(57)【要約】  本発明は、優れた抗癌活性を有する新規化合物を提供する。  式（Ｉ）：2012099129.tif 000048（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物またはその塩。
2012099129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012099129.tif 000046
［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨを示し；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(iv) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(v) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(vi) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(vii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(viii) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、(ix) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、(x) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、または(xi) −ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）を示し；
Ｒ６は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３がメトキシ基である、請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１または２記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
式（Ｉ’）：
【化２】
2012099129.tif 000047
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ４’およびＲ５’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、−ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、−ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、または−ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）を示し；
Ｒ６’は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２’およびＲ３’がメトキシ基である、請求項４記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１’が水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項４または５記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項８】
癌の予防または治療剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
【請求項１０】
癌の予防または治療のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗癌活性を有し、様々な癌等の予防または治療剤等として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラメラリンは、１４−フェニル−６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−オンを共通骨格とする海洋天然物である。その骨格上に複数の水酸基やメトキシ基を持つ約４０種の天然物が、カイメン、ホヤ等の海洋生物から単離されている。これらの天然物の多くが、抗癌活性、抗ＨＩＶ活性等の有用な生理活性を有し、新薬開発のためのリード化合物として注目されている（特許文献１および２）。
１９９６年には、ラメラリンＤトリアセテート、ラメラリンＮトリアセテートおよびラメラリンＫトリアセテートが種々の癌細胞に対して強い細胞増殖阻害活性を示すことが報告されている（非特許文献１）。また、これらの化合物は、通常の抗癌剤が無効な多剤耐性癌細胞に対しても有効であることが示されている。さらに興味深いことに、置換様式の異なるラメラリンＩは、細胞増殖阻害活性は低いが、通常の抗癌剤と併用することにより、その抗癌剤の活性を回復させる多剤耐性克服活性を持つことも報告されている。【０００３】
【化１】
2012099129.tif 000003
【０００４】
１９９７年、本発明者らは、ラメラリン系天然物（ラメラリンＤおよびＨ）の最初の全合成を報告した（非特許文献２）。さらに、本発明者らは、この手法を用いて、１０種の非天然型ラメラリンＤアナローグを合成し、構造活性相関研究を行った（非特許文献３）。その結果、ラメラリンＤは、子宮癌細胞ＨｅＬａに対して対照薬剤マイトマイシンＣを凌ぐ強い細胞増殖阻害活性を有すること、また活性発現のためには、８位と２０位の水酸基が必須であることが明らかになった。【０００５】
【化２】
2012099129.tif 000004
【０００６】
２００３年には、Ｂａｉｌｌｙらにより、ラメラリンの主要な作用機序が、ＤＮＡの複製に必須であるトポイソメラーゼＩの阻害であることが明らかにされた（非特許文献４）。また、ドッキングシミュレーションにより、ラメラリンＤ−ＤＮＡ−トポイソメラーゼＩ三元複合体モデルが提案された。これによれば、ラメラリンＤは、ＤＮＡ塩基対間にインターカレーションした後、８位の水酸基、２０位の水酸基、およびラクトン環カルボニル基でトポイソメラーゼＩのＡｓｎ７２２、Ｇｌｕ３５６およびＡｒｇ３６４とそれぞれ水素結合することにより三元複合体を安定化し、トポイソメラーゼＩの酵素活性を阻害していることが分かる。この結果は、本発明者らによる上記の構造活性相関研究（非特許文献３）の結果と完全に一致している。さらに、本発明者らは、Ｂａｉｌｌｙらとの共同研究により、ラメラリンＤアナローグによる細胞増殖阻害活性とトポイソメラーゼＩ阻害活性の間には良好な相関関係があることを明らかにした（非特許文献５）。
２００９年、本発明者らは、ラメラリンＤの１位の芳香環を除去または置換した様々な１−デアリールラメラリンＤアナローグの設計および合成を報告した（非特許文献６）。３９系ヒト培養がん細胞パネルによる活性試験（文部科学省がん特定領域・化学療法情報支援班）を行った結果、これらのアナローグの多くがラメラリンＤと同程度の細胞増殖阻害活性を保持しており、ラメラリンの活性発現のためには、ラメラリンの平面５環性骨格および８位と２０位の水酸基があれば充分であることが明らかになった。【０００７】
【化３】
2012099129.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第４１５３９９２号
【特許文献２】国際公開第２００４／０１４９１７号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、１９９６年、第７４巻、ｐ．６７７−６８２
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７年、第５３巻、ｐ．５９５１−５９６２
【非特許文献３】Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．、２００２年、第６５巻、ｐ．５００−５０４
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００３年、第６３巻、ｐ．７３９２−７３９９
【非特許文献５】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、第４８巻、ｐ．３７９６−３８０７
【非特許文献６】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００９年、第７４巻、ｐ．８１４３−８１５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ラメラリンＤと同等以上の優れた抗癌活性を有し、かつ、物性等の点でラメラリン骨格を有する化合物とは異なる優れた性質を有し得る新規化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の知見を基盤として鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される新規な化合物またはその塩が、ラメラリンＤと同等以上の優れた抗癌活性を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００１３】
【化４】
2012099129.tif 000006
【００１４】
［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨを示し；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(iv) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(v) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(vi) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(vii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(viii) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、(ix) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、(x) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、または(xi) −ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）を示し；
Ｒ６は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［２］Ｒ２およびＲ３がメトキシ基である、上記［１］記載の化合物、またはその塩；
［３］Ｒ１が水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］または［２］記載の化合物、またはその塩；
［４］式（Ｉ’）：【００１５】
【化５】
2012099129.tif 000007
【００１６】
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ４’およびＲ５’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、−ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、−ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、または−ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）を示し；
Ｒ６’は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される、上記［１］記載の化合物、またはその塩；
［５］Ｒ２’およびＲ３’がメトキシ基である、上記［４］記載の化合物、またはその塩；
［６］Ｒ１が水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［４］または［５］記載の化合物、またはその塩；
［７］上記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［８］癌の予防または治療剤である、上記［７］記載の医薬；
［９］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
［１０］癌の予防または治療のための、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ；
［１１］【００１７】
【化６】
2012099129.tif 000008
【００１８】
（式中、−ＯＭｅはメトキシ基を示し；−Ｏｉ−Ｐｒはイソプロポキシ基を示し；−ＯＭＯＭはメトキシメトキシ基を示し；−ＣＯ２Ｍｅはメトキシカルボニル基を示し；−Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物、またはその塩；
［１２］【００１９】
【化７】
2012099129.tif 000009
【００２０】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
で表される化合物、またはその塩；
［１３］【００２１】
【化８】
2012099129.tif 000010
【００２２】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
で表される化合物、またはその塩；
等に関する。
【発明の効果】
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）もしくはその塩、またはそのプロドラッグは、優れた抗癌活性を有するため、様々な癌等の治療または予防剤として有用である。
化合物（Ｉ）（特に、式（Ｉ’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）と称する場合がある））は、ラメラリンの５環性骨格とほぼ同等の分子形状を持つが、骨格内の５員環上の窒素原子の位置が異なる。そのため、該窒素原子上に様々な置換基を導入したアナローグの製造が可能となり、その置換基の効果により物性や活性の制御が可能となる。さらに、化合物（Ｉ）とラメラリン骨格では電子状態が異なるため、新たな作用機序に基づく特異性が発現することも期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」および置換基中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、２−メチルブタノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルプロピルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１４アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル、アセナフチレニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル、アセナフチレニルスルホニル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、特に限定しない限り、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、特に限定しない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２−ホモピペリジニル、３−ホモピペリジニル、４−ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、１−ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３−チアゾリジニル、２−チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２−オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２−チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリニル、３−イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１−ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１−テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジニル（例、１，４−チアジン−２−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−チオキサジン−３−イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−７−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、ベンゾチアジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００３８】
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物について詳細に説明する。
Ｗは、ＯまたはＮＨを示す。
Ｗは、好ましくは、Ｏである。
別の態様において、Ｗは、好ましくは、ＮＨである。
【００３９】
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。
【００４０】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」の「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」および「Ｃ２−６アルキニル基」は、置換可能な任意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００４１】
このような置換基としては、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（2）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
（6）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（9）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
（10）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基；
（11）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；
（12）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（13）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（14) カルボキシル基
（15）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
（16）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基；
（17）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（18）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルチオ基；
（19）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基；
（20）シアノ基；
（21）ニトロ基；
（22）ハロゲン原子；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
ここで、「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ７−１３アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ（１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ）、ビフェニリルメチルオキシ等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ（１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブタノイルオキシ、２−メチルブタノイルオキシ、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
「Ｃ７−１３アラルキチオ基」としては、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ（１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ）、ビフェニリルメチルチオ等が挙げられる。
「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチレニルチオ、ビフェニリルチオ等が挙げられる。
【００４７】
上記置換基としての「アミノ基」および「カルバモイル基」がジ置換されている場合、当該２個の置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) オキソ基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」は、１または２個の置換基で置換されていてもよい。
このような置換基としては、
（1）上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」等が有していてもよい置換基として例示した置換基群、
（2）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（4）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
等が挙げられる。
該「カルバモイル基」がジ置換されている場合、当該２個の置換基は、同一でも異なっていてもよく、また、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」等が有していてもよい置換基としての「アミノ基」および「カルバモイル基」の２個の置換基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい含窒素複素環」として前記したものが挙げられる。
【００４９】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「Ｃ６−１４アリール基」および「芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、上記「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」が有していてもよい置換基として例示した置換基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５０】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり、より好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基であり、さらに好ましくは、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（好ましくは、メトキシカルボニルオキシ基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、(iii) Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、２−プロペニル基）、(iv) Ｃ２−６アルキニル基（好ましくは、２−プロピニル基）であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、２−（ヒドロキシ）エチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基である。
【００５１】
別の態様において、Ｒ１は、好ましくは、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、(iii) Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、２−プロペニル基）、(iv) Ｃ２−６アルキニル基（好ましくは、２−プロピニル基）である。
【００５２】
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
【００５３】
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、１または２個の置換基で置換されていてもよい。
このような置換基としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」が有していてもよい置換基として例示した置換基等が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５４】
