
【請求項１７】
ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミイドβワクチン等が研究されている。【０００３】
セクレターゼはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site  APP-cleaving  enzyme  1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療または予防剤になり得ると考えられる。【０００４】
特許文献１〜１３には本発明と構造が類似した化合物が記載されており、アルツハイマー症、アルツハイマー関連症状または糖尿病の治療剤となり得る旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献２】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献３】国際公開第２００８／１３３２７４号
【特許文献４】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０４７３７２号
【特許文献６】国際公開第２０１１／０５８７６３号
【特許文献７】国際公開第２０１０／１２８０５８号
【特許文献８】国際公開第２００９／１３４６１７号
【特許文献９】国際公開第２０１１／０２９８０３号
【特許文献１０】国際公開第２０１１／０７１１３５号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／０７０７８１号
【特許文献１２】国際公開第２０１１／１５４４３１号
【特許文献１３】国際公開第２０１１／０４４１８１号
【特許文献１４】国際公開第２０１１／０７１０５７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2012147762.tif 000003
（式中、
環Ｂは置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり、
【化２】
2012147762.tif 000004
（式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の炭素環式基、置換若しくは非置換の炭素環オキシ、置換若しくは非置換の炭素環チオ、置換若しくは非置換の炭素環アルキル、置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ、置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の炭素環スルフィニル、置換若しくは非置換の炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の複素環式基、置換若しくは非置換の複素環オキシ、置換若しくは非置換の複素環チオ、置換若しくは非置換の複素環アルキル、置換若しくは非置換の複素環アルコキシ、置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換若しくは非置換の複素環スルホニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成してもよく、
ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して、
水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換の炭素環式基、置換若しくは非置換の炭素環オキシ、置換若しくは非置換の炭素環チオ、置換若しくは非置換の炭素環アルキル、置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ、置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の複素環式基、置換若しくは非置換の複素環オキシ、置換若しくは非置換の複素環チオ、置換若しくは非置換の複素環アルキル、置換若しくは非置換の複素環アルコキシまたは置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
であり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアシルであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のチオカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
ｐは０〜３の整数である。
ただし、以下の化合物を除く。
【化３】
2012147762.tif 000005
（式中、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は共に水素であるか、または共にメチルであり、
環Ｂ’が
【化４】
2012147762.tif 000006
であり、Ｍｅはメチルである）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１が炭素数１〜３のハロゲノアルキルである、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１が炭素数１〜３の非置換アルキルである、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）
【化５】
2012147762.tif 000007
（式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
である、項目（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方が置換若しくは非置換のアルキルである、項目（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がハロゲノアルキルである、項目（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素であるか、共にアルキルであり、環Ｂが以下のいずれかである、項目（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１）ジハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノ、アミノおよびシクロアルキルから選択される少なくとも１の置換基を有し、さらに他の置換基で置換されていてもよいピリジン、
２）ハロゲン、ハロゲノアルキル、モノハロゲノメトキシ、モノハロゲノプロピルオキシ、ジハロゲノアルコキシ、トリハロゲノアルコキシ、エトキシエトキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノおよびアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよいピラジン、または
３）置換若しくは非置換のベンゼン。
（７’）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素であるか、共にアルキルであり、環Ｂが以下のいずれかである、項目（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１）置換基として、少なくとも１個のジハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノまたはアミノを有するピリジン、
２）ハロゲン、ハロゲノアルキル、モノハロゲノメトキシ、モノハロゲノプロピルオキシ、ジハロゲノアルコキシ、トリハロゲノアルコキシ、エトキシエトキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノおよびアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよいピラジン、または
３）置換若しくは非置換のベンゼン。
（８）
【化６】
2012147762.tif 000008
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一方が水素であり、他方がハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルコキシであるか、または共にハロゲンである）
である、項目（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）
【化７】
2012147762.tif 000009
（式中、ＲｚａおよびＲｚｂが、各々独立して水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである）
である、項目（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）
【化８】
2012147762.tif 000010
（式中、Ｒ３ａは水素または置換若しくは非置換のアルキルである）
である、項目（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール、置換若しくは非置換のベンゾチアゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジンまたは置換若しくは非置換のフロピリジンである、項目（１）〜（６）および（８）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール、置換若しくは非置換のベンゾチアゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジンまたは置換若しくは非置換のフロピリジンである、項目（１）〜（６）および（８）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’’）環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゼンである、項目（１）〜（６）および（８）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）環Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアミノおよび置換若しくは非置換の炭素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい、項目（１）〜（６）、（８）〜（１１）、（１１’）および（１１’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）環Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、シアノ、ニトロおよび置換若しくは非置換のアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよい、項目（１）〜（６）、（８）〜（１１）、（１１’）および（１１’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）および（１２’）いずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（１５）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。【０００８】
（１６）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（１７）ＢＡＣＥ１活性を阻害するために使用する項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１９）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
（２０）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２１）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２２）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。
（２３）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２４）アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２５）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を製造する方法、システム、装置、キット等。
（２６）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
（２７）項目（１）〜（７）、（７’）、（８）〜（１１）、（１１’）、（１１’’）、（１２）、（１２’）および（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を使用する方法、システム、装置、キット等。
（２８）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬である項目（１４）または（１５）記載の医薬組成物。
（２９）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である項目（１４）または（１５）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）等の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノアルキル」、「ジハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「モノハロゲノメトキシ」、「モノハロゲノプロピルオキシ」、「ジハロゲノアルコキシ」、「トリハロゲノアルコキシ」および「ハロゲノアルキニル」のハロゲンも同様である。
【００１１】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１５、例えば、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
【００１２】
「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「シアノアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「シアノアルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」および「複素環アルキルカルバモイル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【００１３】
「置換若しくは非置換のアルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００１４】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
【００１５】
「置換若しくは非置換のアルコキシ」、「置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」および「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００１６】
「ハロゲノアルキル」の態様としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノクロロエチル、ジクロロエチルおよびトリクロロエチル等が挙げられる。
「ジハロゲノアルキル」の態様としては、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロメチル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピル等が挙げられる。
【００１７】
「ハロゲノアルコキシ」の態様としては、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、モノクロロエトキシ、ジクロロエトキシおよびトリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ジハロゲノアルコキシ」の態様としては、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロピルオキシ、ジクロロメトキシ、ジクロロエトキシおよびジクロロプロピルオキシ等が挙げられる。
「トリハロゲノアルコキシ」の態様としては、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロピルオキシ、トリクロロメトキシ、トリクロロエトキシおよびトリクロロプロピルオキシ等が挙げられる。
「モノハロゲノメトキシ」の態様としては、モノフルオロメトキシおよびモノクロロメトキシ等が挙げられる。
【００１８】
「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンおよびヘキシリデン等である。
【００１９】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、例えば、炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜６、例えば、炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニルおよびペンタデセニル等を包含する。
【００２０】
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルアミノ」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルスルフィニル」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
【００２１】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、例えば、炭素数２〜８、例えば、炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【００２２】
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
「ハロゲノアルキニル」の態様としては、モノフルオロエチニル、ジフルオロエチニル、トリフルオロエチニル、モノクロロエチニル、ジクロロエチニル、トリフルオロエチニル、モノフルオロプロピニル、ジフルオロプロピニル、トリフルオロプロピニル、モノクロロプロピニル、ジクロロプロピニル、トリフルオロプロピニル、モノフルオロブチニル、ジフルオロブチニル、トリフルオロブチニル、モノクロロブチニル、ジクロロブチニルおよびトリフルオロブチニル等が挙げられる。
【００２３】
「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルチオ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」および「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００２４】
「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のチオカルバモイル」および「置換若しくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
【００２５】
「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニルおよびチオモルホリノ等が例示される。
【００２６】
「アシルオキシ」および「アシルアミノ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。
【００２７】
「置換若しくは非置換のアシル」および「置換若しくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換されたアルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【００２８】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
