(57)【要約】  本発明は、Toll-like receptor 4 由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する患者を選択する方法であって、患者由来の血液検体中の sCD14-ST を測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として前記患者を選定する工程を含む方法を提供する。  本発明により、特定の患者に投与される Toll-like receptor 4 由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を提供でき、それを投与する患者、投与タイミングまたは投与量を適切に選択することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する患者を選択する方法であって、患者由来の血液検体中の sCD14-ST を測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として前記患者を選定する工程を含む方法。
【請求項２】
Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の投与タイミングを決定する方法であって、患者由来の血液検体中の sCD14-ST を測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として前記患者を選定する工程を含む方法。
【請求項３】
Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の投与量を設定する方法であって、患者由来の血液検体中の sCD14-STを測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合該敗血症治療薬の投与対象として前記患者を選定する工程、検体中の sCD14-ST濃度に基づき、前記敗血症治療薬の投与量を設定する工程を含む方法。
【請求項４】
Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、Resatorvid、E5564 および F1024S-D2(3)からなる群より選ばれる少なくとも1つである請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
敗血症が疑われる被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値をカットオフ値と比較し、かつ検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合に前記被験者に投与される、Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬。
【請求項６】
敗血症が疑われる被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値をカットオフ値と比較し、かつ検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合に、検体中の sCD14-ST 濃度に応じて投与量を設定される、Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬。
【請求項７】
前記 Toll-like receptor 4 由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、Resatorvid、E5564およびF1024S-D2(3)からなる群より選ばれる少なくとも1つである請求項５または６に記載の Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の患者に投与されるToll様受容体４（以下、Toll-like receptor 4 という）由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬、およびそれを投与する患者を選択する方法、該敗血症治療薬の投与タイミングの決定方法及び該敗血症治療薬の投与量を設定する方法に関する。また、選択された患者を対象とする敗血症治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症は、感染素因があり全身性炎症性症候群（ＳＩＲＳ）の病態を呈する疾患と定義される（非特許文献１）。初期症状として悪寒、発汗、発熱や血圧低下が認められるが、各種の炎症性メディエーターおよび血液凝固系因子の亢進が全身性に起こると、微小循環障害を惹起し、組織障害、臓器障害へと病態が重症化し、しばしば多臓器不全あるいは敗血症性ショックを続発して死亡に至る疾患である。【０００３】
敗血症発症のトリガー段階は、感染細菌の構成成分、例えば、グラム陰性細菌におけるリポ多糖（ＬＰＳ）やグラム陽性細菌におけるリポタイコ酸（ＬＴＡ）などが白血球（単球／マクロファージおよび好中球）や血管内皮細胞に作用し、各種炎症メディエーターの産生を惹起するイベントである。近年の研究により、細菌構成成分によるこれら標的細胞の活性化には、Toll-like receptor 4 （ＴＬＲ４）が重要な働きをしていることが明らかにされている。すなわち、ＬＰＳは LPS-binding protein （ＬＢＰ）に結合し、ＬＰＳ−ＬＢＰ複合体が、細胞膜上のＣＤ１４に結合する。ＬＰＳ−ＬＢＰ−ＣＤ１４複合体がＴＬＲ４に結合するが、ＴＬＲ４が該複合体を認識するには ＭＤ‐２の介在が必要である。ＴＬＲ４のＬＰＳ認識によりＴＬＲ４が二量体化し、細胞内シグナルが発生し、種々のサイトカイン産生に繋がる（非特許文献２）。【０００４】
敗血症の病態におけるＴＬＲ４の役割が明らかになるにつれ、ＴＬＲ４を標的とした敗血症治療薬の研究開発が進展した（非特許文献３）。E5564 (eritoran tetrasodium) はＬＰＳの構成要素である lipid A のアナログであり、ＭＤ‐２ の疎水性ポケットに結合しＬＰＳアンタゴニストとして機能することでＴＬＲ４の二量体化を阻害し細胞内シグナル発生を阻害する。E5564 の臨床試験では、APACHE IIスコアで死亡リスクが２０−８０％と推定された重症敗血症患者を対象に E5564 を投与したところ、高用量投与群では死亡率の低下傾向が認められたが統計的には有意ではなかった（非特許文献４）。Resatorvid （ＴＡＫ−２４２） はＴＬＲ４細胞内ドメインの Ｃｙｓ７４７ に結合することで細胞内のアダプター分子とＴＬＲ４の結合を阻害し細胞内シグナル発生を阻害する。Resatorvid の臨床試験では、重症敗血症であり、かつショックまたは呼吸不全の症状を呈する患者を対象にResatorvidを投与したところ、Resatorvid は血清ＩＬ−６レベルを抑制せず、高用量群では死亡率の低下傾向が認められたが統計的には有意ではなかった（非特許文献５）。Resatorvidの臨床試験の結果について、ＴＬＲ４は敗血症の早期の段階に関与する因子であるという作用機序と、ショックや呼吸障害といった重篤な症状が確認されてから３６時間以内に投与するという患者選択基準のミスマッチが薬剤の効果を鈍らせている可能性が指摘されている（非特許文献６）。【０００５】