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。
【００５５】
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられ、メトキシ基が好ましい。
【００５６】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子、(iii) ヒドロキシ基、(iv) ニトロ基、(v) 置換されていてもよいアミノ基、(vi) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または(vii) Ｃ１−６アルコキシ基であり、
より好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iii) ヒドロキシ基、(iv) ニトロ基、(v) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、(vi) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、(vii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり、
さらに好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）（好ましくは、ジメチルアミノメチル基）、(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり、
なおさらに好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり、
特に好ましくは、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）である。
【００５７】
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(iv) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(v) 置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、(vi) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、(vii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、(viii) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、(ix) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、(x) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、または(xi) −ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）を示す。
【００５８】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。
【００５９】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基」における「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、それぞれ上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
【００６０】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」および「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、置換可能な任意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」等が有していてもよい置換基として例示した置換基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６１】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」および「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」および「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」は、置換可能な任意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」等が有していてもよい置換基として例示した置換基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６２】
Ｘ、ＹまたはＺで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、それぞれ上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
【００６３】
Ｘで示される「対イオン」としては、−ＳＯ３−と対になるイオンであれば特に制限されず、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン等のアルカリ金属イオン、アンモニウムイオン等が挙げられる。
【００６４】
ＹまたはＺで示される「対イオン」としては、それぞれ−ＰＯ（ＯＺ）Ｏ−または−ＰＯ（ＯＹ）Ｏ−と対になるイオンであれば特に制限されず、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン等のアルカリ金属イオン、アンモニウムイオン等が挙げられる。
【００６５】
Ｙ’で示される「対イオン」としては、−ＰＯ３２−と対になるイオンであれば特に制限されず、例えば、マグネシウムイオン等のアルカリ土類金属イオン等が挙げられる。
【００６６】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(iv) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは対イオンを示す。）、(v) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または対イオンを示す。）であり、
より好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル基）、(iii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、イソブチルカルボニル基）、(iv) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは対イオン（好ましくは、ナトリウムイオン）を示す。）、(v) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、または対イオン（好ましくは、ナトリウムイオン）を示す。）である。
【００６７】
Ｒ６は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。
Ｒ６は、好ましくは、水素原子である。
【００６８】
また、化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）に明記した置換基Ｒ１〜Ｒ３、−ＯＲ４、−ＯＲ５、Ｒ６およびオキソ基以外に、他の置換基を有していてもよい。このような置換基は、化合物（Ｉ）の活性に悪影響を及ぼさない限り制限されず、置換可能な任意の位置に任意の数存在してもよい。
【００６９】
化合物（Ｉ）は、好ましくは、
ＷがＯまたはＮＨであり；
Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基［好ましくは、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（好ましくは、メトキシカルボニルオキシ基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、(iii) Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、２−プロペニル基）、または(iv) Ｃ２−６アルキニル基（好ましくは、２−プロピニル基）、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、２−（ヒドロキシ）エチル基、２−プロペニル基、または２−プロピニル基］であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子、(iii) ヒドロキシ基、(iv) ニトロ基、(v) 置換されていてもよいアミノ基、(vi) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または(vii) Ｃ１−６アルコキシ基［好ましくは、(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iii) ヒドロキシ基、(iv) ニトロ基、(v) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、(vi) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、または(vii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、より好ましくは、(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、(iii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）（好ましくは、ジメチルアミノメチル基）、または(iv) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）］であり；
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(iv) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは対イオンを示す。）、または(v) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または対イオンを示す。）［好ましくは、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル基）、(iii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、イソブチルカルボニル基）、(iv) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは対イオン（好ましくは、ナトリウムイオン）を示す。）、または(v) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、または対イオン（好ましくは、ナトリウムイオン）を示す。）］であり；
Ｒ６が、水素原子またはヒドロキシ基である化合物である。
【００７０】
別の態様において、化合物（Ｉ）は、好ましくは、
ＷがＯまたはＮＨであり；
Ｒ１が、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、(iii) Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、２−プロペニル基）、または(iv) Ｃ２−６アルキニル基（好ましくは、２−プロピニル基）であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、または(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり；
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(iii) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、(iv) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは対イオンを示す。）、または(v) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または対イオンを示す。）［好ましくは、(i) 水素原子、(ii) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル基）、(iii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、イソブチルカルボニル基）、(iv) −ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは対イオン（好ましくは、ナトリウムイオン）を示す。）、または(v) −ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、または対イオン（好ましくは、ナトリウムイオン）を示す。）］であり；
Ｒ６が、水素原子またはヒドロキシ基である化合物である。
【００７１】
また別の態様において、化合物（Ｉ）は、好ましくは、化合物（Ｉ’）である。
以下に、一般式（Ｉ’）で表される化合物について詳細に説明する。
【００７２】
Ｒ１’は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。
【００７３】
Ｒ１’で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」は、上記Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」と同様である。
【００７４】
Ｒ１’は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり；より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（好ましくは、メトキシカルボニルオキシ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは、２−プロペニル基）、Ｃ２−６アルキニル基（好ましくは、２−プロピニル基）であり、さらに好ましくは、メチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、２−（ヒドロキシ）エチル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基である。
【００７５】
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
【００７６】
Ｒ２’またはＲ３’で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、上記Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様である。
【００７７】
Ｒ２’およびＲ３’は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり、さらに好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、ジメチルアミノメチル基、メトキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
【００７８】
Ｒ４’およびＲ５’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、−ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、−ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）、または−ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）を示す。
【００７９】
Ｒ４’またはＲ５’で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」、「−ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）」、「−ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）」および「−ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）」は、上記Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」、「−ＳＯ３Ｘ（式中、Ｘは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）」、「−ＰＯ（ＯＹ）（ＯＺ）（式中、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または対イオンを示す。）」および「−ＰＯ３Ｙ’（式中、Ｙ’は対イオンを示す。）」と同様である。
【００８０】
Ｒ４’およびＲ５’は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、イソブチルカルボニル基）である。
【００８１】
Ｒ６’は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。
Ｒ６’は、好ましくは、水素原子である。
【００８２】
化合物（Ｉ’）は、好ましくは、
Ｒ１’が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（好ましくは、メトキシカルボニルオキシ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）］、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（好ましくは、２−プロペニル基）、または、Ｃ２−６アルキニル基（好ましくは、２−プロピニル基）であり；
Ｒ２’およびＲ３’が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）］、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）であり；
Ｒ４’およびＲ５’が、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、イソブチルカルボニル基）］であり；
Ｒ６’が、水素原子またはヒドロキシ基である化合物である。
【００８３】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。中でも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
以下、化合物（Ｉ）及びその塩を総称して本発明化合物とも称する。
【００８４】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
【００８５】
本発明化合物又はそのプロドラッグは、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れた抗癌活性を有し、これらの動物における癌等の疾患の予防・治療薬として使用できる。「癌等の疾患」としては、例えば、網膜芽細胞腫、小児癌、脳腫瘍、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、子宮癌、皮膚癌、メラノーマ、前立腺癌等が挙げられる。また、本発明化合物又はそのプロドラッグは、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れているので、医薬品として有用である。
【００８６】
本発明化合物又はそのプロドラッグを含有する医薬（以下「本発明医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物又はそのプロドラッグを単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物又はそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１〜１００重量％である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば癌の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物又はそのプロドラッグとして約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回投与するのが望ましい。
【００８７】
上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００８８】
本発明化合物又はそのプロドラッグを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤又は治療法と適宜併用することが可能である。
以下、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えば、代謝拮抗剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、分子標的薬等が挙げられる。
【００８９】
本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（1）本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（2）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（3）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（4）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（5）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【００９０】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは（及び）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的又は非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００９１】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はそのプロドラッグあるいはその医薬組成物と、併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【００９２】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物又はそのプロドラッグ；併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与等）等が挙げられる。
【００９３】
本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、本発明化合物又はそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００９４】
製造法
本明細書中、以下のスキームにおいて使用する略号は以下を意味する。
−Ｍｅ：メチル基
−Ｅｔ：エチル基
−ＯＭｅ：メトキシ基
−Ｏｉ−Ｐｒ：イソプロポキシ基
−ＣＯ２Ｍｅ：メトキシカルボニル基
−ＮＭｅ２：ジメチルアミノ基
−ＭＯＭ：メトキシメチル基
−ＯＭＯＭ：メトキシメトキシ基
−ＯＢｎ：ベンジルオキシ基
−Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
−ＴＨＰ：２−テトラヒドロピラニル基
−ＮＨＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
−ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基
【００９５】
［Ａ法］
化合物（Ｉ）においてＷがＯである化合物（以下、化合物（Ｉ）−１と称する）は、例えば、下記スキームに記載の方法によって製造される化合物１４を中間体として合成することができる。なお、以下のスキームに記載の化合物はいずれも、化合物（Ｉ）−１の製造において重要な中間体である。
【００９６】
【化９】
2012099129.tif 000011
【００９７】
工程（ａ）：化合物２の合成
イソバニリン（１）（25.0 g, 164 mmol）、炭酸カリウム（45.4 g, 329 mmol）、臭化イソプロピル（23.1 mL, 247 mmol）およびジメチルスルホキシド（300 mL）の混合物を５５℃で２時間撹拌した。放冷後、水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、化合物２を無色透明の油状物（29.0 g）として得た。収率91％。沸点85-97℃／0.2 mmHg。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.65 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 9.84 (s, 1H).
