(57)【要約】  本発明は、優れた抗真菌活性を有する医薬組成物を提供することを目的とする。本発明は、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、医薬組成物。
【請求項２】
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチル  ジハイドロジェン  フォスフェイト、アルバコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アミノカンジン、アムフォテリシンＢ、ナイスタチン、およびフルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアムフォテリシンＢからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
真菌症の予防および／または治療に用いられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
真菌が、カンジダ属またはアスペルギルス属である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記真菌症が、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症、肺アスペルギルス症、または中枢性アスペルギルス症である、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
キットである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物を製造するための、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤との使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、使用。
【請求項１１】
抗真菌剤と組み合せてなる医薬組成物を製造するための、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩の使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、使用。
【請求項１２】
トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩と併用するための、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬。
【請求項１３】
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗真菌剤としての併用医薬組成物に関する。本発明は、具体的には、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物およびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や、高齢者が増加しているため、日和見感染への対策を取ることの重要性が増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、抵抗力が低下するような基礎疾患がある限りそのような患者における感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなると見込まれている。【０００３】
抗真菌剤の分野では、深在性の真菌症の治療には、例えば、ポリエン系抗真菌剤、アゾール系抗真菌剤およびエキノカンジン系抗真菌剤等が開発されてきた。また、非特許文献１には、それら抗真菌剤の治療効果を増強するために、抗真菌剤を組み合わせて使用する方法が試みられてきたことが開示されている。さらには、特許文献１−３には、近年、抗真菌剤の組み合わせについて、研究が進められていることが開示されている。【０００４】
このような状況において、より高い抗真菌活性を有する薬剤の開発および抗真菌剤を組み合わせて治療効果を増強する方法が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９８／１０７８２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０４４５６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９／１４４４７３号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】深在性真菌症の診断・治療ガイドライン、2003年、医歯薬出版株式会社
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れた抗真菌活性を有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である抗真菌剤と、を組み合わせた医薬組成物とすることにより、優れた抗真菌作用を示すことを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、医薬組成物。
［２］
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチル  ジハイドロジェン  フォスフェイト、アルバコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アミノカンジン、アムフォテリシンＢ、ナイスタチン、およびフルシトシンからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］に記載の医薬組成物。
［５］
前記抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアムフォテリシンＢからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
前記トリアゾール系抗真菌剤がフルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチル  ジハイドロジェン  フォスフェイト、およびアルバコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
前記イミダゾール系抗真菌剤がミコナゾールおよびケトコナゾールからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］に記載の医薬組成物。
［８］
前記エキノカンジン系抗真菌剤がカスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、およびアミノカンジンからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］
前記ポリエン系抗真菌剤がアムフォテリシンＢおよびナイスタチンからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］
前記フルオロピリジン系抗真菌剤がフルシトシンである、［１］に記載の医薬組成物。
［１１］