【００２９】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルカン」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルカン」と同様である。
【００３１】
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「シクロアルケン」とは、上記シクロアルカンの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテンおよびシクロヘキサジエン等が挙げられる。
【００３２】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびフェナントレンを包含する。
【００３３】
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルカン」、「シクロアルケン」および「芳香族炭素環」から選択される２個以上の環が縮合した非芳香族基であり、少なくとも１個の環が「シクロアルカン」または「シクロアルケン」である。具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【００３４】
「非芳香族炭素環」の炭素環部分は上記「シクロアルカン」、「シクロアルケン」、または「非芳香族縮合炭素環式基」の環部分と同様であり、より具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテン、インダン、インデン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等を包含する。
「炭素環」、「炭素環オキシ」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「炭素環オキシカルボニル」、「炭素環スルフィニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
【００３５】
「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
【００３６】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニルおよびチアジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、フロピリジル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロフロピリジル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニルおよびジヒドロジオキシノピリジル等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリルおよびテトラヒドロカルバゾリル等の３環の縮合複素環式基等を包含する。
例えば、５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【００３７】
「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」および「複素環スルフィニル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環」の複素環部分は、上記「非芳香族複素環式基」の複素環部分と同様であり、より具体的にはジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピンおよびテトラヒドロピリダジン等を包含する。
【００３８】
上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
【００４０】
環Ｂにおける「置換若しくは非置換の炭素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換の複素環」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピリミジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のチアゾール」、「置換若しくは非置換のピラゾール」、「置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール」、「置換若しくは非置換のベンゾチアゾール」、「置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン」、「置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジン」および「置換若しくは非置換のフロピリジン」の置換基としては、
置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび／またはアルキルチオ等）；
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノから選択される１以上の基で置換されたアルキル（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルコキシカルボニル等）、若しくは非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル（ここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび／またはアルコキシ等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノアルコキシカルボニル等）、若しくは非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル（ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等）、若しくは非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ（ここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシアルキルカルバモイル等）；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／またはアルキルアミノ等）、若しくは非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ（ここで置換基として例えば、ハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、若しくは非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ、若しくは非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ、若しくは非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ、若しくは非置換アルキニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ；
置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、若しくは非置換アミノオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、若しくは非置換アルキルスルホニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、若しくは非置換アルキルスルフィニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環式基；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルキル（例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等）、若しくは非置換炭素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルキル、若しくは非置換複素環アルキル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）、若しくは非置換炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環オキシ、若しくは非置換複素環オキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）、若しくは非置換炭素環アルコキシ（例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換されが複素環アルコキシ、若しくは非置換複素環アルコキシ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）、若しくは非置換炭素環アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、若しくは非置換複素環アルコキシカルボニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、若しくは非置換炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環チオ、若しくは非置換複素環チオ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、若しくは非置換炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アミノ、若しくは非置換複素環アミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）、若しくは非置換炭素環アルキルアミノ（例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、若しくは非置換複素環アルキルアミノ；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、若しくは非置換炭素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環スルファモイル、若しくは非置換複素環スルファモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、若しくは非置換炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環スルホニル、若しくは非置換複素環スルホニル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、若しくは非置換炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環カルバモイル、若しくは非置換複素環カルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）、若しくは非置換炭素環アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、若しくは非置換複素環アルキルカルバモイル；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）、若しくは非置換炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）；
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、若しくは非置換複素環オキシカルボニル；
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、若しくは非置換アルキレンジオキシ；
オキソ；および
アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４１】
環Ｂにおける「置換若しくは非置換の炭素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換の複素環」、「置換若しくは非置換のピリジン」、「置換若しくは非置換のピリミジン」、「置換若しくは非置換のピラジン」、「置換若しくは非置換のフラン」、「置換若しくは非置換のオキサゾール」、「置換若しくは非置換のチアゾール」、「置換若しくは非置換のピラゾール」、「置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール」、「置換若しくは非置換のベンゾチアゾール」、「置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン」、「置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジン」または「置換若しくは非置換のフロピリジン」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
ニトロ；
カルボキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル；
非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル；
非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル；
非置換アルキニル
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシ；
非置換アルコキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ；
非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ；
非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルチオ；
非置換アルキルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルチオ；
非置換アルケニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルチオ；
非置換アルキニルチオ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ；
非置換アミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルアミノ；
非置換アルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたシクロアルキルアミノ；
非置換シクロアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル；
非置換カルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルカルバモイル；
非置換アルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルコキシカルボニル；
非置換アルコキシカルボニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された炭素環式基；および
非置換炭素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された炭素環式基；および
非置換複素環式基
から選択される１以上の基が挙げられる。
より具体的には、例えばハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基が挙げられる。
【００４２】
環Ｂにおいて、「ジハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノ、アミノおよびシクロアルキルから選択される少なくとも１の置換基を有し、さらに他の置換基で置換されていてもよいピリジン」とは、ジハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノ、アミノおよびシクロアルキルから選択される少なくとも１の置換基を有しており、かつ、上記「置換若しくは非置換のピリジン」において定義された置換基から選択される１以上を有していてもよいピリジンを包含する。
環Ｂにおいて、「ハロゲン、ハロゲノアルキル、モノハロゲノメトキシ、モノハロゲノプロピルオキシ、ジハロゲノアルコキシ、トリハロゲノアルコキシ、エトキシエトキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノおよびアミノから選択される１以上の基で置換されていてもよいピラジン」とは、ハロゲン、ハロゲノアルキル、モノハロゲノメトキシ、モノハロゲノプロピルオキシ、ジハロゲノアルコキシ、トリハロゲノアルコキシ、エトキシエトキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、シアノおよびアミノから選択される１以上の基のみで置換されていてもよいピラジンを包含する。
【００４３】
上記の環Ｂ以外において「置換若しくは非置換の炭素環式基」、「置換若しくは非置換の炭素環チオ」、「置換若しくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の複素環式基」、「置換若しくは非置換の炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の炭素環」、「置換若しくは非置換の炭素環アルキル」、「置換若しくは非置換の炭素環アルコキシ」、「置換若しくは非置換の複素環式基」、「置換若しくは非置換の複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の複素環チオ」、「置換若しくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換若しくは非置換の複素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の複素環」、「置換若しくは非置換の複素環アルキル」および「置換若しくは非置換の複素環アルコキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
【００４４】
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は、炭素数１〜１０、例えば、炭素数１〜６、例えば、炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレンジオキシおよびジメチレンジオキシ等である。
【００４５】
「ＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成」する場合とは、例えば
【００４６】
【化９】
2012147762.tif 000011
【００４７】
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【００４８】
「Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成」する場合および「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成」する場合とは、
【００４９】
【化１０】
2012147762.tif 000012
【００５０】
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えばＲ２ａが水素である式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【００５２】
【化１１】
2012147762.tif 000013
【００５３】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
【化１２】
2012147762.tif 000014
好ましくは
【化１３】
2012147762.tif 000015
である。
