(57)【要約】  安価な原料から効率良く４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸を製造する方法を提供する。  一般式（１）（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を示す）で表される３，４−ジアルコキシ安息香酸に、濃塩酸中で臭素を反応させることを特徴とする一般式（２）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表される２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸の製造法。2012077673.tif 000019
2012077673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2012077673.tif 000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を示す）
で表される３，４−ジアルコキシ安息香酸に、濃塩酸中で臭素を反応させることを特徴とする一般式（２）
【化２】
2012077673.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
で表される２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸の製造法。
【請求項２】
濃塩酸が塩化水素濃度３３％以上である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
臭素の使用量が１．０〜１．１当量である請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
反応温度が１０〜４５℃である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
式（１）及び（２）中、Ｒ１及びＲ２がメチル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
一般式（１）
【化３】
2012077673.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を示す）
で表される３，４−ジアルコキシ安息香酸に、濃塩酸中で臭素を反応させ、次いで得られる一般式（２）
【化４】
2012077673.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
で表される２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸を、銅化合物及びアミン化合物の存在下に加水分解することを特徴とする一般式（３）
【化５】
2012077673.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
で表される４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸の製造法。
【請求項７】
銅化合物が、硫酸銅、塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、酸化第一銅、酸化第二銅、酢酸銅及び銅粉末から選ばれる化合物である請求項６記載の製造法。
【請求項８】
アミン化合物がピリジン、ジアルキルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン及びトリアルキルアミンから選ばれる化合物である請求項６又は７記載の製造法。
【請求項９】
加水分解反応が、アルカリ条件下で行われる請求項６〜８のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１０】
濃塩酸が塩化水素濃度３０％以上である請求項６〜９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１１】
臭素の使用量が１．０〜１．１当量である請求項６〜１０のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１２】
臭素を反応させる反応温度が１０〜４５℃である請求項６〜１１のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１３】
式（１）、（２）及び（３）中、Ｒ１及びＲ２がメチル基である請求項６〜１２のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の合成中間体として有用な２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸（３）は、種々の医薬品や農薬の原料や合成中間体として知られており、その製造法としては、下記反応式【０００３】
【化１】
2012077673.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を示す）
で表されるように、２，４，５−トリアルコキシ安息香酸（ａ）にエステル系、ケトン系又はアミド系溶媒中、ルイス酸を反応させることにより、２位のメトキシ基を選択的に脱メチル化する方法が知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／０２２２５２号パンフレット
【特許文献２】特開２００３−２５２８２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、前記方法においては、原料として用いる２，４，５−トリアルコキシ安息香酸の製造が煩雑であり、価格が高くなると問題があるとともに、四塩化チタンや塩化アルミニウムのような金属試薬を化学量論以上用いる必要があり、このような金属試薬は水に弱く、非水系で実施する必要があり管理が繁雑であった。また、有機溶媒を大量に使用しなければならないという問題がある。
従って本発明の課題は、安価な原料から効率良く４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、安価な原料として３，４−ジアルコキシ安息香酸に着目し、当該化合物の６位に選択的にヒドロキシ基を導入する手段について検討した。まず、原料として安価な３，４−ジアルコキシ安息香酸を用い、当該安息香酸の６位をハロゲン化し、次いでそのハロゲンを加水分解する反応を検討した。当該３，４−ジアルコキシ安息香酸の６位のハロゲン化反応は、ハロゲン化炭化水素、エーテル、カルボン酸、エステル等の有機溶媒中で行う方法が知られている（特許文献２）が、この方法では、安息香酸の６位以外の位置にもハロゲン化が進行してしまい、それらの副生成分は分離が困難であり、また収率も７８％程度であり、十分満足できるものではなかった。そこでさらに検討したところ、全く意外にも、この反応を、濃塩酸中で臭素を用いて行えば高収率、かつ選択的に３，４−ジアルコキシ安息香酸の６位が高選択的にブロム化されることを見出した。さらに、得られた２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸を銅化合物とアミン化合物の存在下に加水分解すれば、高収率かつ高純度の４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸が得られることを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（１）【０００９】
【化２】
