ORGANIZACIÓN MUNDIAL  
DEL COMERCIO  WT/DS321/R/Add.4 
31 de marzo de 2008 
 (08-0911) 
 Original:   inglés 
  
 
  
CANADÁ - MANTENIMIENTO DE 
LA SUSPENSIÓN DE OBLIGACIONES EN 
LA DIFERENCIA CE - HORMONAS 
Informe del Grupo Especial 
Addendum  
 El presente addendum contiene el anexo D del informe del Grupo Especial que figura en el 
documento WT/DS321/R.  Los demás anexos puede n encontrarse en las adiciones siguientes: 
 - Anexo A: Add.1 
 - Anexo B: Add.2  - Anexo C: Add.3 
 - Anexo E: Add.5 
 - Anexo F: Add.6  - Anexo G: Add.7    WT/DS321/R/Add.4 
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  ANEXO D 
RESPUESTAS  DE  LOS  EXPERTOS  CIENTÍFICOS  A  LAS 
PREGUNTAS FORMULADAS POR EL GRUPO ESPECIAL 
A. DEFINICIONES GENERALES  
1. Sírvase proporcionar definiciones básicas y breves de las seis hormonas en cuestión 
(estradiol-17 β, progesterona, testosterona, acetato de trembolona, zeranol y acetato de 
melengestrol), indicando la fuente de la definición cuando corresponda. 
Dr. Boisseau  
1. El estradiol-17 β es la más activa de las hormonas estr ogénicas;  se produce principalmente en 
el folículo en desarrollo del ovario de las hembras adultas de los mamíferos, pero también en las 
glándulas suprarrenales y los testículos.  Esta hormona esteroide de 18 átomos de carbono se 
administra tal cual o bien como éster de benzoato, por sí sola (24 ó 45 mg para el ganado vacuno) o en 
combinación (20 mg) con propionato de testoster ona (200 mg para novillas), progesterona (200 mg 
para novillos y novillas) y trembolona (200 mg y 40 mg de estradiol-17 β para novillos), por 
implantación subcutánea en la base de la oreja, con el fin de aumentar el peso corporal y la eficiencia 
de conversión del pienso en el ganado vac uno.  La oreja se desecha en el sacrificio. 
2. La progesterona  es una hormona producida principalmente  por el cuerpo lúteo en el ovario de 
las hembras adultas de los mamífero s.  Se administra al ganado v acuno (novillos), generalmente en 
dosis de 200 mg, en combinación con estradiol-17 β o benzoato de estradiol (generalmente 20 mg), 
por implantación subcutánea en la base de la oreja, con el fin de aumentar el peso corporal y la eficiencia de conversión del pienso en el ga nado.  La oreja se desecha en el sacrificio. 
3. La testosterona
 es una hormona producida principalmente  en los testículos de los machos 
adultos de los mamíferos.  Este esteroide de  19 átomos de carbono tiene potentes propiedades 
androgénicas.  Se administra como propionato de testosterona (200 mg) en combinación con 
estradiol-17 β o con benzoato de estradiol ( 20 mg) por implantación subcután ea en la base de la oreja, 
con el fin de aumentar el peso corporal y la eficienc ia de conversión del pienso en el ganado.  La oreja 
se desecha en el sacrificio. 
4. El acetato de melengestrol  es un progestágeno sintético de administración oral 
aproximadamente 30 veces más activo que la progesterona .  Se utiliza para aumenta el peso corporal y 
la eficiencia de conversión del pien so de las hembras de vacunos para  carne.  Se administra en dosis 
diarias de 0,25-0,50 mg por novilla, generalmen te entre 90 y 150 días antes del sacrificio. 
5. El acetato de trembolona  es un esteroide sintético con propiedades anabólicas superiores a la 
testosterona.  Se administra solo (300 mg pa ra las novillas) o en combinación con estradiol-17 β 
(20 mg para los terneros y 40 mg para los novillo s), por implantación subcutánea en la base de la 
oreja, con el fin de aumentar el p eso corporal, la eficiencia de conve rsión del pienso y la retención de 
nitrógeno en el ganado vacuno.  Se administra al  ganado vacuno entre 60 y 90 días o más antes del día 
previsto para el sacrificio.  La oreja se desecha en el sacrificio. 
6. El zeranol  es un micoestrógeno natural derivado de la zearalenona producido por diferentes 
especies de hongos fusarium.  Este agente anabólic o no esteroide se administra al ganado vacuno solo 
(36 mg) o en combinación con acetato de trembol ona (140 mg) por implantación subcutánea en la 
base de la oreja, con el fin de aumentar el peso corporal y la eficiencia de conversión del pienso. WT/DS321/R/Add.4 
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  Dr. Boobis
1 
7. El estradiol-17 β es la más potente de las hormonas estrogénicas de los mamíferos.  Se 
produce en el ovario, la placenta, los testículos  y probablemente en la corteza suprarrenal.  
(ChemIDPlus Advanced, Biblioteca Nacional de Medicina (http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus) ) 
8. El estradiol-17 β es la forma más potente de estrógeno est eroide de los mamíferos.  En los 
humanos, se produce fundamentalmente en los ovarios durante el ciclo menstrual, y en la placenta.  También es producido por el tejido adiposo de  los hombres y las mujeres posmenopáusicas.  
(PubChem, Biblioteca Nacional de Medi cina (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) ) 
9. La progesterona
 es la principal hormona con actividad progestágena del organismo;  es 
secretada por el cuerpo lúteo, la corteza suprarrenal y la placenta.  Su principal función es preparar al 
útero para la recepción y el desarrollo del óvulo fertil izado.  Actúa como agente antiovulatorio cuando 
se administra en los días 5 a 25 del ciclo menstrual.  ( ChemIDPlus Advanced ) 
10. La progesterona  es el esteroide progestágeno más importante;  es secretada principalmente 
por el cuerpo lúteo y la placenta.  Actúa sobre el útero, las glándulas mamarias y el cerebro y es 
necesaria para la implantación del embrión, el mantenimiento del embarazo y el desarrollo del tejido mamario para la producción de leche.  La progest erona, cuyo precursor es la pregnenolona, también 
es un compuesto intermedio en la biosíntesis de las hormonas esteroides gonadales y los corticoides 
suprarrenales.  ( PubChem ) 
11. La testosterona
 es un potente esteroide androgénico y es el producto principal secretado por 
las células de Leydig de los testículos.  Su producción es estimulada por  la hormona luteínica 
hipofisaria (LH).  A su vez, la testosterona cont rola por retroalimentación la secreción de la hormona 
hipofisaria LH y la hormona folículoestimulante (FSH).  Según el tejido, la testosterona puede 
transformarse posteriormente en dihidrotestosterona o estradiol.  ( PubChem ) 
12. El acetato de trembolona  es un esteroide sintético que se ha utilizado como agente anabólico 
en la práctica veterinaria.  ( Martindale:  The Complete Drug Refe rence (2006), Pharmaceutical Press, 
Londres ) 
13. El zeranol  es un metabolito natural de la micot oxina zearalenona, pro ducido por varias 
especies de hongos fusarium.  La formulación co mercial contiene especí ficamente el isómero α.  Es 
un agente anabólico no esteroide.  ( JECFA (1988a).  Evaluación Toxicológica de ciertos Residuos de 
Medicamentos Veterinarios en los Alimentos:  Ad itivos Alimentarios Serie 23, OMS, Ginebra, Suiza ) 
14. El zeranol  es un estrógeno no esteroide que se ha u tilizado para tratar los síntomas de la 
menopausia y los trastornos menstruales.  También se ha empleado como estimulador del crecimiento 
en la práctica veterinaria.  ( Martindale:  The Complete Drug Reference ) 
15. El acetato de melengestrol (MGA ) es un acetato de 6-metilprogesterona de administración 
oral con actividad glucocorticoide co municada y efecto sobre el estro.  ( PubChem ) 
16. El acetato de melengestrol  es un progestágeno que se utiliza en la alimentación animal 
(novillas destinadas al consumo) para mejorar la eficiencia de conversión del pienso, acelerar la 
ganancia de peso y suprimir el estro.  ( Martindale:  The Complete Drug Reference ) 
                                                      
1 En el apéndice 1 figura la lista completa de las referencias citadas en las respuestas del Dr. Boobis. 
  WT/DS321/R/Add.4 
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  Dr. Guttenplan  
17. El estradiol-17 β es una hormona sexual estrogénica que actúa  en el ciclo ovárico de la hembra 
y mantiene la salud uterina.  En los machos, inhibe la síntesis de testosterona.  Pertenece a una clase 
de compuestos llamados esteroides (que, en térm inos químicos, están formados por 3 anillos 
de 6 átomos y 1 anillo de 5 átomos). 
18. La progesterona  es un antiestrógeno esteroide;  se utiliza como anticonceptivo y para corregir 
anomalías en el ciclo menstrual. 
19. La testosterona  es una hormona sexual esteroide andr ogénica que estimula la producción de 
los componentes del semen en los machos.  Tambié n favorece el desarrollo de las características 
sexuales secundarias. 
20. El acetato de trembolona  es una hormona anabólica sintética que estimula el crecimiento;  se 
utiliza a menudo en el ganado vacuno. 
21. El zeranol  es un estimulador  sintético no esteroide del crecimiento que se utiliza a menudo 
en el ganado vacuno . 
22. El acetato de melengestrol  es un estimulador sintético esteroide del crecimiento, que se utiliza 
a menudo en el ganado vacuno.  También se utiliza para la sincronización del estro en el ganado 
vacuno. 
 ( Dictamen del SCVPH, 1999 (Estados Unidos - Prueba documental 4 parte 1) ) 
2. Sírvase proporcionar las definiciones de los términos siguientes, en la medida en que se 
relacionan con las hormonas en cuestión, e indicando, cuando corresponda, la fuente de 
la definición:  agentes anabólicos, esteroides, estrógenos esteroides, compuestos 
principales/metabolitos, metabolitos cat ecólicos, mitogenicidad, mutagenicidad, 
actividad androgénica/estrogénica, ge notoxicidad, potencial genotóxico, 
carcinogenicidad, tumorigenicidad.  Sírvase identificar y describir en las respuestas las 
diferencias pertinentes entre los términos. 
Dr. Boobis  
Agente anabólico  
23. Compuestos químicos complejos formados en el organismo a partir de compuestos más 
pequeños y simples (por ejemplo, proteínas a par tir de aminoácidos), por lo general utilizando 
energía.  Véase:  catabolismo, metabolismo.  Stedman's Medical Dictionary (2000), 
Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, Pensilvania  
24. Testosterona, o una hormona ester oide similar a la testosterona, que estimula el crecimiento o 
el desarrollo de tejidos corporales.  Taber's Cyclopedic Medical Dicti onary - Vigésima edición (2005), 
F.A. Davis Company, Filadelfia, Pensilvania  
25. Anabolismo:  proceso metabólico que da por resultado la síntesis de componentes celulares a 
partir de precursores de bajo peso molecular.  UIQPA (1997).  Compendium of Chemical 
Terminology, segunda edición (http://www.iupac .org/publications/books/author/mcnaught.html)  WT/DS321/R/Add.4 
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  Esteroides
 
26. Una amplia familia de sustancias químicas,  que incluye muchas hormonas, constituyentes 
orgánicos y medicamentos, todos ellos con una estru ctura tetracíclica del ciclopenta[a]fenantreno.  
Stedman's Medical Dictionary  
Estrógenos esteroides  
27. Compuestos esteroides que estimulan el comportamiento estral ("la parte o fase del ciclo 
sexual de las hembras caracterizado por la  predisposición a aceptar al macho").  Hughes C. (1996).  
Are the differences between estradiol and other estrogens merely semantical?   (Carta dirigida al 
editor.)  Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81:2405  
28. Una definición bioquímica podría ser:  compuestos con una estructura esteroide que poseen 
efectos endocrinos cualitativamente similares a los del estradiol-17 β y que actúan a través de los 
receptores estrogénicos. 
Compuestos principales/metabolitos  
29. Cuando se trata de compuestos exógenos, el compuesto principal es el compuesto al que está 
expuesto un individuo.  La relación entre el compu esto principal y el metabolito estriba en que el 
compuesto principal sirve como sustrato en la bi otransformación (conversión en zimática) para generar 
un producto que es químicamente diferente del compuesto principal;  un metabolito ( A. Boobis ).  Con 
respecto a los metabolitos de los medicamentos veterinarios, es posible que los residuos presentes en la carne contengan, al menos en  parte, uno o más metabolitos del medicamento utilizado para tratar 
los animales.  La ingestión de esos metabolitos puede hacer que se me tabolicen en los seres humanos.  
Habrá entonces una relación compuesto princi pal/metabolito aun para tales compuestos. 
30. Metabolito
:  cualquier producto o compuesto intermedio resultante del 
metabolismo.  Biblioteca Nacional de Medicina (1993).  Glossary for Chemists of Terms Used in 
Toxicology (http://www.sis.nlm.nih.gov/enviro/glossarymain.html;  Pure and Applied 
Chemistry, 1993, 65, 2003-2122).  
31. Metabolismo:  en sentido estricto, el metabolis mo de los medicamentos es un mecanismo de 
aclaramiento, es decir, una transformación bioquímica  irreversible de un compuesto en otra sustancia 
química (metabolito).  El metabolito es generalmente  más polar (soluble en agua) y, por lo tanto, más 
fácilmente excretado que el compuesto principal;  el metabolismo facilita así la excreción del medicamento.  Sistema de absorción (2006).  Glosario de términos (http://www.absorption.com/Site/ 
Glossary/Default.aspx)  
Metabolitos catecol
 
32. Cualquier compuesto o producto intermedio resultante del metabolismo (transformación 
enzimática) que contiene como base  la estructura 1,2-bencenodiol.  UIQPA (1993).  A Guide 
to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds, Blackwell Science, Oxford, Reino Unido  
Mitogenicidad  
33. La propiedad de un agente que induce la mitosis y la proliferación celular.  La mitosis es el 
proceso por el que un núcleo celular se divide en dos núcleos, cada uno de ellos con la misma 
información genética que la célula original.  Norm almente, después de la división del núcleo se 
produce la división de la célula.  ( NLM Glossary for Chemists of  Terms Used in Toxicology )  WT/DS321/R/Add.4 
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  Mutagenicidad  
34. Capacidad de un agente físico, químico o biológico de inducir cambios heredables 
(mutaciones) en el genotipo de una célula como co nsecuencia de alteraciones o pérdida de genes o 
cromosomas (o partes de ellos). 
35. Mutación:  cualquier cambio heredable relativam ente estable en el material genético, que 
puede consistir en la transformación química de un gen individual (mutación génica o puntual) que 
altera su función, o en un reajuste, ganancia o pérdida de parte de un cromosoma, que puede ser 
visible al microscopio (mutación cromosómica);  una  mutación puede ser germin al y heredada por las 
generaciones posteriores o somática y transmitida a través del linaje celular por división celular.  
NLM Glossary for Chemists of  Terms Used in Toxicology  
Actividad androgénica  
36. Capacidad de interactuar con los receptores andr ogénicos de los tejidos destinatarios para 
producir efectos similares a los de la testosterona.  Depe ndiendo de los tejidos destinarios, los efectos 
androgénicos pueden producirse en la  diferenciación sexual, los órganos  reproductivos masculinos, la 
espermatogénesis, las característic as sexuales masculinas secundarias, la  libido, el desarrollo de la 
masa muscular, la fuerza y la potencia. 
37. Capacidad de estimular el desarrollo de  las características sexuales masculinas.  Biblioteca 
Nacional de Medicina, Genetics Home Reference  (http://ghr.nlm.nih.gov/ghr/glossary/Glossary)  
Actividad estrogénica  
38. Actividad biológica similar a la de un estrógeno. 
39. Los estrógenos estimulan el engrosamiento del revestimiento del útero y la vagina en la 
primera fase del ciclo ovulatorio o menstrual;  en los animales inferiores, la secreción cíclica de estrógeno también induce el estro o "celo".  Los estrógenos también son responsables de las características sexuales femeninas secundarias tales como, en los seres humanos, el vello púbico y los 
senos, y afectan a otros tejidos, entre ellos, los órganos genitales, la piel, el pelo, los vasos sanguíneos, 
los huesos y los músculos pélvicos.  The Columbia Electronic Encyclopedia (2003), sexta edición, 
Columbia University Press,  Nueva York, Nueva York  
40. Es posible aumentar la actividad estrogénica a través de diversos mecanismos:  imitando los 
estrógenos naturales e interactuando con los recepto res estrogénicos, afectando las vías sensibles a los 
estrógenos mediante algún otro mecanismo y alterando los niveles de  estrógenos endógenos 
modificando la velocidad de síntesis o degradación.  Lintelmann J., Katayama A., Kurihara N., 
Shore  L. y Wenzel A. (2003).  Endocrine disrupt ors in the environment (IUPAC Technical Report) 
Pure and Applied Chemistry, 75, 631-681.  Miyamoto J. y Burger J. (editores) (2003).  Special Topic 
Issue on the Implications of Endocrine Active Substa nces for Humans and Wildlife.  Pure and Applied 
Chemistry, 75:1617-2615  
Genotoxicidad
 
41. Capacidad de dañar el material genético.  Las lesiones pueden ser mutagénicas o 
carcinógenas.  NLM Glossary for Chemists of Terms Used in Toxicology  
42. La mutagenicidad es una form a de genotoxicidad.  Sin emba rgo, no toda genotoxicidad es 
necesariamente mutagenicidad.  Entre los ejemplos se pueden citar la formación de aductos de ADN o 
daños al ADN que no entrañan un cambio heredabl e.  Mientras que los aductos pueden producir una 
mutación, la presencia de aductos es per se  una medida de genotoxicidad  y no de mutagenicidad. WT/DS321/R/Add.4 
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  Potencial genotóxico
 
43. Con respecto a un compuesto, características que  indican que podría ser capaz de producir 
genotoxicidad (generalmente in vivo ), en base a consideraciones tales como los resultados de los 
ensayos in vitro .  Queda por determinar si la genotoxicidad se expresa efectivamente in vivo , es decir, 
que el potencial se concreta.  ( Interpretación de A. Boobis de la  utilización del término por parte 
del JECFA y en cualquier otro lugar ) 
Carcinogenicidad  
44. Proceso de inducción de neoplasmas malignos po r agentes químicos, físicos o biológicos. 
45. Neoplasma maligno:  población de células de crecimiento incontrola do y con tendencia a 
invadir y destruir otros tejidos;  un tumor maligno puede ser mortal. 
46. Neoplasma:  formación nueva y anormal de te jido en forma de tumor o crecimiento por 
proliferación celular que es más rápida que la nor mal y continúa después de terminado el estímulo 
inicial que dio comienzo a la proliferación.  NLM Glossary for Chemists of  Terms Used in Toxicology  
Tumorigenicidad  
47. Proceso de inducción de tumores, es decir, cu alquier bulto o crecimiento anormal de tejido, 
sea benigno o maligno.  NLM Glossary for Chemists of  Terms Used in Toxicology  
48. Mientras un carcinógeno produce tumores (que son malignos), los agentes tumorígenos no 
producen necesariamente una neoplasia maligna. 
Dr. Guttenplan  
49. Agentes anabólicos :  agentes que favorecen la formación, en animales, normalmente de masa 
muscular, y en bioquímica, de moléculas más grandes a partir de moléculas más pequeñas. 
50. Esteroides :  metabolitos del colesterol, formados por 3 anillos de 6 átomos y 1 anillo 
de 5 átomos. 
51. Estrógenos esteroides :  estrógenos que contienen el sistema de anillos de los esteroides. 
52. Compuestos principales/metabolitos :  en una transformación química, el compuesto químico 
inicial se llama compuesto principal y el producto, metabolito. 
53. Metabolitos catecol :  los catecoles son compuestos que contienen un anillo benceno con dos 
grupos hidroxilo.  Cuando se transforman en co mpuestos diferentes, se obtiene metabolitos 
catecólicos. 
54. Mitogenicidad :  que se relaciona con o produce división celular. 
55. Mutagenicidad :  que se relaciona con o produce un cambio en la composición del ADN.  
También puede relacionarse con un cambio en la estructura de las proteínas. 
56. Actividad androgénica :  que actúa como una hormona sexual masculina. 
57. Estrogénico :  que actúa como una hormona sexual femenina. 
58. Genotoxicidad :  que se relaciona con o produce daño en el ADN.  WT/DS321/R/Add.4 
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  59. Potencial genotóxico :  la posible capacidad de un agente de producir daño en el ADN. 
60. Carcinogenicidad :  que se relaciona con o produce un cambio que desarrolla un carcinoma. 
61. Tumorigenicidad :  que se relaciona con o induce la formación de tumores.  Este término se 
refiere a la formación de tumores, mientras que la carcinogenicidad puede también referirse al proceso 
de inducción de tumores.  ( Evaluación de Riesgos Microbiológicos - Codex ) 
B. TÉCNICAS DE EVALUACIÓN DE RIESGOS  
3. Sírvase identificar los documentos intern acionales de orientación pertinentes para 
realizar una evaluación del riesgo con respecto a los residuos de medicamentos veterinarios.  ¿Desde cuándo han estado dispon ibles?  Sírvase también indicar si se está 
llevando a cabo algún trabajo pertinente en el Codex. 
Dr. Boisseau
 
62. Según mi conocimiento, no existe ningún documen to internacional de orientación pertinente 
para realizar una evaluación del riesgo con respecto a los residuos de medicamentos veterinarios.  No 
hay actualmente ningún documento pe rtinente de orientación en el Codex para hacer una evaluación 
del riesgo con respecto a los residuos de medicament os veterinarios.  La situación es similar en la 
Unión Europea.  El Comité de Medicamentos Veteri narios (CVMP) ha evaluado todas las sustancias 
farmacológicamente activas utilizadas en medicina ve terinaria sin producir ninguna directriz escrita 
sobre la evaluación de riesgos. 
63. Hace aproximadamente 15 años propuse al Comité del Codex sobre Residuos de 
Medicamentos Veterinarios en los Alimento s (CCRVDF) la elaboración y adopción de una 
orientación para la gestión del riesgo que incluyer a una política de evaluación del riesgo.  En su 
última reunión, realizada en mayo de 2006 en Ca ncún, México, el CCRVDF decidió someter al 
Comité del Codex sobre Principios  Generales (CCGP) y a la Comi sión del Codex una propuesta de 
proyecto para orientar la realización de los anális is del riesgo que deberá llevar a cabo el CCRVDF.  
Esta propuesta tiene dos partes:  1) un proced imiento para la interacción entre el CCRVDF, 
responsable de la gestión del riesgo, y el JECFA, responsable de la evaluación del riesgo, y un anexo 
que contiene el formato que deberán utilizar lo s Estados miembros para establecer un perfil de 
riesgos;  2) los principios para una política de evaluación del riesgo. 
Dr. Boobis  
Documentos internacionales de orientación  
64. Existen los siguientes documentos de orientaci ón pertinentes para la realización de una 
evaluación del riesgo con respecto a los r esiduos de medicamentos veterinarios: 
 OMS (2001):  Residuos de medicamentos veteri narios en los alimentos (versión vigente, 
enero de 2001). 
 OMS:  Directrices de Procedimiento para el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en 
Aditivos Alimentarios. 
 OMS (1996):  Residuos de medicamentos veteri narios en los alimentos (versión vigente, 
agosto de 1996).  Directrices para la preparaci ón de documentos de trabajo sobre toxicología 
para el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-8  
 
   Residuos de medicamentos veterinarios  en los alimentos (septiembre de 2002). 
 FAO (2002a):  Directrices de procedimiento para el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en 
Aditivos Alimentarios. 
 Procedimientos para la recomendación de  límites máximos de residuos - Residuos de 
medicamentos veterinarios en produc tos alimenticios (1987-1999) (FAO, 2000a). 
 Criterios de salud ambiental (EHC) 70:  Principi os para la evaluación de  la inocuidad de los 
aditivos alimentarios y los contaminantes en los productos alimenticios (IPCS, 1987). 
 Criterios de salud ambiental (EHC) 104:  Principios para la evaluación toxicológica de los 
residuos de plaguicidas en productos alimenticios (IPCS, 1990). 
65. También están disponibles las secciones pertinen tes de los aspectos de consideración general 
de los informes del JECFA, en que se documenta la  orientación desarrollada por el JECFA a lo largo 
de los años y se suministran actualizaciones regular mente de sus procedimientos de evaluación del 
riesgo (volúmenes pertinentes de la Seri e de Informes Técnicos de la OMS). 
66. El Codex publica un Manual de Procedimiento que contiene orientaciones genéricas sobre el 
análisis del riesgo y las políticas de evaluación del riesgo y que se actualiza regularmente.  La última 
versión (decimoquinta) se ha publicado en 2005:  Comisión del Codex Alimentarius (CAC) (2005).  
Manual de Procedimiento, decimoquinta edición, OMS y FAO, Roma, Italia (ftp://ftp.fao.org/codex/ 
Publications/ProcManuals/Manual_15s.pdf) . 
67. El Codex está elaborando actualmente políti cas de evaluación del riesgo para recomendar 
límites máximos de residuos de medi camentos veterinarios en los al imentos.  Según mi conocimiento, 
esto está aún en la fase de proyecto (véase JECFA, 2006a). 
 CCRVDF (2005).  Metodologías de Gestión de Ri esgos, incluidas las Políticas de Evaluación 
de Riesgos, en el Comité del Codex sobre R esiduos de Medicamentos Veterinarios en los 
Alimentos (ftp://ftp.fao.org/codex/Ccrvdf16/rv16_10s.pdf). 
 JECFA (2006a).  Resumen y Conclusiones de la 66ª Reunión (Residuos de Medicamentos 
Veterinarios), Roma, 22-28 de febrero de 2006 (http://www.who.int/ipcs/food/jecfa/ 
summaries/summary66s.pdf). 
4. La Comunidad Europea sostiene que no exis te "una norma del Codex específica para la 
evaluación del riesgo de los efectos de los residuos de los medicamentos veterinarios", pero sí una norma general para la evaluaci ón microbiológica.  ¿Es esto correcto?  ¿Qué 
directrices o principios ha utilizado el JECF A para hacer sus evaluaciones del riesgo con 
respecto a las hormonas en cuestión?  [Véa se el párrafo 192 de la Comunicación de 
réplica de las CE (asunto EE.UU.).]  
Dr. Boisseau
 
68. Las Comunidades Europeas tienen razón cuando afirman que "no existe  una norma del Codex 
específica para la evaluación del riesgo de lo s efectos de los residuos de los medicamentos 
veterinarios".  Para realizar su evaluación del riesgo con respecto a las hormonas en cuestión, así 
como a todas las demás sustancias  farmacológicamente activas utilizadas en medicina veterinaria, 
el JECFA ha seguido la orientación general utiliz ada en todos los países que han evaluado la 
inocuidad de los residuos de los medicamentos ve terinarios.  Esta orientación se ha armonizado a 
nivel internacional en conferencias científicas y es posible afirmar que ha habido un consenso  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-9 
 
 
  internacional no escrito al respecto.  Sin embargo, el Programa Internacional sobre la Seguridad de las 
Sustancias Químicas (IPCS) promovió durante la décad a de los 80 la preparación y la publicación de 
la monografía Nº 70, "Principios para la evaluaci ón de la inocuidad de lo s aditivos alimentarios y 
contaminantes de los alimentos" de los Criterios de  salud ambiental (EHC).  El JECFA ha elaborado y 
consolidado luego regularmente los principios de esa monografía, pero nunca ha publicado el 
resultado de este trabajo en documentos oficiales o monografías sobre la evaluación del riesgo de los 
residuos de medicamentos veterinarios , a excepción de los microbiológicos. 
Dr. Boobis  
Normas del Codex para la evaluación del riesgo  
69. No está claro qué quieren decir las CE cuando afirman que "no existe una norma del Codex 
específica sobre los efectos de los residuos de me dicamentos veterinarios", sino sólo una norma 
general para la evaluación microbiológica.  Es cier to que no existe un manual de orientación detallado 
del Codex para la evaluación de los efectos de los residuos de medicamentos veterinarios.  Sin 
embargo, hay principios de orientación, que ex isten desde antes de 1999, y se refieren a los 
procedimientos para la evaluación del riesgo, las implicaciones y el significado de una IDA (ingesta 
diaria admisible) y los procedimientos para de terminar los límites máximos de residuos (LMR).  
Como se ha indicado anteriormente, el JECFA tomó  como guía varios documentos pertinentes en sus 
procedimientos de evaluación del riesgo.  El JE CFA desarrolló un enfoque para la evaluación del 
riesgo de los residuos de sustancias antimicrobi anas, que era novedoso y no estaba contemplado en 
detalle en esa orientación.  El JECFA elaboró en  consecuencia orientaciones específicas que fueron 
adoptadas por el Codex.  En contraste con esto, los enfoques utilizados en la evaluación de las 
hormonas se basaron en principios establecidos de evaluación del riesgo para los compuestos 
toxicológicamente activos (en comparación con los microbiológicos). 
Dr. Guttenplan  
70. Es correcto decir que "no existe una norma del Codex específica para la evaluación del riesgo 
de los efectos de los residuos de los medicamentos veterinarios". 
71. La monografía Nº 43, "EVALUACIÓN TOXICOLÓGICA DE CIERTOS RESIDUOS DE 
FÁRMACOS DE USO VETERINARIO EN LOS ALIMENTOS", Serie de Aditivos Alimentarios de la OMS, elaborada en la 52ª reunión del Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA), describe los datos utiliza dos para determinar la IDA del estradiol, la 
progesterona y la testosterona.  Para  determinar las IDA del estradiol, la progesterona y la testosterona 
se utilizaron los principios de la evaluación del riesgo (que se describen a continuación). 
5. Sírvase describir brevemente los tres comp onentes de un proceso de análisis del riesgo 
(evaluación del riesgo, gestión del riesgo y comunicación del riesgo) y explicar en qué difieren. 
Dr. Boisseau
 
72. La siguiente breve descripción de los tres componentes de un proceso de análisis del riesgo se 
refiere a los residuos de medicamentos veterinari os que pueden estar presentes en los alimentos de 
origen animal. 
73. La evaluación del riesgo  es un procedimiento realizado por expertos con conocimientos 
científicos y técnicos pertinentes.  Su finalidad es determinar la probabilidad y la gravedad de efectos 
indeseables no esperados para el consumidor co mo resultado de la ingestión de residuos de 
medicamentos veterinarios presentes en alimentos de origen animal.  En este procedimiento sólo WT/DS321/R/Add.4 
Página D-10  
 
  deberán tenerse en cuenta datos científicos pertin entes para la evaluación de este riesgo.  En el 
procedimiento del Codex, el JECFA es responsable  de realizar esta evaluación del riesgo de los 
residuos de medicamentos veterinarios. 
74. La gestión del riesgo
 es un procedimiento realizado por expertos con responsabilidades 
políticas o administrativas.  Su finalidad es proteger  a los consumidores de los problemas de salud 
pública asociados con los residuos de medicamentos veterinarios presentes en alimentos de origen 
animal.  En este procedimiento se pueden tener en cu enta otros criterios, además de los científicos, 
tales como los económicos, sociológicos, culturales,  etc.  Usualmente, este procedimiento genera 
decisiones regulatorias o administrativas. 
 El procedimiento de gestión del riesgo entraña generalmente cuatro etapas: 
 1) Evaluación del riesgo: 
  - identificación de un problema de seguridad alimentaria;   - establecimiento de un perfil del riesgo;   - categorización del peligro para establecer prioridades en la evaluación y la 
gestión del riesgo; 
  - establecimiento de una política de evaluación del riesgo; 
  - solicitud de una evaluación del riesgo;   - consideración de los resultados de la evaluación del riesgo.  2) Evaluación de las diferentes opciones posibles de gestión del riesgo:   - identificación de las diferentes opciones posibles de gestión del riesgo; 
  - selección de la opción preferida de gestión del riesgo; 
  - decisión final de gestión del riesgo. 
 3) Aplicación de la decisión sobre la gestión del riesgo.  4) Vigilancia y revisión:   - evaluación de la eficacia de las medidas aplicadas;   - revisión de la gestión del ri esgo o la evaluación del riesgo, según 
corresponda. 
75. El procedimiento de gestión del riesgo se ha est udiado en una consulta conjunta de expertos 
de la FAO/OMS en 1997. 
76. En el procedimiento del Codex, el Codex es res ponsable de realizar la gestión del riesgo de 
los residuos de medicamentos veterinarios. 
77. Aunque la comunicación entre los responsables de  la evaluación y la gestión del riesgo es 
deseable y útil, los científicos que llevan a cabo el procedimiento de evaluación deben estar en 
condiciones de llevar a cabo su labor sin ninguna influencia de las personas con responsabilidades 
políticas o administrativas.  Con el fin de garantizar  su independencia, estos científicos, trabajan con  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-11 
 
 
  frecuencia en agencias independientes, a nivel n acional o regional.  El JECFA es un comité de 
expertos independiente del Codex.  Se encarga, en tre otras cosas, de la evaluación del riesgo de los 
residuos de medicamentos veterinarios, a solicitud de l Codex.  El Codex, incluidos el CCRVDF y la 
Comisión del Codex, participa, junto con los Esta dos miembros, en la evaluación del riesgo.  Las 
personas encargadas de la evaluación del riesgo debe n publicar las conclusiones de la evaluación que 
han realizado.  El JECFA hace esto mediante m onografías sobre toxicología y residuos publicadas, 
respectivamente, por la OMS y la FAO.  Los encar gados de la evaluación del riesgo pueden hacer en 
sus conclusiones algunas recomendaciones a las person as/organismos responsables de la gestión del 
riesgo, pero no están facultados para tomar ninguna decisión regulatoria o administrativa. 
78. La comunicación del riesgo  es un proceso interactivo de intercambio de información y 
opiniones sobre riesgos potenciales asociados a los residuos de medicamentos veterinarios que pueden 
estar presentes en alimentos de origen animal en el que participan: 
 1) las personas encargadas de la evaluación del riesgo;  2) las personas encargadas de la gestión del riesgo;  3) otras partes interesadas, tales como: 
  - los consumidores, 
  - los veterinarios,   - los técnicos en cría de ganado,   - los propietarios de animales,   - la industria de la salud animal,   - la industria alimentaria. 
 La comunicación del riesgo, entre otras cosas, 
  - debe promover la conciencia y la  comprensión de los aspectos específicos 
considerados en el análisis del riesgo; 
  - debe promover la coherencia y la transparencia en la formulación de las 
opciones/recomendaciones para la gestión del riesgo; 
  - debe proporcionar una base sólida para la comprensión de las decisiones de 
gestión del riesgo propuestas; 
  - debe mejorar la efectividad y efic iencia globales del análisis del riesgo. 
79. Los científicos a cargo del procedimiento de  evaluación del riesgo son responsables de 
comunicar los aspectos asociados con la evalu ación del riesgo y las personas con responsabilidades 
políticas o administrativas son responsables de comuni car los aspectos asociados con la gestión del 
riesgo. 
80. La comunicación del riesgo ha sido estudiada en  una consulta conjunt a de expertos de 
la FAO/OMS. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-12  
 
  Dr. Boobis
 
Componentes del análisis del riesgo  
81. Los tres componentes de un proceso de análisis del riesgo se pueden describir de la siguiente 
manera: 
Evaluación del riesgo  
82. Un proceso cuyo objetivo es calcular o estimar el riesgo con respecto a un organismo, sistema 
o subpoblación objeto del estudio, así como también la identificación de las incertidumbres concomitantes, resultantes de la exposición a un  agente determinado, teniendo en cuenta las 
características inherentes del agente en cuestión así como también las características del sistema específico objeto del estudio. 
 De IPCS (2004).  Terminología relativa a la evaluación del riesgo, OMS, Ginebra 
(http://www.iseaweb.org/ipcsterminologyparts1and2.pdf). 
Gestión del riesgo
 
83. Proceso distinto de la evaluación del riesgo que  consiste en ponderar las distintas opciones 
normativas, en consulta con todas las partes interesad as y teniendo en cuenta la evaluación del riesgo 
y otros factores relacionados con la protección de la  salud de los consumidores y la promoción de 
prácticas comerciales equitativas y, si fuera ne cesario, en seleccionar las posibles medidas de 
prevención y control apropiadas. 
84. La gestión del riesgo comprende tres elementos:   la evaluación del riesgo;  el control de 
emisiones y exposiciones y el control del riesgo. 
 De la Comisión del Codex Alimentarius (2005).  Decimoquinta edición del Manual de 
Procedimiento . 
Comunicación del riesgo  
85. Intercambio interactivo de información y opinion es a lo largo de todo el proceso de análisis 
del riesgo sobre los riesgos, los factores relacionados  con el riesgo y las percepciones del riesgo, entre 
las personas encargadas de la evaluación del riesgo, las encargadas de la gestión del riesgo, los 
consumidores, la industria, la comunidad académ ica y otras partes intere sadas, comprendida la 
explicación de los resultados de la evaluación de l riesgo y de los fundamentos de las decisiones 
relacionadas con la gestión del riesgo. 
 De la Comisión del Codex Alimentarius (2005).  Decimoquinta edición del Manual de 
Procedimiento . 
86. La evaluación del riesgo  es un proceso científico en el que los datos se evalúan y sobre esa 
base, sumada al peso de las pruebas y el juicio de los expertos, se llega a una conclusión sobre la 
naturaleza de los peligros, el riesgo potencial para lo s individuos expuestos y el grado en el que dicha 
exposición (medida o calculada) se  acerca a los niveles que se c onsidera que no plantean un riesgo 
apreciable.  El resultado de una evaluación del ri esgo es un valor orientativo basado en la salud, a 
saber, la ingesta diaria admisible en el caso de resi duos de medicamentos veterinarios en alimentos.  
Un aspecto importante de la evaluación del riesgo es la identificación y la descripción de las 
incertidumbres asociadas con la evaluación.  El LM R es un nivel de exposic ión compatible con la 
protección de la salud y con las buenas prácticas veterinarias.  La IDA no determina el LMR  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-13 
 
 
  recomendado por el JECFA para su consideración por el Codex.  Sin embargo, en la etapa de 
caracterización de los riesgos de la evaluación de l riesgo, la comparación de la exposición basada en 
las buenas prácticas veterinarias, que da por resulta do los niveles del LMR y los niveles de la IDA, 
determina si la exposición es compatible con una protección adecuada.  Si no es así, se puede ajustar 
la evaluación del riesgo, o la conclusión puede ser que no es posible establecer un LMR tal que la 
exposición sea compatible con la protección de la salud pública. 
87. La gestión del riesgo  no es un proceso científico sino un procedimiento mediante el cual se 
establecen políticas con respecto al uso y aceptabilida d, en este caso de medicamentos veterinarios, 
que sean compatibles con la protección del público, l as buenas prácticas veterinarias y la eficacia y 
que garanticen un comercio equitativo.  Por lo ta nto, el resultado de una evaluación del riesgo es un 
documento que se utiliza para la adopción de decisi ones sobre la gestión del riesgo.  Sin embargo, 
como se indicó anteriormente, no es el único elemen to.  Se pueden tener en cuenta también aspectos 
tales como las necesidades para uso veterinario del producto y la seguridad del suministro de 
alimentos.  Normalmente, la persona encargada de  la gestión del riesgo acepta la aportación de la 
persona encargada de la evaluación del riesgo, por tr atarse de la conclusión de los expertos científicos 
en la materia.  Debe haber una clara separación entr e la evaluación del riesgo y la gestión del riesgo.  
Esto no significa que no deba haber comunicación, pero las conclusiones de los encargados de la 
evaluación de riesgos deben ser las suyas propias, y no deben estar influenciadas por las necesidades 
basadas en políticas de la persona en cargada de la gestión del riesgo.   Del mismo modo, la persona 
encargada de la gestión del riesgo deberá aceptar las conclusiones de la persona encargada de la 
evaluación del riesgo, a menos que exista una razón transparente para cuestionarlas.  Si la persona 
encargada de la gestión del riesgo elige lleva r a cabo una acción más por una precaución que porque 
esté justificada en base a la evaluación del ries go, las razones de ésta deberán ser claras y 
distinguibles de la evaluación del riesgo. 
Dr. Cogliano  
88. Evaluación del riesgo  es la utilización de datos científicos para describir los efectos 
perjudiciales de la exposición a agentes peligrosos.  Comunicación del riesgo  es la técnica de explicar 
estos riesgos a las diferentes audiencias.  Gestión del riesgo  es el proceso de considerar un riesgo 
junto a otros factores (por ejemplo imperativos legales, viabilidad técnica, coste, equidad y normas sociales) y tomar las decisiones sobre si se debe  mitigar el riesgo y cómo hacerlo.  Son tres 
actividades separadas que se llevan a cabo con objetivos diferentes. 
Dr. Guttenplan
 
89. La evaluación del riesgo  se define como el proceso basado en conocimientos científicos, que 
consta de las siguientes fases:  i) determinación del peligro, ii) caracterización del peligro, iii) evaluación de la exposición, y iv) caracteriz ación del riesgo.  Básicame nte intenta evaluar el 
riesgo. 
90. La gestión del riesgo
 se define como el proceso que c onsiste en ponderar las distintas 
opciones normativas y teniendo en cuenta la evaluaci ón del riesgo, si fuera necesario, en seleccionar e 
implementar las posibles medidas de prevenci ón y control apropiadas, incluyendo medidas 
regulatorias.  Se refiere básicamente a la gesti ón del peligro, generalmente  para reducir riesgos. 
91. La comunicación del riesgo  se define como el intercambi o interactivo de información y 
opiniones relacionadas con los riesgos y la gestión del riesgo, entre las personas encargadas de la 
evaluación del riesgo, las encargadas de la ges tión del riesgo, los consumidores y otras partes 
interesadas.  Implica básicamente dar a conocer los riesgos a las partes interesadas o afectadas.  
(Evaluación de Riesgos Microbiológicos - Codex ) WT/DS321/R/Add.4 
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  6. Sírvase describir brevemente los cuatro paso s de la evaluación del riesgo (identificación 
del peligro, caracterización del peligro, evaluaci ón de la exposición y caracterización del 
riesgo) identificados por el Codex, indicando las fuentes pertinentes. 
Dr. Boisseau
 
92. La siguiente breve descripción de las cuat ro etapas que integran un procedimiento de 
evaluación del riesgo se proporciona en referencia a los residuos de medicamentos veterinarios que 
pueden estar presentes en los alimentos de origen anim al.  Las cuatro etapas son:  1) identificación del 
peligro, 2) caracterización del peligro, 3) evaluación de la exposición y 4) caracterización del riesgo. 
93. El objetivo de la identificación del peligro  es:  1) identificar todos los residuos de los 
medicamentos veterinarios objeto de examen que puedan ocasionar problemas de salud a los 
consumidores.  Los residuos considerados peligro sos en relación con esta sustancia comprenden el 
compuesto de origen y todos los metabolitos farm acológicamente activos derivados del mismo;  
2)  determinar las concentraciones de todos est os residuos en los dive rsos tejidos y productos 
comestibles procedentes de animales que hayan si do tratados con este medicamento veterinario;  
3) determinar la evolución en el  tiempo de las concentraciones de t odos estos residuos en los diversos 
tejidos y productos comestibles después del tr atamiento de animales con este medicamento 
veterinario;  4) identificar el residuo indicador que habrá de utilizarse en la vigilancia de los residuos 
para garantizar que el alimento de origen animal destinado al c onsumo humano no contenga 
concentraciones de residuos que superen el LMR establecido para este medicamento veterinario. 
94. El objetivo de la caracterización del peligro  es evaluar cualitativa y cuantitativamente los 
posibles efectos adversos para la salud de los cons umidores o para el medioambiente asociados a los 
residuos de medicamentos veterinarios.  Una part e importante de esta etapa del procedimiento es 
comprobar si es posible o no establecer una relación entre dosis y efecto y un umbral de concentración 
de residuos tal, que a concentraciones inferiores, no sea previsible que se produzcan efectos adversos 
para la salud de los consumidores.  El resultado de  esta etapa del procedimiento es, siempre que sea 
posible, establecer una dosis sin efecto adverso ob servado (NOAEL) a partir de la base de datos 
científicos disponible y calcular una IDA (ingesta di aria admisible) a partir de esta NOAEL aplicando 
un coeficiente de seguridad adecuado, cuyo valor de pende del perfil toxicológico de los residuos.  
La NOAEL es la cantidad máxima del medicamento veterinario en cuestión que no se ha relacionado 
con ningún efecto adverso en las pruebas toxicológicas realizadas en animales o en los estudios realizados con seres humanos. La IDA es la cantid ad máxima de los residuos en cuestión del 
medicamento veterinario objeto de examen que los consumidores pueden ingerir diariamente durante 
toda la vida sin riesgo para la salud.  Las NOAEL y las IDA se expresan en mg o μg por kg y día. 
95. El objetivo de la evaluación de la exposición
 es evaluar cuantitativamente la exposición de los 
consumidores a los residuos de los medicamentos  veterinarios objeto de  examen al consumir 
alimentos de origen animal.  La exposición se dete rmina basándose en una cesta de alimentos estándar 
establecida por el JECFA que comprende principa lmente 500 g de músculo, 100 g de hígado, 50 g de 
riñón, 50 g de grasa, 1,5 litros de leche y 100 g de huevos. 
96. En términos generales, el objeti vo de la caracterización del riesgo  es evaluar cualitativa y 
cuantitativamente la probabilidad y la gravedad de  un peligro concreto pa ra un grupo de población 
expuesto a dicho peligro.  Esta evaluación se basa en  las conclusiones extraídas en las tres etapas 
anteriores:  identificación del peligro, caracterización de l peligro y evaluación de la exposición.  En el 
caso concreto de los residuos de medicamentos ve terinarios, esta etapa no es necesaria porque el 
objetivo del análisis de riesgos  correspondiente a estos compuest os no es evaluar cuantitativa y 
cualitativamente la probabilidad y la gravedad de  los efectos adversos para la salud de los 
consumidores asociados a los residuos de medicam entos veterinarios a los que éstos se exponen al 
consumir alimentos de origen animal, sino proteg er la salud de los consumidores de los posibles  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-15 
 
 
  efectos adversos asociados a estos residuos.  Con este fin, se establecen, siempre que es 
posible, LMR.  Los LMR representan las concentraci ones máximas de los residuos en cuestión que se 
consideran aceptables en los diversos tejidos y pr oductos comestibles proced entes de los animales 
tratados con el medicamento veterinario objeto de examen, de modo que la cantidad de residuos 
ingeridos diariamente por los consumidores no supe re la IDA establecida.  Por consiguiente, el 
establecimiento de los LMR, cuyo objetivo es proteger de forma eficiente la salud de los 
consumidores, es un componente de la gestión del riesgo.  Así, cuando el JECFA propone los LMR 
al CCRVDF, participa también en un componente de g estión del riesgo del procedimiento de análisis 
de riesgos pero, puesto que estos LMR deben se r aprobados por el Codex (el CCRVDF y la 
Comisión), este organismo es en realidad, junto con los Estados miembros, el responsable de la 
gestión del riesgo. 
Dr. Boobis  
Las cuatro etapas de la evaluación del riesgo  
97. Las cuatro fases de la evaluación del riesgo son ( IPCS (2004).   Risk Assessment 
Terminology ): 
Identificación del peligro  
98. Identificación del tipo y la naturaleza de los efect os adversos que, de fo rma inherente, puede 
provocar un agente en un organismo, sistema o (sub)población.  Estos efectos han sido descritos como propiedades toxicológicas in trínsecas del compuesto. 
Caracterización del peligro
 
99. Descripción cualitativa y, siempre que sea posible , cuantitativa, de la característica inherente 
de un agente o de una situación con capacidad potencial de causar efectos adversos .  Se deberá incluir, 
siempre que sea posible, una evaluación de la relación entre dosis y respuesta y de las incertidumbres asociadas.  También conlleva determinar si existe o no un umbral de efecto toxicológico, es decir, una 
dosis por debajo de la cual no se producen efectos. 
Evaluación de la exposición
 
100. Evaluación cualitativa y/o cuantitativa de la i ngestión probable de sustancias biológicas, 
químicas o físicas a través de los alimentos, así como de las exposiciones que derivasen de otras fuentes, si fueran pertinentes ( Comisión del Codex Alimentarius, 2005 ). 
Caracterización del riesgo
 
101. Estimación cualitativa y, siempre que sea posible , cuantitativa, incluidas las incertidumbres 
concomitantes, de la probabilidad de que un agente produzca efectos adversos, conocidos y 
potenciales, en un determinado organismo, sistema o (sub)población, en circunstancias de exposición 
definidas. 
Dr. Guttenplan  
102. La identificación del peligro  se define como la identificación de agentes biológicos, químicos 
y físicos que pueden tener efectos nocivos para  la salud y que pueden estar presentes en un 
determinado alimento o grupo de a limentos.  Su finalidad es rec onocer los agentes potencialmente 
nocivos.  La caracterización del peligro  se define como la evaluación cu alitativa y/o cuantitativa de la 
naturaleza de los efectos nocivos para la salud asoci ados al peligro.  La evaluación de la exposición  se WT/DS321/R/Add.4 
Página D-16  
 
  define como la evaluación cualitativa y/o cuanti tativa de la ingestión probable de sustancias 
biológicas, químicas o físicas a través de los alimento s, así como de las exposiciones que derivasen de 
otras fuentes, si fueran pertinentes.  Su finalidad  fundamental es tratar de calcular la cantidad del 
agente a la que están expuestos individuos o poblaciones.  La caracterización del riesgo
 se define 
como el proceso para determinar la estimac ión cualitativa y/o cuantitativa, incluidas las 
incertidumbres concomitantes, de la probabilidad de que se produzca un efecto y de la gravedad de los 
efectos nocivos para la salud, c onocidos o potenciales, en una dete rminada población, basada en la 
identificación del peligro, su caracterización y la eval uación de la exposición.  Por ejemplo, el riesgo 
de cáncer de pulmón es de 1 de cada 10 fumador es (documento del Codex sobre la evaluación del 
riesgo microbiológico). 
7. Sírvase formular sus observaciones sobre la  declaración que figura en el párrafo 140 de 
las respuestas de las CE a las preguntas del Grupo Especial:  "cualquiera que sea el sistema [de evaluación del riesgo] adoptado , todos se basan en un enfoque determinista 
de la caracterización del riesgo" [y tienen] " serias limitaciones en situaciones no lineales, 
como es el caso actual con respecto a estas ho rmonas".  En su opinión, ¿se contemplan 
estas situaciones en la orientación actualment e disponible para la evaluación del riesgo 
de la Comisión del Codex Alimentarius?  ¿Se han abordado también en las evaluaciones del JECFA de 1988 y 1999 del riesgo de horm onas?  [Véanse las observaciones del 
Canadá en el párrafo 72 de su Comunicación de réplica.] 
Dr. Boisseau
 
