(57)【要約】  ロキソプロフェン又はその塩と、クロルフェニラミン又はその塩等の相互作用性成分との間の安定性の問題が改善された医薬組成物の提供。  ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩等の相互作用成分及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有する医薬組成物。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−７）からなる群より選ばれる１種又は２種以上
（Ｂ−１）下記一般式（１）
【化１】
2012157752.tif 000043
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表される化合物又はその塩
（Ｂ−２）下記一般式（２）
【化２】
2012157752.tif 000044
［式（２）中、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基を示す。］で表される化合物又はその塩
（Ｂ−３）下記一般式（３）
【化３】
2012157752.tif 000045
［式（３）中、Ｒ6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式（３）中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。］で表される化合物又はその塩
（Ｂ−４）コデイン類
（Ｂ−５）エフェドリン類
（Ｂ−６）リゾチーム又はその塩
（Ｂ−７）デキストロメトルファン又はその塩；
（Ｃ）キサンチン誘導体
【請求項２】
成分（Ａ）が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
成分（Ａ）を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
成分（Ｃ）が、カフェイン類である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
成分（Ｃ）が、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインから選ばれる１種以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
成分（Ｃ）を、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
成分（Ｂ）が、一般式（１）で表される化合物又はその塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
成分（Ｂ）が、クロルフェニラミン若しくはその塩、クレマスチン若しくはその塩、カルビノキサミン若しくはその塩、又はジフェニルピラリン若しくはその塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
成分（Ｂ）が、一般式（２）で表される化合物又はその塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
成分（Ｂ）が、ブロムヘキシン若しくはその塩、又はアンブロキソール若しくはその塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
成分（Ｂ）が、一般式（３）で表される化合物又はその塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
成分（Ｂ）が、グアヤコール誘導体若しくはその塩、クレゾール誘導体若しくはその塩、アセトアミノフェン、又はエテンザミドである請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
成分（Ｂ）が、グアイフェネシン又はグアヤコールスルホン酸カリウムである請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
成分（Ｂ）が、コデイン類である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
成分（Ｂ）が、コデイン、ジヒドロコデイン及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
成分（Ｂ）が、コデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
成分（Ｂ）が、エフェドリン類である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
成分（Ｂ）が、エフェドリン及びその誘導体並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
成分（Ｂ）が、メチルエフェドリン塩酸塩又はメチルエフェドリンサッカリン塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
成分（Ｂ）が、リゾチーム又はその塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
成分（Ｂ）が、リゾチーム塩酸塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
成分（Ｂ）が、デキストロメトルファン又はその塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
成分（Ｂ）が、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物又はデキストロメトルファンフェノールフタリン塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
剤形が、固形製剤である請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られており（非特許文献１）、その優れた解熱鎮痛作用から、総合感冒薬や解熱鎮痛剤等への配合も期待される。【０００３】
一方、これまでに、総合感冒薬、解熱鎮痛剤においては、解熱鎮痛成分のほか、抗ヒスタミン成分、去痰成分、消炎酵素成分、鎮咳成分、中枢神経興奮成分、抗コリン成分、抗プラスミン成分、生薬成分など多種多様の成分の組み合わせが配合されている。【０００４】
抗ヒスタミン成分としては、具体的には例えば、クロルフェニラミン又はその塩；クレマスチン又はその塩；カルビノキサミン又はその塩；ジフェニルピラリン又はその塩等が挙げられ、総合感冒薬のほか、鼻炎用内服薬、アレルギー用剤など様々の医薬品に用いられている（非特許文献２〜５）。上記のうち、クロルフェニラミンは、下記式【０００５】
【化１】
2012157752.tif 000002
【０００６】
で表される化合物である。また、クレマスチンは、下記式【０００７】
【化２】
2012157752.tif 000003
【０００８】
で表される化合物である。また、カルビノキサミンは、下記式【０００９】
【化３】
2012157752.tif 000004
【００１０】
で表される化合物である。また、ジフェニルピラリンは、下記式【００１１】
【化４】
2012157752.tif 000005
【００１２】
で表される化合物である。【００１３】
去痰成分としては、具体的には例えば、ブロムヘキシン又はその塩；アンブロキソール又はその塩；グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩などが挙げられる。
上記のうち、ブロムヘキシンは、下記式【００１４】
【化５】
2012157752.tif 000006
【００１５】
で表される化合物であり、気道粘膜の分泌促進による粘液の希釈をはかる粘稠調整作用に基づく去痰作用を有し、スイッチＯＴＣ薬物として認可され、総合感冒薬に用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられている（非特許文献６）。
また、アンブロキソールは、下記式【００１６】
【化６】
2012157752.tif 000007
【００１７】
で表される化合物であり、去痰成分である上記ブロムヘキシンの活性代謝物として知られ、粘膜潤滑成分とも呼ばれている。スイッチＯＴＣ薬物として認可され、総合感冒薬にも用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられる（非特許文献７）。【００１８】
また、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩は、気道分泌促進作用等を有する成分である（非特許文献８）。【００１９】
消炎酵素成分としては、具体的には例えば、リゾチーム又はその塩などが挙げられる。これらは、ムコ多糖分解作用や抗炎症作用等を示し、ムコ多糖分解作用による痰や鼻汁の膿粘液の分解や抗炎症作用を期待して、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰剤や鼻炎用内服薬等にも用いられる薬物である（非特許文献９）。【００２０】
鎮咳成分としては、具体的には例えば、コデイン類；エフェドリン類；デキストロメトルファン又はその塩等が挙げられる。
上記のうち、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬等にも用いられている薬物である（非特許文献１０）。
また、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳作用をもたらすことが知られている。そして、鎮咳成分として、総合感冒薬、鎮咳去痰薬に用いられるほか、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等にも用いられている薬物である（非特許文献１１及び１２）。
また、デキストロメトルファン又はその塩は、中枢性非麻薬性鎮咳成分であり、咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制することで鎮咳作用を示すことが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬にも用いられている薬物である（非特許文献１１）。【００２１】
中枢神経興奮成分としては、具体的には例えば、カフェインを始めとするキサンチン誘導体が挙げられる。カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、総合感冒薬のほか、解熱鎮痛剤、鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献１３）。また、カフェインと類似の構造を有するテオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等の他のキサンチン誘導体も、カフェインと類似の薬理作用を有する。テオフィリンは中枢興奮作用、強心・利尿作用、平滑筋弛緩作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献１４）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献１５）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。【００２２】
また、アセトアミノフェン、エテンザミド等のフェノール誘導体又はその塩は、解熱鎮痛作用を有する成分である（非特許文献１６）。【００２３】
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されており、上述した総合感冒薬に用いられる成分等との組み合わせも種々知られている。
例えば、特許文献１には、（１）クレマスチン類、フェニラミン類、マレイン酸カルビノキサミン、エフェドリン類、コデイン類、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム及び塩酸ブロムヘキシンより選択される１種又は２種以上の薬剤、並びに（２）ロキソプロフェン類を有効成分として含有する医薬組成物が記載され、当該文献には、マレイン酸カルビノキサミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸フェニルプロパノールアミンと組み合わせることによる鎮痛作用の増強作用；リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸カルビノキサミン又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることによる抗炎症作用の増強作用；マレイン酸カルビノキサミン又は塩化リゾチームと組合わせることによる解熱作用の増強作用；フマル酸クレマスチン又はｄ−マレイン酸クロルフェニラミンと組合わせることによる抗ヒスタミン作用の増強作用などが開示されている。【００２４】
また、特許文献２には、（ａ）ロキソプロフェン類並びに（ｂ）抗アレルギー薬及び抗ヒスタミン薬からなる群から選ばれる少なくとも１種を配合してなる感冒・鼻炎用組成物が記載されており、マレイン酸カルビノキサミン又はマレイン酸クロルフェニラミンと組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用が開示されている。
また、特許文献３には、去痰薬、及びロキソプロフェン又はその塩類を配合することを特徴とする風邪用組成物が記載されており、塩酸ブロムヘキシン又はアンブロキソールと組み合わせることによる咳嗽症状に対する効果の増強作用が開示されている。【００２５】
また、特許文献４には、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを含有する去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物が記載され、塩酸アンブロキソール又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることにより杯細胞過形成抑制作用が発現することが開示されている。
また、特許文献５には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物が記載され、リン酸コデイン又は無水カフェインと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用の発現が開示されている。
また、特許文献６には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン類及びエテンザミドより選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮痛・抗炎症・解熱を目的とするための医薬組成物が記載され、エテンザミドと組み合わせることによる鎮痛の増強作用等が開示されている。
特許文献７には、ロキソプロフェンとキサンチン類が相互作用を生じ、保存安定性に影響を及ぼすことが開示されている。
しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩と上述の各種成分との間にこれら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用等が生じるか否かについては、特許文献７でキサンチン誘導体が相互作用を生じることが開示されていることを除き、全く開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】特開２０００−１４３５０５号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８８２号公報
【特許文献３】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献４】特開２００８−１３５４２号公報
【特許文献５】特開２００７−３１４５１７号公報
【特許文献６】特開平１１−１３９９７１号公報
【特許文献７】特開２０１１−４６６９２号公報
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３０頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３１頁
【非特許文献４】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３２頁
【非特許文献５】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第３６５頁
【非特許文献６】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２頁
【非特許文献７】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３５頁
【非特許文献８】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９１−２９２頁
【非特許文献９】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３２頁
【非特許文献１０】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２８９頁
【非特許文献１１】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９０頁
【非特許文献１２】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第３６９頁
【非特許文献１３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第１９８−１９９頁
【非特許文献１４】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２−２９４頁
【非特許文献１５】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第６８８頁
【非特許文献１６】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第１９７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明者らは、ロキソプロフェン又はその塩とある種の成分を含有する医薬組成物を開発するため、各種混合物を調製して保存したところ、ロキソプロフェン又はその塩と以下の成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−７）のうちいずれか：【００２９】
（Ｂ−１）  クロルフェニラミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩などを包含する、下記一般式（１）【００３０】
【化７】
2012157752.tif 000008
【００３１】
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表されるジアリールメチル誘導体又はその塩
（Ｂ−２）  ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩などを包含する、下記一般式（２）【００３２】
【化８】
2012157752.tif 000009
【００３３】
［式（２）中、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基を示す。］で表される化合物又はその塩
（Ｂ−３）  グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドなどを包含する、下記一般式（３）【００３４】
【化９】
2012157752.tif 000010
【００３５】
［式（３）中、Ｒ6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式（３）中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。］
で表される化合物又はその塩
（Ｂ−４）  コデイン類
（Ｂ−５）  エフェドリン類
（Ｂ−６）  リゾチーム又はその塩
（Ｂ−７）  デキストロメトルファン又はその塩【００３６】