【００９８】
工程（ｂ）：化合物３の合成
０℃にて化合物２（195 mg, 1.00 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（356 mg, 2.00 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を滴下した。その後室温まで昇温し、同温度にて３０時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、化合物３を黄色固体（192 mg）として得た。収率70％。融点102.5-103℃（ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.63 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
Anal. Calcd for C11H13BrO3: C, 48.37; H, 4.80. Found: C, 48.23; H, 4.72.
【００９９】
工程（ｃ）：化合物５の合成
アルゴン雰囲気下、０℃にてピロール（４）（20.1 g, 300 mmol）、トリエチルアミン（21.6 mL, 155 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（1.83 g, 15.0 mmol）および乾燥テトラヒドロフラン（180 mL）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（43.6 g, 200 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（20 mL）溶液を滴下した。室温まで昇温し、同温度にて２０時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、化合物５を無色透明の油状物（39.0 g）として得た。収率78％。沸点80℃／47 mmHg。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.59 (s, 9H), 6.21 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 2.4 Hz, 2H).
【０１００】
工程（ｄ）：化合物６の合成
アルゴン雰囲気下、−７８℃にてジイソプロピルアミン（18.2 ml, 130 mmol）のテトラヒドロフラン（450 mL）溶液にｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.61 M, 74.8 mL, 120 mmol）を滴下した。５分間撹拌後、０℃まで昇温し、同温度にて１０分間撹拌した。反応溶液を再度−７８℃に冷却し、その溶液に化合物５（16.7 g, 100 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（30 mL）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。−７８℃にてホウ酸トリメチル（16.7 mL, 150 mmol）を加え、同温度にて１時間撹拌後、室温まで昇温し、同温度にてさらに１５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸を加えｐＨを３に調整した後、エーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを留去した。残渣を吸引濾過することで回収された粉末をヘキサンで洗浄し、化合物６を白色粉末（15.6 g）として得た。収率75％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 9H), 6.26 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 7.10 (dd, J= 1.6 and 3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6 and 3.2 Hz, 1H).
【０１０１】
工程（ｅ）：化合物７の合成
化合物３（82.2 mg, 0.301 mmol）、化合物６（75.9 mg, 0.360 mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（35.1 mg, 30.3μmol）の混合物を減圧脱気によりアルゴンに置換した。この固体混合物にテトラヒドロフラン（7 mL）を加え、撹拌溶解した。さらにアルゴンで脱気した炭酸ナトリウム水溶液［Ｎａ２ＣＯ３（0.210 g, 1.98 mmol）＋水（0.60 mL）］を加えた。この混合物を１９時間、撹拌還流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物７を赤色油状物（108 mg）として得た。収率98％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 9H), 1.41 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.70 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 1.8 and 3.3 Hz, 1H), 6.29 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 1.8 and 3.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C20H25NO5(M+): 359.1733. Found: 359.1738.
【０１０２】
工程（ｆ）：化合物８の合成
アルゴン雰囲気下、０℃にて（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（2.68 g, 7.82 mmol）および乾燥テトラヒドロフラン（39 mL）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（1.05 g, 9.36 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（9.4 mL）懸濁液を滴下した。同温度にて１０分間撹拌後、化合物７（2.31 g, 6.26 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（27 mL）溶液を滴下した。さらに同温度にて３時間撹拌した後、水を加え、室温に昇温した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物８（シス−トランス混合物、トランス体：シス体＝０．６３６：０．３６４）を赤色油状物（2.26 g）として得た。収率93％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (s, 3.28H), 1.26 (s, 5.72H), 1.38 (d, J= 6.1 Hz, 3.82H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 2.18H), 3.50 (s, 1.91H), 3.71 (s, 1.09H), 3.82 (s, 1.91H), 3.82 (s, 1.09H), 4.50-4.61 (m, 1H), 4.84 (d, J= 7.2 Hz, 0.364H), 5.47 (d, J= 12.9 Hz, 0.636H), 5.95 (d, J= 7.2 Hz, 0.364H), 6.11 (dd, J= 1.8 and 3.4 Hz, 0.364H), 6.12 (dd, J= 1.9 and 3.3 Hz, 0.636H), 6.24 (t, J= 3.4 Hz, 0.364H), 6.24 (t, J= 3.3 Hz, 0.636H), 6.72 (d, J= 12.9 Hz, 0.636H), 6.74 (s, 0.364H), 6.76 (s, 0.636H), 6.87 (s, 0.636H), 7.37 (dd, J= 1.9 and 3.3 Hz, 0.636H), 7.38 (dd, J= 1.8 and 3.4 Hz, 0.364H), 7.70 (s, 0.364H).
HRFABMS m/z. Calcd for C22H29NO5(M+): 387.2046. Found: 387.2053.
【０１０３】
工程（ｇ）：化合物９の合成
０℃にて化合物８（1.49 g, 3.85 mmol）の乾燥ジクロロメタン（25 mL）溶液に、メタンスルホン酸（25.0μL, 0.385 mmol）を滴下し、同温度にて２３時間撹拌した。炭酸ナトリウム（103.7 mg, 0.978 mmol）および硫酸マグネシウム（101.8 mg, 0.846 mmol）を加え、懸濁液を濾過した。濾液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物９を白色粉末（1.26 g）として得た。収率92％。融点102.5-103℃（ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.68 (s, 9H), 4.02 (s, 3H), 4.72 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
Anal. Calcd for C21H25NO4: C, 70.96; H, 7.09; N, 3.94. Found: C, 71.06; H, 7.26; N, 3.76.
【０１０４】
工程（ｈ）：化合物１０の合成
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて化合物９（491 mg, 1.38 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムペンタン溶液（1.46 M, 1.14 mL, 1.66 mmol）を滴下した。同温度にて１時間撹拌後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（246μL, 2.07 mmol）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、室温まで昇温した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物１０を無色固体（567 mg）として得た。収率95％。融点108.5-109℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.75 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 4.70 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C21H24BrNO4(M+): 433.0889. Found: 433.0903.
【０１０５】
工程（ｉ）：化合物１２の合成
化合物１０（394 mg, 0.907 mmol）、アリールボロン酸（１１）（369 mg, 1.37 mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（624 mg, 5.89 mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（105 mg, 0.0909 mmol）の混合物を減圧脱気によりアルゴンに置換した。この固体混合物に１，２−ジメトキシエタン（13.4 mL）を加え、撹拌した。さらにアルゴンで脱気した水（2.6 mL）を加え、この混合物を１９時間還流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１２を白色粉末（452 mg）として得た。収率86％。融点102.5-103℃（ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 9H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.46 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.59 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.72 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.95 (s, 1H).