103. La declaración de las CE que figura en el pá rrafo 140 de sus respuestas a las preguntas del 
Grupo Especial, en que se afirma que "cualquiera que sea el sistema de evaluación del riesgo 
adoptado, todos se basan en un enfoque determinis ta de la caracterización del riesgo (el nivel de 
exposición es proporcional al nivel de riesgo para un determinado pe ligro) (y por tanto tienen) serias 
limitaciones en situaciones no lineales, como es el caso actual relativo a estas hormonas" hace 
referencia al efecto genotóxico del estradiol-17 β y expresa la opinión de que en el caso de esta 
hormona no debe fijarse un umbral.  La orientaci ón sobre la evaluación del riesgo que está debatiendo 
actualmente el CCRVDF aborda esta cuestión.  En 1987 y 1999, durante la evaluación del 
estradiol-17 β, no existía orientación sobre esta cuestión en materia de evaluación del riesgo.  No 
obstante, el JECFA era perfectamente consciente de  la existencia de este tipo de situaciones que no 
responden a una relación de tipo lineal.  Así, en 1987 y 1989, pese a que las bases de datos pertinentes 
no estaban completas, el JECFA consideró que, en el caso de compuestos como el cloranfenicol, asociado a la anemia aplásica, y de compuestos ge notóxicos del nitroimidazol, como el dimetridazol y 
el ronidazol, no era posible establecer una rel ación entre efecto y dosis, y decidió basar sus 
conclusiones en una evaluación del riesgo cualitativ a, por lo que no recomendó ninguna IDA para 
estos compuestos. 
104. En su 32ª reunión, celebrada en 1987, el JECFA no abordó este tipo de situación no lineal del 
estradiol-17 β porque concluyó que el efecto tumorígeno asociado a este compuesto estaba relacionado 
con su actividad hormonal y, por tanto, era posible considerar el establecimiento de un umbral en 
este caso. 
105. En 1999, en su 52ª reunión, el JECFA reconoció que el estradiol-17 β "tiene capacidad 
genotóxica";  no obstante, concluyó que  "el poder cancerígeno del estradiol-17 β es probablemente 
consecuencia de su interacción con receptores hormona les".  Por consiguiente, en la evaluación del 
riesgo correspondiente a este compuesto el JECFA no tu vo en cuenta una situación de tipo no lineal y 
decidió ratificar las conclusiones alcanzadas en 1987 y establecer una IDA de 0-0,05 μg/kg de peso 
corporal.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-17 
 
 
  Dr. Boobis  
Evaluación determinista del riesgo  
106. Esta pregunta presupone un resultado específico de  la evaluación del riesgo:  que no existe un 
umbral para los efectos toxicológicos de las hormonas.  La evaluación del riesgo del JECFA llegó a la conclusión de que la relación entre dosis y respuesta respecto de todos  los criterios de valoración era 
no lineal y que existía una dosis umbral por debajo de la cual no se producían riesgos apreciables tras 
la exposición a lo largo de toda una vida.  Por consiguiente, era correcto, conforme a los 
procedimientos seguidos por el Comité, adoptar un enfoque determinista, medi ante el establecimiento 
de IDA.  Si el Comité hubiese llegado a la conclusi ón de que la relación entre dosis y respuesta era 
lineal y que no existía una dosis por  debajo de la cual no se produjeran riesgos apreciables, habrían 
existido dos posibilidades:  renunciar a fijar una IDA, dado que ningún nive l de exposición sería 
aceptable, o bien establecer un umbral de exposici ón por debajo del cual se consideraría que las 
exposiciones conllevan un riesgo mínimo (aunque no nulo).  Este enfoque ha sido formalizado 
recientemente ( IPCS (2005).   Draft ECH, Principles for Modelling Dose-Response for the Risk 
Assessment of Chemicals, OMS, Ginebra, Suiza ) y el JECFA lo aplicó en la evaluación de algunos 
contaminantes en 2005 ( JECFA (2006b).  Evaluation of Certain Food Contaminants, WHO Technical 
Report Series 930, OMS, Ginebra ).  En la práctica, dado que es probable que se pueda evitar la 
presencia de residuos de un medicamento veterinario no administrando el medicamento, el Comité hubiese decidido no establecer una IDA. 
8. Sírvase describir el procedimiento aplicad o por el JECFA para determinar las IDA y 
elaborar las recomendaciones sobre los LMR.  Mencione y describa todas las etapas del 
proceso de evaluación del riesgo que permiten dotar a la recomendación final de un 
margen de seguridad. 
Dr. Boisseau
 
107. El procedimiento aplicado por el JECFA para establecer una IDA y recomendar LMR consta 
de tres etapas. 
108. Determinación de una dosis sin efecto a dverso observado (NOAEL).  Esta NOAEL se 
establece después de que el JECFA haya examina do la información generada por todos los estudios 
toxicológicos in vivo  disponibles realizados con animales de laboratorio y por todas las observaciones 
y estudios epidemiológicos de personas.  El JECF A también toma en consideración todas las pruebas 
in vitro  disponibles, como las series de pruebas sobr e el poder mutágeno, que probablemente permitan 
comprender mejor el mecanismo de acción de los ef ectos toxicológicos del medicamento veterinario 
objeto de examen.  Para cada uno de estos estudios, salvo las pruebas in vitro , el JECFA establece 
una NOAEL, que es la dosis máxima del medicamento veterinario objeto de examen respecto de la 
que no se ha observado ningún efecto adverso asociado en personas ni en animales.  Cuando finaliza 
el examen de todos estos estudios, el JECFA adopta,  de entre las diferentes  NOAEL establecidas para 
estos estudios, la NOAEL definitiva, de la cual se obtiene, tras aplicar un coeficiente de seguridad 
adecuado, la IDA más prudente (la menor). 
109. Determinación de una IDA (ingesta diaria admisible) para los seres humanos.  La IDA es la 
cantidad máxima de residuos del medicamento veteri nario objeto de examen que los consumidores 
pueden ingerir diariamente durante toda la vida a través del consumo de alimentos de origen animal 
sin que se presenten riesgos para su salud.  EL JE CFA calcula esta IDA aplicando un coeficiente de 
seguridad a la NOAEL establecida.  El valor de este coeficiente de seguridad dependerá de la 
naturaleza del efecto tóxico asociado a la NOAEL finalmente adoptada por el JECFA.  Si la NOAEL 
se determina a partir de un estudio toxicológico in vivo  realizado con un animal de laboratorio, el 
valor de dicho coeficiente de seguridad será norma lmente 100, puesto que combina dos coeficientes WT/DS321/R/Add.4 
Página D-18  
 
  de seguridad de valor 10.  El primer coefic iente de seguridad de valor 10 se aplica por la 
extrapolación a los seres humanos de los resultados obt enidos con el animal de  laboratorio, ya que se 
supone, por prudencia, que los seres humanos puede n ser hasta 10 veces más sensibles al efecto 
tóxico que el animal de laboratorio utilizado en el  estudio.  El segundo coeficiente de seguridad de 
valor 10 se aplica para tener en cuenta la diversidad de los seres humanos, resultante de las diferencias 
de sexo, edad o etnia que pueden dar lugar a distin tos grados de sensibilidad al efecto tóxico.  Aunque 
se considere grave el efecto tóxico asociado a la NOAEL adoptada finalmente por el JECFA, si no 
obstante puede considerarse compatib le con una situación de tipo lineal y con el establecimiento de un 
umbral, es posible asignar al coeficiente de seguridad  un valor mayor, de hasta 1000.  Por el contrario, 
si el efecto adverso asociado a la NOAEL adoptada finalmente por el JECFA se basa únicamente en 
observaciones realizadas en seres humanos, este coeficie nte de seguridad (por ejemplo, en el caso de 
un efecto fisiológico reversible) puede tener un valor de  10.  En conclusión, el valor de una IDA suele 
ser 100 veces menor que el de la NOAEL corres pondiente, pero también puede ser mucho menor. 
110. Propuesta de LMR (límites máximos de residuos).   Dado que la determinación de una IDA es 
el último escalón del procedimiento de evaluación del riesgo, es necesario contar con un instrumento 
operativo que ofrezca una forma práctica de garantizar  que no se supere esta IDA.  Este es el motivo 
por el que se establecen los LMR, ya definidos en mi respuesta a la pregunta 6, que permiten a los 
laboratorios de análisis verificar que los alimen tos de origen animal no contengan residuos del 
medicamento veterinario objeto de examen en canti dades por las que se exceda la IDA establecida.  
Para establecer los LMR correspondientes a todos los distintos tejidos y productos comestibles 
procedentes de los animales tratados con el medi camento veterinario objeto de examen, el JECFA 
emplea una estimación muy conserva dora del consumo humano de estos  tejidos y productos, lo que 
supone un importante coeficiente de se guridad adicional.  Esta cesta de alimentos ya ha sido descrita 
en mi respuesta a la pregunta 6.  Por tanto, lo s LMR se establecen de forma que las cantidades de 
residuos que se pudieran ingerir diariamente mediante  este consumo hipotético de alimentos de origen 
animal no exceda del valor de la IDA correspondien te.  Además, cuando no es posible identificar y 
cuantificar todos los residuos asociados al efecto tóxico en cuestión del medicamento veterinario 
objeto de examen, el JECFA aplica un coeficiente de seguridad adicional al considerar que todos los 
residuos derivados de este medicamen to veterinario tienen la misma toxicidad potencial.  Por otra 
parte, se incluyen entre los residuos que son motivo de preocupación todos los residuos de los que no se haya demostrado su ausencia de biodisponibilidad  tras su ingestión por vía oral.  Esto es 
particularmente importante en el caso de las tr es hormonas naturales con escasa biodisponibilidad por 
vía oral. 
111. En resumen, con el fin de establecer un margen de seguridad en las recomendaciones finales, 
el JECFA incluye los siguientes factores de segurid ad distintos en las diferentes etapas de su 
evaluación del riesgo: 
 1) Al establecer la IDA:  los seres humanos son 10 veces más sensibles que los animales 
utilizados en la prueba de toxicidad de mayor sensibilidad;  algunos seres humanos 
pueden ser hasta 10 veces más sensibles que ot ros al efecto tóxico en cuestión;  el 
valor del coeficiente de seguridad puede aumentarse para algunos efectos adversos 
graves. 
 2) En la evaluación de la exposición:  se considera el consumo humano de alimentos de 
origen animal muy superior al valor real. 
 3) Al establecer los LMR:  todos los residuos de los que no se haya demostrado 
claramente que no están asociados al ef ecto tóxico en el que se basa la IDA se 
consideran tan tóxicos como el metabolito responsable de dicho efecto tóxico.  Todos 
los residuos, de los que no se haya demo strado claramente su ausencia de  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-19 
 
 
  biodisponibilidad por vía oral, también se incluyen en la ingesta diaria de residuos 
potencialmente peligrosos. 
Dr. Boobis  
Procedimiento del JECFA para establecer las IDA y los LMR  
112. El procedimiento aprobado por el JECFA para establecer las IDA se describe en la 
orientación sobre los principios de la evaluación del riesgo (véase Comisión del Codex 
Alimentarius (2005)  y también en mi respuesta a la pregunta 3 supra ).  En concreto, la identificación 
del peligro consistía en un examen sistemático de los estudios realizados con animales de 
experimentación, junto con los realizados con personas, caso de existir, y los estudios in vitro  
pertinentes.  La cantidad de estudios realizados er a función de la hormona de la que se tratase, siendo 
mucho mayor el correspondiente a hormonas natural es que el correspondiente a hormonas sintéticas.  
Los estudios en seres humanos comprendían las inv estigaciones epidemiológicas,  los ensayos clínicos 
y los estudios de experimentación.  Esta evaluación permitió identificar los distintos efectos de los 
compuestos.  En la fase de caracterización del pe ligro, se determinaron el modo de acción y la curva 
correspondiente a la relación entre dosis y respuesta de  los criterios toxicológicos de valoración, en la 
medida que fue posible.  La comprensión del modo de  acción facilitó la interpretación de la relación 
entre dosis y respuesta.  Por consiguiente, una v ez que el Comité hubo concluido, a la luz de las 
pruebas, que lo más probable era que los efectos cancerígenos observados se debieran a un modo de 
acción de tipo endocrino, estuvo justificada la identifi cación de un umbral en la relación entre dosis y 
respuesta.  Se determinó, mediante el estudio de  los datos, la dosis si n efecto adverso observado 
(DESEAO o NOAEL en inglés) para cada criterio de valo ración o, en su defecto, la dosis mínima con 
efecto adverso observado (DMEAO o LOAEL en ingl és).  Estos valores sirvieron como puntos de 
partida para el cálculo de las IDA.  Con el fin de  contemplar la variabilidad entre personas debida a 
diferencias de sensibilidad (dinámica) o de la ciné tica, se aplicó un factor multiplicador de 10.  Al 
extrapolar a partir de resultados de estudios con an imales de experimentación, se empleó un factor 
adicional multiplicador de 10 para tener en cuenta las posibles diferencias entre especies, tanto en la 
dinámica como en la cinética.  Si se partía de una LOAEL, se aplicaba un factor adicional de hasta 10, 
en función del tiempo entre dosis, de la forma de la  curva de la relación entre dosis y respuesta por 
encima de la LOAEL y de la magnitud de la respuesta.  Por último, si existía un subgrupo 
identificable de población que pudiese considerarse raz onablemente más sensible que el grupo del que 
se obtuvieron los datos, por ejemplo, el subgrupo de  los niños con respecto a los adultos, se aplicaba 
un factor más.  La evaluación de la exposición se basó en la determinación de  residuos en los tejidos 
comestibles de ganado vacuno sujeto a estudios  controlados.  Cuando se utilizó un marcador 
radioactivo, salvo que existiesen pruebas de lo cont rario, se supuso que todo el material radioactivo se 
derivaba del compuesto de origen y era biológicam ente activo (por ejemplo, para el MGA véase:  
JECFA (2000a) .  Residues of Some Veterinary Drugs in Foods And Animals, FAO Food and Nutrition 
Paper 41/13, FAO, Roma ).  Es un supuesto prudente, porque a menudo una parte e incluso la mayor 
parte del marcador radioactivo está en forma de me tabolitos menos activos o inactivos biológicamente 
(véase:  JECFA (2004) .  Residues of Some Veterinary Drugs in Foods And Animals, FAO Food and 
Nutrition Paper 41/16, FAO, Roma ).  Se utilizaron cifras normalizadas de consumo de alimentos 
correspondientes a los distintos segmentos de la población, cuyos valores, de nuevo, fueron 
relativamente prudentes.  A partir de esta info rmación se determinó la expos ición prevista de los 
mayores consumidores, es decir, las ingestas diar ias máximas teóricas (IDMT).  En la caracterización 
del riesgo, la comparación de la exposición est imada (IDMT) con la IDA permitió valorar si era 
previsible que la exposición durante  toda la vida en los niveles previstos estuviera asociada a un 
posible riesgo apreciable de efectos adversos.  Este  análisis se realizó para los diferentes grupos de 
edad de la población.  En todas las hormonas examin adas, la ingesta diaria estimada fue mucho menor 
que la IDA, y por lo tanto, su uso de acuerdo con las buenas prácticas ve terinarias no comportaría 
riesgos apreciables.  Se han mencionado anteri ormente las etapas que incorporan un margen de 
seguridad en el procedimiento.  No obstante, cabe destacar algunos de ellos:  la evaluación del riesgo WT/DS321/R/Add.4 
Página D-20  
 
  se basa en el criterio de valoración más sensible, supone un consumo máximo durante toda la vida, 
generalmente supone que todo el r esiduo es tan activo como el compuesto de origen, y se aplican, por 
omisión, coeficientes de seguridad  que son generalmente prudentes. 
9. Sírvase confirmar o formular observaciones sobre la siguiente afirmación del Canadá:  
"el JECFA sólo establece una IDA para un aditivo alimentario o un medicamento 
veterinario objeto de examen cuando cons idera que su base de datos científicos es 
completa y no quedan cuestiones científicas pendientes".  [Véase el párrafo 68 de la 
Comunicación de réplica del Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
113. La afirmación del Canadá que asevera que:  "el JECFA sólo establece una IDA para un 
aditivo alimentario o un medicamento veterinario objeto de examen cu ando considera que su base de 
datos científicos es completa y no quedan cuestiones científicas pendientes" es correcta. 
Dr. Boobis  
La importancia de contar con una base de dato s científicos completa para establecer una IDA  
114. En mi opinión, la afirmación de que "el JECFA sólo establece una IDA para un aditivo 
alimentario o un medicamento veteri nario objeto de examen cuando c onsidera que su base de datos 
científicos es completa y no quedan cuestiones ci entíficas pendientes" es sin duda cierta, por lo 
general, pero hay algunas excepciones.  La cu estión fundamental es si se puede adoptar una 
alternativa suficientemente prudente cuando se care ce de alguna información.  Por ejemplo, en un 
determinado estudio para el que no haya un a NOAEL, podría consider arse aceptable utilizar 
la LOAEL con un coeficiente de seguridad adicional de hasta 10.  De modo similar, si la naturaleza 
del residuo no estuviera plenamente definida, se supondr ía que es tan activo como la fracción química 
que lo fuese en mayor medida, generalmente el co mpuesto de origen.  Dado que normalmente parte 
del residuo estará formado por metabolitos menos ac tivos e incluso inactivos, este supuesto es en 
general prudente.  Así pues, el JECFA necesitará  una base de datos completa excepto si puede 
basarse, por omisión, en supuestos que, si ac aso, conducirán a una evaluación del riesgo más 
prudente. 
10. En los párrafos 129 y 168 de sus respuestas a las preguntas del Grupo Especial, las 
Comunidades Europeas afirman que "[el] ma ndato tradicional [del JECFA] no le 
permite examinar todas las opciones de gestión del riesgo, y tiene que limitarse a 
proponer o no proponer LMR".  ¿Cuenta el Codex con alguna opción adicional de gestión del riesgo además de:  1) establecer un LMR;  2) determinar que no es necesario 
establecer un LMR;  o 3) no hacer recomendación alguna? 
Dr. Boisseau
 
115. Como ya indiqué en mis respuestas a las pregunt as 5 y 6, el JECFA sólo es responsable de la 
evaluación del riesgo y el Codex es responsable de la gestión del riesgo, aunque el JECFA participe 
también parcialmente en dicha gestión proponiendo lo s LMR al Codex.  A mi entender, el Codex no 
cuenta con más opciones para la gestión del ri esgo derivado de los residuos de medicamentos 
veterinarios que:  1) establecer un LMR;  2) determinar que no es necesario establecer un LMR;  o 3) no hacer recomendación alguna. 
116. No obstante, como ya dije en mi respuesta a la pregunta 7, cuando el JECFA consideró que no 
era posible proponer una IDA para el cloranfenicol y los compuestos de nitroimidazol, sugirió al 
Codex que tratase de sustituir o prohibir el uso de estos medicamentos veterinarios.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-21 
 
 
  11. En su opinión, ¿qué componentes deberí a comprender la evaluación cualitativa del 
riesgo, a diferencia de la evaluación cuantitativa del riesgo?  [Véase el párrafo 82 de la Comunicación de réplica del Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
117. Una evaluación cualitativa del riesgo debe basarse en los siguientes componentes:  
1)  identificación del peligro, 2) caracterización del peligro, y 3) evaluación cualitativa de la 
exposición.  Una evaluación cualitativa del riesgo puede aplicarse a un medicamento veterinario del 
que se haya demostrado:  1) en la etapa de id entificación del peligro, que genera residuos en los 
alimentos de origen animal;  2) en la etapa de caracterización del peligro, que algunos de estos 
residuos producen un efecto adverso:  a) que, como la genotoxicidad, no se puede asociar a una 
relación efecto-dosis, b) que puede manifestarse en seres humanos, o c) que no es posible establecer 
para ese medicamento un umbral tal que una cantid ad de residuos inferior, aunque sea muy reducida, 
no pueda producir este efecto adverso en las personas y, por último, 3) en la etapa de evaluación de la 
exposición, que es probable que los consumidores ingieran estos residuos a través del consumo de 
alimentos de origen animal. 
118. Como ya mencioné en mi respuesta a la pregunt a 7, el JECFA basó sus conclusiones relativas 
al cloranfenicol, el dimetridazol y el ronidazo l en dicha evaluación cualitativa del riesgo y no 
recomendó ninguna IDA para estos compuestos. 
Dr. Boobis  
La evaluación cualitativa del ries go frente a la evaluación cuantitativa  
119. El marco conceptual de la evaluación del riesgo es tal que no es correcto hacer una evaluación 
cualitativa a priori , ya que para este tipo de evaluación es preciso conocer el peligro y el modo de 
acción, ya sea determinados experimentalmente, o s upuestos.  Por consiguiente, puede realizarse una 
evaluación cualitativa tras haberse realizado al menos parte de una evaluación del riesgo 
convencional, cuando se determine, o se presuma, que  no existe ninguna expos ición que no comporte 
algún riesgo, de forma que no sea posible establecer una dosis segura (una IDA). 
120. Así pues, una evaluación cualitativa del riesgo deberá incluir las mismas cuatro etapas del 
marco conceptual de la evaluaci ón del riesgo convencional, con algun as diferencias.  Será necesario 
llevar a cabo la identificación del peligro y algún tipo de caracterización del peligro.  En la 
caracterización del peligro debería determinarse , si fuera posible, el modo de acción mediante 
consideraciones relativas al mecanismo.  Deberá toma rse en consideración su posible relevancia en 
términos del riesgo para las pers onas.  Cuando no pueda determinarse el modo de acción, se supone la 
relevancia para los seres humanos a no ser que exista n pruebas en sentido contrario.  Se considera que 
algunos modos de acción no poseen un umbral basado en el peligro intrínseco (principalmente la 
genotoxicidad por reacción directa con el ADN).  En el caso de los compuestos que presentan estas propiedades, se supone que no existe un umbral para la  respuesta.  En tales circunstancias, la práctica 
actual en muchas regiones, incluida la OMS y la UE , sería considerar inadecuado el cálculo de un 
valor orientativo basado en criterios de salud (IDA) , puesto que se consideraría que toda exposición 
comporta un riesgo.  La necesidad de analizar porme norizadamente la relación entre dosis y respuesta 
sería cuestionable.  No obstante, en una evaluación de l riesgo, a diferencia de la gestión del riesgo, es 
necesario actuar con rigor científico.  Por consigui ente, la decisión de considerar la exposición 
irrelevante debido a la naturaleza del efecto es propia de la gestión del riesgo.  En la evaluación del 
riesgo, aunque se considere inadecuado establecer una IDA, los gestores del riesgo deberían 
proporcionar una estimación del inte rvalo de exposición, para poder determinar la probabilidad del 
riesgo.  Para ello sería necesario realizar una eval uación de la exposición, que sería de ayuda para 
comparar el riesgo relativo con la exposición de fondo, sobre todo en el caso de los compuestos WT/DS321/R/Add.4 
Página D-22  
 
  presentes de forma endógena.  Por último, la caracte rización del riesgo será necesaria para evaluar la 
relevancia para los seres humanos de las observ aciones experimentales.  Podrían existir factores 
cinéticos o dinámicos que indiquen que aunque en teor ía no hubiera una exposición de riesgo nulo, en 
la práctica el riesgo fuera mínimo y, por lo tanto, asumible [por ejemplo, la opinión de la Comisión técnica de fitosanidad, productos fitosanitarios y sus residuos (PPR) contribuyó a la decisión de 
las CE de aprobar la lista de compuestos del anexo 1 ( PPR (2004).  Dictamen de la Comisión técnica 
de fitosanidad, productos fitosanitarios y sus residuos  sobre la evaluación de la daminozida en el 
contexto de la Directiva 91/414/CEE del Consejo (mayo de 2004) (http://www.efsa.eu.int/science/ppr/ 
ppr_opinions/453_en.html;  Diario Oficial L 241, 17 de septiembre de 2005, páginas 0051 a 0056) ) 
Dr. Cogliano
 
121. Una evaluación cualitativa del riesgo comprende dos componentes:  1) un examen crítico de 
la información científica pertinente sobre un ag ente, y 2) una evaluación de la solidez de la 
información científica relativa a la capacidad del ag ente para alterar el riesgo de uno o más efectos 
adversos. 
122. El párrafo 82 de la Comunicación de réplica del Canadá parece confundir la función que 
desempeñan los análisis de la relación entre dosis  y respuesta en una evaluación cualitativa.  Una 
evaluación cualitativa del riesgo, al evaluar la información epidemiológica y experimental, puede 
tomar en consideración la existencia o no de relaci ones entre dosis y respuesta.  Así lo hacen, por 
ejemplo, las Monografías del CIIC  al valorar si un agente puede a lterar la incidencia de cáncer en 
seres humanos.  Se trata de una cuestión muy distinta a la de calcular la dosis de un agente que puede 
provocar un efecto adverso en un grado determina do.  Este segundo cálculo forma parte de la 
evaluación cuantitativa del riesgo y puede considerar se una actividad independiente de la evaluación 
cualitativa del riesgo. 
12. ¿Cómo se procede en general frente a la in certidumbre científica en la evaluación del 
riesgo?  Con respecto a la evaluación del ri esgo derivado del consumo de carne tratada 
con las hormonas del crecimiento en cuestión, ¿qué enfoque ha adoptado 
el JECFA/Codex respecto de la incertidumbre científica?  ¿En qué difiere ese enfoque 
del adoptado por las Comunidades Europeas  al evaluar los riesgos derivados del 
consumo de carne tratada con las horm onas del crecimiento en cuestión? 
Dr. Boisseau  
123. Para determinar el riesgo para la salud humana asociado a la exposición a residuos de 
medicamentos veterinarios, frente a la incertidumbr e científica, el JECFA utiliza los coeficientes de 
seguridad enumerados en mi respuest a a la pregunta 8 en la que describí, entre otras cosas, el modo en 
que el JECFA incorpora un margen de se guridad en sus recomendaciones finales. 
124. En cuanto a las hormonas del crecimiento, el JECFA ha considerado que, dada la calidad y 
cantidad de la información disponible, podía lleva rse a cabo una evaluación cuantitativa completa del 
riesgo.  Para establecer las IDA y los LMR de las tres hormonas sintéticas, melengestrol, trembolona 
y zeranol, el JECFA ha aplicado los coeficientes de seguridad según el procedimiento habitual.  En el 
caso de las tres hormonas naturales, estradiol-17 β, progesterona y testosterona, el JECFA ha 
considerado que el margen de segur idad derivado de los valores de las IDA establecidas y de un valor 
calculado máximo de ingesta del residuo es tal que no es necesario establecer los LMR. 
125. En el caso del estradiol-17 β, las Comunidades Europeas no contemplaron ninguna 
incertidumbre científica, porque consideraron qu e no era posible, por motivos de principios, 
establecer una IDA de un compuesto genotóxico.  Con respecto a las otras cinco hormonas en cuestión, las Comunidades Europeas no tuvieron real mente en cuenta incertidumbre científica alguna,  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-23 
 
 
  puesto que consideraron que la información dis ponible era demasiado escasa para poder llevar a cabo 
una evaluación cuantitativa completa del riesgo. 
Dr. Boobis  
Maneras de abordar la incertidumbre científica en la evaluación del riesgo  
126. En la evaluación del riesgo se aborda la incertidumbre científica de muchas formas.  El 
informe preliminar del Grupo de Trabajo sobre va riabilidad e incertidumbre en la toxicología del 
Comité Toxicológico (COT) del Reino Unido (abril de 2006) contiene una de scripción de algunas de 
estas cuestiones:  http://www.food.gov.uk/multimedia/pdfs /vutdraftreport.pdf . 
127. Uno de los modos de abordar la incertidumbre es basarse en el supuesto más desfavorable, si 
no hay pruebas científicas en otro sentido.  En co nsecuencia, la evaluación del riesgo se basa en el 
criterio de valoración pertinente más sensible de la  especie más sensible.  Al extrapolar para seres 
humanos, se emplea, por omisión, un coeficiente de 10, establecido para tener en cuenta las 
diferencias entre las especies, de modo que se presu pone que los seres humanos son más sensibles que 
las especies utilizadas en los experimentos.  Se in cluye además un coeficiente de 10 adicional para 
contemplar las diferencias entre personas, ya sean de  sexo, genotipo, grupo de edad u otros factores.  
No obstante, estas diferencias ya están contempladas en cierta medida en la elección del criterio de 
valoración, puesto que éste es generalmente repres entativo del grupo de edad, sexo y, en cierta 
medida, genotipo más sensible, al emplearse los da tos de las especies más sensibles.  En caso de que 
existan otras incertidumbres, como la ausencia de  NOAEL o de un estudio no crítico, se añade un 
coeficiente de seguridad adicional, que es casi siempre prudente, ya que una vez corregidas las 
lagunas de información, el coeficiente de seguridad adecuado casi siempre es menor que el aplicado 
para tener en cuenta estas lagunas de información.  El residuo puede considerarse tan activo como la 
fracción química más activa, lo que casi siempre cons tituye un supuesto prudente.  El valor de la 
ingesta alimentaria se basa en estimaciones conservadoras del consumo de alimentos.  Se parte también del supuesto de que toda la carne que  pudiera contener el residuo del medicamento 
veterinario lo contendrá y que su concentración ser á la mayor del intervalo (el LMR u otro valor 
pertinente).  Con respecto a la IDA, se supone que  la ingesta se mantendrá en este valor máximo 
durante toda la vida, cuando en realidad habrá o casiones en las que el consumo de carne sea escaso o 
nulo o en que la que se consuma tenga un conteni do menor o incluso nulo del residuo.  En su 
evaluación del riesgo de las hormonas, el JECFA aplicó todos estos enfoques para abordar la incertidumbre científica. 
128. La forma de proceder ante la incertidumbre ci entífica depende en gran medida de la opinión 
experta del evaluador del riesgo.  Influyen en la interpretación de los datos aspectos como la 
coherencia biológica, si se considera que los ef ectos están relacionados con el compuesto, la 
importancia para los seres humanos  o la fiabilidad de los modelos de sistemas para predecir los 
efectos in vivo .  En el ámbito de la UE, es evidente  que existen también diferencias en la 
interpretación de la información, como ilustran las discrepancias entre las c onclusiones del Comité de 
Medicamentos Veterinarios (CVMP, 1999) y las de l Comité Científico de las Medidas Veterinarias 
relacionadas con la Salud Pública (SCVPH, 1999).  La evaluación de las hormonas realizada por 
las  CE no llegó a incluir algunas de las cons ideraciones sobre la incertidumbre utilizadas por 
el JECFA en parte porque se llegó a la conclusión de que no se disponía de información suficiente 
para poder determinar si existía un umbral para los efectos cancerígenos.  Sin embargo, en el caso de 
algunos compuestos, la conclusión se basó en los resultados de un número reducido de pruebas de 
genotoxicidad no estandarizadas, con respuestas ambiguas o poco fiables.  No está claro si las CE 
aplicaron un planteamiento basado en la valoración de  la totalidad de la información disponible para 
evaluar la genotoxicidad de todos los compuestos, como hizo el JECFA. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-24  
 
   CVMP (1999).  Report of the CVMP on the Safety Evaluation of Steroidal Sex Hormones in 
particular for 17
β-Oestradiol, Progesterone, Altrenogest, Flugestone acetate and 
Norgestomet in the Light of New Data/Inf ormation made available by the European 
Commission.  EMEA/CVMP/885/99 (http://www. emea.eu.int/pdfs/vet/srwp/088599en.pdf). 
 SCVPH (1999).  Dictamen del SCVPH:  Evaluac ión de los posibles riesgos para la salud 
humana de los residuos de hormonas contenidos  en la carne de vacuno y los productos 
cárnicos (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scv/out21_en.pdf). 
C. EVALUACIÓN DEL ESTRADIOL -17β 
13. En su opinión, ¿hasta qué punto la evaluación del riesgo de las CE identifica los posibles 
efectos perjudiciales para la salud humana,  entre ellos el potencial cancerígeno y 
genotóxico, de los residuos de estradiol-17 β encontrados en la carne del vacuno al que se 
ha administrado hormonas a fin de promove r el crecimiento, de conformidad con las 
buenas prácticas veterinarias?  ¿Hasta qué punto la evaluación del riesgo de las CE 
permite evaluar la posible aparición de estos efectos perjudiciales? 
Dr. Boisseau  
A. POTENCIAL CANCERÍGENO DE LOS RESIDUOS DEL ESTRADIOL -17β 
129. Existe un consenso internacional gene ral que reconoce que el estradiol-17 β conlleva un 
potencial cancerígeno, resultante de su interacción con los receptores hormonales. 
130. Por ejemplo, en su 52º período se sesiones, celebrado en 1999, el Comité Mixto FAO/OMS 
de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) i ndicó que "en los estudios a largo plazo sobre la 
carcinogénesis en animales revisados durante la trigésima segunda sesión, la administración oral y 
parenteral de estradiol-17 β incrementaba la incidencia de tumores solamente en los tejidos 
dependientes de un efecto hormonal, entre ellos el  riñón del hámster sirio macho" y concluyó que 
"con toda probabilidad, la carcinogénesis del estradiol-17 β es el resultado de su interacción con los 
receptores hormonales".  Teniendo en cuenta tamb ién los estudios epidemiológicos con mujeres en 
tratamiento con estrógenos, solos o combinados con progestágenos y andrógenos, el JECFA llegó a la 
conclusión de que "los datos disponi bles sugieren que el incremento de casos de cáncer de mama y de 
endometrio observado en las mujeres posmenopáusicas con tratamiento de sustitución de estrógenos 
se debe al efecto hormonal de éstos.  Por lo tant o, el JECFA ha considerado oportuno establecer una 
dosis sin efecto adverso observado (NOAEL) en f unción de los cambios observados en diversos 
parámetros dependientes de las hormonas en las mu jeres posmenopáusicas y calcular a partir de ella 
una IDA aplicando 2 factores de seguridad de 10, un o para tener en cuenta la variación normal entre 
individuos y otro para proteger a las poblaciones humanas sensibles. 
131. En su informe de 1999, el CVMP concluyó que "los productos cancerígenos en personas y 
animales de experimentación se caracterizan por 1) una acción tumorígena típica en varios órganos y 
tejidos con capacidad de respuest a endocrina y 2) por la necesid ad de pasar por una exposición 
prolongada a concentraciones elevadas antes de  que aparezcan los efectos tumorígenos". 
132. En su informe de 1999, el SCVPH también concluyó que "si bien está claro que los 
estrógenos exógenos presentes en los anticonceptivos or ales o usados en la terapia de sustitución de 
las mujeres son los responsables de un mayor riesgo de cáncer de mama, no hay pruebas directas de 
que el estradiol-17 β exógeno procedente del consumo de carne tratada contribuya a esas 
consecuencias".  WT/DS321/R/Add.4 
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  B. POTENCIAL GENOTÓXICO DE LOS RESIDUOS DEL ESTRADIOL -17β 
133. En general, las cantidades de  sustancia necesarias para los estudios toxicológicos son muy 
superiores a los niveles de residuos que probablemen te estén presentes en los alimentos obtenidos de 
animales tratados con medicame ntos veterinarios.  Si estos estudios se hubieran hecho con las 
cantidades muy pequeñas de sustanci a que aparecen en los niveles de residuos en los alimentos, 
siempre habrían dado resultado nega tivo.  Este es el motivo por el que estos estudios se hacen 
prácticamente siempre con las sustancias origin ales y no con los residuos, y se supone que los 
residuos derivados de las sustancias originales tienen el mismo potencial toxicológico que ellas.  Por 
lo que respecta a las sustancias originales, las prue bas de genotoxicidad se hacen principalmente para 
entender el mecanismo de los posibles efectos cancerí genos de la sustancia en estudio, e incluso los 
estudios in vivo , en razón de que es evidente con respecto a los estudios in vitro , no se programan para 
determinar una relación dosis/respuesta ni un um bral.  Por lo tanto, cuando las pruebas de 
genotoxicidad dan resultados positivos, solamente se pue de concluir que la propia sustancia original 
ha presentado genotoxicidad en las condiciones de estas pruebas y que sus residuos, dados sus bajos 
niveles en los alimentos de origen animal, también pueden tener un potencial genotóxico. 
134. Hay actualmente algún consenso genera l en cuanto a que el estradiol-17 β está asociado con 
un efecto genotóxico. 
135. Por lo tanto, a pesar de reconocer que el estradiol-17 β no genera resultados positivos en las 
pruebas clásicas que se han empleado para demo strar su genotoxicidad y su mutagenicidad 
(el estradiol-17 β no ha provocado mutaciones genéticas in vitro , mientras que en otros ensayos ha 
dado resultados positivos esporádicos  sin confirmar), el JECFA, en su quincuagésima segunda sesión 
celebrada en 1999 concluyó que "el estradiol-17 β presenta potencial genotóxico". 
136. En su informe de 1999, el CVMP de la Agen cia Europea de Medicamentos (EMEA) publicó 
las siguientes conclusiones:  "los estradioles y su s análogos sintéticos no tienen la capacidad de 
inducir mutaciones genéticas ni aberraciones cromosómicas in vitro ".  Con respecto a los estudios de 
Rajah y Pento (1995) y de Thibodeau y otros (1998), no se consideran concluyentes;  por lo tanto, se 
necesitan más experimentos antes de hacer afirmaciones sobre si el estradiol-17 β provoca resistencia 
al virus MTX o mutaciones genéticas en células con deficiencia de HPRT.  Tsutsui y Barret, y Tsutsui y otros emitieron la hipótesis de que los estradioles  son capaces de provocar aneuploidía seguida de 
una transformación maligna, y los estudios de Abul -Hajj y otros, Paquette, y Anderson y otros pueden 
sugerir que el estradiol-17 β y sus metabolitos provocan daños en el ADN o inestabilidad genómica.  
Sin embargo, todavía está por demostrar que los ef ectos indicadores observados sean representativos 
de una mutagénesis a nivel de los genes o de los cromosomas y que también ocurran en las células 
somáticas in vivo .  No es probable que sea así, teniendo en cuenta que:  la mayor parte de los estudios 
anteriores habían indicado que las hormonas no provo can aberraciones de los micronúcleos ni otro 
tipo de aberraciones cromosómicas in vivo .  Con excepción del estudio publicado por Dhilon y 
Dhillon, los datos recientes confirman los resultados anteriores y los de la prueba de micronúcleos en 
médula ósea indican claramente que las hormonas y sus análogos sintéticos no llevan asociadas 
propiedades genotóxicas. 
137. En su informe de 1999, el subgrupo del CV MP del Reino Unido concluyó que "no hay 
actualmente resultados positivos obtenidos con sist emas de prueba internaci onalmente aceptados que 
indiquen que las hormonas consideradas en el informe son genotóxicas". 
138. En su Dictamen de 2002, el SVCPH publicó una serie de nuevos ensayos en que el 
estradiol-17 β o sus metabolitos inducían resultados positivos , pero es preciso señalar que todas estas 
pruebas se han hecho en estudios in vitro  con cultivos celulares, y ninguna en un estudio in vivo . WT/DS321/R/Add.4 
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  139. Si bien hay actualmente algún consenso gene ral sobre el hecho de que el estradiol-17 β está 
asociado con un efecto genotóxico, no hay acuerdo s obre el hecho de que su potencial genotóxico se 
pueda expresar in vivo  para dar al estradiol-17 β la capacidad de actuar como un cancerígeno 
completo, responsable de la iniciación y la promoción de los tumores. 
140. El CVMP, citando al JECFA (1999) y al CIIC (1999), concluyó que las posibles propiedades 
genotóxicas de los productos (hormonas, en particular estradiol-17 β) no se expresarían in vivo  ni 
tendrían ningún papel en la actividad cancerígena.  Por lo tanto, esto significa que aunque se ha 
considerado que el estradiol-17 β tiene potencial genotóxico, la actividad tumorígena de esta hormona 
no va asociada a su potencial genotóxico sino a su actividad hormonal. 
141. Si bien el SCVPH, en su informe de 1999, expresa su preocupación al concluir que:  
"Finalmente, en consideración a los datos reciente s sobre la formación de metabolitos genotóxicos de 
estradiol, que sugieren que el estradiol-17 β actúa como un cancerígeno completo ejerciendo efectos 
de iniciación y estimulación tumorales ... no se ha  podido presentar una estimación cuantitativa del 
riesgo relacionado con los residuos en la carne", no  aporta datos que indiquen que el estradiol-17 β 
vaya asociado a un incremento de tumores en tejidos u órganos que no dependen de hormonas. 
142. En conclusión, la evaluación del riesgo de las CE no apoya la conclusión de que los residuos 
del estradiol-17 β, a pesar del potencial genotóxico de est a hormona, puedan iniciar y estimular la 
aparición de tumores en seres humanos. 
C. O
TROS EFECTOS PERJUDICIALES SOBRE LA SALUD HUMANA  
143. En su Dictamen de 1999, el SCVPH también ha determinado que las sustancias con actividad 
hormonal pueden estar asociadas con otros efectos perjudiciales que afecten, por ejemplo, al 
desarrollo intrauterino y perinatal, al crecimiento  y la pubertad de los seres humanos y al sistema 
inmunitario.  De todos modos, las Comunidades Europeas no han usado estos datos para hacer una 
evaluación cuantitativa del riesgo que permita estable cer umbrales e IDA, distintos de los propuestos 
por el JECFA, para estos efectos asociados con las propiedades hormonales de los estimulantes del 
crecimiento. 
Dr. Boobis  
Evaluación del riesgo de los residuos hormonales de la carne de las CE  
144. Las CE no han identificado el potencial de ef ectos perjudiciales para la salud humana de los 
residuos de estradiol encontrados en la carne del v acuno tratado.  Esto se debe a que el análisis que 
realizaron se centró principalmente en la identificaci ón de los peligros.  No se encontró gran cosa en 
la caracterización de los peligros, por lo que no  se hizo una evaluación independiente de la 
exposición.  Se usaron datos de la evaluación del JECFA junto con suposiciones especulativas sobre 
el uso incorrecto o el abuso del producto.  No se hi zo una evaluación adecuada de la exposición tras el 
uso acorde con las buenas prácticas veterinarias.  Por lo tanto, no se pudo completar la fase de 
caracterización de los peligros de la evaluación.  Básicamente, la evaluación de las CE se detuvo 
cuando se llegó a la conclusión de que los efectos de  la hormona eran tales que no existían umbrales 
(carcinogénesis genotóxica y efectos hormonales).  No  se hizo ningún intento de estimar la posible 
aparición de efectos perjudiciales en seres huma nos tras la exposición a las concentraciones de 
hormonas que se encuentran en la carne de animales tratados.  WT/DS321/R/Add.4 
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  Dr. Guttenplan  
145. Creo que las CE han hecho un trabajo concienz udo de identificación de los posibles efectos 
perjudiciales para la salud humana del estradiol-17 β encontrado en la carne del vacuno al que se le ha 
administrado esta hormona.  Han identificado un buen  número de posibles efectos perjudiciales del 
estradiol-17 β en los seres humanos.  Han establecido las rutas metabólicas pertinentes a estos efectos 
y han examinado los mecanismos de estos efectos .  Además, han hecho estudios detallados de los 
niveles de residuos en el vacuno y en el medio am biente.  Las pruebas para la evaluación de la 
aparición de efectos perjudiciales son insuficient es.  Los modelos animales son muy limitados y sus 
órganos objetivo no coinciden bien con los órga nos objetivo humanos.  Básicamente, no existen 
estudios epidemiológicos que comparen poblacion es emparejadas de cons umidores de carne de 
vacuno tratada con hormonas y de carne sin tratar.  Por lo tanto, se puede inferir muy poco acerca de 
la posible aparición de efectos perjudiciales, y el potencial de efectos perjudiciales parece razonable.  
(52ª sesión del JECFA -OMS-FAS 43, Dictámenes del SCVPH 1999, 2002) 
14. En su opinión, ¿la evaluación del riesgo realizada por las Comunidades Europeas del 
estradiol-17 β sigue las directrices sobre evaluación de riesgos del Codex, comprendidas 
las cuatro fases de la evaluación de riesgos , a saber, identificación de los peligros, 
caracterización de los peligros, evaluación de la exposición y caracterización de los 
riesgos, con respecto al estradiol-17 β? 
Dr. Boisseau  
146. Las Comunidades Europeas no indican en ning ún sitio de su comunicación que no pretendan 
seguir las directrices sobre evaluación de riesgos del Codex, comprendidas las cuatro fases de identificación de los peligros, caracterización de los peligros, evaluación de la exposición y 
caracterización de los riesgos.  Al contrario, lo siguiente indica que las Comunidades Europeas 
consideran el mismo planteamiento para eval uar el riesgo asociado con los residuos de los 
estimulantes del crecimiento.  Solamente afirma n, basándose en el Dictamen del SCVPH de 1999 
-puesto que las dos resoluciones siguientes de est e Comité emitidas sucesivamente en 2000 y en 2002 
no modificaron la conclusión adoptada en 1999- que no es posible hacer una evaluación cuantitativa 
del riesgo de las seis hormonas en general y del estradiol-17 β en particular.  Según las Comunidades 
Europeas, no se puede hacer una evaluación cuantita tiva de este tipo de riesgo, porque "teniendo en 
cuenta las crecientes preocupaciones sobre la falta de comprensión de períodos de desarrollo críticos 
de la vida humana, así como las incertidumbres en las estimaciones de las tasas de producción de 
hormonas endógenas y la capacidad metabólica para elim inarlas, en particular en menores prepúberes, 
no se puede establecer un valor umbral y por lo  tanto tampoco una IDA de ninguna de las 
seis hormonas". 
147. Tras una nueva valoración de los 17 estudios ya publicados en 1998 y la bibliografía reciente, 
el SCVPH, en su Dictamen emitido en 2002, a doptó conclusiones que no impugnan las directrices del 
Codex sobre la evaluación del riesgo.  El SCVP H concluyó, entre otras cosas, que 1) "en una 
valoración de riesgos se deben considerar las c onsecuencias del consumo de ésteres lipoides de 
estradiol-17 β", 2) "los experimentos con novillos, uno de  los principales grupos de animales en que se 
usan las hormonas, reveló un incremento de las concentraciones de residuos de todas las hormonas, 
dependiente de la dosis, en particular en el punto de implantación";  "los estudios epidemiológicos con 
gemelos de sexos opuestos sugieren  que la exposición in útero de la gemela hembra a las hormonas 
provoca un aumento del peso al nacer y, en consecuencia, un incremento del riesgo de cáncer de mama de adulta" (estas dos afirmaciones exigen que  se afine la evaluación de la exposición a residuos 
hormonales). WT/DS321/R/Add.4 
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  Dr. Boobis
 
Compatibilidad de la evaluación de las CE con las directivas de evaluación del riesgo del Codex  
148. Como se ha indicado antes, la evaluación del ri esgo del estradiol de las CE no sigue los cuatro 
pasos del paradigma de evaluación del riesgo del Code x.  Incluso si se hubiera llegado a la conclusión 
de que el estradiol es un cancerígeno genotóxico, se deberían haber seguido los cuatro pasos, por los 
motivos explicados en la respuesta a la pregunta 11 supra , y como se explica mejor en la sección 
siguiente. 
Dr. Guttenplan  
149. Las CE han seguido escrupulosamente las direc tivas de evaluación del riesgo del Codex sobre 
identificación de los peligros y han sido muy cuida dosas en la evaluación de la exposición.  La 
caracterización del peligro es más limitada por que solamente hay un modelo animal bien 
caracterizado, que es el riñón de há mster.  Puesto que el riñón no es un objetivo conocido del estradiol 
en los seres humanos, la extrapolación a los seres hu manos es incierta.  En el mejor de los casos la 
caracterización del riesgo es muy cualitativa.  También existe un modelo de útero de ratón, pero no se 
ha caracterizado con respecto a la relación dosis-re spuesta ni a su mecanismo.  Existen datos más 
limitados en algunos otros sistemas animales, pero  son de estudios más antiguos sin informes sobre 
replicaciones.  No existen estudios epidemiológicos en que se compare la incidencia del cáncer o su 
prevalencia en poblaciones que consumen carne tratad a con hormonas o sin tratar, y, tal como se ha 
dicho antes, la caracterización del peligro es limita da.  Por lo tanto, considerado en conjunto, el 
cumplimiento de las directrices del Codex en la evaluación del riesgo no es enteramente satisfactorio. 
[Las referencias para las dos preguntas anteriores son:  el párrafo 77 de las respuestas de las CE 
a las preguntas del Grupo Especial y las opinione s contenidas en las Pruebas documentales 1, 4 
y 17 presentadas por los Estados Unidos;  los párra fos 194-207 de la Comunicación de réplica de 
las CE (asunto EE.UU.), párrafos 115-127 de la Comunicación de réplica de las CE 
(asunto Canadá), párrafos 85-91 y 134-153 de las réplicas de las CE a las preguntas del Grupo 
Especial;  los párrafos 35-40 de la Comunicaci ón de réplica de los Estados Unidos;  los 
párrafos 72-73 de las respuestas de los Estados Un idos a las preguntas del Grupo Especial;  los 
párrafos 140-160 de la Primera comunicación de los Estados Unidos;  los párrafos 70-111 de la 
Comunicación de réplica del Canadá y los párr afos 88-106 de la Primera comunicación del 
Canadá.] 
D. CONSUMO DE CARNE QUE CONTIENE HORMONAS  
a) Carcinogénesis 
15. ¿Indica la identificación del estradiol-17 β como cancerígeno humano que hay posibles 
efectos perjudiciales para la salud humana cuando se consume en la carne del ganado al 
que se han administrado hormonas estimuladoras del crecimiento?  ¿Depende su respuesta de si se han seguido buenas prácticas veterinarias?  [Véanse los 
párrafos  206-207 de la Comunicación de  réplica de las CE (asunto EE.UU.), el 
párrafo  121 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá), los 
párrafos  97-98 de las réplicas de las CE a las preguntas del Grupo Especial;  los 
párrafos 76-77, 150 y 155-156 de la Primera comunicación de los Estados Unidos;  los párrafos 35-40 y 46 de la Comunicación de réplica de los Estados Unidos.]  WT/DS321/R/Add.4 
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  Dr. Boisseau  
150. Teniendo en cuenta mi respuesta a la pregunta 13,  es legítimo concluir que 1) el potencial 
cancerígeno del estradiol-17 β es el resultado de su actividad hormonal;  2) es posible establecer 
una  NOAEL y, si se aplica el factor de seguridad adecuado, deducir una IDA adecuada de 
esta  NOAEL que represente la ca ntidad máxima de estradiol-17 β que no tiene ningún efecto 
hormonal en seres humanos y, por lo tanto, ningún  efecto cancerígeno.  Sobre esta base, es posible 
concluir, de acuerdo con el JECFA, que no es probable que el estradiol-17 β, pese a haberse 
reconocido que es capaz de provocar tumores, tenga efectos perjudiciales en la salud humana cuando 
se consume en la carne del ganado al que se han administrado hormonas estimuladoras del 
crecimiento. 
151. Mi respuesta depende de una aplicación eficaz de  las buenas prácticas veterinarias.  Debe 
quedar muy claro que, si no se aplican estas buenas pr ácticas veterinarias o si las condiciones de uso 
de los medicamentos veterinarios en la cría de lo s animales son distintas de las que ha tenido en 
cuenta el JECFA en sus evaluaciones del riesgo, todo el trab ajo realizado desde hace años por 
el JECFA y por el Codex para establecer los LMR a fin de garantizar la calidad higiénica de los 
alimentos de origen animal y proteger la salud hum ana frente a los residuos de fármacos veterinarios 
no tiene ningún sentido. 
Dr. Boobis  
Importancia de la carcinogénesis del estradiol-17 β 
152. Toda la base de la evaluación del riesgo se asienta  sobre el hecho de que existe una relación 
entre dosis y efecto.  Esto es verdad incluso para los productos cuya curva de dosis-respuesta no tiene 
umbral.  En consecuencia, a mayor dosis, mayor ri esgo.  El corolario es que a menor dosis, menor 
riesgo.  Una consideración clave en la evaluación del riesgo será si existe un umbral de 
dosis-respuesta.  Si no es así, aunque el riesgo se re duce con la dosis, no llegará a ser cero hasta que 
deje de haber exposición (dosis cer o).  Sin embargo, en el caso del estradiol, la cuestión se complica 
por el hecho de que este compuesto se produce en el cuerpo en condiciones naturales.  Por lo tanto, un 
factor adicional en la evaluación del riesgo de este compuesto será si los niveles resultantes del 
consumo de carne de animales tratados afectan a las concentraciones circulantes de la hormona.  Si no 
es así, no debería haber ningún cambio en el riesgo. 
153. El JECFA concluyó que, si bien el estradiol es un cancerígeno humano, su modo de acción es 
tal que no habría ningún riesgo apreciable de cáncer  con exposiciones hasta el nivel de la IDA.  El 
riesgo de cáncer a niveles de exposición superiores dependerá de la duración de la exposición, que 
debería ser relativamente prolongada (del orden de años más que de meses), y de la magnitud de la 
exposición.  Es probable que a e xposiciones ligeramente superiores a la IDA el riesgo sea mínimo.  
Sin embargo, no es posible estimar con exactitud a qué nivel de exposición sería significativo el 
riesgo.  Esto también variará con el individuo.  La  exposición causada por la carne de vacuno tratada 
con arreglo a buenas prácticas veterinarias debería se r sustancialmente inferior a la IDA y, por lo 
tanto, al umbral de cualquier efecto cancerígeno.  Si no se aplican buenas prácticas veterinarias, el 
riesgo dependerá de si se supera la IDA y por qué ma rgen.  Sin embargo, si se supera la IDA, ello 
debería suceder de forma regular.  Como se ha indi cado antes, la exposición ocasional por encima de 
la IDA, como puede suceder si no se aplican buen as prácticas veterinarias, no estaría asociada con 
ningún incremento del riesgo de cáncer. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-30  
 
