(57)【要約】  下記一般式（Ｉ）で示される物質、薬学的に許容される担体、および溶解補助剤を含有してなる、組成物は、癌、うつ、認知機能障害の予防および／または治療剤として有用な、水難溶性ないし不溶性のALK阻害作用を有する下記４環性化合物の溶解性、経口吸収性および／または血液中への吸収性を改善に有用である。2012023597.tif 000122［式中の記号は、明細書の定義を参照のこと］
2012023597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される物質、薬学的に許容される担体、および溶解補助剤を含有してなる、組成物。
【化１】
2012023597.tif 000121
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、全てＣであるか、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ７、Ａ８またはＡ９のうち、いずれか１つがＮであり（但し、Ｎの場合は置換基を有さない）、それ以外はＣであり、
Ａ５は、ＮＲ５、Ｏ、Ｓから選択され、
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立して、［１］水素原子，［２］シアノ基，［３］ハロゲン原子または［４］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、
（１）水素原子，
（２）Ｃ１−８アルキル基，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）Ｃ２−８アルキニル基，
（５）シアノ基，
（６）ハロゲン原子，
（７）Ｃ１−８アルキルスルホニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ２−アミノ基，
ｍ２：０〜２，および
（８）ニトロ基
から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素原子，
（２）［１］ハロゲン原子，［２］水酸基または［３］Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
（３）Ｃ６−１０アリール基，
（４）シアノ基，
（５）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
（６）１以上のＲ３Ａで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ａ−アミノカルボニル基，
Ｒ３Ａ：［１］Ｃ６−１０アリール基，［２］Ｃ１−８アルコキシ基，［３］５〜１４員ヘテロアリール基，または［４］Ｃ６−１０アリールスルホニル基，
ｍ３ａ：０〜２，
（７）ヒドロキシカルボニル基，
（８）［１］水酸基または［２］Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル基，
（９）ハロゲン原子，
（１０）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｂ−アミノ基，
ｍ３ｂ：０〜２，
（１１）［１］Ｃ６−１０アリール基または［２］Ｃ６−１０アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（１２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（１３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｃ−アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
ｍ３ｃ：０〜２，
（１４）ニトロ基，
（１５）水酸基，
（１６）１以上のＲ３Ｂで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ３Ｂ：［１］水酸基，［２］Ｃ１−８アルコキシ基，［３］Ｃ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基，［４］（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｄ−アミノ基，または［５］ハロゲン原子，
ｍ３ｄ：０〜２，
（１７）４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
（１８）５〜１４員ヘテロアリールオキシ基，
（１９）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｅ−アミノカルボニルオキシ基
ｍ３ｅ：０〜２，
（２０）４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
（２１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基，
（２２）Ｃ１−８アルキルチオ基，
（２３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基，
（２４）Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基，
（２５）Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（２６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（２７）１以上のＲ３Ｃで置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
Ｒ３Ｃ：［１］ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，または［２］Ｃ１−８アルコキシ基，
（２８）Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基，および
（２９）［１］Ｃ１−８アルキル基および［２］Ｃ１−８アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基から選択され；
Ｒ４は、
（１）水素原子，
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）Ｃ２−８アルキニル基，
（５）Ｃ３−８シクロアルキル基，
（６）シアノ基，
（７）アミノカルボニル基，
（８）（Ｃ１−８アルキル）ｍ４ａ−アミノカルボニル基，
ｍ４ａ：１〜２，
（９）ヒドロキシカルボニル基，
（１０）Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
（１１）ハロゲン原子，
（１２）（Ｃ１−８アルキル）ｍ４ｂ−アミノ基，
ｍ４ｂ：０〜２，
（１３）水酸基，および
（１４）水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基
から選択され；
Ｒ５は、
（１）水素原子，
（２）１以上のＲ５Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
Ｒ５Ａ：［１］ヒドロキシカルボニル基，［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，［３］水酸基，［４］Ｃ１−８アルコキシ基，［５］（Ｃ１−８アルキル）ｍ５−アミノ基，［６］Ｃ６−１０アリール基，または［７］Ｃ１−８アルキルチオ基，
ｍ５：０〜２，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）Ｃ２−８アルキニル基，
（５）Ｃ３−８シクロアルキル基，および
（６）Ｃ１−８アルキルスルホニル基；
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
（２）Ｃ２−８アルケニル基，および
（３）Ｃ２−８アルキニル基；
から選択されるか、または、Ｒ６およびＲ６’が結合する炭素原子と一体となって、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル基，または、
（５）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルＣ６−１０アリールスルホニル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基
を形成し；
Ｒ７は、
（１）水素原子，
（２）ハロゲン原子，
（３）１以上のＲ７Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ７Ａ：［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ７ａ−アミノ基，［２］ヒドロキシ，［３］Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
ｍ７ａ：０〜２，
（４）Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
（５）ニトロ基，および
（６）ヒドロキシ基
から選択され；
Ｒ８は、
（１）水素原子，
（２）１以上のＲ８Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
Ｒ８Ａ：［１］１以上のＲ８Ａ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［２］ハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ａ−アミノ基，または［３］水酸基：，
ｍ８ａ：０〜２，
Ｒ８Ａ１：［１］Ｃ１−８アルキル基，［２］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，［３］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｂ−アミノスルホニル基，［４］オキソ基，［５］Ｃ１−８アルコキシカルボニル，または［６］Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノスルホニル，
ｍ８ｂ：０〜２，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）１以上のＲ８Ｂで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ８Ｂ：
<１>  １以上のＲ８Ｂ１で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
<２>  Ｃ２−８アルケニル基，
<３>  Ｃ２−８アルキニル基，
<４>  ［１］シアノ基または［２］Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基，
<５>  １以上のＲ８Ｂ２で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
<６>  ［１］Ｃ１−８アルコキシ基および［２］Ｃ３−８シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
<７>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<８>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<９>  ５〜１４員ヘテロアリールスルホニル基，
<１０>  オキソ基，
<１１>  シアノ基，
<１２>  １以上のＲ８Ｂ３で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
<１３>  Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基，
<１４>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｃ−アミノスルホニル基，
<１５>  Ｃ１−８アルキルスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
<１６>  １以上のＲ８Ｂ４で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｄ−アミノ基，
<１７>  水酸基，
<１８>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｅ−アミノカルボニル基，または、
<１９>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基
ｍ８ｃ：０〜２、
ｍ８ｄ：０〜２、
ｍ８ｅ：０〜２、
Ｒ８Ｂ１：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，［２］水酸基，または［３］Ｃ１−８アルコキシ基，
Ｒ８Ｂ２：［１］ハロゲン原子，［２］Ｃ１−８アルキル基，［３］オキソ基，［４］水酸基，または［５］重水素，
Ｒ８Ｂ３：（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｆ−アミノ基，
ｍ８ｆ：０〜２，
Ｒ８Ｂ４：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，または［２］水酸基，
（５）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基，
（６）１以上のＲ８Ｃで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｇ−アミノカルボニル基，
ｍ８ｇ：０〜２，
Ｒ８Ｃ：［１］水酸基，［２］<１>（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｉ−アミノスルホニル基，<２>Ｃ１−８アルキルスルホニル基，<３>Ｃ１−８アルコキシカルボニル基および<４>Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｈ−アミノ基，［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，または［４］水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
ｍ８ｈ：０〜２，
ｍ８ｉ：０〜２，
（７）オキソ基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基，
（８）１以上のＲ８Ｄで置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
Ｒ８Ｄ：［１］１以上のＲ８Ｄ１で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，［２］水酸基，［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，または［４］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
Ｒ８Ｄ１：［１］水酸基，または［２］Ｃ１−８アルコキシ基，
（９）ヒドロキシカルボニル基，
（１０）水酸基で置換されていてもよいＣ０−８アルコキシ（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基，
（１１）ハロゲン原子，
（１２）１以上のＲ８Ｈで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｊ−アミノ基，
ｍ８ｊ：０〜２，
Ｒ８Ｈ：［１］水酸基，または［２］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
（１３）ヒドロキシ基，
（１４）１以上のＲ８Ｅで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ８Ｅ：
<１>  水酸基，
<２>  ハロゲン原子，
<３>  ヒドロキシカルボニル基，
<４>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<５>  １以上のＲ８Ｅ１で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
<６>  １以上のＲ８Ｅ２で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ１−アミノ基，
ｍ８ｋ１：０〜２，
<７>  １以上のＲ８Ｅ３で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
<８>  ５〜１４員ヘテロアリール基，
<９>  １以上のＲ８Ｅ６で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ２−アミノカルボニル基，
ｍ８ｋ２：０〜２，
<１０>  １以上のＲ８Ｅ７で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
<１１>  Ｃ１−８アルキルチオ基，
<１２>  Ｃ１−８アルキルスルフィニル基，
<１３>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
Ｒ８Ｅ１：
<１>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<２>  Ｃ１−８アルカノイル基，
<３>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<４>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ３−アミノスルホニル基，
ｍ８ｋ３：０〜２，または、
<５>  ４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ８Ｅ２：
<１>  水酸基，
<２>  ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル基，
<３>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基，
<４>  ［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ４−アミノ基および［２］ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
ｍ８ｋ４：０〜２，
<５>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ５−アミノカルボニル基，
ｍ８ｋ５：０〜２，
<６>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<７>  Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基，
<８>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ６−アミノスルホニル基，
ｍ８ｋ６：０〜２，または、
Ｒ８Ｅ３：
<１>  ［１］水酸基および［２］Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
<２>  Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基，
<３>  水酸基，
<４>  Ｃ３−８シクロアルキル基，
<５>  Ｃ１−８アルコキシ基，
<６>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<７>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<８>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ８−アミノカルボニル基
ｍ８ｋ８：０〜２，
<９>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
<１０>  オキソ基，または、
<１１>  ［１］Ｃ１−８アルカノイル基，［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基および［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ８Ｅ６：
<１>  Ｃ２−８アルケニルカルボニルオキシ基，
<２>  水酸基，
<３>  シアノ基，
<４>  水酸基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ９−アミノ基
ｍ８ｋ９：０〜２，
<５>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
<６>  Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基，
<７>  Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，または、
<８>  ５〜１４員ヘテロアリール基，
Ｒ８Ｅ７：
<１>  水酸基，または、
<２>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
（１５）１以上のＲ８Ｆで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
Ｒ８Ｆ：
<１>  １以上のＲ８Ｆ１で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
<２>  Ｃ３−８シクロアルキル基，
<３>  ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
<４>  Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基，
<５>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<６>  １以上のＲ８Ｆ２で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
<７>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<８>  水酸基，または、
<９>  Ｃ６−１０アリール基，
Ｒ８Ｆ１：［１］水酸基，［２］Ｃ１−８アルコキシ基，または［３］ハロゲン原子，
Ｒ８Ｆ２：［１］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，または［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
（１６）５〜１４員ヘテロアリールオキシ基，
（１７）４〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基，
（１８）（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｌ１−アミノスルホニルオキシ基，
ｍ８ｌ１：０〜２，
（１９）［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｌ２−アミノ基，［２］水酸基または［３］ヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルチオ基，
ｍ８ｌ２：０〜２，
（２０）１以上のＲ８Ｇで置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基，
Ｒ８Ｇ：［１］ヒドロキシカルボニル基，［２］水酸基，または［３］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｌ３−アミノ基，
ｍ８ｌ３：０〜２，
（２１）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基，
（２２）Ｃ２−８アルケニルオキシ基，および
（２３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基から選択され；
Ｒ９は、
（１）水素原子，
（２）１以上のＲ９Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
Ｒ９Ａ：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，［２］１以上のＲ９Ａ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［３］水酸基，［４］Ｃ１−８アルコキシ基，または［５］ヒドロキシカルボニル基，
Ｒ９Ａ１：［１］Ｃ１−８アルキル基，［２］Ｃ３−８シクロアルキル基，または［３］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
（３）１以上のＲ９Ｂで置換されていてもよいＣ２−８アルケニル基，
Ｒ９Ｂ：［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ａ−アミノ基，［２］１以上のＲ９Ｂ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ９Ｂ１：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，または［２］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
ｍ９ａ：０〜２，
（４）１以上のＲ９Ｃで置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基，
Ｒ９Ｃ：［１］Ｃ１−８アルコキシ基，［２］Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｂ−アミノ基，［３］１以上のＲ９Ｃ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［４］Ｃ３−８シクロアルキル基，［５］水酸基，［６］ヒドロキシカルボニル基，または［７］Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル基，
ｍ９ｂ：０〜２，
Ｒ９Ｃ１：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，［２］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，または［３］オキソ基，
（５）Ｃ３−８シクロアルキル基，
（６）１以上のＲ９Ｄで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ９Ｄ：［１］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，［２］Ｃ３−８シクロアルキル基，［３］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，または［４］Ｃ１−６アルキルスルホニル基，または［５］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
（７）１以上のＲ９Ｅで置換されていてもよいＣ６−１０アリール基，
Ｒ９Ｅ：［１］ハロゲン原子，［２］水酸基，［３］ヒドロキシカルボニル基，または［４］水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，または［５］Ｃ１−８アルコキシ基，
（８）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基，
（９）シアノ基，
（１０）Ｃ１−８アルカノイル基，
（１１）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
（１２）ハロゲン原子，
（１３）１以上のＲ９Ｆで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｃ−アミノ基，
ｍ９ｃ：０〜２，
（１４）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｄ−アミノ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
ｍ９ｄ：０〜２，
（１５）Ｃ１−８アルキルスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（１６）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｅ−アミノスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
ｍ９ｅ：０〜２，
（１７）ニトロ基，
（１８）水酸基，
（１９）１以上のＲ９Ｇで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ９Ｇ：［１］水酸基，［２］ヒドロキシカルボニル基，［３］Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基，［４］（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｇ１−アミノ基，［５］１以上のＲ９Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
［６］５〜１４員ヘテロアリール基，または［７］Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
ｍ９ｇ１：０〜２，
Ｒ９Ｇ１：［１］Ｃ１−８アルコキシ基，または［２］ヒドロキシカルボニル基，
（２０）［１］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基または［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
（２１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基，
（２２）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｆ−アミノ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルチオ基，
ｍ９ｆ：０〜２，
（２３）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｇ−アミノ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基，
ｍ９ｇ：０〜２，
（２４）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｈ−アミノスルホニル基，
ｍ９ｈ：０〜２，
（２５）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基，および
（２６）ヒドロキシカルボニル基
から選択される。］。
【請求項２】
溶解補助剤が、界面活性剤である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
界面活性剤が、非イオン性あるいは陰イオン性界面活性剤である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤が、モノアルキル硫酸塩、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴール、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、有機高分子をさらに含む、請求項２乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
有機高分子が、合成樹脂、水溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
有機高分子が、合成樹脂である、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
さらに下記添加剤群Ａから１またはそれ以上選ばれる添加剤を含む請求項２乃至７のいずれか１項に記載の組成物。
添加剤Ａ：クエン酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、脱脂粉乳、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、硫酸アルミニウム、リン酸二水素カルシウム、またはアセチルトリプトファン
【請求項９】
前記物質の２５℃で水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である請求項１乃至８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記物質が、Ａ１〜Ａ４、Ａ６、およびＡ７が炭素原子、Ａ５がＮＨ,Ｒ３がシアノ、Ｒ６，Ｒ６’がいずれもメチルである、上記請求項１乃至８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記物質が、９−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−シクロプロピルエチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−クロロ−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６，９−トリメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−８−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；および
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
から選択される請求項１乃至８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の組成物を含有してなる経口投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＬＫ阻害作用を有する物質である４環性化合物の組成物、特に経口投与用組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｋｉｎａｓｅ  （ＡＬＫ）  はインスリン受容体ファミリ−に属する受容体型チロシンキナーゼの一つであり（非特許文献１、非特許文献２）、ＡＬＫの遺伝子異常は他の遺伝子と融合した異常キナーゼの生成を引き起こすことが報告されている。
ＡＬＫの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移（非特許文献１、特許文献１、）、うつ、認知機能障害（非特許文献２）等が知られており、ＡＬＫ阻害剤の提供はそれらの疾患の有効な治療および予防薬を提供する。
かかる薬剤は、経口投与可能な剤形として開発することが望まれるが、経口投与製剤開発の可否は、薬物のバイオアベイラビリティの高さに依存している。バイオアベイラビリティに影響するファクターのひとつとして薬物の水溶解性が挙げられ、一般に、水難溶性ないし不溶性化合物は経口投与された場合、バイオアベイラビリティが低い。有効成分のバイオアベイラビリティを向上させ、経口吸収性を改善することは、有効成分の薬効を安定に発揮させるためにも重要なことである。特許文献２には、難溶性物質の溶解性および経口吸収性を改善することを目的とする、ステロイドなどの難水溶性成分、ラウリル硫酸ナトリウムおよび有機高分子を含み、水存在下で湿式造粒して得られる組成物が記載されている。
これまで、ＡＬＫ阻害物質としては、例えば、３環性化合物（特許文献２）などが報告されている。しかしながら、いずれの文献においても、下式（Ｉ）で表される４環性化合物またはその塩は、開示されていない。
また、４環性の物質としては、エリプチシン誘導体（非特許文献３）が知られている。本発明において用いられる４環性化合物は、優れたＡＬＫ阻害作用を有するが、その水難溶性ないし不溶性の性質により、経口投与可能な剤型として開発するには、更なる検討が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＪＰ２００９１００７８３（Ａ）
【特許文献２】特開２００８−２８０３５２号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、第４４８巻、第５６１−５６６頁、２００７年
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３３巻、第６８５−７００頁、２００８年
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ、第４巻、第２号、第１４９−１７２頁、２００４年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、水難溶性ないし不溶性の式（I）で示される物質に溶解補助剤を共存させることにより、予想外にも当該物質の溶解性を著しく改善できることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を行い、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕式（Ｉ）で示される物質、薬学的に許容される担体、および溶解補助剤を含有してなる、組成物、
【化１】
2012023597.tif 000003
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０は、全てＣであるか、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ７、Ａ８またはＡ９のうち、いずれか１つがＮであり（但し、Ｎの場合は置換基を有さない）、それ以外はＣであり、
Ａ５は、ＮＲ５、Ｏ、Ｓから選択され、
Ｒ１およびＲ１０はそれぞれ独立して、［１］水素原子，［２］シアノ基，［３］ハロゲン原子または［４］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、
（１）水素原子，
（２）Ｃ１−８アルキル基，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）Ｃ２−８アルキニル基，
（５）シアノ基，
（６）ハロゲン原子，
（７）Ｃ１−８アルキルスルホニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ２−アミノ基，
ｍ２：０〜２，および
（８）ニトロ基
から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素原子，
（２）［１］ハロゲン原子，［２］水酸基または［３］Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
（３）Ｃ６−１０アリール基，
（４）シアノ基，
（５）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
（６）１以上のＲ３Ａで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ａ−アミノカルボニル基，
Ｒ３Ａ：［１］Ｃ６−１０アリール基，［２］Ｃ１−８アルコキシ基，［３］５〜１４員ヘテロアリール基，または［４］Ｃ６−１０アリールスルホニル基，
ｍ３ａ：０〜２，
（７）ヒドロキシカルボニル基，
（８）［１］水酸基または［２］Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル基，
（９）ハロゲン原子，
（１０）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｂ−アミノ基，
ｍ３ｂ：０〜２，
（１１）［１］Ｃ６−１０アリール基または［２］Ｃ６−１０アリールオキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（１２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（１３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｃ−アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
ｍ３ｃ：０〜２，
（１４）ニトロ基，
（１５）水酸基，
（１６）１以上のＲ３Ｂで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ３Ｂ：［１］水酸基，［２］Ｃ１−８アルコキシ基，［３］Ｃ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基，［４］（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｄ−アミノ基，または［５］ハロゲン原子，
ｍ３ｄ：０〜２，