敗血症を早期に検出し重症度を層別化することは、タイムリーかつ敗血症特異的な治療を行う可能性を高めるために重要である。sCD14-ST （可溶性ＣＤ１４抗原サブタイプ）は、敗血症患者において特異的に血中濃度が上昇する敗血症特異的マーカーであり、敗血症の早期検出や重篤度評価に有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。またこれまでに約１７０種の敗血症関連バイオマーカーが知られており、中でもprocalcitonin （ＰＣＴ）やC-reactive protein (CRP) が最も広く使われているが、敗血症特異的診断と予後予測には十分でないとされている。現状では早期の段階で敗血症を他の非感染性の全身性炎症反応と峻別することは困難であり、よりよい敗血症マーカーの探索が求められている（非特許文献７）。【０００６】
ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の有効性を高めるためには、該敗血症治療薬の作用機序に即したタイミングで患者への投薬をすることが必要であるが、治療薬の投与対象と投与タイミングの決定に有用な特定の指標やバイオマーカーはこれまでに知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０４４００５号公報
【特許文献２】ＷＯ２００５／１０８４２９号公報
【特許文献３】特開２００５−１０６６９４号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest, 101，pp1644-1655 (1992)
【非特許文献２】Kensuke Miyake, International immunopharmacology, 3, pp119-128 (2003)
【非特許文献３】X. Wittebole, et al., Mediators of Inflammation, Volume 2010, Article ID 568396 (2010)
【非特許文献４】Mark Tidswell, et al., Crit Care Med, 38, pp72-83 (2010)
【非特許文献５】Todd W. Rice, et al., Crit Care Med, 38, pp1685-1694 (2010)
【非特許文献６】Jorge I. F. Salluh, et al., Crit Care Med, 38, pp1749-1750 (2010)
【非特許文献７】Charalampos Pierrakos, et al., Critical Care, 14, R15 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する患者を選択する方法、該敗血症治療薬の投与タイミングを決定する方法及び該敗血症治療薬の投与量を設定する方法を提供する。また、選択された患者を対象とする敗血症治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の有効性を高めるためには、患者血中のsCD14-STを測定し、その血中濃度を指標として該敗血症治療薬の投与対象を選定すること、投与タイミングを決定すること、並びに投与量を設定することが有用であることを見出し、本発明を完成させた。
本発明をより詳細に説明すれば、次のとおりとなる。【００１１】
（１）敗血症が疑われる被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値をカットオフ値と比較し、かつ検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性（カットオフ値と同じ、またはカットオフ値より高い、以下同様とする）の場合に前記被験者に投与される、Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬。
（２）敗血症が疑われる被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値をカットオフ値と比較し、かつ検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合に、検体中のsCD14-ST濃度に応じて投与量を設定される、Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬。
（３）前記 Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、Resatorvid、E5564および F1024S-D2(3)からなる群より選ばれる少なくとも1つである（１）または（２）に記載のToll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬。【００１２】
（４）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する患者を選択する方法であって、患者由来の血液中のsCD14-STを測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する工程を含む方法。
（５）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の投与タイミングを決定する方法であって、患者由来の血液中のsCD14-STを測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する工程を含む方法。
（６）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の投与量を設定する方法であって、患者由来の血液中のsCD14-STを測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する工程、検体中のsCD14-ST濃度に基づき、該敗血症治療薬の投与量を設定する工程を含む方法。【００１３】
（７）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、Resatorvid、E5564、F1024S-D2(3)からなる群より選ばれる少なくとも1つである（４）乃至（６）のいずれかに記載の方法。
