1 Décision du xx xxx 2008 relative aux bonnes pratiqu es de fabrication des médicaments 
vétérinaires 
 
 
La directrice générale de l’Agence française de séc urité sanitaire des aliments, 
 
Vu la directive 91/412/CEE de la Commission, du 23 juillet 1991, établissant les principes et 
lignes directrices de bonnes pratiques de fabricati on pour les médicaments vétérinaires,  
 
Vu la directive 2001/82/CE du Parlement européen et  du Conseil du 6 novembre 2001 
instituant un code communautaire relatif aux médica ments vétérinaires modifiée par la 
directive 2004/28/CE du Parlement européen et du Co nseil du 31 mars 2004sur l'étiquetage et 
la présentation des denrées alimentaires,  
 
Vu la directive 98/34/ce du Parlement européen et d u Conseil  du 22 juin 1998 prévoyant une 
procédure d’information dans le domaine des normes et réglementations  techniques et des 
règles relatives aux services de la société de l’in formation , et notamment la notification n° 
………………   
 
Vu le code de la santé publique et notamment les ar ticles L.5142-3, R.5142-1 et R.5142-42 ; 
 
 
Décide :  
 
Art. 1 er  : Les bonnes pratiques de fabrication des médicame nts vétérinaires prévues à l’article 
L.5142-3 du code de la santé publique auxquelles se  conforment notamment les 
établissements mentionnés aux 1 er  et 2° de l’article R.5142-1 du même code, sont décr ites en 
annexe de la présente décision. 
 
 
Art. 2 : Les substances actives utilisées comme mat ières premières dans les médicaments 
vétérinaires sont fabriquées et distribuées conform ément aux bonnes pratiques de fabrication 
fixées par décision du 6 juillet 2007 du directeur général de l’Agence française de sécurité 
sanitaire des produits de santé publiée au Journal Officiel du 1 er  août 2007. 
 
 
Art. 3 : L’arrêté du 5 mai 1997 modifié relatif aux  bonnes pratiques de fabrication des 
médicaments vétérinaires est abrogé. 
 
 
Art. 4 : Le directeur de l’Agence nationale du médi cament vétérinaire est chargé de 
l’exécution de la présente décision ainsi que de so n annexe qui seront publiées au Journal 
Officiel de la République Française. 
 
 
Fait à Paris, le xx xxxx 2008 
 
 
P.  BRIAND  
 2  
PREAMBULE.......................................... ................................................... .............................7  
GLOSSAIRE.......................................... ................................................... ................................9  
CHAPITRE 1 ER ................................................... ................................................... ................19  
GESTION DE LA QUALITE.............................. ................................................... ..............19  
Principe........................................... ................................................... ...................................19 
Assurance de la Qualité............................ ................................................... ..........................19 
Les Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments  vétérinaires (B.P.F.)......................20 
Contrôle de la Qualité............................. ................................................... ...........................21 
Revue qualité des produits......................... ................................................... ........................23 
CHAPITRE 2......................................... ................................................... ..............................25  
PERSONNEL.......................................... ................................................... ............................25  
Principe........................................... ................................................... ...................................25 
Généralités........................................ ................................................... .................................25 
Les postes clés.................................... ................................................... ................................25 
Formation.......................................... ................................................... .................................28 
CHAPITRE 3......................................... ................................................... ..............................30  
LOCAUX ET EQUIPEMENT............................... ................................................... ............30  
Principe........................................... ................................................... ...................................30 
Locaux............................................. ................................................... ...................................30 
Généralités........................................ ................................................... ..............................30 
Zones de production................................ ................................................... .......................30 
Zones de stockage.................................. ................................................... .........................32 
Zones de contrôle de la qualité.................... ................................................... ...................32 
Zones annexes...................................... ................................................... ...........................33 
Matériel........................................... ................................................... ...................................33 
CHAPITRE 4......................................... ................................................... ..............................35  
DOCUMENTS.......................................... ................................................... ...........................35  
Principe........................................... ................................................... ...................................35 
Généralités........................................ ................................................... .................................35 
Documents nécessaires.............................. ................................................... ........................36 
Spécifications..................................... ................................................... .............................36 
Spécifications pour les matières premières et les a rticles de conditionnement.................36 
Spécifications pour les produits intermédiaires et vrac............................................... ......37 
Spécifications pour les produits finis............. ................................................... .................37 
Formule de fabrication et instructions de fabricati on................................................. .......37 
Instructions de conditionnement.................... ................................................... .................38 
Dossiers de fabrication de lot..................... ................................................... ....................39 
Dossiers de conditionnement de lot................. ................................................... ...............40 
Procédures et enregistrements...................... ................................................... ..................41 
Réception.......................................... ................................................... ...........................41 
Contrôle........................................... ................................................... ............................41 
Autres documents................................... ................................................... .....................41 
CHAPITRE 5......................................... ................................................... ..............................43  
PRODUCTION......................................... ................................................... ...........................43  
Principe........................................... ................................................... ...................................43 
Généralités........................................ ................................................... .................................43 
Prévention des contaminations croisées pendant la f abrication......................................... ...44 
Validation......................................... ................................................... ..................................45 
Matières premières................................. ................................................... ............................46 3 Opérations de fabrication : produits intermédiaires  et vrac........................................... .......47 
Articles de conditionnement........................ ................................................... ......................47 
Opérations de conditionnement...................... ................................................... ...................47 
Produits finis..................................... ................................................... .................................49 
Produits refusés, récupérés et retournés........... ................................................... ..................49 
CONTROLE DE LA QUALITE............................. ................................................... ..........51  
Principe........................................... ................................................... ...................................51 
Généralités........................................ ................................................... .................................51 
Bonnes pratiques de laboratoire de contrôle de la q ualité............................................. .......52 
Documents.......................................... ................................................... ............................52 
Echantillonnage.................................... ................................................... ..........................52 
Contrôle........................................... ................................................... ...............................53 
Programme de suivi de la stabilité................. ................................................... ....................54 
CHAPITRE 7......................................... ................................................... ..............................57  
FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE........... .....................................57  
Principe........................................... ................................................... ...................................57 
Généralités........................................ ................................................... .................................57 
Le donneur d'ordre................................. ................................................... ............................57 
Le sous-traitant................................... ................................................... ................................58 
Le contrat......................................... ................................................... ..................................58 
CHAPITRE 8......................................... ................................................... ..............................60  
RECLAMATIONS ET RAPPELS DE MEDICAMENTS............. ....................................60  
Principe........................................... ................................................... ...................................60 
Réclamations....................................... ................................................... ...............................60 
Rappels............................................ ................................................... ...................................61 
CHAPITRE 9......................................... ................................................... ..............................62  
AUTO-INSPECTION.................................... ................................................... .....................62  
Principe........................................... ................................................... ...................................62 
Généralités........................................ ................................................... .................................62 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE I –.................. ................................................... 64  
FABRICATION DES MEDICAMENTS STERILES............... .........................................64  
Principe........................................... ................................................... ...................................64 
Generalites........................................ ................................................... .................................64 
Isotechnie (technologie en systeme clos)........... ................................................... ................68 
Technologie de formage/repartition/scellage........ ................................................... .............68 
Produits sterilises dans leur recipient final...... ................................................... ..................69 
Préparations aseptiques............................ ................................................... ..........................69 
Personnel.......................................... ................................................... ..................................70 
Locaux............................................. ................................................... ...................................71 
Matériel........................................... ................................................... ...................................72 
Désinfection....................................... ................................................... ................................73 
Production......................................... ................................................... .................................73 
Stérilisation...................................... ................................................... ..................................75 
Stérilisation par la chaleur....................... ................................................... .......................75 
Chaleur humide..................................... ................................................... ......................76 
Chaleur sèche...................................... ................................................... ........................76 
Stérilisation par irradiation...................... ................................................... .......................76 
Stérilisation à l'oxyde d'éthylène................. ................................................... ...................77 
Filtration des médicaments qui ne peuvent pas etre sterilises dans leur recipient final........78 
Dernières étapes de la fabrication................. ................................................... .....................78 4 controle de la qualite............................. ................................................... .............................79 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE IV–.................. .................................................80  
FABRICATION DE MEDICAMENTS A USAGE VETERINAIRE AUTR ES QUE LES 
MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES......................... ..................................................8 0  
Fabrication des prémélanges medicamenteux.......... ................................................... ..........80 
Fabrication des ectoparasiticides.................. ................................................... .....................80 
Fabrication des médicaments vétérinaites contenant des substances sensibilisantes ou 
toxiques........................................... ................................................... ...................................81 
Conservation des échantillons...................... ................................................... ......................81 
Médicaments stériles à usage vétérinaire........... ................................................... ................81 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE V –................... .................................................82  
FABRICATION DE MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES A USAGE 
VETERINAIRE........................................ ................................................... ...........................82  
Principe........................................... ................................................... ...................................82 
Personnel.......................................... ................................................... ..................................82 
Locaux............................................. ................................................... ...................................83 
Matériel........................................... ................................................... ...................................86 
Animaux et animaleries............................. ................................................... ........................88 
Désinfection - Elimination des déchets............. ................................................... .................88 
Production......................................... ................................................... .................................88 
Matières premières................................. ................................................... ........................88 
Milieux............................................ ................................................... ................................89 
Système de lots de semence et de banques de cellule s.................................................. ....89 
Principes opérationnels............................ ................................................... .......................90 
Contrôle de la qualité............................. ................................................... ............................92 
LIGNE DIRECTRICE VI................................ ................................................... ..................93  
FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX..................... ..................................................9 3  
1. Principe........................................ ................................................... ............................93 
2. Personnel....................................... ................................................... ...........................93 
3. Locaux et matériel.............................. ................................................... ......................93 
4. Documentation................................... ................................................... ......................94 
5. Production...................................... ................................................... ..........................95 
6. Contrôle de la qualité.......................... ................................................... .....................98 
7. Stockage et libération.......................... ................................................... .....................99 
LIGNE DIRECTRICE VETERINAIRE VII –................. ................................................102  
FABRICATION DES MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES...... ...........................102  
Principe........................................... ................................................... .................................102 
Locaux............................................. ................................................... .................................102 
Zones de stockage.................................. ................................................... .......................102 
Zones de production................................ ................................................... .....................102 
Documentation...................................... ................................................... ...........................102 
Spécifications pour les matières premières......... ................................................... .........102 
Instructions relatives au traitement............... ................................................... ................103 
Echantillonnage.................................... ................................................... ............................103 
Contrôle de la qualité............................. ................................................... ..........................104 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE VIII -............... ...............................................105  
ECHANTILLONNAGE DES MATIERES PREMIERES ET DES ARTIC LES DE 
CONDITIONNEMENT.................................... ................................................... ................105  
Principe........................................... ................................................... .................................105 
Personnel.......................................... ................................................... ................................105 5 Matières premières................................. ................................................... ..........................105 
Articles de conditionnement........................ ................................................... ....................106 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE IX–.................. ...............................................107  
FABRICATION DES LIQUIDES, CREMES ET POMMADES....... .............................107  
Principe........................................... ................................................... .................................107 
Locaux et matériel................................. ................................................... ...........................107 
Production......................................... ................................................... ...............................107 
LIGNE DIRECTRICE XI –.............................. ................................................... ...............109  
SYSTEMES INFORMATISES.............................. ................................................... ..........109  
Principe........................................... ................................................... .................................109 
Personnel.......................................... ................................................... ................................109 
Validation......................................... ................................................... ................................109 
Système............................................ ................................................... ................................109 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE XII –................ ...............................................112  
UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABR ICATION DES 
MEDICAMENTS VETERINAIRES........................... ................................................... ....112  
Introduction....................................... ................................................... ...............................112 
Responsabilités.................................... ................................................... .............................112 
Dosimétrie......................................... ................................................... ...............................113 
Validation du procédé.............................. ................................................... ........................113 
Essai de mise en service de l’installation......... ................................................... ................114 
Généralités........................................ ................................................... ............................114 
Irradiateurs gamma................................. ................................................... ......................114 
Conception......................................... ................................................... .......................114 
Répartition de la dose............................. ................................................... ...................115 
Irradiateurs par faisceau électronique............. ................................................... ..............116 
Conception......................................... ................................................... .......................116 
Contrôle de la répartition de la dose.............. ................................................... ............116 
Nouvel essai de mise en service.................... ................................................... ...............116 
Locaux............................................. ................................................... .................................116 
Traitement......................................... ................................................... ...............................117 
Irradiateurs gamma................................. ................................................... ......................117 
Irradiateurs par faisceau électronique............. ................................................... ..............118 
Documentation...................................... ................................................... ...........................118 
Contrôle microbiologique........................... ................................................... .....................118 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE XV -................. ...............................................119  
QUALIFICATION ET VALIDATION........................ ................................................... ..119  
Principe........................................... ................................................... .................................119 
Planification de la validation..................... ................................................... .......................119 
Documentation...................................... ................................................... ...........................119 
Qualification...................................... ................................................... ...............................120 
Qualification de la conception..................... ................................................... .................120 
Qualification de l'installation.................... ................................................... ....................120 
Qualification opérationnelle....................... ................................................... ..................120 
Qualification des performances..................... ................................................... ...............121 
Qualification des installations, systèmes et équipe ments (en service)............................121 
Validation des procédés............................ ................................................... .......................121 
Généralités........................................ ................................................... ............................121 
Validation prospective............................. ................................................... .....................121 
Validation simultanée (ou concomitante)............ ................................................... .........122 6 Validation rétrospective........................... ................................................... .....................122 
Validation du nettoyage............................ ................................................... .......................123 
Maîtrise des changements........................... ................................................... .....................124 
Revalidation....................................... ................................................... ..............................124 
Glossaire.......................................... ................................................... .................................124 
LIGNE DIRECTRICE XVI -............................. ................................................... ..............127  
CERTIFICATION PAR LES RESPONSABLES PHARMACEUTIQUES ET 
LIBERATION DES LOTS................................ ................................................... ...............127  
1. Champ d’application............................. ................................................... .................127 
2. Principe........................................ ................................................... ..........................127 
3. Introduction.................................... ................................................... ........................128 
4. Généralités..................................... ................................................... ........................128 
5. Contrôle et certification des produits fabriqués  dans la CE/EEE.............................129 
6. Contrôle de lots et libération de produits impor tés en provenance d'un pays tiers...131 
7. Contrôle des lots et libération de produits impo rtés d'un pays tiers avec lequel la 
Communauté a conclu un accord de reconnaissance mut uelle (ARM)..............................132 
8. Obligations courantes d’une personne qualifiée.. ................................................... ..133 
9. Glossaire spécifique............................ ................................................... ...................134 
LIGNE DIRECTRICE XVII -............................ ................................................... .............136  
LIBERATION PARAMETRIQUE............................ ................................................... .....136  
1. Principe........................................ ................................................... ..........................136 
2. Libération paramétrique......................... ................................................... ................136 
3. Libération paramétrique des produits stériles... ................................................... .....136 
4. Glossaire spécifique............................ ................................................... ...................138 
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE XIX –................ .............................................139  
ECHANTILLONS DE REFERENCE ET ECHANTILLONS MODELES.. .................139  
1. Champ d’application............................. ................................................... .................139 
2. Principe........................................ ................................................... ..........................139 
3. Durée de conservation........................... ................................................... .................140 
4. Taille des échantillons de référence et des écha ntillons modèles.............................140 
5. Conditions de conservation...................... ................................................... ..............141 
6. Contrats de sous-traitance...................... ................................................... ................141 
7. Echantillons de référence – Généralités......... ................................................... ........141 
8. Échantillons modèles- Généralités............... ................................................... ..........142 
9. Echantillons de référence et échantillons modèle s de médicaments issus d’importation 
et de distribution parallèles...................... ................................................... ........................142 
10. Echantillons de référence et échantillons modèl es, en cas de fermeture d’un fabricant.
 .................................................. ................................................... ..............................142 
 7 PREAMBULE 
 
Les médicaments vétérinaires sont désormais intégré s dans un système de production et de 
commercialisation mondialisé. Leur fabrication, leu r distribution et leur utilisation doivent 
être réalisées dans des conditions telles que la sa uvegarde de la santé publique est assurée. Les 
règles applicables à ces domaines industriels sont discutées sur le plan mondial au sein 
d’instances telles que la PIC/S (organisation de co ordination pour l’inspection 
pharmaceutique) ou le VICH (Coopération internation ale pour l’harmonisation des exigences 
techniques relatives à l’inscription des médicament s vétérinaires). Ces règles sont adoptées au 
niveau européen et s’appliquent à l’ensemble des pa ys membres de la Communauté 
Européenne de façon à faciliter les échanges et la circulation des médicaments vétérinaires. 
L’ensemble de ces dispositions garantissent un haut  niveau de qualité aux médicaments 
vétérinaires et l’assurance de leur sécurité pour l es utilisateurs et les consommateurs de 
denrées alimentaires d’origine animale. 
 
La fabrication des médicaments vétérinaires a fait l’objet de plusieurs directives européennes. 
Il s’agit notamment :   
- de la directive 2001/82/CE du 6 novembre 2007 modif iée par la directive 
2004/28/CE du 31 mars 2004 du Parlement européen et  du Conseil instituant un 
code communautaire relatif aux médicaments vétérina ires ;  
- de la directive 91-412/CE de la Commission du 23 ju illet 1991 établissant les 
principes et lignes directrices des bonnes pratique s de fabrication des 
médicaments vétérinaires. 
 
La directive n°91/412/CE fixe les principes et les lignes directrices des bonnes pratiques de 
fabrication pour les médicaments vétérinaires, elle  n’a fait l’objet d’aucune modification 
depuis sa parution. En revanche, elle a été réguliè rement complétée et actualisée par des 
modifications et des ajouts dans les annexes publié es par la Commission au sein du volume 4 
Bonnes pratiques de fabrication du recueil EudraLex , présentant les règles applicables aux 
médicaments dans l’Union Européenne. 
 
Pour la France, le principe général de l’opposabili té des bonnes pratiques de fabrication est 
affiché dans la loi, par transposition de l’article  50 de la directive 2001/82/CE modifiée, dans 
l’article L.5142-3 du code de la santé publique et repris par décision du directeur général de 
l’Agence française de sécurité sanitaire des alimen ts. Le code de la santé publique comprend 
également la transposition des dispositions de la d irective 2001/82/CE sur les autorisations de 
fabrication (article 44), les personnes qualifiées attachées à ces établissements (article 52 et 
55) ainsi que leurs conditions de qualification (ar ticle 53, 54 et 56). Les principes des bonnes 
pratiques de fabrication et les lignes directrices détaillées s’appliquent à toutes les opérations 
requérant l’autorisation administrative prévue à l’ article L.5142-2 du code de la santé 
publique. Ils sont applicables à tous les procédés de fabrication pharmaceutique en série.  
Les activités de distribution en gros et de prépara tion extemporanée sont régies par des 
bonnes pratiques spécifiques qui leur sont applicab les. 
 
La fabrication des substances actives utilisées com me matières premières dans la fabrication 
des médicaments vétérinaires respecte les bonnes pr atiques de fabrication des matières 
premières prévues dans l’article 50 de la directive  2001/82/CE et publiées dans la partie II du 
volume 4 Eudralex. L’Agence française de sécurité s anitaire des produits de santé est 
l’autorité compétente, sur le territoire national, pour l’enregistrement des établissements, la 
réalisation des inspections et la délivrance des ce rtificats de conformité aux bonnes pratiques 8 de fabrication des substances actives. Les exigence s relatives à la fabrication des substances 
actives sont transposées dans le droit national à l ’article L.5138-3 du code de la santé 
publique et décrites en annexe de la décision du 6 juillet 2007 du directeur général de 
l’Agence française de sécurité sanitaire des produi ts de santé.  
 
Les recommandations des bonnes pratiques de fabrica tion sont présentées en deux parties :  
- des dispositions générales présentées sous différen ts chapitres relatives à la gestion de 
la qualité, à l’organisation, à la conception des é tablissements, à la conduite des 
fabrications, au personnel et à la documentation ; 
- des lignes directrices particulières plus technique s apportant des précisions 
supplémentaires dans certains domaines d’activité. Certaines catégories de 
médicaments peuvent être concernées par ces lignes directrices particulières, par 
exemple les médicaments immunologiques ou les gaz m édicinaux. Dans cette édition, 
les lignes directrices particulières sont étendues à des recommandations concourant à 
l’amélioration de la qualité des médicaments vétéri naires produits ainsi qu’aux 
missions dévolues aux personnes qualifiées des étab lissements titulaires d’une 
autorisation de fabrication. 
 
 
Tout au long de ce guide, il est postulé que les ex igences des dossiers d’autorisation de 
mise sur la marché relatives à la sécurité, à la qu alité et à l’efficacité des médicaments 
vétérinaires ainsi qu’au respect de l’environnement  sont systématiquement prises en 
compte dans toutes les dispositions adoptées en mat ière de production, de contrôle et de 
libération des lots par le pharmacien ou le vétérin aire responsable. 
 
Il est admis que d’autres méthodes que celles décri tes dans ce guide sont en mesure de 
répondre aux principes d’assurance de la qualité. C e guide ne doit en aucune façon freiner 
l’évolution des technologies ou empêcher l’émergenc e de nouvelles techniques ou de 
nouveaux concepts à condition qu’ils aient été vali dés et qu’ils procurent un niveau de 
garantie au moins équivalent à celui prévu dans ce guide.  
 
Ce guide n’est pas destiné à traiter les questions de sécurité du personnel de fabrication ou 
tout autre domaine relevant d’autres dispositions l égislatives ou réglementaires. 
 
La présente édition des bonnes pratiques de fabrica tion des médicaments vétérinaires 
assure la refonte des premières éditions figurant e n annexe des arrêtés du 5 mai 1997 et du 
5 janvier 1998 en transcrivant des modifications de  certains chapitres généraux et de 
nouvelles lignes directrices approuvées au niveau e uropéen. Elle est toujours susceptible 
d’évoluer en fonction des techniques et des technol ogies par les lignes directrices 
élaborées au plan national ou européen. 9 GLOSSAIRE 
 
 
Les définitions données ci-dessous s’appliquent aux  termes utilisés dans ce guide. Ils 
peuvent avoir d’autres significations dans d’autres  contextes. 
Ce glossaire est complété, le cas échéant, par des glossaires spécifiques dans certaines 
lignes directrices particulières. 
 
Agents biologiques 
 
Micro-organismes, pathogènes ou non, y compris ceux  obtenus par ingénierie génétique ou 
par cultures de cellules ainsi que les endoparasite s. 
 
Article de conditionnement 
 
Tout élément utilisé lors du conditionnement d’un m édicament, à l’exclusion de l’emballage 
destiné au transport ou à l’expédition. Les article s de conditionnement sont appelés primaires 
ou extérieurs selon qu’ils sont respectivement dest inés ou non à être en contact direct avec le 
médicament. 
 
Assurance de la qualité 
 
Concept qui recouvre l'ensemble des mesures mises e n œuvre pour s'assurer que les 
médicaments vétérinaires fabriqués sont toujours de  la qualité requise pour l’usage auquel ils 
sont destinés. 
 
Auto-inspection 
 
L’auto- inspection, réalisée par des personnes de l ’établissement (ou d’un autre établissement 
de la même entreprise), a pour but de déterminer la  conformité ou la non-conformité aux 
présentes bonnes pratiques d’une activité de l’étab lissement et de proposer éventuellement les 
mesures correctives nécessaires. 
 
Audit 
 
L’audit est une visite réalisée par des personnes e xtérieures à l’établissement afin de 
déterminer la conformité ou la non-conformité de l’ établissement aux présentes bonnes 
pratiques et de proposer éventuellement les mesures  correctives nécessaires. 
 
Banque de cellules primaire  
 
Culture de cellules répartie en récipients en une s eule opération, traitée de manière à assurer 
l’uniformité et conservée de façon à assurer sa sta bilité. 
Une banque de cellules primaire est habituellement conservée à une température égale ou 
inférieure à -70 °C. 
 
Banque de cellules de travail 
 
Culture de cellules dérivée de la banque de cellule s primaire et destinée à être utilisée dans la 
préparation de cultures cellulaires de production. 10  
Bilan comparatif 
 
Comparaison des quantités de produits réellement ob tenues ou utilisées aux quantités 
théoriques, compte tenu des variations normales. 
 
Biocharge 
 
Niveau et nature des microorganismes (par exemple i ndésirables ou non) qui peuvent être 
présents dans les matières premières, les produits intermédiaires, les produits vracs et les 
produits finis. La charge microbienne ne doit pas ê tre considérée comme une contamination à 
moins que les niveaux définis ne soient dépassés ou  que des microorganismes indésirables 
n’aient été détectés. 
 
Biogénérateur 
 
Système clos, comme un fermenteur, dans lequel on p lace des agents biologiques et certaines 
substances de façon à permettre la multiplication d e ces agents biologiques ou la production 
d’autres substances par ceux-ci. Les biogénérateurs  sont généralement équipés de dispositifs 
destinés au réglage, au contrôle, au raccordement a insi qu’à l’addition et au prélèvement de 
matériel. 
 
Bouteille à gaz 
 
Récipient destiné à recevoir des gaz sous pression.  
 
Compte rendu 
 
Documents regroupés dans le dossier de lot, retraça nt l’historique de chaque lot de produit 
jusqu’à la distribution, ainsi que tous les élément s influençant la qualité du produit final. 
 
Conditionnement 
 
Toutes les opérations que subit un produit vrac en vue de devenir un produit fini, y compris la 
répartition et l’étiquetage. 
 
Note. La répartition stérile n’est normalement pas consid érée comme une opération de 
conditionnement ; dans ce cas, le flacon rempli mai s non encore totalement conditionné est 
considéré comme le produit vrac. 
  
Confinement 
 
Action visant à maintenir un agent biologique ou un e autre entité à l’intérieur d’un espace 
déterminé. 
 
Confinement primaire  
 
Système de confinement qui empêche le passage d’un agent biologique dans l’environnement 
de travail immédiat.  
 11 Confinement secondaire  
 
Système de confinement qui empêche le passage d’un agent biologique dans l’environnement 
extérieur ou dans d’autres zones de travail.  
 
Contamination 
 
Introduction non intentionnelle d’impuretés de natu re chimique ou microbiologique, ou de 
matière étrangère, à l'intérieur ou à la surface d' une matière première, d'un produit 
intermédiaire, d’un produit vrac ou d’un produit fi ni, pendant la production, l'échantillonnage, 
le conditionnement, le stockage ou le transport. 
 
Contamination croisée 
 
Contamination d’un produit par un autre. 
 
Contrôle de la qualité 
 
Ensemble des opérations concourant à l’évaluation d e la qualité des médicaments vétérinaires 
en vue de leur libération. Ces opérations comprenne nt notamment l’échantillonnage, 
l’établissement et la vérification des spécificatio ns, la conduite des analyses, la surveillance 
de l’environnement de la production, la présentatio n des résultats avec une décision explicite 
sur la qualité des produits analysés (matières prem ières, articles de conditionnements, produit 
vrac et produit fini).  
 
Contrôle en cours de fabrication 
 
Contrôle effectué au cours de la fabrication d’un m édicament en vue de surveiller et, si 
nécessaire d’ajuster, le processus afin de s’assure r que le produit est conforme à ses 
spécifications. Le contrôle de l’environnement ou d u matériel peut également être considéré 
comme un élément du contrôle en cours de fabricatio n. 
 
Critères d'acceptation 
 
Limites numériques, fourchettes, ou autres mesures adaptées pour l'acceptation des résultats 
des contrôles. 
 
Culture de cellules 
 
Résultat de la croissance in vitro de cellules isol ées à partir d’un organisme pluricellulaire. 
 
Dossier de conditionnement de lot 
 
Ensemble des informations et des documents décrivan t le déroulement du conditionnement 
d’un lot ou d’une partie de lot spécifique, le pers onnel concerné, les articles et le matériel 
utilisés et permettant d’assurer la traçabilité du lot ou de la partie de lot conditionné. 
 
 
 
 12 Dossier de fabrication de lot 
 
Ensemble des informations et des documents décrivan t le déroulement de la fabrication d’un 
lot, le personnel concerné, les matières premières et le matériel utilisés et permettant d’assurer 
la traçabilité du lot. 
 
Enregistrement 
 
Transcription d’informations susceptibles d’apporte r la preuve ou l’authenticité d’une action, 
sur des supports papier ou électroniques.  
Ces informations réunies dans le dossier de lot, re tracent l’historique de chaque lot de produit 
jusqu’à la distribution, ainsi que tous les élément s influençant la qualité du produit final. 
Les enregistrements peuvent aussi concerner des don nées relatives au contrôle qualité, à 
l’environnement, à l’étalonnage, à la qualification , au fonctionnement d’un équipement, aux 
validations, etc.  
Le terme de relevé peut également s’appliquer à des  enregistrements. 
 
Étalonnage 
 
Ensemble des opérations qui établissent, sous certa ines conditions précisées, la relation entre 
les valeurs indiquées par un appareil ou un système  de mesure ou encore les valeurs données 
par une mesure matérielle, et les valeurs correspon dantes d’un étalon. 
 
Fabricant 
 
Titulaire d’une autorisation administrative mention née à l’article L.5142-2 du code de la santé 
publique ou de l’autorisation de fabrication prévue  à l’article 44 de la directive 2001/82/CE 
modifiée du Parlement européen et du Conseil instit uant un code communautaire des 
médicaments vétérinaires. 
 
Fabrication 
 
Toutes les opérations concernant l’achat des matièr es premières, des articles de 
conditionnement, la production, le contrôle de la q ualité, la libération des lots, le stockage 
ainsi que les contrôles correspondants. 
 
La commercialisation des médicaments peut le cas éc héant être assurée par le fabricant lui-
même.  
 
Gaz liquéfié 
 
Gaz, qui aux températures et pression de remplissag e normales, demeure à l’état liquide dans 
la bouteille. 
 
Infecté 
 
Contaminé par un (des) agent(s) biologique(s) étran ger(s) et capable de propager l’infection. 
 
 
 13 Lot 
 
Quantité définie d’une matière première, d’un artic le de conditionnement ou d’un produit 
fabriquée en une opération ou en une série d’opérat ions, telle qu’elle puisse être considérée 
comme homogène. 
 
Note : A certains stades de la fabrication, il peut être n écessaire de diviser un lot en un certain 
nombre de sous-lots qui sont ultérieurement rassemb lés en vue de former un lot homogène. 
Lors d’une fabrication en continu, le lot correspon d à une fraction définie de la production, 
caractérisée par son homogénéité escomptée. 
 
Lot de semence primaire  
 
Culture d’un micro-organisme répartie en récipients  en une seule opération et de manière à 
assurer l’uniformité et la stabilité et à prévenir la contamination.  
 
Lot de semence de travail 
 
Culture d’un micro-organisme dérivée du lot de seme nce primaire et destinée à être utilisée 
dans la production.  
 
Matière première 
 
Toute substance utilisée dans la fabrication d’un m édicament, à l’exclusion des articles de 
conditionnement. 
 
Médicament vétérinaire  
 
Selon les dispositions combinées des articles L.511 1-1 et L.5141-1 du code de la santé 
publique, on entend par médicament vétérinaire tout e substance ou composition présentée 
comme possédant des propriétés curatives ou prévent ives à l'égard des maladies animales, 
ainsi que toute substance ou composition pouvant êt re utilisée chez l’animal ou lui être 
administré, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs 
fonctions physiologiques en exerçant une activité p harmacologique, immunologique ou 
métabolique.  
Les différentes catégories de médicaments vétérinai res sont définies à l’article L.5141-2 du 
code de la santé publique. 
 
Médicament à base de plantes (L. 5121-1) 
 
Médicament dont les substances actives sont exclusi vement une ou plusieurs substances 
végétales ou des préparations à base de plantes ou une association de plusieurs substances 
végétales ou préparations à base de plantes. 
 
Numéro de lot 
 
Combinaison caractéristique numérique, alphabétique  ou alphanumérique qui identifie 
spécifiquement un lot. 
 
 14 Organisme exotique 
 
Agent biologique responsable d’une maladie qui n’ex iste pas dans un pays ou dans une région 
géographique donnés ou qui fait l’objet, dans ce pa ys ou cette région géographique, de 
mesures prophylactiques ou d’un programme d’éradica tion. 
 
Plante médicinale 
 
Plante utilisée en tout ou en partie à des fins thé rapeutiques. 
 
Plante à l’état brut 
 
Plante médicinale fraîche ou séchée ou parties de c elle-ci. 
 
Procédure 
 
Description des opérations à effectuer, des précaut ions à prendre ou des mesures à prendre 
dans un domaine, directement ou indirectement en ra pport avec la fabrication des 
médicaments. 
 
Production 
 
Toutes les opérations concernant la préparation d’u n médicament vétérinaire, depuis la 
réception des matières premières et des articles de  conditionnement, en passant par leur 
traitement et le conditionnement, jusqu’à l’obtenti on du produit fini. 
 
Produit fini 
 
Médicament vétérinaire qui a subi tous les stades d e la fabrication, y compris le 
conditionnement. 
 
Produit intermédiaire 
 
Produit partiellement manufacturé qui subit encore d’autres étapes de fabrication avant de 
devenir un produit vrac. 
 
Produit vrac 
 
Produit qui a subi toutes les étapes de la fabricat ion à l’exclusion du conditionnement final. 
 
Qualification 
 
Action de prouver et de documenter qu'un équipement  ou ses systèmes auxiliaires sont 
installés convenablement, travaillent correctement et conduisent réellement aux résultats 
attendus. La qualification fait partie de la valida tion . 
 
 
 
 
 15 Quarantaine 
 
Statut des matières premières, des articles de cond itionnement, des produits intermédiaires, en 
vrac ou finis, isolés physiquement ou par d’autres moyens efficaces, dans l’attente d’une 
décision sur leur libération ou leur refus. 
 
Récupération 
 
Introduction, dans un autre lot et à un stade défin i de la fabrication, de la totalité ou d’une 
partie d’un lot précédent de qualité requise. 
 
Relevé 
 
Cf. enregistrement. 
 
Responsable pharmaceutique 
 
Pharmacien ou vétérinaire et pharmacien ou vétérina ire délégué visés à l’article L.5142-1 du 
code de la santé publique exerçant au sein d’une en treprise ou d’un établissement les 
fonctions dévolues en matière de préparation indust rielle et vente en gros de médicaments 
vétérinaires. 
Pour la Communauté européenne, personne qualifiée v isée à l’article 52 de la directive 
2001/82/EC modifiée du Parlement européen et du Con seil instituant un code communautaire 
des médicaments vétérinaires. 
 
Retour 
 
Renvoi d’un médicament au fabricant ou au distribut eur, que le médicament présente ou non 
un défaut qualité. 
 
Retraitement 
 
Reprise, à un certain stade de la production, de la  totalité ou d’une partie d’un lot de produit 
de qualité non conforme en vue de lui conférer la q ualité requise par une ou plusieurs 
opérations supplémentaires. 
 
Sas 
 
Espace clos, muni d’au moins deux portes, placé ent re deux ou plusieurs pièces (par exemple 
de différentes classes d’environnement), afin de ma îtriser le flux d’air entre ces pièces lors des 
entrées et des sorties. Un sas peut être prévu et u tilisé soit pour le personnel, soit pour les 
produits, soit pour le matériel. 
 
Spécification 
 
Ensemble des exigences, des contrôles ou des référe nces à des méthodes analytiques et des 
critères d'acceptation auxquels répondent les produ its utilisés (par exemple : matières 
premières, articles de conditionnement) et les prod uits obtenus au cours de la fabrication ainsi 
que les produits finis. Les spécifications servent de base à l’évaluation de la qualité des 
médicaments vétérinaires. 16 Stérilité 
 
La stérilité est l’absence de tout organisme vivant  dans une matière première ou un 
médicament vétérinaire. Les conditions de l’essai d e stérilité sont décrites dans la 
Pharmacopée européenne. 
 
Système 
 
Concept utilisé pour désigner un ensemble structuré  d’opérations et de techniques interactives 
qui sont réunies pour former un tout organisé. 
 
Système de banque de cellules  
 
Dans un système de banque de cellules, les lots suc cessifs d’un produit sont fabriqués par 
culture dans des cellules dérivées de la même banqu e de cellules primaires. Un certain 
nombre de récipients de la banque de cellules prima ire est utilisé pour préparer une banque de 
cellules de travail. Le système de banque de cellul es est validé à un niveau de passage ou pour 
un nombre de doublements de population supérieurs à  ce qui est atteint pendant la production 
de routine. 
 
Système informatique 
 
Ensemble de composants matériels et leurs logiciels  associés, conçus et assemblés pour 
réaliser une fonction spécifique ou un groupe de fo nctions. 
 
Système informatisé 
 
Système comprenant la saisie de données, le traitem ent électronique et la sortie 
d’informations destinées à être utilisées à des fin s soit de rapport, soit de contrôle 
automatique. 
 
Système de lot de semence 
 
Dans un système de lot de semence, les lots success ifs d’un produit sont dérivés du même lot 
de semence primaire à un niveau donné de passage. U n lot de semence de travail est préparé à 
partir du lot de semence primaire en vue de la prod uction de routine. Le produit final est 
dérivé du lot de semence de travail et le nombre de  passages subis depuis le lot de semence 
primaire n’est pas supérieur à celui utilisé pour p réparer le vaccin qui s’est avéré satisfaisant 
en ce qui concerne son innocuité et son efficacité lors d’essais cliniques.  
L’origine et l’historique des passages du lot de se mence primaire et du lot de semence de 
travail sont enregistrés. 
 
Traitement 
 
Ensemble des opérations appliquées aux matières pre mières, au cours de la production d’un 
médicament, jusqu’à l’obtention d’un produit vrac. 
 
 
 
 17 Validation 
 
Établissement de la preuve, en conformité avec les principes de Bonnes Pratiques de 
Fabrication, que la mise en oeuvre ou l’utilisation  de tout processus, procédure, matériel, 
matière première, article de conditionnement ou pro duit, activité ou système permet 
réellement d’atteindre les résultats escomptés (voi r aussi "Qualification"). 
 
Zone contrôlée 
 
Zone construite et utilisée de manière à limiter l’ introduction de contaminations éventuelles, 
ainsi que les conséquences d’une fuite accidentelle  d’organismes vivants.  
 
Zone d’atmosphère contrôlée 
 
Zone dont le contrôle de la contamination particula ire et microbienne dans l’environnement 
est défini, et qui est construite et utilisée de fa çon à réduire l’introduction, la multiplication ou 
la persistance de substances contaminantes. 
Note : Les caractéristiques des différentes classes d’en vironnement sont précisées dans la 
ligne directrice particulière I pour la fabrication  des médicaments stériles . 
 
Zone de confinement 
 
Zone construite et équipée d’un système approprié d e traitement et de filtration de l’air et 
utilisée de manière à éviter que l’environnement ex térieur ne soit contaminé par des agents 
biologiques provenant de cette zone. 
 
Zone de confinement d’atmosphère contrôlée 
 
Zone construite et utilisée de façon à répondre en même temps aux exigences d’une zone 
d’atmosphère contrôlée et d’une zone de confinement . 18  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REGLES GENERALES 19  
CHAPITRE 1 ER   
 
GESTION DE LA QUALITE 
  
PRINCIPE  
 
 
Le responsable pharmaceutique d’un établissement de  fabrication de médicaments 
vétérinaires produit des médicaments répondant aux exigences du dossier d'autorisation de 
mise sur le marché et n'exposant  d’une part les animaux à aucun risque lié à des car ences en 
matière de sécurité, de qualité ou d’efficacité, d’ autre part les consommateurs de denrées 
d’origine animale à des effets nocifs induits par c es carences.  
 
La réalisation de cet objectif de qualité engage ou tre la responsabilité du responsable 
pharmaceutique , celle de la direction de l'entreprise et requiert la participation et l'engagement 
du personnel dans les différents départements et à tous les niveaux de l’entreprise, ainsi que 
ceux de ses fournisseurs et des distributeurs.  
 
Pour atteindre plus sûrement cet objectif, l'entrep rise se dote d’un système d'Assurance de la 
Qualité bien conçu, correctement mis en oeuvre et e ffectivement contrôlé, système qui inclut 
le concept de Bonnes Pratiques de Fabrication et do nc de Contrôle de la Qualité. 
 
Le système d’Assurance Qualité comprend une documen tation complète et est dirigé avec 
efficacité. Chaque niveau du système d'Assurance de  la Qualité est doté de personnel 
compétent et en nombre suffisant. 
 
Les locaux et le matériel conviennent à leur usage.  
 
Ces responsabilités ne dispensent pas les responsab les pharmaceutiques et les directions des 
établissements des chefs de responsabilité relevant  d’autres réglementations. 
 
 
ASSURANCE DE LA QUALITE  
 
1.1.  Les concepts d'assurance de la qualité, de bonnes p ratiques de fabrication et de contrôle 
de la qualité sont intriqués. Ils sont décrits ci-d essous en vue d'insister sur leurs relations 
réciproques et sur leur importance fondamentale dan s la production et le contrôle des 
médicaments vétérinaires. 
 
1.2.  L'assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, 
individuellement ou collectivement, influencer la q ualité d'un produit. Elle représente 
l'ensemble des mesures prises pour s’assurer que le s médicaments vétérinaires fabriqués 
sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés. L'assurance de la qualité 
comprend donc les bonnes pratiques de fabrication m ais également d'autres éléments qui 
sortent du sujet de ce guide. 
 
Un système d'assurance de la qualité approprié à la  fabrication des médicaments peut garantir 
: 
 20 1.2.1.  que les médicaments vétérinaires sont conçus et dév eloppés en tenant compte 
des exigences des bonnes pratiques de fabrication e t des bonnes pratiques de 
laboratoire ; 
 
1.2.2.  que les opérations de production et de contrôle son t clairement décrites dans 
des procédures ou instructions et que les bonnes pr atiques de fabrication sont 
adoptées ; 
 
1.2.3.  que les responsabilités de la direction sont défini es sans équivoque dans des 
documents appropriés ; 
 
1.2.4.  que des dispositions sont prises pour que la fabric ation, l’approvisionnement et 
l’utilisation des matières premières et des article s de conditionnement soient 
corrects ; 
 
1.2.5.  que toutes les validations, tous les contrôles en c ours de fabrication et tous les 
contrôles nécessaires des produits intermédiaires o nt bien été réalisés ; 
 
1.2.6.  que le produit fini a été convenablement fabriqué e t contrôlé selon les 
procédures définies ; 
 
1.2.7.  que les médicaments vétérinaires ne sont pas vendus  ou expédiés avant que le 
responsable pharmaceutique n’ait certifié que chaqu e lot de production a bien été 
fabriqué et contrôlé conformément aux exigences de l’autorisation de mise sur le 
marché et de toute autre réglementation portant sur  la production, le contrôle et la 
libération de ces médicaments ; 
 
1.2.8.  que des dispositions satisfaisantes sont prises pou r permettre dans la mesure du 
possible que la qualité des médicaments vétérinaire s soit préservée pendant leur 
période de validité, notamment pendant le stockage,  l’expédition et la 
manutention ultérieure des médicaments ; 
 
1.2.9.  qu’une procédure d’auto-inspection existe et /ou qu e des audits évaluent 
régulièrement l’efficacité et l’application du syst ème d'assurance de la qualité. 
 