とを混合して保存すると、意外にも、混合物の経時的な湿潤、固化、変色等の状態変化が生じ、安定性に問題が生じることを見出した。【００３７】
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩と上記成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−７）から選ばれる１種以上との間の安定性の問題が改善された医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明者らは、上述の安定性の問題を解決すべく検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩と上記成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−７）から選ばれる１種以上（以下、「相互作用性成分」と称することがある。）とが接触することによる相互作用が、安定性問題の原因であることを明らかとなった。
そこで、本発明者らは、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩と、上記相互作用性成分との相互作用の抑制技術につき鋭意検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分に加え、さらにキサンチン誘導体を共存せしめることにより、意外にも、相互作用を抑制できることを見出した。【００３９】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有する医薬組成物を提供するものである。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−７）からなる群より選ばれる１種又は２種以上
（Ｂ−１）下記一般式（１）【００４０】
【化１０】
2012157752.tif 000011
【００４１】
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表される化合物又はその塩
（Ｂ−２）下記一般式（２）【００４２】
【化１１】
2012157752.tif 000012
【００４３】
［式（２）中、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基を示す。］で表される化合物又はその塩
（Ｂ−３）下記一般式（３）【００４４】
【化１２】
2012157752.tif 000013
【００４５】
［式（３）中、Ｒ6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式（３）中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。］で表される化合物又はその塩（Ｂ−４）コデイン類
（Ｂ−５）エフェドリン類
（Ｂ−６）リゾチーム又はその塩
（Ｂ−７）デキストロメトルファン又はその塩；
（Ｃ）キサンチン誘導体
【発明の効果】
【００４６】
本発明によれば、相互作用性成分とロキソプロフェン又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明は、（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、及び（Ｂ）相互作用性成分に加えて、（Ｃ）キサンチン誘導体をさらに含有せしめた医薬組成物に関するものである。まず、斯かる各成分について詳細に説明する。
【００４８】
＜成分（Ａ）＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名： Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００４９】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ、より好適には３０〜２４０ｍｇ、特に好適には６０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．４〜９０質量％含有するのが好ましく、０．４〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜４５質量％含有するのがさらに好ましく、１．２〜２５質量％含有するのが特に好ましい。
【００５０】
＜成分（Ｂ−１）＞
本発明において、一般式（１）
【００５１】
【化１３】
2012157752.tif 000014
【００５２】
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩には、上記一般式（１）で表される化合物そのもののほか、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式（１）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（１）で表される化合物、一般式（１）で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など）等が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式（１）で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式（１）で表される化合物又はその塩」に含まれる。
【００５３】
上記Ｒ1において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基が好ましい。
また、上記Ｒ1としては、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。
【００５４】
上記Ｒ2において、置換基を有してもよい環状アミノ基における「環状アミノ基」とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個、好適には１又は２個有する５〜７員の脂環式基を意味する。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。
【００５５】
また、置換基を有してもよい環状アミノ基における「置換基」としては、例えば、アルキルベンゾイル基、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシアルキルフェニル基及び水酸基から選ばれる１種以上の基が置換していてもよいアルキル基等が挙げられる。中でも、アルキル基、カルボキシアルコキシアルキル基、カルボキシアルキルフェニル（ヒドロキシ）アルキル基が好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル基、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル基、２−（カルボキシメトキシ）エチル基、４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル基、３−カルボキシプロピル基等が挙げられる。
【００５６】
上記Ｒ2において、「置換基を有してもよい環状アミノ基」としては、１−メチルピペリジン−４−イル基、４−メチルホモピペラジン−１−イル基、１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン−４−イル基、４−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル基、４−［２−（カルボキシメトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル基、１−｛４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル｝ピペリジン−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−４−イル基が好ましい。
【００５７】
上記Ｒ2において、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「アミノアルキル基」は、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基（当該「環状アミノ基」は、上記した「置換基を有してもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」と同義である。）が置換したアルキル基を意味する。中でも、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基が置換したアルキル基が好ましい。なお、当該環状アミノ基としては、ピロリジニル基が好ましい。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（イソプロピル）（メチル）アミノ］エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。
【００５８】
上記Ｒ2において、「置換基を有してもよいアミノアルキル基」としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（メチル）（１−フェニル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エチル基が好ましい。
【００５９】
なお、上記Ｒ2において、「アルキル基」、「アルキルベンゾイル基」、「カルボキシアルキルフェニル基」、「アミノアルキル基」、「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」におけるアルキル基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記Ｒ2において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００６０】
上記Ｒ3において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、本発明においては、塩素原子が好ましい。また、一般式（１）においてＲ3のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、４位に置換するのが好ましい。
また、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の組み合わせとしては、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）が好ましい。
（ｉ）Ｘが単結合であり、Ｙが窒素原子であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、Ｒ3がハロゲン原子である組み合わせ
（ｉｉ）Ｘが酸素原子であり、Ｙがメチン基であり、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、Ｒ3がハロゲン原子である組み合わせ
（ｉｉｉ）Ｘが酸素原子であり、Ｙが窒素原子であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、Ｒ3がハロゲン原子である組み合わせ
（ｉｖ）Ｘが酸素原子であり、Ｙがメチン基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｒ3が水素原子である組み合わせ
【００６１】
本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩は、ジアリールメチル構造をその共通骨格として有するものであり、具体的には例えば、エバスチン又はその塩；オキサトミド又はその塩；カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩；クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩；ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩；ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩；ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩；セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩；フェキソフェナジン又はその塩；ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩；ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩等が挙げられる。
上記一般式（１）で表される化合物及びその塩、特に上記した化合物及びその塩は公知であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物における一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、一般式（１）で表される化合物又はその塩を０．０１〜４００ｍｇ、より好適には０．０３〜３００ｍｇ、特に好適には０．１〜２００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、一般式（１）で表される化合物又はその塩として具体的な成分を用いる場合における好適な含有量を以下に例示するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてエバスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてオキサトミド又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてカルビノキサミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００６４】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてクレマスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、０．０１〜５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．０５〜３ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．１〜２ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩１．３４ｍｇはクレマスチンのフリー体として１ｍｇに相当するものである。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてクロルフェニラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜６ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．５〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましく、２〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてジフェテロール又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜１５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜１００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００６５】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてジフェニルピラリン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１２ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４ｍｇ服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１５〜１５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてセチリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００６６】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてフェキソフェナジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてベポタスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜４０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてホモクロルシクリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜１８０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜９０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００６７】
本発明においては、一般式（１）で表される化合物又はその塩として、「クロルフェニラミン又はその塩」、「クレマスチン又はその塩」、「カルビノキサミン又はその塩」又は「ジフェニルピラリン又はその塩」を用いるのが好ましい。
【００６８】
本発明において、「クロルフェニラミン又はその塩」には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、ｄ−体、ｄｌ−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クロルフェニラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜１．５質量％含有するのが好ましく、０．０２〜１質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜０．８質量％含有するのが特に好ましい。
【００７０】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を０．０００１〜１．５質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜０．７質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜０．５質量部含有するものが特に好ましい。
【００７１】
本発明において、「クレマスチン又はその塩」には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で０．００８〜０．４質量％含有するのが好ましく、０．０１〜０．２質量％含有するのがより好ましく、０．０１５〜０．１５質量％含有するのが特に好ましい。
【００７３】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で０．０００６〜０．５質量部含有するものが好ましく、０．００１２〜０．１質量部含有するものがより好ましく、０．００２〜０．０３質量部含有するものがさらに好ましい。
【００７４】
本発明において、「カルビノキサミン又はその塩」には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩も含まれる。カルビノキサミン又はその塩の具体例としては例えば、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩等が挙げられ、本発明においては、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜４質量％含有するのが好ましく、０．０２〜３質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜２質量％含有するのが特に好ましい。
