(57)【要約】【課題】膵臓癌などの固形癌に対する新規な治療剤を提供する。【解決手段】【化１】2012157744.tif 000028  上記一般式［１］において、Ｒ２が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルカルボニル、ヒドロキシアリールなど、Ａがアルキレン、Ｘが硫黄原子である１−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、癌細胞に対して選択性の高い殺細胞性を示すことから、膵臓癌などの固形癌の治療剤として有用である。【選択図】  なし
2012157744.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］
【化１】
2012157744.tif 000026
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルオキシまたはヒドロキシアリール基を；Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を；Ａは、アルキレン基を；Ｘは、硫黄原子または酸素原子を、それぞれ示す。但し、Ｒ２がヒドロキシル基、Ｒ３がアリール基であってＸが酸素原子である場合を除く。」
で表される１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【請求項２】
Ｒ２が、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル基である請求項１記載の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、保護されていてもよいヒドロキシまたはヒドロキシアルキルオキシ基である請求項１記載の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が、保護されていてもよいヒドロキシアリール基である請求項１記載の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールで置換されたアルキル基である請求項１〜４のいずれかの項記載の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【請求項６】
Ｘが硫黄原子である請求項１〜５のいずれかの項記載の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【請求項７】
下記一般式［１’］
【化２】
2012157744.tif 000027
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルオキシまたはヒドロキシアリール基を；Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を；Ａは、アルキレン基を；Ｘは、硫黄原子または酸素原子を、それぞれ示す。」
で表される１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗がん剤。
【請求項８】
Ｒ２が、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル基である請求項７記載の抗がん剤。
【請求項９】
Ｒ２が、保護ほごされていてもよいヒドロキシまたはヒドロキシアルキルオキシ基である請求項７記載の抗がん剤。
【請求項１０】
Ｒ２が、保護ほごされていてもよいヒドロキシアリール基である請求項７記載の抗がん剤。
【請求項１１】
Ｒ３が、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリールで置換されたアルキル基である請求項７〜１０のいずれかの項記載の抗がん剤。
【請求項１２】
Ｘが硫黄原子である請求項７〜１１のいずれかの項記載の抗がん剤。
【請求項１３】
対象とするがんが、固形癌である請求項７〜１２のいずれかの項記載の抗がん剤。
【請求項１４】
固形癌が、膵臓癌または大腸癌である請求項１３記載の抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膵癌などの固形癌を治療する薬物を調製するための化合物および薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
より詳細には、１−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体およびそれらを有効成分とする抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形癌は、白血病などの血液の癌を除く癌をさし、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、膵癌などを含む。
固形癌の治療は、手術によりまず癌を切除し、切除しきれない癌に対して抗癌剤による治療をすることが一般的である。
ところで、日本では、膵癌による死亡者は、２３０００人以上にのぼり、５年生存率はわずかに６．７％で、全癌種５年生存率の平均５４．３％を大きく下回り、最も難治度が高い。
更に、膵癌は発見が極めて困難で有り、診断時には既に手遅れとなっている場合も多く、手術可能な症例も全体の約２割から３割に止まっている。従って、膵癌の治療は化学療法が重要な位置を占める。【０００３】
一方、アルドース還元酵素阻害作用を有する１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体が知られている（特許文献１）。
特許文献１においては、１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体のカルボン酸体が、ポリオール代謝が亢進またはアルドース還元酵素が過剰発現している癌の治療薬となりうる旨の記載があり、１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体のカルボン酸体が、マウス白血病アドリアマイシン感受性株Ｐ３８８／Ｓの増殖に対し、阻害作用を示すことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０７８４２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、膵癌（膵臓癌）に対する化学療法の中心は、ゲムシタビンである。
本薬剤が用いられ始める前までの非切除膵癌患者の生存期間が３．５ヶ月程度に過ぎなかったのに対し、ゲムシタビン登場後は、生存期間が７．８ヶ月にまで延長した。
さらに、ゲムシタビンとオキサプラチンあるいはエルロチニブとの併用治療が行われて、生存率の向上が図られている。
膵癌治療のガイドラインでは、局所進行で手術不可能な症例に対してゲムシタビン単独治療が推奨されているが、一方で次世代の膵癌治療薬の開発は、１０年間ほとんど進展しておらず、単独療法でゲムシタビンを超える薬剤は登場していないのが現状である。  
本発明の目的は、膵癌など固形癌に治療効果を有する化合物を提供することおよび膵臓癌など固形癌を治療する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果意外にも、後述する一般式［１］で表される１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体が、膵臓癌細胞などの癌細胞に対して選択性の高い殺細胞性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、下記の一般式［１］および［１’］で表される１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体およびこれらの生理学的に許容される塩からなる群より選ばれる１種または２種以上を有効成分とする膵臓癌などの固形癌の治療剤を提供するものである。【０００７】