 
LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS VETERINAIRES (B.P.F.)   
 
1.3.  Les Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments  vétérinaires constituent un des 
éléments de l'Assurance de la Qualité ; elles garan tissent que les produits sont fabriqués 
et contrôlés de façon cohérente et selon les normes  de qualité adaptées à leur emploi et 
requises par l’autorisation de mise sur le marché. 
 
Les Bonnes Pratiques de Fabrication s’appliquent à la fois à la production et au contrôle 
de la qualité. Les exigences de base des B.P.F. son t les suivantes. 
 
1.3.1.  Tout procédé de fabrication est clairement défini e t revu systématiquement à la 
lumière de l’expérience. Il est adapté le cas échéa nt. Il est démontré que le 
procédé est capable de garantir la production répét ée de médicaments répondant 
aux spécifications du dossier d’autorisation de mis e sur le marché ;  21  
1.3.2.  Les étapes critiques de la fabrication et toutes le s modifications importantes 
sont validées ; 
 
1.3.3.  Tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des B.P.F. sont fournis, 
notamment : 
 
a) un personnel qualifié et formé de façon appropri ée ;  
b) des locaux convenables et suffisamment spacieux ;  
c) du matériel et des services adéquats ;  
d) des produits, récipients et étiquettes corrects ;  
e) des procédures et instructions approuvées ;  
f) un stockage et des moyens de transport approprié s. 
 
1.3.4.  Les instructions et les procédures sont rédigées en  utilisant un vocabulaire et 
un style clairs et dépourvus d’ambiguïté, adaptés a ux destinataires et tenant 
compte des moyens fournis ; 
 
1.3.5.  Les opérateurs reçoivent une formation afin de mett re correctement en oeuvre 
les procédures ; 
 
1.3.6.  Des relevés sont établis, manuellement et/ou avec d es appareils 
d’enregistrement, pendant la fabrication ; ils prou vent que toutes les étapes 
requises par les procédures ont effectivement été s uivies et que qualitativement et 
quantitativement le produit obtenu est conforme à s es spécifications. Toute 
déviation significative est enregistrée de façon dé taillée et examinée ; 
 
1.3.7.  Des dossiers de fabrication sont établis en vue de retracer l'historique complet 
d'un lot ; ils sont rédigés de façon claire et rest ent facilement accessibles ; 
 
1.3.8.  Des modalités sont définies pour que la distributio n des médicaments comporte 
le minimum de risques pour leur qualité ; 
 
1.3.9.  Un système de rappel est organisé pour le cas où il  s'avérerait nécessaire de 
retirer du marché un lot de médicaments ; 
 
1.3.10.  Les réclamations concernant les médicaments commerc ialisés sont examinées, 
les causes des défauts de fabrication recherchées e t les mesures appropriées 
prises, non seulement en ce qui concerne le médicam ent défectueux lui-même 
mais également en vue de prévenir le renouvellement  de ces défauts. 
 
 
CONTROLE DE LA QUALITE  
 
Le Contrôle de la Qualité fait partie des Bonnes Pr atiques de Fabrication. 
 
1.4.  Il concerne l’échantillonnage, les spécifications e t l’analyse, ainsi que les procédures 
d’organisation, de documentation et de libération q ui garantissent que les analyses 
nécessaires et appropriées ont bien été effectuées,  que les matières premières et les 
articles de conditionnement ne sont pas libérés pou r l’utilisation ou l’approvisionnement 22 de la production et les lots de médicaments vétérin aires en vue de leur vente ou de leur 
distribution, avant que leur qualité n’ait été jugé e satisfaisante. 
 
Les exigences fondamentales du contrôle de la quali té sont les suivantes : 
 
1.4.1.  Le service dispose des installations adéquates et d e personnel formé ; 
 
1.4.2.  Des procédures agréées sont disponibles pour l’écha ntillonnage, le contrôle et 
l'analyse des matières premières, des articles de c onditionnement, des produits 
intermédiaires, vrac et finis, et, le cas échéant, pour la surveillance des 
paramètres de l'environnement ; 
 
1.4.3.  Des échantillons des matières premières, des articl es de conditionnement, des 
produits intermédiaires, vrac et finis sont prélevé s, selon des méthodes 
approuvées, par le personnel du Contrôle de la Qual ité ; 
 
1.4.4.  Les méthodes de contrôle sont validées ; 
 
1.4.5.  Des relevés sont établis manuellement et/ou par des  appareils d'enregistrement. 
Ils prouvent que les procédures requises pour l'éch antillonnage, le contrôle et 
l'analyse sont effectivement appliquées. Toutes les  déviations sont enregistrées 
de façon détaillée et examinées ; 
 
1.4.6.  Les produits finis contiennent les principes actifs  prévus par la formule 
qualitative et quantitative de l'autorisation de mi se sur le marché, au degré de 
pureté requis. Ils sont contenus dans un emballage correct et sont dûment 
étiquetés ; 
 
1.4.7.  Des relevés sont établis à partir des résultats des  contrôles des matières 
premières, des articles de conditionnement, des pro duits intermédiaires, vrac et 
finis en vue d'être comparés aux spécifications. L' évaluation du médicament 
comporte également un examen et une revue critique des documents de 
fabrication, ainsi qu'une analyse de risques concer nant les déviations par rapport 
aux procédures établies ; 
 
1.4.8.  Aucun lot de médicament n'est libéré pour la vente ou la distribution sans que 
le responsable pharmaceutique n’ait certifié qu’il réponde aux exigences du 
dossier d’autorisation de mise sur le marché ; 
 
1.4.9.  Des échantillons de référence des matières première s et des produits finis sont 
conservés en quantité suffisante pour permettre un contrôle ultérieur si 
nécessaire. Le produit fini est conservé dans son c onditionnement final, sauf 
justification en particulier lorsqu’il s'agit de co nditionnements 
exceptionnellement grands. Les fabricants font en s orte que des échantillons 
d’une taille suffisante, représentatifs de chaque l ot, soient conservés et stockés 
conformément aux dispositions prévues dans ce guide . Dans tous les cas, le 
conditionnement utilisé pour le stockage devra être  constitué du même matériau 
que le conditionnement primaire du médicament comme rcialisé. (voir aussi LDP 
XIX) ; 
 23  
REVUE QUALITE DES PRODUITS  
 
1.5.  Des revues qualités périodiques, régulières ou cont inues, sont menées pour tous les 
médicaments vétérinaires autorisés, y compris les m édicaments seulement destinés à 
l’exportation. Elles permettent de vérifier que le procédé existant est cohérent et que les 
spécifications des matières premières et des produi ts finis sont appropriées, de mettre en 
évidence toute dérive et d’identifier les améliorat ions possibles des produits et des 
procédés. De telles revues sont normalement menées et documentées chaque année en 
tenant compte des précédentes revues. Elles contien nent notamment :  
 
i.  Une revue des matières premières et articles de con ditionnement utilisés pour 
le produit, en particulier ceux provenant de nouvea ux fournisseurs ; 
 
ii.  Une revue des contrôles critiques en cours de fabri cation et des résultats de 
contrôle des produits finis ; 
 
iii.  Une revue de tous les lots non conformes aux spécif ications établies et des 
investigations subséquentes ; 
 
iv.  Une revue de toutes les déviations significatives e t des non-conformités, des 
enquêtes réalisées et de l’efficacité des actions c orrectives et préventives prises 
; 
 
v.  Une revue de tous les changements intervenus sur le s procédés ou les 
méthodes d’analyse ; 
 
vi.  Une revue des variations d’autorisation de mise sur  le marché déposées, 
acceptées ou refusées y compris celles des dossiers  en pays- tiers (exportation 
seulement) ; 
 
vii.  Une revue des résultats du programme de suivi de st abilité et de toute dérive ; 
 
viii.  Une revue de tous les retours, toutes les réclamati ons, tous les rappels liés à la 
qualité des produits et les enquêtes menées à leur suite ; 
 
ix.  Une revue de l’impact des mesures correctives appor tées à tout procédé ou 
équipement utilisé antérieurement ; 
 
x.  Pour les nouvelles autorisations de mise sur le mar ché ou de variations, une 
revue des engagements liés à la commercialisation ;  
 
xi.  Une revue du statut de maintenance et de qualificat ion des équipements et 
utilités concernés tels que les systèmes de traitem ent d’air, de production et de 
distribution d’eau ou de gaz comprimés, etc.; 
 
xii.  Une revue des contrats et cahiers des charges techn iques afin de s’assurer de 
leur validité ; 
 24 Les fabricants, les exploitants ou les titulaires d es autorisations de mise sur le 
marché, quand ils sont différents, évaluent les rés ultats de cette revue et un accord 
est établi lorsque des mesures correctives ou préve ntives ou de nouvelles 
validations sont nécessaires. Les raisons de telles  actions correctives sont 
documentées. Les actions correctives ou préventives  acceptées sont mises en 
œuvre de manière efficace et dans des délais conven ables. Des procédures 
décrivent la gestion et le suivi de ces actions. L’ efficacité de ces procédures est 
vérifiée au cours d’auto-inspections. 
 
Les revues qualité peuvent être regroupées par type  de produit, par exemple : les 
formes solides, les formes liquides ou les formes s tériles, etc., quand cela est 
scientifiquement justifié.  
 
Quand le titulaire de l’autorisation de mise sur le  marché n’est pas le fabricant 
et/ou l’exploitant, un contrat et/ou un cahier des charges techniques est établi entre 
les différentes parties définissant leurs responsab ilités respectives dans la 
réalisation des revues qualité. Le responsable phar maceutique en charge de la 
certification des lots, en accord avec le titulaire  de l’autorisation de mise sur le 
marché, s’assure que la revue qualité est régulière ment et correctement réalisée. 
 25 CHAPITRE 2 
 
PERSONNEL 
 
PRINCIPE  
 
La mise en place et le maintien d'un système d'assu rance de la qualité satisfaisant, de même 
que la qualité de la fabrication des médicaments, r eposent sur le personnel. Pour cette raison, 
le fabricant dispose sur chaque site de fabrication  d'un personnel qualifié et en nombre 
suffisant pour mener à bien toutes les tâches qui l ui incombent. Les responsabilités 
individuelles sont clairement comprises par les int éressés et mises par écrit. Tous les membres 
du personnel sont conscients des principes des bonn es pratiques de fabrication qui les 
concernent.  
 
Il convient d'assurer leur formation initiale et co ntinue, d’instaurer et de veiller à l’observation 
des mesures d’hygiène en rapport avec l’activité ex ercée. Les programmes de formation 
comprennent les aspects théoriques et pratiques du concept d’assurance qualité et des bonnes 
pratiques de fabrication. 
 
GENERALITES  
 
2.1.  L’établissement dispose de personnel en nombre suff isant et possédant les qualifications 
nécessaires ainsi qu'une expérience pratique. L'éte ndue des responsabilités conférées à 
une seule personne n'entraîne aucun risque pour la qualité. 
 
2.2.  Un organigramme faisant apparaître les relations hi érarchiques au sein de l'établissement 
est établi. Les membres du personnel qui occupent d es postes à responsabilité ont leurs 
tâches spécifiques détaillées dans des "fiches de f onction" écrites et rédigées selon une 
procédure approuvée. Ils sont investis de l’autorit é nécessaire pour exercer leurs 
responsabilités. Leurs fonctions peuvent être délég uées à des personnes désignées et 
possédant des qualifications adéquates. Il n'y a pa s de lacune ou de double emploi 
inexpliqué dans les responsabilités du personnel co ncerné par l’application des Bonnes 
Pratiques de Fabrication. 
 
LES POSTES CLES  
 
2.3.  Les postes clés comprennent les postes de responsab le pharmaceutique de l’entreprise ou 
délégués, de chef du département de la production, de chef du département du contrôle de 
la qualité. Les postes clés sont normalement occupé s par du personnel travaillant à plein 
temps. Les chefs des départements de production et de contrôle de la qualité sont 
indépendants l'un de l'autre.  
 
Au sein des grandes entreprises, il peut s'avérer n écessaire de déléguer certaines des fonctions 
citées aux points 2.5, 2.6, et 2.7.  
 
2.4.  Sans préjudice des attributions mentionnées à l’art icle R.5142-35 du Code de la Santé 
Publique, les tâches du responsable pharmaceutique lorsqu’il s’agit d’organiser et de 
surveiller la production et le contrôle des médicam ents vétérinaires fabriqués hors du 
territoire national peuvent être résumées de la faç on suivante : 
 26 a)  Pour les médicaments fabriqués dans un Etat membre de la Communauté européenne, 
garantir par tout moyen ou document utile que chaqu e lot de médicament qu’il met sur 
le marché a été fabriqué et contrôlé selon les dire ctives européennes et le dossier 
d'autorisation de mise sur le marché.  
 
b)  Les lots de médicaments ainsi contrôlés sont dispen sés des contrôles précités lorsqu’ils 
sont importés en France. Les comptes-rendus du cont rôle correspondant sont détenus 
par l’établissement situé dans la Communauté europé enne titulaire d’une autorisation 
de fabrication de médicaments vétérinaires qui assu re le suivi de ces lots pour la 
France. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché tient les autorités françaises 
informées de l’identité du détenteur de ces comptes -rendus de contrôles. 
 
c)  Pour les médicaments vétérinaires directement impor tés d’un pays tiers, garantir que 
chaque lot importé a fait l’objet en France, de la part de l’établissement importateur, 
d’une analyse qualitative complète, d’une analyse q uantitative d’au moins tous les 
principes actifs et de tous les autres essais ou vé rifications nécessaires pour assurer la 
qualité des médicaments ; l’importateur s’assure qu e les médicaments ont été 
fabriqués par des établissements dûment autorisés e t soumis à des normes de Bonnes 
Pratiques de Fabrication au moins équivalentes à ce lles que prévoit l’article L.5142-3 
du Code de la Santé Publique ; 
 
d)  Pour les médicaments fabriqués dans un pays tiers e t importés par l’intermédiaire d’un 
autre état de la Communauté européenne, ou un autre  état partie à l’accord sur l’espace 
économique européen, s’assurer, comme indiqué ci-de ssus, que le médicament 
importé a fait l’objet de la part de l’établissemen t importateur des contrôles prévus ci-
dessus (cf.b). 
 
e)  Le fabricant ou l’importateur certifie dans un regi stre ou document équivalent, au 
moment où les opérations sont effectuées et avant t oute libération, que chaque lot 
satisfait aux exigences précitées ; ledit registre ou document équivalent est tenu à jour 
et mis à la disposition des agents de l’autorité ad ministrative compétente pendant une 
période d’un an après la date de péremption et au m oins cinq ans après la libération du 
dernier lot mentionné. 
 
f)  Le responsable pharmaceutique se fait assister de v étérinaires ou pharmaciens 
conformément à la réglementation en vigueur, afin q u’il puisse assurer pleinement ses 
responsabilités. 
 
2.5.  Le chef du département de production assume général ement les fonctions suivantes : 
 
2.5.1.  s’assurer que les produits sont fabriqués et stocké s en conformité avec les 
instructions correspondantes en vue d’obtenir la qu alité requise ; 
 
2.5.2.  approuver les instructions concernant les opération s de fabrication et vérifier 
leur stricte exécution ; 
 
2.5.3.  vérifier que les dossiers de lot ont été évalués et  signés par une personne 
autorisée avant de les transmettre au département d u contrôle de la qualité ; 
 
2.5.4.   contrôler l'entretien de son service de ses locaux  et de son matériel ; 27  
2.5.5.  vérifier que les validations nécessaires ont bien é té effectuées ; 
 
2.5.6.  vérifier que la formation initiale et continue requ ise pour le personnel de son 
département est assurée et adaptée aux besoins. 
 
2.6.  Le chef du département du contrôle de la qualité as sume généralement les fonctions 
suivantes : 
 
2.6.1.  accepter ou refuser les matières premières, les art icles de conditionnement, les 
produits intermédiaires, vrac et finis ; 
 
2.6.2.  évaluer les dossiers de lot ; 
 
2.6.3.  vérifier que tous les contrôles requis ont bien été  effectués ; 
 
2.6.4.  approuver les spécifications, les instructions d'éc hantillonnage, les méthodes 
d'analyse et les autres procédures de contrôle de l a qualité ; 
 
2.6.5.  agréer et contrôler les sous-traitants chargés des analyses ; 
 
2.6.6.  contrôler l'entretien de son service de ses locaux et de son matériel ; 
 
2.6.7.  s'assurer de la réalisation des validations nécessa ires ; 
 
2.6.8.  vérifier que la formation initiale et continue requ ise pour le personnel de son 
département est assurée et adaptée aux besoins. 
 
2.6.9.  D'autres fonctions attribuées au département du con trôle de la qualité sont 
résumées au Chapitre 6. 
 
2.7.  Les chefs des départements de production et du cont rôle de la qualité se partagent ou 
exercent conjointement certaines fonctions en rappo rt avec la qualité. Celles-ci peuvent 
comprendre, dans le respect des exigences légales e t réglementaires : 
 
2.7.1.  l’approbation des procédures écrites et des autres documents, y compris leurs 
modifications ; 
 
2.7.2.  la surveillance et le contrôle de l'environnement e n fabrication ; 
 
2.7.3.  l’hygiène dans l’usine ; 
 
2.7.4.  les validations des procédés ; 
 
2.7.5.  la formation ; 
 
2.7.6.  l’agrément et le contrôle des fournisseurs ; 
 
2.7.7.  l’agrément et le contrôle des fabricants sous-trait ants ; 
 28 2.7.8.  le choix et la surveillance des conditions de stock age des produits ; 
 
2.7.9.  l’archivage des dossiers ; 
 
2.7.10.  le contrôle du respect des exigences des Bonnes Pra tiques de Fabrication ; 
 
2.7.11.  toute auto-inspection, enquête et prélèvement d’éch antillons en vue de 
surveiller les facteurs qui peuvent influencer la q ualité des produits. 
 
 
FORMATION  
 
2.8.  Le fabricant assure la formation de tout le personn el appelé à pénétrer dans les zones de 
production ou dans les laboratoires de contrôle (pe rsonnel technique, d’entretien et de 
nettoyage inclus), de même que de toute autre perso nne dont les activités pourraient 
présenter une influence sur la qualité des produits . 
 
2.9.  A côté de cette formation de base sur la théorie et  l’application des Bonnes Pratiques de 
Fabrication, les membres du personnel nouvellement recrutés reçoivent une formation 
appropriée aux tâches qui leur sont attribuées. Leu r formation continue est assurée et son 
efficacité périodiquement évaluée. Les programmes d e formation sont disponibles et 
approuvés, selon le cas, soit par le chef du départ ement de Production, soit par le chef du 
département du Contrôle de la Qualité. Les procès-v erbaux des séances de formation sont 
conservés. 
 
2.10.  Il convient d'assurer une formation spéciale aux pe rsonnes travaillant dans les zones où 
les contaminations peuvent constituer un risque par ticulier, par exemple, les zones 
d'atmosphère contrôlée ou les zones où sont manipul és des produits hautement actifs, 
toxiques, infectieux ou sensibilisants. 
 
2.11.  Les visiteurs ou le personnel non formé ne pénètren t pas dans les zones de production et 
de contrôle de la qualité. Si cela s’avère indispen sable, une information suffisante leur est 
donnée au préalable, en particulier au sujet de l'h ygiène personnelle et des éventuelles 
exigences en matière de vêtements protecteurs. Ces personnes sont alors toujours 
accompagnées. 
 
2.12.  Le concept d'assurance de la qualité et toutes les mesures de nature à en améliorer la 
compréhension et la mise en oeuvre sont discutés en  détail au cours de séances de 
formation. 
 
HYGIENE DU PERSONNEL  
 
2.13.  Des programmes détaillés consacrés à l’hygiène sont  établis et adaptés aux différents 
besoins de l’entreprise. Ils comportent des procédu res relatives à la santé, à l’hygiène et 
la tenue du personnel. Les procédures sont comprise s et observées de façon stricte par 
toute personne appelée à pénétrer dans les zones de  fabrication et de contrôle. Les 
programmes d’hygiène sont promus par la direction e t discutés de façon approfondie au 
cours de séances de formation. 
 29 2.14.  Tout membre du personnel subit une visite médicale lors de l’embauche. Il est de la 
responsabilité du fabricant de prévoir des instruct ions qui garantissent que toute affection 
pouvant avoir de l’importance lui soit signalée. Ap rès cette première visite, d'autres 
devront être pratiquées en fonction du type de trav ail et de l'état de santé du personnel. 
 
2.15.  Il convient de prendre les dispositions nécessaires  en vue d'éviter qu'une personne 
souffrant d'une maladie infectieuse ou présentant d es plaies non recouvertes soit 
employée à la fabrication des médicaments. 
 
2.16.  Toute personne pénétrant dans une zone de fabricati on porte des vêtements protecteurs, 
appropriés aux opérations qui s'y déroulent. Le per sonnel porte des vêtements propres, 
renouvelés suivant la nature des opérations. Les vê tements de protection comprennent 
notamment des coiffes, une blouse ou une combinaiso n, des chaussures propres et faciles 
à nettoyer. 
 
2.17.  Dans les zones de production et de stockage, il est  interdit de manger, de boire, de 
mâcher ou de fumer ainsi que de garder de la nourri ture, des boissons, du tabac ou des 
médicaments personnels. D'une façon générale, toute  pratique non hygiénique est 
prohibée dans les zones de fabrication et dans tout e zone où les produits pourraient en 
être affectés. 
 
2.18.  Le contact direct entre les mains de l'opérateur et  les produits non protégés est évité, de 
même qu'avec les éléments du matériel qui entrent e n contact avec les produits. 
 
2.19.  Le personnel est invité à utiliser les lavabos mis à sa disposition. 
 
2.20.  Les exigences particulières spécifiques à la fabric ation de certains groupes de 
médicaments, comme les médicaments stériles, sont d écrites dans les lignes directrices 
particulières. 
 30 CHAPITRE 3 
 
LOCAUX ET EQUIPEMENT 
 
PRINCIPE  
 
Les locaux et le matériel sont situés, conçus, cons truits, adaptés et entretenus de façon à 
convenir au mieux aux opérations à effectuer. Leur plan, leur agencement et leur conception 
tendent à minimiser les risques d'erreurs et à perm ettre un nettoyage et un entretien efficaces 
en vue d'éviter les contaminations croisées, le dép ôt de poussières ou de saletés et, de façon 
générale, toute atteinte à la qualité des produits.  
 
Les locaux et le matériel destinés à des opérations  essentielles pour la qualité des produits ont 
fait l’objet d’une qualification correcte dans le r espect des dispositions précisées dans la ligne 
directrice XV (Qualification et Validation). 
 
LOCAUX  
 
Généralités 
 
3.1.  Les locaux sont situés dans un environnement qui, t enant compte des mesures prises pour 
protéger la fabrication, ne présente pas de risque de contamination pour les produits. 
 
3.2.  Les locaux et les équipements sont entretenus soign eusement. Les réparations et 
l’entretien ne présentent aucun risque pour la qual ité des produits. Les locaux sont 
nettoyés et, le cas échéant, désinfectés selon des procédures écrites détaillées. 
 
3.3.  L’éclairage et la température, l’humidité et la ven tilation sont appropriés afin de ne pas 
affecter, directement ou indirectement, ni les médi caments durant leur fabrication et leur 
stockage, ni le bon fonctionnement du matériel. 
 
3.4.  Les locaux sont conçus construits, équipés et entre tenus en vue d'empêcher au mieux 
l'entrée d'insectes et d'autres animaux. 
 
3.5.  Des mesures sont prises en vue de réguler l'entrée de personnes non autorisées. Les zones 
de production, de stockage et de contrôle de la qua lité ne sont pas utilisées comme lieu de 
passage par le personnel qui n'y travaille pas. 
 
Zones de production 
 
3.6.  Afin de réduire les risques d'accidents sérieux imp utables à des contaminations croisées, 
des locaux autonomes sont réservés à la production de médicaments particuliers, comme 
certains agents hautement sensibilisants ou des pré parations biologiques (par ex. : 
obtenues à partir de micro-organismes vivants). La production de certains autres 
médicaments (antibiotiques, hormones, médicaments h autement actifs) ou de produits 
non médicamenteux s'effectue dans des locaux séparé s. Toutefois, pour ces produits et 
dans des cas exceptionnels, le principe des fabrica tions "par campagne" dans les mêmes 
locaux peut être accepté à condition que des précau tions particulières soient prises et les 
validations nécessaires réalisées. La fabrication d e substances chimiques dangereuses, 
tels les pesticides et les herbicides, ne peut s'ef fectuer dans des locaux où l'on fabrique 31 des médicaments. (voir aussi ligne directrice parti culière IV –( Fabrication des 
médicaments à usage vétérinaire autres que les médi caments vétérinaires 
immunologiques). 
 
3.7.  Les locaux sont disposés selon l'ordre logique des opérations de fabrication effectuées et 
selon les niveaux de propreté requise. 
 
3.8.  L'agencement de l'espace réservé à la fabrication e t au stockage en cours de production 
permet de ranger de façon ordonnée et logique le ma tériel et les produits afin d’éliminer  
les risques de confusion entre les différents médic aments ou leurs constituants, afin 
d'éviter les contaminations croisées et de supprime r le risque d’omission ou d'erreur dans 
le déroulement de toute étape de fabrication ou de contrôle. 
 
3.9.  Lorsque des matières premières, des articles de con ditionnement primaires, des produits 
intermédiaires ou des produits vrac sont directemen t en contact avec l'air ambiant, les 
surfaces intérieures (murs, plafonds et sols) sont lisses, exemptes de fissures ou de joints 
ouverts et ne libèrent pas de particules. Ces surfa ces permettent un nettoyage aisé et 
efficace et, si nécessaire, supportent la désinfect ion. 
 
3.10.  Les canalisations, les appareils d’éclairage, les c onduites de ventilation et les autres 
équipements sont conçus et situés de façon à éviter  la création de recoins difficiles à 
nettoyer. Dans la mesure du possible, ils sont acce ssibles par l'extérieur de la zone de 
fabrication pour en assurer l’entretien. 
 
3.11.  Les canalisations d'évacuation sont de taille conve nable et sont munies de siphons 
anti-retour. Les canalisations ouvertes sont évitée s dans la mesure du possible, mais 
lorsqu'elles se justifient, elles sont peu profonde s de façon à faciliter le nettoyage et la 
désinfection. 
 
3.12.  Les zones de production sont correctement ventilées  par des installations de traitement 
d'air (température, humidité et, le cas échéant, fi ltration, aspiration) adaptées à la fois aux 
produits manipulés, aux opérations effectuées et à l’environnement. 
 
3.13.  La pesée des matières premières s'effectue, en règl e générale, dans une salle de pesées 
distincte et conçue à cet effet. 
 
3.14.  Des dispositions spécifiques sont prises aux endroi ts où de la poussière est libérée (par 
ex. lors de l'échantillonnage, de la pesée, du méla nge, de la fabrication et du 
conditionnement de formes sèches), pour éviter les contaminations croisées et faciliter le 
nettoyage. 
 
3.15.  Les locaux de conditionnement des médicaments vétér inaires sont conçus à cette fin et 
organisés de façon à éviter les risques de confusio n ou de contamination. 
 
3.16.  Les zones de conditionnement sont bien éclairées, p articulièrement lorsque des 
contrôles visuels sont effectués sur la ligne de co nditionnement. 
 
3.17.  Les contrôles en cours de fabrication peuvent se fa ire en zone de production s’ils 
n'introduisent pas de risque pour les médicaments. 
 32 Zones de stockage 
 
3.18.  Les locaux de stockage sont de taille suffisante po ur permettre un stockage ordonné 
des différentes catégories de produits : matières p remières et articles de conditionnement, 
produits intermédiaires, vrac et finis, produits en  quarantaine, libérés, refusés, retournés 
ou rappelés. 
 
3.19.  Les zones de stockage sont conçues et adaptées en v ue d'assurer de bonnes conditions 
de stockage. Elles sont propres et sèches et mainte nues dans des limites acceptables de 
température. Lorsque des conditions spéciales de st ockage sont requises (par ex : 
température, humidité), elles sont respectées, mesu rées et contrôlées. 
 
3.20.  Les zones de réception et de distribution permetten t la protection des produits contre 
les intempéries. Les zones de réception sont conçue s et équipées de façon à permettre, si 
nécessaire, le nettoyage des contenants avant leur stockage. 
 
3.21.  Lorsqu'une zone distincte est réservée à la quarant aine, elle en porte clairement la 
mention et son accès est réservé au personnel autor isé. Tout autre système remplaçant 
cette quarantaine physique procure un même niveau d e sécurité. 
 
3.22.  Le prélèvement des échantillons de matières premièr es est effectué, en règle générale, 
dans une zone séparée. Si pour des raisons justifié es (ex. contenant volumineux) celui-ci 
est effectué dans la zone de stockage, il est réalis é de façon à éviter toute contamination. 
 
3.23.  Une zone distincte est réservée au stockage des pro duits refusés, rappelés ou retournés. 
 
3.24.  Les substances vénéneuses sont conservées en lieu s ûr, conformément à la 
réglementation en la matière. 
 
3.25.  Les articles de conditionnement imprimés sont des é léments importants pour la 
conformité des médicaments et sont stockés dans de bonnes conditions de sécurité. 
 
 
Zones de contrôle de la qualité 
 
3.26.  Les laboratoires de contrôle sont normalement sépar és des zones de production, en 
particulier les laboratoires de contrôle des produi ts biologiques, microbiologiques et des 
radio-isotopes. Ces derniers sont, si possible, sép arés les uns des autres. 
 
3.27.  Les laboratoires de contrôle sont suffisamment spac ieux pour permettre d'éviter les 
confusions et les contaminations croisées. Des zone s de stockage adaptées sont prévues 
pour les réactifs, les échantillons et les dossiers . 
 
3.28.  Des locaux distincts peuvent s'avérer nécessaires p our protéger les appareils sensibles 
de toute pollution physique ou chimique, (vibration s, interférences électriques, humidité 
solvants etc...). 
 
3.29.  Des conditions spéciales sont prises et respectées dans les laboratoires où l'on 
manipule des substances particulières, telles que d es échantillons de produits biologiques 
ou radioactifs. 33 Zones annexes 
 
3.30.  Les zones de repos et de restauration sont séparées  des autres zones. 
 
3.31.  Les vestiaires et les sanitaires sont facilement ac cessibles et adaptés au nombre 
d’utilisateurs. Les toilettes ne communiquent pas d irectement avec les zones de 
production ou de stockage. 
 
3.32.  Les ateliers d’entretien sont autant que possible, isolés des zones de production. 
Lorsque des pièces détachées et des outils sont con servés dans une zone de production, 
ils sont rangés dans des locaux ou armoires réservé s à cet effet. 
 
3.33.  Les animaleries dont la création, l’utilisation et le fonctionnement sont soumis à 
autorisations, sont bien séparées des autres zones,  avec un accès distinct pour les animaux 
et une installation individuelle de traitement d'ai r. 
 
 
MATERIEL  
 
3.34.  Le matériel de fabrication et de contrôle est conçu , choisi, installé et entretenu en 
fonction de sa destination. 
 
3.35.  Les opérations de réparation et d’entretien ne prés entent aucun risque pour les 
médicaments vétérinaires. 
 
3.36.  Le matériel de fabrication est conçu de façon à per mettre un nettoyage facile et 
minutieux. Il est nettoyé selon des procédures écri tes et détaillées. Il est rangé le cas 
échéant dans un endroit propre et sec. 
 
3.37.  Le matériel de lavage et de nettoyage est choisi et  utilisé de façon à ne pas être une 
source de contamination. 
 
3.38.  Le matériel est installé de façon à éviter tout ris que d'erreur ou de contamination. 
 
3.39.  Le matériel de production ne présente aucun risque pour les médicaments. Les 
surfaces en contact avec les produits ne réagissent  pas avec ceux-ci, ne les adsorbent pas, 
ne libèrent pas d’impuretés dans la mesure où la qu alité pourrait en être affectée. 
 
3.40.  Les balances et le matériel de mesure sont de porté e et de précision appropriées aux 
opérations de production et de contrôle. 
 
3.41.  Le matériel de mesure, de pesée, d'enregistrement e t de contrôle est étalonné et vérifié 
à intervalles définis et par des méthodes approprié es. Les comptes rendus de ces contrôles 
sont conservés. 
 
3.42.  Les tuyaux et les robinets inamovibles sont clairem ent étiquetés pour indiquer leur 
contenu et le cas échéant, le sens de circulation d u fluide. 
 
3.43.  Les canalisations d’eau distillée ou purifiée et, l orsque cela s’avère nécessaire, les 
autres conduites d’eau sont désinfectées périodique ment, conformément à des procédures 34 écrites. Celles-ci précisent les seuils d’intervent ion en matière de contamination 
microbienne ainsi que les mesures à prendre. 
 
3.44.  Le matériel défectueux est retiré dans les meilleur s délais des zones de production et 
de contrôle ou, au moins, clairement étiqueté en ta nt que tel. 
 
 35 CHAPITRE 4 
 
DOCUMENTS 
 
PRINCIPE  
 
De bons documents sont un élément essentiel du syst ème d'assurance de la qualité. Des écrits 
clairs évitent les erreurs inhérentes aux communica tions verbales et permettent de retracer 
l'historique d'un lot. Tout fabricant dispose d’un système de documentation comportant les 
spécifications, les formules de fabrication, les in structions de fabrication et de 
conditionnement, les procédures et les relevés, com ptes-rendus et enregistrements couvrant 
les différentes opérations de fabrication qu’il eff ectue. Ces documents ne contiennent pas 
d'erreurs et sont disponibles par écrit et tenus à jour. La lisibilité des documents est capitale. 
 
Les documents relatifs à un lot sont conservés au m oins un an après la date de péremption du 
lot concerné et au moins cinq ans après la libérati on du lot. 
 
Lorsque l’usage de documents écrits est remplacé pa r des systèmes de traitement électronique, 
photographique ou autres, le fabricant valide le sy stème adopté en prouvant que les données 
peuvent être correctement conservées pendant la pér iode envisagée. Ces données peuvent être 
facilement restituées et protégées contre toute per te ou altération par des moyens adaptés 
(exemple : duplication, autre support, etc...). 
 
GENERALITES  
 
4.1.  Les spécifications décrivent en détail les exigences auxquelles répond ent les produits 
utilisés ou obtenus au cours de la fabrication. Ell es servent de base à l'évaluation de la 
qualité.  
 
Les formules de fabrication, les instructions de fa brication et de conditionnement indiquent 
toutes les matières premières et articles de condit ionnement utilisés et décrivent toutes les 
opérations de fabrication et de conditionnement. 
 
Les procédures donnent les indications nécessaires à la réalisatio n de certaines opérations 
comme l’utilisation des équipements, le nettoyage, le choix et le port des tenues 
vestimentaires, les contrôles de l’environnement, l ’échantillonnage, les analyses.  
 
Les relevés, comptes rendus ou enregistrements retracent l'historique de chaque lot de produit, 
y compris sa distribution ainsi que tous les autres  éléments influençant la qualité du produit 
final. Les relevés, comptes rendus ou enregistremen ts concernant la fabrication du produit 
sont réunis dans le dossier de lot. 
 
4.2.  Les documents sont soigneusement conçus, préparés, revus et distribués. Ils 
correspondent aux dossiers d'autorisation de fabric ation et aux spécifications des dossiers 
d’autorisation de mise sur le marché. 
 
4.3.  Les documents sont agréés, signés et datés par les personnes compétentes et autorisées. 
 
4.4.  Les documents ne peuvent être ambigus : le titre, l a nature et l'objet sont clairement 
indiqués. Ils sont présentés de façon ordonnée et s ont faciles à vérifier. Les documents 36 reproduits sont clairs et lisibles. Le système de r eproduction des documents de travail à 
partir des originaux garantit qu'aucune erreur n'es t introduite. 
 
4.5.  Les documents sont régulièrement révisés et tenus à  jour. Lorsqu'un document a été 
révisé, les versions périmées sont retirées, pour é viter toute utilisation par inadvertance. 
 
4.6.  Les documents ne sont pas  manuscrits. Cependant, l orsqu'un document nécessite 
l’inscription de données, elles peuvent être écrite s à la main, mais de façon claire, lisible 
et indélébile. L'espace réservé à l’inscription de ces données est suffisant. 
 
4.7.  Toute correction apportée à un document est signée et datée, la correction permettant la 
lecture de la mention originale. Le cas échéant, le  motif de la correction est noté. 
 
4.8.  Les relevés sont effectués au moment où chaque acti on est réalisée de telle sorte que 
toutes les opérations concernant la fabrication des  médicaments puissent être 
reconstituées. Ils sont conservés au moins un an ap rès la date de péremption du produit 
fini. 
 
4.9.  Les données peuvent être enregistrées par des systè mes de traitement électronique, par 
photographie ou par d'autres moyens fiables. Dans c es cas, les procédures détaillées du 
fonctionnement du système sont disponibles et l'exa ctitude des enregistrements est 
vérifiée. Si les documents sont traités par des sys tèmes informatisés, seules les personnes 
autorisées peuvent entrer ou modifier des données d ans l'ordinateur et les changements 
ou suppressions sont relevés. L’accès à ces système s est protégé par des mots de passe ou 
d'autres moyens et la saisie des données critiques est vérifiée indépendamment. Les 
dossiers de lot conservés par un système informatis é sont sauvegardés par un transfert sur 
bande magnétique, microfilm, papier ou tout autre s ystème documenté et validé. Il est 
particulièrement important, pendant toute la durée d'archivage, de pouvoir restituer les 
données dans un délai convenable. 
 
DOCUMENTS NECESSAIRES  
 
Spécifications 
 
4.10.  Des spécifications, dûment approuvées et datées, so nt établies pour les matières 
premières, les articles de conditionnement et les p roduits finis. Si nécessaire, les produits 
intermédiaires et les produits vrac font également l’objet de spécifications. 
 
Spécifications pour les matières premières et les a rticles de conditionnement 
 
4.11.  Les spécifications pour les matières premières et l es articles de conditionnement 
primaires ou imprimés comportent, en fonction des c as : 
 
a)  leur description, y compris : 
- le nom utilisé dans l’établissement et le numéro de  code interne ;  
- la référence, lorsqu’elle existe, à une monographie  de la pharmacopée ;  
- le nom des fournisseurs agréés et, si possible, le producteur d'origine des 
produits ; 
- un échantillon modèle des articles de conditionneme nt imprimés ; 
 37 b)  des instructions pour l'échantillonnage et le contr ôle ou les références des procédures 
correspondantes ;  
 
c)  les caractéristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d'acceptation ;  
 
d)  les conditions et les précautions de stockage ; 
 
e)  la durée maximale de stockage avant recontrôle. 
 
Spécifications pour les produits intermédiaires et vrac 
 
4.12.  Des spécifications pour les produits intermédiaires  et les produits vrac sont établies 
lorsque ceux-ci sont achetés ou livrés tels quels o u si les données obtenues avec ces 
produits sont exploitées pour l'évaluation du produ it fini. Ces spécifications sont, selon le 
cas, comparables à celles des matières premières ou  des produits finis. 
 
Spécifications pour les produits finis 
 
4.13.  Les spécifications pour les produits finis comporte nt : 
 
a)  le nom utilisé dans l’établissement et, le cas éché ant, le numéro de code ; 
 
b)  la formule ou la référence correspondante ;  
 
c)  une description de la forme pharmaceutique et des p articularités du conditionnement ; 
 
d)  les instructions d'échantillonnage et de contrôle o u la référence des procédures 
correspondantes ;  
 
e)  les caractéristiques qualitatives et quantitatives avec les limites d'acceptation ;  
 
f)  les conditions de stockage et les précautions évent uelles ;  
 
g)  la durée de validité. 
 
Formule de fabrication et instructions de fabricati on 
 
Une formule de fabrication et des instructions de f abrication agréées existent pour chaque 
produit et pour chaque taille de lot à fabriquer. C es deux documents sont souvent réunis en un 
seul. 
 
4.14.  La formule de fabrication comporte notamment : 
 
a)  le nom du produit et la référence aux spécification s correspondantes ;  
 
b)  une description de la forme pharmaceutique, le dosa ge du produit et la taille du lot ;  
 
c)  une liste de toutes les matières premières entrant dans la fabrication sous le nom utilisé 
dans l’établissement, avec leur numéro de référence  et les quantités utilisées, ainsi que 
la mention de toute substance pouvant disparaître a u cours de la fabrication ; 38  
d)  la formule théorique et les adaptations nécessaires  (ex. principe actif titré) ; 
 
e)  une évaluation du rendement final attendu, avec ses  limites, ainsi que, le cas échéant, 
des rendements intermédiaires. 
 
4.15.  Les instructions de fabrication comportent au moins  : 
 
a)  l’endroit où est effectuée la fabrication et les pr incipaux appareils utilisés ;  
 
b)  les méthodes ou la référence des méthodes à utilise r pour la mise en service du 
matériel important (par ex. pour le nettoyage, l’as semblage, l’étalonnage, la 
stérilisation) ;  
 
c)  les instructions détaillées pour chaque étape de la  fabrication (par ex : la vérification 
du produit, les prétraitements, la séquence d’addit ion des produits, les temps de 
mélange, les températures etc...) ;  
 
d)  les instructions pour tous les contrôles en cours d e fabrication ainsi que les valeurs 
limites ;  
 
e)  lorsque cela s’avère nécessaire, les exigences conc ernant le stockage des produits en 
vrac, y compris les informations sur le récipient, sur l’étiquetage. Toute condition 
particulière de stockage est précisée ;  
 
f)  toute précaution particulière à observer. 
 
Instructions de conditionnement 
 
4.16.  Des instructions de conditionnement sont rédigées e t dûment approuvées pour chaque 
produit ainsi que pour chaque type et chaque taille  de conditionnement. Celles-ci 
comportent normalement les éléments suivants, ou po rtent les références correspondantes 
: 
 
a)  le nom du produit ;  
 
b)  la description de la forme pharmaceutique et, le ca s échéant, le dosage ; 
 
c)  la présentation exprimée en termes de nombre d’unit és, ou de poids ou de volume du 
produit dans le récipient final ;  
 
d)  une liste complète de tous les articles de conditio nnement nécessaires à la production 
d’un lot standard y compris leurs quantités, format s et types, ainsi que le numéro de 
référence des spécifications de chaque article ; 
 
e)  le cas échéant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement 
imprimés et des modèles indiquant où sont apposés l e numéro de lot et la date de 
péremption des produits ; 
 39 f)  les précautions particulières à observer, y compris  l'examen soigneux préalable de la 
zone de conditionnement et du matériel pour s'assur er de l'absence de tout élément 
étranger à l’opération de conditionnement en cours ;  
 
g)  une description des opérations de conditionnement, y compris toute opération 
secondaire importante et le matériel à utiliser ;  
 
h)  les détails des contrôles en cours de conditionneme nt avec les instructions 
d’échantillonnage et les limites d’acceptation. 
 