2012077673.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を示す）
で表される３，４−ジアルコキシ安息香酸に、濃塩酸中で臭素を反応させることを特徴とする一般式（２）【００１１】
【化３】
2012077673.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
で表される２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸の製造法を提供するものである。【００１３】
また、本発明は、一般式（１）【００１４】
【化４】
2012077673.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ）
で表される３，４−ジアルコキシ安息香酸に、濃塩酸中で臭素を反応させ、次いで得られる一般式（２）【００１６】
【化５】
2012077673.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
で表される２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸を、銅化合物及びアミン化合物の存在下に加水分解することを特徴とする一般式（３）【００１８】
【化６】
2012077673.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
で表される４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明方法によれば、工業的に有利な反応条件により、安価な３，４−ジメトキシキ安息香酸から高収率かつ高純度の２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸が得られ、かつ高純度の４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸が工業的に有利に得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明方法を反応式で示せば、次の通りである。
【００２２】
【化７】
2012077673.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
【００２４】
［工程１］
工程１は、一般式（１）で表される３，４−ジアルコキシ安息香酸（以下、化合物（１）ともいう）に、濃塩酸中で臭素を反応させて、一般式（２）で表される２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸（以下、化合物（２）ともいう）を得る工程である。
【００２５】
一般式（１）〜（３）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。このうち、Ｒ１及びＲ２がメチル基であるのが特に好ましい。
【００２６】
原料化合物（１）は、容易に入手可能であり、特にＲ１及びＲ２がともにメチル基である３，４−ジメトキシ安息香酸は安価に入手可能である。
【００２７】
本発明の工程１の反応は、濃塩酸中で行われる。従来、この反応は酢酸エチル等の有機溶媒中で行われており（特許文献２参照）、濃塩酸のような無機溶媒中で行うことは全く知られていない。用いる濃塩酸中の塩化水素濃度は、３０％以上が好ましく、３３％以上がより好ましく、３３〜４０％がさらに好ましい。
【００２８】
臭素の使用量は、化合物（１）に対して１．０〜２．０当量が好ましく、１．０〜１．５当量がより好ましく、１．０〜１．１当量が特に好ましい。本反応では、臭素の使用量が１．０〜１．１当量という少量で十分に反応が進行し、副生成物の生成が少ない。
【００２９】
反応は、１０〜４５℃が好ましく、特に１０〜３５℃が好ましい。これらの温度は、常温であり、何らエネルギーを必要としないで反応が進行する。反応時間は、スケール等によって異なるが、２〜１０時間、４〜８時間で十分である。
【００３０】
これらの反応によって、２−ブロモ−４，５−ジアルコキシ安息香酸が選択的かつ高純度で得られる。本反応によれば、ブロム化が６位高選択的に進行するので、副生成物が少なく高純度の目的物が高収率で得られる。
【００３１】
［工程２］
工程２は、化合物（２）を、銅化合物及びアミン化合物の存在下に加水分解して一般式（３）で表される４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸（以下、化合物（３）ともいう）を得る工程である。
【００３２】
用いられる銅化合物としては、硫酸銅、塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、酸化第一銅、酸化第二銅、酢酸銅、銅粉末等が挙げられ、このうち硫酸銅が特に好ましい。アミン化合物としては第２級アミン、第３級アミン、芳香族アミンが挙げられる。より具体的には、ピリジン、ジアルキルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、トリアルキルアミン等が挙げられる。これらのアミン化合物のうちピリジンが特に好ましい。
【００３３】
銅化合物の使用量は、化合物（２）に対して０．０１〜１．０当量が好ましく、特に０．０５〜０．１当量が好ましい。アミン化合物の使用量は化合物（２）に対して０．１〜５．０当量が好ましく、特に０．５〜１当量が好ましい。
【００３４】
加水分解反応は、アルカリの存在下に行うのが好ましい。用いられるアルカリとしては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。これらのアルカリの使用量は、化合物（２）に対して、１．０〜３．０倍モルが好ましく、１．２５〜１．５倍モルが特に好ましい。
【００３５】
反応は、水溶液中で５０〜１００℃、特に９０〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は、１〜８時間が好ましく、特に１〜３時間が好ましい。
【００３６】
反応終了後は、目的物を洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の手段により精製することができる。
【００３７】
本発明方法によれば、安価な原料から簡便な操作により、高純度の４，５−ジアルコキシ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物（３））が高収率で得られる。当該化合物（３）を用いれば、例えばＷＯ  ２００６／０２２２５２記載の方法により、消化管運動改善薬等の医薬として有用な化合物（８）が得られる。
【００３８】
【化８】
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【００３９】
（式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）
【００４０】
すなわち、化合物（３）にフェノール又はトリフェニルホスファイトを反応させて化合物（４）を得、これに化合物（５）を反応させて化合物（６）を得、次いでこれに化合物（７）を反応させることにより、化合物（８）又はその塩が得られる。ここでＲ３としては炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
【実施例】
【００４１】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。本発明は、これら実施例に何ら限定されない。【００４２】