式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸若しくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００５６】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)（以下文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【００５７】
（一般合成法１）
一般合成法1は、公知の方法で合成できる式（A）で示される化合物より、式（Ｉａ）で示される化合物を合成する方法である。
【化１４】
2012147762.tif 000016
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシ保護基であり、その他の記号は前記と同義である）
式（Ａ）で示される化合物から式（Ｂ）で示される化合物の合成は、特許文献３等に記載されている公知の方法に従うことにより実施できる。例えば、化合物（Ａ）の酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、約−３０度〜約５０度、好ましくは約−１０度〜約３０度にて１５〜３０％アンモニア水またはｔｅｒｔ−ブチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、約−１０度〜３０度、好ましくは約０度〜約３０度にて、約０．５時間〜７２時間反応させる。得られた化合物のＲ２ａおよび／またはＲ２ｂが水素である場合には、必要に応じ、常法により置換基Ｒ２ａおよび／またはＲ２ｂを導入すればよい。得られた化合物のＰ１の保護基を常法により脱保護し、水酸基を脱離基に変換することにより化合物（Ｂ）を得る。
脱離基としては、例えばハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルなどが挙げられる。ヒドロキシ保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリフェニルメチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ベンジルオキシメチル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、アセチル等、公知のものを使用すればよい。
式（Ｂ）で示される化合物から式（Ｉａ）で示される化合物の合成も同様に、特許文献３等に記載されている方法に従うことにより実施できる。例えば、式（Ｂ）で示されるアミンと環Ｂ−ＣＯ２Ｈまたは環Ｂ−ＣＯＣｌで示されるカルボン酸、または酸クロライドを公知の条件下で反応させる。環Ｂ−ＣＯ２Ｈで示されるカルボン酸との縮合反応の場合、縮合剤として好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、及びジフェニルホスホリルクロライドなどが挙げられる。また反応促進のためにＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を添加してもよい。反応は、通常約−３０℃〜室温付近、好ましくは約０℃〜室温付近で約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約３時間行なう。
得られた式（Ｉａ）のＲ２ａおよび／またはＲ２ｂがアミノ基の保護基である場合、例えば文献Ａ等に記載の方法などを用いて適宜除去することもできる。
【００５８】
（一般合成法２）
一般合成法２は、式（C）に示される化合物から式（Ｉｂ）で示される化合物を合成する方法である。
【化１５】
2012147762.tif 000017
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（Ｃ）で示される化合物から式（Ｄ）で示される化合物の合成は、特許文献４等に記載されている方法に従うことにより実施できる。例えば、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、対応するアルキルケトン（例えば、３−メチル−２−ブタノン等）を反応させて得たエノラートに、公知の方法により調製できる化合物（Ｃ）を加えて、約−８０度〜約３０度、好ましくは約−８０度〜約０度で、約０．１時間〜約２４時間、好ましくは、約０．１時間〜約１２時間反応させる。得られた化合物に塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を加え、約０度〜約６０度、好ましくは約０度〜約３０度で、約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約１２時間反応させる。得られた化合物をジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、約−３０度〜約７０度、好ましくは約−２０度〜約５０度で、約０．１時間〜約１２時間、好ましくは、約０．１時間〜約６時間反応させ、続いて、溶媒留去後に濃硫酸、濃硝酸等を加え約−３０度〜約７０度、好ましくは約−２０度〜約５０度で、約１時間〜約１２時間、好ましくは、約１時間〜約６時間反応させることにより化合物（Ｄ）を得ることができる。
【００５９】
工程Ａ：
本工程は、式（Ｄ）で示される化合物を、アミンとの求核付加反応、またはパラジウム触媒を用いたブッフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）アミノ化反応により式（Ｅ）で示される化合物を得る工程である。
求核付加反応によりアミノ基を導入する場合、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で、アンモニア水、または式ＮＨ２Ｒ５で示される化合物と反応させることにより実施できる。本反応は、公知の方法であり、上記の方法に限られることなく、各種文献の方法に従って実施できる。
ブッフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）アミノ化反応によりアミノ基を導入する場合、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒存在下、ホスフィン配位子としてキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、塩基として炭酸セシウム等を用い、ジオキサン等の溶媒中、約０℃〜約１２０℃、好ましくは約８０〜約９０℃で、約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約２時間〜約４時間反応を行うことにより実施できる。本反応は、公知の方法であるので、上記の方法に限られることなく、各種文献（たとえばMetal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (WILEY-VCH)に記載の方法）に従って合成することができる。
式（Ｅ）で示される化合物から式（Ｉｂ）に示される化合物の合成は、一般合成法１記載の方法、または特許文献３または４等に記載されている方法に従うことにより実施できる。
【００６０】
工程Ｂ：
本工程は、式（Ｄ）で示される化合物から、パラジウム触媒を用いたブッフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）アミド化反応により式（Ｉｂ）で示される化合物を得る工程である。本反応は、上記に記載の工程Ａのブッフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）アミノ化反応の方法と同様に実施することができる。本反応は、公知の方法であるので、上記の方法に限られることなく、各種文献（たとえばMetal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (WILEY-VCH) に記載の方法）に従って合成することができる。
得られた式（Ｉａ）のＲ２ａおよび／またはＲ２ｂがアミノ基の保護基である場合、例えば文献Ａに記載の方法などを用いて適宜除去することもできる。
【００６１】
（一般合成法３）
一般合成法３は、上記記載の式（Ｃ）に示される化合物から式（Ｉｃ）で示される化合物を合成する方法である。
【化１６】
2012147762.tif 000018
（式中、各記号は前記と同義である。）
第１−１工程：
本工程は出発原料（Ｃ）より、アリルグリニヤー（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬誘導体と反応させることにより、式（Ｆ）で示される化合物を得る工程である。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどエーテル系のものが好ましい。反応は、通常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−８０℃〜約−４５℃で、約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約３時間で行なう。本反応は、スルフィニルイミンにグリニヤー（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を付加させる通常の条件（例えばChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740に記載の方法）を用いても同様に行なうことができる。
第１−２工程：
本工程は、式（Ｃ）で示される化合物から、ケトン由来のエノラートと反応させるマンニッヒ反応により式（Ｇ）で示される化合物を得る工程である。例えば、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、対応するフェニルアルキルケトン（例えば、アセトフェノン等）を反応させて得たエノラートに、化合物（Ｃ）を加えて、約−８０℃〜約３０℃、好ましくは約−８０℃〜約０℃で、約０．１時間〜約２４時間、好ましくは、約０．１時間〜約１２時間反応させることにより化合物（Ｇ）を得ることができる。
本工程は、上記の工程１−１と同様に公知の方法であり、例えばChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740に記載の方法）を用いても同様に行なうことができる。
【００６２】
第２工程：
本工程は、式（Ｆ）で示される化合物から、オゾン分解反応により式（Ｇ）で示される化合物を得る工程である。反応溶媒は、通常メタノールなどのアルコール系溶媒、またはジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒を用い、反応温度は約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−８０℃〜約−４５℃である。反応時間は、オゾンの吹き込み量や、用いる式（Ｆ）の化合物の量にも依存するが、通常約０．１時間〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約２時間である。
【００６３】
工程Ａ：
本工程は、式（Ｈ）で示される化合物を、式（Ｊ）で示される化合物に変換する工程である。本工程は、一般合成法２の工程Ａと同様に実施できる。
工程Ｂ：
本工程は、式（Ｈ）で示される化合物を、式（Ｉｃ）で示される化合物に変換する工程である。本工程は、一般合成法２の工程Ｂと同様に実施できる。
得られた式（Ｉｃ）のＲ２ａおよびＲ２ｂがアミノ基の保護基である場合、例えば文献Ａに記載の方法などを用いて適宜除去することもできる。
【００６４】
上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【００６５】
また、化合物（Ｉ）の光学活性体は、光学活性な出発原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、または各ラセミ体である中間体若しくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
【００６６】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
【００６７】
式（ＩＡ）：
【化１７】
2012147762.tif 000019
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの具体的例を示す。式（ＩＡ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
環Ｂとしては、置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環が挙げられる。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換の複素環である。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール、置換若しくは非置換のベンゾチアゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジンまたは置換若しくは非置換のフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の炭素環式基および置換若しくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えばそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンである。
【００６８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、各々独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、例えば共に水素である。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、例えば一方が水素であり、他方が置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、例えば一方が水素であり、他方がハロゲノアルキルである。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、例えば一方が水素であり、他方がアルコキシアルキルである。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、例えば一方が水素であり、他方がハロゲノアルコキシアルキルである。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、例えば共にアルキルである。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとしては、例えば共にメチルである。
【００６９】
Ｒ１としては、例えば、メチルである。
Ｒ１としては、例えば、エチルである。
Ｒ１としては、例えば、ハロゲノメチルである。
【００７０】
式（ＩＡ’）：
【００７１】
【化１８】
2012147762.tif 000020
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの具体的例を示す。式（ＩＡ’）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
環Ｂとしては、置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環が挙げられる。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換の複素環である。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール、置換若しくは非置換のベンゾチアゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジンまたは置換若しくは非置換のフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の炭素環式基および置換若しくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンである。
【００７２】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては、各々独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルコキシである。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては、例えば一方が水素であり、他方が置換若しくは非置換のアルコキシである。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては、例えば一方が水素であり、他方がハロゲンである。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂとしては、例えば共にハロゲンである。
【００７３】
Ｒ１としては、例えば、メチルである。
Ｒ１としては、例えば、エチルである。
Ｒ１としては、例えば、ハロゲノメチルである。
【００７４】
式（ＩＢ）：
【００７５】
【化１９】
2012147762.tif 000021
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、環Ｂ、Ｒ１、ＲＺａおよびＲＺｂの具体的例を示す。式（ＩＢ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
環Ｂとしては、置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環が挙げられる。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換の複素環である。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール、置換若しくは非置換のベンゾチアゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジンまたは置換若しくは非置換のフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の炭素環式基および置換若しくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンである。
【００７６】
Ｒ１としては、例えば、メチルである。
Ｒ１としては、例えば、エチルである。
Ｒ１としては、例えば、ハロゲノメチルである。
ＲＺａおよびＲＺｂとしては、例えば、共に水素である。
ＲＺａおよびＲＺｂとしては、例えば、共にメチルである。
【００７７】
式（ＩＣ）：
【化２０】
2012147762.tif 000022
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、環Ｂ、Ｒ１およびＲ３ａの具体的例を示す。式（ＩＣ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組合せが例示される。
環Ｂとしては、置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環が挙げられる。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換の複素環である。
環Ｂとしては、例えば置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のフラン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾール、置換若しくは非置換のベンゾチアゾール、置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジン、置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジンまたは置換若しくは非置換のフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の炭素環式基および置換若しくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンである。