Dossiers de fabrication de lot 
 
4.17.  Un dossier de fabrication de lot est constitué pour  chaque lot fabriqué. Il se base sur 
les éléments correspondants de la formule de fabric ation et des instructions de fabrication 
(voir également point 4.1). L'élaboration de ce dos sier se fait avec le souci d'éviter toute 
erreur de transcription. Le dossier porte le numéro  du lot fabriqué. 
 
Avant de commencer la fabrication, il convient de v érifier et de noter que le matériel et la 
zone de travail sont bien débarrassés de tout produ it ou document précédemment utilisé 
et que le matériel est propre et adapté. 
 
Pendant la fabrication et au fur et à mesure de cha que opération, les informations 
suivantes sont relevées :  
 
a)  le nom du produit ;  
 
b)  les dates et heures de début, de chaque étape inter médiaire importante et de la fin de la 
fabrication ;  
 
c)  le nom du responsable de chaque étape de fabricatio n ;  
 
d)  les initiales des opérateurs des étapes critiques d e la production et, le cas échéant, de la 
personne responsable de la vérification de ces opér ations (par exemple les pesées) ; 
 
e)  le numéro de lot et/ou le numéro d'analyse et la qu antité de chaque matière première 
réellement pesée y compris le numéro de lot et la q uantité de tout produit récupéré ou 
retraité qui a été ajouté ; 
 
f)  toute opération de fabrication ou événement d’impor tance et le matériel principal 
utilisé ; 
 
g)  le relevé des contrôles en cours de fabrication et les initiales des personnes qui les ont 
effectués ainsi que les résultats obtenus ; 
 
h)  les quantités de produit obtenues à différentes éta pes intermédiaires de la fabrication 
(rendement) ; 
 
i)  les notes portant sur tout problème particulier, mê me de détail, et l’autorisation signée 
pour toute modification par rapport à la formule de  fabrication et aux instructions de 
fabrication. 40  
En fin de fabrication de chaque lot, le relevé de c es informations est daté et signé pour 
accord par le responsable des opérations de fabrica tion. 
 
 
Dossiers de conditionnement de lot 
 
4.18.  Un dossier de conditionnement de lot est constitué pour chaque lot ou partie de lot 
conditionné. Il se base sur les éléments correspond ants des instructions de 
conditionnement. L'élaboration d'un tel dossier est  faite avec le souci d'éviter les erreurs 
de transcription. Le dossier porte le numéro de lot  et la quantité de produit vrac à 
conditionner, ainsi que le numéro de lot et la quan tité prévue de produit fini à obtenir. 
 
Avant de commencer toute opération de conditionneme nt, il convient de vérifier et de 
noter que le matériel et la zone de travail sont dé barrassés de tout produit conditionné 
précédemment, de documents ou d’éléments étrangers aux opérations de conditionnement 
prévues et que le matériel est propre et bien adapt é. 
 
Les informations suivantes sont consignées au fur e t à mesure de l'avancement des 
opérations : 
 
a)  le nom du produit ;  
 
b)  la (les) date(s) et heure(s) des opérations de cond itionnement ;  
 
c)  le nom du responsable des opérations de conditionne ment ;  
 
d)  les initiales des opérateurs des différentes étapes  importantes ;  
 
e)  les relevés des vérifications portant sur l’identit é et la conformité aux instructions de 
conditionnement, y compris les résultats de contrôl es en cours de conditionnement ;  
 
f)  des indications sur les opérations de conditionneme nt effectuées, y compris les 
références du matériel et des lignes de conditionne ment utilisées ;  
 
g)  des échantillons des articles de conditionnement im primés utilisés, avec les modèles 
des numéros de lot, des dates de péremption et de t oute surimpression, sauf 
impossibilité ;  
 
h)  des notes portant sur tout problème particulier, no tamment les précisions sur tout écart 
par rapport aux instructions de conditionnement, av ec dans ce cas l’autorisation écrite 
du responsable sur le document ;  
 
i)  les quantités et le numéro de référence ou la marqu e d’identification de tous les 
articles de conditionnement imprimés ainsi que des produits vrac fournis, utilisés, 
détruits ou retournés au stock et les quantités du produit obtenues, avec le bilan 
comparatif. 
 
En fin de conditionnement de chaque lot ce dossier est daté et signé pour accord par le(s) 
responsable(s) des opérations de conditionnement. 41  
Procédures et enregistrements 
 
Réception 
 
4.19.  La réception de chaque matière première ou article de conditionnement primaire ou 
imprimé fait l’objet d'une procédure écrite et chaq ue livraison est enregistrée. 
 
4.20.  Les enregistrements de réception comportent : 
 
a)  le nom du produit inscrit sur le bon de livraison e t sur les récipients ; 
 
b)  le nom donné au produit dans l’établissement (s’il est différent de a) et son code ;  
 
c)  la date de réception ; 
 
d)  le nom du fournisseur et si possible le nom du fabr icant ; 
 
e)  le numéro de lot du fabricant et/ou son numéro de r éférence ; 
 
f)  la quantité totale et le nombre de récipients reçus  ; 
 
g)  le numéro de lot du produit attribué après sa récep tion ; 
 
h)  tout autre commentaire pertinent (par exemple l'éta t des récipients). 
 
4.21.  L’étiquetage interne, la quarantaine, le stockage d es matières premières, des articles de 
conditionnement et des autres produits font l’objet  de procédures écrites. 
 
Echantillonnage 
 
4.22.  Des procédures écrites d'échantillonnage sont établ ies ; elles comportent des 
indications sur la (ou les) personne(s) autorisée(s ) à prélever des échantillons, les 
méthodes et le matériel à utiliser, les quantités à  prélever et toute précaution à observer en 
vue d'éviter la contamination du produit ou toute d étérioration de sa qualité (voir 
également Chapitre 6, points 11 à 14 et ligne direc trice XIX). 
 
Contrôle 
 
4.23.  Des procédures écrites sont établies pour le contrô le des produits aux différentes 
étapes de fabrication, détaillant les méthodes et l ’appareillage à utiliser. Les contrôles 
effectués sont enregistrés (voir chapitre 6, point 16). 
 
Autres documents 
 
4.24.  Des procédures écrites pour l’acceptation et le ref us des produits sont établies, et tout 
particulièrement pour la libération en vue de la ve nte du produit fini, par le  responsable 
pharmaceutique. 
 42 4.25.  La distribution de chaque lot de produit fini est c onsignée afin de faciliter le retrait du 
lot en cas de nécessité (voir Chapitre 8). 
 
4.26.  Des procédures écrites et, le cas échéant, les comp tes-rendus des mesures prises et des 
résultats obtenus sont établis pour : 
 
- les validations ;  
- le montage des appareils et leur étalonnage ;  
- l’entretien, le nettoyage et la désinfection ;  
- le personnel, notamment la formation, l’hygiène, le s tenues vestimentaires ;  
- la surveillance de l'environnement ;  
- la lutte contre les animaux nuisibles (insectes, ro ngeurs) ;  
- les réclamations ;  
- les retraits ;  
- les retours. 
 
4.27.  Des modes d’emploi clairs sont disponibles pour les  appareils de fabrication et de 
contrôle les plus importants. 
 
4.28.  Les équipements importants ou essentiels sont accom pagnés d’un "cahier de route" 
mentionnant, selon le cas, toutes les validations, les étalonnages, les opérations 
d’entretien, de nettoyage ou de réparation, avec le s dates et le nom des personnes ayant 
effectué ces opérations. 
 
4.29.  Chaque utilisation de matériel important est conven ablement enregistrée, de façon 
chronologique, de même que l’utilisation des locaux  où se sont effectuées les opérations 
de fabrication. 43 CHAPITRE 5 
 
PRODUCTION 
 
PRINCIPE  
 
Les opérations de production suivent des instructio ns et des procédures bien définies 
préétablies. Elles répondent aux principes des Bonn es Pratiques de Fabrication en vue 
d’obtenir des produits de la qualité requise et cor respondant à leur dossier d’autorisation de 
mise sur le marché et à l’autorisation de fabricati on telle que prévue  par l’article 44 de la 
directive 2001/82/CE modifiée. 
 
Des mesures à caractère technique ou organisationne l sont prises pour éviter les 
contaminations croisées et les substitutions. Des m oyens suffisants et adaptés sont disponibles 
pour effectuer les contrôles en cours de fabricatio n. 
 
Toute fabrication nouvelle ou modification importan te d’un procédé de fabrication est 
validée. Les phases critiques des procédés de fabri cation sont périodiquement revalidées. 
 
La qualité de l’eau utilisée pour la fabrication en  tant que matière première ou pour le 
nettoyage et le rinçage final des équipements de pr oduction et des articles de conditionnement 
est conforme à la note explicative sur la qualité d e l’eau à usage pharmaceutique approuvée 
par le comité des médicaments vétérinaires (EMEA/CV MP/115/01).  
 
GENERALITES  
 
5.1.  La production est menée et surveillée par des perso nnes compétentes. 
 
5.2.  Toutes les opérations sur les produits ou médicamen ts, lors de la réception, de la mise en 
quarantaine, de l'échantillonnage, du stockage, de l'étiquetage, de la fourniture aux 
ateliers, de la production, du conditionnement et d e la distribution sont effectuées 
conformément à des procédures ou à des instructions  écrites et, si nécessaire, 
enregistrées. 
 
5.3.  La conformité du bon de fourniture à la commande es t contrôlée à chaque livraison. Les 
contenants sont nettoyés, si nécessaire, et étiquet és conformément aux instructions. 
 
5.4.  Les récipients endommagés ou tout incident qui pour rait porter atteinte à la qualité d'un 
produit sont détectés, notés et signalés au contrôl e de la qualité. 
 
5.5.  Les produits réceptionnés et les produits finis son t mis en quarantaine, physiquement ou 
administrativement, immédiatement après leur récept ion ou leur fabrication, et jusqu'à 
leur libération en vue de leur utilisation ou de le ur distribution. 
 
5.6.  Les produits intermédiaires et en vrac achetés en t ant que tels sont traités lors de leur 
réception comme des matières premières. 
 
5.7.  Tous les produits sont stockés dans les conditions appropriées établies par le fabricant et 
de façon ordonnée en vue de permettre une séparatio n des lots et une rotation des stocks. 
 44 5.8.  Dans les opérations de production où cela se justif ie, les rendements sont établis et 
contrôlés et les bilans comparatifs effectués pour s'assurer qu’il n'y a pas d'écart supérieur 
aux limites acceptables. 
 
5.9.  Des produits différents ne font pas l’objet d'opéra tions de fabrication simultanées ou 
consécutives dans le même local, à moins qu’il n'y ait aucun risque de mélange ou de 
contamination. 
 
5.10.  A chaque étape de la production, les produits sont protégés de toute contamination. 
 
5.11.  Lorsque des substances ou des produits secs sont ut ilisés, des précautions particulières 
sont prises en vue d'éviter la production et la dis sémination de poussières. Ceci s'applique 
particulièrement à la manipulation de produits haut ement actifs ou sensibilisants. 
 
5.12.  A tout moment de la production, les produits, les r écipients contenant du vrac, le 
matériel le plus important sont étiquetés et le cas  échéant, les locaux utilisés sont 
identifiés par tout moyen en indiquant le nom du pr oduit fabriqué, son dosage si 
nécessaire et le numéro de lot. Le stade de product ion peut également être mentionné. 
 
5.13.  Les étiquettes apposées sur les récipients ou le ma tériel, les indications concernant les 
locaux, sont claires, sans ambiguïté et sous une pr ésentation propre à l’établissement. 
Outre les indications portées sur les étiquettes, i l est souvent utile d'employer des 
couleurs pour indiquer le statut du produit ou du m atériel (par exemple : en quarantaine, 
accepté, refusé, propre....). 
 
5.14.  La bonne exécution des connexions entre les conduit es et les autres appareils utilisés 
pour transporter certains produits d'une zone à l'a utre est vérifiée. 
 
5.15.  Tout écart par rapport aux instructions ou aux proc édures est évité dans la mesure du 
possible. En cas d'écart, celui-ci fait éventuellem ent l’objet d'une dérogation écrite par 
une personne compétente. Le Département du Contrôle  de la Qualité est impliqué si 
nécessaire. 
 
5.16.  L’accès aux zones de fabrication est limité au pers onnel autorisé. 
 
5.17.  Il convient d'éviter de fabriquer des produits non médicamenteux dans les locaux et 
avec le matériel destinés à la fabrication de médic aments vétérinaires. 
 
 
PREVENTION DES CONTAMINATIONS CROISEES PENDANT LA FA BRICATION  
 
5.18.  Il convient d’éviter la contamination d'une matière  première ou d'un produit par un 
autre produit. L'importance du risque varie selon l e type de contaminant et de produit 
contaminé. Parmi les contaminants les plus dangereu x, on trouve :  
- les substances hautement sensibilisantes ; 
- les préparations biologiques ; 
- certaines hormones ; 
- des médicaments hautement actifs.  
 
 45 Une contamination croisée accidentelle peut avoir p our origine :  
 
a)  la libération incontrôlée de poussières, de gaz, de  vapeurs, d’aérosols ou 
d’organismes à partir des matières premières et des  produits en cours de 
fabrication ;  
 
b)  des résidus provenant du matériel et des vêtements des opérateurs.  
 
La prévention des contaminations croisées revêt une  importance majeure pour les 
médicaments injectables et les médicaments administ rés à fortes doses ou pendant 
une longue période. 
 
5.19.  Des mesures techniques et/ou une organisation appro priée permettent de limiter la 
contamination croisée, à titre d’exemple : 
 
a)  utilisation de "systèmes clos" de fabrication ;  
 
b)  production dans des zones séparées pour les produit s sensibilisants, les vaccins 
vivants, ou les préparations de bactéries vivantes et certains autres produits 
biologiques, ou travail par campagnes (séparation d ans le temps) suivies d'un 
nettoyage approprié en tenant compte des restrictio ns visées au point 5 - 9 ci-dessus 
(voir également chapitre 3 point 3.6 et lignes dire ctrices particulières) ; 
 
c)  installation de sas et de systèmes d'extraction d’a ir ;  
 
d)  amélioration du traitement de l’air en circulation ; 
 
e)  port de vêtements protecteurs  spécifiques dans les zones à haut risque de 
contamination croisée ;  
 
f)  utilisation de procédures de nettoyage et de décont amination d’efficacité connue ;  
 
g)  vérification de l’absence de résidus et utilisation  d’un étiquetage adapté  renseignant 
sur le statut du matériel vis à vis du nettoyage ; 
 
5.20.  Les mesures prises pour prévenir la contamination c roisée ainsi que leur efficacité sont 
contrôlées périodiquement selon des procédures prév ues. 
 
VALIDATION  
 
5.21.  Les Bonnes Pratiques de Fabrication sont confortées  par des validations. Les 
validations sont menées conformément à des procédur es définies, dans le respect des 
dispositions précisées dans la ligne directrice par ticulière XV (Qualification et 
Validation). Les résultats et les conclusions sont consignés.  
 
Les points 5.22 à 5.24 sont supprimés. 
 
 
 
 46 MATIERES PREMIERES  
 
5.25.  L'achat de matières premières est une opération imp ortante qui requiert un personnel 
possédant une connaissance particulière et approfon die des fournisseurs. 
 
5.26.  Les matières premières ne sont achetées qu'auprès d e fournisseurs agréés, cités dans 
les spécifications correspondantes. Elles respecten t les spécifications correspondantes. Si 
possible, l’achat se fait directement chez le produ cteur. Il est souhaitable que le fabricant 
du médicament discute avec les fournisseurs les spé cifications qu’il a établies pour les 
matières premières. De même, il est utile que tous les aspects de la production et du 
contrôle des matières premières en question, y comp ris la manutention, l’étiquetage, les 
exigences de conditionnement ainsi que les procédur es de réclamation et de refus soient 
discutés avec le producteur ou le fournisseur. 
 
5.27.  A chaque livraison, l’intégrité et la fermeture des  emballages ou des récipients sont 
contrôlées. La correspondance est établie entre le bon de livraison et l'étiquette du 
fournisseur. 
 
5.28.  Lorsqu'une livraison de matières premières est cons tituée de différents lots, ceux-ci 
sont considérés séparément pour l'échantillonnage, l’analyse et l'acceptation. 
 
5.29.  Les matières premières stockées sont correctement é tiquetées (voir Chapitre 6, point 
13). Les étiquettes portent au moins les informatio ns suivantes : 
 
- le nom utilisé dans l’établissement pour le produit  et, le cas échéant, le code 
interne ; 
- un numéro de lot attribué lors de la réception ; 
- le statut du contenu (par ex. : en quarantaine, en cours d'analyse, accepté, refusé) 
; 
- le cas échéant, la date de péremption ou une date a près laquelle un nouveau 
contrôle s’impose. 
 
En cas d’utilisation de systèmes totalement informa tisés, la totalité des informations 
détaillées ci-dessus peut ne pas apparaître en clai r sur l’étiquette. 
 
5.30.  Une procédure ou des dispositions appropriées donne nt toutes les garanties concernant 
l'identité du contenu de chaque contenant de matièr e première. Les récipients dans 
lesquels des échantillons ont été pris sont identif iés (voir Chapitre 6, point 13). 
 
5.31.  Seules peuvent être utilisées en fabrication les ma tières premières qui ont été libérées 
par le département du Contrôle de la Qualité et qui  sont en cours de validité. 
 
5.32.  Les matières premières ne peuvent être délivrées qu e par des personnes désignées à cet 
effet et selon une procédure écrite, ceci en vue de  garantir que les matières premières 
prévues sont bien pesées ou mesurées avec précision  dans des récipients propres et 
correctement étiquetés. 
 
5.33.  La nature de chaque substance délivrée, ainsi que s on poids ou son volume, sont 
vérifiés indépendamment et la vérification notée. 
 47 5.34.  Les produits délivrés en vue de la fabrication d'un  même lot sont rassemblés et 
étiquetés comme tels de façon visible. 
 
 
 
OPERATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMEDIAIRES ET VRAC  
 
5.35.  Avant de commencer toute opération de fabrication, il convient de s'assurer de la 
propreté de la zone de travail et du matériel. Tout e matière première, produit, résidu de 
fabrication antérieure ou document devenu inutile s ont éliminés. 
 
5.36.  Les produits intermédiaires et les produits en vrac  sont conservés dans des conditions 
adaptées. 
 
5.37.  Les processus essentiels sont validés (voir section  "Validation" dans ce chapitre). 
 
5.38.  Les contrôles en cours de fabrication et les contrô les de l'environnement qui 
s’imposent sont effectués et enregistrés. 
 
5.39.  Tout écart significatif par rapport au rendement at tendu est analysé. 
 
 
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT  
 
5.40.  L'achat, la manutention et le contrôle des articles  de conditionnement primaire et des 
articles de conditionnement imprimés reçoivent la m ême attention que celle portée aux 
matières premières. 
 
5.41.  Afin d’éviter les risques d’erreur, les articles de  conditionnement imprimés sont 
particulièrement surveillés. Ils sont stockés dans des zones convenablement protégées en 
vue d'empêcher tout accès non autorisé. Les étiquet tes volantes et les autres articles de 
conditionnement imprimés en vrac sont stockés et tr ansportés dans des boîtes 
individuelles et fermées de façon à éviter toute su bstitution. Les articles de 
conditionnement ne peuvent être sortis du magasin q ue par du personnel autorisé et 
conformément à une procédure agréée et détaillée. 
 
5.42.  Chaque livraison ou chaque lot d’articles de condit ionnement primaire et d’articles de 
conditionnement imprimés reçoit un numéro de référe nce particulier ou tout autre moyen 
d'identification. 
 
5.43.  Les articles de conditionnement périmés ou hors d'u sage sont détruits et leur 
destruction enregistrée. 
 
OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT  
 
5.44.  Lors de l’établissement d'un programme de condition nement, une attention particulière 
est portée à la limitation des risques de contamina tion croisée, de mélange ou de 
substitution. Des produits d'apparence semblable ne  sont pas conditionnés à proximité les 
uns des autres, sauf s’il existe entre eux une sépa ration physique. 
 48 5.45.  Avant le début de toute opération de conditionnemen t, il convient de vérifier que la 
zone de travail, les lignes de conditionnement, les  machines à imprimer et tout autre 
matériel sont propres et débarrassés de tout produi t, élément ou document utilisé 
précédemment et devenu inutile. Cette vérification du "vide de ligne" est effectuée 
suivant une instruction appropriée. 
 
5.46.  Le nom et le numéro de lot de chaque produit à cond itionner sont indiqués sur chaque 
ligne ou poste de conditionnement. 
 
5.47.  La quantité, l’identité et la conformité aux instru ctions de conditionnement de tous les 
produits et articles de conditionnement sont contrô lées au moment de leur fourniture à 
l’atelier de conditionnement. 
 
5.48.  Les articles de conditionnement primaire sont propr es. Avant la répartition, il faut 
veiller à l'absence ou à l'enlèvement de tout conta minant tels que fragments de verre ou 
particules métalliques. 
 
5.49.  L’étiquetage est effectué aussi rapidement que poss ible après le remplissage et la 
fermeture. Si ce n'est pas le cas, des procédures a ppropriées sont mises en œuvre afin 
d'éviter toute substitution ou erreur d'étiquetage.  
 
5.50.  Le déroulement correct de toute opération d’impress ion du numéro de lot ou de la date 
de péremption effectuée séparément ou au cours du c onditionnement, est vérifié et la 
vérification notée. Il faut prêter une attention pa rticulière à toute impression manuelle, 
laquelle est vérifiée à intervalles réguliers. 
 
5.51.  L’emploi d’étiquettes prédécoupées et les opération s de surimpression effectuées hors 
ligne nécessitent une attention particulière. En vu e d'éviter les substitutions, il est 
préférable d’utiliser des étiquettes en rouleaux pl utôt que des étiquettes prédécoupées. 
 
5.52.  Le fonctionnement correct de tout lecteur de code é lectronique, compteur d’étiquettes 
ou dispositif semblable est contrôlé. 
 
5.53.  Les données imprimées ou marquées sur les articles de conditionnement sont bien 
nettes et ne s'effacent pas, ni ne se décolorent. 
 
5.54.  Les contrôles du produit en ligne de conditionnemen t, permettent de vérifier au moins 
les points suivants : 
 
- l'apparence générale du conditionnement ;  
- la présence de tous les éléments de conditionnement  ;  
- l’utilisation des produits et des articles de condi tionnement corrects ;  
- l’exactitude des surimpressions ; 
- le bon fonctionnement des contrôles de ligne. 
 
Les échantillons prélevés sur une ligne de conditio nnement ne devraient pas être remis 
dans le lot. 
 
5.55.  Les produits qui ont subi un traitement inhabituel ne peuvent être réintroduits dans le 
processus normal qu'après avoir reçu une autorisati on de la part d’une personne habilitée. 49 Cette autorisation n’est délivrée qu’après un contr ôle particulier et une enquête menée par 
du personnel mandaté. Cette opération fait l’objet d'un compte rendu. 
 
5.56.  Toute différence significative ou inhabituelle obse rvée lors de l’établissement du bilan 
comparatif entre la quantité de produit vrac mise e n oeuvre, le nombre d'articles de 
conditionnement imprimés utilisés et le nombre d'un ités produites, est analysée et une 
réponse satisfaisante est apportée avant la libérat ion du lot. 
 
5.57.  A la fin d'une opération de conditionnement, tout a rticle non utilisé et portant le 
numéro du lot est détruit et cette destruction enre gistrée. Une procédure est prévue pour 
le cas où des articles imprimés sans numéro de lot sont remis en stock. 
 
PRODUITS FINIS  
 
5.58.  Les produits finis sont maintenus en quarantaine ju squ'à la libération définitive du lot 
dans les conditions établies par le fabricant. 
 
5.59.  L'examen des produits finis et des documents nécess aires pour la libération du lot de 
médicament vétérinaire destiné à la vente sont décr its au Chapitre 6 (Contrôle de la 
Qualité). 
 
5.60.  Après libération, les médicaments vétérinaires cons tituant le stock courant sont 
conservés selon les conditions établies par le fabr icant. 
 
 
PRODUITS REFUSES , RECUPERES ET RETOURNES  
 
5.61.  Les produits refusés en portent clairement l’indica tion et sont stockés séparément, 
dans une zone d'accès réservé. Ils sont soit retour nés au fournisseur, soit retraités, soit 
détruits. Quelle que soit l'action entreprise, elle  est approuvée par une personne autorisée 
et fait l’objet d'un compte rendu. 
 
5.62.  Le retraitement de produits refusés devrait être ex ceptionnel. Il ne peut être permis que 
si la qualité du produit final n'en est pas affecté e, si les spécifications sont bien respectées 
et si l'opération est effectuée conformément à une procédure définie et agréée après 
évaluation des risques encourus. Le retraitement fa it l’objet d’un compte rendu. 
 
5.63.  L’introduction de tout ou d'une partie de lots préc édents, conformes à la qualité 
requise, dans un autre lot à un stade donné de la f abrication, est préalablement autorisée. 
Cette récupération est effectuée conformément à une  procédure établie après évaluation 
des risques encourus, notamment une quelconque infl uence sur la période de validité du 
médicament. La récupération fait l’objet d'un compt e rendu. 
 
5.64.  La nécessité de réaliser des contrôles supplémentai res sur tout produit fini qui a été 
retraité, ou dans lequel un produit récupéré a été incorporé, est évaluée par le 
Département du Contrôle de la Qualité. 
 
5.65.  Sauf si leur qualité ne fait aucun doute, les médic aments ayant fait l’objet d'un retour 
sont détruits s’ils ne sont pas restés sous le cont rôle du fabricant. Leur remise en vente, 
leur réétiquetage ou leur incorporation dans un lot  ultérieur ne peuvent être envisagés 50 qu'après un examen critique effectué par le Départe ment du Contrôle de la Qualité selon 
une procédure écrite. Lors de cet examen, la nature  du produit, les conditions de 
stockage, son état et l'historique de la situation ainsi que le temps écoulé depuis sa 
livraison, sont pris en considération. Ces produits  ne sont pas jugés aptes à une remise sur 
le marché ou à une réutilisation s'il subsiste le m oindre doute sur leur qualité. Un 
retraitement chimique en vue de récupérer le princi pe actif peut cependant s'avérer 
acceptable. Toute action entreprise fait l’objet d' un compte rendu. 51 CHAPITRE 6 
 
CONTROLE DE LA QUALITE 
 
PRINCIPE  
 
Tout fabricant dispose d’un département de contrôle  de la qualité. L’indépendance du contrôle 
de la qualité est un élément fondamental de son bon  fonctionnement. Ce département est placé 
sous l’autorité d’une personne indépendante des aut res départements, possédant des 
qualifications et une expérience suffisante.   
 
Le contrôle de la qualité concerne l’échantillonnag e, l’établissement de spécifications et 
l’analyse, ainsi que l’organisation, l’établissemen t des documents et des procédures de 
libération qui garantissent que des essais nécessai res et appropriés ont bien été effectués, que 
les matières premières et les articles de condition nement ne sont pas libérés pour la 
fabrication, ni les produits finis libérés en vue d e leur vente ou de leur distribution, avant que 
leur qualité n’ait été jugée satisfaisante. Le cont rôle de la qualité ne se limite donc pas aux 
activités de laboratoire, mais participe à toutes l es décisions qui peuvent concerner la qualité 
du produit (voir aussi chapitre 1).  
 
Le recours à des laboratoires extérieurs dans les c onditions prévues au chapitre 7 (analyse en 
sous-traitance) ne peut être envisagé qu’après acco rd de l’autorité administrative. 
 
GENERALITES  
 
6.1.  Le département de contrôle de la qualité comprend u n ou plusieurs laboratoires de 
contrôle. Des moyens suffisants en personnel et mat ériel sont fournis afin de garantir la 
mise en œuvre efficace et fiable de toutes les disp ositions prises. 
 
6.2.  Les principales fonctions attribuées au responsable  du contrôle de la qualité sont 
résumées au chapitre 2. Le département du contrôle de la qualité a de plus d’autres 
attributions telles que l’établissement, la validat ion et la mise en œuvre des procédures de 
contrôle qualité, la tenue de l’échantillothèque, l a vérification de l’étiquetage des 
réceptions, le contrôle de la stabilité des produit s, une participation aux enquêtes 
effectuées à la suite de plaintes concernant la qua lité des produits, etc. Toutes ces 
opérations suivent des procédures écrites et, le ca s échéant, font l’objet de comptes 
rendus.  
 
6.3.  L’évaluation des produits finis en vue de la libéra tion pour la vente ou la distribution 
prend en compte l’ensemble des données nécessaires.  Outre les résultats analytiques, il 
s’agit :  
- des conditions de production ; 
- des résultats des contrôles en cours de fabrication  et de conditionnement ; 
- de l’examen des documents de fabrication (condition nement compris) ; 
- de la conformité aux spécifications du produit fini  ; 
- de l’examen du conditionnement final. 
 
6.4.  Le personnel du département de contrôle de la quali té a accès aux zones de production 
pour prélever les échantillons et effectuer les rec herches ou enquêtes nécessaires. 
 52  
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QU ALITE  
 
6.5.  Le personnel, les locaux et équipements des laborat oires de contrôle de la qualité 
satisfont aux critères détaillés aux chapitres 2 et  3 et dans la ligne directrice XV 
(Qualification/ Validation). 
 
6.6.  Le personnel, les locaux et le matériel des laborat oires sont adaptés aux tâches imposées 
par la nature et l’importance des fabrications. Le recours à des laboratoires extérieurs, qui 
s’exerce dans les conditions précisées ci-dessus (v oir principe) est indiqué dans les 
dossiers du contrôle de la qualité. 
 
 
Documents 
 
6.7.   Les documents utilisés dans les laboratoires du co ntrôle de la qualité suivent les 
principes énoncés au chapitre 4. Ce département dis pose au moins des documents 
suivants :  
- les spécifications ; 
- les procédures d’échantillonnage et de contrôle ; 
- les enregistrements (y compris les documents de tra vail utilisés lors de l’analyse 
et/ ou les cahiers de laboratoire) ; 
- les rapports d’analyse et/ ou les certificats d’ana lyse ; 
- les données concernant la surveillance de l’environ nement, lorsque cela 
s’impose ; 
- les résultats des validations des méthodes de contr ôle le cas échéant ; 
- les procédures et les enregistrements concernant l’ étalonnage des instruments et 
la maintenance du matériel. 
 
6.8.  Tout document du contrôle de la qualité concernant un lot est conservé un an après la 
date de péremption du lot et au moins 5 ans après l a libération du lot. 
 
6.9.  Il est conseillé de conserver certaines données (co mme les résultats d’analyses, les 
rendements, les données de surveillance de l’enviro nnement, etc.) de façon à permettre 
l’étude de leur évolution dans le temps.  
 
6.10.  Outre l’information faisant partie du dossier de lo t, les autres données originales 
comme les cahiers de laboratoire et les enregistrem ents sont conservées et peuvent être 
retrouvées rapidement.  
 
Echantillonnage 
 
Des recommandations spécifiques sont exposées dans la ligne directrice particulière VIII – 
(Echantillonnage des matières premières et des arti cles de conditionnement) ainsi que dans la 
ligne directrice particulière XIX – (Echantillons d e référence et échantillons modèles). 
 
6.11.  Le prélèvement d’échantillons s’effectue selon des procédures écrites et approuvées 
précisant :  
- la méthode d’échantillonnage ; 
- le matériel à utiliser ;  53 - la quantité d’échantillons à prélever ; 
- les instructions pour toute division de l’échantill on ; 
- le type et la nature du récipient à utiliser ; 
- l’identification des contenants dans lesquels des é chantillons ont été prélevés ; 
- toute précaution particulière à observer, par exemp le lors de l’échantillonnage de 
produits stériles ou dangereux ; 
- les conditions de stockage ; 
- les instructions de nettoyage et de stockage du mat ériel de prélèvement. 
 
6.12.  Les échantillons qui devront éventuellement servir de référence sont représentatifs du 
lot dont ils sont issus. D’autres échantillons peuv ent également être prélevés, pour 
surveiller les étapes délicates d’une production (p ar exemple : le début ou la fin d’un 
processus de fabrication). 
 
6.13.  Les récipients contenant des échantillons portent u ne étiquette mentionnant le contenu, 
le numéro de lot, la date d’échantillonnage et les contenants dans lesquels les échantillons 
ont été prélevés. 
 
6.14.  Des recommandations spécifiques relatives aux échan tillons de référence et aux 
échantillons modèles sont précisées dans l’annexe X IX- (Echantillons de référence et 
échantillons modèles). 
 
 
Contrôle 
 
6.15.  Les méthodes d’analyse sont validées. Tous les cont rôles décrits dans l’autorisation de 
mise sur le marché sont effectués conformément aux méthodes appropriées. 
 
6.16.  Les contrôles effectués sont enregistrés et les enr egistrements comprennent au moins 
les données suivantes :  
a)  le nom du produit et le cas échéant son dosage ; 
b)  le numéro de lot, le nom du fabricant et/ou du four nisseur ; 
c)  les références aux spécifications correspondantes e t aux procédures de contrôle ; 
d)  les résultats des analyses, y compris les observati ons et les calculs ainsi que les 
références à tout certificat d’analyse ; 
e)  les dates des contrôles ; 
f)  les initiales des opérateurs ; 
g)  les initiales des personnes qui ont vérifié les ana lyses et les calculs ; 
h)  une décision claire d’acceptation ou de refus ou to ute décision sur le statut du produit, 
la date et la signature du responsable désigné. 
 
6.17.  Les résultats sont vérifiés en vue de s’assurer de leur cohérence. Tout calcul est 
soigneusement vérifié. 
 
6.18.  Tous les contrôles en cours de fabrication, y compr is ceux qui sont effectués en zone 
de production par du personnel de production, sont réalisés selon des méthodes 
approuvées par le contrôle de la qualité. Les résul tats font l’objet de comptes rendus. 
 54 6.19.  Une attention particulière est portée à la qualité de la verrerie graduée, des réactifs, des 
solutions titrées, des étalons et des milieux de cu lture. Leur préparation se fait selon des 
procédures écrites.  
 
6.20.  Les produits ou solutions de réactifs destinés à un  usage prolongé portent la date de 
leur préparation et la signature de celui qui les a  préparés. La date de péremption des 
réactifs instables et des milieux de culture est in diquée sur l’étiquette, de même que les 
conditions particulières de conservation. De plus, pour les solutions titrées, la dernière 
date de titrage et le titre en cours sont indiqués.   
 
6.21.  Lorsque cela s’avère nécessaire, la date de récepti on des produits utilisés pour les 
analyses (par exemple les réactifs et les substance s de référence) est indiquée sur le 
récipient. Les instructions pour l’utilisation et l a conservation sont respectées. Dans 
certains cas, il peut s’avérer nécessaire d’effectu er une identification et/ ou d’autres 
contrôles des réactifs lors de leur réception ou av ant leur emploi. 
 
6.22.  Les animaux destinés au contrôle des produits sont,  le cas échéant, placés en 
quarantaine avant leur utilisation. Ils sont entret enus et manipulés dans le respect des 
textes relatifs à la protection animale et de maniè re à garantir la qualité des données 
recueillies. Ils sont identifiés et font l’objet d’ un dossier retraçant l’historique de leur 
utilisation.  
 
 
PROGRAMME DE SUIVI DE LA STABILITE  
 
6.23.  Après leur mise sur le marché, la stabilité des méd icaments vétérinaires est surveillée 
selon un programme approprié et continu qui permet la détection de tout problème de 
stabilité (par exemple le changement du niveau des impuretés ou du profil de dissolution) 
relatif à la formulation dans le conditionnement fi nal. 
 
6.24.  L’objectif du programme de suivi de la stabilité es t de surveiller le produit pendant 
toute sa durée de vie et de déterminer s’il reste e t restera toujours dans les limites des 
spécifications, dans les conditions de stockage ind iquées sur l’étiquetage. 
 
6.25.  Ces dispositions s’appliquent principalement aux mé dicaments vétérinaires dans leur 
conditionnement final, mais les produits vracs peuv ent également être inclus dans ce 
programme. Par exemple, quand un produit vrac est s tocké pendant une longue période 
avant d’être conditionné et/ou transféré d’un site de production à un site de 
conditionnement, l’impact sur la stabilité du produ it conditionné est évalué et étudié dans 
les conditions réelles. De plus, le programme inclu t les produits intermédiaires qui sont 
stockés et utilisés sur de longues périodes. Les ét udes de stabilité sur les produits 
réhydratés sont menées pendant la phase de développ ement et ne nécessitent pas 
nécessairement d’être surveillées de la même manièr e. Néanmoins, quand cela est 
nécessaire, la stabilité des produits réhydratés es t également contrôlée. 
 
6.26.  Le programme de suivi de la stabilité est défini da ns un protocole écrit suivant les 
règles générales du chapitre 4 et les résultats fon t l’objet d’un rapport. Les équipements 
utilisés pour mener ce programme (entre autres les étuves) sont entretenus et qualifiés 
conformément aux exigences du chapitre 3 et de la l igne directrice particulière XV. 
 55 6.27.  Le protocole établissant le programme de suivi de l a stabilité s’étend sur toute la durée 
de vie du produit et inclut notamment les paramètre s suivants :  
- le nombre de lots par dosage et la taille de lot, l e cas échéant ; 
- les méthodes de contrôles physico-chimiques, microb iologiques et biologiques 
utilisées ; 
- les critères d’acceptation ; 
- les références des méthodes analytiques ; 
- la description du système de scellage des contenant s primaires; 
- les fréquences des contrôles analytiques ; 
- la description des conditions de stockage (les cond itions préconisées par le VICH 
pour les essais à long terme, compatibles avec la d urée de péremption du produit 
définie dans l’AMM, peuvent être (ou seront) utilis ées) 
- tous les autres paramètres spécifiques applicables au médicament vétérinaire. 
 
6.28.  Le protocole pour les études de stabilité peut être  différent de celui appliqué à l’essai 
initial de stabilité à long terme décrit dans le do ssier d’autorisation de mise sur le marché, 
quand cela est justifié et documenté dans le protoc ole (par exemple les fréquences 
d’essais analytiques ou une mise à jour selon les r ecommandations du VICH 
(EMEA/VICH/899/99). 
 
6.29.  Le nombre de lots et la fréquence des essais analyt iques fournissent une base de 
données suffisante pour permettre une analyse des t endances. Sauf exception justifiée ou 
absence de production, au moins un lot par an de pr oduit fabriqué dans chaque dosage et 
chaque type de conditionnement primaire, si cela es t pertinent, est inclus dans le 
programme d’études de stabilité. Pour les produits dont le contrôle continu de la stabilité 
nécessite normalement des essais sur animaux et qu’ aucune méthode alternative n’est 
disponible, la fréquence des tests peut tenir compt e d’une analyse de risques. Le principe 
d’une approche matricielle et d’encadrement peut êt re appliqué si elle est 
scientifiquement justifiée dans le protocole. 
 
6.30.  Dans certains cas, il est nécessaire d’inclure des lots supplémentaires dans le 
programme continu d’études de stabilité. Par exempl e, une étude de stabilité peut être 
conduite après un changement ou une déviation signi ficatif d’un procédé de fabrication 
ou d’un conditionnement. Tout retraitement partiel ou total, toute opération de 
récupération est également pris en compte. 
 
6.31.  Les résultats des études de stabilité sont transmis  aux personnes occupant des postes-
clés, et notamment le responsable pharmaceutique. Q uand des études de stabilité sont 
menées dans un établissement différent de celui où sont fabriqués les produits vrac ou les 
produits finis, un contrat est établi entre les par ties concernées. Les résultats des études de 
stabilité sont disponibles dans l’établissement de fabrication afin de pouvoir être 
contrôlés par l’autorité compétente. 
 
6.32.  Les résultats hors spécifications et les déviations  significatives font l’objet d’une 
enquête. Tout résultat hors spécification confirmé ou toute déviation défavorable 
significative fait l’objet d’une information à l’au torité compétente. L’impact éventuel sur 
les lots mis sur le marché est analysé selon les di spositions du chapitre 8 du présent guide 
en concertation avec l’autorité compétente. 
 56 6.33.  Une synthèse de l’ensemble des données obtenues, in cluant les conclusions 
intermédiaires sur le programme est rédigé et conse rvé. Cette synthèse est soumise à une 
revue périodique. 57  
CHAPITRE 7 
 
FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE 
 
PRINCIPE  
 
La fabrication et l'analyse en sous-traitance sont convenablement précisées, convenues et 
contrôlées en vue d'éviter tout malentendu suscepti ble d’aboutir à un travail ou à la production 
d’un médicament vétérinaire de qualité insuffisante .  
 
Un contrat écrit est établi entre le donneur d'ordr e et le sous-traitant en vue de fixer clairement 
les obligations de chaque partie. Le contrat précis e la façon selon laquelle le pharmacien ou le 
vétérinaire responsable libérant chaque lot de  médicament vétérinaire destiné à la vente, 
exerce sa pleine responsabilité.  
 
Le sous-traitant ne sous-traite pas lui-même tout o u partie du travail confié par contrat par le 
donneur d’ordre sans y avoir été, au préalable, aut orisé par écrit par celui-ci.  
 
Le sous-traitant respecte les principes et lignes d irectrices des B.P.F. qui le concernent et se 
soumet aux inspections des autorités compétentes. 
 
Note : Ce chapitre traite de la responsabilité des fabricants vis-à-vis des autorités compétentes 
des Etats Membres dans le cadre de la réglementatio n concernant les autorisations de 
fabrication et de mise sur le marché des médicament s vétérinaires. Il ne modifie en rien les 
responsabilités respectives du sous-traitant et du donneur d'ordre vis-à-vis des 
consommateurs. Ces responsabilités sont régies par d'autres dispositions des lois 
communautaires et nationales. 
 
 
GENERALITES  
 
7.1.  La fabrication et/ou l'analyse en sous-traitance so nt couvertes par un contrat écrit qui 
spécifie les dispositions techniques prises à leur sujet. 
 
7.2.  Tous les accords pris en matière de fabrication et d'analyse en sous-traitance, y compris 
toute proposition de modification des dispositions techniques ou autres, sont en 
conformité avec l'autorisation de mise sur le march é du produit concerné. 
 
 
LE DONNEUR D 'ORDRE  
 
7.3.  Il appartient au donneur d'ordre d'évaluer la capac ité du sous-traitant à réaliser 
correctement le travail demandé. Il est aussi de sa  responsabilité de s'assurer, par contrat, 
que les principes des bonnes pratiques de fabricati on décrites dans ce guide sont 
respectés. 
 
7.4.  Le donneur d'ordre procure au sous-traitant toute l ’information nécessaire à la réalisation 
correcte des opérations sous contrat, et ce en conf ormité avec l'autorisation de mise sur le 
marché et avec toute autre exigence légale. Le donn eur d'ordre s'assure que le sous 58 traitant est pleinement conscient de tous les probl èmes liés à la fabrication du produit ou 
au travail demandé, problèmes qui pourraient consti tuer un risque pour ses locaux, son 
matériel, son personnel ou d'autres produits ou art icles. 
 