【００７６】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を０．０００３〜６質量部含有するものが好ましく、０．００２〜１質量部含有するものがより好ましく、０．００５〜０．３質量部含有するものがさらに好ましい。
【００７７】
本発明において、「ジフェニルピラリン又はその塩」には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩も含まれる。ジフェニルピラリン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、本発明においては、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましく、ジフェニルピラリン塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ジフェニルピラリン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、通常０．００４〜３質量％含有するものであり、０．００４〜２．５質量％含有するのが好ましく、０．０４〜２質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１．５質量％含有するのがさらに好ましく、０．０６〜１質量％含有するのが特に好ましい。
【００７９】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を０．０００１〜３質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２．５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜１質量部含有するものがさらに好ましく、０．００１〜０．３質量部含有するものが特に好ましい。
【００８０】
＜成分（Ｂ−２）＞
本発明において、一般式（２）
【００８１】
【化１４】
2012157752.tif 000015
【００８２】
［式（２）中、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物又はその塩には、一般式（２）で表される化合物そのもののほか、一般式（２）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式（２）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（２）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式（２）で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。
【００８３】
一般式（２）で表される化合物又はその塩としては、
（ａ）ブロムヘキシン（Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が水素原子である化合物）又はその塩
（ｂ）アンブロキソール（Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水酸基である化合物）又はその塩
（ｃ）Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が水酸基である化合物又はその塩
（ｄ）Ｒ4及びＲ5が水素原子である化合物又はその塩
が挙げられるが、（ａ）ブロムヘキシン又はその塩、（ｂ）アンブロキソール又はその塩が好ましく、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩が特に好ましい。
【００８４】
また、一般式（２）において、Ｒ5が水酸基である場合は、当該置換基のα炭素は不斉中心となり、Ｓ体及びＲ体から選ばれる異性体が存在するが、本発明においては、それらのいずれでもよく、また、それらの混合物であってもよい。なお、これらの化合物は、単独で用いてもよく、二種以上を混合して用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００８５】
本発明の医薬組成物における一般式（２）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、一般式（２）で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、１日あたり、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．１〜５０ｍｇ、より好適には０．５〜２５ｍｇ、特に好適には１〜１５ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。また、一般式（２）で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、１日あたり、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して０．１〜１５０ｍｇ、より好適には０．５〜１００ｍｇ、特に好適には１〜５０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
【００８６】
本発明においては、一般式（２）で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００１〜２０質量％含有するのが好ましい。また、一般式（２）で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．００４〜５質量％含有するのが好ましく、０．０２〜４質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜３質量％含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（２）で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してアンブロキソール塩酸塩に換算して０．００４〜１５質量％含有するのが好ましく、０．０２〜１２．５質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１０質量％含有するのが特に好ましい。
【００８７】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（２）で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、一般式（２）で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜１質量部含有するものが特に好ましい。また、一般式（２）で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜３質量部含有するものが特に好ましい。
【００８８】
＜成分（Ｂ−３）＞
本発明において、下記一般式（３）
【００８９】
【化１５】
2012157752.tif 000016
【００９０】
［式（３）中、Ｒ6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。］
で表される化合物又はその塩には、一般式（３）で表される化合物そのもののほか、一般式（３）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。当該一般式（３）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（３）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物のアルカリ金属塩等が挙げられ、一般式（３）で表される化合物のアルカリ金属塩としては、一般式（３）で表される化合物のカリウム塩がより好ましい。
【００９１】
上記Ｒ6において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基；臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを置換基として１個又は複数個有していてもよい。
上記Ｒ7において、アシルアミノ基としては、炭素数２〜６のアシルアミノ基が好ましく、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。本発明においては、アセチル基が好ましい。
【００９２】
上記一般式（３）において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の一価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールが挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の一価アルコールとして、エタノールでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましく、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の多価アルコールとして、グリセリンでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。
【００９３】
また、式（３）中のフェノール性水酸基、Ｒ6及びＲ7の組み合わせとしては、以下の（ｖ）〜（ｉｘ）が好ましい。
（ｖ）フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、Ｒ6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、Ｒ7が、スルホ基である組み合わせ
（ｖｉ）フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、Ｒ6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、Ｒ7が、水素原子である組み合わせ
（ｖｉｉ）フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、Ｒ6が、アルキル基であり、Ｒ7が、スルホ基である組み合わせ
（ｖｉｉｉ）フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、Ｒ6が、水素原子であり、Ｒ7が、アシルアミノ基である組み合わせ
（ｉｘ）フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、Ｒ6が、カルバモイル基であり、Ｒ7が、水素原子である組み合わせ
【００９４】
本発明の一般式（３）で表される化合物又はその塩としては、２−メトキシフェノール誘導体（グアヤコール誘導体）又はその塩、２−メチルフェノール誘導体（クレゾール誘導体）又はその塩が好適な具体例として挙げられる。
グアヤコール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン（グアヤコールグリセリンエーテル；（２ＲＳ）−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール）又はその塩；グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸（２−メチルフェノールスルホン酸）、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。
【００９５】
また、一般式（３）で表される化合物又はその塩としては、アセトアミノフェン（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）、エテンザミド（エトキシベンズアミド）も好適な具体例として挙げられる。
本発明において、一般式（３）で表される化合物又はその塩としては、グアヤコール誘導体又はその塩、クレゾール誘導体又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドが好ましく、グアヤコール誘導体又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドがより好ましく、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドが更に好ましく、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドが特に好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物における一般式（３）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、一般式（３）で表される化合物又はその塩を５〜２０００ｍｇ、より好適には１０〜１７００ｍｇ、特に好適には２５〜１５００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
【００９７】
なお、一般式（３）で表される化合物又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、グアヤコール誘導体又はその塩を１０〜６００ｍｇ、より好適には２０〜４５０ｍｇ、特に好適には３０〜３００ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、一般式（３）で表される化合物又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、クレゾール誘導体又はその塩を５〜５５０ｍｇ、より好適には１０〜４００ｍｇ、特に好適には２５〜２７０ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式（３）で表される化合物又はその塩として、アセトアミノフェンを用いる場合、１日あたり、アセトアミノフェンを１０〜１５００ｍｇ、より好適には５０〜１２００ｍｇ、特に好適には１００〜１０００ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式（３）で表される化合物又はその塩として、エテンザミドを用いる場合、１日あたり、エテンザミドを５０〜２０００ｍｇ、より好適には１００〜１７００ｍｇ、特に好適には１５０〜１５００ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
【００９８】
本発明においては、一般式（３）で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．２〜８５質量％含有するのが好ましい。また、一般式（３）で表される化合物又はその塩がグアヤコール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して０．４〜５０質量％含有するのが好ましく、０．８〜４０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜３６質量％含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（３）で表される化合物又はその塩がクレゾール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して０．２〜３５質量％含有するのが好ましく、０．４〜２５質量％含有するのがより好ましく、１〜２０質量％含有するのが特に好ましい。一般式（３）で表される化合物又はその塩がアセトアミノフェンである場合、医薬組成物全質量に対して０．４〜６５質量％含有するのが好ましく、２〜５０質量％含有するのがより好ましく、４〜４５質量％含有するのが特に好ましい。一般式（３）で表される化合物又はその塩がエテンザミドである場合、医薬組成物全質量に対して２〜８５質量％含有するのが好ましく、４〜７０質量％含有するのがより好ましく、６〜６５質量％含有するのが特に好ましい。
【００９９】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（３）で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、一般式（３）で表される化合物又はその塩を０．０１５〜２００質量部含有するものが好ましく、０．０４〜６０質量部含有するものがより好ましく、０．１３〜２５質量部含有するものがさらに好ましい。
【０１００】
＜成分（Ｂ−４）＞
本発明において、「コデイン類」とは、コデイン、ジヒドロコデイン及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる１種又は２種以上のものを意味する。この群にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物も含まれる。コデイン類の具体例としては例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられ、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩がより好ましく、ジヒドロコデインリン酸塩がさらに好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、コデイン類を２〜６０ｍｇ、より好適には４〜４８ｍｇ、特に好適には６〜３６ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合、１日あたり、コデインリン酸塩水和物を４〜６０ｍｇ、より好適には８〜４８ｍｇ、特に好適には１２〜３６ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、１日あたり、ジヒドロコデインリン酸塩を２〜３０ｍｇ、より好適には４〜２４ｍｇ、特に好適には６〜２４ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して０．０８〜４質量％含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して０．１５〜４質量％含有するのが好ましく、０．３〜３質量％含有するのがより好ましく、０．５〜２．５質量％含有するのが特に好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸塩である場合、医薬組成物全質量に対して０．０８〜２質量％含有するのが好ましく、０．１６〜１．５質量％含有するのがより好ましく、０．２４〜１．５質量％含有するのが特に好ましい。
【０１０２】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、コデイン類を０．００５〜４質量部含有するものが好ましく、０．０１〜２質量部含有するものがより好ましく、０．０２〜１質量部含有するものが特に好ましい。
【０１０３】
＜成分（Ｂ−５）＞
本発明において、「エフェドリン類」とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上を意味する。ここで、エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン（フェニルプロパノールアミン）、メチルエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。また、エフェドリンには２つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、ｌ−体、ｄｌ−体が好ましい。
【０１０４】
本発明において、エフェドリン類の具体例としては例えば、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等のメチルエフェドリン塩酸塩；ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩等のメチルエフェドリンサッカリン塩の他、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組合わせて用いることができる。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。これらのうち、本発明においては、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１０５】