Anal. Calcd for C33H41NO8: C, 68.37; H, 7.13; N, 2.42. Found: C, 68.36; H, 7.28; N, 2.26.
【０１０６】
工程（ｊ）：化合物１３の合成
０℃にて化合物１２（92.7 mg, 0.160 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（31.3 mg, 0.176 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を滴下し、同温度にて７時間撹拌した。水を加え、室温まで昇温した後、エーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で順次精製し、化合物１３を淡黄色固体（104 mg）として得た。収率99％。融点64.5-65℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.62 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C33H40BrNO8(M+): 657.1937. Found: 657.1925.
【０１０７】
工程（ｋ）：化合物１４の合成
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて化合物１３（481 mg, 0.731 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムペンタン溶液（1.59 M, 1.01 mL, 1.60 mmol）を滴下した。同温度にて１時間撹拌後、クロロギ酸メチル（169μL, 2.19 mmol）のテトラヒドロフラン（8.0 mL）溶液を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物１４を赤色固体（350 mg）として得た。収率75％。融点147-149℃（ジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 9H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.63 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
Anal. Calcd for C35H43NO10: C, 65.92; H, 6.80; N, 2.20. Found: C, 65.92; H, 6.89; N, 2.02.
【０１０８】
化合物（Ｉ）−１は、化合物１４から下記の実施例１と同様の方法で得られる化合物を用いて、自体公知の方法により各置換基の導入または変換を行うことで合成することができる。あるいは、化合物（Ｉ）−１は、化合物１４の合成工程において、所望の置換基Ｒ１〜Ｒ６に対応する置換基を有する原料を使用することによっても合成することができる。
【０１０９】
［Ｂ法］
化合物（Ｉ）−１は、下記スキームに記載の方法によっても製造することができる。
【０１１０】
【化１０】
2012099129.tif 000012
【０１１１】
（式中、Ａは脱離基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。）
Ａで示される「脱離基」としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
【０１１２】
工程（ａ）
化合物Ｂ−１と化合物Ｂ−２を、パラジウム触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物Ｂ−５を合成することができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸カリウム、炭酸カリウムである。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、好ましくは１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンである。
塩基の使用量は、化合物Ｂ−１に対して、通常３モル当量〜１０モル当量、好ましくは６モル当量である。
パラジウム触媒の使用量は、化合物Ｂ−１に対して、通常０．０１モル当量〜０．２モル当量、好ましくは０．１モル当量である。
反応温度は、通常２０℃〜２００℃、好ましくは、６０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは、１０時間〜３０時間である。
【０１１３】
また、化合物Ｂ−５は、以下の工程（ｂ）によっても合成することができる。
【０１１４】
工程（ｂ）
化合物Ｂ−３と化合物Ｂ−４を、パラジウム塩、ホスフィン配位子及び塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物Ｂ−５を合成することができる。
パラジウム塩としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等が挙げられ、好ましくは酢酸パラジウムである。
ホスフィン配位子としては、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、好ましくはｏ−キシレンである。
パラジウム塩の使用量は、化合物Ｂ−３に対して、通常０．０１モル当量〜０．２モル当量、好ましくは０．１モル当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物Ｂ−３に対して、通常０．０１モル当量〜０．４モル当量、好ましくは０．１モル当量〜０．２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物Ｂ−３に対して、通常３モル当量〜１０モル当量、好ましくは６モル当量である。
反応温度は、通常２０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１７０℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは１０時間〜３０時間である。
【０１１５】
工程（ｃ）
化合物Ｂ−５を強酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−１を合成することができる。
強酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アルミニウム等が挙げられ、好ましくは塩酸である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール−クロロホルム混合溶媒である。
強酸の使用量は、化合物Ｂ−５に対して、通常１モル当量〜１００モル当量、好ましくは４０モル当量〜６０モル当量である。
反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは５０℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは１０時間〜２４時間である。
【０１１６】
［Ｃ法］
化合物（Ｉ）においてＷがＮである化合物（以下、化合物（Ｉ）−２と称する）は、例えば、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
【０１１７】
【化１１】
2012099129.tif 000013
【０１１８】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０１１９】
工程（ａ）
化合物Ｂ−１と化合物Ｃ−１を、パラジウム触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物Ｃ−２を合成することができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸カリウムである。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、好ましくは１，４−ジオキサンである。
塩基の使用量は、化合物Ｂ−１に対して、通常３モル当量〜１０モル当量、好ましくは６モル当量である。
パラジウム触媒の使用量は、化合物Ｂ−１に対して、通常０．０１モル当量〜０．２モル当量、好ましくは０．１モル当量である。
反応温度は、通常２０℃〜２００℃、好ましくは、８０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは、１０時間〜２４時間である。
【０１２０】
工程（ｂ）
化合物Ｃ−２を強酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、化合物Ｃ−３を合成することができる。
強酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アルミニウム等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ニトロメタン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
強酸の使用量は、化合物Ｃ−２に対して、通常１モル当量以上、好ましくは３００モル当量〜６００モル当量である。
反応温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜２５℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは１０時間〜２４時間である。
【０１２１】
工程（ｃ）
化合物Ｃ−３を、減圧下加熱することにより化合物（Ｉ）−２を合成することができる。
加熱温度は、通常５０℃〜２５０℃、好ましくは１７０℃〜２００℃である。
加熱時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは１０時間〜２４時間である。
【０１２２】
あるいは、化合物（Ｉ）−２は、工程（ｄ）および（ｅ）に記載の通り、化合物Ｃ−３から化合物Ｃ−４を経て合成することもできる。
【０１２３】
工程（ｄ）
化合物Ｃ−３を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を用いてアルカリ加水分解することにより、化合物Ｃ−４を合成することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは水とエタノールの混合溶媒である。
塩基の使用量は、化合物Ｃ−３に対して、通常１モル当量〜１００モル当量、好ましくは１０モル当量である。
反応温度は、通常２０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは１０時間〜２４時間である。
【０１２４】
工程（ｅ）
化合物Ｃ−４を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、脱水縮合剤で処理することにより化合物（Ｉ）−２を合成することができる。
脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド等が挙げられ、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
脱水縮合剤の使用量は、化合物Ｃ−４に対して、通常１モル当量〜１００モル当量、好ましくは８０モル当量である。
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常１時間〜７２時間、好ましくは１０時間〜２４時間である。
【０１２５】
なお、上記の各スキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
【０１２６】
原料化合物または製造中間体がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシル基等の官能基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられる保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
【０１２７】
実施例１
【０１２８】
【化１２】
2012099129.tif 000014
【０１２９】
化合物１４（1.07 g, 1.68 mmol）、クロロホルム（40 mL）、メタノール（40 mL）および濃塩酸（8.0 mL）の混合物を室温で３時間撹拌し、その後５０℃に昇温し、同温度にて２２時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物を白色固体（712 mg）として得た。収率91％。融点186-187℃（酢酸エチル）。
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 12H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 4.77 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
HREIMS m/z. Calcd for C27H27NO6(M+): 461.1838. Found: 461.1833.
【０１３０】
実施例２
【０１３１】
【化１３】
2012099129.tif 000015
【０１３２】
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて実施例１で得られた化合物（99.1 mg, 0.215 mmol）の乾燥ジクロロメタン（37 mL）溶液に、三塩化ホウ素ヘプタン溶液（1.0 M, 2.58 mL, 2.58 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。その後０℃に昇温し、同温度にて１時間撹拌した。さらに室温まで昇温した後、２２時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾過し、回収された固体を水、２Ｍ塩酸および水で順次洗浄し、一晩真空乾燥することで目的化合物を灰白色固体（71.3 mg）として得た。収率88％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 13.72 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C21H15NO6(M+): 377.0899. Found: 377.0892.
【０１３３】
実施例３
【０１３４】
【化１４】
2012099129.tif 000016
【０１３５】
アルゴン雰囲気下、乾燥ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％、油性）（22.4 mg, 0.560 mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド（0.5 mL）を加えた。０℃に冷却した後、実施例１で得られた化合物（32.0 mg, 0.0693 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。１８−クラウン６−エーテル（32.8 mg, 0.124 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（1.0 mL）懸濁液を加え、同温度にて４０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（18.0μL, 0.292 mmol）を滴下し、さらに３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチル（50 mL）で希釈した。有機層と水層を分離した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチル）で精製し、目的化合物を黄色固体（29.0 mg）として得た。収率88％。融点1231.5-232℃（酢酸エチル）。
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 1.41 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.57 (s, 3H), 4.78 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.78 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
HREIMS m/z. Calcd for C28H29NO6(M+): 475.1995. Found: 475.1991.