  Dr. Cogliano
 
154. La identificación del estradiol-17 β como cancerígeno humano indica que hay posibles efectos 
perjudiciales para la salud humana cuando se consume estradiol-17 β en la carne del ganado al que se 
han administrado hormonas estimuladoras del crecimien to.  Esta respuesta no depende de si se han 
aplicado buenas prácticas veterinarias, y depende en ca mbio de la presencia de la hormona en la carne 
que se consume. 
Dr. Guttenplan  
155. Si consideramos que potenciales significa posibles, no se puede descartar un efecto 
perjudicial, aunque improbable si se aplican buenas prácticas veterinarias.  Si no se aplican buenas 
prácticas veterinarias, las posibilidades de efectos perjudiciales pueden ser significativas.  (52ª sesión 
del JECFA -OMS-FAS 43, Dictámenes del SCVPH 1999, 2002) 
16. ¿Respaldan las pruebas científicas en que se basan las resoluciones del SCVPH la 
conclusión de que los efectos cancerígenos de  las hormonas en cuestión tienen relación 
con algún otro mecanismo, distinto de la ac tividad hormonal?  [Véanse el párrafo 148 de 
las respuestas de las CE a las preguntas del Grupo Especial y los párrafos 35-40 y 46 de 
la Comunicación de réplica de los Estados Unidos.] 
Dr. Boisseau  
A. ESTRADIOL-17 β 
156. Teniendo en cuenta mi respuesta a la pregunta 13, las pruebas científicas en que se basan los 
dictámenes del SCVPH no respaldan la conclusión de que los efectos cancerígenos del estradiol-17 β 
tienen relación con algún otro mecanismo, distinto de la actividad hormonal. 
B. PROGESTERONA 
157. En 32ª reunión, el JECFA concluyó que:  "A unque se han publicado resultados equívocos 
sobre la inducción de roturas y aductos en cadenas sencillas de ADN in vitro  e in vivo  en algunos 
estudios, la progesterona no es mutagénica ... la progesterona no tiene potencial genotóxico."  
También concluyó que "estos efectos de producci ón de tumores solamente ocurrieron con dosis de 
progesterona que tenían efectos hormonales eviden tes ... los efectos de la progesterona en la 
producción de tumores estaba directamente relacionada con su actividad hormonal". 
158. En su informe de 1999, el SCVPH concluyó,  con respecto a la carcinogénesis de la 
progesterona, que:  "Actualmente los datos son in suficientes para hacer una estimación cuantitativa 
del riesgo derivado de la e xposición a residuos en la carne."  Por lo tanto, las pruebas científicas en 
que se basan las conclusiones del SCVPH no respaldan la conclusión de que los efectos cancerígenos 
de la progesterona estén relacionados con ningún otro  mecanismo, distinto de la actividad hormonal. 
C. TESTOSTERONA 159. En su trigésima segunda sesión, el JECFA concl uyó que "el incremento de la incidencia de 
tumores de próstata y de útero ob servados en roedores tratados con dos is elevadas de testosterona eran 
resultado de la actividad hormonal de la testos terona".  En su quincuagésima segunda sesión, 
celebrada en 1999, el JECFA concluyó que "En las células de mamífero no se encontraron 
aberraciones cromosómicas, mutaciones ni aductos de  ADN tras un tratamiento con testosterona ... la 
testosterona no tiene potencial genotóxico."  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-31 
 
 
  160. En su informe de 1999, el SCVPH concluyó con respecto a la carcinogénesis de la 
testosterona que, dados los dato s limitados sobre la genotoxicida d y la carcinogénesis en seres 
humanos, no se puede hacer una estimación cuantita tiva concluyente del riesgo derivado de una 
ingesta excesiva con carne de animales tratados.  Por lo tanto, las pruebas científicas en las que se basan los dictámenes del SCVPH no respaldan la conclusión de que los efectos cancerígenos de la 
testosterona tienen relación con algún otro me canismo, distinto de la actividad hormonal. 
D. MELENGESTROL 161. En su quincuagésima cuarta sesión, el JECFA c oncluyó, a partir del examen de una serie de 
pruebas in vitro  e in vivo , que el acetato de melengestrol no es genotóxico.  También estuvo de 
acuerdo con que "no se puede extraer  ninguna conclusión defi nitiva sobre el potencial cancerígeno del 
acetato del melengestrol en ratones ICR ... se supuso que  la mayor incidencia de tumores malignos en 
el grupo de dosis más alta de ratones prepúberes C3Han/f no se debe a un efecto cancerígeno directo 
del acetato de melengestrol sino al efecto promotor de mayores concentraciones de prolactina". 
162. En su informe de 1999, el SCVPH concluyó co n respecto a la carcinogénesis del melengestrol 
que:  "en vista de la ausencia de datos sobre su mutagenicidad y carcinogénesis y sobre las 
interacciones con el ADN, y teniendo en consider ación que los estudios de carcinogénesis se han 
realizado solamente en una especie animal, estos datos no son adecuados para evaluar el potencial cancerígeno del melengestrol".  Por lo tanto, las pr uebas científicas en que se basan los dictámenes 
del  SCVPH no respaldan la conclusión de que lo s efectos cancerígenos del melengestrol están 
relacionados con un mecanismo distinto de su actividad hormonal. 
E. TREMBOLONA 
163. En su trigésima segunda sesión, celebrada en 198 7, el JECFA concluyó, a partir de estudios 
de la carcinogénesis en animales, que "la hiperpl asia hepática y los tumores del ratón ... y el ligero 
incremento en la incidencia de células-islote del pá ncreas de las ratas era consecuencia de la actividad 
hormonal de la trembolona".  En su trigésima cu arta sesión, celebrada en 1989, el JECFA, tras 
examinar una extensa batería de pruebas de co rta duración, concluyó que "es improbable que el 
acetato de trembolona sea genotóxico" y decidió confirmar su conclusión previa de basar la 
evaluación del acetato de trembolona y sus metabolitos en su efecto no hormonal. 
164. En su informe de 1999, el SCVPH concluyó con respecto a la carcinogénesis de la 
trembolona que, "teniendo en consideración la falta de ensayos de corta duración in vitro  sobre la 
mutagenicidad y la genotoxicidad de otros metabolito s de la trembolona distintos de la trembolona α, 
y teniendo en consideración los resultados equívocos  de las pruebas de transformación celular y los 
estudios  in vivo , la información disponible no es suficiente para completar una evaluación cuantitativa 
del riesgo".  Por lo tanto, las pruebas científic as en que se basan los dictámenes del SCVPH no 
respaldan la conclusión de que los efectos canceríg enos de la trembolona es tán relacionados con un 
mecanismo distinto de su actividad hormonal. 
F. ZERANOL 
165. En su trigésima segunda sesión, celebrada en 1987, el JECFA concluyó que el zeranol y sus 
metabolitos zearalanona y taleranol no eran mutagéni cos en varias pruebas r ealizadas en sistemas de 
bacterias y mamíferos, si bien se obtuvieron resulta dos positivos con el zeranol en la prueba Rec y 
con el taleranol en una prueba c on células de ovarios de hámster chi no en ausencia de activación, pero 
resultados negativos con activación.  Tras examinar  los estudios de carcinogénesis en animales, 
el JECFA concluyó que "el efecto tumorígeno de l zeranol estaba asociado con sus propiedades 
estrogénicas". WT/DS321/R/Add.4 
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  166. En su informe de 1999, el SCVPH concluyó con respecto a la carcinogénesis del zeranol que 
"teniendo en cuenta la falta de datos sobre mutage nicidad y genotoxicidad y las pruebas claras de una 
inducción de adenomas y carcinomas hepáticos en una especie animal, no es posible hacer una 
evaluación de la posible carcinogénesis del zeranol".  Por lo tanto, las pruebas científicas en que se 
basan los dictámenes del SCVPH no respaldan la conclusión de que los efectos cancerígenos del 
zeranol están relacionados con un mecanismo distinto de su actividad hormonal. 
167. Por lo tanto, teniendo en cuenta mi respuesta a la pregunta 13, las pruebas científicas en que 
se basan los dictámenes del SCVPH no respaldan la  conclusión de que los ef ectos cancerígenos del 
estradiol-17 β están relacionados con un mecanismo distinto de su actividad hormonal.  Por otro lado, 
teniendo presentes las conclusiones del JECFA y el hecho de que el SCVPH siempre basa sus 
reservas en la falta de datos más que en los dato s que demuestran la genotoxicidad y la capacidad de 
las otras cinco hormonas (progesterona, testoster ona, melengestrol, trembol ona y zeranol) de actuar 
como cancerígenos completos, se puede decir que  las pruebas científicas en que se basan los 
dictámenes del SCVPH no respaldan la conclusión de que los efectos cancerígenos de estas cinco 
hormonas están relacionados con un mecanismo distinto de su actividad hormonal. 
Dr. Boobis
 
Mecanismo de la carcinogénesis del estradiol-17 β 
168. No hay duda de que algunas de las hormonas en cuestión son genotóxicas y mutagénicas en 
algunas pruebas in vitro .  Sin embargo, la realización e interpretación de estas pruebas exige una 
valoración experta.  Algunos resulta dos tienen tendencia a dar falsos positivos, por ejemplo, a causa 
de la citotoxicidad, e incluso un verdadero resu ltado positivo puede ser reflejo de las condiciones no 
fisiológicas del sistema in vitro  (Greenwood y otros (2004);  Kirkland y otros (2005) ).  Por lo tanto, 
las directrices de las pruebas de ge notoxicidad requiere n que los positivos in vitro  se confirmen con 
un ensayo in vivo  adecuado ( CVMP, 2004 ).  Un factor adicional es la prueba de metabolitos o 
supuestos metabolitos.  In vitro , es posible someterlos a prueba por separado mediante procesos de 
desintoxicación o excreción.  Sin embargo, es frecuente que in vivo  suceda que algunos metabolitos 
no se formen en concentraciones suficientemente elevadas durante un plazo suficientemente largo 
para provocar genotoxicidad.  Un ejemplo clave es la formación de especies de oxígeno reactivo.  Si 
bien este es un mecanismo claramente identificado de mutagenicidad in vitro , hay pocas pruebas de 
un efecto similar in vivo  (Bianco y otros (2003);  Brusick (2005) ).  Además, hay un umbral para este 
mecanismo, debido a la eficacia de los sistemas antioxidantes endógenos ( Aria y otros (2006);  Russo 
y otros (2004) ).  Esto se debe a que la producción endógena  de especies de oxígeno reactivo durante 
el metabolismo intermedio es sustancial y han su rgido en consecuencia sistemas protectores eficaces 
para mantener la integridad de las células ( Russo y otros (2004) ).  Por estos motivos, los estudios in 
vitro  que impliquen metabolitos en el modo de acci ón de un cancerígeno se deben confirmar con 
estudios mecanísticos in vivo .  Concretamente, se deben buscar in vivo  pruebas de la formación y de 
los efectos genotóxicos de dichos metabolitos.  Si  bien existen pruebas adecuadas de que algunas de 
las hormonas son genotóxicas en algunas pruebas in vitro , hay datos que avalan la existencia de 
mecanismos distintos de una reactividad directa c on ADN.  Se ha considerado antes la posibilidad de 
oxidación-reducción de algunos metabolitos, con la generación de especies de oxígeno reactivo que 
puedan provocar una hidroxilación del carbono 8 de la guanina (véase también Yagi y otros (2001) ).  
La oxidación-reducción puede genera r aductos mediante otros meca nismos, como la formación de 
aldehídos ( Lin y otros (2003) ).  Estas interacciones tienen umbrales claros (véase supra ).  Las pruebas 
contradicen toda interacción directa del estradiol o sus metabolitos con el ADN ( Chen y otros (2005);  
Hurh y otros (2004);  Huez y otros (2004) ).  El estradiol puede provocar genotoxicidad mediante 
efectos distintos de una interacción directa o indirecta con el ADN.  Entre ellos cabe citar la inducción 
de micronúcleos ( Fischer y otros (2001) ) y el favorecimiento de la inestabilidad del ADN ( Stopper y 
otros (2003) ), procesos ambos que presentan valores umbrales.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-33 
 
 
  169. Se ha observado que los efectos cancerígenos  del estradiol son una consecuencia de su 
actividad endocrina.  Algunas pruebas de esto son lo s tejidos diana, que normalmente responden a los 
efectos hormonales, la concordancia del efecto can cerígeno con la potencia estrogénica y la ausencia 
de pruebas fiables de genotoxicidad en los teji dos diana, entre ellas la unión al ADN (véase supra ).  
Es de destacar que el antagonismo específico de lo s receptores de estrógenos de las mujeres con los 
fármacos del tipo del tamoxife no reduce marcadamente el ries go de cáncer relacionado con los 
estrógenos, como el de mama, en las personas c on factor de riesgo elevado a causa de su estado 
endocrino ( Fisher y otros  (2005) ).  Esto sugiere que los efectos cancerígenos del estradiol, en la 
medida en que se puede estimar con estos estudios, están mediados por la activación del receptor de 
estrógeno.  La importancia del receptor estrogénico (ER α) en los efectos cancerígenos del estradiol 
queda reforzada por los resultados de los estudi os experimentales en ratones modificados 
genéticamente ( Tilli y otros (2003) ). 
170. Como se ha indicado antes, los estudios en que se obtuvieron resultados positivos de la 
genotoxicidad del estradiol y en los que se basaban las conclusiones de las CE sobre los mecanismos 
se deberían haber evaluado en función del peso de las pruebas.  Algunos de los estudios adolecían de 
limitaciones significativas y había un buen número de estudios bien realizados con diversidad de 
conclusiones que se deberían haber incluido en esa evaluación. 
 Arai T., Kelly V.P., Minowa O., Noda T. y Ni shimura S. (2006).  The study using wild-type 
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Dr. Guttenplan
 
171. Los dictámenes del SCVPH (Dictámenes del SCVP H, 1999, 2002) indican que es posible que 
haya un mecanismo distinto de la actividad hormona l:  "Al reconocer los resultados recientes sobre la 
genotoxicidad basada en el metabolismo del estradiol-17 β (véase el capítulo 2. 5 del informe), cabe 
señalar que ya no es válida la hipótesis de que el potencial carcinogénico está relacionado 
exclusivamente con la actividad hormonal."  Sin em bargo, los Estados Unidos y el Canadá citan otros 
informes que indican que es improbable que los est rógenos tengan efectos genotóxicos.  También se 
debería destacar que informes más recientes avalan el papel de un mecanismo genotóxico por el que 
las hormonas contribuyen al cáncer (Dictamen del SCVPH, 2002). 
17. Sírvase formular sus observaciones sobre la afirmación del Canadá de que "los estudios 
encargados por las Comunidades Europeas no encontraron tampoco pruebas de la 
presencia de 'catecoles' -es decir, de los meta bolitos del estradiol identificados como el 
origen del potencial genotóxico- en la carn e de los animales tratados".  ¿Cuáles serían 
las consecuencias de la ausencia o la presen cia de metabolitos catecólicos?  [Véase el 
párrafo 102 de la Comunicación de réplica del Canadá, CE - Prueba documental 51A.]  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-35 
 
 
  Dr. Boisseau  
172. Si se tiene en cuenta el estudio comunicado en la Prueba documental 51A de las CE, parece 
correcta la afirmación del Canadá de que "en los estudios encomendados por las Comunidades 
Europeas no se encontraron pruebas de la presencia de 'catecoles' en la carne de animales tratados".  
En la página 15 de este informe se  afirma que, en un estudio metabólico in vivo , "1) No se demostró la 
presencia de metoxiestrógenos derivados de la actividad de la catecol-O-metiltransferasa sobre los 
estrógenos catecol en el hígado ni en el riñón ...  2) Los residuos ... son apenas detectables 12 días 
después de la inyección del estradiol-17 β y podrían explicarse por  un recambio rápido de los 
metabolitos unidos por enlaces covale ntes a las macromoléculas, si se confirma que están presentes, y 
que serían diferentes de los aductos de estrógenos cat ecol en las proteínas ...  3) Sin embargo, podría 
haber en los extractos de hígado o riñón con centraciones muy bajas de conjugados glutatión o 
glucurónidos de estrógenos, que podr ían corresponder a picos por debajo de los valores mínimos que 
se han aislado y no se han podido identificar debido a que las cantidades purificadas eran muy pequeñas.  Sin embargo, se ha identificado un de rivado del ácido glucurónido de una metoxiestrona 
como un metabolito menor en la orina de un novillo,  lo que demuestra que hay actividad biosintética 
de estrógenos catecol, aunque muy déb il ...  4) No fue posible detectar  trazas de aductos de estrógenos 
catecol al mismo tiempo en esta fracción" (página 16 ).  "No fue posible aislar metabolitos derivados 
de la biosíntesis de estrógenos catecol" (página 18), que, en "los estudios metabólicos llevados a cabo 
in vivo  ... e in vitro  ... no demostraron una actividad significativa de hidroxilación aromática cuyo 
resultado sería la presencia de metabolito s derivados de los estrógenos catecol". 
173. En conclusión, 1) se puede decir que este estudio no pudo demostrar la presencia de 
metabolitos derivados de la biosíntesis de estróge nos catecol.  Sin embargo, no se puede excluir que 
exista esa biosíntesis de estrógenos catecol, aunque sea muy débil;  2) si se hubiera demostrado que la 
cantidad de metabolitos catecólicos es significativa,  que no es el caso, se debería considerar el 
potencial genotóxico de estos metabolitos al evaluar el potencial de genotoxicidad del estradiol-17 β. 
Dr. Boobis
 
La importancia de los metabolitos catecólicos  
174. Los datos analíticos demuestran sin duda que los niveles de metabolitos catecólicos en la 
carne de los animales tratados están por debajo de los límites de detección del método.  Esto es 
compatible con la detoxificación y elim inación rápidas de estos metabolitos in vivo .  Las 
consecuencias para la evaluación del riesgo del estradiol dependerían de los supuestos básicos 
relativos a los efectos carcinógenos del compuesto.  Para que los metabolitos catecólicos tuvieran una 
importancia significativa sería preciso que fueran  responsables de los efectos carcinógenos del 
estradiol, que no hubiera un umbral para sus efectos y, si lo hubiera, que la ingesta superara este 
umbral.  El propio estradiol a dosis altas es carcinógeno en los seres humanos.  Por lo tanto, no es 
necesaria una exposición a catecoles preformados para  que haya un efecto carcinógeno.  Si ellos son 
necesarios para la carcinogenicidad, pueden formarse can tidades suficientes in vivo .  Sin embargo, 
como se indicó antes, no hay pruebas suficiente s con respecto a los catecoles en los efectos 
carcinogénicos de las hormonas.  Además, como ta mbién se indicó antes, los sistemas antioxidantes 
endógenos contrarrestarían toda genotoxicidad de est os compuestos debida a la oxidación-reducción.  
Por lo tanto, aunque es alentador que no se detect en metabolitos catecólicos en la carne de los 
animales tratados, incluso si se detectaran a niveles bajos, ello no tendría un impacto en la evaluación 
del riesgo. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-36  
 
  Dr. Cogliano
 
175. La presencia de metabolitos catecólicos apoyaría la  tesis de que puede haber efectos adversos.  
Su ausencia sugeriría que 1) no se formaban niveles detectables de metabolitos catecólicos a partir del 
compuesto madre o 2) se formaban algunos metabo litos catecólicos que no podrían ser detectados 
porque los métodos de laboratorio no eran suficientemente sensibl es para detectarlos. 
Dr. Guttenplan  
176. Es cierto que en la carne de los animales tr atados sólo se detectaron cantidades muy pequeñas 
de metabolitos catecólicos.  Sin embargo, se detectaron niveles significativos de estradiol y de estrona que, en los seres humanos pueden producir metabolitos catecólicos ( Rogan E.G., Badawi A.F., 
Devanesan P.D., Meza J.L., Edney J.A., West W.W., Higginbotham S.M. y Cavalieri E.L.  Relative 
imbalances in estrogen metabolism and conjugation in  breast tissue of women with carcinoma:  
potential biomarkers of susceptib ility to cancer.  Carcinogen esis.  24(4):697-702, 2003 ).  A diferencia 
de lo que ocurre en los seres humanos, el ganado no metaboliza eficientemente el estradiol a catecoles.  Esto explica la presencia de niveles muy ba jos de catecoles en la carne.  Por lo tanto, la 
ausencia de metabolitos catecólicos en la carne no im plica que la carne proveniente de ganado tratado 
con estrógenos no presente riesgo de genotoxicidad. 
18. Sírvase formular sus observaciones sobre la  alegación de los Estados Unidos de que las 
Comunidades Europeas no demuestran co n datos científicos que el estradiol-17 β es 
genotóxico.  ¿Habría sido distinta su respu esta cuando se adoptó la Directiva de las CE, 
en septiembre de 2003?  En caso afirmativo, ¿por qué razón?  [Véanse los 
párrafos  118-119 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.), los 
párrafos  123-124 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá), los 
párrafos  87-91 y 153-156 de la Primera comunicación de los Estados Unidos, los párrafos 35-40 y 46 de la Comunicación de réplica de los Estados Unidos, y los párrafos 90-97 de la Comunicación de réplica del Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
177. Esta cuestión relativa al potencial genotóxico del estradiol-17 β ya se ha tratado en mi 
respuesta a la pregunta 13.  Además, quisiera referi rme al contenido de los párrafos 118 y 119 de la 
Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.).  Es cierto que el JECFA, al considerar en 1988 
el resultado de su evaluación, no consideró necesario establecer una IDA para las tres hormonas 
naturales.  Posteriormente, en su 52ª sesión, celeb rada en 1999, el JECFA decidió establecer una IDA 
para cada una de las tres hormonas naturales e indi car que la ingesta estimada de residuos equivale 
respectivamente a entre un 2 y un 4 por ciento de la IDA para el estradiol-17 β, un 0,03 por ciento de 
la IDA para la progesterona, y un 0,05 por ciento de la IDA para la testosterona, no porque hubiera 
corregido su evaluación de estas tres hormonas sino para presentar el resultado de su evaluación de 
manera más convincente.  Por otra parte, consideran do mi respuesta a la pregunta 8, cabe recordar que 
esta ingesta teórica estimada de residuos es especial mente conservadora porque no tiene en cuenta la 
biodisponibilidad muy baja de estas hormonas por vía oral. 
178. Mi respuesta no habría sido diferente en el momento en que se adoptó la Directiva de las CE, 
en septiembre de 2003.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-37 
 
 
  Dr. Boobis  
Genotoxicidad del estradiol-17 β 
179. Esta cuestión se ha considerado detalladamente al responder a la pregunta 15.  Para reiterar lo 
dicho, aunque existen estudios confiables que demu estran la genotoxicidad del estradiol en algunas 
pruebas in vitro , las pruebas son contrarias a la genotoxicidad in vivo .  Cabría esperar que parte, si no 
toda, de la genotoxicidad observada in vitro  se manifestara con un umbral, en particular la que afecta 
a las especies de oxígeno reactivo.  Mi respuesta a esta pregunta habría sido igual en el momento en 
que se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre de 2003. 
Dr. Cogliano  
180. Las CE demuestran mediante pruebas científicas que el estradiol-17 β es genotóxico.  Sin 
embargo, la cuestión es si esta genotoxicidad ocurrirí a con los niveles presentes en los residuos en la 
carne.  El último argumento de las CE (en el párrafo 124 de la Comunicación de réplica de las CE, 
asunto Canadá), a saber, que el estradiol-17 β es carcinogénico debido a una combinación de 
genotoxicidad y proliferación celular no contradice los argumentos presentados anteriormente por el 
Canadá y los Estados Unidos.  Por otra parte, las CE no han demostrado que los niveles que se 
encuentran en los residuos en la carne, agregados  a los niveles preexistentes presentes en los seres 
humanos expuestos, podrían inducir genotoxicidad y proliferación celular. 
Dr. Guttenplan  
181. En 2003, las CE citaron datos científic os que confirmaban que el estradiol-17 β es genotóxico:  
"el estradiol-17 β induce mutaciones en varias células cultivad as de mamífero.  El metabolito reactivo, 
estradiol-3,4-quinona, también induce mutaciones en la piel del ratón in vivo .  Las quinonas de 
estrógenos catecol forman aductos de ADN en célul as cultivadas y en la piel del ratón" (nota 82, 
Comunicación de réplica (asunto EE.UU.).  Estas pruebas son más sólidas que las presentadas en informes previos.  Sin embargo, las pruebas son ahora mucho más sólidas ( Rogan E.G. y 
Cavalieri E.L.  Estrogen metabolites, conjugates, and DNA adducts:  possible biomarkers for risk of 
breast, prostate, and other human cancers.  Adv ances in Clinical Chemistry.  38:135-49, 2004 ). 
19. Las Comunidades Europeas dicen que "... se reconoce generalmente la imposibilidad de 
identificar un umbral para las sustancias que  presentan potencial genotóxico (como en 
el caso del estradiol-17 β).  Por lo tanto, no se puede decir que hay un nivel por debajo 
del cual la ingesta de residuos debe considerars e segura.  No es por lo tanto pertinente el 
hecho de que las dosis utilizadas para promov er el crecimiento son bajas".  ¿Apoyan los 
datos científicos presentado s por las Comunidades Europeas estas conclusiones?  
¿Habría sido distinta su respuesta en el momento en que se adoptó la Directiva de las  CE, en septiembre de 2003?  En caso afirmativo, ¿por qué razón?  [Véanse el párrafo  201 de la Comunicación de rép lica de las CE (asunto EE.U.U.), los 
párrafos  120-122 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá), los 
párrafos  73 y 86-98 de la Comunicación de réplica del Canadá, los párrafos 87-91 
y 153-156 de la Primera comunicación de los Estados Unidos y los párrafos 35-40 y 46 de la Comunicación de réplica de los Estados Unidos.] 
Dr. Boisseau
 
182. La cuestión del potencial genotóxico del estradiol-17 β se ha tratado ya en mi respuesta a la 
pregunta 13.  La afirmación de las Comunidades Europeas según la cual "se reconoce generalmente ... 
no es pertinente" es correcta siempre que se refiera a la evaluación de los residuos de sustancias 
xenobióticas.  Los datos científicos a que se refier en las Comunidades Europeas no demuestran que WT/DS321/R/Add.4 
Página D-38  
 
  esta declaración también pueda aplicarse en el caso del estradiol-17 β, la progesterona y la 
testosterona, ya que estas tres hormonas naturales son producidas tanto por los seres humanos como por los animales destinados al consumo.  Por lo tanto, los seres humanos están expuestos natural y 
continuamente a estas hormonas naturales incluso si no consumen alimentos procedentes de animales 
tratados con hormonas promotoras del crecimiento a trav és, entre otras cosas, de lo siguiente:  1) su 
propia producción de estas hormonas, que puede ser muy elevada, por ejemplo, en el caso de las mujeres embarazadas;  2) el consum o de carne de ganado no tratado;  3) el consumo de carne de otros 
animales destinados a la producción de alimentos;   4) el consumo de leche y huevos.  No tengo 
conocimiento de ningún estudio epidemiológico que i ndique que la exposición continua de los seres 
humanos a estas hormonas cause un riesgo identificado para la salud. 
183. Mi respuesta no habría sido diferente en el momento en que se adoptó la Directiva de las CE, 
en septiembre de 2003. 
Dr. Boobis
 
El potencial genotóxico y la ausencia de un umbral  
184. Esta cuestión ha sido tratada en parte en las respuestas anteriores.  Generalmente, en la 
evaluación del riesgo en el marco de la UE y el JECFA, se supone con respecto a los compuestos que son carcinógenos a través de un mecanismo (o m odo de acción) genotóxico que no existe un umbral 
ni un nivel por debajo del cual la exposición no presen ta riesgos.  Por lo tanto, en esas circunstancias 
no se fija una IDA (ya que ello implicaría que existe  un nivel "seguro").  Sin embargo, lo importante 
en este caso es que lo que preocupa es el efecto carcinógeno, y no la genotoxicidad in vitro .  Si bien la 
genotoxicidad in vivo  sin acción carcinógena puede causar preocupación, la carcinogenicidad causada 
por un modo de acción distinto de la genotoxicidad,  para la que existe un umbral demostrable y 
posible biológicamente, no entraría en esta categoría .  Por lo tanto, aunque el estradiol puede ser 
genotóxico en algunos ensayos in vitro , la necesidad de un enfoque en que no se establezca un umbral 
para la evaluación del riesgo depende  críticamente de:  a) el mecani smo de la genotoxicidad y b) la 
importancia de los resultados in vitro  para los efectos in vivo .  Las CE han aceptado que existe un 
umbral para algunos mecanismos de  genotoxicidad, tal como la inhi bición de la formación del huso 
(CE, 2005a ).  Los compuestos activos de oxidación -reducción también presentan un umbral en sus 
efectos genotóxicos ( Brusick (2005) ).  Además, las CE han aceptado que a veces los factores cinéticos 
in vivo  pueden hacer que el potencial ge notóxico de un compuesto que es positivo in vitro  no 
se exprese in vivo  a niveles normales de exposición, y que por lo tanto hay un umbral de aceptación 
de facto  (por ejemplo, la exposición oral al fenol;  European Chemicals Bureau, 2006 ).  No hay 
pruebas concluyentes de que el estradiol sea genotóxico in vivo  ni de que cause cáncer mediante un 
mecanismo genotóxico.  Los datos demuestran que no es así.  Por lo tanto, los datos científicos no 
respaldan el argumento de las CE de que los nivel es de las hormonas presentes en la carne del ganado 
tratado no tienen ninguna importancia. 
185. Mi respuesta a esta pregunta habría sido la misma en el momento en que se adoptó la 
Directiva de las CE, en septiembre de 2003. 
 CE (2005a).  Diario Oficial L 241, 17 de septiembre de 2005, páginas 0051 a 0056. 
 Oficina Europea de Sustanc ias Químicas (2006).  European Union Risk Assessment Report 
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EUR 22229 EN.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-39 
 
 
  Dr. Cogliano  
186. La afirmación de las CE de que no se puede identificar un umbral refleja su opinión acerca de 
los mecanismos genotóxicos, de la misma manera que la afirmación contraria, a saber, que existe un 
umbral y que ese umbral está por encima de los nivele s presentes en los residuos en la carne, refleja la 
opinión del Canadá y de los Estados Unidos resp ecto de los mecanismos genotóxicos.  Ninguna de las 
dos ha sido demostrada con pruebas científicas, y las dos son en cambio suposiciones diferentes que 
cada una de las partes utiliza para interpretar los datos disponibles. 
Dr. Guttenplan  
187. Los datos a que se refieren las CE respaldan la  tesis de un mecanismo genotóxico y también 
de un mecanismo hormonal.  Es cierto que no ha y ninguna razón para esperar que haya un umbral 
para una sustancia química genotóxica.  Aunque pu ede haber reparación del ADN, cabe presumir que 
ocurre cualquiera sea la dosis y es probable que la  fracción del ADN dañada y reparada no cambie a 
niveles fisiológicos, porque es poco probable que las enzimas reparadoras estén saturadas.  La afirmación de que "el hecho que las dosis utilizadas para promover el crecimiento son bajas no es 
importante" no es necesariamente cierta (párrafos 118-119 de la Comunicación de réplica de las CE 
(asunto EE.UU.).  Para cualquier toxina, la dosis determina el riesgo.  Cuando la exposición es muy 
baja, el riesgo será muy bajo.  Sin embargo, se puede  discutir la definición de "bajo".  También se 
debe tener en cuenta que, a niveles muy bajos de  carcinógenos genotóxicos, la reducción del riesgo es 
mayor que la reducción proporcional correspondien te a la reducción de la dosis aplicada. 
188. La opinión sobre los efectos genotóxicos habría  sido menos precisa en 2003, pero la opinión 
acerca de la existencia y la importancia de los umbrales no cambiaría. 
20. Sírvase indicar cómo se relacionan, en su op inión, las conclusiones de las Comunidades 
Europeas antes citadas con la conclusión de l Codex por la que "se consideró innecesario 
establecer una IDA o un LMR para una ho rmona que es producida endógenamente a 
niveles variables en los seres humanos".  En su  opinión, ¿hasta qué punto la conclusión 
del JECFA de que el estradiol "tiene un potencial genotóxico" ha afectado sus 
recomendaciones para esta hormona? 
Dr. Boisseau
 
189. Las conclusiones de las Comunidades Europeas a que se hace referencia en la pregunta 19 se 
relacionan obviamente con la conc lusión del Codex que "se consideró innecesario establecer una IDA 
o un LMR para una hormona de pr oducción endógena a niveles variables en los seres humanos".  La 
respuesta a la pregunta 19 explica cómo y por qu é estas conclusiones de las Comunidades Europeas 
son cuestionables. 
190. La respuesta a la pregunta 13 se aplica tambié n a la segunda parte de esta pregunta.  Las 
conclusiones del JECFA sobre el "potencial genotóxico" del estradiol-17 β no afectaron sus 
recomendaciones relativas a esta hormona. 
Dr. Boobis  
Importancia de la presenci a endógena del estradiol-17 β en la evaluación del riesgo  
191. Las conclusiones de las CE dependen en alguna medida del concepto del riesgo 
incrementado, en el que se sos tiene que una exposición exógena es preocupant e según la magnitud de 
la exposición endógena subyacente o de fondo.  Algunos sostienen que incluso un incremento 
moderado es preocupante en el caso de un compuest o sin umbral, mientras que otros sostienen que un 
cambio porcentual pequeño no afectaría de manera trascendente el riesgo (véase, ICRP, 2003 ).  Sin 
embargo, antes de considerar la cuestión del ries go incrementado, es pertinente preguntar si acaso los WT/DS321/R/Add.4 
Página D-40  
 
  niveles bajos de exposición tiene n o no un impacto en los niveles de hormonas circulantes.  La 
producción del estradiol depende de un control hom eostático, que regula su síntesis y degradación 
(examinado por Fotherby (1996) ).  Además, la biodisponibilidad del estradiol ingerido oralmente es 
muy baja (< 10 por ciento), debido al metabolismo presistémico ( Kuhnz y otros (1993) ).  Por lo tanto, 
debería haber una gama de exposiciones para las cuales se pr oducen alteraciones compensatorias de 
los niveles endógenos, que mantendrían de esta manera  el nivel de estradiol en el organismo.  Hay 
pruebas de que las exposiciones de bajo nivel al estradiol, aunque más elevadas que las que se 
encuentran en la carne de los animales tratados , no causan un cambio mensurable en los niveles de 
estradiol circulantes ( Mashchak y otros (1986) ).  Los niveles endógenos de estradiol varían según el 
estado fisiológico.  Por lo tanto, los efectos endoc rinos de una concentración determinada de estradiol 
variarán con el estado fisiológico específico.  En co nsecuencia, es posible que un aumento diferencial 
moderado de la concentración del estradiol proveniente de la expos ición exógena (por encima de 
la IDA) pueda perturbar los efectos endocrinos, depe ndiendo del estado fisiológico.  Sin embargo, los 
efectos no endocrinos, tales como la genotoxicidad,  dependerán de las concentraciones de estradiol 
circulantes y no variarán con el estado fisiológico.  Por lo tanto, las variaciones naturales de los 
niveles de estradiol circulantes deberían tener un efecto mucho mayor en cualquier respuesta 
genotóxica que el cambio mucho más modesto que podría  resultar de la presencia de la hormona en la 
carne de animales tratados, a cualquier nivel que pudiera resultar como consecuencia de su utilización 
como promotor del crecimiento.  Este sería el caso independientemente del mecanismo de la carcinogénesis.  Por lo tanto, las conclusiones de las CE sobre la ausencia de inocuidad a cualquier 
nivel de exposición son un tanto disconformes con el fundamento de  la conclusión del Codex acerca 
de la necesidad de una IDA o un LMR. 
192. No creo que la conclusión del JECFA de que el  estradiol tiene un "potencial genotóxico" haya 
afectado sus recomendaciones sobre esta hormona, que se basaron en la conclusión de que existe un umbral para sus efectos carcinogénicos.  La conc lusión del JECFA acerca de la genotoxicidad se basó 
en los resultados positivos obtenidos en algunas pruebas in vitro , pero los resultados fueron negativos 
en la detección de una respuesta mutagénica in vivo . 
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Dr. Cogliano
 
193. En mi opinión, las conclusiones de las CE pa recen reflejar una preocupación de que los 
niveles de hormonas endógenas sean variables (el C odex reconoce la variabilidad de los niveles de 
hormonas producidas endógenamente).  En mi opinión,  el argumento de las CE parece ser que no se 
puede establecer un umbral para las exposicion es incrementadas que podrían encontrarse en los 
residuos en la carne, porque estas exposicion es adicionales podrían no ser inocuas para algunos 
segmentos de la población.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-41 
 
 
  Dr. Guttenplan  
194. Las conclusiones de las Comunidades Europeas antes citadas son distintas de las del Codex.  
Es probable que la conclusión del JECFA de que el  estradiol "tiene potencial genotóxico" tuvo algún 
efecto en las conclusiones de las Comunidades Euro peas.  Sin embargo, como también lo señalaron 
las CE (Dictamen de 2002 del SCVPH), mediante mé todos de análisis más nuevos se han identificado 
aspectos preocupantes, como los efectos en el desar rollo, ya que los niveles de hormonas en la carne 
podrían representar un incremento significativo de lo s niveles endógenos en los niños prepuberales. 
21. Sírvase indicar si las pruebas científica s a que se refieren las Comunidades Europeas 
demuestran que el consumo de las cinco hormonas, exceptuado el estradiol-17 β, tienen 
potencial genotóxico cuando se consumen en la forma de residuos en la carne.  ¿Depende 
su respuesta de si han aplicado buenas prácticas veterinarias?  ¿Habría sido diferente su respuesta en el momento en que se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre de 2003?  En caso afirmativo, ¿por qué razó n?  [Véanse, entre ot ros, los dictámenes 
del SCVPH y los párrafos 63, 83, 89 a 91 y 93 de la Primera comunicación de los Estados 
Unidos y los párrafos 131 a 136 de la Comunicación de réplica del Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
195. Mi respuesta a la pregunta 16 se aplica también a la primera parte de esta pregunta. 
196. El hecho de que se hayan aplicado o no buenas prácticas veterinarias no afecta el potencial 
genotóxico de estas hormonas. 
197. Mi respuesta no habría sido diferente en el momento en que se adoptó la Directiva, en 
septiembre de 2003. 
Dr. Boobis  
Genotoxicidad de las cinco hormonas, exceptuando el estradiol-17 β 
198. No hay pruebas de que las hormonas testoster ona o progesterona tengan potencial genotóxico.  
No hay pruebas convincentes de que el acetato de tr embolona, el acetato de melengestrol y el zeranol 
sean genotóxicos.  Los resultados fueron negativos en una serie de  pruebas para determinar la 
genotoxicidad.  Fueron débilmente positivos en una  prueba de micronúcleos, a concentraciones altas 
(potencialmente citotóxicas).  La trembolona ta mbién produjo un bajo nive l de aductos de ADN 
marcados posteriormente con P32 ( Metzler y Pfeiffer (2001) ).  Como se indica antes, los micronúcleos 
pueden formarse mediante un mecanismo no genot óxico, particularmente a concentraciones que 
podrían haber causado alguna toxicidad.  Además, el  ensayo de marcación posterior con P32 no es 
específico, y los datos ya citados sugieren que la aducción del ADN puede producirse por 
mecanismos que no entrañan una interacción dir ecta con el ADN.  Ningún compuesto causó una 
respuesta mutagénica.  Estos datos son insuficient es para apoyar la conclusión de que estas hormonas 
tienen un potencial genotóxico in vivo .  No hay por lo tanto prueba de que ninguna de las hormonas 
sea genotóxica in vivo  a los niveles presentes en la carne de los animales tratados.  Incluso si no se 
respetaran las buenas prácticas veterinarias, los ni veles de exposición a las hormonas serían tales que 
no se podría anticipar genotoxicidad in vivo . 
199. Mi respuesta a esta pregunta habría sido la misma en el momento en que se adoptó la 
Directiva de las CE, en septiembre de 2003. 
 Metzler M. y Pfeiffer E. (2001).  Genotoxi c potential of xenobiotic growth promoters and 
their metabolites.  APMIS, 109:89-95. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-42  
 
  Dr. Guttenplan
 
200. No hay pruebas concluyentes de las CE de  que las cinco hormonas, exceptuando el 
estradiol-17 β tengan potencial genotóxico cuando se cons umen como residuos en la carne.  Hay 
algunos indicios de que algunas de estas hormonas tienen un potencial genotóxico, pero en general el 
potencial es débil.  La testosterona y la prog esterona dan resultado negativo en los ensayos de 
genotoxicidad.  El zeranol puede inducirle transf ormaciones en los cultivos de células epiteliales de 
mama, con una eficiencia similar a la del estradiol, pero el mecanismo no se conoce, y el resultado es negativo o marginalmente activo en otros ensa yos.  La trembolona da resultado negativo o 
marginalmente activo en los ensayos genotóxicos in vitro .  El acetato de melengestrol da resultado 
negativo en los ensayos de genotoxicidad.  Es pr obable que cualquier efecto genotóxico de las cinco 
hormonas se pueda minimizar mediante buenas prácticas veterinarias.  Mi respuesta sobre el efecto de las hormonas no habría sido diferente en sep tiembre de 2003 (Dictamen de 2002 del SCVPH). 
22. ¿Cómo definiría usted los mecanismos de reparación in vivo del ADN?  ¿Cuál es la 
eficacia o relevancia de los mecanismos de reparación in vivo  del ADN en cuanto a los 
posibles efectos genotóxicos de las hormonas  estimuladoras del crecimiento en cuestión 
cuando se consumen en la carne?  ¿Depende su respuesta de la aplicación de buenas prácticas veterinarias en la administración de estas hormonas?  ¿En qué medida se tienen en cuenta en el material científi co al que hacen referencia las Comunidades 
Europeas estos mecanismos al evaluar la posi ble aparición de efectos perjudiciales de los 
residuos de las hormonas estimuladoras del crecimiento?  ¿Habría sido diferente su 
respuesta en el momento de la adopción de la Directiva, en septiembre de 2003 y, en caso 
afirmativo, por qué razón?  [Véanse los pá rrafos 40 y 46 de la Comunicación de réplica 
de los Estados Unidos, nota 107 de la Primera comunicación, y el párrafo 89 de la Comunicación de réplica del Canadá.] 
Dr. Boobis
 
Mecanismos de reparación del ADN  
201. Los mecanismos de reparación del ADN comprenden una serie de sistemas enzimáticos que 
reconocen diferentes tipos de lesiones del ADN y las reparan.  Hay sistemas diferentes según los tipos 
diferentes de modificadores químicos del ADN ( por ejemplo, grupos alquil pequeños, grupos 
aromáticos de gran tamaño, lesión oxidativa), el sitio en el que se produce el daño (por ejemplo, 
O6 o N7 de la guanina) y la natu raleza de la lesión (por ejempl o, modificación covalente, enlaces 
cruzados entre cadenas, roturas en  una sola cadena) (examinado en Dip y otros (2004);  Huffman y 
otros (2005);  Sharova (2005) ).  Se ha estimado que los proceso s endógenos son responsables de una 
lesión oxidativa considerable del ADN;  sin embargo, esto rara vez causa lesiones genéticas de carácter hereditario en la célula ( Shigenaga y otros (1989);  Pollycove y Feinendegen (1999) ).  Esto se 
debe en gran medida a la evolución de un proceso  muy flexible y eficiente de reparación del ADN.  
Las lesiones del ADN causadas por agentes exógenos (genotoxinas) se reparan mediante mecanismos 
similares.  Por lo tanto, la aducción de ADN es de tectable a dosis mucho más bajas que la mutación 
(Williams y otros (2004) ).  Es necesario agotar la capacidad de reparación del ADN antes de que la 
mutagénesis aumente en función lineal de la dosis, y el extremo inferior de la (curva) dosis-respuesta 
muestre una ausencia de linealidad ( Williams y otros (2004) ).  Sin embargo, una dificultad importante 
en la valoración de los riesgos de tales compuestos  es la identificación del umbral correspondiente a 
tales efectos.  Esto se debe a que se producen con una  incidencia baja y los estudios experimentales no 
ofrecen la posibilidad estadística para determinar la localización del umbral con ningún grado de 
confianza.  Así pues, si bien se reconoce la pr obabilidad de un umbral incluso para los efectos 
genotóxicos ( Williams y otros (2004) ), el encargado de evaluar el riesgo se enfrenta a la imposibilidad 
de localizarlo.  La solución prudente consiste en  suponer que la respuesta es lineal y que no hay una 
dosis por debajo de la cual la exposición es inocua (véase, UK Committee on Carcinogenicity, 2004 ).  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-43 
 
 
  202. Como se ha señalado antes, los datos probatorios están en contra de la modificación directa 
in vivo  del ADN por hormonas presentes en la carne de animales tratados o por sus metabolitos 
producidos in vivo .  Es concebible que pueda producirse una modificación indirecta causada por 
productos del oxígeno activo.  Los procesos de re paración del ADN para estas situaciones están entre 
los más eficientes ( Arai y otros (2006);  Russo y otros (2004) ) e incluso en caso de producirse 
efectivamente dicha modificación, se prevé que no se producirá ningún cambio de carácter 
hereditario, en razón de la reparación del ADN ( Arai y otros (2006) ).  Esto sería cierto incluso a los 
niveles de exposición que podrían pr oducirse en caso de no seguirse las buenas prácticas veterinarias. 
203. Mi respuesta habría sido la misma en el momento de la adopción de  la Directiva de las CE, en 
septiembre de 2003. 
 Dip R., Camenisch U. y Naegeli H. (2004).  Mechanisms of DNA damage recognition and 
strand discrimination in human nucleotide excision repair.  DNA Repair (Amst), 3:1409-1423. 
 Huffman J.L., Sundheim O. y Tainer J. A. (2005).  DNA base damage recognition and 
removal:  new twists and grooves.  Mutattion Research, 577:55-76. 
 Sharova N.P. (2005).  How does a cell repair damaged DNA?  Biochemistry 
(Moscú), 70:275-291. 
 Shigenaga M.K., Gimeno C.J. y Ames B.N. (198 9).  Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as 
a biological marker of in vivo oxidative DNA damage.  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 86:9697-9701. 
 Pollycove M. y Feinendegen L.E. (1999).  Molecular biology, epidemiology, and the 
demise of the linear no-threshold (LNT) hypothesis.   Comptes rendus de l'Académie des sciences, 
série 3, 322:197-204. 
 Comité del Reino Unido sobre la carcinogeni cidad (2004).  Guidance on a Strategy for the 
Risk Assessment of Chemical Carcinoge ns, Departamento de Sanidad, Londres 
(http://www.advisorybodies.doh.gov.uk/COC/guideline04.pdf). 
 Williams G.M., Iatropoulos M.J. y Jeffrey A.M. (2004).  Thresholds for the effects 
of 2-acetylaminofluorene in rat liver.  Toxicologic Pathology, 32, Suplemento 2:85-9. 
Dr. Guttenplan
 
¿Cómo definiría usted los mecanismos de reparación in vivo  del ADN ? 
204. La reparación in vivo  del ADN es la capacidad del organismo de eliminar porciones de ADN 
dañadas o modificadas químicamente y reemplazarlas por ADN no dañado. 
¿Cuál es la eficacia o relevancia de los mecanismos de reparación in vivo  del ADN en cuanto a los 
posibles efectos genotóxicos de las hormonas esti muladoras del crecimiento en cuestión cuando se 
consumen en la carne ? 
205. Los procesos de reparación que intervienen en  las lesiones producidas por los metabolitos de 
los estrógenos en el ADN no son diferentes de los que intervienen en el daño causado en el ADN por 
muchos otros agentes.  La mayor parte del daño del ADN causado por un agente se repara, y existe 
una redundancia considerable en la reparación del ADN, lo que asegura que la reparación sea eficaz.  
Sin embargo, una pequeña fracción de las lesion es escapa inevitablemente a la reparación.  
Básicamente, hay una carrera entre la reparación y la división celular.  Si la división se produce antes WT/DS321/R/Add.4 
Página D-44  
 
  de la reparación, puede producirse una mutación o la muerte de la célula.  La mayoría de los procesos 
de reparación del ADN no están saturados en el animal entero (incluidos los seres humanos), ya que es probable que esos niveles acompañen concentraciones sumamente tóxicas de carcinógenos.  Algunos procesos de reparación del ADN son defectuosos  (propensos a errores) y permiten que la 
célula sobreviva a lesiones potencialmente fatales para el ADN;  sin embargo, aumentan los niveles 
de mutaciones en la célula.  El aumento de las mutaciones eleva el riesgo de cáncer.  No hay ninguna 
razón para suponer que los procesos de repar ación del ADN que intervienen en las lesiones 
producidas en el ADN por metabolitos de los estr ógenos sean más o menos eficaces que los que 
intervienen en la reparación de otros carcinógenos. 
¿Depende su respuesta de la aplicación de buenas pr ácticas veterinarias en la administración de estas 
hormonas ? 
206. NO. 
¿En qué medida se tienen en cuenta en el material científico al que hacen referencia las Comunidades 
Europeas estos mecanismos al evalua r la posible aparición de efectos  perjudiciales de los residuos de 
las hormonas estimuladoras del crecimiento ? 
207. El material científico al que hacen referencia  las Comunidades Europeas no se refiere en su 
mayor parte a la reparación del ADN.  Sin embargo, puesto que no es probable que sea diferente en el caso de las lesiones derivadas de los estrógenos y en otros tipos de lesión, ello no es realmente 
relevante.  Hay algunos datos probatorios, a los que  hacen referencia los dictámenes del SCVPH, de 
que puede haber una reparación del ADN propenso a errores de ciertas lesiones derivadas de los 
estrógenos. 
¿Habría sido diferente su respuesta en el momento de la adopción de la Directiva, en septiembre 
de 2003 y, en caso afirmativo, por qué razón ? 
208. NO. 
 Lindahl T. y Wood R.D.  Quality control by DNA repair. Science. 286(5446):1897-905, 1999;  
párrafos 40 y 46 de la Comunicación de réplica de  los Estados Unidos, nota 107 de la Primera 
comunicación de los Estados Unidos, y párrafo 89  de la Comunicación de réplica del Canadá. 
23. ¿En qué medida es necesario o posible tener en cuenta el "período de latencia 
prolongado" del cáncer en la realización de una  evaluación del riesgo, que se supone que 
debe evaluar los efectos carcinógenos de estas hormonas cuando se consumen en la carne?  ¿Se han usado las hormonas en cuestión como estimuladoras del crecimiento 
durante un número suficiente de años para que se haga una evaluación de sus efectos a 
largo plazo en la salud humana?  [Véanse el párrafo 149 de la Comunicación de réplica 
de las CE (asunto EE.UU.) y el párrafo 143 de la Comunicación de réplica de las CE 
(asunto Canadá).] 
Dr. Boisseau
 