また、本発明において「エフェドリン類」としては、これらを成分として含有するマオウ（麻黄）も用いることができる。
マオウは、第十六改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
また、マオウは、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチルエステル等のエステル類；ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素；及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。
【０１０６】
本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましく、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、カッコントウ（葛根湯）、ショウセイリュウトウ（小青竜湯）、マオウトウ（麻黄湯）等を用いることもできる。これらは、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。
【０１０７】
本発明の医薬組成物におけるエフェドリン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、エフェドリン類を５〜５００ｍｇ、より好適には１０〜３６０ｍｇ、特に好適には２０〜２４０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、１日あたり、マオウを０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）、より好適には０．２５〜１０ｇ（原生薬換算量）、特に好適には０．４〜４ｇ（原生薬換算量）服用できる量を含有せしめることができる。
本発明においては、エフェドリン類を医薬組成物全質量に対して０．１〜４０質量％含有するのが好ましく、０．５〜２０質量％含有するのがより好ましく、１〜１０質量％含有するのがさらに好ましく、２〜１０質量％含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを医薬組成物全質量に対して１〜９８質量％含有するのが好ましく、２〜５０質量％含有するのがより好ましく、４〜２０質量％含有するのが特に好ましい。
【０１０８】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、エフェドリン類を、０．００１〜５０質量部含有するものが好ましく、０．００５〜５０質量部含有するものがより好ましく、０．０１５〜５０質量部含有するものがさらに好ましい。このうち、０．０５〜１２質量部含有するものがより好ましく、０．１〜４質量部含有するものが特に好ましい。
【０１０９】
＜成分（Ｂ−６）＞
本発明の医薬組成物において、「リゾチーム又はその塩」には、リゾチームそのもののほか、リゾチームの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。リゾチーム又はその塩の具体例としては、例えば、リゾチーム、リゾチーム無機酸塩等が挙げられる。この中でも、リゾチーム無機酸塩が好ましく、リゾチーム塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物におけるリゾチーム又はその塩の含有量は、特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、５〜４５０ｍｇ（力価）服用できる量が好ましく、１０〜３６０ｍｇ（力価）服用できる量がより好ましく、１５〜２７０ｍｇ（力価）服用できる量がさらに好ましい。
本発明においては、リゾチーム又はその塩を医薬組成物全質量に対してリゾチーム塩酸塩の力価換算で、０．２〜３０質量％（力価）含有するのが好ましく、０．４〜２５質量％（力価）含有するのがより好ましく、０．６〜２０質量％（力価）含有するのが特に好ましい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びリゾチーム又はその塩の配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、０．０１〜４５質量部（力価）含有するものが好ましく、０．０３〜３０質量部（力価）含有するものがより好ましく、０．０４〜１２質量部（力価）含有するものがさらに好ましく、０．０８〜５質量部（力価）含有するものがより好ましい。
【０１１２】
＜成分（Ｂ−７）＞
本発明において、「デキストロメトルファン又はその塩」には、デキストロメトルファンそのもののほか、デキストロメトルファンの薬学上許容される塩、さらにはデキストロメトルファンやデキストロメトルファンの薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。デキストロメトルファン又はその塩の具体例としては例えば、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩が好ましく、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物におけるデキストロメトルファン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、デキストロメトルファン又はその塩を０．１〜２７０ｍｇ、より好適には０．５〜１８０ｍｇ、特に好適には１〜９０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物である場合、１日あたり、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を６〜６０ｍｇ、より好適には１５〜６０ｍｇ、特に好適には２０〜６０ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファンフェノールフタリン塩である場合、１日あたり、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩を９〜９０ｍｇ、より好適には２２〜９０ｍｇ、特に好適には３０〜９０ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、デキストロメトルファン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜２０質量％含有するのが好ましく、０．０２〜１５質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１０質量％含有するのが特に好ましい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びデキストロメトルファン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、デキストロメトルファン又はその塩を、０．０００１〜２０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜１０質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜５質量部含有するものが特に好ましい。
【０１１５】
＜成分（Ｃ）＞
本発明において、「キサンチン誘導体」としては、下記一般式（４）で表される化合物が好ましい。
【０１１６】
【化１６】
2012157752.tif 000017
【０１１７】
［式（４）中、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ10は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。］
【０１１８】
式（４）中、Ｒ10において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
【０１１９】
なお、上記一般式（４）において、
（１）Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9がメチル基であり、Ｒ10がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9がメチル基であり、Ｒ10が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ8が水素原子であり、Ｒ9がメチル基であり、Ｒ10がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9が水素原子であり、Ｒ10がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9がメチル基であり、Ｒ10が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9がメチル基であり、Ｒ10が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
【０１２０】
一般式（４）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
キサンチン誘導体としては、上記一般式（４）の化合物そのもののほか、その薬学上許容される塩、上記一般式（４）の化合物又はその塩と水やアルコール等との溶媒和物を用いることもでき、これらもキサンチン誘導体に包含される。ここで、上記一般式（４）の化合物の塩として、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等をも用いることもできる。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、１種又は２種以上を用いることができる。
【０１２１】
本発明においてキサンチン誘導体としては、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用抑制効果に加えて、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェイン類が好ましい。当該カフェイン類としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。
【０１２２】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との間における相互作用抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、キサンチン誘導体を１０〜１０００ｍｇ、より好適には２０〜８００ｍｇ、さらに好適には３０〜７００ｍｇ、特に好適には４０〜６００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。キサンチン誘導体として、カフェイン水和物を用いる場合の含有量は、１日あたり、３０〜３００ｍｇが好ましく、無水カフェインを用いる場合の含有量は、１日あたり、３０〜３００ｍｇが好ましく、安息香酸ナトリウムカフェインを用いる場合の含有量は、１日あたり、３０〜３００ｍｇが好ましく、クエン酸カフェインを用いる場合の含有量は、１日あたり、６０〜３００ｍｇが好ましい。本発明においては、キサンチン誘導体を医薬組成物全質量に対して０．４〜６５質量％含有するのが好ましく、０．８〜６０質量％含有するのがより好ましく、１．６〜５５質量％含有するのが特に好ましい。
【０１２３】
また、本発明の医薬組成物に含まれるキサンチン誘導体と、ロキソプロフェン又はその塩との含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量と相互作用抑制効果に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法にしたがい、適宜製剤添加物を用いることにより、経口投与製剤、口腔内適用製剤、注射製剤等の種々の剤形を製することができる。剤形としては、特に限定されるべきものではないが、経口投与製剤、口腔内適用製剤が好ましい。剤形の具体例としては、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠；トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む）、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤、経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等）、シロップ剤等が挙げられ、これらの中でも、固形製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
また、本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分が実質的に互いに接しないように含有されていてもよい。斯かる構成によって、相互作用をより抑制できる。
ここで、「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味し、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分が接触しないように含有することが好ましい。
【０１２５】
上記固形製剤は、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造、製剤化することができるが、相互作用抑制の観点で、（Ａ’）ロキソプロフェン又はその塩そのもの、若しくはロキソプロフェン又はその塩を含有する固形組成物と、（Ｂ’）相互作用性成分そのもの、若しくは相互作用性成分を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものが具体例として挙げられる。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。
【０１２６】
上記固形製剤のうち、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものとしての具体的な形態として、以下の（Ｉ）−（VIII）等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。
【０１２７】
（Ｉ）ロキソプロフェン又はその塩及び相互作用性成分のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のロキソプロフェン若しくはその塩又は相互作用性成分を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。この場合において、キサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（II）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。この場合において、キサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、またこれら粒状物とは別に含有させてもよい。
（III）上記（Ｉ）又は（II）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（IV）上記（Ｉ）又は（II）で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
（Ｖ）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層と相互作用性成分を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記（Ｉ）や（II）で製した粒状物を用いることができる。これら粒状物を用いる場合においては、二層以上の多層錠とすることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、相互作用性成分を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよいし、さらにはいずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（VI）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記（Ｉ）や（II）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
（VII）上記（Ｉ）又は（II）の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤であって、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤。
（VIII）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤（剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。）。キサンチン誘導体は製剤中に位置させてもよいし、糖衣層等に位置させてもよいし、分けて製剤中と糖衣層等のいずれにも位置させてもよい。
【０１２８】
上記（Ｉ）及び（II）等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物、及び相互作用性成分を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。
【０１２９】
ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物は、公知の方法に基づき、適当な方法により造粒すれば製することができるが、市販のものを用いることができる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物を製するにあたり、用いられうる製剤添加物としては、例えば、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記（Ｉ）及び（II）等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点（凝固点）が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点（凝固点）としては、本発明に係る成分（ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分等）の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点（凝固点）が３０〜１００℃の結合剤が好ましく、５０〜８０℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類（例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等）；油脂類（例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等）；高級アルコール類（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等）；脂肪酸類（例えば、ステアリン酸等）；脂肪酸エステル類（例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等）等が挙げられる。
【０１３１】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。
【０１３２】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
【０１３３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号等が挙げられる。
【０１３４】