【０１３６】
実施例４
【０１３７】
【化１５】
2012099129.tif 000017
【０１３８】
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて実施例３で得られた化合物（237 mg, 0.497 mmol）の乾燥ジクロロメタン（50 mL）溶液に、三塩化ホウ素ヘプタン溶液（1.0 M, 3.00 mL, 3.00 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。その後０℃に昇温し、同温度にて７時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾過し、回収された固体を水、１Ｍ塩酸および水で順次洗浄し、一晩真空乾燥することで目的化合物を灰白色固体（174 mg）として得た。収率90％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.57 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.71 (br s, 2H).
HRFABMS m/z. Calcd for C22H17NO6(M+): 391.1056. Found: 391.1062.
【０１３９】
実施例５
【０１４０】
【化１６】
2012099129.tif 000018
【０１４１】
アルゴン雰囲気下、乾燥ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％、油性）（12.1 mg, 0.303 mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）を加えた。０℃に冷却した後、実施例１で得られた化合物（43.4 mg, 0.0940 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。臭化アリル（32.0μL, 0.378 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間攪拌した後、室温に昇温し、同温度にてさらに２２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層と水層を分離した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的化合物を淡黄色固体（35.1 mg）として得た。収率74％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.48 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.61 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 5.55-5.63 (m, 1H), 5.71-5.77 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C30H31NO6(M+): 501.2151. Found: 501.2139.
【０１４２】
実施例６
【０１４３】
【化１７】
2012099129.tif 000019
【０１４４】
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて実施例５で得られた化合物（35.1 mg, 0.0700 mmol）の乾燥ジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、三塩化ホウ素ヘプタン溶液（1.0 M, 420μL, 0.420 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。その後−４０℃に昇温し、同温度にて７．５時間撹拌し、その後さらに０℃に昇温し、同温度にて６．５時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾過し、回収された固体を水、２Ｍ塩酸および水で順次洗浄し、一晩真空乾燥することで目的化合物を黄白色固体（14.7 mg）として得た。収率50％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.39 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.61 (br s, 2H), 5.66 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 6.71-6.82 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
【０１４５】
実施例７
【０１４６】
【化１８】
2012099129.tif 000020
【０１４７】
アルゴン雰囲気下、乾燥ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％、油性）（8.6 mg, 0.215 mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）を加えた。０℃に冷却した後、実施例１で得られた化合物（32.0 mg, 0.0693 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を滴下し、同温度にて２０分間撹拌した。２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（23.2 mg, 0.160 mmol）を加え、その後７５℃まで昇温し、同温度にて８時間撹拌した。０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油性）（3.8 mg, 0.095 mmol）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（23.2 mg, 0.161 mmol）を加え、その後７５℃まで昇温し、同温度にて１３時間撹拌した。０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油性）（3.9 mg, 0.098 mmol）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（23.2 mg, 0.161 mmol）を加え、その後７５℃まで昇温し、同温度にて４時間撹拌した。放冷後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（50 mL）で希釈した。有機層と水層を分離した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、残渣をアミノプロピル修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、目的化合物を淡黄色固体（13.4 mg）として得た。収率47％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 2.44 (s, 6H), 3.18 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.65 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.76 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.97 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
【０１４８】
実施例８
【０１４９】
【化１９】
2012099129.tif 000021
【０１５０】
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて実施例７で得られた化合物（32.6 mg, 0.0612 mmol）の乾燥ジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、三塩化ホウ素ヘプタン溶液（1.0 M, 430μL, 0.430 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。その後０℃に昇温し、同温度にて１８時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、室温まで昇温した後、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾過し、回収された固体を水で洗浄し、一晩真空乾燥した。白色固体（14.2 mg）が得られた。一方、濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧留去することで白色固体（10.8 mg）を得た。合計25.0 mgの白色固体を次の反応にそのまま使用した。
アルゴン雰囲気下、室温にて先の白色固体（25.0 mg）、トリエチルアミン（76.0μL, 0.545 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（2.1 mg, 0.0172 mmol）および乾燥アセトニトリル（4.0 mL）の混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（110 mg, 0.504 mmol）の乾燥アセトニトリル（2.0 mL）溶液を滴下した。同温度にて１９時間撹拌した後、水を加えた。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３０：１〜１：１）および遠心薄層クロマトグラフ装置（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色固体（11.1 mg）を得た。
得られた淡黄色固体（11.1 mg）およびトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を室温にて２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製し、目的化合物（6.5 mg）を得た。収率15％。
1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 2.56 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.25 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
【０１５１】
実施例９
【０１５２】
【化２０】
2012099129.tif 000022
【０１５３】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（149.9 mg, 0.69 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（132.3 mg, 0.69 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（6.2 mg, 0.0511 mmol）および乾燥ジメチルホルムアミド（7.0 mL）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、実施例４で得られた化合物（50 mg, 0.128 mmol）を加えた。同温度にて２４時間撹拌し、水を加えた。ジクロロメタンで希釈した後、有機層と水層を分離し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物を白色固体（66 mg）として得た。収率65％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.22 (m, 12H), 1.51 (s, 18H), 2.30-2.58 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 4.33 (s, 3H), 4.58 (dd, J= 4.3 and 9.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 4.3 and 9.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C42H51N3O12(M+): 789.3473. Found: 789.3456.
【０１５４】
実施例１０
【０１５５】
【化２１】
2012099129.tif 000023
【０１５６】
実施例９で得られた化合物（20.5 mg, 0.0260 mmol）およびトリフルオロ酢酸（1.0 mL）の混合物を室温にて１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、真空乾燥することで目的化合物（25.4 mg）を得た。収率100％。
1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 1.25-1.32 (m, 12H), 2.52-2.62 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (s, 3H), 4.34 (dd, J= 4.3 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C32H36N3O8[(M-2CF3COOH+H)+]: 590.2502. Found: 590.2527.
【０１５７】
実施例１１
【０１５８】
【化２２】
2012099129.tif 000024
【０１５９】
アルゴン雰囲気下、乾燥ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％、油性）（31.3 mg, 0.783 mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）を加えた。０℃に冷却した後、実施例１で得られた化合物（82.6 mg, 0.179 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（56.0μL, 0.716 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間攪拌した後、室温に昇温し、同温度にてさらに２３．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層と水層を分離した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的化合物を白色固体（50.9 mg）として得た。収率58％。
融点  219.2-220.0℃（酢酸エチル）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.61 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15.9, 21.8, 22.0, 42.9, 55.9, 56.8, 71.0, 71.5, 101.4, 101.4, 104.0, 104.6, 105.6, 112.6, 116.4, 118.1, 121.3, 123.1, 128.4, 132.7, 139.6, 146.2, 146.6, 148.7, 149.2, 150.2, 159.2. Anal. Calcd for C29H31NO6: C : 71.15; H, 6.38 ; N, 2.86. Found : C, 71.06; H, 6.45 ; N, 2.79
HRFABMS m/z. Calcd for C29H32NO6[(M+H)+]: 490.2230. Found : 490.2216.
【０１６０】
実施例１２
【０１６１】
【化２３】
2012099129.tif 000025
【０１６２】
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて実施例１１で得られた化合物（30.0 mg, 0.0613 mmol）の乾燥ジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、三塩化ホウ素−ヘプタン溶液（1.0 M, 368μL, 0.368 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。その後０℃に昇温し、同温度にて２４時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾取し、回収された固体を水で洗浄し、一晩真空乾燥することで黄白色固体（30.0 mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲによる測定の結果、イソプロピル基が完全に除去されていなかったので、再度反応を行った。
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて先に得られた黄白色固体（30.0 mg）の乾燥ジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、三塩化ホウ素−ヘプタン溶液（1.0 M, 368μL, 0.368 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。その後室温に昇温し、同温度にて８時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾取し、回収された固体を水で洗浄し、一晩真空乾燥することで目的化合物を黄白色固体（8.3 mg）として得た。収率33％。
融点（封管）  185-186℃で深緑色から灰色に変化。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.73 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H). 
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.7, 29.7, 55.5, 56.2, 100.0, 101.5, 104.6, 104.7, 105.0, 112.7, 115.9, 117.0, 120.1, 122.8, 128.4, 132.7, 139.8, 145.3, 145.9, 148.2, 149.0, 149.3, 158.5.
HRFABMS m/z. Calcd for C23H19NO6 (M+) : 405.1212. Found : 405.1237.
【０１６３】
実施例１３
【０１６４】
【化２４】
2012099129.tif 000026
【０１６５】
アルゴン雰囲気下、乾燥ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％、油性）（45.3 mg, 1.13 mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）を加えた。０℃に冷却した後、実施例１で得られた化合物（43.4 mg, 0.0940 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。プロパルギルブロミド（63.0μL, 0.838 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間攪拌した後、室温に昇温し、同温度にてさらに３．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層と水層を分離した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的化合物を淡黄色固体（68.6 mg）として得た。収率65％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.48 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.59 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 4.70 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 21.8, 22.0, 55.8, 56.5, 71.0, 71.5, 83.6, 98.1, 101.4, 101.8, 103.3, 104.3, 105.8, 111.8, 116.9, 117.6, 120.7, 123.2, 128.2, 132.8, 139.7, 146.2, 146.3, 148.6, 149.2, 149.9, 159.3, 209.7.