さらに、本発明は、極端に血流の少ない環境下で増殖する膵臓癌のように、栄養飢餓状態において耐性を獲得し生存しているがんに対する新たながん組織特異的治療のアプローチである「栄養飢餓耐性の解除」に用いることができる薬物を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。【０００８】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびイソプロピレン基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキレン基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを；アルアルキルとは、ベンジル、フェネチル、α−メチルフェネチル、ジフェニルメチル、トリチルなどアリール−低級アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−８シクロアルキルオキシ基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基などを；アルアルキルオキシとは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、α−メチルフェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシなどアリール−低級アルキルオキシ基を；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ２−６アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；【０００９】
ヒドロキシアルキルオキシカルボニル基とは、次式［６］
【化１】
2012157744.tif 000003
【００１０】
「式中、Ａａは、アルキレン基を示す。」で表される基を；【００１１】
ヒドロキシアルキルオキシアルキルカルボニル基とは、次式［７］
【化２】
2012157744.tif 000004
【００１２】
「式中、ＡａおよびＡｂは同一または異なってアルキレン基をそれぞれ示す。」で表される基を；【００１３】
ヒドロキシアルキルオキシ基とは、ヒドロキシル基が置換したアルコキシ基を；ヒドロキシアリール基とは、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、ヒドロキシイソプロピルオキシ、ヒドロキシブチルオキシ、ヒドロキシペンチルオキシ、ヒドロキシヘキシルオキシ、ヒドロキシヘプチルオキシおよびヒドロキシオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のヒドロキシル基が置換したＣ１−１２アルキルオキシ基を；ヒドロキシアリール基とは、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシインダニルおよびヒドロキシインデニル基などの１または数個のヒドロキシルが置換したアリールを、それぞれ意味する。【００１４】
複素環式基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を意味する。【００１５】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。【００１６】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。【００１７】
本発明は、一般式［１］
【化３】
2012157744.tif 000005
【００１８】
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルオキシまたはヒドロキシアリール基を；Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を；Ａは、アルキレン基を；Ｘは、硫黄原子または酸素原子を、それぞれ示す。
但し、Ｒ２がヒドロキシル基、Ｒ３がアリール基であってＸが酸素原子である場合を除く。」
で表される新規な１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩である。【００１９】
本発明は、一般式［１’］
【化４】
2012157744.tif 000006
【００２０】
「式中、Ｒ１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１〜３個の原子または置換基を；Ｒ２は、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルオキシまたはヒドロキシアリール基を；Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を；Ａは、アルキレン基を；Ｘは、硫黄原子または酸素原子を、それぞれ示す。」
で表される１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩を有効成分とする抗がん剤である。【００２１】
一般式［１］および［１’］の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の塩としては、通常知られているヒドロキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。【００２２】
一般式［１］および［１’］の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。【００２３】
本発明において好ましい化合物は、例えば、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
【化５】
2012157744.tif 000007
【００２４】
「式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ１ｂはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基を；Ｒ２は、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルオキシまたはヒドロキシアリール基を；Ｒ３ａは、ハロゲン原子もしくはハロゲノ置換低級アルキル基で置換されていてもよいアルアルキル基を示す。」
で表される１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体またはその塩である。【００２５】
一般式［１］および［１’］の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
・製造法【００２６】
【化６】
2012157744.tif 000008
【００２７】
「式中、Ｒ２ａは、保護されていてもよいヒドロキシル、ヒドロキシアルキルオキシまたはヒドロキシアリール基を；Ｒ２ｂは、保護されていてもよいヒドロキシアルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシアルキルオキシアルキルオキシカルボニル基を；Ｒ４は、カルボキシル保護基を；Ｙはハロゲン原子を；Ｂは、アルキレン基またはアルキレンオキシアルキレン基を、それぞれ示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは、上記と同様の意味を有する、【００２８】
一般式［２］の化合物に、塩基の存在下、一般式［５ａ］または一般式［５ｂ］の化合物を反応させることにより、それぞれ、一般式［１ａ］、一般式［３ａ］の化合物を製造することができる。
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類が挙げられる。
この反応用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２０倍モルであればよい。
この反応は、この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃で、１０分〜２０時間実施  すればよい。