本発明の医薬組成物としては、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１−１）〜（Ｂ−７）からなる群より選ばれる１種又は２種以上；（Ｂ−１−１）クロルフェニラミン又はその塩、（Ｂ−１−２）クレマスチン又はその塩、（Ｂ−１−３）カルビノキサミン又はその塩、（Ｂ−１−４）ジフェニルピラリン又はその塩、（Ｂ−２−１）ブロムヘキシン又はその塩、（Ｂ−２−２）アンブロキソール又はその塩、（Ｂ−３−１）グアヤコール誘導体又はその塩、（Ｂ−３−２）クレゾール誘導体又はその塩、（Ｂ−３−３）アセトアミノフェン、（Ｂ−３−４）エテンザミド、（Ｂ−４）コデイン類、（Ｂ−５）エフェドリン類、（Ｂ−６）リゾチーム又はその塩、（Ｂ−７）デキストロメトルファン又はその塩；
（Ｃ）カフェイン；
を含有する医薬組成物が好ましく、
【０１３５】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１−１）〜（Ｂ−７）からなる群より選ばれる１種又は２種以上；（Ｂ−１−１）クロルフェニラミン又はその塩、（Ｂ−１−２）クレマスチン又はその塩、（Ｂ−１−３）カルビノキサミン又はその塩、（Ｂ−１−４）ジフェニルピラリン又はその塩、（Ｂ−２−１）ブロムヘキシン又はその塩、（Ｂ−２−２）アンブロキソール又はその塩、（Ｂ−３−１−１）グアイフェネシン又はその塩、（Ｂ−３−１−２）グアヤコールスルホン酸又はその塩、（Ｂ−３−２−１）クレゾールスルホン酸又はその塩、（Ｂ−３−３）アセトアミノフェン、（Ｂ−３−４）エテンザミド、（Ｂ−４）コデイン類、（Ｂ−５）エフェドリン類、（Ｂ−６）リゾチーム又はその塩、（Ｂ−７）デキストロメトルファン又はその塩；
（Ｃ）カフェイン；
を含有する医薬組成物がより好ましい。
【０１３６】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【０１３７】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、相互作用性成分以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。
【０１３８】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【０１３９】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。
【０１４０】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【０１４１】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【０１４２】
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
【０１４３】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【０１４４】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【０１４５】
胃粘膜保護剤としては、例えば、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【０１４６】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【０１４７】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン (沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【０１４８】
漢方処方としては、例えば、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、さらに乾燥剤存在下、容器内で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
【０１５０】
本発明の医薬製剤において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制又は改善するものであれば、特に限定されるものではない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
【０１５１】
乾燥剤としては、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、及び塩化カルシウムからなる群より選ばれる１種以上がより好ましく、中でも、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトがさらに好ましい。
【０１５２】
乾燥剤としては、種々の市販品を用いることができ、市販品としては例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。
【０１５３】
本発明の医薬製剤において、乾燥剤の含有量は適宜検討して決定すればよいが、本発明に係る医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、本発明の医薬組成物１質量部に対しては、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されるものではなく、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。
【０１５４】
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
【０１５５】
本発明の医薬製剤を製するには、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中へ収納すればよく、その方法は特に限定されるものではない。いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。
【０１５６】
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、本発明の医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）と本発明の医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。
【０１５７】
さらに、本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物をＳＰ（Ｓｔｒｉｐ  Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ステッィク包装や袋等により一旦包装し、次いで包装された本発明の医薬組成物と乾燥剤を袋等に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装又はスティック包装した本発明の固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。
【０１５８】
そして、本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とを含有するにも拘わらず、医薬組成物は保存安定性に優れる。また、後述する実施例に示すように、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用を生じるものであるにもかかわらず、全く意外にも、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用を抑制・軽減する。
また、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）等に効能又は効果を有し、総合感冒薬（かぜ薬）や解熱鎮痛薬として有用である。
【実施例】
【０１５９】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。【０１６０】
［試験例１］相互作用の検討（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。【０１６１】
【表１】
2012157752.tif 000018
【０１６２】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１週間後に固化状態に変化した。【０１６３】
［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）０．７４ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２に示した。【０１６４】
【表２】
2012157752.tif 000019
【０１６５】
表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１ヶ月後には固化状態に変化した。【０１６６】
［試験例３］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０２．６ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）２９７．４ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表３に示した。【０１６７】
【表３】
2012157752.tif 000020
【０１６８】
表３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化状態に変化した。【０１６９】
［試験例４］相互作用の検討（４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９１．５ｍｇ及びｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）８．５ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した（比較例１）。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９１．５ｍｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）８．５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）６０１．５ｍｇを混合し、比較例１と同様に６０℃で保存した（実施例１）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９１．５ｍｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）８．５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）６０１．５ｍｇを混合し、さらに、瓶内に乾燥剤として合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇを入れ、同様に６０℃で保存した（実施例２）。
比較例１、実施例１及び２各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表４に示した。【０１７０】
【表４】
2012157752.tif 000021
【０１７１】
表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は湿潤・固化、さらに変色した（比較例１）。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制（改善）されることが判明した（実施例１）。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、開始時と同じ状態が保たれ、実施例１と比較して、上記の相互作用がより抑制（改善）されることが判明した（実施例２）。【０１７２】
また、試験例１〜４の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明した。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、３成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（実施例１）。【０１７３】
［実施例３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６８４質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１７４】
［実施例４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６８４質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１７５】
［実施例５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８４２質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８４２質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１７６】
［実施例６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２２８質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２２８質量部、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２２８質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１７７】
［実施例７］
実施例３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１７８】
［実施例８］
実施例４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１７９】
［実施例９］
実施例５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１８０】
［実施例１０］
実施例６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１８１】
［実施例１１］解熱試験
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重２０２．０〜２５２．８ｇ）を用い、１群４〜８匹として試験を実施した。
まず、微小精密温度計（ＢＡＴ−１２、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ）を直腸に４．５ｃｍ挿入し、ラットの直腸温を測定して、これを平常時体温とした。次いで、粉砕したビール酵母（エビオス錠、アサヒフードアンドヘルスケア）を生理食塩液に懸濁し２０％濃度としたものを、ラット背部皮下に１０ｍＬ／ｋｇ投与した。
ラットを酵母投与後絶食（水は自由摂取とした。）し、投与約１６時間後、直腸温を測定し、これを発熱時体温とした。発熱量（発熱時温度−平常時温度）が１℃以上の個体を、平均発熱量がほぼ等しくなるように群分けした。
群（１）に、被験薬物として、ロキソプロフェンナトリウム水和物（ＬＸ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（１ｍｇ／ｋｇ）経口投与した。また、群（２）に、被験薬物として、無水カフェイン（Ｃａｆ）とｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（ＣＭ）を０．５％ＭＣ溶液に懸濁し、所定量（Ｃａｆ：０．１５ｍｇ／ｋｇ、ＣＭ：３．５ｍｇ／ｋｇ）経口投与した。群（３）には、被験薬物として、ＬＸ、Ｃａｆ及びＣＭを０．５％ＭＣ溶液に懸濁し、所定量（ＬＸ：１ｍｇ／ｋｇ、Ｃａｆ：０．１５ｍｇ／ｋｇ、ＣＭ：３．５ｍｇ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみを経口投与した。いずれの群も、投与容量は５ｍL／ｋｇとした。被験薬物投与１時間後に、直腸温を測定し、被験薬物投与群の発熱量及び対照投与群の発熱量を算出して、以下の数式に基づき、発熱抑制率（％）を算出した。結果を表５に示した。
発熱抑制率（％）＝（１−発熱量［被験薬物投与群］／発熱量［対照群］）×１００【０１８２】
【表５】
2012157752.tif 000022
【０１８３】
表５から明らかなように、ロキソプロフェン又はその塩は発熱抑制、すなわち解熱作用を示した（群（１））。一方、キサンチン誘導体とクロルフェニラミン又はその塩の併用投与は、発熱を促進する傾向にあり、少なくとも解熱作用は示さないことが確認された（群（２））。
ところが、解熱作用を示すロキソプロフェン又はその塩と、解熱作用を示さないキサンチン誘導体及びクロルフェニラミン又はその塩との組み合わせを併用すると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩の有する解熱作用が増強されることがわかり、本発明の優れた効果が見出された（群（３））。【０１８４】
［試験例５］相互作用の検討（５）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９７ｍｇ及びクレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）３ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（比較例２）。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９７ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）３ｍｇ及び無水カフェイン６０８ｍｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）を混合し、比較例２と同様に６０℃で保存した（実施例１２）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９７ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）３ｍｇ及び無水カフェイン６０８ｍｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）を混合し、さらに瓶内に、乾燥剤として合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇを入れ、同様に６０℃で保存した（実施例１３）。
比較例２、実施例１２及び１３各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表６に示した。【０１８５】
【表６】
2012157752.tif 000023
【０１８６】
表６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は湿潤し、さらに変色した（比較例２）。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びクレマスチンフマル酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制（改善）されることが判明した（実施例１２）。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、開始時と同じ状態が保たれ、実施例１２と比較して、上記の相互作用がより抑制（改善）されることが判明した（実施例１３）。【０１８７】
また、試験例１〜３及び５の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明した。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、３成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩と間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（実施例１２）。【０１８８】
［実施例１４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６８８．３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１８９】