環Ｂとしては、例えば、それぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンである。
【００７８】
Ｒ３ａとしては、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
Ｒ３ａとしては、例えば水素である。
Ｒ３ａとしては、例えばアルキルである。
Ｒ３ａとしては、例えばハロゲノアルキルである。
Ｒ３ａとしては、例えばアルコキシアルキルである。
Ｒ３ａとしては、例えばハロゲノアルコキシアルキルである。
【００７９】
Ｒ１としては、例えば、メチルである。
Ｒ１としては、例えば、エチルである。
Ｒ１としては、例えば、ハロゲノメチルである。
【００８０】
式（ＩＡ）で示される化合物の置換基の好ましい組合せとして、以下の化合物が挙げられる。
１）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素であり、Ｒ１がメチルである化合物。
２）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素であり、Ｒ１がメチルである化合物。
３）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共にアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
４）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
５）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
６）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がハロゲノアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
７）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がハロゲノアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
８）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がアルコキシアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
９）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方がハロゲノアルコキシアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
１０）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素であり、Ｒ１がハロゲノメチルである化合物。
１１）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素であり、Ｒ１がハロゲノメチルである化合物。
【００８１】
式（ＩＡ’）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の化合物が挙げられる。
１）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方が水素であり、他方がアルコキシであり、Ｒ１がメチルである化合物。
２）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方が水素であり、他方がアルコキシであり、Ｒ１がメチルである化合物。
３）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共にハロゲンであり、Ｒ１がメチルである化合物。
４）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共にハロゲンであり、Ｒ１がメチルである化合物。
【００８２】
式（ＩＢ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の化合物が挙げられる。
１）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、ＲＺａおよびＲＺｂが共に水素であり、Ｒ１がメチルである化合物。
２）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、ＲＺａおよびＲＺｂが共に水素であり、Ｒ１がメチルである化合物。
３）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、ＲＺａおよびＲＺｂが共にメチルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
４）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、ＲＺａおよびＲＺｂが共にメチルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
【００８３】
式（ＩＣ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の化合物が挙げられる。
１）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ１がメチルである化合物。
２）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ１がメチルである化合物。
３）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロジオキシノピリジンまたはフロピリジンであり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
４）環Ｂがそれぞれハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニル、ハロゲノアルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキニルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジンまたはピラジンであり、Ｒ３ａがアルキルであり、Ｒ１がメチルである化合物。
【００８４】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、混合型認知症(たとえばアルツハイマー症と血管性認知症の併発など)、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療剤、予防剤および／または症状改善剤として有用である。
「アルツハイマー症の治療」という場合、ＭＣＩの重症化の予防、および家族性アルツハイマー症の発症予防等を包含する。「アルツハイマー症治療用医薬組成物」という場合、ＭＣＩの重症化を予防するための医薬組成物、および家族性アルツハイマー症の発症を予防するための医薬組成物等を包含する。
【００８５】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験が陰性である。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。
【００８６】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に常法に従って調製して投与すればよい。非経口投与製剤は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００８７】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【００８８】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の他のアルツハイマー症治療剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。
【実施例】
【００８９】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００９０】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ  メチル
ｔ−Ｂｕ  tert-ブチル
Ｂｚ  ベンゾイル
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸【００９１】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
表中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
条件Ａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）  Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
条件Ｂ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【００９２】
実施例１  化合物（Ｉ−１９）の合成
【化２１】
2012147762.tif 000023
第一工程
1Mアリルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液(64.6 ml)をテトラヒドロフラン(120 ml)およびジエチルエーテル(180 ml)に溶解し、-70 ℃で、テトラヒドロフラン(60 ml)に溶解した化合物(1)(9.80 g)を加え、30分間撹拌した。その後、塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(2)(7.01 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.63-2.81 (2H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 4.99 (1H, s), 5.44 (1H, s), 5.55-5.70 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.84 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.1 Hz).
第二工程
化合物(2)(7.01 g)をメタノール(15 ml)に溶解し、室温下1.16M塩酸メタノール溶液を(70.0 ml)を加え、20分間撹拌した。その後、炭酸カリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、化合物(3)(3.72 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (3H, s), 2.33-2.43 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 3.32 (2H, brs), 4.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.96 (1H, s), 5.66-5.53 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.88 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz).
第三工程
化合物(3)(3.90 g)をジクロロメタン(40 ml)に溶解し、0 ℃でイソチオシアン酸ベンゾイル (2.22 ml)を加え、20分間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去後、アセトニトリル(20 ml)に溶解し、トシル酸一水和物（3.69 g）を加えた。別容器にヨウ素(8.21 g)をアセトニトリル(140 ml)に溶解し、氷冷下で本溶液を加え、室温で2時間撹拌した。その後、重曹水、亜硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(4)(5.82 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 1.83 (1H, brs), 2.70-2.82 (1H, m), 3.06 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.44-7.66 (5H, m), 8.09 (2H, br s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.59 (1H, br s).
第四工程
1Mカリウムtert-ブトキシドtert-ブタノール溶液(25.9 ml)をジメトキシエタン(85 ml)に溶解し、室温下でジメトキシエタン(80 ml)に溶解した化合物(4)(5.50 g)を加え、10分間撹拌した。その後、クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(5)(3.60 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54 (3H, s), 2.43-2.55 (1H, m), 3.01 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.24 (2H, s), 7.45-7.64 (4H, m), 7.86 (1H, brs), 8.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.12 (1H, br s).
第五工程
化合物(5)(3.60 g)をエタノール(22 ml)に溶解し、室温下ヒドラジン一水和物(2.17 ml)を加え、3時間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(6)(2.08 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, s), 2.40 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.67 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.26 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.81 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 4.5 Hz).
第六工程
化合物(6)(2.08 g)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、室温下で二炭酸ジ-tert-ブチル(4.05 ml)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(43.0 mg)を加え、30分間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(7)(3.19 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (3H, s), 1.45 (18H, s), 2.30 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.87 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.37 (1H, s), 5.46 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.1 Hz).
第七工程
4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(711 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(375 mg)を脱気し、窒素置換した1,4-ジオキサン(20 ml)に溶解し室温下、10分間撹拌した。その後、炭酸セシウム(1.55 g)、1,4-ジオキサン(50 ml)に溶解した化合物(7)(1.98 g)および5-シアノピコリン酸アミド(701 mg)を加え、80 ℃で1時間撹拌した後に90℃で6時間15分撹拌した。さらに100 ℃で1時間撹拌した。クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(8)(1.12 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, s), 1.42 (18H, s), 2.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.35 (1H, s), 5.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.20 (1H, s), 11.15 (1H, s).
第八工程
化合物(8)(1.26 g)をギ酸(1.37 ml)に溶解し、室温下で3時間半撹拌した。その後、炭酸カリウム水溶液に反応液を加え得られた固体をろ取し、さらにヘキサン-酢酸エチルを用いて固化することで化合物(Ｉ−１９)(634 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, s), 2.53-2.62 (1H, m), 3.31-3.42 (1H, m), 4.98 (1H, s), 5.08 (1H, s), 6.13 (2H, s), 7.73 (1H, dd, J = 5.3, 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.3, 8.1 Hz), 9.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.04 (1H, s).【００９３】
実施例２  化合物Ｉ−２１の合成
【化２２】
2012147762.tif 000024
【００９４】
第一工程
過酸化カリウム(1.07 g)および18-クラウン-6(3.99 g)をジメチルスルホキシド(10 ml)に溶解し、室温下、ジメチルスルホキシド(10 ml)に溶解した化合物(4)(2.00 g)を加え、10分間撹拌した。その後、クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(9)(1.05 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 1.72-1.83 (1H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.37-3.45 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 5.09 (1H, s), 7.42-7.57 (3H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 8.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.87 (1H, s)..
第二工程
化合物(9)(968 mg)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、-78 ℃で三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(1.83 ml)を加え、氷冷下で1時間半撹拌した。その後、炭酸カリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(10)(139 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65 (3H, s), 1.79-1.96 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 4.40-4.64 (2H, m), 7.43-7.58 (3H, m), 7.66 (2H, s), 8.09 (2H, br s), 8.52 (1H, d, J = 4.5 Hz), 10.69 (1H, br s).