（１７）４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
（１８）５〜１４員ヘテロアリールオキシ基，
（１９）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ３ｅ−アミノカルボニルオキシ基
ｍ３ｅ：０〜２，
（２０）４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
（２１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基，
（２２）Ｃ１−８アルキルチオ基，
（２３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基，
（２４）Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基，
（２５）Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（２６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（２７）１以上のＲ３Ｃで置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
Ｒ３Ｃ：［１］ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，または［２］Ｃ１−８アルコキシ基，
（２８）Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基，および
（２９）［１］Ｃ１−８アルキル基および［２］Ｃ１−８アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基
から選択され；
Ｒ４は、
（１）水素原子，
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）Ｃ２−８アルキニル基，
（５）Ｃ３−８シクロアルキル基，
（６）シアノ基，
（７）アミノカルボニル基，
（８）（Ｃ１−８アルキル）ｍ４ａ−アミノカルボニル基，
ｍ４ａ：１〜２，
（９）ヒドロキシカルボニル基，
（１０）Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
（１１）ハロゲン原子，
（１２）（Ｃ１−８アルキル）ｍ４ｂ−アミノ基，
ｍ４ｂ：０〜２，
（１３）水酸基，および
（１４）水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基
から選択され；
Ｒ５は、
（１）水素原子，
（２）１以上のＲ５Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
Ｒ５Ａ：［１］ヒドロキシカルボニル基，［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，［３］水酸基，［４］Ｃ１−８アルコキシ基，［５］（Ｃ１−８アルキル）ｍ５−アミノ基，［６］Ｃ６−１０アリール基，または［７］Ｃ１−８アルキルチオ基，
ｍ５：０〜２，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）Ｃ２−８アルキニル基，
（５）Ｃ３−８シクロアルキル基，および
（６）Ｃ１−８アルキルスルホニル基；
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
（２）Ｃ２−８アルケニル基，および
（３）Ｃ２−８アルキニル基；
から選択されるか、または、Ｒ６およびＲ６’が結合する炭素原子と一体となって、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル基，または、
（５）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルＣ６−１０アリールスルホニル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基
を形成し；
Ｒ７は、
（１）水素原子，
（２）ハロゲン原子，
（３）１以上のＲ７Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ７Ａ：［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ７ａ−アミノ基，［２］ヒドロキシ，［３］Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
ｍ７ａ：０〜２，
（４）Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
（５）ニトロ基，および
（６）ヒドロキシ基
から選択され；
Ｒ８は、
（１）水素原子，
（２）１以上のＲ８Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
Ｒ８Ａ：［１］１以上のＲ８Ａ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［２］ハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ａ−アミノ基，または［３］水酸基：，
ｍ８ａ：０〜２，
Ｒ８Ａ１：［１］Ｃ１−８アルキル基，［２］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，［３］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｂ−アミノスルホニル基，［４］オキソ基，［５］Ｃ１−８アルコキシカルボニル，または［６］Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノスルホニル，
ｍ８ｂ：０〜２，
（３）Ｃ２−８アルケニル基，
（４）１以上のＲ８Ｂで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ８Ｂ：
<１>  １以上のＲ８Ｂ１で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
<２>  Ｃ２−８アルケニル基，
<３>  Ｃ２−８アルキニル基，
<４>  ［１］シアノ基または［２］Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基，
<５>  １以上のＲ８Ｂ２で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
<６>  ［１］Ｃ１−８アルコキシ基および［２］Ｃ３−８シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
<７>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<８>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<９>  ５〜１４員ヘテロアリールスルホニル基，
<１０>  オキソ基，
<１１>  シアノ基，
<１２>  １以上のＲ８Ｂ３で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
<１３>  Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基，
<１４>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｃ−アミノスルホニル基，
<１５>  Ｃ１−８アルキルスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
<１６>  １以上のＲ８Ｂ４で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｄ−アミノ基，
<１７>  水酸基，
<１８>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｅ−アミノカルボニル基，または、
<１９>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基
ｍ８ｃ：０〜２、
ｍ８ｄ：０〜２、
ｍ８ｅ：０〜２、
Ｒ８Ｂ１：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，［２］水酸基，または［３］Ｃ１−８アルコキシ基，
Ｒ８Ｂ２：［１］ハロゲン原子，［２］Ｃ１−８アルキル基，［３］オキソ基，［４］水酸基，または［５］重水素，
Ｒ８Ｂ３：（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｆ−アミノ基，
ｍ８ｆ：０〜２，
Ｒ８Ｂ４：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，または［２］水酸基，
（５）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基，
（６）１以上のＲ８Ｃで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｇ−アミノカルボニル基，
ｍ８ｇ：０〜２，
Ｒ８Ｃ：［１］水酸基，［２］<１>（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｉ−アミノスルホニル基，<２>Ｃ１−８アルキルスルホニル基，<３>Ｃ１−８アルコキシカルボニル基および<４>Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｈ−アミノ基，［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，または［４］水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
ｍ８ｈ：０〜２，
ｍ８ｉ：０〜２，
（７）オキソ基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基，
（８）１以上のＲ８Ｄで置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
Ｒ８Ｄ：［１］１以上のＲ８Ｄ１で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，［２］水酸基，［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，または［４］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
Ｒ８Ｄ１：［１］水酸基，または［２］Ｃ１−８アルコキシ基，
（９）ヒドロキシカルボニル基，
（１０）水酸基で置換されていてもよいＣ０−８アルコキシ（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基，
（１１）ハロゲン原子，
（１２）１以上のＲ８Ｈで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｊ−アミノ基，
ｍ８ｊ：０〜２，
Ｒ８Ｈ：［１］水酸基，または［２］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
（１３）ヒドロキシ基，
（１４）１以上のＲ８Ｅで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ８Ｅ：
<１>  水酸基，
<２>  ハロゲン原子，
<３>  ヒドロキシカルボニル基，
<４>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<５>  １以上のＲ８Ｅ１で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
<６>  １以上のＲ８Ｅ２で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ１−アミノ基，
ｍ８ｋ１：０〜２，
<７>  １以上のＲ８Ｅ３で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
<８>  ５〜１４員ヘテロアリール基，
<９>  １以上のＲ８Ｅ６で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ２−アミノカルボニル基，
ｍ８ｋ２：０〜２，
<１０>  １以上のＲ８Ｅ７で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
<１１>  Ｃ１−８アルキルチオ基，
<１２>  Ｃ１−８アルキルスルフィニル基，
<１３>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
Ｒ８Ｅ１：
<１>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<２>  Ｃ１−８アルカノイル基，
<３>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<４>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ３−アミノスルホニル基，
ｍ８ｋ３：０〜２，または、
<５>  ４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ８Ｅ２：
<１>  水酸基，
<２>  ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル基，
<３>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基，
<４>  ［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ４−アミノ基および［２］ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
ｍ８ｋ４：０〜２，
<５>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ５−アミノカルボニル基，
ｍ８ｋ５：０〜２，
<６>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<７>  Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基，
<８>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ６−アミノスルホニル基，
ｍ８ｋ６：０〜２，または、
Ｒ８Ｅ３：
<１>  ［１］水酸基および［２］Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
<２>  Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基，
<３>  水酸基，
<４>  Ｃ３−８シクロアルキル基，
<５>  Ｃ１−８アルコキシ基，
<６>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<７>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<８>  （Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ８−アミノカルボニル基
ｍ８ｋ８：０〜２，
<９>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
<１０>  オキソ基，または、
<１１>  ［１］Ｃ１−８アルカノイル基，［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基および［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ８Ｅ６：
<１>  Ｃ２−８アルケニルカルボニルオキシ基，
<２>  水酸基，
<３>  シアノ基，
<４>  水酸基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｋ９−アミノ基
ｍ８ｋ９：０〜２，
<５>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
<６>  Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基，
<７>  Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，または、
<８>  ５〜１４員ヘテロアリール基，
Ｒ８Ｅ７：
<１>  水酸基，または、
<２>  水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
（１５）１以上のＲ８Ｆで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
Ｒ８Ｆ：
<１>  １以上のＲ８Ｆ１で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
<２>  Ｃ３−８シクロアルキル基，
<３>  ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基，
<４>  Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基，
<５>  Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
<６>  １以上のＲ８Ｆ２で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
<７>  Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
<８>  水酸基，または、
<９>  Ｃ６−１０アリール基，
Ｒ８Ｆ１：［１］水酸基，［２］Ｃ１−８アルコキシ基，または［３］ハロゲン原子，
Ｒ８Ｆ２：［１］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，または［３］Ｃ１−８アルキルスルホニル基，
（１６）５〜１４員ヘテロアリールオキシ基，
（１７）４〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基，
（１８）（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｌ１−アミノスルホニルオキシ基，
ｍ８ｌ１：０〜２，
（１９）［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｌ２−アミノ基，［２］水酸基または［３］ヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルチオ基，
ｍ８ｌ２：０〜２，
（２０）１以上のＲ８Ｇで置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基，
Ｒ８Ｇ：［１］ヒドロキシカルボニル基，［２］水酸基，または［３］（Ｃ１−８アルキル）ｍ８ｌ３−アミノ基，
ｍ８ｌ３：０〜２，
（２１）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基，
（２２）Ｃ２−８アルケニルオキシ基，および
（２３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基から選択され；
Ｒ９は、
（１）水素原子，
（２）１以上のＲ９Ａで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，
Ｒ９Ａ：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，［２］１以上のＲ９Ａ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［３］水酸基，［４］Ｃ１−８アルコキシ基，または［５］ヒドロキシカルボニル基，
Ｒ９Ａ１：［１］Ｃ１−８アルキル基，［２］Ｃ３−８シクロアルキル基，または［３］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
（３）１以上のＲ９Ｂで置換されていてもよいＣ２−８アルケニル基，
Ｒ９Ｂ：［１］（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ａ−アミノ基，［２］１以上のＲ９Ｂ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ９Ｂ１：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，または［２］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
ｍ９ａ：０〜２，
（４）１以上のＲ９Ｃで置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基，
Ｒ９Ｃ：［１］Ｃ１−８アルコキシ基，［２］Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｂ−アミノ基，［３］１以上のＲ９Ｃ１で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，［４］Ｃ３−８シクロアルキル基，［５］水酸基，［６］ヒドロキシカルボニル基，または［７］Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル基，
ｍ９ｂ：０〜２，
Ｒ９Ｃ１：［１］Ｃ３−８シクロアルキル基，［２］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，または［３］オキソ基，
（５）Ｃ３−８シクロアルキル基，
（６）１以上のＲ９Ｄで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，
Ｒ９Ｄ：［１］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，［２］Ｃ３−８シクロアルキル基，［３］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基，または［４］Ｃ１−６アルキルスルホニル基，または［５］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基，
（７）１以上のＲ９Ｅで置換されていてもよいＣ６−１０アリール基，
Ｒ９Ｅ：［１］ハロゲン原子，［２］水酸基，［３］ヒドロキシカルボニル基，または［４］水酸基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基，または［５］Ｃ１−８アルコキシ基，
（８）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基，
（９）シアノ基，
（１０）Ｃ１−８アルカノイル基，
（１１）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基，
（１２）ハロゲン原子，
（１３）１以上のＲ９Ｆで置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｃ−アミノ基，
ｍ９ｃ：０〜２，
（１４）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｄ−アミノ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
ｍ９ｄ：０〜２，
（１５）Ｃ１−８アルキルスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
（１６）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｅ−アミノスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基，
ｍ９ｅ：０〜２，
（１７）ニトロ基，
（１８）水酸基，
（１９）１以上のＲ９Ｇで置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，
Ｒ９Ｇ：［１］水酸基，［２］ヒドロキシカルボニル基，［３］Ｃ１−８アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基，［４］（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｇ１−アミノ基，［５］１以上のＲ９Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基，［６］５〜１４員ヘテロアリール基，または［７］Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
ｍ９ｇ１：０〜２，
Ｒ９Ｇ１：［１］Ｃ１−８アルコキシ基，または［２］ヒドロキシカルボニル基，
（２０）［１］４〜１０員ヘテロシクロアルキル基または［２］Ｃ１−８アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基，
（２１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基，
（２２）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｆ−アミノ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルチオ基，
ｍ９ｆ：０〜２，
（２３）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｇ−アミノ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基，
ｍ９ｇ：０〜２，
（２４）（Ｃ１−８アルキル）ｍ９ｈ−アミノスルホニル基，
ｍ９ｈ：０〜２，
（２５）Ｃ１−８アルキル基で置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基，および
（２６）ヒドロキシカルボニル基
から選択される。］、【０００７】
〔２〕溶解補助剤が、界面活性剤である、〔１〕記載の組成物、
〔３〕界面活性剤が、非イオン性あるいは陰イオン性界面活性剤である、〔２〕記載の組成物、
〔４〕界面活性剤が、モノアルキル硫酸塩、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴール、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔２〕または〔３〕記載の組成物、
〔４−１〕界面活性剤が、モノアルキル硫酸塩、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔２〕または〔３〕記載の組成物
〔４−２〕界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔２〕〜〔４〕記載の組成物、
〔４−３〕界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの混合物である、〔２〕〜〔４〕記載の組成物。
〔４−４〕界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、〔２〕〜〔４〕記載の組成物、
〔４−５〕前記界面活性剤の含量が０．５〜２５重量部である、〔２〕から〔４−４〕に記載の組成物、
〔４−６〕前記界面活性剤の含量が１．５〜１５重量部である、〔２〕から〔４−４〕に記載の組成物、
〔５〕前記組成物が、有機高分子をさらに含む〔２〕から〔４−６〕記載の組成物、
〔６〕有機高分子が、合成樹脂、水溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔５〕記載の組成物、
〔７〕有機高分子が、合成樹脂である、〔５〕記載の組成物、
〔７−１〕水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはポリビニルアルコールであり、胃溶性高分子は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、腸溶性高分子は、メタクリル酸コポリマーLD、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーS、カゼイン、ゼインである、〔６〕記載の組成物、
〔７−２〕水溶性高分子は、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはポリビニルアルコールであり、胃溶性高分子は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、腸溶性高分子は、メタクリル酸コポリマーLD、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーS、カゼイン、ゼインである、〔６〕記載の組成物、
〔７−３〕有機高分子が、カゼイン、カゼインナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーS及びそれらの混合物からなる群から選択される、〔６〕記載の組成物、
〔７−４〕界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムから選択され、有機高分子がポリスチレンスルホン酸ナトリウムから選択される、〔５〕〜〔７−３〕記載の組成物。
〔７−５〕界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの混合物であり、有機高分子がポリスチレンスルホン酸ナトリウムから選択される、〔５〕〜〔７−３〕記載の組成物。
〔７−６〕合成樹脂が，ポリスチレンスルホン酸ナトリウムまたは酢酸ビニル樹脂である〔７〕記載の組成物、【０００８】
〔７−７〕前記有機高分子の含量が１〜２０重量部である、〔５〕から〔７−６〕に記載の組成物、
〔７−８〕前記有機高分子の含量が２〜１０重量部である、〔５〕から〔７−６〕に記載の組成物、
〔８〕さらに下記添加剤群Ａから１またはそれ以上選ばれる添加剤を含む〔２〕から〔７−５〕に記載の組成物。
添加剤Ａ：クエン酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、脱脂粉乳、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、硫酸アルミニウム、リン酸二水素カルシウム、またはアセチルトリプトファン
〔８−２〕添加剤群Ａがクエン酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、脱脂粉乳、またはリン酸二水素カルシウムである〔８〕記載の組成物、
〔８−３〕添加剤群Ａから選ばれる添加剤がデヒドロ酢酸ナトリウム、または脱脂粉乳である〔８〕記載の組成物、
〔８−４〕添加剤群Ａから１またはそれ以上選ばれる添加剤の合計含量が１〜２０重量部である、〔８〕から〔８−３〕に記載の組成物、
〔９〕前記物質の２５℃で水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である〔１〕から〔８−４〕に記載の組成物、
〔９−１〕溶解補助剤が次の群から選ばれるものであることを特徴とする、〔１〕記載の組成物。
群：クエン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、ラウリル硫酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン(105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、
〔９−２〕溶解補助剤が次の群から選ばれるものであることを特徴とする、〔１〕記載の組成物。
群：クエン酸、メタクリル酸コポリマーLD、ラウリル硫酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔９−３〕溶解補助剤が次の群から選ばれるものであることを特徴とする、〔１〕記載の組成物。
群：クエン酸、メタクリル酸コポリマーLD、ラウリル硫酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム
〔９−４〕以下の群から選ばれる溶解補助剤を式（Ｉ）の物質の溶解性を改善するために使用する、〔１〕記載の組成物。
群：クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン(105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔９−５〕以下の群から選ばれる溶解補助剤を式（Ｉ）の物質の溶解性を改善するために使用する、〔１〕記載の組成物。
群：クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔９−６〕以下の群から選ばれる溶解補助剤を式（Ｉ）の物質の溶解性を改善するために使用する、〔１〕記載の組成物。
群：クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム  【０００９】
〔１０〕前記物質が、Ａ１〜Ａ４、Ａ６、およびＡ７が炭素原子、Ａ５がＮＨ、Ｒ３がシアノ、Ｒ６，Ｒ６’がいずれもメチルである〔１〕から〔９−３〕に記載の組成物、
〔１０−１〕前記物質が、Ａ１〜Ａ４、Ａ６、およびＡ７が炭素原子、Ａ５がＮＨ、Ｒ３がシアノ、Ｒ８が４〜１０員ヘテロシクロアルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である〔１〕から〔１０〕に記載の組成物、【００１０】
〔１１〕物質が、９−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−シクロプロピルエチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−クロロ−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６，９−トリメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−８−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；および
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
からなる群より選択される〔１〕〜〔９−６〕のいずれか１項に記載の組成物。【００１１】
〔１１−１〕前記物質が、（ｉ）６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、（ii）８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、（iii）８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、および（ｉｖ）９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルからなる群より選択され〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の組成物。【００１２】
〔１１−２〕前記物質の含量が１〜５０重量部であることを特徴とする、〔１〕から〔１１−１〕に記載の組成物。
〔１１−３〕前記物質の含量が３〜３０重量部であることを特徴とする、〔１〕から〔１１−１〕に記載の組成物。
〔１１−４〕前記物質と界面活性剤との重量比が１：０．０１〜１：２５である〔２〕から〔８〕の組成物、
〔１１−５〕前記物質と界面活性剤との重量比が１:０．０５〜１:１である〔２〕から〔８〕の組成物、
〔１１−６〕前記物質と有機高分子との重量比が１：０．０２〜１：２０である〔９〕から〔１１−５〕記載の組成物、
〔１１−７〕前記物質と有機高分子との重量比が１：０．２５〜１：１である〔９〕から〔１１−６〕記載の組成物、
〔１１−８〕前記物質と添加剤群Ａから１またはそれ以上選ばれる添加剤の総量との重量比が１：０．０２〜１：２０である〔８〕から〔１１−７〕の組成物、
に関する。
本発明は、さらに、以下の態様を含む。
〔１２〕〔１〕から〔１１−８〕記載の組成物を含有してなる医薬製剤、
〔１３〕経口投与製剤である、〔１２〕に記載の医薬製剤、
〔１４〕経口投与製剤が固形製剤である、〔１２〕に記載の医薬製剤、および
〔１５〕経口投与製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性もしくは非水性の経口用溶液または懸濁液である、〔１３〕に記載の医薬製剤。
〔１６−１〕下記の群から選ばれる物質からなる、式（Ｉ）で示される物質の溶解補助剤。
群：クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン(105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔１６−２〕下記の群から選ばれる物質からなる、式（Ｉ）で示される物質の溶解補助剤。
群：クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
〔１６−３〕下記の群から選ばれる物質からなる、式（Ｉ）で示される物質の溶解補助剤。
群：クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム
【発明の効果】
【００１３】
本発明の組成物は、癌、うつ、認知機能障害の予防および／または治療剤として有用な、水難溶性ないし不溶性のALK阻害作用を有する４環性化合物の溶解性、経口吸収性および／または血液中への吸収性を改善する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物Ｆ６−２０の溶解性に及ぼすラウリル硫酸ナトリウムの添加量の影響を比較するグラフ。
【図２】化合物Ｆ６−２０塩酸塩の溶解性に及ぼす各種セルロース系高分子の影響を示すグラフ。
【図３】化合物Ｆ６−２０塩酸塩の溶解性に及ぼすヒドロキシプロピルセルロースの添加量の影響を示すグラフ。
【図４】ラウリル硫酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを配合した際の化合物Ｆ６−２０塩酸塩の溶解性を示すグラフ
【図５】化合物Ｆ６−２０塩酸塩の溶解性に及ぼす製法の影響を比較するグラフ。
【図６】化合物Ｆ６−２０メシル酸塩の溶解性に及ぼすラウリル硫酸ナトリウムの添加量の影響を比較するグラフ。
【図７】ラウリル硫酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを配合した際の化合物Ｆ６−２０メシル酸塩の溶解性を示すグラフ。
【図８】化合物Ｂ４−８塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響を示すグラフ。
【図９】化合物Ｂ４−８メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響を示すグラフ。
【図１０】化合物Ｂ４−８硫酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びＨＰＣの影響を示すグラフ。
【図１１】化合物Ｂ４−８Ｌ−酒石酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びＨＰＣの影響を示すグラフ。
【図１２】化合物Ｂ４−８リン酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びＨＰＣの影響を示すグラフ。
【図１３】化合物Ｆ６−４塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコールの影響を示すグラフ。
【図１４】化合物Ｆ６−４メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコールの影響を示すグラフ。
【図１５】化合物Ｆ６−１７塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図１６】化合物Ｆ６−１７メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図１７】化合物Ｆ６−１７メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響を示すグラフ。
【図１８】化合物Ｆ６−１７マレイン酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図１９】化合物Ｆ６−１７Ｌ−酒石酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響を示すグラフ。