一般式［２］の化合物は、自体公知の方法の方法で製造することができるが、例えば、ＷＯ２００９／０７８４２３に記載の方法などを挙げることができる。【００２９】
一般式［３ａ］の化合物をカルボキシル保護基の脱保護反応に付すことにより、一般式［３ｂ］の化合物を製造することができる。
カルボキシル保護基の脱保護反応は、通常公知の反応を用いればよいが、例えば、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化やエステルの加水分解を実施すればよい。【００３０】
一般式［３ｂ］の化合物に、縮合剤、塩基、触媒などの存在下、一般式［４］の化合物を反応させることにより、一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
この反応で使用される縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。【００３１】
この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜１０倍モルであればよい。【００３２】
この反応で必要に応じて使用される触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して、０．１〜１倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜２００℃、好ましくは、−３０〜１００℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。【００３３】
一般式［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５ａ］、［５ｂ］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００３４】
このようにして得られた一般式［１ａ］および一般式［１ｂ］の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。【００３５】
本発明化合物は、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、消泡剤、無痛化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、注射剤、坐剤などの医薬品製剤とすることができる。【００３６】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、１日０．１〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。【００３７】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
試験例１
＜膵臓癌細胞および大腸癌に対する抗癌活性＞
１）使用細胞および培養条件
本試験で使用したヒト膵臓癌細胞株であるＰＡＮＣ−１およびＭＩＡ  ＰａＣａ−２および大腸癌ＳＷ４８０は、（独）医薬基盤研究所、ＪＣＲＢ細胞バンクより入手した。
培養細胞は、10% Fetal calf serum (MP Biomedicals)、1×MEM non-essential amino acid混液（Sigma）、Antibiotic antimycotic溶液（Sigma）、Glucose（4.5 g/L）およびSodium Pyruvate（110 mg/ml）を含むダルベッコ変法イーグル（DMEM）培地中で培養した。
培養条件は，３７℃，５％  ＣＯ２とした。
また、培地は３日ごとに交換し，コンフルエンスになる前に細胞を継代した。
２）抗癌活性の測定
細胞懸濁液（2×104 cells/mL）を９６穴プレートに１００μＬずつ分注した。
２４時間培養後、被験薬物単独または陽性コントロールの抗がん剤単独を含む培地１００μＬを加え、さらに４８または７２時間培養した。
各被験薬物または抗がん剤の溶媒はＤＭＳＯを用い、その最終濃度はすべて０．１  ％以下とした。
被験薬物処理後の生細胞数はＭＴＴ（同人化学）を用いて測定した。
被験薬物処理後、２ｍｇ／ｍＬに調整したＭＴＴ試薬のリン酸緩衝液（ＰＢＳ：ｐＨ  ７．４）を１ｗｅｌｌ当たり１０μＬ加え４時間培養し、ＭＴＴ−ｆｏｒｍａｚａｎを生成させた。
上清を吸引除去した後ＤＭＳＯを２００μＬ加えてｆｏｒｍａｚａｎを溶解し、ブランクとしてはＤＭＳＯのみで、ＭＴＴ−ｆｏｒｍａｚａｎの５４０ｎｍにおける吸光度をFLUOstarOPTIMA (BMG LRBTECH) にて測定した。
結果を表１および２示す。
※表１中のＡＲ３およびＡＲ４５は、ＷＯ２００９／０７８４２３に記載された化合物である。【００３８】
【表１】
2012157744.tif 000009
【００３９】
【表２】
2012157744.tif 000010
【００４０】
【表３】
2012157744.tif 000011
【００４１】
試験例２
＜アルドースレダクターゼの阻害活性＞
リン酸緩衝液２００ｍＭ（ｐＨ６．２）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型  （ＮＡＤＰＨ）１．５ｍＭ、牛血清アルブミン１ｍｇ／ｍＬ、被験化合物２００μｇ／ｍＬおよび基質としてＤＬ−グリセルアルデヒド１００ｍＭを含む反応溶液を調製した後、アルドースレダクダーゼ5.1×10-1unit/mLを加え反応を開始し、反応によって減少するＮＡＤＰＨ量を、分光光度計を用いて、吸収波長３４０ｎｍにて測定した。
＜結果＞
ＡＲ５９、ＡＲ６１〜ＡＲ６５は、４００μＭ添加でもアルドースレダクターゼに対して阻害活性を示さなかった。一方、ＷＯ２００９／０７８４２３に記載されたＡＲ３の５０％阻害活性は、３７．１μＭである。
従って、本発明化合物の抗がん活性は、アルドース還元酵素阻害作用によるものではない。【００４２】
試験例３
＜膵臓癌（ＰＡＮＣ−１細胞）と正常細胞（ＨＥＬ）に対する障害性の比較＞
ヒト膵臓癌細胞とヒト胎児肺繊維芽細胞ＨＥＬに対する５０％細胞増殖抑制濃度と比較し評価した。
その結果、ＡＲ−５９、ＡＲ−６１は、正常細胞と比して１／３以下の濃度でヒト膵臓癌細胞ＰＡＮＣ−１に対して細胞毒性を示した【００４３】
試験例４
＜栄養飢餓状態における抗がん作用＞
ヒト膵臓癌細胞ＰＡＮＣ−１を９６ｗｅｌｌプレートに１ウェルあたり1.0×104/0.1ml-wellで細胞を播種し、栄養欠乏培地ＮＤＭにて培養し，抗癌活性を評価した。
その結果、５−ＦＵやジェムザールは、栄養飢餓状態ではＩＣ５０が、＞２００μＭであったのに対し、ＡＲ５９で５．１±０．７μＭ、ＡＲ６１で３．１±０．６μＭであった。
本発明化合物は、栄養飢餓状態においてもヒト膵臓癌細胞ＰＡＮＣ−１に強力な細胞毒性を示す。
【発明の効果】
【００４４】
上記の一般式［１］および［１’］の１−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、アルドース還元酵素阻害活性をもたず、それ自体で、固形癌、とりわけ膵臓癌細胞および大腸癌細胞に対し、殺細胞作用を発揮する。
また、本発明化合物は、癌細胞と正常細胞に対する選択毒性に優れ、さらに、本発明化合物により、低酸素状態、低グルコース環境下で増殖する癌細胞の栄養飢餓状態耐性を解除することができる。
次に実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００４５】
(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)-acetic acid 2-hydroxy-ethyl ester [AR59]
【化７】
2012157744.tif 000012
【００４６】
(2-Benzyl-5,7-difluoro-１-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl) acetic acid [AR3]