209. No creo que sea posible o útil tener en cuenta el "período de latencia prolongado" del cáncer 
para evaluar adecuada y específi camente los efectos carcinógenos de los residuos de hormonas 
naturales que sólo se producen a c onsecuencia del tratamiento de animales destinados al consumo con 
hormonas estimuladoras del crecimiento.  En mi opinión, los estudios epidemiológicos llevados a 
cabo en seres humanos durante un tiempo suficiente  como para tener en cuenta este "período de 
latencia prolongado" no podrán discriminar, en el  caso de un posible pero limitado aumento de 
tumores, entre las responsabilidad es de:  1) los residuos hormonal es resultantes del tratamiento de  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-45 
 
 
  animales para el consumo con hormonas estimuladoras del crecimien to;  2) los residuos hormonales 
resultantes de la producción endógena de  estos animales, y 3) otros com ponentes de la dieta, incluidos 
otros aditivos y contaminantes de alimentos.  Esta es la razón por la cual, a mi parecer, pese a que las hormonas en cuestión se han utilizado ya como es timuladoras del crecimiento durante un número 
suficiente de años, los estudios epidemiológicos en seres humanos que se han llevado a cabo en este 
campo no han logrado identificar ninguna re lación entre la aparición de tumores 
hormonodependientes y el consumo de carne que  contiene residuos hor monalmente activos 
resultantes del tratamiento del gana do con estimuladores del crecimiento. 
Dr. Boobis
 
Período de latencia del cáncer  
210. El período de latencia es un asp ecto importante que se debe tener en cuenta en la evaluación 
del riesgo, tanto en el diseño como en la interpre tación de los estudios.  Así pues, la duración de la 
exposición, sea en animales de experimentación o en estudios epidemiológicos, debería ser lo 
suficientemente prolongada para permitir la ev aluación de efectos con un período de latencia 
prolongado.  La mayoría de las formas del cáncer están dentro de esta categoría.  Los estudios de 
observación de seres humanos (por ejemplo, s obre la terapia de re emplazo hormonal o los 
anticonceptivos orales) y los estudios experi mentales en animales han abarcado un período 
suficientemente prolongado para incluir el período de latencia de cualquier efecto carcinógeno de las 
hormonas (véase IARC, 1999 ). 
211. En los estudios a largo plazo de las hormonas re alizados en animales de experimentación y en 
seres humanos se han utilizado dosis mucho más alt as que las que se habrían encontrado a raíz del 
consumo de carne de animales tratados con hormonas estimuladoras del crecimiento.  El riesgo 
máximo de esos niveles bajos de exposición, a un asumiendo una relación dosis-respuesta lineal en el 
caso del cáncer, sería tal que sería necesario est udiar poblaciones extremadamente grandes para 
detectar un aumento de la incidencia del cáncer, s obre todo en vista de que los tipos de cáncer más 
probables son bastante frecuentes.  Esto se debe a que, cuanto menor es el riesgo, mayor es la cantidad 
de sujetos que se precisan para detectarlo;  esta es  una función de la potencia estadística del estudio, 
que tiene en cuenta la magnitud del riesgo y la  diferencia con respecto a la tasa de fondo 
(Hunter (1997) ).  Por consiguiente, en la evaluación del riesgo de las hormonas usadas como 
estimuladoras del crecimiento es cuestionable que puede detectarse, aunque exista, un aumento del 
riesgo en las poblaciones expuestas.  Sin embargo, sigue siendo necesario protegerlas contra ese riesgo.  La evaluación del riesgo de las hormonas llevada  a cabo por el JECFA sugirió que no habría 
ningún riesgo a niveles de exposición de hasta la IDA correspondiente.  Incluso si la duración de la 
exposición fuese suficientemente pr olongada (generalmente de 20 a 25 años en el caso de los tumores 
de tejidos sólidos), es probable que el aumento de l riesgo no sea detectable.  Por consiguiente, un 
resultado negativo de un estudio observacional de este tipo no resolvería el problema. 
212. Una segunda cuestión con respecto a la latencia se refiere a la importancia  que tiene para la 
interpretación de la forma de e xposición.  Cuando hay una latenc ia prolongada y es necesaria una 
exposición regular antes de que se manifieste una respuesta carcinógena, como parece ser el caso de 
las hormonas en cuestión ( Coombs y otros (2005) ), las exposiciones ocasionales en un grado superior 
a la IDA no supondrán ningún riesgo adicional ( Larsen y Richold (1999) ).  Por consiguiente, la 
latencia es importante en la evaluación del riesgo resultantes de diferentes situaciones de exposición. 
 Coombs N.J., Taylor R., Wilcken N., Fioric a J. y Boyages J. (2005).  Hormone replacement 
therapy and breast cancer risk in Califo rnia.  Breast Journal, 11:410-415. 
 Hunter D.J. (1997).  Methodological issues in the use of biological markers in cancer 
epidemiology:  cohort studies.  IARC  Scientific Publications, 142:39-46. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-46  
 
   CIIC (1999).  IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 
volumen 72.  Hormonal Contraception and Po st-menopausal Hormonal Therapy, CIIC, Lyon, 
Francia. 
 Larsen J.C. y Richold M. (1999).  Report of workshop on the significance of excursions of 
intake above the ADI.  Regulatory Toxicology and Pharmacology, 30:S2-12. 
Dr. Cogliano
 
213. Es definitivamente necesario tener en cuenta el período de  latencia del cáncer en la 
realización de una evaluación del riesgo.  A este respecto, las pautas para la elaboración de las 
Monografías del CIIC señalan que "la experiencia con el cáncer humano indica que el período desde la primera exposición hasta la aparición del cáncer clínico es a veces superior a 20 años;  los períodos 
de latencia considerablemente más breves que 30 años no pueden aportar da tos probatorios de una 
ausencia de carcinogenia".  [Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, Preámbulo 
de IARC Monographs , http://monographs.iarc.fr.] 
Dr. Guttenplan
 
214. Cuando se utilizan datos epidemiológicos para h acer una evaluación del riesgo, el período de 
latencia es sumamente importante.  Por lo general, para el cáncer, se consider a un período de latencia 
de 20 años, pero esto varía con el carcinógeno.  De hecho, es necesario determinar la incidencia o la 
prevalencia en momentos diferentes después del inicio  de la exposición.  Si se intenta realizar una 
valoración del riesgo basada en datos epidemioló gicos obtenidos poco después del inicio de la 
exposición, se puede subestimar seriamente el ri esgo.  Con respecto a las hormonas en la carne, 
parecería que se han consumido durante un número suficiente de años para observar aumentos 
marcados o moderados del riesgo.  Sin embargo, si el aumento del riesgo es pequeño, es posible que 
no se disponga de una población identificable sufi cientemente grande expuesta durante un tiempo 
prolongado. 
 Lagiou P., Trichopoulou A. y Trichopoulos D.  Nutritional epidemiology of cancer:  
accomplishments and prospects.  [Lectures] Proceedings of the Nutrition 
Society. 61(2):217-22, 2002;  párrafo 149 de la Co municación de réplica de las CE (asunto EE.UU.), 
párrafo 143 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá). 
24. ¿En qué medida es posible identificar posibl es factores de confusión causantes de cáncer 
y atribuirlos a fuentes identificadas?  ¿Cuá les son las implicaciones de estos factores 
para la realización de una valoración del ries go que evalúe los efectos adversos causados 
por los residuos de las hormonas estimuladoras  del crecimiento en la carne?  ¿Habría 
sido diferente su respuesta en el momento de la adopción de la Directiva de las CE, en 
septiembre de 2003?  En caso afirmativo, ¿por qué razón? 
Dr. Boisseau  
215. Es en general muy difícil identificar posibles factores de confusión causantes de cáncer y 
atribuirlos a fuentes identificadas.   La respuesta a la pregunta 23 se aplica también a la pregunta 24. 
216. Mi respuesta no habría sido diferente en el mome nto de la adopción de la Directiva de las CE, 
en septiembre de 2003.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-47 
 
 
  Dr. Boobis  
Factores de confusión en la atribución del cáncer  
217. Aunque quedan por identificar las causas de mu chos tipos de cáncer (y es probable que sean 
multifactoriales), se han identificado factores de ri esgo poderosos de varios tipos de cáncer.  Los 
principales tipos de cáncer relacionados con horm onas son los de mama, ovario y endometrio en las 
mujeres, y los de testículo y próstata en los varones ( IARC, 1999 ).  En las mujeres, los factores 
genéticos, en especial BRCA1  y 2, tienen un efecto poderoso sobre un pequeño número de tipos de 
cáncer de mana ( Wooster y Weber (2003) ).  El cáncer de mama y el de  ovario son afectados por varios 
factores relacionados con el estilo de vida, que en general afectan a las concentraciones de estrógenos 
circulantes ( Amant y otros (2005);  Henderson y Feig elson (2000);  Vogel y Taiol (2006) ).  Entre 
estos se cuentan el número de hijos, la edad del primer parto y de la  menarquia y el estado 
menopáusico.  Además, en los tipos de cáncer rel acionados con las hormonas,  en las mujeres y los 
hombres, hay asociaciones con la dieta, como el consumo de grasas y carne ( Colli y Colli (2006);  
González (2006);  Kushi y Giovannucci (2002);  Ri eck y Fiander (2006);  Shirai y otros (2002);  
Wakai y otros (2005) ).  La exposición exógena a cantidades a ltas de hormonas, como el estradiol, 
puede causar cáncer ( JECFA, 2000b;  IARC, 1999 ).  Sin embargo, aunque la terapia de reemplazo 
hormonal y los esteroides anticonceptivos orales re presentan órdenes de magnitud de la exposición 
superiores a los encontrados en el consumo de carne  de animales tratados, el riesgo relativo sigue 
siendo relativamente modesto (RR de 1,3 en el caso  de la terapia de reem plazo hormonal sólo con 
estrógenos ( Beral (2003) );  RR de 1,24 en las mujeres que toman esteroides anticonceptivos orales 
combinados ( Collaborative  Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 2006 ).  Estos riesgos 
resultaron detectables sólo porque las po blaciones afectadas eran muy grandes. 
218. Hay varios de estos factores que podrían sesgar un estudio de los efectos de las hormonas 
estimuladoras del crecimiento en la carne (no debe rían afectar la valoración del riesgo, sino a la 
interpretación de los datos usados en esa valoraci ón).  Por ejemplo, las diferencias socioeconómicas y 
demográficas en las elecciones del estilo de vida y de la dieta pueden confundir completamente las 
comparaciones de la exposición a las hormonas esti muladoras del crecimiento en la carne.  El 
consumo de carne, con independe ncia de si proviene de animales tratados con hormonas 
estimuladoras del crecimiento, es un factor de ri esgo independiente para varios tipos de cáncer 
relacionados con las hormonas, incluidos el cáncer de  mama en las mujeres y el de próstata en los 
varones ( Colli y Colli (2006) ;  González (2006) ).  En algunos países, la edad promedio del primer 
embarazo, que constituye una elección del estilo de  vida, es apreciablemente mayor que en otros 
(Beets (1999);  Comisión Económica de las Naciones Unidas para Europa, 2003 ), como también lo 
es la situación socioeconómica ( Robert y otros (2004) ).  Por lo tanto, cualquier efecto aparente de la 
exposición a la hormona del crecimiento provenien te de la carne de animales tratados puede 
confundirse a causa de otros factores de riesgo conocidos.  Si bien es posible a veces tener en cuenta estos factores de confusión, cuando el riesgo del factor de confusión es considerablemente mayor que 
el riesgo de la exposición en cuestión -y es pr obable que esta sea la situación en este caso- es 
muy difícil explicar todos los factores de confusión (véase, por ejemplo, Toledano y otros (2005) ).  
Con todo, los factores de confusión residual es pueden sesgar el resultado, enmascarando una 
diferencia nula. 
219. Mi respuesta no habría sido diferente en el mome nto de la adopción de la Directiva de las CE, 
en septiembre de 2003. 
 Amant F., Moerman P., Neven P., Timmerman D., Van Limbergen E. y Vergote I. (2005).  
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 Wakai K., Tamakoshi K., Date C., Fukui M., Suzuk i S., Lin Y., Niwa Y., Nishio K., Yatsuya H., 
Kondo T., Tokudome S., Yamamoto A., Toyoshima H. y Tamakoshi A.;  Grupo de estudio del Journal of the American College of Cardiology (JACC) (2005 ).  Dietary intakes of fat and fatty acids and risk 
of breast cancer:  a prospective study in Japan.  Cancer Science, 96:590-599. 
 Wooster R. y Weber B.L. (2003).  Breast  and ovarian cancer, New England Journal of 
Medicine 348:2339-2347.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-49 
 
 
  Dr. Cogliano  
220. Por lo general, es posible identificar los factores de confusión ( confounding factors ) en los 
estudios epidemiológicos.  [Obsérvese que la formulación en inglés de la pregunta se refiere a 
"factores cofundadores" (" co-founding factors ").]  Sin embargo, muchas veces es difícil determinar si 
los tumores observados pueden atribuirse al agente en  estudio o a un factor de confusión.  Cuando una 
interpretación causal es creíble pero no pueden d escartarse los factores de confusión, el CIIC 
considera que ello aporta pruebas limitadas de carcinogenia . 
Dr. Guttenplan  
221. Aunque la formulación en inglés de la pregunta se refiere a "factores cofundadores" 
("co-founding factors "), de los documentos remitidos se desprende que es probable que quiera decir 
"factores de confusión ( confounding factors )".  Estos son factores distintos del investigado que 
también pueden correlacionarse con la enfermedad.  Por ejemplo, si las personas que comen carne también son obesas, los efectos observados pueden ser consecuencia de la obesidad y no de comer 
carne (aunque ambos pueden estar relacionados entre sí).  Sería muy difícil identificar todos los 
factores de confusión entre el hecho de comer carn e y el cáncer, aunque hay muchos modelos para los 
efectos de los agentes dietéticos sobre la incide ncia del cáncer.  Sería ideal contar con un grupo 
perfectamente emparejado de c onsumidores de carne tratada con hormonas con consumidores de 
carne no tratada con hormonas, en que ambos grupos tengan el mismo "estilo de  vida".  Es probable 
que esto sea difícil de conseguir, ya que es probabl e que las personas que consumen carne no tratada 
con hormonas sean muy conscientes del cuidado de  la salud o procedan de una región geográfica 
diferente.  De hecho, se pueden identificar varios fa ctores de confusión (por ejemplo, la edad, la raza, 
el sexo, los medicamentos), pero nunca se está seguro de haber identificado todos, o siquiera la 
mayoría de ellos.  Estos son aspectos importantes que  deben tenerse en cuenta para evaluar el riesgo 
de efectos adversos causados por residuos de las hormonas estimuladoras del cr ecimiento en la carne, 
ya que es probable que los efectos de las hormonas (si los hay) sean pequeños y que estén enmascarados por factores de confusión.  La  respuesta no habría sido diferente en 2003. 
 Potter J.D.  Colorectal cancer:  molecules and populations.  [Review] Journal of the National 
Cancer Institute.  91(11):916-32,  1999. 
25. ¿En qué medida los tres estudios recientes a que hacen referencia las Comunidades 
Europeas confirman un riesgo para la salud humana resultante del consumo de carne de 
ganado tratado con hormonas estimulador as del crecimiento?  Sírvase también 
formular sus observaciones sobre la declarac ión de las CE de que uno de los estudios 
"se llevó a cabo después de la introducción de  la prohibición del uso de hormonas para 
la estimulación del crecimiento en Europa, lo  que significa que los sujetos del estudio 
debían haber estado expuestos a carne libre de hormonas en su dieta.  Esto puede también implicar que no se puede descartar  que el riesgo de cáncer pueda aumentar 
más si se fuera a consumir carne tratada con hormonas estimuladoras del crecimiento 
de los animales".  [Véanse los párrafos 145-148 de la Comunicación de réplica de las CE 
(asunto EE.UU.) y los párrafos 139-142 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá), nota 97 al párrafo 147 de  la Comunicación de réplica de las CE 
(asunto EE.UU.) y CE - Pruebas documentales 71, 72 y 73.] 
Dr. Boisseau
 
222. Mi observación sobre el zeranol en la respuest a a la pregunta 13 puede aplicarse al primer 
estudio sobre el zeranol a que se refiere esta pregunta 25. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-50  
 
  223. Mi respuesta a la pregunta 23 puede utilizarse como la observación solicitada con respecto al 
segundo estudio del riesgo de cáncer colorr ectal a que se refiere esta pregunta 25. 
224. Las observaciones que pueden hacerse sobre la  declaración de las CE de que uno de los 
estudios "se realizó ... para el consumo" pueden derivarse de las conclusiones muy meticulosas 
extraídas por el SCVPH en su informe de 1999, en que se indicaba que "el vínculo, de haberlo, con el 
consumo de carne tratada con hormonas no puede, en la actualidad, confirmarse ni refutarse ... existen 
datos probatorios moderadamente sólidos de que el mayor consumo de carne ... está asociado a un 
riesgo más alto de cáncer de mama ... por lo tanto,  se llegó a la conclusión de que era posible que las 
dietas con un contenido alto de carne aumentaran  el riesgo de cáncer de próstata ... hay datos 
probatorios débilmente concluyentes de que el co nsumo total de carne está asociado al riesgo de 
cáncer de próstata.  En el caso de las carnes rojas, las pruebas son moderadamente concluyentes".  En 
conclusión, esta declaración de las CE expresa únicamente una inquietud, pero no proporciona ninguna prueba científica que apoye esta inquietud. 
225. El tercer estudio, relativo al tratamiento de las mujeres posmenopáusicas, a que se hace 
referencia en esta pregunta 25 está fuera del ámbito de esta cuestión. 
Dr. Boobis
 
Los tres estudios recientemente publicados a que hacen  referencia las CE (obsérvese que las Pruebas 
documentales pertinentes de las CE son 062, 071 y 072, respectivamente ) 
 a) Liu S. y Lin Y.C. (2004).  Transformation of MCF-10A human breast epithelial cells 
by zeranol and oestradiol-17 beta.  Breast Journal , 10:514-521. 
226. En este artículo se comunican los efectos del estradiol-17 β y del zeranol sobre la línea de 
células MCF-10A derivadas del cáncer de mama.  Esta línea de células carece de ER α y tiene un 
contenido escaso o nulo de ER β.  Los datos muestran que ambos compuestos produjeron cambios en 
las células después de múltiples exposiciones carac terísticas de una transformación maligna.  Sin 
embargo, debe señalarse que la malignidad de las células no se examinó mediante la inoculación en 
animales, que es la prueba definitiv a de que ha habido una transformación completa.  Las dosis de los 
compuestos usados eran altas, sobre todo en cu anto a los efectos observa dos en las células MCF-7 
(positivas para ER α), en las que la EC50 para  la proliferación es de apr oximadamente 2 pM (cf LOEC 
de 15 nM en el presente estudio).  No hubo ningún ca mbio en la respuesta con la concentración en las 
células MCF-10A.  Ni los autores ni otros demostra ron la capacidad metabólica de las células.  Los 
dos compuestos eran equipotentes tanto en las células negativas para ER α (MCF-10A) como en las 
positivas para ER α (MCF-7).  Esto era algo so rprendente, dada la conocid a diferencia tanto en la 
potencia estrogénica ( Le Guevel y Pakdel (2001) ) como en la genotóxica ( Metzler y Pfeiffer (2001);  
Stopper y otros (2003) ) de ambos compuestos. 
227. No obstante, los dos compuestos sí parecen producir una respuesta positiva en las células, lo 
cual es compatible con estudios anteriores en esta línea celular ( Russo y otros (2002) ).  Sin embargo, 
está bien establecido que los estrógenos pueden ser genotóxicos en ciertos sistemas de ensayo in vitro , 
lo que es muy probablemente una consecuencia de la oxidación-re ducción con generación de especies 
de oxígeno reactivo.  Recientemente, Cuendet y colaboradores (2004)  aportaron pruebas de este 
mecanismo.  Como se ha indicado antes, la ge notoxicidad resultante de este mecanismo debería 
presentar un umbral, y también militan en contra de ello, in vivo , los sistemas antioxidantes de defensa 
y la reparación eficaz del ADN lesionado por agentes oxidantes.  Por lo tanto, el estudio de Liu y Lin (2004) no confirma un riesgo para la salud hu mana resultante del consumo de carne de ganado 
tratado con hormonas estimuladoras del crecimiento.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-51 
 
 
   Cuendet M., Liu X., Pisha E., Li Y., Yao J., Yu L. y Bolton J.L. (2004).  Equine estrogen 
metabolite 4-hydroxyequilenin induces anchorag e-independent growth of human mammary 
epithelial MCF-10A cells:  differential gene expression.  Mutattion Research, 550:109-121. 
 Le Guevel R. y Pakdel F. (2001).  Assessment of oestrogenic potency of chemicals used as 
growth promoter by in-vitro me thods.  Human Reproduction, 16:1030-1036. 
 Russo J., Lareef M.H., Tahin Q., Hu Y.F., Slater C., Ao X. y Russo I.H. (2002).  
17Beta-estradiol is carcinogenic in human breast ep ithelial cells.  Journal of steroid biochemistry 
and molecular biology, 80:149-16. 
 b) Norat T., Bingham S., Ferrari P ., Slimani N., Jenab M., Mazuir M., 
Overvad  K.,  Olsen A., Tjonneland A., Clav el F., Boutron-Ruault M.C., Kesse E., 
Boeing H., Bergmann M.M., Nieters A., Linseisen J., Trichopoulou A., 
Trichopoulos D., Tountas Y., Berrino F., Palli D., Panico S., Tumino R., Vineis P., 
Bueno-de-Mesquita H.B., Peeters P.H., Engeset D., Lund E., Skeie G., Ardanaz E., González C., Navarro C., Quiros J.R., Sa nchez M.J., Berglund G., Mattisson I., 
Hallmans G., Palmqvist R., Day N.E., Khaw K.T., Key T.J., San Joaquin M., 
Hemon B., Saracci R., Kaaks R. y Riboli E. (2005).  Meat, fish, and colorectal cancer 
risk:  the European Prospective Investigati on into cancer and nutrition.  Journal of the 
National Cancer Institute, 97:906-916. 
228. En este artículo se comunican los resultados de un estudio epidemiológico prospectivo de la 
relación entre la dieta y el cáncer colorrectal.  El estudio, realizado con un número elevado de sujetos, confirma las comunicaciones anteriores de que existe una asociación estadísticamente significativa 
entre el consumo de carne roja y el riesgo de cáncer colorrectal.  Esta asociación se conoce desde hace 
algún tiempo (por ejemplo, véase Modan (1977) ).  Además, se trata de una observación relativamente 
concluyente, con independencia de la región geográfica (con sujeción a que se tengan en cuenta 
factores de confusión de riesgo conocidos) ( Marques-Vidal y otros (2006) ).  Se han propuesto varias 
posibles explicaciones para esta asociación, incluida la formación de mutágenos durante la cocción de 
la carne ( Sinha y otros (2005) ) y la generación de compuestos nitrosos en el colon como resultado de 
los efectos del hierro del núcleo heme de la carne ( Cross y otros (2003) ).  Aunque la variación 
geográfica del riesgo es compatible con una influencia  del consumo de carne en el cáncer colorrectal, 
proporciona poco apoyo para la hipótesis de una c ontribución de las hormonas presentes en la carne a 
raíz de su uso como estimuladoras del crecimiento.  Esto se debe a que la asociación es tan intensa en las regiones en las que no se usan hormonas como en las que se usan.  Las tasas estandarizadas por 
edad del cáncer colorrectal en hombres y mu jeres son, respectivamente, 48,2 y 36,9 en 
Australasia, 44,4 y 32,8 en Norteamérica, 37,5 y 26,4 en  el norte de Europa, y 35,9 y 23,5 en el sur de 
Europa ( IARC, GLOBOCAN 2002 ).  En comparación, el consumo de carne como proteína es el 
siguiente:  Australia:  40,3 g/día;  Estados Unidos:  40,2 g/día, y Europa:  25,2 g/día (FAO, 2003). 
229. Por lo tanto, el estudio de Norat y otros ( 2005) no confirma un riesgo para la salud humana 
resultante del consumo de carne de ganado trat ado con hormonas estimuladoras del crecimiento. 
 Cross A.J., Pollock J.R., Bingham S.A. (2003).  Haem, not protein or inorganic iron, is 
responsible for endogenous intestinal N-nitros ation arising from red meat.  Cancer 
Research, 63:2358-2360. 
 FAO (2003).  FAOSTAT (http://faostat.fao.org/).  IARC (2002).  GLOBOCAN (http://www-dep.iarc.fr/). WT/DS321/R/Add.4 
Página D-52  
 
   Marques-Vidal P., Ravasco P. y Ermelinda Ca milo M. (2006).  Foodstuffs and colorectal 
cancer risk:  a review.  Clinical Nutrition, 25:14-36. 
 Modan B. (1977).  Role of diet in cancer e tiology.  Cancer, 40 (Sup lemento 4):1887-1891. 
 Sinha R., Peters U., Cross A.J., Kulldorff M., Weissfeld J.L., Pinsky P.F., Rothman N. y 
Hayes R.B. (2005).  Meat, meat cooking methods and preservation, and risk for colorectal adenoma.  
Cancer Research, 65:8034-8041.  
 c) Rossouw J.E., Anderson G.L., Pren tice R.L., LaCroix A.Z., Kooperberg C., 
Stefanick  M.L., Jackson R.D., Beresfor d S.A., Howard B.V., Johnson K.C., 
Kotchen J.M. y Ockene J.;  Grupo de red acción de los investigadores que participan 
en la Women's Health Initiative Investigator s (2002).  Risks and benefits of oestrogen 
plus progestin in healthy postmenopausal  women:  principal results From the 
Women's Health Initiative randomized contro lled trial.  Journal of the American 
Medical Association, 288:321-333. 
230. En este artículo se comunican los resultados de un ensayo clínico controlado de diseño 
aleatorio del uso de una combinación de estrógenos  y progestágenos como terapia de reemplazo 
hormonal.  La razón del riesgo de cáncer de mama  en el grupo al que se administraron hormonas fue 
de 1,26 (I.C. 95 por ciento:  1,00-1,59).  Hubo una reducción del riesgo de cáncer colorrectal (0,63;  0,43-0,92) y ningún cambio en el riesgo del cáncer de endometrio (0,83;  0,47-1,47).  Este 
estudio confirma varias comunicaciones anteriores de  que la exposición de mujeres posmenopáusicas 
a una combinación de estrógeno y progestágeno aumenta el riesgo del cáncer de mama (véase Beral (2003)  supra ).  Esto fue reconocido por el JECFA en su evaluación del riesgo de estas 
hormonas ( JECFA, 2000b ).  Sin embargo, si este resultado es re levante o no para el riesgo resultante 
de los residuos de hormonas presentes en la sangre debido a su uso como estimuladoras del crecimiento depende de las conclusiones de la eval uación del riesgo.  Por lo tanto, como se ha 
explicado antes, el peso de los datos probatorio s va en el sentido de que las hormonas causan cáncer 
por un mecanismo que presenta un umbral.  En la  medida en que la exposición no sobrepase 
repetidamente la IDA, no deberí a haber ningún riesgo apreciable para la salud humana.  A este 
respecto, las dosis a las cuales estuvieron expuestas las mujeres que recibían tratamiento de reemplazo hormonal en este estudio eran muchas veces mayo res que las dosis a que estarían expuestos los 
consumidores de carne tratada con hor monas estimuladoras del crecimiento. 
231. Por consiguiente, el estudio de Rossouw y cola boradores (2002) no confirma un riesgo para la 
salud humana resultante del consumo de carne de  ganado tratado con hormonas estimuladoras del 
crecimiento. 
232. Con respecto a la declaración de las CE sobre la significación del hecho de que uno de los 
estudios ( Norat y otros (2005) ) se realizó después de una prohibi ción del uso de hormonas para la 
estimulación del crecimiento en Europa, ello depe nderá de la interpretación de la evaluación del 
riesgo.  Si no hay ningún riesgo resultante del c onsumo de carne de anim ales tratados con las 
hormonas, como opinó el JECFA, sería irrelevante que el estudio se hubiera realizado antes o después 
de la prohibición;  el riesgo habría sido el mismo.  Si el riesgo no es igual a cero, como lo sugieren las CE, podría ciertamente haber un riesgo progresivame nte superior si se consumiese esa carne.  Sin 
embargo, como he indicado en otro lugar en mis re spuestas, los datos probatorios están en contra de 
un mayor riesgo a raíz de dichas exposiciones.  Además, la declaración de las CE no es defendible 
científicamente.  No se ha medido el riesgo de cáncer resultante de comer carne de animales tratados.  
Por consiguiente, es imposible infe rir nada del riesgo si no existe esa exposición.  Las CE podrían 
haber hecho esa declaración sin que se hubiera hecho ningún estudio, ya que ella se basa enteramente 
en conjeturas.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-53 
 
 
  Dr. Cogliano  
233. El estudio de Norat y colaboradores (2005) indi ca un riesgo para la salud humana resultante 
del consumo de carne.  Los otros dos estudios s ugieren un riesgo para la salud humana (se usa el 
término "sugieren" y no "indican" porque los nivele s de exposición en estos estudios son más altos 
que los encontrados en los residuos en la carne).  Si un estudio sobre la dieta incluye exposiciones a 
carne sin hormonas, ello reduciría el nivel observa do de riesgo.  En consecuencia, es probable que el 
riesgo resultante de la exposición a carne que con tiene hormonas sea más alto que el indicado en el 
estudio. 
Dr. Guttenplan  
234. El primero de los estudios sugiere un riesgo r esultante del zeranol.  Esta observación no se 
había comunicado antes.  Sin embargo, los resu ltados se obtuvieron en células cultivadas y la 
pertinencia para la exposición hum ana al tratamiento con hormonas no puede extrapolarse a partir de 
este estudio a causa de un gran número de incertidumbres en dicha extrapolación.  El estudio sí sugiere que deberían realizarse pruebas adicional es del zeranol.  Hay también algunos indicios de que 
un metabolito del zeranol (la zearalenona) induce una  lesión oxidativa en células cultivadas.  Este es 
un posible efecto genotóxico, pero, una vez más, no puede extrapolarse al consumo de carne.  Los 
otros dos estudios no confirman un riesgo resultante de  la carne tratada con hormonas.  La declaración 
de que uno de los estudios se llevó a cabo después de la introducción de la prohibición del uso de 
hormonas para la estimulación del crecimiento en Eu ropa, elimina toda pertinencia para la posible 
conexión entre el consumo de carne tratada con hormonas y el cáncer. 
26. ¿Permiten las pruebas científicas remit idas por las Comunidades Europeas, en 
particular los estudios epidemiológicos, iden tificar alguna relación entre el cáncer y los 
residuos de hormonas promotoras del crecimien to?  En su evaluación del riesgo de 1999, 
las Comunidades Europeas hacen referencia a las tasas más elevadas de cáncer de 
mama y de próstata que se observan en lo s Estados Unidos, en comparación con las 
Comunidades Europeas.  ¿Se puede establecer una relación entre estas estadísticas y el 
consumo de carne de animales tratados con las hormonas en cuestión?  ¿Habría sido 
diferente su respuesta en el momento en que se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre de 2003?  En caso afirmativo, ¿por qué razón?  [Véanse las páginas 17-19 del Dictamen del SCVPH, 1999, y los cuadros A4-A5 conexos en las páginas 83-91.] 
Dr. Boisseau
 
235. Mis respuestas a las preguntas 23 y 25 también son aplicables a esta pregunta 26. 
236. Mi respuesta no habría sido diferente en el momento en que se adoptó la Directiva, en 
septiembre de 2003. 
Dr. Boobis  
Importancia de los estudios epidemiológi cos sobre el riesgo del uso de hormonas  
237. La información a propósito de este problema pue de encontrarse en mis respuestas a las 
preguntas 24 y 25. 
238. No hay pruebas científicas que demuestren aso ciación alguna entre el consumo de carne de 
animales tratados con hormonas estimuladoras del crecimiento y el riesgo de cáncer en seres humanos.  Hay algunos estudios que parecen indi car esta asociación, pero hay muchas otras 
explicaciones posibles para estos resultados, algunas de las cuales son causas más verosímiles que las WT/DS321/R/Add.4 
Página D-54  
 
  hormonas presentes en la carne.  Además, en los estudios epidemiológicos hay cierta falta de 
coherencia entre las asociaciones observadas y el empleo de las hormonas estimuladoras del crecimiento. 
239. Hay un número considerable de estudios que muestran una asociación entre el riesgo de 
ciertos tipos de cáncer, incluidos el de mama y el de próstata, y el consumo de carne ( Colli y Colli 
(2006);  Norat y otros (2005);  véase también el Dictamen del SCVPH de 1999 ).  En el caso del 
cáncer de mama, la incidencia es similar en países desarrollados como los de Europa Occidental, América del Norte y Australasia.  La correlación más estrecha se observa con el consumo de carne, y hay escasa relación con el hecho de que la carne  provenga de animales tratados con hormonas 
estimuladoras del crecimiento o no.  Por ejem plo, las tasas en Islandia (87,2 por 100.000), 
donde no se usan estas hormonas, no difieren de las de  los Estados Unidos (101,1 por 100.000), donde 
se las utiliza.  Las tasas de cáncer de próstata  son de 124,8/100.000 en  los Estados Unidos y 
de 90,9 por 100.000 en Suecia ( IARC, 2002 ).  Con fines comparativos, el consumo diario promedio de 
carne (como proteína) en el año 2000 fue el siguiente:  Estados Unidos 40,2 g/día;  Islandia 29,5 g/día;  Suecia 24,8 g/día ( FAO, 2003 ).  Por lo tanto, existe una asociación mucho más estrecha 
entre el consumo de carne y el riesgo de cáncer de mama o de próstata que la que se observa con el 
uso de hormonas estimuladoras del crecimiento ad ministradas al ganado vacuno.  También es 
importante no extraer demasiadas conclusiones de las diferencias geográficas en cuanto a las tasas de 
incidencia del cáncer y la causalidad.  Esto se de be a lo que se conoce como la falacia ecológica y 
consiste en deducir que una correlación entre variab les provenientes de datos agrupados en agregados 
sociales o de otro tipo (unidades ecológicas) se mant endrá entre las personas (unidades individuales) 
(Society for Risk Assessment, 2004 ).  La dificultad consiste en que  muchos de los factores variarán 
entre las poblaciones, entre ellos factores como el origen étnico, la genética, la salud y el nivel 
socioeconómico, la dieta, el estilo de vida y el medio ambiente.  Sin considerar la posibilidad de 
confusión, estos datos ecológicos son realme nte valiosos sólo para generar hipótesis 
(Morgenstern (1995) ) y necesitan ser evaluados en investigaci ones más estructuradas, con un mejor 
ajuste respecto de las variables de confusión. 
 Morgenstern H. (1995).  Ecologic studies in epidemiology:  concepts, principles, and 
methods.  Annual Review of Public Health, 16:61-81. 
 Society for Risk Assessment (2004).  Glosario  de términos relativos al análisis del riesgo 
(http://www.sra.org/resources_glossary.php). 
240. Mi respuesta a esta pregunta habría sido la mi sma en el momento de la adopción de la 
Directiva de las CE, en septiembre de 2003.  Aunq ue algunos de los estudios citados antes no habían 
sido publicados en ese momento, había con todo info rmación suficiente para identificar la tendencia 
clara entre el consumo de carne y el riesgo de cán cer de mama y de próstata, independientemente de 
las modalidades de uso de las hormonas estimuladoras del crecimiento. 
Dr. Cogliano
 
241. La diferencia entre las tasas de cáncer de mama y de próstata de los Estados Unidos y las CE 
tiene casi con certeza causas múltiples.  Es posible que  las diferencias en la exposición a hormonas 
exógenas sea una de las causas, pero los datos no so n suficientemente específi cos para establecer una 
relación entre estas observaciones. 
Dr. Guttenplan  
242. Los estudios epidemiológicos no permiten identificar una relación entre el cáncer y los 
residuos de hormonas estimuladoras del crecimiento.   Las referencias a las tasas más elevadas de 
cáncer de mama y de próstata observadas en los Estados Unidos comparadas con las de las  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-55 
 
 
  Comunidades Europeas no son muy convincentes, ya que  existe variación considerable en las tasas de 
diferentes regiones geográficas.  Además, las diferencias entre las tasas de cáncer de mama y de próstata observadas en los Estados Unidos y en  las Comunidades Europeas son relativamente 
pequeñas.  No hay manera alguna de establecer en forma concluyente la relación entre estas 
estadísticas y el consumo de carne proveniente de animales tratados con las hormonas en cuestión, ya 
que hay muchos factores de confusión posibles y las diferencias en las tasas de cáncer son pequeñas.  
Sin embargo, los resultados son al menos compatible s con un posible efecto de las hormonas respecto 
del cáncer de mama y de próstata.  Mi respuesta no habría sido diferente en 2003. 
 Páginas 17-19 del Dictamen del SCVPH, 1999,  y cuadros A4-A5 conexos, páginas 83-91. 
b) Análisis de residuos 
27. ¿En qué difieren los residuos presentes en la carne de vacunos tratados con las tres 
hormonas sintéticas estimuladoras del crecimi ento de los residuos presentes en la carne 
de vacunos tratados con las tres hormonas estimuladoras del crecimiento de origen 
natural? 
Dr. Boisseau
 
243. Los residuos presentes en la carne de vacunos tratados con las tres hormonas estimuladoras 
del crecimiento de origen sintético difieren de los r esiduos en la carne de vacunos tratados con las tres 
hormonas estimuladoras del crecimiento de origen na tural en cuestión en que, como las sustancias 
originarias son entidades químicas diferentes aso ciadas con propiedades toxicológicas y fisiológicas 
específicas, los residuos derivados de estas sustan cias diferentes también serán entidades químicas 
distintas asociadas con propiedades t oxicológicas y fisiológicas específicas. 
Dr. De Brabander  
244. Los residuos de las tres hormonas estimuladoras del crecimiento de origen sintético son 
sustancias exógenas:  no se producen en el organi smo sano de los seres humanos ni de los animales. 
245. La estructura de las hormonas sintéticas difiere de la de las hormonas naturales.  El 
melengestrol y la trembolona podrían considerar se como derivados de la progesterona y la 
testosterona, respectivamente, mientras que el zer anol tiene una estructura totalmente distinta. 
28. ¿En qué difieren las hormonas presentes en fo rma natural en los animales, la carne o los 
seres humanos de los residuos en la carne de las tres hormonas naturales utilizadas para 
estimular el crecimiento? 
Dr. Boisseau  
246. La definición de residuos abarca la sustancia originaria y todos los metabolitos derivados 
de ella.  Por consiguiente, en el caso de la fracci ón de residuos de las hormonas naturales formada por 
las sustancias originales, no hay ninguna diferenc ia entre las hormonas naturales presentes en los 
animales productores de alimentos, la carne o lo s seres humanos.  Es obvio que los metabolitos de 
estas hormonas naturales existentes en el ganado vacuno y en la carne son similares.  Que yo sepa, no 
hay pruebas científicas que demuestren que los meta bolitos principales de las tres hormonas naturales 
presentes en los vacunos y en los seres humanos no son similares. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-56  
 
  Dr. De Brabander
 
247. No hay a simple vista diferencia en los resi duos presentes en la carne entre las tres hormonas 
naturales usadas para estimular el crecimiento y l as hormonas presentes naturalmente en los animales, 
la carne y los seres humanos.  Sin embargo ... 
 ● El empleo de las tres hormonas naturales usadas para estimular el crecimiento activa 
mecanismos y reacciones en el organismo de los animales y los seres humanos que 
pueden conducir a la formación de otras sustancias que no están  naturalmente 
presentes.  La conversión de testoster ona en boldenona, que es una hormona muy 
potente utilizada por los "fisioculturistas", es un ejemplo. 
 ● Las hormonas "naturales" utilizadas para est imular el crecimiento son sintetizadas 
(preparadas) a partir de vegetales.  La relación 13C/12C es diferente en las plantas y en 
los animales.  Las investigaciones en curso demuestran modificaciones de la 
composición hormonal después de la aplicación de las hormonas "naturales" utilizadas con el fin de estimular el crecimiento (véase la pregunta 32). 
 
● Los residuos de las hormonas naturales en  el ganado vacuno se presentan bajo la 
forma 17α (inactiva), en tanto que el uso de hormonas "naturales" para el crecimiento 
puede conducir a la producción de residuos de la forma β (forma activa). 
 ● Los residuos (ésteres) de las hormonas na turales se incorporan al pelo de los 
animales. 
29. ¿Hasta qué punto los dictámenes del SCVPH permiten comprobar las concentraciones 
reales de residuos de las hormonas sintéticas  encontradas en la carne al evaluar los 
riesgos relacionados con estos residuos?  ¿Se proporcionan referencias específicas acerca de la forma en que se relacionan los datos probatorios sobre los residuos con la 
observancia o no observancia de las buenas pr ácticas veterinarias?  ¿Cómo se comparan 
con los límites máximos de residuos (LMR) establecidos por el Codex?  [Véanse los 
párrafos 165-176 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.);  las 
páginas  55-68 del Dictamen del SCVPH de 30 de abril de 1999 en la Prueba documental  4 presentada por los Estado s Unidos, el párrafo 144 de la Primera 
comunicación de los Estados Unidos, las Pr uebas documentales 6 y 7 presentadas por los 
Estados Unidos, y la nota 46 de la Comuni cación de réplica de los Estados Unidos.] 
Dr. Boisseau
 
248. Los niveles de residuos se toman en consideraci ón en el tercer paso (evaluación de la 
exposición) del procedimiento de evaluación del ries go, después de haber establecido la IDA al final 
del segundo paso (caracterización del peligro) de este procedimiento.  En su informe de 1999, 
el SCVPH concluyó "que no se puede establecer nin gún umbral de concentración y, por consiguiente, 
ninguna IDA para ninguna de las seis hormonas" (inc luidas las tres sintéticas).  En consecuencia, no 
hubo necesidad de que el SCVPH llevara a cabo una evaluación cuantitativa de la exposición de los 
consumidores a los residuos de las hormonas estimula doras del crecimiento, incluida la determinación 
de las concentraciones de residuos en los alimen tos procedentes de animales tratados, ni una 
evaluación del impacto de la falta de observanc ia de las buenas prácticas veterinarias en estas 
concentraciones, ni tampoco una comparación entre estas concentraciones y los LMR establecidos por 
el Codex.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-57 
 
 
  Dr. De Brabander  
249. En el caso de las tres hormonas sintéticas, la evaluación del riesgo que hace el SCVPH en 
términos de niveles reales de residuos es menos comp leja que en el caso de las hormonas naturales.  
Dado que estas hormonas no se producen en forma na tural, las concentraciones endógenas en los 
seres humanos y en el medio ambiente se considerarán iguales a cero. 
250. La administración de cada una de estas tres hor monas aumentará su concentración en el ser 
humano y causará varios efectos, citados por el SCVP H y da lugar a dudas acerca de la existencia de 
varios efectos aún desconocidos.  Además, para la evaluación del riesgo se utilizan algunos datos 
"antiguos" para los niveles de residuos. 
251. En mi experiencia, es preciso actuar con enorme cautela en relación con las publicaciones 
relativas a los niveles de residuos.  Las concentracion es citadas (por ejemplo, Cuadro 8:  Niveles de 
residuos de trembolona α y β en los tejidos de ganado vacuno tratado;  página 56, Prueba 
documental 4 presentada por los Estados Unidos) son sumamente bajas (por ejemplo, 10 ng/kg 
(= 10 ppt) y cabe plantearse serias dudas sobre su exactitud.  En el momento en que se realizaron 
(1987) no se disponía de métodos an alíticos para cuantificar correctamente estos residuos en esas 
concentraciones (métodos como la cromatografía de  gases acoplada a espectro metría de masas en 
tándem [GC-MS-MS] o la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem [LC-MS-MS]).  La capacidad de detección y el modo de validación del método analítico han 
cambiado mucho en los últimos 20 años.  Es posible que las concentraciones hayan sido muy 
subestimadas, lo que hace aun más riesgosa la evaluación del riesgo. 
252. Por otra parte, todos los estudios se centran demasiado sólo en el efecto directo sobre la salud 
humana (nivel sin efectos observados, IDA, LMR).  Como se demostró en varios documentos, una 
parte muy importante de las hormonas utilizadas se elimina a través de las heces (cerca del 75 por ciento para el acetato de melengestrol) e ingresan a partir de allí en el me dio ambiente, donde pueden 
causar varios efectos incontrolables.  En el caso de las tres hormonas sintéticas, no hay datos 
suficientes sobre sus metabolitos, los posibles prod uctos de transición y los efectos sobre la gran 
cantidad de vida acuática de nuestro medio ambiente. 
253. Los LMR establecidos por el Codex son elev ados en relación con los límites analíticos 
modernos (normalmente ≤  1 µg/kg): 
Ganado vacuno-músculo - 2 µg/kg Trembolona y zeranol 
Ganado vacuno-hígado - 10 µg/kg 
Ganado vacuno-hígado 5 µg/kg Acetato de melengestrol 
Ganado vacuno-grasa 8 µg/kg 
 
254. Tanto por su relación con la salud humana en  todos sus aspectos como desde un punto de 
vista analítico, estos límites máximos de residuos no son admisibles. 
30. ¿Hasta qué punto los dictámenes del SCVP H permiten evaluar los datos probatorios 
sobre los niveles de residuos reales de las t res hormonas naturales en la carne obtenidos 
en su evaluación del riesgo de esos residuo s?  ¿Es posible compararlos con las IDA 
recomendadas por el JECFA en 1999?  ¿Se prop orcionan referencias específicas acerca 
de la forma en que se relacionan los da tos probatorios sobre los residuos con la 
observancia o no de las buenas prácticas ve terinarias?  [Véanse los párrafos 120-123 
y 155-164 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.), las páginas 33-54 del Dictamen de 1999 en la Prueba document al 4 presentada por los Estados Unidos, el WT/DS321/R/Add.4 
Página D-58  
 
  párrafo 144 de la Primera comunicación de los Estados Unidos y el Informe 52 
del JECFA en la Prueba documental 5 presentada por los Estados Unidos.] 
Dr. Boisseau
 
255. Mi respuesta a la pregunta 29 también es aplicable a esta pregunta. 
Dr. Boobis  
Evaluación de la exposición en los dictámenes del SCVPH  
256. En los Dictámenes del SCVPH de 1999 y 2002, el Comité no evaluó sólo las pruebas 
realizadas sobre los niveles de residuos provocados  por las tres hormonas naturales presentes en la 
carne al evaluar los riesgos resultantes de estos resid uos.  En su Dictamen de 1999, el Comité citó los 
datos clasificados por el JECFA, pero calculó lue go la exposición sobre la base de los niveles de 
tolerancia estadounidenses, y esto dio por resultado estimaciones más elevadas de la exposición que 
las observadas con las ingestas diarias máximas teóricas calculadas sobre la base de los niveles de residuos comunicados por el JECFA en 1999.  En est e Dictamen hay también cierta confusión entre 
la  IDA y los niveles tolerados (que son equi valentes a los límites máximos de residuos).  Se 
establecen niveles de tolerancia para permitir la determinación del cumplimiento.  Sin embargo, la 
exposición al nivel tolerado no puede equipararse c on el riesgo para la salud.  Es la IDA la que 
determina si hay riesgo para la sal ud con una exposición dada.  En su Dictamen de 2002, el Comité no 
volvió a tratar la exposición tras el uso de buenas prácticas veterinarias.  Antes bien, el Comité consideró la exposición en varias situaciones posibles de uso inapropiado.  Esto se basó en una serie 
de estudios experimentales para determinar las consecuencias de varias situaciones posibles de uso 
incorrecto, en las concentraciones de hormonas en la  carne.  Sin embargo, aunque es posible que sean 
útiles para la evaluación del riesgo, estos datos so n limitados en ausencia de información sobre la 
frecuencia del uso incorrecto de los productos en cues tión en la práctica veterinaria habitual.  Habría 
sido posible comparar las estim aciones de exposición del SCVP H con las IDA proporcionadas por 
el JECFA, pero esto no se hizo.  La IDA habría excedido las estimaciones de la exposición a las tres 
hormonas.  En ambos dictámenes se comparó la ingesta estimada al nivel de tolerancia de los Estados 
Unidos. 
257. Se hace referencia a una serie de estudios s obre el efecto de diversas situaciones de uso 
incorrecto sobre los niveles de residuos.  Sin embarg o, no se hace ninguna referencia a los efectos de 
las buenas prácticas veterinarias, o su falta, sobre los niveles de residuos en la práctica veterinaria 
habitual. 
 SCVPH (2002).  Opinion of the Scientific Committee on Veterinary Measures Relating to 
Public Health:  Review of previous SCVPH opi nions of 30 April 1999 and 3 May 2000 on the 
potential risks to human health from hormone  residues in bovine meat and meat products 
(http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scv/out50_en.pdf) . 
Dr. De Brabander
 
258. En el caso de las tres hormonas naturales, la evaluación del riesgo realizada por el SCVPH se 
realizó en términos de niveles reales de residuos y es más complicada que en el caso de las hormonas 
sintéticas.  En la bibliografía se pueden enc ontrar diferentes datos relativos a concentraciones 
endógenas de las tres hormonas presentes en los seres humanos y en los animales de granja. 
259. El argumento utilizado a favor del aporte de hor monas naturales es que la contribución de los 
residuos de estas hormonas en la carne sólo representa una fracción pequeña de las hormonas 
producidas en forma natural en el organismo de lo s seres humanos (JECFA, 1987).  Una vez más, se  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-59 
 
 
  usan para la evaluación del riesgo algunos datos "antiguos" sobre las concentraciones de residuos, y 
su exactitud podría ponerse en duda. 
260. En cuanto a las tres hormonas sintéticas, todos los estudios se centran demasiado en el efecto 
directo sobre la salud humana solamente (determina do por el nivel sin efectos observados, la IDA, 
el LMR, etc.).  Como se demostró en varios estudios, una fracción muy importante de las hormonas 
utilizadas se elimina a través de la orina y las hece s, y la administración de hormonas naturales a la 
manada aumenta la concentración de estas hormonas en el medio ambiente.  Recientemente se demostró en nuestro laboratorio que los gusanos  de las moscas pueden convertir concentraciones 
elevadas de hormonas naturales en agentes anabólicos potentes como boldenona y boldiona. 
261. No se debería tampoco pasar por alto que estas hormonas pueden actuar como feromonas.  El 
ejemplo mejor conocido es la andros tenona (feromona del verraco).  El  jueves 10 de febrero de 2005, 
el noticiero de la BBC mencionó que un aerosol que  ayuda a aumentar el goce sexual de las mujeres 
había sido sometido a ensayos que resultaron exitoso s.  El aerosol, desarrollado por la compañía 
australiana Acrux, contiene testos terona, la hormona sexual masculina.  Se diseñó inicialmente con la 
idea de emplearlo en mujeres posmenopáusicas, pero  también se ha mostrado que actúa en mujeres 
jóvenes con una libido baja.  El aerosol se ensayó durante cuatro meses, en que se administraron tres 
dosis a 261 mujeres con bajo impulso sexua l y baja concentración de testosterona. 
262. Las pruebas con este tipo de aerosol ilustraron el impacto de las hormonas en el 
comportamiento humano.  El Dr. Geoff Hackett, de  la Sociedad Británica de Medicina Sexual, dijo 
que era importante que el aerosol sólo se administrara a mujeres que habían sido cuidadosamente evaluadas con concentraciones bajas de testosterona.  El Dr. Hackett también advirtió que el aumento 
demasiado pronunciado de las concentraciones de testosterona estaba relacionado con efectos 
adversos como el crecimiento de la barba, la alopecia, la piel oleosa y el acné. 
263. Existe además el ZMA (comercializado por un laboratorio bien conocido de los Estados 
Unidos y a través de Internet).  El ZMA es una fó rmula mineral anabólica diseñada científicamente.  
Contiene aspartato de monometionina de cinc  con el agregado de aspartato de magnesio y 
vitamina B6, y es un producto totalmente natural que se ha demostrado clínicamente que es capaz de 
producir un aumento significativo de la concen tración de hormonas anabólicas y de la fuerza 
muscular en atletas entrenados.  En las pruebas, el grupo que recibió el ZMA mostró aumentos del 
30 por ciento en las concentraciones de testosterona  libre y total, comparado con disminuciones del 
10 por ciento en el grupo que recibió placebo.  El grupo que recibió el ZMA también presentó un aumento  leve de las concentraciones del factor de  crecimiento de tipo insulínico 1 (IGF-1), 
comparado con una disminución  del 20 por ciento en el grupo que recibió placebo. 
264. No he encontrado en ninguno de los estudios sobr e niveles de residuos de hormonas naturales 
ningún indicio de influencia de fórmulas tales como la del ZMA (ni de sinergia  con la implantación).  
Sin embargo, se sabe que elementos como el Zn y el Mg desempeñan una función importante en las reacciones enzimáticas. 
31. Sírvase formular sus observaciones sobre la  afirmación de los Estados Unidos de que 
"las concentraciones de estradiol-17 β en la carne procedente del ganado vacuno tratado 
no varían significativamente con respecto a la s concentraciones observadas en el ganado 
sin tratar, es decir, que los niveles de residuos en la carne procedente del ganado vacuno 
tratado con hormona se encuentran enterame nte dentro del rango fisiológico de los 
niveles de residuos en el ganado vacuno sin tr atar.  Aunque las concentraciones tisulares 
de estradiol-17 β en el ganado vacuno tratado puede n ser ligeramente más elevadas que 
las del ganado vacuno sin tratar, este aumento es mucho menor que las grandes variaciones observadas en las hembras con ci clo estral y preñadas (en reproducción) y 
están por consiguiente enteramente dentro del rango de concentraciones observadas en WT/DS321/R/Add.4 
Página D-60  
 
  forma natural".  Sírvase toma r en consideración en su respuesta el Informe 11 sobre 
carcinogénesis de los Estados Unidos, do nde se establece que "La carne y la leche 
pueden contener estrógenos.  El uso veterinario de estrógenos esteroides (para estimular el crecimiento y tratar enfermedades) puede aumentar los estrógenos en los tejidos de animales utilizados en la producción de alimentos y llevarlos por encima de sus 
concentraciones normales", y la declaració n de las Comunidades Europeas de que "el 
consumo de carne procedente de novillas p reñadas es excepcional, ya que normalmente 
no se sacrifican estos animales".  [Véanse los párrafos 51 y 144 de la Primera comunicación de los Estados Unidos y la s Pruebas documentales 6 y 7 presentadas por 
los Estados Unidos, el párrafo 98 de las respu estas de las CE a las preguntas del Grupo 
Especial, la Prueba documental 101 presen tada por las Comunidades Europeas y el 
párrafo 2.3.2.3 del Informe del SCVPH de 1999.] 
Dr. Boisseau
 
265. La afirmación de los Estados Unidos acerca de que "las concentraciones ... niveles observados 
de forma natural" es sin duda correcta si se consideran incluidas dentro del rango fisiológico del 
estradiol-17 β y de la progesterona de l ganado vacuno las concentr aciones de estas hormonas que 
aparecen durante el embarazo.  También es cierto que la carne y la leche del ganado vacuno no tratado 
contienen residuos de estas dos hor monas naturales.  La observación de las Comunidades Europeas de 
que "el consumo de carne de novillas preñadas es excepcional, ya que normalmente no se sacrifican estos animales" también es cierta.  Y aún aceptando la  esencia de la observación escrita de las CE, es 
posible limitar el rango fisiológico del estradiol-17 β y de la progesterona en el ganado vacuno, pero 
debe reconocerse que 1) los consumidores están expuestos a estas dos hormonas naturales a través de su consumo de carne y leche procedentes de dife rentes animales que se empl ean en la producción de 
alimentos y, sobre todo, al menos en las muje res, a través de su producción endógena, y 2) esta 
exposición no puede evitarse.  Por consiguiente, es legítimo el uso del concepto de umbral en la 
evaluación del riesgo resultante de residuos de las hormonas naturales, y la ingesta adicional de 
residuos de estas hormonas naturales procedentes de  la carne de ganado v acuno tratado debe ser 
considerada en este contexto y no según la teoría de que "no es aceptable la ingesta adicional de 
residuos". 
Dr. De Brabander
 
266. La afirmación de los Estados Unidos de  que "las concentraciones de estradiol-17 β en la carne 
procedente de ganado vacuno tratado no varían si gnificativamente con respecto a las concentraciones 
observadas en el ganado sin tratar, es decir, que lo s niveles de residuos en la carne procedente del 
ganado vacuno tratado con hormonas se encuentran enteramente dentro del rango fisiológico de los 
niveles de residuos en el ganado vacuno sin tratar",  puede ser a primera vista correcta.  Sin embargo, 
los animales preñados normalmente no son sacrifica dos y aunque en algún caso lo fueran, el consumo 
de carne de esos animales es reducido.  Por el cont rario, si todos los animales recibieran estradiol-17 β 
podría producirse un aumento significativo de estradiol  en el alimento de los seres humanos.  La carne 
y la leche pueden contener estrógenos (como tamb ién pueden contenerlos otros alimentos, pero no 
plantean problemas si el nivel de consumo de  alimentos es normal) y por consiguiente no hay 
necesidad de agregar más de modo artificial. 
267. Por otra parte, el uso de hormonas no sólo es cuestionable desde el punto de vista del riesgo 
alimentario: 
 ● Hay también un efecto sobre el bienestar de l animal, que es una cuestión importante.  
Hay muchas publicaciones que indican que el uso de hormonas influye en el comportamiento de los animales (y de los seres humanos).  Los animales tratados con  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-61 
 
 
  hormonas pueden tornarse más agresivos o sentirse incómodos.  Actualmente esto no 
se tolera. 
 ● Existe asimismo un efecto sobre el medio ambiente.  Todas las hormonas naturales, 
así como las sintéticas, terminan en el medio ambiente.  Si la carga de hormonas es demasiado elevada, ello puede influir en la vida y el comportamiento de algunos 
peces e invertebrados, y cambiar el curso normal de la vida.  Se han realizado 
numerosas investigaciones en este campo. 
 