【図２０】化合物Ｆ６−１７クエン酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図２１】化合物Ｆ６−１７リンゴ酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図２２】化合物Ｆ５−４６塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図２３】化合物Ｆ５−４６メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図２４】化合物Ｆ５−５１塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図２５】化合物Ｆ５−５１メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響を示すグラフ。
【図２６】化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の影響を示すグラフ。
【図２７】化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳとポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの組み合わせの影響を示すグラフ。
【図２８】化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳとポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の組み合わせの影響を示すグラフ。
【図２９】化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の組み合わせの影響を示すグラフ。
【図３０】ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）を含む化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶製剤の溶解性に及ぼすＳＬＳ量の影響を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において、「薬学的に許容される担体」という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。本明細書において、「許容される」という用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合されうることを意味する。薬学的に許容される担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類への投与に適するように、十分に高い純度と十分に低い毒性を有していなければならない。
【００１６】
本発明において用いられる「溶解補助剤」には、界面活性剤、有機高分子、ｐH調節剤などが含まれ、具体的には後掲する表２に示される物質である。好ましくは、例えばカゼイン、カゼインナトリウム、脱脂粉乳、ラウリル硫酸ナトリウム（以下、ＳＬＳとも称する。）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ステアリン酸ポリオキシル４０、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン  （１０５）  ポリオキシプロピレン  （５）  グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、  ラウロマクロゴール、ラウロイルサルコシンナトリウム，テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００１７】
本発明において、溶解補助剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。特に好ましくは界面活性剤である。
本発明において、２種以上の溶解補助剤を組み合わせて用いる場合、溶解補助剤の組み合わせとして、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの組み合わせ、またはラウリル硫酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸ナトリウムの組み合わせが好ましく、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、およびポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの組み合わせが特に好ましい。
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとしては、例えば、ＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）登録番号が９０８０−７９−９のもの（第十五改正日本薬局方に定義される、スチレンとジビニルベンゼンとの共重合体にスルホン酸基を結合させ，ナトリウム型とした陽イオン交換樹脂）や、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）［ＣＡＳ登録番号が２５７０４−１８−１である４−エテニルベンゼンスルホン酸ナトリウムを重合させてポリマーを形成するホモポリマー］が含まれるが、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）が好ましい。
【００１８】
「界面活性剤」とは、分子内に親水性基と疎水性基を併せ持つ物質を意味する。界面活性剤には、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が含まれる。
イオン性界面活性剤とは、水に溶解したとき、電離してイオン（電荷をもつ原子または原子団）となるイオン性界面活性剤を意味する。イオン性界面活性剤は、生成するイオンの電荷により、更に陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および両性界面活性剤に分類される。本発明においては、非イオン性界面活性剤および陰イオン性活性剤が好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ12〜18），ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ12〜18），ショ糖脂肪酸エステルなどの糖エステル型界面活性剤；ＰＯＥ脂肪酸エステル（Ｃ12〜18），ＰＯＥ樹脂酸エステル，ＰＯＥ脂肪酸ジエステル（Ｃ12〜18）などの脂肪酸エステル型；ＰＯＥアルキルエーテル（Ｃ12〜18）などのアルコール型；ＰＯＥアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテル，ＰＯＥジアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテル，ＰＯＥアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテルホルマリン縮合物などのアルキルフェノール型界面活性剤；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー，アルキル（Ｃ12〜18）ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテルなどのポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型界面活性剤；ＰＯＥアルキルアミン（Ｃ12〜18），ＰＯＥ脂肪酸アミド（Ｃ12〜18）などのアルキルアミン型；ＰＯＥ脂肪酸ビスフェニルエーテルなどのビスフェノール型界面活性剤；ＰＯＡベンジルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテル，ＰＯＡスチリルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテルなどの多芳香環型界面活性剤；ＰＯＥエーテルおよびエステル型シリコンおよびフッ素系界面活性剤；ＰＯＥヒマシ油，ＰＯＥ硬化ヒマシ油などの植物油型界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
【００１９】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキルサルフェート（Ｃ12〜18，Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン），ＰＯＥアルキルエーテルサルフェート（Ｃ12〜18，Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン），ＰＯＥアルキルフェニルエーテルサルフェート（Ｃ12〜18，ＮＨ4，アルカノールアミン，Ｃa），ＰＯＥベンジル（またはスチリル）フエニル（またはフェニルフェニル）エーテルサルフェート（Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン），ポリオキシエチレン，ポリオキシプロピレンブロックポリマーサルフェート（Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン）などのサルフェート型界面活性剤；パラフィン（アルカン）スルホネート（Ｃ12〜22，Ｎａ，Ｃａ，アルカノールアミン），ＡＯＳ（Ｃ14〜16，Ｎａ，アルカノールアミン），ジアルキルスルホサクシネート（Ｃ8〜12，Ｎａ，Ｃａ，Ｍg），アルキルベンゼンスルホネート（Ｃ12，Ｎａ，Ｃａ，Ｍｇ，ＮＨ4，アルキルアミン，アルカノール，アミン，シクロヘキシルアミン），モノまたはジアルキル（Ｃ3〜6）ナフタレンスルホネート（Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン，Ｃａ，Ｍｇ），ナフタレンスルホネート・ホルマリン縮合物（Ｎａ，ＮＨ4），アルキル（Ｃ8〜12）ジフェニルエーテルジスルホネート（Ｎａ，ＮＨ4），リグニンスルホネート（Ｎａ，Ｃa），ＰＯＥアルキル（Ｃ8〜12）フエニルエーテルスルホネート（Ｎａ），ＰＯＥアルキル（Ｃ12〜18）エーテルスルホコハク酸ハーフエステル（Ｎａ）などのスルホネート型界面活性剤；脂肪酸塩（Ｃ12〜18，Ｎａ，Ｋ，ＮＨ4，アルカノールアミン），Ｎ-メチル-脂肪酸サルコシネート（Ｃ12〜18，Ｎａ），樹脂酸塩（Ｎａ，Ｋ）などのカルボン酸型界面活性剤；ＰＯＥアルキル（Ｃ12〜18）エーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン）、ＰＯＥモノまたはジアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン），ＰＯＥベンジル（またはスチリル）化フェニル（またはフェニルフェニル）エーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン），ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー（Ｎａ，アルカノールアミン），ホスファチジルコリン・ホスファチジルエタノールイミン（レシチン），アルキル（Ｃ8〜12）ホスフェートなどのホスフェート型界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウムなどのモノアルキル硫酸塩、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２０】
有機高分子とは、主に炭素を骨格とする分子量が１万以上の物質を言う。有機高分子には、動植物由来のタンパク質、多糖類、および、合成樹脂などが含まれる。
有機高分子としては、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとも称する。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、グァーガム、ゼイン、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの多糖類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、または酢酸ビニル樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムなどの合成樹脂、カゼイン、カゼインナトリウムなどのリンタンパク質などが挙げられる。
有機高分子のうち水に対する溶解度が１ｇ／１００ｇ以上の高分子を水溶性高分子と言う。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
有機高分子のうち胃液のpHである 1．2〜3．5の酸性条件下で溶けるものを胃溶性高分子、腸内のpH6〜8で速やかに溶解するものは、腸溶性高分子と称する。胃溶性高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなど、腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーLD（乳濁液）、メタクリル酸コポリマーS、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（セラフェート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カゼイン、ゼインなどが挙げられる。
【００２１】
ｐＨ調整剤とは、酸剤またはアルカリ剤を添加することにより溶液のｐＨを調節し、難溶性物質の溶解性を向上させる物質を意味する。ｐＨ調整剤は、溶解させる物質の性質に応じて適宜選択され、例えば、塩基性の難溶性物質の場合には、酸剤を添加しｐＨを酸性にすることにより溶解性を改善できることがある。
ｐＨ調整剤としては、アジピン酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム、グルコノデルタラクトン、グルコン酸カリウム、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸ナトリウム、L-酒石酸、L-酒石酸水素カリウム、L-酒石酸ナトリウム、DL-酒石酸、DL-酒石酸水素カリウム、DL-酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム（無水）、炭酸ナトリウム、二酸化炭素、乳酸、乳酸ナトリウム、氷酢酸、ピロリン酸二水素二ナトリウム、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、DL-リンゴ酸、DL‐リンゴ酸ナトリウム、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
好ましくは、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、グルコノデルタラクトン、コハク酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、二酸化炭素、乳酸、氷酢酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、リン酸などの酸剤である。
【００２２】
本発明の製剤は、特に好ましくはカゼイン、カゼインナトリウム、脱脂粉乳、ラウリル硫酸ナトリウム，テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウムから選択される溶解補助剤を含有してなる製剤である。
【００２３】
「経口投与製剤」とは、経口的に投与することができる製剤を意味する。経口投与とは、製剤が胃腸管に入るように嚥下することを意味し、活性成分は主に腸管から吸収される。
経口投与製剤としては、具体的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤、咀嚼剤、顆粒剤、ゲル剤、フィルム剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を含む。
液状製剤としては、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、一般的には、担体として、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤などが用いられる。また、液状製剤は、固体状の、例えば、分包された薬剤を水等に溶かすことによっても調製することができる。
【００２４】
本願明細書において、「水難溶性ないし不溶性」とは、例えば、２５℃で水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満、好ましくは１０μｇ／ｍＬ未満などであることを示す。溶解度は常法に従って測定することができる。
本願明細書において、「水溶解性が改善された」とは、絶食時ヒト小腸模擬液であるFaSSIFに対する溶解度が向上することを言う。具体的には、比較例に対してＴ−ｔｅｓｔを行い、有意（ｐ＜０．０５）に溶解度が上昇したことを言う。「水溶解性が顕著に改善された」とは、同様に有意差検定を行い、有意（ｐ＜０．０１）に溶解度が上昇したことを言う。「水溶解性が特に顕著に改善された」とは、同様に有意差検定を行い、有意（ｐ＜０．００１）に溶解度が上昇したことを言う。
【００２５】
本願明細書において、「ＡＬＫ」とは「Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｋｉｎａｓｅを意味し、インスリン受容体ファミリ−に属する受容体型チロシンキナーゼ」をいう。
本願明細書において式（I）または特定の化学名で示される「物質」とは、所定の構造で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはプロドラッグを意味する。
本願明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル基、またはアルキルをその一部に含む基（アルコキシ、アルケニル、不飽和炭素環、不飽和ヘテロ環など）の置環基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基、トリフルオロアセチル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ヘプタフルオロブチリル基、ノナフルオロペンタノイル基などが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素数１〜８の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、２，３−ジメチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−５アルキル基であり、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基である。
【００２７】
「置換されていてもよいＣ１−８アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルキル基、またはアルキル基上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル基がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルキル基である。
【００２８】
「Ｃ２−８アルケニル基」は、炭素数２〜８の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。Ｃ２−８アルケニル基としては、具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。好ましくはＣ２−６アルケニル基であり、より好ましくはＣ２−５アルケニル基であり、より好ましくはＣ２−４アルケニル基であり、さらに好ましくはＣ２−３アルケニル基である。
「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル基」とは、無置換の前記Ｃ２−８アルケニル基、またはアルケニル基上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ２−８アルケニル基である。より好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−５アルケニル基に対し、１〜３置換基であり、Ｃ２−３アルケニル基に対しては１〜２置換基である。
【００２９】
「Ｃ２−８アルキニル基」は、炭素数２〜８の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。具体的には、たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基などが挙げられる。好ましくはＣ２−６アルキニル基、より好ましくはＣ２−５アルキニル基であり、より好ましくはＣ２−４アルキニル基であり、さらに好ましくはＣ２−３アルキニル基が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基」とは、無置換の前記Ｃ２−８アルキニル基、またはアルキニル基上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基である。より好ましくは、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ２−５アルキニル基に対し、１〜３置換基であり、Ｃ２−３アルキニル基に対しては１〜２置換基である。
【００３０】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、環状の脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくはＣ３−６シクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。好ましくはＣ３−６シクロアルキル基である。
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」とは、無置換の前記Ｃ３−８シクロアルキル基、または前記Ｃ３−８シクロアルキル基の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基である。
【００３１】
「４〜１０員へテロシクロアルキル基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有し、環構成原子数４〜１０個からなる飽和もしくは部分不飽和の複素環基を意味する。当該へテロシクロアルキル基は単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル基であってもよい。具体的には、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペリジンニル基、ピペラジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チオモルホリノ基、イミダゾリジニル基、１，３−ジオキサジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，３−ジオキサジニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカニル基、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカニル基などが挙げられる。好ましくは、４〜８員へテロシクロアルキル基、より好ましくは４〜６員へテロシクロアルキル基である。
【００３２】
「置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、無置換の前記４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であるか、ヘテロシクロアルキル基上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜４置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である。より好ましくは、４〜８員へテロシクロアルキル基に対し１〜４置換基、４〜６員へテロシクロアルキル基に対し１〜３置換基である。置換基がオキソ基のときは、２つのオキソ基が同一の硫黄原子に結合してもよい。４級アンモニウム塩を形成するときは、窒素原子上に２つのアルキル基が結合していてもよい。
「Ｃ６−１０アリール基」は、１価の芳香族炭化水素環を意味する。Ｃ６−１０アリール基としては具体的には、たとえば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
【００３３】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」とは、無置換の前記Ｃ６−１０アリール基、または前記Ｃ６−１０アリール基の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。
【００３４】
「５〜１４員ヘテロアリール基」は、環を構成する原子５〜１４個中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の基を意味する。環は単環、またはベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール基であってもよい。具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。好ましくは、５〜６員ヘテロアリール基である。
【００３５】
「置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基」とは、無置換の前記５〜１４員環ヘテロアリール基であるか、ヘテロアリール基上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基である。さらに好ましくは、５〜６員ヘテロアリール基に対し１〜３置換基または１〜２置換基である。
【００３６】
「Ｃ１−８アルカノイル基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、Ｃ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等があげられる。好ましくは、Ｃ１−６アルカノイル基であり、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルカノイル基である。
「置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルカノイル基、またはアルカノイル基上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルカノイル基である。さらに好ましくは、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−３アルカノイル基に対し、１〜２置換基を有する。
【００３７】
「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基」とは、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、Ｃ３−８シクロアルキル基は前記の通りである。具体的には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基などが挙げられる。
「４〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル基」とは、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−基を意味し、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルを有する。
【００３８】
「Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基」とは、Ｃ３−８シクロアルキル−NHC(O)Ｏ−基またはＣ３−８シクロアルキル−N（Ｃ１−８アルキル）C(O)Ｏ−基を意味し、Ｃ３−８シクロアルキル基は前記の通りである。具体的には、シクロプロピルアミノカルボニルオキシ基、シクロブチルアミノカルボニルオキシ基、シクロペンチルアミノカルボニルオキシ基、シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ基、シクロプロピル（Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシ基、およびシクロブチル（Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニル基」（式中、ｘは請求項において定義された記号を示す）とは、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−基、（Ｃ１−８アルキル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基または（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。具体的には、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−アミノカルボニル基、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基等があげられる。
【００３９】
「置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニル基」とは、無置換の（Ｃ１−８アルキル）ｘアミノカルボニル基、または窒素原子またはアルキル部分の少なくとも１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４０】
「Ｃ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｃ６−１０アリールＮＨＣ（Ｏ）−基またはＣ６−１０アリールＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）−基を意味する。具体的には、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−基、またはフェニル−（Ｎ−メチル）−アミノカルボニル基等が挙げられる。Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−８アルキルは前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニル基およびフェニル（Ｎ−メチル）アミノカルボニル基等が挙げられる。
【００４１】
「４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基」とは、４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキル基が結合したカルボニル基を意味する。ここで、４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキル基（４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキル基）とは、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含む、環構成原子が４〜１０個からなるヘテロシクロアルキル基を意味し、ヘテロシクロアルキル環中の窒素原子を介してカルボニル基に結合するものが好ましい。そのようなヘテロシクロアルキル基としては、具体的には、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ基などがあげられる。４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基としては、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基などがあげられる。
【００４２】
「置換されていてもよい、４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基」とは、無置換の前記４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基、またはヘテロシクロアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはヘテロシクロアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基である。
【００４３】
「４〜１０員ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基」とは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルＮＨＣ（Ｏ）−基または４〜１０員ヘテロシクロアルキルＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）−基を意味する。具体的には、オキセタン−３−イル−アミド基および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミド基等が挙げられる。
「１以上のオキソ基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基」とは、無置換の前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基であるか、ヘテロシクロアルキル部分に１以上のオキソ基が置換された基を意味する。
【００４４】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、Ｃ６−１０アリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味し、Ｃ６−１０アリール基は前記の通りである。具体的には、フェニルスルホニル基などがあげられる。
「５〜１４員ヘテロアリールスルホニル基」とは、５〜１４員ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味し、５〜１４員ヘテロアリール基は前記の通りである。具体的には、イミダゾールスルホニル基などがあげられる。
「Ｃ１−８アルキルＣ６−１０アリールスルホニル基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味し、Ｃ１−８アルキルおよびＣ６−１０アリール基は前記の通りである。具体的には、４−メチル−フェニルスルホニル基などがあげられる。
【００４５】
「（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノ基」（式中、ｘは請求項において定義された記号を示す）とは、アミノ基、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）基、またはＮＨ（Ｃ１−８アルキル）２基を意味する。具体的には、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどがあげられる。好ましくは、Ｃ１−３アルキルアミノ基である。
【００４６】
「置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノ基」は、無置換の（Ｃ１−８アルキル）ｘアミノ基または窒素原子もしくはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が所定の置換基により置換された基を意味する。複数の置換基が存在するときは、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４７】
「Ｃ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、もしくはＣ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−基を意味し、Ｃ１−８アルキルは前記の通りである。具体的には、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基等があげられる。
【００４８】
「置換されていてもよいＣ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基、またはＣ１-８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基の末端のアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルキルカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基である。
「Ｃ６−１０アリールカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、もしくはＣ６−１０アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−基を意味し、Ｃ６−１０アリール基およびＣ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルカルボニルアミノ基などがあげられる。
【００４９】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、無置換の前記Ｃ６−１０アリールカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基、またはＣ６−１０アリールカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基のアリール部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基である。
「（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」（式中、ｘは請求項において定義された記号を示す）とは、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基、（Ｃ１−８アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−基、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−基、または（Ｃ１−８アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−基を意味し、Ｃ１−８アルキルは前記の通りである。具体的には、アミノカルボニル−（Ｎ−メチル）アミノおよび（Ｎ−メチル）アミノカルボニル−（Ｎ’−メチル）アミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、無置換の（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基、または窒素原子またはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が所定の置換基により置換された（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基を意味する。好ましくは、フェニル基で置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基である。
【００５０】
「（Ｃ１−８アルキル）ｘアミノスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」（式中、ｘは請求項において定義された記号を示す）とは、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基または、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ基、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−基，ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）Ｎ−基，またはＮ（Ｃ１−８アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）Ｎ−基，を意味し、Ｃ１−８アルキルは前記の通りである。具体的には、メチルアミノスルホニルアミノ基およびジメチルアミノメチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ１−８アルコキシ基」とはＣ１−８アルキル−Ｏ−基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、１−メチル−シクロプロピルメトキシ基などがあげられる。好ましくはＣ１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ１−５アルコキシ基、より好ましくはＣ１−４アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−３アルコキシ基である。