第三工程
化合物(10)(150 mg)をメタノール(3.0 ml)に溶解し、室温下ヒドラジン一水和物(0.0860 ml)を加え、2時間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(11)(100 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (1H, t, J = 13.1 Hz), 1.43 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.90-3.03 (1H, m), 4.26-4.55 (2H, m), 6.18 (2H, br s), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 3.5 Hz).
第四工程
化合物(11)(100 mg)をジクロロメタン(1 ml)に溶解し、室温下で二炭酸ジ-tert-ブチル(0.182 ml)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(1.92 mg)を加え、30分間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(12)(154 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.44 (1H, m), 1.46 (18H, s), 1.55 (3H, s), 2.82-2.89 (1H, m), 3.17-3.35 (1H, m), 4.41-4.66 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz).
第五工程
4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(53.2 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28.0 mg)を脱気し、窒素置換した1,4-ジオキサン(1.5 ml)に溶解し室温下、10分間撹拌した。その後、炭酸セシウム(116 mg)、1,4-ジオキサン(4 ml)に溶解した化合物(12)(154 mg)および5-シアノピコリン酸アミド(52.4 mg)を加え、80 ℃で1時間撹拌した後に100 ℃で7時間半撹拌した。その後、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(53.2 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28.0 mg)を1,4-ジオキサン(1 ml)に溶解し室温下、10分間撹拌した溶液を追加し、さらに1時間半撹拌した。クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(13)(40.0 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36-1.41 (19H, m), 1.56 (3H, s), 2.94-3.01 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 4.44-4.69 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 8.26-8.31 (1H, m), 8.50-8.54 (1H, m), 8.58-8.64 (1H, m), 9.19 (1H, s), 11.05 (1H, s).
第六工程
化合物(13)(40.0 mg)をギ酸(0.420 ml)に溶解し、室温下で3時間撹拌した。その後、炭酸カリウム水溶液および酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルを用いて固化させることで化合物(Ｉ−２１)(18.5 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.27 (1H, m), 1.46 (3H, s), 2.66-2.74 (1H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 4.25-4.57 (2H, m), 6.06 (2H, brs), 7.73-7.78 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.27-8.32 (1H, m), 8.46-8.50 (1H, m), 8.57-8.62 (1H, m), 9.21 (1H, s), 11.13 (1H, s).【００９５】
実施例３  化合物（Ｉ−１２）の合成
【化２３】
2012147762.tif 000025
第一工程
化合物(14)(23.8 g)を1,4-ジオキサン(500 ml)に溶解し、トリエチルアミン(20.66 ml)およびN-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミド(38.5 g)を加え、室温で67.5時間撹拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(15)(47.7g, 粗収量)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.99 (2H, m), 1.74 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 13.9, 7.0 Hz), 2.98 (1H, m), 4.12 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.07 (1H, m), 5.47 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.2 Hz).
第二工程
化合物(15)(19.27 g) をテトラヒドロフラン(500 ml)および水(500 ml)に溶解し、氷冷下、酸化オスミウム(ＶＩ)カリウム塩2水和物(921 mg)および過ヨウ素酸ナトリウム(32.1 g)を加え、室温で2時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち、不溶物を濾別して除去した。その後、減圧下溶媒を留去し、化合物(16) (19.37 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.99 (2H, m), 1.73 (3H, s), 3.02 (1H, brd, J = 15.6 Hz), 3.44 (1H, brd, J = 15.6 Hz), 4.12 (2H, m), 6.26 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.62 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 9.29 (1H, brs).
第三工程
化合物(16) (19.37 g)をジクロロメタン(200 ml)に溶解し、-30℃にて、ジクロロメタン(50 ml)に溶解した1,1-ジメチルヒドラジン(4.18 ml)を滴下し、1時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(17)(14.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.99 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.67 (6H, s), 2.75 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.0, 5.3 Hz), 4.13 (2H, m), 6.30 (1H, dd, J = 6.0, 5.3 Hz), 6.31 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 5.3, 0.5 Hz).
第四工程
化合物(17)(23.7 g)をテトラヒドロフラン(237 ml)に溶解し、テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド-テトラヒドロフラン溶液(193.1 ml, 1M)を加え、室温で6時間撹拌した。水を加えた後、クロロホルム-メタノール(9:1)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(18)(14.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, s), 2.03 (2H, brs), 2.61 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 2.67 (6H, s), 2.84 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 6.2, 5.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 5.2, 1.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.2 Hz).
第五工程
化合物(18)(11.9 g)をジクロロメタン(120 ml)に溶解し、0℃にて、チオカルボニルジイミダゾール(8.18 g)のジクロロメタン(120 ml)溶液を20分かけて滴下した。0℃で4時間撹拌した後、ジベンジルアミン(10.43 ml)のジクロロメタン(120 ml)溶液を滴下し、0℃で17時間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(19)(9.77 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (3H, s), 2.51 (6H, s), 2.65 (1H, dd, J = 14.1, 6.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 14.1, 5.0 Hz), 4.92 (2H, d, J = 16.5 Hz), 5.07 (2H, d, J = 16.5 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 6.6, 5.0 Hz), 7.24-7.41 (12H, m), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.4 Hz).【００９６】
第六工程
化合物(19)(4.76 g)をテトラヒドロフラン(95 ml)に溶解し、0℃にて、塩酸(18.15 ml, 5M)を加え、室温で18時間撹拌した。別のナスフラスコに水酸化ナトリウム水溶液(45.5 ml, 2M)と氷(140 g)を加え、これに反応液を1時間かけて滴下した。温度が上昇した時に、氷を追加した(140 g×2)。滴下後、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(20)(4.48 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J = 17.0, 2.4 Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.04 (4H, s), 7.26-7.40 (12H, m), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.46 (1H, brs).
第七工程
化合物(20)(1.22 g)を硫酸(12.2 ml, 99.999%)に溶解し、室温で15分撹拌した後、80℃で45分撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(222 ml, 2M)および氷(230 g)に氷冷した反応液を滴下した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して化合物(21)(580 mg, 純度63%)を得た。
第八工程
化合物(21)(2.24 g, 純度61%)をジクロロメタン(34 ml)に溶解し、氷冷下、ジ-t-ブチルジカルボネート(14.64 ml)およびジメチルアミノピリジン(192 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(22)(796 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (18H, s), 1.65 (3H, s), 6.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 5.2, 1.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.2 Hz).
第九工程
4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(71.0 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(37.4 mg)を1,4-ジオキサン(4 ml)に溶解して窒素置換し、室温下15分間撹拌した。その後、炭酸セシウム(160 mg)を加えた。この反応混合液を、窒素置換した化合物(22)(198 mg)と5-シアノピコリン酸アミド(75 mg)の1,4-ジオキサン(4 ml)溶液中に滴下し、1,4-ジオキサン(2 ml)で洗浄した。反応混合液を再び窒素置換した後、80 ℃で2時間、90 ℃で3時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却した後、水および酢酸エチルを加えて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(23)(122.6 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (18H, s), 1.69 (3H, s), 6.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 5.3, 2.2 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 10.03 (1H, s).
第十工程
化合物(23)(162 mg)にギ酸(2.25 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーと固化により精製して、化合物（Ｉ−１２)(57.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 4.56 (2H, brs), 6.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1H, m), 9.96 (1H, s).【００９７】
実施例４  化合物（I−７）の合成
【化２４】
2012147762.tif 000026
第一工程
化合物(24)（3.0 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、2-メチルアリルマグネシウムクロリド（59 mL, 0.5 M テトラヒドロフラン溶液）を-45℃で15分間かけて滴下した。滴下後、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで希釈した後に、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより化合物(25)（1.6 g）を濃緑色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (12H, s), 1.79 (3H, s), 2.73 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.92 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.68 (2H, s), 4.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.33-7.35 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.2 Hz).
第二工程
化合物(25)（1.7 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、オゾンを−78℃で1時間吹き込んだ後に、トリエチルアミン（1.9 mL）を加えた。反応溶液を室温に戻した後に、減圧濃縮することにより化合物(26)（2.7 g）を茶色アモルファスとして得た。
MS (ESI) m/z = 361 (M+H)+
第三工程
化合物(26)（2.7 g）のメタノール（15 mL）溶液に、塩酸／ジオキサン溶液（7.5 mL, 4 M ジオキサン溶液）を室温にて加えて10分間撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した後に、飽和重曹水を加えて反応液を塩基性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより化合物(27)（426 mg）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).