● Por último, la mayor parte de los consum idores en Europa no quieren que la carne 
que consumen provenga de animales trata dos con hormonas (y también quieren que 
se mantenga el nivel de fármacos de uso vete rinario tan bajo como sea posible).  Esta 
tendencia del consumidor, que está aument ando con el transcurso de los años, es 
asumida por las cadenas de distribución que son las que finalmente deciden lo que ingresa al mercado. 
32. Sírvase formular sus observaciones sobre la s conclusiones de la evaluación del riesgo de 
las CE (Dictamen del SCVPH de abril de 2002)  en cuanto a que se dispone de métodos 
ultrasensibles para detectar residuos de horm onas en los tejidos de animales, pero esos 
métodos necesitan validación adicional.  ¿Qué  trascendencia tiene esto con relación a la 
posibilidad de determinar si las hormon as naturales present es en la carne son 
producidas endógenamente o son residuos de hormonas utilizadas con fines de 
estimulación del crecimiento? 
Dr. Boisseau
 
268. Es un requisito general que todo método analítico utilizado para detectar residuos, entre otras 
sustancias, sea validado antes de su uso.  Esta validación debe llevarse a cabo conforme a criterios 
bien definidos y aceptados internacionalmente.  Co mo estos métodos ultrasensibles, a los que hacen 
referencia las Comunidades Europeas, aún no están validados de manera adecuada, es necesario realizar investigaciones adicionales en este campo.  No obstante, es preciso recordar que, una vez 
establecidos los límites máximos de residuos para un a sustancia dada, no existe ya la necesidad de 
contar con métodos analíticos altamente sen sibles sino con un método analítico validado de 
sensibilidad compatible con los límites máximos de r esiduos que se han establecido.  Además, si bien 
es cierto que los métodos analíticos ultrasensibles siguen siendo útiles para controlar el uso de 
fármacos veterinari os prohibidos, como, por ejemplo, los est imuladores del crecimiento en la Unión 
Europea, son menos útiles en el caso de las tr es hormonas naturales que se originan de manera 
endógena en los animales para el consumo. 
Dr. De Brabander
 
269. Los métodos para la determinación de hormonas mejoran constantemente y cabe prever que 
seguirán mejorando durante algún tiempo.  Cuando come ncé a trabajar, como químico, en la facultad 
de medicina veterinaria (1973), el método de elecci ón era la cromatografía en capa delgada (TLC) con 
detección por fluorescencia.  Ese método se utilizó (con éxito) durante cierto tiempo, hasta que surgió 
la cromatografía gaseosa con detección por espectro metría de masas (GC-MS) (en la práctica a fines 
de la década de los 80).  Más tarde pudieron empl earse espectrometría de masas en tándem (MS-MS) 
e incluso espectrometría de masas MSn como sistema de detección muy selectivo.  A mediados de la 
década de los 90 ingresaron al mercado sistemas más asequibles, como la cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas (LC-MS). WT/DS321/R/Add.4 
Página D-62  
 
   
    
 
 
  Figura 32.1:  Evolución de la disponibilidad  de técnicas analíticas en función del tiempo 
270. La técnica LC-MS todavía está en plena evoluci ón.  En la figura 32.2 se muestra la evolución 
de los límites de detección de la GC y la LC-MS.   Como puede observarse, el límite de detección ha 
disminuido considerablemente en los últimos años. 
 
 Figura 32.2:  Evolución de los límites de detección en función del tiempo 
271. La mejora de los límites de detección es m ás pronunciada en la LC que en la GC-MS y 
continuará con la introducción de  nuevos métodos de separación y detección.  Los métodos de GC 
y LC-MS también deben usarse en forma complement aria.  A título de ilustración se puede dar un 
ejemplo:  el metabolito principal del estanozolol (un esteroide anabólico sintético) en el ganado 
vacuno es el 16-hidroxiestanozolol.  Esto sólo se observó cuando las muestras también se analizaron 
con LC-MS luego de realizada la GC-MS.  De hecho, debido a su estructura, es muy difícil o casi 
imposible determinar la presencia de 16-hidroxiestanozolol por GC-MS. 
 Multi-laboratory study of the analysis and kinetics of stanozolol and metabolites in treated 
calves.  H.F. De Brabander, K. De Wasch, L.A. van Ginkel, S.S. Sterk, M.H. Blokland, Ph. Delahaut, X. Taillieu, M. Dubois, C.J.M. Arts, M.J. van Baak , L.G. Gramberg, R. Schilt, E.O. van Bennekom, 
D. Courtheyn, J. Vercammen, R.F. Witkam p.  The Analyst, 123, 12 (1998) 2599-2604.  0,01   0,1   1   10   100   1.000    10.000    100.000    
1985   1990   1995 2000 2005 2010 2015   2020 Año    LC-MS GC  - MSfg   1970 1980 1990 2000LC-MS GC-MS TLC 
??  MSnHPLC WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-63 
 
 
  272. Por consiguiente, todos los datos sobre el meta bolismo del estanozolol antes de la utilización 
de la LC-MS (1998) tienen poco valor porque no se detectaba el principal metabolito.  Hay varios 
casos análogos en que los datos analíticos "antiguos " deben utilizarse con cautela.  Además, cuando 
pasan a estar disponibles aparatos que permiten una mejor separación y/o límites de detección más 
bajos, no siempre es posible repetir experimentos co stosos con animales para actualizar los datos. 
273. Hay en esto una gran diferencia entre Europa  y los Estados Unidos , que se puede observar 
claramente en las citas de publicaciones.  Dado que  muy pocos investigadores en los Estados Unidos 
trabajan en la determinación de los residuos de sustancias prohibidas (puesto que no están prohibidas), 
las publicaciones sobre estos temas (el desarrollo de  métodos) se citan poco en los Estados Unidos, y 
eso puede observarse en los índices de citas. 
274. Esta cuestión se relaciona también con el uso de GC-C-IRMS (cromatografía de gases con 
combustión y medidas de resolución isotópica).  Como ya dije en mi respuesta a la pregunta 28, las 
hormonas "naturales" utilizadas para estimular el creci miento son sintetizadas (preparadas) a partir de 
vegetales.  La relación 13C/12C es diferente en las plantas y en lo s animales.  Las investigaciones en 
curso muestran modificaciones de la composición ho rmonal después de la aplicación de las hormonas 
"naturales" utilizadas con el fin de estimular el crecimiento. 
275. Los métodos siguen evolucionando rápidamente, tanto en los laboratorios de control del 
dopaje como en los análisis de residuos.  En la práctica, se necesita algún tiempo para mejorar los 
detalles técnicos a fin de mejorar la robustez de los aparatos.  La validación de los métodos requiere 
en consecuencia un tiempo considerable. 
33. ¿Por qué motivo el JECFA revaluó las t res hormonas naturales en 1999?  ¿Eran los 
datos sobre los residuos de las tres hormonas naturales utiliz ados en 1999 los mismos 
que se utilizaron en 1988?  ¿Qué información adicional que no estaba disponible en 1988 
se utilizó en la evaluación de las tres ho rmonas naturales realizada por el JECFA 
en 1999?  ¿En qué se diferenciaban las conclusiones?  ¿Qué llevó al JECFA a establecer una IDA para las tres hormonas natural es?  ¿Cuáles son las consecuencias del 
establecimiento de una IDA?  ¿Por qué mo tivo el Comité del Codex sobre Residuos de 
Medicamentos Veterinarios en los Alimen tos no tuvo en cuenta las recomendaciones 
más recientes del JECFA?  ¿En qué situación se encuentran esas recomendaciones?  [Véanse los párrafos 96-97 de la Comunicaci ón de réplica de las CE (asunto EE.UU.).] 
Dr. Boisseau
 
276. Como ya he mencionado en mi respuesta a la pregunta 29, es inútil establecer LMR en 
ausencia de una IDA.  Dado que el JECFA concluyó en su reunión de 1988 que, de acuerdo con el 
resultado de su evaluación del riesgo de las tres hor monas naturales, no era necesario establecer IDA 
para proteger la salud de los seres humanos, no había razón para determinar los LMR (véase la 
respuesta a la pregunta 18, que también se aplica a est a pregunta 33).  Por los motivos expuestos en la 
respuesta a la pregunta 18, el JECFA decidió en 1999 establecer las IDA para estas tres hormonas 
naturales.  Cuando se establece una IDA normalmente  se determinan los LMR.  En el caso de estas 
tres hormonas naturales, dado que el resultado de la evaluación de la exposici ón de los consumidores 
realizada por el JECFA en 1999 demostró, como se refleja en la respuesta a la pregunta 18, que la 
ingesta estimada más alta de residuos era tan ba ja en comparación con los valores de las IDA 
correspondientes, no era necesario establecer LMR para proteger la salud de los seres humanos. 
277. Los datos sobre residuos considerados en 1999 pa ra evaluar la exposición eran los que ya se 
habían utilizado en la 32ª reunión. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-64  
 
  278. Aunque la redacción de las conclusiones adoptadas por el JECFA ha sido diferente en su 
forma, el contenido de dichas conclusiones no ha cambiado. 
279. El establecimiento de estas IDA no tenía consecuencias concretas, ya que no se habían 
establecido LMR. 
280. El Comité del Codex sobre Residuos de Me dicamentos Veterinarios en los Alimentos 
(CCRVDF) no ha tenido en cuenta estas nuevas recomendaciones porque este Comité no solicitó 
al JECFA que revaluara estas hormonas y porque las nuevas propuestas del JECFA no cambiaban el 
contenido de las anteriores. 
Dr. Boobis
 
Motivos de la revaluación de las hormonas naturales realizada por el JECFA  
281. Las hormonas se revaluaron en la 50ª reunión de l JECFA, por sugerencia de la secretaría 
del  JECFA, debido a la disponibilidad de nueva información publicada en la literatura científica 
después de la última evaluación ( FAO, 2000 ).  Esta información fue ap robada en la undécima reunión 
del CCRVDF en su revisión de la lista prioritaria de sustancias que requieren revaluación (CCRVDF, 1998 ). 
 CCRVDF (1998).  Informe de la Undécima Re unión del Comité del Codex sobre Residuos de 
Medicamentos Veterinarios en los Alimentos, 15 - 18 de septiembre de 1998, Washington D.C.:  
Alinorm 99/31 (http://www.fao.org/docrep/m eeting/005/X0203E/x0203e00.htm#Contents). 
282. No puedo decir si los datos sobre residuos eran los mismos que se evaluaron en 1988. 
283. Había varios estudios adicionales sobre la evaluación de los efectos toxicológicos de las 
exposiciones terapéuticas a las hormonas (por ej emplo, en forma de anticonceptivos orales o de 
tratamiento de reemplazo hormonal) en los seres humanos (inclu idos datos epidemiológicos);  estos 
estudios no estaban disponibles en 1988. 
284. La conclusión de la reunión del JECFA de 1999 consistió en establecer IDA para las 
hormonas evaluadas, mientras que en 1988 se había considerado innecesario asignar IDA o incluso elaborar monografías toxicológicas sobre las hormonas.  Esto se debió probablemente a la idea de que 
era innecesario hacer una evaluación detallada de la toxicología de sustancias producidas 
endógenamente.  Sin embargo, en el tiempo tran scurrido entre la primera y la segunda evaluación, 
resultó evidente que la exposición a las hormonas na turales, aunque a niveles considerablemente más 
altos que los observados en la carn e del ganado tratado, podía producir  efectos adversos en los seres 
humanos.  Por lo tanto, la conclusión implícita fue que era preciso establecer IDA como valores de orientación basados en consideraciones de salud, que podrían utilizarse después como referencia para 
hacer comparaciones con la exposición a través de la dieta.  En opinión del JECFA, la exposición a lo 
largo de la vida a niveles hasta el máximo de las IDA diarias no conllevaría un riesgo apreciable 
(definición de la IDA del IPCS;  esta es también la  definición de la IDA del CVMP para residuos de 
medicamentos veterinarios (EMEA, 2005)). 
285. "Ingesta diaria admisible (IDA):  estimación del residuo, expresada en microgramos o 
miligramos por kilogramo de peso corporal, que se pued e ingerir diariamente a lo largo de la vida sin 
ningún riesgo apreciable para la salud." 
 EMEA (2005).  Volume 8:  Notice to applicants and Guidance:  Veterinary medicinal 
products.  Establishment of maximum residue lim its (MRLs) for residues of veterinary medicinal 
products in foodstuffs of animal origin (http: //ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/ 
vol-8/pdf/vol8_10-2005_.pdf).  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-65 
 
 
  286. Los datos utilizados para establecer las ID A de estradiol y de progesterona en 1999 se 
obtuvieron de estudios realizados en seres huma nos que habían recibido estas hormonas desde 1988. 
287. De acuerdo con su informe, el CCRVDF no tuvo en cuenta estas recomendaciones porque no 
había solicitado la revaluación y no  consideró que hubiera razones para modificar su decisión previa 
de que no es necesario especificar los LMR para las hormonas naturales. 
"Reconociendo que este Comité no había solicitado la revaluación de estas sustancias 
y que los nuevos LMR recomendados por la 52ª reunión del JECFA no diferían significativamente de los LMR actuales, el Comité decidió no tener en cuenta estas 
nuevas recomendaciones."  ( CCRVDF, 2000 ) 
CCRVDF (2000).  Informe de la 12ª Reunión del CCRVDF (ALINORM 01/31) 
Washington D.C., 28 - 31 de marzo de 2000 (http://www.codexalimentarius.net/ 
download/report/217/Al01_31e.pdf). 
288. El JECFA establece las IDA, aunque recomienda los LMR.  El CCRVDF aprobó la 
recomendación de que no era necesario especifi car los LMR para las hormonas naturales. 
289. Como consecuencia de esta decisión, los LMR del Codex para las tres hormonas naturales se 
registran en la actualidad como "innecesarios" para  tejidos de ganado (las especies en las que se 
utilizan las hormonas). 
Dr. De Brabander
 
290. En mi opinión, lo que motivó la actuación des pués de la revaluación realizada por el JECFA 
de las tres hormonas naturales únicamente puede ser objeto de conjeturas.  Obviamente, el 
pensamiento científico ha evoluci onado de tal forma que en 1988 el JECFA consideró "innecesario" 
establecer la IDA y el LMR para las tres hormonas na turales, pero en 1999 su opinión era diferente. 
291. En la medida de mi conocimiento, los dato s sobre residuos utilizados por el JECFA en 1999 
eran los mismos que en 1998.  Los datos sobre residuos se obtuvieron medi ante radioinmunoanálisis 
que, según la Decisión 2002/657/CE, sólo se permit ían como métodos de selección, y es posible que 
el procedimiento de validación de  los métodos sea cuestionable.  La información adicional debe 
provenir de pruebas realizadas en animales de expe rimentación y en seres humanos.  Sin embargo, en 
el informe de la 52ª reunión del JECFA no hay re ferencias a publicaciones científicas de difusión 
general. 
292. Las conclusiones son diferentes en la medida en que se establecieron IDA:  esto supone el 
reconocimiento del peligro de las hor monas para la salud y el bienestar de los seres humanos en todos 
sus aspectos. 
293. En cuanto a la última pregunta:  ¿Por qué motivo el Comité del Codex sobre Residuos de 
Medicamentos Veterinarios en los Alimentos no tuvo en cuenta las recomendaciones más recientes 
del JECFA?  ¿En qué situación se encuentran estas  recomendaciones?  No está a mi alcance responder 
a estas preguntas. 
34. Sírvase formular sus observaciones sobre el argumento de las CE de que en su informe 
de 1999, el JECFA basó sus conclusiones en:  a)  datos sobre residuos obsoletos y b) no en 
datos sobre residuos en la carn e sino en estudios con animales de experimentación y en 
estudios generales del CIIC.  Si los datos no  eran nuevos, ¿tuvo esto en cuenta el JECFA 
al hacer su evaluación?  ¿Qué consecuencias ti ene la utilización de esos datos con el fin 
de evaluar el riesgo?  ¿Qué fiabilidad tiene la extrapolación de estudios realizados en WT/DS321/R/Add.4 
Página D-66  
 
  animales a los posibles efectos adversos en  los seres humanos?  ¿De qué modo se 
compara esto con el tipo de datos y estudios utilizados con respecto a otros 
medicamentos veterinarios?  [Véanse el pá rrafo 120 de la Comunicación de réplica de 
las  CE (asunto EE.UU.) y el párrafo 102 de  la Comunicación de réplica de las CE 
(asunto Canadá).]  
Dr. Boisseau
 
294. Como ya dije en mi respuesta a la pregunta 33, es verdad que:  1) los datos sobre residuos 
considerados por el JECFA en 1999 para evaluar la exposición eran los que ya se habían utilizado en 
su 32ª reunión celebrada en 1987, 2) algunos de esos datos no se han publicado en revistas científicas 
revisadas por homólogos.  No tiene mucho sentido decir que se proporcionan al JECFA nuevos datos 
cuando se le solicita que evalúe medicamentos veteri narios de comercialización reciente y datos más 
antiguos en el caso de medicamentos veterinarios ya comercializados desde hace tiempo.  De todos 
modos, la calidad y la cantidad de los datos disponi bles son más importantes que las fechas en las que 
se han obtenido esos datos.  Para llevar a cabo la evaluación de la exposición a residuos y establecer 
los LMR adecuados para las sustancias sometidas a revaluación, el JECFA tiene que tener en cuenta 
los datos disponibles sobre los residuos.  Si considera que la calidad y la cantidad de estos datos, así 
como la validación de los métodos analíticos  utilizados para proporcionar esos datos son 
satisfactorios, el JECFA evalúa la exposición y est ablece los LMR.  Si considera que no es así, no 
establece los LMR y solicita más datos.  En el caso de las hormonas, el JECFA consideró que la calidad y la cantidad de los datos disponibles sobre residuos eran satisfactorias y, por consiguiente, el 
hecho de que estos datos no fueran nuevos no te nía ningún efecto concreto sobre su evaluación.  
Además, el amplísimo margen de seguridad entre la exposición de los consumidores a los residuos de 
hormonas y el valor de las IDA no suscitan un problema agudo en este caso (véase mi respuesta a la pregunta 18). 
295. Realmente no comprendo el significado de la  se gunda afirmación de las CE  de que "los datos 
toxicológicos del informe del JECFA de 1999 ... no se basan en pruebas sobre residuos realizadas en 
carne de animales tratados con estas hormonas con el fin de promover su crecimiento".  Como ya dije 
en mi respuesta a la pregunta 13, los estudios toxi cológicos se realizan casi siempre con cantidades de 
sustancias que siempre son mayores que las co rrespondientes a los residuos, y se supone que los 
residuos tienen el mismo potencial toxicológico que l as sustancias evaluadas.  En el caso de que entre 
estos residuos haya un metabolito  asociado con un potencial toxi cológico concreto motivo de 
preocupación para la salud pública, el JECFA puede  basar su evaluación del riesgo en este metabolito, 
si ello es apropiado y técnicamente posible.  Además, al evaluar el potencial toxicológico de una 
sustancia, se tienen normalmente en cuenta estudios in vivo realizados con animales de 
experimentación, estudios in vitro  y también informes publicados por organizaciones científicas 
reconocidas internacionalmente, como el CIIC. 
296. No se puede evitar la extrapolación de los animales a los seres humanos en cuanto al 
potencial toxicológico de las sustancias sometid as a revisión, ya que no es posible llevar a cabo 
experimentos en seres humanos.  El JECFA es re sponsable de evaluar en qué grado es útil esta 
extrapolación para los productos que se evalúan. 
297. Al evaluar los promotores del crecimiento, el JECFA ha utilizado el mismo procedimiento 
que ha utilizado para todos los de más medicamentos veterinarios. 
Dr. De Brabander
 
298. Creo que el argumento de las CE de que el informe del JECFA se basa en datos de residuos 
antiguos es correcto.  No fue posible encontrar en la literatura científica de difusión general datos 
sobre residuos mucho más modernos.  Además, hay pocos laboratorios con capacidad para producir y  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-67 
 
 
  publicar esos datos.  Dado que las hormonas están prohibidas en Europa y los experimentos en 
animales de granja (como el ga nado) son cada vez más complicados debido a todo tipo de normativas, 
la frecuencia de estos experimentos ha disminuido de sde la década de los 80.  En los Estados Unidos, 
la cantidad de datos recientes sobre análisis de residuos es incluso más escasa.  Solamente unos pocos 
investigadores de los Estados Unidos participan en las principales conferencias sobre residuos, que en 
Europa se realizan de manera regular. 
299. No he observado ningún efecto de los estudios del CIIC en el informe del JECFA.  Sin 
embargo, hay estudios de este tipo:  por ejemplo, en la página Web un comunicado de prensa reciente 
del CIIC (Nº 167 de 29 de julio de 2005):  El programa de monografías del CIIC concluye que los 
anticonceptivos combinados de estrógeno y progest erona y la terapia de reem plazo hormonal para la 
menopausia son carcinógenos en los seres humanos.   Este comunicado de prensa muestra el peligro 
de las hormonas y también el problema del sine rgismo:  hay menos estudios de combinaciones de 
hormonas en razón de que se utilizan como ayudas para la producción (por ejemplo, la combinación de estradiol y progesterona). 
300. Se cita a continuación parte del comunicado de prensa del CIIC: 
"Han aumentado los cánceres de mama y de endometrio.  Los estudios 
epidemiológicos demuestran de manera un iforme un aumento del riesgo de cáncer de 
mama en mujeres que utilizaron un tratamient o combinado para la menopausia.  El 
riesgo, limitado en gran medida a las usuarias actuales o recientes, aumenta con la duración del tratamiento y es mayor que el riesgo en mujeres que reciben exclusivamente estrógenos.  Los riesgos de cáncer de endom etrio dependen del 
número de días en que se incluyen prog estágenos en el tratamiento combinado.  
Cuando son menos de 10 días por mes, aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, 
pero cuando se reciben diariamente, el riesgo es similar al de las mujeres que nunca han recibido una terapia hormonal.  No había datos suficientes como para concluir 
que el tratamiento hormonal tiene un efecto protector contra el cáncer de ninguna 
localización. 
Es preciso evaluar muy cuidadosamente los ri esgos y los beneficios generales.  En la 
terapia combinada de estrógenos y progestágenos para la menopausia, se han 
comprobado efectos beneficiosos y efectos adversos.  Al igual que sucede con los 
anticonceptivos orales, sería útil realizar un análisis riguroso del riesgo/beneficio 
con el fin de poner en perspectiva los dif erentes efectos y evaluar las consecuencias 
generales para la salud pública. " 
301. La consecuencia de no utilizar esos datos (m odernos) es un sesgo en los resultados de la 
evaluación del riesgo en favor del "aporte" de horm onas.  Es y sigue siendo difícil dar una respuesta 
sobre la fiabilidad de las extrapolaciones de estudios  animales a posibles efecto s adversos en los seres 
humanos, y se utiliza por esa razón un factor de seguridad. 
302. En la comparación con otros medicamentos veterinarios (LMR), se podría plantear el 
siguiente razonamiento:  los medicamentos vete rinarios (y humanos) no se utilizan en todos los 
animales (como es el caso para las hormonas como ayudas a la producción) sino solamente en caso de que sean necesarios (enfermedad).  Se trat a de una situación totalmente diferente. 
35. Sírvase formular sus observaciones sobre la  afirmación de las Comunidades Europeas 
de que casi todos los estudios mencionados en el informe del JECFA de 2000 sobre el 
acetato de melengestrol datan de los añ os sesenta y setenta.  ¿Es esto correcto?  
¿Se basaron también los info rmes posteriores del JECFA, anteriores o posteriores a la 
adopción de la Directiva, en los mismos  estudios?  [Véanse el párrafo 171 de la WT/DS321/R/Add.4 
Página D-68  
 
  Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.), el párrafo 161 de la Comunicación 
de réplica de las CE (asunto Canadá), el párrafo 55, incluida la nota 60, de la Primera comunicación de los Estados Unidos y la s Pruebas documentales 20, 33, 34 y 35 
presentadas por el Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
303. Es correcto decir que casi todos los estudios mencionados en el informe del JECFA de 2000 
sobre el acetato de melengestrol datan de los años  sesenta y setenta.  Las observaciones que se pueden 
hacer sobre este tema son similares a las que ya se han hecho en la respuesta a la pregunta 34.  
El JECFA tuvo en cuenta en su evaluación una amp lia serie de estudios toxicológicos, utilizó como 
criterio de valoración una dosis sin efectos horm onales mucho más conservadora que una dosis sin 
efectos adversos observados (NOAEL) basada en el  efecto de generación de tumores y adoptó un 
factor de seguridad de 200 para calcular una IDA a partir de esta NOAEL. 
Dr. De Brabander  
304. Creo que la afirmación de las Comunidades Europeas de que casi todos los estudios 
mencionados en el informe del JECFA de 2000 sobr e el acetato de melengestrol datan de los años 
sesenta y setenta es correcta.  He examinado la lit eratura científica existente sobre el "acetato de 
melengestrol" en las páginas Web científicas, y he encontrado sólo 257 referencias.  De éstas, 213 se 
han publicado de 1980 en adelante. 
305. Sólo una pocas de estas publicaciones se refieren  al uso del acetato de melengestrol como 
promotor del crecimiento en el ganado, y de ellas sólo algunas son de autores de los Estados Unidos. 
 A continuación se puede encontrar una selección:  Tepfer A.J., McFee R.M., Bott R.C. y otros 
 Feeding melengestrol acetate (MGA) to bulls during the peri or pre-pubertal period induces 
differences in endocrine profiles which may lead to alterations in testis size. 
 BIOLOGY OF REPRODUCTION:  225-225 Sp. Iss. SI 2005. 
 Merritt D.A., Wilson E.M., Martin R.A. y otros 
 Metabolism of melengestrol acetate (MGA) in th e bovine:  Biological activity assessment of 
tissue residues and implications for human food safety. 
 ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AM ERICAN CHEMICAL SOCIETY 228:  
U102-U102 118-AGRO Part 1 AUG 22 2004. 
 Schiffer B., Totsche K.U., Jann S. y otros 
 Mobility of the growth promoters trenbolone a nd melengestrol acetate in agricultural soil:  
column studies 
 SCIENCE OF THE TOTAL ENVIRONMEN T 326 (1-3):  225-237 JUN 29 2004. 
 Lange I.G., Daxenberger A., Hageleit M. y otros 
 Non-invasive screening for treatment of heifers with the anabolic steroid melengestrol acetate 
(MGA) by feces analysis 
 JOURNAL OF IMMUNOASSAY & IMMU NOCHEMISTRY 24 (3):  265-272 AUG 2003. 
 Schiffer B., Daxenberger A., Meyer K. y otros 
 The fate of trenbolone acetate and melengestrol acetate after application as growth 
promoters in cattle:  Environmental studies 
 ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES 109 (11):  1145-1151 NOV 2001.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-69 
 
 
   Hageleit M., Daxenberger A., Meyer H.H.D. 
 A sensitive enzyme immunoassay (EIA) for the de termination of melengestrol acetate (MGA) 
in adipose and muscle tissues 
 FOOD ADDITIVES AND CONTAMINANTS 18 (4):  285-291 APR 2001. 
 Daxenberger A., Meyer K., Hageleit M. y otros 
 Detection of melengestrol acetate residu es in plasma and edible tissues of heifers 
 VETERINARY QUARTERLY 21 (4):  154-158 OCT 1999. 
 Karg H., Meyer H.H.D. 
 Update evaluation of trenbolone acetate, zeranol and melengestrol acetate as growth 
promoters (considerations concerning the " hormone issues" between EU and USA at 
the WTO) 
 ARCHIV FUR LEBENSMITTELHYGIENE 50 (2):  28-37 MAR-APR 1999. 
 Henricks D.M., Brandt R.T., Titgemeyer E.C. y otros 
 Serum concentrations of trenbolone-17 beta and  estradiol-17 beta and performance of heifers 
treated with trenbolone acetate, melengestrol acetate, or estradiol-17 beta 
 JOURNAL OF ANIMAL SCIENCE 75 (10):  2627-2633 OCT 1997. 
 Campbell H.M., Sauve F. 
 LIQUID-CHROMATOGRAPHIC DETERMIN ATION OF MELENGESTROL ACETATE IN 
FEEDS 
 JOURNAL OF AOAC INTERNATIONAL 76 (6):  1163-1167 NOV-DEC 1993. 
 Neidert E.E., Gedir R.G., Milward L.J. y otros 
 DETERMINATION AND QUALITATIVE CONFIRMATION OF MELENGESTROL 
ACETATE RESIDUES IN BEEF FAT BY ELECTRON-CAPTURE GAS-CHROMATOGRAPHY AND GAS-CHRO MATOGRAPHIC CHEMICAL IONIZATION 
MASS-SPECTROMETRY 
 JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY 38 (4):  979-981 APR 1990. 
 Chichila T.M.P., Edlund P.O., Henion J.D. y otros 
 DETERMINATION OF MELENGESTROL ACETATE IN BOVINE-TISSUES BY 
AUTOMATED COUPLED-COLUMN NO RMAL-PHASE HIGH-PERFORMANCE 
LIQUID-CHROMATOGRAPHY 
 JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY-BIOM EDICAL APPLICATIONS 488 (2):  389-406 
MAR 24 1989. 
 Krzeminski L.F., Cox B.L., Gosline R.E. 
 FATE OF RADIOACTIVE MELENGESTROL ACETATE IN THE BOVINE  JOURNAL OF AGRICULTURAL AND F OOD CHEMISTRY 29 (2):  387-391 1981. 
306. Además, si se consulta el "International Po rtal on Food Safety, Animal & Plant Health" 
http://www.ipfsaph.org/servlet/CDSServlet? status=ND1jdGh0dHB3d3dmYW9vcmdhb3NpcGZzYX
BoaW5mb3JtYXRpb25zb3VyY2VqZWNmYS5KRUNGQUVWQUxtZWxlbmdlc3Ryb2xhY2V0YX
RlJjY9ZW4mMzM9Zm9ybWFsX3RleHQmMzc9aW5mbw~~ , se verá que los tres archivos pdf 
relacionados con el acetato de melengestrol que se pueden descargar contienen únicamente 
referencias "antiguas" (anteriores a 1980). WT/DS321/R/Add.4 
Página D-70  
 
  c) Relación dosis-respuesta 
36. Sírvase describir una evaluación dosis-respu esta.  ¿Es verdad, como sugirió el Canadá 
en el párrafo 78 de su Comunicación de réplic a, que "se acepta de forma general, si no 
universal, que los efectos adversos producid os por actividades hormonales dependen de 
la dosis"?  ¿Es la evaluación de la relació n dosis-respuesta un componente necesario de 
la caracterización del peligro, o hay un método alternativo que puede sustituir a la evaluación de la relación dosis-respuesta?  ¿Es esa evaluación factible/necesaria con 
respecto a las sustancias que se determin en que son genotóxicas o que tienen un 
potencial genotóxico?  [Véanse el párrafo 153 de las respuestas de las CE a las preguntas 
del Grupo Especial, el párrafo 200 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.);  los párrafos 143, 154 y 156 de la Primera comunicación de los Estados Unidos, los párrafos 70-74 de las respuestas de  los Estados Unidos a las preguntas del 
Grupo Especial, y los párrafos 34 y 37-40 de la Comunicación de réplica de los Estados 
Unidos;  y los párrafos 76-82 de la Comunicación de réplica del Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
307. Las observaciones del Canadá sobre la relación dosis-respuesta son correctas.  La evaluación 
de la dosis-respuesta es un componente necesario de  la caracterización del peligro y, según entiendo, 
no existe ningún método alternativo que pueda sustituir a esa evaluación.   No es factible realizar una 
evaluación de la relación dosis-respuesta en sust ancias que se determine que son genotóxicas o que 
tienen un potencial genotóxico si, como ya se ha dicho en la respuesta a la pregunta 19, estas sustancias son xenobióticas y si se cree que este potencial genotóxico se puede expresar en 
condiciones in vivo . 
Dr. Boobis
 
308. La evaluación de la relación dosis-respuesta es el análisis de la relación existente entre la 
cantidad total de un agente administrado, toma do o absorbido por un organismo, sistema o 
(sub)población y los cambios desarrollados en di cho organismo, sistema o (sub)población como 
reacción a ese agente, y las conclu siones obtenidas de dicho análisis con respecto a la población total 
(IPCS, 2004 ).  En una evaluación de la dosis-respu esta, la información que se busca incluye la 
determinación de la existencia de pruebas de un efecto dependiente del compuesto y, en caso 
afirmativo, el rango de las dosis en  que se producen esos efectos, la relación cuantitativa entre la dosis 
y la magnitud o la incidencia del efecto, la inclinaci ón de la curva de dosis-respuesta, la gravedad o la 
incidencia del máximo efecto observado, si existe un umbral y, si es así, su localización y el espaciamiento entre la dosis sin efectos adversos observables (NOAEL) y la dosis mínima con efecto 
adverso observable (LOAEL). 
309. Se acepta de manera general que los efect os adversos resultantes de las actividades 
hormonales son dependien tes de la dosis ( IUPAC, 2003 ).  Sin embargo, es preciso tener en cuenta que 
esto ocurre cuando la respuesta está mediada por  los mecanismos fisiológicos de la hormona, 
mediante la ocupación del receptor.  Sin embargo, incluso si no es así debido a un mecanismo de 
acción genotóxico, la respuesta dependería de la dosis.  La diferencia estaría en la forma de la curva 
de dosis-respuesta.  En el primer caso habría un umbral, una dosis por debajo de la cual no se 
produciría ningún efecto (NOAEL).  En el segundo caso, no habrá necesariamente ese umbral.  Por lo tanto, aunque el riesgo disminuiría a medida que se redujera la dosis, nunca llegaría a ser cero. 
 UIQPA (2003).  Special Topic Issue on the Implications of Endocrine Active Substances for 
Humans and Wildlife, Pure and Applie d Chemistry, volumen 75, N
os 11 y 12. 
310. En la evaluación del riesgo, la evaluación de la relación dosis-respuesta es una parte esencial 
de la caracterización del peligro, ya  que constituye la base para obten er valores de orientación basados  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-71 
 
 
  en la salud, como la IDA, con la que se puede comp arar la ingesta dietética.  La única excepción sería 
un planteamiento basado en el peligro, es decir, r ecomendaciones como la inocuidad potencial basada 
en la capacidad intrínseca de causar un daño, más que  en la probabilidad de que se produzca un daño.  
Lo primero se puede basar en la identificación del peligro, mientras que lo segundo exige una 
caracterización del peligro y una evaluación de la exposición.  El ejemplo más utilizado de 
orientación para la seguridad basada en el peligro  se refiere a sustancias que son genotóxicas o tiene 
potencial genotóxico.  No obstante, es preciso tener en cuenta que no todas las sustancias se tratarían 
de este modo.  Esta cuestión se ha analizado anteri ormente en mi respuesta a la pregunta 19.  Puede 
haber razones cinéticas (por ejemplo,  el fenol tras la exposición oral, Oficina Europea de Sustancias 
Químicas, 2006 ) o dinámicas (por ejemplo, inhibidores del huso mitótico como el tiofanatometilo, 
CE, 2005a ) por las que un compuesto genotóxico presenta un umbral en su relación dosis-respuesta.  
De igual modo, los compuestos que son genot óxicos por la formación de especies reactivas de 
oxígeno también muestran un umbral en  su curva de dosis-respuesta ( Brusick (2005) ).  Estos efectos 
se podrían tratar como se tratarían los criterios  de valoración no genotóxicos;  se establecerían 
una  IDA utilizando la dosis umbral (NOAEL) como  punto de inicio, y factores de incertidumbre 
apropiados.  Cuando no se conoce el mecanismo de genotoxicidad, se supone que hay reactividad con 
el ADN.  No obstante, en los compuestos que  se sabe o se supone que son genotóxicos por su 
capacidad de reacción con el ADN, el potencial  de genotoxicidad te ndría que confirmarse 
normalmente in vivo  antes de utilizar este criterio de valo ración como base para evaluar el riesgo 
(CVMP, 2004 ).  En estos compuestos, salvo que existan pr uebas fehacientes de lo contrario, se supone 
que no existe un umbral para  la curva dosis-respuesta. 
311. El enfoque en el caso de los compuestos que  se sabe o se supone que no presentan un umbral 
en su curva de dosis-respuesta varía de una región a otra.  En Europa, y en general en el JECFA, una 
vez que se identifica un compuesto como mutágeno reactivo del ADN in vivo , o como causante de 
una respuesta carcinógena a través de un mecani smo de acción genotóxico, ninguna exposición se 
considera sin riesgo y, por lo tanto, se puede r ecomendar mantener la ingesta tan baja como sea 
razonablemente factible, sin tener en consideración la relación dosis-respuesta.  En el caso de un 
residuo de un medicamento veterinario, la forma má s sencilla de alcanzar una ingesta tan baja como 
sea razonablemente factible consistiría en no utilizar el medicamento en la práctica veterinaria.  En 
otras regiones, como los Estados Unidos, se lle vará a cabo una evaluación apropiada de la 
dosis-respuesta utilizando un planteamiento en que no se supone ningún umbral (lineal, extrapolación 
de dosis baja).  En este planteamiento, si la ingesta es inferior a la asociada con un riesgo muy bajo (a menudo una incidencia de 1 en 10
6 de la población), la exposici ón se puede considerar aceptable 
(US EPA, 2005;  US FDA, 2005 ). 
 Administración de Productos Alimenticios y Fa rmacéuticos de los Estados Unidos, Directriz 
Nº 3 (2005).  General Principles for Evaluating the Safety of Compounds Used in Food-Producing 
Animals (http://www.fda.gov/cvm/Guidance/GFI003.htm). 
 Agencia de Protección del Medio Ambiente de los Estados Unidos (2005).  Guidelines for 
Carcinogen Risk Assessment (http://oaspub. epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_download_ 
id=439797). 
Dr. Cogliano  
312. La evaluación de la dosis-respuesta es una carac terización cuantitativa de la relación entre la 
dosis de un agente y la aparición de efectos advers os.  En mi opinión, está generalmente aceptado que 
los efectos adversos resultantes de las actividades hormonales dependen de la dosis;  es decir, el nivel 
de efecto depende del nivel de exposición.  Sin em bargo, la evaluación de la dosis-respuesta no es un 
componente necesario de la caracterización del peligro.  Es posible concluir sin una evaluación de la 
dosis-respuesta que un agente puede  alterar el riesgo de uno o má s efectos adversos.  Con una 
evaluación de la relación dosis-respuesta también es posible calcular en qué medida el riesgo se puede alterar con un nivel da do de exposición. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-72  
 
  37. ¿Confirman los materiales del JECFA o del Co dex la afirmación que hace el Canadá en 
el párrafo 80 de su Comunicación de réplica de que "... mientras que las técnicas internacionales de evaluación del riesgo sugi eren que la evaluación de la dosis-respuesta 
es opcional para los agentes biológicos o físico s cuando no es posible obtener los datos, 
siempre debe realizarse en el caso de los agentes químicos ..."?  [Véase la Prueba 
documental 25 presentada por el Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
313. El JECFA siempre ha establecido IDA para los medicamentos veterinarios basándose en una 
evaluación de la relación dosis-respuesta.  Como ya se dijo en la respuesta a la pregunta 7, el JECFA 
no estableció ninguna IDA cuando no resultaba posible llevar a cabo una evaluación de la 
dosis-respuesta, como sucede con los compuestos xenobióticos como el cloranfenicol y los nitroimidazoles. 
Dr. Boobis
 
¿Es opcional la evaluación de la dosis-respuesta ? 
314. En la documentación del Codex y del JECFA se requiere efectivamente que se realice 
siempre una evaluación de la dosis-respuesta como parte de la evaluación del riesgo de un agente 
químico ( CAC, 2005;  IPCS:  EHC 70, 1987 y EHC 104, 1990;  IPCS, 2005;  OMS, 1996 y 2001 ).  
El JECFA no podría recomendar LMR (o concluir que no es necesario especificarlos) a menos que 
tuviera información cuantitativa sobre los niveles de  exposición considerados inocuos (a partir de 
observaciones en seres humanos y/o estudios en animal es de experimentación) y una estimación de la 
exposición humana real.  Si el JECFA llegase a la conclusión de que la toxicidad de un compuesto 
carece de umbral porque se trata de un carcinóge no genotóxico posiblement e importante para los 
seres humanos (suposición por defecto), podría mu y bien llegar a la conclusión de que no sería 
apropiado recomendar LMR y, por consiguiente, en esta circunstancia concreta se podría considerar 
innecesario hacer una evaluación de la dosis-respuesta.  Sin embargo, es muy poco probable que esto ocurra en el caso de un medicamento veterinario, por que en general, los productores suelen identificar 
y eliminar los compuestos genotóxicos durante el proceso de desarrollo.  Esto no quiere decir que 
nunca se encontrarán esos medicamentos, sino que i ndica simplemente que hay procedimientos que 
reducen considerablemente la pr obabilidad de que esto suceda. 
d) Poblaciones sensibles 
38. Sírvase describir el rango de niveles fisi ológicos (o de fondo) de las hormonas sexuales 
en los seres humanos e identificar las variacion es de estos niveles en función de la edad, 
el grupo de sexo y las fases fisiológicas. 
Dr. Boisseau
 
315. Según varias publicaciones científicas comunicadas por el SCVPH en su Dictamen de 1999, 
los niveles endógenos de hormonas esteroides en mujeres y hombres son los siguientes: 
Hormona Mujeres 
prepúberes Mujeres en fase 
folicular-lútea Mujeres 
posmenopáusicasHombres 
prepúberes Hombres 
adultos 
Estradiol pg/ml 8-23 10-375 0-28 5-14 6-44 
Estrona pg/ml 19 15-250 15-55 16 15-65 
Progesterona ng/ml 0,1-0,4 0,2624  0,1-0,3 0,3-0,5 
Testosterona ng/ml 0,1-0,2 0,4-0,8 0,4-0,8 0,1-0,2 3-9 
  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-73 
 
 
  316. Según los datos comunicados por el JECFA en su 32ª reunión de 1987, y por el SCVPH en su 
Dictamen de 1999, las tasas de producción diar ia de hormonas en mujeres y hombres son las 
siguientes: 
Hormona Mujeres 
prepúberes Mujeres en fase 
folicular Mujeres 
embarazadas Hombres 
prepúberes Hombres 
adultos 
Estradiol μg/día  445 37.800 6,5 48 
Progesterona μg/día  418 94.000 150 416 
Testosterona μg/día 32-65 140-240  32-65 6.500 
 
317. De acuerdo con el Dictamen del SCVPH de  1999, los nuevos bioanálisis ultrasensibles, 
100 veces más sensibles que los métodos de RIA utiliza dos para obtener los datos comunicados en los 
cuadros anteriores, darían valores más bajos,  de 0,6 pg/ml y 0,08 pg/ml de estradiol-17 β, 
respectivamente, para mujeres y hombres prepúberes.  Sería importante saber si estos nuevos bioanálisis se han validado adecuad amente, ya que en el Dictamen del SCVPH no se indica nada al 
respecto, y si los datos obtenidos con estos métodos , tanto para hombres como para mujeres, también 
son totalmente diferentes a los obtenidos con los métodos de RIA. 
39. Sírvase formular sus observaciones sobre la opinión del SCVPH de que:  "toda 
exposición excesiva al estradiol-17 β y sus metabolitos resultante del consumo de carne y 
productos cárnicos plantea un riesgo potencial pa ra la salud pública, en particular para 
los grupos de población que han sido identifi cados como especialmente sensibles, como 
los niños prepúberes".  [Véase el párrafo 147 de  las respuestas de las CE a las preguntas 
del Grupo Especial.] 
Dr. Boisseau
 
318. Como ya he dicho en mi respuesta a la pre gunta 31, la observación del SCVPH debe incluir 
una valoración cuantitativa del riesgo asociado con esta exposición excesiva para los grupos 
poblacionales que se han identificado como especialmen te sensibles, como los niños prepúberes.  Es 
preciso evaluar y comparar la exposición excesiva de estas poblaciones sensibles con la exposición resultante del consumo diario de carne de ga nado que no ha sido trat ado con promotores de 
crecimiento, de otros alimentos y productos de orig en animal, y de su propia producción de hormonas. 
Dr. Sippell
2 
319. La opinión del SCVPH de que "toda exposición excesiva al estradiol-17 β ... los niños 
prepúberes" está apoyada por las pruebas cada vez más abundantes que aportan los datos científicos 
más recientes en las publicaciones internacionales, ta nto de Europa como en los Estados Unidos.  
Debido a que la concentración sérica de estradiol-17 β (E 2) que se observa mediante las técnicas 
de análisis modernas ultrasensibles (Klein y ot ros (1994);  Larmore y otros (2002)) es casi 100 veces 
más baja que la observada con lo s ensayos convencionales para E 2, el riesgo potencial de la 
exposición a E 2 resultante del consumo de carne y producto s cárnicos ha aumentado mucho (por lo 
menos 160 veces), si se compara la ingesta diaria admisible (IDA) máxima calculada de E 2 de 
65 ng/día (anterior) con la de 0,4 ng/día (nue va) en niños prepúberes (Andersson y Skakkebaek 
(1999)).  Este umbral revisado de IDA ya se alcanza ría después de la ingest a de apenas 10 g de carne 
de ganado tratado con E 2 (Daxenberger y otros (2001)).  Además, en esta comparación sólo se tuvo en 
cuenta la exposición a E 2, pero no a sus numerosos metabolitos estrogénicos, sus conjugados 
glucosídicos y sus ésteres de ácidos grasos (Maume y otros (2001)). 
                                                      
2 En el apéndice 2 figura la lista completa de las re ferencias citadas en las respuestas del Dr. Sippell. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-74  
 