HRFABMS m/z. Calcd for C30H30NO6 [(M+H)+]: 500.2073. Found: 500.2076.
【０１６６】
実施例１４
【０１６７】
【化２５】
2012099129.tif 000027
【０１６８】
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて実施例１３で得られた化合物（24.7 mg, 0.0494 mmol）の乾燥ジクロロメタン（4.9 mL）溶液に、三塩化ホウ素−ヘプタン溶液（1.0 M, 300μL, 0.300 mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。その後０℃に昇温し、同温度にて５時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾過し、回収された固体を水、２Ｍ塩酸および水で順次洗浄し、一晩真空乾燥することで目的化合物を黄白色固体（12.9 mg）として得た。収率63％。
融点（封管）  247-250℃で黄色からこげ茶色に変化。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.70 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.97 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 56.1, 84.4, 97.9, 100.3, 101.5, 104.3, 104.6, 104.7, 112.1, 116.4, 116.8, 119.6, 122.8, 128.2, 132.8, 139.8, 145.0, 146.2, 148.3, 148.7, 149.4, 158.5, 209.0.
HRFABMS m/z. Calcd for C24H18NO6[(M+H)+]: 416.1134. Found: 416.1113.
【０１６９】
実施例１５
【０１７０】
【化２６】
2012099129.tif 000028
【０１７１】
アルゴン雰囲気下、実施例４で得られた化合物（30.0 mg, 0.07665 mmol）、ピリジン−三酸化硫黄錯体（2.73 g, 17.2 mmol）、乾燥ジメチルホルムアミド（6.0 mL）および乾燥ピリジン（1.5 mL）の混合物を６５℃にて１９時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨを８に調整した後、水を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ‐２０，メタノール）で精製し、目的化合物を淡黄色固体（32.6 mg）として得た。収率71％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.73 (s, 3H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C22H16NNa2O12S2[(M+H)+]: 595.9909.  Found: 595.9915.
【０１７２】
実施例１６
【０１７３】
【化２７】
2012099129.tif 000029
【０１７４】
アルゴン雰囲気下、−１０℃にて実施例４で得られた化合物（24.7 mg, 0.0631 mmol）の乾燥アセトニトリル（5.0 mL）懸濁液に、四塩化炭素（104μL, 1.07 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（204μL, 1.17 mmol）、４?ジメチルアミノピリジン（33.2 mg, 0.271 mmol）および亜りん酸ジベンジル（158μL, 0.714 mmol）を順次滴下し、同温度にて１８時間撹拌した。その後反応溶液に０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（5.0 mL）を加え、室温まで昇温した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製し、目的化合物を淡黄色油状物（36.2 mg）として得た。収率63％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.54 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 21H), 7.49 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
FABMS m/z. Calcd for C50H43NO12P2 (M+): 911.  Found: 911.
【０１７５】
実施例１７
【０１７６】
【化２８】
2012099129.tif 000030
【０１７７】
アルゴン雰囲気下、室温にて実施例１６で得られた化合物（35.1 mg, 0.0700 mmol）の乾燥ジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、ブロモトリメチルシラン（420μL, 0.420 mmol）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。その後１．０Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（420μL, 0.420 mmol）を加え、１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した。残渣を水−メタノールにて再結晶し、析出した固体を吸引濾取し、回収された固体をメタノールで洗浄し、一晩真空乾燥した。得られた固体をさらにカラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ‐２０，水）で精製し、目的化合物を淡黄色固体（36.2 mg）として得た。収率63％。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.66 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.67 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). 
13C NMR (100 MHz, D2O): δ 34.3, 53.4, 54.3, 97.1, 99.7, 103.1, 104.6, 106.8, 114.2, 115.0, 115.5, 117.3, 121.1, 125.5, 130.9, 138.8, 139.9, 140.0, 143.2, 143.2, 144.6, 144.7, 144.9, 147.3, 147.4, 158.3. 
HRFABMS m/z. Calcd for C22H16NNa4O12P2[(M+H)+]: 639.9739. Found: 639.9754.
【０１７８】
実施例１８
【０１７９】
【化２９】
2012099129.tif 000031
【０１８０】
アルゴン雰囲気下、室温にて実施例７で得られた化合物（100 mg, 0.188 mmol）の乾燥ジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、塩化アルミニウム−ニトロベンゼン溶液（1.0 M, 1.01 mL, 1.01 mmol）を滴下し、同温度にて２日間撹拌した。反応溶液に、炭酸水素ナトリウム（255 mg, 3.04 mmol）、ロッシェル塩（857 mg, 3.04 mmol）および水（6.0 mL）からなる混合溶液を加え、１時間激しく撹拌した後、固体を吸引濾取した。濾液を減圧濃縮し、析出した固体をさらに吸引濾取した。回収された固体を水で洗浄し、一晩真空乾燥することで目的化合物を黄白色固体（78.9 mg）として得た。収率94％。
1H NMR (400 MHz, 実施例１８の化合物2.0 mgのDMSO-d6 0.6 mL溶液): δ 2.40 (s, 6H), 3.16 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.07 (br s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H).
1H NMR (400 MHz, 実施例１８の化合物30 mgのDMSO-d6 0.8 mL溶液): δ 2.31 (s, 6H), 2.94 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.58 (br s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.59 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H).
13C NMR (100 MHz, 実施例１８の化合物30 mgのDMSO-d6 0.8 mL溶液): δ 45.5, 46.9, 55.2, 55.7, 58.0, 99.7, 100.7, 103.9, 103.9, 104.3, 112.3, 115.4, 116.5, 119.7, 122.4, 128.0, 132.1, 139.3, 144.8, 145.6, 147.8, 148.7, 148.8, 157.9.
【０１８１】
実施例８’
【０１８２】
【化３０】
2012099129.tif 000032
【０１８３】
実施例１８で得られた化合物（100 mg, 0.223 mmol）、ジクロロメタン（2.0 mL）およびトリフルオロ酢酸（2.0 mL）の混合物を室温にて５分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ‐２０，メタノール）で精製し、目的化合物を褐色固体（115 mg）として得た。収率91％。
1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 2.56 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.25 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C25H25N2O6 [(M-CF3COOH+H)+]: 449.1713.  Found: 449.1721.
【０１８４】
参考例１
【０１８５】
【化３１】
2012099129.tif 000033
【０１８６】
工程（ａ）：化合物１５の合成
反応フラスコに亜鉛（7.18 g、110 mmol）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（30 mL）を量り取り、4-ブロモクロトン酸メチル（8.57 g、47.9 mmol）および化合物３（10.1 g、36.8 mmol）のＴＨＦ（120 mL）溶液をアルゴン雰囲気下で少量滴下した。70℃に加熱し、ヨウ素を少量加えて激しく撹拌することにより反応を開始した。ヨウ素の色が消えた後、残りの溶液を70℃で50分間かけて滴下し、滴下後77℃まで昇温し2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、化合物１５（8.67 g、23.2 mmol）を黄色液体として得た。収率63％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (6H, dd, J= 1.6, 6.1 Hz), 2.10 (1H, s), 2.47-2.72 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.50-4.58 (1H, m), 5.12-5.15 (1H, m), 5.92 (1H, d, J= 15.9 Hz), 6.98-7.13 (3H, m).
【０１８７】
工程（ｂ）：化合物１６の合成
化合物１５（9.97 g, 26.7 mmol）およびジヒドロ-2H-ピラン（3.62 mL, 40.1 mmol）の乾燥ジクロロメタン（100 mL）溶液に、触媒量のピリジニウム p-トルエンスルフォネートを加え、室温で21時間放置した。反応混合物を5％炭酸水素ナトリウム水溶液に加え反応を停止し、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1→2：1）で精製し、化合物１６（10.8 g、23.5 mmol）を黄色油状物質として得た。収率88％。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.37 (6H, m), 2.46-2.70 (2H, m), 3.32-3.95 (5H, m), 3.71 (3H, d, J = 1.5), 3.83 (3H, s), 4.41-4.59 (2H, m), 4.78-5.30 (1H, m), 5.81-5.90 (1H, m), 6.91-7.12 (3H, m).