7.5.  Le donneur d'ordre s'assure que tous les articles, produits et médicaments vétérinaires, 
qui sont fabriqués et lui sont livrés par un sous-t raitant répondent bien à leurs 
spécifications. 
Lorsque le sous-traitant est situé en France, le do nneur d’ordre s’assure que les produits 
ou médicaments fabriqués par le sous-traitant ont é té libérés par le responsable 
pharmaceutique de l’établissement où l’opération a été sous-traitée.  
Lorsque le sous-traitant est situé dans un Etat mem bre de l’Union Européenne, ou dans 
un autre Etat partie à l’accord sur l’espace économ ique européen, le donneur d’ordre 
s’assure que tous les médicaments vétérinaires fabr iqués par ce sous-traitant ont été 
libérés par une personne qualifiée reconnue par l’a utorité compétente de l’Etat concerné. 
 
 
LE SOUS -TRAITANT  
 
7.6.  Le sous-traitant possède des locaux et du matériel adéquats, une expérience et une 
connaissance suffisantes ainsi qu’un personnel comp étent en vue d'effectuer de façon 
satisfaisante le travail demandé par le donneur d'o rdre. La fabrication en sous-traitance ne 
peut être effectuée que par un fabricant titulaire d'une autorisation de fabrication ou, en 
France d’une autorisation administrative d’ouvertur e, telle que prévue à l’article L.5142-2 
du Code de la Santé Publique. 
 
7.7.  Le sous-traitant vérifie que tous les produits qui lui sont livrés conviennent à leur 
destination. 
 
7.8.  Le sous-traitant ne peut lui-même sous-traiter à un e tierce partie le travail qui lui est 
confié par contrat sans que le donneur d'ordre n'ai t effectué une évaluation préalable et 
donné son accord. Les dispositions prises entre le premier sous-traitant et la tierce partie 
garantissent que les informations concernant la fabr ication et l'analyse sont disponibles de 
la même façon qu'entre le premier donneur d'ordre e t le premier sous-traitant. 
 
7.9.  Le sous-traitant s'abstient de toute activité qui p ourrait affecter la qualité des produits ou 
médicaments vétérinaires fabriqués et/ou de l'analy se sous-traitée pour le compte du 
donneur d’ordre. 
 
 
LE CONTRAT  
 
7.10.  Un contrat écrit est établi entre le donneur d'ordr e et le sous-traitant, précisant leurs 
responsabilités respectives dans la fabrication et le contrôle du produit ou du médicament 
vétérinaire. Les aspects techniques du contrat sont  convenus par des personnes 
compétentes possédant des connaissances appropriées  en technologie pharmaceutique, en 
analyse et en Bonnes Pratiques de Fabrication. Tous  les accords pris pour la fabrication et 
l'analyse sont en conformité avec l'autorisation de  mise sur le marché et agréés par les 
deux parties. 
 59 7.11.  Le contrat précise de quelle façon le responsable p harmaceutique ou la personne 
qualifiée libérant le lot destiné à la vente s’assu re de la conformité de chaque lot aux 
exigences du dossier d’autorisation de mise sur le marché. 
 
7.12.  Le contrat définit clairement qui est responsable d e l'achat des matières premières et 
des articles de conditionnement, de leur contrôle e t de leur acceptation, de la décision 
d'entreprendre la fabrication et les contrôles de q ualité, y compris les contrôles en cours 
de fabrication, et qui est responsable du prélèveme nt d'échantillons et de l'analyse. Dans 
le cas où l'analyse est sous-traitée, le contrat pr écise si le sous-traitant prélève ou non les 
échantillons dans les locaux du fabricant. 
 
7.13.  Les dossiers de fabrication, d'analyse et de distri bution, ainsi que les échantillons de 
référence sont conservés par le donneur d'ordre ou mis à sa disposition. En tout état de 
cause, les pièces nécessaires à l'évaluation de la qualité du médicament vétérinaire sont 
immédiatement accessibles en cas de réclamation ou de suspicion de défaut. Les 
procédures de réclamation ou de rappel du donneur d 'ordre précisent les références de ces 
pièces. 
 
7.14.  Le contrat prévoit une disposition autorisant le do nneur d'ordre à visiter les locaux du 
sous-traitant. 
 
7.15.  Dans le cas d'analyse sous traitée, le sous-traitan t admet qu’il est soumis aux 
inspections des autorités compétentes. 60 CHAPITRE 8 
 
RECLAMATIONS ET RAPPELS DE MEDICAMENTS 
 
 
PRINCIPE  
 
Tout fabricant met en œuvre un système d’enregistre ment et de traitement des réclamations 
ainsi qu’un système de rappel rapide et permanent d es médicaments présents dans le circuit de 
distribution. Toute réclamation concernant un défau t de fabrication est enregistrée et étudiée 
par le fabricant. 
 
Toute réclamation ou autre information concernant u n médicament supposé défectueux est 
examinée soigneusement selon des procédures écrites . Pour parer à toute éventualité, un 
système de rappel des médicaments est organisé, don nant la possibilité de retirer rapidement 
et efficacement du marché tout médicament défectueu x ou suspecté de l’être. 
 
Le fabricant informe l’autorité administrative comp étente de tout défaut de fabrication qui 
pourrait être à l’origine d’un rappel de médicament s ou de l’instauration de mesures de 
limitation de leur distribution. Il indique dans la  mesure du possible les pays de destination. 
Ce rappel tient compte des obligations relatives à la pharmacovigilance. 
 
 
RECLAMATIONS  
 
 
8.1.  S’il ne l’assure pas lui-même, le responsable pharm aceutique désigne un responsable 
pour traiter les réclamations et décider des mesure s à prendre. Ce dernier  dispose de 
suffisamment de personnel pour l'assister dans sa t âche. Si cette tâche n'est pas confiée au 
responsable pharmaceutique, celui-ci est tenu au co urant de toute réclamation ou enquête. 
 
8.2.  Des procédures écrites sont établies, décrivant les  actions à entreprendre, y compris la 
nécessité d'envisager un rappel, en cas de réclamat ion concernant un médicament supposé 
défectueux. 
 
8.3.  Tous les détails d’une réclamation concernant un mé dicament vétérinaire défectueux sont 
enregistrés. Chaque réclamation est étudiée de faço n approfondie. Le responsable du 
Contrôle de la Qualité est concerné par l'étude de tels problèmes. 
 
8.4.  Lorsque l'on suspecte la non-conformité d'un lot ou  que celle-ci a été établie, il convient 
d'examiner la nécessité de recontrôler également d' autres lots qui pourraient comporter le 
même défaut. En particulier, les lots qui contienne nt une partie récupérée du lot 
défectueux sont contrôlés. 
 
8.5.  Toutes les décisions et les mesures prises à la sui te d'une réclamation sont enregistrées et 
mentionnées dans le dossier de lot correspondant. 
 
8.6.  Les dossiers de réclamations sont régulièrement rée xaminés pour rechercher tout indice 
concernant des problèmes ponctuels ou répétitifs qu i méritent une attention et qui 
pourraient nécessiter le rappel de médicaments comm ercialisés. 61  
8.7.  En cas de réclamation, l’éventualité qu’elle soit d ue à une contrefaçon est examinée 
attentivement.  
 
8.8.  Les autorités compétentes sont informées lorsqu'un fabricant envisage une action après la 
mise en évidence d'une éventuelle anomalie dans une  fabrication, de la dégradation d'un 
médicament, ou encore de tout autre problème sérieu x de qualité. 
 
RAPPELS  
 
8.9.  S’il ne l’assure pas lui-même le responsable pharma ceutique désigne une personne 
responsable de l'exécution et de la coordination de s rappels. Cette personne dispose de 
personnel suffisant pour traiter tous les aspects d es rappels avec le degré d'urgence 
approprié. Ce responsable est indépendant des servi ces commerciaux. S’il ne s'agit pas du 
responsable pharmaceutique, ce dernier est tenu au courant de tout rappel. 
 
8.10.  Des procédures écrites concernant l'organisation de s rappels sont établies, 
régulièrement vérifiées et mises à jour. 
 
8.11.  Les rappels peuvent être entrepris rapidement et à tout moment. 
 
8.12.  Toutes les autorités compétentes de tous les pays d ans lesquels les médicaments 
auraient pu être distribués sont rapidement informé es s’il est envisagé d'entreprendre un 
rappel en raison de la mise en évidence ou de la su spicion d'anomalies. 
 
8.13.  Les dossiers de distribution sont rapidement mis à la disposition du responsable des 
rappels et contiennent suffisamment d’informations sur les grossistes et les acheteurs 
(adresse, numéro de téléphone pendant ou hors des h eures de bureau, lots et quantités 
délivrées,...) même lorsqu’il s’agit de produits ex portés. 
 
8.14.  Les produits rappelés sont identifiés et stockés sé parément dans une zone sûre, dans 
l'attente d'une décision sur leur sort. 
 
8.15.  Le déroulement du rappel est enregistré et un rappo rt final doit être préparé, 
comportant un bilan comparatif des quantités distri buées et récupérées. 
 
8.16.  L'efficacité des dispositions prises pour effectuer  les rappels est régulièrement évaluée. 62  
CHAPITRE 9 
 
AUTO-INSPECTION 
 
PRINCIPE  
 
Les auto-inspections font partie du système d’Assur ance de la Qualité et sont réalisées de 
façon répétée en vue de contrôler la mise en oeuvre  et le respect des Bonnes Pratiques de 
Fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires. 
 
 
GENERALITES  
 
9.1.  Les recommandations relatives au personnel, aux loc aux, au matériel, aux documents, à 
la production, au contrôle de la qualité, à la dist ribution des médicaments, aux 
dispositions prises pour traiter les réclamations, les rappels, les systèmes d’auto-
inspection sont examinées à intervalles réguliers s uivant un programme préétabli de 
façon à vérifier leur conformité avec les principes  d'Assurance de la Qualité. 
 
9.2.  Des auto-inspections sont conduites de façon indépe ndante et approfondie par des 
personnes compétentes de la firme et désignées à ce t effet. Des audits indépendants 
effectués par des experts externes peuvent égalemen t s'avérer utiles. 
 
9.3.  Toutes les auto-inspections font l’objet d'un compt e rendu. Les rapports contiennent 
toutes les observations faites pendant ces auto-ins pections et, le cas échéant, des 
propositions de mesures correctives. Des comptes re ndus concernant les mesures prises 
ultérieurement sont également élaborés. 
 63  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES 
 
Les numéros affectés aux différentes lignes directr ices ne respectent pas un ordre numérique 
croissant afin de rester en cohérence avec d’autres  référentiels communautaires ou 
internationaux. Les numéros absents correspondent l e plus souvent à des lignes directrices qui 
concernent les médicaments à usage humain dans le r éférentiel volume 4 Eudralex. La 
précédente ligne directrice particulière III a été scindée entre les nouvelles lignes directrice 
particulières 4 et 9 dans un souci d’harmonisation avec le texte européen. 
 
 
Numérotation 
actuelle Intitulé Ancienne 
numérotation  
LDP I Fabrication des médicaments vétérinaires stér iles VII  
LDPIV Fabrication de médicaments à usage vétérinair e autres que 
les médicaments immunologiques III  
LDP V Fabrication de médicaments vétérinaires immun ologiques II  
LDP VI Fabrication des gaz médicinaux ajout  
LDP VII Fabrication des médicaments à base de plant es IV  
LDP VIII Echantillonnage des matières premières et articles de 
conditionnement I 
LDP IX Fabrication des liquides, crèmes et pommades  III  
LDP XI Systèmes informatisés VI  
LDP XII Utilisation des rayonnements ionisants dans  la fabrication 
des médicaments vétérinaires V 
LDP XV Qualification et validation ajout  
LDP XVI Certification par les responsables pharmace utiques ajout  
LDP XVII Libération paramétrique ajout  
LDP XIX Echantillons de référence et échantillons m odèles ajout  
 64 LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE I –  
FABRICATION DES MEDICAMENTS STERILES 
  
PRINCIPE  
 
La fabrication des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de réduire 
les risques de contamination microbienne, particula ire et pyrogène. La qualité dépend dans 
une large mesure du savoir-faire, de la formation e t du comportement du personnel. 
L'Assurance de la Qualité revêt ici une importance particulière et ce type de fabrication doit 
suivre scrupuleusement des méthodes de fabrication et des procédures soigneusement mises 
au point. 
 
La garantie de la stérilité et des autres aspects q ualitatifs des médicaments ne dépend pas 
uniquement de tests réalisés en fin de chaîne de pr oduction ou sur les produits finis. 
 
Note  : Le présent guide ne contient pas les méthodes dé taillées permettant de déterminer la 
propreté microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Il renvoie pour cela à 
d'autres ouvrages tels que les recueils de normes C EN/ISO. 
 
Ces lignes directrices ne remplacent pas les chapit res correspondants du guide. Elles 
n’insistent que sur les aspects spécifiques de la f abrication des médicaments stériles. 
 
 
GENERALITES  
 
1.  La fabrication des médicaments stériles s'effectue dans des zones d'atmosphère contrôlée. 
L’entrée dans ces zones se fait par des sas réservé s au personnel et/ou au matériel et aux 
substances. Les zones d'atmosphère contrôlée sont m aintenues à un niveau de propreté 
approprié et elles sont alimentées en air filtré su r des filtres d'efficacité correspondant au 
niveau de propreté requis. 
 
2.  Les différentes opérations de préparation des acces soires, de préparation du produit et de 
répartition sont effectuées dans des locaux séparés  au sein de la zone d'atmosphère 
contrôlée. Les opérations de fabrication sont divis ées en deux catégories :  
- premièrement celles où la préparation est stérilisé e dans son récipient final  
- deuxièmement celles qui doivent être menées de faço n aseptique à certaines ou à 
toutes les étapes de la fabrication. 
 
3.  Les zones d'atmosphère contrôlée destinées à la fab rication des produits stériles sont 
classées selon les qualités requises pour leur envi ronnement.  
Chaque opération de fabrication requiert un niveau approprié de propreté de l'environnement 
en activité de façon à réduire le risque de contami nation particulaire ou microbienne des 
produits ou des substances manipulés. Afin de satis faire aux conditions requises "en activité", 
ces zones sont conçues de manière à atteindre des n iveaux définis de propreté de l'air "au 
repos". On entend par "au repos", la situation où l 'installation avec le matériel de production 
en place est achevée et opérationnelle sans que les  opérateurs soient à leur poste. On entend 
par "en activité", la situation où les installation s fonctionnent selon le mode opératoire défini 
et en présence du nombre prévu de personnes. Les si tuations « au repos » et « en activité » 
sont définies pour chaque zone d’atmosphère contrôl ée ou chaque ensemble de zones 
d’atmosphère contrôlée. 65  
Pour la fabrication des médicaments vétérinaires st ériles, on distingue ordinairement quatre 
classes de zones d’atmosphère contrôlée :  
 
Classe A : Les points où sont réalisées des opérati ons à haut risque, tels que le point de 
répartition, les emplacements des bols vibrants de bouchons, les ampoules et flacons ouverts, 
ou les points de raccordements aseptiques. Les post es de travail sous flux d’air laminaire 
satisfont normalement aux conditions requises pour ce type d’opérations. Les systèmes de 
flux d'air laminaire délivrent un air circulant à u ne vitesse homogène de 0,36 à 0,54 m/s 
(valeur guide) au niveau du poste de travail. Le ma intien de la laminarité du flux est démontré 
et validé. Un flux d’air uni-directionnel et de vit esse plus lente peut être utilisé dans les 
isolateurs clos et dans les passe-plats. 
 
Classe B : Dans les cas d’opérations de préparation  et de répartition aseptiques, 
environnement immédiat d'une zone de travail de cla sse A. ; 
 
Classes C et D : Zones d’atmosphère contrôlée destinées aux étapes  moins critiques de la 
fabrication des médicaments stériles. 
 
Le tableau ci-dessous classifie les différentes zon es en fonction du nombre de particules 
présentes dans l'atmosphère : 
 
Nombre maximal autorisé de particules par m 3,de taille égale ou supérieure 
à (a) 
au repos (b) en activité CLASSE 
0,5 µm (d) 5 µm 0,5 µm (d) 5 µm 
A 
…………………  3 500 1 (e) 3 500 1 (e) 
B (c) 
…………….. 3 500 1 (e) 350 000 2 000 
C (c) 
…………….. 350 000 2 000 3 500 000 20 000 
D (c) 
…………….. 3 500 000 20 000 Non défini 
(f) Non défini 
(f) 
 
(a)  Mesure des particules basée sur l’utilisation d’un compteur de particules qui mesure la 
concentration en particules de taille spécifique ég ale ou supérieure au seuil établi. Un 
système de mesure en continu est utilisé pour suivr e la concentration en particules 
dans la zone classée A, et est recommandé pour les zones classées B dans leur 
environnement immédiat. Pour le test de routine, le  volume total de l’échantillon n’est 
pas inférieur à 1 m 3 pour les zones classées A et B et de préférence po ur les zones de 
classe C. 
(b)  Les conditions particulières précisées dans le tabl eau pour la situation « au repos » 
sont fixées après une courte période de renouvellem ent automatique de 15-20 minutes 
(valeur guide) à la fin des opérations. 
(c)  Pour atteindre les classes B, C et D, le nombre de renouvellements d'air est adapté à la 
taille de la pièce ainsi qu'aux équipements et effe ctifs présents dans le local. Le 
système de traitement d'air est muni de filtres app ropriés, tels que les filtres HEPA 
pour les classes A, B et C. 66 (d)  Les indications données pour le nombre maximal auto risé de particules par m 3 dans les 
situations « au repos » et « en activité » correspo ndent approximativement aux classes 
de propreté des normes EN/ISO pour les particules d e 0,5 µm. 
(e)  Les zones ne contiennent pas de particules de taill e supérieure ou égale à 5 µm. 
Comme il est impossible de démontrer statistiquemen t l’absence totale de particules, 
la limite est placée à 1 particule au m 3. Pendant la qualification des salles, il est 
démontré que les zones sont maintenues à l’intérieu r des limites. 
(f)  Pour cette zone, les conditions et les limites fixé es dépendront de la nature des 
opérations réalisées. 
 
D’autres caractéristiques, comme la température et l’humidité relative dépendent du produit et 
de la nature des opérations réalisées. Ces paramètr es ne doivent pas interférer avec les 
standards définis de propreté. 
 
 
Le tableau ci-après fournit quelques exemples d'opé rations qui seront réalisées dans les 
différentes classes (voir aussi les paragraphes 11 et 12). 
 
 
Classe  
Opérations sur des produits stérilisés dans leur ré cipient final (voir paragraphe 
11). 
 
A  
Répartition de produits, si l’opération présente de s risques inhabituels. 
 
C  
Préparation de solutions, si l’opération présente d es risques inhabituels. 
Répartition de produits. 
 
D  
Préparations de solutions et d’accessoires aux fins  de répartition. 
 
 
 
 
Classe  
Opérations sur des préparations aseptiques (voir pa ragraphe 12). 
 
A  
Préparation et répartition aseptiques. 
 
C  
Préparation de solutions destinées à être filtrées.  
 
D  
Manipulation d’accessoires après nettoyage. 
 
 
Les caractéristiques particulaires indiquées dans l a colonne "au repos" du tableau sont 
respectées en l'absence du personnel, à l'arrêt de la production après un bref temps d'épuration 
de 15 à 20 minutes (valeur guide). Les caractéristi ques particulaires indiquées dans la colonne 67 "en activité" pour la classe A sont maintenues dans  l'environnement immédiat du produit 
lorsque celui-ci ou son récipient ouvert sont en co ntact direct avec l'environnement. Il est 
admis qu'il n'est pas toujours possible de démontre r la conformité au niveau de contamination 
particulaire requis au point de répartition au cour s de celle-ci, en raison de l'émission de 
particules ou de gouttelettes provenant du produit lui-même. 
 
4.  Les zones sont soumises à surveillance « en activit é », afin de contrôler la propreté 
particulaire correspondant aux différentes classes.  
 
5.  Les opérations aseptiques sont fréquemment surveill ées par des méthodes utilisant des 
boîtes de Pétri, des échantillons volumétriques d'a ir et des contrôles de surfaces (prélevés 
au moyen d'écouvillons et de géloses de contact, pa r exemple). Les méthodes 
d'échantillonnage utilisées en activité n’interfère nt pas avec la protection des zones. Les 
résultats de la surveillance sont pris en compte lo rsque les dossiers de lot sont examinés en 
vue de la libération des produits finis. Les surfac es et le personnel sont contrôlés après 
chaque opération critique. 
 
Une surveillance microbiologique supplémentaire est  également nécessaire en dehors des 
phases de production, par exemple après des opérati ons de validation, de nettoyage ou de 
désinfection. 
 
 
Recommandations pour la surveillance microbiologiqu e des zones d’atmosphère contrôlée 
« en activité ». 
 
LIMITES RECOMMANDEES DE CONTAMINATION 
MICROBIOGIQUE (a) 
CLASSE échantillon d’air 
ufc/m 3 boîtes de Pétri 
(diam : 90mm) 
ufc/4h (b) géloses de 
contact (diam : 
55 mm) 
ufc/plaque empreintes de 
gants 
(5 doigts) 
ufc/gant 
A 
………………….  < 1 < 1 < 1 < 1 
B 
...………………..  10 5 5 5 
C 
………………….  100 50 25 - 
D 
………………….  200 100 50 - 
(a) Il s'agit de valeurs moyennes. 
(b) Certaines boîtes de Pétri peuvent être exposées  pendant moins de quatre heures. 
 
 
 68 6.  Des seuils d’alerte et d’action appropriés sont déf inis pour les résultats de la surveillance 
particulaire et microbiologique. En cas de dépassem ent de ces limites, des procédures 
opérationnelles imposent des mesures correctives. 
 
ISOTECHNIE (TECHNOLOGIE EN SYSTEME CLOS ) 
 
7.  Le recours à l’isotechnie en vue de diminuer les in terventions humaines dans les zones de 
travail, peut réduire sensiblement le risque de con tamination microbiologique dû à 
l’environnement, des produits fabriqués de façon as eptique. Les isolateurs et les 
dispositifs de transfert peuvent être de conception s très variées. L’isolateur et le local dans 
lequel il se trouve sont conçus de manière à ce que  les conditions requises en ce qui 
concerne la qualité de l’air de chacune des zones p uissent être satisfaites. Les isolateurs 
sont construits à partir de matériaux divers plus o u moins sujets à la perforation et aux 
fuites. Les dispositifs de transfert peuvent varier  de la porte simple ou double à des 
systèmes entièrement hermétiques intégrant des tech niques de stérilisation. 
 
Le transfert des substances vers l’intérieur et ver s l’extérieur de l’isolateur est l’une des 
plus importantes sources potentielles de contaminat ion. D’une manière générale, les 
manipulations à haut risque se déroulent à l’intéri eur de l’isolateur, bien qu’il soit admis 
que les postes de travail de ces dispositifs ne soi ent pas toujours sous flux d’air laminaire. 
La qualité de l’air requise dans le local dépend de  la conception et de l’utilisation de 
l’isolateur. Celle-ci est contrôlée et correspond a u moins à la classe D en cas de 
fabrication aseptique. 
 
8.  Les isolateurs ne sont utilisés qu’après une valida tion appropriée. Cette validation tient 
compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie, et notamment la 
qualité de l’air à l’intérieur et à l’extérieur (lo cal) de l’isolateur, la stérilisation du 
système, le procédé de transfert et l’intégrité de l’isolateur. 
 
9.  Une surveillance en routine est effectuée et compre nd des essais de fuite sur l’isolateur et 
sur les gants de manipulation.  
 
 
TECHNOLOGIE DE FORMAGE /REPARTITION /SCELLAGE  
 
10.  Les unités de formage-répartition-scellage sont des  machines spécifiquement conçues 
pour façonner des récipients à partir de granulés t hermoplastiques, les remplir, puis les 
sceller en une chaîne continue et automatisée d’opé rations. Une unité de formage-
répartition-scellage pour la production aseptique é quipée d’une douche d’air de classe A 
peut être installée dans un local de classe C, au m oins, pour autant que des vêtements de 
protection de classe A/B soient utilisés. 
 
« Au repos », le local se conforme aux limites micr obiologiques et particulaires fixées et, 
« en activité », aux limites microbiologiques seule ment. Le matériel de formage-
répartition-scellage utilisé pour la fabrication de  produits destinés à être stérilisés dans 
leur récipient final est installé dans des locaux d e classe D au moins. 
 
En raison de la spécificité de cette technologie, i l convient notamment de prêter une 
attention particulière aux points suivants :  
 69 - conception et qualification du matériel ;  
- validation et reproductibilité des opérations de ne ttoyage et de stérilisation en 
place ;  
- caractéristiques du local dans lequel le matériel e st installé ;  
- formation et tenue vestimentaire de l’opérateur ;  
- intervention dans la zone critique de la machine et  toute opération d’assemblage 
aseptique préalable à la répartition. 
 
 
PRODUITS STERILISES DANS LEUR RECIPIENT FINAL  
 
11.   La préparation des accessoires et de la plupart de s produits est effectuée au moins dans un 
local de classe D en vue d’obtenir de faibles nivea ux de contaminations microbiologique 
et particulaire adaptés aux opérations de filtratio n et de stérilisation. La préparation est 
effectuée dans un local de classe C s’il existe un risque inhabituel de contamination 
microbiologique du produit (qui serait dû, par exem ple, au fait que celui-ci constitue un 
milieu favorable à la croissance des micro-organism es, que sa stérilisation ne doit pas 
intervenir avant une longue période ou qu‘une parti e seulement de sa fabrication fait appel 
à des récipients en système clos). 
 
La répartition des produits destinés à être stérili sés dans leur récipient final est réalisée 
dans un local de classe C au moins. 
 
Lorsqu’il existe un risque inhabituel de contaminat ion du produit au contact de 
l’environnement, en raison, par exemple, de la lent eur de l’opération de répartition, de la 
largeur d’ouverture des récipients ou de la nécessi té d’exposer les produits pendant plus 
de quelques secondes avant de les sceller, la répar tition est effectuée à un poste de travail 
de classe A dans un local de classe C au moins. Pou r les pommades, les crèmes, les 
suspensions et les émulsions, la préparation et la répartition avant stérilisation finale 
s’effectuent généralement  dans un local de classe C. 
 
 
PREPARATIONS ASEPTIQUES  
 
12.   Après nettoyage, les accessoires sont manipulés da ns un local de classe D au moins. La 
manipulation des matières premières et accessoires stériles, qui ne seront pas soumis 
ultérieurement à stérilisation ou filtration stéril isante est réalisée à un poste de travail de 
classe A, dans un local de classe B. 
 
La préparation de solutions qui doivent subir ultér ieurement une filtration stérilisante est 
effectuée dans un local de classe C ; si ce n’est p as le cas, la préparation du matériel et des 
produits se fait à un poste de travail de classe A,  dans un local de classe B. 
La manipulation et la répartition des produits fabr iqués aseptiquement sont effectuées à un 
poste de travail de classe A, dans un local de clas se B. 
 
Le transfert, avant obturation, de récipients parti ellement clos, tels que ceux qui sont 
utilisés pour la lyophilisation,  s’effectue soit à  un poste de travail de classe A dans un 
local de classe B, soit dans des chariots de transf ert scellés dans un local de classe B. 
 70 Pour les pommades, les crèmes, les suspensions et l es émulsions, la préparation et la 
répartition se font à un poste de travail de classe  A, dans un local de classe B, si au cours 
de la préparation le produit est exposé et s’il n’e st pas filtré ultérieurement. 
 
 
PERSONNEL  
 
13.  Le nombre de personnes présentes dans les zones d’a tmosphère contrôlée est réduit au 
minimum ; ceci est particulièrement important lors des fabrications aseptiques. Les 
inspections et les contrôles s’effectuent, dans la mesure du possible, de l’extérieur des 
zones. 
Toutes les personnes (y compris le personnel de net toyage et d’entretien) employées dans 
ces zones  reçoivent une formation continue portant  sur les bonnes pratiques de fabrication 
des médicaments stériles. Cette formation comporte des éléments d’hygiène et de 
microbiologie. Il convient de former et surveiller attentivement le personnel extérieur non 
formé amené à pénétrer dans ces locaux (par exemple  du personnel de sociétés d’entretien 
ou de construction). 
 
14.  Lorsque du personnel a participé à des opérations d e fabrication faisant intervenir des 
substances provenant de tissus animaux ou de cultur es de micro-organismes différents de 
ceux utilisés pour la fabrication en cours, il ne p énètre dans les zones consacrées à la 
fabrication de produits stériles qu’après avoir sui vi des procédures d’entrée précises et 
rigoureuses. 
 
15.  Une propreté et une hygiène personnelle de haut niv eau sont essentielles. Il est demandé 
aux membres du personnel participant à la fabricati on de médicaments stériles de signaler 
toute affection qui pourrait entraîner la dissémina tion de contaminants en nombre ou de 
types anormaux. Des contrôles médicaux périodiques sont souhaitables en vue de 
rechercher ces cas. Les actions à entreprendre vis- à-vis des opérateurs qui pourraient 
présenter un risque microbiologique excessif sont d écidées par une personne compétente, 
désignée à cet effet. 
 
16.  Le changement et le lavage des vêtements s’effectue nt selon une procédure écrite destinée 
à minimiser la contamination des vêtements portés d ans les zones d’atmosphères contrôlée 
ou l’apport de contaminants dans ces zones. 
 
17.  Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux sont à exclure des zones d’atmosphère 
contrôlée. 
 
18.  Les vêtements et leur qualité sont adaptés aux fabr ications et aux classes des zones de 
travail. Ils sont portés de façon à protéger le pro duit des contaminations. 
 
Les vêtements requis pour chaque classe sont décrit s ci-dessous : 
 
Classe D : les cheveux et, le cas échéant, la barbe  sont couverts. Un vêtement protecteur 
normal et des chaussures ou des couvre-chaussures a daptés sont portés. Des mesures 
appropriées sont prises en vue d’éviter toute conta mination provenant de l’extérieur de la 
zone d’atmosphère contrôlée. 
Classe C : les cheveux et, le cas échéant, la barbe  et la moustache sont couverts. Un 
vêtement constitué d’une veste et d’un pantalon ou d’une combinaison, serré aux poignets 71 et muni d’un col montant, ainsi que des chaussures ou couvre-chaussures adaptés sont 
portés. Le tissu ne libère virtuellement  ni fibres  ni particules. 
Classe A/B : une cagoule enferme totalement les che veux et, le cas échéant, la barbe et la 
moustache ; cette cagoule est reprise dans le col d e la veste ; un masque couvre le visage 
pour éviter l’émission de gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de plastique, stérilisés 
et non poudrés, ainsi que des bottes stérilisées ou  désinfectées sont portés. Le bas du 
pantalon est enserré dans les bottes, de même que l es manchettes dans les gants. Ce 
vêtement protecteur ne libère virtuellement ni fibr es ni particules et retient les particules 
émises par l’opérateur. 
 
19.   Les vêtements personnels ne sont pas introduits da ns les vestiaires menant aux locaux de 
classe B et C. Un vêtement protecteur propre et sté rile (stérilisé ou désinfecté 
efficacement) est fourni à chaque opérateur en zone s de classe A/B, lors de chaque séance 
de travail. Les gants sont régulièrement désinfecté s pendant les opérations ; le masque et 
les gants sont changés au moins à chaque séance de travail. 
 
20.  Les vêtements des zones d'atmosphère contrôlée sont  nettoyés et manipulés de façon à ce 
qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourr aient être libérés ultérieurement. Ces 
opérations s'effectuent selon des procédures écrite s. Il est souhaitable de disposer d'une 
installation de nettoyage réservée à ces vêtements.  Certains traitements inadaptés peuvent 
endommager les fibres et accroître le risque de lib érer des particules. 
 
LOCAUX  
 
21.  Dans les zones d'atmosphère contrôlée, toutes les s urfaces apparentes sont lisses, 
imperméables et sans fissure afin de réduire la lib ération et l'accumulation de particules et 
de micro-organismes et de permettre l'usage répété de produits de nettoyage et, le cas 
échéant, de désinfectants. 
 
22.  Pour diminuer l'accumulation de poussières et pour faciliter le nettoyage, il n’y a pas de 
recoins difficiles à nettoyer. Les saillies, les ét agères, les placards et le matériel seront 
réduits au minimum. Les portes sont d'un modèle ne présentant pas d'anfractuosités 
difficiles à nettoyer. Les portes coulissantes ne s ont donc pas souhaitables pour cette 
raison. 
 
23.  Les faux plafonds sont scellés pour éviter les cont aminations provenant de l'espace 
supérieur. 
 
24.  Les canalisations et les gaines sont installées de façon à ne pas créer de recoins, d'orifices 
non scellés et de surfaces difficiles à nettoyer. 
 
25.  Les éviers et les canalisations d'évacuation sont e xclus des zones de classe A/B utilisées 
pour des fabrications aseptiques. Dans les autres z ones, des systèmes anti-retour sont 
installés entre les machines ou les éviers et les c analisations. Les évacuations au sol des 
zones d'atmosphère contrôlée de classe inférieure s ont équipées de siphons ou de gardes 
d'eau pour éviter tout reflux. 
 
26.  Les vestiaires sont conçus et utilisés comme des sa s en vue de fractionner physiquement 
les différentes phases de l'habillage et de diminue r ainsi la contamination microbienne  et 
particulaire des vêtements protecteurs. Ces locaux sont efficacement ventilés avec de l'air 72 filtré. La dernière partie du vestiaire relève, au repos, de la même classe que la zone à 
laquelle il mène. L'utilisation de vestiaires disti ncts pour l'entrée et la sortie de la zone 
d'atmosphère contrôlée est parfois préférable. D'un e manière générale, les lave-mains ne 
peuvent être installés que dans la première partie des vestiaires. 
 
27.  Les différentes portes d'un sas ne peuvent être ouv ertes en même temps. Un système de 
blocage alterné ou une alerte visuelle ou sonore es t utilisé en vue d'empêcher l'ouverture 
de plus d'une porte à la fois. 
 
28.  Pendant la fabrication, une alimentation en air fil tré maintient en toutes circonstances une 
pression positive et une circulation d’air par rapp ort aux zones voisines de classe 
inférieure et ventile efficacement la zone. Les éca rts de pression entre pièces adjacentes 
relevant de classes différentes sont de 10 à 15 pas cals (valeurs guides). De plus, une 
attention particulière est apportée à la protection  de la zone de plus haut risque, c'est-à-
dire à l'environnement immédiat auquel sont exposés  les produits et les accessoires 
nettoyés destinés à être en contact avec eux. Les d ifférentes recommandations concernant 
l'alimentation en air et les différences de pressio n peuvent au besoin être modifiées 
lorsqu'il s'agit de locaux contenant du matériel ou  des produits pathogènes, hautement 
toxiques, radioactifs ou contenant des virus ou bac téries vivants. Des moyens de 
décontamination de la zone et le traitement de l'ai r quittant la zone peuvent s'avérer 
nécessaires dans certains cas. 
 
29.  Il convient de démontrer que le schéma aéraulique n e présente pas de risque de 
contamination. Il faut, par exemple, d'éviter que l a circulation de l’air n'entraîne les 
particules provenant d'une personne, d'une opératio n ou d'une machine, vers une zone de 
plus haut risque pour le produit. 
 
30.  L'alimentation en air est munie d'un système d'alar me détectant toute déficience. Les 
zones entre lesquelles il est important de mainteni r une différence de pression sont 
équipées d'un indicateur de gradient de pression et  ce gradient est régulièrement relevé ou 
consigné de toute autre manière. 
 
MATERIEL  
 
31.  Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois e ntre une zone de classe A ou B et une 
zone de classe inférieure, sauf dans le cas où le t apis roulant lui-même est continuellement 
stérilisé (tunnel de stérilisation). 
 
32.  Dans la mesure du possible, le matériel, les appare ils et les installations techniques sont 
conçus et installés afin de permettre que les inter ventions, l'entretien et les réparations 
puissent être effectués de l'extérieur de la zone d 'atmosphère contrôlée. Si une stérilisation 
s'impose, celle-ci est effectuée, dans la mesure du  possible, après la remise en état. 
 
33.  Lorsque l'entretien du matériel a été effectué au s ein de la zone d'atmosphère contrôlée, et 
s'il apparaît que les conditions de propreté requis es et/ou de stérilité n'ont pas pu être 
maintenues pendant les opérations d'entretien, cett e zone est nettoyée, désinfectée et 
éventuellement stérilisée avant toute nouvelle fabr ication. 
 
34.  Les installations de traitement et de distribution de l'eau sont conçues, construites et 
entretenues en vue d'assurer de façon fiable une pr oduction d'eau de qualité appropriée. 73 Elles ne sont pas utilisées au-delà de leur capacit é nominale. L'eau destinée aux 
préparations injectables est produite, stockée et d istribuée de façon à inhiber la croissance 
de micro-organismes, par exemple par une circulatio n constante à une température 
supérieure à 70°C. 
 
35.  L'ensemble du matériel, y compris les stérilisateur s, les systèmes de conditionnement et de 
filtration de l'air, les filtres évents et les filt res à gaz, les systèmes de traitement, de 
production, de stockage et de distribution de l'eau , est validé et entretenu de façon 
planifiée. La réutilisation de ces éléments est app rouvée. 
 
 
DESINFECTION  
 
36.   La désinfection des zones d'atmosphère contrôlée e st particulièrement importante. Les 
zones sont nettoyées de façon approfondie, conformé ment à un programme écrit. Lorsque 
l'on emploie des désinfectants, il convient d'en em ployer plusieurs et de différents types. 
Une surveillance microbiologique régulière est néce ssaire en vue de détecter tout 
développement de souches résistantes. 
 
37.  Les désinfectants et les détergents sont contrôlés sur le plan de la contamination 
microbienne ; leurs dilutions sont conservées dans des récipients nettoyés au préalable et 
ne peuvent être stockées pour une durée déterminée que si elles ont été stérilisées. Les 
désinfectants et détergents utilisés dans des zones  de classe A et B sont stériles. 
 
38.  La fumigation de la zone d'atmosphère contrôlée peu t s'avérer utile pour diminuer la 
contamination microbienne dans les endroits inacces sibles. 
 
 
PRODUCTION  
 
39.  Des précautions sont prises aux différents stades d e la production, y compris avant la 
stérilisation, pour diminuer les contaminations. 
 
40.  Des médicaments d'origine microbienne ne sont pas p réparés ou ne font pas l'objet d'une 
répartition dans les zones utilisées pour la fabric ation d'autres médicaments ; cependant, la 
répartition de vaccins à base de germes tués ou con stitués d'extraits bactériens peut 
s'effectuer, après inactivation, dans les locaux ut ilisés pour la répartition d'autres 
médicaments stériles. 
 
41.  La validation des procédés de fabrication aseptique  comprend la simulation du procédé à 
l’aide d’un milieu de culture. La nature du milieu de culture utilisé est, en général, 
équivalente à celle du produit simulé. Le test de s imulation se rapproche le plus possible 
des procédés de fabrication aseptique habituels et en comprend toutes les étapes critiques.  
 
42.  Cette simulation est répétée à intervalles définis et après toute modification importante de 
l'équipement et du procédé. Le nombre de récipients  utilisés pour le remplissage du milieu 
de culture est suffisant pour que l'évaluation soit  fiable. Pour les petits lots, ce nombre est 
au moins égal à la taille du lot. Le taux de contam ination est inférieur à 0,1% avec un 
niveau de confiance de 0,95. 
 74 43.  Il convient de veiller à ce que les validations n'e ntraînent aucun risque pour les 
fabrications. 
 
44.  Les installations de traitement d'eau, ainsi que l' eau en amont et en aval de celles-ci sont 
régulièrement contrôlées. Ce contrôle porte sur la contamination chimique et biologique 
et, si nécessaire, les endotoxines. Les résultats d es contrôles et de toutes les mesures prises 
sont consignés et conservés. 
 
45.  Les activités sont limitées au minimum dans les zon es d'atmosphère contrôlée, et 
particulièrement lors de fabrications aseptiques. L es mouvements des opérateurs sont 
mesurés et méthodiques pour éviter l’émission de pa rticules et d'organismes lors de 
mouvements trop vifs. La température ambiante et l' humidité ne sont pas trop élevées en 
raison du type de vêtement porté dans ces zones. 
 
46.  La contamination microbienne des matières premières  est minimale. Les spécifications 
comportent des normes de propreté microbiologique l orsque les contrôles en ont démontré 
la nécessité. 
 
47.  Dans la mesure du possible, les récipients et les p roduits susceptibles de libérer des fibres 
ne sont pas  introduits dans les zones d'atmosphère  contrôlée. 
 
48.  Des mesures sont prises, le cas échéant, pour minim iser la contamination particulaire des 
produits finis. 
 
49.  Après le dernier processus de nettoyage, les access oires, les récipients et le matériel sont 
manipulés de façon à ne pas être recontaminés. 
 
50.  L'intervalle de temps entre le lavage, le séchage e t la stérilisation des accessoires, des 
récipients et du matériel, ainsi qu'entre la stéril isation et l'utilisation, est le plus court 
possible. Une durée limitée est fixée en fonction d es conditions de stockage. 
 
51.  L'intervalle de temps entre le début de la préparat ion de la solution et sa stérilisation ou sa 
filtration sur un filtre antimicrobien est le plus bref possible. Une durée limite est fixée 
pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de conservation. 
 
52.  La biocharge (contamination microbienne) est contrô lée avant la stérilisation. Une valeur 
limite est fixée pour la contamination microbienne immédiatement avant la stérilisation, 
limite qui est fonction de l'efficacité de la métho de utilisée. L'absence de pyrogènes est 
contrôlée, le cas échéant. Toutes les solutions, en  particulier les préparations injectables de 
grands volumes, sont filtrées sur un filtre anti-mi crobien, si possible immédiatement avant 
la répartition. 
 
53.  Les accessoires, les récipients, le matériel et tou t autre article nécessaire en zone 
d'atmosphère contrôlée lors de fabrications aseptiq ues sont stérilisés et introduits dans la 
zone par des stérilisateurs à double porte, scellés  dans le mur, ou selon un autre système 
n'y introduisant pas plus de contaminants. Les gaz non combustibles passent au travers 
d'un filtre anti-microbien. 
 75 54.  L'efficacité de toute nouvelle procédure est validé e et la validation vérifiée à intervalles 
déterminés sur la base de résultats antérieurs ou l ors de toute modification importante du 
procédé ou du matériel. 
 
STERILISATION  
 
55.  Toutes les méthodes de stérilisation sont validées.  Une attention particulière est portée aux 
méthodes de stérilisation non décrites dans l'éditi on en vigueur de la Pharmacopée 
européenne, ou lorsque la méthode est appliquée à d 'autres milieux que de simples 
solutions aqueuses ou huileuses. Lorsqu'elle est en visageable, la stérilisation par la chaleur 
est la méthode de choix. Dans tous les cas, le proc édé de stérilisation est conforme aux 
autorisations de fabrication et de mise sur le marc hé. 
 