［実施例１５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６８８．３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１９０】
［実施例１６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８４４．３質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８４４質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１９１】
［実施例１７］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２２９．５質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２２９．４質量部、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２２９．４質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０１９２】
［実施例１８］
実施例１４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１９３】
［実施例１９］
実施例１５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１９４】
［実施例２０］
実施例１６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１９５】
［実施例２１］
実施例１７で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０１９６】
［試験例６］相互作用の検討（６）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４８３ｍｇ及びカルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  マレイン酸カルビノキサミン）１７ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した（比較例３）。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４８３ｍｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  マレイン酸カルビノキサミン）１７ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）５９０ｍｇを混合し、比較例３と同様に６０℃で保存した（実施例２２）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４８３ｍｇ、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  マレイン酸カルビノキサミン）１７ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）５９０ｍｇを混合し、さらに、瓶内に乾燥剤として合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）を入れ、同様に６０℃で保存した（実施例２３）。
比較例３、実施例２２及び２３各々につき、保存開始直後、１日後、及び３日後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表７に示した。【０１９７】
【表７】
2012157752.tif 000024
【０１９８】
表７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始１日後には固化し、さらに変色した（比較例３）。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びカルビノキサミンマレイン酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制（改善）されることが判明した（実施例２２）。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、実施例２２と比較して、上記の相互作用がより抑制（改善）されることが判明した（実施例２３）。【０１９９】
また、試験例１〜３及び６の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明している。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、３成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（実施例２２）。【０２００】
［実施例２４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  マレイン酸カルビノキサミン）１５質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６７６質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２０１】
［実施例２５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  マレイン酸カルビノキサミン）１５質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６７６質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２０２】
［実施例２６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  マレイン酸カルビノキサミン）１５質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８３８質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８３８質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２０３】
［実施例２７］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名  マレイン酸カルビノキサミン）１５質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２２６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２２５質量部、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２２５質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２０４】
［実施例２８］
実施例２４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２０５】
［実施例２９］
実施例２５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２０６】
［実施例３０］
実施例２６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２０７】
［実施例３１］
実施例２７で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２０８】
［試験例７］相互作用の検討（７）
比較例４：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９０．５ｍｇ及びジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名  塩酸ジフェニルピラリン）９．５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例３２：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９０．５ｍｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名  塩酸ジフェニルピラリン）９．５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）６００ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例４及び実施例３２の各々混合物をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。
また、実施例３３として、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９０．５ｍｇ、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名  塩酸ジフェニルピラリン）９．５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）６００ｍｇの混合物に加えてさらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した（実施例３３）。
各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表８に示した。【０２０９】
【表８】
2012157752.tif 000025
【０２１０】
表８から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始１日後には固化した（比較例４）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリンに加えて、カフェインをさらに混合したものは、相互作用を改善することが判明した（実施例３２）。また、カフェインに加えて、乾燥剤をさらに加えたものは、１週間経過しても保存開始直後と同じ状態を維持し、当該相互作用を抑制することができることが判明した（実施例３３）。【０２１１】
試験例１〜３の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体を混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘らず、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との相互作用をキサンチン誘導体が改善することが判明した。
また、キサンチン誘導体に加え、さらに乾燥剤を併せて使用することにより、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリンとの相互作用をさらに抑制することが判明した。【０２１２】
［実施例３４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名  塩酸ジフェニルピラリン）８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６８３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２１３】
［実施例３５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名  塩酸ジフェニルピラリン）８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６８３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２１４】
［実施例３６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名  塩酸ジフェニルピラリン）８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８４２質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８４１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２１５】
［実施例３７］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名  塩酸ジフェニルピラリン）８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２２８質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２２８質量部、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２２７質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２１６】
［実施例３８］
実施例３４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２１７】
［実施例３９］
実施例３５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例４０］
実施例３６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例４１］
実施例３７で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２１８】
［試験例８］相互作用の検討（８）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）１．７ｇ及びブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）０．１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表９に示した。【０２１９】
【表９】
2012157752.tif 000026
【０２２０】
表９から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化し、さらに３日後には変色した。【０２２１】
［試験例９］相互作用の検討（９）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及びアンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）０．５ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１０に示した。【０２２２】
【表１０】
2012157752.tif 000027
【０２２３】
表１０から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化し、さらに３日後には変色した。【０２２４】
［試験例１０］相互作用の検討（１０）
比較例５：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）９４５ｍｇ及びブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）５５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例４２：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）９４５ｍｇ、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）５５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１１５６ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例５及び実施例４２の各々混合物をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。また、実施例４３として、実施例４２の混合物に加えてさらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１１に示した。【０２２５】
【表１１】
2012157752.tif 000028
【０２２６】
表１１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化し、３日後には、変色した（比較例５）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩に加えて、カフェインをさらに混合して保存したものは、変色を抑制できることが判明した（実施例４２）。また、カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたものは、１週間経過しても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した（実施例４３）。【０２２７】
試験例１〜３及び１０の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とブロムヘキシン又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（試験例１０）。【０２２８】
［試験例１１］相互作用の検討（１１）
比較例６：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）８１９ｍｇ及びアンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）１８１ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例４４：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）８１９ｍｇ、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）１８１ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１００２ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例６及び実施例４４の各々混合物をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。また、実施例４５として、実施例３の混合物に加えてさらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の変色の有無を評価し、結果を表１２に示した。【０２２９】
【表１２】
2012157752.tif 000029
【０２３０】
表１２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は微黄色に変色し、３日後には、さらに強く微黄褐色に変色した（比較例６）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩に加えて、カフェインをさらに混合して保存したもの（実施例４４）は、変色が抑制できることが判明した。また、カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたもの（実施例４５）も、変色を抑制できることが判明した。【０２３１】
試験例１〜３及び１１の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とアンブロキソール又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（試験例１１）。【０２３２】
［実施例４６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６６７質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２３３】