真菌症の予防および／または治療に用いられる、［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］
真菌が、カンジダ属またはアスペルギルス属である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］
前記カンジダ属が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)、またはカンジダ・クルセイ(Candida krusei)である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
前記アスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、またはアスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］
前記真菌症が、カンジダ症またはアスペルギルス症である、［１１］〜［１４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］
前記真菌症が、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症、肺アスペルギルス症、または中枢性アスペルギルス症である、［１１］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］
キットである、［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなるキットであって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、キット。
［１９］
真菌症の予防および／または治療に用いられる、［１８］に記載のキット。
［２０］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、同時に投与される、［１８］または［１９］に記載のキット。
［２１］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが、別々に投与される、［１８］または［１９］に記載のキット。
［２２］
薬理学的に有効量の［１］〜［１７］のいずれかに記載の医薬組成物を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法。
［２３］
薬理学的に有効量の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、方法。
［２４］
薬理学的に有効量の３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、薬理学的に有効量の抗真菌剤を、同時にまたは別々に投与する、［２３］に記載の方法。
［２５］
医薬組成物を製造するための、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤との使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、使用。
［２６］
抗真菌剤と組み合せてなる医薬組成物を製造するための、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩の使用であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、使用。
［２７］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩と、の組み合わせ。
［２８］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である、組み合わせ医薬。
［２９］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩とを組み合わせてなる、抗真菌剤。
［３０］
［２３］または［２４］に記載の真菌感染症を予防および／または治療する方法に用いるための医薬組成物またはキット。
［３１］
トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩と併用するための、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬。
［３２］
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩を含む医薬。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬組成物は、抗真菌活性に優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
また、本明細書で引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
【００１２】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の構造式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明の化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
【００１３】
本明細書において使用する「塩」としては、特に限定されるものではないが、薬理学的に許容可能な塩であってもよく、生理学的に許容可能な塩であってもよい。
これら塩としては、酸との塩として、特に限定されるものでないが、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などとの塩）、有機酸塩（例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などとの塩）等が挙げられる。
また、塩基との塩として、特に限定されるものではないが、例えば、無機塩基塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ピペリジン、モルホリン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リジン、およびオルニチンなどとの塩）等が挙げられる。
【００１４】
本明細書において使用する「塩」には、結晶多形が存在することもあるが限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本明細書において使用する「塩」には、無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせてなる医薬組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である。
【００１６】
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンは、国際公開第２００７／０５２６１５号パンフレットに記載されている化合物であり、下記構造で示される化合物である。
【００１７】
【化１】
2012060448.tif 000002
【００１８】