実施例１
（化合物（１）→化合物（２））
３，４−ジメトキシ安息香酸２５．０ｇを濃塩酸（３５％）５００ｍＬに懸濁し、２５℃で臭素２３．０ｇ（１．０５当量）を滴下した。その後、７時間攪拌した。水５００ｍＬを加え、１時間攪拌後、析出晶を濾取した。減圧乾燥し、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸粗結晶３４．４７ｇを収率９６．２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｂｓ，１Ｈ）．【００４３】
上記反応において、臭素量、反応温度、反応時間を変化させて同様に反応を行った。これらの反応条件と収率との関係を表１に示す。表１中、Ａは３−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸、Ｂは３，４−ジメトキシ安息香酸、Ｃは１，２−ジブロモ−４，５−ジメトキシベンゼン、Ｅ及びＦは、２，３−ジブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸及び２，６−ジブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸を示す。【００４４】
【表１】
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【００４５】
表１より、化合物（１）に濃塩酸中で臭素を反応させることにより、穏和な条件で高収率で高純度の化合物（２）が得られることがわかる。また、臭素の使用量は１．０〜１．１当量で十分であることがわかる。
特許文献２の実施例によれば、化合物（１）に酢酸エチル中で臭素１．８当量添加し、６５℃で７時間反応させて、化合物（２）を収率７８％で得ている。特許文献２記載の方法に比べて、本発明方法が工業的に有利であることがわかる。【００４６】
上記反応において、臭素量を１．１当量、反応温度２０〜３０℃、反応時間を３時間とし、用いる濃塩酸濃度を変化させて、濃塩酸濃度の影響を検討した。その結果を表２に示す。【００４７】
【表２】
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【００４８】
表２から明らかなように、濃塩酸濃度が高くなると化合物（２）の収率が向上した。なお、３０％濃塩酸でも反応時間を長くすれば収率はもっと向上する。好ましい濃塩酸濃度は３３％以上であった。【００４９】
実施例２
（化合物（２）→化合物（３））
実施例１で得られた、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸粗結晶２０．０ｇと炭酸ナトリウム１０．１ｇに水８０ｍＬを加えた。８０℃に加熱攪拌し、硫酸銅五水和物１．９１ｇ、水２０ｍＬ、ピリジン３．１ｍＬから別途調製した硫酸銅溶液を添加した。さらに加熱し、９０〜１００℃で１時間攪拌した。５０℃に冷却し、濃塩酸１６．０ｇを滴下した。冷却後、析出晶を濾取、減圧乾燥し、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸粗結晶１５．０８ｇを収率９９．３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｂｓ，１Ｈ），１３．５８（ｂｓ，１Ｈ）．【００５０】
硫酸銅に代えて種々の硫酸銅と同じ当量の銅化合物を用いて実施例２と同様の反応を行った。なお、反応条件は用いたピリジン量が５当量であること以外は、上記と同様とした。化合物（２）の収率を表３に示す。【００５１】
【表３】
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【００５２】
ピリジンの使用量を０．１当量（０．６２ｍＬ）として実施例２と同様に反応を行ったところ、化合物（２）の収率は８時間で８３．４％であった。またピリジンの使用量を１．０当量（６．２ｍＬ）として実施例２と同様に反応を行ったところ、化合物（２）の収率は３時間で９１．５％であった。【００５３】
参考例
（１）アルゴン気流下、トルエン１．５ｇにＰ（ＯＰｈ）３  ２．３５ｇ、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸１．５ｇ、及びＨ２ＳＯ４  ４０．３μＬを混合し、反応液を加熱還流させ、２．５時間攪拌した。反応液を放冷し、メタノール５ｇを加え、３０分間攪拌、次いで水２．５ｇを加え、３０分間攪拌した。析出結晶をろ取、減圧乾燥させ、２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル２．０ｇを収率９６％で得た。【００５４】
（２）アルゴン気流下、トルエン２５ｇに２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸フェニル５．０ｇ、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル３．７５ｇ（ＰｈＯ）３Ｂ  ５．４９ｇを懸濁させ、１００℃で３時間加熱攪拌した。７０℃でメタノール２５ｇを滴下した後に、１時間加熱還流した。放冷し３０℃以下で１時間攪拌後、析出結晶をろ取した。６０℃で減圧乾燥を行い、２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを１メタノール和物として６．４９ｇを収率９６％で得た。２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの１メタノール和物のＨＰＬＣによる純度は９９．７８％であり、極めて高純度であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０５〜４．１５（ｂｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
さらに１００℃で減圧乾燥を行い、２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．【００５５】
（３）トルエン３０ｍＬに２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル１０．８１ｇを懸濁させ、アルゴン気流下、７０℃でジイソプロピルエチレンジアミンを滴下した後、１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を放冷し、７５℃で１０％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、抽出操作を行った。この操作をもう一度繰り返した。水層を除いた後、トルエンを減圧留去し、残渣を８０％（ｖ／ｖ）２−プロパノール水３８ｍＬで希釈した。３５％塩酸９．２２ｇを滴下し、Ｎ−〔２−（ジイソプロピルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を析出させた。析出結晶をろ取、２−プロパノールで洗浄後、５０℃で減圧乾燥を行い、Ｎ−〔２−（ジイソプロピルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの塩酸塩１４．４５ｇを収率９７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），１２．０５−１２．１５（ｂｓ，１Ｈ）．
【国際調査報告】
2012077673.tif 000020
2012077673.tif 000021
2012077673.tif 000022
2012077673.tif 000023