（８）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、Resatorvidである（４）乃至（６）のいずれかに記載の方法。
（９）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、E5564である（４）乃至（６）のいずれかに記載の方法。
（１０）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、F1024S-D2(3)である（４）乃至（６）のいずれかに記載の方法。【００１４】
また本発明は、上記方法により選択された患者を対象とする敗血症治療方法を提供する。
（１１）（１）に記載の方法により選択された患者に対し、Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する、敗血症治療方法。
（１２）（１）に記載の方法により選択された患者に対し、（２）に記載の方法により決定されたタイミングで Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する、敗血症治療方法。
（１３）（１）に記載の方法により選択された患者に対し、（３）に記載の方法により設定された投与量でToll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する、敗血症治療方法。
（１４）Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬が、Resatorvid、E5564、F1024S-D2(3)からなる群より選ばれる少なくとも1つである（１１）乃至（１３）のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、患者血中のsCD14-ST濃度を指標とすることで、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与すべき患者を早期に選択することができ、該敗血症治療薬の作用機序に即したタイミングで患者への投薬が可能となることから、該敗血症治療薬の有効性を高めることができる。また、患者血中のsCD14-ST濃度を指標として該敗血症治療薬の投与量を設定することが可能となり、該敗血症治療薬の治療効果を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例４のResatorvid投与ウサギＣＬＰモデルにおける、生存率を示す図である。横軸は術後の経過時間、縦軸は生存率を示す。
【図２】実施例４のResatorvid投与ウサギＣＬＰモデルにおける、血小板数の変化（図２Ａ）と白血球数の変化（図２Ｂ）を示す図である。横軸は術後の経過時間、縦軸は血球数を示す。
【図３】実施例４のResatorvid投与ウサギＣＬＰモデルにおいて、sCD14-ST 濃度または体温上昇のカットオフ値に対し、陽性を示した個体数の経時変化を示した図である。実線はsCD14-ST濃度を指標とした場合、破線は体温上昇を指標とした場合を示す。横軸は術後の経過時間、縦軸は陽性を示した個体の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する患者を選択する方法、該敗血症治療薬の投与タイミングを決定する方法、及び該敗血症治療薬の投与量を設定する方法を提供する。
【００１８】
ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬は、ＬＰＳがＬＢＰに結合する段階、ＬＰＳ−ＬＢＰ複合体が細胞膜上のＣＤ１４に結合する段階、ＬＰＳ−ＬＢＰ−ＣＤ１４複合体がＴＬＲ４に結合する段階、ＴＬＲ４がＭＤ‐２の介在により該複合体を認識する段階、ＴＬＲ４のＬＰＳ認識によりＴＬＲ４が二量体化する段階および二量体化したＴＬＲ４の細胞内ドメインに細胞内のアダプター分子が結合する段階からなる群から選ばれる少なくとも一つの段階を阻害し、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する活性を有する物質である。簡単のために、ＴＬＲ４を標的とする敗血症治療薬、あるいはＴＬＲ４関連敗血症治療薬と呼称してもよい。ここでいうアダプター分子には、代表的なものとしてＭｙＤ８８ (Myeloid Differentiation Protein-88)、ＴＩＲＡＰ/Ｍａｌ (TIR domain-containing adaptor protein/ MyD88-adaptor-like)、ＴＲＩＦ (TIR domain-containing adaptor inducing IFN-β)、ＴＲＡＭ (TRIF-related adaptor molecule) 等が含まれる。
【００１９】
ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する活性は、例えば、ＣＤ１４およびＴＬＲ４を発現しておりＬＰＳ刺激が入る細胞を用いて、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生の結果としておこるＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、またはＩＦＮ等のサイトカイン産生、あるいはＮＦ−κＢ等のシグナル下流因子の活性化が抑制されるかどうかをもって確認することができる。
【００２０】
ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の例としては、soluble CD14、soluble MD-2、soluble TLR4 等の蛋白質およびこれらの改変体、抗ＣＤ１４抗体、抗ＭＤ−２抗体、抗ＴＬＲ４抗体およびこれらの改変体、ＬＰＳアンタゴニスト、ＴＬＲ４細胞内ドメイン結合物質等が挙げられる。好適な例として、抗ＣＤ１４抗体改変体である F1024S-D2(3)、ＬＰＳアンタゴニストである E5564、ＴＬＲ４細胞内ドメイン結合物質である Resatorvid が挙げられる。
【００２１】
F1024S-D2(3)は抗ＣＤ１４抗体に尿トリプシンインヒビター (UTI) 第二ドメインを結合した抗ＣＤ１４抗体改変体であり、詳細には国際公開公報WO2006/129849号パンフレットに開示されている。具体的には、WO2006/129849号パンフレットの図１２または図４７に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有する融合蛋白質である。F1024S-D2(3)はＣＤ１４に結合することでＴＬＲ４との相互作用を阻害し、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する敗血症治療薬である。F1024S-D2(3)は、ヒト血管内皮細胞のＬＰＳ刺激によるＩＬ−６産生を抑制し、ＬＰＳ負荷ウサギ敗血症モデルにおいて生存率を改善し、ウサギ盲腸穿刺腹膜炎モデルにおいて生存率を改善する活性を有する。