２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムは、国際公開第２００９／０８４６２１号パンフレットに記載されている化合物であり、下記構造で示される化合物である。
【００１９】
【化２】
2012060448.tif 000003
【００２０】
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩は、真菌のＧＰＩ生合成阻害に基づいて細胞壁表層タンパク質の発現を阻害し、細胞壁ａｓｓｅｍｂｌｙを阻害するととともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発展、進展、持続に対して効果を示す。
【００２１】
本発明の医薬組成物には、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合せてなる医薬組成物であるが、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩として、化合物またはそれらの塩単独であってもよく、化合物またはそれらの塩の混合物であってもよい。
【００２２】
本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤および／または治療剤を意味し、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７（４−（３−（１−（３−（４−アミジノフェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンズアミジン、国際公開第２００６／００３８８１号パンフレットおよびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ２００８，  ｖｏｌ．５２，  ｐ．１３１８−１３２４に記載）、およびＦＧ３６２２（２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソ−アセトアミド、国際公開第２００９／１３０４８１号パンフレットに記載）からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩である。
【００２３】
本発明の医薬組成物に用いられる抗真菌剤として、抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩単独であってもよく、化合物またはその塩の混合物であってもよい。
抗真菌剤としては、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、およびフルオロピリジン系抗真菌剤であることが好適であり、トリアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、およびポリエン系抗真菌剤であることがより好適である。
【００２４】
トリアゾール系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチル  ジハイドロジェン  フォスフェイト（国際公開第２００１／０５２８５２号パンフレットに記載）、およびアルバコナゾール等が挙げられる。トリアゾール系抗真菌剤としては、フルコナゾール、ポリコナゾール、およびラブコナゾールが好適である。特に、カンジダ属に対するトリアゾール系抗真菌剤としては、フルコナゾール、ボリコナゾール、およびラブコナゾールが好ましく、また、これらの抗真菌剤は、とりわけカンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)に対して、より好ましい。
【００２５】
イミダゾール系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、ミコナゾールおよびケトコナゾール等が挙げられる。
【００２６】
エキノカンジン系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、およびアミノカンジン等が挙げられる。エキノカンジン系抗真菌剤としては、カスポファンギンおよびミカファンギンが好適である。特に、アスペルギルス属に対するエキノカンジン系抗真菌剤としては、カスポファンギンおよびミカファンギンが好ましく、また、これらの抗真菌剤は、とりわけアスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)またはアスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)に対して、より好ましい。
【００２７】
アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)感染マウスモデルにおいては、ミカファンギンに加え、ラブコナゾールやボリコナゾールも相乗的な併用効果を示しより好ましく、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)感染マウスモデルにおいては、カスポファンギンおよびミカファンギンに加え、アムフォテリシンＢが相乗的な併用効果を示しより好ましい。
【００２８】
ポリエン系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アムフォテリシンＢおよびナイスタチン等が挙げられる。ポリエン系抗真菌剤としては、アムフォテリシンＢが好適である。
【００２９】
フルオロピリジン系抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、フルシトシン等が挙げられる。
【００３０】
本発明の医薬組成物において、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが有効成分として用いられる。
【００３１】
本発明においては、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩を含む医薬は、トリアゾール系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤、エキノカンジン系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、フルオロピリジン系抗真菌剤、Ｔ−２３０７、およびＦＧ３６２２からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはその塩と併用するための医薬として用いられ、また、有効成分として抗真菌剤を含む医薬は、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と併用するための医薬として用いられる。
【００３２】
これら抗真菌剤としては、有効成分として、抗真菌剤を含有する製剤を用いてもよく、例えば、抗真菌剤として、アムフォテリシンＢを用いる場合には、アムフォテリシンＢリポソーム製剤などのようなアムフォテリシンＢリピッド製剤等を用いることもできる。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、組み合せてなる医薬組成物であるが、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、同時にまたは別々に投与することができる医薬組成物であれば、特に限定されない。本発明の医薬組成物は、組み合わせ医薬であってもよく、各有効成分を同時にまたは別々に投与することができる。