56.  Avant d'adopter une méthode de stérilisation, il fa ut démontrer au moyen de mesures 
physiques et, le cas échéant, d'indicateurs biologi ques, qu'elle convient au produit et 
qu'elle est capable de réaliser les conditions néce ssaires à la stérilisation pour tous les 
types de charge à traiter. La validité de la méthod e est contrôlée à intervalles déterminés, 
au moins annuellement, et après chaque modification  importante apportée au matériel. Les 
résultats sont consignés. 
 
57.  Pour qu'une stérilisation soit efficace, la totalit é des produits est soumise au traitement 
requis. La conception du procédé garantit une bonne  exposition au traitement. 
 
58.  Des schémas des chargements validés sont établis po ur chaque méthode de stérilisation. 
 
59.  Les indicateurs biologiques ne sont pas considérés que comme un moyen supplémentaire 
de contrôler la stérilisation. Ils sont stockés et utilisés conformément aux instructions du 
fabricant. Leur qualité est vérifiée par la méthode  des contrôles positifs. S'il en est fait 
usage, il convient de prendre toutes les précaution s en vue d'éviter qu'ils soient à l'origine 
de contaminations microbiennes. 
 
60.  La distinction entre les produits déjà stérilisés e t ceux qui doivent l'être est évidente. 
Chaque panier, chariot ou autre dispositif de trans port de produits ou d'accessoires est 
étiqueté de façon claire et porte le nom du produit , son numéro de lot et l'indication de sa 
stérilisation ou non. Des indicateurs comme les ban des pour autoclave peuvent s'utiliser, 
le cas échéant, pour indiquer si un lot (ou un sous -lot) a été ou non soumis à un processus 
de stérilisation, mais ils ne garantissent pas la s térilité du lot. 
 
61.  Les résultats de chaque cycle de stérilisation peuv ent être consultés. Ils sont approuvés 
dans le cadre de la procédure de libération des lot s. 
 
 
Stérilisation par la chaleur 
 
62.  Chaque cycle de stérilisation par la chaleur est en registré sur un diagramme indiquant le 
temps et la température sur une échelle suffisammen t grande ou par tout autre dispositif 
suffisamment juste et précis. La position des sonde s permettant l'enregistrement et/ou le 
contrôle de la température est déterminée au cours de la validation. La température est, s’il 
y a lieu, contrôlée grâce à une seconde sonde de te mpérature indépendante située au même 
endroit. 76  
63.  Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent au ssi être utilisés mais ne peuvent pas 
remplacer les contrôles physiques. 
 
64.  Il faut prévoir un temps de chauffage suffisant pou r que la totalité de la charge atteigne la 
température requise avant de commencer à mesurer le  temps de stérilisation. Ce temps est 
déterminé pour chaque type de charge à stériliser. 
 
65.  Après la phase de température élevée d'un cycle de stérilisation par la chaleur, il convient 
de prendre des précautions pour éviter la contamina tion de la charge stérilisée au cours du 
refroidissement. Tout fluide ou gaz de refroidissem ent est stérile, sauf s'il peut être 
démontré que tout récipient non étanche sera refusé . 
 
Chaleur humide 
 
66.  La température et la pression sont toutes deux util isées pour contrôler le processus. 
L'appareil de régulation est normalement indépendan t de l'appareil de contrôle et 
d'enregistrement. Les systèmes de régulation et de contrôle automatiques sont validés pour 
garantir le respect des exigences liées aux étapes critiques du processus. Les défaillances 
du système ou du cycle de stérilisation sont enregi strées par le système et contrôlées par 
l'opérateur. La lecture des indicateurs de températ ure indépendants est comparée en 
routine à celle de l'enregistrement durant la pério de de stérilisation. Pour des stérilisateurs 
munis d'une évacuation dans le bas de la chambre, i l peut aussi s'avérer nécessaire 
d'enregistrer la température à cet endroit, tout au  long du cycle de stérilisation. La 
chambre subit régulièrement des tests d'étanchéité lorsque le cycle comprend une phase de 
dépression.  
 
67.  Les produits à stériliser, à l'exception des récipi ents scellés, sont emballés dans un 
matériau qui permet la sortie de l'air et la pénétr ation de la vapeur, mais qui protège de la 
recontamination après stérilisation. Toute la charg e est en contact avec l’agent stérilisant, 
pendant le temps nécessaire et à la température req uise. 
 
68.  La vapeur utilisée pour la stérilisation est de qua lité convenable et ne contient pas 
d'additifs en quantité telle qu'ils pourraient cont aminer le produit ou le matériel.  
 
Chaleur sèche 
 
69.  Le four comporte une circulation d'air dans la cham bre et peut maintenir une surpression 
pour empêcher la pénétration d'air non stérile. Tou t air entrant passe sur un filtre HEPA. 
Lorsque la méthode permet la destruction des pyrogè nes, la validation comporte 
l'utilisation d'endotoxines. 
 
 
Stérilisation par irradiation 
 
70.  La stérilisation par irradiation s'utilise principa lement pour la stérilisation de produits 
sensibles à la chaleur. De nombreux médicaments et certains articles de conditionnement 
sont sensibles aux radiations, de sorte que cette m éthode n'est acceptable que si l'absence 
d'effet nuisible a été démontrée expérimentalement.  Le rayonnement ultraviolet ne 
constitue pas normalement une méthode acceptable de  stérilisation. 77  
71.  La dose d'irradiation est mesurée pendant le proces sus de stérilisation. Dans ce but, des 
dosimètres mesurant la dose réellement reçue par le  produit lui-même, indépendamment 
de la dose d'irradiation, sont utilisés. Les dosimè tres sont introduits dans la charge en 
nombre suffisant, et suffisamment rapprochés, pour qu'il y ait toujours un dosimètre dans 
l'irradiateur. Lorsque l'on utilise des dosimètres en plastique, ils sont employés dans les 
limites de validité de leur calibration. Les dosimè tres sont lus peu de temps après leur 
exposition aux radiations.  
 
72.  Des indicateurs biologiques ne peuvent être utilisé s que comme moyen de contrôle 
supplémentaire. 
 
73.  Les procédures de validation montrent que les effet s dus aux différences de densité des 
conditionnements ont été pris en considération. 
 
74.  Des procédures de manutention permettent d'éviter l es risques de substitution entre 
produits irradiés et non irradiés. Chaque condition nement porte un indicateur radio-
sensible montrant s'il a été ou non soumis au trait ement radioactif. 
 
75.  La dose totale d'irradiation est administrée en un intervalle de temps prédéterminé. 
 
 
Stérilisation à l'oxyde d'éthylène 
 
76.  Cette méthode n’est employée que lorsqu’aucune autr e méthode n'est utilisable. Au cours 
de la validation, l'absence d'effets nuisibles sur le produit est démontrée et il est prouvé 
que les conditions et le temps prévu pour la désorp tion permettent d'abaisser le taux de 
gaz résiduel et les produits de réaction jusqu'à de s limites acceptables pour le type de 
produit ou de matériel considéré. 
 
77.  Le contact direct entre le gaz et les micro-organis mes est essentiel. Des précautions sont 
prises pour éviter la présence d'organismes suscept ibles d'être inclus dans certaines 
substances telles que des cristaux ou des protéines  déshydratées. La quantité et la nature 
des articles de conditionnement peuvent influencer la stérilisation de façon significative. 
 
78.  Avant l'exposition au gaz, les produits doivent att eindre le degré d'humidité et la 
température requis par la méthode. Le temps nécessa ire à l’obtention de cet équilibre tient 
compte de l'exigence inverse de diminuer le temps a vant stérilisation. 
 
79.  Chaque cycle de stérilisation est surveillé au moye n d'indicateurs biologiques appropriés, 
utilisés en nombre convenable et répartis à travers  la charge. L'information ainsi obtenue 
fait partie du dossier de lot. 
 
80.  Les enregistrements de chaque cycle de stérilisatio n comportent la durée du cycle, la 
pression, la température, l'humidité et la concentr ation en gaz dans la chambre ainsi que la 
quantité totale de gaz utilisée. La pression et la température sont enregistrées sur un 
diagramme durant la totalité du cycle. Ces enregist rements font partie du dossier de lot. 
 78 81.  Après la stérilisation, la charge est stockée selon  une méthode établie et dans un endroit 
ventilé, pour favoriser l'élimination du gaz résidu el et des produits de réaction jusqu'au 
niveau requis. Ce procédé est validé. 
 
FILTRATION DES MEDICAMENTS QUI NE PEUVENT  
 PAS ETRE STERILISES DANS LEUR RECIPIENT FINAL  
 
82.  La filtration seule ne devrait pas être utilisée lo rsqu'il est possible d'effectuer une 
stérilisation dans le récipient final. Parmi les mé thodes actuellement disponibles, c'est la 
stérilisation à la chaleur humide qui est préférée.  Si le produit ne peut pas être stérilisé 
dans son récipient final, les solutions ou les  liq uides peuvent être filtrés sur un filtre 
stérile à pores de diamètre nominal de 0,22 micron (ou moins) ou sur un filtre possédant 
des propriétés de rétention microbienne au moins éq uivalentes, le filtrat étant recueilli 
dans un récipient stérilisé. Ces filtres peuvent re tenir les bactéries et les moisissures, mais 
pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager d'accroître l'efficacité de la 
filtration par un traitement ultérieur à la chaleur . 
 
83.  La filtration comporte plus de risques que les autr es méthodes de stérilisation et une 
seconde filtration sur filtre antimicrobien stérile , immédiatement avant la répartition, peut 
être à recommander. La filtration stérilisante fina le s’effectue aussi près que possible du 
point de répartition. 
 
84.  La libération de fibres par les filtres doit être m inimale. 
 
85.  L'intégrité des filtres stérilisés est contrôlée av ant usage et confirmée immédiatement 
après usage par une méthode appropriée telle que le s tests de point de bulle, de diffusion 
ou de maintien en pression. La durée de filtration d'un volume connu de solution et la 
différence de pression entre l'entrée et la sortie du filtre sont déterminées pendant la 
validation et toute divergence significative durant  le processus habituel de fabrication 
notée et examinée. Les résultats de ces contrôles s ont inscrits dans le dossier de lot. 
L'intégrité des filtres évents et des filtres à gaz  situés en des points critiques est confirmée 
après usage. L'intégrité des autres filtres est con firmée à intervalles de temps appropriés. 
 
86.  Le même filtre n’est pas utilisé pendant plus d'une  journée de travail sans que cette 
pratique n'ait été validée. 
 
87.  Le filtre n’altère pas le produit, ni en absorbant ses constituants, ni en libérant d'autres 
substances. 
 
 
DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION  
 
88.  Les récipients sont fermés selon des méthodes conve nablement validées. Les récipients 
fermés par fusion, par exemple les ampoules de verr e et de plastique, sont soumis à 100% 
à des essais démontrant leur intégrité. Des échanti llons des autres récipients sont contrôlés 
selon des procédures appropriées destinées à vérifi er leur intégrité. 
 
89.  Les récipients scellés sous vide subissent des essa is pour montrer la permanence du vide 
après un délai approprié et prédéterminé. 
 79 90.  Après la répartition, les médicaments à usage paren téral subissent un contrôle individuel 
destiné à détecter toute contamination ou autre déf aut. Lorsque ce contrôle est effectué 
visuellement, il est fait dans des conditions conve nables et déterminées de lumière et de 
fond. Les opérateurs effectuant ce contrôle subisse nt des examens oculaires réguliers, avec 
leurs verres correcteurs s'ils en portent, et ont d roit à des pauses répétées. Lorsque l'on 
utilise d'autres méthodes de contrôle, le procédé e st validé et le bon fonctionnement de 
l'appareillage contrôlé régulièrement. Les résultat s des contrôles sont consignés. 
 
 
CONTROLE DE LA QUALITE  
 
91.  L'essai de stérilité appliqué au produit fini est c onsidéré comme le dernier d'une série de 
contrôles permettant de garantir la stérilité. L'es sai est validé pour le(s) produit(s) 
concerné(s). 
 
92.  Si une libération paramétrique a été autorisée, il convient de prêter une attention 
particulière à la validation et au contrôle de l'en semble des étapes de fabrication. 
 
93.  Les échantillons prélevés pour l'essai de stérilité  sont représentatifs de l'ensemble du lot, et 
ils comportent en particulier des échantillons prov enant de certaines parties du lot que l'on 
considère comme davantage à risques, par exemple : 
 
a)  pour les produits qui ont été répartis de façon ase ptique, des échantillons sont prélevés 
parmi les récipients répartis au début et à la fin de l'opération, ainsi qu'après chaque 
interruption de travail importante.  
 
b)  pour les produits qui ont été stérilisés par la cha leur dans leur récipient final, il faut 
envisager de prendre des échantillons provenant de la partie potentiellement la plus 
froide de la charge. 
 80 LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE IV–  
FABRICATION DE MEDICAMENTS A USAGE VETERINAIRE AUTR ES QUE LES 
MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES 
 
Note : Ce chapitre s’applique à tous les médicaments à u sage vétérinaire visés par l’article 
L.5141-2 du Code de la Santé Publique à l’exception  des médicaments immunologiques à 
usage vétérinaire qui font l’objet du V des lignes directrices particulières. 
 
 
FABRICATION DES PREMELANGES MEDICAMENTEUX  
 
Dans le cadre de cette section, on entend, aux term es du Code de la Santé Publique par : 
 
- aliment médicamenteux, tout médicament vétérinaire,  constitué à partir d’un 
mélange d’aliments et de prémélange médicamenteux p résenté pour être 
administré à des animaux sans transformation, dans un but thérapeutique, curatif 
ou préventif au sens de l’alinéa 1 er  de l’article L.5111.1 du Code de la Santé 
Publique ; 
- prémélange médicamenteux, tout médicament à usage v étérinaire préparé à 
l’avance et exclusivement destiné à la fabrication ultérieure d’aliments 
médicamenteux. 
 
1.  La fabrication de prémélanges médicamenteux nécessi te l’emploi de grandes quantités de 
produits végétaux susceptibles d’attirer des insect es et des rongeurs. Les locaux sont 
conçus, équipés et réalisés de manière à réduire ce  risque au maximum (cf point 3.4. 
dispositions générales) et ils font également l’obj et d’un programme de lutte 
antiparasitaire régulière. 
 
2.  Etant donné l’importance du volume de poussière lib éré au cours de la production du 
produit en vrac utilisé pour les préparations, il c onvient de prendre des dispositions 
spécifiques pour éviter les contaminations croisées  et pour faciliter le nettoyage (point 
3.14 des dispositions générales), par exemple en in stallant, dans la mesure du possible, des 
systèmes de transport hermétiques et d’extraction d e poussière. L’installation de tels 
systèmes ne dispense cependant pas du nettoyage rég ulier des zones de production. 
 
3.  Les fabrications sont menées de façon à garantir l’ uniformité de la qualité d’un lot à 
l’autre notamment lorsque les phases du procédé de fabrication sont susceptibles d’altérer 
de façon significative la stabilité du ou des princ ipes actifs. 
 
4.  Il convient de fabriquer les prémélanges dans des z ones spécifiques qui, dans la mesure du 
possible, sont indépendantes des zones de fabricati on d’autres médicaments. Si ce n’est 
pas le cas, les locaux de fabrication des prémélang es seront entourés d’une zone tampon 
servant à les isoler des autres zones de fabricatio n en vue de réduire le risque de 
contamination.  
 
 
FABRICATION DES ECTOPARASITICIDES  
 
5.  Par dérogation au point 3.6. des dispositions génér ales, la production et le 
conditionnement primaire des ectoparasiticides à us age vétérinaire destinés à une 81 application externe, sont autorisés par campagne et  dans une zone spéciale réservée aux 
pesticides. En revanche, la production d’autres cat égories de médicaments à usage 
vétérinaire ne s’effectue pas dans des zones de ce type. 
 
6.  Il convient d’employer des procédures de nettoyage adéquates et validées afin d’éviter les 
contaminations croisées, et de prendre des mesures qui garantissent la sécurité du stockage 
des médicaments à usage vétérinaire conformément au x dispositions prévues dans le 
guide. 
 
 
FABRICATION DES MEDICAMENTS VETERINAITES CONTENANT D ES SUBSTANCES 
SENSIBILISANTES OU TOXIQUES  
 
7.   L’utilisation de pénicillines en médecine vétérina ire ne comporte pas le même risque 
d’hypersensibilité que chez l’homme. Par contre d’a utres substances peuvent être 
sensibilisantes ou toxiques pour une ou plusieurs e spèces animales. 
 
Les exigences relatives à la fabrication de pénicil lines dans des locaux autonomes (point 
3.6 des dispositions générales) peuvent, bien qu’il  soit souhaitable de les respecter, être 
levées si les locaux sont exclusivement réservés à la fabrication de médicaments à usage 
vétérinaire. Il convient toutefois, de prendre tout es les mesures nécessaires afin d’éviter 
les contaminations croisées ainsi que tout risque p our la sécurité des opérateurs, 
conformément aux dispositions prévues dans ce guide . Dans ce cas, les médicaments 
contenant des pénicillines sont fabriqués par campa gnes suivies d’une décontamination et 
d’un nettoyage adéquats et validés. 
 
Pour les autres substances susceptibles d’être toxi ques ou sensibilisantes pour une espèce 
donnée, il convient de mettre en place des mesures et des procédures validées afin d’éviter 
les contaminations croisées. Les mesures peuvent co nsister en l’utilisation de locaux 
séparés ou en fabrication par campagnes suivies d’u ne décontamination et d’un nettoyage 
adéquat et validé.  
 
 
CONSERVATION DES ECHANTILLONS  
 
8.  Des recommandations spécifiques relatives à l’échan tillonnage sont précisées dans la 
ligne directrice particulière XIX- (Echantillons de  référence et échantillons modèles). 
 
9.  Des recommandations spécifiques relatives aux condi tions de conservation sont précisées 
dans la ligne directrice particulière XIX- (Echanti llons de référence et échantillons 
modèles). 
 
MEDICAMENTS STERILES A USAGE VETERINAIRE  
 
10.  Certains médicaments vétérinaires stérilisés dans l eur récipient final peuvent, sous réserve 
d’acceptation par les autorités compétentes, être f abriqués dans une zone d’atmosphère 
contrôlée d’une classe inférieure à celle requise à  la ligne directrice particulière 
concernant les « préparations stériles », mais néan moins dans un environnement de classe 
D, au moins.  
 82 LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE V –  
FABRICATION DE MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES A USAGE 
VETERINAIRE 
 
 
PRINCIPE  
 
La fabrication de médicaments immunologiques à usag e vétérinaire présente plusieurs 
caractéristiques qui sont prises en considération l ors de l’élaboration et de l’évaluation du 
système d’Assurance de la Qualité. Etant donné le n ombre des espèces animales et de leurs 
agents pathogènes, les médicaments fabriqués sont e xtrêmement variés, alors que le volume 
de fabrication est souvent faible. C’est pourquoi l es fabrications ont souvent lieu « par 
campagne ».  
En outre, la nature du procédé de fabrication (étap es de culture, absence de stérilisation du 
produit fini, etc...) oblige à assurer aux produits  une protection particulière contre les 
contaminations directes et les contaminations crois ées.  
Il convient de protéger également l’environnement, en particulier lorsque la fabrication 
comporte l’utilisation d’agents biologiques pathogè nes ou exotiques.  
Il convient enfin d’assurer au personnel une protec tion spécifique lorsque le procédé de 
fabrication nécessite l’utilisation d’agents pathog ènes pour l’homme. 
Ces facteurs, qui s’ajoutent à la variabilité intri nsèque des médicaments immunologiques et 
aux limites des essais de contrôle de la qualité, s pécialement pour le contrôle du produit fini, 
confèrent un rôle primordial au système d’Assurance  de la Qualité. On n’insistera jamais trop 
sur la nécessité de maîtriser tous les aspects des B.P.F. décrits ci-après ainsi que ceux qui 
figurent dans les règles générales du Guide. 
Il est particulièrement important que les données f ournies par le contrôle des divers aspects 
des B.P.F. (équipement, locaux, produits, etc.) soi ent rigoureusement évaluées et que des 
décisions éclairées soient prises et consignées. 
 
PERSONNEL  
 
1.  Tout le personnel (y compris le personnel chargé du  nettoyage et de l’entretien) employé 
dans des zones où sont fabriqués des produits immun ologiques reçoit une formation en 
matière d’hygiène et de microbiologie et toutes les  informations pertinentes dans ces 
domaines. Il convient également de lui assurer une formation complémentaire portant 
spécifiquement sur les produits avec lesquels il tr availle. 
 
2.  Le personnel responsable, sans préjudice de la qual ification requise pour occuper les 
postes clés (voir également chapitre 2 points 2.3 à  2.7), a une formation en règle dans 
certains ou la totalité des domaines suivants :  
- bactériologie,  
- biologie,  
- biométrie,  
- chimie,  
- immunologie,  
- parasitologie,  
- pharmacologie,  
- virologie. 
 83 Il a également les connaissances appropriées quant aux mesures de protection de 
l’environnement. 
 
3.   Le personnel se protège contre les risques d’infec tion par les agents biologiques utilisés 
pour la production. Lorsque des agents biologiques connus pour être pathogènes chez 
l’homme sont utilisés, il convient de prendre des m esures appropriées pour éviter toute 
contamination du personnel par ces agents ou par de s animaux d’expérimentation. Le 
personnel est soumis à un examen médical périodique  et le cas échéant  vacciné. 
 
4.  Il convient de prendre des dispositions appropriées  pour éviter que des agents biologiques 
ne soient répandus hors des locaux par le personnel  leur servant de porteur. En fonction du 
type d’agent biologique, ces dispositions peuvent c omporter un changement complet de 
vêtements et l’obligation de se doucher avant de qu itter la zone de production. 
 
5.  Pour les produits immunologiques, les risques de co ntamination et de contamination 
croisée par le personnel sont particulièrement impo rtants.  
Les contaminations  par le personnel sont évitées par des dispositions  et des procédures qui 
garantissent l’utilisation de vêtements de protecti on appropriés tout au long de la 
production. 
 
Les contaminations croisées  par le personnel de production sont évitées par de s 
dispositions et des procédures garantissant que le personnel ne passe pas d’une zone à une 
autre sans avoir pris les mesures appropriées pour écarter tout risque de contamination. Au 
cours d’une journée de travail, les membres du pers onnel ne se déplacent pas d’une zone 
où ils peuvent avoir été exposés à des micro-organi smes vivants ou à des animaux, à une 
zone où d’autres produits ou organismes sont ou ont  été manipulés.  
 
Dans les cas où cela s’avère inévitable, le personn el participant à ce type de production 
respecte certaines mesures de décontamination clair ement définies, comme changer de 
vêtements et de chaussures et, si nécessaire, se do ucher. 
 
Ne constitue pas un risque de contamination croisée , le personnel pénétrant dans une zone 
de confinement pour contrôler les cultures en récip ients scellés dont la surface est 
décontaminée, si les organismes n’ont pas été manip ulés en circuit ouvert au cours des 
douze dernières heures, à moins que ces organismes ne soient qualifiés d’exotiques. 
 
LOCAUX  
 
6.  Les locaux sont conçus de manière à contrôler à la fois les risques encourus par le produit 
et par l’environnement. Cet objectif peut être réal isé grâce à l’utilisation de locaux de 
confinement, de zones d’atmosphère contrôlée, de zo nes de confinement d’atmosphère 
contrôlée ou de zones contrôlées.  
Le degré de contrôle exercé reflète la nature de l’ organisme utilisé. Cette zone est, au 
minimum, maintenue en dépression par rapport à son environnement immédiat et permet 
une élimination efficace des contaminants de l’air.  
 
7.  Les agents biologiques vivants sont manipulés dans des zones de confinement. Le degré 
de confinement est adapté à la pathogénicité du mic ro-organisme et au fait qu’il entre ou 
non dans la classification des agents exotiques (d’ autres législations pertinentes, comme 
celles relatives aux organismes génétiquement modif iés s’appliquent également : Code de 84 l’environnement, chapitre III du titre III du livre  IV relatif à la dissémination volontaire et 
la mise sur le marché d’organismes génétiquement mo difiés et les textes pris pour son 
application ainsi que celles relatives à la protect ion des travailleurs exposés à des agents 
biologiques pathogènes : Code du travail articles R .231-64-1 et R.231-61-1, Code de la 
santé publique article L.5139 et les textes pris po ur application). 
 
8.  Les agents biologiques inactivés, de même que les c ellules non infectées isolées 
d’organismes multicellulaires et, dans certains cas , les milieux stérilisés par filtration, sont 
manipulés dans des zones d’atmosphère contrôlée. 
 
9.  Les opérations en circuit ouvert et qui font interv enir des produits ou des composants qui 
ne seront plus stérilisés ultérieurement, sont effe ctuées à un poste de travail placé sous 
flux d’air laminaire (classe A) ce dernier étant lu i-même dans une zone de classe B. 
 
10.  Si d’autres opérations, au cours desquelles des age nts biologiques vivants sont manipulés 
(contrôle de la qualité, service de recherche et de  développement, activités de diagnostic, 
etc.), sont effectuées dans le bâtiment où a lieu l a production, il convient de prendre les 
mesures de confinement et d’isolement appropriées. 
Le degré de confinement est en corrélation avec la pathogénicité de l’agent biologique et 
avec le fait qu’il a ou non été classé parmi les ag ents exotiques. Le confinement primaire 
repose sur l’utilisation de récipients fermés ou de  hottes de sécurité biologique et de 
méthodes de travail comportant des précautions part iculières. Le confinement secondaire 
repose sur l’utilisation de pièces équipées d’un di spositif de traitement de l’air 
spécialement conçu à cet effet, sur l’existence de sas et/ou de stérilisateurs pour la sortie 
du matériel ainsi que sur des méthodes de travail c omportant des précautions particulières. 
Le concept de confinement peut également s’applique r au matériel. 
 
Dès lors que des activités concernant le diagnostic  sont réalisées, il existe un risque 
d’introduction d’organismes fortement pathogènes. C ’est pourquoi le degré de 
confinement est capable de maîtriser tous les risqu es de ce genre. 
Des conditions de confinement peuvent également êtr e requises si des manipulations 
d’agents biologiques vivants ont lieu à proximité i mmédiate des bâtiments utilisés pour la 
production. 
 
11.  Les locaux de confinement sont faciles à désinfecte r et possèdent les caractéristiques 
suivantes :  
 
a)  une absence de sortie d’air directe vers l’extérieu r. 
 
b)  des locaux en dépression par rapport aux locaux voi sins. 
 
Le traitement de l’air de ces locaux est indépendan t et dans la mesure du possible sans 
recyclage de l’air dans la zone. L’air de ces locau x est aspiré et rejeté au travers de filtres 
HEPA. Lorsque l’air est remis en circulation dans l a même zone, il subit une filtration 
supplémentaire à l’aide de filtres HEPA. Cette cond ition est normalement remplie en 
faisant passer l’air remis en circulation par les f iltres HEPA de la zone. Lorsque l’air est 
recyclé d’une zone à une autre, il passe par deux f iltres HEPA. 
L’intégrité des filtres est contrôlée en permanence  et en cas de défaillance, des mesures 
appropriées sont prévues pour évacuer en toute sécu rité l’air extrait. 
 85 c)  l’air provenant des zones de fabrication où sont ma nipulés des organismes exotiques 
est filtré à l’aide de deux filtres HEPA montés en série. L’air provenant des zones de 
production n'est pas remis en circulation. 
 
d)  des systèmes destinés à recueillir : 
- les effluents liquides, y compris les liquides de c ondensation contaminés 
provenant des stérilisateurs, des biogénérateurs, e tc.  
- les déchets solides, y compris les carcasses d’anim aux.  
 
Les déchets sont, selon les cas, désinfectés, stéri lisés ou incinérés. Les filtres 
contaminés sont éliminés selon une méthode ne prése ntant pas de danger. 
 
e)  des vestiaires conçus et utilisés comme des sas, éq uipés le cas échéant de lavabos et de 
douches. Le gradient de pression de l’air est tel q u’il n’y ait aucune circulation d’air 
entre la zone de travail et l’environnement extérie ur, ni aucun risque de contamination 
des vêtements portés hors de la zone. 
 
f)  un système de sas destiné au passage du matériel, a ménagé de manière à éviter toute 
circulation d’air contaminé entre la zone de travai l et l’environnement extérieur et tout 
risque de contamination du matériel dans le sas. La  taille du sas permet une 
décontamination de surface correcte du matériel qui  le traverse. Il convient de prendre 
en considération l’installation d’une minuterie sur  le système de fermeture des portes 
des sas afin que le matériel y reste pendant un tem ps suffisant pour que la 
décontamination soit efficace. 
 
g)  Un autoclave à double porte, « en barrière », afin d’en retirer les déchets en toute 
sécurité et d’introduire les articles stériles. 
 
12.  Les dispositifs de passage du matériel et les vesti aires sont équipés de mécanismes de 
fermeture ou d’autres systèmes appropriés qui empêc hent que plusieurs portes soient 
ouvertes en même temps.  
Les vestiaires reçoivent de l’air filtré répondant aux mêmes normes que l’air de la zone de 
travail et sont équipés d’un système d’aspiration q ui produit une circulation d’air 
appropriée, indépendante de celle de la zone de tra vail. 
En règle générale les sas destinés au matériel sont  ventilés de la même façon, mais des sas 
non ventilés ou équipés seulement d’admission d’air  peuvent néanmoins être admis. 
 
13.  Les opérations de production, telles que l’entretie n des cellules, la préparation des 
milieux, la culture de virus, etc, susceptibles d’ê tre une source de contamination sont 
effectuées dans des zones séparées. Les animaux et les produits d’origine animale sont 
manipulés avec des précautions appropriées. 
 
14.  Les zones de production où sont manipulés des agent s biologiques particulièrement 
résistants à la désinfection (par exemple les bacté ries sporulées) sont indépendantes et 
exclusivement consacrées à cette activité jusqu’à c e que les agents biologiques aient été 
inactivés. 
 
15.  A l’exception des opérations de mélange et de répar tition consécutives, il convient de ne 
manipuler qu’un agent biologique à la fois dans une  zone. 
 86 16.  Les zones de production sont conçues de manière à p ermettre la désinfection entre les 
campagnes, à l’aide de méthodes validées. 
 
17.  La production d’agents biologiques peut avoir lieu dans des zones contrôlées à condition 
d’être effectuée à l’intérieur d’un dispositif enti èrement fermé et stérilisé par la chaleur. 
Tous les raccordements sont également stérilisés pa r la chaleur après avoir été mis en 
place et avant d’être démontés. A condition qu’ils soient peu nombreux, qu’une technique 
aseptique appropriée soit utilisée et qu’il n’y ait  pas de risque de fuite, les raccordements 
peuvent être réalisés sous flux d’air laminaire. Le s paramètres utilisés pour la stérilisation 
précédant le démontage des raccordements sont valid és pour les organismes utilisés.  
Différents produits peuvent être placés dans différ ents biogénérateurs installés dans la 
même zone, à condition que toutes les précautions s oient prises afin éviter les 
contaminations croisées. Toutefois, les organismes qui font généralement l’objet 
d’exigences particulières en matière de confinement  sont placés dans des zones réservées. 
 
18.  Les animaleries où sont placés les animaux destinés  à la production, ou utilisés pour celle-
ci, sont soumises aux dispositions prévues pour les  zones de confinement ou les zones 
d’atmosphère contrôlée et séparées des autres anima leries. 
Les animaleries où sont placés les animaux utilisés  pour le contrôle de la qualité à l’aide 
d’un agent biologique pathogène répondent aux condi tions de confinement appropriées. 
 
19.  L’accès aux zones de fabrication est réservé au per sonnel autorisé. Des procédures écrites 
claires et concises sont affichées d’une manière év idente. 
 
20.  La documentation relative aux locaux est facilement  accessible et présentée dans un 
« dossier de référence du site ». 
Le terrain et les bâtiments où ont lieu la fabricat ion sont décrits d’une manière 
suffisamment détaillée (à l’aide de plans et d’expl ications écrites) pour que la désignation 
et les conditions d’utilisation de toutes les pièce s soient correctement spécifiées ainsi que 
les agents biologiques qui y sont manipulés. La cir culation des personnes et des produits 
est également clairement indiquée. 
 
Les espèces animales installées dans les différente s animaleries sont identifiées. 
 
Les activités effectuées sur les terrains voisins d u site sont également connues et 
mentionnées. 
 
Les plans des locaux des zones de confinement et de s zones d’atmosphère contrôlée 
contiennent une description du système de ventilati on mentionnant les arrivées et les 
sorties, les filtres et leurs spécifications, le no mbre de renouvellements d’air par heure et 
les gradients de pression. Il convient de préciser les gradients de pression contrôlés par un 
indicateur de pression. 
 
 
MATERIEL  
 
21.  Le matériel utilisé est conçu et réalisé de manière  à répondre aux exigences particulières 
relatives à la fabrication de chaque produit. 
Avant d’être mis en service, le matériel est qualif ié et validé. Il est ensuite entretenu et 
validé régulièrement. 87  
22.  Le matériel, le cas échéant, assure un confinement primaire satisfaisant de l’agent 
biologique. 
Le matériel, est conçu et réalisé de manière à pouv oir être soit décontaminé soit stérilisé 
d’une manière facile et efficace. 
 
23.  Le matériel clos, utilisé pour assurer un confineme nt primaire de l’agent biologique, est 
conçu et réalisé de manière à éviter toute fuite et  la formation de gouttelettes et d’aérosols. 
Les entrées et les sorties de gaz sont protégées po ur assurer un confinement approprié, par 
exemple en utilisant des filtres hydrophobes stéril isants. 
L’introduction et le retrait de substances ont lieu  à l’aide d’un système fermé stérilisable 
ou sous un flux d’air laminaire approprié. 
 
24.  Le matériel, si nécessaire, est stérilisé d’une man ière appropriée avant l’emploi, de 
préférence à l’aide de vapeur sèche pressurisée. Si  la nature du matériel empêche d’utiliser 
une méthode de stérilisation à la vapeur, d’autres méthodes peuvent être acceptables. Il est 
important de ne négliger aucun élément de matériel isolé, comme les centrifugeuses de 
paillasse et les bains-marie. 
Le matériel utilisé pour des étapes de purification , de séparation ou de concentration est 
stérilisé ou désinfecté, au moins entre différents produits. Il convient d’étudier les 
conséquences des méthodes de stérilisation sur le f onctionnement du matériel dans le but 
de déterminer la durée de vie de ce dernier. 
Toutes les procédures de stérilisation sont validée s. 
 
25.  Le matériel est conçu de manière à éviter tout méla nge entre les différents organismes et 
produits. Les canalisations, les vannes et les filt res sont identifiés selon leur fonction. 
Les récipients infectés et non infectés, de même qu e d’une manière générale les différents 
organismes et cellules, sont placés dans des incuba teurs différents. L’usage du même 
incubateur pour différents types de cellules ou d’o rganismes ne se conçoit qu’en présence 
de mesures adéquates de fermeture, de décontaminati on de surface et de ségrégation des 
récipients. Les récipients de culture sont étiqueté s individuellement. Le nettoyage et la 
désinfection de ces objets peuvent présenter des di fficultés particulières et font l’objet 
d’une attention spéciale. 
 
Le matériel destiné au stockage d’agents ou de prod uits biologiques est conçu ou utilisé de 
manière à éviter toute possibilité de mélange. Tous  les articles stockés sont étiquetés 
d’une manière claire et sans ambiguïté et placés da ns des récipients étanches. Les articles 
comme les lots de semences, de cellules et d’organi smes sont stockés dans des appareils 
spécifiques. 
 
26.   Certains appareils sont équipés de systèmes d’enre gistrement et si nécessaire d’alarme, 
comme par exemple les étuves, incubateurs etc. 
 
Il convient de mettre en place un système d’entreti en préventif accompagné d’une analyse 
des variations des données enregistrées, dans le bu t d’éviter les pannes. 
 
27.  Le chargement des lyophilisateurs est effectué dans  une zone de confinement 
d’atmosphère contrôlée appropriée. 
L’environnement immédiat des lyophilisateurs est co ntaminé lors de leur déchargement. 
C’est pour cette raison que la pièce d’atmosphère c ontrôlée où se trouve un lyophilisateur 88 à porte unique est décontaminée avant d’y introduir e un nouveau lot de fabrication, à 
moins que ce dernier ne contienne le même organisme . Les lyophilisateurs à deux portes 
sont stérilisés après chaque cycle, à moins qu’ils ne s’ouvrent dans une zone d’atmosphère 
contrôlée. 
Les lyophilisateurs sont stérilisés conformément au  point 24. En cas de fabrication « par 
campagne », ils sont, au moins, stérilisés après ch aque campagne. 
 
ANIMAUX ET ANIMALERIES  
 
28.  Les animaleries, les soins et la quarantaine applic ables aux animaux répondent aux 
exigences générales de la réglementation nationale sur l’expérimentation animale. 
 
29.  Les animaleries sont séparées des autres aires de p roduction et sont conçues de manière 
appropriée. 
 
30.  L’état de santé des animaux utilisés pour la produc tion est défini, contrôlé et consigné. 
Certains animaux sont traités conformément aux inst ructions données dans les 
monographies spécifiques (par exemple les animaux e xempts d’organismes pathogènes 
spécifiques). 
 
31.  Les animaux, les agents biologiques et les essais e ffectués font l’objet d’un système 
d’identification dans le but d’éviter tout risque d e confusion et de contrôler les risques 
éventuels. 
 
DESINFECTION - ELIMINATION DES DECHETS  
 
32.  La désinfection et l’élimination des déchets et des  effluents peuvent revêtir une 
importance particulière lors de la fabrication de p roduits biologiques. C’est pourquoi il 
convient d’être extrêmement vigilant en ce qui conc erne les procédures et le matériel 
destinés à éviter toute contamination de l’environn ement ainsi que lors de leur validation 
ou de leur qualification. 
 
PRODUCTION  
 
33.  Etant donné l’importante variété des produits, le n ombre d’étapes que comporte souvent la 
fabrication de médicaments immunologiques à usage v étérinaire et la nature des processus 
biologiques concernés, il convient de respecter ext rêmement soigneusement les 
procédures opérationnelles validées et les contrôle s en cours de fabrication et de maintenir 
toutes les étapes de la production sous une surveil lance constante.  
Il convient, en outre, d’accorder une attention par ticulière aux matières premières, aux 
milieux et aux conditions d’utilisation des système s de lot de semence. 
 
Matières premières 
 
34.  Des spécifications écrites précisent clairement les  caractéristiques appropriées des 
matières premières. Ces spécifications contiennent tous les détails concernant le 
fournisseur, la méthode de fabrication, l’origine g éographique et l’espèce animale dont 
proviennent les matières premières ainsi que les co ntrôles auxquels sont soumises les 
matières premières. Les contrôles microbiologiques sont particulièrement importants. 
 89 35.  Les résultats des contrôles effectués sur les matiè res premières sont conformes aux 
spécifications. Si les analyses sont longues (par e xemple dans le cas des oeufs de poules 
exemptes d’organismes pathogènes spécifiques), il p eut s’avérer nécessaire de traiter les 
matières premières avant de disposer des résultats de ces contrôles. Dans ce cas, le produit 
fini n’est libéré qu’à condition que les contrôles effectués sur les matières premières 
donnent des résultats satisfaisants. 
 
36.  Lors du choix d’une matière première, le système d’ assurance de la qualité du fournisseur 
fait l’objet d’une attention particulière. Ce systè me d’Assurance Qualité détermine 
également la nature et l’importance des analyses re quises pour le contrôle de la qualité. 
 
37.  Pour la stérilisation des matières premières, la pr éférence est donnée si possible à une 
méthode de traitement par la chaleur. D’autres méth odes validées, comme l’irradiation 
peuvent, le cas échéant, être utilisées. 
 
Milieux 
 
38.  L’aptitude d’un milieu à permettre la croissance dé sirée est validée à l’avance d’une 
manière appropriée. 
 
39.  Les milieux sont, de préférence, stérilisés sur pla ce ou « en ligne ». La méthode utilisée 
consiste, sauf impossibilité, en un traitement par la chaleur. Les gaz, les milieux, les 
acides, les bases, les agents anti-mousse et les au tres produits introduits dans les 
biogénérateurs stériles sont eux-mêmes stériles. 
 
Système de lots de semence et de banques de cellule s  
 
40.  Afin d’éviter la dérive de certaines propriétés à l a suite de la multiplication des sous-
cultures ou après un grand nombre de générations, l a production des médicaments 
immunologiques à usage vétérinaire à partir de cult ures de micro-organismes, de cellules 
ou de tissus, ou par propagation dans des embryons ou des animaux repose sur un système 
de lots de semence ou de banques de cellules. 
 
41.  Le nombre de générations (doublements, passages) qu i sépare le lot de semence ou la 
banque de cellules du produit fini est conforme au dossier d’autorisation de mise sur le 
marché. L’origine et l’historique des passages du l ot de semence primaire et du lot de 
semence de travail sont enregistrés. 
 
42.  Les lots de semence et les banques de cellules sont  caractérisés d’une manière adéquate et 
la présence d’agents contaminants est recherchée. D es critères d’acceptation sont établis 
pour les nouveaux lots de semence. Les lots de seme nce et les banques de cellules sont 
constitués, stockés et utilisés de manière à minimi ser les risques de contamination et 
d’altération. Aucun autre matériel vivant ou infect ieux (comme des virus ou des lignées 
cellulaires) n'est manipulé simultanément dans la m ême zone ou par la même personne au 
cours de la constitution du lot de semence ou de la  banque de cellules. 
 
43.  La constitution du lot de semence ou de la banque d e cellules est effectuée dans un 
environnement approprié dans le but de protéger le lot de semence ou la banque de 
cellules et, si possible, le personnel qui le (la) manipule ainsi que l’environnement 
extérieur. 90  
44.  L’origine, la forme et les conditions de stockage d u matériel de semence font l’objet d’une 
description complète. Il convient de prouver la sta bilité et la reprise d’activité des 
semences et des cellules. Les récipients de stockag e sont hermétiquement fermés, 
étiquetés d’une manière claire et stockés à une tem pérature appropriée.  
Les conditions de stockage sont contrôlées d’une ma nière appropriée. Un inventaire qui 
tient compte de chaque récipient est conservé. 
Un lot de semence primaire sous forme liquide est n ormalement conservé à une 
température égale ou inférieure à -70 °C. Un lot de  semence primaire cryodesséché est 
conservé à une température reconnue pour assurer sa  stabilité. Les lots de semence de 
travail sont répartis en récipients et conservés de  la même manière que celle décrite pour 
les lots de semence primaires. 
 
45.  Seul le personnel autorisé peut manipuler les produ its et ces manipulations sont effectuées 
sous le contrôle d’une personne responsable.  
Les différents lots de semence ou les banques de ce llules sont stockés de manière à éviter 
les confusions ou les contaminations croisées. Il e st souhaitable de diviser les lots de 
semence et les banques de cellules en plusieurs par ties, lesquelles sont stockées dans 
différents endroits dans le but de réduire le risqu e de perte totale. 
 
Principes opérationnels  
 
46.  Il faut éviter ou limiter la formation de gouttelet tes et de mousse au cours des procédés de 
fabrication. Les opérations de centrifugation et de  mélange susceptibles de provoquer la 
formation de gouttelettes sont effectuées dans des zones confinées ou dans des zones 
confinées à atmosphère contrôlée, afin d’éviter tou t transfert d’organismes vivants. 
 