【００２２】
E5564 (α-D-Glucopyranose, 3-O-decyl-2-deoxy-6-O-[2-deoxy-3-O-[(3R)-3-methoxydecyl]-6-O-methyl-2-[[(11Z)-1-oxo-11-octadecenyl]amino]-4-O-phosphono-β-D-glucopyranosyl]-2-[(1,3-dioxotetradecyl)amino]-1-(dihydrogen phosphate), tetrasodium salt)はＬＰＳの構成要素である lipid A のアナログであり、ＭＤ‐２の疎水性ポケットに結合しＬＰＳアンタゴニストとして機能することでＴＬＲ４の二量体化を阻害し、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナル発生を阻害する敗血症治療薬である。
【００２３】
Resatorvid (ethyl (6R)-6-[N-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl]cyclohex-1-ene-1-carboxylate)はＴＬＲ４細胞内ドメインのＣｙｓ７４７に結合することで細胞内のアダプター分子とＴＬＲ４の結合を阻害し、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナル発生を阻害する敗血症治療薬である。
【００２４】
本発明の方法では、患者血中のsCD14-ST濃度を指標とすることで、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与すべき患者を選択する。sCD14-STは可溶性CD14蛋白質の分子種の一つであり、１）非還元条件下SDS-PAGEでは、分子量１３±２ｋＤａに泳動される、２）Ｎ末端配列に配列番号１のアミノ酸配列を有する、及び３）配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体に特異的に結合する、という性質を有する。詳細には国際公開公報WO2005/108429号パンフレットに開示されている。
【００２５】
本発明の態様における患者とは、敗血症患者または敗血症の可能性が疑われる被験者のことである。敗血症の可能性が疑われる被験者とは、臨床所見により敗血症が疑われる被験者であればよい。臨床所見の例としては、ＳＩＲＳ基準〈１〉〜〈４〉のうち少なくとも２項目を満たし、感染が疑われることである。感染の有無を血液培養等により確認することは必須ではない。sCD14-STは、感染に対して最も早期に働く生体防御機構である食細胞による貪食作用の過程で産生される（国際公開公報WO2009/142303号パンフレット）。従って、感染の疑いがある被験者についてsCD14-STを測定することで、感染の有無を確認することができ、敗血症であることを判断できる。そのため、敗血症の可能性が疑われる被験者は、本発明の方法を好適に適用しうる対象である。血液としては、全血、血漿、血清のいずれを用いてもよい。検体とは血液検体のことである。
【００２６】
本発明の患者選択方法は、１）患者由来の血液中のsCD14-STを測定する工程、２）測定した値をカットオフ値と比較する工程、および３）検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する工程を含むことを特徴とする。
【００２７】
１）患者由来の血液中のsCD14-STを測定する工程において、血液中の sCD14-STの測定は公知の手法により行うことができる。例えば、国際公開公報 WO2005/108429に開示されているsCD14-STを特異的に検出する免疫測定系を用いることができ、具体的には、配列表の配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体と、配列番号３に記載のアミノ酸配列の１７位〜２６位からなるペプチドに結合する抗体または該抗体と競合する抗体（F1106-13-3抗体またはF1031-8-3抗体）との組み合わせによるサンドイッチ免疫測定系が好適である。
【００２８】
２）測定した値をカットオフ値と比較する工程は、予め定めたカットオフ値と測定値を比較する。本発明に用いるカットオフ値は、敗血症治療薬に適した値を設定することが好ましい。例としては、複数の正常人の血液中のsCD14-ST測定結果を求めておき、その測定結果の平均値、中央値もしくは範囲をとる等により標準化した正常人の値または正常人の値の範囲を、正常人の標準値とする。カットオフ値として、正常人の平均値＋２ＳＤ、正常人の平均値の２倍、（正常人の平均値＋２ＳＤ）の２倍等を用いることができる。ここで、ＳＤは標準偏差である。また、正常人の平均値＋３ＳＤ、正常人の平均値の２．５倍、３倍、３．５倍あるいは４倍といった指標を用いることにより、該敗血症治療薬の投与の必要度および／または緊急度の高い患者を選択することも可能である。予め測定しておいた正常人のsCD14-ST値と、敗血症患者のsCD14-ST値を比較し、敗血症検出の感度および特異性が高くなるようにカットオフ値を設定してもよい。カットオフ値を予め数値で定める定量法のカットオフ値の例としては、４００pg/mL、好ましくは５００pg/mLが挙げられる。また緊急度の高い患者の選択のための例としては１０００pg/mL、好ましくは１８００pg/mLが挙げられる。
【００２９】
３）検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する工程は、２）の工程で比較した結果に基づいて、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する。カットオフ値と比較して陽性とは、検体の測定値がカットオフ値以上であることをいう。sCD14-ST を定量法で測定する場合、検体中のsCD14-ST濃度が２）の工程で設定したカットオフ値以上の値を示した場合に、その検体を採取した患者を該敗血症治療薬の投与対象として選択する。sCD14-STを半定量法で測定する場合、sCD14-ST濃度は０、１、２、３あるいは−、＋、＋＋、＋＋＋、といった段階で評価される。この段階は、定量的なsCD14-ST濃度と相関するので、カットオフ値以上であるかどうかは、半定量の段階表示と定量的なsCD14-ST濃度との相関関係に基づき判断すればよい。あるいは、半定量の場合、カットオフ値未満を０あるいは−といった段階に設定してもよい。sCD14-STを定性法で測定する場合、カットオフ値未満を−とし、＋を陽性と判断すればよい。