同時に投与するとは、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを同時期に投与して併用して用いることをいい、混合物形態の薬剤を投与してもよく、投与時に用時調整した混合物として投与してもよく、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与してもよい。同時に投与して用いる場合、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。
また、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、投与時に別形態の薬剤を同時期に投与する際には、別形態の製剤を一度に投与してもよく、連続して投与してもよい。
別々に投与するとは、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを、各化合物の特性に合わせて用法・用量を定め、投与間隔をあけて併用して用いることをいい、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。投与間隔をあけて用いるとは、一方を食前に、他方を食中／食後に用いてもよく、また、一方を１日１回、他方を１日２〜３回投与してもよい（この場合、一方の１日１回投与の際に、他方を同時に投与してもよい。）。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤と、を含むことにより、抗真菌活性に優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを組み合わせて用いることにより、抗真菌活性試験において、例えば、相乗的な併用効果が得られる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、抗真菌活性を示し、真菌としては、特に限定されるものではないが、例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)などのカンジダ属、アスペルギルス・フミガータス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、およびアスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)などのアスペルギルス属等が挙げられる。
【００３６】
本発明の医薬組成物が用いられる疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、全身性カンジダ症、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、肺カンジダ症、尿路カンジダ症などのカンジダ症、肺アスペルギルス症、および中枢性アスペルギルス症などのアスペルギルス症等が挙げられる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを混合した形態であってもよく、それぞれが別々の医薬品形態であってもよい。別々の医薬品形態である場合には、用時調整により混合物としての医薬品形態であってもよく、別々の医薬品形態のまま別々に投与されてもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、キットであってもよく、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とを備えるキットであれば、特に限定されるものではない。
キットには、３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが別個に包装されていてもよく、または、混合されて包装されていてもよい。
注射剤として用いられる場合には、生理食塩水等の溶媒をキットに含んでいてもよく、投与形態に合わせて他の成分を含むキットであってよい。
また、キットには、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよく、抗真菌作用を有する旨のラベルが表示されていてもよい。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、慣用されている方法により、本発明において用いられる有効成分としての化合物を同一製剤として、または異なる製剤として、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、およびローション剤等として製剤化することができる。３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンもしくは２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウムまたはそれらの塩と、抗真菌剤とが別個に同一製剤または異なる製剤とされていてもよく、混合されて同一製剤とされていてもよく、同一製剤中で、別々に存在していてもよい。
【００４０】
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、および矯味矯臭剤等や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、および抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００４１】
例えば経口製剤を製造する際には、本発明において用いられる有効成分としての化合物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、および矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、およびカプセル剤等とする。
【００４２】
製剤化に用いられる成分としては、特に限定されるのもではないが、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライドなどの動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなどの炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどの高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；例えば、グルコース、ショ糖などの糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。錠剤および顆粒剤に、糖衣、その他、必要により適宜コーティングしてもよい。
【００４３】
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明において用いられる有効成分としての化合物にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、外用剤としての基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４４】