【０１８８】
工程（ｂ’）：化合物１６’の合成
化合物１５（3.51 g, 9.40 mmol）の乾燥ジクロロメタン（30 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（4.93 mL, 31.6 mmol）およびクロロメチルメチルエーテル（2.52 mL, 31.64 mmol）を3〜24時間のインターバルで5回に分けて加えた。さらに5時間撹拌した後、10％塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、順次2 M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサン（4：1）で再結晶し、化合物１６’（3.49 g, 8.37 mmol）を淡黄色結晶として得た。収率89％。Mp 54.5〜56.2℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J= 6.5 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.48-4.57 (3H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 5.89 (1H, d, J= 15.7 Hz), 6.98-7.08 (3H, m).
【０１８９】
工程（ｃ）：化合物１７の合成
乾燥ＴＨＦ（10 mL）中に懸濁した水素化ナトリウム（1.46 g, 36.5 mmol）に、アルゴン雰囲気下-30℃で化合物１６（5.06 g, 11.1 mmol）およびトシルメチルイソシアニド（4.69 g, 24.0 mmol）の乾燥ＴＨＦ（100 mL）溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を室温に戻し、30分間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えることにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、化合物１７（4.45 g、8.97 mmol）を黄色液体として得た。収率81％。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J= 5.9 Hz), 3.08-3.15 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.78 (1.5H, s), 3.80 (1.5H, s), 3.81 (1.5H, s), 3.81 (1.5H, s), 4.36-4.38 (0.5H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.75-4.77 (0.5H, m), 5.14-5.19 (0.5H, m), 5.30-5.35 (0.5H, m), 6.33-6.35 (0.5H, m), 6.62-6.64 (0.5H, m), 6.93 (1H, d, J= 5.2 Hz), 6.96 (0.5H, s), 7.07 (0.5H, s), 7.32-7.34 (1H, m), 8.31 (1H, s).
【０１９０】
工程（ｃ’）：化合物１７’の合成
工程（ｃ）と同様の方法により、化合物１６’から化合物１７’を黄色液体として得た。収率75％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.99 (1H, dd, J= 6.5, 14.3 Hz), 3.20 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J= 7.1, 14.3 Hz), 3.79(3H, s), 3.84 (3H, s), 4.41 (2H, dd, J= 6.6, 19.4 Hz), 5.14 (2H, s), 5.21 (1H, t, J= 6.8 Hz), 6.27 (1H, t, J= 2.3 Hz), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.27-7.44 (6H, m), 8.29 (1H, s).
【０１９１】
工程（ｄ）：化合物１８の合成
化合物１７（2.01 g, 4.05 mmol）、トリエチルアミン（5 mL, 36.1 mmol）、トリo-トリルホスフィン（343 mg, 1.13 mmol）および酢酸パラジウム（44.6 mg, 0.20 mmol）の乾燥アセトニトリル（25 mL）懸濁液をシールチューブに入れ、アルゴン雰囲気下105℃で15分間撹拌した。トリo-トリルホスフィン（269 mg, 0.883 mmol）および酢酸パラジウム（44.3 mg, 0.197 mmol）を追加し、さらに105分間撹拌した。室温まで戻し、少量の水を加え反応を停止し、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、化合物１８（1.58 g、3.81 mmol）を黄色液体として得た。収率94％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.55 (4H, m), 1.46 (6H, d, J= 6.1 Hz), 1.67-1.77 (2H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.14-3.20 (0.5H, m), 3.35-3.41 (0.5H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.59-4.61 (0.5H, m), 4.80-4.83 (0.5H, m), 4.86-4.89 (0.5H, m), 4.97-4.98 (0.5H, m), 6.99 (0.5H, s), 7.18 (0.5H, m), 7.22 (0.5H, m), 7.27 (0.5H, s), 7.39-7.40 (1H, m), 10.96 (1H, s).
【０１９２】
工程（ｄ’）：化合物１８’の合成
工程（ｄ）と同様の方法により、化合物１７’から化合物１８’を黄色液体として得た。収率28％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.02 (1H, dd, J= 5.1, 17.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J= 4.1, 17.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.59 (2H, dd, J= 6.9, 16.9 Hz), 4.74 (1H, t, J= 4.6 Hz), 5.18 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.27-7.46 (6H, m), 8.84 (1H, s).
【０１９３】
工程（ｅ）：化合物１９の合成
化合物１８（2.08 g, 5.01 mmol）の乾燥ＴＨＦ（20 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下−78℃でN-ブロモコハク酸イミド（955 mg, 5.37 mmol）を加え30分間撹拌した。室温に戻し1時間撹拌した後、水を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝19：1）で精製し、化合物１９（1.89 g, 4.83 mmol）を黄緑色結晶として得た。収率97％。Mp 217.5〜219.3℃。
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 1.24 (6H, d, J= 6.0), 3.98 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.87 (1H, d, J= 8.7 Hz), 11.9(1H, s).
なお、化合物１９の合成には、化合物１８の代わりに化合物１８’を用いてもよい。
【０１９４】
参考例１
【０１９５】
【化３２】
2012099129.tif 000034
【０１９６】
工程（ａ）：化合物２２の合成
化合物２１（12.72 g, 0.0825 mol）を４８％臭化水素酸（75 g）およびメタノール（150 mL）に６０℃に加温して溶かし、５℃まで冷却した。この溶液に亜硝酸ナトリウム（7.67 g, 0.111 mol）の水溶液（20 mL）を０〜１０℃に保ちながらゆっくりと滴下した。同温で１０分間攪拌した後、濾過した。濾液を臭化銅（Ｉ）（17.34 g, 0.1209 mol）の４８％臭化水素酸溶液に室温で滴下した（反応温度２５〜３０℃）。反応混合物を６５℃まで加温し４５分間攪拌し、常圧でメタノールを留去した。さらに浴槽温度を１１０℃まで上げ、２０分間攪拌した。室温まで冷却した後、水で希釈した。析出した結晶を濾過して集め、濾液は酢酸エチルで３回抽出し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。結晶性の生成物は酢酸エチルに溶かし、不溶物を濾別した。両酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物２２（13.70 g, 0.06284 mol, 76％）を淡黄色結晶として得た。
【０１９７】
工程（ｂ）：化合物２３の合成
化合物２２（2.41 g, 11.0 mmol）、無水炭酸カリウム（2.28 g, 16.5 mmol）および乾燥アセトン（15 mL）の混合物を４５分間加熱還流した。これにベンジルブロミド（1.56 mL, 13.2 mmol）を加え、９０分間加熱還流した。室温に戻し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物２３（3.14 g, 10.2 mmol, 93％）を淡黄色油状物質として得た。
【０１９８】
工程（ｃ）：化合物２４の合成
化合物２３（1.41 g, 4.57 mmol）および塩化鉄（ＩＩＩ）・６水和物（343 mg, 1.27 mmol）のメタノール（36 mL）溶液に活性炭粉末を適量加え、１時間加熱還流した。これにヒドラジン・１水和物（0.888 mL, 18.2 mmol）を加え、さらに５時間加熱した。室温まで冷却し、活性炭を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、水ついで塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、化合物２４（1.18 g, 4.23 mmol, 93％）を白色結晶として得た。
【０１９９】
工程（ｄ）：化合物２５の合成
化合物２４（502 mg, 1.79 mmol）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（1.00 mL, 4.35 mmol）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）の混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を塩水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、化合物２５（306.2 mg, 0.809 mmol, 45％）を白色結晶として得た。
【０２００】
工程（ｅ）：化合物２６の合成
化合物２５（663.3 mg, 1.75 mmol）の乾燥ＴＨＦ（40 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．５９Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム−ペンタン溶液（3.85 mL, 6.13 mmol）を滴下した。１５分間攪拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（0.714 mL, 3.50 mmol）を加え、１００分間攪拌した。反応混合物を室温までゆっくりと加温した後、１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ反応を停止した。酢酸エチルで３回抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた化合物２６（919.2 mg）は、精製することなく次の反応に用いた。
【０２０１】
実施例１９
【０２０２】
【化３３】
2012099129.tif 000035
【０２０３】
工程（ａ）
水素化ナトリウム（60％ in oil, 234 mg, 5.85 mmol, 乾燥ヘキサンで洗浄)の乾燥ＤＭＦ（2 mL）懸濁液に、氷冷、アルゴン雰囲気下、化合物１９（505 mg, 1.29 mmol）の乾燥ＤＭＦ（5 mL）溶液を１０分間かけて滴下し、1時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（0.32 mL, 5.19 mmol）を滴下し、室温に戻し３時間撹拌した。反応混合物にエタノール続いて１０％塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで再結晶し、化合物２０（292 mg, 0.719 mmol）を白色結晶として得た。収率56％。Mp 173.8〜176.0℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.47 (6H, d, J= 6.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.37 (3H, s), 4.70-4.86 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.49 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.85 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.8 Hz).