47.  Lorsqu’un produit est renversé accidentellement, il  y a lieu de prendre des mesures 
rapides et qui garantissent la sécurité, en particu lier lorsqu’il s’agit d’organismes vivants. 
Il convient de disposer de mesures de décontaminati on validées pour chaque organisme. 
Lorsqu’il s’agit de différentes souches d’une seule  espèce bactérienne ou de virus très 
proches, le procédé peut n’avoir été validé que vis -à-vis d’une de ces souches ou d’un de 
ces virus, à moins qu’il y ait des raisons de pense r que leur résistance aux procédés ou 
produits utilisés soit vraiment différente. 
 
48.  Les opérations qui comportent le transfert de subst ances telles que des milieux stériles, 
des cultures ou un produit sont, si possible, effec tuées à l’intérieur de systèmes fermés 
pré-stérilisés. Si ce n’est pas possible, ces opéra tions sont effectuées à des postes de 
travail sous flux d’air laminaire. 
 
49.  L’addition de milieux ou de cultures dans les biogé nérateurs, ou dans d’autres récipients, 
s’effectue dans des conditions soigneusement contrô lées afin d’éviter toute contamination. 
Avant d’ajouter les cultures, il faut s’assurer que  les récipients sont correctement 
raccordés. 
 
50.  Le cas échéant, par exemple lorsque deux fermenteur s ou plus sont dans la même zone, les 
orifices des récipients destinés à l'addition de su bstances ou au prélèvement d'échantillons 
sont stérilisés, de préférence par la vapeur. Les s ystèmes et dispositifs de raccordement 
sont stérilisés après leur mise en place, avant la circulation des produits et à nouveau avant 
d'être déconnectés. 91  
51.  Le matériel, la verrerie, les surfaces externes des  récipients qui contiennent le produit et 
les autres articles de ce genre, sont désinfectés s elon une méthode validée avant de sortir 
d'une zone de confinement (voir point 47).  
La documentation se rapportant à un lot peut poser un problème particulier. Seuls les 
documents absolument nécessaires à la conduite des opérations dans le respect des B.P.F. 
sont introduits dans la zone ou peuvent la quitter.  S'il apparaît qu’ils ont été contaminés 
par renversement d'un produit ou par aérosol, ou en core s’il s'agit d'organismes exotiques, 
les documents sont désinfectés systématiquement de façon appropriée lors de leur passage 
par un sas. Les données peuvent aussi être transfér ées à l’extérieur de la zone par 
télécopie. 
 
52.  Les déchets solides et liquides, comme les débris q ui restent après la récolte des oeufs, les 
flacons de culture à usage unique, les cultures et les agents biologiques indésirables, sont 
stérilisés ou désinfectés avant de sortir d'une zon e de confinement. Toutefois, d'autres 
solutions comme l'usage de récipients scellés ou l’ évacuation au moyen de tuyauteries 
peuvent se révéler utiles, pour le transfert et la stérilisation à l’extérieur de la zone de 
confinement. 
 
53.  Les articles et le matériel qui pénètrent dans une salle de production, y compris la 
documentation, sont soigneusement contrôlés afin de  s'assurer qu’ils ont tous trait à cette 
production. Un bilan comparatif entre les articles et le matériel qui pénètrent dans une 
pièce et ceux qui en sortent est réalisé afin d'évi ter leur accumulation dans la pièce. 
 
54.  Les articles et le matériel thermorésistants qui pé nètrent dans une zone d'atmosphère 
contrôlée ou dans une zone de confinement d'atmosph ère contrôlée passent par un 
autoclave ou un four à double entrée. 
 
Les articles et le matériel qui ne résistent pas à la chaleur passent par un sas dont les 
portes sont munies d'un système de fermeture intera ctif, à l’intérieur duquel ils sont 
désinfectés. La stérilisation peut être effectuée a illeurs, à condition que les articles et le 
matériel soient recouverts d'un double emballage et  qu’ils soient introduits par un sas avec 
les précautions appropriées. 
 
55.  Il convient de prendre des précautions visant à évi ter toute contamination ou toute 
confusion au cours de l’incubation. Une procédure d e nettoyage et de désinfection des 
étuves est mise en place. Les récipients et les étu ves sont étiquetés soigneusement et 
clairement. 
 
56.  A l'exception des opérations de mélange et de répar tition consécutive (ou lors de 
l’utilisation de dispositifs de fabrication totalem ent fermés), il ne faut manipuler qu'un 
seul agent biologique vivant à l’intérieur d'une sa lle de production à un moment donné (cf. 
point 15). Les salles de production sont correcteme nt désinfectées entre deux 
manipulations d'agents biologiques vivants différen ts. 
 
57.  Les produits sont inactivés par addition d’un agent  inactivant suivie d’une agitation 
suffisante. Le mélange est ensuite transféré dans u n second récipient stérile, sauf si la 
taille et la forme du récipient permettent de le re tourner et de l’agiter facilement afin de 
mouiller toutes les surfaces intérieures avec le mé lange final constitué par la culture et par 
l’agent inactivant. 92  
58.  Il ne faut pas ouvrir les récipients contenant un p roduit inactivé, ni en prélever un 
échantillon, dans des zones où se trouvent des agen ts biologiques vivants. Tout traitement 
ultérieur des produits inactivés a lieu dans des zo nes d'atmosphère contrôlée de classe A 
ou B ou dans une enceinte fermée réservée aux produ its inactivés. 
 
59.  Il convient d'accorder une attention spéciale à la validation des méthodes de stérilisation, 
de désinfection, ainsi que d'élimination et d’inact ivation des virus. 
 
60.  La répartition, si possible, est effectuée le plus rapidement possible après la production. 
Les récipients contenant le produit vrac avant répa rtition sont fermés hermétiquement, 
étiquetés d'une manière appropriée et stockés dans des conditions de température 
spécifiées. 
 
61.  Un système assure l’intégrité et la fermeture des r écipients après la répartition. 
 
62.  Les flacons qui contiennent les agents biologiques vivants sont fermés de manière à éviter 
la contamination par d'autres produits ou la fuite d'agents biologiques dans d'autres zones 
ou dans le milieu extérieur. 
 
63.  Il peut, pour diverses raisons, s'écouler un certai n temps entre la répartition des produits 
immunologiques et les opérations d'étiquetage et de  conditionnement. Des procédures sont 
établies afin d'éviter toute confusion et d'assurer  des conditions de stockage satisfaisantes 
pour les produits étiquetés et non étiquetés. Il fa ut accorder une attention spéciale au 
stockage des produits thermosensibles et photosensi bles. Les températures et conditions 
de stockage sont précisées. 
 
64.  Le rendement de la production est comparé, à chaque  étape, avec le rendement attendu 
selon le procédé utilisé. Toute différence signific ative fait l’objet d'une investigation. 
 
CONTROLE DE LA QUALITE  
 
65.  Les contrôles effectués en cours de fabrication jou ent un rôle particulièrement important 
pour garantir l'uniformité de la qualité des médica ments immunologiques. Ces contrôles 
qui sont fondamentaux pour la qualité (par exemple l'inactivation virale) mais ne peuvent 
être effectués sur le produit fini, interviennent à  un stade approprié de la production. 
 
66.  Il est parfois nécessaire de conserver des échantil lons de produits intermédiaires en 
quantité suffisante et dans des conditions de stock age appropriées pour pouvoir 
recommencer ou confirmer un contrôle de lot. 
 
67.  Une surveillance continue des données au cours d'un  procédé de production, par exemple 
la surveillance des paramètres physiques au cours d e la fermentation, peut être exigée. 
 
68.  La culture continue de produits biologiques est une  pratique courante et il convient 
d'accorder une attention particulière aux exigences  de ce type de méthode de production 
en termes de contrôle de la qualité. 
 93 LIGNE DIRECTRICE VI 
FABRICATION DES GAZ MEDICINAUX 
 
 
1. Principe 
 
1.1.  La présente annexe traite de la fabrication des gaz  médicinaux, activité industrielle 
spécialisée menée en général par d’autres entrepris es que les entreprises 
pharmaceutiques.  
 
1.2.  La fabrication des gaz médicinaux se déroule généra lement en circuit fermé. De la sorte, 
la contamination du produit par l’environnement est  minimale. Il subsiste cependant un 
risque de contamination croisée avec d’autres gaz.  
 
1.3.  La fabrication des gaz médicinaux se conforme aux e xigences de base des BPF et de ses 
annexes applicables, aux normes de la pharmacopée e t aux lignes directrices énoncées ci-
dessous.  
 
2. Personnel 
 
2.1.  Le responsable pharmaceutique en charge de la certi fication des lots a une connaissance 
approfondie de la production et du contrôle des gaz  médicinaux.  
 
2.2.  Tous les membres du personnel impliqués dans la fab rication des gaz médicinaux 
comprennent les exigences des BPF applicables à ces  gaz et sont conscients des aspects 
critiques importants et des risques potentiels que présentent ces gaz pour les destinataires. 
 
3. Locaux et matériel 
 
3.1. Locaux 
 
3.1.1.  Le remplissage des gaz médicinaux et celui des gaz non médicinaux s’effectue 
dans des zones distinctes et aucun échange de récip ients n’a lieu entre ces zones. 
À titre exceptionnel, il peut être admis d’avoir re cours à un remplissage par 
campagne dans une même zone, à condition que des pr écautions particulières 
soient prises et qu’il ait été procédé à la validat ion nécessaire. 
 
3.1.2.  Les locaux sont suffisamment spacieux pour que les opérations de fabrication, 
de contrôle et de stockage se déroulent sans risque  de confusion. Ils sont propres 
et ordonnés de façon à favoriser un travail méthodi que et un stockage adéquat.  
 
3.1.3.  Les zones de remplissage sont suffisamment grandes et bien agencées pour 
pouvoir : 
a.  disposer de zones distinctes et délimitées en fonct ion des différents gaz ;  
b.  séparer et identifier de façon claire les bouteille s vides et les bouteilles aux 
différents stades de production (ex. "en attente de  remplissage", "rempli", "en 
quarantaine", "libéré", "refusé").  
La méthode employée pour réaliser ces différents ni veaux de séparation dépend de la 
nature, de l’importance et de la complexité de l’en semble de l’opération, mais des 94 zones délimitées au sol, des cloisons, des barrière s, des panneaux ou tout autre moyen 
approprié peuvent être utilisés.  
 
3.2. Matériel 
 
3.2.1.  Tout le matériel de fabrication et de contrôle est qualifié et étalonné 
régulièrement, de manière appropriée. 
 
3.2.2.  Il est indispensable de s’assurer que chaque gaz es t introduit dans le récipient 
adéquat. Excepté pour des procédés de remplissage a utomatisés qui ont été 
validés, les canalisations transportant des gaz dif férents ne sont pas reliées entre 
elles. Les rampes de remplissage sont équipées de r accords qui s’adaptent 
uniquement aux robinets des récipients contenant  l e gaz ou le mélange de gaz 
donné, de sorte que seuls des récipients appropriés  puissent être raccordés à la 
rampe de remplissage (les raccords des rampes de re mplissage et des robinets des 
récipients peuvent faire l’objet de normes national es ou internationales).  
 
3.2.3.  Les opérations de réparation et d’entretien n’affec tent pas la qualité des gaz 
médicinaux.  
 
3.2.4.  Le remplissage de gaz non médicinaux est à éviter d ans des zones et avec du 
matériel destinés à la production de gaz médicinaux . Des exceptions peuvent être 
envisageables à condition que la qualité du gaz uti lisé à des fins non médicinales 
soit au moins égale à celle du gaz médicinal et que  les principes des BPF soient 
respectés. Une méthode validée permet de prévenir t out reflux dans la 
canalisation alimentant la zone de remplissage des gaz non médicinaux, afin 
d’empêcher toute contamination des gaz médicinaux.  
 
3.2.5.  Les réservoirs de stockage et les citernes mobiles sont dédiés à un gaz et à une 
qualité bien définie de ce gaz. Toutefois, un gaz m édicinal liquéfié peut être 
stocké ou transporté dans les mêmes réservoirs que le gaz de même nature 
destiné à d’autres applications, à condition que la  qualité de ce dernier soit au 
moins égale à celle du gaz médicinal.  
 
4. Documentation 
 
4.1.  Les données incluses dans les dossiers de chaque lo t de bouteilles remplies garantissent la 
traçabilité de chaque bouteille eu égard aux princi paux aspects des opérations de 
remplissage concernées. Il convient d’enregistrer l es données suivantes :  
- nom du produit ;  
- date et heure des opérations de remplissage ;  
- référence au poste de remplissage utilisé ;  
- matériel utilisé ;  
- nom et référence de la spécification du gaz ou de c haque gaz d’un mélange;  
- opérations effectuées préalablement au remplissage (cf. point 30) ; 
- quantité et capacité des bouteilles avant et après remplissage ;  
- nom de la personne exécutant l’opération de remplis sage ;  
- initiales des opérateurs de chaque étape importante  (vide de ligne, réception 
des bouteilles, vidage des bouteilles etc.) ;  95 - paramètres clés nécessaires pour garantir un rempli ssage correct dans des 
conditions standard ; 
- résultats des essais de contrôle de la qualité et, lorsque le matériel de 
contrôle est étalonné avant chaque utilisation, spé cification du gaz de 
référence et résultats des contrôles d’étalonnage ;   
- résultats des contrôles appropriés afin de s’assure r que les récipients ont été 
remplis ;  
- exemplaire de l’étiquette portant le numéro du lot ; 
- renseignements concernant tout problème ou événemen t inhabituel, et 
autorisation signée pour toute dérogation aux instr uctions de remplissage ;  
- en signe d’accord, date et signature de la personne  responsable de la 
surveillance de l’opération de remplissage.  
 
5. Production 
 
5.1.  Toutes les étapes critiques des différents procédés  de fabrication font l’objet d’une 
validation. 
 
5.2. Production en vrac 
 
5.2.1.  Les gaz en vrac destinés à être utilisés en tant qu e médicaments vétérinaires 
peuvent être préparés par synthèse chimique, ou obt enus à partir de ressources 
naturelles après avoir été, le cas échéant purifiés  (par ex. dans une centrale de 
distillation fractionnée de l’air). Ces gaz peuvent  être considérés comme des 
principes actifs pharmaceutiques ou comme des produ its pharmaceutiques en 
vrac, selon la décision de l’autorité nationale com pétente.  
 
5.2.2.  Les documents relatifs à la pureté, à la présence d ’autres composants et 
d’éventuelles impuretés dans le gaz source et aux é tapes de purification sont 
disponibles, chaque fois que cela s’avère nécessair e. Des logigrammes des 
différents procédés sont également disponibles. 
 
5.2.3.  Toutes les étapes de séparation et de purification sont conçues de façon à 
fonctionner de manière optimale. Par exemple, il im porte d’éliminer les 
impuretés susceptibles d’interférer sur l’étape de purification suivante.  
 
5.2.4.  Les étapes de séparation et de purification sont va lidées en termes d’efficacité 
et contrôlées en s’appuyant sur les résultats de la  validation. Chaque fois que cela 
s’avère nécessaire, les contrôles en cours de fabri cation comportent une analyse 
en continu afin d’assurer la surveillance du proces sus. La maintenance et le 
remplacement du petit matériel d’usage courant, tel s les filtres de purification, se 
fonde sur les résultats du contrôle et de la valida tion. 
 
5.2.5.  Chaque fois que cela s’avère nécessaire, les limite s de température du procédé 
sont documentées et les contrôles en cours de fabri cation incluent la mesure des 
températures. 
 
5.2.6.  Les systèmes informatiques utilisés dans les procéd és de contrôle ou de 
surveillance sont validés. 
 96 5.2.7.  Pour les processus continus, la définition du lot e st documentée et rapportée à 
l’analyse du gaz en vrac. 
 
5.2.8.  Le niveau de qualité et d’impuretés du gaz est cont rôlé en continu au cours de 
sa production. 
 
5.2.9.  La qualité microbiologique de l’air utilisé pour le  refroidissement au cours de 
la compression de l’air est contrôlée si celui-ci e ntre en contact avec le gaz. 
 
5.2.10.  Toutes les opérations de transfert de gaz liquéfiés  depuis le premier réservoir 
de stockage, ainsi que les contrôles effectués avan t ces transferts, s’effectuent 
conformément à des procédures écrites, rédigées afi n d’éviter toute 
contamination. La ligne de transfert est équipée d’ un clapet anti-retour ou de tout 
autre dispositif approprié. Une attention particuli ère est accordée à la purge des 
flexibles et à la connexion des raccords. 
 
5.2.11.  Des livraisons de gaz peuvent être ajoutées aux rés ervoirs de stockage de vrac 
contenant un reliquat du même gaz provenant de livr aisons précédentes. Les 
résultats d’analyse d’un échantillon démontrent que  la qualité du gaz livré est 
acceptable. Le prélèvement peut être fait : 
- sur le gaz livré avant l’ajout de la livraison ; ou   
- sur le réservoir de stockage du vrac après l’ajout et le mélange. 
 
5.2.12.  Les gaz en vrac destinés à être utilisés en tant qu e médicaments vétérinaires 
sont définis en tant que lots, contrôlés conforméme nt aux monographies de la 
pharmacopée et libérés en vue du remplissage. 
 
5.3. Remplissage et étiquetage   
 
5.3.1.  Le lot est défini pour le remplissage des gaz médic inaux. 
 
5.3.2.  Les récipients destinés aux gaz médicinaux sont con formes aux spécifications 
techniques appropriées. Les sorties de robinet sont  munies après remplissage 
d’un système de garantie d’inviolabilité. Il est pr éférable que les bouteilles soient 
munies de robinets à pression résiduelle (positive)  en vue d’assurer une 
protection adéquate contre toute contamination. 
 
5.3.3.  Les rampes de remplissage des gaz médicinaux et les  bouteilles sont dédiées à 
un gaz simple ou à un mélange de gaz donné (voir au ssi point 7). Un système est 
mis en place en vue d’assurer la traçabilité des bo uteilles et des robinets. 
 
5.3.4.  Le nettoyage et la purge du matériel de remplissage  et des canalisations se 
déroulent selon des procédures écrites. Cela est pa rticulièrement important après 
des opérations de maintenance ou après rupture de l ’intégrité du système. La 
vérification de l’absence de contaminants est effec tuée préalablement à la mise 
en service de la ligne. Des enregistrements sont co nservés. 
 
5.3.5.  L’aspect intérieur des bouteilles est examiné visue llement : 
- lorsqu’il s’agit de nouvelles bouteilles ; 
- après toute épreuve hydraulique ou test équivalent.  97 Après fixation du robinet, celui-ci est maintenu en  position fermée en vue de prévenir 
toute contamination de la bouteille. 
 
5.3.6.  Les vérifications à effectuer avant le remplissage consistent notamment à : 
- contrôler la pression résiduelle (> 3 à 5 bar) en v ue de s’assurer que la 
bouteille n’est pas vide ; 
- mettre de côté les bouteilles sans pression résidue lle en vue de les soumettre à 
des opérations supplémentaires afin de s’assurer qu ’elles ne sont pas 
contaminées par de l’eau ou d’autres contaminants. Dans ce cas, il peut être 
procédé à un nettoyage selon des méthodes validées ou à un examen visuel, 
selon ce qui est justifié ; 
- s’assurer que toutes les étiquettes de lot et autre s étiquettes endommagées ont 
été enlevées ; 
- examiner l’aspect extérieur de chaque robinet et bo uteille afin de repérer les 
bosselures, les brûlures dues à l’arc de soudage, l es débris et autres 
dommages, ainsi que la présence de graisse ou d’hui le ; les bouteilles sont 
nettoyées, contrôlées et entretenues de manière app ropriée ; 
- vérifier que le raccord du robinet de chaque boutei lle ou récipient 
cryogénique est du type approprié pour le gaz médic inal concerné ; 
- vérifier que chaque bouteille répond toujours aux e xigences de la 
réglementation nationale ou internationale en contr ôlant la date de la dernière 
épreuve hydraulique, ou test équivalent ; 
- vérifier que chaque récipient est de la couleur app ropriée selon la norme en 
vigueur. 
 
5.3.7.  Les bouteilles retournées au fabricant en vue d’un nouveau remplissage sont 
soigneusement préparées afin de minimiser les risqu es de contamination. Pour les 
gaz comprimés, le niveau d’impureté théorique maxim al est de 500 ppm v/v pour 
une pression de remplissage de 200 bar (et valeurs équivalentes pour d’autres 
pressions de remplissage). 
Les bouteilles sont préparées de la manière suivant e :  
- le gaz résiduel de chaque bouteille est éliminé en procédant à une mise sous 
vide (à une pression absolue résiduelle inférieure à 150 millibar) ou  
- chaque récipient est vidangé, puis purgé selon des méthodes validées 
(pressurisation partielle minimale de 7 bar, puis v idange). 
Pour les bouteilles munies de robinets à pression r ésiduelle (positive), il suffit de 
procéder à une mise sous vide à 150 millibars lorsq ue la pression est positive. 
L’alternative consiste à effectuer une analyse comp lète du gaz résiduel de chaque 
récipient individuel.  
 
5.3.8.  Il importe de procéder aux vérifications appropriée s pour garantir que les 
récipients ont été remplis. On peut avoir une indic ation du remplissage correct 
d’une bouteille en vérifiant que sa surface extérie ure est chaude si on la touche 
légèrement au cours du remplissage. 
 
5.3.9.  Chaque bouteille est étiquetée et peinte de la coul eur appropriée. Le numéro de 
lot et/ou la date de remplissage et la date de pére mption peuvent figurer sur une 
étiquette séparée. 
 
 98 6. Contrôle de la qualité 
 
6.1.  L’eau utilisée pour l’épreuve hydraulique est de qu alité au moins équivalente à celle de 
l’eau potable et fait l’objet d’une surveillance mi crobiologique régulière. 
 
6.2.  Tout gaz médicinal est contrôlé et libéré conformém ent à ses spécifications. En outre, sa 
conformité à l’intégralité des exigences pertinente s de la pharmacopée est vérifiée à une 
fréquence suffisante pour s’assurer de son respect dans le temps. 
 
6.3.  Le gaz en vrac est libéré en vue du remplissage. (v oir point 24) 
 
6.4.  Lorsqu’un gaz médicinal simple est conditionné sur une rampe de remplissage 
comportant plusieurs bouteilles, il faut contrôler l’identité, le dosage et, si nécessaire, la 
teneur en eau du contenu d’au moins une bouteille p our chaque cycle de remplissage, à 
chaque changement de bouteilles sur la rampe.  
 
6.5.  Lorsqu’un gaz médicinal simple est conditionné dans  des bouteilles une par une par des 
opérations de remplissage individuelles, l’identité  et le dosage du produit sont contrôlés 
sur au moins une bouteille pour chaque cycle de rem plissage continu. Par cycle de 
remplissage continu, on entend par exemple la produ ction réalisée par une même équipe, 
utilisant le même matériel et le même lot de gaz en  vrac. 
 
6.6.  Dans le cas d’un gaz médicinal obtenu par mélange d ans une bouteille d’au moins deux 
gaz provenant de la même rampe de remplissage, l’id entité, le dosage et si nécessaire la 
teneur en eau de chaque gaz principe actif (« compo nent gas »), ainsi que l’identité du 
gaz excipient (« balance gas »), sont contrôlés sur  au moins une bouteille pour chaque 
cycle de remplissage. Lorsque les bouteilles sont r emplies une par une, il faut contrôler 
l’identité et le dosage des gaz principes actifs su r chaque bouteille et l’identité du gaz 
excipient sur au moins une bouteille pour chaque cy cle de remplissage continu. 
 
6.7.  Lorsque les gaz sont mélangés dans la canalisation avant le remplissage (par exemple un 
mélange de protoxyde d’azote et d’oxygène), il est nécessaire d’analyser en continu le 
mélange au cours du remplissage. 
 
6.8.  Lorsque qu’une bouteille est remplie avec plusieurs  gaz, le procédé de remplissage 
garantit que les gaz sont correctement mélangés, da ns chaque bouteille, de façon 
homogène. 
 
6.9.  Afin de repérer les fuites, chaque bouteille rempli e est contrôlée par une méthode 
appropriée préalablement à la mise en place du syst ème de garantie d’inviolabilité. 
Lorsqu’un prélèvement et des contrôles sont effectu és, le test de fuite est réalisé après les 
contrôles. 
 
6.10.  Pour les récipients cryogéniques livrés au domicile  des utilisateurs, l’identité et le 
dosage du contenu de chaque récipient sont contrôlé s. 
 
6.11.  Il n’est pas nécessaire que les récipients cryogéni ques conservés par les clients et 
remplis sur place à l’aide de citernes mobiles dédi ées soient analysés après le remplissage 
si l’entreprise qui a effectué ce remplissage fourn it le certificat d’analyse d’un échantillon 
prélevé dans la citerne mobile. Les récipients cryo géniques conservés par les clients sont 99 régulièrement contrôlés en vue de confirmer la conf ormité de leur contenu aux exigences 
de la pharmacopée. 
 
6.12.  Sauf indication contraire, l’échantillothèque n’est  pas requise. 
 
7. Stockage et libération 
 
7.1.  Après remplissage, toutes les bouteilles sont mises  en quarantaine jusqu’à ce que la 
personne qualifiée procède à leur libération. 
 
7.2.  Les bouteilles de gaz sont stockées sous abri et ne  sont pas soumises à des températures 
extrêmes. Les zones de stockage sont propres, sèche s, bien ventilées et dépourvues de 
matières inflammables, afin que les bouteilles rest ent propres jusqu’à leur utilisation.  
 
7.3.  L’agencement des zones de stockage permet la sépara tion des différents gaz et des 
bouteilles pleines et vides, ainsi que la rotation des stocks selon la méthode « premier 
entré – premier sorti ». 
 
7.4.  Les bouteilles de gaz sont protégées des intempérie s au cours du transport. Des 
conditions de stockage et de transport particulière s sont mises en œuvre pour les 
mélanges de gaz pour lesquels un démélange survient  en cas de gel. 
 
 
GLOSSAIRE 
 
Les termes relatifs à la fabrication des gaz médici naux qui ne figurent pas dans le glossaire du 
guide général des bonnes pratiques de fabrication, mais qui sont utilisés dans la présente ligne 
directrice sont définis ci-dessous. 
 
Bouteille  
 
Récipient transportable et sous pression dont la ca pacité en eau n’excède pas 150 litres. 
Ce terme bouteille peut également recouvrir la noti on de cadre de bouteille, le cas échéant. 
 
Cadre de bouteilles 
 
Ensemble de bouteilles maintenues dans une armature  et reliées par une tubulure multivoies, 
transportées et utilisées en tant qu’unité. 
 
Centrale de distillation fractionnée de l’air 
 
Installation qui, à partir de l’air atmosphérique e t par des procédés de purification, nettoyage, 
compression, refroidissement, liquéfaction et disti llation, sépare l’air en oxygène, azote et 
argon.  
 
Citerne mobile 
 
Récipient fixé sur un véhicule pour le transport de  gaz liquéfié ou cryogénique. 
 
 100 Clapet anti-retour 
 
Clapet muni d’un dispositif permettant un flux de g az unidirectionnel uniquement. 
 
Epreuve hydraulique 
 
Contrôle effectué à des fins de sécurité conforméme nt aux règles nationales ou internationales 
en vue de s’assurer que les bouteilles ou les réser voirs peuvent résister à de fortes pressions.  
 
Gaz 
 
Substance ou mélange de substances entièrement gaze ux à 1,013 bar (101,325 kPa) et à 
+15°C ou ayant une pression de vapeur excédant 3 ba r (300 kPa) à + 50°C. (cf. norme ISO 
10286). 
 
Gaz comprimé 
 
Gaz entièrement sous forme gazeuse à -50°C lorsqu’i l est conditionné sous pression. (cf. 
norme ISO 10286). 
 
Gaz cryogénique 
 
Gaz se liquéfiant à 1,013 bars à une température in férieure à -150°C. 
 
Gaz en vrac 
 
Tout gaz destiné à être utilisé en tant que médicam ent, ayant passé tous les stades de la 
fabrication à l’exclusion du conditionnement final.  
 
Gaz liquéfié 
 
Gaz partiellement liquide (une phase gazeuse surmon tant une phase liquide) à -50°C lorsqu’il 
est conditionné sous pression. 
 
Gaz médicinal vétérinaire 
 
Tout gaz ou mélange de gaz destiné à être administr é à des animaux à des fins thérapeutiques, 
diagnostiques ou prophylactiques, exerçant son acti on par des moyens pharmacologiques et 
classé en tant que médicament vétérinaire. 
 
Impureté résiduelle théorique maximale 
 
Impureté gazeuse provenant d’une éventuelle rétropo llution et subsistant après le pré 
traitement des bouteilles avant remplissage. Le cal cul de l’impureté théorique maximale ne 
s’applique qu’aux gaz comprimés et s’effectue en as similant les gaz à des gaz parfaits. 
 
Mise sous vide 
 
Elimination du gaz résiduel d’un récipient en le me ttant sous vide. 
 101 Purge 
 
Opération visant à vider et nettoyer une bouteille par vidange et mise sous vide ou par 
vidange, pressurisation partielle avec le gaz conce rné, puis vidange. 
 
Rampe de conditionnement ou de remplissage 
 
Equipement ou appareillage permettant de vider et d e remplir simultanément une ou plusieurs 
bouteilles à gaz à partir de la même source. 
 
Récipient 
 
Récipient cryogénique, réservoir, citerne mobile, b outeille, cadre de bouteilles ou tout autre 
emballage se trouvant en contact direct avec le gaz  médicinal. 
 
Récipient cryogénique 
 
Récipient isolé thermiquement, statique ou mobile, destiné à recevoir des gaz liquéfiés 
maintenus à une température extrêmement faible. Le gaz est soutiré sous forme gazeuse ou 
liquide. 
 
 102  
LIGNE DIRECTRICE VETERINAIRE VII –  
FABRICATION DES MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES 
 
PRINCIPE  
 
Compte tenu de la nature souvent complexe et variab le, du nombre et de la faible teneur en 
principes actifs définis de beaucoup de médicaments  à base de plantes, le contrôle des 
matières premières, le stockage et le traitement de  ces produits revêtent une importance toute 
particulière. 
 
LOCAUX  
 
Zones de stockage 
 
1. Les plantes à l’état brut sont stockées dans des  zones séparées. La zone de stockage est bien 
ventilée et dispose d’un équipement de protection c ontre la pénétration d’insectes ou d’autres 
animaux et spécialement les rongeurs. Des mesures e fficaces sont prises pour limiter la 
prolifération d’espèces animales et de micro-organi smes introduits avec les plantes à l’état 
brut et pour éviter les contaminations croisées. Le s récipients sont disposés de telle sorte 
qu’ils permettent à l’air de circuler librement. 
 
2. Il convient d’accorder une attention particulièr e à la propreté et au bon entretien des zones 
de stockage lorsqu’une grande quantité de poussière  est produite. 
 
3. Le stockage des plantes, extraits, teintures et autres produits peut réclamer des conditions 
particulières d’humidité, de température, et de pro tection contre la lumière. Ces conditions 
sont assurées et vérifiées. 
 
Zones de production 
 
4. En vue de faciliter le nettoyage et d’éviter une  contamination croisée, des dispositions 
particulières telles que l’extraction d’air, l’util isation de locaux spécifiques etc., sont prises en 
présence de dégagements de poussières dus à des opé rations d’échantillonnage, de pesée, de 
mélange et de transformation des plantes non traité es. 
 
DOCUMENTATION  
 
Spécifications pour les matières premières 
 
5. Outre les données décrites dans les règles génér ales (chapitre 4, point 4.11), les 
spécifications des plantes utilisées comme matières  premières comportent : 
 
- le nom botanique (avec, le cas échéant, le nom de  l’auteur de la classification, ex. Linné) ; 
 
- les données sur la source de la plante (pays ou r égion) et, le cas échéant, sur la culture, 
l’époque de la récolte, les méthodes de cueillette,  les pesticides éventuellement utilisés, etc. ; 
 
- l’indication d’une utilisation totale ou partiell e de la plante ; 
 103 - la description du système de séchage lorsque la p lante est achetée sèche ; 
 
- la description de la plante et ses caractéristiqu es macroscopiques et microscopiques ; 
 
- les essais d’identification appropriés portant, l e cas échéant, sur des composants actifs 
connus ou des marqueurs. Il convient de disposer d’ un échantillon modèle authentique de 
référence en vue des essais d’identification ;  
 
- la méthode de dosage, le cas échéant des constitu ants qui ont une activité thérapeutique 
connue  ou des marqueurs ;  
 
- les méthodes appropriées pour la détermination d’ une éventuelle contamination par les 
pesticides et les limites admises ; 
 
- les essais visant à déterminer les contaminations  fongique et microbienne, y compris les 
aflatoxines et les infestations parasitaires, et le s limites admises ; 
 
- les essais pour rechercher les métaux toxiques ai nsi que les contaminants et les produits de 
falsification éventuels ; 
 
- les essais de recherche de substances étrangères.  
 
Tout traitement destiné à réduire la contamination fongique ou microbienne est documenté. 
Les spécifications comportant des données sur le tr aitement, les essais et les limites de résidus 
sont disponibles. 
 
Instructions relatives au traitement 
 
6. Les instructions relatives au traitement décrive nt d’une part, les différentes opérations que 
subit la plante à l’état brut, comme par exemple le  séchage, le concassage et le criblage, et 
indiquent d’autre part le temps et les températures  de la phase de séchage et les méthodes 
utilisées pour le contrôle de la taille des fragmen ts ou des particules. Elles contiennent 
également une description du tamisage de sécurité o u d’autres méthodes servant à éliminer les 
substances étrangères. 
 
Pour la production de préparations à base de drogue s végétales, les instructions comportent 
des indications relatives au véhicule ou au solvant , à la durée et à la température d’extraction 
et une description de tous les stades de concentrat ion et des méthodes utilisées (voir aussi la 
note explicative « Qualité des médicaments à base d e plantes », adoptée par le comité des 
médicaments vétérinaires de l’Agence européenne du médicament, EMEA/CVMP/844/00). 
 
 
ECHANTILLONNAGE  
 
7. Comme la plante à l’état brut est constituée d’u n mélange de plantes individuelles et qu’elle 
présente par conséquent une certaine hétérogénéité,  l’échantillonnage est réalisé avec un soin 
particulier par du personnel possédant les connaiss ances nécessaires. Chaque lot est identifié 
par les documents qui s’y rapportent. 
 104 CONTROLE DE LA QUALITE  
 
8. Les personnes responsables du contrôle de la qua lité sont spécialisées dans le domaine des 
médicaments à base de plantes pour pouvoir procéder  aux essais d’identification, reconnaître 
les cas d’altération, relever la présence de dévelo ppements fongiques, repérer les infestations, 
déceler l’absence d’uniformité d’une livraison de p lantes non traitées, etc. 
 
9. L’identité et la qualité des médicaments à base de plantes et des produits finis sont 
contrôlées en conformité avec la note explicative «  Qualité des médicaments à base de 
plantes » adoptée par le comité des médicaments vét érinaires de l’Agence européenne du 
médicament, EMEA/CVMP/844/00. 105 LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE VIII -  
ECHANTILLONNAGE DES MATIERES PREMIERES ET DES ARTIC LES DE 
CONDITIONNEMENT  
 
PRINCIPE  
 
L’échantillonnage est une opération importante au c ours de laquelle on ne prélève qu’une 
petite partie d’un lot. On ne peut tirer de conclus ions valables pour l’ensemble du lot à partir 
d’essais effectués sur des échantillons non représe ntatifs. Un échantillonnage correct constitue 
donc un élément essentiel d’un système d’Assurance de la Qualité. 
 
 
PERSONNEL  
 
1.  Le personnel chargé de l’échantillonnage reçoit une  formation initiale et continue pour 
pouvoir procéder à un échantillonnage correct. Cett e formation porte sur :  
- les plans d’échantillonnage ; 
- les procédures écrites d’échantillonnage ; 
- les techniques et le matériel de prélèvement ; 
- les risques de contamination croisée ;  
- les précautions à prendre en ce qui concerne les su bstances instables ou stériles ; 
- l’importance de l’examen de l’aspect extérieur des matériaux, des récipients et des 
étiquettes ; 
- l’importance de l’enregistrement de toute circonsta nce imprévue ou inhabituelle. 
 
MATIERES PREMIERES  
 
2.  L’identité d’un lot entier de matières premières ne  peut normalement être garantie que si 
des échantillons individuels représentatifs sont pr élevés dans tous les récipients contenant 
ce même lot et qu’un essai d’identification est eff ectué sur chaque échantillon.  
Il est possible de ne prélever qu’un certain nombre  de récipients lorsqu’une procédure 
validée a été établie afin de garantir que l’identi té mentionnée sur l’étiquette de chaque 
récipient renfermant des matières premières n’est j amais incorrecte. 
 
3.  Cette validation du plan d’échantillonnage tient no tamment compte des éléments 
suivants : 
- la nature et le statut du fabricant et du fournisse ur et leur connaissance des Bonnes 
Pratiques de Fabrication de l’industrie pharmaceuti que ; 
- le système d’Assurance de la Qualité du fabricant d es matières premières ; 
- les conditions de production et de contrôle des mat ières premières ; 
- la nature des matières premières et des médicaments  auxquels elles sont destinées. 
 
Dans ces conditions, il est possible qu’une procédu re validée dispensant de l’essai 
d’identification sur chaque récipient puisse être a dmise pour : 
 
- des matières premières provenant d’un fabricant ou d’une usine ne produisant 
qu’un seul produit ; 
- des matières premières provenant directement d’un f abricant ou livrées dans un 
récipient scellé par le fabricant, à condition que l’expérience montre sa fiabilité et 
que l’acheteur (le fabricant du médicament) ou un o rganisme officiellement agréé 106 procède régulièrement à des audits du système d’Ass urance de la Qualité du 
fabricant. 
 
Il est peu probable qu’une procédure puisse être va lidée d’une manière satisfaisante 
pour : 
- des matières premières fournies par un intermédiair e (par exemple un courtier) et 
dont le fabricant est inconnu ou ne subit pas d’aud its ; 
- des matières premières destinées à des produits à u sage parentéral. 
 
4.  La qualité d’un lot de matières premières peut être  évaluée grâce au prélèvement et à 
l’analyse d’un échantillon représentatif. 
Les échantillons utilisés pour les essais d’identif ication peuvent être employés à cet effet. 
Le nombre d’échantillons prélevés pour la préparati on d’un échantillon représentatif est 
défini statistiquement et mentionné dans un plan d’ échantillonnage. 
Le nombre d’échantillons individuels pouvant être m élangés pour former un échantillon 
moyen est également défini en tenant compte de la n ature de la matière première, du 
fournisseur et de l’homogénéité de l’échantillon mo yen. 
 
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT  
 
5.  Le plan d’échantillonnage des articles de condition nement tient notamment compte des 
éléments suivants :  
- la quantité reçue ;  
- la qualité exigée ;  
- la nature du matériel (par exemple : articles de co nditionnement primaires ou 
imprimés) ; 
- les méthodes de production ;  
- la connaissance du système d’Assurance de la Qualit é du fabricant de ces articles, 
fondée sur des audits. 
 
Le nombre d’échantillons prélevés est défini statis tiquement et mentionné dans un 
plan d’échantillonnage. 107 LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE IX–  
FABRICATION DES LIQUIDES, CREMES ET POMMADES 
 
 
PRINCIPE  
 
Au cours de leur fabrication, les liquides, crèmes et pommades peuvent s’avérer 
particulièrement vulnérables aux diverses contamina tions, notamment celles d’origine 
microbienne. Par conséquent, des mesures particuliè res sont prises pour éviter tout type de 
contamination. 
 
LOCAUX ET MATERIEL  
 
1.  L’utilisation de systèmes fermés pour la fabricatio n et le transfert est recommandée en vue 
de protéger le produit contre les contaminations. L es locaux de production sont conçus 
pour éviter la contamination des produits ou des ré cipients propres non fermés exposés à 
l’air. Dans ce cas, ils sont ventilés efficacement avec de l’air filtré. 
 
2.  Les réservoirs, les récipients, les canalisations e t les pompes sont conçus et installés de 
sorte qu’ils puissent être facilement nettoyés et, si nécessaire, désinfectés. En particulier, 
le matériel est conçu de façon à comprendre un mini mum de bras morts et 
d’emplacements où des résidus peuvent s’accumuler e t contribuer à la prolifération 
microbienne. 
 
3.  L’utilisation de matériel en verre est évitée parto ut où cela est possible. L’acier 
inoxydable de qualité supérieure est souvent le mat ériau de choix pour les pièces destinées 
à entrer en contact avec les produits. 
 
PRODUCTION  
 
4.  La qualité chimique et microbiologique de l’eau uti lisée pour la production est précisée et 
contrôlée. Il faut éviter, grâce à l’entretien des systèmes d’alimentation en eau, tout risque 
de prolifération microbienne. Après toute désinfect ion chimique de ces systèmes, il 
convient de suivre une procédure de rinçage validée  afin de garantir l’élimination de tout 
agent désinfectant. 
 
5.  La qualité des matières premières livrées en vrac d ans des citernes est contrôlée avant leur 
transfert vers des réservoirs de stockage en vrac. 
 
6.  Lorsque des matières premières sont acheminées par des conduites, il faut vérifier qu’elles 
sont effectivement livrées à leur lieu de destinati on. 
 
7.  Les matériaux susceptibles de libérer des fibres ou  d’autres contaminants (comme le 
carton ou les palettes en bois) ne pénètrent pas da ns les zones où les produits ou les 
récipients propres sont exposés à l’air. 
 
8.  Il faut veiller à conserver l’homogénéité des mélan ges, des suspensions, etc. au cours de la 
répartition. Les procédés de mélange et de répartit ion sont validés. Il faut être 
particulièrement vigilant au début d’un processus d e répartition, après chaque interruption 
et à la fin du processus afin de garantir le mainti en de l’homogénéité. 108  
9.  Lorsque le produit fini n’est pas emballé immédiate ment, la période maximale de stockage 
et les conditions de stockage sont spécifiées et re spectées. 
 
 
 109  
LIGNE DIRECTRICE XI –  
SYSTEMES INFORMATISES 
 
PRINCIPE  
 
L’introduction des systèmes informatisés dans les s ystèmes de fabrication, y compris le 
stockage, la distribution et le contrôle de la qual ité n’enlève rien à l’obligation d’appliquer les 
principes figurant dans le guide. Lorsqu’un système  informatisé remplace une opération 
manuelle, il ne faut pas que la qualité du produit ou l’assurance de la qualité en soit affectée. 
Il faut tenir compte du risque de perdre certains a spects du système  en réduisant l’implication 
des opérateurs. 
 