［実施例４７］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６６７質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２３４】
［実施例４８］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８３４質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８３３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２３５】
［実施例４９］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２２３質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２２２質量部、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２２２質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２３６】
［実施例５０］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６０１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２３７】
［実施例５１］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６０１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２３８】
［実施例５２］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８０１質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８００質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２３９】
［実施例５３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２０１質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２００質量部、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２００質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２４０】
［実施例５４］
実施例４６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４１】
［実施例５５］
実施例４７で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４２】
［実施例５６］
実施例４８で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４３】
［実施例５７］
実施例４９で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４４】
［実施例５８］
実施例５０で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４５】
［実施例５９］
実施例５１で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４６】
［実施例６０］
実施例５２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４７】
［実施例６１］
実施例５３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２４８】
［試験例１１］相互作用の検討（１１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及びグアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名  グアイフェネシン）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１２に示した。【０２４９】
【表１３】
2012157752.tif 000030
【０２５０】
表１２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は１日後に透明液体に変化した。【０２５１】
［試験例１２］相互作用の検討（１２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及びグアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名  グアヤコールスルホン酸カリウム）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１３に示した。【０２５２】
【表１４】
2012157752.tif 000031
【０２５３】
表１３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は３日後に湿潤状態に変化した。【０２５４】
［試験例１３］相互作用の検討（１３）
比較例７：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ及びグアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名  グアイフェネシン）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例６２：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ、グアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名  グアイフェネシン）２７５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例７及び実施例６２の各々混合物をにつき、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１４に示した。【０２５５】
【表１５】
2012157752.tif 000032
【０２５６】
表１４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始１日後には透明液体に変化した（比較例７）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンに加えて、カフェインをさらに混合して保存したものでは相互作用が抑制できることが判明した（実施例６２）。
試験例１〜３及び１３の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体を混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘らず、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンの相互作用をキサンチン誘導体が改善することが判明した。【０２５７】
［試験例１４］相互作用の検討（１４）
比較例８：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ及びグアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名  グアヤコールスルホン酸カリウム）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例６３：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名  グアヤコールスルホン酸カリウム）２７５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２７５ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例８及び実施例６３の各々混合物をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。また、実施例６４として、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２５ｍｇ、グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名  グアヤコールスルホン酸カリウム）２７５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２７５ｍｇの混合物に加えてさらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。
各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１５に示した。【０２５８】
【表１６】
2012157752.tif 000033
【０２５９】
表１５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始３日後には湿潤状態に変化した（比較例８）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムに加えて、カフェインをさらに混合したものは、相互作用が改善することが判明した（実施例６３）。また、カフェインに加えて、乾燥剤をさらに加えたものは、１週間経過しても保存開始直後と同じ状態を維持し、当該相互作用を抑制することができることが判明した（実施例６４）。
試験例１〜３及び１４の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体を混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘らず、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸との相互作用をキサンチン誘導体が改善することが判明した。
また、キサンチン誘導体に加え、さらに乾燥剤を併せて使用することにより、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸との相互作用をさらに抑制することが判明した。【０２６０】
［実施例６５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、グアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名  グアイフェネシン）５００質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３１９１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２６１】
［実施例６６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名  グアヤコールスルホン酸カリウム）５００質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３１９１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム４８．６質量部（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２６２】
［実施例６７］
実施例６５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２６３】
［実施例６８］
実施例６６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２６４】
［試験例１４］相互作用の検討（１４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）５００ｍｇ及びジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）６０ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１５に示した。【０２６５】
【表１７】
2012157752.tif 000034
【０２６６】
表１５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化し、さらに１週間後には変色した。【０２６７】
［試験例１５］相互作用の検討（１５）
比較例９：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９５ｍｇ及びジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例６９：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９５ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）５００ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例９及び実施例６９の混合物を各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。また、実施例７０として、実施例６９の混合物に加えて合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。
各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１６に示した。【０２６８】
【表１８】
2012157752.tif 000035
【０２６９】
表１６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化した（比較例９）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩に加えて、無水カフェインをさらに混合して保存したものは、１週間経過後も開始時と同じ状態が保たれ、上記相互作用が抑制されていた（実施例６９）。また、無水カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたものも、１週間経過後も開始時と同じ状態が保たれ、上記相互作用が抑制されることが判明した（実施例７０）。【０２７０】
試験例１〜３及び１５の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体とを、又はロキソプロフェン若しくはその塩とコデイン類とを、それぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、ロキソプロフェンとコデイン類との相互作用が、キサンチン誘導体によって抑制されることが判明した（試験例１５）。【０２７１】
［実施例７１］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６４３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水１９７２．６質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２７２】
［実施例７２］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部及び乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６４３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水２３２質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２７３】
［実施例７３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８２２質量部及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８２１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水６９６．２質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２７４】
［実施例７４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２１５質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２１４質量部及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２１４質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水９２８．２質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２７５】
［実施例７５］
実施例７１で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２７６】
［実施例７６］
実施例７２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例７７］
実施例７３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２７７】
［実施例７８］
実施例７４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２７８】
［試験例１５］相互作用の検討（１５）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．９ｇ及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名  日本薬局方  ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）０．１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１６に示した。【０２７９】
【表１９】
2012157752.tif 000036
【０２８０】
表１６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化し、１週間後に変色した。【０２８１】
この結果から、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。【０２８２】
［試験例１６］相互作用の検討（１６）
比較例１０：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．９ｇ及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名  日本薬局方  ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）０．１ｇを混合し、混合物を得た。
実施例７９：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．９ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名  日本薬局方  ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）０．１ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１．０ｇを混合し、混合物を得た。
実施例８０：無水カフェインの含有量を１．０ｇから２．０ｇに換えたこと以外は実施例７９と同様にして混合物を得た。
実施例８１：無水カフェインの含有量を１．０ｇから４．０ｇに換えたこと以外は実施例７９と同様にして混合物を得た。
上記比較例１０及び実施例７９〜８１の混合物を各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、５０℃で保存した。保存開始直後、１日後、４日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１７に示した。【０２８３】