【０２０４】
工程（ｂ）
化合物２０（38.8 mg, 0.0955 mmol）、化合物２６（121 mg, 0.286 mmol）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（0.3 mL）および１，４−ジオキサン（1 mL）の混合物をアルゴンガスで３分間パージした。この混合物に塩化カリウム（21.3 mg, 0.286 mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（11.0 mg, 0.00955 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で８．５時間攪拌した。反応混合物を塩水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。エーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２７（12.2 mg, 0.0195 mmol, 20％）および化合物２８（25.3 mg, 0.0473 mmol, 49％）をそれぞれ淡黄色結晶として得た。
【０２０５】
工程（ｃ）
化合物２７（8.6 mg, 0.0137 mmol）の乾燥ジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.4 mL）を加え、室温で１５時間放置した。反応物を酢酸エチルで希釈し、順次０．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した後、残渣をＨＰＬＣ（CAPCELL PAK C18 UG80, 10 x 250 mm、溶媒、80％ CH3CN）で精製し、化合物２９（6.0 mg, 0.0137 mmol, 100％）を白色結晶として得た。
【０２０６】
工程（ｄ）
化合物２９（3.0 mg, 0.00572 mmol）をエタノール（1 mL）に溶かし、９Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（0.5 mL）を加え、３時間加熱還流した。水で希釈し、エタノールを減圧下留去し、１Ｍ 塩酸を用いｐＨ＝６に調整した。酢酸エチルで３回抽出し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗アミノ酸を乾燥ＴＨＦ（2 mL）に懸濁し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（9.0 mg, 0.469 mmol）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固形物残渣をエーテルで洗浄することにより、目的化合物（0.7 mg, 0.0017 mmol, 30％）を白色結晶として得た。Mp 300℃以上。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (6H, d, J= 6.1 Hz), 4.32 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.77 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J= 8.6, 1.2 Hz), 6.93 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J= 8.6 Hz), 10.05, (1H, s), 11.36 (1H, s).
【０２０７】
実施例２０
【０２０８】
【化３４】
2012099129.tif 000036
【０２０９】
工程（ａ）
化合物１９（476 mg, 1.21 mmol）を乾燥ＴＨＦ（5 mL）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10 mL）の混合溶媒に溶かし、０℃で水素化ナトリウム（60％ in oil, 97 mg, 2.4 mmol）を７回に分けて加えた。１５分間攪拌した後、(２−トリメチルシリルエトキシ)メチルクロリド（0.390 mL, 2.20 mmol）を滴下した。室温で１５分間攪拌した後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで再結晶し、化合物３０（271 mg）を白色結晶として得た。再結晶母液を濃縮し、シリカゲル中圧液体クロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物３０（133 mg）を更に得た。全量404 mg（0.773 mmol, 64％）。
1H NMR (CDCl3): δ -0.02 (9H, s), 1.00 (2H, t, J= 8.1 Hz), 1.47 (6H, d, J= 6.1 Hz), 2.17 (9H, s), 3.82 (2H, t, J= 8.1 Hz), 4.00 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.75 (1H, m), 5.99 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.16 (1H, s).
【０２１０】
工程（ｂ）
化合物３０（133 mg, 0.255 mmol）、化合物２６（216 mmol, 0.509 mmol）、K3PO4（325 mg, 1.53 mmol）および乾燥ジオキサン（3.5 mL）の混合物をアルゴンガスで５分間パージし脱気した。これにテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（30 mg, 0.0255 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル中圧液体クロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物３１（66.2 mg, 0.893 mmol, 35％）および化合物３２（23.1 mg, 0.0355 mmol, 14％）を得た。
化合物３１: 1H NMR (CDCl3): δ -0.07 (9H, s), 0.84 (1H, t, J= 8.3 Hz), 1.40 (9H, s), 1.48 (6H, d, J= 6.0 Hz), 3.41 (1H, t, J= 8.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.77 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J= 8.0, 2.5 Hz), 7.15 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.29-7.71 (8H, m), 7.61 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.03 (1H, s).
化合物３２: 1H NMR (CDCl3): δ -0.07 (9H, s), 0.86 (2H, t, J= 8.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.48 (6H, d, J= 6.0 Hz), 3.44 (1H, t, J= 8.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.77 (1H, m), 5.40 (1H, d, J= 10.6 Hz), 5.64 (1H, d, J= 10.6 Hz), 6.51 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.22 (1H, d, J= 8.7 Hz).
【０２１１】
工程（ｃ）
化合物３２（18.3 mg, 0.0281 mmol）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（1M THF溶液, 0.200 mL, 0.200 mmol）の乾燥ＴＨＦ（2 mL）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（CAPCELL PAK C18 UG80, 10 x 250 mm、溶媒、80％ CH3CN）で精製し、化合物３３（13.0 mg, 0.0250 mmol, 89％）を得た。
1H NMR (acetone-d6): δ 1.37 (9H, s), 1.37 (6H, d, J= 5.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.74 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J= 8.4, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.51-7.61 (1H, br), 7.94 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 11.35-11.57 (1H, br).
【０２１２】
工程（ｄ）
化合物３３（6.5 mg, 0.0125 mmol）をトリフルオロ酢酸（0.5 mL）および無水ジクロロメタン（1 mL）の混合溶媒に溶解し、室温で２時間放置した。１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を用いｐＨ＝６に調整し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をミクロクーゲルローラー中で減圧下１８５℃で２５分間加熱し、ＨＰＬＣ（CAPCELL PAK C18 UG80, 10 x 250 mm、溶媒、80％ CH3CN）で精製し、目的化合物（1.5 mg, 0.00386 mmol, 31％）を白色結晶として得た。Mp 168-170℃（昇華）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (6H, d, J= 6.1 Hz), 4.01 (3H, s), 4.75 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J= 8.55, 1.95 Hz), 6.89 (1H, d, J= 1.95 Hz), 7.46 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.55 Hz), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 8.49 Hz), 8.14 (1H, d, J= 8.30 Hz), 9.97 (1H, s), 11.23 (1H, s), 12.46 (1H, s).
【０２１３】
試験例１  ＨｅＬａ細胞に対する増殖阻害活性の評価
４８穴マイクロプレートに２００細胞／ウェルのＨｅＬａ細胞を播種し、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン（１００Ｕ％）を含むＭＥＭα培地を加え、各種濃度になるように調製したサンプルのＤＭＳＯ−エタノール溶液を加え、５％二酸化炭素／９５％空気雰囲気下、３７℃で７２時間培養した。１％メチレンブルーの５０％メタノール溶液（２〜３滴／ウェル）を加え、室温で３０分間放置して染色した後、形成したコロニー数を計測した。阻害率は対照区に比べコロニー数を５０％に抑制する濃度（ＧＩ５０）で示した。結果を以下の表１に示す。
【０２１４】
【表１】
2012099129.tif 000037
【０２１５】
試験例２  造血器腫瘍細胞に対する増殖阻害活性の評価
１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０を培養液とし、１×１０５個／ｍＬの各種造血器腫瘍細胞株およびＦｉｃｏｌｌにて分離した健常人末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）に対し、各種濃度になるように調製したサンプルのＤＭＳＯ溶液を加えた。９６ウェルプレートに播種し、５％二酸化炭素／９５％空気雰囲気下、３７℃で４８時間培養した後、ＭＴＳアッセイを行った。結果は、９６ウェルプレートリーダーを用いて４９０ｎｍの波長にて測定した。サンプル無添加の細胞をコントロールとし、阻害率はコントロール細胞の増殖を１００％とした場合の５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０）で示した。結果を以下の表２に示す。
【０２１６】
【表２】
2012099129.tif 000038
【０２１７】
試験例３  種々のがん細胞に対する増殖阻害活性の評価
９６穴プレートに種々のがん細胞を播種した。翌日、各種濃度になるように調製したサンプル溶液を加え、２日間培養した後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。阻害率は対照に比べ増殖を５０％に抑制する濃度（ＧＩ５０）で示した。結果を以下の表３〜９に示す。
【０２１８】
【表３】
2012099129.tif 000039
【０２１９】
【表４】
2012099129.tif 000040
【０２２０】
【表５】
2012099129.tif 000041
【０２２１】
【表６】
2012099129.tif 000042
【０２２２】
【表７】
2012099129.tif 000043
【０２２３】
【表８】
2012099129.tif 000044
【０２２４】
【表９】
2012099129.tif 000045
【産業上の利用可能性】
【０２２５】
本発明化合物は、ラメラリンＤと同等以上の優れた抗がん活性を有し、かつ、５環性骨格内の５員環の窒素原子上に有する様々な置換基の効果により物性等の点でラメラリン骨格を有する化合物とは異なる優れた性質を有し得るため、癌等の疾患の予防または治療薬として非常に有効である。【０２２６】
本出願は、日本で出願された特願２０１１−００７０１１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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