【００３０】
従来の患者選択方法では、患者の生理学的状態（体温、心拍数、呼吸、白血球数、血圧、臓器不全等）に基づきＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する患者が選択されていた。しかし該敗血症治療薬の作用機序に基づけば、生体内で生菌感染が発生し、ＬＰＳによるＴＬＲ４由来の細胞内シグナリングが発生する段階で投与することが最も効果的である。体温、心拍数、呼吸、白血球数、血圧、臓器不全等の生理学的状態が悪化している段階は、既にＴＬＲ４由来の細胞内シグナリングにより種々の炎症性サイトカインが過剰に産生され、サイトカインストームによる全身障害に到っている状態であり、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与するには遅きに失していると言える。
【００３１】
本発明の患者選択方法によれば、患者血中のsCD14-ST濃度を指標として、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与すべき患者を選択することで、該敗血症治療薬の有効性を高めることができる。有効性とは、代表的には生存率の改善が挙げられるが、集中治療が必要な状態への移行率の減少、人工呼吸が必要な状態への移行率の減少、透折が必要な状態への移行率の減少、重症敗血症への移行率の減少、多臓器不全への移行率の減少および敗血症ショックの発生率の減少等の患者リスクのうち少なくとも一つが改善することである。また、体温、心拍数、呼吸、白血球数、血圧、臓器不全等の生理学的状態の改善を指標としてもよい。
【００３２】
本発明の患者選択方法は、患者血中のsCD14-ST濃度を指標として、患者に対してＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与するタイミングを決定する方法と言い換えることもできる。患者血中のsCD14-ST濃度がカットオフ値以上となったことが確認できた時点で、患者は該敗血症治療薬の投与対象となるのであり、患者選択方法と投与タイミングの決定方法は同義である。すなわち、本発明は、Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の投与タイミングを決定する方法であって、患者由来の血液中のsCD14-STを測定する工程、測定した値をカットオフ値と比較する工程、検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する工程を含む方法を提供する。本発明の投与タイミングの決定方法は、患者選択方法における態様をそのまま準用できる。
【００３３】
本発明は Toll-like receptor 4由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬の投与量を設定する方法を提供する。該投与量設定方法は、１）患者由来の血液中のsCD14-STを測定する工程、２）測定した値をカットオフ値と比較する工程、３）検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合、該敗血症治療薬の投与対象として患者を選定する工程、および４）検体中のsCD14-ST濃度に基づき、該敗血症治療薬の投与量を設定する工程を含むことを特徴とする。
【００３４】
本発明の投与量設定方法における工程１）、２）および３）は本発明の患者選択方法において説明した方法を使用すればよい。
【００３５】
４）の工程は、sCD14-ST濃度に基づいて、該敗血症治療薬の投与量を設定する。既に３）の工程において、患者は該敗血症治療薬の投与対象であることが選択されているため、患者に対し該敗血症治療薬の少なくとも最小用量の投与を開始してよい。好ましくは、該敗血症治療薬の投与対象であると選択された患者は、該敗血症治療薬の標準用量の投与が開始される。また、sCD14-ST濃度が高値の場合、例えばカットオフ値の２倍以上に達している場合は、該敗血症治療薬を標準用量以上最大用量以下の高投与量で投与することが望ましい。sCD14-ST濃度がカットオフ値の５倍以上に達している場合は、該敗血症治療薬を最大用量で投与することが望ましい。
【００３６】
また、本発明の投与量設定方法は、患者の血中sCD14-ST濃度をモニタリングしながら、病態の進行／改善に合わせて、該敗血症治療薬の投与量を調節する工程を含んでもよい。例えば、sCD14-ST濃度がカットオフ値の１０倍以上に達しており、該敗血症治療薬を最大用量で投与を開始した後、時間経過により sCD14-ST濃度がカットオフ値の５倍未満の値に低下してきた場合、該敗血症治療薬の投与量を標準用量に変更する。また、sCD14-ST濃度が前回測定値の２倍、５倍または１０倍変化したことを指標として、敗血症治療薬の投与タイミング、投与量または投与終了を選択することが可能である。
【００３７】
本発明の患者選択方法および投与量設定方法は、更に、患者の生理学的状態を測定する工程、測定した生理学的状態をスコア化する工程、患者の生理学的状態または該スコアと検体中の sCD14-ST濃度がカットオフ値以上であるかどうかを組み合わせて該敗血症治療薬の投与対象となる患者を選定する工程、患者の生理学的状態または該スコアと検体中の sCD14-ST濃度を組み合わせて該敗血症治療薬の投与量を設定する工程、患者の血液中のsCD14-ST以外のマーカーを測定する工程、測定したマーカー値を正常人の標準値と比較し正常人の標準値より高値であるかどうかを判定する工程、測定したマーカー値と検体中のsCD14-ST濃度がカットオフ値以上であるかどうかを組み合わせて該敗血症治療薬の投与対象となる患者を選定する工程、測定したマーカー値と検体中の sCD14-ST濃度を組み合わせて該敗血症治療薬の投与量を設定する工程のうち少なくとも１つ以上を含むことができる。患者血中の sCD14-ST濃度を指標とすることに加え、生理学的状態や他のマーカーを判断基準に加えることで、該敗血症治療薬の投与の必要度および／または緊急度の高い患者を選択すること、ならびに該敗血症治療薬の投与量をより病態に即して設定することが可能となる。
【００３８】
患者の生理学的状態を測定する工程としては公知の手法を用いることができる。代表的な方法としては、体温、脈拍数、呼吸数または動脈血二酸化炭素分圧、および白血球数を指標としたＳＩＲＳ (Systemic inflammatory response syndrome)の定義を用いることができる。以下〈１〉〜〈４〉のうち、２項目以上を満たすときにＳＩＲＳと診断する。〈１〉体温：＞３８℃、または＜３６℃；〈２〉脈拍数：＞９０/min；〈３〉呼吸数：＞２０/minまたはPaCO2＜３２torr；〈４〉白血球数：＞12000/mm3または＜4000/mm3または未熟型白血球＞１０％。