の塩化メチレン溶液にエチレングリコール（２．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０ｍｍｏｌ），  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン  （０．２  ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２．０  ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間撹拌した。
その後、塩化メチレンで希釈し１０％塩酸を加えた。
塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去したらシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン)にて精製し、(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)-acetic acid 2-hydroxy-ethyl esterを得た。【００４７】
収率：６１％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ7.26-7.36 (5H, m), 6.77 (1H, dd, J = 1.78 Hz, 9.20 Hz), 6.67 (1H, t, J = 9.54 Hz), 5.72 (2H, s), 5.43 (2H, s), 4.34 (2H, t, J = 4.67 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.67 Hz) , 3.75 (2H, t, J = 7.00 Hz) , 3.10 (2H, t, J = 7.00 Hz)
【実施例２】
【００４８】
実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
・[1-Thioxo-2-(4-trifluoromethyl-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]-acetic acid 2-hydroxy-ethyl ester  [AR61]
【化８】
2012157744.tif 000013
【００４９】
収率：５５％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ7.61 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 5.79 (2H, s), 5.50 (2H, s) , 4.31 (2H, t, J = 4.7 Hz) , 3.81 (2H, t, J = 4.7 Hz) , 3.77 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3.02 (2H, t, J = 7.1 Hz); 【００５０】
・[6-Fluoro-2-(4-fluoro-benzyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]-acetic acid 2-hydroxy-ethyl ester [AR62]
【化９】
2012157744.tif 000014
【００５１】
収率：７２％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ7.33-7.38 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.77 (2H, s), 5.40 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 3.83 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 3.75 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 2.93 (2H, t, J = 7.1 Hz) 【００５２】
・[5,7-Difluoro-2-(4-fluoro-benzyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]-acetic acid 2-hydroxy-ethyl ester [AR63]
【化１０】
2012157744.tif 000015
【００５３】
収率：６３％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ7.35 (2H, dt, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz ), 7.00-7.06 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 9.1 Hz), 6.65 (1H, dt, J = 1.9 Hz, 10.3 Hz), 5.70 (2H, s), 5.38 (2H, s), 4.32-4.35 (2H, m) , 3.84-3.85 (2H, m) , 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3.10 (2H, t, J = 7.1 Hz)【００５４】
・[5,7-Difluoro-2-(4-fluoro-benzyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]-acetic acid 2-hydroxy-ethyl ester [AR64]
【化１１】
2012157744.tif 000016
【００５５】
収率：６１％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ7.27-7.30 (2H, m ), 7.00-7.05 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 9.3 Hz), 6.63 (1H, dt, J = 1.9 Hz, 9.9 Hz), 5.21 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.35-4.38 (2H, m) , 3.82-3.83 (2H, m) , 3.61 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3.14 (2H, t, J = 7.1 Hz)
【実施例３】
【００５６】
(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)-acetic acid 2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl ester  [AR65]
【化１２】
2012157744.tif 000017
【００５７】
(2-Benzyl-5,7-difluoro-１-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl) acetic acid [AR3]
の塩化メチレン溶液にジエチレングリコール（２．０  ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０  ｍｍｏｌ），  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン  （０．２  ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２．０  ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間撹拌した。
その後、塩化メチレンで希釈し10%塩酸を加えた。
塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去したらシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：塩化メチレン)にて精製し、