第四工程
化合物(27)（408 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、０℃でベンゾイルチオイソシアネート（285 mg）を加えて２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後に、０℃で硫酸（3 mL）を加え、終夜で室温まで昇温した。反応液にアンモニア水を加えて塩基性にした後に、酢酸エチルを加えて有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル： 10〜40%酢酸エチル）で精製することにより化合物(28)（29 mg）を得た。
(ESI) m/z = 402 (M+H)+.【００９８】
第五工程
化合物(28)（29 mg）のエタノール（0.3 mL）溶液に、室温でヒドラジン水和物（35 uL）を加えて、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮することにより化合物(29)（25 mg）を黄色オイルとして得た。
第六工程
化合物(29)（25 mg）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液に、Boc2O（110 mg）およびDMAP（12 mg）を加えて、50℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、得られた残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：１）で精製することにより化合物(30)（30 mg）を無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z = 498 (M+H)+
第七工程
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（11 mg）およびXantphos（20 mg）のジオキサン（1.0 mL）溶液を、窒素雰囲気下で5分間撹拌した後に、化合物(30)（29 mg）、5−シアノピコリンアミド（11 mg）および炭酸セシウム（25 mg）を加えて、90℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを加えて希釈して、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、減圧濃縮した後に、得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ODS C18; アセトニトリル／水／0.3%ギ酸：10〜100% アセトニトリル）で分取することにより、化合物(31)（6.2 mg）を茶色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z = 565 (M+H)+.
第八工程
化合物(31)（5.4 mg）にギ酸（550 uL）を加えて、室温で50分間撹拌した。反応溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液（7.2 mL）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、減圧濃縮した後に、得られた残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより化合物（Ｉ−７）（0.8 mg）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (3H, s), 2.08 (3H, d, J = 1.5 Hz), 6.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70-7.71 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.94 (1H, br s), 10.17 (1H, s).
MS (ESI) m/z = 365 (M+H)+【００９９】
実施例５  化合物（Ｉ−１９８）の合成
【化２５】
2012147762.tif 000027
第一工程  化合物３３の合成
窒素雰囲気下、化合物３２（６０．３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をトルエン（１８００ｍＬ）に溶解し、−６６℃に冷却した。これに２．６７ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１００ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を滴下し、４０分間撹拌した。N−メトキシ−N−メチルアセトアミド（７９ｇ、７６４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で４０分間撹拌した。冷却浴を取り０℃に昇温し、再度−５５℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え室温に昇温し、水（２００mＬ)を加え抽出した。有機層を水（５００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３３（３４．２ｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (3H, s), 7.64 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz)【０１００】
第二工程  化合物３４の合成
窒素雰囲気下、化合物３３（６２．１１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２４０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８．９ｇ、４０４ｍｍｏｌ）およびオルトチタン酸テトラエチル（１３．７５ｍＬ）を加え、３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷下で飽和重曹水（１１００ｍL)および酢酸エチル（５００mＬ)の混合液中に加え、セライト濾過した。酢酸エチル（４００ｍL）で４回洗浄後、濾液を飽和食塩水（１００mＬ)と水（２５０mＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３４（７４．３ｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.84 (3H, s), 7.55 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１０１】
第三工程  化合物３５の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１９．７４ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１４０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトンで−７０℃に冷却した。これに１．６２ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシアセテート（１６．８７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を滴下し、−７０℃で５０分間撹拌した。同温にてクロロチタニウムトリイソプロポキシド（３６．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。化合物３４（１４．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を滴下し、４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（９０ｍＬ）を加え室温に昇温し、セライト濾過した。ジエチルエーテル（２００ｍL）で洗浄後、濾液を水（１００mＬ)で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３５（１５．４ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.90 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.06 (1H, s), 4.97 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１０２】
第四工程  化合物３６の合成
窒素雰囲気下、化合物３５（１４．２８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に蒸留水（１４ｍＬ）を加え、氷冷撹拌した。これに２ｍｏｌ／Ｌ水素化ホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液（７９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１３０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１３０ｍＬ）を加え固体を析出させた後、濾過することにより化合物３６（１０．６４ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR  (CDCl3) δ: 1.26 (9H, s), 1.73 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.55-3.64 (2H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.55-4.57 (1H, m), 5.08 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１０３】
第五工程  化合物３７の合成
化合物３６（１０．６１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０６ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液（１４０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間撹拌した。反応混合物を重曹（２５ｇ）および水（１５０ｍＬ）中に加え、メタノールを減圧留去し、クロロホルム（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製の化合物３７（９．３８ｇ、収率１２２％）を得た。精製することなく次反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J = 6.6, 3.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１０４】
第六工程  化合物３８の合成
窒素雰囲気下、前工程で得られた化合物３７（９．３８ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（４．６０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間４０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３８（７．２６ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.78 (1H, Br), 3.40-3.49 (1H, brd), 3.54 (1H, t, J = 3.9 Hz), 3.60 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, brd), 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.82 (1H, brs), 11.81 (1H, brs)【０１０５】
第七工程  化合物３９の合成
窒素雰囲気下、化合物３８（９．４２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６０ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（７．１８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液を滴下後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３９（７．２６ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.5, 4.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 4.2, 2.1 Hz), 7.38-7.52 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１０６】
第八工程  化合物４０の合成
窒素雰囲気下、化合物３９（７．６７ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（３８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４．４３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、固体を洗浄し、濾取することにより化合物４０（４．２７ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 12.9, 4.5 Hz), 3.48 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 4.45 (2H, br), 7.31 (1H, dd J = 5.1, 1.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１０７】
第九工程  化合物４１の合成
化合物４０（４．３１ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４３ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．４１ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌後、４−ジメチルアミノピリジン（１６７ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）を加え、１時間４５分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物４１（６．００ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (18H, s), 1.65 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 13.2, 2.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.40 (3H, s), 4.18 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd J = 5.1, 1.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz)【０１０８】
第十工程  化合物４２の合成
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびブチルビス(1-アダマンチル)ホスフィン（１０４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ｍＬ）を加え脱気窒素置換し、室温で３０分間撹拌した。これに１．３ｍｏｌ／Ｌ  ＬＨＭＤＳ−テトラヒドロフラン溶液（２．３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え脱気窒素置換し、室温で１０分間撹拌した。化合物１０（５００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え脱気窒素置換し、８０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．４２ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（２．４２ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、得られた残渣をジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、濾取することにより化合物４２（２４９ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.67 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 13.5, 2.4 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 13.5, 3.9 Hz), 3.51 (3H, s), 4.26 (2H, br), 4.30 (1H, dd, J = 4.2, 2.4 Hz), 6.40 (1H, dd J = 5.4, 2.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.01 (1H, br)【０１０９】
第十一工程  化合物４３の合成
窒素雰囲気下、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（５９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、オキザリルクロリド（６０μＬ、０．６８５ｍｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ、０．０６４ｍｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、化合物４２（１０３．１ｍｇ、０．２９３ｍｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０．５８５ｍｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下した。滴下後室温まで昇温し、２．５時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４３（８９ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.5, 4.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.09 (2H, br), 4.33 (1H, dd, J = 4.2, 2.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd J = 5.4, 1.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.74 (1H, brs)【０１１０】
第十二工程  化合物Ｉ−１９８の合成
窒素雰囲気下、化合物４３（８３ｍｇ、０．１７０ｍｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．３８ｍｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（７ｍＬ）中に加え酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−１９８（８９ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 12.9, 4.2 Hz), 3.51 (3H, s), 4.08 (2H, br), 4.22 (1H, dd, J = 4.2, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, dd J = 5.4, 2.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.63 (1H, br)【０１１１】
実施例６  化合物（Ｉ−２７５）の合成
【化２６】
2012147762.tif 000028
第一工程  化合物４５の合成
窒素雰囲気下、化合物４４（１００ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１５分間撹拌した。同温にてｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．６４ｍｏｌ／Ｌ, １６８μＬ）を滴下した後、５分間撹拌した。反応液を−５０℃に昇温し、さらに４０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を用いてクエンチした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４５（４４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 5.75 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０１１２】
第二工程  化合物４６の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．０１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１０分間撹拌した後、同温にてｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．６９ｍｏｌ／Ｌ、２．５６ｍＬ）を滴下した。氷温にて３０分間撹拌した後、再び−７８℃で１５分間撹拌した。同温にてｔ−ブチルアセテート（７９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、２０分間撹拌した。同温にてクロロチタニウムトリイソプロポキシド（２．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、７５分間撹拌した。化合物４５（５００ｍｇ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフォンアミド（３０６ｍｇ）、オルトチタン酸テトラエチル（８８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液を１６５分間還流撹拌し、さらに室温で１５分撹拌した後にテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈したものを、同温にて反応液に滴下し、さらに３０分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４６（２９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.31 (9H, s), 1.33 (9H, s), 3.14 (2H, dd, J = 66.2, 16.3 Hz), 4.84 (2H, ddd, J = 79.8, 46.7, 9.8 Hz), 5.34 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 5.2, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０１１３】