  320. En numerosas publicaciones científicas se ha demostrado in vitro , in vivo  y en el ser humano 
que los lactantes y los niños prepúberes son muy sensibles a los aumentos de concentración de E
2, que 
dan por resultado el desarrollo prematuro de ma mas (Schmidt y otros (2002)), la aceleración del 
crecimiento (Lampit y otros (2002)), la maduración sexua l más temprana en las niñas, en particular en 
los Estados Unidos (Sun y otros (2002);  Wu y otros (2002)) y en menor grado en Europa 
(Muinck-Keizer y Mul (2001)) y la bien conocida in cidencia significativamente  superior de pubertad 
precoz en las niñas que en los niños (Teilmann y otros (2005)).  La exposición accidental de niños 
prepúberes a estrógenos ha producido gineco mastia y maduración ósea precoz (Felner y 
White (2000)). 
321. Efectos tardíos:  hay en la actualidad cada vez más pruebas epidemiológicas que indican que 
la exposición a concentraciones elevadas de estrógenos  a edad temprana (prenatal y posnatal) conlleva 
un riesgo incrementado de cáncer de mama en la ed ad adulta (Ekbom y otros (1997);  Swerdlow y 
otros (1997);  Weiss y otros (1997);  Halakivi-Clark e y otros (2000)), en tanto que las condiciones con 
concentraciones de E 2 bajas, como la preeclampsia, parecen tener un efecto protector (Innes y 
Byers (1999)).  Las pruebas indirectas sugieren también que los trastornos del sistema reproductivo 
masculino, como el cáncer de testículo, la criptor quidia, el hipospadias y la mala calidad del esperma, 
también pueden tener su origen en pe rturbaciones hormonales inducidas por E 2 y/o sustancias 
estrogénicas durante la etapa fetal (Skakkebaek y otros (2001)) y también durante la infancia 
(Higuchi y otros (2003);  Ramaswamy (2005)). 
 Andersson A.M. y Skakkebaek N.E. (1999).  Ex posure to exogenous estrogens in food:  
possible impact on human development and health.  European Journal of 
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 Daxenberger A., Ibarreta D. y Meyer H.H. (2001).  Possible health impact of animal 
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 Ekbom A., Hsieh C.C., Lipworth L., Adami H.Q. y Trichopoulos D. (1997).  Intrauterine 
environment and breast cancer risk in women:  a population-based study.  Journal of the National 
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 Halakivi-Clarke L., Cho E., Onojafe I., Liao D.J. y Clarke R. (2000).  Maternal exposure to 
tamoxifen during pregnancy increases carcinogen-i nduced mammary tumorigenesis among female rat 
offspring.  Clinical Cancer Research, 6, 305-308. 
 Higuchi T.T., Palmer J.S., Gray L.E. Jr. y Veeramachaneni D.N. (2003).  Effects of dibutyl 
phthalate in male rabbits following in utero, adol escent, or postpubertal exposure.  Toxicological 
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 Klein K.O., Baron J., Colli M.J., McDonnell D.P.  y Cutler G.B. Jr. (1994).  Estrogen levels in 
childhood determined by an ultrasensitive recomb inant cell bioassay.  Journal of Clinical 
Investigation, 94:2475-2480. 
 Lampit M., Golander A., Guttmann H. y Hochberg Z. (2002).  Estrogen mini-dose 
replacement during GnRH agonist therapy in central precocious puberty:  a pilot study.  Journal of 
Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 687-690.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-75 
 
 
   Larmore K.A., O'Connor D., Sherman T.I., Funanage V.L., Hassink S.G. y Klein K.O. (2002).  
Leptin and estradiol as related to change in pube rtal status and body weight.  Medical Science 
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 Maume D., Deceuninck Y., Pouponneau K., Paris A., Le Bizec B. y Andre F. (2001).  
Assessment of estradiol and its metabolites in meat.  APMIS, 109, 32-38. 
 Muinck-Keizer S.M. y Mul D. (2001).  Trends  in pubertal development in Europe.  Human 
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production induced by invariant gonadotropin stimula tion is inhibited by estrogen.  Journal of 
Clinical Endocrinology and Metabolism, 90, 5866-5875. 
 Schmidt I.M., Chellakooty M., Haavisto A. M., Boisen K.A., Damgaard I.N., Steendahl U., 
Toppari J., Skakkebaek N.E. y Main K.M. (2002).  Gend er difference in breast ti ssue size in infancy:  
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 Teilmann G., Pedersen C.B., Jensen T.K., Skakkeba ek N.E. y Juul A. (2005).  Prevalence and 
incidence of precocious pubertal development in Denm ark:  an epidemiologic study based on national 
registries.  Pediatrics, 116, 1323-1328.  
40. Las Comunidades Europeas dicen que "los niveles de producción endógena de 
hormonas de los niños prepúberes son mucho más bajos de lo que se creía previamente y 
este resultado, que es posterior al informe del JECFA de 1999, plantea serias dudas 
sobre la validez de los resultados del JECF A sobre la relación dosis-respuesta ...".  
Sírvase formular sus observaciones sobre la metodología utilizada por el SCVPH en apoyo de la conclusión de que las concentrac iones de hormonas son más bajas de lo que 
se creía previamente, y en particular sobre la validez de estas metodologías y sus 
conclusiones.  ¿Habrían sido iguales sus conclu siones en el momento de la adopción de la 
Directiva, en septiembre de 2003? 
Dr. Boisseau
 
322. Mi observación al final de la pregunta 38 responde a esta pregunta. 
323. Mi respuesta no habría sido diferente en el mome nto de la adopción de la Directiva de las CE, 
en septiembre de 2003. 
Dr. Boobis  
Producción de hormonas en niños prepúberes  
324. Existen sin duda algunos datos que indican que  las concentraciones endógenas de hormonas 
en los niños son más bajas que lo que se creía previa mente.  Sin embargo, la  sugerencia de que esta 
diferencia es de órdenes de magnitud no está a poyada por los datos.  Un grupo ha comunicado 
concentraciones muy bajas de estradiol, de 0,08 pg/ml ( Klein y otros (1994) ) en niños varones, pero 
en un estudio posterior ( Klein y otros (1998) ), el mismo grupo comunicó concentraciones promedio 
algo superiores, de 0,27 pg/ml.  La fiabilidad del ensayo de Klein y otros todavía no se ha WT/DS321/R/Add.4 
Página D-76  
 
  determinado.  El ensayo es particularmente sensib le al estradiol, pero no hay ninguna explicación 
obvia para ello, ya que se basa en la afinidad por el receptor de estrógeno.  El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno potente, y es sin embargo mucho menos sensible que el estradiol en el ensayo.  Klein y otros (1994)  han indicado que hay factores no identifica dos en el plasma y en los tubos de 
recolección de sangre que pueden interferir en el en sayo.  En contraste, usando un ensayo similar 
basado en levaduras, Coldham y otros  (1997)  encontraron que el estradiol y el DES tenían una 
potencia similar, y otros autores han encontrado que, por el contrario, el DES es más potente que el 
estradiol en este tipo de ensayos ( Folmer y otros (2002) ).  Esto demuestra, como mínimo, que los 
resultados obtenidos con el ensayo de actividad tr anscripcional de levaduras no son coherentes, y para 
el uso de dichos datos para la valoración de ri esgo es preciso que el ensayo se valide adecuadamente. 
 Coldham N.G., Dave M., Sivapathasundaram S., McDonnell D.P., Connor C. y Sauer M.J. 
(1997).  Evaluation of a recombinant yeast cell estrogen screening assay.  Environ Health Perspect, 105:734-742. 
 Folmar L.C., Hemmer M.J., Denslow N.D., Kroll K., Chen J., Cheek A., Richman H., 
Meredith H. y Grau E.G. (2002).  A comparison of the estrogenic potencies of estradiol, 
ethynylestradiol, diethylstilbest rol, nonylphenol and methoxychlor in vivo and in vitro .  Aquatic 
Toxicology, 60:101-110. 
 Klein K.O., Baron J., Colli M.J., McDonnell D.P.  y Cutler G.B. Jr. (1994).  Estrogen levels in 
childhood determined by an ultrasensitive recomb inant cell bioassay.  Journal of Clinical 
Investigation, 94:2475-2480. 
 Klein K.O., Baron J., Barnes K.M., Pescovitz O.H. y Cutler G.B. Jr. (1998).  Use of 
an ultrasensitive recombinant cell bioassay to dete rmine estrogen levels in girls with precocious 
puberty treated with a luteinizing hormone-rel easing hormone agonist.  Journal of Clinical 
Endocrinology and Metabolism, 83:2387-2389. 
325. Sin embargo, hay estudios realizados por  otros dos grupos, que usaron métodos más 
específicos que el radioinmunoensayo original, en que se comunica que las concentraciones eran algo 
superiores a éstas.  Ikegami y otros (2001)  usaron una técnica de inmunoensayo en dos etapas muy 
sensibles, que se demostró que era específica y se nsible.  En este ensayo, las concentraciones 
promedio de estradiol en los varones prepúbe res es fueron de 1,85 pg/ml (6,8 pmol/ml).  Paris y 
otros (2002)  utilizaron una prueba con receptor de estróge nos recombinante en una línea celular de 
mamífero, con un principio similar al ensayo de Klei n y otros.  En este estudio se encontró que la 
concentración de estrógenos en los varones prepúbe res era de 1,44 pg/ml.  Hay muchos problemas 
que afectan a estas medidas.  Entre ellos se cu enta la presencia de proteínas ligadoras y la 
especificidad y sensibilidad relativas.  Ninguno de los ensayos es enteramente específico para el 
estradiol.  Tanto el receptor de estrógenos como los anticuerpos usados podr ían reaccionar de forma 
cruzada con compuestos estructuralmente relacionados .  Dependiendo de la forma en que se realiza la 
prueba, las proteínas ligadoras podrían reducir la concentración de hormona detectable secuestrando 
la hormona del objetivo del ensayo.  Sin embargo, cabe señalar que, aunque las proteínas ligadoras en 
el plasma pueden reducir el aclaramiento, también reducirán la dosis biológicamente activa.  En 
general, es la concentración de hormonas libr es la que determina la actividad biológica ( Teeguarden y 
Barton (2004) ).  Por ende, si la globulina transportadora de la hormona sexual (SHBG) es elevada en 
los niños, esto tendería a reducir el efecto de una concentración plasmática tota l equivalente al reducir 
la concentración libre. 
326. La ventaja de los ensayos recombinantes es que miden el material biológicamente activo, en 
tanto que los inmunoensayos pueden incluir me tabolitos de reacción cruzada menos activos o 
inactivos.  Aunque los ensayos recombinantes puede n incluir material hormonalmente activo que no 
es el analito específico, dan una indic ación de la exposición del organismo 
in vivo .  Por lo tanto,  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-77 
 
 
  cuando se sopesan los datos, es posible que los de Paris y otros (2002)  sean en este momento los más 
importantes.  Esto refleja probablemente el material  total circulante estrogénicamente activo, pero no 
el ligado a proteínas. 
 Ikegami S., Moriwake T., Tanaka H., Inoue M ., Kubo T., Suzuki S., Kanzakili S. y Seino Y. 
(2001).  An ultrasensitive assay revealed age- related changes in serum oestradiol at low 
concentrations in both sexes from infancy to pub erty.  Clinical Endocrinology (Oxf), 55:789-795. 
 Paris F., Servant N., Terouanne B., Balaguer P., Nicolas J.C. y Sultan C. (2002).  A new 
recombinant cell bioassay for ultra sensitive determination of serum estrogenic bioactivity in children.  
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87:791-797. 
 Teeguarden J.G. y Barton H.A. (2004).  Com putational modeling of serum-binding proteins 
and clearance in extrapolations across life stages and species for endocrine active compounds.  Risk 
Analysis, 24:751-770. 
327. Suponiendo una concentración plasmática de 1,44 pg/ml ( Paris y otros (2002) ), esto 
equivaldría a una producción diaria de estradiol de 2 µg/día.  Estos datos sugieren que la exposición a 
concentraciones de estradiol cercanas a la IDA del JECFA de 50 ng/kg, equivalente a 1,3 µg/día 
(suponiendo un peso corporal de 26 kg) podría producir ingestas cercanas a la producción diaria de 
estradiol en los varones prepúberes, que es el grupo que se ha sugerido que tiene el mayor riesgo.  Sin embargo, esta exposición es por vía oral y la biodi sponibilidad por esta vía es muy baja (< 5 por 
ciento) ( Fortherby (1996) ).  Además, será muy poca la hormona absorbida que se encuentre en forma 
libre:  más del 95 por ciento estará unida a proteí nas plasmáticas como la globulina transportadora de 
hormonas sexuales (SHBG).  Esta unión reduce la actividad biológica de la hormona ( Teeguarden y 
Barton (2004) ).  Por lo tanto, la IDA del JECFA parecería adecuada para todos los grupos de 
población.  Esta conclusión habría sido la misma en el momento de adopción de la Directiva por 
las CE, en septiembre de 2003. 
Dr. Sippell
 
328. No hay ninguna duda de que el desarrollo de un  bioensayo celular recombinante ultrasensible 
(RCBA) para E 2 por Karen KLEIN, Gordon CUTLER y colabor adores de los Institutos Nacionales de 
Salud (N.I.H.) de Bethesda, Estados  Unidos (Klein y otros (1994)) re presentó un salto cuántico en la 
metodología de determinación de E 2.  Abrió nuevas puertas a nuestra comprensión de los fenómenos 
fisiológicos básicos, por ejemplo, por qué la pubertad normal empieza tanto más temprano en las 
niñas que en los niños, o por qué la maduración ósea de los niños difiere tanto entre los sexos.  La 
validez del RCBA del N.I.H. ha sido confirmada por otro RCBA para E 2 desarrollado por el grupo de 
Charles SULTAN de la Universidad de Montpe llier, Francia (Paris y otros (2002)).  
Lamentablemente, la complejidad del RCBA impide por ahora su uso más ampl io para las mediciones 
de rutina en muestras de suero pequeñas de lactantes y niños prepúberes. 
329. Dado que los endocrinólogos pediátricos y otros inv estigadores en el tema ya habían estado al 
corriente y examinado estos nuevos resultados desde 1993/1994 y nuevamente en 2001/2002, yo 
habría llegado sin duda a las mismas  conclusiones en septiembre de 2003. 
 Klein K.O., Baron J., Colli M.J., McDonnell D.P.  y Cutler G.B. Jr. (1994).  Estrogen levels in 
childhood determined by an ultrasensitive recomb inant cell bioassay.  Journal of Clinical 
Investigation, 94:2475-2480. 
 Paris F., Servant N., Terouanne B., Balaguer P., Nicolas J.C. y Sultan C. (2002).  A new 
recombinant cell bioassay for ultra sensitive determination of serum estrogenic bioactivity in children.  
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87:791-797. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-78  
 
  41. ¿Por qué sería el riesgo especialmente alto para los individuos con las concentraciones 
endógenas más bajas de la hormona?  ¿En qué diferirían los riesgos para estos 
individuos resultantes de las hormonas naturalm ente presentes en la carne de los riesgos 
originados por los residuos de los promotores del crecimiento hormonales? 
Dr. Boisseau
 
330. El JECFA ha considerado que el riesgo es mayor para los individuos con las concentraciones 
endógenas más bajas de la hormona basándose en que , en el caso de las hormonas naturales, era 
recomendable evitar que cualquier ingesta exces iva de residuos hormonalmente activos fuera 
considerable con respecto a su tasa de producción di aria de hormonas con el fin de protegerlos de 
cualquier trastorno fisiológico.  En este sentido, el  objetivo era que la ingesta de residuos hormonales 
no representara más del 1 por ciento de la tasa de producción diaria de cualquier grupo de población 
humana.  Por consiguiente, cuanto más baja se a la producción endógena de hormonas en un grupo 
humano determinado, menor debe ser la ingesta exce siva de residuos hormonalm ente activos para los 
individuos de este grupo. 
331. Desde un punto de vista cualitativo, los riesgos  que plantean para estos individuos los 
residuos resultantes del uso de hormonas promotoras de l crecimiento en el ganado no difieren de los 
que tienen su origen en los residuos hormonales na turalmente presentes en la carne.  El problema 
potencial es sólo cuantitativo. 
Dr. Boobis  
Relevancia de la concentración de  hormonas endógenas para el riesgo  
332. La razón por la cual se cons idera que las personas con los ni veles más bajos de producción de 
hormonas corren un riesgo más alto es que, para  una exposición determinada, este grupo 
experimentará el mayor cambio porcentual en su s concentraciones de hormona circulante.  Hay 
pruebas de que las concentraciones son normalmente bajas en estos sujetos para asegurar un efecto biológico que no sea mayor que el adecuado para su  sexo y edad.  Por lo tanto, es probable que la 
magnitud de la respuesta biológica refleje el aumento porcentual en las concentraciones de la 
hormona.  Además, antes de la pubertad, algunos  sistemas biológicos son más sensibles a los 
trastornos hormonales que después de la pubertad ( Caruso-Nicoletti y otros (1985);  Miyamoto y 
Burger (2003) ). 
 Caruso-Nicoletti M., Cassorla F., Skerda M., Ross J.L., Loriaux D.L. y Cutler G.B. Jr. 
(1985).  Short term, low dose estradiol accelerates ulnar growth in boys.  Journal of Clinical 
Endocrinology and Metabolism, 61:896-898 . 
333. No hay ningún fundamento para pensar que el efecto de las hormonas promotoras del 
crecimiento sería diferente en modo alguno del de las hormonas naturalmente presentes en la carne a 
niveles de exposición interna equivalentes. 
Dr. Sippell
 
334. Se ha respondido ya en gran parte a esta pre gunta, relativa a la vulnerabilidad específica de 
los niños pequeños que tienen las concentracione s más bajas de hormonas endógenas (estradiol, 
testosterona, progesterona y sus metabolitos) (véase mi respuesta a la pregunta 39). 
335. El riesgo para los niños que se origina en las hormonas naturalmente presentes en la carne, 
comparado con el originado en los residuos de las hormonas promotoras del crecimiento, en la medida 
de mi conocimiento, sólo  se ha estimado para E 2 y sólo en la carne bovina (Daxenberger y 
otros (2001)).  El contenido promedio de E 2 de 500 g de carne (el cons umo diario estándar de 300 g  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-79 
 
 
  de músculo, 100 g de hígado, 50 g de riñón y 50 g de grasa, según el JECFA) era de 4,3 ng y 20 ng 
de E 2 en el ganado tratado y no tratado con E 2, respectivamente.  El nuevo umbral de 0,4 ng E 2/día se 
alcanzaría así después de la ingestión de 47 g de carne no tratada y de apenas 10 g de carne tratada 
con la hormona.  Estos autores también calcularon que la ingesta de carne proveniente de ganado 
tratado con E 2 aumenta la ingesta diaria de E 2 proveniente de los alimentos en un 38 por ciento, en 
comparación con la carne no tratada.  Este porcentaje , y por ende el riesgo potencial para la salud, 
será considerablemente superior si se tiene en cuenta  la ingesta de alimentos que contienen carne de 
cerdo, aves de corral, huevos y productos lácteos pr ovenientes de animales de granja tratados con E 2. 
336. Se ha demostrado que las hormonas sintéticas promotoras del crecimiento, como el zeranol y 
sus metabolitos, son tan potentes como E 2 y el dietilestilbestrol (DES) en lo que respecta a aumentar 
la expresión de genes relacionados con estrógenos en las células del cáncer de mama humano (Leffers 
y otros (2001)).  Por otra parte, el andrógeno sint ético trembolona y el gestágeno melengestrol se unen 
con alta afinidad a los receptores de andróge nos y de progesterona humanos, respectivamente 
(Bauer y otros (2000)).  La exposición durante el embarazo podría producir una grave virilización, por 
vía transplacentaria, de un feto femenino. 
 Bauer E.R., Daxenberger A., Petri T., Sauerwei n H. y Meyer H.H. (2000).  Characterisation 
of the affinity of different anabolics and synthetic  hormones to the human androgen receptor, human 
sex hormone binding globulin a nd to the bovine progestin recep tor.  APMIS, 108, 838-846. 
 Daxenberger A., Ibarreta D. y Meyer H.H. (2001).  Possible health impact of animal 
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 Leffers H., Naesby M., Vendelbo B., Skakkeba ek N.E. y Jorgensen M. (2001).  Oestrogenic 
potencies of Zeranol, oestradiol, diethylstilboestrol,  Bisphenol-A and genistei n:  implications for 
exposure assessment of potential endocrine di srupters.  Human Reproduction, 16:1037-1045. 
42. En su opinión, ¿en qué medida el JECFA ha tenido en cuenta la situación particular de 
las poblaciones susceptibles, en particular los niños prepúberes, en sus evaluaciones del 
riesgo con respecto al estradiol-17 β?  Sírvase comparar los datos originales referentes a 
la producción endógena de hormonas na turales por los niños prepúberes, en que 
el JECFA basó su evaluación, con los datos usados por las Comunidades Europeas en su 
evaluación del riesgo.  En su opinión, ¿ requiere el material científico a que hacen 
referencia las Comunidades Europeas que se revise la recomendación del Codex con 
respecto al estradiol-17 β? 
Dr. Boisseau  
337. El JECFA ha considerado que el riesgo mayo r para los individuos con las concentraciones 
endógenas más bajas de la hormona basándose en que , en el caso de las hormonas naturales, era 
recomendable evitar que cualquier ingesta exces iva de residuos hormonalmente activos fuera 
considerable con respecto a su tasa de producción diaria  de hormonas con el fin de protegerlos de todo 
trastorno fisiológico.  En este sentido, el objeti vo era que la ingesta de residuos hormonales no 
representara más del 1 por ciento de la tasa de  producción diaria de cualquier grupo de población 
humana.  Por consiguiente, cuanto más baja se a la producción endógena de hormonas en un grupo 
humano determinado, menor debe ser la ingesta exce siva de residuos hormonalm ente activos para los 
individuos de este grupo. 
338. Desde un punto de vista cualitativo, los riesgos pa ra estos individuos que se originan en los 
residuos resultantes del uso de hormonas promotoras de l crecimiento en el ganado no difieren de los 
riesgos que se originan en los residuos hormonales naturalmente presentes en la carne.  El problema 
potencial es sólo cuantitativo. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-80  
 
  Dr. Boobis
 
Consideración de las poblaciones sensibles por el JECFA  
339. Siguiendo sus principios de valoración de riesgo, la IDA establecida por el JECFA se habría 
diseñado para proteger todos los segmentos de  la población, incluidos los niños prepúberes 
(IPCS:  EHC 70, 1987 y EHC 104, 1990;  IPCS, 2005;  OMS, 1996 y 2001 ).  Por esta razón, al 
establecer la IDA a partir de la NOAEL en un estudio humano, el JECFA multiplicó por 10 el factor 
de seguridad para proteger a las poblaciones sensibl es, además de un factor de 10 para permitir la 
variación entre individuos en la población humana a dulta.  Para una evaluación del impacto de las 
diferencias en la producción endógena de hormona s según los supuestos del JECFA y las CE en la 
evaluación del riesgo, véase mi respuesta a la pregunta 40. 
340. No hay en mi opinión ninguna necesidad de re visar la recomendación del Codex con respecto 
al estradiol-17 β, sobre la base del material citado por las CE. 
Dr. Sippell  
341. En la medida de mi conocimiento, el JECF A no ha tenido en cuenta adecuadamente la 
situación particular de las poblaciones sensibles, en pa rticular los lactantes y los niños prepúberes, en 
lo que respecta a E 2. 
342. Los datos originales sobre niños prepúberes u sados por el JECFA se han cuestionado en 
varias publicaciones más recientes (Andersson y Skakke baek (1999);  Maume y otros (2001);  Partsch 
y Sippell (2001)) teniendo en cuenta la nueva IDA basada en la determinación RCBA ultrasensible 
de E 2 en los niños.  Los datos ya se han compara do en las respuestas a las preguntas 39 y 41. 
343. En mi opinión, el material científico a que hacen referencia las Comunidades Europeas 
requiere ciertamente una revisión de la recomendación del Codex con respecto a E 2, como se describe 
anteriormente. 
 Andersson A.M. y Skakkebaek N.E. (1999).  Exposure to exogenous estrogens in food:  
possible impact on human development and health.  European Journal of 
Endocrinology, 140, 477-485. 
 Maume D., Deceuninck Y., Pouponneau K., Paris A., Le Bizec B. y Andre F. (2001).  
Assessment of estradiol and its metabolites in meat.  APMIS, 109, 32-38. 
 Partsch C.J. y Dr. Sippell W.G. (2001).  Pathogenesis and epidemiology of precocious 
puberty.  Effects of exogenous oestrogens .  Human Reproduction Update, 7, 292-302. 
[Para las preguntas de esta sección, véanse los párrafos 121-122 de la Comunicación de réplica 
de las CE (asunto EE.UU.), los párrafos 103-104 de la Comunicación de réplica de las CE 
(asunto Canadá), las Pruebas documental es 88 y 99 presentadas por las Comunidades 
Europeas, los párrafos 42-45 de la Comunicaci ón de réplica de los Estados Unidos, los 
párrafos 84 y 159 de la Primera comunicación de  los Estados Unidos;  y para el documento 
del JECFA, véanse las Pruebas documentales 11, 16, 17, 18 y 39 presentadas por el Canadá.]  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-81 
 
 
  e) Biodisponibilidad 
43. Sírvase definir la biodisponibilidad, y fo rmular sus observaciones sobre la importancia 
de la biodisponibilidad para la evaluación del riesgo y sobre el grado de biodisponibilidad de los residuos de las hormon as en cuestión cuando se consumen en la 
carne, teniendo en cuenta los diferentes puntos de vista de las partes sobre esta cuestión.  
[Véanse los párrafos 123-124 de la Comunicaci ón de réplica de las CE (asunto EE.UU.), 
los párrafos 105-106 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá), los 
párrafos 100, 155-159 de las respuestas de las CE a las preguntas del Grupo Especial, los 
párrafos 32 y 41-42 de la Comunicación de réplica de los Estados Unidos, los párrafos  69, 71, 88-89 y 146 de la Primera comunicación de los Estados Unidos, y el 
párrafo 134 de la Comunicación de réplica del Canadá.] 
Dr. Boisseau
 
344. La biodisponibilidad es la capacidad de una sust ancia de ingresar en la circulación sanguínea 
general y difundirse en todo el cuerpo del animal o de l ser humano al que se administra esta sustancia.  
Las características fisicoquímicas de las sustancias y su vía de ad ministración a los seres humanos y 
los animales son sumamente importantes con respecto  a la proporción en que están biodisponibles.  
La vía oral, que es la vía de ingestión de residuos, no es la más eficaz.  Es incluso muy inadecuada para las tres hormonas naturales. 
345. Es preciso tener en cuenta la biodisponibilidad de los residuos en la evaluación del riesgo, en 
particular en el tercer paso, con respecto a la ev aluación de la exposición a residuos.  Los residuos que 
no son biodisponibles no plantean un problema de salud pública si el potencial toxicológico de la 
sustancia es de carácter sistémico.  Los residuos cuya biodisponibilidad no ha sido determinada se 
consideran totalmente biodisponibles.  Los que han sido reconocidos como  no biodisponibles pueden 
descartarse cuando se evalúa la exposición. 
346. Se sabe que las hormonas naturales tienen poca biodisponibilidad en los seres humanos:  el 
estradiol-17 β es inactivo por vía oral, la biodisponibilidad de  la progesterona y de la testosterona es de 
menos del 10 por ciento y de alrededor  del 4 por ciento, respectivamente. 
347. La biodisponibilidad de los residuos de mele ngestrol, trembolona y zeranol no ha sido 
determinada.  Por lo tanto, todos sus resi duos se consideran totalmente biodisponibles. 
Dr. Boobis
 
348. La biodisponibilidad puede definirse como la fracción de una dosis que está disponible para 
entrar en la circulación general.  Puede tener valores desde 0, cuando no hay ninguna disponibilidad 
general, hasta 1, cuando hay un 100 por ciento  de disponibilidad.  Se calcula normalmente 
comparando el área bajo la curva (AUC) concentr ación plasmática-tiempo corregida de acuerdo a la 
dosis después de la administración por la vía de interés, por ejemplo, la vía oral, con el AUC 
corregida de acuerdo a la dosis después de la administración por vía intravenosa (que se supone 
disponible en su totalidad) ( Rowland y Tozer (1995) ).  La biodisponibilidad refleja la magnitud de la 
absorción de los procesos metabólicos presistémicos que pueda haber.  En el caso de la vía oral, estos 
procesos podrían tener lugar en el intestino y/o el hígado. 
 Rowland M. y Tozer T. (1995).  Clinical Phar macokinetics:  Concepts and Applications, 
Lippincott Williams and Wilkins, Londres. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-82  
 
  349. En general, sólo la fracción biodisponible de la dosis es pertinente desde el punto de 
vista toxicológico.  Las excepciones serían los casos en que parte o toda la dosis no biodisponible está 
en forma de un metabolito biodisponible biológicam ente activo, o en que los efectos en cuestión 
ocurren antes del ingreso a la circulación genera l, como ocurre, por ejemplo, con los efectos 
locales en la mucosa gastrointestinal.  La baja bi odisponibilidad se debe en el caso de las hormonas 
naturales a los procesos metabólicos que tienen lugar antes del ingreso a la circulación general, en que 
forman productos con actividad hormonal sustan cialmente reducida, con una biodisponibilidad 
de < 5 a 10 por ciento ( Christiaens y otros (2005);  Hoogenboom y otros (2001);  JECFA, 2000;  
Jockenhövel (2002);  Kuhnz y otros (1993);  Stanczyk (2003) ).  Los efectos problemáticos son 
sistémicos.  Por lo tanto, el significado toxicológi co de la baja biodisponibilidad de las hormonas es 
que el riesgo es menor que el de una dosis equiva lente producida de forma endógena o administrada 
por alguna otra vía con biodis ponibilidad superior (por ejemplo, el implante subcutáneo). 
 Christiaens V., Berckmans P., Haelens A., Witt ers H. y Claessens F. (2005).  Comparison of 
different androgen bioassays in the screening fo r environmental (anti)androgenic activity.  
Environmental Toxicology Chemistry, 24:2646-2656. 
 Hoogenboom L.A.P., de Haan L., Hooijerink D ., Bor G., Murk A.J. y Brouwer A. (2001).  
Estrogenic activity of estradiol and its metabolit es in the ER-CALUX assay with human T47D breast 
cells.  APMIS, 109:101-107. 
 Jockenhövel F. (2002).  Practical aspects of testosterone substitution.  Aging 
Male, 5 (Supplemento 1):21-46. 
 Stanczyk F.Z. (2003).  All progestins are not created equal.  Steroids, 68:879-890. 
350. Sin embargo, la baja biodisponibilidad no aume nta necesariamente el margen de seguridad 
(la relación de la IDA con la exposic ión real).  Esto se debe a que los efectos en estudio habitualmente 
se determinan después de la exposici ón por la vía de interés, en este caso la vía oral.  Por lo tanto, 
la IDA representa una dosis "corregida teniendo en  cuenta la biodisponibilidad", exactamente igual 
que se hace al determinar la ingesta máxima diaria teórica.  La consecuencia de esto es que cualquier 
factor que aumente la biodisponibilidad reducirá el ma rgen de seguridad, en tanto que cualquier factor 
que reduzca la biodisponibilidad aumentará el marg en de seguridad.  En el caso de las hormonas 
naturales, es probable que los cambios en la biodi sponibilidad sean una consecuencia de cambios en 
las enzimas del metabolismo en el hígado y/o el intestino delgado. 
351. La biodisponibilidad de las hormonas no natu rales (acetato de melengestrol, acetato de 
trembolona y zeranol) en los seres humanos no se conoce, hasta donde alcanzan mis conocimientos.  
Aunque es probable que sea menor del 100 por ciento, no hay información específica disponible.  Sin 
embargo, debe hacerse notar que en la evaluación del riesgo de estas hormonas efectuada por el JECFA, la caracterización de riesgo involucró la  comparación de la ingesta máxima diaria teórica 
con la IDA.  No se hizo ninguna corrección para tener en cuenta la biodisponibilidad.  Por lo tanto, es 
probable que la situación sea similar a la que se observa  con las hormonas naturales, en el sentido de 
que los cambios en la biodisponibilidad con respec to al valor normal modificarían el margen de 
seguridad. 
Dr. Guttenplan
 
352. La biodisponibilidad se define como la fracci ón de un producto químico que ingresa en la 
circulación general por administración por vía oral, comparada con la que ingresa en la circulación por inyección intravenosa.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-83 
 
 
  353. Cabe suponer que sólo el produc to químico biodisponible puede producir efectos adversos 
(o algún efecto) y por consiguiente, en lo que se refi ere a la evaluación del riesgo, sólo la porción de 
la dosis del producto qu ímico que es biodisponible es importante.  ( Toxicokinetics in the National 
Toxicology Program.  NIDA R esearch Monograph. 173: 273-304, 1997 ) 
354. Los Estados Unidos y el Canadá sostiene n que el estradiol (la principal hormona 
potencialmente deletérea) ingerida por vía oral  es esencialmente inactiva, debido a su baja 
biodisponibilidad. 
355. Los Estados Unidos dicen que (párrafo 41 de la Comunicación de réplica de los Estados 
Unidos) "las CE también afirman que el argumento de los Estados Unidos de que el estradiol-17 β es 
generalmente inactivo cuando se administra por ví a oral, aunque es 'bien conocido', todavía 'sigue 
siendo controvertido y no hay un cons enso para su aceptación por parte de la comunidad científica'.  
Por el contrario, la baja biodisponibilidad por vía oral del estradiol tiene apoyo internacional en el 
Codex y el JECFA ("en general, el estradiol-17 β es inactivo cuando se administra por vía oral porque 
es inactivado en el aparato gastroin testinal y en el hígado"), así como apoyo del Comité de Productos 
Medicinales Veterinarios de las CE, que señaló que "la biodisponibilidad  de los ésteres de 
estradiol-17 β después de la administración oral es baja  (3 por ciento como estradiol no modificado) , 
pero podría ser superior si se incluye la estrona , un metabolito estrogénico".  Asimismo, se incluye 
una referencia en la que se señal a que en un modelo de cultivo celular (células intestinales humanas 
inmortalizadas (células Caco-2), los estrógenos no ingresan en las células, aunque se detectó el 
metabolito convertible del estradiol en las células.   Los Estados Unidos afirman que esto apoya la 
hipótesis de que el estradiol no puede atravesar la pa red intestinal.  Esto último parece paradójico, 
porque de algún modo el estradiol se convirtió a estro na, de modo que debe haber entrado en la célula. 
356. Por otra parte, las CE sostienen (Comunicación de réplica de las CE, párrafo 123) que 
"algunos adelantos recientes han puesto en duda las conclusiones del informe de 1999 del JECFA 
respecto de la biodisponibilidad de los residuos de  estas hormonas.  En los informes del SCVPH 
de 1999 y 2002 se señala que los datos en los que el JECFA basó sus resultados son incorrectos o 
insuficientes".  Por ejemplo, "Los estudios metabólicos del estradiol-17 β administrado por vía oral 
indican que se absorbe hasta el 20 por ciento de una dosis de 2 mg de E 2 micronizado, con una 
semivida en suero en el rango de 2 a 16 horas (Z immermann y otros (1998);  Vree y Timmer (1988);  
Ginsburg y otros (1998)), y se afirma que en est os informes se indica que se determinó que la 
biodisponibilidad de las partículas pequeñas de estradiol-17 β administrado por vía oral era del 5 por 
ciento, en comparación con una dosis administrada por vía intravenosa.  También se señala 
(Comunicación de réplica de las CE, párrafo 124) que los ésteres lipídicos (los metabolitos del 
estradiol) tienen una biodisponibilid ad alta y pueden acumularse en el tejido adiposo.  No se 
acompaña ningún dato en apoyo de la hipótesis de la acumulación, aunque parece razonable. 
357. Parece que la biodisponibilidad de estrógenos es baja, pero no insignifi cante (probablemente 
se encuentre entre el 5 y el 20 por ciento, si tambié n se tiene en cuenta la estrona).  (La estrona se 
convierte fácilmente en estrógeno y viceversa.)  En  la referencia menci onada anteriormente se 
presentan cálculos que sugieren que, incluso con porcentajes bajos de biodisponibilidad de 
estrógenos, la concentración en la carne podría producir estrógenos  biodisponibles en cantidades 
cercanas a la tasa de producción diaria de estradiol  en los niños prepúberes (Comunicación de réplica 
de las CE, párrafo 122).  Esto representaría un factor de riesgo (Comunicación de réplica de las CE, 
párrafo 122). WT/DS321/R/Add.4 
Página D-84  
 
  f) Buena práctica veterinaria (GVP) 
44. Sírvase definir "buenas prácticas veteri narias" y "buenas prácticas en el uso de 
medicamentos veterinarios (BPMV)".  ¿Cuáles son las normas, directrices o 
recomendaciones pertinentes del Codex, relativas a las buenas prácticas 
veterinarias/buenas prácticas en el uso de medicamentos veterinarios (BPMV)?  Sírvase 
formular sus observaciones sobre la afirmación  de las Comunidades Europeas de que la 
definición de las BPMV es "circular y, en  consecuencia, problemática".  [Véase el 
párrafo 88 de las respuestas de las CE a las preguntas del Grupo Especial.] 
Dr. Boisseau
 
358. Hay varias definiciones para las buenas prácticas veterinarias;  la siguiente, adoptada por el 
Codex, es satisfactoria:  "Por buenas prácticas en el uso de medicamentos veterinarios (BPMV) se 
entiende el uso oficialmente recomendado o autori zado, incluidos los períodos de suspensión del 
tratamiento, aprobados por autoridades nacionales, de  los medicamentos veteri narios administrados en 
condiciones prácticas." 
359. Sin embargo, según mi conocimiento, la Comi sión del Codex sólo ha adoptado, en julio 
de 2005, una directriz sobre buenas prácticas veterina rias con el objetivo de minimizar y controlar la 
resistencia microbiana.  No adoptó ninguna directriz sobre buenas prácticas veterinarias dirigida a minimizar la presencia de residuos de medicamentos  veterinarios en los productos alimenticios de 
origen animal. 
360. El comentario de las Comunidades Europeas sobre las buenas prácticas veterinarias no resulta 
claro.  Supongo que las Comunidades Europeas quie ren decir que las condiciones de uso de los 
medicamentos veterinarios, incluso las aprobadas de forma oficial, pueden variar de forma muy 
significativa de un país a otro. 
Dr. De Brabander
 
361. Es muy probable que se puedan encontrar varias definiciones para buenas prácticas 
veterinarias.  Incluyo a continuación la definición da da por la Federación de Veterinarios de Europa: 
Federación de Veterinarios de Europa:  Código de buenas prácticas veterinarias 
Los veterinarios desempeñan un importante papel en la protección del bienestar 
animal, la sanidad animal, la salud públic a, y también el medio ambiente, y prestan 
una amplia gama de servicios. 
Este Código de buenas prác ticas veterinarias es una norma que especifica la ética 
veterinaria y los principios de conducta eu ropeos, así como también los requisitos 
relacionados con el sistema de gestión de  la calidad dentro de una organización 
veterinaria cuando ésta: 
1. Desea mejorar su capacidad de prestar servicios de acuerdo con: 
● la normativa vigente, 
● el código de conducta profesional vigente, 
● las necesidades de los clientes, 
● los principios éticos relacionad os con los servicios prestados y con 
los animales a su cuidado.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-85 
 
 
  2. Debe demostrar su capacidad para prestar servicios que estén 
constantemente de acuerdo con las n ecesidades de los clientes y la normativa 
vigente. 
362. A continuación se incluye una selección de pá rrafos relacionados con la salud pública y el 
medio ambiente: 
2. G  Los veterinarios y la salud pública 
● Los veterinarios deben procurar a segurar la mejor protección de la 
salud pública. 
● Los veterinarios deben, cuando sea apropiado, aconsejar a sus 
clientes sobre medidas tendientes a minimizar el riesgo de exposición 
a agentes zoonóticos, patógenos alimentarios, residuos, 
contaminantes (agentes biológicos y químicos) y resistencia a los antimicrobianos. 
● Los veterinarios deben alertar a los propietarios de animales sobre 
sus responsabilidades para con el público. 
2. H  Los veterinarios y el medio ambiente 
● Los veterinarios debe intentar re ducir la contaminación del medio 
ambiente evitando la producción de desechos, reciclando, empleando 
artículos reutilizables cuando resulte  apropiado y asegurando una 
eliminación adecuada de los desechos. 
● Los veterinarios deben procurar re ducir la contaminación del medio 
ambiente utilizando de form a cuidadosa y adecuada los 
desinfectantes, medicamentos y otros productos químicos. 
● Los veterinarios deben procurar respetar el medio ambiente 
utilizando en forma económica el agua y la energía. 
● Los veterinarios deben organizar servicios para facilitar la recogida 
selectiva de diferentes tipos de desechos a fin de que puedan ser 
enviados a los puntos de reciclaje apropiados. 
● Los veterinarios deben alentar a sus clientes a que eliminen los 
productos veterinarios de desecho de forma segura. 
363. Esta selección ilustra la importancia de los vete rinarios para la reducción de la contaminación 
del medio ambiente y la relación entr e el análisis de residuos y las ci encias ambientales.  Esto también 
se aplica al uso de hormonas. 
364. Por buenas prácticas en el uso de medicamentos veterinarios, según lo definido por el Comité 
del Codex sobre Residuos de Medicamentos Veterinar ios en los Alimentos (C CRVDF), se entiende el 
uso oficialmente recomendado o autorizado, incluidos  los períodos de suspensión del tratamiento 
aprobados por autoridades nacionales, de los me dicamentos veterinarios administrados en 
condiciones prácticas (documento:  Código Internac ional Recomendado de Prácticas para el Control 
y la Utilización de los Medicamentos Veterinarios cac/rcp 38-1993;  cxp_038e) . WT/DS321/R/Add.4 
Página D-86  
 
  365. La afirmación de las Comunidades Europeas de que la definición de buenas prácticas en el 
uso de medicamentos veterinarios es " un tanto  circular, y por lo tanto, problemática" se refiere al 
hecho de que las autoridades nacionales tienen una  gran influencia sobre estas normas llamadas 
internacionales y pueden influir en su aplicación. 
366. Ni las buenas prácticas veterinarias ni las buenas prácticas en el uso de medicamentos 
veterinarios reducirán el riesgo de "usar hormon as" por diversas razones.  La educación también 
desempeña un papel importante.  Hace dos años re cibimos varios estudiantes de veterinaria de los 
Estados Unidos en un programa de intercambio:  su  conocimiento sobre las "hormonas" que se usan 
en los Estados Unidos y los riesgos que comportan era casi nulo. 
45. Al llevar a cabo una evaluación del ries go de medicamentos veterinarios específicos, 
¿qué suposiciones se hicieron con respecto a las buenas prácticas veterinarias?  ¿Cómo 
se encaran los riesgos resultantes de la no observancia de las buenas prácticas 
veterinarias en la administración de medicamentos veterinarios? 
Dr. Boisseau
 
367. Los datos sobre residuos examinados por todos lo s comités como el JECFA, el CVMP, etc. ... 
cuando hacen evaluaciones del riesgo de los medicam entos veterinarios siempre se obtienen a partir 
de estudios en los que los medicamentos veterinari os en estudio se han administrado a los animales 
diana utilizados para la producción de alimentos de acuerdo con las condiciones oficiales aprobadas 
de uso de estos medicamentos vete rinarios.  Por lo tanto, los LMR adoptados por el Codex sólo son 
significativos en países en los que las buenas prácticas veterinarias se aplican efectivamente.  Además, no sería adecuado que las personas encargadas de la evaluación de riesgos estudiaran el caso 
en el que los medicamentos veterinarios en est udio no hayan podido ser usados en la práctica con 
arreglo a las buenas prácticas veterinarias.  Esto no sería apropiado porque las personas encargadas de 
la evaluación del riesgo no podrían identificar todos los posibles usos indebidos/abusos y obtener los 
datos derivados de estos usos i ndebidos o abusos.  Tampoco sería adecuado, porque no sería ético 
para el caso en que los datos, estando disponibles, llevaran a la conclusión de la evaluación del riesgo 
de que, dado un margen de inocui dad posiblemente amplio para un medicamento veterinario en 
estudio, la ingesta excesiva de residuos asociada a estos usos indebidos o abusos no genera ningún 
problema para la salud pública.  Esto alentaría todos estos usos indebidos y abusos.  Por lo tanto, la 
cuestión de las buenas prácticas veterinarias y usos indebidos o los abusos debe ser examinada no por 
las personas encargadas de la evaluación del riesgo sino por las personas encargadas de la gestión del 
riesgo. 
Dr. De Brabander
 
368. Al hacer una evaluación del riesgo de medicame ntos veterinarios específicos, se supone que 
se siguen las buenas prácticas veterinarias.  Sin embargo, ¿es posible garantizar esto? 
369. En " A Primer on Beef Hormones ", fecha:  26 de febrero de  1999, texto elaborado por el 
Grupo de Acción Interorganizacional de los Estados  Unidos sobre las hormonas en la carne de 
vacuno (U.S. Interagency Task Force on Beef Hormones)  se encuentra el siguiente texto: 
"Además, la dosis prescrita es el nivel que produce la respuesta económica máxima 
en el animal -la ley de rendimiento decreciente- de modo que el ganadero no 
encuentre incentivo económico en el uso de  implantes adicionales.  El sistema de 
control de los Estados Unidos garantiza que  los animales llevados al sacrificio tienen 
niveles hormonales normales.  Por lo tant o, los ganaderos no tienen incentivos, 
económicos o de otro tipo, para ha cer un uso indebido de los implantes. "  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-87 
 
 
  370. Sin embargo, aproximadamente en la misma fecha se realizaron estudios sobre el uso de 
zilpaterol (un poderoso beta-agonista de tercera ge neración), y por añadidura con revalor (tanto los 
animales de control como los animales del ensay o llevaban un implante de revalor).  Este hecho 
ilustra que los ganaderos (y los veterinarios) tienen en efecto incentivos económicos para usar 
indebidamente sustancias estimuladoras del crecimiento (implantes u otras). 
371. No conozco ningún estudio de salud pública s obre la combinación de zilpaterol con las 
sustancias en revalor.  ¿Se destruye ron los animales de este experimento? 
372. Proceedings, Western Section, American Society  of Animal Science, volumen 50, 1999, 
INFLUENCE OF THE beta-AGONIST, ZILPATEROL, ON GROWTH PERFORMANCE AND CARCASS CHARACTERISTICS OF FEEDLOT STEERS.  
 A. Plascencia
1, N. Torrentera1, y R.A. Zinn2 
 _________________________ 
  1 Universidad Autónoma de Baja California, Mexicali (México). 
  