PERSONNEL  
 
1.  Il est essentiel de veiller à ce qu’il y ait une co opération étroite entre le personnel 
occupant les postes clés et le personnel chargé des  systèmes informatisés. Les personnes 
assurant des responsabilités reçoivent une formatio n appropriée en vue de la gestion et de 
l’utilisation de systèmes informatisés dans leur do maine de responsabilité. Cela devrait 
garantir que la compétence appropriée est disponibl e et mise à profit pour fournir toute 
assistance dans le domaine de la conception, de la validation, de l’installation et du 
fonctionnement des systèmes informatisés. 
 
VALIDATION  
 
2.  Le degré de validation nécessaire dépend d’un certa in nombre de facteurs et notamment 
de l’usage auquel le système va être destiné, de sa  nature prospective ou rétrospective et 
de l’introduction ou non de nouveaux éléments. La v alidation est considérée comme une 
partie de l’ensemble du cycle de vie d’un système i nformatique. Ce cycle comprend 
plusieurs étapes qui sont la planification, la défi nition, la programmation, les essais, la 
réception, la documentation, l’exploitation, le con trôle, et les modifications. 
 
SYSTEME  
 
3.  Le matériel est installé dans un cadre approprié de  sorte que des facteurs extérieurs ne 
puissent causer des interférences. 
 
4.  Une description écrite et détaillée du système est établie (éventuellement avec des 
diagrammes) et mise à jour régulièrement. Les princ ipes, les objectifs, les mesures de 
sécurité et la portée du système, ainsi que les pri ncipales caractéristiques du 
fonctionnement de l’ordinateur et de son interactio n avec d’autres systèmes et procédures 
seront décrits. 
 
5.  Le logiciel est un composant primordial de tout sys tème informatisé. L’utilisateur du 
logiciel prend toutes les mesures qui peuvent être raisonnablement requises pour s’assurer 
que le logiciel a été produit conformément à un sys tème d’assurance de la qualité. 
 
6.  Le cas échéant, le système comprend des contrôles a utomatiques de la saisie et du 
traitement exact des données. 
 110 7.  Avant la mise en service, tout système informatisé est minutieusement contrôlé et évalué 
par rapport aux objectifs fixés. S’il remplace un s ystème manuel, les deux systèmes 
fonctionnent en parallèle pendant un certain temps dans le cadre de la procédure d’essai et 
de validation. 
 
8.  Les données ne sont introduites ou modifiées que pa r des personnes autorisées. Afin 
d’éviter l’introduction non autorisée de données, l es moyens les plus appropriés 
comprennent l’usage d’une clé, d’une carte d’accès ou d’un code personnel ou encore la 
limite d’accès aux terminaux.  
Il faut prévoir une procédure pour l’octroi, le ret rait et le changement de l’autorisation 
d’introduire et de modifier les données, y compris pour les modifications des mots de 
passe personnels. Il convient d’envisager des systè mes permettant l’enregistrement des 
tentatives d’accès de personnes non autorisées. 
 
9.  Lorsque les données critiques sont saisies par un o pérateur (par exemple, le poids et le 
numéro du lot d’un ingrédient au cours d’une prépar ation), il est nécessaire de prévoir un 
contrôle supplémentaire pour vérifier l’exactitude de ce qui est enregistré. Ce contrôle 
peut être effectué par un deuxième opérateur ou par  des moyens électroniques validés. 
 
10.  Le système enregistre l’identité des opérateurs qui  introduisent ou confirment des données 
critiques. L’autorisation de modifier les données i ntroduites est réservée à des personnes 
désignées nommément. Toute modification de données critiques est autorisée et 
enregistrée, avec le motif du changement. Il convie nt d’envisager un système capable de 
produire un enregistrement complet de toutes les en trées et modifications (piste d’audits). 
 
11.  Toute modification d’un système ou programme inform atisé est réalisée conformément à 
une procédure définie prévoyant des dispositions re latives à la validation, au contrôle, à 
l’autorisation et à la mise en oeuvre de la modific ation. Cette modification ne peut être 
exécutée qu’avec l’autorisation de la personne resp onsable de la partie du système 
concernée et est enregistrée. Toute modification si gnificative est validée. 
 
12.  En vue d’un audit sur la qualité, il est possible d ’obtenir des sorties en clair de données 
stockées électroniquement. 
 
13.  Les données sont protégées par des moyens physiques  ou électroniques contre les 
dommages accidentels ou volontaires et ce conformém ent au point 4.9 des règles 
générales. Les données stockées sont contrôlées en vue de garantir leur accessibilité, leur 
stabilité et leur précision. Si des modifications d e l’équipement informatique ou de ses 
programmes sont proposées, les contrôles susmention nés sont effectués à une fréquence 
appropriée au support du stockage de l’information.  
 
14.  Les données sont protégées par des opérations de sa uvegarde effectuées à intervalles 
réguliers. Les données sauvegardées sont stockées a ussi longtemps que cela est nécessaire 
dans des emplacements séparés et sûrs. 
 
15.  Il convient de prévoir des mesures de remplacement adéquates permettant le 
fonctionnement des systèmes qui sont mis en oeuvre en cas de panne. Le temps nécessaire 
à la mise en place des mesures de remplacement est en rapport avec le degré d’urgence. A 
titre d’exemple, les données nécessaires aux rappel s sont disponibles rapidement. 
 111 16.  Les procédures à suivre en cas de défaillances ou d ’arrêts sont définies et validées. Toutes 
les défaillances et les mesures prises pour y reméd ier sont enregistrées. 
 
17.  Une procédure est établie pour l’enregistrement et l’analyse des erreurs et pour leur 
correction. 
 
18.  Lorsqu’il est fait appel à une entreprise pour une prestation de service dans le domaine de 
l’informatique, il faut prévoir un accord formel pr écisant clairement les responsabilités de 
ce contractant (cf. chapitre 7 des dispositions gén érales). 
 
19.  Lorsque la libération des lots en vue de la vente o u de la distribution est effectuée au 
moyen d’un système informatisé, ce système devra êt re programmé de sorte que seul le 
responsable pharmaceutique ou une personne qualifié e ayant sa délégation puisse libérer 
ces lots et que l’identité de celle-ci soit clairem ent relevée et enregistrée. 
 112  
LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE XII –  
UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABR ICATION DES 
MEDICAMENTS VETERINAIRES 
 
Note : Le titulaire ou le demandeur d’une autorisation de  mise sur le marché d’un médicament 
dont la fabrication comprend une opération d’irradi ation se réfère à la note explicative 
adoptée par le comité des médicaments vétérinaires sur l’utilisation des rayonnements 
ionisants dans la fabrication des médicaments (3AQ4 a volume IIIA). 
 
INTRODUCTION  
 
L’utilisation de rayonnements ionisants au cours de  la fabrication peut avoir diverses fins, 
notamment la réduction de la contamination microbie nne, la stérilisation des matières 
premières, des articles de conditionnement ou des m édicaments. 
 
Il existe deux types de procédés d’irradiation : ir radiation gamma provenant d’une source 
radioactive et l’irradiation par faisceau électroni que de haute énergie (rayon bêta) provenant 
d’un accélérateur. 
 
Irradiation gamma : deux modes de traitement distincts peuvent être e mployés : 
 
1°) Traitement par lot  : le produit est disposé à des emplacements fixes autour de la source de 
rayonnement et ne peut être chargé ou déchargé tant  que celle-ci est active. 
 
2°) Traitement en continu  : un système automatique achemine les produits dan s la cellule 
d’irradiation, puis les fait passer devant la sourc e de rayonnement active selon une trajectoire 
définie et à une vitesse appropriée avant de les en traîner hors de la cellule. 
 
Irradiation par faisceau électronique : un convoyeur fait passer le produit devant un 
faisceau continu ou pulsé d’électrons d’énergie éle vée (rayons bêta) qui irradie le produit sur 
son parcours dans un mouvement de va-et-vient. 
 
RESPONSABILITES  
 
1.  Le traitement par irradiation peut être exécuté par  le fabricant « pharmaceutique » ou en 
sous-traitance par l’exploitant d’une installation d’irradiation. 
 
En règle générale, lorsque ces établissements sont situés sur le territoire national, ils sont 
l'un comme l'autre titulaires de l'autorisation adm inistrative prévue à l’article L.5142-1 du 
Code de la Santé Publique. Si l’exploitant ne bénéf icie pas de cette autorisation, il admet 
qu’il est soumis aux inspections de l’autorité admi nistrative compétente. 
Lorsque ces établissements sont situés dans un autr e Etat membre de l’Union Européenne, 
ou dans un autre Etat partie à l’accord sur l’espac e économique européen, ils sont l'un 
comme l'autre titulaires d'une autorisation de fabr ication appropriée.  
 
2.  Le fabricant « pharmaceutique » est responsable de la qualité du produit y compris de la 
réalisation de l’objectif de l’irradiation. L’explo itant de l’installation d’irradiation 
travaillant en sous-traitance garantit que le conte neur pour irradiation (c’est-à-dire le 113 conditionnement extérieur dans lequel les médicamen ts sont groupés pour l’irradiation) 
reçoit la dose fixée par le fabricant pharmaceutiqu e. 
 
3.  La dose requise et notamment la justification des l imites est mentionnée dans 
l’autorisation de mise sur le marché du produit. 
 
DOSIMETRIE   
 
4.  La dosimétrie se définit comme la mesure de la dose  absorbée à l’aide de dosimètres. La 
compréhension et l’utilisation correcte de cette te chnique sont essentielles pour la 
validation, les essais de mise en service et le con trôle de ce procédé. 
 
5.  L’étalonnage de chaque lot de dosimètres de routine  est conforme à une norme nationale 
ou internationale. La période de validité de l’étal onnage est indiquée, justifiée et 
respectée. 
 
6.  Il convient normalement d’utiliser le même instrume nt pour établir la courbe d’étalonnage 
des dosimètres de routine et pour mesurer la modifi cation de leur capacité d’absorption 
après l’irradiation. Si un instrument différent est  utilisé, la capacité d’absorption absolue 
est établie pour chaque appareil. 
 
7.  Selon le type de dosimètre utilisé, il faut tenir c ompte des éventuelles causes 
d’inexactitudes, notamment la modification de la te neur en humidité, le temps écoulé 
entre l’irradiation et la mesure, et le taux d’irra diation. 
 
8.  La longueur d’onde de l’instrument utilisé pour mes urer la modification de la capacité 
d’absorption des dosimètres et l’appareil servant à  mesurer leur épaisseur sont soumis à 
des contrôles d’étalonnage réguliers, à des interva lles établis selon des critères de stabilité, 
d’objectif et d’usage. 
 
 
VALIDATION DU PROCEDE  
 
9.  La validation est l’établissement de la preuve qu’u n procédé, dans ce cas la délivrance au 
produit de la dose absorbée souhaitée, permet d’att eindre le résultat escompté. Les 
conditions de validation sont données avec plus de détail dans la note explicative sur 
« l’utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments » (3AQ4a 
volume IIIA). 
 
10.  La validation comporte la détermination de la répar tition de la dose absorbée à l’intérieur 
du conteneur pour irradiation pour une configuratio n définie du médicament contenu. 
 
11.  La description d’un procédé d’irradiation inclut au  moins les éléments suivants : 
 
a)  la description de l’emballage du produit ; 
 
b)  la disposition du produit dans le conteneur pour ir radiation. Lorsqu’un conteneur pour 
irradiation contient différents produits, il convie nt de veiller tout particulièrement à ce 
qu’un produit dense ne reçoive pas une dose trop fa ible ou qu’il ne masque pas 114 d’autres produits. Lorsqu’il y a différents produit s dans le conteneur, leur disposition 
est précisée et validée ; 
 
c)  la disposition des conteneurs pour l’irradiation au tour de la source (traitement par lots) 
ou le circuit parcouru à travers la cellule (mode c ontinu) ; 
 
d)  les limites maximales et minimales de la dose absor bée par le produit et la dosimétrie 
de routine associée ; 
 
e)  les limites maximales et minimales de la dose absor bée par le récipient d’irradiation et 
la dosimétrie de routine associée pour le suivi de cette dose absorbée ; 
 
f)  les autres paramètres intervenant dans le procédé n otamment le débit de dose, le temps 
maximal d’exposition, le nombre d’expositions, etc.  
 
Lorsque l’irradiation est effectuée en sous-traitan ce, le contrat inclut tous les points  de la 
description du procédé d’irradiation. 
 
ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L ’INSTALLATION  
 
Généralités 
 
12.  L’essai de mise en service est l’opération qui cons iste à prouver, pièces justificatives à 
l’appui, que l’installation d’irradiation fonctionn e sans défaut, dans des limites 
prédéterminées, lorsqu’elle est exploitée conformém ent à la description du procédé.  
Dans le cadre de la présente ligne directrice parti culière, les limites prédéterminées sont 
les doses maximales et minimales d’absorption prévu es pour le conteneur pour irradiation. 
Les paramètres de l’installation ne peuvent pas var ier à l’insu de l’exploitant au point que 
la dose administrée au récipient dépasse les limite s fixées. 
 
13.  L’essai de mise en service porte sur les éléments s uivants : 
 
a)  Conception ; 
b)  Répartition de la dose ; 
c)  Documentation ; 
d)  Exigence d’un nouvel essai de mise en service. 
 
Irradiateurs gamma 
 
Conception 
 
14.  La dose absorbée par une partie donnée du conteneur  pour irradiation, quelle que soit sa 
position spécifique dans l’irradiateur, dépend esse ntiellement des facteurs suivants : 
 
a)  l’activité et la configuration de la source ; 
b)  la distance entre la source et le conteneur ; 
c)  la durée d’irradiation contrôlée grâce au réglage d e la minuterie ou à la vitesse du 
convoyeur ; 
d)  la composition et la densité des matériaux, y compr is d’autres produits, situés entre la 
source et la partie donnée du récipient qui a reçu la dose. 115  
15.  La dose absorbée totale dépend en outre du passage des récipients à travers un irradiateur 
en continu ou de leur arrangement dans un irradiate ur par lots ainsi que du nombre de 
cycles d’exposition. 
 
16.  Dans le cas d’un irradiateur en continu comprenant une voie de passage déterminée ou 
d’un irradiateur par lots dont l’arrangement des lo ts, l’intensité de la source et le type de 
produit sont définis, le paramètre d’installation e ssentiel contrôlé par l’exploitant est soit 
la vitesse du convoyeur soit le réglage de la minut erie. 
 
Répartition de la dose 
 
17.  Pour déterminer la répartition de la dose, des réci pients d’irradiation remplis de produits 
fictifs ou d’un produit représentatif de densité ho mogène sont introduits dans l’irradiateur. 
Des dosimètres sont placés dans au minimum trois co nteneurs pour irradiation chargés qui 
cheminent à travers l’irradiateur et sont entourés de conteneurs semblables ou de produits 
fictifs. Si le produit n’est pas conditionné sous u ne forme homogène, les dosimètres sont 
placés dans un plus grand nombre de conteneurs. 
 
18.  La position des dosimètres dépend de la taille du r écipient d’irradiation. Par exemple, pour 
les récipients mesurant jusqu’à 1 m x 1 m x 0,5 m, il peut être approprié de disposer les 
dosimètres dans le récipient et sur ses surfaces ex ternes selon une grille en trois 
dimensions et à intervalles de 20 cm. Si les positi ons escomptées de dose minimale et de 
dose maximale sont connues grâce à la détermination  antérieure des caractéristiques de 
l’irradiateur, il est possible de ne pas disposer d e dosimètres à certains endroits exposés à 
une dose moyenne, mais de les répartir aux endroits  exposés à une dose extrême de façon 
à y constituer une grille à intervalles de 10 cm. 
 
19.  Les résultats de cette procédure permettront de con naître les doses minimales et 
maximales absorbées par le produit et par la surfac e du récipient pour les paramètres 
d’installation, une densité de produit et un schéma  de chargement donnés. 
 
20.  Pour une répartition optimale de la dose, il convie nt d’utiliser des dosimètres de référence 
en raison de leur plus grande précision. Les dosimè tres de routine sont autorisés mais il est 
conseillé de placer des dosimètres de référence à p roximité, aux endroits escomptés de 
dose maximale et de dose minimale ainsi que dans ch aque conteneur pour irradiation, aux 
points où s’effectue le contrôle de routine. Les va leurs de doses observées 
s’accompagnent d’une incertitude aléatoire qui peut  être estimée d’après les variations des 
mesures obtenues. 
 
21.  La dose observée minimale, mesurée par les dosimètr es de routine et indispensable pour 
garantir que tous les conteneurs pour irradiation r eçoivent la dose minimale requise, est 
établie en tenant compte de la variabilité aléatoir e des dosimètres de routine utilisés. 
 
22.  Les paramètres de l’irradiateur restent constants e t sont contrôlés et enregistrés au cours 
du contrôle de la répartition de la dose. Les enreg istrements et les résultats de la 
dosimétrie ainsi que tous les autres relevés effect ués sont conservés. 
 
 
 
 116  
Irradiateurs par faisceau électronique 
 
Conc eption 
 
23.  La dose absorbée par une partie donnée d’un produit  irradié dépend essentiellement des 
facteurs suivants : 
 
a)  les caractéristiques du faisceau, à savoir : énergi e des électrons, courant moyen de 
faisceau, étendue et uniformité du balayage ; 
b)  la vitesse du convoyeur ; 
c)  la composition et la densité du produit ; 
d)  la composition, la densité et l’épaisseur des matér iaux placés entre la fenêtre de sortie 
et la partie donnée du produit ; 
e)  la distance qui sépare la fenêtre de sortie, du réc ipient. 
 
24.  Les principaux paramètres contrôlés par l’exploitan t sont les caractéristiques du faisceau 
et la vitesse du convoyeur. 
 
Contrôle de la répartition de la dose 
 
25.  Pour le contrôle de la répartition de la dose, des dosimètres sont placés parmi des couches 
de feuilles absorbantes homogènes constituant un pr oduit fictif, ou parmi des couches de 
produits représentatifs de densité uniforme, de sor te qu’au moins dix mesures puissent être 
effectuées à des points de portée maximale des élec trons. Il importe également de se 
référer aux paragraphes 18 à 21 de cette ligne dire ctrice particulière. 
 
26.  Les paramètres de l’irradiateur restent constants, sont contrôlés et enregistrés au cours de 
la répartition de la dose. Les enregistrements ains i que les résultats de la dosimétrie et tous 
les autres relevés effectués sont conservés. 
 
Nouvel essai de mise en service 
 
27.  Il est procédé à un nouvel essai de mise en service  lorsqu’une modification apportée à 
l’irradiateur risque d’avoir une incidence sur la r épartition de la dose reçue par le 
conteneur pour irradiation (par exemple le remplace ment des barres de combustible). 
L’ampleur du nouvel essai dépend de l’importance de  la modification survenue dans 
l’irradiateur ou de la charge effective. En cas de doute, il faut procéder à un nouvel essai 
de mise en service. 
 
 
LOCAUX  
 
28.  Les locaux sont conçus et exploités de façon à isol er les récipients irradiés de ceux qui ne 
le sont pas  afin d’éviter une confusion. Lorsque les produits m anipulés sont renfermés 
dans des conteneurs clos pour irradiation, les cont eneurs de produits pharmaceutiques ne 
sont pas nécessairement isolés des autres s’il n’y a aucun risque que les premiers soient 
contaminés par les seconds. 
 117 Toute éventuelle contamination des produits par des  radionucléides émanant de la source 
est exclue. 
 
TRAITEMENT  
 
29.  Les récipients d’irradiation sont conditionnés conf ormément au(x) schéma(s) de 
chargement indiqué(s) et établi(s) lors de la valid ation. 
 
30.  Pendant le déroulement des opérations, la dose de r ayonnements absorbée par les 
récipients est contrôlée au moyen de procédures de dosimétrie validées. Le rapport entre 
cette dose et la dose absorbée par le produit à l’i ntérieur du conteneur est établi au cours 
de la validation du procédé et de l’essai de mise e n service de l’installation. 
 
31.  Des détecteurs de rayonnements servent à différenci er les conteneurs irradiés des autres. 
Ils ne constituent pas le seul moyen de différencia tion utilisé ni ne servent à indiquer le 
bon déroulement des opérations. 
 
32.  Des charges mixtes de récipients ne peuvent être tr aitées dans la cellule d’irradiation que 
lorsque des essais de mise en service ou d’autres é léments ont montré que la dose de 
rayonnements absorbée par chaque conteneur ne dépas se pas les limites indiquées. 
 
33.  Si la dose de rayonnements requise est administrée par plus d’une exposition ou plus d’un 
passage à travers l’installation, l’accord du fabri cant est nécessaire et l’opération se 
déroule dans un laps de temps prédéterminé. Les int erruptions imprévues de l’irradiation 
sont notifiées au fabricant si celles-ci prolongent  le processus d’irradiation au-delà d’une 
période préalablement convenue. 
 
34.  Les produits non irradiés sont à tout moment isolés  des produits irradiés. L’utilisation de 
détecteurs de rayonnements (point 31) et la concept ion correcte des locaux (point 28) 
contribuent notamment à cet objectif. 
 
Irradiateurs gamma 
 
35.  En ce qui concerne les modes de traitement en conti nu, des dosimètres sont placés de telle 
sorte qu’au moins deux d’entre eux soient exposés à  tout moment à l’irradiation. 
 
36.  Dans les modes de traitement par lots, deux dosimèt res au moins sont exposés à des 
emplacements proches du point de dose minimale. 
 
37.  Dans les modes de traitement en continu, il faut in diquer la position correcte de la source 
et un dispositif de verrouillage est placé entre la  position de la source et le mécanisme du 
convoyeur. La vitesse du convoyeur est continuellem ent contrôlée et enregistrée. 
 
38.  Dans les modes de traitement par lots, les déplacem ents de la source et les temps 
d’exposition sont contrôlés et enregistrés pour cha que lot. 
 
39.  Pour une dose spécifique voulue, le réglage de la m inuterie ou la vitesse du convoyeur 
peut s’adapter à une décroissance ou à une croissan ce de la source. La période de validité 
de ce réglage ou de cette vitesse est enregistrée e t respectée. 
 118  
Irradiateurs par faisceau électronique 
 
40.  Un dosimètre est placé sur chaque conteneur. 
 
41.  Il convient d’établir un relevé du courant moyen de  faisceau, de l’énergie des électrons, de 
la largeur du balayage et de la vitesse du convoyeu r. Hormis cette dernière, les dites 
variables sont contrôlées dans le cadre de limites précises établies au cours de l’essai de 
mise en service car elles risquent de subir des mod ifications instantanées. 
 
DOCUMENTATION  
 
42.  Les quantités de produits reçus, irradiés et expédi és concordent entre elles et 
correspondent aux documents qui les accompagnent. T oute erreur est rapportée et 
comprise. 
 
43.  L’exploitant de l’installation d’irradiation certif ie par écrit la gamme des doses reçues par 
chaque récipient d’irradiation faisant partie d’un lot ou d’une livraison. 
 
44.  Les dossiers relatifs au traitement et au contrôle de chaque lot d’irradiation sont vérifiés et 
signés par un responsable désigné, puis conservés. L’exploitant de l’installation et le 
fabricant pharmaceutique conviennent de la méthode et du lieu de conservation de ces 
documents. 
 
45.  La documentation relative à la validation et aux es sais de mise en service de l’installation 
est conservée pendant un an au-delà de la date de p éremption et au moins cinq ans après la 
libération du dernier produit traité par l’installa tion. 
 
CONTROLE MICROBIOLOGIQUE  
 
46.  Le contrôle microbiologique est assuré sous la resp onsabilité du fabricant 
«pharmaceutique». Il peut inclure un contrôle de l’ environnement dans lequel le produit 
est fabriqué et un contrôle du produit, préalable à  l’irradiation, comme indiqué dans 
l’autorisation de mise sur le marché. 119 LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE XV -  
QUALIFICATION ET VALIDATION 
 
PRINCIPE  
 
1.  La présente ligne directrice particulière décrit le s principes de la qualification et de la 
validation applicables à la fabrication des médicam ents vétérinaires. En vertu des 
présentes bonnes pratiques de fabrication, les fabr icants sont tenus de définir le travail 
de validation à effectuer en vue de démontrer qu'il s contrôlent les aspects critiques de 
leurs opérations spécifiques. Les changements impor tants apportés aux installations, 
équipements et procédés susceptibles d'influencer l a qualité du produit, sont validés. 
Une méthode axée sur une évaluation des risques est  utilisée afin de déterminer le 
champ d'application et l'étendue de la validation. 
 
 
PLANIFICATION DE LA VALIDATION  
 
2.  Toutes les activités de validation sont planifiées.  Les éléments clés d'un programme de 
validation sont clairement définis et documentés da ns un plan directeur de validation 
(PDV) ou documents équivalents. 
 
 
3.  Le PDV est un document bref, clair et concis. 
 
4.  Le PDV comporte au minimum les données suivantes ; 
(a)  politique de validation ; 
(b)  structure organisationnelle des activités de valida tion ; 
(c)  relevé des installations, systèmes, équipements et procédés à valider ; 
(d)  format de la documentation : format à utiliser pour  les protocoles et les rapports ; 
(e)  planification et programmation ; 
(f)  maîtrise des changements ; 
(g)  référence aux documents existants. 
 
5.  Dans le cas de projets importants, il peut s'avérer  nécessaire d'élaborer des plans 
directeurs de validation séparés. 
 
DOCUMENTATION  
 
6.  Il convient d'établir un protocole écrit précisant les modalités de mise en œuvre des 
activités de qualification et de validation. Le pro tocole est revu et approuvé. Il définit 
les étapes critiques et les critères d'acceptation.  
 
7.  Un rapport renvoyant au protocole de qualification et/ou de validation est élaboré. 
Celui-ci résume les résultats obtenus, formule des commentaires sur toute déviation 
observée et tire les conclusions nécessaires, y com pris sur les changements 
recommandés en vue de remédier aux lacunes constaté es. Toute modification du plan 
tel que défini dans le protocole est dûment justifi ée et documentée. 
 120 8.  Après réalisation d'une qualification satisfaisante , il est procédé à une libération 
officielle sous forme d'autorisation écrite en vue de la prochaine étape de qualification 
et de validation. 
 
 
 
QUALIFICATION  
 
Qualification de la conception 
 
9.  Le premier élément de la validation de nouvelles in stallations, systèmes ou 
équipements est la qualification de la conception ( QC). 
 
10.  La conformité de la conception aux bonnes pratiques  de fabrication est démontrée et 
documentée. 
 
Qualification de l'installation 
 
11.  La qualification de l'installation (QI) est réalisé e sur les installations, systèmes et 
équipements neufs ou ayant subi des modifications. 
 
12.  La QI comporte au minimum les éléments suivants : 
 
(a)  installation des équipements, canalisation, mainten ance et appareillages de mesures 
contrôlés au regard de la réalisation et des spécif ications en vigueur ; 
(b)  collecte et examen des instructions opératoires et des exigences en matière 
d'entretien du fournisseur ; 
(c)  exigences en matière d'étalonnage ; 
(d)  vérification des matériels de construction. 
 
Qualification opérationnelle 
 
13.  La qualification opérationnelle (QO) succède à la q ualification de l'installation. 
 
14.  La QO comporte au minimum les éléments suivants : 
 
(a)  essais développés à partir de la connaissance des p rocédés, systèmes et 
équipements ; 
(b)  essais visant à inclure une condition ou un ensembl e de conditions englobant les 
limites d'exploitation supérieures et inférieures, parfois qualifiées de conditions 
représentatives du "pire cas" (worst case). 
 
15.  Le fait de franchir avec succès le stade de la qual ification opérationnelle permet 
d'achever les procédures d'étalonnage, d'exploitati on et de nettoyage, la formation des 
opérateurs et les exigences en matière d'entretien préventif. Elle permet une 
"libération" officielle des installations, systèmes  et équipements. 
 
 
 
 121 Qualification des performances 
 
 
16.  La qualification des performances (QP) suit le pass age réussi des stades de 
qualification installation et de qualification opér ationnelle. 
 
17.  La QP comporte au minimum les éléments suivants : 
 
(a)  essais réalisés au moyen d'équipements de productio n, de substituts qualifiés ou de 
produits simulés, développés à partir de la connais sance du procédé et des installations, 
systèmes ou équipements ; 
(b)  essais visant à inclure une condition ou un ensembl e de conditions englobant les 
limites d'exploitation supérieures et inférieures. 
 
18.  Bien que la QP soit décrite comme une activité dist incte, il peut s'avérer opportun de 
la pratiquer conjointement avec la QO dans certains  cas. 
 
Qualification des installations, systèmes et équipe ments (en service) 
 
19.  Les éléments de preuve permettent de vérifier les p aramètres et les limites 
d'exploitation des principales variables de l'équip ement d'exploitation. En outre, les 
opérations d'étalonnage, de nettoyage et d'entretie n préventif, ainsi que les procédures 
d'exploitation et les procédures et enregistrements  de formation des opérateurs sont 
documentés. 
 
VALIDATION DES PROCEDES  
 
Généralités 
 
20.  Les exigences et les principes exposés dans le prés ent chapitre sont applicables à la 
fabrication de formes pharmaceutiques. Ils couvrent  la validation initiale des nouveaux 
procédés, la validation initiale des procédés modif iés et la revalidation. 
 
21.  La validation des procédés s’effectue normalement p réalablement à la distribution et à 
la vente du médicament (validation prospective). Lo rsque cela n'est pas possible, il 
peut, à titre exceptionnel, s'avérer nécessaire de valider les procédés au cours de 
production de routine (validation simultanée, ou co ncomitante). Les procédés en 
service depuis un certain temps sont également vali dés (validation rétrospective). 
 
22.  Les installations, systèmes et équipements qui sero nt utilisés ont été qualifiés et les 
méthodes d'essais analytiques validées. Le personne l participant aux activités de 
validation a reçu une formation appropriée. 
 
23.  Les installations, systèmes, équipements et procédé s sont régulièrement évalués en 
vue de vérifier leur état de bon fonctionnement. 
 
Validation prospective 
 
24.  La validation prospective comporte au minimum les é léments suivants : 
(a)  brève description du procédé ; 122 (b)  résumé des étapes critiques de la fabrication à étu dier ; 
(c)  liste des équipements/installations destinés à être  utilisés (y compris les équipements 
de mesure/contrôle et supervision/enregistrement) a ssortie de leur statut d'étalonnage ; 
(d)  spécifications du produit fini en vue de la libérat ion ; 
(e)  liste des méthodes analytiques, le cas échéant ; 
(f)  contrôle en cours de fabrication proposés, assortis  des critères d'acceptation ; 
(g)  essais supplémentaires à pratiquer, assortis des cr itères d'acceptation et de la 
validation analytique, le cas échéant ; 
(h)  plan d'échantillonnage ;  
(i)  méthode d'enregistrement et d'évaluation des résult ats ; 
(j)  fonctions et responsabilités ; 
(k)  proposition de calendrier. 
 
25.  En s'appuyant sur ce procédé défini (y compris les composantes spécifiées), une série 
de lots du produit final peut être fabriquée dans d es conditions de routine. En théorie, 
le nombre d'opérations de fabrication effectuées et  les phénomènes observés 
permettent à eux-seuls d'établir le degré normal de  variation et des tendances et fournir 
suffisamment de données aux fins de l'évaluation. O n admet généralement que trois 
lots/opérations consécutifs répondant aux paramètre s arrêtés équivalent à une 
validation du procédé. 
 
26.  Les lots fabriqués aux fins de la validation du pro cédé sont de taille identique aux 
futurs lots industriels. 
 
27.  Lorsque les lots de validation sont destinés à être  vendus ou distribués, leurs 
conditions de production sont parfaitement conforme s aux bonnes pratiques de 
fabrication, ainsi que (si applicable) à l'autorisa tion de mise sur le marché. 
 
Validation simultanée (ou concomitante) 
 
28.  A titre exceptionnel, on peut accepter qu'aucun pro gramme de validation ne soit 
effectué avant le démarrage de la production de rou tine. 
 
29.  La décision de procéder à une validation simultanée  est justifiée, documentée et 
approuvée par le personnel autorisé. 
 
30.  Les exigences documentaires applicables à la valida tion simultanée sont identiques à 
celles de la validation prospective. 
 
Validation rétrospective 
 
31.  La validation rétrospective n'est acceptable que po ur les procédés bien établis. Elle ne 
s'applique pas dans les cas où de récents changemen ts sont intervenus dans la 
composition du produit, dans les procédures d'explo itation ou les équipements. 
 
32.  La validation de tels procédés se fonde sur des don nées historiques. Les étapes qu'elle 
comporte consistent à élaborer un protocole spécifi que et à rendre compte des résultats 
de l'examen des données en vue d'en tirer une concl usion et une recommandation. 
 123 33.  La source des données destinées à cette validation comporte au minimum les dossiers 
de lot de fabrication et de conditionnement, des ca rtes de contrôle des procédés, des 
cahiers de route concernant l'entretien, des regist res des changements de personnel, 
des études de capabilité du procédé, des données co ncernant le produit fini, y compris 
des analyses de tendances et les résultats de stabi lité durant le stockage. 
 
34.  Les lots sélectionnés aux fins de la validation rét rospective sont représentatifs de tous 
les lots fabriqués au cours de la période d'étude, y compris les lots ne satisfaisant pas 
aux spécifications, et sont en nombre suffisant pou r démontrer la cohérence du 
procédé. Il peut être nécessaire de soumettre des p roduits conservés en 
échantillothèque à des tests supplémentaires en vue  d'obtenir la quantité et le type de 
données nécessaires pour valider le procédé à titre  rétrospectif. 
 
35.  En ce qui concerne la validation rétrospective, il convient également d'examiner les 
données provenant de dix à trente lots consécutifs pour évaluer la cohérence du 
procédé. Toutefois, l'examen peut porter sur un nom bre de lots moins importants si 
cela est justifié. 
 
VALIDATION DU NETTOYAGE  
 
36.  Les opérations de nettoyage sont validées en vue de  confirmer l'efficacité de la 
procédure de nettoyage. Les teneurs limites en rési dus, produits de nettoyage et 
contamination microbienne sont logiquement fixées e n fonction des matériaux et des 
produits utilisés. Ces limites peuvent être atteint es et vérifiées. 
 
37.  Des méthodes analytiques validées permettant la dét ection des résidus ou 
contaminants sont utilisées. La limite de détection  de chaque méthode analytique est 
suffisamment basse pour permettre de détecter le ni veau de résidu ou de contaminant 
acceptable établi. 
 
38.  En général, seules les procédures de nettoyage appl icables aux surfaces de 
l'équipement en contact avec les produits sont vali dées. Il peut être envisagé d'inclure 
les parties qui ne sont pas en contact avec les pro duits. Les intervalles entre 
l'utilisation et le nettoyage ainsi qu'entre le net toyage et la réutilisation sont validés. 
Les intervalles et les méthodes de nettoyage sont d éterminés. 
 
39.  S'agissant des procédures de nettoyage applicables à des produits et des procédés 
similaires, la sélection d'une gamme représentative  de produits et de procédés 
similaires est jugée acceptable. Une seule étude de  validation peut être réalisée en se 
fondant sur la méthode du "pire cas" qui tient comp te des points critiques. 
 
40.  Généralement, trois résultats favorables consécutif s lors de la mise en œuvre de la 
procédure de nettoyage sont nécessaires pour prouve r la validité de la méthode. 
 
41.  La méthode consistant à réitérer les essais jusqu'à  obtention de la propreté adéquate 
("test until clean") n'est pas considérée comme une  alternative appropriée à la 
validation du nettoyage. 
 
 124 42.  A titre exceptionnel, des produits simulant les pro priétés physico-chimiques des 
substances à éliminer peuvent être utilisés comme s ubstituts aux substances en tant 
que telles lorsqu'il s'agit de substances toxiques ou dangereuses. 
 
 
MAITRISE DES CHANGEMENTS  
 
43.  Des procédures écrites sont établies en vue de décr ire les mesures à mettre en œuvre 
en cas de modification d'une matière première, du s ite de fabrication, de la méthode de 
production ou d'essai ou de tout autre changement s usceptible d'influer sur la qualité 
du produit ou la reproductibilité du procédé. Les p rocédures de maîtrise des 
changements garantissent la production de données s uffisantes en vue de démontrer 
que le procédé modifié aboutira à un produit de la qualité souhaitée et conforme aux 
spécifications approuvées. 
 
44.  Tous les changements susceptibles d'influencer la q ualité du produit ou la 
reproductibilité du procédé sont étudiés, documenté s et acceptés de façon formelle. Il 
convient d'évaluer l'impact probable de la modifica tion des installations, systèmes et 
équipements sur le produit, y compris en réalisant une analyse de risques. La nécessité 
de réaliser des requalifications et des revalidatio ns, ainsi que la portée de celles-ci sont 
déterminées. 
 
REVALIDATION  
 
45.  Les installations, systèmes, équipements et procédé s, y compris le nettoyage, sont 
régulièrement évalués en vue de confirmer leur vali dité. Lorsque aucun changement 
important n’est intervenu au niveau du statut valid é, un examen attestant que les 
installations, systèmes, équipements et procédés sa tisfont aux exigences prescrites 
tient lieu de revalidation. 
 
GLOSSAIRE  
 
Les termes relatifs à la qualification et à la vali dation qui ne figurent pas dans le glossaire du 
guide général des bonnes pratiques de fabrication, mais sont utilisés dans la présente ligne 
directrice, sont définis ci-dessous. 
 
Analyse des risques 
 
Méthode visant à évaluer et à caractériser les para mètres critiques de la fonctionnalité d'un 
équipement ou d’un procédé. 
 
Maîtrise des changements 
 
Système formel par lequel des responsables représen tants qualifiés des disciplines concernées 
examinent les changements proposés ou effectifs sus ceptibles de modifier le statut validé des 
installations, systèmes, équipements ou procédés. L 'objectif est de déterminer les mesures 
pouvant s'avérer nécessaires pour garantir et démon trer que la validité du système perdure. 
 
 
 
 125 Pire cas ("worst case”) 
  
Condition ou ensemble de conditions englobant les c irconstances et les limites opérationnelles 
supérieures et inférieures, dans les limites des pr océdures opératoires, comportant le plus 
grand risque de défaillance du produit ou du procéd é comparé aux conditions idéales. Ces 
conditions n'entraînent pas nécessairement la défai llance du produit ou du procédé. 
 
Produit de simulation 
 
Produit se rapprochant étroitement des caractéristi ques physiques et, le cas échéant, chimiques 
(ex. viscosité, taille des particules, pH, etc.) du  produit en cours de validation. Dans de 
nombreux cas, ces caractéristiques peuvent être obt enues par un lot de produit placebo.  
 
Qualification de la conception (QC) 
 
Vérification documentée que la conception proposée des installations, systèmes et 
équipements convient aux usages auxquels ils sont d estinés. 
 
Qualification de l'installation (QI) 
 
Vérification documentée que les installations, syst èmes et équipements, tels qu'ils ont été 
installés ou modifiés, sont conformes à la concepti on approuvée et aux recommandations du 
fabricant. 
 
Qualification opérationnelle (QO) 
 
Vérification documentée que les installations, syst èmes et équipements, tels qu'ils ont été 
installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu sur  toute la gamme d'exploitation. 
 
Qualification des performances (QP) 
 
Vérification documentée que les installations, syst èmes et équipements, tels qu'ils ont été 
agencés, sont en mesure de fonctionner de manière e fficace et reproductible sur la base de la 
méthode opérationnelle approuvée et de la spécifica tion du produit. 
 
Revalidation 
 
Renouvellement de la validation en vue de démontrer  que les changements introduits, 
conformément aux procédures de maîtrise des changem ents, ne comportent aucun risque pour 
les caractéristiques du procédé et la qualité du pr oduit qui en résulte. 
 
Système 
 
Groupes d’équipements concourant à un usage commun.  
 
Validation du nettoyage 
 
Preuve documentée qu'une procédure de nettoyage app rouvée fournira des équipements 
adaptés à la fabrication de médicaments, en particu lier pour la maîtrise des contaminations 
croisées. 126  
Validation du procédé 
 
Preuve documentée que le procédé, exploité dans le cadre de paramètres établis, est en mesure 
de fonctionner de manière efficace et reproductible  en vue de produire un médicament 
vétérinaire conforme à ses spécifications qualitati ves et quantitatives prédéfinies. 
 
Validation prospective 
 
Validation effectuée avant la production de routine  de produits destinés à la vente. 
 
Validation rétrospective 
 
Validation d'un procédé pour un produit qui a déjà été commercialisé, sur la base des données 
relatives à la fabrication, aux essais et au contrô le du lot 
 
Validation simultanée (ou concomitante) 
 
Validation réalisée durant la production de routine  de produits destinés à la vente. 
 
 
 127  
LIGNE DIRECTRICE XVI -  
CERTIFICATION PAR LES RESPONSABLES PHARMACEUTIQUES ET 
LIBERATION DES LOTS 
 
 
1. Champ d’application 
 
1.1.  La présente ligne directrice particulière énonce de s principes concernant la certification 
par une personne qualifiée et la libération des lot s au sein de la Communauté européenne 
(CE) ou de l'Espace économique européen (EEE) de mé dicaments ayant une autorisation 
de mise sur le marché ou destinés à l'exportation. Les exigences réglementaires 
applicables sont couvertes par les articles R.5142- 45 à R.5142-48 du code de la santé 
publique. On entend par personne qualifiée les phar maciens ou vétérinaires responsables 
et les pharmaciens ou vétérinaires délégués désigné s dans l’article L.5142-1 du code de la 
santé publique, dénommés dans ce guide personnes qu alifiées. 
 
1.2.  Cette ligne directrice particulière vise en particu lier les cas dans lesquels différents stades 
de la production ou de l'analyse du lot ont été réa lisés dans différents lieux ou par 
différents fabricants, et dans lesquels un lot du p roduit intermédiaire ou du produit vrac 
est divisé en plusieurs lots des produits finis. El le couvre également la libération des lots 
importés dans la CE/EEE, qu'il y ait ou non un acco rd de reconnaissance mutuelle entre 
la Communauté et le pays tiers. Ces dispositions pe uvent également s'appliquer aux 
médicaments soumis à essais cliniques, sous réserve  de dispositions légales particulières 
ou de principes plus spécifiques. 
 
1.3.  Il va de soi que la présente ligne directrice parti culière ne décrit pas de manière 
exhaustive toutes les possibilités d’organisation. Elle ne couvre pas non plus la question 
de la libération des lots de produits immunologique s vétérinaires par une autorité de 
contrôle officielle, conformément à l’article 82 de  la directive 2001/82 modifiée du 
Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001  instituant un code communautaire 
relatif aux médicaments vétérinaires. 
 
1.4.  Le schéma de libération des lots d'un produit est d éfini par son autorisation de mise sur le 
marché. Rien, dans cette ligne directrice particuli ère, ne saurait aller à l’encontre de 
l’autorisation de mise sur le marché du produit. 
 
2. Principe 
 
2.1.  Comme mentionné au point 1.4.8 du présent guide, ch aque lot de produit fini est certifié 
par une personne qualifiée au sein de la CE/EEE ava nt d’être libéré pour la vente ou la 
distribution dans la CE/EEE ou encore pour l’export ation. 
 