【００５２】
「置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基」とは、無置換のＣ１−８アルコキシ基、またはアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ基である。より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−４アルコキシ基に対し、１〜３置換基であり、Ｃ１−３アルコキシ基に対し１〜２置換基である。
【００５３】
「Ｃ１−８アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、Ｃ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基等があげられる。好ましくはＣ１−６アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基である。
【００５４】
「置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、または、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルコキシカルボニル基のアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル基である。
【００５５】
「Ｃ０−８アルコキシ（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基」とは、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、ＨＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基、あるいはＣ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、Ｃ１−８アルコキシ基およびＣ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、メトキシアミノカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基、ｎ−プロポキシアミノカルボニル基、ｉ−プロポキシアミノカルボニル基等があげられる。好ましくはＣ１−６アルコキシアミノカルボニル基であり、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルコキシアミノカルボニル基である。
【００５６】
「置換されていてもよいＣ０−８アルコキシ（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル基」とは、無置換の前記ヒドロキシアミノカルボニル基、もしくはＣ１−８アルコキシアミノカルボニル基、ヒドロキシ（Ｃ１−８アルキル）アミノカルボニル基または、Ｃ１−８アルコキシ（Ｃ１−８アルキル）アミノカルボニル基のアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルコキシアミノカルボニル基である。
【００５７】
「４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルを有する。
【００５８】
「置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、無置換の前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、またはヘテロシクロアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはヘテロシクロアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基である。
【００５９】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」は、Ｃ６−１０アリール−Ｏ−基を意味し、Ｃ６−１０アリール基は前記の通りである。
【００６０】
「５〜１４員ヘテロアリールオキシ基」とは、５〜１４員ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、前記５〜１４員ヘテロアリールを有する。具体的には、ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
【００６１】
「Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を意味し、前記Ｃ１−８アルキルを有する。具体的には、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基等があげられる。
【００６２】
「Ｃ２−８アルケニルカルボニルオキシ基」とは、Ｃ２−８アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を意味し、前記Ｃ２−８アルケニルを有する。具体的には、２−メチル−２−ブテノイルオキシ基等があげられる。
「４〜１０員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基」とは、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を意味し、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルを有する。
【００６３】
「（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニルオキシ基」（式中、ｘは請求項において定義された記号を示す）とは、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、またはＮ（Ｃ１−８アルキル）２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を意味する。具体的には、メチルアミノ−カルボニルオキシ基、エチルアミノ−カルボニルオキシ基、およびプロピルアミノ−カルボニルオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノカルボニルオキシ基」とは、無置換の（Ｃ１−８アルキル）ｘアミノカルボニルオキシ基、または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、前記４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。具体的には、モルホリノ−スルホニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、無置換の前記４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基であるか、４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基である。
「４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基」とは、前記４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−基を意味する。具体的には、モルホリノ−スルホニルオキシ基およびピペラジノ−スルホニルオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基」とは、無置換の前記４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基であるか、４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよい４〜１０員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基である。
「Ｃ１−８アルキルスルホニルオキシ基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−基を意味し、Ｃ１−８アルキルは前記の通りである。
【００６４】
「置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルキルスルホニルオキシ基であるか、アルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基である。具体的には、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００６５】
「（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノスルホニルオキシ基」（式中、ｘは請求項において定義された記号を示す）とは、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ−基、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−基、またはＮ（Ｃ１−８アルキル）２Ｓ（Ｏ）２Ｏ−基を意味する。具体的には、Ｎ−メチルアミノスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ１−８アルキルチオ基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｓ−基を意味し、Ｃ１−８アルキル基は前記の通りである。例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。好ましくは、Ｃ１−６アルキルチオ基であり、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルキルチオ基である。
【００６７】
「置換されていてもよいＣ１−８アルキルチオ基」とは、無置換のＣ１−８アルキルチオ基、またはアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルキルチオ基である。
【００６８】
「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味し、Ｃ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基等があげられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、さらに好ましくはＣ１−３アルキルスルホニル基である。
「Ｃ１−８アルキルスルフィニル基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、Ｃ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基等があげられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、さらに好ましくはＣ１−３アルキルスルフィニル基である。
【００６９】
「置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルキルスルホニル基であるか、アルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基である。
「置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルフィニル基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルキルスルフィニル基であるか、アルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルフィニル基である。
【００７０】
「４〜１０員ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味し、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルを有する。
【００７１】
「置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルスルホニル基」とは、無置換の前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルスルホニル基、またはヘテロシクロアルキル部分の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはヘテロシクロアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルスルホニル基である。
【００７２】
「（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノスルホニル基」（式中、ｘは請求項において定義された記号を示す）とは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−基または（Ｃ１−８アルキル）２アミノ−Ｓ（Ｏ）２−基を意味し、Ｃ１−８アルキルは前記の通りである。具体的には、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等があげられる。
【００７３】
「置換されていてもよい（Ｃ１−８アルキル）ｘ−アミノスルホニル基」とは、無置換のアミノスルホニル基、または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ基、またはＣ１−８アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）基を意味し、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルバモイル基およびＮ−エチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、無置換の前記Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基または、窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が所定の置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基を意味する。好ましくは、１〜３置換基で置換されたＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基である。
「Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノスルホニル基」とは、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−基、またはＣ１−８アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）Ｓ（Ｏ）２−基を意味し、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルボニルアミノスルホニル基およびエトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、Ｃ６−１０アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ基、またはＣ６−１０アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）基を意味し、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルオキシカルボニルアミノ基およびＮ−メチル−Ｎ−フェニルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、無置換の前記Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が所定の置換基により置換されたＣ６−１０アリールオキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基である。
「Ｃ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、Ｃ６−１０アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ基、Ｃ６−１０アリール−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ基、またはＣ６−１０アリール−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）基を意味し、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルアミノ基およびフェニルアミノカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、無置換の前記Ｃ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が所定の置換基により置換されたＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基である。
「Ｃ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基」とは、Ｃ６−１０アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、またはＣ６−１０アリール−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を意味し、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルオキシ基およびフェニル（Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基」とは、無置換の前記Ｃ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも１つの水素原子が所定の置換基により置換されたＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基を意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリール（Ｃ０−８アルキル）アミノカルボニルオキシ基である。
「Ｃ１−８アルキルスルホニル（Ｃ０−８アルキル）アミノ基」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基またはＣ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−基を意味し、Ｃ１−８アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基およびメチルスルホニル（Ｎ−メチル）アミノ基等があげられる。
「Ｃ２−８アルケニルオキシ基」とは、Ｃ２−８アルケニル−Ｏ−基を意味し、Ｃ２−８アルケニルは前記の通りである。Ｃ２−８アルケニルオキシ基の具体例としては、ビニルオキシ基、アリルオキシ基等があげられる。
【００７４】
式（Ｉ）で示される物質の好ましい例としては、Ａ１〜Ａ４およびＡ６〜Ａ７が炭素原子、Ｒ３がシアノ、Ａ５がＮＨである物質が挙げられる。
式（Ｉ）で示される物質のさらに好ましい例としては、Ａ１〜Ａ４およびＡ６〜Ａ７が炭素原子、Ｒ３がシアノ、Ａ５がＮＨ、Ｒ８が４〜１０員ヘテロシクロアルキル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である物質が挙げられる。
【００７５】
式（Ｉ）で示されるの物質の具体例としては、
９−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−シクロプロピルエチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−クロロ−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６，９−トリメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−８−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；および
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
から選択される物質が好ましい。
【００７６】
式（Ｉ）で示される物質のさらに好ましい具体例としては、（ｉ）６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、（ii）８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、（iii）８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、または（ｉｖ）９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルもしくはその塩が挙げられる。
【００７７】
（本発明に用いられる物質の製造方法）
代表的製造方法
【００７８】
本発明に関わる式（Ｉ）で表される物質は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明に用いられる化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。本発明に用いられる化合物はいずれも文献未載の新規化合物であるが、周知の化学的手法により製造することができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。
【００７９】
以下の反応工程を表す式中、Ａ１〜Ａ１０およびＲ１〜Ｒ１０は式（Ｉ）において定義されたとおりである。ＰＲ１〜ＰＲ１０はそれぞれ、式（Ｉ）の定義におけるＲ１〜Ｒ１０と同じ定義であるかあるいは官能基修飾あるいは脱保護によって、Ｒ１〜Ｒ１０に変換されうる基を表す。
【００８０】
以下の反応式において使用するその他の略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。
【００８１】
製造方法Ｉ
式（Ｉ）においてＡ５がＮ、Ｒ５がＨの場合の骨格を構築する方法の一つである。
【化２】
2012023597.tif 000004
（式中の記号は、前述の通りである。Pは保護基を表し、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、適当な保護基を用いて、官能基を保護、脱保護等を行うことにより、所望の化合物を製造することができる。）
【００８２】
工程Ｉ−１
環状ケトン誘導体Ｉａのアルキル化工程である。当工程は環状ケトンＩａを塩基の存在下Ｒ６およびＲ６‘に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能であり、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１５（２３），１０６２８−３６；１９９３、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，９（２４），５０２７−５０２９；２００７に記載の方法などを参考に実施可能である。反応は触媒の存在または非存在下、溶媒中、−２０℃〜溶媒沸点の反応条件で行われる。Ｒ６とＲ６‘が水素原子でない異なる原子団の場合の反応順序は任意に選択でき、段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。
【００８３】
アルキル化剤としてはＭｅＩ、ヨウ化エチル、２−ヨードプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，１‘−オキシビス（２−ブロモエタン）などのアルキルハライド、ジメチル硫酸、メチルメタンスルホネート、メチルトシレート、メチルトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステルを挙げることができ、好ましくはＭｅＩなどのアルキルハライドである。触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートなどの相関移動触媒を挙げることができ、好ましくはテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートである。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ピリジン、ＴＥＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ｎ−ＢｕＬｉ等の有機塩基が挙げられる、好ましくは水酸化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウムである。溶媒としては例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ジクロロメタン、四塩化炭素、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン、アセトニトリルなど、水、メタノール、エタノールなどおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくは水−ＴＨＦの混合溶媒、ＴＨＦ、である。
【００８４】
工程Ｉ−２
Ｆｉｓｃｈｅｒ法によるカルバゾール骨格Ｉｄの合成である。当工程は一般的には環状ケトンＩｂをヒドラジン化合物Ｉｃと酸の存在下、溶媒中あるいは酸そのものを溶媒として、０℃〜溶媒沸点の反応条件で行われ、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２８（２），３２１−３；１９９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００８），１８（２４），６４７９−６４８１に記載の方法を参考に実施可能である。また反応速度が遅い場合、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），８（３），３６７−３７０記載の条件などを参考に塩化亜鉛触媒などを用いることも可能である。反応はフェニルヒドラゾンの生成過程とシグマトロピー転位の過程より成るが段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。また当工程においては原料のアリールヒドラジンの構造によっては反応成績体として位置異性体混合物を与える場合がある。これら位置異性体は分離しても混合物として次の工程に用いても使用しても良い。
【００８５】
反応に用いる酸としては蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ＴＦＡ、塩酸、硫酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートなどを挙げることができ、好ましくは酢酸、硫酸、ＴＦＡである。溶媒としてはトルエン、キシレン、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ジオキサン、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＴＦＥ（トリフルオロエタノール）、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどおよびそれらの混合物を挙げることができる。
【００８６】
工程Ｉ−３    カルバゾール骨格Ｉｄの１１位ベンジル位における酸化の工程である。当工程は触媒の存在下または非存在下、酸化剤を溶媒中、基質に作用させることによって行われ、−２０℃〜溶媒沸点の反応条件で行われる。反応条件としては例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１（１３），３８１４−３８２４；２００８に記載の方法などを参考にすることができる。
【００８７】
反応に用いる酸化剤ならびに触媒としてはＤＤＱ、ｍＣＰＢＡなどの過酸、硝酸アンモニウムセリウム  （ＩＶ）  （ＣＡＮ）、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウムなどの過マンガン酸塩、亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどを単独あるいは組み合わせて使用することができ、好ましくはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドである。反応に用いる溶媒としては水、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチルなどおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはＴＨＦである。
【００８８】
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
好ましくは塩酸塩、メタンスルホン酸塩、が挙げられ、より好ましくは塩酸塩である。
これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
本発明において式（I）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
【００８９】
また本発明の化合物およびその塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【００９０】
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、式（Ｉ）は１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【００９１】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【００９２】
また、本発明に用いられる物質には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含まれる。ここで、「プロドラッグ」とは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解によって、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。
【００９３】
例えば、プロドラッグは、特定のｐＨになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化する。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、加水分解性のエステル残基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル残基は、これらに限定されないが、例えば、遊離水素（例えば、式（Ｉ）中のＹがカルボキシル基を有する場合は、そのカルボキシル基中の遊離水素）がＣ１−４アルキル基、Ｃ２−７アルカノイルオキシメチル基、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル基、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル基（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル基、ピペリジノ（Ｃ２−３）アルキル基、ピロリジノ（Ｃ２−３）アルキル基、又はモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル基で置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む。
【００９４】
本発明の製剤は、賦形剤、滑沢剤，コーティング剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００９５】
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。好ましい賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖水和物、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【００９６】
本発明の製剤は、賦形剤として乳糖水和物および結晶セルロースを用いることが好ましい。ここで、乳糖水和物の使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは１０〜５０重量部である。また、結晶セルロースの使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは１０〜５０重量部である。
【００９７】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。崩壊剤の具体例としては、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
【００９８】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。結合剤の具体例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース，ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。
【００９９】
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
【０１００】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
流動化剤としては、流動化剤は混合末や顆粒の流動性を改善する目的で使用され，代表例としてタルクや二酸化ケイ素である軽質無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素があげられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（SiO2・nH2O）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
【０１０１】
本発明の固形製剤は、本発明に用いられる物質を、溶解補助剤、および薬学的に許容される担体と共に混合後、汎用的な製法により固形製剤を製造することができる。好ましくは以下の製造法にしたがって製造される。
１）本発明に用いられる物質を、添加剤群Ａから選ばれる添加剤、賦形剤、崩壊剤，滑沢剤などの添加剤と共に混合後、カプセルに充てん，あるいは圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
２）本発明に用いられる物質を、添加剤群Ａから選ばれる添加剤、賦形剤、結合剤などの添加剤と共に混合した後、溶媒（例えば精製水やエタノール、またはその混合液など）を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤などを加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
３）本発明に用いられる物質を、添加剤群Ａから選ばれる添加剤，賦形剤などの添加剤と共に混合した後、結合剤と必要に応じて他の添加剤を溶媒（例えば精製水やエタノール、またはその混合液など）に分散または溶解して得られる液を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に、適量の滑沢剤，必要に応じて崩壊剤など加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
【０１０２】
錠剤から、さらに適当なコーティング剤を用いて、糖衣コーティング錠あるいはフィルムコーティング錠を得ることも可能である。
糖衣基剤としては、例えば白糖、エリスリトール等の糖あるいは糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
【０１０３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、エボニックデグサ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子；酢酸セルロースなどが挙げられる。
【０１０４】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される１種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される１種以上を用いることができる。
【０１０５】
また、錠剤を前記コーティング層でコーティングする方法としては、一般的な方法を用いることができ、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、流動転動コーティング法が挙げられる。さらに、このような方法に用いられるコーティング液は、前記コーティング基剤と、前記タルクと、溶媒（好ましくは、エタノール又はエタノール及び水の混合物）とを混合することにより得られる。そして、このようなコーティング液の固形分濃度としては、このようなコーティング液の全体質量に対して５〜１５質量％の範囲であることが好ましい。
【０１０６】
これらの方法は、開示した本発明に用いられる物質を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
本発明に用いられる物質は、優れたＡＬＫ阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など）、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌のような種々の癌などの疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、固形癌の浸潤・転移の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明に用いられる物質は、ＡＬＫと関連するその他の疾患、例えばうつ、または認知機能障害の予防剤または治療剤としても有効である。
【０１０７】
本発明の医薬組成物を、ＡＬＫ阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤、あるいは、うつ、または認知機能障害として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤などによる経口投与である。
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の医薬組成物を、ＡＬＫ阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤あるいはうつ、または認知機能障害として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物を、ＡＬＫ阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤あるいはうつ、または認知機能障害として使用する場合、本発明の化合物又はその塩または溶媒和物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０１０９】
また、本発明の医薬組成物には、他の化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤または分子標的薬などを配合させてもよい。
【０１１０】
例えば、該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。「白金製剤」としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンなどが挙げられる。「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アントラサイクリン系抗癌薬（塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシンなど）、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。「植物由来抗癌剤」としては、例えば、ビンカアルカロイド系抗癌薬（硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシンなど）、タキサン系抗癌薬（パクリタキセル、ドセタキセルなど）、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ビノレルビンなどが挙げられる。