  2 University of California, Davis. 
 
RESUMEN:  Se usaron 140 novillos mestizos (373  kg) en un experimento con diseño de asignación 
aleatoria por bloques completos (14 establos, 10 nov illos/establo) para evaluar la influencia de una 
dieta final de engorde a base de trigo roleado al vapor con 6 mg/kg de zilpaterol (como base de la 
alimentación) durante las seis últi mas semanas del período final de engorde en el comportamiento 
productivo y las características de la canal.  El suplem ento con zilpaterol no tuvo influencia (P > 0,20) 
en el consumo de MS (8,55 vs 8,45 kg/d), pero mejo ró (P < 0,01) la ganancia diaria de peso (GDP) 
(27 por ciento, 1,42 vs 1,94 kg/d) y la eficienc ia de conversión de los piensos (28 por ciento, 
6,08 vs 4,37).  En base al consumo de energía neta observado, la ganancia diaria de peso (GDP) de los 
novillos que no recibieron el suplemento fue el 99 por  ciento de lo esperado.  En contraste, la 
ganancia diaria de peso (GDP) de los novillos que recibieron suplemento de zilpaterol fue un 29 por 
ciento mayor (P < 0,01). 
Procedimiento experimental: 
Se usaron 140 novillos añojos mes tizos (373 kg) en un ensayo de 42 días de duración.  Los novillos se 
distribuyeron en bloques según el peso y fueron asignados aleatoriamente, dentro de los grupos de peso, a 14 establos (10 novillos/establo).  Los est ablos tenían 510 m, con una zona de sombra 
de 64 m, bebederos automáticos y pesebres al aire  libre de 17 m adosados a una cerca.  El ensayo 
comenzó el 22 de julio de 1997.  Los tratamientos c onsistieron en una dieta final de engorde a base de 
trigo roleado al vapor (cuadro 1) suplementado (c omo base de la alimentación) con 0 ó 6 mg/kg de 
zilpaterol (Zilmax, Hoechst Roussel Vet, D.F., Méxi co).  Al comienzo del ensayo, se implantó revalor 
(Hoechst Roussel Vet, D.F., México) a los novillos.  Se permitió el acceso ad libitum  de los novillos a 
las dietas del experimento. 
46. ¿En qué medida evaluó el JECFA el riesgo del uso indebido o el abuso en su evaluación 
de las hormonas en cuestión?  ¿En qué medida son las buenas prácticas veterinarias 
pertinentes para la determinación de los LMR por el JECFA en lo que respecta a las 
tres hormonas sintéticas en cuestión?  
Dr. Boisseau
 
373. Mi respuesta a la pregunta 45 también se aplica a esta pregunta, y abarca igualmente las 
tres hormonas sintéticas que no plantean ni ngún problema específico en este campo. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-88  
 
  Dr. Boobis
 
Evaluación del JECFA del riesgo resultante del uso indebido y el abuso  
374. Cuando la conclusión de una evaluación de l riesgo es tal que se considera adecuado 
establecer una IDA para proteger la salud (por ejem plo, si los efectos críticos muestran un umbral), no 
se tienen en cuenta los posibles niveles de exposición.   La IDA se determina totalmente considerando 
los efectos toxicológicos y otros efectos biológicos importantes de la sustancia, que determinan el 
punto de partida (normalmente la dosis sin efecto s adversos observados (NOAEL) y un factor de 
incertidumbre (o inocuidad) apropiado.  En el factor de incertidumbre empleado se debe tener en 
cuenta la extrapolación entre especies, las diferenc ias entre individuos, las subpoblaciones sensibles, 
la ausencia de una NOAEL y las lagunas no críticas en la  base de datos (véase mi respuesta previa a la 
pregunta 8).  Para establecer los LMR (pertinentes aquí solamente para las tres hormonas sintéticas), los estudios de residuos adecuados son los que se ob tienen después de un uso normal de las hormonas, 
es decir, de un uso según las buenas prácticas veterinari as.  Esta es la política de todos los organismos 
y organizaciones que participan en actividades de ese tipo ( CEE, 1990;  EMEA, 2005;  FAO, 2006 ) 
(véase la respuesta a la pregunta 62 en "Implantes múltip les, dosis múltiples").  El punto en el cual el 
uso indebido y el abuso resultan importantes en la evaluación del riesgo es la etapa de caracterización del riesgo, cuando la exposición potencial se compar a con la IDA.  En consecuencia, mientras que la 
ingesta diaria máxima teórica (IDMT) se calcula de spués del empleo de las hormonas de conformidad 
con las buenas prácticas veterinarias, también sería posible examinar otras hipótesis de exposición en que haya habido uso indebido o abus o de las hormonas.  Cuando la exposición supera la IDA, las 
consecuencias toxicológicas depende rán de diversos factores (véase la respuesta a la pregunta 62), 
entre ellos los siguientes: 
 
● La probabilidad de violaciones o de uso para indicaciones no autorizadas en la ficha 
técnica. 
 ● Los niveles de residuos que se presentan después del uso indebido o el abuso. 
 ● El grado en que la exposición a esos residuos tendrá como consecuencia que se 
supere la IDA. 
 ● La frecuencia o período probables duran te los cuales se superó la IDA. 
 ● Las consecuencias críticas de superar la IDA. 
 ● La rigurosidad del punto terminal en el que se basa la IDA. 
 ● La pendiente de la curva dosis-respuesta pa ra el punto terminal en el que se basa 
la IDA. 
375. El JECFA consideró este uso indebido del zeranol cuando lo evaluó en 1988 ( JECFA, 1988b ).  
El JECFA consideró los efectos de dosis hasta 20 veces mayores que las aprobadas para el uso de 
acetato de melengestrol en los niveles de residuos ( JECFA, 2000a ).  El JECFA no parece haber tenido 
en cuenta explícitamente el uso indebido o el abuso de trembolona.  Las consecuencias del uso 
indebido y el abuso de estas hormonas para la sal ud de las personas se consideran a continuación 
(pregunta 62).  No habría habido consecuencias para  los LMR recomendados.  La manera de hacer 
frente a los excesos en las IDA co mo consecuencia del uso indebi do o el abuso habría sido una 
decisión del Codex, ya que implica decisiones de gestión del riesgo. 
 CEE (1990).  Reglamento (CEE) Nº 2377/90 del C onsejo, de 26 de junio de 1990, por el que 
se establece un procedimiento comunitario de fi jación de los límites máximos de residuos de 
medicamentos veterinarios en los alimentos de or igen animal.  DO L 224 de 18 de agosto de 1990, 
páginas 1 a 8.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-89 
 
 
   FAO (2006).  Updating the Principles and Methods  of Risk Assessment:  MRLs for Pesticides 
and Veterinary Drugs, Roma, Italia (http:// www.fao.org/ag/AGP/AGPP/Pesticid/JMPR/ 
DOWNLOAD/bilthoven_2005.pdf). 
 JECFA (1988b).  Residues of some veterinary drugs in foods and animals, volumen 41/1, 
FAO, Roma, Italia. 
Dr. De Brabander  
376. Según mi conocimiento, el JECFA no evaluó (e incluso negó) los riesgos del uso indebido o 
el abuso en su evaluación de las hormonas en cuestión.  Como se ilustró en el ejemplo de 
los experimentos con zilpaterol (pregunta 45), las buenas prácticas veterinarias son muy importantes 
para la determinación de los LMR por el JECFA.  Si se usan otras sustancias (como zilpaterol 
o ZMA, etc. ...), o los implantes se usan de forma indebida, el principio pa ra la determinación de 
los LMR por el JECFA es ciertamente inválido. 
47. ¿Cuán significativas son las diferencias en  las buenas prácticas veterinarias entre las 
Comunidades Europeas, los Estados Unidos y el  Canadá?  ¿Se tienen en cuenta en la 
evaluación del riesgo de las CE los mecanism os de control pertinentes con respecto a las 
buenas prácticas veterinarias existentes en lo s Estados Unidos y el Canadá?  En caso 
afirmativo, ¿cuáles son sus conclusiones? 
Dr. Boisseau  
377. En mi correo electrónico de 26 de abril de 2006 he indicado que no considero que estoy en 
condiciones de responder a esta pregunta.  Sin embargo, pienso que, en lo que respecta a los estimuladores del crecimiento, el principal problema para las Comunidades Europeas es que en los 
Estados Unidos y el Canadá estos  son productos que se pueden comprar libremente, sin necesidad de 
receta veterinaria. 
378. Dado que, como ya se ha mencionado anteri ormente, las Comunidades Europeas no han 
hecho ninguna evaluación del riesgo cuantitativa para  los estimuladores del crecimiento, no es posible 
afirmar que han tenido en cuenta los mecanismos de control pertinentes con respecto a las buenas 
prácticas veterinarias existentes en los Estados Unidos y en el Canadá. 
Dr. De Brabander
 
379. La interpretación de las reglas de las buenas pr ácticas veterinarias puede  diferir de un país a 
otro.  Por lo que se refiere a las hormonas en cuesti ón, LA diferencia es evidentemente que en Europa 
no está permitido el empleo de hormonas para la mejo ra de la producción (y por lo tanto ello no está 
contemplado en las buenas prácticas veterinarias). 
380. En lo que se refiere a los mecanismos de control pertinentes con respecto a las buenas 
prácticas veterinarias existentes en los Estados Unidos  y el Canadá, un mecanismo de control que sólo 
se base en auditorías y publicaci ones no evitará que los ganadero s empleen de modo incorrecto 
productos legales para la mejora de la producci ón, o que usen otros estimuladores del crecimiento 
ilegales que se obtienen fácilmente en los Estados Unidos y el Canadá por Internet. 
381. Por ejemplo:  en 2006-2017, 21 de abril de 2006 (por lo tanto muy recientemente), Health 
Canada recomienda a los consumidores que no usen productos no autorizados que contengan 
esteroides anabólicos.  http://www.hc-sc.gc.ca/ ahc-asc/media/advisories-avis/2006/2006_17_e.html . WT/DS321/R/Add.4 
Página D-90  
 
  382. OTAWA - Health Canada recomienda a los c onsumidores que no usen cinco productos que 
contienen esteroides anabólicos ilegales, ya que  tienen posibilidades de producir graves problemas 
para la salud, como enfermedades hepáticas y problemas cardiacos.  Los cinco productos son:  
Anaboli Xtreme Superdrol, Methyl-1-P, Ergomax LMG, Prostanozol y FiniGenX Magnum Liquid.  
Su venta no está autorizada en el Canadá ni como fármacos ni como productos de salud naturales.  Se 
recomienda a los ciudadanos canadienses que cons umen alguno de estos productos o cualquier otro 
suplemento que contenga esteroid es anabólicos que interrumpan inme diatamente el consumo de estos 
productos y consulten con un profesional de salud. 
383. Todos estos productos se pueden obtener a través de  Internet, quizás sobre todo para su uso en 
el fisiculturismo, pero también se pueden em plear para el engorde  del ganado vacuno. 
384. ¿Existen métodos y laboratorios para el contro l del abuso de estas sustancias en los Estados 
Unidos y el Canadá? 
385. Obsérvese que "Health Canada" reconoce (corr ectamente) el peligro de estas sustancias. 
48. ¿En qué medida los datos científicos a que  hacen referencia las Comunidades Europeas 
evalúan el riesgo para la salud de las perso nas de los residuos procedentes de implantes 
mal colocados o de una administración inad ecuada (es decir, cuando se administran de 
manera diferente de la indicada en la eti queta del fabricante o contraria a las buenas 
prácticas veterinarias) de cualquiera de las seis hormonas?  ¿Habría sido diferente su respuesta cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre de 2003?  ¿Cuáles son 
los peligros potenciales para la salud de las personas del uso de grandes cantidades o 
dosis superiores a las recomendadas de cual quiera de las seis hormonas objeto de 
controversia? 
Dr. Boisseau
 
386. Nuevamente, la respuesta a la pregunta 45 tambié n se aplica a esta pregunta.  El resultado de 
una evaluación del riesgo de los residuos de medi camentos veterinarios, incluidas las seis hormonas 
en cuestión, no puede aplicarse en el caso de uso i ndebido o el abuso, tal como el uso en dosis más 
altas que las aprobadas, el uso en combinaciones no aprobadas, las administraciones repetidas, las 
inyecciones intramusculares profundas en lugar del impl ante de pastillas, etc. ...  A este respecto, las 
Comunidades Europeas están en lo cierto cuando af irman que, en el caso de estos diferentes usos 
indebidos o abusos, la e xposición de los consumidores puede ser totalmente diferente.  Nuevamente, 
esta situación no es específica para las hormonas, ya que también se aplica a todos los medicamentos veterinarios que ya han sido evaluados por el JE CFA, la Unión Europea o los Estados Unidos, o en 
cualquier parte del mundo. 
387. Dicho esto, dado que las Comunidades Europeas no hicieron ninguna evaluación del riesgo 
cuantitativa para los estimuladores del crecimiento, no es posible decir que las pruebas científicas a 
que hacen referencia las Comunidades Europeas evalúe n el riesgo para la salud de las personas de los 
residuos provenientes de esos  usos indebidos o abusos. 
388. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
389. Las IDA se establecen con el fin de evitar que se produzcan efectos 
toxicológicos/fisiológicos, asociados a la dos is sin efectos adversos observados (NOAEL) 
correspondiente.  En el caso de los usos indebidos  y los abusos, la exposic ión de los consumidores a 
los residuos puede aumentar en un grado tal que la ingesta de tales residuos puede sobrepasar la IDA 
establecida, y pueden presentarse los efectos toxi cológicos/fisiológicos que se quiere evitar.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-91 
 
 
  Dr. Boobis  
Evaluación del riesgo para la salud de las personas de l uso indebido o el abuso de las hormonas en los 
datos científicos a que hacen referencia las CE  
390. Los datos se analizan en detalle en la respuest a a la pregunta 62.  No se hizo ningún intento de 
evaluar los riesgos resultantes de exposiciones resultantes del uso indebido o el abuso en las 
publicaciones citadas ni en la evaluación de estos est udios realizada por el SCVPH (2002).  En efecto, 
el SCVPH (2002) se limitó a señalar que "Por lo tanto, estos datos deben tenerse en cuenta en 
cualquier proceso de evaluación cuantitativa de la exposición", sin llevar a cabo ese proceso.  Sin 
embargo, quizás debería destacarse que las CE habí an adoptado previamente el punto de vista de que 
no había un umbral para algunos de los efectos cr íticos de las hormonas y que no era por lo tanto 
apropiado hacer una evaluación cuantitativa del riesgo ( SCVPH, 1999 ).  El SCVPH no modificó su 
punto de vista al respecto en su evaluación de la nueva información, en 2002. 
391. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
392. En mi opinión, los peligros potenciales del uso de grandes cantidades de las seis hormonas 
objeto de controversia son los que dependen de su actividad endocrina, entre ellos el cáncer en tejidos 
sensibles a las hormonas.  Sin embargo, debe destacarse que se trata de su peligro potencial.  El riesgo potencial, es decir, la probabilidad que estos efect os se produzcan, dependerá de diversos factores, 
entre ellos, la magnitud de la e xposición, la duración de la exposic ión y la etapa de la vida del 
individuo expuesto.  Los riesgos resultantes del ra ngo de exposiciones probables resultantes de un uso 
indebido o un abuso son probablemen te muy bajos (véase la pregunta 62). 
Dr. De Brabander
 
393. En la pregunta 47 ya se ha respondido a esta pregunta.  La administración inadecuada de 
implantes o los implantes mal colocados crean pelig ros potenciales para la salud de las personas.  
Además, ya se ha mencionado que los peligros potenci ales para la salud de las personas no son el 
único factor en el debate sobre el uso de hormona s para la mejora de la  producción.  También es 
preciso tener en cuenta: 
 - El bienestar de los animales:  ¿cómo se si enten los animales cuando la administración 
es inadecuada o los implantes están mal colocados? 
 - El medio ambiente:  la excreción de una cantidad excesiva de hormonas debida a una 
administración inadecuada o a implantes mal colocados perturba el equilibrio 
hormonal en el agua de superficie. 
 - La transformación de las hormonas:  las reacciones enzimáticas son reacciones de 
equilibrio (la enzima es simplemente un catalizador de la reacción);  un exceso de hormonas puede desviar una reacción enzimática en otra dirección (por ejemplo, la formación de boldenona a partir de testos terona).  Este fenómeno es poco conocido. 
394. Es difícil decir si mi respuesta habría sido di ferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, 
en septiembre de 2003.  El hecho es que mi respuest a es ciertamente diferent e ahora.  Cada vez son 
más los datos científicos que apoyan la prohibi ción del empleo de hormonas:  los beneficios 
económicos que se obtienen del uso de hormonas no compensan el peligro potencial en todos sus 
aspectos. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-92  
 
  49. ¿Qué métodos analíticos u otros medios t écnicos de detección de residuos en tejidos 
existen que permitan controlar el uso de las seis hormonas objeto de controversia para 
estimular el crecimiento de conformi dad con las buenas prácticas ganaderas y 
veterinarias?  ¿Qué medios existen que permitan controlar el uso por los ganaderos de las seis hormonas objeto de controversia para  estimular el crecimiento de conformidad 
con las buenas prácticas ganaderas y/o veterinarias?  
Dr. De Brabander
 
395. Hay un gran número de métodos analíticos disponibles que permit en controlar el uso de las 
seis hormonas objeto de controversia para estimular el crecimiento.  En las conferencias internacionales y en las publicaciones de acceso ge neral se presentan regularmente nuevos métodos.  
En Europa hay un sistema comunitario de referenc ia (CRL) y laboratorios nacionales de referencia 
(NRL), de modo que los análisis realizados por los laboratorios sobre el terreno se hacen de acuerdo 
con las normas vigentes.  En caso necesario, yo podr ía suministrar al Grupo Especial una gran 
cantidad de métodos, pero pienso que ese no es el objetivo. 
396. Para controlar el uso por los ganaderos de l as seis hormonas objeto de controversia para 
estimular el crecimiento se pueden emplear diversas herramientas: 
 - Análisis de hormonas legales e ilegales en la orina, heces, pelos, alimentos y agua de 
beber de los animales. 
 - Vigilancia en los establecimientos para de terminar la presencia de sustancias legales e 
ilegales en todo tipo de formulaciones. 
 - Control en el establecimiento del aume nto de peso de los animales, comparándolo 
con los aumentos normales de peso. 
 - Inspección del rebaño para detectar ciertos síntomas (por ejemplo, hipotiroidismo).  - Inspección de los animales en el sacrificio (por ejemplo, los lugares de inyección). 
50. ¿Existen otras medidas a disposición de  las Comunidades Europeas (aparte de la 
prohibición completa) con las que se podría hacer frente a los riesgos provenientes del 
uso indebido y la no observancia de las buena s prácticas veterinarias con respecto al uso 
de las hormonas en cuestión para estimular el crecimiento?  ¿Habría sido diferente su 
respuesta cuando se adoptó la Directiva de  las CE, en septiembre de 2003?  En caso 
afirmativo, ¿por qué razón? 
Dr. Boisseau
 
397. En mi correo electrónico de 26 de abril de 2006 he indicado que no creo que estoy en 
condiciones de responder a esta pregunta. 
398. Sin embargo, quiero señalar que, en un país dado, la aplicación de las buenas prácticas 
veterinarias y la supresión de los us os indebidos o los abusos de los medicamentos veterinarios debe 
ser responsabilidad de las autorida des oficiales de ese país, que de berán ser capaces de demostrar que 
1) los medicamentos veterinarios se usan de conf ormidad con las buenas prácticas veterinarias, 2) los 
medicamentos veterinarios asociados con cuesti ones delicadas de salud pública se usan bajo control 
veterinario, 3) los controles oficiales, entre ellos la  vigilancia de los residuos, de la aplicación de estas 
buenas prácticas veterinarias son eficientes.  En el caso en que sea posible establecer que un país 
exportador no está en condiciones de garantizar  que los medicamentos veterinarios se usan  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-93 
 
 
  efectivamente de conformidad con las buenas prácti cas veterinarias, los países importadores deberían 
estar en libertad de adoptar cualquier medida apropi ada que pueda proteger la salud de su población.  
La prohibición es la última medida posible si tod as las demás opciones han fallado o han demostrado 
ser ineficaces.  En el caso de las hormonas estimul adoras del crecimiento, debido a la tentación de los 
ganaderos de usar estos productos de  manera diferente a la aprobada con el fin de obtener un mayor 
beneficio económico, el país importador y el pa ís exportador deben llegar a un acuerdo sobre las 
buenas prácticas veterinarias en lo que respecta al  uso de estos productos, que incluya un posible 
compromiso de supervisión/prescripción veterinaria y un plan adecuado de vigilancia de los residuos.  
Además, en caso de estar autorizado legalmente y ser técnicamente posible, podría considerarse la 
posibilidad de que los consumidores del país impor tador reciban una información adecuada mediante 
un etiquetado claro, ya que hay actualmente una de manda creciente de los c onsumidores de rastreo de 
los alimentos, con un etiquetado informativo inclus o con respecto a los aditivos alimentarios legales 
aprobados. 
399. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
Dr. De Brabander  
400. Según mi conocimiento, no existen otras medidas posibles que podrían adoptar las 
Comunidades Europeas, aparte de la prohibici ón completa, para hacer frente a los riesgos 
provenientes del uso indebido y la no observancia de las buenas práctic as veterinarias con respecto al 
uso de las hormonas para estimular el crecimiento. 
401. Mi respuesta es ahora aun más estricta de lo que habría sido cuando se adoptó la Directiva de 
las CE, en septiembre de 2003. 
51. ¿Se pone en tela de juicio en el materi al presentado por las Co munidades Europeas con 
respecto al uso indebido o el abuso de las ho rmonas en cuestión en los Estados Unidos y 
el Canadá la posible aplicabilidad de las normas del Codex con respecto a las 
importaciones de los Estados Unidos y del Canadá de carne de ganado vacuno tratado 
con hormonas? 
Dr. Boisseau  
402. Las respuestas a las preguntas 45 y 48  también se aplican a esta pregunta. 
Dr. De Brabander  
403. En el material presentado por las Comunidad es Europeas con respecto al uso indebido o el 
abuso de las hormonas en cuestión en los Estados Un idos y el Canadá se pone en efecto en tela de 
juicio la posible aplicabilidad de las normas de l Codex con respecto a las importaciones de los 
Estados Unidos y del Canadá de  carne de ganado vacuno tratado con hormonas.  Desde que se 
realizaron los experimentos "más antiguos" en que se basan los LMR (para las tres hormonas 
sintéticas) y las IDA (para las tres hormonas natura les), los conocimientos científicos sobre residuos, 
su relación con el bienestar animal y su impacto sobre el medio ambiente han aumentado 
considerablemente.  Estas cuestiones ya han si do tratadas en las respu estas a otras preguntas y 
muestran claramente que el benefi cio económico del uso de hormonas pa ra la mejora de la producción 
no compensa los peligros actuales y potenciales.  Además, los consumidores no están dispuestos a 
asumir ese riesgo. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-94  
 
  404. Se publican regularmente nuevos resultados en el campo de los residuos.  Son un ejemplo los 
resultados alcanzados en nuestros laboratorios con larvas de Lucilia Sericata , una moscarda.  Pudimos 
demostrar que las larvas de Lucilia Sericata , al estar expuestas a la hormona, eran capaces de 
convertir testosterona en boldenona (2,2 por cien to), boldiona (o ADD, 1 por ciento) y AED (15 por 
ciento). 
 Boldenone formation by maggots of Lucilia Seri cata.  K. Verheyden, H. Noppe, J. Vercruyss, 
E. Claerebout, V. Mortier, C.R. Janssen, H.F. De Brabander.  Anal. Chim  Acta 2006, submitted. 
405. Este es sólo un ejemplo de varias reaccion es aun desconocidas y muestra que es peligroso 
introducir sustancias que pueden alterar el equilibrio de las reacciones enzimáticas en el organismo de 
un animal o un ser humano (en este caso el equilibri o hormonal).  Dudo mucho de que en los estudios 
"antiguos" que se utilizaron para establecer las IDA y los LMR para estas sustancias, se hayan tenido 
en cuenta éstas y otras reacciones análogas y, por  ejemplo, se haya medido la boldenona/ADD. 
[Para las preguntas relativas a las buenas prácticas veterinarias, véanse los Dictámenes 
del SCVPH en las Pruebas documentales 1, 4 y 17 presentadas por los Estados Unidos, los 
párrafos 125-127 de la Comunicación de  réplica de las CE (asunto EE.UU.), los 
párrafos 107 109 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto Canadá), el párrafo 154 de 
las respuestas a las preguntas del Grupo Especial , las Pruebas documentales 12, 67, 68, 69, 70, 
73, 96, 102 y 103 presentadas por las Comuni dades Europeas, los párrafos 32 y 54-65 de la 
Comunicación de réplica de los Estados Unidos, el  párrafo 75 de la Primera comunicación de los 
Estados Unidos, los párrafos 107-111 de la Comunica ción de réplica del Canadá, la página 40 de 
la Prueba documental 27 presentada por el Canadá.]  
g) Otros asuntos 
52. ¿Demuestra la evaluación del riesgo de  las Comunidades Europeas, o cualquier otro 
documento científico citado por las Comunida des Europeas, que el consumo de carne de 
ganado vacuno tratado con cualquiera de las seis hormonas en cuestión para estimular el crecimiento puede tener efectos adversos pa ra la salud de las personas?  En caso 
afirmativo, ¿por qué razón?  De no ser así, ¿qué tipo de pruebas se necesitarían para 
demostrar esos posibles efectos adversos?  ¿Habría sido diferente su respuesta cuando se adoptó la Directiva, en septiembre de 2003? 
Dr. Boisseau
 
406. Como ya indiqué en la respuesta a la pregunta 16, las Comunidades Europeas no realizaron, 
en sentido estricto, una evaluación del riesgo, sino que proporcionaron información e hipótesis 
científicas que respaldaban sus preocupaciones sobr e la inocuidad de estas seis hormonas para la 
salud humana.  Por consiguiente, las Comunidad es Europeas concluyeron que, dada la capacidad 
genotóxica del estradiol-17 β, no es posible aceptar ningún exceso en la ingesta de residuos de esta 
hormona, ya que es probable que ocasionen probl emas de salud a los consumidores, y que la 
información disponible sobre las otras cinco hormonas no era suficiente para llevar a cabo una 
evaluación del riesgo.  En el caso de las tres horm onas naturales, las Comunidades Europeas deberían 
haber integrado en su evaluación del riesgo la e xposición de los consumidores a estas hormonas como 
consecuencia del consumo de resi duos de hormonas presentes en anim ales que no han sido tratados 
con hormonas estimuladoras del crec imiento y de la producción diaria de dichas hormonas por los 
seres humanos.  De manera que, en mi opinión, las Comunidades Europeas no demostraron que el 
consumo de carne de ganado vac uno tratado con cualquiera de las seis hormonas en cuestión para 
estimular el crecimiento ocasione posibles efectos adversos para la salud hu mana.  Para demostrar 
esos posibles efectos adversos sería preciso propor cionar pruebas como las siguientes:  1) datos 
toxicológicos que indiquen que los valores de las IDA establecidas por el JECFA no son  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-95 
 
 
  suficientemente prudentes, 2) datos sobre la presenci a de residuos en el ganado vacuno tratado y no 
tratado y sobre la producción diaria de hormonas en  personas sensibles que indiquen que la ingesta de 
residuos hormonales asociada al consumo de carne de  ganado vacuno tratado es tal que si se utilizasen 
promotores del crecimiento se superarían las IDA establecidas. 
407. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
Dr. Boobis  
Riesgo para los seres humanos deri vado del consumo de carne de an imales tratados con hormonas 
estimuladoras del crecimiento  
408. Es una cuestión compleja.  La evaluación del ri esgo conlleva una cierta  interpretación de los 
datos;  por ejemplo, si un efecto está relacionado con la sustancia en cuestión, si un efecto es adverso, si puede establecerse un umbral determinado, si los efectos que se aprecian in vitro  se producen 
también in vivo , si las asociaciones descritas en los estudi os epidemiológicos pueden estar afectadas 
por sesgo o confusión ( IPCS:  EHC 70, 1987 y EHC 104, 1990;  OMS, 1996 y 2001 ).  Por 
consiguiente, si una evaluación del riesgo demuestra o no que el consumo de carne de ganado vacuno 
tratado con cualquiera de las seis hormonas en cues tión puede tener posibles efectos adversos para la 
salud humana depende de quienes lleven a cabo el procedimiento de evaluación.  No obstante, la determinación de si la información científica en la que se basó esta evaluación del riesgo, u otros 
documentos citados por las CE, demuestra que existe dicho potencial es otra cuestión.  En mi opinión, 
ninguna parte de la información facilitada por las CE demuestra posibles efectos adversos para las 
personas de ninguna de las seis hormonas present es en la carne de ganado vacuno al que se 
administran para estimular su crecimiento, en las concentraciones a las que estarían expuestos los consumidores de dicha carne.  Los estudios sobre genotoxicidad no proporcionan pruebas 
convincentes sobre posibles efectos nocivos para los consumidores.  Las pruebas indican que las 
hormonas no son genotóxicas in vivo , ni siquiera en dosis mucho mayores que las que contendría la 
carne de ganado vacuno tratado.  Los efectos can cerígenos observados concue rdan totalmente con un 
modo de acción de tipo hormonal que presenta un umbral  que estaría muy por encima de la ingesta 
derivada del consumo de carne de ganado vacuno tratado.  Otros efectos de las hormonas, que se han 
observado en animales de experimentación o en sujetos expuestos, se producen con dosis mucho 
mayores que las dosis a las que estarían expuestos  los consumidores por el consumo de carne de 
ganado vacuno tratado.  Por cons iguiente, no habría ningún riesgo de esos efectos en los seres 
humanos como resultado de esa exposición.  Los posi bles efectos endocrinos de  la exposición a dosis 
bajas de hormonas como el estradiol son objeto de  considerable debate.  No obstante, todos los 
principales estudios sobre el tema han concluido que, si bien hay lagunas en la información, no hay 
pruebas de que la exposición a dosis bajas produzca efectos nocivos en los seres humanos. 
409. "El análisis de los datos de seres huma nos, aunque es motivo de preocupación, no ha 
proporcionado hasta ahora, por sí solo, pruebas sólidas de asociaciones causal es directas entre la 
exposición a dosis bajas (es decir, las concentracione s medidas en la población general) de sustancias 
químicas con disrupción del sistema endocri no y efectos adversos para la salud" ( Damstra y 
otros (2002) ). 
 Damstra T., Barlow S., Bergman A., Kavlock R. y Van der Kraak G. (2002).  Global 
Assessment of the State-of-the-Science of Endocrine Disruptors .  Publicación de la OMS
 que lleva la 
signatura WHO/PCS/EDC/02.2.  Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza. 
410. "Sin embargo, resulta en alguna medida tra nquilizador que, tras investigaciones importantes 
realizadas en la última década, no se hayan obteni do resultados concluyentes que demuestren que la 
exposición ambiental a dosis bajas de sustancias con actividad endocrina cause enfermedades en seres 
humanos" ( Miyamoto y Burger (2003) ). WT/DS321/R/Add.4 
Página D-96  
 
  411. La pregunta relativa al tipo de pruebas que se necesitarían para demostrar esos posibles 
efectos adversos presupone que son demostrables.  Para poder demostrar si los efectos se producen o 
no sería necesario realizar estudios de exposición multisistémica en seres humanos por consumo de 
carne de ganado vacuno tratado.  En dichos estudios sería necesa rio utilizar métodos analíticos muy 
sensibles, capaces de determinar, en primer lugar,  si se produce algún cambio en las concentraciones 
de hormonas circulantes.  Los estudios tendrían que  realizarse en subgrupos de población de interés, 
como los varones prepúberes.  También sería necesa rio hacer estudios epidemiológicos, en los que 
habría que evaluar cuidadosamente  tanto la exposición como sus consecuencias.  No obstante, es 
preciso hacer hincapié en que, teniendo en cuenta la información disponible, considero que el riesgo 
de que el consumo de carne de  ganado vacuno tratado produzca ef ectos adversos en los seres 
humanos es mínimo. 
412. Mi respuesta a esta pregunta habría sido la misma cuando se adoptó la Directiva de las CE, en 
septiembre de 2003. 
Dr. Guttenplan
 
413. Se han presentado cálculos (réplica de las CE , párrafo 122) que sugi eren que incluso con 
porcentajes bajos de biodisponibilidad de estrógeno, las concentraciones en la carne podrían hacer que 
el estrógeno biodisponible superara la tasa de pr oducción diaria de estradi ol en niños prepúberes 
(réplica de las CE, párrafo 122).  Aunque los Estados  Unidos y el Canadá cuestionan la exactitud del 
análisis usado originalmente para determinar l as concentraciones bajas de estrógenos existentes en 
niños, informes recientes (Wang S., Paris F., Su ltan C.S., Song R.X., Demers L.M., Sundaram B., 
Settlage J., Ohorodnik S. y Santen R.J.  Recombinant cell ultrasensitive bioassay for measurement of 
estrogens in postmenopausal women.  J C lin Endocrinol Metab, 90:1407-1413, 2005  y referencias 
citadas) indican que las concentraciones publicad as más recientemente que utilizan las CE son 
exactas.  Además, las concentraciones en mujeres posmenopáusicas eran también muy bajas.  No obstante, en los cálculos mencionados se utilizan ot ras aproximaciones.  En el caso de los niños 
prepúberes, incluso teniendo en cuenta la escasa  biodisponibilidad y bajas concentraciones del 
estrógeno en la carne, parece posible que ingieran cantidades que se diferencien en menos de un orden 
de magnitud de la producción diaria, que es superior a la IDA de la FDA, lo que sugiere que existe 
cierto riesgo para este grupo de población.  Si el estradiol produce efectos genotóxicos en los niños, 
esos efectos podrían manifestarse a lo largo de toda la vida, puesto que las mutaciones que ocasionan los daños en el ADN son permanentes.  Podrían ap arentemente utilizarse ahora métodos de análisis 
más exactos para medir el efecto del consumo de car ne de ganado vacuno trat ado con hormonas en las 
concentraciones sanguíneas de estrógeno en niño s y en mujeres posmenopáusicas.  Si pudiera 
realizarse, este experimento sería útil para corroborar o rebatir los argumentos de las CE. 
414. En 2003 habría da do una respuesta con menor grado de cer teza, dado que entonces el análisis 
de las concentraciones séricas de estrógenos no cont aba con la validación con que cuenta ahora. 
53. Sírvase formular sus observaciones sobre la  declaración de las Comunidades Europeas 
de que las hormonas naturales progesterona y testosterona se utilizan únicamente en 
combinación con el estradiol-17 β u otros compuestos estrogénicos en los preparados 
comerciales.  ¿Tendría el uso sistemático de estas hormonas en combinación con las 
sintéticas alguna repercusión en la forma en que deberían realizarse los experimentos 
científicos y las evaluaciones del riesgo?  En ca so afirmativo, ¿han tenido en cuenta los 
documentos científicos citado s por las Comunidades Europe as o los informes del JECFA 
pertinentes los posibles efectos sinérgicos de dichas combinaciones en la salud humana?  [Véanse los apartados 4.2 y 4.3 del Dictamen del SCVPH de 2002 en la Prueba documental 1 presentada por los Estados Unidos.]  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-97 
 
 
  Dr. Boisseau  
415. Es cierto, según consta en el apartado 4.3 de l Dictamen de 2002 del SCVPH, que los datos 
relativos a la genotoxicidad de las hormonas se ha n obtenido en análisis realizados únicamente con 
sustancias individuales, como se ha hecho siempre en  todos los estudios de toxicidad considerados en 
todas partes en las evaluaciones del riesgo de lo s residuos de los medicamentos veterinarios.  
Teniendo en cuenta que se ha demostrado que la pr ogesterona y la testosterona no son genotóxicas, no 
es probable que los análisis de las combinaciones de progesterona o testosterona con estradiol-17 β 
hubieran detectado efectos sinérgicos distintos de  los obtenidos con cada sustancia por separado. 
Dr. Guttenplan  
416. La información presentada indica, efectivamente , que la progesterona y la testosterona se 
utilizan únicamente en combinación con estradiol-17 β u otros compuestos estrogénicos en los 
preparados comerciales (apartados 4.2 y 4.3 del Dictamen del SCVPH de 2002). 
417. En principio, el uso de mezclas debería complicar las evaluaciones del riesgo y los 
experimentos científicos, ya que habría que eval uar o investigar cada componente por separado y en 
combinación, y esta es una empresa laboriosa, dado que los agentes individuales pueden producir efectos aditivos, inhibidores o sinérgicos, o no pro ducir ningún efecto.  A la luz de las pruebas 
presentadas, parece que el estrógeno es, con mucho, el agente que genera un riesgo mayor, y, dado 
que las concentraciones de todas las hormonas en la carne de vacuno son muy reducidas, es poco 
probable que afecten a la potencia del estrógeno.   Sin embargo, no parecen haberse realizado 
experimentos sobre los efectos de  las combinaciones, de modo que existe cierta incertidumbre al 
respecto. 
54. ¿Cuál es el nivel de riesgo aceptable que contemplan las normas del Codex para cada 
una de las cinco hormonas en cuestión?  ¿Qué  relación tiene esto con el objetivo expreso 
de las Comunidades Europeas de "no asumir  riesgos derivados de la exposición a 
residuos adicionales innecesarios en la carne de animales a los que se ha administrado 
hormonas para estimular el crecimiento"?  [V éase el párrafo 149 de la Comunicación de 
réplica de las CE (asunto EE.UU.).] 
Dr. Boisseau
 
418. El nivel de riesgo aceptable que contemplan l as normas del Codex para cada una de las cinco 
hormonas en cuestión, al igual que para las demás sustancias evaluadas hasta el momento, se expresa 
en las IDA establecidas para cada sustancia.  La intención del procedimiento de evaluación del riesgo 
aprobado por el Codex y que aplica el JECFA es que  la cantidad de residuos expresada por una IDA 
represente la cantidad de dichos residuos que lo s consumidores pueden ingerir diariamente durante 
toda la vida sin que produzcan problemas de salud.  Es evidente que este planteamiento es distinto del 
objetivo expreso de las Comunidades Europeas de "no asumir riesgos derivados de la exposición a 
residuos adicionales innecesarios en la carne de animales a los que se ha administrado hormonas para 
estimular su crecimiento", cuyo cumplimiento implica que estas cinco hormonas no se utilicen.  Esta afirmación se apoya probablemente en la idea de que los promotores del crecimiento plantean un problema concreto en términos de la evaluación de la relación entre beneficios y riesgos derivados de 
su uso.  En el caso de los medicamentos veterinari os usados con fines terapéuticos, los riesgos tienen 
relación con la salud humana y los beneficios con la salud animal, lo que puede considerarse ético.  
En el caso de los promotores del crecimiento, el  beneficio es "únicamente" económico y, por este 
motivo, las Comunidades Europeas no pueden aceptar ni ngún riesgo, ni siquiera teórico, derivado del 
uso de estos promotores del crecimiento cuya única finalidad es aumentar los beneficios económicos. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-98  
 
  Dr. Boobis
 
Nivel de riesgo aceptable  
419. Las normas del Codex para las hormonas en cuestión contemplan "la ausencia de riesgos 
apreciables derivados de la exposición diaria durante toda la vida" (definición de IDA según 
la OMS, 1996, 2001 y el CVMP, 2005).  Este criteri o se basa en la conclusi ón del JECFA de que hay 
umbrales para todos los efectos adversos posibles de las hormonas.  Mediante una NOAEL o un valor 
equivalente en caso necesario, como la LOAEL, y los coeficientes de incertidumbre (o de seguridad) 
pertinentes, se determina un nivel de exposición ta l que, para niveles inferiores, el riesgo se considera 
mínimo, es decir, la IDA (véanse mi s respuestas a las preguntas 7 a 12).  Nunca se ha cuantificado el 
posible nivel de riesgo residual, pero se considera socialmente aceptable.  La norma del Codex es 
equivalente al objetivo expreso de las Comunidad es Europeas de "no asumir riesgos derivados de la 
exposición a residuos adicionales innecesarios en la  carne de animales a los que se ha administrado 
hormonas para estimular su crecimiento" y, de hecho, coincide con la definición de las IDA 
del CVMP (2005).  La razón es que las CE emplean  el mismo marco conceptual de evaluación del 
riesgo para establecer las IDA que el JECFA, de ma nera que, si los datos se interpretan de la misma 
forma, no debería haber diferencias en el nivel de  riesgo determinado en la evaluación del riesgo.  
Desde el punto de vista científico, la diferencia se debe al modo en que se interpretan los datos, en 
particular si se considera, o no, que ha y un umbral para los efectos en cuestión. 
420. No obstante, debe recalcarse la distinción en tre evaluación del riesgo y gestión del riesgo 
(véase mi respuesta a la pregunta 5).  La decisión de  invocar el principio de precaución es propia de la 
gestión del riesgo, y no procede desarrollar este aspecto  en detalle en mis respuestas.  En la adopción 
de decisiones de gestión del riesgo se toman en consideración los resultados de la evaluación del 
riesgo, incluida una evaluación de la incertidumbre asociada a dichos resultados.  En la gestión del 
riesgo es preciso sopesar la evaluación del riesgo y otra  serie de factores para llegar a una conclusión.  
Por consiguiente, la cuestión, en parte, no es tanto el nivel de riesgo que se considera aceptable sino el 
grado de preocupación que produce la posibilidad de que los cálculos del riesgo sean incorrectos. 
Dr. Guttenplan  
421. El Codex ha establecido IDA para las horm onas (salvo para el MGA, que no he podido 
encontrar), pero afirma que no es necesario establ ecer LMR dado que no es probable que la carne de 
animales criados con arreglo a las buenas práctic as ganaderas comporte un riesgo para la salud 
humana (Canadá - Prueba documental 22, lista de nor mas del Codex), lo que no se corresponde con el 
objetivo expreso de las CE.  Las CE sostienen que  el estrógeno, y posiblemente las demás hormonas, 
conllevan algún riesgo potencial, si bien no han determinado el nivel de ese riesgo. 
55. ¿Se evalúa en los dictámenes de las Comunidades Europeas, o en otros documentos 
científicos citados por las CE, en qué medida  contribuyen los residuos de las hormonas 
promotoras del crecimiento en la carne a lo que las Comunidades Europeas denominan 
"riesgos aditivos derivados de las exposici ones acumulativas de las personas a peligros 
múltiples, además de la producción endóge na de algunas de estas hormonas por los 
animales y las personas"?  ¿Habría sido diferente su respuesta cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre de 2003?  En caso afirmativo, ¿por qué razón?  [Véanse el párrafo 151 de las respuestas de las CE a las preguntas del Grupo Especial, 
los párrafos 43-44 de la Comunicación de réplica de los Estados Unidos, y los 
párrafos 83-85 de la Comunicación de réplica del Canadá.]  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-99 
 
 
  Dr. Boisseau  
422. Las Comunidades Europeas no evaluaron de forma cuantitativa en qué medida los residuos de 
las hormonas del crecimiento en la carne potencian los "riesgos aditivos derivados de las exposiciones 
acumulativas de las personas a peligros múltiples, además de la producción endógena de algunas de 
estas hormonas por los animales y las personas".  Además, las Comunidades Europeas reconocen esto 
cuando afirman, en el párrafo 151 de sus respu estas a las preguntas del Grupo Especial, que "no hay 
necesidad de comparar (si tal cosa fuera posible) l as dos situaciones (los residuos de las hormonas en 
la carne del ganado al que no se han administrado hormonas que estimulan el crecimiento y los que 
existen en la carne del ganado al que se han administrado hormonas) y tratar luego de cuantificar en 
qué medida un riesgo es superior al otro".  Por c onsiguiente, se puede pensar que la posición de las 
Comunidades Europeas es una cuestión de principi o.  En esta posición influyen consideraciones 
relativas a la gestión del riesgo y la ap licación del llamado principio de precaución. 
423. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
Dr. Boobis  
Riesgos aditivos  
424. Esta cuestión engloba dos aspectos diferentes.  Uno es el conocido como riesgo global, que se 
ha definido como "la probabilidad de que se produzca un efecto adverso para la salud como 
consecuencia de la exposición, por todas las vías de exposición, a una única sustancia" (US EPA, 2001 ).  Por consiguiente, la cuestión es en qué medida la exposición a una hormona natural 
presente en la carne del ganado vacuno tratado se su ma a los niveles endógenos de la misma hormona 
y a la exposición a dicha hormona procedente de cualquier otra fuente, por ejemplo en forma de 
agente terapéutico. 
425. El segundo es el riesgo acumulativo, que se ha definido como "la probabilidad de que se 
produzca un efecto adverso para la salud como consecu encia de la exposición, por todas las vías de 
exposición, a un grupo de sustancias c on un mecanismo de toxicidad común" ( US EPA, 2001 ).  En 
este caso, la cuestión es en qué medida se acumulan compuestos que producen efectos similares, entre 
sí y con otras sustancias similares, tanto de origen exógeno como endógeno. 
 Agencia de Protección del Medio Ambiente de los Estados Unidos, O ficina de programas 
relativos a los plaguicidas (2001).  General Principles For Performing Aggregate Exposure 
And Risk Assessments (http://www.epa.gov /pesticides/trac/science/aggregate.pdf
). 
426. Ni en los dictámenes de las CE ni en otros documentos citados por las CE se cuantifica la 
contribución de los residuos de las hormonas a las exposiciones globales o acumuladas a peligros 
múltiples.  El riesgo global en el que una de las principales exposiciones proviene de una sustancia 
endógena es común sobre todo en el caso de las vita minas y los minerales esenciales.  Sin embargo, 
en estos casos las exposiciones preocupantes son principalmente exógenas,  dado que no existe 
producción endógena de la mayor parte de las vitaminas y minerales ( véase SCF, 2000 ).  No obstante, 
hay algunas excepciones, como la vitamina D.  En este caso, el Comité Científico de la Alimentación 
Humana (2002)  tuvo en cuenta la tasa de  producción endógena al calcular un nivel de ingesta máximo 
tolerable.  Una consideración importante fue la me dida en que la exposici ón exógena modificaba las 
concentraciones de la vitamina activa en circulac ión.  Este enfoque es similar al adoptado por 
el  JECFA (2000b)  con respecto a las hormonas naturales, en el que la exposición se calibró con 
respecto a las dosis que producían o no producían cambios en las concentraciones de la hormona en 
circulación. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-100  
 
   SCF (Scientific Committee on Food) (2000).  Guidelines for the development of tolerable 
upper intake levels for vitamins and minerals.  SCF/CS/NUT/UPPLEV/11 Final (http://ec.europa.eu/ 
food/fs/sc/scf/out80a_en.pdf). 
 SCF (Scientific Committee on Food) (2002).  Op inion of the Scientific Committee on Food on 
the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D.   SCF/CS/NUT/UPPLEV/38 Final (http://ec.europa. 
eu/food/fs/sc/scf/out157_en.pdf).  
427. La cuestión del riesgo acumulativo es más compleja.  De hecho, estas consideraciones sólo se 
tienen en cuenta actualmente en circunstancias muy concretas, como en el caso de las dioxinas y los 
organofosfatos.  En la UE no se han realizado de forma sistemática esas evaluaciones del riesgo acumulativo derivado de residuos de plaguicidas o de medicamentos veterinarios en los alimentos.  
De hecho, no hay actualmente acuerdo sobre la metodología adecuada (véase CE, 2005b ) y no parece 
que se vayan a realizar en un futuro próximo ev aluaciones de este tipo de los residuos de los 
medicamentos veterinarios.  Por consiguiente, las evaluaciones del riesgo se realizan para los 
compuestos individuales.  No obstante, debe subrayarse que cualquier grupo de evaluación del riesgo examinará las sustancias caso por caso y la ausencia de una metodología acordada no impedirá 
necesariamente que se tome en consideración el ri esgo acumulativo en caso de que se considere un 
aspecto importante que requiera atención inmediata. 
 CE (2005b).  Reglamento (CE) Nº 396/2005 del Pa rlamento Europeo y del Consejo, de 23 de 
febrero de 2005, relativo a los límites máximos de re siduos de plaguicidas en alimentos y piensos de 
origen vegetal y animal y que modifica la Directiv a 91/414/CEE del Consejo (http://europa.eu.int/ 
eur-lex/lex/LexUriServ/site/es/oj/ 2005/l_070/l_07020050316es00010016.pdf). 
428. La importancia de los riesgos globales y de los acumulativos dependerá fundamentalmente de 
si existe o no un umbral en la re lación dosis-respuesta.  Uno de los argumentos de las CE es que las 
hormonas pueden producir cáncer mediante un meca nismo genotóxico, y que no existe un umbral 
para este mecanismo.  Si esto fuera cierto, sería sin duda correcto afirmar que cualquier exposición 
adicional entrañaría un incremento del riesgo, s uponiendo que la relación dosis -respuesta fuera de tipo 
lineal, sin umbral.  Este es el supuesto admitido por omisión en tales circunstancias.  En este supuesto, 
el incremento del riesgo es función de la magnitud del cambio de la exposición general, con respecto 
a los niveles endógenos existentes,  ocasionado por la exposición ad icional a las hormonas presentes 
en la carne del ganado vacuno trata do.  En cambio, en el caso de los compuestos que tienen el mismo 
mecanismo de acción, si existiera un umbral para to dos los efectos biológicos objeto de examen, las 
exposiciones adicionales sólo se considerarían peli grosas si la consiguiente exposición corregida 
teniendo en cuenta la potencia de cada compuesto superase el umbral (la IDA) ( Silva y otros (2002) ). 
429. Mi respuesta habría sido la misma cuando se a doptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
 Silva E., Rajapakse N. y Kortenkamp A. (2002).  Something from "nothing"-eight weak 
estrogenic chemicals combined at concentrations below NOECs produce significant mixture effects.  
Environmental Science and Technology, 36:1751-1756. 
Dr. Guttenplan
 
430. En general, las CE no tratan de evaluar "los  riesgos aditivos deriva dos de las exposiciones 
acumulativas de las personas a peligros múltiples, además de la producción endógena de algunas de 
estas hormonas por los animales y las personas".  Sin embargo, como expliqué en la respuesta a la 
pregunta 52, se ha presentado una comparación aproxi mada entre la cantidad de estrógeno aportada 
por el consumo de carne de ganado vacuno tratado con hormonas y la cantidad producida 
habitualmente en los niños prepúberes.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-101 
 
 
  431. Mi confianza en estos cálculos habría sido en 2003 menor que la que tengo ahora, gracias a la 
mejora de las técnicas de análisis. 
56. ¿Ha tenido el JECFA/Codex en cuenta estos  "riesgos aditivos" en su evaluación del 
riesgo de las cinco hormonas?  ¿Hay directrices reconocidas internacionalmente para la 
realización de evaluaciones de los "riesgos aditivos"? 
Dr. Boisseau  
432. El JECFA/Codex tuvo en cuenta estos "riesgos  aditivos" en su evaluación del riesgo de las 
hormonas naturales y concluyó que, dado el amplio  margen de seguridad entre la ingesta máxima 
estimada de residuos de estas hormonas y las correspondientes IDA establecidas, la ingesta estimada de estos residuos no ocasionaba ni ngún riesgo para la salud de los consumidores.  El JECFA/Codex 
no tuvo en cuenta estos "riesgos aditivos" en su  evaluación del riesgo asociado a las hormonas del 
crecimiento sintéticas.  No existen, que yo sepa, directrices reconocidas internacionalmente para la 
realización de evaluaciones de los "riesgos aditivos". 
Dr. Boobis
 
Consideración de los efectos aditivos por el JECFA/Codex  
433. El JECFA/Codex sí tuvo en cuenta el riesgo global derivado de la exposición a las hormonas 
naturales cuando había residuos de esas hormonas en la  carne de ganado vacuno tr atado.  Se consideró 
que tales exposiciones producían un aumento nimi o de la exposición general a sustancias con 
actividad hormonal de otras fuentes exógenas y, en particular, de fuentes endógenas ( JECFA, 2000 ).  
El JECFA/Codex no utilizó un método formal para  evaluar el riesgo acumulativo asociado a la 
exposición a las hormonas.  No obstante, el JE CFA sí tuvo en cuenta que todas las curvas 
dosis-respuesta correspondientes a los posibles ef ectos adversos de las hormonas presentaban 
umbrales y que en todas las hormonas había un margen  considerable de exposición entre la IDMT y 
la ADI.  Por consiguiente, se concluyó que la expos ición a los residuos que pudiera contener la carne 
de ganado vacuno tratado no ocasionaría riesgos adic ionales a los de fondo.  En una evaluación del 
riesgo acumulativo es preciso tener en cuenta las modalidades de exposición.  No es correcto suponer 
que el nivel de exposición a cada sustancia será el de la IDMT, ya que ello implicaría una exposición 
crónica a cada hormona a la concentración máxima posible para todas ellas.  Para evitar aplicar en la evaluación este criterio conservador exacerbado, se han utilizado en la evaluación del riesgo 
acumulativo métodos probabilísticos de  evaluación de la exposición ( US EPA, 2002 ). 
434. El JECFA ha desarrollado métodos específicos para la realización de una evaluación del 
riesgo asociado a las dioxinas y las sustancias relacionadas que tienen un mecanismo de acción común 
(JECFA, 2002a ).  Se han aplicado en pequeña medida métodos ad hoc  para determinadas 
combinaciones de plaguicidas y medicamentos veteri narios, por ejemplo, cu ando existe un metabolito 
común.  No obstante, no hay directrices internacionales acordadas para la realización de una evaluación completa del riesgo acumulativo.  Un a de las dificultades es la obtención de datos 
representativos del consumo de sustancias utilizadas en la elaboración de alimentos.  Algunas de las 
cuestiones planteadas y métodos desarrollados han sido examinados por Wilkinson y otros (2000) .  
Sin embargo, debe señalarse que estos métodos pue den aplicarse en el caso de compuestos que 
comparten lo que se ha definido como un mecanismo común, es decir, para los que existe un riesgo 
acumulativo.  No hay acuerdo internacional sobre el modo en que debe realiz arse una evaluación del 
riesgo combinado ocasionado por compuestos que actúan a través de los mecanismos cancerígenos 
sugeridos por las CE para las hormonas, a saber , la genotoxicidad por una interacción directa o 
indirecta con el ADN.  Si supusiéramos que el efecto no presenta umbral y aplicáramos el 
principio  ALARP (tan bajo como sea razonablemen te factible), no sería necesario realizar una 
evaluación del riesgo acumulativo derivado de estos compuestos. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-102  
 
   JECFA (2002a).  Safety Evaluation of Certain Food Additives and Contaminants:  
Polychlorinated Dibenzodioxins, Polychlorinated  Dibenzofurans, and Coplanar Polychlorinated 
Biphenyls.  WHO Food Additives Series:  48, OMS, Ginebra. 
 Agencia de Protección del Medio Ambiente de  los Estados Unidos (2002).  Organophosphate 
Pesticides:  Revised Cumulative Risk Assessment (http://www.epa.gov/pesticides/cumulative/rra-op/). 
 Wilkinson C.F., Christoph G.R., Julien E., Kelley J.M., Kronenberg J., McCarthy J. y 
Reiss R. (2000).  Assessing the risks of exposures to multiple chemicals with a common mechanism of 
toxicity:  how to cumulate?  Regulatory Toxicology and Pharmacology, 31:30-43. 
Dr. Guttenplan
 
435. Pude encontrar una evaluación de los riesgos aditivos de las hormonas en los documentos, y 
no me consta que existan directri ces internacionalmente reconocidas. 
57. El Canadá señala que "una única molécu la, que las Comunidades Europeas consideran 
tan peligrosa cuando está presente en la carne de animales tratados con hormonas 
promotoras del crecimiento, deja de pronto  de considerarse en absoluto peligrosa 
cuando se consume en la carne de animales tratados con fines terapéuticos o zootécnicos.  
La preocupación de las Comunidades Euro peas por la capacidad genotóxica del 
estradiol-17 β desaparece de pronto y de forma inexplicable".  ¿En qué medida tienen en 
cuenta las Comunidades Europeas los tratamientos hormonales del ganado vacuno para fines diferentes de la promoción del crecimiento, por ejemplo con fines terapéuticos o zootécnicos, en su evaluación de los efectos acumulativos del consumo de carne que 
contiene residuos de las hormonas en cuest ión?  ¿Habría sido diferente su respuesta 
cuando se adoptó la Directiva de las CE, en  septiembre de 2003?  En caso afirmativo, 
¿por qué razón?  [Véanse el párrafo 97 de la Comunicación de réplica del Canadá y los 
párrafos 17-20 de la declaración de apertura de los Estados Unidos.] 
Dr. Boisseau
 