(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)-acetic acid 2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl ester を得た。【００５８】
収率：６４％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ7.26-7.35 (5H, m ), 6.77 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 9.3 Hz), 6.66 (1H, dt, J = 1.9 Hz, 9.9 Hz), 5.78 (2H, s), 5.41 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.67 Hz) , 3.71-3.75 (6H, m) , 3.57-3.60 (2H, m) , 3.08 (2H, t, J = 7.1 Hz) 【００５９】
・(2-Benzyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)-acetic acid 2-hydroxy-ethyl ester   [AR69]
【化１３】
2012157744.tif 000018
【００６０】
収率：７０％
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.28 (7H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.80 (2H, s), 5.46 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.83-3.74 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.0 Hz)
【実施例４】
【００６１】
2-Benzyl-9-(4-hydroxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione  [AR66]
【化１４】
2012157744.tif 000019
【００６２】
（１）2-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione （３５．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ） のジメチルホルムアミド（１．４  ｍＬ）  溶液に水素化ナトリウム （１．５ｅｑ，７．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、4-Methoxybenzylchloride  （１．５ｅｑ，０．０３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、2-Benzyl-9-(4-methoxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thioneを得た。【００６３】
収率：７３％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.52-7.56 (2H, m), 7.40-7.30 (6H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.50 (2H, s), 5.22 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 4.1 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.1 Hz)【００６４】
（２）2-Benzyl-9-(4-methoxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ） の塩化メチレン（０．２ｍＬ）溶液に三臭化ほう素（３ｅｑ，０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩攪拌した。
その後、０℃で１０％塩酸を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝６：１）にて精製し、2-Benzyl-9-(4-hydroxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thioneを得た。【００６５】
収率：５０％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.37-7.30 (8H, m), 7.15-7.04 (3H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.40 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.4 Hz)
【実施例５】
【００６６】
2-Benzyl-9-(3-hydroxy-propyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione  [AR68]
【化１５】
2012157744.tif 000020
【００６７】
（１）2-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione（２１．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２．０ｅｑ，４．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ  を０℃で加えそのまま１時間撹拌後、tetrabutyl ammonium iodide （０．２ｅｑ，５．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、2-(3-Bromo-propoxy)-tetrahydro- pyran（１．５ｅｑ，２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え室温にて一晩撹拌した。
その後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝１０  ：１）にて精製し2-Benzyl-9-[3- (tetrahydro- pyran-2-yloxy)propyl]-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione（ＴＨＰ保護体：１６．８ｍｇ）を得た。【００６８】
（２）THP保護体（１６．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ） のエタノール（０．１ｍＬ）溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１ｅｑ，１．０ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を加え５０℃にて３２時間攪拌した。
その後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝３：１）にて精製し2-Benzyl-9-(3-hydroxy-propyl)-2,3,4,9- tetrahydro-β-carbolin-1-thioneを得た 。【００６９】
収率：７８％
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.30 (6H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.52 (2H, s), 5.23 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.96, (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.17 (2H, quint, J = 6.3 Hz)
【実施例６】