【０１１１】
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）が挙げられ、なかでもプレドニゾロンが好ましい。
【０１１２】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
【０１１３】
該「分子標的薬」は「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」等を含み、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）など〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２など〕、（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ-１０など〕、（4）ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）、（5）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、など）などがあげられる。
【０１１４】
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＨＧＦ受容体（ｃ−ｍｅｔ）、ＶＥＧＦ受容体、ＳＣＦ受容体（ｃ−ｋｉｔ）などがあげられる。該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、ハーセプチン（ＨＥＲ２抗体）、ＧＬＥＥＶＥＣ（ｃ−ｋｉｔ、ａｂｌ阻害薬）、Ｉｒｅｓｓａ（ＥＧＦ受容体阻害薬）などがあげられる。
また、一つの薬剤で複数の細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤や、細胞増殖因子よって発せられる細胞内の情報を遮断する薬剤も含まれる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類など）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシンなど）なども用いることができる。
上記した中でも、併用薬としては、白金錯体（例、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンなど）、タキサン系薬剤（例、パクリタキセル、ドセタキセル）、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンなど）、ビノレルビン、ゲムシタビン、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシンＣ）、分子標的薬（例、ＶＥＧＦ阻害剤）などが好ましい。また、これら薬剤の併用療法と併用して用いることもできる。例えば、シスプラチンとビンブラスチンとマイトマイシンＣ、シスプラチンとビノレルビン、シスプラチンとパクリタキセル、シスプラチンとゲミシタビン、カルボプラチンとパクリタキセル、等の併用療法に組み合わせた併用が挙げられる。
【０１１５】
本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。例えば、3〜６ヵ月にわたり、複数の薬を組み合わせて点滴注射する多剤併用療法や、約2年間にわたって経口剤を服用する方法などがある。
【０１１６】
また、既に散らばってしまっているがん細胞を抑え、転移による再発を防ぐためや、手術範囲を小さくする目的で、手術施行前に「化学療法」などの術前補助療法を行うこともある。
【０１１７】
さらには、手術や放射線などの局所的治療だけでは充分でなく、残っているがん細胞の発育を抑え、転移による再発を防ぐために、「化学療法」などの術後補助療法が行われることもある。
【０１１８】
さらには、併用する抗がん剤は、がん細胞と同時に正常な細胞にも作用し、それが副作用となって現れる。代表的な副作用には、消化器粘膜の障害による吐き気、嘔吐、食欲不振、口内炎、下痢あるいは便秘、味覚異常、骨髄の障害による白血球・赤血球・血小板の減少・脱毛、免疫力の低下などがあり、これらを抑制するための副作用軽減薬を併用することもできる。例えば、吐き気を効果的に抑える制吐剤（例、グラニセトロン塩酸塩）や、骨髄障害の回復を早める薬（例えば、エリスロポイエチン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ）等が挙げられる。
【０１１９】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１２０】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
ＮＭＲ解析ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）あるいは同社製ＪＮＭ−ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製４００ＭＲ（４００ＭＨｚ）を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
質量スペクトルＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３あるいは同社製ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａを用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ（ＬＣ−ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）あるいはＷａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＱ）を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表のいずれかを用いた。
【表１】
2012023597.tif 000005
市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲をいう。全ての非水性反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。【０１２１】
以下に、本発明に用いられる式（Ｉ）で示される物質の製造例を示す。
（参考例１）
化合物Ｊ２
６−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
【化３】
2012023597.tif 000006
化合物Ｂ１の合成法と同様の条件（７−メトキシ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物Ａ１、２０９ｇ、１．１８ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（４０ｇ、０．１１８ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６２ｇ、２．６０ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に室温にて懸濁し、攪拌しながら５０％水酸化カリウム水溶液（４００ｇ）を５分かけて加えた。内温が急激に上昇し環流が起こるが内温上昇が止まった後、攪拌を４５分続け、反応液を蒸留水１Ｌで希釈しＣＰＭＥ  １．５Ｌで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（蒸留水１Ｌｘ３）、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＯＨ  １Ｌ及び蒸留水  ５００ｍｌから再結晶し、化合物Ｂ１（７−メトキシ−１、１−ジメチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン）を無色針状結晶（１７７ｇ、７３％）として得た。）で、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンとヨードメタンより、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  １．５４分  （分析条件Ｓ）【０１２２】
（参考例２）
化合物Ｊ３−１
９−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４】
2012023597.tif 000007
化合物Ｅ２−１の合成と同様の条件（６−ブロモ−７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（７．８９ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）と３−ヒドラジノ−ベンゾニトリル（４．４５ｇ、１．２等量）をＴＦＡ（２５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間攪拌した。減圧濃縮によりＴＦＡを除去した後に、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した。濾液を減圧濃縮することにより化合物Ｅ２−２（９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−１−カルボニトリル）との混合物として、化合物Ｅ２−１（９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（黄白色粉末、２．６５ｇ）を得た。）で、化合物Ｊ２と３−ヒドラジノ−ベンゾニトリルより、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．７３分  （分析条件Ｓ）【０１２３】
（参考例３）
化合物Ｊ３−２
９−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−１−カルボニトリル
【化５】
2012023597.tif 000008
化合物Ｊ３−１合成の際の副生成物として、化合物Ｊ３−２を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．６７分  （分析条件Ｓ）【０１２４】
（製造例１）
化合物Ｊ４
９−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化６】
2012023597.tif 000009
化合物Ａ４の合成法と同様の条件で、化合物Ｊ３−１、Ｊ３−２（混合物）より標題化合物を合成した。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 3.87 (3H, s), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 317 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．２５分  （分析条件Ｓ）【０１２５】
（製造例２）
化合物Ｊ５
９−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化７】
2012023597.tif 000010
化合物Ａ６の合成法と同様の条件で、化合物Ｊ４より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 9.77 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.01 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 1.72 (6H, s).
LCMS: m/z 303 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．７５分  （分析条件Ｓ）【０１２６】
（製造例３）
化合物Ｊ６
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−９−イル  エステル
【化８】
2012023597.tif 000011
化合物Ｂ１の合成法と同様の条件で、化合物Ｊ５より標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.95 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (2H,m), 8.05 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 435 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．７５分  （分析条件Ｓ）【０１２７】
（製造例４）
化合物Ｊ７−４
９−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化９】
2012023597.tif 000012
化合物Ｂ２−１０  の合成法と同様の条件（トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル  エステル（化合物Ｂ１、３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、チオモルホリン  １，１−二酸化物（１９ｍｇ、２等量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６．３ｍｇ、０．１等量）、ＢＩＮＡＰ（８．６ｍｇ、０．２等量）、Ｋ３ＰＯ４（２９ｍｇ、２等量）を加え、１００℃で一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン）で精製し、化合物Ｂ２−１０（８−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（白色粉末、２．１ｍｇ、７％）を得た。）で、化合物Ｊ６と１−イソプロピル−ピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.80 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 7.66 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.21 (4H, br), 2.66 (5H, m), 1.72 (6H, s), 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz).
LCMS: m/z 413 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．３８分  （分析条件Ｓ）【０１２８】
（参考例４）
化合物Ａ２  ７−メトキシ−１、１−ジメチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
【化１０】
2012023597.tif 000013
７−メトキシ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物Ａ１、２０９ｇ、１．１８ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート（４０ｇ、０．１１８ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６２ｇ、２．６０ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に室温にて懸濁し、攪拌しながら５０％水酸化カリウム水溶液（４００ｇ）を５分かけて加えた。内温が急激に上昇し環流が起こるが内温上昇が止まった後、攪拌を４５分続け、反応液を蒸留水１Ｌで希釈しＣＰＭＥ  １．５Ｌで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（蒸留水１Ｌｘ３）、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＯＨ  １Ｌ及び蒸留水  ５００ｍｌから再結晶し、標題化合物を無色針状結晶（１７７ｇ、７３％）として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (6 H, s), 2.65 (2H, t, 12Hz),3.02 (2H, t, 12Hz), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, m),6.87 (1H, m),7.24 (1H, m).
LCMS: m/z 205 [M+H]+【０１２９】
（参考例５）
化合物Ａ３−１、化合物Ａ３−２  
３−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール
１−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール
【化１１】
2012023597.tif 000014
７−メトキシ−１、１−ジメチル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物Ａ２、６６．２ｇ、３２４ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（７１．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３５０ｍｌ）に溶解し６時間環流攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、標題化合物Ａ３−１、Ａ３−２の混合物として、粗生成物を得た。【０１３０】
（製造例５）
化合物Ａ４
３−ブロモ−８−メトキシ−６、６−ジメチル−５、６−ジヒドロベンゾ［ｂ］カルバゾール−１１−オン
【化１２】
2012023597.tif 000015
上記で得られた粗生成物（Ａ３−１、Ａ３−２の混合物）をＴＨＦ（４５０ｍｌ）と蒸留水（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、ＤＤＱ（１１５ｇ、５０９ｍｍｏｌ）を一度に加え、１時間室温にて攪拌した。反応混合物をＣＰＭＥ  ３Ｌで希釈し、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１Ｌで３回、蒸留水１Ｌで２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下５００ｍｌまで濃縮し、析出した生成物をろ集後、少量のＣＰＭＥで洗浄し、標題化合物を黄色結晶（４８ｇ、４０％）として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 3.90 (3H, s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65-7.66 (1H, m), 8.09-8.17 (2H, m),12.32 (1H, br.s). 
LCMS: m/z 370、372 [M+H]+【０１３１】
（製造例６）
化合物Ａ５−２
８−メトキシ−６、６−ジメチル−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化１３】
2012023597.tif 000016
３−ブロモ−８−メトキシ−６、６−ジメチル−５、６−ジヒドロベンゾ［ｂ］カルバゾール−１１−オン（化合物Ａ４、１０．４５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（５．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１００ｍｌ）に溶解し１７０℃にて１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル  ５００ｍＬおよび蒸留水２００ｍＬに懸濁し、不溶物をセライトろ過で除き、酢酸エチル（３００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層をＥＤＴＡ２ナトリウム塩水溶液２００ｍＬで１回、飽和食塩水２００ｍＬで２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、生成物を少量のＣＰＭＥで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶（６．５８ｇ、７３％）として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.71 (6 H, s), 3.89 (3H, s), 7.07-7.09 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.58-7.60 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.14-8.16 (1H, m),8.30-8.32 (1H, m), 12.32 (1H, br.s), 
LCMS: m/z 317 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．５６分  （分析条件Ｕ）
（製造例７）
化合物Ａ６
８−ヒドロキシ−６、６−ジメチル−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化１４】
2012023597.tif 000017
８−メトキシ−６、６−ジメチル−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ａ５−２、６．５８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン塩酸塩（２５．０ｇ）に溶解し、１７０℃にて１３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル  ４００ｍＬおよび蒸留水４００ｍＬで分配し、水層を酢酸エチル４００ｍＬで更に１回抽出した。合わせた有機層を蒸留水１００ｍＬで２回、飽和食塩水１００ｍＬで１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し生成物を少量のＣＰＭＥで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶（５．９１ｇ、９３％）として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.73 (6 H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.04-8.06 (1H, m),8.29-8.31 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.66 (1H, br.s), 
LCMS: m/z 303 [M+H]+
（製造例８）
化合物Ｂ１
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル  エステル
【化１５】
2012023597.tif 000018
８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ａ６、５５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をピリジン（１８ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７５８ｍｌ、３等量）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン）で精製し、目的物（白色粉末、６４１ｍｇ、８１％）を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, br. s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 7.65-7.60 (2H,m). 1.76 (6H,s)
LCMS: m/z 435 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ３．１０分  （分析条件Ｕ）
（製造例９）
化合物Ｂ２−２２−１
４−（３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【化１６】
2012023597.tif 000019
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル  エステル（化合物Ｂ１、７．８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．１等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、０．０５等量）、炭酸ナトリウム（５．７１ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、３．０等量）にＤＭＥ（１２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）を加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を５回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（２５０ｍｌ）を加えてさらに３０分間撹拌した。析出物を濾取し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。さらにＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）で洗浄し、目的物（灰色粉末、７．５４ｇ、９０％）を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．９０分  （分析条件Ｓ）
（製造例１０）
化合物Ｂ３−１３−１
４−（３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【化１７】
2012023597.tif 000020
４−（３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（化合物Ｂ２−２２−１、１６．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）とメタノール（２３０ｍｌ）に溶解し、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（３．２ｇ）を加えて水素雰囲気下１９時間撹拌した。固体をセライトでろ過し、ＴＨＦ／メタノール＝４／１の混合溶媒４００ｍｌで溶出した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル４００ｍｌに溶解させ、これを１％−Ｎ−アセチルシステイン水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物（白色粉末、１４．０ｇ、８６％）を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．８８分  （分析条件Ｓ）
（製造例１１）
化合物Ｂ３−１３−２
６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化１８】
2012023597.tif 000021
化合物Ａ８−１の合成法と同様の条件（４−（３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（化合物Ａ７−１、３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた後、室温で化合物Ａ７−１が消失するまで攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を陰イオン交換樹脂ＰＬ  ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓTM  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰを用いて脱塩し、化合物Ａ８−１（３７ｍｇ、７６％）を得た。）で、化合物Ｂ３−１３−１より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  １．３０分  （分析条件Ｓ）
（製造例１２）
化合物Ｂ４−８
６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化１９】
2012023597.tif 000022
化合物Ｂ３−３２の合成法と同様の条件（化合物Ｂ２−２９：８−ホルミル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、モルホリン（６μｌ、１．５当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１ｍｇ、２．０当量）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物をろ別した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物Ｂ３−３２（６，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イルメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（１９ｍｇ、５０％）を得た。）で、化合物Ｂ３−１３−２とオキセタン−３−オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ: 12.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.00 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.8Hz), 7.40 (1H, d, 7.9Hz), 4.56 (2H, t, 6.7Hz), 4.46 (2H, t, 6.1Hz), 3.46-3.39 (1H, m), 2.85-2.82 (2H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 1.92-1.86 (2H, m), 1.82-1.79 (4H, m), 1.77 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．５３分  （分析条件Ｓ）
化合物Ｂ４−８硫酸塩
６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルをＤＭＡ５容および２規定硫酸１．４容の混液に８０℃にて溶解した。室温に冷却後アセトン１５容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル硫酸塩を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ: 12.81 (1H, s), 10.26 (1H、br.s)、8.33 (1H, d, 8.3Hz), 8.21 (1H, d, 8.3Hz), 8.04 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.63 (1H, d, 8.3Hz), 7.41 (1H, d, 8.3Hz), 4.85-4.70 (4H, m), 4.50-4.40 (1H, br.s), 3.60-3.00(6H, br.m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 426 [M+H]+

Ｂ４−８塩酸塩
Ｂ４−８をジメチルスルホキシド５容および塩酸水溶液（６規定）０．４１容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水３．７容およびアセトニトリル１．３容の混液を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｂ４−８一塩酸塩を得た。
Ｂ４−８メシル酸塩
Ｂ４−８をジメチルスルホキシド４容およびメシル酸水溶液（２規定）１．２容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水０．１容および酢酸エチル５容を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｂ４−８一メシル酸塩を得た。
Ｂ４−８Ｌ−酒石酸塩
Ｂ４−８および重量比０．８１倍量のＬ−酒石酸をテトラヒドロフラン１０容および水２容に８０℃にて溶解した。溶解液にエタノール３０容を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｂ４−８  ０．５Ｌ−酒石酸塩を得た。得られたＢ４−８  ０．５Ｌ−酒石酸塩をジェットミルで粉砕した。
Ｂ４−８リン酸塩
Ｂ４−８をN、N−ジメチルアセトアミド１４容およびリン酸水溶液（2規定）５．９容に加熱還流にて溶解した。溶解液にエタノール４３容を加えた。室温にて一昼夜撹拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｂ４−８一リン酸塩を得た。得られたＢ４−８一リン酸塩をジェットミルで粉砕した。【０１３２】
（製造例１３）
化合物Ｆ５−２２
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２０】
2012023597.tif 000023
化合物Ｅ４−２−１（９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ｅ３−１−１、５０ｍｇ、  ０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６４ｍｇ、０．０５当量）、ＸＰｈｏｓ（９．０５ｍｇ、０．１５当量）、炭酸セシウム（１８５ｍｇ、４．５当量）、３−メチル−１−ブチン−１−オール（１８．６μｌ、１．５当量）をアセトニトリルに溶解し、８５℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｅ４−２−１（９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（茶色固体、２１．３ｍｇ、４２％）を得た。）の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ４−３とプロピンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, s), 4.70-4.77 (2H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.79 (6H, s)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．９０分  （分析条件Ｕ）【０１３３】
（製造例１４）
化合物Ｆ５−２５
９−シクロプロピルエチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２１】
2012023597.tif 000024
化合物Ｅ４−２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ４−３とエチニルシクロプロパンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1 H, br.s), 8.32-8.29 (1 H, d, 8.08 Hz),  8.05 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.62-7.58 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.51-4.47 (2 H, m), 3.53-3.48 (1 H, m), 3.34 (4 H, m), 2.46 (4 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.64-1.58 (1 H, m), 0.97-0.89 (2 H, m), 0.76-0.70 (2 H, m)
LCMS: m/z 491 [M+H]+【０１３４】
（参考例６）
化合物Ｅ１  
６−ブロモ−７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
【化２２】
2012023597.tif 000025
７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物Ａ２、２．０ｇ、９．７９１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．９２ｇ、１．１等量）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）に注ぎ、析出した固体を濾取することで標題化合物（白色粉末、２．５５ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR (270MHz、CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 283、285 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．６７分  （分析条件Ｓ）【０１３５】
（参考例７）
化合物Ｅ２−１
９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２３】
2012023597.tif 000026
６−ブロモ−７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物Ｅ１、７．８９ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）と３−ヒドラジノ−ベンゾニトリル（４．４５ｇ、１．２等量）をＴＦＡ（２５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間攪拌した。減圧濃縮によりＴＦＡを除去した後に、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した（化合物Ｅ２−２）。濾液を減圧濃縮することによりＥ２−２との混合物として、表題化合物（黄白色粉末、２．６５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８１、３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ３．０３分  （分析条件Ｓ）
（製造例１５）
化合物Ｅ３−１−１
９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２４】
2012023597.tif 000027
化合物Ａ４の合成法と同様の条件で、化合物Ｅ２−１より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.82 (1H, s), 8.30 (2H, s+d), 8.03 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.49 (1H, s), 4.04 (3H, s), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 395、397 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．７７分  （分析条件Ｓ）【０１３６】
（製造例１６）
化合物Ｅ３−２
９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル 
【化２５】
2012023597.tif 000028
９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ｅ３−１−１、１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（６８３ｍｇ、５等量）、１−ドデカンチオール（３．０ｍＬ，５等量）を加え、１６０℃で１時間攪拌した。反応液を０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にＭｅＯＨを加え、溶け残った固体を濾取することで標題化合物（黄色粉末、１．８８ｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 11.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 1.74 (6H, s).