【００３９】
患者の生理学的状態をスコア化する方法としては公知の手法を用いることができ、代表的にはＡＰＡＣＨＥＩＩスコア（Acute physiology and chronic health evaluation II score; Knaus WA et al. Crit Care Med, Vol.13, pp818-829 (1985)）、ＳＯＦＡスコア（Sepsis-related organ failure assessment score; Vincent JL et al. Intensive Care Med, Vol.22, pp707-710 (1996)）が挙げられる。
【００４０】
患者の血液中のsCD14-ST以外のマーカーを測定する工程において用い得る sCD14-ST以外のマーカーとしては、例えば非特許文献７に記載の約１７０種のマーカーから適宜選択し得るが、好ましくは、プロカルシトニン、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）、Ｄ−ｄｉｍｅｒ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−1β、ＩＬ−8、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−１０等を用い得る。
【００４１】
患者の生理学的状態または生理学的スコアと、検体中のsCD14-ST濃度がカットオフ値以上であるかどうかを組み合わせて該敗血症治療薬の投与対象となる患者を選定する工程の組み合わせの例としては、sCD14-ST濃度がカットオフ値以上かつＳＩＲＳに該当する場合、sCD14-ST濃度がカットオフ値以上かつＡＰＡＣＨＥＩＩスコアが１０以上、好ましくはＡＰＡＣＨＥＩＩスコアが１５以上、さらに好ましくはＡＰＡＣＨＥＩＩスコアが２１以上の場合、sCD14-ST濃度がカットオフ値以上かつＳＯＦＡスコアが５以上、好ましくはＳＯＦＡスコアが１０以上の場合等が挙げられる。
【００４２】
sCD14-ST以外のマーカー値と検体中のsCD14-ST濃度がカットオフ値以上であるかどうかを組み合わせて該敗血症治療薬の投与対象となる患者を選定する工程の組み合わせの例としては、sCD14-ST濃度がカットオフ値以上かつプロカルシトニン濃度が０．５ng/mL 以上、好ましくはプロカルシトニン濃度が２．０ ng/mL以上の場合、sCD14-ST濃度がカットオフ値以上かつＣＲＰ濃度が３ mg/dL以上、好ましくはＣＲＰ濃度が１０mg/dL 以上の場合等が挙げられる。
更に、sCD14-ST濃度に加え、生理学的状態／生理学的スコアと sCD14-ST以外のマーカー値を組み合わせて使用してもよい。
【００４３】
患者の生理学的状態または生理学的スコアと検体中のsCD14-ST濃度を組み合わせて該敗血症治療薬の投与量を設定する工程の例としては、sCD14-ST濃度がカットオフ値の２倍程度であっても患者の生理学的状態または生理学的スコアが示す重症度が高い場合、該敗血症治療薬を標準用量以上最大用量以下の高投与量で投与することを選択することができる。sCD14-ST以外のマーカー値と組み合わせて用いる場合も同様である。また、患者の血中sCD14-ST濃度をモニタリングしながら、病態の進行／改善に合わせて、該敗血症治療薬の投与量を調節する工程に、生理学的状態または生理学的スコア、及び／または sCD14-ST以外のマーカー値との組み合わせを含めてもよい。例えば、sCD14-ST濃度がカットオフ値の１０倍以上に達しており、該敗血症治療薬を最大用量で投与を開始した後、時間経過によりsCD14-ST濃度がカットオフ値の５倍未満の値に低下してきた場合において、ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアが依然として２１以上を示している等、生理学的状態または生理学的スコアが示す重症度が高い場合、該敗血症治療薬の投与量を標準用量以上最大用量以下の高投与量に設定する。sCD14-ST以外のマーカー値と組み合わせて用いる場合も同様である。特に、患者の血中sCD14-ST濃度をモニタリングする際に生理学的状態または生理学的スコアを組み合わせて投与量設定に用いることは、治療薬が全身症状を改善しているかどうかを判断に反映しやすいという点で有用である。
【００４４】
本発明は、敗血症治療方法を提供する。本発明の敗血症治療方法は、患者血中の sCD14-ST濃度を指標として患者を選択することを特徴とし、選択した患者にＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与することにより敗血症を治療する方法である。具体的には、前記で説明したＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を投与する患者を選択する方法により選択された患者に対し、該敗血症治療薬を投与することにより敗血症を治療する。また、前記で説明した該敗血症治療薬の投与タイミングを決定する方法により決定されたタイミングで該敗血症治療薬を投与することにより敗血症を治療してもよい。また、前記で説明した該敗血症治療薬の投与量を設定する方法において設定された投与量で該敗血症治療薬を投与することにより敗血症を治療してもよい。本発明の治療方法によれば、敗血症治療薬の有効性を高めることができ、高い治療効果を得ることができる。
【００４５】
本発明は、敗血症が疑われる被験者由来の血液検体中のsCD14-STを測定し、測定した値をカットオフ値と比較し、かつ検体の測定値がカットオフ値と比較して陽性の場合に前記被験者に投与されるように用いられることを特徴とする、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬を提供する。本発明の敗血症治療薬は、前記で説明した患者を選択する方法により選択された患者に対し投与されるように用いられることを特徴とする。また、前記で説明した投与タイミングを決定する方法により決定されたタイミングで投与されるように用いられてもよい。また、前記で説明した投与量を設定する方法において設定された投与量で投与されるように用いられてもよい。具体的には、ＴＬＲ４由来の細胞内シグナリング発生を阻害する作用機序を有する敗血症治療薬は、Resatorvid、E5564およびF1024S-D2(3)からなる群より選ばれる少なくとも1つである。当該敗血症治療薬は、上記特定の用法または用量により投与されるように用いられることで、有効性を高めることができ、高い治療効果を得ることができる。
【００４６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）sCD14-ST濃度を指標とした敗血症治療薬（F1024S-D2(3)）の投与対象選択および投与量設定