2.2.  L’objectif de la certification des lots avant leur libération est le suivant :  
 
- s’assurer de la conformité de la fabrication et du contrôle de la qualité du 
lot aux exigences de l’AMM, aux principes et lignes  directrices des 
présentes bonnes pratiques de fabrication ou des bo nnes pratiques de 
fabrication d’un pays-tiers reconnu équivalentes au x termes d’un accord 128 de reconnaissance mutuelle et de toute autre exigen ce légale en vigueur 
avant sa mise sur le marché et 
- dans l’éventualité d’un produit défectueux nécessit ant une investigation 
ou un rappel de lot, s’assurer sur la personne qual ifiée qui a certifié le lot 
et les enregistrements pertinents sont facilement i dentifiables. 
 
3. Introduction 
 
3.1.  La fabrication, y compris les tests de contrôle de la qualité d’un lot de médicament 
vétérinaire, est effectuée en plusieurs étapes, qui  peuvent être réalisées par différents 
fabricants et dans différents sites. Chaque étape e st conduite dans le respect de 
l’autorisation de mise sur le marché du produit con cerné, des bonnes pratiques de 
fabrication et de la réglementation en vigueur. Cha que étape est prise en compte par la 
personne qualifiée chargé de certifier le lot de pr oduit fini avant sa mise sur le marché. 
 
3.2.  Toutefois, dans un contexte industriel, une personn e qualifiée ne peut généralement pas à 
elle seule s’impliquer étroitement dans chaque étap e de la fabrication. De ce fait, la 
personne qualifiée chargée de certifier un lot de p roduit fini peut être amenée à se fier en 
partie aux avis et décisions d’autres personnes. Au  préalable, la personne qualifiée 
s’assure de la fiabilité des informations fournies par ces personnes, soit par elle-même, 
soit par la confirmation d’autres personnes qualifi ées dans le cadre d’un système de la 
qualité qu’elle a préalablement accepté. 
 
3.3.  Le fait que certaines étapes de la fabrication inte rviennent dans un pays tiers ne supprime 
pas l’obligation de produire et de contrôler le pro duit conformément à son AMM, d’avoir 
un fabricant autorisé conformément à la législation  du pays concerné et de respecter des 
bonnes pratiques de fabrication au moins équivalent es à celle de la Communauté. 
 
3.4.  Certains termes utilisés dans la présente annexe re vêtent une signification particulière, 
dont la définition figure dans le glossaire. 
 
4. Généralités 
 
4.1.  Lorsque différents sites sont impliqués dans la fab rication, l’importation, les contrôles ou 
le stockage d’un lot de produit fini et quel qu’en soit le nombre, il incombe totalement à 
la personne qualifiée qui certifie le lot de produi t fini avant sa libération de veiller à ce 
que le lot de produit concerné soit correctement fa briqué. 
 
4.2.  Il peut arriver que différents lots d’un produit so ient fabriqués ou importés et libérés dans 
différents sites de la CE/EEE. Lorsque plusieurs si tes sont impliqués dans la libération 
d’un produit fabriqué ou importé dans la CE/EEE, l’ exploitant en France ou le titulaire de 
l’AMM au sein de la Communauté européenne et chaque  site autorisé à libérer le lot du 
produit sont en mesure d’identifier le site où chaq ue lot de ce produit a été libéré ainsi 
que la personne qualifiée en charge de la certifica tion du lot ou des lots. 
 
4.3.  La certification d’un lot de produit fini est réali sée par la personne qualifiée exerçant au 
sein du site de fabrication en se fondant sur les p rocédures employées, l’expertise des 
personnes concernées et le système qualité en place . La personne qualifiée peut 
également s’appuyer sur  la confirmation, par un ou  plusieurs autres personnes qualifiées 
de la conformité des étapes de fabrication interméd iaires dans le cadre d’un système 129 qualité qu’elle a préalablement accepté. Cette conf irmation par d’autres personnes 
qualifiées est documentée et identifie clairement l es éléments pris en compte selon des 
modalités définies dans un accord écrit préalable. 
 
4.4.  Un accord est impérativement établi dès qu’une pers onne qualifiée souhaite s’appuyer sur 
la confirmation d’une autre personne qualifiée. L’a ccord est conforme au chapitre 7 des 
présentes bonnes pratiques de fabrication. La perso nne qualifiée assurant la certification 
du lot de produit fini veille à ce que les disposit ions de l’accord soient respectées. La 
forme de l’accord est appropriée à la relation entr e les parties ; par exemple il peut s’agir 
d’une procédure opératoire standard au sein d’une e ntreprise ou d’un contrat formel entre 
différentes entreprises, y compris lorsque celles-c i font partie du même groupe. 
 
4.5.  L’accord prévoit une obligation pour le fournisseur  d’un produit vrac ou intermédiaire de 
notifier aux destinataires toute déviation, résulta t hors normes, non respect des bonnes 
pratiques de fabrication, investigation, réclamatio n ou autre problème devant être pris en 
compte par la personne qualifiée en charge de la ce rtification du lot de produit fini. 
 
4.6.  L’enregistrement de la certification et de la libér ation des lots effectué au moyen d’un 
système informatisé, est conforme aux recommandatio ns de la ligne directrice 
particulière XI des présentes bonnes pratiques de f abrication. 
 
4.7.  Un lot de produit fini certifié, dans le cadre d’un e autorisation de mise sur le marché, par 
une personne qualifiée dans le CE/EEE n’a pas besoi n de faire l’objet d’une nouvelle 
certification pour autant que celui-ci reste à l’in térieur de la CE/EEE. 
 
4.8.  Quelles que soient les modalités particulières pris es en matière de certification et de 
libération des lots, il est toujours possible d’ide ntifier et de rappeler immédiatement tous 
les produits susceptibles de présenter un danger dû  à un défaut de qualité dans un lot. 
 
 
5. Contrôle et certification des produits fabriqués da ns la CE/EEE 
 
5.1.  Si la fabrication se déroule dans un seul établisse ment pharmaceutique : 
Lorsque l’ensemble des étapes de production et de c ontrôle s’effectue sur un seul 
établissement pharmaceutique, la réalisation de cer taines vérifications et de certains contrôles 
peut être confiée par la personne qualifiée de l’ét ablissement pharmaceutique à des personnes 
exerçant sur l’établissement pharmaceutique mais il  lui incombe d’endosser personnellement 
la responsabilité de ces étapes lors de la certific ation du lot de produit fini dans le cadre d’un 
système qualité défini. Toutefois, celle-ci peut ég alement prendre en compte la confirmation 
des étapes intermédiaires par d’autres personnes qu alifiées de l’établissement pharmaceutique 
en charge des étapes en question. 
 
5.2.  Si la fabrication se déroule dans différents établi ssements pharmaceutiques relevant de la 
même entreprise :  
Lorsque différentes étapes de la fabrication d’un l ot se déroulent dans différents 
établissements pharmaceutiques relevant de la même entreprise, une personne qualifiée 
assume la responsabilité de chaque étape. La certif ication du lot de produit fini est réalisée par 
la personne qualifiée du titulaire de l’autorisatio n de fabrication responsable de la libération 
du lot pour sa mise sur le marché, et qui assume en tièrement la responsabilité de toutes les 130 étapes antérieures ou prend en compte la confirmati on des étapes antérieures par les personnes 
qualifiées chargées des étapes en question. 
 
5.3.   La fabrication est en partie sous-traitée à une au tre entreprise :  
Une ou plusieurs étapes intermédiaires de la produc tion et du contrôle peuvent être sous-
traitées auprès d’un autre établissement pharmaceut ique autorisé pour les opérations 
concernées relevant d’une autre entreprise. La pers onne qualifiée du donneur d’ordre peut 
prendre en compte la confirmation de l’étape réalis ée par la personne qualifiée du sous-
traitant, mais il est de sa responsabilité de s’ass urer que le travail en question est exécuté 
conformément à un accord écrit. Le lot de produit f ini est certifié par la personne qualifiée, du 
donneur d’ordre ou du sous-traitant, chargée de la libération du lot pour sa mise sur le marché. 
 
5.4.   Dans le cas où le conditionnement d’un lot de prod uit vrac est réalisé dans différents 
établissements pharmaceutiques et conduit à l’obten tion de plusieurs lots de produits 
finis :  
 
5.4.1.  Soit la personne qualifiée chargée de la fabricatio n du lot de produit vrac 
certifie tous les lots de produit fini en assumant personnellement la responsabilité 
de toutes les étapes de fabrication. Elle peut égal ement certifier les lots de 
produits finis en se fondant sur la confirmation de s étapes de conditionnement 
par les personnes qualifiées des établissements pha rmaceutiques où ces 
opérations sont réalisées. 
 
5.4.2.  Soit les personnes qualifiées des établissements ph armaceutiques où sont 
réalisées les étapes de conditionnement certifient les lots de produits finis 
conditionnés dans leurs établissements pharmaceutiq ues en assumant 
personnellement la responsabilité de l’ensemble des  étapes de fabrication en se 
fondant sur la confirmation du lot de produit vrac par la personne qualifiée du 
fabricant du lot en question.  
 
5.4.3.  Dans tous les cas où le conditionnement d’un même p roduit vrac est réalisé 
dans des établissements pharmaceutiques différents,  la personne qualifiée qui a 
assuré la certification en vue de la libération des  lots de produits finis se tient 
informée et informe les autres personnes qualifiées  concernées de tout problème 
qualité rapporté sur les lots de produits finis. El le est en charge de la coordination 
de toutes les mesures rendues nécessaires par un pr oblème concernant le lot de 
produit vrac. 
Dans la mesure où les lots de produit vrac et de pr oduit fini ne portent pas 
nécessairement le même numéro de lot, les liens éta blis entre les différents 
numéros de lot, permettent d’établir une traçabilit é complète. 
 
5.5.  Dans le cas où un lot de produit en vrac est condit ionné dans différents établissements 
pharmaceutiques en plusieurs lots de produits finis  libérés dans le cadre de différentes 
autorisations de mise sur le marché obtenues notamm ent à l’issue de procédures de 
reconnaissance mutuelle ou décentralisée. 
 
5.5.1.  La personne qualifiée du fabricant procédant au con ditionnement qui certifie le 
lot de produit fini assume personnellement la respo nsabilité de toutes les étapes 
de fabrication ou prend en compte la confirmation d u lot de produit vrac par la 
personne qualifiée du fabricant concerné. 131  
5.5.2.  Tout problème identifié dans l’un des lots de produ it fini et susceptible d’être 
rattaché à la fabrication du lot de produit vrac es t communiqué à la personne 
qualifiée en charge de la confirmation du lot de pr oduit vrac, qui prend alors 
toutes les mesures nécessaires à l’égard de l’ensem ble des lots de produit fini 
fabriqués à partir du lot de produit vrac suspect. Cette disposition est définie dans 
le cadre d’un accord écrit. 
 
5.6.   Un lot de produit fini est acheté et libéré par le  titulaire d'une autorisation de fabrication 
conformément à sa propre autorisation de mise sur l e marché.  
Dans cette situation, la personne qualifiée de l’ac heteur certifie le lot de produit fini avant 
sa libération. Ce faisant, elle assume personnellem ent la responsabilité de toutes les étapes 
de fabrication, soit tient compte de la confirmatio n du lot par la personne qualifiée du 
fabricant distributeur.  
 
5.7.  Le laboratoire de contrôle de la qualité et l’établ issement de production sont titulaires 
d’autorisations de fabrication différentes.  
La personne qualifiée certifiant un lot de produit fini assume personnellement la 
responsabilité des contrôles de laboratoire ou tien t compte de la confirmation des essais et 
des résultats par la personne qualifiée du laborato ire de contrôle de la qualité, le cas 
échéant. Le titulaire de l’autorisation de fabricat ion peut être situé en France et le 
laboratoire de contrôle dans un autre Etat membre e t inversement.  
 
 
6. Contrôle de lots et libération de produits importés  en provenance d'un pays tiers 
 
6.1.  Généralités 
 
6.1.1.  L’importation de produits finis est réalisée par un  importateur, au sens défini 
dans le glossaire de la présente ligne directrice. 
 
6.1.2.  Chaque lot de produit fini importé est certifié par  la personne qualifiée de 
l’importateur avant d’être libéré en vue de sa vent e dans la CE/EEE. 
 
6.1.3.  A moins qu’un accord de reconnaissance mutuelle ent re la Communauté et le 
pays tiers ne soit opérationnel (voir section 7), d es échantillons de chaque lot 
sont contrôlés dans la CE/EEE avant la certificatio n du lot de produit fini par une 
personne qualifiée. Le contrôle des échantillons d’ un lot de produit importé en 
France peut être réalisé dans un autre état membre et inversement.  
 
6.1.4.  Les principes de la présente section s’appliquent é galement à des produits 
intermédiaires ou vrac, le cas échéant. 
 
6.2.   Lorsque l’importation concerne un lot complet ou u ne première partie d’un lot de 
médicaments vétérinaires.  
Le lot ou la partie du lot est certifié par la pers onne qualifiée de l'importateur pour sa 
libération. Cette personne qualifiée peut prendre e n compte les résultats des examens, de 
l'échantillonnage ou des contrôles du lot importé c onfirmés par la personne qualifiée d'un 
autre titulaire d'une autorisation de fabrication ( au sein de la CE/EEE). 
 132 6.3.   Lorsque l’importation concerne une partie d’un lot  déjà partiellement importé. 
 
6.3.1.  La personne qualifiée de l’importateur recevant une  autre partie d’un lot déjà 
partiellement importé peut tenir compte des contrôl es et de la certification 
réalisés par la personne qualifiée qui a certifié c e lot lors de la première 
importation. Dans ce cas, la personne qualifiée att este, preuve à l’appui, que les 
deux parties de lot importé proviennent effectiveme nt du même lot, que la partie 
qu’elle certifie a été transportée dans les mêmes c onditions que la première et 
que les échantillons analysés sont représentatifs d u lot. 
 
6.3.2.  Les conditions visées au paragraphe 6.3.1 peuvent n otamment être remplies 
dans le cas d’un fabricant situé dans un pays tiers  et d’importateurs de la CE/EEE 
relevant de la même organisation et possédant un sy stème d’assurance de la 
qualité commun. Lorsque la personne qualifiée de l’ importateur ne peut pas 
garantir le respect des conditions visées au paragr aphe 6.3.1, chaque partie de lot 
importée est traitée comme un lot différent. 
 
6.3.3.  La personne qualifiée d’un des sites importateurs s ’assure de la tenue des 
enregistrements relatifs à l'importation de toutes les parties du lot et de la 
traçabilité de la distribution de toutes les partie s du lot au sein de la CE/EEE. Elle 
est informée de tout problème de qualité rapporté s ur l'une quelconque des 
parties du lot et coordonne toutes les mesures néce ssaires concernant ces 
problèmes et leur résolution. Cette disposition est  assurée par un accord écrit 
entre tous les importateurs concernés. 
 
6.4.  Lieu de l'échantillonnage aux fins de contrôle dans  la CE/EEE 
 
6.4.1.  Les échantillons sont représentatifs du lot et anal ysés au sein de la CE/EEE. A 
cette fin, il pourrait être préférable, de prélever  quelques échantillons en cours de 
fabrication dans le pays tiers. Par exemple, les éc hantillons destinés aux essais de 
stérilité gagneraient à être prélevés au cours de l 'opération de remplissage. 
Toutefois, afin que les échantillons soient représe ntatifs du lot après le stockage 
et le transport, il convient également d'effectuer les prélèvements après réception 
du lot dans la CE/EEE. 
 
6.4.2.  Les échantillons prélevés dans un pays tiers sont e xpédiés avec le lot qu'ils 
représentent ou dans les mêmes conditions que celui -ci. Si les échantillons sont 
envoyés séparément, il est démontré qu’ils restent représentatifs du lot importé 
par exemple en définissant et en contrôlant les con ditions de stockage et 
d'expédition. Lorsque la personne qualifiée souhait e se fier aux contrôles des 
échantillons prélevés dans un pays tiers, sa démarc he est techniquement justifiée. 
 
7. Contrôle des lots et libération de produits importé s d'un pays tiers avec lequel la 
Communauté a conclu un accord de reconnaissance mut uelle (ARM). 
 
7.1.  Sauf dispositions contraires précisées dans l'accor d, un ARM ne supprime pas l'obligation 
pour la personne qualifiée de certifier un lot avan t sa libération pour la vente ou la 
distribution dans la CE/EEE. Toutefois, sous réserv e de dispositions particulières dans 
l'accord considéré, la personne qualifiée de l'impo rtateur peut se fier à la confirmation de 
la personne qualifiée du site de fabrication qui at teste que le lot a été fabriqué et contrôlé 133 conformément à son autorisation de mise sur le marc hé et aux BPF du pays tiers et qu’il 
n’est pas nécessaire de répéter la totalité des con trôles. La personne qualifiée peut 
certifier le lot en vue de sa libération en se fond ant sur la certification de la personne 
qualifiée du site de fabrication et en s’assurant q ue le lot a été transporté dans les 
conditions requises et qu'il a été reçu et entrepos é dans la CE/EEE par un importateur. 
 
7.2.  Les autres procédures, y compris les modalités de r éception et de certification des parties 
de lot à différentes dates et/ou dans différents si tes, sont identiques à celles définies à la 
section 6. 
 
8. Obligations courantes d’une personne qualifiée 
 
8.1.  Avant de certifier un lot préalablement à sa libéra tion, la personne qualifiée s'assure, au 
regard des principes précités, au moins du respect des exigences suivantes : 
a) le lot et sa fabrication sont conformes aux disp ositions de l'autorisation de mise sur le 
marché (y compris l'autorisation requise pour l'imp ortation, le cas échéant) ; 
b) le produit a été fabriqué conformément aux bonne s pratiques de fabrication ou dans le 
cas d'un lot importé d'un pays tiers, conformément à des bonnes pratiques de fabrication 
au moins équivalentes aux BPF communautaires ; 
c) les principaux procédés de fabrication et de con trôles ont été validés ; les conditions 
réelles de production et les enregistrements de fab rication ont été pris en compte ; 
d) toute déviation ou changement prévu dans la prod uction ou le contrôle de la qualité a 
été autorisé par des personnes responsables, confor mément à un système préétabli. Tout 
changement nécessitant une modification de l'autori sation de mise sur le marché ou de 
fabrication a été notifié à l'autorité concernée et  autorisée par celle-ci ; 
e) Tous les examens et contrôles nécessaires ont ét é pratiqués, y compris tous les 
prélèvements, examens ou contrôles supplémentaires mis en œuvre en raison de 
déviations ou de changements prévus ; 
f) Toute la documentation nécessaire en matière de production et de contrôle de la 
qualité a été finalisée et approuvée par le personn el habilité ; 
g) Tous les audits ont été effectués conformément a ux exigences du système d'assurance 
de la qualité ; 
h) La personne qualifiée tient compte en outre de t out autre facteur dont elle a 
connaissance susceptible d'influer sur la qualité d u lot. 
 
8.2.  La personne qualifiée chargée de confirmer la confo rmité d'une étape de fabrication 
intermédiaire, telle que décrite au paragraphe 4.3,  a les mêmes obligations que celles 
précitées eu égard à cette étape spécifique, sauf d ispositions contraires dans l'accord 
conclu entre les personnes qualifiées. 
 
8.3.  La personne qualifiée actualise en permanence ses c onnaissances et son expérience à la 
lumière des progrès techniques et scientifiques et des changements dans la gestion de la 
qualité concernant le produit qu’elle certifie. 
 
8.4.  Lorsqu'une personne qualifiée est appelée à certifi er un lot d'un type de produit avec 
lequel elle n'est pas familiarisée, par exemple lor s de l'introduction d'une nouvelle gamme 
de produit par le fabricant pour lequel elle travai lle ou lorsqu'elle commence à travailler 
pour un autre fabricant, elle s’assure au préalable  qu'elle possède les connaissances et 
l'expérience nécessaires pour satisfaire à ses obli gations.  
 134 9.  Glossaire spécifique 
 
Certains termes contenus dans cette ligne directric e particulière sont utilisés dans un sens 
particulier défini ci-dessous. Il conviendra égalem ent de se reporter au glossaire figurant dans 
la partie principale des bonnes pratiques de fabric ation. 
 
Accord de reconnaissance mutuelle (ARM) 
 
Arrangement approprié, visé à l’article 55.2 de la directive 2001/82/CE modifiée du 
Parlement européen et du Conseil instituant un code  communautaire relatif aux médicaments 
vétérinaires, intervenu entre la Communauté Europée nne et un pays-tiers garantissant que le 
fabricant du médicament vétérinaire situé dans le p ays-tiers applique des règles de bonnes 
pratiques de fabrication au moins équivalentes à ce lles prescrites par la Communauté 
Européenne.  
 
Certification d’un lot de produit fini 
 
Certification dans un registre ou document équivale nt par la personne qualifiée du fabricant 
ou de l’importateur du médicament vétérinaire attes tant de la fabrication et/ou du contrôle du 
médicament vétérinaire conformément à la législatio n en vigueur et dans le respect des 
exigences de l’AMM, avant la libération d'un lot po ur la vente ou la distribution. 
 
Confirmation 
 
Déclaration signée certifiant qu’un procédé ou un c ontrôle a été réalisé conformément aux 
présentes bonnes pratiques de fabrication et à l’AM M concernée, conformément à l’accord 
écrit passé avec la personne qualifiée responsable de la certification du lot de produit fini 
avant sa libération. Confirmer et confirmé ont la m ême signification. 
 
Importateur 
 
Titulaire de l’autorisation, visée à l’article L.51 42-1 du code de la santé publique ou à l’article 
44.3  de la directive 2001/82/CE modifiée du Parlement eu ropéen et du Conseil instituant un 
code communautaire des médicaments vétérinaires, po ur importer des médicaments en 
provenance de pays-tiers. 
 
Lot de produit fini  
 
Pour le contrôle des produits finis, le lot d’un mé dicament vétérinaire a été défini de la façon 
suivante : l’ensemble des unités d’une forme pharma ceutique provenant d’une même quantité 
initiale et ayant été soumis à une même série d’opé rations de fabrication ou de stérilisation ou 
dans le cas d’un procédé de production continu, l’e nsemble des unités fabriquées dans un laps 
de temps déterminé. Dans le contexte de la présente  annexe, le terme désigne en particulier le 
lot de produit dans son conditionnement final en vu e de sa libération.  
 
Personne qualifiée  
 
Pharmacien ou vétérinaire responsable et pharmacien  ou vétérinaire délégué visés à l’article 
L.5142-1 du code de la santé publique exerçant au s ein d’une entreprise ou d’un 135 établissement, les fonctions dévolues en matière de  préparation industrielle et de vente en gros 
de médicaments vétérinaires. 
Pour la Communauté européenne, personne qualifiée v isée à l’article 52 de la directive 
2001/82/EC modifiée du Parlement européen et du Con seil instituant un code communautaire 
des médicaments vétérinaires. 
 136 LIGNE DIRECTRICE XVII -  
LIBERATION PARAMETRIQUE 
 
 
1. Principe 
 
1.1.  La définition du concept de libération paramétrique  présentée dans cette annexe se fonde 
sur celle proposée par l'Organisation Européenne po ur la Qualité : "système de libération 
propre à assurer que le produit est de la qualité r equise sur la base des informations 
recueillies en cours de fabrication et de la confor mité aux exigences spécifiques des BPF 
en matière de libération paramétrique." 
 
1.2.  La libération paramétrique satisfait aux exigences de base des BPF, ainsi qu'aux annexes 
applicables et aux directives suivantes. 
 
2. Libération paramétrique 
 
2.1.  Il est reconnu qu'un ensemble exhaustif d'essais et  de contrôles en cours de fabrication 
peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des spécifications du produit 
fini que les tests pratiqués sur le seul produit fi ni. 
 
2.2.  La libération paramétrique peut être autorisée pour  certains paramètres spécifiques 
comme alternative aux contrôles de routine des prod uits finis. L'autorisation de procéder 
à une libération paramétrique est accordée, refusée  ou retirée conjointement par les 
responsables de l'évaluation des produits et les in specteurs BPF. 
 
3. Libération paramétrique des produits stériles 
 
3.1.  La présente section ne porte que sur la partie de l a libération paramétrique afférente à la 
libération de routine des produits finis stériles n on soumis à des essais de stérilité. 
L'élimination des essais de stérilité n'est applica ble que pour autant qu'il ait été démontré 
que les conditions de stérilisation prédéfinies et validées sont respectées. 
 
3.2.  En raison des limites statistiques de la méthode, l 'essai de stérilité permet uniquement de 
détecter une défaillance importante du système d'as surance de la stérilité. 
 
3.3.  La libération paramétrique ne peut être autorisée q ue si les données attestant que le lot a 
été correctement fabriqué donnent à elles seules un e assurance suffisante que le procédé a 
été conçu et validé pour assurer la stérilité du pr oduit. 
 
3.4.  Pour l'heure, la libération paramétrique ne peut êt re approuvée que pour les produits 
stérilisés dans leur récipient final. 
 
3.5.  La libération paramétrique peut être envisagée pour  les méthodes de stérilisation 
conformes aux exigences de la Pharmacopée européenn e utilisant la vapeur, la chaleur 
sèche et le rayonnement ionisant. 
 
3.6.  Un produit entièrement nouveau ne saurait satisfair e aux conditions de la libération 
paramétrique, dans la mesure où l'obtention de résu ltats d'essais de stérilité satisfaisants 
sur une certaine période fait partie des critères d 'acceptation. Dans certains cas, un 137 nouveau produit peut satisfaire aux conditions de l a libération paramétrique s’il ne 
présente qu'une variation mineure du point de vue d e la garantie de stérilité et si les 
données des essais de stérilité existantes concerna nt d'autres produits peuvent être 
considérées comme pertinentes. 
 
3.7.  Une analyse de risque du système d'assurance de la stérilité, axée sur une évaluation du 
risque de libération de produits non stérilisés, es t pratiquée. 
 
3.8.  Le fabricant possède un historique de conformité au x BPF. 
 
3.9.  L'historique de la non-stérilité des produits et le s résultats des essais de stérilité réalisés 
sur le produit en question, ainsi que les produits traités selon le même système 
d'assurance de la stérilité ou un système semblable , sont pris en considération lors de 
l'évaluation de conformité aux BPF. 
 
3.10.  Un ingénieur qualifié et expérimenté en matière d'a ssurance de la stérilité et un 
microbiologiste qualifié sont normalement présents sur le site de production et de 
stérilisation. 
 
3.11.  La conception et la validation initiale du produit assurent que son intégrité peut être 
préservée dans toutes les conditions pertinentes. 
 
3.12.  Le système de maîtrise des changements exige un exa men des changements par le 
personnel chargé de l'assurance de stérilité. 
 
3.13.  Un système est mis en place en vue de contrôler la contamination microbiologique du 
produit avant stérilisation. 
 
3.14.  Aucune confusion n’est possible entre les produits stérilisés et les produits non-
stérilisés. Des barrières physiques ou des systèmes  électroniques validés peuvent fournir 
une telle assurance. 
 
3.15.  La conformité des enregistrements de stérilisation aux spécifications est contrôlée par 
au moins deux systèmes indépendants. Ces systèmes p euvent être constitués soit de deux 
personnes soit d'un système informatique validé et d'une personne. 
 
3.16.  Préalablement à la libération de chaque lot de produ it, il convient de confirmer que : 
- le stérilisateur utilisé a été soumis à tous les co ntrôles de routine et aux 
opérations d'entretien planifiés, 
- toutes les réparations et modifications ont été app rouvées par l'ingénieur 
chargé de l'assurance de stérilité et le microbiolo giste, 
- tous les appareils de mesure étaient étalonnés, 
- le stérilisateur était validé pour la charge traité e. 
 
3.17.  Une fois que la libération paramétrique a été accor dée, la décision de libérer ou de 
rejeter un lot se fonde sur les spécifications appr ouvées. La non-conformité aux 
spécifications approuvées ne peut être invalidée pa r un essai de stérilité conforme. 
 
 
 138 4. Glossaire spécifique 
 
Certains termes contenus dans cette ligne directric e particulière sont utilisés dans un sens 
particulier défini ci-dessous. Il conviendra égalem ent de se reporter au glossaire figurant dans 
la partie principale des bonnes pratiques de fabric ation. 
 
Libération paramétrique 
 
Système de libération qui permet de s’assurer que l e médicament vétérinaire est de la qualité 
requise, sur la base d’un ensemble exhaustif d’essa is et de contrôles recueillis au cours de la 
fabrication d’un lot. La libération paramétrique pe ut être une alternative au contrôle de routine 
sur chaque lot de produit fini. 
 
Système d’assurance de la stérilité 
 
Ensemble des dispositions prises pour assurer la st érilité des produits. En ce qui concerne les 
produits stérilisés dans leur récipient final, cell es-ci incluent généralement les étapes 
suivantes :  
a)  Conception du produit ; 
b)  Connaissance et, si possible, contrôle de la contam ination microbienne des matières 
premières et des substances intervenant dans la fab rication (ex. gaz et lubrifiants) ; 
c)  Contrôle de la contamination du procédé de fabricat ion en vue d’éviter l’entrée de 
micro-organismes et leur prolifération dans le prod uit. La réalisation de cet objectif 
passe généralement par le nettoyage et la désinfect ion des surfaces en contact avec les 
produits, la prévention de la contamination aéropor tée par la manipulation dans des 
salles propres, l’utilisation de délais de contrôle  des procédés et, le cas échéant, des 
opérations de filtration ; 
d)  Prévention de la confusion entre les flux de produi ts stériles et non stériles ; 
e)  Préservation de l’intégrité du produit ; 
f)  Procédé de stérilisation ; 
g) La totalité du système de qualité, qui englobe le s ystème d’assurance de stérilité, par 
ex. la maîtrise des changements, la formation, les procédures écrites, les contrôles 
libératoires, l’entretien préventif planifié, l’ana lyse des modes de défaillance, la 
prévention des erreurs humaines, la validation, l’é talonnage etc.  139 LIGNE DIRECTRICE PARTICULIERE XIX –  
ECHANTILLONS DE REFERENCE ET ECHANTILLONS MODELES 
 
 
1. Champ d’application 
 
1.1.  Cette ligne directrice, annexe au guide des Bonnes Pratiques de Fabrication des 
médicaments vétérinaires (« guide BPF ») définit de s recommandations relatives à 
l’échantillonnage et à la conservation des échantil lons de référence de matières 
premières, d’articles de conditionnement ou de prod uits finis et des échantillons modèles 
de produits finis. 
 
1.2.   Les exigences spécifiques applicables aux médicame nts vétérinaires soumis à des essais 
cliniques ne sont pas décrites dans cette ligne dir ectrice. 
 
1.3.  Cette ligne directrice inclut également des recomma ndations concernant le prélèvement 
des échantillons modèles pour les médicaments issus  d’une importation parallèle. 
 
2. Principe 
 
2.1.  Les échantillons de référence et les échantillons m odèles sont conservés dans le double 
objectif de réaliser des contrôles analytiques et d e conserver un échantillon modèle du 
produit fini dans son conditionnement final.  
Les échantillons se répartissent donc en deux catég ories : 
 
- échantillons de référence : échantillons d’un lot d e matières premières, d’articles 
de conditionnement ou de produit fini, conservés po ur être analysés en tant que 
de besoin pendant toute la durée de vie du lot conc erné. Quand leur stabilité le 
permet, des échantillons de référence des étapes in termédiaires critiques (par 
exemple ceux nécessaires au contrôle analytique et à la libération) ou des 
produits intermédiaires qui ne sont pas restés sous  le contrôle effectif du 
fabricant, sont également conservés. 
- échantillons modèles : échantillons d’unités dans l eur conditionnement final 
issues d’un lot de produit fini. Ils sont conservés  pour réaliser des contrôles 
d’identification, par exemple de présentation, du c onditionnement, de notice, 
d’étiquetage, de numéro de lot ou de date de péremp tion, en tant que de besoin 
pendant toute la durée de vie du lot concerné. Dans  des circonstances 
exceptionnelles, par exemple dans le cas de petites  quantités de produit, ou de 
produits très onéreux, cette exigence peut être sat isfaite sans détention 
d’échantillons modèles ou d’échantillons supplément aires. 
 
Dans de nombreux cas, les échantillons de référence  et les échantillons modèles de 
produits finis se présenteront de manière identique , c’est à dire sous forme d’unités de 
produits finis dans leur conditionnement final. Dan s de telles circonstances, les 
échantillons de référence et les échantillons modèl es peuvent être considérés comme 
interchangeables. 
 
2.2.  Les fabricants, les importateurs en charge de la li bération des lots conservent des 
échantillons de référence et/ou des échantillons mo dèles de chaque lot de produit fini. Les 
fabricants conservent des échantillons de référence  de chaque lot de matières premières 140 et/ou de produits intermédiaires. Chaque établissem ent réalisant des opérations de 
conditionnement conserve des échantillons de référe nce de chaque lot d’articles de 
conditionnement primaire et d’articles de condition nement imprimés. Les articles de 
conditionnement imprimés qui font partie de l’échan tillon de référence ou de 
l’échantillon modèle du produit fini peuvent se sub stituer à la détention d’échantillons 
d’articles de conditionnement imprimés. 
 
2.3.  Les échantillons de référence et/ou les échantillon s modèles sont des éléments de 
traçabilité du lot de produit fini ou du lot de mat ière première et peuvent faire l’objet, par 
exemple, d’une enquête relative à la qualité du pro duit, ou d’une question relative à la 
conformité du produit à l’autorisation de mise sur le marché, à 
l’étiquetage/conditionnement, ou à des signalements  de pharmacovigilance. 
 
2.4.  Les enregistrements relatifs à la traçabilité des é chantillons sont conservés et tenus à la 
disposition des autorités compétentes. 
 
3. Durée de conservation 
 
3.1.  Les échantillons de référence ou les échantillons m odèles de chaque lot de produit fini 
sont conservés au moins un an après leur date de pé remption. Les échantillons de 
référence sont conservés dans le même conditionneme nt primaire ou dans un 
conditionnement de la même composition que celui ut ilisé pour le produit commercialisé.  
 
3.2.  Les échantillons de matières premières (autres que les solvants, les gaz ou l’eau utilisés 
dans le procédé de fabrication) sont conservés au m oins deux ans après la libération du 
produit. Cette durée de stockage peut être raccourc ie si la durée de stabilité des produits, 
telle qu’indiquée dans leurs spécifications, est pl us courte. Les articles de 
conditionnement sont conservés pendant toute la dur ée de vie du produit fini concerné. 
 
4. Taille des échantillons de référence et des échanti llons modèles 
 
4.1.  Le nombre d’échantillons de référence est suffisant  pour permettre de réaliser deux 
contrôles analytiques complets du lot en conformité  avec le dossier d’autorisation de mise 
sur le marché évalué et approuvé par l’autorité com pétente. Si nécessaire, des unités non 
ouvertes de produit sont utilisées pour la conduite  de chaque série de contrôles 
analytiques. Toute dérogation à cette règle est jus tifiée et est approuvée par l’autorité 
compétente. 
 
4.2.  D’autres réglementations ou la Pharmacopée européen ne ou d’autres lignes directrices 
peuvent énoncer des recommandations sur la taille d es lots d’échantillons de référence ou 
d’échantillons modèles. 
 
4.3.  Les échantillons de référence sont représentatifs d u lot de matière première, de produit 
intermédiaire ou de produit fini dont ils sont issu s. D’autres échantillons peuvent être 
prélevés afin de surveiller les étapes les plus dél icates du procédé de fabrication (par 
exemple, le début ou la fin d’une étape). Quand le lot a été conditionné en plusieurs 
opérations distinctes de conditionnement, au moins un échantillon de référence est 
prélevé lors de chaque opération de conditionnement . Toute dérogation à cette règle est 
justifiée et est approuvée par l’autorité compétent e. 
 141 4.4.  Tout le matériel et les équipements nécessaires aux  contrôles analytiques définis dans les 
spécifications sont disponibles, ou peuvent l’être facilement, et ce jusqu’à un an après la 
date d’expiration du dernier lot fabriqué. 
 
5. Conditions de conservation  
 
5.1.  Le stockage des échantillons de référence de produi ts finis ou de principes actifs 
répondent aux conditions prescrites dans les recomm andations relatives aux conditions de 
stockage des médicaments et des principes actifs. 
 
5.2.  Les conditions de stockage sont conformes à celles définies dans le dossier d’autorisation 
de mise sur le marché (par exemple stockage réfrigé ré si nécessaire). 
 
6. Contrats de sous-traitance 
 
6.1.  Quand le titulaire de l’autorisation de mise sur le  marché (ou l’exploitant du produit pour 
le territoire national) est une entité juridique di fférente de celle du fabricant chargé de la 
libération du lot dans l’Espace Economique Européen , les responsabilités en terme de 
prélèvement et de stockage des échantillons de réfé rence et des échantillons modèles sont 
définies dans un contrat écrit entre les deux parti es selon les dispositions du chapitre 7 du 
présent guide. Les mêmes obligations s’appliquent q uand des opérations de fabrication ou 
la libération des lots ne sont pas réalisées dans l ’établissement qui a la responsabilité du 
lot dans l’Espace Economique Européen : les respons abilités en termes de prélèvement et 
de stockage des échantillons de référence et des éc hantillons modèles sont définies par 
contrat écrit entre les différentes parties. 
 
6.2.  Le responsable pharmaceutique qui certifie le lot p our la mise sur le marché s’assure que 
l’ensemble des échantillons de référence et des éch antillons modèles nécessaires sont 
accessibles dans des délais raisonnables. Quand cel a est nécessaire, les dispositions prises 
pour assurer cette obligation sont définies dans un  contrat écrit. 
 
6.3.  Si plusieurs établissements sont impliqués dans la fabrication du lot de produit fini, un 
contrat écrit garantit la réalisation du prélèvemen t et la localisation des échantillons de 
référence et des échantillons modèles. 
 
7. Echantillons de référence – Généralités 
 
7.1.  Les échantillons de référence sont destinés à l’ana lyse et, par conséquent, sont mis à 
disposition d’un laboratoire possédant des méthodes  validées. Au sein de l’Espace 
Economique Européen, les contrôles analytiques des matières premières sont conduits 
dans l’établissement assurant la première étape de fabrication. Pour les produits finis 
fabriqués dans l’Espace Economique Européen, les an alyses sont effectuées dans 
l’établissement de fabrication. 
 
7.2.  Pour les produits finis fabriqués dans un pays qui n’appartient pas à l’Espace 
Economique Européen, quand il existe un accord de r econnaissance mutuelle, les 
échantillons de référence sont prélevés et conservé s dans l’établissement de fabrication. 
Ces dispositions sont aussi couvertes par un contra t (comme décrit à la section 6) établi 
entre l’établissement importateur en charge de la l ibération du lot et le fabricant. 
 142 7.3.  Pour les produits finis fabriqués dans un pays qui n’appartient pas à l’Espace 
Economique Européen, en l’absence d’accord de recon naissance mutuelle, les 
échantillons de référence du produit fini sont prél evés et conservés chez un fabricant 
autorisé situé dans l’Espace Economique Européen. L es conditions de prélèvement de ces 
échantillons sont définies dans un contrat établi e ntre toutes les parties concernées. Ces 
échantillons sont de préférence, conservés dans l’é tablissement en charge des contrôles à 
l’importation. Les échantillons de référence des ma tières premières et des articles de 
conditionnement sont prélevés et conservés sur le s ite où ils ont été utilisés dans la 
fabrication du médicament vétérinaire. 
 
8. Échantillons modèles- Généralités  
 
8.1.  Un échantillon modèle est représentatif d’un lot de  produit fini tel que distribué au sein 
de l’Espace Economique Européen. Il peut être exami né pour vérifier la conformité 
d’éléments, autres que techniques, avec l’autorisat ion de mise sur le marché ou la 
législation européenne. En conséquence, les échanti llons modèles de produits finis sont, 
dans tous les cas, conservés dans un établissement de l’Espace Economique Européen et 
de préférence celui où se trouve le responsable pha rmaceutique qui a libéré le lot de 
produit fini. 
 
8.2.  Conformément aux dispositions du point (8.1) ci-des sus, même quand il existe un accord 
de reconnaissance mutuelle et que les échantillons de référence sont conservés sur le site 
de fabrication situé en dehors de l’Espace Economiq ue Européen (point 7.2 ci-dessus), 
des échantillons modèles du produit fini sont stock és dans l’Espace Economique 
Européen. 
 
8.3.  Les échantillons modèles de produits finis sont con servés dans les locaux d’un fabricant 
où ils restent à la disposition de l’autorité compé tente. 
 
8.4.  Si, au sein de l’Espace Economique Européen, plusie urs sites de fabrication sont 
impliqués dans la production, l’importation, le con ditionnement, le contrôle qualité ou la 
libération des lots, la responsabilité du prélèveme nt et de la conservation des échantillons 
modèles est définie dans un contrat établi entre le s différentes parties concernées. 
 
9. Echantillons de référence et échantillons modèles d e médicaments issus 
d’importation et de distribution parallèles 
 
9.1.  Si le conditionnement extérieur n’a pas été ouvert,  seuls les articles de conditionnement 
utilisés sont conservés, compte tenu du faible risq ue d’erreur entre les produits. 
 
9.2.  Si le conditionnement extérieur a été ouvert, notam ment pour remplacer l’étui ou la 
notice, un échantillon modèle contenant le produit est prélevé par opération de 
conditionnement, compte tenu du risque d’erreur dur ant le procédé de re-
conditionnement. Il est important de pouvoir identi fier rapidement le responsable d’une 
erreur (fabricant d’origine ou importateur parallèl e), en raison des répercutions sur un 
éventuel rappel de lot. 
 
10. Echantillons de référence et échantillons modèles, en cas de fermeture d’un 
fabricant 
 143 10.1.  Lorsqu’un fabricant ferme et que l’autorisation est  suspendue, abrogée ou cesse 
d’exister, il est possible que des lots de médicame nts en cours de validité, soient encore 
sur le marché. De manière à poursuivre la commercia lisation de ces lots, le fabricant 
prend des mesures détaillées pour le transfert des échantillons de référence et des 
échantillons modèles (ainsi que de la documentation  BPF appropriée) vers un site de 
stockage autorisé. Le fabricant satisfait aux exige nces des autorités compétentes. Il 
s’assure que les modalités de stockage sont satisfa isantes et que les échantillons sont, si 
nécessaire, facilement accessibles pour être analys és. 
 
10.2.  Si le fabricant n’est pas en situation de prendre l es mesures nécessaires, cette opération 
peut être déléguée à un autre fabricant. Le titulai re de l’autorisation de mise sur le marché 
(AMM) est responsable de cette délégation ainsi que  des informations nécessaires aux 
autorités compétentes. De plus, le titulaire de l’A MM devra, en accord avec les 
conditions prévues pour la conservation des échanti llons de référence et des échantillons 
modèles, consulter les autorités compétentes de cha que Etat Membre dans lequel des lots 
en cours de validité ont été mis sur le marché. 
 
10.3.  Ces exigences s’appliquent également dans le cas de  la fermeture d’un fabricant situé 
en dehors de l’Espace Economique Européen. Dans ce cas, l’importateur a la 
responsabilité d’assurer que des conditions de cons ervation satisfaisantes ont été mises en 
place et que les autorités compétentes ont été cons ultées.