436. La observación del Canadá -"una única molécula [...] deja de considerarse tan peligrosa [...] 
de forma inexplicable"- se refiere al supuesto te órico de que una única molécula de un compuesto 
genotóxico, en contacto con material genético humano, podría probablem ente dañarlo y, por 
consiguiente, inducir un proceso cancerígeno.  Esta preocupación sirve en cierta medida de respaldo 
de la posición de las Comunidades Europeas sobre el estradiol-17 β.  Por consiguiente, comenzando 
por este supuesto teórico y más bien extremo, el Canadá cuestiona la autorización por las 
Comunidades Europeas del uso de estradiol-17 β para fines terapéuticos y zootécnicos.  Es preciso 
señalar que, según la Directiva 2003/74/CE, el estradiol-17 β puede utilizarse únicamente para 
tres indicaciones terapéuticas concretas y únicamente hasta el 16 de octubre de 2006 para la inducción 
del estro.  Las Comunidades Eur opeas consideran que, dadas las condiciones de estos usos del 
estradiol-17 β (número limitado de animales tratados, us o durante un período limitado de la vida de 
dichos animales y muy baja probabilidad de qu e los animales sean sacrificados después del 
tratamiento), la exposición de los co nsumidores a residuos del estradiol-17 β como consecuencia de 
estos usos puede considerarse insignificante.  Si bien puede aceptarse, este supuesto de las CE 
plantea, no obstante, un problema de principio, ya que constituye una excepción con respecto a la postura muy estricta de las CE de que no se puede  aceptar ningún aumento de la exposición de los 
consumidores a residuos del estradiol-17 β.  Tan pronto como aceptan considerar insignificantes estos 
residuos derivados de estos usos terapé uticos y zootécnicos del estradiol-17 β, las Comunidades 
Europeas inician un procedimiento de evaluación cuan titativa o, por lo menos semicuantitativa, de la 
exposición a estos residuos del estradiol-17 β y, a partir de ese moment o, no tienen razones válidas  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-103 
 
 
  para oponerse a considerar una evaluación de la  exposición más amplia, que abarque todos los 
residuos derivados de las dife rentes fuentes de estradiol-17 β.  Ya hice esta observación en mi 
respuesta a la pregunta 31. 
437. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
Dr. Boobis  
Exposición global y acumulativa a las hormonas  
438. Según se indica más arriba (en mi respuesta a la pregunta 56), se ha denominado exposición 
global a las exposiciones combinadas a la misma sust ancia procedente de más de una fuente y se ha 
denominado exposición acumulativa a la exposición a más de un compuesto con el mismo mecanismo 
de acción.  Que yo sepa, las CE no tienen en cuen ta los tratamientos hor monales del ganado vacuno 
para fines diferentes de la promoción del crecimiento , como los fines terapéuticos, en su evaluación 
de los efectos globales o acumulativos del c onsumo de carne de ga nado vacuno tratado con 
promotores del crecimiento.  Sin embargo, debo aclarar  esta respuesta.  En primer lugar, la cuestión 
del riesgo global y acumulativo, según los he descrito antes (en mi respuesta a la pregunta 56), se basa 
en supuestos acerca de la naturaleza de la relaci ón dosis-respuesta.  En segundo lugar, aunque no es 
probable dada la postura de las CE sobre las hormonas promotoras del crecimiento, la necesidad de tener en cuenta las otras exposiciones dependería de cuán distante se considerara la exposición de un 
posible umbral, es decir, del margen de exposición.   Mi respuesta habría sido la misma cuando se 
adoptó la Directiva de las CE, en septiembre de 2003. 
Dr. Guttenplan
 
439. Las CE no tienen en realidad en cuenta en sus evaluaciones del riesgo los tratamientos 
hormonales del ganado vacuno para fines diferentes de  la promoción del crecimiento, como los fines 
terapéuticos o zootécnicos.  Sus motivos se resumen en el párrafo 114 de la Comunicación de réplica 
de las CE a los Estados Unidos:  "Las únicas excepciones a la prohibición de la carne de ganado 
vacuno tratado con hormonas se hicieron para la u tilización de algunas de estas sustancias para fines 
terapéuticos y zootécnicos para los que no parecía haber otras opciones eficaces y viables.  Esta 
excepción se basó en el criterio de que, dada la na turaleza y duración limitada de los tratamientos, las 
cantidades limitadas administradas y las estrictas condiciones impuestas para evitar el uso incorrecto, 
dicho uso no constituía un peligro para la salud pública."  Esta respuesta es razonable.  Mi respuesta 
no habría sido diferente en 2003. 
58. Sírvase formular sus observaciones sobre la  declaración de las CE que figura en el 
párrafo 94 de las respuestas de las CE a las preguntas del Grupo Especial de que "la única conclusión que puede deducirse de la  información científica disponible es que 
cuanto mayor sea la exposición a lo s residuos de estas hormonas mayor será 
probablemente el riesgo", teniendo en cuenta  el párrafo 105 de la Comunicación de 
réplica del Canadá. 
Dr. Boisseau
 
440. Mi respuesta a la pregunta 55 también se aplica a esta pregunta. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-104  
 
  Dr. Boobis
 
Relación entre el riesgo y la dosis  
441. De nuevo, esto depende fundamentalmente de la co nclusión sobre la naturaleza de la relación 
dosis-respuesta.  El JECFA ha llegado a la conclusi ón de que había un umbral para todos los posibles 
efectos adversos de las hormonas y que era posible establecer las IDA correspondientes.  Por 
consiguiente, según se ha indicado antes, se consider a insignificante el riesgo derivado de niveles de 
exposición inferiores a la IDA.  La exposición estimada debida al cons umo de carne de ganado 
vacuno tratado daría lugar a ingestas de hormonas m uy inferiores a las IDA respectivas y, en el caso 
del estradiol, la ingesta sería sólo el 1,5 por ciento de la IDA ( JECFA, 2000a, b ).  Por consiguiente, y 
dentro de límites muy amplios, un aumento de la exposición no aumentaría el riesgo mientras no se 
supere la IDA.  Debe señalarse ta mbién que, para los criterios de va loración críticos examinados en la 
evaluación del JECFA, incluido el cáncer, el riesgo sólo sería significativo en caso de exposición prolongada ( Coombs y otros (2005) ).  Por consiguiente, se consider aría que la exposición ocasional, 
incluso a niveles superiores a la IDA, no produce un riesgo apreciable. 
Dr. Guttenplan
 
442. Esta afirmación de las CE es realmente muy poco sólida.  No obstante, la alternativa sería 
sugerir un riesgo que podría ser muy inexacto, debido a las limitaciones derivadas de la ausencia de 
datos fiables sobre las concentraciones de hormonas en la carne.  Quizá habría sido mejor sugerir 
varias hipótesis, que se podrían validar o refutar en estudios posteriores. 
59. ¿Se identifica en la información científi ca citada por las Comunidades Europeas algún 
efecto adverso sobre el sistema inmunitario resultante del consumo de carne de ganado 
vacuno tratado con las hormonas promotoras del crecimiento en cuestión?  ¿Habría sido 
diferente su respuesta cuando se adoptó la Directiva, en septiembre de 2003?  En caso 
afirmativo, ¿por qué razón?  [Véase el pá rrafo 132 de la Comunicación de réplica del 
Canadá.] 
Dr. Boisseau  
443. La información científica citada por las Comunidades Europeas permite señalar efectos 
adversos sobre el sistema inmunitario de sustancias  con actividad hormonal.  No obstante, como las 
Comunidades Europeas no han utilizado estos dato s para hacer ninguna evaluación cuantitativa del 
riesgo que tenga probabilidades de establecer, para  estos efectos asociados a las propiedades 
hormonales de los promotores del crecimiento, umbr ales e IDA diferentes de los propuestos por 
el JECFA, no es posible concluir que esta inform ación científica permite determinar ningún efecto 
adverso sobre el sistema inmunitario asociado al consumo de carne de gana do vacuno tratado con los 
promotores del crecimiento en cuestión. 
444. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
Dr. Boobis  
Efectos sobre el sistema inmunitario  
445. En la información relativa a los efectos de hormonas como el estradiol sobre el sistema 
inmunitario citada por las CE no se identifica ningú n efecto adverso resultant e del consumo de carne 
de ganado vacuno tratado.  En general, sólo se ob servaron pruebas claras de efectos sobre el sistema 
inmunitario a dosis altas.  No hay datos que demu estren que dosis como la s resultantes del consumo  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-105 
 
 
  de carne de animales tratados producen efecto alguno sobre el sistema inmunitario ( JECFA, 2000b;  
CVMP, 1999 ).  Debe señalarse asimismo que, en el caso de los efectos sobre el sistema inmunitario, 
es fundamental tener en cuenta la relación entre el  nivel de exposición y los niveles endógenos.  Dado 
el amplio margen de exposición co rrespondiente a la ingesta prevista de residuos en carne de animales 
tratados, no se prevé ningún efecto sobre el sistema inmunitario, ya que la modulación del sistema 
inmunitario es dependiente de la dosis y estos efectos presentan umbrales ( Barton y Clewell (2000);  
Kroes y otros (2004) ). 
446. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
 Barton H.A. y Clewell H.J. 3º (2000).  Eval uating noncancer effects of trichloroethylene:  
dosimetry, mode of action, and risk asse ssment.  Environ Health Perspect, 108 
(Suplemento 2):323-334. 
 Kroes R., Renwick A.G., Cheeseman M., Klein er J., Mangelsdorf I., Piersma A., Schilter B., 
Schlatter J., van Schothorst F., Vos J.G. y Wurtzen G.;  Filial europea del Instituto Internacional de 
las Ciencias de la Vida (2004).  Structure-based thre sholds of toxicological concern (TTC):  guidance 
for application to substances present at lo w levels in the diet.  Food and Chemical 
Toxicology, 42:65-83. 
Dr. Guttenplan  
447. Se ha prestado una atención considerable a la relación entre los estrógenos y las enfermedades 
autoinmunitarias (Dictamen del SCVPH, 30 de abril de 1999, apartado 2.4).  Hay pruebas de que los 
estrógenos pueden estar relacionados con el lupus, la  artritis reumatoide y la  tiroiditis.  Además, se 
cree que las alergias pueden estar relacionadas, al menos en parte, con los estrógenos.  Los estudios 
con animales de experimentación ta mpoco mostraron efectos relacionados  con el sistema inmunitario, 
aunque no se sabe con certeza si los tipos de efectos que podrían darse en seres humanos se 
detectarían en estos animales.  Ningún estudio concluyente ha relacionado las enfermedades 
mencionadas con la ingesta de carne de animales tratados con hormonas. 
448. Mi respuesta no habría sido diferente en 2003. 
60. ¿Se señala y evalúa en la información cientí fica citada por las Comunidades Europeas si 
hay alguna diferencia, en términos de posi bles efectos adversos sobre la salud humana 
resultantes del consumo de carne de ganado vacuno tratado con hormonas con fines de promoción del crecimiento, entre la administra ción de estas hormonas como aditivos del 
pienso (MGA) o por medio de implantes?  ¿Tiene usted conocimiento de alguna 
diferencia? 
Dr. Boisseau
 
449. No entiendo esta pregunta, ya que el MGA se utiliza únicamente como aditivo para piensos y 
las otras cinco hormonas no se utilizan como aditivo para  piensos.  Con respecto a la evaluación de la 
exposición, el riesgo es potencialmente mayor cuan do los promotores del cr ecimiento se administran 
mediante implantes, ya que hay más "posibilidades" en  términos de usos incorrectos o indebidos.  No 
obstante, a este respecto, la información científi ca citada por las Comunidades Europeas no señala ni 
evalúa si existe alguna diferenc ia, en términos de posibles efect os adversos sobre la salud humana 
resultantes del consumo de carne de ganado vacuno tratado con hormonas con fines de promoción del 
crecimiento, entre la administración de estas hor monas como aditivos del pienso o por medio de 
implantes. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-106  
 
  Dr. Boobis
 
Importancia del modo de utilización de las hormonas  
450. La información científica citada por las CE no indica ninguna diferencia, en términos de 
posibles efectos adversos en la  salud humana del consumo de carn e de ganado vacuno tratado con 
hormonas con fines de promoción del crecimiento, entre la administración de las hormonas como 
aditivos en los piensos o por medio de implantes, y no me consta que haya ninguna diferencia.  No 
cabría prever que las hubiera, ya que la ingesta máxima  sería en todos los casos muy inferior a la IDA.  
No obstante, existe una situación que, al menos en te oría, podría dar lugar a efec tos diferentes:  el uso 
incorrecto o indebido de los compuestos utilizados como promotores del crecimiento podría ocasionar una ingesta mayor, debido a la mala colocación del impl ante o a la entrada en la cadena alimentaria de 
tejido que contiene el implante (es decir, la orej a de la vaca).  Sin embargo, aunque los niveles de 
exposición aumentarían en estos casos, sería en cu alquier caso improbable que superaran la IDA, y 
desde luego no por mucho tiempo.  Además, es im probable que se produzca tal situación, dada la 
forma en la que se utilizan y controlan las hormonas. 
Dr. Guttenplan
 
451. No parece que esta cuestión haya sido abordada de forma específica, pero el MGA es la única 
hormona que podría administrarse por ambos mét odos.  La posibilidad de una exposición excesiva 
al MGA existe en las dos vías de administración (oral e implante), pero no puede afirmarse -y no me consta- que una de las vías cont ribuya con mayor probabilidad a la presencia de concentraciones 
elevadas en la carne (SCVPH, apartado 4.1.4). 
61. En su opinión, y teniendo en cuenta la  información proporcionada por las partes, así 
como la labor realizada por el JECFA y el Co dex, ¿permitía la información científica 
con que contaban las Comunidades Europe as cuando aprobaron su Directiva (en 
septiembre de 2003) hacer una evaluación (cuant itativa o cualitativa) de la probabilidad 
de efectos adversos en la salud humana co mo consecuencia del consumo de carne de 
ganado vacuno tratado con:  a) progesterona, b)  testosterona, c) trembolona, d) zeranol, 
y e) acetato de melengestrol?  ¿Sería diferente su respuesta si tuviera en cuenta la 
información científica proporcionada des pués de la aprobación de la Directiva? 
Dr. Boisseau
 
452. Es difícil contestar esta pregunta, porque no sé realmente con qué información contaban las 
Comunidades Europeas cuando aprobaron su Direc tiva (en septiembre de 2003).  Por otro lado, 
siempre es posible pedir más información para aclarar más cuestiones, de modo que la voluntad de 
eliminar toda incertidumbre científica podría dar lugar a un proceso de evaluación interminable. 
453. Mi respuesta no habría sido diferente de habe r tenido en cuenta la información científica 
proporcionada después de la aprobación de la Directiva de las CE, en septiembre de 2003. 
Dr. Boobis  
Disponibilidad de información para la eval uación del riesgo antes de septiembre de 2003  
454. En mi opinión, las CE disponían de información suficiente para estar en condiciones de 
evaluar los riesgos para la salud humana derivados del consumo de carne de ganado vacuno tratado 
con cualquiera de las seis hormonas en cuesti ón (véase, en mis observaciones anteriores, una 
explicación más detallada que justifica esta respuesta) .  Mi respuesta no habría sido diferente cuando 
se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre de 2003.  WT/DS321/R/Add.4 
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  Dr. Guttenplan  
455. La información científica indica que todas l as hormonas tienen posibilidades de producir 
efectos adversos.  No obstante, las posibilidades de  evaluación del riesgo (cuantitativa o cualitativa) 
no son las mismas para todos los compuestos. 
456. La progesterona y la testosterona se han i nvestigado ampliamente, su evaluación parece 
correcta y se basa en la dosis sin efecto y en un coeficiente de seguridad.  (52ª reunión del JECFA, 
informe WHA TRS 893.) 
457. La información disponible sobre la trembolona y el zeranol es más limitada, y la mayoría 
procede de estudios in vitro  (Dictamen del SCVPH de 2002) o no es reciente (por ejemplo, el informe 
de la 34ª reunión del JECFA es de 1989 y el informe de  la 32ª reunión, de 1988).  No obstante, ambos 
compuestos tienen, al parecer, una capacidad estrogénica potencialmente significativa.  Los métodos 
experimentales y analíticos han mejorado, pero no  parece posible establecer IDA exactas en este 
momento.  Se necesitan todavía estudios en an imales de experimentación y estudios sobre las 
concentraciones en la carne de vacuno.  No obsta nte, con la información disponible cuando se adoptó 
la Directiva, no podía descartarse la posib ilidad de que existieran efectos adversos. 
458. Acetato de melengestrol.  La evaluación del acetato de melengestrol parece correcta.  Se han 
realizado estudios concienzudos sobre su metabolismo y capacidad estrogénica.  No se proporcionó 
información sobre concentraciones efectivas en la carne de vacuno.  (JECFA 62 FNP 41/16.) 
459. Mi opinión no habría sido diferente en 2003. 
62. ¿Respalda la información científica en la  que se basan las Com unidades Europeas la 
opinión de las CE de que los nuevos estudios científicos iniciados desde 1997 han 
detectado nuevas e importantes lagunas, insuficiencias y contradicciones en la 
información y los conocimientos científi cos actualmente disponibles sobre estas 
hormonas, que hacen necesario realizar estudios  científicos adicionales antes de poder 
evaluar el riesgo para la salud humana derivado del consumo de carne de ganado 
vacuno tratado con estas hormonas con fin es de promoción del crecimiento?  ¿Habría 
sido diferente su respuesta cuando se adoptó la Directiva, en septiembre de 2003?  
En caso afirmativo, ¿por qué razón? 
Dr. Boisseau  
460. La información científica en la que se basan las Comunidades Europ eas ha proporcionado sin 
duda nuevos e interesantes datos potencialmente útiles para realizar la evaluación del riesgo derivado 
de los residuos de promotores del crecimiento.  No obstante, estos nuevos datos no demuestran que 
haya importantes lagunas, insuficiencias y contradi cciones en la información científica utilizada por 
el JECFA para la realización de sus evaluaciones de l riesgo.  Para decidir si son o no necesarios más 
estudios científicos antes de poder evaluar el ri esgo para la salud humana derivado del consumo de 
carne de ganado vacuno tratado c on estas hormonas con fines de pr omoción del crecimiento, sería 
preciso realizar una evaluación del riesgo temporal c on estos nuevos datos, con el fin de comprobar en 
qué medida difieren significativamente las conclusi ones de esta evaluación del riesgo temporal de las 
alcanzadas anteriormente por el JECFA.  Si fuera así, sería necesario, determinar en ese momento, 
qué estudios adicionales sería necesario realizar para aclarar todas las cuestiones pendientes y completar la evaluación del riesgo derivado de los residuos de hormonas utilizadas como promotores del crecimiento. 
461. Mi respuesta no habría sido diferente cuando se adoptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-108  
 
  Dr. Boobis
 
Información adicional proporcionada por los estudios iniciados desde 1997  
Técnicas analíticas y bioanálisis para la detección  
462. El SCVPH (2002) consideró que los estudios sobre el desarrollo de métodos analíticos 
mejorados no eran concluyentes: 
463. "A pesar de haber producido varios resultados analíticos pos itivos, el reducido número de 
muestras analizadas en este estudio no permite una validación calificada de características típicas como la sensibilidad, especificidad, exactitud y re producibilidad" (estudio 1, estudio 8).  Estoy de 
acuerdo con esta conclusión. 
464. "Los resultados obtenidos sugieren que el uso de levadura recombinante y de hepatocitos de 
trucha arco iris para detectar compuestos estr ogénicos no está justificado, dada su falta de 
sensibilidad" (estudio 9).  Estoy de acuerdo con esta c onclusión.  Cabe señalar que, a pesar de utilizar 
estrategias similares, el límite de sensibilidad del análisis de activación de un gen indicador de 
levadura utilizado por Le Guevel y Pakdel (2001) en el estudio 9 fue sustancialmente menor que el de 
Klein y otros (1994). 
Metabolismo vacuno del estradiol-17 β y capacidad estrogénica de los residuos
 
465. Una de las observaciones potencialmente relevantes fue la detección de ésteres de estradiol 
con ácidos grasos producidos en el ganado vacuno tras  el tratamiento (estudio 3).  El estudio de 
Hoogenboom y otros (2001) demostró que la cap acidad estrogénica intrínsec a de estos ésteres era 
mucho menor (de 25 a 200 veces) que la del estradio l.  Paris y otros (2001) demostraron que la 
capacidad estrogénica in vivo  de los ésteres de ácidos grasos es hasta 10 veces mayor que la del 
estradiol, seguramente debido a diferencias de ti po cinético.  No obstante, es evidente que la 
diferencia de capacidad estrogénica con respecto a la  hormona de origen no es muy grande, e incluso 
inapreciable a dosis bajas, cuyos efectos fueron mínimos.  Dado que los ésteres no son el principal residuo en la carne de animales tratados, que  en algunos tejidos, como el muscular, las 
concentraciones son mucho menores que las del estradiol (Maume y otros (2001)), y que la 
exposición total será muy baja (J ECFA, 2000), particularmente cuando se tiene en cuenta toda la 
dieta, estos resultados no generan preocupaciones adic ionales sobre los posibles efectos adversos para 
la salud de las hormonas utilizadas para tratar al ga nado vacuno.  También es preciso señalar que en 
todos los estudios antes citados sobre los ésteres de ácidos grasos con estradiol, las concentraciones se 
expresaron en unidades de masa por litro o por kilogramo;  sin emba rgo, como únicamente la parte 
restante de estradiol presenta actividad hor monal (Hoogenboom y otros (2001)), se tiende a 
sobrestimar la capacidad estrogénica relativa con respect o a la del estradiol por un factor de 2 (debido 
a la diferencia de peso molecula r con respecto al del estradiol). 
 Maume D., Deceuninck Y., Pouponneau K., Paris A., Le Bizec B. y Andre F. (2001).  
Assessment of estradiol and its metabolites in meat.  APMIS, 109:32-38. 
 Paris A., Goutal I., Richard J., Becret A. y Gueraud F. (2001).  Uterotrophic effect of a 
saturated fatty acid 17-ester of estradiol-17b eta administered orally to juvenile rats.  
APMIS, 109:365-375.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-109 
 
 
  Implantes múltiples y dosis múltiples  
466. En el estudio 5 se determinó la repercusión del uso incorrecto y de las dosis múltiples en las 
concentraciones de residuos de hormonas en la car ne.  La administración de dosis hasta 10 veces 
mayores que la aprobada produjo un aumento de las concentraciones de al gunas hormonas en algunos 
tejidos hasta valores que superaban el LMR de l as hormonas para las que el Codex ha establecido 
un LMR.  También se detectaron en algunos tejidos  aumentos de las concentraciones de las hormonas 
para las que no se había especificado un LMR (Lange y otros (2001)). 
467. "El tratamiento con zeranol y propionato de t estosterona, incluso tras aplicaciones múltiples, 
no causa problemas, en términos de supe ración de los umbrales establecidos." 
468. "Se determinaron concentraciones superiores al LMR en el hígado de uno de cada dos 
animales tras la aplicación de una dosis 3 veces mayo r que la aprobada de implantes de 200 mg de 
acetato de trembolona y en dos de cada dos animal es tras la aplicación de una dosis 10 veces mayor."  
No se detectaron niveles excesivos en tejidos musculares, renales o adiposos, incluso con 
dosis 10 veces mayores que la aprobada. 
469. En el caso del estradiol, el máximo aumento observado en cualquier tejido no superó el 
proporcional a la dosis aplicada.  Por consiguien te, incluso con una dosis 10 veces mayor que la 
aprobada, la ingesta sería mucho menor que la IDA.   Habría que tener en cuenta además que no todos 
los tejidos tenían concentraciones tan altas y que la probabilidad de consumir estas concentraciones 
altas de residuos en repetidas ocasiones es mínima.  Debe señalarse también que el Codex no especificó un LMR para el estradiol, porque no lo consideró necesario. 
 Lange I.G., Daxenberger A. y Meyer H.H. ( 2001).  Hormone contents in peripheral tissues 
after correct and off-label use of growth promot ing hormones in cattle:  effect of the implant 
preparations Filaplix-H, Raglo, Synovex-H and Synovex Plus.  APMIS, 109:53-65. 
470. En el estudio sobre ubicación errónea de los implantes (Daxenberger y otros (2000)), se 
encontró en ocasiones una cantidad considerable de  hormona residual en el lugar de colocación del 
implante cuando su ubicación no fue la recomendada.  No obstante, para que estos resultados afecten 
significativamente al consumidor es preciso tener en cuenta varios factores, como son la probabilidad 
de utilización de las hormonas de forma diferente a la indicada, de que no se detecte la ubicación del 
implante, de que el lugar del implante se utilice para  fines alimentarios, así como la contribución de la 
carne contaminada a la alimentación y la frecuenci a de dicha contaminación.  No se han presentado 
datos sobre la prevalencia de esta contaminación si gnificativa como consecuencia del uso veterinario 
de las hormonas.  De hecho, no existen prue bas de que se produzca este uso incorrecto con las 
consecuencias que sugieren los autores. 
 Daxenberger A., Lange I.G., Meyer K. y Meyer H.H. (2000).  Detection of anabolic residues 
in misplaced implantation sites in cattle.  Journal of AOAC International, 83:809-819. 
471. En estudios sobre el MGA (Daxenberger y otro s (1999)), las concentraciones en los tejidos 
aumentaron al aumentar la dosis, sobre todo en el tejido adiposo.  Si bien en el tejido adiposo el 
aumento fue aproximadamente proporcional al aumento de  la dosis, en otros tejidos (muscular, renal, 
hepático) el factor de aumento fue considerablement e menor que el factor de aumento de la dosis.  
Utilizando los valores obtenidos en el estudio de Daxenberger y otros (1999) para dosis 10 veces 
superiores a la dosis máxima aprobada, el consumo de las cantidades establecidas por el JECFA de los cuatro tejidos (100 g de tejido he pático, 50 g de tejido renal, 50 g de tejido adiposo y 300 g de tejido 
muscular por día) haría que se superase ligeramente la IDA (2,5 µg frente a 1,8 µg).  No obstante, hay 
que señalar que para ello sería preciso que todos lo s tejidos fueran de animales tratados con la dosis WT/DS321/R/Add.4 
Página D-110  
 
  alta y que la exposición fuera prolongada.  La pr obabilidad de que ocurra esto es extremadamente 
baja. 
 Daxenberger A., Meyer K., Hageleit M. y Me yer H.H. (1999).  Detection of melengestrol 
acetate residues in plasma and edible tissu es of heifers.  Veterinary Quarterly, 21:154-158. 
472. Uno de los objetivos de la evaluación del ries go es determinar si es posible fijar valores de 
orientación basados en criterios de salud (por ejem plo, las IDA) y valores de exposición máximos 
(valores de referencia o LMR).  Deben establecerse tales valores siempre que sea posible y necesario.  Los LMR se establecen basándose en el uso del medicamento conforme a las buenas prácticas veterinarias (BPV), y también a las buenas prácticas en  el uso de medicamentos  veterinarios (BPMV).  
Esta es la política de todos los organismos y or ganizaciones que participan en tales actividades 
(CEE, 1990;  CE, 2005b;  FAO, 2006 ).  Cabe plantearse también la cuestión de las consecuencias del 
uso indebido o incorrecto.  No  obstante, esas prácticas inadecuadas no pueden utilizarse como base 
para establecer los LMR, ya que, si bien es posib le prever y regular el uso conforme a las buenas 
prácticas veterinarias, no es posible ni pertinente regular todos los usos indebidos o incorrectos 
imaginables, ya sean reales o hipotéticos.  Normalme nte, la estrategia de gestión del riesgo aplicada 
para encarar esta cuestión es garantizar una vig ilancia adecuada de los residuos y establecer un 
sistema de multas por incumplimiento de las normas.  Esta es la situación de los medicamentos veterinarios en todas las regiones en las que están sujetos a autorización de comercialización, 
incluidos la UE y los Estados Unidos.  En la evaluación del riesgo deri vados del uso indebido o 
incorrecto, desde el punto de vista de la salud human a, lo que preocupa es la posibilidad de que los 
residuos consiguientes generen e xposiciones que superen la IDA.  La superación del LMR u otro 
nivel de tolerancia nominal de lo s residuos tiene consecuencias en términos de la detección del uso 
indebido o incorrecto en los programas de vigilanc ia, pero no está relacionado directamente con la 
posibilidad de que se produzca una situación peligrosa pa ra la salud.  Por ejemplo, los niveles de 
residuos derivados del uso de zera nol conforme a las buenas prácticas  veterinarias producirían valores 
de IDMT inferiores a la IDA.  Los LMR se fijaro n de forma correspondiente, de modo que existe un 
margen en el que los niveles de residuos pueden s uperar los LMR, sin que la  ingesta llegue a superar 
la IDA ( JECFA, 1988a, b ). 
473. Al analizar las consecuencias del uso indebi do o incorrecto, deben tenerse en cuenta los 
aspectos siguientes: 
 
● La probabilidad de us os indebidos o difere ntes de los indicados. 
 ● Las concentraciones de residuos existe ntes después de dicho uso incorrecto o 
indebido. 
 ● La medida en que la exposición a estos r esiduos dará lugar a que se supere la IDA. 
 ● La frecuencia con que probablemente se supe re la IDA o el período durante el que se 
producirá tal circunstancia. 
 ● Las consecuencias agudas de la superación de la IDA. 
 ● La gravedad del criterio de valoración en el que se basa la IDA. 
 ● La pendiente de la curva dosis-respuesta de l criterio de valoración en el que se basa 
la IDA.  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-111 
 
 
  474. Teniendo todos estos factores en cuenta, la información generada por la investigación en 
cuestión de la UE no proporciona ninguna indicación de que no sea posible realizar una evaluación 
del riesgo derivado del uso de las hormonas como promotores del crecimiento.  Tampoco proporciona 
ninguna indicación de que ni siquiera los residuos resultantes de los usos incorrectos o indebidos 
investigados generen un riesgo ex cesivo, dado que la ingesta únicamente superará la IDA en muy 
pocas ocasiones y en ese caso únicamen te en ocasiones excepcionales. 
Alteración de la expresión génica por los compuestos estrogénicos  
475. El estudio citado (estudio 17), descrito en Leffers y otros (2001) , demostró que varios 
compuestos estrogénicos afectaban a la expresión de varios genes en la línea MCF-7 de células de cáncer de mama que expresa el RE α.  La receptividad de esta estirpe celular a los estrógenos está 
ampliamente documentada.  Resultó interesante el  hecho de que todos los cambios descritos por 
Leffers y otros (2001)  fueron bloqueados por el antagonista selectivo del RE α ICI82.780.  No se 
conoce la importancia de los efectos observados en  una estirpe celular cultivada en la situación 
in vivo , en la que la magnitud de la respuesta se verá  afectada por factores cinéticos y metabólicos, ni 
tampoco la trascendencia de los cambios en la expr esión génica en términos de la toxicidad de las 
hormonas.  Muchos de los cambios reflejarán la re spuesta proliferativa a un estímulo estrogénico.  No 
obstante, no se considera, por lo general, que la información toxicogenómica, en ausencia de 
información sobre las consecuencias funcionales, sea una base sólida para la evaluación del riesgo 
(IPCS, 2003 ). 
 IPCS (2003).  Toxicogenomics and the Risk Asse ssment of Chemicals for the Protection of 
Human Health (http://www.who.int/entity/ipcs/ methods/en/toxicogenomicssummaryreport.pdf). 
 Leffers H., Naesby M., Vendelbo B., Skakkeba ek N.E. y Jorgensen M. (2001).  Oestrogenic 
potencies of Zeranol, oestradiol, diethylstilboestrol,  Bisphenol-A and genistei n:  implications for 
exposure assessment of potential endocrine disrupters.  Human Reproduction, 16:1037-1045.  
Resultados recientes sobre la mutagenici dad y genotoxicidad y del estradiol-17 β
 
476. Los informes recientes (estudios 3 y 8) sobre la mutagenicidad del est radiol confirman que 
puede producir una respuesta genot óxica en determinados ensayos in vitro .  Se demostró que esto se 
debía, al menos en parte, a la formación de espec ies de oxígeno reactivo.  Gran parte de los estudios 
se realizaron con concentraciones relativamente altas de metabolitos añadidos de forma exógena.  En 
el caso de algunos de los criterios de valoración ge notóxicos, el estradiol y los metabolitos analizados 
dieron resultado negativo.  En uno de los estudios citados ( Chakravarti y otros (2001) ) se investigaron 
in vivo  los efectos del metabolito 3,4-quinona.  Se admini stró una dosis relativamente alta en piel de 
ratón.  Si bien puede obtenerse información mecanic ista valiosa utilizando una vía diferente que la 
que nos ocupa (es decir, el consumo por vía oral de los residuos presentes en los alimentos), en este 
caso preocupa la dificultad de interpretación de  los resultados debido a diferencias cinéticas, 
particularmente en la eliminación de un metabo lito quinónico.  No se determinó tampoco el 
mecanismo de la genotoxicidad observada, y los au tores reconocen que podía deberse a un proceso de 
oxidación-reducción.  Según se ha indicado antes, este mecanismo normalmente presenta un umbral (véase la respuesta a la pregunta 19).  Se sabe que los efectos genotóxicos de compuestos como las 
quinonas pueden presentar diferencias pronunciadas en función de la ruta.  De hecho, varias 
autoridades, incluidas las CE, han acep tado un umbral para  la genotoxicidad in vivo  de algunos de 
estos compuestos tras la administración oral ( European Chemicals Bureau, 2006 ).  Cabe destacar que 
las mutaciones observadas in vivo  por Chakravarti y otros (2001)  en piel de ratón afectaban a la 
adenina y no a la guanina.  Esto es significativo, ya  que los aductos en la posición N7 de la guanina 
fueron los "considerados fundamentales en el in icio de tumores dependientes de estrógenos" 
(SCVPH, 2002 ). WT/DS321/R/Add.4 
Página D-112  
 
   Chakravarti D., Mailander P.C., Li K.M., Higginbotham S., Zhang H.L., Gross M.L., 
Meza  J.L., Cavalieri E.L. y Rogan E.G. (2001).  Evidence that a burst of DNA depurination in SENCAR mouse skin induces error-prone repair an d forms mutations in the H-ras gene.  
Oncogene, 20:7945-7953. 
477. La genotoxicidad y mutagenicidad in vitro  del estradiol y, más concretamente, de sus 
metabolitos, ya estaba ampliamente documentada.  No se han proporcionado pruebas nuevas de la 
capacidad genotóxica del estradiol in vivo .  El estudio del metabolito quinónico en piel de ratón no 
mejora la evaluación del riesgo del compuesto.  No  se demostró que el estradiol -ni, de hecho, 
ninguno de sus metabolitos- sea genotóxico in vivo  tras su administración por vía oral. 
Resultados recientes sobre los efectos biológicos de la testosterona y la progesterona
 
478. El SCVPH (2002) concluyó en su informe que, s obre la base de los artículos publicados más 
recientemente, "no está demostrado que la prog esterona ni la testosterona tengan potencial 
genotóxico". 
Resultados recientes sobre los efectos biológicos de la trembolona y el zeranol  
Biotransformación  
479. Se había investigado más a fondo el metabolis mo del zeranol y la trembolona (estudio 4), 
pero al parecer estos datos no han sido publicados, h asta la fecha, en revistas científicas sujetas al 
examen de expertos. 
480. Los datos relativos a la trembolona muestran que el enantiómero alfa en cortes de hígado de 
bovino está en su mayoría en forma conjugada y, por consiguiente, inactivado.  Los microsomas 
hepáticos humanos convierten part e del isómero alfa en el isómero activo beta, pero no se han 
determinado la cinética de la reacción ni el gra do de conjugación.  No se presentaron datos sobre las 
concentraciones del enantiómero alfa en la carne de ganado vacuno tratado.  No obstante, estos datos 
no afectan a la evaluación del riesgo derivado del acetat o de trembolona.  Esto se debe a que:  a) los 
estudios toxicológicos se realizaron en animales que habrían estado expuestos a los metabolitos en cuestión, b) en su recomendación de los LMR para el acetato de trembolona, el JECFA consideró 
tanto los residuos del enantiómero alfa como del beta. 
481. El estudio sobre el zeranol sugirió que algunos de los metabolitos podrían sufrir 
autooxidación.  No obstante, no se investigó en qué medida se produce dicha reacción en células 
intactas, ni tampoco la probable destoxificación de los productos formados.  Aún más importante es el 
hecho de que lo que está en cuestión es la toxicologí a del zeranol y de sus residuos en la carne, y los 
estudios permitieron determinar una dosis umbral para todos los efectos preocupantes. 
Fijación a la globulina transportadora de hormonas sexuales
 
482. En este estudio (estudio 10), que al parecer no ha sido publicado en revistas científicas sujetas 
al examen de expertos, se investigó la interacción de las hormonas del crecimiento con la fijación de 
la testosterona a proteínas del plasma.  Algunas de las hormonas, pero no el zeranol, eran capaces de desplazar a la testosterona parcialmente y sólo  a concentraciones mucho mayores que las que podrían 
alcanzarse por la ingesta de carne de ganado vacuno tratado, incluso con dosis altas de las hormonas 
promotoras del crecimiento.  Por consiguiente, estos  resultados no afectan a la evaluación del riesgo 
derivado de las hormonas.  Aunque la afinidad del zeranol por las proteínas del plasma no era 
aparentemente alta, se determinó la IDA basándos e en la dosis exógena que no producía ningún 
efecto.  La fracción que se fija a las proteínas debería ser la misma para la IDA que para la IDMT.   WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-113 
 
 
  Por consiguiente, la evaluación del riesgo derivado de esta hormona no se verá afectada por el hecho 
de que el zeranol presente o no afinidad por las proteínas del plasma. 
Mutagenicidad y genotoxicidad  
483. El estudio 4 describe observaciones recientes sobre la genotoxicidad y mutagenicidad del 
zeranol y la trembolona.  Ambos compuestos di eron resultados negativos en las pruebas de 
mutagenicidad, es decir, de inducción de mutaciones en lacI en E. coli  e inducción de mutaciones 
en hprt en células V79.  El zeranol no produjo aductos de  ADN en hepatocitos de rata y en el caso de 
la trembolona se observaron concentraciones bajas de aductos de ADN.  Ambos compuestos dieron 
resultados positivos muy débiles en una prue ba de micronúcleos, a concentraciones altas 
(potencialmente citotóxicas).  Según se indicó an tes (véase mi respuesta a la pregunta 21), pueden 
producirse micronúcleos mediante un mecanismo no genotóxico, particularmente a concentraciones 
que podían haber ocasionado cierta toxicidad.  Ad emás, la prueba de pos marcado con P32 no es 
específica, y los datos antes citados sugieren que pueden formarse aductos de ADN por mecanismos diferentes de la interacción directa con el ADN.  Dado el número de estudios bien realizados en los que los compuestos dieron resultado negativo, estos da tos son insuficientes para alterar la conclusión 
de que ni el zeranol ni el acetato de trembolona tienen capacidad genotóxica in vivo .  De hecho, 
el SVCPH (2002)  concluyó que "ambos compuestos presentaba n efectos muy débiles" en los estudios 
in vitro  en los que se observaron efectos positivos. 
Resultados recientes sobre los efectos biológicos del MGA
 
Biotransformación  
484. En el estudio 4 se presentaron resultados preliminares inéditos sobre el metabolismo in vitro  
del MGA.  Este estudio aportó algunas pruebas s obre la formación de múltiples metabolitos del MGA 
en el hígado humano, bovino y de ratas.  Sin emba rgo, estos resultados no afectan a la evaluación del 
riesgo derivado del MGA porque a) los estudios toxi cológicos se realizaron en animales que habrían 
estado expuestos a todos los metabolitos objeto de  examen, b) al proponer los LMR en 2002, 
el JECFA supuso que la actividad hormonal de todo s los residuos contenidos en carne de animales 
tratados con MGA era igual que la del MGA ( JECFA, 2002b ).  Posteriormente se demostró que esa 
decisión había sido excesivamente prudente, puesto que  no todos los residuos eran tan activos como el 
propio MGA ( JECFA, 2006c ). 
 JECFA (2002b).  Residues of some veterinary drugs in animals and foods.  Estudio FAO:  
Alimentación y nutrición 41/14, Roma, Italia. 
 JECFA (2006c).  Residues of some veterinary dr ugs in animals and foods.  FAO, Roma, Italia 
(en prensa). 
Fijación del MGA a la globulina transportadora de hormonas sexuales  
485. En el estudio 10, se presentó -de forma relativ amente deficiente- información preliminar 
sobre la interacción del MGA con la fijación de la testosterona a proteínas plasmáticas.  El MGA, en concentraciones muy superiores a las que se producirían como resultado del consumo de carne de 
animales tratados con la hormona, mostraba cierta actividad de desplazamiento de la testosterona.  
El SCVPH (2002) señaló la ausencia de datos sobre la reproducibilidad en estos estudios y el hecho 
de que en algunos experimentos no se elaboraron curvas de concentración.  En conclusión, estos 
resultados no alteran la evaluaci ón del riesgo derivado del MGA. WT/DS321/R/Add.4 
Página D-114  
 
  Mutagenicidad y genotoxicidad del MGA
 
486. En el estudio 4, el MGA dio resultados negativos en las pruebas sobre inducción de 
mutaciones del gen hprt en células V79, inducción de micronúcleos en células V79, e inducción de 
mutaciones del gen lacI en E. coli .  El MGA puro no indujo apoptosis, que podría dificultar la 
interpretación de los estudios en células V79.  Alguno s estudios preliminares con cortes de hígado de 
rata, cuyos resultados se han descrito en un resu men pero que no se han publicado aún en revistas 
científicas sujetas al examen de expertos, sugi eren que el MGA podría inducir aductos de ADN no 
identificados.  Como se indicó anteriormente, ex isten mecanismos de form ación de aductos que no 
implican la interacción directa del compuesto inducto r con el ADN.  En general, un informe sobre la 
hipotética unión covalente al ADN que se observa me diante posmarcado con P32 no es suficiente para 
ignorar los resultados constant emente negativos del MGA en una serie de pruebas de la 
mutagenicidad.  Por consiguiente, basándonos en los resultados del estudio 5, no hay motivos para 
cambiar la evaluación del riesgo del MGA. 
Datos recientes sobre los efectos de las horm onas en el sistema endocrino y en el desarrollo  
Experimentación en conejos  
487. Las CE encomendaron la realización de un estudio sobre los efectos en conejos de la 
exposición intrauterina a las tres hormonas exógenas:  MGA, acetato de trembolona y zeranol (estudio 11).  Hasta la fecha, sólo se ha publica do información sobre el metabolismo y la disposición 
(Lange y otros (2002) ).  Dado el tiempo transcurrido desde que se publicó este artículo (presentado en 
septiembre de 2001), resulta algo sorprendente que  no se haya publicado aún el resto de la 
información del estudio. 
488. El artículo de Lange y otros (2002) demuestra la transferencia transplacentaria de las tres 
hormonas.  Este resultado no es sorprendente teniendo  en cuenta las propiedades fisicoquímicas de los 
compuestos (carácter liposoluble y no polar, y tamaño molecular adecuado) ( Syme y otros (2004) ).  
Además, la capacidad de las hormonas endógenas de atravesar la placenta es conocida.  Es digno de 
mención el hecho de que en el estudio de Lange y otros las concentraciones fetales de las hormonas y 
sus metabolitos fueran similares o inferiores,  en ocasiones muy inferiores, a las de los 
correspondientes tejidos maternos, lo que implic a que no se producía una acumulación neta de los 
compuestos en los tejidos fetales.  Cabe señalar  también que se utilizó en el estudio un número muy 
reducido de animales, como señalaron los propios autores. 
 Lange I.G., Daxenberger A., Meyer H.H ., Rajpert-De Meyts E., Skakkebaek N.E. y 
Veeramachaneni D.N. (2002).  Quantitative assessmen t of foetal exposure to trenbolone acetate, 
zeranol and melengestrol acetate, following maternal dosing in rabbits.  Xenobiotica, 32:641-651. 
 Syme M.R., Paxton J.W. y Keelan J.A. (2004).  Drug transfer and metabolism by the human 
placenta.  Clinical Pharmacokinetics, 43:487-514. 
489. La parte del estudio que no se ha publica do es una investigación sobre las posibles 
consecuencias para la salud de la exposición intr auterina de conejos a las tres hormonas.  Según la 
información disponible, la exposición intrauteri na en dosis bajas provocó pequeños cambios en 
algunos parámetros, pero esos cambios no estaban asoci ados al cáncer ni a efectos adversos en la 
capacidad reproductora.  El número de espermatozoid es no sufrió variaciones.  No está claro si los 
cambios que se observaron eran constantes y, por tanto, estaban asociados al compuesto, ya que se utilizó una única dosis de cada compuesto.  Tampoc o es evidente si la magnitud de todos los cambios 
observados era estadísticamente significativa (mucho s de los cambios se describieron como "leves" y 
no se proporcionó una medida de la varianza).  Las dosis utilizadas en este estudio habrían supuesto 
unos niveles de exposición muy supe riores a los que previsiblemente ocasionarían los residuos en la  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-115 
 
 
  carne.  En el caso del acetato de trembolona y el zeranol, la exposición se realizó por vía subcutánea, 
evitando así el metabolismo presistémico en el intestino y el hígado.  En el caso del MGA, se administró una dosis oral 16.500 veces superior a la IDA.  Por consiguiente, aunque los efectos 
observados hubieran sido significativos en términos  toxicológicos, la IDA proporcionaría un margen 
de protección más que suficiente. 
490. En general, no puede decirse que este estudio c onfirme que el consumo de carne de animales 
tratados con estas hormonas entrañe un riesgo para la salud humana. 
Exposición intrauterina y cáncer de mama :  un estudio en gemelos de distinto sexo
 
491. Este estudio ( Kaijser y otros (2001) ;  estudio 13) mostró la existencia de una asociación entre 
el peso al nacer y el riesgo de cáncer de mama.  Es te hecho concuerda con la exposición intrauterina a 
estrógenos como factor de riesgo del cáncer de mama.  Sin embargo, el estudio no demuestra esa 
relación.  Los autores señalan que "Aunque son estadísticamente significativas (P=0,03), estas 
estimaciones se realizaron con muestras de tamaño reducido en las categorías extremas.  Sin embargo, cuando los datos se clasificaron en categorías de ta maños similares, las aso ciaciones fueron parecidas 
y también estadísticamente significativas, pero con estimaciones puntuales menores."  No se examinó 
específicamente la exposición a hormonas presentes en  la carne de animales tratados.  El riesgo 
derivado de dicha exposición, según la hipótesis pl anteada por Kaijser y otros (2001), depende del 
modo de acción y de la relación dosis-respuesta.  Un estudio reciente ( de Assis y otros (2006) ) sugiere 
que un mayor peso al nacer puede aumentar, por sí mismo, el riesgo de cáncer de mama.  No obstante, 
aún ha de determinarse la validez en seres humanos de las conclusi ones de este estudio realizado con 
animales de experimentación.  Dado que la exposición al estradiol por  consumo de carne de animales 
tratados sería muy reducida, especialmente en  relación con las concentraciones endógenas de 
hormonas, que aumentan durante el embarazo (por ejemplo, véase Weiss (2000) , los resultados del 
estudio de Kaijser y otros no demuestran que haya un riesgo derivado de la exposición a residuos de 
estradiol por consumo de ca rne de animales tratados. 
 de Assis S., Khan G. y Hilakivi-Clarke L.  (2006).  High birth weight increases mammary 
tumorigenesis in rats.  Internati onal Journal of Cancer (en prensa). 
 Kaijser M., Lichtenstein P., Granath F., Erlandss on G., Cnattingius S. y Ekbom A. (2001).  In 
utero exposures and breast cancer:  a study of opposit e-sexed twins.  Journal of the National Cancer 
Institute, 93:60-62. 
 Weiss G. (2000).  Endocrinology of parturition.  Journal of Clinical Endocrinology and 
Metabolism, 85:4421-4425. 
492. En términos generales, no se puede decir que este estudio conf irme que el consumo de carne 
de animales tratados con estas hormonas ocasione un riesgo para la salud humana. 
Estudio retrospectivo sobre efectos a largo plazo  en niños tras una exposición sospechada a carne 
contaminada con estrógenos  
493. Este artículo ( Chiumello y otros (2001) ;  estudio 12) examina el aumento de la incidencia de 
ginecomastia en niños varones observada durante un período determinado en una escuela de Milán, 
Italia.  Dado que se sabe que el estradiol produce ginecomastia, los autores hicieron especulaciones sobre la posible influencia de estrógenos, quizás presen tes en la carne de animales tratados, en dichos 
efectos.  No obstante, se trata tan sólo de una hipótesis, ya que no se obtuvieron datos que indicaran 
que se había producido esa exposición.  No fue posible tampoco determinar si los estrógenos tenían 
relación alguna con los efectos, puesto que exis ten otros factores de riesgo asociados a la WT/DS321/R/Add.4 
Página D-116  
 
  ginecomastia.  De hecho, el SCVPH (2002) conclu yó que "Dado que sigue sin conocerse el motivo de 
este incidente, la pertinencia de estos datos no resulta clara." 
 Chiumello G., Guarneri M.P., Russo G., Str oppa L. y Sgaramella P. (2001).  Accidental 
Gynocomastia in Children.  APMIS 109 (Suplemento 103):  S203-S209. 
494. En términos generales, no se puede decir que este estudio conf irme que el consumo de carne 
de animales tratados con estas hormonas ocasione un riesgo para la salud humana. 
Conclusión sobre las pruebas de los estudios iniciados desde 1997
 
495. Los estudios científicos iniciados por las CE desde 1997 proporcionan poca información que 
respalde la opinión de que se han detectado nuevas e importantes lagunas, insuficiencias y contradicciones en la información y los conocimientos  científicos actualmente disponibles sobre estas 
hormonas y que es necesario realizar estudios adicio nales antes de que sea posible evaluar los riesgos 
para la salud derivados del c onsumo de carne de animales tratados.  Si bien se ha obtenido 
información adicional sobre varios aspectos de las hormonas en cuestión, gran parte de la información 
no era concluyente, en ocasiones no era relevante y en algunos casos simplemente confirmaba o ampliaba conocimientos previos.  Los resultados  obtenidos no descubrieron ningún nuevo motivo de 
preocupación sobre el riesgo de la exposición a los residuos de hormonas en la carne de ganado 
vacuno tratado para estimular su crecimiento. 
496. Mi respuesta habría sido la misma cuando se a doptó la Directiva de las CE, en septiembre 
de 2003. 
Dr. Guttenplan
 
497. Creo en efecto que hay varias lagunas importantes.  Por ejemplo: 
498. No se sabe si el consumo de carne de animales tratados con hormonas aumenta 
sustancialmente los niveles de estrógeno/estrona en la sangre en niños prepúberes.  Esto 
probablemente pueda investigarse. 
499. No se sabe si el consumo de carne de animales tratados con hormonas aumenta 
sustancialmente el grado de actividad estrogénica en la sangre. 
 ● Deberían llevarse a cabo experimentos sobre la identificación, cuantificación, 
biodisponibilidad y acumulación de ésteres  de lípidos con estrógeno en seres 
humanos y en animales de experimentación. 
 ● No se han publicado estudios epidemiológico s que comparen los efectos adversos en 
poblaciones equivalentes de niños que consum en carne de animales tratados y de 
niños que consumen carne de animales no tratados. 
[Véanse las siguientes referencias en rela ción con las dos preguntas anteriores: 
 - párrafos 58-94 y 125-129 de la Primera comunicación de los Estados Unidos, y 
párrafos 28-32 de la Comunicación de réplica de los Estados Unidos; 
 - párrafos 116-124 de la Primera comunicación del Canadá y párrafos 74 
y 130-135 de la Comunicación de réplica del Canadá (Canadá - Prueba 
documental 23);  WT/DS321/R/Add.4 
 Página D-117 
 
 
   - párrafos 108, 147 y 162-169 de las respuestas de las CE a las preguntas del 
Grupo Especial, párrafos 143-147 de la Comunicación de réplica de las CE (asunto EE.UU.) y párrafos 148-166 de la  Comunicación de réplica de las CE 
(asunto Canadá); 
 - la Prueba documental 32 presentada por el Canadá contiene un cuadro en el que 
se indica la cronología de la evaluación de estas hormonas por el JECFA y la 
documentación resultante.] WT/DS321/R/Add.4 
Página D-118  
 
  APÉNDICE 1 
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