【表２０】
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【０２８４】
表１７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を混合した混合物は、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には固化した（比較例１０）。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩に加えて、無水カフェインを配合した実施例７９〜８１の混合物は、１週間経過しても白色粉体であった。【０２８５】
試験例１〜３及び１６の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とエフェドリン類をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、ロキソプロフェンとエフェドリン類との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（試験例１６）。【０２８６】
［実施例８２］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名  日本薬局方  ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）１２０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３５０１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、混合物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２８７】
［実施例８３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名  日本薬局方  ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）１２０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、及び乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３５０１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２８８】
［実施例８４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名  日本薬局方  ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）１２０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１７５１質量部、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１７５０質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２８９】
［実施例８５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名  日本薬局方  ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）１２０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１１６７質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１１６７質量部、及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１１６７質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０２９０】
［実施例８６］
実施例８２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２９１】
［実施例８７］
実施例８３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２９２】
［実施例８８］
実施例８４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２９３】
［実施例８９］
実施例８５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０２９４】
［試験例１７］相互作用の検討（１７）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）３４７．１ｍｇ及びリゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名  塩化リゾチーム）１５２．９ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１８に示した。【０２９５】
【表２１】
2012157752.tif 000038
【０２９６】
表１８から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には湿潤し、３日後には固化状態に変化した。【０２９７】
この結果から、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。【０２９８】
［試験例１８］相互作用の検討（１８）
比較例１１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ及びリゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名  塩化リゾチーム）９０ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例９０：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ、リゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名  塩化リゾチーム）９０ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２５０ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例１１及び実施例９０の各々混合物をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、５０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後、４日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１９に示した。【０２９９】
【表２２】
2012157752.tif 000039
【０３００】
表１９から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩を混合した比較例１の混合物は、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始３日後には湿潤した。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩に加えて、カフェインを配合した実施例９０の混合物は、１週間経過しても白色粉体であった。【０３０１】
試験例１〜３及び１８の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とリゾチーム又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（試験例１８）。【０３０２】
［実施９１］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、リゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名  塩化リゾチーム）１８０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３４４１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０３０３】
［実施例９２］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、リゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名  塩化リゾチーム）１８０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、及び乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３４４１質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：Ｖ質量部−２５型）に投入して混合後、精製水２３２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０３０４】
［実施例９３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、リゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名  塩化リゾチーム）１８０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１７２１質量部、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１７２０質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０３０５】
［実施例９４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、リゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名  塩化リゾチーム）１８０質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）１５０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１１４７質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１１４７質量部、及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１１４７質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。【０３０６】
［実施例９５］
実施例９１で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０３０７】
［実施例９６］
実施例９２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例９７］
実施例９３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例９８］
実施例９４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。【０３０８】
［試験例１９］鎮痛試験
５〜６週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１０２．７〜１２０．５ｇ）の右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に２０％酵母液を１００μＬ皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起３時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。
薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の１時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
なお、疼痛閾値は、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置（ＭＫ−２０１Ｄ：室町機械（株）製）を用いて測定した。以下の群構成（第１群〜第５群）の各被験薬物を投与した。【０３０９】
第１群：ロキソプロフェンナトリウム水和物  単独投与群（以下、「ＬＸ単独」と表記する。）  ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
第２群：クレマスチンフマル酸塩３ｍｇ／ｋｇ  単独投与群（以下、「ＣＦ単独（３ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
第３群：ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩３ｍｇ／ｋｇの２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＦ（３ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。【０３１０】
第４群：クレマスチンフマル酸塩３０ｍｇ／ｋｇ  単独投与群（以下、「ＣＦ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
クレマスチンフマル酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
第５群：ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩３０ｍｇ／ｋｇの２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＦ（３０ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。上記試験にて得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。【０３１１】
疼痛改善率（％）＝（薬物投与後疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）／（炎症惹起前疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）×１００
なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、４匹のラットを使用した。
結果を表２０に示した。なお、疼痛改善率は、各群当りの平均値±標準誤差で表示した。【０３１２】
【表２３】
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【０３１３】
表２０から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった（第３群の疼痛改善率：約４１％、第５群の疼痛改善率：約６８％）。
したがって、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を示し、クレマスチンはロキソプロフェンの鎮痛作用を増強させることが明らかとなった。【０３１４】
［試験例２０］相互作用の検討（１９）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０４．９ｍｇ及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物（第一ファインケミカル製：商品名  デキストロメトルファン  ＨＢＲ）９５．１ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２１に示した。【０３１５】
【表２４】
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【０３１６】
表２１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には湿潤した。【０３１７】
この結果から、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。【０３１８】
［試験例２１］相互作用の検討（２０）
実施例９９：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．８１ｇ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物（第一ファインケミカル製：商品名  デキストロメトルファン  ＨＢＲ）０．１９ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１．０ｇを混合し、混合物を得た。
実施例１００：無水カフェインの含有量を１．０ｇから２．０ｇに換えたこと以外は実施例９９と同様にして混合物を得た。
実施例１０１：無水カフェインの含有量を１．０ｇから４．０ｇに換えたこと以外は実施例９９と同様にして混合物を得た。
上記比較例１２及び実施例９９〜１０１の混合物を各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２２に示した。【０３１９】
【表２５】
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【０３２０】
表２２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物に加えて、無水カフェインを配合した実施例９９〜１０１の混合物は、１週間経過しても白色粉体であった。
一方、試験例２０の表２１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合した混合物は、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には固化した。【０３２１】
試験例１〜３及び２０の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とデキストロメトルファン又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３及び２０）、驚くべきことに、ロキソプロフェンとデキストロメトルファンとの相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（試験例２１）。【０３２２】
［実施例１０２］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物（第一ファインケミカル製：商品名  デキストロメトルファン  ＨＢＲ）４８質量部、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６質量部及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６４３質量部を高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水１９７２．６質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６質量部を混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。
［実施例１０３］
実施例１０２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【産業上の利用可能性】
【０３２３】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含む医薬組成物を提供することができる。
【国際調査報告】
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