第三工程  化合物４７の合成
化合物４６（９．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（９ｍＬ）を加えた。氷温にて水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、５１．６ｍＬ）を加えた。室温にて２．５時間撹拌した後、蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４７（５．６８ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.32 (9H, s), 2.30-2.47 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 6.6, 4.7 Hz), 3.43-3.54 (1H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 4.73 (2H, ddd, J = 47.1, 17.5, 9.8 Hz), 5.75 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 5.3, 1.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０１１４】
第四工程  化合物４８の合成
化合物４７（５．６８ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温にて塩酸メタノール溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を加えた。同温にて４５分間撹拌した後、減圧濃縮し、水に溶解した。ジエチルエーテルで分液洗浄した後、炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物 （４．２３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷温にてイソチオ酸ベンゾイル（２．６７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。これを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物４８（６．５９ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 2.24 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.40 (1H, dt, J = 14.5, 5.8 Hz), 3.03 (1H, dt, J = 14.5, 5.8 Hz), 3.73 (2H, q, J = 5.8 Hz), 5.38 (2H, ddd, J = 57.6, 47.3, 9.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.61-7.66 (2H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.92 (1H, s), 11.95 (1H, s).【０１１５】
第五工程  化合物４９の合成
窒素雰囲気下、化合物４８（６．５９ｇ）をジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶解し、氷温にて１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（３．９６ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。さらに室温にて１０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチングした。水層を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機相を食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出液を濾過した。濾液を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物４９（３．０９ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 2.16-2.25 (1H, m), 2.67-2.94 (4H, m), 4.74 (2H, ddd, J = 59.6, 47.0, 8.8 Hz), 7.41-7.53 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０１１６】
第六工程  化合物５０の合成
化合物４９（３．０９ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温にてヒドラジン一水和物（１．８９ｇ）を加えた。同温で４時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物を、ヘキサン／酢酸エチル溶液を用いて固化させ濾取した。得られた白色固体をヘキサン／酢酸エチル溶液で洗浄し、風乾後、真空乾燥することにより化合物５０（２．０２ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.95 (1H, ddd, J = 13.2, 11.7, 3.6 Hz), 2.54-2.74 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 4.58 (2H, ddd, J = 46.8, 11.1, 8.7 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.0 Hz).【０１１７】
第七工程  化合物５１の合成
化合物５０（２．０１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、室温にてＢｏｃ２Ｏ（３．６１ｇ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を加えた。同温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物を、ヘキサンを用いて固化させ濾取した。得られた白色固体をヘキサンで洗浄し、風乾後、真空乾燥することにより化合物５１（２．８２ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.52 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.08-2.17 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 4.66 (2H, ddd, J = 47.7, 23.4, 8.7 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 5.3, 1.8, 0.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０１１８】
第八工程  化合物５２の合成
窒素雰囲気下、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４２ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ）を、脱気した１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、室温下、２０分間撹拌した。その後、炭酸セシウム（９４ｍｇ）と１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）に溶解した化合物５１（１２１ｍｇ）、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸アミド（４４ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。さらに９０℃で７時間撹拌した後、室温で一晩静置した。クエン酸水溶液を用いてクエンチングし、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物５２（１３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.55 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.04-2.13 (1H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.75 (2H, ddd, J = 47.6, 31.6, 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.4, 0.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 1.4, 0.5 Hz), 9.75 (1H, s).【０１１９】
第九工程  化合物（Ｉ−２７５）の合成
化合物５２（１３０ｍｇ）をギ酸（８６３μＬ）に溶解し、室温下で３．５時間撹拌した。水、ジエチルエーテルを加え、分液後、水相に炭酸ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濾過した後、減圧下溶媒を留去し、クロマトグラフィーで精製した。得られた粗精製物をヘキサン-酢酸エチル溶液を用いて固化させ濾取した。得られた白色固体をヘキサン-酢酸エチル溶液で洗浄し、風乾後、真空乾燥することにより化合物（Ｉ−２７５）（６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.96 (1H, ddd, J = 12.6, 11.7, 4.2 Hz), 2.62-2.79 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.64 (2H, ddd, J = 47.5, 16.1, 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.2, 0.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 1.2, 0.6 Hz), 9.63 (1H, s).【０１２０】
実施例７  化合物（Ｉ−２８１）の合成
【化２７】
2012147762.tif 000029
【０１２１】
第一工程  化合物５３の合成
化合物１４（５．４ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、室温でＢｏｃ２Ｏ（５．２ｍＬ）を加えた。室温で１９時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５３（７．５ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.41 (9H, s), 1.69 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 13.9, 6.9 Hz), 2.94 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.50 (1H, m), 5.98 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０１２２】
第二工程  化合物５４の合成
化合物５３（７．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）を加えた。氷冷下、酸化オスミウム（VI）カリウム塩２水和物（４０５ｍｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１４．１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５４（３．１ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.41 (9H, s), 1.68 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 16.2, 2.2 Hz), 3.44 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.37 (1H, dd, J = 5.4, 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.69 (1H, s).【０１２３】
第三工程  化合物５５の合成
化合物５４（３．１ｇ）をＤＭＦ（３１ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフェニルホスフィン（９．４８ｇ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（６．８９ｇ）を加え、８０℃にて１．５時間撹拌した。氷冷した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５５（１．８１ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.42 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 14.4, 7.9 Hz), 3.06 (1H, brs), 3.94 (1H, m), 6.13 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.54 (1H, brs), 8.34 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０１２４】
第四工程  化合物５６の合成
化合物５５（１．８１ｇ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＦＡ（３．７ｍＬ）を加えた。室温にて５時間撹拌した後、氷冷下、飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５６（１．１８ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.47 (3H, s), 2.42 (1H, dddd, J = 14.3, 8.6, 1.7, 0.8 Hz), 2.54 (1H, ddt, J = 14.3, 7.7, 2.0 Hz), 4.02 (1H, dddd, J = 25.2, 8.6, 7.7, 2.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 5.2, 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０１２５】
第五工程  化合物５７の合成
化合物５６（１．１８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、チオカルボニルジイミダゾール（１．１４ｇ）を加えて室温にて３時間撹拌した。ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（２．０３ｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物５７（１．６９ｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.78 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 14.5, 8.0 Hz), 3.57 (1H, ddt, J = 14.5, 8.0, 1.9 Hz), 3.71 (1H, td, J = 8.0, 2.7 Hz), 3.79 (6H, s), 3.79 (6H, s), 4.93 (4H, brs), 6.44-6.51 (4H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 7.43 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J = 5.3, 0.5 Hz).【０１２６】
第六工程  化合物５８の合成
ヨウ素（１３４ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、化合物５７（２８０ｍｇ）とパラトルエンスルホン酸１水和物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加え、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗い込んだ。０℃で２時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム（９２ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（１８５ｍｇ）の水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５８（４７．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.39 (1H, dd, J = 12.5, 11.8 Hz), 1.55 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 12.5, 5.4 Hz), 3.30 (1H, ddt, J = 11.8, 7.7, 5.4 Hz), 3.75 (6H, s), 3.80 (6H, s), 4.62 (2H, d, J = 16.3 Hz), 4.71 (2H, d, J = 16.3 Hz), 6.43 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (2H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０１２７】
第七工程  化合物５９の合成
化合物５８（５４．９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、室温にて水素化トリブチルスズ（１１４μＬ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．７ｍｇ）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物５９（１５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.40 (1H, m), 1.54 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J = 12.9, 4.5 Hz), 3.25 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.81 (6H, s), 4.58 (2H, d, J = 16.5 Hz), 4.75 (2H, d, J = 16.5 Hz), 5.58 (1H, td, J = 56.3, 5.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.49 (2H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.2, 1.8 Hz), 7.39 (1H, brs), 8.32 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０１２８】
第八工程  化合物６０の合成
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解して窒素置換し、室温で２０分間撹拌した後、炭酸セシウム（２６．４ｍｇ）を加えた。この反応混合液を、窒素置換した化合物５９（１７．２ｍｇ）と５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸アミド（５．６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液中に滴下し、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）で洗い込んだ。反応混合物を再び窒素置換した後、８０℃で３時間、９０℃で４．５時間撹拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物６０（６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ: 1.36 (1H, m), 1.60 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.30 (1H, m), 3.70 (6H, s), 3.78 (6H, s), 4.53 (2H, d, J = 16.5 Hz), 4.86 (2H, d, J = 16.5 Hz), 5.60 (1H, td, J = 56.3, 5.3 Hz), 6.18 (2H, d, J = 51.0 Hz), 6.43-6.51 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.5, 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.3 Hz) 9.28 (1H, s).【０１２９】
第九工程  化合物（Ｉ−２８１）の合成
化合物６０（６．７ｍｇ）をＴＦＡ（６５７μＬ）に溶解し、アニソール（９．３μＬ）を加えて８０℃で１３．５時間撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで洗浄して固化させ、濾取した。風乾後、真空乾燥することにより化合物（Ｉ−２８１）（１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR （CDCl3） δ: 1.57 (1H, dd, J = 13.0, 13.0 Hz), 1.67 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.0, 4.6 Hz), 3.49 (1H, m), 3.85 (2H, s), 5.75 (1H, td, J = 55.7, 4.9 Hz), 6.16 (2H, d, J = 50.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.5, 2.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.68 (1H, s).【０１３０】
参考例１  化合物６４の合成
【化２８】
2012147762.tif 000030
【０１３１】
第一工程
5-ブロモピコリン酸メチルエステル(61)(2.5 g)をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、室温にてプロパルギルアルコール(828 μl)、トリエチルアミン(4.81 ml)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (406 mg)を加え、70度にて3時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(62)(1.32 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, s).