本発明において用いられる有効成分としての化合物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤型として製剤化し、投与することができる。
【００４５】
本発明において用いられる医薬組成物として併用される各有効成分の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００４６】
それぞれの投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として１日あたり、１〜１００００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇを１日１〜数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常成人として１日あたり、通常０．１〜１００００ｍｇであり、好ましくは１〜２０００ｍｇである。
【実施例】
【００４７】
本発明を、実施例を用いてさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示的なものであって、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。【００４８】
試験化合物として、以下の化合物を用いた。
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（試験化合物１）
２−アミノ−１−（（ホスホノオキシ）メチル）−３−（３−（（４−（（２−ピリジニルオキシ）メチル）フェニル）メチル）−５−イソキサゾリル）−ピリジニウム（試験化合物２）
試験化合物１は、国際公開第２００７／０５２６１５号パンフレットに記載の方法に従い製造した。また、試験化合物２は、国際公開第２００９／０８４６２１号パンフレットに記載の方法に従い製造した。【００４９】
抗真菌剤として、ラブコナゾールについては、特開平８−２０５７８号公報に記載の方法に従い製造したものを用いた。その他の抗真菌剤について、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験においては、フルコナゾール（商品名：ジフルカン、ファイザー）、ボリコナゾール（商品名：ブイフェンド、ファイザー）、ミカファンギン（商品名：ファンガード、アステラス製薬）は、それぞれ抽出したものを用い、カスポファンギン（商品名：Ｃａｎｃｉｄａｓ、メルク）、アムフォテリシンＢ（シグマ−アルドリッチ）を用いた。Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験においては、ボリコナゾール（商品名：ブイフェンド、ファイザー）を抽出して用い、ミカファンギン（商品名：ファンガード、アステラス製薬）、カスポファンギン（商品名：Ｃａｎｃｉｄａｓ、メルク）、アムフォテリシンＢ（商品名：ファンギゾン、ブリストル・マイヤーズ）、リポソーマルアムフォテリシンＢ（商品名：アムビゾーム、大日本住友製薬）を用いた。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびＩｎ  ｖｉｖｏ試験において、市販の製剤をそのまま試験に供試した場合には、換算値として表記した。【００５０】
カンジダ株およびアスペルギルス株として、千葉大学真菌医学研究センターにおける臨床分離株（コード番号IFM）と、岐阜大学生命科学総合研究支援センターにおける臨床分離株（コード番号E）を用いた。【００５１】
Ｉ．抗カンジダ活性および抗アスペルギルス活性におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用効果測定＜方法＞
（１）菌液の調整
カンジダ株
サブローデキストロース液体培地（ＳＤＢ、Ｂｅｃｔｏｎ，  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に３５℃、４８時間静置培養した菌液を、０．１６５Ｍの３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地(日水製薬)で希釈して、菌濃度が１×１０３〜２×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍＬである菌液を調整した。【００５２】
アスペルギルス株
−８０℃凍結保存株を、またはポテトデキストロース寒天培地（ＰＤＡ、栄研化学）に３５℃、１週間静置培養し、エーゼで掻き取った胞子を、０．１６５ＭのＭＯＰＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で希釈して、菌濃度が０．７５×１０４〜１．３３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬである菌液を調整した。【００５３】
（２）薬剤希釈プレートの作製
９６ｗｅｌｌの平底プレートを用い、横系列（１２ｗｅｌｌ）に試験化合物１(０．０００５〜１．５６μｇ／ｍＬ)を、抗真菌剤として、縦系列(８ｗｅｌｌ)にラブコナゾール(０．００１５〜６．２５μｇ／ｍＬ)、フルコナゾール(０．００８〜３２μｇ／ｍＬ)、ボリコナゾール(０．０００２〜８μｇ／ｍＬ)、ミカファンギン(０．０００５〜０．２５μｇ／ｍＬ)、カスポファンギン(０．０００５〜１μｇ／ｍＬ)またはアムフォテリシンＢ(０．００８〜８μｇ／ｍＬ)を相互に組み合うようにジメチルスルホキシドおよび０．１６５ＭのＭＯＰＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地を用いて希釈調製し、コントロール群、各濃度における、試験化合物１単独群、各抗真菌剤単独群、試験化合物１＋各抗真菌剤併用群とした。【００５４】
（３）菌液の接種および培養
（１）で調整した菌液を、（２）で作製した被検薬剤希釈液２０〜７５μＬ／ｗｅｌｌが入った９６ｗｅｌｌ平底プレートに８０〜１２５μＬ／ｗｅｌｌ接種し、３５℃で２５〜４８時間、好気的に静置培養した。【００５５】
（４）ＭＩＣ測定
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度、または吸光度６６０ｎｍにおける濁度がコントロールの５０％以下になる最小濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。【００５６】
（５）ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＦＩＣ）  ｉｎｄｅｘの算定
試験化合物１と抗真菌剤の併用効果をｍｉｃｒｏ  ｄｉｌｕｔｉｏｎによるチェッカーボード法で測定した。
両薬剤の相互作用は下記の計算式よりＦＩＣ  ｉｎｄｅｘを算出し判定した。
菌の発育を阻止した各々の抗真菌剤濃度の組み合わせにおけるＦＩＣ  ｉｎｄｅｘを計算し、得られたＦＩＣ  ｉｎｄｅｘの最小値を、併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘとした。