敗血症モデルとしてウサギ盲腸穿刺腹膜炎モデル（ウサギＣＬＰモデル；cecal ligation and puncture）を使用し、敗血症治療薬（F1024S-D2(3)）の投与対象選択にsCD14-ST濃度を指標として用いた場合に有効性が改善することを確認した。ウサギＣＬＰモデルは、Kcith A らの方法（Journal of Surgical Research, Vol.29, 189 (1980)）に準じ、ニュージーランドホワイト種（雄、入荷時体重1.5〜1.99ｋｇ、北山ラベス）に麻酔下で盲腸に２ｃｍ×２ヶ所の穴をあけ、盲腸内容物を腹腔に播種することにより作製した。術後の状態を安定させるため、手術した全ての個体に２時間後にシオマリン（注射用ラタモキセフナトリウム；塩野義製薬）を６０mg/kgで静脈内投与した。
手術前、および手術後に経時的に採血し、血中sCD14-ST濃度を測定した。血中sCD14-ST濃度の測定は、WO2009/142303 の実施例３に記載の方法で行った。本モデルでは、病態が数時間以内に進行し、早いものでは術後７〜８時間以内に死亡する。採血後、血中sCD14-ST濃度を測定し結果が出るまで５〜６時間を要するため、結果を見てから薬剤を投与するのでは投与タイミングを逸することとなる。そこで、薬剤投与タイミングは手術後２時間時点としたうえで、後から血中sCD14-ST濃度推移データと照らし合わせ、薬剤投与時点の血中sCD14-ST濃度を確認した。各個体の手術前の血中sCD14-ST濃度を正常値とし、正常値の２倍をカットオフ値として設定した。すなわち薬剤投与時点で血中sCD14-ST濃度が正常値の２倍以上となっていた症例について生存率をコントロール症例と比較した（表１）。薬剤投与症例は F1024S-D2(3)１０mg/kg を静脈内投与した。コントロール症例は F1024S-D2(3) の替わりにヒト免疫グロブリン（hIg）１０mg/kg を静脈内投与した。【００４８】
【表１】
2012093681.tif 000002
【００４９】
血中sCD14-ST濃度の推移は、敗血症の重篤度を反映する。本試験においては、以下の主に３つのタイプの濃度推移が観察された。Ａ）手術後すぐに sCD14-ST濃度が中程度に上昇しその後しばらく濃度が維持された後漸減する、重篤度が中等度のタイプ、Ｂ）手術後すぐのsCD14-ST濃度の上昇はゆるやかだがその後非常に高いsCD14-ST濃度を示す重篤度が高度のタイプ、Ｃ）手術後すぐに非常に高いsCD14-ST濃度を示す重篤度が特に高度のタイプ。薬剤投与症例とコントロール症例の比較は、血中sCD14-ST濃度推移が示す重篤度が類似した症例間で行った。
その結果、表１に示すように、重篤度が中等度〜高度の症例においては、F1024S-D2(3)を血中sCD14-ST濃度が正常値の2倍以上となった時点で投与することで、生存時間の延長効果が認められた。一方で、重篤度が特に高度な症例においては、薬剤投与症例とコントロール症例の間で生存時間に差が認められなかった。これは、薬剤投与時点で既に血中sCD14-ST濃度が非常に高値（手術前の正常値の20倍以上）を示しており、重篤化が進んでいたため、薬剤が効果を発揮できなかったものと考えられる。このような症例で薬剤を奏功させるためには、投与量を増やす等の対応が必要であると考えられる。また、重篤度が高度の症例での結果を見ると、血中sCD14-ST濃度が非常に高値になる前のタイミングで薬剤を投与できれば、生存時間を改善できることが示唆されている。重篤度が特に高度な症例においても、血中sCD14-ST濃度の上昇を早期に検出し、薬剤投与タイミングを早めれば、生存時間を改善できるものと考えられる。
以上の結果より、血中sCD14-ST濃度を指標として敗血症治療薬の投与対象を選択および投与タイミングの決定をすること、また投与量を設定することが敗血症治療薬の有効性を高めるために有用であることが示唆された。【００５０】
（実施例２）sCD14-ST濃度を指標とした敗血症治療薬（Resatorvid）の投与対象選択および投与タイミングの決定、投与量設定
２−１．ウサギ敗血症モデル
ウサギＣＬＰモデルを、実施例１と同様に作製する。Resatorvidの投与タイミングは術後１時間＋５時間、または術後２時間＋６時間で設定し、実施例１と同様に後から血中sCD14-ST濃度推移データと照らし合わせ、薬剤投与時点の血中 sCD14-ST 濃度を確認する。Resatorvidの投与量は３〜１０mg/kgとする。また、ウサギの体温と白血球数を経時的に測定し、生理学的状態の指標とする。
薬剤投与症例とコントロール症例を比較することにより、Resatorvidの投与対象の選択、投与タイミングの決定および投与量の設定に sCD14-ST濃度を指標として用いた場合に有効性が改善することを確認できる。
２−２．ヒト臨床試験
Resatorvidを、重症敗血症であり、かつショックまたは呼吸不全の症状を呈する患者を対象に投与したところ、Resatorvidは血清ＩＬ−６レベルを抑制せず、高用量群では死亡率の低下傾向が認められたが統計的には有意ではなかった（Todd W. Rice, et al., Crit Care Med, 38, pp1685-1694 (2010)）。この際の具体的な患者選択基準は以下の通りである。重症敗血症とは、ＳＩＲＳ基準〈１〉〜〈４〉のうち少なくとも３項目を満たし抗生剤治療が必要な感染が認められ／又は疑われること。ショックとは、適切な体液管理をしても収縮期血圧90mmHg以上を維持するのに昇圧剤を必要とすること。呼吸不全とは、人工呼吸下においても PaO2/FIO2 が200未満であること。
これに対し、sCD14-ST濃度を指標として患者選択基準を設定すると、Resatorvidの有効性が改善することを確認できる。患者選択基準の一例としては、ＳＩＲＳ基準〈１〉〜〈４〉のうち少なくとも３項目を満たし、かつ sCD14-ST濃度がカットオフ値以上である患者を対象に Resatorvidを投与する。患者選択基準設定にあたり、sCD14-ST濃度を指標に加えることで、Resatorvidの作用機序に適した患者選択基準となり、生理学的状態のみを指標として患者選択基準とした場合に比べ Resatorvidの有効性を改善することができる。【００５１】
（実施例３）sCD14-ST濃度を指標とした敗血症治療薬（E5564）の投与対象選択および投与タイミングの決定、投与量設定
３−１．ウサギ敗血症モデル
ウサギＣＬＰモデルを、実施例１と同様に作製する。E5564の投与タイミングは術後１時間＋５時間、または術後２時間＋６時間で設定し、実施例１と同様に後から血中 sCD14-ST濃度推移データと照らし合わせ、薬剤投与時点の血中sCD14-ST濃度を確認する。E5564の投与量は３〜１０mg/kgとする。また、ウサギの体温と白血球数を経時的に測定し、生理学的状態の指標とする。