第二工程
化合物(62)(1.30 g)をジクロロメタン(40 ml)に溶解し、0度にてビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド(1.88 ml)を加え、40分間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水、クロロホルムを加えてろ過した。食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(63)(202 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (3H, s), 5.22 (2H, d, J = 47.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz).
第三工程
化合物(63)(238 mg)をテトラヒドロフラン(2.4 ml)とメタノール(2.4 ml)に溶解し、室温にて2.0 M 水酸化ナトリウム水溶液(922 μl)を加え、25分間撹拌した。反応液にエーテルを加え、水で抽出した。0度にて2.0 M 塩酸水溶液を加え、析出した固体を集めて化合物(64)(197 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.42 (2H, d, J = 46.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.43 (1H, brs).【０１３２】
参考例２  化合物（ＩＩ−１）の合成
【化２９】
2012147762.tif 000031
第一工程
4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.045 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(551 mg)を1,4-ジオキサン(20 ml)に溶解して窒素置換し、室温下20分間撹拌した。その後、炭酸セシウム(5.88 g)を加えた。この反応混合液を、窒素置換した化合物(65)(3.0 g)とt-ブチルカルバメート(776 mg)の1,4-ジオキサン(20 ml)溶液中に滴下した。このとき、フラスコの洗浄に1,4-ジオキサン(20 ml)を用いた。反応混合物を再び窒素置換した後、80 ℃で1時間、90 ℃で5.5時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却した後、水と酢酸エチルを加えてセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(66)(1.78 g, t-ブチルカルバメートとの混合物)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, s), 1.50 (18H, s), 1.51 (9H, s), 2.32 (1H, brd, J = 14.0 Hz), 2.95 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.22 (1H, brs), 5.30 (1H, brs), 6.78 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz).
第二工程
化合物(66)(1.25 g, t-ブチルカルバメートとの混合物) をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、4M塩酸―1,4-ジオキサン(5 ml)を加え、室温で6時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルとヘキサンを用いて固化させることにより化合物(67)(567 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (18H, s), 1.62 (3H, s), 2.80 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.09 (1H, brd, J = 13.6 Hz), 5.09 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.5, 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz).
第三工程
化合物(67)(335 mg)を4M塩酸―酢酸エチル(9.64 ml)に溶解し、室温で28時間撹拌した。その後、析出した固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、化合物(ＩＩ−１)(191 mg)を得た。【０１３３】
上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、ＲＴは保持時間（分）を表す。【０１３４】
【表１−１】
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【０１３５】
【表１−２】
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【０１３６】
【表１−３】
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【０１３７】
【表１−４】
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【０１３８】
【表１−５】
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【０１３９】
【表１−６】
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【０１４０】
【表１−７】
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【０１４１】
【表１−８】
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【０１４２】
【表１−９】
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【０１４３】
【表１−１０】
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【０１４４】
【表１−１１】
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【０１４５】
【表１−１２】
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【０１４６】
【表１−１３】
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【０１４７】
【表１−１４】
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【０１４８】
【表１−１５】
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【０１４９】
【表１−１６】
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【０１５０】
【表１−１７】
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【０１５１】
【表１−１８】
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【０１５２】
【表１−１９】
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【０１５３】
【表１−２０】
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【０１５４】
【表１−２１】
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【０１５５】
【表１−２２】
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【０１５６】
【表１−２３】
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【０１５７】
【表１−２４】
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【０１５８】
【表１−２５】
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【０１５９】
【表１−２６】
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【０１６０】
【表１−２７】
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【０１６１】
【表１−２８】
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【０１６２】
【表１−２９】
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【０１６３】
【表１−３０】
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【０１６４】
【表１−３１】
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【０１６５】
【表１−３２】
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【０１６６】
【表１−３３】
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【０１６７】
【表１−３４】
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【０１６８】
【表１−３５】
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【０１６９】
【表１−３６】
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【０１７０】
【表１−３７】
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【０１７１】
【表１−３８】
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【０１７２】
【表１−３９】
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【０１７３】
【表１−４０】
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【０１７４】
【表１−４１】
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【０１７５】
【表１−４２】
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【０１７６】
【化３０】
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【０１７７】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。【０１７８】
（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの本発明化合物(ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド溶液溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D  systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3.5時間反応させた。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート  TBPCOOH  mono  SMP（CIS  bio  international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50mmol/L酢酸ナトリウムpH5.0、0.008%  Triton  X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150mmol/L  K2HPO4-KH2PO4  pH7.0、0.008%  Triton  X-100、0.8mol/L  KF)に溶解した8.0μg/ml  のストレプトアビジン-XL665(CIS  bio  international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて45分間静置した。その後、蛍光強度（励起波長320nm、測定波長620nmおよび665nm）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin  Elmer  life  sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000xカウント665/カウント620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。
化合物Ｉ−２：IC50値 ０．０３３ μmol/L
化合物Ｉ−８：IC50値 ０．０７８ μmol/L
化合物Ｉ−１１：IC50値 ０．０４８ μmol/L
化合物Ｉ−３０：IC50値 ０．０４８ μmol/L
化合物Ｉ−１、３〜７、９、１０、１２〜２９、３１〜５７、５９〜７７、１９６〜２２６、２２８〜２４４、２４６、２４８〜２５２、２５４〜２６１、２６５〜２７０、２７２、２７３、２７５〜２９１、２９３、２９４もIC50値が１μmol/L以下であった。【０１７９】
（試験例２：細胞におけるβアミロイド(Ａβ)産生抑制作用の測定）
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105セル/mLに調整し、1ウェルあたり150μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養する。その後、本発明化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2μl/50μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加する。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200μlとなる。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定する。
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloidβ1-40ペプチド；CIS bio international社）を10μlと、培養上清10μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置する。その後、蛍光強度（励起波長  337nm、測定波長  620nmおよび665nm）を蛍光マイクロプレートリーダー（Artemis K-101；古野電気社）を用いて測定する。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000xカウント665/カウント620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出する。【０１８０】
（試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｌ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の４倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０mmol/L ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。【０１８１】
（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
化合物Ｉ−１：（−）【０１８２】
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、ヒドロキシトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、４‘−ヒドロキシメフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール代謝物（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
化合物Ｉ−５：５種＞２０μＭ【０１８３】
（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ）
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加し、ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド  ＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセン  ＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０１８４】
（試験例７−１：溶解性試験）
本発明化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２  ｐｏｉｎｔｓ）を媒体（ＪＰ−Ｉ、ＪＰ−ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３〜４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
化合物Ｉ−４７：Ｈｉｇｈ（ＪＰ−Ｉ、ＪＰ−ＩＩ）
（試験例７−２：溶解性試験）
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。【０１８５】
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ  タンパク質／ｍＬを含む０．２  ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０  ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
化合物Ｉ−２４：９８％【０１８６】
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長のリスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ，Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持した後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。【０１８７】
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器に溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとする）、溶出試験第2液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／溶出試験第2液（ＴＣＡ１．０８ｇに溶出試験第2液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０１８８】
（試験例１１：ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスまたはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
化合物Ｉ−１０：９６．７％【０１８９】
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。【０１９０】
（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。【０１９１】
（試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験）
ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェルの片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出した後、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥＲ値を比較し、本発明化合物がＰ−ｇｐ基質であるか否かを判断する。【０１９２】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１９３】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１９４】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１９５】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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