併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘが０．５以下である場合を相乗作用、０．５より大きく１以下である場合を相加作用、１より大きく４以下である場合を不関作用と判定した。また、ある抗真菌剤濃度の組み合わせにおいて４より大きいＦＩＣ  ｉｎｄｅｘが認められた場合は、その他の濃度の組み合わせにおけるＦＩＣ  ｉｎｄｅｘの値によらず、拮抗作用と判定した。【００５７】
（計算式）
ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ＝（併用時薬剤ＡのＭＩＣ値／単独時薬剤ＡのＭＩＣ値）＋（併用時薬剤ＢのＭＩＣ値／単独時薬剤ＢのＭＩＣ値）【００５８】
その結果、表１〜２に示す通り、試験化合物１はｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗真菌活性において、各種抗真菌剤と相乗または相加効果を示し、また、拮抗作用は示さないことが明らかとなったので、併用可能な組み合わせであると認められた。
試験化合物１は、特に、カンジダ属に対してはアゾール系薬剤と、アスペルギルス属に対してはエキノカンジン系薬剤と明確な相乗効果を示した。【００５９】
表１．カンジダ株およびアスペルギルス株に対する各種抗真菌剤とのｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用効果
【表１】
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【００６０】
表１において、ボリコナゾールおよびフルコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) IFM49738に対して、試験化合物１とフルコナゾールまたはボリコナゾールの併用により、相乗効果を示した。ボリコナゾールおよびフルコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis) E83037、E83039、E83043に対して、フルコナゾール耐性株であるE83042に対して、ボリコナゾール耐性株であるE83046に対して、いずれの耐性株においても、試験化合物１とフルコナゾールまたはボリコナゾールの併用により、相乗効果を示した。また、フルコナゾール耐性株であるカンジダ・グラブラータ(Candida glabrata) IFM46888に対して、試験化合物１とアムフォテリシンＢの併用により、相乗効果を示した。【００６１】
表２．カンジダ株およびアスペルギルス株に対するラブコナゾールとのｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用効果
【表２】
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【００６２】
表２において、ラブコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) IFM49738に対して、試験化合物１とラブコナゾールの併用により、相乗効果を示した。ラブコナゾール等に耐性である、すなわちアゾール系抗真菌剤の耐性株であるカンジダ・トロピカーリス(Candida tropicalis) E83037、E83038、E83039、E83040、E83041に対して、試験化合物１とラブコナゾールの併用により、相乗効果を示した。【００６３】
ＩＩ．アスペルギルス呼吸器感染実験系におけるｉｎ  ｖｉｖｏ併用効果測定
＜方法＞
（１）マウスの易感染化
雌性ＤＢＡ／２Ｎ系マウス（８週齢、日本チャールズリバー）を易感染状態にさせるため、感染５または６日前に２００ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルを皮下投与した。【００６４】
（２）供試したアスペルギルス株
A. fumigatus IFM52108株およびA. flavus IFM50915株を用いた。【００６５】
（３）接種菌液の調整
A. fumigatus IFM52108株は、−８０℃保存した胞子液をポテトデキストロース寒天培地（ＰＤＡ、栄研化学）に塗布し、３５℃、５〜７日間静置培養後、胞子を０．０５％  Ｔｗｅｅｎ８０含有滅菌生理食塩水に懸濁した。
血球計算盤にて胞子数を数え、１．２×１０６〜２．５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように０．０５％  Ｔｗｅｅｎ８０含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。
A. flavus IFM50915株は、−８０℃保存した胞子液を融解し、血球計算盤にて胞子数を数え、０．６×１０６〜１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように０．０５％  Ｔｗｅｅｎ８０含有滅菌生理食塩水で希釈し、接種菌液とした。【００６６】
（４）感染
ケタラール麻酔下で、接種菌液５０μＬを９週齢のマウス鼻腔内へ０．３×１０５〜１．２５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅとなるように接種した。【００６７】
（５）治療
菌接種０．５〜１時間後から１日１〜２回、３〜４日間、単独および併用投与群にそれぞれの薬剤溶液（滅菌生理食塩水または５％ブドウ糖液に溶解、あるいは６．５％ジメチルスルホキシドおよび３．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する滅菌生理食塩水または５％ブドウ糖液に溶解）０．１〜０．２ｍＬを、薬剤の投与経路に応じて、腹腔内へ、または経口ゾンデを用いて胃内へ投与した。
一群の動物数は５〜９匹で行った。【００６８】
（６）効果の判定
感染防御効果は、感染１４日後の生存率により判定した。
その結果、表３〜５に示す通り、試験化合物１および試験化合物２はマウスアスペルギルス呼吸器感染モデルにおいて、アゾール系、エキノカンジン系およびポリエン系の各種抗真菌剤と併用効果を示すことが明らかとなった。【００６９】
表３．試験化合物１のA. fumigatus呼吸器感染モデルにおける併用効果
【表３】
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【００７０】
表４．試験化合物１のA. flavus呼吸器感染モデルにおける併用効果
【表４】
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【００７１】
表５．試験化合物２のA. flavus呼吸器感染モデルにおける併用効果
【表５】
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【００７２】
表３ないし５中、ＲＶＣＺ：ラブコナゾール、ＭＣＦＧ：ミカファンギン、ＶＲＣＺ：ボリコナゾール、ＣＳＦＧ：カスポファンギン、ＡＭＰＨ：アムフォテリシンＢ、Ｌ−ＡｍＢ：リポソーマルアムフォテリシンＢをそれぞれ表す。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明の医薬組成物は、抗真菌活性に優れており、真菌感染症の予防または治療剤として産業上の利用可能性を有する。
【国際調査報告】
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