【００７０】
実施例５と同様にして以下の化合物を得た。
・2-Benzyl-9-(3-hydroxy-ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione  [AR67]
【化１６】
2012157744.tif 000021
【００７１】
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.28 (6H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.49 (2H, s), 5.21 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 4.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.1 Hz)【００７２】
・2-Benzyl-9-(3-hydroxy-pentyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione  [AR70]
【化１７】
2012157744.tif 000022
【００７３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.26 (7H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.51 (2H, s), 4.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-1.91 (2H, quint, J = 7.1 Hz), 1.66 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 1.46 (2H, quint, J = 7.7 Hz)【００７４】
・2-Benzyl-9-[2-(2-hydroxy-ethoxy)ethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione  [AR71]
【化１８】
2012157744.tif 000023
【００７５】
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ7.52-7.56 (2H, m), 7.40-7.30 (6H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.50 (2H, s), 5.22 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 4.1 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.1 Hz)【００７６】
・2-Benzyl-9-(2-hydroxy- ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-one  [AR72]
【化１９】
2012157744.tif 000024
【００７７】
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.27 (7H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, s), 4.77 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.05 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.0 Hz)
【実施例７】
【００７８】
（１）実施例４（１）と同様にして以下の化合物を得た。
・2-Benzyl-9-(3-methoxymethoxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
収率７８％
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.28 (6H, m), 7.14 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.37 (2H, s), 5.49 (2H, s), 5.10 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7,0 Hz)【００７９】
・2-Benzyl-6-iodo-9-(4-methoxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
収率５２％
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz), 7.34-7.29 (5H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.27 (2H, s), 5.47 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7,1 Hz)【００８０】
・2-Benzyl-6-methoxy-9-(4-methoxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
収率４７％
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.34-7.29 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-6.91 (3H, m), 6.79-6.77 (3H, m), 6.27 (2H, s), 5.49 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz)【００８１】
・2-Benzyl-9-(3-methoxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.27 (7H, m), 7.19-7.11 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.70 (2H, m), 6.37 (2H, s), 5.49 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz),3.72 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz)【００８２】
（２）実施例４（１）と同様にして以下の化合物を得た。
・2-Benzyl-9-(3-hydroxy-benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione[AR73]
【化２０】
2012157744.tif 000025
【００８３】
収率５２％
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.26 (7H, m), 7.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, s), 6.34 (2H, s), 5.48 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7,1 Hz)
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明の１−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、膵臓癌細胞などのがん細胞に対して選択性の高い殺細胞性を示す。
従って、１−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体は、膵臓癌などの固形癌を治療するための薬剤として有用である。
【国際調査報告】
2012157744.tif 000029
2012157744.tif 000030
2012157744.tif 000031
2012157744.tif 000032