薬剤投与症例とコントロール症例を比較することにより、E5564の投与対象の選択、投与タイミングの決定および投与量の設定にsCD14-ST濃度を指標として用いた場合に有効性が改善することを確認できる。【００５２】
３−２．ヒト臨床試験
E5564を、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアで死亡リスクが２０−８０％と推定された重症敗血症患者を対象に投与したところ、高用量投与群では死亡率の低下傾向が認められたが統計的には有意ではなかった（Mark Tidswell, et al., Crit Care Med, 38, pp72-83 (2010)）。ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアによる死亡リスクは Knaus WA et al. Crit Care Med, Vol.13, pp818-829 (1985) に従って算出された。重症敗血症とは、ＳＩＲＳ基準〈１〉〜〈４〉のうち少なくとも３項目を満たし、かつ、ショック、腎不全、肝不全または代謝性アシドーシスから選ばれる少なくとも一種の敗血症性臓器不全を伴っていること。
これに対し、sCD14-ST濃度を指標として患者選択基準を設定すると、E5564 の有効性が改善することを確認できる。患者選択基準の一例としては、ＳＩＲＳ基準〈１〉〜〈４〉のうち少なくとも３項目を満たし、かつ sCD14-ST濃度がカットオフ値以上である患者を対象に E5564を投与する。患者選択基準設定にあたり、sCD14-ST濃度を指標に加えることで、E5564の作用機序に適した患者選択基準となり、生理学的状態のみを指標として患者選択基準とした場合に比べE5564 の有効性を改善することができる。【００５３】
（実施例４）sCD14-ST濃度を指標とした敗血症治療薬（Resatorvid）の投与対象選択および投与タイミングの決定
敗血症モデルとして、ウサギＣＬＰモデルを使用し、敗血症治療薬（Resatorvid）の投与対象選択および投与タイミングの決定に sCD14-ST濃度を指標として用いた場合に有効性が改善することを確認した。【００５４】
４−１．Resatorvid投与ウサギＣＬＰモデル系の確立
ウサギＣＬＰモデルは、実施例１と同様に作製し、術後の状態を安定させるため、手術した全ての個体に１時間後にシオマリンを６０mg/kgで静脈内投与した（なお、シオマリンの投与時期を手術後２時間から１時間に変更しても生存率には影響を与えなかった）。
Resatorvid投与群として、投与タイミングの異なる２群を設定した。Resatorvid１０mg/kgを術後１時間目＋５時間目（以降、１時間目投与群と呼ぶ）、または術後３時間目＋７時間目（以降、３時間目投与群と呼ぶ）に静脈内投与した。Resatorvid 非投与群（以降、コントロール群と呼ぶ）には、Resatorvidの溶媒である１０％シクロデキストリン水溶液を、術後１時間目＋５時間目に投与した。各群１０匹とし、術後４８時間まで生死確認を行った。また、術後２４時間まで血小板数と白血球数の測定を行った。【００５５】
各群の生存率を図１に示す。Resatorvid１時間目投与群と３時間群目投与群は、コントロール群に比べて生存率が改善していた。また、２４時間目までの生存率においては、１時間目投与群のほうが３時間群目投与群よりも高い生存率を示した。
各群の血小板数の推移を図２Ａに、白血球数の推移を図２Ｂに示す。血小板数や白血球数の低下は、重症敗血症患者で見られる病態である。術後２４時間目において、コントロール群と比べて、Resatorvid投与群では白血球数の回復が認められた。１時間目投与群のほうが３時間群目投与群よりも優れた白血球数の回復効果を示した。血小板数についてはResatorvid投与群で術後１２時間目に若干の回復傾向が認められたが、回復までには至らなかった。
以上の結果より、ウサギＣＬＰモデルを用いResatorvidの有効性を確認できる系を確立できた。また、Resatorvidの投与タイミングが早いほうが高い効果が得られることが示唆された。【００５６】
４−２．sCD14-ST濃度を指標とした薬剤投与タイミングの決定
Resatorvid投与ウサギＣＬＰモデルにおいて、sCD14-ST濃度を指標とした場合と、生理学的状態である体温を指標とした場合に、術後何時間目において薬剤投与対象を選択可能となるかを比較した。これは、ヒト敗血症患者を対象とした臨床の場では、生理学的状態を判断基準として薬剤投与対象を選択していることを模したものである。例えばヒトにおいては、以下〈１〉〜〈４〉のうち、２項目以上を満たすときにＳＩＲＳと診断する。〈１〉体温：＞３８℃、または＜３６℃；〈２〉脈拍数：＞９０/min；〈３〉呼吸数：＞２０/minまたはPaCO2＜３２torr；〈４〉白血球数：＞12000/mm3または＜4000/mm3または未熟型白血球＞１０％。今回、ウサギＣＬＰモデルにおいては、白血球数の低下は術後すぐに認められることから、体温の上昇を生理学的状態の指標とした。【００５７】
コントロール群の術前のsCD14-ST濃度と体温の平均値はそれぞれ１１２ｐｇ/ｍＬ、４０．２℃であった。この値を正常値とする。sCD14-ST濃度のカットオフ値は正常値の２倍である２２４ｐｇ/ｍＬに設定した。体温上昇のカットオフ値は正常値から１℃以上の体温上昇を検出できるよう４１．５℃とした。術後の時間経過に従ってsCD14-ST 濃度を測定した群をsCD14-ST 濃度測定患者群（図において、sCD14-ST）とし、体温を測定した群を体温測定患者群（図において、Body temp)とする。
各群について、sCD14-ST 濃度および体温上昇のカットオフ値に対し陽性を示した個体数の経時変化を図３に示す。図３の横軸は術後からの時間を示し、縦軸は陽性を示す個体数の割合を示す。sCD14-ST 濃度は、術後１時間目において約５０％の個体が陽性を示し、術後２時間目には約８０％の個体が陽性となった。体温上昇は、術後３時間目において約４０％の個体が陽性を示し、術後４時間目には約７０％の個体が陽性となった。
sCD14-ST 濃度を指標に薬剤投与タイミングを決定した場合、術後１時間〜２時間にほとんどの個体に対して投与を開始でき、Resatorvid１時間目投与群において示されたような優れた生存時間改善効果、白血球数回復効果が得られると考えられた。
【図１】
2012093681.tif 000003
【図２】
2012093681.tif 000004
【図３】
2012093681.tif 000005
【配列表】
2012093681000001.app
【国際調査報告】
2012093681.tif 000006
2012093681.tif 000007
2012093681.tif 000008
2012093681.tif 000009