LCMS: m/z 381,383 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．４０分  （分析条件Ｓ）【０１３７】
（製造例１７）
化合物Ｆ２  
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ９−ブロモ−３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル  エステル
【化２６】
2012023597.tif 000029
化合物Ｂ１の合成法と同様の条件で、化合物Ｅ３−２より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.99 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 8.17 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.67 (1 H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 1.81 (6H, s).
LCMS: m/z 513,515 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ３．１３分  （分析条件Ｓ）【０１３８】
（製造例１８）
化合物Ｆ３−９
９−ブロモ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２７】
2012023597.tif 000030
化合物Ｂ２−１の合成法と同様の条件（トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル  エステル（化合物Ｂ１、４０ｍｇ、０．０９２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解し、１−イソプロピルピペラジン（２３６ｍｇ、２０等量）を加えた。これを１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｂ２−１（８−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（白色粉末、１２．８ｍｇ、３４％）を得た。）で、化合物Ｆ２とピペラジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30-8.24 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.63-7.58 (1H, m), 7.37 (1H, s), 3.10-3.01 (4H, m), 2.91-2.85 (4H,m), 1.76 (6H, s)
LCMS: m/z 449、451 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．４５分  （分析条件Ｓ）
（製造例１９）
化合物Ｆ４−３
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２８】
2012023597.tif 000031
化合物Ｂ３−３２と同様の条件で、化合物Ｆ３−９と１−オキセタン−３−オンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H, br.s), 8.31-8.32 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.48 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.48 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 3.52 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.12-3.25 (4H, m), 2.44-2.54 (4H, m), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．４５分  （分析条件Ｓ）
化合物Ｆ４−３の塩酸塩
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルをＤＭＳＯおよび６Ｎ塩酸１．０５等量を加え溶解した。凍結乾燥後２５％含水エタノールより結晶化し９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.91 (1H、br.s)、11.70(1H、br.s)、8.32-8.29(2H, m)、8.04(1H, s),7.64-7.62(1H, m)、7.52(1H、s)、4.89-4.62(4H,br.m)、3.66-3.39(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、1.81 (6H、s)
LCMS: m/z 505、507 [M+H]+【０１３９】
（製造例２０）
化合物Ｆ４−９
９−ブロモ−８−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２９】
2012023597.tif 000032
化合物Ｂ３−３２と同様の条件で、化合物Ｆ３−９と（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シランより、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.22-8.30 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, s), 3.30(1H, d, J = 5.8 Hz), 3.11 (4H, s), 2.75 (4H, s), 1.75 (6H, s), 0.47 (2H, d, J = 5.8 Hz), 0.34 (2H, d, J = 5.8 Hz)
LCMS: m/z 489,491 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．６８分  （分析条件Ｓ）【０１４０】
（参考例８）
化合物Ｉ１−１
６−クロロ−７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
【化３０】
2012023597.tif 000033
７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物Ａ２、３．３７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８２ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（２．４２ｇ、１．１等量）を加え、９０℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧濃縮することにより目的物（黄色油状物質、４．４５ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (6H, s).
LCMS: m/z 239 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．８０分  （分析条件Ｕ）【０１４１】
（参考例９）
化合物Ｉ１−２
９−クロロ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３１】
2012023597.tif 000034
６−クロロ−７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物Ｉ１−１、４．４５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と３−ヒドラジノベンゾニトリル（２．６３ｇ、１．２等量）をＴＦＡ（９１ｍＬ）に溶解し、９０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮によりＴＦＡを除去した後に、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した。濾液を減圧濃縮することによりＩ１−３との混合物として、目的物（赤色粉末、６．４６ｇ）を得た。【０１４２】
（製造例２１）
化合物Ｉ３
９−クロロ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３２】
2012023597.tif 000035
化合物Ａ４の合成法と同様の条件で、化合物Ｉ１−２より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.00-8.02 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.51 (1H, s), 4.03 (3H, s), 1.80 (6H, s).
LCMS: m/z 351 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．８７分  （分析条件Ｕ）【０１４３】
（製造例２２）
化合物Ｉ４
９−クロロ−８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３３】
2012023597.tif 000036
化合物Ｅ３−２の合成法と同様の条件（９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ｅ３−１−１、１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（６８３ｍｇ、５等量）、１−ドデカンチオール（３．０ｍＬ，５等量）を加え、１６０℃で１時間攪拌した。反応液を０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にＭｅＯＨを加え、溶け残った固体を濾取することで化合物Ｅ３−２（９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（黄色粉末、１．８８ｇ、６５％）を得た。）で、化合物Ｉ３より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．４７分  （分析条件Ｕ）【０１４４】
（製造例２３）
化合物Ｉ５
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ９−クロロ−３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル  エステル
【化３４】
2012023597.tif 000037
化合物Ｂ１の合成法と同様の条件で、化合物Ｉ４より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ３．４０分  （分析条件Ｕ）
（製造例２４）
化合物Ｉ６−４
９−クロロ−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３５】
2012023597.tif 000038
化合物Ｂ２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｉ５と４−ピペリジン−４−イル−モルホリンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 8.28 (1H, d, 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.59 (1H, d, 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 3.55-3.62 (4H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.52-1.66 (2H, m)
LCMS: m/z 489 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．９７分  （分析条件Ｕ）【０１４５】
（製造例２５）
化合物Ｆ５−４４
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３６】
2012023597.tif 000039
化合物Ｅ４−２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ４−１０よりプロピンガス雰囲気下で、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1 H,s), 8.30 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.06 (1 H, s),8.00 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.20 (1 H, s), 2.75-2.83 (1 H, m), 2.40-2.48 (4 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.76 (6 H, s), 1.62-1.71 (2 H, m)
LCMS: m/z 463 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．８０分  （分析条件Ｗ）【０１４６】
［実施例２８２］
（製造例２６）
化合物Ｆ３−１１
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３７】
2012023597.tif 000040
化合物Ｂ２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ２と４−ピペリジン−４−イルモルホリンより、標題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：  ８．３０−８．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６６−３．４５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  ２．３８−２．２８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５  （６Ｈ，  ｓ），  １．６６−１．５６  （２Ｈ，  ｍ）
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３３、５３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  １．５３分  （分析条件Ｓ）
（製造例２７）
化合物Ｆ５−５１
６，６，９−トリメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３８】
2012023597.tif 000041
化合物Ｆ５−４７の合成法と同様の条件（窒素雰囲気下、９−ブロモ−８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ｆ４−１０、５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、トリメチルボロキシン（１２ｍｇ、０．１当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３９ｍｇ、０．２当量）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、３．０当量）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、化合物Ｆ５−４７（８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６，９−トリメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（２５ｍｇ、５８％）を得た。）で、化合物Ｆ３−１１より標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1 H, br.s), 8.33-8.30 (1 H, d, 8.08 Hz),  8.00 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.61-7.58 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), , 3.60 (4 H, m), 3.32-3.26 (2 H, m), 2.79-2.69 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.95-1.90 (2 H, m), 1.74 (6 H, s), 1.65-1.52 (2 H, m),
LCMS: m/z 469 [M+H]+
化合物Ｆ５−５１のメタンスルホン酸塩
６，６，９−トリメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルをＤＭＳＯおよび２Ｎメタンスルホン酸１．０５等量を加え溶解した。凍結乾燥後エタノールより結晶化し６，６，９−トリメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルメタンスルホン酸塩を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 12.72(1H、br.s)、9.60(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、d、9.8Hz)、8.01(1H、s)、7.99(1H、s)、7.61-7.59(1H、m)、7.31 (1H、s)、4.07-4.04 (2H、m)、3.73-3.67(2H、m)、 3.55-3.40(8H、m)、3.32-3.26(1H、m)、2.70-2.60(2H、m)、2.34(3H、s)、2.30(3H、s)、1.95-1.90 (2 H、m)、1.75(6H、s)
LCMS: m/z 469 [M+H]+
Ｆ５−５１塩酸塩
Ｆ５−５１をジメチルスルホキシド５容および塩酸（６規定）０．３７容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物にエタノール５容加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｆ５−５１塩酸塩を得た。【０１４７】
（製造例２８）
化合物Ｆ６−４
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３９】
2012023597.tif 000042
化合物Ｂ３−１３−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ５−１６より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, br. s), 8.29 (1H, d, 8.0 Hz), 8.03-7.94 (2H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.38 (1H, s), 4.59-4.47 (4H, m), 3.53-5.47 (1H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.73-2.62 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.29-1.98 (3H, m)LCMS: m/z 455 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．９２分  （分析条件Ｕ）
化合物Ｆ６−４の塩酸塩
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルをＤＭＳＯおよび６Ｎ塩酸１．０５等量を加え溶解した。凍結乾燥後２５％含水エタノールより結晶化し９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR (270MHz、DMSO-d6) δ: 12.83 (1H、br.s)、11.59(1H、br.s)、8.33-8.31(1H、m)、8.09(1H、s),8.02(1H、s)、7.63-7.61(1H、m)、7.39(1H、s)、4.91-4.60(4H,br.m)、3.58-3.40(1H、m)、3.31-3.05(8H, br.m)、2.73(2H、q、、J=7.3)、1.81(6H、s)、1.29(3H、t、J=7.3)
LCMS: m/z 455 [M+H]+
Ｆ６−４メシル酸塩
Ｆ６−４をジメチルスルホキシド５容およびメシル酸水溶液（２規定）１．２容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水３．８容およびエタノール１．３容の混液を加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｆ６−４メシル酸塩を得た。【０１４８】
（製造例２９）
化合物Ｆ５−４９
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４０】
2012023597.tif 000043
化合物Ｆ５−４３の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ３−１１より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  １．９０分  （分析条件Ｕ）
（製造例３０）
化合物Ｆ６−２０
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４１】
2012023597.tif 000044
化合物Ｂ３−１３−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ５−４９より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.70 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, s),  3.64-3.57 (4H, m), 3.27-3.18(2H, m), 2.82-2.66 (4H, m), 2.39-2.28 (1H,m), 1.96-1.87 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.69-1.53 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz)
LCMS: m/z 483 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．９８分  （分析条件Ｕ）
化合物Ｆ６−２０の塩酸塩
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルをメチルエチルケトン１０容、水４容および酢酸３容の混液に６０℃にて溶解した。溶解液に塩酸（２規定）１容を滴下した。６０℃にて３０分撹拌後、エタノール２５容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩を得た。得られた９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩をジェットミルで粉砕した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.78(1H,s)、10.57(1H、br.s)、8.30(1H、J = 8.4 Hz)、8.05(1H,s)、7.99(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.36(1H、s)、4.02-3.99(2H、m)、3.84-3.78(2H、m)、3.51-3.48(2H、m)、3.15-3.13(1H、s)、2.83-2.73(2H、s)、2.71-2.67(2H、s)、2.23-2.20(2H、m)、1.94-1.83(2H、m)、1.75(6H,s)、1.27(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 483 [M+H]+
Ｆ６−２０メシル酸塩
Ｆ６−２０をジメチルアセトアミド３３容に９０℃にて溶解した。溶解液にメシル酸水溶液（２規定）１．２容、酢酸エチル１６８容を加え、４時間攪拌した。析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｆ６−２０一メシル酸塩を得た。得られたＦ６−２０一メシル酸塩をジェットミルで粉砕した。【０１４９】
（製造例３１）
化合物Ｆ５−１６
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４２】
2012023597.tif 000045
化合物Ｆ５−４３の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ４−３より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.77 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.27 (1H, s), 4.59 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 4.51 (1H, s), 4.49 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.35-3.43 (4H, m), 2.43-2.50 (4H, s), 1.78 (6H, s).
LCMS: m/z 451 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．４０分  （分析条件Ｓ）【０１５０】
（製造例３２）
化合物Ｆ６−１７
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４３】
2012023597.tif 000046
化合物Ｂ３−１３−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ５−４３より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ: 12.80 (1 H,s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.10 (1 H, s),8.02 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.38 (1 H, s), 3.78-3.88 (1 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.40-3.47 (2 H, m), 3.30-3.39 (2 H, m), 3.02-3.24 (4 H, m), 2.73 (2 H, q, 7.3 Hz), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.17-2.26 (2 H, m), 1.71-1.86 (8 H, m), 1.29 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 453 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．７６分  （分析条件Ｗ）
化合物Ｆ６−１７のメタンスルホン酸塩
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルをＤＭＦ６容に室温にて溶解しメタンスルホン酸水溶液（２Ｍ）１．０５等量を滴下した。この溶液をアセトニトリル６０容中に滴下し析出した固体を、ろ過、乾燥し８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一メタンスルホン酸塩を得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-D6) δ: 12.75(1H,s)、8.31(1H、J = 8.4 Hz)、8.07(1H,s)、8.01(1H,s)、7.59(1H、d、J = 7.9 Hz)、7.38(1H、s)、3.58-2.84(10H、m)、2.71(2H、q、J = 7.5 Hz)、2.34(3H、s)、2.20-2.04(4H、m)、1.76-1.68(8H,m)、1.26(3H、t、J = 7.5 Hz)
FABMS: m/z 453 [M+H]+
Ｆ６−１７塩酸塩
Ｆ６−１７をジメチルスルホキシド５容および塩酸（６規定）０．３９容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物に水４．０容およびエタノール１．３容の混液を加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｆ６−１７塩酸塩を得た。
Ｆ６−１７マレイン酸塩
Ｆ６−１７に重量比０．３８倍量のマレイン酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド１０容に８０℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトン５．８容および水５．８容の混液を滴下し、室温で撹拌した。さらに水を３．５容滴下し、析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｆ６−１７マレイン酸塩を得た。
Ｆ６−１７ L−酒石酸塩
Ｆ６−１７に重量比０．５１倍量のL−酒石酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド６容に８０℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトニトリル３７容を滴下した。一昼夜室温にて攪拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｆ６−１７酒石酸塩を得た。得られたＦ６−１７酒石酸塩をジェットミルで粉砕した。
Ｆ６−１７クエン酸塩
Ｆ６−１７に重量比０．５０倍量のクエン酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド６容に８０℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトニトリル１２容を滴下した。析出した結晶をろ過、乾燥しＦ６−１７クエン酸塩を得た。得られたＦ６−１７クエン酸塩をジェットミルで粉砕した。
Ｆ６−１７リンゴ酸塩
Ｆ６−１７に重量比０．４６倍量のL−リンゴ酸を加えた混合物をジメチルアセトアミド８容に８０℃にて溶解した。溶解液を室温まで冷却しアセトニトリル６２容を滴下した。析出した結晶をろ過、乾燥しＦ６−１７リンゴ酸塩を得た。【０１５１】
（製造例３３）
化合物Ｆ３−２
９−ブロモ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４４】
2012023597.tif 000047
化合物Ｂ２−１と同様の条件で、化合物Ｆ２と４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンより、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１７，５１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  １．７０分  （分析条件Ｓ）
（製造例３４）
化合物Ｆ５−４
９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４５】
2012023597.tif 000048
化合物Ｅ４−２−１、Ｅ４−２−２（９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ｅ４−２−１、２１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３．２ｍｇ、１．５当量）をＴＨＦに溶解し、５０℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮して得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、化合物Ｅ４−２−２（９−エチニル−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（茶色固体、９．６ｍｇ、３１％）を得た。）の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ３−２より標題化合物を合成した。
1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.24 (1H, s), 4.50 (1H, s), 3.70-3.83 (2H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.51-1.74 (6H, m).
LCMS: m/z 463 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．６０分  （分析条件Ｓ）【０１５２】
（製造例３５）
化合物Ｂ２−４  
６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４６】
2012023597.tif 000049
化合物Ｂ２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｂ１と４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.01 (1H, d, 8.7Hz), 7.97 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.20 (1H, s), 3.94-3.90 (2H, m), 3.30-3.28 (4H, m), 2.95 (2H, t, 11.8Hz), 2.24-2.20 (1H, m), 1.95-1.91 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.70-1.66 (4H, m), 1.54-1.52 (2H, m)
LCMS: m/z 439 [M+H]+【０１５３】
（製造例３６）
化合物Ｆ５−４３
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４７】
2012023597.tif 000050
窒素雰囲気下、９−ブロモ−８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ｆ４−１０、２００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍｌ）懸濁液に、エチニルトリイソプロピルシラン（２６８ｍｇ、３．０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  （Ｘｐｈｏｓ）（３９ｍｇ、０．２当量）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．１当量）、炭酸セシウム（５１８ｍｇ、４．０当量）を加え、加熱還流条件下で反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（１７９ｍｇ、７４％）を得た。
得られた化合物（１７９ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液（７１０μｌ）を加え、反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを注ぎ、蒸留水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールと蒸留水の混合溶媒で洗浄し、標題化合物（６７ｍｇ、９２％）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ: 12.85 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.20 (1 H, s),8.03 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, s), 4.62 (1 H, s), 3.94-4.03 (2 H, m), 3.79-3.89 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m), 3.27-3.38 (2 H, m), 2.96-3.16 (2 H, m), 2.30-2.41 (2 H, m), 2.16-2.26 (2 H, m), 1.72-1.85 (8 H, m)
LCMS: m/z 449 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．６９分  （分析条件Ｗ）【０１５４】
（製造例３７）
化合物Ｆ６−１８
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４８】
2012023597.tif 000051
化合物Ｂ３−１３−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ５−４４より標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ: 12.69 (1 H,s), 8.31 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.01 (1 H, s),7.99 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.39 (1 H, s), 2.92-3.02 (4 H, m), 2.75-2.84 (1 H, m), 2.65 (2 H, t, 7.3 Hz), 2.38-2.48 (4 H, m), 1.96-2.06 (2 H, m), 1.78-1.87 (2 H, m), 1.75 (6 H, s), 1.62-1.73 (4 H, m), 0.97 (3 H, t, 7.3 Hz)
LCMS: m/z 467 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．９６分  （分析条件Ｗ）【０１５５】
（製造例３８）
化合物Ｂ４−７
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化４９】
2012023597.tif 000052
化合物Ｂ３−３２の合成法と同様の条件で、化合物Ｂ３−１３−２とアセトンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 8.32 (1H, d, 7.9Hz), 8.13 (1H, d, 7.9Hz), 8.01 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.1Hz), 7.39 (1H, d, 9.8Hz), 2.93 (2H, d, 11.0Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.67- 2.62 (1H, m), 2.25 (2H, t, 10.1Hz), 1.80-1.73 (10H, m), 1.02 (6H, d, 6.7 Hz)
LCMS: m/z 412 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．６０分  （分析条件Ｓ）【０１５６】
（製造例３９）
化合物Ｂ２−１  
８−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化５０】
2012023597.tif 000053
トリフルオロ−メタンスルホン酸  ３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル  エステル（化合物Ｂ１、４０ｍｇ、０．０９２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解し、１−イソプロピルピペラジン（２３６ｍｇ、２０等量）を加えた。これを１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後ＨＰＬＣで精製し、目的物（白色粉末、１２．８ｍｇ、３４％）を得た。
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d, 8.1Hz), 8.03 (1H, d, 8.6Hz), 7.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, 8.6Hz), 7.21 (1H, s), 7.04 (1H, d, 9.1Hz), 3.40-3.37 (4H, m), 2.73-2.65 (1H, m), 2.61-2.58 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.02 (6H, d, 6.6Hz)
LCMS: m/z 413 [M+H]+【０１５７】
（製造例４０）
化合物Ｆ３−１０
４−（９−ブロモ−３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【化５１】
2012023597.tif 000054
化合物Ｂ２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ２とピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４９、  ５５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ４．６１分  （分析条件Ｗ）  【０１５８】
（製造例４１）
化合物Ｆ５−１５−１
４−（３−シアノ−９−シクロプロピル−６、６−ジメチル−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾ−ル−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【化５２】
2012023597.tif 000055
化合物Ｅ４−７−１の合成法と同様の条件（９−ブロモ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ｅ３−１−１、３００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８２ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、１．２等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．６ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ、０．０５等量）、炭酸ナトリウム（２４１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０等量）にＤＭＥ（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を５回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下８０℃で８０分撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．６ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加え、８０℃でさらに２０分撹拌した。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライトで濾去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して化合物Ｅ４−７−１（４−（３−シアノ−８−メトキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−９−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル）（灰色粉末）を粗生成物として得た。）で、化合物Ｆ３−１０とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題の化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55(1H、s)、 8.28-8.25(1H、 m)、 7.98-7.95(1H、m)、 7.62(1H、 s)、 7.32(1H、 s)、3.56-3.53(4h、 m)、3.09-3.07(4H、 m)、 2.22-2.18(1H、m)、 1.73(6H、 br s)、 1.44(9H、 s)、1.08-1.05(2H、 m)、 0.77-0.76(2H、m)
LCMS: m/z 511 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ４．５０分  （分析条件Ｗ）  【０１５９】
（製造例４２）
化合物Ｆ５−１５−２
９−シクロプロピル−６、６−ジメチル−１１−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾ−ル−３−カルボニトリル
【化５３】
2012023597.tif 000056
化合物Ａ８−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ５−１５−１より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．６７分  （分析条件Ｗ）  
（製造例４３）
化合物Ｆ５−４６
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化５４】
2012023597.tif 000057
化合物Ｂ３−３２の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ５−１５−２とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:8.23(1H, d, 8Hz)、 7.92(1H, br.s)、7.59(1H, s)、 7.47(1H, br.d, 8Hz), 7.28(1H, s), 3.12(4H, br.s)、 2.80(1H, dddd, 8,8,8,8Hz)、 2.20-2.13(1H, m)、 2.01(2H, br.s), 1.86-1.68(10H, m), 1.05(2H, d, 8Hz), 0.76(2H, d, 4Hz)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．７９分  （分析条件Ｗ）  
化合物Ｆ５−４６の塩酸塩
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６、６−ジメチル−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾ−ル−３−カルボニトリルをＤＭＳＯおよび６Ｎ塩酸１．０５等量を加え溶解した。凍結乾燥後２５％含水エタノールより結晶化し８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６、６−ジメチル−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾ−ル−３−カルボニトリル一塩酸塩を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:12.81(1H,s)、10.64(1H、br.s)、8.32-8.29(1H, m)、8.01(1H, s),7.67(1H、s)、7.61-7.60(1H、m)、7.33(1H、s)、4.00-3.39(6H、m)、3.28-3.02(3H、m)、2.45-2.05(5H、m)、1.83-1.77(8H、m)、1.09-1.07(2H、m)、0.81-0.80(2H、m)
LCMS: m/z 465 [M+H]+
Ｆ５−４６メシル酸塩
Ｆ５−４６をジメチルスルホキシド５容およびメシル酸水溶液（２規定）１．１容に溶解し、溶解液を凍結乾燥した。凍結乾燥物にベンジルアルコール５容加えた。析出した結晶をろ過、乾燥し、Ｆ５−４６一メシル酸塩を得た。【０１６０】
（製造例４４）
化合物Ａ７−２４
８−（２−ブロモ−エトキシ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化５５】
2012023597.tif 000058
化合物Ａ７−１と同様の条件（８−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ａ６、３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、２当量）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、２当量）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４３μＬ、２当量）を順に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン）で精製し、化合物Ａ７−１（４−（３−シアノ−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（３７ｍｇ、７６％）を得た。）で、化合物Ａ６と２−ブロモエタノールより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(270MHz、DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, br.s), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.50 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.77 (6H, s).
LCMS: m/z 409、411 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．４８分  （分析条件Ｓ）
（製造例４５）
化合物Ａ８−１０  
８−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化５６】
2012023597.tif 000059
化合物Ａ７−１７の合成と同様の手法（８−ヒドロキシ−６、６−ジメチル−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物Ａ６、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）に溶解し、２−クロロエチルジエチルアミン（１６ｍｇ、１．１当量）、炭酸セシウム（５４ｍｇ、２当量）を順に加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン）で精製し、化合物Ａ７−１７（８−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）（１１ｍｇ、３２％）を得た。）で、化合物Ａ７−２４とｔｅｒｔ−ブチルアミンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)  δ: 12.71 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, 7.9 Hz), 8.15 (1 H, d, 9.1 Hz),8.07 (1 d, 1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, 1.8, 7.9 Hz), 7.35 (1 H, d, 2.4 Hz),7.09 (1 H, dd, 2.4, 9.1 Hz), 4.16 (2 H, t, 6.1 Hz), 2.91 (2 H, t, 6.1 Hz), 1.77 (6 H, s), 1.08 (9 H, s) 
LCMS: m/z 402 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．５５分  （分析条件Ｗ）【０１６１】
（製造例４６）
化合物Ｆ３−３
９−ブロモ−８−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化５７】
2012023597.tif 000060
化合物Ｂ２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ２と１−メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２７，５２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．４８分  （分析条件Ｓ）
（製造例４７）
化合物Ｆ５−１
９−エチニル−８−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化５８】
2012023597.tif 000061
化合物Ｆ５−４３の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ３−３より標題化合物を合成した。1H-NMR (270MHz、DMSO-D6) δ: 12.78 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 4.55 (1H, s), 3.43 (4H, br), 2.98 (3H, s), 1.79 (6H, s).LCMS: m/z 473 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．２７分  （分析条件Ｓ）【０１６２】
（製造例４８）
化合物Ｆ４−１０
９−ブロモ−８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化５９】
2012023597.tif 000062
化合物Ｂ３−３２の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ３−９とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ: 8.23-8.29 (2 H, m), 8.00 (1 H, s),7.55 (1 H, d, 7.9 Hz), 7.45 (1 H, s), 4.04-4.15 (1 H, m), 3.10-3.20 (4 H, m), 2.39-2.48 (4 H, m), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.78-1.88 (2 H, m), 1.77 (6 H, s), 1.61-1.72 (2 H, m)LCMS: m/z 503, 505 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．７８分  （分析条件Ｗ）【０１６３】
（製造例４９）
化合物Ｆ６−８
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化６０】
2012023597.tif 000063
化合物Ｂ３−１３−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ５−２２より、標題化合物を合成した。
1H-NMR (270mHz DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01-7.97 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38 (1H, s), 4.51 (4H, dt, J = 27.7, 6.3 Hz), 3.55-3.49 (1H, m), 3.02-2.96 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.41 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.70-1.61 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz).
LCMS: m/z 469 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  １．５７分  （分析条件Ｓ）【０１６４】
（製造例５０）
化合物Ｆ３−４
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化６１】
2012023597.tif 000064
化合物Ｂ２−１の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ２とモルホリンより、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５０，４５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．６５分  （分析条件Ｓ）
（製造例５１）
化合物Ｆ５−５
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化６２】
2012023597.tif 000065
化合物Ｅ４−２−１、Ｅ４−２−２の合成法と同様の条件で、化合物Ｆ３−４より標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6) δ: 12.82 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 4.53 (1H, s), 3.80 (4H, s), 3.36 (4H, s), 1.79 (6H, s).
LCMS: m/z 396 [M+H]+
ＨＰＬＣ保持時間：  ２．３２分  （分析条件Ｓ）【０１６５】
実施例１〜２６９：超小スケール溶出試験
（原料）
化合物Ｆ６−２０（フリー体）の原薬は製造例３０記載の方法に従い製造したものを用いた。製剤添加剤は表２に示したものを使用した。
（組成物の調製）
実施例１〜２６９は、化合物Ｆ６−２０を0.5mg/mLの濃度でDMSOに溶解させたものに、化合物Ｆ６−２０と同モル等量の塩酸を加え、各溶解補助剤を表２に示した溶媒に溶解あるいは分散させたものを、化合物Ｆ６−２０と重量比100%となるように加え、それを凍結乾燥することにより化合物Ｆ６−２０と各種溶解補助剤の混合物を得た。【０１６６】
【表２−１】
2012023597.tif 000066
【表２−２】
2012023597.tif 000067
【表２−３】
2012023597.tif 000068
【表２−４】
2012023597.tif 000069
【表２−５】
2012023597.tif 000070
【表２−６】
2012023597.tif 000071
【０１６７】
（比較例１）
比較例１は化合物Ｆ６−２０を0.5mg/mLの濃度でDMSOに溶解させたものに、化合物Ｆ６−２０と同モル等量の塩酸を加えたものを凍結乾燥することにより得た。
（試験例1）
番号１〜２６９及び比較例１にヒト小腸模擬液であるFaSSIF (Fasted state simulated intestinal fluid) （E. Galiaら Pharm. Res. 15:698Y705 (1998).) を加え、攪拌機（Bio Shaker, TAITEC社）を用いて200rpmの攪拌速度で10分および240分間攪拌した後の濃度を高速液体クロマトグラフィー（UFLC, 島津製作所）で測定した。
その結果、表３に示すように、クエン酸（実施例６）、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１７）、フマル酸ステアリルナトリウム（実施例１８）、メタクリル酸コポリマーLD（実施例２２）、メチルセルロース（実施例２３）、ラウリル硫酸ナトリウム（実施例２４）、ステアリン酸ポリオキシル40（実施例３８）、精製セラック（実施例３９）、デヒドロ酢酸ナトリウム（実施例４４）、フマル酸（実施例４６）、DL-リンゴ酸（実施例５７）、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル（実施例５８）、L-アスパラギン酸（実施例５９）、アジピン酸（実施例６６）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（実施例６７）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（実施例７３）、カゼイン（実施例８１）、カゼインナトリウム（実施例８２）、カルボキシビニルポリマー（実施例８５）、カルボキシメチルエチルセルロース（実施例８６）、カンテン末（実施例８８）、グァーガム（実施例９０）、コハク酸（実施例１０６）、コポリビドン（実施例１０７）、酢酸フタル酸セルロース（実施例１１２）、酒石酸（実施例１１３）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（実施例１１７）、ゼイン（実施例１２８）、脱脂粉乳（実施例１３６）、トリオレイン酸ソルビタン（実施例１４７）、乳酸（実施例１４８）、乳酸アルミニウム（実施例１４９）、パルミチン酸アスコルビン酸（実施例１５２）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（実施例１５４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（実施例１５６）、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール（実施例１７６）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60（実施例１８２）、ポリオキシル35ヒマシ油（実施例１８５）、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）（実施例１８６）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（実施例１９０）、ポリビニルアルコール（実施例１９１）、マレイン酸（実施例２００）、メタクリル酸コポリマーS（実施例２０６）、ラウロマクロゴール（実施例２１６）、硫酸（実施例２１９）、硫酸アルミニウム（実施例２２０）、リン酸（実施例２２３）、リン酸二水素カルシウム（実施例２３０）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（実施例２４０）、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物（実施例２４１）、ラウロイルサルコシンナトリウム（実施例２４５）、アセチルトリプトファン（実施例２５３）、メチル硫酸ナトリウム（実施例２６０）、エチル硫酸ナトリウム（実施例２６１）、ブチル硫酸ナトリウム（実施例２６２）、オクチル硫酸ナトリウム（実施例２６３）、デシル硫酸ナトリウム（実施例２６４）、テトラデシル硫酸ナトリウム（実施例２６５）、ヘキサデシル硫酸ナトリウム（実施例２６６）、オクタデシル硫酸ナトリウム（実施例２６７）で化合物Ｆ６−２０の溶解度が有意に上昇することが明らかとなった。【０１６８】
中でもその効果は、クエン酸（実施例６）、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１７）、メタクリル酸コポリマーLD（実施例２２）、メチルセルロース（実施例２３）、ラウリル硫酸ナトリウム（実施例２４）、精製セラック（実施例３９）、デヒドロ酢酸ナトリウム（実施例４４）、フマル酸（実施例４６）、DL-リンゴ酸（実施例５７）、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル（実施例５８）、L-アスパラギン酸（実施例５９）、アジピン酸（実施例６６）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（実施例７３）、カゼイン（実施例８１）、カゼインナトリウム（実施例８２）、カルボキシメチルエチルセルロース（実施例８６）、コハク酸（実施例１０６）、コポリビドン（実施例１０７）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（実施例１１７）、乳酸（実施例１４８）、乳酸アルミニウム（実施例１４９）、パルミチン酸アスコルビン酸（実施例１５２）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（実施例１５４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（実施例１５６）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60（実施例１８２）、ポリオキシル35ヒマシ油（実施例１８５）、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）（実施例１８６）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（実施例１９０）、ポリビニルアルコール（実施例１９１）、メタクリル酸コポリマーS（実施例２０６）、ラウロマクロゴール（実施例２１６）、硫酸（実施例２１９）、硫酸アルミニウム（実施例２２０）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（実施例２４０）、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物（実施例２４１）、アセチルトリプトファン（実施例２５３）、デシル硫酸ナトリウム（実施例２６４）、テトラデシル硫酸ナトリウム（実施例２６５）、オクタデシル硫酸ナトリウム（実施例２６７）で顕著であった。【０１６９】
中でもその効果は、クエン酸（実施例６）、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１７）、メタクリル酸コポリマーLD（実施例２２）、メチルセルロース（実施例２３）、ラウリル硫酸ナトリウム（実施例２４）、精製セラック（実施例３９）、デヒドロ酢酸ナトリウム（実施例４４）、フマル酸（実施例４６）、DL-リンゴ酸（実施例５７）、L-アスパラギン酸（実施例５９）、アジピン酸（実施例６６）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（実施例７３）、カゼインナトリウム（実施例８２）、カルボキシメチルエチルセルロース（実施例８６）、コハク酸（実施例１０６）、コポリビドン（実施例１０７）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（実施例１１７）、乳酸（実施例１４８）、乳酸アルミニウム（実施例１４９）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（実施例１５４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（実施例１５６）、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）（実施例１８６）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（実施例１９０）、メタクリル酸コポリマーS（実施例２０６）、硫酸（実施例２１９）、硫酸アルミニウム（実施例２２０）、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物（実施例２４１）、デシル硫酸ナトリウム（実施例２６４）で特に顕著であった。【０１７０】
【表３−１】
2012023597.tif 000072
【表３−２】
2012023597.tif 000073
【表３−３】
2012023597.tif 000074
【表３−４】
2012023597.tif 000075
【表３−５】
2012023597.tif 000076
【表３−６】
2012023597.tif 000077
【０１７１】
（実施例２７０〜２８１）
（原料）
化合物Ｆ６−２０塩酸塩結晶は、常法（例えば製造例３０に示す方法）に従い取得した。
実施例２７０〜２８１は、化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶を用い、表４〜８に示す処方でメノウ乳鉢を用いて乾式製法により調製した。ラウリル硫酸ナトリウムは１００メッシュパス品を用いた。比較例２は化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。【０１７２】
試験例2（小スケール溶出試験）(R. Takanoら、 Pharm. Res. 23:1144-1156 (2006).)小スケール溶出試験は、小スケール溶出試験機（Vankel Technologies, Inc.）を用い、37℃、パドル回転数50rpmの条件でFaSSIF中での溶解性を評価した。各試験サンプルについて、5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 120, 240分経過後の試験液中の化合物Ｆ６−２０の濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。【０１７３】
（実施例２７０〜２７２）
表４に示す実施例２７０〜２７２および上記比較例２を用いて化合物Ｆ６−２０塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすSLSの添加量の影響について検討した。その結果、図１に示すとおり、化合物Ｆ６−２０の溶解性はラウリル硫酸ナトリウムの添加量に依存して改善することが明らかとなった。【０１７４】
【表４】
2012023597.tif 000078
【０１７５】
（実施例２７３〜２７５）
表５に示す実施例２７３〜２７５および上記比較例２を用いて化合物Ｆ６−２０塩酸塩結晶の溶解性に及ぼす各種セルロース系高分子の影響について検討した。その結果、図２に示すとおり、セルロース系高分子の中でも、若干ではあるもののHPCにおいて化合物Ｆ６−２０の溶解性改善効果が最も優れていることが示された。【０１７６】
【表５】
2012023597.tif 000079
【０１７７】
（実施例２７６〜２７８）
表６に示す実施例２７６〜２７８および上記比較例２を用いて化合物Ｆ６−２０塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＨＰＣの添加量の影響について検討した。その結果、図３に示すとおり、実施例２７６〜２７８において比較例２よりも高い溶解性を示すことが明らかとなった。このことから、少なくともＨＰＣを化合物Ｆ６−２０に対して２５〜１００ｗｔ．％の範囲で添加することにより溶解性改善効果があることが示された。【０１７８】
【表６】
2012023597.tif 000080
【０１７９】
（実施例２７９）
表７に示す実施例２７９を用いてSLS及びHPCを配合した際の化合物Ｆ６−２０塩酸塩結晶の溶解性について検討した。その結果、図４に示すとおりHPCのみを配合した実施例２７６よりも高い溶解度を示し、更にSLSのみを配合した実施例２７０よりも高い溶解度を維持することが明らかとなった。【０１８０】
【表７】
2012023597.tif 000081
【０１８１】
（実施例２８０〜２８１）
表８に示す実施例２８０〜２８１および上記比較例２を用いて製法の違いが化合物Ｆ６−２０塩酸塩結晶の溶出性に与える影響について検討した。乾式法ではメノウ乳鉢で各処方成分を混合した。湿式造粒物は、ステアリン酸マグネシウム以外の溶解補助剤及び化合物Ｆ６−２０を乳鉢で混合し、水を滴下後、目開き８５０μｍのメッシュを用いて湿性末を押し出し造粒し、60℃で3hr乾燥後、再度８５０μｍのメッシュで整粒することにより得た。その結果、図５に示すとおり、化合物Ｆ６−２０塩酸塩結晶の溶出性に製法間での大きな違いは無いことが明らかとなった。このことからSLS及び高分子による溶解性改善効果は製法には依存しないことが示された。【０１８２】
【表８】
2012023597.tif 000082
【０１８３】
（実施例２８２〜２８４）
実施例２８２〜２８４及び比較例３は、化合物Ｆ６−２０メシル酸塩結晶を用い、表９に示す処方でメノウ乳鉢を用いて乾式製法により調製した。比較例３は化合物Ｆ６−２０のメシル酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。
化合物Ｆ６−２０メシル酸塩の溶解性に及ぼすSLSの添加量の影響について検討した結果、図６に示すとおり、化合物Ｆ６−２０メシル酸塩の溶解性はラウリル硫酸ナトリウムの添加量に依存して改善することが明らかとなった。【０１８４】
【表９】
2012023597.tif 000083
【０１８５】
（実施例２８５）
表１０に示す実施例２８５および上記比較例３を用いてSLS及びHPCを配合した際の化合物Ｆ６−２０メシル酸塩結晶の溶解性について検討した。その結果、図７に示すとおりSLS及びHPCを配合することで高い溶解度を示すことが明らかとなった。【０１８６】
【表１０】
2012023597.tif 000084
【０１８７】
（実施例２８６〜２９８）
比較例４および実施例２８６〜２９８は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｂ４−８（製造例１２）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１１に示す。【０１８８】
【表１１】
2012023597.tif 000085
【０１８９】
（実施例２９９〜３１１）
比較例５および実施例２９９〜３１１は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ４−３（製造例１９）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１２に示す。【０１９０】
【表１２】
2012023597.tif 000086
【０１９１】
（実施例３１２〜３２４）
比較例６および実施例３１２〜３２４は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ４−９（製造例２０）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１３に示す。【０１９２】
【表１３】
2012023597.tif 000087
【０１９３】
（実施例３２５〜３３７）
比較例７および実施例３２５〜３３７は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ６−４（製造例２８）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１４に示す。【０１９４】
【表１４】
2012023597.tif 000088
【０１９５】
（実施例３３８〜３５０）
比較例８および実施例３３８〜３５０は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ５−４３（製造例３６）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１５に示す。【０１９６】
【表１５】
2012023597.tif 000089
【０１９７】
（実施例３５１〜３６３）
比較例９および実施例３５１〜３６３は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ６−１７（製造例３２）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１６に示す。【０１９８】
【表１６】
2012023597.tif 000090
【０１９９】
（実施例３６４〜３７６）
比較例１０および実施例３６４〜３７６は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ５−４６（製造例４３）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１７に示す。【０２００】
【表１７】
2012023597.tif 000091
【０２０１】
（実施例３７７〜３８９）
比較例１１および実施例３７７〜３８９は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ６−１８（製造例３７）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１８に示す。【０２０２】
【表１８】
2012023597.tif 000092
【０２０３】
（実施例３９０〜４０２）
比較例１２および実施例３９０〜４０２は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｆ５−５１（製造例２７）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表１９に示す。【０２０４】
【表１９】
2012023597.tif 000093
【０２０５】
（実施例４０３〜４１５）
比較例１３および実施例４０３〜４１５は、実施例１〜２６９と同様の方法で化合物Ｉ６−４（製造例２４）の溶解性に及ぼす各種溶解補助剤の影響を検討した。その結果を表２０に示す。【０２０６】
【表２０】
2012023597.tif 000094
【０２０７】
（実施例４１６〜４１８）
表２１に示す実施例４１６〜４１８を用いて、化合物Ｂ４−８塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例１４は化合物Ｂ４−８塩酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図８に示す。【０２０８】
【表２１】
2012023597.tif 000095
【０２０９】
（実施例４１９〜４２１）
表２２に示す実施例４１９〜４２１を用いて、化合物Ｂ４−８メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例１５は化合物Ｂ４−８メシル酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図９に示す。【０２１０】
【表２２】
2012023597.tif 000096
【０２１１】
（実施例４２２〜４２４）
表２３に示す実施例４２２〜４２４を用いて、化合物Ｂ４−８硫酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びＨＰＣの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例１６は化合物Ｂ４−８硫酸酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１０に示す。【０２１２】
【表２３】
2012023597.tif 000097
【０２１３】
（実施例４２５〜４２７）
表２４に示す実施例４２５〜４２７を用いて、化合物Ｂ４−８Ｌ−酒石酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びＨＰＣの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例１７は化合物Ｂ４−８Ｌ−酒石酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１１に示す。【０２１４】
【表２４】
2012023597.tif 000098
【０２１５】
（実施例４２８〜４２９）
表２５に示す実施例４２８〜４２９を用いて、化合物Ｂ４−８Ｌ−リン酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びＨＰＣの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例１８は化合物Ｂ４−８リン酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１２に示す。【０２１６】
【表２５】
2012023597.tif 000099
【０２１７】
（実施例４３０）
表２６に示す実施例４３０を用いて、化合物Ｆ６−４塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコールの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例１９は化合物Ｆ６−４塩酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１３に示す。【０２１８】
【表２６】
2012023597.tif 000100
【０２１９】
（実施例４３１）
表２７に示す実施例４３１を用いて、化合物Ｆ６−４メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコールの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２０は化合物Ｆ６−４メシル酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１４に示す。【０２２０】
【表２７】
2012023597.tif 000101
【０２２１】
（実施例４３２）
表２８に示す実施例４３２を用いて、化合物Ｆ６−１７塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２１は化合物Ｆ６−１７塩酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１５に示す。【０２２２】
【表２８】
2012023597.tif 000102
【０２２３】
（実施例４３３〜４３５）
表２９に示す実施例４３３〜４３５を用いて、化合物Ｆ６−１７メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２２は化合物Ｆ６−１７メシル酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１６に示す。【０２２４】
【表２９】
2012023597.tif 000103
【０２２５】
（実施例４３６〜４３７）
表３０に示す実施例４３６〜４３７および上記比較例２２を用いて、化合物Ｆ６−１７メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。結果を図１７に示す。【０２２６】
【表３０】
2012023597.tif 000104
【０２２７】
（実施例４３８）
表３１に示す実施例４３８を用いて、化合物Ｆ６−１７マレイン酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２３は化合物Ｆ６−１７マレイン酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１８に示す。【０２２８】
【表３１】
2012023597.tif 000105
【０２２９】
（実施例４３９〜４４０）
表３２に示す実施例４３９〜４４０を用いて、化合物Ｆ６−１７Ｌ−酒石酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ及びポリビニルピロリドンの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２４は化合物Ｆ６−１７Ｌ−酒石酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図１９に示す。【０２３０】
【表３２】
2012023597.tif 000106
【０２３１】
（実施例４４１〜４４３）
表３３に示す実施例４４１〜４４３を用いて、化合物Ｆ６−１７クエン酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２５は化合物Ｆ６−１７クエン酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図２０に示す。【０２３２】
【表３３】
2012023597.tif 000107
【０２３３】
（実施例４４４〜４４６）
表３４に示す実施例４４４〜４４６を用いて、化合物Ｆ６−１７リンゴ酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２６は化合物Ｆ６−１７リンゴ酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図２１に示す。【０２３４】
【表３４】
2012023597.tif 000108
【０２３５】
（実施例４４７）
表３５に示す実施例４４７を用いて、化合物Ｆ５−４６塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２７は化合物Ｆ５−４６塩酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図２２に示す。【０２３６】
【表３５】
2012023597.tif 000109
【０２３７】
（実施例４４８）
表３６に示す実施例４４８を用いて、化合物Ｆ５−４６メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２８は化合物Ｆ５−４６メシル酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図２３に示す。【０２３８】
【表３６】
2012023597.tif 000110
【０２３９】
（実施例４４９）
表３７に示す実施例４４９を用いて、化合物Ｆ５−５１塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例２９は化合物Ｆ５−５１塩酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図２４に示す。【０２４０】
【表３７】
2012023597.tif 000111
【０２４１】
（実施例４５０）
表３８に示す実施例４５０を用いて、化合物Ｆ５−５１メシル酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳの影響について小スケール溶出試験を用いて検討した。比較例３０は化合物Ｆ５−５１メシル酸塩結晶と乳糖を重量比１：９で混合することにより調製した。結果を図２５に示す。【０２４２】
【表３８】
2012023597.tif 000112
【０２４３】
（製剤の製造例）
表３９〜４１に記載の各成分（滑沢剤を除く）を高速攪拌混合造粒機に仕込み，予混合する。この混合品に精製水を噴霧して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得る。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末と滑沢剤をＶ型混合機にて混合し、配合末を得る。この配合末をカプセルに充てんし、１カプセル当たり活性成分２０ｍｇを含有するカプセル剤を製造する。【０２４４】
【表３９】
2012023597.tif 000113
【０２４５】
【表４０】
2012023597.tif 000114
【０２４６】
【表４１】
2012023597.tif 000115
【０２４７】
（実施例４５１〜４５３）
実施例４５１〜４５３は、化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶を用い、表４２に示す処方でメノウ乳鉢を用いて乾式製法により調製した。比較例３１は化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶と乳糖を混合することにより調製した。
化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の影響について検討した結果、図２６に示すとおり、化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性はＳＬＳ、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の添加により改善することが明らかとなった。また、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの添加により、Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の初期の溶解性が改善されることが明らかとなった。
なお、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）はＳｉｇｍａ社の製品番号２４３０５１のものを用いた。【０２４８】
【表４２】
2012023597.tif 000116
【０２４９】
（実施例４５４〜４５７）
表４３に示す実施例４５４〜４５７を用いて、化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳとポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの組み合わせの影響について検討した。その結果、図２７に示すとおり、ＳＬＳによる化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性改善効果は、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを少なくとも製剤中に１％配合することにより、初期の段階において更に向上することが明らかとなった。【０２５０】
【表４３】
2012023597.tif 000117
【０２５１】
（実施例４５８〜４６０）
表４４に示す実施例４５８〜４６０を用いて、化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳとポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の組み合わせの影響について検討した。その結果、図２８に示すとおり、ＳＬＳによる化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性改善効果は、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の配合量に依存して、更に向上することが明らかとなった。
なお、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）はＳｉｇｍａ社の製品番号２４３０５１のものを用いた。【０２５２】
【表４４】
2012023597.tif 000118
【０２５３】
（実施例４６１〜４６５）
表４５に示す実施例４６１〜４６５を用いて、化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性に及ぼすＳＬＳ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の組み合わせの影響について検討した。その結果、図２９に示すとおり、ＳＬＳ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）の組み合わせにより化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶の溶解性が改善することが明らかとなった。
なお、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）はＳｉｇｍａ社の製品番号２４３０５１のものを用いた。【０２５４】
【表４５】
2012023597.tif 000119
【０２５５】
（実施例４６６〜４６７）
表４６に示す実施例４６６〜４６７を用いて、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）を含む化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶製剤の溶解性に及ぼすＳＬＳ量の影響について検討した。その結果、図３０に示すとおり、SLSを半量に減らしてもポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール及びポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）を含む化合物Ｆ６−２０の塩酸塩結晶製剤の溶解性は変化しないことが明らかとなった。
なお、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）はＳｉｇｍａ社の製品番号２４３０５１のものを用いた。【０２５６】
【表４６】
2012023597.tif 000120
【図１】
2012023597.tif 000123
【図２】
2012023597.tif 000124
【図３】
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【図４】
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【図５】
2012023597.tif 000127
【図６】
2012023597.tif 000128
【図７】
2012023597.tif 000129
【図８】
2012023597.tif 000130
【図９】
2012023597.tif 000131
【図１０】
2012023597.tif 000132
【図１１】
2012023597.tif 000133
【図１２】
2012023597.tif 000134
【図１３】
2012023597.tif 000135
【図１４】
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【図１５】
2012023597.tif 000137
【図１６】
2012023597.tif 000138
【図１７】
2012023597.tif 000139
【図１８】
2012023597.tif 000140
【図１９】
2012023597.tif 000141
【図２０】
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【図２１】
2012023597.tif 000143
【図２２】
2012023597.tif 000144
【図２３】
2012023597.tif 000145
【図２４】
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【図２５】
2012023597.tif 000147
【図２６】
2012023597.tif 000148
【図２７】
2012023597.tif 000149
【図２８】
2012023597.tif 000150
【図２９】
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【図３０】
2012023597.tif 000152
【手続補正書】
【提出日】平成23年9月16日(2011.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記群から選択される物質、薬学的に許容される担体、および溶解補助剤を含有してなる、組成物。
群：９−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−シクロプロピルエチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−クロロ−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロパ−１−イニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６，９−トリメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチニル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
８−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−エチニル−８−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
９−ブロモ−８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；
６，６−ジメチル−８−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−９−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル；および
９−エチニル−６，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【請求項２】
溶解補助剤が、界面活性剤である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
界面活性剤が、非イオン性あるいは陰イオン性界面活性剤である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤が、モノアルキル硫酸塩、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴール、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、有機高分子をさらに含む、請求項２乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
有機高分子が、合成樹脂、水溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
有機高分子が、合成樹脂である、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
さらに下記添加剤Ａから１またはそれ以上選ばれる添加剤を含む請求項２乃至７のいずれか１項に記載の組成物。
添加剤Ａ：クエン酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、脱脂粉乳、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、硫酸アルミニウム、リン酸二水素カルシウム、及びアセチルトリプトファン
【請求項９】
前記物質の２５℃で水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である請求項１乃至８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記溶解補助剤が下記群から選択される、請求項１に記載の組成物。
群：
D-ソルビトール、D-マンニトール、アルファー化デンプン、エチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、精製白糖、トコフェロール、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、フマル酸ステアリルナトリウム、プロピレングリコール、ポビドン、ポリソルベート80、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アルギン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カラメル、カルメロースカルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クエン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、コレステロール、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、水酸化ナトリウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、セトステアリルアルコール、ダイズ油、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、トリアセチン、フマル酸、マクロゴール1500、マクロゴール400、マクロゴール6000、モノラウリン酸ソルビタン、硫酸マグネシウム、リン酸二水素ナトリウム、1, 3-ブチレングリコール、2-メルカプトベンズイミダゾール、β-シクロデキストリン、トコフェロール、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、L-グルタミン、L-酒石酸ナトリウム、L-フェニルアラニン、N-ココイル-L-アルギニンエチルエステルDL-ピロリドンカルボン酸塩、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アクリル酸デンプン1000、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、タウリン、アラビアゴム末、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルファチオグリセリン、アンモニア水、イノシトール、エリソルビン酸、塩酸、塩酸システイン、オリブ油、カゼイン、カゼインナトリウム、果糖、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カンテン末、キシリトール、グァーガム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリシン、グリセリン脂肪酸エステル、グリセロリン酸カルシウム、グルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、濃グリセリン、粉末還元麦芽糖水アメ、コハク酸、コポリビドン、ゴマ油、酢酸、酢酸カルシウム、酢酸トコフェロール、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、酒石酸水素カリウム、サフラワー油、ジイソプロパノールアミン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ジメチルポリシロキサン、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、スクワラン、ステアリン酸アルミニウム、精製ゼラチン、ゼイン、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、セトマクロゴール1000、セバシン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、第三リン酸カルシウム、大豆レシチン、脱脂粉乳、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、デキストラン40、デキストリン、デンプン、トラガント、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、乳酸カルシウム水和物、乳酸ナトリウム液、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ピペロニルブトキシド、ヒマシ油、ヒマワリ油、ピロ亜硫酸ナトリウム、フィチン酸、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルフタリルブチルグリコレート、ブドウ糖、フマル酸一ナトリウム、プルラン、プロピオン酸ナトリウム、ペクチン、ベンゾトリアゾール、ホウ酸、ホウ砂、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン (160) ポリオキシプロピレン (30) グリコール、ポリオキシエチレン (20) ポリオキシプロピレン (20) グリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリブテン、ポリリン酸ナトリウム、マクロゴール1540、マクロゴール20000、マクロゴール4000、マクロゴール600、マルチトール、マルトース、マレイン酸、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水硫酸ナトリウム、メグルミン、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタリン酸ナトリウム、メタンスルホン酸、綿実油、モノエタノールアミン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ラウリルジメチルアミンオキシド液、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロマクロゴール、ラッカセイ油、リノール酸イソプロピル、硫酸、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸カルシウム、リン酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、加水分解ゼラチン末、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、部分アルファー化デンプン、没食子酸プロピル、アミロペクチン、エポキシ化ダイズ油、酢酸アンモニウム、水酸化アルミナマグネシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ホウ酸アンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、無水酢酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル、含水無晶形酸化ケイ素、DL-アラニン、L-アスコルビン酸ナトリウム、L-アスパラギン酸ナトリウム、L-アルギニン、L-アルギニン塩酸塩、アセチルトリプトファン、アセトアニリド、安息香酸、安息香���ナトリウム、ヒドロキシプロピルサイクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ―シクロデキストリンナトリウム、ポリオキシエチレン (54) ポリオキシプロピレン (39) グリコール、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、およびドデカン
【請求項１１】
前記物質が、（ｉ）６，６−ジメチル−８−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、（ii）８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、（iii）８−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、および（ｉｖ）９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記物質が、９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルまたはその塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記物質が９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルまたはその塩であり、前記溶解補助剤が、下記群から選択される、請求項１に記載の組成物。
群：
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、およびオクタデシル硫酸ナトリウム
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の組成物を含有してなる経口投与製剤。
【手続補正書】
【提出日】平成23年12月19日(2011.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルまたはその塩である物質、薬学的に許容される担体、および溶解補助剤を含有してなる、組成物であって、前記溶解補助剤が、下記群から選択される、組成物。
群：
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、およびオクタデシル硫酸ナトリウム。
【請求項２】
前記溶解補助剤が、下記群から選択される、請求項１に記載の組成物。
群：
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。
【請求項３】
前記溶解補助剤が、下記群から選択される、請求項１に記載の組成物。
群：
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、デシル硫酸ナトリウム。
【請求項４】
前記組成物が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、グァーガム、ゼイン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機高分子をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記物質の２５℃で水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の組成物を含有してなる経口投与製剤。
【国際調査報告】
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